FCGR2C ailesi moleküllerinin hashimoto tiroiditinde otoimmunite oluşumu ile ilişkisi
Relation of FCGR2C family molecules with autoimmuno hashimoto thyroiditis
Yazar: NATAVAN MAMMADOVA
Danışman: PROF. DR. AFİG BERDELİ ; PROF. DR. FÜSUN SAYGILI
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2012
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases
Dizin: Fenotip = Phenotype ; Genler-COMT = Genes-COMT ; Genotip = Genotype ; Hashimoto hastalığı = Hashimoto disease ; Mutasyon = Mutation ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Reseptörler-FC = Receptors-FC ; Tiroidit = Thyroiditis

Özet:
Hashimoto tiroiditi, tiroid hücrelerine zarar veren ve onların hormon üretme yeteneğini tehlikeye atan bağışıklık hücrelerinin ve otoantikorların üretimi ile seyreden otoimmün bir hastalıktır.İmmün sistem hücrelerinin yüzeyinde bulunan Fc reseptörleri, IgG bağlı immün komplekslerini yok etmede etkin olan ve fagosit sisteminin etkinliliğini direkt olarak etkileyeci role sahiptirler (1,64).Fc reseptörleri immün sistem hücrelerinin yüzeyinde bulunur ve glikoprotein sınıfına aittirler. Fc receptorleri, tanıdıkları antikor tipine göre sınıflandırılır, Fc-gamma reseptorleri (Fc?R), opsonize edilmiş mikropların fagositozunun indüksiyonunda en önemli Fc reseptör grubudur (Fridman W, 1991) (64). Humoral immün yanıtın gelişmesi için farklı IgG subgrublarının bağlanmasını kontrol ederler (1).Fc gama reseptör ailesindeki fonksiyonel genetik varyantlar,çeşitli toplumlarda,otoimmün hastalıklara kalıtsal yatkınlık faktörleri olarak tanımlanmaktadırlar (2).Bu çalışmanın amacı, immün sistemde son derece etkin bir role sahip olan bu proteinlerin üretiminden sorumlu FCGRIIC geninde görülen polimorfizm veya mutasyon niteliğindeki nükleotid varyasyonlarının, otoimmün bir hastalık olan Hashimoto tiroidindeki klinik fenotipik rolünü genotip-fenotip korelasyon analizleri dahilinde ortaya koymaktadır.Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji Bilim Dalı Polikliniğine başvuran, Hashimoto hastalığı kriterlerine uyan 48 hasta çalışma grubunu oluşturmuştur. Ayrıca, Hashimoto tiroiditi tanısı olmayan, aile öyküsü olmayan ve çalışmaya katılmayı kabul eden 25 sağlıklı birey kontrol grubu olarak çalışmada yer almıştır.Bu çalışmanın sonuçlarına bakıldığında; FCGRIIC geni tüm protein kodlayan eksonların analizinde 12 adet mutasyon saptanmıştır.Bunlardan 7'i mises (nokta) mutasyonu, 5'i sinonim aminoasit saptanmıştır.Ayrıca intron bölgesinde 6 adet nukleotid yer değişimi saptanmıştır.Bu çalışmada bizim bulduğumuz mutasyon ve polimorfizmlerin bulunduğu protein bölgelerine bakarsak: Pro83Gln, Pro83Pro, Gln57Gln, Gln63Gln FCGRIIC proteini birinci domainine denk gelmektedir.FCGRIIC proteini ikinci domainine denk gelen mutasyon ve polimorfizmler ise şöyledir: Ile183Met, Ser189Thr, Tyr205Phe, Gln57Gln, Gln63Gln, Leu150Leu, Thr203Thr ve Leu204Leu.Genbank veritabanında gösterilmiş olan FCGRIIC proteini varyasyon bölgelerine bakıldığında, bu çalışmada saptadığımız mutasyon ve polimorfizmlerin protein bölgelerinde yerleşim durumları şöyledir:FCGRIIC reseptör proteini Sitoplazmik bölgesinde yerleşik gen değişimleri: Pro280Leu mutasyonu ve Pro299Pro polimorfizmidir.FCGRIIC reseptör proteini Transmembran bölgesinde yerleşik gen değişimleri: Ile232Thr mutasyonudur.FCGRIIC reseptör proteini Extraselüler bölgesinde yerleşik gen değişimleri: Pro83Gln, Thr118Ile, Ile183Met, Ser189Thr ve Tyr205Phe mutasyonları ile Gln57Gln, Gln63Gln, Leu150Leu, Thr203Thr ve Leu204Leu polimorfizmleridir.Görüldüğü gibi FCGR2C Tip I transmembran reseptörünün farklı fonksiyonel bölgelerine yerleşik olan bu nükleotid varyasyonlarının reseptör biyolojisi üzerine ve dolayısyla da Hashimoto Hastalığı patogenezi üzerine direkt etkileri net bir şekilde görülmektedir.Bu noktada, FCGR2C mutasyonlarının analizini protein veritabanında analiz ettiğimizde ekstraselüler domain yerleşimli Thr118Ile ve Ile183Met mutasyonları ile transmebran yerleşimli Ile232Thr mutasyonunun patogenik olduğu gözlenmiştir. Diğer mutasyon ve polimorfizmler ise hasta grubunda daha sık rastlanarak Hashimoto hastalığının patogenezi ile ilgili olduklarını göstermişlerdir.Ayrıca, FCGRIIC geni mutant allel sıklığı; hasta grubunda %90, sağlıklı kontrol grubunda ise %70 sıklıkta bulunmuştur. Bu sonuçlar, istatistik analize uygulandığında, Hashimoto Tiroidit tanılı hastalarında FCGRIIC geni mutasyonlarının anlamlı olarak arttığı gözlenmiştir (?2: 10.559 ? p: 0.001).FCGRIIC geni ilk kez bir hastalıkta araştırılmıştır. Aynı zamanda, FCGRIIC geninin bu çalışmada araştırıldığı Hashimoto Titoiditi hastalığı da ulusal ve uluslararası alanda bir ilktir.Dolayısıyla, bu çalışmada FCGRIIC geni tüm gen DNA dizileme analizinde elde ettiğimiz nükleotid varyasyonları tamamıyla yeni saptanan gen değişimleridir ve hastalıkla potansiyel kritik ilişkisi düşünülmektedir.ANAHTAR KELİMELER: Hashimoto tiroiditi, Fc Reseptör süperailesi, FCGR2C geni, Mutasyon, Polimorfizm, Fenotip, Genotip.

Abstract:
Hashimoto's thyroditis or chronic lymphocytic thyroditis is an autoimmune disease in which the thyroid gland is gradually destroyed by a variety of cell- and antibody-mediated immune processes.Fc receptors named as a group of glycoproteins of hematopoietic cell surface and based on surface of the cells of immune system, characterized by direct affection of the mononuclear phagocytosis system which destructed IgG immune complexes. And functional genetic variants of this receptors family are defined as vulnerability factors participate in autoimmune diseases in population. The aim of this study is to show with genotype-phenotype correlation analysis of the clinical phenotypic role in autoimmune disease of Hashimoto`s thyroiditis of nucleotide polymorphisms or variations in the nature of mutations in FcGRIIC gene, responsible for the production of proteins which have an extremely active role in immune system. The study group comprised by 48 patients admitted to Department of endokrinology of Ege Univercity Faculty of Medicine, Department of Internal Medicine and corresponding to Hoshimoto disease criteries.Also, 25 healthy individuals not diagnosed with Hashimoto thyroid and family history of this disease aggred to participate in the study was included in this study.Looking to the results of this study; after analysis of the entire coding region of FCGRIIC there was found 12 new mutations,This is 7 mises mutations, 5 sininim aminoacit and also in intron 6 pieces nucleotide was seen.Looking to regions where was found mutations and polymorphisms in this study: Pro83Gln ,Pro83Pro, Gln57Gln, Gln63Gln FCGRIIC proteins are correspond to the first domain. Mutations and polymorphisms are correspending to second domaine of FCGRIIC are Ile183Met, Ser189Thr, Tyr205Phe, Gln57Gln, Gln63Gln, Leu150Leu, Thr203Thr ve Leu204Leu.Looking to proteins variations regions for FCGRIIC showed in GenBank Database, placcement status in protein regions of muatations and polymorphisms found in our study are:For the cytoplasmic region settled gene change of FCGRIIC receptor protein is: Pro280Leu mutation and Pro299Pro polymorphism morfizmidir.For the transmembrane region settled gene change of FCGRIIC receptor protein is:Ile232Thr mutation.For theextracelular region settled gene changes of FCGRIIC receptor protein are: Pro83Gln, Thr118Ile, Ile183Met, Ser189Thr ve Tyr205Phe mutations and Gln57Gln, Gln63Gln, Leu150Leu, Thr203Thr ve Leu204Leu polymorphisms.As shown this nucleotide variations settled in different regions of FCGR2C type I transmembrane receptors affections on the biology of the receptors and therefore directly affects on pathogenesis of Hashimoto disease are clearly seen.In this point, after analysis in protein databases of FCGR2C mutations the ekstracelular domain settled Thr118Ile and Ile183Met mutations and transmembrane settled Ile232Thr mutations are was observed as a pathogenetic. Other mutations and polymorphisms more frequently found in patients groups and have shown that they are related to Hashimoto disease pathogenesis.Furthermore, the frequency of mutant alleles of FCGRIIC gene were; %90 in patients group and %70 in healthy control group. After applied for the statistical analysis FCGRIIC gene mutations increased significantly (?2: 10.559 ? p: 0.001) in Hashimoto disease patients.FCGRIIC gene was investigated in disease pathology at first time. Futhermore FCGRIIC gene was investigated at first time in Hashimoto disease in national and international arena.Also, in this study the nucleotide variations that we obtained after DNA sequencing analysis of the entire FCGRIIC gene were completely new genetic changes and though potentially critical relationship with this disease.Key words: Hashimoto`s thyroditis, Fc receptors superfamily, FCGR2C gene, Mutation, Polymorphism, Phenotype, Genotype