Myelodisplastik sendrom tanılı hastalarda T hücre alt gruplarının değerlendirilmesi
Evaluation of T cell subsets in patients with myelodysplastic syndrome
Yazar: MUSTAFA AYAZ
Danışman: PROF. DR. MEHMET DAĞLI
Selçuk Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Miyelodisplastik sendromlar = Myelodysplastic syndromes ; T lenfositleri = T lymphocytes ; T lenfositleri-düzenleyici = T lymphocytes-regulatory ; İmmün sistem = Immune system

Özet:
Amaç: Myelodisplastik Sendromlar sitopeni ya da sitopeniler ile seyreden, Akut Myeloid Lösemiye dönüşüm riski yüksek olan, morfolojik bozuklukların olduğu bir grup heterojen klonal hematopoietik neoplazidir. İleri yaşta sık görülmesine karşın hastaların pekçoğu semptomsuz veya hafif semptomlara sahip olması sebebiyle tanı aşaması gecikmektedir. Hastalığın patognomonik klinik ve fizik muayene bulgusu olmadığı ve tetkiklerde patolojiyi okuyan patoloğa gore subjektif değerlendirmeler olabildiği için klinisyenler tanı ve tedavi aşamasında zorluklarla karşılaşmaktadırlar. Bunun yanında; mevcut prognostik skorlamalarla düşük riskli olarak tespit edilen hastalar 10 yıldan fazla olan genel sağkalım süresi sebebiyle agresif tedavilere ihtiyaç duymazlar; hâlbuki yüksek riskli hastaların yaklaşık 6 ay olan genel sağkalım süresi sebebiyle (kontrendikasyon yoksa) mümkün olan en kısa zamanda ve agresif rejimlerle tedavisine başlanmalıdır. Bu bağlamda MDS alt tipleri ve risk gruplarına göre immün sistemin etkilenme durumunu araştırmak istedik.
Gereç ve Yöntem: Hasta grubuna, Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Hematoloji Bilim Dalında daha önce periferik kan ve kemik iliği örneklemeleri ile tanı konulmuş ve halen takibine devam edilen MDS hastaları dâhil edildi. Hastaların demografik özellikleri (yaş ve cinsiyet), hastayı hastaneye getiren ana şikayeti, tanı anındaki tam kan sayımı, kemik iliği biyopsi ve aspirasyon sonuçları retrospektif olarak hastane bilgi sistemi ve hasta dosyaları incelenerek kaydedildi. Kontrol grubu; gebe olmayan, aktif enfeksiyonu olmayan, malignitesi olmayan, kronik inflamatuar hastalığı olmayan; immünsüpresan ya da immünmodülatör ilaç kullanmayan, sağlıklı ve gönüllü bireylerden oluşturuldu. Hasta ve sağlıklı kontrol grubundan venöz yoldan alınan kandan, akım sitometri ile Th1, Th2 ve Th17 düzeyleri çalışıldı.
Bulgular ve Sonuç: Hasta grubu 13 erkek (%52), 12 kadın (%48) olup; yaşları 42-86 arasındaydı, ortalama yaş 67.32±13.10 idi. Kontrol grubu 13 erkek (%52), 12 kadın (%48) olup; yaşları 42-85 arasındaydı, ortalama yaş 67.00±13.13 idi. Başvuru anında 16 hastada (%64) halsizlik, yorgunluk, efor kapasitesinde azalma gibi anemi semptomları, 2 hastada (%8) peteşi ve burun kanaması, 3 hastada (%12) ise halsizlik, yorgunluk ile birlikte sık ÜSYE geçirme öyküsü vardı; 4 hasta (%16) ise başka sebeplerle tetkik edilirken sitopeni tespit edilerek tanı almış olan asemptomatik hastalar idi. Hastaların prognostik skorlamalara göre dağılımı, IPSS skoruna göre; 15 hasta düşük risk, 5 hasta orta-1 risk ve 5 hasta orta-2 risk skoruna sahip idi, yüksek risk skoruna sahip hasta yoktu. Revize IPSS skoruna göre; 5 hasta çok düşük risk, 14 hasta düşük risk, 3 hasta orta risk ve 3 hasta yüksek risk skoruna sahip idi, çok yüksek risk skoruna sahip hasta yoktu. WPSS skoruna göre; 14 hasta çok düşük, 4 hasta düşük, 4 hasta orta, 3 hasta yüksek risk skoruna sahip idi, çok yüksek risk skoruna sahip hasta yoktu. Hasta sayısındaki kısıtlılık sebebiyle dağılım uygun olmaması üzerine prognostik skorlamalar revize edildi. Buna göre;  IPSS'ye göre 20 hasta düşük riskli, 5 hasta yüksek riskli;  Revize IPSS'ye göre 19 hasta düşük riskli, 3 hasta orta riskli, 3 hasta yüksek riskli; WPSS'ye göre 18 hasta düşük, 4 hasta orta, 3 hasta yüksek riskli olarak tekrar gruplandırıldı. Hastaların 2008 WHO sınıflamasına göre alt tip dağılımı; 11 tanesi RA, 1 tanesi RARS, 1 tanesi del5q, 3 tanesi RCMD, 3 tanesi RAEB-2 ve 6 tanesi MDS-u şeklinde idi; RAEB-1 alt tipe ait hasta yoktu. 2016 WHO sınıflamasına göre alt tip dağılımı; 12 tanesi MDS-SLD, 7 tanesi MDS-MLD, 1 tanesi MDS-RS-MLD, 3 tanesi MDS-EB-2, 1 tanesi del5q ve 1 tanesi MDS-u şeklinde idi. MDS-RS-SLD ve MDS-EB-1 alt tiplerine ait hasta yoktu. WPSS prognostik skorunda da esas alındığı gibi son 8 haftadır en az 1 ünite ES replasmanı gereksinimi olan 8 hasta vardı. Diğer 17 hastanın bu tanıma uyacak düzeyde ES replasmanı gereksinimi olmamıştı.
Çalışmamızda MDS hastalarında sağlıklı kontrol grubuna kıyasla Th17 düzeyleri daha yüksek (p=0.019), Th2 düzeyleri ise daha düşük (p=0.021) bulundu. Th1 düzeyleri anlamlı olmamakla beraber, hasta grubunda daha yüksek ve yine Th1/Th2 oranı anlamlı olmamakla beraber, hasta grubunda daha yüksek idi. WPSS skoruna göre, düşük risk kategorisine giren hastalarda Th1 düzeyleri anlamlı derecede daha düşük idi. Ancak IPSS ve Revize IPSS skorlarına göre yapılan karşılaştırmada düşük risk ve yüksek risk grubuna giren hastalarda Th1 düzeyi, Th2 düzeyi, Th17 düzeyi ve Th1/Th2 oranında anlamlı fark bulunmadı. Bununla birlikte mevcut durum, hasta sayılarının yeterli olmaması ile ilişkilendirilebilir.
Sonuç olarak yaptığımız çalışma dünya verileri ile büyük oranda uyumlu görünse de; yardımcı T hücre alt grupları prognoz ve tedavi kararında kullanılacak ise daha fazla çalışmaya ihtiyaç olduğu söylenebilir. 
Anahtar Kelimeler: Myelodisplastik Sendrom, Th1, Th2, Th17

Abstract:
Objective: Myelodysplastic Syndromes are a group of heterogeneous clonal hematopoietic neoplasia with morphological disorders, with cytopenia or cytopenias, with high risk of conversion to Acute Myeloid Leukemia. The diagnosis process is delayed because of patients have no symptoms or mild symptoms while it is common in older ages. Clinicians encounter difficulties in diagnosis and treatment because the disease has no pathognomonic clinical and physical examination finding and also there may be subjective evaluations according to the pathologist. Besides; Patients who are classified as low risk with worldwide accepted prognostic scoring do not require aggressive treatments, due to the overall survival time of more than 10 years; whereas treatment should be started with aggressive regimens (if there is no contraendication) as soon as possible for high risk stated patients due to the overall survival time of about 6 months. In the context of this we wanted to investigate the affected state of the immune system according to MDS subtypes and risk groups.
Material and Method: Patient group created from MDS patients who previously diagnosed with peripheral blood and bone marrow samples and still being followed at the Selcuk University Medical Faculty Hospital, Department of Hematology. The demographic characteristics (age and gender) of the patients, the main complaint that brought the patient to the hospital, complete blood count at the time of diagnosis, bone marrow biopsy and aspiration results were recorded retrospectively by examining the hospital information system and patient files. Control group created from healthy and volunteer individuals who has non-pregnant, no active infection, no malignancy, no chronic inflammatory disease; who did not use immunosuppressant or immunomodulating drugs. Th1, Th2 and Th17 levels were studied via flow cytometric methods from the venous blood collected from the patient and healthy control groups.
Results and Conclusion: The patient group was 13 men (52%) and 12 women (48%); their ages ranged from 42 to 86, the average age was 67.32 ± 13.10. The control group was 13 men (52%) and 12 women (48%); their ages ranged from 42 to 85, the average age was 67.00 ± 13.13. 16 patients (64%) had anemia symptoms such as weakness, fatigue, exercise intolerance; 2 patients (8%) had petechia and nasal bleeding; 3 patients (12%) had weakness, fatigue and history of recurren URTI at the time of presentation. 4 patients (16%) were asymptomatic patients who had cytopenia detected while they were being examined for other reasons. According to the prognostic scoring of the patients, according to the IPSS score; 15 patients had low risk score, 5 patients had intermediate-1 risk score, and 5 patients had intermediate-2 risk score, and no patients with high risk score. According to the revised IPSS score; 5 patients had very low risk score, 14 patients had low risk score, 3 patients had intermediate risk score and 3 patients had high risk score, there were no patients with very high risk score. According to WPSS score; 14 patients had very low risk score, 4 patients had low risk score, 4 patients had intermediate risk score, 3 patients had high risk score, there were no patients with very high risk score. Prognostic scoring was revised because of limited patient count. As a consequence; Patients were re-grouped, 20 patients are low risk, 5 patients are high risk for IPSS; 19 patients are at low risk, 3 patients are at intermediate risk, 3 patients are at high risk for revised IPSS and 18 patients are at low risk, 4 patients are intermediate risk, 3 patients are at high risk for WPSS. In the subtype of patients according to 2008 WHO class; 11 were RA, 1 was RARS, 1 was del5q, 3 were RCMD, 3 were RAEB-2 and 6 were MDS-u; There were no patients included in the the RAEB-1 subtype. According to the 2016 WHO class; 12 were MDS-SLD, 7 were MDS-MLD, 1 was MDS-RS-MLD, 3 were MDS-EB-2, 1 was del5q and 1 was MDS-u. There were no patients included in the MDS-RS-SLD and MDS-EB-1 subtypes. There were 8 patients who required at least 1 unit of ES replacement for the last 8 weeks as based on the WPSS prognostic score. The other 17 patients did not need ES replacement like WPSS description.
In our study, Th17 levels were higher (p = 0.019) and Th2 levels were lower (p = 0.021) in MDS patients compared to the healthy control group. Although Th1 levels were not significant but higher and similarly Th1 / Th2 ratio were not significant but higher in patient arm. Th1 levels falling into the low risk category in WPSS were significantly lower. However, in the comparison between low risk and high risk according to IPSS and Revised IPSS scores; there was no significant difference between Th1 level, Th2 level, Th17 level and Th1 / Th2. However, the current situation can be associated with insufficient number of patients.
As a result, although our study seems largely compatible with the world data; it can be said that more studies are needed if helper T cell subgroups will be used about prognosis and treatment decision.
Keywords: Myelodysplastic Syndromes, Th1, Th2, Th17