Tekrarlayan gebelik kayıpları olan çiftlerde ilişkili tek gen mutasyonlarının araştırılması
Investigation of associated single gene mutations in couples with recurrent pregnancy losses
Yazar: EZGİ GİZEM BERKAY
Danışman: PROF. DR. SEHER BAŞARAN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Genetik Ana Bilim Dalı / Genetik Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2020
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Abortus = Abortion ; Abortus-tekrarlayan = Abortion-habitual ; Dizi analizi = Sequence analysis ; Gebelik = Pregnancy ; Genetik = Genetics ; Kısırlık = Infertility ; Mutasyon = Mutation

Özet:
Tekrarlayan gebelik kaybı öykülü (≥2) çiftlerde bilinen klasik faktörler için yapılan testlerle olguların yaklaşık %50'sinde etiyoloji saptanabilmektedir. Tez kapsamında kromozom anomalisi ve bilinen genetik/nongenetik faktörlerin dışlandığı ≥3 fetal kayıp öykülü kadınlarda 'tüm ekzom dizileme (TED)' yöntemi ile olası monogenik faktörlerin rolü araştırıldı. 
İlk aşamada, İÜ, İTF, Tıbbi Genetik AD'na başvuran 973 olguya ait dosya verileri retrospektif olarak değerlendirildi. İkinci aşamada tüm klasik testleri normal sonuçlanan çiftlerden 35 kadın seçilerek tüm ekzom dizi analizi için bilgilendirildi ve onamları alındı. TED ıslak laboratuvar çalışmaları hizmet alımı ile yapıldı. Farklı yolaklardaki varyantların analizi, konfirmasyon ve segregasyon çalışmaları laboratuvarımızda gerçekleştirildi. 34 olguda ilişkili olabilecek doksan üç varyant tespit edildi. İki olguda etiyoloji açıklanırken (%5,7), 18 olguda (%51,4) diğer aile bireylerinin de (eş, kız kardeş ve anne) davet edilerek segregasyon çalışmalarının genişletilmesi ve 10 olguda (%28,5) varyantların etkisinin aydınlatılabilmesi için fonksiyonel çalışmaların yapılması planlandı. Yedi olguda (%20) poligenik kalıtım öngörüldü.
Bu çalışmada tespit edilen varyantlar, metabolizma (n=8), siliya aktivitesi (n=8) ve embriyogenez (n=7); hücre bölünmesi (n=5), oosit olgunlaşması ve gelişimi (n=6) ve fetomaternal iletişim gibi gebeliğin erken dönemlerinde aktif (n=8) yolaklardadır. 
Şu ana kadarki bilgimize göre bu çalışma, tekrarlayan gebelik kayıpları olan kadınlarda TED sonuçlarını paylaşan üçüncü uluslararası ve ilk ulusal seri çalışmasıdır.

Abstract:
In couples with recurrent pregnancy loss (≥2), the aetiology can be explained in approximately 50% by using traditional tests for known causative factors. In this study, we have investigated the women, with ≥3 fetal losses and without known genetic/nongenetic factors, by 'Whole Exome Sequencing (WES)' technique to determine the effect of monogenic disorders. 
At first, clinical records of 973 cases, who were referred to the outpatient clinic of Medical Genetics Department of Istanbul Medical Faculty, Istanbul University are evaluated retrospectively. From the couples with normal cytogenetic and other traditional test results, women are selected and informed about the study. The women who gave written consent (n:35) are included. Wet-laboratory work of WES was carried out with service provider. Analyses of variants involved in different pathways, including their confirmations and segregations are performed in our laboratory. Ninety-three variants with possible associations have been observed in 34 cases. In two of those cases, the aetiology is determined (5.7%), while in 18 (51.4%), admittance of other family members (husbands, sisters, and mothers) are planned to expand the segregations. Functional studies are also planned to clarify the effect of variants in 10 cases (28.5%). Polygenic inheritance has been proposed in seven cases (20%). 
Variants found in this study were divided according to the pathways such as metabolism (n=8), cilia activity (n=8) and embryogenesis (n=7); providing cell division (n=5), oocyte maturation and development (n=6) and fetomaternal communication in the early stages of pregnancy (n=8).
According to best of our knowledge, this is third international and first national series sharing the WES results in women with recurrent pregnancy losses.