Ketiapinin uyku deprivasyonu ile indüklenen şizofreni benzeri hayvan modelindeki davranışsal etkilerinin incelenmesi
Investigation of behavioral effects of quetiapine in an animal model of schizophrenia-induced by sleep deprivation
Yazar: ÖZNUR ÖZGE ÖZCAN
Danışman: PROF. DR. MESUT KARAHAN
Üsküdar Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Nörobilim Ana Bilim Dalı / Moleküler Nörobilim Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Nöroloji = Neurology ; Psikiyatri = Psychiatry

Özet:
Amaç: Duyusal motor kapılamadaki eksiklikler, şizofreninin davranışsal endofenotiplerini preklinik olarak modellemek için kullanılır. 72 saat Uyku deprivasyonu (UD), uyaran öncesi inhibisyonu bozar, ancak ketiapinin (QET) etkisi büyük ölçüde bilinmemektedir. Bu çalışmada, akut ve kronik QET kullanımının sensorimotor kapılama, metabolizma ile öğrenme ve bellek üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Bu çalışmada ağırlıkları 250-300 gr arası değişen altı grup (n=42) erkek Wistar Albino rat kullanıldı. UD, 72 saat boyunca bir su tankında modifiye çoklu platform tekniği kullanılarak gerçekleştirildi. QET, fizyolojik serum çözeltisi içinde çözündürülerek akut (4 gün) ve kronik (30 gün) intraperitonel olarak uygulanmıştır. Çalışmamız, akut ve kronik QET'in ön uyaran aracılı inhibisyonu (ÖUAİ), uzun ve kısa süreli hafıza için yeni nesne tanıma testi (YNTT) ile metabolizmaya yönelik etkisi için toplanan kan serumlarından Aspartat aminotransferaz (AST), alanin aminotransferaz (ALT), ÜRE ve kreatinin (CRE) seviyelerini araştırdığımız iki deneyden oluşmaktadır. İlk deneyde, QET'nin akut ve kronik etkisi kontrol grubu üzerinde test edildi. İkinci deneyde, ÖUAİ'yi bozduğu için bir model olarak 72 saatlik UD kullanıldı ve 72 saat UD uygulanan gruplarda akut ve kronik QET'in etkileri test edilmiştir.
Bulgular: Kontrol grubu ile 72 saat uygulanan UD grubu karşılaştırıldığında; uzun ve kısa süreli hafıza ile sensorimotor kapılama bozulmuştur, irkilme genliğini ve +4 dB, +8 dB ve +16 dB ön darbe yoğunluklarında %ÖUAİ'yi azalmıştır. CRE seviyesinde de istatistiksel olarak anlamlı bir yükselme bulunmuştur (p<0.05). 72 saat UD uygulanan grupta akut ve kronik QET kullanımı 72 saat UD uygulanan gruba göre, bozulan sensorimotor kapılama açığını tamamen iyileştirdi, irkilme amplitüdünü artırırarak CRE düzeyini anlamlı olarak düşürmüştür (p<0.05). 72 saat UD uygulanan grupta akut ve kronik QET kullanımı 72 saat UD grubuna göre, bozulan uzun ve kısa süreli hafızayı iyileştirdi (p<0.05). Kontrol grubunda kronik QET'in kullanımı, kontrol grubuna göre uzun süreli hafızayı bozarken, kısa süreli hafızayı artmıştır (p<0.05). Akut ve kronik QET kullanımı kontrole göre ALT seviyelerini anlamlı olarak arttırmıştır (p<0.05). 72 saat UD uygulanan grupta akut ve kronik QET kullanımı, 72 saat UD uygulanan gruba göre ALT seviyesini anlamlı olarak arttırırken, CRE seviyesini anlamlı olarak düşürmüştür (p<0.05). 72 saat UD uygulanan grupta kronik QET kullanımı, 72 saat UD uygulanan gruba göre ALT seviyelerini anlamlı olarak arttırırken, ÜRE seviyelerini anlamlı olarak düşürmüştür (p<0.05).
Sonuç: 72 saat UD'nin sensorimotor kapılama ile uzun ve kısa süreli hafızada bozulmaya neden olduğu ve akut ve kronik uygulanan QET'in bu bozulmayı geri çevirdiği sonucuna ulaşılmıştır ancak UD olmaksızın uygulanan QET'in kronik kullanımı uzun süreli hafızayı olumsuz yönde etkileyebileceği düşünülebilir. 72 saat UD CRE düzeyinde önemli artışa neden olabilir. Uzun süreli QET kullanımı ALT seviyelerinde önemli artışa ve ÜRE düzeylerinde önemli düşüşe neden olabilir. QET'in 72 saat UD ile ortaya çıkan irkilme refleksi, öğrenme ve hafıza bozukluklarını tedavi etmede kullanımı önerilebilir ancak QET'in farklı dozlarının ve kullanım sürelerinin metabolizma ile öğrenme ve bellek üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesi için daha ileri çalışmalara ihtiyaç olduğu düşünülmektedir.

Abstract:
Background: Deficiencies in sensory-motor gating are used to preclinically model behavioral endophenotypes of schizophrenia. 72 h Sleep deprivation (UD) impairs pre-stimulus inhibition, but the effect of quetiapine (QET) is largely unknown. In this study, it was aimed to evaluate the effects of acute and chronic use of QET on sensorimotor gating, metabolism, learning and memory.
Materials and Methods: Six groups (n=42) male Wistar Albino rats weighing between 250-300 g were used in this study. UD was performed using a modified multi-platform technique in a water tank for 72 hours. QET was dissolved in physiological saline solution and administered acutely (4 days) and chronically (30 days) intraperitoneally. Our study demonstrated the acute and chronic QET affect on pre-pulse inhibition (PPI), Aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), UREA, creatinine (CRE) levels to understand its metabolic effects, novel object recognition test (YNTT) for long and short-term memory. In the first experiment, the acute and chronic effect of QET was tested on control groups. In the second experiment, the 72-hour UD model was used as a model for the UD-induced impairment of the PPI response. Here, the effects of acute and chronic QET were tested in groups that underwent UD for 72 hours.
Results: Sensorimotor gating, long and short-term memory were impaired, the startle amplitude and % PPI at +4 dB, +8 dB and +16 dB decreased, CRE level increased significantly in the 72-hour UD group (p<0.05) compared to the control group. In 72 hour, UD group, acute and chronic use of QET completely ameliorated the impaired sensorimotor gating deficit, increased the startle amplitude, and significantly decreased the CRE level compared to the 72-hour UD groups (p<0.05). Acute and chronic use of QET in the 72-hour UD group improved long and short-term memory, which was impaired by 72 hours of UD (p<0.05). The use of chronic QET impaired long-term memory and increased short-term memory compared to the control group (p<0.05). Acute and chronic use of QET significantly increased ALT levels compared to control (p<0.05). Acute and chronic use of QET in the 72-hour UD group significantly increased the ALT level, while significantly lowered the CRE level compared to the 72-hour UD group (p<0.05). Chronic use of QET in the 72-hour UD group significantly increased ALT levels and significantly decreased UREA levels compared to the 72-hour UD group (p<0.05).
Conclusion: It was concluded that 72 hours of UD caused impairment in long and short-term memory with sensorimotor gating, and acute and chronic QET reversed this deterioration, but it can be thought that chronic use of QET administered without UD may adversely affect long-term memory.72 hours UD can cause a significant increase in CRE level. Long-term use of QET can cause a significant increase in ALT levels and a significant decrease in UREA levels. The use of QET can be recommended to treat the startle reflex, learning and memory disorders that occur with 72-hour UD, but it is thought that further studies are needed to evaluate the effects of different doses and duration of use of QET on metabolism, learning and memory.