Boy kısalığı patofizyolojisinde rol oynayan shox gen mutasyonlarının klasik ve güncel tekniklerin kullanımı ile araştırılması
Investigation of shox gene mutations playing a role in the pathophysiology of short stature with the use of classical and current techniques
Yazar: BAHRİYE ÖYKÜ CANDAN
Danışman: PROF. DR. BİRSEN KARAMAN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Genetik Ana Bilim Dalı / Genetik Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Genetik = Genetics

Özet:
Boy kısalığı, genel popülasyonun %2-3'ünde görülen, hem çevresel hem de genetik faktörlerin etkili olduğu kompleks bir fenotiptir. Boy kısalığı ile ilişkilendirilmiş The short-stature homeobox gene (SHOX) geni, X ve Y kromozomlarının psödootozomal bölgesinde (PAR1) bulunan, erken embriyonik gelişim döneminde birçok organın oluşumunu ve üst-alt ekstremitelerdeki kemiklerin büyüme ve gelişmesinde önemli rol oynayan bir gendir. Geniş varyant spekturumu bulunan SHOX geni defektleri, normalden ağır klinik bulgulara sahip mezomelik boy kısalığına kadar değişken bir fenotip göstermektedir. Bu çalışmada, idiyopatik boy kısalığı tanılı 125 olguda sitogenetik, moleküler sitogenetik ve moleküler teknikler kullanılarak SHOX geninin etiyolojisi araştırıldı. Sitogenetik yöntemlerle yapılan incelemelerde olguların %4,8 (n=6) ve FISH incelemesinde %6,6'sında (n=8) SHOX geni delesyonu ile sonuçlanan anomaliler saptandı. Yirmi iki olguda yapılan a-CGH çalışmasında ise olguların %18,18'inde (n=4) bir anomali saptandı. On olguya yapılan boy kısalığı gen paneli testinde bir olguda (%10) SHOX geninde c.412G>T heterozigot novel varyant saptandı. Klinik öneme sahip olduğu belirlenen novel varyant Sanger dizileme ile doğrulandı ve aile segregasyon analizi yapılarak varyantın de novo oluştuğu saptandı. Boy kısalığı olgularında SHOX geni patofizyolojisini araştırmak amacıyla yapılan çalışmamızın, SHOX geninin fenotip-genotip ilişkisini açıklanmasına ve özgün genetik danışma için aydınlatıcı olarak literatüre katkı sağlaması beklenmektedir. Ancak, SHOX geni defektlerinin geniş bir fenotipik spektruma sahip olması nedeniyle tüm genom dizileme teknikleriyle, indeks ve ailesinin birlikte bulunduğu olgu havuzunda araştırma yapılmasının çalışmayı ilerletmek açısından doğru bir yaklaşım olacağı sonucuna varıldı.

Abstract:
Short stature (SS) is a complex phenotype that occurs in 2-3% of the general population. The short-stature homeobox gene (SHOX) gene is located in the pseudootosomal region (PAR1) of the sex chromosomes and plays an important role in the formation of many organs during early embryonic development and in the growth of bones in the upper and lower extremities. Defects in the SHOX gene, which has a wide variant proband, show a variable phenotype ranging from normal to mesomelic short stature with severe clinical findings. In this study, we investigated the etiology of the SHOX gene in 125 patients with idiopathic SS using cytogenetic, molecular cytogenetic and molecular techniques. Anomalies in SHOX gene deletion were found in 4.8% (n=6) by cytogenetic methods and 6.6% (n=8) by FISH. In a-CGH study performed in 22 cases and 18.18% (n=4) with anomaly. In the gene-panel sequencing of SS performed in ten patients, a c.412G>T heterozygous novel variant in the SHOX gene was detected in one case (10%). The novel variant was confirmed by Sanger sequencing and with family segregation analysis that the variant occurred de novo. Our study, which was conducted to investigate the pathophysiology of the SHOX gene in cases of SS, is expected to contribute to the literature by explaining the phenotype-genotype relationship of the SHOX gene. However, since SHOX gene defects have a wide phenotypic spectrum, it was concluded that it would be the right approach to advance the study by using whole-genome sequencing techniques.