Çocuklarda ailevi Akdeniz ateşinde trombosit ilişkili değişkenlerin önemi
The importance of platelet-related variables in familial mediterranean disease in children
Yazar: BESİM HACIOĞLU
Danışman: PROF. DR. FERAH SÖNMEZ
Aydın Adnan Menderes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Ailesel akdeniz ateşi = Familial mediterranean fever ; Akut faz proteinleri = Acute phase proteins ; Genetik = Genetics ; Kan trombositleri = Blood platelets ; Çocuklar = Children

Özet:
Amaç: Ailevi Akdeniz Ateşi tanısı ile izlenen hastaların trombosit ilişkili değişkenlerin; hastaların klinik, genetik bulguları ve diğer yangısal belirteçler ile ilişkisinin değerlendirilmesi amaçlandı.
Gereç yöntem: Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Nefroloji Bölümüne 1 Nisan 2000 ile 1 Nisan 2020 yılları arasında başvurup; Ailevi Akdeniz Ateşi tanısı ile izlenen hastalar çalışmaya alındı. Hastalar davet edilerek klinik bulguları, atak sıklığı ve süresini, ek hastalık, ailede hastalık öyküsü, hastanın operasyon öyküsü, atağın şiddeti, atakta AFR değerleri, proteinüri olup olmadığı, tedavi öncesi ve sonrası atak sıklık ve şiddetini değerlendiren yaklaşık 40 soruluk anket dolduruldu. Hastaların dosyaları geriye dönük taranarak atak sırasındaki klinik bulguları AFR ( Serum Amiloid A, Fibrinojen, Sedimentasyon, CRP, Hemogram) değerleri, genetik mutasyon sonuçları, kullandıkları ilaç bilgileri kaydedildi. Hastalar Livneh, Tel Hashomer, Yalçınkaya tanı kriterlerine göre yeniden değerlendirildi. Hastaların atak sırasında bakılmış olan hemogramlarından trombosit sayısı, plateletkrit (PCT), trombosit dağılım genişliği (PDW), ortalama trombosit hacmi (MPV) değerleri bulunup kaydedildi. Araştırma verileri SPSS 21.0 istatistik programı kullanılarak değerlendirildi.
Bulgular: 264 katılımcının %54,2' si kız, %45,8'i erkekti ve yaş ortalaması 11,44±4,31, tanı yaşı ortalaması 7,31±3,64 idi. İzlem süresi üç ayda bir olanlar %33,3, altı ayda bir olanlar %18,5, yılda bir olanlar %11,7 oranındaydı. Hastaların %60,6' sında yineleyen yangı atakları %39,4' unda AAA genetik mutasyonları pozitif iken hiçbir klinik bulguları yoktu. Atak sıklığı tedavi öncesinde katılımcıların %77,8' inde ayda bir iken, tedavi sonrasında %67,2' sinde yılda birden seyreğe düştü. %10,9' ında ek hastalık varken bunların %17,2' si HSP ( Henoch-Shöenlein purpurası), %6,8' i PFAPA ( peryodik ateş, aftöz stomatit, farenjit, servikal adenit) ve %75,8' i diğer hastalıklardı. Hastaların %17,3' ünde operasyon vardı ve operasyon olan hastaların %39,1 appendektomi, %6,5 tonsillektomi ve %54,3' ü diğer operasyonlardı. Hastaların aile öyküsünde %49,2' sinde hastalık yok iken, %45,5' inde AAA tanısı ve %4,9' unda diğer kollajen doku hastalığı vardı. Hastaların kliniğinde %89' unda karın ağrısı ( tek başına ve/veya eşlik eden diğer klinik bulgular ile beraber), %8' inde artrit ( tek başına ve/veya eşlik eden diğer klinik bulgular ile beraber) ve %3' ünde göğüs ağrısı ( tek başına ve/veya eşlik eden diğer klinik bulgular ile beraber) vardı. Katılımcıların AAA gen muatsyonlarının dağılımı %83,7 heterozigot, %9,9 homozigot, %1,5 iki mutasyon birden vardı ve %4,9' inde mutasyon yoktu. AAA patojenitesinde %36,8' sının en az bir patojen mutasyona sahip olduğu, %22,4' ünün patojen ve normal, %19,2' sinin önemi bilinmeyen, %15,2' sinin normal ve %4.8' inde önemi bilinmeyen ve normal olduğu görüldü. Hastaların %96,6' sının klinik ve laboratuar olarak FMF 50 skoruna uygundu. Hastaların %93,3' ü kolşisin tedavisine tam yanıt verdi. Yan etki hastaların %1,5' ında gelişti ve bu yan etki ishaldi.
Hastaların % 2,9' u IL-1 kullandı ve bunların %80' i tedaviye cevap verdi.
Karın ağrısı atağı baskın olanlar, artrit atağı baskın olanlar, göğüs ağrısı baskın olanlar üç gruba ayrıldı ve üç klinik grupla ataktaki fibrinojen, sedimentasyon, lökosit, SAA ve CRP karşılaştırıldığında; atak klinik bulgular ile ataktaki CRP değerleri arasında anlamlı ilişki bulundu.
Tedaviden önce sık atak geçirenler ve tedaviye yanıt verenler ile ataklar sırasında fibrinojen, sedimentasyon, lökosit, CRP yüksek ve normal olanlar ve anemisi olan ile olmayanlar karşılaştırıldığında aralarında istatistiksel bir ilişki saptanmadı.
Hastaların atak PDW, Lökosit, Nötrofil, NLR, PCT/LENFOSİT, PCT/NÖTROFİL, PCT/LÖKOSİT, PCT/NLR, PCT/MPV, PCT/PDW, MPV/LÖKOSİT, MPV/PLT değerleri anlamlı yüksek saptandı. Atak PCT/NLO oranı sedimentasyon yüksek grupta anlamlı bulundu. Atak PDW, Lökosit, Nötrofil, PLT, NLR, PCT/NÖTROFİL, PCT/LÖKOSİT, PCT/MPV, MPV/LÖKOSİT, MPV/PLT değerleri lökosit ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulundu. Atakta yüksek PCT, Lenfosit, PLT, PCT/NÖTROFİL, PCT/LÖKOSİT, PCT/NLO, PCT/MPV, PCT/PDW, MPV/LENFOSİT, MPV/PLT değerleri atak CRP değerleri ile karşılaştırıldığında anlamlı yüksek saptandı. Remisyon lökosit, nötrofil, NLO, PCT/NÖTROFİL, PCT/LÖKOSİT, PCT/NLO, MPV/LÖKOSİT değerleri remisyon lökosit ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek saptandı.. Korelasyon analizinde MPV, PLT, PCT/NLO, PCT/MPV, MPV/PLT, MPV/Lökosit ve lenfosit sayısı atak sedimentasyon ve lökosit ile zayıf orta derecede, PCT/Lenfosit, PCT/PDW ve PCT sayısını fibrinojen ile zayıf orta derecede ve PCT/PLT oranını lökosit ile zayıf orta derecede ilişki saptandı.
Sonuç: Sonuç olarak; son yirmi yılı içeren AAA tanılı hasta serimizin incelenmesi ile, en sık karın ağrısı ataklarının olduğu, %60,8' inin patojen olarak bilinen mutasyonların olduğu, en sık M694V ve E148Q mutasyonlarının eşit oranda saptandığı, hasta tanılarının Özen Yalçınkaya tanı kriterlerine ve FMF50 skoruna uygun olduğu görüldü.
Trombosit ilişkilili değişkenlerin, AAA atağında araştırma öncesi yüksek bulacağımızı öngördüğümüz PCT ve MPV sayısının anlamlı olarak artmış bulunmaması ve PDW' nin anlamlı olarak düşük bulunması AAA atağı sırasında büyük aktif trombositlerin kullanılmış olduğunu düşündürdü. Çalışmamıza bakıldığında atak PCT sayısı ile atak CRP arasında istatistiksel olarak zayıf-orta bağıntı saptanması bize sadece hemogram bakılarak hastanın atakta olup olmadığını anlamaya yardımcı olacağını düşündürdü.
Tüm bu sonuçlarla AAA hastalarında fenotip, genotip, akut faz ve trombosit ilişkili belirteçler arasında epigenetik mekanizmaların yadsınamayacağı da göz önünde tutularak ileriye dönük kontrollü çalışmalara gereksinim vardır.

Anahtar Kelimeler: Ailevi Akdeniz ateşi, Trombosit, Plateletcrit, Akut faz belirteçleri, Genetik
İletişim Adresi: drbesimhacioglu@gmail.com

Abstract:
Aim: We aimed to evaluate the relationship between the platelet-related variables and patients clinic features, genetics and inflamatory indicators in patients following up with FMF diagnosis.
Material and Method: Patients who were followed up with the diagnosis of Familial Mediterranean Fever in Adnan Menderes University Paediatric Nephrology department between April 1 2000 and April 1 2020 were included in the study. The patients were invited and a 40-question questionnaire was filled to evaluate the clinical findings, the frequency and duration of the attacks, comorbidity, family history of the disease, the patient's operation history, the severity of the attack, the APR values in the attack, the presence of proteinuria, pre- and post-treatment attack frequency and severity. The files of the patients were scanned retrospectively and the clinical findings during the attack, APR values (Serum Amiloid A, Fibrinogen, ESR, CRP, CBC) genetic mutation results, and the drug information they used were recorded. Patients were re-evaluated according to Livneh, Tel Hashomer and Yalçınkaya diagnostic criterias. Platelet count, plateletcrit (PCT), platelet distribution width (PDW), mean platelet volume (MPV) values were found and recorded from the CBCs of the patients during the attack. Datas were evaluated using SPSS 21.0 statistics program.
Findings: 54.2% of the 264 participants were girls and 45.8% were boys, and the mean age was 11.44 ± 4.31, the mean age at diagnosis was 7.31 ± 3.64. %33.3 of the patients were followed up in every three months, %18.5 were in every six months and %11.7 were followed up once in a year. Recurrent inflammatory attacks in 60.6% of the patients were positive while 39.4% had positive AAA genetic mutations, but no clinical findings. While the frequency of attacks was once a month in 77.8% of the participants before the treatment, it decreased to less than once in a year in 67.2% after the treatment. While 10.9% had additional diseases, 17.2% of them were HSP, 6.8% were PFAPA and 75.8% were other diseases. 17.3% of the patients had an operation and 39.1% of the operated patients were appendectomy, 6.5% tonsillectomy and 54.3% was other operations. 
17.3% of the patients had an operation and 39.1% of the operated patients were appendectomy, 6.5% tonsillectomy and 54.3% other operations. While 49.2% of the patients had no disease in their family history, 45.5% had a diagnosis of AAA and 4.9% had other collagen tissue disease. In the clinics of the patients, 89% had abdominal pain (alone and / or with other accompanying clinical findings), 8% had arthritis (alone and / or with other accompanying clinical findings) and 3% had chest pain ( alone and / or with other accompanying clinical findings).
The distribution of AAA gene mutations of the participants was 83.7% heterozygous, 9.9% homozygous, 1.5% had two mutations, and 4.9% had no mutations. 36.8% of FMF pathogenicity has at least one pathogen mutation, 22.4% pathogen and normal, 19.2% unknown significance, 15.2% normal and 4.8% unknown significance and it was found to be normal. 96.6% of the patients were clinically and laboratory suitable for FMF 50 score. 93.3% of the patients gave a complete response to colchicine treatment. Side effect developed in 1.5% of the patients and this side effect was diarrhea.
2.9% of the patients used IL-1 and 80% of them responded to the treatment. Those with predominant abdominal pain attacks, those with predominant arthritis attacks, and those with predominant chest pain were divided into three groups and when the three clinical groups were compared with the attack, fibrinogen, sedimentation, leukocyte, LAA and CRP; a significant correlation was found between clinical signs of attack and CRP values during exacerbation.
No statistical relationship was found between those who had frequent attacks before treatment and those who responded to treatment and those who had high and normal fibrinogen, sedimentation, leukocyte, CRP levels during the attacks, and those with and without anemia. The patients' episode PDW, Leukocyte, Neutrophil, NLR, PCT / LYMPHOCIDE, PCT / NEUTROPHIL, PCT / LEUKOCIDE, PCT / NLR, PCT / MPV, PCT / PDW, MPV / Leukocyte, MPV / PLT values were found to be significantly higher. High PCT, Lymphocyte, PLT, PCT / NEUTROPHIL, PCT / LEUKOCIDE, PCT / NLO, PCT / MPV, PCT / PDW, MPV / LYMPHOCIDE, MPV / PLT values were found to be significantly higher during attack compared to the attack CRP values. Remission leukocyte, neutrophil, NLR, PCT / NEUTROPHIL, PCT / LEUKOCID, PCT / NLO, MPV / LEUKOCYT values were found to be statistically significantly higher when compared with remission leukocyte. In correlation analysis, MPV, PLT, PCT / NLO, PCT / MPV, MPV / PLT, MPV / Leukocyte and lymphocyte count were weak to moderate with attack sedimentation and leukocyte, PCT / Lymphocyte, PCT / PDW and PCT counts were moderately weak with fibrinogen and PCT/PLT has a weak moderate relationship with leukocyte ratio. 
Result: As a result; Examining our series of patients with FMF, including the last twenty years, the most frequent symptom is attacks of abdominal pain, 60.8% of which are known as pathogens, the most common M694V and E148Q mutations were detected, and the diagnosis of the patients was seen to be in accordance with Özen Yalçınkaya diagnostic criteria and FMF50 score.
The fact that the platelet-related variables did not significantly increase the number of PCT and MPV, which we predicted before the research in FMF attack, and the PDW was significantly low, suggesting that large active platelets were used during the FMF attack. When looking at our study, the statistically weak-moderate correlation between the number of exacerbation PCT and relapse CRP made us think that it would help to understand whether the patient is in an attack by just looking at the CBC.
Considering that epigenetic mechanisms among phenotype, genotype, acute phase and platelet-related markers cannot be denied with all these results, prospective controlled studies are required.
Key Words: Familial Mediterranean fever, Platelet, Plateletcrit, Acute phase markers, Genetics
Contact info:drbesimhacioglu@gmail.com