Diyabetik farelerde sepsisle indüklenen akut akciğer hasarında ürotensin II reseptör agonist ve antagonistlerinin etkilerinin incelenmesi
The investigation of Effects of Urotensin-II Receptor Agonists and Antagonists on Sepsis Induced Acute Lung Injury in Diabetic Mice
Yazar: RÜSTEM ANIL UĞAN
Danışman: DOÇ. DR. ELİF ÇADIRCI
Atatürk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2016
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine
Dizin: Akciğer = Lung ; Antagonistler = Antagonists ; Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Fareler = Mice ; Sepsis = Sepsis ; Ürotensinler = Urotensins

Özet:
Amaç: Bu çalışmanın amacı, diyabetik farelerde sepsis ile indüklenen akciğer hasarı üzerinde ürotensin reseptör agonist ve antagonistlerinin muhtemel etkilerini incelemektir. 
Materyal ve Metot: Çalışma 110 adet CD1 erkek fare kullanılarak yapıldı. Diyabet ve Diyabet-sepsis gruplarında 200 mg/kg-vücut ağırlığı tek doz streptozotosin intraperitonel uygulanarak diyabet indüklendi. Diyabet oluşturulduktan bir ay sonra, Sepsis ve Diyabet-sepsis gruplarında anestezi altında çekum delme ve bağlama (CLP) yöntemi ile polimikrobiyal sepsis modeli oluşturuldu. Sepsisten 1 saat sonra, ürotensin agonist (U-II) ve antagonisti (palosuran) düşük ve yüksek dozda uygulandı. U-II uygulanması 2 saatte bir tekrarlandı. Biyokimyasal, moleküler ve histopatolojik testler uygulamak için sepsisten 6 ve 12 saat sonra farelerden kan ve doku örnekleri alındı.
Bulgular: TNF-α, IL1β, IL6 ve NFκB mRNA ekspresyonları ve immünohistokimyasal boyama sonuçlarına baktığımızda her iki saatte Diyabet ve Sepsis gruplarında sağlıklı gruba göre sitokin seviyelerinin arttığını ve bu artışın diyabet-sepsis grubunda daha fazla olduğunu gördük. Biyokimyasal (SOD, GSH, MDA) ve histopatolojik bulgularımızın da bu sonuçları desteklediğini bulduk. Ürotensin-II antagonisti palosuran uygulanmasıyla artmış olan seviyeler doza bağımlı olarak düştüğünü gördük. Akciğer dokusunda hem Ürotensin-II hem de ürotensin reseptörünün mRNA ekspresyonu inceledik ve palosuran uygulamasının hasar ile artmış olan doku Ürotensin–II ve reseptör seviyesini anlamlı şekilde azalttığını bulduk.
Sonuç: Bu çalışma, Ürotensin-II ve ürotensin reseptörlerinin diyabetik farelerde sepsise bağlı akciğer hasarının şiddetlenmesine aracılık ettiğini ve palosuranın bu reseptörlerin etkisini antagonize ederek hasarı önlediğini göstermiştir.

Abstract:
Aim: This study aimed to investigate the potential role of Urotensin-II receptors in sepsis induced lung injury in diabetic mice via using Urotensin-II receptor agonists and antagonists. 
Material and Method: In this study, 110 male CD1 mice were used. Diabetes was induced through intraperitoneal administration of Streptozotocin at a single dose of 200 mg/kg in mice. One month after diabetes induction, the cecal ligation and puncture (CLP) induced polymicrobial sepsis model was applied in mice. Low and high doses of Urotensin-II agonist (U-II) and antagonist (Palosuran) were administered one hour after sepsis induction. U-II administration repeated in two hours intervals. Blood and tissue samples were collected at 6 and 12 hours after sepsis for biochemical, molecular and histopathologic examinations.
Results: Regarding to the mRNA expression and immunohistochemistry results of TNF-α, IL1β, IL6 and NFκB, it was observed that cytokine levels increased in the diabetes and in both time points of the sepsis groups compared to the healthy group and this increase was higher in the diabetes-sepsis groups. All increased parameters were reduced dose-dependently by palosuran administration. Our biochemical (SOD, GSH, MDA) and histopathological findings also supported these results. mRNA expressions of Urotensin-II and its receptor were examined. We have found that Urotensin-II and Urotensin receptor levels that increased in the damaged tissue were significantly reduced by palosuran administration.
Conclusions: This study has shown that Urotensin-II and Urotensin-II receptors contribute in the aggravation of sepsis-induced lung injury in diabetic mice and palosuran prevents this damage by antagonizing this receptor.