Tip 2 Diyabetes Mellitus'lularda Trombinle Aktive Olabilen Fibrinoliz İnhibitörü (TAFİ) ve Asimetrik Dimetilarjinin (ADMA) düzeyleri
Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor (TAFI) and Asymmetric Dimethylarginin (ADMA) levels in Type 2 Diabetes Mellitus
Yazar: YASEMİN ÇAKIR
Danışman: PROF. DR. DİLEK ÖZMEN
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2008
Konu: Biyokimya = Biochemistry

Özet:
Diyabetes mellitus (DM), insülin salınmının mutlak ve göreceli olarak eksikliği yada insülin direnci ile ortaya çıkan, hiperglisemi ile seyreden karbonhidrat, yağ ve protein metabolizması bozukluğu ile karakterize bir hastalıktır. Dünyada % 5-8 sıklığında görülen Tip 2 diyabet (T2DM), 2010 yılında tamamlanan TURDEP çalışmasına göre Türkiye'de % 13,7 sıklığında görülmektedir.Diyabetin başlıca kronik komplikasyonlarından biri olan kardiyovasküler komplikasyonlar, mortalitenin ? % 80'inden sorumludur. Kardiyovasküler hastalıkların gelişimi ile trombotik olayların başlangıcı arasındaki açık bağlantı, dikkatleri diyabetik olgulardaki hemostaz ve koagülasyon sistemi üzerine çekmiştir. Koagülasyon homeostazisini kontrol eden protrombotik ve antitrombotik faktörler arasındaki dengenin bozulması trombüs oluşumu ile sonuçlanmaktadır. Diyabetik hastalarda ortaya çıkan kan koagülasyon sisteminin aktivasyonundaki artışın yanı sıra, diyabette sık görülen hipofibrinolizin de vasküler tromboz oluşumuna katkıda bulunabileceği düşünülmektedir. Yeni tanımlanan, hipofibrinoliz ile ilişkili güçlü bir fibrinoliz inhibitörü olan Trombinle Aktive Olabilen Fibrinoliz İnhibitörü'nün (TAFİ), diyabette görülen hipofibrinolizde önemli bir rolünün olabileceği öne sürülmektedir. Ancak diyabetik olgularda TAFİ düzeyleri ve etkinliğini araştıran fazla çalışma bulunmamaktadır.Çalışmaya 51 T2DM'li, 26 sağlıklı birey dahil edilmiştir. T2DM'li olgular; metabolik sendromlu (MS) olup olmamalarına, vücut kütle indeksi (BMI) ve hemoglobin A1c (HbA1c) değerlerine göre 3 alt gruba ayrılmıştır. Tüm hastalarda serumda; Asimetrik Dimetilarjinin (ADMA), Homosistein (Hyc), Nitrik Oksit (NO), Total Kolesterol, LDL-Kolesterol, HDL-Kolesterol, Trigliserid (TG), Açlık Kan Şekeri (AKŞ), Serum Kreatinin (SCr), Yüksek Duyarlıklı C-Reaktif Protein (hCRP), vitamin B12, folik asit plazmada; TAFİ ve HbA1c, spot idrarda Mikroalbümin (MA) ölçümleri yapılmış ayrıca hastaların BMI ve glomerüler filtrasyon hızı (GFR) değerleri ise hesaplanmıştır.Çalışmamızdan elde ettğimiz sonuçlara göre, plazma TAFİ antijen düzeyleri T2DM'li hastalarda kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek (% 76,24 ? 15,36 ve % 66,19 ? 15,69; p<0,05) bulunmuştur. TAFİ ile diğer parametreler arası grup içi korelasyonlar değerlendirildiğinde; tüm T2DM'li grupta TAFİ ile AKŞ ve NO arasında (sırasıyla r=0,750 ;p=0,000 ve r=0,699; p=0,000), obez grupta ise TAFİ ile TG arasında anlamlı korelasyonlar (r=0,354; p=0,047) bulunduğu belirlenmiştir.Tüm diyabetik hastaların ADMA düzeyleri kontrol grubu ile karşılaştırılmış, istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadığı görülmüştür. Alt gruplarda ise ADMA düzeylerinin diyabetik obez hastarda diyabetik non-obez hastalara kıyasla, anlamlı yüksek olduğu (sırasıyla 0,17 ? 0,07 ve 0,10 ? 0,04 ?mol/L; p= 0,035) belirlenmiştir.Çalışmamızda, tüm diyabetik hastalara ait ortalama NO düzeyleri, kontrol grubundan anlamlı olarak daha yüksek (33,90 ? 25,21 ve 18,11 ? 12,43 ?mol/L ; p<0,001) saptanmıştır. Hcy düzeylerinin tüm T2DM'li hasta grubumuzda ve MS'lu diyabetiklerin yer aldığı alt grupta, kontrol grubuna göre anlamlı yüksek olduğu ( sırasıyla 10,77 ? 4,44 ve 12,10 ? 5,58 ve 8,40 ? 2,12 ?mol/L) görülmüştür.Sonuç olarak; diyabetik hastalarda yüksek oranda görülen kardiyovasküler mortalite ve morbiditede koagülasyon sisteminin aktivisindeki artışın yanısıra, fibrinolitik sistem aktivitesinin azalmasının da önemli bir rolü bulunmaktadır. Çalışmamızda saptanan T2DM'deki artmış TAFİ düzeyleri, bu olgularda gözlenen hipofibrinolizin önemli bir nedensel faktörü olabilir. Olgularımızda, endotel üzerine direkt toksik etkisi olduğu bilinen hiperhomosisteineminin de gözlenmesi artmış TAFİ düzeylerinin endotel hasarından kaynaklanabileceğini düşündürmektedir. DM'deki hipofibrinolizi uyaran mekanizmaların tam olarak aydınlatılması ile aterogeneze bağlı vasküler komplikasyonların oluşumunu azaltmak için ortaya konacak terapötik yaklaşımlara ışık tutulacaktır.

Abstract:
Diabetes mellitus (DM) is a group of diseases characterized by carbohydrate, fat and protein metabolism disorder due to insulin release or insulin resistance which is associated with hyperglycemia. The incidence of Type 2 DM (T2DM) is 5-8 % in the world and is 13.7 % in Turkey according to the TURDEP work which was completed in 2010.Cardiovascular complications which is one of the major chronic complications of diabetes is responsible for almost 80 % of mortality. Clear link between thrombotic events and development of cardiovascular disease have attracted attention on hemostasis and coagulation systems in diabetic subjects. The imbalance between prothrombotic and antithrombotic factors that control coagulation homeostasis, results in the formation of thrombus. Besides the increase in the activation of blood coagulation system in diabetic patients, hypofibrinolysis commonly seen in diabetes may contribute to the formation of vascular thrombosis in.Newly defined,fibrinolysis inhibitor factor, Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor (TAFI), has been suggested to may play a significant role in the hypofibrinolysis observed in diabetes. Nevertheless , there aren?t enough studies about TAFI levels and effectiveness in diabetic patients.51 T2DM patients and 26 healthy controls were enrolled in the study. Patients with T2DM were divided into 3 subgroups according to the presence of metabolic syndrome (MS), body mass index (BMI) and hemoglobin A1c (HbA1c) values. In serum Asymmetric Dimethylarginin (ADMA), Homocysteine (Hcy), Nitric Oxide (NO), Total Cholesterol, LDL- Cholesterol, HDL- Cholesterol, Triglyceride (TG), Fasting Blood Glucose (FBG), Serum Creatinin (SCr), High Sensitif C-Reactive Protein (hCRP), vitamin B12, folic acid levels; in plasma TAFI and Hemoglobin A1c (HbA1c) levels and in spot urine microalbumin (MA) levels were measured. BMI and glomerular filtration rate (GFR) values were calculated in all subjects.According to the results of our study, plasma TAFI antigen levels were significantly higher in diabetic patients (76,24 ? 15,36 % and 66,19 ? 15,69 %; p<0,05) than in control subjects. Intra-group correlations between TAFI and the other parameters were also evaluated. The plasma levels of TAFI were positively and significantly correlated with the levels of fasting blood glucose and NO (r =0.750, p=0.000 and r =0.699, p=0.000 µmol/L respectively) in diabetic patients and the TG levels (r =0.354, p=0.047) in the obese group.There was no statistically significant difference between the diabetic patients and the control group with respect to ADMA levels. But in the group of diabetic obese patients, ADMA levels were significantly higher (0.17±0.07 and 0.10±0.04 µmol/L, p=0.035 respectively) than non-obese diabetic patients. In our study, the mean NO levels of all diabetic patients, were significantly higher (33,90 ? 25,21 and 18,11 ? 12,43 ?mol/L ; p<0,001) than the control group. Hcy levels in the T2DM patient group and the subgroup of diabetics with MS were found to be significantly higher than the control group (10,77 ? 4,44 and 12,10 ? 5,58 and 8,40 ? 2,12 ?mol/L respectively).In conclusion; in the high rates of cardiovascular mortality and morbidity seen in diabetic patients, as well as the increase in coagulation system activity, the reduction in fibrinolytic system activity has an important role. In our study increased TAFI levels in patients with T2DM, can be an important causal factor for hypofibrinolysis that is observed. In our subjects, observation of hyperhomocysteinemia that is known to has a direct toxic effect on endothelium, suggests that increased TAFI levels may be originated from the endothelial damage. Elucidation of mechanisms that stimulate hypofibrinolysis in diabetes, may facilitate development of specific therapeutic interventions designed to attenuate the occurrence of vascular complications due to atherogenesis.