COVİD-19 tanısı almış, hastalığı orta ve ağır geçirmiş kişilerde, serum prolidaz aktivitesi, MMP-1, MMP-7, TGF- β değerlerinin erken dönemde fibrozisi öngörmede rolü
The role of serum prolidase activity, MMP-1, MMP-7, TGF- β values in prediction of EARLY fibrosis in patients with moderate and severe COVİD-19
Yazar: DİDEM DOĞU ZENGİN
Danışman: PROF. DR. FİKRET KANAT
Selçuk Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Göğüs Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Göğüs Hastalıkları = Chest Diseases

Özet:
SARS-CoV-2 pandemisi dünya çapında 700 milyona yakın insana bulaşmış olup, 6.5 milyona yakın ölümle sonuçlandı. Enfeksiyondan ciddi şekilde etkilenen hastaların doğal seyri şu an için belirsizliği koruyor. Sadece birkaç bin kişiyi etkileyen SARS gibi salgınlarının aksine, mevcut pandeminin büyüklüğü düşünüldüğünde, doktorların post-covid pulmoner fibrozisi olan çok sayıda (potansiyel olarak yüz binlerce) hastayla karşılaşmalarının muhtemel olduğunu görülmektedir. Bu konuda ülkemizdeki veriler sınırlıdır. SARS-CoV-2 'nin, akciğer fibrozisini indükleyebilen biyobelirteçlerin ekspresyonuna neden olabileceği düşünülerek, bu çalışmada, servisimizde COVID-19 hastalığını orta ve ağır geçirmiş hastalarda; yatış ve 12.hafta Toraks BT bulguları (yalnızca klinik gereklilik durumunda istenen), Serum prolidaz aktivitesi (SPA), MMP-1, MMP-7, TGF-β değerleri, laboratuvar bulguları ile radyolojik, klinik ve demografik özellikleri birleştirerek pulmoner fibrozis gelişimi için öngörücüleri belirlemeyi amaçladık.
  Çalışma 68 hasta ile tamamlandı. Serum prolidaz aktivitesi, MMP-1, MMP-7, TGF-β  serum düzeyleri elisa kitleri kullanılarak çalışıldı. Dahil edilen tüm hastalar; Çin Ulusal Sağlık Komisyonu tarafından yayınlanan 2019 Corona Virüs Hastalığı Rehberine (7. baskı) göre sınıflandırıldı. Hastalar, hastalığı orta ve ağır geçiren olmak üzere iki gruba ayrıldı. Bu gruplar ve radyolojik sınıflamaya göre; Serum prolidaz aktivitesi, MMP-1, MMP-7, TGF- β düzeyleri ve veriler karşılaştırıldı. Traksiyon bronşiektazisi veya bal peteği görünümü anlamlı fibrozis göstergesi olarak kabul edilerek hastalar 2 gruba ayrıldı. Traksiyon bronşiektazisi veya bal peteği olan anlamlı fibrotik değişiklikleri olan Grup 1, anlamlı fibrotik değişiklikleri olmayan grup Grup 2 olarak ayrıldı.3.ay Fibrozis total skoru, retikülasyon ve subplevral bant, traksiyon bronşiektazisi veya bal peteğinin lober yayılımı değerlendirilerek elde edildi. Bulgularımız şunlardı. Hastaların 39'i erkek (%57.4), 29'u kadın (% 42.6) dı. Kliniğe başvuru anında en sık 3 semptom; öksürük (%57.4), ateş (%52.9) ve halsizlik (%52.9) olarak belirlendi. Ek hastalıklar içinde en sık görülen DM (30, %44.1)idi. Serum Prolidaz aktivitesi, serum MMP-1 düzeyi, serum MMP-7 düzeyi ve serum TGF-β düzeyi ile 3.ay Fibrozis total skoru arasındaki ilişkiler istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. Nötrofil yüzdesi ile 3.ay Fibrozis total skoru arasında pozitif yönlü bir ilişki vardı (p=.040). Ağır grupta olan hastaların 3.ay Fibrozis total skoru, orta grupta olan hastalara göre daha yüksek bulundu (p=.024). Yatış anında hastaların semptomlarının, 3.ay Fibrozis total skoru ile değerlendirildiğinde kas -eklem ağrısı semptomu ve halsizlik olan grupta, olmayan gruba göre skor daha yüksek görüldü (sırasıyla p=.031 ve  p=.006). Semptomlar açısından Grup1 ve Grup 2 kıyaslandığında, Grup1 de kas-eklem ağrısı ve halsizlik semptomu daha çok görüldü. Diğer semptomlarda fark görülmedi.
 Hastaların klinikte yatış süresi ile 3.ay Fibrozis total skoru arasında anlamlı ve pozitif yönlü bir ilişki saptandı (p<.001). Grup 1'de yatış anında LDH ve fibrinojen değerleri, anlamlı şekilde yüksekti (sırasıyla p=.012 ve  p=.002). Hastaların klinikte yatış süresi Grup 1 de Grup 2' ye göre daha uzun olduğu görüldü. (p=< .001).
   Serum Prolidaz aktivitesi, MMP-1, MMP-7 TGF-ß değerlerinin erken dönemde fibrozisi öngörmede rolü için değerlendirdiğimiz çalışmamızda, biyobelirteçler istatistiksel olarak anlamlı olarak izlenmemiş olsa da fibrotik değişiklikleri olan grupta artmış görüldü.3.ay bu değişikler için erken dönem kabul edilebilir. İlerleyen süreçte bu belirteçlerdeki değişiklikler daha belirgin olabilir.
Çalışmamızda pulmoner fibrozis risk faktörlerinin en önemli parametrelerden LDH fibrotik değişiklikleri olan grupta yüksek bulundu. Labarotuvar parametrelerinden fibrinojende bu grupta yüksekti. Nötrofil yüzdesi, hastalık şiddeti, kas-eklem ağrısı ve halsizlik semptomları, hastaların klinikte yatış süresi ile 3.ay fibrozis total skoru ilişkili bulundu. Fibrotik değişikleri olan grupta, kas-eklem ağrısı ve halsizlik semptomları, hastaların klinikte yatış süresi diğer gruba göre daha fazla olduğu görüldü.
           Sonuçlarımızın post COVID-19 pulmoner fibrozis için hastaların izlemine yön verdiğini, çalışmamızdaki verilerle bu konuya ışık tutuğumuzu düşünmekteyiz. 
Mevcut pandemiminin büyüklüğü göz önüne alındığında, doktorların post covid pulmoner fibrozisi olan çok sayıda (potansiyel olarak yüz binlerce) hastayla karşılaşmaları muhtemel olduğunu görülmektedir. Bu nedenle, COVID-19'un uzun vadeli sonuçlarını değerlendirmek çok önemlidir. Ve bu uzun dönem etkilerini anlamak için çok sayıda çalışmaya ihtiyaç vardır.

Abstract:
The SARS-CoV-2 pandemic has infected around 700 million people worldwide, resulting in nearly 6.5 million deaths. The natural course of patients severely affected by the disease currently remains uncertain. Considering the size of the current pandemic, doctors are likely to encounter large numbers (potentially hundreds of thousands) of patients with post-covid pulmonary fibrosis, unlike epidemics such as SARS, which affected only a few thousand people. Data on this subject are limited in our country.In this study Considering that SARS-CoV-2 may cause the expression of biomarkers that can induce lung fibrosis, we aimed to determine the predictors for the development of pulmonary fibrosis by combining initial and 12th week Thorax CT findings, serum prolidase activity (SPA), MMP-1,MMP-7, TGF-β values, laboratory findings and radiological, clinical and demographic characteristics of the patients treated for the moderate and severe COVID-19 disease in our clinic.
   The study was completed with 68 patients. Serum prolidase activity, MMP-1, MMP-7, TGF-β serum levels were studied applying elisa kits. All of the patients were classified according to the 2019 Corona Virus Disease Guidelines (7th edition) published by the National Health Commission of China.The patients were divided into two groups as moderate and severe disease.
Serum prolidase activity, MMP-1, MMP-7, TGF-β levels and data were compared according to these groups and radiological classification. The patients were divided into 2 groups, considering traction bronchiectasis or honeycomb appearance as an indication of significant fibrosis. Patients were divided into Group 1 with traction bronchiectasis or honeycomb with significant fibrotic changes and Group 2 without significant fibrotic changes. The 3rd month fibrosis total score was obtained by evaluating the reticulation and subpleural band traction bronchiectasis or honeycomb spread of the lobar.

While 39 (%57.4) of the patients were male 29 (42.6%) of them were female. The three most common symptoms were cough (57.4%), fever (52.9%), and fatigue (52.9%). The most common comorbidity was DM (30, 44.1%). The relationship between the 3rd month fibrosis total score and Serum Prolidase activity, serum MMP-1 level, serum MMP-7 level and serum TGF-β level was not statistically significant. There was a positive correlation between the percentage of neutrophils and the 3rd month Fibrosis total score (p =.040). The 3rd month fibrosis total score of the patients in the severe group was found to be higher than the patients in the moderate group (p =.024). When the symptoms of the patients at the time of hospitalization were evaluated with the total fibrosis score at the 3rd month, the score was higher in the group with muscle-joint pain symptom and fatigue compared to the group without (p =.031/ p =.006).
A significant and positive correlation was found between the patients' length of stay in the clinic and the 3rd month Fibrosis total score (p <.001). In Group 1, ldh and fibrinogen values were significantly higher at the time of hospitalization (p =.012/ p =.002). It was observed that the hospitalization period of the patients in the clinic was longer in Group 1 than in Group 2. (p = < .001).
In our study, in which we evaluated the role of serum prolidase activity, MMP-1, MMP-7 TGF-ß values in predicting fibrosis in the early period, although the biomarkers were not statistically significant, they were increased in the group with fibrotic changes. The 3rd month can be considered an early period for these changes. In the future, changes in these markers may be more increased.
In our study, LDH, one of the most important parameters of pulmonary fibrosis risk factors, was found to be higher in the group with fibrotic changes. Fibrinogen, was high in this group. The percentage of neutrophils, disease severity, muscle-joint pain and fatigue symptoms, length of stay in the clinic and the 3rd month fibrosis total score were found to be correlated.
It was observed that in the group with fibrotic changes, muscle-joint pain and fatigue symptoms, and the duration of hospitalization of the patients were longer than in the other group.

             Consider our findings guide the follow-up of patients for post-COVID-19 pulmonary fibrosis, and we shed light on this issue with the data in our study.
Evaluating the long-term consequences of COVID-19 seems crucial. Additionally, numerous studies in larger patient populations are necessary for understanding its long-term effects.