Organofosforlu bileşik maruziyetinde yeni bir oksim molekülünün geliştirilmesi ve etkinliğinin klinik ve biyoanalitik olarak değerlendirilmesi
Evaluating a newly synthesized oxime clinically and bioanalytically in organophosphorous compound exposure
Yazar: ZEKİ İLKER KUNAK
Danışman: DOÇ. DR. LEVENT KENAR
GATA / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Kimyasal Biyolojik Radyolojik ve Nükleer Tıbbi Savunma Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2009
Konu: Biyokimya = Biochemistry

Özet:
Bu çalışmada organofosforlu bir kolinesteraz inhibitörü olan metil paraokson maruziyetinde atropin ve obidoksimin yanında Orta Doğu Teknik Üniversitesi Fen Edebiyat Fakültesi Kimya A.D. Bşk.lığında yeni sentezlenen TS-131 adlı oksimin tedavideki etkinliğinin ve geniş spektrumlu bir enzim reaktivatörü olarak kullanılıp kullanılamayacağının değerlendirilmesi hedeflenmiştir.Metil paraokson kolinesteraz enzimlerini geri dönüşümsüz olarak inhibe eden bir kimyasal ajandır. Metil paraokson etki mekanizması, kimyasal savaş ajanlarının önemli bir grubu olan ve geri dönüşümsüz kolinesteraz inhibisyonu yapan sinir ajanları ile benzer olduğu için çalışmada tercih edilmiştir. Metil paraoksonun da üyesi olduğu tüm organofosforlu kolinesteraz inhibitörlerine maruziyette tedavi amaçlı olarak antikolinerjik ajanlar (atropin) ve enzim reaktivatörleri (oksimler) kullanılmaktadır. Bu çalışmada obidoksim ve geliştirdiğimiz TS-131'in klinik etkinlikleri ve kolinesteraz reaktivasyon yetenekleri karşılaştırılmıştır. Ayrıca etkinlik miktarları ile plazma seviyeleri arasındaki korelasyonu değerlendirmek üzere High Performance Liquid Chromatography yöntemiyle oksimlerin plazma seviyeleri belirlenmiştir.Çalışmada 70 adet Sprague-Dawley türü erkek sıçan kullanılmıştır. Enzim reaktivasyon yeteneklerinin karşılaştırılması amacı ile, metil paraokson maruziyetinden 1 dakika sonra oksimler uygulanmış, 30. dakikada eksanguine edilen hayvanların plazma ve eritrosit kolinesteraz aktivitesi spektrofotometrik yöntemle ölçülmüştür.Çalışma sonucunda, enzim reaktivasyon ve klinik tedavi yeteneği açısından TS-131 ile obidoksim arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark (p>0.05) bulunmuştur ancak dozun arttırılması ile bu farkın özellikle bütirilkolinesteraz enziminin reaktivasyonunda ortadan kalkabileceği değerlendirilmektedir.Bu çalışmada, yeni sentezlenen M-2 TS-131'in organofosforlu bileşik maruziyetinde tedavi amaçlı olarak kullanımının mümkün olabileceği, ancak gelecekte yapılacak çalışmalarla TS-131'in farklı organofosforlu bileşiklere karşı ve başka dozlarla da test edilmesinin, aynı zamanda toksisite ve farmakokinetik özelliklerinin belirlenmesinin, doku dağılımlarına ilişkin çalışmalar yapılmasının uygun olacağı değerlendirilmiştir. Öte yandan başka oksim molekülleri de sentezlettirilerek klinik ve pratik kullanım açısından anlamlı bir moleküle ulaşılması, bu alandaki dışa bağımlılığı kırmak suretiyle, KBRN saldırılarına karşı hazırlık seviyesinin yukarıya çekilmesi hedeflenmiştir.

Abstract:
In this study, it has been aimed to evaluate the oxime, named TS-131 (which has been synthesized in Middle East Technical University Science and Literature Faculty Department of Chemistry) besides atropin and obidoxime, whether it could be used as a wide spectrum enzyme reactivator and the therapeutic efficacy in organophosphorous compound exposure.Methyl paraoxon is a chemical agent which inhibits the cholinesterase enzyme irreversibly. It has been preferred for its similarity with nerve agents which are a major group of chemical warfare agents and inhibits cholinesterase irreversibly.Anti-cholinergic agents (atropin) and enzyme reactivators (oximes) are used against all organophosphorous cholinesterase inhibitors, which methyl paraoxon is involved in too. In this study, clinical effects and ability of reactivating the cholinesterase of both obidoxime and TS-131 ?which ve developed- are compared. Besides this we determined the plasma levels of both oxime molecules by High Performance Liquid Chromatography, in order to evaluate the correlation with the score of efficacy.70 male Sprague-Dawley have been used in the study. In order to compare the enzyme reactivation abilities, oximes have been administered 1 minute after exposure to methyl paraoxon, cholin esterase activities of plasma and erythrocyte of the rats which have been exanguinated at the 30th minute, have been measured via spectrometric method.As a result of this study, in terms of clinical therapy and enzyme reactivation, significant difference (p>0.05) between TS-131 and obidoxime have been found but it has been suggested that by increasing the dose, this difference might diminish especially in butyrilcholineesterase reactivation.With this study, it has been suggested that, it is possible to use TS-131 for organophosphorous compound exposure but it will be proper to test TS-131 against other types of organophosphorous compounds with alternative dosages, determine the toxicity pharmacokinetic characteristics, proceed experiments on the distribution of the molecule in various tissuesOn the other hand, it is aimed to reach a meaningful oxime molecule by making newer oxime molecules being synthesized, to elevate the preparedness level against CBRN attacks via abolishing the dependency on abroad.