Karaciğer naklinde ve kronik viral hepatitli hastalarda prohepcidin ve demir parametrelerinin değişiminin araştırılması
Analysıs of the prohepcıdın and ıron parameters of lıver transplantatıon patıents and patıents wıth chronıc vıral hepatıtıs
Yazar: ÖZLEM ÖZDEMİR
Danışman: DOÇ. DR. MESUT AKARSU
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2011
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology
Dizin: Demir = Iron ; Hepatit = Hepatitis ; Hepsidin = Hepcidin ; Karaciğer = Liver ; Karaciğer hastalıkları = Liver diseases ; Karaciğer nakli = Liver transplantation ; Prohepsidin = Prohepcidin

Özet:
Amaç: Karaciğerde sentezlenen ve demir regülasyonunda anahtar role sahip olan hepsidinin kronik viral hepatit, siroz ve nakil sonrası değişiminin araştırılması ve ayrıca hepsidin düzeyindeki değişimin karaciğer fonksiyon testleri (AST, ALT, T.Billurubin, Albumin, LDH, ALP, GGT) demir parametreleri ile ilişkisinin saptaması amaçlanmıştır. Bunun yanısıra karaciğer transplantasyonun hepsidin regülasyonuna dolayısıyla da demir metabolizmasına olası etkisi araştırılmak istenmiştir.Gereç ve Yöntem: Çalışmaya Kasım 2010- Haziran 2011 tarihleri arasında Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Polikliniği ve Karaciğer Nakil polikliniğinde takip edilen hastalar dahil edilmiştir. Kronik hepatit B ve C'li hastalar ve hepatit B ?C nedeniyle dekompanse siroz gelişen hasta grupları ile hepatit B ve C nedeniyle karaciğer nakli yapılan olgular çalışmaya alınmıştır.Bu amaçla kronik inaktif hepatit B (n: 31), Kronik hepatit C (n: 30) ve bunlara bağlı dekompanse siroz gelişen hasta (n: 29) grupları ile HCV ya da HBV nedeniyle dekompanse siroz gelişip karaciğer nakli yapılan hastalar (n: 31) çalışmaya alınmıştır. Herhangi bir antiviral tedavi alan hastalar ayrıca demir eksikliği anemisi (FEA) tanısı konan ya da demir (Fe) replasman tedavisi alan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Diğer kronik hepatit nedenleri olan Wilson hastalığı, hemokromotozis, otoimmun hepatit, alkolik hepatit, toksik hepatit ile hepatosellüler kanseri (HCC) olan ve kronik böbrek yetmezliği (KBY) olan hastalar çalışmaya alınmamıştır.Hastaların serum örneklerinden ELISA yöntemiyle hemotoloji labaratuarında prohepsidin düzeyi, biyokimya labaratuarında Hemoglobin (Hb), Aspartat Amino Transferaz (AST), Alanin Aminotransferaz (ALT), Alkalen fosfataz (ALP), Gamaglutamil Transferaz (GGT), Laktat Dehidrogenaz (LDH), Total Billurubin (T.BİL), Albumin(ALB), Total Kolesterol (T.KOL), Yüksek Dansiteli Lipoprotein (HDL), Düşük Dansiteli Lipoprotein (LDL), Demir (Fe), Serum Demiri Bağlama Kapasitesi (SDBK), Transferin Saturasyonu (T.SAT) Ferritin çalışılmış olup, ayrıca hastaların karaciğer takip dosyaları retrospektif olarak incelenmiştir.Ölçüm değerlerinin normal dağılıma uygunluğu Kolmogrov-Smirnov testi ile değerlendirildi. Verilerin normal dağılıma uymaması ve gruplardan birinde 30'dan az gözlem olması nedeniyle non-parametrik testlerin uygulanmasına karar verildi. Ölçüm değerlerinin bir kısmında (Yaş, Hb, Alb, T.Kol, HDL, LDL, Fe, SDBK, T.Sat, Ferritin, Prohepcidin) ortalama ve SD diğer ölçüm parametreleri ortancaları ve en küçük-en büyük değerleri ile birlikte verildi. Sürekli verileri içeren değişkenlerin ortancaları arasındaki farkın anlamlılığı Kruskal-Wallis testi ile değerlendirilmiştir. Gruplar arasında fark bulunması durumunda, farkın hangi gruplardan kaynaklandığını bulmak için ikili karşılaştırmalar Mann Whitney-U testi ile değerlendirilmiştir.Sonuç: Hastaların 83'ü (%68) erkek, 38'i (%32) kadın, yaş ortalamaları 46,19 ± 10,2 yıl idi. Tüm guruplar ele alındığında yaş, cinsiyet, Hb, AST, ALP, GGT, LDH, T.bil; Albumin, T. Kolesterol, HDL, SDBK ve T.Sat`da fark saptanmıştır. Kronik İnaktif HBV ile HCV hastalarının ikili karşılaştırmasında Hb, AST, ALP, Albumin ve prohepcidin düzeyleri arasında anlamlı fark saptanmış olup prohepcidin düzeyi HCV olgularında daha fazla saptanmıştır. Kronik İnaktif HBV ve Dekonpanse siroz olgularında Hb, AST, ALP, GGT, LDH, T.bil, Alb, T.Kol, HDL, SDBK, T.sat ve Ferritin değerlerinde anlamlı fark çıkmıştır. Kronik İnaktif HBV ile KC Tx olgularının karşılaştırmasında Hb, ALP, GGT, T.Bil, HDL, Fe ve Ferritin değerleri arasında anlamlı fark çıkmış olup Ferritin KC Tx olgularında daha yüksek bulunmuştur. Kronik HCV ve Siroz olguları kıyaslandığında AST, ALP, GGT, T.bil, Alb, T.Kol, HDL, SDBK ve T.Sat değerleri arasında anlamlı fark bulunmuştur. Kronik HCV ve KC Tx yapılan olgular kıyaslandığında Hb, ALP, LDH, T.Bil, Albumin değerleri arasında anlamlı fark bulunmuştur. Dekonpanse siroz hastaları ile Karaciğer Tx hastaları karşılaştırıldığında Hb, AST, LDH, T.Bil Alb, T.kol, Fe ve T.Sat arasında anlamlı fark bulunmuştur. Prohepcidin özellikle kronik HCV olgularında yüksek saptanmıştır. Prohepcidin tüm gruplar ele alındığında ferrritin ile pozitif korelasyon içerisinde olduğu, Hb ile negatif korelasyon içerisinde olduğu saptanmıştır.Prohepcidin ile AST, ALT, ALP, GGT, LDH, T.BİL ve lipid paneli arasında herhangi bir ilişki saptanmadı. Bütün gruplar ele alındığında prohepcidinin anlamlı düzeyde albumin ile negatif korelasyon içinde olduğu saptandı.Ferritinin prohepcidin, Fe, SDBK, T.Sat ile pozitif albuminle negatif korelasyon içerisinde olduğu görüldü. Ferritinin gruplar arası dağılımına bakıldığında en fazla Kc Tx yapılan grupta saptanmış olduğunu bunu sırasıyla Siroz olguları, HCV ve Kronik inaktif HBV hastalarının izlediği görülmekte olup aralarında istatiksel olarak anlamlı fark saptanmadı.Yorum: Yapılan çalışmalarda karaciğer nakil öncesi serum ferritin düzeyinin karaciğer ilişkili mortalitede önemli olduğunu ve serum ferritin düzeyinin yüksek olduğu grubun genel sağkalım oranlarının ferritin düzeyi düşük olan gruba kıyasla daha kısa olduğu saptanmıştır. Literatürde karaciğer transplantasyonu yapılan olgularda prohepcidin düzeyini araştıran çalışma bulunmamaktadır. Çalışmamızda karaciğer nakil hastalarında prohepcidin düzeyi,kronik inaktif HBV ve siroz hastalarından yüksek ancak HCV hastalarından düşük saptanmıştır. Diğer yandan bizim çalışmamızda HBV ya da HCV nedeniyle KC nakli yapılan hastaların AST ve ALT değerleri ile prohepcidin düzeyleri arasında anlamlı düzeyde pozitif korelasyon saptanmıştır. Bu korelasyon transplantasyon sonrası takip parametresi olarak prohepcidinin kullanılabileceğini ve ferritinin karaciğer nakil kararı verilmesi için kullanılan skorlama sistemine dahil edilmesi gerektiğini göstermektedir.

Abstract:
Objectives: An analyse of hepcidin, which is synthesized in liver and plays a key role in the regulation of blood iron, initiated in the aim of understanding the changes of hepcidin parameters in chronic viral hepatitis, cirrhosis and liver transplantation cases and determining the relations between changes of hepcidin parameters, liver function tests (AST, ALT, T. Bilirubin, Albumin, LDH, ALP, GGT) and iron parameters. Additionally, potential effects of liver transplatation on hepcidin regulation and thereby ferrous metabolism are looked into.Material and Method: Patients, who were being monitored in Dokuz Eylül University Medical Faculty Gastroenterology and Liver Transplantation Policlinics between the dates of November 2010 ? June 2011, are included in the research. Patients with chronic hepatitis B and C, decompansated cirrhosis caused by hepatitis B and C and liver transplantation caused by hepatitis B and C are taken into analyse.For this purpose, patients with; chronic inactive hepatitis B (n: 31), chronic hepatitis C (n: 30), decompansated cirrhosis caused by hepatitis B and C (n: 29) and patients who had liver transplantation after decompansated cirrhosis caused by HCV and HBV (n: 31) are involved in the reseach. Patients; which were taking any kind of anti-viral treatment, with iron deficiency anemia and which were taking Fe-replacement treatment are left out of the research. Patients with other chronic hepatitis factors such as; Wilson?s Disease, hemochromatosis, autoimmune hepatitis, alcoholic hepatitis, toxic hepatitis, hepatocellular carcinoma (HCC) and chronic renal failure aren?t taken into analyse.In Haematology laboratory, Prohepcidin levels and in Biochemistry laboratory; Haemoglobine (Hb), Aspartate Amino Transferase (AST), Alanine Amino Transferase (ALT), Alcaline Phosphatase (ALP), Gamma Glutamile Tranferase (GGT), Lactate Dehydrogenase (LDH), Total Bilirubine, Albumine (Alb), Total Cholesterol (T.Chol), High-Density Lipoprotein (HDL), Low-Density Lipoprotein (LDL), Iron (Fe), Serum Iron Binding Capacity (SIBC), Transferin Saturation (T.SAT), Ferritin levels are studied from the blood serum samples of the patients. In addition liver observation files of the patients are retrospectively surveyed.Normal distribution conformity of the laboratory results are evaluated with Kolmogrov-Smirnov test. Due to datas not matching the normal distribution and one of the groups having observation count less than 30, using of non-parametric tests is decided. On some of the quantities (Age, Hb, Alb, T.Chol, HDL, LDL, Fe, SIBC, T.SAT, Ferritin, Prohepcidin), average and SD values; and on other quantities, median, minimum and maximum values are given together. Significance of the difference between median values of the variables which include continous values is evaluated with Kruskal-Wallis test. In case of finding a difference between groups, Mann Whitney-U test is used to determine the source of the difference in dual comparisons.Results: There were 83 male patients (68%), 38 female patients (32%) and the age average was 46,19 ± 10,2 years. When all of the groups are adressed; no differences were found in age, gender, Hb, AST, ALP, GGT, LDH, T.bil, Albumine, T. Chol, HDL, SIBC and T.Sat. In the dual comparison of chronic inactive HBV and HCV patients, significant differences in Hb, AST, ALP, Albumine and prohepcidin levels were established as prohepcidin levels of HCV patients were higher. Between chronic inactive HBV and decompansated cirrhosis patients, significant differences in Hb, AST, ALP, GGT, LDH, T.bil, Alb, T.Chol, HDL, SIBC, T.sat and Ferritin levels were found. In the dual comparison of chronic inactive HBV and liver transplantation patients, significant differences in Hb, ALP, GGT, T.Bil, HDL, Fe and Ferritin levels were established as ferritin levels of liver transplantation patients were higher. When chronic HCV and cirrhosis patients are compared; significant differences in AST, ALP, GGT, T.bil, Alb, T.Chol, HDL, SIBC and T.Sat levels were found. When chronic HCV and liver transplantation patients are compared; significant differences in Hb, ALP, LDH, T.Bil, Albumine levels were established. In the comparison of decompansated cirrhosis and liver tansplantation patients; significant differences in Hb, AST, LDH, T.Bil, Alb, T.Chol, Fe and T.Sat were found. High Prohepcidin levels were especially found in chronic HCV patients. When all of the groups are adressed; Prohepcidin was determined to be in positive correlation with ferritin and negative correlation with Hb.No correlation was found between Prohepcidin and AST, ALT, ALP, GGT, LDH, T.BİL, lipid levels. When all of the groups are adressed; Prohepcidin was found to be in positive correlation with albumin significantly.Ferritin is noted to be in positive correlation with prohepcidin, Fe, SIBC, T.Sat and negative correlation with albumine. When the Ferritin level distribution between groups are taken into account, the highest level was found in the liver transplantation group followed by cirrhosis, HCV and chronic inactive HBV groups but statistically no significant difference between these groups was found.Conclusions: Performed analyses indicate that, serum Ferritin levels before the liver transplantation is important in liver related mortality and the group with higher Ferritin levels has much shorter surveillance than the group with lower Ferritin levels. There are no studies on the Prohepcidin levels in liver transplantation cases in literature. In our study, Prohepcidin levels were found high in liver transplantation patients from chronic inactive HBV and cirrhosis patients but low in HCV patients. On the other hand, in our study, significantly positive correlation between AST/ALT and Prohepcidin levels in patients who had liver transplantation caused by HBV or HCV was established. This correlation shows that, Prohepcidin can be used as a post-transplantation monitoring parameter and should be included in the scoring system which uses Ferritin as a transplantation indicator.