Bazı 2-((4-karbetoksimetiltiyazol-2-il)imino)- 4-tiyazolidinon türevlerinin sentezi ve yapılarının aydınlatılması
Synthesis, structure elucidation and antimicrobial activity of some 2-((4-carbethoxymethylthiazol-2-yl)imino)- 4- thiazolidinone derivatives
Yazar: HANDAN ALTINTAŞ
Danışman: PROF. DR. ÖZNUR ATEŞ
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 1998
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Aldehitler = Aldehydes ; Asetik asit = Acetic acid ; Tiyazoller = Thiazoles ; İmino asitler = Imino acids

Özet:
ÖZET Değişik a-haloaçil halojenürlerin 4-karbetoksimetil-2-aminotiyazol ile benzen ve piridinli ortamda oda temparatüründe bir saat karıştırılmasıyla 4-karbetoksimetil- 2-[(a~ha!oaçil)amino]tiyazol (madde l-IV) yapısında biri literatürde bulunan 3 ü yeni olan dört madde hazırlanmıştır. Bu şekilde kazanılan maddelerin saflıkları İTK ile saptanmış ve elementel analiz, UV, İR, 1H-NMR ve El spektral kütle verileriyle aydınlatılmıştır. Çalışmamızın bunu izleyen aşamasında tiyazolidinon halkası kapatılmak üzere madde l-IV amonyum tiyosiyanatla etanollü ortamda ısıtılarak 5-nonsübstitüe/ sübstitüe-2-[(4-karbetoksimetiltiyazol-2-il)imino]-4-tiyazolidinon yapısında dört yeni madde (madde V-VIII) sentez edilmiş, saflıkları İTK ile saptanmış ve yapıları elementel analiz, UV, İR, 1H-NMR ve El kütle verileriyle aydınlatılmıştır. Bu siklizasyon mekanizması üzerinde mevcut olan iki görüşten birinde, anilid azotunun tiyosiyanat karbonu üzerine nükleofilik atağı sonucu siklizasyonun gerçekleştiği ileri sürülürken, diğerinde tiyosiyanat azotunun karbonil grubuna yaptığı nükleofilik atağı izleyen bir çevrilmeyle siklizasyonun yürüdüğü fikri savunulmaktadır. Biz, anilid azotunun halka mezomerisine katılan n elektronlarının tiyosiyanat karbonuna nükleofilik atak yapacak güçte olmadığını düşünerek, ikinci tezi savunduk ve bunu kanıtlamak amacıyla madde Vi %12.5 luk HCI asidle 10 saat ısıtmak suretiyle hidroliz ettik: Hidroliz ürünlerinden ayırabildiğimiz ve C, H, O, N ve CI" içerdiğini saptadığımız maddenin, etil 2-aminotiyazol-4-asetatın aynı koşullardaki hidroliz ürünleri ile aynı olduğunu 1-H-NMR spektrumundaki CH3 için 2.17 ppm, tiyazol C5-H için 6.46 ppm ve -NH3+ için 9.19 ppm de çıkan pikleriyle ve El kütle spektrumundaki m/z 114 olan M+ ve m/z 115 olan (M+1)+ pikleriyle kanıtladık ve formülünün 2-amino-4-metiltiyazol hidroklorür olduğunu elementel analiz sonuçlarıyla da doğruladık. Nihayet hidroliz ettiğimiz madde V in 2-imino-3-(4- karbetoksimetiltiyazol-2-il)-4-tiyazolidinon yapısında değil, 2-[(4-karbetoksimetiltiyazol- 2-il)imino]-4-tiyazolidinon yapısında olduğunu kanıtlamış olduk. 185Ayrıca madde V-VIII in 1H-NMR spektrumlarında, NH protonunun 11.95- 12.22 ppm de gözlenmesi de sübstitüsyonun 3-konumundan değil, 2-konumundan olduğunu göstermektedir, çünkü bilindiği gibi imin protonu 9.70 ppm civarında, laktam protonu ise çok daha aşağı alanda çıkmaktadır. Çalışmamızın son aşamasında 2-[(4-karbetoksimetiltiyazol-2-il)imino]-4- tiyazolidinon çeşitli aromatik aldehidlerle susuz sodyum asetat karşısında glasyel asetik asit içinde 4 saat ısıtılarak 5-ariliden-2-[(4-karbetoksimetiItiyazol-2-il)imino]-4- tiyazolidinon yapısında altı yeni madde hazırlanmıştır (madde IX-XIV)., saflıkları İTK ile saptanmış ve elementel analiz, UV, İR, 1H-NMR ve El kütle spektral verileriyle aydınlatılmıştır. Maddelerimizin UV spektumlarında hareket maddemiz olan 4- karbetoksimetil-2-aminotiyazolün maksimum absorpsiyonunun olduğu dalga boyunda, madde l-IV için haloaçil grubunun etkisiyle, madde V-VIII için tiyazolidinon yapısından dolayı, tc elektron mezomerisinin artması sonucu batokromik kaymalar gözlenmektedir. Madde IX-XIV de moleküle ariliden grubunun girmesiyle benzenoid bandlar ortaya çıkmakta ve birden fazla maksimum absorpsiyon gözlenmektedir. Maddelerimizin KBr spektrumu içinde alınan İR spektrumlarında ana yapıyla ilgili ortak bandlar, çıkması beklenen yerlerde gözlenmektedir. Madde l-IV amid grubu NH gerilme bandı 3440-3650 cm"1 ve 3171-3257 cm"1 de, amid C=0 gerilme bandı, amid I bandı 1637-1698 cm"1 de, madde V-VIII tiyazolidinon halkasının C=0 gerilme bandı 1705-1719 cm"1 de, NH gerilme bandı 3436-3447 cm"1 de ve C-S-C gerilme bandı 666-696 cm"1 de, madde IX-XIV için tiyazolidinon halkası C=0 gerilme bandı 1654-1697 cm"1 de, NH gerilme bandı 3202-3448 cm"1 de çıkmaktadır. Tüm maddelerimizin El kütle spektumlarında gözlenen moleküler iyon pikleri, molekül ağırlıkları ile uyum içindedir. Yapılarındaki karbetoksi, tiyazol, a- haloaçilamid veya tiyazolidinon yada ariliden ve buna bağlı nitro, karboksil, karbmetoksi gruplarıyla ilgili olarak beklenen parçalanma yolları saptanmaktadır. 186Maddelerimizin antimikrobiyal aktivitede olabileceği düşüncesiyle, Fakültemiz Mikrobiyoloji Biriminde, tüm maddelerimizin S.aureus ATCC 6538, S.epidermidis ATCC 12228, E.coli ATCC 8739, K.pneumoniae ATCC 4352, P.aeroginosa ATCC 1539, S.typhi, Sh.flexneri, Pr.mirobilis'e karşı antibakteryel ve C.albicans ATCC 10231'e karşı antifungal aktiviteleri incelenmiş ve madde l in C.albicans'a, madde V-VI nm S.aureus, S.epidermidis, Sh.flexneri'ye, madde VII-XI ve XIV ün S.aureus, S.epidermidis'e karşı etkili olduklarının görülmesi üzerine MIK değerleri saptanmıştır.

Abstract:
SUMMARY Four compounds were prepared by stirring various a-haloacyl halides with 4-carbethoxymethyl-2-aminothiazole by the treatment of benzene and pyridin for an hour at room temperature. They have the struvture with 4-carbethoxymethyI-2-[(a-haloacyl)amino]thiazole and öne of them is in literatüre while the other 3 are new. The purity of these substances were controlled by thin layer chromatography, their formulas were confirmed by the elemental analyses and their structures were determined by UV, ÎR, 1H-NMR and El mass spectral data. in the next stage of our study, to close tiyazolidinon ring, compounds I-IV were heated by the treatment of ammonium thiocyanate in the medium vvith ethanol and 4 new compounds (V-VIII) at the structure of 5- nonsubstitue/substitue-2-[(4-carbethoxymethylthiazol-2-yl)imino]-4-thiazolidinone are synthesized.Their formulas were confirmed by the elemental analyses and their structures were determined by UV, ÎR, 1H-NMR and El mass spectral data. Two hypotheses were proposed on the cyclization mechanism; öne of them assumed that the cyclization was brought about by the nucleophilic attack of the anilide nitrogen on the thiocyanate carbon while the other asserted that the cyclization was run by the nucleophilic attack of the thiocyanate nitrogen on the carbonyl group followed by a rearrangement. Considering that the n electrons of the anilide nitrogen contributing to the ring mesomerism would not be strong enough to attack the thiocyanate carbon, we acknovvledged the second thesis to be more valid. To provide evidence for this idea, we performed hydrolyses by heating compound V in 12.5% HCI solution for 10 hours. 188We determined that this compounds contains C, H, O, N and Cl~. We proved that its its results are the same with hydrolyse compounds of ethyl 2- aminothiazol-4-acetate under the same conditions and we did it via the peak values at 2.17 ppm for CH3 in 1H-NMR, 6.46 ppm for thiazole C5-H and 9.19 ppm for -NH3+ and also via the peaks of m/z 114 for M* and m/z 115 for (M+1)+ at El spectrum. We confirmed that its formula is 2-amino-4- methylthiazole hydrochlorid by using the results of elemental analyses. At last, we provided that the compound V we hydrolysed is in the structure of 2-[(4- carbethoxymethylthiazoI-2-il)imino]-4-thiazolidinone rather than 2-imino-3-(4- carbethoxymethylthiazol-2-il)-4-thiazolidinone. Besides, in 1H-NMR spectra of compounds V-VIII, N-H proton observed at 11.95-12.22 ppm also shovved that the substitution was on 2-position rather than on 3-position, because the imine proton appears at about 9.70 ppm, vvhile the lactam proton resonates in a much lovver field. The last stage of our study was; heating 2-[(4-carbethoxymethylthiazol- 2-yl)imino]-4-thiazolidinon by the treatment of various aromatic aldehydes under the condition of sodium acetate without water and in glasial acetic acid for 4 hours to get 6 new compounds in the structure of 5-aryliden-2-[(4- carbethoxymethylthiazol-2-il)imino]-4-thiazolidinone (compounds IX-XIV). UV spectrums of our compounds shovved that our basic compound, 4- carbethoxymethyl-2-aminothiazole, at the wavelenght of max. Absorption, far compounds l-IV by the effect of haloacyl group and because of the structure of thiazolidinone for compounds V-VIII, we observed batochromic shifts at the result of increasing n electron mesomerism. We observed more than öne max. absorption and benzenoid bands came into being when arylidene group is observed into molecule in compounds IX-XIV. On the ÎR spectra of the compounds, taken in KBr, the common bands related to the common structure were encountered at expected 189frequencies. in compounds I-IV, the N-H stretching bands of the amide group were observed at 3440-3650 cm"1 and 3171-3257 cm"1, C=O stretching bands, amide l band, at 1637-1698 cm"1, and in compounds V-VIII, C=O stretching band of thiazolidinone ring at 1705-1719 cm"1, N-H stretching band at 3436- 3447 cm"1 and C-S-C stretching band at 666-696 cm"1 and for compounds IX- XIV, thiazolidinone ring C=O stretching band at 1654-1697 cm"1, N-H stretching band at 3202-3448 cm"1. On the El mass spectra of ali our compounds, the observed molecular ion peaks were in accordance with the molecular vveights. it is determined how carbethoxy, thiazole, a-haloacylamide ör thiazolidinone ör arylidene and with connection, nitro, carboxyl, carbethoxy groups in their structure can be fragmented. AH the compounds were tested for antibacterial activity against S.aureus ATCC 6538, S.epidermidis ATCC 12228, E.coli ATCC 8739, K.pneumoniae ATCC 4352, P.aeroginosa ATCC 1539, S.typhi, Sh.flexneri, Pr.mirobilis and for antifungal activity against C.albicans ATCC 10231 at the Microbiology Department of our faculty. it is found that compound l possess signifıcant activity against C.albicans, compounds V-VI against S.aureus, S.epidermidis, Sh.flexneri, compounds VII-XI and XIV against S.aureus and S.epidermidis and therefore their MİC values were determined against this species.