Açık kalp cerrahisinde kullanılan kardiyopleji solüsyonlarının miyokardiyal redoks homeostazisindeki koruyucu etkilerinin redoks sistem ve antioksidan sistem gen ekspresyonu düzeyinde incelenmesi
The protective effects of cardioplegia solutions used in open heart surgery on myocardial redox homeostasis investigated at the level of redox system and antioxidant system gene expression
Yazar: TAMER CEBE
Danışman: DOÇ. DR. BÜLEND KETENCİ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Dr. Siyami Ersek Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Kalp ve Damar Cerrahisi Ana Bilim Dalı / Kalp ve Damar Cerrahisi Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi = Thoracic and Cardiovascular Surgery

Özet:
Amaç: Kardiyoplejiler kalp cerrahisinde rutin olarak kullanılan farklı farmakokimyasal özellikteki, kalbi iskemiden koruyan ve arrest olmasını sağlayan solüsyonlardır. Klinik uygulamada farklı kardiyopleji solüsyonları (Bretschneider, del Nido, kan kardiyoplejisi, kristalloid kardiyopleji, St.Thomas gibi) kullanılmaktadır. Kardiyoplejilerden birinin diğerlerine üstünlüğünü ortaya koyan kesin bir bilimsel veri literatürde bulunmamaktadır. Uygun kardiyoplejinin seçimi cerrahın klinik deneyim ve tercihine bağlı olarak değişmektedir.  Çalışmamızda kliniğimizde sık tercih edilen kan kardiyoplejisi ve del Nido kardiyoplejisini tercih ettik. Her iki kardiyoplejinin klinik uygulamada tercih edilmesine sebep olan farklı avantajları bulunmaktadır. Kan kardiyoplejisi otolog, fizyolojik tampon sistemlerini içeren, kalbin beslenmesine olanak sağlayan ayrıca içerisinde nativ antioksidan sistemleri içeren bir kardiyoplejidir. İlk uygulama sonrası her 20 dakikada bir tekrarlayan dozlarda uygulanma gereksinimi cerrahi konfor açısından dezavantaj oluşturmaktadır. del Nido kardiyoplejisi uzun uygulama aralıkları nedeniyle kompleks vakalarda cerrahlar tarafından tercih sebebidir. İlk doz sonrası 90 dakikaya kadar tek dozun yeterliliği cerrahi konfor ve ameliyat bütünlüğü açısından avantaj oluşturmaktadır. İçerik olarak elektrolit ağırlıklı bir kardiyopleji olması, 1:4 oranında otolog kan içermesi ve uzun süre tek doz verilmesi nedeniyle kalbi beslenmesi ve iskemiden koruması açısından kan kardiyoplejisine göre dezavantajlıdır. Bu farklı kullanım durumlarının yanında kardiyoplejilerin miyokardiyal korumalarının hücresel düzeyde redoks homeostazisindeki etkileri de güncel araştırma konuları arasındadır. Tez projemizin kardiyopleji solüsyonlarının kardiyoprotektif avantajları, cerrahide tercih sebepleri gibi konularda güncel literatüre ve klinik pratiğe katkıda bulunabileceğini düşünmekteyiz.

 	Metot: Prospektif olarak planlanan çalışmamız, Ocak 2023 ile Temmuz 2023 tarihleri arasında çalışmaya dâhil edilen 28 koroner arter baypas ve 26 kapak cerrahisi yapılan hastalardan ameliyat öncesinde sistemik venöz dolaşımdan, kros klemp öncesi ve sonrası 4. dakikada ise koroner sinüsten retrograd kardiyopleji kanülü aracılığı ile sarı kapaklı jelli tüplere kan örnekleri alındı. Serum örneklerinde redoks sistem biyobelirteçleri (Mn-süperoksit dismutaz, katalaz (CAT), glutatyon peroksidaz (GPx), ileri oksidasyon protein ürünleri (AOPP), protein karbonil (PCO), lipid hidroperoksit (LOOH), antioksidan sistem transkripsiyon faktörleri (Nrf2, PGC 1-alfa ve Keap-1) çalışıldı.  Hastalara ait demografik veriler ve klinik laboratuvar sonuçları hastanemiz veri tabanından taranarak elde edildi. Çalışmalar sonucu elde edilen verilerin istatistiksel analizi yapılmasının ardından gruplar arası parametreler karşılaştırılarak değerlendirildi.

 	Bulgular: Çalışmaya katılan hasta gruplarında preoperatif ve postoperatif demografik veriler açısından anlamlı fark saptanmadı. Çalışılan parametre grupları arasında protein oksidasyon belirteçlerinden (PCO, AOPP ve LOOH) olan PCO düzeylerinde düşüş her iki kardiyopleji içinde anlamlı bulunmuştur. del Nido kullanılan koroner arter baypas grubunda kapak grubuna göre kros sonrası örneklerde PCO düzeyi anlamlı olarak düşük bulundu (p=0.033). AOPP ve LOOH düzeylerindeki değişim koroner ve kapak hasta grupları ile kardiyopleji alt grupları arasında anlamlılık olmasa da korelasyon testleri ile PCO ile korole hareket ettikleri görülmüştür.
Antioksidan sistem biyobelirteçler olan GPx, CAT ve SOD parametrelerinin analizinde koroner ve kapak grupları arasında istastiksel anlamlılık olmamakla beraber, GPx aktivite ve ekspresyon düzeyi analizlerinde del Nido kullanılan koroner arter baypas grubunda artışın birbiri ile korole olduğu görüldü.
Redoks homeostazisinin regülatör proteinlerinden olan Nrf2, Keap1 ve PGC 1-alfa parametrelerini koroner ve kapak hasta grubu ile alt grup analizlerinde anlamlı fark bulunamadı. Ancak bu parametrelerin düzeylerindeki değişim aynı yönde olması geniş hasta gruplarıyla yapılacak analizlerle anlamlılık olabileceğini düşündürmüştür.

 	Sonuç: Kan ve del Nido kardiyoplejilerinin her ikisinin de oksidatif strese karşı miyokard korumada etkin olduğu, ayrıca koroner arter baypas cerrahisinde del Nido kardiyoplejisinin kan kardiyoplejisi kadar etkin bir miyokard koruması sağlayabileceği, hatta parametre bazında kan kardiyoplejisinden üstün olduğu miyokardiyal koruma yönleri sonucuna varılmıştır.
	Bu veriler ışığında klinik pratikte koroner arter baypas cerrahisinde kullanımında çekinceler olan del Nido kardiyoplejisinin bu hasta grubunda da etkin bir miyokard koruması sağlayacaktır.

Anahtar Kelimeler: Kardiyopleji, del Nido Kardiyoplejisi, Redoks Homeostazisi, Miyokardiyal Koruma, Açık Kalp Cerrahisi

Abstract:
Objective: Cardioplegias are different pharmacokinetic solutions routinely used in cardiac surgery to protect the heart from ischemia and induce arrest. Various cardioplegia solutions (such as Bretschneider, del Nido, blood cardioplegia, crystalloid cardioplegia, St. Thomas) are used in clinical practice. There is no clear scientific data in the literature that demonstrates the superiority of one cardioplegia over the others. The choice of the appropriate cardioplegia depends on the surgeon's clinical experience and preference. In this study, we preferred the blood cardioplegia and del Nido cardioplegia, which are commonly used in our clinic. Both cardioplegias have different advantages that contribute to their preference in clinical practice.

Blood cardioplegia is an autologous cardioplegia that includes physiological buffer systems, allowing for heart nourishment and containing native antioxidant systems. However, the need for repeated doses every 20 minutes after the initial application creates a disadvantage in terms of surgical comfort. On the other hand, del Nido cardioplegia is preferred by surgeons in complex cases due to its long application intervals. The adequacy of a single dose for up to 90 minutes after the initial application creates an advantage in terms of surgical comfort and surgical integrity. However, the content being predominantly electrolyte-based, containing 1:4 ratio of autologous blood, and the extended time of a single dose are disadvantages compared to blood cardioplegia in terms of heart nourishment and protection from ischemia. In addition to these different usage scenarios, the myocardial protective effects of cardioplegias on cellular redox homeostasis are also among the current research topics. We believe that our thesis project can contribute to the current literature and clinical practice on the cardioprotective advantages of cardioplegia solutions and the reasons for their preference in surgery.
Methods: Our prospectively planned study involved in a total of 28 patients who underwent coronary artery bypass and 26 patients who underwent valve surgery. Prior to surgery, blood samples were collected from the systemic venous circulation, as well as from the coronary sinus through a retrograde cardioplegia cannula with yellow-capped jelly tubes at 4 minutes before and after aortic cross clamping. In the serum samples, redox system biomarkers (Mn-superoxide dismutase, catalase (CAT), glutathione peroxidase (GPx)  activities, advanced oxidation protein products (AOPP), protein carbonyl (PCO), lipid hydroperoxide (LOOH) levels and antioxidant system transcription factors (Nrf2, PGC 1-alpha, and Keap-1) were studied.
Demographic data and clinical laboratory results of the patients were obtained by scanning our hospital's database. Following the statistical analysis of the data obtained from the studies, a comparison of inter-group parameters was performed and evaluated.
Results: No significant differences were observed in terms of preoperative and postoperative demographic data among the patient groups participating in the study. Among the studied parameters, a significant decrease in protein oxidation markers (PCO, AOPP, and LOOH) specifically in PCO levels was noted in both cardioplegia types. In the coronary artery bypass group that used del Nido solution, post-cross clamp PCO levels were significantly lower compared to the valve group (P=0.033). While there was no statistical significance in the changes of AOPP and LOOH levels between cardioplegia and surgical groups, correlation tests revealed that they moved in correlation with PCO.
For the analysis of antioxidant biomarkers including GPx, CAT, and SOD, there was no statistical significance between coronary and valve groups. However, in the analysis of GPx activity and expression levels, an increase observed in the coronary artery bypass group that used del Nido solution was found to be correlated.
Among the regulatory proteins of redox homeostasis, Nrf2, Keap1, and PGC 1-alpha parameters did not exhibit significant differences in both coronary and valve patient groups, as well as sub-group analyses. Nevertheless, the consistent direction of change in these parameters suggests that further analyses with larger patient groups could yield significance.
Conclusion: The results indicate that both blood and del Nido cardioplegias are effective in providing myocardial protection against oxidative stress. Furthermore, in coronary artery bypass surgery, it is suggested that del Nido cardioplegia can offer myocardial protection comparable to blood cardioplegia, and in certain parameters, it might even surpass it.
Given all these findings, it can be concluded that despite concerns about its usage in clinical practice, del Nido cardioplegia may provide effective myocardial protection in coronary artery bypass surgery for this patient group as well.
Keywords: Open cardiac surgery, cardioplegia,  del Nido cardioplegia, redox homeostasis, redox signaling, myocardial protection