Deri kanserlerinin tedavisinde uygulanmak üzere 5-florourasil içeren lipid nanopartiküllerin tasarımla kalite çalışmaları ve değerlendirilmeleri
Quality by design studies and evaluation of lipid nanoparticles containing 5- fluorouracil in the treatment of skin cancers
Yazar: GÜLİN AMASYA
Danışman: PROF. DR. NİLÜFER TARIMCI
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2014
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Deri = Skin ; Deri neoplazmları = Skin neoplasms ; Flüorourasil = Fluorouracil ; Kalite = Quality ; Lipidler = Lipids ; Nanopartiküller = Nanoparticles ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Tasarım = Design ; Yapay sinir ağları = Artificial neural networks

Özet:
Güneşin zararlı ışınlarına maruz kalınması sonucu gelişen deri kanseri oldukça sık
karşılaşılan bir kanser türüdür. Tedavide cerrahi işlemler, radyoterapi, fototerapi ve
kriyoterapi, en çok tercih edilen yöntemler olsalar da, bu yöntemler büyük ve birden
fazla sayıda lezyon varlığında uygun değildir. Bu yöntemlere alternatif topikal
kemoterapi için en yaygın kullanılan etkin maddelerden birisi 5-Florourasildir. Bu
çalışmada 5-florourasil içeren lipid yapılı nanopartiküler sistemler geliştirilmiştir.
Hazırlanan lipid nanopartikül formülasyonları ile deri kanserinin tedavisinde
maksimum etki, minumum toksisite ve kabul edilebilir estetik sonuçlar hedeflenmiştir.
Formülasyonların tasarım ve üretiminde ICH Q8 klavuzunda yer alan tasarımla kalite
adımları takip edilmiştir. 5-florourasil içeren lipid nanopartikül sistemler iki farklı
üretim yöntemi kullanılarak hazırlanmıştır. Hedef ürünün kritik kalite özellikleri olarak,
formülasyonların partikül boyutu, PDI, zeta potansiyel, % EE ve 6. saatte açığa çıkan
etkin madde miktarları belirlenmiştir. Bu özellikler için kontrol stratejileri tanımlanmış
ve elde edilen sonuçlar kullanılarak yapay sinir ağları programı ile tasarım alanları
oluşturulmuştur. Yine yapay sinir ağları programı kullanılarak formülasyon
optimizasyonu yapılmıştır. Elde edilen optimum formülasyonların karakterizasyonu ve
görüntüleme çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Daha sonra epidermoid karsinoma hücre
dizisi üzerinde yapılan hücre kültürü çalışmaları ile formülasyonların sitotoksisite
profilleri oluşturulmuştur. Seçilen iki formül üzerinde hücre tutulumu çalışmaları
gerçekleştirilmiştir. Daha sonra bu lipid nanopartikül formülasyonlarını içeren hastanın
kullanımına uygun jel formülasyonları geliştirilmiştir. Hazırlanan bu yarıkatı
formülasyonlar ile düşük dozlarda bile etkinlik elde edilebileceği ve hedeflenen
maksimum etki, minumum toksisite düzeyine erişilebileceği sonucuna varılmıştır.

Abstract:
Skin cancer is a common type of cancer and it occurs in consequence of the exposure
to the harmful rays of the sun. Although the surgical operations, radiotherapy,
phototherapy and cryotherapy are the most preferred techniques for the treatment,
these methods are not convenient for the major or multiple lesions. 5-Fluorouracil is
one of the most widely used agents for topical chemotherapy which is an alternative
therapy to these methods. In this study, lipid based nanoparticulate systems
containing 5-fluorouracil were developed. Maximum efficiency, minimum toxicity and
acceptable esthetic properties were aimed with the lipid nanoparticles prepared.
Quality by design elements which are take place in ICH Q8 guideline were followed for
the design and manufacturing of the formulations. 5-Fluorouracil loaded lipid
nanoparticulate systems were prepared using two different production processes.
Particle size, PDI, zeta potential, % process efficiency and released amount of drug at
sixth hour were determined as critical quality parameters of the target product.
Control strategies were defined for these parameters and the design spaces were
created by annual neural network programme using the results obtained. Formulation
optimization was also performed using annual neural network programme.
Characterization and visualization studies of the optimum formulations were carried
out. After than, cytotoxicity profiles of the formulations were determined by cell
culture studies on epidermoid carcinoma cell line. Cellular uptake studies were also
realized on the two selected formulations. Then, lipid nanoparticle loaded gel
formulations which are convenient for patient compliance were developed. It was
concluded that the efficiency could be obtained at lower doses and the level of
maximum efficiency- minimum toxicity could be reached by using these semi solid
formulations prepared.