Non-invazif yöntemlerle belirlenen hepatosteatoz ve karaciğer fibrozisinin hospitalize COVİD-19 hastalarının prognozuna etkisi
The effect of hepatosteatosis and liver fibrosis on the prognosis of hospitalized COVİD-19 patients
Yazar: BEYZA ÇİÇEK
Danışman: DOÇ. DR. SUNA YAPALI ; PROF. DR. AYŞE NURDAN TÖZÜN
Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases

Özet:
Giriş ve Amaç: Günümüzde Metabolik Hastalık İlişkili Yağlı Karaciğer Hastalığı (MAFLD) ile tanımlanmaya başlanan Non-Alkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı (NAFLD), pro-inflamatuar sitokinlerin salınımının arttığı bir durumdur. Hepatosteatoza eşlik eden obezite, diyabet, metabolik sendrom gibi komorbiditeler, Covid-19'da hastalık şiddetini arttıran risk faktörleridir. Bu çalışmada, hepatosteatoz ve karaciğer fibrozisinin Covid-19 enfeksiyonunun şiddetini arttırdığı hipotezinden yola çıkarak; Toraks Bilgisayarlı Tomografi (BT) görüntülemesinde radyolojik olarak belirlenen hepatosteatoz ve non-invazif fibrozis belirteçleri (FIB-4 ve APRI) ile saptanan fibrozisin hospitalize Covid-19 hastalarının prognozu ile ilişkisinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.   

Metot: Retrospektif ve gözlemsel olarak Mart 2020 – Mart 2022 tarihleri arasında merkezimizde Covid-19 tanısı ile hospitalize edilen ve pulmoner semptomlar için Toraks BT görüntülemesi mevcut 500 hasta dahil edilmiştir. Demografik, klinik özellikleri ve başvuru esnasındaki laboratuvar verileri kaydedilmiştir.  Hepatosteatoz tomografide karaciğer-dalak atenüasyon değeri farkı (CTL-S) ile, fibrozis ise non-invazif fibrozis belirteçleri olan APRI ve FIB-4 skoru ile değerlendirilmiştir. İleri fibrozis FIB-4>2,67, APRI≥1 olarak tanımlanmıştır. Sonlanım noktası, yoğun bakım ünitesinde (YBÜ) takip ve mortalite olarak belirlenmiştir. Hastalık prognozu ile hepatosteatoz ve fibrozis ilişkisi araştırılmıştır. 

Bulgular: Olguların 371'i (%74,2) serviste, 129'u (%25,8) yoğun bakımda takip edilmiştir ve 53 olguda (%10,3) mortalite gelişmiştir. Tomografik atenüasyon sınır değerine göre hepatosteatoz, olguların %32,6'sında saptandı. Hepatosteatoz saptanan olguların %82,8'i erkek, yaş ortalaması 52,63±13,49, %82'si aşırı kilolu ya da obezdir. Hipertansiyon ve diyabet en sık görülen komorbiditelerdir. Yoğun bakımda takip edilen olguların ise %41,8 (n=54)'inde hepatosteatoz saptanmıştır. Yoğun bakım ihtiyacı, hepatosteatoz ile ilişkilidir (p=0,002).

FIB-4 >2,67, APRI ≥1 ile belirlenen ileri fibrozis ise tüm olguların sırasıyla %16,4 ve %10,4'ünde tespit edilmiştir. Hepatosteatozu olan olguların %58 (n=94)'inde FIB-4 >1,3 değerine göre fibrozis mevcuttur. YBÜ ihtiyacı ve mortalite gelişen olgularda FIB-4 ve APRI skoru tüm kohortta ve hepatosteatozu olan olgularda anlamlı olarak yüksektir (p=0,001). 

Hepatosteatoz ve ileri fibrozis olan olgularda ise YBÜ'de takip edilme oranı %71 (p=0,001), mortalite %32,5'tir. Radyolojik hepatosteatozun mortalite ile ilişkisi gösterilemese de hepatosteatozu olan olgularda FIB-4 skoruna göre ileri fibrozis saptananlarda mortalite anlamlı yüksektir (p=0,001). Hepatosteatozu olan olgularda FIB-4 yüksekliği, artmış non-invazif ve invazif mekanik ventilasyon ihtiyacı ile ilişkilidir (sırasıyla p=0,002, p=0,001). ROC analizinde, FIB-4 skoru ve atenüasyonun yoğun bakım ihtiyacını belirlemede birlikte kullanılması sensitivitesi en yüksek test olarak saptandı (sensitivite: %88,37; negatif tahmin değeri %90,85; p=0,001). Yüksek FIB-4 skoru ve düşük atenüasyon değeri olan olgularda yoğun bakım takibi ihtiyacı 5 kat artmıştır [(Odds oranı (OR) 5,101; %95 Güven Aralığı (CI): 2,865-9,083)]. Yoğun bakım başvurusu için tek değişkenli analizde hepatosteatoz ve fibrozis risk faktörleri olarak görülse de çok değişkenli analizde sadece erkek cinsiyet, bağımsız bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır. Hepatosteatozu olan olguların subgrup analizinde yoğun bakım ihtiyacı için risk faktörleri tek değişkenli analizde ileri yaş, fibrozis varlığı, ferritin ve IL-6 yüksekliğidir, çok değişkenli analizde ise sadece ferritin yüksekliği bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır. Hepatosteatoz ve fibrozisi olan olgularda IL-6, ferritin gibi inflamasyon belirteçleri anlamlı olarak yüksektir.

Sonuç: Hepatosteatoz ve fibrozis varlığı inflamatuar süreci tetikleyerek Covid-19 Enfeksiyonu'nun şiddetini arttırabilir. Çalışmamızda hepatosteatoz ve fibrozis ağır hastalık ile ilişkili bulunmuştur. Hepatosteatoz ve fibrozis varlığı, enfeksiyöz durumlarda sinerjistik etki yaratarak ferritin ve IL-6 gibi inflamasyon ile ilişkili belirteçleri daha fazla yükseltebilir. Hepatosteatozu olan Covid-19 hastalarında yüksek ferritin düzeyi, ağır hastalık için bir risk faktörüdür. Ağır Covid-19 hastalığı için tanısal değerlendirmede negatif tahmin değeri daha güçlü bulunan karaciğer-dalak atenüasyon farkı ve fibrozis skorlamaları, enfeksiyöz durumlarda düşük riskli olguları belirlemek için kullanılabilir.

Anahtar sözcükler: covid-19, hepatosteatoz, inflamasyon, karaciğer fibrozisi

Abstract:
The Effect of Hepatosteatosis and Liver Fibrosis on the Prognosis of Hospitalized Covid-19 Patients

Introduction and Aims: Non-alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD), now called Metabolic Associated Fatty Liver Disease (MAFLD), is a state of hyperinflammation which is associated with release of pro-inflammatory cytokines.  Comorbidities such as obesity, diabetes and metabolic syndrome, which are usually accompanied by hepatosteatosis, are risk factors for severe Covid-19 infection. In this study, based on the hypothesis that hepatosteatosis and liver fibrosis increase the severity of Covid-19 infection; we aimed to investigate the association of hepatostatosis and liver fibrosis by non-invasive markers (FIB-4 and APRI) with the prognosis of Covid-19 disease among hospitalized patients. 

Patients and Method: In this retrospective and observational study, 500 patients who were admitted with the diagnosis of Covid-19 between March 2020 and March 2022 and underwent Thorax CT imaging for pulmonary symptoms were included. Demographics, clinical characteristics and laboratory data at hospital admission were recorded. Liver-spleen attenuation value difference (CT L-S) was obtained from radiological CT images and non-invasive fibrosis markers as APRI and FIB-4 scores were calculated. Advanced fibrosis was defined as FIB-4>2.67, APRI≥1. Severe outcomes were defined as either intensive care unit (ICU) admission or mortality. The association between disease prognosis and hepatosteatosis and fibrosis was investigated.

Results: Among the hospitalized patients, 129 (25.8%) were admitted to the ICU, and mortality occurred in 53 (10.3%) cases. According to the tomographic attenuation cut-off value, hepatosteatosis was detected in 32.6% of the cases. 82.8% of cases with hepatosteatosis were male, mean age was 52.6±13.5, 82% were overweight or obese. Hypertension and diabetes were the most common comorbidities. Among the patients who were admitted to the ICU, hepatosteatosis was found in 41.8% and ICU admission was associated with hepatosteatosis(p=0.002).  

Overall, advanced fibrosis determined by FIB-4 ≥2.67 and APRI ≥1 was detected in 16,4% and 10,4% of patients, respectively. Of the patients with hepatosteatosis, fibrosis was found in 58% of patients according to FIB-4>1.3 cut-off value. Among the overall group and the patients with hepatosteatosis FIB-4 and APRI score were significantly high in patients with ICU admission and mortality (p=0,001).

Of the patients both with hepatosteatosis and advanced fibrosis, 71% were admitted to the ICU, moortality was seen in 32.5%.  Mortality was not associated with the presence of radiological hepatosteatosis, whilst the mortality was significantly higher in patients with hepatosteatosis and advanced fibrosis according to the FIB-4 score (p=0.001). In patients with hepatosteatosis, high FIB-4 score is associated with increased need for non-invasive and invasive mechanical ventilation (p=0.002, p=0.001 respectively). In the ROC analysis, combination of FIB-4 score and attenuation had highest sensitivity (sensitivity: 88.37%; Negative Predictive Value 90.85%; p=0.001) in determining the need for ICU need.  The need for ICU follow-up was found to be 5 times higher in patients with a high FIB-4 score and low attenuation value [(Odds ratio (OR) 5.101; 95% Confidence Interval (CI): 2.865-9.083)]. Although hepatosteatosis and fibrosis were seen as risk factors for admission to intensive care unit in univariate analysis, only male gender was defined as an independent risk factor in multivariate analysis. The risk factors for the need for intensive care in patients with hepatosteatosis were advanced age, presence of fibrosis, high ferritin and IL-6 level in univariate analysis, whilst only high ferritin level was defined as a risk factor in multivariate analysis. Inflammation markers such as IL-6 and ferritin were significantly higher in patients with hepatosteatosis and fibrosis.

Conclusion: Hepatosteatosis and fibrosis may trigger the inflammatory process, causing severe Covid-19 Infection. Hepatosteatosis and fibrosis determined by non-invasive fibrosis markers were found to be associated with severe Covid-19 infection. Hepatosteatosis and fibrosis may increase inflammation-related markers such as ferritin and IL-6 by creating a synergistic effect. Likewise high ferritin level in Covid-19 patients with hepatosteatosis is a risk factor for severe disease. CTL-S and fibrosis scores, which have a stronger negative predictive value in the diagnostic evaluation for severe Covid-19 disease, can be used to identify mild cases in infectious conditions.

Keywords: covid-19, hepatosteatosis, inflammation, liver fibrosis