Akut Miyeloid Lösemi hastalarında katlanmamış ya da yanlış katlanmış protein cevabının XBP-1 geni üzerinden etkisinin araştırılması
Investigation of the effect of the unfolded or misfolded protein response on the XBP1 gene in patients with acute myeloid leukemia
Yazar: NEZAHAT ECE BİBEROĞLU
Danışman: DOÇ. DR. NESLİHAN ABACI
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Genetik Ana Bilim Dalı / Genetik Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2018
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Endoplazmik retikulum = Endoplasmic reticulum ; Gen ifadesi = Gene expression ; Genler = Genes ; Lösemi = Leukemia ; Lösemi-miyeloid-akut = Leukemia-myeloid-acute ; Proteinler = Proteins ; Sinyal nakli = Signal transduction ; Stres = Stress

Özet:
Akut Miyeloid lösemi (AML), hematopoetik öncül hücrelerin erken bir aşamada gelişimini durdurarak kontrolsüz ve klonal çoğalmalarına neden olan malign bir hastalıktır. AML erişkinlerde en sık rastlanan akut lösemi olup, bu gruptaki vakaların %80'ini ve ayrıca çocukluk çağı lösemilerinin de %15-20'sini oluşturur. Kanser gelişiminin tümör hücrelerinin neden olduğu hipoksi, besin yetersizliği ve pH değişiklikleri gibi bir dizi sitotoksik koşul ile ilişkisi, hücrenin bu koşullarla baş etmesine yardımcı olan endoplazmik retikulum (ER) stres yanıtını tetikler. Hücre, ER stresin üstesinden gelebilmek ve normal fonksiyonlarına geri dönebilmek için katlanmamış protein cevabı (unfolded protein response-UPR) sinyal yolaklarını devreye sokar. UPR sinyal yolağında önemli rolü olan XBP1s (X-Box Protein 1-splicing), ER şaperonları ve ER-ilişkili degredasyon mekanizmasında (ERAD) görev alan genleri uyararak hücrenin ER stresten kurtulmasını sağlar. Multipl miyelom, meme kanseri gibi birçok kanserde XBP1s ekspresyon seviyelerinde görülen artış, bu cevabın kanser progresyonunda önemli bir role sahip olduğunu göstermiştir. AML'nin alt tipi olan akut promiyelositik lösemi (APL) hücrelerinde, PML-RARA füzyon proteininin UPR'yi aktif ettiği bulunmuş ve ayrıca B-Akut lenfoblastik lösemide (B-ALL) de XBP1s ekspresyonunun arttığı gözlemlenmiştir. Bu bilgiler, UPR sinyal yolağında görev alan XBP1 geninin AML prognozuyla da ilişkisinin olabileceğini gösterdiğinden bu tez çalışmasında, AML olgularında XBP1u (XBP1-unsplicing) ve XBP1s etkisi araştırıldı. AML' de sık görülen t(8;21), t(15;17)  ve inv(16) sitogenetik değişimlerine ve FLT3 mutasyonuna sahip olan ve bu değişimlere sahip olmayan toplam 100 AML olgusuyla yapılan çalışmada, 15 AML olgusunda XBP1s varyantı bulundu. XBP1s varyantının bulunması, AML'de UPR sinyal yolaklarının aktif olduğunu ve XBP1s'in anti-kanser terapi için yeni bir hedef olabileceğini göstermektedir.

Abstract:
Acute myeloid leukemia (AML) is a malignant disease that causes uncontrolled and clonal proliferation by stopping the development of hematopoietic precursors at an early stage. AML is the most common acute leukemia in adults, accounting for 80% of cases in this group and 15-20% of childhood leukemia. The relationship of cancer development to a number of cytotoxic conditions, such as hypoxia, nutritional deficiency and pH changes caused by tumor cells, triggers an ER stress response that helps the cell cope with these conditions. The cell activates unfolded protein response (UPR) signaling pathways for get over ER stress and return to normal functions. The XBP1s (X-Box Protein 1-splicing), involved in the UPR signal pathway, allows survival of the ER stress of the cell by stimulating genes included in ER chaperones and ER-related degradation mechanism (ERAD). The XBP1s expression levels play role in many cancers such as acute promyelocytic leukemia (APL) cells activates the UPR and the expression of XBP1s in B-Acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) is increased. In this thesis study, the effects of XBP1u (XBP1-unsplicing) and XBP1s in AML cases were investigated, because the XBP1s gene may be related to the AML prognosis. A total of 100 AML cases with present and absent FLT3 mutations and t(8;21), t(15;17) and inv(16) cytogenetic changes were studied and 15 variants of XBP1s were found in AML cases. The presence of the XBP1s variant demonstrates that UPR signaling pathways are active in AML and that XBP1s may be a new target for anti-cancer therapy.