Komplike tip 2 diyabetes mellituslu hastalardaparaoksonaz-1 enzim aktivitesi ve plazminojen aktivatör inhibitör-1 düzeyi ilişkisi
The relationship between paraoxonase-1 enzyme activity and plasminogen activator inhibitor-1 level in patients with complicated type 2 diabetes mellitus
Yazar: GÖNÜL KOÇ
Danışman: DOÇ. DR. YALÇIN ARAL
Sağlık Bakanlığı / Ankara Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2005
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases

Özet:
Tip 2 Diyabetes Mellitus (DM) günümüzde en önemli sağlık problemlerinden
biridir. Diyabetik komplikasyonlar geliştikten sonra gerek morbidite ve gerekse
mortalitede belirgin artış söz konusudur. Paraoksonaz-1 (PON 1) enzımı,
vücudumuzda HOL üzerinde yer alan ve LDL oksidasyonunu inhibe ederek başta
oksidatif stres olmak üzere bir çok toksik ajandan koruyan endojen antioksidan bir
enzimdir. Polimorfizm gösteren PON l enzımı düzeyi genetik yapımızla
belirlenmiştir. Plazminogen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1), fibrinolitik sistemde
önemli rolü olan serin proteaz inhibitörüdür. PONl aktivitesinin diyabetik hastalarda
azaldığını ve PAI-1 'in diyabetik hastalarda yüksek olduğunu gösteren çeşitli
çalışmalar mevcuttur. Bu değişiklikler komplikasyonlu diyabetik hastalarda daha
belirgindir. Şimdiye kadar her iki parametre için yapılmış bir çok çalışma olmasına
rağmen ikisinin bir arada incelendiği ve aralarında ilişkiyi sorgulayan yayınlanmış
çalışma henüz mevcut değildir. Bu çalışmada diyabetik komplikasyon gelişiminde
önemli rol oynayan PONl aktivitesi ile PAI-1 arasında ilişkinin incelenmesi
amaçlandı. Çalışmaya 35 komplike tip 2 DM'li, 35 nonkomplike tip 2 DM'li hasta
ile kontrol grubu olarak 20 sağlıklı birey alındı. Her üç grubun yaş, cinsiyet dağılımı,
vücut kitle indeksi benzerdi. PONl aktivitesi komplikasyonlu diyabetik hasta
grubunda nonkomplike diyabetik hastalara ve kontrol grubuna göre belirgin düşük
saptandı (69.8±30.6, 94.4±51.4 ve 98.7±42.3 μmol/ml/dk, P<0.05). PAI-1
düzeyleri ise komplike grupta daha belirgin olmak üzere diyabetik grupta kontrol
grubuna göre anlamlı yüksek saptandı (98.1±26.l, 74.3±29.4 ve 50.9±19.l
ng/ml, P<0.05). Korelasyon analizinde PONl aktivitesi ile HOL kolesterol ( r=0.25,
p<0.05) arasında pozitif korelasyon, HbAlc (r=-0.31, p<0.01) arasında negatif
korelasyon saptandı. PAI-1 ile diyabet süresi (r=0.31, p<0.01), trigliseıid (r=0.27,
p<0.05), t.kolesterol (r=0.30, p<0.05) ve HbAlc (r=0.37, p<0.001) arasında pozitif
korelasyon bulundu. PONl aktivitesi ile PAI-1 arasında negatif korelasyon bulundu
(r=-0.23, p<0.05). Kötü kan şekeri regülasyonunun bu iki parametreyi etkileyen ortak
neden olduğu gözlendi.

Kronik hiperglisemi ile paralel olarak PONl aktivitesinin azaldığı görüldü.
PON l aktivitesinin azalması sonucunda gerek makrovasküler ve gerekse
mikrovasküler komplikasyon patogenezinde rol oynayan LDL oksidasyonunun
artabileceğini ve bunun da PAI-1 sentezinin artışında rol alabileceğini
düşünmekteyiz. Bu hipotezi doğrulamak için PONl aktivitesi, okside LDL ve PAI-1
ilişkisinin daha yakından inceleneceği laboratuvar çalışmalanna ve daha fazla vaka
içeren klinik çalışmalara gerek vardır.
Sonuç olarak; PONl aktivitesi düşük ve PAI-1 düzeyi yüksek bireylerin
saptanmasının komplikasyon gelişme riski yüksek kişileıi belirlemek bakımından
önemli olduğunu düşünmekteyiz. Bu kişilerde sıkı kan şekeri regülasyonu ,
dislipideminin ciddi tedavisi, kan basıncının sıkı regülasyonu ve sigaranın
bıraktırılması sonucu PONl düzeyinin artırılarak PAI-1 düzeyinin azaltılmasının
gelişecek komplikasyonları önlemek ve morbidite ve mortalitenin azaltılması
bakımından önemli olduğu kanısındayız.

Abstract:
Diabetes Mellitus (DM) is currently one of the most significant health problems. After the development of diabetic complications, there is a notable increase in both morbidity and mortality. Paraoxonase-1 (PON1) is an endogenous antioxidant enzyme present in our body, located on high-density lipoproteins (HDL), and it inhibits LDL oxidation, protecting various toxic agents, especially oxidative stress. The level of the PON1 enzyme, which shows polymorphism, is determined by our genetic makeup. Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) is a serine protease inhibitor with a crucial role in the fibrinolytic system. Several studies have shown that PON1 activity is reduced, and PAI-1 levels are elevated in diabetic patients, with more pronounced changes observed in those with complications.

Although numerous studies have been conducted on each parameter separately, no published study to date has examined both PON1 activity and PAI-1 levels together or questioned their relationship. This study aimed to investigate the relationship between PON1 activity and PAI-1 in the development of diabetic complications.

The study included 35 complicated type 2 diabetic patients, 35 non-complicated type 2 diabetic patients, and 20 healthy individuals as the control group. The three groups were matched for age, gender distribution, and body mass index. PON1 activity was significantly lower in the group of diabetic patients with complications compared to non-complicated diabetic patients and the control group (69.8±30.6, 94.4±51.4, and 98.7±42.3 μmol/ml/min, respectively, P<0.05). PAI-1 levels were significantly higher in the complicated group compared to the diabetic group and the control group (98.1±26.1, 74.3±29.4, and 50.9±19.1 ng/ml, respectively, P<0.05).

Correlation analysis revealed a positive correlation between PON1 activity and HDL cholesterol (r=0.25, p<0.05), as well as a negative correlation with HbA1c (r=-0.31, p<0.01). PAI-1 showed positive correlations with diabetes duration (r=0.31, p<0.01), triglycerides (r=0.27, p<0.05), total cholesterol (r=0.30, p<0.05), and HbA1c (r=0.37, p<0.001). Additionally, a negative correlation was found between PON1 activity and PAI-1 (r=-0.23, p<0.05). Poor blood sugar regulation was observed as a common factor influencing these two parameters.

Chronic hyperglycemia was associated with a decrease in PON1 activity. It is believed that the reduction in PON1 activity may lead to increased LDL oxidation, which plays a role in the pathogenesis of both macrovascular and microvascular complications and may contribute to the increased synthesis of PAI-1. Further laboratory and clinical studies with larger sample sizes are required to confirm this hypothesis and investigate the relationship between PON1 activity, oxidized LDL, and PAI-1 in more detail.

In conclusion, identifying individuals with low PON1 activity and high PAI-1 levels is essential in determining those at a higher risk of developing complications. Tight regulation of blood sugar, aggressive treatment of dyslipidemia, strict blood pressure control, and smoking cessation are believed to be important in increasing PON1 levels, reducing PAI-1 levels, and thereby preventing future complications and reducing morbidity and mortality.