Oral kavitenin malign ve premalign lezyonlarında PAX1 geninin metilasyon ve ekspresyonunun araştırılması
Examination of methylation and expression levels of PAX1 gene in oral malign and premalign lesions
Yazar: ARDA ÖZTAN
Danışman: PROF. DR. GÜLSÜM AK
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Ağız Diş ve Çene Cerrahisi Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2019
Konu: Diş Hekimliği = Dentistry ; Genetik = Genetics ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine
Dizin: Ağız hastalıkları = Mouth diseases ; Ağız mukozası = Mouth mucosa ; Ağız neoplazmları = Mouth neoplasms ; DNA metilasyon = DNA methylation ; Gen ifadesi = Gene expression ; Karsinoma-yassı hücreli = Carcinoma-squamous cell ; Liken planus = Lichen planus ; Prekanseröz durumlar = Precancerous conditions

Özet:
Oral kanser tüm kanserler arasında görülme sıklığı açısından 6. sırada yer alır ve oral kanserlerin yaklaşık %90 lık kısmını skuamoz hücreli karsinomlar (OSCC) meydana getirir. 5 yıllık sağ kalım oranı yaklaşık %50 olan OSCC; etyolojisinde yaş, cinsiyet, ırk, sigara ve alkol kullanımı, genetik faktörler, HPV gibi birçok etken bulundurmasının yanı sıra çoğunlukla oral kavitede bulunan premalign lezyonlar (OPML) olarak tanımlanan lezyonların dönüşümü sonucu meydana gelirler. OPML malign transformasyonla ilişkili olması hem displazi gelişimini ve maligniteye dönüşüm riskini önceden belirleyebilecek biyobelirteç olarak kullanılmasında hem de tedavide potansiyel ilaç hedeflerinin belirlenmesinde yararlanılabilir. OSCC'nin moleküler genetiği hakkında önemli bilgiler elde edilmesine rağmen, karsinogenez mekanizması henüz net değildir ve mekanizmayı anlamak çok önemlidir. Oral kavite kolay gözlemlenebilir bir bölgedir ancak OSCC, klinik olarak gözlemlenebildiği aşamada hastalığın ileri evrede olması nedeniyle yüksek morbidite ve mortaliteye sahiptir. Oral kavitenin premalign lezyonlarının hücreleri maligniteye dönüşme riskinin yüksek olduğu lökoplaki grubu, az riskli olan oral liken planus ve oral likenoid displazi grupları, malin grup ve kontrol olarak kullanılacak sağlıklı grup ile çalışma gerçekleştirilecektir. Çalışmamızda epigenetiğin kanser oluşumundaki rolünün anlaşılması ve hastalığın değerlendirilmesi açısından kullanılabilecek biyobelirteç olarak genlerin sağlayabileceği potansiyel aydınlatılmaya çalışılmaktadır
DNA metilasyonu, tümor oluşumu ve progresyonunda önemli bir role sahiptir. Tümör baskılayıcı genlerin promoter bölgelerinde anormal metilasyon ile gerçekleşen gen sessizleşmesi, yeni biyobelirteç arayışı açısından erken tanı ve tarama için umut vaadeden önemli bir mekanizmadır. Çalışmamıza premalign lezyonlardan, literatürde maligniteye dönüşme riski yüksek olduğu bildirilen lökoplaki ile malignite potansiyeli düşük olan oral liken planus ve oral likenoid displazi dahil edilmiştir. Çalışmamızda literatürdeki bu bilgi eksikliğini gidererek OPML'nin maligniteye dönüşüm riski, yüksek ve düşük malignite dönüşüm riski taşıyan OPML grupları arasında ve OPML ile OSCC arasındaki moleküler farklılıklar sağlıklı kişilerden elde edilecek veriler bazında belirlenmiş ve PAX1'in non-invaziv yöntemlerle tanı, teşhis ve tedavide kullanılabilecek bir biyomarker olma potansiyeli incelenmiştir.

Abstract:
Oral cancer is the 6th most common cancer in the World and approximately 90% of oral cancers are squamous cell carcinomas (OSCC). OSCC with a 5-year survival rate of approximately 50%; In addition to having many factors such as age, sex, race, smoking and alcohol use, genetic factors, HPV, they are mostly caused by transformation of lesions which are defined as premalign lesions (OPML) in oral cavity. The relevance of OPML to malignant transformation can be used both as a biomarker for predicting the development of dysplasia and the risk of conversion to malignancy, and for determining potential drug targets in treatment. Although important information about the molecular genetics of OSCC has been obtained, the mechanism of carcinogenesis is not yet clear and it is very important to understand the mechanism. The oral cavity is an easily observable region, but OSCC has high morbidity and mortality due to the advanced stage of the disease at the stage of clinical observation. Premalign lesions of the oral cavity will be treated with leukoplakia group with high risk of conversion to malignancy, oral lichen planus with low risk, oral lichenoid dysplasia groups, malin group and healthy group to be used as control. In our study, the role of epigenetics as a biomarker which can be used to understand the role of epigenetics in cancer formation and to evaluate the disease is tried to be elucidated.
DNA methylation has an important role in tumor formation and progression. Gene mutation with abnormal methylation in promoter regions of tumor suppressor genes is a promising mechanism for early diagnosis and screening in terms of new biomarker search. In our study, leukoplakia, which has been reported to have a high risk of conversion to malignancy, has been included in our study, including oral lichen planus and oral lichenoid dysplasia with low malignancy potential. In the present study, by eliminating this information deficiency in the literature, the risk of conversion of OPML to malignancy, between OPML groups with high and low risk of malignant transformation and molecular differences between OPML and OSCC were determined on the basis of data obtained from healthy individuals. The potential of PAX1 to be a biomarker which can be used in the diagnosis and treatment by non-invasive methods is investigated.