Yeni tanı konulmuş multipıl miyelomlu hastalarda Serum-IL-6, IL-1beta, TNF-alfa, VEGF ve HGF düzeyleri ile klinik seyir ilişkisi
The relation with between patients who were newly diagnosed multiple myeloma 's serum IL-6, IL-1beta, TNF-alpha, VEGF and HGF levels and clinical course
Yazar: NACİYE DEMİREL YILDIRIM
Danışman: PROF. DR. SEVGİ KALAYOĞLU BEŞIŞIK
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Hematoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2009
Konu: Hematoloji = Hematology

Özet:
Multipl myelom ( MM ) kemik iliğinde malign plazma hücrelerinin klonal çoğalması ile karekterize bir B hücre neoplazisidir. Tümör hücreleri proliferasyonu ve apoptozise karşı direnç gelişimi sonucu hastalık oluşmakta ve osteolitik kemik lezyonları, anemi, hiperkalsemi hipervizkosite, enfeksiyonlara eğilim ve böbrek fonksiyon bozukluğu gibi klinik-laboratuar bozuklukları ile ortaya çıkmaktadır. MM klinik seyri oldukça değişkendir; tüm yaşam süresi 10 yıldan daha fazla olan hafif tipler ile tüm yaşam süresi ancak bir kaç ay olabilen çoklu ilaç direnci ve kötü seyir gösteren hastalık tiplerini de içerebilir. Yaşam süresindeki bu değişkenlik, myelom hücre biyolojisi, mikroçevre etkileşimi ve konakla ilgili birçok faktöre bağlıdır. Hastalık seyrinin önceden belirlenebilmesi, prognostik faktörlerin kullanımı ile risk gruplarının daha iyi tanımlanabilmesi, hastalık patogenezinin daha kapsamlı anlaşılması ve hastalık biyolojik bilgisine göre yeni tedavi girişimlerinin standardize edilebilmesi için MM'lu hastaların sınıflandırılmaları gerekliliğini ortaya çıkarmaktadır.Bizde çalışmamızda yeni tanı almış MM hastalarında ve sağlıklı kontrol grubunda, IL?6, IL?1ß , TNF-?, VEGF, HGF düzeylerini inceledik. Klinik seyir, laboratuar verileri ve hastaların sitogenetik dışı prognostik faktörleri ile çalışmamız sırasında elde edilen serum sitokin düzeyleri arasında ilişki varlığını araştırdık. Serum sitokin düzeylerinin tanı aşamasında klinik seyir ön kestiriminde belirteç olarak ileriye yönelik tedavi yaklaşımının belirlenmesindeki yerini araştırdık.Bu amaçla 2005?2007 yılları arasında Hematoloji polikliniğimize başvuran, MM tanısı konulmuş ve henüz tedavi almamış 21 kadın 41 erkek toplam 62 hasta çalışmaya alındı. Kontrol grubu ise 12 erkek 9 kadın toplam 21 kişiden oluştu.Çalışmamızda MM olgularının tanı aşamasında özellikle serum IL?6, TNF-? düzeylerinin sağlıklı kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek olduğunu gözlemledik. Literatürlerdeki verilerin aksine aynı anlamlı farkı VEGF, HGF ve IL-1ß arasında saptayamadık.MGUS ve EIII ile serum IL-6 artışı istatistiksel anlamlı bulundu. Bu durum IL-6 artışı ile tümör yükü fazlalığı dolayısı ile ileri evreye geçiş ile uyumlu bir bulgu idi.Yapmış olduğumuz çalışmada serum IL-6 düzeyi ile bilinen prognostik faktörlerden serum ß2 mikroglobulin, CRP, serum albumin ve serum LDH düzeyleri arasında korelasyon araştırıldığın da; serum IL-6 ile CRP arasında pozitif korelasyon, serum albumin düzeyleri ile negatif korelasyon gözlemlenmiştir. Serum VEGF düzeyleri ile hastalık evreleri arasında yapılan karşılaştırmada EI, EII, EIII arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptamadık. Ancak MGUS, EvreII ve MGUS ile EIII arasında istatistiksel anlamda fark görüldü. Diğer evreler arasında istatiksel anlamda fark tesbit edilmemiş olsa da evre arttıkça serum VEGF değerlerinde belirgin düzeyde bir artış dikkati çekmektedir. çalışmamızda serum VEGF düzeyleri ile serum ß2 mikroglobulin, serum CRP düzeyleri arasında güçlü pozitif korelasyon, serum albumin düzeyleri ile ise negatif korelasyon gözlemledikÇalışmamızda; çalışma grubunu kemik lezyonlarının derecelerine göre gruplandırıp sitokin ilişkisini araştırdığımızda, kemik lezyonlarının dereceleri ile serum IL-6, VEGF arasında istatistiksel olarak anlamlı yükseklikler saptadık, derece arttıkça bu iki sitokin düzeylerinin artmış olduğunu gördük bu nedenle bu iki sitokinin direkt olarak kemik lezyon gelişiminde önemli olduğunu düşünmekteyiz. Çalışma grubu kendi içinde alt evrelere göre karşılaştırıldığında; serum IL-6 ve serum VEGF düzeyleri arasında ilişki saptandı. Evre B hastalarında serum IL-6 ve serum VEGF düzeyleri ile Evre A hastalarındaki düzeyler arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı. Ancak böylesi bir ilişkiyi diğer serum sitokinleri ( IL-1ß, serum TNF-?, serum HGF) ile saptayamadık.Aynı zamanda serum IL-6 ve serum VEGF değerleri ile serum kreatinin değerleri arasında pozitif korelasyon saptadıkSonuç olarak yeni tanı konulan MM hastalarında tanı esnasında yüksek serum IL-6 ve VEGF düzeyleri ile ileri evre hastalık arasında pozitif ilişki olduğunu, serum IL-6'nın; serum CRP ve serum albumin düzeyleri ile, serum VEGF'un; serum ß2 mikroglobulin, serum CRP ve serum albumin düzeyleri ile olan korelasyondan dolayı önemli birer bağımsız prognostik faktör olduğunu, MM hastalarında yüksek serum IL-6 ve VEGF seviyelerinin bu hastalarda böbrek yetmezliğinin patogenezinde ve ileri evre kemiklezyonlarının gelişiminde önemli bir rol oynadığını düşünmekteyiz. Sitokinlerin sağ kalım üzerine etkilerini belirlemek için izlem süresinin yeterli olmadığını düşünmemize rağmen yüksek serum IL-6, IL-1B, VEGF düzeylerinin sağ kalımı olumsuz etkilediğini düşünmekteyiz bu hasta grubunun 3 ve 5 yıllık sağ kalım oranları ortaya konulduğunda ulaştığımız sonuçların daha da destekleneceğini düşünüyoruz.

Abstract:
Multiple myeloma (MM) is a B-cell neoplasm characterized by clonal proliferation of malignant plasma cells in the bone marrow. The disease results from the proliferation of tumor cells and development of resistance to apoptosis, and it manifests with clinical-laboratory disorders such as osteolytic bone lesions, anemia, hypercalcemia, hyperviscosity, predisposition to infections and renal function impairment. The clinical course of MM is quite variable; it may include mild types involving a survival of more than 10 years, and disease types that exhibit a multi-drug resistance and a poor clinical course involving a survival of only a few months. The variability in this life span depends on many factors including myeloma cell biology, microenviromental interaction and host-related factors. Patients with MM have to be classified for pre-determination of the disease course, better definition of risk groups by use of prognostic factors, more comprehensive understanding of disease pathogenesis and standardization of new treatment modalities by the biological disease data.In the current trial, IL?6, IL?1ß , TNF-?, VEGF, HGF levels were investigated in patients newly diagnosed with MM and the healthy control group. The presence of any correlation between the clinical course, laboratory data and the non-cytogenetic prognostic factors of patients, and the serum cytokine levels obtained during our trial was investigated. The role of serum cytokine levels as markers in determining future treatment modality for prediction of the clinical course at the time of diagnosis was investigated. For this purpose, a total of 62 patients (21 females and 41 males) diagnosed with MM, who presented to our Hematology outpatient clinic between 2005 and 2007 were enrolled in the trial. The control group consisted of a total of 21 individuals (12 males and 9 females). In our trial, cases with MM were particularly detected to have significantly higher serum IL?6, TNF-? levels compared to the healthy control group. In contrast to the literature data, the same significant difference was not detected for VEGF, HGF, IL-1ß levels. MGUS and EIII and serum IL-6 increase were statistically significant. This was a finding consistent with progression to advanced stage due to IL-6 increase and tumor overload. The investigation of a correlation between serum IL-6 level and the established prognostic factors, serum ß2 microglobulin, CRP, serum albumin and serum LDH levels revealed a positive and negative correlation respectively between serum IL-6, and CRP and serum albumin levels. The comparison between serum VEGF levels and the disease stages detected no statistically significant difference between EI, EII and EIII. However, there was a statistically significant difference between MGUS, Stage II and MGUS and EIII. Although no statistically significant difference was detected between the other stages, a marked increase in VEGF values was noticeable as the stage increased. In the current trial, a positive strong correlation between VEGF values and serum ß2 microglobulin and serum CRP levels was detected while a negative correlation was detected between VEGF values and serum albumin levels.In the current trial, the investigation of the association between the cytokine levels and the grade of bone lesions in the study group revealed a statistically significant highness between the grade of the bone lesions and serum IL-6, VEGF; the levels of these two cytokines were detected to be increased as the grade increased and therefore, we believe that these two cytokines are directly effective in development of bone lesions. Intra-group comparison of the study group by sub-stages detected an association between serum IL-6 and serum VEGF levels. A statistically significant difference was detected between stage A and stage B patients with respect to serum IL-6 and serum VEGF levels. However, such a correlation was not detected for other serum cytokines (IL-1ß, serum TNF-?, serum HGF). In addition, a positive correlation was detected between serum IL-6 and serum VEGF values and serum creatinine levels.In conclusion, we believe that at the time of diagnosis, there?s a positive correlation between high serum IL-6 and VEGF levels and advanced-stage disease, serum IL-6 and serum VEGF are important independent prognostic factors due to their respective correlation with serum CRP and serum albumin levels, and serum ß2 microglobulin, serum CRP and serum albumin levels in patients newly diagnosed with MM, and that high serum IL-6 and VEGF levels play an important role in the pathogenesis of renal failure and development of advanced-stage bone lesions in MM patients. Although we believe that the duration of monitoring is not enough to determine the effects of cytokines on survival, high serum IL-6, IL-1B, VEGF levels affect survival rates adversely; we think that the results we achieved might be further supported when the 3- and 5-year survival rates are demonstrated.