Çocuk hastalarda cleaved-tau ve neuroglobin menenjit ve/veya kafaiçi basınç artışı tanısında biyobelirteç olabilir mi?
Can cleaved-tau and neuroglobin be used as markers for meningitis and/or increased intracranial pressure in children?
Yazar: KIYMET KEÇELİOĞLU BİNNETOĞLU
Danışman: DOÇ. DR. MAKBULE NİLÜFER ÖZTÜRK
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Biyobelirteçler = Biomarkers ; Genler = Genes ; Hidrosefali = Hydrocephalus ; Menenjitler = Meningitis ; Menenjitler = Meningitis ; Nöroglobin = Neuroglobin ; Serebrospinal sıvı = Cerebrospinal fluid ; Çocuk hastalıkları = Child diseases ; Çocuklar = Children ; İntrakraniyal basınç = Intracranial pressure

Özet:
ÖZET
Amaç: Menenjit ve/veya kafa içi basınç artışı sendromu (KİBAS) hastalıklarının tanısında zorluklarla karşılaşılabilmektedir.  Tanı aşamasında zaman kaybını azaltan hızlı ve spesifik testlere ihtiyaç duyulmaktadır. Cleaved-tau (C-tau) ve Neuroglobin (Ngb) biyobelirteçlerinin nöronal hasarla olan ilişkisi yakın zamanlarda keşfedilmiştir. Çalışmamızda, menenjit ve/veya KİBAS' ta oluşması muhtemel nöronal hasarın; beyin omurilik sıvısı (BOS) ve serum C-tau ve Ngb seviyeleri ile ilişkisini ortaya koymak ve bu potansiyel biyobelirteçlerin klinikte kullanım öngörüsünü saptamak amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Çalışma prospektif gözlemsel bir çalışma olarak planlandı. Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi (MÜTF) etik kurulundan onam alınarak, Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi Komisyonu (BAPKO) tarafından SAG-C-TUP-131216-0524 numarası ile proje desteği sağlandı. Nisan 2015 – Nisan 2017 tarihleri arasında, Marmara Üniversitesi Pendik Eğitim ve Araştırma Hastanesinde menenjit ve/veya KİBAS ön tanıları ile BOS ve kan örneklemesi yapılan 0-18 yaş arası onamı alınan hastalar çalışmaya dahil edildi. Demografik, klinik, görüntüleme ve laboratuvar verileri kaydedildi. Hastalar, elde edilen verilerin desteklediği şekilde tanısal gruplara ayrıldı. BOS ve serumdan eş zamanlı olarak 'Enzyme linked immunosorbent assay' (ELISA) ile belirlenen C-tau ve Ngb düzeyleri uygun istatistik analizlerle değerlendirildi. 
Bulgular: Çalışmaya 68 hasta (22 kadın, 42 erkek) dahil edildi. Hastaların yaş ve kilo medyan ve IQR değerleri sırasıyla; 15 (IQR:55) ay ve 10 (IQR:13,5) kg idi. Tanılarına göre hastalar; grup 1 (menenjit, n=6), grup 2 (menenjit ve KİBAS birlikteliği, n=6), grup 3 (KİBAS, n=23), grup 4 (Diğer hastalıklar -menenjit ve KİBAS dışı, n=33) olarak sınıflandırıldı. Hastaların cinsiyet ve yaşlarına göre gruplar arasında anlamlı fark izlenmedi (p=0,934 ve p=0,240).  1. gün BOS C-tau medyan değerleri; grup 1'de = 4,2 (IQR:2,4) ng/ml; grup 2'de = 3,8 (IQR:3,2) ng/ml; grup 3'de = 3,4 (IQR:1,2) ng/ml; grup 4'de = 3,6 (IQR:1) ng/ml (p=0,329) idi. Eş zamanlı bakılan serum C-tau medyan değerleri; grup 1'de = 6 (IQR:7,7) ng/ml; grup 2'de = 4,6 (IQR:3,8) ng/ml; grup 3'de = 3,8 (IQR:4,7) ng/ml; grup 4'de = 5,6 (IQR:4,7) ng/ml (p=0,645) idi. 1. gün BOS Ngb medyan değerleri; grup 1'de = 66,1 (IQR:23,2) ng/ml; grup 2'de = 64,4 (IQR:44,3) ng/ml; grup 3'de = 63,5 (IQR:19,6) ng/ml; grup 4'de = 62,3 (IQR:18,2) ng/ml (p=0,964) idi. Eş zamanlı bakılan serum Ngb medyan  değerleri; grup 1'de = 92,7 (IQR:163,7) ng/ml; grup 2'de = 76,3 (IQR:85,2) ng/ml; grup 3'de = 66,8 (IQR:144,3) ng/ml; grup 4'de = 86 (IQR:93,6) ng/ml (p=0,311) idi. Tüm hasta gruplarında serumda bakılan C-tau ve Ngb seviyeleri arasında güçlü pozitif korelasyon mevcuttu (p<0,001). Yaş, kilo, semptom süresi ve BOS proteini değişkenleri ile C-tau ve Ngb biyobelirteçleri arasında anlamlı ilişki yoktu. Kategorik verilerden cinsiyet, acil operasyon durumu, yüksek ateş ve son 24 saatte nöbetin varlığı ile biyobelirteç düzeyleri arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir ilişki saptanmadı.  
Sonuçlar: Menenjit ve/veya KİBAS tanısı alan ve almayan hastalar arasında serum ve BOS C-tau ve Ngb seviyelerinde istatistiksel açıdan fark saptanmadı. Eş zamanlı alınan serum ve BOS C-tau ve Ngb düzeylerinden, serumda bakılan düzeyler daha yüksekti. Mevcut veriler değerlendirildiğinde, C-tau ve Ngb biyobelirteçlerinin menenjit ve/veya KİBAS tarama, tanı ve tedavi takibinde kullanılması uygun değildir.  Nöron spesifik olduğu vurgulanan C-tau ve Ngb ile ilgili daha fazla çalışma yapılmalıdır.

Abstract:
ABSTRACT
Objective: There may be difficulties in diagnosing some cases of meningitis and/or increased intracranial pressure (IICP). Rapid and specific tests are needed during the diagnostic process. A relationship has recently been discovered between cleaved tau (C-tau) and neuroglobin (Ngb) biomarkers and neural damage. We investigated the relationships between the possible neural damage caused by meningitis and/or IICP and C-tau and Ngb levels in serum and cerebrospinal fluid (CSF), to determine the clinical utility of these potential biomarkers.
Materials & Methods: The study was planned as a prospective observational study. The study was approved by the İnternal Review Board of the Marmara University School of Medicine, and funded by the Scientific Research Projects Unit Commission BAPKO (no: SAG-C-TUP-131216-0524). Between April 2015 to April 2017, patients (0-18 years of age) who underwent CSF and blood sampling due to suspected meningitis and/or IICP were included. Demographic, clinical, imaging and laboratory data were recorded. Patients were divided into diagnostic groups as supported by imaging methods and laboratory data. The levels of C-tau and Ngb determined by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) simultaneously from CSF and serum were analysed with appropriate statistical tests.
Results: 68 patients (22 female, 42 male) were included in the study. Median age and weight of the patients were 15 (IQR:55) months and 10 (IQR:13.5) kg respectively. Patients were divided into four diagnostic groups: Group 1 – meningitis (n=6); Group 2 – meningitis with IICP (n=6); Group 3 – IICP (n=23); and Group 4 – others (meningitis and IICP diagnoses excluded) (n=33). There were no significant differences between the patient groups in terms of gender (p=0.934) and age distribution (p=0.240). Baseline CSF median C-tau values were; 4.2 (IQR:2.4) ng/ml in group 1; 3.8 (IQR:3.2) ng/ml in group 2; 3.4 (IQR:1.2) ng/ml in group 3; 3.6 (IQR:1) ng/ml in group 4 (p=0.329). Concurrent serum median C-tau levels were; 6 (IQR:7.7) ng/ml in group 1; 4.6 (IQR:3.8) ng/ml in group 2; 3.8 (IQR:4.7) ng/ml in group 3; 5.6 (IQR:4.7) ng/ml in group 4 (p=0.645). Baseline CSF median Ngb values were; 66.1 (IQR:23.2) ng/ml in group 1; 64.4 (IQR:44.3) ng/ml in group 2; 63.5 (IQR:19.6) ng/ml in group 3; 62.3 (IQR:18.2) ng/ml in group 4 (p=0.964). Concurrent serum median Ngb levels  were; 92.7 (IQR:163.7) ng/ml in group 1; 76.3 (IQR:85.2) ng/ml in group 2; 66.8 (IQR:144.3) ng/ml in group 3; 86 (IQR:93,6) ng/ml in group 4 (p=0.311). There was a significant correlation between serum C-tau and Ngb levels in all groups (p<0.001). Age, weight, duration of symptoms and CSF total protein levels were not significantly correlated with C-tau and Ngb. Gender, emergency operative status, high fever or occurrence of seizure in the previous 24 hour were not associated with C-tau and Ngb levels.
Conclusions: CSF and serum C-tau and Ngb levels were not different in patients with or without meningitis and/or IICP. In addition serum C-tau and Ngb levels were higher than CSF levels. In light of these results, C-tau and Ngb could not be suggested as potential biomarkers for diagnosis, follow up and treatment of meningitis and IICP. More studies on C-tau and Ngb are needed to investigate their potential of neuron specificity.