Fetal inflamatuar yanıt sendromu belirteçlerinin maternal serum ile fetal kord kanında ölçülmesi ve neonatal sonuçlarla 
ilişkisinin değerlendirilmesi
Measurement of fetal inflammatory response syndrome (FİRS) markers in maternal and fetal blood serum and evaluation of the association in terms of neonatal outcomes
Yazar: DİLA KASAPOĞLU
Danışman: DOÇ. DR. ÖZGÜR ÖZYÜNCÜ
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology
Dizin: Fetal gelişme geriliği = Fetal growth retardation ; Fetal hastalıklar = Fetal diseases ; Fetal kan = Fetal blood ; Fetal membranlar-prematür rüptür = Fetal membranes-premature-rupture ; Fetüs = Fetus ; Sistemik inflamatuar yanıt sendromu = Systemic inflammatory response syndrome ; Tümör nekroz faktörleri = Tumor necrosis factors ; İnterlökin 1 = Interleukin 1 ; İnterlökin 6 = Interleukin 6 ; İnterlökin 8 = Interleukin 8

Özet:
Erişkinlerde klinik semptomlara ve bulgulara dayanılarak tanı koyulan sistemik inflamatuar yanıt sendromununun (SIRS) fetüsteki karşılığı fetal inflamatuar yanıt sendromu (FIRS) olarak tanımlanmıştır. Enfeksiyonlar, intrauterin gelişme geriliği, preeklampsi ve eklampsi, ikiz eşinin intrauterin eksitus olması gibi inflamatuar yanıta neden olan daha birçok durumda FIRS gelişebilmektedir. FIRS vakalarında yenidoğanda hematolojik anormallikler, kardiyak disfonksiyon, pulmoner hasar, renal disfonksiyon ve nörolojik hasar görülebilmektedir. FIRS, çoklu organ disfonksiyonuna neden olarak fetal morbidite ve mortaliteyi arttırmaktadır. FIRS tanısı, klasik olarak fetal kordon kanında IL-6 seviyesinin yüksekliği ile elde edilmektedir. Birçok maddenin plasenta aracılığı ile geçişi bilinmekte olup, FIRS'ta da fetal kanda yükselen belirteçler belli oranda plasenta aracılığı ile maternal kanda da yükselecektir. Böylece maternal serum örneği değerlendirilerek FIRS tanısına ulaşılması da mümkün olacaktır. Bu çalışmada önceden FIRS'ta rolü olduğu gösterilen çeşitli belirteçlerin (Sedimentasyon, Lökosit sayısı, Sedimentasyon, C-Reaktif Protein, Prokalsitonin, İnterlökin-6, İnterlökin-8, İnterlökin-1, Matriks Metalloproteinaz-8) anne kanındaki ve fetal kordon kanındaki düzeylerinin ölçülmesi, bu değerlerin karşılaştırılarak FIRS'ta maternal serumda düzeyi anlamlı olarak yükselen belirteçlerin bulunması hedeflenmiştir. Ayrıca; bu belirteçlerin neonatal sonuçlarla ilişkili olup olmadığının gösterilmesi de ikincil olarak planlanmıştır.
Araştırmaya toplamda 98 gebe dahil edilmiştir. Bu gebelerden 51'i çeşitli gebelik komplikasyonları nedeniyle preterm olarak doğurtulan ve FIRS gelişme olasılığının bulunduğu risk faktörlerini taşıyan hastalardır. Diğer 47 gebe ise gebelik izlemi tamamen normal olup herhangi bir risk faktörü bulunmayan ve önceki grupla temel karakteristik özellikleri benzer olan gebeler arasından seçilmiştir. Sezaryen veya vajinal doğum sonrası bebeğin çıkmasını takiben kordon kanı ve eş zamanlı olarak maternal venöz kan örnekleri alınmış ve FIRS belirteçlerinin seviyeleri ölçülmüştür.
Anne kanındaki FIRS serum belirteçleri ile fetal kordon kanındaki FIRS serum belirteçlerinden IL-6, IL-8, IL-1 ve TNF-α değerleri için anne ve fetüs arasında orta derecede pozitif korelasyon saptanmıştır (sırasıyla; r=0,485; 0,443; 0,639; 0,377; p=0,001). Maternal IL-6 ve IL-1 seviyeleri olumlu neonatal sonuçlar açısından fetal seviyelere göre daha yüksek prediktif değere sahiptir (sırasıyla; AUC=0,247;0,246; p=0,006). Fetal kordon prokalsitonin yüksek seviyeleri olumsuz neonatal sonuçları öngörmede en yüksek duyarlılığa sahiptir (AUC=0,864; p˂0,001).
Sonuç olarak, FIRS tanısı elde etmek amacıyla tek bir sınır değeri kullanmak yerine gebelik haftasına uygun persentiller oluşturulması ve her gebenin kendi gebelik haftasına göre değerlendirilmesi daha uygun bir yaklaşım olabilir. Olumsuz neonatal sonuçları daha yüksek duyarlılık ile öngörmek kapsamında tek bir belirteç kullanılması yerine ilişkili diğer belirteçlerin birlikte kullanılması gerekmektedir.

Abstract:
Fetal counterpart of systemic inflammatory response syndrome which is diagnosed by clinical signs and symptoms in adults is fetal inflammatory response syndrome (FIRS). Hematologic abnormalities, cardiac dysfunction, pulmonary injury, renal dysfunction and neurological injury might be seen in cases of FIRS. FIRS occurs in a lot of condition like infections, intrauterine growth restriction, preeclampsia and eclampsia. There is no doubt that FIRS increases fetal mortality and morbidity by causing multiple organ dysfunction. FIRS is classically diagnosed with higher fetal umbilical cord serum Interleukine-6 levels than 11pg/ml. Many substances are known to pass through the placenta. Therefore, markers which increase in fetal blood (in FIRS) will also increase in maternal blood via passing through the placenta. Thus, diagnosis of FIRS will be achieved only by maternal serum sample assessment. Various serum markers like sedimentation, white blood cell count, C-reactive protein, procalcitonin, interleukine-6 (IL-6), interleukine-8 (IL-8), interleukine-1β (IL-1 β), matrix metalloproteinase-8 (MMP-8) have been demonstrated to increase in FIRS in the hitherto literature. Our main aim in this study is to find out the significant markers increased in maternal serum in FIRS by comparing the serum levels of these in maternal and fetal blood. In addition, we plan to find out if there is any statistically significant correlation between these significant increased markers and neonatal outcomes.
Of 98 pregnant women who were enrolled to the study, 51 of them had risk factors in the concept of FIRS and these 51 patients were delivered prematurely due to antenatal complications of pregnancy. The other group consisted of 47 pregnant women whose antenatal follow-up were completely normal. The two groups of patients were similar compared to their main baseline characteristics. We obtained maternal and fetal blood samples at the same time after the extraction of the fetus during c-section or vaginal birth. Afterwards, FIRS markers were measured by assessing these blood samples.
IL-6, IL-8, IL-1, TNF-α levels had intermediate positive correlation which was statistically significant between maternal and fetal blood (r=0,485; 0,443; 0,639; 0,377 respectively; p=0,001). Maternal IL-6 and IL-1 levels had higher sensitivity values when predicting good neonatal outcomes (AUC=0,247;0,246; respectively; p=0,006). Fetal umbilical cord procalsitonin values had the highest sensitivity rates in terms of predicting the poor neonatal outcomes(AUC=0,864; p˂0,001).
In order to diagnose FIRS, it should be better to use percentiles matched with the gestational week of the fetus rather than using a single cut-off value. In addition, it is important to evaluate the fetusus considering their gestational age while interpreting their FIRS markers.
As a conclusion, combining other associated markers of FIRS rather than using just one of them will provide more accurate diagnosis of FIRS.