Meme karsinomlarında immünohistokimyasal zinc finger e-box binding homeobox 1, zinc finger E-BOX binding homeobox 2, paired related homeobox 1 ve transforming growth factor beta ekspresyonunun prognozla ve diğer klinikopatolojik prognostik faktörlerle ilişkisi
Relationship of immunohistochemical zinc finger e-box binding homeobox 1,zinc finger E-BOX binding homeobox 2, paired related homeobox 1 and transforming growth factor beta expression with prognosis and other clinicopathological prognostic factors in breast carcinomas
Yazar: FATİH DEMİR
Danışman: DOÇ. DR. ZELİHA ESİN ÇELİK
Selçuk Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Gen ifadesi = Gene expression ; Meme hastalıkları = Breast diseases ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prognoz = Prognosis ; Sağkalım = Survival ; Transforme edici büyüme faktörü-beta = Transforming growth factor-beta

Özet:
Meme kanseri Dünya Sağlık Örgütü 2018 verilerine göre ülkemizde ve dünyada kadınlarda en sık görülen ve en çok mortaliteye neden olan malignitedir. Epitelyal Mezenkimal Geçiş (EMT) epitelyal tümör hücrelerinde invazivlik, artmış hareket ve metastaz yeteneği gibi mezenkimal özelliklerin artışıyla ilgili bir geçiş mekanizmasıdır. Çalışmamızda EMT ilişkili belirteçler olan ZEB1, ZEB2, PRRX1 ve TGFβ'nın immünohistokimyasal (İHK) ekspresyonlarının sağkalımla ve diğer prognostik faktörlerle ilişkisini değerlendirmek amaçlanmıştır. PRRX1 olumsuz durumlardan ötürü değerlendirilememiştir.
Çalışmamızda 2009-2018 yılları arasında elde edilen 258 meme karsinomu mastektomi materyali incelenmiştir. Olgularda aile öyküsü, histolojik alt tip, yaş, odak sayısı, boyut, lenf nodları, metastaz varlığı, metastaz yeri, ekstranodal yayılım, histolojik derece, nükleer pleomorfizm, tübüler diferansiasyon, mitoz sayısı, mikrokalsifikasyon, lenfovasküler invazyon, tümör evresi, ER, PR, HER2, E-Kaderin, varsa Ki-67 durumları, moleküler alt tip, progresyon ve sağkalım gibi çok sayıda faktör değerlendirilmiştir.  Olgularda TGFβ ekspresyonu 55 yaşından büyük hastalarda (p: 0,011) daha düşük bulunmuştur. TGFβ ekspresyonu multifokalite (p:0,045) ve ER pozitifliği (p: 0,018) ile ilişkili görülmüştür. Metastatik olgularda (p: 0,001), ER negatif olgularda (p: 0,001), PR negatif olgularda (p:0,036), triple negatif tümörlerde (p: 0,003) epitelyal ZEB1 ekspresyonu daha yüksek bulunmuştur. Stromal ZEB1 ekspresyonu ise ER pozitif olgularda (p: 0,004), HER2 pozitif olgularda (p: 0,004), Luminal B tümörlerde (p: 0,001) daha yüksek bulunmuştur. Epitelyal ZEB2 ekspresyonu beyin ve karaciğer metastazı yapan tümörlerde, stromal ZEB2 ekspresyonu daha yüksek dereceli ve mitotik indeksli tümörlerde daha yüksek bulunmuştur. TGFβ ile ZEB1, ZEB2 ekspresyonu arasında ilişki bulunamamıştır. Daha yüksek epitelyal ve stromal ZEB1 ekspresyonu gösteren olguların toplam (OS) ve progresyonsuz veya hastalıksız sağkalım süreleri (PFS), daha yüksek epitelyal ZEB2 ekspresyonu gösteren olguların ise progresyonsuz veya hastalıksız sağkalım süreleri (PFS) daha düşük görülmesine rağmen stromal ZEB1 ekspresyonunun OS süresi ile ilişkisi dışında bu durumların hiçbirinde anlamlı istatistiksel fark gösterilememiştir. 
EMT faktörleri ZEB1 ve ZEB2'nin artmış ekspresyonunun kötü sağkalımla ve prognostik faktörlerle özellikle de metastazla ilişkili olduğu çalışmamızda da görülmüştür. Bu faktörlerin metastaz gelişimindeki etkisinin gösterilmesi bu faktörleri hedef alan tedavilerin önünün açılıp metastaz gelişiminin önlenerek kansere bağlı ölümlerin düşürülmesinde büyük bir umut ışığıdır.

Abstract:
According to 2018 data of the World Health Organization, breast cancer is the most common malignancy and also have most mortality rates in women in our country and in the world. Epithelial Mesenchymal Transition (EMT) is a transition mechanism related to the increase in mesenchymal features such as invasiveness, increased mobility and metastasis ability in epithelial tumor cells. In our study, we aimed to evaluate the relationship between immunohistochemical (IHC) expressions of EMT-related markers ZEB1, ZEB2, PRRX1 and TGFβ with survival and other prognostic factors. PRRX1 could not be evaluated due to adverse events.
In this study, 258 breast carcinoma mastectomy materials that were acquired between 2009-2018 years were examined. Numerous factors such as family history, histological subtype, age, number of foci, size, lymph nodes, presence of metastasis, location of metastasis, extranodal spread, histological grade, nuclear pleomorphism, tubular differentiation, mitosis count, microcalcification, lymphovascular invasion, tumor stage, ER, PR, HER2, E-Cadherin, Ki-67 status, molecular subtype, progression and survival rates were evaluated. Lower TGFβ expression was found in patients older than 55 years (p: 0.011). TGFβ expression was found to be associated with multifocality (p: 0.045) and ER positivity (p: 0.018). Epithelial ZEB1 expression was higher in metastatic cases (p: 0.001), ER negative cases (p: 0.001), PR negative cases (p: 0.036) and triple negative tumors (p: 0.003). Stromal ZEB1 expression was higher in ER positive cases (p: 0.004), HER2 positive cases (p: 0.004) and Luminal B tumors (p: 0.001). Epithelial ZEB2 expression was found to be higher in tumors with brain and liver metastases, while stromal ZEB2 expression was higher in tumors with higher grade and mitotic index. There was no relationship between TGFβ and ZEB1, ZEB2 expression. Although the overall and progression-free or disease-free survival times of the patients with higher epithelial and stromal ZEB1 expression, and the patients with higher epithelial ZEB2 expression had lower progression-free or disease-free survival, no statistically significant difference was shown in any of these conditions. Although patients with higher epithelial and stromal ZEB1 expression had lower overall (OS) and progression-free or disease-free survival (PFS), and patients with higher epithelial ZEB2 expression had lower progression-free or disease-free survival (PFS) times, apart from the relationship between stromal ZEB1 expression and OS time, no significant statistical difference was shown in any of these cases.
It was seen in this study that increased expression of EMT factors ZEB1 and ZEB2 was associated with poor survival times and prognostic factors, especially with metastasis. Demonstrating the effect of these factors on the development of metastasis is a great beacon of hope in reducing cancer-related deaths by paving the way for therapies that will target these factors and prevent the development of metastasis.