Mide adenokarsinomlarında Mismatch Repair (MMR) protein ekspresyonunun klinikopatolojik parametrelerle ilişkisi
The relationship of Mismatch Repair (MMR) protein expression with clinicopathological parameters in gastric adenocarcinomas
Yazar: HÜMEYRA GÜNEL
Danışman: PROF. DR. BENGÜ ÇOBANOĞLU ŞİMŞEK
İstanbul Medeniyet Üniversitesi / Göztepe Prof. Dr. Süleyman Yalçın Şehir Hastanesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Adenokarsinom = Adenocarcinoma ; Boyut = Dimension ; Gen ifadesi = Gene expression ; Lenfositler-tümör enfiltre edici = Lymphocytes-tumor infiltrating ; Mide hastalıkları = Stomach diseases ; Mide neoplazmları = Stomach neoplasms ; Mikrosatelitler = Microsatellites ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Tümör tomurcuklanması = Tumor budding

Özet:
Amaç: Mide kanseri dünyada en sık görülen beşinci kanser olup kansere bağlı ölümler arasında dördüncü sıradadır. Türkiye'de kansere bağlı ölümlerde ikinci sırada yer almaktadır. Mide kanserleri mortalitesi yüksek ve kötü prognozla seyreden tümörlerdir. Son yıllarda birçok kanser çeşidi için olduğu gibi mide karsinomlarında da moleküler dizileme yöntemleri
kullanılmaktadır. Tanımlanan bu moleküler sınıflandırmalarda Mismatch Repair (MMR) protein ekspresyon varlığı ve yokluğu önemli bir yer edinmektedir. Amacımız tüm bu bilgiler ışığında laboratuvarımızda uygulanabilir nitelikte olan MMR protein ekspresyonunu immunohistokimyasal olarak değerlendirip mevcut histomorfolojik ve klinik parametrelerle ilişkisini araştırmaktır.
Gereç ve Yöntem: Kliniğimizde 2015-2021 yılları arasında mide adenokarsinom tanısı alan 200 olgu değerlendirmeye alındı. Hastaların klinikopatolojik parametreleri, takip ve sağkalım verileri kurumumuzun veri tabanından elde edildi.
Bulgular: Univariate analizde, mikrosatellit instabil (MSI) olan hastaların sıklıkla daha yaşlı hasta popülasyonunu içerdiği görüldü (p = 0.003). Tümör yerleşim yeri değerlendirildiğinde MSI hastaların daha sıklıkla antrum/prepilorik yerleşimli ve non-kardiak mide tümörleri olduğu gözlemlendi (p= 0.032). Çoğu vakada lenfatik ve perinöral invazyon görülürken (sırasıyla %66,6, 16/24; %54,1, 13/24) vasküler invazyon %29,1 (7/24) vakada
görüldü. MSI vakalarda vasküler alan invazyonu daha az sıklıkla görüldüğü dikkati çekti (p= 0.023). Lenf nodu pozitifliği varlığında MSI hastalarda mikrosatellit stabil (MSS) hastalara oranla daha az sayıda lenf nodu pozitifliği görüldüğü ortaya konmuştur (p= 0.008). Taşlı yüzük hücreli diferansiasyon varlığının MSI vakalarda daha az sıklıkta görüldüğü dikkati çekti (p= 0.016). Multivariate analizde, MSI hastalarda hasta yaşı ve non-kardiak tümör
yerleşimi bağımsız prognostik parametre olarak bulunmuştur (sırasıyla; p = 0.013, OR = 3.832, %95CI = 1.327-11.070 ve p = 0.047, OR = 8.049, %95CI = 1.025-63.221). Taşlı yüzük hücreli diferansiasyon varlığı marjinal olarak anlamlı bulunmuş olup MSI vakalarda daha az sıklıkla görülmektedir (p = 0.057, OR = 2.688, %95CI = 0.972-7.432). Hastalıksız sağkalım için uygulanan multivariate analizde, Crohn benzeri lenfositik infiltrasyon, tümör tomurcuklanması, lenf nodu metastazı ve patolojik evre hastalıksız sağkalım için bağımsız prognostik parametre olarak bulundu (sırasıyla; p = 0.001, OR = 1.994, %95CI = 1.350-2.945; p = 0.004, OR = 2.233, %95CI = 1.315-3.792; p = 0.005, OR = 2.324, %95CI = 1.288- 4.193 ve p = 0.008, OR = 2.541, %95CI = 1.277-5.057). Genel sağkalım için uygulanan multivariate analizde ise, hasta yaşı, tümör boyutu, Crohn benzeri lenfositik infiltrasyon, tümör tomurcuklanması ve lenf nodu metastazı genel sağkalım için bağımsız prognostik parametre olarak bulundu (sırasıyla; p = 0.002, OR = 1.930, %95CI = 1.271-2.929; p = 0.017, OR = 1.831, %95CI = 1.114-3.010; p = 0.013, OR = 2.129, %95CI = 2.237- 3.662 ve p = 0.013, OR = 2.207, %95CI = 1.180-4.129).
Sonuç: Literatürde iyi bilindiği gibi, ileri hasta yaşı ve antrum/ prepilorik tümör yerleşimi MSI hastalarda bağımsız prognostik parametre olarak bulunmuştur. Lenf nodu pozitifliği varlığında MSI hastalarda MSS hastalarına oranla daha az sayıda lenf nodu pozitifliği görülmektedir. Crohn benzeri lenfositik infiltrasyon varlığı hastalıksız sağkalım için iyi prognostik parametre iken; tümör tomurcuklanması, lenf nodu metastazı varlığı ve ileri
patolojik evre kötü prognostik parametre olarak bulunmuştur. Benzer şekilde Crohn benzeri lenfositik infiltrasyon varlığı genel sağkalım için iyi prognostik parametre iken; ileri hasta yaşı, tümör boyutu, tümör tomurcuklanması, lenf nodu metastazı varlığı ve lenf nodu evresi kötü prognostik parametre olarak bulunmuştur.
Anahtar Kelimeler: Mide Adenokarsinomu, Mikrosatellit instabilite, Crohn benzeri lenfositik infiltrasyon, tümör tomurcuklanması, tümör boyutu, genel sağkalım.

Abstract:
Aim: Gastric cancer is the fifth most common cancer for incidence and the fourth for mortality globally. In Turkiye, it comes in second for cancer-related mortality. Gastric cancers have a high mortality rate and a poor prognosis. Molecular sequencing methods have been used in gastric carcinomas as well as in many types of cancer in recent years. The presence or absence of Mismatch Repair (MMR) protein expression plays an important role in the molecular classifications. Based on this data, our aims are to immunohistochemically evaluate MMR protein expression in our laboratory and investigate its relationship to existing histomorphological and clinical parameters. 
Materials and Methods: We retrospectively identified a consecutive cohort of 200 patients who had histologically proven gastric adenocarcinoma at our hospital, between 2015 and 2021. The patients' clinicopathological parameters, follow-up, and survival data were obtained from our institution's database. 
Results: Microsatellite instable (MSI) were frequently found in the older patient population in univariate analysis (p = 0.003). We observed that MSI tumors were more commonly localized in the antrum-prepyloric region and they were non-cardiac (p= 0.032). While lymphatic and perineural invasion was seen in most cases (66.6%, 16/24; 54.1%, 13/24; respectively), vascular invasion was seen only in 29.1% (7/24) cases. It was discovered that vascular invasion was less common in MSI cases (p= 0.023). In the presence of lymph node positivity, it was noticed that MSI patients had fewer lymph node positivities than microsatellite stable (MSS) patients (p= 0.008). Signet ring cell differentiation was less common in MSI cases (p= 0.016). Patient age and non-cardiac tumor location were independent predictors associated with MSI in multivariate analysis (p = 0.013, OR = 3.832, 95%CI = 1.327-11.070, and p = 0.047, OR = 8.049, 95%CI = 1.025-63.221, respectively). Signet ring cell differentiation was more often in MSS tumors than in MSI tumors, but the difference was only marginally significant (p = 0.057, OR = 2.688, 95%CI = 0.972-7.432). Crohn's-like lymphocytic infiltration, tumor budding, lymph node metastasis, and pathological stage were found to be independent prognostic parameters for disease-free survival in the multivariate analysis (p = 0.001, OR = 1.994, 95%CI = 1.350-2.945; p = 0.004, OR = 2.233, 95%CI = 1.315-3.792; p = 0.005, OR = 2.324, 95%CI = 1.288-4.193, and p = 0.008, OR = 2.541, 95%CI = 1.277-5.057; respectively). Patient age, tumor size, Crohn's-like lymphocytic infiltration, tumor budding, and lymph node metastasis were found to be independent prognostic parameters for overall survival in the multivariate analysis (p = 0.002, OR = 1.930, 95%CI = 1.271-2.929; p = 0.017, OR = 1.831, 95%CI = 1.114-3.010; p = 0.013, OR = 2.129, 95%CI = 2.237-3.662, and p = 0.013, OR = 2.207, 95%CI = 1.180-4.129; respectively). 
Conclusion: As is well known in the literature, advanced patient age and antrum/prepyloric tumor location were found to be independent prognostic parameters in MSI patients. In the presence of lymph node positivity, MSI patients tend to have fewer positive lymph nodes than MSS patients. While Crohn's-like lymphocytic infiltration is an independent predictive factor for good prognosis in terms of disease-free survival; tumor budding, lymph node metastasis, and advanced pathological stage are all independent predictive factors for poor prognosis. Similarly, Crohn's-like lymphocytic infiltration is an independent predictive factor for good prognosis in terms of overall survival, whereas advanced patient age, tumor size, tumor budding, the presence of lymph node metastases, and lymph node stage were found to be independent predictors for poor prognosis in terms of overall survival. 
Keywords: Gastric adenocarcinoma, Microsatellite instability, Crohn's-like lymphocytic infiltration, tumor budding, tumor size, overall survival.