Allojenik hematopoetik kök hücre transplantasyonu sonrası CMV reaktivasyonu ve CMV ilişkili hastalık sıklığı, risk faktörleri, tedavi ve yan etkilerin değerlendirilmesi /
Yazar: DOĞACAN SARISOY
Danışman: PROF. DR. ELİF İNCE
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Hematopoetik kök hücre transplantasyonu = Hematopoietic stem cell transplantation ; Kök hücreler = Stem cells ; Risk faktörleri = Risk factors ; Sitomegalovirüs = Cytomegalovirus ; Sitomegalovirüs enfeksiyonları = Cytomegalovirus infections ; Çocuk hastalıkları = Child diseases ; Çocuklar = Children

Özet:
Amaç: Sitomegalovirus (CMV) enfeksiyonları hematopoetik kök hücre transplantasyonu (HKHT) sonrasında sık görülen, mortalite ve morbidite ile yakın ilişkisi olan enfeksiyonlardır. Riskli hastalarda antiviral proflaksi uygulanması, hastaların CMV açısından monitörizasyonu ve reaktivasyon saptandığında preemptif tedavi başlanması günümüzde CMV ilişkili hastalığın önlenmesi için yaygın kullanılan yaklaşımlardır. Çalışmamızda pediatrik yaş grubunda CMV reaktivasyonu ve CMV ilişkili hastalığın sıklığının belirlenmesi, risk faktörlerinin saptanması, tedavi etkinliği ve advers etkilerin değerlendirilmesi amaçlandı. Çalışmanın ikincil amacı ise viral yükün kinetik takibine dayalı preemptif tedavinin olası etkilerini değerlendirmekti.
Gereç ve Yöntem: Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji Bilim Dalı bünyesinde 1 Ocak 2006 - 1 Aralık 2020 tarihleri arasında HKHT uygulanan hastalar retrospektif olarak incelendi. Hasta kayıtlarına hastanemiz Pediatrik HKHT Ünitesi arşivinde saklanan nakil dosyaları ve hastanemizin bilgisayar işletim sistemi üzerinden ulaşıldı. Elde edilen veriler CMV reaktivasyonu gelişen ve gelişmeyen gruplar arasında karşılaştırıldı.
Bulgular: Çalışmaya 189 hastaya yapılan 203 HKHT dahil edildi. HKHT anındaki ortalama yaş 10,10 ± 5,15, K/E oranı 97/106 olarak görüldü. Nakillerin %79,3'ü tam/iyi uyumlu akraba vericiden yapılmıştı, kök hücre kaynağı %65,5'inde kemik iliğiydi. Hastaların %88,2'si miyeloablatif hazırlama rejimi almıştı. Hastaların %29,6'sında akut GVHD gelişti; bunların %26,7'si grade 1 iken %73,3'ü grade 2 idi. Kronik GVHD %17,7 olarak görüldü, %20'si hafif olarak değerlendirildi. Alıcı ve verici CMV serolojilerine ulaşılabilen 171 hastanın %88,9'unda hem alıcı hemde verici CMV açısından seropozitifti.
HKHT sonrası 66,21  44,71 aylık izlem süresinde, 51 nakilde (%25,1) toplamda 82 kez CMV reaktivasyonu görüldü. Reaktivasyonların %63,4'ü ilk 100 gün içinde görülürken, %57,6'sı 100 günden sonra görüldü. Reaktivasyon zamanı +5 ile +2305. günler arasındaydı. Viral yükün kinetik değerlendirimi 71 hasta için yapılabildi, bunların %56,3'ünde bu kritere göre tedavi endikasyonu oluşuyordu. Tedavi endikasyonu oluşan hastaların %27,5'inde eşik değere göre daha erken tedavi başlanabiliyordu. CMV ilişkili hastalık tablosu örneklemde yalnızda 3 hastada görüldü.
CMV ilişkili risk faktörlerinden HKHT sırasında yaş, verici uyumu, kök hücre kaynağı, akut GVHD varlığı, akut GVHD evresi, kronik GVHD varlığı, IVIg kullanım süresi tek değişkenli analizde iki grup arasında farklı bulundu. Çok değişkenli analizde yaş, akut GVHD, kronik GVHD ve verici uyumu CMV reaktivasyonu ile ilişkili risk faktörleri olarak gösterildi.
HKHT sonrası ortalama sağkalım süresi 156,46 ± 6,80 ay olarak görüldü, CMV reaktivasyonu olan grubun ortalama sağ kalım süresi daha kısa olarak bulundu. Malign ve non-malign hasta grupları için sağkalım değerlendirildiğinde malign hasta grubunda CMV ile sağkalım ilişkisi gösterilemedi ancak non-malign hasta grubunda bu ilişki devam etmekteydi. Örneklemdeki genel mortalite %15,3 olarak görülmüştü. Malign hastalar için non-relaps mortalite CMV reaktivasyonu gelişen grupta daha yüksek bulundu.
Sonuç: Çalışmamızda CMV açısından riskli hasta grupları örnekleme alındı ve asiklovir proflaksisi kullanıldı. Bu şartlar altında CMV sıklığı %25,2 olarak görüldü. Hasta yaşı, akut GVHD varlığı ve grade'i, kronik GVHD varlığı ve verici uyumunun anlamlı risk faktörleri olduğu gösterildi. HKHT hastalarında CMV reaktivasyonunun mortalite ve sağkalım süresini olumsuz etkilediği görüldü. Bu bulgular ışığında HKHT sonrası daha iyi sonuçlar için CMV ve ilişkili klinik tablolar iyi bilinmeli, enfeksiyondan koruma ve gerekli hallerde etkin tedavi yaklaşımları ile olası risklerin önüne geçilmesi için yaklaşımlar geliştirilmelidir.

Anahtar Kelimeler: Hematopoetik kök hücre transplantasyonu, sitomegalovirüs, pediatrik, preemptif tedavi

Abstract:
Aim: Cytomegalovirus (CMV) infections are common after hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) and are closely related to mortality and morbidity. Administration of antiviral prophylaxis in patients at risk, regular monitoring for CMV viral load and initiation of preemptive treatment when reactivation is detected are currently widely used approaches for the prevention of CMV disease. In this study, our aim was to determine frequency of CMV reactivation and CMV disease in pediatric patients, to determine the risk factors, to evaluate the efficiency of antiviral treatment and adverse effects. The secondary outcome of this study was to evaluate the possible effects of preemptive treatment based on kinetic monitoring of the viral load.
Materials and methods: Patients who underwent allogeneic HSCT between January 1, 2006 and December 1, 2020 in Ankara University Faculty of Medicine Department of Pediatric Hematology were retrospectively analyzed. Patient records were accessed through the patient files and our hospital's computer operating system. The obtained data was compared between groups with and without CMV reactivation.
Results: 203 HSCT that were performed on 189 patients were included in this study. The mean age at the time of HSCT was 10.10 ± 5.15 years and the F/M ratio was 97/106. 79.3% of the transplants were from a fully matched relative donor and the stem cell source was peripheral in 65.5%. 88.2% of the patients received myeloablative conditioning regimen. Acute GVHD developed in 29.6% of patients; while 26.7% of them were grade 1 and 73.3% of them were grade 2. Chronic GVHD developed in 17.7% of patients and 20% of them were evaluated as mild chronic GVHD. Of 171 HSCT's whose donor and recipient CMV serologies were available, 88.9% were seropositive for both donor and recipient.
A total of 82 CMV reactivations were observed in 51 patients (25.1%) during a follow up period of 66.2144.71 months after HSCT. 63.4% of CMV reactivations were detected within the first 100 days of HSCT, 57.6% were detected after 100 days. CMV reactivation time was +5 to +2305 days post-HSCT. The doubling time of viral load could be calculated for 71 patients, of which 56.3% had an indication for preemptive treatment according to this criterion. Preemptive treatment could be started earlier then treshold criterion in 27.5% of these patients. CMV disease was seen in only 3 patients in the sample.
Age, HLA compability, stem cell source, acute GVHD, acute GVHD grade, chronic GVHD and duration of IVIg use were found to be different between two groups in the univariate analysis. In multivariate analysis age, acute GVHD, chronic GVHD and HLA compability were cited as risk factors associated with CMV reactivation.
The mean survival time after HSCT was 156.46 ± 6.80 months and the mean survival time of the group with CMV reactivation was found to be shorter. When survival was evaluated for malignant and non-malignant patient groups, no survival relationship could be demonstrated with CMV in the malignant patient group. But this relationship continued in the non-malignant patient group. Overall mortality in the sample was 15.3%. For malignant patients, non-relapse mortality was higher in the group with CMV reactivation.
Conclusion: In our study, patient groups at risk for CMV were included in the sample and acyclovir prophylaxis was used. Under these conditions, the frequency of CMV was found to be 25.2%. Patient age, presence and grade of acute GVHD, presence of chronic GVHD and HLA compatibility were shown to be significant risk factors. It was observed that CMV reactivation in HSCT patients adversely affected mortality and survival time. In the light of these findings, for better results after HSCT, CMV and its associated clinical manifestations should be well known, risks of CMV should be avoided if possible and effective antiviral treatment should be initiated when indicated.

Keywords: Hematopoietic stem cell transplantation, cytomegalovirus, pediatric, preemptive treatment