Nikotinik alfa-7 ve AMPA reseptörlerinin pozitif allosterik modülatörlerinin uykusuzluk hayvan modelinde bilişsel fonksiyonlar üzerine etkilerinin araştırılması
Investigation of the effects of positive allosteric modulators of nicotinic alpha-7 and AMPA receptors on cognitive functions in an animal model of sleep deprivation
Yazar: MUHAMMED CİHAN GÜVEL
Danışman: PROF. DR. CANAN ULUOĞLU
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Uyku yoksunluğu = Sleep deprivation

Özet:
GİRİŞ VE AMAÇ: Uyku yetersizliği, milyonlarca insanı etkileyen bir sağlık problemidir. Araştırmamızda uyku yetersizliğinden kaynaklanan bilişsel ve duygudurumsal değişiklikler üzerinde dört farklı nörotransmitter sistemine (adenozinerjik, dopaminerjik, glutamaterjik ve asetilkolinerjik) yönelik fonksiyon gösteren kafein, modafinil, CX516 ve AVL-3288'nin nörodavranışsal etkileri incelenmiştir.

GEREÇ VE YÖNTEM: Farelerde modifiye çoklu platform modeli ile 48 saatlik paradoksal uyku yetersizliği oluşturulmuştur. Ardından bu ilaçların lokomotor aktivite, anksiyete benzeri davranış, uzaysal uzun süreli hafıza, işleyen hafıza ve depresyon benzeri davranış üzerindeki etkileri, "açık alan, yükseltilmiş artı labirent, sekiz kollu radyal labirent, Barnes labirenti ve kuyruktan ası" testlerinden oluşan bir davranışsal yöntem düzeneği ile değerlendirilmiştir.

BULGULAR: REM uykusuzluğu anksiyolitik ve antidepresan etkide bulunmuştur. Kafein akut uykusuzluk sonrası anksiyetede azaltıcı iken hafızada olumsuz etki oluşturmuştur. Modafinil yüksek dozda belirgin lokomotor aktivite artışı yapıp iştahta baskılanmaya yol açmıştır. CX516 duygudurumsal bir değişikliğe neden olmadan işleyen hafızayı iyileştirmiştir. AVL-3288 akut kullanımda uzun süreli uzaysal hafızada kötüleşmeye yol açmıştır.

SONUÇ: CX516'nın kognitif güçlendirici etkileri akut uyku yetersizliğinde akut kullanımda da gözlenebilmekte ancak daha potent ampakin arayışlarına gidilmesi gerekmektedir. AVL-3288'in kognitif fonksiyonlarda akut kullanımda olumsuz etkileri bulunabilir. Bu tezde, bir kısmı ilk veri niteliğinde olan değerlendirmeler, akut uyku yetersizliğinde performans artışı sağlamaya yönelik yeni ilaçların geliştirilmesiyle ilgili çalışmalara ışık tutabilir.

Abstract:
INTRODUCTION AND OBJECTIVE: Sleep deprivation is a health problem affecting millions of people. In our research, the neurobehavioral effects of caffeine, modafinil, CX516, and AVL-3288, which function on four different neurotransmitter systems (adenosinergic, dopaminergic, glutamatergic, and cholinergic), on cognitive and mood changes resulting from sleep insufficiency, have been investigated.

MATERIALS AND METHODS: A modified multiple platform model was used to induce 48 hours of paradoxical sleep insufficiency in mice. Subsequently, the effects of these drugs on locomotor activity, anxiety-like behavior, spatial long-term memory, working memory, and depression-like behavior were evaluated using a behavioral test serie consisting of the "open field, elevated plus maze, eight-arm radial maze, Barnes maze, and tail suspension" tests.

RESULTS: REM sleep deprivation exhibited anxiolytic and antidepressant effects. Caffeine has shown anxiolytic effect after acute sleep insufficiency but had a negative impact on memory. Modafinil at a high dose significantly increased locomotor activity and suppressed appetite. CX516 improved working memory without causing mood changes. AVL-3288 led to a deterioration in long term spatial memory after acute use.

CONCLUSION: The cognitive-enhancing effects of CX516 can be observed with acute use in acute sleep insufficiency, but further research is needed to explore more potent ampakines. AVL-3288 may have adverse effects on cognitive functions with acute use. The assesments done in this thesis, some of which are novel data to literature, may shed light on the development of new drugs to improve performance in acute sleep deprivation.