Ailevi akdeniz ateşi hastalığında genotip fenotip ilişkileri
Genotype phenotype correlations in familial mediterranean fever
Yazar: ELİF YOSUNKAYA FENERCİ
Danışman: PROF.DR. AYŞE NUR BUYRU
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2007
Konu: Moleküler Tıp = Molecular Medicine ; Romatoloji = Rheumatology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Türk toplumunda sık gözlenen, Ailevi Akdeniz Ateşi, akut serözit bulgularının bulunduğu, kısa süreli ataklarla seyreden bir hastalıktır. Atakların sıklık, süre gibi özellikleri ile gözlenen klinik bulgular, hastalar ve aynı hastanın atakları arasında değişkenlik gösterir. MEFV genotipinin yanısıra, çevresel etmen, epigenetik mekanizma veya değiştirici rolü olan başka genlerin, hastalık fenotipine etki ettiği ileri sürülmüştür. Hastalık tablosuna hakim olan belirtiler, inflamasyon zincirindeki problemlerden kaynaklanmaktadır. MEFV gen mutasyonları sonucu oluşan anormal pirinin, kriyopirin işlevini baskılamadığı ve inflamasyonu tetiklediği anlaşılmıştır.Çalışmamız kapsamında, MEFV gen mutasyonlarının incelenmesi için gönderilen 192 kişinin genotipleriyle, fenotipik özellikleri arasındaki bağlantı ve kriyopirinopatilerden sorumlu, CIAS1 gen mutasyonlarını araştırmayı amaçladık.Rutin çalışılan MEFV gen mutasyonları dışında, MEFV geninin 10. ekson 5' ucunun dizilemesi yapılarak, başka dizi varyantlarının varlığı da incelendi. Bir hastada, MEFV gen mutasyonlarının toplandığı veri tabanında bulunmayan, yeni V734G dizi varyantı bulundu. Ayrıca, 6 MEFV mutasyon taşıyıcısının, CIAS1 geninde PZR-RFLP yöntemiyle V200M ve L307P mutasyonları belirlendi.Çalışma grubundakilerin, MEFV ve CIAS1 genotipleriyle, demografik, klinik ve laboratuar bulgularından oluşan fenotipleri karşılaştırıldığında, 30 kadar parametre ile çeşitli mutasyonlar arasında, istatistiksel olarak anlamlı bağlantılar kuruldu.Çalışmamızın sonucunda, tek gen kalıtımı göstermesine rağmen, AAA tablosunda yalnızca MEFV gen mutasyonlarının değil, başka etmenlerin de rol oynadığı görüşünü destekleyen veriler elde edildi. Bundan hareketle- iddialı bir görüş olmakla beraber- klasik Mendelyen kalıtıma farklı bir bakış açısı getirilebilir. AAA hastalığında CIAS1 mutasyonları gibi, eğer beklenmedik farklı gen mutasyonları, ilişkilendirilmedikleri otoinflamatuar hastalıkların fenotipine etki ediyorlarsa, fenotip-genotip ilişkilendirmelerini basite indirgeyen eski inanışlardan uzaklaşılması ve bu tip bağlantı çalışmalarına yeni boyutlar kazandırılması yerinde olacaktır.

Abstract:
Familial Mediterranean Fever, a common disease in Turkey, is characterized by short lasting acute serositic attacks. The frequency and duration of attacks and accompanying clinical features vary among patients and between the attacks of a patient. It is suggested that the phenotype is both affected by the genotype, and environmental factors, epigenetic mechanisms and other modifying genes. Symptoms are based on inflammation cascade problems. It is understood that abnormal pyrin, resulting from MEFV gene mutations, wouldn?t inhibit cryopyrin?s effect, so inflammation is triggered.In this study, we planned to examine the genotype-phenotype correlations and CIAS1 gene mutations responsible from cryopyrinopathies in 192 people, referred for MEFV mutation investigations. Additionally, sequencing of the 5? end of the 10th exon of the MEFV gene was performed. A novel V734G variant was identified in a person. Also, using PCR-RFLP, we detected V200M and L307P mutations of the CIAS1 gene in six people carrying MEFV mutations. The evaluation of the MEFV and CIAS1 genotypes, together with the phenotypes consisting of demographical, clinical and laboratory findings, resulted in statistically significant correlations between approximately 30 parameters and various mutations.In conclusion, our data supports the view that a number of factors other than MEFV gene mutations play important roles in the clinical picture of FMF. If different mutations in unassociated genes, such as CIAS1 mutations in FMF, affect phenotypes of autoinflammatory disorders, it would make sense that we should leave old beliefs simplifying genotype-phenotype correlations, instead add new dimensions for these kinds of association studies.