Mesane tümörlerinde transüretral rezeksiyon sonrası kemoterapide kullanılan ajanların hastalarda nüks ve progresyona etkileri
The effects of agents used in chemotherapy after transuretral resection on recurrence and progression in bladder tumors
Yazar: EMRE KIRAÇ
Danışman: PROF. DR. ESAT KORĞALI
Cumhuriyet Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Üroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Üroloji = Urology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Epirubicin = Epirubicin ; Gemsitabin = Gemcitabine ; Mesane hastalıkları = Urinary bladder diseases ; Mesane neoplazmları = Urinary bladder neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Nüks = Recurrence ; İlaç tedavisi = Drug therapy ; İlaç veriş-mesane içi = Administration-intravesical

Özet:
Mesane kanseri; dünya çapında erkek nüfusta en sık teşhis edilen yedinci kanser olup, her iki cinsiyet de düşünüldüğünde onuncu sırada yer alır. Mesane'nin değişici epitelinden kaynaklanan kanser; yaklaşık % 75'i mukoza (Ta evresi, CIS) veya submukoza (evre T1) tutulumu ile sınırlı bir hastalıkla karşımıza çıkar ve kasa invaze olmayan mesane tümörleri (KİOMT) olarak tanımlanırlar. İntravezikal (İV) kemoterapi; mesanenin transüretral rezeksiyonu (TURM)'den sonra, rezeksiyon bölgesinde kalan ve gözden kaçan küçük tümörler üzerinde ablatif bir etki ile etkinlik gösterir.
Bu çalışmada; mesane tümör tanısı alan hastalarda erken tek doz intravezikal kemoterapi için kullandığımız epirubisin, gemsitabin ve çeşitli nedenlerden erken tek doz kemoterapi veremediğimiz hastaların nüks ve progresyon açısından karşılaştırmayı amaçladık.
Çalışmamızda 36 aylık süre zarfında, 116 hastaya mesane kanseri tanısı konulmuş ve TURM prosedürü uygulanmıştır. 45 hastaya epirubisin, 36 hastaya gemsitabin uygulanmış ve 35 hastaya hematüri, derin rezeksiyon, hasta uyumsuzluğu gibi nedenlerden intravezikal ilaç uygulaması yapılmamıştır. Tedavi verilen hastaların 26'sında nüks gelişmiştir. Epirubisin uygulanan hastaların 16 (%35.6) sında nüks olmuş ve gemsitabin uygulananlarda ise 10 (%27.8) hastada nüks gelişmiştir. 18 (%51.4) hastada ise tedavi verilmeksizin nüks gelişmiştir. Her grupta en erken nüks süresi ilk sistoskopi sonrası ortaya çıkmış ve yaklaşık 3 aydır. Ancak epirubisin kullanılan hastalardan en geç nüks süresi 7 ay, kullanılmayan hastalarda en geç nüks süresi ise ortalama 5 aydır. Gemsitabin uygulamasında en geç nüks süresi 24 ay sonraki kontrol sistoskopisinde ortaya çıkmıştır. İstatistiksel olarak anlamlı bulunmaması (p=0.111) hasta sayımızın azlığından kaynaklanıyor olabilir ancak intravezikal ilaç uygulaması nüksü önlemede ve süresini uzatmada avantaj sağlamaktadır. Progresyon açısından bakacak olursak, tedavi almayan 4 (%11.4)  hastada, epirubisin uygulanan 6 (%13.3) hastada ve gemsitabin uygulanan 1 (%2.8) hastada progresyon gelişmiştir. İstatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmamış olsada gemsitabin uygulanan hastalarda progresyon oranları azalmıştır. (p=0.244)
Hastalar risk skalasına göre ayrıldığında ise; düşük risk grubunda olan mesane kanserli hastalar toplamda 26 hastadır. 4 hasta tedavi almamış, 16 hastaya epirubisin, 6 hastaya ise gemsitabin uygulanmıştır. Tedavi almayan 2 (%9.1) hastada, epirubisin uygulanan 2 (%9.1) hastada nüks görülmüştür. Gemsitabin uygulanan hiçbir hastada nüks olmamıştır. Orta risk grubunda olan mesane kanserli hastalar toplamda 35 hastadır. 6 hastaya tedavi uygulanmamış, 15 hastaya epirubisin, 14 hastaya ise gemsitabin uygulanmıştır. Tedavi almayan 4 (%30.8) hastada, epirubisin uygulanan 5 (%38.5) hastada, gemsitabin uygulanan 4 (%30.8) hastada nüks görülmüştür. Yüksek risk grubunda olan mesane kanserli hastalar toplamda 55 hastadır. 25 hasta tedavi almamış, 14 hastaya epirubisin, 16 hastaya ise gemsitabin uygulanmıştır. Tedavi almayan 12 (%44.4) hastada, epirubisin uygulanan 9 (%33.3)  hastada, gemsitabin uygulanan 6 (%22.2) hastada nüks görülmüştür. İstatistiksel olarak anlamlı bulunmasa bile ilaç instilasyonu yapılan özellikle düşük risk grubundaki hastaların nüks ihtimalleri oransal olarak azalmıştır. Orta ve yüksek risk grubundaki hastalarda nüks ihtimali her grupta artmıştır ancak ilaç instilasyonu oransal olarak nüks ihtimalini azaltmıştır. Düşük risk grubunda hiçbir mesane kanserli hastada progresyon gelişmemiştir. Orta ve yüksek riskli olarak belirlediğimiz hastalarda ise progresyon oranları tüm gruplarda benzer olduğu görülmüştür.
Histolojik olarak hastaları sınıflandırdığımızda ise 73 hasta düşük dereceli, 43 hasta ise yüksek dereceli mesane kanseri olarak sınıflandırılmıştır. Düşük dereceli mesane kanserli hastaların 18'ine (%24.7) tedavi uygulanmamış, 33'üne (%45.2) epirubisin, 22'sine (%30.1) ise gemsitabin uygulanmıştır. Tedavi almayan hastaların 9'unda (%40.9), epirubisin uygulananların 10'unda (%45.5), gemsitabin uygulananların ise 3'ünde (%13.6) nüks gelişmiştir. Gemsitabin kullanımı düşük dereceli mesane kanserlerinde istatistiksel olarak anlamlı bulunmuş olup nüks ihtimalini düşürmektedir (p=0.045). Yüksek dereceli mesane kanseri olan hastalarda 17 (%39.5) hastaya ilaç uygulanmamış, 12'sine (%27.9) epirubisin ve 14'üne (%32.6) gemsitabin uygulanmıştır. İV tek doz kemoterapi almayan hastaların 9'unda (%40.9), epirubisin uygulananların 6'sında (%27.3), gemsitabin uygulananların ise 7'sinde (%31.8) nüks gelişmiştir. Progresyona bakacak olursak hem düşük hem de yüksek dereceli mesane kanserli olgularda İV kemoterapi uygulamasının bir etkinliği gösterilememiş ve yüksek dereceli mesane kanserli hastalarda İV kemoterapi uygulamasının nüks ve progresyon açısından istatistiksel olarak farklılık bulunmamıştır.(p=0.982)
Sonuç olarak, yapılan iyi bir TURM sonrası lezyon tamamen temizlenebilmiş olsa bile kasa invaze olmamış mesane kanserlerinde risk grubuna göre sıklıkla nüks etmeleri ve zaman içerisinde kas tutulumuna sebep olmaları nedeni ile intravezikal kemoterapotikler kısa dönem nüks ve progresyonu geciktirmekte hatta önlemekte olup, erken postoperatif dönemde mutlaka uygulanmalıdır.
Anahtar Kelimeler: Mesane kanseri, Epirubisin, Gemsitabin, Nüks ve Progresyon

Abstract:
Bladder cancer is the seventh most commonly diagnosed cancer worldwide in the male population, and the tenth for both genders. Approximately 75% of bladder cancers are defined as non-muscle invasive bladder cancers (NMIBC) with invasion of the mucosa (stage Ta, CIS) or submucosa (stage T1). After transurethral resection of the bladder (TURBT), intravesical chemotherapy provides an ablative effect on small tumors that remain in the resection area and missed tumors, 
In this study, it was aimed to compare the recurrence and progression of patients who were given eprubicin or gemcitabine, which are used for early single-dose chemotherapy in patients with bladder tumor, and who could not receive early single-dose chemotherapy for various reasons.
In the study, a total of 116 patients who underwent the TURBT procedure among the patients with cystoscopy indication during a 36-month period were diagnosed with bladder cancer. Epirubicin was administered to 45 patients, gemcitabine was administered to 36 patients, and intravesical drug administration was not applied to 35 patients due to reasons such as hematuria, deep resection, and patient incompatibility. Recurrence developed in 26 of the patients given intravesical therapy. Recurrence occurred in 16 (35.6%) of the patients who were administered epirubicin and in 10 (27.8%) patients who were given gemcitabine. In 18 (51.4%) patients, recurrence developed without intravesical treatment. The earliest recurrence time in each group occurred after the first cystoscopy and was approximately 3 months. However, the latest recurrence time in patients using epirubicin is 7 months, and the latest recurrence time in patients not using epirubicin is 5 months on average. The latest recurrence in gemcitabine administration was detected at the control cystoscopy performed 24 months later. The lack of statistical significance (p = 0.111) may be due to the small number of patients, but intravesical drug administration provides an advantage in preventing recurrence and prolonging its duration. Progression developed in 4 (11.4%) patients without medication, 6 (13.3%) patients with epirubicin, and 1 (2.8%) patient with gemcitabine. Although no statistically significant difference was found, the progression rates were decreased in patients treated with gemcitabine (p = 0.244).
Patients were divided according to risk scale. There were 26 patients in the low risk group. Recurrence was observed in 2 (9.1%) patients who did not receive treatment and 2 (9.1%) patients who received epirubicin. There was no recurrence in any patient who received gemcitabine. There were 35 patients in the intermediate risk group. Recurrence was observed in 4 (30.8%) patients who did not receive treatment, 5 (38.5%) patients who received epirubicin, and 4 (30.8%) patients who received gemcitabine. There were 55 patients in the high risk group. Recurrence was observed in 12 (44.4%) patients who did not receive treatment, 9 (33.3%) patients who received epirubicin, and 6 (22.2%) patients who received gemcitabine. Even if it was not statistically significant, the recurrence probability of the patients who had drug instillation, especially in the low risk group, decreased proportionally. In patients in the intermediate and high risk groups, the probability of recurrence increased in both groups. However, drug instillation proportionally reduced the probability of recurrence. No progression developed in any of the patients in the low risk group. In intermediate and high-risk patients, the progression rates were similar in both groups.
The patients were separated histologically. 73 patients were classified as low-grade and 43 patients were classified as high-grade bladder cancer. Recurrence developed in 9 (40.9%) patients who did not receive treatment, 10 (45.5%) patients who received epirubicin and 3 (13.6%) patients who received gemcitabine. Gemcitabine treatment was found to be statistically significant in low-grade bladder cancers and reduces the probability of recurrence (p=0.045). Recurrence developed in 9 (40.9%) patients who did not receive treatment, 6 (27.3%) patients who received eprubicin, and 7 (31.8%) patients who received gemcitabine with high-grade bladder cancer. Intravesical chemotherapy was not found to be statistically significant in terms of recurrence and progression in patients with high-grade bladder cancer (p=0.982).
As a result, even if the lesion is completely removed after a complete TURBT, intravesical chemotherapeutics delay short-term recurrence and progression or even prevent in non-muscle-invasive bladder cancers, as they frequently recur and cause muscle involvement over time, and should be applied if there are no contraindications in theearly postoperative period.
Keywords: Bladder cancers, Epirubicin, Gemcitabine, Recürrence and Progression