Deneysel tıkanma sarılığı modelinde infliximab' ın akciğer hasarı üzerine olan etkinliği
The effects of infliximab on the lung injury in experimental obstructive jaundice model
Yazar: MUSTAFA TEVFİK BÜLBÜL
Danışman: PROF. DR. İBRAHİM BARUT
Süleyman Demirel Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Genel Cerrahi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Genel Cerrahi = General Surgery

Özet:
Tıkanma sarılığı, mortalitesi yüksek olan bir klinik durumdur. Mortaliteye etki eden önemli faktörlerden biri oluşan Sistemik inflamatuar yanıt sendromu (SİYS)' dur. Ayrıca oluşan sitokin fırtınası ve sepsisin oluşturduğu organ hasarı bu sürece etki eder. SİYS' de etkili olan; ilk olarak salgılanan ve en etkin olan madde TNF-alfa dır, ayrıca IL-1 dir. Uzak organ hasarına sebep olan mediatörler ise IL-6 ve IL-8 dir. Oluşan sitokin fırtınası, bakteriyel translokasyona ve sepsise neden olur. Sepsisin oluşturduğu organ disfonksiyonu da çoklu organ yetmezliğine ve ölüme neden olur.  
İnfliximab, anti-TNF-alfa etkinliği bilinen ve klinikte Ülseratif Kolit, Crohn, Romatoid Artrit, Ankilozan Spondilit, Psöriazis, Hepatosplenik T-Cell Lenfoma gibi durumlarda kullanılan bir ajandır. Anti-TNF-alfa etkinliği kanıtlanmış olan infliximabın, sıçanlarda deneysel olarak oluşturulmuş tıkanma sarılığı modelinde, sitokin cevabını azaltabileceği buna ilintili olarak da bakteriyel translokasyon ve sepsisi önleyebileceği hipoteziyle, mortaliteye etkili olan akciğer hasarını azaltıp azaltmayacağının araştırılması amaçlanarak bu çalışma planlanmıştır.  
Elli yedi adet Sprague-Dawley rat, laparatomi kontrol (n=11), tıkanma sarılığı (n=23) ve tıkanma sarılığı + İnfliximab (n=23) grubu olmak üzere üçe ayrıldılar. I. gruba sadece laparatomi uygulandı. II. gruba ana safra kanalı ligasyonu yapıldı. III. gruba ise ana safra kanalı ligasyonu yapıldı ve günde 1 kez, 10 mg/kg dozunda İnfliximab 7 gün boyunca i.v. verildi. Sakrifikasyon sırasında inceleme için kan ve akciğer dokusu alındı.  
Kanda (serumda) ve akciğer dokusunda TNF-α, IL-6, IL-8, TAS (Total Antioksidan Seviye), TOS (Total Oksidan Seviye) ve OSI (Oksidatif Stres İndeksi) çalışıldı.  
Tıkanma sarılığına bağlı akciğer hasarı oluşmaktadır. Bu akciğer hasarının gelişmesinde; lipid peroksidasyonu, oksidatif stres ve nötrofil migrasyonu etkilidir. İnfliximab, tıkanma sarılığı ile artmış serum TNF-alfa ve IL-8 serum değerlerini azaltarak, antisitokin etkinlik göstermektedir. Böylece antinflamatuar etki göstererek akciğer hasarını azaltmaktadır. Ayrıca, serum TAS seviyesini artırarak, antioksidan etkinlik göstermektedir. İnfliximab, tıkanma sarılığı ile oluşan akciğer hasarını azaltmada histopatolojik düzeyde etkin bulunmuştur. 

Anahtar Kelimeler: Tıkanma sarılığı, infliximab, akciğer hasarı, oksidatif stres.

Abstract:
Obstructive jaundice is a clinical condition with a high mortality rate. Systemic inflammatory response syndrome (SIRS) is one of the important factors affecting mortality. In addition, the cytokine storm and the organ damage caused by sepsis affect this process. The first secreted and most effective substance in SIRS is TNF-alpha and also IL-1 is effective. The mediators that cause distant organ damage are IL-6 and IL-8. The cytokine storm causes to bacterial translocation and sepsis. The organ dysfunction that produced by sepsis also causes multiple organ failure and death. 
Infliximab is an agent known for its anti-TNF-alpha activity and used clinically in cases such as Ulcerative Colitis, Crohn's Disease, Rheumatoid Arthritis, Ankylosing Spondylitis, Psoriasis, Hepatosplenic T-Cell Lymphoma. This study was planned to investigate whether infliximab, has a proven anti-TNF-alpha activity, would reduce mortality-effective lung injury in the experimental obstructive jaundice model in rats based on the hypothesis that infliximab may reduce the response to cytokines and that it may prevent bacterial translocation and sepsis. 
Fifty-seven Sprague-Dawley rats were divided into three groups as laparotomy control (n=11), occlusion (n=23), and occlusion + infliximab (n=23). Only laparotomy was performed to Group I. The main bile duct ligation was done in Group II. The main bile duct ligation was done and i.v. infliximab was given at a dose of 10 mg / kg once a day for 7 days to Group III. Blood and lung tissue were taken for examination during sacrification. 
TNF-α, IL-6, IL-8, TAS (Total Antioxidant Status), TOS (Total Oxidant Status) and OSI (Oxidative Stress Index) were studied in blood (serum) and lung tissue. 
Lung injury occurs due to obstructive jaundice. Lipid peroxidation, oxidative stress, and neutrophil migration are effective in the development of this lung damage. Infliximab shows anticytokine activity by decreasing TNF-alpha serum and IL-8 serum levels which increased by obstructive jaundice. Thus, it reduces lung damage by anti-inflammatory effect. Infliximab was found effective in reducing lung damage caused by obstructive jaundice at the histopathological level. 

Key Words: Obstructive jaundice, infliximab, lung injury, oxidative stress.