Meme kanseri tanısı alan olgularda immünohistokimyasal olarak HER2 skor 2+ vakaların histopatolojik parametreleri ile in situ hibridizasyon sonuçlarının karşılaştırılması ve klinikopatolojik korelasyonu
Comparison of immunohistochemical HER2 score 2+ cases in patients diagnosed with breast cancer with histopathological parameters and in situ hybridization results, and clinical-pathological correlation
Yazar: SEMRA UZUN ERKAL
Danışman: PROF. DR. ÇİĞDEM VURAL
Kocaeli Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Patoloji = Pathology

Özet:
Giriş ve Amaç: Meme kanseri Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre kadınlarda en sık görülen ve en sık ölüme sebep olan kanserdir. Meme karsinomu tanısı alan hastaların yaklaşık %15-%20'sinde HER2 amplifikasyon/overekspresyon göstermekte olup kötü prognoz ve azalmış sağkalımla ilişkilidir. HER2 amplifikasyonu olan meme karsinomlu hastalarda kullanılan anti-HER2 (HER2'yi hedefleyen, HER2-targeted) ajanlar sağ kalım sürelerini uzatmakta olup bu ajanların neoadjuvan tedaviye eklenmesi patolojik komplet remisyon oranlarını arttırmaktadır. Amerikan Klinik Onkologlar Birliği (The American Society of Clinical Oncology (ASCO)) ve Amerikan Patologlar Birliği (College of American Pathologists (CAP)) tarafından HER2'nin immünohistokimyasal ve/veya in situ hibridizasyon yöntemiyle değerlendirilmesi için 2018 yılında yayınlanan kılavuza göre HER2 immünohistokimyasal olarak 0, 1+, 2+ ve 3+ olarak skorlanır, bu skorlara ve in situ hibridizasyon sonucuna göre negatif ya da pozitif olarak sonuç verilir. Tümörün histopatolojik ve immünohistokimyasal profili ile HER2 amplifikasyonu arasında belirli bir korelasyon mevcuttur. Biz çalışmamızda immünohistokimyasal olarak HER2 2+ olan olgular arasında, in situ hibridizasyon sonucunu öngörmeye ve/veya belirlemeye yarayacak histopatolojik parametrelerin varlığını ve klinikopatolojik parametreler ile ilişkisini araştırmayı amaçladık.
    Gereç ve Yöntem: 2017-2022 yılları arasında Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı'nda invaziv meme karsinomu tanısı almış, immünohistokimyasal olarak HER-2 2+ olan ve in-situ hibridizasyon çalışılmış 234 olgu hastane otomasyon sisteminden tespit edilip demografik ve klinik verileri kaydedildi. Olguların histopatolojik ve immünohistokimyasal boyanma özellikleri yeniden değerlendirildi. Histopatolojik olarak histolojik tip, histolojik derece (tübül formasyonu, nükleer pleomorfizm, mitoz sayısı), in-situ karsinom, nekroz, mikropapiller yapılanma, mikrokalsifikasyon, tümörü infiltre eden lenfositler, stromal reaksiyon, lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon, nükleol belirginliği gibi parametreler ile immünohistokimyasal olarak değerlendirilen; hormon reseptörleri (ER, PR), Kİ-67 proliferasyon indeksi, HER-2 ve HER-2 in-situ hibridizasyon değerlendirilmesi, mevcut boyalı preparatlar üzerinden yapıldı.
    Bulgular: Olgularımızın arasında HER2 overekspresyonu gösteren 73 (%31,2) olgu mevcuttur. İncelenen en genç olgunun yaşı 25, en yaşlı olgunun yaşı 82'dir. Yaş ortalaması 52,32±12,48'dir. HER2 amplifikasyonu gösteren olgularda en küçük tümör çapı 1 cm, en geniş tümör çapı 8 cm olup median değer 2,30 (1,70-3,50) cm'dir. HER2 amplifikasyon durumu ve tümör çapı arasında anlamlı bir ilişki saptanmış olmakla birlikte çok değişkenli analizlerde bu ilişki tespit edilememiştir. HER2 overekspresyonunun en çok görüldüğü histolojik tip özel tip içermeyen invaziv karsinomdur. Histolojik derece ve HER2 overekspresyonu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir sonuç elde edemedik. Ancak tümörün tübül yapabilme özelliği ile HER2 arasında anlamlı bir ters ilişki bulundu. HER2 amplifikasyonu ve ER pozitifliği ile sınırda anlamlılık olmakla birlikte, PR pozitifliği ve HER2 amplifikasyonu arasında literatürle uyumlu olarak ters bir ilişki mevcuttur. Kİ-67 proliferasyon indeksi ile HER2 amplifikasyonu arasında istatistiksel bir anlamlılık saptanmış olup bizim çalışmamızda HER2 pozitif tümörler için Kİ-67 proliferasyon indeksinin sınır değeri %15 olarak tespit edilmiştir. 
    Sonuç: Meme kanserinin sahip olduğu klinik, histopatolojik, moleküler ve genetik heterojenite göz önüne alındığında her bir kanser alt tipinin bile kendi içinde çok farklı özelliklere sahip olması mümkündür. HER2 overekspresyonunu öngörmede bazı parametreler bize ipucu verebiliyor olsa da HER2 pozitif ve triple negatif tümörlerin oldukça benzer histopatolojik ve klinik özelliklere sahip olması nedeniyle bazı ileri araştırmalar yapılmadan tümörün HER2 amplifikasyon durumunu tespit etmek mümkün değildir. 
    Anahtar Kelimeler: HER2, histopatoloji, immünohistokimya, in situ hibridizasyon, meme kanseri, moleküler sınıflama, prognoz

Abstract:
Introduction and Aim: Breast cancer is the most common cancer in women and the leading cause of cancer-related deaths according to World Health Organization data. Approximately 15-20% of patients diagnosed with breast carcinoma show HER2 amplification/overexpression, which is associated with poor prognosis and reduced survival. Anti-HER2 agents used in breast carcinoma with HER2 amplification prolong survival, and adding these agents to neoadjuvant treatment increases pathological complete remission rates. According to the guidelines published in 2018 by the American Society of Clinical Oncology (ASCO) and the College of American Pathologists (CAP) for the evaluation of HER2 by immunohistochemistry and/or in situ hybridization, HER2 is scored as 0, 1+, 2+, and 3+. Results are reported as negative or positive based on these scores and in situ hybridization. There is a certain correlation between the histopathological and immunohistochemical profile of the tumor and HER2 amplification. In our study, we aimed to investigate the presence of histopathological parameters that predict and/or determine the in situ hybridization results among cases with HER2 2+ immunohistochemistry and their correlation with clinical-pathological parameters.
Materials and Methods: A total of 234 cases diagnosed with invasive breast carcinoma, immunohistochemically scored as HER-2 2+, and subjected to in situ hybridization between 2017 and 2022 at Kocaeli University Faculty of Medicine, Department of Pathology, were identified from the hospital automation system, and their demographic and clinical data were recorded. The histopathological and immunohistochemical staining features of the cases were re-evaluated. Parameters such as histological type, histological grade (tubule formation, nuclear pleomorphism, mitotic count), in situ carcinoma, necrosis, micropapillary structure, microcalcifications, lymphocytes infiltrating the tumor, stromal reaction, lymphovascular invasion, perineural invasion, and nucleolus prominence were evaluated immunohistochemically along with hormone receptors (ER, PR), KI-67 proliferation index, HER-2, and HER-2 in situ hybridization assessment, using the existing stained preparations.
Results: Among our cases, 73 (31.2%) showed HER2 overexpression. The youngest patient examined was 25 years old, and the oldest was 82. The mean age was 52.32±12.48. In cases with HER2 amplification, the smallest tumor diameter was 1 cm, the largest was 8 cm, and the median value was 2.30 (1.70-3.50) cm. Although a significant relationship was found between HER2 amplification status and tumor diameter, this relationship was not detected in multivariate analyses. The histological type with the highest frequency of HER2 overexpression is invasive carcinoma without special type. We could not obtain a statistically significant result between histological grade and HER2 overexpression. However, a significant inverse relationship was found between the tumor's ability to form tubules and HER2. Although there is borderline significance between HER2 amplification and ER positivity, a relationship consistent with the literature was found between PR positivity and HER2 amplification. A statistical significance was found between KI-67 proliferation index and HER2 amplification, and in our study, the cutoff value for KI-67 proliferation index for HER2-positive tumors was determined as 15%.
Conclusion: Considering the clinical, histopathological, molecular, and genetic heterogeneity of breast cancer, each cancer subtype may have very different characteristics. Although some parameters can give us clues in predicting HER2 overexpression, determining the HER2 amplification status of the tumor without further research is not possible, as HER2-positive and triple-negative tumors have very similar histopathological and clinical characteristics.
Keywords: HER2, histopathology, immunohistochemistry, in situ hybridization, breast cancer, molecular classification, prognosis