LRRK2 geni polimorfizmlerinin Parkinson hastalığı ile ilişkisinin araştırılması
Investigation of Association Between LRRK2 Polymorphisms and Parkinson's Disease
Yazar: ESİN CANDAŞ
Danışman: PROF. DR. SELMA YILMAZER
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2017
Konu: Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Alzheimer hastalığı = Alzheimer disease ; Genler = Genes ; Mikro RNA = Micro RNA ; Mutasyon = Mutation ; Nörodejeneratif hastalıklar = Neurodegenerative diseases ; Parkinson hastalığı = Parkinson disease ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; RNA = RNA ; Sinir dejenerasyonu = Nerve degeneration

Özet:
Parkinson hastalığı (PH) yavaş ve ilerleyici seyirli, kronik bir nörodejeneratif hastalıktır. LRRK2 geni mutasyonları ve polimorfizmleri ile PH'nın ilişkili olduğu bildirilmiştir. Bu çalışmamızda LRRK2 geninin rs11176013, rs10878371, rs11835105 bölgelerindeki tek nükleotid polimorfizmleri ile Parkinson hastalığı arasında ilişkiyi araştırmayı amaçladık.132 Parkinson hastası ve 133 sağlıklı bireyin qRT-PCR yöntemiyle genotipleri belirlendi. Belirlemiş olduğumuz genotiplerin ve haplotip analizleri yapılarak haplotiplerin hastalık ile ilişkisi incelendi. Ayrıca 87 Parkinson hastası ve 55 sağlıklı bireyde LRRK2 geni ekspresyon düzeyleri belirlendi. Sözkonusu genotipler ile LRRK2 mRNA ekspresyonunun ilişkisi araştırıldı. Hastalığın klinik verileri ile genotipler arasında ilişki bulunup bulunmadığı da incelendi. Parkinson hastalarında rs11176013 bölgesi "GG" genotipinin ve "G" allelinin, sağlıklı bireylerde ise "AA" genotipinin ve "A" allelinin daha çok görüldüğü saptandı. rs10878371 bölgesi "CC" genotipinin ve "C" allelinin Parkinson hastalarında, "TT" genotipinin ve "T" allelinin ise sağlıklı bireylerde daha sık görüldüğü saptandı. "GCG" haplotipinin hastalarda, "ATT" haplotipinin ise sağlıklı bireylerde daha sık görüldüğü bulundu. Parkinson hastalarında LRRK2 mRNA ekspresyon seviyesinin kontrol grubuna kıyasla azaldığı saptandı. LRRK2 mRNA ekspresyon seviyelerinin rs11176013 "GG" genotipi ve rs10878371 "CC" genotipini taşıyan Parkinson hastalarında diğer genotiplere kıyasla yakın anlamlı düzeyde azaldığı saptandı. LRRK2 genotipleri ile klinik verileri karşılaştırdığımızda "tremor semptomuyla başlayıp bradikinezi semptomuyla devam eden ve bradikinezi semptomuyla başlayıp bradikinezi semptomuyla devam eden" hastalarda rs11176013 "A" alleli ve rs10878371 "T" allelinin daha fazla görüldüğü saptandı.
Sonuç olarak elde ettiğimiz bulgular Türk toplumunda rs11176013 ve rs10878371 polimorfizmlerinin PH ile ilişkili olduğuna, ayrıca bu polimorfizmlerin LRRK2 geninin ekspresyonunu ve hastalığın gidişatını etkileyebileceğine, dolayısıyla PH patogenezinde rol oynayabileceğine işaret etmektedir.

Abstract:
Parkinson's disease (PD) is a chronic neurodegenerative disease with slowly progressive pattern. It has been reported that LRRK2 gene mutations and polymorphisms are associated with PD. In this study, we aimed to investigate the association between single nucleotide polymorphisms in rs11176013, rs10878371 and rs11835105regions of LRRK2 gene and PD. Genotypes of 132 Parkinson's patients and 133 healthy individuals were determined by qRT-PCR method. Haplotype analysis of these genotypes was also carried out to investigate the association with the disease. In addition, LRRK2 gene mRNA expression levels were determined in 87 Parkinson's patients and 55 healthy subjects, and their association withthe genotypes was also investigated. The association between clinical data of the patients and the genotypes was also examined. It was detected that "GG" genotype and "G" allele of rs11176013 were more frequent in patients, and "AA" genotype and "A" allele of rs11176013 were more frequent in controls. It was also detected that "CC" genotype and "C" allele of rs10878371 were significantly frequent in patients and "TT" genotype and "T" allele was significantly frequent in controls. It was found that "GCG" haplotype was significantly high in patients where "ATT" haplotype was high in controls. LRRK2 mRNA expression level of the patients were significantly lower than the control group. The patients who have "CC" genotype for rs10878371 and "GG" genotype for rs11176013 had lower LRRK2 mRNA levels, yet it was statistically nearly significant. When comparing LRRK2 genotypes with clinical data, we found that rs11176013 "A" alleles and rs10878371 "T" alleles were seen in patients who "started with tremor symptoms and continued with bradykinesia symptoms and started with bradykinesia symptoms and continued with bradykinesia symptoms."
In conclusion, our results show that rs11176013 and rs10878371 polymorphisms are associated with PD in a Turkish cohort and moreover these results suggest that these polymorphisms may affect the expression of LRRK2 gene and disease progression and thus play a role in the pathogenesis of PD.