Yenidoğan sarılığında, fototerapi tedavisinin endotelyal progenitör hücreler üzerine etkisinin araştırılması
Investigation of the effects of phototherapy therapy on endothelial progenitor cells in newborn jaundice
Yazar: BÜNYAMİN AY
Danışman: DOÇ. DR. AHMET ÖZDEMİR
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Kayseri Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Bebek-yenidoğmuş = Infant-newborn ; Bebek-yenidoğmuş hastalıkları = Infant-newborn diseases ; Fototerapi = Phototherapy ; Hiperbilirubinemi = Hyperbilirubinemia ; Sarılık = Jaundice ; Sarılık-neonatal = Jaundice-neonatal

Özet:
Giriş ve Amaç: Hiperbilirubinemi yenidoğan bebeklerin en sık görülen klinik sorunlardan biridir. Erken doğan bebeklerde % 80 oranında, zamanında doğan bebeklerin yarısında görülür. Hiperbilirubinemi direkt (konjuge) hiperbilirubinemi ve indirekt (unkonjuge) hiperbilirubinemi olarak ikiye ayrılır. Bebeklerde doğumdan sonraki ilk birkaç gün içinde fizyolojik olarak bilirubinlerde artış olmaktadır ve bu duruma yenidoğan sarılığı denmektedir. Yenidoğan sarılığı indirekt hiperbilirubineminin en sık nedenidir. Direkt hiperbilirubineminin en sık nedeni ise kolestazdır.
Yenidoğan sarılığının tedavisinde en güvenilir ve maliyeti en uygun tedavi şekli fototerapidir. Fototerapi yenidoğan sarılığında konjugasyona ihtiyaç duymadan indirekt bilirubin düzeyini düşürüp bilirubin ensefalopatisi gibi bilirubinin toksik etkilerinin gelişmesini engellemek için uygulanan bir tedavi yöntemidir. Fototerapideki amaç bilirubinin bir foton absorbe etmesini sağlamaktır. Son zamanlarda fototerapinin, sadece bilirubin üzerine etkisi olmadığı, adhezyon molekülleri, sitokinler ve büyüme faktörü reseptörleri, hücre yüzeyi reseptörlerinin ekspresyonunu ve fonksiyonunu etkilediğine dair kanıtlar artmaktadır.
Endotel progenitör hücreler (EPC) yaşamın her döneminde var olan mononükleer hücrelerdir. EPC dolaşımdaki tüm hücrelerin ~ %0,01'i kadardır. Sağlıklı bir kişide EPC endotelin hücre tamirine katkıda bulunur. Endotel progenitör hücrelerin dolaşıma salınımında artışa sebep olan birçok patolojik ve fizyolojik olay mevcuttur. Bu salınımı arttıran en önemli sebep doku iskemisi ve hasarıdır.
Olgunlaşma yönünden, hematopoetik kök hücrelerle endotel hücreler arasında bir yerde olduğu da bilinen EPC, endotel hücre belirteç proteini olan VEGFR2'yi ve hematopoetik kök hücre yüzey belirteci olan CD34'ü taşıdıkları gösterilmiştir. Ama endotel hücreleri az miktarda da olsa CD34 belirteci taşıyabildikleri için araştırmacılar EPC'in endotel hücrelerden ayrımını yapabilmek amacıyla endotel hücrelerince taşınmayan CD133'ü, olgunlaşmamış endotel progenitör hücrelerce taşındığının gösterilmesi olmuştur. Fenotipinlerinin  CD34+CD133+ CD309 hücreler EPC olarak nitelendirilmiştir.
Çalışmamızdaki hedefimiz kliniğimizde neonatal indirekt hiperbilirübinemi tanılı ve 24 saat tekli standart ışın tedavisi alan hastaların fototerapi öncesi ve sonrası EPC sayılarının korelasyonunu incelemektedir.
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya, kliniğimizde indirekt hiperbilirubinemi tanısı alan ve tekli standart fototerapi başlanan 33 hasta ile, fototerapi sınırında altında, herhangi bir sağlık problemi olmayan 33 sağlıklı yenidoğan dahil edildi.
Bulgular: 33 hasta ve 33 kontrol grubunda olmak üzere toplam 66 yenidoğan çalışmaya dahil edildi. Hasta grubuna 24 saat fototerapi verildi. Her iki grupta 17 (%51,5) erkek, 16 (%48,5) kız hasta bulunmaktadır. Her iki grupta 12 (%36,4) hastanın doğum şekli sezeryan (C/S) ve 21 (%63,6) hastanın doğum şekli normal spontan vajinal yolla (NSVY) idi. Hasta grubundakilerin doğum haftası istatistiksel olarak kontrol grubundan yüksektir. Grup içi karşılaştırmalara göre hasta grubunun birinci (0,112±0,194) ve 24. Saat (0,139±0,248) CD 34+ değerleri arasındaki fark istatistiksel olarak önemli değildir ( p=0,481).
Gruplar arası karşılaştırmalara göre hasta grubundakilerin FT öncesi EPC değerleri (1,457±0,757) istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde kontrol grubunun EPC değerinden (1,930±0,623) düşüktür (P=0,007). Grup içi karşılaştırmalara göre çalışma grubunun 24.saat EPC değerleri (2,008±0,927) istatistiksel olarak FT öncesi (1,457±0,757),( p<0,001) değerlerinden yüksektir. Doğum şekline göre kıyaslandığında FT öncesinde CD 34+ değerleri C/S grubunda (0,216±0,301),  NSVY grubuna göre(0,052±0,021) istatistiksel olarak yüksektir (P=0,017). Grup içi karşılaştırmalara göre A kan grubuna sahip hastaların (36,4) 24. saat CD34+CD133+CD309 değerleri (2,161±1,106) istatistiksel olarak FT öncesinde değerlerinden (1,510±0,772) yüksektir (p=0,032). Grup içi karşılaştırmalara göre, çalışma grubunun TB 17-22 mg/dl grubunun 24. saat CD34+CD133+CD309 değerleri (2,296±1,033), yine çalışma grubunun TB 14-17 mg/dl grubunun 24. saat değerlerinden (1,664±0,658)  istatistiksel olarak yüksekti (p=0,049).
Sonuçlar: Hiperbilirubinemi tanısı ile 24 saat fototerapi verilen hastalarda fototerapiden 24 saat sonra EPC düzeyleri artmıştır. Bu artış hasta grubundaki kan grubu A olan bebekler, C/S'li anne bebeklerinde ve hasta grubundaki TB 17-22 mg/dl arasında olan bebeklerde daha fazladır. Fototerapi dolaşımdaki EPC sayısını arttırmaktadır. Kontrol grubunun EPC düzeyleri hasta grubunun fototerapi öncesi EPC değerlerinden daha yüksektir. Bu sonuç bilirubinin dolaşımdaki EPC sayısı üzerine negatif etkisi olabileceğini düşündürdü. Bilirubinin dolaşımdaki EPC sayısı üzerine olumlu ve olumsuz etkisi için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Abstract:
Introduction: Hyperbilirubinemia is one of the most common clinical problems in newborn babies. It is seen in 80% of preterm babies and half of term babies. Hyperbilirubinemia is divided into direct (conjugated) hyperbilirubinemia and indirect (unconjugated) hyperbilirubinemia. In the first few days after birth, there is a physiological increase in bilirubin in babies, and this is called neonatal jaundice. Neonatal jaundice is the most common cause of indirect hyperbilirubinemia. The most common cause of direct hyperbilirubinemia is cholestasis.
Phototherapy is the most reliable and cost-effective treatment for neonatal jaundice.  Phototherapy is a treatment method applied to prevent the development of toxic effects of bilirubin such as bilirubin encephalopathy by reducing the level of indirect bilirubin without the need for conjugation in neonatal jaundice. The aim of phototherapy is to make the bilirubin absorb a photon. Recently, there has been increasing evidence that phototherapy does not only affect bilirubin, but also affects the expression and function of adhesion molecules, cytokines and growth factor receptors, cell surface receptors.
Endothelial progenitor cells (EPC) are mononuclear cells that exist at every stage of life. EPC is ~0.01% of all circulating cells. In a healthy person, EPC contributes to endothelin cell repair. There are many pathological and physiological events that cause an increase in the release of endothelial progenitor cells into the circulation. The most important reason that increases this release is tissue ischemia and damage. EPC, which is also known to be somewhere between hematopoietic stem cells and endothelial cells in terms of maturation, has been shown to carry the endothelial cell marker protein VEGFR2 and the hematopoietic stem cell surface marker CD34. However, since endothelial cells can carry a small amount of CD34 marker, researchers have demonstrated that CD133, which is not transported by endothelial cells, is carried by immature endothelial progenitor cells in order to distinguish EPC from endothelial cells. The phenotypes of CD34+CD133+ CD309 cells were characterized as EPC.
Our aim in our study is to examine the correlation of EPC numbers before and after phototherapy in patients with neonatal indirect hyperbilirubinemia diagnosed in our clinic and who received single standard radiation therapy for 24 hours.
Materials and Methods: The study included 33 patients diagnosed with indirect hyperbilirubinemia and started single standard phototherapy in our clinic, and 33 healthy newborns without any health problems below the phototherapy limit.
Results: A total of 66 newborns, 33 of whom were in the patient and 33 in the control group, were included in the study. Phototherapy was given to the patient group for 24 hours. There were 17 (51.5%) male and 16 (48.5%) female patients in both groups. In both groups, 12 (36.4%) patients were delivered by cesarean section (C/S) and 21 (63.6%) patients were delivered by normal spontaneous vaginal delivery (NSVY). The week of birth of the patients in the patient group is statistically higher than the control group. According to in-group comparisons, the difference between the first (0.112±0.194) and 24th hour (0.139±0.248) CD 34+ values ​​of the patient group was not statistically significant (p=0.481). According to the comparisons between the groups, the pre-FT EPC values ​​(1.457±0.757) in the patient group were statistically significantly lower than the control group (1.930±0.623) (P=0.007). According to in-group comparisons, the 24-hour EPC values ​​of the study group (2.008±0.927) were statistically higher than the pre-FT values ​​(1.457±0.757),( p<0.001). When compared with the type of delivery, CD 34+ values ​​before FT were statistically higher in the C/S group (0.216±0.301) than in the NSVY group (0.052±0.021) (P=0.017). According to in-group comparisons, 24-hour CD34+CD133+CD309 values ​​(2.161±1.106) of patients with blood group A (36.4) were statistically higher than their values ​​before PT (1.510±0.772) (p=0.032). According to the intragroup comparisons, the 24th hour CD34+CD133+CD309 values ​​of the TB 17-22 mg/dl group of the study group (2.296±1.033), and the 24-hour values ​​of the TB 14-17 mg/dl group of the study group (1.664±0.658) it was statistically high (p=0.049).
Conclusion: EPC levels increased 24 hours after phototherapy in patients who were given phototherapy for 24 hours with the diagnosis of hyperbilirubinemia. This increase is higher in infants with blood group A in the patient group, infants of mothers with C/S, and infants with TB between 17-22 mg/dl in the patient group. Phototherapy increases the number of circulating EPCs. The EPC levels of the control group were higher than the pre-phototherapy EPC values ​​of the patient group. This result suggested that bilirubin might have a negative effect on the number of circulating EPCs. More studies are needed for the positive and negative effects of bilirubin on the number of circulating EPCs.