Kolon  kanserli  hastalarda tümörün immünohistokimyasal olarak CDX2, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 PMS2 boyanma paterninin ve morfolojik özelliklerinin sağkalım ile ilişkisinin belirlenmesi /
Yazar: BAHAR SARI
Danışman: UZMAN ÇAĞLAR ÇAKIR
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Okmeydanı Eğitim. ve Araştırma. Hastanesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Biyobelirteçler-tümör = Biomarkers-tumor ; Genler = Genes ; Karsinoma = Carcinoma ; Kolon neoplazmları = Colonic neoplasms ; Mikrosatelitler = Microsatellites ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Sağkalım = Survival ; İmmünohistokimya = Immunohistochemistry

Özet:
AMAÇ: Mikrosatellit instabilite sporadik veya kalıtımsal olarak DNA (Deoksiribo nükleik asit) tamir genlerindeki defektlerdir. Bu defektler sonucu oluşan kolorektal kanserler kadın cinsiyet, proksimal kolon yerleşimi, kötü diferansiasyon, müsinöz histoloji, Crohn benzeri lenfositik yanıt, BRAF (V-raf mürin sarkom viral onkogen homolog B1) mutasyonları, CpG ada metilatör fenotip (CIMP) ile ilişkilidir. Kolorektal kanserli hastalarda mikrosatellit instabilite durumunu bilmek prognoz, tedavi, aileye rehberlik için önemlidir. Çalışmalar göstermiştir ki mikrosatellit instabilite gösteren tümörler göstermeyenlere göre daha iyi prognozlu ve ileri evre olsa bile daha az lenf nodu ve uzak organ metastazı yapmaktadır. CDX2 (caudal type homeobox 2) ekspresyonu göstermeyen kolon kanserleri genellikle ileri evre, az diferansiasyon, vasküler invazyon, BRAF mutasyonu ve CpG ada metilatör fenotipi gibi agresif özellikler ile ilişkilidirler. Ancak CDX2 nin prognostik biomarker olarak klinik kullanımı hala tartışmalıdır. Biz de çalışmamızda mikrosatellit durumu ve CDX2 immünreaktivitesi ile demografik, patolojik ve prognostik verileri karşılaştırıp sağ kalım durumları ile değerlendirmek ve literatüre katkı sağlamayı amaçladık.
GEREÇ (HASTALAR) VE YÖNTEMLER: Sağlık Bilimleri Üniversitesi Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji Bölümü'nün rapor arşivinden Ocak 2005-Aralık 2012 tarihleri arasında laboratuvara gönderilmiş, kolon rezeksiyon örneklerinde, kolorektal kanser tanısı almış, onkoloji bölümündeki takiplerine ulaşabildiğimiz 70 vaka çalışmaya alındı. Bu vakaların arşivimizdeki tümör örneklerine MLH1 (mutL homolog 1), MSH2 (mutS homolg 2), MSH6 (mutS homolog 6), PMS2 (postmeiotic segregation increased 2), CDX2 immünhistokimyasal olarak uygulandı ve klinikopatolojik veriler ve sağkalım durumları ile ilişkileri araştırıldı.
BULGULAR: Olgularımızın %38,6' sında en az bir mismatch repair gen protein kaybı ve %75,7 vakada %10 ve üzeri CDX2 kaybı izlendi. CDX2 kaybına göre olguların MS (mikrosatellit) durumları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmıştır (p=0.001; p<0.01); CDX2 kaybı olan olgularda MSI görülme oranı daha yüksektir. MLH1 gen düzeylerine göre olguların tümör lokalizasyonları istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermektedir (p=0.003; p<0.01); MLH1 geni fokal ve pozitif olanların sol tarafta olma oranı daha yüksektir. Diğer klinikopatolojik veriler ve sağkalım durumları ile immünohistokimyasal özelliklerin istatistiksel ilişkisi bulunamamıştır.
SONUÇ: Çalışmamızda immünohistokimyasal olarak uygulanan MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 ve CDX2 antikorları klinikopatolojik veriler ve sağ kalım durumları ile karşılaştırıldığında birbirleri ile istatistiksel ilişkili bulunmuştur. Kolon kanserinde hastanın MS durumu ve CDX2 durumunun prognostik önemi büyüktür. Seçilen hastalarda tümörün bu özelliklerinin belirlenmesi tedavi, takip ve aile danışmanlığı açısından da yarar sağlayacaktır. Bunun için geniş vaka serilerinde yeni çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Abstract:
AIM: Microsatellite instability is sporadic or hereditary defects in DNA repair genes. These defects are associated with colorectal cancers, female sex, proximal colon placement, poor differentiation, mucinous histology, Crohn-like lymphocytic response, BRAF mutations, CpG island methylator phenotype (CIMP). Knowing the microsatellite instability status in patients with colorectal cancer is important for prognosis, treatment, and guidance to the family. Studies have shown that tumors showing microsatellite instability have better prognosis and even less advanced lymph node and distant organ metastasis than those without. Colon cancers that do not exhibit CDX2 expression are generally associated with aggressive features such as advanced stage, low differentiation, vascular invasion, BRAF mutation, and CpG island methylator phenotype. However, the clinical use of CDX2 as a prognostic biomarker is still controversial. We aimed to compare the demographic, pathologic and prognostic data with the microsatellite status and CDX2 immunoreactivity in our study.
MATERIAL (PATIENTS) AND METHODS: From the report archive of Okmeydani Training and Research Hospital Pathology Department of Health Sciences University, we were sent to the laboratory between January 2005-December 2012, and 70 cases of colorectal cancer were diagnosed and we were able to reach the followings in the oncology department. In these cases, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, CDX2 were immunohistochemically applied to the tumor samples in our archive and the relationship with clinicopathological data and survival status were investigated.
RESULTS: At least one mismatch repair gene protein loss in 38.6% of our cases and loss of CDX2 over 10% in 75.7% of cases were observed. There was a statistically significant difference between MS cases of cases with respect to loss of CDX 2 (p = 0.001; p <0.01); The incidence of MSI is higher in cases with CDX 2 loss. There was a statistically significant difference in tumor localizations of MLH 1 gene levels (p = 0.003; p <0.01); MLH 1 is higher on the left side than on the wide focal and positive ones. No statistically significant correlation was found between other clinicopathological data and survival status and immunohistochemical characteristics.
CONCLUSİON: In our study, immunohistochemical MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 and CDX2 antibodies were statistically related to each other when compared with clinicopathological data and survival status. The prognostic significance of MS and CDX2 status in patients with colon cancer is great. The selection of these characteristics of the tumor in selected patients will also benefit from treatment, follow-up and family counseling. For this, new studies are needed in the large case series.