Deneysel rat modelinde lapatinib ilişkili hepatik toksisite
Hepatotoxicity associated with lapatinib in an experimental rat model
Yazar: UMUT DEMİRCİ
Danışman: PROF. DR. SÜLEYMAN BÜYÜKBERBER
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2011
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Epidermal büyüme faktörü = Epidermal growth factor ; Karaciğer = Liver ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Toksisite = Toxicity ; İnhibitör = Inhibitor

Özet:
Meme kanseri akciğer kanserinden sonra en sık görülen kanserdir, kadınlarda kanser ölümlerinde en sık nedendir. Tip 1 tirozin kinaz reseptörü olarak da adlandırılan epidermal büyüme faktör reseptörleri (HER) hücre proliferasyonu, sağkalımı ve apoptozunda rol oynar. Meme kanserinde HER1 ve HER2'nin artmış salınımı ve aktivasyonu, hormonal ve sitotoksik tedaviye direnç, primer tedavi sonrası artmış rekürrens riski ile kötü klinik seyir ile ilişkilidir. HER2 hedeflenmiş tedaviler meme kanseri tedavisinin köşetaşlarından biri olmuştur. Lapatinib ditosilat HER1 ve HER2'nin ilk oral ikili inhibitörüdür. Lapatinibin kapasitabinle kombinasyonu HER2 pozitif, taksanlar, antrasiklinler ve trastuzumabı da içeren rejimler sonrası progresyon gösteren metastatik meme kanserli hastalarda onay almıştır. Lapatinib ilişkili hepatatoksisite genellikle asemptomatiktir, tedavi başlangıcından günler ya da aylar içinde ortaya çıkabilmekte ve lapatinib kesildiğinde normale dönmektedir. Lapatinib, klinik olarak izlenen ciddi hepatik yan etkiler nedeni ile izleme alınmış ve karaciğer fonksiyonunun rutin izlenmesi gereğiyle ilgili ürünün reçete bilgileri değiştirilmiştir.Bu çalışma lapatinib ilişkili hepatik toksisitenin biyokimyasal ve histopatolojik olarak değerlendirildiği ilk çalışmadır. Çalışmamızda kontrol grubuna göre, grup1 ve grup 2'de ALT, albumin, trigliserid ve VLDL değerlerinin anlamlı olarak yüksek olduğu saptandı. Kontrol grubunda normal histolojik görünüm elde edilirken çalışma grubunda bulunan ratların hiçbirinde normal histoloji izlenmedi. Çalışma grubunda grup 2'de daha belirgin olmak üzere parankimde fokal asiner transformasyon alanları, sinüzoidal dilatasyon, hepatositlerde hidropik dejenerasyon, portal alanların çevresindeki hepatositlerde vakuolizasyon ve portal alanlarda nötrofil ve eozinofil lökositlerin de eşlik ettiği mononükleer hakim hafif inflamasyon izlenirken, hiçbir denekte fibrozis izlenmedi.Bu çalışmada lapatinibin karaciğerde özellikle ALT olmak üzere transaminaz yüksekliği ile birlikte başlıca sinüzoidal hasara neden olduğu saptanmıştır.

Abstract:
Breast cancer is the second most common cancer after lung cancer, and the leading cause of cancer death in women. The epidermal growth factor receptors (HER), also called type I tyrosine kinases receptors, have been acted a role for increased cell proliferation, cell survival and apoptosis. In breast cancer, overexpression and activation of HER1 and HER2 have been associated with the resistance of hormonal treatment and cytotoxic chemotherapy, enhanced risk of recurrence after primary treatment, consequently worsening of clinical progress. HER2 targeted therapies are cornerstone for the treatment of breast cancer. Lapatinib ditosylate is the first oral, dual-targeted inhibitor of HER1 and HER2. Lapatinib is approved for the use in combination with capecitabine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer whom progressed after prior treatment with taxanes, anthracyclines, and trastuzumab.Lapatinib associated toxicity is generally asymptomatic, may develop days to several months after initiation of treatment and liver function abnormalities returned to normal when lapatinib is stopped. Lapatinib was followed because of serious hepatic toxic events and its prescription information was changed to follow up for liver function tests.Current study is the first study that evaluates the biochemical and histopathologic features of hepatic toxiciy of lapatinib. In our study, the subjects of group 1 and group 2 had significant higher levels of ALT, albumin, triglyceride and VLDL when compared with control group. Although normal histology was achieved in control group, none of the subjects in study group did not show normal histology. There were parenchymal asinar transformation zones, sinusoidal dilatation, hydropic degeneration in hepatocyte, vacuolization of hepatocyte around the portal areas, and mild inflammation with dominance of mononuclear cells besides neutrophil and eosinophil leukocytes in portal areas marked in especially group 2 in study groups. However fibrosis was not detected in any subjects.This study showed lapatinib triggers hepatic toxicity mainly as sinuzoidal injury with elevation in transaminase levels, especially ALT.