Herediter retinoblastoma oluşumunda rol oynayan diğer genlerin araştırılması
Investigation of other genes that contribute to the development of hereditary retinoblastoma
Yazar: DEMET AKDENİZ ÖDEMİŞ
Danışman: PROF. DR. HÜLYA YAZICI
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Temel Onkoloji Ana Bilim Dalı / Kanser Genetiği Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Dizi analizi = Sequence analysis ; Genetik hastalıklar-doğuştan = Genetic diseases-inborn ; Genler = Genes ; Göz hastalıkları = Eye diseases ; Göz hastalıkları-kalıtsal = Eye diseases-hereditary ; Mutasyon = Mutation ; Retinoblastom = Retinoblastoma

Özet:
Retinoblastoma retinada ortaya çıkan ve çocuklarda en sık görülen intraoküler malignitedir. Retinoblastoma oluşumunda önemli genetik etkenlerin rol aldığı bilinmektedir. Klinik önemi ve genetik sebebi arasındaki kuvvetli bağlardan dolayı, retinoblastoma kalıtsal kanserlerin prototipi sayılmaktadır. Bugüne kadar ki literatür bilgisine göre hastalığın retinoblastoma geni olan RB1 genindeki mutasyonlar tarafından başlatıldığı düşünülmektedir. RB1 genindeki genomik hasarın gerçek nedeni net olarak bilinmemekte ancak retinoblastoma, çevreden bağımsız olarak tüm ırklarda sabit oranda ortaya çıkmaktadır. Bir retinal tümör, gelişmekte olan bir retinal hücrede RB1 geninin ikinci kopyasının da hasar gördüğü durumda gelişebilmektedir. Ancak RB1 geninde yapılan mutasyon taramaları sonucunda negatif bulunan hastalarda hastalığın nasıl oluştuğu konusunda net bir bilgi bulunmamaktadır. Sunulan doktora tez çalışmasında; ailesinde retinoblastoma hastalığı hikayesi olup RB1 gen mutasyonu saptanmamış yüksek riskli ailelerde retina oluşumunda rol oynayan genlerin de içinde bulunduğu, klinik açıdan karsinogenezde önemi belirlenmiş toplam 4813 gendeki değişikliklerin yeni nesil dizileme teknolojisi kullanılarak araştırılması hedeflendi. Analiz sonrasında elde edilen varyantlar hasta bazında değerlendirildiğinde; 5 (%83,3) hastada FGFR4 geninde; 4 (%66,7) hastada NQO1 geninde mutasyon varlığı saptanmıştır. Belirlenen genlerdeki mutasyonların hastaların çoğunda gözlenmiş olması, bu genler ile retinoblastoma hastalığı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki olduğunu göstermektedir (p<0,05). Varyantlar aile bazında değerlendirildiğinde ise; FN096 ailesinde CLEC7A geni; FN106 ailesinde APOC3 ve MUTYH genleri; FN129 ailesinde ise UGT1A1 geni istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. FGFR4 geni başta olmak üzere ACADS, CX3CR1, GBE1, KRT85, NQO1 ve TYR genleri retinoblastoma etiyolojisi ve patogenezinde etkili olabilecek aday genler olarak değerlendirilmiştir. Ayrıca, DSPP geninin retinoblastomalı hastalarda ikincil tümör belirteci olabileceği düşünülmektedir.

Abstract:
Retinoblastoma is the most common malignancy of intraocular retina that occurs in children.It is known that genetic events play an important  role in retinoblastoma formation.Retinoblastoma is considered the prototype of hereditary cancers due to the strong link between clinical significance and genetic cause.According to the literature,the disease is thought to be initiated by mutations in the retinoblastoma gene  RB1.The main alteration cause the genomic damage in the RB1 gene is not well known but regardless of the environment it emerges at a constant rate in all races.A retinal tumor can develop when the second copy of the gene undregoes a change in a developing retinal cell.However, there is no clear information on how the disease occurs  in patients with a negative result after screening in the RB1 gene.Here in the presented doctoral dissertation,it was aimed to investigate the changes in the total 4813 genes in clinical carcinogenesis was investigated in order to  determine the genes that play a role in retinal formation using the next generation technology in high risk families with retinoblastoma disease without any RB1 gene mutation.After anaysis and the basis of patient,5(83.3%) patients had FGFR4 gene mutation and 4(66.7%) patients had in the NQO1 gene.The presence of mutations in the determined genes in the majority of patients indicates a statistically significant relationship between these genes and retinoblastoma disease(p<0.05).When the variants are evaluated on a family-based,CLEC7A in the FN096 family;APOC3 and MUTYH genes in FN106 family;in the FN129 family,UGT1A1 gene was found to be statistically significant.ACADS, CX3CR1, GBE1, KRT85, NQO1 and TYR genes, especially the FGFR4 gene,have been evaluated as candidate genes that may be effective in etiology and pathogenesis of retinoblastoma.Furthermore, the DSPP gene is thought to be a secondary tumor marker in patients with retinoblastoma.