Antifungal etkili mukoadezif vajinal jel formülasyonlarının geliştirilmesi
Development of antifungal effective mucoadhesive vaginal gel formulations
Yazar: GÜLER KESKİN
Danışman: DOÇ. DR. FATMA NUR TUĞCU DEMİRÖZ
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antifungal ajanlar = Antifungal agents ; Kandidiyaz = Candidiasis ; Organo-jeller = rgano-gels ; Vajinal kremler-köpükler-jeller = Vaginal creams-foams and jellies ; Vorikonazol = Voriconazole ; İlaç taşıyıcılar = Drug carriers

Özet:
Bu çalışmanın amacı kandidiyazis enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan suda çözünürlüğü düşük antifungal bir etkin madde olan vorikonazol (VZ)'ün vajinal uygulanması için kontrollü salım yapan mukoadezif organojellerinin geliştirilmesi, in vitro ve ex vivo karakterizasyonu ile in vitro antifungal etkinlik çalışmalarınnın değerlendirilmesidir. Bu amaçla VZ'nin çözünürlüğünü artırmak için esansiyel yağlar kullanılmış ve bu yağlar içinde çözünen VZ'nin yağlı çözeltisi HPMC jel içine dahil edilerek organojel formülasyonları geliştirilmiştir. VZ'nin erime derecesi tayini, DSC, FT-IR analizi ve partisyon katsayısı çalışmaları ile fizikokimyasal özellikleri belirlenmiştir. Daha sonra sekiz farklı esansiyel yağda VZ'nin çözünürlük çalışması yapılmış ve çözünürlüğü en yüksek olan oleik asit, lavanta yağı ve karanfil yağı organojel formülasyonlarında kullanılmak üzere seçilmiştir. Organojel formülasyonlarının su fazı için ise HPMC K100M polimeri %2 oranında kullanılarak hidrojel hazırlanmıştır. Karşılaştırmalı çalışmalar amacıyla farklı oranlarda yağ fazı: su fazı oranı denenmiş ve optimize yağ fazı: su fazı oranı 1:4 (h:h) ve 1:5 (h:h) olarak belirlenmiştir. Bu oranlarda hazırlanan organojel formülasyonlarının karakterizasyon çalışmaları yapılmıştır. Bu çalışmalar arasında; fiziksel görünüş, pH, viskozite ve reolojik özellikler, etkin madde miktar tayini, doku profili analizi, yayılabilirlik testi, ex vivo mukoadezyon çalışmaları, in vitro olarak Franz difüzyon hücresinde geçiş çalışmaları, ex vivo permeabilite, in vitro antifungal etkinlik ve stabilite çalışmaları bulunmaktadır. Tüm sonuçlar değerlendirildiğinde, lavanta yağı ile 1:5 (h:h) yağ fazı: su fazı oranında hazırlanan organojelin (VL2) pH, viskozite, yayılabilirlik, mekanik ve mukoadezif özellikleri vajinal uygulama için uygun bulunmuştur. Ayrıca VL2 formülasyonu yüksek in vitro salım profiline ve ex vivo permeabilite oranına sahiptir ve 4°C'de 3 ay boyunca stabilitesini koruduğu görülmüştür. VL2 organojel formülasyonu Candida albicans'a karşı yüksek in vitro antifungal etkinlik sergilemiştir. VZ'nin vajinal uygulaması ve topikal etkisi için organojel temelli formülasyonları başarıyla geliştirilmiştir.

Abstract:
The aim of the study was to develop controlled-release mucoadhesive organogels for vaginal application of voriconazole (VZ), an active substance with low water-solubility used in the treatment of candidiasis infections, to evaluate in vitro and ex vivo characterization and in vitro antifungal efficacy studies. For this purpose, essential oils were used to increase the solubility of VZ and organogel formulations were developed by including the oily solution of VZ dissolved in these oils into HPMC gel. The physicochemical properties of VZ were determined by the determination of melting point, DSC, FT-IR analysis and partition coefficient studies. Then, the solubility study of VZ in eight different oils was carried out and oleic acid, lavender oil and clove oil with the highest solubility were selected for use in organogel formulations. For the water phase of the organogel formulations, a hydrogel was prepared by using 2% HPMC K100M polymer. For comparative studies, different ratios of oil phase: water phase were tested and the optimized oil phase: water phase ratio was determined as 1:4 (h:h) and 1:5 (h:h). Characterization studies of organogel formulations prepared at these rates were carried out. Among these studies; There are physical appearance, pH, viscosity and rheological properties, determination of active substance, texture profile analysis, spreadability test, ex vivo mucoadhesion studies, in vitro permeability studies in Franz diffusion cell, ex vivo permeability, in vitro antifungal activity and stability studies. When all the results were evaluated, the pH, viscosity, spreadability, mechanical and mucoadhesive properties of the organogel (VL2) prepared in a 1:5 (h:h) oil phase: water phase ratio with lavender oil were found suitable for vaginal application. In addition, the VL2 formulation had a high in vitro release profile and ex vivo permeability rate and it was observed that it remained stable for 3 months at 4°C. The VL2 organogel formulation exhibited high in vitro antifungal activity against Candida albicans. An organogel-based formulation was successfully developed for the vaginal application and topical action of VZ.