İzole sıçan kalplerinde, antiemetik 5-HT3 reseptör antagonistlerinin kalbin fonksiyonel parametrelere etkileri
Effect of antiemetic 5 HT3 reseptor antagonists on functional parameters in isolated perfused rat hearts
Yazar: CEREN EYİLETEN
Danışman: PROF. DR. ÖNER SÜZER
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı / Farmakoloji Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2015
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antagonistler = Antagonists ; Antiemetikler = Antiemetics ; Kalp = Heart ; Kalp fonksiyon testleri = Heart function tests ; Reseptörler = Receptors ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Giriş ve Amaç: Bu çalışmanın amacı; 5-HT3 reseptör antagonistlerinin (ondansetron, granisetron, tropisetron ve palonosetron) izole sıçan kalplerinde konsantrasyona bağlı olarak fonksiyonel parametrelere etkilerini karşılaştırmaktır.
Gereç ve Yöntemler: Çalışmada erkek Wistar albino sıçanlar kullanıldı. Deney hayvanları her bir grupta 7 tane sıçan olacak şekilde 5 gruba ayrıldı. İzole sıçan kalpleri Langendorff sisteminde perfüze edildi ve ilaç uygulamaları her bir konsantrasyon için 5'er dakika süre ile artan bir şekilde toplam 6 konsantrasyonda uygulandı. Ondansetron için; 1x10-7 Mol/L, 3x10-7 Mol/L, 1x10-6 Mol/L, 3x10-6 Mol/L, 1x10-5 Mol/L, 3x10-5 Mol/L şeklindedir. Granisetron, tropisetron ve palonosetron için ise;  1x10-8 Mol/L, 3x10-8 Mol/L, 1x10-7 Mol/L, 3x10-7 Mol/L, 1x10-6 Mol/L, 3x10-6 Mol/L; konsantrasyonları uygulandı. Artan ilaç konsantrasyonları, subterapötik düzeylerden başlayıp, terapötik ve supraterapötik değerlere ulaşacak şekilde ayarlandı. Bu protokoller sonrasında 10 dakika süre ile ilaç içermeyen perfüzyon (yıkama periyodu) uygulandı. Fonksiyonel parametreler ve bipolar elektrokardiyogram deney boyunca kaydedildi. İstatistiksel değerlendirmede; verilerin analizinde gruplar arası karşılaştırmalarda tek yönlü varyans analizi (One way ANOVA) post hoc Tukey, grup içi karşılaştırmalarda tekrarlamalı ANOVA post hoc Dunnett kullanıldı.
Bulgular: Gruplarda sol ventrikül gelişen basıncını, ondansetron 2. konsantrasyondan itibaren (70±5,4 mm Hg); granisetron 3. konsantrasyondan itibaren (63,3±3,3 mm Hg); tropisetron 4. konsantrasyondan itibaren (66,3±3,9 mm Hg) ve palonosetron 2. konsantrasyondan itibaren (60,7±6,7 mm Hg) kendi başlangıç değerlerine kıyasla anlamlı olarak düşürmüştür (ondansetron için başlangıç değeri: 75,1±5,6 mm Hg; granisetron için başlangıç değeri: 68,9±2,8 mm Hg; tropisetron için başlangıç değeri: 72,6±4,8 mm Hg; palonosetron için başlangıç değeri: 67,1±6,7 mm Hg). Tropisetron grubunda yıkama periyodunda (68±4,7 mm Hg) başlangıç değerine (72,6±4,8 mm Hg) kıyasla anlamlılık tespit edilmemiştir.
Sonuç: Deneyimizde kullandığımız 5-HT3 reseptör antagonistlerinin in vitro ortamda kardiyak mekanik fonksiyonlar üzerindeki negatif etkileri bu çalışmamızda gösterilmiştir. Özellikle ondansetron ve palonosetronun bu etkileri insan terapötik aralığındaki konsantrasyonlarda göstermeye başlaması deneyimizin önemli bulgularıdır. Tropisetron için ise hiçbir kardiyak parametrede terapötik aralıkta anlamlılık tespit edilmemesi, kalp fonksiyonları değerlendirilen 5-HT3 reseptör antagonistleri içinde kullanımı güvenli bir antiemetik ilaç olabileceğini göstermektedir. 5-HT3 reseptör antagonistlerinin kardiyak mekanik fonksiyonlardaki direk etkisinin mekanizmalarının, ileride yapılacak çalışmalar ile daha detaylı araştırılmasının bu konudaki kısıtlı bilgilerimizi geliştirerek, klinik uygulamalara katkı sağlayacağını düşünmekteyiz.

Anahtar kelimeler: 5-HT3, Langendorff, kardiyotoksisite

Abstract:
Objective: The aim of the present study was to compare the concentration dependent effects of 5-HT3 receptor antagonists (ondansetron, granisetron, tropisetron, and palonosetron) on the functional parameters of isolated rat hearts. 
Materials & Methods: Male Wistar Albino rats were used in the present study. Experimental animals were divided into 5 groups having 7 rats in each group. Isolated hearts were perfused on Langendorff System and drugs were administered with 5 min interval followed by 6 cumulative concentrations. Ondansetron followed 1x10-7 Mol/L, 3x10-7 Mol/L, 1x10-6 Mol/L, 3x10-6 Mol/L, 1x10-5 Mol/L, 3x10-5 Mol/L concentrations. Whereas, for granisetron, tropisetron and palonosetron  1x10-8 Mol/L, 3x10-8 Mol/L, 1x10-7 Mol/L, 3x10-7 Mol/L,  1x10-6 Mol/L, 3x10-6 Mol/L concentrations were used. Cumulative drug concentrations were set to achieve the sub-therapeutic, therapeutic and supra-therapeutic levels. Soon after 6th concentration, the hearts were perfused for 10 min without drug (washout period). Functional parameters and bipolar electrocardiogram was recorded throughout the experiment. Statistical analysis was carried out using one-way analysis of variance (One-way ANOVA) followed by post hoc Tukey test, for in-group comparison repeated measured ANOVA with post hoc Dunnett's was used.
Results: Left ventricular developed pressure followed by ondansetron 2nd concentration (70 ± 5.4 mm Hg), granisetron 3rd concentration (63.3 ± 3.3 mm Hg), tropisetron 4th concentration (66.3 ± 3.9 mm Hg) and palonosetron 2nd concentrations (60.7 ± 6.7 mm Hg) was significantly reduced compared to their baseline value (Ondansetron baseline value: 75.1 ± 5.6 mm Hg; granisetron baseline value: 68.9 ± 2.8 mm Hg; tropisetron baseline value: 72.6 ± 4.8 mm Hg; palonosetron baseline value: 67.1 ± 6.7 mm Hg). Non-significant difference was observed when washout period of tropisetron (68 ± 4.7 mm Hg) was compared with its baseline value (72.6 ± 4.8 mm Hg). 
Conclusion: The study depicted the negative effects of 5-HT3 receptor antagonist on cardiac mechanical functions in vitro. In particular, these negative effects were observed at the human therapeutic dose of ondansetron and palonosetron which is one of the important finding of our experiment. However, non-significant changes in cardiac parameter were observed at the therapeutic doses of tropisetron and may be the safest among 5-HT3 receptor antagonist antiemetics. 5-HT3 receptor antagonists have a direct effect on the cardiac mechanics and further research with detailed investigation will improve our knowledge and contribute in clinical practice.

Key Word: 5-HT3, Langendorff, cardiotoxicity