Timol çekirdeği içeren yeni bileşiklerin sentezi, karakterizasyonu ve antiproliferatif aktivite özelliklerinin in vitro olarak incelenmesi
Synthesis, characterization, and in vitro investigation of antiproliferative activity of new compounds containing thymol nuclei
Yazar: DİCLE ŞAHİN
Danışman: DOÇ. DR. SENEM AKKOÇ
Süleyman Demirel Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / İlaç Araştırma ve Geliştirme Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Timol, geniş ölçekli biyolojik etkileri sebebiyle farmasötik ve medisinal kimyada çok sayıda araştırmanın konusu olmuş bir bitki sekonder metabolitidir. Bilim insanları timolün çeşitli türevlerini sentezleyerek pek çok hastalığa ve patojene karşı etkilerini incelemiş ve umut verici veriler elde etmiştir. 

Bu tez, timol türevlerinin kanser hücrelerine karşı etkilerini anlamayı ve yeni antikanser ilaç adayları geliştirmeyi amaçlamıştır. 6-Aminotimolün çeşitli aldehitlerle kondenzasyonu ile on iki yeni imin bileşiği sentezlenmiş, spektroskopik yöntemlerle karakterize edilmiş, antiproliferatif etkileri HepG2 (karaciğer), DLD-1 (kolorektal), MCF-7 (meme) ve A549 (akciğer) kanser hücre hatlarına karşı değerlendirilmiştir. Sisplatin ve paklitaksel pozitif kontrol olarak kullanılmış ve bileşiklerin sağlıklı hücreler üzerindeki seçiciliği HEK-293T hücre hattı kullanılarak değerlendirilmiştir.

Çalışmanın bulgularına göre, sentezlenen bileşiklerden 4f ((E)-4-(3-(tert-bütil)-2-hidroksibenzilidenamino)-2-izopropil-5-metilfenol), HepG2 ve DLD-1 hücre hatlarında; 4k bileşiği ((E)-4-(antrasen-9-ilmetilenamino)-2-izopropil-5-metilfenol) ise DLD-1 ve MCF-7 hücre hatlarında düşük IC50 değerleri ve yüksek seçicilik ile en güçlü etkiyi sergilemiştir. Ayrıca 4i ((E)-4-(4-(dietilamino)-2-hidroksibenzilidenamino)-2-izopropil-5-metilfenol) de HepG2 hücre hattında etkili başka bir bileşik olmuştur.

4l ((E)-4-(3-bromo-5-klorobenzilidenamino)-2-izopropil-5-metilfenol) bileşiği, MCF-7 hücre hattında önemli antikanser etki sergileyerek meme kanserine yönelik ilaç geliştirme çalışmalarında değerlendirilebilecek bir aday olduğunu göstermiştir.

4b ((E)-2-izopropil-5-metil-4-((5-metiltiyofen-2-il)metilenamino)fenol), 4d ((E)-4-(5-floro-2-hidroksibenzilidenamino)-2-izopropil-5-metilfenol), 4e ((E)-4-(2-hidroksi-5-metoksibenzilidenamino)-2-izopropil-5-metilfenol) ve 4j ((E)-4-(5-bromo-2-hidroksibenzilidenamino)-2-izopropil-5-metilfenol) bileşikleri ise kanser hücrelerine karşı makul sitotoksisite göstermesine rağmen, sağlıklı hücrelerde de beklenenin üstünde toksik etki yaratmıştır. Bu durum bu bileşiklerin daha fazla optimize edilmesi gerektiğini göstermektedir.

Abstract:
Thymol is a plant secondary metabolite that has been the subject of numerous investigations in pharmaceutical and medicinal chemistry due to its wide range of biological activities. Scientists have synthesized various derivatives of thymol, studied their effects against many diseases and pathogens, and obtained promising results.

This thesis aimed to understand the effects of thymol derivatives against cancer cells and to develop new anticancer drug candidates. Twelve new imine compounds were synthesized by the condensation of 6-aminothymol with various aldehydes, characterized by spectroscopic methods, and their antiproliferative effects were evaluated against HepG2 (liver), DLD-1 (colorectal), MCF-7 (breast), and A549 (lung) cancer cell lines. Cisplatin and paclitaxel were used as positive control, and the selectivity of the compounds on healthy cells was assessed using the HEK-293T cell line.

According to the findings, the synthesized compound 4f ((E)-4-(3-(tert-butyl)-2-hydroxybenzylideneamino)-2-isopropyl-5-methylphenol) exhibited the strongest effect with low IC50 values and high selectivity in HepG2 and DLD-1 cell lines. Similarly, compound 4k ((E)-4-(anthracen-9-ylmethyleneamino)-2-isopropyl-5-methylphenol) showed potent effects in the DLD-1 and MCF-7 cell lines. Additionally, 4i ((E)-4-(4-(diethylamino)-2-hydroxybenzylideneamino)-2-isopropyl-5-methylphenol) was another effective compound in the HepG2 cell line.

Compound 4l ((E)-4-(3-bromo-5-chlorobenzylideneamino)-2-isopropyl-5-methylphenol) demonstrated significant anticancer activity in the MCF-7 cell line, indicating its potential as a candidate for drug development targeting breast cancer. 

On the other hand, compounds 4b ((E)-2-isopropyl-5-methyl-4-((5-methylthiophen-2-yl)methyleneamino)phenol), 4d ((E)-4-(5-fluoro-2-hydroxybenzylideneamino)-2-isopropyl-5-methylphenol), 4e ((E)-4-(2-hydroxy-5-methoxybenzylideneamino)-2-isopropyl-5-methylphenol), and 4j ((E)-4-(5-bromo-2-hydroxybenzylideneamino)-2-isopropyl-5-methylphenol) displayed reasonable cytotoxicity against cancer cells but also caused higher than expected toxicity in healthy cells, suggesting the need for further optimization of these compounds.