Kontrollü ovaryan hiperstimulasyon sırasında erken LH dalgalanmasının engellenmesi amacıyla kullanılan gnrh antagonistleri ve medroksiprogesteron asetatın in vitro fertilizasyon sonuçlarının karşılaştırılması
Comparison of medroxyprogesterone acetate and gonadotropin releasing hormone antagonists in the prevention of premature luteinizing hormone surge during controlled ovarian hyperstimulation in in vitro fertilization treatment: Effects on developing embryos and pregnancy outcomes
Yazar: CAN DİNÇ
Danışman: DOÇ. DR. ŞAFAK OLGAN
Akdeniz Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology
Dizin: Fertilizasyon-in vitro = Fertilization-in vitro ; Gebelik = Pregnancy ; GnRH = GnRH ; Lüteinleştici hormon = Luteinizing hormone ; Medroksiprogesteron = Medroxyprogesterone ; Over hiperstimülasyon sendromu = Ovarian hyperstimulation syndrome

Özet:
Amaç: İn vitro fertilizasyon (İVF) tedavisi sırasında erken luteinizan horman (LH) dalgalanmasının engellenmesi amacıyla gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) antagonistlerinin yerine medroksiprogesteron asetat (MPA) kullanılmasının hastaların kontrollü ovaryan hiperstimülasyon (KOH), gelişen embriyo ve gebelik sonuçlarına etkisinin araştırılması. 
Gereç ve Yöntem: Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Üremeye Yardımcı Tedavi Merkezinde Ekim 2018 - Nisan 2022 tarihleri arasında KOH uygulanan ve erken LH dalgalanmasının engellenmesi amacıyla GnRH antagonistleri ya da MPA kullanılan hastalar çalışmaya dâhil edildi.   
Bulgular: Çalışmanın yürütüldüğü dönem içerisinde toplam 756 siklusta MPA ve 757 siklusta GnRH antagonistleri kullanıldı. MPA kullanılan hastaların GnRH antagonistleri kullanılanlara göre daha yaşlı (33,9±5,6 vs. 32,6±5,6, p<0,001), infertilite sürelerinin (4,1±3,5 vs. 3,4±3,0 yıl, p<0,001) daha kısa ve antral folikül sayısı (AFC) sayılarının (10,7±8,6 vs. 11,9±10,8, p=0,007) daha düşük olduğu saptandı. MPA kullanılan hastalarda daha yüksek günlük başlangıç folikül stimülan hormon (FSH) dozu kullanılmasına karşın (276,5±44,9 vs. 208,6±61,0 IU, p<0,001), stimülasyon sürelerinin daha kısa (9,1±2,0 vs. 9,5±2,2 gün, p<0,001) olmasına bağlı kullanılan toplam gonadotropin dozunun (2685,8±852,7 vs. 3009,6±1356,6 IU, p<0,001) daha düşük olduğu bulundu. Hem MPA (%2,9) hem de GnRH antagonistleriyle (%2,2) benzer etkinlikte prematür ovulasyon engellendi (p=0,415). MPA grubundaki hastaların tetikleme günü estradiol (E2) ortalamasının (2516,1±2069,2 pg/ml) GnRH antagonist grubuna göre (2183,5±5592,3 pg/ml) istatistiksel olarak anlamlı ölçüde yüksek olduğu saptandı (p<0,001). Buna karşın MPA grubundaki hastalarda toplam elde edilen oosit sayısı (9,3±8.1), GnRH antagonist grubuna göre (10,2±7,9) daha düşük olduğu bulundu (p=0,004). Gruplar arasında MII oosit (6,9±6,2 vs. 7,1±6,0, p=0,218), feritilizasyon (3,2±3,2 vs. 3,5±3,5, p=0,289) ve gelişen total embriyo sayıları (1,3±1,3 vs. 1,2±1,2, p=0,765) arasında farklılık gözlenmedi. MPA kullanılan hastalarda oosit matürasyon oranı (0,7±0,2 vs. 0,6±0,2, p<0,001)  ve elde edilen MII oosit başına gelişen yüksek kalite embriyo sayılarının (%39,5 vs. %32,4, p<0,001) daha yüksek olduğu bulundu. MPA ve GnRH antagonistlerinin kullanıldığı hastaların ilk transferlerinde yapılan ET başına klinik gebelik oranlarının benzer olduğu saptandı (%35,4 vs. %30,1, p=0,074).  MPA ve GnRH antagonist gruplarının toplam transfer başına kümülatif klinik gebelik oranları arasında istatistiksek olarak anlamlı fark bulunmadı (%35,3 vs %30,1 p=0,077). Bununla uyumlu şekilde, yapılan tüm ET'ler sonrası tedaviye başlanan hasta başına kümülatif klinik gebelik oranlarında da farklılık gözlenmedi (24,1 vs. %23,2, p=0,269). Buna karşın, yaş, infertilite süresi, AFC, tek ya da çift ET yapılmış olması ve transfer edilen embriyonun gelişim aşaması gibi kafa karıştırıcı etkenlerin de aynı model içerisinde değerlendirildiği lojistik regresyon analizinde, KOH tedavisine başlanan hasta başına kümülatif gebelik oranının MPA kullanılan hastalarda daha yüksek olduğu bulundu (p<0,05, Exp(B)=1,704, %95 güven aralığı [1,286; 2,256]).
Sonuç: KOH sırasında MPA kullanımıyla etkin bir şekilde prematür ovulasyonun engellenebilmektedir. MPA kullanılan hastaların KOH, gelişen embriyo ve gebelik sonuçlarının GnRH antagonistlerinin kullanıldığı sikluslarla benzer olduğu bulunmuştur. Dolayısıyla, KOH sırasında GnRH antagonistlerinin yerine MPA'ın kullanılması taze ET planlanmayan hastalar için etkin bir alternatif olabilir.
Anahtar Sözcükler: ovaryan stimülasyon, erken lh dalgalanması, medroksiprogesteron asetat, gebelik sonuçları.

Abstract:
Objective: The aim of this study was to evaluate the effects of Medroxyprogesterone Acetate (MPA) treatment in comparison to Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH) antagonists for the prevention of premature luteinizing hormone (LH) surge during controlled ovarian hyperstimulation (KOH) in in vitro fertilization (İVF) treatment, and their impact on developing embryos and pregnancy outcomes. 
Material and Methods: Data from 757 cycles using GnRH antagonists and 756 cycles using MPA were evaluated at Akdeniz University Faculty of Medicine Assisted Reproductive Treatment Center between October 2018 and April 2022. 
Results: Patients using MPA were found to be significantly older (33.9±5.6 vs. 32.6±5.6, p<0.001) and had longer infertility periods (4.1±3.5 vs. 3.4±3.0 years, p<0.001) with a lower number of antral follicles (AFC) (10.7±8.6 vs. 11.9±10.8, p=0.007) than those using GnRH antagonists. Despite higher daily starting follicle stimulating hormone (FSH) doses in the MPA group (276.5±44.9 vs. 208.6±61.0 IU, p<0.001), the total gonadotropin dose used was lower (2685.8±852.7 vs. 3009.6±1356.6 IU, p<0.001) due to shorter stimulation periods (9.1±2.0 vs. 9.5±2.2 days, p<0.001). Both MPA (2.9%) and GnRH antagonists (2.2%) had similar effectiveness in preventing premature ovulation (p=0.415). The average Estradiol (E2) level on trigger day in the MPA group (2516.1±2069.2 pg/ml) was significantly higher than the GnRH antagonist group (2183.5±5592.3 pg/ml), (p<0.001). The total number of oocytes retrieved in the MPA group (9.3±8.1) was lower than that in the GnRH antagonist group (10.2±7.9), with a statistically significant difference (p=0.004). However, there was no significant difference between the two groups in terms of the number of MII oocytes (6.9±6.2 vs. 7.1±6.0, p=0.218), fertilization rates (3.2±3.2 vs. 3.5±3.5, p=0.289), or the number of total developed embryos (1.3±1.3 vs. 1.2±1.2, p=0.765). In contrast, the oocyte maturation rate (0.7±0.2 vs. 0.6±0.2, p<0.001) and the percentage of high-quality embryos developed per MII oocyte (%39.5 vs. %32.4, p<0.001) were higher in patients treated with MPA. The clinical pregnancy rates per embryo transfer (ET) were similar in the first transfers of patients using MPA and GnRH antagonists (%35.4 vs. %30.1, p=0.074). There was no statistically significant difference between the cumulative clinical pregnancy rates per total transfer of the MPA and GnRH antagonist groups (35.3% vs. 30.1%, p=0.077). Similarly, no significant difference was observed in the cumulative clinical pregnancy rates per patient treated after all ETs (24.1% vs. 23.2%, p=0.269).
Furthermore, potential confounding factors such as age, duration of infertility, AFC, single or double ET, and the developmental stage of the transferred embryo were also evaluated using logistic regression analysis. The results revealed that the cumulative clinical pregnancy rate per patient initiated on KOH treatment was higher in patients using MPA (p<0,05, Exp(B)=1,704, %95 confidence interval: [1,286; 2,256]).
Conclusion: MPA was found to be effective in preventing premature ovulation during KOH treatment, and the developing embryo and pregnancy outcomes of patients using MPA were similar to those using GnRH antagonists. Therefore, the use of MPA instead of GnRH antagonists during KOH may be a viable alternative for patients not scheduled for fresh ET.
Keywords: ovarian stimulation, premature LH surge, medroxyprogesterone acetate, clinical pregnancy rates