Bronkodilatör etki gösteren antimuskarinik ilaç etken maddesi aklidinyum bromür için stabilite göstergeli ilgili bileşikler ve miktar tayini analitik metotlarının geliştirilmesi ve validasyonu
Development and validation of stability indicating related substances and assay analytical methods for the antimuscarinic active drug substance aclidinium bromide having bronchodilator effect
Yazar: YÜCEL YAZAR
Danışman: DOÇ. DR. ERKAN YILMAZ
Erciyes Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Analitik Kimya Ana Bilim Dalı / Analitik Kimya Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Kimya = Chemistry

Özet:
Bu tez çalışmasında; Aklidinyum bromürün stres ve stabilite testi koşulları altında bozunmasını incelenmiş, bunun için stabilite göstergeli miktar tayini ve ilgili bileşiklerin analizleri için HPLC yöntemleri geliştirilmiş ve valide edilmiştir. Belirlenen safsızlıklardan ACL-dimer ve ACL-desfenil literatüre kazandırılmış yeni moleküllerdir ve bu çalışmada ilk kez raporlanmıştır. Aklidiniyumun hidrolizi sonucu majör bozunma ürünleri olan ACL-desDTG ve DTGA metabolitleri oluşmuştur. Aklidinyum metaboliti olarak bilinen ve LC/QDa ve LC/Q-TOF m/z verileriyle doğrulanan ACL-hidroksi oksidatif stres testi koşulları, UV ışığı ve gün ışığı altında oluşmuştur. Aklidinyum bromürün hidrojen peroksit ile muamelesinde oluşan iki safsızlığın tanımlanması LC/QDa ve LC/Q-TOF çalışmaları ile yapılmış ve bu yeni yapılar sırasıyla aklidinyum üzerindeki fenil ve tiyofen halkasının bromlanmasıyla oluşan ACL-bromofenoksi ve ACL-bromotiyofenil olarak önerilmiştir. Stres ve fotostabilite test çalışmaları, aklidinyum bromür ilaç maddesinin yüksek sıcaklığa (105 ℃, 10 gün) duyarlı olmadığını, gün ışığına ve UV radyasyonuna düşük duyarlılıkta olduğu, tüm hidroliz ve oksitleme koşulları altında önemli ölçüde bozulduğu görülmüştür. Belirtilen ilgili maddeler için HPLC yöntemi, ICH M7' ye göre sınıf 2 safsızlık olan potansiyel genotoksik safsızlık 3-bromopropoksibenzeni (3-BPB)'de seçici olarak tayin edebimektedir. Böylece ürün içerisindeki 3-BPB miktarının toksikolojik eşik (TTC) sınırının altında kalması kontrol edilecek ve ilaç etken maddesisin hastalar için güvenli olup olmadığını anlamada kullanılabilecektir.

Abstract:
In this thesis study; the degradation of aclidinium bromide under stress and stability test conditions was investigated, for which stability indicating assay and related compounds HPLC methods were developed and validated. Among the impurities identified, ACL-dimer and ACL-desphenyl are new molecules introduced to the literature and reported for the first time in this study. Hydrolysis of aclidinium led to the formation of the major degradation products ACL-desDTG and DTGA metabolites. ACL-hydroxy, known as the aclidinium metabolite and confirmed by LC/QDa and LC/Q-TOF m/z data, was formed under oxidative stress test conditions, Uv light and daylight. The identification of two impurities formed on the treatment of aclidinium bromide with hydrogen peroxide was performed by LC/QDa and LC/Q-TOF studies and these new structures were proposed as ACL-bromophenoxy and ACL-bromothiophenyl, formed by bromination of the phenyl and thiophene ring on aclidinium, respectively. Stress and photostability test studies showed that the aclidinium bromide drug substance was not sensitive to high temperature (105℃, 10 days), slightly sensitive to daylight and Uv radiation, and degraded significantly under all hydrolysis and oxidation conditions. For the indicated related substances HPLC method can also selectively determine the potential genotoxic impurity 3-bromopropoxybenzene (3-BPB), a class 2 impurity according to ICH M7. This will check that the amount of 3-BPB in the product remains below the toxicological threshold (TTC) limit and can be used to determine whether the active ingredient is safe for patients.