Kırım kongo kanamalı ateş hastalarında endotel disfonksiyonunun değerlendirilmesi
The evalution of endothelial dysfunction in crimean congo hemorrhagic fever patients
Yazar: MUSTAFA ARSLAN
Danışman: DOÇ. DR. GÜRDAL YILMAZ
Karadeniz Teknik Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları = Clinical Microbiology and Infectious Diseases
Dizin: ADMA = ADMA ; Adezyonlar = Adhesions ; Endotelinler = Endothelins ; Fibrinolitik ajanlar = Fibrinolytic agents ; Hemorajik ateş-Kırım = Hemorrhagic fever-Crimean ; Von willebrand faktörü = Von willebrand factor

Özet:
Kırım-Kongo kanamalı ateşi (KKKA), Crimean-Congo hemorrhagic fever virus (CCHFV) ile oluşan, temelde ateş ve kanama ile seyreden mortalitesi %3-30 olarak bildirilen bir hastalıktır. Mortalitenin en önemli nedeni masif kanamalardır. Hastalığın patogenezi ve kanamanın nedeni tam olarak bilinmemektedir. KKKA patogenezinde endotel anahtar rol oynamaktadır. Endotelin hemostaz ve tromboz mekanizmasında önemli bir yeri vardır. Çalışmamızda KKKA hastalarında endotel disfonksiyonunun serumdaki belirteçlerinin [asimetrik dimetil arjinin (ADMA), endotelin-1 (ET-1), trombomodülin (TM), von Willebrand faktör (wWf) ve hücrelerarası adezyon molekülü-1 (ICAM-1)] araştırılması, kanama ile olan ilişkilerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Çalışmaya Nisan 2008 ile Eylül 2011 tarihleri arasında Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı?nda KKKA tanısı ile izlenen 36 kanaması olan ve 37 kanaması olmayan hasta alındı. KKKA tanısı T.C. Sağlık Bakanlığı Refik Saydam Hıfzısıhha Merkezince doğrulandı. Kontrol grubu olarak da 29 sağlıklı gönüllü çalışmaya dahil edildi. Tüm hastaların rutin biyokimyasal ve hematolojik testleri de hastanemiz biyokimya laboratuarında, endotel disfonksiyonu belirteçleri ise biyokimya araştırma laboratuarında çalışıldı. Elde edilen veriler SPSS programına aktarılarak istatistiksel analizler yapıldı. Anlamlılık düzeyi de p<0,05 olarak alındı. Çalışmaya alınan hastaların yaş ortalaması 45,1±16,8 olup, hastaların %53.4?ü kadındı. Kontrol grubunun yaş ortalaması 41,1±11,3 olup, gönüllülerin %44.8?i kadındı. Her iki grup arasında yaş ve cinsiyet açısından istatistiksel anlamlı fark yoktu. Ateş, halsizlik ve yaygın vücut ağrısı en sık başvuru semptomu olarak tespit edildi. Konjunktival hiperemi ve hematüri bulguları kanamalı hastalarda, kanamasız hastalara göre anlamlıderecede daha fazla görüldü. Kanamalı hastalarda PT, aPTT, INR, D-dimer, AST, LDH, CPK ve myoglobin değerleri yüksek, trombosit sayısı ise düşüktü. Tüm değerler istatistiksel anlamlı idi. Hastaneye başvuruda hasta grubu ile sağlıklı kontrol grubu 95 arasında ADMA, ET-1, TM, vWf ve ICAM-1 seviyeleri arasında anlamlı fark vardı(p<0,05). Kanamalı ve kanamasız gruplar arasında ise sadece TM ve vWf arasındaki fark anlamlı bulundu (p<0,05). Klinik takibin 5. gününde ise gruplar arasında ICAM-1 haricindeki diğer dört biyobelirtecin farkları anlamlı idi (p<0,05). Belirli cut-off?un üzerindeki ve altındaki değerlerde biyobelirteçlerin farklı oranlarda duyarlılık ve özgüllüklerle kanamayı göstermeleri açısından anlamlı oldukları görüldü. Biyobelirteçlerler ayrı ayrı ele alınarak yapılan korelasyon analizlerinde bazı biyokimyasal ve hematolojik parametrelerle aralarında anlamlı olarak negatif ve pozitif korelasyonlar vardı. Elde ettiğimiz bulguları özetleyecek olursak; çalışmamızda serum ADMA seviyeleri endoteldeki hasarın henüz şiddetli olmadığı günlerde düşük iken, ilerleyen günlerde endotel hasarının şiddeti ile doğru orantılı olarak artmaktadır. ET-1 düzeyleri ise hastaneye başvuruda KKKA hastaları için endotel hasarının iyi bir göstergesidir. Ancak kanamayı göstermesi açısından erken bir prediktif değeri yoktur ve endotel hasarının şiddeti ile korele olarak düzeyleri artmıştır. TM bu biyobelirteçler arasında endotel hasarınıgöstermede en göze çarpan biyobelirteçtir. TM, hastalığın başlangıcında endotel hasarına cevap olarak kogülasyonu engellemede kullanıldığı için azalmaktadır. Ancak hastalığın ilerleyen günlerinde hasarlanmanın derecesi ile doğru orantılı olarak düzeyi artmıştır. vWf KKKA hastalarında endotel hasarının şiddetini ve buna paralel olarak hastanın kanamalıseyredebileceğini göstermede iyi bir biyobelirteçtir. ICAM-1 ise hastaneye başvuruda KKKA? nde endotel hasarını göstermede iyi bir gösterge olmasına rağmen, kanamayıgöstermede yetersizdir. Sonuç olarak; KKKA hastalığında endotel disfonksiyon belirteçlerinin düzeyleri endoteldeki hasarla orantılı olacak şekilde değişmektedir. Özellikle hafif endotel hasarının olduğu dönemlerde ADMA ve TM düzeylerinin kontrol grubundan düşük olduğu halde, hasarın şiddeti ile birlikte artmasının nedenlerinin daha ayrıntılı çalışmalarla açıklanması, bu hastalığın patogenezi ve tedavisi için yol gösterici olacaktır.

Abstract:
Crımean-Congo Hemorrhagic Fever (CCHF) is a disease originating with CrimeanCongo hemorrhagic fever virus (CCHFV). It proceeds with fever and hemorrhage and has a reported mortality of 3%-30%. The main cause of mortality is massive hemorrhage. The pathogenesis and cause of hemorrhage are not fully known. The endothelium plays a key role in CCHF. The endothelium occupies a significant place in hemostasis and thrombosis mechanisms. The purpose of our study was to investigate serum markers of endothelial dysfunction [asymmetric dimethyl arginine (ADMA), endothelin-1 (ET-1), thrombomodulin (TM), von Willebrand factor (wWf) and intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1)] in CCHF patients, and to analyze their correlations with hemorrhage. Thirty-six patients diagnosed with CCHF with hemorrhage and 37 patients with CCHF but without hemorrhage under observation at the Karadeniz Technical University Faculty of Medicine Department of Infectious Diseases and Clinical Microbiology between April 2008 and September 2011 were included. Diagnosis of CCHF was confirmed by the Turkish Ministry of Health Refik Saydam Hygiene Center. Twenty-nine healthy individuals were enrolled as the control group. All patients? routine biochemical and hematological tests were investigated in our hospital biochemical laboratory, and endothelial dysfunction markers in the biochemistry research laboratory. Data obtained were transferred onto SPSS for statistical analysis. Significance was set at p<0.05. Mean age of the patients enrolled was 45.1±16.8, and 53.4% were women. Mean age in the control group was 41.1±11.3, and 44.8% were women. There was no statistically significant difference between the two groups in terms of age and gender. The most common presentation symptoms were fever, lethargy and widespread body pain. Conjunctival hyperemia and hematuria were more frequent in patients with hemorrhage than in those without. PT, aPTT, INR, D-dimer, AST, LDH, CPK and myoglobin values were high in patients with hemorrhage, and thrombocyte numbers were low. All values were statistically significant. There was a statistically significant difference in ADMA, ET-97 1, TM, vWf and ICAM-1 levels between the study and control groups at time of presentation. The only statistically significant difference between the hemorrhage and nonhemorrhage groups was between TM and vWf. On the fifth day of clinical observation, with the exception of ICAM-1, the differences between the other four biomarkers were statistically significant. Biomarkers above or below specific cut-off values were significant in terms of showing hemorrhage at different degrees of sensitivity and specificity. Correlation analyses performed separately for biomarkers revealed significant negative and positive correlations between some biochemical and hematological parameters. To interpret the data we obtained, while serum ADMA levels are low in the days when dysfunction in the endothelium is still not severe, in the days that follow they rise in direct proportion to severity of endothelial dysfunction. ET-1 levels are a good marker of endothelial dysfunction in CCHF patients at presentation to hospital. However, in terms of showing hemorrhage they have no early predictive value, and rose in correlation with severity of endothelial damage. TM is the most striking of these biomarkers in showing endothelial damage. TM declines since it is used to prevent coagulation as a response to endothelial dysfunction at the onset of the disease. However, its levels rose in the days that followed in direct correlation with degree of dysfunctions. vWf is a good biomarker in showing severity of endothelial dysfunction in CCHF patients and, in parallel to this, that the disease may proceed with hemorrhage. Although ICAM-1 is a good marker in showing endothelial dysfunction in CCHF at time of presentation to hospital, it is inadequate in terms of showing hemorrhage. In conclusion, markers of levels of endothelial dysfunction in CCHF vary in correlation with the damage in the endothelium. Clarification with further studies of the reasons why although ADMA and TM levels were lower than in the control group, particularly at a time when endothelial damage is mild, they rose as the severity of damage worsened, will be a guide to disease prognosis and treatment.