Gonadotropin ile kombine intrauterin inseminasyon sikluslarında ovulasyonu tetiklemede klinik gebelik sonuçları açısından standart HCG uygulaması ile birlikte GNRHanaloğu uygulamasının, standart HCG uygulaması ile retrospektif olarak karşılaştırılması
A retrospective comparison of GNRH administration in addition to HCG for ovulation triggering with standard hcg triggering regarding clinical pregnancy outcomes in combined intrauterine insemination cycles with gonadotropin
Yazar: ONUR YAVUZ
Danışman: PROF. DR. BÜLENT GÜLEKLİ
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology

Özet:
AMAÇ: Gonadotropin ile ovulasyon indüksiyonu sonrasında intrauterin inseminasyon (İUİ) yapılan sikluslarda son foliküler matürasyonu ve ovulasyon tetiklemesi için standart tek doz 250 mcg rekombinant insan koryonik gonadotropini (r-hCG) uygulanmaktadır. hCG, uzun yarı ömürlü luteinizan hormon (LH) ile aynı etkiye sahiptir. Ovaryan hiperstimülasyon sendromu (OHSS) riskini artıran uzun luteotropik etkiye sahiptir. Özellikle IVF (in vitro fertilizasyon) sikluklarındaki son çalışmalarda, gonadotropin salgılatıcı hormon agonisti (GnRH agonist), OHSS riskini azaltmak amacıyla son foliküler olgunlaşma ve ovulasyonun indüksiyonu için kullanılmıştır. Gonadotropin salgılatıcı hormon analoğu ile ovulasyon tetiklendiğinde, FSH (folikül stimüle edici hormon) piki doğal siklusa uygun olarak taklit edilmektedir. FSH, ovulasyon için granüloza hücrelerindeki LH (luteinizan hormon) reseptör sayısını ve oosit nükleusunun matürasyonunu arttırmaktadır. Aynı zamanda, endojen LH yükselişini sağlayarak oosit nükleusunun matürasyonuna katkıda bulunmaktadır. Ovulasyonu tetiklemede hCG ile birlikte 0.2 mg GnRH agonisti uygulamasının ise standart hCG tetiklemesi ile karşılaştırıldığı çok sayıda IVF çalışması mevcuttur ve tek başına hCG tetiklemesine göre standart hCG ile birlikte GnRH agonisti tetiklemesinin artmış klinik gebelik oranları ile birlikte olduğu gösterilmiştir. Literatürde birçok IVF siklusu ile yapılmış prospektif randomize kontrollü çalışmalar mevcuttur. Bu kombine ovulasyon tetiklemesi uygulamasının, primer infertil hastalarda gonadotropin ile indüklenmiş intrauterin inseminasyon sikluslarındaki klinik gebelik ve OHSS sonuçları ile ilişkisini retrospektif olarak saptamayı çalışmamızda amaçladık.

YÖNTEM: Çalışmamız Ekim 2017- Ekim 2018 tarihleri arası Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfertilite Polikliniği'ne başvuran ve infertilite tedavisi olarak gonadotropin ile kombine intrauterin inseminasyon planlanmış primer infertil olgular incelenerek yapılmıştır. Dokuz Eylül Üniversitesi Girişimsel Olmayan Araştırmalar Etik Kurulu onayı alınmıştır. Çalışmamıza aldığımız toplam olgu sayısı 74' tür. Grup I [ standart doz 250 mcg rekombinant insan koryonik gonadotropini ile tetikleme yapılmış hasta grubu]; n:38 ve Grup II [ovulasyon tetikleme amaçlı Grup I'deki ile aynı doz ve yöntemle yapılmış hCG enjeksiyonuna ilaveten hCG uygulamasından iki saat sonra 0.2 mg GnRH analoğu uygulanmış hasta grubu]; n:36 olarak tanımlanmıştır. Kayıtlara göre, gonadotropinler ile ovulasyon indüksiyonu; günlük subkutan enjeksiyon şeklinde rekombinant FSH ile yapılmış ve hastaya özgü bireyselleştirilmiş olarak planlanan klasik veya düşük doz basamaklı artış protokolleri kullanılarak uygulanmıştır. Standart semen parametreleri 2010 Dünya Sağlık Örgütü (WHO) yönergelerine göre, morfolojik inceleme Kruger kriterlerine göre, Dokuz Eylül Tıp Fakültesi Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği Labaratuvarı'nda aynı kişi tarafından analiz edilmiş ve inseminasyon için hazırlanmıştır. Her iki grupta da hCG ile ovulasyon tetiklemesi sonrası 32.- 36. saatlerde intrauterin inseminasyon yapılmıştır. İntrauterin inseminasyon işleminin ardından tüm hastalar 10 dakika supin pozisyonunda dinlendirilmiştir. Gruplara, luteal faz desteği amaçlı intravajinal uygulama şeklinde mikronize progesteron tedavisi verilmiştir. Tüm hastalardan inseminasyondan iki hafta sonra serumda ß-hCG ölçümü yapılarak gebeliğin elde edilip edilmediği değerlendirilmiştir. Serum ß-hCG değeri 25 mIU/mL'nin üzerinde olan olgular biyokimyasal gebelik olarak değerlendirilmiştir. Klinik gebelik varlığı, ß-hCG değeri pozitifliğinden 3 hafta sonra transvajinal ultrasonda fetal kalp atımlarının tespiti olarak kabul edilmiştir. Olguların takibinde Medison SonoAce X6 C3-7EP,C2-8 nolu prob trans vajinal
ultrason kullanılmıştır. Kan örnekleri sonuçlarına hastaların arşivdeki dosyalarından ve Probel bilgi sistemi üzerinden ulaşılmıştır.

BULGULAR: 74 çifte ait sonuçlar incelendi. Grup I n: 38 ve Grup II'de n: 36 olgu değerlendirmeye alındı. Çalışmaya dahil edilen her iki grubu içeren, kadın olguların ortalama yaşı 28.9 (20-35), erkek olguların yaşı 33.2 (22-47) olarak saptandı. Her iki grup arasında erkek sigara (paket/yıl) alışkanlığı ve kadın sigara (paket/yıl) alışkanlığı fark gözlenmedi. Gruplar arasında infertilite tedavi öyküsü açısından benzer sonuçlar saptandı. Kadın yaşı, erkek yaşı, VKİ ve infertilite süresi açısından gruplar benzerdi. İnfertilite nedenleri karşılaştırıldığında gruplar arasında fark gözlenmedi. Her iki grubun infertilite nedenleri içinde en sık neden olarak erkek faktör saptandı. Gruplar arasında bazal serum hormon değerleri açısından farkılık saptanmadı. İntrauterin inseminasyon sikluslarını değerlendirirken stimülasyon süresi (gün), toplam gonadotropin dozu (IU/gün), tetikleme günü endometrium kalınlığı (mm.) kriterlerine bakıldı. Gruplar arasında bu kriterler açısından fark saptanmadı. Gruplar arasında sperm parametreleri açısından farklılık yoktu. Grup I'de biyokimyasal gebelik ve klinik gebelik olgu oranları %13.2, Grup II'de ise bu oranlar % 27.8 olarak saptanmış ama gruplar arasında istatistiksel fark ortaya çıkmamıştır (p= .11). Grup I'de saptanan 2 olguda dikoryonik diamniotik çoğul gebelik klinik olarak tespit edilmiştir (p= .16). Grup II'de çoğul gebelik saptanmadı. Her iki grupta OHSS saptanmamıştır.

TARTIŞMA: Klinik ve biyokimyasal gebelik sonuçları açısından gruplar arasında fark saptanmamıştır (p= .11). Grup II' de çoğul gebelik sapmadı. Grup I içinde iki olguda çoğul gebelik (dikoryonik diamniotik ikiz gebelik) saptandı (p= .16). Çoğul gebelik saptanan olguların takip formları incelendiğinde tetikleme günü 16 mm ve üzerinde iki adet folikülleri olduğu saptandı. Her iki grupta OHSS görülmemiştir. Klinik gebelik ve OHSS sonuçları açısından daha fazla olguyu içeren prospektif randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.

ANAHTAR KELİMELER: İntrauterin inseminasyon, OHSS, GnRH agonist ile ovulasyon tetiklemesi

Abstract:
OBJECTIVE: A standard single dose 250 mcg recombinant human chorionic gonadotropin (hCG) is administered for final follicular maturation and ovulation triggering, after ovulation induction with gonadotropins for intrauterine insemination (IUI) cycles. hCG has the same effect with the long half-life luteinizing hormone (LH). It has a long luteotropic effect that increases the risk of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS). According to recent studies regarding IVF cycles, gonadotropin relasing hormone (GnRH) agonists are used for final follicular maturation and induction of ovulation in order to prevent OHSS. When the ovulation is triggered with GnRH analogue, the peak of FSH (follicle stimulating hormone) imitates the natural cycle. FSH increases the LH receptors on the granulosa cells for ovulation and improves the maturation of the oocyte nucleus. Concurrently, it contributes to the maturation of the oocyte nucleus by providing the endogenous increase of LH. There are many studies that compares the combined use of 0.2 mg GnRH agonist and hCG with standard hCG regarding ovulation triggering, and it appears that combined use of GnRH and hCG triggering is more associated with increased clinical pregnancy rates than standard hCG triggering. There are many prospective randomized controlled studies concerning IVF cycles. We aimed to establish the relationship between the aforementioned combined ovulation triggering and the clinical pregnancy and OHSS outcomes in gonadotropin-induced IUI cycles in our retrospective study.

METHOD: Our study was conducted with cases of primary infertility at the infertility clinic of Dokuz Eylul University School of Medicine. The patients had visited the clinic between October 2017 and October 2018, and their planned treatment was intrauterine insemination combined with gonadotropin administration. Before the initiation of the study, ethical approval of Dokuz Eylül University Non-Invasive Research Ethics Committee had been obtained. The total number of included cases is 74: Group I (standard dose 250 mcg recombinant human chorionic gonadotropin) n=38; Group II (in addition to hCG injection, administration of 0.2 mg GnRH analogue 2 hours later); n: 36.
According to the case files, ovulation induction with gonadotropins was administered as follows: Daily subcutaneous injection was performed using recombinant FSH and patientspecific, with individualized planned classical or low-dose step-up protocols. Standard semen
parameters were evaluated according to the 2010 guidelines of WHO, morphological examination was analyzed in the laboratory of the Department of Obstetrics and Gynecology, Dokuz Eylul University School of Medicine according to Kruger criteria. According to the case
files, the same person prepared the samples for insemination. In both groups, 32-36 hours after the ovulation triggering with hCG, intrauterine insemination was performed. After intrauterine insemination, all patients rested in supine position for 10 minutes. The groups received 600 mg of micronized progesterone, applied intravaginally, divided into three capsules per day, for luteal phase support. Two weeks after the insemination, the patients were tested for pregnancy by serum ß-hCG measurement. Patients with serum ß-hCG values above 25 mIU/mL were evaluated as biochemical pregnancies. The presence of clinical pregnancy was defined as the detection of fetal heart beats on transvaginal ultrasound 3 weeks after ß-hCG value positivity. Medison SonoAce X6 C3-7EP, transvaginal ultrasound probe C2-8 was used for follow-up. Blood samples were collected from Central Laboratory of Dokuz Eylül University School of
Medicine and the results were evaluated.

RESULTS: Results of 74 couples were examined. Group I consisted of 38 cases, while group II had 36 cases. The mean age of the female patients was 28.9 (20-35) and the mean age of the male patients was 33.2 (22-47). Male smoking habit (package / year) and female smoking habit (package / year) were similar in both groups according to patient histories. Similar results were obtained in terms of history of infertility treatment in both groups. The groups were similar in terms of female age, male age, body mass index (BMI) and duration of infertility. No difference was observed between the groups in terms of infertility. Male factor was the most common cause of infertility in both groups. There was no difference between the groups in terms of basal serum hormone levels. While evaluating intrauterine insemination cycles, stimulation time (day), total gonadotropin dose (IU/day) and triggering day endometrial thickness (mm) criteria
were evaluated. There was no difference between the groups in terms of these criteria. There was no difference in sperm parameters between the groups. Both biochemical pregnancy and clinical pregnancy rates were %13.2 in Group I and %27.8 in Group II, but there was no
statistical difference between the groups (p= .11). Dichorionic diamniotic multiple pregnancy was detected clinically in 2 cases in Group I (p= .16). Group II had no multiple pregnancies. No cases of OHSS was present in the both groups.

DISCUSSION: There were no differences between the groups in terms of clinical and biochemical pregnancy outcomes (p= .11). In Group II, multiple pregnancies were not present. Multiple pregnancies (dichorionic diamniotic twin pregnancy) were detected in two patients in
group I (p= .16). When the follow-up forms of the cases with multiple pregnancies were examined, it was determined that there were two follicles that were 16 mm or more in diameter on the trigger day. Cases of OHSS were not present in both groups. Concerning clinical pregnancies and outcomes of OHSS, more prospective randomized studies with larger number of cases are needed.

KEYWORDS: Intrauterine insemination, OHSS, triggering GnRH agonist