Hafif ve orta düzey diyabetik nefropati tanılı hastalarda sodyum glukoz transporter-2 inhibitörlerinin kemik mineral metabolizma belirteçlerine etkisi
The effect of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on bone mineral metabolism markers in patients with mild to moderate diabetic nephropathy
Yazar: TUĞBA İŞLEK
Danışman: DOÇ. DR. ÖMER CELAL ELÇİOĞLU
Bezm-i Alem Vakıf Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / İç Hastalıkları Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Nefroloji = Nephrology
Dizin: Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Diabetik nefropatiler = Diabetic nephropathies ; Fibroblast büyüme faktörü = Fibroblast growth factor ; Hidroksiprolin = Hydroxyproline ; Kemik ve kemikler = Bone and bones ; Metabolizma = Metabolism ; Osteoprotegerin = Osteoprotegerin ; SGLT = SGLT

Özet:
Giriş ve Amaç: Sodyum glukoz transporter 2 inhibitörleri proksimal tübülden glukoz geri emilimi inhibe ederken aynı zamanda natriürez ve osmotik diürezi sağlamaktadır. Renal tübüler etki mekanizması göz önüne alındığında dapagliflozinin kalsiyum ve fosfat metabolizmasını potansiyel olarak değiştirebileceği, serum magnezyum, fosfat ve parathormon düzeyinde küçük artışlar yaptığını öne sürülmüştür. Bu çalışma SGLT-2i'lerinden dapagliflozinin, evre 2-4 kronik böbrek hasarı (KBH) hastalarında kemik mineral metabolizması, vasküler olaylar ve inflamasyonda rol oynayan fibroblast büyüme faktörü-23 (FGF-23), hidroksiprolin, osteoprotegerin (OPG) ve sklerostin isimli belirteçlere olan etkisini araştırmayı amaçlamıştır.

Materyal ve Metot: Nefroloji polikliniğine ayaktan gelen 80 hasta randomize edilerek SGLT-2i tedavisi başlananlar (grup 1) ve mevcut antidiyabetik tedavisi devam edenler (grup 2) olarak 2 gruba ayrıldı. Yaş, cinsiyet, komorbit hastalıkları, kullandıkları ilaçlar, kreatinin, üre, eGFH, sodyum, potasyum, kalsiyum, albumin, fosfor, magnezyum, tam idrar tahlili, hemogram, kemik metabolizma belirteçlerinden serum FGF-23, sklerostin, OPG, hidroksiprolin düzeyi kaydedildi. 12 haftalık takip sonrası 2 grubun parametreleri ve grup 1'in başlangıç ve son değerleri karşılaştırıldı.

Bulgular: Dapagliflozin grubunda başlangıç HbA1c (p=0,0001) ve kreatinin (p=0,007) değerleri anlamlı olarak daha yüksekti. Başlangıçta ürik asit seviyesi açısından bir fark yok iken üçüncü ayın sonunda dapagliflozin kolunda ürik asit düzeyi anlamlı olarak daha düşük bulundu(p=0,004). Başlangıçta iki grupta FGF-23 ve sklerostin açısından fark yok iken üç ayın sonunda dapagliflozin kolunda bu iki değer anlamlı olarak daha düşük bulundu (sırasıyla p=0,009 ve p=0,004). OPG ve hidroksiprolin düzeyleri açısından ise iki grup arasında fark saptanmadı(sırasıyla p=0,09 ve p=0,88). Dapagliflozin grubunda tedavi öncesi ve üç ay sonra bakılan OPG, FGF-23 ve sklerostin seviyelerinde anlamlı bir düşüş gözlendi (hepsinde p=0,0001), hidroksiprolin düzeyindeki gerileme ise anlamlı bulunmadı (p=0,104).

Sonuç: KBH morbidite ve mortalitesi yüksek, erken tanı oranı düşük, yaşam kalitesini olumsuz yönde etkileyen bir hastalıktır. Diyabetik nefropatiye bağlı KBH'de morbidite ve mortalitenin en önemli nedeni kardiyovasküler hastalıklardır. Birçok klinik çalışma ile kardiyovasküler sonlanımlar ve KBH progresyonu üzerinde oldukça olumlu etkileri gösterilmiş olan SGLT-2i'lerinin bu etkilerini hangi mekanizmalar ile gösterdiği tam olarak açıklanamamıştır. Yine KBH hastalarında kemik mineral bozuklukları oldukça önemli bir morbidite nedenidir ve SGLT-2i'lerinin bu soruna etkisi tam net değildir. Çalışmamızda KBH'de görülen inflamasyon, vasküler kalsifikasyon gibi durumların patogenezinde yer alan kemik belirteçlerinden FGF-23, sklerostin ve OPG seviyelerinin dapagliflozin tedavisi sonrası anlamlı olarak gerilediğini gözlemledik. Bu sonuç SGLT-2i'lerinin kardiyovasküler olumlu etkilerinin hangi mekanizmalarla meydana geldiği konusunda bir ipucu sağlayabilir ve bundan sonraki çalışmalar için bir dayanak noktası oluşturabilir. 

Anahtar kelimeler: SGLT-2i, osteoprotegerin, FGF-23, sklerostin, hidroksiprolin

Abstract:
Introduction and Aim: Sodium glucose transporter 2 inhibitors promote natriuresis and osmotic diuresis while inhibiting glucose reabsorption from the proximal tubule. It has been suggested that dapagliflozin, due to its renal tubular mechanism of action, can alter calcium and phosphate metabolism, with minor increases in serum magnesium, phosphate, and parathormone. This study looked at how dapagliflozin affected the markers FGF-23, hydroxyproline, osteoprotegerin, and sclerostin, which are involved in bone mineral metabolism, vascular events, and inflammation in patients with stage 2-4 CKD.

Materials and Methods: Eighty outpatients from the nephrology outpatient clinic were randomly assigned to one of two groups. Those who began SGLT-2i treatment were classified as group 1, while those who continued their current diabetes treatment were classified as group 2. Age, gender, comorbid diseases, drugs used, creatinine, urea, eGFR, sodium, potassium, calcium, albumin, phosphorus, magnesium, hemogram, serum FGF-23, sclerostin, OPG, and hydroxyproline levels were all measured. After 12 weeks of follow-up, the parameters of the two groups, as well as the initial and final values of group 1, were compared.

Results: The baseline HbA1c (p=0.0001) and creatinine (p=0.007) levels in the dapagliflozin group were significantly higher. While there was no difference in uric acid levels at the start, uric acid levels were significantly lower in the dapagliflozin arm at the end of the third month (p=0.004). While there was no difference in FGF-23 and sclerostin levels between the two groups at the start, these two values were significantly lower in the dapagliflozin arm at the end of three months (p=0.009 and p=0.004, respectively). There was no difference in OPG and hydroxyproline levels between the two groups (p=0.09 and p=0.88, respectively). The levels of OPG, FGF-23, and sclerostin in the dapagliflozin group were significantly lower before and three months after treatment (p=0.0001 in all), but the decrease in hydroxyproline was not significant (p=0.104).

Conclusions: CKD is a disease with a high morbidity and mortality rate, a low rate of early detection, and a negative impact on quality of life. Cardiovascular disease is the leading cause of morbidity and mortality in diabetic nephropathy-related CKD. The mechanisms by which SGLT-2i has shown these effects, which have been shown in many clinical studies to have very positive effects on cardiovascular outcomes and CKD progression, have not been fully explained. And also, bone mineral disorders are a major cause of morbidity in CKD patients, and the impact of SGLT-2i on this issue is unknown. In our study, we found that FGF-23, sclerostin, and OPG levels, which are bone markers involved in the pathogenesis of conditions like inflammation and vascular calcification in CKD, decreased significantly after dapagliflozin treatment. This finding could point to the mechanisms underlying SGLT-2i's cardiovascular benefits and serve as a foundation for future research.

Key words: SGLT-2i, osteoprotegerin, FGF-23, sclerostin, hydroxyproline