İnvaziv meme karsinomlarında moleküler subtiplerde klinikopatolojik ve prognostik değerlendirme
Clinicopathological and prognostic evaluation of invasive breast carcinoma molecular subtypes
Yazar: HALE DEMİR
Danışman: PROF. DR. ŞENNUR İLVAN
İstanbul Üniversitesi / Cerrahpaşa Tıp Fakültesi / Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2009
Konu: Patoloji = Pathology

Özet:
İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı'nda tanı almış 222 invaziv meme karsinomu olgusunu, TMA ve İHK yöntemlerini kullanarak, prognostik önemi olduğu bildirilen 5 moleküler alttipe ayırdık. Bunlar ``lüminal A (ER ve/veya PR pozitif, HER2 negatif), lüminal B (ER ve/veya PR pozitif + HER2 pozitif), HER2 eksprese eden tip (ER ve PR negatif, HER2 pozitif), bazal-like tip (ER, PR, HER2 negatif, CK5/6, CK14, EGFR'den en az biri pozitif) ve null tip (ER, PR, HER2 ve bazal belirteçler negatif)'' ti.Moleküler alttipleri yaş, cinsiyet, multifokalite/multisentrisite varlığı, tümör çapı, histolojik tip, grade, lenfovasküler invazyon, aksiller lenf nodlarının durumu, lokal ve/veya uzak metastaz varlığı gibi klinikopatolojik özelliklerine göre birbiriyle karşılaştırdık. Ayrıca her bir parametrenin ve moleküler alttipin genel ve hastalıksız sağkalım süreleri ile ilişkisini değerlendirdik.Son zamanlarda GATA3, CD24 ve stromal CD10 pozitifliklerinin invaziv meme karsinomlarında prognostik faktör olarak kullanılabilecekleri bildirilmektedir. Çalışmamızda bu belirteçlerin prognostik önemlerini ve moleküler subtiplere göre ekspresyonlarının farklılık gösterip göstermediğini de araştırdık.Bu çalışmanın sonuçlarına göre;? Lüminal A, hem kadın hem de erkek olgularda en sık görülen moleküler alttipti.? GSK (P=0,0035) ve HSK süreleri (P=0,0026) alttiplerle anlamlı olarak ilişkili bulundu. İnvaziv meme karsinomlarında moleküler subtiplendirmenin bağımsız bir prognostik faktör olduğu saptandı (GSK için P=0,007; HSK için P=0,036).?GSK sürelerine göre karşılaştırıldığında prognozu en kötü olan HER2 eksprese eden ve bazal-like tipler iken, en iyi olan lüminal A idi. HSK süreleri temel alındığında ise lüminal B'nin en kötü prognoz gösteren grup olduğu belirlendi.?Lüminal B'de lokal nüks ve/veya uzak metastaz varlığı lüminal A'dan 2 kat fazlaydı. HER2 eksprese eden tipte ölüm riskinin lüminal A'dan 5 kat fazla olduğu gözlendi.?CK5/6'nın, bazal-like tipin tanımlanmasında, CK14 ve EGFR'ye göre daha yararlı olduğu bulundu. Ancak her üç bazal belirtecin birlikte kullanımının daha etkin olduğu düşünüldü.?Hasta yaşı ve moleküler alttipler arasında ilişki bulunamadı.?Multifokalite/multisentrisite varlığının GSK (P=0,001) ve HSK sürelerini (P=0,0265) anlamlı olarak kısalttığı gözlendi. Multifokalite/multisentrisite varlığının GSK süresini etkileyen bağımsız bir faktör olduğu saptandı (P=0,002) ancak bu durum HSK süresi için geçerli değildi. En çok multifokalite/multisentrisite görülen grup HER2 eksprese eden tip olmakla birlikte bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı bulunamadı.?Tümör çapı GSK süresi ile ilişkisizken, HSK süresinin özellikle 5 cm üzerindeki olgularda anlamlı ölçüde azaldığı izlendi (P=0,0163). Beş cm ve üzeri tümor çapına sahip olgu sayısı, bazal-like tipte lüminal A'ya oranla fazla olmasına rağmen bu bulgu istatistiksel olarak anlamlı değildi.?Moleküler subtipler ve bazı histolojik tipler arasında ilişki olabileceği düşünülmektedir. Bu çalışmada da skuamöz diferansiasyon gösteren metaplastik karsinomların çoğunun (3/5) literatürde bildirildiği gibi bazal-like tipte olup, iyi differansiye tümörler olan tübüler (1/1) ve müsinöz (4/5) karsinomların lüminal A grubunda olduğu bulundu.?Moleküler subtiplerin tümör grade'i ile anlamlı ilişkisi olduğu tespit edildi (P=0,001). Lüminal A'ların çoğunun grade'i II iken, bazal-like tümörlerin grade'i çoğunlukla III olarak bulundu. Grade I olguların ise çoğu (20/21) lüminal A tipindeydi.?Lenfovasküler invazyonun HSK üzerine etkili önemli bir olumsuz parametre olduğu tespit edildi (P=0,0344). Lenfovasküler ve perinöral invazyonun moleküler subtiplerle ilişkisi saptanmadı.? Multivariete analizi ile lenf nodu tutulumunun, meme karsinomlarında kullanılabilecek bağımsız bir prognostik faktör olduğu bulundu (GSK için P=0,043; HSK için P=0,008). Metastatik lenf nodu varlığı GSK'yı azaltan bir parametre olup (P=0,0044), HSK süresinin de özellikle 4 ve daha fazla lenf nodu metastazı ile ilişkili olarak azaldığı görüldü (P=0,0006). Aksiller lenf düğümlerinin durumu ve subtipler arasında anlamlı ilişki tespit edilemedi.?GATA3 ekspresyonu anlamlı olarak lüminal A subtipinde diğer tiplere oranla daha sık görüldü (P=0,001). Ayrıca GATA3 pozitifliğinin düşük tümör grade'i ile ilişkili olduğu bulundu (P=0,016). GATA3 ve sağkalım süreleri arasında anlamlı ilişki saptanamadı.?Stromal CD10 pozitifliği klinikopatolojik parametreler, moleküler subtipler ve sağkalım ile ilişkisiz bulundu.?GATA3 ve stromal CD10 pozitifliği arasında zıt ilişki mevcuttu (P=0,031), birinin ekspresyonunun arttığı olgularda diğeri azalıyordu.?CD24 ekspresyonu ve prognostik parametreler arasında ilişki bulunamadı.

Abstract:
We classified 222 invasive breast carcinoma cases, reported in I.U. Cerrahpasa Medical Faculty, as prognostically significant 5 molecular subtypes by using tissue microarray and immunohistochemistry methods. These subtypes were luminal A (ER and/or PR positive), luminal B (ER and/or PR positive + HER2 positive), HER2 expressing type (ER and PR negative, HER2 positive), basal-like type (ER, PR and HER2 negative, positive with at least one of these myoepithelial markers: CK5/6, CK14, EGFR) and null type (ER, PR, HER2 and myoepithelial markers negative). We compared these subtypes according to their clinicopathological features. Namely age, sex, multifocality/multicentricity, diameter of the tumor, histological type, histological grade, lymphovascular invasion, axillary lymph node status, local and/or distant metastases. In addition we recorded overall and disease free survival for each clinicopathological parameter and subtype.GATA3, CD24 and stromal CD10 positivity are recently being suggested as probable prognostic factors for invasive breast cancer. In our study we examined the prognostic significance of these factors and variations in their expressions for each molecular subtype.The results were as fallows:-Luminal A was the most frequent subtype in both sexes.-Molecular classification can be accepted as an independent prognostic factor for invasive breast carcinomas (overall survival P=0,007 and disease free survival P=0,036). The association between molecular subtypes and their survival rates (Overall survival P=0,0035 and disease free survival P=0,0026) were statistically significant.-According to overall survival rates; HER2 expressing and basal-like types had the worst prognosis, while luminal A had the best. However luminal B had the worst prognosis according to disease free survival.-Luminal B had two times greater risk of local recurrence and/or distant metastases than luminal A. HER2 expressing type had a mortality risk 5 times greater than that of luminal A.-CK5/6 was the more useful myoepithelial marker when compared to CK14 and EGFR in defining the basal-like type. However using all three myoepithelial markers was more effective.-In this study there was no association between age and molecular subtypes.-Presence of multifocality/multicentricity was a statistically significant factor associated with short overall survival (P=0,001) and disease free survival (P=0,0265). Multifocality/multicentricity was an independent factor in determining the overall survival (P=0,002). There was no significant association between molecular subtypes and presence of multifocality/multicentricity but in our study HER2 expressing type is the most frequent subtype that was associated with multifocality/multicentricity.-Diameter of the tumor was a significant parameter for disease free survival (P=0,0163) but not for overall survival. Especially, tumors that were 5 cm and more in diameter had a lesser disease free survival rate. Tumors of 5 cm and greater diameter were more frequent in basal-like type than in luminal A but this result was not statistically significant.-Molecular subtypes can show differences according to histological types. In this study, most of the squamous differentiated metaplastic carcinomas (3/5) were basal-like type as reported on literature. The well differentiated tumors like tubular (1/1) and mucinous (4/5) carcinomas were luminal A.-There was a significant association between molecular subtypes and tumor grade (P=0,001). While most luminal A tumors were grade II, most basal-like tumors were grade III. The majority of grade I tumors (20/21) were luminal A.-Lymphovascular invasion was a significant parameter for disease free survival (P=0,0344) but not for overall survival. The cases with lymphovascular invasion had shorter disease free survival than the others. Lymphovascular invasion was not associated with subtypes. There was no significant association between perineural invasion and subtypes, either.- The presence of metastatic lymph node was an independent prognostic factor in breast carcinomas (Overall survival P=0,043 and disease free survival P=0,008) and was statistically associated with short overall survival (P=0,0044). The cases in which there was 4 and more lymph node metastases had shorter disease free survival (P=0,0006). No association was found between axillary lymph node status and molecular subtypes.-GATA3 expression showed statistically significant frequency in the luminal A subtype (P=0,001). GATA3 positivity was associated with low grade tumors (P=0,016). There was no association between GATA3 expression and survival rates.-Stromal CD10 positivity was not associated with clinicopathogical parameters, subtypes or survival.-There was an inverse relationship between GATA3 and stromal CD10 positivity (P=0,031).-There was no association between CD24 expression and the prognostic parameters.