Sıçanlarda favipiravir ve deksametazonun tek başına ve kombine halde over dokusu ve üreme fonksiyonuna etkisi. Biyokimyasal ve histopatolojik değerlendirme
The effect of favipiravir and dexamethasone alone and combined on ovary tissue and reproductive function in rats. Biochemical and histopatological evaluation
Yazar: EMRULLAH AKYÜZ
Danışman: PROF. DR. PAŞA ULUĞ
Erzincan Binali Yıldırım Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology
Dizin: Antimüllerian hormon = Antimullerian hormone ; Deksametazon = Dexamethasone ; Favipiravir = Favipiravir ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Histopatoloji = Histopathology ; Over = Ovary ; Over rezervi = Ovarian reserve ; Sıçanlar = Rats ; Üreme = Reproduction

Özet:
Amaç: Yeni tip bir koronavirüsün neden olduğu COVID-19 hastalığı Aralık 2019'da 
ortaya çıkmış ve tüm dünyayı etkisi altına almıştır. Halen COVID-19'a spesifik ve etkinliği 
kanıtlanmış bir tedavi yöntemi bulunmamaktadır. Tedavi protokolleri salgının başından beri, 
yapılan çalışmalara göre güncellenmektedir. Bir RNA polimeraz inhibitörü olan favipiravir
ülkemizde Mayıs 2020'de COVID-19 hastalarının tedavisinde kullanıma girmiştir. Oksijen 
takviyesi veya ventilatör desteği alan COVID-19 hastaları için deksametazonda tedaviye 
eklenebilmektedir. Bu ilaçların bildirilen yan etkileri dışında farklı sistemlere ait advers etki 
potansiyelleri bulunabilir ve izlenmelidir. Özellikle dişi üreme sistemine yönelik etkileri 
bilinmemektedir.
Çalışmamızda, dişi sıçanlarda favipiravir ve deksametazonun tek başına ve kombine 
halde over dokusu ve üreme fonksiyonuna etkisini biyokimyasal ve histopatolojik olarak 
değerlendirmeyi amaçladık.
Gereç ve Yöntem: Prospektif olarak yapılan bu çalışmada 32 adet albino wistar türü
dişi sıçan kullanıldı ve sıçanlar sekizerli dört gruba ayrıldı. Birinci gruptaki sıçanlara herhangi 
bir ilaç uygulanmadı (kontrol grubu-SG). SG grubuna çözücü olarak diğer gruptakilerle aynı 
hacimde distile su verildi. İkinci gruba favipiravir 100 mg/kg dozda oral yoldan mideye
verildi (FPR). Üçüncü gruba deksametazon 8 mg/kg dozda intraperitoneal (i.p) yoldan enjekte 
edildi (DEKSA). Son olarak dördüncü gruba favipiravir (100 mg/kg) + deksametazon
(8 mg/kg) kombine olarak aynı yoldan uygulandı (FDA). Bu prosedür bir hafta boyunca 
tekrarlandı. Deney süresince her gün, bir kez smear alınarak östrus fazları takip edildi. Bu 
süre sonunda hayvanlar uyutuldu ve kalpten kan örnekleri (~2 cc) alınarak serum AMH 
seviyesine bakıldı. Daha sonra dekapitasyonla öldürülen hayvanların over dokuları çıkartıldı 
ve MDA, tGSH ölçümü yapıldı. Yine over dokusunda histopatolojik olarak hasar tespiti ve 
folikül sayımı ışık mikroskopu ile araştırıldı. 
Bulgular: Çalışmamızda yer alan grupların AMH ölçümlerine bakıldığında SG ve 
DEKSA grubunda benzer olduğu, FPR ve FDA grubunda ise SG'ye göre daha düşük düzeyde 
olduğu görülmüş ancak bu farklılık anlamlı bulunmamıştır. Oksidatif stres açısından doku 
MDA düzeyine bakıldığında SG ve DEKSA grubunda benzer olduğu, FPR grubunda SG'nin 
yaklaşık iki katı, FDA grubunda ise SG'nin yaklaşık 6 katı olduğu görülmüştür. FPR ve FDA 
grubundaki doku MDA yüksekliği SG ve DEKSA grubuna göre, aynı zamanda FDA 
grubundaki doku MDA yüksekliği FPR grubuna göre anlamlı olarak bulunmuştur. 
X
Antioksidan etkinlik açısından gruplar arasındaki tGSH düzeyleri karşılaştırıldığında ise SG 
ve DEKSA grubunda birbirine yakın seviyede olup FPR ve FDA grubunda anlamlı seviyede 
düşük olduğu görülmüştür. Yine FDA grubunda tGSH miktarının FPR grubundan anlamlı 
düzeyde daha düşük olduğu saptanmıştır. Gruplarda primordiyal folikül sayısı 
karşılaştırıldığında, FPR ve DEKSA grubunda SG'a göre daha düşük sayıda olan folikül 
sayısı istatistiksel olarak anlamlı değilken FDA grubunda SG'ye göre anlamlı derecede düşük 
folikül sayısına rastlanmıştır.
Sonuç: Favipiravir ve/veya deksametazonun serum AMH düzeyini ve ovaryan
primordial folikül sayısını azaltarak over rezervini olumsuz yönde etkileyebileceği, over 
dokusunda oksidan reaktiflerin miktarını artırıp antioksidan reaktiflerin miktarını azaltarak 
oksidatif strese neden olabileceği in vivo olarak gösterilmiştir. Hem COVID-19 hastalığı hem 
de tedavisinde kullanılan ilaçlar, üreme sisteminde içinde bulunduğu farklı sistemlere etki 
edebilmektedir. Çalışmamız bu açıdan değerli olduğu gibi yan etki, advers etki ve ilaç 
etkileşimlerinin araştırıldığı birçok çalışmaya ihtiyaç vardır.

Abstract:
Objective: COVID-19 disease, caused by a new type of coronavirus, emerged in 
December 2019 and affected the whole world. There is currently no specific and proven 
treatment method for COVID-19. Treatment protocols have been updated since the beginning 
of the epidemic, according to studies. Favipiravir, an RNA polymerase inhibitor, has been 
used in the treatment of COVID-19 patients in our country in May 2020. Dexamethasone can 
also be added to the treatment for COVID-19 patients receiving oxygen supplementation or 
ventilator support. Apart from the reported side effects of these drugs, the potential for 
adverse effects belonging to different systems may exist and should be monitored. Its effects, 
especially on the female reproductive system, are unknown.
In our study, we aimed to evaluate the biochemical and histopathological effects of 
favipiravir and dexamethasone alone or in combination on ovarian tissue and reproductive 
function in female rats.
Material and Methods: In this prospective study, 32 female albino wistar rats were 
used and the rats were divided into four groups of eight. The rats in the first group were not 
administered any drugs (control group-SG). SG group was given the same volume of distilled 
water as the solvent in the other group. To the second group, favipiravir was administered 
orally to the stomach at a dose of 100 mg/kg (FPR). The third group was given 
dexamethasone 8 mg/kg i.p. routed injected (DEKSA). Finally, favipiravir (100 mg/kg) + 
dexamethasone (8 mg/kg) combined was administered to the fourth group by the same route 
(FDA). This procedure was repeated for a week. During the experiment, estrus phases were 
followed by taking a smear once every day. At the end of this period, the animals were 
anesthetized and blood samples (~2 cc) were taken from the heart and serum AMH levels 
were measured. Then, the ovarian tissues of the animals killed by decapitation were removed 
and MDA and tGSH measurements were made. Again, histopathological damage detection 
and follicle count in the ovarian tissue were investigated with a light microscope.
Results: When the AMH measurements of the groups in our study were examined, it 
was seen that they were similar in the SG and DEKSA groups, and were at a lower level in 
the FPR and FDA groups compared to the SG, but this difference was not found to be 
significant. When the tissue MDA level was examined in terms of oxidative stress, it was 
observed that it was similar in the SG and DEKSA groups, approximately twice the SG in the 
FPR group, and approximately 6 times the SG in the FDA group. Tissue MDA elevation in 
the FPR and FDA groups was found to be significant compared to the SG and DEKSA 
XII
groups, while the tissue MDA elevation in the FDA group was found to be significant 
compared to the FPR group. When tGSH levels were compared between the groups in terms 
of antioxidant activity, it was observed that the levels were close to each other in the SG and 
DEKSA groups, but were significantly lower in the FPR and FDA groups. Again, the amount 
of tGSH in the FDA group was found to be significantly lower than the FPR group. When the 
number of primordial follicles was compared in the groups, the number of follicles that were 
lower in the FPR and DEKSA groups compared to SG was not statistically significant, while 
a significantly lower number of follicles was found in the FDA group compared to SG.
Conclusions: It has been shown in vivo that favipiravir and/or dexamethasone may 
adversely affect ovarian reserve by decreasing the serum AMH level and the number of 
ovarian primordial follicles, and may cause oxidative stress by increasing the amount of 
oxidant reagents in the ovarian tissue and decreasing the amount of antioxidant reagents. Both 
the COVID-19 disease and the drugs used in its treatment can affect different systems in the 
reproductive system. As our study is valuable in this respect, there is a need for many studies 
investigating side effects, adverse effects and drug interactions.