Akut lenfoblastik lösemili çocuklarda avasküler nekrozun vitamin D reseptör gen polimorfizmleriyle ilişkisi ve asemptomatik avasküler nekroz tanısındaki rolü
The association of avascular necrosis with vitamin D receptor gene polymorphism and its role in diagnosing asymptomatic avascular necrosis in children with acute lymphoblastic leukemia
Yazar: NURHAN ARUÇİ KASAP
Danışman: DOÇ. DR. FATMA BETÜL ÇAKIR ; PROF. DR. Bülent Zülfikar
Bezm-i Alem Vakıf Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Lösemi = Leukemia ; Nekroz = Necrosis ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Prekürsör hücreli lenfoblastik lösemi-lenfoma = Precursor cell lymphoblastic leukemia-lymphoma ; Vitamin D = Vitamin D

Özet:
Amaç: Avasküler nekroz gelişiminin, akut lenfoblastik lösemili hastalarda tedavi boyunca oluşan önemli bir komplikasyon olduğu görülmüştür. Avasküler nekroz; lösemik sürecin kendisine ve kemoterapinin hücresel toksisite ve vasküler hasar oluşturmasına bağlı olarak gelişmektedir.
Çalışmamızda, akut lenfoblastik lösemili hastalarda avasküler nekroz gelişiminin vitamin D reseptör gen polimorfizmleri ile ilişkisinin belirlenmesi; elde edilen sonuçlardan yeni tanı alan hastaların takip ve tedavi süresinde yararlanılabilmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Bezmi Alem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi ve İstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Çocuk Hematoloji-Onkoloji Bölümlerinde takipli akut lenfoblastik lösemi tanılı, tanı yaşları 0-18 yaş arasında olan 71 hasta çalışmaya dahil edildi. Alınan kanda; deoksiribo nukleik asit izolasyonu yapıldı ve vitamin D reseptör gen bölgeleri olan BsmI, ApaI ve TaqI polimorfizmleri polymerase chain reaction-Restriction fragment length polymorphism yöntemi ile çoğaltılarak değerlendirildi. Kalsiyum, fosfor, alkalen fosfataz, 25 Hidroksi Vitamin D, 1,25-Dihidroksi Vitamin D biyokimyasal parametreleri çalışıldı.
Bulgular:
1. Akut lenfoblastik lösemi tanılı çocuk hastalarda avasküler nekroz gelişimi ile BsmI, ApaI, TaqI polimorfizmleri arasında istatistiksel açıdan anlamlı ilişki bulunmamıştır (sırasıyla p=0.819, p=0.731, p=0.623).
2. Akut lenfoblastik lösemi tanılı çocuklarda akut lenfoblastik lösemi tanı yaşının daha büyük olmasının avasküler nekroz gelişimi ile istatistiksel olarak anlamlı ilişkisi olduğu gösterilmiştir (p<0.001).
3. Akut lenfoblastik lösemi tanılı çocuklarda avasküler nekroz gelişme oranı kızlarda erkeklere göre istatiksel açıdan anlamlı olarak fazla bulunmuştur (p<0.05).
4. Avasküler nekroz tanılı hastalarda en sık kalça eklemi, ikinci sıklıkta diz eklemi, üçüncü sıklıkta ise ayak bileği eklemi tulumu olduğu görülmüştür.
5. Avasküler nekroz varlığı ile ortalama kalsiyum, fosfor, alkalen fosfataz, 25 Hidroksi Vitamin D, 1,25-Dihidroksi Vitamin D değerleri arasında anlamlı ilişki gösterilememiştir.
6. Avasküler nekroz tanısı alan grupta semptomatik avasküler nekroz tanısı almayan gruba kıyasla ortalama fosfor değeri anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur (p=001).
7. Avasküler nekroz nedenli cerrahi uygulanan akut lenfoblastik lösemi hastaların hepsi kız hastaydı ve tamamında kalça eklem tutulumu mevcuttu.
Sonuç: Çalışmamızda, akut lenfoblastik lösemi hastalarında bakılan vitamin D reseptör geninin BsmI, ApaI, TaqI polimorfizmleri ile avasküler nekroz gelişimi arasında anlamlı ilişki bulunmamıştır. Ancak avasküler nekroz gelişiminde belirti göstermeyen lezyonların oranı yüksektir ve bu nedenle erken teşhis ve tedavi büyük öneme sahiptir. Akut lenfoblastik lösemi tedavisinde bireysel yaklaşım önemlidir, bu hastalarda özellikle farmakogenetik risk faktörlerinin kapsamlı çalışmalarda prospektif olarak araştırılmasına ihtiyaç duyulmaktadır.

Abstract:
The Association of Avascular Necrosis with Vitamin D Receptor Gene Polymorphism and Its Role in Diagnosing Asymptomatic Avascular Necrosis in Children with Acute Lymphoblastic Leukemia
Background and Purpose: Avascular necrosis was seen to be an important complication in patients with acute lymphoblastic leukemia. It is thought to develop both due to leukemic process itself and also due to cellular toxicity and vascular damage of chemotherapies including corticosteroid treatment.
Our study aims to determine the association between avascular necrosis development and vitamin D receptor gene polymorphism in acute lymphoblastic leukemia patients, and to benefit from the results obtained in this study.
Method and Material: The study included 71 acute lymphoblastic leukemia patients aged 0-18 years, who were treated at Pediatric Hematology-Oncology departments of Bezmi Alem Vakıf University Medical Facultyand Oncology Institute of Istanbul UniversityMedical Faculty. Deoxyribonucleic acid was isolated from blood samples and polymorphisms at vitamin D receptor gene sites BsmI, ApaI ve TaqI were established via the polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism method. Calcium, phosphor, alkalinephosphatase, 25 hydroxy vitamin D, 1,25- hydroxyvitamin D were studied as biochemical parameters.
Results:
1. There was no significant statistical relationship between avascular necrosis development and BsmI, ApaI, TaqI polymorphisms in acute lymphoblastic leukemia patients in our study (respectively p=0.819, p=0.731, p=0.623).
2. There was a significant relationship between higher age at acute lymphoblastic leukemia diagnosis and avascular necrosis (p<0.001).
3. Female gender was significantly higher among avascular necrosis patients (p<0.05).
4
4. Joint involvements of the hip, knee and ankle were significantly higher in patients with avascular necrosis.
5. There was no significant statistical relationship between avascular necrosis development and calcium, alkaline phosphatase, 25 hydroxy vitamin D and 1,25- hydroxy vitamin D parameters.
6. Phosphorus was found to be significantly low in avascular necrosis group compared to asymptomatic avascular necrosis group.
7. All patients who underwent surgery for avascular necrosis were all females and had hip joint involvement.
Conclusion: In our study, BsmI, ApaI, TaqI polymorphisms in the vitamin D receptor gene were not associated with avascular necrosis development in acute lymphoblastic leukemia patients. However, the ratio of asymptomatic lesions is high, thus early diagnosis and treatment is of great importance. Personolized therapy is getting increasingly important in acute lymphoblastic leukemia treatment, and specifically pharmacogenetic risk factors probably important in terms of treatment outcome should be investigated prospectively in comprehensive studies .