NRF2 inhibitörlerinin kanser tedavisinde kullanımına yönelik lipozomal formülasyon geliştirme çalışmaları
Studies on the development of liposomal formulations for the use of NRF2 inhibitors in cancer treatment
Yazar: GÖZDE BİLGİLİ
Danışman: DOÇ. DR. ZERRİN SEZGİN BAYINDIR
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Brusatol = Brusatol ; Lipozomlar = Liposomes ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Nükleer faktör-E2-ilişkili faktör 2 = Nuclear factor-E2-related factor 2 ; Yapay sinir ağları = Artificial neural networks ; İnhibitör = Inhibitor

Özet:
Kanser dünyada ölüme neden olan hastalıklar arasında ilk sıralarda yer alır. Kanser tedavisi için çok sayıda preparat bulunmakla birlikte hala klinik çalışmaları devam eden formulasyonlar da bulunmaktadır. Nrf2 inhibitorlerinin kanser hastalığının tedavisinde kullanılması yenilikçi yaklaşımlardan biridir. Ancak henüz tam anlamıyla klinik uygulama için uygun özelliklere sahip güçlü etkinlik ve özgünlükte Nrf2 inhibitörleri bulunarak formüle edilememiştir. Bunun en temel sebebi toksisite, düşük biyolojik aktivite, zayıf farmakokinetik özelliklerden dolayı yeterli etkinin sağlanamamasıdır. Kemoterapötik ajanların etkinliğini arttırmada ilaç taşıyıcı sistemlerin rolü bilinmektedir. Isıya duyarlı lipozomlar bu alanda gelecek vaat etmektedir. Lipozomlar, tümör hücrelerinin hedeflenmesi, hücresel alımın artırılması ve bölgesel etkin madde salımının sağlanması gibi avantajlar sunmaktadır. Tüm bu bilgiler doğrultusunda tez çalışmasında kanser tedavisinde etkinliğin artırılması amacıyla bir NRF2 inhibitörü olan brusatolün tümöre hedefli, yüksek etkinlik ve düşük yan etki profili gösterebilecek, tümöral dokuda etkin madde salımı yapabilecek ısıya duyarlı lipozom formülasyonlarının hazırlanması amaçlanmıştır. Çalışmada QbD yaklaşımı ve yapay sinir ağları (ANN) ile formülasyon optimizasyonu yapıldıktan sonra optimum formülün karakterizasyon çalışmaları yapılarak kanser hücreleri üzerindeki sitotoksik özellikleri incelenmiştir. Brusatol yüklü lipozomlarla yapılan in vitro karakterizasyon ve hücre kültürü çalışmaları neticesinde başarılı sonuçlar elde edilmiştir. Hazırlanan formülün kanser tedavisine olanak sağlayabileceği ve kombinasyon kemoterapilerinde sinerjik etki sağlayacağı düşünülmektedir.

Abstract:
Cancer is one of the leading causes of death in the world. There are numerous products on the market for the treatment of cancer, there are still formulations that are the subject of active clinical research. The use of Nrf2 inhibitors in the treatment of cancer is one of the innovative approaches. However potent and specific Nrf2 inhibitors with properties suitable for clinical application has not been formulated yet. The primary causes of this include toxicity, limited biological activity, and poor pharmacokinetic qualities, which result in an insufficient effect. The role of drug delivery systems in increasing the effectiveness of chemotherapeutic agents is known. Thermosensitive liposomes are promising in this field. Liposomes offer advantages such as targeting tumor cells, increasing cellular uptake and local drug release. In this thesis study, it was aimed to prepare thermosensitive liposome formulations of brusatol, an Nrf2 inhibitor, targeted to tumor, which can show high efficacy and low side-effect profile, and release active substance in tumoral tissue in order to increase the effectiveness in cancer treatment. In the study, after the formulation optimization with the QbD approach and artificial neural networks (ANN), characterization studies of the optimum formula were performed and its cytotoxic properties were investigated. Successful results were obtained as a result of in vitro characterization and cell culture studies with brusatol-loaded liposomes. It is thought that the prepared formula may allow the treatment of cancer and/or provide a synergistic effect in combination chemotherapy.