Comparison of 30-day crude mortality rates of different antibiotic therapies and identification of independent risk factors for 30-day crude mortality in bloodstream infections with non-KPC carbapenemase producing Klebsiella pneumoniae: Importance of appropriate therapy and combination therapy
KPC dışı karbapenemaz üreten Klebsiella pneumoniae (KÜKp) ile kan akımı infeksiyonlarında farklı antibiyotik tedavilerinin 30 günlük kaba mortalite oranlarının kıyaslanması ve 30 günlük mortalite açısından bağımsız risk faktörlerinin belirlenmesi: Uygun tedavinin ve kombinasyon tedavisinin önemi
Yazar: ABDULLAH TARIK ASLAN
Danışman: PROF. DR. MURAT AKOVA ; PROF. DR. GÜLAY SAİN GÜVEN
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Antibiyotikler = Antibiotics ; Enfeksiyon = Infection ; Kan = Blood ; Kan hastalıkları = Hematologic diseases ; Karbapenemaz = Carbapenemase ; Klebsiella enfeksiyonları = Klebsiella Infections ; Klebsiella pneumoniae = Klebsiella pneumoniae ; Mortalite = Mortality

Özet:
Özet
Giriş. Karbapenemaz üreten Klebsiella Pneumoniae infeksiyonları, özellikle 0XA-48 karbapenemaz pozitif olanlar için en uygun antibiyotik tedavisi net olarak belirlenmemiştir. Biz bu bakteriler nedeniyle oluşan kan akımı infeksiyonlarının (KAİ) 30 günlük kaba mortalite oranlarını farklı antibiyotik rejimleri için kıyasladık. 
Yöntem. Bu çalışma 01.01.2014 ile 31.07.2018 tarihleri arasında tedavi edilen bütün KPC dışı KÜKp KAİ olan hastaları içeren retrospektif kohort çalışmadır. Antibiyotik tedavisi eğer kan akımı infeksiyonunun başlangıcının ilk beş gün içinde başlanmış, uygun dozda en az bir aktif antibiyotik içeriyorsa uygundu. Bakteri tanımlaması otomatize sistemlerle yapıldı ve in-vitro duyarlılık testleri EUCAST sınır değerleri ile değerlendirildi. Karbapenemler ve diğer antibiyotiklerin MIK değerleri E-test ile doğrulandı. Kolistin MIK değerleri broth mikrodilusyon ile tespit edildi. Tigesiklin MIC değerleri US FDA kriterlerine göre değerlendirildi. Karbapenemaz genlerinin (blaKPC, blaNDM, blaVIM, blaOXA-48.) moleküler  tespiti polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) ile yapıldı.
Bulgular. Çalışma süreci boyunca tespit edilen 174 KÜKp KAİ içinden, 129 hasta bütün dahil edilme kriterlerini karşılıyordu. Antibiyotik duyarlılık sonuçları aşağıdaki gibiydi: Kolistin (%51.9), Tigesiklin (%67.4), Gentamisin (%38.0), Amikasin (%43.0), Meropenem (%32.6), Ertapenem (%3.1), Siprofloksasin (%18.6), Trimethoprim-sulfametaksazol (%24.0), Seftazidim (%7.8), Sefepim (%7.8) ve Seftriakson (%7.0). İzolatların %85.3 ve %3.1'i sırasıyla OXA-48 ve NDM genleri içeriyordu. Ayrıca, izolatların %9.3'ü OXA-48 ve NDM genlerini birlikte taşıyordu ve izolatların %2.3'ü OXA-48 ve VIM genlerini birlikte kodluyordu. Uygunsuz tedavi uygun tedaviye kıyasla daha yüksek 30 günlük mortalite oranıyla ilişkiliydi (ayarlanmış OR: 4.29; 95% CI, 1.77-10.39; p=0.001). Ancak, monoterapi ve kombinasyon tedavi kollarında 30 günlük kaba mortalite oranları açısından anlamlı bir fark yoktu (ayarlanmış OR: 2.2; 95% CI, 0.45-10.6; P=0.32). Çoklu değişkenli lojistik regresyon analizinde, Increment mortalite skoru (ayarlanmış OR: 1.27; 95% CI, 1.14-1.42; P <0.001) ve uygunsuz tedavi ile kolistin duyarlılığı arasındaki etkileşim (OR: 4.04; 95% CI: 1.62-10.02; P=0.003) 30 günlük tüm nedenlere bağlı mortalite açısından bağımsız risk faktörleri olarak tespit edildi. 

Sonuç. Ağırlıklı olarak OXA-48 içeren KÜKp ile KAİ için, uygun tedavi rejimleri uygunsuz tedaviye göre daha düşük mortalite oranları ile ilişkiliydi. Diğer yandan, iki ve daha fazla aktif ajanla kombinasyon tedavileri 30 günlük kaba mortalite açısından monoterapi ile benzer etkinliğe sahipti. Kolistin direnci ve uygunsuz tedavi kendi başlarına artmış mortalite ile ilişkili değildi, ancak bu parametrelerin arasındaki etkileşim 30 günlük mortalite hızını anlamlı bir şekilde artırıyordu. Bu sebeple, KÜKp izolatları arasındaki yüksek kolistin direnç oranı bizim hastalarımızda mortalitenin önemli bir nedeni olmayı sürdürmektedir.

Abstract:
Abstract
Background. The best available antibiotic treatment against carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae (CPKp) has not been clearly defined particularly for OXA-48 carbapenemase producing strains. We compared different antibiotic regimens for 30-day crude mortality rates of bloodstream infections (BSIs) caused by these bacteria.  
Methods. This is a retrospective cohort study including all non-KPC CPKp BSIs treated between 01.01.2014 and 31.07.2018. Antibiotic therapy was appropriate if initiated within 5 days from the onset of BSI and including at least an active drug with an adequate dosage. Identification of bacteria were performed by automated systems and in vitro susceptibility testing was evaluated by EUCAST breakpoints. MICs of carbapenems and other antibiotics were confirmed by E-test. Colistin MIC was confimed by broth microdilution. Tigecycline MICs were evaluated according to US FDA criteria. Molecular detection of carbapenemases were performed with PCR for blaKPC, blaNDM, blaVIM, blaOXA-48.
Results. Of the 174 CRKp BSIs occuring during study period, 129 patients met all the inclusion criteria.
Susceptibility to antibiotics was as follows: colistin (51.9%), tigecycline (67.4%), gentamicine (38.0%), amikacin (43.0%), meropenem (32.6%), ertapenem (3.1%), ciprofloxacin (18.6%), trimethoprim-sulfamethoxazole (24.0%), ceftazidime (7.8%) and cefepime (7.8%), ceftriaxone (7.0%). 85.3% and 3.1% of isolates harbored OXA-48 and NDM genes, respectively. In addition, 9.3% of the isolates carried OXA-48 and NDM concomitantly and 2.3% encoded OXA-48 and VIM together. Inappropriate therapy was associated with higher 30 day crude mortality rate than appropriate therapy (adjusted OR: 4.29; 95% CI, 1.77-10.39; p=0.001). However, there were no significant difference between monotherapy and combination therapy arms in terms of 30-day crude mortality rate (adjusted OR: 2.2; 95% CI, 0.45-10.6; P=0.32). In multivariate logistic regression analysis, Increment mortality score (adjusted OR: 1.27; 95% CI, 1.14-1.42; P <0.001) and interaction between inappropriate therapy and colistin susceptibility (OR: 4.04; 95% CI: 1.62-10.02; P=0.003) were identified as independent risk factors for 30 day all cause mortality.

Conclusions. Appropriate regimens were associated with lower mortality rates than inappropriate therapy in BSI with CPKp possesing OXA-48, dominantly. On the other hand, combination of two or more active agents and monotherapy had similar efficacy in terms of 30-day crude mortality. Colistin resistance and inappropriate therapy were not associated with increased mortality by themselves, however their interaction increased 30-day mortality rate significantly. Thus, high rate of colistin resistance among CPKp isolates remains as a significant cause of mortality in our setting