Alzheimer hastalığı ile ilişkili bazı genlerdeki tek nükleotid polimorfizmlerinin in siliko olarak değerlendirilmesi
In silico evaluation of single nucleotide polymophisms in some genes related to Alzheimer's disease
Yazar: ARASH REZAEIRAD
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ ÖMER FARUK KARASAKAL ; DOÇ. DR. MESUT KARAHAN
Üsküdar Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Biyoloji Ana Bilim Dalı / Moleküler Biyoloji Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Biyoloji = Biology ; Genetik = Genetics
Dizin: Alzheimer hastalığı = Alzheimer disease ; Nükleotid = Nucleotide ; Polimorfizm = Polymorphism

Özet:
Alzheimer Hastalığı; genetik ve çevresel risk faktörleri ile ilişkili olan çok faktörlü bir hastalık olarak tanımlanmaktadır. Alzheimer hastalığının tanımlayıcı bir karakteristiği olan nöritik plaklar; Amiloid öncü proteininin (APP) ardışık proteolizinden türetilen Amiloid Beta (Aβ) peptitlerinin progresif serebral birikimi sonucu meydana gelir. APP, CHRNA7 ve GRIN1 genlerinin kodlamış oldukları proteinleri ile etkileşim halindedir. Bu çalışmada, in siliko yöntemler kullanılarak CHRNA7 ve GRIN1 genlerindeki yanlış anlamlı tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP) protein yapısı, fonksiyonu ve stabilizasyonu üzerindeki olası zararlı etkilerinin belirlenmesi amaçlanmıştır. Yanlış anlamlı SNP'lerin olası zararlı etkilerini tahmin etmek için; SIFT, PolyPhen-2, PROVEAN, SNPs&GO, SNAP2, PhD-SNP, Meta-SNP yazılım aracları kullanılmış ve tümünde ortak zarar verici olanlar tespit edilmiştir. Protein stabilizasyonuna etkisi I-Mutant 3.0 ve Mupro yazılım araçları ile değerlendirilmiştir. HOPE yazılım aracı ile bu ortak zarar verici olan amino asit değişimlerine ait üç boyutlu modellemeler değerlendirilmiştir.
CHRNA7 genindeki 603 adet yanlış anlamlı SNP'nin in siliko analizlerin sonucunda; rs142728508 (Y233C), rs12899798 (W77G), rs138222088 (R227H), rs140316734 (R227C), rs199633275 (P322R), rs199819119 (L29F) ,  rs200147286 (Q49P) , rs200908085 (Y115C), rs201094833 (Q61R) , rs201473594 (N69D) ,rs201210785 (E195K)  ve rs368352998 (S48W) polimorfizmleri ortak zarar verici SNP'ler olarak tespit edilmiştir. GRIN1 geninde bulunan 591 adet yanlış anlamı SNP'nin in siliko analiz sonuçlarına göre rs193920837 (P117L), rs3181457 (I540M) ve rs201764643 (R217P) polimorfizmleri ortak zarar verici SNP'ler olarak tespit edilmiştir. Bu çalışma ile ortaya çıkan sonuçların, Alzheimer Hastalığıyla ilgili ileride yapılabilecek tanısal ve deneysel stratejilere rehberlik etmek amacıyla faydalı bilgiler sunacağı düşünülmektedir.

Anahtar Kelimeler: Tek nükleotid polimorfizmi (SNP), CHRNA7, GRIN1, in siliko, Alzheimer Hastalığı

Abstract:
Alzheimer's Disease is a multifactorial disease associated with genetic and environmental risk factors. Neuritic plaques that a defining characteristic of Alzheimer's disease, result from progressive cerebral accumulation of Amyloid Beta (Aβ) peptides derived from sequential proteolysis of the Amyloid precursor protein (APP). APP interacts with the proteins encoded by the CHRNA7 VE GRIN1 genes. In this study, it was aimed to determine the possible deleterious effects of missense single nucleotide polymorphisms (SNPs) in CHRNA7 VE GRIN1 genes on protein structure, function and stabilization using in silico methods. SIFT, PolyPhen-2, PROVEAN, SNPs&GO, SNAP2, PhD- SNP, Meta-SNP software tools were used and common damaging ones were identified in all of them. Its effect on protein stabilization was evaluated with           I-Mutant 3.0 and Mupro software tools. Three-dimensional models of these common damaging amino acid changes were evaluated with the HOPE software.
As a result of in silico analysis of 603 missense SNPs in the CHRNA7 gene; It has been determined that rs142728508 (Y233C), rs12899798 (W77G), rs138222088 (R227H), rs140316734 (R227C), rs199633275 (P322R), rs199819119 (L29F) ,  rs200147286 (Q49P) , rs200908085 (Y115C), rs201094833 (Q61R) , rs201473594 (N69D) , rs201210785 (E195K) and rs368352998 (S48W) as common damaging SNPs were detected polymorphisms. According to the in silico analysis results of 591 missense SNPs in the GRIN1 gene; It has been determined that rs193920837 (P117L) , rs3181457 (I540M)  and rs201764643 (R217P) as common damaging SNPs were detected polymorphisms. It is thought that the results of this study will provide useful information to guide future diagnostic and experimental strategies for Alzheimer's Disease.

Keywords: Single nucleotide polymorphism (SNP), CHRNA7, GRIN1, in silico, Alzheimer's Disease