Metabolik sendrom oluşturulan sıçanlarda dasatinib ve kuersetin'in biyokimyasal yolaklardaki etkileri
The effects of dasatinib and quercetin on biochemical pathways in rats with metaboli̇c syndrome
Yazar: İBRAHİM BEKTAŞ
Danışman: PROF. DR. NEVİN İLHAN
Fırat Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Biyokimya = Biochemistry

Özet:
Günümüzde sıklıkla karşılaşılan bir endokrin bozukluk olan metabolik sendrom (MetS), bozulmuş insülin direnci, abdominal obezite, dislipidemi, hipertansiyon, koroner arter hastalığı, artmış sistematik inflamasyon gibi sistemik bozukluklarının tümünü birlikte kapsayan bir tablodur. Güncel tedavi yöntemleri MetS'in aydınlatılamamış mekanizmasından dolayı beklenilen seviyede fayda sağlamamıştır. Son yıllarda kronik miyeloid lösemi hastalarında kullanılan ve tirozin kinaz inhibitörü olan dasatinibin, senolitik etkisi ile insülin direncini iyileştirdiği ve glisemik kontrole katkı sağladığı vaka raporlarında gösterilmiştir. Ayrıca bir polifenol olan kuersetin ile yapılan çalışmalarda MetS ve komplikasyonlarının azaldığı, insülin duyarlılığının arttığı ve glukoz düzeylerinde iyileşme sağlandığı tespit edilmiştir. Çalışmamızda dasatinib ve kuersetinin ayrı ayrı ve kombine kullanımının MetS bileşenlerini oluşturan yolaklardaki etkilerini araştırmak ve tedaviye katkısını değerlendirmek amaçlanmıştır.
Çalışmamızda 8 haftalık 40 adet Sprague-Dawley cinsi dişi sıçan kullanılmış olup, kontrol, MetS, MetS+Dasatinib, MetS+Kuersetin, Mets+Dasatinib+Kuersetin (kombine) gruplarına ayrıldı. Sıçanlarda MetS oluşturmak için içme suyuna %20'lik fruktoz ilave edilerek ad libitium verildi. Dasatinib (5 mg/kg) ve kuersetin (50 mg/kg) her 2 haftada bir 3 ardışık gün boyunca 8 hafta boyunca her gün oral gavajla verildi. 8 haftalık deneysel süreç sonunda sıçanlardan kan, karaciğer ve böbrek dokusu örnekleri alındı. Alınan örneklerde, Trigliserid, Total kolesterol, HDL-K, LDL-K, VLDL-K ve Ürik asit otoanalizör ile İnsülin, Adiponektin, TNF-α, IL-1β, IL-10, FABP4, eNOS, NF-κB ve PDGFR-β ELISA yöntemiyle ile analiz edildi.
Kontrollerle karşılaştırıldığında MetS grubunda; plazma dokusunda FABP4, IL-1β, NF-κB, PDGFR-β düzeylerinde anlamlı değişiklikler görülürken aynı parametreler için kuersetin ve kombine tedavi verilen gruplarda MetS grubuna göre anlamlı farklılıklar tespit edilmiştir. Karaciğer dokusunda kontrol grubuna göre MetS grubu insülin, adiponektin ve TNF-α düzeylerinde anlamlı değişiklikler görülürken bu parametreler için tedavi gruplarında ise TNF-α hariç diğerlerinde anlamlı farklılıklar görülmedi. Ayrıca serum HDL-K, VLDL-K ve Trigliserid düzeyleri kontrol grubuna kıyasla MetS grubunda anlamlı bir şekilde değiştiği tespit edildi. Tedavi verilen gruplarda ise HDL-K seviyeleri iyileştirilirken diğerlerinde beklenen sonuçlar elde edilmedi.
Sonuç olarak; kuersetin ve kombine tedavilerinin MetS'de iyileştirici etkiye sahip oldukları, bu etkiyi dasatinib tedavisinde ulaşılamadığı biyokimyasal değerlendirme sonuçları ile gösterilmiştir.
Anahtar Kelimeler: Metabolik Sendrom, İnsülin Direnci, Dasatinib, Kuersetin

Abstract:
Metabolic syndrome (MetS), a frequently encountered endocrine disorder today, is a combination of systemic disorders such as impaired insulin resistance, abdominal obesity, dyslipidemia, hypertension, coronary artery disease and increased systematic inflammation. Current therapeutic modalities have not provided the expected level of benefit due to the unclear mechanism of MetS. In recent years, dasatinib, a tyrosine kinase inhibitor used in chronic myeloid leukemia patients, has been shown in case reports to improve insulin resistance and contribute to glycemic control with its senolytic effect. In addition, studies with quercetin, a polyphenol, have shown that MetS and its complications are reduced, insulin sensitivity is increased and glucose levels are improved. In our study, we aimed to investigate the effects of dasatinib and quercetin separately and in combination on the pathways that make up the components of MetS and to evaluate their contribution to treatment.
In our study, 40 8-week-old Sprague-Dawley female rats were used and they were divided into control, MetS, MetS + Dasatinib, MetS + Quercetin, Mets + Dasatinib + Quercetin (combined) groups. To induce MetS in rats, 20% fructose was added to drinking water and given ad libitum. Dasatinib (5 mg/kg) and quercetin (50 mg/kg) were administered by oral gavage every 2 weeks for 3 consecutive days for 8 weeks. At the end of the 8-week experimental period, blood, liver and kidney tissue samples were taken from the rats. In the samples taken, Triglyceride, Total cholesterol, HDL-C, LDL-C, VLDL-C and Uric acid autoanalyzer and Insulin, Adiponectin, TNF-α, IL-1β, IL-10, FABP4, eNOS, NF-κB and PDGFR- β was analyzed by ELISA method.
Compared to controls, in the MetS group; While significant changes were observed in the levels of FABP4, IL-1β, NF-κB, PDGFR-β in plasma tissue, significant differences were detected in the groups receiving quercetin and combined treatment for the same parameters compared to the MetS group. While significant changes were observed in insulin, adiponectin and TNF-α levels in the MetS group compared to the control group in liver tissue, no significant differences were observed in these parameters in the treatment groups except TNF-α. Additionally, serum HDL-C, VLDL-C and Triglyceride levels were found to change significantly in the MetS group compared to the control group. While HDL-C levels were improved in the treated groups, the expected results were not obtained in the others.
In conclusion; It has been shown by biochemical evaluation results that quercetin and combined treatments have a curative effect on MetS, and this effect cannot be achieved in dasatinib treatment.
Key Words: Metabolic Syndrome, Insulin Resistance, Dasatinib, Quercetin