Farede filaman perforasyon yöntemi ile oluşturulan subaraknoid kanama modelinde ketaminin kortikal yayılan depolarizasyona etkisi
The effect of ketamine on cortical spreading depolarization inmice subarachnoid hemorrhage model which is done by filament perforationmethod
Yazar: AYSEL SHIKHALIYEVA
Danışman: DOÇ. DR. AHMET İLKAY IŞIKAY
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroşirürji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Nöroşirürji = Neurosurgery
Dizin: Hemorajiler = Hemorrhage ; Kan akış hızı = Blood flow velocity ; Ketamin = Ketamine ; Serebral hemoraji = Cerebral hemorrhage ; Subaraknoid kanama = Subarachnoid hemorrhage ; İzofluran = Isoflurane

Özet:
Yaşamı tehdit eden intrakranial anevrizma kanamasına bağlı gelişen
subaraknoid kanamalar tüm inmelerin %5'lik kısmını oluştururlar. Subaraknoid
kanamalar diğer inme tiplerinden daha genç yaşta görülmesi ve ölüm oranının yüksek
olması nedeniyle yüksek sosyoekonomik yüke sebep olmaktadır. Anevrizmal
subaraknoid kanama geçiren hastaların yaklaşık %15'i daha hastaneye ulaşmadan
kaybedilmektedir. Hastanede ölümlerin %25'i ilk 24 saatte gerçekleşmektedir.
Hastaların geri kalan %60'ı kanamaya neden olan anevrizma başarılı bir şekilde
kapatılsa bile ilk kanamanın beyinde yol açtığı hasarlar ve devam eden patofizyolojik
süreçler nedeniyle ciddi mortalite ve morbidite riski altındadır.
Bu hastalarda mortalite nedeninin yaygın serebral enfarktlar olduğu uzun yıllar
önce ortaya konulmuştur ve neden olarak kanama sonrası 3-15 günde ortaya çıkan
büyük arter spazmları olduğu düşünülmüştür. Son yıllarda subaraknoid kanama
sonrası gelişen mortalite ve morbiditeden sorumlu etkenin tek başına büyük
damarlarda gelişen vazospazm olmadığı düşünülmüştür.
İlk defa 2004 yılında, subaraknoid kanama (SAK) geçiren hastalarda henüz
vazospazm gelişmeden, ilk 72 saatte oluşan akut patofizyolojik olayları açıklamaya
yönelik "erken beyin hasarı" (early brain injury) kavramı ortaya atılmıştır. SAK
geliştikten kısa süre sonra (yaklaşık 15 dakika içinde) intrakranial basınç, kanama
sonrası meydana gelen intrakranial hematom boyutuna bağlı olarak değişmekle
beraber kanama öncesine ya da kanama öncesine yakın değerlere geri döner. Erken
beyin hasarında serebral iskemiye neden olan mikrodolaşım bozuklukları, kan beyin
bariyeri harabiyeti, kortikal yayılan depolarizasyon, glutamat gibi eksitatör
nörotransmitterlerin sorumlu olmasına ilişkin birçok çalışma yapılmıştır.
Kortikal yayılan depolarizasyonlar, dakikada 2-6 mm hızında ilerleyen kortikal
depolarizasyon dalgalarıdır. Kortikal yayılan depolarizasyonu normal nöronlarda
repolarizasyon izler ve sonrasında bölgesel kan akımının artması eşlik eder. Kanama
iii
olan beyinde depolarizasyona kortikal yayılan iskemi eşlik eder. Kortikal yayılan
depolarizasyonun erken beyin hasarındaki rolü ve kötü prognoz ile ilişkisi yapılan
klinik çalışmalar ve hayvan deneyleriyle desteklenmiştir. Kortikal yayılan
depolarizasyon modellerinde ilaç etkisinin araştırılmasının yeni medikal tedavilerin
geliştirilmesinde önemli yeri vardır. Merkezi sinir sistemine etki edecek terapötik
maddelerin hızla metabolize edilmesi ve kandan temizlenmesi, bunun yanısıra
terapötik maddelerin kan-beyin bariyerinden kolay geçememeleri merkezi sinir
sistemi için ilaç geliştirilmesinin önündeki önemli engellerdendir.
Bu çalışmada farede filaman perforasyon yöntemi ile oluşturulan subaraknoid
kanama modelinde ketamin anestezisinin serebral kan akımı üzerindeki etkisi
incelenecektir.
Deneylerde 3 grup Swiss albino fare kullanıldı. Farelerde filaman perforasyon
yöntemi kullanılarak subaraknoid kanama modeli oluşturuldu. Her üç grupta işlem
öncesi, sonrası ve işlemden 24 saat sonra farelerde laser speckle altında kortikal
yayılan depolarizasyon sayısı incelendi ve fareler sakrifiye edildi. İzofluran grubunda
olan farelerde izofluran anestezisi altında, ketamin grubunda ketamin anestezisi
altında fare filaman perforasyon yöntemi ile subaraknoid kanama modeli oluşturuldu.
Sham grubunda iki farede izofluran, diğer iki farede ketamin altında filaman ECA'dan
ileri doğru ilerletildi ancak perforasyon yapılmadı. İzofluran grubunda 8, ketamin
grubunda 8 ve sham grubunda 4 adet fare kullanıldı.
 Ketamin anestezisi altında fare filaman perforasyon yöntemi ile oluşturulan
subaraknoid kanama modellerinde serebral kan akımı değerlerinin izofluran anestezisi
altında fare filaman perforasyon yöntemi ile oluşturulan subaraknoid kanama
modellerine göre arttığı görüldü.
Anahtar kelimeler:
Subaraknoid kanama, serebral kan akımı, laser speckle görüntüleme, ketamin,
izofluran

Abstract:
The subarachnoid hemorrhages due to life-threatening bleeding of intracranial
aneurysms are responsible for %5 of all strokes. They cause a high socio-economical
burden due to occurrence at a younger age and high mortality rate. %15 of patients
who has an aneurysmal subarachnoid hemorrhage die before hospital arrival. %25 of
in-hospital mortality occurs in the first 24 hours. Despite successfully closed
aneurysms, the remaining %60 patients are at high risk because of brain damage
caused by first bleeding and ongoing pathophysiological processes.
The main cause of mortality in these patients that have shown many years ago
is diffuse cerebral infarcts and it is thought that the reason is large arterial spasm which
occurs 3-15 days after bleeding. In recent years, the thought about the only reason for
mortality and morbidity after subarachnoid bleeding is vasospasm is been in doubt.
In 2004, for the first time, the concept of early brain injury was found to explain
acute pathophysiological events which occur in the first 72 hours in patients who had
a subarachnoid hemorrhage, before the occurrence of vasospasm. After the start of
subarachnoid hemorrhage, in a short time (approximately 15 minutes), despite it being
related to the size of the hematoma, the intracranial pressure returns to before
hemorrhage or at proximate values. There are several types of research about
microcirculation problems that cause cerebral ischemia, defect of the blood-brain
barrier, cortical spreading depolarization, and excitatory neurotransmitters such as
glutamate might be responsible for early brain injury.
Cortical spreading depolarizations are cortical depolarization waves that
spread at speed of 2-6 mm per minute. In normal neurons, after cortical spreading
depolarization, repolarization accompanies by an increase in local blood flow. In
bleeding brains, cortical spreading ischemia accompanies depolarization. The effect of
cortical spreading depolarization on early brain injury and its relationship with bad
prognosis is supported by animal and human research. Researches about drug effects
v
in cortical spreading depolarization models have great importance in the development
of new medical treatments. In addition to the hard passage of therapeutic substances
from the blood-brain barrier, rapid metabolization of drugs and clearance from the
blood which affect the central nervous system, are important obstacles to the invention
of central nervous system drugs.
In this research, the effect of ketamine anesthesia on cerebral blood flow is
studied in a mice model with a filament perforation method.
In this experiment, 3 groups of Swiss albino mice have used. A subarachnoid
hemorrhage model in mice has been created with the filament perforation method. In
every three groups of mice, under the laser speckle imaging, the number of cortical
spreading depolarization waves have been examined before the procedure, after the
procedure and 24 hours after the procedure and mice have sacrificed. The
subarachnoid hemorrhage models in mice have formed with the filament perforation
method, under isoflurane anesthesia in the isoflurane group and ketamine anesthesia
in the ketamine group. In the sham group, the filament has taken forward through the
external carotid artery however perforation has not been created in two mice under
isoflurane and in two mice under ketamine anesthesia. There have been 8 mice in the
isoflurane group, 8 mice in the ketamine group, and 4 mice in the sham group.
In a subarachnoid model in mice with filament perforation method under
ketamine anesthesia have better cerebral blood flow compared with subarachnoid
hemorrhage model with filament perforation method under isoflurane anesthesia.
Key Words: subarachnoid hemorrhage, cerebral blood flow, laser speckle imaging,
ketamine, isoflurane.