Metastatik renal hücreli kanser hastalarında SMARCA-4 ve LAG-3 ekspresyonunun nivolumab tedavi yanıtına etkisi
Effects of SMARCA-4 and LAG-3 expression on nivolumab response in metastatic renal cell cancer patients
Yazar: BURCU ÇELİKTEN QUIGLEY
Danışman: PROF. DR. MUSTAFA ERMAN
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases

Özet:
Günümüzde metastatik renal hücreli kanser tedavisinde immünoterapi ajanları sıklıkla kullanılmaktadır. İmmünoterapi yanıtını öngörebilecek biyobelirteç bulma yönündeki çalışmalar devam etmektedir; ancak henüz klinik uygulamalarımızda yol gösterecek bir biyobelirteç bulunamamıştır. SMARCA-4, kromatin remodelingden sorumlu gen olan SWI/SNF1 ailesinin bir parçasıdır ve bu gendeki mutasyonlar sonrasında oluşan nadir kanser gruplarında yapılan çalışmalarda immünoterapi ile yanıt alınabileceği saptanmıştır. LAG-3 (Lenfosit aktivasyon gen-3) son dönemde üzerinde çalışmalar yapılan immün kontrol noktası inhibitörlerinden biridir.  Çalışmamızda tümör dokusundaki SMARCA-4 ve LAG-3 ekspresyonunun metastatik renal hücreli kanser hastalarında nivolumab tedavisine yanıt ile ilişkisi araştırılmıştır. Üniversitemizde metastatik renal hücreli kanser tanısı ile nivolumab tedavisi alan ve patoloji preparatları olan 72 hasta saptanmıştır. Örnekleri immünohistokimyasal olarak SMARCA-4 ve LAG-3 ile boyanmış ve klinik bulguları ile korele edilmiştir. SMARCA-4 ekpresyon kaybı (SEK) olan grubun nivolumab tedavisi altında genel sağkalımı 41,1 ay (%95 GA 6,4-75,8) iken SMARCA-4 ekspresyonu normal (SEN) olan grubun genel sağkalımı 13,8 ay (%95 GA 0,0-28,2) olarak bulunmuştur (p=0,015). SEK grubunun nivolumab tedavisi altında progresyonsuz sağkalımı 8,7 ay (%95 GA 1,2-16,3) iken SEN grubunun ise 4,3 ay (%95 GA 2,9-5,7) olarak bulunmuştur (p=0,01).  Hastalar LAG-3 ekspresyon durumuna göre değerlendirildiğinde iki grup arasında genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalım analizlerinde istatistiksel olarak fark saptanmamıştır. Univariat analiz sonucunda genel sağkalım için SMARCA-4 kaybının olmamasının hazard oranı 2,08 (%95 GA 1,1-3,8) (p=0,018) olarak saptanmasına rağmen multivariat analizde bağımsız bir risk faktörü olarak anlamlı bulunmamıştır. Sonuç olarak immünohistokimyasal olarak SMARCA-4 ekspresyon kaybı gösterilen hastaların nivolumab tedavisine yanıtı daha iyi olmakla beraber SMARCA-4 kaybı bağımsız bir prognostik faktör olarak gösterilememiştir. Nivolumab tedavi yanıtını öngörebilecek bir biyobelirteç olarak SMARCA-4 ve LAG-3 kullanımı için farklı çalışmaların yapılması gerekmektedir.

Abstract:
Currently, for the management of metastatic renal cell cancer (RCC), the majority of treatment regimens include immunotherapy agents. At present, studies are ongoing in order to determine a biomarker that can indicate which patients may benefit from immunotherapy in metastatic RCC treatment. However, a biomarker has not yet been found and applied in clinical practice. The SMARCA-4 gene is part of the SWI/SNF chromatin remodeling gene, and there are some rare SMARCA-4-related cancer types for which small studies have indicated a positive response to immunotherapy. LAG-3 (Lymphocyte activation gene 3) is a newly discovered immune checkpoint inhibitor. Numerous studies are being conducted in order to discover its relevance in immunotherapy response and new LAG-3 based treatment agents. In our study, we aim to investigate the relation between nivolumab (anti-PD1) response and SMARCA-4 and LAG-3 expression in metastatic RCC patients. Tumor tissue samples of 72 metastatic RCC patients who received nivolumab treatment were immunohistochemically stained with SMARCA-4 and LAG-3. Nivolumab-related overall survival of the aberrant SMARCA-4 expression group was 41.1 months (95% CI 6.4-75.8), significantly higher than the normal SMARCA-4 expression group, which was 13.8 months (95% CI 0.0-28.2) (p=0.015). Nivolumab-related progression-free survival was 8.7 months (95% CI 1.2-16.3) in the aberrant SMARCA-4 expression group and 4.3 months (95% CI 2.9-5.7) in the normal SMARCA-4 expression group (p=0.01). It was not possible to describe statistically meaningful survival differences based on LAG-3 expression. In univariate analysis, normal SMARCA-4 expression was associated with a hazard ratio of 2.08 (95% CI 1.1-3.8) (p=0.018) for overall survival; however, in multivariate analysis, normal SMARCA-4 expression could not be identified as an independent risk factor. In conclusion, our study found that patients with tumors exhibiting aberrant SMARCA-4 expression had better clinical responses to nivolumab treatment; however, we did not find evidence to support its independent prognostic importance. Therefore, further studies are needed to investigate the potential relationship between SMARCA-4 and LAG-3 expression and their association with response to nivolumab.