Meme kanseri hücre hatlarında fenolik maddelerin antidiyabetik ilaçlarla kombinasyonunun etkilerinin araştırılması
An investigation of the effects of combination of phenolic substances with antidiabetic drugs in breast cancer cell lines
Yazar: MELİKE SAĞ
Danışman: PROF. DR. HÜLYA YILMAZ AYDOĞAN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı / Moleküler Tıp Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Moleküler Tıp = Molecular Medicine

Özet:
Dünya genelinde en çok görülen ikinci kanser olan meme kanseri, mortalitede tüm kanser türleri arasında beşinci sıradadır ve kadınlarda en sık görülen kanserdir. Başta yağ doku olmak üzere birçok normal ve malign dokuda ifade olan Peroksizom Proliferatör-Aktive Reseptör-gama (PPAR-gama), meme kanserinin gelişimindeki önemli faktörlerdendir. PPAR-gama, makro besinlerin metabolizmasındaki rolü nedeniyle uzun zamandır ilgi odağı olan ligand-aktive bir transkripsiyon faktörüdür. PPAR-gama agonistlerinin lipid/karbonhidrat metabolizmasındaki etkilerinin yanında, anti-proliferatif ve apoptotik sinyal yolaklarının uyarılmasına ve hücre koşullarına bağlı olarak karsinogenez lehine ve aleyhine etkileri de tanımlanmıştır. Tip 2 Diabetes Mellitus (T2DM) ve meme kanseri oluşumundaki ortak yolaklarda bulunan PPAR-gama, diyabet tedavisinde moleküler hedeflerdendir ve bu reseptörün, meme kanserinde de hedeflenebileceği düşünülmektedir. 

Farklı meme kanserlerinde kullanılan birçok kemoterapötik, malign dokudaki güçlü sitotoksisitesine rağmen hastalarda ciddi yan etkiler yaratmaktadır. Bu nedenle daha güvenli ve doğal kemopreventif ve terapötik ajanların arayışı önem kazanmıştır. Uzun zamandır araştırılan, yan etkilerinin az olduğu bilinen bazı doğal fenolik maddelerin, özellikle in vitro'da antikanser etkilerine dair bulgular vardır. 

Bu tez projesinde hücre kültürü yöntemleri kullanılarak düşük glukozlu (DG), kontrollü (DK+) ve kontrolsüz (DK-) hiperglisemik/hiperinsülinemik şartlarda büyütülmüş hormon-pozitif invazif meme kanseri MCF-7 hücrelerinde PPAR-gama agonistlerinden antidiyabetik ajanlar Pioglitazon'un ve Metformin Hidroklorür (MetHCl)'ün, Polifenolik Kokteyl (PFK5120)'in ve MetHCl-PFK5120 kombinasyonunun (MİKS) antikarsinojenik etkilerinin tespiti için sitotoksisite testleri uygulanmıştır. 

Sitotoksisitede MCF-7_DG hücre hattında MİKS'in, MCF-7_DK+ hücrelerinde MetHCl'ün ve MCF-7_DK- hücrelerinde PFK5120'nin daha etkili olduğu gözlenmiştir.

Bu tez projesi, aynı anda T2DM ve invazif meme kanserine yakalanmış bireyler için yeni kombine tedavilerin ve geleneksel tedavilere alternatif olabilecek seçeneklerin geliştirilmesine katkı sağlama potansiyelindedir.

Anahtar Kelimeler: Meme kanseri, T2DM, polifenolik bileşenler, Metformin Hidroklorür, Pioglitazon

Abstract:
Breast cancer, the second most common cancer worldwide, ranks fifth among all cancer types in mortality and is the most common cancer in women. Expressed in many normal and malignant tissues, Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-gamma (PPAR-gamma), is one of the crucial factors in the development of breast cancer. PPAR-gamma is a ligand-activated transcription factor that has long been a focus of interest due to its role in macronutrient metabolism. In addition to the effects of PPAR-gamma agonists on lipid/carbohydrate metabolism, their effects for and against carcinogenesis have also been described, depending on the stimulation of anti-proliferative and apoptotic signaling pathways and cell conditions. In common pathways of Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) and breast cancer formations, PPAR-gamma is one of the molecular targets in diabetes treatment and it is thought to be targeted in breast cancer, as well.

Many chemotherapeutics used in different breast cancers cause serious side effects in patients despite their strong cytotoxicity in malignancies. Therefore, the search for safer and natural chemopreventives and therapeutics has gained importance. There are findings regarding the anticancer effects of some natural phenolic substances, which have been researched for long and are known to have few side effects.

In this thesis project, antidiabetic agents Pioglitazone and Metformin Hydrochloride out of PPAR-gamma agonists were used in breast cancer MCF-7 cells grown under low glucose (DG), controlled (DK+) and uncontrolled (DK-) hyperglycemic/hyperinsulinemic conditions. Cytotoxicity tests were applied to determine the anticarcinogenic effects of (MetHCl), Polyphenolic Cocktail (PFK5120) and MetHCl-PFK5120 combination (MİKS).

In terms of cytotoxicity, it was observed that MİKS was more effective in the MCF-7_DG cell line, MetHCl in MCF-7_DK+ cells, and PFK5120 in MCF-7_DK- cells.

This thesis project has the potential to contribute to the development of new combined treatments and alternatives to traditional treatments for individuals with simultaneous T2DM and hormone-positive invasive breast cancer.

Key Words: Breast cancer, T2DM, polyphenolic compounds, Metformin Hydrochloride, Pioglitazone