Siprofloksasinin sıçanlarda doksorubisinin farmakokinetiğine etkisi:  CYP1A1, CYP1A2, CYP2J3 VE CYP3A1 genlerinin rolü
Effect of ciprofloxacin on the pharmacokinetics of 
doxorubicin: The role of: CYP1A1, CYP1A2, CYP2J3 and CYP3A1 in rat model
Yazar: ANDLEEB SHAHZADİ
Danışman: PROF. DR. ZELİHA YAZICI
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2014
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Genetik = Genetics ; Onkoloji = Oncology
Dizin: Doksorubisin = Doxorubicin ; Farmakokinetik = Pharmacokinetics ; Genler = Genes ; Kardiyovasküler fizyolojik fenomen = Cardiovascular physiological phenomena ; Kardiyovasküler sistem = Cardiovascular system ; Siprofloksasin = Ciprofloxacin ; Sıçanlar = Rats ; Toksisite = Toxicity ; İlaç etkileşimleri = Drug interactions

Özet:
Amaç: Bu çalışmada Dokso ile Sipro arasındaki etkileşim, Dokso plazma konsantrasyonu, hepatik ve kardiyak CYP1A1, CYP1A2, CYP2J3 ve CYP3A1 enzimlerinin mRNA ekspresyonları, kardiyak fonksiyonlar ve cTnI plazma seviyeleri ölçülerek değerlendirildi. 
Materyal ve Metod: Yetişkin erkek Sprague Dawley sıçanlara Dokso ve/veya Sipro akut ve 3 hafta kronik olarak uygulandı. Dokso ve cTnI plazma seviyeleri ELISA yöntemi kullanılarak ölçüldü. Kalp fonksiyonları Langendorff tekniği kullanılarak değerlendirilirken, kalp ve karaciğerdeki CYP1A1, CYP1A2, CYP2J3 ve CYP3A1 gen ekspresyonları real time-PCR kullanılarak ölçüldü.
Bulgular: Dokso'nun plazma konsantrasyonu Sipro ile akut ve kronik uygulamalarda düşük dozda % 26,8 - % 23,5, yüksek dozda  % 16,4 - % 14,3 oranlarında anlamlı olarak yükseldi. cTnI plazma seviyelerinde akut ve kronik ilaç tedavisi uygulanan gruplarda kontrole gore % 137-% 248 arası oranlarında anlamlı artış saptandı (p <0,0001). İkili çarpan kalp fonksiyon değerleri tüm tedavi gruplarında kontrole göre % 33 ile % 70 oranlarında azaldı. Karaciğerde Dokso ve/veya Sipro ile CYP1A2 ve CYP2J3 gen ekspresyonları akut ve kronik uygulamalarda azaldı, CYP3A1 ekspresyonu ise akut uygulamada arttı (p<0,05). Kalpte Dokso ile CYP2J3, CYP1A2 ve CYP3A1 gen ekspresyonunu anlamlı bir şekilde artarken Sipro ile azaldı (p<0,05) . Sipro'nun varlığında daha da azaldı. Dokso ile tedavi edilen sıçanlarda görülen diyare, iştahsızlık, vücut, kalp, dalak ve testis ağırlıklarındaki azalma, gibi etkiler Sipro verildiğinde belirgin olarak düzeldi.
Sonuç: Bu çalışmada Dokso'nun kardiyak hasarların biyomarkerı cTnI plazma düzeylerini doza bağlı olarak artırdığını, Sipro'nun da aynı yönde etki gösterdiğini saptadık. Dokso ile azalan kalp fonksiyonları (kalp atım hızı, sol ventrikül basıncı ve ikili çarpan değerleri). Bu araştırma Sipro ile Dokso etkileşimini değerlendiren ilk çalışmadır. 

Anahtar Kelimeler: Doksorubisinin, Kardiyotoksisite, Siprofloksasin ve İlaç İlaç Etkileşim

Abstract:
Objective:  The present study was designed to investigate the interaction between Doxorubicin (DOX) and Ciprofloxacin (CIP) along with estimation of DOX plasma concentration, hepatic and cardiac CYP1A1, CYP1A2, CYP2J3 and CYP3A1 mRNA expression, cardiac function and cTnI plasma levels. 
Materials & Methods: Adult male Sprague Dawley rats followed 3-week administration of DOX and/or CIP in chronic and acute manner. The DOX and cTnI plasma levels were measured by using enzyme-linked Immuno Sorbent Assay (ELISA) technique. Cardiac functions were assessed by Langendorff technique, cardiac and liver CYP1A1, CYP1A2, CYP2J3 and CYP3A1 gene expression were determined by real time PCR.
Results: The DOX plasma concentration was increased by 26.8 - 23.5 % (low dose) and 16.4 - 14.3 % (high dose) after the addition of CIP in both the acute and chronic groups. All the treated groups, following acute or chronic dose protocol showed significant increase of 137 to 248 % in cTnI plasma level than that of control (p< 0.0001). Double product data showed an overall decrease (33-70%) in cardiac functions of chronic group. The administration of DOX and/or CIP following acute and chronic dose protocol showed decreased hepatic CYP1A2 and CYP2J3 whereas, acute group showed an increase in CYP3A1 liver gene expression (p<0.05). DOX significantly increased the cardiac CYP2J3, CYP1A2 and CYP3A1 gene expression and was decreased with the addition of CIP (p<0.05). The rats treated with DOX showed diarrhea, lack of appetite, body, heart, spleen and testis weight loss, these effects were significantly improved with addition of CIP.
Conclusion: Cardiac injury biomarker cTnI levels were increased after the addition of DOX, similar trend was observed with CIP. The heart functions (heart rate, left ventricular pressure and double product) were reduced by DOX, while the addition of Cipro rigorously decreased these functions. This is the first research showing the interaction between DOX and CIP. 

Key Words: Cardiotoxicity, Ciprofloxacin, Doxorubicin and Drug-Drug Interaction