Çocuk genetik kliniğimizde 2000-2023 yılları arasında takip ettiğimiz noonan sendromu ve ilişkili rasopati sendromu tanılı hastaların klinik izlemlerinin değerlendirilmesi ve genetik danışma verilmesi
specialization thesis on the evaluation of clinical follow-ups and genetic counseling for patients diagnosed with noonan syndrome and related rasopathy syndromes monitored between 2000-2023 at our pediatric genetic clinic
Yazar: ELİF SÖNMEZ
Danışman: PROF. DR. HURİYE NURSEL ELÇİOĞLU
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
'Çocuk Genetik Hastalıkları Kliniğimizde 2000-2023 Yılları Arasında Tanı
Koyup, Takip Ettiğimiz Noonan Sendromu ve İlişkili Rasopati Sendromu Tanılı
Hastaların Klinik İzlemlerinin Değerlendirilmesi ve Genetik Danışma Verilmesi'
Uzmanlık Tezi İstanbul 2023
Amaç: Çalışmamızın amacı Noonan sendromu ve ilişkili Rasopati sendromu tanılı
hastaların klinik ve moleküler özelliklerini tanımlamak, hastalardaki genotip-fenotip
ilişkisini incelemek, hastalıkların ailesel ve sporadik özelliklerini tanımlayarak aileye
kalıtımsal geçişi ile ilgili genetik danışmanlık verebilmek ve multisistemik takip
gerektiren hastalıklara yönelik izlem yönergeleri oluşturabilmektir.
Gereç ve yöntem: Marmara Üniversitesi Pendik Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Çocuk Genetik hastalıkları bilim dalı takibinde olan klinik ve moleküler olarak tanı
almış Noonan ve ilişkili Rasopati sendromu ilk tanıları 0-18 yaş arası hastalar ile
ailesel olduğu saptanan 4 olgunun hastalığın tanı kriterlerini klinik veya moleküler
olarak karşılayan 4 ebeveyni incelendi. Toplam 50 vakanın incelendiği çalışmada
hastaların tüm sistemik özelliklerinin muayene bulgusu kaydedildi. Görüntüleme
raporları ve laboratuar değerleri hasta dosyaları ve hastane bilgi sisteminden edinilerek
değerlendirildi.
Bulgular: Çalışmamızda 42 olgu Noonan, 2 olgu Costello, 1 olgu Çoklu Lentijinli
Noonan ve 5 olgu Kardiyofasiyokutanöz tanıları olan hastalardır. En sık mutasyon
%41.9 ile PTPN11 geninde saptanmıştır. Olguların prenatal izlemde verdikleri
bulgular çeşitli olmakla, en sık gözlenen özelliğin polihidroamnios (%20) olduğu
saptanmıştır. Olguların %52'sinde prenatal öyküde özellik olup, %48'i prenatal
bulgular göstermemiştir, normal prenatal izlemin hastalığı dışlamadığı gözlenmiştir.
Yüz morfolojisi ve iskelet bulguları sendromdan şüphelendirici özellikler olup,
kardiyak en sık saptanan patolojiler PS (%64), PFO (%26) ASD (%20) ve HTKMP
(%16) olarak bulunmuştur. Kısa boy olguların %58'ine eşlik etmektedir ve olguların
büyüme hormonu tedavisi açısından değerlendirilmesi önemlidir. Erken başlangıçlı ve
uzun süreli büyüme hormonu tedavisinin nihai boy üzerine olan etkisi daha olumlu
gözükmektedir. Diğer sistemik özelliklerin hastalığa eşlik etme yüzdesi
iii
gastrointestinal (%32), genitoüriner (%42), endokrin (%26), hemolenfopoetik (%20),
nörolojik, bilişsel ve psikolojik (%52) yadsınamaz derecede yüksek gözlenmiştir.
Multidisipliner yaklaşım önemlidir. PTPN11 ve diğer RASP varyantlarla
karşılaştırılan özelliklerden mikrosefali (p=0.023), kriptorşidizm (p=0.035), sık
ekimoz (p=0.004) özellikleri PTPN11 varyantlarda daha yüksek gözlenmiş ve
istatistiksel anlamlı bulunmuştur. Aynı karşılaştırmada nöromotor gelişim geriliği
(p=0.020) ve maloklüzyon, dental problemler (p=0.038) PTPN11 dışı diğer RASP
varyantlarda daha yüksek gözlenmiş ve istatistiksel anlamlı bulunmuştur. Ektodermal
özelliklerin Noonan ve diğer rasopatilere eşlik etme oranları karşılaştırıldığında
bulguların diğer Rasopatilere eşlik etme yüzdesi belirgin yüksek ve istatistiksel
anlamlı gözlenmiştir (p<0.001). Örtüşen özellikleri nedeniyle Noonan ve
Rasopatilerin ayırıcı tanısında ektodermal özellikler önemli gözükmektedir. Büyüme
gelişme geriliğine katkıda bulunan kardiyak patolojiler, nöromotor gelişim geriliği ve
büyüme hormonu eksikliği etyolojilerinden en çok katkıda bulunan özelliğin büyüme
hormonu eksikliği olduğu gözlenmiş ve istatistiksel anlamlı bulunmuştur (p=0.045).
Sonuç: Noonan spektrum bozukluğu; Noonan sendromu ve diğer Rasopatiler
birbiriyle örtüşen klinik ve genetik özellikleri olan hastalıklardır. Hastalıklar
multisistemik tutulumla seyretmekte ve multidisipliner yaklaşım gerektirmektedir.
Etkilenen gen ve fenotip arasında ilişki kurulabilir. Çalışmamızın nadir rastlanan
genler ile Rasopati sendromlarından olguları içermesi olumlu özellikleridir. Ancak
daha fazla olgu sayısı ve nadir gözlenen genlerdeki olguları daha fazla içeren
çalışmalar ile sendromların uzun süreli izlemi ve genotip-fenotip ilişkisi ile ilgili daha
verimli sonuçlar elde edilebileceği düşünülmektedir.
Anahtar Kelimeler: Noonan sendromu, Rasopati, PTPN11, pulmoner stenoz, boy
kısalığı

Abstract:
'Specialization Thesis on the Evaluation of Clinical Follow-ups and Genetic
Counseling for Patients Diagnosed with Noonan Syndrome and Related
RASopathy Syndromes Monitored Between 2000-2023 at Our Pediatric Genetic
Clinic' Istanbul, 2023
Objective: The aim of our study is to describe the clinical and molecular
characteristics of patients diagnosed with Noonan syndrome and related RASopathy
syndromes. We intend to investigate the genotype-phenotype relationship in these
patients, identify familial and sporadic aspects of the diseases to provide genetic
counseling regarding hereditary transmission to families, and establish follow-up
guidelines for multisystemic conditions requiring ongoing monitoring.
Materials and Methods: The study included pediatric patients aged 0-18 years who
were diagnosed clinically and molecularly with Noonan syndrome and related
RASopathy syndromes, and four parents of these patients were also examined as they
met the diagnostic criteria either clinically or molecularly. The research was conducted
at the Pediatric Genetics Department of Marmara University Pendik Training and
Research Hospital. A total of 50 cases were examined, and all the systemic
characteristics of the patients were recorded during the medical examinations. Imaging
reports and laboratory values were obtained from patient files and the hospital
information system for further evaluation.
Findings: In our study, there were 42 cases diagnosed with Noonan syndrome, 2 cases
with Costello syndrome, 1 case with Multiple Lentiginous Noonan syndrome, and 5
cases with Cardiofaciocutaneous syndrome. The most common mutation was found in
the PTPN11 gene, accounting for 41.9% of cases. The prenatal findings varied among
the cases, with the most frequently observed feature being polyhydramnios (20%). In
52% of the cases, there were features observed in the prenatal history, while in 48% of
the cases, no prenatal findings were shown, indicating that a normal prenatal followup
did not rule out the disease. Facial morphology and skeletal features were
suggestive of the syndrome, and the most commonly identified cardiac pathologies
were pulmonary stenosis (64%), patent foramen ovale (26%), atrial septal defect
v
(20%), and hypertrophic cardiomyopathy (16%). Short stature was observed in 58%
of cases, warranting evaluation for growth hormone therapy. Early onset and
prolonged growth hormone therapy appeared to have a more positive effect on final
height. Other systemic features accompanying the disease were significantly high in
gastrointestinal (32%), genitourinary (42%), endocrine (26%),
hematological/lymphopoietic (20%), and neurological, cognitive, and psychological
(52%) systems. A multidisciplinary approach is essential for managing these patients.
When comparing PTPN11 and other RASP variants, features such as microcephaly
(p=0.023), cryptorchidism (p=0.035), and frequent bruising (p=0.004) were found to
be significantly higher in PTPN11 variants. Neurodevelopmental delay (p=0.020) and
malocclusion, dental problems (p=0.038) were significantly higher in non-PTPN11
RASP variants. When comparing the rate of ectodermal features between Noonan and
other RASopathies, the occurrence of these features was significantly higher and
statistically significant in other RASopathies (p<0.001). Considering overlapping
features, ectodermal characteristics play an important role in the differential diagnosis
of Noonan and RASopathies. Regarding growth and developmental delay, cardiac
pathologies, neurodevelopmental delay, and growth hormone deficiency were
evaluated for their contribution. Growth hormone deficiency was found to have the
highest contribution to growth and developmental delay etiologies and was statistically
significant (p=0.045).
Conclusion: Noonan syndrome and RASopathies are diseases with overlapping
clinical and genetic features. They exhibit multisystemic involvement and require a
multidisciplinary approach for management. A relationship can be established
between the affected gene and the phenotype. One positive aspect of our study is that
it includes cases with rare genes and patients with RASopathy syndromes. However,
it is believed that more comprehensive results regarding the long-term follow-up and
genotype-phenotype relationship of the syndromes can be obtained through studies
with a larger number of cases, including patients with rare genes.
Keywords: Noonan syndrome, RASopathies, PTPN11, pulmonary stenosis, short
stature.