Bronkopulmoner displazili prematüre bebeklerin okul çağı prognozu
Prognosis of premature infants with bronchopulmonary dysplasia at scholl age
Yazar: MÜMİNE TÜRKSOYLU
Danışman: DOÇ. DR. ÖZGE ALTUN KÖROĞLU
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Çocuk Neonatoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Bebek-prematür = Infant-premature ; Bebek-yenidoğmuş = Infant-newborn ; Bebek-yenidoğmuş hastalıkları = Infant-newborn diseases ; Bronkopulmoner displazi = Bronchopulmonary dysplasia ; Kardiyovasküler sistem = Cardiovascular system ; Okul çağı dönemi = Latency period ; Solunum sistemi = Respiratory system ; İnflamasyon = Inflammation

Özet:
Giriş ve Amaç: Bronkopulmoner displazi (BPD), prematüre doğan bebeklerde doğumdan belli bir süre sonra devam etmekte olan oksijen ihtiyacı, solunum sıkıntısı ve eşlik eden radyolojik bulgular ile karakterize klinik bir sendromdur. Halen süt çocukluğu döneminin en sık kronik solunum sistemi hastalığıdır. BPD tanısı almış premature bebekler uzun dönemde solunumsal, nörogelişimsel, kardiyovasküler, işitsel ve görsel bozukluklar ve büyüme geriliği açısından yüksek risk altındadırlar. Yenidoğan yoğun bakım ünitelerinde uygulanan tıbbi tedavilerin ve teknolojinin gelişimi ile BPD'nin klinik özellikleri, hastalığın seyri ve uzun dönem prognozu değişiklik göstermektedir. Uzun dönemde risklerin bilinmesi uygun izlem ve erken tedavinin planlanması açısından önemlidir. Ancak BPD'nin uzun dönem izlemine ilişkin bilgiler sınırlıdır. Bu çalışmada BPD tanısı almış premature bebeklerin okul çağındaki durumlarının yeni teknikler ile çok yönlü değerlendirilmesi ve uzun dönem kısıtlılıklar açısından olası risk faktörlerinin saptanması amaçlanmıştır. 

Gereç ve Yöntem: Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesinde 2005 - 2008 yılları arasında doğan, Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesinde (YYBÜ) yatarak izlenen, taburculuk sonrası prematürite ve BPD komplikasyonları açısından izlemleri yapılan prematüre kohortumuzun 8-10 yaş okul çağı değerlendirmeleri yapılmıştır. Okul öncesi 2-4 yaş değerlendirmelerini yaptığımız BPD'li 20 çocuk (13 hafif, 6 orta, 1 ağır) ve prematüre doğan 14 BPD'siz çocuk ile benzer yaş ve cinsiyette, bilinen herhangi bir hastalığı olmayan miadında doğan 23 çocuk kontrol grubu olarak çalışmaya dahil edilmiştir. 
Antropometrik ölçümleri ve vital fonksiyon ölçümleri uygun şekilde yapılan çalışma popülasyonunun nörolojik durumunun değerlendirilmesinde Kaba Motor İşlevsellik Ölçeği ve Mizrahi skorlaması; solunumsal değerlendirmede spirometri, impulse osilometri ve egzersiz provokasyon testi ölçümleri; kardiyovasküler değerlendirmede elektrokardiyografi, konvansiyonel, doku Doppler ve specle-tracking ekokardiyografiye ek olarak biyokimyasal belirteçler (B tipi Natriüretik Peptid, N terminal B tipi Natriüretik Peptid, Kitotriozidaz, kitinaz benzeri protein (YKL-40), yüksek duyarlıklı C-reaktif protein, miyeloperoksidaz (MPO), tümör nekroz faktör-alfa (TNFα), interlökin-6 (IL-6), interlökin-18 (IL-18), matriks metalloproteinaz-1 (MMP1) ve matriks metalloproteinaz-9 (MMP9)) değerlendirilmiştir. 
Bulgular: Antropometrik ölçümler incelendiğinde; hem BPD'li hem de BPD'siz premature doğan çocukların vücut ağırlıkları term doğanlara göre anlamlı olarak düşüktü (p<0,001, p=0,027). BPD'li pretermlerin boyları term doğanlardan anlamlı olarak kısa bulunurken (p<0,001), diğer iki grup arasında anlamlı farklılık yoktu (p=0,190) Boy uzunlukları ölçümlerinde gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmadı (p=0,348). BPD'li bebeklerin baş çevreleri hem BPD'siz pretermlerden hem de term doğanlardan anlamlı olarak küçüktü (p<0,001, p=0,001). 
Solunumsal değerlendirmede; spirometri ölçümünde BPD'siz prematüre grubunun FEF25-75% BPD ve term gruplarına göre anlamlı olarak düşük saptandı (p=0,035, p=0,046). İmpulse osilometri ölçümlerinde gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmadı. Egzersiz provakasyonu sonrasında; spirometride FEV1 hem BPD'li hem BPD'siz pretermlerde azalma (p<0,001), FEV1/FVC ve FEF25-75% ise BPD'siz prematüre grubunda azalma (p=0,047, p<0,001), impulse osilometride ise sadece R 5Hz; BPD'siz prematüre grubunda diğer gruplara göre daha fazla yükselme eğiliminde idi (p=0,005). 
Serebral palsi BPD grubunda %20, BPD'siz prematürelerde %7,1 oranında mevcuttu. BPD grubunda nörolojik kısıtlılık kaba motor işlevsellik ölçeği ile %25; Mizrahi klinik skorlama ölçeği ile %35 oranında saptandı. 
Kardiyovaskuler değerlendirmede; konvansiyonel ekokardiyografi BPD'li pretermlerde çeşitli yapısal etkilenmelere ek olarak pulmoner hipertansiyon göstergesi olan PAAT düşüklüğünün devam ettiğini gösterdi (p=0,003). Doku Doppler ekokardiyografide sağ ventikülde global etkilenme bulgusu olarak RVMPI (Sağ ventikül m,yokard performans indeksi) BPD grubunda BPD'siz prematüre ve term kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha yüksek saptandı (p<0,001). Speckle Tracking ekokardiyografi ile BPD grubunda sağ ventrikül, sol ventrikül ve interventriküler septumda etkilenmeler saptandı. Postnatal kortikosteroid tedavisi pulmoner hipertansiyon bulguları ve sağ ventikül miyokard performans indeksleri ile ilişkiliydi. 
NT-proBNP ile BPD grubundaki RVMPI arasında pozitif ilişki saptandı. BPD grubunda proinflamatuvar belirteçlerden MMP1 anlamlı olarak yüksekti (p<0,001). YKL-40 ve MPO düzeyleri ise hem BPD'li hem de BPD'siz pretermlerde term doğanlardan daha yüksekti. 

Sonuç: Okul çağına gelmiş BPD'li ve BPD'siz pretermler term doğmuş yaşıtlarına göre daha zayıf olmakla beraber; BPD grubunda buna ek olarak boy ve baş çevresi düşüklüğü dikkat çekmektedir. Baş çevresi düşüklüğü ile uyumlu olarak bu grupta nörolojik kısıtlılıklar daha sık görülmektedir. 
	Solunumsal değerlendirmelerde; BPD durumundan bağımsız olarak preterm doğumun etkileri silik de olsa okul çağında devam etmekte olup; bu etkilenmeler egzersiz provakasyonu ile fark edilmektedir. 
	BPD'li hastalarda kardiyovasküler etkilenmeler okul çağında devam etmekte olup; erişkin yaştaki kardiyovasküler hastalıkların habercisi olabilecek biyokimyasal bulgulara rastlanmıştır. 
	Kronik solunumsal bir hastalık olarak tanımlanan BPD'de hastalarının okul çağı değerlendirmelerinde solunumsal bulgular silikleşirken saptadığımız kardiyovasküler etkilenmeler; BPD'nin aslında vasküler bir hastalık olduğu hipotezini destekler yöndedir. BPD'li hastaların izleminde kardiyavasküler kısıtlılıklar akılda tutulmalıdır.

Abstract:
Background and Aim: Bronchopulmonary dysplasia (BPD) is a clinical syndrome characterized by persistent oxygen demand, respiratory distress and accompanying radiological findings in premature babies. It is still the most common chronic respiratory system disease in infancy. Premature infants with BPD are at high risk for long term respiratory, neurodevelopmental, cardiovascular, auditory and visual sequelae and growth retardation. Clinical features of BPD, disease progression and long-term prognosis have changed very much with the development of new medical treatments and technology applied in neonatal intensive care units. Knowing the risks in the long term is important for proper monitoring and early treatment planning. However, information on long-term follow-up of BPD is limited. In this study, it was aimed to evaluate the prognosis of preterm born children with BPD in school age with new techniques and to identify possible risk factors related to long term sequelae.

Materials and Methods: The premature cohort, born between 2005 and 2008 at Ege University Medical Faculty Hospital which was followed up after discharge for complications of prematurity and BPD, was evaluated at school ages (8-10 years) in this study. Twenty-three children with BPD (13 mild, 6 moderate, 1 severe) and 14 preterm born children without BPD were enrolled to the study with a healthy control group of composed of children at the same age and gender.
Anthropometric and vital sign measurements were performed with appropriate techniques. Neurological assessment included Gross Motor Function Scale and Mizrahi scoring; respiratory assessment included spirometry, impulse oscillometry and exercise provocation tests, cardiovascular assessment included electrocardiogram, conventional, tissue doppler and speckle tracking echocardiography in addition to measurement of serum biomarkers (B-type Natriuretic Peptide, N-terminal Type B Natriuretic Peptide, Chitotriosidase, chitinase-like protein (YKL-40), high sensitivity C-reactive protein, myeloperoxidase (MPO), tumor necrosis factor- 6), interleukin-18 (IL-18), matrix metalloproteinase-1 (MMP1) and matrix metalloproteinase-9 (MMP9). 

Results: When anthropometric measurements are evaluated; the body weights of preterm born children with or without BPD were significantly lower than term controls (p <0.001, p = 0.027). There was no significant difference between the two groups in terms of height measurements (p = 0,348), while BPD preterm infants were significantly shorter than term infants (p <0.001). The head circumferences of infants with BPD were significantly lower than both preterm and term infants without BPD (p <0.001, p = 0.001).
In the spirometry measurements, premature group without BPD had significantly lower FEF25-75% compared to BPD and term group (p = 0,035, p = 0,046). There was no significant difference between the groups in impulse oscillometry measurements. After exercise provocation; spirometry showed decreased FEV1 in both BPD and non-BPD preterms (p <0.001); decreased FEV1 / FVC and FEF25-75% in the premature group without BPD (p = 0.047, p <0.001); impulse oscillometry demonstrated only increased R 5 Hz measurements in the premature group without BPD when compared to the other groups (p = 0.005).
Cerebral palsy was observed in 20% of the BPD group and 7.1% in the preterm group without BPD. The neurological disability in the BPD group was found to be 25% with the gross motor functioning scale and 35% with the Mizrahi clinical scoring scale.
Conventional echocardiography showed that PAAT, which is an indicator of pulmonary hypertension, persisted high in addition to various structural changes in preterms with BPD (p = 0.003). Tissue Doppler echocardiography revealed significantly higher RVMPI BPD group than in the premature and term control group without BPD (p <0.001) as a global effect in the right ventricle. In the speckle tracking echocardiography; BPD group was found to be affected in right ventricle, left ventricle and interventricular septum. Postnatal corticosteroid therapy was associated with pulmonary hypertension findings and right ventricular myocardial performance indices.
There was a positive correlation between NT-proBNP and RVMPI in the BPD group. In the BPD group, MMP1 was significantly higher as a proinflammatory marker (p <0.001). YKL-40 and MPO levels were higher in the preterms with and without BPD when compared to term controls. 

Conclusion: Preterm born children with or without BPD are leaner than term controls at school age. Additionally, the BPD group had lower height and head circumference. Neurological disabilities are more common in this group, consistent with smaller head circumference.
In respiratory evaluations; regardless of BPD status, although the effects of preterm birth are faint, these influences become noticeable with exercise provocation.
In patients with BPD, cardiovascular effects continue in school age and biochemical findings that may be precursors of adult cardiovascular disease have been found.
Cardiovascular changes that were demonstrated in this study among school aged BPD patients with minimal or no respiratory findings, support the hypothesis that BPD is a vascular disease. Cardiovascular sequelae should be kept in mind in the long term follow up of patients with BPD.