Halüsinojenik maddelerin in siliko toksikolojik değerlendirmesi
In silico toxicological evaluation of hallucinogenic substances
Yazar: MERYEM UÇKAYA
Danışman: PROF. DR. NAZAN DEMİR
Muğla Sıtkı Koçman Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Kimya = Chemistry

Özet:
Halüsinojenik maddeler, beynin işlevini değiştirerek ruh halinde, algıda, bilinçte ve davranışlarda geçici değişikliklere sebep olan kimyasal maddelerdir.
Bu çalışmada ilk olarak, halüsinojenik maddelerin geometrik yapılarının birbirleriyle olan benzerliklerinin veya farklılıklarının grup teorisi kullanılarak belirlenmesi, bu kimyasallarda sıklıkla rastlanan fonksiyonel grupların analiz edilmesi ve bu maddelerin moleküler docking analizi ile serotonin ve dopamin reseptörlerine afinitelerinin saptanması amaçlandı. Ardından en yüksek afiniteli moleküllerin ilaç benzerlik, ADME analizleri ve in siliko toksikolojik etkileri incelendi. 
Materyal olarak kullanılan 858 halüsinojenik maddenin ChemDraw 19.0 ve Chem3D 19.0 programları ile 2D ve 3D yapıları çizildi. Çizilen moleküllerin GausView 6.0 programı ile grup teorisine göre geometrik özellikleri ve excel programı ile fonksiyonel grupların tür ve sayıları belirlendi. Autodock vina programı ile moleküllerin serotonin 5HT2A ve dopamin D2 reseptörlerine afinitesi en yüksek olanlar için docking skorları hesaplanarak belirlendi. Afinitesi yüksek olan moleküllerin SwissADME ve ADMETlfiziksel ab 2.0 web tabanlı programları ile ilaç benzerlik ve ADME özellikleri tespit edildi. Yüksek afiniteli moleküllerin web tabanlı Protox-II programı kullanılarak in siliko toksikolojik analizleri yapıldı.
Halüsinojenik maddelerin grup teorisi verilerine göre serotonin ve dopamin molekülleri veya her ikisine benzerlik gösterdiği bulundu. Nokta grubu verilerine göre bu maddelerin C1 ve Cs gruplarında kümelendiği saptandı. Moleküler docking verilerine göre 15 tanesinin yüksek afiniteli olduğu ve bunlardan AB-FUBINACA, 5-Floro-aMT, 6-Floro-AMT ve 5-Floro-AMT moleküllerinin biyoyararlanım ve ADME verilerine göre ilaç potansiyelleri olduğu ve toksikolojik analiz verilerine göre inaktif oldukları tespit edildi.
Sonuç olarak 858 halüsinojenik madde arasından serotonin ve dopamin reseptörlerine bağlanma olasılığı en yüksek olanların güvenli bir ilaç olma potansiyeline sahip oldukları tespit edildi.

Abstract:
Hallucinogenic substances are chemical substances that alter the function of the brain, causing temporary changes in mood, perception, consciousness and behavior. 
In this study, it was first aimed to determine the similarities or differences between the geometric structures of hallucinogenic substances using group theory, to analyze the functional groups frequently encountered in these chemicals, and to determine the affinities of these substances to serotonin and dopamine receptors by molecular docking analysis. Then, drug similarity, ADME analysis and in silico toxicological effects of the highest affinity molecules were examined. 
2D and 3D structures of 858 hallucinogenic substances used as materials were drawn with ChemDraw 19.0 and Chem3D 19.0 programs. The geometric properties of the drawn molecules were determined according to group theory with the GausView 6.0 program, and the types and numbers of functional groups were determined with the Excel program. The docking scores of the molecules with the highest affinity for serotonin 5HT2A and dopamine D2 receptors were calculated using the Autodock vina program. Drug similarity and ADME properties of molecules with high affinity were determined with SwissADME and ADMETlab 2.0 web-based programs. In silico toxicological analyzes of high affinity molecules were performed using the web-based Protox-II program.
Hallucinogenic substances were found to be similar to serotonin and dopamine molecules or both, according to group theory data. According to the point group data, these substances were found to be clustered in C1 and Cs groups. According to molecular docking data, 15 of them were found to have high affinity and among these, AB-FUBINACA, 5-Fluoro-aMT, 6-Fluoro-AMT and 5-Fluoro-AMT molecules were found to have drug potential according to bioavailability and ADME data and were inactive according to toxicological analysis data.
As a result, it was determined that among 858 hallucinogenic substances, those most likely to bind to serotonin and dopamine receptors had the potential to be a safe drug.