Eksudatif(yaş) tip yaşa bağlı makula dejenerasyonunda anti VEGF tedavi etkinliği'nin genetik polimorfizm ile ilişkisi
The relationship between anti VEGF treatment efficacy and genetic polymorphism in exudative age related macular degeneration
Yazar: BURÇİN KEPEZ YILDIZ
Danışman: PROF. DR. ŞENGÜL ÖZDEK
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Göz Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Göz Hastalıkları = Eye Diseases
Dizin: Genetik = Genetics ; Kompleman sistem proteinleri = Complement system proteins ; Makula dejenerasyonu = Macular degeneration ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Vasküler endotel büyüme faktörleri = Vascular endothelial growth factors ; İnterlökin 6 = Interleukin 6

Özet:
Ortalama yaşam süresinin artması ile birlikte ileri yaş hastalıklarının sıklığı da artmaktadır. Bu grup hastalıklardan biri olan yaşa bağlı makula dejenerasyonu (YBMD) gelişmiş ülkelerde 50 yaş üstünde en önemli körlük nedenidir. 
YBMD, makulada fotoreseptör, retina pigment epiteli, Bruch membran ve
muhtemelen koryokapillarisin kronik ve ilerleyici dejeneratif bir hastalığıdır. Geç
başlangıçlı kompleks ve multifaktöriyel bir hastalıktır. Hastalığın patogenezinde çok
sayıda genetik ve çevresel faktör rol oynar.
Son zamanlarda 1q32 kromozomu üzerinde bulunan Kompleman H geninde tespit edilen bir tek nukleotid polimorfizminin (SNP, rs1061170)  kodlamada varyasyona sebep olduğu  (Y402H) ve bu varyasyonun  yaşa bağlı makula dejenerasyonu ile kuvvetli bir  ilişkisi olduğu tespit edilmiştir.
Türk populasyonundan ise YBMD ve genetik varyasyonları araştıran son derecede kısıtlı sayıda çalışma mevcuttur. Bu çalışmada da KFH ve VEGF gen polimorfizmlerinin YBMD ile ilişkisi ve intravitreal tedaviye cevap üzerine etkisinin araştırılması amaçlanmış, bu amaçla 109 YBMD hastası ve 70 sağlıklı birey kontrol grubu olarak ele alınmıştır. Hasta grubundaki 109 hasta da aylık peşpeşe 3 doz yapılan intravitreal anti VEGF enjeksiyonu sonrası klinik aktivite skorundaki değişime göre `iyi cevap? ve `cevapsız? olarak iki gruba ayrılmıştır. 
Yapılan genetik analizlerde VEGF rs 2146323 ve rs699947 tek nükleotid polimorfizmlerinin kontrol grubunda ve hasta grubunda benzer dağıldığı dolayısıyla YBMD gelişimi ile ilişkisiz olduğu sonucu ortaya çıkmıştır. KFH Y402H polimorfizmi için ise hasta grupta homozigot normal olan bireyler TT genotipinde  42 hasta iken (%38,5 ) kontrol grubunda yalnızca  11 birey (%15.7) olarak karşımıza çıkmıştır. Yine varyant olan  C alel sıklığı kontrol grubunda %45, hasta grubunda se %31,7 oranında saptanmıştır (p: 0,011) Bu durum da Y402H polimorfizminin YBMD için riskten çok koruyucu olabileceğini  düşündürmektedir. 
Genotip fenotip ilişkisini değerlendirmek amacı ile bakılan plazma  IL-6 seviyeleri kontrol ve hasta gruplarında birbirlerine benzer oranda saptanırken (kontrol: 18,07 pg/ml, hasta: 22,08pg/ml , p: 0,594) asıl fark tedaviye cevap veren ve tedaviye cevapsız gruplar arasında karşımıza çıkmıştır. Tedaviye cevap grubunda bu değer  27,3 pg/ml olup belirgin daha yüksektir (cevapsız grup: 9,8 pg/ml; p<0,001). Yine hasta grubunda  KFH Y402H için homozigot normal genotipte olan bireylerde de IL-6 seviyesi heterozigot ve homozigot varyantlara oranla belirgin yüksek bulunmuştur. (p: 0,013)
KFH ve VEGF rs2146323 ve rs699947 tek nükleotid polimorfizmleri hasta grubunda intravitreal anti VEGF tedaviye cevapta görme keskinliğinde artış, OKT `de santral foveal kalınlıktaki değişimler, PED yüksekliğinde azalma ,lezyon boyutunda küçülme, enjeksiyon sayısı, takip süresigibi bir takım klinik parametreler açısından değerlendirildiğinde yalnızca lezyon boyutunda küçülme ile rs699947 AC genotipi olan bireylerde homozigot normal (AA) bireylere göre lezyon boyutunun daha belirgin küçüldüğü saptanmış ancak bu bilginin klinik önemi olmadığı düşünülmüştür. Diğer parametreler açısından ise genotipler arasında herhangi bir farklılık saptanmamıştır.  
Çalışmamız Türk populasyonunda VEGF rs2146323 ve rs699947 tek nükleotid polimorfizmlerinin YBMD ile ilişkisini ve KFH de dahil olmak üzere bu polimorfizmlerin intravitreal anti VEGF tedaviye cevap ile ilişkisini araştıran ilk çalışma olması açısından önemlidir. Türk populasyonunda genetik varyantların YBMD ile ilişkisini değerlendirmek için artan sayıda çalışmalara ihtiyaç olduğunu düşünmekteyiz.

Abstract:
The prevalance of advanced age diseases has been increased by increasing
mean survival age in human populations. Age related Macula Degeneration (AMD)
which is advanced age disease is the most important blindness cause in people aged
over 50 in developed countries.
AMD is a disease charecterized by chronic and progressive degeneration of
photoreceptors, the underlying retinal pigment epithelium (RPE), Bruch?s membrane
and, possibly, the choriocapillaris in the macula. The patogenesis of disease involves
a number of enviromental and genetic factors. 
Recently it has been established  that single nucleotide polymorphism rs1061170 on chromosome 1q 32 leads variation in coding and this variation is strongly asoociated with age related macular degeneration. 
There are limited studies investigating the association between genetic variations and age related macular degeneration in Turkish population. The aim of this study is to evaluate genetic polymorphisms in complement factor H and VEGF genes and their relationship with intravitreal anti VEGF treatment responses. For  this purpose 109 patients and 70 healthy controls were included.  109 patients were seperated into two groups as `responders? and  `nonresponders? based on the change at clinical activity score after three dosages of intravitreal anti VEGF per month . 
Genetic analysis revealed that VEGF rs 2146323 and VEGF rs699947 single nucleotide polymorphisms were similarly distributed between control and patient groups so these polymorphisms were determined to be unrelated with age related macular degeneration. 
When we reviewed both patient and control groups for complement factor H Y402H polymorphism, in patient group there were 42 patients (%38,5) and in control group  only 11 healthy controls (%15,7)  had homozygot wild genotype TT. Additionally variant C allel frequency was %45 in in controls and  %31,7 in patient group. (p:0,011) These results make us consider that Y402H polymorphism might be  protective for age related macular degeneration rather than a risk factor. 
Median plasma levels of interleukin-6 which was analysed to evaluate genotype-phenotype relation were detected to be similar between patient and control groups;( control: 18,07 pg/ml, patients: 22,08 pg/ml, p: 0,594 ) but different between responders and non-responders. The median plasma level was 27,3 pg/ml in responders and significantly higher than  nonresponders (nonresponders: 9,8 pg/ml; p<0,001). Additionally the patients with homozygot wild genotype were detected to have higher plasma levels of interleukin 6 than heterozygotes and homozygot variants. (p: 0,013) 
When we examined complement factor H and VEGF rs 2146323 , rs699947 single nucleotid polymorphisms in patient group together with clinical parameters like gain in best corrected visual acuity, changes in central foveal thickness on OCT, decrease in pigment epitelyum detachment height, regression in lesion dimensions, number of injections and follow up time ; we have only found a relationship that we have given no clinical emphasis between rs 699947 AC genotype and regression in lesion dimensions and that AC genotype tended to have more regression in lesion area than homozygot normals(AA) . There was no difference between other genotypes and all other clinical parameters. 
This study is the first study in Turkish population  that searches the association between VEGF rs2146323,rs699947 single nucleotide polymorphisms and age related macular degeneration and also the association between VEGF, complement factor H polymorphisms and response to the intravitreal anti VEGF treatment. We consider that  further studies are necessary to investigate  the association between genetic variants and age related macular degeneration.