Kronik böbrek hastalığı ve diyabet için elektrokardiyogram üzerinden iyonik konsantrasyon tahmini
Ionic concentration estimation from electrocardiogram for chronic kidney disease and diabetes
Yazar: SEBAHATTİN BABUR
Danışman: PROF. DR. MEHMET RECEP BOZKURT ; DR. ÖĞR. ÜYESİ SANAM MOGHADDAMNIA
Sakarya Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Elektrik-Elektronik Mühendisliği Ana Bilim Dalı / Elektronik Mühendisliği Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrol = Computer Engineering and Computer Science and Control ; Biyoistatistik = Biostatistics ; Elektrik ve Elektronik Mühendisliği = Electrical and Electronics Engineering

Özet:
Kronik böbrek hastalığı ülkemizde ve dünyada önemli bir sağlık problemi olarak ortaya çıkmaktadır. Türk Nefroloji Derneği tarafından ülkemizde yapılan çalışmalarda, erişkinlerin %15,7'sinde çeşitli evrelerde kronik böbrek hastası bulunmaktadır. Bu oranın, yaklaşık olarak 7,5 milyona yakın kişinin kronik böbrek hastası bulunduğunu ve her 7 erişkinden birinin böbrek hastası olduğu anlamına gelmektedir. Bu hastalar için ilk tedavi hemodiyalizdir. Bununla birlikte, diyalize giren hastalarda kardiyovasküler hastalıkların neden olduğu ölüm sıklığı, genel popülasyona göre %10 ile %30 daha yüksektir. Bu iki hastalık arasındaki bağlantı nedenlerinden biri, iki hasta grubunda kalsiyum ve potasyumun değişen iyonik konsantrasyonları olabilmektedir. Altta yatan etkileri analiz etmek ve olası bir risk tahmini için diyalizden etkilenen iyonik konsantrasyonların sürekli olarak izlenmesinin önemli olduğu görülmektedir. Özellikle hemodiyaliz tedavisi gören hastalarda, elektrokardiyogram (EKG) tabanlı kan potasyum (K+) ve kalsiyum (Ca2+) seviyelerinin tahmini, elektrolit dengesizliklerini izlemek için umut verici bir invaziv olmayan yöntemdir. Bu yöntem, QRS kompleksi ve T dalgası gibi EKG sinyallerindeki morfolojik değişikliklerden yararlanarak serum elektrolit konsantrasyonlarını tahmin edebilir ve bu da sık sık kan testlerine olan ihtiyacı azaltılmasına yardımcı olmaktadır. 
Kronik böbrek hastalığına benzer bir şekilde Diyabet hastalığı, insülin salgısındaki, insülin etkisindeki veya her ikisindeki bozukluklar nedeniyle hiperglisemi ile karakterize edilen bir durumdur ve bu da uzun vadede organ hasarına yol açmaktadır. Patojenik süreçler, pankreatik β-hücrelerin otoimmün yıkımından insülin direncine ve yetersiz insülin salgılanmasına neden olmaktadır. Diyabet hastalığının belirtileri arasında kilo kaybı ve bulanık görme yer almaktadır. Kronik hiperglisemi, büyüme bozukluğuna ve enfeksiyonlara karşı artan duyarlılığa yol açmaktadır. Akut uzun vadeli komplikasyonlar arasında retinopati, nefropati, periferik ve otonom sinir hastalığı ile kardiyovasküler hastalıklar için risk bulunmaktadır. EKG ve kan şekeri arasındaki ilişki, son dönemde yapılan araştırmaların önemli bir odak noktası haline gelmiştir. Kan şekeri seviyelerindeki değişimlerin, kalbin elektriksel aktivitesini etkilediği bilinmektedir. Hipoglisemi (düşük kan şekeri) ve hiperglisemi (yüksek kan şekeri) dönemleri, EKG'deki belirli parametreler üzerinde önemli etkiler yaratmaktadır. Özellikle, ST, QT, PR aralıkları ve HRV parametreleri bu değişikliklere duyarlı olabilir. Yapılan çalışmalar, bu parametreler ile kan şekeri seviyeleri arasında bir doğrusal ilişki olduğunu göstermektedir. Bu bulgu, kan şekeri seviyelerinin non-invaziv olarak EKG verileri üzerinden tahmin edilmesine olanak tanıyacak yeni yöntemlerin geliştirilmesine kapı aralamaktadır. Böylelikle, sürekli glükoz takibinin, özellikle diyabet hastaları için, ağrısız, düşük maliyetli ve kullanıcı dostu bir yöntemle sağlanabileceği düşünülmektedir
Diyabet ve kronik böbrek hastalığı (KBH) gibi yaygın sağlık sorunlarını yönetmek için elektrolit dengesizliklerini doğru bir şekilde izlemek, hastaların tedavi süreçlerini iyileştirmek için çok önemlidir. Bu dengesizliklerin izlenmesi mevcut klinik uygulamalarda genellikle kan testleri ile yapılmaktadır. Bununla birlikte, bu testlerin invaziv olması hastaları rahatsız edebilir ve sürekli gözlem gerektiren durumlarda yetersiz olabilir. Sonuç olarak, çağdaş tıp, daha az invaziv olan ve sürekli takip gerektiren alternatif yöntemler üretilmelidir.
Bu tez çalışması, iyonik konsantrasyonları izlemek için biyo-sinyallerin, özellikle EKG sinyallerinin nasıl kullanılabileceğini incelemektedir. EKG, kalbin elektriksel aktivitesini kaydeder ve vücuttaki elektrolit seviyelerindeki değişiklikler bu sinyallerle ilişkilendirilebilir. Elektrolit seviyelerindeki değişiklikler, EKG'de belirli dalgalar üzerinde morfolojik değişikliklere sebep olabilir. Bu elektrolit ve EKG arasındaki ilişki, EKG sinyallerinin iyonik konsantrasyon tahmininde kullanılabileceğini göstermektedir.
Çalışmada, Potasyum, Kalsiyum ve Glükoz için sırasıyla 116, 101 ve 1062 bireyden alınan EKG sinyali kullanılmıştır. Sınıflandırma ve regresyon için EKG sinyali kullanılarak yapay zekâ tabanlı algoritmalar tasarlanmıştır. Çalışma için EKG'den 61, özellik çıkarılmıştır. Çıkarılan özelliklerin, ANOVA ve F-test yöntemiyle, istatistiksel olarak, normal ve anormal durumlar veya konsantrasyon seviyeleri için ayırt edici olup olmadığı tespit edilmeye çalışılmıştır.  Ayrıca, özellikler, ANOVA ve F-test özellik seçme yöntemleriyle üç defa azaltılarak sınıflandırma ve regresyon algoritmalarına uygulanmıştır. 
Çalışmanın ilk bölümünde makine öğrenmesi yöntemlerinin bu alanda nasıl kullanılabileceği tartışılmıştır k-NN, DVM ve Ensemble Öğrenme Yöntemleri kullanarak potasyum, kalsiyum ve glükoz konsantrasyonlarındaki anormal ve normal durumları tahmin etmek için sınıflandırma modelleri incelenmiştir. Bu modellerin performansı, doğruluk, duyarlılık, özgüllük, F-ölçümü, MCC ve kappa skoru dahil olmak üzere bir dizi kriter kullanılarak karşılaştırılmıştır. Sınıflandırma sonuçlarına göre kalsiyum verisi için normal ve anormal durumları 14 özellik ile, %75,93 duyarlılık, %55,32 özgüllük ve %66,34 sınıflandırma doğruluk oranı ile k-NN sınıflandırıcısı yardımıyla başarı ile sınıflandırılmıştır. Potasyum verisi için normal ve anormal durumları 6 özellik ile, %47,83 duyarlılık, %86,02 özgüllük ve %78,45 sınıflandırma doğruluk oranı ile Ensemble sınıflandırıcısı yardımıyla başarı ile sınıflandırılmıştır. Glükoz verisi için Hipoglisemi Hiperglisemi Euglisemi durumlarını 61 özellik ile, %56,47 duyarlılık, %80,52 özgüllük ve %80,13 sınıflandırma doğruluk oranı ile başarıyla gerçekleştirilmiştir
Ensemble için belirlenen modeller, özellikle potasyum ve glükoz seviyelerinin tahmininde yüksek doğruluk göstermiştir. Ancak, düşük duyarlılık oranı nedeniyle doğru pozitif sonuçlar göz ardı edilir. Bu durum, modelin potasyum ve glükoz tahminlerinde yüksek doğruluk gerektiren ancak yanlış negatif sonuçların tolere edilebileceği durumlar için kullanılabileceğini göstermektedir. Kalsiyum seviyeleri üzerinde daha dengeli çalışan k-NN modeli en yüksek F-ölçümü skorunu almıştır. Bu, k-NN'nin yanlış pozitif ve negatif sonuçlar arasında denge gerektiren uygulamalar için uygun bir model olabileceğini göstermektedir. Ensemble yöntemleri, belirli bir alanda öne çıkmaksızın tüm ölçütlerde ortalama değerler sunarak dengeli bir yaklaşım sağlamıştır. Bu, modelin uygulamanın gereksinimlerine uygun olarak seçilmesi gerektiğini vurgulamaktadır.
Çalışmanın ikinci bölümünde, kronik böbrek hastalığı ve diyabet hastalarında kalsiyum, potasyum ve glükoz seviyelerinin tahminine yönelik regresyon modelleri ile yöntemler önerilmektedir. Bu hastalar için, iyonik konsantrasyonların doğru bir şekilde izlenmesi çok önemlidir. Bu konsantrasyon seviyelerindeki değişiklikler, hemodiyaliz tedavisi gören hastalarda kalp hastalığı riskini artırabilmekte ya da diyabet hastalarında ani kan şekeri yükselmesine bağlı sağlık sorunlarını ortaya çıkarabilmektedir. Bu nedenle, hastaların yaşam kalitesi ve hayatta kalma şansı, sürekli izleme ve hızlı müdahale ile artırılabilir. Bu amaçla, EKG sinyallerinden önemli özellikler kaşrılaştırılarak Ensemble regresyon, YSA regresyon modeli ve FIS regresyon algoritmaları kullanılarak değerlendirilmektedir. RMSE ve R2 gibi ölçütler kullanılarak önerilen yaklaşımın performansı değerlendirilmiştir. Regresyon sonuçlarına göre konsantrasyon değerlerinin tahmininde, RMSE değeri 0,646 ve R²   değeri 0,3495 ile potasyum için Ensemble regresyon yönteminde başarılı olmuştur. Kalsiyum veri kümesi için ise NN-R ile yüksek performans göstermektedir. Bu sonuçlara göre seçilen 4 özellik ile, R²    0,3732 değeri ve RMSE 0,71 değeri elde edilmiştir.  Glükoz için Ensemble yöntemler, Bagging modeli ile en düşük RMSE değeri olan 2,3061 ve R²  0,4354,  ile 13 özellikli modelde en iyi performansı göstermiştir. Bu da özellik seçiminin doğruluk üzerinde etkili olduğunu göstermektedir. NN-R algoritmasında ise, 2 katmanlı ve sigmoid aktivasyonlu model en iyi sonucu vermiştir (RMSE  2,8375, R²  0,1737), ancak NN-R modellerinde genel olarak R² değerleri düşük kalmıştır. Bu durum, NN-R modellerinin bu veriyi açıklamada sınırlı kaldığını göstermektedir.
Sonuç olarak, bu doktora tezi çalışması, sağlık alanında iyonik konsantrasyonların izlenmesi ve tahmin edilmesi için yeni bir yöntem sunmaktadır. EKG sinyallerinin biyobelirteç olarak kullanılması, ucuz, güvenilir ve sürekli izleme sağlayan bir alternatif olarak büyük potansiyele sahiptir. Bu çalışmanın sonuçları, daha geniş kapsamlı klinik uygulamalar ve sağlık hizmetlerinde yeni teknolojiler için gelecekte temel oluşturabilir. Ek olarak, hastaların yaşam kalitesi ve sağlık hizmetlerinin etkinliği, bu yöntemlerin daha da geliştirilmesi ve mevcut sağlık izleme sistemlerine dahil edilmesi yoluyla iyileşecektir. Bu nedenle, sağlık alanında makine öğrenmesi ve sinyal işleme tekniklerinin daha yaygın olarak kullanılması beklenmektedir.

Abstract:
Chronic kidney disease emerges as a significant health problem in our country and worldwide. In studies conducted in our country by the Turkish Nephrology Society, 15.7% of adults have chronic kidney disease at various stages. This rate means that there are approximately 7.5 million chronic kidney disease patients, which means that one in every 7 adults has kidney disease. The first treatment for these patients is hemodialysis. However, the mortality rate due to cardiovascular diseases in patients undergoing dialysis is 10% to 30% higher than in the general population. One of the reasons for the connection between these two diseases may be the varying ionic concentrations of calcium and potassium in the two patient groups. It appears to be important to continuously monitor the ionic concentrations affected by dialysis in order to analyze the underlying effects and predict potential risks. Especially in patients undergoing hemodialysis, the estimation of blood potassium (K+) and calcium (Ca2+) levels based on electrocardiogram (ECG) is a promising non-invasive method for monitoring electrolyte imbalances. This method can predict serum electrolyte concentrations by utilizing morphological changes in ECG signals such as the QRS complex and T wave, thereby helping to reduce the need for frequent blood tests. 
Similar to chronic kidney disease, diabetes is a condition characterized by hyperglycemia due to disturbances in insulin secretion, insulin action, or both, which leads to organ damage in the long term. Pathogenic processes range from the autoimmune destruction of pancreatic β-cells to insulin resistance and insufficient insulin secretion. Among the symptoms of diabetes patients are weight loss and blurred vision. Chronic hyperglycemia leads to increased susceptibility to growth disorders and infections. Among the acute long-term complications, there is a risk of retinopathy, nephropathy, peripheral and autonomic nerve disease, as well as cardiovascular diseases. The relationship between EKG and blood sugar has recently become a significant focus of research. It is known that changes in blood sugar levels affect the electrical activity of the heart. Periods of hypoglycemia (low blood sugar) and hyperglycemia (high blood sugar) have significant effects on certain parameters in the ECG. Especially, the ST, QT, PR intervals, and heart rate variability (HRV) parameters may be sensitive to these changes. Studies have shown that there is a linear relationship between these parameters and blood sugar levels. This finding paves the way for the development of new methods that will allow blood sugar levels to be predicted non-invasively through ECG data. Thus, it is thought that continuous glucose monitoring could be provided in a painless, low-cost, and user-friendly manner, especially for diabetic patients.
To manage common health issues such as diabetes and chronic kidney disease (CKD), it is very important to accurately monitor electrolyte imbalances in order to improve patients' treatment processes. Monitoring these imbalances is generally done through blood tests in current clinical practices. However, the invasiveness of these tests can discomfort patients and may be inadequate in situations requiring continuous monitoring. As a result, contemporary medicine should develop alternative methods that are less invasive and do not require continuous monitoring.
This thesis examines how biosignals, particularly ECG signals, can be used to monitor ionic concentrations. ECG records the electrical activity of the heart, and changes in electrolyte levels in the body can be associated with these signals. Changes in electrolyte levels can cause morphological changes in specific waves on the electrocardiogram. This relationship between electrolytes and ECG suggests that ECG signals can be used to predict ionic concentrations.
In the study, ECG signals from 116, 101, and 1062 individuals were used for Potassium, Calcium, and Glucose, respectively. Artificial intelligence-based algorithms have been designed using the ECG signal for classification and regression. For the study, 61 features were extracted from the ECG. It was attempted to determine whether the extracted features are statistically distinguishable for normal and abnormal conditions or concentration levels using the ANOVA and F-test methods.  Additionally, the features were reduced three times using ANOVA and F-test feature selection methods and applied to classification and regression algorithms. 
In the first part of the study, it was discussed how machine learning methods can be used in this field. Using K-Nearest Neighbors (k-NN), Support Vector Machines (SVM), and Ensemble Learning Methods, classification models were examined to predict abnormal and normal conditions in potassium, calcium, and glucose concentrations. The performance of these models was compared using a series of criteria, including accuracy, sensitivity, specificity, F-measure, Matthew's correlation coefficient (MCC), and kappa score. According to the classification results, normal and abnormal conditions for calcium data were successfully classified using the k-NN classifier with 14 features, achieving 75.93% sensitivity, 55.32% specificity, and a classification accuracy rate of 66.34%. For potassium data, normal and abnormal conditions were successfully classified using the Ensemble classifier with 6 features, achieving 47.83% sensitivity, 86.02% specificity, and a classification accuracy rate of 78.45%. For glucose data, the conditions of hypoglycemia, hyperglycemia, and euglycemia were successfully classified with 61 features, achieving 56.47% sensitivity, 80.52% specificity, and 80.13% classification accuracy. The models determined for the ensemble showed high accuracy, particularly in predicting potassium and glucose levels. However, due to the low sensitivity rate, true positive results are overlooked. This situation indicates that the model can be used for potassium and glucose predictions where high accuracy is required, but false negative results can be tolerated. The k-NN model, which works more balanced on calcium levels, received the highest F-measure score. This indicates that k-NN could be a suitable model for applications requiring a balance between false positive and false negative results. Ensemble methods have provided a balanced approach by offering average values across all criteria without excelling in any specific area. This emphasizes that the model should be selected according to the requirements of the application.
In the second part of the study, regression models and methods for predicting calcium, potassium, and glucose levels in patients with chronic kidney disease and diabetes are proposed. For these patients, it is very important to accurately monitor ionic concentrations. Changes in these concentration levels can increase the risk of heart disease in patients undergoing hemodialysis or cause health problems related to sudden blood sugar spikes in diabetic patients. Therefore, patients' quality of life and chances of survival can be improved through continuous monitoring and rapid intervention. For this purpose, important features from ECG signals are compared and evaluated using Ensemble regression, Artificial Neural Network regression model, and fuzzy inference systems (FIS) regression algorithms. The performance of the proposed approach was evaluated using metrics such as RMSE and R². According to the regression results, in the prediction of concentration values, the RMSE value was 0.646 and the R² value was 0.3495, indicating success for potassium using the Ensemble regression method. For the calcium dataset, it shows high performance with NN-R. According to these results, with the selected 4 features, an R² value of 0.3732 and an RMSE value of 0.71 were obtained.  For glucose, Ensemble methods, with the Bagging model, showed the best performance in the 13-feature model, achieving the lowest RMSE value of 2.3061 and an R² of 0.4354. This shows that feature selection has an impact on accuracy. In the NN-R algorithm, the 2-layer model with sigmoid activation yielded the best result (RMSE 2.8375, R² 0.1737), but overall, the R² values of the NN-R models remained low. This situation indicates that NN-R models are limited in explaining this data.
In conclusion, this doctoral thesis presents a new method for monitoring and predicting ionic concentrations in the field of health. The use of ECG signals as biomarkers has great potential as a cheap, reliable, and continuous monitoring alternative. The results of this study could serve as a foundation for broader clinical applications and new technologies in healthcare in the future. Additionally, the quality of life of patients and the effectiveness of healthcare services will improve through the further development of these methods and their integration into existing health monitoring systems. Therefore, it is expected that machine learning and signal processing techniques will be used more widely in the field of healthcare.