3 boyutlu yazıcı ile basılmış, odak ayarlı kolajen katkılı zarlı mikro akışkan mercek
A 3D-printed tunable fluidic lens with collagen-enriched membrane
Yazar: ESAT CAN ŞENEL
Danışman: DOÇ. DR. ONUR FERHANOĞLU
İstanbul Teknik Üniversitesi / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / Elektronik ve Haberleşme Mühendisliği Ana Bilim Dalı / Biyomedikal Mühendisliği Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2021
Konu: Biyomühendislik = Bioengineering

Özet:
Mevcut tez çalışmasının amacı,  medikal alan başta olmak üzere farklı optik alanlarda kullanılabilecek, biyolojik zarlı, 3 boyutlu yazıcı ile basılmış, odak ayarlı lens (OAL) cihazı tasarımı ve testlerini ortaya koymaktır. Adaptif optik eleman olan OAL'ler, elektriksel, mekanik, pnömatik ve hidrolik kuvvet ile odak mesafelerini değiştirebilen lenskerdir. Hareketli lens sistemlerine göre daha az yer kaplamaları sebebiyle endüstride çok çeşitli alanda kullanılmaktadır. Medikal sektörde ise endoskop ve mikroskopi alanları başta olmak üzere farklı optik sistemlerde yer almkatalardır. Medikal alanda aktif elektrik sistemleri ile çalışan lensler vücut içinde tehlike oluşturabildiklerinden dolayı literatürde biyo-uyumlu hidrolik lensler  araştırılmakta ve çeşitli çözümler ortaya konulmaktadır. 
3 boyutlu yazıcı sistemlerinin yaygınlaşması ve ucuzlaması cihaz tasarımlarının geşiltirilmesini hızlandırmakta ve temiz odalarda kullanılan pahalı üretim yöntemleri be göre çok daha ekonomik olmaktadır. Cihazın kapak ve gövde kısımları SLA basım tekniği kullanılarak yüksek kalitede üretilmiştir. Buna ek olarak şeffaf zar olarak kolajen, aljinat, agar ve jelatin gibi malzemeler kullanılarak biyouyumlu filmler kullanılmıştır. Bunların içerisinde kolajen ile zenginleştirilmiş aljinat filmleri ile deneyler çözünürlük ve odak deneyleri yapılmıştır. Kolajen insanda bulunan en yaygın protein olarak biyo-uyumluluk sağlaması, insan gözününün modelini oluşturması ve karışım içerisindeki miktarı ayarlanarak zarın mekanik özelliklerinin ayarlanabilmesi gibi faydalar sağlaması için kullanılmıştır. 
Çalışma kapsamında geliştirilen odak ayarlı lens cihazı SLA baskı teknolojisi ile üretilmiş bir gövde ve 2 adet kapaktan oluşmaktadır. Bu kapaklar tip-1 kolajen ile zenginleştirilmiş anjinat ve agar jel tabanlı biyolojik şeffaf zarları alt ve üst kısımlardan gövdeye sabiltlemek için kullanılmaktadır. Lens cihazı, sıvı akışının sağlanması için tek ve çift çıkış kanallı modeller olarak üretilmiştir. Şırınga pompası ile cihaz içerisindeki sıvı hacmi ayarlanarak zarların yüzeyindeki kavis kontrol edilebilmekte ve odak ayarı yapılabilmektedir. Cihaz boyutları daha önce geliştirilen 3 boyutlu lazer tarayıcılar ile kullanılması için 15 X 10 X 7 mm3 (uzunluk X genişlik X yükseklik) boyutlarında üretilmiştir. Odağı değiştirilebilen, şeffaf ve biyolojik zarlı cihazın  görüntü çözünürlüğü ve odak ayarlama performansları 2 farklı düzenek ile test edildilmiştir. İlk düzenekte lens, 18, 30 ve 45 mm odak uzaklıkları için ayarlanmış ve 60 dakikanın sonunda odaktaki sapmalar sırasıyla 2, 1 ve 0.5 mm olarak gözlemlenmiştir. Bu kaymaların sebebinin şırınga pompası ve hortum gibi deney elemanlarının uygulanan basıncı sönümsemesi olduğu düşünülmektedir. Odak değişimlerinin azaltılması üretilen zarda iyileştirmeler yapılması ve geri bildirimli kapalı devre sistemi kullanımı önerilmiştir. İkinci düzenekte ise cihaz odaklığı sonsuz-13 mm arasında 5 kere değiştirilmiş ve hacim-odak mesafesi deneysel olarak elde edilmiştir. Bununla paralel olarak, lensin odaklanma davranışı ve biyolojik zar esnekliği yarıçapı değişen kürenin kesiti olarak modellenmiş, odak uzaklığı-sıvı hacmi grafiği deneysel ve analitik olarak karşılaştırılmıştır. Bu karşılaştırma sonucu olarak odak-hacim değişim katsayısının analitik ölçümlerde daha fazla olduğu görülmüş, bunun nedeninin zarda meydana gelebilecek kırışıklıklar dolayısı ile oluşan yansımalar v deneysel düzenekteki tüp, cihaz ve şırınga gibi elemanlardaki güç kaybı olduğu tahmin edilmiştir. İkinci deney düzeneğinde lens-kamera-çözünürlük hedefi elemanları arasındaki mesafe 30, 35 ve 40 mm ayarlanarak kameradan elde edilen görüntüler analiz edilmiştir. Görüntülerden cihazın yanal çözünürlüğü 15 µm olarak hesaplanmıştır. Bu tezde sunulan biyolojik zarlı odağı ayarlanabilir mikro-akışkan cihaz diğer üretilen lensler arasında ucuza üretilebilir olması ve zar olarak yeni bir malzeme kullanılması açısından farklılık yaratmaktadır. Literatürdeki ve piyasadaki diğer cihazlarla karşılaştırıldığında boyut, odak mesafe aralığı ve makanik özellikleri gibi parametrelerin karşılanabildiği ancak çözünürlük açısından diğer ürünlerden  eksik kaldığı görülmektedir. Üretimde yapılan iyileştirmelerle biyolojik zarın iyileştirilmesi ile birlikte bu cihazın göz lensinin biyo-taklidi ve endoskopik görüntüleme gibi alanlarda kullanılabileceği öngörülmektedir. Sonraki iş olarak zarın hava kabarcıkları olmadan homojen şekilde üretilerek görüntü yeteneğinin iyileştirilmesi ve elastin gibi farklı biyo malzemelerle farkı mekanik özelliklerdeki zarlarla lensin endoskop cihazlardaki performansını test etmektir.

Abstract:
In this thesis, the aim is to develop a 3D printed, biocompatible, hydraulic tunable lens to be used in various optic fields especially in the medical field. The device developed in this work consists of a 3D printed body and two lids sandwiching biological membranes from top and bottom. When the system is fetched with water, the transparent biological membranes change their curvature hence, adjusting the volume change the focal point of the lens. The presented device was tested for tunability and imaging resolution.
Three-dimensional (3D) printing techniques have been involved in the manufacturing of microfluidic and microsystem devices towards several clinical and biochemical applications such as particle sorting, bio-sensing, and laser scanning. While conventional micro-fabrication techniques offer high manufacturing resolution, 3D printing has showcased great potential enabling rapid manufacturing capability (specifically for the iterations required in the design stage) at a low cost. With a growing number of 3D-printing services, the technique is highly accessible as opposed to micro-fabrication foundries that consist of high-cost, bulky equipment often necessitating frequent maintenance. Moreover, 3D printing is capable of manufacturing planes at any desired angle, while micro-fabrication is typically restricted to producing features that are perpendicular or parallel to the substrate. In this study, utilized 3D printing technology was utilized in manufacturing a tunable lens that is targeted for miniaturized optical imaging applications. The accommodation of the crystalline eye lens occurs via ciliary muscles through axial contraction and retraction. An electrically tunable dielectric elastomer-based lens was showcased previously in an effort to mimic the functioning of the crystalline lens and the ciliary muscle of the human eye. On the other hand, a great number of tunable lens designs exploit hydraulic and pneumatic actuation, in an effort to eliminate the use of electrical signals for biomedical applications, where one or multiple membranes deform in response to the pumped in fluid volumes filling inside the chamber or in the case of liquid-core liquid-cladding (L2) lenses with multiple fluids having different refractive indexes pumped in between two membranes (core fluid) and outside of each membrane (cladding fluids), where the pressure of each fluid can be tuned for focus control, as well as for achieving either of a meniscus, bi- or plano-convex shapes.
In the production process, stereolithography (SLA) with standard Formlabs grey resin (RS-F2-GPGR-04) was utilized for the main body and the lids, offering sealing of the liquid within the channels and the membranes without the need for a post-processing routine (i.e. application of extra curable layers within the channels to seal the liquid). The proposed device comprises a chamber that is liquid-driven from the side port with the pumped in liquid resulting in a pressure increase on the membranes at the top and bottom of the device. The proposed device has similar features with microfluidic counterparts summarized above in terms of geometry while exploiting the benefits of 3D printing in rapid manufacturing and cost reduction.
Collagen-I is the most abundant protein found in human tissue possessing superior mechanical properties in terms of tensile strength and can be found in cornea and lens along with a plethora of other tissue types, providing structural support. The bio-inspired membrane that is fabricated through a mixture of extracted Collagen-I with sodium alginate sandwiched between the 3D-printed device body and lids offers low-cost and rapidly producible tunable lenses for use in disposable imaging probes. The study offers a new area for biological films to be used in optical applications as an alternative to excessively used membranes such as PDMS and PMMA and PU.
The dimensions of the device are chosen as 15 x 10 x 7 mm3 (length x width x height), towards integration with previously developed miniaturized 3D-printed laser scanning imagers, offering focus adjustment capability. To test the device's focus capability, the focused beam profile was observed in a cuvette filled with water and a small amount of milk. As the LASER beam scatters with the particles that the milk contains, a sharp and observable projection of the LASER beam was formed. The tunable lens was fed with liquid to adjust the focus by a syringe pump. During which cuvette was recorded by a camera. To test the stability of the system, the focuses were recorded for focal lengths of 18, 30,  45 mm for 60 min. Results showed that the focal length is stable over time exception for 18 mm focal length resulting in a focus change of 2 mm after 60 min. Although the test duration is extremely long with respect to what would be required for biomedical imaging applications, using a closed-loop operation system with a position sensor feedback can minimize the change of focal length over long periods of time and would add stability to the system. In the next test, the tunable lens device was pumped fluid in and out 5 times to investigate the relation between the volume of the pumped liquid and the focal length change. Using a spherical cap model to simulate and calculate the curvature of the membrane, theoretical focusing behavior for different amounts of volume was calculated. Then, the experimental results were compared with the analytically calculated focal distances. Calculated focal length response for pumped fluid was found to be more responsive, changing faster, compared to the experimentaş results. It could be that the expansions of the tubing between the syringe and the device could cause such behavior. Another reason could be the deviations of the membrane from an ideal spherical profile.
In the second setup, LED light was used for the acquisition of images from the resolution target by a camera. The distance of the tunable lens for the resolution target and the camera kept equal (2f = 30, 35, 40 mm respectively). From the acquired images, the lateral resolution was estimated as 15 µm which is quadruple of the diffraction-limited spot size for the numerical aperture of NA = 0.08. The source of aberrations and warped images could result from the deviations of the membrane profile from an ideal spherical lens profile. The optical performance of the device could potentially be enhanced upon using a non-uniform thickness membrane, through casting the collagen-enriched membrane, in the liquid form, onto a non-uniform depth mold that is formed in accordance with optical simulations to optimize the membrane profile.
When compared with other designs in the literature, the presented tunable lens has similar properties such as aperture size, overall device size, and focal length interval. The resolution properties, however, seem to be lacking due to air bubbles embedded inside the biological membrane, causing aberrations in the image. By designing, these membranes in a more controlled environment and utilizing equipment such as a vacuum oven, centrifuge the image quality can be enhanced. With further developments, the presented tunable lens device could function within a clinical tool for cellular-level imaging of the body's hollow cavities, such as the gastrointestinal tract. In future work, the biological membrane will be produced from different biomaterials such as elastin, collagen, alginate, and agar with better equipment and will be further tested for medical endoscopes.