Deneysel diyabetik nefropatide irbesartan, antioksidan ve kombinasyon tedavilerinin karşılaştırılması
Comparison of combination therapies including irbesartan and antioxidants in experimental diabetic nephropathy
Yazar: HANDE PEYNİRCİ
Danışman: PROF. DR. SANİYE ŞEN
Trakya Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Nefroloji = Nephrology
Dizin: Anjiyotensin konverting enzim inhibitörleri = Angiotensin converting enzyme inhibitors ; Antioksidanlar = Antioxidants ; Asetilsistein = Acetylcysteine ; Diabetes mellitus-deneysel = Diabetes mellitus-experimental ; Diabetik nefropatiler = Diabetic nephropathies ; Nigella sativa L. = Nigella sativa L. ; Çörekotu = Nigella ; İrbesartan = Irbesartan

Özet:
Diabetes Mellitus, gelişmiş ülkelere benzer şekilde ülkemizde de artarak kronik böbrek yetmezliğinin birincil nedenini oluşturmaktadır.Glukoz ve metabolitlerine bağlı renin anjiotensin ve aldosteron sisteminin aktivasyonu ve oksidatif stres artışı renal bozulmada önemli rol almaktadır. Yapılan çalışmalarda, renin-anjiotensin- aldosteron sisteminin baskılanmasının diyabetik nefropati gelişimini yavaşlattığı, antioksidan olan N-asetil sistein ile dislipidemi ve reaktif oksijen ürünleri yapımının azaldığı, diyabetik ve nondiyabetik nefropati oluşumunun yavaşladığı, Nigella Sativa ile kan glukozu ve oksidatif stresin azaldığı bildirilmiştir. Yaptığımız araştırmada, anjiotensin reseptör blokerleri ile antioksidanların kombinasyon tedavilerine rastlayamadık. Bu nedenle, çalışmamızda; deneysel Tip 1 Diabetes Mellitus oluşturulan ratlarda, kan basıncını düşürmeyen dozlarda Anjiotensin II Tip 1 reseptör blokeri olan irbesartan, antioksidan olan N-asetil sistein ve Nigella'nın irbesartanla kombinasyon tedavilerinin diyabetik nefropati üzerine etkilerini araştırmayı amaçladık.Çalışma sonunda, 24 saatlik idrar toplandıktan sonra sakrifiye edilen ratlarda,renal fonksiyon ve metabolik göstergeler ile renal dokuda süperoksit dismutaz, glutatyon ölçümleri yapıldı. Renal korteks kesitlerinde kollajen ve indüklenebilir nitrik oksit sentaz birikimleri incelendi. Sağlıklı, hasta kontrol ve tedavi gruplarının verileri karşılaştırıldı. Hasta kontrol grubuna göre, irbesartan tedavisi uygulanan grupta; anlamlı derecede hemoglobin değerinde yükseklik, glomerüler filtrasyon hızı, idrar volümü, idrarla atılan albumin, N-asetil glukozaminidaz değerlerinde düşüklük ile renal fonksiyonlarda düzelme gözlendi. N-asetil sistein grubunda glukoz atılımının daha düşük olması dışında biyokimyasal ve renal histopatolojik değişiklikler irbesartan grubuna benzer bulundu. İrbesartan ile N-asetil sistein kombinasyon tedavisinde anlamlı derecedeki hemoglobin yüksekliği ve anlamsız derecede trigliserid,hemoglobin A1c ile idrar volümü ve idrarla atılan protein değerinde azalma gözlendi.İrbesartan'ın Nigella Sativa ile kombinasyon tedavisinde anlamlı derecede rat ve renal ağırlık ile kan glukoz artışındaki düzelme etkilerinin daha olumlu olduğu gözlendi. Renal doku antioksidanlarından süperoksit dismutaz ile glutatyon değişmedi. Mezangial hücreler ve matriks artışı, glomerülo-tübüler bazal membran kalınlaşmaları ve epitel hücrelerdeki dejenerasyon irbesartan ve N-asetil sistein gruplarında benzer şekilde azalmış, irbesartan'ın her iki antioksidanla kombinasyon tedavileri ile histopatolojideki düzelme belirginleşmiştir.Renal kortikal kollajen birikimi ve indüklenebilir nitrik oksit reaksiyonundaki azalma irbesartan ve N-asetil sistein tedavilerine oranla kombinasyon tedavilerinde daha belirgin olduğu gözlendi.Bulgularımız, diyabetik renal bozulmanın önlenmesinde, sıkı glisemik kontrole ek olarak renin-anjiotensin-aldosteron sistemininin baskılanmasının gerekli olduğunu, antioksidanların bu renoprotektif etkileri güçlendirdiğini düşündürmektedir.

Abstract:
Diabetic nephropathy is the leading cause of chronic renal failure in our country as well as in other well developed countries. Related to the increased glucose and its metabolites, activation of renin-angiotensin-aldosterone system, and increased oxidative stress are important in renal deterioration. The studies indicate that suppression of renin-angiotensin-aldosterone system slow down diabetic nephropathy; N-acetyl cysteine, which is an anti-oxidant substance, decrease dyslipidemia and production of reactive oxygen species in addition to slowing down both diabetic and non-diabetic nephropathy; and Nigella sativa decreases blood glucose and oxidative stress. We reviewed the literature about clinical and experimental studies of diabetic nephropathy but could not find a study involving combination therapy of anti-oxidant medication and angiotensin receptor blockers. For these reason, in our study; we aimed to study the effects of angiotensin tip II receptor blocker irbesartan at a dose without blood pressure lowering effect and the combination of irbesartan and antioxidant N-acetyl cysteine and Nigella sativa on experimental type 1 diabetic rats with diabetic nephropathy.At the end of the study, the renal functions, metabolic markers and super oxide dismutase, glutathion measurements in renal tissue were assessed at sacrified rats after a 24 hour urine collection. Collagen and inducable nitric oxide synthase deposits were evaluated in renal cortex specimens. The data of healthy, sick control and treatment groups were compared. In the irbesartan treatment group, improvement in renal function was observed compared to the sick control group because of significant increase in haemoglobin and significant decrease in glomerular filtration rate, urine output, urinary excreted albumin and N-acetyl glucosaminidase. Biochemical and renal histopathological changes in the N-acetyl cysteine group were similar to irbesartan group except the decrease in glucose excretion. In the combination therapy with N-acetyl cysteine and irbesartan, a significant increase in haemoglobin and a nonsignificant decrease in triglyceride, haemoglobin A1c, urinary output, and urinary protein excretion were observed. The findings of treatment with irbesartan in combination with Nigella was more beneficial because of the decrement in blood glucose and increment in both renal and rat weights. No change was observed in the renal tissue antioxidants, namely superoxide dismutase and glutathion. Mesangial cell proliferation, increased mesangial matrix, glomerulo-tubular basement membrane thickening, and degeneration of epithelial cells were similarly less in irbesartan and N-acetyl cysteine groups and there was a significant improvement in renal histopathology of the rats given irbesartan in combination with both antioxidants. Regression of renal cortical collagen deposits and the number of cells that gave positive reaction to inducable nitric oxide synthase was lower in combination groups combared to irbesartan and N-acetyl cysteine groups.Our findings suggested that in addition to tight glycemic control, suppression of renin-angiotensin-aldosterone system is crucial and administration of anti-oxidants improve this renoprotective effect for preventing renal deterioration due to diabetes mellitus.