Antitrombotik Bir Etkin Madde İçeren Tablet Formülasyonun Geliştirilmesi Üzerine Çalışmalar
Work on the tablet formulation in a active substance of antitrombotic effect
Yazar: CELİL TAN
Danışman: DOÇ.DR. İ. TUNCER DEĞİM
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2007
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Klopidogrel bisülfat aterotrombotik olayların azaltılmasındave akut koroner sendromda kullanılmaktadır. Fakat klopidogrelin oralbiyoyararlanımı (% 40-50) düşüktür. Çalışmamızda piyasapreparatlarından farklı olarak klopidogrel içeren kontrollü salım preparatıtasarlanarak etkin maddenin düşük olan biyoyararlanımının arttırılmasıhedeflenmiştir. Öncelikli olarak klopidogrele ait UV ve IR spektrumlarıdeğerlendirilmiştir. pH 1,2 ile 7,4 arasında klopidogrel bisülfatın maksimumçözünürlüğü (18,8-0,4 mg/ml) bulunmuştur. Bulanık mantık (Fuzzy Logic)isimli bilgisayar programı kullanılarak formülasyonlarda yardımcımaddelerin hangi oranda kullanılacağına karar verilmiştir. içeriklerine kararverilen formülasyonların fiziksel parametreleri (akış süresi, yığın açısı,basılabilirlik) bulunarak toz karışımların karakterleri aydınlatılmıştır.Tasarlanan tabletlerin çözünme hızı deneyi yapılarak salim profilleri vesalim kinetikleri aydınlatılmıştır. Aynı zamanda piyasa preparatlarındaçözünme hızı deneyi yapılarak salim profilleri aydınlatılmış ve f2 benzerlikfaktörü hesaplanarak salim profilleri karşılaştırılmıştır. Daha sonrahedeflenen salim profiline yakın olan ve salim süresi en uzun olan ikiformülasyon, piyasa preperatı ile in vivo olarak tavşanlardakarşılaştırılmıştır. in vivo olarak platelet sayısı, protrombin zamanı, trombinzamanı, aktive parsiyel tromboplastin zamanı, fibrinojen ile koagülasyonyüzdesi ve kolajen/ADP kapanma zamanı parametreleri kanda takipedilerek etki bakımından fark olup olmadığı belirlenmiştir.Sonuç olarak hazırlanan formülasyonların piyasapreparatına bir alternatif olarak daha uzun süreyle etkili olduğu tespitedilmiştir.

Abstract:
Clopidogrel bisulphate is used for decreasing theatherothrombotic events and acute coroner syndrome, but it has quite lowbioavaliability (40-50%). It was aimed to increase its bioavailability bydesigning a controlled release dosage of clopidogrel which is different fromavailable current dosage forms in the market. Initially the UV and IRspectrum of clopidogrel was determined and evaluated in terms of purityand analysing the active substance. The maximum solubility of clopidogrelwas determined with the value of 18.8 to 0.4 mg/ml in the solution having apH 1.2 to 7.4. The amount of excipients for each formulation weredetermined using fuzzy logic computer program. The physicalcharacteristics (flowing time, angle of repose and compactability) of allformulations were determined experimentally. The release characteristicsand profiles were determeined by USP paddle method A and releasekinetics were also investigated. The release profiles of commercialformulations were determined and release profiles were compared by f2similarity test. Two extended release formulations and innovator product(Plavix) were selected and their effectivenesses were compared by vivotests in rabbits. In in vivo test, platelet numbers, prothrombin time,thrombin time, activated partial thromboplastin time (APTT), coagulationpercentage with fibrinogen and collagen/AOP closer times weredetermined and compared after oral administration.In conclusion, proposed controlled release formulations werefound to be an alternative and to be more effective for longer time periodthan that of the commercial one.