BCR-ABL negatif kronik miyeloproliferatif hastalık olgularında non-invaziv yöntemlerle kemik iliği fibrozu ile ekstramedüller fibrozis ve JAK2V617F mutasyonu ilişkisinin incelenmesi
Investigation of the relationship between bone marrow fibrosis, JAK2V617F mutation and extramedullary fibrosis with non-invasive method in BCR-ABL negative chronic myeloproliferative disease cases
Yazar: MURAT KAYIR
Danışman: PROF. DR. ÖMÜR TABAK
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Kanuni Sultan Süleyman Eğitim ve Araştırma  Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Hematoloji = Hematology ; İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Biyopsi = Biopsy ; Fibroz = Fibrosis ; JAK 2 = JAK 2 ; Kemik iliği = Bone marrow ; Miyeloproliferatif hastalıklar = Myeloproliferative disorders ; Mutasyon = Mutation

Özet:
Amaç: Kemik iliği trefin biyopsisi, KMPH vakalarında kemik iliği fibrozisini göstermek için altın standart yöntem olmakla birlikte invaziv bir işlem olması, komplikasyonlara neden olması, tekrarlanabilirliğin zor olması, maliyetinin yüksek olması gibi zorluklarından dolayı, non-invaziv parametrelerle fibrozisin ortaya konulması klinikte hasta tedavisini yönetirken ve dahi prognoz konusunda ciddi fayda sağlayacaktır. KMPH vakalarında kemik iliğinde aşırı fibroblast çoğalması ve yoğun kollajen üretimi ile başlayan fibrozis sürecinin dalak ve karaciğer gibi ekstramedüller organlarda da süreç içinde başladığının ortaya konulması durumunda, bu organlar değerlendirilerek biyopsi yapılmadan non-invaziv olarak kemik iliği fibrozisi hakkında ön görüde bulunulabilir. Bu çalışmada polisitemia vera, esansiyel trombositoz, primer miyelofibroz ve sekonder miyelofibroz (postpolisitemik ve posttrombositemik myelofibrotik hastalar) tanısı konulmuş hastalarda kemik iliği fibrozu ile karaciğer ve dalak gibi ekstramedüller organlarda gelişen fibrozisin ilişkisini göstermek, bu sürecin JAK2 V617F mutasyonu allel yükü ile olası ilişkisini saptamak amaçlanmıştır. 

Gereç ve Yöntem: Çalışmamız tür olarak retrospektif gözlemsel klinik bir çalışma olup çalışmaya dahil edilen hastalar Eylül 2021 – Ağustos 2022 tarihleri arasında Kanuni Sultan Süleyman Eğitim ve Araştırma Hastanesi Erişkin Hematoloji polikliniğine başvuran ve polisitemia vera, esansiyel trombositoz, primer miyelofibroz ve sekonder miyelofibroz tanıları konulan hastalardan seçildi. Seçilen hastaların başvuru anına ait laboratuvar tetkiklerinin olması, dalak ultrasonografisinin yapılmış olması ve kemik iliği biyopsisi yapılmış olması şartı koşuldu. Hasta gruplarında kemik iliği fibrozis oranlarıyla non-invaziv karaciğer ve dalak fibrozis indeksleri ile JAK2V617F mutasyonu allel yükleri karşılaştırıldı. Hastalara ait veriler hastanenin veri tabanından ve dosyalarından geriye dönük taranarak elde edildi.

Bulgular: Çalışmaya 62 hasta dahil edilmiştir. Hastaların cinsiyet dağılımı incelendiğinde 31(%50)'i kadın 31(%50)'i erkektir. Tanı grupları değerlendirildiğinde ET tanısı alan 23(%37.1) hasta, SMF tanısı alan 3(%4.8) hasta, PMF tanısı alan 7(%11.3) hasta ve PV tanısı alan 29(%46.8) hasta vardır. 
Çalışmaya dahil edilen tüm hastalarda JAK2 Allel Yükü ile APRI, FIB-4 ve PSR skorları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır (p>0.05). Ayrıca tanı gruplarına göre ayrı ayrı değerlendirildiğinde ise ET, SMF, PMF ve PV tanı gruplarının her birinde JAK2 Allel Yükü ile APRI, FIB-4 ve PSR Skorları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır (p>0.05). Kemik iliği fibrozis skoru ile APRI, FIB-4 ve PSR Skorları arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır.

Sonuç: Vakalarımızda kemik iliği fibrozis skoru ve JAK2 allel yükü ile hastaların karaciğer fibrozis durumlarını gösteren APRI ve FIB-4 skorları ve dalak fibrozisini predikte eden PSR skoru arasında anlamlı ilişki bulunmadı. Olgularımızın %70-80'i yeni tanı alan olgulardı ve çoğunluğunu ET ve PV tanılı hastalar oluşturmaktaydı. 10 adet miyelofibroz olgusu mevcuttu ve splenomegali ve görece trombositopeni olmasına rağmen belirgin ekstremedüller fibrozis ile kemik iliği fibrozisi arasındaki beklenen pozitif yöndeki ilişki gösterilemedi. Çalışmada iki durum arasında anlamlı korelasyon görülmemesi vakaların büyük çoğunluğunun erken dönem KMPH olması ve alt gruplarda hasta sayısının homojen dağılmaması ile ilişkilendirildi. 

Anahtar kelimerler: Kronik miyeloproliferatif hastalık, non-invaziv fibrozis indeksleri, JAK2V617F mutasyonu

Abstract:
Aim: Although bone marrow trephine biopsy is the gold standard method for demonstrating bone marrow fibrosis in CMPN cases, due to difficulties such as being an invasive procedure, causing complications, difficult repeativety, and high cost, revealing fibrosis with non-invasive parameters while managing patient treatment in the clinic and it will also provide serious benefits in terms of prognosis. If it is revealed  that the fibrosis process, which starts with excessive fibroblast proliferation and intense collagen production in the bone marrow in CMPN cases, also begins in the extramedullary organs such as the spleen and liver, these organs can be evaluated and a prediction can be made about bone marrow fibrosis non-invasively without performing a biopsy. In this study, it was aimed to show the relationship between bone marrow fibrosis and fibrosis developing in extramedullary organs such as liver and spleen in patients diagnosed with polycythemia vera, essential thrombocytosis, primary myelofibrosis and secondary myelofibrosis (postpolytemic and postthrombocytemic myelofibrotic patients), and to detect the possible relationship of this process with JAK2 V617F mutation allele burden. 

Materials and Methods: Our study is a retrospective observational clinical study. The patients included in the study were patients who applied to the Adult Hematology Outpatient Department of Kanuni Sultan Süleyman Training and Research Hospital between September 2021 and August 2022. The patients were diagnosed with polycythemia vera, essential thrombocytemia, primary myelofibrosis and secondary myelofibrosis according to WHO 2016 CMPN diagnostic criteria. It was stipulated that the selected patients had laboratory tests at the time of admission, had spleen ultrasonography and had a bone marrow biopsy. Bone marrow fibrosis rates, non-invasive liver and spleen fibrosis indices and JAK2V617F mutation allele burden were compared in the patient groups. The data of the patients were obtained by retrospectively scanning the hospital database and files.

Results: 62 patients were included in the study. When the gender distribution of the patients was examined, 31 (50%) were female and 31 (50%) were male. When the diagnostic groups were evaluated, there were 23 (37.1%) patients diagnosed with ET, 3 (4.8%) patients diagnosed with SMF, 7 (11.3%) patients diagnosed with PMF, and 29 (46.8%) patients diagnosed with PV.
There was no statistically significant correlation between JAK2 allele burden and APRI, FIB-4 and PSR scores in all patients included in the study (p>0.05). In addition, when evaluated separately according to the diagnostic groups, there was no statistically significant relationship between JAK2 allele burden and APRI, FIB-4 and PSR scores in each of the ET, SMF, PMF and PV diagnostic groups (p>0.05). No statistically significant correlation was found between bone marrow fibrosis score and APRI, FIB-4 and PSR scores.

Conclusion: In our cases, no significant correlation was found between the bone marrow fibrosis score and JAK2 allele burden, and the APRI and FIB-4 scores, which indicate the liver fibrosis status of the patients, and the PSR score, which predicts spleen fibrosis. 80% of our cases were newly diagnosed cases and the majority of them were patients with ET and PV. There were 10 cases of myelofibrosis, and although splenomegaly and relative thrombocytopenia were present, the expected positive relationship between the significant APRI score and bone marrow fibrosis could not be demonstrated. The lack of significant correlation between the two conditions in the study was associated with the fact that the majority of the cases were early stage CMPN and the number of patients in the subgroups was not distributed homogeneously.

Key words: Chronic myeloproliferative disease, non-invasive fibrosis index, JAK2V617F mutation.