Akut lenfoblastik lösemi tedavisi almış çocuklarda obezite, metabolik sendrom, insülin direnci, hipotiroidi ve büyüme hormonu eksikliğinin araştırılması
Screening acute leukemia survivors for obesity, metabolic syndrome, insulin resistance, hypotyroidism and growth hormon deficiency
Yazar: HASAN KARAKURT
Danışman: PROF. DR. NAZAN SARPER
Kocaeli Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2011
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Büyüme hormonu = Growth hormone ; Hipotiroidizm = Hypothyroidism ; Metabolik hastalıklar = Metabolic diseases ; Obezite = Obesity ; Prekürsör hücreli lenfoblastik lösemi-lenfoma = Precursor cell lymphoblastic leukemia-lymphoma ; Çocuklar = Children ; İnsülin direnci = Insulin resistance

Özet:
GİRİŞ: Pediatrik ALL tedavilerinin obezite, hipergilsemi, insulin direnci gibi geç yan etkilere neden olduğu belirtilmektedir. Ancak geç dönemde gelişen bu yan etkilerin hastaların tanı sırasındaki vücut kitle indeksi, ailedeki obezite ve metabolik sendrom, kranyal ışın alma gibi risk faktörleri ile ilişkisi net olarak ortaya konmamıştır.AMAÇ: Bu çalışmada lösemi tedavisi tamamlanmış hastalarda obezite ve metabolik sendrom taraması yapmak; metabolik sendrom ve insülin direnci ile ilişkili faktörler irdelemek, hastaların diyetlerini düzenlemek, fiziksel aktivitelerini arttıracak önerilerde bulunmak ve kardiyovasküler hastalık ve tip II diyabet gelişimini önlemek amaçlanmıştır.YÖNTEM : Çalışmaya 2000-2007 yıllarında, 1-18 yaşta tanı almış, modifiye BFM-95 (TRALL-2000) tedavisi tamamlanmış ve tanı üzerinden en az 3 yıl geçmiş birinci remisyondaki 45 ALL li hasta alındı. Nüks etme ve kemik iliği nakli dışlama kriterleridir. Hastalardan 27'sine 12-18 Gy kraniyal RT uygulanmıştı. Hastaların tanı sırasındaki VKİ' leri ile çalışma sırasındaki VKİ leri karşılaştırıldı. Metabolik sendrom tanı kriterlerinin ölçümü IDF kriterleri temel alınarak hasta, anne-baba ve yaşı kendisine en yakın (6 yaş ve üstünde olan) kardeşte yapıldı. Hastaların insulin direnci HOMA indeksi ile değerlendirildi. Kranyal radyoterapi alan hastalarda insülin direncini, obezite veya metabolik sendrom gelişimini etkileyebilecek tiroid ve büyüme hormonu değişikliklerini saptamak için TSH, TT4, IGF-1, IGFBP-3 düzeyleri de saptandı. Bozulmuş açlık glukozu olan hastalarda tip 2 DM ve bozulmuş glikoz toleransını saptamak için OGTT yapıldı.BULGULAR: Hastaların (20 kız, 25 erkek) tanı anında yaş ortalaması 6,2 (2,5-17,5) çalışmadaki yaş ortalaması 11,9 (6?23), tanıdan sonra geçen süre ortalama 5,7 (3-13) yıldı. Tanıda ortalama VKİ leri 16,44±2,2, tedavi sonrası ortalama VKİ leri 21,08±4,6 bulundu. Tanıdaki VKİ persantilleri ortalama 46,3(3?95), z skor ortalaması -0.1±1,13, çalışmadaki VKİ persantilleri ortalama 71,4±25,5, z skor ortalaması 0,81±0,94 idi. VKİ persantilleri ve z skorları tedavi öncesi dönemle karşılaştırıldığında çalışma sırasında anlamlı yükseklik görüldü(p<0.001). Tanı sırasında sadece 2 hastada (% 4,4) obezite saptanırken, çalışma sırasında 9 hastada (%20) obezite saptandı. Obezite açısından cinsiyetler arasında anlamlı fark görülmedi. Aile bireylerinin obezitesi ile hastaların obezitesi arasında da anlamlı ilişki bulunmadı. Hastaların 10 (%22)'unda yetersiz fiziksel aktivite olduğu ve bunların da 5 (%50)'inde obezite olduğu saptandı. Yetersiz fiziksel aktivite ve obezite arasında anlamlı ilişki olduğu gözlendi (p=0.01). Ailede KVS hastalığı olanlarda obezite % 21,6 bulundu. Ailelerinde kardiyovasküler hastalık varlığına göre hastaların obezite sıklığı karşılaştırıldığında anlamlı bir fark olmadığı gözlendi. Hastaların 3 (%6,6) tanesinde metabolik sendrom saptandı. Ebeveynlerin metabolik sendromu ile çocuklarının metabolik sendromu arasında anlamlı ilişki bulunmadı. Fiziksel aktivitesi yetersiz olanlarda MS %20, ailesinde KVS hastalık olanlarda MS %8 oranında görüldü. Fiziksel aktivitesi yeterli olan gurupla olmayan arasında ve ailesinde KVS hastalık olan gurupla olmayan gurup arasında MS sıklığı açısından anlamlı fark olmadığı gözlendi. Kranyal radyoterapi alan hastalarda MS % 7,4, almayan hastalarda ise % 5,5 oranında görüldü. Büyüme hormonu eksikliği olanlarda ise MS % 7,6 oranında görüldü. Radyoterapi alanla almayan gurup arasında ve büyüme hormonu eksikliği olanla olmayan gurup arasında MS sıklığı açısından fark bulunmadı. Radyoterapi alan 3 (%12,5) hastada tiroid işlev bozukluğu, 18 hastada (%66,6) IGF1 eksikliği, 16 (%59) hastada IGFBP 3 eksikliği, 13 hastada (% 48,2) ise büyüme hormonu eksikliği görüldü. Radyoterapi alanlarda obezite oranı %22,2, büyüme hormonu eksikliği olanlarda obezite oranı %15,3 bulundu. Obezite ile büyüme hormonu eksikliği ve radyoterapi arasında anlamlı ilişki bulunamadı (sırasıyla p=0,4 ve p=0,1). Çalışmaya alınan 45 hastanın 11 (% 24.4)'inde insülin direnci, 8 (%17)'inde bozulmuş açlık glikozu saptandı. Üç (% 6,6) hastada hem insülin direnci, hem de bozulmuş açlık glukozu saptandı. Bozulmuş açlık glukozu saptanıp OGTT yapılan 8 hastadan 4'ünde anormal glukoz dengesi ve/veya insülin direnci görüldü. Tip 2 DM görülmedi. Puberte ilerledikçe insülin direnci sıklığında anlamlı artış görüldü.SONUÇ: VKİ persantil ve Z-skorları tedavi sonrası tanıdaki değerlerden belirgin yüksek bulunmuştur. Ailesel nedenlerden çok bireyin fizik aktivitesinin obezitede belirleyici rol oynadığı görülmüştür. Obezite, toplumdakinin iki katından daha sık saptanmış, metabolik sendrom ve insülin direnci de yüksek oranda görülmüştür. 12-18 Gy dozdaki kranyal radyoterapinin bazı hastalarda büyüme hormonu eksikliğine neden olduğu ancak bunun obezite için risk oluşturmadığı görülmüştür.Sonuç olarak ALL tedavisi görmüş hastalar obezite, metabolik sendrom, insulin direnci açısından riskli bir gruptur. Taramaların yapılması, diyet ve egzersiz önerilerinin verilmesi KVS hastalıkların önlenmesi açısından yararlıdır.Anahtar kelimeler: ALL, obezite, metabolik sendrom, insülin direnci

Abstract:
Screening Acute Leukemia Survivors for Obesity, Metabolic Syndrome, Insulin Resistance, Hypotyroidism and Growth Hormon DeficiencyIntroduction: It is suggested that ALL treatment causes late effects as obesity, hyperglysemia, and insulin resistance. But relation of these late adverse efects with risk factors such as BMI at diagnosis, familial obesity and metabolic syndrome and cranial radiotherapy is not clearly established.Aim: In this study, the aim was screening ALL survivors for obesity and metabolic syndrome; evaluation of factors related to metabolic syndome and insulin resistance in addition to giving recommendations to survivors about healthy diets and physical activity to prevent them from cardiovasculary disease and development of type II diabetes.Methods: Fourty-five ALL survivors in first remission, who were diagnosed in 2000-2007 at the age of 1-18 years and at least survived for three-years were enrolled. The patients were treated with modified BFM-95 protocol (TRALL-2000). Relapses and hematopoietic stem cell transplantaion were exclusion criteria. Twenty-seven of the patients also had 12-18 Gy cranial radiotherapy. Patients BMI at dignosis and during study were compared. Metabolic syndrome evaluation was performed using IDF criteria in patients, parents and siblings older than six-years. Insulin resistance of the patients were determined according to HOMA index. In survivors who had cranial radiotherapy, thyroid hormone and growth hormone levels that may induce insulin resistance and obesity and metabolic syndrome were evaluated with serum TSH, TT4, IGF-1, IGFBP-3 assays. In survivors with impaired fasting glucose levels, OGTT was performed to diagnose impaired glucose tolerance or type II diabetes mellitus.Results: Twenty-five male and 20 female survivors with median 6.2 years (2.5-17.5) at diagnosis were enrolled. Mean time following diagnosis was 5,7 (3-13). BMI at diagnosis and during study were 16,44±2,2 and 21,08±4,6 respectively. At diagnosis mean BMI percentile was 46.3 (3?95) and maen z score was -0.1±1.13 and during study mean BMI pecentile was 71.4±25.5 and mean z score was 0.81±0.94. Mean BMI percentiles and mean BMI z scores were significantly higher during study compared to diagnosis (p<0.001). At diagnosis only 2 patients (4.4%) had obesity whereas 9 survivors (20%) had obesity. There was no difference in the frequency of obesity between the sexes. There was no relation of patients? obesity with familial obesity. In 10 (22%) of the patients physical activity was not sufficient and 5 (50%) of them had obesity. There was a positive correlation with insufficient physical activity and obesity (p=0.01). There was 21.6% obesity in patients with a history of familial cardovascular disease but there was no relation between obesity of survivors and familial cardovascular disease. Among survivors with insufficient physical activity, 20% had MS whereas among survivors with familial cardiovascular disease 8% had obesity. In survivors with MS there was no relation between familial cardiovascular disease and physical activity. In survivors who had cranial RT, MS incidence was 7.4% whereas in survivors who had only chemotherapy the incidence was 5.5%. In patients with growth hormon deficiecy, MS incidence was 7.6%. MS incidence was not statistically different in survivors having RT or no RT. MS incidence also was not increased in survivors with GH deficiency. Among survivors having RT, 3 (12.5%) had thyroid dysfunction, 18 (66.6%) had IGF1 deficiency, 16 (59%) had IGFBP 3 deficieny and 13 (48.2%) had GH deficiency. Among survivors having RT, incidence of obesity was 22.2% and among survivors with GH deficiency incidence of obesity was 15.3%. There was no correlation between obesity and GH deficiency and obesity and RT (p=0.4 and p=0.1 respectively). In 11 (24.4%) of the survivors there was insulin resistance and in 8 (17%) there was impaired fasting glucose. In 3 (6.6%) of the survivors there was both insulin resistance and impaired fasting glucose. Among 8 survivors with impaired fasting glucose, OGTT revealed abnormal glucose regulation and/ or insulin resistance in 4. There was no survivor with type II DM. Incidence of insulin resistance significantly increased with progression of pubertal stage.Conclusions: BMI percentils and z scores inreased in ALL survivors compared to BMI at diagnosis. Insufficient physical activity had relation with obesity; there was no relation with familial factors. Obesity incidence was more than two fold higher in survivors compared to school children. Metabolic syndrome and insulin resistance were also high in survivors. Some of the survivors who had 12-18 Gy cranial RT, had GH deficiency but there was no correlation of this deficiency with obesity.As a conclusion ALL survivors have higher risk for obesity, metabolic syndrome and insulin resistance. Screening of these patients and recommendations about healthy diet and physical activity are useful for prevention of cardiovascular disease.Key words: ALL, obesity, metabolic syndrome, insulin resistance