Bazı 2-sübstitüebenzimidazol türevi bileşiklerin antitüberküloz aktivitelerinin agar proporsiyon yöntemi ile araştırılması
Investigation of antituberculosis activity of some 2-sübstitüebenzimidazol derivative compounds with agar proportion method
Yazar: EMEL SÖNMEZ
Danışman: YRD. DOÇ. DR. MAHMUT ÜLGER
Mersin Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2016
Konu: Mikrobiyoloji = Microbiology
Dizin: Agar = Agar ; Antibiyotikler = Antibiotics ; Antienfektif ajanlar = Anti infective agents ; Antitüberküloz ajanlar = Antitubercular agents ; Benzimidazoller = Benzimidazoles ; Mycobacterium tuberculosis = Mycobacterium tuberculosis ; Tüberküloz = Tuberculosis

Özet:
Tüberküloz (TB), M. tuberculosis kompleks olarak tanımlanan bir grup mikobakteri tarafından oluşturulan bulaşıcı bir hastalıktır. Antimikrobiyal ajanlara karşı hızlı direnç gelişimi, araştırmacıları yeni ve etkili antimikrobiyal ilaç geliştirme konusunda yoğun çalışmalar yapmaya yöneltmiştir. Araştırmacılar özellikle, direnç gelişimini önlemenin, mevcut ilaçlardan farklı yapıdaki yeni moleküllerin geliştirilmesiyle mümkün olabileceği konusunda fikir birliği içerisindedirler. Bu nedenle farklı yapı taşıyan çok sayıda bileşik üzerinde araştırmalar yapılmaktadır. Bu bileşikler arasında benzimidazol yapısı da yer almaktadır. Benzimidazol halka sistemini taşıyan bileşiklerin, antiülseratif, antihelmintik, antihistaminik, antiinflamatuar ve antioksidan gibi pek çok etkisi nedeniyle ilaç etken maddesi olarak tedavide kullanılması, aynı zamanda DNA bazlarının temel yapılarının izosteri olmaları nedeniyle canlı sistemlerdeki biyopolimerlerle daha kolay etkileşebilecekleri düşünülmektedir. Benzimidazol halka sistemi üzerinde yapılan çalışmalarda, antimikrobiyal aktivitede özellikle 1, 2, 5 ve 6. konumlarına yapılan sübstitüsyonların önemi dikkat çekmektedir. Yine yapılan literatür çalışmaları sonucunda benzimidazol türevi bileşiklerin çeşitli biyolojik aktivitelerinin yanı sıra anti-TB aktiviteleri belirlenmiştir. Bu çalışmada, bazı 2-sübstitüe, 2,5-disübstitüe veya 2,5-6-trisübstitüebenzimidazol türevi 11 adet bileşiğin sentezi ve anti-TB aktivitelerinin araştırılarak yapı-aktivite ilişkilerinin ortaya konulması amaçlanmıştır.
Bu çalışmada, sentezlenen 2-sübstitüebenzimidazol türevi bazı bileşiklerin anti-TB aktivitesi M. tuberculosis H37Rv (ATCC 27294) standart suşu üzerinde agar proporsiyon yöntemi ile araştırıldı. Çalışmada sentezlenen bileşiklerin anti-TB aktiviteleri referans ilaç olarak kullanılan izoniazid ve etambutol ile karşılaştırıldı. Anti-TB aktivitesi araştırılan bileşikler konvansiyonel yöntem ile tek basamakta sentezlendi. Sentezlenen bileşiklerin yapıları, erime noktası tayini, IR spektrumu ve 1H NMR spektrum kontrolleri ile gerçekleştirildi.
Çalışmada elde edilen sonuçlara göre 5-Metil-2-(4-Klorofenetil)-1H-benzimidazol, 5-Metil-2-(4-Klorobenzil)-1H-benzimidazol, 5,6-Dikloro-2-(4-klorobenzil)-1H-benzimidazol ve 5,6-Dikloro-2-(4-klorofenetil)-1H-benzimidazol bileşiklerinin 10 µg/ml MİK değerine sahip oldukları; diğer bileşiklerin MİK değerlerinin ise 20-80 µg/ml arasında değiştiği belirlendi.
Sonuç olarak özellikle klor taşıyan 2,5-disübstitüe ve 2,5,6-trisübstitüe benzimidazol türevlerinin 10 µg/ml MİK değeri ile en aktif bileşikler olduğu ve bu özelliklere sahip bileşiklerin yeni geliştirilecek anti-TB ilaçlara temel oluşturacağı düşünülmektedir.

Abstract:
Tuberculosis (TB) is an infectious disease that caused by a group of mycobacterium defined as M. tuberculosis complex. Rapid resistance development to antimicrobial agents had direct the researchers to intensive work on new and effective antimicrobial drug development. Researchers are in consensus in the prevention of resistance development that it is possible through the development of new molecules from the different structures of existing drugs. Therefore studies are performed on a large number of compounds that have different bearing structure. Benzimidazole structure is included in these compounds. The compounds bearing benzimidazole ring system are thought to be used in therapy as pharmaceutically active compounds due to antiulcerative, antihelmintic, antihistaminic, anti-inflammatory and antioxidant various activities and at the same time due to isosteres of the basic structure of DNA base because of more interact with biopolymers in living systems. In the studies that were done on the benzimidazole ring system, importance of the substitutions was made especially in 1, 2, 5 and 6 positions are important in the antimicrobial activity. According to results of the studies, in addition to various biological activities of the benzimidazole derivatives compounds, anti-TB activities were determined. In this study, it was aimed to synthesis some 2-substitue, 2,5-disubstitue or 2,5-6-trisubstituebenzimidazole derived of 11 compounds and to show the structure-activity relation of their anti-TB activities.
In this study, anti-TB activity of synthesized some 2-substituebenzimidazole derived of compounds was determined by the agar proportion method with M. tuberculosis H37Rv (ATCC 27294) standard strain. Anti-TB activity of synthesized compounds was compared with isoniazid and ethambutol as reference drugs. These compounds were synthesized in a single step by conventional methods. The structure and melting point determination of these compounds were done with IR spectrum and 1H NMR spectrum.
According to the results it was determined that 5-Methyl-2-(4-Chlorophenethyl)-1H-benzimidazole, 5-Methyl-2-(4-Chlorobenzyl)-1H-benzimidazole, 5,6-Dichloro-2-(4-chlorobenzile)-1H-benzimidazole and 5,6-Dichloro-2-(4-chlorophenethyl)-1H-benzimidazole compounds have 10 µg/ml MIC value and the other compounds have different MIC values between 20-80 µg/ml.
In conclusion 2,5-disubstitue and 2,5,6-trisubstitue benzimidazole derived that carrying chlorine, are the most active compounds which have 10 µg/ml MIC value and it is thought that compounds with these properties provide a basis new anti-TB drugs.