Mersin Üniversitesi Hastanesi Pediatri servislerinde yatan hastalarda ilaç aşırı duyarlılığı reaksiyonları insidanslarının ve klinik öngörücü özelliklerinin belirlenmesi
Determination of the incidence and predictive characteristics of drug hypersensitivity reactions among children hospitalized at Department of Pediatrics at Mersin University Hospital
Yazar: FAZİLET ESEN
Danışman: PROF. DR. SEMANUR KUYUCU
Mersin Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Günümüzde teşhis ve tedavi amacıyla kullandığımız ilaçların hızla artışı ile yatan hastalarda ilaç aşırı duyarlılık reaksiyonlarına (İADR) giderek daha sık rastlanmaktadır. Ülkemizde çocukluk yaş grubu hospitalize hastalarda İADR hızını araştıran bir çalışma yoktur. Öte yandan, İADR gelişimini öngören biyobelirteçler giderek önem kazanan bir konudur. Çalışmamızda; hastanemizde çocuk servislerinde yatan hastalarda İADR insidansının, klinik özelliklerinin, etyolojide en çok rol oynayan ilaçların ve bunun yanı  sıra biyobelirteç olarak yüksek hassasiyetli C-reaktif protein (hs-CRP), S100A8/A9 (kalprotektin) ve serumda timus ve aktivasyonla düzenlenen kemokin (TARC) seviyelerinin İADR'de klinik seyir ve prognoz ile ilişkisinin belirlenmesini hedefledik. Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi pediatri servislerinde; 01.05.2022 - 01.05.2023 tarihleri arasında yatırılan veya günübirlik yatış yapılıp ayaktan tedavi alan çocuk hastalarda gelişen tüm İADR'ler günübirlik vizitlerle prospektif olarak izlenip kayıt altına alındı. Reaksiyon gelişen hastalardan reaksiyonun 1. günü ve 7. günü hs-CRP,  kalprotektin ve TARC için kan örnekleri alınarak serum seviyeleri ölçüldü. Biyobelirteç ve laboratuar özelliklerinin karşılaştırılması amacıyla aynı yaş gruplarından 19 sağlıklı çocuk da çalışmaya dahil edildi.
Bir yıllık takip süresince toplam 58 hastada 62 reaksiyon tespit edildi. Hastanemizde bu dönemde yatış yapılan toplam 7330 hastada 62 İADR ile tüm pediatri servisleri için yıllık insidans hızı binde 8 reaksiyon olarak bulundu. En yüksek İADR gelişim insidansına sahip bölümlerin çocuk yoğun bakım, çocuk enfeksiyon ve genel pediatri olduğu tespit edildi. Çalışmamızda toplam 62 reaksiyon içinde betalaktam antibiyotiklerle gelişen İADR sayısı en yüksek olmakla birlikte ilaca özgü insidans hızları hesaplandığında en yüksek İADR gelişim insidansına sahip ilaçlar sırasıyla antiepileptik, kemoterapötik ve diğer antibiyotikler olarak bulundu. Toplam 7330 yatarak ya da ayaktan tedavi alan hasta içinde 2 hastada SCAR gelişimiyle yıllık SCAR insidans hızı  bin hastada 0,27 hasta olarak bulunmuştur. Çalışmamızda hastaların yaşı 0,2 ile 18 yaş arasında değişmekte olup ortalama yaş 7,7 (7,79±5,30 yaş) dir. İADR'lerin fenotipleri incelendiğinde; %9,6'sı (n=6) anaflaksi, 32,2'si (n=20) makülopapüler erüpsiyon (MPE), %3'ü (n=2) şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR), %54,8'i (n=34) ürtikerdi. İADR'li hastaların 42'sinde eş zamanlı eşlik eden enfeksiyon bulguları mevcut iken 20'sinde eşlik eden herhangi bir enfeksiyon yoktu. Gelişen ilaç reaksiyonuna ait demografik ve klinik özellikler 0-12 yaş ve > 12 yaş grupları için karşılaştırıldığı zaman sadece yatış/tedavi nedeni olan hastalık ve reaksiyonu ilk fark eden kişi açısından arada anlamlı fark saptandı.
Reaksiyon gelişiminin 1. günü alınan  hs-CRP, kalprotektin ve TARC düzeylerinin hem tüm hasta grubunda ve hem de kronolojik sınıflama yapıldığında ani tip ve ani olmayan tip reaksiyon olan hasta gruplarının her ikisinde sağlıklılardan belirgin yüksek olduğu görüldü. Ani olmayan tip reaksiyonlarda hs-CRP düzeyi ani tip grubundan daha yüksekti. Ani tip ve ani olmayan tip reaksiyonlar arasında kalprotektin ve TARC düzeyleri açısından anlamlı bir fark bulunmadı. Kesin kanıtlanan olgular ayrı olarak karşılaştırıldığında da kalprotektin ve TARC düzeylerinin sağlıklılardan belirgin olarak yüksek olduğu ancak hs-CRP düzeyleri açısından  anlamlı fark olmadığı saptandı. Kan mutlak nötrofil/lenfosit oranı (ANS/ALS) düzeylerinde gruplar arasında anlamlı bir farklılık saptanmadı.
Birinci ve 7. gün örnekleri çalışılabilen 28 hastada her iki örnek arasında  hs-CRP ve kalprotektin düzeyleri açısından istatistiksel anlamlı fark yoktu ancak 7. gün düzeyleri daha düşüktü. TARC çalışmasında ise yine 1. ve 7. gün arasında istatistiksel anlamlı fark yoktu ancak 7. gün düzeyleri daha yüksekti. Kalprotektin, hs-CRP ve TARC düzeyleri 20 MPE ve 2 SCAR'lı hasta arasında karşılaştırıldığında, muhtemelen SCAR olgu sayısının çok düşük olmasına bağlı olarak, istatistiksel anlamlı fark bulunmadı ancak hs-CRP düzeyleri her iki örneklem gününde de SCAR'lı olgularda MPE'e göre daha yüksek buna karşılık kalprotektin düzeyleri MPE'li hastalarda SCAR'lı olgulara göre daha yüksek bulundu. Reaksiyon sırasında akut enfeksiyonu olan hastalar ile enfeksiyonu olmayan hastalar karşılaştırıldığında eozinofil, sedimentasyon, CRP, ANS/ALS, kalprotektin, hs-CRP ve TARC arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmadı ancak enfeksiyonu olan hastalarda tüm biyobelirteçler, enfeksiyonu olmayanlara göre daha yüksekti. 
Sonuç olarak; Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatri servislerinde yatan çocuk hastalarda yıllık İADR insidans hızı gelişmiş ülkelerde saptanan hızlardan düşük bulunmuş ve ağır ilaç alerjilerinin nadir olduğunu ortaya koymuştur. Reaksiyonun erken döneminde bakılan hs-CRP, kalprotektin ve TARC düzeylerinin yüksek olmasının İADR gelişimini öngörmede başarılı biyobelirteçler olabileceği ancak eşlik eden enfeksiyonların da bu düzeyleri etkileyebileceği sonucuna varılmıştır.

Anahtar Kelimeler: ilaç aşırı duyarlılık reaksiyonu, insidans, biyobelirteç, kalprotektin, hs-CRP, TARC

Abstract:
Along with the rapid expansion in the global drug consumption rates, drug hypersensitivity reactions (DHR) are increasingly seenboth in hospitalized patients and outpatients. There is no reported study that examined the prospective incidence rate of DHR in hospitaized children in Turkey. On the other hand, the role of biomarkers in predicition and prognosis of DHR is gaining importance in the last few years. In our study, we aimed to determine the incidence of DHR in children hospitalized in pediatric wards of  our hospital, the clinical characteristics of reactions, the involved drugs and the relationship between  selected biomarkers', namely; high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), S100A8/A9 (calprotectin) and Thymus and activation-regulated chemokine (TARC), levels and the clinical characteristics and prognosis. Drug hypersensitivity development was prospectively tracked by daily visits in all hospitalized pediatric patients between 01.05.2022- 01.05.2023 in Mersin University Hospital pediatric wards and  all DHRs were recorded and followed up. On the 1st and 7th day of the reaction, blood samples for hs-CRP, calprotectin and TARC were taken from the patients and their levels were measured in the serum. 
A total of 62 reactions in 58 patients were encountered during prospective follow-up of one year. A total of 62 DHRs were observed in a total of 7330 hospitalized patients  in pediatric wards, resulting in an annual incidence rate of 8 per 1000 patient. The departments with the highest incidence of DHR development were pediatric intensive care, pediatric infection and general pediatrics. Although betalactams had the highest total number of reactions among 62 recorded reactions antiepileptics, chemotherapeutics and other antibiotics, had the first three highest incidence rates, respectively when the drug-specific incidence rates were calculated. Among a total of 7330 patients SCAR developed in two patients, giving an annual SCAR incidence rate of 0.27 per 1000 patients.The age of the patients ranged between 0.2 and 18 years, and the average age was 7.7 (7.79±5.30 years). When the phenotypes of DHRs were examined; 9.6% (n=6) had anaphylaxis, 32.2% (n=20) maculopapular eruption (MPE), 3% (n=2) severe cutaneous adverse reactions (SCAR), and 54.8% (n=34) had urticaria. There were concurrent infection findings in 42 of the patients with DHR, while there was no accompanying infection in 20 patients. When the demographic and clinical features of  0-12 years old and > 12 years old children, a significant difference was found only in terms of the diseases that caused hospitalization/treatment and the person who first noticed the reaction. 
The mean levels of serum hs-CRP, calprotectin and TARC levels taken at the first day of DHR were significantly higher than that of  healthy children, both for the entire patient group and also for  both immediate (IR) and non-immediate (NIR) type reactions when chronologically classified. The mean hs-CRP level of the NIRs was significiantly higher than the IRs. There was no significant difference between mean calprotectin and TARC levels of IRs and NIRs. When cases definitively proven by suitable testing  were compared to other groups separately, it was found that calprotectin and TARC levels were significantly higher than healthy patients, but there was no significant difference in terms of hs-CRP levels. Blood absolute neutrophil/lymphocyte ratios (ANC/ALC) did not show any significant difference between groups.
In 28 patients whose first and 7th day samples could be studied, there was no statistically significant difference in hs-CRP and calprotectin levels between the two samples, but the 7th day levels were quite lower than the first day levels. In the TARC study, there was no statistically significant difference between the 1st and 7th days, but the 7th day levels were higher. When calprotectin, hs-CRP and TARC levels were compared between 20 MPE and 2 SCAR patients, no statistically significant differences were found, probably due to small number of SCAR cases, but hs-CRP levels were rather higher in SCAR cases than in MPE on both sampling points, whereas calprotectin levels were somewhat higher in MPE than in SCAR cases. When patients with acute infections during the reaction were compared to patients without infection, no statistically significant differences were detected between eosinophil, sedimentation, CRP, absolute ANC/ALC, calprotectin, hs-CRP and TARC levels, but all biomarkers were  higher in patients with infection than in those without infection.
In conclusion; the annual DHR incidence rate in all pediatric patients hospitalized in Mersin University Faculty of Medicine Pediatrics wards was found to be lower than the rates found in developed countries and severe reactions were rare. It was also shown that  high hs-CRP, calprotectin and TARC levels measured in the early period of the reaction may be successful biomarkers in predicting the development of DHR, but accompanying infections may also affect the levels.

Keywords: drug hypersensitivity reaction, incidence, , biomarkers, calprotectin, hs-CRP, TARC