Stabil kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan hastalarda crp değerlerinin fonksiyonel parametrelerle ilişkisi, crp değerleri üzerine sigara içimi ve pulmoner hipertansiyonun etkisi
Relationship between crp levels and functional parameters in patients with stable chronic obstructive lung disease, impact of smoking and pulmonary hypertension on crp levels
Yazar: FUNDA AKSU
Danışman: DOÇ. DR. NERMİN ÇAPAN
Sağlık Bakanlığı / Ankara Atatürk Göğüs Has. ve Göğ. Cerr.Eğt. ve Arş. Hast. / Göğüs Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2009
Konu: Göğüs Hastalıkları = Chest Diseases

Özet:
Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH)'nın sistemik bir hastalık olduğuna
dair kanıtların artmasına bağlı olarak sistemik biyomarker arayışları artmıştır. KOAH'ta
sistemik inflamasyon belirteçleri arasında en çok üzerinde durulan ise C-reaktif
proteindir. Stabil KOAH'lı hastalarda CRP yüksekliğinin hem solunum fonksiyonlarında
ve egzersiz kapasitesinde azalma ile yaşam kalitesinde bozulma gibi fonksiyonel
göstergelerle hem de tüm nedenlere bağlı mortalite ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (35,
36). Yine KOAH'ta klinik değerlendirme için günümüzde değerli bir çok bileşenli ölçüt
olan BODE indeksi ile de CRP seviyelerinin pozitif yönde ilişkili olduğu gösterilmiştir.
KOAH'lı hastalarda pulmoner hipertansiyon (PH) gelişimi ile sistemik inflamasyon
arasındaki ilişki ise tartışmalıdır. Bu çalışmanın amacı stabil KOAH'lı hastalarda CRP
değerlerinin hastalığın prognostik değere sahip fonksiyonel parametreleri ile ilişkisini ve
sigara içimi, biyomass maruziyeti ve PH'un serum CRP seviyeleri üzerine etkisini
araştırmaktır.
Çalışmaya GOLD evreleme sistemine göre her 4 evreden hastanın dahil edildiği
stabil dönemde 89 KOAH'lı hasta ile yaş ve cinsiyet açısından eş olan kontrol grubuna
60 sağlıklı kontrol olgusu dahil edildi. Tüm olgularda detaylı anamnez alınarak fizik
muayene yapıldı, biomass maruziyeti, sigara içme öyküsü sorgulandı vücut kitle
indeksleri hesaplandı, solunum fonksiyon testi ve pulse oksimetri ile oksijen
saturasyonu (SpO2) ölçümü ve transtorasik ekokardiyografik inceleme yapıldı. Ek
olarak KOAH'lı hastalarda 6 dakika yürüme testi ve MMRC dispne sklalası ile dispne
değerlendirmesi yapıldı ve her hasta için BODE indeksi skoru hesaplandı. Serum CRP
ölçümü için tüm olgulardan sabah 09.00'da aç karnına kan alındı ve ölçümler high
sensitive CRP yöntemi ile yapıldı.
Stabil dönem KOAH'lı hastalarda kontrol grubuna göre serum CRP seviyeleri
yüksek bulundu (7,22 ±9,84 ve 3,14 ± 2,27 mg/L, p=0,005). Hastalarda CRP
seviyelerinin yaş, beyaz küre sayısı ve LDL seviyesi arttıkça, hemoglobin seviyeleri ise
düştükçe arttığı saptandı. CRP seviyeleri hastalığın süresi ve inhale kortikosteroid
kullanımından ise bağımsızdı. KOAH'ta prognostik değere sahip fonksiyonel
parametreler arasından 1. saniye zorlu ekspirasyon volümü (FEV1;-0.403), beklenene
göre FEV1 yüzdesi (-0.318), zorlu vital kapasite (FVC; -0.471), beklenene göre FVC
yüzdesi (-0.387), SpO2 (-0.291), MMRC dispne derecesi (0,373), 6DYT mesafesi (-
0.398) ve BODE indeksi skoru (0.419) ile serum CRP seviyeleri arasında ilişki bulundu.
Çoklu doğrusal regresyon analizi değerlendirmesi sonucunda ise CRP seviyeleri için en
güçlü belirleyiciler BODE indeksi skoru ve hipertansiyon varlığı olarak bulundu.
Çalışma grubunda sigara içme öyküsünün veya biyomass maruziyetinin serum
CRP seviyelerine etkisi saptanmazken bu çalışma ile ilk defa sigara içme öyküsü
olmayan ancak biyomass maruziyeti olan KOAH'lı hasta grubunda da sağlıklı
kontrollere göre serum CRP seviyelerinin yüksek olduğu gösterildi (9,16 ± 10,03 ve
3,14 ± 2,27 mg/L; p=0,028). Ekokardiyografik inceleme sonucunda KOAH'lı
hastalardan 21'inde PH varlığı (sistolik pulmoner arter basıncı (sPAB ≥ 35 mmHg)
saptandı. PH'u olan KOAH'lı hastalarda olmayan gruba göre serum CRP seviyeleri
daha yüksek saptandı (11,86 ± 13,38 ve 5,78 ± 8,05; p=0,012) ancak sPAB değerleri
ile CRP seviyeleri arasında anlamlı ilişki saptandı.
Çalışmamızın sonucunda stabil KOAH'lı hastalarda serum CRP seviyelerinin
sigara içimi ve biyomass maruziyetinden bağımsız olarak yüksek olduğu gösterilmiştir.
CRP seviyeleri ile gösterilen inflamasyonun derecesi hastalığın fonksiyonel belirteçleri
ile ilişkili olup en güçlü korelasyon BODE indeksi ile bulunmuştur ve inhale
kortikosteroidler inflamasyonu baskılamada etkisizdir. Eşlik eden sistemik hipertansiyon
varlığı ise serum CRP seviyelerini etkileyen önemli bir karıştırıcı faktördür. Sigara içme
öyküsü olmayan KOAH'lı hastalarda da CRP seviyelerinin yüksek saptanması KOAH'ta
saptanan sistemik inflamasyonun yalnızca sigara içimine bağlanamayacağını
düşündürmektedir. PH'u olan KOAH'lı hastalarda CRP seviyelerinin daha da yüksek
saptanmış olması sistemik inflamasyonun PH gelişiminde etkili olabileceğini
düşündürmekle birlikte sistemik inflamasyon KOAH'ın şiddeti ile ilişkili olması sebebi ile
de bu hastalarda CRP seviyeleri daha yüksek saptanmış olabilir. Sonuç olarak sistemik
inflamasyonun göstergesi olan CRP ölçümü ileride KOAH'lı hastaların takibinde
kullanılabilecek bir biyomarker olabilir.

Abstract:
With the growing awareness of chronic obstructive pulmonary disease (COPD)
as a systemic disease, serum or plasma biomarkers have been the focus of interest in
the last decade. Many different inflammatory markers appear to be increased in the
serum of stable COPD patients and the best studied of which is the C-reactive protein
(CRP). In patients with stable COPD, increased CRP levels are associated with poor
lung function, reduced exercise capacity and quality of life and are found to be
significant predictor of all-cause mortality. CRP levels are also directly associated with
the BODE index, a simple multidimensional grading system which is a good predictor
of subsequent survival and for the assessment of the disease severity. Data regarding
the potential role of systemic inflammation in pulmonary hypertension secondary to
COPD however is yet unclear. The aim of this study was to determine the relationship
between CRP levels and factors known to predict outcome in stable COPD patients
and to assess the impact of smoking behavior and biomass exposure as well as the
pulmonary hypertension on CRP levels.
In the present study 89 clinically stable COPD patients, GOLD stage 1-4, and
60 age- and sex-matched healthy subjects were enrolled. Clinical assessments
included a complete medical history including current smoking status as well as
smoking history and biomass exposure, detailed physical examination, pulmonary
function tests, body-mass index, transthoracic echocardiography and detection of
oxygen saturation (SpO2) with finger pulse oxymeter in both COPD patients and
controls. Additionally 6 minute walk test and assessment of dyspnea using MMRC
dyspnea scale were performed in COPD patients and BODE index scores were
calculated accordingly. Blood samples for CRP measurement were drawn from all
subjects at the same time of the day (09.00) in fasting state and measurement was
performed using high sensitivity CRP assay.
CRP levels were higher in COPD patients than in controls (7,22 ±9,84 versus
3,14 ± 2,27 mg/L, p=0,005). CRP levels were directly associated with age, white blood
cell count and low-density lipoprotein levels and inversely related to haemoglobin levels
in COPD patients however the levels were independent of the duration of the disease
and the use of inhaled corticosteroids. Correlation was found with CRP levels and the
following potential predictors of severity of COPD: forced expiratory volume in one
second (FEV1;-0.403), FEV1% predicted (-0.318), forced vital capacity (FVC; -0.471),
FVC% predicted (-0.387), SpO2 (-0.291), MMRC dyspnea scale (0,373), 6MWD (-0.398) and BODE score (0.419). Using multivariate analysis, BODE index scores and
history of hypertension manifested the strongest association with CRP levels.
Regarding the risk factors for COPD, impact of smoking and history of biomass
exposure on CRP levels were evaluated. No difference was found in CRP levels
between smokers and nonsmokers. Neither history of biomass exposure was related to
the CRP levels. Serum CRP levels of COPD patients with no history of smoking but a
positive history for biomass exposure is assessed for the first time in the current study
and a significant difference in the CRP level between this subgroup of COPD patients
and healthy controls (9,16 ± 10,03 vs 3,14 ± 2,27 mg/L; p=0,028).
According to echocardiographic evaluation pulmonary hypertension (systolic
pulmonary arterial pressure (sPAP) ≥ 35 mmHg) was present in 21 patients. When
compared to the rest of the COPD patients serum CRP levels were higher in those 21
patients (11,86 ± 13,38 vs 5,78 ± 8,05; p=0,012), however CRP levels were not
significantly related to sPAP levels.
Our results suggest that CRP levels are raised in stable COPD patients
independent of smoking behavior and history of biomass exposure and the levels are
best correlated with BODE index among the predictors for severity of COPD. Also
hypertension is found to be a significant confounding factor for CRP levels. Use of
inhaled corticosteroids do not reduce the systemic inflammation in COPD. Increased
CRP levels are demonstrated not only in COPD patients with smoking history but also
in those who have never smoked suggesting that indicating that smoking cannot be the
only factor inducing systemic inflammation in COPD. In patients with pulmonary
hypertension the serum CRP levels were found even higher. One of the possible
explanation of this finding is that systemic inflammation might be partially responsible
for pulmonary hypertension. However since systemic inflammation relates to COPD
severity, this could be another explanatory factor for elevated CRP levels in COPD
patients with pulmonary hypertension. In conclusion CRP in COPD patients, as an
indicator of systemic inflammation, might be a potential biomarker for clinical
assessment of the disease.