Düzenli kan transfüzyonu ve deferasirox ile şelasyon tedavisi alan talasemi majör hastalarında eser element eksiklikleri ve ağır metal birikimleri
Trace element deficiencies and heavy metal loading in thalassemia major patients who are treated with regular blood transfusion and deferasirox chelation treatment
Yazar: AHMET OĞUZHAN GÜREK
Danışman: PROF. DR. MUSA KARAKÜKCÜ
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Ağır metaller = Heavy metals ; Deferasiroks = Deferasirox ; Eser elementler = Trace elements ; Kan transfüzyonu = Blood transfusion ; Talasemi = Thalassemia ; Şelasyon tedavisi = Chelation therapy

Özet:
Amaç: Bu çalışmada, son dönemde oral kullanımından dolayı yaygın kullanılan deferasiroks şelasyon tedavisi alan talasemi majör hastalarında eser element eksiklikleri ile düzenli kan transfüzyonlarına bağlı demir birikimi ile birlikte ağır metallerin de birikimlerinin incelenmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Deferasirox ile şelasyon tedavisi alan 30 talasemi majör hastası ile yaş ve cinsiyet olarak benzer 30 talasemi minör ve 30 sağlıklı bireyden oluşan 3 grupta eser elementlerden manganez, selenyum, çinko ve bakır düzeyleri ile, ağır metallerden civa, alüminyum,  kurşun,  arsenik,  krom, kadmiyum, kobalt ve nikel düzeyleri ICP – MS tekniği ile çalışıldı. Gruplarda demografik veriler ve tam kan sayımı değerleriyle bu sonuçlar karşılaştırıldı. Ek olarak, talasemi majör grubunda hastaların ferritin, Kalp T2* MR süreleri ile eser element ve ağır metal düzeyleri arasındaki ilişkiler araştırıldı.
Bulgular: Çalışmaya alınan 3 grupta da hastaların 16'sı (%53,3'ü) kız, 14'ü(%44,6) erkekti. Talasemi majör grubu, talasemi minör grubu ve sağlıklı kontrol grubunun ortalama yaşları sırasıyla 19±5.5 (10-29), 15±5 (11-31), 16.5±6.5 (10-31) yıl idi. Gruplar arasında yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı ve vücut kitle indeksi açısından anlamlı fark tespit edilmedi. Talasemi majör grubunda ortalama boy 153±15.5 cm iken talasemi minör ve sağlıklı grupta sırasıyla 162±9.1 cm ve 165±10.7 cm olarak bulundu. Talasemi majör grubunda istatistiksel açıdan anlamlı olarak boy kısalığı tespit edildi.
Talasemi majör grubu, talasemi minör grubu ve sağlıklı kontrol grubunda hemoglobin değerleri sırasıyla 8.94 gr/dL, 11.42 gr/dL, 13.08 gr/dL idi. Talasemi majör grubundan sağlıklı gruba gidildikçe hemoglobin değerleri istatistiksel olarak düşmekte idi. Ayrıca beklendiği gibi beyaz küre ve trombosit değerleri talasemi majör grubunda diğer gruplara göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulundu.
Eser element düzeyleri karşılaştırıldığında, talasemi majör grubunda Se ve Zn değerleri istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulunurken, Cu değerleri anlamlı düşük tespit edildi. Mn değerleri açısından gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark tespit edilmedi.
Bu çalışmada ağır metallerin hepsinin (Hg, Al, Pb, As, Cr, Ni, Co) talasemi majör grubunda sağlıklı kişilere göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek olduğu tespit edildi. 
Talasemi majör grubunda Hg, Al, Pb düzeyleri talasemi minör grubuna göre yüksek bulunurken, Ni düzeyi talasemi minör grubunda daha yüksek düzeyde tespit edildi. Hg, Al, As, Cr, Ni, Co düzeyleri talasemi minör grubunda sağlıklı gruptan istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulunurken, kurşun düzeyleri açısından talasemi minör ve sağlıklı grup arasında fark yoktu. 
Talasemi majörlü hastalarda ferritin değerleri ile yaş, vücut ağırlığı, boy ve tam kan sayımı değerleri arasında bir ilişki yoktu. Talasemi majör grubunda, ferritin düzeyleri ile kobalt düzeyleri arasında istatistiksel olarak pozitif bir korelasyon olduğu görüldü. Kobalt birikimi arttıkça ferritin düzeyleri artmakta idi. 
Talasemi majör hastalarında yaş ile Kalp T2* MRI süreleri arasında negatif korelasyon tespit edildi. Hastalarda yaş arttıkça Kalp T2* MRI süreleri düşmekte idi. Bu çalışmada ayrıca kobalt düzeyi ile Kalp T2* MRI değerlerinin istatistiksel anlamlı olarak pozitif korelasyon gösterdiği, kurşun düzeyleriyle Kalp T2* MRI sürelerinin negatif korelasyon gösterdiği saptanmıştır. Bu sonuçlara göre biriken kurşun düzeyleri Kalp T2* MRI sürelerini daha da kötüleştirmekte, kobalt birikimi ise iyileştirmektedir. 
Sonuç: Sonuç olarak çalışılan ağır metallerin hepsinin (Hg, Al, Pb, As, Cr, Ni, Co) talasemi majör grubunda istatistiksel olarak anlamlı yüksek olduğu tespit edildi. Düzenli kan transfüzyonları ile ağır metallerden demir ile birlikte diğerler ağır metallerin de birikebileceği literatürde ilk kez bu çalışmada belirlendi. Eser elementlerden ise selenyum ve çinko düzeyleri talasemi majör grubunda daha yüksek bulunurken, bakır düzeyleri daha düşük bulundu. Talasemi majörlü hastalarda yüksek ferritin düzeyleri yüksek kobalt düzeyleri ile ilişkili idi. Ayrıca yüksek kobalt düzeyleri olan hastalarda daha iyi kalp T2* MRI süreleri ve yüksek kurşun düzeyleri olan hastalarda daha düşük kalp T2* MRI süreleri tespit edildi. Bu sonuçlar literatürde ilk kez bu çalışmada sunulmuştur. Bu konuda yeni ve geniş çalışmalara ihtiyaç vardır. Bu çalışmalar sonucunda ileri dönemlerde aşırı kalp demir birikimi olan talasemik hastalarda demir ile birlikte kurşun düzeylerinin de düşürülmesi gündeme gelebilecektir.

Abstract:
Aim: In this study, we aimed to investigate trace element deficiency in thalassemia major patients who are getting deferasirox chelation therapy, which is more commonly used because of oral form, and other heavy metal loadings alongside iron  loading in regular transfusion patients.
Material and Methods: Trace elements like manganese, selenium, zinc and copper serum levels; heavy metals like mercury, aluminum, lead, arsenic, chrome, cadmium, cobalt, and nickel serum levels are measured with Inductively Coupled Plasma – Mass Spectrometer (ICP-MS) technique in 3 groups; 30 thalassemia major patients who were getting deferasirox chelation treatment, 30 thalassemia minor patients and 30 healthy subjects, were similar for age and sex, Demographic data and hemogram values were compared with these results. Additionally, the relationship between ferritin, heart T2* MR times trace element and heavy metal levels were investigated in thalassemia major patients.
Results: In all 3 groups enrolled in the study; 16 (52.3%) were woman and 14 (44.6%) were man. Mean ages for thalassemia major group, thalassemia minor group, and the healthy groups were 19±5.5 (10-29), 15±5 (11-31), 16.5±6.5 (10-31) years respectively. There was no significant difference in age, sex, body weight, BMI. Mean height of thalassemia major group was 153±15.5 cm, thalassemia minor and healthy groups mean heights were 162±9.1 cm and 165±10.7 cm respectively. In thalassemia major group heights were significantly found shorter.
When hemogram values of thalassemia major, thalassemia minor and healthy group were compared, hemoglobin values were 8.94 gr/dL, 11.42 gr/dL, 13.08 gr/dL respectively. When we compare thalassemia major group to healthy group, hemoglobin values were significantly found low in thalassemia majör group. Compared to the other groups, white blood cell and platelet counts were significantly higher in thalassemia major group, as expected.
When we compare trace element levels, Se and Zn were statistically higher in the thalassemia major group, whereas Cu levels was statistically lower. There was no statistical difference between thalassemia major and health group for Cu levels.
All of the heavy metal levels that are studied (Hg, Al, Pb, As, Cr, Ni, Co) were significantly higher in the thalassemia major group than healthy group.
Hg, Al, Pb levels were higher in the thalassemia major group, whereas Ni levels were higher in the thalassemia minor group. Hg, Al, As, Cr, Ni, Co levels were significantly higher in the thalassemia minor group than healthy group. There was no significant difference for the lead levels between thalassemia minor group and healthy group.
There was no significant difference when we compared thalassemia major patients ferritin levels to age, body weight, height and hemogram variables. 
İn thalassemia major patients, statistically significant positive correlation between cobalt levels and ferritin levels. Ferritin levels were increasing as the cobalt load increases.
In thalassemia major patients, significant negative correlation between age and heart T2* MRI times. When thalassemia major patients age rises, heart T2*MRI times decrease. When we evaluate the relationship between heart T2* MRI times to trace elements and heavy metal levels, there was a statistically significant positive correlation between cobalt and heart T2* MRI times, and statistically significant negative correlation between lead levels and heart T2* MRI times. According to these results, high lead overload worsens T2* MRI times, whereas cobalt overload improves T2*MRI times.
Conclusion: As a result of this study, all of the heavy metals that have been studied (Hg, Al, Pb, As, Cr, Ni, Co) were significantly higher in the thalassemia major group. With regular blood transfusions, other heavy metals alongside iron can be overloaded. This is reported first time in the literature with this study. From trace elements, selenium and zinc levels were higher in the thalassemia major group, whereas copper levels were lower. Thalassemia major patients were associated with high ferritin and cobalt levels. Also, patients with high cobalt levels were associated with better heart T2* MRI times and patients with high lead levels were associated with worse T2* MRI times. These results are presented for the first time in the literature. New and widespread studies are required about this subject. As a result of this study, thalassemic patients with excessive iron accumulation in the late stage, reducing lead levels may be considered along with iron levels.