Risk assessment of inflammation related CYP1A2, 2C9, 2D6, 3A4, and 4F2 polymorphisms in Turkish patents with multiple sclerosis
Multipl sklerozlu Türk hastalarda inflamasyonla ilişkili CYP1A2, 2C9, 2D6, 3A4 ve 4F2 polimorfizmlerin risk değerlendirmesi
Yazar: BURAK BARUT
Danışman: PROF. DR. ORHAN ADALI ; PROF. DR. ALAATTİN ŞEN
Orta Doğu Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Genetik = Genetics

Özet:
Multipl skleroz (MS) myelin kılıf deformasyonu sonucu merkezi sinir sistemini etkileyen, kronik ve otoimmün bir hastalıktır. Tüm dünyada yaklaşık olarak 2.8 milyon kişi için MS tanısı konulmuştur. Sitokrom P450'ler (CYP'ler), çeşitli endojen (steroidler, safra asitleri, araşidonik asit dahil olmak üzere yağ asitleri, prostaglandinler, biyojenik aminler ve retinoidler) ve eksojen (ilaçlar, alkoller, antioksidanlar, organik çözücüler, anestezik ajanlar, boyalar, çevresel kirleticiler ve kimyasallar) bileşiklerin metabolizmasından sorumlu enzim süper ailesidir ve CYP'lerle ilgili literatürde oldukça fazla polimorfizm çalışması mevcuttur. Ancak, MS hastalığında inflamasyonla ilişkili CYP'ler üzerine yapılan polimorfizm çalışmaları çok sınırlıdır. Bu çalışmada araşidonik asit metabolizması yoluyla inflamasyon cevabındaki rolleri nedeniyle CYP1A2 (rs762551), CYP2C9 (rs1799853), CYP2D6 (rs16947), CYP3A4 (rs2740574) ve CYP4F2 (rs2108622) genlerindeki SNP'ler ile MS arasındaki bağlantı incelenmiştir. Mevcut çalışmaya 179 hasta (125 kadın / 54 erkek) ve 102 kontrol (58 kadın / 44 erkek) dahil edilmiş olup, bu kişilerin genotipleri PCR-RFLP yöntemiyle belirlenmiştir. Elde edilen sonuçların istatistiki analizi aditif, dominant ve resesif olmak üzere üç farklı genetik modele göre gerçekleştirilmiştir. Ayrıca, yabanıl tip ve polimorfik bireylerin allel frekans farklılıkları da SNPStats (Institut Català d'Oncologia) kullanılarak belirlenmiştir. CYP2D6 (rs16947), CYP3A4 (rs2740574) ve CYP4F2 (rs2108622) genlerinde hasta ve kontrol grupları arasında anlamlı bir fark gözlenmemiştir. CYP1A2 (rs762551) kapsamında homozigot (CC) alelinin hem aditif (OR=3.02; 95%CI: 1.16-7.88; p=0.049) hem de resesif model (OR=2.84, 95%CI: 1.13-7.14, p=0.016) sonuçlarına göre, MS hastalığına neden olabileceği gösterilmiştir. Diğer taraftan, aditif model sonuçları (OR=0.10, %95CI: 0.03-0.37, p<0.001), CYP2C9 (rs1799853)'daki polimorfik T allelinin koruyucu etkisini işaret etmektedir.

Abstract:
Multiple sclerosis (MS) is a complex, demyelinating, autoimmune disease that affects the central nervous system. Approximately, 2.8 million people in the world are suffering from MS. Cytochrome P450s (CYPs) are the superfamily of enzymes responsible for the metabolism of various endogenous, and exogenous compounds. There are a tremendous number of polymorphism studies investigating the role of CYPs in different diseases. However, polymorphism studies on inflammation related CYPs in MS are very limited. In this study, the relationship between SNPs in CYP1A2 (rs762551), CYP2C9 (rs1799853), CYP2D6 (rs16947), CYP3A4 (rs2740574), and CYP4F2 (rs2108622) and MS were investigated due to their significant roles in inflammation response via AA metabolism. 179 patients (125 female / 54 male), and 102 controls (58 female / 44 male) that have been recruited were genotyped by the PCR-RFLP method. Results were evaluated under additive, dominant, and recessive genetic models. Also, allele frequency differences between wild-type and polymorphic individuals were analyzed using SNPStats (Institut Català d'Oncologia). No significant difference between patients and the control group was observed in CYP2D6 (rs16947), CYP3A4 (rs2740574), and CYP4F2 (rs2108622). We found that the polymorphic CC allele of CYP1A2 (rs762551) might have disease causing effects for MS under additive (OR=3.02; 95%CI: 1.16-7.88; p=0.049), and recessive models (OR=2.84, 95%CI: 1.13-7.14, p=0.016). On the other hand, the polymorphic T allele in CYP2C9 (rs1799853) indicated protective effect (OR=0.14, 95%CI: 0.04-0.44, p<0.001) under the additive model.