Atipisiz endometrial hiperplazi, atipili endometrial hiperplazi ve endometrioid tip endometrial adenokarsinoma olgularında siklin d1, e-kaderin ve hif 1 alfa ekspresyonlarının değerlendirilmesi
Analysis of siklin d1,e-kadherin ve hif-1α expressions in endometrial hyperplastic lesions and endometrioid type endometrial cancers
Yazar: YEŞİM YILDIRIM
Danışman: PROF. DR. PINAR ATASOY
Kırıkkale Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Adenokarsinom = Adenocarcinoma ; Cadherinler = Cadherins ; Endometrial hiperplazi = Endometrial hyperplasia ; Endometrial neoplazmlar = Endometrial neoplasms ; HIF-1a = HIF-1a ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Siklin = Cyclin

Özet:
Kadın genital sisteminin en invaziv malignitelerinden olan endometrial kanserler
kadın tümörlerinde 5. , kansere bağlı ölümlerde ise 8. sırada yer almaktadır . Her yıl
yaklaşık 150000 yeni vaka tanı almaktadır . Beyaz ırkta siyah ırka göre 2 kat fazla görülür.
Endometrial kanserler iki ana gruba ayrılırlar.Endometrioid tip endometrial
kanserler olarak bilinen ,daha iyi prognozlu olan TipI ,genellikle endometrial hiperplazi
zemininde gelişir.Tip II endometrial kanserler ise atrofik endometrium ile ilişkilidir.Tip I
endometrial kanserlerin prekürsörü atipik hiperplazidir.Yeni çalışmalardaki amaç atipik
hiperplazileri iyi diferansiye endometrial kanserlerden ayırmaktır.Kesin tanı bildiğimiz
kadarıyla histerektomi spesmenindeki lezyonun myoinvazyon karakterini
değerlendirilmeye dayanır. . Bu ayrımda 2 önemli özellik de kompleks glanduler yapı ve
belirgin sitolojik atipidir.
Hücre siklusunun G1/S faz kontrol noktasında kritik rolü olan D tip siklinler tümör
hücrelerinin proliferasyon ve diferansiyasyonundaki uyaranlarındandır . Endometrioid tip
kanserlerde sıklıkla PI3K(Fosfoinositid 3-kinaz) yolağındaki mutasyonlar gösterilmiştir.
Siklin D1 siklusta G1'den S'ye ilerlemede rol alan düzenleyici ve aynı zamanda bir
protoonkogendir . Siklin D1 aşırı ekspresyonu meme, akciğer, mesane, özefagus ve
endometrial kanserlerde demonstre edilmiştir.
Tümörün gelişim, invazyon ve metastazındaki en önemli iki basamak anormal hücre
proliferasyonu ve diferansiyasyonu ile hücreler arası bağlantı kaybıdır. Bir epitelyal hücre
adezyon molekülü olan E cadherin sitoplazmik parçası hücre iskeletinin temel molekülü
olan aktine bağlı olarak bulunan bir transmembran proteinidir. E-cadherin kaybı genellikle
invaziv kanser hücrelerinin fenotipik özelliğidir. E- cadherin ekspresyonu birçok çalışmada
normal, hiperplazik ve neoplastik endometrial örneklerde immünohistokimyasal
yöntemlerle çalışılmış ve prognostik parametre olup olamayacağı araştırılmıştır.
Hızlı büyüyen kanser hücrelerinin meydana getirdiği hipoksi çeşitli solid tümörlerin
önemli bir özelliğidir. Asidoz ve azalmış besin durumu ile karakterli hipoksik mikroçevre
hem hücresel hem genomik adaptasyon mekanizmaları gelişimini tetikler ki bu durum tümör hücrelerinin strese karşı ayanıklı olmasını ve tedaviye dirençli olmasını sağlar . Düşük oksijenli ortama hücresel adaptasyon, anjiogenez ve naerobik solunumu tetikler. Tüm bu süreçler Hif 1 alfa transkript faktörü ile kontrol edilir . Hipoksi Hif 1 lfanın glukoz metabolizması, hücre proliferasyonu, onkogenez ve invazyon ile ilişkili olduğu gösterilmiştir . ümör nvazyonu ve metastazı endometrial kanserlerde tedaviye etkiyi direk belirleyeceğinden tümörün agrasif davranışını e metastaz potansiyelini belirlemede yol gösterici olabilecek belirteçler yararlı olacaktır. Bu amaçla; araştırmaya etik kurul onayının alınmasını takiben Kırıkkale üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalında 2000-2013 yılları arasında daha önce endometrial hiperplastik lezyon ve endometrioid endometrial kanser tanısı almış olgular dahil edilecektir. 40 Endometrial hiperplastik lezyon[atipili(20) ve atipisiz(20)] ve 20 Endometrioid Endometrial kanser tanılı olgu, tekrar gözden geçirilerek histopatolojik değerlendirme yapılacaktır.Parafin bloklardan hazırlanan kesitlerde Siklin D-1,E-kadherin ve Hif 1-α immünbelirleyicilerinin ekspresyonları değerlendirilecek ve sonuçların ayrıcı tanı ve prognoza katkısı değerlendirilecektir.Çalışma verilerinin istatistiksel analizi yapılarak, bilimsel sunumu ile yayımı hedeflenecektir.

Abstract:
One of the most invasive malignancy of the female genital tract tumors ;endometrial
cancer is the 5th cancer in women and the 8th of deaths due to cancer again in women.
Each year, approximately 150,000 new cases are diagnosed. The black race by the white
race is two times more likely.
Endometrial cancers are divided into two main groups. Type I is known as
endometrioid endometrial cancer, which has a better prognosis usually develops in the
background of as endometrial hyperplasia. Type II cancers however are associated with
atrophic endometrium . Precursor lesions of type I cancers are atypical hyperplasia. The
aim in recent studies is to separate these atypical hyperplasia from well-differentiated
endometrial cancers.As far as we know definite diagnosis depends on to assess the
myoinvasive character of the lesion in hysterectomy specimens. Two important features of
this distinction are the complex glandular structures and prominent cytological atypia.
D-type cyclins which has a critical role incheckpoint of cell cycle G1 / S phase, are
one of the stimuli for proliferation and differentiation of tumor cells. In
endometrioidcarcinoma ,mutationsin thePI3K (phosphoinositide 3-kinase) pathway has
been frequently shown.Cyclin D1 is cycle regulator taking part in the the progression from
G1 to S and also a proto-oncogene .Cyclin D1 overexpression has been demonstrated in
breast, lung, bladder, esophageal and endometrial cancers.
Most significant two steps of tumor growth, invasion and metastasis are abnormal cell
proliferation, and loss ofintercellularconnectivity with differentiation. An epithelial cell
adhesion molecule E- cadherin, present as a transmembrane protein and it's cytoplasmic
part connected toactin which is basic molecule of cytoskeleton .Loss of E-cadherin is
usually phenotypic features of invasive cancer cells. In many studies E-cadherin expression
are studied by immunohistochemical methods in normal, hyperplastic and neoplastic endometrial samples and have een xamined if it is a prognostic parameter. Hypoxia which induced by fast-growing cancer cells,is an important feature of various solid tumors. Hypoxic microenvironment which is characterized by acidosis and decreased nutrient status ,triggerthe development both the cellular and genomic adaptation mechanisms and thus ensuresthe tumor cells to be resistant to stress and resistant to treatment.Cellular adaptation to low-oxygen environment, triggers angiogenesis and anaerobic respiration. All of these processes is controlled by the transcriptfactorHif 1 alpha.Hif 1alpha has been shown to be associated with glucose metabolism, cell proliferation, oncogenesis and invasion. Tumor invasion and metastasis will determine the direct effect oftreatment in endometrial cancer ,determining the markers that could provide guidance of aggressive behavior and metastatic potential of the tumor , will be useful. For this purpose,following the ethics committee approval ,subjectsdiagnosed asendometrioid endometrial hyperplastic lesions between the years 2000-2013 at Kirikkale University Medicine School Pathology Department, will be included in the study. 40 endometrial hyperplastic lesions [atypical (20) and without atypia (20)] and 20 endometrioid endometrial cancer diagnosiswill be reviewed and histopathological evaluation will be revised again. In prepared sections from paraffin blocks, expression ofcyclin D-1, E-cadherin, and Hif 1-α will be evaluated and the contribution of results to the differential diagnosis and prognosis will be assessed . By making statistical analysis, study will be targeted to be scientific presentation and publication.