Lokal ileri ve metastatik küçük hücreli dışı akciğer karsinomlu hastalarda P53, pten, LKB-1 mutasyon profilinin tedavi yanıtıyla ve klinikopatolojik parametrelerle korelasyonu
P53, PTEN, IKP-1 mutations profile's correlation with response of therapy and clinicopathological parametres in patients with locally advanced and metastatic non-small lung cancer
Yazar: PAŞA AKSOY
Danışman: DOÇ. DR. GAMZE GÖKÖZ DOĞU
Pamukkale Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms ; Genler = Genes ; Genler-P53 = Genes-P53 ; Kan trombositleri = Blood platelets ; Karsinoma-küçük hücreli olmayan-akciğer = Carcinoma-non small cell-lung ; Lenfositler = Lymphocytes ; Mutasyon = Mutation ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Nötrofiller = Neutrophils ; Protein-P53 = Protein-P53

Özet:
Akciğer kanseri sıklık sıralamasında ikinci en sık görülen malignite tipidir ve en çok ölüme neden olan kanser hastalığıdır. Akciğer kanseri gelişiminde diğer tüm kanser hastalıklarında olduğu gibi tümör supresör genlerde oluşan mutasyonlar ve protoonkogenler önemli yer tutmaktadır. Akciğer kanserine bağlı morbidite ve mortalitenin azaltılması için platin bazlı kemoterapiler ile yeterli sonuçlar alınamaması üzerine hedefe yönelik tedaviler ön plana çıkmıştır. Tümör supresör genlerdeki mutasyonlar ve mutasyonlar sonucunda oluşan ürünler gelişmiş tedavilerin hedefi olmuşlardır. Bu çalışmada kliniğimize başvuran KHDAK (Küçük hücrel dışı) tanılı hastalarda TP53 gen mutasyonu oranlarının belirlenmesi, genel ve progresyonsuz sağkalıma etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır.
Çalışmamıza 2012- 2015 yılları arasında Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim dalı polikliniğine başvuran KHDAK tanılı 74 hasta alınmıştır. Hastaların genetik mutasyon analizleri ve tedavi öncesi nötrofil, platelet ve lenfosit değerleri bakılarak sağkalım üzerine etkileri araştırılmıştır.
Çalışmamıza katılan 74 hastanın 7 (%9,5) 'sinde TP53 gen mutasyonu izlenmiştir. Mevcut p53 mutasyonlarının 2 (%2,7) 'si R158H, 2 (%2,7) V157F, 1 (%1,4) 'i R248W, 1 (%1,4) 'i R273S, 1 (%1,4) 'i de R723S olarak tespit edildi. Çalışmamızdaki 6 (%8,1) hastada LKB-1 mutasyonu mevcutken, 68 (%91,9) hastada mutasyon tespit edilemedi. Mevcut LKB-1 mutasyonları C961G, C953T, G889C, C780P, A371G, A356G olarak tespit edildi. Çalışmamızdaki 3 (%4,05) hastada PTEN mutasyonu mevcutken, 71 (%95,9) hastada mutasyon tespit edilemedi. Mevcut PTEN mutasyonları G538A, C388T, G493A olarak tespit edildi.
NLR (nötrofil lenfosit oranı) ve TLR (trombosit lenfosit oranı) değerleri ölçüldü. TP53 gen mutasyonunun progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım üzerine negatif yönde etkili olduğu bulunurken PTEN ve LKB-1 mutasyonlarının etkisiz olduğu
saptandı. NLR ve TLR değerlerinin progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım üzerine etkisi olmadığı saptandı. Hastaların yaşadığı yer, kilo kaybı, metastaz varlığı, kemoterapi verilmiş olması ve tedavi sırasında toksisite gelişmesinin progresyonsuz ve genel sağkalım üzerine istatistiksel olarak anlamlı fark oluşturduğu görüldü. Hastaların patolojik tipleri, sigara kullanımı, evreleri ile sağkalım arasında istatistiksel olarak anlamlı fark tespit edilemedi.
Çalışmamız sonucunda TP53 mutasyon oranları literatür verileri ile uyumlu olarak saptandı. TP53 gen mutasyonun genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalım üzerine etkili olduğu gösterildi. Bu veri de literatür ile uyumlu olarak kabul edildi. Ancak LKB-1 ve PTEN mutasyonlarının genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalım üzerine etkisiz olduğu gösterildi. Bu veri literatür verileri ile uyumlu değildi. NLR ve TLR değerleri literatür verilerinden farklı olarak sağkalım üzerine anlamlı etkili çıkmadı. Tedavi dirençlerini, daha geniş hasta katılımını ve ekspresyon yüzdelerini içeren çalışmalar ile hedefe yönelik tedaviler için hedeflerin belirlenmesi gerekmektedir.

Abstract:
Lung cancer is second most frequent cancer and the most frequent cause of cancer-related death. Proto-oncogenes and mutations in tumor suppressor genes are important in development of lung carcinoma as well as any other tumors. Furthermore, in order to decrease morbidity and mortality in lungcarcinoma, target spesific treatments stood out after experiencing inadequate outcomes with Platin based chemotherapies. Mutations in tumor suppressor genes and products of these mutations have become a new target of advanced treatments. In this study, we aimed to determine TP53 gene mutation rate and its effect on general and progression free survival.
This study included 74 patients who consult Pamukkale University Hospital Clinic of Onchology with NSCLC between 2013-2015. Genetic mutation analysis had performed on patients. Besides, Neutrophil, Platellet, Lymphocyte levels before treatment are recorded and investigated for their effect on survival.
TP53 gene mutation has found 7 (%9,5) of patients. In 7 TP53 gene mutation, 2 (%2,7) were R158H, 2 (%2,7) were V157F, 1 (%1,4) was R248W, 1 (%1,4) was R273S and 1 (%1,4) was R723S mutation.LKB-1 mutations were found in 6 (%8.1) of patients and these mutations were C961G, C953T, G889C, C780P, A371G, A356G mutation. In our study , we found PTEN mutation in 3 (%4,05) of patients and the mutations we found were G538A, C388T, G493A. NLR and TLR levels were measured. TP53 gene mutation were found with negative effect on overall and progression free survival. The place where patients live, weight loss, having chemotherapy and developing toxicty whilst having treatment were found statistically related with overall and progression free survival. Pathological pattern, smoking and stage were not found statistically related with overall and progression free survival.
In our study, TP53 mutations have found coherent frequency withprevious studies. TP53 were found correlated with overall and progression free survival,
coherent with previous studies, but PTEN and LKB-1 mutations were found unrelated with overall and progression free survival, unlike previous studies. NLR and TLR levels were found unrelated with overall and progression free survival, unlike previous studies. Further studies including treatment resistance, expression rates and larger groups of patients are needed to define target for target spesific treatments.