Sessiz heterozigot, birleşik heterozigot ve homozigot MEFV (Mediterranean Fever) gen mutasyonu taşıyıcı çocuklarda klinik ve subklinik inflamasyon bulguları: Ne zaman tedavi edelim?
Clinical and subclinical inflammation in children carrying silent heterozygous , compound heterozygous and homozygous MEFV mutations: When these patients will receive treatment?
Yazar: AYDIN ESEN
Danışman: PROF. DR. ZÜBEYDE GÜNDÜZ
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Amaç: Çalışmanın amacı sessiz homozigot, sessiz birleşik heterozigot ve sessiz heterozigot MEFV mutasyonu taşıyan çocuklarda klinik ve subklinik inflamasyon bulgularının araştırılması ve bu hastalardan hangilerinin ne zaman tedavi edilmesi gereğini belirlemektir. 
Hastalar ve Yöntem: Çalışmaya Haziran 2013-Temmuz 2014 tarihleri arasında Erciyes Üniversitesi Tıp fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Romatoloji Bilim Dalı'nda AAA tanısı konulmuş, takip ve tedavileri devam eden 86 çocuk ile bu çocukların kardeşleri olan 78 çocuk olmak üzere toplam 164 çocuk dâhil edildi. AAA tanılı hastalar Grup 1 ve onların kardeşleri Grup 2 olarak kabul edildi. Herhangi bir sistemik ve/veya kronik hastalığı olan çocuklar çalışma dışı bırakıldı. Tüm çocuklara 21 sorudan oluşan ve AAA belirtisi olabilecek belirtileri içeren bir anket uygulandı, klinik yönden değerlendirildi ve MEFV gen mutasyonu analizi yapıldı. Beyaz küre (BK), eritrosit sedimantasyon hızı (ESH),  C-reaktif protein (CRP), serum amiloid A (SAA) ve S100A12 düzeyleri ölçüldü. Klinik bulgular,  akut faz reaktanları ve S100A12 düzeyleri ile MEFV mutasyonu taşıyıcılığı arasındaki ilişki araştırıldı.
Bulgular: Tüm çocukların 52'sinde (%31.7) homozigot, 52'sinde (%31.7) birleşik heterozigot ve 49'unda (%29.8) heterozigot MEFV mutasyonu saptandı. Her iki alelde mutasyonu olan çocuklarda ateş ve kas ağrısı (her iki değişken için p=0.01), homozigot mutasyonu olan çocuklarda eklem ağrısı ve egzersiz sonrası bacak ağrısı (her iki değişken için p<0.0)  daha fazla idi. ESH ve CRP değerleri Grup 1' de Grup 2'den daha yüksek bulundu (p<0.05). Buna karşılık Grup 2'de SAA ve S100A12 değerleri daha yüksek olma eğiliminde idi. Gruplar MEFV mutasyonu durumuna göre değerlendirildiğinde Grup 1'de homozigot mutasyonu olanlarda ESH düzeyleri (p=0.01), Grup 2'de homozigot mutasyonu olanlarda ESH ve CRP düzeyleri (sırasıyla p=0.00 ve p<0.01) daha yüksek bulundu. SAA ve S100A12 düzeyleri arasında anlamlı pozitif ilişki tespit edildi. SAA ve S100A12 ortanca değerleri sırasıyla 1.07 µg/ml ve 241.50 ng/ml bulundu. Grup 2'de MEFV mutasyonu olan çocuklarda SAA ve S100A12 değerlerinde istatistiksel anlamı olmayan yükseklik saptandı. Yine Grup 2'de MEFV gen mutasyonu olan çocuklarda serözit belirtileri ve kas-iskelet şikayetleri daha fazla idi (sırasıyla p <0.05 ve p=0.00) ve M694V mutasyonu taşıyanlarda serözit beliritlerinin 1.02 kat daha fazla olduğu görüldü. 
Sonuç: Homozigot MEFV mutasyonu taşıyıcılarda, klinik ve subklinik inflamasyon varlığını destekleyen akut faz reaktanlarında artış görülmektedir. Bu çocuklarda SAA düzeyinin subklinik infalamasyonun varlığının iyi bir göstergesi olduğunu düşünüyoruz. Ateş, serözit belirtileri ve kas iskelet sistemi belirtileri olan çocuklarda, özellikle homozigot MEFV gen mutasyonu varlığında, tipik atakları olmasa bile kolşisin tedavisinin düşünülmesi gerektiği kanısındayız.

Abstract:
Aim: The aim of the study is to investigate clinical and subclinical inflammation in children carrying silent homozygous, silent compound heterozygous, silent heterozygous MEFV mutations and determine when these patients will receive treatment. 
Patients and methods: The study covers 86 children who were diagnosed with FMF at Pediatric Rheumatology Department in Erciyes University Medical Faculty Pediatric Health and Disease Department between June 2013-July 2014 and their siblings 78 children, total 164 children includes the study. FMF diagnosed patients constituted Group 1 and their siblings constituted Group 2. Children who carried systemic and/or chronic diseases were excluded from the study. All children have been given a questionnaire containing 21 questions, closely related to the  symptoms may of FMF. They were evaluated clinically and MEFV gene mutation analysis was done. White blood cell (WBC), erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein (CRP), serum amyloid A (SAA) and S100A12 levels were measured. The correlation between clinical findings, acute phase reactants, S100A12 levels and carriers of MEFV mutations was explored.
Results: 52 children were found to have homozygotes (31.7%), 52 were found to have compound heterozygous (31.7%) and 49 (29.8%)  were found to have heterozygous MEFV mutation. Children who have mutations in both alleles suffered more from fever and muscle pain (p = 0.01 for both variable), children with homozygous mutations suffered from joint pain and leg pain after exercise (for both variables p <0.0).  ESR and CRP levels were higher in Group 1 than Group 2 (p <0.05). Group 2 also had higher SAA and S100A12 values. When the groups were evaluated according to MEFV mutation status, in Group 1 ESR levels (p = 0.01) were higher in children with homozygous mutations, in Group 2 ESR and CRP levels (p = 0.00 and p <0.01) were significantly higher in children with homozygous mutation in. There was a significant positive correlation between SAA and S100A12 levels. SAA and S100A12 median values were respectively 1.07 µg/ml and 241.50 ng/ml. In Group 2, statistically an insignificant increase appeared in SAA and S100A12 values in children with MEFV mutations. In Group 2, in children with MEFV gene mutation, it was revealed that, serositis symptoms and musculoskeletal symptoms were higher (respectively p <0.05 and p = 0.00) and in those who carried M694V mutation, serositis symptoms was found to be 1.02 times more. 
Conclusion: Our findings reveal that there is an increase in the acute phase reactants which support clinical and subclinical inflammation in homozygous MEFV mutation carriers. In these children, we think that SAA levels are good indicator of the presence of subclinical inflammatory process. Who have fever, serositis symptoms and musculoskeletal symptoms in children, especially presence of homozygous MEFV gene mutation, even if there has no typical attacks, we believe that the colchicine treatment should be considered.