Bazı 5-Sübstitüe-izoksazolo[4,5-d]piridazin-4(5H)-on Türevleri Üzerinde Çalışmalar
Studies on Some 5-Substitutedisoxazolo[4,5-d]pyridazin-4(5H)-one Derivatives
Yazar: KERİMAN ÖZADALI
Danışman: PROF. DR. FÜGEN ÖZKANLI
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2011
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Docking = Docking ; Penisilinler = Penicillins ; Piridazinler = Pyridazines ; Prostaglandin-endoperoksit sentazlar = Prostaglandin-endoperoxide synthases ; Tiyadiazoller = Thiadiazoles

Özet:
Bu çalışmada, 7-(benzil/4-sübstitüebenzil)-5-((5-(sübstitüeamino)-1,3,4-tiyadiazol-2-il)metil)-3-metilizoksazolo[4,5-d]piridazin-4(5H)-on (13-21) ve 7-(benzil/4-sübstitüebenzil)-5-((4-sübstitüe-5-tiyokso-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-3-metilizoksazolo[4,5-d]piridazin-4(5H)-on (22-30) yapısında 18 yeni bileşiğin sentezi yapılarak COX-1 ve COX-2 enzimleri üzerindeki inhibitör etkileri incelenmiştir. COX-1 ve COX-2 enzimi ile bu enzimler üzerinde dikkate değer inhibitör etki gösteren bileşiklerin modelleme çalışmaları ACCELRYS programı kullanılarak yapılmıştır.Hedef bileşiklerimiz, 1-(2-(7-benzil/4-sübstitüebenzil-3-metil-4-oksoizoksazolo[4,5-d]piridazin-5(4H)-il)asetil)-4-sübstitüetiyosemikarbazit (4-12) yapılarından hareketle gerçekleştirilen siklizasyon reaksiyonları sonucu elde edilmişlerdir. Sentezlenen bileşiklerin yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR, kütle spektrumları ve eleman analizleri ile kanıtlanmıştır.Bileşiklerin COX-2 enzimi üzerinde dikkate değer inhibitör etki gösterdikleri, Bileşik 15, 16, 25, 26 ve 28-30'un en aktif bileşikler olduğu gözlenmiştir. Ayrıca sadece Bileşik 23'ün COX-1 enzimi üzerinde orta derecede ve seçici inhibisyon yaptığı, Bileşik 17, 19 ve 22'nin ise COX-1 ve COX-2 enzimleri üzerinde eşdeğer inhibitör etkiye sahip oldukları tespit edilmiştir. Sentezlenen bileşiklerden Bileşik 28'in COX-2 enzimi ve Bileşik 23'ün ise COX-1 enzimiyle muhtemel etkileşmeleri docking çalışması yapılarak aydınlatılmaya çalışılmıştır.

Abstract:
In this study, 18 new compounds, having 7-(benzyl/4-substitutedbenzyl)-5-((5-(substitutedamino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)methyl)-3-methylisoxazolo[4,5-d]pyridazin-4(5H)-one (Compound 13-21) and 7-(benzyl/4-substitutedbenzyl)-5-((4-substituted-5-thioxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl)-3-methylisoxazolo[4,5-d]pyridazin-4(5H)-one (Compound 22-30) structure were synthesized and evaluated for inhibitory effects on COX-1 and COX-2 enzymes. The interaction between the compounds having considerable inhibitory effects and the COX-1 and COX-2 enzymes were interpreted by using ACCELRYS program.Our target compounds were obtained by cyclization reactions starting from 1-(2-(7-benzyl/4-substitutedbenzyl-3-methyl-4-oxoisoxazolo[4,5-d]pyridazin-5(4H)-yl)acetyl)-4-substitutedthiosemicarbazide (Compound 4-12). The structures of synthesized compounds were proven by IR, 1H-NMR, 13C-NMR, Mass Spectra and elemental analysis data.It was determined that the target compounds showed remarkable inhibitory activity on COX-2 enzyme and the most active compounds are Compound 15, 16, 25, 26 and 28-30. Also it was observed that Compound 23 exhibited moderate and selective inhibition on COX-1 enzyme and Compound 17, 19 and 22 exhibited non-selective inhibition on COX-1 and COX-2 enzymes. Furthermore, possible (potential) interactions between Compound 28 and COX-2 enzyme or Compound 23 and COX-1 enzyme were attempt to identify by the docking studies.