Bazı yeni N-sübstitüe-benzimidazole-5(6)-sülfonamid türevlerinin sentezi, yapı-aydınlatmaları ve antimikrobiyal etkileri ve kantitatif yapı-etki ilişkileri analizi
Studies on the synthesis, structure elucidation of some novel N-sustituted-1h-benzimidazole-5(6)-sulphonamide derivatives and evaluation of their antimicrobial activity and quantitative structure activity relationships
Yazar: MUSTAFA ORHAN PÜSKÜLLÜ
Danışman: PROF.DR. HAKAN GÖKER
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2007
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antimikrobiyal aktivite = Antimicrobial activity ; Benzimidazol türevleri = Benzimidazole derivatives ; Staphylococcus aureus = Staphylococcus aureus ; Yapı aktivite ilişkisi = Structure activity relationship

Özet:
Bu çalışmada, ticari olmayan başlangıç maddelerinin sentezi literatürde evvelce verilenyöntemlere göre yapıldı, bunun için ilk önce 5. konumdan sülfonamid yapısı, 4-kloro-3-nitrobenzensülfonil klorürün çeşitli amin türevleri ile reaksiyonu sonucu elde edildi. Sonraklor atomu aromatik nükleofilik sübstitüsyon reaksiyonu ile istenilen amin türevlerineçevrildi. 2, 3 ve 6. bileşikler Pd/C katalizörlüğünde redüklenerek istenilen başlangıçmaddelerine ulaşıldı (4, 5, 7). 5. Konumda sülfonik asit grubu taşıyan bileşik ise ikiyöntemle sentezlendi. Birinci yöntemde 4-kloro-3-nitrobenzensülfonil klorür önce sülfonikaside çevrildi, sonra klor atomu amin ile yer değiştirdi. 9. Bileşik Pd/C katalizörlüğünderedüklenerek 3,4-diamino-5(6)-benzensülfonik asit elde edildi (10). Bu bileşiğin ikinciyöntemle sentezi ise o-fenilendiamin ile dumanlı H2SO4 in yüksek ısıda reaksiyonusonucunda elde edildi. 3-[5,6-Dikloro-1-(4-klorobenzil)-1H-benzimidazol-2-il]benzensülfonik asiti (41) elde etmek için başlangıç maddesi olarak 1,2,4-trikloro-5-nitrobenzen kullanıldı. Sonuç bileşikler (16 - 41), DMF içinde sübstitüe-o-fenilendiaminlerle(4, 5, 7, 10, 12) arilaldehitlerin Na2S2O5 katım ürünlerinin (K1-11) kondensasyonu sonucundaelde edildi. 41. Bileşik SOCl2 ile açil klorürüne çevrildi, sonra açil klorürlerinin aminlerlereaksiyonu neticesinde hedeflenen amid türevleri (42-44) elde edildi.Bu reaksiyon dizininde, 10 adet bilinen 34 adette yeni bileşik elde edildi. Elde edilentürevlerin saflık kontrolleri, erime noktası ve İTK incelemeleri ile yapıldı. Bileşiklerinkimyasal yapıları elementel analiz, 1H-NMR, 13C-NMR, 19F-NMR, 2D-(NOESY, gCOSY.gHSQC, gHMBC, DEPT) ve Mass (ESI+, ESI-) spektral verileriyle kanıtlandı.Sentezini yaptığımız bileşiklerin, in vitro ortamda S. aureus'a ATCC 25923 karşıantibakteriyel etkileri Makrodilüsyon Broth Yöntemi ve Disk Difüzyon Yöntemi kullanılaraktest edildi. Sentezlenen bileşiklerin bazıları seçilen bakteriye karşı referans maddelerampisilin ve sultamisilin'den bile üstün potent inhibitör aktivite göstermişlerdir. 37, 38 no'lubileşikler 0.39 ?g/ml ile en düşük MİK değeri ile en aktif bileşikler olarak bulundu.Sulfonamido grubu içeren bileşiklerde de önemli derecede inhibitör etki gözlenmiştir(Bileşik 22, 29 ve 31'in MİK değerleri 1.56 ?g/ml dir).Biyolojik etki ile yapı arasındaki kantitatif ilişki, sentezlenen 9 adet bileşiğin S.aureus'a karşı gösterdiği inhibitör aktivite ile çeşitli parametreler kullanılarak açıklanmıştır.Anahtar Kelimeler : Benzimidazolesülfonamidler, antimikrobiyal aktivite, kantitatifyapı-aktivite ilişkisi, metisiline rezistans S. aureus (MRSA), tautomerizm.

Abstract:
In this study, uncommercial starting materials were prepared by the literature methods, forthis purpose, N-substituted sulphonamides on the C-5(6) position were prepared by thereaction between 4-chloro-3-nitrobenzensulphonyl chloride and corresponding amines, then,chlorine atom was converted to amines by using the aromatic nucleophilic substitutionreaction. The Pd/C catalyzed reduction of 2, 3 and 6 gave 3,4-diaminobenzen-5(6)-sulphonamides (4, 5, 7). o-Phenylenediamin-5(6)-sulphonic acide was prepared by twodifferent methods. At the first method, 4-chloro-3-nitrobenzensulphonyl chloride wasconverted to sulphonic acid, then, chlorine atom was transformed to amines. The Pd/Ccatalyzed reduction of 9 gave 3,4-diaminobenzen-5(6)-sulphonic acides (10). In the secondmethod, o-phenylendiamine was directly treated with fuming H2SO4, at high temparature. 3-[5,6-dichloro-1-(4-chlorobenzyl)-1H-benzimidazole-2-il]benzensulphonic acide wasprepared with 1,2,4-trichloro-5-nitrobenzen as starting material. The final compounds (16 -41) were obtained by the condensation of substituted-o-phenylendiamines (4, 5, 7, 10, 12)with Na2S2O5 adduct of arylaldehydes (K1-11) in DMF. Compound 41 was converted toacylchloride with SOCl2, then acylchlorides were converted to targeted amide derivatives,42-44.A series of novel 34 and 10 known compounds were prepared in this study. Thepurity of these compounds were checked with their melting points and TLC. The chemicalstructure of the compounds were elucidated with their , 1H-NMR, 13C-NMR, 19F-NMR, 2D-(NOESY, gCOSY, gHSQC, gHMBC, DEPT) and Mass (ESI+, ESI-) spectral data and theirelemantel analysis.The in vitro antibacterial activity of the synthesized compounds against S. aureusATCC 25923 were evaluated by the Macrodilution Broth and Disc Diffusion Techniques aswell. Some of the compounds exhibited more potent inhibitory activity against the selectedbacteria than reference compounds ampicilline and sultamicilline. The most activecompounds 37 and 38 have the lowest MIC values with 0.39 ?g/ml. In addition, thecompounds having sulfonamido moities (Compounds 22, 29 and 31) have importantinhibitory activity with 1.56 ?g/ml value.In order to explain the quantitative structure activity relationship between thesynthesized 9 compounds and their inhibitory activities against S. aureus, severalparameters have been used.Key Words : Benzimidazolesulphonamides, antimicrobial activity, quantitativestructure-activity relationship, methicillin-resistant S. aureus, tautomerism.