Tamoksifen tedavisi alan meme kanserli hastalarda CYP2D6 gen polimorfizmlerinin araştırılması
İnvestigation of CYP2D6 gene polymorphisms in patients with breast cancer treated with tamoxifen
Yazar: OSMAN JAFARLI
Danışman: PROF. DR. MUSTAFA ŞEHSUVAR GÖKGÖZ
Bursa Uludağ Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Genel Cerrahi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Genel Cerrahi = General Surgery
Dizin: Genler = Genes ; Kadınlar = Women ; Meme hastalıkları = Breast diseases ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Tamoksifen = Tamoxifen

Özet:
Meme kanseri dünyada kadınlar arasında en sık görülen ve en sık ölüme neden olan kanserdir. Meme kanserlerinin yaklaşık %75-80'i hormon pozitiftir. Tamoksifen, hormon reseptörü pozitif meme kanseri hastalarında yüksek tedavi etkinliği olan bir seçici östrojen reseptör modülatörüdür. Bir ön ilaç olan Tamoksifen karaciğerde CYP2D6 enzimi ile en aktif metaboliti olan Endoksifen'e dönüştürülür. CYP2D6 genindeki polimorfizmler nedeniyle Tamoksifen'in farmakolojik aktivitesinde bireyler arası farklılıklar meydana gelir. CYP2D6 allelleri ve Tamoksifen tedavisinin etkinliğini değerlendiren çok sayıda çalışmalar yapılmışıtır. Yapılan çalışmalarda çelişkili sonuçlar elde edilmiştir. Bu çalışmada CYP2D6 genotiplemesi ve bunun Tamoksifen tedavisinde klinik etkisinin araştırılması planlanmıştır.
Çalışmaya katılan 65 hastanın periferik venöz kan örneklerinden DNA izolasyonu yapıldı. CYP2D6 allellik varyantlarının (rs16947, rs35742686, rs3892097, rs5030655, rs5030656, rs1065852, rs28371706, rs28371725) belirlenmesi TaqMan® Universal PCR Master Mix ve TaqMan® Drug Metabolism Genotyping Assay Mix ile Gerçek Zamanlı Polimeraz Zincir Reaksiyonu (RT-PCR) uygulanarak gerçekleştirilmiştir. Genotip sonuçlarına göre metabolize edici gruplar belirlenerek, hastaların klinik, patolojik özellikleri ve sağkalım analizleri gruplar arasında karşılaştırılmıştır.
Hastaların yaş ortalaması 40,71±7,68 yıl, ortalama takip süresi 84 ay±42,06 (6-243 ay) idi. Genotipleme sonucu 35(%53,8) hasta Normal Metabolizör ve 30(%46,2) hasta Orta Metabolizör olarak tespit edildi. Metabolizör gruplarla hastaların menopozal durumu, vücut kitle indeksleri, histopatolojik özellikleri arasında anlamlı fark saptanmadı. Gruplar arasında genel sağkalım, nüks ve ölüm açısından da anlamlı fark saptanmadı.
Daha önce yapılan çalışmalarla uyumlu olarak, normal ve orta metabolizör gruplar arasında patolojik özellikler, nüks, ölüm ve genel sağkalım açısından anlamlı fark saptanmamıştır. Tamoksifen tedavisinin bireyselleştirilmesi ve optimizasyonu için örneklem ve incelenen allel sayısının artırılarak yapılacak prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Breast cancer is the most common cancer among women and the most common cause of death from cancer in the world. Approximately 75-80% of breast cancers are hormone positive. Tamoxifen is a selective estrogen receptor modulator with high therapeutic efficacy in hormone receptor positive breast cancer patients.  Tamoxifen, a prodrug, is converted to its most active metabolite endoxifen by the CYP2D6 enzyme in the liver. Interindividual differences occur in the pharmacological activity of tamoxifen due to polymorphisms in the CYP2D6 gene. Numerous studies have been conducted evaluating the efficacy of CYP2D6 alleles and Tamoxifen therapy. Conflicting results have been obtained in studies. In this study, it was planned to investigate CYP2D6 genotyping and its clinical effect in Tamoxifen treatment.
DNA isolation was performed from peripheral venous blood samples of 65 patients participating in the study. Identification of CYP2D6 allelic variants (rs16947, rs35742686, rs3892097, rs5030655, rs5030656, rs1065852, rs28371706, rs28371725) was performed by applying TaqMan® Universal PCR Master Mix and TaqMan® Drug Metabolism Genotyping Assay Mix by Real Time Chain Polymerase (RT-PCR). The metabolizing groups were determined according to the genotype results, and the clinical, pathological characteristics and survival analyzes of the patients were compared between the groups. 
The mean age of the patients was 40.71±7.68 years, and the mean follow-up period was 84 months±42.06 (6-243 months). As a result of genotyping, 35 (53,8%) patients were determined as Normal Metabolizer and 30 (46,2%) patients as Intermediate Metabolizer. There was no significant difference between the metabolizer groups and the menopausal status, body mass indexes, and histopathological features of the patients. There was no significant difference between the groups in terms of overall survival, recurrence and death.
Consistent with previous studies, no significant difference was found between the Normal and Intermediate metabolizer groups in terms of pathological features, recurrence, death, and overall survival. For the individualization and optimization of tamoxifen treatment, prospective studies are needed by increasing the sample and the number of alleles examined.