Sıçan amitriptilin zehirlenme modelinde oluşan kardiyovasküler bulgular üzerine 2-hidroksipropil-beta-siklodekstrinin etkisi
Effects of 2-HYDROXYPROPYl-beta-cyclodextrin on cardiovascular signs of amitriptyline poisoning in A rat model
Yazar: BURÇ AYDIN
Danışman: PROF. DR. ŞULE KALKAN
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: 2-hidroksi propil = 2-hydroxy propyl ; Amitriptilin = Amitriptyline ; Kardiyovasküler hastalıklar = Cardiovascular diseases ; Kardiyovasküler sistem = Cardiovascular system ; Siklodekstrinler = Cyclodextrins ; Sıçanlar = Rats ; Toksisite = Toxicity ; Zehirlenmeler = Poisonings

Özet:
Amaç: Bu çalışmanın amacı, sıçan amitriptilin zehirlenme modelinde görülen kardiyovasküler toksik etkilerin tedavisinde 2-hidroksipropil-beta-siklodekstrinin (HPBCD) antidot olarak etkililiğinin değerlendirilmesidir. 
Yöntem: Deneylerde 33 adet Wistar albino soyu erkek sıçan (ağırlık aralığı: 280-300 g) kullanıldı. HPBCD'nin tek başına kardiyovasküler etkilerini değerlendirmek için sıçanlara juguler ven yoluyla 15 dakika boyunca dekstroz (5%, n=7) ya da HPBCD (16.76 mg/kg/dk, n=6) infüzyonu yapıldı. Karotis arteri kanülasyonu ile kan basıncı ve elektrokardiyografi verileri 60 dakika boyunca kaydedildi. Ortalama arteriyel kan basıncı (OAB), kalp atım hızı (KAH), QRS süresi ve QT aralığı değerleri başlangıçta, dekstroz veya HPBCD infüzyonu sonunda ve izlem sonunda (60 dakika) ölçüldü. Zehirlenme modelinde OAB'de başlangıca göre %50 düşüş gözlenene kadar juguler ven yoluyla amitriptilin HCL (0.94 mg/kg/dk) infüzyonu yapıldı. Amitriptilin infüzyonu sonrasında dekstroz (5%, n=6), düşük doz HPBCD (4.19 mg/kg/dk, 1:1 molar oran, n=7) ya da yüksek doz HPBCD (16.76 mg/kg/dk, 1:4 molar oran, n=7), amitriptilin infüzyonu ile aynı süre boyunca femoral ven yoluyla infüze edildi. OAB, KAH, QRS süresi ve QT aralığı başlangıçta, amitriptilin infüzyonu sonunda, dekstroz veya HPBCD infüzyonu sonunda ve izlem sonunda (60 dakika) kaydedildi. İzlem sonunda kalpler çıkarıldı ve doku hasarının değerlendirilmesi için hematoksilen-eozin ve Masson trikrom boyamalarıyla, kardiyomiyositlerde apoptozun değerlendirilmesi içinse aktive kaspaz-3 immünohistokimyasıyla incelendi ve skorlandı. 
Bulgular: Başlangıç OAB, KAH, QRS süresi ve QT aralığı tüm gruplarda benzerdi (tüm değerler için p>0.05). Yalnız HPBCD infüzyonu ile dekstroz infüzyonu karşılaştırıldığında, OAB, KAH, QRS süresi, QT aralığı ve doku hasarı ile apoptoz skorları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (tüm değerler için p>0.05). Amitriptilin zehirlenme modelinde, amitriptilin infüzyonu sonrasında OAB ve KAH değerlerinde anlamlı azalma görülürken QRS süresi ve QT aralığında anlamlı uzama görüldü (tüm gruplarda tüm değerler için p<0.0167). Dekstroz, düşük doz HPBCD ve yüksek doz HPBCD infüzyonları, izlem sonu OAB, KAH, QRS süresi ve QT aralığını benzer şekilde düzeltti (düşük doz HPBCD grubunda OAB değeri haricinde p<0.0167) ve gruplar arasında anlamlı fark saptanmadı (tüm değerler için p>0.05). Doku hasarı ve apoptoz skorları karşılaştırıldığında, dekstroz, düşük doz HPBCD ve yüksek doz HPBCD grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı (her iki değerlendirme için p>0.05). Dekstroz ve yüksek doz HPBCD gruplarında birer sıçan, dekstroz veya HPBCD infüzyonu tamamlandıktan sonra öldü. 

Sonuç: Bulgularımıza göre HPBCD, kardiyovasküler toksik etki oluşturmamıştır. HPBCD, sıçan amitriptilin zehirlenmesi modelindeki kardiyovasküler toksik etkilerin tedavi edilmesinde dekstrozdan daha etkili olmamıştır.

Abstract:
Objective: The aim of this study is to investigate the efficacy of 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HPBCD) as an antidotal treatment modality for the cardiovascular toxic effects of amitriptyline poisoning in a rat model. 

Methods: Experiments were carried out on 33 male Wistar rats (280-300 g). To evaluate cardiovascular effects of HPBCD alone, rats were infused with dextrose (5%, n=7) or HPBCD (16.76 mg/kg/min, n=6) via a jugular vein for 15 minutes. Arterial pressure via a carotid artery cannulation and electrocardiography data were recorded for 60 minutes. Mean arterial blood pressure (MAP), heart rate (HR), QRS duration, and QT interval values were measured for baseline, end-dextrose or -HPBCD infusion, and end-experiment timepoints (60 min). In the poisoning model, amitriptyline HCl (0.94 mg/kg/min) was infused via a jugular vein until the MAP dropped to the 50% of the baseline. Following amitriptyline infusion, dextrose (5%, n=6), low-dose HPBCD (4.19 mg/kg/min, 1:1 molar ratio, n=7), or high-dose HPBCD (16.76 mg/kg/min, 1:4 molar ratio, n=7) was infused via femoral vein for the same amount of time of amitriptyline infusion. MAP, HR, QRS duration, and QT interval were measured for baseline, end-amitriptyline infusion, end-dextrose or -HPBCD infusion, and end-experiment timepoints (60 min). Hearts were excised at the end-experiment timepoint and examined with hematoxylin-eosin and Masson's trichrome stainings and activated caspase-3 immunohistochemistry for determination and scoring of tissue damage and apoptosis of cardiomyocytes, respectively. 
Results: Baseline MAP, HR, QRS duration, and QT interval were similar in all groups (p>0.05, for all parameters). HPBCD infusion alone did not yield statistically significant difference for MAP, HR, QRS duration, QT interval, and histological scores for tissue damage and apoptosis when compared to dextrose in either group (p>0.05, for all parameters). In the amitriptyline poisoning model, MAP and HR values decreased while QRS duration and QT interval prolonged significantly following the amitriptyline infusion (p<0.0167, for all parameters in all groups). Dextrose, low-dose HPBCD, and high-dose HPBCD infusion similarly corrected MAP, HR, QRS, and QT values to the baseline at the end-experiment timepoint (p<0.0167, except for MAP value in low-dose HPBCD group) without significant difference between groups (p>0.05, for all parameters). Histological scores for tissue damage and apoptosis showed no statistically significant difference in dextrose, low-dose HPBCD, and high-dose HPBCD groups (p>0.05, for both comparisons). One rat in dextrose group and one in high-dose HPBCD group died after the end of dextrose or HPBCD infusion. 
Conclusion: Based on our results, HPBCD did not show cardiovascular toxicity while it was no more effective than dextrose for the treatment of cardiovascular toxic effects of amitriptyline poisoning in rats.