İnsan meme kanserinde çevresel kirletici internal doz düzeyleriyle hastalık ilişkisinin araştırılması
Investigation of the association between the internal dose levels of environmental pollutants and disease in human breast cancer
Yazar: İLGEN ONAT
Danışman: PROF. DR. HİLMİ ORHAN
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2019
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Biyobelirteçler-tümör = Biomarkers-tumor ; Meme hastalıkları = Breast diseases ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Organik kirleticiler = Organic pollutants ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Risk faktörleri = Risk factors

Özet:
Bu tez çalışmasında meme dokusunda kalıcı organik kirleticinin (KOK) konsantrasyonları ile meme kanseri oluşumu ve/veya gelişimi arasında bir ilişki olup olmadığı, ayrıca söz konusu kirleticilerin kan ve doku miktarları arasında bir ilişki olup olmadığı incelenmiştir. Yanı sıra KOK türevlerinin biyotransformasyonunda rol alması beklenen enzimlerde olası genetik varyasyonların meme kanseri için risk faktörü olup olmadığı araştırılmıştır. Bu amaçla tümör nedeniyle meme cerrahisi uygulanan hastalardan ve estetik amaçlı meme küçültme operasyonuna giren kişilerden doku ve kan örnekleri toplanmıştır. Bu örneklerde toplamda 32 KOK türevinin konsantrasyonları, gaz kromatografisi-elektron yakalayıcı deteksiyon (GC-ECD) tekniği ile belirlenmiştir. Kan örneklerinden genomik DNA izole edilerek KOK türevlerinin Faz I biyotransformasyonunda rol alması olası olan sitokrom P450 1A1 (CYP1A1), Faz II konjugasyonunda rol alması beklenen glutatyon S-transferaz M1, T1 ve P1 enzimlerinin genetik varyasyonları ve DNA oksidatif hasar onarım enzimlerinden birisi olan insan 8-okzoguanin glikozilaz 1'in de (hOGG1) genetik varyasyonu, PCR-RFLP tekniği ile analiz edilmiştir. Kanserli ve sağlıklı meme dokularında ölçülen KOK konsantrasyonları karşılaştırıldığında bazı türevlerin miktarının kanser grubunda anlamlı derecede yüksek olduğu saptanmıştır; dolayısıyla bu sonuç, söz konusu türevlerle meme kanseri arasında bir ilişki olabileceğini göstermektedir. KOK türevlerinin konsantrasyonları doku ve kanda ayrı ayrı ölçülmüş ve toplamda 9 türev için pozitif korelasyon gözlenmiş olup, kan düzeylerinin dokudaki kimyasal madde miktarını öngörmede kullanılabileceği sonucuna varılmıştır. KOK türevlerinin biyotransformasyonunda rol alması beklenen enzimlerden CYP1A1 ve GSTT1'deki genetik varyasyonun meme kanseri için risk faktörü olabileceği belirlenmiş, ayrıca yaş ve sigara kullanımı ile de meme kanseri oluşumu ya da gelişiminin ilişkili olduğu gözlenmiştir.

Abstract:
In this thesis, a possible relation between initiation and/or progression of breast cancer and persistent organic pollutants (POPs), as well as correlation between blood and breast tissue levels of POPs were investigated. In addition, it was evaluated whether genetic polymorphisms in enzymes possibly catalyse either phase I and phase II biotransformation reactions of POPs in vivo represent a risk factor for breast cancer. In order to perform these, breast tumour tissues from patients who undergone tumour surgery and healthy breast tissues from individuals, who undergone breast reduction surgery, as well as blood samples from both groups were collected. In total concentrations of 32 POP derivatives were determined in these samples by gas chromatography electron capture detection (GC-ECD). Genomic DNAs were isolated from each blood sample and genetic variations of phase I enzyme CYP1A1, and phase II enzymes GSTP1, GSTM1 and GSTT1 that expected to catalyse biotransformation of POP derivatives, and DNA oxidative damage repair enzyme hOGG1 were analysed by PCR-RFLP. Significantly higher POP concentrations were observed when compared between control and cancer groups, which suggested a possible relation between breast cancer and POP exposure. For 9 POP derivatives, positive correlations were determined between blood and tissue concentrations and it was concluded that blood levels of these POPs can be used as surrogate for predicting tissue concentrations of the same compounds. It was concluded that genetic variations in CYP1A1 and GSTT1, which were expected to catalyse POPs biotransformation, may be risk factors for breast cancer. In addition, it was determined in all groups that both age and cigarette smoking may also be risk factors for initiation and/or progression of breast cancer.