Myasthenia Gravis Hastalarında Otonomik Tutulumun Elektrofizyolojik Olarak Araştırılması
Electrophysiological Investigation for Autonomic Dysfunction in Patients with Myasthenia Gravis
Yazar: MECBURE NALBANTOĞLU
Danışman: PROF. DR. MEHMET ALİ AKALIN
İstanbul Üniversitesi / Cerrahpaşa Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Nöroloji = Neurology
Dizin: Asetilkolin = Acetylcholine ; Galvanik deri cevabı = Galvanic skin response ; Myasthenia gravis = Myasthenia gravis ; Otonom sinir sistemi = Autonomic nervous system ; Reseptörler = Receptors ; Varyasyonel analiz = Variational analysis

Özet:
Giriş ve Amaç: Myasthenia Gravis (MG), nikotinik asetilkolin reseptörlerine karşı oluşan antikorların neden olduğu nöromüsküler iletim kusurunun sonucu ortaya çıkan dalgalı kas güçsüzlüğü ile giden otoimmün bir hastalıktır. Az sayıdaki vakalardan oluşan serilerde ve tek olgu bildirimlerinde MG hastalarında otonomik disfonksiyondan da bahsedilmektedir. Çalışmamızda, MG hastalarında elektrofizyolojik olarak otonom sinir sistemi tutulumunun araştırılması planlanmış, olası subklinik disotonomi gösteren hastaların tespiti hedeflenmiştir.
Hastalar ve Yöntem: Çalışmamıza, İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı Nöromüsküler hastalıklar polikliniğinde izlenen ve/veya servis yatışı ile takip edilen otoimmün MG tanılı 29 hasta dahil edilmiştir. Hastaların demografik özellikleri, hastalık başlangıç yaşları, klinik bulguları/tipi, antikor varlığı, timik patolojiler, varsa tedavileri göz önünde bulundurulmuştur. Elektrofizyoloji Laboratuvarı?nda; ?Sempatik Deri Yanıtı Testi? ve ?R-R interval varyasyon analizi ölçümü? testleri yapılmıştır. Hastalık sürecinde kolinesteraz inhibitörü (piridostigmin) kullanan hastaların testleri, ilaç alımından bir saat sonra ve hastanın almakta olduğu tedavi şemasına göre ilaçsız olabildiği en uzun süre sonunda olacak şekilde iki defa uygulanmıştır. Hastaların test sonuçları yaş ve cinsiyetlerine uygun olan 30 kişiden oluşan sağlıklı gönüllü kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. 
Sonuçlar: Sempatik deri yanıtlarında (SDY), hasta ve kontrol grubu arasında anlamlı değişiklik saptanmamıştır. R-R aralık değişim (RRAD) yüzdesi, beklendiği gibi hiperventilasyon sonrası her iki grupta artmış, ancak bu artış kontrol grubunda daha belirgin olmuş ve iki grup arasında istatistiksel anlamlı fark bulunmuştur (p=0,006). Valsalva oranı hasta grubunda daha düşük bulunmuştur (p=0,039). Hasta grubunda 22 kişide piridostigmin bromür kullanımı öncesi ve sonrası yapılan test sonuçları karşılaştırılmış, SDY latansında istatistiksel anlamlı fark saptanmazken (p=0,702), ilaç alımı sonrasında SDY amplitüdünün anlamlı oranda düştüğü izlenmiştir (p=0,030). RRAD yüzdesi ve valsalva oranlarında anlamlı fark bulunmamıştır. Günlük alınan toplam piridostigmin dozu ile SDY sonuçları arasında anlamlı fark saptanmazken, piridostigmin alımından sonra geçen süre uzadıkça SDY latansının uzadığı görülmüştür (p=0,043). RRAD yüzdesinde anlamlı fark olmamıştır. Oküler ve jeneralize MG formlarının test sonuçları arasında anlamlı fark saptanmamıştır. Yaş arttıkça SDY amplitüdünün küçüldüğü izlenmiştir (p=0,025). Yaş ortalaması daha küçük olan erken hastalık başlangıçlı grupta buna bağlı olarak SDY amplitüdü daha büyük bulunmuştur. Hastalık başlangıç yaşına göre erken ve geç başlangıçlı grup arasında RRAD  yüzdeleri ve valsalva oranlarında istatistik anlamlılık saptanmamıştır. Asetilkolin reseptör antikoru (AchR) pozitif ve negatif gruplar arasında SDY, istirahat ve hiperventilasyon arasındaki RRAD yüzdesinde anlamlı fark bulunmazken, valsalva oranı AchR antikoru negatif grupta daha düşük bulunmuştur (p=0,033).
Tartışma: Myasthenia Gravis hastalarında, jeneralize ve oküler formları arasında fark göstermeyen subklinik bir parasempatik sistem disfonksiyonunun varlığı saptanmıştır. Yaşla birlikte otonom sinir sisteminde meydana gelen değişiklikler, elektrofizyolojik testlere de yansımaktadır. Bu da yaşça daha ileri olan geç hastalık başlangıçlı grup ile daha genç yaş ortalamasına sahip erken başlangıçlı MG hastaları arasında, hastalık başlangıç yaşından bağımsız, sadece yaşa bağımlı fark ortaya çıkarmaktadır. Ayrıca piridostigminin, otonom sinir sistemi testleri üzerinde kümülatif bir etki göstermediği görülmüş, periferik sempatik kolinerjik etkisi olduğunu düşündürür bulgular elde edilmiştir.

Abstract:
Introduction and Objective: Myasthenia gravis (MG) is a autoimmune disorder of the neuromuscular transmission that presents clinically as fluctuating skeletal muscle weakness caused by antibodies against nicotinic acetylcholine receptors. Autonomic dysfunction is not a known association with MG. There are however rare reports of MG coexisting with autonomic failure. We therefore conducted this study to evaluate autonomic functions electrophsiologically in patients with MG and find out the patients with subclinical autonomic disturbance. 
Patients and Methods: This study comprised 29 autoimmune MG patients who were followed at Istanbul University Cerrahpasa Medical Faculty Neurology Department Neuromuscular Diseases outpatient and inpatient clinics. Baseline characteristics for each patient were recorded which included demographical data, onset age of the disease, clinical aspects, presence of antibodies, histopathology report of thymus whenever available, drug history and the dose of acetylcholinesterase  inhibitors during the current assessment. Autonomic tests including Sympathetic Skin Response (SSR) and R-R Interval Variability (RRIV) was carried out for each patient in our electrophysiology laboratory. The tests were performed two times for patients who were under acetylcholinesterase inhibitors during the current assessment: at the end of the longest period of time may be drug-free and one hour after taking the drug. The results of patients were compared with age and gender matched 30 normal subjects who were taken as control group.
Results: There was no significant difference between the patient and the control groups? SSR results. The RRIV  increased in both groups during hiperventilation as expected, but the rise was better in the control group with statistically significant difference (p=0.006). Valsalva ratio was lower in the patient group (p=0.039). The SSR results were compared prior to drug intake  and afterwards in 22 patients; there were no significant difference in latencies of SSR (p=0.702) while amplitudes of SSR were lower thereafter drug intake (p=0.030). There was no significant difference in RRIV and valsalva ratio for this statement. There was no significant difference in SSR values according to the  daily total dose of acetylcholinesterase  inhibitors; but as much as time goes by after drug administration prolonged SSR latencies were obtained (p=0.043). There was no significant difference for these two conditions in RRIV. The comparison of SSR and RRIV results obtained from ocular and generalized MG patients showed no significant difference. The amplitudes of SSR were smaller in elderly (p=0.025). The mean age of  early onset MG patients was younger. Favorable with these statements, the SSR amplitude values were higher in the early onset MG patients. But there was no significant difference in RRIV and valsalva ratio results between early and late onset MG patients. Valsalva ratio was lower in the acetylcholine receptor antibody negative group (p=0.033); but all other SSR and RRIV values were similar for antibody positive and negative MG patients.
Conclusions and Discussion: The findings of the present study showed us that both ocular and generalized MG patients have a subclinical parasympathetic abnormality . The changes of autonomic nervous system in elderly are also observed in these autonomic tests, regardless of the age at disease onset. This study also suggests that, piridostigmine has a peripheral sympathetic cholinergic noncumulative effect on these autonomic tests. The results proved that there is a prominent cholinergic dysfunction  in acetylcholine antibody negative patients.