3-aril-1-(4-hidroksifenil)-2-propen-1-on ve 1,5-diaril-penta-1,4-dien-3-on türevi bileşiklerin ve onların aminometil türevlerinin sentezi ve sitotoksik aktivitelerinin değerlendirilmesi
Synthesis and evaluation of the cytotoxic activities of the compounds 3-aryl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-propen-1-ones and 1,5-diaryl-penta-1,4-dien-3-ones and their aminomethyl derivatives
Yazar: KADİR ÖZDEN YERDELEN
Danışman: PROF. DR. HALİSE İNCİ GÜL
Atatürk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2009
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Mannich reaksiyonu = Mannich reaction

Özet:
3-Aril-1-(4-hidroksifenil)-2-propen-1-on ve 1,5-Diaril-penta-1,4-dien-3-on Türevi Bileşiklerin ve Onların Aminometil Türevlerinin Sentezi ve Sitotoksik Aktivitelerinin Değerlendirilmesi. Bu çalışmada, 3-aril-1-(4-hidroksifenil)-2-propen-1-on kimyasal yapısındaki şalkonlardan (A1-A8) hareketle morfolinli (B serisi), pirolidinli (C serisi), N-metilpiperazinli (D serisi), dimetilaminli (E serisi), dietilaminli (F serisi), dipropilaminli (G serisi) 47 adet ve 1,5-diaril-penta-1,4-dien-3-on kimyasal yapısındaki kurkumin analoğu bileşiklerden (A9, A10) hareketle morfolinli (H1, J1), pirolidinli (H2, J2), N-metilpiperazinli (H3, J3), dietilaminli (H4, J4) ve piperidinli (H5, J5) 10 adet yeni Mannich bazı sentezlenmiştir. Bileşiklerin kimyasal yapıları 1H-NMR, 13C-NMR, TOF-MS ve UV spektrumları ile doğrulanmıştır. Bileşiklerin sitotoksik aktiviteleri Huh7 (insan karaciğer kanseri) ve T47D (insan meme kanseri) hücre hatlarına karşı test edilmiştir. Referans bileşik olarak 5-Florourasil kullanılmıştır. Bileşiklerin sitotoksisiteleri inhibisyon konsantrasyonu (IC50, µM) cinsinden saptanmıştır. Kurkumin analoğu dienon yapısındaki bileşikler (A9, A10), enon yapısındaki şalkonların neredeyse tümünden (Huh 7 hücre hattı için A4 hariç) daha fazla sitotoksik aktivite göstermiştir. Ayrıca, Huh7 hücre hattına karşı, sentezlenen Mannich bazlarının genel olarak karşılık geldikleri şalkonlardan ve Kurkumin analoğu bileşiklerden daha fazla sitotoksik aktivite gösterdiği, T47D hücre hattına karşı ise B serisi hariç Mannich bazlarının karşılık gelen şalkonlardan (A1-A7) ve H serisi Mannich bazlarının da karşılık gelen Kurkumin analoğu A9 bileşiğinden daha fazla sitotoksik aktivite gösterdiği görülmüştür. Sitotoksik aktivitedeki bu artışlar beklentilerimize uygun olarak gerçekleşmiş ve ardışık sitotoksisite kavramıyla açıklanmıştır.Sentezlenen bileşiklerin fenil halkasındaki sübstitüentlerin Hammett (?), Hansch (?), molar refraktivite (MR) değerleri ile bileşiklerin IC50 değerleri arasındaki ilişiki, bileşiklerin dağılım katsayıları (log P) ile IC50 değerleri arasındaki ilişki ve Mannich bazlarının sentezinde kullanılan sekonder aminlerin pKa değerleriyle IC50 değerleri arasında bir korelasyon (ilişki) olup olmadığı SPSS programı kullanılarak araştırılmıştır. Bunlardan Hammett değeri ile IC50 değerleri arasında (A ve E serisinde Huh7 hücre hattına karşı ve E serisinde T47D hücre hattına karşı), pKa değeri ile IC50 değerleri arasında (klor sübstitüentli A2 şalkonundan hazırlanan Mannich bazlarında her iki hücre hattına karşı) ve MR değerleri ile IC50 değerleri arasında (A ve G serisinde Huh7 hücre hattına karşı ve G serisinde T47D hücre hattına karşı ) anlamlı negatif korelasyonlar bulunmuştur.Sonuç olarak, Mannich bazlarının hazırlanması ile türevlendirildikleri başlangıç maddelerine göre hem Huh7 hem T47D hücre hatlarına karşı gözlenen artmış sitotoksisite şalkonların ve dienonların Mannich bazlarının hazırlanmasının sitotoksik aktivite açısından faydalı bir modifikasyon olduğunu göstermiştir. Genelde sentezlenen bileşikler Huh7 hücre hattına karşı çok başarılı, T47D hücre hattına karşı kısmen başarılı bulunmuştur. Sentezlenen bileşiklerin pek çoğu referans bileşik olan 5-FU'den daha güçlü sitotoksisite göstermiştir. Tez kapsamındaki bu bileşiklerin yeni antikanser bileşiklerin dizaynında ileriki çalışmalar için model bileşikler olarak kullanılabileceği görülmüştür.Anahtar Kelimeler: Şalkon, Kurkumin Analogları, Mannich Bazı, Sitotoksik Aktivite, Huh7, T47D

Abstract:
Synthesis and evaluation of the cytotoxic activities of the compounds 3-aryl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-propen-1-ones and 1,5-diaryl-penta-1,4-dien-3-ones and their aminomethyl derivatives. In this study, 47 new Mannich bases with morpholine (serial B), pyrrolidine (serial C), N-methylpiperazine (serial D), dimethylamine (serial E), diethylamine (serial F), and dipropylamine (serial G) were synthesized starting from the chalcones with chemical structures of 3-aryl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-propen-1-one. In addition, 10 new Mannich bases with morpholine (H1, J1), pyrrolidine (H2, J2), N-methylpiperazine (H3, J3), diethylamine (H4, J4) and piperidine (H5, J5) were synthesized starting from curcumin analogue compounds (A9, A10) with chemical structures of 1,5-diaryl-penta-1,4-dien-3-one.The chemical structures of the compounds have been confirmed by 1 H-NMR, 13C-NMR, TOF-MS and UV spectra. Cytotoxic activities of the compounds have been tested against Huh7 (human hepatoma cancer) and T47D (human breast cancer) cell lines. 5-Fluorouracil has been used as the reference compound in our experiments. Cytotoxic inhibition concentrations of compounds have been calculated as inhibition concentration (IC50, µM). Almost all of the compounds with chemical structures of curcumin analogue dienon showed much higher cytotoxic activity than the chalcones with enon structure (except A4 for Huh7 cell line). In addition, synthesized Mannich bases generally had exhibited higher cytotoxic activity compared with chalcones and Curcumin analogue compounds against the Huh7 cell lines. Except for serial B against T47D cell line, Mannich bases had shown greater cytotoxic activity in comparison with chalcones (A1-A7), and serial H Mannich bases were more active than Curcumin analogue A9 compound. Such an increase in cytotoxic activitiy is expected and this increase was explained by sequential cytotoxicity concept.Correlations between Hammett (?), Hansch (?), molar refractivity values of substituents on phenyl ring of synthesized compounds and IC50 values of the compounds, the relationship between distribution coefficients of compounds (log P) and IC50 values of the compounds and relationship between pKa values of secondary amines that have been used in synthesis of Mannich bases and IC50 values of the compounds have been analysed by using SPSS software program. We found significant negative correlations between Hammet value and IC50 values (against Huh7 cell line in serial A and serial E, and also against T47D cell line in serial E), between pKa values and IC50 values (Mannich bases substituted with chloro prepared from A2 chalcone against both of the cell lines) and between MR values and IC50 values (serial A and serial G against the Huh7 cell line and serial G against T47D cell line).In conclusion, with respect to preparation of Mannich bases starting with different materials they are derived from, the increases observed in cytotoxicity against both Huh7 and T47D cell lines suggested that preparation of the Mannich bases with chemical structures of chalcones and dienones were useful modifications in terms of cytotoxic activity. Synthesized compounds generally had shown good results against Huh7 cell line and partially good results against T47D cell line. Most of the synthesized compounds had greater cytotoxicity than 5-FU, which was the reference compound. The compounds studied in this thesis can be used as model compounds in designing new anticancer compounds for further studies.Key words: Chalcone, Curcumin analogues, Mannich bases, Cytotoxic activity, Huh7, T47D