İnvaziv meme karsinomunda cyclın-D1 overekspresyonunun klinikopatolojik prognostik parametreler ile ilişkisi
The relationship between cyclin D1 overexpression and clinicopathologic prognostic parameters in invasive breast carcinoma
Yazar: ERDEM ÇOMUT
Danışman: DOÇ. DR. FUNDA TAŞLI
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İzmir Bozyaka Eğt. ve Arş. Hast. / Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Karsinoma = Carcinoma ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Moleküler yapı = Molecular structure ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prognoz = Prognosis ; Siklin = Cyclin ; Östrojenler = Estrogens

Özet:
Giriş: Meme karsinomu dünya çapında kadında en sık rapor edilen malignensidir ve her yıl 1 milyondan fazla vaka bildirilmektedir. Türkiye'de tüm yaş grubundaki kadınlar arasında kanserli olguların %24.9'unu meme karsinomu oluşturmaktadır. Cyclin D1, bütün hücre siklus düzenleyicileri arasında fonksiyonları en iyi tanımlanmış ve kanser gelişiminde büyük role sahip proteindir.  Bu çalışmada, İMK'lı hastalarda Cyclin D1 overekspresyonunun değerlendirilmesi ve klinikopatolojik öneminin altının çizilmesi amaçlanmıştır. 

Gereç ve Yöntem: Kliniğimizde 2007-2013 yılları arasında, parsiyel ve total mastektomi materyallerinde İMK tanısı alan 143 olguya ait H&E boyalı preparatlar ve İHK preparatlar yeniden değerlendirilmiştir. Çalışmaya dahil olan olgulara ait tümör içeren parafin blokların çoklu blok haline getirilmesi yoluyla elde edilen kesitlerden İHK olarak Cyclin D1 çalışılmıştır. Cyclin D1'in İHK analizi [skor=boyanma yoğunluğu (0-yok, 1-hafif, 2-orta, 3-yoğun) x yüzde (1- <10%, 2- 10-50%,  3-  >50%)] ve elde edilen skor ile sınıflandırma (1-negatif, 2-zayıf pozitif, 3- güçlü pozitif ya da 0-negatif, 1-pozitif) yapılmıştır. İstatistiksel analiz (Pearson Chi-Square and Spearman's rho), bu veriler ile meme karsinomundaki klinik ve histopatolojik parametrelerin ilişkisini ortaya koymak üzere uygulanmıştır. 

Bulgular: İMK tanısı alan 143 olgunun yaş ortalaması 56.4(±1.39) olup ortanca yaş 58.5'tir (Min: 28, Max: 92).  Olguların 142'si (%99.3) kadın olup yalnızca 1'i (%0,7) erkek idi. Cyclin D1 ekspresyon durumu ile hasta yaşı, T evresi, tümör multifokalitesi, lenf nodu metastazı ya da MBR skoru arasında ilişki bulunamadı. Ancak, ER skoru ile Cyclin D1 skoru arasında orta düzeyde (r= 0.33), olumlu(pozitif) yönde ve istatistiksel olarak anlamlı (p<0.001) korelasyon bulunmuştur. PR ve Cyclin D1 skorları korelasyonu [(p<0.001) ve r= 0.31)] da aynı düzeyde izlenmiştir. Meme karsinomunun farklı moleküler alt gruplarının incelenmesinde, Luminal B grubuna ait olgularda anlamlı (p= 0.008) şekilde daha fazla Cyclin D1 overeksprese edilmiştir (Luminal B'lerin %92.9'u pozitif). TNMK'larda anlamlı (p= 0.008) olarak daha az Cyclin D1 overeksprese edilmiştir (TNMK'ların %40'ı negatif).

Sonuç: Luminal B ve Luminal A moleküler gruplarında daha yüksek oranda Cyclin D1 overekspresyonu ve Cyclin D1 ve ER'nin pozitif korelasyonu Cyclin D1'in östrojen-duyarlı meme kanseri patogenezinde önemli bir role sahip olabileceğini göstermektedir. ER (-) hastalarda kuvvetli Cyclin D1 overekspresyonu, hastalıksız sağkalımı düşürmektedir (p<0.001). HER2 (+) hastalarda kuvvetli Cyclin D1 overekspresyonu, genel ve hastalıksız sağkalımı olumsuz etkilemektedir (sırasıyla p=0.042 ve 0.026).

Abstract:
Objective: Breast carcinoma is the most commonly reported malignancy among women worldwide, with more than 1 million reported cases each year. In Turkey, breast cancer accounts for 24.9% of all cancer cases among women of all age groups. Cyclin D1 is a protein with the best defined function among all cell cycle regulators and a major role in cancer development. In this study, it was aimed to evaluate Cyclin D1 expression and underline the clinical and pathological importance of patients with invasive breast carcinoma. 

Materials and Methods: H&E stained preparations and immunohistochemical preparations of 143 patients diagnosed with invasive breast carcinoma in partial and total mastectomy materials between 2007-2013 were reevaluated in our clinic. Cyclin D1 was studied immunohistochemically from the sections obtained by multiplying tumor-containing paraffin blocks of the involved cases. Immunohistochemical analysis of cyclin D1 [score = intensity of staining (0-absent, 1-mild, 2-moderate, 3-intensive) x% (1- 10%, 2-10-50%, 3-> 50% ] and classification with the score obtained (1-negative, 2-weakly positive, 3-strong positive or 0-negative, 1-positive).   The statitistical analysis (Pearson Chi-Square and Spearman's rho) was performed to reveal its relation to clinical and histopathologic parameters in breast carcinoma. 

Results: The mean age of the 143 patients diagnosed with invasive breast carcinoma was 56.4(±1.39) and the median age was 58.5 (Min: 28, Max: 92). Of the cases, 142 (99.3%) were female and only 1 (0.7%) were male. No relation was found between patient age, T stage, tumor multifocality, lymph node metastasis or MBR score and Cyclin D1 status. However, statistically significant (p<0.001) and moderate positive (r= 0.32) correlation was found between ER score and Cyclin D1 score. PR score and Cyclin D1 score correlation [(p<0.001) and r= 0.31)] was in the same level. In evaluation of different molecular subgroups of breast cancer, our cases in 'Luminal B' group significantly (p= 0.008) overexpressed more Cyclin D1 (%92.9 of 'Luminal B' were positive).  'Triple (-)' group significantly (p= 0.008) overexpressed less Cyclin D1 (%40 of 'Triple (-)' were negative).

Conclusion: The higher amounts of Cyclin D1 overexpression in Luminal B and Luminal A molecular groups and the positive correlation of Cyclin D1 and ER suggests that Cyclin D1 may play an important role in the pathogenesis of estrogen-sensitive breast cancer. Strong cyclin D1 overexpression in ER (-) patients decreases disease-free survival (p <0.001). Strong cyclin D1 overexpression in HER2 (+) patients negatively affects general and disease-free survival (p = 0.042 and 0.026, respectively).