Sıçan deneysel üretral travma modelinde losartan, rapamisin, doksisiklin ve botulinum toksin A'nın etkileri
Investigation of the effects of losartan, rapamycin, doxycycline and botulinum toxin A according to experimental urethral trauma model in rats with urethral injury
Yazar: MÜCAHİT BALTİK
Danışman: DOÇ. DR. OSMAN ERGÜN
Süleyman Demirel Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Üroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Üroloji = Urology
Dizin: Botulinum toksinleri = Botulinum toxins ; Doksisiklin = Doxycycline ; Losartan = Losartan ; Rapamisin = Rapamycine ; Sıçanlar = Rats ; Yaralar ve yaralanmalar = Wounds and injuries ; Üretra = Urethra

Özet:
Üretra darlığı, üretra epitelinde meydana gelen hasar sonucu iyileşme esnasında fibrozise bağlı darlığın ortaya çıktığı bir hastalıktır. Mevcut cerrahi tedavilerin kür sağlamada yeterli olmadığı önemli bir sağlık sorunudur. Çalışmamızda sıçanlar üzerinde deneysel darlık modeli oluşturarak; losartan, rapamisin, doksisiklin ve botulinum toksin A'nın üretra darlığı üzerindeki etkilerini araştırdık.
   	Süleyman Demirel Üniversitesi Deney Hayvanları Üretimi ve Deneysel Araştırma Laboratuvarı'ndan temin edilen, 260-460 g ağırlığında Wistar cinsi erkek sıçanlar kullanılmıştır. 60 adet sıçan 6 gruba ayrıldı. Grup 1; kontrol (n:10), grup 2; darlık (n:10), grup 3:losartan (n:10), grup 4; doksisiklin (n:10), grup 5; rapamisin (n:10), grup 6: botulinum toksin A (n:10). Genel anestezi altında bütün gruplara 0. günde penoskrotal insizyon yapıldı. 2-6. gruplarda elektrokoagülasyon ile darlık modeli oluşturuldu. 6. grubun üretrasına botulinum toksin A enjekte edildi. 14 gün sonra tüm hayvanlar sakrifiye edilerek üretra diseksiyonu yapıldı. 
  	 Histopatolojik değerlendirmede darlık grubunda; submukozal hemoraji, epitelyal dejenerasyon, vasküler konjesyon, inflamasyon ve fibroziste kontrol grubuna göre önemli artışlar olduğu ve losartan, rapamisin, doksisiklin ve botulinum toksin A gruplarında bu parametlerde belirgin iyileşme olduğu kaydedildi. İmmünohistokimyasal değerlendirmede; tedavi grublarında İL-1β immünreaksiyonunda darlık grubuna göre önemli derecede azalma olduğu gözlendi. PCR analizinde tedavi grupları elastin, TGF-β, PDGF-α, α-SMA, PDGF-β, COL-1 ve COL-3 ekspresyonlarında darlık ve kontrol gruplarına göre önemli derecede azalma sağladı (p<0,001). Tedavi gruplarında; bütün parametreler birlikte değerlendirildiğinde rapamisin üretra darlığında en etkili ilaç oldu. Losartan, rapamisinden sonra ikinci başarılı ilaç oldu. Doksisiklin ve botulinum toksin A benzer etkinliğe sahip oldu.
   	 Çalışmamız; losartan ve doksisiklinin üretra darlığında kullanıldığı ilk çalışmadır. Yine çalışmamız botulinum toksin A'nın kullanıldığı ikinci ve rapamisinin kullanıldığı üçüncü çalışma özelliğini taşımaktadır. Çalışmamızda kullanılan ilaçların üretra darlığında etkili olduğunu gösterdik. Ancak bu çalışmayı destekleyecek yeni çalışmalara ve klinik kullanım için daha fazla veriye ihtiyaç vardır.
       Anahtar Kelimeler: Üretra darlığı, rat, losartan, rapamisin, doksisiklin, botulinum toksin A

Abstract:
Urethral stricture occurs as a result of damage to the urethral epithelium, and stenosis occurs due to fibrosis during healing. The fact that current surgical treatments are not sufficient to provide cure is considered as an important health problem. In our study, experimental stenosis was created on rats and then the effects of losartan, rapamycin, doxycycline and botulinum toxin A on urethral stricture were investigated.

The total of 60 adult male Wistar rats weighing between 260-460 g, were obtained from Süleyman Demirel University Experimental Animal Production and Experimental Research Laboratory. Six groups were formed with these rats used in the study. The groups could be listed as follows: Group 1; control (n:10), group 2; stenosis (n:10), group 3: losartan (n:10), group 4; doxycycline (n:10), group 5; rapamycin (n:10), group 6: botulinum toxin A (n:10). On day 0, penoscrotal incision was performed in all groups under general anesthesia. A stenosis model was created by electrocoagulation for groups other than the first group. Botulinum toxin A was injected into the urethra of the sixth group. After 14 days, all animals were sacrificed and the urethra was dissected.

Histopathology examination results showed that there were significant increases in submucosal hemorrhage, epithelial degeneration, vascular congestion, inflammation and fibrosis in the stenosis group compared to the control group.The results also revealed significant improvement in these parameters in losartan, rapamycin, doxycycline and botulinum toxin A groups.

Immunohistochemical evaluation results indicated that it was significant decrease in IL-1B immune reaction in the treatment groups compared to the stenosis group. PCR analysis results showed that elastin, TGF-B, PDGF-A, a-SMA, PDGF-B, collagen type1 and collagen type3 expressions were significantly decreased in the treatment groups compared to the stenosis and control groups (p<0.001). The results of the study show that Rapamycin is the most effective drug in urethral stricture in all treatment groups when all parameters was considered. Losartan was determined to be the most effective drug after rapamycin. In addition, Doxycycline and botulinum toxin A were found to have equivalent efficacy.

The current thesis is the first study in which losartan and doxycycline were used for urethral stricture. In addition, this study is the second study in the literature using botulinum toxin A and the third study using rapamycin. Results revealed  that the drugs used are effective in urethral stricture. However, new studies to support this study and more data for clinical use are needed.

Keywords: Urethral stricture, Rat, Losartan, Rapamycin, Doxycylin, Botulinum Toxin A.