Klinik ve laboratuvar özellikleri ile otoimmün lenfoproliferatif sendrom (ALPS) düşünülen hasta ve aile bireylerinde apoptozun incelenmesi
investigation of apoptosis in suspected ALPS patients and their relatives
Yazar: BARAN ERMAN
Danışman: PROF. DR. İLHAN TEZCAN ; PROF. DR. ÖZDEN SANAL
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Pediatrik Temel Bilimler Ana Bilim Dalı / İmmünoloji Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2010
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Apoptozis = Apoptosis ; Lenfoproliferatif bozukluklar = Lymphoproliferative disorders ; Membran proteinleri = Membrane proteins ; Mutasyon = Mutation ; Otoimmün hastalıklar = Autoimmune diseases

Özet:
Otoimmün lenfoproliferatif sendrom ilk olarak 1967 yılında Canale ve Smith tarafından tanımlanmıştır. Hastalık lenfodenopati, splenomegali, TCR alfa+ beta+ CD4- CD8- T hücre (DNT-double negative T cells) düzeylerinde artış ve otoimmüniteyle karakterizedir.Hastalıkla ilgili ilk moleküler defekt, Fas aracılı lenfosit apoptozisi bozuk olan bir hastada, ilgili gendeki mutasyonun gösterilmesiyle tanımlanmıştır. Moleküler tanı koyulan hastaların çoğunda TNF reseptör süper protein ailesinin altıncı üyesi olan Fas geninde heterozigot mutasyonlar mevcuttur, fakat Fas-ligand, kaspaz 8, kaspaz 10 gibi Fas aracılı apoptozis mekanizmasında görev alan diğer moleküllerdeki mutasyonlar da gösterilmiştir.Fas aracılı in vitro apoptozis testiyle gösterilen fonksiyonel defekt ve DNT hücre düzeylerindeki artış ALPS tanısı için kullanılmaktadır. Ayrıca daha önce yapılan çalışmalarda ALPS hastalarının plazma Fas-ligand düzeylerinde artış da gösterilmiştir. Çalışmamızda hastanemizde ALPS şüphesiyle izlenen hastalarda in vitro Fas aracılı apoptozis mekanizması ve plazma Fas-ligand düzeyleri araştırılmıştır.Lenfodenopati, splenomegali ve otoimmün hastalıklara sahip ve ALPS şüphesiyle izlenen toplam 27 hasta, heterozigot Fas mutasyonu saptanmış 4 ALPS tip Ia grubundan hasta ve 30 sağlıklı kontrol çalışmaya dahil edilmiştir.Çalışma sonunda tip Ia grubundan 4 hastada in vitro fonksiyonel lenfosit apoptozis testi ile Fas aracılı apoptozis mekanizmasında bozukluk saptandı. ALPS şüphesiyle izlenen hastalarda ve kontrol grubunda ise Fas aracılı apoptozis normal olarak saptandı. Çalışmaya katılan tüm hastalar ile sağlıklı kontrol grubunun Fas-ligand düzeyleri arasında ise istatiksel olarak bir farklılık saptanmadı. Elde ettiğimiz tüm konsantrasyon düzeyleri normal değer aralığında saptandı.

Abstract:
Autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS), first described in 1967 by Canale and Smith. The disease is characterized by splenomegaly, lymphodenopathy hypergammaglobulinemia, accumulation of double-negative TCR alfa+ beta+ CD4- CD8- T cells (DNT cells) and autoimmunity.The molecular basis of ALPS was identified in 1995 via the demonstration of mutations in the Fas gene in patients with lymphocyte apoptosis defects. The majority of patients have heterozygot mutations in the Fas (TNFRSF6) gene, but mutations in Fas ligand, caspase 8 and caspase 10 and the other molecules which are involved in Fas mediated signaling, have also been identified.Previously, DNT cell detection and a functional defect of T cells in a Fas-induced apoptosis test in vitro used for ALPS diagnosis. Also elevated levels of soluble Fas-ligand in the plasma of ALPS patients have been previously reported. In our study, we investigated Fas-induced apoptosis in ALPS suspected patients and we also assassed the soluble Fas-Ligand concentrations in the plasma of suspected patients.A total of 27 ALPS suspected patients with lymphodenopathy, splenomegaly and autoimmune conditions, 4 ALPS type Ia patients having heterozygot Fas mutations and 30 healthy controls were included in our study.Overall, we also showed that in 4 ALPS type Ia patients, Fas-induced lymphocyte apoptosis was defective but no Fas-induced apoptosis defect neither in suspected patients nor controls. We couldn?t detect any statistically significant differences between soluble Fas-ligand concentrations of patients and controls. All detected concentrations are in normal values.