Melanogenez inhibitörü olarak N-benzil benzamitlerin MCET/CoMCET metoduyla 4D-QSAR incelenmesi
4D-QSAR investigation of n-benzyl benzamides as a melanogenesis inhibitor by MCET/CoMCET method
Yazar: TUĞBA ALP TOKAT
Danışman: PROF. DR. YAHYA GÜZEL
Erciyes Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Kimya Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2020
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
N-Benzilbenzamit ve Flavonoid türevlerinden oluşan iki ayrı seri üzerinde 3D-Quantative Yapı Aktivite İlişkisi (3D-QSAR) analizi kullanılarak reseptör bağlanma bölgesindeki etkileşim noktalarının bulunması amaçlanmıştır.
QSAR incelemelerinde tanımlayıcı belirsizliğini azaltmak için, öncelikle "Moleküler Karşılaştırmalı Elektron Topolojisi" (MCET) yöntemini, yazılımımızda yeni bir tanımlayıcı kullandık. Ligand-reseptörü (L-R) arasında üç boyutlu etkileşim gösterebilen 3D farmakofor modelinin (3D-PhaM) oluşturulması sadece Lokal Reaktif Tanımlayıcılarla (LRD) mümkündür. Hem Coulombic hem de sınır orbital ve ligand atomlarının etkileşimlerini içeren Klopman indeksi iyi bir LRD'dir. Şablon konformer ile en uygun atomlara sahip moleküler konformerler, reseptör ile etkileşim için en uygun uzamsal yapılardan biri olarak seçilebilir ve bu konformerdeki atomların LRD değerleri, 3D-PhaM'nin belirlenmesine yardımcı olur. Melanogenez inhibitörü olarak N-Benzilbenzamit türevlerinin 3D-farmakofor modeli (3D-PhaM), ligand bazlı MCET yöntemi ile belirlendi.
İkinci bir seri olan flavonoid türevleri için yapılan bu çalışmada, kümelenmiş atomların oluşturduğu çok boyutlu vektör uzay değişkenlerini 3 boyutlu koordinatlarla bir boyuta indirgeyen ve molekülleri tanımlayıcı ve aktivite benzerliklerine göre eğitim ve test setlerine bölen bir algoritma sunulmaktadır. Ligand reseptör (L-R) arasındaki 3D fiziko-kimyasal etkileşimlerin gerçekçi sonuçlarını elde etmek için, çok boyutlu vektör uzay kümelerindeki tanımlayıcılar model girişleri olarak kullanılmıştır. Üst üste binen moleküllerin atomik gruplarının kümeleri çok boyutlu vektör uzay etkileşimi alanları oluşturur. Her bir molekülün aktivitesinden sorumlu kümelerdeki tanımlayıcıların değerleri, molekülün Vektör Parmak İzi Fonksiyonunu (VFF) verir. Stokastik bir alt kümedeki atomların LRD değerleri kullanılarak Genetik Algoritma (GA) ile belirlenmiştir. Yeni geliştirilen VFF algoritmasıyla (VFFA), eğitim ve test setindeki moleküller optimum şekilde bölünmüş ve önerilen modelin doğruluğu LOO-CV yöntemi ile tartışılmıştır.
Çalışılan her iki bileşik serisi için kullanılan yöntemler ile elde edilen ile en iyi tahminler, dâhili eğitim setindeki bileşikler için q2 ve harici test setindeki bileşikler için r2 değerleri bulunmuştur.

Abstract:
It was aimed to find the interaction points in the receptor binding region by using 3D-Quantative Structure Activity Relationship (3D-QSAR) analysis on two separate series consisting of N-Benzylbenzamide and Flavonoid derivatives.
We used a new descriptor called the Klopman index in our software of the "molecular comparative electron topology" (MCET) method to reduce the uncertainty resulting from the descriptors used in QSAR studies. The 3D pharmacophore model (3D-PhaM), which can demonstrate three-dimensional interaction between the ligand -receptor (L R), is only possible with local reactive descriptors (LRD). The Klopman index, containing both Coulombic and frontier orbital and interactions of atoms of the ligand, is a good LRD. Molecular conformers having the best matching atoms with the template conformer can be selected as one of the most suitable spatial structures for interaction with the receptor, and the LRD values of the atoms in this conformer serve to determine 3D-PhaM. The 3D-pharmacophore model (3D-PhaM) of N-Benzylbenzamide derivatives as melanogenesis inhibitor was determined by the ligand-based MCET method. 
In this study, a second series of flavonoid derivatives, we present an algorithm that reduces the multidimensional vector space variables formed by clustered atoms into one dimension with 3D coordinates and divides the molecules into training and test sets according to their descriptor and activity similarities. In order to obtain realistic results of 3D physico-chemical interactions between the ligand receptor (L-R), descriptors in multidimensional vector space clusters should be used as model inputs. Clusters of atomic groups of overlapping molecules form multi-dimensional vector space interaction fields. The values of the descriptors in the clusters responsible for the activity of each molecule give the Vector Fingerprint Function (VFF) of the molecule. It was determined by Genetic Algorithm (GA) using LRD values of atoms in a stochastic subset. With the newly developed VFF algorithm (VFFA), the molecules in the training and test sets were split optimally and the accuracy of the proposed model was discussed with LOO-CV method.
The best estimates with the methods used for both series of compounds studied were found to be q2 for the compounds in the internal training set and r2 for the compounds in the external test set.