Kanser tedavisinde etkili nanopartikül ve kuantum noktacıklarının geliştirilmesi
The development of nanoparticles and quantum dots effective for cancer therapy
Yazar: GÜLEN MELİKE DEMİR
Danışman: PROF. DR. İSMAİL TUNCER DEĞİM
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2016
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Tez çalışmasının amacı; fibrosarkoma kanser türü için oral yolla kullanılabilen, düşük dozda tedavi etkinliği yüksek, sitotoksisitesi düşük kemoterapötik bir ilaç formülasyonu geliştirmektir. Tedavide düşük dozda yüksek antikanser etkinlik görülebilmesi için, hem kombine kullanım ile sinerjik etki elde edilmesi amaçlanmış hem de hedefleme sistemleri ile ilacın tamamının hedef bölgeye gönderilmesi planlanmıştır. Antikanser etkinliğin sağlanması için oral yolla kullanıma olanak tanıyan imatinib mesilat veya erlotinib hidroklorür ile çalışılmıştır. Çalışmada, fizikokimyasal özellikleri farklı olan bu etkin maddelerin ilaç etkinliklerinin ve formülasyon özelliklerinin karşılaştırılmalı olarak incelenmesi düşünülmüştür. Ayrıca formülasyonlara steroidal olmayan antienflamatuvar bir ilaç olan deksketoprofen tremetamol ilave edilerek sinerjik etki yaratılması hedeflenmiştir. Etkin maddeler kitozan nanopartiküllerine veya çinko oksit kuantum noktacıklarına yüklenmiş, taşıyıcı sistemler polietilen glikol ve folik asit ile geliştirilmiştir. Üretilen taşıyıcı sistemler üzerinde karakterizasyon çalışmaları sürdürülmüş, miktar tayin yöntemleri geliştirilip (UPLC ile) valide edilmiş, in vitro geçiş çalışmaları ile etkin madde çıkış hızları saptanmıştır. Sitotoksisite testleri ve Caco-2 hücrelerinden geçiş çalışmaları yapılmış, fibrosarkomalı hücreler üzerinde antitümöral etkinlik değerlendirilmiştir. Hücre kültürü çalışmalarının yanı sıra deney hayvanları ile çalışılmış ve farmakokinetik çalışmalar ve antitümöral etkinlik çalışmaları sürdürülmüştür. Antitümöral etkinliğin değerlendirilmesinde tümör boyutları ölçülmüş, tümör dokuları histopatolojik olarak incelenmiş, tümör dokusunda çeşitli kitler ile enzim aktiviteleri tayin edilmiş ve ilacın çeşitli dokulara dağılımı değerlendirilmiştir. Bu deneylere ek olarak formülasyonların stabiliteleri de değerlendirilmiştir. Yapılan deneyler sonucunda en yüksek etkinlik imatinib mesilat ve deksketoprofen tremetamol etkin maddelerini içeren polietilen glikol ve folik asit yüklü kuantum noktacıkları ile elde edilmiştir. Bu formülasyon liyofilize edilip kapsüllere doldurulmuş ve deney hayvanlarına verilerek etkinliği tekrar değerlendirilmiştir. Geliştirilen imatinib mesilat içeren çinko oksit kuantum noktacıkları ile fibrosarkoma tümörü tedavisinde ümit verici sonuçlar alınmıştır.

Abstract:
The purpose of this thesis is to develop an orally applicable, effective with low dose, less cytotoxic chemotherapeutic containing drug formulation for the treatment of fibrosarcoma. In order to obtain high therapeutic effect with low dose, synergic effect of active compounds (combined therapy), targetting were aimed to use. Imatinib mesylate or erlotinib hydroclorür were used are as, orally applicable drugs. In this study, drug efficiencies and formulation properties of these drugs were investigated. Dexketoprofen tremetamol which is non steroidal antiinflammatory drug is also added to formulations to enhance effect. Active agents are loaded into the chitosan nanoparticles or zinc oxide quantum dots and these nanocarrier systems were decorated with polyethylene glycol and folic acid. Characterization studies were performed for prepared nanocarrier systems. Quantitation methods (UPLC) were developed and validated. Drug release studies (in vitro) were performed. Cytotoxicity tests and permeability tests with Caco-2 cell lines were performed and antitumoral activity tests were done with fibrosarcomatous cell lines. Pharmacokinetic studies and antitumoral activity tests were performed in animals. Antitumoral activity was evaluated by measuring tumor size, histopatologically evaluations and enzyme activities. Tissue distribution of formulations were also determined. In addition to these studies, stabilities of formulations were pursued. Optimum efficacy was obtained with imatinib mesylate, dexketoprofen tremetamol, polyethylene glycol and folic acid containing quantum dots. After lyophilisation, formulation was placed in hard gelatine capsules and administered orally to tumor bearing mice. Finally, the nanocarrier system based on quantum dots loaded imatinib mesylate was found to be promising for the treatment of fibrosarcoma tumors.