Oksitosinin alfa-2 adrenoseptör duyarlılığını ve ağrı eşiğini artırmasının sıçanlarda morfine bağımlılık ve tolerans gelişmesine etkilerinin araştırılması
Investigation of the effects of oxytocin-induced increase in alpha-2 adrenoceptor sensitivity and pain threshold on the development of morphine dependence and tolerance in rats
Yazar: SAFİYE ÖZDEMİR ÇEZİK
Danışman: PROF. DR. NURHAN ENGİNAR
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2018
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Analjezi = Analgesia ; Ağrı = Pain ; Ağrı eşiği = Pain threshold ; Bağımlılık = Dependency ; Clonidine = Clonidine ; Morfin = Morphine ; Narkotik bağımlılığı = Narcotic dependence ; Oksitosin = Oxytocin ; Reseptörler-adrenerjik-alfa = Receptors-adrenergic-alfa ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Tekrarlayan oksitosin uygulamasının sıçanlarda nosiseptif eşikte artış, kan basıncında ve kortikosteren düzeyinde düşme gibi etkilerinin endojen opioidlerin sentez ve salıverilmesindeki ve/veya locus coeruleus'ta alfa-2 adrenerjik reseptör yanıt verirliliğindeki artışa bağlı olabileceği öne sürülmüştür. Morfin bağımlılığında locus coeruleus'ta noradrenerjik etkinlik arttığı ve alfa-2 adrenoseptör agonistleri yoksunluk belirtilerini ve analjezik etkilere tolerans gelişimini azalttıkları için oksitosinin ikincil etkileri morfine tolerans ve bağımlılık gelişimini etkileyebilir. Bu çalışmada; 5 gün deri altı yolu ile serum fizyolojik (kontrol) veya 1 mg/kg oksitosin (oksitosin) uygulanan ve ardından plasebo veya morfin peleti konulan sıçanlarda, analjezik ve hipotermik etkilere tolerans gelişmesi, nalokson ile yoksunluk oluşması ve ağrı eşiği, vücut sıcaklığı ve yoksunluk belirtilerinde klonidine yanıt değerlendirildi. Son dozdan 1 gün sonra oksitosin verilen hayvanlarda ağırlık kaybı ve kızgın levha testinde ayak çekme süresinde uzama saptandı. Kontrol-morfin ve oksitosin-morfin gruplarında 4, 24 ve 48 saat sonra zamana bağlı azalma gösteren analjezi ve vücut sıcaklığında artış ortaya çıktı. Ek doz morfin uygulanması kontrol-morfin grubunda kızgın levhada ve oksitosin-morfin grubunda kızgın levha ve kuyruk daldırma testlerinde analjezik etkiye tolerans geliştiğini gösterdi. Oksitosin-morfin grubunda analjezik ve hipertermik etkilere tolerans daha belirgin, yoksunluk daha hafif oldu. Klonidin, kontrol-morfin ve oksitosin morfin gruplarında yoksunlukta sıçramayı güçlendirdi, oksitosin-plasebo grubunda kuyruk daldırma testinde ağrı eşiğini yükseltti ve vücut sıcaklığını düşürdü. Bulgular, oksitosin verilen hayvanlarda opioiderjik etkinlik ve/veya alfa-2 adrenoseptör duyarlılığı artışına ilişkin iddia ve bulguları destekler nitelikte oldu. Ancak, tolerans gelişiminin güçlenmesi ve yoksunluk belirtilerinin klonidine yanıtında belirgin farkın ortaya çıkmaması, 5 gün oksitosin uygulamasına bağlı değişikliklerin morfin bağımlılığı ve toleransına etkilerinin değerlendirilmesinin daha ileri çalışmaları gerektirdiğini gösterdi.
Anahtar Kelimeler: oksitosin, morfin bağımlılığı, klonidin, tolerans, analjezi

Abstract:
It has been suggested that the increase in the nociceptive threshold, decrease in the blood pressure and corticosterone levels after repeated treatment with oxytocin have been suggested to depend on an increase in the synthesis and release of endogenous opioids and/or alpha-2 adrenoceptor responsiveness in rats. The secondary effects of oxytocin may affect the development of dependence and tolerance to morphine, since noradrenergic activity increases in the locus coeruleus in morphine dependence and alpha-2 agonists decrease withdrawal signs and tolerance to the analgesic effects. In the present study, development of tolerance to the analgesic and hypothermic effects, naloxone-induced withdrawal and response to clonidine in nociceptive threshold, body temperature and withdrawal signs were assessed in rats implanted with naloxone or morphine pellets following 5 days s.c. saline (control) or 1 mg/kg oxytocin (oxytocin) administrations. One day after the last dose, weight loss and increase in paw withdrawal latency was measured in oxytocin given animals. Analgesia and hyperthermia with time-dependent attenuation exhibited in the control-morphine and oxytocin-morphine groups 4, 24, and 48 h after pelleting. Morphine challenge demonstrated development of tolerance to the analgesic effect in the hot plate test in the control-morphine, and in the hot plate and tail immersion tests in the oxytocin-morphine groups. Tolerance was marked in the analgesic and hyperthermic effects and withdrawal was less in the oxytocin-morphine group. Clonidine potentiated jumping during withdrawal in the control-morphine and oxytocin-morphine groups and increased nociceptive threshold in the tail immersion test and decreased body temperature in the oxytocin-placebo group. The results supported the claims and findings that opioidergic activity and/or alpha-2 adrenoceptor sensitivity increases in oxytocin given animals However, the potentiation of tolerance development and the absence of marked differences in response to clonidine in the withdrawal signs indicated that further studies are required to evaluate the effects of repeated oxytocin administration related changes on morphine dependence and tolerance.
Key Words: oxytocin, morphine dependence, clonidine, tolerance, analgesia