Ceruleinle oluşturulan deneysel akut pankreatit modelinde proton pompa inhibitörü olan esomeprazole'nın akut akciğer hasarına etkisi
The effect of esomeprazole, a proton pump inhibitor, on acute lung damage in experimental acute pancratitis model created with cerulein
Yazar: YUSUF İSKENDER TANDOĞAN
Danışman: DOÇ. DR. OKTAY AYDIN ; DOÇ. DR. FARUK PEHLİVANLI
Kırıkkale Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Genel Cerrahi Ana Bilim Dalı / Cerrahi Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Genel Cerrahi = General Surgery
Dizin: Akciğer = Lung ; Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; Esomeprazol = Esomeprazole ; Komplikasyonlar = Complications ; Pankreas hastalıkları = Pancreatic diseases ; Pankreatit = Pancreatitis ; Proton pompası inhibitörleri = Proton pump inhibitors ; Serulein = Cerulein

Özet:
Akut pankreatit normal şartlar altında pankreas dokusu içinde inaktif olarak bulunan sindirim enzimlerinin etyolojik faktörle aktif hale geçerek pankreası sindirmeleri sonucu ortaya çıkan ve lokal, rejiyonel ve sistemik etkileri ile komplikasyonlara yol açabilen nonbakteriyel inflamasyonudur.(1). 

Akut pankreatitte patolojik bulgular, hafif intersitisiyel ödemden, ağır hemorajik gangren ve nekroza kadar geniş bir spektrum sergileyebilir. Klinik bulgular müphem bir karın ağrısından, hipotansiyon, sıvı sekestrasyonu, metabolik bozukluklar ve sepsise kadar varabilen değişik derecelerde ortaya çıkabilir (2). Akut pankreatitte mortalite oranı tüm hastalar için %10 iken, bu oran enfekte olmuş nekrotizan pankreatitli hastalarda yaklaşık olarak %35‟tir (2). 

Akut pankreatitte ekstra abdominal organ disfonksiyonunun en önemli bulguları akciğer hasarıdır (3). Hastaların yaklaşık üçte birinde akut akciğer hasarı gelişir ve akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) ilk haftadaki tüm ölümlerin% 60'ını oluşturur (4). Anti-sitokinler ve anti-nükleer faktör kappa gibi yeni ajanlar hala pankreatit tedavisinin deneysel modellerinde değerlendirilmektedir (1,5).

Akut akciğer hasarı, pulmoner mikrovasküler permeabilitede bir artış ile karakterizedir, protein bakımından zengin transüda alveoler boşluklara akar ve akciğer uyumunu azaltır. Bu gibi fizikokimyasal değişimlere sitotoksik ve vazoaktif maddelerin lokal salımı aracılık eder (6). Son çalışmalar, tümör nekroz faktörü-α (TNF-α), interlökin-1 (IL-1), makrofaj inflamatuar peptid-2 (MIP-2), hücreler arası adezyon molekülü-1 (ICAM-1) ve CD40 (B lenfositler, monositler, dendritik hücreler ve biliyer epitelyal hücrelerin zarları üzerinde eksprese edilen 50-kDa proteini) gibi sitokin ve adezyon moleküllerinin nötrofil aktivasyonu ve adezyonunun yanısıra akut pankreatit ve akut akciğer hasarının gelişimine ve ciddiyetine katkıda bulunduğunu göstermiştir (7,8).






PPI'lar bir benzimidazol bileşiğini ortak bir çekirdek yapı olarak paylaşan ve mide asit sekresyonunu bastırmaya ek olarak diğer biyolojik aktivitelere sahip olduğu bilinen bir ilaç sınıfıdır. (9)

Esomeprazol 1989 yılında klinik uygulamaya sokulan s-omeprazolün -enantiyomeri olarak 2011 yılında kullanılmaya başlanmıştır. Gastrik paryetal hücrelerde bulunan H+/K+-ATPaz pompasını spesifik olarak inhibe eder. Akut kardiyak iskemili hastalarda omeprazol tedavisinin total iskemik yükü kısaltdığı ve ST segmentinin depresyon epizotlarını azalttığı bulunmuştur. Omeprazolün kardiyak iskemi üzerine protektif etkisi iyi gözlemlenmiş deneysel bir hayvan çalışmasında açıklanmıştır (10).
Esomeprazole diyabetik ratlarda insulin seviyelerinin artışına yol açar. Karaciğerde sitokrom p450 sistemi tarafından metabolize edilmektedir. Rat çalışmalarında 15 ve 20 mg/kg dozlarında kullanımının belirgin antiülser etkilerinin olduğu gösterilmiştir (11).
Ayrıca PPI'ların antioksidan özelliklerinin reaktif oksijen türlerinin (ROS) doğrudan boşaltılması ve strese bağlı protein heme-oksijenaz-1(HO1)  indüksiyonuna bağlı olduğu bildirilmiştir(12,13).

Bu arada, inflamasyon üzerindeki etkisi nötrofil kemotaksis ve fagositoz regülasyonuna, bağışıklık hücreleri tarafından serbest radikal üretiminin zayıflaması ve enflamatuar ve vasküler hücreler arasındaki etkileşimin inhibisyonunun yanısıra pro-enflamatuar / profibrotik sitokinlerin down-regülasyonuna bağlanmıştır(14)

Cerulein; sekresyon üretimini arttıran; oddi sfinkterini kasan ve safra kesesini kasan ve buna bağlı safranın pankreas kanallarına reflüsüne ve pankreatit gelişmesine yol açan bir kolesistokinin analoğudur. (15)

Bu çalışmanın amacı; Ceruleinle oluşturulan deneysel akut pankreatit modelinde proton pompa inhibitörü olan Esomeprazole'nin  akut akciğer hasarına olan etkisini araştırmaktır.

Abstract:
Acute pancreatitis is a nonbacterial inflammation that occurs as a result of digestive enzymes that are inactive in pancretic tissue under normal conditions and digest the pncreas by the etiological factor and can cause complications with local, regional and systemic effects. (1) 

Pathological findings in acute pancreatitis may display a wide spectrum from mild interstitial edema to severe hemorrhagic gangrene and necrosis. Clinical findings may occur in varying degrees, ranging from vague abdominal pain to hypotension, fluid sequestration, metabolic disorders and sepsis (2). While the mortality rate in acute pancreatitis is 10% for all patients, this rate is approximately 35% in patients with infected necrotizing pancreatitis (2).

The most important findings of extra abdominal organ dysfunction in acute pancreatitis is lung injury (3). Approximately one-third of patients develop acute lung injury, and acute respiratory distress syndrome (ARDS) accounts for 60% of all deaths in the first week (4). Apart from mechanical ventilatory support, few treatments have shown any clinical benefit. Novel agents such as anti-cytokines and anti-nuclear factor kappa are still being evaluated in experimental models of pancreatitis (1,5).

Acute lung injury is characterized by an increase in pulmonary microvascular permeability, protein-rich transudate flows into the alveolar spaces and reduces lung compliance. Such physicochemical changes are mediated by local release of cytotoxic and vasoactive substances (6). Recent studies, tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-1 (IL-1), macrophage inflammatory peptide-2 (MIP-2), intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and CD40 (B lymphocytes). (7,8). 







PPIs are a class of drugs that share a benzimidazole compound as a common core structure and are known to have other biological activities in addition to suppressing gastric acid secretion. (9) Esomeprazole was started to be used in 2011 as the -enantiomer of s-omeprazole, which was put into clinical practice in 1989. It specifically inhibits the H + / K + -ATPase pump found in gastric parietal cells. It was found that omeprazole treatment for gastroesophageal reflux in patients with acute cardiac ischemia shortened total ischemic burden and reduced episodes of ST segment depression. The pro-tective effect of omeprazole on cardiac ischemia has been described in a well-observed experimental animal study (10). 

Esomeprazole causes an increase in insulin levels in diabetic rats. It is metabolized in the liver by the cytochrome p450 system. Source Rat studies have shown that its use at doses of 15 and 20 mg / kg has significant antiulcer effects. 

In addition, it has been reported that the antioxidant properties of PPIs are related to the direct release of reactive oxygen species (ROS) and induction of the stress-related protein heme-oxygenase-1 (HO1) (12,13).

Meanwhile, its effect on inflammation has been attributed to neutrophil chemotaxis and phagocytosis regulation, weakening of free radical production by immune cells and inhibition of the interaction between inflammatory and vascular cells, as well as down-regulation of pro-inflammatory / profibrotic cytokines (14)

Cerulein; increases secretion production; It is a cholecystokinin analogue that contracts the oddi sphincter and contracts the gallbladder, resulting in reflux of bile into the pancreatic ducts and the development of pancreatitis. (15)

The aim of this study is; To investigate the effect of proton pump inhibitor Esomeprazole on acute lung injury in experimental acute pancreatitis model created with cerulein.