Tekrarlı çapraz geçişli deney uygulamalarında kişi sapan değeri bulmak için kullanılan hotelling T2 yönteminin performansının değerlendirilmesi
The performance evaluation of hotelling T2 test on subject outlier in replicated crossover design
Yazar: EMEL DOĞAN KURTOĞLU
Danışman: PROF. DR. OSMAN SARAÇBAŞI
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyoistatistik Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2015
Konu: Biyoistatistik = Biostatistics
Dizin: Biyoeşdeğerlik = Bioequivalence ; Biyoistatistik = Bioistatistics ; Biyolojik yararlılık = Biological availability ; Sapan değerler = Outliers

Özet:
Biyoyararlanım/Biyoeşdeğerlik çalışmalarında sapan kişinin belirlenmesi istatistiksel analizden önce verinin incelenmesi aşamasının önemli bir bölümüdür. Biyoeşdeğerlikte kullanılan standart çapraz geçişli deney tasarımında (2x2) sapan kişi ya da değerleri saptamak için birçok yöntem ele alınmıştır. Bunlardan biri de Hotelling T2 test yöntemidir.  Biyoeşdeğerlikteki bir diğer deney tasarımı, değişkenliği yüksek olan ilaçlar için kullanılan tekrarlı çapraz geçişli deney tasarımıdır. Bu deney tasarımı için sapan kişi analizi sadece Hotelling T2 yönteminin tam tekrarlı deney tasarımına uyarlanması şeklinde ele alınmış ve 2x2 ile güçleri benzer bulunmuştur. Bu çalışmada iki çeşit sapan kişi modeli ele alınarak, Hotelling T2 testinin kısmi ve tam tekrarlı deney tasarımlarındaki gücü daha geniş bir şekilde incelenmek istenmiştir. Birinci tip sapan kişi modelinde kişi sadece bir formülasyonda uç değere sahiptir. İkinci tip sapan kişi modelinde kişi tüm cevaplarda uç değere sahiptir. Bir kişiden alınan cevaplar arasındaki korelasyonun 0.5 olduğu, %10-%40 bireyiçi değişkenlik katsayısına (CV) sahip, çeşitli örneklem büyüklüğü ve ortalama değerlerine sahip veri setleri ile çalışılmıştır. Çalışma sonunda, birinci tip sapan kişinin veya tüm cevaplarında aşırı uç değer içeren kişiler için Hotelling T2'nin tercih edilmesinin doğru bir tercih olacağı,  CV'nin %30'dan yüksek olduğu ilaçlar için tekrarlı deney tasarımlarının kullanıldığı düşünüldüğünde, ikinci tip sapan kişinin saptanmasında CV maske etkisi yarattığı için Hotelling T2 testi dışında başka bir testin tercih edilmesinin doğru olacağı sonucuna varılmıştır.

Abstract:
Detection of outlying subject in bioavailability/bioequivalence studies is an important component of data screening process before statistical analysis. Several methods have been proposed for detecting outliers based on standard crossover design (2x2) used in bioequivalence. Hotelling T2 test is one of these methods. Another study design in bioequivalence is replicated crossover design used for high variability drugs. Detection of outlying subject for this design was considered only in the way of adjusting Hotelling T2 to fully replicated crossover design and has been found as powerful as 2x2. In this study, we have applied and extended Hotelling T2 test to partial and fully replicated crossover design for two types of outlying subject. For the first type, a subject has extreme response to only one formulation and for the second type, a subject has extreme responses to both formulations. We have simulated 1000 data sets that have 0.5 correlation between responses of one subject, 10%-40%  intrasubject variability (CV) with various sample sizes and means. According to the simulation results, it is concluded that it is always a right choice to use Hotelling T2 for determination of a first type outlying subject or of a subject that has too much extreme responses to both formulations in replicated crossover design. However, considering the use of replicated crossover design when CV is greater than 30%, since CV has a masking effect for determination of a second type outlying subject, the right choice will be to use another testing procedure different than Hotelling T2.