Hematopoietik kök hücre nakli yapılan lösemi hastalarında tüm vücut ışınlamasının antropometrik ölçümlere etkisi
The effect of total body irradiation on anthropometric measurements in leukemia patients after hematopoiethic stem cell transplantation
Yazar: GELİNCİK RANA ARAS
Danışman: PROF. DR. NAMIK YAŞAR ÖZBEK
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Bilkent Şehir Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Amaç: Hematopoietik kök hücre nakli (HKHN), çocukluk çağı
malignitelerinden en sık görülen grup olan lösemilerin tedavisinde kullanılan bir
yöntemdir. Nakil öncesi immünsüpresyon ve kemoterapinin etkinlik gösteremediği
malign hücreleri yok etmek amacıyla myeloablatif hazırlık rejiminde uygulanan tüm
vücut ışınlaması (TVI), hastalarda erken ve geç dönemde komplikasyonlar
oluşturabilir. TVI'ya bağlı geç dönem komplikasyonlardan olan büyüme geriliği;
hipotalamik hipofizer aks etkilenmesine bağlı büyüme hormonu eksikliği veya
TVI'nın epifiz plaklarına yaptığı etkiye bağlı olabilir. Büyüme hormonu eksikliği
insidansı daha eski çalışmalarda yüksek riskli hastaların TVI'ya ek olarak lösemi
tedavi sürecinde kraniyal radyasyon alması ve TVI'nın bölünmemiş tek dozda
verilmesi sebebiyle yüksek olsa da, yeni çalışmalarda TVI'nın bölünmüş dozlarda
verilmesi ve lösemi tedavi protokollerinde kraniyal radyasyonun kullanımının
kısıtlanması sebebiyle bu insidans azalmış gösterilmiş olup hasta tanı gruplarının
farklılığı ve bu hastalarda görülen morbidite çeşitliliği sebebiyle sonuçlar heterojendir.
Aynı zamanda nakil yapılan hastalarda radyasyonun net açıklanamayan bir sebeple
uzun dönem takiplerde obezite insidansının arttığını gösteren çalışmalar da vardır.
Çalışmamızda lösemi tanısıyla nakil yapılan hastalarda TVI'nın ve TVI ile birlikte
diğer hasta bağımlı parametrelerin uzun dönemde büyüme gelişme geriliği ve
obeziteye etkisini göstermeyi amaçladık.

Gereç ve Yöntem: Nisan 2010- Ağustos 2019 ayları arasında Sağlık Bilimleri
Üniversitesi Ankara Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hematoloji Onkoloji Eğitim
Araştırma Hastanesi Çocuk Hematoloji ve Onkoloji Bilim Dalı Hematopoietik Kök
Hücre Nakil Ünitesinde; Ağustos 2019-Ocak 2021 ayları arasında Sağlık Bilimleri
Üniversitesi Ankara Bilkent Şehir Hastanesi Çocuk Hematopoietik Kök Hücre Nakil
Ünitesinde HKHN yapılan 0-18 yaş lösemi hastaları çalışmaya dahil edildi. Hastaların
nakil yapıldığı yaş, cinsiyeti, lösemi alt tanısı, HLA uyumu, donörün akrabalık ilişkisi,
nakildeki pubertal durumu, nakil sonrası relaps durumu, nakil öncesi myeloablatif
rejimde aldığı ilaçlar, GVHD profilaksisi için aldığı ilaçlar, nakil öncesi radyoterapi
öyküsü, nakil öncesi ve sonrası takiplerinde antropometrik ölçümleri (boy, ağırlık,
vücut kitle indeksi ve uzama hızı) ve kemik mineral dansitometre değerleri, nakil sonrasında görülen endokrinolojik komplikasyonlar, nakil öncesi ve sonrasında takipte
görülen spesifik laboratuvar sonuçları, final boyu, kronik GVHD öyküsü ve nakil
sonrası kortikosteroid kullanım öyküsü hastane bilgi sistemi ve hastane dosyaları
kullanılarak kaydedildi.

Bulgular: Çalışmamızda HKHN yapılan 101 lösemi hastasının 51'ine nakil
hazırlık rejiminde TVI uygulanırken, 50'sine TVI uygulanmamıştı. Bu hastaların 71'i
nakil sırasında prepubertal dönemdeydi ve bu hastaların da 35'ine TVI uygulanırken,
36'sına TVI uygulanmamıştı. Tüm hastalar içerisinde; nakil öncesi ve sonrası 1-2-3. yıl değerlendirildiğinde; HKHN sonrası 1.yıl BMD SD skoru, TVI alan hastalarda anlamlı olarak daha yüksek
bulundu. TVI alan ve almayan gruplarda nakil öncesi ve sonrası 1.-2.-3. ve 4. yıllarda
VKİ değerleri karşılaştırıldı. HKHN sonrası 1.yıl, 2.yıl ve 4.yıl VKİ SDS değerleri
TVI almayan hastalarda anlamlı olarak daha yüksek bulundu. HKHN öncesi prepubertal dönemde olan hastalarda; TVI alan ve almayan gruplarda nakil öncesi ve sonrası 1.-2.-3. ve 4. yıllarda boy SDS değerleri karşılaştırılmasında; HKHN sonrası 3.yılda TVI almayan grupta boy SDS değerleri
anlamlı olarak daha yüksek bulundu. Nakil öncesi ve sonrası 1.-2.-3. ve 4. yıllarda kilo
SD skorları karşılaştırıldı. HKHN sonrası 2.yılda ve 4.yılda TVI almayan hastalarda
kilo SD skorları anlamlı olarak daha yüksek bulundu. Nakil öncesi ve sonrası 1.-2.-3.
ve 4. yıllarda kilo SDS median değerleri zamana göre değerlendirildi. TVI almayan
hastalarda bu 5 zaman dilimindeki kilo SD skorları karşılaştırıldığında anlamlı fark
bulunamamışken, TVI alan hastalarda zaman ilerledikçe anlamlı bir düşüş
gözlenmiştir. Nakil öncesi ve sonrası 1., 2., 3. ve 4. yıllarda TVI alan ve almayan
gruplarda VKİ SD skorlarının karşılaştırıldı. HKHN sonrası 4.yılda TVI almayan
hastalarda VKİ SD skorları anlamlı olarak daha yüksek bulundu. TVI almayan
hastalarda bu 5 zaman dilimindeki median VKİ SD skorları karşılaştırıldığında anlamlı
fark bulunamamışken TVI alan hastalarda anlamlı bir fark bulundu. Uzama hızı SD
skorları karşılaştırıldığında; İlk 2 ve 3 yıl uzama hızı SD skorları TVI almayan grupta
anlamlı olarak daha yüksek bulundu. İlk 3 yılda değerlendirilen IGF-1 ve IGFBP-3 SD
skorları karşılaştırıldığında; IGFBP-3 SD skorları TVI almayan hastalarda anlamlı
olarak daha yüksek bulundu. Final boy değerleri karşılaştırıldığında; erkeklerden TVI almayan grubun final boy değerleri anlamlı olarak daha yüksek bulundu.
TVI almanın obezite üzerine etkisi değerlendirildi ve anlamlı bir etkisi
olmadığı saptandı. TVI alma, lösemi alt tanısı, fotoferez tedavisi alma, kronik GVHD
varlığı, HKHN hazırlık rejiminde verilen kemoterapi ilaçları, kortikosteroid kullanımı,
HKHN yapılma yaşı, cinsiyet gibi prediktörlerin büyüme hızı düşüklüğü üzerinde
anlamlı bir etkisi bulunamadı. HKHN sonrası relaps varlığı, yokluğuna kıyasla
büyüme hızı düşüklüğü üzerinde 10,8 kat risk oluşturduğu saptandı. Kraniyal RT
almanın, almamaya kıyasla büyüme hızı düşüklüğü üzerinde 21 kat risk oluşturduğu
saptandı.

Sonuç: Tüm hastalar içerisinde TVI alan hastaların nakil sonrası 1. yıl BMD
SD skoru daha yüksek bulundu ve takiplerde 1-2-4. yılda VKİ değerleri daha düşük
bulundu.Nakil öncesi prepubertal dönemde olan hastalarda TVI alan grupta nakil
sonrası 3. yılda boy SDS'si, 2-4. yılda kilo SDS'si, 4. yıl VKİ SDS'si, nakil sonrası ilk
2 ve 3 yılda uzama hızı SDS'si, ilk 3 yıl IGFBP-3 SDS'si ve erkeklerde final boyu
daha düşük bulundu ve bu hasta grubunda zaman ilerledikçe kilo SDS'sinde düşüş
saptandı. TVI almanın obezite üzerine anlamlı bir etkisi omadığı saptandı. TVI alma,
lösemi alt tanısı, fotoferez tedavisi alma, kronik GVHD varlığı, HKHN hazırlık
rejiminde verilen kemoterapi ilaçları, kortikosteroid kullanımı, HKHN yapılma yaşı,
cinsiyet gibi prediktörlerin büyüme hızı düşüklüğü üzerinde anlamlı bir etkisi
bulunamazken; kraniyal RT alma ve nakil sonrası relaps varlığının büyüme hızı
düşüklüğü riskini artırdığı saptandı.

Anahtar Kelimeler: Büyüme geriliği, hematopoetik kök hücre nakli, lösemi, obezite,
tüm vücut ışınlama

Abstract:
Aim: Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is a method used in the
treatment of leukemia, which is the most common group of childhood malignancies.
Total body irradiation (TBI) applied in myeloablative preparation regimen to destroy
malignant cells in which chemotherapy can not be effective, and to
immunosuppression before transplantation and may cause early and late complications
in patients. Growth failure, which is one of the late complications related to TBI; it
may be due to growth hormone deficiency due to hypothalamic pituitary axis
involvement or the effect of TBI on epipyseal growth plates. Although the incidence
of growth hormone deficiency was high in older studies because high-risk patients
received cranial radiation during leukemia treatment in addition to TBI and undivided
single-dose TBI was given, recent studies have given divided doses of TBI and
restricted the use of cranial radiation in leukemia treatment protocols. Because of that
the incidence has been shown to be reduced but the results are heterogeneous due to
the difference in patient diagnosis groups and the variety of morbidity seen in these
patients. At the same time, there are studies showing that the incidence of obesity
increases in long-term follow-ups in patients who underwent HSCT for an unexplained reason. In our study, we aimed to show the long-term effects of TBI and other patient-
dependent parameters on growth failure and obesity in patients who underwent HSCT
with the diagnosis of leukemia. 

Materials and Methods: Between April 2010 and August 2019, at Health
Sciences University Ankara Pediatrics Hematology Oncology Training and Research
Hospital, Pediatric Hematology and Oncology Department Hematopoietic Stem Cell
Transplantation Unit; between August 2019 and January 2021, at the University of
Health Sciences Ankara Bilkent City Hospital, Pediatric Hematology and Oncology
Department Pediatric Hematopoietic Stem Cell Transplantation Unit, leukemia
patients aged 0-18 who underwent HSCT were included in the study. Patients' age,
gender, leukemia subdiagnosis, HLA compatibility, donor kinship, pubertal status at
HSCT, post-transplant relapse status, drugs taken in myeloablative regimen before
HSCT, drugs taken for GVHD prophylaxis, pre-transplant radiotherapy history, before
and after HSCT follow-ups anthropometric measurements (height, weight, body mass
index and growth velocity) and bone mineral densitometry values, endocrinological complications observed after HSCT, specific laboratory results observed before and after HSCT, final height, history of chronic GVHD and post-transplant corticosteroid use history hospital information recorded using the system and hospital files.

Results: In our study, TBI was applied to 51 of 101 leukemia patients who
underwent HSCT in the myeloablatie preparation regimen, while TBI was not applied
to 50 of them. 71 of these patients were in the prepubertal period at the time of
transplantation, and TBI was applied to 35 of these patients, while TBI was not applied
to 36 of them. Among all patients; when before and 1st, 2nd and 3rd year after HSCT are
evaluated; the 1st year BMD SD score after HSCT was found to be significantly higher
in patients who received TBI. Before and after HSCT in groups receiving and not
receiving TBI, before HSCT and 1st-2nd-3rd-4th year after HSCT BMI SD scores
were compared. BMI SDS values at 1st, 2nd and 4th years after HSCT were found to
be significantly higher in patients who did not receive TBI.
In patients who were in the prepubertal period before HSCT; when the height
SDS values were compared in before and the first, second, third and fourth years after
HSCT in groups that received and did not receive TBI; height SDS values were found
to be significantly higher in the group that did not receive TBI at the 3rd year after
HSCT. Weight SD scores were compared in before and the first, second, third and
fourth years after HSCT. Weight SD scores were found to be significantly higher in
patients who did not receive TBI at the 2nd and 4th years after HSCT. Weight SDS
median values were evaluated according to time in before and the first, second, third
and fourth years after HSCT. When the weight SD scores in these 5 time periods were
compared in patients who did not receive TBI, no significant difference was found,
while a significant decrease was observed in patients who received TBI as time
progressed. BMI SD scores were compared in the groups that received and did not
receive TBI before and after transplantation in the first, second, third and fourth years.
BMI SD scores were found to be significantly higher in patients who did not receive
TBI at the 4th year after HSCT. When the median BMI SD scores in these 5 time
periods were compared in patients who did not receive TBI, no significant difference
was found, while a significant difference was found in patients who received TBI.
When the growth velocity SD scores were compared; the first 2 and 3 years growth velocity SD scores were found to be significantly higher in the group that did not receive TBI. When the IGF-1 and IGFBP-3 SD scores evaluated in the first 3 years were compared; IGFBP-3 SD scores were found to be significantly higher in patients who did not receive TBI. When the final height values are compared; the final height
values of the boys who did not receive TBI were found to be significantly higher.
The effect of TBI administration on obesity was evaluated and it was found
that there was no significant effect. Predictors such as TBI, leukemia subdiagnosis,
photopheresis treatment, presence of chronic GVHD, chemotherapy drugs given in the
HSCT preparation regimen, corticosteroid use, age of HSCT, and gender were not
found to have a significant effect on low growth velocity. It was determined that the
presence of relapse after HSCT poses a 10.8-fold risk on low growth velocity
compared to its absence. It was determined that receiving cranial RT poses a 21-fold
risk for decreased growth rate compared to not receiving it.
Conclusion: Among all patients, patients who received TBI had a higher BMD
SD score in the first year, and lower BMI values were found in the first, second, and
fourth years of follow-up. In patients who were in the prepubertal period before HSCT,
in the group that received TBI, height SDS in the 3rd year after transplantation, weight
SDS in the 2nd and 4th years after HSCT, BMI SDS in the 4th year after HSCT, growth
velocity SDS in the first 2 and 3 years after HSCT, in the first 3 years IGFBP-3 SDS
and final height in boys were found to be lower. In this patient group, a decrease in
weight SDS was detected as time progressed. It was determined that taking TBI did
not have a significant effect on obesity. While there was no significant effect of
predictors such as TBI, leukemia subdiagnosis, photopheresis treatment, presence of
chronic GVHD, chemotherapy drugs given in the HSCT preparation regimen,
corticosteroid use, age of HSCT, and gender, on the decrease in growth velocity; it
was determined that cranial RT and the presence of relapse after HSCT increased the
risk of low growth velocity.

Keywords: Growth failure, hematopoietic stem cell transplantation, leukemia,
obesity, total body irradiation