Bipolar bozukluk tanılı hastalarda manik ve ötimik dönemde serum gelişmiş glikasyon son ürünü  için çözünebilir reseptör (SRAGE) düzeyleri
Soluble form of receptor for advanced glycation end products(SRAGE) in the manic and eutimic period of patients with bipolar disorders
Yazar: DENİZ ALTUNOVA
Danışman: DR. İKBAL İNANLI
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Konya Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Ruh ve Sinir Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Bipolar bozukluk = Bipolar disorder ; Oksidatif stres = Oxidative stress ; Reseptörler = Receptors ; Ötimi = Euthymia ; İleri glikasyon ürünleri = Advanced glycation end products ; İnflamasyon = Inflammation

Özet:
Amaç: Bipolar Bozukluk (BB); tekrarlayan duygudurum dönemleriyle karakterize, ciddi bir hastalık olup, halen etyopatogenezi yeterince aydınlatılamamıştır. Artan sayıda kanıtlar, inflamatuar reaksiyonlar ve immün modülasyon, oksidatif stres, nörotrofinler, mitokondiriyal işlevler ve stresle ilişkili hormonal değişiklikler ve tüm bunların karmaşık ve karşılıklı etkileşimlerinin BB etyopatogenezinde rol oynadığını göstermektedir. Karbonil stres, karbonhidrat ve proteinlerin oksidasyonu ile artan reaktif karbonil bileşiklerinin (RCO'lar) üretimi veya bu bileşiklerin detoksifikasyonunun azalmasından kaynaklanan anormal bir metabolik durumdur. sRAGE (Solubl Reseptör for Advanced Glycation End Product) karbonil stres ürünleri de dahil bir çok inflamatuar sitokini kan dolaşımında bağlayarak bu moleküllerin reseptörlerine ulaşıp patolojik etkiler gerçekleştirmesini önleyebilen bir tuzak reseptör görevi görebilir. Bu çalışmanın amacı; Bipolar Bozukluk tanılı hastalarda sRAGE düzeyinin ölçülmesi, manik, ötimik hasta ve kontrol grubu arasında fark olup olmadığının belirlenmesi ve karbonil stresin bipolar bozukluğun etyopatogenezindeki rolünün araştırılmasıdır. Ayrıca, hastaların sosyodemografik ve klinik özelliklerinin serum sRAGE düzeyleri ile ilişkisi değerlendirilmiştir.
Yöntem: Araştırmaya, 1 Kasım 2018- 1 Temmuz 2019 tarihleri arasında, Konya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Psikiyatri Kliniği'nde DSM IV-TR tanı kriterlerine göre BB tip I tanısı ile takip edilen, en az 6 aydır ötimik olan 63 hasta, psikiyatri kliniğinde yatarak tedavi gören 63 manik hasta ve yaş, cinsiyet açısından hasta grubu ile benzer özellikte 50 sağlıklı kontrol dahil edilmiştir. Hastalara Sosyodemografik Veri Formu, Klinik Global İzlenim Ölçeği (KGİ), Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği (HDDÖ) ve Young Mani Derecelendirme Ölçeği (YMDÖ) uygulanmıştır. Kontrol grubuna ise Sosyodemografik Veri Formu uygulanmıştır. Hasta ve kontrol grubundan 12 saatlik açlık sonrası kan alınarak serum sRAGE ve diğer klinik durumları dışlamak amacıyla glukoz, üre, kreatinin, kolesterol, trigliserid, HDL ve LDL çalışıldı.
Bulgular: BB tanılı hastaların sRAGE düzeyi kontrol grubundan düşüktü (p<0,001). Ötimik ve manik hastaların sRAGE düzeyleri kontrol grubundan düşüktü (p<0,001) ve her iki grup arasında sRAGE düzeyleri açısından fark yoktu. BB tanılı hastalarda serum sRAGE düzeyi ile yaş (p<0,001), toplam öğrenim süresi (p<0,001), tüketilen sigara miktarı (p=0.013), lityum kan düzeyi (p=0.011), hastalık başlangıç yaşı, (p=0.041) arasında anlamlı negatif korelasyon ve HDL arasında anlamlı pozitif korelasyon saptandı (p=0.006). Bağımlı değişken olarak sRAGE düzeyi ile tüm grupta oluşturulan Generalized Regresyon modeli sonucunda, yaş ve bipolar bozukluk tanısına sahip olma ile sRAGE düzeyi arasında negatif bir ilişki (p=0.001 ve p=0.001), hasta grubunda oluşturulan model sonucunda yaş ile sRAGE düzeyi arasında negatif bir ilişki bulundu (p=0.001) bulundu. ROC analizi sonucunda serum sRAGE değerinin Bipolar Bozukluk için tanısal öngördürücü olduğu belirlendi (AUC:0.768, p<0,001).
Sonuç: Bu çalışma; BB tanılı hastalarda sRAGE düzeyinin kontrol grubundan düşük olduğunu ve sRAGE düzeyi ile bipolar bozukluk tanısı arasında anlamlı ilişki olduğunu gösterdi. Ayrıca, sRAGE değerinin BB için tanısal öngördürücü olabileceği belirlendi. Biz, düşük sRAGE düzeyi ve artmış karbonil stresin bipolar bozukluk etyopatogenezinde rolü olabileceğini ve hastalığın tanı ve tedavisine yeni katkılar sağlayabileceğini düşünmekteyiz. Ötimik ve manik dönem tanılı hastaların sRAGE düzeyleri arasında fark yoktu. Bu sonuç; serum sRAGE düzeyinin bipolar bozukluk için bir trait biyomarker olabileceğini desteklemektedir. Çalışmamız, karbonil stres ve bipolar bozukluk ilişkisini değerlendiren ilk çalışma olup, sonuçlarımızın daha fazla çalışma ile tekrarlanmasına ihtiyaç vardır.

Abstract:
Objective: Bipolar Disorder is a serious disease characterized by recurrent mood episodes and its etiopathogenesis has not been elucidated. Increasing evidence suggests that inflammatory reactions and immune modulation, oxidative stress, neurotrophins, mitochondrial functions and stress-related hormonal changes, and all their complex and interactions, are involved in the etiopathogenesis of BD. Carbonyl stress is an abnormal metabolic condition caused by the production of reactive carbonyl compounds (RCOs) increased by oxidation of carbohydrates and proteins, or the reduction of detoxification of these compounds. sRAGE (Soluble Receptor for Advanced Glycation End Product) can act as a trap receptor capable of inhibiting the pathological effects of many inflammatory cytokines, including carbonyl stress products. The aim of this study; Measurement of sRAGE levels in bipolar disorder patients, determining whether there is a difference between manic, euthymic patient and control group and investigating the role of carbonyl stress in the etiopathogenesis of bipolar disorder. In addition, the relationship between sociodemographic and clinical characteristics and serum sRAGE levels was evaluated.
Method: Sixty-three patients who were followed up with the diagnosis of type I BD according to DSM IV-TR diagnostic criteria, 63 manic patients hospitalized in psychiatry clinic and 50 healthy controls with similar features in terms of age, sex and patient group were included in Konya Training and Research Hospital Psychiatry Clinic between November 1, 2018 and July 1, 2019. Sociodemographic Data Form, Clinical Global Impression Scale (CGI), Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) and Young Mania Rating Scale (YMRS) were applied to the patients. Sociodemographic Data Form was applied to the control group. Blood was drawn from the patient and control groups after 12 hours of fasting, and glucose, urea, creatinine, cholesterol, triglyceride, HDL and LDL were studied to exclude serum sRAGE and other clinical conditions.
Results: The sRAGE level of BD patients was lower than the control group (p<0,001).  The sRAGE levels of euthymic and manic patients were lower than the control group (p<0.001), and there was no difference in sRAGE levels between the two groups. Patients with BPD; there was a significant negative correlation between serum sRAGE level and age (p<0,001), total education time (p<0,001), amount of cigarette consumed (p=0.013),  lithium blood level (p=0.011),  age of onset of disease (p=0.041)  and a significant positive correlation between HDL (p=0.006). As a result of the Generalized Regression Model which was formed in the whole group with sRAGE level as a dependent variable, there was a negative relationship between age and bipolar disorder diagnosis and sRAGE level (p=0.001 and p=0.001), as a result of the model created in the patient group, there was a negative correlation (p=0.001)  between age and sRAGE level. As a result of ROC analysis, serum sRAGE was a diagnostic predictor of bipolar disorder (AUC: 0.768, p<0.001).

Conclusion: This study showed that sRAGE level was lower in BD patients than controls and there was a significant relationship between sRAGE level and bipolar disorder diagnosis. In addition, sRAGE was found to be a diagnostic predictor of bipolar disorder. We think that low sRAGE level and increased carbonyl stress may play a role in the etiopathogenesis of bipolar disorder and may contribute to the diagnosis and treatment of the disease. There was no difference between sRAGE levels in patients with euthymic and manic episodes. This result supports that serum sRAGE level may be a trait biomarker for bipolar disorder. Our study is the first study to evaluate the relationship between carbonyl stress and bipolar disorder and our results need to be repeated with more studies.