Terapötik hipotermi uygulanan hipoksik iskemik ensefalopatili yenidoğanların böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi
Assessment of renal function in newborns with hypoxic ischemic encephalopathy who were treated with therapeutic hypothermia
Yazar: DİLEM ERİŞ
Danışman: DOÇ. DR. SERDAR CÖMERT
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Süleymaniye  Kadın Hastalıkları ve​ Doğum Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Bebek-yenidoğmuş = Infant-newborn ; Bebek-yenidoğmuş hastalıkları = Infant-newborn diseases ; Bebekler = Infant ; Beyin = Brain ; Böbrek fonksiyon testleri = Kidney function tests ; Ensefalopati = Encephalopathy ; Hipoksi = Hypoxia ; Hipotermi = Hypothermia ; Hipotermi-yapay = Hypothermia-induced

Özet:
Terapötik Hipotermi Uygulanan Hipoksik İskemik Ensefalopatili Yenidoğanların Böbrek Fonksiyonlarının Değerlendirilmesi
Giriş
Sistemik hipoksemi ve serebral kan akımında azalma HİE'ye neden olabilir. Orta ve ağır HİE'li bebeklerde beyin hasarını azaltabilmek için terapötik hipotermi tedavisi uygulansa da bu bebekler ABH oluşumu açısından da yüksek riskli durumdadırlar. Term asfiktik bebeklerde ABH tanımı ile ilgili farklı görüşler olsa da, ABH görülme sıklığının oldukça yüksek olduğu bildirilmektedir. Biz de bu tez çalışmasında yenidoğan yoğun bakım ünitesinde terapötik hipotermi uygulanmış olan orta ve ağır hipoksik iskemik ensefalopatili bebeklerde yaşamlarının 1. haftası süresince böbrek fonksiyonlarını ve ABH'yi değerlendirmeyi amaçladık.
Materyal Metod
Çalışmamızda Süleymaniye Kadın Doğum Ve Çocuk Hastalıkları Sağlık Uygulama ve Araştırma Merkezi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği, Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesi'ne Temmuz 2012-Temmuz 2016 tarihleri arasındaki 4 yıllık süre içerisinde hipoksik iskemik ensefalopati tanısı ile yatırılan ve terapötik hipotermi uygulanan 58 yenidoğan retrospektif olarak değerlendirildi.
Olguların prenatal, natal ve postnatal öyküleriyle birlikte, doğum sonrası ilk 7 günlük süre içindeki böbrek fonksiyonları (serum üre, Cr düzeyleri, GFR, serum Cr düşüş oranı), idrar çıkışı, vücut ağırlığı değişimi, sıvı tedavisi gibi parametrelerin terapötik hipotermi uygulaması sırasındaki ve sonrasındaki değişimleri incelendi.
ABH'yi öngörmede postnatal 1, 3, 5 ve 7. günlerdeki serum kreatinin cut-off değerleri hesaplandı. Postnatal 1-3. gün, 1-5. gün ve 1-7. günler arasındaki serum kreatinin düzeyindeki düşüş miktarının ABH'yi göstermedeki tanı değeri ROC analizi ile incelendi. Klinik özellikler ve demografik özellikler ile mortalite ilişkisi araştırıldı.
Hastalar akut böbrek hasarı (ABH) olan ve olmayanlar olarak iki gruba ayrıldı ve bu iki grup istatistiksel olarak karşılaştırıldı. ABH olan gruba 5. ve 7. gün serum kreatinin (sCr) değeri 0.6mg/dl'nin üzerinde olan bebekler ve 5. günde sCr 0.6mg/dl'nin altında olan ancak 7. günde sCr 0.6mg/dl'nin üzerinde olan bebekler dahil edildi. ABH olmayan gruba ise postnatal 5. ve 7. günde sCr düzeyi 0.6 mg/dl ve altında olanlar ve 5. günde sCr 0.6'nın üzerinde olan ancak 7. Günde sCr 0.6'nın altında olan bebekler dahil edildi.
Çalışmaya dahil edilen hipoksik iskemik ensefalopatili yenidoğanlardan elde edilen veriler elektronik ortama aktarılarak SPSS 18.0 istatistik programında analiz edildi. Değerlendirme ve analizlerde elde edilen verilere ait tanımlayıcı değerler özelliklerin tipine bağlı olarak frekans (sayı ve %), ortalama ve standart sapma (SD) olarak verildi. ABH tanısı ve mortalite ile ilişkili faktörler değişken tipine ve değişkenlerin dağılım şekline bağlı olarak ki-kare testi, independent samples t-test, mann-whitney U test kullanıldı. ABH tanısında kreatinin başarısı ROC eğrisi analizi ile incelendi. İstatistik anlamlılık düzeyi olarak p<0.05 alındı ve hesaplamalarda SPSS (ver. 18.0) programı kullanıldı.
Bulgular
Toplam 58 olgunun 18'de (%31,03) ABH tespit edildi. Gestasyon haftası, doğum tartısı, cinsiyet, Apgar skorları ve kordon kan gazı değerleri ABH olan ve olmayan gruplarda benzer saptandı. Klinik özellikler açısından iki grup karşılaştırıldığında; ABH olan grupta canlandırma ihtiyacı, inotrop desteği, konvülsiyon ve ödemin istatistiksel olarak daha fazla görüldüğü saptandı (sırasıyla p=0.029, p=0.005, p=0.049, p=0.004). Ayrıca ABH olan gruptaki bebeklerde ağır HİE ve mortalite anlamlı olarak daha sık gözlendi (sırasıyla p=0.049, p=0.001).
ABH ile ilişkili parametreler
Birinci gün ile 7. gün arasında çeşitli periyotlarda yapılan serum üre, Cr ve GFR ölçümlerinin her biri için ABH olan ve olmayan gruplar karşılaştırıldı (Tablo 5). Serum üre düzeyi 1, 2 ve 3. günlerde benzer iken, 5. ve 7. günlerde ABH olan grupta anlamlı derecede yüksek tespit edildi. Serum Cr düzeyi 1. gün benzer iken, 2, 3, 5 ve 7. günlerde ABH olan grupta anlamlı derecede yüksek saptandı. GFR tüm günlerde ABH olan grupta anlamlı derecede düşük idi.
Her iki grup tartı, sıvı tedavisi ve idrar çıkışı açısından 1, 2, 3, 5 ve 7. günlerde karşılaştırıldığında 7.gün sıvı tedavisi dışında her üç parametre için de benzer değerler saptandı (Tablo 6). Sadece 7. günde ABH olan grupta sıvı tedavisi diğer gruba göre anlamlı derecede yüksek olarak saptandı.
Serum Cr'deki düşüş miktarı
ABH olan ve olmayan gruplarda 1. günden 2. güne, 1. günden 3. güne, 1. günden 5. güne ve 1. günden 7. güne kadar meydana gelen % değişimler hesaplanmış ve bu değerler bakımından iki grup karşılaştırılmıştır (Tablo 7). Her iki grup kıyaslandığında serum Cr'de birinci güne göre 2. günde meydana gelen ortalama % değişim her iki grupta da benzer bulundu (p=0.338). Buna karşın serum Cr düzeyinde, ABH olmayan grupta, birinci güne göre 3. günde ve birinci güne göre 5. günde meydana gelen değişim azalma yönünde bulunurken
ABH grubunda artış yönünde olduğu görüldü. Bu farklılıklar istatistik olarak anlamlı bulundu (p=0.008, p=0.001). Ayrıca birinci günden 7. güne kadar meydana gelen ortalama değişim ABH olmayan grupta ve ABH grubunda düşme (azalma) yönünde bulundu. Ancak ABH olmayan gruptaki düşme oranı ABH grubuna göre anlamlı düzeyde daha yüksek saptandı (p=0.001). 1. güne göre serum Cr'de 3. günde %4.8 , 5. günde %19.7 ve 7. günde %50.3'ten az düşüş gösteren bebeklerde ABH görülme sıklığı istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek saptandı (p=0.008, p=0.001 ve p=0.001).
2.gün, 3.gün, 5.gün ve 7.güne kadar sCr ölçümlerinde meydana gelen yüzde değişimlerin ABH tanısındaki başarıları hesaplandı (Tablo 9). 2., 3., 5., ve 7.günlerde yapılan sCr ölçümlerinde birinci güne göre meydana gelen yüzde değişimlerin ABH tanısındaki başarıları tek bir grafik üzerinde aşağıdaki ROC eğrisinde gösterildi.
Mortalite
Klinik özelliklerle mortalite arasındaki ilişki incelendiğinde, mortalite oranı kızlarda anlamlı düzeyde daha yüksek bulundu. Ayrıca ödem olanlarda mortalite oranı anlamlı düzeyde yüksek idi. Bunun dışında diğer özelliklerin mortalite üzerine etkileri anlamlı bulunmadı.
Demografik özelliklerle mortalite ilişkisi incelendiğinde, doğum tartısı, boy, APGAR skorları, kordon kan gazı değerlerinin eksitus olanlarda anlamlı düzeyde daha düşük olduğu görülmüştür. Bunun dışında anlamlı farka rastlanmadı.
Ölçümler açısından eksitus olan grup ve yaşayanlar karşılaştırıldığında serum üre değeri eksitus olan grupta 3, 5 ve 7. günlerde anlamlı derecede yüksek saptandı. Serum Cr değerleri eksitus olan grupta 2, 3, 5 ve 7. günlerde anlamlı düzeyde yüksek bulundu. GFR eksitus olan grupta 2, 3, 5 ve 7. günlerde anlamlı derecede düşük saptandı.
Kreatin düzeyinde 2. güne, 3. güne, 5. güne ve 7. güne kadar meydana gelen yüzde değişimler bakımından eksitus olan ve olmayan gruplar karşılaştırıldığında; yaşayanlarda kreatinin düzeyinde gün geçtikçe düşme olduğu buna karşın eksitus olanlarda kreatin düzeyinin gün geçtikçe arttığı belirlenmiştir. 2. güne kadar meydana gelen değişim eksitus olan ve yaşayanlarda benzer bulunurken, 3., 5. ve 7.güne kadar meydana gelen değişim miktarı ve yönü eksitus olanlar ile yaşayanlarda anlamlı düzeyde farklı bulunmuştur.
Sonuç
Terapötik hipotermi tedavisi gören HİE'li bebeklerde ABH görülme sıklığı yüksektir. Bu bebeklerde ilk 7 gün içinde serum Cr düzeyindeki düşüş ABH'yi saptamada duyarlı bir göstergedir. 1-7. günler arasında serum Cr düzeyindeki artış mortalite ile ilişkilidir.

Abstract:
Assessment of Renal Function in Newborns with Hypoxic Ischemic Encephalopathy who were treated with Therapeutic Hypothermia 
Systemic hypoxemia and reduced cerebral blood flow may lead to Hypoxic Ischemic Encephalopathy (HIE). While newborns with moderate or severe HIE can be treated with therapeutic hypothermia in order to minimize brain injury, they are also at high risk of developing Acute Kidney Injury (AKI). Although there are different opinions regarding the definition of AKI in term asphyxiated infants, it has been reported that the incidence of AKI is very high. In this retrospective study, we aimed to evaluate renal functions and AKI during the first week of life in infants with moderate to severe hypoxic ischemic encephalopathy who had undergone therapeutic hypothermia.
Method 
We retrospectively evaluated medical records of 58 newborn infants with hypoxic ischemic encephalopathy who were treated with hypothermia in Süleymaniye Maternity Children's Hospital, Neonatal Intensive Care Unit (NICU) between July 2012 and July 2016.
The changes in parameters such as renal function (serum urea, creatinine level [Cr], glomerular filtration rate [GFR], rate of decline of serum creatinine), urine output, body weight change, fluid treatment in the first 7 days postpartum with and after therapeutic hypothermia were evaluated along with prenatal, natal and postnatal history.
In order to predict AKI, serum creatinine cut-off values were calculated at postnatal days 1, 3, 5 and 7. The diagnostic value of the rate of decline in serum creatinine level at postnatal days 1 to 3, 1 to 5 and 1 to 7 in predicting AKI were assessed by ROC analysis. The relation of clinical features and demographic characteristics with mortality were evaluated.
Infants were divided into two groups as; infants with AKI and infants without AKI. These two groups were statistically compared. Infants with serum creatinine (sCr) values above 0.6 mg/dl on days 5 and 7 and those with a serum creatinine lower than 0.6 mg/dl on day 5 but greater than 0.6 mg/dl on day 7 were included in AKI group. Infants with a sCr level of 0.6 mg/dl on postnatal days 5 and 7 and infants with a sCr greater than 0.6 mg/dl on day 5 but below 0.6 mg/dl on day 7 were included in non-AKI group.
Data collected from the records of the infants with hypoxic-ischemic encephalopathy included in the study were transferred to a computerized system and analyzed with the SPSS 18.0 statistical program.
Descriptive values of the data obtained by the evaluations and analyzes were given as frequency (number and percentage), mean and standard deviation (SD) depending on the type of properties. Depending on the variable type and distribution of variables, the chi-square test, independent samples t-test and mann-whitney U test were used for evaluating factors associated with AKI diagnosis and mortality. The sensitivity of sCr in diagnosis of AKI was assessed by ROC curve analysis. Statistical significance level was accepted as a p value <0.05. 
Results 
AKI was detected in 18 (31.03%) of 58 cases. Gestational week, birth weight, sex, Apgar scores and cord blood gas values were similar in the groups with and without AKI. When two groups were compared in terms of clinical characteristics; the need for resuscitation and inotropic support, convulsion and edema were found to be statistically more frequent in the AKI group respectively(p=0.029, p=0.005, p=0.049, p=0.004). In addition, severe HIE and mortality were significantly more frequent among infants in the AKI group respectively (p=0.049, p=0.001).
Parameters related to AKI 
Each of the serum urea, Cr and GFR measurements performed at various periods between days 1 and 7 were compared in groups with and without AKI (Table 5). Serum urea levels were similar on days 1, 2 and 3, but significantly higher in AKI group on days 5 and 7. Serum Cr levels were similar on day 1, but significantly higher on the 2nd, 3rd, 5th and 7th days in the group with AKI. GFR was significantly lower in the AKI group at all days. When weight, fluid treatment and urine output were compared in both group on days 1, 2, 3, 5 and 7, similar values were found for all three parameters except for fluid treatment at the 7th day (Table 6). In AKI group only on day 7, fluid therapy was found to be significantly higher than the other group. 
The amount of decline in serum Cr: 
In the groups with and without AKI, rate of change of sCr from day 1 to 2, from day 1 to 3, from day 1 to 5, and from day 1 to 7 were calculated and two groups were compared in terms of these values (Table 7). When the two groups were compared, the mean rate of change of the serum Cr level on first two days were not significantly different between both groups (p=0.338). On the other hand, in the non-AKI group, the change of the serum Cr level between the first and third days and between the 1st and 5th days were found to be in a course of decline. But these changes were found to be in a course of increase in the AKI group. These differences were found to be statistically significant, respectively (p=0.008,p=0.001). 
In addition, the mean change of sCr from the first day to the 7th day was found to be in a decreasing pattern in the groups with and without AKI. However, the rate of decline in sCr was significantly higher in the non-AKI group than AKI group (p=0.001). The risk of AKI was found to be statistically higher in babies among whom the rate of decline of serum Cr from 1st to 3rd, 1st to 5th and 1st to 7th day was less than 4,8%, 19,7% and 50,3%, respectively (p=0.008, p=0.001 and p=0.001). The sensitivity of the percentage of changes in sCr level measured at day 2, 3, 5 and 7 in AKI diagnosis were measured (Table 9). In the second, third, fifth, and seventh days, the percentage changes in the sCr measurements relative to the first day for the successes of AKI diagnosis were shown with a ROC curve on a single chart. 
Mortality 
When the relation between clinical features and mortality was evaluated, it was found that the mortality was significantly higher among the girls. Also the mortality was significantly higher in those presenting with edema. The other factors were not found to be related to mortality. When the relation of demographic characteristics with mortality was evaluated, it was found that birth weight, height, APGAR scores and cord blood gas values were significantly lower among patients who died. When non-survivors and the survivor groups were compared in terms of measurements, serum urea value was found to be significantly higher on days 3, 5 and 7 in the non-surviving group. Serum Cr values were found to be significantly higher on days 2, 3, 5 and 7 in the non-surviving group. GFR was found to be significantly lower at 2, 3, 5 and 7 days in the non-surviving group. Comparing terms of percentage changes in creatinine level from day 2, day 3, day 5 and day 7 in non-survivors and the surviving groups, the creatinine level was found to decrease day by day in the surviving group while the creatinine level increased day by day in non-survivors. The change up to 2nd day was found to be similar in non-survivors and the surviving groups, while the amount of change and direction up to third, fifth and seventh days were significantly different. 
Conclusion 
AKI is common in infants with HIE who are treated with therapeutic hypothermia. Decrease in serum Cr level within the first 7 days in those babies is a sensitive indicator for AKI detection. The increase in serum Cr level between first to 7th days is associated with mortality.