Deneysel alzheimer hastalığı modelinde serotonerjik yolak ve depresyon ilişkisi
The relation between serotonergic pathway and depression in an experimental alzheimer's disease model
Yazar: OKAN TUTUK
Danışman: PROF. DR. RAMAZAN BAL ; PROF. DR. CEMİL TÜMER
Gaziantep Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Fizyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Fizyoloji = Physiology
Dizin: Alzheimer hastalığı = Alzheimer disease ; Davranış = Behavior ; Davranış-hayvan = Behavior-animal ; Depresyon = Depression ; Fluoksetin = Fluoxetine ; Serotonin = Serotonin ; Serotonin geri alım inhibitörleri = Serotonin uptake inhibitors ; Sinyal nakli = Signal transduction

Özet:
Alzheimer hastalığı (AH); bilişsel işlevlerde ve günlük yaşam etkinliklerini sürdürme becerilerinde azalma ile davranışsal değişikliklerin ortaya çıktığı ilerleyici nörodejeneratif bir bozukluktur.  Alzheimer hastalarının üçte birinden fazlası depresyona maruz kalmaktadır. Serotonerjik sistem, AH ile depresyon arasında köprü oluşturan önemli bir nörotransmitter sistemidir. Erkek Wistar albino sıçanlar 4 hafta süren uygulamalar için 4 gruba ayrıldı. Kontrol; (i.p. ve oral salin solüsyonu), Fluoksetin; (i.p. salin solüsyonu ve 20 mg/kg/gün, p.o. Fluoksetin), Alzheimer; (10 mg/kg/gün i.p. AlCl3 ve 150 mg/kg/gün i.p. D-galaktoz çözeltisi), Alzheimer+Fluoksetin grubu; (10 mg/kg/gün i.p. AlCl3 ve 150 mg/kg/gün i.p. D-galaktoz çözeltisi + 20 mg/kg/gün p.o. fluoksetin). Uygulamalara müteakip tüm hayvanlar Morris su labrenti testi, açık alan testi, yükseltilmiş artı labirent testi, sükroz tercihi testi ve zorlu yüzme testlerine tabi tutarak öğrenme/bellek, anksiyete ve depresyon benzeri davranışları değerlendirildi. Alzheimer modeli oluşturulmuş sıçanlarda; APP, Aβ(1-42), tTP ve fTP düzeyleri, serotonerjik reseptör düzeyleri, ACTH, KORT, GK düzeyleri ve BDNF düzeyleri ELISA yöntemiyle incelendi. AlCl3/D-Gal ile oluşturulan AH modeli; öğrenme/belleği bozarken (p=0,0081) depresyon benzeri davranışa sebep oldu (p=0,0007). Ayrıca AH modeli ile 5-HT1A (p=0,0028), 5-HT2A (p=0,0002), 5-HT4 (p=0,0036)  ve 5-HT6 (p=0,0031) seviyelerinin azaldığı belirlendi. Ek olarak BDNF (p=0,0345) seviyelerini azaltırken HPA eksen parametrelerinde istatistiki bir fark bulunamadı (p>0,05). AH modeli oluşturulan sıçanlara Flk uygulaması ise öğrenme/belleği iyileştirirken (p=0,0039) APP (p=0,0097) ve Aβ(1-42) (p=0,0418) düzeylerinide azalttı. Ancak 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT4 ve 5-HT6 seviyeleri ile BDNF ve HPA eksen parametrelerinde istatistiki bir fark bulunamadı (p>0,05). Bu çalışmada AH ve bu temelde gelişen depresyon ve bilişsel bozulmanın serotonin reseptör ekspresyonunda değişiklikler ile birliktelik sergilediği ortaya konulmuştur.
Anahtar Kelimeler: Alzheimer hastalığı, Davranış, Depresyon, Fluoksetin, Serotonerjik sistem.

Abstract:
Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder that manifests with a decline in cognitive functions accompanied by behavioral alterations and challenges in everyday activities. More than one-third of Alzheimer's patients experience depression. The serotonergic system is an important neurotransmitter system that bridges AD and depression. Male Wistar albino rats were assigned to 4 groups for 4-week-long applications. Control (i.p and oral saline solution), Fluoxetine (i.p. saline solution and 20 mg/kg/day, p.o. Fluoxetine), Alzheimer (10 mg/kg/day, i.p. AlCl3 and 150 mg/kg/day, i.p. D-galactose solution), Alzheimer+Fluoxetine (10 mg/kg/day, i.p. AlCl3 and 150 mg/kg/day, i.p. D-galactose solution + 20 mg/kg/day, p.o. Fluoxetine). All animals were subjected to the Morris water maze test, open-field test, elevated plus maze test, sucrose preference test and forced swim test to evalutate learning/memory, anxiety- and depression-like behaviors. APP, Aβ(1-42), totalTau, phosphoTau, serotonergic receptor, ACTH, CORT, GC and BDNF levels were measured with ELISA. AD model established with AlCl3/D-Gal disturbed learning/memory (p=0.0081) while resulting in depression-like behavior (p=0.0007). Also 5-HT1A (p=0.0028), 5-HT2A (p=0.0002), 5-HT4 (p=0.0036) and 5-HT6 (p=0.0031) levels were found decreased with AD model. Additionally, BDNF levels were decreased (p=0.0345) whereas no statistical significance was found in HPA axis parameters (p>0.05). Flx administration to AD model-established rats improved learning/memory (p=0.0039) and decreased APP (p=0.0097) and Aβ(1-42) (p=0.0418). However, no significance was found in 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT4 and 5-HT6 levels, and BDNF and HPA axis parameters (p>0.05). This study demonstrated that AD and depression under this ground and consequent cognitive deterioration occur with alterations in the serotonin receptor expression.
Key words: Alzheimer's disease, Behavior, Depression, Fluoxetine, Serotonergic system.