The effect of acute topiramate administration on morphine withdrawal syndrome and brain-derived neurotrophic factor in central nervous system
Santral sinir sistemine akut uygulanan topiramatin morfin yoksunluk sendromuna ve beyin kaynakli nörotrofik faktöre etkisi
Yazar: SONGÜL ÖZKULA
Danışman: DOÇ. DR. HASAN RACİ YANANLI
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2020
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Merkez sinir sistemi = Central nervous system ; Morfin = Morphine ; Nükleus akümbens = Nucleus accumbens ; Sinir büyüme faktörleri = Nerve growth factors ; Topiramat = Topiramate

Özet:
Amaç: Mezolimbik sistemde yer alan nükleus akumbensin(NAc) opioid kullanımına bağlı bağımlılıkta rolü olduğu bilinmektedir. Topiramat, postsinaptik gama-aminobütirik asit reseptörü aracılı inhibisyonu artıran, glutamaterjik α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropionik/kainat reseptörlerini ise antagonize eden yeni nesil bir antiepileptik ilaçtır. Beyin kaynaklı nörotrofik faktör(BDNF) sinaptik plastisitede, bunun öncülü proBDNF ise apopitozda rol oynayan nörotrofinlerdir. Bu çalışmada, intraserebroventriküler(ICV) yol ile lateral ventiküle ve NAc'a lokal uygulanan topiramatın naloksonla tetiklenen morfin yoksunluk sendromunda yoksunluk bulgularına ve BDNF/proBDNF oranı üzerine etkisi incelendi.
Gereç ve Yöntem: Bu çalışmada toplam 38 Wistar sıçana stereotaksik cerrahi yöntemi ile lateral ventriküle veya NAc bölgesine bilateral klavuz kanüller yerleştirildi. Morfin bağımlılığı oluşturmak için 75 mg baz morfin içeren toplamda üç pelet cilt altına implante edildi. Deney gününde 100µM topiramat ICV(2µL) veya NAc'a(500 nL) uygulandı, ardından nalokson(3mg/kg, i.p.) ile yoksunluk tablosu tetiklendi. Yoksunluk bulguları ve lokomotor aktiviteleri kaydedilen hayvanların deney sonunda beyinleri çıkarılarak frontal korteks bölgelerinde Western Blot yöntemi kullanılarak BDNF/proBDNF oranı incelendi.
Bulgular: NAc'a ve ICV uygulanan topiramat nalokson ile tetiklenen morfin yoksunluğunda diş gıcırdatma, ağırlık kaybı, pitozis ve ıslak köpek silkinmesini etkilemezken sıçrama sayısını anlamlı olarak baskıladı. NAc'a uygulanan topiramat nalokson ile tetiklenen morfin yoksunluğunda stereotipik davranışı anlamlı olarak azaltırken, diğer lokomotor aktivite değişkenlerinde anlamlı bir değişim görülmedi. ICV uygulanan topiramatın BDNF/proBDNF oranını anlamlı olarak düşürdüğü, buna karşılık NAc'a uygulanan topiramat BDNF/proBDNF oranını anlamlı olarak artırdığı görüldü. 
Sonuç: Bu bulgular ICV ve NAc'a uygulanan topiramatın naloksonla indüklenen morfin yoksunluk semptomlarını ve lokomotor aktivite belirtilerini azalttığı ve sinaptik plastisite/apopitozda rol oynayan BDNF/proBDNF oranını değiştirdiğini gösterdi.

Anahtar sözcükler: Morfin, nükleus akümbens, topiramat, BDNF, proBDNF

Abstract:
Objectives: Nucleus accumbens(NAc) is known to have a role in the addiction caused by the use of opioids. Topiramate is a new generation antiepileptic drug that increases postsynaptic gamma-aminobutyric acid receptor activity and antagonizes glutamatergic receptors. Brain-derived neurotrophic factor(BDNF) that play a role in synaptic plasticity, and proBDNF in apoptosis. In this study, the effect of topiramate on naloxone-induced morphine abstinence syndrome and the effects on the levels of BDNF/proBDNF were investigated.
Materials and Methods: In this study 38 Wistar rats were implanted stereotaxically with cannulas bilaterally into lateral ventricle(ICV) or NAc region.  After stereotaxic surgery three pellets containing 75 mg of base morphine were implanted subcutanously. Topiramate(100 µM/site) was administered ICV(2µL) or into the NAc(500nL), and the abstinence has been triggered by naloxone(3mg/kg, i.p.).  At the end of the experiments brains were removed and the frontal cortex were isolated and the BDNF/proBDNF levels were examined using the Western Blot method.
Results: In the morphine abstinence triggered by naloxone, the ICV or NAc administration of topiramate has significantly suppressed the number of jumps. Topiramate administered to NAc, has significantly decreased stereotypical behavior, while no change in the locomotor activity were observed. Topiramate administered ICV, significantly reduced BDNF/proBDNF ratio, whereas topiramate administered to NAc significantly increased BDNF/proBDNF ratio.
Conclusion: These findings showed that topiramate administered ICV and into the NAc reduced naloxone-induced morphine abstinence symptoms and stereotypic locomotor activity and changed the ratio of BDNF/proBDNF, which plays a role in synaptic plasticity/apoptosis.

Key Words: Morphine, nucleus accumbens, topiramate, BDNF, proBDNF