Işığa duyarlı kumarin fonksiyonlu amfifilik kopolimerlerin sentezi, karakterizasyonu ve ilaç taşıyıcı uygulamaları
Synthesis, characterization and drug delivery applications of photoresponsive coumarin functional amphiphilick copolymers
Yazar: MERVE KEKLİK
Danışman: DOÇ. DR. BİNNUR TEMEL
Bezm-i Alem Vakıf Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2019
Konu: Polimer Bilim ve Teknolojisi = Polymer Science and Technology
Dizin: Glisidil metakrilat = Glycidyl methacrylate ; Kopolimerler = Copolymers ; Kumarinler = Coumarins ; Misel = Micelle ; Nanopartiküller = Nanoparticles ; Polimerleşme = Polymerization ; İlaç formülleri = Formularies ; İlaç taşıyıcılar = Drug carriers ; İlaç üretimi = Drug production

Özet:
İlaç taşıyıcı sistemler, terapötik aktiviteyi arttırırken yan etkileri en aza indirmeye duyulan ihtiyaçtan dolayı sürekli gelişmektedir. Son zamanlarda oldukça ilgi çeken ilaç taşıyıcı sistemlerinden biri dış uyaranlara duyarlı amfifilik blok kopolimerlerin sulu çözeltilerde kendiliğinden bir araya gelmesiyle oluşturulan misellerdir. Dış uyaranlara yanıt veren polimerler arasından ışığa-duyarlı olanlar özellikle ilgi çekmektedir. Foto-tersinir dimerleşme yapabilen ve polimerik sistemlerde yaygın olarak kullanılan bu yapılar genellikle uygun bir dalga boyundaki ışığın uygulanması ile tersine çevrilebilecek bir [4 + 4] - veya [2 + 2] - siklokatılma mekanizması ile ilerlemektedir. Kontrollü radikal polimerizasyon (KRP) tekniklerinin ve "click" reaksiyonlarının gelişmesiyle hassasiyet kazanan polimer sentezindeki ilerlemeler, polimerik yapıtaşlarının tasarlanmasında esneklik, çeşitlilik ve işlevsellik açısından muazzam imkanlar ortaya çıkmıştır. Bu çok yönlülük polimerik yapıtaşlarının kendiliğinden bir araya gelerek oluşturdukları nanoyapıların istenilen boyutta ve şekilde oluşturulmasını sağlamıştır. KRP tekniklerinin hidrofobik ve hidrofilik kopolimerlerin sentezinde kullanılan diğer basit tekniklere göre üstünlüğü, polimerlerin molekül ağırlığının, dizilişinin ve uç grup fonksiyonalitelerinin kontrolünü sağlamasıdır.
Bu çalışmada, kontrollü polimerizasyon tekniklerinin ve "click" reaksiyonlarının avantajları kullanılarak ışık vasıtasıyla dimerleşebilen kumarin grupları içeren amfifilik bir blok kopolimer sentezlenmiş, bu kopolimer ile misel oluşturulmuş ve ilaç taşıma etkinliği incelenmiştir. Hidrofobik bloğu oluşturmak amacıyla glisidil metakrilat (GMA) monomeri tersinir katılma-ayrışma zincir transfer polimerizayonu (RAFT) vasıtasıyla polimerleştirilmiş, sonrasında glisidil fonksiyonları NaN3 ile azitlenerek "click" reaksiyonu vasıtasıyla belli bir oranda kumarin grupları takılmıştır. Elde edilen bu polimer PEG metakrilat monomerinin RAFT polimerizasyonunda makrobaşlatıcı olarak kullanılmış ve amfifilik kopolimer elde edilmiştir. Çalışma sırasında sentezlenen polimerler FT-IR, 1H NMR, UV, floresan ve DSC ile karakterize edilmiştir. Son aşamada diyaliz yöntemi kullanılarak amfifilik kopolimer ile misel oluşturulmuş, ilaç taşıma etkinliğini belirlemek amacıyla da misellere doksorubisin (DOKS) yüklenmiştir. İlaç yüklü ve boş misellerin partikül boyutları DLS ile ölçülerek TEM görüntüleri sonucunda elde edilen boyutlarla karşılaştırılmıştır. Elde edilen miseller ayrıca 350 nm dalgaboyunda aydınlatılarak meydana gelen değişiklikler gözlenmiştir.

Abstract:
Drug delivery systems are constantly evolving due to the need to minimize the side effects while increasing therapeutic activity. One of the most interesting drug delivery systems in recent times has been the self-assembly of stimuli-responsive amphiphilic block copolymers in aqueous solutions. Among them, the light-sensitive ones are of particular interest. These structures, which are capable of photo-reversible dimerization and are widely used in polymeric systems, generally proceed with a [4π + 4π] - or [2π + 2π] - cyclochemical mechanism which can be reversed by the application of light of a suitable wavelength. Progress in the synthesis of controlled-radical polymerisation (CRP) techniques and sensitive polymer synthesis through the development of "click" reactions has given tremendous opportunities in terms of flexibility, diversity and functionality in the design of polymeric building blocks. This versatility allows the nanostructures that the polymeric building blocks come together to form at the desired size and shape. The superiority of the CRP techniques over other simple techniques used in the synthesis of hydrophobic and hydrophilic copolymers makes it possible to control the molecular weight, sequence and end group functionality of the polymers.
In this work, an amphiphilic block copolymers containing light dimerizable coumarin groups is synthesized using the advantage of controlled polymerization techniques and click reactions. Glycidyl methacrylate (GMA) monomer was polymerized by reversible addition-fragmentation chain transfer polymerization (RAFT) to form hydrophobic block, followed by azide functionalization of glycidyl units with NaN3 to attach a certain amount of coumarin groups via click reaction. Obtained polymer was used as macroinitiator in the RAFT polymerization of PEG methacrylate monomer and an amphiphilic copolymer was achieved. Polymers synthesized during this study were characterized by FT-IR, 1H NMR, UV, fluorescence ve DSC. At the last stage, dialysis method was used for micelle formation and doxorubicin (DOX) was loaded to micelles in order to examine drug loading efficiency of the micelles. Particle sizes of drug loaded and empty micelles were measured by DLS and compared with TEM images.  Micelles were further irradiated at 350 nm wavelength in order to observe the alterations.