Şizofrenide mevcut tedaviye yardımcı olarak rastgele, çift kör, çapraz geçişli, plasebo kontrollü L-arjinin eklenmesi
A randomised, double-blind, cross-over, placebo controlled, adjunctive-treatment of L-arginine added to treatment-as-usual (TAU) in schizophrenia
Yazar: YASEMİN KOÇYİĞİT
Danışman: PROF. DR. M. KAZIM YAZICI
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Arjinin = Arginine ; Plasebolar = Placebos ; Tedavi = Treatment ; Trankilizan ajanlar = Tranquilizing agents ; Şizofreni = Schizophrenia

Özet:
Şizofreni bireyin ruhsal, toplumsal ve mesleki işlevselliğini bozan bir hastalıktır. Mevcut ilaç tedavileri kısmen etkili olduğundan güçlendirme tedavileri veya kombinasyon tedavileri sık olarak uygulanmaktadır. Gıdalarla alınan proteinlerin bileşiminde bulunan L-arjinin koşullu esansiyel bir amino asittir.  L-arjinin öğrenme, bellek işlevleri, sinaps oluşumu ve nöronların korunmasında görev alan nitrik oksitin (NO) öncüsüdür. Nitrik oksit, şizofrenide rolü olan dopamin, GABA ve glutamat sistemlerini düzenlemektedir. Bu çalışmada şizofrenide mevcut tedaviye L-arjiinin eklenmesinin pozitif, negatif, bilişsel ve depresif belirtiler üzerinde etkisinin olup olmadığı, antipsikotik tedavinin yararlılığını artırıp artırmadığı incelenmiştir. Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Polikliniği?nde şizofreni ya da şizoaffektif bozukluk tanısı ile izlenen 18-65 yaşları arasındaki 12 hasta bu çalışmaya dahil edilmiştir. Mevcut tedaviye rastgele, çift kör, plasebo kontrollü, çapraz geçişli olarak günde 2 kez 3 g L-arjinin veya plasebo eklenmiştir. Çalışma 3 haftalık tedavi döneminin ardından 5 günlük bir ilaçsız dönem ve ikinci 3 haftalık tedavi dönemini içermektedir. Değerlendirmeler başlangıçta, 21. günde (1. tedavi döneminin sonunda),  5 günlük ilaçsız dönemin ardından 26. günde (2. tedavi kolunun başlangıcında) ve 47. günde (2. tedavi döneminin sonunda) yapılmıştır. Birincil sonlanma ölçümleri Pozitif ve Negatif Belirtileri Değerlendirme Ölçeği (PANSS) puanları, ikincil sonlanma ölçümleri Calgary Şizofrenide Depresyon Ölçeği (CDSS), Klinik Genel İzlenim Ölçeği (CGI) ve Rey İşitsel-Sözel Öğrenme ve Bellek Testi,  Sayı Dizisi Testi, Sözel Akıcılık Testleri, İz Sürme Testi, İşitsel Üçlü Sessiz Harf Testi, Wechsler Görsel Reprodüksiyon Alt Testi ve Rey-Osterrieth Karmaşık Şekil Testi puanlarıdır. İlk görüşmede fizik muayene yapılarak vital bulgular değerlendirilmiştir.  Tedavi emniyeti için, çalışmanın başlangıcında ve sonunda hastalar tartılmış, tam kan sayımı, karaciğer, böbrek ve tiroid fonksiyon testleri, EKG, elektrolitleri içeren laboratuvar testleri yapılmış, her görüşmede, Anormal İstemsiz Hareketler Ölçeği (AIMS) ve UKU yan etki değerlendirme ölçeği verilmiş, L-arjinin düzeyleri ölçülmüştür. İstatistiksel analizler SPSS for Windows Version 15.0 paket programında yapılmıştır. Sayısal değişkenler ortalama±standart sapma olarak özetlenmiş, her görüşmede gruplar arasındaki farklılık Mann Whitney U testi ile, grup içindeki farklılıklar Friedman testi ile incelenmiş, grup içi farklılık bulunması halinde ikili karşılaştırmalar Wilcoxon testi ile yapılmıştır. Birincil sonlanma ölçümleri olan PANSS pozitif, negatif, genel psikopatoloji ve toplam puanlarında 0, 21, 26 ve 47. günlerde tedavi kolları arasında herhangi bir fark saptanmamıştır. Hastalar klozapin (n=6) veya diğer antipsikotik ilaçları kullanmalarına göre ikiye ayrılarak incelendiğinde de tedavi kolları arasında fark bulunmamıştır. İkincil sonlanma ölçümleri CGI, CDSS ve nöropsikolojik test puanlarında da 0, 21, 26 ve 47. günlerde tedaviler arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktur. Grup içi karşılaştırmalarda birincil sonlanma ölçümlerinde tedavi öncesi ve sonrası anlamlı farklar saptanmazken, ikincil sonlanma ölçümlerinden CGI ve bazı nöropsikolojik testlerde görüşmeler arasında farklılıklar saptanmıştır. Saptanan farklar tutarlı bir değişikliğe işaret etmemektedir. Her iki tedavi kolunda tedavi emniyetine ilişkin ölçümler arasında fark yoktur. Bu çalışmada L-arjinin?in antipsikotik ilaçların etkisini artırmadığı görülmüştür. Beklenen yararlı etkinin elde edilememesi NO düzeylerinin yükseltilmesinin şizofrenide etkili bir strateji olmamasıyla ilişkili olabileceği gibi örneklem büyüklüğü veya kullanılan dozun yetersiz olmasıyla da ilişkili olabilir.  Bu konuda kesin sonuca varabilmek için psikopatoloji ve kullanılan ilaçlar bakımından homojen daha büyük hasta gruplarında daha yüksek dozlarda L-arjinin ile yapılacak çalışmalara ihtiyaç vardır.  

Anahtar Kelimeler: Şizofreni, L-arjinin, antipsikotik tedavi

Abstract:
Schizophrenia is a disabling disorder which impairs social, occupational and individual functioning. Current drug treatments for schizophrenia are only partially effective and combination/augmentation strategies are commonly applied. L-arginine is a conditionally essential amino acid that is a natural constituent of dietary proteins. L-arginine is the precursor of nitric oxide (NO), a neuromodulator which is reported to take part in learning and memory, synaptic plasticity, and neuroprotection. Nitric oxide modulates dopamine, GABA and glutamate systems, all of which have been implicated in schizophrenia. We aimed to investigate whether L-arginine add-on to current medication might improve positive, negative, cognitive and depressive symptoms associated with schizophrenia. The study was conducted at Hacettepe University Faculty of Medicine, Department of Psychiatry. Twelve patients, 18-65 years old, diagnosed with schizophrenia/schizoaffective disorder were included. The study was designed as a randomized, double blind, placebo controlled, crossover study of addition of L-arginine 3 g b.i.d as an add-on treatment to the patients usual medication. The active treatment period was 3 weeks (first phase), with a wash-out period of 5 days and re-commencing on the alternative arm of the randomization (second phase). The assessments were done at four times: day 0 as the baseline visit, day 21 after the first phase was completed, day 26 after the washout period and day 47 after the second phase was completed. Primary efficacy measure was the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) scores. Secondary efficacy measures were Calgary Depression Scale for Schizophrenia (CDSS), the Clinical Global Impression Scale (CGI), and a neuropsychological test battery consisted of the following: Rey Auditory Verbal Learning and Memory Test, Digit Span Forward and Backward Test from the Wechsler Memory Scale?Revised Edition (WMS-R), Controlled Word Association Test and Category Fluency Test, Trail Making Test?PartA/ B, Auditory Consonant Trigram Test, Visual Reproduction subtest of the WMS-R and Rey-Osterrieth Complex Figure Test.  Physical examination and assessment of vital signs were performed and safety measurements including weight measurement, laboratory investigations of hemogram, liver, renal, thyroid function tests, electrolytes and electrocardiogram were conducted at the begining and at the end of study.  Abnormal Involuntry Movement Scale (AIMS), UKU Side Effect Rating Scale were employed and L-Arginine levels were measured in each visit.. Statistical analysis were done using SPSS for Windows, Version 15.0 Package Program. Mann-Whitney-U, Wilcoxon and Friedman's test were used where necessary. No difference was observed between treatment groups on primary outcome measures, namely PANSS positive, negative, general psychopathology and total scores on days 0, 21, 26 and 47.  There were also no difference when clozapine taking patients (n=6) and patients using other antipsychotics were evaluated seperately.  Secondary outcome measures, CGI, CDSS and neuropsychological test scores also did not display a difference between the treatment groups on days 0, 21, 26 and 47.  Within group comparisons between pre- and post-treatment states revealed no differences on primary outcomes, however CGI and some neuropsychological test scores were different of which is not supportive of a consistent putative effect of L-arginine.  Safety measures did not differ between groups.  In this study no effects of L-arginine augmentation on antipsychotics was observed. Failure to find a difference may be associated with the lack of effects of increasing NO levels in schizophrenia but also may be related to small sample size and inadequate dosage.  To provide conclusive evidence, studies need to be conducted on more homogenous groups regarding psychopathology and treatment, with increased sample sizes and with higher dose of L-arginine.

Key Words: Schizophrenia, L-arginine, antipsychotic treatment