Levetirasetamın erkek sıçanlarda reproduktif toksisitesinin değerlendirilmesi
Evalution of reproductive toxicity of levetiracetam in male rats
Yazar: MERVE BAYSAL
Danışman: YRD. DOÇ. DR. ÖZLEM ATLI
Anadolu Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2016
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antikonvülsanlar = Anticonvulsants ; Comet tekniği = Comet assay ; Oksidatif stres = Oxidative stress ; Toksisite = Toxicity ; Üreme = Reproduction

Özet:
İlaçlar ile indüklenen infertilite dahil reproduktif toksik etkiler günümüzde önemli
bir sağlık problemi olarak karşımıza çıkmaktadır. Bu nedenle ilaçların kadın ve
erkek reproduktif sistem üzerine toksik etkilerinin belirlenmesi ve bu etkilerin
fertiliteye yansımasının değerlendirilmesi önemli araştırma alanlarından biri olarak
kabul görmektedir. Levetirasetam (LEV) da epilepsi tedavisinde her yaş grubunda
güvenilir etki profili nedeni ile sıklıkla tercih edilen bir ilaçtır. Reproduktif yaşlarda
sıklıkla kullanılan bu ilacın erkek reproduktif sistem üzerine toksik etkilerinin
değerlendirildiği herhangi bir çalışma bulunmadığı dikkat çekmektedir. Bu
noktadan hareketle bu tez çalışması kapsamında LEV'in erkek reproduktif sistem
üzerine olası toksik etkilerinin belirlenmesi amaçlanmıştır. Bu amaç doğrultusunda
levetirasetam 50, 150 ve 300 mg/kg dozlarda oral olarak 70 gün süre ile 12 haftalık
erkek sıçanlara uygulanmıştır. Süre sonunda gruplara ait vücut, testis ve epididimis
ağırlıkları, bilgisayar destekli sperm analiz sistemi ile sperm konsantrasyonu,
motilitesi, morfolojisi ve Comet yöntemi ile sperm DNA hasarı belirlenmiş, testis
dokuları histopatolojik olarak incelenmiştir. Olası reproduktif toksisitede hormonal
durumun etkisinin belirlenmesi amacı ile plazma testosteron, folikül stimule edici
hormon (FSH) ve luteinleştirici hormon (LH) seviyeleri ELISA yöntemi ile,
oksidatif stresin etkisinin belirlenmesi amacı ile testis dokusundaki glutatyon
(GSH), süperoksit dismutaz (SOD), katalaz (KAT) ve malondialdehit (MDA)
seviyeleri ise kolorimetrik yöntemler ile tespit edilmiştir. Sonuçlara göre LEV
uygulanan gruplarda sperm konsantrasyonu, motilitesi ve normal sperm
morfolojisinin doza bağımlı olarak azaldığı belirlenmiştir. 150 ve 300 mg/kg LEV
uygulanan gruplarda sperm DNA hatalarının arttığı dikkat çekmiştir. Özellikle 300
mg/kg levetirasetam uygulanan grupta testiküler hasar bulguları izlenmiştir. Plazma
FSH, LH ve testosteron seviyeleri 300 mg/kg LEV uygulanan grupta kontrol
grubuna göre anlamlı olarak azalmıştır. Testis dokusunda SOD, GSH ve KAT
seviyeleri levetirasetam uygulanan gruplarda anlamlı olarak azalmış ve MDA
seviyeleri ise 150 ve 300 mg/kg LEV uygulanan gruplarda anlamlı olarak artmıştır.
Bu sonuçlar doğrultusunda LEV uygulaması ile sperm kalitesinin azaldığı
belirlenmiş ve hormonal seviyedeki değişimlerin ve testis dokusunda var olan
oksidatif stresin reproduktif toksik etkiye katkı sağlayabileceği ileri sürülmüştür.


Anahtar Kelimeler: Levetirasetam, reproduktif toksisite, oksidatif stres, Comet
yöntemi

Abstract:
Today, drug-induced reproductive toxic effects including infertility has emerged as
a major health problem. For this reason, determining the toxic effects of drugs on
male and female reproductive system and evaluating the reflection of these effects
on infertility are accepted as important research fields. Levetiracetam (LEV) is a
drug commonly used in epilepsy treatment because of its safe profile in all age
groups. It is remarkable that there are no studies evaluating the toxic effects of this
drug, which is commonly used during reproductive ages, on male reproductive
system. From this point of view, our aim was to evaluate the possible toxic effects
of LEV on male reproductive system in this study. For this purpose, LEV was
administered to 12 weeks old male rats orally in 50, 150 and 300 mg/kg for 70
consecutive days. At the end of this period, alterations of body and organ weights
were calculated, sperm concentration, motility and morphology were investigated
by a computer assisted sperm analysis system, sperm DNA damage was determined
by Comet assay and histopathological examination of testis tissue was carried out.
Plasma testosterone, follicle stimulating hormone (FSH), and luteinizing hormone
(LH) levels were measured by ELISAs to determine the effects of hormonal status
and Glutathione (GSH), superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT) and
malondialdehyde (MDA) levels in testes tissue were measured by colorimetric
assays to determine the role of oxidative status on the potential toxicity. According
to the results, sperm parameters were shown to be decreased with LEV treatment
in a dose-dependent manner. LEV induced significant DNA damage in 150 and 300
mg/kg LEV-administered groups. Histopathology of the testis showed that LEV
especially resulted in testicular injury in 300 mg/kg LEV-administered group.
Plasma testosterone, FSH, and LH levels were significantly decreased in 300 mg/kg
LEV-administered group when compared with controls. SOD, CAT ve GSH levels
were significantly decreased in all experimental groups while MDA levels were
significantly increased in 150 and 300 mg/kg LEV-administered groups when
compared with controls. According to these results, it was determined that LEV
administration decreased sperm quality and it was alleged that hormonal alteration
and oxidative stress in testis tissue are the potential contributors of reproductive
toxic effects.

Keywords: Levetiracetam, reproductive toxicity, oxidative stress, Comet assay