Nivolumab tedavisi uygulanan ileri evre ve metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarının klinik, radyolojik özelliklerinin ve LAG-3 ve CD-155 ekspresyonlarının tedavi yanıtı ve sağkalım üzerine etkilerinin değerlendirilmesi
Evaluation of the clinical and radiological features of advanced stage and metastatic non-small cell lung cancer patients with nivolumab treatment and the effects of LAG-3 and CD-155 expressions on treatment response and survival
Yazar: ASLIHAN EZGİ APAYDIN ROLLAS
Danışman: PROF. DR. MUSTAFA ERMAN
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Onkoloji = Oncology ; İç Hastalıkları = Internal diseases

Özet:
İmmün kontrol noktası inhibitörleri (İKNİ) küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (KHDAK) yaygın şekilde kullanılmaktadır. Tedavi sonuçlarını öngörmede en yaygın kullanılan biyobelirteç Programlı Hücre Ölümü Ligandı-1 (PD-L1) olsa da, tek başına yetersiz kaldığı bilinmekte, yeni biyobelirteçler için arayışlar sürmektedir. LAG-3 (Lenfosit Aktivasyon Geni-3) ve CD-155 (Farklılaşma Kümesi-55)  çeşitli reseptörlerle olan etkileşimleri aracılığıyla anti tümör immüniteyi inhibe eden moleküllerdir. Kemoterapi sonrasında progresyon nedeniyle nivolumab kullanan 78 metastatik KHDAK hastasının klinik verileri toplanmıştır. Tümörü infiltre eden lenfositlerde (TİL) ve stromadaki lenfositlerdeki LAG-3 (33 hasta) ve tümör hücrelerindeki  sitoplazmik ve membranöz CD-155 ekspresyon düzeyleri (61 hasta) immünohistokimya (İHK) ile değerlendirilmiş, bu ekspresyonların genel sağkalım (GS) ve tedavi yanıtıyla olan ilişkisi incelenmiştir. Bütün hastaların ortanca GS 8,7 ay (%95 GA: 5,1-12,3) olarak bulunmuştur. CD-155 ve LAG-3 ekspresyonu ile GS, progresyonsuz sağkalım ve tedavi yanıt oranları açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmamıştır [GS CD-155 ekspresyonu yüksek olan grupta 6,4 ay (%95 GA: 4,9-7,8), yüksek olmayan grupta 11,3 ay (%95 GA: 6,9-15,8), (p=0,53); TİL'deki LAG-3 ekspresyonu pozitif olan grupta 6,8 ay (%95 GA: 5,1-8,6), negatif olan grupta 6,9 ay (%95 GA: 2,3-11,5), (p=0,8)]. Çok değişkenli analizlerde ECOG performans skoru, skuamöz histoloji, anemi, hipoalbuminemi, yüksek pan immün inflamasyon değeri (PIV), düşük albumin-globulin oranı, nivolumab tedavisi öncesinde akciğer bölgesine radyoterapi alma, lenf nodu harici iki veya daha fazla bölgede metastaz varlığı GS için bağımsız risk faktörleri olarak bulunmuştur. 
Çalışmamızda LAG-3 ve CD-155 ekspresyonlarının nivolumab tedavisinin sonuçlarını öngörmedeki katkısı gösterilememiştir. Çeşitli klinik ölçütlerin prognostik önemi tekrar ortaya konulmuş ise de, bu aşamadaki KHDAK hastalarının tedavisini yönlendirecek bir biyobelirteç halen mevcut değildir.

Anahtar kelimeler: Küçük hücreli dışı akciğer kanser", nivolumab, LAG-3, CD-155, biyobelirteç

Abstract:
Immune checkpoint inhibitors (ICIs) are widely used in non-small cell lung cancer (NSCLC). Although the most commonly used biomarker in predicting treatment response is Programmed Cell Death Ligand-1 (PD-L1), it is known that it is insufficient on its own, and the search for new biomarkers continues. LAG-3 (Lymphocyte Activation Gene-3) and CD-155 (Cluster of Differentiation-55) inhibit antitumor immunity by interacting with various receptors. Clinical data has been collected from 78 metastatic NSCLC patients who used nivolumab due to progression after chemotherapy. LAG-3 expression levels in tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) and stromal lymphocytes (33 patients) and cytoplasmic and membranous CD-155 expression levels in tumor cells (61 patients) were evaluated by immunohistochemistry (IHC) and the relationship of these expressions with overall survival (OS) and treatment response have been examined. The median OS of all patients was 8.7 months (95% CI: 5.1-12.3). There was no statistically significant difference between CD-155 and LAG-3 expression and OS, progression-free survival, and treatment response rates [OS was 6.4 months (95% CI: 4.9-7.8) in the group with high CD-155 expression, 11.3 months (95% CI: 6.9-15.8) in the non-high group (p=0.53); LAG-3 expression in TIL was 6.8 months (95% CI: 5.1-8.6) in the positive group and 6.9 months (95% CI: 2.3-11.5) in the negative group ( p=0.8)]. In multivariate analyses, ECOG performance score, squamous histology, anemia, hypoalbuminemia, high pan immune inflammation value (PIV), low albumin-globulin ratio, radiotherapy to the lung area before nivolumab treatment, presence of metastases in two or more areas other than lymph nodes have been found to be risk factors for OS.
Our study could not be demonstrated the contribution of LAG-3 and CD-155 expressions in predicting the results of nivolumab treatment. Although the prognostic importance of various clinical measures has been demonstrated, there is still no biomarker to guide the treatment of NSCLC patients at this stage.

Keywords: Non small cell lung cancer, nivolumab, CD-155, LAG-3, biomarker