Yeni kinolin/kinazolin türevlerinin sentezi ve biyolojik etkilerinin araştırılması
Synthesis and investigation of biological effects of new quinoline/quinazoline derivatives
Yazar: ASAF EVRİM EVREN
Danışman: PROF. DR. LEYLA YURTTAŞ
Anadolu Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: 8-hidroksikinolin = 8-hydroxyquinoline ; Azoller = Azoles ; Epidermal büyüme faktörü = Epidermal growth factor ; Farmakofor = Pharmacophore ; Farmasötik kimya = Chemistry-pharmaceutical ; Kinazolinler = Quinazolines ; Moleküler dinamik benzetimi = Molecular dynamic simulation ; Tiyosemikarbazit = Thiosemicarbazide ; Triazoller = Triazoles ; İlaçlara direnç-neoplazm = Drug resistance-neoplasm

Özet:
Kanser, ortalama yaşam süresinin artmasıyla beraber görülme sıklığının buna bağlı olarak ölüm oranın da arttığı, günümüzdeki önemli sağlık problemlerinden biri olarak değerlendirilmektedir. Kanser çeşitleri içerisinde en hızlı ilerleyen ve teşhisi güç olan akciğer kanserlerinde ölüm oranı diğer türlerine göre daha fazla yaşanmaktadır. İlk jenerasyon erlotinib ve gefitinibin geliştirilmesiyle birlikte, akciğer kanserinin tedavisi için geliştirilen Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) inhibitörlerine olan ilgi 2004 yılından günümüze dek artarak gelmiştir. Bu tez çalışmasında, mevcut ilaç direnç gelişimine alternatif olabilecek, kanser hücresine daha seçici yeni moleküllerin elde edilmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla mevcut EGFR inhibitörlerinden ve literatürden hareketle iki farklı yöntemle yeni on bir hipotez geliştirilmiş olup ekip içi molekül bankası taranarak öncü moleküller belirlenmiş ve geliştirilmiştir. Daha sonrasında bu öncü moleküllerden hareketle dört farklı serinin (üç kinazolin ve bir tane kinolin serisi) sentezi ve analizi gerçekleştirilmiş olup bunların antikanser etkinliği araştırılmıştır. Nihayetinde moleküler yerleştirme ve dinamik simülasyon yöntemlerinden yararlanarak bağlanma şekilleri ile yapı-etki ilişkileri ortaya konmuştur. Kinazolin-4-(3H)-on türevlerinden halojen içerenler aktif bulunurken en iyi EGFR inhibisyonu ve apoptoz indüksiyonu yapanların N-aminotriazol yapısı içeren türevler olarak belirlenmiştir. EGFR inhibisyonu için nM düzeyde aktivite elde edilmiş olması tezin amacına ulaştığını göstermektedir.

Abstract:
Cancer is considered to be one of the most important health problems today because of the increase in the incidence and mortality rate, which depends on increasing in the average life expectancy. Lung cancer, which is the most rapidly progressing and difficult to diagnose among cancer types, has a higher mortality rate than other types. With the development of the first-generation EGFR inhibitors, erlotinib and gefitinib, interest in EGFR inhibitors developed for the treatment of lung cancer have increased since 2004. This thesis, it is aimed to obtain new molecules that are more selective for cancer cells, which can be an alternative to current drugs which are not useful anymore because of drug resistance. For this purpose, eleven new hypotheses were developed using two different methods based on the existing EGFR inhibitors and the literature knowledge, and then scanning the in-house database, the hit molecules were determined. Then, based on these hit molecules, the synthesis and analysis of four different series (three quinazolines and one quinoline series) were carried out and their anticancer activity was investigated. Finally, by using molecular docking and dynamic simulation methods, binding mode and structure-activity relationship were examined. Among the quinazoline-4-(3H)-one derivatives, those containing halogen atom were found to be potentially effective, while the best EGFR inhibition and apoptosis induction were displayed by compounds containing N-aminotriazole moiety. Obtaining an nM concentration of activity for EGFR inhibition shows that the thesis has achieved its purpose.