KIM-1, NGAL ve İL-18 biyomarkerlarının kolistin nefrotoksisitesinin prognozunda erken göstergeç olarak karşılaştırması
Comparison of kim-1, NGAL and il-18 biomarkers as early markers in prognosis of colistin nephrotoxicity
Yazar: BARIŞ CENGİZ
Danışman: DOÇ. DR. İHSAN ATEŞ ; UZMAN OSMAN İNAN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Bilkent Şehir Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / İç Hastalıkları Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Biyobelirteçler = Biomarkers ; KIM-1 = KIM-1 ; Kolistin = Colistin ; NGAL = NGAL ; Nefrotoksisite = Nephrotoxicity ; Prognoz = Prognosis ; İnterlökin 18 = Interleukin 18

Özet:
Dirençli Gram negatif basil enfeksiyonlarında kullanılan kolistinin en korkulan yan etkisi nefrotoksisitedir. Renal tübüler hasarı gösterdiği bilinen pek çok biyomarker keşfedilmiştir. Bu biyomarkerlar ile ilgili nefrotoksik olduğu bilinen pek çok ilaç üzerinde çalışmalar yapılmış ve tübül hasarını gösterdiği kanıtlanmıştır. Buna karşın nefrotoksik olduğu bilinen kolistin üzerinde yeterince çalışma literatürde mevcut değildir. En sık kullanılan biyomarkerlardan KİM-1, NGAL ve İL-18'i kullanarak kolistin nefrotoksisitesini henüz serum kreatinin düzeyi artmadan renal tübüler hasarı ve kolistin nefrotoksisitesi üzerinde etkili diğer faktörleri saptamayı amaçladık.
Sağlık Bilimleri Üniversitesi Ankara Şehir Hastanesi İç Hastalıkları servis ve yoğun bakım ünitelerinde yatmakta olan ve Enfeksiyon Hastalıkları Kliniği tarafından önerilerek kolistin tedavisi başlanan hastalar dahil edilmiştir. Hastalar prospektif olarak taranmış ve uygun olmayan hastalar dışlanmıştır. KDIGO kriterlerine göre akut böbrek hasarı gelişen hastalar çalışma grubu, akut böbrek hasarı gelişmeyenler ise kontrol grubu olarak değerlendirilmiştir. Hastalar klinik ve laboratuvar olarak yakından takip edilmiştir. Hastaların 0. 2. ve 4. gündeki idrar örnekleri toplanarak KIM-1, NGAL ve IL-18 düzeyleri ölçülerek spot idrar kreatinine oranlanmıştır. 
Çalışmaya dahil edilen 58 hastanın 21'inde akut böbrek hasarı gelişti. Çalışmaya dahil edilen hastaların ortalama yaşı 60,7±20,8 yıl ve %62,1 (n:36) erkek cinsiyetten oluşmaktaydı. Akut böbrek hasarı gelişmeyenlerde 0. gün KİM-1 7,3 ng/mg 2. gün 9 ng/mg ve 4. gün 9,3 ng/mg olarak saptandı. ABH gelişenlerde ise 0. gün KİM-1 8,1 ng/mg (p:0,961) 2. gün 12,4 ng/mg (p:0,297) ve 4. gün 13,4 ng/mg (p:0,512) olarak saptandı. ABH gelişenlerde 0. gün NGAL 36 ng/mg (p:0,378) 2. gün 65 ng/mg (p:0,177) ve 4. gün 53,5 ng/mg (p:0,588) olarak saptandı. ABH gelişmeyenlerde 0. gün NGAL 31,5 ng/mg 2. gün 36,3 ng/mg ve 4. gün 45,6 ng/mg olarak saptandı. ABH gelişenlerde 0. gün İL-18 80,7 pg/mg (p:0,361) 2. gün 114,3 pg/mg (p:0,228) ve 4. gün 111 pg/mg (p:0,852) olarak saptandı. ABH gelişmeyenlerde 0. gün İL-18 57,9 pg/mg 2. gün 70,7 pg/mg ve 4. gün 71,2 pg/mg olarak saptandı. KIM-1, NGAL ve IL-18 akut böbrek hasarı gelişen ve gelişmeyenlerde anlamlı fark saptanmadı. Serum kreatinin 4. gün anlamlı artış saptandı (0,5mg/dl vs 0,9mg/dl) (p:0,011). GFR'de 4. gün anlamlı düşüş saptandı (110 ml/dk vs 73ml/dk) (p:0,015). Yapılan multivaryant regresyon analizinde hipertansiyon kolistin nefropatisi için bağımsız prediktör olarak bulunmuştur (OR: 4,53; GA: 1,38-14,86; p:0,013).
Sonuç olarak 4. günde serum kreatinin artışı ve GFR düşüşü anlamlı olarak gerçekleşmesine rağmen KIM-1, NGAL ve IL-18'in 4. günde dahi anlamlı olarak artmaması, bu biyomarkerların kolistin nefropatisini öngörmede prognostik bir erken belirteç olarak kullanışlı olmadığını göstermiştir. 

Anahtar Kelimeler: Kolistin nefropatisi, KIM-1, NGAL, IL-18

Abstract:
Nephrotoxicity is the most feared side effect of colistin in infections caused by drug resistant gram-negative rods. Many biomarkers have been discovered to indicate renal tubular injury. Studies have been carried out on many drugs known to be nephrotoxic with these biomarkers, and it has been proven that they demonstrate the tubule damage. However, there are not enough studies in the literature on colistin, which is known to be nephrotoxic. We aimed to determine colistin nephrotoxicity, renal tubular damage and other factors affecting them before the increase in serum creatinine levels, by using the mostly used biomarkers KIM-1, NGAL and IL-18. 
Patients who were hospitalized in the Department of Internal Medicine and intensive care units of the University of Health Sciences' Ankara City Hospital and were started on colistin treatment recommended by the Department of Infectious Diseases were included. Patients were prospectively screened and ineligible patients were excluded. Patients who developed acute kidney injury, according to KDIGO criteria, were considered as the study group, and those who did not develop acute kidney injury were considered as the control group. The patients were closely monitored both clinically and with laboratory findings. The urine samples of the patients were collected on the days 0, 2 and 4, and KIM-1, NGAL and IL-18 levels were measured and proportioned to spot urine creatinine.
21 of 58 patients included in the study developed acute kidney injury. The mean age of patients included in the study was 60,7±20,8 years and %62,1 (n:36) were male. In those who developed acute kidney injury, KIM-1 levels were measured 8.1 ng/mg on day 0 (p: 0.961) 12.4 ng/mg on day 2 (p: 0.297) and 13.4 ng/mg on day 4 (p: 0.512). In those who did not develop AKI, KIM-1 was 7.3 ng/mg on day 0, 9 ng/mg on day 2 and 9.3 ng/mg on day 4. In those with AKI, NGAL was found to be 36 ng/mg (p:0.378) on day 0, 65 ng/mg (p:0.177) on day 2, and 53.5 ng/mg (p:0.588) on day 4. In those who did not develop AKI, NGAL was 31.5 ng/mg on day 0, 36.3 ng/mg on day 2 and 45.6 ng/mg on day 4. In those with AKI, IL-18 was found to be 80.7 pg/mg (p:0.361) on day 0, 114.3 pg/mg (p:0.228) on day 2, and 111 pg/mg (p:0.852) on day 4. In those who did not develop AKI, IL-18 was 57.9 pg/mg on day 0, 70.7 pg/mg on day 2 and 71.2 pg/mg on day 4. There was no significant difference between KIM-1, NGAL and IL-18 in patients with and without acute kidney injury. There was a significant increase in serum creatinine on the 4 th day (0.5mg/dl vs 0.9mg/dl) (p:0.011). There was a significant decrease in GFR on the 4 th day (110 ml/min vs 73 ml/min) (p:0.015). In the multivariate regression analysis, hypertension was found to be an independent predictor for colistin nephropathy (OR: 4.53; CI: 1.38-14.86; p:0.013).
In conclusion, inspite of the increase of serum creatinine and the decrease of GFR is significant on the 4 th day; KIM-1, NGAL and IL-18 did not significantly increase even on the 4 th day which shows that these biomarkers were not useful as early prognostic markers in predicting colistin nephropathy.
Keywords: Colistin nephrotoxicity, KIM-1, NGAL, IL-18