Otizm spektrum bozukluğunda hastalığın şiddeti, tekrarlayan davranışlar, sosyal içe çekilme ve gastrointestinal sistem belirtilerinin kalp hızı değişkenliği, kolesistokinin ve oksitosin düzeyi ile ilişkisi: Bir vaka kontrol çalışması
The association of disease severity, repetitive behaviours, social withdrawal, and gastrointestinal system symptoms with heart rate variability, cholecystokinin, and oxytocin level in autism spectrum disorder: A case-control study
Yazar: BERİRE ÇEKİN YILMAZ
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ SAMİYE ÇİLEM BİLGİNER
Karadeniz Teknik Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Gastrointestinal sistem = Gastrointestinal system ; Hastalık şiddeti indeksi = Severity of illness index ; Kalp hızı = Heart rate ; Kolesistokinin = Cholecystokinin ; Oksitosin = Oxytocin ; Otistik bozukluklar = Autistic disorder ; Otizm spektrum bozukluğu = Autism spectrum disorder

Özet:
Amaç: Bu çalışmada otizm spektrum bozukluğu (OSB) tanılı çocuklarda otonomik fonksiyonun ve olası otonomik disregülasyonun OSB klinik görünümü ile ilişkisinin incelenmesi hedeflenmiştir. Bu amaçla OSB tanılı çocuklarda, otonomik fonksiyonu yansıtan dinlenme halindeki kalp hızı değişkenliği (KHD) ve otonomik sinir sistemi ile yakından ilişkili oksitosin (OXT) ve kolesistokinin (CCK) nöropeptit hormonlarının otizm şiddeti, otizmde görülen sosyal disfonksiyon, tekrarlayıcı davranışlar ve gastrointestinal sistem (GIS) belirtileri ile ilişkisi incelenmiştir.
Yöntem: Çalışmanın örneklemi Eylül 2020 ile Şubat 2021 tarihleri arasında Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları polikliniğine başvuran, DSM-5 tanı kriterlerine göre otizm spektrum bozukluğu tanısı konmuş, herhangi bir akut veya kronik tıbbi hastalığı olmayan, 3-8 yaş arası 29 çocuk (1 kız, 28 erkek) ve Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları veya Genel Pediatri polikliniğine başvuran 3-8 yaş arası 31 sağlıklı çocuktan (2 kız, 29 erkek) oluşmuştur. Klinisyen tarafından ebeveynden bilgi alınarak ve klinik değerlendirme ile Sosyodemografik ve Klinik Veri Formu, Çocukluk Otizmi Derecelendirme Ölçeği (ÇODÖ), Okul Çağı Çocukları için Duygulanım Bozuklukları ve Şizofreni Görüşme Çizelgesi - Şimdi ve Yaşam Boyu Versiyonu - Türkçe Uyarlaması (ÇDŞG-ŞY-T) ve 6-Maddeli Gastrointestinal Şiddet Ölçeği (6-GŞÖ), ebeveyn tarafından ise Sorun Davranış Kontrol Listesi (SDKL) doldurulmuştur. Ardından 10 dakikalık bazal kalp hızı değişkenliği ölçümü yapılmıştır. Ölçüm sonrasında oksitosin ve kolesistokinin düzeyleri için hastadan biyokimya tüpüne 5 cc kan alınmış, çalışılana kadar -80°C'de saklanmak üzere Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı Laboratuvarı'na transferi sağlanmıştır. Elde edilen veriler, IBM SPSS 22 kullanılarak analiz edilmiştir.
	Bulgular: Tüm katılımcıların %91.1'i (n= 57) erkeklerden oluşup yaş ortalaması 64.68 ± 19.62 aydı. Vaka ve kontrol grubu arasında cinsiyet ve yaş açısından anlamlı bir fark yoktu. OSB tanılı çocukların %79.3'ü psikiyatrik eş tanıya sahipti. Kontrol grubunda yalnızca iki çocukta enürezis nokturna saptandı. 
	Bu çalışmada, bazal kalp hızı değişkenliği değerleri açısından OSB tanılı grup ile sağlıklı kontroller arasında anlamlı fark saptanmadı. OSB tanılı çocuklarda serum OXT seviyeleri sağlıklı kontrollere göre anlamlı düşük saptanırken (p< .001); serum CCK seviyeleri kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek tespit edildi (p< .001).  
	OSB tanılı grupta tekrarlayıcı davranış şiddeti ile bazal KHD değerleri, serum OXT ve CCK seviyeleri arasında herhangi bir ilişki tespit edilmedi. Öte yandan; bu grupta sempatik baskınlığı gösteren LF/HF oranının ÇODÖ toplam puanları ile pozitif yönlü ilişki (r= .502 p= .006), parasempatik baskınlığı gösteren HF değerinin ise negatif yönlü ilişki gösterdiği (r= -.379 p= .043) tespit edildi. LF/HF oranı ve SDKL sosyal içe çekilme alt ölçek puanları arasında pozitif yönlü sınırda korelasyon (r= .365 p= .052) saptandı. Ek olarak OXT seviyeleri; ÇODÖ toplam (r= .383 p= .040), SDKL sosyal içe çekilme alt ölçek (r= .477 p= .009) ve GŞÖ şişkinlik skorları (r= .438 p= .017) ile pozitif yönlü ilişki gösterdi. CCK seviyeleri ile ÇODÖ toplam puanları arasında bir ilişki görülmezken (p= .200), CCK ve SDKL sosyal içe çekilme skorları (r= .417 p= .024) pozitif yönlü ilişki gösterdi. Ayrıca, CCK seviyeleri GŞÖ ishal skorları ile negatif yönlü ilişki gösterdi (r= -.390 p= .036). 
	Bu çalışmada otonomik fonksiyon göstergeleri olarak incelenen KHD değerleri, serum OXT ve CCK seviyeleri arasında herhangi bir ilişkiye rastlanmadı. Ancak, KHD'nin sempatik baskınlığı yansıtan LF değeri ile CCK seviyeleri arasında eş tanı varlığı kontrol edildikten sonra pozitif yönlü ilişki saptandı (r= .404 p= .033). 
	Sonuç: Sonuç olarak, bu çalışmada otonomik fonksiyon göstergeleri olarak kullandığımız KHD değerleri açısından OSB tanılı grup ile kontrol grubu arasında bir fark bulunmazken, OSB grubunda serum OXT seviyelerinin kontrol grubuna göre düşük, serum CCK seviyelerinin yüksek olduğu saptanmıştır.
	OSB tanılı grupta hastalık şiddeti ve sosyal içe çekilme semptomlarındaki bozulma arttıkça sempatik baskınlığı yansıtan KHD değerinin arttığı, aynı zamanda OXT seviyesinin de paradoksal olarak arttığı gösterilmiştir. OSB hastalık şiddeti ile CCK seviyeleri arasında bir ilişki olmadığı; ancak, CCK seviyesi arttıkça OSB'nin çekirdek belirtisi olan sosyal içe çekilme semptomlarındaki bozulmanın arttığı bulunmuştur.
	Bu çalışmada otonomik sistem belirteci olarak kabul edilebilecek KHD değerleri, OXT ve CCK seviyeleri arasında bir ilişki bulunmadığı; ancak eş tanı varlığı kontrol edildiğinde KHD'nin sempatik baskınlık değeri ile CCK arasında pozitif ilişki olduğu saptanmıştır. Ayrıca otonomik sistemin bir parçası kabul edilen enterik sisteme ilişkin GIS semptomları ile KHD değerleri arasında ilişki bulunmadığı görülmüş, OXT ve CCK seviyeleri açısından ise elde edilen sonuçları destekleyecek geniş örneklemli yeni araştırmalara ihtiyaç olduğu düşünülmüştür. 
	Sonuç olarak bu çalışma, OSB tanılı çocuklarda otonomik disfonksiyon hipotezini desteklemekte olup OSB semptomatolojisi ile CCK seviyeleri arasındaki ilişkinin gösterildiği ilk çalışmadır. Hastalarımıza eşlik eden tanı gruplarındaki CCK seviyelerinin ve CCK'nin OSB tedavisindeki potansiyel rolünün araştırıldığı yeni çalışmalara ihtiyaç vardır. 
	Anahtar Kelimeler: otizm spektrum bozukluğu, otonomik disregülasyon, kalp hızı değişkenliği, oksitosin, kolesistokinin

Abstract:
Objective: This study aimed to examine the relationship of autonomic function and possible autonomic dysregulation with the clinical presentation of autism spectrum disorder (ASD) in children with ASD. For this purpose, resting heart rate variability (HRV) reflecting autonomic function and neuropeptide hormones closely related to the autonomic nervous system, oxytocin (OXT) and cholecystokinin (CCK), were explored in children diagnosed with ASD to discover their relations to autism severity, social dysfunction, repetitive behaviours, and gastrointestinal system (GIS) symptoms seen in autism.
Method: The sample of the study was included 29 children (1 girl, 28 boys) without any acute or chronic medical illness, who aged 3-8 years, diagnosed with autism spectrum disorder according to DSM-5 diagnostic criteria and who applied to Karadeniz Technical University Faculty of Medicine Child and Adolescent Psychiatry outpatient clinic between the dates of September 2020 and February 2021 and it consisted of 31 healthy children (2 girls, 29 boys) aged 3-8 years who applied to Karadeniz Technical University Faculty of Medicine Child and Adolescent Psychiatry or General Pediatrics outpatient clinic between the exact dates. The Sociodemographic and Clinical Data Form, Childhood Autism Rating Scale (CARS), Kiddie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children - Present and Lifetime Version – Turkish Adaptation (K-SADS-PL-T) and the 6-Item Gastrointestinal Severity Scale (6-GSI) were filled in by obtaining information from the parents and with clinical evaluation by the clinician, and the parents completed the Aberrant Behaviour Checklist (ABC). A 10-minute baseline heart rate variability measurement was then made. After the measurement, 5 cc of blood was taken from the patient to the biochemistry tube for the serum levels of oxytocin and cholecystokinin, and it was transferred to the Medical Biochemistry Department Laboratory to be stored at -80°C until analyzed. The obtained data were analyzed using IBM SPSS 22.
Results: Of all participants, 91.1% (n= 57) were boys, and the mean age was 64.68 ± 19.62 months. There was no significant difference between the case and control groups in terms of gender and age. 79.3% of children with ASD had psychiatric comorbidity. Enuresis nocturna was detected in only two children in the control group.
	This study found no significant difference between the ASD group and healthy controls regarding baseline heart rate variability values. However, serum OXT levels were significantly lower in children with ASD compared to healthy controls (p< .001). In contrast, serum CCK levels were significantly higher than the control group (p< .001).
	There was no correlation between the severity of repetitive behaviours and baseline HRV values, serum OXT, and CCK levels in the ASD group. On the other hand, the LF/HF ratio reflecting sympathetic dominance was positively correlated with the CARS total scores (r= .502 p= .006), while HF value indicating parasympathetic dominance was found to be negatively correlated (r= -.379 p= .043). A marginal positive correlation (r= .365 p= .052) was found between LF/HF ratio and ABC social withdrawal subscale scores. In addition; OXT levels were positively correlated with CARS total (r= .383 p= .040), ABC social withdrawal subscale (r= .477 p= .009), and GSI bloating scores (r= .438 p= .017). While no correlation was observed between CCK levels and CARS total scores (p= .200), CCK and ABC social withdrawal scores (r= .417 p= .024) showed a positive correlation. In addition, CCK levels were negatively correlated with GSI diarrhea scores (r= -.390 p= .036).
	No correlation was found between HRV values, serum OXT and CCK levels, which were examined as indicators of autonomic function in this study. However, a positive correlation was found between the LF value of HRV, which reflects sympathetic dominance, and CCK levels after controlling for the presence of comorbidity (r= .404 p= .033).
Conclusion: In conclusion, while there was no difference between the ASD group and the control group regarding HRV values, which we used as indicators of autonomic function in this study, serum OXT levels were found to be lower and serum CCK levels higher in the ASD group compared to the control group.
	It was shown that as the severity of the disease and deterioration in social withdrawal symptoms increased, the HRV value reflecting sympathetic dominance increased. At the same time, the OXT level also paradoxically increased in the group with ASD. There was no relationship between ASD disease severity and CCK levels; however, as the level of CCK increased, the impairment in social withdrawal symptoms, which is the core symptom of ASD, has also increased. In this study, there was no relationship between HRV values, OXT, and CCK levels, which can be considered autonomic system markers; however, when controlled the presence of comorbidity, a positive correlation was found between the sympathetic dominance value of HRV and CCK. In addition, it was observed that there was no relation between GIS symptoms related to the enteric system as a part of the autonomic system and HRV values, and it is thought that further studies with larger samples are needed to support the results obtained about OXT and CCK levels.
	In conclusion, this study supports the autonomic dysfunction hypothesis in children with ASD and is the first study to show the relationship between ASD symptomatology and CCK levels. However, there is a need for new studies investigating CCK levels in the diagnostic groups accompanying our patients and the potential role of CCK in the treatment of ASD.
Keywords: autism spectrum disorder, autonomic dysregulation, heart rate variability, oxytocin, cholecystokinin