Kronik hepatit B hastalarında MDr gen polimorfizminin klinik seyre etkisi
The effects of MDR-1 gen polymorphisms on the clinical course of chronic hepatitis B infection
Yazar: HAKAN ŞIVGIN
Danışman: DOÇ. DR. ABDULKERİM YILMAZ
Gaziosmanpaşa Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology
Dizin: Hepatit B virüsü = Hepatitis B virus

Özet:
Kronik Hepatit B enfeksiyonu; karaciğer sirozu ve hepatosellüler karsinom riski nedeniyle morbidite ve mortalitesi yüksek bir hastalıktır. Hastalığın tedavisi ve tedaviye direnç gelişimi güncel araştırma konularıdır. İlaç direncini açıklayan birçok hücresel mekanizma vardır. Multidrug Rezistans Gen (MDR) ürünü olan P- glikoprotein (P-gp)'nin artmış salınımı, MDR fenotipini oluşturan mekanizmalar içinde en iyi araştırılmış olanıdır. MDR geni C1236T polimorfİzmi azalmış P-gp fonksiyonu ile ilişkilidir. MDR gen mutasyonu, hepatit B'li hastalarda tedaviye yanıt oranlan ve hastalığın klinik seyrini etkileyebilir. Çalışmamızda lamivudin kullanan Kronik Hepatit B hastalarında MDR gen polimorfızminin tedaviye yanıt ve klinik seyri üzerindeki etkilerini araştırmak amaçlandı.Çalışmaya kronik hepatit B tanısı almış 90 (E/K:69/21) hasta alındı. Yaş ortalamaları 49.8±12.6 (aralık:22-75) yıldı. Hastalar lamuvidin tedavisi sırasında 24. haftada HBV-DNA negatifleşen tedaviye yanıtlı (Grup 1) ve 24. hafta ve sonrasında HBV-DNA pozitif olan tedavi dirençli (Grup 2) hastalar olmak üzere 2 gruba ayrıldı. Grup 1, 51 (E/K:38/13) ve grup 2, 39 (E/K:31/8) hastadan oluşuyordu. îki grubun yaş ortalamaları ve cinsiyet dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Grup 2'deki hastaların histolojik aktivite indeksleri (HAÎ), total bilirübin, AST ve ALT düzeyleri, HBV-DNA titreleri Grup 1 Men anlamlı derecede yüksekti (p<0.05). Tedaviye dirençli hastaların bir kısmında (n:19) YMDD mutasyonu bakıldı. YMDD mutasyonu tedaviye dirençli 11 hastada saptandı. Hasta grupları, MDR-1 geninde C1236T allel sıklığı ve CC, CT, TT genotip dağılımı açısından karşılaştırıldı.Genotip dağılımları; Grup l'de 8 (%15.7) hastada CC, 37 (%72.5) hastada CT, 6 (%11.8) hastada TT, grup 2'de 13 (%33.3) hastada CC, 21 (%53.8) hastada CT, 5 (%12.8) hastada TT gen mutasyonları saptandı. Gruplar arasında MDR-1 gen polimorfızminde genotipik dağılım açısından anlamlı fark bulundu (p=0.044). Tedaviye dirençli olan grupta, yanıtlı gruba kıyasla daha fazla oranda CC genotipi saptanmıştır. Grup 1 ve 2'de C ve T allel sıklıkları sırasıyla; %51.96 ve %60.26, %48.04 ve %39.74 olarak saptandı (p>0.05).Tedaviye dirençli grupta YMDD mutasyonu bakılan ve pozitif olan 5 (% 45) hastada CC, 5 (% 45) hastada CT, 1 ( % 9) hastada TT; YMDD negatif olan 3 (%37) hastada CC, 5 (%63) hastada CT gen mutasyonları saptandı. Tedaviye dirençli YMDD mutasyonu pozitif hastalarda tedavi yanıtlı gruba göre CC genotipi daha fazlaydı ( p-0.043). Tedavinin 12. ayında tedaviye yanıtsız oldukları kabul edilen grup ile tedaviye yanıtlı grup karşılaştırıldığında CC genotipi açısından gruplar arası fark anlamlı bulundu ( p=0.042).Sonuç olarak MDR-1 gen ve ürünü P-glikoproteinde görülen polimorfizmler kronik hepatit B seyrinde tedavi yanıtını etkileyen önemli faktörlerdir. Çalışmamızda MDR C1236T CC genotipi lamuvidin dirençli grupta daha sık görülmüştür. Gelecekte kronik hepatit B tedavisinde MDR gen polimorfızmleri tedavi seçiminde ve süresinde klinisyenlere yön verecektir. Bu konuda yapılacak daha geniş kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır.Anahtar Kelimeler: Hepatit B, lamivudin direnci, MDR 1 gen polimorfizmi.

Abstract:
Chronic HBV infection is associated with high morbidity and mortality rate due to increased risk of hepatic cirrhosis and hepatocellular cancer. Treatment modilities aııd resistance is currently investigated. Several mechanisms were underlying in drug resistance. P-glycoprotein (P-gp), the product of multidrug resistance gene (MDR-1), is well-known mechanism of MDR phenotype. MDR gene C1236T polynıorphism is associated with decreased p-gp function. The mutation of MDR gene can affect the clinical course of disease and response rate to treatment. It was aimed to iııvestigate the relationship between MDR gene polymorphism aııd clinical course and treatment responses in chronic HBV infection in our study.A total of 90 (male/female:69/21) patients with chronic HBV infection under Lamivudine treatment was enrolled in this study. Mean ages were 49.8±12.6 (range:22-75) years. The patients were categorized as: Treatment responded (group 1: HBV-DNA is negative at 24th week) and treatment refractory (group 2: HBV- DNA is stili positive after 24th week). Group 1 was consisted of 51 (M/F: 38/13) and group 2 was consisted of 39 (M^F: 31/9) patients. There was no signifîcant difference between ages and genders of two groups. Histologic activity indexes (HAI), total bilirubin, AST and ALT levels, HBV-DNA titers were signifıcantly higher in the patients in group 2 than group 1 (p<0.05). YMDD mutation was investigated in a total of 19 patients of group 2. YMDD mutation was positive in 11 patients. MDR-1 gene C1236T aîleles' frequencies and CC, CT, TT genotype distributions were investigated in two groups.Genotype distributions; homozygous CC genotype was in 8 (15.7 %), heterozygous CT genotype was in 37 (%72.5), homozygous TT genotype was iıı 6 (11.8%) in patients at group 1. Homozygous CC genotype was in 13 (33.3%), heterozygous CT genotype was in 21 (53.8%), homozygous TT genotype was in 5 (12.8%) in patients at group 2. CC genotype was more common in group 2 than group 1 (p~0.044). C and T alleles' frequencies in the group 1 and 2 were 51.96% and 60.26%, 48.04% and 39.74%, respectively (p>0.05).The patients with YMDD mutation positive at group 2 (n:l 1), 5 (45%) had have CC genotype, 5 (45%) had have CT, 1 (9%) had have TT genotype. The patients wıth YMDD mutation negative at group 2 (n:8), 3 (37%) patients had have CC and 5 (63%) patients had have CT genotype. CC genotype was more common in the patients with YMDD mutation positive than group 1 (p=0.043). Moreover, CC genotype was more common in the patients with HBV-DNA positive at 12nd month of Lamivudine treatment than group 1 (p=0.042).Consequently; MDR-1 and p-gp polymorphisms are important factors in the clinical course of chronic HBV infection and may influence the treatment responses. In the current study, it was found that the CC genotype of MDR-1 gene C1236T was more common in the patients with lamivudine resistant HBV infection. In the future, MDR gene polymorphisms will help to the clinicians to determiııe the treatment choice and duration. It must be investigated in the further studies.Key words: Hepatitis B, Lamivudine resistance, MDR-1 gene polymorphism.