Papiller tiroid kanserinin klinik seyri ve prognozu üzerine genetik faktörlerin etkileri
The effects of genetic factors to the cli̇ni̇cal course and prognosi̇s of papi̇llary thyroi̇d cancer
Yazar: MESUT GÜNDÜZ
Danışman: PROF. DR. BÜLENT GÜLEÇ
GATA / Haydarpaşa Eğitim Hastanesi  / Genel Cerrahi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Genel Cerrahi = General Surgery

Özet:
Giriş ve Amaç: Papiller tiroid kanserinde nüks ve metastaz ile ilişkili olabileceği değerlendirilen BRAF, RAS, TERT gen mutasyonları ile c-Met gen aşırı üretiminin, klinik seyir ve prognoz üzerine etkilerinin incelenmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: 2005-2015 yılları arasındaki papiller tiroid karsinomlu 84 olgunun doku bloklarında, FISH Yöntemi ile c-Met gen amplifikasyonu, PCR Temelli Direk Sekanslama Yöntemi ile BRAF, RAS ve TERT gen mutasyonları araştırılmıştır. Bulgular, yaş, cinsiyet, histolojik tip, tümör boyutu, invazyon tipi, multisentrisite, ekstratiroidal yayılım, metastatik lenf nodu varlığı ve nüks gibi klinikopatolojik özellikler ile karşılaştırılmıştır.
İstatistiki analiz SPSS programı kullanılarak, kategorik verilerin karşılaştırılmasında ki-kare ve Fisher's exact testi, hastalıksız sağkalım süreleri üzerine etkili faktörler, Çoklu Değişkenli Varyans Analizi ve Cox Regresyon analizi ile değerlendirimiştir. İstatistiki anlamlılık için p < 0,05 kabul edilmiştir.
Bulgular: BRAF mutasyonu 56 klasik varyant olgusunun %80,4'ünde pozitif olup istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur.(p=0,001) Daha önce literatürde tanımlanmayan BRAF 598-599 CTA insersiyon mutasyonu ilk defa saptanmıştır.
TERT mutasyonu; ileri yaş (p=0,033), kapsül invazyonu (p=0,004), lenfatik invazyon (p=0,012), daha yüksek tümör derecesi (grade)(p=0,041), ileri TNM evresi (p=0,001), MACIS skor yüksekliği (p=0,001), artmış nüks oranları (p=0,041) ve hastalıksız sağ kalımla (p=0,004) ilişkili bulunmuştur. Klinikopatolojik özellikler ile c-Met gen amplifikasyonu ve RAS mutasyonu arasına ilişkisi saptanmamıştır.(p>0.05)
Sonuç: Papiller tiroid kanserinde, klasik varyant olguların sıklıkla BRAF mutasyonu gösterdiği ve TERT gen mutasyonu olanların nüks riski için takip edilmesi gerektiği değerlendirilmiştir.

Abstract:
Background and Aim: We aimed to investigate the effects of BRAF, RAS, and TERT gene mutations, and c-Met gene amplification, which are thought to be associated with recurrences and metastasis in papillary thyroid carcinoma, on clinical outcomes and prognosis.
Materials and Methods: c-Met gene amplification and BRAF, RAS and TERT gene mutations was investigated by using Fluorescence In Situ Hybridization (FISH), and Direct PCR Sequencing method, respectively, in tissue blocks of 84 patients with papillary thyroid carcinoma treated between 2005-2015. Results were compared with clinical and pathological features including age, gender, histological type, tumor size, invasion type, multicentricity, extrathyroidal spreading, metastatic lymph node, and recurrence.
Statistical analysis was performed with SPSS. Chi-square test and Fischer's exact test were used in the comparison of categorical variables, and factors affecting disease free survival rates were analyzed with multivariable variance analysis and Cox regression analysis. Probability value under 0.05 was considered as significant. 
Results: BRAF mutation was positive in 80.4% of 56 classic variant patients and this was statistically significant (p=0.001). BRAF 598-599 CTA insertion mutation, which was not previously described in the literature, was detected as a novel mutation. 
TERT mutation was found to be associated with advanced age (p=0.033), capsular invasion (p=0.004), lymphatic invasion (p=0.012), advanced grade (p=0.041), advanced TNM stage (p=0.001), increased MACIS score (p=0.001), higher recurrence rates (p=0.041), and decreased disease free survival (p=0.004). There was no relationship between the clinicopathologic features and c-Met gene amplification or RAS gene mutation. (p<0.05)
Conclusion: BRAF gene mutation is common in classic variant of papillary thyroid carcinoma, and patients with TERT gene mutation should be followed up for recurrences.