Yenidoğan tarama programı çerçevesinde immünreaktif tripsinojen (IRT) yüksekliği nedeni ile hastanemize başvuran hastaların kistik fibrozis açısından değerlendirilmesi
The evaluation of patients applied to our hospital due to high immunreactive tripsinogen (IRT) in terms of the newborn screening program of cystic fibrosis
Yazar: MUHAMMED ALİ RECAİ AKYÜREKLİ
Danışman: DOÇ. DR. NİLÜFER ELDEŞ HACIFAZLIOĞLU ; UZMAN NEVZAT AYKUT BAYRAK ; UZMAN EMEK UYUR YALÇIN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / ​Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Bebek-yenidoğmuş = Infant-newborn ; Bebek-yenidoğmuş hastalıkları = Infant-newborn diseases ; Bebekler = Infant ; Immun reaktif tripsinojen = Immune reactive trypsinogen ; Kistik fibroz = Cystic fibrosis ; Ter bezleri = Sweat glands ; Teşhis testleri = Diagnostic tests

Özet:
Amaç: Kistik fibrozis (KF) kronik, ilerleyici ve genel olarak pulmoner ile gastrointestinal sistem tutulumunun görüldüğü multisistemik bir hastalıktır. Hastalığın şiddeti tutulan organların duyarlılığına ve Kistik Fibrozis Transmembran Regülatuar proteininin işlevsel fonksiyonuna bağlıdır. Birçok ülkede KF hastalığı yenidoğan tarama programlarına eklenmiştir. Ülkemizde de 01.01.2015 tarihinden itibaren uygulanmakta olan KF yenidoğan tarama programına göre tüm yenidoğanlardan alınan topuk kanında İRT (İmmünreaktif Tripsinojen) ölçümü yapılmaktadır. Eşik değerin üstünde İRT bulunduğunda (>90 μg/l), 7-14. gün arasında yeniden topuk kanı alınarak 2.İRT değeri ölçülmektedir. Çalışmamızda; 2015 yılında Türkiye'de uygulanmaya başlanan Yenidoğan Kistik Fibrozis Tarama Programı referans değerlerinin, pozitif prediktif değeri, duyarlılık ve özgüllüğünün ölçülmesi ve tanı koyulan hastaların demografik özelliklerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.

Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda, Ocak 2021-Ocak 2022  tarihleri arasında SBÜ Zeynep Kamil Kadın  ve Çocuk Hastalıkları Eğitim Araştırma Hastanesi çocuk polikliniklerine aile hekimliği ya da toplum sağlığı merkezleri aracılığıyla yönlendirilen, yenidoğan tarama programı çerçevesinde İRT/İRT yüksekliği saptanmış asemptomatik olgular dahil edildi ve prospektif olarak gözlendi. Çalışma, SPSS 23.0 istatistik programı ile yapıldı.. Gruplar arası ilişki, kategorik veriler için ki-kare veya Fisher'in exact testi ile değerlendirilirken, parametrik değişkenler için bağımsız örneklem t-testi, nonparametrik değişkenler için Mann-Whitney U testi ile değerlendirildi. İRT-1, İRT-2'nın KF tanısı ile KF, KFTR-İlişkili Metabolik Sendrom ve Taşıyıcı olguları saptamadaki kestirim değerinin belirlenmesi ROC analizine göre yapılmıştır. 

Bulgular: Çalışmamıza katılan 107 olgunun 13'ü (%12.1) KF, 14'ü(%13.0) KFTR-İlişkili Metabolik Sendrom, 25'i (%23.3) Taşıyıcı olarak 55'i (%51.4) Hastalık yok olarak bulunmuştur. T.C. Halk Sağlığı Genel Müdürlüğü Kistik Fibrozis Tanı ve Tedavi Rehberi'nde Kistik Fibrozis taraması için belirlediği İRT-1 (90 ng/mL) ve İRT-2 (70 ng/mL) kestirim değerleri baz alındığında , İRT-1 testinin duyarlılığı %100, özgüllüğü %5,3, pozitif prediktif değeri %12,7 ve negatif prediktif değeri %100, İRT-2 testinin duyarlılığı %100, özgüllüğü %8,5, pozitif prediktif değeri %13,1 ve negatif prediktif değeri %100 olarak bulunmuştur. İRT-1≥ 125,2 ng/mL iken, %84,6 duyarlılık, %73,4 özgüllük, %30,6 pozitif prediktif değer ve %97,2 negatif prediktif değer ile İRT-2≥ 94,22 ng/mL iken %84,6 duyarlılık, %59,6 özgüllük, %22,4 pozitif prediktif değer ve %96,6 negatif prediktif değer ile Kistik Fibrozis tanısı konulmuştur. 

Sonuç: Çalışmamızda elde edilen İRT-1 ve İRT-2 kestirim değerleri ülkemiz yenidoğan tarama programı çerçevesinde uygulanan kestirim değerleriyle karşılaştırıldığında KF'li olguların saptanmasında pozitif prediktif değeri daha yüksektir. Avrupa Birliği Kistik Fibrozis Standartlarına göre yeterli özgüllük ve pozitif prediktif değerleri sağlamaktadır. Ülkemizde kullanılan kestirim değerlerinin arttırılması yalancı pozitif olguları azaltacağını düşünmekteyiz. Ülkemizde kullanılmakta olan İRT/İRT metodu ile KFTR-İlişkili Metabolik Sendrom ve Taşıyıcı olgular saptanamadığından İRT değeri yüksek olan olgularda mutlaka KFTR gen mutasyonları da araştırılmalıdır. Bulduğumuz bu verilerin daha büyük örneklem gruplarının prospektif olarak araştırılması önerilir.

Abstract:
Objective: Cystic fibrosis (CF) is a chronic, progressive and multisystemic disease that which are pulmonary and gastrointestinal system mainly involve. The severity of the disease depends on the susceptibility of the involved organs and the functionality of the Cystic Fibrosis Transmembrane Regulatory protein. CF has been added to newborn screening programs in many countries. According to the CF newborn screening program, which has been implemented in our country since 01.01.2015, IRT (Immunreactive Trypsinogen) is measured in the heel blood taken from all newborns. When IRT is detected above the threshold value (>90 μg/l), 2nd IRT value is measured by taking the heel blood again between the 7-14th day. In our study; It is aimed to measure the positive predictive value, sensitivity and specificity of the reference values of the Neonatal Cystic Fibrosis Screening Program, which was started to be implemented in Turkey in 2015, and to evaluate the demographic characteristics of the diagnosed patients.

Materials and Methods: In our study 107 cases included, 13 (12.1%) were found to have CF, 14 (13.0%) CFTR-Associated Metabolic Syndrome, 25 (23.3%) as carriers, 55 (51.4%) no disease. In our study, asymptomatic cases who have increased IRT/IRT in terms of the newborn screening program referred to SBU Zeynep Kamil Obstetrics and Pediatrics Training and Research Hospital pediatric outpatient clinics through family medicine or community health centers between January 2021 and January 2022 were included and prospectively observed. The study was performed with SPSS 23.0 statistical program. While the relationship between groups were evaluated with chi-square or Fisher's exact test for categorical data, independent sample t-test for parametric variables and Mann-Whitney U test for nonparametric variables were evaluated. The cut-off value of IRT-1, IRT-2 for the diagnosis of CF, Cystic Fibrosis Transmembrane Regulatory-Related Metabolic Syndrome and Carrier cases were determined according to the ROC analysis.

Results: While the cut-off for IRT-1 (ng/ml) is determined as greater than or equal to125,2 ng/mL, CF was diagnosed within 84.6% sensitivity, 73.4% specificity, 30.6% positive predictive value and 97.2% negative predictive value. While the cut-off for IRT-2 (ng/mL) is determined as greater than or equal to 94,22 ng/mL, Cystic fibrosis was diagnosed with 84.6% sensitivity, 59.6% specificity, 22.4% positive predictive value and 96.6% negative predictive value. Based on the cut-off values of IRT-1 (90 ng/mL) and IRT-2 (70 ng/mL) determined by Cystic Fibrosis Diagnosis and Treatment Guide that is published by Republic of Turkey, Ministry of Health General Directory for Public Health, the sensitivity, specificity, positive and negative predictive value of IRT-1 were 100%, 100%, 5,3% and 12.7% respectively. Specificity, sensitivity, positive and negative predictive value of IRT-2 were 100%, 8,5%, 13,1% and 100%, respectively. 

Conclusion: When the cut-off values of IRT-1 and IRT-2 obtained in our study are compared with the cut-off values applied within the framework of the newborn screening program of our country, their positive predictive value is higher in the detection of cases with CF. It provides sufficient specificity and positive predictive values according to the European Union Cystic Fibrosis Standards. We think that increasing the cut-off values used in our country will reduce false positive cases. Since CFTR-Associated Metabolic Syndrome and Carrier cases could not be detected with the IRT/IRT method used in our country, CFTR gene mutations should definitely be investigated in cases with high IRT values. It is recommended that larger sample groups of these data be investigated prospectively.