Böbrek tümörlerinde VHL gen mutasyonlarının araştırılması
Investigation of VHL gene mutations in renal tumors
Yazar: RAŞİT ALTINTAŞ
Danışman: PROF. DR. İBRAHİM KADRİ CÜREKLİBATIR
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Üroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Genetik = Genetics ; Onkoloji = Oncology ; Üroloji = Urology
Dizin: Böbrek = Kidney ; Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Böbrek neoplazmları = Kidney neoplasms ; Genler = Genes ; Karsinoma-renal hücreli = Carcinoma-renal cell ; Mutasyon = Mutation ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Semptomlar ve genel patoloji = Symptoms and general pathology

Özet:
AMAÇ: Bu çalışma ile böbrek kanserlerinde VHL geninde mutasyonların tespit edilmesi ve mutasyonlar ile tümör tipi arasında ilişki kurulması ayrıca VHL geninde mutasyonların patolojik evrelere göre farklılıklarının belirlenmesi planlanmaktadır.GEREÇ VE YÖNTEM: Bu çalışmaya Şubat 2009-Kasım 2009 tarihleri arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Üroloji Anabilim Dalı'nda böbrek tümörü ön tanısıyla ablatif cerrahi uygulanan 40 hasta rasgele seçildi. Aynı dönemde üroloji kliniğinde opere edilen, anamnezinde, fizik muayenesinde, temel hemogram, böbrek fonksiyon testleri, karaciğer fonksiyon testlerinde malignite kuşkusu uyandıracak bulgusu olmayan 38 hasta rasgele kontrol grubu olarak belirlendi. Hastalardan preoperatif dönemde VHL gen mutasyonlarını araştırmak amacı EDTA'lı tüpe 2 ml kan örneği alınarak incelendi. Patoloji sonucu malign böbrek tümörü gelmeyen 4 hasta çalışma dışı bırakıldı.BULGULAR: Çalışmaya böbrek tümörü ön tanısı ile dâhil edilen 40hastanın 20'i erkek 20'si kadın idi. Kontrol grubunda ise toplam hasta sayısı 37, erkek sayısı 21, kadın sayısı ise 16 olarak saptandı. Hasta grubunda yaş ortalaması 59, kontrol grubunda 61 olarak belirlendi. Hastaların 29'una açık radikal nefrektomi, 5'ine açık parsiyel nefrektomi, 2'sine ise laparoskopik radikal nefrektomi yapılmıştır. Tümörlerin 2002 TNM evrelemesine göre dağılımı incelendiğinde sırasıyla 8 (%22) hastada T1a, 11 (%31) hastada T1b, 3 (%8) hastada T2, 9 (%25) hastada T3a, 3 (%8) hastada T3b, 2 (%6) hastada ise T4 olarak saptandı. Hastaların 28'i (%78) N0, 5'i (%14) N1, 3'ü (%8) ise N2 olarak değerlendirilirken 5 (%14) hasta M1 olarak tespit edildi. Böbrek spesmenleri histolojik olarak UICC ve AJCC sınıflandırma sistemi ile incelendiğinde 18 (%50) hastada şeffaf hücreli BHT, 3 (%8,3) hastada kromofob hücreli BHT, 3 (%8,3) papiller tip 1 BHT olarak saptandı. Hastaların genetik inceleme sonuçları incelendiğinde ise toplam 6 hastada daha önce mutasyon olarak tanımlanmamış heterozigot değişiklik (2 hastada Q167Q ve V181V birleşik heterozigotluğu; 2 hastada P61P heterozigotluğu; 1 hastada L129L heterozigotluğu; 1 hastada P61P heterozigotluğu) görülmüştür. Bu değişikliklerin hiç birisi aminoasit değişikliğine neden olmamıştır.SONUÇ: Literatürde ülkemizde sporadik böbrek tümörlü hastalarda VHL gen mutasyonlarının veya polimorfizmlerinin araştırıldığı herhangi bir çalışma yoktur. Çalışmamızda hastaların hiç birisinde VHL mutasyonunun saptanmamış olması Türklerin genetik yapısındaki farklılıktan kaynaklanıyor olabilir. Yurtdışı kaynaklı çalışmalar ile kıyaslandığında hasta sayısının az olması da yine hiç VHL mutasyonu saptanmamasına neden olarak gösterilebilir. Gelecekte sağlıklı Türk popülasyonunda VHL gen polimorfizmlerinin saptanmasında ve tümör dokusu çalışmaları ile birleştirilerek mutasyonların tanımlanmasında öncülük edecek bir çalışma olarak düşünmekteyiz.

Abstract:
PURPOSE: In this study, detection of the VHL gene mutations in renal carcinomas and discovering it?s relations to tumor type and pathological stage is planned.MATERİAL AND METHOD: Forty patients who underwent ablative surgery for renal tumor diagnosis between February 2009-November 2009 in Urology Department of Ege University School of Medicine Hospital have been randomised into this study. In the same time period, 38 controls who underwent any surgeries in urology department and showed no malignance suspicion in terms of anamnesis, physical examination, hemogram, renal and liver function tests have been randomised into control group. In order to analyse VHL gen mutations, 2 ml of blood sample have taken from each patient in a EDTA tube. Four patients whose pathological outcome was not a malign kidney tumor have been casted out of the study.RESULTS: Out of the 40 patients with renal tumor, 20 patients were males and the rest were females. In control group, total patient count was 37, 21 of them were males and 16 were females. In tumor and control groups, mean age of the patients were 59 and 61, respectively. Twenty-nine of the patients underwent radical nephrectomy, 5 underwent partial nephrectomy and 2 patients underwent laparoscopic radical nephrectomy. In evaluation of the tumors via 2002 TNM staging, 8 (22%) patients were T1a, 11 (31%) patients were T1b, 3 (8%) patients were T2, 9 (25%) patients were T3a, 3 (8%) patients were T3b, 2 (6%) patients were at T4 stage. Twenty-eight (78%) patients were N0, 5 (14%) patients were N1, 3 (8%) patients were evaluated as N2 and in 5 (14%) patients M1 stage disease was detected. In histo-pathomorphological evaluation of the kidney specimens via UICC and AJCC classification systems, 18 (50%) patients had clear cell carcinoma, 3 (8.3%) patients had chromofob cell carcinoma and 3 (8.3%) patients had papillary cell type 1 carcinoma. In evaluation of the genetic analysis of the patients, a total of 6 individuals had heterozygote change unknown as a mutation (Q167Q and V181V linked heterozygote in 2 patients, P61P heterozygote in 2 patients, L129L heterozygote in 1 patient and P61P heterozygote in 1 patient). None of these changes resulted in the change of aminoacides.CONCLUSION: No study exists in literature about VHL gene mutations in sporadical kidney tumor detected patients in our country. Nonexistence of VHL gene mutations in our population may be a result of the genetical differantiation of the Turks. Regarding foreign oriented studies, no detection of the VHL gene mutations may be a result of our small study group. Nevertheless, we think of this study as a pioneer of more studies regarding the detection of VHL polymorphism and defining mutations.