Mide kanserlerinde her-2 gen ekspresyonu ve c-met ekspresyonunun histopatolojik prognostik parametreler ile ilişkisinin araştırılması
Investigation of the relation of her-2 gene expression and c-met expression in gastric cancers with histopathological prognostic parameters
Yazar: FERHAT COŞKUN
Danışman: PROF. DR. SEMİN AYHAN
Celal Bayar Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Gen ifadesi = Gene expression ; Histopatoloji = Histopathology ; Karsinoma = Carcinoma ; Mide neoplazmları = Stomach neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prognoz = Prognosis ; İn situ hibridizasyon = In situ hybridization

Özet:
AMAÇ: Bu çalışmada mide karsinomlu olgularda HER-2 pozitifliğinin sıklığını saptamak, artmış HER-2 ekspresyonunun immunohistokimyasal ve silver in situ hibridizasyon (SISH) yöntemleri ile tutarlılığını değerlendirmek, histopatolojik prognostik faktörlerle ilişkisini ortaya koymak hedeflenmiştir. Ayrıca yeni tedavi yaklaşımlarına ışık tutmak açısından c-MET ekspresyon sıklığını, histopatolojik prognostik faktörlerle ve HER-2 ekspresyonu ile ilişkisini belirlemek amaçlanmıştır.
GEREÇ ve YÖNTEM: Anabilim dalımızda 1996-2016 yılları arasında gastrektomi materyalinde mide kanseri tanısı alan 203 olgu çalışmaya alınmıştır. Olguların yaş ve cinsiyeti, tümörün yerleşimi ve büyüklüğü, histolojik tipi, invazyon derinliği, perinöral invazyon, lenfovasküler emboli varlığı, lenf nodu metastazı, lokal invazyon ya da uzak metastaz bulguları kaydedilmiştir. HER-2'nin immunohistokimya (İHK) skorunun değerlendirmesi literatür verilerine göre 0, 1+, 2+ ve 3+ olarak yapılmıştır. HER-2 skoru 2+ ve 3+ olan olgularda pozitiflik anlamlı kabul edilmiş, bu olgularda dual silver in situ hibridizasyon (SISH)/İHK metodu uygulanarak amplifikasyon araştırılmıştır. Ayrıca HER-2 İHK'sal boyasıyla pozitiflik elde edilen tüm olgular ile HER-2 İHK'sal skoru negatif (0/1+) olarak değerlendirilen 40 olgu, bir diğer TKR ailesinin üyesi olan c-MET ile boyanarak bulguların histopatolojik verilerle ilişkisi karşılaştırılmıştır.
BULGULAR: Tüm olgular İHK'sal olarak HER-2 ile boyanmış ve pozitiflik %19,2 olarak bulunmuştur. Dual SISH/İHK metodu ile İHK HER-2 skoru (2+) olguların %70'inde, (3+) olguların %94,7'sinde amplifikasyon saptanmıştır (p≤0,05). İHK'sal olarak skor (2+) olan olgularımızın %80'inde (16/20) dual SISH/İHK metodu ile İHK'sal boyanma ya çok zayıf izlenmiş ya da hiç gözlenmemiştir. HER-2 pozitifliği histopatolojik prognostik faktörlerden sadece intestinal tip morfoloji sergileyen tümörlerde istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p=0,039). c-MET pozitifliği 79 olgu üzerinden değerlendirilmiş olup %48,1 olarak bulunmuştur. HER-2 (-) olguların daha fazla c-MET (+)'liği (%57,4) gösterdiği saptanmıştır (p=0,044). c-MET pozitifliği histopatolojik prognostik faktörlerle karşılaştırıldığında sadece distal yerleşimli tümörlerde daha sık izlenmiştir (p=0,038). HER-2+/ c-MET+ ko-ekspresyonu %34,4 olarak saptanmıştır. Bu grubu yalnız c-MET (+), yalnız HER-2 (+) ve HER-2-/c-MET- gruplar ile karşılaştırdığımızda histopatolojik prognostik faktörler açısından anlamlı sonuç bulunamamıştır.
SONUÇ: Çalışmamızdan elde ettiğimiz bulgularda HER-2 pozitif tümörlerin daha çok intestinal morfoloji sergilediği, c-MET pozitif tümörlerin ise daha çok distal yerleşim gösterdiği saptanmıştır. Dual SISH/İHK metodunun optimize edilmesi halinde kullanım kolaylığı sağlayabileceği gösterilmiştir. HER-2 ekspresyonu olanlarda hiç de azımsanmayacak (%34,4) c-MET pozitifliğinin görülmesi, bu olgularda c-MET'in Trastuzumab tedavisine karşı gelişen direncin bir kısmından sorumlu olabileceğini göstermiştir. Ayrıca c-MET'in histopatolojik prognostik faktörlerle ilişkisini daha iyi açıklayabilmek ve hedefe yönelik tedavi geliştirebilmek için skorlama kriterlerinin standardize edilmesi gerektiği ortaya konmuştur.

Abstract:
ABSTRACT


INVESTIGATION OF THE RELATION OF HER-2 GENE EXPRESSION AND c-MET EXPRESSION IN GASTRIC CANCERS WITH HISTOPATHOLOGICAL PROGNOSTIC PARAMETERS

AIM: In this study, it was aimed to determine the frequency of HER-2 positivity in gastric carcinoma cases, to evaluate the consistency of increased HER-2 expression with immunohistochemical and silver in situ hybridization (SISH) methods and to show the relation with histopathological prognostic factors. Additionally, in the light of recent treatment approaches, we aimed to determine the expression frequency of c-MET, its relation with histopathological prognostic factors and HER-2 expression.
MATERIALS AND METHODS: In our department, 203 cases with gastric cancer diagnosed in gastrectomy materials between 1996-2016 were included in the study. The findings included in the pathology report such as age and sex, location and size of the tumor, histological type, invasion depth, perineural invasion, lymphovascular embolism, lymph node metastasis, local invasion or distant metastasis were recorded. The evaluation of HER-2 immunohistochemistry (IHC) score was done as 0, 1+, 2+ and 3+ according to the scientific literature. HER-2 score of 2+ and 3+ cases were considered positive. In these cases, amplification was investigated by applying dual silver in situ hybridization (SISH)/IHK method. In addition, 40 cases evaluated as negative (0/1 +) with HER-2  and  all cases with positive (2/3+) HER-2 immunohistochemically were stained with c-MET; the findings were compared with histopathologic factors and HER-2 positivity.
RESULTS: All cases were stained with HER-2 as IHC and the positivity was found in 19.2% of them. Amplification was detected in 70% of 2+ cases and in 94.7% of 3+ cases by Dual SISH / IHC method (p≤0.05). With Dual SISH/IHC method, 80% of our HER-2 2+ cases (16/20) were weakly stained or unstained immunohistochemically. Statistically, HER-2 positivity was found associated only with intestinal type morphology (p=0,039). c-MET positivity was found in 19.2% of 79 cases. HER-2 (-) cases were found to show more c-MET (+) (57.4%) than HER-2 (+) (%34,4) cases and this was statistically significant (p=0,044). Statistically, c-MET positivity was found associated only with distal localization (p=0,038). HER-2+/c-MET+ co-expression was observed in %34,4 (11/32) of the cases. Comparisons were made between HER-2+/c-MET+ co-expression group and the remaning expression groups (HER-2+/c-MET-, HER-2-/c-MET+ and HER-2-/c-MET- groups respectively) for histopathological factors, but no statistically significant association were observed probably as a consequence of limited cases.
CONCLUSIONS: In our study, it was determined that HER-2 positive tumors showed more intestinal morphology and c-MET positive tumors showed more distal localization. It has been shown that the Dual SISH/IHK method can provide ease of use if optimized. The presence of c-MET positivity (34.4%) observed in cases with HER-2 expression, suggests that c-MET may be responsible for some of the resistance to Trastuzumab treatment in these cases. Furthermore, it has been suggested that scoring criteria should be standardized in order to make a better explain the relation between c-MET and histopathologic prognostic factors, and to develop targeted therapies.