Koroner arter hastalığında TGFß1 gen polimorfizmlerinin TGFß1 ve ADAMTS-4 serum düzeyleri ile ilişkisi
The relationship between TGFß1 gene polymorphism and TGFß1, ADAMTS-4 serum levels in coronary artery disease
Yazar: SAFİYE ULUÇAY
Danışman: DOÇ. DR. FETHİ SIRRI ÇAM
Celal Bayar Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Genetik = Genetics ; Kardiyoloji = Cardiology
Dizin: Antikorlar = Antibodies ; Ateroskleroz = Atherosclerosis ; Ekstrasellüler matriks = Extracellular matrix ; Enzime bağlı immünosorbent testi = Enzyme-linked immunosorbent assay ; Genler = Genes ; Koroner hastalık = Coronary disease ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic

Özet:
Koroner arter hastalığı,  tüm dünyada yüksek mortalite ve morbiditeye sahip kalbi besleyen ana damarlardaki tıkayıcı özellikteki ateroskleroz gelişimi ile karakterize multifaktöriyel bir hastalıktır. Ateroskleroz gelişimine neden olan risk faktörleri tanımlanmış olsa da bu hastalığın patogenezi net olarak aydınlatılamamıştır. Son yıllarda yapılan çalışmalarda düşük molekül ağırlıklı lipoproteinlerin(LDL)   damar duvarında aşırı birikiminin aterosklerozdaki temel mekanizma olduğunu destekleyen bulgular bulunmaktadır. Bu birikimde subendotelial ekstrasellüler matriksin temel bileşeni olan proteoglikanların artmış LDL bağlama kapasitesi sorumlu tutulmaktadır. Ekstrasellüler matriksin yapım ve yıkımını etkileyen faktörlerin bu süreçte sorumlu olabileceği öngörülmektedir.
Bu çalışmada ekstrasellüler matriksin yapılanmasında görevli ve aterosklerozla ilişkili olduğu bilinen TGFß1 ve ADAMTS-4 'ün aterosklerotik hastalardaki rolünü ortaya koymak amaçlanmıştır.
Bu amaçla Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji servisine koroner arter hastalığı ön tanısı ile başvuran olgulardan koroner anjiografide aterom plak tespit edilen 84 olgu hasta grubuna, koroner anjiografisi normal tespit edilen 72 olgu kontrol grubuna dahil edilmiştir. Olguların alınan kan örneklerinden TGFß1 ve ADAMTS-4 serum düzeyleri ve TGFß1 rs1800469, rs1800470 ve rs4803455 polimorfizmleri açısından genotipleri belirlenmiştir. 
Yapılan analizlerde TGFß1 üçlü genotipinde CCA genotipi hasta grubunda anlamlı düzeyde daha sık tespit edilmiştir. TGFß1 serum düzeyleri açısından hasta ve kontrol grubunda farklılık tespit edilmemiştir.  Koroner anjiografide aterom plak saptanan olgularda ADAMTS-4 serum düzeyleri anlamlı düzeyde yüksek tespit edilmiş olup tutulan damar sayısı ve lezyon yüzdesinin ADAMTS-4 düzeyi ile artış gösterdiği saptanmıştır. Diabetik hastalarda tespit edilen artmış ADAMTS-4 düzeyinin yanısıra hasta grubunda ADAMTS-4 düzeyinin TGFß1 düzeyi ile birlikte artış gösterdiği görülmüştür.  
Sonuç olarak,  ADAMTS-4'ün ateroskleroz fizyopatolojisinde aktif rolü olduğu ancak hastalığın progresyonunda tespit edilen TGFß1 ile olan korelasyonun ekspresyon çalışmaları ile desteklenmesi gerekmektedir. Hasta grubunda daha sık tespit edilen üçlü TGFß1 genotiplerinin hastalığın oluşumundaki etkisinin ortaya konması için daha fazla sayıda olguda yapılacak analizlere ihtiyaç bulunmaktadır.

Abstract:
Coronary heart disease is a multifactorial disease which is responsible for morbidity and mortality in all of the world and is characterized obstructive aterosclerosis in vessel wall. Although the risk factors that cause atherosclerosis are determined,  the pathogenesis of this disease can't be explained completely. Recent years there are supporting datas that low density lipoprotein's excessive deposition in vessel wall is the basic mechanism of atherosclerosis(1-2). In this deposition increasing LDL binding capability of proteoglycans that is the basic structure of subendotelial extracellular matrix is charged. Although the predisposition factors that increase LDL binding to proteoglycans have not been determined yet it is speculated these factors that are manufacturing or destruction of extracellular matrix can be responsible in this process.
	In this study, it was aimed to investigate the role of TGFß1 and ADAMTS-4 in atherosclerotic patient, which are responsible for structuring of extracellular matrix and associated with atherosclerosis. 
	In this study designed above mentioned aims, from cases referred to cardiology department who have coronary heart disease prediagnosis, 84 case inserted in patient group which have atheroma plaque in coronary angiography and 72 cases which coronary angiograhy is normal inserted in control group. Blood samples from cases were taken for analysis of TGFß1, ADAMTS-4 serum levels and TGFß1 rs1800469, rs1800470 and rs4803455 polymorphisms.
	According to our results, from TGFß1 triple genotypes CCA genotype is more frequent in the patient. There was no difference between patient's and control's level of serum TGFß1.  In patients ADAMTS-4 serum levels were higher than controls and ADAMTS-4 levels increased with lesion percentage and vessel number. ADAMTS-4 levels were higher in diabetic cases as well as TGFß1 correlated with ADAMTS-4 levels in patient. 
	 In conclusion, it was demonstrated that ADAMTS-4 may have a major role of physiopathology of atherosclerosis, but the correlation between TGFß1 levels in patients should be supported with expression study. The genotype which is detected more frequent in patients, should be investigated in more patients for determining the development of atherosclerosis