Mide kanserlerinde PD-L1/PD-l2 expresyonu ve mikrosatellite instabilitesinin tümör değişkenleri ve prognoz ile ilişkisi
The relationship of PD-L1/PD-L2 expression and microsatellite instability with tumor variables and prognosis in gastric carcinomas.
Yazar: MERVE NUR ÇELİK
Danışman: DOÇ. DR. GONCA ÖZGÜN
Başkent Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Gen ifadesi = Gene expression ; Mide hastalıkları = Stomach diseases ; Mide neoplazmları = Stomach neoplasms ; Mikrosatelitler = Microsatellites ; Neoplazmlar = Neoplasms ; PD-1 = PD-1 ; PD-L1 = PD-L1 ; Prognoz = Prognosis

Özet:
Mide kanseri, günümüzde en yaygın görülen kanserler arasında 5. sırada, kansere bağlı ölümlerde ise 3. sırada yer almaktadır. Mide kanseri genellikle ileri evrede tanı alır ve oldukça limitli olan sitotoksik kemoterapotik tedavi ile 5 yıllık sağ kalım %20'den azdır. Hedefe yönelik ilaçların tedavide kemoterapotik ajanlara eklenmesi, genel sağkalımda mütevazı bir iyileşme sağlamıştır ancak ne yazık ki hastalık prognozu hala kötüdür. Ortaya çıkan veriler, hastaların prognozlarının yalnızca hastalık evresine değil, aynı zamanda spesifik moleküler ve histopatolojik tümör özelliklerine de bağlı olduğunu göstermektedir. Mide kanserinin iki ayrıntılı genomik karakterizasyonu yakın zamanda Kanser Genom Atlas (TCGA) ve Asya Kanser Araştırma Grubu (ACRG) tarafından geliştirilerek mide kanserinin karmaşık ve heterojen bir hastalık olduğu kanıtlanmıştır. İlginç bir şekilde, MSI-H alt grubu, bu sınıflandırmaların her ikisinde de tanımlanmıştır. Ayrıca son yıllarda, immünoterapi dünya genelinde kanser tedavisi alanında oldukça popüler hale gelmiştir. PD-L1 ve PD-L2 gibi immünmodülatör proteinlerin neoplastik hücrelerde ekspresyonu birçok malignitede tanımlanmış olup agresif klinikopatolojik seyir ve kötü prognoz ile ilişkili bulunmuştur. 
Çalışmamızda, Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Ankara Hastanesi Patoloji Anabilim Dalında, Şubat 2011-Mayıs 2019 tarihleri arasında tanı alan, total ve subtotal gastrektomi yapılmış 104 mide adenokarsinom olgusu retrospektif olarak incelenmiştir. Olgular klinikopatolojik parametreler yanısıra immünohistokimyasal olarak uygulanan PD-L1, PD-L2, MSH2, MSH6, PMS2, PMS6 ile birlikte değerlendirilmiştir.. 
Olgu grubumuzda tümördeki PD-L1 ekspresyonu ile sağkalım arasında pozitif korelasyon bulunmuştur. peritümöral immün hücrelerde PD-L1 ekspresyonu ile genel sağkalım verileri arasında da istatistiksel anlamlı ilişki saptanmıştır. Peritümöral inflamatuar hücrelerde PD-L1 boyanma artışı ile sağkalım arasında negatif korele bir ilişki bulunmuştur. PD-L2 eskprese eden vakaların daha uzun sağkalım sürelerine sahip oldukları görülmüş ve ekspresyon ile tümör çapı, tümör evresi arasında anlamlı ilişki saptanmıştır. 
Araştırmamızda MSH2-MSH6 ve PMS2-MLH1 dimerleri ayrı ayrı değerlendirilmiş ve MSH2-MSH6 instabilitesi ile genel sağkalım arasında ilişki görülmüştür. MSH2-MSH6 stabil vakaların daha uzun sağkalım sürelerine sahip oldukları gözlenmiştir. PMS2-MLH1 instabil vakaların ise daha büyük tümör çapına sahip oldukları dikkati çekmiştir. Ayrıca mikrosatellit instabil tümörlerde, peritümöral immün hücrelerde PD-L1 ekspresyonunu değerlendirdiğimizde, PD-L1 ekspresyonu olan olgularda sağkalımın anlamlı derecede yüksek olduğu görülmüştür. 
Mide kanserlerinde henüz çok yeni bir belirteç olan PD-L2 ve peritümöral immün hücrelerde PD-L1 ekspresyonunun iyi prognostik, MSH2-MSH6 instabilitesinin ise kötü prognostik belirteçler olduğu sonucuna ulaştığımız çalışmamızda bu belirteçlerin patoloji rutininde kullanımının sağkalım ile ilgili öngörüde bulunmaya yardımcı olabileceğini düşündük.

Abstract:
Gastric cancers are 5th among the most common cancers and 3rd in cancer-related deaths. Gastric cancer is usually diagnosed at an advanced stage, and 5-year survival is less than 20% with very limited cytotoxic chemotherapy. The addition of targeted drugs to chemotherapeutic agents in therapy has provided modest improvement in overall survival, but unfortunately the disease prognosis remains poor. Emerging data suggest that patients' prognosis depends not only on disease stage, but also on specific molecular and histopathological tumor characteristics. Two detailed genomic characterizations of gastric cancer have been recently developed by the Cancer Genome Atlas (TCGA) and the Asian Cancer Research Group (ACRG), proving that gastric cancer is a complex and heterogeneous disease. Interestingly, the MSI-H subgroup was defined in both of these classifications. Also, in recent years, immunotherapy has become very popular in the field of cancer treatment around the world. Expression of immunomodulatory proteins such as PD-L1 and PD-L2 in neoplastic cells has been described in many malignancies and has been associated with an aggressive clinicopathological course and poor prognosis.
In our study, 104 gastric adenocarcinoma cases diagnosed between February 2011 and May 2019 in Baskent University Faculty of Medicine Ankara Hospital Pathology Department, who underwent total and subtotal gastrectomy, were analyzed retrospectively. In addition to clinicopathological parameters, the cases were evaluated together with PD-L1, PD-L2, MSH2, MSH6, PMS2, PMS6 applied immunohistochemically.
In our case group, a positive correlation was found between PD-L1 expression in the tumor and survival. A statistically significant relationship was also found between PD-L1 expression in peripheral tumor immune cells and overall survival data. A negative correlation was found between increased PD-L1 staining in peri-tumor inflammatory cells and survival. Cases expressing PD-L2 were found to have longer survival times, and a significant correlation was found between expression and tumor diameter and tumor stage.
In our study, MSH2-MSH6 and PMS2-MLH1 dimers were evaluated separately and a relationship was found between MSH2-MSH6 instability and overall survival. MSH2-MSH6 stable cases have been observed to have longer survival times. It was noted that PMS2-MLH1 unstable cases had larger tumor diameters. In addition, when we evaluated the expression of PD-L1 in microsatellite unstable tumors and immune cells around the tumor, survival was found to be significantly higher in cases with PD-L1 expression.
In our study, where we concluded that PD-L2, which is a very new marker in gastric cancers, and PD-L1 expression in peripheral tumor immune cells are good prognostic markers, and MSH2-MSH6 instability is bad prognostic markers, we thought that the use of these markers in the pathology routine could help predict survival.