Enantiomerik olarak saf (S)-4-aminokinazolin türevlerinin sentezi ve insan akciğer (A-549) ve karaciğer (HepG2) kanser hücre hatları üzerine antikanser etkilerinin araştırılması
Synthesis of enantiomerically pure (S)-4-aminoquinazoline derivatives and investigation of anticancer effects on human lung (A-549) and liver (Hepg2) cancer cell lines
Yazar: EMRAH POLAT
Danışman: PROF. DR. MURAT ÇAKICI
Atatürk Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Kimya Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Amaç: Bu tez çalışmasında, enantiomerik olarak saf (S)-4-aminokinazolin alkol türevlerinin sentezlenmesi ve elde edilen enantiomerik olarak saf (S)-4-aminokinazolin alkol türevlerinin insan akciğer (A-549) ve karaciğer (HepG2) kanser hücre hatları üzerine olan sitotoksik etkilerinin incelenmesi amaçlandı.
Yöntem: Enantiomerik olarak saf (S)-4-aminokinazolin alkol türevlerinin sentezi,  enantiomerik olarak saf (S)-2-hidroksikarboksilik asit türevleri (sırasıyla L-laktik asit, L-mandelik asit) ve enantiomerik olarak saf (S)-2-aminoasit türevlerinden (sırasıyla L-valin, L-fenil alanin, L-tert-lösin) yola çıkılarak gerçekleştirildi. İnsan akciğer (A-549) ve karaciğer (HepG2) kanser hücre hatları, bahsedilen enantiomerik olarak saf (S)-4-aminokinazolin alkol türevlerinin farklı konsantrasyonları ile muamele edildi. Hücreler üzerindeki sitotoksik etkileri ve etkin oldukları IC50 konsantrasyonu XTT testi ile incelendi. 
Bulgular: (S)-4-aminokinazolin alkol türevlerinin sentezi yüksek verimlerle başarılı bir şekilde gerçekleştirildi. Enantiomerik saflıkları kiral dedektör ile kombine edilmiş kiral HPLC sistemi ile analiz edilmiştir. Anilin ve benzilamin iskeleti ihtiva eden (S)-4-aminokinazolin alkol türevleri arasında metil ve i-propil grubu bulunduran enantiomerik olarak saf halde elde edildi. Ancak fenil ve benzil grubu bulunduran türevler arasında kısmi rasemleşmelerin olduğu belirlendi. İnsan akciğer (A-549) ve karaciğer (HepG2) kanser hücre hatları üzerinde enantiomerik olarak saf (S)-4-aminokinazolin alkol türevlerinin doz ve zaman bağımlı olarak sitotoksik etkisi olduğu gözlendi.
Sonuç: Elde edilen bulgular insan akciğer (A-549) ve karaciğer (HepG2) kanser hücre hatları üzerinde enantiomerik olarak saf (S)-4-aminokinazolin alkol türevlerinin antikanser özelliğe sahip olduğunu gösterdi. Test edilen (S)-4-aminokinazolin alkol türevleri arasında en iyi IC50 değeri insan akciğer (A-549) ve karaciğer (HepG2) kanser hücre hatları için sırasıyla 22,89±3,69 ve 32,73±2,01 olmak üzere bir i-propil türevi ile elde edilmiştir. Bu tez kapsamında yapılan çalışmalar ve elde edilen sonuçların; organik sentez ve antikanser etki potansiyeline sahip yeni ilaç yapıları ile ilgili yeni çalışma ve projelerin oluşturulmasına katkı sağlayacağı düşünülmektedir.

Abstract:
Purpose: In this thesis, it was aimed to synthesize enantiomerically pure (S)-4-aminoquinazoline alcohol derivatives and to investigate the cytotoxic effects of the obtained enantiomerically pure (S)-4-aminoquinazoline alcohol derivatives on human lung (A-549) and liver (HepG2) cancer cell lines.
Method: Enantiomerically pure (S)-4-aminoquinazoline alcohol derivatives were synthesized starting from enantiomerically pure (S)-2-hydroxycarboxylic acid derivatives (L-lactic acid, L-mandelic acid, respectively) and enantiomerically pure (S)-2-amino acid derivatives (L-valine, L-phenyl alanine, L-tert-leucine, respectively). Human lung (A-549) and liver (HepG2) cancer cell lines were treated with different concentrations of aforementioned enantiomerically pure (S)-4-aminoquinazoline alcohol derivatives. The cytotoxic effects on cells and the IC50 concentration at which they were effective were examined by XTT assay.
Findings: The synthesis of (S)-4-aminoquinazoline alcohol derivatives was successfully carried out in high yields. Their enantiomeric purity was analyzed by a chiral HPLC system combined with a chiral detector. Aniline and benzylamine derived (S)-4-aminoquinazoline alcohols containing methyl and i-propyl groups were obtained in enantiomerically pure form. However, partial racemizations were observed between the derivatives containing phenyl and benzyl groups. It was determined that enantiomerically pure (S)-4-aminoquinazoline alcohol derivatives had dose- and time-dependent cytotoxic effects on human lung (A-549) and liver (HepG2) cancer cell lines.
Results: The results showed that enantiomerically pure (S)-4-aminoquinazoline alcohol derivatives have anticancer properties on human lung (A-549) and liver (HepG2) cancer cell lines. Among the enantiomerically pure (S)-4-aminoquinazoline alcohol derivatives tested, the best IC50 values were obtained with an i-propyl derivative, 22.89±3.69 µg/mL and 32.73±2.01 µg/mL for human lung (A-549) and liver (HepG2) cancer cell lines, respectively. The studies carried out within the scope of this thesis and the results obtained; It is thought that it will contribute to the creation of new studies and projects related to organic synthesis and new drug structures with anticancer effect potential.