Nanohibrit katkılı nanokompozit hidrojellerin sentezi ve kontrollü ilaç salım sistemlerinde uygulanması
Synthesis of nanohybrid doped nanocomposite hydrogeis and their application in controlled drug release systems
Yazar: GÜLŞEN ASLAN
Danışman: PROF. DR. SERAP DERMAN ; DOÇ. DR. HALE BERBER
Yıldız Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyomühendislik Ana Bilim Dalı / Biyomühendislik Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Biyomühendislik = Bioengineering

Özet:
Hidrojel esaslı yara örtüleri çok sayıda avantajlı özelliği tek bir malzemede birleştiren modern yara örtüleridir. Yapılarındaki hidrofilik grupların varlığı sayesinde kendi kütlelerinin 10-20 katı kadar suyu emebilirler ve gaz geçirgenliği yüksektir. Polimer matrisi sayesinde kontrollü ilaç salımı yaparak biyoaktif yara iyileştirme özelliği gösterebilirler.
Bu çalışmada, üstün özelliklere sahip modern bir hidrojel yara örtüsü üretilmesi amaçlanmıştır. Bu tez kapsamında N-izopropilakrilamid (NIPAM) ve 2- (dimetilamino) etil metakrilat (DMAEMA) monomerlerinin, kitosan, polivinil alkol (PVA) ve mezogözenekli silika nanopartikül (MSN)-grafen oksit (GO) nanohibriti kullanılarak yarı iç içe geçmiş ağ yapıda (Semi-IPN) nanokompozit hidrojel yara örtüsü sentezlenmiştir. Sentezlenen hidrojel yara örtüsü tasarımı, yapısı ve malzeme bileşimi bakımından özgün olup literatürde daha önce rastlanmamıştır. MSN sentezi modifiye Stöber metodu ile gerçekleştirilmiştir. MSN, (3-aminopropil) trietoksisilan (APTES) ile modifiye edilerek yüzeyi -NH2 grupları ile fonksiyonelleştirilmiştir. Ardından MSN ve GO nanotabakaları, 1-etil-3-[3-dimetilaminopropil] karbodiimid hidroklorid (EDC) çapraz bağlayıcısı aracılığı konjuge edilerek MSN-GO nanohibriti oluşturulmuştur. Semi-IPN nanokompozit hidrojel; sıcaklığa duyarlı NIPAM ve pH'a duyarlı DMAEMA monomerlerinin, kitosan, PVA ve MSN-GO nanohibritinin varlığında serbest radikalik polimerizasyonu ile sentezlenmiştir. Yapıdaki nanohibritin polimer faza oranı ağırlıkça %0; %0,1; %0,25; %0,5; %1'dir.
Sentezlenen MSN'lerin dinamik ışık saçılması (DLS) yöntemi ile ölçülen ortalama partikül boyutu 162,1 nm olarak belirlenmiştir. FTIR analizleri MSN yapısındaki CTAB (setiltrimetilamonyum bromür) yüzey aktif maddesinin başarıyla uzaklaştırıldığını ve APTES fonksiyonel bileşiğinin başarıyla bağlandığını göstermiştir. Zeta potansiyel ölçümleri sentezlenen MSN'lerin kararlı halde (-36,5 mV) olduğunu göstermiştir. MSN-GO nanohibritin FTIR spektrumunda görülen amid bantları nanohibritin başarıyla sentezlendiğini göstermektedir. Hidrojellerden elde edilen FTIR spektrumlarında görülen ortak bantlar ise NIPAM ve DMAEMA monomerlerinin hidrojel kafesini kopolimerizasyon ile polimerleşerek birlikte oluşturduklarını kanıtlamaktadır.  PVA'e ait -OH ve kitosana ait -OH ve -NH gruplarına atfedilen gerilme titreşimleri ise 3100-3600 cm-1 dalga boyları arasında geniş bir bant olarak ortaya çıkmıştır. X-ışın kırınımı analizi sonuçları MSN-GO nanohibrit yapının hidrojel ağ içinde homojen dağıldığını göstermiştir. FE-SEM analizleri ortalama partikül boyutu 169,8 nm olan çubuksu yapıda MSN'lerin sentezlendiğini göstermiştir. MSN-GO görüntülerinde ise grafen oksit nanotabalakarının MSN'lerin etrafını sardığı görülmüştür. Sentezlenen semi-IPN hidrojellerin zamana bağlı şişme çalışmaları MSN-GO nanohibritin şişme oranını artırdığını göstermiştir. Ayrıca hidrojellerin tamamının pH'a bağlı şişme-büzülme davranışına sahip olduğu belirlenmiştir. Ancak sentezlenen nanokompozit katkılı semi-IPN hidrojellerin belirgin bir sıcaklığa bağlı şişme-büzülme davranışının olmadığı görülmüştür. Semi-IPN hidrojellerin yüzde ilaç yükleme kapasiteleri ve yüzde ilaç yükleme etkinlikleri artan MSN-GO nanohibit miktarıyla birlikte artmıştır. Sentezlenen hidrojellerin artan nanohibrit miktarıyla birlikte saldıkları ilaç miktarının da arttığı belirlenmiştir.

Abstract:
Hydrogel-based dressings are modern dressings that combine many advantageous properties in a single material. Thanks to the presence of hydrophilic groups in their structure, they can absorb water up to 10-20 times their own mass and have high gas permeability. Thanks to the polymer matrix, they can show bioactive wound healing properties by releasing drugs in a controlled manner.
In this study, it is aimed to produce a modern hydrogel dressing with superior properties. In this thesis, nanocomposite hydrogel dressing in semi-interpenetrating network structure (Semi-IPN) using N-isopropylacrylamide (NIPAM) and 2-(dimethylamino)ethyl methacrylate (DMAEMA) monomers, chitosan, polyvinyl alcohol (PVA) and MSN-GO nanohybrid synthesized. The synthesized hydrogel dressing design is unique in terms of structure and material composition and has not been encountered before in the literature. The synthesis of graphene oxide (GO) in the hydrogel structure was carried out by the modified Hummers method. The modified Stöber method was applied for the synthesis of mesoporous silica nanoparticles (MSN). MSN was modified with (3-aminopropyl) triethoxysilane (APTES) and its surface functionalized with -NH2 groups. Then, MSN and GO nanosheets were conjugated via 1-ethyl-3-[3-dimethylaminopropyl] carbodiimide hydrochloride (EDC) crosslinker to form MSN-GO nanohybrid. Semi-interpenetrating network (Semi-IPN) nanocomposite hydrogel synthesized by free radical polymerization of temperature sensitive N-isopropylacrylamide (NIPAM) and pH sensitive 2-(dimethylamino)ethyl methacrylate (DMAEMA) monomers in the presence of chitosan, PVA, and MSN-GO nanohybrid. The ratio of nanohybrid to polymer phase in the structure is set to 0% 0.1%; 0.25%; 0.5%; 1%. The hydrogel dressing was loaded with vancomycin to show high antibacterial properties.
The average particle size of the synthesized MSNs measured by dynamic light scattering (DLS) method was determined as 162.1 nm. FTIR analyses showed that the surfactant CTAB (cetyltrimethylammonium bromide) in the MSN structure was successfully removed, and the APTES functional compound was successfully binded. Zeta potential values have shown that MSNs are synthesized in a steady state (-36.5 mV). The amide bands seen in the FTIR spectrum of the MSN-GO nanohybrid indicate that the nanohybrid has been successfully synthesized. The common bands seen in the FTIR spectra obtained from hydrogels prove that NIPAM and DMAEMA monomers form the hydrogel lattice together by polymerization by copolymerization. The stretching vibrations attributed to the -OH of PVA and the -OH and -NH groups of chitosan were observed in a broad band between 3100-3600 cm-1 wavelengths. The results of X-ray diffraction analysis showed that the MSN-GO nanohybrid was homogeneously distributed within the hydrogel network. FE-SEM analyzes showed that rod-like MSNs with an average particle size of 169.8 nm were synthesized. In the MSN-GO images, it was observed that the graphene oxide nanosheets surrounded the MSNs. Time-dependent swelling studies of semi-IPN hydrogels showed that MSN-GO nanohybrid increased the swelling degree. In addition, it was determined that all of the hydrogels have pH-dependent swelling-shrinkage behavior. However, it was determined that the nanocomposite doped semi-IPN hydrogels did not have a significant temperature-dependent swelling behavior. The percentage drug loading capacity and the percentage drug loading efficiency of semi-IPN hydrogels have increased with the increasing amount of MSN-GO nanohybrid. It was determined that the amount of drug released by the synthesized hydrogels increased with the increasing amount of nanohybrid.