Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Deri ve Zührevi Hastalıkları Polikliniğine başvuran ve pemfigus tanısı konulup rituksimab tedavisi alan hastaların sosyodemografik, klinik, serolojik özellikleri ve tedaviye verdikleri yanıtın değerlendirilmesi
Evaluation of the sociodemographic, clinical, serological characteristics and their response to the treatment of patients diagnosed with pemfigus and taking rituksimab treatment at Haydarpaşa Numune Training and Research Hospital Dermatology Clinic
Yazar: ZEYNEP DİRİ ER
Danışman: PROF. DR. ŞİRİN YAŞAR
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Hamidiye Uluslararası Tıp Fakültesi / Deri ve Zührevi Hast. Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Dermatoloji = Dermatology

Özet:
Amaç: Pemfigus, keratinositlerde adezyon kaybının görüldüğü, ölümle sonuçlanabilen, deri ve mukozaların kronik, otoimmün bir hastalığıdır. Patogenezinde epidermal adezyon molekülleri desmoglein 1 ve/veya desmoglein 3'e karşı gelişen otoantikor cevabı rol oynamaktadır. Pemfigus eğer tedavi edilmezse kendiliğinden iyileşme eğilimi gözlenmez. Tedavide amaç remisyonu sağlamak ve sürdürmektir. Tedavinin temelini ise tek başına ya da adjuvan immünosüpresiflerle beraber sistemik kortikosteroid tedavisi oluşturur. Günümüzde bu hastalıktan ölümün başlıca nedeni hastalığın etkilerinden ziyade başta kortikosteroidler olmak üzere kullanılan immünosüpresif tedavilerin yan etkileridir. Bu sebeple son yıllarda kortikosteroid yan etkilerini sınırlayan, etkili adjuvan tedavilerin geliştirilmesi, tedavi araştırmalarının da başlıca konusunu oluşturmaktadır. Ritüksimab, seçici olarak olgun B ve pre-B lenfositleri hedefleyen, fare Fab ve insan Fc kısmını içeren, şimerik yapıda olan monoklonal IgG1 antiCD20 antikorudur. Son yıllarda dirençli pemfigusun tedavisinde kullanılmaktadır. Bu çalışmada dirençli ve yüksek kortikosteroid dozlarına bağımlı olan yani relapslara yol açmadan tedavisiz veya minimal tedavi ile remisyonun sağlanamadığı pemfigus hastalarında ritüksimabın etkinliğini ve güvenirliğini retrospektif bir analizle ortaya koymak amaçlanmıştır.
            Gereç ve Yöntem: Çalışmaya Ocak 2010-Kasım 2022 yılları arasında Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Dermatoloji kliniğine başvuran, standart tedavilere yanıt vermeyen ya da yüksek kortikosteroid dozları relaps olmadan minimal dozlara indirilemeyen ve endikasyon dahilinde ritüksimab tedavisi almayı kabul edip yazılı onam veren pemfigus vulgaris hastaları dahil edildi. Çalışmada toplamda 35 hasta yer aldı. Çalışma retrospektif olarak yapıldı. Pemfigus tanısı konulup rituksimab alan tüm hastalar çalışmaya dahil edildi. Hastaların demografik özellikleri, daha önceden kullandıkları ilaçlar, rituksimab tedavisi alırken tedaviye verdikleri klinik yanıt, desmoglein 1-3 düzeyi ve sistemik inflamatuar indeksindeki değişimler (tedavi öncesi ve sonrası) analiz edilerek karşılaştırıldı.
Bulgular: Hastaların yaş ortalaması 50,2±13,8 idi. Erkek/kadın oranı 1.26/1 idi.  34 hastanın araştırıldığı çalışmamızda rituksimab tedavisinden sonraki 1 yıllık takipte hastaların %50'sinde (n=17) tam remisyon görüldü. Monoterapi ile remisyonda olan hasta sayısı 6 (%17) idi. 28 hasta (%82) düşük doz KS ya da başka bir adjuvan tedaviye ihtiyaç duymuştu. Tedavi öncesi ve sonrası anti dsg 1-3 düzeyleri negatifleşme olarak değerlendirildiğinde her iki antikor düzeyi için negatifleşme istatistiksel olarak anlamlıydı (anti dsg 1 için p=0,013; anti dsg 3 için p=0,006). Ancak tedavi sonrası remisyon olan ve olmayan hastaların anti dgs 1-3 düzeyleri kıyaslandığında istatiksel anlamlı fark görülmedi. Tedavi sonrası mukozal lezyonların tutulum oranı %47,1 iken, kutanöz tutulum oranı %8,8 olduğu için, kutanöz lezyonların, mukozal lezyonlara göre tedaviye daha iyi yanıt verdiği, mukozal lezyonların daha dirençli olduğu gözlendi. Sİİ (sistemik inflamatuvar index) düzeyleri tedavi öncesi ve sonrası, tedavi sonrası ise şikayeti olan grup olmayan grupla karşılaştırıldığında anlamlı bir fark görülmedi (sırasıyla p= 0,416, p=0,249)
Sonuç: Rituksimab pemfigus vulgaris tedavisinde etkili ve güvenilir bir seçenektir. Ancak tedaviden sonra hastalarda düşük doz da olsa idame tedavi gerekmektedir. Anti dsg 1-3 düzeyleri tedavi takibinde önemlidir ancak klinikle her zaman korele olmayabileceği, nüksleri takip etmede yetersiz kalabileceği akılda bulundurulmalıdır. Rituksimab tedavisinin Sİİ düzeyinde düşmeye neden olmadığı görülmüştür.

Abstract:
Aim: Pemphigus is a chronic, autoimmune disease of the skin and mucous membranes with loss of adhesion in keratinocytes, which can result in death. Autoantibody response to epidermal adhesion molecules desmoglein (Dsg) 1 and/or Dsg 3 plays a role in its pathogenesis. If pemphigus is not treated, it does not tend to heal spontaneously. The aim of treatment is to achieve and maintain remission. The basis of treatment is systemic corticosteroid therapy alone or in combination with adjuvant immunosuppressives. Today, the main cause of death from this disease is the side effects of immunosuppressive treatments, especially corticosteroids, rather than the effects of the disease. For this reason, the development of effective adjuvant therapies that limit the side effects of corticosteroids has been the main subject of treatment research in recent years. Rituximab is a chimeric monoclonal IgG1 antiCD20 antibody containing mouse Fab and human Fc fragments, selectively targeting mature B and pre-B lymphocytes. It has been used in the treatment of resistant pemphigus in recent years. In this study, it was aimed to demonstrate the efficacy and safety of rituximab in pemphigus patients who are resistant and dependent on high corticosteroid doses, that is, remission cannot be achieved with no treatment or minimal treatment without causing relapses, with a retrospective analysis.
              Materials and Methods: Pemphigus vulgaris patients who applied to Haydarpaşa Numune Training and Research Hospital Dermatology Clinic between January 2010 and November 2022, who did not respond to standard treatments or whose high corticosteroid doses could not be reduced to minimal doses without relapse, and who agreed to receive rituximab treatment within the indications and gave written consent were included in the study. A total of 35 patients were included in the study. The study was done retrospectively. All patients diagnosed with pemphigus and receiving rituximab were included in the study. The demographic characteristics of the patients, the drugs they used before, the clinical response to the treatment while receiving rituximab treatment, the desmoglein 1-3 level and the changes in the systemic inflammatory index (before and after the treatment) were analyzed and compared.
Results: The mean age of the patients was 50.2±13.8 years. The male/female ratio was 1.26/1. In our study, in which 34 patients were investigated, complete remission was observed in 50% (n=17) of the patients after rituximab treatment. The number of patients in remission with monotherapy was 6 (17%). 28 patients (82%) required low-dose CS or other adjuvant therapy. Anti dsg 1-3 levels were significantly decreased after  treatment (anti dsg 1  p=0,013; anti dsg 3  p=0,006). However, when the anti dgs 1-3 levels of the patients with and without remission were compared after the treatment, no statistically significant difference was observed. It was observed that cutaneous lesions responded better to treatment and mucosal lesions were more resistant than cutaneous lesions, since the rate of involvement of mucosal lesions was 47.1% after treatment, while the rate of cutaneous involvement was 8.8%. When SII (systemic inflammatory index) levels were compared before and after treatment, no significant difference was observed (respectively p= 0,416; p=0,249).
Conclusion: Rituximab is an effective and safe option for the treatment of pemphigus vulgaris. However, after treatment, patients require maintenance therapy, albeit at a low dose. Anti dsg 1-3 levels are important in the follow-up of treatment, but it should be kept in mind that they may not always be correlated with the clinic and may be insufficient to follow up on recurrences. It was observed that rituximab treatment did not cause a decrease in SII levels.