Siklofosfamid sitotoksisitesinin çinko ile etkileşimi /
Yazar: ADNAN AYHANCI
Danışman: PROF.DR. RUHİ UYAR
Eskişehir Osmangazi Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 1997
Konu: Biyoloji = Biology
Dizin: Siklofosfamid = Cyclophosphamide ; Sitotoksisite = Cytotoxicity ; Çinko = Zinc

Özet:
İnsan tümörlerinin antikanser ilaçlara karşı gösterdikleri direncin üstesinden gelmek için, özellikle yüksek doz alkillenmiş ajanlar (siklofosfamid) kullanılarak tümörlü hastaların yoğun kemoterapisi gereklidir. Ancak bu yaklaşım hemotoksisite, ürotaksisite ve kanseroj enlik gibi istenmeyen etkilerden dolayı sınırlıdır. Son zamanlarda bazı eser elementlerin (çinko) çeşitli sitotoksik ilaçların toksisitelerini azaltarak onların daha etkin olan yüksek dozlarda kullanılmalarına olanak sağladığı bildirilmiştir. Bu deneysel çalışmada siklofosfamid nedenli hemotoksisite ve ürotoksisite üzerine bir eser element olan çinkonun periferik kan, kemik iliği ve mesanedeki muhtemel koruyucu etkisi normal sıçanlarda test edilmiştir. Bu amaçla 50, 100 ve 150 mg/kg siklofosfamidin sıçan lökosit, trombosit, kemik iliği çekirdekli hücreleri ve mesane üzerindeki toksik etkileri karşılaştırılmıştır. 50 mg/kg siklofosfamid verilen deney grubunda lökosit sayısmda % 76, trombosit sayısmda % 30 ve kemik iliği çekirdekli hücre sayısmda da % 78'e varan azalmalar kaydedilmiştir. 100 mg/kg siklofosfamid verilen deney grubunda daha çok düştüğü saptanmıştır. Ancak en yüksek toksisitenin 150 mg/kg siklofosfamid verildiğinde ortaya çıktığı gözlenmiştir. Bu deney grubunda lökosit sayısı % 90, trombosit sayısı % 53, kemik iliği çekirdekli hücre sayısı da % 91'lere varan bir azalma göstermiştir. Mesanede de siklofosfamid dozunun artışına parelel olarak (50, 100 ve 150 mg/kg) hiperemi, infıltrasyon ve proliferatif lezyonlar gibi çeşitli bozulmalar saptanmıştır. 4 ve 8 mg/kg çinkonun bu dozlardaki siklofosfamid toksisitesini 8 mg/kg çinko daha fazla olmak üzere önemli ölçüde azalttığı görülmüştür. 50 mg/kg siklofosfamid ile birlikte 4 mg/kg çinko verildiğinde, sadece 50 mg/kg siklofosfamid alan gruba göre trombosit sayısı % 27, lökosit sayısı % 60 ve kemik iliği çekirdekli hücre sayısı da %64 oranmda artmıştır. 8 mg/kg çinko ise bu dozdaki siklofosfamid toksisitesini, trombositlerde % 27, lökositlerde %76 ve kemik iliğinde % 16 oranmda azaltmıştır. 100 ve 150 mg/kg siklofosfamid verilen gruplarda da 8 mg/kg çinkonun, periferik kan, kemik iliği ve mesanede 4 mg/kg çinkodan daha koruyucu olduğu gözlenmiştir. Bu sonuçlar, çinko dozunun belirli oranlarda arttırılması ile daha yüksek dozlarda siklofosfamid kullanılarak güçlü bir terapötik etkinliğin sağlanabileceğini dsesteklemektedir. iv

Abstract:
The intensive chemotherapy against neoplastic diseases, particularly using high doses of alkylating agents, is an approach frequently used to overcome the drug resistance tyipical of many human solid tumors. Among alkylating agent, cyclophosphamide has been proposed for high-dose therapy, however hemotoxicity, urotoxicity and carcinogenicity are dose-limited side effects. Recently some trace elements are reported to decrease the toxicity of cytotoxic drugs when used in high-doses. In this study, the possible protective, effect of zinc, on the hemotoxicity and urotoxicity caused by cyclophosphamide in normal rats have been tested. For this reason, the toxic effects of 50, 100 and 150 mg/kg cyclophosphamide on rat leucocyte, thrombocyte, bone morrow nucleated cells and bladder were compared. In only 50 mg/kg cyclophosphamide given group, the numbers of thrombocytes, leucocytes and bone morrow nucleated cells decreased 30 %, 76 % and 78 %, respectively. The group which taken only 100 mg/kg cyclophosphamide showed even more reduction in the numbers of above cells. However the highest toxicity was observed in the 150 mg/kg cyclophosphamide given group of which the numbers of above cells decreased down to 53 %, 90 % and 91 % as compared to control, respectively. In accordance with the increasing cyclophosphamide doses (50, 100 and 150 mg/kg) there were hiperemia, infiltration and prolipherative lesions in the bladders. When given together with the above cyclophosphamide doses, 4 and 8 mg/kg zinc considerably reduced the cyclophosphamide related toxicity. When given with 50 mg/kg cyclophosphamid, 4 mg/kg zinc raised the numbers of thrombocytes, leucocytes and bone morrow nucleated cells upto 27 %, 60 % and 64 % respectively. Injected with 50 mg/kg cyclophosphamide, 8 mg/kg zinc increased further the above parameters upto 27 %, 16 % and 76 %, respectively. When compared to 4 mg/kg zinc in 100 and 150 mg/kg cyclophosphamide groups 8 mg/kg zinc was more protective on periferal blood, bone morrow and bladders. Our data suggest that increased zinc doses may result in a more therapeutic effect against increased cyclophosphamide doses.