Yeni fenotiyazin türevi bileşiklerin sentez, yapi aydinlatilmalari, antikanser aktivitelerinin i̇ncelenmesi ve moleküler modelleme çalişmalari
Synthesis, structure elucidation, anticancer activity and molecular modelling studies of novel phenothiazine derivatives
Yazar: MEHMET MURAT KIŞLA
Danışman: PROF. DR. ZEYNEP ALAGÖZ
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2021
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Bu çalışmada, fenotiyazin türevi bileşiklerin sentezi için non-sübstitüe veya 2-klorofenotiyazin ile asetil klorür/propiyonil klorür muamele edilerek fenotiyazin 10-il açil klorürler elde edilmiştir.  Daha sonra uygun aminler ile K2CO3 ya da NaI varlığında reaksiyona sokularak fenotiyazin 10-karboksamitler elde edilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin yapıları elementel analiz, 1H-NMR ve 13C-NMR spektrumları ve Mass (ESI+) spektral verileriyle kanıtlanmıştır. 
Elde edilen 17 bileşiğin (1-17) Hep3B, SkHep1, HepG2, Huh7 ve MCF-7 hücre hatlarına karşı in vitro sitotoksik etkileri taranmıştır. Sonuçta, fenotiyazin türevi bileşiklerden 13 ve 14 'e ek olarak ara ürün bileşikleri 1 ve 3 aktif olarak bulunmuştur. Yapı-etki ilişkileri incelendiğinde, fenotiyazin halkasının ikinci konumundaki metiltiyo grubunun ve sonuç ürünlerden 13 ve 14'teki p-klorofenil ve p-fluorofenil gruplarının sitotoksik etkiyi artırdığı sonucuna ulaşılmıştır.
Sitotoksisitesi en yüksek bulunan 3 numaralı bileşiğin doking analizlerindeki bağlanma modu ve etkileşimleri bu bileşiğin Hep3B, SkHep1, ve HepG2 hücre hatları üzerindeki aktivitesini destekler niteliktedir.
Sonuçta, sentezlenen 12 adet fenotiyazin türevi ve 5 adet ara basamak fenotiyazin türevlerinin arasından fenotiyazin ana yapısına göre daha yüksek antikanser aktiviteye sahip türevler bulunmuş ve bunlardan birkaçı standart Sorafenib'e yakın değerde aktivite sergilemiştir. Anti-HCC aktivitenin AChE modülasyonundan kaynaklanabileceği tezinin moleküler doking çalışmaları ile temellendirilmesi hedeflenmiştir. Türevlerden en aktif olan bileşik 3'ün bu enzime yüksek afinite ve çok sayıda etkileşim göstermesi bu tezi ispatlamıştır. Bu çalışma ile antikanser ilaç keşif araştırmalarında fenotiyazin türevlerinin drug repurposing ile kullanılabileceği vurgulanmıştır.

Abstract:
In this study, synthesis of phenothiazine derivatives were carried out by using non-substituted or 2-chlorophenothiazine derivatives and acetyl/propionyl chlorides, to yield phenothiazine 10-yl acyl chlorides. Afterwards, the reaction of these intermediates with appropriate amines and K2CO3 or NaI yielded phenothiazine 10-carboxamides. The exact structures of these amides were identified using elemental analysis, 1H-NMR and 13C-NMR spectrums and Mass (ESI+) spectral data. 
In vitro cytotoxicities of 17 phenothiazine derivatives (1-17) were screened against Hep3B, SkHep1, HepG2, Huh7 and MCF-7 cell lines. Consequently, novel phenothiazine derivatives 13, 14 and intermediates 1 and 3 were found to be active. SAR studies of these derivatives suggested that methylthio group at the 2nd carbon of phenothiazine increased the cytotoxicity. As a conclusion drawn from novel derivatives 13 and 14, p-chlorophenyl and p-fluorophenyl groups also caused relatively high cytotoxicity values.
Binding mode and interactions of the most cytotoxic compound 3 supports the activity of this derivatives on hepatic cell lines Hep3B, SkHep1, and HepG2.
All of the synthesized 12 phenothiazine derivatives and 5 intermediates were found to be more cytotoxic than phenothiazine core and some of them exhibited close values to that of standard Sorafenib. Moreover, we aimed to evidence the thesis of Anti-HCC activity and AChE relationship with molecular docking studies. Fortunately, the high affinity and better activity profile of compound 3 proved this thesis. With this study, we emphasized the drug repurposing value of phenothiazine in anticancer drug discovery research.