COVİD-19 ilişkili sitokin salınım sendromunda tocilizumabın etkinliğinin değerlendirilmesi
Evaluation of the efficacy of tocilizumab in patients developing cytokine release syndrome due to COVID-19
Yazar: GÜLSER DEĞİRMENCİOĞLU
Danışman: DOÇ. DR. BELİZ BİLGİLİ ; PROF. DR. İSMAİL HAKKI CİNEL ; DOÇ. DR. FETHİ GÜL
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Anesteziyoloji ve Reanimasyon Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Anestezi ve Reanimasyon = Anesthesiology and Reanimation
Dizin: COVID 19 = COVID 19 ; Korona virüs enfeksiyonları = Coronavirus enfections ; Korona virüsler = Coronaviridae ; Sağkalım = Survival ; Sitokin salınım sendromu = Cytokine release syndrome ; Sitokinler = Cytokines ; Tosilizumab = Tocilizumab

Özet:
Giriş: Sitokin salınım sendromu COVID-19'a bağlı mortalitelerin önemli nedenlerinden biridir.1–3 Sitokin salınım sendromu ve buna bağlı komplikasyonları tedavi altına almaya yönelik birden fazla ajanın klinikte kullanımı olsa da bunların etkinliği ile ilgili çalışmalar halen sürmektedir.1 Çalışmamızda COVID-19 nedeniyle yoğun bakımda takip edilen hastalarda gelişen sitokin salınım sendromunda tocilizumabın etkinliğini, mortalite üzerine etkisini ve tocilizumaba bağlı ortaya çıkabilecek komplikasyonları araştırmayı hedefledik.
Materyal ve Metod: Etik kurul onayını takiben Ekim 2020-Ağustos 2021 tarihleri arasında COVID-19 nedeniyle yoğun bakım ünitesinde takip edilen sitokin salınım sendromu gelişen hastalar dahil edilmiş olup, hastalar tocilizumab alan ve tocilizumab almayan olmak üzere gruplandırılmıştır. Vaka-kontrol çalışması olarak planlanan çalışmada her iki grupta yer alan hastaların SOFA (Sequential organ failure assesment) ve GKS (Glascow koma skalası) skorları, P/F (Parsiyel oksijen basıncı/fraksiyone oksijen basıncı) değerleri, yoğun bakım tedavileri, laboratuvar parametreleri (tedaviyi aldığı gün, 3., 5., 7. günler), morbidite ve sağ kalımları karşılaştırıldı. P<0.05 istatistiksel anlamlılık olarak kabul edildi.
Bulgular: Çalışmanın yapıldığı tarih aralığında toplam 1509 COVID-19 hastası takip edilmiş olup, sitokin fırtınası tanısı alan 312 hasta vardır. Kriterlere uygun 50 hasta tocilizumab tedavisi almış olup, kontrol grubuna tocilizumab almayan 50 hasta dahil edildi. Her iki grupta yer alan hastalar demografik özellikler ve ek hastalık açısından benzerdi. Gruplar arasında ikincil enfeksiyon, mekanik ventilasyon ihtiyacı, mekanik ventilatörden ayrılma süresi ve sağ kalım açısından anlamlı fark yoktu. Tocilizumab grubunda ferritin düzeyleri tanı konduğu gün,3. ve 5. günlerde kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha yüksekti(p:0,019). Tedavinin 5. gününde tocilizumab grubunda kontrol grubuna göre SOFA skoru, AST (Aspartat transaminaz) ve ALT (Alanin transaminaz) değerleri daha yüksekti (p:0,02, p:0,07, p:0,016). CRP (C-reaktif protein) değeri ve fibrinojen tocilizumab grubunda daha düşüktü (p<0,001).
Sonuç: Çalışmamızda tocilizumabın COVID-19 ilişkili sitokin salınım sendromunda mekanik ventilasyon ihtiyacı, mekanik ventilatörden ayrılma süresi, hastanede yatış süresi ve sağ kalım açısından standart tedaviye üstünlüğü olmadığı sonucuna vardık. Bununla birlikte tocilizumab tedavisinin sekonder enfeksiyon riskinde artış yapmadığı ancak hipofibrinojenemiye neden olduğunu tespit ettik.

Abstract:
Introduction: Cytokine Release Syndrome is one of the important causes of mortality due to COVID-19. Although more than one agent is used to treat cytokine release syndrome and its related complications, studies are still ongoing. In our study, we aimed to investigate the effectiveness of tocilizumab, its effect on mortality and complications that may occur due to tocilizumab in cytokine release syndrome developed in patients followed in the intensive care unit due to COVID-19.
Material and Method: Following the ethics committee approval, patients who developed cytokine release syndrome, who were being followed up in the intensive care unit due to COVID-19 between October 2020 and August 2021, were included. The patients were grouped as those who received tocilizumab and those who did not receive tocilizumab. In the study, which was planned as a case-control study, SOFA and GCS scores, P/F values, intensive care treatments, laboratory parameters (on the day of receiving the treatment, 3rd, 5th, 7th days), morbidity and survival of the patients in both groups were compared. P<0.05 was accepted as statistical significance.
Results: During the date of the study, a total of 1509 COVID-19 patients were followed, and there were 312 patients diagnosed with cytokine release syndrome. Fifty patients who received tocilizumab treatment were included study group, and 50 patients who did not receive tocilizumab were included in the control group. Patients in both groups were similar in terms of demographic characteristics and comorbidity. The two groups in the study were comparable in terms of secondary infection, mechanical ventilation, time to weaning and survival. Ferritin levels in the tocilizumab group were significantly higher on the day of diagnosis, on the 3rd day and on the 5th day compared to the control group (p:0.019). On the 5th day of treatment, SOFA score, AST and ALT values were higher in the tocilizumab group compared to the control group (p:0.02,p:0.07,p:0.016) CRP value and fibrinogen were lower in the tocilizumab group (p<0.001).
Conclusion: In our study, we concluded that tocilizumab was not superior to standard care in terms of mechanical ventilation, weaning time, length of hospital stay and survival in cytokine release syndrome caused by COVID-19. However, we found that tocilizumab treatment did not increase the risk of secondary infection but caused hypofibrinogenemia.