İnsan prostat karsı̇noma ve over adenokarsı̇noma hücrelerı̇ne kardı̇yak fı̇broblast hücre kaynaklı mı̇tokondrı̇ transplantasyonunun paklı̇taksel duyarlılığına etkı̇sı̇nı̇n araştırılması
Investigation of the effect of human cardiac fibroblast derived mitochondria transplantation on paclitaxel sensitivity in human prostate and over carcinoma cells
Yazar: AYBÜKE ÇELİK
Danışman: DOÇ. DR. FİLİZ BAKAR ATEŞ
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Biyokimya = Biochemistry
Dizin: Fibroblastlar = Fibroblasts ; Karsinoma = Carcinoma ; Mitokondriler = Mitochondria ; Neoplazm hücreleri = Neoplastic cells ; Over neoplazmları = Ovarian neoplasms ; Paklitaksel = Paclitaxel ; Prostat hastalıkları = Prostatic diseases ; Prostat neoplazmları = Prostatic neoplasms

Özet:
Prostat ve over kanserleri gelişmekte olan ülkelerde erkek ve kadın ürogenital sistemini etkileyen önemli kanserlerden olup, erken teşhis ve tedavi bu tür kanserlerde hayati önem taşımaktadır. Yapılan çalışmalar ile, kanserde görülen mitokondriyal disfonksiyonun, kanser prognozunu ve olası kemoresistansı etkileyebileceği düşünülmüştür. Bu tez çalışmasında, prostat ve over kanser hücrelerine, sağlıklı mitokondri transplantasyonunun hücre döngüsüne, proliferasyona, migrasyona ve paklitaksel kemosensitivitesi üzerine etkisinin ilk kez aydınlatılması amaçlanmıştır.
Çalışmamız ana hatları ile kontrol ve mitokondri transplantasyonu yapılan hücre grubu olmak üzere ikiye ayrılmış olup, mitokondri transplantasyonun prostat ve over kanseri hücrelerinin hücre bölünme döngüsü, proliferasyonu, ve canlılığı üzerindeki olası etkileri incelenmiştir. Mitokondri transplantasyonunun prostat ve over kanseri hücrelerindeki paklitaksel sensitivitesi üzerine etkisinin bulunabilmesi için, ayrı ayrı paklitakselin etkili en düşük doz ve letal doz 50 (LD50) tedavisinin hücre canlılığı ve apoptoz üzerindeki etkisi ile mitokondri transplantasyonunu takiben uygulananan paklitakselin hücre canlılığı ve apoptoz üzerindeki etkisi kıyaslanmıştır.
Sonuç olarak bu tez çalışmasında izole edilen mitokondrinin canlı ve işlevini koruduğu gösterilmiştir. Ayrıca, mitokondriyal transplantasyonun prostat ve over kanseri hücrelerinin proliferasyonu üzerinde anlamlı bir etki göstermediği; fakat, migrasyonu anlamlı bir şekilde azalttığı ve hücre döngüsünü değistirdiği gösterilmiştir. Sonuçlarımız mitokondriyal transplantasyonun prostat ve over kanseri hücrelerinin paklitaksele olan kemoterapötik duyarlılığını önemli ölçüde arttırdığını ve mitokondri transplantasyonunu takiben uygulanan düşük doz kemoterapi ile elde edilen hücre canlılığının, sadece yüksek doz kemoterapi ile elde edilen hücre canlılığı ile benzer seviyeler gösterdiğini saptamıştır. Tez çalışmamızdan elde edilen bulgular, mitokondriyal transplantasyonun, mitokondri metabolizmasına bağlı hastalık türleri için umut verici bir terapötik strateji olabileceğini göstermektedir.

Abstract:
Prostate and ovarian cancers affect the male and female reproductive organs and are among the most common cancers in developing countries. Early diagnosis and treatment can be crucial in these cancers. Previous studies have suggested that mitochondrial dysfunction seen in cancer may affect cancer prognosis and possible chemoresistance. This thesis aimed to elucidate for the first time the effect of transplantation of mitochondria into cancer cells on cell cycle, proliferation, migration, and paclitaxel chemosensitivity in prostate and ovarian cancer cells.
This study was divided into two groups as control and mitochondria transplanted cells. The possible effects of mitochondria transplantation on the cell division cycle, proliferation, and viability of prostate and ovarian cancer cells were investigated. To determine the effect of mitochondria transplantation on paclitaxel sensitivity in prostate and ovarian cancer cells, the effect of the lowest and lethal dose 50 (LD50) of paclitaxel treatment on cell viability and apoptosis, and the effect of paclitaxel administration following mitochondria transplantation on cell viability and apoptosis, were compared.
In conclusion, our study showed that the isolated mitochondria are still viable and respiration competent. In addition, it has been demonstrated that mitochondrial transplantation has no effect on cell proliferation but significantly alters the cell cycle and reduces migration in prostate and ovarian cancer cells. Our results further establish that mitochondrial transplantation significantly increases the chemotherapeutic sensitivity of paclitaxel and provides similar apoptotic levels with low-dose chemotherapy that achieved with high-dose chemotherapy. Based on these results, mitochondrial transplantation may be a promising therapeutic strategy for mitochondrial metabolism-dependent diseases