Akut lenfoblastik lösemili çocuklarda kemoterapi ilişkili enzimlerdeki gen polimorfizm sıklığı ve prognoza etkisi
The frequency and effect on prognosis of gene polymorphisms in chemotherapy related enzymes in children with acute lymphoblastic leukemia
Yazar: BURCU YAZICIOĞLU
Danışman: DOÇ. DR. ZÜHRE KAYA
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Enzimler = Enzymes ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Prekürsör hücreli lenfoblastik lösemi-lenfoma = Precursor cell lymphoblastic leukemia-lymphoma ; Prognoz = Prognosis ; Çocuklar = Children

Özet:
Son yıllarda lösemi tedavi başarısını etkileyen faktörlerden biri olarak kemoterapi ilişkili enzimlerdeki gen polimorfizmleri ile ilgili araştırmalar yapılmaktadır. Bu çalışmada ALL BFM-95 kemoterapi protokolü alan 106 lösemili çocukta timidilat sentaz (TS), metionin sentaz redüktaz (MTRR), metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) ve glutatyon sentaz-transferaz (GST) enzimlerine ait gen polimofizm sıklığını, bu polimorfizmlerin ilaç metabolizması üzerindeki etki ve yan etkileri ayrıca prognoz ile bağlantısı incelendi.   
Sonuçlarımız TS, MTRR, MTHFR ve GST enzimlerine ait polimorfizm sıklığının sağlıklı Türk popülasyonundaki polimorfizm sıklığına benzer oranlarda olduğunu göstermiştir. Folat bazlı kemoterapötik ilaçların metabolizması üzerine etkili polimorfizmlerden TS, MTRR ve MTHFR enzimlerine ait polimorfik allellere sahip hastalarda yüksek doz metotreksat sonrası evre II-IV arası myelotoksik ve hepatotoksik yan etkilerin geliştiği tespit edilmiştir. Buna karşılık TS 3R/3R alleli taşıyan ve taşımayanlar arasında olaysız sağ kalım yönünden fark bulunmaması 3R/3R alleline bağlı artmış enzim aktivitesini bloke edecek dozda yüksek doz metotreksat uygulanmasının etkin olduğunu göstermektedir. Protokol 1 ve 2 tedavisinin 2. fazında uygulanan siklofosfamid önce ve sonrası toksisite değerlendirmesinde GSTT1 ve GSTM1 anlamsız genotipini taşıyan bireylerde taşımayanlara göre ileri evre myelotoksik ve hepatotoksik yan etkiler geliştiği görülmüştür. Yine GSTT1 ve GSTM1 polimorfik allelleri olan hastalarda olmayanlara göre aralarında olaysız sağ kalım yönünden istatistiksel anlamlı fark bulunmamıştır.
ALL BFM-95 protokolü gereği hastalara uygulanan yüksek doz kombine kemoterapötiklerin tedavilere yanıtı enzim tipine göre değişkenlik göstermektedir. Varyant allel varlığında uygulanan yüksek doz kemoterapötikler ilaç direncini yenmek için istenen doz aralığında iken varyant alleli taşımayan bireyler için toksik düzeyde kalabilmektedir. Gelecekte gen polimorfizmlerinin önceden belirlenmesi bireyselleştirilmiş tedavi ile lösemili hastalarda olaysız sağ kalım başarısını arttıracaktır.

Abstract:
Recent studies have suggested that polymorphisms in genes coding the proteins involved in the pharmacodynamics of antileukemic agents may effect therapy success. The aims of this study were to determine the frequency of gene polymorphisms and to evaluate its correlations with efficacy and side effects in 106 children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) who received BFM-95 chemotherapy. 
 	We found that thymidylate synthase (TS), methionine synthase-reductase (MTRR), methylenetetrahydrofolate-reductase (MTHFR) and glutathione synthase-transferase (GST) polymorphisms in children with ALL were similar to the proportions of healthy Turkish population. Grade II/IV myelotoxicity and hepatotoxicity developed after high dose methotrexate in patients with TS, MTRR, MTHFR polymorphic allels. There was no significant difference in the event free survival (EFS) between the ones who carried TS 3R/3R allel or not; which indicates that high dose MTX can overcome the increased TS enzyme activity due to 3R/3R allel. Furthermore, we found advanced myelotoxicity and hepatotoxicity in patients with GSTT1/GSTM1 null genotype in the second phase of protocol I and II. We didn't find any statistically difference in terms of EFS between the patients with or without GSTT1, GSTM1 null genotype.
 	Treatment response of patients who received BFM-95 chemotherapy show variability according to the enzyme type. Although high dose chemotherapy may overcome drug resistance due to variant polymorphic allel, it may cause toxicity for patients who do not carry variant polymorphic allels. As a result, we believe that personal gene polymorphism identifications concomitant with the drug dosage adjustments before therapy may increase EFS in the future.