Kronik böbrek hastalığında N-asetil sistein'in intravenöz demir tedavisinin yol açtığı oksidatif stres üzerine etkisi
The effect of N- acetylcysteine on oxidative stress induced by intravenous iron treatment in patients with chronic renal disease
Yazar: YUSUF SERDAR SAKİN
Danışman: PROF. DR. KAYSER ÇAĞLAR
GATA / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Nefroloji = Nephrology
Dizin: ADMA = ADMA ; Anemi = Anemia ; Anemi-demir eksikliği = Anemia-iron deficiency ; Asetilsistein = Acetylcysteine ; Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Böbrek yetmezliği-kronik = Kidney failure-chronic ; Oksidatif stres = Oxidative stress

Özet:
Kronik böbrek hastalarında (KBH), kardiyovasküler hastalıklar en önemli mortalite ve morbidite nedenidir. Bu hasta grubunda kardiyovasküler olayların gelişmesi geleneksel risk faktörlerinin yanısıra KBH'na özgü endotel disfonksiyonu (ED), inflamasyon, oksidatif stres, vasküler kalsifikasyon, anemi gibi risk faktörlerinin bulunması ile ilişkilidir.Kronik böbrek hastalığındaki (KBH) anemi tedavisinde eritropoetin (EPO) tedavisinin yanısıra demir tedavisi de önemli yer tutmaktadır. KBH'da anemi tedavisinde önemli bir problem de demir eksikliğidir. Demir eksikliği, anemi tedavisinde EPO cevabını azaltmaktadır. Demir replasmanı EPO ihtiyacını azaltarak, anemi tedavisinin maliyetini azaltmaktadır. KBH hastalarında anemiyi düzeltmek için gerekli demir miktarı böbrek fonksiyonları normal olan populasyona göre daha fazladır. Bu hastalarda demirin gastrointestinal emilimi bozulmakta ve oral demir preparatları anemiyi düzeltmek için yeterli elementer demiri sağlayamamaktadır. Bu sebeplerden dolayı, IV demir replasmanı KBH'da demir eksikliğinde tedavi modaliteleri arasına girmiştir. IV demir tedavisi ile KBH hastalarında oksidatif stres oluştuğunu gösteren çalışmaların yanısıra, ED'na neden olduğunu gösteren çalışmalar da bulunmaktadır.Bu çalışmanın amacı, IV demir tedavisi ile oksidatif stres arasındaki ilişkiyi değerlendirmek ve bir antioksidan olan N-asetilsistein (NAC)'in oluşabilecek bu oksidatif stres üzerine etkisini değerlendirmektir. Çalışma prospektif, randomize olarak düzenlenmiştir. Demir eksikliği saptanan ve IV demir verilmesi planlanan hastalar iki gruba ayrılmış, bir gruba yalnızca parenteral demir verilirken, diğer gruba parenteral demirin yanısıra NAC verilmiştir. Her iki grupta da oksidatif stresi değerlendirmek amacı ile malondialdehit (MDA), glutatyon peroksidaz (GPx), katalaz (CAT) ve süperoksit dismutaz (SOD) düzeyleri incelenmiş, ayrıca IV demirin endotel disfonksiyonuna yol açtığını gösteren çalışmalardan yola çıkarak ADMA'nın rolünü belirlemek üzere ADMA düzeylerine bakılmıştır. Çalışmamızda parenteral demir tedavisi alan grupta antioksidan savunma parametreleri olan GPx ve CAT düzeylerinde azalma olurken SOD düzeylerinde değişiklik olmamıştır. Demir tedavisi ile bir oksidatif stres göstergesi olan MDA'da artış olmamış aksine 1.doz sonrası MDA düzeyi azalırken çalışma sonundaki değer bazalden anlamlı derecede farklı olmamıştır. Demir tedavisine NAC'in eklenmesi ile CAT düzeylerindeki azalmanın önüne geçilirken GPx düzeyindeki azalmanın önüne geçilememiştir. Ayrıca NAC tedavisi SOD düzeylerini ve MDA düzeylerini anlamlı düzeylerde değiştirmemiştir. Sonuç olarak; Kronik böbrek hastalarında IV demir tedavisi bazı oksidatif stres parametrelerinde değişikliğe yol açmakta ancak ADMA seviyelerinde değişiklik olmamaktadır. 100 mg/gün dozunda tekrarlayan 5 doz IV demir tedavisine eklenen 600 mg/gün n-asetilsistein katalaz düzeyindeki azalmanın önüne geçse de belirgin antioksidan etki oluşturmamaktadır. Etkinliği açısından daha çok randomize kontrollü çalışmaya ihtiyaç vardır.Anahtar Kelimeler: Asimetrik dimetilarjinin, oxidatif stres, kronik böbrek hastalığı, anemi, demir eksikliği, intravenöz demir, ADMADestekleyen Kurumlar: Bu çalışma GATA Komutanlığı Bilimsel Araştırma Kurulu tarafından desteklenmiştir.Yazar: Tbp. Yzb. Yusuf Serdar SAKİNDanışman: Prof. Tbp. Kd. Alb. Kayser ÇAĞLAR

Abstract:
The most important cause of mortality and morbidity in chronic kidney disease (CKD) patients is cardiovascular disease (CVD). In addition to the traditional risk factors, several non-traditional factors which were unique for CKD patients, such as inflammation, endothelial dysfunction (ED), oxidative stress, vascular calcification and anemia also contribute to the development of CVD.Beside erythropoietin (EPO) therapy, iron therapy plays an important role in CKD. One of the problems in treating anemia of CKD is iron deficiency. İron deficiency reduces the response to EPO treatment. Supplementation of iron reduces the cost of the anemia treatment, because of the reduction of the need of EPO. The dose of iron needed for correction of anemia at these patients is higher than patients with normal renal function. The oral iron supplements can not supply enough elementary iron to correct anemia, because of the impaired absorption in CRD. Because of these reasons, intravenous (IV) iron supplementation has become an accepted therapy for iron deficiency in CKD patients. But, it is known that free iron is prooxidant and causes oxidative stress by generation of hydroxyl radicals through the fenton reaction. There are several studies demonstrating oxidative stress and ED in CKD patients during IV iron therapy. Iron preparations designed for parenteral use have been shown to increase biological markers of oxidative stress in cell cultures, animal models and patients taking haemodialysis, which may be ameliorated by antioxidants.The purpose of this study was to determine the relationship between IV iron treatment and oxidative stress, and to determine the effect of N-acetylcysteine (NAC), which is an antioxidant, on this possible oxidative stress. This study had prospective randomised design. The patients with iron deficiency anemia and CRD, by whom planned to be given IV iron treatment, sperated to two groups. One group recieved only IV iron, and the other group recieved NAC orally in addition to IV iron treatment. In each group, erythrocyte malondialdehyde (MDA), erythrocyte glutathione peroxidase (GPx), erythrocyte catalase (CAT), and erythrocyte superoxide dismutase (SOD) levels were studied to determine oxidative stress and serum ADMA levels were studied to define the role of ADMA in ED depending on the studies showing ED after IV iron treatment.At the end of the study, in IV iron treatment group, antioxidant enzyme levels, GPx and CAT, decreased significantly (20±3,9 to 18±4,0, p<0.05, 187,0±46,4¬ to 182,0±48,6, p<0.05, respectively), but SOD levels, and plasma ADMA levels didn?t change significantly from baseline. Although MDA levels decreased after the first IV iron dose, at the end of the study the changes were not different from the baseline. While NAC treatment prevented the decrease of CAT levels, GPx levels were remain unaffected from NAC therapy. Additionally, SOD anda ADMA levels did not change from the baseline in both groupsIn conclusion, our study shows that IV iron therapy in CRD changes some oxidative stress parameters, but does not affect ADMA levels. NAC treatment does not have a significant impact on iron induced oxidative stress.Key words: Asymmetric dimethylarginine, oxidative stress, chronic kidney disease, anemia, iron deficiency, intravenous iron,ADMASupported by: The study was supported by Gulhane Military Medical Academy Scientific Research Fund.Author: Yusuf Serdar SAKİN, M.D.Counsellor: Kayser ÇAĞLAR, M.D.,Prof.