Yeni piperazin-dihidrofuran bileşiklerinin sentezi ve asetilkolinesteraz inhibisyonlarının incelenmesi
Synthesis and investigation of acetylcholinesterase inhibitions of new piperazine-dihydrofuran compounds
Yazar: SAİT SARI
Danışman: PROF. DR. MEHMET YILMAZ
Kocaeli Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Organik Kimya Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Kimya = Chemistry
Dizin: Asetilkolinesteraz = Acetylcholinesterase ; Dihidrofuran = Dihydrofuran ; Moleküler modelleme = Molecular modeling ; Piperazin = Piperazine

Özet:
İlaç kimyasında "ayrıcalıklı yapı" olarak adlandırılan ve piyasada bulunan bir çok ilaç aktif maddesinin yapısında bulunan piperazin türevleri ilaç kimyası için oldukça önemli bir bileşik sınıfıdır. Dihidrofuranlar ise doğal ürün ekstraktlarında bolca bulunmaları ve sentetik açıdan önemleri sayesinde sentez ve ilaç kimyasında oldukça ilgi görmüş bir bileşik sınıfıdır.
Bu tez çalışmasında piperazin-dihidrofuran bileşikleri, doymamış piperazin türevleri 8a-r'nin, dimedon (9a), etilasetoasetat (9b) ve asetilaseton (9c) ile Mn(OAc)3 aracılığında radikalik katılma ve halkalaşma reaksiyonları kullanılarak literatürde ilk kez sentezlendi. Elde edilen bu bileşiklerin yapıları 1HNMR, 13CNMR, FTIR ve HRMS metodları ile aydınlatıldı. Sentezlenen bu bileşiklerin in vitro Ellman metodu ile asetilkolinesteraz (AChE) enzim inhibisyonları incelendi. Ayrıca bu bileşiklerin AChE aktif bölgesi ile etkileşimleri moleküler yanaştırma simülasyonu yöntemi kullanılarak araştırıldı. Son olarak da ADME hesaplamaları ile ilaç benzerlikleri incelendi ve ilaç olma potansiyelleri araştırıldı.
Elde edilen bu yeni bileşiklerin daha önce sentezi ve enzim çalışmalarının gerçekleştirilmemiş olması bu yapıların sentez ve AChE enzim inhibisyonu araştırmalarının literatüre ve ilaç kimyasına önemli katkılar sağlayacağı düşünülmektedir.

Abstract:
Piperazine derivatives, which are called "privileged structures" in pharmaceutical chemistry and are found in the structure of many active pharmaceutical ingredients on the market, are a very important compound class for pharmaceutical chemistry. Dihydrofurans are a class of compounds that have received much attention in synthesis and pharmaceutical chemistry, thanks to their abundance in natural product extracts and their synthetic importance.
In this thesis study, piperazine-dihydrofuran compounds were synthesized for the first time in the literature using Mn(OAc)3 mediated radical addition and cyclization reactions of unsaturated piperazine derivatives 8a-r with dimedone (9a), ethylacetoacetate (9b) and acetylacetone (9c). The structures of these compounds were elucidated by 1HNMR, 13CNMR, FTIR and HRMS methods. Acetylcholinesterase (AChE) enzyme inhibition of these synthesized compounds was examined by in vitro Ellman method. Additionally, the interactions of these compounds with the AChE active site were investigated by molecular docking method. Finally, drug similarities were examined with ADME calculations and their potential for becoming drug molecules were investigated.
Since the synthesis and enzyme studies of these new compounds have not been carried out before, it is thought that the synthesis of these structures and AChE enzyme inhibition research will make significant contributions to the literature and pharmaceutical chemistry.