Koyunlarda bazı ivermektin preparatlarının biyoyararlanımlarının karşılaştırmalı incelenmesi
The comparative bioavailability of some ivermectin preparations in sheep
Yazar: NİL ERDUR
Danışman: PROF. DR. MURAT YILDIRIM
İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / Farmakoloji ve Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Veteriner Hekimliği = Veterinary Medicine
Dizin: Biyoeşdeğerlik = Bioequivalence ; Biyolojik yararlılık = Biological availability ; Koyunlar = Sheep ; Kromatografi-sıvı = Chromatography-liquid ; Kütle spektrometri = Mass spectrometry ; İvermectin = Ivermectin

Özet:
Bu çalışmanın amacı İvermektin içeren ve enjeksiyonluk çözelti olarak satışa sunulan referans veteriner tıbbi ürününe karşı Türkiye'de ruhsatlandırılmış jenerik İvermektin veteriner tıbbi ürünlerinden ikisinin (Test 1 ve Test 2) sağlıklı koyunlara tek doz olarak (0,2 mg/kg) deri altı yolla paralel tasarım çalışmasına göre uygulanmasını takiben plazma konsantrasyon profillerini ortaya koyarak biyoyararlanımlarını karşılaştırmalı olarak değerlendirmektir. Çalışmada 48 adet Kıvırcık ırkı dişi koyun kullanıldı ve koyunlar rastgele seçilerek 3 gruba ayrıldı. Veteriner tıbbi ürün uygulama öncesinde ve takiben sonraki 6. ve 12. saatlerde ve 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 15, 22, 29 ve 35. günlerde heparinli tüplere kan örnekleri toplandı. Plazma ivermektin konsantrasyonları ekstraksiyon işlemi sonrasında likit kromatografi-tandem kütle spektrometresinde (LC-MS/MS) ölçüldü. Her bir hayvan için plazma konsantrasyon zaman eğrileri elde edildi ve kompartmansız model kullanılarak farmakokinetik parametreler hesaplandı. İvermektinin subkutan uygulama bölgesinden absorbsiyonunda ve Cmax değerlerinde jenerik formülasyonlar arasında belirgin farklılıklar gözlemlendi. Biyoeşdeğerlik değerlendirmesi, AUC(0-t) ve Cmax parametrelerinin %90 güven aralığına dayandırılarak yapıldı. Cmax ve AUC(0-t) farmakokinetik değişkenlerinin logaritmik değişimleri yapılmış ortalamalarının oranının Test1/referans için %90 güven aralığı biyoeşdeğerlik için kabul edilen %80-%125 limitleri içerisinde; Test2/referans oranının ise AUC(0-t) parametresi için kabul edilebilir limitler içerisindeyken, Cmax parametresi için kabul edilebilir limitlerin altında kaldığı görüldü. Test 1 jenerik formülasyonunun referans veteriner tıbbi ürününe biyoeşdeğer olduğu, test 2 jenerik formülasyonunun ise biyoeşdeğer olmadığı saptandı.

Abstract:
The aim of this study is to evaluate comparative bioavaliability of  two of generic veterinary medicinal products which have been registered in Turkey, containing ivermectin and marketed as injection solution, against reference medicinal veterinary product by revealing plasma concentration profiles following subcutaneous administration (SC) at a single dose (0.2mg/kg) according to parallel study design in healthy sheeps. In the present study 48 Kıvırcık, female sheeps were used and randomly allocated into 3 groups. Blood samples were taken into heparinised vacutainer tubes prior and at 6, 12 hours and at 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 15, 22, 29, and 35 days after veterinary medicinal product administration. The plasma concentrations of ivermectin were measured by Liquid Chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) following extraction process. The plasma concentration vs. time curves were obtained in each individual animal and pharmacokinetic parameters were calculated using non-compartmental model analysis. The pattern of ivermectin absorption from the site of subcutaneous administration and Cmax values showed significant differences among the generic formulations. The bioequivalence determination was based on the %90 confidence intervals of the Cmax and AUC(0-t). The %90 confidence intervals for Test1/reference mean ratios of the log-transformed pharmacokinetic variables Cmax and AUC(0-t) were within the conventional bioequivalence range of %80 to %125 whereas Test 2/reference ratios were found within the limits for AUC(0-t) but below the acceptance limits for Cmax parameter. Test 1 generic formulation was found to be bioequivalent to the reference veterinary medicinal product whereas the test 2 formulation was non-bioequivalent.