Akut iskemik inmede intravenöz trombolitik tedavi uygulama zamanı ile tıkanan farklı damar segmentleri arasındaki ilişkinin prognoza etkisi
The effect of relati̇onshi̇p between di̇fferent occluded vascular segments and admi̇ni̇strati̇on ti̇me of intravenous thrombolyti̇c therapy on prognosi̇s i̇n acute ischemi̇c stroke
Yazar: ŞAHİN İŞİK
Danışman: DOÇ. DR. GENÇER GENÇ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Şişli Hamidiye Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Nöroloji = Neurology
Dizin: Doku plazminojen aktivatörü = Tissue plasminogen activator ; Prognoz = Prognosis ; Trombolitik terapi = Thrombolytic therapy ; Tıkanma = Obstruction ; İnme = Stroke ; İskemi = Ischemia

Özet:
Amaç: İskemik inmede intravenöz (IV) trombolitik tedavi (Doku plazminojen aktivatörü – tPA) her ne kadar ilk 4.5 saatte uygulanabiliyor olsa da, nöron hasarının ve kaybının önlenmesinde bu tedavi süresinin en kısa süreye indirilmesi gerekmektedir. Ancak bu en kısa sürenin, farklı tıkalı segmentlere göre ne olduğu net değildir. Hastaların tedavi penceresi dönemi içerisinde acil servise gelme/getirilme süreleri ve tıkanan damar segmentleri farklılık göstermektedir. Çalışmamızda kılavuzlara göre IV tPA'nın her tıkalı segment için geçerli olan bu 4,5 saatlik sürenin (tedavi penceresinin) erken yada geç döneminde uygulanmasının, farklı segmentler arasında prognoz açısından farklılık gösterip göstermediğini ve mümkünse her bir segment için bir cut-off değeri oluşturup oluşturamayacağımızı belirlemeyi amaçladık. 
Gereç ve Yöntem: Çalışmamıza Şişli Hamidiye Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesine, 01.01.2017 - 31.12.2019 tarihleri arasında akut iskemik inme nedeniyle şikayetlerinin ilk 4.5 saati içerisinde başvuran, Acil serviste bilgisayarlı tomografi (BT) ve BT Anjiyografi (BTA) ile manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ve MR Anjiyografi (MRA) protokolü uygulanıp tıkalı damar segmenti değerlendirilebilen, BTA ya da MRA'da oklüde damar segmenti görülmekle birlikte çeşitli nedenlerle trombektomi adayı olmamış ve yalnızca IV tPA uygulanan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Tüm hastaların demografik özellikleri, IV tPA uygulanma zamanı, kapı-iğne zamanı, tedavi öncesi, tedavi sonrası 1. saat, 24. saat, 7. gün NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale - Ulusal Sağlık Enstitüsü İnme Skalası) skorları, tedavi sonrası 1. ay, 3. ay modifiye Rankin skoru (mRS; sırasıyla mRS1 ve mRS2), infarkt volümleri, kollateral durumları, Alberta İnme Programı Erken BT (ASPECT) skorları kaydedilmiştir. Prognoz temel olarak mRS (iyi sonuç 0-2 skor olarak tanımlanmıştır) ile değerlendirilmekle birlikte; erken dönem prognoz açısından tPA sonrası NIHSS ölçümlerini baz alarak farklı çalışmalarda farklı şekilde hesaplanan ENİ (Erken Nörolojik İyileşme) tanımları kullanılmıştır: ENİ1, geliş NIHSS skoruna göre 4 puan yada daha fazla iyileşme; ENİ2, NIHSS skorunun takipte 0 ya da 1 olması ya da giriş skoruna göre 8 puan ya da daha fazla iyileşme; ENİ3, NIHSS skorunun takipte 3 yada daha az olması yada giriş skoruna göre 10 puan ya da daha fazla iyileşme; ENİ4, NIHSS skorunda %20'lik bir iyileşme; ENİ5, bazal NIHSS skoruna göre %40'lık iyileşme; ENİ6, NIHSS skorunun 0 ile 1 olması şeklinde tanımlanmıştır. 
Bulgular: Çalışmamıza dahil olma kriterlerini karşılayan 65 hasta (34 erkek, 31 kadın) alındı. Hastaların yaş ortalaması 68,56 ± 15,65 (min-max: 27-90) idi. Hastaların 30'unda MCA M2, 15'inde MCA M1, 13'ünde PCA (P1 veya P2), 7'sinde ACA (A1 veya A2) segment oklüzyonu mevcuttu. 25 hastaya 60-120. dakika arası; 25 hastaya 121-180. dakika arası; 15 hastaya ise 180. dakikadan sonra IV tPA uygulandığı gözlendi. IV tPA uygulanan ve 3. ayda prognozu iyi olan hastaların (mRS=0-2) %76,9'unun PCA (P1 veya P2), %46,7'sinin MCA (M1 veya M2), %28,6'sının ACA (A1 veya A2) segment oklüzyonuna sahip olduğu saptandı (p=0,073). Oklüde segmenti MCA M2 olan hastalar, MCA M1 oklüzyonu olan hastalara göre anlamlı derecede daha iyi erken dönem prognoza (ENİ3) sahipti (p=0,044). 
MCA, PCA ve ACA segment oklüzyonları tPA uygulama zamanları açısından birbirleriyle karşılaştırıldıklarında, hem erken dönem (ENİ), hem de geç dönem (mRS) prognozlarında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı. Ancak MCA M1 ve M2 segment oklüzyonları kendi içlerinde karşılaştırıldığında; 121-180. dakika arası dönemde uygulanan IV tPA M2 segment oklüzyonları, M1 segment oklüzyonlarından anlamlı derecede daha iyi erken dönem prognoz (ENİ4) ile ilişkili bulundu (p=0,02). 
65 yaşından genç olan IV tPA uygulanmış tüm tıkalı segment hastalarının erken ve geç dönem prognozlarının (ENİ4: p=0,016, ENİ5: p=0,022, mRS1: p=0,011, mRS2: p=0,0001) anlamlı derecede daha iyi oldukları belirlendi. Ayrıca kollateral durumu iyi olan IV tPA uygulanmış tüm tıkalı segment hastalarının erken ve geç dönem prognozlarının (ENİ3: p=0,026, ENİ6: p=0,005, mRS2: p=0,004) anlamlı derecede daha iyi oldukları belirlendi. İyi kollaterali olup IV tPA uygulanmış hastalar kendi içlerinde MCA, PCA ve ACA segment oklüzyonları olarak karşılaştırıldığında, erken dönemde (ENİ) farklılık gözlenmezken, 3. ay mRS skorunun PCA segment oklüzyonu olan hastalarda diğer segment oklüzyonlarına oranla çok daha yüksek iyi sonlanım ile uyumlu olduğu saptandı (p=0,05). İyi kollaterali olan MCA M1 ve M2 segment oklüzyonları kendi içlerinde karşılaştırıldığında da; M2 segment oklüzyonlarının, M1 segment oklüzyonlarından anlamlı derecede daha iyi erken dönem prognoz (ENİ5) ile ilişkili olduğu bulundu (p=0,04). İnfarkt volümü daha yüksek hastalarda anlamlı derecede hem erken dönem, hem geç dönem (ENİ3: p=0,011, ENİ4: p=0,017, ENİ6: p=0,007, 1. ay mRS: p=0,012 ve 3. ay mRS: p=0,001) daha kötü sonlanım mevcuttu. ASPECT skoru yüksek olan hastaların 3. ay prognozları anlamlı dercede daha iyiydi (p=0,03). 
Sonuç: Çalışmamızda PCA ve ACA segment oklüzyonu olan hasta sayısının yeterli olmaması nedeniyle her bir segment için iyi prognoz ile sonlanacak IV tPA uygulama zamanı cut-off değerleri elde edilememiştir. Çalışmamızın sonuçları IV tPA uygulanmış PCA (P1 veya P2) ve MCA M2 segment oklüzyonlarının daha iyi sonlanım gösterdiği izlenimimi vermektedir. 121-180. dk. arası IV tPA uygulanan M2 segment oklüzyonlarının erken dönem sonuçları anlamlı olarak daha iyi olmakla birlikte; bu iyi durum ne yazık ki 3. ay mRS skorlarına yansımamıştır. Bu durum bize IV tPA uygulama zamanının yanı sıra iyi sonlanım için yaş, kollateral durum, infarkt volümü, ASPECT skoru gibi faktörlerin önemini vurgulamaktadır. 
Anahtar Kelimeler: akut inme, iskemik inme, IV tPA, prognoz, kapı-iğne zamanı, trombolitik tedavi.

Abstract:
Aim: Although intravenous (IV) thrombolytic therapy (tissue plasminogen activator - tPA) can be applied in the first 4.5 hours in ischemic stroke, the door-to-needle time should be reduced to the shortest time in preventing neuron damage and loss. However, it is not clear what this shortest period is compared to the different occluded segments. During the therapeutic window, admission time of patients to the emergency room and their types of occluded vessel segments differ. In our study, whether the application of IV tPA in the early or late period of this 4.5-hour period (therapeutic window) for each occluded segment differs between different segments in terms of prognosis and if possible, we aimed to determine if we can create a cut-off value for each segment. 
Methods: We chose a cohort of patients who admitted to Şişli Hamidiye Etfal Education and Research Hospital within 4.5 hours of symptom onset due to acute ischemic stroke between 01.01.2017 - 31.12.2019. Only IV tPA administered patients whose occluded vessel segments can be evaluated by computed tomography (CT) and CT Angiography (CTA), magnetic resonance imaging (MRI) and MR Angiography (MRA) protocol were included to the study. The patients with occluded vessel segments in CTA or MRA who were not a candidate for thrombectomy for various reasons were excluded. Demographic characteristics, time of IV tPA administration, door-to-needle time, NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) scores before treatment, 1st hour after treatment, 24th hour, 7th day, Modified Rankin Score (mRS) at 1st month (mRS1) and 3rd month (mRS2) after treatment, infarct volumes, collateral states, Alberta Stroke Program Early CT (ASPECT) scores of all patients were recorded. Although the prognosis is basically evaluated with mRS (good result defined as 0-2 score), ENI (Early Neurological Improvement) definitions calculated differently in different studies based on post-tPA NIHSS measurements were used in terms of early prognosis: ENI1; NIHSS score improvement ≥4 points from baseline, ENI2; NIHSS 0, 1, or improvement ≥8, ENI3; NIHSS ≤3 or improvement ≥10, ENI4; improvement by 20%, ENI5; 40% from baseline, ENI6; NIHSS score 0 to 1. 
Results: 65 patients (34 men, 31 women) were included in our study. The mean age of the patients was 68.56 ± 15.65 (min-max: 27-90). 30 of the patients had MCA M2, 15 had MCA M1, 13 had PCA (P1 or P2), 7 had ACA (A1 or A2) segment occlusion. It was observed that IV tPA was administered 60-120 minutes for 25 patients, 121-180 minutes for 25 patients and after 180 minutes 15 patients. The IV tPA administred patients with a good prognosis in the 3rd month (mRS=0-2) were 76.9% of PCA (P1 or P2), 46.7% of MCA (M1 or M2), and 28.6% of ACA (A1 or A2) segment occluded patients (p=0.073). Patients with MCA M2 occlusion segment had significantly better early prognosis (ENI3) than patients with MCA M1 occlusion (p=0,044). When MCA, PCA and ACA segment occlusions were compared with each other in terms of tPA administration time, no statistically significant difference was found in both early (ENI) and late (mRS) prognoses. However, when MCA M1 and M2 segment occlusions are compared among themselves; M2 segment occlusions which IV tPA administered between 121-180 min were found to be significantly better in early prognosis (ENI4) than M1 segment occlusions (p=0.02). 
Early and late prognosis (ENİ4: p=0,016, ENİ5: p=0,022, mRS1: p=0,011, mRS2: p=0,0001) were found to be significantly better in patients younger than 65 years who were administered IV tPA. In addition, it was determined that the early and late prognosis (ENİ3: p=0,026, ENİ6: p=0,005, mRS2: p=0,004) of all patients with occluded segment administered IV tPA with good collateral status were significantly better. When IV tPA administered patients with good collateral status were compared among themselves as MCA, PCA and ACA segment occlusions, while no difference was observed in the early period (ENI), it was found that the 3rd month mRS score was compatible with a much higher good outcome in patients with PCA segment occlusion compared to other segment occlusions (p=0,05). When MCA M1 and M2 segment occlusions with good collaterals are compared among themselves; M2 segment occlusions were found to be associated with significantly better early prognosis (ENI5) than M1 segment occlusions (p= 0.04). Patients with higher infarct volumes had significantly worse outcomes in both early and late periods (ENİ3: p=0,011, ENİ4: p=0,017, ENİ6: p=0,007, 1st mRS: p=0,012 and 3rd month mRS: p=0,001). ASPECT score mean points of the patients with good prognosis (mRS2) were found to be higher (p=0,03). 
Conclusion: In our study, due to the insufficient number of patients with PCA and ACA segment occlusion, the cut-off values of IV tPA administration time for each segment, which would result in a good prognosis, could not be obtained. The results of our study give the impression that IV tPA administered PCA (P1 or P2) and MCA M2 segment occlusions show better outcomes. Although the early results of M2 segment occlusions applied IV tPA between 121-180 minutes were significantly better; unfortunately, this good situation was not reflected in the 3rd month mRS scores. This situation emphasizes the importance of factors such as age, collateral status, infarct volume, and ASPECT score as well as the time of IV tPA administration for good outcome. 
Keywords: acute stroke, ischemic stroke, IV tPA, prognosis, door-to-needle time, thrombolytic therapy