Hiperfenilalaninemi ve fenilketonüri izleminde tetrahidrobiopterin tedavisi /
Yazar: GÜLŞAH ORTAN EFE
Danışman: PROF. DR. MAHMUT ÇOKER
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Pediatri Ana Bilim Dalı / Çocuk Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Beslenme ve Diyetetik = Nutrition and Dietetics ; Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Fenilketonüri = Phenylketonuria

Özet:
Amaç: Fenilketonüri (FKU) ve hiperfenilalaninemi (HFA), yenidoğan tarama testleri ile saptanan ve acil tedavi planlanması gereken bir durumdur. Tedavide temel yaklaşım fenilalanin (FA) kısıtlı beslenmedir. Ancak son zamanlarda metabolik yolakta yer alan tetrahidrobiopterin kofaktörünün seçilmiş hastalarda kullanımı da giderek yaygınlaşmıştır. Bu çalışmada BH4 tedavisi uygulanan FKU ve HFA'lı hastaların izlem sonuçlarının değerlendirilmesi hedeflenmiştir.   
Gereç ve Yöntem: Araştırmamız, tanımlayıcı ve retrospektif çalışmadır. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Metabolizma ve Beslenme Bilim Dalında takipli ve BH4 kullanan, HFA ve FKU tanısı ile izlenen 154 olgu değerlendirmeye alınmıştır. Hastalar anamnez, HFA ve FKU tanı kriterleri (kan FA değerleri), BH4 yanıtlılık testi, moleküler test ve BH4 tedavisine klinik, beslenme ve laboratuvar yanıtları açısından değerlendirilmiştir.   
Bulgular: Retrospektif olarak BH4 tedavisi alan HFA ve FKU tanılı 154 hasta incelendi. Bu olguların 61'i (% 39,61) HFA, 42'si (% 27,27) hafif, 30'u (% 19,48) orta ve 21'i (% 13,64) ağır FKU olarak sınıflandırıldı. İlk 3 haftada 98 (% 63,63) ve ilk 60 günde 143 (% 92,85) hasta tanı almıştı. 2 aydan sonra tanı alan 10 (% 6,49) hasta vardı. Tanı yaşı ile tanı değeri arasında ilişki olmadığı görüldü. 154 hastada 44 farklı mutasyon tespit edildi. En sık görülen üçü sırasıyla; c.782G>A, c.1066-11G>A ve c.1208C>T. İki mutasyonun daha önce bildirilmemiş olduğu görüldü. Bunlar; c.637C>A ve c.707-2A>G idi. Olguların tamamı BH4 testine yanıtlıydı. Test en erken olgular 7 günlükken yapıldı. Test esnasında HFA grubundaki FA düşme oranı ağır FKU'ya göre ortalama % 18,80 daha fazlaydı. Olgularının izlem süresi HFA için ortanca değeri 78 ay (5-215), FKU için ortanca değeri 78 aydı (3-364). BH4 kullanım süreleri ortanca değeri 57 aydı (1-142). Son değerlendirmede HFA için yaş (yıl) ortanca değeri 6,85 (0,66-17,94), FKU için ortanca değer 6,69 (0,33-33,38) idi. Sadece BH4 alan 59 HFA, 47 FKU olgusu, BH4 ve FA kısıtlı diyet alan 2 HFA, 46 FKU olgusu vardı. Yani toplam 61 HFA olgusunun % 96,72'i sadece BH4 kullanarak, diyet kısıtlaması yapılmaksızın tedavi edilmişti. Ayrıca 93 FKU olgusunun 47'si (% 50,53) de diyet tedavisi uygulanmadan BH4 desteği ile tedavi edildiler. Bu gruptaki olguların 35 tanesi hafif FKU, 11 tanesi orta FKU, 1 tanesi de ağır FKU tanısı almışlardı. Besin tüketim listelerine bakıldığında çalışma grubunda yeterli protein alan olguların daha yüksek oranda iyi metabolik kontrollü olduğu görüldü. Olguların büyüme ve gelişmelerinin yaşıtlarına benzer ve normal olduğu, kan FA değerlerinin de normal sınırlarda seyrettiği görüldü.    
Sonuç: Ulusal Yenidoğan Tarama Programı erken tanı ve tedavi ile daha iyi prognoz ve yaşam kalitesine kavuşma imkânı sağlamıştır. Tanı alan hastalarda tedavi seçeneği olarak BH4 tedavisinin per oral kullanımı ile hem sağlıklı büyüme ve gelişme hem de yaşam kalitesinde artma sağlanmıştır.

Abstract:
Aim: Phenylketonuria (PKU) and hyperphenylalaninemia (HPA) are conditions that are detected by newborn screening tests and require urgent treatment planning. The main approach in treatment is phenylalanine (PA) restricted nutrition. However, recently, the use of tetrahydrobiopterin cofactor, which is involved in the metabolic pathway, has become increasingly common in selected patients. In this study, we aimed to evaluate the follow-up results of patients with PKU and HPA who received BH4 treatment.
Materials and Methods: Our study is a descriptive and retrospective study. A total of 154 patients with the diagnosis of HPA and PKU who used BH4 and were followed up in the Department of Pediatric Metabolism and Nutrition, Ege University Faculty of Medicine were included in the study. Patients were analysed in terms of anamnesis, diagnostic criteria for HPA and PKU (blood PA values), BH4 responsiveness test, molecular test and clinical, nutritional and laboratory responses to BH4 treatment.
Results: Retrospectively, 154 patients with HPA and PKU receiving BH4 treatment were analysed. Of these patients, 61 (39.61%) were classified as HPA, 42 (27.27%) as mild, 30 (19.48%) as moderate and 21 (13.64%) as severe PKU. In the first 3 weeks, 98 (63.63%) and 143 (92.85%) patients were diagnosed in the first 60 days. There were 10 (6.49%) patients diagnosed after 2 months. There was no correlation between age at diagnosis and diagnostic value. 44 different mutations were identified in 154 patients. The three most common mutations were c.782G>A, c.1066-11G>A and c.1208C>T. Two mutations had not been reported before. These were c.637C>A and c.707-2A>G.  All cases were responsive to the BH4 test. The earliest test was performed at 7 days of age. During the test, the mean rate of PA drop in the HPA group was 18.80% higher than in severe PKU. The median follow-up period was 78 months for HPA (5-215) and 78 months for PKU (3-364). The median duration of BH4 use was 57 months (1-142). At the last examination, the median age (years) for HPA was 6.85 (0.66-17.94) and for PKU was 6.69 (0.33-33.38). There were 59 HPA and 47 PKU patients receiving only BH4 and 2 HPA and 46 PKU patients receiving BH4 and PA-restricted diet. In other words, 96.72% of a total of 61 HPA cases were treated using only BH4 without dietary restriction. In addition, 47 (50.53%) of 93 PKU patients were treated with BH4 support without dietary treatment. In this group, 35 patients were diagnosed with mild PKU, 11 with modarete PKU and 1 with severe PKU. When the food consumption lists were analysed, it was observed that the subjects in the study group who received adequate protein had a higher rate of good metabolic control. The growth and development of the subjects were normal and similar to their peers, and blood PA values were within normal limits.
Conclusion: The National Newborn Screening Program has provided the opportunity to achieve a better prognosis and quality of life with early diagnosis and treatment. Per oral use of BH4 treatment as a treatment option in diagnosed patients has resulted in both healthy growth and development and improved quality of life.