Atomoksetin hidroklorür içeren ağızda dağılan mini tablet formülasyonlarının tasarımla kalite (QBD) ile hazırlanması, karakterizasyonu ve dikkat eksikliği ve hiperaktivite tedavisinde etkinliğinin in vivo değerlendirilmesi
Preparation, characterization and in vivo evaluation of the orally disintegrating mini-tablet formulations containing atomoxetine hydrochloride in the treatment of attention deficit and hyperactivity with the quality by design (QBD) system
Yazar: EMİNE DİLEK ÖZYILMAZ
Danışman: PROF. DR. TANSEL ÇOMOĞLU
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Atomoksetin = Atomoxetine ; Hiperaktiviteli dikkat eksikliği bozukluğu = Attention deficit disorder with hyperactivity ; Tabletler = Tablets ; İlaç formülleri = Formularies ; İlaç üretimi = Drug production ; İn vivo = In vivo

Özet:
Dikkat, konsantrasyon, hareketlilik ve dürtü kontrolü alanlarındaki sorunlarla karakterize olan "Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu" (DEHB), çocukluk çağının en sık görülen psikiyatrik bozukluklarından birisidir. DEHB olan bireyler normal bireylere oranla çok daha fazla antisosyal kişilik bozukluğu ve alkol-madde kullanım bozuklukları gibi psikiyatrik, kapasitenin altında okul başarısı gösterme veya okuldan atılma gibi akademik, sık kazaya uğrama, kazalara neden olma, sık boşanma, erken yaşta gebelik, düşük iş başarısı veya işsizlik gibi sosyal risklere maruz kalmaktadırlar. Bu nedenle DEHB'nin tanı ve tedavisi gün geçtikçe büyük önem kazanmaktadır.
DEHB tedavisine yönelik olarak güncel ilaç tedavisinde temel olarak merkezi sinir sistemi uyarıcıları (metilfenidat, deksmetilfenidat, amfetamin ve dekstroamfetamin) ve seçici noradrenalin geri alım inhibitörleri (atomoksetin, venlafaksin) olmak üzere iki farklı grup dikkati çekmektedir. Seçici noradrenalin geri alım inhibitörü olan atomoksetin (ATO), DEHB tedavisinde önemli bir alternatif olduğunun göze çarpması nedeniyle FDA tarafından onaylanan ilk stimulan dışı bir etkin maddedir. Özellikle DEHB'li hastaya, madde kullanımı, tik ve anksiyete bozukluklarının da eşlik etmesi durumunda ATO birinci sırada tercih edilmektedir. Yapılan çalışmalar göstermektedir ki; DEHB'nin erken teşhisle çocukluk çağında tedavi edilmeye başlanması, tedaviyi kolaylaştırmakta ve ileri yaşlarda daha önce belirtilen sosyal ve psikolojik sorunların ortadan kalkmasına neden olabilmektedir. Bu nedenle, çalışmamızda ATO'nun pediatrik bir ilaç formu üzerinde çalışılması tercih edilmiştir.
Pediatrik hastalar, ilaç uygulama yolu, ilaca bağlı toksisite ve tat alma özellikleri dahil olmak üzere farmakoterapinin çeşitli yönleri bakımından yetişkin hastalardan oldukça farklıdır. ATO'nun ilaç piyasasında kapsül formu bulunmaktadır. Ancak çalışmamızda, ATO için ağızda hızlı dağılan mini tablet formülasyonlarının, ağızda dil üzerine yerleştirildiğinde 1 dakika içinde dağılmaları, yolculuk durumunda yutma işlemi için suya ihtiyaç duyulmaması, yutma güçlüğü çeken çocuk hastalarda rahatlıkla kullanılabilir olmaları ve yüksek hasta uyuncuna sahip olmaları nedeniyle pediatrik amaçla kullanılabilecek en uygun dozaj şekli olacağı düşünülmüştür. Bu amaçla, öncelikle etkin maddenin acı tadını maskelemek ve çözünürlüğünü arttırmak amacıyla ATO'nun, beta siklodekstrin (β-CD) ile inklüzyon kompleksleri hazırlanmıştır. Hazırlanan komplekslerin DSC, IR analizleri, ışık ve elektron mikroskobu görüntüleri belirlenmiştir. Hazırlanan ATO-β-CD inklüzyon kompleksleri kullanılarak , her tablette 25 mg ATO olacak şekilde ADMT formülasyonları doğrudan basım yöntemi ile hazırlanmıştır. Hazırlanan ADMT'lerin, ağırlık sapması, friabilite, çap-kalınlık ölçümü, dağılma süresi, çözünme hızı, ıslanma süresi, ıslanma yüzdesi ve stabilite özellikleri belirlenmiştir. Hem ATO-β-CD inklüzyon komplekslerinin, hem de ADMT'lerin optimizasyonunda tasarımla kalitenin ilk basamağı olan deney tasarımı yöntemi kullanılmıştır. ADMT'lerin hazırlanmasında ATO-β-CD inklüzyon kompleksi ve süper dağıtıcı ile birlikte diğer ADMT bileşenleri, ADMT'lerin pediatrik amaçla kullanılacağı göz önüne alınarak seçilmiştir. Optimize edilen ADMT'lerin, etkin maddenin piyasada bulunan kapsül formuna göre daha hızlı çözünme ve dağılma süresine sahip olduğu ve etkin maddenin acı tadının baskılandığı E-tongue ile tat testi ile kanıtlanmıştır. Tüm bu kontroller sonucunda, ATO-β-CD kompleksinin, ADMT şeklinde formüle edilmesi sayesinde de pediatrik amaçla uygulanabilir olduğu belirlenmiştir.
Ayrıca nikotin uygulaması ile hiperaktivite sağlanan deney hayvanlarında yapılan in vivo hayvan çalışmaları terapötik etkinliklerinin ümit vaad ettiği görülmekle birlikte, denek sayısının arttırılarak tedavi süresinin uzatılması ile ileri seviyeye taşınmasının uygun olacağı düşünülmektedir.

Abstract:
"Attention Deficit Hyperactivity Disorder" (ADHD), which is characterized by problems in attention, concentration, mobility and impulse control, is one of the most common psychiatric disorders of childhood. Individuals with ADHD are much more likely to have psychiatric disorders such as antisocial personality disorder and    alcohol-substance use disorders compared to normal individuals. They are exposed to academic risks, such as under-performing or being expelled from school; They are exposed to social risks such as frequent accidents, causing accidents, frequent divorce, early pregnancy, low job success or unemployment. Therefore, the diagnosis and treatment of ADHD is gaining great importance day by day. In current drug therapy for ADHD treatment, two different groups draw attention, mainly central nervous system stimulants (methylphenidate, dexmethylphenidate, amphetamine and dextroamphetamine) and selective noradrenaline reuptake inhibitors (atomoxetine, venlafaxine). Atomoxetine (ATO), a selective noradrenaline reuptake inhibitor, is the first non-stimulant active substance approved by the FDA because it stands out as an important alternative in the treatment of ADHD. ATO is preferred in the first place, especially if the patient with ADHD is accompanied by substance use, tic and anxiety disorders. Studies show that; Early diagnosis and treatment of ADHD in childhood facilitates the treatment and may lead to the disappearance of the previously mentioned social and psychological problems in later ages. Therefore, it was preferred to study a pediatric drug form of ATO in our study. Pediatric patients differ greatly from adult patients in several aspects of pharmacotherapy, including route of drug administration, drug-related toxicity, and taste characteristics. ATO has a capsule form on the pharmaceutical market. However, in our study, the orally disintegrating mini tablet formulations for ATO were found to be the best ones to be used for pediatric purposes because they disintegrate within 1 minute when placed in the mouth on the tongue, do not require water for swallowing during travel, can be used easily in pediatric patients with swallowing difficulties, and have high patient compliance. was considered to be the appropriate dosage form. For this purpose, inclusion complexes of ATO with beta cyclodextrin (β-CD) were prepared in order to mask the bitter taste of the active substance and increase its solubility. DSC, IR analyzes, light and electron microscopy images of the prepared complexes were determined. By using the prepared               ATO-β-CD inclusion complexes, ODMT formulations were prepared by direct compression method with 25 mg ATO in each tablet. Weight deviation, friability, diameter-thickness measurement, disintegration time, dissolution rate, wetting time, wetting percentage and stability properties of prepared ODMTs were determined. Experimental design method, which is the first step of design and quality, was used in the optimization of both ATO-β-CD inclusion complexes and ODMTs. In the preparation of ODMTs, the ATO-β-CD inclusion complex and superdisintegrant, as well as other ODMT components, were selected considering that ODMTs will be used for pediatric purposes. It has been proven by the taste test with E-tongue that the optimized ODMTs have a faster dissolution and disintegration time of the active substance than the capsule form available in the market and the bitter taste of the active substance is suppressed. As a result of all these controls, it was determined that the ATO-β-CD complex is applicable for pediatric purposes, thanks to its formulation as ODMT.
In addition, in vivo animal studies performed on experimental animals with hyperactivity with nicotine administration seem promising, but it is thought that it would be appropriate to increase the number of subjects and extend the treatment period to an advanced level.