Hipertrofik skar modelinde topikal metforminin etkisi: Deneysel çalışma
Effect of topical metformin in hypertrophic scar model: Experimental study
Yazar: BURKAY AKDUMAN
Danışman: DOÇ. DR. KORAY GÜRSOY
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Plastik Rekonstrüktif ve Estetik Cerrahi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Plastik ve Rekonstrüktif Cerrahi = Plastic and Reconstructive Surgery
Dizin: Metformin = Metformin ; Nanolif = Nanofiber ; Radyonüklid görüntüleme = Radionuclide imaging ; Skar = Cicatrix

Özet:
Amaç: Travma, yanık, cerrahi operasyonlar ve enfeksiyon gibi çeşitli nedenler ile yara oluştuktan sonra başlayan karmaşık fizyolojik süreçlerin sonucunda iyileşme, skar dokusu olarak adlandırılan normal cilt dokusunun yerini fibroblastik dokunun alması ile oluşur. Hipertrofik skar, normal bir yara iyileşmesinden farklı olarak sert, geniş ve yüksek bir yara izi ile sonuçlanan aşırı kolajen birikimi ile karaterizedir. Günümüzde hipertrofik skar, sebep olduğu klinik, kozmetik ve psikolojik semptomlar ve belirlenmiş kesin tedavi protokolü olmaması nedeniyle hem plastik cerrahlar hem de hastalar için yönetimi zor bir sorundur. Metforminin, bilinen antidiyabetik etkilerinin yanı sıra son yıllarda önemli antifibrotik ve antiinflamatuar etkilerinin olduğu çok sayıda çalışma ile gösterilmiştir. Çalışmamız, metforminin hipertrofik skar oluşumu üzerindeki etkilerini incelemeyi amaçlamaktadır. Elde edilecek sonuçlar doğrultusunda, hipertrofik skar gelişiminin önlenmesi ve tedavisinde kullanılacak alternatif tedavi yöntemi elde edilmesi ve bu alanda literatüre katkı sağlanması amaçlanmaktadır.
Gereç ve Yöntem: Çalışma 6 adet, yetişkin, ortalama 2500-4000 g ağırlığında erkek, Yeni Zelanda Beyaz Tavşanı cinsi tavşan ile planlandı. Kontrol grubu (grup A), düşük doz metformin (grup B) ve yüksek doz metformin (grup C) olmak üzere üç grup oluşturuldu. Tavşanların kulaklarının ventral yüzlerinde, aralarında ikişer cm mesafe olacak şekilde 4 adet 8 mm çapa sahip dairesel defektler oluşturuldu. Grup B ve Grup C için metformin topikal olarak özel bir yöntem ile nanolif taşıyıcıya yüklenerek uygulandı. Postoperatif 0. günden 14. güne kadar 2 hafta süre ile tedaviler uygulandı ve 30. gün deney sonlandırıldı. Skar yükseklikleri makroskobik, sintigrafik ve histolojik yöntemlerle değerlendirildi. Skar elevasyon indeksi, kolajen yapısı, fibroblast ve kapiller sayımları değerlendirildi. Sintigrafik değerlendirme ile hipertrofik skarda artmış vaskülarite bilgisi üzerinden radyoaktif madde tutulumu ile ROİ (range of interest – ilgi alanı) hesaplanarak karşılaştırmalı değerlendirme yapıldı.
Bulgular: Skar elevasyon indeksi, fibroblast sayımı, kapiller sayımı ve kolajen yoğunluğu değerlendirildi. Belirtilen dört parametrede tedavi gruplarında (grup B ve C) kontrol grubuna (grup A) göre istatistiksel anlamlı olarak daha düşük değerler elde edildi. Ayrıca tedavi grupları kendi aralarında karşılaştırıldıklarında farkın istatistiksel anlamlı olduğu görüldü. Etkinin doz bağımlı olduğu değerlendirildi ve doz arttıkça daha düşük değerler elde edildi. Sintigrafik incelemede erken, geç faz ve kesilmiş izole kulak üzerindeki sayımlarda elde edilen ROİ değerleri ile yapılan analiz sonucunda grup B ve C'de, grup A'ya göre istatistiksel anlamlı olarak daha az tutulum gösterildi. Grup B ve C kendi aralarında karşılaştırıldığında fark anlamlı görüldü ve tutulumun doz arttıkça azaldığı gösterildi. Tüm bu parametreler haricinde epidermal kalınlık grup A'da grup B ve C'ye göre anlamlı düşüktü. Grup B ve C kendi aralarında karşılaştırıldığında fark anlamlı görüldü ve epidermal kalınlığın doz arttıkça azaldığı gösterildi.
Sonuç: Çalışmamızda nanolif ilaç taşıyıcısı ile uygulanan topikal metforminin hipertrofik skar üzerine olumlu etkileri olduğu gösterildi. Metforminin hipertrofik skarın önlenmesi ve tedavisinde güçlü bir alternatif olabileceği sonucuna varıldı. Metforminin bu etkileri haricinde çalışmamızda nanolif ilaç taşıyıcı kullanılması ve analiz yöntemi olarak sintigrafik değerlendirmeye yer verilmesi literatüre büyük katkı sağlayacaktır.

Abstract:
Purpose: Recovery occurs when the normal skin tissue which is called scar tissue is replaced by fibroblastic tissue as a result of complex physiological processes that begin after the wound is formed due to various reasons such as trauma, burns, surgical operations and infection. Hypertrophic scar is characterized by excessive collagen deposition that results in a hard, wide and elevated scar unlike a normal scar healing. Today, hypertrophic scar is a problem, which is difficult to manage, for both plastic surgeons and patients because of the clinical, cosmetic and psychological symptoms it causes and the lack of a definitive treatment protocol. In addition to its known antidiabetic effects, metformin has been shown by numerous studies in recent years to have important antifibrotic and anti-inflammatory effects. This study aims to observe the effects of metformin on hypertrophic scar formation. According to the results to be obtained, it is aimed to obtain an alternative treatment method to be used in the prevention and treatment of hypertrophic scar development and to contribute to the literature in this field.
Materials and Methods: This experiment were planned with 6 adult male New Zealand White Rabbits with an average weight of 2500-4000 g. Three groups were created as control group (Group A), low dose metformin (Group B) and high dose metformin (Group C). 4 circular defects with a diameter of 8 mm were created on the ventral surfaces of the ears of the rabbits, with a distance of 2 cm between them. Metformin was applied topically by loading onto the nanofiber carrier with a special method for Group B and Group C. The treatments were applied for 2 weeks from the 0th day to the 14th day postoperatively, and the experiment was concluded on the 30th day. Scar heights were evaluated by macroscopic, scintigraphic and histological methods. Scar elevation index, collagen structure, fibroblast and capillary counts were evaluated. A comparative evaluation was made by calculating the radioactive material uptake and ROI (region of interest) based on the increased vascularity information in the hypertrophic scar by scintigraphic evaluation.
Results: Scar elevation index, fibroblast count, capillary count and collagen density were evaluated. Statistically significantly lower values were obtained in the treatment groups (Group B and C) compared to the control group (Group A) for the four specified parameters. Furthermore, when the treatment groups were compared among themselves, the difference was found to be statistically significant. The effect was considered to be dose dependent, and lower values were obtained as the dose increased. As a result of the analysis made with the ROI values obtained by the early and late phase counts in the scintigraphic examination and the counts on the cut isolated ear, Groups B and C showed statistically significantly less uptake than Group A. The difference was significant when Groups B and C were compared among themselves and it was shown that uptake decreased as the dose increased. Except for all these parameters, epidermal thickness was significantly lower in Group A than in Groups B and C. When Groups B and C were compared among themselves, the difference was significant and it was shown that epidermal thickness decreased as the dose increased.
Conclusion: In our study, it was shown that loaded topical metformin applied to nanofiber drug carrier has positive effects on hypertrophic scar. It was concluded that metformin could be a powerful alternative to the prevention and treatment of hypertrophic scars. Except for these effects of metformin, the use of nanofiber drug carriers in our study and the use of scintigraphic evaluation for analysis will contribute significantly to the literature.