Hiyaluronik asit ile modifiye edilmiş kurkuminin anti-kanser etkilerinin aydınlatılması /
Yazar: ZIBA MOKHBERIOSKOUEI
Danışman: PROF. DR. AHMET SUHA YALÇIN
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyokimya (Tıp) Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Biyokimya = Biochemistry
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Hyalüronik asit = Hyaluronic acid ; Kurkumin = Curcumin ; Meme hastalıkları = Breast diseases ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; İlaç hedefleme = Drug targeting

Özet:
Kurkumin antioksidan, anti-inflamatuar, anti-kanser gibi, sağlık için yararlı olan pekçok etkiye sahiptir. Kurkuminin suda çözünürlüğü, dayanıklılığı ve biyoyararlanımı çok düşük olduğu için çok yönlü etkilerinin tamamı anlaşılamamıştır. Kurkuminin suda çözünürlüğünü ve dolayısı ile biyoyararlanımını artırmak için, nano-sistem ve pro-drug stratejileri geliştirmek amacı ile önce kurkumini hiyaluronik asit ile modifiye etmeyi (HMK) amaçladık. Bunun için kurkuminin yapısında bulunan hidroksil gurubu ile hiyaluronik asitte bulunan karboksil grubu arasında bağ oluşturarak modifikasyonu gerçekleştirdik. Doğal bir polimer olan Hiyaluronik asit (HA) yapısı ise, D-glukuronik asit ve N-asetilglukozamin birimlerinin tekrarlanmasıyla (β-1,3 ve β-1,4 glikozidik bağı) oluşur. Bu doğal polimerin yüksek viskoelastisite ve nem tutma kapasitesi ile biyouyumluluk özelliklerine sahip olmasından dolayı gıda, tıp, kozmetik ve nutrasötik alanlarında kullanılmaktadır.  Bu Polimerler farklı zincir uzunluğuna ve molekül ağırlığına sahiptirler. HA'nın biyolojik etkileri bu özellikler ile ilişkilendirilir. Hiyaluronik asit, geçmişte hayvan dokularının ekstraksiyondan elde edilirken, günümüzde rekombinant mikroorganizmalarda fermentasyon yöntemi HA üretimi için önemli yöntemler arasında yerini almıştır. Hiyaluronik asit hücresel etkilerini gösterebilmesi için, CD44 ve RHAMM gibi kendine özgü reseptörler ile etkileşmesi gerekmektedir. Bu reseptörler, ilaca duyarlı veya dirençli insan meme adenokarsinoma hücreleri (MDA-MB-231, MCF-7, MCF-7/ADR) gibi, pek çok tümör hücresinde yüksek seviyede eksprese olmaktadır. Çalışmamızda, kurkumin (K), hiyaluronik asit (HA), hiyaluronik asit modifikasyonlu kurkumin (HMK) ayrı ayrı kanser hücrelerine uyguladık daha sonra elde edilen sonuçlar karşılaştırarak  HMK nin hedefe yönelik kanser tedavisinde kullanılabilen bir ajan olduğu yönünde kanıtlar saptanmıştır.

Abstract:
Curcumin is well known for its pleiotropic activities such as antioxidant, anti-inflammatory and anti-tumor properties. Curcumin has low solubility in aqueous medium, low bioavailability and stability. Due to these poor properties,  its potential applications in pharmaceutical and food industries are limited when using conventional administrative methods. In this study we tried to combine the nano-micelle and pro-drug approaches to increase the water solubility and antioxidant activity of curcumin. Firstly, curcumin was modified with hyaluronic acid to obtain hyaluronic acid modified curcumin (HMC). Chemical modification and conjugation of HA was achieved by utilizing reactive functional groups such as carboxylic groups and hydroxyl groups. Hyaluronic acid is a naturally occurring polymer composed of repeating disaccharides D-glucuronic acid and N-acetyl-D-glucosamine (β-1,3 and β-1,4 glycosidic linkages). This natural polymer has numerous desirable physicochemical and biological properties such as high viscosity and water holding capacity. Thus, it is used in pharmaceutical cosmetic medical and food industries. This polymer has various chain length and molecular weight and its biological effects are in relationship with these properties. Hyaluronic acid was first extracted from animal tissues, nowadays it is produced by the method of fermentation using recombinant microorganisims. The biological roles of HA is attributed to the interaction between specific receptors on the cell surface like CD44 or RHAMM. These receptors are highly expressed on drug sensitive or drug resistant human breast adenocarcinoma cells such as MDA-MB-231, MCF-7, MCF-7/ADR. In this study MCF-7 and MDA-MB-231 cells were treated with curcumin, HA and HMC separately. Our results demonstrated that HMC can be a potenial agent in targeted cancer therapy.