Süt veren koyunlarda intravitreal tek doz ranibizumab ve bevacizumab enjeksiyonu sonrası ilacın süt ve kandaki düzeyleri ile emen kuzuya geçişi
Blood and milk drug concentrations and transition of drug to the sucking lamb after injection of single-dose of intravitreal ranibizumab and bevacizumab in dairy sheep
Yazar: TUĞBA ARGUN
Danışman: DOÇ. DR. ÖZLEM TÖK
Süleyman Demirel Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Göz Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Göz Hastalıkları = Eye Diseases
Dizin: Bevacizumab = Bevacizumab ; Gebelik = Pregnancy ; Göz hastalıkları = Eye diseases ; Koyunlar = Sheep ; Ranibizumab = Ranibizumab ; Vasküler endotel büyüme faktörleri = Vascular endothelial growth factors

Özet:
Özellikle gebelik ve laktasyon döneminde artan vasküler endotelial growth faktör (VEGF) ve plasental growth faktör etkisiyle kötüleşen diabetik retinopati, santral seröz koryoretinopati, idiopatik koroidal neovasküler membran gibi görmeyi tehdit eden hastalıklarda kullanımı gündemde olan intravitreal bevacizumab ve ranibizumabın doğum öncesi fetüse etkileri, doğum sonrası anne sütüne ve bebeğin kanına geçişi konusunda literatürde kontrollü çalışma bulunmamaktadır. Bu çalışmada süt veren koyunlara uygulanan tek doz intravitreal bevacizumab ve ranibizumabın süte ve emen kuzunun kanına geçip geçmediğini araştırıldı.  
Bu çalışmaya yaşları 3-4 yıl, ağırlıkları 40-45 kilogram arasında değişen laktasyon dönemindeki 'pırıt' cinsi 12 koyun ve bunların emen 3'er aylık birer kuzuları dahil edildi.  Ranibizumab ve bevacizumab grubu olmak üzere koyun ve bunların kuzlarından oluşan 6'şarlı iki grup oluşturuldu. İntravitreal enjeksiyon işleminden önce koyunların kan ve süt örnekleri alındı. İşlemden sonra da belirli aralıklarla koyunlardan kan ve süt örnekleri, kuzulardan süt örneği alındı. Önceki çalışmalarda ilaçların kandaki eliminasyon düzeyleri göz önüne alınarak bevacizumab grubu koyunlarda çalışmaya 3 hafta, ranibizumab grubu koyunlarda çalışmaya 1 hafta devam edildi. Kuzularda ise 1 günlük takip yapıldı. Bevacizumab ve ranibizumabın serum ve süt konsantrasyonları, bir enzim bağlantılı immunosorbent analiz (ELISA) kiti ile ölçüldü. Çalışmada ölçülebilir minimum ilaç düzeyi bevacizumab için 0.9 ng/ml, ranibizumab için 0.62 ng/ml olarak belirlendi.
İntravitreal uygulamadan sonraki 6. saatte tüm koyunların kanında bevacizumab konsantrasyonu ölçülebilir minimum seviyenin üzerinde idi.  Çalışmaya son verilen 3. haftada da koyunların 4'ünde bevacizumab seviyesi yüksek olarak tespit edildi. Sütteki bevacizumab konsantrasyonu fluktuasyonlar göstermekle birlikte tüm koyunların sütüne ilacın ölçülebilir konsantrasyonlarda geçtiği tespit edildi. Emen kuzularının kanında ise 6. saatten itibaren 24 saat boyunca bevacizumab ölçülebilir seviyelerde idi. Ranibizumab grubunda ise koyunların kanındaki ve sütündeki ilaç konsantrasyonu ile kuzuların kanındaki ilaç konsantrasyonu ELİSA kitinin belirleyebildiği minimum limitin altında kaldı.
Sonuç olarak, ranibizumabın laktasyon döneminde koyunun kanına, sütüne ve bu koyunların emen kuzularının kanına geçmediği, bevacizumabın ise yüksek konsantrasyonlarda geçtiği görüldü. Bu bağlamda laktasyon döneminde ranibizumabın intravitreal enjeksiyonu bevacizumabdan daha güvenli gibi gözükmektedir.

Abstract:
No controlled studies exist in the literature about prenatal fetal effects and postpartum transition to breast milk and baby's blood in releated with intravitreal bevacizumab and ranibizumab which is on the treatment agenda of vision-threatening diseases such as diabetic retinopathy, central serous chorioretinopathy and idiopathic choroidal neovascular membrane worsening with effect of increased placental growth factor and vascular endothelial growth factor (VEGF) particularly during pregnancy and lactation. In this study, whether or not transition of single-dose of intravitreal bevacizumab and ranibizumab to the milk of sheep and blood of sucking lamb was investigated.
12 'pırıt' sheep in lactation period which are 3 to 4 years old with 40 kg to 45 kg and one of their sucking 3 month-aged lambs were included in this study. By composed of bevacizumab and ranibizumab group including sheep and their lambs, two groups consisting of 6 insiders were formed. Blood and breastmilk samples from the sheep were taken before the intravitreal injection, and blood and breastmilk samples from the sheep, blood samples from the lambs were taken at specified intervals. Considering drug elimination of blood in previous studies, the sheep of bevacizumab group were followed for 3 weeks, the sheep of ranibizumab group were followed for 1 week. Lambs were followed for one day. Milk and serum concentrations of bevacizumab and ranibizumab were measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Minimum measurable drug level was assessed 0.9 ng/ml and 0.62 ng/ml for bevacizumab and ranibizumab, respectively.
Six hours after intravitreal administration, bevacizumab concentration in the blood of all sheep was above the measurable minimum level. In the 3rd week of study bevacizumab concentration of 4 sheep was noted in high level. Although fluctuations of bevacizumab concentration in the milk, transition of measurable drug concentration to milk was found in all sheep. Beginning from the 6 th hour lasting for 24 hours, bevacizumab concentrations were above measurable levels in the blood of sucking lambs. In the ranibizumab group, milk and blood drug concentration of the sheep and blood drug concentration of the lambs were below the limit that could be determined by ELISA kit.
Consequently, it was shown that there is no transition of ranibizumab to blood and milk of the sheep in the lactation period and no transition to blood of their sucking lambs, but transition of bevacizumab is in high concentrations. In this context, intravitreal injection of ranibizumab seems to be safer than bevacizumab in the lactation period.