Antidiyabetik etkili yeni bazı kimyasal bileşikler üzerinde araştırmalar
Studies on some chemical compounds with antidiabetic activity
Yazar: DÜNDAR BOZDAĞ
Danışman: PROF. DR. RAHMİYE ERTAN
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 1998
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Hipoglisemik ajanlar = Hypoglycemic agents ; Kimyasal bileşikler = Chemical compounds

Özet:
191 ÖZET Antidiyabetik Etkili Yeni Bazı Kimyasal Bileşikler Üzerinde Araştırmalar Bu çalışmada, flavon çekirdeğinin B halkasının m-konumunda SÜ bileşikleri ile m- veya p-konumunda 2,4-TZD ve analog halkalar taşıyan yeni bazı flavonoid türevlerinin sentezleri ve bunların antidiyabetik aktivitelerinin incelenmesi amaçlandı. Bileşiklerin sentezi: 3'-Flavonil SÜ grubu için; 1.3'-Flavon sülfonamid sentezi gerçekleştirildi. 2. Daha sonra bu bileşikten hareketle 3'-flavonil SÜ türevi 7 orjinal bileşik elde edildi. H:1-(3'-Flavon)sülfonil-3-etilüre l2:1-(3'-Flavon)sülfonil-3-allilüre l3:1-(3'-Flavon)sülfonil-3-izopropilüre l4:1-(3'-Flavon)sülfonil-3-n-butilüre l5:1-(3'-Flavon)sülfonil-3-sikloheksilüre l6:1-(3'-Flavon)sülfonil-3-fenilüre l7:1-(3'-Flavon)sülfonil-3-p-tolilüre Flavonil 3' (veya 4')-2,4-TZD ve analogları grubu için; 1.Flavon-3' (veya 4')-bromometil sentezi gerçekleştirildi. 2. Bu bileşik ile; a-2,4-TZD halkasının reaksiyonu sonucu flavon ve 2,4-TZD arasında metilen köprüsü bulunan türevlerin sentezi gerçekleştirildi. b-Ayrıca, bu bileşiğin 3' (veya 4')-bromometil grubunun aldehite dönüştürülmesini takiben 2,4-TZD, 2,4-imidazolidindion ve 2-tiyohidantoin halkaları ile Knoevenagel reaksiyonu sonucu flavon ve sözü edilen halkalar arasında metin köprüsünün olduğu bileşikler sentez edildi. Elde edilen bu grup bileşikler, etil veya metil iyodür ile reaksiyonu sonucu N-alkil sübstitüe türevleri hazırlandı. Bu 2 farklı genel yöntem ile 10 adet flavonun m-konumundan, 10 adet de p-konumundan olmak üzere toplam 20 orjinal kimyasal bileşiğe ulaşıldı.192 H3:3-Metil-5-[3'-(4H-4-okso-1-benzopiran-2-il)benziliden]-2,4-TZD H4:3-Etil-5-[3'-(4H-4-okso-1-benzopiran-2-il)benziliden]-2,4-TZD ll5:5-[3'-(4H-4-okso-1-benzopiran-2-il)benziliden]-2,4-imidazoliclindion II6:1,3-Dimetil-5-[3'-(4H-4-okso-1-benzopiran-2-il)benziliden]-2,4- imidazolidindion U7:3-Etil-5-[3'-(4H-4-okso-1-benzopiran-2-il)benziliden]-2,4- imidazolidindion H8:5-[3'-(4H-4-okso-1-benzopiran-2-il)benziliden]-2-tiyohidantoin 119:1, 3-Dimetil-5-[3'-(4H-4-okso-1-benzopiran-2-il)benziliden]-2- tiyohidantoin H10:3-Etil-5-[3'-(4H-4-okso-1-benzopiran-2-il)benziliden]-2-tiyohidantoin IIH:5-[4'-(4H-4-okso-1-benzopiran-2-il)benzil]-2,4-TZD lll2:5-[4'-(4H-4-okso-1-benzopiran-2-il)benziliden]-2,4-TZD IH3:3-Metil-5-[4'-(4H-4-okso-1-benzopiran-2-il)benziliden]-2,4-TZD lll4:3-Etil-5-[3'-(4H-4-okso-1-benzopiran-2-il)benziliden]-2,4-TZD HI5:5-[4'-(4H-4-okso-1-benzopiran-2-il)benziliden]-2,4-imidazolidindion NI6:1,3-Dimetil-5-[4'-(4H-4-okso-1-benzopiran-2-il)benziliden]-2,4- imidazolidindion 1117:1, 3-Dietil-5-[4'-(4H-4-okso-1-benzopiran-2-il)benziliden]-2, 4- imidazolidindion IH8:5-[4'-(4H-4-okso-1-benzopiran-2-il)benziliden]-2-tiyohidantoin 1119 :1,3-Dimetil-5-[4'-(4H-4-okso-1-benzopiran-2-i I) benzi liden]-2- tiyohidantoin 11110:1,3-Dietil-5-[4'-(4H-4-okso-1-benzopiran-2-il)benziliden]-2-tiyohidantoin Elde edilen bileşiklerin saflıkları İTK ile kontrol edildikten sonra ergime noktaları saptandı ve yapıları İR, 1H NMR, Mass ve Elementel Analiz verileri ile kanıtlandı. 3'-flavonil SÜ grubu bileşiklerin başlangıç maddesini oluşturan 3'-flavonsülfonamidin ayrıca X Işınları Kırınımı ile konformasyonel analizi gerçekleştirilerek bu grup bileşiklerin SÜ reseptörü ile etkileşiminin değerlendirmesi yapıldı. Buna göre, flavonil SÜ grubu bileşiklerin biyolojik etki için SÜ reseptörünün A ve B yöresi ile etkileşebilecek durumda olabileceği, biyolojik deneyler sonucunda da flavonil SÜ grubu bileşiklerin insülin salgı lattırıcı aktiviteye sahip oldukları görüldü. Anahtar Sözcükler:Flavon, antidiyabetik, flavonil sülfonilüreler, flavonil-2,4- tiyazolidindionlar, flavonil-2,4-imidazolidindionlar, flavonil-tiyohidantoinler

Abstract:
193 SUMMARY Studies on Some Chemical Compounds With Antidiabetic Activity In this study, it was aimed to investigate the synthesis and the antidiabetic activity of some new flavone derivatives which contain of SU compounds moiety at m- position, 2,4-TZD and analog rings at m- or p- position of B ring of flavone nucleus. Synthesis of the compounds: For 3'-Flavonyl-SU; 1. 3'-Flavon sulfonamide was synthesized. 2. Starting from this compound 7 original 3'-flavonyl SU derivatives were synthesized. H:1-(3'-Flavone)sulfonyl-3-ethylurea l2:1-(3'-Flavone)sulfonyl-3-allylurea I3:1-(3'-Flavone)sulfonyl-3-isopropylurea l4:1-(3'-Flavone)sulfonyl-3-n-butylurea l5:1-(3'-Flavone)sulfonyl-3-cyclohexylurea l6:1-(3'-Flavone)sulfonyl-3-phenylurea l7:1-(3'-Flavone)sulfonyl-3-p-tolylurea For flavonyl 3' (or 4')-2,4-TZD and analogs; 1. Flavon-3' (or 4')bromomethyl was synthesized. 2a. The derivatives which contain methylen link between flavone and 2,4-TZD were synthesized with reaction of this compound and 2,4-TZD ring. 2b. However, after changing the 3' (or 4')-bromomethyl group of this compound to aldehyde group and condensation of this compound with 2,4-TZD, 2,4-imidazolidinedione and 2-thiohydantoine rings by Knoevenagel reaction the derivatives which contain methyn link between flavone and these ring systems were synthesized. The reaction of this group of compounds with ethyl or methyl iodide, N-alkyl substituted derivatives were prepared. By using these 2 different general methods, 20 original compounds were synthesized. 10 of these compounds were from m- position and 10 of them were from p- position of the flavone ring.194 IM:5-[3'-(4H-4-oxo-1-benzopyran-2-yl)benzyl]-2l4-TZD H2:5-[3'-(4H-4-oxo-1-benzopyran-2-yl)benzyliden]-2,4-TZD U3:3-Methyl-5-[3'-(4H-4-oxo-1-benzopyran-2-yl)benzyliden]-2,4-TZD ll4:3-Ethyl-5-[3'-(4H-4-oxo-1-benzopyran-2-yl)benzyliden]-2,4-TZD H5:5-[3'-(4H-4-oxo-1-benzopyran-2-yl)benzyliden]-2,4-imidazolidinedione H6:1,3-Dimethyl-5-[3'-(4H-4-oxo-1-benzopyran-2-yl)benzyliden]-2,4- imidazolidinedione H7:3-Ethyl-5-[3'-(4H-4-oxo-1-benzopyran-2-yl)benzyliden]-2,4- imidazolidinedione H8:5-[3'-(4H-4-oxo-1-benzopyran-2-yl)benzyliden]-2-thiohydantoin U9:1,3-Dimethyl-5-[3'-(4H-4-oxo-1-benzopyran-2-yl)benzyliden]-2- thiohydantoin IM0:3-Ethyl-5-[3'-(4H-4-oxo-1-benzopyran-2-yl)benzyliden]-2- thiohydantoin IIM:5-[4'-(4H-4-oxo-1-benzopyran-2-yl)benzyl]-2,4-TZD IH2:5-[4'-(4H-4-oxo-1-benzopyran-2-yl)benzyliden]-2,4-TZD IU3:3-Methyl-5-[4'-(4H-4-oxo-1-benzopyran-2-yl)benzyliden]-2,4-TZD HI4:3-Ethyl-5-[3'-(4H-4-oxo-1-benzopyran-2-yl)benzyliden]-2,4-TZD IH5:5-[4'-(4H-4-oxo-1-benzopyran-2-yl)benzyliden]-2,4-imidazolidinedione HI6:1,3-Dimethyl-5-[4'-(4H-4-oxo-1-benzopyran-2-yl)benzyliden]-2,4- imidazolidinedione HI7:1,3-Diethyl-5-[4'-(4H-4-oxo-1-benzopyran-2-yl)benzyliden]-2,4- imidazolidinedione IH8:5-[4'-(4H-4-oxo-1-benzopyran-2-yl)benzyliden]-2- thiohydantoin MI9:1,3-Dimethyl-5-[4'-(4H-4-oxo-1-benzopyran-2-yl)benzyliden]-2- thiohydantoin 1111 0:1, 3-Diethyl-5-[4'-(4H-4-oxo-1-benzopyran-2-yl)benzyliden]-2- thiohydantoin The purity were controlled by TLC and then melting points were determined. The chemical structure of the synthesized compounds were elucidated by their İR, 1H NMR, Mass and Elemantary analysis data. Conformationally structure of compound 3'-flavonesulfonamide which was the starting substance for 3' flavonyl SU group was performed by X-Ray analysis and interaction of this group compounds with SU receptors was examined. According to this, it was seen that flavonyl SU group compounds interact with A and B side of SU receptors for the biological activity and results of biological assays showed that flavonyl SU group compounds have insulin releasing activity. Key Words:Flavone, antidiabetic, flavonyl sulfonylureas, flavonyl-2,4- thiazolidinediones, flavonyl-2,4-imidazolidinediones, flavonyl-thiohydantoins