Relapsing remitting multipl skleroz hastalarında klinik gidiş ile TOB1 gen polimorfizmi arasındaki ilişkinin araştırılması
Relationship between TOB1 gene polymorphisms  and clinical prognosis in relapsing remitting multiple sclerosis patients
Yazar: FULYA BAŞOĞLU KÖSEAHMET
Danışman: UZMAN MUSA ÖZTÜRK
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Bakırköy Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh Sağlığı ve Sinir Has. Eğt. ve Arş. Hastanesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Nöroloji = Neurology
Dizin: Genler = Genes ; Multipl skleroz = Multiple sclerosis ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Prognoz = Prognosis

Özet:
AMAÇ: Çalışmamızda transducer of erbb2,1 (TOB1) geninde morfolojik değişimine neden olan polimorfizmlerin Relapsing Remitting Multiple Skleroz (RRMS) hastalarında prognozla ilişkisi yönünden incelenmesi amaçlanmıştır. 
GEREÇ VE YÖNTEMLER: Çalışmamıza hastanemiz nöroloji  polikliniklerinde  en az 5 yıldır  Relapsing Remitting MS tanısı ile takipli  Genişletilmiş Özürlülük Durum Ölçeği Skoru (EDSS) düşük (<3)  ve yüksek ( ≥5.0)  olan 30 'ar hasta ile 30 kontrol hastası  alınmıştır. Hastaların  kan örnekleri DNA izolasyonu ve Polimeraz Zincir Reaksiyonu (PZR) işlemlerine tabi tutularak TOB1 geninin  kodlayıcı (rs4626) ve regulatör (rs72221352) kısımlarında  yer alan iki markır bölgede Tek Nükleotid Polimorfizmi varlığı değerlendirilmiştir.
BULGULAR:  Hastalarda, kontrol grubuna göre varyant alel frekansı  her iki markır bölge için yüksek bulunmuştur (p<0.001). Homozigot normal  genotip her iki bölge için kontrollerde hastalardan daha  yüksek bulunmuştur (p<0.001). Homozigot varyant  genotip oranları  açısından gruplar arasında anlamlı bir fark bulunmamış, ancak EDSS≥5 grubunda; EDSS<3 grubuna göre daha yüksek olma eğilimi görülmüştür (p>0.05). Heterozigot  genotip açısından, rs4626 bölgesinde gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamaktadır ancak  hasta gruplarında kontrol grubuna göre yüksek olma eğilimi izlenmiştir (p>0.05). rs7221352 için  kontrol grubunda heterozigot  genotipe sahip olanların oranı  hasta gruplarından düşüktür (p<0.01). Her iki bölgenin birlikte homozigot normal olduğu durum hiçbir hastada saptanmazken, kontrol grubunda yüksek oranda bulunmuştur. rs4626'nın homozigot varyant, rs7221352'nin heterozigot olduğu durumun  hasta grubunda  kontrollere göre yüksekti (p<0.001). Hastaların cinsiyet, hastalık başlangıç yaşı, başlangıç kliniği, Beyin Omurilik Sıvısı  Oligoklonal Band pozitifliği, Immunglobulin G indeksi, ilk yıldaki atak sayısı ile TOB1 polimorfizmleri arasındaki korelasyon incelenmiş ve istatsitiksel anlamlı ilişki saptanmamıştır.
SONUÇ: TOB1 geni üzerinde incelenen bölgelerde varyant allel oranlarının ve kodlama yapan bölgenin  homozigot varyant, regülatör bölgenin  heterozigot olduğu genotip  durumunun hastalarda kontrollerden yüksek olması; tanıda ve aile bireylerinde risk faktörü belirlenmesinde yol gösterici olabilir. İyi ve ağır seyirli hasta alt grupları arasında  istatistiksel anlamlı fark saptanmamış olmakla birlikte hasta sayısının arttırılacağı ileri çalışmalarda farklı sonuçlar elde edilebilir.

Abstract:
OBJECTIVE: In this study we investigated the relationship between single nucleotide polymorphisms in transducer of erbb2,1 (TOB1) gene and clinical prognosis in Relapsing Remitting Multiple Sclerosisis (RRMS). 
METHODS: 30 RRMS patients with expanded disability status scale score (EDSS) < 3 (mild) and 30 patients with  EDSS ≥5 (severe) who are  followed up in our  neurology outpatient  clinics for at least 5 years  were included in this study. 30 eligible patients also enrolled as control group. DNA isolation and Polymerase chain Reactions (PCR) were carried out to analyze single nucleotide polymorphisms (SNPs) in two selected markers in coding  (rs4626) and regulatory (rs7221352) regions in TOB1 gene. 
RESULTS: Variant allelic frequency was high in both patients groups in comparison with  control group in both marker regions (p<0.001). Homozygous normal genotype was higher in controls than both patient groups for both markers (p<0,001). There was no significant difference in homozygous variant genotype distribution between groups however, this genotype tend to be higher in severe group than  mild group. Heterozygous genotypes did not differ significantly between groups for rs4626 marker but patient groups tend to have higher ratios than controls. In rs7221352  region, controls had lower heterozygosity than both patient subgroups(p<0.001). When the two region evaluated together; it was noticed that; there was no MS patients who had homozygous normal genotype in both regions whereas controls had a high ratio. The ratio of having homozygous variant genotype in rs4626 region and heterozygous condition in rs7221352 was significantly higher in patient groups in comparison with control group (p<0.001). Age of onset, sex, symptoms at clinical onset, number of attacks in the first year, Cerebrospinal Fluid (CSF) Oligoclonal Band (OCB) status and Immunoglobulin G index and their correlations with TOB-1 gene polymorphisms were also studied and no significant relationship was found .
CONCLUSIONS: High variant allelic frequencies and simultaneous possession of  homozygous variant genotype in coding and heterozygous condition in regulatory regions may be used in diagnosis and risk assessment process in family members of MS patients. We found no significant difference between mild and severe subgroups however further study with larger patient numbers can have different results.