Kırık cerrahisi sonrası enfeksiyöz komplikasyonların takibinde mevcut belirteçlere kıyasla presepsin'in kullanılabilirliği
Usefulness of presepsin in evaluation of infectious complications after fracture surgery compared to conventional markers
Yazar: BAKİ AVŞAR UZUN
Danışman: DOÇ. GÜVEN BULUT
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Ortopedi ve Travmatoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Ortopedi ve Travmatoloji = Orthopedics and Traumatology
Dizin: Cerrahi = Surgery ; Cerrahi yara enfeksiyonu = Surgical wound infection ; Enfeksiyon = Infection ; Femoral kırıklar = Femoral fractures ; Komplikasyonlar = Complications ; Kırıklar-kemik = Fractures-bone ; Ortopedi = Orthopedics ; Presepsin = Presepsin

Özet:
Amaç: Osteosentez ilişkili enfeksiyonlar bir veya birden fazla implant kullanılarak cerrahi olarak tedavi edilen kırıklar sonrası gelişen klinik veya subklinik enfeksiyonları tanımlar. Kırık cerrahisi sonrası gelişen bu enfeksiyonlar uzamış hastane yatışı, uzun süreli antibiyotik tedavisi ihtiyacı, revizyon cerrahilerine gereksinim ve mortalite gibi ciddi sonuçlar doğurabilmektedir. Buna rağmen osteosentez ilişkili enfeksiyonların erken tanı ve tedavisi için yeterli algoritmalar oluşturulamamıştır. Osteosentez ilişkili enfeksiyonların erken ve doğru tanısı için travma ve cerrahiden etkilenmeyen, bakteriyel enfeksiyona spesifik bir belirteç gereklidir. Presepsin 2004 yılında bakteriyel sepsisin tanınmasında etkin bir biyobelirteç olarak tanımlanmıştır. sCD-14 molekülünün bir subtipidir. Presepsin bakteriyel enfeksiyonlara spesifik olarak bulunmuş olup, bakteriyel olmayan enfeksiyonlardan, travmadan ve girişimsel işlemlerden etkilenmemektedir. Bu durum presepsinin osteosentez ilişkili enfeksiyon tanısında kullanılabilecek uygun bir belirteç olabileceğini düşündürmektedir. Çalışmamız prospektif olarak presepsinin osteosentez ilişkili enfeksiyon tanısında mevcut belirteçlere göre kullanılabilirliğini değerlendirmeyi ve kırık cerrahisi sonrası kinetiğini tanımlamayı amaçlamaktadır.
Gereç ve Yöntem: Tek merkezli prospektif ve gözlemsel olarak planlanan çalışmamız hastanemiz Ortopedi ve Travmatoloji Kliniği'nde yürütülmüştür. Çalışmaya Ekim 2018 ve Mart 2019 tarihleri arasında proksimal femur kırığı nedeni ile tedavi gören hastalar dahil edilmiştir. Enfeksiyon tanısında kullanılan biyobelirteçleri etkileyebilecek ek durum veya hastalıkları olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Çalışmaya tedavi ve takibin tam olarak yapıldığı 36 hasta dahil edilmiştir. Bu hastaların cerrahi öncesi, cerrahi sonrası 1. gün, 3. gün ve 7. günde kan örnekleri alınmış ve örnek alındığı sıradaki vücut sıcaklığı kaydedilmiştir. Alınan örnekler rutin işleyiş içerisinde lökosit sayısı, C-reaktif protein ve prokalsitonin açısından hastanemiz merkez labratuarında incelenmiştir. Presepsin için ayrılan serum ornekleri 80 °C'de depolanmıştır. Örnek toplama işlemi tamamlandıktan sonra tüm örnekler aynı gün içerisinde presepsin ölçümü için tam otomatik presepsin assay sistemi PATHFAST® ile çalışılmıştır. Hastalar enfeksiyon bulgularının hiç görülmediği temiz grup; lokal enfeksiyon bulguları görülen fakat kültür sonuçları temiz olan ve takiplerinde enfeksiyon gelişmeyen enfeksiyon (-) grup; takiplerinde enfeksiyöz komplikasyon gelişen enfeksiyon (+) grup olmak üzere üç gruba ayrılmıştır. İstatistiksel analizler için NCSS (Number Cruncher Statistical System) 2007 (Kaysville, Utah, USA) programı kullanılmıştır. 
Bulgular: Çalışmaya dahil edilen 36 hastanın, %72,2 (n=26)'sinde osteosentez bölgesi cerrahi sonrasında takip süresinin tamanında temiz durumdayken; %16,7 (n=6)'sinde cerrahi sonrası dönemde cerrahi sahada akıntı görülmesine rağmen kültürleri negatif bulunmuş ve takiplerinde enfeksiyon gelişmemiş (enfeksiyon [-]), %11,1 (n=4)'inde ise takiplerinde hastaların üçünde cerrahi sahada ve birinde sistemik enfeksiyon gelişmiştir (enfeksiyon [+]). Enfeksiyon gelişen olguların 3 tanesi OİE, 1 tanesi kolit tanısı almıştır. Cerrahi öncesi PSEP ölçümleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmıştır (p=0,006; p<0,01). Enfeksiyon (+) grubun ölçümleri, temiz (p=0,009) ve enfeksiyon (-) (p=0,011) gruplardan yüksek bulunmuştur (p<0,05). Temiz ve enfeksiyon(-) grupların ölçümleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır (p>0,05).  Benzer şekilde 1. gün, 3. gün ve 7. günde enfeksiyon (+) grup presepsin ölçümleri temiz ve enfeksiyon (-) gruptan yüksektir. Temiz ve enfeksiyon (-) grup presepsin ölçümleri arasında bu günlerde de anlamlı fark yoktur. Kinetiğinin değerlendirilmesi amacı ile temiz grup içerisinde incelenen presepsin ölçümlerinde, zaman içerisinde görülen değişim istatistiksel olarak anlamlı saptanmıştır (p=0,001; p<0,01). Cerrahi sonrası 1. gün (p=0,001) ve 3. gün (p=0,016) ölçümlerindeki artış anlamlı bulunmuştur (p<0,05). Cerrahi sonrası 1. gün (p=0,001) ve 3. gün (p=0,043) presepsin ölçümlerine göre 7. gün ölçümlerindeki düşüş anlamlı bulunmuştur (p<0,05).
Sonuç: Çalışmamızda literatür bilgisinin aksine presepsin ölçümlerinin yapılan cerrahiden etkilendiği saptanmıştır. Ancak presepsin değerlerinde cerrahi ile oluşan dalgalanma klasik belirteçlerden daha azdır. Çalışmamızda yapılan ölçümlere göre temiz ve enfeksiyon (-) grup hastalarının, 95 persantil üstü güven aralığı hesaplanmıştır. Bu hesaplamaya göre osteosentez ilişkili enfeksiyon gelişimini gösterebilecek presepsin ölçümleri; cerrahi öncesi <830 pg/ml, cerrahi sonrası 1. gün <900 pg/ml, cerrahi sonrası 3. gün <950 pg/ml ve cerrahi sonrası 7. gün <600 pg/ml kabul edilebilir. Çalışmada enfekte grupta sadece 4 hasta olması iststistiksel analizi sınırlamıştır. Benzer şekilde enfekte grup içerisinde sistemik ve lokal enfeksiyon ayrımı açısından istatistiksel değerlendirme yapılamamıştır. Daha geniş hasta grupları ile farklı kırık tipleri ve farklı cerrahi teknikler dahil edilerek yapılacak benzer prospektif çalışmaların, çalışmamızın sonuçlarını destekleyeceğini ön görmekteyiz. Osteosentez ilişkili enfeksiyon gelişen hastalarda cerrahi öncesinde de presepsin ölçümleri diğer gruplardan yüksek olmasına rağmen benzer bir durum C-reaktif protein ve prokalsitoninde görülmemiştir. Bu durum presepsinin subklinik bakteriyemiyi daha iyi saptadığını ve cerrahi öncesi presepsin yüksekliğinin cerrahi sonrası komplikasyon gelişme riski hakkında bilgi verebileceğini düşündürmektedir.

Abstract:
Objective: The term osteosynthesis associated infection is defined as clinical or subclinical infection of a fracture following internal fixation surgery. These osteosynthesis associated infections can cause serious complications such as; longer hospital stays, longer term antibiotic treatments, revision surgeries and higher mortality. In spite of this, there are no effective algorithms for early diagnosis and treatment of osteosynthesis associated infections. To diagnose  osteosynthesis associated infections efficiently, the biomarker has to be specific to bacterial infections and be irresponsive to trauma and surgery. Presepsin, which is a subtype of sCD-14 molecule, was found as a novel diagnostic marker for bacterial sepsis in 2004. Presepsin was used as a specific marker for bacterial sepsis, therefore it was found to be irresponsive to non-bacterial infections, trauma or surgery. These characteristics of presepsin suggest that this biomarker can be effectively used for diagnosis of  osteosynthesis associated infections. This study aims to compare presepsin to the conventional biomarkers as a diagnostic tool for  osteosynthesis associated infections and to define perioperative kinetics of presepsin.
Materials and Methods: This study is designed as a single institutional, prospective, observational study and it has been carried out in the Orthopedic and Traumatology Department of Kartal Dr. Lutfu Kirdar Teaching and Research Hospital. Patients who were treated for proximal femoral fractures between October 2018 and March 2019 are included in this study. Patients with conditions or diseases that can effect C-reactive protein, procalcitonin and presepsin are excluded from this study. Remaining 36 patients who met the criteria are included in this study. Blood samples taken from these patients before the operation and the 1st, 3rd, 7th day after the operation. Body temperatures when the samples were taken were also recorded. Samples are studied for white blood cell count, C-reactive protein and procalcitonin as a routine clinical follow up. Additional plasma samples stored at 80 °C for future presepsin study. All collected samples were studied on the same day using fully automated presepsin assay system PATHFAST®. Patient groups are defined as; clean (no sign of infection at follow ups), infection (-) (wound drainage but no infections, no growth detected on cultures), infection (+) (an infection with culture growth). NCSS (Number Cruncher Statistical System) 2007 (Kaysville, Utah, USA) is used for the statistical analysis.
Findings: 72,2% (n=26) of the patients completed the follow up period without any sign of infection. In 16,7% (n=6) of the patients wound drainage was present in the follow up but no infections developed consecutively. 11,1% (n=4) of the patients developed an infection with positive culture growth. 3 of these patients were diagnosed with osteosynthesis associated infection and 1 of these patients diagnosed with systemic infection (colitis). Comparison of preoperative presepsin levels in all groups showed statistical differances (p=0,006; p<0,01). Presepsin levels of the infection (+) group found to be elevated (p<0,05) than thte clean (p=0,009) and the infection (-) (p=0,011) groups. There was no statistically significant difference observed in presepsin levels between the clean and the infection (-) groups (p>0,05). Presepsin levels for the infection (+) group on postoperative day 1,  postoperative day 3 and  postoperative day 7 also have been found to be higher than the clean and the infection (-) groups. There was no statistically significant difference observed between the clean and the infection (-) groups. Presepsin levels of the clean group is studied to analyze perioperative kinetics and the variation over time is found to be statistically significant (p=0,001; p<0,01). There was significant elevation in presepsin levels for the postoperative day 1 (p=0,001) and the postoperative day 3 (p=0,043), followed by a decline on the postoperative day 7 (p<0,05).
Conclusion: This study shows that unlike literature, presepsin levels elevate after surgery. However this elevation is milder compared to the conventional infection markers. 95% confidence interval was calculated for the clean and the infection (-) groups and the reference values for time points found as follows; <830 pg/ml preoperative, <900 pg/ml postoperative day 1, <950 pg/ml postoperative day 3, <600 pg/ml postoperative day 7. These values might be used as an indicator for an infectious complication. Statistical comparison was limited by the number of the infection (+) group which has only 4 patients. Similarly, there were not enough patients to compare presepsin levels between local and systemic infections. In conclusion, we predict that similar studies with larger populations, different fractures and procedures will support our findings. Preoperative presepsin levels of the infection (+) group patients found higher than the clean and the infection (-) groups. Presepsin is known to determine bacterial sepsis earlier than other markers and it can predict the prognosis of the patient. This finding suggests that high preoperative presepsin values may indicate postoperative complication risk.