Akut atak ile başvuran ailevi akdeniz ateşi tanılı hastalarda akut hepatik porfiri sıklığının araştırılması
İnvestigation of the frequency of acute hepatic porphyria in patients diagnosed with familial mediterranean fever presenti̇ng with an acute attack
Yazar: GULUSTAN MUSAYEVA
Danışman: DOÇ. DR. TANYEL ZÜBARİOĞLU
İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa / Cerrahpaşa Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Amaç: Akut Hepatik Porfiri (AHP), hayatı tehdit eden akut ataklar ile seyreden, tedavisiz kaldığında günlük fiziksel aktiviteyi kısıtlayan ve hayat kalitesini düşüren kronik seyirli nadir bir doğumsal metabolik hastalık grubudur. Acil tedavi edilmeyen akut ve sık tekrarlayan ataklar ilerleyici ve geri dönüşümsüz nöropatiye, böbrek yetersizliğine ve hepatoselüler karsinoma neden olabilir. Erken tanı ve tedavi hastalığın progresyonu ve gelişebilecek komplikasyonların önlenmesinde önem arz
etmektedir. Hastaların tanısal güçlüğüne yol açan temel etken ise temel klinik bulgusu olan şiddetli karın ağrısının pek çok diğer hastalık tarafından taklitedilebilmesidir. Tanısal gecikmenin diğer bir nedeni bazı hastalarda hastalığın ana bulgusu olan karın ağrısı yakınması olmadan sinir sistemi bulgularının ortaya çıkmasıdır. Hastaların büyük bir kısmının hayatları boyunca sadece bir ya da az
sayıda atak geçirmesi de tanı almada güçlüklere neden olmaktadır. Akut hepatik porfirilerin, pek çok farklı hastalığı taklit eden klinik özelliklerine dayanılarak literatürde çalışmalar yapılmış ve kurşun zehirlenmesi, Guillain–Barré sendromu (GBS), vaskülitler ve poliyomiyozit tanısı ile karışan porfiri vakaları bildirilmiştir.Tekrarlayan karın ağrısı ataklarının her iki hastalık için de önemli bir klinik bulgu olduğu göz önüne alındığında, Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA) de AHP ayırıcı tanısında
akla getirilmesi gereken hastalıklardan birisidir. Ancak literatürde şimdiye kadar, AAA hastalarında porfiri sıklığının araştırılması ile ilgili bir çalışma bulunmamaktadır. Çalışmamızda, şiddetli karın ağrısının ortak semptomatolojiyi oluşturduğu AAA hastalarında AHP sıklığının araştırılması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Prospektif çalışmamıza 06.07.2023-28.03.2024 tarihleri arasında İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıklıkları, Çocuk Romatoloji Bilim Dalı ve Romatoloji Bilim Dalları tarafından izlenmekte olan AAA tanılı hastalardan 14 yaş üzerinde, atak sırasında şiddetli karın ağrısı olan ve MEFV geninde ekzon 10 biallelik varyantı dışında varyant saptanan ya da MEFV moleküler analizi normal bulunan çalışma grubu hastaları dahil edildi. Çalışmaya dahil edilen hasta ve kontrol gruplarından akut karın ağrısı atağı sırasında spot idrar örneğinde porfobilinojen (PBG), delta aminolevulinik asit (ALA), total porfirinler ve kreatinin düzeyleri ölçüldü. İdrar PBG/kreatinin >10 mg/g kreatinin ve ≥10 μmol/mmol kreatinin olan hastalara AHP tanısı konuldu.
Bulgular: Çalışmaya 104 AAA hastası dahil edildi. Çalışmanın kontrol grubu; MEFV geninde ekzon 10 biallelik patojenik varyantı gösterilen AAA hastaları (n=50) ve sağlıklı bireyler (n=50) olmak üzere iki gruptan oluşmaktaydı. Her iki kontrol grubunda alınan spot idrar örneklerinde PBG, ALA ve total porfirinler normal olarak sonuçlandı. Hasta grubu içerisinde 5 hastada (%4,8) atak anı spot idrarda ölçülen PBG/kreatinin oranı yüksek saptanarak AHP tanısı konuldu. Çalışma için beş hasta verisi incelendiğinde; ortalama PBG/kreatinin değeri 17,71±9,6 (10,37-33,51)µmol/mmol kreatinin ve 35,43±19,21 (20,75-67,05) mg/g kreatinin olarak sonuçlandı. Bu hastaların ortalama yaşı 24,8±11,67 yıl, AAA tanı yaşı 12,9±12,72 yıl, AHP tanı yaşı 24,8±11,67 yıl ve tanısal gecikme 19,4±9,45 yıl olarak tespit edildi. Hastalarda ataklar sırasında özellikle karın ağrısının ön planda olduğu ve
gastrointestinal sistem yakınmaları, nöropati, baş ağrısı, duygu durum değişikliği gibi bulguların atağa eşlik ettiği gözlendi.
Sonuç: Akut hepatik porfiriler toplumda nadir görülen bir hastalık grubu olmasına karşın çalışmamızda yüksek oranda tanı konulması, ortak semptomatolojiyi paylaşan kronik hastalıklar tarafından maskelendiğini ve toplumda hastalık farkındalığının artması gerekliliğini göstermektedir. Baş ağrısı, periferal nöropati, anksiyete, gastrointestinal sistem yakınmaları tanısal gecikmeyi önlemek için uyarı bulgulardır. Sonuç olarak özellikle karın ağrısı ile tetkik edilmekte olan olgularda ayırıcı tanıda AHP de düşünülmeli ve hastalık yönünde klinik bulgular detaylı
sorgulanmalıdır.

Abstract:
Aim: Acute Hepatic Porphyria (AHP) is a group of rare inherited metabolic disorders characterized by life-threatening acute attacks, which, if left untreated, can restrict daily physical activities and reduce the quality of life due to its chronic nature. Untreated acute and recurring attacks can lead to progressive and irreversible neuropathy, kidney failure, and hepatocellular carcinoma. Early diagnosis and treatment are crucial in preventing disease progression and potential complications.
The primary factor contributing to the diagnostic difficulty is that the main clinical symptom, severe abdominal pain, can be mimicked by many other diseases. Another reason for diagnostic delays is the emergence of nervous system symptoms without the main symptom of abdominal pain in some patients. The fact that the majority of patients experience only one or a few attacks in their lifetime also complicates diagnosis. Due to the clinical features of AHPs that mimic many different diseases, studies have been conducted in the literature, and cases of porphyria have been reported that were misdiagnosed with lead poisoning, Guillain-Barré syndrome(GBS), vasculitis, and
polymyositis. Given that recurrent abdominal pain attacks are an important clinical feature for both diseases, Familial Mediterranean Fever (FMF) should also be considered in the differential diagnosis of AHP. However, to date, no studies have investigated the prevalence of porphyria in FMF patients in the literature. Our study aims to investigate the prevalence of AHP in FMF patients, where severe abdominal pain is a common symptomatology.
Materials and Methods: In our prospective study, patients over the age of 14 with a diagnosis of Familial Mediterranean Fever (FMF) who are being followed up by the Departments of Pediatric Rheumatology and Rheumatology at Istanbul University-Cerrahpaşa, Cerrahpaşa Faculty of Medicine, and who experience severe abdominal pain during an attack and have non-exon 10 biallelic variants in the
MEFV gene or have a normal MEFV gene analysis, were included in the study group. During acute abdominal pain attacks, spot urine samples were collected from the patients and control groups to measure porphobilinogen (PBG), delta-aminolevulinic acid (ALA), total porphyrins, and creatinine levels. Patients with a urine PBG/creatinine ratio >10 mg/g creatinine and ≥10 μmol/mmol creatinine were diagnosed with AHP. 
Results: The study included 104 FMF patients. The control group consisted of two subgroups: FMF patients with biallelic pathogenic variants in exon 10 of the MEFV gene (n=50) and healthy individuals (n=50). In both control groups, spot urine samples showed normal results for PBG, ALA, and total porphyrins. In the patient group, 5 individuals (4.8%) were diagnosed with AHP based on elevated PBG/creatinine ratios in spot urine. Upon examining the data of these five patients,
the average PBG/creatinine ratio was found to be 17.71±9.6 (range: 10.37-33.51) µmol/mmol creatinine and 35.43±19.21 (range: 20.75-67.05) mg/g creatinine. The mean age of these patients was 24.8±11.67 years, the mean age of FMF diagnosis was 12.9±12.72 years, AHP diagnosis was 24.8±11.67 years, and the diagnostic delay was 19.4±9.45 years. During attacks, these patients primarily experienced
abdominal pain, accompanied by symptoms such as other gastrointestinal system findings, neuropathy, headache, and mood alterations.
Conclusion: Although AHPs are a rare group of diseases in the general population, the high diagnosis rate in our study indicates that they can be masked by chronic diseases sharing common symptomatology and highlights the need to increase disease awareness in the community. Symptoms such as headache, peripheral neuropathy, anxiety, and gastrointestinal system complaints are warning
signs that can help prevent diagnostic delays. In conclusion, AHP should be considered in the differential diagnosis, especially in cases being investigated for abdominal pain, and clinical findings suggestive of the disease should be thoroughly examined.