Kovalent doking tabanlı sanal tarama ile PBP3 (penisilin bağlayıcı protein 3) inhibitörlerinin belirlenmesi
Determination of PBP3 (penicillin binding protein 3) inhibitors by covalent docking based virtual screening
Yazar: SEFA BAYRAM
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ DERYANUR KILIÇ
Atatürk Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Biyokimya Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Biyokimya = Biochemistry
Dizin: Docking = Docking ; Kovalent = Covalent ; Moleküler dinamik benzetimi = Molecular dynamic simulation ; Penisilin bağlayıcı proteinler = Penicillin binding protein

Özet:
Amaç: Penisilin bağlayıcı protein 3 (PBP3), murein (peptidoglikan) sakkulus, bakteri zarına gömülü temel bir polimerdir. Murein sentetik reaksiyonları ve sakkulusu büyüten enzimler, penisilin bağlayıcı proteinler olarak bilinmektedir. PBP3 bakteri enfeksiyonlarının tedavisinde yeni ve umut verici bir hedef olmaktadır. Bu bilgi ışığında, tezde Drugbank databazındaki ilaç molekülleri (FDA onaylı, deneysel, araştırma) içerisindeki PBP3 kovalent inhibitörlerin hesaplamalı olarak belirlenmesi amaçlanmıştır.
Yöntem: Drugbank databazındaki ilaç moleküllerinin 2B yapıları Ligprep ile 3B'a çevrildi; PBP3 kristal yapısı ise Protein Hazırlama Sihirbazı kullanılarak hazırlandı. Glide kovalent doking algoritması ile sanal tarama yapıldı ve ardından Ligand temelli benzerliklerden kaynaklanan Tanimoto benzerlik matrisi ile kümeleme gerçekleştirildi ve 8 farklı küme elde edildi. Kümelerdeki etkileşimler ve skorlar incelendi ve Terbogrel hedef ilaç molekülü olarak seçildi. Son olarak Desmond program aracılığıyla komplekslerin 200 ns'lik moleküler dinamik simülasyonları gerçekleştirildi. 
Bulgular: Bu tez çalışmasında Glide kovalent doking sanal tarama ve moleküler dinamik simülasyon yaklaşımlarının kombinasyonu ile Terbogrel hedef ilaç molekülü olarak belirlendi. PBP3'ün aktif bölgesini hedefleyen hedef ilacın potansiyel yeni kovalent inhibitör olabileceği hesaplamalı yaklaşım sonucu bulundu. 
Sonuç: Bu çalışma, Terbogrel'in PBP3'ün potansiyel yeni kovalent inhibitörü ve bakterilerin sebep olduğu enfeksiyonların tedavisi için potansiyel yeni tedavi ajanı olabileceğini göstermiştir. Ayrıca bu ilaç, PBP3 kovalent inhibitörü olarak yeni bileşik dizayn çalışmaları için öncü bileşik olabilir.

Abstract:
Purpose: Penicillin binding protein 3 (PBP3), murein (peptidoglycan) sacculus is an essential polymer embedded in the bacterial membrane. Murein synthetic reactions and enzymes that enlarge the sacculus are known as penicillin-binding proteins. PBP3 is a new and promising target in the treatment of bacterial infections. In the light of this information, it is aimed to determine the PBP3 covalent inhibitors in drug molecules in the Drugbank database (FDA approved, experimental, investigational) computationally.
Method:  2D structures of drug molecules in the Drugbank database were converted to 3D with Ligprep; The PBP3 crystal structure was prepared using the Protein Preparation Wizard. Virtual screening was performed with the Glide covalent docking algorithm, and then clustering was completed with the Tanimoto similarity matrix resulting from ligand-based similarities, and 8 different clusters were obtained. Interactions and scores in the clusters were examined and Terbogrel was chosen as the hit drug molecule. Finally, 200 ns molecular dynamics simulations of the complexes were performed using the Desmond program.
Findings: In this thesis study, Terbogrel was determined as the hit drug molecule with the combination of Glide covalent docking virtual screening and molecular dynamics simulation. The computational approach found that the hit drug targeting the active site of PBP3 could be a potential new covalent inhibitor.
Results: This study showed that the Terbogrel could be a potential new covalent inhibitor of PBP3 and a potential new therapeutic agent for the treatment of infections caused by bacteria. In addition, the drug may be the lead compound for new compound design studies as a covalent PBP3 inhibitor.