Gestasyonel diyabetes mellitus taramasında glikolize hemoglobin'in tanısal doğruluğu ve bunun olumsuz gebelik sonuçlarıyla ilişkisi
Diagnostic accuracy of glyclated hemoglobine and its realtionship with adverse perinatal outcomes
Yazar: NİHATCAN DEMİRCİOĞLU
Danışman: PROF. DR. BÜLENT DEMİR
Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology
Dizin: Diabet-gebelik sırasında = Diabetes-gestational ; Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Hemoglobin A-glikolize = Hemoglobin A-glycosylated ; Teşhis = Diagnosis

Özet:
Amaç: Gestasyonel diyabetes mellitus (GDM), Amerikan Diyabet Cemiyeti'nin (ADA) tanımına göre önceden var olan tip 1 ve 2 diyabetin dışlandığı, ilk tanısını gebeliğin ikinci veya üçüncü trimesterinde alan bir patolojidir.  Bu hastalık gebelikte hem anne hem fetus için komplikasyonlara yol açabilen ciddi bir durumdur. GDM artmış sezaryen oranları, amniyon mayi miktarı anormallikleri ve makrozomi ile ilişkilidir.
     OGTT GDM tanısı için uluslararası organizasyonlar tarafından önerilen tanısal test olmasına rağmen en az 8 saatlik hasta açlığı gerektiren, zaman alıcı ve gebe kadınlar için konforsuz bir yöntemdir.
     HbA1c diyabet takiinde, glisemik kontrolün izlenmesinde ve tedaviye rehberlik etmede rutin olarak kullanılmaktadır. HbA1c testi uzun süreli açlığa ihtiyaç duymaz, hamile kadınlar için 100 g OGTT'den daha konforludur. HbA1c günün herhangi bir saatinde ölçülebilir, daha az biyolojik varyasyona sahiptir, daha yüksek tekrarlanabilirliğe ve daha iyi analitik stabiliteye sahiptir.
     Ancak HbA1c'nin GDM tanısında kullanımı konusunda henüz öneri yoktur. HbA1c'nin 75 gr ve 100 gr OGTT ile karşılaştırılarak GDM tanısında kullanılabilirliğini ölçen çalışmalar mevcuttur.
     Biz kliniğimizde GDM tanısı için 2. trimesterde 75 gr OGTT kullanmaktayız. Bu çalışmamızda 75 gr OGTT yapılarak GDM tanısı alan gebelerin HbA1c seviyelerini değerlendirerek HbA1c'nin tarama ve tanı testi olarak GDM'yi öngörmedeki yerini belirlemeyi amaçladık. Hedefimiz GDM ve HbA1c değerleri arasındaki ilişkiyi ve olası gebelik komplikasyonlarını predikte etme yeteneğini tespit etmektir.

   Yöntem: Çalışmamıza 01/01/2017 -01/06/2021 tarihleri arasında Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi Sağlık Uygulama ve Araştırma Merkezi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalında gebelikte şeker yükleme testi (OGTT: oral glukoz tolerans testi)  yapılması amacıyla başvuran 24 -28'inci gestasyonel haftalarda olan kadınlardan tanı konmuş diyabet hastalığı olmayan ve ilk defa başvuru anında diyabet tanısı almış olan gebeler dahil edilmiştir. Hastane elektronik hasta kayıt sisteminden gebelik ICD tanıları ile 901520 SUT kodlu ve 901450 SUT kodlu işlemler retrospektif olarak taranmıştır ve şifreli harici bir bellekte hasta gizliği sağlanarak tek kopya halinde uygun istatistiksel çalışma programlarına kayıt edilmiştir. 18 -40 yaş arası kadınlar bu çalışmanın örneklemini oluşturmaktadır. Bu bağlamda gebelik süreci herhangi bir şekilde komplike olmuş preeklampsi – hipo /hipertiroidi – kolestaz vb durumlar gelişmiş kadınlar çalışma kapsamı dışında bırakılmıştır. 
     Örneklemi oluşturan grupta 24 -28'inci hafta OGTT ile aynı gün kontrol edilen HbA1c düzeylerinin 75gr OGTT sonuçları ile korelasyonuna bakılmış ve yine HbA1C test aralığının gestasyonel olumsuz sonuçlar ile ilişkisi (intrauterin gelişme geriliği, preterm doğum, makrozomi, polihidroamnios ve yenidoğan yoğun bakımda hospitalizasyonu gibi durumlar) araştırılmıştır.
Bulgular: Bu çalışmaya 207 hasta (%33,4), 412 sağlıklı birey olarak toplam 619 kadın katılmıştır. Kadınların HbA1c düzeyleri ortalamasının 5,15 ± 0,42 (4,1-6,4) olduğu gözlendi.
        GDM'li gruptaki kadınların C/S ile doğum yapma sıklığı (%75,8) ve yaş ortalaması literatürle benzer şekilde sağlıklı gruptaki kadınlardan anlamlı düzeyde yüksek gözlendi (p=0,001). Bu bulgulara ek olarak GDM'li kadınlarda, Makrozomi, Polihidroamnios ve YDYBÜ yatışı gözlenme sıklıkları anlamlı düzeyde yüksek görüldü (p<0,05). Diğer klinik özelliklerin hasta ve kontrol gruplarında benzer sıklıklarda gözlendi (p>0,05)
     HbA1c parametreleri ROC (Receiver operating characteristic) analizi ile incelenmiştir. Hastalık için HbA1c parametresi üzerinden hesaplanan ROC Eğri Altında Kalan (Area Under of the Curve) değerinin istatistiksel olarak anlamlı düzeylerde olmadığı gözlenmiştir (EAA (%95 GA) 0.942 (0,923-0,961); p=0,001). Elde edilen 5,35 kesim noktasının hastalık tespitinde duyarlılık oranının 0,773, özgüllük oranın ise 0,944 olduğu tespit edilmiştir.
      HbA1c düzeylerinde bir kesme değeri hesaplanmasını takiben (5,35) biyokimyasal parametre düzeylerinin kesim noktası üstü ve altı gruplar arasında anlamlı farkları olup olmadığına bakılmıştır. HbA1c değeri 5,36 ve üstü gruptaki kadınların C/S ile doğum yapma, Preterm Eylem, Polihidroamnios ve YDYBÜ yatışı gözlenme sıklıkları anlamlı düzeyde yüksek görüldü (p<0,05).
Sonuç: HbA1c'nin GDM'yi saptamada OGTT'nin yerini alabilecek yeterli sensitivite ve spesifitede olmadığı tespit edildi. Oral glukoz yükleme ve tolerans testlerinin plazma HbA1c değeri ile yapılan tarama testine üstünlüğü göz önüne alınırsa HbA1c değeri ile tarama yalnızca zorunlu hallerde başvurulması gereken bir yöntem olarak görünmektedir. Oral glukoz tolerans testi hala altın standart tanı yöntemi olarak yerini korumaktadır. 
     GDM'yi predikte etmek amacıyla belirlenen HbA1c kesme değeri hesaplanarak yapılan incelemede ise HbA1c kesme değeri 5,35 olarak alındığında HbA1c değerleri 5,35'ten fazla olan grupta preterm eylem, C/S ile doğum yapma, polihidroamnios ve YDYBÜ yatışı gözlenme sıklıklarının anlamlı şekilde fazla izlendi. Bu veriler HbA1c'nin olumsuz gebelik sonuçlarını predikte etme konusunda ümit verici olabileceğini ve bu alanda daha geniş çaplı ve prospektif çalışmalar ile desteklenmesi gereken data ihtiyacını vurgular niteliktedir.

Abstract:
Objective:  Gestational diabetes mellitus (GDM) is a pathology that is first diagnosed in the second or third trimester of pregnancy, in which pre-existing type 1 and 2 diabetes is excluded, according to the definition of the American Diabetes Association (ADA). This disease is a serious condition that can lead to complications during pregnancy for both mother and fetus. GDM is associated with increased cesarean section rates, amniotic fluid abnormalities, and macrosomia.
    Although OGTT is the diagnostic test recommended by international organizations for the diagnosis of GDM, it is a time-consuming and uncomfortable method for pregnant women that requires at least 8 hours of patient fasting.
    HbA1c is routinely used in the diagnosis of diabetes, monitoring glycemic control and guiding treatment. HbA1c test does not require prolonged fasting, it is more comfortable for pregnant women than 100 g OGTT. HbA1c can be measured at any time of the day, has less biological variation, and has higher reproducibility and better analytical stability.
     However, there is no recommendation yet for the use of HbA1c in the diagnosis of GDM. There are studies that measure the usability of HbA1c in the diagnosis of GDM by comparing it with 75 g and 100 g OGTT.
      In our clinic, we use 75 gr OGTT in the second trimester for the diagnosis of GDM. In this study, we aimed to determine the role of HbA1c in predicting GDM as a screening and diagnostic test by evaluating the HbA1c levels of pregnant women diagnosed with GDM by performing 75 g OGTT. Our goal is to determine the relationship between GDM and HbA1c values and its ability to predict possible pregnancy complications.
Methods:  Our study included pregnant women without diagnosed diabetes who applied to Çanakkale Onsekiz Mart University Health Application and Research Center, Department of Obstetrics and Gynecology between 01/01/2017 - 01/06/2021 for the purpose of performing OGTT (oral glucose tolerance test) during pregnancy. Pregnancy ICD diagnoses and procedures with SUT code 901520 and SUT code 901450 were scanned retrospectively from the hospital electronic patient registration system and recorded in appropriate statistical study programs in a single copy by ensuring patient confidentiality in an encrypted external memory. Women between the ages of 18 and 40 constitute the sample of this study. In this context, women whose pregnancy process was complicated in any way and preeclampsia - hypo / hyperthyroidism - cholestasis etc. developed conditions were excluded from the study. 
Findings:    A total of 619 women, including 207 patients (33.4%) and 412 healthy individuals, participated in this study. It was observed that the mean HbA1c levels of the women were 5.15 ± 0.42 (4.1-6.4).
     The frequency of giving birth by C/S in women in the GDM group (75.8%) and the mean age were significantly higher than the women in the healthy group, similar to the literature (p=0.001). In addition to these findings, the frequency of macrosomia, polyhydramnios, and NICU admission was found to be significantly higher in women with GDM (p<0.05). Other clinical features were observed at similar frequencies in the patient and control groups (p>0.05).
      HbA1c parameters were analyzed by ROC (Receiver operating characteristic) analysis. It was observed that the Area Under of the Curve value calculated over the HbA1c parameter for the disease was not statistically significant (AUC (95% CI) 0.942 (0.923-0.961); p=0.001). The sensitivity ratio of the 5.35 cutoff points obtained was 0.773 and the specificity ratio was 0.944 in disease detection. 
    After calculating a cut-off value in HbA1c levels (5,35), it was examined whether there were significant differences in biochemical parameter levels between the groups above and below the cut-off point. The frequency of giving birth with C/S, Preterm Labor, Polyhydramnios, and NICU hospitalization was found to be significantly higher in women in the group with an HbA1c value of 5.36 and above (p<0.05).
Conclusion: It was determined that HbA1c did not have sufficient sensitivity and specificity to replace OGTT in detecting GDM. Considering the superiority of oral glucose loading and tolerance tests over the screening test performed with plasma HbA1c value, screening with HbA1c value seems to be a method that should be applied only in cases of necessity. Oral glucose tolerance test still remains the gold standard diagnostic method.
      In the analysis performed by calculating the HbA1c cut-off value determined to predict GDM, when the HbA1c cut-off value was taken as 5.35, the frequencies of preterm labor, delivery with C/S, polyhydramnios and NICU hospitalization were found to be significant in the group with HbA1c values higher than 5.35. overwatched. These data emphasize that HbA1c may be promising in predicting adverse pregnancy outcomes and the need for data in this area that should be supported by larger and prospective studies.