Kronik HDV infeksiyonunda oral antiviral kullanımının etkinliğini araştıran retrospektif çalışma
Retrospective study investigation of the effectiveness of oral antiviral use in chronic HDV infection
Yazar: VAHAP ÖZKAN
Danışman: PROF. DR. KENDAL YALÇIN
Dicle Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / İç Hastalıkları Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases

Özet:
Amaç:
	Hepatit D, insanlarda en ciddi kronik viral hepatit formudur. Defektif bir RNA virüsü olan HDV, çoğalmak için HBV'e ihtiyaç duyar; bu nedenle yalnızca HBV ile enfekte bireylerde görülür. HDV enfeksiyonu, hepatit B monoinfeksiyonuna göre daha hızlı fibrozis gelişimiyle karakterizedir, bu da siroz, siroz dekompansasyonu ve hepatoselüler kanser riskinin arttığı anlamına gelir. HDV'nin ciddi komplikasyonları, hastalığın dikkatli izlenmesi ve tedavisinin önemini vurgular. Tedavi seçenekleri arasında interferon, oral antiviraller ve OAV+interferon bulunmaktadır. Çalışmalar, interferon tedavisinin etkinliğini göstermiştir.
	Araştırmanın amacı, kronik HDV infeksiyonu olan hastalarda farklı oral antiviral tedavi rejimlerinin etkinliğinin araştırılması amaçlanmıştır. Ayrıca kronik HDV infeksiyonu olan hastalarda prognostik faktörlerin sağkalım üzerine etkisinin de incelenmesi amaçlanmıştır.
Materyal ve Metod:

	Çalışmaya, 01.01.2012-28.09.2023 tarihleri arasında Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Gastroenteroloji polikliniğine başvuran 18 yaşından büyük Kronik HDV Enfeksiyonu tanısı alıp tedavi gören 86 hasta dahil edilmiştir. Hastaların dosyaları retrospektif olarak incelenmiştir. Çalışmaya alınma kriterleri olarak başvuru anında 18 yaşından büyük, HBsAg pozitif, total anti-delta antikoru pozitif, HDV RNA ve/veya HBV DNA pozitif , ALT, AST değeri normalin üst sınırının üzerinde olan hastalar çalışmaya alınmıştır. Başlangıçta HCC'li, HCV ve HIV infeksiyonu olan hastalar çalışmanın dışında tutulmuştur.
	Virolojik yanıt, HDV negatifliğinin saptanması; biyokimyasal yanıt, ALT AST'nin normalleşmesi; kombine yanıt, virolojik ve biyokimyasal yanıtın birlikte olduğu durumları kapsamaktadır.
Bulgular:
Toplam 86 hastanın yaş ortalaması 51.0± 12.8'dir. Hastaların 34'ü kadın (% 39.5), 52'si erkek (% 60,5) olduğu saptanmıştır (E/K: 1.53). Hasta grubumuzda erkek dominansı mevcuttur. Hastaların %53,5'inin kronik delta hepatit nedeniyle, %30,2'sinin kompanse siroz nedeniyle başvurduğu saptanmıştır. Hastaların 50'sinin (%58,1) sadece oral antiviral, 36'sının (%41,9)  oral antiviral + IFNα kullandığı belirlenmiştir. 
Hastaların takip süresince 17'sine (%19.8)  karaciğer nakli yapıldığı belirlenmiştir. Hastaların yine takip süresince %15,1'inin öldüğü belirlenmiştir. Ölüm nedenleri sırasıyla  %14'ünün hepatik, %1,1'inin ise non-hepatik nedenlerden olduğu tespit edilmiştir. Hastaların %48,8'inde varis kanaması, %41,9'unda asit, %12,8'inde hepatit ensefalopati, %18,6'sında HCC, %22,1'inde ise dekompansasyon geliştiği saptanmıştır. 
Hastaların mortalite durumlarına göre FIB-4 değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmuştur (p<0,05). Sağ olan hastaların FIB-4 indekslerinin ex olanlara göre daha düşük olduğu saptanmıştır. Hastaların mortalite durumlarına göre varis kanaması (p<0,05), asit, hepatit ensefalopati, HCC ve dekompanzasyon gelişme oranları arasında anlamlı fark bulunmuştur (p<0,001). Ex olan hastalarda varis kanaması, asit, hepatit ensefalopati, HCC ve dekompanzasyon gelişme oranlarının sağ olan hastalara göre daha yüksek olduğu tespit edilmiştir. Hastaların mortalite durumlarına göre açlık kan şekeri değerleri arasında anlamlı fark bulunmuştur (p<0,05). Sağ olan hastaların açlık kan şekeri değerlerinin ex olanlara göre daha düşük olduğu belirlenmiştir. Hastaların mortalite durumlarına göre INR değerleri arasında anlamlı fark bulunmuştur (p<0,05). Sağ olan hastaların INR değerlerinin ex olanlara göre daha düşük olduğu tespit edilmiştir. 
 Hastaların mortalite durumlarına göre hastaneye geliş durumları arasında anlamlı fark bulunmuştur (X2=6,116; p<0,05). Sağ olan hastaların hastaneye kronik delta hepatit ile başvurma oranlarının ex olanlara göre daha yüksek; kompanse siroz ile başvurma oranlarının ise ex olanlara göre daha düşük olduğu saptanmıştır. 
Hastaların aldıkları tedavi durumuna göre tedavi yanıtları arasında anlamlı fark bulunmamıştır (p>0,05). Monoterapi alan hastalar ile kombinasyon tedavisi alan arasında tedavi yanıtı ve komplikasyonların dağılımları açısından anlamlı fark bulunmamıştır (p>0,05). 
Lamivudin kullanmayanlara göre kullananların 3,773 kat (OR:3,773; p<0,05), varis kanaması olmayanlara göre olanların 6,357 kat (OR:6,357; p<0,05), asit bulunmayanlara göre bulunanların 104,435 kat (OR:104,435; p<0,001), hepatik ensefalopati bulunmayanlara göre bulunanların 17,954 kat (OR:17,954; p<0,001), HCC bulunmayanlara göre bulunanların 7,724 kat (OR:7,724; p<0,001), dekompansasyon bulunmayanlara göre bulunanların 14,244 kat (OR:14,244; p<0,001) ve açlık plazma glukoz değerinde bir birimlik artışın 1,029 kat (OR:1,029; p<0,05) mortalite riski taşıdığı saptanmıştır. Varis kanaması bulunan hastalar ile varis kanaması bulunmayan hastalar arasında genel sağkalım oranı açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmuştur (LogRank:7,662; p<0,05). Varis kanaması bulunanların genel sağkalım oranının varis kanaması bulunmayanlara göre daha düşük olduğu tespit edilmiştir. Asit bulunan hastalar ile asit bulunmayan hastalar arasında genel sağkalım oranı açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmuştur (LogRank:19,317; p<0,001). Asit bulunanların genel sağkalım oranının asit bulunmayanlara göre daha düşük olduğu belirlenmiştir.  ALP değeri 91 U/L altında olan hastalar ile 91 U/L ve üstünde olan hastalar arasında genel sağkalım oranı açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmuştur (LogRank:5,078; p<0,05). ALP değeri 91 U/L altında olanların genel sağkalım oranının ALP değeri 91 U/L ve üstünde olanlara göre daha yüksek olduğu tespit edilmiştir.
Sonuç:
	Kronik HDV infeksiyonlu hastalarda oral antiviral monoterapisi alan hastalar ile oral antiviral + interferon kombinasyon tedavisi alan hastalar arasında tedavi yanıtı ve komplikasyonların dağılımı açısından anlamlı fark bulunamamıştır (p>0,05).  
	OAV tedavisinin, Delta hepatit tedavisinde IFN tedavisinden farklı olmadığı gözlemlenmiştir. OAV tedavisi, Delta hepatit tedavisinde önemli bir yer tutmaktadır ve IFN tedavisi ile birlikte kullanılabilir. 
	Delta hepatit nadir görülen ancak hızlı ve kötü seyri nedeniyle hala bölgemizde önemli bir sağlık sorunudur, HDV enfeksiyonunun tanınabilmesi için rutin olarak taranması gerekmektedir. Çalışmamız  literatürün aksine, HDV tedavisinde oral antivirallere daha fazla yer ve önem verilmesi gerektiğini vurgulayacak bir çalışmadır.

Abstract:
ABSTRACT
Aim:  
Hepatitis D is the most serious form of chronic viral hepatitis in humans. HDV, a defective RNA virus, requires HBV to replicate; therefore, it occurs only in HBV-infected individuals. HDV infection is characterized by a more rapid development of fibrosis than hepatitis B monoinfection, meaning that the risk of cirrhosis, cirrhotic decompensation and hepatocellular cancer is increased. The serious complications of HDV highlight the importance of careful monitoring and treatment of the disease. Treatment options include interferon and oral antivirals. Studies have shown the effectiveness of interferon therapy. The aim of the study was to investigate the effectiveness of different oral antiviral treatment regimens in patients with chronic HDV infection. It was also aimed to examine the effect of prognostic factors on survival in patients with chronic HDV infection.
Materials and Methods:
The study included 86 patients over the age of 18 who were diagnosed with Chronic HDV Infection and treated at Dicle University Faculty of Medicine Hospital Gastroenterology outpatient clinic between 01.01.2012 and 28.09.2023. The patients' files were examined retrospectively. The inclusion criteria for the study were based on patients who were older than 18 years of age at the time of application, had HBsAg +, antiDelta +, HBV DNA and/or HDV RNA +, and AST ALT above the upper normal limit. Initially, patients with HCC, anti-HCV infection, HIV infection, and patients using alcohol were excluded from the study.
Findings: 
The average age of the patients is 51.0± 12.8 years. It was determined that 34 of the 86 patients were female (39.5%) and 52 were male (60.5%) (Female/Male ratio: 2/3). There is male dominance in our patient group. It was determined that 17 (19.8%) of the patients underwent liver transplantation during the follow-up period. It was determined that 15.1% of the patients died during the follow-up period. The causes of death were determined to be 14% hepatic and 1.1% non-hepatic, respectively. 53.5% of the patients were admitted due to chronic delta hepatitis and 30.2% due to compensated cirrhosis. 50 of the patients (58.1%) received only oral antiviral, 36 (41.9%) received oral antiviral + IFNα. has been determined to use . It was determined that variceal bleeding developed in 48.8% of the patients, ascites in 41.9%, hepatitis encephalopathy in 12.8%, HCC in 18.6%, and decompensation in 22.1%.
A statistically significant difference was found between FIB-4 values according to the mortality status of the patients (p<0.05). It was found that the FIB-4 indexes of surviving patients were lower than those of deceased patients. A significant difference was found between the rates of variceal bleeding (p<0.05), ascites, hepatitis encephalopathy, HCC and decompensation development according to the mortality status of the patients (p<0.001). It has been determined that the rates of development of variceal bleeding, ascites, hepatitis encephalopathy, HCC and decompensation in ex patients are higher than in surviving patients. A significant difference was found between the fasting blood sugar values of the patients according to their mortality status (p <0.05). It was determined that the fasting blood sugar values of surviving patients were lower than those of deceased patients. A significant difference was found between INR values according to the mortality status of the patients (p<0.05). It was determined that the INR values of surviving patients were lower than those who were dea A significant difference was found between the patients' admission to the hospital according to their mortality status (X2=6.116; p<0.05). Surviving patients are more likely to be admitted to the hospital with chronic delta hepatitis than deceased patients; It was found that the rates of admission with compensated cirrhosis were lower than those with ex. 
There was no significant difference between the treatment responses of the patients according to the treatment status they received (p>0.05). There was no significant difference between patients receiving monotherapy and combination therapy in terms of treatment response and distribution of complications (p>0.05).
Compared to those who did not use lamivudine, it was 3.773 times (OR: 3.773; p<0.05), 6.357 times (OR: 6.357; p<0.05) compared to those who did not have varicose bleeding, and 104.435 times (OR: 104.435; p<0.05) compared to those who did not have ascites. 0.001), 17.954 times greater than those without hepatic encephalopathy (OR:17.954; p<0.001), 7.724 times higher than those without HCC (OR:7.724; p<0.001), 14.244 times higher than those without decompensation (OR:14.244; p<0.001), and a one-unit increase in fasting plasma glucose value was 1.029 times higher than those without decompensation. fold (OR:1.029; p<0.05) It has been determined that there is a risk of mortality. A statistically significant difference was found in the overall survival rate between patients with variceal bleeding and patients without variceal bleeding (LogRank:7.662; p<0.05). It has been determined that the overall survival rate of those with varicose bleeding is lower than those without varicose bleedin.
A statistically significant difference was found in the overall survival rate between patients with ascites and patients without ascites (LogRank: 19.317; p<0.001). It was determined that the overall survival rate of those with ascites was lower than those without ascites.  A statistically significant difference was found in the overall survival rate between patients with ALP values below 91 U/L and patients with ALP values of 91 U/L and above (LogRank:5.078; p<0.05). It has been determined that the overall survival rate of those with ALP values below 91 U/L is higher than those with ALP values of 91 U/L and above.
Results:
In patients with chronic HDV infection, no significant difference was found between patients receiving oral antiviral monotherapy and patients receiving oral antiviral + interferon combination therapy in terms of treatment response and distribution of complications (p>0.05).  
It has been observed that OAV treatment is no different from IFN treatment in the treatment of Delta hepatitis. OAV therapy has an important place in the treatment of Delta hepatitis and can be used together with IFN therapy. 
Delta hepatitis is rare but still an important health problem in our region due to its rapid and poor course, and routine screening is required to recognize HDV infection. Contrary to the literature, our study is a study that will emphasize that oral antivirals should be given more importance in the treatment of HDV.