Disfonksiyonel HDL'nin ekstrakranial karotis stenozu olan hastalarda karotis darlığı oranı ve aterosklerotik plak morfolojisi ile ilişkisinin araştırılması
The investigation of relationship between dysfunctional hdl with caroti̇d stenosis ratio and atherosclerosi̇c plaque morphology in the patients diagnosed with extracranial carotid stenosi̇s
Yazar: ALMİLA ŞENAT
Danışman: PROF. DR. ÖZCAN EREL
Ankara Yıldırım Beyazıt Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Nöroloji = Neurology
Dizin: Ateroskleroz = Atherosclerosis ; Karotis stenozu = Carotid stenosis ; Kolesterol-HDL = Cholesterol-HDL ; Miyeloperoksidaz = Myeloperoxidase ; Paraoksonaz = Paraoxonase

Özet:
Serebrovasküler hastalıklar dünya genelinde ölüm nedenleri arasında ikinci sırada gelmektedir. Serebrovasküler hastalıklar içinde en sık karşılaşılan neden ise serebral arter stenozlarıdır. Ülkemizde de prevalansı oldukça yüksek olan karotis arter stenozunun oluşum mekanizması koroner arter stenozlarında da olduğu gibi atersklerozdur. Ateroskleroz yaşamın ilk yıllarından itibaren başlayan yavaş ilerleyen kronik bir hastalıktır. Karotis arter dallarında meydana gelen endotel hasarını takiben gelişen ve ilerlemesi hızlanan ateroskleroz oksidatif steresin katkılarıyla daha büyük lezyonlar oluşmasına yol açar. Oksidatif stes ve inflamasyon ateroskleroz pategenezinde birlikte bulunmaktadır. 
Dolaşımdaki HDL partikülleri, periferal dokulardan karaciğere doğru gerçekleştirdikleri ters kolesterol transportu nedeniyle anti-aterojenik lipoprotein olarak bilinmektedirler. HDL partiküllerinin proteom kısmı bu partiküllerin anti-oksidan özellikler kazanmasını sağlamaktadır. HDL partiküllerinin anti-oksidan özellikleri HDL partikülü üzerindeki PON enziminden gelmektedir. PON enzimi aterosklerotik lezyonlarda ve dolaşımda, okside olarak moleküller özellikleri değişmiş olan HDL ve LDL partikülleri üzerindeki okside lipit moleküllerini hidroliz ederek lipoproteinlerden uzaklaştırılmasını sağlar. 
	İnflamatuar sürecin başlaması ile çeşitli mekanizmalar tarafından oksidan moleküller üretilir. Bunların başında MPO enzimi ve ürünleri gelmektedir. MPO aktivitesi sonucu oluşturduğu oksidan moleküller ile HDL partiküllerinde oksidatif bir modifikasyon oluşturmakta ve HDL'nin doğal fonksiyonlarını yerine getirmesini engellemektedir. Bu şekilde modifiye edilmiş HDL partikülleri disfonksiyonel HDL olarak tanımlanmaktadır. 
Çalışmamızda, karotis arter stenozu olan hastalarda stenoz oranları ve plak morfolojisi arasında bir ilişkinin olup olmadığını araştırılmıştır. Bu amaçla, oluşturulan kontrol ve hasta gruplarında serumda MPO, PON, ARE, LOOH ve ferrooksidaz ölçümleri gerçekleştirildi. Disfonksiyonel HDL'nin bir göstergesi olarak kabul edilen MPO/PON oranlarının hesaplanarak karotis arter stenozu ve plak morfolojisi ile ilişkisi değerlendirildi. 
Sonuç olarak bu çalışmada, stenoz grubunda yükselmiş MPO enzim aktivitesine karşılık, azalmış PON enzim aktivitesi ve yüksek LOOH düzeyleri elde edilmiştir. Elde ettiğimiz sonuçlara göre, aterosklerozda inflamasyon artışı ile MPO enzim aktivitelerinin yüksek bulunması, MPO etkisine antagonist çalışana PON enzim aktivitesinin azalması, bundan dolayı aterosklerotik lezyonlar ve dolaşımdaki okside lipoproteinlerin ve okside lipitlerin hidrolizinin azalması sonucunda HDL partiküllerinin disfonksiyonel hale gelmesini tetiklediğini düşünüyoruz. Bu kapsamda, azalmış PON enzim aktivitesi sonucunda PON enziminin substratı olan LOOH düzeylerinin yükselmesi LOOH/PON oranlarının hesaplanarak stenoz grubunda kontrol grubuna göre yüksek bulunması ile gösterilmiştir. Plak morfolojisi ile MPO enzim aktivitesi ve PON enzim aktiviteleri arasındaki ilişki, açıklanan mekanizmaya uyumlu şekilde lezyon yapısı kompleksleştikçe yüksek MPO aktivitelerine karşı azalmış PON aktivitesi korelasyon göstermektedir. Disfonksiyonel HDL'yi değerlendirdiğimiz MPO/PON oranları ile plak morfolojisi arasında bir korelasyon bulunamamıştır. Ancak, MPO/ARE oranları ile plak morfolojisi arasındaki güçlü bir ilişki olduğu görülmüştür. Plak yapısı daha kompleks hale geldikçe MPO/ARE oranlarının giderek yükseldiği saptanmıştır. 
Yaptığımız çalışma disfonksiyonel HDL'nin karotis arter stenozunda değerlendirilmesi ve plak morfolojisi ile ilişkisinin olup olmamasının belirlenmesi açısından önemlidir. 

Anahtar Kelimeler: Karotis stenozu, plak morfolojisi, Disfonksiyonel HDL, Myeloperoksidaz, Paraoksonaz

Abstract:
Cerebrovascular diseases are the second leading cause of death worldwide. The most common cerebrovascular disease is cerebral artery stenosis. The formation mechanism of carotid artery stenosis, which has a high prevalence in our country, is atherosclerosis as well as coronary artery stenosis. Atherosclerosis is a slowly progressive chronic disease that begins in the first years of life. Atherosclerosis, which develops following the endothelial damage in the carotid artery branches and accelerates its progression, leads to the formation of larger lesions with the contribution of oxidative steres. Oxidative stress and inflammation coexist in the atherosclerosis pategenesis.
Circulating HDL particles are known as anti-atherogenic lipoproteins due to the reverse cholesterol transfer they perform towards the liver in peripheral tissues. The proteome portion of the HDL particles also provides these particles with anti-oxidant properties. The anti-oxidant properties of HDL particles come from the PON enzyme on the HDL particle. The PON enzyme hydrolyzes oxidized lipit molecules on HDL and LDL particles whose are altered by being oxidized particles in atherosclerotic lesions and circulating and removes them from lipoproteins.
With the onset of the inflammatory process, oxidant molecules are produced by various mechanisms. MPO enzyme and its products are the leading ones. MPO creates oxidative modification of HDL particles with oxidant molecules formed as a result of MPO activity and prevents HDL from performing its natural functions. Such modified HDL particles are defined as dysfunctional HDL. 
In this study, we investigated whether there is a relationship between stenosis rates and plaque morphology in patients with carotid artery stenosis. For this purpose, MPO, PON, ARE, LOOH and ferrooxidase were measured in serum of control and stenosis groups. MPO / PON ratio, which is considered as an indicator of dysfunctional HDL, was calculated and its relationship with carotid artery stenosis and plaque morphology was evaluated. 
In conclusion, in this study, increased MPO enzyme activity and decreased PON enzyme activity and high LOOH levels were obtained in stenosis group. According to our results, we think that finding increased inflammation in atherosclerosis and high MPO enzyme activities, decreased activity of PON antagonist to MPO effect, therefore and decreased hydrolysis of circulating oxidized lipoproteins and oxidized lipits in atherosclerotic lesions induce to HDL particles become dysfunctioning of HDL particles.
In this context, the increase in LOOH levels, which is the substrate of PON enzyme as a result of decreased PON enzyme activity, is shown by the higher LOOH / PON ratios in the stenosis group compared to the control group.  When the lesion gets more and more complex, The relationship between plaque morphology and MPO enzyme activity and PON enzyme activities correlates with high MPO activity versus decreased PON activity. There was no correlation between MPO / PON ratios which we evaluated dysfunctional HDL and plaque morphology. However, there was a strong correlation between MPO / ARE ratios and plaque morphology. As the plaque structure became more complex, MPO / ARE ratios were found to increase gradually. 
Our study is important for the evaluation of dysfunctional HDL in carotid artery stenosis and to determine its association with plaque morphology.

Key Words: Carotid stenosis, Plaque Morphology, Dysfunctional HDL, Myeloperoxidase, Paraoxonase