Peroksizom Proliferatör Aktive Reseptör-? Agonisti Pioglitazon'un enkapsüle peritoneal fibrozis modelinde periton membranı üzerine olan etkileri
Pioglitazone reduces peritoneal fibrosis via inhibition of TGF-ß, MMP-2 and MMP-9 in a model of encapsulating peritoneal sclerosis
Yazar: FUNDA SAĞLAM
Danışman: PROF. DR. TANER ÇAMSARI
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Nefroloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2009
Konu: Nefroloji = Nephrology

Özet:
Giriş: Periton fibrozisi sürekli ayaktan periton diyaliz tedavisinin (SAPD) sonlandırılmasında önemli bir nedendir. Günümüzdeki kanıtlar periton fibrozisinin gelişmesinde matriksin aşırı üretiminin sorumlu olabileceğini düşündürmektedir. SAPD'li hastalarda gelişen periton fibrozisinin tedavisi yüz güldürücü değildir. Ağızdan anti-diyabetik ilaçların yeni bir sınıfı sayılan tiazolidinedionlar (TZD), nükleer reseptör hormon ailesinin üyesi olan peroksizom proliferatör aktive reseptör-? (PPAR-?)'yı uyarmaktadırlar. In vitro çalışmalarla, PPAR-aktivatörlerinin hücre dışı matriks yapımını, TGF-ß, tip 1 kollajen, fibronektin ve MMP-9 başta olmak üzere MMP sentezini de baskıladığı ortaya konmuştur. PPAR etkinliğinin, plazminojen aktivatör inhibitör (PAI-1) ve TGF-ß sentezini baskılayarak glomeruler hücre artışını azalttığı gösterilmiştir Peritonda ya da periton fibrosis modelinde PPAR-? ve agonistlerinin işlevi iyi bilinmemesine karşın, insan periton mezotel hücrelerinde PPAR-? bulunduğu ve agonistlerinin TGF- ß1 yapımını azalttığı gösterilmiştirAmaç: Klorheksidin ile oluşturulan periton fibrozisinde pioglitazonun fibrozis üzerine olan etkisini belirlemek ve periton dokusundaki MMP-2, MMP-9, TIMP-1, TIMP-2 ve TGF- ß'yi baskılayarak yapımı üzerine etkisini araştırmaktır.Gereç ve Yöntem: Çalışmaya 32 adet Wistar albino sıçan alındı. Periton fibrozisi oluşturmak için %0,1'lik klorheksidin (KH) kullanıldı. Sıçanlar 4 gruba ayrıldı: Grup 1; SF grubu, Grup 2; SF+Pioglitazon grubu, Grup 3; KH grubu, Grup 4; KH+Pioglitazon grubu. Model için KH ve tedavi14 gün boyunca uygulandı .Sıçanlar sakrifiye edildi ve paryetal periton için karın ön duvarından ve visseral periton için karaciğerden örnekler alındı.Bulgular: KH ile oluşturulan periton fibrozisi modelinde, pariyetal ve visseral peritonda enflamasyon, periton zarında kalınlık artışı ve fibrozis yüzdesinde anlamlı bir artma saptandı. Pioglitazon tedavisi uygulanan grupta KH grubu ile karşılaştırıldığında, enflamasyon skorunda, periton zarı kalınlığı ve fibrozis yüzdesinde anlamlı bir azalma olduğu gösterilmiştir. KH grubuna Pioglitazon tedavisi verildiğinde pro-MMP-2 ve pro-MMP-9'da anlamlı bir baskılanma saptanmıştır. Pioglitazon tedavisi EPS modelinde TIMP-1 ve TGF-ß etkinliğinde de anlamlı bir baskılanma sağlamıştır.Sonuç: Sonuç olarak; PPAR- ? agonisti pioglitazon, deneysel EPS modelinde jelatinazları ve TGF-ß'yı baskılayarak, periton zarı enflamasyonunu, periton duvar kalınlığını ve fibrozisi iyileştirmiştir.Bu bulgular ışığında, diyabetik nefropati ilişkili SDBY hasta sayısının hızla arttığı göz önünde bulundurulduğunda, bu hasta grubunda uygulanabilecek tiazolidinedion tedavisinin kalp damar sağlığı yanı sıra, periton işlevi üzerine de olumlu etkisinin olabileceği düşünülebilir. Risk altındaki hastalarda, pioglitazonun bu potansiyel etkisi, nadir ancak ölümcül bir komplikasyon olan EPS'nin önlenmesi ya da tedavisinde göz önünde bulundurulmalıdır.

Abstract:
Introduction: Peritoneal dialysis (PD) is an established renal replacement therapy modality in end-stage renal disease (ESRD) patients. Although, after long-term treatment, peritoneal fibrosis (PF) results as a serious complication in some patients, causing membrane failure. Long term and progressive fibrosis may lead to encapsulating peritoneal sclerosis (EPS), the irreversible sclerosis of both visceral and peritoneal peritoneum which is associated with the symptoms of ileus and is life threatening. It is well known that increased production of ECM and decreased production of matrix-degrading proteinases (MMPs) results with the cumulation of ECM leading to fibrosis. Thiazolidinediones (TZDs), synthetic peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-? ligands, having central role in insulin sensitization and adipogenesis and used extensively in patients with diabetes, are involved in the inflammatory cascade and reduce inflammation and fibrosis due to their ability to down-regulate proinflammatory gene expression and inflammatory cell functions.Objective: We investigated the effects of pioglitazone on fibrosis, tissue TGF-ß, MMP-2 and MMP-9 activation in an experimental model of EPS.Method: The EPS model was induced by the injection of 0.1% CG and 15% ethanol dissolved in saline (3ml) for 14 days intraperitoneally (IP). A total of 32 female Wistar albino rats were randomized to four groups. Group 1 (n:8); the control (C) group, received 0.9% saline, group 2 (n:8); the pioglitazone (Pio) group, received pioglitazone and 0.9% saline, group 3 (n:8); the encapsulating peritoneal sclerosis group, received intraperitoneal chlorhexidine gluconate (CG), group 4 (n:8); the treatment group, received CG and pioglitazone (CG+Pio). Pioglitazone (30mg/kg) was administered daily (group Pio and CG+Pio) by gavage for 14 days.Results: In the EPS group, all rats developed parietal and visceral peritoneal inflammation and fibrosis. The treatment group (CG+Pio) showed significant reduction in parietal and visceral peritoneal inflammation and submesothelial tickness as well as fibrosis. Rats with EPS receiving Pioglitazone demonstrated a similar visceral peritoneal inflammation score with the control groups (C, Pio). pro-MMP-2 was importantly supressed by pioglitazone treatment in EPS. Pioglitazone itself (Pio) induced pro-MMP-2 supression. Both EPS and treatment groups had a significant higher MMP-2 activity than the controls. Pro-MMP-9 level in the EPS group was higher when compared with the controls (C and P). Pioglitazone treatment showed a significant pro-MMP-9 supression. When compared with controls (C, Pio), TIMP-1 level was higher in the CG group. Pioglitazone treatment significantly supressed TIMP-1 level. However the TIMP-1 activity in the treatment group was still higher than the control groups (C, Pio). The EPS model resulted with an induction of TGF-ß level and Pioglitazone treatment provided a significant reduction of TGF-ß level.Conclusion:Considering statistically significant decrease in peritoneal inflammation, submesothelial tickness as well as fibrosis, along with decreased pro-MMP-2, pro-MMP-9, TIMP-1 and TGF- ß activation in pioglitazone treated group, it seems pioglitazone, via MMP and TGF- ß inhibition, may lessen accumulation of peritoneal ECM and fibrosis to some extent in an EPS model.