Multipl miyelomda tümör hücre antijenleri ile yüklenmiş dendritik hücre aşılaması
Dendritic cell vaccination loaded with tumor cell antigens in multiple myeloma
Yazar: NERGİZ ERKUT
Danışman: PROF. MEHMET SÖNMEZ
Karadeniz Teknik Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Hematoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2012
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Antijenler-neoplazm = Antigens-neoplasm ; Aşılama = Vaccination ; Aşılar = Vaccines ; Dendritik hücreler = Dendritic cells ; Multipl miyelom = Multiple myeloma ; Neoplazmlar = Neoplasms

Özet:
MM yeni ilaçların kullanıma girmesi ve OKHN ile yüksek tedavi yanıt oranlarına ulaşılmasına rağmen, halen uzun süreli tam kür sağlanamayan bir hastalık olmaya devam etmektedir. MM'de AKHN ve DLİ sonrasında GVM etkisiyle tam kür sağlanmasına rağmen, allo-reaktif cevabın spesifik olmaması nedeniyle sıklıkla gelişen GVHH'ye bağlı olarak yüksek mortalite ve morbidite oranları izlenmiştir. Bu nedenle malin plazma hücrelerini ortadan kaldırmak için miyelomaspesifikimmün cevabı sağlayacak tedaviler üzerinde durulmaya başlanmıştır. MM'de kanser aşılarının tümöre özgül T hücreleri uyararak ve T hücre toleransını azaltarak minimal rezidüel hastalığı ortadan kaldırabileceği gösterilmesine rağmen,elde edilen sonuçların tedaviye yansıması yeterince olamamıştır. Bu çalışmada MM hastalarında tümör antijeni yüklü DH kanser aşısının etkinliği ve güvenirliliğinin değerlendirilmesi planlandı.Bu amaçla yeni tanı almış 27 MM'li hasta çalışmaya alındı. Uygun tedavi sonrası OKHN yapılan 10 hastaya DH kanser aşısı, 7hastaya talidomid tedavisi uygulandı. 10 hasta ise herhangi bir tedavi almaksızın takip edildi. OKHN sonrasında,DH kanser aşısı yapılan hastaların 6'sında ÇİPY, 4'ünde PY, talidomid tedavisi alan hastaların 4'ünde ÇİPY, 3'ünde PY ve tedavisiz takip edilen hastaların 6'sında ÇİPY, 4'ünde PY mevcuttu. Ayrıca, OKHN sonrası PY yanıt izlenen 2 hastada DH kanser aşı uygulaması sonrası ÇİPY'ye dönüşüm izlendi. Tüm hastaların tedavi yanıtları, hastalık progresyon zamanları ve tedaviye bağlı yan etkileri değerlendirildi. 2 yıllık takip sonunda DH kanser aşısı yapılan hastaların 3'ünde yaklaşık 8 ay, diğerlerinde ise sırasıyla 7, 9, 11, 14, 15 ve 23 ay sonra hastalık progresyonu saptanırken, 1'inde ise 42 aylık izlem sonunda hastalık progresyonu gözlenmedi. Buna karşılık OKHN sonrasında talidomid tedavisi alan hastaların 2'sinde 3 ay, diğerlerinde ise sırasıyla 7 ve 18 aylarda hastalık progresyonu tespit edilirken 1'inde ise 28 aylık takipte hastalık progresyonu izlenmedi. OKHN sonrasında tedavisiz izlenen hastaların OKHN sonrası PY olan 4 hastada 2-7 ay içinde, ÇİPY sağlanan 6 hastada 3-13 ay içinde hastalık progresyonutespit edildi. OKHN sonrasında hastalık progresyonuna kadar geçen süre değerlendirildiğinde, DH kanser aşısı yapılan hastalarda ortalama 15 ay, talidomid tedavisi alan hastalarda 12 ay ve tedavisiz izlenen hastalarda 6 ay olarak saptandı. DH kanser aşısı ile talidomid kullanan hastalarda OKHN sonrasında progresyona kadar geçen süre DH kanser aşısında daha uzun olmakla birlikte istatistiksel olarak farklı değilken, tedavi almayan hastalarda DH kanser aşısına göre belirgin olarak kısaydı (p<0.05). Talidomid alan hastaların tümünde ilaç kullanıma bağlı yan etki gelişimi izlenirken, 2 hastada yan etkiye bağlı ilaç tedavisi sonlandırıldı. Buna karşılık DH kanser aşısı uygulanan hastalarda gelişen yan etkiler kısa süreli ve tolere edilebilir düzeyde olup, hiçbir hastada tedavi sonlandırılmadı.Sonuç olarak MM'de DH kanser aşısının OKHN sonrasında idame tedavisi olarak etkin ve güvenli bir tedavi şekli olduğu, kanser aşısı hazırlamada yeni sitokin ve adjuvanların kullanılması ve Treg hücrelerinin azaltılmasıyla etkinliğinin daha da artabileceği kanaatine varıldı.

Abstract:
Multiple myeloma (MM) is a disease that has not provided a long term complete cure, despite use of new drugs and high response rates with autologous stem cell transplantation (autoSCT). Complete response is obtained with the effects of graft versus myeloma (GVM) in MM treatment with allogeneic stem cell transplantation (alloSCT) and donor lymphocyte infusion (DLI). However, allo-reactive response is not specific and high mortality and morbidity rates are observed due to the graft-versus-host disease (GVHD). Therefore, therapeutic investigations are focused on treatment alternatives providing specific immune response in MM. Though cancer vaccines eliminate minimal residual disease in MM by stimulating tumor-specific T cells and decreasing tolerance of T cells, it is not sufficiently reflected to result of treatment. In the study, we designed to evaluate the efficacy and safety of dendritic cell (DC) cancer vaccine pulsed with tumor antigen in MM patients.For this purpose, 27 patients diagnosed with MM were enrolled in the study. After appropriate treatment, autoSCT was performed in all patients. DC cancer vaccine was administered to 10 patients, thalidomide treatment was provided to 7 patients. 10 patients were followed-up without any treatment. Following autoSCT, in DC cancer vaccine group very good partial response (VGPR) was obtained in 6 of the patients while partial response (PR) was found in 4 patients, in patients receiving thalidomide treatment VGPR was determined in 4 patients while PR was seen in 3 patients and in patients without any treatment VGPR was found in 6 patients and PR was seen in 4 patients. In addition, after autoSCT, improvement to VGPR was observed after administration of DC cancer vaccine in 2 patients with PR. Response to treatment, time to disease progression and treatment-related side effects were evaluated in all patients. At the end of follow-up period of 2 years, progression of disease was observed in approximately 8 months in 3 patients in DC cancer vaccine group while the corresponding time of disease progression in other cases were determined as 7, 9, 11, 14, 15 and 23 months, respectively; no progression of disease was found in 1 patient in 42th week of follow up. On the other hand, progression of disease was found in 3rd month in 2 patients who received thalidomide after autoSCT while the corresponding time of disease progression was detected as 7 and 18th months in other patients; no disease progression was found in 1 patient during a follow-up period of 28 months. Among patients with no additional treatment following autoSCT, progression of disease was found during 2-7 months after autoSCT in 4 patients with PR and within 3-13 months in 6 patients with VGPR. Assessment of time to disease progression after autoSCT showed a duration of 15 months in patients who received DC cancer vaccine, 12 months in patients treated with thalidomide and 6 months in patients followed up without any further treatment. While time to disease progression after autoSCT were longer in DC cancer vaccine and thalidomide groups, difference was statistically insignificant; however, in untreated patients was significantly shorter than DC cancer vaccine group (p<0.05). Treatment-associated side effects were observed in all patients treated with thalidomide, leading to stop of treatment in 2 patients. On the other hand, side effects in DC cancer vaccine group were transient and tolerable while no stop of treatment was observed in any of the patients.In conclusion, DC cancer vaccine was demonstrated to be safe and effective as a maintenance treatment following autoSCT in MM cases and it is suggest that utilization of new cytokines and adjuvants in formulation of cancer vaccine and reduction of T regulatory cells (Treg) will be able to provide more improvement in efficacy.