İnterval debulking cerrahisi yapılmış over kanser hastalarında ilk biyopsideki PD-L1 ekspresyonu ve TIL düzeylerinin neoadjuvan kemoterapiye yanıt ve sağkalım ile ilişkisinin değerlendirilmesi
Evaluation of the relationship between PD-L1 expression and TIL levels on neoadjuvan chemotherapy response and survival in ovarian cancer patients who underwent interval debulking surgery
Yazar: TURKAN ALIYEVA
Danışman: DOÇ. DR. ZAFER ARIK
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Biyopsi = Biopsy ; Cerrahi-kadın doğum = Surgery-obs.-gyn. ; Kemoterapi-adjüvant = Chemotherapy-adjuvant ; Lenfositler-tümör enfiltre edici = Lymphocytes-tumor infiltrating ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Over hastalıkları = Ovarian diseases ; Over neoplazmları = Ovarian neoplasms ; PD-L1 = PD-L1 ; Sağkalım = Survival

Özet:
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastaneleri'ne 2010-2018 yılları arasında başvuran ve neoadjuvan kemoterapi alan epitelyal over kanserli 45 hastayı retrospektif olarak inceledik. Olguların demografik ve klinik özellikleri, uygulanan tedavi ve cerrahi prosedürler ile ilgili bilgiler ve progresyonsuz sağkalım (PFS) verileri hastane otomasyon sisteminden temin edildi.
Hastaların tanı konulduğu tümöre ait ilk biyopsideki PD-L1 ekspresyonu ve CD8+ tümör infiltre lenfosit (TİL) düzeyleri ölçüldü. Bu belirteçler ile neoadjuvan 3 kür kemoterapi sonrası yapılan interval debulking cerrahisindeki kemoterapi yanıt skoru (CRS) ve PFS ile olan korelasyon araştırıldı.
Hastaların ortalama yaşı 61,60 ± 9,9 yıl idi. Ortanca takip süresi 19 ay idi. Ortanca progresyonsuz sağkalım 18 ay saptandı. 45 hastadan 32 (%71,1)'si evre III, 13 (%28,9) hasta ise evre IV idi. İzlemde 21 (%46,7) hastada nüks izlendi. 
Kemoterapi yanıt skor değerlendirilme sonucunda 5 (% 11,1) hastada CRS 1 (yanıt yok), 29 (% 64,4 ) hastada CRS 2 (parsiyel yanıt), 11 ( % 24,4) hastada CRS 3 (tam yanıt) saptandı. 25 (%55,6) hastada düşük ekspresyon intraepitelyal CD8+, 20 (% 44,4)  hastada yüksek ekspresyon intraepitelyal CD8+ düzeyleri saptandı. Stromal CD8+ düzey değerlendirilmesinde 10 (% 22,2) hastada düşük ekspresyon, 35 (% 77,8) hastada yüksek ekspresyon görüldü. Yüksek ve düşük ekspresyon intraepitelyal ve stromal CD8+ düzeyleri ile PFS arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir ilişki bulunmadı. İntraepitelyal ve stromal CD8+ ekspresyonu ile kemoterapi yanıt skorlaması arasında ilişki olmadığı gösterildi. 
İntraepitelyal PD-L1 ekspresyonu 20 (% 44,4)   hastada  ≤ %1 (düşük ekpresyon) olarak saptandı. %1-10 arası olanlar (orta ekspresyon) 15 (% 33,3)   hastada, 10 (% 22,2)  hastada ≥ %10  (yüksek ekspresyon) izlendi. İntraepitelyal düşük ekspresyon PD-L1 grubunda 28 ay PFS saptanırken, orta ekspresyon düzeyinde 17 ay ve yüksek ekspresyon düzeyinde 15 ay saptandı (p=0,028).
İntraepitelyal düşük ekspresyon PD-L1 grubundaki 20 hastadan 8 (% 72,7)  'inde CRS 3(tam yanıt) elde edilirken yüksek eksprese eden 10 hastadan 1 (% 9,1)  'inde CRS 3 bulundu (p=0,005). Düşük stromal PD-L1 düzeyi olan 18 hastanın 10 (% 34,5)  'unda CRS 2 ve 3 (% 27,3)  'ünde CRS 3 elde edilirken orta eksprese eden 17 hastanın 10 (% 34,5)  'unda CRS 2, 7 (% 63,6)  'sinde CRS 3,  yüksek ekspresyon gösteren 10 hastanın 9 (% 31,0)  'unda CRS 2 ve 1(% 9,1)  'inde CRS 3 elde edildi (0,023). PD-L1 düzeyi yükseldiğinde kemoterapi yanıtının kötüleştiği saptandı.  
Sonuç olarak, over kanserinde tanı amaçlı alınan biyopsideki intraepitelyal ve stromal PD-L1 ekspresyon düzeyinin interval debulking cerrahisindeki kemoterapi yanıtını predikte edebileceğini saptadık.

Abstract:
We retrospectively examined 45 patients with epithelial ovarian cancer who were admitted to Hacettepe University Faculty of Medicine hospitals between 2010-2018 and received neoadjuvan chemotherapy. The demographic and clinical features of the cases, information about the performed treatment and surgical procedures and progression-free survival (PFS) data were obtained from the hospital records.
PD-L1 expression and CD8+ tumor infiltrating lymphocyte (TIL) levels were measured in the first biopsy of the tumor in which the patients were diagnosed. The association of these markers with PFS and chemotherapy response score (CRS) in interval debulking surgery performed after neoadjuvan 3 cycles of chemotherapy was investigated.
 The mean age of the patients was 61,60 9,9 years. The median follow-up was 19 months. Median progression-free survival was 18 months.  Of 45 patients, 32 (71.1 %) were stage III and 13 (28.9 %) patients were stage IV. Recurrence was observed in 21 (46.7 %) patients in the follow-up.
As a result of the evaluation of chemotherapy response score, CRS 1 (no response) was found in 5 (% 11,1)  patients, CRS 2 (partial response) in 29 (% 64,4 )  patients, CRS 3 (complete response) in 11 ( % 24,4)  patients. Low expression intraepithelial CD8+ levels were detected in 25 (% 55,6)  patients and high expression intraepithelial CD8+ levels in 20 (% 44,4)   patients. In the evaluation of stromal CD8+ level, 10 (% 22,2)  patients had low expression and 35 (% 77,8)  patients had high expression. No statistically significant relationship was found between high and low expression intraepithelial and stromal CD8+ levels and PFS. There was no relationship between intraepithelial and stromal CD8+ expression and chemotherapy response scoring.
Expression of intraepithelial PD-L1 was found ≤ 1% (low expression) in 20 (% 44,4)    patients. 1-10% (moderate expression) were observed in 15 (% 33,3)  patients and ≥ 10% (high expression) in 10 (% 22,2)  patients. Intraepithelial low expression PD-L1 group had 28 months of PFS, while medium expression group was 17 months and high expression group was 15 months (p=0,028). 
While 8 ( % 72.7) of 20 patients in the intraepithelial low expression PD-L1 group achieved CRS 3 (complete response), CRS 3 was found in 1 (% 9.1) of 10 high expressing patients (p = 0.005).While CRS 2 was obtained in 10 (% 34,5)  and CRS 3 in 3 (% 27,3)   of 18 patients with low expression stromal PDL1 levels, CRS 3 in 7 (% 63,6)   and CRS 2 in 10 (% 34,5)   of the 17 patients with medium expression‚ CRS 3 in 1 (% 9,1)   and CRS 2 in 9 (% 31,0)   of the 10 patients with high expression (p= 0,023). Chemotherapy response was significantly declined when PD-L1 levels were elevated. 
In conclusion, we found that intraepithelial and stromal PD-L1 expression levels in diagnostic biopsy in ovarian cancer can predict the chemotherapy response score in interval debulking surgery.