Çoçukluk çağı akut lenfoblastik lösemi hastalarında çözünebilir CD 40 ve CD 40 ligand seviyesinin önemi
The importance of soluable CD 40 ve CD 40 ligand in childhood acute lymphoblastic leukemia
Yazar: EKREM ÜNAL
Danışman: PROF. TÜRKAN PATIROĞLU
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Dahili Tıp Bilimleri Bölümü / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Çocuk Hematolojisi Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2012
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Lösemi = Leukemia ; Lösemi-miyeloid-akut = Leukemia-myeloid-acute ; Prognoz = Prognosis ; Tümör nekroz faktörleri = Tumor necrosis factors ; Çocuklar = Children

Özet:
Amaç:Akut lenfoblastik lösemi (ALL), çocukluk çağında en sık görülen malign hastalıktır. ALL'de tedaviye yanıt ve sağ kalım oranları 1960'lı yılların başlarında %10 düzeyine ulaşmaz iken, bugün çoklu kemoterapi ile hastaların yaklaşık %80-90'nında tam şifa sağlanabilmektedir. Bu başarı, hastaların risk gruplamasına göre tedavi ile ilişkilidir. CD40 tümör nekrozis faktör (TNF) reseptör ailesi üyelerinden biridir.CD 40-CD40 ligand ilişkisi ilk olarak T-lenfosit bağımlı B lenfosit aracılıklı immün cevapta gösterilmiştir. Ancak son yıllarda yapılan çalışmalar bu reseptör-ligand ilişkisinin anti- tümör yanıtının yanı sıra ateroskleroz gibi onkoloji dışı hastalıklar ve değişik enflamatuvar olaylarda da önemli rol aldığını göstermektedir. Ayrıca erişkin akut myeloblastik lösemi ve multipl myelom hastalarında prognozu olumsuz yönde etkilediği görülmüştür. Bu çalışmada ise çocukluk çağı akut ALL hastalarında çözünebilir (s) CD40 ve sCD40 ligand düzeyinin prognoz üzerine etkisinin araştırılması amaçlanmıştır.Yöntem ve Gereçler: Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji Bilim Dalında Şubat 2008- Şubat 2010 tarihleri arasında takip edilen 44 ALL olgusu çalışmaya alındı. Hastaların tanı anında ve remisyonda (idame tedavisi sırasında) alınan sCD40 ve sCD 40 ligand düzeyleri ile cinsiyet, yaş, risk grubu, tanı anındaki lökosit sayısı, laktat dehidrogenaz (LDH), eritrosit sedimantasyon hızı (ESH), immunofenotip, merkezi sinir sistemi (MSS) tutulumu, tedaviye yanıt, relaps ve sağ kalım bilgileri arasında ilişki olup olmadığı araştırıldı.Bulgular: Çalışmaya alınan 44 hastanın (19 kız, 25 erkek), yaş dağılımı 22 ay ? 18 yıl arasında olup ortalaması 7,6 ± 4,6 yıl idi. Tanı anındaki lökosit sayısı 870-741660/mm3 arasında (ortanca 15150/mm3) olup, 35 hasta B, 9 hasta T fenotipinde idi. Türk Akut Lenfoblastik Lösemi Berlin Frankfurt Münster (TR-ALL BFM) tedavi protokolü risk sınıflamasına göre 13 hasta standart risk grubunda, 20 hasta orta risk grubunda, 11 hasta ise yüksek risk grubunda idi. Çalışma süresince 9 hastada relaps saptandı. Beş hasta ilerleyici hastalıktan, iki hasta ise enfeksiyon nedeni ile öldü. Tanı anında alınan sCD 40, sCD 40 ligand düzeyleri sırası ile 22,41 ± 9,91 ng/ml, 0,22 ± 0,38 ng/ml iken remisyonda 15,17±5,49 ng/ml, 1,04± 0,51 ng/ml idi. Aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p=0,008, p<0.005). Tanı anında ölçülen sCD40 düzeyi ile lökosit sayısı, mutlak nötrofil sayısı, LDH ve ESH, immunfenotip, 8. gün tedaviye yanıt arasında istatiksel olarak anlamlı ilişki saptanmasına rağmen relaps, sağ kalım üzerine olan etkisi anlamlı bulunmadı. Tanı anında alınan sCD40 seviyesinin prognoz üzerine etkisi olmamasına rağmen tedaviye erken yanıt ile ilişkisi dikkat çekti. Kohortumuzda sCD 40 için 28.15 ng/dl değeri ?cut off? noktası olarak belirlendi. sCD40 düzeyinin EFS oranı üzerine olan etkisi klinik olarak anlamlı olmakla beraber aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi.Sonuç: Çocukluk çağı ALL'lerinde tanı zamanında alınan sCD40 seviyesi yüksek bulundu. Tanı anında alınan sCD40 seviyesinin nihai prognoz üzerine etkisi olmamasına rağmen tedaviye erken yanıt ile ilişkisi dikkat çekti. CD40 ve CD40 ligand, fizyolojik etkilerinden dolayı çocukluk çağı ALL'lerinde anti-tümör yanıtta rol alabilir ve prognostik ölçüt olarak kullanılabilir. Çocuk çağı ALL olgularında bu moleküllerin etkisinin daha açık ortaya konulabilmesi için akım sitometri yöntemi ile ölçümlerin yapılmasına ihtiyaç vardır.

Abstract:
Aim: Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common malignant disease in childhood. The treatment response and survival rates of ALL were less then 10% in the early 1960s; however today complete remission can be achieved at the approximately 80 to 90% of the children by the multidrug chemotherapy. This success is associated with the risk adapted therapy.The CD40 is a member of tumor necrosis factor (TNF) receptor family. The interaction of CD40-CD40 ligand was initially showed at T lymphocyte derived B lymphocyte immune response. The recent studies underline the importance of this receptor and its ligand in antitumor response, and non-oncological diseases such as atherosclerosis and different inflammatory diseases. In addition, soluble (s)CD40 was found to be associated with poor prognosis in adult patients with hematologic malignancies such as acute myeloid leukemia (AML) and multiple myeloma. Experience in children, however, is extremely limited. The aim of this study is to investigate the importance of sCD40 and sCD40 ligand in children with ALL.Material and Method: Forty four children who were treated at Erciyes University, Faculty of Medicine, Pediatric Hematology and Oncology between February 2008 and February 2010 were enrolled to this study. We investigated the relationship between sCD40/sCD40 ligandand the prognosis of children with acute lymphoblastic leukemia. The registration included demographic features (sex, age, risk group), and laboratory values such as leukocyte count, lactate dehydrogenase (LDH), erythrocyte sedimentation rate (ESH), immunophenotype, involvement of central nervous system; the data of treatment response, relapse and out-come were also investigated.Results: The age distribution of the enrolled 44 children with ALL (20 girls and 25 boys) was between 22 months-18 year; and the median age was 7.6 ± 4.6 years. The distribution of leukocyte at diagnosis was between 870-741660/mm3; and the median value of leukocyteat diagnosis was 15150/mm3. 35 patients were diagnosed with B, whereas 9 patients were diagnosed as T phenotype. From this cohort, 13 patients were classified as standard risk group, 20 patients were classified as medium risk group, and 11 patients were classified as high risk group according Turkish Acute Lymphoblastic Leukemia Berlin Frankfurt Munich (TR-ALL BFM) protocol. During the study period 9 patients experienced relapse, 5 patients died because of progressive diseases and 2 of the patients died because of infections when they were at remission). The serum levels of CD40/CD40 ligandat diagnosis were 22.41±9.91 ng/ml, 0.22±0.38 ng/ml, respectively; whereas their values at remission were 15.17±5.49 ng/ml, 1.04±0.51 ng/ml, respectively. We detected a significant change for CD40/CD40 ligand (p=0.008 and <0.005 respectively). There was a correlation between initial levels of CD40 and initial leukocyte, absolute neutrophil count, LDH, immunophenotyping, and early response detected at the 8th day. Although we did not found any correlation of sCD40 with the prognosis; the relationship between early response of treatment was remarkable. The cut off value of sCD40 in our cohort was 28.15 ng/dl. The effect of sCD40 on event free survival was clinically significant but it did not reach to the statically significant.Conclusions: Our data suggest that sCD40is increased at diagnosis of childhood ALL. Additionally we did not found any correlation of sCD40 with prognosis; the relationship between early responseto treatment was remarkable. On the bases of its physiological effect CD40 may have a role in modulating antitumor response in pediatric ALL and also may be a useful prognostic marker. Further studies such as flow-cytometric expression of these molecules with large numbers are necessary to highlight the clear effect of these molecules in children with ALL.