Malign ve mikroinvaziv yüzey epitel kökenli over karsinomlarında farklı histolojik tiplerde MSİ, tümöre infiltre lenfositler, PD-L1 ve CTLA-4 ekspresyonunun rolü, klinikopatolojik parametreler ve prognoz ile ilişkisi
The role of MSI, tumour-infiltrating lymphocytes, PD-L1 and CTLA-4, and their relationship with clinicopathological parameters and prognosis in different histological types of malignant and microinvasive ovarian carcinomas of surface epithelium origin
Yazar: EMEL CENGİZ CEYLAN
Danışman: DOÇ. DR. CEREN CANBEY GÖRET
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Bağcılar Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Gen ifadesi = Gene expression ; Karsinoma = Carcinoma ; Mikrosatelitler = Microsatellites ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Over hastalıkları = Ovarian diseases ; Over neoplazmları = Ovarian neoplasms

Özet:
Amaç: Yüksek mortalitesi olan over karsinomlarında yüzey epitel kökenli farklı subtiplerde MSI durumu, TİL'lerin klinikopatolojik parametreler ve sağkalımile ilişkisini araştırmayı, tümör hücreleri ile immün hücrelerde immün kontrol noktası inhibitörlerinden PD-L1, CTLA-4 ekspresyon durumunu değerlendirmeyi amaçladık. 
Gereç / Yöntem: Toplam 93 epitelyal over karsinom olgusu çalışmaya dahil edildi. Tümör hücrelerinde nükleer ekspresyon kaybıMSI olarak yorumlandı. TIL, CD8 ile tümör sınırları içindeki stromal alanda bulunan lenfositler stromal-TİL; tümör adaları içinde yer alan lenfositler intratümöral-TİLolarak değerlendirildi. Her alanda boyanmalar yüzde olarak değerlendirilerek %40'ın altı düşük; %40 ve üzeri yüksek olarak yorumlandı. PD-L1 için tümör ve immün hücrelerde %5 ile üzerindeki boyanma; CTLA-4 için tümör ve immün hücrelerde boyanma yüzdesine göre %10 ve üzeri boyanma pozitif olarak değerlendirildi. 
Bulgular: MSI ile histolojik subtip arasında anlamlı ilişki mevcuttu  (p<0,05). Yüksek stromal ve intratümöral CD8 (+) TİL' ler ile histolojik tipler arasında anlamlı ilişki mevcut olup, yüksek TİL seröz karsinomlarda daha fazla orandaydı  (p<0,05). Stromal CD8 (+) TİL yüksek olgularda immün hücrelerde CTLA-4, PD-L1 ekspresyonları ile immün hücrelerde PD-L1, CTLA-4 ekspresyonu tümör hücrelerine kıyasla anlamlı olarak yüksekti  (p<0,05). Seröz karsinomlarda immün hücrelerde PD-L1 ekpsresyonu saptanan olgularda sağkalım anlamlı olarak daha yüksekti  (p<0,05).
Sonuç: MSI durumu ile TIL ve klinikopatolojik prognostik parametrelerle ilişkisini inceleyen çalışmalarda net fikir birliği sağlanamamakla birlikte yapılacak geniş vaka serilerini içeren çalışmalarla bu ilişkilerin saptanması olguların takibi, riskli grupların taranabilmesi açısından yol gösterici olabilir. Ayrıca olgu serilerinde yüksek CD8 (+) TİL saptanan over karsinom olgularında PD-L1 ve CTLA-4 ekspresyonlarının değerlendirilmesitek başına ya da kombine anti-PD-L1 ve anti-CTLA-4 immünoterapilerinden fayda görebilecek olguların tespitinde yararlı olabileceği düşünülmektedir.

Abstract:
Objective: We aimed to investigate the relationship of MSI status, TILs with clinicopathological parameters and survival and evaluate the expression status of immune checkpoint inhibitors PD-L1 and CTLA-4 in tumor cells and immune cells in different surface epithelium-derived subtypes of highly fatal ovarian carcinomas. 
Materials/ Method: In the current study, 93 epithelial ovarian carcinoma cases were enrolled. The loss of nuclear expression in tumor cells was defined as MSI. Lymphocytes that were found in CD8 and the stromal area within tumor's borders were defined as stromal-TIL; lymphocytes found in tumor islands were defined as intratumoral-TIL. Percent staining in each area was calculated, with less than 40% staining was defined as low-intensity staining and more than 40% staining was defined as high-intensity staining. A 5% or higher percent staining in tumor and immune cells was defined as positive for PD-L1, while a 10% or higher staining in tumor and immune cells was defined as positive for CTLA-4. 
Results: The findings showed that there was a significant correlation between MSI and histological subtype  (p<0.05). There was a significant correlation between high stromal, intratumoral CD8 (+) TILs and histological types, with serous carcinomas having a high rate of TIL  (p<0.05). In cases with high stromal CD8 (+) TIL, the expressions of CTLA-4, PD-1 in immune cells and the expressions of PD-L1, CTLA-4 in immune cells were significantly higher than tumor cells  (p<0.05). Survival was significantly higher in serous carcinoma cases showing PD-L1 expression in immune cells  (p<0.05).
Conclusion: Although there is no a clear consensus among studies investigating the MSI status and its relationship with TIL and clinicopathological prognostic parameters, identifying these relationships in light ofstudies with large case series canprovide guidance for the follow-up of cases and screening at-risk groups. It is discussed that case series assessing the expressions of PD-L1 and CTLA-4 in ovarian carcinoma cases with high CD8 (+) TIL may be useful for determining cases that may potentially benefit single or combined anti-PD-L1 and anti-CTLA-4 immunotherapies.