1,4-disübstitüe-1,2,3-triazol halkası içeren pürin ve pirimidin esaslı yeni nükleozitlerin klik reaksiyonu yoluyla sentezi
Synthesis of purine and pyrimidine based new nucleosides containing 1,4-disubstituted-1,2,3-triazole ring via click reaction
Yazar: ERKAN HALAY
Danışman: YRD. DOÇ. DR. KADİR AY
Celal Bayar Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Organik Kimya Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2014
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Bakır katalizli azit-alkin [3+2] siklokatılma reaksiyonları (CuAAC) yaygın olarak kullanılan, güvenilir ve çeşitli fonksiyonel grupları içeren yapı blokları arasında kovalent bağlantılar yapmak için kullanılan basit bir yöntemdir. CuAAC; organik sentezlerde, ilaç kimyasında, yüzey ve polimer kimyasında ve biyokonjugasyon uygulamalarında kullanılmaktadır. Suni nükleik asit, nükleozit ve analoglarının sentezlerinde kullanımı, potansiyel tedavi edici ajanlar ve teşhis uygulamalarından dolayı büyük bir öneme sahiptir. 1,2,3-triazol halkası içeren nükleozitlerin potansiyel antiviral ve antikanser etki gösterdiği bilinmektedir.
Bu tez projesinde, azit grubuna sahip şeker türevleri ile uç alkin grubu içeren nükleobaz bileşikleri arasında gerçekleştirilen CuAAC reaksiyonu yoluyla bir seri 1,2,3-triazol halkasına sahip nükleozitlerin sentez çalışmaları gerçekleştirildi. Monoazido-şeker bileşikleri elde etmek için birinci aşamada, monosakkarit bileşiklerinin (D-galaktoz, D-glukoz, D-fruktoz, D-mannoz,    D-ksiloz, D-riboz) koruyucu gruplar ile tepkimeleri yapılarak piranoz ya da furanoz halkalı yapıdaki diizopropiliden (42, 43, 44, 45), asetil (46) ya da kloraloz (47) türevleri sentezlendi. İlgili bileşiklerin, yer değiştirme reaktifleri (TsCl, SOCl2, Tf2O) ile reaksiyonları sonucu gerekli geçiş moleküllerinin eldesi sağlandı ve bu işlemi takiben de NaN3 ile etkileştirilmeleri sonucunda klik reaksiyonlarında kullanılacak azido-şeker türevleri (2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16) elde edildi. 
İkinci aşamada, nükleobazlar (urasil, timin, adenin, 5-florourasil) ile proparjil bromür arasındaki tepkimeler sonucu uç alkin grubu içeren monopropinillenmiş nükleobaz türevleri (48, 49, 50, 51) sentezlendi. Son aşamada ise piranoz ve furanoz halkalı azit türevi şekerler (2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16) ile uç alkin türevi nükleobazlar (48, 49, 50, 51) arasında, THF:t-butanol:su (3:1:1) çözücü sistemi içinde 50 C sıcaklıkta CuSO4.5H2O-sodyum askorbat katalizörlüğünde  3-12 saat arasında değişen bir sürede 1,3-dipolar siklokatılma reaksiyonları sonucunda yüksek verim ve yerseçimlilikle 1,4-disübstitüe-1,2,3-triazol halkası içeren pürin ve pirimidin esaslı nükleozitler (52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82) elde edildi.
Sentezlenen bileşikler saflaştırıldıktan sonra 1 ve 2 boyutlu NMR, FTIR, HRMS gibi modern spektroskopik teknikler kullanılarak yapıları aydınlatılarak biyolojik aktivitesi muhtemel bir seri yeni nükleozit bileşiği (52, 54, 56, 58, 59, 60, 62, 64, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82) literatüre kazandırıldı.

Abstract:
Copper-catalyzed azide-alkyne [3+2] cycloaddition reactions (CuAAC) is a widely used, reliable and simple method that used to make covalent linkages between building blocks containing various functional groups. CuAAC are used in organic synthesis, pharmaceutical chemistry, surface, polimer chemistry and bio-conjugation applications. They have great importance due to their use in synthesis of nucleic acids, nucleosides together with their analogues and potential therapeutic agents with their diagnostic applications. It is known that nucleosides containing 1,2,3-triazole ring show potential antiviral and anticancer effect.    
In this thesis project, sythesis studies of a series of nucleosides containing 1,2,3-triazole rings were performed via CuAAC reaction that occurred between azide derivatives of some carbohydrates and terminal alkyne derived nucleobases. In order to obtain monoazido-sugar compounds, firstly, reactions between monosaccharide compounds (D-galactose, D-glucose, D-fructose, D-mannose, D-xylose, D-ribose) and protecting groups were made and diisopropylidene (42, 43, 44, 45), acetyl (46) or chloralose (47) derivatives of carbohydrates  that have pyranose or furanose ring forms were synthesized. As a result of reactions of corresponding compunds with the substitution reagents such as TsCl, SOCl2, Tf2O, necessary transition molecules were obtained and by the interaction of these substances with NaN3, azido-sugar derivatives (2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16) which would be used in click reactions were obtained consequently.
In the second step, monopropynylated nucleobase derivatives (48, 49, 50, 51) containing terminal alkyne group were synthesized by the reactions between nucleobases (uracil, thymine, adenine, 5-fluorouracil) and propargyl bromide. In the last step, as a result of occurring 1,3-dipolar cycloaddition reactions between terminal alkyne derived nucleobases (48, 49, 50, 51) and pyranose and furanose ringed azido-sugar derivatives (2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16) at 50 C in the presence of THF:t-butanol:water (3:1:1) solvent system and CuSO4.5H2O-sodium ascorbate catalysts, purine and pyrimidine based nucleosides (52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82) containing 1,4-disubstituted-1,2,3-triazole ring were obtained in time ranging between 3-12 hours with high yield and regioselectivity. 
After the purification of the synthesized compounds, their structural elucidation was made with the assistance of modern spectroscopic techniques such as 1D and 2D NMR, FTIR, HRMS and a series of novel nucleoside compounds (52, 54, 56, 58, 59, 60, 62, 64, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82) with biological activity potential were provided for the literature.