Fankoni aplastik anemili hastalarda klinik, laboratuvar ve tanımlanmış genetik bulgular ile uygulanan tedavilerin; mortalite ve morbidite üzerine etkilerinin değerlendirilmesi
Evaluation of the effects of clinical, laboratory and defined genetic findings and treatments on mortality and morbidity in patients with Fanconi aplastic anaemia
Yazar: CEYLİN ŞENGİL
Danışman: PROF. DR. DENİZ YILMAZ KARAPINAR
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
AMAÇ: Fankoni anemisi (FA), kalıtsal ve doğumdan itibaren mevcut olan çocukluk çağında tanımlanabilecek bir hematolojik bozukluk olup, dismorfik bulgular ve periferik kan tablosundaki değişiklikler ile karakterizedir. Bu çalışmada, Ege Üniversitesi Çocuk Hastanesi Çocuk Hematoloji bölümünde takip edilen FA olgularının retrospektif olarak değerlendirilmesiyle, hastalığın tanısında yaşanan gecikmelerin nedenleri ve pediatri hekimlerinin FA konusunda farkındalığının artırılması amacıyla literatür bilgileri ışığında bir değerlendirme yapılmıştır. Bulgularımız, FA'nın klinik spektrumunun geniş olduğunu ve hastalığın erken tanısının önemini bir kez daha vurgulamaktadır.

GEREÇ VE YÖNTEM: Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Hematoloji bölümünde FA tanısı ile takip edilen tüm hastalar çalışmaya dahil edildi.  Çalışma kapsamında hastaların elektronik ve arşiv dosyaları geriye dönük olarak tarandı. Toplam 31 hastanın epidemiyolojik ve izlem verilerinin toplandı. Hastaların tanı konma yaşı ve doktora ilk başvuru arasında geçen süre ve klinik olarak hastalara tanı konulduktan ne kadar süre sonra transfüzyon ihtiyacı geliştiği, transfüzyonun destek tedaviler ile desteklenebilirliği, genetik mutasyonlar ile aplastik anemi gelişme yaşı arasında ya da transfüzyon bağımlılığı ile bağlantılı olma durumu incelendi.

BULGULAR: Çalışmamıza Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hastanesi Çocuk Hematoloji Bilim Dalı Polikliniğinde takipli olan tüm FA tanılı hastalar, toplamda 31 olgu dahil edildi. Olguların cinsiyet dağılımına bakıldığında %41,9 (n=13) erkek, %58,1 (n=18) kız olarak bulundu. Olguların yaş ortalaması 14,19±8,35 yıl ortancası 12 (2-46) yıl olarak bulundu. Tanı yaş ortalaması 6,09±3,26 yıl ortancası 6 (2-14) yıl olarak bulundu.
 Olguların başvuru nedenleri incelendiğinde %16,1 (n=5) olguda gelişme geriliği, %9,6 (n=3) olguda baş parmak anomalileri, %12,9 (n=4) olguda dismorfik yüz görünümü, %3,2 (n=1) olguda iskelet anomalileri, %16,1 (n=5) olguda halsizlik, %9,6 (n=3) olguda epistaksis, %3,2 (n=1) olguda boy kısalığı, %29 (n=9) olguda rastlantısal saptanan trombositopeni olduğu görüldü. 
Hastaların %22,5 'inde (n=7) intrauterin büyüme kısıtlılığı (IUBK) saptandı. Olguların %3,2 (n=1) 'sinde antenatal radius yokluğu saptandı. Olguların soy geçmişi sorgulandığında %38,7 (n=12) 'sinde anne baba arasında akrabalık yoktu. Hastaların tanı anındaki antropometrik ölçümlerinde %32,2 (n=10)'sinin boyu, %48,3 (n=15) 'ünün kilosu -2SDS 'nin altında saptandı. Her ikisi de -2SDS olan %32,2 (n=10) hasta vardı.
Hastaların %90,2 (n=28)'sinde ek fiziksel anomali saptandı. Saptanan fiziksel anomalilerden mikrosefali %54,8 (n=17), mikrooftalmi %16,1 (n=5), cafe au lait lekeleri %19,3 (n=6), hipopigmente lezyon %22,5 (n=7), hiperpigmente lezyon %25,8 (n=8), baş parmak- radial kemik anomalileri %51,6 (n=16), genitoüriner anomaliler %22,5 (n=7), kulak anomalileri- işitme problemleri %16,1 (n=5), kraniyosinostoz %9,6 (n=3), kısa boy %32,2 (n=10), entelektüel yetersizlik %19,3 (n=6) hastada mevcuttu.
Olguların %25,8 (n=8)'i pansitopenik, %74,2 (n=23)'si trombositopenik, %41,9 (n=13)'u nötropenik, %54,8 (n=17)'i anemik olarak saptandı. Olguların %3,2 (n=1)' sinde sitopeni bulgusu görülmedi (Tablo4.6). Hemogramında izole trombositopeni olan %32,2 (n=10), izole anemi olan %12,9 (n=4), izole nötropeni olan %41,9 (n=13) hasta vardı. Hastaların %22,5 (n=7)'inde bisitopeni mevcuttu. Hastaların bakılan hemogramlarında da anemisi olan olguların%70,5 (n=12)'inde makrositer anemi saptanmıştır.    
Hastaların %70,9 (n=22)'unda DEB testi pozitifliği saptandı. Genetik incelemede  %38,7 (n=12)'sinde FANCA, %3,2 (n=1)'sinde FANCJ, %3,2 (n=1)'sinde FANCL, %3,2 (n=1)'sinde FANCD2 mutasyonu saptandı.
Takip edilen 31 hastadan 2 hasta izlemde kaybedilmişti. Kaybedilen hastaların 1'i KİT sonrası relaps ALL gelişmesi, diğer hasta da enfeksiyona sekonder septisemi sebebiyle kaybedilmişti.

SONUÇ: Bu çalışma, Fankoni anemili çocukların klinik seyri, tedavi süreçleri ve prognostik faktörleri hakkında önemli bilgiler sunmaktadır. Bulgularımızla, FA'nın klinik spektrumunun geniş olduğunu ve hastalığın erken tanısı için hekimlerin dikkatinin önemini bir kez daha vurgulamayı hedefledik. Elde edilen veriler, bu hastalığın tanı süreçlerine yönelik yeni stratejilerin geliştirilmesinde katkı sağlayabilir. Fankoni anemili çocukların izleminde multidisipliner yaklaşımın önemi bir kez daha vurgulanmış olup, genetik danışmanlık ve erken tanının hastalık seyrini olumlu yönde etkileyebileceği sonucuna varılmıştır.

ANAHTAR KELİMLER: Fankoni Aplastik Anemisi, trombositopeni, gelişim geriliği, dismorfik yüz görünümü, Hematopoetik Kök Hücre Nakli

Abstract:
OBJECTIVES: FA is an inherited haematological disorder that is present from birth and can be defined in childhood and is characterised by dysmorphic findings and changes in peripheral blood picture. In this study, a retrospective evaluation of FA cases followed up in the Department of Paediatric Haematology of Ege University Children's Hospital was performed in the light of the literature in order to investigate the causes of delays in the diagnosis of the disease and to increase the awareness of paediatricians about FA. Our findings once again emphasise the wide clinical spectrum of FA and the importance of early diagnosis of the disease.
MATERIALS AND METHODS: All patients who were followed up with a diagnosis of FA in the Department of Paediatrics, Division of Paediatric Haematology, Department of Paediatrics, Ege University Faculty of Medicine were included in the study.  Electronic and archive files of the patients were retrospectively reviewed. Epidemiological and follow-up data of 31 patients were collected. The time elapsed between the age at diagnosis and the first visit to the doctor, the time after the diagnosis, the time after which transfusion requirement developed, the supportability of transfusion with supportive therapies, the association between genetic mutations and the age of development of aplastic anaemia or transfusion dependency were analysed.
FINDINGS: In our study, all patients diagnosed with FA who were followed up in the outpatient clinic of the Department of Paediatric Haematology, Ege University Faculty of Medicine, Children's Hospital, were included in a total of 31 cases. The gender distribution of the patients was 41.9% (n=13) boys and 58.1% (n=18) girls. The mean age of the patients was 14.19%C2%B18.35 years and the median age was 12 (2-46) years. The mean age at diagnosis was 6.09%C2%B13.26 years and the median was 6 (2-14) years. When the reasons for presentation were analysed, growth retardation was found in 16.1% (n=5), thumb anomalies in 9.6% (n=3), dysmorphic facial appearance in 12.9% (n=4), dysmorphic facial appearance in 3%, 2 (n=1) patients had skeletal anomalies, 16.1% (n=5) patients had fatigue, 9.6% (n=3) patients had epistaxis, 3.2% (n=1) patients had short stature and 29% (n=9) patients had thrombocytopenia which was found incidentally. Antenatal intrauterine growth restriction (IUGR) was found in 22.5% (n=7) of the patients. Antenatal absence of radius was found in 3.2% (n=1) of the patients. When the family history of the patients was questioned, 38.7% (n=12) had no consanguinity between the parents. In the anthropometric measurements of the patients at the time of diagnosis, 32.2% (n=10) had a height and 48.3% (n=15) had a weight below -2SDS. There were 32.2% (n=10) patients with both -2SDS. 
Additional physical anomalies were found in 90.2% (n=28) of the patients. Microcephaly 54.8% (n=17), microphthalmia 16.1% (n=5), cafe au lait spots 19.3% (n=6), hypopigmented lesion 22.5% (n=7), hyperpigmented lesion 25.8% (n=8), thumb-radial bone anomalies 51%, 6% (n=16), genitourinary anomalies 22.5% (n=7), ear anomalies-hearing problems 16.1% (n=5), craniosynostosis 9.6% (n=3), short stature 32.2% (n=10), mental retardation 19.3% (n=6).25.8% (n=8) of the patients were pancytopenic, 74.2% (n=23) were thrombocytopenic, 41.9% (n=13) were neutropenic and 54.8% (n=17) were anaemic. Cytopenia was not observed in 3.2% (n=1) of the patients (Table 4.6). In the haemogram of the patients, 32.2% (n=10) had isolated thrombocytopenia, 12.9% (n=4) had isolated anaemia and 41.9% (n=13) had isolated neutropenia. Bicytopenia was present in 22.5% (n=7) of the patients. In the haemograms of the patients, macrocytic anaemia was found in 70.5% (n=12) of the patients with anaemia.    
DEB test positivity was found in 70.9% (n=22) of the patients. Genetic examination revealed FANCA mutation in 38.7% (n=12), FANCJ mutation in 3.2% (n=1), FANCL mutation in 3.2% (n=1), and FANCD2 mutation in 3.2% (n=1).
Among the 31 patients who were followed up, 2 patients were lost in follow-up. One of the patients was lost due to relapsed ALL development after BMT and the other patient was lost due to septicaemia secondary to infection.
CONCLUSIONS: This study provides important information about the clinical course, treatment processes and prognostic factors of children with Fanconi anaemia. With our findings, we aimed to emphasise once again that the clinical spectrum of FA is wide and the importance of physicians' attention for early diagnosis of the disease. The data obtained may contribute to the development of new strategies for the diagnostic processes of this disease. The importance of a multidisciplinary approach in the follow-up of children with Fanconi anaemia was once again emphasised and it was concluded that genetic counselling and early diagnosis may positively affect the course of the disease.
KEY WORDS: Fanconi Aplastic Anaemia, thrombocytopenia, developmental delay, dysmorphic facial appearance, Haematopoietic Stem Cell