Farklı dezenfeksiyon yöntemlerinde ranitidin'in n-nitrosodimetilamin (NDMA) öncü maddesi olarak davranışının incelenmesi
The investigation of behaviour of ranitidine as a precursor of n-nitrosodimethylamine (NDMA) in different disinfection methods
Yazar: NİLAY BİLGİN
Danışman: DOÇ. DR. ELİF PEHLİVANOĞLU MANTAŞ
İstanbul Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Çevre Mühendisliği Ana Bilim Dalı / Çevre Bilimleri ve Mühendisliği Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2014
Konu: Çevre Mühendisliği = Environmental Engineering

Özet:
Dezenfeksiyon yöntemleri, sulara gerekli standartlara uygunluğunun sağlanması ve içerisinde bulunan patojen mikroorganzimaların giderilmesi amacıyla uygulanırken, kullanılan dezenfektana ve suda bulunan öncü madde varlığına bağlı olarak değişen, çeşitli dezenfeksiyon yan ürünleri (DYÜ) oluşturur. Yakın geçmişte bir DYÜ olduğu saptanan N-Nitrosodimetilaminin (NDMA), 10 ng/L konsantrasyonda bulunması durumunda milyonda bir kanser riski oluşturduğu Amerika Birleşik Devletleri Çevre Koruma Ajansı tarafından belirtilmiştir (USEPA, 1999). Yapılan çalışmalarla, çeşitli yiyecek ve içeceklerde bulunduğu tespit edilen NDMA' nın oluşabilmesi için, ortamda öncü maddelerin varolması gerektiği ve bu öncü maddelerin, doğal organik maddeler ve çeşitli antropojenik kirleticiler olabileceği bilinmektedir. Özellikle, yakın zamanda H2 reseptör antagonisti olarak çalışan ve yüzeysel sularda belirli konsantrasyonlarda bulunan ilaç etken maddesi ranitidinin yüksek bir dönüşüm oranıyla NDMA oluşturduğu saptanmıştır (Le Roux ve diğ, 2011; Schmidt ve diğ, 2006; Shen ve Andrews, 2011a). Bunun yanında, başka ilaç etken maddelerinin de NDMA öncü maddesi gibi davrandığı bilinmektedir.
Dezenfeksiyon sonrası oluşan NDMA konsantrasyonu, öncü madde varlığının yanı sıra, kullanılan yöntemle de ilişkilidir. Klorlama, kloraminleme ve ozonlama proseslerinde, farklı konsantrasyonlarda NDMA oluştuğu bilinmesine rağmen, bu dezenfeksiyon yöntemlerinin NDMA oluşturmaları açısından karşılaştırmalı olarak incelendiği çalışma sayısı çok azdır (Shah ve diğ, 2012; Zhao ve diğ, 2008). Ayrıca, dezenfeksiyon sırasında sağlanan işletim koşullarının NDMA konsantrasyonunu etkilediği bilinmektedir. Örneğin; kütlece Cl2/N oranı ya da pH, kloramin türlerini monokloramin ve dikloramin konsantrasyonu üzerinden değiştirerek NDMA oluşumunu etkilemektedir. Yapılan çalışmalar, monokloraminin ve dikloraminin NDMA oluşturma potansiyellerinin birbirinden farklı olduğunu göstermekte fakat, NDMA oluşumundaki baskın türün hangisi olduğuna dair kesin bir sonuç sağlayamamaktadır.
NDMA oluşum reaksiyonları ve bu reaksiyonların etkilendiği deneysel koşullar hakkında kesin bir bilgi olmaması nedeniyle, öncelikle yaygın kullanımı, içme suyunda bulunma ihtimali ve kimyasal yapıları nedeniyle seçilen çeşitli ilaç etken maddeleri NDMA oluşturma potansiyelleri (NDMAOP) açısından karşılaştırılmış ve çalışmalar sonucunda tercih edilen ilaç etken maddesi ranitidinin varlığında, pH, Cl2/N oranı ve bromür varlığı gibi çeşitli deneysel koşullar ve farklı dezenfeksiyon işlemleri ile kombinasyonları oluşturduğu NDMA konsantrasyonları açısından incelenmiştir. Tüm bunlara ek olarak, çalışma kapsamında ranitidinin doğal sularda uğrayacağı fotolizin onun NDMA öncü maddesi olma yeteneğinde bir düşüşe neden olup olmayacağını öğrenmek amacıyla UV ile de deneyler yürütülmüştür.
Yapılan çalışmalar, pH 5 ve 8' de yürütülen kloraminleme deneyleri sonucunda farklı konsantrasyonlarda NDMA oluştuğunu göstermiştir. pH 5' te elde edilen düşük NDMA konsantrasyonu, deneylerde kullanılmak üzere baskın tür monokloramin olacak şekilde hazırlanan kloramin dozlama çözeltisinin pH' ya bağlı olarak karakter değiştirdiğini düşündürmüş ve bu nedenle, pH' nın NDMA oluşumu üzerinde etkisinin daha ayrıntılı incelenmesine karar verilmiştir. Çeşitli pH' larda hazırlanan kloramin dozlama çözeltileri ve numunelerin kullanıldığı deneylerde, asidik pH' larda dikloraminin baskın tür olduğu ve hatta ortamda trikloraminin bulunabileceği, pH' nın 7' den büyük olduğu durumlarda ise, monokloramin konsantrasyonunun arttığı ve bu pH' larda daha yüksek NDMA oluşumunun gözlenmesinin nedeninin monokloramin varlığı olduğu saptanmıştır.
Kademeli kloraminleme deneylerinde, kırılma noktası altında ve üstünde kalacak şekilde seçilen kütlece Cl2/N oranlarına bağlı olarak değişen NDMA konsantrasyonları incelenmiş ve beklendiği gibi yüksek Cl2/N oranında (10) serbest klor varlığına bağlı olarak daha düşük NDMA konsantrasyonu elde edilmiştir. Ayrıca, düşük Cl2/N oranında (4) elde edilen NDMA konsantrasyonunun NDMAOP' nin ancak %1' i olması kademeli kloraminlemenin kloraminlemeye kıyasla öncü maddeyi NDMA' ya daha az dönüştürdüğü göstermiştir.
Çalışma kapsamında incelenen bir diğer parametre ise bromür varlığıdır. Kloraminleme ve kademeli kloraminleme deneylerinde pH' ın 8 olduğu koşullarda NDMA konsantrasyonunda arttırıcı bir etkiye sahip olan bromür iyonunun, NDMA oluşum potansiyeli üzerinde etkisi incelendiğinde bir fark yaratmadığı gözlemlenmiştir. Bu durum, bromürün NDMA oluşum reaksiyonlarını hızlandırdığını ancak, öncü maddenin NDMA oluşturma kapasitesinde herhangi bir değişikliğe neden olmadığını göstermektedir.
Doğal suları temsil etmesi amacıyla, ranitidinin ve bromürün çalışılacak konsantrasyonları hassasiyetle seçilmiştir. Aynı zamanda, ranitidinin doğal sularda, güneş ışığına maruz kalması durumunda konsantrasyonu ve NDMA öncü maddesi olarak davranışındaki muhtemel azalmayı incelemek amacıyla UV deneyleri yürütülmüş ve incelenen her iki pH değeri için de (pH 5 ve 8) UV ışınlarına maruz kalmamış ranitidine kıyasla kloraminle sonrası düşük NDMA konsantrasyonları elde edilmiştir. UV ışınlarının ranitidin üzerinde öncü madde davranışını azaltacak etkiye sahip olduğu görülmüş olmakla birlikte, UV ışınlarının, öncü madde olmayan herhangi bir antropojenik kirleticiyi öncü madde olarak davranabilecek forma dönüştürebilme ihtimali olduğu da gözardı edilmemelidir.
Bu çalışmayla, ranitidinin çeşitli dezenfeksiyon işlemleri sırasında NDMA öncü maddesi olarak davranışı incelenmiş olup, en yüksek NDMA dönüşümünün kloraminleme sırasında oluştuğu sonucu elde edilmiştir. Yürütülen deneyler ile, pH ≥ 7 olduğu durumlarda monokloraminin ortamda baskın tür olduğu ve NDMA oluşumunda da etkin rol oynadığı, bu bağlamda pH' nın dezenfeksiyon işlemleri sırasında işletim koşulu olarak dikkate alınması gerektiği görülmüştür. Bromür iyonunun NDMA oluşumu üzerinde, uygulanan dezenfeksiyon yöntemine ve pH' ya bağlı olarak farklı etkiler göstermesi, özellikle sulama, kullanma ve içme suyu elde etmek amacıyla deniz suyu desalinasyonu yapılan ya da deniz suyu girişimi olan tesislerde dikkate alınmalıdır. Öncü maddenin ozona maruz kalsa bile NDMA oluşturabilme ihtimalinin devam etmesi, içme suyu tesislerinde ranitidin gibi yüksek NDMA oluşturma potansiyeline sahip öncü maddelerin hangi dezenfeksiyon yöntemi uygulanırsa uygulansın kontrolünün gerektiğini göstermektedir.

Abstract:
Disinfection process which is a common tool to remove pathogens from drinking water leads to formation of various disinfection by-products (DBP) depending on the disinfectant used and the type of the precursors present in the water. N-nitrosodimethylamine (NDMA) has been classified as a disinfection by-product and was designated as a possible carcinogen with 1/106 cancer risk at 10 ng/L by United States Environmental Protection Agency (USEPA, 1999).
Along with natural organic matter, some anthropogenic chemicals in wastewater were detected as precursors of NDMA. In recent years, it was found that a H2 receptor antagonist and pharmaceutical residue in surface water, ranitidine, forms NDMA with high conversion ratio during disinfection (Le Roux et al, 2011; Schmidt et al, 2006; Shen and Andrews, 2011a). Other pharmaceutical residues discharged from wastewater treatment plants may also act as precursors of NDMA.
The amount of NDMA formed upon disinfection is significantly affected by the particular disinfection method used. Even though NDMA has been shown to form during most of the disinfection methods including chlorination, chloramination, and ozonation processes, 10 times more NDMA is formed during chloramination than in chlorination (Chen and Young, 2008). There are few studies in the literature on comparative investigation of NDMA formation during chlorination, chloramination and ozonation (Shah et al, 2012; Zhao et al, 2008). Moreover, operation conditions during disinfection may also affect the resulting NDMA concentration. For instance, different Cl2/N ratios and pH of the water will favor different chloramine species such as monochloramine and dichloramine. Recent studies suggest that monochloramine and dichloramine do not have the same ability in NDMA formation but there is no consensus on which form is more dominant in NDMA formation.
The formation pathways as well as the effect of experimental conditions have not been studied widely. In this study, kinetic experiments were conducted on a pharmaceutical, ranitidine, to evaluate the effect of different conditions such as pH, Cl2/N ratio, and the presence of Br-. Also NDMA formation potentials (NDMAFP) of several pharmaceuticals (sulfamethoxazole, diclofenac, erythromycin, ciprofloxacin, and ranitidine) were evaluated. The pharmaceuticals were selected as possible NDMA precursors based on their widespread use and hence possible presence in drinking water sources as well as on their structures. In addition, the effect of UV photolysis of ranitidine to NDMA formation was determined to evaluate the possible decrease in NDMA formation in drinking water sources under natural conditions.
Chloramination experiments performed at pH:5 and pH:8 indicated that the pH of the sample significantly affects the NDMA concentration. Since chloramination was conducted using a preformed chloramine solution prepared to maximize the amount of monochloramine, the difference in the NDMA concentrations suggest a shift from monochloramine to dichloramine during the reaction. It also suggests that monochloramine is a stronger reactant for NDMA formation since the NDMA concentrations obtained at pH:8 are higher than those obtained at pH:5. After 72h, the NDMA concentrations in pH:5 and pH:8 samples were 28,5 and 444,4 ng/L, respectively.
Since the pH was an important factor in the formation of NDMA during chloramination, further experiments were conducted to evaluate the effect of pH both as a factor in the sample and in the chloramine solution. The different combinations of pHsample and pHsolution are used to evaluate the presence of and change in the chloramine species throughout the experiment in addition to their effect on NDMA formation. The pHsolution determines the chloramine species that will be added to the sample and it is expected that at pH values ≥7, the dominant chloramine species is monochloramine (NH2Cl). On the other hand, at lower pH values, dichloramine (NHCl2) is expected to be the dominant species. Our results indicate that the responsible chloramine species for the formation of NDMA is monochloramine, at least when the precursor is ranitidine.
During chlorination, the concentration of NDMA was relatively insignificant compared to chloramination for both Cl2/N ratios. Nevertheless, the NDMA concentration was smaller when a Cl2:N ratio of 10 was used compared to a Cl2:N ratio of 4 as expected due to the presence of free Cl2 after the chlorination breakpoint. Even in the samples with a low Cl2/N ratio (4), the highest NDMA concentration was approximately 1% of the NDMAFP of the same ranitidine concentration indicating that chlorination is not effective for converting the NDMA precursor to NDMA.
To evaluate the possible effect of bromide ion on NDMA formation, experiments with samples having Cl2/N ratios of 10 and 4 were repeated with the presence of 1mg/L Br-. The results indicate that the presence of Br- during chlorination increases NDMA formation significantly, resulting in NDMA concentrations of 66 and approximately 90 ng/L at t:0h, for Cl2/N ratios of 10 and 4, respectively. Although no additional NDMA was formed at the high Cl2/N ratio, NDMA concentration increased further to 117 ng/L after 72 h at Cl2/N: 4. When compared with the results obtained in chlorination in the absence of bromide ion which were less than 5 ng/L for both Cl2/N ratios, these results indicate that extra attention should be paid to drinking water sources containing bromide since even when only chlorination is applied there is a risk of forming high concentration of NDMA in treated water.
The formation of NDMA as a disinfection by-product depends on the presence of an NDMA precursor. To examine to possibility for the removal of NDMA precursors in order to decrease the NDMA formation upon disinfection, a solution containing ranitidine was chloraminated after being exposed to UV-light at pH:5 and pH:8. The effect of photolysis on the decrease of ranitidine concentration can be observed by the decrease in the NDMA concentration for both pH:5 and pH:8. The decrease was particularly significant for pH:8 where concentration decreased by almost an order of magnitude. Morever, NDMA formation reaction also seemed to slow down. Even though the reaction was completed after 24 h for un-exposed ranitidine, the NDMA concentration did not level off for the UV-exposed sample. The effect of photolysis of ranitidine in terms of reducing its ability to act as an NDMA precursor was also observed by the decrease in its NDMAFP to 142±22 ng/L. The reduction in NDMAFP after UV-exposure suggest that the discharge of ranitidine to surface waters may be less threatening than expected by its NDMAFP without UV-exposure.
In this study, several pharmaceuticals have been evaluated as possible NDMA precursors and only ranitidine has a potential to pose a threat to humans if present in a drinking water resource. The disinfection method that is used in a drinking water treatment plant (WTP) is important and the NDMA concentration that will form through chloramination is significantly higher than the one through chlorination. However, it is possible that the presence of bromide ions may increase the formation of NDMA during chlorination and this fact has to be considered for water resources where seawater intrusion occurs and is even more important for desalination plants. The photolysis of ranitidine in natural waters may decrease its concentration before it reaches the WTP and hence the concentration of NDMA that it might form upon disinfection. Nevertheless, it is also possible that photolysis will convert other anthropogenic compounds -which may or may not be NDMA precursors- into NDMA precursors.
There is no consensus about the relative importance of mono- and dichloramine during NDMA formation. However, our results indicated that monochloramine is the main species for the formation of NDMA from raniditine. Dichloramine does not lead to significant NDMA formation, but it is possible that the conversion of dichloramine to monochloramine during disinfection may increase NDMA concentration in the treated water. Therefore, it is important to further study the NDMA formation from different precursors and under different conditions to provide more information that can be practiced in WTP to minimize NDMA concentration.