Vankomisine dirençli enterokok (VRE) kolonizasyonu olan hastalarda, primer VRE bakteriyemisi gelişmesinde etkili risk faktörlerinin incelenmesi
Analysis of risk factors for primary vancomycin resistant enterococci (VRE) bacteremia among VRE colonized patients
Yazar: ZEYNEP MEMİŞ
Danışman: DOÇ. SERAP ŞİMŞEK YAVUZ
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları = Clinical Microbiology and Infectious Diseases
Dizin: Bakteriyemi = Bacteremia ; Dışkı = Feces ; Enterococcus = Enterococcus ; Risk faktörleri = Risk factors ; Vankomisin = Vancomycin ; İlaçlara direnç = Drug resistance ; İlaçlara direnç-mikrobiyal = Drug resistance-microbial

Özet:
Amaç: Vankomisine dirençli enterokoklar (VRE), gerek dünyada, gerekse ülkemizde son yıllarda gittikçe artan oranlarda sağlık bakımıyla ilişkili infeksiyon etkeni olarak tanımlanmaktadır. Ülkemizde son yıllarda birçok hastanede, riskli ünitelerde yapılmakta olan  rektal VRE taramaları ve pozitif çıkan hastaların izolasyonu uygulamaları, VRE oranlarını azaltmada etkili olamamış, VRE sıklığı ülke genelinde artmaya devam etmiştir. VRE kolonizasyonu olan hastalarda bakteriyemi gelişmesine etki eden risk faktörlerinin belirlenmesi, bakteriyeminin tahmin edilerek ampirik tedavinin yönlendirilmesine ve mümkün olan durumlarda, bu risk faktörlerinin ortadan kaldırılarak bakteriyeminin engellenmesine katkıda bulunabilir. Bu çalışmada, dışkısında vankomisine dirençli enterekok (VRE) kolonizasyonu olan hastaların epidemiyolojik ve klinik özelliklerinin incelenmesi ve bu hastalarda sağlık bakımıyla ilişkili primer VRE bakteriyemisi gelişmesinde etkili olan risk faktörlerinin tanımlanması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntemler: Çalışmaya 2007-2014 yılları arasında, İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi servislerinde yatarak tedavi gören ve yattıkları süre içinde VRE kolonizasyonu belirlenmiş olan 18 ve üzeri yaştaki  hastalar dahil edilmiştir. Dışkıda VRE kolonizasyonu, Yoğun Bakım Birimi  ve Hematoloji Kliniği'nde rutin olarak yapılan rektal VRE tarama kültürleriyle, diğer birimlerde ise başka bir hastaneden VRE-pozitif olduğu bilinerek nakil alınmış veya dışkı dışı bir klinik örneğinde VRE üremesi olan hastalarda, kontrol amacıyla alınmış rektal sürüntü kültürleriyle belirlenmiştir. Çalışma süresince dışkıda VRE kolonizasyonu belirlenmesi için, rektal sürüntü örnekleri vankomisin içeren (6 µg/ml) Enterococcosel agara ekilmiş ve üreyen suşlar klasik yöntemlerle tiplendirilmiştir. Dışkısında VRE üreyen hastaların epidemiyolojik, klinik ve laboratuvar özellikleri, geri dönük olarak daha önceden hazırlanmış formlara kaydedilmiştir. Veriler, hastane otomasyon sisteminden ve hasta dosyalarından elde edilmiştir. Sağlık bakımıyla ilişkili primer VRE bakteriyemisi tanısı CDC ölçütlerine göre konulmuştur. Primer VRE bakteriyemisi gelişmesi için risk faktörlerini belirleyebilmek üzere, izlem süresince dışkısında VRE üreyen hastalardan, klinik olarak uygun ve en az 1 şişe kan kültüründe VRE üremesi olan ve başka klinik örneğinde VRE üremesi olmayan hastalar, sadece rektal kolonizasyonlu hastalarla karşılaştırılmıştır. Başka vücut bölgesinde VRE üreyen hastalar, sekonder bakteriyemi olasılığı nedeniyle risk faktörü analizine dahil edilmemiştir. Verilerin istatistiksel analizinde Statistical Package for the Social Sciences 11.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) kullanılmıştır. Sürekli değişkenlerin tekli analizinde, dağılımın normal olması halinde Student t testi, dağılımın normal olmaması halinde ise Mann-Whitney U testi; kategorik değişkenlerin tekli analizinde χ 2 veya Fisher'in kesin testi kullanılmıştır. Bağımsız risk faktörlerinin belirlenmesi için  çok değişkenli lojistik regresyon analizi yapılmıştır. 
Bulgular: Çalışma süresince toplam 493 erişkin hastanın rektal sürüntü örneklerinde VRE belirlenmiştir.  Dışkısında VRE kolonizasyonu belirlenen 493 hastanın  134'ünde,  kan dışı başka bir vücut bölgesinde de VRE üremesi belirlendiği için, bu hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Sadece  dışkısında VRE kolonizasyonu belirlenmiş 359 hastanın 29'unda, klinik bulguların yanında, en az 1 şişe kan kültüründe VRE üremesi saptanmış ve bu hastalar primer VRE bakteriyemisi olarak değerlendirilmiştir (%8.07). Primer VRE bakteriyemisi olan hastalarda Pitt bakteriyemi skoru 2.43±2.46 olarak belirlendi. 
VRE kolonizasyonu olan ve bakteriyemi gelişen hastalarda mortalite (%62), VRE kolonizasyonu olan ve bakteriyemi gelişmeyen hastalara göre (%42) belirgin olarak daha yüksekti (p=0.041). Tek değişkenli analizlerde, kadın cinsiyet, nötropeni varlığı, nötropeni süresi, mukozit varlığı, perianal komplikasyon varlığı, vankomisin, karbapenem ve aminoglikozid kullanımı, total parenteral nütrisyon uygulanması, rektal VRE kolonizasyonu olan hastalarda VRE bakteriyemisi gelişmesinde risk faktörü olarak belirlendi (p<0.05). 
Çok değişkenli analizlerde ise kadın cinsiyet (odds ratio (OR) = 1.56, %95 güven aralığı (CI) 1.56-8.97), nötropeni süresi (OR= 1.017; %95 CI,1,006-1,028) ve perianal komplikasyon varlığı (OR=4,049; %95 CI, 1,169-14,022), TPN uygulanması (OR=3,005; %95 CI, 1,295-6,973) ve aminoglikozid kullanımı (OR=3,596; %95 CI, 1,298-9,960) rektal VRE kolonizasyonu olan hastalarda VRE bakteriyemisi gelişmesinde bağımsız risk faktörü olarak belirlendi.
Sonuç: Dışkısında VRE kolonizasyonu olan hastalarda primer VRE bakteriyemisi gelişme riski düşük (%8) olmakla birlikte, bakteriyemi gelişen hastalarda mortalite oranı oldukça  yüksektir. Dışkısında VRE kolonizasyonu olan kadın hastalar, özellikle uzamış nötropeni ve perianal komplikasyon varlığında ve TPN ve aminoglikozid uygulanması halinde VRE bakteriyemisi gelişmesi açısından yüksek risk taşımaktadır. Bu risk faktörlerini taşıyan VRE ile kolonize hastaların infektif ataklarının tedavisinde VRE'ye etkili  antimikrobiyallerin ampirik kullanımı, VRE bakteriyemisi gelişmiş hastalarda belirlenen yüksek mortalite oranlarının azaltılmasına yardımcı olabilir. Ayrıca VRE kolonizasyonu olan hastalarda,  TPN ve aminoglikozid uygulamalarından mümkün olduğunca kaçınılması, sağlık bakımıyla ilişkili primer VRE bakteriyemisi gelişmesini önlemede etkili olabilir. 

Anahtar sözcükler: VRE, dışkıda kolonizasyon, bakteriyemi, risk faktörleri

Abstract:
Objectives: Vancomycin Resistant Enterococci (VRE) has been increasingly described as a causative agent of healtcare-associated infections both in the world and in our country. In this study we aimed to evaluate epidemiologic and clinical charecteristics of patients whose stool spesimens have been found to be positive for VRE and identify risk factors for primary VRE bacteremia among these patients. Materials and Methods: All of the adult patients who were hospitalized in Istanbul University Istanbul Faculty of Medicine and colonized by VRE during the hospitalization period from 2007 to 2014 were included in this study. VRE colonization in stool specimens were identified during the routine rectal swab surveillance cultures in the Intensive Care Unit (ICU) and Hematology Department. In the other depatments, rectal swab cultures were obtained  when blood culture of patient was found to be positive for VRE. During the study period, rectal swabs were inoculated on to Enterococcosel agar contaning 6 µg/ml to detect VRE and isolated micrororganisms were identified by using classical methods. The epidemiological, clinical, and laboratory characteristics of the patients who have VRE in their stool specimens were recorded retrospectively on previously arranged forms. All of the data were obtained from  the hospital database and the patients files. CDC criteria were used for definitions of health-care associated primary VRE blood stream infections. VRE colonized patients with and without a positive blood culture results were compared with each other to determine the risk factors for primary VRE bacteremia among VRE colonized patients. Statistical Package for the Social Sciences 11.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) was used for statistical analyses. The χ 2 or  Fischer's exact test and Student t test or Man-Whitney U test were used for the univariate analysis  of categorical and continuous variables of patient characteristics, respectively. Independent risk factors for mortality were determined by logistic regression analysis.
Results and Conclusions: During the study period, a total of 493 adult patients rectal swabs were  found to be positive for VRE. To eliminate the secondary blood stream infections,  134 of 493 patients with a postive  culture results other than blood culture were excluded from the study. A total of 29 of 359 patients were had at least 1 bottle of blood cultures (8.07%). For the patients with VRE bacteremia, Pitt bacteremia score was calculated as 2.43±2.46. 
Mortality rate was significantly higher in patients with primary VRE bacteremia (62%) than  in patients whithout bacteremia (42%) (p=0.041). In univariate analysis, female gender, neutropenia, the duration of neutropenia, mucositis, perianal complications, vancomycin, carbapenem and aminoglycosid usage, total parenteral nutrition administrations were idenfied as risk factors for the development of VRE bacteremia in patients with rectal VRE colonization (p<0.05).						      
In multivariate analysis, female gender (odds ratio (OR) 1.56, 95% confidence interval (CI) 1.56-8.97), the duration of neutropenia (OR, 1.017;95% CI, 1.006-1.028), perianal complications (OR, 4.049; 95% CI, 1.169-14.022), aminoglycosid usage (OR, 3.596;95% CI, 1.298-9.960) TPN administration (OR, 3.005;95% CI, 1.295-6.973) were identified as independent risk factors for the development of primary VRE bacteremia in patients with rectal VRE colonization.
Although the risk of primary VRE bacteremia among patients with VRE colonization in their stools is low (8%), mortality rate of this infection is high. Female patients with VRE colonization in their stools are at higher risk of VRE bacteremia especially in the presence of neutropenia and perianal complications and TPN and aminoglycosid administration. VRE colonized patients who have these risk factors should be treated with  antimicrobials effective against VRE  in the case of probable bacteremia to reduce the unacceptably higher mortality rate of VRE bacteremia.  Also  avoiding from administiration of TPN and aminoglycosides as long as possible in VRE colonised patients may be effective in preventing the development of VRE bacteremia. 

Key words: VRE colonization, bacteremia, risk factors