Merkezi olarak uygulanan glisil-glutamin'in septik şokta kan basıncı ve enflamatuvar yanıt üzerine etkilerinin araştırılması
Investigating the effects of central administration of glycylglutamine on blood pressure and inflammatory response during septic shock
Yazar: YUSUF BERKCAN YANAR
Danışman: PROF. DR. MUSTAFA SERTAÇ YILMAZ
Bursa Uludağ Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji = Infectious Diseases and Clinical Microbiology ; Nöroloji = Neurology
Dizin: Akut enfeksiyon = Acute infection ; Bakteriyel enfeksiyonlar = Bacterial infections ; Hipotansiyon = Hypotension ; Hipotansiyon-kontrollü = Hypotension-controlled ; Kan dolaşımı = Blood circulation ; Kardiyovasküler cerrahi girişimler = Cardiovascular surgical procedures ; Mikrocerrahi = Microsurgery

Özet:
Glisil Glutamin (Gly-Gln), merkezi sinir sisteminde ağırlıklı olarak komisural nükleusda bulunan POMC nöronları tarafından, ß-endorfin (1-31)'in son iki peptitinin enzimatik olarak kesilmesi sonucunda ortaya çıkan biyolojik olarak aktif bir dipeptittir. 
       Santral opioiderjik sistem dolaşım şoku sırasında aktive olarak kan basıncı düşüşüne katkı sağlamaktadır ve opioiderjik sistem antagonistlerinin kan basıncı düşüşünü engellediği veya zayıflattığı hem klinik hem de klinik öncesi, çeşitli çalışmalarda raporlanmıştır. Gly-Gln'nin dolaşım şokunda kan basıncı düşüşünü zayıflattığı ilk defa Owen ve arkadaşları tarafından 1997 yılında, hemorajik şok modeli üzerinde gösterilmiştir. 
       Gly-Gln'nin septik şok sırasında kan basıncı, organ hasarı veya enflamatuvar yanıt üzerindeki etkisi daha önceden araştırılmamıştır. Bu çalışmada, santral olarak uygulanan Gly-Gln'nin kan basıncı, enflamatuvar yanıt ve organ hasarı üzerine koruyucu etkileri araştırıldı.
       Sevofluranla anestezi altına alınan sıçanların; kan basıncı takibi ve kan örneklerinin toplanması için sol kommon karotis arterleri, santral ilaç enjeksiyonu için sol lateral ventrikülleri kanüle edildi. Septik şok benzeri hastalık tablosu oluşturmak için de çekal ligasyon ve insizyon (CLİ) operasyonu uygulandı. Kan örnekleri CLİ operasyonu öncesinde, operasyondan 1 ve 3 saat sonra toplandı. Gly-Gln uygulaması CLİ operasyonundan 1 saat sonra yapıldı. Kan basınçları 3 saat boyunca takip edildi ve 3. saatin sonunda hayvanlar termine edildi. 
       Santral Gly-Gln uygulaması CLİ tarafından tetiklenen kan basıncı düşüşünü azalttı, kalp atım hızı artışı üzerinde etki göstermedi. CLİ tarafından tetiklenen plazma IL-6 seviyelerindeki artışı zayıflattı, plazma TNF-alfa seviyelerindeki artışıysa azaltma eğilimi gösterdi. 
       Elde edilen bulgular sıçanlarda septik şok modelinde santral olarak uygulanan Gly-Gln'nin literatürde ilk defa kan basıncı düşüşünü zayıflattığı ve enflamatuvar cevabı düzenlediğini göstermektedir.

Anahtar kelimeler: Glisil glutamin, septik şok, kardiyovasküler sistem, enflamatuvar yanıt

Abstract:
Glycyl-glutamine (Gly-Gln) is a biologically active dipeptide predominantly found in the commissural nucleus of the central nervous system, derived from the enzymatic cleavage of the last two peptides of β-endorphin (1-31) by POMC neurons.
       The central opioidergic system becomes activated during circulatory shock, contributing to the decrease in blood pressure, and it has been reported in both clinical and preclinical studies that opioidergic system antagonists prevent or attenuate this blood pressure drop. The ability of Gly-Gln to attenuate the decrease in blood pressure during circulatory shock was first demonstrated by Owen and colleagues in 1997 using a hemorrhagic shock model.
       The effect of Gly-Gln on blood pressure, organ damage, or inflammatory response during septic shock has not been previously investigated. In this study, the protective effects of centrally administered Gly-Gln on blood pressure, inflammatory response, and organ damage were explored.
       Rats anesthetized with sevoflurane had their left common carotid arteries cannulated for blood pressure monitoring and blood sample collection, and their left lateral ventricles were cannulated for central drug administration. To induce a condition similar to septic shock, a cecal ligation and incision (CLI) procedure was performed. Blood samples were collected before the CLI operation, and 1 and 3 hours post-operation. Gly-Gln was administered 1 hour after the CLI operation. Blood pressures were monitored for 3 hours, and at the end of the 3rd hour, the animals were euthanized.
       Centrally administered Gly-Gln reduced the CLI-induced drop in blood pressure but had no effect on the increase in heart rate. It attenuated the increase in plasma IL-6 levels induced by CLI and showed a tendency to reduce the rise in plasma TNF-alpha levels.
       These findings indicate that centrally administered Gly-Gln attenuates the drop in blood pressure and modulates the inflammatory response in a septic shock model in rats.

Key Words: Glycly- Glutamine, septic shock, cardiovascular system, inflammatory response