Karbapenem dirençli mikroorganizma üremesi olan pediatri hastalarının tespiti,  tedavi öncesi ve sonrası özelliklerinin belirlenmesi, kullanılan ilaçlar ve karbapenem direnci olmayan gram(-)  bakteri üremesi saptanan hastalarla  karşılaştırılması
The detection of pediatric patients with carbapenem-resistant gram(-) bacterial infections, to determine the clinical features of the patients before and after treatment, and the comparation with patients with carbapenem-susceptible gram(-) bacterial infections for the risk factors
Yazar: NUR BEKMEZCİ
Danışman: PROF. DR. FADIL VARDAR
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Antibiyotikler = Antibiotics ; Antienfektif ajanlar = Anti infective agents ; Gram negatif bakteriler = Gram negative bacteria ; Karbapenemler = Carbapenems ; Çocuk hastalıkları = Child diseases ; İlaçlara direnç = Drug resistance ; İlaçlara direnç-mikrobiyal = Drug resistance-microbial

Özet:
Giriş ve Amaç:
Tüm dünyada Gram(-) bakterilere karşı gelişen çoklu ilaç direnci (ÇİD) önemli bir sorun haline gelmiştir. Pediatrik yaş grubunda bilinen klinik veriler ve risk faktörleriyle ilgili bilgiler kısıtlıdır. Karbapenem direnci ile tedavi seçenekleri azalmakta, NKE'lere bağlı mortalite ve morbidite artmaktadır. Bu çalışmada, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ABD yataklı servislerinde ve yoğun bakım ünitelerinde yatırılarak tedavi edilen, tedavisi süresince alınan steril boşluk, solunum materyalleri ve kan kültürlerinden en az birinde karbapenem dirençli Gram(-) bakteri üremesi saptanan hastalar olgu grubu olarak tanımlandı. Çalışma süresince aynı servislerde yatarak karbapenem duyarlı Gram(-) bakteri üremesi saptanan olgular kontrol grubu olarak belirlendi. Olgu ve kontrol gruplarının demografik özellikleri, zemin hazırlayan risk faktörleri, uygulanan antibiyotik tedavileri mortalite ve morbidite açısından prospektif ve gözlemsel olarak incelenmiştir. 
Gereç ve Yöntem:
Çalışmamızda Nisan 2014 ile Aralık 2014 tarihleri arasında EÜTF Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hastanesinde yatan 0 ay-17 yaş arası hastaların vücut materyallerinde (TTA, balgam,  perifer kanı kültürü, kateter kanı kültürü)  üreyen karbepenem dirençli Gram(-) bakterilerin tespiti; hastaların demografik özellikleri, primer hastalıkları, predispozan risk faktörleri, üreme öncesi verilen antibiyotik tedavileri ve laboratuvar değerleri kaydedildi. Karbapenem dirençli bakteri üreyen hastalar olgu grubu ve bu gruptaki hastaların üreme tarihlerinin öncesindeki ve sonrasındaki 5 gün içerisinde aynı bölümde yatan ve aynı vücut materyalinde karbapenem duyarlı bakteri üreyen hastalar kontrol grubu olarak belirlendi. Olgu ve kontrol grupları risk faktörleri, demografik özellikleri, kullandıkları antibiyotik tedavileri açısından karşılaştırıldı. 
Sonuçlar:
Yirmi-yedi karbapenem dirençli Gram(-) bakteri üremesi olan olgu grubu hastası ve 24 karbapenem duyarlı Gram(-) bakteri üremesi olan kontrol grubu hastası çalışmaya dahil edildi. Karbapenem dirençli Gram(-) bakteri üremesi olan 27 hastanın 6(%22.2)'sı servis, 15(%55.5)'i yoğunbakım, 5(%18.5)'i yenidoğan yoğun bakım, 1(%3.7)'i onkoloji servisinde yatan hastalardı.  Olgu grubu 27(17E/10K), kontrol grubu 24(16E/8K) hastadan oluşmaktaydı. Olgu grubunda median yaş 41(0-204) ay, kontrol grubunda 11.5(0-178) ay saptandı. Primer hastalıklara göre sınıflandırıldığında olgu grubunda en sık kronik akciğer hastalığı (n=4), kontrol grubunda ise prematürite ve genetik sendromlar (n=4, n=4) bulundu. Gruplar risk faktörlerine göre karşılaştırıldı. Üreme öncesi alınan tedaviler incelendiğinde karbapenem kullanımında olgu grubunda daha fazla olmak üzere anlamlı farklılık saptandı(p=0.007). Katater / mekanik ventilatör kullanımı / torakostomi  vb. gibi invaziv materyal durumu ve geçirilmiş operasyon durumu karşılaştırıldığında gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmadı. Hastalar yoğun bakım yatışı / son 2 ayda yatış ve >3 hafta hastanede yatış öyküsü varlığı açısından değerlendirildi. Olgu grubunda daha fazla olmak üzere 3 haftadan fazla hastane yatışında anlamlı farklılık görüldü(p=0.025). Üreme öncesinde hemogram ve CRP düzeyleri karşılaştırıldığında olgu grubunda lökosit için median değer 9080/μL, CRP için 2.3mg/dL; kontrol grubunda sırasıyla 11800/μL ve 2.3mg/dL bulundu. Hastalığın etkisi incelendiğinde sepsis sıklığı açısından anlamlı farklılık görülmezken (p=0.50), septik şok olgu grubunda istatiksel olarak anlamlı daha fazla görüldü(p=0.037). Antibiyogramlar değerlendirildiğinde siprofloksasine karşı olgu grubunda anlamlı direnç saptandı(p<0.001). Tedavide 3.kuşak sefalosporin verilen hastalarda negatif kültür elde etme süresi anlamlı olarak daha az bulundu(p=0.022).  Mortalite açısından karşılaştırıldığında ise olgu grubunda 10 hasta (%19,6), kontrol grubunda 2 hasta(%3,9) kaybedildi; iki grup mortalite açısından karşılaştırıldığında olgu grubunda mortalite istatiksel olarak daha yüksektir (p=0.017).
Yorum:
Sonuç olarak, pediatrik yaş grubunda karbapenem dirençli Gram(-) bakteri üreme sıklığı giderek artmaktadır. Risk faktörleri değerlendirildiğinde üreme öncesi karbapenem kullanımının ÇİD için predispozan faktör olduğu görülmüştür. Hem dirençli hem de duyarlı bakteri üremesi olan hastalarda sepsis sık görülürken septik şok çoğunlukla karbapenem dirençli Gram(-) bakteri üremesi olan hastalarda gelişmiştir. Hastanede yatış süresinin uzunluğu bir risk faktörüdür. Akut faz reaktanlarının hastalığın şiddetini belirlemede etkin rol oynamadığı tespit edilmiştir. Dirençli mikroorganizma üremesi olan hastalarda anlamlı siprofloksasin direnci görülmüştür. Tedavi açısından karşılaştırıldığında da antibiyoterapiye 3. kuşak sefalosporin eklendiğinde kültür negatifleşmesi için geçen süre kısalmıştır. Karbapenem dirençli Gram(-) bakteriyel enfeksiyonlarının daha ağır seyrettiği, mortalite ve morbititenin istatiksel olarak daha yüksek olduğu saptanmıştır.

Abstract:
Introduction and aim
Multidrug-resistance against Gram(-) bacterias has become an emergence worldwide. The data for pediatric patients is not enough as for the adult patients about risk factors and clinical features. Carbapenem-resistance makes the treatment options limited and morbitity and mortality due to nosocamial infections is increasing.
The aim of this study is to determine the demografic features, risk factors and the treatment options that the clinians use in treatment of carbapenem- resistant Gram(-) bacterial infections in pediatric patients. 
Materials and Methods
A matched case-control (27/24) study was conducted from April 2014 to December 2014 in pediatric departments, intensive case unit and neonatal intensive case unit of Ege University, İzmir, Turkey. Case group was defined as patients isolated carbapenem-resistant Gram(-) bacteria and control group was defined as patients isolated carbapenem-susceptible Gram(-) bacteria. We compared the groups for the risk factors, demografic features, susceptibility profiles of the isolated pathogens, the treatment protocols  and fatality rate.
Results
During the 8-month study period, 27 case subjects and 24 control subjects were identified.  Among the case group 6(22.2%) of the 27 patients were from the depatments, 15(%55.5) of the 27 patients were from the intensive care unit, 5(18.5) were from the neonatal intensive care unit and 1(3.7%) was from oncology  department.  The case group consisted of 27(17M/10F) patients and the control group consisted of 24(16M/8F) patients. The most common underlying disease was chronic lung disease(n=4)in case group, genetic sendrom in     control group. The patients were compared for the predispozan factors; receiving carbapenem treatment regimen before the bacteria isolation and the period of hospitalization were significantly higher in the case group, respectively (p=0.007, p=0.025). There was no significiant difference in the level of acute phafe reactants between groups. The patients who have carbapenem resistant Gram(-) bacterial infection had higher risk for septic şok (p=0.037). The suspectibility profile was also compared and ciprofloxasin resitance was more common in case group (p<0.001). The duration of the blood culture clearation was shorter for the patients who received 3. generation cephalosporines antibiotics (p=0.022). At the end, we compared the mortality was significantly higher in the case group (p=0.017).
Conclusion
Carbepenem resistant Gram(-) bacteria are more common isolated at the pediatric departments. Receiving antibiotic regimens including carbapenems and long hospitalization period were found to be the risk factors for carbapenem-resistant Gram(-) bacteremia. The possibility of septic shock was enhanced for the patients who have carbapenem-resistant Gram(-) bacteremia. Acut phase reactants were not found to be significant for the clinians. And using third generation cephalosporins  shortened the period of bood culture clearation.