Glioblastomda IDH1, ATRX ve WT-1 mutasyonlarının önemi
The Importance of IDH1, ATRX and WT-1 mutations in glioblastoma
Yazar: GÜLSÜN GÜLTEN
Danışman: PROF. DR. NAGİHAN YALÇIN
Pamukkale Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Genler = Genes ; Glioblastoma = Glioblastoma ; Merkez sinir sistemi neoplazmları = Central nervous system neoplasms ; Mutasyon = Mutation ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Talasemi = Thalassemia ; Wilms tümörü = Wilms tumor ; Zeka geriliği = Mental retardation ; İmmünohistokimya = Immunohistochemistry ; İzositrat dehidrogenaz = Isocitrate dehydrogenase

Özet:
GLİOBLASTOMDA IDH1, ATRX VE WT-1 MUTASYONLARININ ÖNEMİ

Glioblastom, en yaygın görülen ve en malign beyin tümörüdür. Glioblastom, primer ve sekonder olarak adlandırılan iki gruba ayrılır. Bu iki grup histolojik olarak birbirinden ayırt edilememektedir. Genetik ve epigenetik çalışmalar primer ve sekonder glioblastom ayrımında önemlidir. Bu çalışmada amaç, glioblastomda immünohistokimyasal yöntemi kullanarak IDH1, ATRX mutasyon durumlarını ve WT-1, p53 ve ki-67 ekspresyon durumlarını belirlemek, birbiriyle ilişkilerini araştırmak ve sağ kalım üzerine etkilerini saptamaktır.
Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Ana Bilim Dalı'nda 2010-2016 yılları arasında tanı alan ve klinikbilgilerine ulaşılabilen 83 glioblastom olgusu retrospektif olarak değerlendirildi. Olguların tümör morfolojisini en iyi yansıtan bloğuna IDH1, ATRX ve WT-1 immünohistokimyasal boyaları uygulandı. P53 ve ki-67 immünohistokimyasal boyaları arşivden elde edildi. Sonuçlar semikantitatif olarak değerlendirilerek istatistiksel analiz yapıldı.
Olguların %95,2'si (n=79) primer glioblastomdur; %4,8'i (n=4) sekonder glioblastomdur.  Primer glioblastomların %6,3'ünde (n= 5); sekonder glioblastomların %75'inde (n=3) IDH1 mutasyonu saptandı. Primer glioblastomların %1,3'ünde (n=1); sekonder glioblastomların %75'inde (n=3) ATRX mutasyonu saptandı. Primer glioblastomlarda sekonder glioblastomlara göre WT-1 ekspresyonu daha yüksek seviyelerde tespit edildi. Primer ve sekonder gruba göre IDH1 mutasyonunda, ATRX mutasyonunda ve WT-1 ekspresyonunda istatistiksel olarak anlamlı ilişki izlendi. Sekonder glioblastomlarda, primer glioblastomlara göre ki-67 ekspresyonunun düşük olduğu saptandı ve sonuçlar istatistiksel olarak anlamlıydı. Sekonder glioblastomlarda, primer glioblastomlara göre p53 ekspresyonu daha yüksek oranda izlenmesine rağmen istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmadı. IDH1 mutasyonu ile ATRX mutasyonu arasında orta derecede uyum tespit edildi. IDH1 ya da ATRX mutasyonu içeren glioblastomlarda ki-67 ekspresyon değerleri, IDH1 ya da ATRX mutasyonu içermeyen glioblastomlara göre düşük saptandı. Sağ kalım değerlendirmelerinde IDH1 mutasyonu, ATRX mutasyonu, WT-1 ekspresyonu, ki-67 ekspresyonu ve p53 ekspresyonu sağ kalımla ilişkili bulunmadı.
IDH1 mutasyonu ve ATRX mutasyonu durumu primer ve sekonder glioblastom arasında farklılık göstermektedir. Bu mutasyonlar, sekonder glioblastomda sık rastlanan mutasyonlardır. Primer glioblastomda seyrek olarak izlenir. Sekonder glioblastomda WT-1 ekspresyonu ve ki-67 ekspresyonları primer glioblastoma göre daha düşüktür. IDH1 mutasyonu ile ATRX mutasyonu arasında anlamlı bir ilişki vardır. IDH1 mutasyonunun, ATRX mutasyonunun, WT-1 ekspresyonunun, ki-67 ekspresyonunun ve p53 ekspresyonunun sağ kalımla ilişkisi yoktur.

Anahtar kelimeler: Glioblastom, immünohistokimya, IDH1, ATRX, WT-1

Abstract:
The Importance of IDH1,ATRX and WT-1 mutations in glioblastoma

Glioblastoma is the most common malign brain tumor. Glioblastomas are grouped as primary and secondary glioblastomas. These two groups are can not be distinguished from each other histologically. In genetic and epigenetic studies the differentiation between primary and secondary glioblastoma is important. The aim of this study was to determine IDH1, ATRX mutation states in glioblastomas by using immunohistochemical method and to determine the expression states of WT-1, p53 and ki-67 and to research their interrelationship and their effects on survival.
83 glioblastoma cases with available clinical data, diagnosed at Pamukkale University Pathology Department between 2010 and 2016 were evaluated retrospectively. IDH1, ATRX and WT-1 immunohistochemical stains were applied on to the best reflecting block on the tumor morphology of the patients. The p53 and ki-67 immunohistochemical slides were obtained from the archives. The results were assessed semiquantitatively and statistical analysis were made.
95,2% (n=97) of the cases were primary glioblastoma and 4,8%(n=4) of the cases were secondary glioblastoma. 6,3%(n=5) of the cases with primary glioblastoma and 75%(n=3) of cases with secondary glioblastoma were found to have IDH1 mutation. ATRX mutation was determined in 1,3%(n=1) of cases with primary glioblastoma and 75%(n=3) of cases with secondary glioblastoma. Primary gioblastoma cases expressed WT-1 at higher levels when compared to secondary glioblastoma cases. In the comparision of primary glioblastoma to secondary glioblastoma, a statistically significant relationship was observed in IDH1 and ATRX mutations and WT-1 expression. In secondary glioblastoma ki-67 expression was lower compared to primary glioblastoma and the results were statistically meaningful. P53 expression was higher in secondary glioblastoma but it was not statistically significant. A moderate consistency was observed between IDH1 and ATRX mutations. Ki-67 expression values were lower in glioblastomas with IDH1 or ATRX mutations, when compared to glioblastomas without IDH1 and ATRX mutations. No correlation with survival was found regarding IDH1, ATRX mutations and ki-67, p53 expressions.
XV
The mutation states of IDH1 and ATRX show differences between primary and secondary glioblastomas. These mutations are commonly found in secondary glioblastomas. They are rarely seen in primary glioblastomas. In secondary glioblastoma, ki-67 expression is lower compared to primary glioblastoma. There is a meaningful relationship between the mutations of IDH1 and ATRX. The mutation of IDH1,ATRX and the expression of Ki-67 and p53 has no correlation with survival.
Key words: Glioblastoma, immunohistochemical, IDH1, ATRX, WT-1