Hemodiyaliz hastalarında EPO direnci ile sirtulin-1 düzeyleri arasındaki ilişki
The relationship between EPO resistance and sirtulin-1 levels in hemodialysis patients
Yazar: EBRU HEKİMGİL
Danışman: DOÇ. DR. CUMA BÜLENT GÜL
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Bursa Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Nefroloji = Nephrology
Dizin: Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Böbrek yetmezliği-kronik = Kidney failure-chronic ; Eritropoietin = Erythropoietin ; Renal diyaliz = Renal dialysis ; Sirtuin = Sirtuin ; Sirtuin-1 = Sirtuin-1

Özet:
Amaç: Kronik böbrek hastalığı dünya genelinde giderek artan bir halk sağlığı problemlemidir. Bu durum, hem hastalığın tanı ve tedavisi hem de iş gücü kaybı nedeniyle ülkelere ciddi bir ekonomik yük oluşturmaktadır. Kronik böbrek hastalığında komplikasyonların etkin yönetimi, hem mortalite ve morbiditenin azaltılmasında hem de ekonomik maliyeti azaltma konusunda önemlidir. Kronik böbrek yetmezliğinin önemli komplikasyonlarından biri de anemidir. Anemi tedavisinde en zorlanılan konu, kullanılan eritropoetin stimüle edici ajana (ESA) karşı direnç gelişmesidir. Tedavide yeni ajanlar geliştirilmesi ve bu komplikasyonun etkin yönetimi açısından altta yatan bilinmeyen faktörlerin incelenmesi önemlidir. Son zamanlarda, metabolizmanın her aşamasında moleküler düzeyde etkileri olduğu saptanan Sirtuin-1 molekülünün ESA direci ile ilişkisi olup olmadığını araştırmayı amaçladık. 
Yöntem ve gereç: Beş ayrı merkezden çalışmaya dahil edilme kriterlerini karşılayan 391 hemodiyaliz hastası dahil edildi. Hastalardan hemogram, BUN, kreatin, kalsiyum, fosfor, CRP, ferritin, parathormon (PTH)  ve Sirtuin-1 için venöz kan örneği alındı. Her bir hastanın kullandığı ESA ve dozu kayıt edildi. Haftalık ESA dozları hemoglobin değerleri ile oranlanarak Eritropoetin Direnç İndeksi (ERI) hesaplandı.
Bulgular: Hemodiyaliz hastalarında Sirtuin-1 düzeyi ile ERI arasında ters yönlü anlamlı bir ilişki olduğu görüldü (r=-0,179; p<0,000). Sirtuin-1 düzeyi ile PTH (r=- 0,111; p=0,030) ve ferritin (r=- 0,130; p=0,011) düzeyleri arasında da ters yönlü anlamlı bir ilişki saptandı. Sirtuin-1 düzeyi ile yaş arasında aynı yönlü anlamlı bir ilişki olduğu saptandı. (r= 0,167; p=0,001). Darbopoetin kullanan hastalarda ortalama Sirtuin-1 düzeyinin eritropoetin kullanan ve ESA kullanmayan hastalara göre daha yüksek olduğu belirlendi. (Sırasıyla p=0,004 ve p<0,0001)
Sonuç: Hemodiyaliz hastalarında serum Sirtuin-1 düzeylerinin eritropoetin rezistans indeks ile negatif korelasyon gösterdiği saptanmıştır. Serum Sirtuin-1 düzeylerindeki azalma ESA direncine yol açıyor olabilir. Diğer yandan Sirtuin-1, PTH ve ferritin ile de negatif korelasyon göstermektedir. Yine Sirtuin-1 düzeylerindeki azalma patofizyolojik olarak osteoporoz ve kronik inflamasyon gelişiminde rol oynuyor olabilir. Darbopoetin kullanan hastalarda Sirtuin-1 düzeyi, eritropoetin kullanan ve hiç ESA kullanmayan hastalara göre daha yüksek saptandı. Bu durum klinik olarak darbopoetin kullanan hastalarda hedef hemoglobin düzeyine diğerlerine göre daha kolay ulaşılabilmesinin Sirtuin-1 aktivasyonu ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Hasta yaşı ile Sirtuin-1 arasındaki pozitif korelasyon ise hemodiyaliz hastalarında Sirtuin-1'in yaşam süresinde uzamaya katkı sağlıyor olabileceğini düşündürmektedir.

Abstract:
Aim: Chronic kidney disease is an increasing public health problem worldwide. This situation creates a serious economic burden on countries due to both the diagnosis and treatment of the disease and the loss of workforce. Effective management of complications of chronic kidney disease is important both in reducing mortality and morbidity and in reducing economic costs. Anemia is one of the major complications of chronic renal failure. The most difficult issue in the treatment of anemia is the development of resistance to the erythropoietin stimulating agent (ESA). It is important to examine the underlying unknown factors in terms of the development of new agents in the treatment and the effective management of this complication. We aimed to investigate whether Sirtuin-1 molecule, which has recently been found to have effects at the molecular level at every stage of metabolism, is related to ESA resistance.
Methods and materials: 391 hemodialysis patients meeting the inclusion criteria from five different centers were included. Venous blood samples were taken from the patients for hemogram, BUN, creatine, calcium, phosphorus, CRP, ferritin, PTH and Sirtuin-1. ESA and dose used by each patient were recorded. ESA doses were proportioned with hemoglobin values and Erythropoietin Resistance Index (ERI) was calculated.
Findings: There was a significant inverse relationship between Sirtuin-1 level and ERI in hemodialysis patients (r=-0.179; p<0.000). A significant inverse relationship was also found between sirtuin-1 level and PTH (r=- 0.111; p=0.030) and ferritin (r=- 0.130; p=0.011) levels. It was determined that there was a significant correlation between sirtuin-1 level and age (r= 0.167; p=0.001). It was determined that the mean Sirtuin-1 level was higher in patients using darbopoietin than in patients using erythropoietin and not using ESA (p=0.004 and p<0.0001, respectively).
Result: Serum Sirtuin-1 levels were found to be negatively correlated with erythropoietin resistance index in hemodialysis patients. The decrease in serum Sirtuin-1 levels may lead to ESA resistance. On the other hand, Sirtuin-1 also shows a negative correlation with PTH and ferritin. Again, the decrease in Sirtuin-1 levels may play a pathophysiological role in the development of osteoporosis and chronic inflammation. Sirtuin-1 level was found to be higher in patients using darbopoietin compared to patients using erythropoietin and never using ESA. This suggests that in patients using darbopoetin clinically, the target hemoglobin level can be reached more easily than others, which may be related to Sirtuin-1 activation. The positive correlation between patient age and Sirtuin-1 suggests that Sirtuin-1 may contribute to prolongation of life in hemodialysis patients.