Ailevi Akdeniz Ateşi tanılı çocuk hastaların değerlendirilmesi
Evaluation of child patients diagnosed with family Mediterranean Fever
Yazar: BÜŞRA BAYRAKTAR
Danışman: PROF. DR. ÖZLEM AYDOĞ
Ondokuz Mayıs Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Çocuk Nefrolojisi Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Romatoloji = Rheumatology
Dizin: Ailesel akdeniz ateşi = Familial mediterranean fever ; Amiloidoz = Amyloidosis ; Böbrek yetmezliği = Kidney failure ; Genetik = Genetics ; Kolşisin = Colchicine ; Mutasyon = Mutation ; Çocuklar = Children

Özet:
Amaç: Ailevi Akdeniz ateşi, yineleyen ve ataklarla seyreden ateş ve ağrı periyotları, atak sırasında akut faz reaktanlarında artış ile karakterize olan, toplumda en fazla gözlenen, otozomal resesif kalıtılan, doğu Akdeniz ülkelerinde sık görülen bir otoinflamatuvar hastalıktır. Farklı coğrafik bölgelerde görülme sıklığı da giderek artmaktadır. Bu çalışmada amacımız; akraba evliliğinin ve dolayısı ile ailevi Akdeniz ateşi insidansının çok yüksek olduğu bölgemizde, ailevi Akdeniz ateşi tanılı hastaların demografik verilerinin, klinik ve laboratuvar bulgularının, genetik mutasyonlarının incelenmesi; eşlik eden hastalıkların, uygun tedavi stratejilerinin, komplikasyon gelişimindeki risk faktörlerinin ve prognozlarının değerlendirilmesidir.
Gereç ve Yöntem: Bu çalışmamızda, Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Romatoloji Kliniğinde, retrospektif incelemeyle, 2016 Haziran - 2021 Ağustos tarihleri arasında ailevi Akdeniz ateşi tanısı ile izlenen 863 çocuk hasta değerlendirildi. Tel Hashomer veya Yalçınkaya-Özen tanı kriterleriyle tanı alan, kliniğimizde en az 6 ay takip edilen, en az bir alelde MEFV gen mutasyonu gösterilen, kolşisin ve/veya biyolojik ajan tedavisi alan çocuk hastalar çalışmaya alındı. Hastaların hastane kayıtları retrospektif olarak gözden geçirilerek; cinsiyetleri; çalışmaya alınma, semptom başlama ve tanı yaşları; memleketleri; ebeveynler arası akrabalık, ailede Ailevi Akdeniz ateşi ve diğer konnektif doku hastalık öyküsü olup olmadığı; hastada eşlik eden diğer konnektif doku hastalıkları; hastanın başvuru ve atak anındaki şikayetleri, fizik muayene ve laboratuvar bulguları; MEFV gen analizleri; aldıkları tedaviler; tedavi öncesi ve sonrası atakların sıklığı ve ciddiyeti; tedaviye cevapları ve prognozları kaydedildi.
Bulgular: Hastaların 445'i (%52) kız, 418'i (%48) erkek olup ortalama (ort.) takip süresi 3,4 ± 1,2 (1-6) yıl idi. Hastaların çalışmaya alınma yaşı ort. 12,4 ± 4,3 (3-20) yıl, semptom başlama yaşı ort. 5,7 ± 3,7 (1-17) yıl ve tanı yaşı ort. 6,5 ± 3,8 (1-17) yıl olarak saptandı. Başvurudaki yakınmalar; karın ağrısı 733 (%84,9), artrit/artralji 658 (%76,2), ateş 621 (%72), göğüs ağrısı 89 (%10,3), cilt döküntüsü 56 (%6,5), oral aft 64 (%7,4), bulantı/kusma 44 (%5,1), kas ağrısı 1 (%0,1) hastada mevcuttu. Atak sırasında yapılan laboratuvar incelemelerinde; hemoglobin değerleri ort. 11,9 ± 1,3 (6,7-16) g/dl, CRP değerleri ort. 53,6 ± 66,1 (2-470) mg/L ve eritrosit sedimentasyon hızı değerleri ort. 45,1 ± 23,1 (5-130) mm/saat saptandı. MEFV gen mutasyon analizinde; 281 (%32,6) hastada homozigot, 404 (%46,8) hastada birleşik heterozigot, 173 (%20,1) hastada heterozigot ve 5 (%0,6) hastada kompleks mutasyon saptandı. Hastalarımızın başvurusunda ya da izleminde saptanan eşlik eden hastalıklar; 35 (%4,1) hastada Henoch-Schönlein purpurası/İmmünglobülin A vasküliti (birinde renal tutulum mevcut), 17 (%2) hastada jüvenil idiyopatik artrit, 10 (%1,2) hastada PFAPA, 10 (%1,2) hastada Behçet hastalığı, 4 (%0,5) hastada üveit, 3 (%0,4) hastada HLA B27 negatif sakroileit, 3 (%0,4) hastada inflamatuar barsak hastalığı, 3 (%0,4) hastada psöriyazis, 2 (%0,2) hastada entezit ilişkili jüvenil idiyopatik artrit, 2 (%0,2) hastada sistemik lupus eritematozus (ikisinde de renal tutulum mevcut), 1 (%0,1) hastada kolelitiazis, 1 hastada Hashimato tiroiditi ve 1 hastada hipoparatiroidi saptandı. Hastalarımızın 788'i (%91,3) tekli kolşisin tedavisi alırken, kolşisin direnci ya da intoleransı olan 75 (%8,7) hastaya kolşisin ve interlökin-1 blokajı kombinasyonu verildi. Tedavi öncesi dönemde 1 kişi ortalama olarak ayda 1,5 kez atak geçirmekteyken, tedavi sonrası dönemde 1 kişi ortalama olarak 10 yılda 1,6 kez atak geçirmekteydi. Tedavi ile 815 (%94,4) hastada tam remisyon sağlanırken, 48 (%5,6) hastada parsiyel remisyon sağlanabildi; eks olan hasta olmadı.
Sonuç: Akraba evliliğinin sık olduğu ülkemizde ailevi Akdeniz ateşi insidansı yüksek olup; tekrarlayan ateş, karın ve eklem ağrıları olan hastalarda tanıda akla gelmelidir. Tanı almış hastalar düzenli takip edilmeli, ilaç dozları düzenlenmeli ve yan etki açısından takip edilmeli, tedaviye yanıt alınamaması halinde alternatif tedaviler düşünülmelidir. Tedavi almayan, yetersiz tedavi alan ve takipsiz hastalarda son dönem böbrek yetmezliği gibi hayati komplikasyonlara ilerleyebilen bu hastalıkta, tanıda erken ve tedavide etkin olunması halinde sekelsiz, asemptomatik seyir elde etmek mümkündür.

Abstract:
Objective: Familial Mediterranean fever is the most common autoinflammatory disease with autosomal recessive transition, characterized by recurrent episodes of fever and pain, and high acute phase reactants values. Colchicine or other alternative treatments should be used properly in the treatment of this chronic disease, which is likely to occur in our country where consanguineous marriages are common, and whose incidence has started to increase in different regions of the world apart from the Mediterranean region. Our aim is to detect familial Mediterranean fever at an early stage; by examining clinical and laboratory findings.
Material and Method: In the study, 863 pediatric patients who were followed up with the diagnosis of familial Mediterranean fever between June 2016 and August 2021 in the Pediatric Rheumatology Clinic of the Faculty of Medicine, Ondokuz Mayıs University were retrospectively analyzed. Children who were diagnosed as familial Mediterranean fever according to Tel Hashomer or Yalçınkaya-Özen criteria, followed up in our clinic for at least 6 months, had MEFV gene mutation in at least one allele, and were treated with colchicine and/or biologic agents were included in the study. By reviewing the hospital records of the patients; gender; age of enrollment, onset of symptoms and diagnosis; their hometowns; kinship between parents; a family history of a concomitant disease such as familial Mediterranean fever and other connective tissue diseases; complaints, physical examination and laboratory findings at the time of attack; MEFV gene mutations; treatments; frequency and severity of attacks before and after treatment; response to treatment and prognosis were recorded.
Results: Of the patients,418 (48%) were male and 445 (%52) were female, mean follow-up period was 3.4 ± 1.2 (1-6) years. The mean age of enrollment of the patients was 12.4 ± 4.3 (3-20) years, mean age of symptom onset was 5.7 ± 3.7 (1-17) years, mean diagnosed age was 6.5 ± 3.8 (1-17) years. Complaints in the application were abdominal pain in 733 (84.9%), arthritis/arthralgia in 658 (76.2%), fever in 621 (72%), chest pain in 89 (10.3%), skin rash in 56 (6.5%), oral aphthae in 64 (7.4%), nausea/vomiting in 44 (5.1%), muscle pain in 1 (0.1%) patient. During the attacks, average values of hemoglobin 11.9 ± 1.3 (6.7-16) g/dl, CRP 53.6 ± 66.1 (2-470) mg/L and erythrocyte sedimentation rate 45.1 ± 23.1 (5-130) mm/hour. Homozygous mutations were detected in 281 (32.6%), combined heterozygous mutations in 404 (46.8%), heterozygous mutations in 173 (20.1%), and complex mutations in 5 (0.6%) patients. Concomitant diseases detected in the application or follow-up of our patients; Henoch-Schonlein purpura/IgA vasculitis in 35 (4.1%) patients (one has renal involvement), juvenile idiopathic arthritis in 17 (2%), PFAPA in 10 (1.2%), Behçet's disease in 10 (1.2%), uveitis in 4 (% 0.5), HLA B27 negative sacroiliitis in 3 (0.4%), inflammatory bowel disease in 3 (0.4%), psoriasis in 3 (0.4%), enthesitis-related juvenile idiopathic arthritis in 2 (0.2%), systemic lupus erythematosus in 2 (0.2%) patients (both have renal involvement), cholelithiasis in 1 (0.1%), Hashimoto's thyroiditis in 1, and hypoparathyroidism in 1 patient were found. While 788 (91.3%) of our patients received single colchicine treatment, 75 (8.7%) patients with colchicine resistance or intolerance were given a combination of colchicine and interleukin-1 blockade. In the pre-treatment period, 1 person had an average of 1.5 attacks per month, while in the post-treatment period, 1 person had an average of 1.6 attacks in 10 years. While full remission was carried out in 815 (94.4%) children with treatment, partial remission was carried out in 48 (5.6%) children; we did not have patients death.
Conclusion: Kinship marriages are very common in our country and so the risk of developing familial Mediterranean fever is high. Familial Mediterranean fever disease is a chronic disease and requires continuous and regular use of colchicine. For this reason patients should be followed up regularly, and if there is no response to treatment, the doses of colchicine should be adjusted or alternative treatments should be considered. We want to emphasize that it's possible to achieve a sequela-free and asymptomatic course in this disease, which can progress to life-threatening complications like end-stage kidney failure in untreated, inadequately treated and unfollowed patients, with early diagnosis and appropriate treatments for different masses.