Alzheimer tedavisine yönelik bazı ilaçların transdermal formülasyon patentlerinin incelenmesi ve ar-ge açısından değerlendirilmesi
Investigation on transdermal formulation patents of some drugs effective on alzheimer treatment and evaluation of patents for the purposes of r&d studies
Yazar: MAVİYE GALİPOĞLU
Danışman: YRD. DOÇ. DR. SEVGİ GÜNGÖR
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2010
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Alzheimer hastalığı = Alzheimer disease ; Donepezil = Donepezil ; Kolinesterazlar = Cholinesterases ; Patent hakkı = Patent right ; Patentler = Patents ; Terpenler = Terpenes ; İlaç formülleri = Formularies

Özet:
Bu tezin amacı, Alzheimer tedavisinde etkili ilaçlardan memantin, rivastigmin, galantamin, takrin ve donepezilin transdermal formülasyonlarına ait patent yasası kapsamında Türkiye'de geçerli veya olması muhtemel patentlerin değerlendirilmesi ve seçilen bir etkin maddenin formülasyon içeriği açısından (ilacın polimorf şekilleri/farmakokinetik parametereler dikkate alınmaksızın) patentlerin kapsamına girmeyecek transdermal formülasyonunun geliştirilmesidir.Espacenet, WIPO, USPTO, Freepatentsonline, Delphion, TPE patent veri tabanları kullanılarak, yukarıda bahsedilen ilaçları içeren transdermal formülasyon patentleri belirtilen kriterlere göre değerlendirmiş ve donepezil hidroklorür şeçilmiştir.Ön formülasyon çalışmalarında; sodyum aljinat (polimer), propilen glikol (plastifiyan) ve terpenler (limonen, ökaliptol, nerolidol) (penetrasyon arttırıcı) farklı konsantrasyonlarda (%1, %3, %5, a/a) kullanılarak donepezil hidroklorürün matriks tipi transdermal formülasyonları ve limonen içermeyen kontrol formülasyonu hazırlanmıştır. Formülasyonlar görsel olarak değerlendirildiğinde; nerolidol içeren formülasyonlarda faz ayrışması olduğu, ökaliptol içerenlerde ilacın kristallendiği gözlenmiştir. Limonen içeren formülasyonların ise homojen görünümlü ve esnek formülasyonlar olduğu saptanmıştır. Bu formülasyonlar üzerinde in vitro performans testleri gerçekleştirilmiştir.Formülasyonların ağırlık sapma ve etkin madde miktarının farmakope limitlerinde olduğu saptanmıştır. Penetrasyon arttırıcı olarak limonen ilavesi formülasyonların elastikiyetini arttırırken, limonen konsantrasyonunun artışı ile biyoadezyonları azalmıştır.%1 limonen içeren formülasyonun daha yüksek in vitro salım hızına sahip olduğu, diğer formülasyonlar arasında ise in vitro etkin madde salım profili açısından anlamlı bir fark olmadığı saptanmıştır. İn vitro permeasyon çalışmaları, limonen ilavesinin donepezilin deriden geçişini kontrole göre arttırdığını ve en fazla geçişin %3 limonen içeren formülasyon ile gerçekleştiğini göstermiştir.ATR-FTIR çalışmaları, %3 limonen içeren formülasyonun kontrole göre, stratum corneumun lipitlerindeki yapısal değişikliği gösteren asimetrik/simetrik bantları daha yüksek dalga numaralarına kaydırdığını göstermiştir.Sonuç olarak; Alzheimer tedavisinde etkili ilaçlardan donepezil hidroklorürün Türkiye'de geçerli veya geçerliliği olası patentlerin kapsamına girmeyen (formülasyon bileşenleri açısından) matriks tipi bir transdermal formülasyon geliştirilmiştir.Anahtar Kelimeler: Patent, Alzheimer hastalığı, Donepezil hidroklorür,Transdermal formülasyon, Terpen

Abstract:
The aim of this thesis; to evaluate transdermal formulation patents of drugs effective on Alzheimer (memantine,rivastigmine,galantamine,tacrine,donepezil) valid or prospective to be valided in Turkey within the meaning of patent law; and to develop transdermal formulations of drug selected, which would not to fall within scope of patents with formulation composition (regardless of drug polymorphs/pharmacokinetic parameters).Transdermal formulation patents of above-mentioned drugs were searched with databases (Espacenet,WIPO,USPTO,Freepatentsonline,Delphion,TPE) and donepezil were chosen.In pre-formulation studies; matrix-type transdermal formulations of donepezil were prepared using with sodium alginate, propylene glycol and terpenes (limonene,eucalyptol,nerolidol; 1%,3%,5%, w/w). Control formulation (without enhancer) were prepared. Based on visual tests, phase separation and crystalization were observed on formulations containing nerolidol and eucalyptol, respectively. Formulations containing limonene were homogeneous and flexible. In vitro tests were done on these formulations.Weight standard deviation/content uniformity of formulations were in agreement with pharmacopeae limits. The addition of limonene to formulations was increased elasticity of formulations, but the bioadhesive character of formulations has decreased with increasing of limonene concentration.Formulations containing limonene (1%) showed higher drug release rate but, there was no significantly difference between other formulations in terms of release. In vitro permeation studies indicated that limonene increased permeation of donepezil with respect to control formulation containing limonene (3%) had higher drug permeation.ATR-FTIR studies indicated that formulation containing limonene (3%) caused a blue shift in asymmetric/symmetric stretching bands on stratum corneum with respect to control, indicating a chain conformational disorder.In conclusion, matrix-type transdermal formulations of donepezil effective in Alzheimer was developed, which would not to fall within scope of the patents in terms of formulation composition.Key words: Patent, Alzheimer disease, Donepezil hydrochloride, Transdermal formulation, Terpene.