Deneysel akut ağrı modelinde noradrenerjik, serotonerjik ve opioiderjik reseptörlerin tramadolün analjezik etkinliğine katkılarının araştırılması
Investigation of the effects of noradrenergic, serotonergic and opioidergic receptors on the analgesic efficacy of tramadol in an experi̇mental acute pain model
Yazar: MEHMET SARI
Danışman: PROF. DR. ATEŞ DUMAN
Selçuk Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Anesteziyoloji ve Reanimasyon Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Anestezi ve Reanimasyon = Anesthesiology and Reanimation
Dizin: Analjezi = Analgesia ; Ağrı = Pain ; Nalokson = Naloxone ; Ondansetron = Ondansetron ; Tramadol = Tramadol ; Yohimbine = Yohimbine

Özet:
Amaç: Tramadol akut ve kronik ağrı tedavisinde sık kullanılan bir analjezik ajandırancak tramadolün analjezik etkisinde farklı reseptörlerin katkısı tam olarak bilinmemektedir. Bu çalışma ile ratlarda termal hiperaljezi yöntemi kullanılarak oluşturulan ağrı modelinde, tramadolün iki farklı dozunun opioiderjik, noradrenerjik ve serotonerjik etkinliğinin adrenerjik antagonist olan yohimbin, 5-HT reseptör antagonisti ondansetron ve opioid reseptör antagonisti nalokson kullanılarak bu mekanizmaların  stimulus ile oluşturulan akut ağrıdaki analjezik etkisine katkısını göstermeyi amaçladık.

Yöntem: Wistar Albino türü, 6 erkek rat olmak üzere toplam 48 rat rastgele 8 gruba ayrıldı. Grup I: Tramadol düşük doz (10mg/kg) İP, Grup II: Tramadol yüksek doz (20mg/kg) İP, Grup III: Tramadol düşük doz (10mg/kg) İP + nalokson (1.2 mg/kg), Grup IV: Tramadol yüksek doz (20mg/kg) İP +nalokson (1.2 mg/kg),Grup V: Tramadol düşük doz (10 mg/kg) İP+ yohimbin (1 mg/kg), Grup VI: Tramadol yüksek doz (20 mg/kg) İP+ yohimbin (1 mg/kg), Grup VII: Tramadol düşük doz (10 mg/kg) İP+ ondansetron (1 mg/kg), Grup VIII: Tramadol yüksek doz (20 mg/kg) İP+ ondansetron (1 mg/kg). İlaçlar (tramadol, nalokson,yohimbin ve ondansetron) ratlara intraperitonel olarak injekte edildi. İlaçlar 2 ml volüm içerisinde uygulandı.Herhangi bir ilaç veya serum fizyolojik verilmeden önce termal hiperaljezi plantar testi uygulanarak 0.dk kontrol değerleri kaydedildi. Cihaz, uyaranın başlangıcından pençenin geri çekilmesine kadar geçen süreyi otomatik olarak kaydetti. Her grupta önce 0.dk ölçümü yapıldıktan sonra ilaçlar verilerek 15., 30., 60, 90. ve 120. dk'larda ağrı ölçüm testi yapıldı ve veriler kaydedildi. 

Bulgular:Tramadol düşük doz (10mg/kg) İP uygulanan grubun plantar termal test süresi yüzde değişimine kıyaslandığında, 15. dk 30. dk 60. dk ve 90. dk'da Tramadol düşük doz (10 mg/kg) İP+ ondansetron, tüm zamanlarda ise Tramadol düşük doz (10 mg/kg) İP + yohimbin uygulanan gruplarda istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşük olduğu görüldü. Ayrıca Tramadol düşük doz (10 mg/kg) İP+ nalokson uygulanan grubun plantar termal test süresi yüzde değişiminin 30. dk'da Tramadol düşük doz (10 mg/kg) İP uygulanan gruptan istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşük olduğu saptandı.
Tramadol yüksek doz (20 mg/kg) İP + nalokson uygulanan grubun plantar termal test süresi yüzde değişimi 30. dk ve 60. dk'da Tramadol yüksek doz (20 mg/kg) İP grubundan istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşük olarak gerçekleşti.Tramadol yüksek doz (20 mg/kg) İP uygulanan gruba kıyasla Tramadol yüksek doz (20 mg/kg) İP + ondansetron uygulanan grubun 30. Dk ve 60. dk ölçüm sonuçlarının istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşük olduğu görüldü. Ayrıca Tramadol yüksek doz (20 mg/kg) İP + yohimbin uygulanan grubun plantar termal test süresi yüzde değişimi 60. dk'da Tramadol yüksek doz (20 mg/kg) İP uygulanan gruptan istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşüktü.

Sonuç:Tramadol ratlarda termal hiperaljezi plantar test yöntemi ile oluşturulan nosisepsiyona karşı antinosiseptif (analjezik) etkiye sahiptir. Doza bağımlı olarak etki başlama ve maksimum etkiye ulaşma zamanı farklılık gösterebilmektedir. Tramadolün antinosiseptif etkinliğinde doza bağlı olarak farklı derecelerde opioderjik mekanizmanın yanı sıra serotonerjik ve adrenerjik yolaklar da rol almaktadır. Tramadolün karmaşık etki mekanizması ve çoklu reseptörler üzerinden meydana gelen etkisinin daha iyi anlaşılabilmesi için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Anahtar Kelimeler:Tramadol, Ondansetron , Nalokson, Yohimbin, Analjezi

Abstract:
Aim: Tramadol is an analgesic agent commonly used in the treatment of acute and chronic pain. The contribution of different receptors in the analgesic effect of tramadol is not fully known. In this study, a model of pain was created by using thermal hyperalgesia method in rats. Adrenergic antagonist yohimbine, 5-HT receptor antagonist ondansetron, and opioid receptor antagonist naloxone were used with two different doses of tramadol. We aimed to demonstrate the contribution of opioidergic, noradrenergic and serotonergic mechanisms in acute pain created by stimulus to the analgesic effect.

Methods: Wistar Albino species, 48 male rats were randomly divided into 8 groups. Group I: Tramadol low dose (10mg / kg) IP, Group II: Tramadol high dose (20mg / kg) IP, Group III: Tramadol low dose (10mg / kg) IP + naloxone (1.2 mg / kg), Group IV: Tramadol high dose (20mg / kg) IP + naloxone (1.2 mg / kg), Group V: Tramadol low dose (10 mg / kg) IP + yohimbine (1 mg / kg), Group VI: Tramadol high dose (20 mg / kg ) IP + yohimbine (1 mg / kg), Group VII: Tramadol low dose (10 mg / kg) IP + ondansetron (1 mg / kg), Group VIII: Tramadol high dose (20 mg / kg) IP + ondansetron (1 mg / kg ). Drugs (tramadol, naloxone, yohimbine and ondansetron) were injected intraperitoneally in 2 ml volume in rats. Thermal hyperalgesia was applied as a plantar test and recorded as 0 min control values before any administration of medication or saline. The device automatically recorded the elapsed time from the start of the stimulus to the paw withdrawal movement. In each group, after 0 min of the control measurement was recorded, the drugs were administered and the pain measurement test was performed at 15th, 30th, 60th, 90th and 120th min and the data were recorded. 
Results: Tramadol low dose (10mg / kg) IP group compared to Tramadol low dose (10mg / kg) IP + ondansetron group plantar thermal test time (percentile change), at 15th, 30th, 60th and 90th min statistically found significant. In comparison of the Tramadol low dose (10 mg / kg) IP group and the Tramadol low dose (10 mg / kg) IP + yohimbine group, the Tramadol low dose (10 mg / kg) IP + yohimbine groups were significantly lower. In addition, it was found that the Tramadol low dose (10 mg / kg) IP + naloxone group was compared with the plantar thermal test time (percentile change) at 30th min that there was a statistically significant low.   
Tramadol high dose (20 mg / kg) IP group compared to Tramadol high dose (20 mg / kg) IP + naloxone group plantar thermal test time (percentile change) was statistically significantly lower at 30th and 60th min. Tramadol high dose (20 mg / kg) IP group compared to Tramadol high dose (20 mg / kg) IP + ondansetron group plantar thermal test time (percentile change) was statistically significantly lower at 30th and 60th min.
In addition, in comparison of Tramadol high dose (20 mg / kg) IP group and Tramadol high dose (20 mg / kg) IP + yohimbine group, plantar thermal test time (percentile change) was statistically significantly lower at 60th min. 

Conclusion: Tramadol has an antinociceptive (analgesic) effect in nociception created by thermal hyperalgesia plantar test method in rats. Depending on the dose, the onset of action and the maximum duration of action can vary.  Different opiodergic mechanisms, depending on the dose, are effective in the antinociceptive activity of Tramadol. Besides, serotonergic and adrenergic pathways also play a role. Further studies are needed to better understand the complex action mechanism of tramadol and its effect on multiple receptors.
Keywords: Tramadol, Ondansetron , Nalokson, Yohimbin, Analgesia