Major ve/veya yapısal anomalili fetuslarda tüm ekzom analizinin (WES) tanı koyma gücünün retrospektif olarak değerlendirilmesi
Retrospectif evaluation of whole exome analysis (WES) diagnotic yeild in fetuses with major AND/OR structural anomalies
Yazar: EZGİ SUSAM
Danışman: PROF. DR. SEVİLHAN ARTAN
Eskişehir Osmangazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Genetik = Genetics

Özet:
Prenatal WES analizi, 2016 ve sonrasında 
literatürde daha sık olarak yer almaya başlayan, farklı katılımcı sayıları ve farklı 
fenotipik bulguları olan olgular üzerinde çalışılan ve dolayısıyla tanı koyma gücü 
literatürde değişen oranlarda olup %15-%42 arasında değişen gelişmeye açık bir 
prenatal genetik tanı yöntemidir. Şuana kadar literatürde bildirilen yayınlar, akraba 
evliliği prevelansının düşük olduğu toplumlarda ve pozitif aile öyküsü oranı düşük 
olan olgularla yapılan çalışmalarken, çalışmamız popülasyon özellikleri gereği, 
%50'sinde ebeveynler arası akrabalığın mevcut olduğu ve %25'inde pozitif aile 
öyküsü bulunan 20 olgu ile oluşturulmuş ve takibinde olguların postnatal 
değerlendirmelerinin yapıldığı literatürdeki ilk örneklerdendir. Çalışmamızda, kliniği 
açıklayacak kromozomal anomalilerin ekarte edildiği 20 olgunun 9'unda tüm ekzom 
sekanslama ile fetal fenotipi açıklayacak genetik etiyoloji bulunarak, prenatal tüm 
ekzom sekanslama analizinin tanı koyma oranı %45 olarak bulunmuştur. Ebeveynler 
arası akrabalık ve ailelerdeki benzer etkilenimli birey oranlarnın yüksek olması 
nedeniyle, tanı koyma oranının literatür ortalamasından yüksek saptandığı 
düşünülmüştür. Farklı sistem ve organ tutulumları olan fetuslar bulgularına ve sistem 
tutulumlarına göre sınıflandırıldığında, WES analizinin tanı koyma gücünün en 
yüksek olduğu grubun, fetal akinezi, santral sinir sistemi anomalisi ve iskelet sistemi 
tutulumları olduğu görülmüştür. Ek olarak literatürdeki yüksek sporadik oranların 
aksine, çalışmamıza dahil edilen, posterior ensefaloselli olguların tümünün sendromik 
olduğu ve monogenik genetik etiyolojilerle oluştuğu gösterilerek, ensefaloselli 
olgularda prenatal tüm ekzom sekanslama çalışmalarının planlanmasının önü 
açılmıştır. Çalışmamız, bilindiği kadarıyla Türk toplumunda çalışılan ilk prenatal 
ekzom sekanslama çalışmasıdır. Sonuçlar ile, akraba evliliğinin yaygın olduğu 
toplumumuzda, ekzom sekanslamanın tanı gücü ortaya konulmuş ve toplulumuzdaki 
uygulanabilirliği sorgulanmıştır. Ek olarak yüksek novel varyant oranı ile, nadir 
sendromlardaki tanımlanmış varyant oranlarının arttırılması sağlanmıştır.

Abstract:
Prenatal WES has started to take place more 
frequently in the literature in 2016 and later, has been studied on cases with different 
number of participants and different phenotypic findings, and therefore the diagnostic 
power is at varying rates in the literature,ranging from 15% to 42%. While the 
publications reported in the literature so far were conducted in societies with low 
prevalence of consanguineous marriage and with cases with low positive family 
history, our study was composed of 20 cases, 50% of whom had parental 
consanguineous marriage and 25% of whom had a positive family history, due to 
population characteristics. It is one of the very first examples in the literature with high 
consanguinity rates and in which postnatal evaluations and follow-up of cases are 
made. In our study, in 9 of 20 cases in which chromosomal anomalies that would 
explain the clinic were excluded, genetic etiology was found to explain the fetal 
phenotype with whole-exome sequencing, and the diagnosis rate of prenatal wholeexome sequencing analysis was found as 45%. It was thought that the rate of diagnosis 
was higher than the literature rates, due to the high rate of inter-parental consanguinity 
and similarly affected individuals in families. The highest diagnostic yield of WES 
analysis was obtained in fetuses with fetal akinesia, central nervous system anomalies 
and skeletal system involvement. In addition, in contrast to the high sporadic rates in 
the literature, it has been shown that all posterior encephalocele cases included in our 
study are syndromic and caused by monogenic genetic etiologies, thus paving the way 
for planning prenatal whole-exome sequencing studies in encephalocele cases. Our 
study is the first prenatal exome sequencing study studied in the Turkish population to 
the best of our knowledge. With the results, the diagnostic yield of exome sequencing 
has been demonstrated in our society where consanguineous marriage is common, and 
its applicability in our society has been questioned.