Akciğer kanserinde metabolik (CYP3A4) polimorfizmin ilaç rezistansindaki rolü
The role of metabolic (CYP13A4) polymorphism in drug  resistance in lung cancer
Yazar: BURCU EMİNE GÜNEY
Danışman: PROF. DR. AHMET OĞUZ ADA
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2020
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; İlaçlara direnç = Drug resistance ; İlaçlara direnç-neoplazm = Drug resistance-neoplasm

Özet:
Akciğer kanseri özellikle erkeklerde dünyada görülen en sık kanser türü olup kanserden ölümlerde birinci sırada yer almaktadır. Olguların çoğunu oluşturan  küçük hücreli dışı akciğer kanserli (KHDAK) hastalarda tedavide en sık kullanılan standart protokol platinum bazlı kemoterapiye yanıt oldukça düşük  düzeydedir. Dolayısıyla hastalarda kemoterapinin başarılı olmamasının nedenlerinin araştırılması son derece önem arz etmektedir. Antineoplastik ilaçların metabolizmasında görev alan CYP3A4 polimorfik olup CYP3A4  polimorfizmlerinin antineoplastik ilaçlara karşı gelişen rezistans ile ilişkili olduğu gözlenmiştir. Ayrıca sigara dumanındaki özelikle polisiklik aromatik hidrokarbonların karsinojenik metabolitlerine dönüşümüne ve daha fazla karsinojen-DNA katım ürünü oluşumuna katkıda bulunduğu  ve bu oluşumun  p53 tümör baskılayıcı gibi bazı genlerde mutasyona yol açarak daha agresiv ve kemoterapiye dirençli tümörlerin  oluşmasına yol açarak  sonuçta daha kısa sağ kalım süresine neden olabileceği bildirilmektedir. Son yıllarda  CYP3A4 polimorfizmlerinin kemoterapi alan over kanseri hastalarında yaşam süresi gibi klinik sonuçlara etkidiği de gösterilmiştir. İlaveten, bazı CYP3A4 polimorfizmlerinin akciğer kanser riskini de arttırabildiği bildirilmiştir. Ancak CYP3A4*1B ve CYP3A4*22 polimorfizmlerinin küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastalarda klinik sonuçlara etkisiyle ilgili çalışmaya rastlanmamaktadır. Dolayısıyla bu çalışmada CYP3A4*1B ve CYP3A4*22 polimorfizmlerinin tek başlarına ve birlikte platin bazlı ilaçlarla kemoterapi gören ileri evreli (III ve IV) KHDAK hastalarda kemoterapiye yanıt ile sağ kalım süreleri üzerine etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır.CYP3A4*1B ve CYP3A4*22  genetik polimorfizm analizleri lenfositlerden elde edilen DNA kullanılarak real time (gerçek zamanlı) PCR metodu ile gerçekleştirilmiştir. CYP3A4*1B ve CYP3A4*22  polimorfizmlerinin platin bazlı kemoterapiye yanıtları anlamlı olarak etkilemediği saptanmıştır. Genotiplerin kemoterapiye verdikleri yanıtlarla yaş, cinsiyet, sigara içimi, kemoterapi tedavi rejimi, tümör evresi ve histolojisi arasında anlamlı ilişki bulunamamıştır (p>0.05). Yaş, cinsiyet, sigara içme durumu, hastalığın evresi ve tümör histolojisi için düzeltilmiş çoklu regresyon analizi sonucunda CYP3A4*1B ve CYP3A4*22  polimorfizmlerinin sağkalım üzerine anlamlı etkilerinin olmadığı saptanmıştır (p>0.05). Farklı kemoterapötiklerle tedavi edilen hastalarda da CYP3A4*1B ve CYP3A4*22  gen polimorfizmlerinin sağkalıma  anlamlı olarak etkimedikleri gözlenmiştir. Bu sonuçlar CYP3A4*1B ve CYP3A4*22  polimorfizmlerinin ileri evre KHDAK hastalarında kemoterapiye yanıta ve sağkalım süresi üzerine etkilerinin bulunmadığını göstermektedir.

Abstract:
Lung cancer is an increasing worldwide public health problem particularly in men and is responsible for the majority of the deaths arising from cancers. Most of the lung cancers are non-small cell lung cancer (NSCLC) and response to standard platinum based chemotherapy is rather poor in these patients. Thus, the investigation of the reasons behind this failure of chemotherapy and thus possibly poorer survival in these patients is very important. CYP3A4, playing role in the metabolism of antineoplastic agents, is polymorphic and there can be an association between the CYP3A4 polymorphisms and resistance to antineoplastic agents. In recent years, cigarette smoke, through polymorphic CYP3A4 enzyme, has been reported to cause elevated levels of carcinogen DNA-adducts which in turn form aggressive tumors by mutating and thus inactivating tumor suppressor genes (such as p53) and thereby incease resistance to chemotherapeutics and decrease the survival rates of patients with NSCLC. In recent years CYP3A4 polymorphisms have been shown to alter clinical results like survival in ovarian cancer patients. In addition, epidemiological studies showed that some CYP3A4 polymorphisms might be related with increased risk for lung cancer. However, in lung cancer, for CYP3A4*1B and CYP3A4*22 polymorphisms, there exists no data in this regard. Thus, in this study, we aimed to determine the effect of CYP3A4*1B and CYP3A4*22 polymorphisms on response to chemotherapy and survival in advanced stage (III and IV) NSCLC patients treated with platinum based therapy. CYP3A4*1B and CYP3A4*22 genetic polymorphism analyses were determined by using the real time PCR method, by using lymphocyte DNA. The polymorphisms of CYP3A4*1B and CYP3A4*22  did not significantly influence the responses to platinum based chemotherapy. No significant associations were noted between the responses of genotypes to chemotherapy and age, sex, smoking status, chemotherapy treatment status, tumor stage and histology (p>0.05). Multivariate analysis, (after adjustment for age, gender, tumor histology, disease stage, smoking status and response to chemotherapy) also revealed CYP3A4*1B and CYP3A4*22 polymorphisms had no significant effects on survival rates in advanced stage NCSLC patients (p>0.05). Subgroup analysis showed that the effects of CYP3A4*1B and CYP3A4*22  polymorphisms on survival were not different among the patients treated with distinct chemotherapeutics. These results show that the CYP3A4*1B and CYP3A4*22 polymorphisms either alone or in combination did not influence the response to chemotherapy and survival in advanced stage NSCLC patients.