Çocukluk çağı kanserleri nedeniyle tedavi almış ve/veya kök hücre transplantasyonu uygulanmış hastalarda aşılamanın etkinliği
The effectiveness of vaccination in children treated for childhood cancers and/or undergone hematopoietic stem cell transplantation
Yazar: ELİF ERDEM ÖZCAN
Danışman: PROF. DR. S. SEMA ANAK
İstanbul Üniversitesi / Çocuk Sağlığı Enstitüsü / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2011
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Aşılama = Vaccination ; Aşılar = Vaccines ; Hücre nakli = Cell transplantation ; Kök hücreler = Stem cells ; Lenfoma = Lymphoma ; Lösemi = Leukemia ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Çocuklar = Children ; İmmün sistem = Immune system

Özet:
Amaçlar: Çocukluk çağı malinitelerinde sağkalım giderek artmaktadır, ancakhastalığın kendisi, uygulanan kemoterapi, radyoterapi veya kök hücre transplantasyonu sırasındaki uygulanan hazırlık rejimleri bağışıklık sisteminde baskılanmaya neden olur.Standart kemoterapi protokollerinin tamamlanmasının sonrasında aşılama ile önceden kazanılmış koruyucu serum antikor konsantrasyonları kaybolur veya azalır, bu nedenle kemoterapisi tamamlanan çocukların tekrar aşılanmaları gereklidir.Bu çalışmada İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Pediatrik Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı'nda 1998-2010 yılları arasında kemoterapi almış ve/veya kök hücre transplantasyonu uygulanmış,yaşları 2,5-23 arası değişen, tedavi bitiminden itibaren en az 6 ay geçmiş lösemi, solid tümörlü ve en az 12 ay önce kök hücre transplantasyonu uygulanmış toplam 80 hastada aşılamanın etkinliğinin ve hasta gruplarının aşılara yanıttaki farklılıklarının incelenmesi amaçlandı.Gereç- Yöntem:Prospektif olarak Ekim 2009- Şubat 2011 tarihleri arasında süren kesitsel çalışmamıza toplam 80 hasta alındı. 32 lösemi, 35 solid tümör, 13 KHT hastası 3 ayrı grupta değerlendirildi. Lösemi grubunun yaşları median13,46 (9,17-16,75) yıl idi. Hastaların 20'si erkek, 12'si kız idi. Solid tümör grubunun yaşları median 9,42 (6,17-15,25) yıl idi. Hastaların 22'si erkek, 13'si kız idi. KHT grubununda medianyaş10 (6,29-13,79) yıl idi. Hastaların 8'i erkek, 5'i kız idi.Hastalarabelirlenen takvime göre difteri, tetanoz, asellüler boğmaca, inaktive çocuk felci (IPV) ve H.Influenza tip b, hepatit B, hepatit A, pnömokok, kızamık-kızamıkçık-kabakulak (MMR) ve suçiçeği aşısı uygulandı. Tüm hastalardan aşılama öncesi ve aşılamadan 1 ay sonra alınan kan örneklerinde ELİSA yöntemi ile İstanbul Tıp Fakültesi, Temel Bilimler Mikrobiyoloji ABD, ELİSA laboratuarında difteri, tetanoz, boğmaca, hepatit B, hepatit A, kızamık, kızamıkçık, kabakulak ve suçiçeğine karşı oluşan IgG tipinde antikorların in vitro olarak ölçümü gerçekleştirildi.Bulgular:Çalışmaya alınan 80 hastanın anti-difteri antikor düzeyleri incelendiğinde hastaların tamamı negatif kabul edilen 0,01 IU/ml değerinin üzerindeydi. Aşılama öncesi lösemi grubunda %71,8, solid tümör grubunda %80, KHT grubunda %53,8, tüm grupta %72,5 oranında hasta difteriye karşı tam koruyuculuğa sahipti.Anti-difteri antikor titreleri 0,01-0,1 IU/ml arasında (parsiyel koruma) olduğu için difteri aşısı uygulandığında 1 ay sonrasında aşı uygulanan hastaların tamamının tam koruyucu antikor yanıtına sahip olduğu görüldü.Hastalar anti-tetanoz antikoru açısından incelendiğinde %80 hastanın antikoru koruyucu düzeydeydi. Koruyuculuklösemi grubunda %84,3, solid tümör grubunda %88,5, KHT grubunda %46,1idi. Tek doz aşı sonrası aşı uygulanan seronegatif hastaların tamamı seropozitiflik elde etti.Anti-boğmaca antikor düzeyleri incelendiğinde hastaların %48,8'i koruyucu idi. Lösemi grubunda %49, solid tümör grubunda %54,3, KHT grubunda %38,5 idi. Asellüler boğmaca aşısı yapılan seronegatif hastaların %66,6'sında 1 ay sonrasında anti-boğmaca IgG seviyeleri koruyucu düzeye yükseldi. Lösemi grubunda %66,7, solid tümör grubunda %66,7, KHT grubunda %50 hasta aşı sonrası koruyuculuk elde edildi.Çalışmaya alınan 80 hasta hepatit B antikoru açısından incelendiğinde 39 (%48,7) hastanın antikoru koruyucu düzeyde idi. Lösemi grubunda koruyuculuk %37 iken, solid tümör grubunda %60, KHT grubunda %46,2 idi. Tek doz hepatit B aşısı sonrası antikoru negatif olan hastaların, tüm grupta %57,9'unda, lösemi grubunda %55,5'inde, solid tümör grubunda %64,2'sinde, KHT grubunda %50'sinde koruyucu antikor yanıtı elde edildi.Tüm hastalar hepatit A antikoru açısından kalitatif olarak incelendiğinde %36,3 hastanın antikoru pozitif saptandı. Aşılama öncesi, lösemi grubunda %37,5, solid tümör grubunda %28,6, KHT grubunda %53,8 hepatit A'ya karşı koruyuculuğa sahip idi. Antikorları negatif olan hastalara tek doz aşı uygulandıktan sonra %97,6'sında 1. ayda koruyuculuk sağlandı. Tek doz aşı sonrası lösemi ve solid tümör grubundaki aşılanan hastaların %100'ünde, KHT grubunda %83'ünde koruyuculuk sağlandı.Çalışmaya alınan 80 hasta anti-kızamık antikoru açısından incelendiğinde %36,3 hastanın antikoru koruyucu düzeyde idi. Aşı öncesi lösemi grubunda %34,4, solid tümör grubunda %45,7, KHT grubunda %15,4 hasta seropozitifti. Tek doz aşı uygulaması sonrası seronegatif hastaların %80,6'sı koruyuculuk sağladı. Tek doz aşı sonrası seronegatif hastaların lösemi grubunda %73,3'ü, solid tümör grubunda %93,8'i, KHT grubunda %60'ı koruyuculuk kazandı.Hastalarımız anti-kızamıkçık antikoru açısından incelendiğinde, %78,8 hastanın antikoru koruyucu düzeyde idi. Aşı öncesi lösemi grubunda %78,1, solid tümör grubunda %85,7, KHT grubunda %61,5 hasta seropozitifti. Aşı uygulanan seronegatif hastaların tamamı sonrasında koruyuculuk elde etti.Tüm hastalar anti-kabakulak antikoru açısından incelendiğinde %72,5 hastanın antikoru pozitif idi. Aşılama öncesi koruyuculuk lösemi grubunda %71,9, solid tümör grubunda %82,9, KHT grubunda %46,2 idi. 1. doz aşı sonrası aşı uygulanan seronegatif hastaların, lösemi grubunda %100'ünde, solid tümör grubunda %83,3'ünde, KHT grubunun %50'sinde koruyuculuk sağlandı.Tüm hastalar suçiçeği antikoru açısından incelendiğinde %61,3 hastanın antikoru koruyucu düzeyde idi. Aşılama öncesi koruyuculuk lösemi grubunda %59,4, solid tümör grubunda %65,7, KHT grubunda %53,8 idi. Tek doz aşı sonrası, aşı yapılan hastaların, lösemi grubunda %87,5'ünde, solid tümör grubunda %33,3'ünde KHT grubunun %66,7'sinde koruyuculuk sağlandı.Sonuçlar: Çalışmamızda tedavi bitiminden sonraki 6. ayda lösemi ve solid grubunda, nakil sonrası 12. ayda KHT grubunda difteri, tetanoz, hepatit A ve kızamıkçık aşılarına karşı çok iyi bir yanıt aldık. Bu aşılar ile tüm gruplarda tek doz aşılamanın uygun olacağını gördük. Kabakulak aşısına karşı lösemi ve solid tümör grubunda iyi yanıt elde edilmesine karşın KHT grubunun yanıtı daha düşük idi. Canlı aşılardan kızamık ve suçiçeğine, inaktive aşılardan boğmaca ve hepatit B'ye karşı 3 grup da orta seviyelerde koruyuculuk elde etti. Grupların aşılara karşı oluşturduğu antikor yanıtlarındaki farklılıklar hastaların yaş, tedavi bitimi sonrası geçen süre, primer aşılama durumlarına göre farklılıklar göstermekteydi. Özellikle alınan tedavinin yoğunluğu, sonrasında koruyuculuk oranlarını etkileyen başlıca faktörlerden idi. KHT grubunun tedavi sırasında yaşadığı derin immunsupresyon nedeni ile genel olarak aşı öncesi koruyuculuğu ve aşılara karşı antikor yanıtı diğer gruplara göre düşüktü. Tedavi sonrası tüm gruplarda canlı aşılara karşı immunite kaybı toksoid aşılara göre daha belirgindi. Aşılamaya yanıt da daha düşük idi. Bu aşıların antikor düzeyleri izlenerek elde edilen yanıtın kalıcılığının değerlendirilmesi, yanıtın azaldığı hastaların rapel doz uygulanması açısından değerlendirilmesi gereklidir.

Abstract:
The effectiveness of vaccination in children treated for childhood cancers and/or undergone hematopoietic stem cell transplantationObjective: Although survival of childhood malignancies has improved considerably, the disease itself, chemotherapy and/or radiation therapy and the preparatory regimens performed during hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) lead to impaired immunity. The previously acquired protective serum antibody concentrations after vaccination are lost or reduced after the completion of standard chemotherapy protocols, therefore, revaccination of childrenthese treatmentsis necessary.The aim of this study was to examine differences in response to vaccination and the effectiveness of vaccination in patients with leukemia or solid tumors at least 6 months after the cessation of the treatment protocols and after hematopoietic stem cell transplantation performed at least 12 months ago. A total of 80 patients (ages differing 2,5-23 years) who received chemotherapy and/or stem cell transplantation, between 1998-2010in Istanbul University, İstanbul School of Medicine, Department of Pediatric Hematology-Oncology were included in this prospective study.Materials and Methods: The study was performed between October 2009 and February 2011. 80 patients (32 leukemias, 35 solid tumors, 13 HSCT patients) were evaluated in 3 groups. The median age of leukemia group was 13.46 (9.17-16.75) years. 20 of the patientswere male and12were female in leukemia group. The median age of solid tumor group was 9.42 (6.17-15.25) years. 22 of the patientswere male and13were female in solid tumor group. The median age of HSCT group was 10 (6.29-13.79) years. 8 of the patientswere male and5were female in HSCT group.Diphtheria, tetanus, acellular pertussis, inactivated polio and H. influenza type b, hepatitis B, hepatitis A, pneumococcal, measles-mumps-rubella and varicella vaccines were applied to patients. Blood samples taken from the all patients before vaccination and 1 month after vaccination. And the samples were studied in Istanbul University, Istanbul School of Medicine, Department of Microbiology. IgG antibodies against diphtheria, tetanus, pertusis, hepatitis B, hepatitis A, measles, rubella, mumps and varicella zoster were evaluated.Results: The anti-diphtheria antibody levels of the 80 patients were > 0.01 IU / ml (< 0,01 IU/ml considered negative). 71.8 % of leukemia, 80 % of solid tumor group, 53,8 % of HSCT group and 72.5 % of all patients had complete protection against diphtheria. Thediphtheriavaccinewas applied to the patients withanti-diphtheria antibodytiters between 0.01-0.1IU/ml(partial protection) and antibody titers were measured one month after thevaccination.All vaccinated patients achieved complete protective antibody titers.Eighty percent of all patients had protective andibodies against to tetanus. 84,3 % of patients in leukemia group, 88,5 % of patients in solid tumor group, 46,1 % of patients in HSCT group were protected against tetanus. All of seronegative patients achieved protective antibody levels after one dose vaccination.48,8 percent of all patients had protective anti-pertusis antibody levels against pertusis. 49 % of patients in leukemia group, 54,3 % of patients in solid tumor group, 38,5 % of patients in HSCT group were protected against pertusis before vaccination. 66,6 % of seronegative patients achieved protective antibody levels after one dose of vaccination. 66,7 %, 66,7 % and 50 % of vaccinated patients in leukemia, solid tumor and HSCT groups respectively achieved protective antibody levels after one dose of vaccination.In this study, 48,7 percent of all patients had protective antibody levels against hepatitis B. 37% of patients in leukemia group, 60 % of patients in solid tumor group, 46,2 % of patients in HSCT group were protected against hepatitis B. 55,5 %, 64,2 %, 50 % of vaccinated patients in leukemia, solid tumor and HSCT groups respectively achieved protective antibody levels after one dose of vaccination.All of the patients in study were examined qualitatively for antibodies against hepatitis A. 36,3 % of all patiens had protective antibody levels pre-vaccination and 97,6 % of vaccinated seronegative patients had achieved protective antibody levels post-vaccination. 100 % of seronegative patients in leukemia and solid tumor groups and 83 % in HSCT group were protected against hepatitis A post-vaccination.Among 80 patients examined for antibodies against measles, 36,3 percent had protective antibody levels. These levels were protective against measles in 34,4 % of leukemia group, 45,7 % of solid tumor group, 15,4 % of HSCT group before vaccination, but 73,3 %, 93,8 % and 60 % of vaccinated patients in leukemia, solid tumor and HSCT groups respectively achieved protective antibody levels after one dose of vaccination. 80,6 % of all vaccinated seronegative patients had protective antibody levels against measles post-vaccination.78,8 percent of all patients had protective andibodies against rubella. 78,8 percent of all patients, 78,1 percent of patients in leukemia group, 85,7 percent of patients in solid tumor group, 61,5 percent of patients in HSCT group were seropositive. All of vaccinated seronegative patients achieved protective antibody levels against rubella after one dose of vaccination.Among 80 patients examined for antibodies against mumps, 72,5 percent had protective antibody levels. 71,9 % of patients in leukemia group, 82,9 % of patients in solid tumor group, 46,2 % of patients in HSCT group were protected against measles before vaccination. 100 %, 83,3 % and 50 % of vaccinated seronegative patients in leukemia, solid tumor and HSCT groups respectively achieved protective levels after one dose of vaccination. 80,6 % of all vaccinated patients had protective levels against measles post-vaccination.All of patients were examined for anti-varicella zoster antibody levels and 61,3 % were protective. 59,4 % of patients in leukemia group, 65,7 % of patients in solid tumor group, 53,8 % of patients in HSCT group were seropositive. 87,5 %, 33,3 %, 66,7 % of vaccinated patients in leukemia, solid tumor and HSCT groups respectively achieved protective antibody levels after one dose of vaccination.Results: In our study, patients in leukemia and solid tumor groups at least 6 months after the cessation of therapy, and at least 12 months after HSCT had very good antibody response against diphtheria, tetanus, rubella and hepatitis A vaccines. Performing one booster dose of these vaccines appeared to be sufficient for all groups. Although the leukemia and solid tumor groups had good response against mumps vaccine, HSCT group had lower response compared to others. Protection after measleses, varicella zoster, pertusis, hepatitis B vaccines were in moderate levels in three groups. The groups showed differences in antibody responses to vaccines, according to age of the patients, the time passed after the cessation of treatment and their primary vaccination status. Particularly, the intensity of treatment received was the main factor affecting the rates of protection after vaccination. Pre and post vaccination protective levels in HSCT group were lower compared to the other groups, because of their profoundimmunosuppression due to HSCT. Loss ofimmunityagainstlivevaccinesin all groupsafter the treatmentwas more prominent compared totoxoidvaccines. Also, response tovaccinationwaslower. Following antibody levels for response to vaccination is necessary to evaluate the response obtained. The decreasedresponse of patients should be evaluated after one year for implementation of a booster dose.