Çok küçük preterm bebeklerde farklı tedavi yaklaşımlarının patent duktus arteriozus kapanması ve prematürite ı̇lişkili morbiditeler üzerine etkisi
The effect of different therapy approaches on patent ductus arteriosus closure and prematurity related morbidities in very small preterm babies
Yazar: SENA KALKAN BULUT
Danışman: PROF. DR. FUNDA TÜZÜN
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Bebek-prematür = Infant-premature ; Bebekler = Infant ; Duktus arteriozus = Ductus arteriosus ; Morbidite = Morbidity ; Patent duktus arteriozus = Patent ductus arteriosus

Özet:
Giriş ve amaç: Fetal dolaşımda önemli görevi olan duktus arteriozusun (DA) doğum sonrası ilk 72 saatte kapanmaması Patent Duktus Arteriozus (PDA) olarak tanımlanır. PDA hemodinamik olarak önemli değişikliklere neden olarak nekrotizan enterokolit (NEK), bronkopulmoner displazi (BPD), intraventriküler kanama (İVK) gibi prematür morbiditeleri ve mortalitesinde artışa neden olabilmektedir. Fakat PDA'nın erken tedavisinin azalmış morbidite ve mortalite ile sonuçlanmadığını gösteren çalışmaların artması, tedavide kullanılan ilaçların da önemli yan etkilerinin olması nedeni ile hangi PDA'nın tedavi gerektirdiği, tedaviye ne zaman başlanılması gerektiği ve hangi farmakolojik ajanın tercih edilmesi gerektiği konuları henüz net cevap bulamamıştır. Çalışmamızın amacı PDA tedavisine başlama zamanının ve medikal tedavi tercihinin taburculukta PDA durumu, cerrahi ligasyon ihtiyacı, premetüre morbiditeleri ve mortalitesi üzerine etkisinin incelenerek hangi hastada, ne zaman, hangi tedavinin daha iyi sonuçlandığının gösterilmesidir.
Gereç ve yöntem: Çalışmamızda 01.01.2015 ile 31.12.2020 tarihleri arasında Dokuz Eylül Üniversite Hastanesi (DEÜH)'de yatan 32.gestasyonel haftadan önce doğup PDA tanısı alan 121 bebeğin kayıtları retrospektif olarak incelenmiştir. Bebeklere ait maternal ve perinatal özelliklere, yoğun bakım izlemlerindeki morbidite ve mortalite verilerine hasta dosyaları ve hastanenin elektronik bilgi sisteminden ulaşılmıştır. Olgular PDA tedavisine başlama zamanlarına göre çok erken medikal tedavi (ilk 72 saatte tedaviye başlanma) ve erken medikal tedavi (ilk yedi günde tedaviye başlanma) olarak gruplanmıştır. Medikal tedaviye başlangıç tercihlerine göre de ibuprofen ve parasetamol grubu olarak ayrılmışlardır. Ve bu faktörlerin taburculukta PDA durumu, cerrahi ligasyon ihtiyacı, geç başlangıçlı sepsis, NEK, İVK, periventriküler lökomalazi (PVL), prematüre retinopatisi (ROP), BPD, BPD/ölüm, mortalite ve hastanede yatış süresi üzerine etkisi incelenmiştir.  Veriler, IBM ® SPSS ® 25 programı ile analiz edilmiştir.
Bulgular: Olguların medyan GH'sı 26,71, medyan doğum ağırlıkları 828 gr'dır.  Olguların %41,7'sinde geniş PDA, %29,6'sında orta PDA saptanmıştır. Olguların %70,1'ine medikal tedavi verilip, %64,6'sında da ilk kür ile başarılı duktal konstrüksiyon sağlanmıştır. Gestasyonel haftanın tedavi başlangıç zamanını değiştirmediği, HAPDA tanısının ve ilk 72 saatte invaziv mekanik ventilasyon desteği almanın ise klinisyeni çok erken medikal tedaviye (ilk 72 saatte başlanan tedavi) yönlendirdiği görülmüştür. Çok erken medikal tedavinin prematür morbidite ve mortalitesinde azalmaya neden olmadan farmakolojik ajan maruziyetini arttırdığı, ayrıca pulmoner kanama insidansında da artışa neden olduğu bulunmuştur. Erken medikal tedavinin (ilk yedi günde başlanan tedavi) ise daha geç başlanan medikal tedaviyle prematür morbidite ve mortalite sonuçlarının benzer olduğu görülmüştür. Olguların %51,2'sinde tedaviye ibuprofenle %46,3'ünde ise parasetamolle başlanmıştır, parasetamol ve ibuprofenin ilk kür sonrası başarılı duktal konstrüksiyon oranları arasında istatiksel anlamlı fark saptanmamıştır. PDA büyüklüğünün tedavi başlangıcında klinisyeni ibuprofen ya da parasetamole yönlendirmediği fakat daha düşük doğum ağırlıklı bebeklerde başlangıç tedavisinde parasetamolün daha çok tercih edildiği görülmüştür. Tedavisine parasetamolle başlanan grupta taburculukta açık DA, evre 3 ve üzeri İVK, BPD/ölüm ve mortalite daha sık görülmüştür. Fakat prenatal ve natal verileri de ekleyerek yapılan çok değişkenli regresyon analizleri sonucunda medikal tedaviye ibuprofenle ya da parasetamolle başlamanın taburculukta PDA durumu, cerrahi ligasyon ihtiyacı, geç başlangıçlı sepsis, prematüre morbiditeleri, mortalite ve hastanede yatış süresi üzerine etkisinin benzer olduğu görülmüştür. Subgrup analizi ile <27.GH ve ≥27.GH'nın ayrı ayrı incelendiği çok değişkenli analizler sonucunda da tedaviye ibuprofenle başlama ya da parasetamolle başlamanın benzer sonuçlar ile ilişkili olduğu görülmüştür. İbuprofen kullanımı sonrası geçici renal ve gastrointestinal yan etkiler kaydedilmiştir. Parasetamol sonrası ise yan etki görülmemiştir. PDA tanısı alan olguların %10,7'sinde cerrahi ligasyon uygulanmıştır. Olguların yoğun bakım izlemlerinde cerrahi ligasyona gidişi öngörmede etkili bir faktör olmadığı görülmüştür. Cerrahi ligasyon uygulanan hastaların medikal tedavi alıp cerrahi ligasyon uygulanmayan hastalar ile karşılaştırıldığı çok değişkenli analiz sonucunda cerrahinin yüksek pnömotoraks dışında artmış prematüre morbidite ve mortalitesi ile ilişkili olmadığı görülmüştür. 
Sonuç: PDA tedavisine parasetamol veya ibuprofenle başlanma benzer duktal kapanma başarısını benzer taburculukta açık DA, cerrahi ligasyon ihtiyacı, prematüre morbiditeleri ve mortalite oranı ile sağlar. Tedaviye başlangıç zamanı konusunda ise çok erken ve erken tedavinin sonuçlarda iyileşmeye neden olmadığı görüldüğü için bireyselleştirilmiş tedavi yaklaşımı en doğru yaklaşım olarak görünmektedir. Medikal tedavi ajanlarını ve medikal tedaviye başlangıç zamanı uzun dönem hastalıksız sağkalım açısından değerlendiren daha çok prospektif çalışmaya ihtiyaç vardır.

Abstract:
Introduction and purpose: Failure of the ductus arteriosus (DA), which has an important role in fetal circulation, to close in the first 72 hours after birth is defined as Patent Ductus Arteriosus (PDA). PDA can cause hemodynamically significant changes, leading to an increase in premature morbidity and mortality such as necrotizing enterocolitis (NEC), bronchopulmonary dysplasia (BPD), intraventricular hemorrhage (IVH). However, due to the increase in studies showing that early treatment of PDA does not result in reduced morbidity and mortality, and the drugs used in the treatment also have significant side effects, the issues of which PDA requires treatment, when to start treatment and which pharmacological agent should be preferred have not yet found a clear answer. The aim of our study is to examine the effect of starting PDA treatment and medical treatment choice on PDA status at discharge, the need for surgical ligation, morbidity and mortality of prematurity, and to show in which patient, when and which treatment results better.
Materials and methods: In our study, the records of 121 babies born before the 32nd gestational week and diagnosed with PDA, hospitalized in Dokuz Eylül University Hospital (DEÜH) between 01.01.2015 and 31.12.2020 were retrospectively analyzed. Maternal and perinatal characteristics of babies, morbidity and mortality data in intensive care follow-ups were obtained from patient files and the hospital's electronic information system. The cases were grouped as very early medical treatment (starting treatment in the first 72 hours) and early medical treatment (starting treatment in the first seven days) according to the starting time of PDA treatment. They were divided into ibuprofen and paracetamol groups according to their medical treatment initiation preferences. And the effects of these factors on PDA status at discharge, need for surgical ligation, late-onset sepsis, NEC, IVK, periventricular leukomalacia (PVL), retinopathy of prematurity (ROP), BPD, BPD/death, mortality, and length of hospital stay were investigated. The data were analyzed with the IBM ® SPSS ® 25 program.
Results: The median GH of the cases was 26.71, and the median birth weight was 828 gram. Large PDA was found in 41.7% of the cases and moderate PDA in 29.6%. Medical treatment was given to 70.1% of the cases, and successful ductal construction was achieved in 64.6% of the cases with the first cure. It was observed that the gestational week did not change the starting time of treatment, and the diagnosis of HAPDA and receiving invasive mechanical ventilation support in the first 72 hours led the clinician to very early medical treatment (treatment started in the first 72 hours). It has been found that very early medical treatment increases pharmacological agent exposure without reducing premature morbidity and mortality, and also increases the incidence of pulmonary hemorrhage. Early medical treatment (treatment started in the first seven days) was found to have similar premature morbidity and mortality results with later medical treatment. Treatment was started with ibuprofen in 51.2% of the cases and with paracetamol in 46.3% of the cases, no statistically significant difference was found between the successful ductal construction rates of paracetamol and ibuprofen after the first cure. It was observed that PDA size did not direct the clinician to ibuprofen or paracetamol at the beginning of treatment, but paracetamol was more preferred in the initial treatment in lower birth weight infants. In the group whose treatment was started with paracetamol, open DA at discharge, stage 3 and higher IVH, BPD/death and mortality were more common. However, as a result of multivariate regression analyzes by adding prenatal and natal data, it was observed that starting medical treatment with ibuprofen or paracetamol had similar effects on PDA status at discharge, need for surgical ligation, late-onset sepsis, premature morbidity, mortality, and length of hospital stay. As a result of multivariate analyzes examining subgroup analysis and <27.GH and ≥27.GH separately, it was seen that starting treatment with ibuprofen or starting with paracetamol was associated with similar results. Transient renal and gastrointestinal side effects have been noted after the use of ibuprofen. No side effects were observed after paracetamol. Surgical ligation was applied in 10.7% of the cases diagnosed with PDA. In the intensive care follow-up of the cases, it was observed that there was no effective factor in predicting the surgical ligation. As a result of multivariate analysis in which patients who underwent surgical ligation were compared with patients who received medical treatment and did not undergo surgical ligation, it was seen that surgery was not associated with increased premature morbidity and mortality, except for high pneumothorax.
Conclusion: Starting PDA treatment with paracetamol or ibuprofen provides similar ductal closure success with open DA at discharge, need for surgical ligation, premature morbidity and mortality rate. As for the time of initiation of treatment, individualized treatment approach seems to be the most correct approach since it is seen that very early and early treatment does not lead to improvement in the results. More prospective studies are needed to evaluate medical treatment agents and initiation of medical treatment in terms of long-term disease-free survival.