Fondaparinux, enoxoparin ve heparin' in femoral arter ve vende tromboz gelişmesini önlemesi üzerine etkinliklerinin karşılaştırılması: Deneysel çalışma
To compare the efficiency of fondaparinux, enoxoparin and heparin preventing thrombosis in femoral artery and vein: An experimental study
Yazar: ÖZGÜR AGDOĞAN
Danışman: DOÇ. DR. MUHAMMET URALOĞLU
Karadeniz Teknik Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Cerrahi Tıp Bilimleri Bölümü / Plastik ve Rekonstrüktif Cerrahi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Plastik ve Rekonstrüktif Cerrahi = Plastic and Reconstructive Surgery
Dizin: Anastomoz = Anastomosis ; Enoxaparin = Enoxaparin ; Femoral arter = Femoral artery ; Fondaparinux = Fondaparinux ; Heparin = Heparin ; Tromboz = Thrombosis

Özet:
ÖZET


       Amaç:
       Elektif cerrahide serbest doku nakilleri yapmadan önce, transplantasyon cerrahisinde ve replantasyonlarda trombüsü engellemek için antikoagülanlar veya fibrinolitikler kullanılarak trombüs gelişmesi ve buna bağlı olarak vasküler öklüzyon önlenebilir. Bu deneysel çalışmamızdaki amacımız; anastomozdan önce kontrol grubuna lokal heparin, deney gruplarından birine düşük molekül ağırlıklı heparin olan enoksoparin, diğer gruba da yeni bir antikoagülan olan ve yan etkileri az olan fondaparinuks verilerek trombüs gelişimini engelleyerek vasküler oklüzyonu engellemektir. Acil ve elektif cerrahide lokal uygulamalara gerek kalmadan sistemik olarak preoperatif ve postoperatif sistemik antikoagülanlar ile trombüsün önlenmesi veya vasküler patensin sağlanması hedeflenmektedir.Fondaparinux daha önce vasküler anastomoz öncesinde ve sonrasında trombüs ve vasküler oklüzyonun engellenmesi amacı ile kullanılmamıştır. Acil ve elektif cerrahide trombüsün önlenmesi için görüş birliğine varılan bir tedavi protokülü mevcut değildir. Mikrovasküler cerrahide yapılan antitrombotik veya fibrinolitik çalışmalarda elde edilen sonuçlar daha çok tavsiye niteliği taşımaktadır. Biz bu deneysel mikrocerrahi çalışmamızda; ileri çalışmalar için ve mikrovasküler anastomozlarda trombozun engellenmesine yönelik tedavi protokollerine katkı sağlamayı amaçlıyoruz.                                             
     
       Gereç ve Yöntem:
       Vaskiler tromboz modeli uygulandı. Vasküler tromboz modeli sağda femoral artere, solda femoral vene uygulandı. Üçüncü gün her üç gruba da damarsal tromboz modeli uygulanacaktır. Bir kontrol grubu ve 2 deney grubu olmak üzere toplam 3 grup mevcuttur. Kontrol grubuna lokal heparin 100 U/ml şeklinde lokal olarak uygulandı.Birinci deney grubuna 2 gün süre ile günlük 150 IU/ml (0.5 mg/kg) enoksoparin subkutan verilecektir. Trombüs modeli uygulandıktan sonra da 2 gün süre ile günlük 150 IU/ml enoksoparin subkutan verilecektir. İkinci deney grubuna 2 gün süre ile günlük 0,2 mg\kg fondaparinuks subkutan verilecektir. Trombüs modeli uygulandıktan sonra da 2 gün süre ile günlük 0,2 mg\kg fondaparinuks subkutan verilecektir. Sağ femoral arter ve sol femoral vene uygulanan trombüs modeli sonucunda elde edilen acland testi sonuçları, kan değerleri sonuçları, patolojik değerlendirme sonuçları tartışıldı ve yorumlandı.

        Bulgular:
        Acland testi değerlendirmesine göre, postoperatif 72 saat sonra acland testi ile rat femoral arterin patent olmasında enoksoparin ve fondaparinuks aynı etkiyi göstermiş olup lokal heparin uygulanan gruba nazaran bir miktar anlamlı bulunmuştur. Enoksoparinin , postoperatif 20. dakikada patent olan arterlerin  72. saat sonunda da patent kalmasında etkili olduğu görülmüştür. Postoperatif 72 saat sonra acland testi ile rat femoral veninin patent olmasında fondaparinuks; enoksoparin ve lokal heparinden daha etkili olduğu görülmüştür. Enoksoparin lokal heparinden bir miktar daha etkin olmasına rağmen benzer sonuç vermiştir. Fondaparinuksun, postoperatif 20. dakikada patent olan venlerin 72. saat sonunda da patent kalmasında etkili olduğu görülmüştür Lokal heparin, enoksoparin ve fondaparinuksun trombüs modeli uygulanan tüm vasküler yapılar (arter-ven toplamı) üzerine olan etkinlikleri acland testi ile postoperatif 20. dakikada ve 72. saatte karşılaştırıldı. Hem postoperatif 20. dakikada hem de 72. saatte fondaparinuksun tüm vasküler yapıların (arter-ven toplamı) patent olmasında daha etkin olduğu görülmüştür. Fakat her üç grupta da postoperatif 20. dakikada patent olan tüm vasküler yapıların (arter-ven toplamı) sayısında postoperatif 72. saatte azalma olduğu görülmüştür.
       Lokal heparin uygulanan gruptaki PT, PTT ve INR değerleri diğer gruplardan yüksek bulundu. Enosoparin ve fondaparinuks gruplarının PT, PTT ve INR değerleri birbirlerine yakın bulundu. Her üç grubun da hemoglobin, trombosit ve fibrinojen değerleri birbirlerine yakın bulundu. Lokal heparin ile enoksoparin grupları arasındaki PT, PTT ve INR değerleri ve lokal heparin ile fondaparinuks grupları arasındaki PT, PTT ve INR değerleri anlamlı kabul edildi. Perivasküler kanama ve hematom değerlendirildi. Enoksoparin grubunda bir adet rat femoral veninde postoperatif kanama olmuştur. Postoperatif 72.saatte yapılan eksplorasyonda aynı rat femoral veninde hemotam varlığı gözlendi.
       Histopatolojik değerlendirme sonucuna göre ise; trombüs modeli uygulandıktan sonra rat femoral arterinin patent olmasında fondaparinuks ve enoksoparin benzer etki göstermiş olup lokal heparin uygulanmasından bir miktar iyi sonuç göstermiştir. Rat femoral veninin patent olmasında fondaparinuks; enoksoparin ve lokal heparinden daha iyi sonuç vermiştir. Enoksoparin ve lokal heparin rat femoral veninin patent olmasında aynı sonucu vermiştir.
 Rat femoralinde tüm vasküler yapıların (arter ve ven toplamı) patent olmasında fondaparinuks; enoksoparin ve lokal heparinden daha iyi sonuç vermiştir. Enoksoparin ve lokal heparin rat femoralinde tüm vasküler yapıların (arter ve ven toplamı) patent olmasında birbirlerine yakın benzer sonuç vermiştir.
       .
       Sonuç:
       Görüldüğü üzere  rat femoral arterinin patent olmasında ve trombüsün önlenmesinde preoperatif ve postoperatif enoksoparin verilmesinin etkin olduğu sonucuna vardık. Fakat rat femoral veninin patent olmasında ve trombüsün önlenmesinde preoperatif ve postoperatif fondaparinuks verilmesinin etkin olduğu sonucuna vardır. Lokal heparin uygulamasına göre daha üstün oldukları görüldü. Aynı zamanda sistemik antikoagülasyon sağlamalarına rağmen perivasküler kanama veya hematoma neden olmamışlardır. Bu da kanama ve hematom handikabını ortadan kaldırmış oluyor. Acil ve elektif cerrahide sistemik olarak enoksoparin veya fondaparinuksun vasküler anastomoz öncesi ve sonrasında trombüsün önlenmesi, vasküler patensin sağlanmasında kullanılabileceğini düşünüyoruz
      

       Anahtar Kelimeler:
       Trombüs modeli, mikroanastomoz, fondaparinuks, enoksoparin, lokal heparin.

Abstract:
SUMMARY


       Aim:
      Before performing free tissue transplants in elective surgery, thrombus development and associated vascular occlusion can be prevented with anticoagulants or fibrinolytics in order to prevent thrombus in transplantation surgery and replants. The aim of this experimental study is to prevent vascular occlusion by preventing thrombus development by giving a control group local heparin before anastomosis, and enoxoparin, a low molecular weight heparin, to one of the experimental groups and fondaparinux, a new anticoagulant with few side-effects, to the other group. The aim in emergency and elective surgery is the systemic prevention of thrombus or the establishment of vascular patency with preoperative and postoperative systemic anticoagulants without the need for local procedures. Fondaparinux has previously been used with the aim of preventing thrombus and vascular occlusion before and after vascular anastomosis. There is no consensus on a treatment protocol for the prevention of thrombus in emergency and elective surgery. The results from antithrombotic or fibrinolytic studies in microsurgery are more advisory in nature. Our aim in this experimental microsurgical study is to contribute to treatment protocols for future studies directed toward the prevention of thrombus in microvascular anastomoses.                                             
     
       Materials and Methods:
      A vascular thrombus model was applied. The vascular thrombus model was applied to the femoral artery on the right and the femoral vain on the left. On the third day, a vascular thrombus model will be applied to all three groups. Three groups are involved, one control and two experimental. The control group was administered local heparin at 100 U/ml locally. The first experimental group will be given enoxoparin subcutaneously daily, at a dosage of 150 IU/ml (0.5 mg/kg), for 2 days. Following application of the thrombus model, daily 150 IU/ml enoxoparin will be given subcutaneously for 2 days. The second experimental group will be given fondaparinux subcutaneously daily, at a dosage of 0.2 mg/kg for 2 days. Following application of the thrombus model, 0.2 mg/kg fondaparinux will be given daily, subcutaneously, for 2 days. Acland test results obtained from the thrombus model applied to the right femoral artery and left femoral vein, blood value results and pathological assessment results were discussed and interpreted.


        Results:
        Acland test assessment revealed that enoxoparin and fondaparinux exhibited the same effect on the rat femoral artery being patent at 72 h postoperatively, and a significantly better one than local heparin. Enoxoparin was effective in arteries that were patent at 20 min postoperatively remaining patent after 72 h. At Acland test analysis after 72 h postoperatively, fondaparinux was more effective in the rat femoral vein being patent than enoxoparin and local heparin. Although enoxoparin was to some extent more effective than local heparin, it gave a similar result. Fondaparinux was effective in veins that were patent at 20 min postoperatively remaining patent after 72 h. The effectiveness of local heparin, enoxoparin and fondaparinux on all vascular structures in which a thrombus model was applied (total artery/vein) was compared using the Acland test at 20 min and 72 h postoperatively. Fondaparinux was more effective in all vascular structures (total artery/vein) being patent at both 20 min and 72 h. However, there was a decrease in all three groups in the number of total vascular structures patent at 20 min postoperatively remaining patent after 72 h.
      PT, PTT and INR vales were higher in the group in which local heparin was applied compared to the other groups. PT, PTT and INR values were similar in the enoxoparin and fondaparinux groups. Hemoglobin, thrombocyte and fibrinogen values were similar in all three groups. The differences in the PT, PTT and INR values between the local heparin and enoxoparin groups, and in the PT, PTT and INR values between the local heparin and fondaparinux groups were significant. Perivascular bleeding and hematoma were evaluated. Postoperative bleeding occurred in one rat femoral vein in the enoxoparin group. The presence of hematoma was observed in the same rat femoral vein during exploration at 72 h postoperatively.
      Histopathological examination results showed that enoxoparin and fondaparinux exhibited similar effects on the rat femoral vein being patent following application of a thrombus model, these effects being slightly better than that of local heparin. Fondaparinux gave a slightly better result in the rat femoral vein being patent than did enoxoparin and local heparin. Enoxoparin and local heparin gave the same result in the rat femoral vein being patent.
 Fondaparinux gave a better result than enoxoparin and local heparin in all vascular structures (total artery/vein) in the rat femoral being patent. Enoxoparin and local heparin gave very similar results in all vascular structures (total artery/vein) in the rat femoral being patent.
       .

       Conclusion:
       We conclude that the pre- and post-operative administration of enoxoparin is effective in the rat femoral artery being patent and in the prevention of thrombus. However, the pre- and postoperative administration of fondaparinux was effective in the rat femoral vein being patent and in the prevention of thrombus. These drugs were superior to the administration of local heparin. At the same time, despite providing systemic anticoagulation, they did not lead to perivascular bleeding or hematoma. That eliminated the handicap of bleeding or hematoma. We think that in emergency and elective surgery, systemic enoxoparin or fondaparinux can be used to prevent thrombus before and after vascular anastomosis and in the establishment of vascular patency. 
      

       Key words:
       Thrombus model, microanastomosis, fondaparinux, enoxoparin, local heparin.