Bazı yeni 2-(2,4-dihalojensübstitüeanilino)benzimidazol türevlerinin sentez, yapı aydınlatması ve candida türü mantarlara karşı antifungal ve stafilokoklara karşı antibakteriyel etkilerinin incelenmesi
Studies on the synthesis, structure elucidation of some novel 2-(2,4-di-halogen substituted anilino)benzimidazol derivatives and evaluation of their antifungal effects against candida species and antibacterial effects on staphylococ species
Yazar: ÇİĞDEM KARAASLAN
Danışman: PROF. DR. HAKAN GÖKER
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2008
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Bu çalışmada, ticari olmayan başlangıç maddelerinin sentezi literatürde önceden verilen yöntemler ile yapılmıştır. Başlangıç maddelerinden, 4,5-dibromo-o-fenilendiamin (2)' e, o-fenilendiaminin p-tolil-sülfonil klorür ile reaksiyonu (1) ve ardından sodyumasetat/ asetikasitli soğuk ortamda Br2 ilave edilmesi ve sonrasında konsantre sülfürik asitle hidroliz edilmesi sonucunda ulaşılmıştır. 3,6-Dikloro-o-fenilendiamin (3), 1,4-diklorobenzenin nitrolanması ve ardından Sn/SnCl2 ile redüklenmesi ile; 3,5-Dibromo-o-fenilendiamin (4) ise , 2,4-dibromo-6-nitroanilinin ılıman koşullarda Zn/asetik asit ile redüksiyonu ile elde edilmiştir. 2,3,4-trifloro-6-nitroanilin'in Sn/SnCl2 ile redüklenmesi ile de 3,4,5-Trifloro-o-fenilendiamin (5) sonuç ürününe ulaşılmıştır. 2-Nitroanilin'in sodyumasetat/ asetikasitli ortamda iyot mono klorür ile ısıtılması (6) ve ardından nitro grubunun redüksiyonu ile 4-iyodo-o-fenilendiamin (7)'e ulaşılmıştır. Diğer başlangıç maddelerinden 4-(imidazol-1-il)-o-fenilendiamin (9) ise 5-kloro-2-nitroanilin'in DMSO ve KOH varlığında imidazol ile reaksiyonu (8) ve sonrasında H2/Pd-C ile redüksiyonu sonucunda elde edilmiştir. Aynı redüksiyon yöntemiyle 4-amino-3-nitrobenzonitrilden, 3,4-diamino-benzonitril (10) bileşiğine de ulaşılmıştır. 5-kloro-2-merkapto-1,3-benzotiyazol bileşiği ise, sülfüril klorür ile 2,5-dikloro-1,3-benzotiyazol (11) türevine dönüştürülmüştür. 2-amino-4-klorofenolün, alkil ksantat oluşumu ile 2-merkapto-5-kloro-1,3-benzoksazol (12) türevi oluşturulmuş, ardından metilasyon ajanı kullanılarak 2-metilmerkapto-5-kloro-1,3-benzoksazol (13) bileşiği elde edilmiştir.Hedeflenen anilinobenzimidazol türevleri, 3 farklı yöntem kullanılarak sentezlenmiştir.1)CuCl kullanılarak N-(2-aminoaril)tiyoürelerin intramoleküler siklizasyon reaksiyonu sonucu 2-arilamino-1H-benzimidazollerin sentezi2)1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (EDC) polimeri varlığında siklizasyon3)2-kloro-1H-benzimidazol türevlerinin uygun aminlerle yüksek ısıda reaksiyonuBu reaksiyon dizininde, 13 ara ürün, 26' sı orijinal toplam 27 adet yeni kimyasal bileşik sentezlenmiştir.Elde edilen türevlerin saflık kontrolleri, ergime noktası, İTK ve RP-HPLC incelemeleri ile yapıldıktan sonra yapıları elementel analiz, 1H-NMR, 13C-NMR, spektrumu ve Mass (ESI+) spektral verileriyle kanıtlanmıştır.Sentezlenen 14 - 40 kodlu bileşiklerin in vitro ortamda C. albicans ATCC 10231, C. krusei ATCC 6258, S .aureus ATCC 25923 ve S. aureus ATCC 43300 (Metisiline dirençli S. aureus = MRSA)'a karşı antimikrobiyal etkileri Disk Difüzyon Yöntemi kullanılarak test edilmiştir.Bileşiklerden C. albicans'a karşı en iyi aktivite 25, 28, 31 ve 38 no.lu bileşiklerde , C. krusei' e karşı en iyi aktivite sonuçları 28, 31 ve 38 no.lu bileşiklerde, S. aureus ve MRSA (metisilin rezistans S. Aureus' a) karşı da en iyi inhibitör etki sonuçları, 25, 28 ve 35 no.lu bileşiklerde görülmüş ve referans bileşik ampisilin'e en yakın değerleri vermiştir

Abstract:
In this study, uncommercial starting materials were prepared according to the literature methods. 4,5-Dibromo-o-phenylenediamine (2) was prepared by the acylation of o-phenylenediamine with p-tolyl-sulphonyl chloride, followed by adding bromine at 0-5oC, the final hydrolysation with concentrated H2SO4 resulted the compound. 3,6-Dichloro-o-phenylenediamine (3) was prepared by nitration of 1,4-dichlorobenzene and reduction of this compound with Sn/SnCl2. Reduction of 2,4-dibromo-6-nitroaniline by Zn/acetic acid gave 3,5-dibromo-o-phenylenediamine (4) in moderate condition. Similarly, 3,4,5-trifloro-o-phenylenediamine (5) was prepared by starting its nitro derivative. Heating of 2-nitroaniline with iodine monochloride in anhydrous sodium acetate /glacial acetic acid gave compound (6), which was reduced to 4-iodo-1,2-phenylenediamines (7). The 4-imidazol-1-yl-2-nitroaniline (8) was prepared by the reaction of 5-chloro-2-nitroaniline with imidazole in DMSO/KOH, reduction of this compound with Pd.C/H2 afforded 4-imidazol-1-yl-o-phenylendiamine (9). By using the same method 4-amino-3-nitro-benzonitrile was converted to 3,4-diamino-benzonitrile (10). 5-Chloro-2-mercapto-1,3-benzothiazole was converted to 2,5-dichloro-1,3-benzothiazole (11) by the reaction of sulphuryl chloride. 2-Mercapto-5-chloro-1,3-benzoxazole (12) was prepared by forming alkyl xanthate between the reaction of 2-amino-4-chlorophenol with CS2, then, methylation of this compound gave compound (13).The targeted anilinobenzimidazoles were synthesized using three different methods mentioned in below1) Synthesis of 2-N-(substituted)-aminobenzimidazoles utilizing CuCl-promoted intramolecular cyclization of N-(2-aminoaryl)thioureas2) Cyclization, by using EDC polymer3) By heating the appropriate 2-chlorobenzimidazoles with 2,4-difluoro- aniline at high temperatureA series of 40 compounds (13 known intermediates and novel 26 final compounds) was prepared in this study. The purity of these compounds were checked with their melting points, TLC and tR retentation times in reverse phase HPLC. The chemical structure of the compounds were elucidated with their 1H-NMR, 13C-NMR and Mass (ESI+) spectral data and their elementel analysisThe in vitro antimicrobial activity of the synthesized compounds against C. albicans ATCC 10231, C. krusei ATCC 6258, S. aureus ATCC 25923 and S. aureus (MRSA) were evaluated by the Disc Diffusion Techniques. While compounds 25, 28, 31 and 38 have potent inhibitory activity against C. albicans, compounds 28, 31 and 38 have exhibited important activity against C. krusei. The best inhibitory activity against S. aureus and MRSA was seen by the compounds 25, 28 and 35.