Meningiomlarda matriks metalloproteinaz-10 enziminin biyolojik davranış ve prognoz üzerine etkisi
The effect of MMP-10 enzyme on biological behavior and prognosis of meningiomas
Yazar: MUSTAFA KORUCU
Danışman: PROF. DR. BAYRAM ÇIRAK
Pamukkale Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroşirürji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Nöroşirürji = Neurosurgery
Dizin: Enzimler = Enzymes ; Histopatoloji = Histopathology ; Matriks metalloproteinazlar = Matrix metalloproteinases ; Menenjiom = Meningioma ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prognoz = Prognosis

Özet:
Meningiomlar; biyolojik davranış yönünden genel itibariyle benign karakterdeki
tümörlerdir. Bazı meningiom alt tipleri histopatolojik olarak benign olmalarına
rağmen, bazılarıda agresif karakter gösterebilirler. Meningiomlar WHO (Dünya
Sağlık Örgütü) tarafından, 1979, 1997, ve 2000 yıllarında üç kez
sınıflandırılmışlardır. Son olarak benign (Grade I), atipik (Grade II), anaplastik
(GradeIII), olarak üç gruba ayrılmışlardır. Meningiomlar sinir sisteminin en sık
görülen tümörlerinden olup tüm primer beyin tümörlerinin %14-20'unu ve spinal
tümörlerin %27'sini oluştururlar. Meningiomlar; erkeklerde tüm intracranial
tümörlerin %20sini, kadınlarda %40'ını oluşturur. Amerikan Ulusal Beyin
Tümörü Komitesinin yapmış olduğu çalışmada hastalığın prevalansının yüz bin
bireyde 97.5 olduğu tespit edilmiştir. Bazı meningiom alt tipleri histopatolojik
olarak benign olmalarına rağmen, bazılarıda agresif karakter gösterebilirler. Bu
nedenle meningiomların biyolojik davranış paterninin önceden bilinmesi her zaman
mümkün değildir. Bu gelişmeler tümörlerin davranış biyolojisi kavramını ortaya
çıkarmış ve araştırmacıları bu yönde çalışmaya yöneltmiştir. Bu gelişmeler
moleküler biyoloji ile ilgili tekniklerin ilerlemesi ile ivme kazanmıştır.
İmmünohistokimyasal tekniklerin ilerlemesi ile ekstrasellüler matriks
içerisindeki proteinlerin yapısı, elektron mikroskobisinin kullanılması ile de
ekstrasellüler matriksin yapı ve fonksiyonları ortaya konmuştur.
Matriksmetalloproteazlar ve onların inhbitörleri tanımlanmış ve daha sonra bu
enzimler ile kanser gelişimi arasında ilişki kurulup çalışmalar yapılmaya
başlanmıştır. Bizde çalışmamızda; matriks metalloproteinaz 10 (MMP-10)
enziminin meningiomlar üzerindeki biyolojik davranışını ve prognoz üzerine
etkisi olup olmayacağını araştırdık. Çalışmaya 2006-2014 yılları arasında
Pamukkale Üniversitesi Beyin ve Sinir Cerrahisi Kliniği'nde opere olan ve
meningiom tanısı alan 74 hasta dahil edildi. Olguların yaş, cinsiyet, preoperatif
yakınma, meningiom lokalizasyonu, peritümöral ödem, Simpson ve Kobayashi
cerrahi grade, meningiom histotolojik alt tipi, meningiom grade, nüks bilgileri klinik
XI
kayıtlardan çıkarıldı. Olgulara ait patolojik bilgiler, Pamukkale Üniversitesi Tıp
Fakültesi Hastanesi Tıbbi Patoloji AnaBilim Dalı arşivinden, patoloji raporlarından
alındı. Olgulara ait preparatlar çok başlı mikroskopta tekrar değerlendirilerek tümörü
en iyi temsil eden preparat seçildi ve bloğu arşivden çıkarılarak MMP-10 antikorları
ile immünhistokimyasal boyanma yapıldı. Buna gore; hastaların ortalama yaşı 54,8
olup, olguların %68,9'u kadın saptandı. En sık başvuru şikayeti baş ağrısı,
kuvvetsizlik ve nöbet saptandı.histopatolojik olarak 45 olgu grade I, 20 olgu grade II,
9 olgu ise grade III saptandı. Konveksite lokalizasyonlu olguların %74'ü grade I
bulundu. Sfenoid kanat lokalizasyonlu olguların peritümöral ödem oranı yüksek
saptanırken, konveksite lokalizasyonlu olguların düşük saptandı. Kİ-67 PI derecesi
yüksek olguların nüks etme oranı yüksek saptandı. MMP-10 sadece agresif
meningiomlarda değil benign meningiomlarda da eksprese edilen bir proteazdır.
Tümör hücrelerinin etrafında matriks yıkımı yaparak tümör hücrelerine alan
açmakta ve hücrelerin migrasyonunu arttırarak invazyonda rol almaktadır. MMP-10
immunhistokimyasal boyama hem boyama derecesi hemde boyama alanı olarak
değerlendirildi. Bu iki parametre kullanılarak ekspresyon indeksi elde edildi. MMP-
10 ekspresyonu anaplastik meningiomlarda ve transizyonel meningiomlarda yüksek
saptanırken, fibroblastik tip olgularda düşük saptandı. Grade II ,Grade III ve nüks
olgularda MMP-10 ekspresyonu yüksek saptandı. Kİ-67 ekspresyon yüzdesi ile
MMP-10 ekspresyon indeksi arasında korelasyon saptandı. Dolayısı ile proliferasyon
potansiyelini gösterme açısından önemli bir gösterge olabilir. Bu çalışmada MMP-10
enziminin agresif karakterdeki meningiomlar ile ilişkili olduğu saptandı. Bu enzimin
meningiomların biyolojik davranış ve prognozunda rol alabileceği düşünülmüştür.
MMP-10 enziminin proliferasyon marker olarak kulanılabileceği saptandı. Bu
yüzden araştırılan bu belirteçler aracılığı ile tümörlerdeki hala bilinmeyen malignite
sebebi önceden tanınabilecek ve tedavi planında büyük değişklikler olacaktır.

Abstract:
Meningiomas are generally benign tumors in terms of their biological behavior.
Despite some histopathological subtypes of meningiomas are benign, some others
may show aggressive behavior. Meningiomas were classified three times by WHO
(World Health Organization) in 1979, 1997, and 2000. Finally they are divided into
three groups which are benign (Grade I), atypical (Grade II), anaplastic (Grade III).
Meningiomas are one of the most common tumors of the nervous system and they
constitute 27% of all primary brain tumors and 14-20% of spinal tumors.
Meningiomas are the cause of 20% of all intracranial tumors in men, 40% in women.
The prevalence of the disease have been determined as 97.5 in one hundred thousand
in the study made by American National Brain Tumor Society. Despite some
histopathological subtypes of meningiomas are benign, some others may show
aggressive behavior. Therefore, it is is not always possible to know the biological
behavior of meningiomas at the beginning of disease. These developments have put
forward the concept of the biological behavior of tumors and has led researchers to
work on this topic. These developments have been accelerated by the advance of
techniques of molecular biology. Advancements of immunohistochemical techniques
have revealed the structure of proteins in the extracellular matrix and using of
electron microscopy demonstrated extracellular matrix structure and function.
Matrixmetalloproteases and their inhibitors are identified and then some association
between these enzymes and cancer development have been settled and studies are
started on this topic. In the present study; we investigated the biological behavior of
the matrix metalloproteinase 10 (MMP-10) enzyme on meningiomas and whether it
has effect on prognosis or not. We enrolled 74 patients in our study who got
meningioma diagnosis and were operated in the Pamukkale University Neurosurgery
Clinic between 2006-2014. Age, gender, preoperative symptoms, localization of
meningioma, peritumoral edema, Simpson and Kobayashi surgical grade,
histological subtype of meningioma, the meningioma grade, recurrence rate data
were found in the clinical records . Pathological data of the cases were taken from
XIII
archives of Department of Medical Pathology, Pamukkale University, School of
Medicine. Slices of the cases were reevaluated in a multi-headed microscope again,
the best slice to represent the tumor was selected. Its block was found in the archive
and was stained with MMP-10 immunohistochemical antibodies. The average age of
patients was 54.8, and 68.9% of cases were women. The most common complaints
were headache, weakness and seizures. 45 patients were grade I, 20 cases were grade
II, and 9 cases were grade III on the histopathological examination. 74% of cases
who had localization of convexity were found as grade I. Peritumoral edema rate was
detected higher in sphenoid wing localized cases but it was lower in patients with
localization of convexity. Recurrence rate was high in patients with high degree of
Ki-67 PI. MMP-10 is a protease which is expressed in not only aggressive
meningiomas but also in benign meningiomas. MMP-10 opens new areas around the
tumor cells by matrix destruction and is involved in the invasion of cells by
increasing the migration. MMP-10 immunohistochemical staining was evaluated
according to the degree of staining and the staining area. Index expression was
obtained using these two parameters. MMP-10 expression was detected high in
anaplastic meningioma and transitional meningiomas and it was lower in fibroblastic 
cases. MMP-10 expression was high in Grade II, Grade III cases and the cases with
recurrence. The percentage of Ki-67 expression was correlated with the expression of
MMP-10 index. Therefore, this may be an important indicator in terms of showing
the potential for proliferation. In this study, MMP-10 enzyme was found to be
associated with meningiomas in aggressive character. It is thought that the enzyme
may play a role in the biological behavior of meningioma and its prognosis. It is
found that MMP-10 enzyme can be used as a proliferation marker. So, through
investigating these markers, the causes of malignancy which are still unknown, can
be recognized earlier and there will be major changes in the treatment plan.