Allojenik kemik iliği transplantasyonu yapılan hastalarda BK virüs ve sitomegalovirüs enfeksiyonu sıklığının ve risk faktörlerinin değerlendirilmesi
Evaluation of the frequency and risk factors of BK virus and cytomegalovirus infection in patients after allogeneic bone marrow transplantation
Yazar: BARIŞ GEZİCİ
Danışman: PROF. DR. FİLİZ VURAL
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: BK virüsü = BK virus ; Enfeksiyonlar = Infections ; Kemik iliği nakli = Bone marrow transplantation ; Polyomavirüs = Polyomavirus ; Risk faktörleri = Risk factors ; Sağkalım = Survival ; Sistit = Cystitis ; Sitomegalovirüs = Cytomegalovirus ; Sitomegalovirüs enfeksiyonları = Cytomegalovirus infections

Özet:
Giriş ve Amaç: Allojenik kemik iliği transplantasyonu (AKİT), 20. yüzyılın ikinci yarısından bu yana, uygulanma sıklığı giderek artan, endikasyonları giderek genişleyen bir işlem olup çeşitli benign ve malign hastalıkların tedavisinde uygulanmaktadır. Çoğu hastalık için kür imkânı sağlayan tek modalite olmasına karşın, işlem ilişkili ciddi komplikasyon ve hatta mortalite riski barındırmaktadır. Graft versus host hastalığı (GVHH), ilaç toksisitesi, sinüzoidal obstrüksiyon sendromu gibi komplikasyonlarla birlikte, şiddetli ve uzun süren immunsupresyon nedeniyle en sık görülen komplikasyonlardan biri enfeksiyonlardır. Sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu, AKİT işlemi sonrası en sık görülen enfeksiyondur. Toplumda latent enfeksiyon sıklığının yüksek olması nedeniyle çoğunlukla reaktivasyon sonucu oluşur. Uç organ tutulumu oluşturması durumu, CMV hastalığı olarak tanımlanmaktadır ve tanı ve tedavisindeki gelişmelere rağmen halen görece yüksek mortalite riski taşımaktadır. Benzer şekilde, hemorajik sistit, hastaların yaşam kalitesini düşüren, yatış süresini uzatan, tedavi maliyetini arttıran bir klinik tablodur ve erken dönemde oluşma sebebi çoğunlukla hazırlama rejimi toksisitesidir. Geç dönemde ise temel sorumlusu BK polyomavirüstür (BKV). BKV ilişkili hemorajik sistit (BKV-HS), literatürde fikir birliğine varılmış kesin bir tedavisinin olmaması nedeniyle ayrıca dikkat çekmektedir. Bu çalışmada, CMV enfeksiyonu, CMV hastalığı ve BKV-HS gelişiminin risk faktörlerinin ve toplam sağkalıma etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır.
Gereç-Yöntem: Çalışmamız, tek merkezli, retrospektif bir çalışma olarak planlandı. Ocak 2012-Aralık 2020 tarihleri arasında, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Hematoloji Bilim Dalı Kemik İliği Transplantasyonu Ünitesi'nde AKİT işlemi gerçekleştirilmiş toplam 221 erişkin hasta dahil edildi. Hastaların sosyodemografik bilgileri, AKİT prosedürüne ve komplikasyonlarına ilişkin özellikler, verici özellikleri ve CMV-BKV enfeksiyonlarına ilişkin parametrelerle ilgili veriler toplandı. Bağımsız iki grup ortalamaları karşılaştırmak için Student's t test ve Mann-Whitney U test, bağımsız ikiden fazla grup ortalamaları karşılaştırmak için ANOVA, kategorik değişkenler arası ilişki durumunun değerlendirilmesi içinse Ki-Kare test istatistiği kullanıldı. 
Bulgular: Hastaların %39,4'ü kadın iken, %60,6'sı erkek, ortalama yaşları 41,5±14,1 (18-70) idi. Ortalama takip süresi 1067,4±1125 (30-3742) gündü. AKİT endikasyonu %93 hastada malign, %7'sinde benign hastalıklardı. Nakillerin 166 tanesinde (%75,1) HLA uyumlu akraba, 47 tanesinde (%21,3) HLA uyumlu akraba dışı, 8 tanesinde (%3,6) haploidentik verici kullanıldı. Nakillerde kullanılan hazırlama rejimlerinin 167 tanesi (%75,6) miyeloablatif, 36 tanesi (%16,3) azaltılmış yoğunluklu ve 18 tanesi (%8,1) nonmiyeloablatif özellikteydi. Ortalama engraftman süresi 17,9±5,5 gündü ve 6 hastada engraftman gerçekleşmedi. 86 tanesinde (%38,9) akut graft versus host hastalığı (aGVHH) gelişti, 135 tanesinde (%61,1) gelişmedi. 44 tane (%23) hastada kronik graft versus host hastalığı (kGVHH) gelişti, 147 tane (%77) hastada gelişmedi. AKİT sürecinde hastaların 121 tanesinde (%54,8) CMV enfeksiyonu gelişti, 100 tanesinde (%45,2) CMV enfeksiyonu gelişmedi. CMV enfeksiyonu gelişenlerin 111 tanesi (%91,7) erken dönemde, 10 tanesi (%8,3) geç dönemde gelişti. CMV enfeksiyonunun geliştiği ortalama gün ve sapması 48,2±38,9 gün iken (1-358 gün), medyan değeri 39 gündü. Çalışmaya alınan hastaların 17 tanesinde (%7,7) BKV-HS gelişti, 204 tanesinde (%92,3) BKV-HS gelişmedi. CMV enfeksiyonu ve CMV hastalığı gelişimi için aGVHH ve kGVHH varlığı, BKV-HS gelişimi için miyeloablatif hazırlama rejimi kullanılması, CMV enfeksiyonu gelişmesi ve AKİT öncesi CMV reaktivasyonu öyküsü olması risk faktörleri olarak saptandı. Ayrıca, şaşırtıcı şekilde, haploidentik verici kullanımının BKV-HS gelişimini anlamlı ölçüde azalttığı görüldü. Hazırlama rejimi olarak Busulfan+Siklofosfamid (BuCy) protokolü kullanılan hastalarda, CMV enfeksiyonu gelişmesi durumunda erken dönemde oluşma riskinin arttığı ve aGVHH varlığı durumunda CMV hastalığının daha çok GİS tutulumu şeklinde gerçekleştiği gözlendi. CMV enfeksiyonu esnasında, kanda ölçülen tepe CMV DNA miktarının CMV hastalığı gelişim riski ve CMV enfeksiyonu başlangıcında kanda lökosit, nötrofil ve lenfosit sayısının CMV enfeksiyonunun tekrarlama riski ile ilişkili olduğu bulundu. BKV-HS şiddeti ile idrarda tepe BKV DNA miktarı arasında anlamlı bir ilişki izlenmedi. CMV enfeksiyonu olanlarda olmayanlara göre 1,46 (1,04-2,04) kat, CMV hastalığı gelişenlerde, gelişmeyenlere göre 1,79 (0,91-3,51) kat, BKV-HS gelişenlerde, gelişmeyenlere göre 3,94 (1,83-8,45) kat daha fazla mortalite riski olduğu saptandı ancak CMV hastalığı için bu mortalite riski artışı istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı.
Sonuç: Çalışmamızda, BKV-HS gelişimi için CMV enfeksiyonu gelişmesinin ve AKİT öncesi CMV reaktivasyonu öyküsünün risk faktörü olarak saptanması özellikle dikkat çekicidir. CMV hastalığı için istatistiksel anlamlılığı olmamakla birlikte, CMV enfeksiyonu ve BKV-HS gelişiminin toplam sağkalımı anlamlı ölçüde azalttığı saptandı.
Anahtar Kelimeler: Allojenik kemik iliği transplantasyonu, CMV, BK polyomavirüs ilişkili hemorajik sistit, Risk faktörleri, Sağkalım

Abstract:
Introduction and Aim: Since the second half of the 20th century, allogeneic stem cell transplantation (ASCT) is a procedure with an increasing frequency of application and an ever-expanding indications, and is applied in the treatment of various benign and malignant diseases. Although it is the only modality that provides cure for most diseases, it carries the risk of serious procedure-related complications and even mortality. Along with complications such as graft versus host disease (GVHD), drug toxicity, sinusoidal obstruction syndrome, infections are one of the most common complications due to severe and prolonged immunosuppression. Cytomegalovirus (CMV) infection is the most common infection after ASCT procedure. Due to the widespread presence of CMV latent infection in the community, it mostly occurs as a result of reactivation. End organ involvement is defined as CMV disease and it still carries a relatively high risk of mortality despite advances in diagnostic and treatment methods. Similarly, hemorrhagic cystitis (HC) is a clinical entity that reduces the quality of life of patients, prolongs hospitalization and increases the financial burden of treatment. While the main reason for early-onset HC is the toxicity of the conditioning regimen, BK polyomavirus (BKV) is the main cause in late-onset HC. BKV-associated hemorrhagic cystitis (BKV-HC) also draws attention due to the lack of a definitive treatment agreed in the literature. In this study, it was aimed to investigate the risk factors of CMV infection, CMV disease and BKV-HC development and their effects on overall survival.
Materials-Methods: Our study was planned as a single-center, retrospective study. Between January 2012 and December 2020, a total of 221 adult patients who underwent ASCT in the Bone Marrow Transplantation Unit of Ege University Medical Faculty Hospital Department of Hematology were included. Data on patients' sociodemographic information, characteristics of the ASCT procedure and complications, donor characteristics, and parameters related to CMV-BKV infections were collected. Student's t test and Mann-Whitney U test were used to compare the means of two independent groups, ANOVA was used to compare the means of more than two independent groups, and the Chi-Square test was used to evaluate the relationship between categorical variables.
Results: 39.4% of the patients were female, 60.6% were male, with a mean age of 41.5±14.1 (18-70) years. The mean follow-up period was 1067.4±1125 (30-3742) days. The indications for ASCT were malignant in 93% and benign diseases in 7%. Matched relatives in 166 (75.1%), matched unrelated donors in 47 (21.3%) and haploidentic donors in 8 (3.6%) transplants were used. Of the conditioning regimens used in transplants, 167 (75.6%) were myeloablative, 36 (16.3%) were reduced-intensity, and 18 (8.1%) were nonmyeloablative. The mean engraftment time was 17.9±5.5 days. Engraftment did not occur in 6 patients. Acute graft versus host disease (aGVHD) occured in 86 patients (38.9%), didn't occur in 135 patients (61.1%). Chronic graft versus host disease (cGVHD) developed in 44 (23%) patients, didn't develop in 147 (77%) patients. CMV infection developed in 121 (54.8%) of the patients during ASCT, didn't develop in 100 (45.2%) of the patients. Of those who developed CMV infection, 111 (91.7%) developed in early period and 10 (8.3%) in late period. The mean day and standart deviation of CMV infection was 48.2±38.9 days (1-358 days), and the median value was 39 days. BKV-HC developed in 17 (7.7%) of the patients included in the study and didn't develop in 204 (92.3%) patients. The presence of aGVHD and cGVHD for CMV infection and development of CMV disease, use of myeloablative conditioning regimen, development of CMV infection and positive history of CMV reactivation before ASCT for the development of BKV-HS were determined as risk factors. Also surprisingly, the use of haploidentic donors significantly reduced the incidence of BKV-HC. It was observed that the risk of developing CMV infection in the early period increased in patients who used the Busulfan+Cyclophosphamide (BuCy) protocol as conditioning regimen and also CMV disease involves gastrointestinal system more frequently in the presence of aGVHD. It was found that peak CMV DNA measured in the blood during CMV infection was associated with risk of progress to CMV disease and count of leukocytes, neutrophils and lymphocytes at onset of CMV infection was associated with the risk of recurrence of CMV infection. No correlation was observed between the severity of BKV-HC and peak of BKV DNA in the urine. 1.46 (1.04-2.04) times in those with CMV infection compared to those without, 1.79 (0.91-3.51) times in those with CMV disease, compared with those without CMV disease and 3.94 (1.83-8.45) times in those with BKV-HC compared to those without had higher mortality risk but this increase in mortality risk for CMV disease was not statistically significant.
Conclusion: In our study, among the parameters mentioned in the results section for CMV infection, CMV disease and BKV-HC, risk factors were determined seperately for each maladity. Reporting of development of CMV infection and a positive history of CMV reactivation before ASCT as risk factors for development of BKV-HC was especially significant.
Keywords: Allogeneic stem cell transplant, CMV, BK Polyomavirus associated hemorrhagic cystitis, Risk factors, Overall survival