Sıçanlarda morfin ile oluşturulmuş koşullandırılmış yer tercihi testinde vareniklin ve bupropion'un etkilerinin karşılaştırılması
Comparison of the effects of varenicline and bupropion on 
the conditioned placepreference test which is induced by morphine in rats
Yazar: ORUC ALLAHVERDİYEV
Danışman: PROF. AHMET GÖKHAN AKKAN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2014
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Bupropion = Bupropion ; Morfin = Morphine ; Narkotikler = Narcotics ; Sıçanlar = Rats ; Testler = Tests ; Vareniklin = Varenicline

Özet:
Amaç: Araştırmamızda bupropion ve vareniklinin, morfin yoksunluğuna, morfin bağımlılığının gelişmesine, bağımlılığının açığa çıkmasına, ödül etkinin ortadan kalkmasına ve bağımlılığının nüksü üzerine etkileri araştırıldı.
Gereç ve Yöntem: Deney 1'de morfinin fiziksel bağımlılığını değerlendirmek için Wistar albino sıçanlara 5 gün süresince, günde iki kez artan dozlarda (1. gün 10, 2. gün 20, 3. gün 30, 4. gün 40, 5. gün 50 mg/kg, i.p) morfin uygulandı.  6. gün tek doz morfin (50 mg/kg) uygulandıktan 4 saat sonra, yoksunluk belirtilerini ortaya çıkarmak için nalokson (2 mg/kg, s.c) uygulandı. Nalokson uygulamadan 15 dakika önce bupropion (5, 10, 20 mg/kg, i.p) ve vareniklin (0,5, 1, 2 mg/kg, s.c) verilerek 15 dakika süre ile fiziksel bağımlılık değerlendirildi. Deney 2'de morfine bağlı psişik bağımlılığı değerlendirmek için koşullandırılmış yer tercihi testi (KYT) kullanıldı. Sekiz gün süresince morfin (10 mg/kg, i.p.) ve serum fizyolojik ile koşullandırmaya tabi tutulan sıçanlarda bağımlılık gelişmesini değerlendirmek için morfin uygulamalarından 15 dakika önce, açığa çıkmasını değerlendirmek için 9. gün teste almadan 15 dakika önce vareniklin (0,5, 1, 2 mg/kg) veya bupropion (5, 10, 20 mg/kg) uygulandı. Ödül etkinin ortadan kalkmasını (sönme) değerlendirmek için, bupropion ve vareniklin günlük uygulandı, 14., 18., ve 22. günlerde test edildi.  İlaçların bağımlılığın nüksü üzerine etkilerini değerlendirmek için 23. gün tek doz morfin (10 mg/kg) uygulandıktan sonra teste tabi tutuldu.
Bulgular: Bupropion ve vareniklinin morfine bağlı fiziksel bağımlılığı azalttığı belirlendi. KYT'de, morfine bağlı psişik bağımlılığın gelişmesi, açığa çıkması ve bağımlılığın nüksünü azaltırken ödül etkinin ortadan kalkmasını hızlandırdı. Bupropionun yüksek dozda (20 mg/kg) ödüllendirici özelliği saptandı ayrıca lokomotor aktiviteyi artırdı. 
Sonuç: Vareniklin lokomotor aktiviteyi değiştirmediğinden ve yüksek dozlarında bile ödüllendirici etkisinin olmamasından dolayı bupropiona üstünlükleri saptandı. Elde edilen bu veriler ışığında bupropion ve vareniklinin morfin ve diğer opioid bağımlılıklarının tedavisinde yararlı olabileceği düşünülmektedir. 

Anahtar Kelimeler: Bupropion, vareniklin, morfin, bağımlılık, KYT.

Abstract:
Objective: In the present study we investigated the effect of varenicline and bupropion on morphine withdrawal symptoms, development of morphine dependence, expression, extinction and addiction relapse on rats. 
Methods: The first experiment was conducted to evaluate the morphine physical dependence, for that increasing doses of morphine twice daily (1st day 10, 2nd day 20, 3rd day 30, 4th day 40, 5th day 50 mg/kg, i.p) was administered for 5 days to Wistar rats. To elicit the withdrawal symptoms, naloxone (2 mg/kg, s.c) was given after 4 hours of morphine single dose (50 mg/kg) administered. In second experiment, psychological dependence of morphine was evaluated by conditioned place preference (CPP) test.  To assess the development of dependence, 15 minutes prior to morphine administration, bupropion (5, 10, 20 mg /kg, i.p) or varenicline (0.5, 1, 2 mg/kg, s.c) was administered to the rats given morphine (10 mg/kg, ip) and saline solution for the duration eight days whereas, for the evaluation of expression the  test was conducted on 9th day in same manner. To assess the elimination of rewarding effects (Extinction), bupropion and varenicline was administered daily and tested on 14th, 18th, and 22nd day. After the administration of morphine (10 mg/kg) on 23rd day the relapse related with drug addiction, on was evaluated by conditioning.
Results: Bupropion and varenicline reduce morphine physical dependence. CPP test showed increase in elimination of morphine psychological dependence, expression, addiction relapse and extinction. Bupropion high dose (20 mg/kg) showed rewarding properties and also increased the locomotor activity.
Conclusions: Varenicline without changing the locomotor activity and lack of extinction at high doses found to be more effective than bupropion. It can be concluded from the data of the present study that bupropion and varenicline can be useful in the treatment of morphine and other opioid dependence.

Keywords: Bupropion, varenicline, morphine, addiction, CPP.