Metisiline dirençli staphylococcus aureus (MRSA) suşlarının farklı antistafilokokal ajanlara duyarlılıklarının belirlenmesi ve  duyarlılıkların klinik sonuçlar üzerine etkisinin araştırılması
Determination of susceptibilities to different antistaphylococcal agents of methicillin resistant staphylococcus aureus isolates and investigation of the effect of susceptibilities on clinical outcomes
Yazar: ELİF MUKİME SARICAOĞLU
Danışman: PROF. DR. FÜGEN YÖRÜK
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları = Clinical Microbiology and Infectious Diseases
Dizin: Antibiyotikler = Antibiotics ; Glikopeptidler = Glycopeptides ; Linezolid = Linezolide ; Metisilin = Methicillin ; Mikrobiyal duyarlılık testleri = Microbial sensitivity tests ; Staphylococcus = Staphylococcus ; Staphylococcus aureus = Staphylococcus aureus ; Tigesiklin = Tigecyclin ; Vankomisin = Vancomycin ; İlaçlara direnç = Drug resistance

Özet:
Günümüzde MRSA enfeksiyonlarının insidans hızı azalma göstermekle birlikte yüksek morbidite, mortalite oranları ve güncel onaylı tedavi seçeneklerinin kısıtlı olması nedeni ile hala önemini korumaktadır. MRSA enfeksiyonlarının tedavisinde daptomisin, linezolid, MRSA etkili sefalosporinler gibi farklı ve yeni antibiyotik seçeneklerinin kullanılması gündeme gelmekle birlikte, glikopeptidler hala en çok tercih edilen ajanlar olma özelliğini korumaktadır. Fakat MRSA enfeksyonlarında artan glikopeptid MİK değerlerinin başarısız klinik sonuçlar ile ilişkili olduğunu gösteren klinik çalışma sayısı giderek artmaktadır.
Bu çalışmada, 2013-2017 yılları arasında Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi hastanelerinde tedavi görmekte olan 18 yaş ve üzeri hastaların çeşitli klinik örneklerinden izole edilmiş 104 adet MRSA suşunun vankomisin, teikoplanin, daptomisin, tigesiklin ve linezolid duyarlılıkları incelenmiştir. E-test yöntemi kullanılarak MİK değerleri belirlenmiş ve bu duyarlılıkların klinik sonuçlar üzerine olan etkisi incelenmiştir.
MRSA izolatlarının teikoplanin, vankomisin, linezolid, tigesiklin ve daptomisin MİK90 değerleri sırası ile 2 μg/ml, 1.5 μg/ml, 1 μg/ml, 0.25 μg/ml ve 0.75 μg/ml olarak bulunmuştur. İzolatlarının hepsi teikoplanin, vankomisin, linezolid, daptomisin duyarlı olarak saptanmıştır. Tüm izolatların %28.9'unda teikoplanin MİK değeri >1 μg/ml, %41.4'ünde ise vankomisin MİK değeri >1 μg/ml bulunmuştur. Test edilen antibiyotiklerin MİK90 değerlerinde çalışma süresince anlamlı bir değişiklik saptanmamıştır. 
Erkek cinsiyet (p=0.048), ≥2 komorbidite varlığı (p=0.044), MRSA enfeksiyonu hikayesi (p=0.003) ve kültür öncesi uzun süreli hastanede yatış hikayesinin olması (p=0.040) MRSA izolatlarında glikopeptid MİK değerlerinin yükselmesinde bağımsız  bir risk faktörü olarak bulunmuştur. MRSA enfeksiyonunun tedavisinde glikopeptid grubu antibiyotik kullanımı (OR:4.06; %95 CI,1.61-10.25;p=0.003) ve MRSA enfeksiyonu hikayesi olması (OR:2.92; %95 CI, 1.04-8.19; p=0.041) MRSA enfeksiyonlarında tedavi başarısızlığı ile ilişkilili bağımsız risk faktörleridir. 
Glikopeptidlerle tedavi edilen MRSA enfeksiyonlarında tedavi başarısızlığı ve mikrobiyolojik başarısızlık için risk oluşturan kritik glikopeptid MİK değeri bu çalışmada  0.75 µg/ml olarak bulunmuştur. 
Sonuç olarak; glikopeptid MİK değerleri duyarlı aralıkta olmasına rağmen klinik başarısızlığa neden olan MRSA enfeksiyonlarını tanımak oldukça zordur. Özellikle ciddi MRSA enfeksiyonlarında etken izolatların E-test MİK değerlerinin göz önünde bulundurularak mortalite ve tedavi başarısızlıkları açısından yüksek riskli hastaların belirlenmesi hasta yönetiminde oldukça önemlidir. MRSA izolatlarının etken olduğu enfeksiyonlarda tedavi seçimi yapılırken; enfeksiyon alanı, direnç gelişimi ve maliyet göz önünde bulundurulmalıdır.

Anahtar Kelimeler: MRSA, E-test, MİK, vankomisin, teikoplanin, linezolid, daptomisin, tigesiklin, azalmış glikopeptid duyarlılığı

Abstract:
Nowadays the incidence rate of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections are decreasing, but still remains important due to the high morbidity and mortality rates and lack of approved treatment options, currently. While the use of different and new antibiotic options such as daptomycin, linezolid, and cephalosporins with activity against MRSA is on the agenda in treatment of MRSA infections, glycopeptides are still the most preferred agents. However the number of clinical trials that reported "increased glycopeptide minimum inhibitory concentrations (MIC)" have been associated with poor outcomes for MRSA infections, is steadily increasing.
In this study, we investigated  vancomycin, teicoplanin, daptomycin, tigecycline and linezolid susceptibility of 104 MRSA strains isolated from various clinical samples of patients with an age ≥18 years in hospitals of Ankara University School of Medicine between 2013-2017. We determined MIC values by  E-test method and  examined the effect of sensitivities on clinical outcomes.
MIC90 values of teicoplanin, vancomycin, linezolid, tigecycline and daptomycin in MRSA isolates were 2 μg/ml, 1.5 μg/ml, 1 μg/ml, 0.25 μg/ml and 0.75μg/ml respectively. All isolates were found to be susceptible to teicoplanin, vancomycin, linezolid, daptomycin and tigecycline. A MIC value of >1 μg/ml of teicoplanin and vancomycin was documented in %28.9 and  %41.4 of all isolates respectively. The MIC90 values of the tested antibiotics didn't changed significantly during the study period. 
Independent risk factors for elevated glycopeptide MIC values in MRSA isolates were male sex (p=0.048), presence of ≥2 comorbidities (p=0.044), history of MRSA infection (p=0.003) and long-term hospitalization (p=0.040). Treatment with glycopeptide antibiotics (OR:4.06; %95 CI, 1.61-10.25; p=0.003)  and history of MRSA infections (OR:2.92; %95 CI, 1.04-8.19; p=0.041)  were independently associated with treatment failure in MRSA infections.  
The critical glycopeptide MIC value, which poses a risk for treatment and microbiological failure in glycopeptide - treated MRSA infections, was found to be 0.75 μg/ml in this study. 
As conclusion, although the glycopeptide MIC values were in a sensitive range, it's pretty hard to recognize MRSA infections which causes clinical failure. Identification of high-risk patients  for treatment failures and mortality considering E-test MIC values of  MRSA  isolates, is very important for management of patients with severe MRSA infections, especially. When a treatment decision is made for MRSA infections; area of infection, resistance development and cost should be considered.

Key words: MRSA, E-test, MIC, vancomycin, teicoplanin, linezolid, daptomycin, tigecycline, reduced glycopeptide susceptibility