Otizm spektrum bozukluğu ile ilişkili bazı genlerdeki SNP'lerin biyoinformatik analizi
Bioinformatic analysis of SNPs in some genes associated with autism spectrum disorder
Yazar: KÜBRA ÇORUH KINALI
Danışman: DOÇ. DR. MESUT KARAHAN ; DR. ÖĞR. ÜYESİ EBRU ÖZKAN OKTAY
Üsküdar Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Nörobilim Ana Bilim Dalı / Nörobilim Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2021
Konu: Genetik = Genetics ; Nöroloji = Neurology
Dizin: Biyoinformatik = Bioinformatics ; Mikro RNA = Micro RNA ; Moleküler genetik = Molecular genetic ; Nörobilim = Neuroscience ; Nörogelişimsel bozukluklar = Neurodevelopmental disorders ; Otistik bozukluklar = Autistic disorder ; Otizm spektrum bozukluğu = Autism spectrum disorder ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic

Özet:
Bireyler arasında DNA'da tek bir baz dizilimindeki değişiklikler, tek nükleotid polimorfizmi (SNP) olarak adlandırılmaktadır. Transkripsiyon sonrası gen ekspresyonunu düzenleyen, protein kodlamayan kısa RNA molekülleri ise mikro RNA (miRNA)'lardır. SNP ve miRNA'lar günümüzde birçok hastalıkla ilişkilendirilmektedir ve bunlardan biri de 'Otizm Spektrum Bozukluğu'dur (OSB). OSB, stereotipik hareketler, sosyal etkileşim ve iletişim becerilerindeki eksiklikler, bilişsel ve dil bozuklukları gibi yaşam kalitesini düşüren semptomlarla karakterize bir nörogelişimsel bozukluktur. OSB'nin genetik heterojen alt yapısı göz önüne alınarak başlanan çalışmanın amacı, otizmle ilişkili bazı önemli genlerde bulunan SNP'lerin belirlenerek, amino asit değişimine sebep olan (yanlış anlamlı) SNP'lerin protein yapısı, fonksiyonu, stabilizasyonu ve miRNA hedef bağlanma bölgeleri üzerine olası zarar verici etkilerinin in silico yazılım araçları kullanılarak değerlendirilmesini kapsamaktadır. Bu tez çalışmasında, literatür taramasına göre daha önce in silico analizlerinin yapılmadığı belirlenen ve OSB ile ilişkili KCTD13, CSDE1 ve SLC6A1 genlerine ait SNP'ler çeşitli yazılım araçları ile incelenmiştir. Çalışma sonucunda, genlerin 3'UTR SNP'lerinin miRNA hedef bağlanma bölgeleri üzerine etkileri ve her bir gene ait yüksek riskte zararlı olabilecek SNP'ler tahmin edilmiş olup, üç boyutlu protein modelleri oluşturulmuştur. Bu SNP'ler; KCTD13 geninde; rs60476091 (V242G), rs377576953 (T55M), rs202044176 (R91C), rs372728677 (R306C), rs374722372 (L137P), rs774531778 (E120K) ve rs149152730 (E116V), CSDE1 geninde; rs369551811 (F634S), rs776468790 (L49P) ve rs1195549290 (C42Y), SLC6A1 geninde; rs1403165900 (V323F), rs1574891085 (D52Y), rs747554856 (G442R), rs1189070900 (Y452C), rs1574892295 (L97R) ve rs1574908722 (S359P)'dir. Sonuç olarak incelenen 3 gene ait yüksek riskli olduğu belirlenen varyantlar ve tespit edilen miRNA'lar ileride yapılacak deneysel çalışmalara veri sağlamaktadır. Ayrıca elde edilen sonuçların otizm tanı ve tedavisinde bir biyobelirteç olarak kullanılıp kullanılamayacağının deneysel çalışmalarla araştırılması önerilmektedir.

Abstract:
Single nucleotide polymorphism is called changes in a single base sequence in DNA between individuals. Micro RNAs (miRNAs) are short non-protein coding RNA molecules that regulate gene expression after transcription. Today, SNPs and miRNAs are associated with many disease and one of them is 'Autism Spectrum Disorder' (ASD). ASD is a neurodevelopmental disorder characterized by symptoms that reduce the quality of life such as stereotypical movements, deficits in social interaction and communication skills, cognitive and language disorders. The aim of the study, which was started by considering the genetic heterogeneous background of ASD, it covers the determination of SNPs in some important autism-related genes and the evaluation of the possible damaging effects of SNPs (missense) that cause amino acid substitution on protein structure, function, stabilization and miRNA target binding sites using in silico software tools. In this thesis, SNPs of ASD-related KCTD13, CSDE1 and SLC6A1 genes, which were determined not to be analyzed in silico before according to the literature review, were examined with various software tools. As a result of the study, the effects of 3'UTR SNPs of genes on miRNA target binding sites and the high-risk potentially harmful SNPs of each gene were estimated, and three-dimensional protein models were created. These SNPs are; in the KCTD13 gene; rs60476091 (V242G), rs377576953 (T55M), rs202044176 (R91C), rs372728677 (R306C), rs374722372 (L137P), rs774531778 (E120K), and rs149152730 (E116V), in the CSDE1 gene; rs369551811 (F634S), rs776468790 (L49P) and rs1195549290 (C42Y), in the SLC6A1 gene; rs1403165900 (V323F), rs1574891085 (D52Y), rs747554856 (G442R), rs1189070900 (Y452C), rs1574892295 (L97R), and rs1574908722 (S359P). In conclusion, the high-risk variants of the examined 3 genes and the detected miRNAs provide data for future experimental studies. In addition, it is recommended to investigate whether the obtained results can be used as a biomarker in the diagnosis and treatment of autism with experimental studies.