Kanser metabolizmasina karşi terapötik etki gösterebilecek yeni ilaç adaylarinin sentezlenmesi ve biyolojik aktivitelerinin belirlenmesi
Synthesis of new drug candidate that may have a therapeutic effect on cancer metabolism and determination of their biological activities
Yazar: ÖZGECAN ŞAVLUĞ İPEK
Danışman: PROF. DR. ÇİĞDEM YOLAÇAN ; PROF. DR. MUSTAFA GÜZEL
Yıldız Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Organik Kimya Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Kimya = Chemistry
Dizin: Antikanser = Anticancer ; Kumarinler = Coumarins ; Lonidamin = Lonidamine

Özet:
Kanser, dünya çapında ölüme neden olan hastalıkların başında gelmektedir. Kanser terapisinde kullanılan kemoterapötik ajanların sağlıklı hücre toksisitesi, ilaç direnci ve verimlilik problemleri sebebiyle tedavide başarı azalmaktadır. Kanser hücrelerinde değişen enerji metabolizması hedeflemek tedavi için umut vadeden bir yaklaşımdır. Normal hücrelere göre büyüme hızı ve enerji ihtiyacı fazla olan tümör hücreleri, temel besin kaynağı olan glikozdan normal koşullarda yüksek ATP elde edebilecekken, düşük enerji kazanımlı laktata dönüşümü tercih etmektedirler. Tümör hücrelerinin bu özelliği "Warburg Fenomeni" olarak tanımlanmaktadır. Kanserde hücrenin beslenmesini engellemek, glikolitik metabolizma yolağını keserek mümkün olmaktadır. Glikoz, oksijen varlığında veya yokluğunda tüm hücreler tarafından ATP üretmek için kullanılır ve glikolizde ilk adım, glikozun hekzokinaz (HK) ile fosforilasyonudur. Heksokinaz'ın yapısal olarak benzer olan 4 adet izoziminden; (HK-1, HK-2, HK-3 ve Glukokinaz) yalnızca HK-2, normal hücrelere kıyasla çeşitli kanser hücrelerinde 10-15 kat ekspresyon göstermektedir. Bu durum HK-2 inhibisyonunu potansiyel bir terapötik hedef haline getirmektedir. HK-2'nin biyoenerjetiklerde yer almasının yanı sıra mitokondriyal intermembran proteinlerinin salım hızını kontrol eden dış zar protein voltajına bağlı anyon kanalı (VDAC) ile etkileşime girmesiyle dolaylı olarak apoptotik süreci aktive eder. HK-2 hedefine özgü inhibitörlerin geliştirilmesi kanserli hastalarda hem güvenlik hem de yüksek verimlilik açısından önemli bir gerekliliktir.  Literatürde 3-bromopiruvat, 2- deoksiglukoz, Metil jasmonat ve Lonidamin gibi farklı molekül yapılarına sahip birçok HK-2 inhibitörleri yer almaktadır.
Tez kapsamında; kanser metabolizmasına karşı terapötik etki gösterecek özgün HK-2 inhibitörlerinin sentezi hedeflenmiştir. Bu amaçla; oksadiazol, oksazol, tiyazol, tiyadiazol ve triazol gibi çeşitli heterosiklik yapılar ile türevlendirilen özgün Lonidamin analogları sentezlendi. Metil jasmonat ve Lonidamin molekülleri, yüksek antikanser potansiyeline sahip 7-hidroksi-4-metilkumarin ile kombinlenerek özgün hibrit moleküller tasarlandı ve sentezlendi. Tüm bileşiklerin kimyasal yapıları 1H NMR, 13C NMR (APT) ve HRMS teknikleri kullanarak aydınlatıldı. Sentezlenen tüm bileşiklerin hücre canlılık ve HK-2 enzim aktivite testleri yapıldı ve referans moleküllere göre daha iyi aktivite gösteren yeni ilaç adayları keşfedildi.

Abstract:
Cancer is one of the leading causes of death worldwide. Due to the toxicity of healthy cells, drug resistance and efficiency problems of chemotherapeutic agents used in cancer therapy, the success of the treatment decreases. Targeting altered energy metabolism in cancer cells is a promising approach for treatment. Tumor cells, which have a higher growth rate and higher energy requirement than normal cells, can obtain high ATP from glucose, which is the main food source, under normal conditions, but prefer the conversion to lactate with low energy gain. This feature of tumor cells is described as the "Warburg Phenomenon". In cancer, it will be possible to prevent the nutrition of the cell by interrupting the glycolytic metabolism pathway. Glucose is used by all cells to produce ATP in the presence or absence of oxygen, and the first step in glycolysis is the phosphorylation of glucose by hexokinase (HK). Of the 4 structurally similar isozymes of hexokinase; (HK-1, HK-2, HK-3 and Glucokinase) only HK-2 shows 10-15-fold expression in various cancer cells compared to normal cells. This makes inhibition of HK-2 a potential therapeutic target. In addition to the involvement of HK-2 in bioenergetics, it indirectly activates the apoptotic process by interacting with the outer membrane protein voltage-dependent anion channel (VDAC), which controls the release rate of mitochondrial intermembrane proteins. The development of HK-2 target-specific inhibitors is an important requirement for both safety and high efficiency in cancer patients. In the literature; HK-2 inhibitors with different molecular structures are listed as 3-bromopyruvate, 2-deoxyglucose, Methyl jasmonate and Lonidamine.
In the scope of the thesis; it is aimed to synthesize novel HK-2 inhibitors that have a therapeutic effect against cancer metabolism. For this purpose, novel Lonidamine analogs derivatized with various heterocyclic structures such as oxadiazole, oxazole, thiazole, thiadiazole and triazole were synthesized. Novel hybrid molecules were designed and synthesized by combining Methyl Jasmonate and Lonidamine molecules with 7-hydroxy-4-methylcoumarin, which has high anticancer potential. The chemical structures of all compounds were elucidated using 1H NMR, 13C NMR (APT) and HRMS techniques. Cell viability and HK-2 enzyme activity tests of all synthesized compounds were performed and new drug candidates with better activity than reference molecules were discovered.