İlaç direnci gelişmiş hücrelerde hücre içi kalsiyum düzenlenmesi
Intracellular calcium alternation in drug resistant cells
Yazar: YUNUS EMRE HALİS
Danışman: DOÇ. DR. LEMAN YALÇINTEPE GÜNEŞTUTAR
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyofizik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2016
Konu: Biyofizik = Biophysics
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Demir = Iron ; Doksorubisin = Doxorubicin ; Glikoproteinler = Glycoproteins ; Kalsiyum = Calcium ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Tretinoin = Tretinoin ; İlaçlara direnç = Drug resistance

Özet:
Kanser tedavisi sürecinde kemoterapötiklerin (ör: doksorubisin, retinoik asit gibi) kullanımı sırasında hastalık tekrarlayabilmekte ve bazen daha önce tedavide hiç uygulanmayan ilaçlara karşı bile direnç mekanizması gelişebilmektedir. P-gp (P-glikoptrotein), bu oluşan direnç mekanizmasında önemli rol oynamaktadır. Yapılan çalışmalar, MDR1 geni tarafından kodlanan P-gp/ABCB1'in anlatımındaki ("expression") artışın, kemoterapiye cevabın zayıf olacağı ve hastaların yaşam sürelerinin kısa olacağı sonucunu göstermektedir. İlaç direnci gelişmiş hücreler fizyolojik ve genetik olarak bazı değişikliklere maruz kalırlar. Bu değişikliklerin neden olacağı süreçlerin incelenmesi ve açığa kavuşturulması kanser tedavilerinin verimini artırmak açısından oldukça önemlidir. Demir ve kalsiyum, hücrenin yaşamsal fonksiyonlarını yerine getirebilmesi açısından temel elementlerdendir. Hücre içerisinde indirgenmiş (Fe+2) veya yükseltgenmiş (Fe+3) durumlarda bulunanabilen demir, oksijen taşınması, enerji yapımı, oksidatif fosforillenme, DNA, RNA ve protein sentezinde rol oynamakta iken, kalsiyum ise hücre içinde ve dışında gerçekleşen pek çok yaşamsal süreç için sinyalleme habercisi olarak görev yapmaktadır. Bu anlamda demirin ve kalsiyumun hücre içindeki regülasyonları oldukça önemlidir. İlaç direnci gelişmiş hücrelerde bu regülasyonların ve sonuçlarının incelenmesi bu tez çalışmasının odak noktasını oluşturmaktadır. Bu çalışmada, doksorubisine karşı direnç gelişmiş ve P-gp anlatımı gösterilen K562D hücrelerinde direnç mekanizmasının, hücre içi kalsiyumun düzenlenmesi (birikimi, alımı, boşaltımı) sürecindeki olası etkileri demir eşliğinde incelenerek kontrol K562 hücreleri ile mukayese edildi. Doksorubsine direnç gelişmiş K562D hücrelerindeki hücre içi Ca+2 miktarının duyarlı K562S hücrelere oranla çok daha düşük seviyede olduğu gösterildi.

Abstract:
Cancer disease may re-occur during the use of chemotherapeutic agents (eg : doxorubicin, retinoic acid) in cancer treatment process and sometimes drug resistance mechanisms may develop against drugs even which had not been maintained. P-gp (P-glycoprotein) plays an important role in these kind of drug resistance mechanisms. Studies have shown that increased expression levels of P-gp/ABCB1 which is encoded by MDR1 gene would cause a poor response to chemotherapy and short life-time on patients. Cells which have been developed drug resistance are exposed to physiological and genetic modifications. Clarification and examination of the processes that occurred as result of these changes are critical to enhance the efficiency of cancer treatments. Iron and calcium are fundamental elements for cells in terms of carrying out their vital functions. Iron which can be in reduced (Fe+2) or oxidized (Fe+3) states within the cell plays role in oxygen transport, energy production, oxidative phosphorylation, DNA synthesis, RNA synthesis and protein synthesis while calcium acts as an signalling messenger for the vital processes that accur inside and outside of the cellls. In this sense, the regulation of iron and calcium inside the cell is very important. The focus of this study is examination of this regulation and its results in drug resistant cells. In this study, we analyzed the possible effects of drug resistance mechanism via iron on intracellular Ca+2 regulation (acumulation, uptake, depletion) process in doxorubicin resistant K562D cells which have P-gp expression and compared with K562 control cells. It has been shown that the intracellular Ca+2 levels in doxorubicin resistant K562D cells are much lower than sensitive K562S cells.