2-(sübstitüfenil)-5-(sübstitüeheteroaril)-1h-benzimidazol türevlerinin sentezi ve biyolojik etkilerinin araştırılması
Synthesis and investigation of biological effects of 2-(substitutedphenyl)-5-(substitutedheteroaryl)-1h benzimidazole derivatives
Yazar: ULVİYE ACAR ÇEVİK
Danışman: PROF. DR. YUSUF ÖZKAY
Anadolu Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2019
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Dünya genelinde insan ölümlerinin başlıca nedenlerinden biri olan kanser, normal hücrelerin kontrolsüz büyümesidir. Antikanser ajanların keşfinde kapsamlı ilerlemeler olmasına rağmen, daha az yan etkisi ve tümör hücreleri üzerinde daha iyi seçiciliği olan yeni antikanser ilaçların geliştirilmesine hala büyük oranda ihtiyaç duyulmaktadır. 
 Topoizomeraz enzimleri, DNA replikasyonu ve transkripsiyonu sırasında DNA topolojisinin korunmasına ilişkin işlevleri gerçekleştirmekte ve bu nedenle kemoterapötik ajanların hedefi olmaktadır. Kanser tedavisi için topoizomeraz enzimlerinin seçici hedeflenmesi, temel ve klinik araştırmaların oldukça aktif bir alanı olmaya devam etmektedir. Bu bilgiler ışığında, bu çalışmada, bazı benzimidazol-oksadiazol türevleri sentezlenmiş ve HeLa, MCF7, A549, HepG2 ve C6 dahil olmak üzere beş kanser hücre hattında in vitro antikanser aktiviteleri test edilmiştir. Bileşiklerin yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR, 2D-NMR ve yüksek çözünürlüklü kütle spektroskopisi ile aydınlatılmıştır. Antikanser aktivitenin selektivitesi NIH3T3 (fare embriyo fibroblast hücre dizisi) hücre dizisinde değerlendirilmiştir.  Sentezlenen bileşikler arasında; 5a, 5b, 5d, 5e, 5k, 5l, 5n ve 5o kodlu türevler çeşitli kanser hücre dizilerine karşı güçlü selektif sitotoksik aktivite sergilemişlerdir. Ayrıca, bu öncü sitotoksik ajanlar, insan Topoizomeraz I inhibisyon potansiyeli açısından değerlendirilmiş ve 5a, 5b, 5d, 5e, 5k, 5l, 5n ve 5o kodlu bileşiklerin Topoizomeraz I enzimini inhibe ettiği tespit edilmiştir. Ayrıca, Annexin V/PI testi ile 5a, 5b, 5d, 5e, 5k, 5l, 5n ve 5o bileşiklerinin hücrelerde apoptozu indükleyerek sitotoksik aktivite gösterdiği tespit edilmiştir. Bu bileşikler için docking çalışmaları gerçekleştirilmiş ve ilgili bileşiklerin DNA-Topo I enzim kompleksi ile olası etkileşimleri belirlenmiştir.


Anahtar Sözcükler: Benzimidazol, 1,3,4-Oksadiazol, Antikanser, DNA Topo I.

Abstract:
Cancer, a major cause of human deaths worldwide, is uncontrolled growth of normal cells. Although the extensive advances in discovering anticancer agents, there is still a great demand for development of new anticancer drugs with less side effects and improved selectivity on tumor. 
The topoisomerase enzymes perform functions related to the maintenance of DNA topology during DNA replication, and transcription and thus they are the targets of a chemotherapeutic agents. Selective targeting of the topoisomerase enzymes for cancer treatment continues to be a highly active area of basic and clinical research. In the light of this information, in this study, some benzimidazole-oxadiazole derivatives were synthesized and tested for their in vitro anticancer activities on five cancer cell lines, including HeLa, MCF7, A549, HepG2 and C6. Their structures were elucidated by IR, 1H-NMR, 13C-NMR, 2D-NMR and HRMS spectroscopic methods. The selectivity of anticancer activity was evaluated in NIH3T3 (mouse embryo fibroblast cell line) cell lines. Among all screened compounds; 5a, 5b, 5d, 5e, 5k, 5l, 5n and 5o exhibited potent selective cytotoxic activities against various tested cancer cell lines. Furthermore, these potent lead cytotoxic agents were evaluated in terms of their inhibition potency against Topoisomerase I and it was determined that compounds 5a, 5b, 5d, 5e, 5k, 5l, 5n and 5o   inhibited the Topoisomerase I. Furthermore, it was found that  compounds 5a, 5b, 5d, 5e, 5k, 5l, 5n, and 5o showed cytotoxic activity by inducing apoptosis in cells by Annexin V / PI test. Docking studies for these compounds were performed and probable interactions in the DNA-Topo I enzyme complex was determined.



Keywords: Benzimidazole, 1,3,4-Oxadiazole, Anticancer, DNA Topo I.