Hipertrofik Kardiyomiyopatiye ait farklı fenotipik özelliklerin Kardiyovasküler Manyetik Rezonans görüntüleme yöntemiyle tanımlanması ve genotip ile ilişkisinin değerlendirilmesi
The identification of different phenotypic features of Hypertrophic Cardiomyopathy through Cardiovascular Magnetic Resonance imaging and evaluation of its relationship with genotype
Yazar: BARIŞ GÜVEN
Danışman: PROF. DR. MURAT KAZIM ERSANLI ; DOÇ. DR. VEYSEL OKTAY
İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa / Kardiyoloji Enstitüsü / Kardiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Kardiyoloji = Cardiology

Özet:
AMAÇ: Bu çalışmanın amacı; hipertrofik kardiyomiyopatiye (HKM) ait fenotipik özelliklerin kardiyovasküler manyetik rezonans (KMR) ile tanımlanması, sol ventrikül çıkış yolu obstrüksiyonu (LVOTO) oluşumuna katkı sağlayan özelliklerin saptanması, Türkiye popülasyonunun HKM genetik dağılımının belirlenmesi ve genotip-fenotip ilişkisinin değerlendirilmesidir.
GEREÇ VE YÖNTEM: Bu kesitsel çalışmaya HKM tanılı 96 hasta (ortalama yaş: 56.9±13.5, %32.3 kadın) çalışmaya dahil edildi. LVOT gradiyenti ekokardiyografi ile değerlendirildi. Hastalar obstrüktif HKM (n:36) ve non-obstrüktif HKM (n:60) olmak üzere 2 gruba ayrıldı. Tüm hastalar KMR (1.5 Tesla, Achieva, Philips Medical Systems, Best, Netherlands) ile incelendi. Genetik test için onamı alınan 77 hastaya 18 gen içeren genetik inceleme (NGS yöntemiyle) yapıldı. Genetik test uygulanan hastalar ise varyant negatif grup (n:48), önemi bilinmeyen varyant (VUS) grubu (n:13) ve olası patojenik/patojenik (LP/P) varyant grubu (n:16) olmak üzere 3 gruba ayrıldı. 
BULGULAR: İnterventriküler septum (IVS) kalınlığı, anterior ve posterior mitral yaprakçık (AML ve PML) uzunluğu obstrüktif HKM grubunda daha yüksek, LVOT diameter ve ventriküler arteryal eşleşme (VAC) ise daha düşük bulundu. Mitral yetersizlik (MY), residüel yaprakçık, anormal kordal bağlantı ve bifid papiller kas (PK) obstrüktif HKM grubunda daha fazla gözlendi. Diyastol ve sistol sonunda ölçülen anterolateral (AL) PK-septum mesafesi obstrüktif HKM grubunda daha düşük olup bu yolla hesaplanan AL PK mobilitesi obstrüktif HKM grubunda daha yüksek bulundu. Çok değişkenkli lojistik regresyon modelinde; IVS kalınlığı, anormal kordal bağlantı ve bifid PK'den bağımsız olarak AML uzunluğu/LVOT diameter oranı, PML uzunluğu/LVOT diameter oranı ve AL PK mobilitesi LVOTO ile ilişkili bulundu. AML uzunluğu/LVOT diameter oranının ≥2.30, PML uzunluğu/LVOT diameter oranının ≥1.83 ve AL PK mobilitesinin ≥%57.7 olması iyi derecede duyarlılık ve özgüllük ile LVOTO varlığı için öngördürücü bulundu. Genetik test uygulanan 77 hastanın 29'unda (%37.7) pozitif varyant (VUS, LP, P) saptandı. 16 (%20.8) hastada LP/P varyant saptanarak moleküler tanı kesinleştirildi. En çok varyant saptanan genler MYBPC3 ve MHY7 genleri oldu. Bu 3 grup karşılaştırıldığında posterior duvar mid segment kalınlığı, LVOT diameter, AML uzunluğu, AML uzunluğu/LVOT diameter oranı, PML uzunluğu/LVOT diameter oranı ve anormal kordal bağlantı gruplar arasında anlamlı farklılığa ulaştı.
SONUÇ: AML uzunluğu/LVOT diameter, PML uzunluğu/LVOT diameter ve PK mobilitesi diğer fenotipik değişikliklerden özellikle de IVS kalınlığından bağımsız olarak LVOTO ile ilişkili bulunmuştur. Türkiye popülasyonunda genetik tanı alan HKM hasta oranı diğer popülasyonlara göre daha düşük gözlenmiş olup diğer Türkiye popülasyonu verileri ile uyumludur. Genetik test sonucu HKM hastalarının fenotipik ekspresyonunu etkileyebilir fakat bu konuyla ilgili net bir sonuca varmak için kapsamlı araştırmalara ihtiyaç vardır.
Anahtar Kelimeler: anormal kordal bağlantı, anterior mitral yaprakçık, bifid papiller kas, papiller kas mobilitesi, posterior mitral yaprakçık

Abstract:
OBJECTIVE: The aim of this study is to identify the phenotypic characteristics of hypertrophic cardiomyopathy (HCM) using cardiovascular magnetic resonance (CMR) and also determine the features contributing to the development of left ventricular outflow tract obstruction (LVOTO). The other purpose of this study is to  determine the genetic distribution of HCM in the Turkish population, and evaluate the genotype-phenotype relationship.
MATERIALS AND METHODS: Ninety-six patients diagnosed with HCM (mean age: 56.9±13.5, 32.3% female) were included in this cross-sectional study. LVOT gradient was assessed via echocardiography. Patients were divided into two groups; obstructive HCM (n:36) and non-obstructive HCM (n:60). All the patients underwent CMR (1.5 Tesla, Achieva, Philips Medical Systems, Best, Netherlands). 77 patients who had given formal approval before were utilized for genetic examination including 18 genes (using NGS method). Patients undergoing genetic testing were categorized into three groups; variant-negative group (n:48), variant of unknown significance (VUS) group (n:13), and likely pathogenic/pathogenic (LP/P) variant group (n:16).
RESULTS: Interventricular septum (IVS) thickness, anterior and posterior mitral leaflet (AML and PML) lengths were higher in the obstructive HCM group, whereas LVOT diameter and ventricular arterial coupling (VAC) were lower in the obstructive HCM group. Mitral regurgitation (MR), residual leaflet, abnormal chordal attachment, and bifid papillary muscle (PM) were observed more in the obstructive HCM group. The anterolateral (AL) PM-septum distance measured at the end of diastole and systole was lower in the obstructive HCM group, while AL PM mobility calculated with these parameters was higher in the obstructive HCM group. In the multivariate logistic regression model; the ratio of AML length to LVOT diameter, the ratio of PML length to LVOT diameter, and AL PM mobility were associated with LVOTO independently of IVS thickness, abnormal chordal attachment, and bifid PM. The ratio of AML length to LVOT diameter of ≥2.30, the ratio of PML length to LVOT diameter of ≥1.83, and AL PM mobility of ≥57.7% were found as predictors of LVOTO with good sensitivity and specificity. In 29 (37.7%) patients out of 77, who underwent genetic testing, positive variants (VUS, LP, P) were found. In 16 (20.8%) patients out of 77, LP/P variant was detected which enable us to make sure the final molecular diagnosis. The most commonly identified genes were MYBPC3 and MYH7. When these three groups were compared, the significant differences were observed among them in terms of the posterior wall mid-segment thickness, LVOT diameter, AML length, the ratio of AML length to LVOT diameter, the ratio of PML length to LVOT diameter, and abnormal chordal attachment.
CONCLUSION: The ratio of AML length to LVOT diameter, the ratio of PML length to LVOT diameter, and also AL PM mobility were associated with LVOTO independently of other phenotypic changes, especially IVS thickness. The rate of genetic diagnosis in HCM patients in the Turkish population was observed lower than the other populations, and our study was compatible with the other data from Turkish population. The result of genetic test may affect the phenotypic expression of HCM patients, however, in order to make an ultimate decision about this situation, we need further and comprehensive researches.
KEYWORDS: abnormal chordal attachment, anterior mitral leaflet, bifid papillary muscle, papillary muscle mobility, posterior mitral leaflet