Kronik obstruktif akciğer hastalığı'nda gelişen oksidatif strese karşı C vitamini içeren lipozomal sistemlerin hazırlanması ve etkinliğinin değerlendirilmesi
Preparation and evaluation of liposomal systems containing vitamin C against oxidative stress in chronic obstructive lung disease
Yazar: ÖZLEM AKBAL DAĞISTAN
Danışman: PROF. DR. AHMET OĞUL ARAMAN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; Akciğer hastalıkları-obstrüktif = Lung diseases-obstructive ; Askorbik asit = Ascorbic acid ; Lipozomlar = Liposomes ; Oksidatif stres = Oxidative stress ; Sigara dumanı kirliliği = Tobacco smoke pollution ; Tütün = Tobacco

Özet:
Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH), özellikle gelişmekte olan ülkelerde görülme sıklığı artan küresel bir halk sağlığı problemidir. Önlenebilir, fakat kesin tedavinin henüz mümkün olmadığı yaygın bir hastalık olan KOAH, gen ve çevre etkileşimi sonucunda ortaya çıkmaktadır. Bu hastalığın en önemli risk faktörü sigara tüketimidir. Sigara dumanı, hava kirliliği ve işyeri dumanı gibi eksojen yollarla vücut içerisine giren oksidatif stres oluşturucu faktörler enflamatuvar hücreler tarafından oksidan maddelerin üretilmesine neden olur. Bu durum, akciğerlerdeki oksidan- antioksidan dengesinin bozulmasına neden olarak akciğerlerde hasara yol açmakta ve bu bölgedeki enflamasyonun ilerlemesine sağlamaktadır. Toksik madde maruziyeti devamlı olan kişilerde oluşan oksidatif stres ve akciğer dokusundaki enflamasyon KOAH hastalığının oluşmasına neden olmaktadır. Bu gerekçeyle, oksidatif stres mekanizmasını hedefleyen önleyici ve tedavi edici yöntemlerin KOAH hastalığının tedavisinde uygun olacağı düşünülmektedir. L-askorbik asit ve yüksek oranda özgün taşıyıcı proteinleri olan SVCT1 ve SVCT2 (gen sembolleri SLC23A1 ve SLC23A2) antioksidan hücre savunmasında önemli rol oynar. Yapılan çalışmalarda antioksidan sistemin (ve/veya taşıyıcı proteinlerin) tütün maruziyeti ile birlikte hasar gördüğü ve KOAH'da protein kapasitesinin azaldığı tespit edildi. Bu çalışma ile SVCT1 ve SVCT2'nin insan akciğer epitelindeki fonksiyonel ekspresyonuna yönelik veri yetersizliğini aşmak için, tütün dumanına maruz kalmış ve kalmamış insan akciğeri epitel hücrelerinde SVCT1 ve SVCT2'nin ekspresyonunun ve fonksiyonunun in vitro şartlarda ölçülmesi planlandı. Çalışmada insan bronşiyoler epitel hücre dizisinde (NCI-H441) SVCT1 ve SVCT2 proteinlerinin ekspresyonları Western blotlama yöntemiyle, lokalizasyonları da konfokal lazer taramalı mikroskop kullanılarak immunofluoresan yöntemiyle incelendi. Nihai amaç olarak ise hücresel çalışmalardan elde edilen veriler doğrultusunda L-askorbik asit içeren lipozomal taşıyıcı sistemler geliştirildi ve etkinliğinin değerlendirildi.

Abstract:
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) remains to be the major global health problem that is becoming prevalent, particularly in developing countries. COPD is a preventable disease -albeit without a complete cure once it takes its course- which results from gene-environment interaction. Cigarette consumption is the main risk factor of COPD (Smoking is known to be the most important risk factor for this disease) and associated with an enhanced chronic inflammatory response in airways and lungs to noxious particles or gases. Oxidant agents that penetrate the body by exogenous ways (i.e. cigarette smoking, air pollution and workplace conditions) and oxidant agents (produced by the inflammatory cells oxidants) outweigh the lung's antioxidant capacity, which leads to further inflammation. Thus, oxidative stress and direct toxicant-induced tissue injury ignite the disease process and the subsequent development of COPD in susceptible individuals. 
In this context, increased oxidative stress becomes an excellent target for new COPD therapies. L-ascorbic acid and its highly specific transporters, SVCT1 and SVCT2 (gene symbols SLC23A1 and SLC23A2) play important roles in antioxidant cellular defense. Recent studies suggest that antioxidant systems and/or transport protein mechanisms are damaged by tobacco exposure, and transport protein mechanism is thus hindered in COPD patients. The relative paucity of data on functional expression of SVCT1/2 in human lung epithelium invokes the proposition to measure SVCT1/2 expression and function in smoke and non-smoke model of human bronchiolar epithelial cells in vitro. We determined the SVCT1/2 expressions by the Western blot, and the localization in a continuously growing human bronchiolar epithelial cell line (i.e. NCI-H441) by the immuno-confocal laser-scanning microscopy (CLSM). The ultimate goal was to evaluate the efficacy of L-ascorbic acid-containing liposomal delivery systems in the light of data obtained from cellular studies.