Türk toplumunda 5-40 yaş arası ani aritmojenik kardiyak ölümlerin aritmi ile ilişikili genler açısından araştırılması
Investigation of sudden arrhythmogenic cardiac deaths between 5-40 years in Turkish population in terms of genes associated wtih arrhytmia
Yazar: KUBİLAY KINOĞLU
Danışman: PROF. DR. OĞUZ ÖZTÜRK ; DR. AYNUR ADAY
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Moleküler Tıp = Molecular Medicine
Dizin: Aritmi-kardiyak = Arrhythmia-cardiac ; Dizi analizi = Sequence analysis ; Ekokardiyografi-doppler = Echocardiography-doppler ; Genler = Genes ; Genom = Genome ; Kalp = Heart ; QT = QT ; QT dispersiyonu = QT dispersion ; Türk toplumu = Turkish society ; Ölüm-ani-kardiak = Death-sudden-cardiac

Özet:
Genç yaş ani kardiyak ölümlerin en sık nedenleri arasında gözlenen kalıtsal
aritmojenik hastalıklar, kardiyak elektriksel iletimi oluşturan iyon kanallarını kodlayan
genlerdeki ya da iyon kanallarının fonksiyonlarını düzenleyen proteinleri kodlayan
genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanır. Kardiyak kanalopatiler olarak da adlandırılan
bu hastalıkların klinik tanısı, yapısal olarak herhangi bir patoloji saptanmayan kalpte
meydana gelen elektriksel aksaklıkların tespit edilmesi ile konur. Bu hastalıkların klinik
semptomları aritmi, felç, senkop ve ani ölüm gibi farklı klinik fenotipik özellikler
gösterebilir. Araştırmalar, kardiyak kanalopatiler grubu içerisinde öncelikli olarak dört
grup hastalığa odaklanmıştır. Bu hastalıklar, Uzun QT sendromu (UQT), Kısa QT
Sendromu (KQT), Brugada Sendromu (BrS), Katekolaminerjik Polimorfik Ventriküler
Taşikardi (KPVT) olarak sınıflandırılmaktadır. Bu tez çalışmasında, özellikle genç
popülasyonda ani kardiyak ölümlere neden olduğu bilinen genetik geçişli Uzun QT
Sendromu, Kısa QT Sendromu, Brugada ve Katekolaminerjik Polimorfik Ventriküler
Taşikardi klinik tanısını almış kişilerde Türk toplumunda gözlenebilecek farklı
mutasyonlar ile özellikle ailesinde ani ölüm olguları olan ve/veya kardiyak arrest ile
kliniğe getirilen hastalardaki mutasyonlar saptanarak kardiyak ani ölümler ile
ilişkilendirilebilecek mutasyonların saptanması amaçlanmıştır.
Bu amaçla Uzun QT Sendromu, Kısa QT Sendromu, Brugada Sendromu ve
Katekolaminerjik Polimorfik Ventriküler Taşikardi tanısı almış 81 hastadan ve kontrol
grubu amacıyla sağlıklı 15 kişiden kan örneği alınarak SeqCap EZ Solution-Based
Enrichment strategy Sudden Cardiac Death (Roche NimbleGen Madison, Wisconsin,
USA) paneli ile yeni nesil dizileme çalışması yapılmıştır.
Hastaların 5'i göğüs ağrısı, 22'si senkop, 23'ü çarpıntı, 12'si kardiyak arrest ile
kliniğe başvurmuştu. Bu hastaların 16 hastada ise aile öykülerinde ani ölüm hikayesi
mevcuttu. Hasta grubunda elde edilen varyantlar arasında daha önce kardiyak
kanalopatiler ile ilişkilendirilen ve Clinvar sayfasında patojenik ya da olası patojenik
olarak tanımlanmış, 30 farklı hastada bulunan 22 farklı varyant saptandı. Bu
varyantların yanı sıra geriye kalan 51 hastada daha önce literatürde bildirilmemiş çok
sayıda varyant saptanmıştır.
Anahtar Kelimeler : Kardiyak Kanalopatiler, Genomik, Yeni Nesil Dizileme.
Bu çalışma, İstanbul Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafından
desteklenmiştir. Proje No: 30819.

Abstract:
Hereditary arrhythmogenic diseases are caused by mutations in genes that encode ion
channels that create cardiac electrical conduction or in genes that encode proteins that
regulate the functions of ion channels. This group of diseases is classified into four main
groups as Long QT syndrome(LQT), Short QT Syndrome(SQT), Brugada Syndrome
(BrS), Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia(CPVT). In this thesis
study, it was aimed to detect mutations that can be associated with cardiac sudden
deaths by detecting mutations belonging to the Turkish population, especially in
patients with inherited cardiac channelopathy in the young population, and especially in
patients with family history of sudden death and/or in patients brought to the clinic with
cardiac arrest.
For this purpose, blood samples were taken from 81 patients diagnosed with LQT, SQT,
CPVT and Brugada Syndrome, and 15 healthy individuals, and next generation
sequencing study was performed with the SeqCap EZ Solution-Based Enrichment
strategy Sudden Cardiac Death panel (Roche NimbleGen Madison, Wisconsin, USA).
5 of the patients presented to the clinic with chest pain, of 22 syncope, of 23
palpitations, of 12 cardiac arrest. Sudden death was present in the family history of 16
of these patients. Among the variants obtained in the patient group, 22 different variants
were detected in 30 different patients, previously associated with cardiac
channelopathies and defined as pathogenic or possibly pathogenic on the Clinvar page.
In addition to these variants, many not published variants, which has not been reported
in the literature before, was detected in the remaining 51 patients.
Key Words: Cardiac Channelopathies, Genomics, Next Generation Sequencing
The present work was supported by the Research Fund of Istanbul University. Project
No. 30819