Nusinersen tedavisi alan erişkin Spinal Musküler Atrofi (SMA) hastalarında inflamasyon ve glial hücre aracılı biyobelirteçlerin tespiti
Evaluation of inflammatory and glial cell-related biomarkers in adults with Spinal Muscular Atrophy (SMA) under nusinersen treatment
Yazar: DORUK ARSLAN
Danışman: PROF. DR. CAN EBRU KURT
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Nöroloji = Neurology

Özet:
Spinal musküler atrofi (SMA), ilerleyici motor nöron kaybı ile karakterize kalıtsal bir hastalıktır. Günümüzde, SMA patogenezinin sadece motor nöron dejenerasyonuyla kısıtlı olmadığı, başta glial hücreler ve nöroinflamasyon olmak üzere birçok farklı hücre ve doku tipinin sürece katkı sağladığı düşünülmektedir. Bu çalışmada, glial hücre ve nöroinflamasyon ilişkili moleküllerin sürece katkısını tanımlamak ve tanısal ve/veya tedavi yanıtını değerlendiren biyobelirteçler saptamak amaçlanmıştır. Nusinersen tedavisi alan 24 erişkin SMA hastası ve 12 kontrol çalışmaya dahil edilmiştir. Glial hücre ilişkili olan (GFAP ve GDNF) ve nöroinflamatuvar etkinlik gösteren (YKL-40 ve IL-6) dört molekül seçilerek, bu moleküllerin beyin omurilik sıvısı (BOS) örneklerindeki düzeyleri, hastalarda nusinersen tedavisi öncesi ve tedavinin 15.ayında değerlendirilmiştir. Ayrıca, kontrol grubu ile yapılan karşılaştırmalar sonucu patogeneze olan katkıları tartışılmıştır. Kontrol grubuna kıyasla SMA hastalarının GFAP ve IL-6 seviyeleri yüksek (p<0,05) ve GDNF düzeyi düşüktür (p<0,05). ROC eğrisi analizlerinde GFAP molekülünün tanısal karar verdiriciliği, sınır ≥6,12 ng/ml alındığında, %87,5 duyarlılık ve %100 özgüllüktedir. Farklı biyomolekül değerleri (GFAP, GDNF ve YKL-40) birleştirilerek oluşturulan lojistik regresyon modelinde ise eğri altında kalan alan 1,0 değerine ulaşmıştır (p<0,001). Tedavi altında IL-6 ve YKL-40 düzeyleri azalmış olup; GDNF düzeylerinde artış gözlenmiştir (p<0,05). Yüksek BOS GFAP seviyeleri daha iyi klinik sonlanım ile ilişkilendirilmiştir (OR= 0,624, p<0,05). Bulgular, glial hücrelerin ve nöroinflamatuvar değişikliklerin SMA patogenezine katkısını doğrular. GFAP, SMA hastalığı hem tanısal hem de prognostik önemi olan bir belirteçtir ve yüksek seviyeleri daha iyi klinik sonlanımla ilişkilidir. Glial hücrelere yönelik yeni tedaviler ve anti-inflamatuvar ajanlar mevcut tedavilerin klinik faydası üzerine olumlu etki yapabilir.

Abstract:
Spinal muscular atrophy (SMA) is an inherited disease characterized by progressive loss of motor neurons affecting anterior horn cells of the spinal cord and brainstem motor nuclei. It is thought that the pathogenesis of SMA is not limited to motor neuron degeneration, but many different cell and tissue types, especially glial cells, and neuroinflammation contribute to the process as well. In this study, it was aimed to examine the contribution of glial cell and neuroinflammation-related molecules to the process and to identify biomarkers related to diagnosis and/or treatment response. Accordingly, 24 adult SMA patients receiving nusinersen therapy and 12 controls were included in the study. Four molecules associated with glial cells (GFAP and GDNF) and neuroinflammatory activity (YKL-40 and IL-6) were selected, and levels of these molecules in cerebrospinal fluid (CSF) samples were evaluated in SMA patients before nusinersen and 15 months after nusinersen treatment. In addition, their contribution to the pathogenesis were evaluated with control group comparisons. SMA patients had higher GFAP and IL-6 levels (p<0.05) and lower GDNF levels (p<0.05) compared to controls. In ROC curve analyses, the diagnostic determinacy of GFAP had 87.5% sensitivity and 100% specificity when cutoff set at ≥6.12 ng/ml. In logistic regression model created by combining different molecules (GFAP, GDNF, YKL-40), the area under the curve reached 1.0 (p<0.001). IL-6 and YKL-40 levels decreased under treatment; on the contrary, GDNF levels increased (p<0.05). Higher CSF GFAP levels were associated with better clinical outcome (OR= 0.624, p<0.05). To sum up, these findings support the hypothesis of glial cells and neuroinflammation contribute to SMA pathogenesis. GFAP is a biomarker of SMA with both diagnostic and prognostic significance, and its higher levels are associated with better clinical outcome. New therapy strategies against glial pathways and anti-inflammatory agents may have additional positive impact on existing therapies.