Folat-glukarik asit konjugatının sentezi, 99mTc ile işaretlenmesi ve biyodağılımı
Synthesis of folate-glucaric acid conjugate, labeling with 99mtc and biodistribution
Yazar: MEHMET ONURSAL
Danışman: PROF. DR. FATMA YURT LAMBRECHT
Ege Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Nükleer Bilimler Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2011
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Kimya = Chemistry ; Radyoloji ve Nükleer Tıp = Radiology and Nuclear Medicine

Özet:
Dünya genelinde kadınlarda en yaygın kanser türlerinin başında meme ve over kanseri gelmektedir. Bu bağlamda; radyoişaretli folat konjugatları ile folat reseptör hedefli tümörlerin (epitel kanserler ve nöroendokrin kanserlerden türeyen over, endometrial, kolorektal, meme, akciğer, böbrek hücreli karsinom) görüntülenmesi yapılabilmektedir.Folat ve folat bağlı moleküller folat reseptör (+) hücreleri için yüksek afiniteye sahiptir ve folat reseptörleri bu sayede folik asit ve folat türevlerinin hücrelerde birikimini sağlamaktadır. Radyoişaretli folatın reseptöre bağlanmasından sonra FR/radyofolat kompleksi endositoz yolu ile tümörlü dokularda toplanmaktadır. Bu nedenle folat ve folat bağlı moleküller bir tümör işaretleyici olarak kullanılmaktadır. Bu bağlamda radyoişaretli folat konjugatları kullanılarak reseptör hedefli tümörlerin görüntülenmesi yapılabilmektedir. Düşük molekül ağırlıklı bu radyoişaretli konjugatların, radyoişaretli antikorlardan çok daha uygun farmakokinetik özellikler gösterdikleri ve yüksek tümör seçiciliğine sahip oldukları bilinmektedir.Bu çalışmanın amacı, FR (+) hedefli tümörlerin erken teşhisinde kullanılabilecek yeni bir folat konjugatı sentezleyerek; sentezlenen bu folat konjugatının 99mTc radyonüklidi ile işaretlenerek, in vivo deneyler ile potansiyelinin araştırılmasıdır. Bu amaçla; 99mTc-Folat-Glukarik Asit'in teşhis radyofarmasötiği olarak kullanılabilirliğini incelemek için Albino Wistar sıçanlar üzerinde biyodağılım çalışmaları gerçekleştirilmiştir.99mTc-Folat-Glukarik Asit'in yüksek verimle (%96±2.0) elde edildiği kalite kontrol yöntemleri ile saptanmıştır. Serum stabilite çalışmalarına göre radyoişaretli folatın 3 saat stabil olduğu belirlenmiştir. Ayrıca konjugatın nötral ve hidrofilik olduğu da saptanmıştır. Sıçanlarla yapılan biyodağılım çalışması sonucunda folat reseptörünce zengin olan meme, over, uterus gibi organlarda tutulumun yüksek olduğu belirlenmiştir.Elde edilen sonuçlar 99mTc-Folat-Glukarik Asit'in folat reseptör (+) hedefli tümörlerin görüntülenmesinde kullanılabilme potansiyelini ortaya koymuştur.Anahtar Kelimeler: Folik asit, folat reseptörleri, 99mTc-Folat-Glukarik Asit, 99mTc.

Abstract:
In the worldwide, at the beginning of the most common types of cancer are breast and ovarian cancer in women. In this context, folate-receptor (derived from epithelial cancer and neuroendocrine cancers, ovarian, endometrial, colorectal, breast, lung, renal cell carcinoma) targeted tumor imaging can be performed with radiolabeled folate conjugates.Folate and folate-binding molecules have a high affinity for folate receptor (+) cells so that folate receptors provide accumulation of folic acid and folate derivates in cells. After radiolabeled folate contacts to receptor, FR/radiofolate complex is collected via endocytosis in tumor tissues. Therefore, folate and folate-binding molecules are used as a tumor marker. In this context, imaging of receptor targeted tumors can be made using radio-labeled folate conjugates. Low molecular weight radiopharmaceuticals based on folate conjugates are much more favorable pharmacokinetic properties and have high tumor selectivity than radiolabeled antibodies.The aim of this study was to synthesis a new folate conjugate which is used in the early detection of FR (+) targeted tumors; labeling of synthesized folate conjugate with 99mTc and investigate of its potential with in-vivo studies. For his purpose, biodistribution study of 99mTc-Folate-Glucaric Acid was carried out in Albino Wistar rats in order to investigate its potential as to be diagnostic radiopharmaceutical.Radiolabeling efficiency (%96±2.0) of 99mTc-Folate-Glucaric Acid was confirmed by quality control methods. The serum stability results shown that radiolabeled folate conjugate remained stable in human serum up to 3 hours. In addition, the conjugate was found to be neutral and hydrophilic. As a result of the biodistribution study which made in the rats showed that the radiolabeled folat conjugate has high uptake in folate receptor rich tissues such as breast, ovarian and uterus.Obtained results indicate that 99mTc-Folate-Glucaric Acid might be used for imaging of folate receptor positive tumors.Key Words: Folic acid, folate receptors, 99mTc-Folate-Glucaric Acid, 99mTc.