Lokal ileri meme kanserinde neoadjuvan sistemik tedaviye yanıtı predikte eden faktörler
Predictive markers of response to neoadjuvant systemic treatment in locally advanced breast cancer
Yazar: BURAK TURGUT
Danışman: PROF. DR. BANU ÖZTÜRK
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi​ / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / İç Hastalıkları Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases

Özet:
ÖZET
AMAÇ: Çalışmamızın amacı; neoadjuvan tedaviye yanıtı öngören klinik, laboratuvar ve histopatolojik parametreleri belirlemek ve patolojik yanıt oranlarının hastaların klinik ve patolojik özellikleriyle ilişkisinin araştırılmasıdır.
HASTALAR VE YÖNTEM: Çalışmaya 2015-2023 yılları arasında Antalya Eğitim Araştırma Hastanesi Tıbbi onkoloji kliniğinde neoadjuvan sistemik tedavi gören lokal ileri evre 200 meme kanserli hasta alındı. Hastaların demografik özellikleri, tedavi öncesi laboratuvar parametreleri (CEA, CA15-3, NLR, PIV), biyopsi materyallerindeki tümör histolojik grade, ki 67 indeksi, ER, PR, cerbb2 (gereken hastalarda FISH ile Her2/neu analizi), klinik ve patolojik evre incelendi. Post-operatif tümörün yanıt derecelendirmesi Miller-payne Regresyon (MP) Sistemine (1-5 arasında: hiç regresyon yok-tedaviye tam yanıt) göre gruplandırıldı. Ayrıca in-situ karsinomdan bağımsız memede ve aksiller lenf nodunda invaziv tümör olmaması yani ypT0N0 evresi patolojik tam yanıt (pCR) olarak tanımlandı. Hastaların neoadjuvan/adjuvan dönemde aldıkları tedavi rejimleri kaydedildi. Patolojik yanıt durumuna göre sayısal değişkenler non-parametrik testlerle kıyaslandı. Patolojik yanıt derecelendirmesi arasındaki frekans farklılıkları Ki-kare testi ile araştırıldı. Patolojik yanıtları predikte eden faktörleri ortaya koymak için çok değişkenli regresyon analizleri yapıldı. Kaplan-Meier yöntemi ile sağkalım analizleri yapıldı. 
BULGULAR: Median yaş 52±11.4 (27-84) yıldı. Hastaların median takip süresi 29.2 (aralık 5.95-88.5) aydı. Hastalar ER, PR, her2, ki67 durumlarına göre sınıflandırıldı: Luminal A (ER pozitif, ki67skoru <%15, her2 negatif) 36 (%18), luminal B her2 negatif 71(%35.5), luminal B her2 pozitif 42(%21), her2 pozitif HR negatif 12 (%24) ve üçlü negatif 27(%13.5) hasta mevcuttu. Hastaların neoadjuvan antrasiklin ve taksan alma oranları %97.5'ti. Yüzde 13.5 oranında hastada neoadjuvan tedavi platin içeriyordu. Her2 blokajı uygulanan hasta sayısı 68 (%34) olup 26 (%13) hasta sadece trastuzumab almış, 42 (%21) hastaya dual her2 blokajı (trastuzumab+pertuzumab) uygulanmıştı. Patolojik tümör yanıtlarına göre hastalar 3 gruba ayrıldı: Grup 1 (n=49): patolojik yanıt yok ya da az (yani MP regresyon skoru 1 ya da 2), Grup 2 (n=48): patolojik olarak kısmi yanıt alınan hastalar (yani  MP regresyon skoru 3), Grup 3 (n=103): patolojik olarak  tam ve tama yakın yanıt olan hastalar  (yani  MP regresyon skoru 4 ya da 5). Buna göre hastaların %51.5'inde neoadjuvan sistemik tedaviye tam ve tama yakın patolojik yanıt elde edilmişti. Grup 1'de CA 15-3 daha yüksek ve klinik evre 3 daha fazlaydı. Grup 3 en iyi prognoza sahipti. Patolojik tam yanıta ulaşamayan hastalarda nüks/progresyon riski artmış olup çok değişkenli analizlerde hastaların pCR olasılığını artıran bağımsız prediktif faktörler: ki67 %25 üstünde olması, grade 3, dual her2 blokajı ve PNI yokluğu idi. Grade3, yüksek ki67 ve pCR'a ulaşamamak nüks riskini artıran bağımsız prediktif faktörler idi. Patolojik tam yanıta ulaşamamak nüks riskini 10, ölüm riskini de 4.8 kat artırıyordu. 
SONUÇ: Lokal ileri meme kanserlerinde neoadjuvan sistemik tedavi ile pCR'ye ulaşılması sağkalımı olumlu yönde etkilemekte, HR- ve Her2+ ya da üçlü negatif hastalar gruplarına %66'ya varan pCR elde edildi. Hücre proliferasyon indeksi olan ki-67'si yüksek, Grade 3 hastalarda neoadjuvan tedaviye yüksek pCR oranı elde edilmişti. Tüm hasta alt gruplarında pCR olumlu bir prognostik faktör olup özellikle her2 blokajı alan pCR'ye ulaşan Her2+ hastalarda EFS katkısı anlamlıydı. Çalışmamızın sonuçları meta-analiz ve güncel literatür ile uyumluydu.

Abstract:
ABSTRACT
AIM: The aim of our study; to determine the clinical, laboratory, and histopathological parameters that predict response to neoadjuvan therapy and to determine the relationship between pathological response rates and clinical and pathological characteristics of patients.
PATIENTS AND METHOD: A total of 200 locally advanced breast cancer patients who received neoadjuvant systemic treatment in Antalya Training and Research Hospital Medical Oncology Clinic between 2015 and 2023 were included in the study. Demographic characteristics of patients, pre-treatment laboratory parameters (CEA, CA 15-3, NLR, PIV), tumor histological grade in biopsy materials, ki 67 index, ER, PR, cerbb2 (Her2/neu analysis with FISH in patients when required), clinical and pathological features were recorded. Post-operative tumor response rating was grouped according to the Miller-Payne (MP) Regression System (range 1 to 5: no regression-complete response to treatment). In addition, irrespective of in-situ cancer, the absence of invasive tumor in the breast and axillary lymph node independent of in-situ carcinoma, (ypT0N0) was defined as pathological complete response (pCR). According to the pathological response status, numerical variables were compared with non-parametric tests. Frequency differences between pathological response grading were investigated by Chi-square test. Multivariate regression analyzes were performed to reveal the factors predicting pathological responses. Survival analyzes were performed using the Kaplan-Meier method. 
RESULTS: Median age was 52±11.4 (27-84) years. The median follow-up period of the patients was 29.2 (range 5.95-88.5) months. Patients were classified according to ER, PR, her2, ki67 status: Luminal A (ER positive, ki67score <15%, Her2 negative) 36 (18%), luminal B-her2 negative 71 (35.5%), luminal B-her2 positive 42 (21%) ), 12 (24%) her2 positive HR negative and 27 (13.5%) triple negative patients were present. The rates of patients receiving neoadjuvant antracycline and taxane were 97.5%. Neoadjuvant platinum usage was 13.5% of patients. A total og 68 (34%) pts were used anti-her2 treatment, 26(13%) of pts were used trastuzumab, and 42 (21%) patients were treated with dual her2 blockade (trastuzumab + pertuzumab). Patients were divided into 3 groups according to their pathological tumor responses: Group 1 (n=49): no or less pathological response (ie MP regression score 1 or 2), Group 2 (n=48): patients with partial pathological response ( ie MP regression score 3), Group 3 (n=103): patients with pathologically complete and near-complete response (ie MP regression score 4 or 5). Accordingly, a complete and almost complete pathological response to neoadjuvant systemic therapy was achieved in 51.5% of the patients. Ca 15-3 levels were higher and clinical stage 3 was more frequent in group 1. Group 3 had the best prognosis. The risk of recurrence/progression was increased in patients who could not reach pCR, and independent predictive factors that increased the pCR probability of patients in multivariate analyzes were: ki67 above 25%, grade 3, dual her2 blockade, and absence of PNI. Grade 3, high ki67, and non-ypT0N0 pathological stage were independent predictive factors for recurrence. Relative risk was 10 for death and 4.8 for recurrence in the pts with non-pCR. 
CONCLUSION: Achieving pCR with neoadjuvant systemic therapy in locally advanced breast cancers positively affects survival, up to 66% of pCR was obtained in HR-/ Her2+ or triple negative patient groups. A high pCR rate was achieved with neoadjuvant therapy in Grade 3 patients with high ki67. pCR is a favorable prognostic factor in all study population, EFS advantage was most prominent in the Her2+ patients who received her2 blockade and achieved pCR. Our results were similar to metaanalyses and previous studies.