L-NAME ile hipertansiyon oluşturulan sıçanlarda kronik olarak kalsiyum kanal blokeri Barnidipin uygulamasının vasküler sistem üzerine etkilerinin incelenmesi.
Investigation of the effects of chronic Barnidipine, a calcium channel blocker, administration on vascular system in L-NAME-induced hypertensive rats.
Yazar: DENİZ EKER KIZILAY
Danışman: YRD. DOÇ. DR. F. İLKAY ALP
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2010
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Hipertansiyon = Hypertension

Özet:
Barnidipin lipofilik karakterde, L-tipi kalsiyum kanallarına yüksek afinite gösteren uzun etkili dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokeridir. Deneysel hipertansif modellerde Barnidipin'in renal hemodinamik parametreler üzerinde olumlu etkilerinin olduğu ayrıca izole damarlarda direkt gevşetici etkisinin olduğu gösterilmiştir. Çalışmamızda non selektif Nitrik Oksit Sentaz (NOS) inhibitörü L-NAME ile hipertansiyon oluşturulan sıçanlarda, uzun süreli Barnidipin uygulamasının mezenterik ve renal arter reaktivitesi ve hipertansiyon ile ilişkili renal hasar gelişimi üzerindeki etkilerinin incelenmesi hedeflenmiştir. Deneysel hipertansiyon, Wistar Albino erkek sıçanların (200-250 g) içme suyuna 5 hafta boyunca L-NAME (60 mg/kg/gün) ilavesiyle oluşturulmuştur. L-NAME uygulanan sıçanlara 2. haftadan itibaren Barnidipin (3 mg/kg/gün p.o) uygulanmaya başlanmış ve 5. haftanın sonuna kadar devam edilmiştir. 5 hafta süre ile vücut ağırlıkları ve sistolik kan basınçları ölçülen sıçanlar, bu süre sonunda deneye alınarak mezenterik ve renal arterleri izole edilmiş ve myograf sisteminde endotel ve düz kas fonksiyonları ile noradrenalin aracılı kasılma yanıtları değerlendirilmiştir. Hipertansif mezenterik ve renal arterlerin noradrenalin aracılı kasılma yanıtlarda kontrol grubuna göre anlamlı bir azalma meydana gelmiştir. Endotel aracılı gevşeme yanıtları hipertansif mezenterik arterlerde azalırken, renal arterlerde değişmemiştir. Her iki arterde de düz kas aracılı gevşeme yanıtlarında gruplar arası farklılık gözlenmemiştir. Barnidipin uygulaması hipertansiyona bağlı olarak vasküler düz kas tonusu (mezenterik ve renal arterler) ve endotel fonksiyonunda (mezenterik arterler) meydana gelen değişiklikleri geriye döndürmüştür. Histopatolojik ve immünohistokimyasal incelemeler, Barnidipin uygulamasının hipertansiyona bağlı olarak mezenterik ve renal arterler ile böbrek dokusunda oluşan yapısal değişiklikleri önemli ölçüde geriye döndürdüğünü ve eNOS ekspresyonunu arttırdığını göstermiştir. Sonuç olarak, hipertansiyona bağlı olarak gelişebilecek patofizyolojik değişiklikler uzun süreli Barnidipin uygulaması ile büyük ölçüde engellenmiştir.

Abstract:
Barnidipine is a long acting, lypophilic dihydropyridine calcium channel blocker which exerts high affinity for L-type calcium channels. In the experimental hypertension models, it is determined that Barnidipine has beneficial effects on renal hemodynamic parameters and direct vasorelaxing effect on isolated vessels. Herein, we aimed to investigate the effect of long term Barnidipine treatment on mesenteric and renal arteries reactivity and hypertension induced renal damage in rats. Experimental hypertension was induced by giving L-NAME (60 mg/kg/day), a non-selective Nitric Oxide Synthase (NOS) inhibitor, to Wistar Albino rats (200-250 g) for 5 weeks. Rats were received Barnidipine (3 mg/kg/day p.o) followed by 2 weeks L-NAME administration, for subsequent 3 weeks concomitantly with L-NAME. Weights and systolic blood pressures of the rats were recorded weekly. After 5 weeks, endothelial and smooth muscle functions and vascular reactivity to noradrenaline were determined on isolated mesenteric and renal arteries in a wire myograph system. Contraction responses to noradrenaline were significantly reduced in hypertensive mesenteric and renal arteries. Additionally, endothelium-dependent relaxations were singnificantly reduced in hypertensive mesenteric arteries whereas, no change was determined in hypertensive renal arteries. Impaired vascular tone (in mesenteric and renal arteries) and endothelial functions (in mesenteric arteries) were restored by Barnidipine administration. Endothelium-independent relaxations were found similar between groups in both arteries. Histopathological and immunohistochemical examinations showed that, Barnidipine treatment significantly restored hypertension induced structural and functional alterations in mesenteric and renal arteries and kidney tissue, also increased eNOS expression. Consequently, Barnidipin was able to reverse L-NAME-exacerbated hypertensive pathophysiological alterations.