Multipl skleroz hastalarında teriflunamid  tedavisinin periferik sinir sistemine etkileri; klinik ve elektrofizyolojik değerlendirme
The effects of terflunomid treatment in peripheral nervous system in multiple sklerosis patients; clinical and electrophysiological evaluation
Yazar: HANDAN GÜNGÖR
Danışman: YRD. DOÇ. SERAP MÜLAYİM
Kocaeli Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı / Nöroloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Nöroloji = Neurology

Özet:
Multipl skleroz (MS) en çok genç erişkinleri etkileyen inflamasyon, demiyelinizasyon ve aksonal dejenerasyon ile karakterize otoimmün kronik bir santral sinir sistemi (SSS) hastalığıdır. MS hastalığının  kesin kür sağlayan bir tedavisi bulunmamaktadır. Teriflunamid , FDA tarafından 2012 yılında multipl skleroz tedavisinde kullanımı onaylanan oral ajandır. Teriflunamid etkinliğinin araştırıldığı çalışmalarda olgularda ilaca bağlı periferal nöropati yan etkisi gözlenmiştir. Bu çalışmada 2014 yılında Türkiye Sağlık Bakanlığı tarafından MS hastalarının tedavisinde kullanımı onaylanan oral ajan Teriflunamid' in periferik sinir sistemi üzerine etkilerinin elektrodiyagnostik ve klinik değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
Çalışmaya, 18 -60  yaş arası, 60  MS Teriflunamid tedavisi alan  hasta dahil edildi.Olgularda iki ayrı zamanda(en az 90 gün fark olmak üzere) , modifiye NDS, MNSI muayene , MNSI anket ve sinir ileti çalışmaları yapıldı. İki ayrı zamanda tekrarlanan modifiye NDS, MNSI muayene, MNSI anket ve sinir ileti ölçümlerinin kontrol değerlendirme sonuçları ilk değerlendirme sonuçları ile karşılaştırıldı. MS hastalarında Teriflunamid tedavisinin kısa süre içerisinde periferal sinir sistemi üzerine etkisi klinik ve elektrofizyolojik testler ile araştırmış olduk.  Çalışmamızda ayrıca terifunamid tedavisi süresi ile modifiye NDS, MNSI muayene, MNSI anketi, sinir ileti ölçümleri arasındaki ilişki nonparametrik korelasyon testi ile değerlendirildi. Teriflunamid tedavisi alan MS hastalarında sinir ileti ölçümlerinde periferal nöropati bulguları polinöropati, mononöropati ile uyumlu olan hasta oranı tespit edildi. 
Çalışmamızda Teriflunamid tedavisi alan hastaların iki ayrı zamanda tekrarlanan modifiye NDS, MNSI muayene, MNSI anket ve sinir ileti ölçümlerinin kontrol değerlendirme sonuçları neticesinde sonucunda periferal nöropatinin gelişiminin  duysal sinir amplitüd , distal latans ve ileti hızlarının ılımlı düzeyde bozulmayla başladığı gösterilmiştir. MNSI anket  kontrol değerlendirmesinde ortalamaya bakıldığında  ilk değerlendirmeye göre anlamlı skor artışı gözlenmekle birlikte MS hastalarında nonspesifik duysal semptomlar sık olabileceğinden yanlış olarak bulgular periferal nöropatiye atfedilebileceği düşünüldü. Hastaların NDS ve MNSI muayene  ilk  değerlendirme skoru ile kontrol değerlendirme skorunda istatiksel olarak anlamlı bir  fark saptanmadı.(P>0,05). MNSI anket ilk değerlendirme ve kontrol sırasındaki değerleri aradaki fark istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlıydı(p:0,001). Duysal sinir ileti kontrol değerlendirmesinde birinci değerlendirmeye göre istatiksel açıdan en belirgin ortalama latans uzamasının Median sinirde olduğu  gözlendi(p:0,002). Bunun yanı sıra istatiksel olarak anlamlı düzeyde ulnar sinirin ortalama distal latansında artış ve ulnar sinirin ortalama amplitüdünde azalış olduğu gözlendi(sırasıyla; p:0,011, p:0,049). Diğer ortalama duysal sinir yanıt değerlerinde, motor sinir yanıt amplitüd, distal latans, ileti hızlarında  nöropati lehine istatiksel anlamlılık saptanmadı(p>0,05). 
Çalışmamızda nonparametrik korelasyonda  hastaların ilaç kullanım süresi ile  duysal ve motor sinir ileti değerleri arasında , N. Medianus duysal ve motor sinir değerlerinde daha belirgin olmak üzere nöropati lehine   anlamlı ilişki gözlenmiştir.  İlaç kullanım süresi ile N. Medianus duysal yanıt ileti hızı ve amplitüdü arasında  negatif yönlü yüksek düzeyde anlamlı ilişki saptandı( sırasıyla; p: 0,002, p:0,007). N. Medianus duysal yanıt latansı ile ilaç kullanım süresi arasında pozitif yönlü yüksek düzeyde anlamlı ilişki saptandı( p: 0,003). N. Ulnaris duysal yanıt amplitüdü ilaç kullanım süresi arasında negatif yönlü  anlamlı ilişki saptandı(p:0,024). Motor sinir ileti değerlerinden N. Medianus motor yanıt amplitüdü  ile ilaç kullanım süresi arasında negatif yönde istatiksel açıdan yüksek  düzeyde anlamlı ilişki saptandı(p:0,006), N. Medianus motor ileti hızı ile ilaç kullanım süresi arasında da  negatif yönde istatiksel olarak anlamlı ilişki saptandı(p:0,031). N. Medianus motor  distal latansı ile  ilaç kullanım süresi  arasında pozitif yönde yüksek  düzeyde istatiksel açıdan anlamlı ilişki  saptandı(p:0,004). N. Ulnaris motor amplitüdü, N. Tibialis motor yanıt amplitüdü ile ilaç kullanım süresi arasında negatif yönde istatiksel açıdan anlamlı ilişki saptandı(sırasıyla; p:0,016, p:0,017).
Teriflunamid tedavisi alan MS hastalarının  sinir ileti sonuçları Kocaeli Üniversite Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim dalı EMG biriminin referans değerleri baz alınarak periferal nöropati sınıflandırılması yapıldı. Hastaların %14'ünde polinöropati ile uyumlu bulgular(8 hasta)  , bunların  %8,7'sinde duysal tip PNP(5 hasta), %3,5'inde sensoriomotor PNP(2 hasta), %1,7'sinde motor tip PNP(1 hasta) saptandı ,%7'sinde ise KTS(4 hasta)  ile uyumlu saptandı. Hastaların sinir ileti ölçümlerinde ılımlı düzeyde periferal nöropati ile uyumlu sonuçlar elde edildi, hastaların hiçbirinde ağır periferal nöropati ile uyumlu sinir ileti ölçüm   gözlenmedi.
Multipl skleroz tedavi seçenekleri hızla gelişmektedir, uzun yıllardır kullanılan interferon beta'nın  ve glatiremar asetat'ın yerini  hastalık seyrini etkileyen yeni tedavi seçenekleri almaktadır. Bu tedavilerin etkinliği ile beraber yan etkileri göz önünde tutulmalıdır. Çalışmamızda teriflunamid tedavisine bağlı  periferal nöropati sıklığı diğer çalışmalara kıyasla yüksek saptanmıştır.

Abstract:
Multiple sclerosis is a chronic autoimmune central nervous system disease characterized by inflammation, demyelination, and axonal degeneration affecting most young adults. There is no definitive cure for MS disease.Teriflunamid is an oral agent approved by the FDA for use in the treatment of multiple sclerosis in 2012.In studies investigating the efficacy of teriflunamid, peripheral neuropathic side effects were observed.In this study, it is aimed to evaluate the electrodiagnostic and clinical evaluation of the effects of oral agent teriflunamidin on the peripheral nervous system approved by Turkish Ministry of Health for the treatment of MS patients.
The study included 18 -60 years, 60 patients were included in the treatment of MS Teriflunamid field. Two different times (at least 90 days difference), modified NDS, MNSI examination, MNSI questionnaire and nerve message studies were performed in the cases. The control evaluation results of repeatedly modified NDS, MNSI examination, MNSI questionnaire and nerve conduction measurements were compared with the results of the first evaluation. We recently investigated the effect of teriflunamid treatment on the peripheral nervous system by clinical and electrophysiological tests in MS patients. In our study, the relationship between the duration of therapy with terifunamid and modified NDS, MNSI examination, MNSI questionnaire, nerve conduction measurements was evaluated by nonparametric correlation test. Percentage of patients with peripheral neuropathy, polyneuropathy, mononeuropathy were determined in nerve conduction measurements in MS patients who received teriflunamide treatment.
In our study, it was shown that peripheral neuropathy development of patients with teriflunamid treatment resulted in moderate deterioration of sensory nerve amplitude, distal latency and communication rates as a result of repeated evaluation of NDS, MNSI examination, MNSI questionnaire and nerve conduction measurements of repeatedly modified patients. In the MNSI questionnaire control evaluation, an average score increase was observed according to the initial evaluation, but it was thought that MS patients could be attributed to detective peripheral neuropathy because nonspecific sensory symptoms may be frequent. No statistically significant difference was found between the NDS and MNSI initial assessment score and control evaluation score of the patients(p>0,05). The difference between the values of the MNSI questionnaire at the first evaluation and control was statistically significant at the advanced level(p:0,001). In sensory nerve conduction control evaluation, it was observed that the most prominent mean latency extension in the statistical analysis according to the first evaluation was Median nevre(p:0,002). In addition, it was observed that there was a statistically significant increase in the mean distal latency of the ulnar nerve and a decrease in the average amplitude of the ulnar nerve(sırasıyla; p:0,011, p:0,049). In other mean sensory nerve response values, motor nerve response amplitude, distal latency, and message rates were not statistically significant in favor of neuropathy(p>0,05)
In our study, there was a significant correlation between the duration of drug use and the sensory and motor nerve conduction values in patients with nonparametric correlations in favor of neuropathy, with N. median sensory and motor nerve values being more prominent. There was a significant negative correlation between medication duration and N. Medianus sensory response rate and amplitude( sırasıyla; p: 0,002, p:0,007). N. medianus latency sensory responses were detected with a high level of positive correlation between duration of drug use(p:0,003). There was a negative correlation between the duration of N. Ulnaris sensory response amplitude and duration of drug use(p:0,024). Statistical significance was found statistically in the negative direction between N. Medianus motor response amplitude and duration of drug use from motor nerve conduction values(p:0,006). A statistically significant negative correlation was found between N. medianus motor speed and duration of drug use(p:0,031). There was a statistically significant relationship between the distal latency of the N. medianus motor and the duration of drug use at a high level in the positive direction(p:0,004).  N. ulnar motor amplitude, N. tibialis motor  amplitude with a statistically significant negative correlation was found between duration of drug use(sırasıyla; p:0,016, p:0,017).
Peripheral neuropathy classification was performed based on the reference values of the EMG unit of Kocaeli University Medical Faculty Neurology Department with nerve conduction results of MS patients who received teriflunamide treatment. Patients in 14% of their findings are compatible with polyneuropathy 8.7%, sensory in type PNP, of 3.5% in sensorimotor PNP, %1,7% motor type PNP revealed and in 7% it was found to be compatible with CTS. Nerve conduction measurements of the patients were moderate and compatible with peripheral neuropathy, none of the patients had neurotransmission compatible with severe peripheral neuropathy.
The treatment options for multiple sclerosis are rapidly developing, and interferon beta and glatiremate acetate, which have been used for many years, are replaced by new treatment options that affect the course of the disease. Side effects associated with the effectiveness of these treatments should be considered. The frequency of peripheral neuropathy due to teriflunamid treatment was higher in our study compared to other studies.