JAK2 mutasyonunun philadelphia kromozomu negatif kronik miyeloproliferatif neoplazilerde tromboz gelişimi üzerine etkisi
The relationship between JAK2 mutation and the thrombosis risk of philadelphia chromosome negative myeloproliferative diseases
Yazar: AYŞE ARSLAN KAPUCİ
Danışman: DOÇ. DR. ÜMİT YAVUZ MALKAN
Sağlık Bakanlığı / Ankara Etlik Şehir Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: DNA mutasyon analizi = DNA mutational analysis ; Emboli ve tromboz = Embolism and thrombosis ; JAK 2 = JAK 2 ; Kardiyovasküler sistem = Cardiovascular system ; Miyeloproliferatif hastalıklar = Myeloproliferative disorders ; Mutasyon = Mutation ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Philadelphia kromozomu = Philadelphia chromosome ; Polisitemia vera = Polycythemia vera ; Tromboz = Thrombosis

Özet:
Amaç: Polisitemia Vera (PV), Esansiyel Trombositoz (ET) ve Primer Miyelofibrozis (PMF), kemik iliğinde hematopoietik kök hücrelerin aşırı proliferasyonu sonucu ortaya çıkan Kronik Miyeloproliferatif Neoplaziler (KMN)'dendir. Bu hastalarda tromboz önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Hastaların önemli bir kısmında Janus Kinaz 2 (JAK2) geninde mutasyon saptanmıştır. Bu mutasyonun tromboz gelişimi ile ilişkili olduğu ileri sürülmüştür. Biz de bu çalışmamız ile kliniğimizde takip edilen hastalarda JAK2 mutasyonu ve tromboz arasındaki ilişkiyi ve tromboza etki eden diğer faktörleri inceledik.
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya 2013 ile 2019 yılları arasında Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hematoloji Kliniği'ne tedavi ve takip amacıyla başvuran 208 Philadelphia kromozomu negatif KMN hastası dahil edildi. Hasta verileri geriye dönük olarak hasta dosyalarından ve hastane veri tabanından incelendi. İstatistiksel analizler SPSS V.25 ile yapıldı. İstatistiksel anlamlılık sınırı p<0,05 olarak tanımlandı. Hastalara ait parametreler öncelikle tek değişkenli lojistik regresyon analizi ile incelendi ve p<0,1 altında anlamlılık derecesine sahip parametreler çok değişkenli lojistik regresyon analizi ile incelendi.
Bulgular: Cinsiyet, eşlik eden diyabet, hipertansiyon ve hiperlipidemi varlığı, tromboz geçiren ve geçirmeyen gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gösterdi., Her iki grup arasında sedimentasyon ve serum kalsiyum değerleri farkı istatistiksel olarak anlamlıydı. Her iki grup arasında total protein ve C-reaktif protein (CRP) değerleri farkı istatistiksel olarak sınır anlamlıydı. Hem hastaların tamamında, hem de ET ve PMF hastaları özelinde JAK mutasyonu ve mutasyon yükü ile tromboz arasında bir ilişki saptanmadı. Bununla beraber, eşlik eden diyabet, hipertansiyon, hiperlipidemi, tanı anındaki kalsiyum, sedimentasyon, CRP, aspartat aminotransferaz (AST) değerleri, cinsiyet ve karaciğer boyutunun tromboz ile ilişkili olduğu görüldü.  Çok değişkenli lojistik regresyon analizi geriye dönük olasılık oranları incelendiğinde, cinsiyet, hiperkalsemi ve eşlik eden diyabet varlığı istatistiksel olarak anlamlı saptandı ve bu üç parametrenin birlikte değerlendirmesi durumunda, trombozu genel tahmin etme oranının %84,2 olduğu görüldü.
Sonuç: Literatürde, JAK mutasyonu varlığı ve mutasyon yükünün tromboz ile ilişkisinin olup olmadığı konusunda, farklı araştırma sonuçları mevcuttur. Bu çalışmada mutasyon ile tromboz arasında bir ilişki gösterilememiştir. Bu konuda daha çok araştırma yapılması gerekmektedir. Ayrıca trombozu öngörmede cinsiyet, diyabet ve hiperkalseminin önemli bir yer tutabileceği unutulmamalıdır. Bizim çalışmamızda kardiyovasküler hastalık risk faktörlerinin ve özellikle de diyabetin philadelphia negatif kronik myeloproliferatif hastalarda trombozla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu bağlamda philadelphia negatif kronik myeloproliferatif hastalarda klinik pratikte tromboz riski değerlendirilirken kardiyovasküler risk faktörleri mutlaka göz önüne alınmalıdır.

Anahtar Kelimeler: Polisitemia Vera, Esansiyel Trombositoz, Primer Miyelofibrozis, JAK mutasyonu, tromboz, Kronik Miyeloproliferatif Hastalıklar, kardiyovasküler risk faktörleri

Abstract:
The Relationship Between JAK2 Mutation and the Thrombosis Risk of Philadelphia Chromosome Negative Myeloproliferative Diseases
Objection: Chronic Myeloproliferative neoplasms (CMNs) are related to clonal over-proliferation of hematopoietic stem cells. PolycythemiaVera, Essential Thrombocythemia and Primary Myelofibrosis are included in CMNs. An important complication of these diseases is thrombotic events. In some studies, it has been shown that there is a relationship between Janus Kinase gene mutation and CMNs.. We aimed to investigate this relationship in more detail.
 Materials and Methods: The present study included 208 patients with Philadelphia negative (Ph-) CMN who applied to the Hematology Clinic of Dışkapı Yıldırım Beyazıt Training and Research Hospital for treatment and follow-up between 2013 and 2019. The patient data were retrospectively reviewed. Statistical analysis was performed with SPSS Version 25.0. The statistical significance level was accepted as p<0.05. All variables were primarily analyzed with univariate analysis. In addition, the multivariate analysis was performed to the variables with p<0.01 in the univariate analysis.
Results: It hass been detected that there is statistically significant difference in gender,diabetes mellitus, hypertension and hyperlipidemia between the thrombotic and non-thrombotic patients. Also, it has been seen that there is statistically significant difference in sedimentation, calcium, CRP, AST levels and size of liver between the thrombotic and non-thrombotic patients.  It has been determined that there is no statistically significant relationship between the presence of JAK2 mutation and the CMNs. 
Conclusion: According to our study, there is no statistically significant relationship between the JAK2 mutation and Ph-negative CMNs. Further research is needed for the hypothesis that there is a relationship between JAK2 mutation and CMNs should be investigated in more detail. On the other hand; gender, diabetes mellitus, and hypercalcemia are three important parameters for the prediction of the thrombosis risk.If these parameters are evaluated together, they can predict the thrombosis risk with an accuracy of 84,2%. Therefore, laboratory results and comorbid diseases of the patients should be evaluated in detail.

Keywords: Polycytemia Vera, Essential Thrombosis, Primary Myelofibrosis, JAK mutation, thrombosis, Chronic Myeloproliferative Neoplasm, cardiovascular risk factors