Penı̇sı̇lı̇n bağlayıcı proteı̇nı̇n (PBP) potansı̇yel ı̇nhı̇bı̇törlerı̇ olarak yenı̇ amı̇t serı̇lerı̇nı̇n sentezı̇, karakterı̇zasyonu, moleküler kenetleme ve adme tahmı̇nı̇
Synthesis, characterization, molecular docking and adme prediction of new amide series as potential inhibitors of penicillin binding protein (PBP)
Yazar: ABDULNASER JEBUR AHMED ALMUSTAFA
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ KEMAL KAYA ; DR. ÖĞR. ÜYESİ AHMED A.J. MAHMOOD
Kütahya Dumlupınar Üniversitesi / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / Biyokimya Ana Bilim Dalı / Biyokimya Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Biyokimya = Biochemistry

Özet:
Enfeksiyon hastalıklarının küresel yükü, artan antimikrobiyal direnç nedeniyle
daha da kötüleşmekte ve bu durum yeni antimikrobiyal tedavilere acil ihtiyaç olduğunu
vurgulamaktadır. Penisilin bağlayıcı proteinler (PBP'ler), peptidoglikan sentezi için
gerekli olan hayati bakteriyel enzimlerdir ve bu nedenle ilaç geliştirme için önemli
hedeflerdir. 1940'larda β-laktam antibiyotiklerin tanıtımından bu yana, PBP'ler önemli
hedefler olmuştur, ancak yaygın β-laktam kullanımı, dünya çapında dirençli bakterilerin
ortaya çıkmasına yol açmıştır. PBP'lere karşı β-laktam olmayan inhibitörlerin
geliştirilmesi ve sentezlenmesi, β-laktamaz hidrolizini atlatmak ve mevcut antibiyotiklere
etkili yeni alternatif aday bileşikler sağlamak için umut verici bir strateji sunmaktadır. Bu
çalışmada, PBP'ler için yeni inhibitörler olarak iki amit bileşik serisi sentezlenmiştir. Yeni
bileşikler, transpeptidaz enzimi PBP2x (1pyy) ile yapılan moleküler kenetleme
sonuçlarına göre seçilmiştir. Bu bileşikler, asit klorürlerin sülfatiyazol amin ve tereftalik
dihidrazin ile reaksiyona sokulmasıyla elde edilmiş ve ardından fiziksel, FTIR, 1H-NMR
ve 13C-NMR'nin spektral verileri temelinde karakterize edilmiştir. İlaç benzeri
özelliklere ve farmakokinetik profiline sahip olduklarından emin olmak için ADME
çalışması yapılmıştır. Belirlenen amit bileşiklerinin moleküler kenetleme sonuçları,
standart antibakteriyel ajanlardan daha iyi performans gösterdi. ADME (Absorpsiyon,
Dağılım, Metabolizma ve Atılım) çalışmaları, sülftiyazol amitlerinin kabul edilebilir ilaç
benzerliği profilleri sergilediğini, ancak tereftalik dihidrazid amitlerinin bu kriterleri
karşılamadığını gösterdi. Ardından, üç sülftiyazol amidi ve bir tereftalik dihidrazid amidi
sentezlendi. Bu sentezlenen bileşikler, spektral ve fiziksel analizler yoluyla karakterize
edilip doğrulandı.

Abstract:
The global burden of infectious diseases, exacerbated by rising antimicrobial
resistance, underscores the urgent need for novel antimicrobial therapies. Penicillin-
binding proteins (PBPs) are pivotal bacterial enzymes essential for peptidoglycan
synthesis, making them prime targets for drug development. Since the introduction of β-
lactam antibiotics in the 1940s, PBPs have been critical targets, yet widespread β-lactam
use has led to drug-resistant strains worldwide. Developing and synthesizing non-β-
lactam inhibitors against PBPs offers a promising strategy to circumvent β-lactamase
hydrolysis and provide effective new alternative candidate compounds to the existing
antibiotics. İn this study two series of amide compounds were synthesized as new
inhibitors for PBPs. The new compounds were selected based on docking results with
transpeptidase enzyme PBP2x (1pyy). These compounds were synthesized by the
reaction of freshly synthesized acid chlorides with the sulfathiazole amine and
terephthalic dihydrazine to form the new amides and then characterized on the bases of
the physical and spectral data of FTIR, 1H-NMR and 13C-NMR and The ADME study
was conducted to ensure their drug-likeness properties and pharmacokinetic profile. The
docking results of the designated amide compounds demonstrated superior performance
compared to standard antibacterial agents. ADME (Absorption, Distribution,
Metabolism, and Excretion) studies indicated that the sulfathiazole amides exhibited
acceptable drug-likeness profiles, whereas the terephthalic dihydrazide amides did not
meet these criteria. Subsequently, three sulfathiazole amides and one terephthalic
dihydrazide amide were synthesized. These synthesized compounds were then
characterized and validated through spectral and physical analyses.