Selektif immünglobulin a eksikliği olan otoimmün ve/veya inflamatuar hastalığı olan ve olmayan hastalarda sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırılarak immünfenotipin değerlendirilmesi.
Evaluation of immunophenotype in patients with selective immunoglobulin a deficiency with and without autoimmune and/or inflammatory diseases compared to a healthy control group.
Yazar: BEGÜM POŞUL
Danışman: PROF. DR. DENİZ NAZİRE ÇAĞDAŞ AYVAZ
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Selektif İmmünglobulin A eksikliği (SIgAE) düşük serum immünglobulin (Ig) A seviyesi ile normal IgG ve IgM seviyeleri ile karakterize en sık görülen primer immün yetmezliktir (PİY). Otoimmün hastalıklar IgA eksikliğinin en önemli klinik belirtileri arasındadır. Toll benzeri reseptörler (TLR'ler), doğal ve edinsel bağışıklık cevabını başlatmada önemli role sahip olup örüntü tanıyan algaçlar olan TLR-7 ve TLR-9, virüslerden, bakterilerden ve nekrotik hücrelerden üretilen nükleik
asitlerin tanınmasından sorumludur. Hücre veya doku hasarı meydana geldiğinde ve endojen
nükleik asitlere karşı B hücresi tepkileri sınırlandırılamadığında otoantikorlar ve
otoimmünite ortaya çıkabilir. Bu çalışmada otoimmün/inflamatuar hastalığı olan/olmayan
SIgAE hastalarında TLR-7 ve TLR-9 ifade düzeyleri karşılaştırılarak, TLR-7 ve TLR-9'un
otoimmünite gelişimi üzerine etkisi olup olmadığının araştırılması amaçlanmıştır. Taranan
204 SIgAE tanılı hastanın 39'unda (%19,1) otoimmün hastalık veya otoantikor pozitifliği
saptanmıştır. SIgAE tanılı otoimmün/inflamatuar hastalığın eşlik ettiği 17,
otoimmün/inflamatuar hastalığın eşlik etmediği 15 hastaya ulaşılmış ve çalışmaya dahil
edilmiştir. 4-25 yaş aralığındaki iki hasta grubu yaş ve cinsiyet dağılımları benzer 15 sağlıklı
bireyden oluşan grup ile karşılaştırılmıştır. Retrospektif olarak hastaların klinik ve
immünolojik özellikleri, prospektif olarak kontrol ve hasta grubunda TLR-7 ve TLR-9
ifadesi gerçek zamanlı kantitatif polimeraz zincir reaksiyonu analizi ile incelenmiştir. Tüm
SIgAE tanılı kohortta eşlik eden otoimmün hastalığı olan hasta oranı %19,1'dir. Otoimmün
hastalık saptanan hastaların yedisinde (%41,2) Hashimoto tiroiditi, beşinde (%29,4) tip 1
diabetes mellitus, beşinde (%29,4) çölyak antikor pozitifliği, ikisinde (%11,8) Graves
hastalığı, birinde (%5,9) otoimmün hepatit, birinde (%5,9) jüvenil idiyopatik artrit, birinde
(%5,9) sistemik lupus eritematozus olduğu görülmüştür. Bu çalışmada SIgAE olan vakalarda
diğer PİY'lerin aksine otoimmün sitopeni değil; otoimmün endokrinopatilerin daha sık
olduğu görülmüştür. Hastaların beşinde (%29,4) çoklu otoantikor pozitifliği saptanmıştır.
Otoimmün hastalığın eşlik ettiği grupta, diğer iki gruba kıyasla IgG düzeyleri daha yüksek
saptanmıştır (p=0,011). Otoimmün hastalık olan ve olmayan hastalarla kontrol grubu
arasında TLR-7 ve TLR-9 hedef genleri ifade düzeyleri açısından anlamlı farklılık
saptanmamıştır (p>0,05). Çalışmamızda istatistiksel olarak anlamlı sonuçlanmasa da
otoimmün hastalığın eşlik ettiği SIgAE tanılı hastaların TLR-7 ifade düzeyleri ortanca
düzeyleri (2,14 ile 1,3; 1,07) daha yüksekti. Tek veya çoklu otoimmünite durumu ile kontrol
grubu karşılaştırıldığında tek otoantikor pozitifliği olanların TLR-7 ifade düzeyi istatistiksel
anlamlı düzeyde yüksek saptanmıştır (p=0,036). Otoimmün hastalığın eşlik ettiği grupta IgG
(P:0,01; R:-0,604) ve CD3 düzeyi (P:0,005 R:-0,642) ile TLR-7 ifade düzeyi arasında negatif
yönlü yüksek düzeyde korelasyon; CD4 düzeyi (P:0,043; R:-0,495) ile TLR-7 ifade düzeyi
arasında negatif yönlü orta düzeyde korelasyon saptanmıştır. Otoimmün hastalığın eşlik
ettiği grupta diğer iki gruba kıyasla IgG düzeylerinin yüksek saptanması, hastalarda IgG
tabiatında otoantikor oluşumuna bağlı olabilir. Otoimmün hastalığın eşlik ettiği SIgAE tanılı
hastaların TLR-7 ifade düzeylerinin daha yüksek olmasına karşın; hasta sayısının az olması
nedeniyle istatistiksel olarak anlamlılığa ulaşmadığı düşünülmüştür. Tekli otoimmün
hastalığı olan hastalarda hastalık patogenezine ait bulguların daha aktif olduğu
düşünülmüştür. Bu çalışma otoimmünite mekanizmasınin anlaşılması açısından destekleyici
bir çalışma olup; daha ileri çalışmalara yol gösterici olacaktır.

Abstract:
Selective Immunoglobulin A deficiency (SIgAD) is the most common
primary immunodeficiency (PID) characterized by low serum immunoglobulin (Ig) A levels
and normal IgG and IgM levels. Autoimmune diseases are among the most important clinical
manifestations of IgA deficiency. Toll-like receptors (TLRs) play an important role in
initiating innate and adaptive immune responses, and the pattern-recognizing receptors TLR-
7 and TLR-9 are responsible for recognizing nucleic acids produced by viruses, bacteria, and
necrotic cells. When cell or tissue damage occurs and B cell responses to endogenous nucleic
acids cannot be limited, autoantibodies and autoimmunity may occur. This study aimed to
compare TLR-7 and TLR-9 expression levels in SIgAD patients with or without
autoimmune/inflammatory diseases and to investigate whether TLR-7 and TLR-9 have an
effect on the development of autoimmunity. Autoimmune disease or autoantibody positivity
was detected in 39 (19.1%) of 204 patients diagnosed with SIgAD. 17 patients with
autoimmune/inflammatory disease and 15 patients without autoimmune/inflammatory disease
were reached and included in the study. Two patient groups between the ages of 4 and 25
were compared with a group of 15 healthy individuals with similar age and gender
distributions. Clinical and immunological features of the patients were examined
retrospectively, and TLR-7 and TLR-9 expressions were studied prospectively in the control
and patient groups using real-time quantitative polymerase chain reaction analysis. The rate
of patients with autoimmune disease in the entire SIgAD cohort was 19.1%. Of the patients
with autoimmune disease, seven (41.2%) had Hashimoto's thyroiditis, five (29.4%) had type
1 diabetes mellitus, five (29.4%) had celiac antibody positivity, two (11.8%) had Graves'
disease, one (5.9%) had autoimmune hepatitis, one (5.9%) had juvenile idiopathic arthritis
and one (5.9%) had systemic lupus erythematosus. In this study, unlike other PIDs,
autoimmune endocrinopathies were more common in cases with SIgAD, not autoimmune
cytopenia. Multiple autoantibody positivity was detected in five (29.4%) of the patients. IgG
levels were higher in the group with accompanying autoimmune disease compared to the
other two groups (p=0.011). No significant difference was found between patients with and
without autoimmune disease and the control group in terms of TLR-7 and TLR-9 target gene
expression levels (p>0.05). Although it was not found to be statistically significant in our
study, the median TLR-7 expression levels of patients with SIgAD diagnosis accompanied
by autoimmune disease were higher (2.14 vs. 1.3; 1.07). When the single or multiple
autoimmunity status was compared with control group, the TLR-7 expression level of those
with single autoantibody positivity were found to be statistically significantly higher
(p=0.036). In the group accompanied by autoimmune disease, a high negative correlation
was found between IgG (P:0.01; R:-0.604) and CD3 level (P:0.005 R:-0.642) and TLR-7
expression levels, and a moderate negative correlation was found between CD4 level
(P:0.043; R:-0.495) and TLR-7 expression levels. The high IgG levels in the group
accompanied by autoimmune disease compared to the other two groups may be due to the
formation of autoantibodies of IgG nature in the patients. Although the TLR-7 expression
levels were higher in patients diagnosed with SIgAD accompanied by autoimmune disease, it
was thought that it did not reach statistical significance due to the small number of patients.
It was thought that the findings related to the disease pathogenesis were more active in
patients with single autoimmune disease. This study is a supportive study in terms of
understanding the mechanism of autoimmunity and will guide further studies.