Çocukluk çağı hepatit B infeksiyonunda nükleozid analoglarının kullanımı sırasında polimeraz geni mutasyonları /
Yazar: ÖZLEM D. SÜOĞLU
Danışman: PROF. DR. SEMRA SÖKÜCÜ
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2001
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
61 ÖZET Bu çalışmada kronik hepatit B infeksiyonu nedeniyle nükleozdd analoglan ile tedavi gören çocuklarda HBV polimeraz geni mutasyonlannın görülme sıklığını ve tedaviye yanıt üzerindeki etkisini belirlemeyi amaçladık. Temmuz 1998 - Mart 2001 tarihleri arasında İÜ İstanbul Tıp Fakültesi Pediyatrik Gastroenteroloji ve Hepatolpji Polikliniğinde kronik B hepatiti tanısı konarak nükleozdd analoglan ile tedavi edilen 18 ay-18 yaş arası (9.37 ± 3.65 yıl, E/K: 5/2) 35 hasta çalışma grubumuzu oluşturdu. Hastaların % 68.6'sı naive iken, 11 hasta daha önce interferon alfa tedavisi görmüş ve tedavi tamamlanalı en az 12 ay geçmiş olmasına karşın yanıtsız kalmıştı. Çalışma grubunun tedavi öncesi ortalama HBV-DNA düzeyi 3143.55 pg/ml (sınırlar 88- 16780 pg/ml) olup hastaların dörtte üçünde 2000 pg/ml'nin üzerindeydi. Hastalarımızın yine dörtte üçünden fazlasında karaciğer biyopsisinde hafif histolojik aktivite saptanmıştı. Çalışmanın başında hastaların, interferon alfa + lamivudin ve interferon alfa + famsiklovir tedavilerinden birini almak üzere randomize edilmesi planlandı. Ancak ilk 12 aylık dönemden sonra lamivudin tedavisinin famsiklovir tedavisinden belirgin olarak üstün gözükmesi nedeniyle sonraki 20 aylık dönemde tüm hastalara lamivudin verildi. Böylelikle 27 hasta interferon alfa + lamivudin (Grup I), 5 hasta interferon + famsiklovir (Grup ET) ve tedavi öncesi otoantikor pozitifliği nedeniyle interferon verilemeyen 3 hasta ise lamivudin monoterapi (Grup İÜ) aldı. Çalışmanın başmda tedavi başlanan ilk 13 hastaya 6 ay boyunca eş zamanlı başlanan kombine tedavi uygulandı; sonraki 19 hastada ve lamivudin monoterapi alan hastaların tamamında ise 6 aylık eş zamanlı kombinasyon tedavisinden sonra tedavinin lamivudin kolu antiHBe serokonversiyonu gelişene dek 12-18 ay daha uzatıldı. Tüm hastaların tedavi aranda 6- 18. aylar arasında alınan serum örneklerinde tedaviye yanıt durumuna bakılmaksızın en az bir kez INNOLIPA HBV DR km* kullanılarak HBV polimeraz geni analizi uygulandı. Daha önce tedavi görmüş hastaların tamamında, naive hastaların ise 9'unda tedavi öncesi serum örneklerinde de polimeraz geni incelendi. Polimeraz geni mutasyonlan tedavinin ilk 12 ayında saptandığında erken mutasyonlar, 12. aydan sonra saptandığında ise geç mutasyonlar olarak adlandırıldı. Tedavi sırasında her ay transaminaz düzeyleri, 3 aylık aralarla HBeAg, AntiHBe ve HBV-DNA düzeyleri bakılarak tedaviye yanıt durumu değerlendirildi.62 Tedavi sırasında hastalar klinik olarak ve pankreatik enzimler de dahil olmak üzere biyokimyasal tetkiklerle olası yan etkiler yönünden izlendi. İnterferona bağlı olası otoimmunite gelişimi açısından tab, mab, ANA,SMA ve LKM tetkikleri yapıldı. Polimeraz geninde mutasyon gelişimi açısından verilerin değerlendirildiği dönemde çalışma grubunun tedaviye yanıt durumu incelendiğinde, 25 hastanın tedavisi tamamlanmış, 10 hastanın ise 6 aylık interferon tedavi süresi dolmuş, interferon monoterapi ile tedavileri devam etmekteydi. Bütünde HBV-DNA negatifleşme oranı % 60, antiHBe serokonversiyonu oranı ise % 34.3 'tü. Tedavi gruplarına göre bu oranlar sırasıyla Grup I'de % 70 ve % 40.7, Grup ITde % 20 ve % 0, Grup UTte % 33 ve % 33 olarak bulundu. Tedavisi tamamlanmış olan hastalarda kalıcı yanıt yalnızca grup I'deki hastalarda % 47.4 oranında saptandı, diğer tedavi gruplarında tedavi yanıtı kalıcı olmamıştı. Tedavi öncesi alınan serum örneklerinin hiçbirinde polimeraz geninde mutasyon saptanmadı. 35 hasta içinde grup I'de tedavi sırasında 15. ayda breakthrough gelişen tek hastada polimeraz geni wild tiple uyumlu bulundu. Erken polimeraz geni mutasyonlannın araştırıldığı 33 serum örneğinden birinde (% 3) C domainin 552. kodonunda (YMDD motifi) metiyonin izolösin değişimi (YEDD), 555. kodonunda valin izolösin değişimi saptandı. Bu hasta interferon alfa + famsiklovir kombinasyonu alan ve tedaviye primer olarak yanıtsız kalan bir hastaydı. Geç polimeraz geni mutasyonlannın araştırıldığı 7 serum örneğinden ikisinde (% 28.6) mutasyon saptandı. Bu hastalardan biri lamivudin monoterapisine virolojik yanıt alınamamış olan bir çocuktu; polimeraz geninin 552. kodonunda metiyonin izolösin değişimi (YTDD) meydana gelmişti, interferon alfa + lamivudin kombinasyonu almış olan diğer hastada C domainin 552. kodonunda metiyonin izolösin değişimiyle (YTDD) birlikte metiyonin valin değişiminin (YVDD) de gözlendiği mikst tipte bir infeksiyon söz konusu idi. Aynı hastada 555. kodon valin izolösin değişimi ve B domainin 528. kodonunda lösin metiyonin değişimi de saptandı. Bu hasta 6 aylık interferon alfa ve 12 aylık lamivudin tedavisi sonrası HBV-DNA'sı negatifleşmiş, antiHBe serokonversiyonu göstermiş bir hastaydı. Tedavi sonrası 14 aylık takibinde de nüks meydana gelmedi. interferon alfa ile birlikte ya da tek başına nükleozid analogu tedavisi ile çocuklarda tedaviyi sonlandırmayı gerektirecek ciddi yan etki saptamadık. Çalışma grubunun bütününde % 22.9 oranında kemik iliği inhibisyonu, % 8.6 oranında pankreatik enzimlerde asemptomatik yükselme, % 20 oranında izole otoantikor pozitifleşmesi (1 hastada tab, 4 hastada ASMA, 2 hastada ANA) belirlendi.63 Lineer regresyon analizinde tedaviye yanıt ile polimeraz geni mutasyonlannın gelişimi arasında bir ilişki saptanmadı. Nükleozid analoglan ile tedavi süresi, histolojik aktivite indeksi ve tedavi protokolü tedaviye yanıt üzerinde olası etkili gözüken faktörler olarak belirlendi. Çalışmamız sonucunda, pediyatrik yaş grubunda nükleozid analoglannın kullanımının güvenli olduğu yolunda bulgular elde edildi. Pediyatrik hastalarda da, benzer güvenlilik profillerine karşın, erişkinlerde alınan sonuçlara benzer şekilde lamivudin tedavisi famsiklovir'den daha etkili gözükmektedir, interferon ile kombinasyon tedavisi, tedaviye yanıtı hızlandırmakta ve yanıt oranını arttırmaktadır. Bu çalışmada elde edilen bulgular ışığında nükleozid analoglan ile tedavi sırasında p geni mutasyonlannın çocuklarda da erişkindekine benzer sıklıkta geliştiği, tedavi süresinin uzaması ile birlikte mutasyon olasılığının arttığı söylenebilir. Ancak bulgularımız, p geni mutasyonlannın tedaviye yanıtı belirleyici olmadığını, breakthrough gelişiminde p geni mutasyonlan dışında faktörlerin de aranması gerektiğini ortaya koymuştur.

Abstract: