Transfüzyon bağımlı talasemi hastalarında kemik mineral yoğunluğu ve endokrin disfonksiyon arasındaki ilişkinin belirlenmesi
Determination of the relationship between bone mineral density and endocrine dysfunction in transfusion dependent thalassemia patients
Yazar: AYŞE BENGÜ KANDEMİR BOZKURT
Danışman: DOÇ. DR. BANU PINAR ŞARER YÜREKLİ
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases
Dizin: Endokrin sistem hastalıkları = Endocrine system diseases ; Kemik dansitesi = Bone density ; Kemik ve kemikler = Bone and bones ; Talasemi = Thalassemia

Özet:
AMAÇ: Talasemiler, globin zincir sentezinde bozukluk sonucu gelişen; kronik anemi, inefektif eritropoez ve demir birikimi ile karakterize herediter bir grup hemoglobinopatidir. Transfüzyon bağımlı talasemi (TDT) hastalarında düzenli transfüzyon ve etkin şelasyon tedavisi ile birlikte beklenen yaşam süresi son yıllarda uzamış, bu durum osteoporoz ve endokrin komplikasyonlarda artışa neden olmuştur. Kemik mineral yoğunluğu (KMY) kaybı, talasemi hastalarında sık görülen ve kırıklara yol açan önemli bir morbidite nedenidir. Talasemide görülen düşük kemik kütlesinin patogenezi multifaktöriyel ve komplike olup, etiyolojisinde hipogonadizm, diyabetes mellitus, hipotiroidi, hipoparatiroidi, büyüme hormonu eksikliği gibi çok sayıda endokrinopati yer almaktadır. Bu çalışmada, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi (EÜTF) Hastanesi'nde takip edilen erişkin TDT hastalarında, kemik mineral yoğunluğu ve endokrin disfonsiyon arasındaki ilişkinin geriye dönük değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
GEREÇ ve YÖNTEM: Araştırmamıza Ocak 2015 – Aralık 2021 tarihleri arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Çocuk Hematoloji Bölümünde talasemi tanısı ile takip edilerek düzenli transfüzyon ve şelasyon tedavisi uygulanan 18 yaşın üzerindeki hastalar ve erişkin Endokrinoloji ve Metabolizma hastalıkları polikliniğine başvuran 99 TDT hastası dahil edilmiştir. Endokrinolojik verilerden; kalsiyum, fosfor, 25-(OH)-vitamin D, PTH, osteokalsin, 24 saatlik idrar kalsiyumu, spot idrar deoksipiridinolin/kreatinin, açlık glukoz, OGTT sonuçları, HbA1c, sT4, TSH, FSH, LH, testosteron, östrojen, IGF-1, GH, ACTH, kortizol, DHEAS değerleri Ege Üniversitesi Hastane bilgi sisteminde hastaların biyokimya sonuçları geriye dönük taranarak elde edilmiştir.   KMY ölçümü; lomber vertebra total (L1-L4) ve femur boyun bölgelerinde, Dual X-ışını absorpsiyometrisi (DXA) tekniği kullanılarak yapılmıştır.
BULGULAR: Çalışmaya dahil edilen hastaların % 87,9'unda en az bir endokrin komplikasyon görüldü. TDT hastalarında en sık görülen endokrin komplikasyon % 68,7 oranı ile düşük kemik kütlesiydi. Araştırmamıza dahil edilen hastaların %7,1'inde kemik kırığı görülmüştür. İkinci sıklıkta görülen endokrinopati % 53,5 oranı ile hipogonadizm idi. Hipotiroidi sıklığı % 34,3, glukoz intoleransı % 32,3, hipoparatirodi görülme oranı ise % 4 olarak izlendi. DXA analizine göre normal kemik kütlesi ve düşük kemik kütlesine sahip talasemi hastaları karşılaştırıldığında; iki grup arasında ferritin, LIC ve kardiyak T2 değerleri istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermedi. TSH, sT4, Ca, P, östradiol, testosteron, ACTH, kortizol, DHEAS, osteokalsin, 24 saatlik idrar Ca parametreleri de iki grup arasında farklı değildi (p>0.05).  Sadece vücut kitle indeksi (VKI),   düşük kemik kütlesine sahip talasemili hastalarda daha düşük bulundu (p=0.001). KMY ile klinik, biyokimyasal, endokrinolojik ve demir parametreleri arasında korelasyon analizi yapıldığında; VKI ile lomber vertebra ve femur boyun KMY arasında pozitif korelasyon saptandı (lomber KMY: p<0,001 r= 0,453 , femur KMY: p=0,014 r= 0,246 ). Yaş ve yıllık transfüze edilen eritrosit volümü femur boyun KMY ile negatif korelasyon göstermekteydi (p=0,010 r=-0,258 , p=0,020 r= -0,244). Serbest L-tiroksin (sT4) düzeyi ise lomber vertebra KMY ile negatif korele idi (p=0,015 r= -0,243). Multiple lineer regresyon analizine göre; femur boyun KMY'nin sadece eritrosit volümü ile bağımsız olarak ilişkili (p=0.01, ß katsayısı -0.001), lomber vertebra KMY'nin ise VKİ ile ilişkili olduğu görüldü (p<0.001 ß katsayısı 0.015). Normal ve düşük kemik kütlesine sahip iki grup arasında; hipogonadizm, hipotiroidi, glukoz intoleransı, hipoparatiroidi, GH eksikliği açısından istatistiksel anlamlılık gözlenmedi (p=0.796, p=0.452, p=0.349, p=0.054, p=0.491, sırasıyla).  Ferritin <1500 μg/L ve ≥ 1500 μg/L olan iki grup arasında düşük kemik kütlesi açısından fark gözlenmedi (p=0.637). Hipogonadizm, ferritin ≥ 1500 μg/L olan grupta %68.6 oranında, ferritin <1500 μg/L (%45.3)  olan gruba göre daha yüksek oranda izlendi (p=0.027). Düşük kemik kütlesi ve diğer endokrinopatiler, karaciğer demir birikimine göre (LIC-normal, hafif, orta ve ciddi) istatistiksel olarak anlamlılık göstermedi (p>0.05). Kardiyak demir yoğunluğuna göre  (kardiyak T2-normal, hafif/orta ve ciddi) düşük kemik kütlesi istatistiksel anlamlılık göstermezken (p=0.811), hipogonadizm ve hipoparatiroidinin kardiyak demir birikimi arttıkça anlamlı oranda arttığı görüldü (p=0,047 p=0,011).
SONUÇ: Çalışmamızda, düşük kemik kütlesi en sık görülen endokrin komplikasyon olup, bunu sırasıyla hipogonadizm, hipotiroidi, glukoz intoleransı ve hipoparatiroidi takip etmekteydi. Normal ve düşük kemik kütlesi ve diğer endokrinopatiler arasında istatiksel farklılık saptanmamış olup, femur boyun KMY'nin transfüze edilen eritrosit volümü ile; lomber vertebra KMY'nin ise VKİ ile bağımsız ilişkili olduğu gösterilmiştir.   Erişkin TDT hastalarında düşük kemik kütlesi ve endokrin komplikasyonlar oldukça sık görülmekte olup; bu durum hastaların hematolojik ve endokrinolojik açıdan multidisipliner takibini gerektirmektedir. KMY kaybında rol oynayan tek etmenin endokrin faktörler olmadığı, talasemik kemik hastalığının multifaktöriyel bir patogenezi olduğu düşünülmektedir. 
Anahtar Kelimeler: talasemi, düşük kemik kütlesi, kemik mineral yoğunluğu, endokrinopati

Abstract:
ABSTRACT
OBJECTIVE:  Thalassemias, developed as a result of defect in globin chain synthesis, are a group of hereditary hemoglobinopathies characterized by chronic anemia, ineffective erythropoiesis and iron overload.  In transfusion dependent thalassemia (TDT) patients, life expectancy has increased in recent years with regular transfusion and effective chelation therapy, which has led to an increase in osteoporosis and endocrine complications. Loss of bone mineral density (BMD), which is an important cause of morbidity and leads to fractures, is frequently observed in thalassemia patients. The pathogenesis of low bone mass in thalassemia is multifactorial and complicated, and its etiology includes many endocrinopathy such as hypogonadism, diabetes mellitus, hypothyroidism, hypoparathyroidism, growth hormone deficiency. In this study, it was aimed to retrospectively evaluate the relationship between bone mineral density and endocrine dysfunction in adult TDT patients followed in the Ege University Medical Faculty (EUMF) Hospital.
MATERIALS AND METHOD: In our study, 99 patients over the age of 18 who were followed up with the diagnosis of thalassemia in the Pediatric Hematology Department of Ege University Medical Faculty Hospital between January 2015 and December 2021, who received regular transfusion - chelation therapy, and patients who applied to the adult Endocrinology and Metabolism Diseases Polyclinic were included. Endocrinological data; calcium, phosphorus, 25-(OH)-vitamin D, PTH, osteocalcin, 24-hour urine calcium, spot urine deoxypyridinoline/creatinine, fasting glucose, OGTT results, HbA1c, fT4, TSH, FSH, LH, testosterone, estrogen, IGF- 1, GH, ACTH, cortisol, DHEAS values were obtained by retrospectively scanning the biochemistry results of the patients in the Ege University Hospital information system. BMD measurement; were performed using Dual X-ray absorptiometry (DXA) technique in the lumbar spine total (L1-L4) and femoral neck regions.
RESULTS:  The data indicate that 87.9% of adult TM patients included in the study had at least one endocrine complication. The most common endocrine complication in TDT patients was low bone mass with a rate of 68.7%. Bone fractures were observed in 7.1% of the patients included in the study. The second most common endocrinopathy was hypogonadism with a rate of 53.5%. The prevalence of hypothyroidism was 34.3%, glucose intolerance was 32.3%, and hyperparathyroidism was 4%. Thalassemia patients with normal bone mass and low bone mass (according to DXA analysis) have statistically indifferent ferritin, LIC and cardiac T2 values, which are iron load parameters. TSH, fT4, Ca, P, estradiol, testosterone, ACTH, cortisol, DHEAS, osteocalcin, 24-hour urinary Ca parameters were also not different in values between the two groups (p>0.05).                 
Only body mass index (BMI) was found lower in thalassemia patients with low bone mass (p=0.001). When correlation analysis is conducted between BMD and clinical, biochemical, endocrinological and iron parameters; positive correlation was found between BMI and lumbar spine and femoral neck BMD (lomber BMD: p<0,001 r= 0,453 , femur BMD: p=0,014 r= 0,246 ).  Age and annual transfused erythrocyte volume were negatively correlated with femoral neck BMD (p=0,010 r=-0,258 , p=0,020 r= -0,244). Free L-thyroxine (fT4) level was negatively correlated with lumbar spine BMD (p=0,015 r= -0,243). According to multiple linear regression analysis; it was observed that femoral neck BMD was only independently associated with erythrocyte volume (p=0.01, ß parameter -0.001) , while lumbar spine BMD was associated with BMI (p<0.001 ß parameter 0.015). There was no statistically significant relationship between the two groups with normal and low bone mass in terms of hypogonadism, hypothyroidism, glucose intolerance, hypoparathyroidism, and GH deficiency (p=0.796, p=0.452, p=0.349, p=0.054, p=0.491, respectively). There was no difference in low bone mass between the two groups with ferritin <1500 μg/L and ferritin ≥ 1500 μg/L (p=0.637). Hypogonadism was observed higher in the group with ferritin ≥ 1500 µg/L (68.6%) compared to the group with ferritin <1500 µg/L (45.3%) (p=0.027).  Low bone mass and other endocrinopathies were not statistically significant compared to liver iron deposition ( LIC- normal, mild, moderate and severe ) (p>0.05). While low bone mass was not statistically significant compared to cardiac iron density ( cardiac T2- normal, mild/moderate and severe) (p=0.811), it was observed that hypogonadism and hypoparathyroidism increased significantly as cardiac iron accumulation increased (p=0,047 p=0,011).
CONCLUSION: Our study demonstrate that low bone mass observed as the most common endocrine complication followed by hypogonadism, hypothyroidism, glucose intolerance, and hypoparathyroidism, respectively. No statistically significant difference was found between normal and low bone mass and other endocrinopathies, and shown that femoral neck BMD was associated with transfused erythrocyte volume, lumbar spine BMD was independently associated with BMI. Low bone mass and endocrine complications are quite common in adult TDT patients; this situation requires multidisciplinary follow-up of thalassemia patients in terms of hematology and endocrinology. It is thought that endocrine factors are not the only factor playing a role in BMD loss and thalassemia bone disease is a multifactorial pathogenesis.
Keywords: thalassemia, low bone mass, bone mineral density, endocrinopathy