Androjen reseptör geni CAG tekrarı ve KATP kanalı Kir6.2 geni E23K polimorfizmlerinin koroner arter hastalığına yakalanma riski ve testosteronun in vitro vazodilatör yanıtları ile ilişkisi.
Association between androgen receptor gene CAG repeat and KATP channel Kir6.2 gene E23K polymorphisms and susceptibility to coronary artery disease and in vitro vasodilatation responses of testosterone
Yazar: NECLA BENLİER
Danışman: PROF. DR. A. ŞÜKRÜ AYNACIOĞLU
Gaziantep Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2009
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Koroner arter hastalığı (KAH) erkek ve kadınlarda başlıca ölüm nedenidir.Testosteron, koroner damarlarda oluşturduğu vazodilatör etki ile miyokard iskemisindehızlı iyileşme sağlamaktadır. Testosteronun oluşturduğu vazodilatasyonun, potasyum(K+) kanalları (KATP: ATP duyarlı K+ kanalları ve BKca+2: kalsiyumla aktive olan K+kanalları) ve membrana bağlı androjen reseptörleri (AR) aracılığı ile olabileceği ilerisürülmektedir.Son zamanlarda, AR geninde polimorfik bir CAG trinükleotid tekrarı ve ATPduyarlı K+ kanallarının Kir6.2 geninde E23K polimorfizmi tanımlanmıştır.Çalışmamızın amacı, KAH'lı bireylerden koroner bypass cerrahisi sırasında alınaninternal meme arterlerinde testosteron-aracılıklı gevşemeler üzerine her ikipolimorfizmin rolünü araştırmaktır. AR geni CAG tekrar uzunluklarınınbelirlenmesinde Gene-Scan analizi kullanılmıştır. CAG tekrar uzunluğunun üst çeyreği,17 ve üzeri alınmıştır. İnternal meme arterlerinde testosteron (10-7, 10-6, 10-5.5, 10-5, 10-4.5, 10-4, 10-3.5 M) aracılıklı gevşeme yanıtları ya da EC50 değerleri ile AR geni CAGtekrar sayıları ve Kir6.2 gen E23K polimorfizminin genotipleri arasında istatistikselolarak anlamlı herhangi bir ilişki bulunamadı.Çalışmamızın bir diğer bölümünde 340 koroner arter hastası ile 91 kontrol bireydepolimeraz zincir reaksiyonu-restriksiyon fragman uzunluk polimorfizmi (PCR-RFLP)yöntemleri ile Kir6.2 gen E23K (G----A) polimorfizmi araştırıldı.Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, KAH grubunda G alel sıklığı (wild tip)istatistiksel olarak anlamlı şekilde yüksek bulundu (KAH %58.2, kontrol %47.8,p=0.012). Ayrıca, KAH ve kontrol grubu bireylerde GG ve GA+AA genotiplerininsıklıkları arasında da istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlendi (sırası ile, %35.9,%23.1 ve %64.1, %76.9, p=0.02).Sonuçlarımız, İMA'da Kir6.2 geni E23K ve AR geni CAG tekrarpolimorfizmlerinin testosteron aracılıklı gevşemede rol oynamadığı, ancak Kir6.2 genE23K polimorfizminin KAH'a yakalanma riskinde önemli rol oynayabileceğinigöstermektedir.Anahtar Kelimeler: Koroner arter hastalığı, İnternal meme arteri, Androjenreseptör geni CAG tekrar polimorfizmi, KATP kanalı Kir6.2 geni E23K polimorfizmi.

Abstract:
Coronary artery disease (CAD) is the leading cause of death among both men andwomen. Testosterone provides rapid improvements in myocardial ischemia, an effectpresumably mediated by testosterone-induced coronary vasodilatation. Thetestosterone-induced vasodilatation is mediated by potassium channels (KATP: ATPsensitive K+channels and Ca-activated K+ channels) and membrane-dependentandrogen receptors.A polymorphic CAG trinucleotide repeat sequence in AR gene and an E23Kpolymorphism in Kir6.2 gene of ATP-sensitive potassium channels have been detectedrecently.In our study, we aimed to investigate the impact of both polymorphisms ontestosterone-induced vasodilatation in internal mammary artery rings from patients withCAD undergoing coronary bypass surgery. Determination of the number of CAGrepeats were performed by Gene-Scan analyses. The upper quartile of CAG length was?17. We did not find any association between androgen receptor CAG repeats orgenotypes of E23K polymorphisms of Kir6.2 gene and testosterone-induced (10-7, 10-6,10-5.5, 10-5, 10-4.5, 10-4, 10-3.5M) vasodilatation responses or their ED50 in IMA.In an other part of our study a group of 340 patients with CAD and 91 controlsubjects were analysed for the E23K (G----A) polymorphism in Kir6.2 gene bypolymerase chain reaction- restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP)assays.Among the CAD patients, the freguency of the G allele (wild type) wassignificantly higher compared to control subjects (CAD 58.2% vs control 47.8%,p<0.05). Additionally, there were statistically significant differences in GG andGA+AA genotypes frequencies between CAD and control group (35.9% vs 23.1%, and64.1% vs 76.9%, p=0.02).In conclusion, E23K polymorphism of Kir6.2 gene and CAG repeat polymorphismin AR gene may not have a role in testosterone-induced vasodilatations. However, theE23K gene polymorphism in Kir6.2 gene may confer susceptibility to CAD.Key Words: Coronary artery disease, Internal mammary artery, Androgen receptorgene CAG repeat, KATP channel Kir6.2 gene E23K polymorphism.