Farklı şekilli nanopartiküllerin geliştirilmesi, immünoterapötik ve kemoterapötik madde yüklü optimum şekilli nanopartiküllerin küçük hücreli dışı akciğer kanseri üzerine antikanser etkinliğinin değerlendirilmesi
Development of different shaped nanoparticles, evaluation of anticancer activity of optimum shaped nanoparticles loaded with immunotherapeutic and chemotherapeutic agents on non-small cell lung cancer
Yazar: MERYEM KAPLAN
Danışman: PROF. DR. SEMA ÇALIŞ
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı / Farmasötik Teknoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK), tüm akciğer kanserlerinin % 85'sini oluşturmaktadır. Kanser immünoterapisi ölümcül akciğer kanserinin tedavisi için yeni fırsatlar sunmakla birlikte, KHDAK'nin tedavisinde kullanılan immün kontrol noktası inhibitörleri ile hastaların % 15-25'inde olumlu yanıt sağlanmıştır. İmmünoterapötiklerin KHDAK tedavisindeki etkinliğinin artırılması amacıyla tez kapsamında, FDA ve EMA onaylı PLGA'nın çeşitli türevlerinden oluşan nanopartiküler sisteme, TGF-β inhibitörü galunisertib ve immün kontrol noktası inhibitörü nivolumab kombine halde yüklenmiş ve tümöre hedeflendirme amacıyla nanopartiküller anti-EGFR ile konjuge edilmiştir. Tez kapsamında küresel nanopartiküllere ek olarak, modifiye edilen film germe yöntemi ile çubuk ve eliptik disk şeklinde nanopartiküller üretilmiş ve şeklin çeşitli parametreler üzerine etkisi incelenmiştir.  Nanopartiküllerin in vitro ve in vivo karakterizasyon çalışmalarından sonra optimum özelliklere sahip nanopartikül şekli belirlenmiştir. Hedeflendirilmiş küresel nanopartiküllerin (optimum şekilli) sağlıklı ve tümör hücreleri üzerindeki toksisiteleri, T hücre immün yanıtları gibi in vitro karakterizasyon çalışmaları gerçekleştirilmiş ardından tümör geliştirilmiş farelerde in vivo değerlendirme yapılmıştır. Biyodağılım çalışması ile antikor konjuge nanopartiküllerin tümör çevresindeki birikimi, kontrol grubuna kıyasla daha yüksek bulunmuştur (p>0,05). İn vivo deneyler sonucunda, tümöre hedeflendirilen kombine etkin madde yüklü nanopartiküllerin tümörün küçültülmesinde, hedeflendirilmemiş nanopartiküllere göre daha etkili olduğu, etkin madde çözeltisi ile benzer etki gösterdiği belirlenmiştir.

Abstract:
Non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for 85% of all lung cancers. Cancer immunotherapy, offers new opportunities for the treatment of lethal lung cancer, immune checkpoint inhibitors used in the treatment of NSCLC have achieved a favorable response in only 15-25% of patients. TGF-β inhibitor galunisertib and the immune checkpoint inhibitor nivolumab were co-loaded into the nanosystem consisting of derivatives of FDA and EMA approved PLGA and the nanosystem was conjugated with anti-EGFR in the scope of Ph.D. thesis to improve efficiency of immunotherapy in treatment of NSCLC. In this study, in addition to spherical nanoparticles, rod and elliptical disk shaped nanoparticles were prepared by a modified film stretching method and the effects of shape on various parameters were investigated. Following in vitro and in vivo characterization of the nanoparticles, optimum particle shape was determined. In vitro characterization studies of the targeted spherical nanoparticles (optimum shape) were examined including their toxicity on healthy and tumor cells, T cell immune responses. Finally in vivo evaluation on tumor bearing mices were performed. Biodistribution studies have shown that the acumulation of antibody conjugated nanoparticles around the tumor was higher compared to the control group (p>0,05). As a result of in vivo experiments, it was determined that the co-loaded antibody conjugated nanoparticles are more effective in tumor shrinkage than non-targeted nanoparticles and they showed similar effects with the combined solution.