APC mutant fare modelinde azaltılmış BDNF ekspresyonunun intestinal tümör gelişimi üzerine etkilerinin araştırılması
Effect of reduced BDNF expression on intestinal tumorigenesis in APC mutant mouse model
Yazar: AYŞENUR GÖK
Danışman: PROF. DR. AYTEKİN AKYOL
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Kök Hücre Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Moleküler Tıp = Molecular Medicine

Özet:
Wnt sinyalini negatif yönde düzenleyen adenomatöz polipozis koli (Apc) tümör baskılayıcı genindeki mutasyon, kolon kanserlerinde en çok rastlanan mutasyondur. Wnt sinyal yolağı nın düzenlediği genlerden biri olan beyin türevli nörotrofik faktör Bdnf ), kolorektal kanser ler gibi birçok tümör dokusunda yüksek seviyede ifade olur . Bu tez çalışmasında; Apc mutant farelerde Bdnf ekspresyonundaki azalmanın intestinal tümör gelişimine etkilerini araştırmak amaçlanmıştır. Bu kapsamda; 36 hafta boyunca Apc+/-, Bdnf+/-, Apc+/-Bdnf+/- ve yabanıl tip fare deney ve kontrol gruplarını takip ettik ve Bdnf mutasyonunun Apc mutant fareler üzerindeki etkilerini fenotipik ve moleküler düzeyde araştırdık. Deneyler sonucunda; Apc+/- ve yabanıl tip farelere kıyasla, Bdnf+/- dişi ve erkek fare gruplarında; grubun yarısı normal vücut ağırlığına sahipken diğer yarısında belirgin bir kilo artışı olduğu gözlemlendi. Benzer kilo alım ı eğilimi Apc Bdnf farelerde de gerçekleşti. Apc Bdnf fareler de , Apc farelere kıyasla, ilk 6 ay boyunca anemi, zayıflama, kürkte bozulma, postürde bozulma gibi hastalık fenotip leri gö rülmedi . Apc+/- Bdnf+/- farelerin sağkalım süreleri, Apc+/- farelere göre yaklaşık 2 ay kadar arttı. Apc farelerde Bdnf ifadesinin azaltılması ; ince bağırsaktaki poli p sayısını az miktarda azaltırken, kolondaki polip sayısını belirgin olarak artı rdı . Apc+/ Bdnf+/ farelerin tümörlerinde; Bdnf, Trk B , beta katenin ve Lgr5 gen ifadeleri ile matür ve immatür Bdnf ve beta katenin protein düzeyi, Apc farelere göre azaldı, böylelikle kök hücre dinamiklerinin de değişebileceği düşünüldü. Bu çalışma sonucunda; Apc mutasyonu ile başlayan intestinal tümörlerde tedavi için BDNF'in önemli bir aday molekül olabileceği ni düşünmekteyiz.

Abstract:
A mutation in adenomatous polyposis coli (Apc) tumor suppressor gene, which negatively regulates Wnt signaling, is the most common mutation in colon cancers. Brain-derived neurotrophic factor (Bdnf), one of the genes regulated by the Wnt signaling pathway, is expressed at high levels in many tumor tissues such as colorectal cancers. In this thesis study; It was aimed to investigate the effects of decreased Bdnf expression on intestinal tumor development in Apc mutant mice. In this context; we followed up Apc+/-, Bdnf+/-, Apc+/-Bdnf+/- and wild-type mouse experimental and control groups for 36 weeks and investigated the effects of Bdnf mutation on Apc mutant mice phenotypically and molecularly. When the experiments are finished; compared to Apc+/- and wild-type mice, while half of the group had normal body weight, a significant weight gain was observed in the other half in Bdnf+/- female and male mice. A similar trend of weight gain occurred in Apc+/- Bdnf+/- mice. Apc+/- Bdnf+/- mice did not show any disease phenotypes such as anemia, weight loss, discolored fur, or altered posture during the first 6 months compared to Apc+/- mice. Survival times of Apc+/- Bdnf+/- mice increased by approximately 2 months compared to Apc+/- mice. While it slightly decreased the number of polyps in the small intestine of Apc+/- Bdnf+/- mice, it significantly increased the number of polyps in the colon of Apc+/- Bdnf+/- mice. Bdnf, Trk B, beta catenin and Lgr5 gene expressions and mature and immature Bdnf and beta catenin protein levels were decreased in tumors of Apc+/- Bdnf+/- mice compared to Apc+/- mice, so it was thought that stem cell dynamics might also change. As a result of this study; we think that BDNF may be an important candidate molecule for the treatment of intestinal tumors starting with Apc mutation.