Manyetik nanopartikül katkılı kalsiyum kanal blokerlerinin üretimi ve karakterizasyonu
Production and characterization of magnetic nanoparticle doped calcium channel blockers
Yazar: SÜMEYRA CAN
Danışman: PROF. DR. ÖZLEM BARIŞ ; PROF. DR. MEHMET ÇINAR
Atatürk Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Nanobilim ve Nanoteknoloji Ana Bilim Dalı / Nanobilim ve Nanomühendislik Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Bilim ve Teknoloji = Science and Technology ; Biyoteknoloji = Biotechnology

Özet:
Amaç: Bu tez çalışması iki aşamadan oluşmaktadır. Birinci aşamayı çeşitli hastalıklarda uygulama potansiyelleri bulunan üç ayrı kalsiyum kanal blokeri grubuna ait diltiazem, verapamil ve nikardipin ilaç molekülünün karakterizasyonunun gerçekleştirilmesi, yapısal özelliklerinin Yoğunluk Fonksiyonel Teori (DFT) kullanılarak hesaplanması sonrasında deneysel ve teorik olarak karşılaştırılması oluşturmaktadır. İkinci aşamada ise Fe3O4 manyetik nanopartiküller sentezlendikten sonra doğal ve sentetik polimerler ile kaplanarak elde edilen nano yapılara ilaç molekülleri yüklenerek ilaç salım ve tutum potansiyellerinin belirlenmesi amaçlanmıştır.
Yöntem: İlaç moleküllerinin spektroskopik özelliklerini belirlemek için Gaussian 09 programı ve GaussView 5.0 arayüz kullanılmıştır. Fe3O4 nanopartiküller solvotermal yöntem ile sentezlendikten sonra nanopartiküllerin karakterizasyonu HR-TEM, XRD, ZetaSizer, DLS, PPMS teknikleri ile analiz edilmiştir. Bu işlemden sonra Fe3O4/polimer/ilaç nanoyapılar hazırlanmıştır. Bu nanoyapıların karakterizasyon işlemi TEM, XRD ve FT-IR teknikleri ile belirlenmiştir. İlaç salım çalışmaları için fosfat tampon (pH 7.4) diyaliz ortamları hazırlanarak belirlenen aralıklarda ortamdan numuneler alınmıştır. Elde edilen numuneler UV-Vis spektrofotometresi kullanılarak ölçülmüştür.
Bulgular: İzole diltiazem, verapamil ve nikardipin molekülleri için vakum koşullarında yapılan DFT çalışmalarının deneysel verileri desteklediği belirlendi. Fe3O4 boyutu DLS ile 134 nm, HR-TEM görüntüleri kullanılarak hesaplanan boyut ise 7 nm olarak ölçüldü. Manyetik nanopartiküller XRD ile analiz edildiğinde yüksek saflıkta oldukları, PPMS sonuçlarının ise yapıların doygunluk mıknatıslanmasının literatür ile uyumlu olduğu belirlendi. Fe3O4 polimerler ile kaplandıktan sonra 3 ilaç molekülünün yüklenmesiyle 6 farklı yapı elde edildi. FT-IR tekniğiyle sabit materyallerin (Fe3O4/polimer) ilaç moleküllerini içerdiği belirlendi. Diyaliz membran içerisine yerleştirilen nanoyapılarda ilk 6 saatte hızlı salım gerçekleşti. Daha sonra 6. ve 24. saat aralığında ilaçlar membrandan geçerek sabit materyale tekrar bağlandı. Bu durum salım ve bağlanma bir dengeye ulaşıncaya kadar devam ederek 24. saatte salım işlemi ~ %100'e ulaştı.
Sonuç: Deneysel ve hesaplamalı veriler karşılaştırıldığında DFT'nin anlamlı ve güvenilir sonuçlar verdiği görüldü. İlaç molekülleri sabit materyallere yüklendiğinde bu materyallerin hem salıma hem de bağlanmaya uygun nano yapılar olduğu kanısına varıldı.
Anahtar Kelimeler: DFT, diltiazem, kalsiyum kanal blokerleri, kontrollü ilaç salım sistemleri, nanopartikül, nikardipin, verapamil

Abstract:
Purpose: This thesis has two phases. The first stage consists of characterization of the drug molecules of diltiazem, verapamil and nicardipine, which belong to three separate groups of calcium channel blockers with potential application in various diseases, and their structural properties are calculated using Density Functional Theory (DFT) and then compared experimentally and theoretically. In the second stage, after synthesizing Fe3O4 magnetic nanoparticles, it was aimed to determine their drug release and retention potential by coating them with natural and synthetic polymers and loading drug molecules into the resulting nanostructures.
Methods: Gaussian 09 program and GaussView 5.0 interface were used to determine the spectroscopic properties of drug molecules. After Fe3O4 nanoparticles were synthesized by the solvothermal method, the characterization of the nanoparticles was analyzed by HR-TEM, XRD, ZetaSizer, DLS, PPMS techniques. After this process, Fe3O4/polymer/drug nanostructures were prepared. The characterization process of these nanostructures was determined by TEM, XRD and FT-IR techniques. For drug release studies, phosphate buffer (pH 7.4) dialysis media were prepared and samples were taken from the environment at specified intervals. The obtained samples were measured using a UV-Vis spectrophotometer. 
Findings: It was determined that DFT studies performed under vacuum conditions for isolated diltiazem, verapamil and nicardipine molecules supported the experimental data. The size of Fe3O4 was measured as 134 nm by DLS, and the size calculated using HR-TEM images was 7 nm. When the magnetic nanoparticles were analyzed by XRD, it was determined that they were of high purity, and the PPMS results showed that the saturation magnetization of the structures was compatible with the literature. After coating with Fe3O4 polymers, 6 different structures were obtained by loading 3 drug molecules. Using the FT-IR technique, it was determined that the fixed materials (Fe3O4/polymer) contained drug molecules. Rapid release occurred in the first 6 hours of the nanostructures placed in the dialysis membrane. Then, between the 6th and 24th hours, the drugs passed through the membrane and were re-bound to the fixed material. This continued until the release and binding reached an equilibrium, and the release reached ~100% at the 24th hour.
Conclusion: When experimental and computational data were compared, it was seen that DFT gave meaningful and reliable results. When drug molecules were loaded onto fixed materials, it was concluded that these materials were nanostructures suitable for both release and binding.
Keywords: DFT, diltiazem, calcium channel blockers, controlled drug release systems, nanoparticle, nicardipine, verapamil