Kutanöz skuamöz hücreli karsinomlarda programlanmış ölüm ligandı-1 (PD-L1) ve lenfosit aktivasyon geni-3 (LAG-3) ekspresyonlarının klinikopatolojik önemi
Clinicopathological significance of programmed deathligand -1 (PD-l1) and lymphocyte activation gene -3 (LAG-3)expressions in cutanosus squamous cell carcinoma
Yazar: SEDA BAYTEKİN KARAOĞLAN
Danışman: PROF. CANTEN TATAROĞLU
Aydın Adnan Menderes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Dermatoloji = Dermatology ; Patoloji = Pathology
Dizin: Karsinoma-yassı hücreli = Carcinoma-squamous cell ; Lenfosit aktivasyonu = Lymphocyte activation ; Neoplazmlar = Neoplasms ; PD-L1 = PD-L1 ; İmmünoterapi = Immunotherapy

Özet:
Skuamöz Hücreli Karsinomlar tanı konulan melanom dışı cilt kanserleri arasında ikinci sıklıkta yer almaktadır. Erken dönemde tanı konabilmekle birlikte melanom dışı deri kanserlerinden ölümde ilk sırada yer almaktadır. Çoğu vaka cerrahi eksizyon ile kolayca tedavi edilse de yüksek risk kriterlerine sahip ileri evre SHK vakaları nükseder, metastaz yapar ve ölüme neden olur ve bu vakaların tedavisi sınırlıdır. Ancak son yıllarda immünoterapi ve kontrol noktası inhibisyon tedavisi, SHK'nin tedavisinde umut vadetmektedir.

Bu çalışmanın amacı SHK vakalarında immunohistokimyasal PD-L1 ve LAG-3 ekspresyonlarını incelemek ve bunun tümörün lokalizasyonu, TNM evresi, tümör invazyon derinliği, perinöral invazyonu ve tümör infiltre lenfosit miktarı gibi SHK için bilinen prognostik faktörleri ile ilişkisini değerlendirmektir. Böylece özellikle günümüzde tedavisi kısıtlı olan ileri evre SHK'de tümör ve immün hücreler tarafından PD-L1 ve LAG-3 ekspresyonunu bir prognostik gösterge ve tedavi için potansiyel hedefler olarak kullanabilmeyi amaçlamaktayız.

Çalışmaya Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalında 2019-2020 yılları arasında deride skuamöz hücreli karsinom tanısı alan 74 olgu (25 olguda tümör kulak, 25 olguda yüz ve 24 olguda ekstremite yerleşimli) dâhil edildi. Olguların yaş ve cinsiyet dağılımı, yerleşim yeri, tümör boyutu, TNM evresi, invazyon derinliği, LVİ, PNİ durumu ve TİL miktarı incelendi. İmmunhistokimyasal olarak PD-L1 ve LAG-3 antikorları kullanıldı.

Yapılan analizlerin sonucunda olgulara ait tümörlerin neredeyse tamamında (%91.5) PD-L1 ekspresyonu pozitifken LAG-3 ekspresyonu da olguların çoğunluğunda (%62,2) pozitif olarak bulundu. PD-L1 ekspresyonu ile tümör lokalizasyonu ve PNİ durumu arasındaki ilişki istatistiksel olarak anlamlı idi. Kötü prognozlu seyreden kulak yerleşimli vakalarda diğer lokalizasyonlara kıyasla PD-L1 ekspresyonu daha fazla pozitiflik göstermekte idi (p<0,001). PNİ bulunan tümörlerdeki PD-L1 ekspresyonu da bulunmayalara oranla fazla olarak saptandı (p=0,002). LAG-3 ekspresyonu ile erkek cinsiyet ve tümör lokalizasyonu

arasındaki ilişki istatistiksel olarak anlamlı bulundu. Kulak yerleşimli vakalarda LAG-3 ekspresyonu diğer lokalizasyonlara kıyasla daha fazla pozitiflik göstermekte idi (p<0,001). Ayrıca PD-L1 ve LAG-3 ekspresyonları arasında anlamlı ilişki saptandı (p=0,002). LAG-3 ekspresyonu pozitif olan tüm olgularda PD-L1 ekspresyonu da pozitif olarak bulundu.

Bulgular SHK'lerin tedavisinde klinik kullanıma yakın zamanda girmiş olan, PD-1/PD-L1'i hedef alan tedavileri desteklemektedir. Bununla birlikte vakalarımızın çoğunluğunda PD-L1 ve LAG-3'ün birlikte eksprese ediliyor olması özellikte tedaviye yanıtsız hasta grubunda umut vadetmektedir. Gelecekteki çalışmalarda daha fazla olgu sayısı içeren geniş serilerde immünhistokimyasal antikor klonları, kullanılan protokoller ve yorumlamalar standart hâle geldiği takdirde klinik kullanıma uygun hâle geleceği düşünülmektedir.

Abstract:
Cutaneous Squamous Cell Carcinomas (cSCC) are the second most common non-melanoma skin cancer. Although it can be diagnosed at an early stage, it is the first cause of death from non-melanoma skin cancers. Most cases are easily treated with surgical excision, advanced-stage SCC cases with high-risk criteria relapse, metastasize, and cause of death and their treatment is limited. However, in recent years, immunotherapy and checkpoint inhibition therapy have shown promise for the treatment of SCC.

The aim of this study was to examine the immunohistochemical expressions of PD-L1 and LAG-3 in SCC cases and to evaluate their relationship with known prognostic factors for SCC such as tumor localization, TNM stage, tumor invasion depth, perineural invasion and amount of tumor infiltrating lymphocytes. Thus, we aim to use the expression of PD-L1 and LAG-3 by tumor and immune cells as a prognostic indicator and potential targets for treatment, especially in advanced stage SCC whose treatment is currently limited.

The study included 74 cases (ear in 25 cases, face in 25 cases and extremities in 24 cases) diagnosed with squamous cell carcinoma of the skin between 2019-2020 at Adnan Menderes University Faculty of Medicine, Department of Pathology. Age and gender distribution, localization, tumor size, TNM stage, depth of invasion, LVI, PNI status and amount of TIL were analyzed. PD-L1 and LAG-3 were used for immunohistochemistry.

As a result of the analysis, PD-L1 expression was positive in almost all of the cases (91.5%), while LAG-3 expression was found to be positive in the majority of the cases (62.2%). The relationship between PD-L1 expression, tumor localization and PNI status was statistically significant. In ear localized cases with poor prognosis, PD-L1 expression was more positive than other localizations (p<0.001) PD-L1 expression; It was detected more in tumors with pni than those without pni (p=0,002). The relationship between LAG-3 expression and male gender and tumor localization was statistically significant. LAG-3 expression was more positive in cases located in the ear compared to other localizations (p<0.001). In addition, a significant correlation was found between PD-L1 and LAG-3

expressions (p=0.002). PD-L1 expression was also positive in all cases with positive LAG-3 expression.

The findings support PD-1/PD-L1-targeted therapies that have recently entered clinical use in the treatment of SCCs. however, the fact that PD-L1 and LAG-3 are co-expressed in the majority of our cases is promising, especially in the group of patients who do not respond to treatment. In future studies, it is thought that in large series with more cases, immunohistochemical antibody clones will become suitable for clinical use if the protocols and interpretations used become standardized.