Glutamat salınım inhibitörü Riluzol'un farelerde morfine tolerans ve bağımlılık gelişmesine etkisi /
Yazar: HALE ZERRİN ALTUNBAŞ
Danışman: YRD. DOÇ. DR. LEVENT KABASAKAL
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2001
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Beyindeki temel eksitatör aminoasit olan glutamatın ağn ve tolerans/ bağımlılık gelişiminde önemli rolü olduğu bilinmektedir. Daha önceki çalışmalarda, glutamat antagonistlerinin, sistemik olarak uygulanan morfinin oluşturduğu analjezik cevabı değiştirdiği, ayrıca bağımlılık ve tolerans gelişmesini önlediği gösterilmiştir. Psikotropik, antikonvülsan, hipnotik, anestezik ve nöroprotektif etkileri olduğu gösterilen riluzol, Amyotropik Lateral Skleroz (ALS) gibi nörodejeneratif hastalıklarda da yararlı etkileri saptandığından Türkiye dahil pek çok ülkede tedavide kullanılmakta olan yeni bir ilaçtır. Riluzolün bu etkilerini glutamat salınımını ve striatal sinaptozomlarda GABA geri alınımını inhibe etmesinin yanısıra voltaj bağımlı sodyum kanallarını bloke ederek oluşturduğu ileri sürülmektedir. Bu mekanizmaların ağrının algılanmasında rol oynadığı bilindiğinden, çalışmamızın amacı; a- Artan dozlarda ve akut olarak uygulanan riluzolün morfin analjezisi üzerine etkisini belirlemek, b- Riluzolün kronik olarak uygulanan morfinin oluşturduğu analjezik etkiye karşı oluşan tolerans ve morfin bağımlılığı üzerine etkisini araştırmaktır. Analjezik etki spinal olarak tail-immersiyon, supraspinal olarak da hot-plate testi ile değerlendirilmiştir. Riluzol tek başına uygulandığında her iki testte de analjezik etkili bulunmamıştır. Ancak morfin ile birlikte uygulandığında, hot-plate testinde etkisizken, tail-immersiyon testinde morfinin analjezik etkisini inhibe etmiştir. Riluzolün 9 günlük kronik uygulaması, morfin analjezisine gelişen toleransını değiştirmemiştir. Riluzolün kullanılan en yüksek dozunda (6 mg/kg) nalokson ile oluşturulan yoksunluk sendromunun belirtileri şiddetlenmiştir. Morfine fiziksel bağımlılık gelişimini ise riluzol doza bağımlı olarak artırmıştır. Bu sonuçlar riluzolün morfin analjezisi ve tolerans/bağımlılığı üzerinde modulator bir rolü olabileceğini göstermektedir.

Abstract:
Glutamate, the major excitatory amino acid in the brain, is known to play an important role in pain and morphine tolerance/dependence. It has previously been shown that glutamate antagonists alter the analgesic response to systemic morphine administration and inhibit the development of morphine tolerance and dependence. Riluzole has been shown to have psycotrophic, anticonvulsant, hypnotic, anesthesic and neuroprotective effects. It is a new agent used in many countries, including Turkey, for its beneficial effects against neurodegenerative diseases such as Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS). It has been suggested that riluzol exhibits these effects via the inhibition of glutamate release and GABA uptake in the striatal synaptosomes and blockade of voltage-dependent sodium channels. Since these mechanisms have been suggested to play an important role in pain perception, in this study, we have investigated; a- The acute effect of increasing doses of riluzole on the analgesic effect of morphine b- The effect of riluzole on the development of tolerance and dependence due to chronic administration of morphine. We used hot-plate test for the evaluation of supraspinal analgesia and tail-immersion test for the evaluation of spinal analgesia. Riluzole alone did not have any analgesic effect on either tail-immersion or hot plate tests. However, riluzole pretreatment inhibited the analgesic response to morphine in tail-immersion test but did not change the analgesic response in hot-plate-test. Chronic administration of riluzole for 9 days did not have any effect on the development of morphine tolerance. The highest dose of riluzole (6 mg/kg) enhanced the withdrawal signs of naloxone-precipitated morphine abstinence syndrome. Riluzole, dose-dependently increased the development of physical dependence to morphine. These results indicate that riluzole has a modulatory role on the effects of morphine.