Sıçanlarda adriyamisin ile oluşturulan kalp iskemisi üzerine karnozinin koruyucu etkisinin incelenmesi
Protective effect of carnosine against adriamycin-induced cardiac ischemia in rats
Yazar: KALENDER ÖZDOĞAN
Danışman: PROF. DR. NURCAN DURSUN
Erciyes Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Fizyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2009
Konu: Fizyoloji = Physiology

Özet:
Adriyamisin (ADR) çoğu insan kanserlerinin kemoterapisinde sıklıkla kullanılan bir antrasiklin antibiyotiğidir. Bu ilacın kullanımı doza bağlı kardiyotoksisiteden dolayı sınırlandırılmıştır. Reaktif oksijen türlerinin, adriyamisinin toksisitesinde büyük bir faktör olduğu varsayılmaktadır. Karnozin, enzimatik olmayan doğal bir antioksidandır. Antioksidan karnozinin, reaktif oksijen türlerini etkisiz hale getirici, süperoksit ve hidroksil radikallerini temizleyici ve metalleri okside olmadan önce şelatlayıcı özelliği vardır.Bu çalışmada, sıçanlarda adriyamisin tarafından oluşturulan akut kardiyak toksisite üzerine biyolojik bir antioksidan olan karnozinin etkisinin araştırılması amaçlandı.Deney planında 4 grup oluşturuldu. Kontrol (KONT, serum fizyolojik); karnozin [KAR, 10 mg/kg/gün intravenöz (i.v.)], sadece adriyamisin (ADR, toplam 16 mg/kg, i.v.); karnozin (10 mg/kg/gün, i.v.) ile adriyamisinin (ADR, toplam 16 mg/kg/gün, i.v., KAR+ADR) birlikte verildiği grup. Karnozin, adriyamsinle muameleden bir hafta önce ve sonraki 1 hafta boyunca adriyamisinle birlikte verildi (İkişer gün arayla dört defa) . Sıçanlar ADR verilmesinden 24 saat sonra anestezi edildi. Kan örnekleri, plazma kardiyak hasar belirleyicilerinin; Kreatin kinaz (CK), Laktat dehidrogenaz (LDH), Aspartat aminotransferaz (AST), Alanin aminotransferaz (ALT), Malondialdehit (MDA) tarafından lipid peroksidasyonu ve plazma antioksidan enzimleri; Glutatyon peroksidaz (GSH-Px), Süperoksit dismutaz (SOD), Katalaz (CAT) ölçümü için toplandı. Sıçanların kalpleri hemodinamik çalışmalar ve EKG kayıtları için otopsiyle alındı.Adriyamisin, belirgin bir şekilde kardiyotoksik etki oluşturmuş olup bunlar; hemodinamik değişiklikler (azalmış LVDP, ? dP/dt), EKG değişiklikleri (artmış ST ve R-R intervalleri), biyokimyasal plazma kardiyak hasar belirleyicilerindeki değişiklikler (artmış CK, LDH, AST, ALT), plazma antioksidan aktivite değişiklikleri (azalmış SOD, GSH-Px, CAT aktivitesi) ve lipit peroksidasyonuna (artmış MDA) neden olmuştur. Adriyamisinin neden olduğu, LVDP, ±dP/dt, ST, R-R, Ramp, CK, LDH, AST, ALT değerlerindeki olumsuzluklar karnozin tarafından normal değerlerine yaklaştırılmıştır (artmış LVDP, ±dP/dt, p<0.001; azalmış ST, R-R, p<0.001; yükselmiş Ramp, p<0.001; azalmış CK, LDH, ALT, p<0.001; azalmış AST, p<0.01; artmış SOD, GSH-Px, CAT, p<0.01; azalmış MDA, p<0.01).Adriyamisinin oksidatif streste yaptığı artış, süperoksit dismutaz, glutatyon peroksidaz, katalaz gibi antioksidan enzim aktivasyon baskılayıcı etkisi ile oluşan kardiyotoksisite, karnozin ile engellenmiştirAnahtar kelimeler: Adriyamisin, Karnozin, Kardiyotoksisite, Langendorff, Antioksidan.

Abstract:
Adriamycin (ADR) is an anthracyline antibiotic, widely used in the chemotherapy of many human cancers. The use of this drug however, continues to be limited by its dose-related cardiotoxicity. Reactive oxygen species are hypothesized to be a major factor in the toxicity of adriamycin. Carnosine (CAR) is a non enzymatic natural antioxidant. The antioxidant effect of carnozine is related to its ability to inactivate reactive oxygens species, scavenger of hydroxyl and superoxide radicals and chelate prooxidant metals.The aim of this work was to investigate the effect of carnosine, a biological antioxidant, on the acut cardiac toxicity induced by adriamycin in rats.Experimental design consisted of four groups. Control (CONT, saline only); carnosine [CAR, 10 mg/kg/day intravenous (i.v.)], adriamycin (ADR, total 16 mg/kg, i.v.) alone; carnosine (10 mg/kg/day, i.v.) with adriamycin (ADR, total 16 mg/kg , i.v., CAR+ADR). Carnosine was given one week before adriamycin treatment and following one week with adriamycin treatment (4 mg/kg, 4 times). Rats were anasthetized, twenty four h after ADR. Blood samples were collected for analysis of plasma cardiac injury markers: creatine kinase (CK), lactate dehydrogenase (LDH), aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), measurment of lipid peroxidation by malondialdehyte (MDA) and plasma antioxidant enzymes: glutathione peroxidase (GSH-Px), Cu, Zn-superoxide dismutase (SOD) and catalase (CAT). Rats were then sacrificed and the heart was autopsied for hemodynamic study and ECG was recorded.Results showed that adriamycin produced evident cardiotoxic effects revealed by; hemodynamic changes (decreased LVDP, ? dP/dt), ECG changes (elevated ST and R-R intervals, decreased Ramp), biochemical plasma cardiac injury marker changes (increased CK, LDH, AST, ALT), plasma antioxidant enzymes activity changes, (decreased SOD, GSH-Px, CAT) and lipid peroxidation (elevated MDA) to the control and carnosine groups. Carnosine treatment led to significant attenuation of cardiotoxic effects of adriamycin (CAR+ADR) revealed by normalisation of the LVDP, ±dP/dt (elevated LVDP, ±dP/dt, p<0.001); ST, R-R (decreased ST, R-R, p<0.001), Ramp (elevated, p<0.001); CK, LDH, AST, ALT (decreased CK, LDH, ALT, p<0.001; AST, p<0.01), SOD, GSH-Px, CAT (elevated SOD, GSH-Px, CAT, p<0.01) and lipid peroxidation (decreased MDA, p<0.01).An increase in oxidative stress, SOD, GSH-Px, CAT inactivations by adriamycin cardiomyopathy were prevented by carnosine.Key words: Adriamycin, Carnosine, Cardiotoxicity, Langendorff, Antioxidant.