Sağlıklı ve koksidiyozlu etlik piliçlerde sülfakinoksalinin farmakokinetiği
The pharmacokinetics of sulphaquinoxa line in healthy and coccidiosed broiler chickens
Yazar: FATMA ŞAHİNDOKUYUCU
Danışman: DOÇ. DR. ALİ BİLGİLİ
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji ve Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2003
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Sağlıklı ve Koksidiyozlu Etlik Piliçlerde Sülfakinoksalinin Farmakokinetiği Bu araştırma, deneysel olarak Eimeria tenella ile koksidiyoz oluşturulan etlik piliçlerde, sülfakinoksalinin farmakokinetiğinde herhangi bir değişiklik olup olmayacağının belirlenmesi amacıyla yapıldı. Çalışmada günlük, 215 adet, erkek, Avian ırkı etçi civciv kullanıldı ve 5 grup oluşturuldu. Her bir grupta 42 hayvan kullanıldı ve yine her bir grup iki alt gruba (a, b) ayrıldı. Sülfakinoksalin, bütün gruplardaki hayvanlara 100 mg/kg c.a. dozda, Grup I'deki hayvanlara damar içi, Grup II ve Grup IV' deki hayvanlara kursak içi, Grup Di ve Grup V'deki hayvanlara ise içme suyuna katılarak uygulandı. Grup IV ve V'deki hayvanlara 10 000 E. tenella oosisti içeren inokulum verilerek 24. günde enfekte edildi. İlaç bütün gruplara 30. günde verildi. İlacın plazmadaki yoğunluğunun belirlenmesi için, Grup la, Ha, Ela, IVa ve Va'daki hayvanlardan ilaç verilmesini takiben 0,08., 0,25., 0,50., 1., 1.5., 2., 4., 6., 8., 12., 18., 24., 30. ve 36. saatlerde, heparinli tüplere kan alındı. İlacın doku yoğunluklarının belirlenmesi için, Grup Ib, Db, IHb, IVb ve Vb'deki hayvanlar ise ilaç verilmesini takiben 1., 4., 8., 12., 18., 24., 30. ve 36. saatlerde (sırasıyla I-VHI dönem) kesildi ve hayvanların akciğer, karaciğer, böbrek, göğüs kası ve kör bağırsak dokularından numuneler alındı. Plazma ve doku örneklerindeki ilaç yoğunlukları spektrofotometrik olarak belirlendi. Eimeria tenella sporlanmış oosistlerini içeren inokulumun hayvanlara verilmesini takiben 4. günde klinik belirtiler kendini göstermeye başladı. Enfeksiyonun 5-6. günlerinde dışkıda kan görüldü. Nekropside 6. günde körbağırsak dokusunun sağlıklı hayvanlara göre genişlemiş, içeriğinin kanla dolu olduğu görüldü. Mukoza yüzeyinde nekrotik odaklar ve bağırsak duvarında kalınlaşmalar olduğu saptandı. Körbağırsak dokusunun histopatolojik görünümünde ise; merontlarm bağırsak villus epitellerinde gelişmeleri sonucunda villuslarda şişkinlik, villus ve epitel hücrelerinde yer yer dökülmeler, mononükleer hücre infiltrasyonlan, kanama alanları ve parazitin çeşitli gelişim formlarına rastlandı. Eimeria tenella ile enfekte edilen hayvanlarda, sağlıklı hayvanlara göre total protein, albumin, alyuvar, hematokrit ve hemoglobin düzeyinde önemli (p<0,001) bir düşüş tespit edildi. Sülfakinoksalinin damar içi verilmesini takiben belirlenen plazma yoğunluk-zaman eğrisinden ilacın iki bölmeli dışarıya açık modele göre dağıldığı anlaşıldı. Farmakokinetik değişkenlerden; ilacın sağlıklı hayvanlara kursak içi verilmesi durumunda, damar içi verilmesi durumuna göre merkezi bölmedeki ilaç miktarı (Aı), dağılma dönemi hız sabitesi (a), ilacın merkezi bölmeden geri dönüşümsüz olarak atılma hız sabitesi (kı0) ve atılma dönemi hız sabitesinde (P) önemli (p<0,05) bir düşüş; dağılım dönemi yan ömrü (ti^aX atılım dönemi yan ömrü (tı^p), merkezi bölme dağılım hacmi (Vı), ilacın ortalama kalış süresi (MRT)'nde önemli (p<0,05) bir artış görüldü. İlacın içme suyuyla verilmesi durumunda, damar içi verilmesi durumuna göre a, P, Aı, çevresel bölmedeki ilaç miktan (A2), kı0 değerlerinde önemli (p<0,05) bir düşüş; tı^p, tma, MRT, Vı ve görünür dağılım hacmi (Vdss)'nde önemli (p<0,05) bir artış saptandı. İlacm koksidiyozlu hayvanlara kursak içi verilmesi durumunda, sağlıklı hayvanlara göre emilme hız sabitesi (ka) ve a değerlerinde önemli (p<0,05) bir artış; tıap, tıa» emilme yan ömrü (tı/2a), MRT, kıo ve tdaruk'da önemli (p<0,05) bir düşüş tespit edildi. İlacm içme suyuyla verilmesinde ise, koksidiyozlu hayvanlarda sağlıklı hayvanlara göre ka ve a değerlerinde önemli (p<0,05) bir artış; tı^p, t\pa, tı/2» Vı ve MRT 'de önemli (p<0,05) bir düşüş bulundu.53 Biyoyararlanım, ilacın kursak içi verildiği gruplardan Grup Ila'da % 92,57 iken, Grup IVa'da (koksidiyozlu) % 83,69; ilacın içme suyuna katarak verildiği gruplarda ise Grup ma' da % 82,37 iken Grup Va'da % 72,04 olarak hesaplandı. îlaç koksidiyozlu hayvanların dokularında (böbrek, karaciğer, akciğer, kör bağırsak ve kas) sağlıklı hayvanlara göre daha yüksek yoğunluklarda tespit edildi. Üacın en fazla biriktiği dokunun böbrek dokusu olduğu ve koksidiyozlu hayvanların kör bağırsak dokusunda sağlıklı hayvanlara göre daha yüksek yoğunlukta bulunduğu tespit edildi. Sonuç olarak gerek sağlıklı, gerekse koksidiyozlu hayvanlarda, içme suyu ile ilacın 100 mg/kg c.a. dozunda uygulanması durumunda etkili olabilmesi için 18 saat arayla kullanılması gerektiği tespit edilmiştir. Sağlıklı ve koksidiyozlu hayvanlarda uygulama sıklığı yönünden önemli bir farkın bulunmaması, koksidiyoz olgularında, farklı bir yolun izlenme zorunluluğunu da ortadan kaldırmaktadır. Ayrıca bu çalışmayla, saha şartlarında karşılaşılacak koksidiyoz vakalarında ilacın içme suyuyla verilme durumu ile kör bağırsak ilaç yoğunlukları göz önünde bulundurulduğunda bu antibiyotiğin iyi bir tercih olacağı da anlaşılmıştır. Anahtar Sözcükler: Sülfakinoksalin, Koksidiyoz, Farmakokinetik, Etlik Piliç.

Abstract:
The Pharmacokinetics of Sulphaquinoxaline in Healthy and Coccidiosed Broiler Chickens This research was aimed to determine whether there was a change in the pharmacokinetics of sulphaquinoxaline in broiler chickens, which were healthy and coccidiosed with Eimeria tenella experimentally. For this study, total 215, daily, male Avian broiler chickens were used and 5 main groups were designed. Fourthy two chickens were used for each group and these groups were divided into 2 sub-group (a, b). A hundred mg/kg b.w. sulphaquinoxaline was given to Group I intravenous, to Group II and Group IV intracrop, to Group HI and to Group V in drinking water. The animals in Group IV and IV were infected on 24th days with E. tenella inoculum that contains 10 000 E. tenella oocysts. The medicine was given to all chickens on 30th days. After the drug administration; 0,08., 0,25., 0,50., 1., 1.5., 2., 4., 6., 8., 12., 18., 24., 30, and 36a hours, blood were taken from Group la, Ha, ula, IVa and Va to heparinised tubes in order to determine drug's plasma level. The animals in group lb, lib, IHb, JVb and Vb were slaughtered after the drug administration at 1, 4, 8, 12, 18, 24, 30 and 36th hours (I- VTH periods respectively) and samples were taken from the tissues of lungs, liver, kidney, breast muscle and caecum of animals in order to determine drug's tissue level. The drug concentration levels in plasma and tissue samples were determined by spectrophotometry. Clinical signs were seen in animals at the 4th day of the administration of inoculum that contains sporulated E. tenella oocysts. Blood was seen in faeches at the 501 and 6th days of the infection. At the 6th day of the infection the caecum was enlarged as compared to healthy caecum; when the caecum was opened, it was found as full with blood. Necrotic areas were seen on the surface of the mucosa and thickening of the caecal wall was seen. Swelling of villus caused by the development of meront in the villus of intestine, eruption of villus and epithelial cells, mononuclear cell infiltration, bleeding areas and different development forms of parasites were seen at the histopathological appearance of caecum tissue. There were statistically significant decreases (p<0.001) in the level of total protein, albumin, red blood cells, packed cell volume and hemoglobin in infected chickens, as compared to healthy animals. The plasma concentration-time curve, determined after the administration of sulphaquinoxaline intravenous, showed that the drug distributed according to two- compartment open model. As pharmacokinetic parameters, when the drug was administered intracrop, compared to intravenous drug administration, there were significant decreases (p<0.05) in the drug concentration of central compartment (Ai), hybrid rate constants representing the slopes of distribution phase (a), rate of the drug passage from the central to peripheral compartment (kn), rate of the drug passage from the peripheral to the central compartment (k2i), drug elimination rate constant (kio) and hybrid rate constants representing the slopes of elimination phase (P) and there were significant increases (p<0.05) in hybrid rate constants representing terminal phase half life (ti^o), hybrid rate constants representing terminal phase half life (t^p), distribution volume of central compartment (Vi), average retention time of drug (MRT) and distribution volume (Vdss), when given via drinking water, compared to intravenous drug administration, there were significant decreases (pO.05) in a, P, Ai, drug concentration of peripheral compartment (A2), kı2, k2ı, ki0 and significant increases (p<0.05) in tia» ti^p, MRT, Vi, and V^. When the drug given to coccidiosed animals intracrop, compared to healthy animals, there were significant increases (p<0.05) in absorbtion rate constant (ka), a and k2i and there were significant decreases (p<0.05) in Xiao.,55 tı/2p, absorbtion half-life (ti/2a), MRT, kjo, W- When given via drinking water to coccidiosed animals compared to healthy animals, there were statistically significant increases (p<0.05) in ka, a, k2i and significant (p<0,05) decrease in tma, ty^ty^ Vı and MRT. The systemic bioavailability of sulphaquinoxaline was % 92.57 in Group Ha, % 83.69 in Group IVa (infected animals), % 82.37 in Group ma, and % 72.04 in Group Va. The level of medicine was determined much higher in the tissues of chickens (kidney, liver, lung, caecum and muscle) with coccidiosis than healthy ones. The highest level of drug accumulation was occurred in the kidney tissue and the concentration of medicine determined much more higher in the caecum tissues of coccidiosed chickens, compared to healthy counterparts. Finally, according to data came from healthy and coccidiosed chicken, if the medicine would be used at the dose of 100 mg / kg body weight via drinking water, it should be repeated 18 hour intervals for the benefit of highest efficacy of medicine. İn coccidiosis cases, there is no need for the different administration route, because of insignificancy regarding administration intervals. On the other hand, this study proved that this antibiotic is a good choice in coccidiosis, especially suited for the field conditions, considering the administration route by drinking water and the level of medicine in caecum. Key Words: Sulphaquinoxaline, Coccidiosis, Pharmacokinetic, Broiler.