klinik izole sendromda prognostik biyobelirteçlerin araştırılması
Investigation of prognostic biomarkers in clinically isolated syndrome
Yazar: BETÜL GENEŞ
Danışman: PROF. DR. YUSUF TAMAM
Dicle Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Nöroloji = Neurology

Özet:
Giriş ve Amaç: Multipl skleroz, kronik inflamatuar bir hastalık olup farklı klinik alt
tipleri mevcuttur. Olguların %85 kadarında hastalık, genellikle tek bir ak madde
lezyonu ile açıklanabilen bir atakla başlamaktadır. Bu izole atağa klinik izole
sendrom adı verilmektedir. Böyle bir atakla başvuran hastanın MS'e dönüşüp
dönüşmeyeceği, dönüşecekse prognozunun öngörülmesi oldukça önemlidir. İlk
atakta klinik özelliklerin yanısıra, magnetik rezonans görüntüleme ve kan ile beyin
omurilik sıvı incelemesinin faydalı olduğu bilinmektedir. Son yıllarda yapılan
çalışmalarda hem serumda hem BOS'ta nörofilament hafif zincir, MS'e dönüşen KIS
hastalarında daha yüksek saptanmıştır. Benzer şekilde, kitinaz-benzeri protein
ailesinin bir üyesi olan YKL-40 (chitinase-3-like-1) proteini de MS'e dönüşüm
gösteren hastalarda daha yüksek saptanmıştır. İnsan transkripsiyon faktörü ailesinin
bir üyesi olan ve lenfosit matürasyonunda rol oynayan HOX-B3'ün de MS'e dönüşen
hastalarda yükselebildiği bildirilmiştir. Biz de çalışmamızda, KIS-MS dönüşümünü
öngörmede potansiyel biyobelirteçler olan NFL, YKL-40 ve HOX-B3'ün prognostik
değerini araştırmayı amaçladık.
Gereç-Yöntem: Diyarbakır Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Nöroloji
Kliniği'ne başvuran ve inflamatuar atak, yani KIS tanısı konan 30 hastanın çalışmaya
dahil edilmesi ve en az 3 yıl takip edilerek MS'e dönüşüm oranlarının saptanması
planlanmıştır. Çalışmaya, hastalarla benzer demografik özelliklere sahip, 20
katılımcıdan oluşan sağlıklı kontrol grubu da dahil edilmiştir. İlk atak sonrası, 2015-
2017 yılları arasından hastalardan venöz kan örneği alınmış olup; 2019-2020 yılları
arasında, hastalardan daha önce alınmış olan venöz kan örneklerinin serumunda
YKL-40, NFL ve HOX-B3 düzeyleri, ELISA yöntemi ile incelenmiştir. Elde edilen
veriler istatistiksel olarak analiz edilmiştir. Analizde Sosyal Bilimler için İstatistik
Paket Programı versiyon 25.0 ve grafikler için GraphPad Prism programları
kullanılmıştır. Anlamlılık düzeyi için p değeri 0.05 sınır değer kabul edilmiştir.
Bulgular: Çalışmaya KIS ile takip edilen, 20'si kadın 10'u erkek olmak üzere
toplam 30 hasta ve yaş-cinsiyet gibi demografik özellikleri benzer olan, 10'u erkek
vi
10'u kadın toplam 20 sağlıklı kontrol (SK grubu) dahil edilmiştir. 30 KIS hastasının
12'si KIS olarak izlenmeye devam edilmiştir (KIS-KIS grubu). 18 hasta ise MS'e
dönüşüm göstermiştir (KIS-MS grubu). Çalışmaya alınan hastaların ortalama yaşı
KIS-KIS grubunda 35 yıl, KIS-MS grubunda 27 yıl ve SK grubunda ise 37 yıl olup
aralarında anlamlı farklılık yoktur. Çalışmamızda KIS-KIS grubundaki 12 hastanın
6'sında oligoklonal band (OKB) bakılabilmiş ve tamamında negatif saptanmıştır.
KIS-MS grubundaki 18 hastanın 13'ünde OKB bakılabilmiş ve tamamı pozitif olarak
kaydedilmiştir.
Çalışmamızda KIS-KIS grubunda ortalama NFL düzeyleri 60.9, KIS-MS grubunda
ise 65.6 saptanmış olup aralarındaki fark anlamlı bulunmamıştır. Serum YKL-40
düzeyleri için yapılan değerlendirmede KIS-KIS grubunun ortalama YKL-40 düzeyi
537.8 iken, KIS-MS grubunda bu değer ortalama 1162.2 bulunmuştur. Yani serum
YKL-40 düzeyleri, KIS-MS grubunda anlamlı oranda daha yüksektir. Serum HOXB3
düzeylerine bakıldığında ise, KIS-KIS grubunda ortalama 5.3 olan değer, KISMS
grubunda 3.3 olarak saptanmıştır. Yani KIS-MS grubunda serum HOX-B3
düzeyi anlamlı oranda daha düşüktür.
Son olarak yapılan korelasyon analizinde, KIS-MS hastalarında MR T2/FLAIR
görüntülemedeki lezyon sayısı ile serum YKL-40 ve serum HOX-B3 düzeyleri
arasında anlamlı bir ilişki saptanmıştır. EDSS skoru ve yaş ise, üç parametre
içerisinde sadece HOX-B3 düzeyi ile anlamlı ilişki sergilemiştir. Bakılan diğer
parametreler açısından anlamlılık saptanmamıştır.
Tartışma ve Sonuç: Çalışmamızda serum-temelli biyobelirteçler içerisinde özellikle
serum YKL-40 ve HOX-B3 düzeylerinin KIS-MS dönüşümünü başarılı bir şekilde
öngörebildiği belirlenmiştir. Serum HOX-B3 düzeyi ile KIS-MS dönüşümü
arasındaki ilişki oldukça güçlüdür. Çalışmamızda HOX-B3'ün yanısıra serum YKL-
40 düzeyleri ile de anlamlı ilişki belirlenmiş olsa da, serum NFL düzeylerinin KISMS
dönüşümünü öngörmede yeterince başarılı olamadığı sonucuna varılmıştır.
İleride yapılacak çalışmalarda bu parametrelerin KIS-MS dönüşümündeki prognostik
değeri ile ilgili daha geniş verilere ulaşılabilecektir.
Anahtar Kelimeler: Multipl Skleroz, Klinik İzole Sendrom, NFL, YKL-40, HOXB3
vii

Abstract:
Background: Multiple sclerosis is a chronic inflammatory disease with different
clinical subtypes. The disease usually begins with an attack that can be explained by
a single white matter lesion in about 85% of cases. This isolated attack is called
clinically isolated syndrome [1]. It is very important to predict whether the patient
presenting with such an attack will transform to MS or not, and if so, the prognosis.
In addition to clinical features, magnetic resonance imaging and blood and
cerebrospinal fluid examination are known to be useful in the first attack. In studies
conducted in recent years, neurofilament light chain in both serum and CSF has been
found to be higher in CIS patients transforming into MS. Similarly, YKL-40
(chitinase-3-like-1) protein, a member of the chitinase-like protein family, was also
found to be higher in patients with conversion to MS. It has been reported that HOXB3,
a member of the human transcription factor family and playing a role in
lymphocyte maturation, can also be elevated in patients who convert to MS. In our
study, we aimed to investigate the prognostic value of potential biomarkers NFL,
YKL-40 and HOX-B3 in predicting KIS-MS transformation.
Material and Methods: It was aimed to include 30 patients who applied to the
Neurology Clinic of Diyarbakır Dicle University Medical Faculty Hospital and were
diagnosed with CIS in the study and to determine the conversion rates to MS by
following at least 3 years. The healthy control group of 20 participants was also
included in the study with similar demographic characteristics to the patients. After
the first attack, venous blood samples were taken from the patients between 2015-
2017; and YKL-40, NFL and HOX-B3 levels in the serum of venous blood samples
previously collected from the patients were analyzed between 2019-2020 by ELISA
method. Statistical Package Program for Social Sciences (SPSS) version 25.0 was
used to analyze the data, and P value was accepted as 0.05 for the level of statistical
significance. GraphPad Prism program was used for graphics.
Results: Thirty patients (20 female and 10 male) followed up with CIS and 20
healthy controls (SK group) with similar demographic characteristics such as age and
ix
gender were included in the study. 12 of 30 CIS patients continued to be followed up
as CIS (CIS-CIS group). 18 patients showed conversion to MS (CIS-MS group). The
mean age of the patients included in the study was 35 years in the CIS-CIS group, 27
years in the CIS-MS group and 37 years in the SC group, and there was no
significant difference between the age of groups. In our study, oligoclonal band
(OCB) could be determined in 6 of 12 patients in the CIS-CIS group and all of them
were found as negative. OCB could be determined in 13 of 18 patients in the CIS-MS
group and all of them were reported as positive.
In our study, the mean NFL levels were 60.9 in the CIS-CIS group and 65.6 in the
CIS-MS group, and the difference was not significant. The mean YKL-40 level of the
CIS-CIS group was 537.8, and 1162.2 in the CIS-MS group. Serum YKL-40 levels
were significantly higher in the CIS-MS group. The mean value of serum HOX-B3
levels was 5.3 in the CIS-CIS group and 3.3 in the CIS-MS group. Serum HOX-B3
levels were significantly lower in the CIS-MS group.
Finally, a significant correlation was found between the number of lesions on MRI
T2/FLAIR imaging, serum YKL-40 and serum HOX-B3 levels in CIS-MS patients.
EDSS score and age showed a significant relationship with only HOX-B3 level
among three parameters. Significance was not found in terms of other parameters
examined.
Discussion and Conclusion: We determined that especially serum YKL-40 and
HOX-B3 levels can successfully predict CIS-MS transformation. The relationship
between serum HOX-B3 level and KIS-MS transformation is quite strong. Although
a significant relationship was determined with serum YKL-40 levels in addition to
HOX-B3 in our study, it was concluded that serum NFL levels were not sufficiently
successful in predicting CIS-MS transformation. In future studies, larger data about
the prognostic value of these parameters in KIS-MS transformation will be available.
Keywords: Multiple Sclerosis, Clinically Isolated Syndrome, NFL, YKL-40, HOXB3