Kırım kongo kanamalı ateşi hastalığında ıl 28-B gen polimorfizmi
Il 28-B gene polymorphism at crimean-congo hemorrhagic fever disease
Yazar: FEYZA YILDIZ AYTEKİN
Danışman: DOÇ. DR. HÜSEYİN ŞENER BARUT
Gaziosmanpaşa Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Klinik Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Genetik = Genetics ; Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları = Clinical Microbiology and Infectious Diseases
Dizin: Hemorajik ateş-Kırım = Hemorrhagic fever-Crimean ; Hemorajiler = Hemorrhage ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Virüs hastalıkları = Virus diseases ; Virüsler = Viruses ; İnterlökin 28 = Interleukin 28

Özet:
Kırım-Kongo Kanamalı Ateşi Virüsü, Bunyaviridae ailesinden Nairovirus grubunun alt gruplarından, ateş, ekimoz, kanama, trombositopeni ve karaciğer fonksiyon bozukluğu gibi bulgular ile seyreden akut zoonotik viral infeksiyona yol açan bir virüsdür. Tedavisi destek tedavisinden ibaret olan bu virüsün mortalitesini %5-80 arasında bildiren yayınlar mevcuttur. Kesin tedavisi olmayan bu hastalığın neden bazı insanlarda mortalite, bazı insanlarda ise şifa ile sonuçlandığına dair kesin bilgiler mevcut değildir. Bir başka RNA virüsü olan hepatit C virüsünün (HCV) farklı hastalarda farklı sonuçlara yol açmasında bireylerin farklı genotipleri suçlanmış ve IL 28-B gen polimorfizminin etkinliği ortaya konmuştur. Bu çalışmada KKKA hastalarında fatalite ve ciddi klinik seyirle ilgili faktörler araştırılmış ve ciddi prognozla IL 28-B gen polimorfizminin ilişkisi değerlendirilmiştir.
Materyal-Metod: Gaziosmanpaşa Üniversitesi Tıp Fakültesi Araştırma ve Uygulama Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji servisinde KKKA ön tanısı ile yatarak izlenen ve PCR yöntemi ile KKKAV RNA'sı pozitif bulunan 107 hasta bu çalışmaya dahil edilmiştir. IL28-B rs12979860 gen polimorfizmi hastalardan alınan kan örneklerinde PCR-RFLP yöntemi ile çalışılarak belirlenmiştir. IL 28-B gen çalışmasının sonuçlarının yanı sıra hastaların yattıkları sırada kaydedilmiş çeşitli verileri ve laboratuvar değerleri istatistiksel analizde kullanılmıştır.
Bulgular: Hastalık seyri 107 hastanın 9'unda (%8.4) ölümle sonuçlanmış diğerleri şifa ile taburcu edilmiştir. Hastaların 24 tanesinde (%22,43) CC genotipi, 64 tanesinde (%59,81) CT, 19 tanesinde (%17,76) TT genotipi tespit edildi. Ölen 9 hastanın 3'ünde (%33,33) CC genotipi, 6'sında (%66,67) ise CT genotipi tespit edildi. Ölen hastaların hiç birinde TT genotipine rastlanılmadı. Fatalite ile IL28B rs12979860 polimorfizmi arasında istatistiki önemli ilişki saptanmadı. Ölen hastalarda karın ağrısı (p:0,001), ishal (p<0,001), kanama (p<0,001), döküntü (p<0,001), PT uzaması (p:0,023), aPTT uzaması (p:0,007), INR uzaması (p:0,004), CK yüksekliği (p<0,001), LDH yüksekliği (p<0,001),AST yüksekliği (p<0,001), ALT yüksekliği (p<0,001), trombosit düşüklüğü (p<0,001), lökositoz (p:0,040) istatistiki olarak anlamlı bulundu. Bu parametrelerle IL28B rs12979860 gen polimorfizmi arasında da ilişki saptanmadı.
Sonuç: Sonuç olarak çalışmamızda elde edilen veriler, her ne kadar fatal seyir gösteren hastaların hiçbirinde TT genotipi gözlenmese de, IL 28-B geni rs12979860 polimorfizminin Kırım Kongo kanamalı ateşi hastalarında fatalite ile veya ciddi klinik seyri işaret eden bulgularla istatistiksel olarak önemli ilişkisi gösterilememiştir. Önceki birçok çalışmaya göre fatalite ile ilişkili olduğu bilinen PT uzaması, aPTT uzaması, CK, LDH yüksekliği, AST, ALT yüksekliği, trombosit düşüklüğü ve kanama bulgularına ek olarak çalışmamızda lökositoz, karın ağrısı ve ishalin fatal olgularda diğerlerinden daha sık görüldüğü belirlendi. Bu üç bulgunun ciddiyet kriterleri arasında tartışılmasının faydalı olabileceğini ve ayrıca IL28B gen polimorfizmi ile KKKA ilişkisine yönelik daha geniş çaplı çalışmalara ihtiyaç olduğunu düşünmekteyiz.

Abstract:
Crimean-Congo Hemorrhagic Fever Virus is one of the subgroups of Nairovirus group's which involved to Bunyaviridae family, leads to acute zoonotic viral infection associated with findings as fever, ecchymosis, bleeding, thrombocytopenia and liver dysfunction. There are published reports those reporting the mortality of Crimean Congo hemorrhagic fever rate is 5-80%. Treatment of this disease consists of supportive care. The precise information about why this disease causes death at some people and why results by healing at some patients is not known. The different genotypes of individuals accused in another RNA virus of the hepatitis C virus (HCV), why differ outcomes occurs in different patients and efficacy of IL 28-B gene polymorphisms have been revealed. In this study, fatality and severe clinical course factors investigated on CCHF patients and relationship with severe prognosis  and IL 28-B gene polymorphism was evaluated.
Materials and Methods: In this study 107 patients were included which hospitalized and monitored with preliminary diagnosis of CCHF that CCHFV RNA were positive in the service of Infectious Diseases and Clinical Microbiology, Gaziosmanpaşa University Faculty of Medicine Research and Application Hospital. IL 28-B rs12979860 gene polymorphism was determined by PCR-RFLP method with the blood samples taken from patients. IL 28-B gene study results and  the results of various data which recorded and laboratory values of patients' were used in the statistical analysis.
Result: In 9 of 107 patients (8.4%) resulted in death and the others were discharged uneventfully by the course of the disease. In 24 cases (22.43%) CC genotype, 64 patients (59.81%) CT genotype, 19 patients (17.76%) TT genotype was detected. In the 3 patients (33.33%) CC genotype, 6 patients (66.67%) CT genotype was detected of group presenting with death. The TT genotype was not detected in any of the ex patients. Although none of the patients died seen TT genotypes, statistically significant relationship was not found between fatality and IL28B rs12979860 polymorphism. In the patients who died, abdominal pain (p = 0.001), diarrhea (p <0.001), bleeding (p <0.001), rash (p <0.001), PT prolongation (p = 0.023), aPTT prolongation (p = 0.007), INR prolongation (p = 0.004), CK elevation (p <0.001), LDH levels (p <0.001), AST (p <0.001), ALT elevation (p <0.001), platelet decrease (p <0.001), leukocytosis (p = 0.040 ) found statistically significant. No correlation have been detected between these parameters and IL28B rs12979860 polymorphism. 
Conclusion: In conclusion, although none of the patients showing fatal course had TT genotype, fatality or serious clinical course pointing findings were not have statistically significant relationship between IL 28-B rs12979860 gene polymorphism and Crimean-Congo haemorrhagic fever disease. Previous studies based on fatality associated with a known PT prolongation, aPTT prolongation, CK, LDH levels, AST, ALT, platelet impairment and bleeding symptoms, in addition to our study it is found that leukocytosis, abdominal pain and diarrhea were more often in fatal cases than others. These three findings (leukocytosis, abdominal pain and diarrhea) may be useful to discuss the severity criteria of CCHF and large-scale studies are needed for to suggest the relationship between IL28B gene polymorphisms and CCHF.