Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğunda (DEHB), yavaş bilişsel tempo (YBT) semptomlarının dopaminerjik yolak ile ilişkisinin genetik açıdan incelenmesi
Genetic analysis of sluggish cognitive tempo (SCT) symptoms with dopaminergic pathway in attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)
Yazar: HİLMİ BOLAT
Danışman: PROF. DR. HALUK AKIN
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Genetik = Genetics ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine ; Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Hiperaktiviteli dikkat eksikliği bozukluğu = Attention deficit disorder with hyperactivity ; Moleküler genetik = Molecular genetic ; Nöropsikiyatri = Neuropsychiatry ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Reseptörler-dopamin = Receptors-dopamine

Özet:
Amaç: Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB), yüksek kalıtsallık gösteren,
multifaktöriyel, poligenik bir hastalıktır. Şimdiye kadar DEHB tanısıyla ilişkilendirilmiş
varyantlar patogenezin çok küçük bir kısmını açıklayabilmektedir. Buna da en büyük sebep
olarak DEHB olgularındaki fenotipik heterojenite gösterilmektedir. DEHB heterojenitesini
azaltmaya yönelik çalışmalar yavaş bilişsel tempo (YBT) kavramını araştırmaya dair ilgiyi
arttırmıştır. Bu çalışmadaki amacımız DEHB hastalarında saptanan genetik varyantların
biyobelirteç olarak temsil gücünü arttırmak için, DEHB klinik heterojenitesini azaltmak ve bu
varyantların YBT tanısı ile olan ilişkisini incelemektir.
Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda 26 YBT tanılı olgu, 69 YBT-DEHB tanılı olgunun verileri
147 DEHB tanılı olgu ve 92 sağlıklı kontrolün verileriyle karşılaştırıldı. YBT tanısı alan
olgularda, DEHB tanısı alan olgularda ve sağlıklı kontrollerde DAT1 (3'UTR bölgesinde 40 bç
tekrar bölgesi), DRD4 geni (ekzon 3' te meydana gelen 48 bç tekrar bölgesi) VNTR bölgeleri
incelendi. Bunun yanı sıra, BDNF (rs6265), SNAP-25 (rs3746544-rs1051312) ve SYN3
(rs133945-rs133946) polimorfizmleri ise RFLP yöntemi ile değerlendirildi.
Bulgular: DAT1, DRD4 ve BDNF genlerinde gruplar arasında istatiksel olarak anlamlı farklılık
saptanırken (p<0,05), SNAP-25 ve SYN3 genlerinde anlamlı düzeyde farklılık bulunmamıştır
(p>0,05). DAT1 geni için 10R/10R genotipi, DRD4 geni için 7R alleli ve BDNF geni için A
alleli en yüksek oranda YBT olgularında saptanmıştır.
Sonuç: YBT semptomları olan olguların DEHB tedavisinde kullanılan metilfenidat tedavisine
yanıtsız olduğu önceki çalışmalarda belirtilmiştir. DEHB ile ilişkili farmokogenetik
çalışmalarda azalmış metilfenidat yanıtıyla ilişkili genetik belirteçler DAT1 geni için 10R/10R
genotipi, DRD4 geni için 7R alleli ve BDNF geni için A allelidir. Çalışmamızda metilfenidata
yanıtsızlıkla ilişkili bulunan allellerin tümü YBT olgularında hem sağlıklı kontrollerden hem
de DEHB olgularından yüksek saptanmıştır. Çalışmamızın sonuçları sonraki yapılacak DEHB
aday gen çalışmaları ve farmakogenetik çalışmalarında, DEHB ile birlikte YBT semptomlarının
da araştırılması gerekliliğini göstermektedir. YBT tanı grubuna yönelik yapılmış ilk aday gen
çalışması olup bulguların farmakogenetik çalışmalarla desteklenmesine ihtiyaç duyulmaktadır.

Abstract:
Objective: Attention Deficit and Hyperactivity Disorder (ADHD) is a multifactorial and
polygenic disease with high inheritance. Up to now, variants associated with the diagnosis of
ADHD can explain a very small proportion of pathogenesis. The most important reason for this
is the phenotypic heterogeneity in ADHD cases. Studies to reduce ADHD heterogeneity have
increased interest in researching the concept of Sluggish Cognitive Tempo (SCT). The aim of
this study was to decrease the clinical heterogeneity of ADHD and to investigate the
relationship of these variants with the diagnosis of SCT in order to increase the representation
of the genetic variants identified in ADHD patients as biomarkers.
Materials and Methods: In our study, 26 cases with SCT, 69 cases with SCT-ADHD were
compared with 147 cases with ADHD and 92 healthy controls. DAT1 (40 bp repeat region in
the 3' UTR region) and DRD4 gene (48 bp repeat region in the exon 3) were examined in cases
diagnosed with SCT or ADHD and healthy controls. In addition, BDNF (rs6265), SNAP-25
(rs3746544-rs1051312) and SYN3 (rs133945-rs133946) polymorphisms were evaluated by
RFLP method.
Results: There was a statistically significant difference between the groups in the DAT1, DRD4
and BDNF genes (p <0.05) and there was no significant difference in SNAP-25 and SYN3
genes (p> 0.05). The 10R / 10R genotype for the DAT1 gene, the 7R allele for the DRD4 gene
and the A allele for the BDNF gene were found in the highest rate of SCT cases.
Conclusion: It has been reported in previous studies that patients with symptoms of SCT are
unresponsive to methylphenidate treatment that is main pharmacological treatment of ADHD.
Genetic markers associated with decreased methylphenidate response in pharmacological
studies associated with ADHD are the 10R / 10R genotype for the DAT1 gene, the 7R allele
for the DRD4 gene, and the A allele for the BDNF gene. In our study, alleles associated with
unresponsiveness to methylphenidate were found to be higher in SCT cases than in both healthy
controls and ADHD cases. The results of our study indicate the necessity of investigating the
symptoms of ADHD as well as the symptoms of SCT in ADHD candidate gene studies and
pharmacogenetic studies. It is the first candidate gene study to be used for the diagnosis of SCT,
and the findings need to be supported by pharmacogenetic studies.