Extranodal tutulumlu diffüz büyük b hücreli lenfomalarda bcl-2/myc birlikteliğinin tedavi yanıtı ve prognoza etkisi
The effects of bcl-2/myc combination on treatment response and prognosis in patients with extranodal diffuse large b-cell lymphoma
Yazar: CEREN KONCA
Danışman: PROF. DR. MEHMET SÖNMEZ
Karadeniz Teknik Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Gen ifadesi = Gene expression ; Genler-Bcl-2 = Genes-Bcl-2 ; Genler-MYC = Genes-MYC ; Lenfoma = Lymphoma ; Lenfoma-B hücreli = Lymphoma-B cell ; Lenfoma-büyük hücreli = Lymphoma-large cell ; Lenfoma-non Hodgkin = Lymphoma-non Hodgkin ; Polimeraz zincirleme reaksiyonu = Polymerase chain reaction ; Prognoz = Prognosis

Özet:
Amaç: NHL'nin en yaygın alt tipini oluşturan DBBHL, hastalığın seyrini etkileyen immünfenotipik, sitogenetik ve morfolojik farklılıklar göstermektedir. DBBHL köken aldığı hücrelerin gen ekspresyonlarına göre GMBH, GMBH -dışı ve tip 3 olmak üzere üç farklı histopatolojik alt gruba ayrılmaktadır. Hastalığın histopatolojik alt tipleri hastaların prognozunu etkilemekle birlikte, DHL olarak adlandırılan myc ve bcl-2 gen ekspresyon birlikteliği kötü prognozla ilişkilendirilmiştir. Bu çalışmada, ekstranodal DBBHL'lı hastalarda immünhistokimyasal ve moleküler yöntemlerle saptanan DHL'nin genel ve progresyonsuz sağkalıma etkisinin araştırılması planlandı. 
          Materyal Metod: Çalışmaya Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim dalında 2008-2013 yılları arasında ekstranodal DBBHL tanısı alan 31 hasta dahil edildi. Düşük dereceli B hücreli lenfoma'dan transforme olan ve HIV pozitif olan olgular çalışmaya alınmadı. Hasta bilgileri retrospektif olarak incelendi ve hastaların tanı yaşı, cinsiyeti, ekstranodal tutulum alanları, hastalık evresi, risk grubu, histopatolojik tanısı, IPI skoru, tanı anındaki LDH düzeyi, kemik iliği tutulumu ve B semptomları varlığı, almış oldukları tedaviler değerlendirilerek progresyonsuz ve genel sağkalım süreleri tanımlandı. Tüm hastaların patolojik dokularında, immünhistokimyasal boyamayla bcl-6, bcl-2, myc, CD10, Mum-1 ve moleküler olarak PCR yöntemi ile bcl-2 ve myc ekspresyonları değerlendirildi.
         Bulgular: Çalışmaya alınan 31 ekstranodal DBBHL hastasının 17'si kadın, 14'ü erkek olup ortalama yaş 57 idi. İmmunhistokimyasal yöntemle bcl-2 ve myc birlikteliğinin olduğu 1 DHL saptanırken, moleküler analiz ile 6 hastada DHL izlendi. PCR'nin bcl-2 ekspresyonunu saptanmadaki sensitivitesi %33.3, spesifisitesi %80, myc ekspresyonu saptamadaki sensitivitesi %95, spesifisitesi %90.9 olup, myc ve bcl-2 titrelerindeki yükseklik arasında da korelasyon mevcuttu. DHL'li hastalarının 3 ve 6 aylık genel sağkalım oranları sırasıyla %50- %16 iken, DHL olmayan hastalarda sırasıyla %88-%76 bulundu. 3 ve 6 aylık progresyonsuz sağkalım sürelerine bakıldığında DHL'li hastalarda sırasıyla %50.6-%33, DHL olmayan hastalarda ise sırasıyla %88-%76 olarak saptandı. DHL'li hastalarda genel ve progresyonsuz sağkalım GMBH, GMBH -dışı histopatolojik tiplerden bağımsız olarak kısa bulundu (p<0.05, p<0.001). 
Sonuç olarak, ekstranodal DBBHL'li hastalarda DHL varlığının genel ve progresyonsuz yaşam süresinde kısalmaya neden olan bağımsız bir etki gösterdiği, DHL'yi tanımlamada moleküler yöntemin immünhistokimyasal değerlendirmeye göre daha spesifik ve sensitiv olduğu, dolayısıyla hastaların tedavisinin planlanmasında önemli olabileceği kanatine varıldı.

Abstract:
Objective: DLBCL is the most common subtype of NHL and has been divided into three different hystopathological subtypes according to the gene expression of its precursor cells: GMBH, non-GMBH and type 3. The combined expression of myc and bcl-2, known as DHL, has been associated with poor prognosis. We aimed to investigate the effects of immunohistochemical and molecular presence of DHL (combined expression of myc and bcl-2) on overall and progression-free survival rates of patients with extranodal diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL).
Material & Methods: A total of 31 patients (17 female, 14 male; mean age 57 years) with diagnosis of extranodal DLBCL were included into the study (patients in the 2008-2013 period, Karadeniz Teknik University Medical School). Patients transforming from low grade B cell lymphoma, and patients with HIV positivity were not included. In a retrospective manner, patient characteristics were noted (age at diagnosis, sex, sites of extranodal involvement, stage, high-risk group, histopathological diagnosis, IPI score, LDH level at diagnosis, bone marrow involvement, and treatment modalities). Histopathological specimens underwent immunohistochemical (bcl-6, bcl-2, myc, CD10, Mum-1) and molecular (bcl-2 and myc, by means of PCR) analysis.
Findings: DHL was observed immunohistochemically in only one patient, while molecular studies found 6 cases. Three-month overall survival rates were 50% and 88% in DHL positive and negative groups, respectively. Six-month overall survival rates were 16% and 76% in DHL positive and negative groups, respectively. Progression-free 3-month survival rates were 51% and 88% in DHL positive and negative groups, respectively. Progression-free 6-month survival rates were 33% and 76% in DHL positive and negative groups, respectively. No relations with histopathological type of the disease were noted.
We conclude that DHL presence in patients with extranodal DLBCL was an independent factor leading to shortened overall or progression-free survival.