Alerjik rinit tedavisinde kullanılmak üzere feksofenadin hidroklorür içeren pediyatrik amaçlı oral formülasyonların geliştirilmesi ve hazırlanması
Development and preparation of the paediatric formulations of fexofenadine hydrochloride for the treatment of allergic rhinitis
Yazar: ÖMER TÜRKMEN
Danışman: PROF. DR. ESRA BALOĞLU ; PROF. DR. İDRİS TÜREL
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2014
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Feksofenadin hidroklorür = Fexofenadine hydrochloride ; Hipersensitivite = Hypersensitivity ; Pediatri = Pediatrics ; Rinit = Rhinitis ; Rinit-alerjik = Rhinitis-allergic ; Tabletler = Tablets ; İlaç veriş-oral = Administration-oral ; İlaçlar = Drugs

Özet:
Alerjik rinit (AR); yaşam kalitesini olumsuz etkileyen ve aksırık, rinore, nazal konjestiyon ayrıca kaşıntılı burun/damak/boğaz/kulaklar/gözler gibi semptomlar ile birlikte seyreden bir hastalıktır. AR'in mevsimsel ve pereniyal alerjik rinit olarak iki türü vardır. Mevsimsel alerjik rinit (SAR) olarak da bilinen saman nezlesi, hızlı gelişmesi ve tekrarlı olması ile karakterizedir. AR'in çocuklardaki görülme sıklığı yetişkinlerden yüksektir (%40) ve bu oranın gittikçe artmaktadır. Tedavi edilmediği durumlarda, astımı tetiklemenin yanı sıra konjonktivit, dental maloklüzyon, sinüzit ve solunum sistemi enfeksiyonları gibi başka hastalıklara da sebep olabilir.
AR tedavisinde sıklıkla H1 reseptör antagonistleri kullanılır. Bunların arasında sedasyon yapmayan ve kardiyotoksik etki göstermeyen H1 reseptör antagonistleri ön plana çıkmıştır. Feksofenadin hidroklorürün (FFH) alerjik rinit tedavisinde kullanılmak üzere FDA tarafından onaylanan ilk 3. kuşak H1 reseptör antagonisti olduğu belirtilmekte olup bazı kaynaklar tarafından 2. kuşak H1 reseptör antagonisti olarak gösterilmektedir. Dünya İlaç Piyasası'nda FFH'ün çocuklara özel ve uygun dozda hazırlanmış tek bir katı formülasyonu vardır. Türkiye İlaç Piyasası'nda da FFH'ün süspansiyon haricinde çocuklara özel formülasyonları bulunmamaktadır.
İdeal bir pediyatrik formülasyon; yaş gruplarına ve hastalığa uygun olmalı, doz hatasında minimum risk oluşturmalı ve hoş bir tada sahip olmalıdır. Günümüzde piyasada bulunan pediyatrik ilaçların çoğu tabletler, kapsüller, süspansiyonlar ve enjeksiyonluk preparatlar gibi konvansiyonel dozaj şekilleridir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda pediyatrik dozaj şekillerine olan ilgi artmıştır ve hızlı dağılan multipartiküler sistemler, ağızda dağılan tabletler/filmler, hızlı dağılan mini tabletler, serpilebilir granüller/pelletler, çözünen tabletler, süspansiyon ve çözelti oluşturmak için kullanılan granüller/pelletler, oral jeller, lolipoplar gibi farklı dozaj formları çocuklarda kullanılan alternatif formülasyonlar arasına girmeye başlamıştır. Bu formülasyonlar arasında ağızda dağılan tabletler, çiğneme tabletleri ve ağızda dağılan filmler öne çıkmaktadır. Bu formülasyonlar tükürükle temas ettiğinde hızlı bir şekilde dağılan ve hastanın kolayca yutabileceği bir çözelti/süspansiyon oluşturan formülasyonlardır. 
Bu değerlendirmeler doğrultusunda, çocuklarda sık görülen AR tedavisinde kullanılmak üzere yenilikçi pediyatrik formülasyonların hazırlanmasının bu alandaki çalışmalara katkı vereceği düşünülmüştür. Bu amaçla, bu çalışmada 30 mg dozda FFH içeren, ağızda dağılan tablet, ağızda dağılan film ve çiğneme tableti formülasyonların hazırlanması ve gerekli kontrollerinin yapılmasına karar verilmiştir.
Ağızda dağılan tabletler, 6 farklı kullanıma hazır ticari direkt basım eksipiyanı kullanılarak hazırlanmış ve gerekli in vitro kontrolleri yapılmıştır. Yapılan değerlendirmelerden sonra dolgu maddesi-seyreltici olarak Pharmaburst ve F-Melt kullanılarak hazırlanan formülasyonların FFH içeren ağızda dağılan tabletler için uygun olduğu saptanmıştır.
Dolgu maddesi ve seyreltici olarak mikrokristalin selüloz ve mannitol ile hazırlanan çiğneme tableti formülasyonu, bir çiğneme tabletinden istenilen özellikleri göstermiştir. Hatta ticari tablete göre daha yüksek bir çözünme hızı sergilemiştir. Hazırlanan ağızda dağılan film formülasyonu dağılma süresinin uzun olması ve çözünme hızının yavaş olması nedeniyle uygun bulunmamıştır.
Bütün bu değerlendirmeler doğrultusunda, çiğneme tabletleri hazırlanan tüm formülasyonlar içinde en öne çıkan formülasyon olmuştur.

Abstract:
Allergic rhinitis (AR) is a chronic condition characterized by sneezing, rhinore, nasal congestion, and associated symptoms of  itchy nose, palate, throat, and/or red eyes which have a considerable impact on quality of life and activities of daily living of patients. AR is divided into two sub-groups named seasonal (SAR) and perrenial allergic rhinitis (PAR). Hayfever is a type of allergy also known as SAR that characterized by rapid occurence and being repetitive. Prevalance of AR in children is higher than adults and incidince of AR in children is rising. When remains untreated it can cause other diseases such as asthma, conjunctivitis, dental malocclusion, sinusitis and other respiratory system diseases.
H1 receptor antagonists are frequently used in the treatment of AR. Third generation H1 receptor antagonists are the most preferred antihistamines in the treatment of AR as they don't cross blood-brain barrier so they don't cause sedation. Fexofenadine hydrochloride (FFH) is the first third generation H1 receptor antagonist approved by FDA. Only one solid dosage form of FFH is available in the world that is specially developed for children with appropriate dose. There is not any paediatric formulation except for a suspension formulation in the Turkish drug market.
An ideal paediatric formulation should be appropriate for age groups and for disease, it should have minimum dosage risk and have a good taste. Today most of the paediatric dosage forms are conventional dosage forms such as tablets, capsules, suspensions and injectional formulations. In recent studies the interest in pediatric dosage forms have been increased and different dosage forms like fast disintegrating multiparticular systems, orally disintegrating tablets and films, fast disintegrating minitablets, 'sprinkle' granules/pellets, soluble tablets, granules and pellets used for suspensions and solutions, oral gels, lollipops have been introduced into the alternative dosage forms. Among them orally disintegrating tablets, chewable tablets and orally disintegrating films are standing out. These formulations can rapidly begin disintegrate when come in contact with saliva and form suspensions/solutions that can be easily swallowed by patients.
In this context, we aimed to develop novel paediatric oral formulations for treatment of AR that could contribute to fill the lack of paediatric formulations in this scope. We have developed orally disintegrating tablets (ODT), orally disintegrating films (ODF) and chewable tablets containing 30 mg of FFH. 
Six different ODT formulations were developed via direct compression method with six different commercial ready to use excipients for direct compression. In vitro studies exhibited that ODT formulations of FFH containing Pharmaburst and F-Melt as filler-diluent were found to be appropriate ODT formulations.
Chewable tablet formulation containing microcrystaline cellulose and mannitol as filler-diluent showed desirable properties and faster dissolution rate than the commercial tablet of FFH. The ODF formulation was not found suitable because of the long disintegration time and slow dissolution rate.
This study revealed that cheawable tablet formulation of FFH stands out among all the other formulations.