MikroRNA oluşum yolağında yer alan gen polimorfizmlerinin alkol bağımlılığı riski üzerine olası etkilerinin araştırılması
A research on possible effects of gene polymorphisms in microRNA biogenesis pathway on alcohol dependence
Yazar: HÜSEYİN GEDİK
Danışman: PROF. DR. MEHMET EMİN ERDAL
Mersin Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2012
Konu: Genetik = Genetics ; Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Alkolizm = Alcoholism ; Mikro RNA = Micro RNA ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Proteinler = Proteins

Özet:
Alkol bağımlılığı çevresel ve genetik faktörlerin birlikte rol aldığı kompleks kalıtsal bir nöropsikiyatrik hastalıktır. Alkol bağımlılığının etiyolojisinde genetik faktörler önemli ölçüde yer almaktadır. Protein kodlamayan transkriptlerden işlenerek oluşturulan küçük RNA molekülleri ailesinin bir üyesi olan miRNA'lar, nöropsikiyatrik hastalıklarda gen ekspresyonunun değişiminden sorumlu tutulmaktadır. miRNA oluşum yolağında yer alan gen polimorfizmlerinin toplu olarak miRNA seviyesinde değişime neden olabileceği hipotezi ortaya atılmıştır. Bu vaka-kontrol çalışmasında 123 alkol bağımlısı ve 135 sağlıklı kontrolden izole edilen DNA örnekleri üzerinde miRNA oluşum yolağı gen polimorfizmlerinin Real Time PCR ile genotipleme deneyi yapılmıştır. Ardından vaka- kontrol gruplarının allel ve genotip frekansı hesaplanıp istatistiksel analiz yapılmıştır.RNASEN, XPO5, RAN, DICER1 ve GEMIN3 polimorfizmlerinin genotip ve allel dağılımları ile alkol bağımlısı olma riski arasında anlamlı bir ilişki bulunamamıştır. AGO2 rs4961280 ve AGO1 rs595961 G allelinin alkol bağımlısı olma riskini anlamlı oranda değiştirdiği bulunurken (p=0,043) GEMIN4 rs910924 için T alleli ile alkol bağımlısı olma arasında da anlamlı bir ilişki bulunmuştur (p=0,021). AGO1 rs595961 (p=0,001) ve DGCR8 rs1640299 (p=0,002) genotip dağılımlarında hasta grubuyla kontrol grubu arasında anlamlı bir fark olduğu bulunmuştur.Sonuç olarak, klasik miRNA oluşum yolağındaki gen polimorfizmleri gen ekspresyonunda değişime neden olup alkol bağımlılığının ortaya çıkmasında rol alabileceği hipotezinden yola çıkarak polimorfizmlerin hastalık riski ile ilişkisi araştırılmıştır. Bu araştırma şu ana kadar polimorfizmlerin alkol bağımlılığı ile olan olası ilişkisini değerlendiren ilk hasta kontrol çalışmasıdır. Bağımsız bir çalışmada bu araştırmadaki bulguların tekrarlanması sonuçların doğrulanması açısından önemlidir. Çalışmanın sonuçları miRNA'nın alkol bağımlılığındaki rolünün ortaya çıkartılması amacıyla yapılacak araştırmalar için yol gösterici olacaktır.

Abstract:
Alcohol dependence is a neuropsychiatric disorder to which both genetic and environmental factors contribute. Especially genetic factors are promising to explain the etiology of the alcohol dependence. MicroRNAs are members of a family of noncoding small RNAs which are thought to be responsible for the altered gene expression in neuropsychiatric disorders. We hypothesized that SNPs in miRNA biogenesis pathway may result in an overall change in miRNA levels of a cell. Real Time PCR genotyping experiment was conducted on DNA samples from 123 alcohol dependent patients and 135 healthy controls. This was followed by a statistical analysis to calculate allele and genotype frequencies of case-control groups.We did not find any significant association of RNASEN, XPO5, RAN, DICER1 and GEMIN3 polymorphisms with alcohol dependence risk. AGO2 rs4961280 and AGO1 rs595961 G alleles have significantly altered the risk of alcohol dependence (p=0,043), and also there is a significant association of GEMIN4 rs910924 T allele with the risk of alcohol dependence (p=0,021). We also found statistically significant difference in AGO1 rs595961 (p=0,001) and DGCR8 rs1640299 (p=0,002) genotype frequencies between case-control groups.In conclusion, polymorphisms in miRNA biogenesis may involve in increasing the alcohol dependence risk by changing the levels of miRNAs inside the cell. This is the first study to investigate the effects of SNPs in miRNA biogenesis pathway on alcohol dependence risk. An independent research on this subject should be conducted to verify our results. In the future, these results could be a guide to research on the role of miRNAs in alcohol dependence.