Protein-ligand etkileşimlerinin kuantum mekaniksel/moleküler mekaniksel simülasyon teknikleriyle incelenmesi
Study of protein-ligand interactions with quantum mechanics/molecular mechanics simulation techniques
Yazar: MERT SAĞIROĞLUGİL
Danışman: PROF. DR. FATİH YAŞAR
Hacettepe Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Fizik Mühendisliği Ana Bilim Dalı / Fizik Mühendisliği Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2021
Konu: Biyofizik = Biophysics ; Biyokimya = Biochemistry ; Fizik ve Fizik Mühendisliği = Physics and Physics Engineering
Dizin: Bilgisayar destekli hesaplama = Computer aided calculation ; Karbonhidrat metabolizması = Carbohyrate metabolism ; Kuantum mekaniği = Quantum mechanics ; Moleküler dinamik benzetimi = Molecular dynamic simulation ; Moleküler mekanik = Molecular mechanic ; Simülasyon =

Özet:
Bu çalışmanın temel amacı, metal iyonu bağımlı biyomoleküler sistemlerin in silico kuantum ve moleküler mekaniksel hibrit yaklaşımlarla (QM/MM) araştırılmasıdır. İnhibitör bağlı enzim yapısı üzerinde yapılan deneysel çalışmalarla tahmini yapılan doğal substratların izlediği reaksiyon konformasyonlarının hesaplamalı olarak belirlenmesi hedeflenmiştir. Moleküler dinamik (MD) ve Metadinamik (MTD) simülasyon yöntemleri kullanılarak yürütülen bu araştırmada, bir insan bağırsak ortakyaşarında bulunan Kalsiyum (Ca2+)-bağımlı alfa-mannosidaz enziminin iki inhibitör ve bir doğal substrat alfa-1,2-Mannobiyoz'u içeren üç yapısı incelenmiştir. Doğal substratı içeren yapıda şeker halkasının Cremer-Pople büzüşme koordinatları kullanılarak QM/MM MTD çalışmalarla elde edilen serbest enerji yüzeyleri, hesaplamalı çalışmalarımız ile deneysel bulguların reaktant ve geçiş hali konformasyonları etrafında uyumlu olduğunu göstermektedir. Reaktant ve geçiş hali konformasyonları tespit edilen doğal substrat bağlı yapının aktivasyon enerjisini, reaksiyon enerjisini, metal iyonunun rolünü ve substratın reaksiyon sırasında izlediği konformasyonel yolu belirleyebilmek için farklı parametrelere sahip bir dizi QM/MM MTD hesaplamalar yapılmıştır.  Çalışmada kullanılan yöntem ve yaklaşımlarla elde edilen bilgiler, glikozidazların katalitik mekanizmaları üzerindeki bilgimizi genişletecek ve bir lizozomal depolama hastalığı olan alfa-mannosidoz hastalığının teşhis ve tedavisi için analogların tasarlanabilmesine katkıda bulunma potansiyeline sahip olacaktır.

Abstract:
Research of metal-ion dependant biomolecular systems with in silico quantum mechanics/molecular mechanics (QM/MM) approaches is the main purpose of this study. Conformational pathway of natural substrates during reaction predicted by experimental work on enzyme-inhibitor complexes is also aimed to be found. To achieve, structure of an enzyme which is Calcium (Ca2+)-dependent alpha-mannosidase present in a human gut symbiont bound to two inhibitors and a natural substrate alpha-1,2-Mannobiose has been investigated using Molecular Dynamics (MD) and Metadynamics (MTD) simulation techniques. In the structure involving natural substrate, observed conformations of the sugar ring using metadynamics on Cremer-Pople puckering coordinates are coherent with the experimental data for the reactant and the transitional state. To additionally determine activation and reaction energy, role of metal ion and conformational pathway followed by natural substrate, a series of QM/MM MTD computations with different parameters were initiated. Evaluated data obtained through methods and approaches used in this study potentially can help to expand of our knowledge of catalytic mechanisms of glycosidases and to design diagnostic and therapeutic drugs for lysosomal storage diseases like alpha-mannosidosis.