Nadir görülen hematolojik hastalıklarda gen değişimlerinin Türk populasyonunda belirlenmesi
Determination of the gene alteration in patients with rare haematologic disorder at Turkish population
Yazar: DİDEM TORUN
Danışman: DOÇ. DR. ERKAN YILMAZ
Ankara Üniversitesi / Biyoteknoloji Enstitüsü / Temel Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2013
Konu: Biyoteknoloji = Biotechnology ; Genetik = Genetics ; Hematoloji = Hematology

Özet:
Nadir görülen hematolojik hastalıkların genel populasyonda görülme sıklığı 1/500000- 1/iki milyon arasında değişmekte olup bu hastalıklar akraba evliliklerinin yüksek olduğu toplumlarda önemli klinik ve sosyal sorun olarak kendini göstermektedirler. Nadir görülen kanama bozukluklarından etkilenen hastalar potansiyel olarak ciddi yaşamı tehdit eden kanamalar için hafif veya orta şiddette kanama eğilimi gösteren farklı klinik belirtilerden oluşan geniş spektrum gösterirler. Farklı kalıtım modeli gösteren bu hastalıkların %3-5 ini koagülasyon faktörlerinin eksikliği oluşturmaktadır.
Bu çalışmada nadir görülen hastalıklar kapsamında Türkiye?nin her tarafından çalışma konusu kapsamında belirlediğimiz hastalıklar olan pediatrik inme, homosistinüri, afibrinojenemi, makrotrombositopeni, FV+FVIII kombine eksikliği ve Glanzmann trombasteni hastalarına ait kanlar toplanarak bu kanlardan elde edilen DNAlar hastalıklarla ilişkili genler olan sırasıyla PCI, CBS, FGB, MYH9, ERGIC-53, MCFD2, GpIIB(ITGA2B) ve GpIII(ITGB3) genlerinde taranmıştır. Çalışmada Türk populasyonunda nadir görülen hastalıklarda sık görülen mutasyonların ortaya konması ve daha sonraki çalışmalarda mutasyon analizi yaparken bu değişiklikler öncelikli olarak taranarak hem zaman hem de maliyet açısından fayda sağlanması amaçlanmıştır.
Çalışmada literatürde daha önce tanımlanmayan PCI geninde p.S188N, CBS geninde 855_965ins110, ERGIC-53 geninde 2333delT,  p.R202X,  p.M354A, MYH9 geninde p.L64A, p.S96A, p.S1195A, p.L1176M,  FGB geninde p.L189P, ITGA2B geninde p.S415R, p. G159V, p.V420L, p.T646A mutasyonları saptanmıştır. Bu tez çalışması Türk populasyonunda pediatrik inme ile PCI gen arasındaki ilişkiyi ortaya koyan ilk çalışma olması ve  tanımlanmamış olan mutasyonların literatüre kazandırılmış olması nedeniyle önemlidir.

Abstract:
Frequency of the rare bleeding disorders (RBDs) in the general population ranges from 1:500.000 to 1:2 millions. In countries with a high rate of consanguineous marriages RBDs occur more frequently, representing a significant clinical and social problem. Patients affected by RBDs have a wide spectrum of clinical symptoms that vary from a mild or moderate bleeding tendency to potentially serious or life-threatening haemorrhages. RBDs are autosomal recessive disorders and representing 3?5% of all the inherited deficiencies of coagulation factors.
Rare diseases with in the scope of this study, blood samples of patients with stroke, homocystinuria, FV and FVIII combined deficiency, afibrinogenemia, macrothrombocytopenia and Glanzmann thrombasthenia syndrome were collected. Genomic DNA was extracted from whole blood by using  standard phenol-chloroform method. The genes associated with these diseases PCI, CBS, ERGIC-53, MCFD2, FGB, MYH9 and GpIIB(ITGA2B), GpIIIA (ITGB3) were screened respectively. In this study, we aimed to reveal the common mutations in rare diseases  at Turkish population. In future studies while mutation analysis, these changes screening as a priority  that is intended to provide benefits in terms of both time and cost.
We identified novel mutations: p.S188N at PCI gene, 855_965ins110 at CBS gene, 2333delT,  p.R202X,  p.M354A mutations at ERGIC-53 gene, p.L64A,  p.S96A,  p.S1195A,  p.L1176M mutations at MYH9 gene,  p.L189P mutation at FGB gene and p.S415R, p. G159V, p.V420L, p.T646A mutations at GpIIB (ITGA2B) gene.  
Further  comparison of molecular, biochemical and clinical studies will enable to us understand how the mutations affect the expression of the genes and so that we may able to solve the mechanism of  underlying diseases
So far,  there is no study demonstrating the relation between PCI gene mutations and pediatric stroke.