Hidrazon içeren aktifleştirilebilir ve teranostik özelliğe sahip yeni fotodinamik terapi ajanlarının sentezi ve uygulanması
Synthesis and application of new photodynamic therapy agents with activaable and theranostic properties containing hydrazones
Yazar: BÜŞRA SAY
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ YUSUF ÇAKMAK
Konya Gıda ve Tarım Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Biyoteknoloji = Biotechnology
Dizin: Fotodinamik tedavi = Photodynamic therapy ; Fotosensitizer = Photosensitizer ; Hidrazonlar = Hydrazones ; Teranostik = Theranostic

Özet:
Fotodinamik terapi günümüzün en önemli hastalıklarından olan kanser ile kanser olmayan birçok hastalığın tedavisi için geliştirilmiş umut vaat eden bir tedavi yöntemidir. Yayınlanan birçok çalışmaya konu olması daha seçilimli bir tedavi için yeni ve spesifik fotoduyarlaştırıcılar geliştirmeye olanak sağlamıştır. İstenilen bölgeye gönderildikten sonra aktif olmasının sağlanması tedaviyi etkili kılan temel mekanizmadır. Tez kapsamında yeni fotoduyarlaştırıcıların sentezlenmesi ve sentezlenen fotoduyarlaştırıcıların etkinliklerinin belirlenmesi hedeflenmiştir. Bunun için BODIPY molekülünün türevlendirilmesi esas alınmıştır. Floresan madde olarak kullanılması ve zengin fotofiziksel özellikleri dolayısıyla BODIPY molekülü çokca tercih edilmektedir. Geliştirilmiş BODIPY molekülleri ile fotodinamik terapide hem floresan biyogörüntüleme amacı için kullanılacak iki farklı yakın kızılötesi bölgesinde soğurma yapan fotoduyarlaştırıcılar hem de düşük pH ile aktifleşebilir bir fotoduyarlaştırıcı maddenin tasarımı, elde edilmesi ve etkisi tez çalışmasının temellerini oluşturur. Benzo-kaynaşık Bodipy türevlerinin diğer birçok alanda başarılı bir şekilde kullanılması ve distiril türevlerine kıyasla singlet oksijen üretme kapasitelerinin belirlenmesi amacıyla bu alanda bir çalışma gerçekleştirilmiştir. In vitro sitotoksisite ve floresan mikroskobu çalışmalarıyla, benzo-kaynaşık türevin (BFBOD), 40 nM gibi düşük bir konsantrasyonda etkili bir fotodinamik terapi ajanı olarak kullanılabileceği tespit edilmiştir. Tasarlanan bir diğer molekül olan AP8'in yapısında hidrazon ünitesi mevcuttur ve bu gruplar dinamik kovalent yapısından dolayı düşük pH değerlerinde kopma eğilimine sahiptirler. Ayrıca kanser hücrelerinin düşük pH mikroçevresine sahip oldukları da bilinmektedir. Bu temeller çerçevesinde hidrazon grubunun Bodipy ünitesinden ayrılarak singlet oksijen üretme kapasitesinin açılması yolunda çalışmalar gerçekleştirilmiştir. Bu maddenin belirlenen koşullardaki başarılı aktivitesi kimyasal metot ve hücre çalışmaları ile gösterilmiştir.

Abstract:
Photodynamic therapy is a promising treatment method developed for the treatment of cancer, which is one of the most important diseases of today, and many non-cancer diseases. Many published studies up to date has allowed the development of new and specific photosensitizers for a more selective treatment. Ensuring that it is active after it is sent to the desired area is the main mechanism that makes the treatment effective. In the scope of the thesis, it is aimed to synthesize new photosensitizers and to determine the efficiency of the synthesized photosensitizers. For this, derivatization of the BODIPY molecule was accomplished. BODIPY molecule is highly preferred due to its use as a fluorescent compound and its rich photophysical properties. In the first part, the design, synthesis and photodynamic therapy effect of two specially designed photosensitizers that absorb in near infrared region was studied. And in the second part, a photosensitizer that can be activated in low pH medium was studied. In the first part, a benzo-fused Bodipy derivative and its singlet oxygen generating capacity was studied in comparsion to a rare distyryl BODIPY derivative. It has been determined by in vitro cytotoxicity and fluorescence microscopy studies that benzofused derivative (BFBOD) can be used as an effective photodynamic therapy agent at a concentration as low as 40 nM. In the second part of the thesis, other designed molecule, AP8, was evaluated. This compound has a hydrazone unit in its structure and these groups have a tendency to cleave at low pH values due to their dynamic covalent structure. It is also known that cancer cells have a low pH microenvironment. Within the framework of these information, studies were carried out to pave the way of producing singlet oxygen by separating the hydrazone group from the Bodipy unit. The successful activity of this photosensitizer compound under specified conditions has been demonstrated by chemical methods and cell studies.