Asimetrik nikotin ve prolin temelli organokatalizörlerin sentezi ve uygulamaları
The synthesis of asymmetric nicotine and proline-based organocatalysts and their applications
Yazar: ASLI ÖZKAN
Danışman: DOÇ. DR. ÇİĞDEM YOLAÇAN
Yıldız Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2012
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Çevre dostu, ekonomik ve zaman kazandıracak sentetik metotların gelişiminin araştırmacılar tarafından yoğun ilgi görmesi, asimetrik katalizörler alanında çok büyük gelişmelere yol açmıştır. Milenyumun başından beri, çok çeşitli enantiyoselektif dönüşümlerde organokatalizör olarak adlandırılan küçük, kiral moleküllerin katalizör amaçlı kullanımı büyük önem arz etmektedir. Ayrıca, bu bileşikler asimetrik sentezde kullanılan klasik yaklaşımları tamamlayıcı bir yöntem haline gelmişlerdir.Organokatalizörlerin, geçiş metal katalizörlerine ve enzim katalizörlere göre bir takım avantajları bulunmaktadır. Genellikle, dayanıklı, ucuz, kolay elde edilebilir ve non-toksiktirler. Kararlılıkları nedeniyle inert atmosfer ve susuz çözücü gibi zorlu koşullar gerektirmezler.Organokatalizörler, enantiyomerik açıdan zengin bileşiklerin dizaynı ve tasarımında önemli bir rol oynamaktadır. Son yıllarda, çeşitli asimetrik dönüşümler için pekçok kiral organokatalizör geliştirilmiştir. Bunlar arasında, kiral sekonder aminler organokatalizör olarak yoğun bir şekilde kullanılmaktadırlar. Özellikle, bir asimetrik katalizör olarak prolinin C-C ve C-heteroatom bağ oluşum reaksiyonlarında kullanımı dikkat çekicidir.Diğer taraftan, faz transfer katalizörleri (PTC) ılımlı koşullar ve basit reaksiyon prosedürleri sağlamaları, güvenli ve ucuz reaktifler ve çözücüler kullanımına olanak sağlamaları ve ürün izolasyonunu önemli ölçüde kolaylaştırmaları nedeniyle asimetrik sentezde önemli avantajlar sağlarlar. Ancak, yapısal olarak iyi düzenlenmiş kiral, rasemik olmayan katalizörlerin kullanımına yönelik faz transfer katalizörlerinin gelişimi biraz daha yavaştır. Yine de bu alandaki büyük çabalar dikkate değer gelişmeleri sağlamış ve faz transfer katalizi koşulları altında çeşitli bağ oluşum reaksiyonlarının gerçekleştirilmesini mümkün hale getirmiştir.Karbon karbon bağ oluşumu reaksiyonları arasında stereoseçici aldol reaksiyonu, doğal ürün sentezi ve polioksijenlenmiş bileşiklerin elde edilmesinde anahtar basamak olarak önemli rol oynamaktadır. Güvenlik, maliyet ve çevresel faktörlerle ilgili olarak suyun istenen bir çözücü olması nedeniyle, suda gerçekleşen katalitik asimetrik reaksiyonlar günümüzde ilgi çekmektedir. Bu nedenle, asimetrik reaksiyonların sulu ortamda gerçekleştirilmesi amacıyla çalışmalar devam etmektedir. Sulu ortamda incelenmekte olan önemli organokatalitik reaksiyonlardan biri de asimetrik aldol reaksiyonudur.Üç kısımdan oluşan bu araştırmada, direkt asimetrik aldol kondenzasyonları için yeni asimetrik katalizörlerin geliştirilmesi amaçlanmıştır. İlk aşama, faz transfer katalizörü olarak kullanılacak dikatyonik nikotin temelli tuzun (Bileşik 1) sentezidir. İkinci aşamada, literatürde yer almayan prolin temelli bifonksiyonel asimetrik katalizörlerin (Bileşik 7, 8 ve 9) sentezi gerçekleştirilmiştir. Bileşiklerin yapıları FTIR, 1H NMR, LC-MS spektral verilerine dayanarak aydınlatılmıştır. Tezin üçüncü aşamasında ise sentezleri gerçekleştirilen kiral organokatalizörler ile asimetrik aldol reaksiyonları çözücü kullanmaksızın sulu ortamda gerçekleştirilmiştir.Sonuç olarak, direkt aldol reaksiyonları için suda etkin olabilecek enamin temelli asimetrik organokatalizörler ve bir dikatyonik nikotin temelli faz transfer katalizörü geliştirilmiştir. Özellikle amin-amit bifonksiyonel katalizörlerin kullanıldığı reaksiyonlar beklenen ürünleri kısa reaksiyon süreleri, yüksek verim ve orta derecede enantiyoseçicilik ile oluşturmuştur.Anahtar Kelimeler: Asimetrik organokatalizörler, prolin, nikotin, aldol reaksiyonu.

Abstract:
The increasing demand from the researchers for the development of cost- and time-effective, environmentally benign synthetic methodologies has resulted in tremendous expansion of the field of the asymmetric catalysis. Since the turn of the millennium, the application of small, chiral molcules as catalysts for a variety of enantioselective transformations -termed organocatalysis- has attracted much attention and has become a complementary method to classical approaches utilized in asymmetric synthesis.Organocatalysts have several advantages over transition-metal catalysts and enzymes. They are usually robust, inexpensive and readily available and non-toxic. Because of their robustness they often do not require demanding reaction conditions like inert atmosphere and absolute solvent.Organocatalysis has played on increasingly prominent role in the design and synthesis of enantioenriched substances. Over the past few years, a number of chiral organocatalysis have been developed for different asymmetric transformations. Among them, chiral secondary amines are probably the most intensively used organocatalysts. Especially, the versatility of proline as an asymmetric catalyst is conspicuous from a broad range C-C or C-heteroatom bond formation reactions.On the other hand, the use of phase transfer catalysts (PTC) for asymmetric synthesis offers further advantages, because it involves mild conditions, simple reaction procedures, safe and inexpensive reagents and solvents, and greatly simplifies product isolation. However, the development of asymmetric phase transfer catalysis based on the use of structurally well defined chiral, nonrasemic catalysis, has progressed rather slowly. Nevertheless, the enarmous efforts that have been made have certainly resulted in notable achievements in this field, making it feasible to perform various bond-formation reactions under phase transfer catalyzed conditions.The stereoselective aldol reaction plays a fundamental role among the carbon-carbon bond forming transformations as a key step in natural product synthesis and for the rapid access to polyoxygenated compounds. Catalytic asymmetric reactions that can be performed in water are of current interest, because water is a desirable solvent with respect to environmental concerns, safety and cost. So, the researches have been continued by the aim of the development of asymmetric reactions in water. One of the important organocatalytic reactions investigated in water is aldol reaction.In this research, the development of new asymmetric organocatalysts for direct asymmetric aldol condensation was aimed. The first part was the synthesis of nicotine based dicationic salt (Compound 1) which can be used as phase transfer catalyst. In the second part, the synthesis of proline based bifunctional asymmetric catalysts (Compound 7, 8 and 9) which were not found in the literature was accomplished. The structures of these compounds were determined by the FTIR, 1H NMR, LC-MS spectral data. In the third part, the organocatalytic asymmetric aldol reactions were succesfully carried out by using the synthesized asymmetric organocatalysts in water without any organic solvent.As a result, enamine-based asymmetric organocatalysts and a nicotine-based dicationic phase transfer catalysis that can be effective for the direct aldol reactions were developed. Especially, reactions using amine-amide bifunctional catalysts afforded the desired products in high yield with moderate enantioselectivities at short reaction times.Keywords: Asymmetric organocatalysis, proline, nicotine, aldol reaction.