Kronik hipoksi ile oluşturulmuş pulmoner arteriyel hipertansiyon hayvan modeline bevacizumab uygulamasının etkileri
Effects of bevacizumab administration on the chronic hypoxic pulmonary arterial hypertension animal model
Yazar: CANAN KARAMAN
Danışman: PROF. DR. EYÜP SABRİ UÇAN
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Göğüs Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Göğüs Hastalıkları = Chest Diseases
Dizin: Hipertansiyon-pulmoner = Hypertension-pulmonary ; Pulmoner dolaşım = Pulmonary circulation

Özet:
Amaç: Kronik hipoksiye ikincil pulmoner hipertansiyon rat modelinde, bevacizumab(VEGF antikoru) uygulamasının sağ kalp basınçları ve VEGF serum, kalp ve akciğer doku düzeylerine etkisinin gösterilmesi amaçlanmıştır.Gereç ve Yöntem: 200-250mg aralığındaki Wistar-albino ratlar kullanılmıştır. Grup1(n=6): oda havası+serum fizyolojik(SF); Grup2(n=6): oda havası+bevacizumab; Grup3(n=6): hipoksi+SF; Grup4(n=6): hipoksi+bevacizumab uygulamaları yapılmıştır. Hipoksi gruplarına %10 oksijen+%90 azot gaz karışımı verilmiştir. 5.günde SF veya bevacizumab uygulamaları yapılmış ve 8.günde genel anestezi altında anterior torakotomi sonrası doğrudan sağ kalp ve sol kalp basınçları ölçülmüş, sonrasında tam vücut kanları ve akciğer dokuları alınmıştır. Postmortem sağ ventrikül/(sol ventrikül + septum) ağırlıkları (Fulton İndex) ölçülmüştür.Bulgular: Sağ kalp basınç ortalamaları Grup1'de 10.83±0.48 mmHg, Grup2'de 11.00±.037 mmHg, Grup3'de 37.33±0.95 mmHg, Grup4'te 32.00±1.03 mmHg'dır. Grup 3 ve Grup 4 sağ kalp basınçları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmıştır(p=0.002). Benzer şekilde Grup3 (0.31±0.01) ve Grup4 (0.25±0.01)'ün Fulton indexleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmıştır(p<0.0001). Serum VEGF düzeyleri açısından hipoksik grup ile hipoksik olmayan grup arasında anlamlı farklılık saptanmakla birlikte (p=0.05); BVC uygulamasıyla anlamlı bir değişiklik saptanamamıştır (p=0.42). Gruplar için MK değerleri de sırasıyla; 15.33±0.33µm; 15.49±0.37 µm; 27.30±0.41 µm; 24.97±0.51 µm olarak saptanmıştır. MK değerleri açısından; hipoksik olan grupların hipoksik olmayan gruplara göre anlamlı ölçüde yüksek değerlere sahip oldukları (p<0.0001) ve BVC uygulaması ile de bu değerlerde anlamlı düşüş meydana geldiği (p<0.0001) gösterilmiştir. İlginç olarak; hipoksi + SF grubunun doku VEGF skoru diğer tüm gruplara göre anlamlı olarak yüksek saptanmış (p<0.0001); ancak, hipoksi + BVC grubunun doku VEGF skorları ile hipoksik olmayan grupların skorları arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır (p>0.05).Sonuç: Hipoksi uygulanmayan ve uygulanan gruplar arasında sağ kalp basınçları, Fulton indeksleri, serum VEGF düzeyleri, MK ve MK% değerleri arasındaki farklılıkların istatistiksel olarak anlamlı çıkması modelin başarıyla oluşturulduğunu göstermektedir. Hipoksik gruplar arasında bevacizumab uygulaması ile sağ kalp basınçlarında, fulton indekslerinde, MK ve MK% değerlerinde ve doku VEGF skorlarında anlamlı düşüş saptanması ise bevacizumabın akut etkisinin pulmoner arter basınçlarını düşürme lehine olduğu şeklinde yorumlanmıştır. Çalışmayla, antineoplastik ajan olarak kullanılan bevacizumab'ın pulmoner hipertansiyon mekanizması üzerine de etkileri olabileceği gösterilmiştir.

Abstract:
Aim: To establish the interaction of right ventricule pressures; serum, lung and heart tissue VEGF levels and bevacizumab administration in pulmonary arterial hypertension rat model secondary to chronical hypoxia exposure.Method: Wistar-albino rats between 200-250 mg were used. Group1(n=6): room air+serum physiologic (SF); Group2(n=6): room air+bevacizumab; Group3(n=6): hypoxia+SF; Group4(n=6): hypoxia+bevacizumab. 10% oxygen and 90% nitrogen gas mixture was administered to hypoxia groups. SF and bevacizumab administrated in day 5 and under general anesthesia, anterior thoracotomy was applied in day 8. Right and left ventricule pressures were measured directly from heart. After that, whole body blood and lung tissues were taken. Postmortem right venticule/(left ventricule + septum) weight ratios (Fulton index) were measured.Results: Right ventricule pressure means were 10.83±0.48 mmHg in Group1; 11.00±0.37 mmHg in Group2; 37.33±0.95 mmHg in Group3 and 32.00±1.03 mmHg in Group4. Difference of right ventricule pressures between Group3 and 4 was statistically significant (p=0.002). Difference of Fulton index of Group3 (0.31±0.01) and 4 (0.25±0.01) were statistically significant (p<0.0001). Serum VEGF levels were also significantly different (p=0.05) between hypoxic and nonhypoxic groups; but, there was no significant difference with BVC administration (p=0.42). MK values for groups were; 15.33±0.33 µm; 15.49±0.37 µm; 27.30±0.41 µm; 24.97±0.51 µm. Difference of MK values between hypoxic and nonhypoxic groups was significant (p<0.0001) and also; there was a significant decrease in these values with BVC administration (p<0.0001). Interestingly, VEGF tissue score of hypoxia + SF group was significantly higher than the other groups (p<0.0001); but, there wasn?t a statistically significant difference between the VEGF tissue scores of hypoxia + BVC group and nonhypoxic groups (p>0.05).Conclusion: Statistically significant differences in right ventricule pressures, Fulton index, serum VEGF levels, MK and MK% values between nonhypoxic and hypoxic groups represent us that, model has been established successfully. The statistically significant decrease in right ventricule pressures, Fulton index, MK and MK% values and VEGF tissue scores with bevacizumab administration in hypoxic groups is interpretted as bevacizumab?s acute effect is in favour of decreasing the pulmonary arterial hypertension. In our study, we established that bevacizumab which is an antineoplastic agent indeed, can have some effects on pulmonary arterial hypertension mechanisms.