Benzimidazol, benzoksazol ve benzotiyazol yapısı taşıyan bazı yeni bis türevi bileşiklerin sentezi, yapılarının aydınlatılması ve biyolojik etkilerinin araştırılması
Synthesis, structure characterization and investigation of biological activity of some new bis derivatives containing benzimidazole, benzoxazole and benzothiazole structures
Yazar: ALİ KOÇAK
Danışman: PROF. DR. ÖZTEKİN ALGÜL
Mersin Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2018
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antibakteriyel ajanlar = Anti-bacterial agents ; Antienfektif ajanlar = Anti infective agents ; Benzimidazoller = Benzimidazoles ; Benzoksazoller = Benzoxazoles ; Benzotiyazoller = Benzothiazoles ; Farmasötik kimya = Chemistry-pharmaceutical

Özet:
Son yıllarda, özellikle yanlış antibiyotik kullanımına bağlı gelişen antimikrobiyal direnç, enfeksiyon hastalıklarının tedavisinde ciddi riskler oluşturmaktadır. Bu durumun, en önemli sağlık sorunlarından biri olan kanser vakalarından bile daha ciddi problemler oluşturacağı düşünülmektedir. Antimikrobiyal tedaviye karşı direnç gelişiminin artması enfeksiyon hastalıklarının tedavisini zorlaştıracağı gibi organ nakli, sezeryan, protez ve farklı birçok ameliyatlı tedavilerin enfeksiyon riski nedeniyle uygulanamamasına yol açabileceği öngörülmektedir. 
Tüm bu gelişmeler enfeksiyonları tedavi edecek antibiyotikler için Alman bakteriyolog Paul Ehrlich'in 1909 yılında ortaya koyduğu "sihirli mermi" anlayışının çok gerilerde kaldığını ancak yine Paul Ehrlich'in "seçici toksik etki" kavramının öneminin ise her geçen gün artığını göstermektedir.
Bu durum araştırmacıları yeni ve etkili antimikrobiyal ilaç geliştirme konusunda çalışmalar yapmaya yöneltmektedir. Özellikle, direnç gelişimini önlemenin, mevcut ilaçlardan farklı yapıdaki yeni moleküllerin geliştirilmesiyle mümkün olabileceği öngörülmektedir. Bu nedenle çok sayıda farklı yapıdaki bileşikler üzerinde çalışmalar sürdürülmektedir. Antimikrobiyal etkili yeni bileşiklerin geliştirilmesi için yapılan çalışmalarda dikkat çeken moleküller arasında, benzazol halkası olarak da adlandırılan benzimidazol, benzoksazol ve benzotiyazol halkalarını taşıyan yapılarda bulunmaktadır. Bu bileşikler, farmakolojik olarak çok çeşitli etkileri nedeniyle, günümüzde tedavide yer almaktadır. Antimikrobiyal  etki açısından benzazol halka sistemi taşıyan moleküller incelendiğinde, özellikle 2. konumdan sübstitüe türevlerinin yüksek antimikrobiyal aktivite gösterdikleri belirlenmiş olmasına rağmen literatürde 2. konumdan sübstitüe bis türevlere oldukça az rastlanmaktadır.
Bu çalışmada, 2,2'-bisbenzazol türevi bileşiklerden; Bis(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metan (Bileşik 6), Bis(benzo[d]oksazol-2-il)metan (Bileşik 8), Bis(benzo[d]tiyazol-2-il)metan (Bileşik 10), 1,2-Bis(benzo[d]imidazol-2-il)etan (Bileşik 7), 1,2-Bis(benzo[d]oksazol-2-il)etan (Bileşik 9), 1,2-Bis(benzo[d]tiyazol-2-il)etan (Bileşik 11), 2-(((1H-Benzo[d]imidazol-2-il)metil)tiyo)-1H-benzo[d]imidazol (Bileşik 19), 2-((Benzo[d]oksazol-2-ilmetil)tiyo) benzo[d]oksazol (Bileşik 20), 2-((Benzo[d]tiyazol-2-ilmetil)tiyo)benzo[d]tiyazol (Bileşik 21), bileşikleri polifosforik asit yöntemiyle sentezlenmiştir. Bileşiklerin kristallendirildikten sonra saflığı İTK, erime noktası ile belirlenmiş olup, yapıları FT-IR, 1H-NMR ile aydınlatılmıştır. 
Sentezlenen simetrik ve ara zincirde "S" atomu taşıyan asimetrik bisbenzazol türevi bileşiklerin modifiye mikrodilüsyon yöntemi ile antimikrobiyal etkileri tespit edilmiştir. Sentezlenen bileşiklerden, Bileşik No 20 ve 21'in tüm bakteri suşlarına karşı, Bileşik No 6, 8 ve 11 ise bazı bakterileri suşlarına karşı güçlü antibakteriyel etki, Bileşik No 10, 20 ve 21 oldukça güçlü antifungal aktiviteye sahip oldukları belirlenmiştir. 

Anahtar Kelimeler: Bisbenzimidazol, bisbenzoksazol, bisbenzotiyazol, antimikrobiyal aktivite, antibakteriyel aktivite, yapı-aktivite ilişkileri. 

Danışman: Prof. Dr. Öztekin ALGÜL, Mersin Üniversitesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, Mersin.

Abstract:
In recent years, it is known that bacterial infections, especially due to misuse use of antibiotics and development in resistance increase the risk. It is suggested that this development may lead to more serious problems than cancer cases, which became one of the most important health problems. It is investigated that the increase in resistance to antibiotics may only result in an increase in the number of infected patients, but not in the case of transplantation, cesarean, chemotherapy, or prosthetic surgery which could lead to infection risk.
                  All these progressions reveal that for the antibiotics that will cure all these infections, as the German bacteriologist Paul Ehrlich executes the "magic bullet" concept that he introduced in 1909 is far behind, but again, Paul Ehrlich's "selective toxic effect" concept is increasing day by day.
                 This developements leads researchers to work on new and effective antimicrobial drug development. In particular, it is anticipated that prevention of development in the resistance may be possible by the development of new molecules in different structures from existing drugs.
                 For this reason, many different compounds are being studied. In studies for the development of novel compounds with antimicrobial activity, among the notable structures, benzimidazole, benzoxazole and compounds bearing benzothiazole rings are involved. The compounds bearing these ring structures, also termed benzazoles, are currently used therapeutically due to their wide variety of pharmacological effects. When the studies in the literature are examined, it is seen that among the molecules having antimicrobial effect, molecules bearing the benzazole ring system are also present. In particular, it has been determined that substitution derivatives from position 2 exhibit high antimicrobial activity.
In this study, 2,'2-bisbenzaole derivatives, namely; Bis(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methane (Compound 6), Bis(benzo[d]oxazol-2-yl)methane (Compound 8),  Bis(benzo[d]thiazol-2-yl)methane (Compound 10), 1,2-Bis(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)ethane (Compound 7), 1,2-Bis(benzo[d]oxazol-2-yl)ethane (Compound 9),  1,2-Bis(benzo[d]thiazol-2-yl)ethane (Compound 11), 2-(((1H-Benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)thio)-1H-benzo[d]imidazole (Compound 19), 2-((Benzo[d]oxazol-2-ylmethyl)thio)benzo[d]oxazole (Compound 20), 2-((Benzo[d]thiazol-2-ylmethyl)thio)benzo[d]thiazole (Compound 21) were synthesized by using polyphosphoric acid method. After crystallization of the compounds, the purity was determined by the melting point of the TLC and the structures were elucidated by FT-IR, and  1H-NMR.
The antimicrobial effects of the synthesized symmetric and asymmetric bisbenzazole derivatives bearing the S atom in the intermediate chain were determined by modified microdilution method. Among the synthesized compounds, Compound No 20 and 21 showed strong antibacterial activity againstall bacterial strains whereas Compound 6, 8 and 11 against some of thebacterial strains, and Compound 10, 20, and 21 had strong antifungal activity.

Key words: Bisbenzimidazole, bisbenzoxazole, bisbenzothiazole, antimicrobial activity, antibacterial activity, antifungal activity, structure-activity relationship.

Advisor: Prof. Dr. Oztekin ALGUL, Department of Pharmaceutical Chemistry, Mersin University, Mersin