Postmenopozal kadınlarda raloksifen ve hormon tedavisinin serum matriks metalloproteinaz?2, C-reaktif protein ve vasküler endotelyal kadherin konsantrasyonları üzerine olan etkilerinin karşılaştırılması
Comprasion the effects of raloxifene and hormone therapy on serum matrix metalloproteinase-2, vascular endothelial-cadherin and c-reactive protein concentrations in postmenopausal women
Yazar: DENİZ GÜLERYÜZ ÇAKMAK
Danışman: PROF. DR. GÜLAY KURTAY
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2008
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology

Özet:
Menopoz, menstrüel periyodların kalıcı olarak kesilmesi ve üremefonksiyonunun sona ermesi olarak tanımlanmaktadır. Günümüzde postmenopozalkadınlarda mortalitenin en önemli nedeni kardiovasküler sistem hastalıklarıdır(KVH). Son yapılan çalısmaların sonucunda dünyada postmenopozal dönemde,hormon tedavisinin koroner arter hastalığından korumada etkin olmadığı görüsühakim olmustur. Bu da yeni altenatif tedavi arayıslarını gündeme getirmistir.Raloksifen, üzerinde en çok arastırma yapılan selektif östrojen reseptörmodülatörleri (SERM)' nden biridir. Genel olarak uterus ve meme üzerineantagonistik, kemik ve lipidler üzerine agonistik östrojenik etki gösterir.Aterosklerozun patogenezinde inflamasyon önemli rol oynar.Vasküler endotelyal kadherin (VE-kadherin), interendotelyal yerlesimli bir adezyonmolekülüdür. Endotel hücre yüzeyinde VE-kadherin molekülünün ekspresyonununazalması, vasküler permeabilite artısına ve inflamatuar hücrelerin intimayamigrasyonuna neden olmaktadır. Matriks metalloproteinazlar (MMP) ise,ekstrasellüler matriksin yeniden yapılandırılmasında rol oynarlar. Serum MMPseviyesindeki değisiklikler, aterosklerotik plağın progresyonunu ve stabilitesinietkiler. Literatüre baktığımızda sağlıklı postmenopozal kadınlarda düsük serumMMP-2 ve yüksek serum VE-kadherin seviyelerinin KVH gelisimi açısından riskfaktörü olduklarını gösteren çalısmalar mevcuttur. ?nflamasyonun önemlibelirteçlerinden olan C-reaktif protein (CRP)'in artmıs serum düzeyleri ise, koronerve periferal ateroskleroz, myokard infarktüs riski ile iliskili bulunmaktadır.Günümüzde CRP, pek çok arastırmacı tarafından KVH gelisimi açısından bağımsızrisk faktörü olarak kabul edilmektedir.Bu çalısmanın amacı da; sağlıklı postmenopozal kadınlarda hormon tedavisive raloksifen tedavisinin serum CRP, MMP-2, VE-kadherin konsantrasyonlarıüzerine olan etkilerini arastırmaktır.Çalısmaya yasları 53-64 arasında değisen, kemik mineral dansitometri Tskoru ? -1 olan 60 sağlıklı postmenopozal kadın dahil edildi. Çalısmaya dahil edilenbütün olgulara öncesinde jinekolojik muayene ve biyokimyasal incelemeler yapıldı.Yirmi olguya raloksifen 60 mg/gün per oral tedavisi, 20 olguya da 17-ß Östradiol(E2; 2 mg) + Noretisteron asetat (NETA; 1mg) per oral tedavisi baslandı. Yirmi olguise kontrol grubunu olusturdu. Tedavi baslanan 40 olgudan 31'i çalısmayıtamamlayabildi. Serum CRP, MMP-2 ve VE-kadherin konsantrasyonları tedaviöncesinde ve 6 ay sonrasında ölçüldü.Bu çalısmanın sonuçlarına göre tedavi öncesi serum CRP düzeylerinde;E2/NETA grubunda % 228.0 (P<0.001) oranında istatistiksel olarak anlamlı artısolduğu, raloksifen grubunda % 14.6 (P = 0.046) oranında istatistiksel olarak anlamlıazalma olduğu saptandı. Tedavi öncesi serum VE-kadherin düzeylerinde ise;E2/NETA grubunda % 12.1 (P<0.001), raloksifen grubunda % 32.3 (P<0.001)oranında istatistiksel olarak anlamlı azalma olduğu saptandı. Her iki tedavi grubukarsılastırıldığında serum VE-kadherin düzeyinde raloksifen grubunda istatistikselolarak daha anlamlı azalma olduğu saptandı (P<0.001). Tedavi öncesi serum MMP-2 düzeylerinde ise, E2/NETA grubunda % 8.8 (P<0.001), raloksifen grubunda ise %13.2 (P<0.001) oranında istatistiksel olarak anlamlı artıs olduğu saptandı. Her ikitedavi grubu karsılastırıldığında serum MMP-2 düzeyinde raloksifen grubundaistatistiksel olarak daha anlamlı artıs olduğu saptandı (P = 0.003).Bu çalısmanın sonucuna göre raloksifen; sağlıklı postmenopozal kadınlardaKVH'dan korunmada hormon teedavisine alternatif olabilecek yeni bir tedaviseçeneği olarak görülmektedir.Anahtar kelimeler: Hormon tedavisi, raloksifen, CRP, MMP-2, VE-kadherin

Abstract:
Menopause signifies the permanent cessation of menstrual periods and theend of a woman?s reproductive potential. Cardiovascular disease (CVD) is the mostcommon cause of mortality in postmenopausal women. At the end of the last trialresults, the opinon around the world that postmenopausal hormone therapy (HT)doesn?t have any efficacy for prevention of coronary artery disease inpostmenopausal women. Consequently, the results let the clinical researchers to newalternative therapy modalities. Raloxifene is one of the most common selectiveestrogen receptor modulators (SERM), that has been investigated. Raloxifene hastissue specifity, with estrogen antagonistic effects on breast and uterus, but withestrogen agonistic effects on bone and plasma cholesterol levels.?nflammation has an important role in the pathogenesis of atherosclerosis.Vascular endothelial cadherin (VE-cadherin), is an interendothelial adhesionmolecule. A decrease in the cell-surface expression of VE-cadherin molecules, mayindicate increased endothelial permeability, migration of inflammatory cells throughthe activated endothelium. Matrix metalloproteinases (MMP), play a central role inextracellular matrix remodelling. Modulation of serum MMP levels, alter theprogress of atheromatous lesion and influence plaque stability. However increasingnumber of investigations suggest that increased levels of serum VE-cadherin anddecreased serum levels of MMP-2 also can accepted as a risk factor for CVD. ?naddition, the increased levels of C-reactive protein (CRP), which is one of the majorinflammatory markers, has been found to be associated with the risk of coronary andperipheral atherosclerosis, myocardial infarct and death caused by cardiovascularevents. Today most of the autors accepted that CRP, is an independent risk factor forcoronary artery disease (CAD).The purpose of this study is to evaluate the effects of raloxifene andhormone therapies on serum CRP, MMP-2, VE-cadherin concentrations.Sixty postmenopausal healthy women between 53-64 years of age and had aT-score bone mineral density measurements ? -1 were eligable to participate in thestudy. Before enrollment the study, participants had a gynecological andbiochemical evaluation. There were 3 study groups that 20 subjects in the controlgroup, 20 subjects in the raloxifene group (60 mg/day per oral), 20 subjects in the17-B Estradiol (E2; 2 mg) + Norethisterone Acetate (NETA; 1mg) (E2/NETA)group. But of the 40 subjects who were treated by raloxifene and HT, 31 completedthe study. Serum concentrations of CRP, MMP-2, VE-cadherin were obtained atbaseline and after a 6 month following period.Accoding to the results of this study; before the treatment of serum CRPlevels were increased by % 228.0 in E2/NETA group and this increase reachedstatistical significance (P<0.001), but in the raloxifene group CRP levels lowered by% 14.6 and this fall found to be statistically significant (P = 0.046). Before thetreatment of serum VE-cadherin levels were either lowered by % 12.1 in E2/NETAgroup and % 32.3 in raloxifene group. These falls were also statistically significant(P<0.001). When we compare the two treatment groups; raloxifene produce astatistically significant decrease on the serum VE-cadherin concentrations(P<0.001). Serum MMP-2 levels were either increased by 8.8 % in E2/NETA groupand 13.2 % in raloxifene group. This increase were also found to be statisticallysignificant (P<0.001). When we compare the two treatment groups; raloxifeneproduce a statistically significant increase on the serum MMP-2 concentrations(P=0.003).According to the results of this study; we suggest that raloxifene can be analternative treatment method to the HT for the prevention of CVD inpostmenopausal women.Key words: Hormone therapy, raloxifene, CRP, MMP-2, VE-cadherin.