Çocukluk çağı akut lenfoblastik lösemilerinde remisyon indüksiyon tedavisinde görülen akut metabolik yan etkiler
Acute metabolic side effects of childhood acute lymphoblastic leukemia remission induction therapy
Yazar: FATMA KARA ATASOY
Danışman: DR. GÖNÜL AYDOĞAN
Sağlık Bakanlığı / İstanbul Kanuni Sultan Süleyman Eğitim ve Araştırma  Hastanesi
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2011
Konu: Hematoloji = Hematology ; Onkoloji = Oncology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Komplikasyonlar = Complications ; Metabolizma = Metabolism ; Metabolizma = Metabolism ; Prekürsör hücreli lenfoblastik lösemi-lenfoma = Precursor cell lymphoblastic leukemia-lymphoma ; Remisyon = Remission ; Çocuk hastalıkları = Child diseases ; Çocuklar = Children ; İndüksiyon = Induction

Özet:
ÖZETAmaç:Bu çalışmada çocukluk çağı akut lenfoblastik lösemi tanılı hastalarda, tedavinin remisyon indüksiyonu döneminde (0-33 gün) ortaya çıkan metabolik bozuklukların sıklığının belirlenmesi, ortaya çıkabilecek komplikasyonların irdelenmesi ve tedavi sürecine olan etkilerinin tanımlanması amaçlandı.Gereç ve Yöntem:İstanbul Kanuni Sultan Süleyman Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Pediatrik Hematoloji-Onkoloji Bölümü' nde, Ocak 2009- Haziran 2011 yılları arasında çocukluk çağı ALL tanısını yeni almış olan, tedavinin remisyon- indüksiyonu fazındaki 0-15 yaş arası 40 hasta çalışmaya alındı. Olguların hepsine TRALL BFM 2000( Modifiye BFM 95) tedavi protokolü başlandı. Hastaların başvuru anındaki başlangıç kan sayımı ve biyokimyasal parametreleri ( glukoz, üre, kreatinin, sodyum, potasyum, klor, ürik asit, kalsiyum, fosfor, magnezyum, alkalen fosfataz, laktat dehidrogenaz, trigliserit, total kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol, VLDL kolesterol, total protein, albumin, gama glutamil transferaz, aspartat aminotransferaz, alanin aminotransferaz, total bilirubin, direkt bilirubin), protrombin zamanı ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı çalışıldı. Olguların biyokimyasal parametreleri, tedavi öncesi üç gün ve tedavi sonrası yedi gün süresince her gün; 7- 33 gün arasında haftada iki gün çalışıldı. Takipte remisyon-indüksiyon tedavisi boyunca ortaya çıkan biyokimyasal parametrelerdeki normalden sapmalar, protokol gününe göre kaydedildi. Bu bozuklukların sıklığı, saptanabilen etyolojik nedenleri; ortalama başlangıç günleri, kaç gün sürdüğü, klinik yansımaları belirlendi. Görülen metabolik bozukluğa bağlı tedaviye ara verilmesi gereken olgular ve bu olguların 33. gün yanıtları irdelendi. Hastaların hepsine tedavi öncesinde başlanarak, TLS profilaksisi olarak alkali hidrasyon+ allopurinol tedavisi verildi. Yaş, cinsiyet, risk grubu, immunfenotip, t(9,22) ve t(4,11) pozitifliği ve T hücre immunolojisi, hipodipolidi varlığı, FAB sınıflamasına göre hücre tipi, kemik iliği dışı tutulum,başlangıç lökosit sayısı ve LDH ve ürik asit düzeyi, organomegali varlığı; TLS gelişiminin ilk göstergelerinden olan hiperürisemi için risk faktörü belirlemesi için multivariate analize alındı. Cairo- Bishop sınıflaması'na göre laboratuar ve klinik TLS sıklığı belirlendi.Bulgular:Bu çalışmaya katılan 40 olgunun 39'unda (%97,5) ALL remisyon ?indüksiyonu döneminde en az bir metabolik bozukluk görülürken, yalnızca 1 olguda (%2,5) metabolik değişiklik izlenmedi.Profilaktik Allopurinol + alkali hidrasyon tedavisi altında çocukluk çağı ALL tanılı hastalarda remisyon-indüksiyonu döneminde LTLS oranı % 5, KTLS oranı %2,5 saptandı. Hiç bir olguda TLS' ye bağlı diyaliz endikasyonu ve mortalite görülmedi. Allopürinol+ alkali hidrasyon tedavisi; yakın klinik ve biyokimyasal takip ile birlikte, düşük mortalite ve morbidite oranları nedeni ile TLS profilaksisinde başarılı bulundu. TLS gelişiminin ilk göstergelerinden olan hiperürisemi %27,5 olguda izlendi. Başlangıç lökosit sayısı yüksekliğinin, multivariate analizde hiperürisemi gelişimi için literatürler uyumlu olarak anlamlı risk faktörü olduğu görüldü.Hastalarımızın remisyon indüksiyonu dönemi boyunca en sık görülen metabolik bozukluk %62,5 (n=25) sıklıkla üre yüksekliği idi. Üre yüksekliğini 2. sıklıkta %52,5 (n=21) oranlarla hipofosfatemi ve hipokalsemi izledi. Hiponatremi %50 (n=20) sıklıkla 3. sırada yer aldı. Bunu %27,5 (n=11) ile hiperürisemi; %25 (n=20) sıklıkla hipokloremi; %22,5 (n=9) oranlarla hipopotasemi, hiperfosfatemi; %10 (n=4) ile hiperpotasemi, % 7,5 (n=3) oranlarla hipomagenezemi ve hipermagnezemi izlemekte idi. Kreatin yüksekliği, hiperkalsemi, hiperkloremi ve hipernatremi %2,5 (n=1) oranlarla en az sıklıkta görüldü. Elektrolit bozukluklarının saptanabilen etyolojileri multifaktöryel idi. Hiç bir elektrolit bozukluğuna bağlı ciddi komplikasyon, mortalite ve tedavi gecikmesi görülmedi.Tedaviye bağlı geçici hiperglisemi çalışmamızda % 5 oranında izlendi. Lipit metabolizma bozukluklarından hipertrigliseridemi %20; total kolesterol ve LDL yüksekliği % 12,5 oranında gelişti. HDL düşüklüğü %60 sıklıkla dikkat çekici idi.Tedavi süresince %52,5 olguda hipertransaminazemi; % 35 sıklıkla hiperbilirubinemi gelişti. Hepatik ensefalopati, karaciğer yetmezliği hiç bir olguda görülmedi.Çalışmada remisyon indüksiyonu döneminde tedaviye ara verilmesi gereken %20 (n=8) olgu izlendi. 2 olguda hipertransaminazemi, 3 olguda hiperbilirubinemi ve 3 olguda da hiperbilirubinemi+ hipertransaminazemiye bağlı tedavi gecikmesi görüldü. Ortalama tedavi gecikme süresi 4,38± 2,77 gün idi. Tedavi gecikmesi olan hiçbir olguda 33. gün remisyon etkilenmedi.Sonuç:Sonuç olarak çocukluk çağı ALL tanılı hastalarda remisyon indüksiyonu tedavi aşaması; tümör lizis sendromu gibi hayatı tehdit edebilecek ciddi komplikasyonların görülebildiği bir dönem olması nedeni ile; bu dönemde ortaya çıkabilecek metabolik bozuklukların bilinmesi, yakın klinik ve biyokimyasal takiplerle gerekli önlemler alınarak lösemi tedavisinde ek mortalite ve morbiditelerin önlenmesi açısından önemlidir.

Abstract:
SUMMARYObjective:In this study, designation of frequency of metabolic disorders occured in the remission induction period of the treatment (0-33 days), examination of complications to be emerged and definition of their effects on treatment period on patients with the diagnosis of childhood acute lymphoblastic leukemia were intented.Materials and Methods:40 patients between 0-15 age in the remission-induction phase of the treatment, had recently received the diagnosis of childhood ALL between the years of January 2009- June 2011 in Pediatric Hematology-Oncology Department of İstanbul Kanuni Sultan Süleyman Training and Research Hospital were taken for study. TRALL BFM 2000 treatment protocol was initiated for all cases. The initial blood counts and biochemical parameters Glucose, urea, creatinine, sodium, potassium, chloride, uric acid, calcium, phosphorus, magnesium, alkaline phosphatase, lactate dehydrogenase, triglycerides, total cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, VLDL cholesterol, total protein, albumin, gamma glutamyl transferase , aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, total bilirubin, direct bilirubin) protrombine interval and active partial tromboplastine interval of the patients on the instant of their application were examined. The biochemical parameters of the cases were examined for three days before the treatment and everyday in seven days long after the treatment; two days in a week between 7-33 days. The deviations from normality in biochemical parameters emerged during the monitoring of remission-induction treatment were registered according to the protocol date. The frequency of these defects, determined etiologic reasons, average initial dates, the duration, clinical reflections were specified. The cases which were needed to be remitted for the treatment depended upon observed metabolic defect and the 33rd day responses of these cases were examined. All the patients were given alkaline hydration + allopurinol treatment as TLS prophylaxis starting before the treatment. Mutivariate analysis were received for age, gender, risk group, immunophenotype, t (9.22) and t (4,11) positive and T-cell immunology, hipodipolidy presence, according to FAB classification, cell type, non-bone marrow involvement, initial leukocyte count and serum LDH and uric acid level, presence of organomegaly; determination of risk factor for hyperuricemia the first indicators of TLS development. The laboratory and clinical TLS frequency were determined according to Cairo- Bishop classification.The Evidence:On the one hand at least one metabolic defect was observed in 39 cases of 40 cases participated in the study (97,5 %) during ALL remission- induction therapy, no metabolic change (2.5%) as observed only in one case .LTSL rate was detected as 5% and KTLS rate was detected as 2,5% in the remission-induction period of patients diagnosed with childhood ALL under the treatment of prophylactic allopurinol + alkaline hydration. No dialysis indication and mortality depended upon TLS were observed in any of the cases. Allopurinol treatment + alkaline hydration treatment together with the close clinical and biochemical tracking were stated as successful in TLS prophylaxis due to low mortality and morbidity rates. Hyperuricemia which is the initial indicators of TLS development was observed in 27,5% of the cases. The increase of the initial leukocyte count was observed as meaningful risk factor in consistent with the literatuers for the Hyperuricemia development in multivariate analysis.The most common metabolic disorder observed during the remission induction period of our patients was increase of urea with the frequency of 62,5% (n=25). Hypophosphatemia and hypocalcemia followed the increase of urea in the second frequency with the rates of 52,5% (n=21). Hyponatremia became the third with the frequency of 50% (n=20). This was followed by hyperuricemia with % 27.5 (n = 11), hypochloremia with the frequency of % 25 (n = 20); hypokalemia, hypophosphatemia with the rates of 22.5% (n = 9), hyperphosphatemia with the rate of 10% (n=4), hypermagnesemia and hypomagnesemia with the rates of 7.5% (n = 3). The increase of creatine, hypercalcemia hypernatremia and hyperchloraemia were observed with the least frequency of 2.5% (n=1) rates. The detected etiologies of electrolit defects were multifactorial. No serious complication, mortality and delay of treatment depended upon electrolite defect were observed.Temporary hyperglycemia depended upon the treatment were observed as 5% in our study. Hypertriglyceridemia in 20%, total increase of cholesterol and LDL in 12.5% were observed as being the lipid metabolism defects. The decrease of HDL with the frequency of 60% was attactive.During the treatment period, hypertransaminasemia in 52.5% cases, hyperbilirubinemia in 35% cases were developed. No hepatic encephalopathy, liver failure were observed in any cases.20% (n=8) of the cases were interrupted for treatment which were followed during the remission induction period in the study. Hypertransaminasemia in 2 cases, hyperbilirubinemia in 3 cases and treatment delay depended upon Hypertransaminasemia + hyperbilirubinemia in 3 cases were observed. The average treatment delay period was 4.38+-2.77 days. 33. Days remission was not effected in none of the cases having treatment delays.Result:As a result, the remission induction treatment phase in patients diagnosed with childhood ALL is a period when serious complications can threaten the life of patient such as tumor lysis syndrome can be emerged; therefore, the knowledge of the metabolic disorders to be emerged in this period by taking the necessary precautions with close clinical and biochemical tracking is essential for the prevention of additional mortality and morbidity in treatment of leukemia.