Kronik miyeloid neoplazi hasta grubunda aspirin etkinliği ve direncinin belirlenmesi
Aspirin efficacy and resistance in patients with chronic myeloid neoplasms
Yazar: ILGIN KOÇAK GÖKTÜRK
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ ERMAN ÖZTÜRK
İstanbul Medeniyet Üniversitesi / Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases

Özet:
AMAÇ: Kronik Miyeloproliferatif Neoplazi (KMPN) hasta grubunda, tromboz
riskini azaltmak amacıyla verilen aspirin tedavisi altında bile trombotik
komplikasyonlar gelişebilmektedir. Bu çalışmanın yapılmasının amacı,
KMPN tanılı hastalarda kullanılan aspirinin etkinliğini ve artmış trombosit
üretimi sebebiyle olduğu düşünülen aspirin direncini laboratuar yöntemlerle
incelemek ve aspirin tedavisine rağmen gelişebilen trombozların sebebinin
aydınlatılmasına katkı sağlamaktır.

GEREÇ VE YÖNTEMLER: Kontrollü, prospektif, kesitsel bir araştırma olan
bu çalışmada hasta ve kontrol grupları, 116 hasta ve 82 kontrol grubu
arasından seçildi. Çalışmaya onam veren ve çalışmaya dahil edilme
kriterlerini karşılayan 27'si Esansiyel Trombositemi (ET) ve 11'i Polisitemia
Vera (PV) olmak üzere, 100 mg/gün aspirin kullanan 38 kişi hasta grubu
olarak; KMPN tanısı olmayan, 100 mg/gün aspirin kullanan 30 kişi kontrol
grubu olarak belirlendi. Çalışma için bütün numuneler, hastaların günlük
100 mg aspirin ilaçlarını almadan hemen önce toplandı. Çalışmaya dahil
edilen gönüllülerin immatür trombosit fraksiyonu (Immature Platelet
Fraction: IPF), serum Tromboksan B2 (TXB2) ve idrar 11-dehidro TXB2
düzeyleri ölçüldü. Işık transmisyon agregometride (Light Transmission
Aggregometry: LTA) Araşidonik Asit (AA) ve Adenozin Difosfat (ADP) ile
agregasyon testleri çalışıldı. LTA-AA ile rezidü trombosit agregasyonu >%20
ve/veya LTA-ADP ile rezidü trombosit agregasyonu >%50 olan hastalar,
aspirin dirençli olarak kabul edildi.

BULGULAR: Olguların yaşları, cinsiyet dağılımları, vücut kitle indeksleri ve
sigara kullanım oranları benzer olup hasta grubunun IPF mutlak değer
ölçümleri, kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde yüksek saptandı (p=0,008).
Hidroksiüre kullanım oranları arttıkça, IPF mutlak değerleri (p=0,001) ve
MPV değerlerinin (p=0,018) azaldığı yönünde bir ilişki olduğu gözlendi.
Hastaların IPF mutlak değeri arttıkça MPV değerinin de arttığı (p<0,001) ve
hasta yaşı ile IPF (p=0,011) ve MPV (p=0,016) değerleri arasında negatif yönlü
anlamlı bir ilişki olduğu görüldü. IPF mutlak değeri ile serum TXB2 düzeyi
arasında bir korelasyon saptanmadı (p=0,271). Hasta grubunun TXB2 değeri,
kontrol grubuna göre yüksek saptanırken (p=0,003); tromboz öyküsü olan
ET grubu olguların TXB2 değeri, tromboz öyküsü olmayan ET grubu olgulara
göre anlamlı düzeyde yüksek saptandı (p=0,031). Tüm olguların
Nötrofil/Lenfosit oranları ile TXB2 ölçümleri arasındaki pozitif yönlü ilişki
(p=0,039) ve hasta grubu olguların Monosit/Lenfosit oranları ile tromboz
varlığı arasındaki korelasyon anlamlı bulundu (p=0,047). LTA yöntemi ile
yapılan agregasyon testlerinde ise, gruplar arasında aspirin direnci açısından
anlamlı bir fark saptanmadı (p=0,528).
SONUÇ: KMPN tanılı hasta grubunda IPF mutlak değeri, kontrol grubuna
göre anlamlı ölçüde (p=0,008) yüksek olup; günlük pratikte IPF mutlak değeri
ölçümü her zaman mümkün olmayacağı için, immatür trombosit fraksiyonu
hakkında yol göstermesi adına IPF mutlak değeri yerine, aralarında çok güçlü
pozitif yönlü ilişki bulunan MPV değeri dikkate alınabilir. MPV ve IPF mutlak
değerlerinin, hidroksiüre kullanan ve/veya yaşlı hastalarda anlamlı ölçüde
daha düşük olduğu görüldü. Hastaların yaşları ile IPF (p=0,011) ve MPV
(p=0,016) değerleri arasında negatif yönlü istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki
mevcut olup, gençlerdeki bu yüksek IPF ve MPV değerlerinin, aspirin
direncini etkileyen faktörlerden biri olabileceği düşünüldü. Yani MPV değeri
yüksek olan genç hastalarda aspirinin bölünmüş dozlarda verilmesinin
değerlendirilmesi gerektiği kanaatine vardık.
Tromboz öyküsü olan ET grubunun TXB2 değerini, tromboz öyküsü
olmayanlara göre anlamlı düzeyde yüksek saptadık (p=0,031). Tromboz
öyküsü ile Monosit/Lenfosit oranının ise, anlamlı ölçüde (p=0,047) korele
olduğunu gördük. Hastaların trombotik komplikasyonların gelişimi
yönünden takibinde, Monosit/Lenfosit oranı bakılmasının da yol gösterici
olacağınu düşündük. LTA yöntemi ile yapılan agregasyon testlerinde de,
gruplar arasında aspirin direnci açısından fark saptamadık (p=0,528).
ET tanılı hastalarda aspirin tedavisine rağmen trombotik komplikasyonların
yaşanmasının nedeni, aspirine karşı artmış yanıtsızlıktır. Bunun da artmış
trombosit yapımına bağlı olduğu görülmektedir. Aspirinin düşük ve günde
tek doz uygulama pratiğine karşın, güncel çalışmalar ile günde iki kez
uygulama yönünde veriler elde edilmektedir. Fakat bu alanda yüksek doz
aspirin, bölünmüş doz aspirin veya diğer tromboprofilaksi ajanları arasında
karşılaştırmalı çalışmalar bulunmamaktadır. Bu alanda iyi dizayn edilmiş
randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.

Anahtar kelimeler: tromboz; aspirin direnci; immatür trombosit fraksiyonu;
IPF; serum tromboksan B2; idrar 11-dehidro tromboksan B2; ışık
transmisyon agregometri; LTA

Abstract:
ASPIRIN EFFICACY AND RESISTANCE IN PATIENTS WITH CHRONIC MYELOID NEOPLASMS

OBJECTIVE: Patients with Chronic Myeloproliferative Neoplasms are in
general susceptible to thrombosis. Thrombosis risk of these patients are
higher than the healthy population even if these patients receive aspirin
treatment to reduce the risk of thrombosis. These patients have increased
thrombocyte production than the normal population. The purpose of this
research is to study aspirin efficacy and aspirin resistance in chronic
myeloproliferative neoplasm patients which have this increased thrombocyte
production. We also aim to find out the reasons of thrombotic events in these
patients that are receiving aspirin treatment.

MATERIAL AND METHOD: This study is a controlled, prospective study.
Initially the study had 198 patients in total, 116 of these patients were
diagnosed with Chronic Myeloproliferative Neoplasm and 82 of them were
receiving aspirin for other indications. Only 68 of these patients were fulfilling
the required criteria to participate in this study so the initial number is
lowered to 68. In the end, 38 of these people were patients with Chronic
Myeloproliferative Neoplasms and received aspirin treatment during the
study, 30 of these people didn't had Chronic Myeloproliferative Neoplasm but
were receiving aspirin treatment for other indications. 27 of these Chronic
Myeloproliferative Neoplasm patients were diagnosed with Essential
Thrombocythemia, 11 of them were diagnosed with Polycythemia Vera. All of
the 68 participants were receiving 100 mg aspirin every day. The samples
were collected right before the patients took their daily dose of aspirin. The
participants IPF, blood TXB2 and urine 11-dehydro TXB2 levels were tested.
To analyze the aspirins effect on human body, we tested for blood TXB2 and
urine 11-dehydro TXB2 levels. We also ran thrombocyte aggregation tests in
LTA by using AA (Arachidonic Acid) and ADP (Adenosine diphosphate) as
thrombocyte activators. Patients with residue thrombocyte aggregation more
than 20% by LTA-AA and/or more than 50% with LTA-ADP were considered
as aspirin resistant.

RESULTS: The patients had similar distributions of age, gender and BMI
(Body Mass Index). The ratio of smokers/non-smokers was also similar in
both of the study groups. In the end, IPF values of patients that were
diagnosed with Myeloproliferative Neoplasm (MPN) were higher when
compared to our control group (p=0,008). We also found out that IPF values
(p=0,001) and MPV values (p=0,018) decrease with the use of hydroxyurea. It
was observed that the patients MPV increases (p<0,001) as the patients
definitive IPF increase. It was also found out that the IPF (p=0,011) and MPV
(p=0,016) values decrease as the patients get older. In this study, we also
observed that there is no significant correlation between IPF and blood TXB2
(p=0,271). Blood TXB2 levels of the patients with MPN were higher than our
control group (p=0,003). Blood TXB2 levels of ET patients with a history of a
thrombotic episode were found out to be significantly higher than ET patients
without a history of a thrombotic episode (p=0,031). All the participants had
a positive correlation between their blood neutrophil/lymphocyte ratio and
their TXB2 blood levels (p=0,039). Blood Monocyte/Lymphocyte ratio and the
presence of at least one thrombosis also found out to had a positive
correlation according to our study (p=0,047). We also observed that there is
no significant difference in aspirin resistance between the groups, when we
ran thrombocyte aggregation tests by using LTA (p=0,528).

CONCLUSION: Although patients that are diagnosed with MPN had a higher
IPF value than our control group (p=0,008), it is not possible in our regular
practice to measure the patients IPF levels. That is why instead of measuring
IPF, we can try to measure MPV levels in our daily practice which has a strong
correlation with IPF. MPV and IPF values are found out to be significantly
lower in patients that are receiving hydroxyurea treatment and/or in elderly
patients. We found out a negative correlation between the patients ages and
IPF (p=0,011) and MPV (p=0,016) levels. We think that one of the important
factors that effect the aspirin resistance is the high IPF levels in younger
patients. We also think that it might be beneficial to divide the daily aspirin
dose in 2 parts in such patients.
When we check out the blood TXB2 levels of the ET patients with a thrombotic
event and without a thrombotic event, we found out that the patients with a
thrombotic event has a significantly higher TXB2 blood level (p=0,031). In our
study, Monocyte/Lymphocyte ratio of patients with MPN is found to be
corelated with the patients past thrombotic events (p=0,047). We have came
to the conclusion that Monocyte/Lymphocyte ratio is valuable to screen any
future thrombotic event in these patients. We also observed that there is no
significant difference in aspirin resistance between the groups, when we ran
thrombocyte aggregation tests by using LTA (p=0,528).
The reason why thrombotic events still occur in aspirin treatment receiving
ET patients is aspirin non-responsiveness. This resistance is resulting from
increased thrombocyte production. Despite the currently accepted "once
daily" aspirin treatment, recent studies show that taking aspirin "twice daily"
might become the new treatment regimen, but we are lacking comparative
studies between higher daily dosages of aspirin, divided daily aspirin dosage
and other thromboprophylactic agents in this field.

Key words: thrombosis; aspirin resistance; immature platelet fraction; IPF;
blood Thromboxane B2; urinary 11-dehydro Thromboxane B2; light
transmission aggregometry; LTA