Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu ile dopamin reseptör 4 ve dopamin taşıyıcı gen polimorfizmlerinin ilişkisi
Association of DRD and DAT1 gene polymorphism with attention deficit hyperactivity disorder
Yazar: ALİ BACANLI
Danışman: PROF. DR. EYÜP SABRİ ERCAN ; PROF. DR. Cahide AYDIN
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2012
Konu: Genetik = Genetics ; Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Dopamin = Dopamine ; Hiperaktiviteli dikkat eksikliği bozukluğu = Attention deficit disorder with hyperactivity ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Reseptörler-dopamin = Receptors-dopamine

Özet:
Çocuk ve ergenlik çağında sık görülen psikiyatrik hastalıklardan olan DEHB, yapılan çalışmalarda %76'ya varan oranı ile orta-yüksek genetik geçiş gösteren bir hastalıktır. Moleküler genetik çalışmalarından elde edilen sonuçlar dopaminerjik sistemin DEHB etiyolosinde yer aldığını desteklemektedir. Ancak yüksek kalıtılabilirliğine rağmen genetik ilişkilendirme çalışmalarında, DEHB ile ilişki aday genlerin etkileri ya küçük boyuttadır ya birbiri ile çelişmektedir.Mevcut tez çalışmamızda 8-18 yaş aralığında 201 DEHB tanısı almış vaka grubunda DRD4 ve DAT1 geni tekrar allel polimorfizmleri sıklığının, 100 sağlıklı kontrol olgusundan farklı olup olmadığı, DSM-V'in öngördüğü şekilde belirlenen DEHB alt tipleri açısından da bahsedilen genlerdeki polimorfizm sıklığının farklı olup olmadığı araştırılmıştır. Ayrıca DRD4, DAT1 gen polimorfizmlerinin ve bu iki gen polimorfizmleri açısndan gen-gen etkileşiminin DEHB semptomları üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir.Çalışma sonucunda DEHB alttiplerinde DRD4 4 tekrar alleli homozigotluğu ve en az 7 tekrar alleline sahip olma değişkenlerinin sıklığının gruplar arasında istatiksel olarak anlanlı derecede farklılaştığı. 4 tekrar homozigotluğu sıklığı DEHB kombine tip olgularında kontrol ve Restriktif tip olgularına kıyasla daha fazla iken, en az bir 7 tekrar alleline sahip olma sıklığı Restriktif tip olgularında diğer iki DEHB alt tipine kıyasla daha fazla olduğu saptanmıştır. 4 tekrar alleli aile ve öğretmen DEYDB ölçeği hiperaktivite-impulsivite, toplam ve DSM-V'in öngördüğü impusivite alt puanlarında yükseklikle ilişkili iken, 7 tekrar alleli varlığının dikkat eksikliği semptom skorlarında yükseklikle, hiperkaktivite ve impusivite ile ilişkili semptom skorlarında düşüklükle ilişkili olduğu saptanmıştır. DAT1 gen polimorfizmi ile DEHB arasında anlamlı bir ilişki saptanmamıştır. Her iki genin bir arada (gen-gen etkileşimi) değerlendirilmesi sonucunda DEHB semptom şiddeti açısından aditif ya da kumulatif bir etki gözlenmemiştir.Çalışmamız DEHB alt tiplerinin DSM-V sınıflandırma sisteminin ön gördüğü şekilde belirlendiği dünya literatüründeki ilk DEHB genetiği çalışmasıdır. Ayrıca Türkiye'de çocuk ve ergen örnekleminde DAT1 ve DRD4 gen polimorfizminin birarada değerlendirildiği ilk çalışma olması açısından önemlidir. DEHB'de fenotipik heterojenitenin olmasının, etiyolojik ilişkilendirme çalışmalarının gücünü azalttığı görüşünden yola çıkıldığında hem DSM-V'in ön gördüğü şekilde grupları ayrılması hem de KOB dışında ek tanısı olanların çalışmaya dahil edilmemesi çalışmamızın değerini arttırmaktadır. Çalışmamızın sonuçları DEHB alt tiplerinin birbirlerinden ( özellikle DSM-V'in öngördüğü restrktif tip) sadece klinik olarak değil genotipik açıdan da farklılık gösterdiğini düşündürtmektedir.

Abstract:
ssociation of DRD4 and DAT1 Gene Polymorphism with Attention Deficit Hyperactivity DisorderAttention deficit-hyperactivity disorder (ADHD) is a common psychiatric disorder among children and adolescents with a moderate-high heritability that behavioral studies suggest approximately 0.76. Molecular genetic approaches have identifed the thesis that dopaminergic neurotransmission pathways account for the etiology of ADHD. Although high heritability, genetic association studies show that candidate genes and ADHD relation is small or conflicting results.In this study it is intended to investigate DRD4 and DAT1 polymorphism frequency differences between in two hundred one ADHD children and one hundred healthy child at 8-15 age. For ADHD diagnosis the best estimated procedure was applied. Also we purposed to present frequencies of DRD4 and DAT1 polymorphism in ADHD subtypes were diagnosed according to the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-V (DSM-V) . Another object is evaluation of the genetic interaction between DRD4 and DAT1 in relation to ADHD and ADHD symptoms.As a result of study in ADHD subtypes the frequency of at least one copy of DRD4 7 repeat allele and homozygosity of 4 repeat allele significantly differed among groups. For ADHD combined type, 4 repeat homozigosity was greater than that in ADHD-restrictive type and the control sample. The frequency of having at least one copy of DRD4 7 repeat allele in ADHD-restrictive type was more than other two ADHD subtypes. İn the precense of 4 repeat allele found to be associated with high scores of total, hyperactivity-impulsivity and DSM-V new items related impulsivity in teacher ADHD rating scale. On the other hand 7 repeat allele was associated with high scores in inattention items, low scores in hyperactivity-impulsivity items in parent ADHD rating scales, also in teacher rating scale 7 repeat allele was associated with low scores in total, hyperactivity-impulsivity and DSM-V new items related impulsivity. There wasn?t found significant relation between DAT1 gene polimorfizm and ADHD. İn terms of observation of genetic interaction between DAT1 and DRD4 at ADHD,ADHD syptoms we didn?t find additive or cumulative effect.This study is the first genetic study in ADHD literature which subtypes determined according to DSM-V classification system. Also the first study which examine genetic interaction between DRD4 and DAT1 in Turkish ADHD children. Phenotypic heterogeneity in ADHD reduce the strength of etiologic association studies. Based on this knowledge diagnosis based on best estimated procedure, determine subtypes according to DSM-V classification system, exclusion of comorbid psychiatric disorders except ODD enhances the value of our study. The findings of this study indicate that ADHD is associated with VNTR polymorphism of the DRD4 gene. ADHD subtypes - especially restricitve type- differ not only clinically but also genotypic apect.