Allojenik hematopoetik kök hücre transplantasyonu yapılmış hematoloji hastalarında varicella zoster virüs (VZV) enfeksiyonu sıklığı ve asiklovir profilaksi süresinin etkinliği
Varicella Zoster Virus (VZV) infection frequency and effectiveness of acyclovir prophylaxis duration in hematology patients with allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
Yazar: GALİP ARICI
Danışman: PROF. DR. ELİF İNCE
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Asiklovir = Acyclovir ; Hematoloji = Hematology ; Hematopoetik kök hücre transplantasyonu = Hematopoietic stem cell transplantation ; Kan hastalıkları = Hematologic diseases ; Profilaksi = Prophylaxis ; Varicella zoster virüsü = Varicella zoster virus

Özet:
Allojenik Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyonu Yapılmış Hematoloji Hastalarında Varicella Zoster Virüs (VZV) Enfeksiyon Sıklığı ve Asiklovir Profilaksi Süresinin Etkinliği
Amaç:	 Varicella Zoster Virus (VZV) enfeksiyonu hematopoetik kök hücre transplantasyonu (HKHT) sonrası geç dönemde görülen en sık viral enfeksiyondur ve sıklığı %16 ile %41 arasında bildirilmektedir. VZV enfeksiyonundan korunmak için asiklovir profilaksisi HKHT sonrası en az 1 yıl önerilmektedir. Pediatrik hastalarda bilgi daha azdır ve en uygun profilaksi uygulaması konusunda çalışmalar devam etmektedir. Bu çalışmada pediatrik hastalarda HKHT sonrası VZV enfeksiyon sıklığının, risk faktörlerinin ve klinik özelliklerinin belirlenmesi amaçlandı.
Gereç ve Yöntem: Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji Bilim Dalı tarafından 1 Ocak 1996 ile 1 Ocak 2020 tarihleri arasında allojenik HKHT uygulanan hastalar retrospektif olarak incelendi. Hastaların VZV (suçiçeği ve herpes zoster (HZ)) geçirme durumu dosyalarından veya hastalarla telefon görüşmesi yapılarak öğrenildi. HZ gelişimi açısından risk faktörleri olarak yaş, cinsiyet, tanı, verici doku tipi uyum durumu, kök hücre kaynağı, hazırlık rejimleri, ATG kullanımı, GVHH gelişme durumları, immünsüpresif tedavi süresi, HKHT sonrası 6. 9. 12. 18. ve 24. ay lökosit, CD4 T lenfosit ve CD8 T lenfosit sayıları, asiklovir kullanım süreleri, HKHT öncesinde suçiçeği geçirme ve suçiçeği aşısı ile aşılanma durumları HZ geçiren ve geçirmeyen gruplarda karşılaştırıldı. 
Bulgular: Çalışmaya 260 hasta 273 HKHT dahil edildi. Ortalama yaş 9,97 ± 4,97, K/E oranı 120/153 idi. Nakillerin %57,5'i malign, %42,5'i benign hastalık için uygulanmıştı. Nakillerin %86,1'i tam uyumlu akraba vericidendi. Kök hücre kaynağı %67,4 kemik iliği, %27,5 periferik kandı. Hazırlama rejimi %88,3 hastada miyeloablatifti. ATG nakillerin %49'unda, TBI %9,5'inde kullanıldı. GVHH profilaksisi %64,5 nakilde CSA + MTX idi. Akut GVHH %26, kronik GVHH %16,5 oranında görüldü. Hastalarda HKHT sonrası izlem süresi ortanca 2325 gün (18-7579) idi. Hastaların %21,2'sinde (n= 58) HZ, %1,5'inde suçiçeği enfeksiyonu gelişti. HKHT sonrası ortanca 354 (55-3433) günde HZ gelişti. Nakil sonrası en fazla HZ geçirilen dönem %43,1 ile (n: 25) HKHT sonrası 6 ay – 1 yıl arasıydı. Asiklovir profilaksisi ortanca 184 gün (11-1408) uygulandı. HZ geçiren hastaların yaş ortalaması 11,73 ± 4,53 yıldı, K/E oranı 1,3 idi. %86,2'sinde suçiçeği enfeksiyonu öyküsü vardı, %96,6'sı öncesinde suçiçeği aşısı olmamıştı. HZ için tek değişkenli analizde ileri yaş, kız cinsiyet, suçiçeği geçirme öyküsü, suçiçeği aşısı olmamış olma, uzun immünsüpresif kullanımı, 9. ve 12. aylarda lenfosit ve CD4 sayılarının ve CD4/CD8 oranının düşük olması anlamlı bulunurken, çok değişkenli analizde suçiçeği geçirme öyküsü ve 12. aydaki düşük CD4/CD8 oranı anlamlı bulundu. 
HZ geçiren hastalarda, HZ en sık %31 (n: 18) ile torakal dermatomda görülürken %19'unda (n: 11) dissemine hastalık gelişti. Hastane yatış süreleri ortalama 8,10 ± 3,53 gün olup en uzun hastane yatış süresi 20 gündü. Hiçbir hasta HZ nedeniyle hayatını kaybetmedi. 
Sonuç: Ortalama 6 ay uygulanan asiklovir profilaksisi ile HKHT sonrası HZ %21,2 oranında görüldü. Bu sonuç literatürde profilaksi kullanılmayan nakillere göre düşük, 1 yıldan uzun süre profilaksi kullanılan nakillere göre yüksekti. Çalışmamızda literatürle uyumlu olarak asiklovir profilaksisi süresince HZ riski düşük olmasına karşın asiklovir kesimi sonrasında HZ riskinin özellikle T hücre sayılarının normale yakın değerlere ulaşana kadar devam ettiği gösterilmiştir. HKHT sonrası HZ profilaksisi kesilirken hastaların T hücre yapılanmasının göz önünde bulundurulması HZ riskini azaltmak açısından önemlidir. 
Anahtar Kelimeler: Hematopoetik kök hücre transplantasyonu, herpes zoster, varicella zoster virüs, asiklovir profilaksisi

Abstract:
Varicella Zoster Virus (VZV) Infection Frequency and Effectiveness of Acyclovir Prophylaxis Duration in Hematology Patients with Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation
	Aim: Varicella-Zoster Virus (VZV) infection is the most common viral infection seen in the late period after hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), and its frequency is reported to be between 16% and 41%. Acyclovir prophylaxis is recommended for at least 1 year after HSCT to prevent VZV infection. Information is less in pediatric patients and studies are continuing on the most appropriate prophylaxis practice. In this study, it was aimed to determine the frequency of VZV infection, risk factors and clinical features after HSCT in pediatric patients.
	Materials and methods: Patients who underwent allogeneic HSCT between January 1, 1996 and January 1, 2020 by Ankara University Faculty of Medicine, Department of Pediatric Hematology were retrospectively reviewed. VZV (chickenpox and herpes zoster (HZ)) status of the patients was learned from their files or by making phone calls to the patients. Age, gender, diagnosis, donor tissue type compatibility, stem cell source, preparation regimens, use of ATG, development of GVHD, duration of immunosuppressive treatment, 6th, 9th, 12th, 18th and 24th months after HSCT as risk factors for the development of HZ. Leukocyte, CD4 T lymphocyte and CD8 T lymphocyte counts, duration of acyclovir use, varicella before HSCT and vaccination with varicella vaccine were compared in groups with and without HZ.
	Results: 260 patients and 273 HSCT were included in the study. The mean age was 9.97 ± 4.97 years, and the F/M ratio was 120/153. 57.5% of the transplants were performed for malignant and 42.5% for benign disease. 86.1% of the transplants were from a fully matched relative donor. Stem cell source was bone marrow 67.4% and peripheral blood 27.5%. The priming regimen was myeloablative in 88.3% of patients. ATG was used in 49% of transplants and TBI in 9.5%. GVHD prophylaxis was CSA + MTX in 64.5% transplants. Acute GVHD was seen in 26%, chronic GVHD was seen in 16.5%. The median follow-up period after HSCT was 2325 days (18-7579). HZ developed in 21.2% (n= 58) of the patients, and chickenpox infection in 1.5%. HZ developed in a median of 354 (55-3433) days after HSCT. The period with the highest HZ after transplantation was between 6 months and 1 year after HSCT with 43.1% (n: 25). Acyclovir prophylaxis was administered for a median of 184 days (11-1408). The mean age of the patients who had HZ was 11.73 ± 4.53 years, and the F/M ratio was 1.3. 86.2% had a history of chickenpox infection, 96.6% had not had chickenpox vaccine before. For HZ, advanced age, female gender, history of chickenpox, no varicella vaccination, long immunosuppressive use, low lymphocyte and CD4 counts and CD4/CD8 ratio in the 9th and 12th months were significant in the univariate analysis. and low CD4/CD8 ratio at 12 months was found to be significant.
	In patients who had HZ, HZ was most frequently seen in the thoracic dermatome with 31% (n: 18) and disseminated disease developed in 19% (n: 11). The mean hospital stay was 8.10 ± 3.53 days, and the longest hospital stay was 20 days. No patient died due to HZ.
	Conclusion: With acyclovir prophylaxis applied for an average of 6 months, HZ was observed at a rate of 21.2% after HSCT. This result was lower than transplants without prophylaxis and higher than transplants with prophylaxis for more than 1 year in the literature. In our study, consistent with the literature, it was shown that although the risk of HZ was low during acyclovir prophylaxis, the risk of HZ continued after acyclovir withdrawal, especially until T cell counts reached close to normal values. It is important to consider the T cell structure of the patients when HZ prophylaxis is discontinued after HSCT in order to reduce the risk of HZ.
Key words: Hematopoietic stem cell transplantation, herpes zoster, varicella zoster virus, acyclovir prophylaxis