Şeker içeren yeni üre, tiyoüre ve skuaramit türevlerinin sentezi, organokatalitik uygulamaları ve biyolojik aktiviteleri
Synthesis, organocatalytic applications and biological activities of sugar containing novel urea, thiourea and squaramide derivatives
Yazar: ÖZER IŞILAR
Danışman: PROF. DR. ADNAN BULUT
Kırıkkale Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2020
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Stereojenik merkeze sahip yeni bileşiklerin sentezi birçok disiplini oldukça yakından ilgilendirmektedir. Bu bileşiklerin sentezi için en çok uygulanan yöntemlerden biri kiral katalizörlerin kullanılmasıdır. Bu bağlamda, şeker yapıları taşıyan yeni üre, tiyoüre ve skuaramit türevleri sentezlenmiş, organokatalizör ve antikanser ajanlar olarak test edilmiştir.
Bileşiklerin sentez kısmı üç bölüme ayrılmaktadır. Bunlar; amino şekerlerin sentezi, üre ve tiyoüre türevlerinin sentezi ve skuaramit türevlerinin sentezidir. İlk bölümde, amino şekerler, şeker üzerinde serbest hidroksilin tosillenmesi, tosilat grubun azür ile nükleofilik yer değiştirmesi ve şeker azürün amino şekere indirgenmesi olarak üç aşamada elde edilmiştir. İkinci bölümde, üre ve tiyoüre türevlerini elde etmek üzere amino şekerler sırasıyla izosiyanat veya izotiyosiyanat ile etkileştirilmiştir. Üçüncü bölümde, skuaramit türevlerini elde etmek için amino şekerler metil skuarat ile etkileştirilmiştir.
Uygulama kısmı iki bölüme ayrılmaktadır. İlk bölümde, sentezlenen organokatalizörlerin enantiyoseçici Michael katılmasında katalitik etkileri incelenmiştir. İkinci bölümde, sentezlenen bileşiklerin HeLa ve PC3 kanser hücre hatlarına ve L929 fibroblast hücre hatlarına karşı in vitro sitotoksisitesi incelenmiştir.
Üç farklı türde 1,3-dionların trans-ß-nitrostirene Michael katılmasında %99'lara varan yüksek verimler elde edilmesine rağmen enantiyoseçicilik düşük oranlarda veya rasemik ürünler olarak gözlenmiştir. Enantiyoseçicilikteki başarısızlığı, organokatalizörün yapısındaki şeker üzerinde bulunan oksijenlerin ortaklanmamış elektron çiftleri ile amit hidrojenleri arasında gerçekleşen moleküller arası hidrojen bağları olduğu düşünülmektedir. Bu hidrojen bağları, 10 numaralı bileşiğin tek kristal X-ışınları kristalografisinde görülmektedir.
Son olarak, şeker iskeletine sahip yeni üre, tiyoüre ve skuaramit diastereomerlerinin biyolojik aktivitesi test edilmiştir. Bu amaç doğrultusunda HeLa ve PC3 hücre hatlarına karşı antiproliferatif etkinlikleri araştırılmıştır. 9, 11 ve 12 numaralı bileşikler 25 μM konsantrasyonda, PC3 hücre hattına karşı standart 5-florourasil'e (5-FU) kıyasla daha iyi inhibisyon göstermiştir. Özellikle 9 ve 11 numaralı bileşikler HeLa hücre hattına karşı 5 μM konsantrasyonda bile standart bileşikten daha iyi aktivite göstermiştir. IC50 sonuçları da bu aktiviteleri doğrulamaktadır. Ayrıca, L929 fibroblast hücre hattına karşı in vitro sitotoksisite testleri canlılıkların %50 ile %100 arasında olduğunu kanıtlamıştır.

Abstract:
The synthesis of novel compounds with a stereogenic center is the close intrest of many scientific disciplines. One of the most applied methods for the synthesis of these compounds is the use of chiral catalysts. In this context, novel urea, thiourea and squaramide derivatives bearing sugar moiety have been synthesized and tested as organocatalyst and also as anticancer agents.
The synthetic part might be divided into three sections. These are; synthesis of amino sugars, synthesis of urea and thiourea derivatives and synthesis of squaramide derivatives. In the first section, amino sugars were obtained through three steps (i.e. tosylation of free hydroxyl on sugar, nucleophilic replacement of the tosylate group with azide and reduction of azido sugar into amino sugar). In the second section, the amino sugars were reacted with isocyanate or isothiocyanate to produce the urea and the thiourea derivatives, respectively. In the third section, the amino sugars were reacted with methyl squarate to obtain the squaramide derivatives. 
The application part might be divided into two sections. In the first section, the catalytic effects of the synthesized organocatalysts in enantioselective Michael addition were investigated. In the second part, in vitro cytotoxicity of the synthesized compounds against HeLa and PC3 cancer cell lines and L929 fibroblast cell line were investigated.
Although high yields (up to 99%) were obtained in three different types of Michael addition reactions of 1,3-diones to trans-ß-nitrostyrene, low enantioselectivity or racemic products were observed. The failure of the enantioselectivity was addressed to the intermolecular hydrogen bonds between the unpaired electrons of oxygens on sugar and amide hydrogens of the organocatalysts. These hydrogen bonds are observed on the single crystal X-ray crystallography of the compound 10.
Finally, biological evaluation of novel urea, thiourea and squaramide diastereomers possessing sugar backbone were tested. For this purpose, their antiproliferative activities were investigated against HeLa and PC3 cell lines. The compounds 9, 11 and 12 showed better activities at 25 μM against PC3 cell line with respect to the standard 5-fluorouracil (5-FU). Especially, the compounds 9 and 11 displayed higher activities than the standard 5-FU even at low concentration (5 μM) against HeLa cell line. IC50 results also confirm these activities. Moreover, their cytotoxicity tests against L929 fibroblast cell line have proven that their viabilities were in between 50% and 100%.