Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu olan sıçanlarda prefrontal kortekse projekte olan mezokortikal yolak liflerinin dağılımı ve yoğunluğunun gösterilmesi
Distribution and density of the mesocortical pathway fibers projecting to the prefrontal cortex in a rat model of adhd
Yazar: AYŞEGÜL GÜNGÖR AYDIN
Danışman: PROF. DR. ESAT ADIGÜZEL ; PROF. DR. ALEV ERİŞİR-MCLAREN
Pamukkale Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Sinir Bilimi Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Nöroloji = Neurology ; Psikiyatri = Psychiatry ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Dopamin = Dopamine ; Hiperaktiviteli dikkat eksikliği bozukluğu = Attention deficit disorder with hyperactivity ; Nörogelişimsel bozukluklar = Neurodevelopmental disorders ; Prefrontal korteks = Prefrontal cortex ; Sinaptik iletişim = Synaptic transmission ; Sinyal nakli = Signal transduction

Özet:
Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB); dikkat eksikliği, lokomotor hiperaktivite ve dürtüsellik ile karakterize nörogelişimsel bir bozukluktur. DEHB etiyolojisinde tek bir hipotez kabul görmemekle birlikte, son araştırmalar DEHB'deki semptomların prefrontal korteks'te yer alan farklı sinaptik devrelerdeki disfonksiyon sebebiyle olduğunu öne sürmektedir. Bu disfonksiyonun dopaminerjik nöron ve liflerin azalması sebebiyle olduğu hipotezinden hareketle bu çalışmada, dopaminerjik mezokortikal yolağa ait nöron ve lif yoğunluğunda azalma olup olmadığının incelenmesi amaçlanmıştır. 
Bu çalışmada, kontrol grubu olarak üç adet Wistar Kyoto (WKY) ve DEHB hayvan modeli olarak beş adet Spontan Hipertansif (SHR) juvenil erkek sıçan kullanıldı. VTA'da bulunan dopaminerjik nöronların ve mPFK'de bulunan dopaminerjik liflerin belirlenmesinde tirozin hidroksilaz (TH), noradrenerjik liflerin belirlenmesinde ise dopamin beta hidroksilaz (DBH) immunohistokimyası kullanıldı. Medial prefrontal korteksin (mPFK) prelimbik (PrL) alanında, TH immünoboyanmış (TH-pozitif) dopaminerjik liflerinin yoğunluğunun niceliksel analizi gerçekleştirildi ve TH (+) dopaminerjik liflerin yüzdesi değerlendirildi. Ayrıca ventral tegmental alanda (VTA) TH (+) dopaminerjik nöron yoğunluğunun da niceliksel analizi yapıldı. Elde edilen veriler bağımsız örneklem t testi ve Mann Whitney U testi ile analiz edildi. 
SHR'lerde WKY sıçanlarına kıyasla, VTA'daki TH (+) dopaminerjik nöronlarda (p=0,04) ve mPFK'deki TH (+) dopaminerjik liflerde (p=0,02) anlamlı azalma olduğu tespit edildi. WKY ve SHR grupları arasında mPFK'de TH (+) dopaminerjik liflerin yüzdesinde anlamlı bir farklılık saptanmadı (p = 0,7). 
DEHB hayvan modeli olarak kullanılan juvenil SHR'lerde, mezokortikal dopaminerjik nöron ve liflerde azalma bulundu.  mPFK'deki TH (+) dopaminerjik liflerin yüzdesinin değişmediği görüldü. Bu bulgular, DEHB'de mezokortikal dopaminerjik liflerin yanısıra noradrenerjik liflerin de azaldığına işaret etmektedir.

Abstract:
Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a neurodevelopmental disorder characterized by attention deficit, locomotor hyperactivity, and impulsivity. Although no single hypothesis is accepted in the etiology of ADHD, research suggests that symptoms in ADHD result from the dysfunction of different synaptic circuits in the prefrontal cortex. Based on the hypothesis that this dysfunction is due to the reduction of dopaminergic neurons and fibers, this study aims to investigate whether there is a decrease in neuron and fiber density of the dopaminergic mesocortical pathway.
Five SHR juvenile male rats as animal models of ADHD and three WKY juvenile male rats as control were used in this study. TH immunohistochemistry was used to identify dopaminergic neurons in VTA and dopaminergic fibers in mPFC, dopamine beta-hydroxylase (DBH) immunohistochemistry was used to identify noradrenergic fibers. Quantification of the density of TH-immunolabeled (TH-positive) DAergic fibers was performed and percentage of TH (+) DAergic fibers in the prelimbic subregion of mPFC were evaluated. We also quantified the TH (+) DAergic neuron density in the VTA. Data were analyzed with independent sample t-test and Mann Whitney U test.
We observed significant decrease in TH (+) neurons of the VTA of rats (p=0,04) and TH (+) fibers in the mPFC (p=0,02) of the SHRs compared to the WKY. There was no significant difference in the percentage of TH (+) dopaminergic fibers in mPFC of WKY and SHR rats (p=0,7).
There was a decrease in mesocortical dopaminergic neurons and fibers in juvenile SHRs used as an animal model of ADHD. We observed that the percentage of TH (+) dopaminergic fibers in the mPFC did not change. These findings indicate that noradrenergic fibers, as well as mesocortical dopaminergic fibers, decrease in ADHD.