Tip 2 diyabet hastalarında Rev-erb beta gen dizisindeki varyasyonların klinik fenotiple ilişkilerinin araştırılması
Investigation of associations of Rev-erb beta gene variations with clinical phenotype in patients with type 2 diabetes
Yazar: BENGÜ TOKAT
Danışman: PROF. DR. HÜLYA YILMAZ AYDOĞAN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases ; Genetik = Genetics ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine
Dizin: Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Diabetes mellitus-tip 2 = Diabetes mellitus-type 2 ; Dizi analizi-DNA = Sequence analysis-DNA ; Fenotip = Phenotype ; Genetik = Genetics ; Genetik varyasyon = Genetic variation ; Genler = Genes ; Lipid metabolizması = Lipid metabolism ; Reseptörler-sitoplazmik ve nükleer = Receptors-cytoplasmic and nuclear ; Sirkadiyen ritim = Circadian rhythm

Özet:
Prevalansı ülkemiz ve dünya çapında artmakta olan tip2 diyabet gelişiminde tanımlanmış risk faktörleri genetik yatkınlık, fiziksel aktivite eksikliği ve obezitedir. Son yıllarda, sirkadiyen ritim bozukluklarının da tip2 diyabet gelişimine neden olabileceği bildirilmiştir. Nükleer reseptörler Rev-erb alfa ve Rev-erb beta glukoz ve lipid metabolizmasındaki genlerin fonksiyonunu düzenleyen transkripsiyon faktörleri olup sirkadiyen ritim ve metabolizma arasında da bağ oluşturmaktadır. Bu çalışma Rev-erb alfa ve Rev-erb beta genlerindeki varyasyonların tip2 diyabetik hastalarda risk faktörü olarak klinik fenotip ve biyokimyasal parametrelerle birlikte değerlendirildiği ilk çalışmadır.42 tip2 diyabet hastası ve 66 kontrole ait DNA örneklerinde Rev-erb alfa ve Rev-erb beta genleri yeni nesil dizileme yöntemi ile dizilenmiştir.Kontrol grubunda Rev-erb alfa Chr17:38253751 intronik T>C varyasyonu C alleli TT genotipine göre artmış bel çevresi (p=0,014) ve düşük diastolik kan basıncı (p=0,024), HbA1c (p=0,002) ve serum AST düzeyi (p=0,045) ile ilişkilidir.Tip2 diyabetik hastalarda serum HDL-kolesterol düzeyi Rev-erb alfa rs72836608 A alleline sahip olanlarda CC genotipine göre (p=0,025) ve Rev-erb alfa intronik rs2314339 C>T CC genotipine sahip olanlarda T alleli taşıyanlara göre düşüktür (p=0,027).Tip2 diyabet hasta grubunda Rev-erb alfa rs2102928 normal CC genotipi T alleline kıyasla yüksek mikroalbuminüri (p=0,035) ve sistolik kan basıncı (p=0,043) düzeyleriyle ilişkilidir. Rev-erb alfa Chr17:38253751 nadir C alleli taşıyan hastalarda normal TT genotipli bireylere göre nefropati sıklığı yüksektir (p=0,056). Sonuç olarak, Rev-erb genlerindeki değişimlerin tip2 diyabette metabolik değişimlere katkıda bulunduğu söylenebilir.

Abstract:
The risk factors identified in the development of type 2 diabetes, whose prevalence is increasing in our country and worldwide, are genetic predisposition, lack of physical activity and obesity. Circadian rhythm disorders have also been reported to cause type 2 diabetes recently. Nuclear receptors Rev-erb alpha and Rev-erb beta are transcription factors that regulate the function of genes in glucose and lipid metabolism and also link circadian rhythm and metabolism. This study was the first to evaluate Rev-erb alpha and Rev-erb beta genes variants in combination with clinical phenotype and biochemical parameters as risk factors in type 2 diabetic patients. Rev-erb alpha and Rev-erb beta genes in DNA samples of 42 type 2 diabetic patients and 66 controls were sequenced by next generation sequencing method. In the control group, Rev-erb alpha Chr17:38253751 intronic T>C variation C allele is associated with higher waist circumference (p=0.014) and lower diastolic blood pressure (p=0.024), HbA1c% (p=0.002) and serum AST levels (p=0.045) compared to TT genotype. In type 2 diabetic patients, serum HDL-cholesterol levels were lower in those with Rev-erb alpha rs72836608 A allele than those with CC genotype (p=0.025) and in those with Rev-erb alpha intronic rs2314339 C>T CC genotypes compared to those with T allele (p=0.027). Rev-erb alpha rs2102928 normal CC genotype is associated with higher microalbuminuria (p=0.035) and systolic blood pressure (p=0.043) compared to T allele in the type 2 diabetic patients group. Patients with Rev-erb alpha Chr17:38253751 rare C allele had a higher incidence of nephropathy than patients with normal TT genotype (p=0.056). In conclusion, it can be said that variations in the Rev-erb genes contributed to metabolic changes in type 2 diabetes.