Bitki özütlerinin anti-tümöral özelliklerinin glioblastom kök hücrelerinde araştırılması
Investigation of anti-tumoral properties of plant extracts in glioblastoma stem cells
Yazar: GÜLÇİN TEZCAN
Danışman: PROF. DR. BERRİN TUNCA
Uludağ Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2014
Konu: Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Bitki özütü = Plant extract ; Glioblastoma = Glioblastoma ; Kök hücreler = Stem cells ; Mikro RNA = Micro RNA ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Viscum album = Viscum album ; Vitis vinifera = Vitis vinifera ; Zeytin ağacı = Olive tree ; Üzüm çekirdeği = Grape seeds

Özet:
Glioblastoma multiforme (GBM) yetişkinlerde en yaygın görülen, agresif özellikli bir beyin tümörüdür.  GBM hastalarının tanı sonrası ortalama yaşam süresi 1 yıldan azdır. GBM tümörlerinin yapısında kanser kök hücrelerinin varlığı, hastaların uygulanan tedavilere direnç göstermesine ve tümörün nüksetmesine sebep olmaktadır.  Bu nedenle GBM tedavisi için daha etkin yöntemlerin geliştirilmesine ihtiyaç duyulmaktadır. Günümüzde pek çok kanser türü için tedavi yöntemlerinin oluşturulmasında terapötik bitkilerden sıklıkla yararlanılmaktadır. 
Gerçekleştirilen çalışmada, Viscum album (ökse otu) özütü (VA), Vitis vinifera (üzüm) çekirdeği özütü (GSE), Olea europaea (zeytin) yaprağı özütü (OLE) ve Ficus carica (incir) sütü (FCL)'nün üç GBM hücre hattındaki ve GBM kök hücre (GSC) (+) primer tümör hücrelerindeki anti-kanser etkisinin hücre proliferasyonu, invazyonu ve ölümü açısından araştırılarak bu özütlerin GBM'de moleküler etki mekanizmasının açıklanabilmesi hedeflenmiştir.  Elde edilen verilere göre, VA'nın hücre canlılığında yol açtığı değişimin doza bağlı olarak artan ya da azalan bir değişim olmadığı belirlenmiştir.  GSE'nin ise ex-vivo koşullarda tümör invazyonunu arttırıcı yönde etki gösterdiği ortaya konmuştur. OLE'nin apoptoz ve nekroz yoluyla GBM hücre hatlarında hücre ölümüne yol açtığı ve miR-137, miR-145 ve miR-153 ekspresyonlarını etkileyerek GSC (+) tümörlerde temozolomid (TMZ)'in etkinliğini arttırdığı gösterilmiştir.  FCL'nin ise let-7d ekspresyonunu düzenleyerek GBM hücre hatlarında invazyonun kontrolünde rol oynadığı, GSC (+) hücrelerde ise TMZ direncinin azalmasına yol açtığı gözlenmiştir.
Mevcut çalışma, OLE'nin miRNA regülasyonu yoluyla GSC(+) hücrelerde puluripotentliği azalttığını ortaya koyan ilk çalışmadır.  Ayrıca, gerçekleştirilen çalışmada FCL'nin GBM hücre hatlarındaki anti-invazif etkisi ve GSC (+) hücrelerde TMZ direncini azaltıcı etkisi ilk kez gösterilmiştir.  İleri araştırmalar gerekmekle birlikte, mevcut bulgular OLE ve FCL'nin GBM tedavisi ile ilgili ilaç araştırmaları için potansiyel birer aday özüt olabileceklerini desteklemektedir.

Abstract:
Glioblastoma multiforme (GBM) is the most common and lethal form of brain tumors. Overall survival time of GBM patients is less than 1 year.  The presence of cancer stem cells in GBM tumors (GSC) causes recurrence and drug resistance of these patients.  Thus, there is an increasing need for the development of more efficient therapeutic approaches. Induction of tumor cell death by medicinal herbs has become a new frontier for cancer therapy research. 
The aims of the current study were to evaluate the anticancer effect of Viscum album (VA), Vitis vinifera seed extact (GSE), Olea europaea leaf extract (OLE) and Ficus carica latex (FCL) on three individual GBM cell lines, and GSCs in the aspects of cell proliferation, invasion and death at molecular level.  According to obtained data, a dose dependent anti-cancer effect of VA wasn't determined.  GSE increased angiogenesis in ex-vivo analysis.  OLE caused apoptosis and necrosis in the GBM cell lines and increased the temozolomide (TMZ) response of GSC (+) tumors via regulation of mir-137, miR-145 and miR-153.  In addition, FCL relieved invasion on GBM cells by modulating let-7d expression and reduced TMZ resistance in GSC (+) tumors.
This is the first study to indicate that OLE may interfere with the pluripotency of GSC by modulating miRNA expression and the anti-invasive effect of FCL in GBM cell lines and drug resistance modulating ability in GSC (+) tumors.  Further studies are required, but we suggest that OLE and FCL may have potentials for advanced therapeutic cancer drug studies in GBM.