Yeni amino benzohidroksamik asit türevlerinin sentezi ve antikanser özelliklerinin araştırılması
Synthesis of new amino benzohydroxamic acid derivatives and investigation of their anti-cancer properties
Yazar: IŞIL NİHAN KORKMAZ
Danışman: PROF. DR. HASAN ÖZDEMİR
Atatürk Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Kimya = Chemistry

Özet:
Amaç: Bu tez çalışmasının amacı, histon deasetilaz (HDAC) inhibitörleri olduğu bilinen hidroksamik asitlerin yeni (4-amino-2-metoksi benzohidroksamik asit, 4-amino-3-metil benzohidroksamik asit, 3-amino-5-metil benzohidroksamik asit) türevlerini sentezlemektir. Ayrıca bu çalışmada, bu aday inhibitörlerin sağlıklı insan fibroblast hücre hattı, insan akciğer kanser (A549) hücre hattı ve insan servikal kanser (HeLa) hücre hattında antikanser özelliklerini incelemek ve kanser hücrelerinde aktivitelerinin arttığı bilinen tiyoredoksin redüktaz (TRXR1), glutatyon S-transferaz (GST) ve glutatyon redüktaz (GR) enzimleri üzerine inhibisyon etkilerini araştırmak amaçlanmıştır.
Yöntem: Tez kapsamında üç yeni amino hidroksamik asit türevi (4-amino-2-metoksi benzohidroksamik asit, 4-amino-3-metil benzohidroksamik asit ve 3-amino-5-metil benzohidroksamik asit) sentezlendi. Sağlıklı fibroblast, A549 ve HeLa kanser hücrelerine etkileri incelendi. TRXR1, GST ve GR enzimlerinin aktiviteleri üzerine etkileri incelendi. Sentezlenen moleküllerin doğruluğu 1H-NMR ve 13C-NMR MHz ve HRMS ile belirlendi.
Bulgular: 4-Amino-2-metoksi benzohidroksamik asit molekülünün sağlıklı fibroblast,  A549 ve HeLa kanser hücreleri için IC50 değerleri sırasıyla; 0,55 mM, 1,8 mM ve 2,2 mM olarak belirlendi. 4-Amino-3-metil benzohidroksamik asit molekülünün sağlıklı fibroblast, A549 ve HeLa kanser hücreleri için IC50 değerleri sırasıyla; 1,01 mM, 1,03 mM ve 0,54 mM olarak belirlendi. 3-Amino-5-metil benzohidroksamik asit molekülünün sağlıklı fibroblast, A549 ve HeLa kanser hücreleri için IC50 değerleri sırasıyla; 2,46 mM, 0,78 mM ve 0,25 mM olarak belirlendi. 
Sonuç: Karakterizasyon sonuçlarından yeni amino benzohidroksamik asit türevlerinin başarılı bir şekilde sentezlendiği anlaşılmıştır. 4-Amino-3-metil benzohidroksamik asit molekülü sadece HeLa kanser hücreleri üzerine antikanser etki göstermiş olup, 3-Amino-5-metil benzohidroksamik asit molekülü A549 ve HeLa kanser hücrelerinde antikanser etki göstermiştir. 3-Amino-5-metil benzohidroksamik asit molekülünün hem GR hemde TRXR1 aktivitelerini önemli ölçüde baskıladığı bulunmuştur. GST aktivitelerinde ise inhibitörlerimiz kanser hücrelerinde önemli ölçüde etki göstermemişlerdir.

Abstract:
Purpose: The aim of this thesis is to synthesize new (4-amino-2-methoxy benzohydroxamic acid, 4-amino-3-methyl benzohydroxamic acid, 3-amino-5-methyl benzohydroxamic acid) hydroxamic acid derivatives, which are known to be histonedeacetylase (HDAC) inhibitors. Besides, in this study it has been aimed to examine the anticancer properties of these candidate inhibitors on the human healthy fibroblast cell line, human lung cancer (A549) cell line, and human cervical cancer (HeLa) cell line. And also their inhibition effects on the activities of thioredoxin reductase (TRXR1), glutathione S-transferase (GST) and glutathione reductase (GR) enzymes of which activites are increased in cancer cell have been investigated.
Method: Within the scope of the thesis, three new amino hydroxamic acid derivatives (4-amino-2-methoxy benzohydroxamic acid, 4-amino-3-methyl benzohydroxamic acid and 3-amino-5-methyl benzohydroxamic acid) were synthesized. Their effects on healthy fibroblast, A549 and HeLa cancer cells were investigated. The effects on the activities of TRXR1, GST and GR enzymes were investigated. The accuracy of the synthesized molecules was checked by 1H-NMR and 13C-NMR MHz and HRMS.
Findings: For healthy fibroblast, A549 and HeLa cancer cells, IC50 values of 4-Amino-2-methoxy benzohydroxamic acid molecule were determined as 0.55 mM, 1.8 mM, and 2.2 mM respectively. IC50 values of 4-Amino-3-methyl benzohydroxamic acid molecule for healthy were determined as 1.01 mM, 1.03 mM and 0.54 mM respectively. IC50 values of 3-Amino-5-methyl benzohydroxamic acid molecule were determined as 2.46 mM, 0.78 mM and 0.25 mM respectively.
Results: It was determined from the characterization results that new amino benzohydroxamic acid derivatives were successfully synthesized. 4-Amino-3-methyl benzohydroxamic acid molecule showed anticancer effect only in HeLa cancer cells, 3-Amino-5-methyl benzohydroxamic acid molecules showed anticancer effect in both A549 and HeLa cancer cells. It was found that the 3-Amino-5-methyl benzohydroxamic acid molecule were significantly suppressed the activities of GR and TRXR1 enzymes. However, these inhibitors did not have a significant effect on the activity of cancer cells GST.