Hemen salım sağlayan kandesartan sileksetil tablet formülasyonuna tasarımla kalite uygulaması
Quality by design application to immediate release candesartan cilexetil tablet formulation
Yazar: MERAL YÜCE
Danışman: PROF. DR. YILMAZ ÇAPAN
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Eczacılık Bölümü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2013
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Kalite = Quality ; Polietilen glikoller = Polyethylene glycols ; Tabletler = Tablets ; İlaç formülleri = Formularies ; İlaç stabilitesi = Drug stability ; İlaçlar = Drugs ; İlaçlar-araştırma safhasında = Drugs-investigational

Özet:
ÖZETMeral Yüce. Hemen Salım Sağlayan Kandesartan Sileksetil Tablet Formülasyonuna Tasarımla Kalite Uygulaması. Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Farmasötik Teknoloji Programı Doktora Tezi, Ankara, 2013. Hemen salım sağlayan Kandesartan Sileksetil 32 mg tabletin tasarımla kalite (Quality by Design, QbD) kavramını uygulayarak stabil formülasyonunun geliştirilmesi, prosesini anlama ve kontrolünün yapılması araştırılmıştır. Kandesartan Sileksetil tablet dozaj formunda kimyasal stabilite problemi gösteren ve düşük çözünürlük özelliği olan bir etkin maddedir. Polietilen Glikol (PEG) 4000'in Kandesartan Sileksetil stabilitesini koruyucu özelliği ve koruma mekanizması Ultraviyole (Ultraviolet Visible, UV) spektrofotometri, Diferansiyel Taramalı Kalorimetri (Differential Scanning Calorimetry, DSC) ve Fourier Transform Infrared (FTIR) spektroskopi yöntemleri kullanılarak etkin madde-polimer etkileşim çalışmaları ile belirlenmiştir. Formülasyon geliştirme ve üretim yöntemi belirleme çalışmaları kapsamında önformülasyon ve deney tasarım (Design of Experiments, DOE) çalışmaları gerçekleştirilmiştir. DOE çalışmaları ile kritik madde özellikleri (Critical Material Attribute, CMAs) olan PEG 4000, mısır nişastası, karboksimetilselüloz kalsiyum (karmeloz kalsiyum, CMC Ca), hidroksipropilselüloz (HPC) ve su formülasyon yardımcı maddelerinin belirlenen hedef düzeyleri için matematiksel modeller ile etkin maddenin tabletten çözünmesi tahmin edilebilmiştir. Böylece geliştirilen tablet dozaj formunda, Kandesartan Sileksetil stabilite ve çözünme özellikleri kontrol edilebilmiştir. Formülasyon ve prosesin anlaşılması ile Kandesartan Sileksetil 32 mg tablet ürününü test etmeden, hedef bitmiş ürün kalite profilinin (Target Product Quality Profile, TPQP) garantilenmesi sağlanmıştır. Hızlandırılmış stabilite koşulunda kabul edilebilir limit içinde bozunmaya uğrayacak tablet dozaj formu geliştirilebileceği de öngörülmüştür. Geliştirilen Kandesartan Sileksetil 32 mg tablet yüksek dansiteli polietilen (High Density Polyethylene, HDPE) şişe ve çocuk kilitli kapakla kapalı primer ambalajda 25 ºC (77 ºF)'de stabil olarak saklanabilir.Anahtar Kelimeler: Kandesartan Sileksetil, QbD, Tablet, Stabilite, PEG 4000

Abstract:
ABSTRACTMeral Yüce. Quality by Design Application to Immediate Release Candesartan Cilexetil Tablet Formulation. Hacettepe University Institute of Health Sciences, Ph.D. Thesis in Pharmaceutical Technology, Ankara, 2013. It was investigated a stable formulation development, process understanding and controlling of immediate release Candesartan Cilexetil 32 mg tablet by using QbD approach. Candesartan Cilexetil is a drug substance indicating chemical stability problem in tablet dosage form and having low solubility property. Stability protective property and stabilizing mechanism of PEG 4000 on Candesartan Cilexetil were identified with drug substance-polymer interaction studies by using UV spectrofotometry, DSC and FTIR spectroscopy methods. In consideration of formulation development and manufacturing process determination studies, preformulation and DOE studies were performed. With DOE studies, dissolved drug substance from tablet could be predicted for determined target levels of CMAs which are PEG 4000, starch maize, carmellose calcium, HPC and water formulation inactive ingredients. Thus, in developed tablet dosage form stability and dissolution properties of Candesartan Cilexetil could be controlled. Understanding the formulation and process, ensured the TPQP without testing Candesartan Cilexetil 32 tablet product. It was also foreseen that stable tablet dosage form can be developed which degradates inside the acceptable limit in accelerated stability condition. Developed Candesartan Cilexetil 32 tablet can be stored inside primary package of HDPE bottle closed with child-proof cap in 25 ºC (77 ºF) storage condition.Key Words: Candesartan Cilexetil, QbD, Tablet, Stability, PEG 4000