Prematürelerde intraventriküler kanama-periventriküler lökomalazinin risk faktörleri ve klinik özelliklerinin incelenmesi ve yeni bir belirteç olannötrofil/lenfosit oranı ile ilişkisi
Analysing the risk factors and clinical features of intraventricular haemorrhage-periventricular leukomalacia in premature infants and association with a new marker: Neutrophil-to-lymphocyte ratio
Yazar: MÜRÜVVET ŞİŞMAN NARLI
Danışman: PROF. DR. ESİN KOÇ
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Bebek-prematür = Infant-premature ; Bebekler = Infant ; Hemorajiler = Hemorrhage ; Kan sayımı = Blood cell count ; Koagülasyon = Coagulation ; Nötrofil/lenfosit oranı = Neutrophil/lymphocyte ratio ; Serebral hemoraji = Cerebral hemorrhage ; Serebral ventriküller = Cerebral ventricles

Özet:
Prematürelerde İntraventriküler Kanama - Periventriküler Lökomalazinin Risk Faktörleri ve Klinik Özelliklerinin İncelenmesi ve Yeni Bir Belirteç Olan Nötrofil / Lenfosit Oranı ile İlişkisi
Germinal matriks kanaması ve intraventriküler kanamalar (GMK-İVK) preterm bebeklerde, özellikle de aşırı preterm bebeklerde yaygın ve klinik olarak önemli bir problem olmaya devam etmektedir. Periventriküler lökomalazi (PVL), özellikle prematüre bebeklerde nörolojik morbiditenin önemli bir nedeni olup iskemik beyaz cevher hasarlanması sonucu ortaya çıkmaktadır. Nötrofil / lenfosit oranı (NLO); sistemik inflamasyonun göstergesi olabilecek ve birçok hastalıkta prognoz ile ilişkilendirilen, yeni kullanılmaya başlanılan bir belirteçtir.
Çalışmamıza, 2016-2020 yılları arasındaki beş yıllık süreçte GMK-İVK ve / veya PVL tanısı olan prematüre bebekler dahil edilmiş olup bebeklerin, prenatal, natal, postnatal faktörleri ve laboratuvar sonuçları değerlendirildi. 
Çalışmaya 132 prematüre dahil edilmiş olup, GMK-İVK'sı olan 106, PVL'si olan 61 bebek vardı. GMK-İVK sıklığı % 9,69 olup GMK-İVK ile doğum odasında entübasyon dışında prenatal, natal ve postnatal faktörler arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Ancak şiddetli GMK-İVK ile ilişkili faktörler incelendiğinde, Evre 3-4 GMK-İVK oranı, antenatal steroid tam doz alanlarda, APGAR 1. ve 5. dakika 7-10 arasında olanlarda, kan Na düzeyi normal olanlarda diğerlerine göre daha düşüktü. Regresyon analizinde Evre 3-4 GMK-İVK gelişimi üzerine antenatal steroid kullanımının, 1. ve 5. dakika APGAR skorlamasının, doğum odası entübasyon uygulamasının, kan Na düzeyinin anlamlı etkisi olduğu görüldü. Evre 3-4 GMK-İVK ile doğum odasında entübasyon veya CPR, invaziv mekanik ventilatör kullanımı, GİS perforasyonu, hipotansiyon, asidoz, kafein, ES, trombosit, TDP ve kriyopresipitat transfüzyonları arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulundu. Regresyon analizinde Evre 3-4 GMK-İVK gelişimi üzerine hipotansiyon varlığının ve hipotansiyon zamanının 7 günden sonra olmasının, kan ve kan ürünleri transfüzyonunun anlamlı etkisi olduğu görüldü. Evre 3-4 GMK-İVK ile hidrosefali, şant takılma ve eksitus arasında anlamlı ilişki saptandı. 
PVL sıklığı %5,58 olarak görüldü. PVL ile hiperkarbi, hipokarbi, tekrarlayan ES transfüzyonu, nöbet ve nöbet geçirme zamanının ilk 24 saatte olması ve EEG sonucu anormal olanlar arasında anlamlı ilişki saptandı. Regresyon analizinde PVL gelişimi ile nöbet varlığının anlamlı ilişkisi olduğu görüldü. PVL ile operasyon arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulundu. PVL mortalite oranı %11,48'di.
Çalışmamızda GMK-İVK ve PVL'li prematürelerde ilk tanı anında yaş grubuna göre alt sınırda bulunan HGB(g/dL), HCT(%), MCV(fL), MacroR(%) değerlerin 14. gününde anlamlı azaldığı ve MicroR(%) değerlerin anlamlı arttığı bulundu. Her iki durumda da yeni nesil TKS ile mikrositik eritrositlerin zaman içinde tespit edilmesi demir eksikliğinin erken tanı ve tedavisine imkan sağlayacaktır. Ayrıca GMK-İVK ve PVL'li prematürelerde zaman içinde LYMPH(10^3/uL), LYMPH(%), HFLC(10^3/uL), HFLC(%) değerlerinde artış olurken, NEUT(%) değerlerinde azalma olduğu görüldü. PVL'li bebeklerin aksine GMK-İVK'lı bebeklerde NLO'da zaman içinde anlamlı azalma bulundu.  Hem GMK-İVK hem de PVL grubunda zaman içinde PLT(10^3/uL), PDW(fL), MPV(fL), PCT(%) değerlerindeki artışın, her iki grupta da ilk tanı anındaki trombosit düşüklüğünün kanama ve/veya hipoksiye katkısı olabileceği düşünülmüştür. Son olarak GMK-İVK grubunda tanı öncesi uzun bulunan PTZ (sn)'nin tanı sonrası kısaldığı ve INR'nin azaldığı bulunurken PVL grubunda tanı sonrası APTT değerinin kısaldığı bulunmuştur. 
GMK-İVK grubunda eksitus olanların 0 ve 14. gün NLO değeri eksitus olmayanlara göre daha yüksek bulundu. GMK-İVK'lı prematüre bebeklerde nöbet, hidrosefali ve şant ile NLO değerleri arasında anlamlı ilişki bulunmazken GMK-İVK grubunda eksitus olanları predikte etmede 0. gün NLO değeri için cut-off >2,41 alındığında %90 sensitivite, %74,19 spesifite elde edildi. NLO 14. gün değeri için cut-off >1 alındığında %100 sensitivite, %69,35 spesifite elde edildi. PVL grubunda eksitus olanların 14. gün NLO değeri eksitus olmayanlara göre daha yüksekti. PVL grubunda eksitus olanları predikte etmede 14. gün NLO değeri için cut-off >2,49 alındığında %100 sensitivite, %95,45 spesifite elde edildi. PVL'li prematüre bebeklerde nöbet ile NLO değerleri arasında anlamlı ilişki yoktu. 
Sonuç olarak, çalışmamız GMK-İVK, Evre 3-4 GMK-İVK ve PVL ile ilişkili risk faktörlerinin belirlenmesi, özellikle Evre 3-4 GMK-İVK ve PVL'nin önlenmesine yönelik yaklaşımlar için önemli bilgiler sağlayabilir. Uygun endikasyonla antenatal steroid kullanımını artırmak, mekanik ventilasyon gereksinimini azaltmak, hipotansiyon, asidoz ve kan serum Na düzeyindeki dalgalanmaları önlemek, gereksiz kan ve kan ürünleri transfüzyonundan kaçınmak özellikle Evre 3-4 GMK-İVK sıklığını azaltacaktır. Kan gazındaki PaCO2 düzensizliklerini önlemek, tekrarlayan ES transfüzyonlarından kaçınmak, nöbet, operasyon gibi PVL gelişimini artırabilecek durumlardan prematüreleri korumak PVL sıklığını azaltacaktır. Yeni nesil kan sayımı ve koagülasyon parametreleri erken tanı, tedavi ve mortaliteyi belirlemede fayda sağlayabilir. Özellikle NLO, GMK-İVK için prognostik bir belirteç olarak kullanılabilir, GMK-İVK ve PVL için de mortaliteyi tahminde kullanılabilecek bir parametre olabilir. GMK-İVK, şiddetli GMK-İVK ve PVL ile ilişkili risk faktörlerinin tanınması, özellikle GMK-İVK ve PVL'nin mortalite ve morbiditesinin azaltılmasına katkıda bulunacaktır. 
Anahtar Kelimeler: Prematüre, Germinal Matriks Kanaması ve İntraventriküler Kanamalar, Periventriküler Lökomalazi, Yeni Nesil Tam Kan Sayımı ve Koagülasyon Parametreleri, Nötrofil / Lenfosit Oranı

Abstract:
Analysing the Risk Factors and Clinical Features of Intraventricular Haemorrhage -Periventricular Leukomalacia in Premature Infants and Association with A New Marker: Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio
Germinal matrix haemorrhage and intraventricular haemorrhage (GMH-IVH) remain common and clinically substantial challenges amongst premature infants, especially in extremely premature infants. Periventricular leukomalacia (PVL), a significant cause of neurological morbidity among premature infants, arise from ischemic loss of white matter. Neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) is a marker that newly came into use which might be an indicator of systemic inflammation and has been linked with prognosis of many diseases.  
In this study we aim to identify GMH-IVH, severe GMH-IVH and PVL with their associated risk factors and short-term complications in addition to investigate the correlation between GMH-IVH and PVL with a new marker neutrophil-to-lymphocyte ratio, CBC and coagulation parameters. 
In our study we evaluated prenatal, natal, postnatal factors and lab results of premature infants diagnosed with GMH-IVH and/or PVL in 5 years period from 2016 to 2020.
In our study the data of 132 premature infants, 106 with GMH-IVH and 61 with PVL, were reviewed. GMH-IVH frequency was %9.69 and there were no statistically significant relation with GMH-IVH and prenatal, natal or postnatal factors except with the intubation in the delivery room. However, when associated factors of severe GMH-IVH reviewed, grade 3-4 GMH-IVH ratio was significantly less in those who received full dose of antenatal steroid, whose 1-minute Apgar and 5-minute Apgar scores were between 7-10, and whose blood sodium levels were in the normal range. Statistically significant effects on developing GMH-IVH of antenatal steroid administration, 1-minute Apgar and 5-minute Apgar scores, delivery room intubation and blood sodium levels were seen in the regression analysis. Statistically significant relations were found between grade 3-4 GMH-IVH and delivery room intubation or CPR, invasive mechanical ventilator use, GIS perforations, hypotension, acidosis, caffeine, and transfusions of following: ES, thrombocyte, TDP and cryoprecipitate. In the regression analysis, statistically significant effects of hypotension, hypotension developing after the 7th day, blood and blood component transfusions on the development of grade 3-4 GMH-IVH were observed. Grade 3-4 GMH-IVH was found significantly associated with hydrocephaly, shunt insertion, and exitus. 
PVL frequency observed as %5.58. High statistical significances found between the development of PVL and hypercarbia, hypocarbia, repetitive transfusions of ES, abnormal EEG results, seizures and seizures seen in the first 24 hours. In the regression analysis, statistically significant effects of seizure presence on the development of PVL were observed. Surgical interventions were found statistically significant with development of PVL, and mortality ratio was %11.48.
Our study revealed that the following parameters of premature babies with GMH-IVH and PVL had sublimit values of their age groups at the time of first diagnosis; Hb(g/dL), HCT(%), MCV(fL), Macro-R(%).  These parameters observed significantly decreased over the time after the 14th day except for the Macro-R(%) which showed significant increases after the 14th day. In both cases new CBC parameters and detection of microcytic erythrocytes will contribute to the early diagnosis and treatment of iron deficiency anaemia. Furthermore, LYMPH(10^3/uL), LYMPH(%), HFLC(10^3/uL), PDW(fL), MPV(fL), PCT(%) levels were on the rise while NEUT(%) levels were descending in the premature infants with GMH-IVH and PVL. Contrary to infants with PVL, we observed significant decrease on NLR among infants with GMH-IVH. The increase in PLT(10^3/uL), PDW(fL), MPV(fL), PCT(%) values of both the GMH-IVH and PVL groups over time and  the low platelet counts measured at the time of initial diagnosis in both groups might have contributed to the bleeding and/or hypoxia. Lastly, prolonged PTT(sn) levels before the diagnosis observed as shortened after the diagnosis in GMH-IVH group while APTT levels observed as decreased after the diagnosis in the PVL group.
In the GMH-IVH group day 0 and day 14 NLR values found higher in exitus cases comparing the non-exitus cases. Seizures, hydrocephaly and shunt insertion found irrelevant with the NLR values in GMH-IVH group. In the GMH-IVH group day 0 NLR values predicted exitus cases with 90% sensitivity and 74.19% specificity for cut-off >2.41 while day 14 NLR values predicted exitus cases with 100% sensitivity and 69.35% specificity for cut-off >1 in the same group. In the PVL group day 14 NLR values were higher in exitus cases comparing to non-exitus cases. In this group day 14 NLR values predicted exitus cases with 100% sensitivity and 95.45% specificity for cut-off >2.49. In PVL group there were no significant relevance between seizures and NLR values.
In conclusion, assessment of GMH-IVH, severe GMH-IVH and PVL associated risk factors may provide important information for preventive approaches especially towards severe GMH-IVH and PVL. Enhanced use of antenatal steroids with proper indications, reducing the need of mechanical ventilation, preventing hypotension, acidosis, and fluctuations in blood serum sodium, avoiding unnecessary transfusions of blood and blood components will lower the chances of developing GMH-IVH, especially grade 3-4. Frequency of PVL will decrease with preventing the PaCO2 irregularities in blood gas, avoiding repetitive transfusions of ES, preserving premature infants from occasions such as seizure and surgical interventions which might contribute developing PVL. New CBC parameters and coagulation parameters might be beneficial for early diagnosis, treatment and determine the mortality. NLR might be used as a prognostic marker for GMH-IVH and as a parameter to predict mortality in GMH-IVH and PVL groups. This ratio will contribute specially to reduce the mortality and morbidity of GMH-IVH and PVL likewise it will help to recognize the risk factors associated with GMH-IVH, severe GMH-IVH and PVL.
Keywords: 	Premature, Germinal Matrix Haemorrhage and Intraventricular Haemorrhages, Periventricular Leukomalacia, New Complete Blood Count and Coagulation Parameters, Neutrophil-To-Lymphocyte Ratio