Klinik araştırmalarda kullanılan uyarlanabilir (adaptif) tasarımlar ve uygulamaları
Adaptive designs and applications used in clinical trials
Yazar: SERKAN KAÇAR
Danışman: PROF. DR. SAİM YOLOĞLU
İnönü Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyoistatistik ve Tıp Bilişimi Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2020
Konu: Biyoistatistik = Biostatistics
Dizin: Benzetim = Simulation ; Biyoistatistik = Bioistatistics ; Biyomedikal araştırmalar = Biomedical research ; Klinik çalışmalar = Clinical trials ; Tasarım = Design ; Uyarlamalar = Adaptations ; İstatistik = Statistics ; İstatistiksel yöntemler = Statistical methods

Özet:
Amaç: Bu çalışmanın amacı, klinik araştırmalarda uygulanan adaptif tasarımların incelenmesi, araştırılması ve kullanılmakta olan bazı adaptif tasarımlara ait uygulamaların gösterilmesidir.
Materyal ve Metot: Bu çalışmada adaptif randomizasyon tasarımlarının ve kesintisiz faz II/III adaptif araştırma tasarımlarına ait bir kaç önemli sınıf gözden geçirilmiş ve bu konuyla ilgili literatürdeki son gelişmeler verilmiştir. Simüle edilen verilerle operasyonel özellikleri bakımından CRD tasarımı ve RAR tasarımı karşılaştırılmıştır. Ayrıca, değişken bir dizi tedaviye sahip dört farklı kesintisiz faz II/III adaptif araştırma tasarımı yanıt ve kontrast yapıları açısından karşılaştırılmıştır.
Bulgular: RAR tasarımı aynı ortalama güce (%87), biraz daha düşük medyan DA-etkinliğine (RAR için 0.963 ve CRD için 0.992) sahiptir ve ortalama olarak CRD ile karşılaştırıldığında 5.4 daha fazla başarıya sahiptir. Kesintisiz faz II/III adaptif araştırma tasarımlarında kontrast yapısı ve yanıt yapısı aynı olduğunda, monoton ve koveks yapısı için grup ardışık tasarımının (sırasıyla %96.5 ve %95.8), basamak (step) yapısı için ise kazananı tut tasarımının (%83.3) güçlü olduğu gözlenmiştir.
Sonuçlar: Hem CRD hem de RAR tasarımları hedef değerleri etrafında normal dağılıma sahip tedavi atama oranlarına sahip olduğu bulunmuştur ve RAR tasarımının çalışma başarısını arttırdığı için kullanılmasının daha uygun olduğunu söyleyebiliriz. Kesintisiz faz II/III adaptif araştırma tasarımlar için ise beklenen örneklem büyüklüğü göz önüne alındığında, yanıt yapısı biliniyorsa, grup ardışık tasarımı en fazla güce sahiptir. Bunun nedeni, daha verimli tasarım için araştırmanın erken durdurulmasına imkan sağlamasıdır. Yanıt yapısı bilinmediğinde, kaybedeni düşür tasarımın, yanıt yapısının "basamak (step)" olduğu durumlar dışında en güçlü tasarımdır. Tüm aktif doz seviyeleri aynı yanıt oranlarına sahipken kontrastlar pek önemli değildir ve bu nedenle, adaptif tasarımın kullanılması yararlı değildir. 
Anahtar Kelimeler: Adaptif Tasarımlar, İstatistiksel Yöntemler, Araştırma Simülasyonu, Klinik Araştırmalar, Tasarım Değişikliği

Abstract:
Aim: The objective of this study is to examine and investigate adaptive designs applied in clinical trials and to show the applications of some adaptive designs that are be ingused.
Material and Method: In this study, several important classes of adaptive randomization designs and seamless Phase II/III adaptive trial designs are reviewed and recent developments in the literature on this topic are given. CRD design and RAR design were compared in terms of operational features with simulated data. In addition, four different seamless Phase II/III adaptive trial designs with a variable range of treatments were compared for response and contrast structures.
Results: The RAR design has the same average power (87%), slightly lower median DA-efficiency (0.963 for RAR and 0.992 for CRD), and on average 5.4 more success compared to CRD. In seamless Phase II/III adaptive trial designs, when the contrast structure and responses tructure are the same, the group sequential design (96.5% and 95.8%, respectively) for the monotone and convexstructure, and the winners design for the step structure (83.3%) are observed to be powerful.
Conclusion: Both CRD and RAR designs have been found to have a normal distribution of treatment assignment rates around target values, and we can say that the RAR design is more appropriate to use as it increases study success. For seamless Phase II/III adaptive trial designs, given the expected sample size, groups equential design has the most power if the response structure is known. This is because it allows early termination of the trial for more efficient design. When the response structure is unknown, drop–the-losers is the most powerful design, except where the response structure is "step". While all active dose levels have the same response rates, contrasts are not very important and therefore the use of adaptive design is not beneficial.
Keywords: Adaptive Designs, Statistical Methods, Trial Simulation, Clinical Trials, Design Modification