Dirençli epilepsi hastalarında MDR1 gen polimorfizmlerinin araştırılması
MDR1 polymorphisms in childhood drug resistance epilepsy
Yazar: ASUDE ALPMAN
Danışman: PROF.DR. FERDA ÖZKINAY
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Genetik Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2007
Konu: Genetik = Genetics ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Epilepsi toplumun %1-2'sini etkileyen en sık nörolojik bozukluklardandır. Epilepsitedavisinde ilerlemelere ragmen %30'dan fazla hasta ilaçlara dirençlidir. Son yıllarda, kan-beyinbariyerinde ilaç tasıyıcı proteinler arastırılmaktadır. Tasıyıcı proteinlerin genlerdekipolimorfizmler ile dirençli epilepsi arasında iliski saptanan yayınların yanı sıra iliskininolmadıgını gösteren yayınlar da mevcuttur. laca dirençten sorumlu tutulan en çok ararstırılangen MDR1 (multidrug resistant protein 1)`dir. Tek bir polimorfizm çalısmalarından çok haplotipçalısmaları ön plandadır. Bu amaçla, MDR1 genindeki en sık polimorfizmler olan C3435T veG2677AT polimorfizmleri ilaca dirençli epilepsi hastalarında ve kontrol grubunda çalısılmıstır.MDR1 genindeki polimorfizmlerin yanı sıra hastalarda aile öyküsü, tedavi rejimleridegerlendirilmistir. çocukluk yas grubundaki 39 tedaviye dirençli epilepsi hastası, kontrol grubuolarak çalısmaya dahil edilmis 95 saglıklı birey ve epileptik cerrahi uygulanmıs 10 hastaya aitpatolojik kesit örneklerinden MDR1 genine ait C3435T ve G2677AT polimorfizmleri PCRRFLPmetodu ve Pyrosequencing metodu ile çalısılmıstır. Ayrı ayrı degerlendirildigindeC3435T ve G2677AT polimorfizmleri ve ilaca dirençli epilepsi arasında bir iliskisaptanmamıstır. Ayrıca, yapılan haplotip analizi ile belirgin bir iliski saptanmamıstır. Ancakyapılan birlesik genotip degerlendirilmesinde CC3435/GG2677 birlesik genotipinin ilaca dirençliepilepsi hastaları ile kontrol grubu kıyaslandıgında kontrol grubunda istatistiksel olarak anlamlıyüksek bulunmustur. Sonuç olarak MDR1 genine ait 2 adet polimorfizm ile dirençli epilepsiarasında iliski tespit edilememistir. Ancak CC3435/GG2677 birlesik genotipinin ilaca dirençliepilepsi gelisimde koruyucu olarak degerlendirilmistir.Anahtar Kelimeler: Dirençli epilepsi, MDR1 geni, P-gp, polimorfiz

Abstract:
Epilepsy is one of the common neurological disorders affecting 1-2% of population.Despite considerable progress in pharmacotherapy of epilepsy, more than 30% of the patientsare resistant to antiepileptic drugs. In recent years, overexpression of multidrug transporters inblood-brain barrier, have frequently been investigated. Although some studies support evidenceof an association between the polymorphisms in these genes and the drug resistant epilepsy,there is also some data that indicates there is no association between these two. One of thefrequently investigated genes that is found to be responsible for drug resistance in epilepsy ismultidrug resistance 1 (MDR1) gene. Instead of single nucleotide polymorphism detection,haplotype analysis of multiple SNPs in the genes involved in drug resistant epilepsy ispreferantial. Therefore in this study we aimed to screen the MDR1 gene for the most commonpolymorphisms C3435T and G2677AT in drug resistant epilepsy patients and control group.Besides analysing these two polymorphisms in MDR1 gene, we also evaluated family histories,treatment regimes and the backgrounds of the patients. Thirty-nine drug resistant epilepsy, 95control samples and 10 patological speciements from patients who had epileptic surgery wereinvolved in the study. The polymorphism detection was performed by PCR-RFLP andPyrosequencing. However, we found no associations between C3435T and G2677ATpolymorphisms and multidrug resistant epilepsy. Haplotype analysis including these 2polymorphisms showed no significant association. But compound genotype analysis showedthat CC3435/GG2677 compound genotype found to be statistically higher in control group.As a conclusion, when analysed seperately, these 2 MDR1 polymorphisms areconsidered not to be responsible for the responsiveness to either different or combinedantiepileptic drug therapy in our study group. CC3435/GG2677 compound genotype is consideredto have a protective role in drug resistant epilepsy.Keywords: Drug resistant epilepsy, MDR1 gene, P-gp, polymorphism