Primer immün yetmezliklerde hematopoetik kök hücre nakli
Hematopoietic stem cell transplantation for primary immunodeficiency diseases
Yazar: AHMET ZÜLFİKAR AKELMA
Danışman: PROF. DR. KAMİLE AYDAN İKİNCİOĞULLARI
Turgut Özal Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Çocuk Allerjisi Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2014
Konu: Allerji ve İmmünoloji = Allergy and Immunology
Dizin: Doku donörleri = Tissue donors ; Haploitler = Haploids ; Hematopoetik kök hücreler = Hematopoietic stem cells ; Hücre nakli = Cell transplantation ; Sağkalım = Survival ; Sağkalım analizi = Survival analysis ; İmmün yetmezlik = Immun deficiency

Özet:
Primer immün yetmezlikler (PİY), immün sistemin değişik komponentlerinin gelişimi ve/veya fonksiyonlarında defektler sonucu ortaya çıkan, klinik ve immünolojik olarak heterojen bir grup hastalıktır. Antikor eksiklikleri ve kompleman defektleri hariç hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) PİY'de kanıtlanmış tek küratif tedavidir. 1997-2013 yılları arasında kliniğimizde 91 HKHN yapılan 68 PİY'li hastanın retrospektif olarak değerlendirildiği bu çalışmada; PİY hastalık tipine göre nakil başarı oranlarını tespit etmek, hastaların klinik durumları ve donör tipinin nakil başarısı üzerine etkilerini saptamak, nakil sırasında gelişen komplikasyonların ilişkili olduğu durumları belirlemek ve uzun süreli izlemlerini değerlendirmek amaçlanmaktadır.
Bazı hastalara birden fazla sayıda olmak üzere toplam 91 HKHN işlemi yapıldı. Altmış sekiz PİY'li hastanın 40'nı AKİY (15 kız, 25 erkek; median tanı yaşı: 3 ay), 28'ni AKİY-DIŞI hastalıklar (14 kız, 14 erkek; median tanı yaşı: 11 ay) oluşturdu. AKİY'lerin AKİY'li (n=40) hasta immün fenotipik özelliklerine göre sınıflandırıldı; 17'si T-B-NK+, 14'ü T-B+NK+, 6'sı T-B+NK-, 3'ü ADA eksikliği idi. AKİY-DIŞI (n=28) grupta; 21 kombine immün yetmezlik (6'sı MHC Klass II eksikliği, 5'i Omenn sendromu, 3'ü DOCK-8 eksikliği, 3'ü PNP eksikliği, 1'i Cernunnos eksikliği, 1'i CD40L eksikliği, 1'i DNA Ligaz-IV eksikliği ve 1'i moleküler tanısı olmayan), 5'i WAS, birer hasta da CHS ve LAD Tip 1 idi.
HKHN sonrası hem AKİY hem de AKİY-DIŞI hastalarda sağkalım oranı %75 bulundu. AKİY grubu donör kaynağına göre sınıflandırıldı; tam uygun kardeş donörden yapılan HKHN'lerde yaşam oranı %90,9, tam uygun aile içi donörden %85,7 ve haploidentik donörden %63,6 bulundu. Haploidentik nakillerle karşılaştırılınca, tam uygun donörden HKHN yapılan hastalarda sağkalım oranı istatiksel düzeyde olmasa daha yüksek saptandı (p=0,067). AKİY-DIŞI grupta; haploidentik nakil yapılan 3 hasta (2 Omenn sendromu ve 1 MHC Klass II eksikliği) kaybedildi. Tam uygun nakil yapılan 25 AKİY-DIŞI hastanın 4'ü kaybedildi, sağkalım oranı %88 bulundu. AKİY-DIŞI hastalarda sağkalım oranları; WAS (n=5) %100, MHC Klass II eksikliği (n=6) %66,7, Omenn sendromu (n=5) %40, DOCK-8 eksikliği (n=3) %100, PNP eksikliği (n=3) %100 idi. Her birinden tek bir hastalık olan Cernunnos eksikliği, CD40L eksikliği, CHS, LAD Tip 1 tanılı hastalar yaşamasına karşın DNA Ligaz-IV defekti ve moleküler tanısı olmayan birer hasta kaybedildi.
AKİY hastalarında bazı faktörlerin sağkalım oranı üzerine etkisi incelendi. Tanı yaşı 6 ay olanlar, HKHN öncesi akciğer enfeksiyonu olanlar, yoğun bakım ve/veya mekanik ventilasyon gereksinimi olanların sağkalım oranları istatistiksel olarak anlamlı düşük bulundu. İmmün fenotip, donör tipi, CMV antijenemisi, hazırlama rejimi durumu, BCG aşısı, BCG disseminasyonu varlığı ve HKHN yapılma yaşına göre gruplandırılığında sağkalım oranları arasında istatistiksel anlamlılık düzeyinde fark saptanmadı.
Sonuç olarak, bu kapsamlı çalışmamız, gelişmiş ülkelerin verilerine benzer düzeyde ülkemizde de, AKİY'li hastalar başta olmak üzere PİY'li hastalarda güvenli ve başarılı bir şekilde HKHN'in yapılabildiğini ortaya koymaktadır.

Abstract:
Primary immunodeficiency (PID) is a group of clinically and immunologically heterogeneous diseases characterized by impairment in the development and function of the immune system. Except for antibody deficiency and complement defects, hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is the single best curative treatment defined for PID so far. In the current study we aimed to assess the role of PID type, donor type and clinical status on HSCT success rates, to determine factors related to post-transplantation complications and to observe and document long term outcomes.
We retrospectively reviewed the records of a total of 91 HSCTs procedures performed in 68 patients diagnosed with PID between 1997 and 2013. Of the 68 patients, 40 (15 female, 25 male, median diagnosis age: 11-months) had severe combined immunodeficiency (SCID) and 28 (14 female, 14 male; median age of diagnosis: 11-months) had non-SCID. Patients with SCID were classified according to immune phenotypic characteristics: Seventeen were T-B-NK+, 14 T-B+NK+, 6 T-B+NK- and 3 were ADA deficiency. In the non-SCID group (n=28); 21 had combined immunodeficiency, (6 had MHC class II deficiency, 5 Omenn syndrome, 3 DOCK-8 deficiency, 3 PNP, 1 Cernunnos, 1 CD40L, 1 DNA Ligaz-IV deficiency and 1 did not have a molecular diagnosis ), 5 had WAS, 1 CHS and 1 had LAD Type 1.
The survival rates following HSCT, in both SCID and non-SCID patients were 75%. When classified according to the source of donor, patients who had a HLA-matched sibling donor (MSD) in the SCID group had a 90,9% survival rate post transplantation, those who had a matched related donor (MRD) had 85,7% and those who received a haploidentical donor had 63,6% survival rates. Patients who received HSCT from full- matched donors had, although not significant, higher survival rates than patients who received haploidentical transplants (p=0,067).
In the non-SCID group there were 3 patients with haploidentical transplants (2 Omenn syndrome and 1 MHC Class II deficiency). Four of the remaining 25 patients died although they received HSCT from full-matched donors (12%). Survival rates in the non- SCID group was 100% for patients who had WAS (n=5), 66,7% for MHC class II deficiency (n=6), 40% for Omenn syndrome (n=5) , 100% for DOCK-8 deficiency (n=3) and 100% for PNP deficiency (n=3) . While patients with Cernunnos, CD40L, and CHS defect as well as LAD Type 1 diagnosis survived those with DNA Ligase-IV defect and without a molecular diagnosis died.
We assessed several potential risk factors associated with survival in SCID patients. Patients with a diagnosis age under 6 months, patients with a pre-existing pulmonary infection, patients requiring intensive care and/or mechanical ventilation had significantly lower survival rates. Survival rates did not significantly differ between groups when patients were classified according to several distinctive factors such as immune phenotype, donor type, presence or absence of CMV antigenemia, BCG vaccination or BCG dissemination and age at HSCT.
To conclude, our results, consistently with the literature from developed countries, demonstrated that HSCT is a safe and efficient procedure in patients with PID and particularly with SCID.