Otizm spektrum bozukluğu tanılı çocuk hastalarda enflamatuar sitokin düzeyleri ile nöroligin düzeylerinin hastalık şiddeti ve semptom kümeleriyle ilişkisinin değerlendirilmesi
Evaluation of the relationship of inflammatory cytokine levels and neuroligin levels with disease severity and symptom clusters in pediatric patients with autism spectrum disorder
Yazar: KÜBRA KILINÇ
Danışman: PROF. DR. SERHAT TÜRKOĞLU
Selçuk Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Psikiyatri = Psychiatry

Özet:
Giriş ve Amaç: İlk olarak Kanner tarafından 1943'te tanımlanan otizm spektrum bozukluğu (OSB), bir grup karmaşık, çok faktörlü nörogelişimsel bozukluktur. Sosyal iletişimdeki eksiklikler, dar ve kısıtlı ilgi alanları ve tekrarlayan davranışlar dahil olmak üzere geniş ve değişken bir dizi nöropsikiyatrik semptomla karakterizedir. Dünya çapında yaygınlığını tahmin etmek zor olsa da global nüfusun %0,6 ila 2'sini etkilediği tahmin edilmektedir. OSB'nin etiyolojisi, çevresel ve genetik faktörlerin bir kombinasyonunun patogenezine katkıda bulunduğu varsayılsa da, büyük ölçüde bilinmemektedir. Önemli kanıtlar bağışıklık sisteminin otizmin patogenezinde önemli bir rol oynadığını göstermektedir. Genel bir fikir birliği olmamasına rağmen, OSB'li bireylerin sağlıklı kontrollere göre daha yüksek konsantrasyonda proinflamatuar veya daha düşük konsantrasyonda antiinflamatuar sitokin düzeylerine sahip oldukları düşünülmektedir. Diğer taraftan OSB gelişimiyle bağlantılı çok sayıda aday gen vurgulanmaktadır ve bunların birçoğu nöronal hücre adezyon moleküllerini (CAM'ler) de içeren sinaptik proteinleri kodlamaktadır. Bu moleküller, nöreksin ailesi, neuroligin ailesi ve immünoglobulin süper ailesi CAM'ler dahil olmak üzere yapılarına göre sınıflandırılır. Nöroliginler, sinapsın kimlik spesifikasyonu ve fonksiyonel olgunlaşmasında yer alan sinaptik düzenleyiciler olarak hareket eden, postsinaptik zara sabitlenmiş, hücre yapışma molekülleridir. Çalışmamızda OSB etiyolojisinde üzerinde durulan modelleri temel alarak, OSB tanılı çocuklarda kandaki enflamatuar sitokin düzeyleri ile nöroligin düzeylerinin hastalık şiddeti ve semptom kümeleriyle ilişkisinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. 
Gereç ve Yöntem: Çalışmanın etik onayı alındıktan sonra, gönüllülük esasına göre, dahil edilme kriterlerini karşılayan 80 otizm tanılı çocuk ile yaş ve cinsiyet olarak eşleştirilen 65 tipik gelişim gösteren çocuk çalışmaya alındı. Çalışmaya dahil edilen çocuklar için klinisyen tarafından yarı yapılandırılmış görüşme ile psikiyatrik değerlendirmeleri yapıldı. Çocukluk Otizmi Derecelendirme Ölçeği (ÇODÖ) ve Sosyal İletişim Ölçeği (SİÖ) kullanıldı. Katılımcılardan alınan periferik kan örneklerinde, human ELİSA kitleri ile IL-6, IL-8, Nöroligin-1 ve Nöroligin-3 düzeyleri çalışıldı. 
Bulgular: Periferik kan örneklerinde otizmli grupta kontrol grubuna göre IL-8 ve NLGN-3 düzeyleri daha yüksek bulundu. Bu belirteçlerin ÇODÖ'nün taklit ve sözel olmayan iletişim maddeleri ile pozitif korelasyon gösterdikleri saptandı. Otizmli grupta IL-6, IL-8, NLGN-1,NLGN-3' ün SİÖ toplam puanı ile pozitif koreleydi.Ek olarak IL-6'nın SİÖ İletişim boyutu alt puanı ile pozitif korelasyonu bulundu. 
Tartışma: Nöreksin ve nöroligin sinyalleşmesi beynin bilgiyi işleme kabiliyetinde merkezi bir rol oynamaktadır ve bilişsel hastalıkların patogenezinde kilit bir hedef olabilir. Diğer taraftan kesin patofizyolojiler net olmamakla birlikte, artan kanıtlar beyindeki düzensiz nöroinflamasyonun sinaps işlevi üzerindeki potansiyel etkilerini desteklemektedir. Çalışmamızda IL-8 ve NLGN-3 birbirleriyle nasıl etkileşiyor olabilir sorusu araştırılmış ve tartışılmıştır. Bu etkileşim özellikle taklit ve sözel olmayan iletişim becerilerinden sorumlu beyin alanlarında gerçekleşiyor olabilir ve otizm şiddetiyle ilişkili olabilir. Nöronal hücre adhezyon molekülleri ailesi üyeleri ile nöroinflamasyon ve bağışıklık arasındaki etkileşim, birbirlerini modüle edip etmedikleri, ediyorlarsa ne ölçüde ve nasıl modüle ettikleri hakkında daha fazla araştırma yapılması OSB patogenezi, tanı ve tedavisine katkı sağlayabilir ve bu alanda daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.
Anahtar kelimeler: Otizm spektrum bozuklukları, nöroligin, inflamasyon, nöronal adhezyon molekülleri

Abstract:
Introduction and Objective: Autism spectrum disorder (ASD), first described by Kanner in 1943, is a group of complex, multifactorial neurodevelopmental disorders. It is characterized by a broad and variable range of neuropsychiatric symptoms, including deficits in social communication, narrow and restricted interests, and repetitive behaviors. Although its worldwide prevalence is difficult to estimate, it is estimated to affect 0.6 to 2% of the global population. The etiology of ASD is largely unknown, although a combination of environmental and genetic factors are hypothesized to contribute to its pathogenesis. Substantial evidence suggests that the immune system plays an important role in the pathogenesis of autism. Although there is no general consensus, individuals with ASD are thought to have higher concentrations of proinflammatory or lower concentrations of anti-inflammatory cytokines than healthy controls. On the other hand, a large number of candidate genes linked to ASD development have been highlighted, many of which encode synaptic proteins, including neuronal cell adhesion molecules (CAMs). These molecules are classified according to their structure, including the neurexin family, neuroligin family and immunoglobulin superfamily CAMs. Neuroligins are cell adhesion molecules anchored to the postsynaptic membrane that act as synaptic regulators involved in synapse identity specification and functional maturation. In our study, based on the models emphasized in the etiology of ASD, we aimed to evaluate the relationship between inflammatory cytokine levels and neuroligin levels in blood with disease severity and symptom clusters in children with ASD. 
Materials and Methods: After obtaining ethical approval, 80 children diagnosed with autism who met the inclusion criteria and 65 typically developing children matched for age and gender were included in the study on a voluntary basis. The children included in the study were evaluated psychiatrically by a clinician through a semi-structured interview. Childhood Autism Rating Scale (CARS) and Social Communication Questionnaire (SCQ) were used. Peripheral blood samples obtained from the participants were analyzed for IL-6, IL-8, Neuroligin-1 and Neuroligin-3 levels using human ELISA kits. 
Results: In peripheral blood samples, IL-8 and NLGN-3 levels were higher in the autism group compared to the control group. These markers were positively correlated with the imitation and nonverbal communication items of the CARS. IL-6, IL-8, NLGN-1 and NLGN-3 were positively correlated with total score of the SCQ. In addition, IL-6 was positively correlated with communication dimension scores of the SCQ.
Discussion: Neurexin and neuroligin signaling plays a central role in the brain's ability to process information and may be a key target in the pathogenesis of cognitive disorders. On the other hand, although the exact pathophysiologies remain unclear, increasing evidence supports the potential effects of dysregulated neuroinflammation in the brain on synapse function. In our study, we investigated and discussed how IL-8 and NLGN-3 might interact with each other. This interaction may take place especially in brain areas responsible for imitation and non-verbal communication skills and may be associated with autism severity. Further research on the interaction between neuronal cell adhesion molecule family members and neuroinflammation and immunity, whether they modulate each other, and if so, to what extent and how they modulate each other may contribute to the pathogenesis, diagnosis and treatment of ASD and further studies are needed in this field.
Key words: Autism spectrum disorders, neuroligin, inflammation, neuronal adhesion molecules