Polikistik over sendromlu hastalarda plazma insulin like peptide-5 (INSL5) düzeyleri ile hormonal ve metabolik parametrelerin ilişkisi
Analysis of insulin like peptide-5 (İNSL5) levels and their association between hormonal and metabolic parameters in polycystic ovary syndrome patients
Yazar: DENİZ CENGİZ
Danışman: DOÇ. DR. ESRA NUR ADEMOĞLU DİLEKÇİ
Bolu Abant İzzet Baysal Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Antimüllerian hormon = Antimullerian hormone ; Hormonlar = Hormones ; Metabolizma = Metabolism ; Polikistik over sendromu = Polycystic ovary syndrome ; İnsülin = Insulin ; İnsülin benzeri büyüme faktörü 5 = Insulin like growth factor 5

Özet:
Giriş ve Amaç
Polikistik over sendromu (PKOS), peripubertal başlangıçlı bir endokrin disfonksiyon olup, yaşam kalitesini etkileyerek morbiditeyi arttıran en yaygın reproduktif hastalıktır. PKOS klinik olarak oligo-amenore ve anovulasyon gibi menstruel siklus problemleri ile hirsutizm ve akne gibi hiperandrojenemi bulgularıyla karakterizedir. 
İnsülin like peptide 5 (INSL5), bir relaxin/insülin ailesinin üyesi olan; hipotalamus, hipofiz ve overi de içeren çeşitli dokulardan sentezlenmekte olan bir gut-peptid hormonudur. Fareler üzerinde yapılan genetik çalışmalarda INSL5 gen "knockout" farelerde sperm motilitesinde azalma ve irregüler menstruel siklus sonucu her iki cinsiyette de infertilite olduğu gözlenmiştir. Yapılan sınırlı sayıda insan çalışmalarında ise PKOS tanılı hastalarda INSL5 düzeyinin serumda yükseldiği ve PKOS tanısı ile ilişkili parametrelerle bağlantılı olduğu öne sürülmüştür. PKOS patofizyolojisindeki rolü ile ilgili ileri insan çalışmalarına ihtiyaç duyulmaktadır. Anti Mullerien hormon (AMH), overlerde bulunan granuloza ve teka hücrelerinden salgılanmakta olan bir transforme edici büyüme faktörü-beta (TGF-β) ailesi üyesidir. Overde foliküllerin FSH sensitivitesini azaltıp, foliküler gelişimi engelleyerek erken foliküler atreziyi indüklemektedir. PKOS patogenezindeki rolü ve serum değeri ile ilgili yapılan çalışmalar doğrultusunda, PKOS hastalarında AMH düzeyinin serumda iki ile üç kat değerini bulan ölçüde yükselebildiği tespit edilmiştir. 
PKOS uzun dönemde metabolik ve kardiyovasküler komplikasyonlarla sonuçlanabilen yaygın bir sendromdur. PKOS tanısı açısından yüksek sensitivite ve spesifiteye sahip belirteç arayışı birçok çalışmaya konu olmuştur. Bu çalışmada PKOS tanısı almış hastalarda serum insulin like peptide 5 (INSL5) düzeylerinin incelenmesi ve INSL5'in AMH, hormonal ve metabolik parametrelerle ilişkisinin araştırılması hedeflenmiştir.
Gereç ve Yöntem
Çalışmaya Bolu Abant İzzet Baysal Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları polikliniğine başvuran 18-35 yaş arası, medikal tedavi almayan 45 polikistik over sendromlu hasta ile aynı yaş grubunda 35 sağlıklı kadın kontrol grubu olarak dahil edildi. Hastaların demografik bilgileri, bel çevresi, kalça çevresi, boy ve kilo ölçümleri yapıldı. Tüm hastaların fizik muayenesi yapılarak hirsutizm, alopesi ve akneiform lezyonlar gibi hiperandrojenemi bulguları değerlendirildi. Hastaların menstruasyon dönemlerinin 2-5. günlerinde (foliküler faz) venöz serum örnekleri alındı. Tüm serum örneklerinden AMH ve INSL5 düzeyleri çalışıldı. Tüm hastalara pelvik ultrasonografisi yapılarak over boyutları ve folikül sayıları incelendi. 
Bulgular
Çalışmamızda INSL5 düzeyi PKOS grubunda 12.5 (3.8-59.5) ng/ml, kontrol grubunda 15.5 (5.3-37.4) ng/ml idi. INSL5 düzeyi açısından gruplar arasında istatiksel açıdan anlamlı farklılık saptanmadı (p=0.103). Gruplar arası AMH düzeyleri incelendiğinde, PKOS grubunda AMH düzeyi kontrol grubuna göre istatiksel açıdan anlamlı derecede yüksekti (p<0.001). Çok değişkenli lojistik regresyon analizinde AMH PKOS için belirleyici bir faktör olarak saptandı. PKOS hasta grubunu belirlemede AMH eşik değeri 5.04 ng/mL olarak bulundu (% 75.6 sensivite, % 74.3 spesifite). PKOS hasta grubunda ikili korelasyon analizinde vücut kitle indeksi (VKI), serbest androjen indeksi (SAİ), insülin, HOMA-IR, trigliserid, total kolesterol, LDL, yağ kitlesi, yağ yüzdesi ile negatif; seks hormon binding globülin (SHBG) ile pozitif korelasyon mevcuttu. INSL5 ile AMH arasında bir ilişki saptanmadı (p=0.345). SAİ, PKOS grubunda çok değişkenli lineer regresyon analizinde INSL5 düzeyini belirleyen bağımsız bir parametre olarak bulundu (p=0.024).
Sonuç
Çalışmamızda PKOS hastaları ve sağlıklı olgular arasında INSL5 düzeyinde farklılık tespit edilmemiş olup, verilerimiz peptitin PKOS hastalığında tanı belirleyici özelliği olmadığını düşündürmektedir. INSL5 düzeyinin PKOS patogenezinde yeri olan SAI, insülin, HOMA-IR ve lipid profili ile negatif korelasyon göstermesi ise peptitin glukoz ve lipid metabolizması ile ilişkili olabileceğini öne süren çalışmaları destekler niteliktedir. Çalışmamızda INSL5 düzeyinin vücut kitle indeksi, yağ yüzdesi ve yağ kitlesi ile de negatif korelasyon gösterdiği görülmüştür. Sonuçlar adipoz doku ile INSL5 düzeyi arasında da bir ilişki olabileceğini düşündürmektedir. Çalışmamızda PKOS'un önemli klinik bulgularından biri olan hiperandrojenemiyi gösteren SAİ'nin INSL5 düzeylerini belirleyen bağımsız bir parametre olarak saptanması, INSL5 ve PKOS ilişkisininin araştırılacağı daha ileri çalışmalara ihtiyaç olduğunu göstermektedir.

Abstract:
Objectives
Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common reproductive disorder that onsets peripubertally and increases morbidity by affecting quality of life. PCOS is characterized by menstruel cycle problems such as oligo-amenorrhoea and anovulation with hyperandrogenemia signs such as hirsutism and acne.
Insulin like peptide 5 (INSL5) is a relaxine/insulin family member gut-peptide hormone that is expressed by various tissues including the hypothalamus, pituitary and ovary. INSL5 knockout mice showed infertility in both sex due to notable decrease in sperm motility and irregular menstruel cycle during animal genetic researches. It is suggested in limited number of human studies that INSL5 levels are elevated in serum and in close correlation with diagnostic parameters of PCOS. Pathophysiologic role of INSL5 remains to be elucidated in humans and further researches are needed. Anti Mullerien hormone (AMH) is a member of the transforming growth factor-beta (TGF-β) family that is produced from ovarian granulose and teka cells. It induces follicular atresia by decreasing FSH sensitivity of the follicule and inhibiting follicular development in the ovarien tissue. It has been suggested that AMH levels are increased two to three fold in PCOS patients according to the studies that incvestigates AMH role and serum values on PCOS pathogenesis. 
PCOS is a very common disorder that might lead to metabolic and cardiovascular complications on the long term. The search of a novel biomarker with high specifity and sensitivity in the need of PCOS diagnosis is one of the trending research topics. In this study, it was aimed to investigate serum insulin like peptide 5 (INSL5) levels in patients  diagnosed with PCOS and to evaluate the relationship of INSL5 between AMH, hormonal and metabolic parameters.
Materials and Methods
This study was conducted with 45 polycystic ovarian syndrome patients between the ages of 18-35, who had not received medical treatment in the last six months, and 35 healthy women at the same age range as control group in Bolu Abant Izzet Baysal University School of Medicine, Department of Endocrinology and Metabolism. Demographic information, waist and hip circumference measurements, height and weight measurements were performed. Hyperandrogenemia symptoms including hirsutism, alopecia, acneiform lesions were evaluated by physical examination. Venose blood samples were measured on the 2-5th days (follicular phase) of menstruel cycle. AMH and INSL5 were measured from same serum samples. Pelvic ultrasonography was performed on the same day to examine ovarian size and follicle numbers.
Results
In the present study, INSL5 was 12.5 (3.8- 59.5) ng/ml in the PCOS group and 15.5 (5.3-37.4) ng/ml in the control group. There was no statistically significant difference in INSL5 level between the groups (p=0.103). AMH level was statistically significantly higher in PCOS group compared to the control group (p <0.001). As a result of multivariate logistic regression analysis, AMH was found to be a determinant factor for PCOS. AMH cut-off value for PCOS diagnosis was 5.04 ng/ml (% 75.6 sensitivity, % 74.3 specificity). INSL5 was negatively correlated with body mass index (BMI), free androgen index (FAI), insulin, HOMA-IR, triglyceride, total cholesterol, LDL, fat mass, fat percentage and positively correlated with sex hormone binding globulin (SHBG) in PCOS group. FAI was found to be an independent factor for PCOS in multivariate linear regression analysis (p=0.024).
Conclusion
There was not any difference in INSL5 levels between PCOS patients and healthy subjects, suggesting that the peptide does not have a diagnostic value in PCOS. Negative correlation between INSL5 and the parameters that affects PCOS diagnosis and pathogenesis such as FAI, insulin, HOMA-IR and atherogenic lipid profile supports the studies suggesting that this peptide might be related to glucose and lipid metabolism. INSL5 level also showed negative correlation with fat percentage and fat mass. The results suggest that there might be a relationship between INSL5 level and adipose tissue. In our study, the determination of SAI that represents hyperandrogenemia which is an important clinical feature of PCOS, as an independent parameter determining INSL5 levels, indicates that further studies are required to evaluate the relationship between INSL5 and PCOS.