İntravitreal bevacizumab enjeksiyonun konjonktival kalınlığa etkisi
Intravitreal bevacizumab injection's effect on conjunctival thickness
Yazar: MEHMET OĞUZHAN KUNCI
Danışman: DOÇ. DR. İSMAİL ERŞAN
Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Göz Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Göz Hastalıkları = Eye Diseases

Özet:
Yaşa bağlı makula dejenerasyonu (YBMD) artan yaşam süresi ve yaşlanan nüfus nedeniyle önemli bir halk sağlığı sorunudur. Oksidatif stres, YBMD 'nun önemli bir risk faktörüdür. Oksidatif stres yaşlanma, sigara kullanımı, mavi ışık maruziyeti ve kardiyovasküler hastalıklar gibi bilinen risk faktörleri ile ilişkilidir(1).Retina pigment epitelinin (RPE) otofaji fonksiyonun bozulması, hücre yaşlanması ve YBMD patolojisinde kilit rol oynar(2). Yaşlanma ile birlikte kümülatif oksidatif hasarın artması sonucunda retina pigment epiteli, bruch membranı, fotoreseptör ve koryokapillaris tabakasında anatomik ve fizyolojik değişiklikler meydana gelir. RPE'de lipofuksin gibi maddeler birikmeye başlar. Retina pigment epitel hücrelerinde lipofuskin birikimi hücre hasarına neden olarak hücrelerin fonksiyonlarını bozar. Ve drusen adı verilen hücre dışı matriks birikimine neden olur (Guymer & Campbell, 2023 . Drusen materyali, RPE hücrelerinde dejenerasyon ve atrofi gelişmesine neden olur. Hastada, bu durum sonucunda merkezi görme kaybına gelişir. YBMD kuru (atrofik) ve yaş (neovasküler) form olmak üzere 2 sınıfa ayrılır.  Ve atrofik formun neovasküler forma dönüşmesinde, vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) molekülü kilit rol oynar (4).Yaş form YBMD'de, makula bölgesinde, RPE'nin altında bulunan koroid tabakasından bruch membranına kadar uzanan koroidal neovasküler dokular gelişir. Bu neovasküler dokuların, kan ve lipitten zengin sıvısı retina bölgesine sızmasından dolayı makula bölgesinde, intraretinal ve subretinal ödem gelişir. Bu sıvı uygun şekilde tedavi edilmezse merkezi görmeyi etkileyen fibrovasküler skar oluşumu gelişebilir (5).
Anti neovasküler ajanlar çıkmasından önce yaş tip YBMD'nun tedavisi, neovasküler dokuları lazer ile pıhtılaşması esasına dayanan fotodinamik tedavi etrafında dönüyordu. Günümüzde bevacizumab gibi anti-VEGF ajanların kullanıma girmesi ile tedavi protokolleri tamamen değişmiştir. Son yıllarda yapılan birçok klinik çalışma bize yaş tip YBMD 'nun standart tedavisinde anti-VEGF molekülünün önemini göstermiştir. YBMD'nun kronik bir hastalık olması ve anti-VEGF ajanların yarılanma ömürlerinin olmasından dolayı bu ilaçların sık enjeksiyonlarının yapılmasına gerek duyulmaktır(6) .
Diabetes mellitus, insülin sekresyonu veya insulinin hücre düzeyinde etkisinin bozulması sonucunda ortaya çıkan kronik seyirli bir hastalıktır. Kronik hiperglisemi özellikle göz, böbrekler, sinir sistemi ve dolaşım sistemi gibi çeşitli organ ve dokuların hasarlanmasına neden olur. Bunun sonucunda bu organ ve dokularda disfonksiyon ve yetmezlik gelişir (7). Proliferatif diyabetik retinopati (DRP), diyabetik maküler ödem (DMÖ) ve makula iskemisi diyabete bağlı görme kaybının önde gelen nedenlerindendir(8) . Diyabetik maküler ödem, diyabetli kişilerde görülen mikrovasküler sızıntı sonucunda makula bölgesinde şişme ve kalınlaşma olmasıdır. Optik koherens tomografiye dayalı bir meta-analizde diyabetik maküler ödemin prevalansının %5.47 olduğu saptanmıştır. Patolojisinin temelinde kan retina bariyerinin yıkılması ve bunun sonucunda retinal dokularının arasına sıvının sızması yatar. Kan retina bariyeri oftalmik dolaşım sistemi ile fotoreseptör tabaka arasında bulunan seçici geçirgen bir bariyerdir. (9) Kronik hiperglisemi hücre içi biyokimyasal yolakların işleyişinde anormalliklere neden olur. Poliol yolağını aşırı aktivasyonu, oksidatif stresin artmasına ve hücre hasarının tetiklenmesine neden olur. Hücre içerisinde ileri glikasyon son ürünlerinin birikimi, protein kinaz C'nin aşırı aktivasyonuna neden olur. Protein Kinaz C, VGEF gibi neovasküler mediyatörlerin yukarı regülasyonuna neden olur.(10,11) Diyabet hastalarında hücre içi sıvı hemostazın bozulması ile müller, astrosit, endotel ve perisit hücrelerinde şişme ve hücre ölümü görülür. (12,13). Bazal membran kılcal damarlarında artış ve perisit ve endotel hücrelerinin kaybının gelişmesi sonucunda retinal dolaşım sistemi bozulur. Retinada oksijenizasyonun azalması sonucunda retinal iskemi gelişir. Retinal iskemi durumunda hipoksi ile indüklenen faktör-1a molekülünün seviyelerinde artışıda, VEGF ekspresyonunu artırır. Artan VGEF molekülü endotelyal hücre bağlantılarını gevşeterek hücre geçirgenliğini artırır. Ayrıca anjiyogenez, proteaz üretimi ve neovaskülarizasyona neden olması ile DMÖ patolojisine neden olduğu kabul edilmektedir (14,15) 
Diyabetik maküler ödemin önlenmesinde birincil tedavi glisemik ve kardiyovasküler risk faktörlerinin kontrolüdür. (16) DMÖ, intravitreal anti-VGEF ajanların kullanıma girmesinden önce lazer fotokoagülasyon tedavisi standart tedavi yöntemiydi. Günümüzde  bevacizumab gibi anti-VGEF ajanların intravitreal enjeksiyonu birincil basamak tedavidir.(17) Diyabetik maküler ödem, YBMD gibi  kronik bir hastalıktır ve anti-VGEF ilaçlarının yarılanma ömrünün olması nedeniyle intravitreal uygulamaların tekrarlanması gerek duyulmaktadır.
Anti- VGEF bir ajan olan bevacizumab, FDA (Food and Drug Administration) tarafından metastatik kolorektal kanser tedavisi için lisanslıdır. Yaşa bağlı makula dejenerasyonu ve diyabetik maküler ödem tedavisinde endikasyon dışı olarak yaygın bir şekilde kullanılır. İntravenöz kullanımında proteinüri, hipertansiyon ve kardiyovasküler rahatsızlıklara neden olabilmektedir. İntravitreal uygulamalarında subkonjonktival hemoraji gelişimi, vitreus hemorajisi, retinal yırtık veya retina dekolmanı, göz içi basınç artışı, endoftalmi veya steril endoftalmi gelişebilir. Glokom ameliyatı geçiren hastaların incelendiği bir vaka kontrol çalışmasında enjeksiyon sayısının artmasının glokom cerrahisi gereksinim riskini arttırdığı gözlenmiştir(Zehden et al., 2022).Birçok hasta intravitreal uygulamalardan sonra oküler iritasyon semptomlarından şikayetçidir. Bu semptomların ortaya çıkmasında endolftalmi profilaksisi için kullanılan povidon iyodin suçlanmaktadır. Sık intravitreal uygulamalarda kornea florasans boyanma, subjektif oküler iritasyon semptomlarında artış ve kornea sinir lifi duyarlılığında azalma gözlenmiştir(19–21)	.
Konjonktivanın kalınlığının ve oküler yüzeyin, ameliyat öncesi durumu, glokom filtrasyon cerrahisinin başarısını etkilemektedir (22,23). Sık intravitreal anti-VGEF ilaç kullanan hastaların glokom filtrasyon cerrahisi yapılma ihtimallerinin yüksek olmasında dolayı anti-VGFE ajanların konjonktival kalınlığa yapısındaki değişikler araştırılması gerekmektedir. Bu nedenle, anti-VGEF bir ajan olan bevacizumab konjonktival kalınlığa etkisini çalışmamızda araştırdık.

Abstract:
Age-related macular degeneration (ARMD) is a significant public health issue due to increased life expectancy and an aging population. Oxidative stress is a crucial risk factor for ARMD, associated with known risk factors such as aging, smoking, blue light exposure, and cardiovascular diseases (1). Impairment of autophagy function in the retinal pigment epithelium (RPE) plays a key role in cell aging and ARMD pathology (2). With aging, cumulative oxidative damage results in anatomical and physiological changes in the RPE, Bruch's membrane, photoreceptor, and choriocapillaris layers. Substances like lipofuscin start to accumulate in the RPE. The accumulation of lipofuscin in retinal pigment epithelial cells disrupts cell functions and leads to the formation of extracellular matrix accumulation called drusen (Guymer & Campbell, 2023). Drusen material causes degeneration and atrophy in RPE cells, resulting in central vision loss in patients. ARMD is classified into dry (atrophic) and wet (neovascular) forms, with the vascular endothelial growth factor (VEGF) molecule playing a crucial role in the transformation from the atrophic form to the neovascular form (4). In the wet form of ARMD, choroidal neovascular tissues develop in the macular region, extending from the choroid layer beneath the RPE to Bruch's membrane. Due to the leakage of the rich fluid containing blood and lipids from these neovascular tissues into the retinal region, intraretinal and subretinal edema occurs in the macular region. If this fluid is not appropriately treated, it can lead to the formation of fibrovascular scars affecting central vision (5).

Before the emergence of anti-neovascular agents, the treatment of the wet type of ARMD revolved around photodynamic therapy based on clotting neovascular tissues with lasers. With the introduction of anti-VEGF agents like bevacizumab, treatment protocols have completely changed. Numerous recent clinical studies have highlighted the importance of the anti-VEGF molecule in the standard treatment of the wet type of ARMD. Due to the chronic nature of ARMD and the half-life of anti-VEGF agents, frequent injections of these drugs are required (6).

Diabetes mellitus is a chronic disease that occurs due to impaired insulin secretion or the effect of insulin at the cellular level. Chronic hyperglycemia causes damage to various organs and tissues such as the eyes, kidneys, nervous system, and circulatory system. Consequently, dysfunction and insufficiency develop in these organs and tissues (7). Proliferative diabetic retinopathy (DRP), diabetic macular edema (DME), and macular ischemia are leading causes of vision loss related to diabetes (8). Diabetic macular edema is characterized by swelling and thickening in the macular region due to microvascular leakage observed in individuals with diabetes. A meta-analysis based on optical coherence tomography revealed a prevalence of 5.47% for diabetic macular edema. Its pathology is rooted in the breakdown of the blood-retina barrier, leading to the leakage of fluid into the retinal tissues. The blood-retina barrier is a selectively permeable barrier located between the ocular circulatory system and the photoreceptor layer (9).

Chronic hyperglycemia causes abnormalities in the functioning of intracellular biochemical pathways. Excessive activation of the polyol pathway leads to increased oxidative stress and triggers cell damage. The accumulation of advanced glycation end products within the cells results in the excessive activation of protein kinase C. Protein kinase C, in turn, upregulates neovascular mediators such as VEGF (10,11). In diabetic patients, disruption of intracellular fluid homeostasis leads to swelling and cell death in Müller, astrocyte, endothelial, and pericyte cells (12,13). Increased basal membrane in capillary vessels and the development of loss of pericyte and endothelial cells disrupt the retinal circulatory system. Reduced oxygenation in the retina leads to retinal ischemia. Increased levels of hypoxia-induced factor-1a during retinal ischemia also enhance VEGF expression. The increased VEGF molecule loosens endothelial cell connections, increasing cell permeability. Moreover, it is accepted that it leads to DME pathology by causing angiogenesis, protease production, and neovascularization (14,15).

The primary treatment for preventing diabetic macular edema is the control of glycemic and cardiovascular risk factors (16). Before the introduction of intravitreal anti-VEGF agents, laser photocoagulation therapy was the standard treatment for DME. Currently, intravitreal injection of anti-VEGF agents like bevacizumab is the primary treatment (17). Diabetic macular edema, like ARMD, is a chronic disease, and due to the half-life of anti-VEGF drugs, intravitreal applications need to be repeated.

Bevacizumab, an anti-VEGF agent, is licensed by the FDA for the treatment of metastatic colorectal cancer. It is widely used off-label in the treatment of age-related macular degeneration and diabetic macular edema. Intravenous use of bevacizumab can lead to proteinuria, hypertension, and cardiovascular disorders. In intravitreal applications, subconjunctival hemorrhage, vitreous hemorrhage, retinal tear or detachment, increased intraocular pressure, endophthalmitis, or sterile endophthalmitis may occur. A case-control study examining patients who underwent glaucoma surgery observed that an increase in the number of injections increased the risk of requiring glaucoma surgery (Zehden et al., 2022). Many patients complain of ocular irritation symptoms after intravitreal applications. Povidone iodine, used for endophthalmitis prophylaxis, is blamed for the emergence of these symptoms. Corneal fluoroscopy staining, an increase in subjective ocular irritation symptoms, and a decrease in corneal nerve fiber sensitivity have been observed in frequent intravitreal applications (19–21).

Conjunctival thickness and ocular surface conditions affect the success of glaucoma filtration surgery. Since patients using frequent intravitreal anti-VEGF drugs are more likely to undergo glaucoma filtration surgery, it is necessary to investigate changes in conjunctival thickness due to anti-VEGF agents. Therefore, we explored the impact of bevacizumab, an anti-VEGF agent, on conjunctival thickness in our study.