Kliniğimizde takipli ailevi akdeniz ateşi ilişkili amiloidoz gelişmiş hastalarda anti interlökin-1 tedavinin gerçek hayat verileri
Real life data of anti interleukin-1 treatmant in patients with familial mediterranean fever related amiloidosis followed in our center
Yazar: ŞULE EREL
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ İSMAİL DOĞAN
Ankara Yıldırım Beyazıt Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Romatoloji = Rheumatology
Dizin: Ailesel akdeniz ateşi = Familial mediterranean fever ; Amiloidoz = Amyloidosis ; Anakinra = Anakinra ; Kanakinumab = Canakinumab ; Tedavi = Treatment ; İnterlökin 1 = Interleukin 1

Özet:
Amaç: Ailevi Akdeniz Ateşi periyodik ateş sendromlarının en sık görülenidir. Türkiye AAA insidansının ve prevalansının yüksek olduğu ülkelerden birisidir. Hastalığın tedavisinde 1972 yılından beri kolşisin kullanılmaktadır. Ancak kolşisin tedavisinin direnç ya da intolerans nedeni ile yetersiz olduğu hastalarda, ileri basamak tedavi seçeneği olarak anti interlökin-1 ilaçlar kullanılmaktadır. Literatürde çok sayıda çalışma ile, anti IL-1 ilaçların AAA tanılı hastalar üzerindeki etkinliği ve güvenilirliği ispatlanmıştır. Bu çalışmada, merkezimiz özelinde takipli AAA ilişkili amiloidoz gelişen hastalarımızda anti IL-1 ilaçların etkinliği ve güvenilirliği ile ilgili gerçek hayat verilerinin elde edilmesi amaçlandı.
Materyal ve Yöntem: Ankara Şehir Hastanesi, Atatürk ve Numune Eğitim ve Araştırma Hastaneleri romatoloji poliklinikleri verileri retrospektif olarak 2010 yılından 2020 yılına kadar tarandı ve AAA ilişkili amiloidoz tanısı ile anti IL-1 tedavi alan hastalar belirlendi. Hastaların her biri en az altı ay boyunca anti IL-1 tedavi almış, 18 yaşından büyük, Tel Hashomer kriterlerine göre AAA tanısı almış ve AAA ilişkili AA tipi amiloidoz gelişmiş hastalardı. Hastaların sadece kolşisin kullanımı altında atak sıklığı, eritrosit sedimentasyon hızı, C reaktif protein düzeyi, fibrinojen düzeyi, 24 saatlik idrar protein miktarı, kreatinin ve glomerüler filtrasyon hızı belirlendi. Sonra bu değerler en az altı aylık anti IL-1 tedavi sonrası kontrolde ve en son vizitteki kontrol değerlerle karşılaştırıldı. Ayrıca hastalarla telefon görüşmeleri yapılarak anti IL-1 tedaviye uyumları ve tedavinin yan etki profili, atak sayısı ve şiddetinde azalma da değerlendirmeye alındı. Elde edilen veriler SPSS veri tabanına yüklenip, istatistiksel olarak analiz edildi.
Bulgular: Çalışmamızda toplam 26 hastaya ulaşıldı. Bu hastaların %34.6'sı kadın %65.4'ü erkekti. Hastaların yaş ortalamaları 41±9.5 (24-65) idi. Tüm hastalar tolere edebildikleri maksimum dozda kolşisin kullanıyorlardı ve bu tedavi üzerine anti IL-1 tedavi eklenmişti. Toplam 26 hastanın tamamına ilk olarak anakinra başlanmıştı, yedi hastada ise daha sonra kanakinumab tedavisine geçiş yapılmıştı. Hastaların son altı ay içindeki atak sıklıkları belirlendi. Anti IL-1 tedavisi öncesi atak sıklığı 5±3.3 (min:1-maks:12) iken altı aylık tedavi sonrası atak sıklığı 0.8±1.1 (min:0-maks:3) 'e gerilemişti ve bu değer istatistiksel olarak anlamlıydı (p<0.002). ESH, CRP, fibrinojen düzeylerindeki gerileme de istatistiksel olarak anlamlı saptandı (p<0.001). Sedimentasyon için anti IL-1 tedavisi öncesi değer 55±25.4 54 (min:7-maks:112) mm/sa iken altı aylık tedavi sonrası 24±22.3 14 (min:3-maks:76) mm/sa'e gerilemişti. Anti IL-1 tedavisi öncesi CRP değeri 31.4±36.7 19 (min:1-maks:159) mg/l iken altı aylık tedavi sonrasında 7.9±14 3 (min:0.3-maks:54) mg/l saptandı. Fibrinojende ise başlangıç ortalama değer 578±193 575 (min:286-maks:900) mg/l ölçülmüştü ve altı aylık tedavi sonrasında 379±173 342 (min:191-maks:884) mg/l değerlerine gerilemişti. Ayrıca hastaların 24 saatlik idrar  proteinüri seviyeleri anti IL-1 tedavi öncesi 5 454±7 396 2 075 (min:229-maks:30 211)mg/gün'den altı aylık tedavi sonrası 2 703±3 179 1 175 (min:100-maks:10 759)'e gerilemişti ve bu değer de istatistiksel olarak anlamlıydı (p< 0.01). Hastalarımızın beyaz küre seviyelerindeki (p=0.007), platelet seviyelerindeki (p=0.002) ve nötrofil seviyelerindeki gerileme de (p=0.02) anti IL-1 tedavisi öncesi ve tedavi sonrası altıncı ay değerlendirmelerinde istatistiksel olarak anlamlıydı. Anti IL-1 tedavi altında böbrek fonksiyon testlerinde ise bozulma gözlendi. Tedavi öncesi kreatinin düzeyi 1.6±0.97 1.3 (min:0.52-maks:4.11) mg/dl iken tedavi sonrası 6. ayda 1.87±1.24 1.5 (min:0.5-maks:4.41) mg/dl düzeyine ilerlemişti (p=0.007). Bu veri ile uyumlu olarak GFR'de de azalma saptandı (p<0.05). Ortalama 44 aylık takip süresinin sonunda bir hasta amiloidoz ilişkisiz bir nedenle ex oldu, beş hastaya böbrek nakli yapıldı ve dokuz hastada son dönem böbrek yetmezliği nedeniyle hemodiyalize başlandı. Kalan 11 hastada kreatinin ve GFR düzeyinde anlamlı değişiklik saptanmazken 24 saatlik idrar protein düzeyindeki gerileme devam etmekteydi (p<0.05). Takip süresinin sonunda hastaların %50'sinde lokal reaksiyon, %11'inde allerjik döküntü, %23'ünde lökopeni ve %11'inde enfeksiyon sıklığında artış görüldü. Enfeksiyon sıklığında artış görülen hastaların ikisi yoğun bakım tedavisi görmüştü. Lökopeni gelişen hastalardan ikisine kemik iliği aspirasyon biyopsisi yapılmış ve malign dönüşüme rastlanmamıştı.
Sonuç: Anti IL-1 tedavisi amiloidoz gelişmiş AAA hastalarında klinik, akut faz cevabı ve proteinüri seviyesi üzerinde etkin görünmektedir. Bir kısım hastada proteinüride gerileme sağlayarak kronik böbrek hastalığına ilerlemeyi geciktirebilir. Ancak bir kısım hastada ise, amiloidoz birikimin devam ettiği ve uzun dönemde amiloidozlu birçok hastanın renal replasman tedavisine ihtiyaç duyduğu görülmektedir.
Anahtar kelimeler: Ailevi Akdeniz Ateşi, Amiloidoz, Anti IL-1 tedavi, Anakinra, Kanakinumab

Abstract:
Aim: Familial Mediterranean Fever is the most common periodic fever syndrome in the world. Especially it's affecting the ethnic groups originating from Mediterranean basin but our country has the highest incidance and prevalence all over the world. Colchicine is used for treatment of FMF since 1972. Patients who didn't respond well to colchicine treatment for many reason; now have a second option called anti IL-1 treatment. There are many trials and case reports on anti IL-1 use in FMF that demonstrates their efficacy and safety. The objective of this study is to demostrate efficacy of anti IL-1 therapy in FMF patients with AA amyloidosis.
Materials and methods: In our study, we evaluated all data since 2010 from database of Ankara city hospital rheumatology department, Ankara Numune research hospital and Ankara Atatürk research hospital rheumatology department and we found all patients who use anti IL-1 therapy for FMF asosiated AA amyloidosis. All of the patients were older than 18; diagnosed as FMF according to Tel Hasomer criteria and diagnosed AA amyloidosis associated FMF, too. Also they have used anti IL-1 therapy minimum six months regularly. We have determined patients' attack frequency, sedimantation levels, fibrinogen levels, C reactive protein levels, proteinüria levels and renal function parameters before anti IL-1 therapy and after six months regular therapy and at the last visit. We had phone calls with patients about their therapy, anti IL-1's affect on FMF attack frequency, disease severity, side affects and patients' compliance to anti IL-1 therapy. The obtained data were uploaded to the SPSS database and analyzed statistically.
Results: A total of 26 patients were reached in our study. Women were 34.6% of these patients and 65.4% were men. The mean age of the patients was 41 ± 9.5 (24-65). All patients were using colchicine (min:1.5mg/hf-max:2mg/day) at the maximum dose they could tolerate and anti IL-1 treatment was added on this treatment. Anakinra was started for the first time in all 26 patients, and seven patients later switched to kanakinumab treatment. The attack frequencies of the patients in the last six months were determined. While the attack frequency before anti IL-1 treatment was 5 ± 3.3 (min: 1-max: 12), after six months of treatment the attack frequency decreased to 0.8 ± 1.1 (min: 0-max: 3) and this value was statistically significant (p <0.002). The decrease in ESR, CRP, and fibrinogen levels was also statistically significant (p <0.001). For ESR, the value before anti IL-1 treatment was 55 ± 25.4 54 (min: 7-max: 112) mm / hr, but after six months of treatment, it decreased to 24 ± 22.3 14 (min: 3-max: 76) mm / hr. While the CRP value before anti IL-1 treatment was 31.4 ± 36.7 19 (min: 1-max: 159) mg /l, it was found to be 7.9 ± 14 3 (min: 0.3-max: 54) mg /l after six months of treatment. In fibrinogen, the initial mean value was 578 ± 193 575 (min: 286-max: 900) mg / l, and after six months of treatment it regressed to 379 ± 173 342 (min: 191-max: 884) mg / l. In addition, the 24-hour urinary proteinuria levels of the patients decreased from 5 454 ± 7 396 2 075 (min: 229-max: 30 211) mg / day before the anti IL-1 treatment to 2 703 ± 3 179 1 175 (min: 100-max: 10 759) after six months of treatment, and this value was also statistically significant (p <0.01). The decrease in the white blood cell levels (p = 0.007), platelet levels (p = 0.002) and neutrophil levels (p = 0.02) of our patients were also statistically significant before anti IL-1 treatment and six months after treatment. Impaired renal function tests were observed under anti IL-1 treatment. While pre-treatment creatinine level was 1.6 ± 0.97 1.3 (min: 0.52-max: 4.11), it increased to 1.87 ± 1.24 1.5 (min: 0.5-max: 4.41) at six months after treatment (p = 0.007). Consistent with this data, a decrease in GFR was also detected (p <0.05). At the end of a mean follow-up period of 44 months, one patient died of an unrelated cause of amyloidosis, kidney transplantation was performed in five patients, and hemodialysis was initiated in nine patients due to end-stage renal disease. While there was no significant change in creatinine and GFR levels in the remaining 11 patients, the decrease in urine protein continued (p <0.05). At the end of the follow-up period, 50% of the patients had local reaction, 11% allergic rash, 23% leukopenia and 11% increase in the frequency of infection. There was an increase in the frequency of infection in three patients. Two of them who experienced an increase in the frequency of infection were treated in the intensive care unit. Bone marrow aspiration biopsy was performed in two of the patients who developed leukopenia and malignant transformation was not found.
Conclusion: Anti IL-1 therapy appears to be effective on clinical, acute phase response and proteinuria level in FMF patients with amyloidosis. In some patients, it may delay the progression to chronic kidney disease by providing regression in proteinuria. However, in some patients, it was observed that amyloidosis accumulation continued and many patients with amyloidosis needed renal replacement therapy in the long term.
Key words: Familial mediterranean fever, Amyloidosis, Anti IL-1 treatment, Anakinra, Canakinumab