Çocukluk çağı metformin kullanımı vitamin B12 eksikliği yapar mı?
Does usage of metformin in childhood cause vitamin B12 deficiency?
Yazar: ÖZEN TAŞ
Danışman: DOÇ. DR. FATMA TUBA EMİNOĞLU
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases
Dizin: Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Diabetes mellitus-tip 2 = Diabetes mellitus-type 2 ; Metformin = Metformin ; Obezite = Obesity ; Vitamin B 12 = Vitamin B 12 ; Vitamin B 12 eksikliği = Vitamin B 12 deficiency ; Çocukluk dönemi = Childhood ; İnsülin direnci = Insulin resistance

Özet:
Amaç: Literatürde, metformin kullanımı ilişkili vitamin B12 eksikliğine dair kanıtlar sunan farklı desenlerde pek çok çalışma bulunmasına rağmen çocukluk ve adolesan yaş grubunda metformin kullanımı ile ilişkili vitamin B12 eksikliğini inceleyen çalışma bulunmamaktadır. Bu çalışmada metformin kullanan çocuk ve adolesan yaş grubunda, metformin kullanımının vitamin B12 düzeyleri; beraberinde vitamin B12 'nin hücresel düzeyde göstergeleri olan MMA, homosistein düzeyleri ve aktif vitamin B12 taşıyıcısı olan holo-TC-II düzeyleri üzerine etkisini araştırmak amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinolojisi ve Adolesan polikliniğinde tip 2 DM, bozulmuş glikoz toleransı, insülin direnci ve obezite tanılarıyla takipli olan, en az 6 ay süreyle ortalama 1000 mg/gün metformin kullanan hastalarda vitamin B12 düzeyi ve vitamin B12'nin hücresel, metabolik, aktif göstergeleri olan MMA, homosistein, holo-TC-II düzeyleri; metformin tedavisi başlanmadan önce ve etkisini incelemek adına tedavinin başlangıcından 6 ay ve 12 ay sonra değerlendirilmiştir. Olguların metformin tedavisi başlanmadan önce, tedavinin 6. ve 12. ayında hemogram, serum vitamin B12, MMA, homosistein, holo-TC-II düzeyleri ölçülmüştür. Metformin kullanan olguların 6. Ve 12. ay ölçümleri metformin tedavisi başlanmadan önce ölçülen düzeylerle kıyaslanmıştır.  Veriler IBM SPSS Statistics 22.0 istatistik paket programında değerlendirilmiştir.
Bulgular: Ortalama yaşı 13,8 olan, en az 6 ay ortalama 1000 mg/gün metformin kullanan 40 olgu değerlendirildiğinde ölçümlere göre hiçbir hastada anemi ve makrositoz tablosu oluşmadığı görülmüştür. Serum vitamin B12 ve holo-TC-II düzeylerinde metformin kullanımı öncesi düzeylerle karşılaştırıldığında düşüklük saptanmış fakat istatistiksel anlamlı bulunmamıştır. MMA düzeylerinde beklenen yükselme saptanamazken, homosistein düzeylerinde saptanan yükseklik istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Metformin tedavisine başlanmadan bakılan 0. ay ve başlangıcından 12 ay sonra bakılan vitamin B12 ve holo-TC-II değerleri arasında pozitif korelasyon saptanmıştır. 6. ay bakılan vitamin B12 değerleri ile MMA değerleri arasında negatif yönlü korelasyon bulunmuştur. Bunun yanısıra 6. ayda ve 12. ayda bakılan homosistein değerleri ile holo-TC-II değerleri arasında ise negatif yönlü korelasyon bulunmuştur. 12. ayda bakılan vitamin B12 değerleri ile homosistein değerleri arasında ise negatif yönlü korelasyon bulunmuştur.
Tartışma ve Sonuç: Sonuç olarak, metformin kullanan adolesan yaş grubunda metformin kullanımı ilişkili vitamin B12 düzeyi, holo-TC-II düzeyleri düşerken, homosistein düzeyleri yükselmiştir fakat istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Çalışmamız çocuklarda olası metformin ilişkili vitamin B12 eksikliğini değerlendiren ilk çalışmadır. Hasta sayısı azlığı, takip süresinin sınırlı olması, metformin dozunun yetişkinlerde yapılan çalışmalarla karşılaştırıldığında görece düşüklüğü gibi kısıtlılıkları ortadan kaldırmak için metformin kullanan çocukluk çağı ve adolesan yaş grubundaki daha fazla hasta sayısı ile daha uzun süreli takiplerle yapılacak çalışmalara ihtiyaç vardır.
Anahtar kelimeler: Metformin, obezite, tip 2 DM, vitamin B12, MMA, homosistein, holo-TC-II

Abstract:
Objective: Metformin related vitamin B12 deficiency is an issue in which there are many documented studies whereas when it comes to childhood and adolesence there are no documented studies examining the relationship between metformin usage and vitamin B12  deficiency so far. In this prospective study, children and adolescents who are taking metformin therapy are chosen as study population and the effects of metformin on the blood vitamin B12 status, besides the probable effects on the cellular markers of vitamin B12 status such as MMA, homocysteine levels and circulating bioaktive form of vitamin B2 known as holo-TC-II.
Materials and Methods: Patients who are being followed up with the diagnoses of insülin resistance, type 2 DM, impaired glucose tolerance, obesity  and taking an average dosage of 1000 mg/day metformin therapy for at least 6 months and at Ankara University, Faculty of Medicine, Pediatric Endocrinology and Adolescent Department are included in this study.  Blood samples are drewn before the initiation of metformin therapy and in the 6th and 12th months of the therapy. In order to examine the effect of metformin therapy on vitamin B12 status; vitamin B12 and MMA, homocysteine as cellular markers of vitamin B12 status and holo-TC-II as circulating bioactive part of vitamin B12 are measured. Hemogram is also examined in order to see the probable effect of anemia related to vitamin B12 deficiency. All the 6th and 12th month measurements are compared to the measurements before the metformin therapy is initiated. The data are evaluated with IBM SPSS Statistics 22.0 statistics program.
Results: In 40 patients who are averagely at 13,8 years old and taking  approximately an average 1000 mg of metformin therapy daily; no anemia or macrocytosis were found. Vitamin B12 and holo-TC-II levels were compared with their status before metformin therapy and the reductions were seen in both of them which were not statistically significant.  In the MMA levels no difference were found, on the other hand homocysteine levels were elevated which was not also statistically significant. Positive correlation was found between the levels of vitamin B12 and holo-TC-II in the 0th and 12th month of the therapy. There was negative correlation between 6th month vitamin B12 and MMA levels when compared. Besides, 6th and 12th month homocysteine and holo-TC-II levels were negatively correlated. There was also negative correlation between vitamin B12 and homocysteine levels when compared 12 months after initiation of metformin therapy. 
Discussion: In conclusion metformin therapy related reductions were found in the vitamin B12, holo-TC-II levels  which were not significant statistically. Also the elevation in the levels of homocystein was not significant statistically either.  This study can be considered as the first study examining the metformin therapy related vitamin B12 deficiency in children. The insufficiency of  the patient number and followed up time and fewness of the daily dosage of metformin therapy compared with adult's dosage are the main limitations of this study. In order to achieve more accurate results and diminish these limitations, new studies in which more patient numbers are included with longer durations should be organised. 
Key words:  Metformin, obesity, type 2 DM, vitamin B12, MMA, homocystein, holo-TC-II