Akciğer kanserinde metabolik (CYP2E1) polimorfizmin ilaç rezistansındaki rolü
Metabolic (CYP2E1) polymorphism role of drug resistance in lung cancer
Yazar: VOLKAN KARACAOĞLAN
Danışman: PROF. DR. MÜMTAZ İŞCAN
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2012
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms ; Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Genler = Genes ; Karsinoma-küçük hücreli olmayan-akciğer = Carcinoma-non small cell-lung ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Sağkalım = Survival

Özet:
Akciğer kanseri özellikle erkeklerde ve dünya çapında artış gösteren bir sağlık problemidir. Akciğer kanserinden ölümler, toplam kanser ölümlerinin %28 ini oluşturur. Akciğer kanserinin histolojik olarak küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) ve küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olmak üzere iki çeşidi vardır. Akciğer kanserlerinin %80'i KHDAK'dır ve bu hastalarda kemoterapiye yanıt oldukça düşüktür (%30-50). Dolayısıyla bu hastalarda tedavinin başarısız olmasının altında yatan nedenlerin araştırılması çok önemlidir. Akciğer kanseri hücrelerinin özelikle platin bileşiklerine direnç göstermesinin ardında çeşitli nedenler bulunmaktadır. Örneğin, son yıllarda sigara dumanında bulunan nitrozaminlerin mutajenik ve karsinojenik metabolitlerine dönüştüren CYP2E1 enzimini kodlayan genin polimorfizmleri ile akciğer kanseri arasında ilişki bildirilmiştir. İlaveten CYP2E1 gen polimorfizminin p53 geni ve Ras gen mutasyonları arasında ilişkiler olduğu ve bunun tümörlerin agresifliğini değiştirebilmesi sonucu kemoterapiye duyarlılığın ve sağ kalım süresinin etkilenebileceği de KHDAK hastalarında bildirilmektedir. Ancak bu gen polimorfizmleri ile sağ kalım arasındaki ilişkiyi irdeleyen çalışmalar oldukça az olup sonuçlar da çelişkilidir. Ayrıca bu CYP2E1 polimorfizmleri ile kemoterapiye yanıt arasındaki ilişkinin sadece bir çalışmada CYP2E1*5B polimorfizmi için irdelendiği görülmektedir. Bu çalışmada platinyum bazlı tedavi gören 137 (125 erkek, 12 kadın) ileri evre KHDAK hastalarının CYP2E1*5B, CYP2E1*6 ve CYP2E1*7B polimorfizmlerinin, tedaviye yanıt ve sağ kalım süreleri üzerine etkilerinin olup olmadığının araştırılması amaçlanmıştır. Genetik polimorfizm analizleri lenfositlerden elde edilen DNA kullanılarak PCR/RFLP metodu ile gerçekleştirilmiştir. CYP2E1*5B, CYP2E1*6 ve CYP2E1*7B polimorfizmlerinin tek başlarına veya birlikte platin bazlı kemoterapiye yanıtları anlamlı olarak etkilemediği saptanmıştır. Genotiplerin kemoterapiye verdikleri yanıtlarla yaş, cinsiyet, sigara içimi, kemoterapi tedavi rejimi, tümör evresi ve histolojisi arasında anlamlı ilişki bulunamamıştır (p>0.05). Yaş, cinsiyet, sigara içme durumu, hastalığın evresi ve tümör histolojisi için düzeltilmiş çoklu regresyon analizi sonucunda CYP2E1*5B, CYP2E1*6 ve CYP2E1*7B polimorfizmlerinin tek başlarına ve birlikte sağ kalım üzerine anlamlı etkilerinin olmadığı saptanmıştır (p>0.05). Farklı kemoterapötiklerle tedavi edilen hastalarda da CYP2E1*5B, CYP2E1*6 ve CYP2E1*7B gen polimorfizmlerinin tek başlarına ve birlikte sağ kalıma da anlamlı olarak etkimedikleri gözlenmiştir. Bu sonuçlar CYP2E1*5B, CYP2E1*6 ve CYP2E1*7B polimorfizmlerinin tek başlarına ve birlikte ileri evre KHDAK hastalarında kemoterapiye yanıta ve sağ kalım süresi üzerine etkilerinin bulunmadığını göstermektedir.

Abstract:
Lung cancer is an increasing worldwide public health problem particularly in men. The 28% of deaths arising from cancers are caused by lung cancer. Lung cancer has two histological types namely small cell lung cancer (SCLC) and non-small cell lung cancer (NSCLC). Approximately 80% of lung carcinomas are NSCLC and response to chemotherapy is rather poor, only 30?50%, in these patients. Thus, the investigation of the reasons behind this failure of chemotherapy in these patients is very important. There are various factors playing role in the resistance of lung cancer cells especially to platinum compounds. For example, in recent years, the association between gene polymorphisms of CYP2E1 which bioactivities nitrosamines to mutagenic and carcinogenic metabolites in cigarette smoke and lung cancer has been reported. In addition, the mutations in CYP2E1 gene have been suggested to be related with p53 and Ras gene mutations and thus may modify the aggressiveness of the tumors which renders the alteration of the sensitivity to chemotherapy and survival rates of patients with NSCLC. However, studies in regard to this gene polymorphisms and survival rates in these patients are rare and the results are contradictory. Moreover, except one with CYP2E1*5B, no data exist with respect to these gene polymorphisms to response to therapy. In this study, the association between CYP2E1*5B, CYP2E1*6 and CYP2E1*7B polymorphisms and response to platinum based chemotherapy and survival in 137 (125 men and 12 women) advanced stage NSCLC patients who were treated with platinum based drugs have been investigated. Genetic polymorphism analyses were determined by using the PCR/RFLP method by using lymphocyte DNA. The polymorphisms of CYP2E1*5B, CYP2E1*6 and CYP2E1*7B either alone or in combination did not significantly influence the responses to platinum based chemotherapy. No significant associations were noted between the responses of genotypes to chemotherapy and age, sex, smoking status, chemotherapy treatment status, tumor stage and histology (p>0.05). Multivariate analysis, (after adjustment for age, gender, tumor histology, disease stage, smoking status and response to chemotherapy) also revealed that CYP2E1*5B, CYP2E1*6 and CYP2E1*7B polymorphisms either alone or in combination had no significant effects on survival rates in advanced stage NCSLC patients (p>0.05). Subgroup analysis showed that the effects of CYP2E1*5B, CYP2E1*6 and CYP2E1*7B polymorphisms either alone or combination on survival were not different among the patients treated with distinct chemotherapeutics. These results show that the CYP2E1*5B, CYP2E1*6 and CYP2E1*7B polymorphisms either alone or in combination did not influence the response to chemotherapy and survival in advanced stage NSCLC patients.