Akut lenfoblastik lösemili çocuklarda immünfenotiplemenin prognostik önemi
Prognostic significance of immunophenotyping in childhood acute lymphoblastic leukemia
Yazar: MESUT GARİPARDIÇ
Danışman: PROF. DR. ZEYNEP KARAKAŞ
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Hematolojik Onkoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Lösemi = Leukemia ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prekürsör hücreli lenfoblastik lösemi-lenfoma = Precursor cell lymphoblastic leukemia-lymphoma ; Prognoz = Prognosis ; Çocuklar = Children ; İmmünite = Immunity ; İmmünofenotip tayini = Immunophenotyping

Özet:
Akut lenfoblastik lösemi (ALL), çocukluk çağında görülen en sık malignitedir ve tümçocukluk çağı kanserlerin yaklasık % 30-35'ini olusturur. Son yıllarda ALL tanı vetedavisindeki gelismeler neticesinde hastaların yaklasık % 75-80'inde kür sağlanabilmektedir.Lösemik blastların kemik iliğinin hangi dizisinden farklılastıklarını, hangi evresinden kökenaldıklarını gösteren yüzey isaretleyicilerinin saptanması ilkesine dayanan immünfenotipikinceleme günümüzde ALL tanısında vazgeçilmezdir.Bu çalısmada, İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji &Onkoloji Bilim Dalında 1989-2007 yılları arasında ALL tanısı almıs ve tedavi edilmis olan 18yas altındaki 192 hastada akım sitometri ile incelenen immunfenotipik özelliklerin prognozaetkisi retrospektif olarak arastırıldı. Olgularımızın izlem süresi 43.0 ± 46.46 ay (1-188 ay) idi.Olguların 79'unu ( % 41.1) kız, 113'ünü (% 58.9) ise erkek hastalar olusturmaktaydı.Hastaların çoğu (% 72.9) 2-10 yas arasında idi. Hastalar akım sitometrik inceleme ile bakılanimmünfenotipik özelliklerine göre prekürsör B hücreli ALL, T hücreli ALL, matür B hücreliALL olarak gruplara ayrıldı. Fizik muayenede lenfadenopati varlığı incelendiğinde >2 cmlenfadenomegali sıklığının T-hücreli ALL grubunda (% 35,9) prekürsör B-ALL'den (% 11,6)daha sık olduğu saptandı (p:0,001). Ekstramedüller tutulum, T hücreli ALL'li olguların %53.8'inde ve prekürsör B hücreli ALL'li olguların ise % 8.1'inde saptandı.Tanı anındaki lökosit sayıları incelendiğinde, lökosit sayısı >50000/mm3 olan olgularprekürsör?B ALL'de % 18, T-hücreli ALL'de % 51,4 olarak tespit edildi (p:0,0001). Tanıanında anemi (hematokrit değerinin % 30'un altında olması), prekürsör B hücreli ALLgrubunun % 78.4'inde, buna karsılık T-hücreli ALL grubunun ise % 57.1'inde tespit edildi.Trombosit sayısı yönünden prekürsör B hücreli ALL ve T-hücreli ALL arasında anlamlıfarklılık gözlenmedi.Tüm vakalar göz önüne alındığında genel nüks oranı % 17.6 olarak saptandı. En sıknüks bölgesi ise (%10.1) kemik iliği idi. Sitogenetik incelenmesi yapılan 111 olgudan,16'sında (%14.4) translokasyon saptandı.Olgularımızda T hücreli ALL oranı 1989- Mart 1999 yıllarında % 25 iken Mart 1999-2007 yıllarında % 13.1 olmustur (p=0.021). T hücreli ALL sıklığı yıllar içinde azalarakgelismis batı ülkeleri düzeyine gerilemisti.Genel sağkalım oranı prekürsör B ALL'de % 91.3, T-ALL'de % 75 ve matür B ALL'de %55.6 bulunmustur (p= 0.012). Tüm vakalar göz önüne alındığında genel sağkalım oranı %85.9 olarak saptanmıstır.Olaysız sağkalımın, immunfenotip ve tedavi protokolünden bağımsız değisken olaraketkilendiği saptandı. Prekürsör B hücreli ALL'li olgularda olaysız sağ kalım olasılığı, Thücreli ALL olgularından 2.14 kat daha yüksek bulundu. Risk adapte standart CCG modifiedBFM protokolü alanlarda olaysız sağ kalım olasılığı, standart CCG modified BFM alanlaragöre 7.25 kat daha yüksek bulundu. Augmented BFM protokolü alanlarda olaysız sağ kalımolasılığı standart CCG modified BFM alanlara göre 4.70 kat daha yüksek bulundu (sırasıylap=0.012 ve p=0.022).Akım sitometrisi ile bakılan CD pozitiflik oranlarının olaysız sağkalıma etkisideğerlendirildiğinde sadece CD45 pozitif (>%20) olgularda EFS %89.7 saptanırken, CD45negatif olgularda EFS %44.4 saptandı (p=0.004). Diğer CD oranlarıyla EFS arasında anlamlıiliski olmadığı görüldü.Tüm olgularımız 1989-Mart 1999 yılları arasında CCG modifiye BFM aldılar ve genelsağkalım oranı %76.83 bulundu. Mart 1999'dan sonra ise yüksek risk grubundaki hastalaraAugmented BFM, diğer hastalara standart risk protokolu (CCG modifiye BFM) uygulandı vegenel sağkalım oranı %94.74 olarak bulundu.Sonuç olarak, akım sitometrisi ile yapılan immünfenotiplendirme ALL tanısında, riskgrubunun belirlenmesinde ve riske dayalı tedavilerin planlanmasında önem tasımaktadır.

Abstract:
Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most frequently seen malignancy inchildhood and constitutes approximately 30-35% of all childhood malignancies. In the recentyears, almost 75-80 % of all ALL cases have become curable due to improvements in itsdiagnosis and treatment options. Immunophenotyping, based on the determination of surfacemarkers showing the leukemic blasts differentiated from which lines and originated fromwhich stage of the bone marrow, is essential in the diagnosis of ALL.The effects of immunophenotypic features examined by flow cytometry on theprognosis were investigated, retrospectively in 192 patients under 18 years who werediagnosed as ALL and treated accordingly between 1989 and 2007 in the Division ofPediatric Hematology & Oncology, ?stanbul Faculty of Medicine, Istanbul University. Themean follow-up period of our patients was 43.0 ± 46.46 months (range 1-188 ).Seventy nine patients (41.1%) were girls and 113 (58.9 %) were boys. They wereassigned into groups as precursor B-cell ALL, T-cell ALL and mature B-cell ALL accordingto their immunophenotypic features determined by flow cytometry.Most of the patients (72.9 %) were between 2-10 years of age. Whenlymphadenopathy was evaluated in physical examination, the frequency oflymphadenomegaly >2 cm was more (35.9%) in T-cell ALL than precursor B-cell ALL(11.6%) (p:0,001). Extramedullary involvement was more seen in T-cell ALL than precursorB-cell ALL (53.8 % versus 8.1 %).When the white blood cell count (WBC) was evaluated, of the cases 18% in precursor-B cell ALL, and 51.4% in T-cell ALL (p:0,0001) with WBC >50000/mm3. Anemia(hematocrit < 30%) at the time of diagnosis was determined as 78.4% in precursor B-cellALL, while it was 57.1% in T-cell ALL group. There was no significant difference in plateletcount between precursor B-cell ALL and T-cell ALL groups.General relapse rate was detected as 17.6 % when all cases were taken into account.Most frequent site for relapse was the bone marrow (10.1%). Translocation [ t(9;22), t(4,11)and t(12,21)] was detected in 16 (14.4%) out of 111 cases in whom translocation wasexplored.T-cell ALL ratio decreased from 25 % in the years 1989-March 1999 to 13.1 % in theyears March 1999- 2007 (p=0.021). The frequency of T-cell ALL was found to decrease inour country to the levels of western developed countries in the current study.When the effect of CD positivity on EFS was evaluated, EFS was 89.7 % in CD45positive (>20 %) patients, while EFS was 44.4 % in CD45 negative cases (p=0.004). Therewas no significant relation between EFS and other CD ratios.Overall survival rate was 91.3 % in precursor B-cell ALL, 75 % in T-cell ALL and55.6 % in mature B-cell ALL(p=0.012). It was calculated as 85.9 % for all patients.Overall survival rate was 76.83 % in CCG modified BFM receiving patients (in years1989-March 1999). On the other hand it was 94.74 % in risk adapted therapy (CCG modifiedBFM + Augmented BFM) receiving patients.Event free survival (EFS) was determined to be affected as independent variables byimmunophenotype and treatment protocol. The probability of EFS was found as 2.14 foldhigher in precursor B-cell ALL patients than T-cell ALL. The probability of EFS was found7.25 fold higher in risk adapted standard modified CCG BFM protocol receiving patients and4.70 fold higher in Augmented BFM protocol receiving patients than the patients receivingstandard modified CCG BFM protocol (p=0.012 and p=0.022, respectively).In conclusion, immunophenotyping by flow cytometry is very important in thediagnosis of ALL, the determination of risk groups and the planning of risk basedtreatment protocols.