Ailevi Akdeniz Ateşi olan hastalarda diyet ile hastalık şiddeti ve kolşisin direnci arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi
Evaluation of the relationship between diet, disease severity and colchicine resistance in patients with Family Mediterranean Fever
Yazar: BEYZA NUR YAKIŞIKLI ARSLAN
Danışman: DOÇ. DR. AHMET OMMA ; DR. ÖĞR. ÜYESİ NURAY YILMAZ ÇAKMAK
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Bilkent Şehir Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Romatoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases

Özet:
Amaç: Ailevi Akdeniz Atesi (AAA) tekrarlayan ateş ile beraber periton, sinovya, plevra ve perikard tutulumu yapan serozal inflamasyon atakları ile karakterize, 6-72 saat arası süren ve kendiliğinden gerileyen, otozomal resesif geçişli otoinflamatuar bir hastalıktır. AAA esas olarak Akdeniz kökenli bireylerde görülür. MEFV gen mutasyonu sorumludur. AAA hastalığın tanısı klinik bulgulara, aile öyküsüne, laboratuvar testlerine, tedaviye yanıta ve diğer periyodik ateş sendromlarının dışlanmasına dayanır. AAA'nın başlıca komplikasyonu renal amiloidoz gelişmesidir. Hastalığın tedavisinin temeli, kolşisindir. Düzenli ve en az 6 ay boyunca maksimum dozda kolşisin kullanımına rağmen atakların devam etmesi veya sürekli olarak artmış akut faz belirteçlerinin görülmesi kolşisin dirençli olarak tanımlanmaktadır. AAA hastalığının hayat boyu yönetiminde geniş kabul gören görüş hastalık şiddet derecesine göre sınıflandırılarak takibidir. Bunun için birçok skorlama sistemi geliştirilmiştir ve henüz fikir birliği yoktur. 2016'da yapılan çalışma ile Uluslararası Şiddet Skorlama Sistemi (ISSF) yayınlandı. AAA'nın fenotipik varyasyonu ve şiddeti esas olarak MEFV genotipleri tarafından belirlenir ancak ataklar, diyet, mevsimler, intestinal mikrobiyata, enfeksiyon, stres, mens dönemi gibi faktörlerden tetiklenebilir. Mikrobiyota diyetten doğrudan etkilendiğinden, AAA'nın kontrolünde diyetin temel rolü artan desteğe ulaşmaktır. AAA, kronik inflamasyon ile ilişkilidir ve diyet bileşenlerinin inflamasyona etki ettiği bilinmektedir. Diyet İnflamatuar İndeksi (DII), diyetin inflamatuar potansiyelini ölçmek için geliştirilmiştir. Yüksek DII skoru proinflamatuar durumla ilişkiliyken düşük DII skoru antiinflamatuar durumla ilişkilidir. Diyet, asit-baz dengesinin sürdürülmesinde de kritik bir rol oynar. Diyetteki besinlerin asit yükünü tahmin etmek için net asit üretimi (NEAP) indeksi ve Potansiyel renal asit yükü (PRAL) kullanılır. NEAP ve PRAL değerlerinin yüksek olması, asidik yükün arttığını gösterirken, düşük olması alkali yükün arttığına işaret eder. Akdeniz çevresinde yaşayan toplumların benimsediği bir başka beslenme modeli olan Akdeniz diyeti araştırmalar sonucunda kardiyovasküler, metabolik ve zihinsel hastalıklara karşı olumlu etkileri olduğunu göstermektedir ve son araştırmalar, Akdeniz diyetine uyumu değerlendirmek için sık kullanılan skorlama sistemlerinden biri olarak KIDMED anketinin öne çıktığını göstermektedir. Çalışmamızda diyet inflamatuar indeksi, diyet asit yükü hesaplanarak ve KIDMED anketi sorgulanarak diyet ile hastalık şiddeti ve kolşisin direnci arasındaki ilişkiyi araştırmayı amaçladık.
Yöntem: Çalışmamıza Ankara Bilkent Şehir Hastanesi Romatoloji Kliniğinde takipli olan, AAA tanısı almış 153 hasta ve Ankara Bilkent Şehir Hastanesi Romatoloji ya da İç Hastalıkları polikliniğine herhangi bir sebeple başvuran kronik hastalık tanısı olmayan 105 gönüllü kontrol grubu dahil edildi. AAA hastaları kolşisin direnç varlığına göre gruplandırıldı. AAA hastalarının rutin kontrollerinde hemogram, biyokimya ve inflamatuar belirteçleri, tam idrar tetkikine ve kontrol grubunun son üç ay içinde varsa yapılmış tetkiklerinin sonuçlarına bakıldı. Katılımcıların boy ve kilo ölçümü yapıldı BMI'sı hesaplandı. AAA hastalarının ISSF skoru ile hastalık şiddeti belirlendi. AAA tanısı almış hastalara ve sağlıklı gönüllülere besin tüketim sıklığı anketi ve Akdeniz diyetine uyum anketi (KIDMED) uygulandı. Besin tüketim sıklığı anketinden çalışmada yer alan diyetisyen tarafından BEBİS (Bilgisayar destekli beslenme programı) programı ile diyet inflamatuar indeksi ve diyet asit yükü (PRAL ve NEAP) hesaplandı. Analizler SPSS 22 paket programında değerlendirilmiştir. Çalışmamız kesitsel prospektif bir çalışma olarak gerçekleştirilmiştir.
Bulgular: Ailevi akdeniz ateşi hasta grubunda bulunanların %41,8'i erkek ve %58,2'si kadın; kontrol grubunda bulunanların %38,1'i erkek ve %61,9'u kadındır. Hasta grubunda bulunanların yaş ortalaması 31,99±10,88, kontrol grubunda bulunanların yaş ortalaması ise 29,56±7,10'dır. Hasta ve kontrol grubu arasında kilo, boy ve BMI'sı eşleşiyordu. Hastalarımızın şikayetlerinin başladığı yaş ortalaması 12,14±9,63 olarak ve tanı yaşı ise 19,86±11,67 olarak görülmüştür. Hastaların %5,1'inin AAA mutasyonu negatif iken %36,4'ünün homozigot (en sık M694V, M680I, E148Q) %24,6'sının heterozigot (en sık M694V, V726A, M680I, E148Q, A744S) ve %33,9'unun birleşik heterozigottur (en sık; M694V/E148Q, M694V/V726A, M694V/M680I, M694V/R761H, M680I/V726A). ISSF'ye göre %9,2'si hafif, %79,7'si orta ve %11,1'i ise şiddetli hastalık görüldü. 153 hastanın 58'i kolşisin dirençli (%37,9'u) ve 15'i kolşisin intolerandır (%9,8'i). Hastalarımızın %12,4'ünde sakroileit ve %3,3'ünde ise amiloidoz görülmüştür. Kontrol grubu ile hasta grubu arasında DII, PRAL ve NEAP değeri açısından anlamlı farklılık görülmemiştir. Kolşisin direnci olanlar ve olmayanlar arasında da anlamlı farklılık görülmedi. Hastalarımızın DII değeri ile BMI arasında negatif yönde anlamlı bir korelasyon görülmüştür. Hasta grubunun idrar pH değeri kontrol grubundan anlamlı şekilde düşük olduğu görülmüştür. Dİİ, PRAL ve NEAP sonuçları ile idrar pH arasında anlamlı bir ilişki saptanmamıştır. Hasta grubunda idrar pH ile ESH ve SAA arasında negatif bir yönde anlamlı ilişki saptanmıştır. Kolşisin direnci olan hastaların idrar pH değeri kolşisin direnci olmayan hastalara göre anlamlı bir şekilde düşük gözlemlenmiştir. Hasta grubunda bulunanların KIDMED değeri kontrol grubunda bulunanlara göre anlamlı şekilde yüksek olduğu görüldü. Hasta grubunda bulunanların ESH ve CRP değeri kontrol grubundakilere göre anlamlı şekilde yüksek; Hgb değeri ise anlamlı şekilde düşük bulunmuştur.
Sonuç: Çalışmamızda AAA hastalarının kontrol grubuna göre, kolşisin direnci olan hastaların olmayan hastalara göre DII, PRAL ve NEAP değerlerinin daha yüksek olması bekleniyordu ancak hasta grubu ile kontrol grubu arasında DII, PRAL ve NEAP açısından anlamlı farklılık yoktu. Kolşisin direnci olan hastalar ile olmayan hastalar arasında da DII, PRAL ve NEAP açısından anlamlı farklılık yoktu. İdrar pH'ı vücuttaki asit yükünü belirtmesinden dolayı bu gruplar arasında idrar pH'ı değerlendirildi ve beklenildiği gibi AAA hastalarının kontrol grubuna göre, kolşisin direnci olanların olmayanlara göre idrar pH'ı daha düşük bulunup daha asidik olduğu görülmüştür. KIDMED anketi ile değerlendirilen Akdeniz diyetine uyumları, hasta grubunda bulunanların kontrol grubunda bulunanlara göre anlamlı şekilde yüksek olduğu ve daha çok Akdeniz diyeti ile beslendikleri görüldü. Bu sonuçlar besin tüketim sıklığı anketinin bireyselliğe dayandığı düşünülerek daha standardize edilmesi, KIDMED anketinin diğer inflamatuar hastalıklarda da değerlendirilmesi, genetik baskınlığın vurgulanması, çok merkezli ve daha geniş hasta serileri olan prospektif çalışmalara ihtiyaç olduğunu düşünmekteyiz.
Anahtar Kelimeler: Ailevi Akdeniz Ateşi, kolşisin direnci, diyet inflamatuar indeksi, diyet asit yükü

Abstract:
Aim: Familial Mediterranean Fever (FMF) is an autosomal recessive autoinflammatory disease characterized by recurrent episodes of fever with serosal inflammation involving the peritoneum, pleura, synovia and pericardium, lasting between 6 and 72 hours and resolving spontaneously. FMF primarily occurs in individuals of Mediterranean descent. The MEFV gene mutation is responsible. The diagnosis of FMF is based on clinical findings, family history, laboratory tests, response to treatment and exclusion of other periodic fever syndromes. The main complication of FMF is the development of renal amyloidosis. The basis of treatment is colchicine. Colchicine-resistant patients are defined as colchicine-resistant if attacks persist despite regular and maximal dose colchicine use for at least 6 months or if persistently elevated acute phase markers are observed. The widely accepted view in the lifelong management of FMF is that the disease should be categorized according to its severity. Many scoring systems have been developed for this and there is no consensus yet. In 2016, the International Scoring System for Violence (ISSF) was published. The phenotypic variation and severity of FMF is mainly determined by MEFV genotypes, but attacks can be triggered by factors such as diet, seasons, intestinal microbiota, infection, stress, menstruation. As the microbiota is directly influenced by diet, the main role of diet in the control of FMF is to achieve increased support. FMF is associated with chronic low-grade inflammation and dietary components are known to influence inflammation. The Dietary Inflammatory Index (DII) is a scale developed to assess the effect of diet on inflammation. A high DII score is associated with a pro-inflammatory state, whereas a low DII score is associated with an anti-inflammatory state. Diet also plays a critical role in maintaining acid-base balance. Potential renal acid load (PRAL) and net acid production (NEAP) index are used to estimate the acid load of dietary nutrients. High PRAL and NEAP values indicate an increase in acidic load, while low values indicate an increase in alkaline load. In our study, we aimed to investigate the relationship between diet and disease severity and colchicine resistance by calculating dietary inflammatory index and dietary acid load.
Method: In our study, 153 patients diagnosed with FMF who were being followed up in the Rheumatology Clinic of Ankara Bilkent City Hospital and 105 volunteer controls without a diagnosis of chronic disease who applied to the Rheumatology or Internal Medicine outpatient clinic of Ankara Bilkent City Hospital for any reason were included. FMF patients were grouped according to the presence of colchicine resistance. CBC, biochemistry, inflammatory markers and urinalysis were evaluated in routine controls of FMF patients. In the control group, the results of the examinations performed in the last three months, if any, were evaluated. Participants' height and weight were measured and BMI was calculated. Disease severity was determined by ISSF score of FMF patients. Food consumption frequency questionnaire and Mediterranean dietary adherence questionnaire (KIDMED) were administered to patients diagnosed with FMF and healthy volunteers. From the food consumption frequency questionnaire, dietary inflammatory index (DII) and dietary acid load (PRAL and NEAP) were calculated by the dietitian involved in the study using the BEBIS (Computer Assisted Nutrition Program) program. Analyses were evaluated in SPSS 22 package program. Our study was conducted as a cross-sectional prospective study.
Results: In the patient group, 41.8% were male and 58.2% were female; in the control group, 38.1% were male and 61.9% were female. The mean age of the patients in the patient group was 31.99±10.88 and the mean age of the control group was 29.56±7.10. Height, weight and BMI were matched between the patient and control group. The mean age at the onset of complaints was 12.14±9.63 years and the mean age at diagnosis was 19.86±11.67 years. While 5.1% of patients were FMF mutation negative, 36.4% were homozygous (most frequently M694V, M680I, E148Q), 24.6% were heterozygous (most frequently M694V, V726A, M680I, E148Q, A744S) and 33.9% were combined heterozygous (most frequently; M694V/E148Q, M694V/V726A, M694V/M680I, M694V/R761H, M680I/V726A). According to ISSF, 9.2% had mild, 79.7% moderate and 11.1% severe disease. Of 153 patients, 58 were colchicine resistant (37.9%) and 15 were colchicine intolerant (9.8%). Sacroileitis and amyloidosis were seen in 12.4% and 3.3% of our patients, respectively. There was no significant difference between the patient group and the control group in terms of DII, PRAL and NEAP values. No significant difference was observed between those with and without colchicine resistance. There was a significant negative correlation between the DII value and BMI in our patients. Urine pH value of the patient group was significantly lower than the control group. No significant correlation was found between DII, PRAL and NEAP results and urine pH. In the patient group, a significant negative correlation was observed between urine pH and ESR and SAA. The urine pH value of patients with colchicine resistance was significantly lower than that of patients without colchicine resistance. The KIDMED value in the patient group was significantly higher than the control group. ESR and CRP values in the patient group were significantly higher than those in the control group, while Hgb value was significantly lower.
Conclusion: In our study, dietary acid load in AAA patients was calculated by PRAL and NEAP indices and inflammatory effects of dietary ingredients were calculated by DII. Disease severity was determined according to ISSF and patients with and without colchicine resistance were grouped. In our study, it was expected that FMF patients would have higher DII, PRAL and NEAP values compared to the control group and patients with colchicine resistance compared to patients without colchicine resistance. However, there was no significant difference between FMF patients and the control group in terms of DII, PRAL and NEAP. There were no significant differences in DII, PRAL and NEAP between patients with and without colchicine resistance. Since urine pH indicates the acid load in the body, urine pH was evaluated between these groups. As expected, urine pH was found to be lower and more acidic in FMF patients compared to the control group and in colchicine resistant patients compared to those without colchicine resistance. Another dietary pattern, the Mediterranean diet, was assessed between the groups with the KIDMED questionnaire. The KIDMED value of the patients in the patient group was significantly higher than that of the control group and they were more likely to be fed a Mediterranean diet. These results lead us to believe that the dietary frequency questionnaire should be further standardized, considering its individuality, the KIDMED questionnaire should be evaluated in other inflammatory diseases, genetic dominance should be emphasized, and there is a need for multicenter and larger prospective studies with wider patient cohorts.
Keywords: Familial Mediterranean fever, colchicine resistance, dietary inflammatory index, dietary acid load