PCSK9 ve HMG KoA redüktaz gen polimorfizmlerinin koroner kalp hastalarında serum lipid profiline etkilerinin incelenmesi
Effects of PCSK9 and HMG CoA Reductase gene polymorphisms on serum lipid profile in patients with coronary heart disease
Yazar: AYŞEGÜL BAŞAK AKADAM
Danışman: DOÇ. DR. HÜLYA YILMAZ
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2008
Konu: Genetik = Genetics ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine

Özet:
Koroner arter hastalığı (KAH) gelişmiş toplumlarda ölüm ndenlerinin başında gelen multifaktöriyel bir hastalıktır. Plazma lipidleri KAH gelişiminde başlıca risk faktörleri arasında yer aldığından lipoprotein sentez ve metabolizmasında yer alan genler ateroskleroz ve KAH'a yatkınlıkta önemli aday genlerdir.3-hidroksi 3-metil glutaril Koenzim A (HMG-KoA) redüktaz (HMGCR) endojen kolesterol biyosentezinde önemli enzimlerden biridir. Kolesterol düşürücü tedavide kullanılan statinler HMGCR'nin inhibitörleridir. Statinler intrahepatik kolesterol biyosentezini azaltarak aterosklerotik plakların gelişimini önler veya stabilize ederler. Statinlere cevapta gözlenen bireysel farklılıkların sebeplerinden biri HMGCR varyantları olabilir.Bu nedenle HMGCR`yi kodlayan genin KAH'a yatkınlıktan sorumlu olduğu düşünülmektedir.Serum lipid/lipoprotein düzeyindeki diğer bir parametre hücre membranındaki spesifik reseptörlerdir.LDL-reseptörü (LDLR) LDL-kolesterolün hücre içine alımını sağlayan reseptörlerden biridir.. Proprotein konvertaz (NARC-1)'ı kodlayan Proprotein konvertaz subtilisin/keksin 9 (PCSK 9) geni hücre membranında LDLR'ünün degradasyonuna neden olur.PCSK9'daki bazı mutasyonlar LDLR düzeyinde artma/azalma ve hiperkolesterolemi/hipokolesterolemi ile sonuçlanabilir. Bazı çalışmalarda PCSK9 geninde fonksiyon kazanımı/ kaybına sebep olan mutasyon ve polimorfizmlerin hiperkolesterolemi/hipokolesterolemiye neden olduğu gösterilmiştir.Çalışmamız PCSK9 fonksiyon kazanımı ile ilişkili R496W, N425S ve E670G ve fonksiyon kaybı ile ilişkili Y142X gen polimorfizmleri ve HMGCR promoter (-911) polimorfizminin serum lipoprotein düzeyi ve KAH gelişimindeki etkilerinin belirlenmesi amaçlanmıştır.Koroner kalp hastalarında PCSK9 R496W mutant C alleli, E670G mutant T alleli, Y142X polimorfizmi X alleli ve XX genotip frekansı ve HMGCR mutant C allel frekansı kontrol grubuna göre daha yüksek gözlenmiştir. Verilerimiz bu varyantların koroner kalp hastalığı gelişiminde bağımsız risk faktörleri arasında yer alabileceklerini önermektedir.Koroner kalp hastalarında PCSK9 R496W normal T alleli yüksek serum trigliserid düzeyi, PCSK9 R496W mutant CC genotipi yüksek serum LDL-kolesterol düzeyi, PCSK9 E670G normal A alleli yüksek serum total-kolesterol düzeyi, Y142X mutant XX genotipi yüksek hiperkolesterolemi sıklığı ile ilişkili bulunmuştur. HMGCR mutant CC genotipi yüksek LDL-kolesterol düzeyi ile ilişkili bulunmuştur.Bulgularımız PCSK9 ve HMGCR genlerindeki değişimlerin serum lipid profili üzerindeki olumsuz etkileriyle koroner kalp hastalığı gelişiminde risk oluşturabileceklerini göstermektedir.

Abstract:
Coronary heart disease (CHD),which is multifactorial, is the leading cause of death in developed countries.Genes of lipoprotein synthesis and metabolism are very important genes in tendency to atherosclerosis and CHD,because plasma lipids are main risk factors in CHD.3-hydroxy -3-methyl glutaryl Coenzyme A (HMG-CoA) reductase (HMGCR) is one of the most important enzymes in endogenous cholesterol biosynthesis.Statins which are using for lowering cholesterol level are inhibitors of this enzyme.Statins prevent atherosclerotic plaques or stabilize them by lowering intrahepatic cholesterol biosynthesis.But there are some personal differences in response to the drugs. One of the reasons of that may be variations of gene of this enzyme.So that, the gene of that enzyme is thought to be responsible gene for in tendency to CHD.The other important parameter for determination of serum lipid/lipoprotein level is specific receptors on the cell membrane. LDL-receptor (LDLR) is the one of the receptors which provides to take LDL-cholesterol into the cell.Proprotein convertase subtilisin/kexin 9 (PCSK9) genes are coding proprotein convertase (NARC-1) which causes degradation of LDLR on cell membrane.Some mutations on PCSK9 may result in increase/decrease in LDLR level and hypercholesterolemia/hypocholesterolemia. Some studies showed that mutation/polymorphism of PCSK9 gene resulting in function gain/ loss cause hypercholesterolemia/hypocholesterolemia.In our study, our aim is that to investigate PCSK9 exon 9 R496W, exon 8 N425S and E670G (23968A>G) gene polymorphism causing function gain and Y142X (426 C>G change) gene polymorphism causing function loss in addition to effects on serum lipoprotein level and development of CHD in aspect of HMG-CoA reductase promoter (-911 C>A) polymorphism.In the patient group, frequencies of PCSK9 R496W mutant C allele, E670G mutant T allele, Y142X mutant X allele and XX genotype and HMGCR mutant C allele are higher than controls. Our findings suggested that these variants might be a independent risk factors in development of CHD.In the patient group, we observed the PCSK9 R496W normal T allele is associated with increased serum triglyceride level, PCSK9 R496W mutant CC genotype is associated with increased serum LDL-cholesterol level,E670G normal A allele is associated with increased serum total-cholesterol level and Y142X mutant XX genotype is associated with increased frequency of hypercholesterolemia. HMGCR mutant CC genotype is observed high serum LDL-cholesterol level.In the patient group, subjects with PCSK9 R496W normal T allele have high triglyceride levels, PCSK9 R496W mutant CC genotypes have high serum LDL-cholesterol level, E670G normal A allele have high total-cholesterol level and Y142X mutant XX genotype have high frequency of hypercholesterolemia.In conclusion we suggested that the PCSK9 and HMGCR gene variants might have a risk in tendency to CHD, because they cause detrimental effects on serum lipids.