Bazı kanser türleri için kullanılan ilaçların reseptörlerle etkileşimlerinin kuramsal ve titreşim spektroskopik incelenmesi
Theoretical and vibrational spectroscopic investigation of interactions of drugs with receptors for certain types of cancer
Yazar: ÖZLEM MIHÇIOKUR
Danışman: PROF. DR. TALAT ÖZPOZAN
Erciyes Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2015
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Yapılan çalışmada, anti-kanser ilaçları olarak bilinen tirozin kinaz inhibitörleri (Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Aksitinib, Sorafenib, Sunitinib, metan sülfonamid (MSA-T), morfolin (MFN-T), benzamid (BZD-T) türevi) kuramsal ve titreşim spektroskopik yöntemler kullanılarak incelenmiştir. Bileşiklerin geometrilerini aydınlatmaya yönelik konformer analizi yapılmış ve olası konformasyonlar ile en kararlı molekül geometrisi belirlenmiştir. Potansiyel enerji eğrileri ve bariyerler yorumlanmıştır. Molekül içi yük transferleri, NBO Analizi ile belirlenmiş ve molekül içi hidrojen bağları incelenmiştir. Hesaplamalar, Gaussian 09 programı DFT/B3LYP/631G(d,p) metodu ile yapılmıştır. En kararlı yapıların titreşim spektrumu iki farklı taban seti (631G(d,p) & 6311++G(d,p)) ile hesaplanmış ve PED'ları VEDA4 programı ile elde edilmiştir. Her bir reseptör ailesini inhibe eden bileşik grubuna ait ortak titreşim sinyalleri belirlenmiştir. Hesaplanan sonuçlar, deneysel verilerle karşılaştırılarak R2 ve RMS değerleri bulunmuştur. Bileşikler suda çözünebildiği için, hesaplamalar çözücü fazında da tekrarlanmış ve su fazına geçişte moleküler yapının değişmediği sonucuna varılmıştır. Çözücü fazı hesaplamalarında, SCRF metodu ve IEFPCM modeli kullanılmıştır. Reseptör-ligand sistemlerinin büyük moleküler yapılar olması titreşim analizini güçleştireceği için, ligand ile hidrojen bağı yapan aminoasitlerin geometri optimizasyonu yapılmıştır. Hesaplamalarda ONIOM metodu kullanılmıştır. Bileşiklerdeki en yüksek bariyer enerjisi, C-N bağının dönmesi sırasında hesaplanmıştır. En belirleyici yük transferleri Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, MSA-T, MFN-T, BZD-T bileşiklerinde sırasıyla kinazolin ve pirimidin halkaları üzerinden (NC-N), Aksitinib, Sorafenib, Sunitinib bileşiklerinde ise amid grubu üzerinden (NC=O) gerçekleşmiştir. R2 değerleri, 631G(d,p) ve 6311G++(d,p) için sırasıyla 0.9976-0.9998; 0.9974-0.9997 aralığında hesaplanmıştır. Bileşiklerin hidrojen bağı yaptığı aminoasit birimleri ile olan bağlanma enerjileri, diğer aminoasit birimlerine nazaran yüksek hesaplanmıştır. Elde edilen bu sonuç, hidrojen bağının, bu gruplar üzerinden gerçekleştiğini teyit etmiştir. Hidrojen bağı, MSA-T, MFN-T, BZD-T bileşiklerinde amin grubu N-H titreşimini, Aksitinib, Sorafenib ve Sunitinib bileşiklerinde amid grubu N-H titreşimini önemli derecede değiştirmiş, buna karşılık Gefitinib, Erlotinib ve Lapatinib bileşiklerinin titreşim frekanslarında büyük bir değişim görülmemiştir. Aminoasit birimlerinde ise, hidrojen bağı etkileşimi sonrası en yüksek frekans kayması amin gruplarındaki  N-H titreşimlerinde görülmüştür.

Abstract:
In this study, the tyrosine kinase inhibitors, known anti-cancer as drugs (Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Aksitinib, Sorafenib, Sunitinib, methane sulfonamide (MSA-T), morpholine (MFN-T) benzamide (BZD-T) derivative) were studied from theoretical and vibrational spectroscopic point of view. The conformer analyses were performed to illuminate the geometries of compounds and the most stable molecular geometries with possible conformations were determined. The potential energy curves and barriers were discussed. Intramolecular charge transfers were determined by NBO Analyses and intramolecular hydrogen bonds were investigated. Calculations were carried out by the aid of Gaussian 09 program using DFT/B3LYP/631G (d,p) method. The vibrational spectra of the most stable structures were calculated by two different basis sets (631G (d, p) & 6311++G(d,p)) and the Potential Energy Distributions (PED's) were obtained by VEDA4 program. The common vibrational frequencies of the compounds, inhibiting each receptor family, were determined. The calculated results were  compared with the experimental data and R2 & RMS values were determined. Since the compounds are present in body fluids as water soluble form, the calculations were also executed in the aqueous solvent phase. It was concluded that the molecular structure was not changed upon the transition to the liquşd phase. The SCRF method and IEFPCM model were used in the solvent phase computations. Due to the large molecular structures of receptor-ligand systems, that make it difficult for the vibrational analysis, the geometry optimizations of ligand and aminoacid by hydrogen bonded were done. ONIOM method were used in the calculations. The highest energy barrier in compounds was calculated during the rotation of amid bond. The significiant charge transfers of Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, MSA-T, MFN-T, BZD-T, Aksitinib, Sorafenib, Sunitinib were obtained from lone pair electrons of N to C-N and C=O bonds in quinazoline (NC-N), pyrmidine (NC-N), and amide groups (NC=O)  resepctively. R2 values were calculated in the range of 0.9976-0.9998 for 631G(d,p) and 0.9974-0.9997 for 6311++G(d,p) respectively. The binding energies of the compounds with hydrogen bonded aminoacids were calculated at higher values than that of the other isolated aminoacids. The results confirmed that the hydrogen bonding was performed via these aminoacids. The hydrogen bonding influenced the vibrational frequencies of NH amine groups of MSA-T, MFN-T, BZD-T and the amide group NH vibrations of Aksitinib, Sorafenib and Sunitinib significantly, whereas it was not computated a high schift in the vibrational frequencies of Gefitinib, Erlotinib and Lapatinib. The highest shifting in aminoacid units after the hydrogen bonding interaction was detected in the amine group NH vibrations.