Akut karaciğer yetmezliği tedavisine yönelik alternatif yeni aday moleküllerin kenetlenme metodu ile belirlenmesi
Identification of alternative new candidate molecules for the treatment of acute liver failure by clamping method
Yazar: REMZİYE AZRA KARTOP
Danışman: DOÇ. DR. VİLDAN ENİSOĞLU ATALAY
Üsküdar Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı / Biyoteknoloji Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Biyoteknoloji = Biotechnology

Özet:
Akut karaciğer yetmezliği son derece önemli ve hızlı ilerleyen ve en önemlisi de doğru bir tedavi yöntemi uygulanmazsa çoklu organ yetmezliği gibi istenmeyen durumlara  neden olabilen ve ölüm oranı yüksek bir hastalıktır. AKY'nin temel nedeni tam olarak bilinmiyor fakat hastalıkta viral kaynaklı enfeksiyonların etkili olduğu öngörülmektedir. Bu çalışmada akut karaciğer yetmezliğinde aktif rol oynayan aminotransferaz enziminin 2HHF pdb (Protein Data Bank) kodlu kristal yapısı ile Zinc15 veri tabanından alınan ZINC000013555421 kodlu ligandın iskelet yapısı temel alınarak gerçekleştirilen 98 adet türevinin  bağlanma afinitelerinin hesaplanması amaçlanmıştır. Öncelikle ilgili ligand ve türevlerinin geometri optimizasyonları, konformer taramaları ve kenetlenme işlemleri MMFF ve  yarı deneysel PM6 metotları ile Spartan'16 yazılımı ile hesaplanmıştır, ardından kenetlenme çalışmaları Autodock Vina v.1.2.0 programı ile gerçekleştirilerek bağlanma afiniteleri hesaplanmıştır. Reseptör ve ligand arasında gerçekleştirilen  etkileşimlerin görsel olarak sunulmasında Discovery Studio Visualer yazılımından yararlanılmıştır. Bu araştırmada kenetlenme çalışmaları sonucu elde edilen bağlanma afinitelerine göre, ilgili ligandın ilk halinden daha iyi afinite enerjilerine sahip modifiye edilmiş 98 yeni molekül elde edilmiştir. 2HHF reseptörü ile ZINC000013555421 ligandı arasında gerçekleştirilen kenetlenme işleminde -7.8 kkal/mol değerinde bir afinite elde edilirken L-80, L-88, L-94, L-40, L-46, L-72, L-73, L-93, L-98, L-6, L-49, L-71, L-77, L-79, L-82, L-97, L-62, L-85, L-96, L-87, L-78 ligandlarında ise bu değer -9.0, -9.1, -9.2, -9.3  ve -9.6 kkal/mol aralığında değişmiştir. Bu bağlamda yapılan türevlendirme çalışmaları sonucunda yapıdaki hidrofilik yapıların proteinlerin aktif bölgesi (x,y,z) için daha iyi bağlanma enerjisi verdiği tespit edilmiştir. Çalışmada elde edilen moleküllerin deneysel olarak analizi önerilmektedir.

Abstract:
Acute liver failure is an extremely important and rapidly progressing disease, and most importantly, if the right treatment method is not applied, it can cause undesirable conditions such as multi-organ failure and has a high mortality rate. The root cause of AHF is not known exactly, but it is predicted that viral infections are effective in the disease. In this study, it was aimed to calculate the binding affinities of 98 derivatives of the aminotransferase enzyme, which plays an active role in acute liver failure, based on the 2HHF pdb (Protein Data Bank) coded crystal structure and the skeletal structure of the ZINC000013555421 coded ligand obtained from the Zinc15 database. First of all, the geometry optimizations, conformer scans and coupling processes of the relevant ligand and its derivatives were calculated with MMFF and semi-experimental PM6 methods with Spartan'16 software, then the coupling studies were performed with Autodock Vina v.1.2.0 program and the binding affinities were calculated. Discovery Studio Visualer software was used to visually present the interactions between the receptor and the ligand. In this study, 98 new modified molecules with better affinity energies than the initial state of the relevant ligand were obtained, according to the binding affinities obtained as a result of docking studies. An affinity of -7.8 kcal/mol is obtained in the coupling between the 2HHF receptor and the ZINC000013555421 ligand, while L-80, L-88, L-94, L-40, L-46, L-72, L-73, L-93 , L-98, L-6, L-49, L-71, L-77, L-79, L-82, L-97, L-62, L-85, L-96, L-87, L For -78 ligands, this value changed between -9.0, -9.1, -9.2, -9.3 and -9.6 kcal/mol. As a result of derivatization studies carried out in this context, it has been determined that the hydrophilic structures in the structure give better binding energy for the active site (x, y, z) of the proteins. Experimental analysis of the molecules obtained in the study is recommended.