3d baskılama tekniği ile ilaç formülasyonlarının hazırlanmasına yönelik çalışmalar
Studies on the preparation of drug formulations with 3d printing technique
Yazar: HAZAL EZGİ GÜLTEKİN
Danışman: PROF. DR. FÜSUN ACARTÜRK
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2020
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Farmakokinetik = Pharmacokinetics ; Tabletler = Tablets ; Üç boyutlu modelleme = Three dimensional modelling ; Üç boyutlu yazıcı = Three dimensional printer ; İlaç formülleri = Formularies ; İlaç üretimi = Drug production ; İlaçlar = Drugs

Özet:
Bu tezin amacı eriyik birikim modelleme (EBM)-üç boyutlu baskılama tekniğini kullanarak pramipeksol içeren hızlı ve uzatılmış salım yapan tablet formülasyonları hazırlamak ve bu tabletlerin in vitro-in vivo özelliklerini değerlendirmektir. Çalışmalarda kullanılan polimerler ile pramipeksol arasındaki geçimlilik değerlendirilmiş, işleme uygun polimerler ile formülasyonlar hazırlanmıştır. Hızlı ve uzatılmış salım yapan filamentler sıcak eriyik ekstrüksiyon (SEE) yöntemiyle hazırlanmış, bu filamentleri kullanarak EBM tekniğiyle tabletler basılmıştır. Hazırlanan filament ve tabletlerde yapılan in vitro karakterizasyon çalışmaları SEE ve EBM işlemlerinin tekrarlanabilirliğini göstermiştir. Eudragit EPO:POLYOX N80 polimerlerini 70:30 (%a/a) oranında ve Eudragit RSPO:POLYOX N80:Eudragit RL100 polimerlerini 60:30:10 (%a/a) oranında içeren formülasyonlar sırasıyla hızlı ve uzatılmış salım yapan optimum formülasyonlar olarak belirlenmiştir. Optimum formülasyonlar pramipeksolün farklı dozlarıyla da hazırlanmış, SEE-EBM tekniğinin farklı dozlar için tekrarlanabilirliği ve kişiye özgü dozlamaya uygunluğu gösterilmiştir. Hızlı salım yapan optimum formülasyonda fiziksel değişiklikler (dolgu, kalınlık ve şekil) yapılmış, tabletlerden ilaç salım hızı arttırılmıştır. Hızlı salım yapan optimum formülasyonda in vitro çözünme hızına etki eden parametreler deney tasarımı ile değerlendirilmiştir. Tablet formülasyonlarının içerdiği polimerlerin tipi ve oranlarının, ve tabletlerde yapılan fiziksel değişikliklerin tabletlerin in vitro çözünme hızı profiline etkileri elde edilen yüzey-cevap grafikleriyle doğrulanmıştır. Hızlı salım yapan optimum tablet formülasyonu 25°C/%60 bağıl nem (BN) koşullarında 12 ay ve 40°C/%75 BN koşullarında 6 ay boyunca stabilitesini korumuştur. Uzatılmış salım yapan optimum formülasyonun salım kinetiğinin modellemesi yapılmış ve Weibull kinetik modeliyle uyumlu bulunmuştur. Optimum uzatılmış salım yapan tablet ve ticari tabletlerin (aynı dozda) sıçanlara oral uygulanmasından sonra 24 saatlik plazma profilleri elde edilmiş, farmakokinetik parametreleri hesaplanmış ve aralarında anlamlı bir fark bulunmamıştır (p>0,05).

Abstract:
The aims of this thesis were to prepare tablets with immediate and extended release profiles containing pramipexole using fused deposition modeling (FDM)-three dimensional printing technique and to evaluate the in vitro-in vivo properties of these tablets. The compatibility between the polymers used and pramipexole was evaluated and formulations were prepared with polymers suitable for the process. Immediate and extended release filaments were prepared by hot melt extrusion (HME) method and using these filaments, the tablets were printed by FDM technique. In vitro characterization studies in the prepared filaments and tablets showed the reproducibility of HME and FDM processes. The formulations containing Eudragit EPO:POLYOX N80 polymers at the ratio of 70:30 (w/w%) and Eudragit RSPO:POLYOX N80:Eudragit RL100 at the ratio of 60:30:10 (w/w%) were determined as the optimum immediate and extended release formulations, respectively. Optimum formulations were also prepared with different doses of pramipexole and reproducibility of the HME-FDM technique for different doses and its suitability for personalized dosing were shown. Physical changes (infill, thickness and shape) were made on the optimum immediate release formulation, and drug release rate from tablets was increased. The parameters affecting the in vitro dissolution in the optimum immediate release formulation were evaluated with Design of Experiment (DoE). The effects of the type and ratio of the polymers contained in the tablet formulations, and the physical changes in the tablets on the in vitro dissolution profile of the tablets were confirmed by the obtained surface-response graphics. The optimum immediate release tablet formulation was found to be stable for 6 months at 25°C/60% relative humidity (RH) conditions and 12 months at 40°C/75% RH conditions. Release kinetics modeling of the optimum extended release formulation was performed and fitted to Weibull kinetic model. After oral administration of the optimum extended-release tablets and the commercial tablets (in the same dose) to the rats, 24-hour plasma profiles were obtained, pharmacokinetic parameters were calculated and no significant difference was found between them (p>0,05).