İnsülin ile indüklenen hipogliseminin hipotalamus-hipofiz-adrenal (HPA) aks üzerine olan etkisi
Effect of insulin-induced hypoglycemia on the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis
Yazar: SAMED YORA
Danışman: DOÇ. DR. SERPİL TAHERİ
Erciyes Üniversitesi / Gevher Nesibe Genom ve Kök Hücre Enstitüsü  / Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2021
Konu: Genetik = Genetics

Özet:
Hipoglisemi, plazma glikoz seviyesinin <70 mg/dl olması durumudur. Hipoglisemi özellikle tekrarlayan hipoglisemi Tip-I, Tip-II diyabet hastaları ile birlikte, yeni doğanlarda ve sepsis, travma, cerrahi vb. nedenlerle yoğun bakımda tedavi gören kritik hastalarda sıklıkla ortaya çıkar. Bu hastalarda hipoglisemik durum ile ortaya çıkan komplikasyonlar ve yoğun bakımda yatan hastalarda da ölüm oranı arasında pozitif korelasyon vardır. Hipoglisemiye karşı düzenleyici hormon cevaplarının oluşturulmasında Hipotalamus-Hipofiz-Adrenal (HPA) aksı önemli rol oynar ve oluşturduğu kortizol cevabı ile organizmanın homeostasisini sağlar fakat bu hastalarda ortaya çıkan tekrarlayan hipoglisemi; hipoglisemi farkındalığının azalmasına ve hipoglisemiye karşı otonomik başarısızlığa (HAAF) neden olur. Bilindiği gibi telomerler hücreye belirli sayıda bölünme izni veren kronolojik saattir ve yaşlanma ile telomer bölgeleri kısalır. Fakat organizmanın maruz kaldığı stres telomer kısalmasını hızlandırabilir. 
Bu tez çalışmasındaki hipotezimiz özellikle diyabet ve yoğun bakım hastalarının maruz kaldığı tekrarlayan hipogliseminin, HPA aksına ait hücrelerde telomer disfonksiyonuna neden olduğu, bu nedenle de hipoglisemiye karşı düzenleyici hormonal mekanizmaların regülasyonunun bozulduğudur. 
Bu nedenle de bu tez çalışmasında akut ve tekrarlı hipoglisemi modellerinde HPA aksına ait dokularda (Hipotalamus, hipofiz ve adrenal) hormon cevapları ile birlikte telomer fonksiyonunun araştırılması amaçlanmıştır. 
Oluşturduğumuz akut ve tekrarlı insülin ile indüklenmiş hipoglisemik fare modellerinde HPA aksı ile ilgili hormon serum seviyeleri ile birlikte hipotalamus, hipofiz ve adrenal dokularında telomer uzunluğu, telomer uzunluğunun ve genom stabilizasyonunun korunmasında görevli uzun kodlanmayan RNA (lncRNA) olan total ve hibrit TERRA ekspresyon seviyeleri Real-Time PCR'da belirlenmiştir.
Yaptığımız çalışma sonucunda özellikle tekrarlı akut ve kronik hipoglisemi oluşturduğumuz bütün gruplarda telomerlerin kısaldığı bununla birlikte en önemlisi tek bir hipoglisemi episodunun bile hipotalamusta telomer kısalmasına neden olduğu, telomerlerin ve genom stabilizasyonunun korunmasında görevli olan total ve hibrit TERRA seviyelerinin hipoglisemi ile birlikte bütün gruplarda arttığı tespit edilmiştir.
Elde ettiğimiz veriler, tekrarlı hipoglisemi sonucunda ortaya çıkan hipoglisemi farkındalığının azalmasında ve HPA aksının regülasyonunun bozulmasında rol oynayan mekanizmaların aydınlatılmasının yanı sıra Tip-I, Tip-II diyabet hastalarında, yeni doğanlarda, sepsiste, travma, cerrahi vb. nedenlerle yoğun bakımda tedavi gören kritik hastaların tanısında, tedavisinde ve yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesinde önemli oranda katkı sağlayabilir.
Anahtar Kelimeler: Hipoglisemi; Hipotalamus-Hipofiz-Adrenal (HPA) Aks; Telomer Uzunluğu; DNA:RNA Hibrit; TERRA

Abstract:
Hypoglycemia is the condition of plasma glucose level <70 mg/dl. Hypoglycemia occurs frequently, especially in patients with recurrent hypoglycemia Type-I, Type-II diabetes mellitus, in newborns and in critically ill patients treated in intensive care units due to sepsis, trauma, surgery, etc. In these patients, there is a positive correlation between the complications that occur with the hypoglycemic state and the mortality rate in the patients hospitalized in the intensive care unit. The Hypothalamus-Pituitary-Adrenal (HPA) axis plays an important role in the formation of regulatory hormone responses against hypoglycemia and provides the homeostasis of the organism with the cortisol response it creates, but recurrent hypoglycemia in these patients; It causes decreased awareness of hypoglycemia and autonomic failure to hypoglycemia (HAAF). As it is known, telomeres are the chronological clock that allows the cell to divide a certain number of times, and telomere regions shorten with aging. However, the stress that the organism is exposed to can accelerate telomere shortening. 
  Our hypothesis in this thesis study is that recurrent hypoglycemia, especially in diabetes and intensive care patients, causes telomere dysfunction in cells belonging to the HPA axis, and therefore the regulation of regulatory hormonal mechanisms against hypoglycemia is impaired.
For this reason, in this thesis, it was aimed to investigate the hormone responses and telomere function in the tissues of the HPA axis (hypothalamus, pituitary and adrenal) in acute and recurrent hypoglycemia models.
In acute and repetitive insulin-induced hypoglycemic mouse models we created, serum levels of hormone related to the HPA axis, as well as total and hybrid TERRA expression levels, which are long non-coding RNA (lncRNA) responsible for maintaining telomere length, telomere length, and genome stabilization in hypothalamus, pituitary and adrenal tissues Real- It was determined by time PCR. 
As a result of our study, it was determined that telomeres were shortened in all groups in which we had recurrent acute and chronic hypoglycemia, but most importantly, even a single episode of hypoglycemia caused telomere shortening in the hypothalamus, and total and hybrid TERRA levels, which are responsible for the protection of telomeres and genome stabilization, increased in all groups with hypoglycemia.
The data we have obtained, in addition to illuminating the mechanisms that play a role in the decrease of awareness of hypoglycemia as a result of recurrent hypoglycemia and the disruption of the regulation of the HPA axis, as well as in the diagnosis of Type-I, Type-II diabetes patients, newborns, critical patients treated in the intensive care unit for reasons such as sepsis, trauma, surgery It can contribute significantly to the treatment and development of new treatment strategies.
Keywords: Hypoglycemia; Hypothalamic-Pituitary-Adrenal (HPA) Axis; Telomere Length; DNA:RNA Hybrid; TERRA