Alamandin ve AVE0991'in anjiyotensin II ile indüklenmiş deneysel hipertansiyon modelinde kardiyak remodeling, vasküler proliferasyon ve damar kasılma-gevşeme cevabı üzerindeki etkilerinin araştırılması
Investigation of the effects of alamandine and AVE0991 on cardiac remodeling, vascular proliferation, and vascular contraction-relaxation response in angiotensin II-induced experimental hypertension model
Yazar: LOKMAN HEKİM TANRIVERDİ
Danışman: PROF. DR. HAKAN PARLAKPINAR
İnönü Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Alamandin = Alamandine ; Anjiyotensin II = Angiotensin II ; Anjiyotensinler = Angiotensins ; Hipertansiyon = Hypertension ; Oksidatif stres = Oxidative stress ; Renin anjiotensin sistemi = Renin angiotensin system

Özet:
Amaç: Mas reseptör ilişkili G-protein bağlı reseptör agonisti, alamandin (ALA) ve Mas reseptör agonisti AVE0991, yakın zamanda renin‑anjiyotensin sisteminin koruyucu bileşenleri olarak tanımlanmıştır. Bu çalışmada, ALA ve AVE0991'in anjiyotensin (Ang) II ile oluşturulmuş hipertansiyonda kardiyovasküler fonksiyon ve yeniden şekillenme üzerindeki etkilerini değerlendirildi. 
Materyal ve Metot: Sprague Dawley ırkı ratlar, 4 haftalık subkutan Ang II (80 ng/kg/dk) infüzyonlarına veya salin kontrolüne tabi tutuldu ve son 2 hafta süresince ALA (50 mcg/kg), AVE0991 (576 mcg/kg) veya ALA+AVE0991 ile tedavi edildi. Sistolik kan basıncı (KB) ve kalp atım hızı (KH) değerleri, tedaviden 1, 15 ve 29 gün sonra kuyruk manşet pletismografisi kullanılarak kaydedildi. Ötenaziden sonra, biyokimyasal ve histopatolojik analizler ve ayrıca vasküler cevaplar için kalp ve torasik aort çıkarıldı. 
Bulgular: Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında Ang II grubunda sistolik KB anlamlı olarak arttı. Ayrıca, Ang II kardiyak ve aortik siklofilin-A (CYP-A), monosit kemoatraktan protein-1 (MCP-1) ve kardiyomiyosit dejenerasyonunda artışa neden oldu, ancak vasküler gevşemede azalmaya neden oldu. KH, matriks metalloproteinaz-2 ve matriks metalloproteinaz-9, NADPH oksidaz-4 ve lizil oksidaz seviyeleri gruplar arasında benzer düzeylerdeydi. ALA, AVE0991 ve ilaç kombinasyonu, antihipertansif etkilerinin yanında vasküler cevapları da iyileştirdi. Ang II+ALA+AVE0991 grubunun kalplerinde sırasıyla enflamasyon ve oksidatif yolak ile ilişkili MCP-1 ve CYP-A seviyeleri ile ilgili azaldı. Vasküler anjiyotensin dönüştürücü enzim-2 seviyeleri, Ang II uygulamasıyla azaldı ancak kardiyak düzeyler benzerdi. Ang II+ALA+AVE0991 grubunda bu değerler Kontrol grubuna benzerdi.
Sonuç: Deneysel verilerimiz, ALA ve AVE0991 kombinasyonunun, Ang II'nin neden olduğu hipertansiyonda sistolik KB, oksidatif stres, enflamasyon ve vasküler gevşeme cevaplarını azaltmada tekli kullanımlarına göre daha etkili olduğunu gösterdi.

Abstract:
Aim: Mas-related G protein-coupled receptor agonist, alamandine (ALA) and Mas receptor agonist, AVE0991 have recently been identified as protective components of the renin‑angiotensin system. In this study, we evaluated the effects of ALA and AVE0991 on cardiovascular function and remodeling in angiotensin (Ang) II-induced hypertension.
Material and Method: Sprague Dawley rats were subject to 4-week subcutaneous infusions of Ang II (80 ng/kg/min) or saline control after which they were treated with ALA (50 mcg/kg), AVE0991 (576 mcg/kg), or ALA+AVE0991 during last 2 weeks. Systolic blood pressure (BP) and heart rate (HR) values were recorded at 1, 15, and 29 days post-treatment using tail-cuff plethysmography. After euthanization, the heart and thoracic aorta were removed for subsequent biochemical and histopathological analysis and also for vascular responses.
Results: Sistolic BP significantly increased in Ang II group when compared to the control group. Furthermore, Ang II also caused an increase in cardiac and aortic cyclophilin-A (CYP-A), monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), and cardiomyocyte degeneration, but produced a decrease in vascular relaxation. HR, matrix metalloproteinase-2 and metalloproteinase-9, NADPH oxidase-4, and lysyl oxidase levels were comparable among groups. ALA, AVE0991, and the drug combination produced antihypertensive effects and alleviate vascular responses. The inflammatory and oxidant process related to MCP-1 and CYP-A levels, respectively, decreased in the hearts of the Ang II+ALA+AVE0991 group. Vascular but not cardiac angiotensin-converting enzyme-2 levels decreased with Ang II administration but were similar to the Ang II+ALA+AVE0991 group.
Conclusion: Our experimental data showed the combination of ALA and AVE0991 was more effective on reducing sistolic BP, oxidative stress, inflammation, and vascular-relaxation responses than their single use in Ang II-induced hypertension.