Sorafenib, lapatinib ve bevacizumab'ın tiroid medüller kanser 
hücreleri üzerindeki sitotoksik etkilerinin tek başına ve kombine olarak araştırılması
Investigation the cytotoxic effects of sorafenib, lapatinib and bevacizumab on medullary thyroid cancer cells alone and in combination
Yazar: GÜLŞAH ALTUN
Danışman: PROF. DR. NACİYE ÖZLEM SAYGILI YÖNEM
Cumhuriyet Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Bevacizumab = Bevacizumab ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Sitotoksisite = Cytotoxicity ; Tiroid hastalıkları = Thyroid diseases ; Tiroid neoplazmları = Thyroid neoplasms

Özet:
Tiroid kanserleri tüm tiroid neoplazileri içerisinde en sıklardan birisi olmamasına rağmen,
en ölümcül onlardan birisidir. Özellikle medüller tiroid kanserleri bunların içinde tedavisi
en zor olanlardan birisidir. Bizim bu çalışmamızdaki amacımız sorafenib ve lapatinib'in
tek başlarına ve kombine uygulamalarının antikanser etkilerilerini medüller tiroid kanseri
hücreleri üzerinde araştırmaktı. TT medüller tiroid kanser hücreleri ATCC'den (Amerikan
Tip Hücre Kolleksiyonu, Manassas, Virginia) temin edilmiştir. Ana besi yerleri olan
DMEM, F12 medium ve Fetal bovin serum (FBS) da yine aynı şekilde ATCC'den sipariş
edilmiştir. Kanseri hücreleri 37 oC'de, nemli bir ortamda, %5 karbondiyoksitli bir ortam
sağlayabilen bir inkübatör içerisinde, %10 FBS ve antibiyotik takviyeleriyle
çoğaltılmışlardır. Sorafenib ve lapatinibin tek başlarına ve bevacizumab ile kombine
şekilde hücre proliferasyonu üzerinde gösterdikleri etkiyi değerlendirmek amacıyla Gerçek
zamanlı hücre analiz yöntemi (xCELLigence system) kullanılmıştır. Çalışmamızda hem
sorafenib hem de lapatinibin tiroid medüller kanser hücreleri üzerinde zamana ve
konsantrasyona bağımlı güçlü bir sitotoksik etki gösterdiğini tespit ettik. Yarı minimum
inhibitör konsantrasyon (IC50) değerleri sırasıyla 10.2×10–9 M ve 1.2×10–9 M'idi. Bunun
yanında çalışmamızda bevacizumab'ın sorafenib ve lapatinib ile kombine edilmesinin
ajanların tek başlarına uygulanmasına göre sitotoksik etkilerini artırdığı gözlendi. Ayrıca
sorafenib ve lapatinib'in submaksimal konsantrasyonları bevacizumab'ın etkisiz
konsantrasyonları ile kombine edilince ortaya çıkan sitotoksik etkinin sorafenib ve
lapatibi'in tek başına uygulamalarındakinden anlamlı şekilde daha yüksek olduğu görüldü.
Bu çalışmanın sonuçları, oldukça düşük konsantrasyonda etkinlik gösterebilen ajanlar
oldukları için, sorafenib ve lapatib'in tiroid medüller kanserinde konvansiyonel tedaviye
birer alternatif olabileceğini göstermektedir. Ayrıca çalışma sorafenib ve lapatinib'in
bevacizumab ile kombinasyonunun, bu ajanları daha düşük konsantrasyonlarda
kullanmaya imkan vermesi ve böylece kemoterapi nedenli yan etki riskini azaltması
bakımından tiroid medüller kanseri tedavisinde çok daha iyi bir yaklaşım olabileceğini
ortaya koymuştur.

Abstract:
Although thyroid carcinomas are not the common ones in endocrine tumor, they are one of
the most deadly ones. In particular medullar thyroid carcinomas are the ones which is
harder to be treated. In the present study we aimed to investigate the antitumor effects of
sorafenib and lapatinib on medullar thyroid cancer cells alone and in combination with
bevacizumab.TT medullar thyroid cancer cell line was purchased from ATCC (American
Type Cell Collection, Manassas, Virginia). Main mediums, DMEM, F12 medium and Fetal
bovine serum (FBS) were purchased from ATCC. Cancer cells were grown at 37 oC in a
humid atmosphere of 5% CO2 in incubator supplemented with 10% fetal bovine serum and
antibiotics. Real-time cell analysis (xCELLigence system) method was used to determine
the effects of sorafenib and lapatinib on colorectal cell proliferation alone and in
combination of bevacizumab. We found that sorafenib and lapatinib both showed time and
concentration dependent strong cytotoxic effect with an half maximum inhibition of
concentration (IC50) value of 10.2×10–9 M and 1.2×10–9 M, respectively. Also it has been
observed that combination sorafenib and lapatinib with bevacizumab increased cytotoxic
effect of the agents when compared to the single administrations. Furthermore when
submaximal concentrations of sorafenib and lapatinib combined with ineffective
concentrations of the bevacizumab, the antitumor effect of the combination was
significantly high when compared to the single administrations of sorafenib and lapatinib.
Results of this study indicate that sorafenib and lapatinib may be alternative treatment
options in medullar thyroid cancer since they have been found effective in very low IC50
values. Also the present study revealed that combination of sorafenib and lapatinib may be
much better approach in terms of using sorafenib and lapatinib in lower concentrations to
reduce risk of chemotherapy related side effects.