Meme kanserinin farklı moleküler alt tiplerinin kök hücre işaretçisi, sitokin reseptörü ve tümörle ilişkili makrofaj işaretçisi dağılımı açısından değerlendirilmesi
The evaluation of the distribution of the stem cell marker, cytokine receptor and the tumor associated macrophage marker in different molecular subtypes of the breast cancer
Yazar: CAN ILGIN
Danışman: PROF. DR. SEVDA FATMA MÜFTÜOĞLU
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Histoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Histoloji ve Embriyoloji = Histology and Embryology
Dizin: Biyobelirteçler = Biomarkers ; Biyobelirteçler-tümör = Biomarkers-tumor ; Gen ifadesi = Gene expression ; Makrofajlar = Macrophages ; Meme kanseri =   ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Moleküler yapı = Molecular structure ; Neoplazm kök hücreleri = Neoplastic stem cells ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Sitokinler = Cytokines

Özet:
Meme kanseri prognoz ve tedaviye cevabı belirleyen farklı moleküler alt tipleri olan heterojen bir hastalıktır. Tümör mikroçevresindeki kök hücreler için işaretçi olan CD133'ün tanı ve tedavide önemi vardır. Tümörle ilişkili makrofajlar (TAM), kanser kök hücreleriyle CXCR1 aracılığıyla etkileşir. TAM'lar, M1 ve işaretçisi CD163 olan M2 fenotiplerine ayrılır. Bu çalışmada hipotezimiz, meme kanserinin farklı moleküler alt tiplerinde CD133, CXCR1 ve CD163 antijenlerinin ekspresyonları arası fark olduğudur. Bu nedenle meme kanserinin lüminal A (LA), lüminal B (LB), HER2 aşırı eksprese eden (HER2AE), triple negatif (TN) alt tiplerinde ve kanser tanısı almamış kontrol hastalarında bu antijenlerin ekspresyonları incelenmiştir. Bu amaçla hasta örneklerine indirekt immünohistokimya yöntemi uygulanmıştır. CD133 ekspresyonu tümör kitlesinin periferinde, CXCR1 ekspresyonu ise daha çok tümörün merkezi bölgelerinde görülmüştür. Sitoplazmik ve nükleer CD133, sitoplazmik CXCR1 ekspresyonları gözlemlenmiştir. Grupların CD133 (p=0.004), CXCR1 (p=0.002) ve M2/tüm makrofaj oranları (p=0.022)arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmıştır. CD133 ve CXCR1 ekspresyonları arasında, zayıf pozitif korelasyon saptanmıştır (r=0.249, p=0.035). Sonuç olarak, düşük CD133 ekspresyonu TN alt tipteki hücrelerin düşük farklanma seviyesi ile açıklanabilir. Kompartmana spesifik ekspresyon nedeniyle CXCR1'i hedefleyen ilaçların tümörün merkezi bölgelerine ulaşması gerekir. TN moleküler alt tipteki hastalar, CXCR1'i hedefleyen ilaçlardan daha çok fayda görecektir. CXCR1'i hedefleyen ilaçlar, CD133 ekspresyonunu da azaltabilir.

Abstract:
Breast cancer is a heterogeneous disease with different molecular subtypes, which determine the prognosis and response to the treatment. CD133 is a marker for cancer stem cells in tumor microenvironment with diagnostic/therapeutic importance. The tumor associated macrophages (TAM) interact with the cancer stem cells through the CXCR1 receptor. In this study, we hypothesized a possible difference in distribution of CD133, CXCR1 and CD163 antigens among different subtypes of breast cancer. Thus, we investigated the expression of these antigens in samples of the patients with luminal A (LA), luminal B (LB), HER2 overexpression (HER2OE), triple negative (TN) subtypes of breast cancer and control patients without cancer diagnosis. We applied indirect immunohistochemistry and evaluated immunostaining. CD133 expression was at periphery and CXCR1 expression was at the central areas of the tumor clusters. Cytoplasmic CXCR1, CD133 expressions and nuclear CD133 expression (prominent in TN subtype) were observed in patients. There was a statistically significant difference between groups for CD133 (p=0.004), CXCR1 (p=0.002) H-Score and M2 macrophages/whole TAM ratios (p=0.022). Between CD133 and CXCR1 expressions, there was a weak positive correlation (r=0.249, p=0.035). Due to compartment specific expression, agents targeting CXCR1 should reach to the central area of the tumor mass. Patients with TN subtype would benefit more from anti-CXCR1 treatment. Treatments, which target CXCR1 can also lower the expression of CD133 and vice versa.
Keywords: Breast cancer, molecular subtypes, microenvironment, CD133, CXCR1, CD163, tumor associated macrophages, cancer stem cell