Kronik lenfositer lösemi olgularının tanı sırasındaki T-lenfosit alt gruplarının prognoz üzerine etkisi
The effect of T-lymphocyte sub-groups on prognosis during diagnosis of chronic lymphocyte leukemia
Yazar: DENİZ SEYİTHANOĞLU
Danışman: PROF. DR. MUSTAFA NURİ YENEREL
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Hematoloji = Hematology ; İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Lenfositler = Lymphocytes ; Lösemi = Leukemia ; Lösemi-lenfositik-kronik-B hücreli = Leukemia-lymphocytic-chronic-B-Cell ; Prognoz = Prognosis ; T lenfositleri = T lymphocytes ; Teşhis = Diagnosis

Özet:
Amaç: Bu çalışmada Kronik Lenfositik Lösemi hastalarının tanı anında akım sitometrik incelemelerinde  T-lenfosit alt gruplarının prognostik önemini ve sağkalıma etkilerini inceledik.

Metod: İstanbul Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı'nda Eylül 1998 ile Eylül 2019 yılları arasında takip edilmiş, tedavi almamış 83 KLL hastası geriye dönük tarandı. Hastaların tanı sırasındaki akım sitometri testlerindeki T-lenfosit alt grupları yüzdeleri; mutlak sayıları ve malign B-lenfositler (MBC) ile oranları incelendi. Hastaların tanıda klinik ve laboratuvar bulgular, evreleri, prognostik belirteçleri, progresyon ve tedavi durumları, progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım süreleri incelendi. Nicel bağımsız değişkenlerin analizinde Kruskal-Wallis testi ile Mann-Whitney U tesleri, nitel bağımsız değişkenlerin analizinde ki-kare testi kullanıldı. Sağkalım analizlerinde Cox-regresyon ve Kaplan-Meier kullanıldı. p-değeri < 0.05 istatistiksel anlamlı kabul edildi.

Bulgular: Yaş, cinsiyet, modifiye Rai ve Binet evresine göre T-lenfosit parametreleri açısından fark saptanmadı. Beta-2 mikroglobulin > 3.5 mg/L olan hastalarda CD3 yüzdesi (p: 0.046) ve CD4 yüzdesi (p: 0.022) daha düşük saptandı. Multipl tedavili grupta CD7 yüzdesi (p: 0.026), CD4/MBC (p: 0.033), CD8/MBC (p: 0.027) ve CD7/MBC (p: 0.036), tedavisiz gruptan daha düşük saptandı. İlk tedaviye kadarki süre (İTS) ile T-lenfosit alt grupları arasında korelasyon saptanmadı. Progresyonlu hastalarda CD4 yüzdesi (p: 0.048), CD7 yüzdesi (p: 0.020), CD4/MBC (p: 0.021), CD8/MBC (p: 0.035) ve CD7/MBC (p: 0.012) daha düşük saptandı. Tek değişkenli regresyon modelinde T-lenfosit yüzdeleri ve MBC ile oranları, HLA-DR yüzdesi, evre, Beta-2 mikroglobulin, gammaglobulin ve tedavi durumunun progresyonsuz sağkalım süresi (PSS) üzerine anlamlı etkisi gözlendi (p < 0.05). Vefat eden hastalarda CD3 yüzdesi (p: 0.000), CD4 yüzdesi (p: 0.001), CD8 yüzdesi (p: 0.002) ve CD7 yüzdesi (p: 0.004) daha düşük saptandı. Tek değişkenli regresyon modelinde, T-lenfosit yüzdeleri ve MBC ile oranları, HLA-DR yüzdesi, tanı yaşı, evre ve Beta-2 mikroglobulinin genel sağkalım süresi (GSS) üzerine anlamlı etkisi gözlendi (p < 0.05). CD3 yüzdesi ≤ 10, CD4 yüzdesi ≤ 7.5, CD8 yüzdesi ≤ 6, CD7 yüzdesi ≤ 18, CD4/MBC ≤ 0.1, CD8/MBC ≤ 0.2 ve CD7/MBC ≤ 0.15 olan hastalarda, bu kesim noktaları üzerindekilere kıyasla daha kısa PSS (p < 0.05) ve daha kısa GSS (p < 0.05) gözlendi. CD4/CD8 inversiyonu olan ve olmayan hastalar arasında gamma globulin düzeyi, Beta-2 mikroglobulin düzeyi, CD38 yüzdesi, İTS, PSS ve GSS açısından fark saptanmadı.

Sonuç ve Öneriler: Çalışmamızda tanı sırasında düşük T-lenfosit yüzdeleri ve düşük T-lenfosit/MBC oranlarının kötü prognoz, progresif hastalık ve azalmış sağkalım ile ilişkisi olduğu gösterilmiştir. Fakat CD4/CD8 inversiyonu ile progresif hastalık, tedavi süresinde kısalma ve azalmış sağkalım arasında ilişki saptanmamıştır. Tanıda akım sitometride düşük T-lenfosit/malign B-hücre oranı, hızlı KLL progresyonuyla ilişkili olabilir. Naif T-lenfosit ile farklılaşmış T-lenfosit alt gruplarının ve T-lenfosit aktivasyon ile inhibisyon belirteçlerinin değerlendirildiği çalışmalarda, KLL'de T-lenfositlerin prognoz üzerine etkisi daha net anlaşılacaktır.

Abstract:
Purpose: The aim of this study was to examine the prognostic significance and effects on survival of T-lymphocyte subgroups in flow cytometry at diagnosis of Chronic Lymphocytic Leukemia patients.

Method: 83 previously untreated CLL patients that were followed between September 1998 and September 2019 at Istanbul University Department of Hematology were enrolled retrospectively into the study. T-Lymphocyte subgroups in flow cytometry during diagnosis were examined; percentages, absolute values and ratios with malignant B-cells (MBC) were calculated. The patients' clinical and laboratory findings, stages, prognostic markers, progression and treatment status, progression free survival and overall survival times were analyzed. Continuous parameters were analyzed with Kruskal-Wallis and Mann-Whitney U tests. Categorical parameters were analyzed using Chi-squared test. Spearman analysis was used for correlation; Cox regression models and Kaplan-Meier tests were used for estimation of survival times. p-value < 0.05 was considered statistically significant.
	
	Results: There was no difference in T-lymphocyte parameters according to age, gender, modified Rai and Binet stage. CD3 percentage (p: 0.046) and CD4 percentage (p: 0.022) were lower in patients with beta-2 microglobulin > 3.5 mg/L. The CD7 percentage (p: 0.026), CD4/MBC (p: 0.033), CD8/MBC (p: 0.027) and CD7/MBC (p: 0.036) were lower in the multiple treatment group compared to the untreated group. No correlation was found between T-lymphocyte subgroups and time to first treatment (TTFT). CD4 percentage (p: 0.048), CD7 percentage (p: 0.020), CD4/MBC (p: 0.021), CD8/MBC (p: 0.035) and CD7/MBC (p: 0.012) were lower in patients with disease progression. The univariate regression model revealed T-lymphocyte percentages and ratios with MBC, HLA-DR percentage, stage, Beta-2 microglobulin, gamma globulin and treatment status as independent predictors of progression-free survival (PFS)(p < 0.05). CD3 percentage (p: 0.000), CD4 percentage (p: 0.001), CD8 percentage (p: 0.002) and CD7 percentage (p: 0.004) were lower in deceased patients. The univariate regression model revealed T-lymphocyte percentages and ratios with MBC, HLA-DR percentage, age, stage and Beta-2 microglobulin as independent predictors of overall survival (OS)(p < 0.05). Patients with CD3 percentage ≤ 10, CD4 percentage ≤ 7.5, CD8 percentage ≤ 6, CD7 percentage ≤ 18, CD4/MBC ≤ 0.1, CD8/MBC ≤ 0.2, and CD7/MBC ≤ 0.15 had shorter PFS (p < 0.05) and shorter OS (p < 0.05) than patients with values above these cut-off points. No significant difference was found between patients with and without CD4/CD8 inversion in terms of gamma globulin level, Beta-2 microglobulin level, CD38 percentage, TTFT, PFS and OS.

	Conclusion: Our study has shown that low T-lymphocyte percentages and low T-lymphocyte/MBC ratios at diagnosis are associated with poor prognosis, progressive disease and decreased survival. However, no association was found between CD4/CD8 inversion and progression, treatment time, and survival. Low T-lymphocyte/malignant B-cell ratios at diagnosis may be related with rapid CLL progression. Studies evaluating naive T-lymphocyte and differentiated T-lymphocyte subgroups, together with T-lymphocyte activation-inhibition markers would show the role of T-lymphocytes on CLL prognosis more clearly.