Prematür adrenarş olgularının özellikleri ve metabolik sendrom geliştirme risklerinin retrospektif analizi
Evaluation of children with premature adrenarche and retrospective analysis of metabolic syndrome
Yazar: SEVGİ ÜNAL
Danışman: PROF. DR. ECE BÖBER
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Ergenlik = Puberty ; Ergenlik-erken = Puberty-precocious ; Kıl = Hair ; Metabolik sendrom = Metabolic syndrome ; Polikistik over sendromu = Polycystic ovary syndrome ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies ; İnsülin direnci = Insulin resistance

Özet:
Amaç: Prematür pubarş; kızlarda sekiz yaş, erkeklerde dokuz yaşından önce seksüel kıllanmanın başlaması olarak tanımlanır. Çalışmamızın amacı; Prematür adrenarş tanısı alan hastaların başvurudaki antropometrik ölçümlerinin, hormonal parametrelerinin incelenmesi, ayırıcı tanı ile geç başlangıçlı konjenital adrenal hiperplazi tanısı alan olguların tespiti, postpubertal dönemde hipertansiyon, obezite, insülin direnci, hiperlipidemi ve adet düzensizliği, hirsutizm, polikistik over sendromu açısından irdelenmesi.
Hastalar ve Yöntem: Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Pediatrik Endokrinoloji Bilim Dalı polikliniğine 2012 yılının sonuna kadar izole pubik ve aksiller kıllanma ile başvurmuş <8 yaş kız ve <9 yaş erkek olguların kayıtlarına ulaşıldı. Çalışmaya toplam prematür adrenarş öntanısı ile izleme alınmış 94 kız ve 14 erkek çocuk alındı. Olguların retrospektif verilerine dosyadan ulaşıldı. Cinsiyet, şikâyetlerin başlangıç yaşı, boy, kilo SDS?leri, puberte ile ilgili fizik muayene bulguları, Tanner evrelemesi, doğumla ilgili özellikleri, aile öyküleri, lipid parametreleri, karaciğer fonksiyon testleri, bazal glukoz ve insülin değerleri ve hormonal parametreleri kaydedildi.
Postpubertal dönemde yeniden ele alınan 41?i kız 46 olguda; rutin fizik muayene, boy, kilo, kan basıncı, bel çevresi ölçümleri yanı sıra, 12 saatlik açlık sağlanarak serum lipid düzeyi, açlık, tokluk kan şekeri, açlık insülin, değerlerine bakıldı. Obez olgularda karaciğer fonksiyon testleri taranarak, yüksek gelen olgularda hepatosteatoz açısından karın ultrasonografisi planlandı. Adet düzensizliği ve hirsutizm olan hasta grubunda DHEAS, total testosteron, 17-OH progesteron, androstenedion, FSH, LH, östrodiol (E2) düzeyleri çalışıldı. Polikistik over sendromu açısından pelvik ultrasonografi yapıldı.
Bulgular: Prepubertal dönemde; Çalışmamızda SGA doğum öyküsü % 8,3 sıklıkta saptanmıştır. DHEAS düzeyine göre idiyopatik, tipik ve abartılı adrenarş olarak sınıflandırılan gruplar arasında, prepubertal dönem verilerine göre; kemik yaşı SDS, insülin direnç parametreleri arasında anlamlı fark saptanmamıştır. Olguların % 64,3?ünde VKİ ? 1 SDS olup, VKİ SDS?sinin ? 1 SDS olması ile açlık kan şekeri arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki varken, açlık insülin, insülin direnç parametreleri ve lipid parametreleri arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır. Aşırı kilolu ve obez olan grup ve normal kilolu grup arasında; adrenal androjen düzeyleri açısından anlamlı fark saptanmamış, aşırı kilolu ve obez olan grupta kemik yaşı ileriliği ve boy SDS? si anlamlı olarak artmış bulunmuştur. İnsülin direnci olan olgularda dislipidemi sıklığı anlamlı olarak artmış bulunmuştur. Olguların 11?ine (%10) ACTH uyarı testi ile non klasik konjenital adrenal hiperplazi tanısı konmuştur.
Postpubertal dönemde; SGA doğum öyküsü ile obezite ve PKOS arasında anlamlı ilişki saptanırken, insülin direnci ile anlamlı ilişki saptanmamıştır. İlk başvuruda bazal DHEAS yüksekliği (abartılı adrenarş grubunda yer alma) ile postpubertal dönemde polikistik over sendromu gelişme riski arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmıştır. Polikistik over sendromu tanısı alanlar ve almayanlar arasında; sistolik ve diyastolik hipertansiyon ve dislipidemi açısından fark olmayıp, aşırı kilolu veya obez olma, insülin direnci sıklığı açısından anlamlı risk artışı saptanmıştır. VKİ SDS?sine göre aşırı kilolu ve obez olanlar içinde insülin direnci sıklığında; insülin direnci olanlar arasında da hiperandrojenizm, polikistik over, hipertansiyon, dislipidemi sıklığında anlamlı artış saptanmıştır. DHEAS düzeyine göre ilk başvuruda abartılı adrenarş grubunda olma riski ile postpubertal dönemde; insülin direnci geliştirme, aşırı kilolu veya obez olma, sistolik kan basıncı yüksekliği ve trigliserid yüksekliği açısından anlamlı risk artışı saptanmış olup, tanı anındaki yüksek DHEAS düzeyinin postpubertal dönemde metabolik sendrom riskini arttırdığı söylenebilir. 
Sonuç: Prematür adrenarş kızlarda daha sık görülen benign bir durum olmakla birlikte, uzun vadeli izlemde obezite, insülin direnci, hipertansiyon, dislipidemi, gibi metabolik sendrom bileşenlerinden bir veya birden fazlasına, polikistik over sendromu, hirsutizm, adet düzensizliği gibi sistemik androjenik etkilere yatkınlık doğurur. Çalışmamızda da prematür adrenarş olgularının uzun vadeli izleminde metabolik sendromu bir veya birden fazla bileşeninde risk artışı olduğu görülmüştür.

Anahtar kelimeler: Prematür adrenarş, insülin direnci, polikistik over, metabolik sendrom

Abstract:
Aim: Premature adrenarche is defined as the appearance of pubic and/ or axillary hair, before eight years in girls, and nine years in boys, in the absence of thelarche or testicular development. In this study, we aimed to evaluate the anthropometric measures, hormonal values of children with premature adrenarche on time of diagnosis, identifying the patients considered to have late onset congenital adrenal hyperplasia, in the postpubertal period analyzing for components of metabolic syndrome; hypertension, obesity, insulin resistance, hyperlipidemia, menstrual irregularity, hirsutism, polycystic ovary syndrome.
Patients and method: The study included all patients seen for premature adrenarche, isolated axillary or pubic hair before eight years of age for girls, and nine years for boys, in the pediatric endocrinology unit of Dokuz Eylül University, until the end of year 2012. Study group designed with 94 girls, 14 boys, followed with the diagnosis of premature adrenarche. Retrospective data (gender, age at onset of complaints, height, weight SDS, Tanner staging, weight of birth, family history, lipid parameters, liver function tests, glucose, insulin, DHEAS, AS, 17-OH progesteron levels) of patients was recorded from the department database. At least 5 years after diagnosis patients were invited to hospital for reevaluation. Prospective group included 41 girls and five boys at least 14 year-old. Routine physical examination, height, weight, blood pressure, waist circumference, after providing a 12-hour fasting, serum lipid levels, fasting serum glucose and insulin levels were measured. In obese group, liver function test and abdominal ultrasonography was planned. In patients with hirsutism, menstrual irregularity; DHEAS, total testosterone, 17-OH progesterone, androstenedione, FSL, LH, E2 levels measured. Pelvic ultrasonography was performed for conforming polycystic ovary syndrome.
Results: Retrospective analysis; Our study detected a frequency of %8,3, with a history of SGA birth. No significant difference of the parameters of insulin resistance and bone age advancement between the groups of idiopathic, typical and exaggerated premature adrenarche groups, classified according to basal DHEAS levels. %64,3 of patients were detected as BMI ? 1SDS, and in this group there is as statistically significant relationship between fasting serum glucose, no significant relationship was found between the parameters of fasting insulin, insulin resistance and lipid parameters. Between the normal weight and overweight/obese group, no significant difference in adrenal androgen levels was detected.  
In the overweight and obese group bone age and height SDS were found to be significantly increased. Incidence of insulin resistance was significantly elevated in patients with dyslipidemia. Eleven patients (%10) were diagnosed as non-classical congenital adrenal hyperplasia with the ACTH stimulating test.
Prospective analysis: Whereas significant relationship between obesity, PCOS and history of SGA birth, no significant relationship with insulin resistance was found.  Being in the exaggerated adrenarche group was statistically significant risk factor for polycystic ovary syndrome. Between the groups; diagnosed with PCOS or not, there was no significant difference in systolic and diastolic hypertension, and dyslipidemia, being overweight or obese, and there was significantly risk was found in the prevalence of insulin resistance in the group with PCOS. Frequency of insulin resistance was significantly elevated in overweight and obese group. In the group with insulin resistance; frequency of hyperandrogenism, polycystic ovary syndrome, hypertension, dyslipidemia was significantly elevated. Postpubertal outcome in the exaggerated adrenarche group; the risk of insulin resistance, obesity, systolic hypertension, hypertrigliseridemia, significantly elevated. Higher DHEAS levels increase the risk of metabolic syndrome in the postpubertal period. 
Conclusion: Premature adrenarche is a benign condition, but the long term follow up leads to  obesity, insulin resistance, hypertension, dyslipidemia, such as one or more of the components of the metabolic syndrome; PCOS, hirsutism, menstrual irregularity,  susceptibility to systemic androgenic effects.  In this study we showed that in the long term follow up premature adrenarche can lead to one or more component of metabolic syndrome. 

Key Words: Premature adrenarche, insulin resistance, polycystic ovary, metabolic syndrome