Çocuklarda COVID-19 İlişkili Multisistemik Enflamatuvar Sendrom ile Hemofagositik Lenfohistiyositozun Özelliklerinin Karşılaştırılması
Comparison of the Characteristics of Multisystem Inflammatory Syndrome in Children and Haemophagocytic Lymphohistiocytosis
Yazar: GÜVEN GÜRKAN TOSUN
Danışman: DOÇ. DR. EZGİ DENİZ BATU AKAL
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Çocuk Romatoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Hematoloji = Hematology ; Romatoloji = Rheumatology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Tosun G.G., Çocuklarda COVID-19 İlişkili Multisistemik Enflamatuvar Sendrom ile Hemofagositik Lenfohistiyositozun Özelliklerinin Karşılaştırılması, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Uzmanlık Tezi, Ankara, 2024. Çocuklarda COVID-19 ilişkili multisistemik enflamatuvar sendrom (Multisystem inflammatory syndrome in children; MIS-C) SARS-CoV-2 enfeksiyonu sonrası gelişen, genellikle hastane yatışı gerektiren dirençli ateş, çoklu organ tutulumu ve enflamatuvar belirteçlerde belirgin yükselmenin görüldüğü hayatı tehdit eden bir durumdur. Erişkin ağır COVID-19 ile benzer şekilde dolaşımda artan sitokin düzeyleri ve aşırı aktif immün yanıt nedeniyle hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH) ile birlikte sitokin fırtınası sendromu (SFS) şemsiye tanısı altında değerlendirilmektedir. İlk olgulardan itibaren MIS-C olguları ile diğer sitokin fırtınası ile karakterize hastalıklar arasındaki birtakım benzerlik ve farklılıklar dikkatimizi çekmiş olup hastalığın patogenezini anlama, tedaviyi yönlendirme ve prognozu öngörmede bu farklıkları daha iyi anlamanın ve analiz etmenin katkısı olabileceğini düşündük. Bu amaç doğrultusunda hastanemizde tedavi ve takip edilmiş olan MIS-C ve HLH tanılı hasta gruplarını klinik ve laboratuvar bulguları ile tedavi yaklaşımları açısından karşılaştırdık. Bu çalışmada Mart 2020-Mart 2022 arasında hastanemizde takip edilen MIS-C tanılı 123 hasta ile Ocak 2013-Mart 2022 arasında takip edilen HLH tanılı 0-18 yaş arasındaki 198 hasta (26'sı primer HLH) dâhil edilmiştir. Primer HLH hastalarının ortanca tanı yaşı (0,5 yıl) hem sekonder HLH (7,5 yıl) hem de MIS-C hastalarına (8,5 yıl) göre anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur. MIS-C ve sekonder HLH tanılı hastaların tanı yaşları arasında anlamlı fark saptanmamıştır. Anne-baba akrabalığı oranının primer HLH hastalarında (%65,4) MIS-C (%12,2) ve sekonder HLH hastalarına (%32,6) göre daha yüksek olduğu tespit edilmiştir (p<0,001). Döküntü MIS-C ve romatolojik hastalıklara sekonder gelişen HLH hastalarının (makrofaj aktivasyon sendromu; MAS) yarısından fazlasında izlenirken MAS grubu dışındaki HLH hastalarının yalnızca %19,5'inde saptanmıştır. Oral mukozal değişiklikler HLH tanılı sadece iki hastada (%1) tespit edilirken MIS-C hastalarının %52,8'inde saptanmıştır. Gastrointestinal sistem yakınmaları, MIS-C hastalarının %74,8'inde, HLH hastaların ise %30,3'ünde saptanmıştır (p<0,001). Hepatomegali veya splenomegali MIS-C hastalarının %16,3'ünde, sekonder HLH hastalarının ise %64'ünde tespit edilmiştir. Primer HLH hastalarının %96,2'sinde ve malignite zemininde gelişen HLH hastalarının %58,3'ünde hepatosplenomegali tespit edilmiştir. Artrit MIS-C grubunda sadece bir hastada (%0,8) artralji ise iki hastada (%1,6) tespit edilmiştir. HLH grubunda ise altısı MAS grubunda olmak üzere toplam yedi hastada (%3,5) artit ve 13'ü MAS grubunda olmak üzere 18 hastada artralji izlenmiştir. MAS hastalarında MIS-C hastalarına göre artrit ve artraljinin daha sık olduğu saptanmıştır (sırasıyla p=0,001 ve p<0,001). SARS-CoV-2 PCR pozitif olan MIS-C hastalarında istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha sık olarak respiratuar yakınma ve entübasyon gereksinimi olan solunum yetmezliği ile daha uzun hastane ve yoğun bakım ünitesi (YBÜ) yatış süreleri olduğu tespit edilmiştir. Renal replasman tedavisi gerektiren böbrek yetmezliğinin sekonder HLH hastalarında (%8,7) MIS-C hastalarına (%1,6) göre daha yüksek oranda görüldüğü tespit edilmiştir (p=0,010). Kardiyovasküler sistem tutulumunun MIS-C hastalarında (%76,4) HLH hastalarına (%63,6) göre daha sık olduğu tespit edilmiştir (p=0,016). Tanı anında hipotansiyon ve troponin yüksekliğinin MIS-C hastalarında HLH hastalarına göre daha sık olduğu gösterilmiştir (p<0,001). MIS-C hastalarının izleminde dekompanse şok kliniğinin sekonder HLH hastalarına göre daha sık olduğu tespit edilmiştir (p=0,004). Koroner arter tutulumu MIS-C ve MAS hastalarında benzer oranlarda (sırasıyla %7,3 ve %9,1) görülürken primer HLH ve MAS grubu dışında kalan sekonder HLH hastalarında izlenmemiştir. MIS-C hastalarında HLH hastalarına göre daha yüksek hemoglobin düzeyi, lökosit, nötrofil ve trombosit sayısı ile daha yüksek CRP, ESH, prokalsitonin, albumin düzeyleri ve daha düşük ferritin, trigliserit, ALT, AST ve LDH düzeyleri olduğu tespit edilmiştir. Primer HLH hastalarının tamamının, MIS-C hastalarının tamamına yakınının (%95,9), sekonder HLH hastalarının ise %66,3'ünün steroid tedavisi aldığı, yüksek doz steroid tedavisinin ise MIS-C ve sekonder HLH hastalarında benzer oranlarda (sırasıyla %23,6 ve %25,6) kullanıldığı saptanmıştır (p=0,694). Primer ve sekonder HLH hastalarına göre MIS-C hastalarında yatış sırasındaki steroid kullanım süresinin anlamlı olarak daha kısa ve kümülatif steroid dozunun anlamlı olarak daha düşük olduğu tespit edilmiştir (p<0,001). Primer HLH tanılı hiçbir hastada anakinra tedavisi kullanılmazken MIS-C hastalarının %62,6'ında ve MAS hastalarının %54,5'inde anakinra kullanıldığı tespit edilmiştir. MIS-C hastalarında MAS hastalarına göre anakinra tedavisinin daha yüksek dozlarda ancak daha kısa süreyle kullanıldığı saptanmıştır. Tanı sonrası yatış süresinin MIS-C hastalarında primer ve sekonder HLH hastalarına göre daha kısa olduğu bulunmuştur (p<0,05). Sistemik JIA/MAS sınıflandırma kriterlerini karşılayan MIS-C hastalarında karşılamayan gruba göre anlamlı olarak daha fazla hipotansiyon ve dekompanse şok görüldüğü, daha fazla yüksek doz steroid, anakinra ve plazma değişimi tedavisi uygulandığı, kümülatif steroid dozunun ve YBÜ yatış oranının daha yüksek olduğu, YBÜ ve hastane yatış süresinin daha uzun olduğu saptanmıştır. Benzer şekilde ferritin/ESH oranı 21,5 ve üzerinde olan MIS-C hastalarında daha fazla hipotansiyon, dekompanse şok görülmüş, daha fazla yüksek doz steroid ve plazma değişimi tedavisi uygulanmış, uygulanan kümülatif steroid dozu daha yüksek, hastane yatış süresi daha uzun olduğu tespit edilmiştir. MIS-C grubunda kaybedilen hastaların tamamının tanı anındaki ferritin/ESH oranının 21,5 ve üzerinde olduğu saptanmıştır. Remisyon oranı MIS-C hastalarında %96,7 iken sekonder HLH hastalarında %77,9 olarak saptanmıştır. HLH hastaları içerisinde en iyi prognoz %95,5 remisyon oranı ile MAS grubunda görülmüştür. MIS-C ve HLH hastalarının benzer ve farklı olan yönlerini ortaya koyduğumuz bu çalışmanın sonuçlarının, hastaların tanı sürecinin kısalmasına katkıda bulunacağı ve etkin tedavi seçiminde de yol gösterici olacağı düşünülmektedir.

Anahtar kelimeler: Anakinra, HLH, MAS, MIS-C, Sitokin fırtınası.

Abstract:
Tosun G.G., Comparison of the Characteristics of Multisystem Inflammatory Syndrome in Children and Haemophagocytic Lymphohistiocytosis, Hacettepe University Faculty of Medicine Pediatric Specialty Thesis, Ankara, 2024. Multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) is a life-threatening condition that develops after SARS-CoV-2 infection, usually requiring hospitalization, with persistent fever, multi-organ involvement, and markedly elevated inflammatory markers. Similar to severe COVID-19 in adults, it is evaluated under the umbrella diagnosis of cytokine storm syndrome (CSS) with haemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) due to elevated cytokine levels in the circulation and an overactive immune response. Since the first cases, some similarities and differences between MIS-C cases and other CSSs have attracted our attention, and we thought that a better understanding and analysis of these differences could contribute to understanding the pathogenesis of the disease, guiding the treatment, and predicting the prognosis. Therefore, we compared the groups of patients diagnosed with MIS-C and HLH who were treated and followed up in our hospital in terms of clinical and laboratory findings and treatment approaches. This study included 123 patients diagnosed with MIS-C who were followed up in our hospital between March 2020 and March 2022, and 198 patients aged 0-18 years diagnosed with HLH (26 of whom were primary HLH) who were followed up between January 2013 and March 2022. The median age at diagnosis of primary HLH patients (0.5 years) was significantly lower than both secondary HLH (7.5 years) and MIS-C patients (8.5 years). No significant difference was found between the age at diagnosis of MIS-C and secondary HLH patients. The rate of parental consanguinity was higher in primary HLH patients (65.4%) compared to MIS-C (12.2%) and secondary HLH patients (32.6%) (p<0.001). Skin rash was observed in more than half of MIS-C and HLH patients secondary to rheumatological diseases (macrophage activation syndrome; MAS) but only in 19.5% of HLH patients, excluding the MAS group. Oral mucosal changes were seen in only two patients (1%) with HLH but in 52.8% of MIS-C patients. Gastrointestinal symptoms were seen in 74.8% of MIS-C patients and 30.3% of HLH patients (p<0.001). Hepatomegaly or splenomegaly was seen in 16.3% of MIS-C patients and 64% of secondary HLH patients. Hepatosplenomegaly was found in 96.2% of patients with primary HLH and 58.3% of patients with HLH associated with malignancy. Arthritis was observed in only one patient (0.8%) and arthralgia in two patients (1.6%) in the MIS-C group. In the HLH group, arthritis was observed in a total of seven patients (3.5%), six of whom were in the MAS group, and arthralgia in 18 patients, 13 of whom were in the MAS group. Arthritis and arthralgia were more common in MAS patients compared to MIS-C patients (p=0.001 and p<0.001, respectively). MIS-C patients who were SARS-CoV-2 PCR positive were statistically significantly more likely to have respiratory symptoms, respiratory failure requiring intubation, and longer hospital and intensive care unit (ICU) stays. Renal failure requiring renal replacement therapy was found to be more common in secondary HLH patients (8.7%) compared to MIS-C patients (1.6%) (p=0.010). Cardiovascular system involvement was more common in MIS-C patients (76.4%) compared to HLH patients (63.6%) (p=0.016). Hypotension and troponin elevation at the time of diagnosis were more common in MIS-C patients than HLH patients (p<0.001). It was found that decompensated shock was more common in the follow-up of MIS-C patients compared to secondary HLH patients (p=0.004). Coronary artery involvement was observed at similar rates in MIS-C and MAS patients (7.3% and 9.1%, respectively). In contrast, it was not observed in patients with primary HLH or secondary HLH outside the MAS groups. MIS-C patients exhibited higher levels of hemoglobin, leukocytes, neutrophils, and platelets, as well as higher levels of CRP, ESR, and procalcitonin, and lower levels of ferritin, triglycerides, ALT, AST, and LDH than HLH patients. It was discovered that steroid treatment was administered to all patients with primary HLH, almost all patients with MIS-C (95.9%), and 66.3% of patients with secondary HLH. Pulse steroid treatment was used at similar rates in patients with MIS-C and secondary HLH (23.6% and 25.6%, respectively) (p=0.694). The duration of steroid usage during hospitalization was significantly shorter, and the cumulative steroid dose was significantly lower in patients with MIS-C compared to patients with primary and secondary HLH (p<0.001). Although no patients with primary HLH were treated with anakinra, it was used in 62.6% of MIS-C patients and 54.5% of MAS patients. Anakinra treatment was administered at higher doses but for a shorter duration in MIS-C patients than in MAS patients. The hospitalization duration after diagnosis was shorter in MIS-C patients compared to primary and secondary HLH patients (p<0.05). MIS-C patients who met the systemic JIA/MAS classification criteria had significantly more hypotension and decompensated shock, received more pulse steroid, anakinra, and plasma exchange therapy, had higher cumulative steroid doses and ICU admission rate, and had a longer ICU and hospital stay compared to the group who did not meet the classification criteria. Similarly, MIS-C patients with a ferritin/ESR ratio of 21.5 or higher had more hypotension and decompensated shock, received more pulse steroid and plasma exchange therapy, received higher cumulative doses of steroids, and had longer hospital stays. In the MIS-C group, the ferritin/ESR ratio at diagnosis was 21.5 or higher in all patients who died. The remission rate was 96.7% in patients with MIS-C and 77.9% in patients with secondary HLH. The best prognosis among HLH patients was observed in the MAS group, with a remission rate of 95.5%. The results of this study, in which we have demonstrated the similarities and differences between MIS-C and HLH patients, will help to shorten the diagnostic process for patients and guide the selection of effective treatment.

Keywords: Anakinra, HLH, MAS, MIS-C, Cytokine storm.