İndometazin yüklü-nanopartiküler sistemlerin hazırlanması ve in vitro, in vivo değerlendirilmesi
Preparation and in vitro, in vivo evaluation of indomethacin loaded-nanoparticular systems
Yazar: EMRAH ÖZAKAR
Danışman: PROF. DR. NAZAN BERGİŞADİ
Atatürk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2019
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Farmasötik teknoloji = Technology-pharmaceutical ; Kromatografi-yüksek basınçlı-sıvı = Chromatography-high pressure-liquid ; Nanopartiküller = Nanoparticles ; Presipitasyon = Precipitation ; Süspansiyonlar = Suspensions ; Ülser = Ulcer ; İn vitro = In vitro ; İn vivo = In vivo ; İndometazin = Indomethacin

Özet:
Amaç: İndometazin içeren ilaç taşıyıcı nanopartiküler sistemleri geliştirmek, fiziksel özelliklerini tespit etmek ve sıçanlarda mide ülseri oluşturma potansiyelleri açısından piyasa preparatları ile istatistiksel olarak karşılaştırmaktır.
Materyal ve Metot: Nanopresipitasyon yöntemi kullanılarak biyouyumlu PLGA polimeri ile indometazin yüklü nanopartiküler sistemler hazırlanmış ve Kollicoat® MAE 100P ile enterik kaplanmıştır. Aynı yöntem kullanılarak taşıyıcı bir polimer kullanılmaksızın indometazin nanosüspansiyonları ve bunların Kollicoat® MAE 100P ile enterik kaplanması yapılmış, HPLC ile miktar tayini gerçekleştirilmiştir. Hazırlanan nanopartiküler sistemlerin morfolojileri, partikül boyutları ve dağılımları, yüzey yükleri, enkapsülasyon etkinlikleri ve yükleme kapasitesileri, verimleri ve dissolüsyon profilleri incelenmiştir. Fiziksel özelliklerini pekiştirmek amacıyla ayrıca DSC ve FT-IR ölçümleri yapılmıştır. Hazırlanan tüm nanopartiküler sistemler in vivo çalışmalarda kullanılmış ve sonuçlar istatistiksel olarak değerlendirilmiştir. Ayrıca indometazine ait serbestleşme profilleri kinetik açıdan incelenmiştir.
Bulgular: Hazırlanan tüm nanopartiküler sistemlerin boyutları ortalama              500 nm'den küçük, zeta potansiyelleri ise en az ortalama -20 mV olarak bulunmuştur. Morfolojileri incelendiğinde PLGA ile nanopartiküllerin küresel, nanosüspansiyonların ise çubuk şeklinde oldukları belirlenmiştir. Hazırlanan sistemlerin en düşük enkapsülasyon değerleri ortalama % 72 olarak bulunmuştur. Dissolüsyon profilleri açısından piyasa preparatları ile benzer sonuçlar tespit edilmiştir. İn vivo çalışmalar neticesinde hazırlanan tüm nanopartiküler sistemlerin hem saf indometazinden hem de piyasa preparatlarından daha az ülserojenik etkiye sahip olduğu tespit edilmiştir (p<0.05). 
Sonuç: İndometazin ile hazırlanan yeni ilaç taşıyıcı sistemleri ve bunların enterik kaplanmış formülasyonlarının, mevcut piyasa preparatlarından daha az yan etkiyle kullanılabileceği tespit edilmiştir. 

Anahtar Kelimeler: İndometazin, Kollicoat® MAE 100P, Nanopartikül, Nanopresipitasyon, Nanosüspansiyon, PLGA, Ülser.

Abstract:
Aims: To develop and physicochemically characterize new nanoparticular drug delivery systems of indomethacin and to investigate their gastric ulcer potentials in comparison to the marketed products.
Materials and Methods: Indomethacin loaded-PLGA nanoparticles were prepared using nanoprecipitation method and their enteric coated forms with Kollicoat® MAE 100P were also developed. In addition nanosuspensions were prepared without using polymeric carrier and their enteric coated forms were also prepared as mentioned above. HPLC method was used for the assay of indomethacin.
Morphological characteristics, particle size and distribution, surface charge, encapsulation efficiency, loading capacity, yield and dissolution profiles of the nanoparticular systems prepared were investigated. DSC and FT-IR measurements were performed as well. These drug delivery systems were subjected to in vivo studies to evaluate in terms of gastric ulcer potential in rats and the results were evaluated statistically.
Results: The particular size of the nanparticular systems were found less then 500 nm and the mean zeta potential value was at least -20 mV. In terms of morphological aspects indomethacin-PLGA nanoparticles were in spherical shape while nanosuspensions obtained were rod shaped. The lowest mean value for encapsulation efficiency was found as 72 
In vivo studies carried out with all of the nanoparticular systems prepared in this study showed less ulcerogenic effect compared to parent drug and its marketed products.
Conclusion: It was found that the new drug delivery system prepared with indomethacin and its enteric coated nanoparticulate formulations can be used with less gastric side effects then those currently marketed products.

Keywords: Indomethacin, Kollicoat® MAE 100P, Nanoparticle, Nanoprecipitation, Nanosuspension, PLGA, Ulcer.