Hiperglisemik sıçanlarda (Albino wistar) beta-3 agonistlerin kardiyovasküler sistem ve adezyon moleküllerine etkileri
Effects of beta-3-agonists on cardiovascular system and adhesion molecules in hyperglycemic rats (Albino wistar)
Yazar: UĞUR AKSU
Danışman: PROF. DR. CİHAN DEMİRCİ TANSEL
İstanbul Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyoloji Ana Bilim Dalı / Zooloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2009
Konu: Fizyoloji = Physiology ; Zooloji = Zoology
Dizin: Adezyonlar = Adhesions ; Adrenerjik beta antagonistleri = Adrenergic beta-antagonists ; Hiperglisemi = Hyperglycemia ; Kardiyovasküler fizyolojik fenomen = Cardiovascular physiological phenomena

Özet:
Bu çalışmada, bir B3-AR agonisti olan BRL37344' ün normal ve 48 saat d-glukoz (1 ml/h i.v.) infüze edilmiş sıçanların kardiyovasküler sistemi ile CD11 ve CD62L gibi bazı lökosit adezyon molekülleri üzerine etkilerinin araştırılması amaçlandı. Bu amaçla iki farklı deney düzeneği oluşturuldu. İlk deney düzeneğinde, BRL37344' ün (10 mg/kg, i.v.) sistemik uygulamasıyla oluşan etkilerin anlaşılması için normal ve hiperglisemik sıçanlara anestezi altında BRL37344 uygulandı. İlacın NO ile ilişkisini anlayabilmek için L-NAME (50 mg/kg, i.v.) ile kombinasyonlar oluşturuldu. Uygulamalar boyunca kalp debisi, kan basıncı, doku perfüzyonu ve elektrokardiyogram ölçüldü. Ölçüm sonrasında alınan kanlarda spektrofotometrik olarak nitrit/nitrat ile akım sitometresiyle bütün lökosit alt tiplerinde CD11 ve CD62L seviyelerine bakıldı. İkinci deney düzeneğinde, hiperglisemik ve normal sıçanlardan izole edilen aortlar in vitro organ banyosu düzeneğine yerleştirildikten sonra, NOS inhibitörü olan L-NAME, COX inhibitörü olan indometazin, GC inhibitörü ODQ ve B1-B2 AR antagonisti olan nadolol ile inkübe edilen gruplar oluşturuldu. Bu çalışma ile: BRL37344' ün etkisini sadece B3-AR' ler üzerinden gösterdiği; hiperglisemide BR37344'ün gevşetici etkinliğinde tek nokta GC üzerinden olmasına rağmen, kontrol gruplarında farklı yollar olabileceği; BRL37344' ün tansiyonu düşürücü etkisinin NO bağımlı olabileceği fakat kontrolde görülen NO bağımlı pozitif kronotropik etkinin hiperglisemide olmadığı; hiperglisemik hayvanlarda BRL37344' ün kronotropik etkisinin olmadığı; hiperglisemide ve kontrolde BRL37344' ün pozitif inotropik etkisinin de NO bağımlı olabileceği ve hiperglisemide monositlerde, CD62L artışı, lenfositlerde CD62L azalması ile nötrofil sayısının da azaldığı görülmüştür. Sonuç olarak, B3-AR' lerin etkisi farklı durumlarda farklı yollar üzerinden olabilir.

Abstract:
In this present study, it was aimed to evaluate effects of the beta-(3)-adrenergic receptor (B3-AR) agonist BRL37344 on cardiovascular system and some leukocyte adhesion molecules such as CD11 and CD62L in normal and 48 hours glucose infused rats (hyperglycemic). With this aim, two different experimental setups were established: In protocol 1, BRL37344 (10 mg/kg i.v.) was infused in normal and hyperglycemic rats under anesthesia to understand its systemic effects. BRL37344 was co-administred with the nitric oxide (NO) inhibitor N((G))-nitro-L-arginine-methyl ester (L-NAME) to reveal a possible interaction between NO and BRL37344. During infusion period, hemodynamic parameters such as cardiac output, blood pressure, blood perfusion and electrocardiogram were measured under anesthesia. After that, nitrite/nitrate levels, and CD45, CD11b and CD62L expressions were identified via spectrphotometricly and flow cytometricly, respectively. In protocol 2, in vitro rat isolated aorta study design was used. Aortas from normal and hyperglycemic rats were incubated with some antagonist and inhibitors such as nitric oxide synthase (NOS) inhibitor LNAME, cyclooxygenase (COX) inhibitor indomethacin, guanylate cyclase (GC) inhibitor 1H-[1,2,4]oxadizolo[4,3-a]quinoxalin-1-one (ODQ), B1-B2 AR antagonist nadolol. It was concluded that BRL37344 shows its effects via the B3-AR and via NO or COX pathways during normal condition while under hyperglycemic condition both NO and COX pathways are necessary for BRL37344 action. The blood pressure lowering effects of BRL37344 may depend on NO. NO dependent positive cronotropic effects of BRL37344 in normal condition could be absent in hyperglycemia. Although BRL37344 does not have any cronotropic effects, it has positive inotropic effect both in normal and hyperglycemic animals. This effect depends on NO and B3-AR stimulation by BRL37344, and has different effects on different leukocytes subtypes and adhesion molecules. Thus, B3-AR stimulation has different effects in different condition including hyperglycemia.