Hippo-yap/taz sinyal yolağının büyüme plaklarının iyonizan radyasyonaerken cevabındaki rolü
Role of the hippo-yap/taz signaling pathway on early response of growth plate to ionizing radiation
Yazar: MUHAMMED ERTUĞRUL ŞENTÜRK
Danışman: DOÇ. DR. BEKİR EREN ÇETİN
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Radyasyon Onkolojisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Radyasyon Onkolojisi = Radiation Oncology

Özet:
Radyoterapi çocukluk çağı tümörlerinin tedavisinde major bir role sahiptir. Teknik gelişmelere rağmen radyosensitif bir doku olan büyüme plaklarının radyasyon maruziyeti çoğu hasta için kaçınılmazdır. Büyüme plağının radyasyon ile hasarı sonrası kompansatuar iyileşme yanıtının oluştuğu bilinmektedir. Fakat bu yanıt inkomplettir ve düzenleyici mekanizmaları hakkındaki bilgi kısıtlıdır. Çalışmamız rejeneratif süreçlerin major düzenleyicisi olan YAP/TAZ transkripsiyonel ko-aktivatörlerinin büyüme plaklarının radyasyona cevabındaki rolünü ortaya çıkarmayı amaçlamaktadır. Bu amaçla 36 adet 8 haftalık tavşanın sol alt ekstremite distal femur ve proksimal tibial büyüme plaklarına 5 fraksiyonda 17.5 Gy radyoterapi verilmiştir. Tavşanlar sırasıyla 1, 7, 10, 14, 17 ve 21 gün takip süresi olan 6 farklı gruba ayrılmıştır. Takip süresi sonunda eksize edilen büyüme plaklarına histomorfolojik inceleme için hematoksilen eozin ve PTHrP, YAP, TAZ için immünhistokimyasal boyama yapılmıştır. Elde edilen sonuçlar sağ taraflı kontrol büyüme plaklarındaki sonuçlarla karşılaştırmalı olarak değerlendirilmiştir.  Nükleer YAP ve TAZ ekspresyon seviyeleri ilk hasar süresince belirgin azalarak 7. günde en düşük seviyeye inmektedir. İyileşme yanıtının ortaya çıkması ile birlikte YAP/TAZ ekspresyonları da belirgin yükselmektedir. YAP, TAZ ve PTHrP ekspresyon seviyeleri deney süresince radyoterapi gruplarında daha düşük seviyede izlenmiştir. YAP/TAZ ekspresyonundaki değişiklikler PTHrP ekspresyonundaki ve histomorfolojik değişikliklerle korelasyon göstermektedir. Bu bulgular iyonizan radyasyon sonra büyüme plağında ortaya çıkan hasarda YAP/TAZ aktivitesinin azalmasının ve hasar sonrası iyileşme yanıtında artan YAP/TAZ aktivitesinin düzenleyici olabileceğini göstermektedir. Yetersiz YAP/TAZ yanıtı inkomplet tamir yanıtının sebebi olabilir.

Abstract:
Radiotherapy has a major role in the childhood malignancies. The radiation exposure of the growth plates, a highly radiosensitive tissue, is inevitable in despite of advanced radiotherapy techniques. There is a compensatory recovery response in growth plate after the ionizing radiation damage. Unfortunately, this repair response is incomplete and the regulatory mechanisms of radiorecovery doesn't well defined. Our study aims to discover the role of the YAP/TAZ transcriptional co-activators, a major regulator of tissue regeneration,  in the response of the growth plate to radiotherapy. In line with this purpose, the distal femur and proximal tibial growth plates of left extremity of 36 weanling rabbits were irradiated with 17.5 Gy radiotherapy in 5 fractions. The rabbits were followed by 1, 7, 10, 14, 17 and 21 days, respectively, in different six groups. The  hematoxylin-eosin staining for histomorphological assessment and the immunohistochemical staining for PTHrP, YAP and TAZ was performed. The obtained results were evaluated in comparison with the results of right-sided unirradiated control growth plates. The nuclear expressions of YAP/TAZ decreased during early radiation damage and reached a nadir at one week. The expressions of YAP/TAZ showed apparent increase synchronously with development of radiorecovery. The expressions of PTHrP, YAP and TAZ  were lower than controls at each time point. The expression change of YAP/TAZ had correlation to histomorphological and PTHrP changes. These findings showed that YAP/TAZ can play a critical regulatory role both radiation damage and early radiorecovery. Inadequate YAP/TAZ response may be the cause of incompleteness of radiorecovery process.