Moleküler yöntemlerle doğrulanmış COVID-19 hastalarında mortalite üzerine etkili faktörler
Factors which have ifluence on mortality for COVID-19 patients confirmed with molecular methods
Yazar: MUHAMMED FURKAN ÖZDEN
Danışman: PROF. DR. ÖZGÜR SÖĞÜT
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Acil Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Sağlık Eğitimi = Health Education ; İlk ve Acil Yardım = Emergency and First Aid
Dizin: C reaktif protein = C reactive protein ; COVID 19 = COVID 19 ; D-dimer = D-dimer ; Laktat dehidrogenaz = Lactate dehydrogenase ; Mortalite = Mortality ; Protrombin = Prothrombin ; Troponin = Troponin

Özet:
Amaç
Aralık 2019'da Çin'in Hubei Eyaleti'nin Wuhan kentinde ortaya çıkan COVID-19 salgını kısa sürede tüm dünyaya yayılmıştır. Dünya Sağlık Örgütü birkaç ay sonra bu salgını 'pandemi' ilan etmiştir. Ülkemizde ilk vaka 11 Mart 2020 tarihinde görülmüş olup küresel bir sağlık sorunu olmaya devam etmektedir. 
Bu çalışmada, hastanemiz acil servisine başvurup COVID-19 pnömonisi ile hastaneye yatırılarak tedavi altına alınan ve Reverse Transkriptaz Polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) testi ile tanısı kesinleştirilen hastalarda demografik ve klinik verilerden, komorbiditelerden ve laboratuvar parametrelerinden mortaliteyi nelerin öngördüğünün ortaya konması amaçlandı.
Gereç ve Yöntem
Tek merkezli, retrospektif, tanımlayıcı, kesitsel ve klinik gözlemsel olarak planlanan bu çalışmaya hastanemiz acil servisine 01.04.2020 ile 31.05.2020 tarihleri arasında başvuran, COVID-19 pnömonisi nedeniyle hastaneye yatırılan, 18 yaş ve üzeri ve RT-PCR testi ile tanısı doğrulanan 651 erişkin hasta dahil edildi. Bu vakaların şu bilgi ve verileri önceden oluşturulan vaka veri formuna kaydedildi: yaş, cinsiyet gibi demografik verileri; eşlik eden komorbid hastalıkları ve hastalık sayısı, hastanede yatış süresi ve laboratuvar parametreleri. Ayrıca hastaların mortalite durumu ve klinik sonlanımları ile ilgili veriler de kaydedildi. Hastalar klinik sonlanım açısından yaşayan ve ölen olarak 2 gruba ayrıldı. Buna ilaveten yaş değişkeni kullanılarak tüm hasta grubu  ≤60 yaş ve >60 yaş şeklinde 2 ayrı subgruba ayrıldı. Bu gruplar arasında hastaların yaş ve cinsiyet gibi demografik verileri, eşlik eden komorbid hastalıkları ve toplam hastalık sayısı, hastanede yatış süresi ile hematolojik ve biyokimyasal laboratuvar parametreleri karşılaştırıldı. 
Bulgular
Çalışmaya dahil edilen 651 hastanın 354'ü (%54,4) erkek, 297'si (%45,6) ise kadın idi. Hastaların yaş ortalaması 56,40 ± 15,69 (aralık, 18-95), medyan yaş 57 idi. Vakaların %60,98'i (n=397) 60 yaş ve alt grupta, %39,02'si (n=254) ise 60 yaş üzeri grupta yer aldı. Hastaların %87,10'u (n=567) izole pandemi servis odalarında takip edilirken, %12,90'ı (n=84) Yoğun Bakım Ünitesinde (YBÜ) takip edilmekte idi. Hastaların genel mortalite oranı %10,59 (n=69) olup mortalite oranı erkeklerde %13 (n=46), kadınlarda ise %7,74 (n=23) olarak saptandı. 60 yaş ve altı grupta mortalite oranı %6,3 (n=25) iken, 60 yaş üzerinde ise %17,32 (n=44) idi. Serviste takip edilen hastaların mortalitesi %1,06 (n=6) olup YBÜ'de tedavi alan hastaların mortalitesi %75 (n=63) olarak saptandı.
Yaşayan hastalar ile kıyasla ölen hastalarda komorbid hastalık sayısı anlamlı olarak daha fazla idi (p<0,01). Yaşayan hasta grubu ile karşılaştırıldığında ölen hasta grubunda ortalama serum nötrofil sayısı, nötrofil/lenfosit oranı (NLO), C-reaktif protein (CRP), CRP/albümin oranı, laktat dehidrogenaz (LDH), Troponin I yüksek duyarlılıklı (TnI-hs), D-dimer, ferritin, prokalsitonin, protrombin zamanı (PTZ-INR), aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) parametreleri istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulundu (tüm karşılaştırmalar için, p<0,001). Ek olarak, yaşayan hastalara kıyasla ölen hastalarda ortalama serum lenfosit sayısı, trombosit sayısı ve albümin değeri anlamlı düşük bulundu (p<0,001, p=0,018 ve p<0,001; sırasıyla). Buna karşın, gruplar arasında ortalama serum fibrinojen düzeyi açısından anlamlı fark saptanmadı (p=0,943).
60 yaş ve altı hasta grubunda ortalama serum nötrofil sayısı, ölen ve yaşayanlar arasında istatistiksel anlamlı farka neden olmazken (p=0,418); 60 yaş üstü hasta grubunda yaşayanlara kıyasla ölen hastalarda ortalama serum nötrofil sayısı anlamlı yüksek bulundu (p=0,001). Ayrıca, 60 yaş ve altı grupta yaşayan hastalarla karşılaştırıldığında ölen hastalarda ortalama serum trombosit sayısı anlamlı düşük iken, 60 yaş üstü grupta ölen ve yaşayanlar arasında anlamlı fark saptanmadı (p=0,010 ve p=0,275, srasıyla). Ek olarak, 60 yaş ve altı grupta, yaşayan hastalar ile kıyaslandığında ölen hastalarda ortalama serum D-dimer istatistiksel anlamlı yüksek (p=0,004) olmasına karşın; 60 yaş üstü grupta ölen ve yaşayanlar arasında istatistiksel anlamlı fark tespit edilmedi (p=0,140).
Veriler çok değişkenli lojistik regresyon analizi Backward metodu ile incelendiğinde; 60 yaş ve altı hastalarda trombosit sayısı (odds ratio, OR 0,981, confidence interval CI [0,969-0,994]; p=0,003), albümin (OR 0,579, CI [0,460-0,729]; p<0,001), CRP/albümin oranı (OR 1,408, CI [1,008-1,967]; p=0,045), TnI-hs (OR 1,043, CI [1,021-1,066]; p=0,001), D-dimer (OR 0,775, CI [0,634-0,947]; p=0,013) parametreleri ile komorbiditelerden kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) sıklığı (OR 22,056, CI [1,507-322,8]; p=0,024) mortalitenin bağımsız belirleyicileri olarak saptandı. 60 yaş üstü hastalarda ise CRP (OR 1,010, CI [1,004-1,016]; p=0,001) ve LDH (OR 1,003, CI [1,001-1,006]; p=0,011) parametreleri ile komorbiditelerden iskemik kalp hastalığı (İKH) (OR 3,370, CI [1,479-7,676]; p=0,004) ve kronik böbrek yetmezliği (KBY) sıklığı (OR 4,132, CI [1,361-12,547]; p=0,012) sıklığı mortalitenin bağımsız prediktörleri idi. 
Sonuç
Çalışmada elde edilen veriler ışığında serum nötrofil sayısı, NLO, CRP, CRP/albümin oranı, LDH, TnI-hs, D-dimer, ferritin, prokalsitonin, PTZ-INR ve aPTT yüksekliği ile lenfosit sayısı, trombosit sayısı ve albümin düşüklüğü COVID-19 hastalarında mortaliteyi öngörmede yararlıdır. Ancak 60 yaş ve altı hastalarda trombosit sayısının düşüklüğü, D-dimer ve prokalsitonin yüksekliği; 60 yaş üstünde ise nötrofil sayısının yüksekliği mortalitenin tahmin edilmesinde kullanılabilecek daha yararlı laboratuvar parametrelerindendir. Ek olarak 60 yaş ve altındaki hastalarda trombosit sayısı, Albümin, CRP/albümin oranı, TnI-hs, D-dimer ve KOAH mortalitenin bağımsız belirleyicileri iken; 60 yaş üstü hastalarda ise CRP, LDH, İKH ve KBY'nin mortalitenin bağımsız belirleyicileri olduğu sonucuna varıldı.
Anahtar kelimeler
COVID-19, mortalite, C-reaktif protein, LDH, D-dimer, TnI-hs.

Abstract:
Aim
COVID-19, which emerged in Wuhan, Hubei province, China in December 2019 spread all over the world in the short time. After few months later, World Health Organization (WHO)  announced this outbreak as "pandemic". The first case in Turkey was reported in 11th of March 2020 and it's been still a global health problem.
In this study, it was aimed to reveal what predicts mortality from demographic and clinical data, comorbidities and laboratory parameters in patients who were admitted to the emergency department of our hospital and were hospitalized with COVID-19 pneumonia and whose diagnosis was confirmed by the Reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) test.
Materials and Methods
651 adult patients aged 18 years and older who were admitted to the emergency department of our hospital between 1st of April 2020 and 31st of May 2020, hospitilized due to the COVID-19 pneumonia and whose diagnosis was confirmed by RT-PCR test were included this study which is planned as a single center, retrospective, descriptive, cross sectional and clinical observational. The information and data of these cases were saved in case data form prepared before: Demographic data such as, name-surname, age, gender; accompanying comorbid diseases and the number of diseases, the duration of the hospitality and laboratory parameters. Moreover; the data which are related to the mortalitiy situation and clinical outcome of patients were saved. Patients were divided into 2 groups as "Survived" and "Dead"  in terms of clinical outcome. In addition to that; the whole patient group was divided into 2 groups as  ≤60 years old and  >60 years old. Demographic data such as age and gender of the patients, accompanying comorbid diseases and the total number of diseases, duration of hospitality and hematological and biochemical laboratory parameters were compared between these groups.
Results
354 (54,4%) of 651 patients who were included in the study were men and 297 (%45,6) of them were women. The average age of patients was 56,40 ± 15,69  (interval, 18-95), the median age was 57. 60,98% (n=397) of cases were in the age of 60 and below group, 39,02% (n=254) of them was in the age above 60 group. Whereas 87,10% (n=567) of patients followed in isolated pandemic service rooms; 12,90% (n=84) were treated at intensive care unit (ICU). The overall mortality rate was 10,59% (n = 69), and the mortality rate was 13% (n=46) for men and 7,74% (n = 23) for women. Whereas the mortality rate was 6,3% (n=25) for the age of 60 and below 60; it was 17,32% (n=44). While the mortality rate was 1,06% (n=6) for the patients followed in the service; the mortality rate was 75% (n=63) for the ones treated in ICU. 
The number of comorbid disease was significant more in dead patients compared to the survived patients. The parameters of the number of average serum neutrophil, Neutrophil/lymphocyte Ratio (NLR) C-Reactive Protein (CRP), CRP/albumin ratio, lactate dehidrogenase (LDH), troponin I high sensitive (TnI-hs), D-Dimer, ferritin, procalcitonin, prothrombin time (PT-INR), activated partial thromboplastin time (aPTT) were found statistically significant high. (For all comparisons p<0.001). In addition, the number of average serum lymphocyte, the number of thrombocyte and the value of albumin, were found significant low for dead patients compared to survived patients. (p<0,001, p=0,018 and p<0,001; respectively). On the other hand, no significant difference was detected between groups for the average serum fibrinogen level. (p=0,943)
Whereas the number of average serum neutrophil did not lead to statistically significant difference between dead and survived ones for patient groups who are at the age of 60 years and below; (p=0,418) the number of average serum neutrophil was found significant high in dead patients compared to survived ones for the patients group who are over the age of 60 years (p=0,001). Moreover, while the number of average serum thrombocyte was detected significant low in dead patients compared to the survived ones for the age of 60 years and below group; no significant difference was found beween dead and survived ones for the age of above 60 years (p=0,010 ve p=0,275, respectively). In addition, whereas the average serum D-Dimer was statistically significant high in dead patients compared to the survived ones for the age of 60 years and below groups (p=0,004); statistically significant difference was not detected beween dead and survived ones for the age of above 60 years (p=0,140).
When the data is analyzed by multivariate logistic regression analysis Backward method; the parameters of the number of trombosit, (odds ratio, OR 0,981, confidence interval CI [0,969-0,994]; p=0,003), albumin, (OR 0,579, CI [0,460-0,729]; p<0,001), CRP/albumin ratio (OR 1,408, CI [1,008-1,967]; p=0,045), TnI-hs (OR 1,043, CI [1,021-1,066]; p=0,001), D-dimer (OR 0,775, CI [0,634-0,947]; p=0,013) and for comorbidities; the frequency of Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) (OR 22,056, CI [1,507-322,8]; p=0,024) were detected as independent determinants of mortality for the patients who were at the age of 60 years and below. The parameters of CRP (OR 1,010, CI [1,004-1,016]; p=0,001) and LDH (OR 1,003, CI [1,001-1,006]; p=0,011), for comorbidities; the frequency of Ischemic heart disease (IHD) (OR 3,370, CI [1,479-7,676]; p=0,004) and Chronic renal failure (CRF) (OR 4,132, CI [1,361-12,547], p=0,012) were independent predictors of mortality for patients who were at the age of over 60 years.
Conclusion
In the light of the data obtained from the study, the number of serum neutrophil, NLR, CRP, CRP/albumin ratio, LDH, TnI-hs, D-Dimer, ferritin, procalcitonin, PT-INR and aPTT height with the number of lymphocyte, the number of thrombocyte and albumin are beneficial to predict the mortality in COVID-19 patients. However, the low number of thrombocyte, D-Dimer and procalcitonin height are more beneficial labratory parameters that can be used to predict the mortality for the age of 60 years and below patients. For the age of above 60 years, the height of neutrophil number are more beneficial labratory parameter that can be used to predict the mortality. In addition, whereas the number of thrombocyte, albumin, CRP/albumin ratio, TnI-hs, D-Dimer and COPD are the independent determinants of mortality for the age of 60 years and below patients; it was concluded that CRP, LDH, IHD and CRF are independent determinants of mortality for the age of above 60 years patients. 
Keywords
COVID-19, mortality, C-reaktive protein, LDH, D-Dimer, TnI-hs.