Myelom tedavisinde statinler bortezomib'in etkinliğini artırıyor mu?
Do statins improve the effect of bortezomib in myeloma treatment?
Yazar: EFSER ERBİL
Danışman: PROF. DR. ALİ ZAHİT BOLAMAN
Aydın Adnan Menderes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Antikolesteremik ajanlar = Anticholesteremic agents ; Atorvastatin = Atorvastatin ; Bortezomib = Bortezomib ; Multipl miyelom = Multiple myeloma

Özet:
Amaç-hipotez: Multipl myelom tedavisinde kür sağlanamaması nedeni ile yeni ve farklı yolakları etkileyen ajanlara gereksinim duyulmaktadır. Statin kullanan hastalarda malign hastalıkların daha az görülmesi statinlerin antineoplastik etkileri olabileceğini düşündürmektedir. Bu çalışmada kolesterol sentezinden sorumlu ve hücre proliferasyonunda önemli rol oynayan mevalonat yolağı üzerine etki gösteren statinlerin, bortezomible beraber etkisinin hastalığın tedavisine katkısının olup olmayacağı araştırıldı. MM hücre kültüründe statinlerin bortezomib ile beraber kullanıldığında plazma hücreleri üzerine etkisinin incelenmesi amaçlandı.
Yöntem: Çalışmada U266 myelom hücre serisi kullanıldı. Hücreler RPMI 1640 besiyerinde %10 ısı ile inaktive edilmiş Fetal Sığır Serumu, 100 U / ml penisilin, 100 mg / ml streptomisin, 200mM L-glutamin ortamında ve %5 CO2, 37 oC atmosferde ve 75 cm2 polistiren flasklarda büyütüldü. Bortezomib ve atorvastatine ait IC50 değerleri belirlendi. Belirlenen dozlarda bortezomib, atovastatin ve kombine ilaç uygulanarak MTS/PMS deneyi ile canlılık ve Annexin V-FITC ile apoptoz değerlendirildi.
Bulgular: MTS/PMS deneyi ile bortezomib, atorvastatin ve kombine ilaç gruplarında canlılığın azaldığı tespit edildi. Akım sitometri deneyinde ise tek başına bortezomib grubuna göre kombine ilaç grubunda apoptoz açısından istatistiksel anlamlı fark saptandı (p=0,008).
Sonuç: Çalışmanın sonucunda atorvastatin ile U266 MM hücre serisinde canlılıkta azalma ve apoptozda indüklenme izlendi. Bununla birlikte MM tedavisinde kullanılan bortezomib ile atorvastatin birlikte uygulandığında, bortezomibin etkinliğini arttırdığı saptandı. Farklı statinler ile farklı MM hücre serilerinde yapılacak daha fazla in vitro çalışma, faz III çalışmaları için yol gösterici olacaktır.

Abstract:
Objective- hypothesis: There is still a need for agents that affect new and different pathways due to the incurability of the disease. Considering that malignant diseases are less common in patients using statins, in this study, it was investigated whether the effect of statins, which act on the mevalonate pathway, which is responsible for cholesterol synthesis and plays an important role in cell proliferation, together with bortezomib, will contribute to the treatment of the disease. It was aimed to examine the effects of statins on plasma cells when used together with bortezomib in MM cell culture.
Method: U266 myeloma cell line was used in the study. Cells were grown in RPMI 1640 medium in %10 heat-inactivated Fetal Bovine Serum, 100 U/ml penicillin, 100 mg/ml streptomycin, 200 mM L-glutamine and %5 CO2, 37 oC atmosphere and 75 cm2 polystyrene flasks. IC50 values of bortezomib and atorvastatin were determined. Viability with MTS/PMS assay and apoptosis with Annexin V-FITC were evaluated by administering the determined doses of bortezomib, atovastatin and combined drug
Results: Viability decreased in bortezomib, atorvastatin and combined drug groups with MTS/PMS experiment. In the flow cytometry experiment, a statistically significant difference was found in the combined drug group in terms of apoptosis compared to the bortezomib group alone (p=0.008).
Conclusion: As a result of the study, a decrease in viability and induction of apoptosis were observed in the U266 MM cell line with atorvastatin. However, when bortezomib and atorvastatin used in the treatment of MM were administered together, it was found that bortezomib increased its effectiveness. Further in vitro studies with different statins in different MM cell lines will guide phase III studies.