Gemsitabinin kolorektal hücrelerde toksikolojik etki mekanizmasının In Vitro araştırılması
In Vitro investigation of the toxicological mechanisms of gemcitabine in colorectal cells
Yazar: MÜCTEBA EŞREF TATLIPINAR
Danışman: PROF. DR. GÜL ÖZHAN ; DOÇ. DR. ZELİHA PALA KARA
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı / Farmasötik Toksikoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Farmasötik Toksikoloji = Pharmaceutical Toxicology

Özet:
Gemsitabin (2ʹ,2ʹ-difloro 2ʹ-deoksisitidin monohidroklorür, GEM), küçük hücreli akciğer, pankreas, mesane ve meme kanserine karşı etkili bulunmuş ve tedavi onayı almıştır. GEM, etkisini DNA sentezini inhibe ederek göstermektedir. Tedavi esnasında; hematolojik ve hematolojik olmayan (ödem, kütanöz toksisite, ateş, pulmoner toksisite) advers etkiler görülebilmektedir. Dünya üzerinde en sık görülen üçüncü kanser tipi olan kolorektal kanser tedavisinde de etkili olduğuna dair bilgiler bulunmaktadır.
Otofaji, sitoplazmik bileşenlerin lizozomlar içerisinde degradasyonunu ifade eden genel bir terimdir. Otofaji, kanser dahil olmak üzere nörodejeneratif hastalıklar, enfeksiyon, kardiyovasküler, metabolik, pulmoner hastalıklar ve yaşlanma gibi birçok etkende kritik rol oynamaktadır. Otofaji, normal hücreler üzerinde zarar görmüş organelleri, birikmiş proteinleri ortadan kaldırarak, DNA hasarını, reaktif oksijen türevlerini (ROS) ve mitokondriyal anormallikleri azaltarak maligniteye dönüşümünü engellemeye yardımcı olurken; diğer taraftan tümör hücresinin besinlere ulaşmasını, hücresel ölümü engellemesini ve ilaç direncini arttırmasını sağlayarak tümör oluşumuna da katkıda bulunmaktadır.
Çalışmada, GEM'in HCT-116 insan kolorektal kanser hücre hattı üzerinde genel toksik etkileri ile antikanser etkisinde otofajinin rolü değerlendirilmiştir. Elde edilen verilere göre kolorektal kanser tedavisinde gemsitabin ve klorokin kombinasyonunun tek başına gemsitabine göre antikanser etkinlikte daha etkili olabileceği görülmektedir. Sonuçların, bu kombinasyonun klinikte kullanımı ile daha etkili ve güvenli yeni tedavi stratejilerinin oluşması, hasta yaşam süresi ve kalitesinin artması hususlarının değerlendirilmesine ışık tutması beklenmektedir.

Abstract:
Gemcitabine (2',2'-difluoro 2'-deoxycytidine monohydrochloride, GEM) was found effective against small cell lung, pancreas, bladder and breast cancer and received treatment approval. GEM shows its effect by inhibiting DNA synthesis. During treatment; hematological and non-hematological adverse effects (edema, cutaneous toxicity, fever, pulmonary toxicity) may occur. There is information that it is also effective in the treatment of colorectal cancer, and colon cancer is the third most common type of cancer in the world.
Autophagy is a general term that refers to the degradation of cytoplasmic components within lysosomes and it plays a critical role in many factors such as neurodegenerative diseases, infection, cardiovascular, metabolic, pulmonary diseases and aging, including cancer. While autophagy helps prevent the transformation of normal cells into malignancy by eliminating damaged organelles and accumulated proteins, reducing DNA damage, reactive oxygen species and mitochondrial abnormalities; it also contributes to tumor formation by enabling the tumor cell to access nutrients, prevent cellular death and increase drug resistance.
In this study, the general toxic effects of GEM on the HCT-116 human colorectal cancer cell line and the role of autophagy in its anticancer effect were evaluated. According to the data obtained, the combination of gemcitabine and chloroquine in the treatment of colorectal cancer may be more effective in anticancer activity than gemcitabine alone. It is expected that the results might be light on the evaluation of the use of this combination in clinic, the formation of more effective and safer new treatment strategies, and the increase in patient life expectancy and quality.