Triamsinolon asetonit yüklü topikal formülasyonlarının hazırlanması ve hipertrofik skar oluşumu üzerine etkisinin incelenmesi
Preparation of triamcinolone acetonite loaded topical formulations and investigation of effect on hypertrophic scar formation
Yazar: ALİ ASRAM SAĞIROĞLU
Danışman: PROF. DR. KEVSER ÖZGEN ÖZER ; PROF. DR. YILDIZ ERGİNER
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2019
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Lipozomlar = Liposomes ; Skar = Cicatrix ; Triamsinolon asetonit = Triamcinolone acetonide ; İlaç formülleri = Formularies

Özet:
Hipertrofik skar günümüzde ciddi bir terapötik problem olarak karşımıza çıkmaktadır. Derin yaralanmalar sonucunda oluşan hipertrofik skar dokularının dermis tabakasında, fibroblastların çoğalması, büyük miktarda kolajenin salgılanması, normal deriye göre skar dokusunun dermis kalınlığının daha fazla olması hidrofilik ve lipofilik ilaçların emilimini engelleyici bir unsur oluşturur. Bu sebepten dolayı skar tedavisine yönelik farklı uygulamalar olmasına rağmen yeterli düzeyde etkinlik alınamamaktadır. Mevcut uygulamaların yol açtığı yan etkiler hastalar açısından ciddi problemlere yol açmaktadır. Triamsinolon asetonit skar tedavisine yönelik olarak bir süredir çalışılmaktadır. Bu çalışmada hipertrofik skar tedavisine yönelik olarak triamsinolon asetonit yüklü etkili ve güvenilir formülasyonların tasarlanması amaçlanmıştır.
Bu amaçla çalışmamızda öncelikle triamsinolon asetonit yüklü lipozom formülasyonları geliştirildi. Daha sonra optimum lipozom formülasyonundan hareketle lipozom yüklü film formülasyonu geliştirildi. Hazırlanan tüm formülasyonlara belirlenen kritik parametreler öncülünde deneysel tasarım çalışmaları uygulandı ve formülasyonlar optimize edildi. Optimum formülasyonlar üzerinde in-vitro salım çalışmaları gerçekleştirildi. Lipozom formülasyonunun lipozom yüklü film formülasyonuna göre etken maddeyi daha hızlı saldığı tespit edildi. Salım kinetik modelinin tespiti için yapılan çalışmalar sonucunda formülasyonların Higuchi kinetik modeline uygun salım yaptığı belirlendi. Daha sonra formülasyonlar ile domuz kulak derisi kullanılarak ex-vivo penetrasyon çalışması yapıldı. Beklendiği gibi hiçbir formülasyondan reseptör faza etken madde geçişi görülmedi. Konvansiyonel merhem ile kıyaslandığında hazırladığımız formülasyonlardan deri tabakalarına çok daha fazla etken madde geçtiği tespit edildi. Hücre kültürü çalışmalarında hazırladığımız formülasyonların epitel hücresine zarar vermeden fibroblast hücrelerini etkin bir şekilde inhibe ettiği görüldü. Ayrıca skar oluşumunda aşırı miktarda artışı görülen çeşitli sitokin ve büyüme faktörlerinin de hazırladığımız formülasyon aracılığıyla inhibisyonunun gerçekleştiği tespit edildi.
Sonuç olarak bu çalışmada hipertrofik skar tedavisine yönelik mevcut uygulamara kıyasla çok daha etkin ve minimum yan etki profiline sahip TA yüklü formülasyonlar geliştirilmiş ve bu formülasyonların etkinliği ex-vivo ve in-vitro koşullarda ispatlanmıştır.

Anahtar Kelimeler: Hipertrofik Skar, Lipozom, Lipozom Yüklü Film, Triamsinolon Asetonit

Abstract:
Hypertrophic scarring is a serious therapeutic problem. The proliferation of fibroblast cells, secretion of large amounts of collagen in the dermis layer of hypertrophic scar tissues formed as a result of deep injuries and higher dermis thickness of the scar tissue than the normal skin constitute a barrier to the absorption of hydrophilic and lipophilic drugs. For this reason, although there are different applications for scar treatment, there is insufficient efficacy. In addition, the side effects caused by the present applications present serious problems for the patients. Triamcinolone acetonide has been studied for a long time in order to scar treatment. The aim of this study is to design effective and reliable formulations loaded with triamcinolone acetonide for hypertrophic scar treatment.
For this purpose, triamcinolone acetonide loaded liposome formulations were developed. The liposome loaded film formulation was then developed using the optimum liposome formulation. Experimental design studies were performed on the basis of the determined critical parameters and the all formulations were optimized. In-vitro release studies were performed on optimum formulations. Liposome formulation was found to release the drug faster than liposome loaded film formulation. As a result of the studies to determine the release kinetic model, it was determined that the drug was released according to the Higuchi kinetic model. Ex-vivo penetration was then performed using pig ear skin. Drug released from the formulations into the receptor phase was not detected. Compared to the control group, it was found that more drug were delivered to the skin layers from the optimum formulations. The cell culture studies showed that optimum formulations effectively inhibited fibroblast cells without damaging the epithelial cells. It was also determined that various cytokines and growth factors, which showed excessive increase in scar formation, were inhibited by optimum formulations.
Consequently, in this study, TA-loaded formulations were developed that are more effective and have a minimum side-effect profile compared to current applications for hypertrophic scar treatment and the efficacy of these formulations were proved in ex-vivo and in-vitro conditions.

Keywords: Hypertrophic Scar, Liposome, Liposome Loaded Film, Triamcinolone Acetonide