İdiyopatik pankreatit olgularının moleküler genetik yöntemlerle incelenmesi
Investigations of idiopathic pancreatitis cases by molecular genetic methods
Yazar: HASAN BAŞ
Danışman: PROF. DR. SEVİLHAN ARTAN
Eskişehir Osmangazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology ; Genetik = Genetics ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Genetik = Genetics ; Genetik = Genetics ; Kimotripsin = Chymotrypsin ; Kistik fibroz = Cystic fibrosis ; Moleküler genetik = Molecular genetic ; Pankreas hastalıkları = Pancreatic diseases ; Pankreatit = Pancreatitis ; Peptid hidrolazlar = Peptide hydrolases ; Serine = Serine

Özet:
Pankreasın inflamasyonu ile karakterize olan pankreatit; gastrointestinal sistem ilişkili hastane başvurularının önde gelen sebeplerindendir ve önemli oranda morbidite, mortalite ile sosyoekonomik yüke yol açar. Multifaktöriyel bir hastalık olan pankreatitte herhangi bir risk faktörü olmayan olgular üzerine yapılan çalışmalarda özellikle PRSS1, SPINK1, CTRC ve CFTR genlerinin varyasyonları tespit edilmiştir. Patojenik genetik değişimlere bağlı gelişen pankreatitlerin kronik pankreatit ve pankreas kanserine ilerleme riski artmıştır. Bu yüzden de altta genetik risk faktörlerinin bulunduğu olgularda diğer risk faktörlerinin ortadan kaldırılması, hedefe yönelik tedavi seçeneklerinin belirlenmesi ve ailesel genetik danışmanlık açısından genetik analizlerin planlanması önem
taşımaktadır. Çalışmamızda idiyopatik pankreatit olgularında PRSS1, SPINK1, CTRC ve CFTR genlerinin yeni nesil sekanslama ile dizi varyasyonları ve MLPA analizi ile ekzon/tüm gen kopya sayısı değişimlerinin araştırılması planlandı. NGS analizi ile araştırmaya dahil edilen vakaların PRSS1, SPINK1, CTRC ve CFTR genlerinde sırasıyla %16,3, %6,4, %6,4 ve %18,4'ünde klinikle ilişkili olabilecek varyant tespit edilirken, hiçbir olguda kopya sayısı değişimlerine rastlanmadı. Ayrıca olguların %8,9'unda farklı genlerin varyantları bir arada tespit edildi. Araştırma kapsamında
değerlendirilen toplumda yaygın gözlenen varyantların allel frekansı arasında idiyopatik pankreatit olguları ile kontrol grubunda anlamlı fark gözlenmedi. Araştırma sonucunda kopya sayısı değişimlerinin toplumumuzda pankreatit etiyolojisinde çok etkin olmayabileceği tespit edilirken, pankreatit vakalarında yeni nesil sekanslama ile gen panellerinin çalışılmasının tanı oranını anlamlı oranda artırdığı tespit edildi.

Abstract:
Pancreatitis, inflammation of the pancreas, is one of the leading causes of gastrointestinal system related hospital admissions and leads to significant amount of morbidity, mortality and socioeconomic burden. Pancreatitis is a multifactorial disorder and the studies performed on patients with no risk factors revealed that they had variations of PRSS1, SPINK1, CTRC and CFTR genes. The patients who are carrier for pathogenic variants of these genes have high risk of developing chronic pancreatitis and pancreatic cancer. Because of that, it is important to plan genetic analysis for patients to determine personalized medicine options, eliminate other risk factors and give genetic counselling to affected families. In this study, it was planned to explore the sequence variants of PRSS1, SPINK1, CTRC and CFTR by next generation sequencing; and exon/gene copy number variants by MLPA analyses. NGS analyses revealed that 16,3%, 6,4%, 6,4% and 18,4% of our case group had sequence variants in PRSS1, CFTR, SPINK1 and CTRC genes respectively, but none had copy number variations of these genes. It was also seen that 8,9% of the patients had complex genetic etiology involving two genes. Common variants of the healthy populations were evaluated within the scope of the study and it was found that the differences of variant frequencies between the patients and the control group were insignificant. The results of this study showed that copy number variations may not be a frequent factor for pancreatitis and performing next generation sequencing with gene panels increases the diagnosis rate significantly.