Nörofibromatozis tip 1 (NF1) ile ilişkili tümörlerde Amiloid Prekürsör Proteini ve sAPP'nin rolü ve Schwann hücrelerinin bölünme hızına etkisi
The effect of Amyloid Precursor Protein ( APP ) and sAPP expression on the proliferation of Schwann cells in NF1 related tumors
Yazar: ESRA SERDAROĞLU
Danışman: PROF. DR. ŞÜKRİYE AYTER
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2009
Konu: Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Nörofibromatozis = Neurofibromatoses ; Ras = Ras ; Schwann hücreleri = Schwann cells

Özet:
NF1 (Nörofibromatozis tip 1) yaygın görülen otozomal dominant bir hastalıktır. Hastalığın karakteristik bulgularından olan nörofibromlar cilt, ciltaltı ve pleksiform olmak üzere çeşitli tiplere sahiptir. İyi huylu olan nörofibromlar kaşıntı, ağrı ve estetik şikayetler yanında kötü huylu tümörlere dönüşebilme özelliğine sahiptirler. Nörofibromlar heterojen kitlelerdir, ancak tümörijenik yapıdan Nf1-/- Schwann hücreleri sorumlu tutulmaktadır. Nf1 gen ürünü nörofibrominin yokluğu Ras yolağının hiperaktivasyonuna neden olduğu için tümör oluşturduğu düşünülmektedir. Ancak son literatür bilgileri ışığı altında APP'nin (Amiloid Prekürsör Proteini) de tümör oluşumunda rol oynadığı belli tümörler için gösterilmiştir. APP ekspresyonu Ras yolağı tarafından pozitif kontrol edilmektedir. APP sentez sonrası membrana yerleşmekte ve ? sekretazlar aracılığı ile kesime uğrayarak hücre dışında sAPP?'yı oluşmaktadır. sAPP? da bir büyüme faktörü gibi davranmakta ve Ras yolağını uyarmaktadır. NF1 tümörlerinde Ras yolağı zaten hiperaktiftir, APP ve sAPP'nin de fazla olması beklendiğinden tümör gelişiminde etkin olma olasılığı diğer tümörlerden daha yüksektir. Ayrıca , APP'nin etkileştiği moleküller arasında nörofibrominin de bulunduğu melanosit hücrelerinde deneysel olarak gösterilmiştir. sAPP?'nın, farklı kanser tipleriyle olan ilişkisi ve bazı hücre hatlarında Ras yolağını uyarıcı etkisinin bulunması sebebiyle, bu proje kapsamında NF1 tümörlerindeki rolünü göstermek üzere çalışmalar gerçekleştirilmiştir.

Abstract:
NF1 (Neurofibromatosis type 1) is a common autosomal dominant disorder. Neurofibromas, characteristic features of the disease, have cutaneous, subcutaneous and plexiform types. Neurofibromas are benign, but cause pain, pruritus, aesthetical problems and besides could develop malignancy. Neurofibromas are heterogenous according to cell types, but it is known that Nf1 -/- Schwann cells are responsible for tumorigenic progression. Absence of NF1 gene product neurofibromin, results in hyperactivation of ras pathway, which is thought to cause tumor formation. In recent studies APP (amyloid precursor protein) is shown to play a role in various types of tumors. Ras pathway positively regulates APP expression. After synthesis, APP locates to the cell membrane where it is cleaved by ? secretases to yield an extracellular peptide called sAPP?. sAPP? functions like a growth factor and induces Ras pathway. In NF1 tumors Ras pathway is already activated, so it is expected that APP and sAPP? levels are also elevated and they may have an even more important role in NF1 tumors than other types of malignancies. Also, in melanocytes neurofibromin was shown to be one of the proteins interacting with APP. Due to the fact that sAPP? is involved in different types of tumors and found to activate Ras pathway in various cell lines, in this project the role of sAPP in NF1 related tumors was studied.