Malign melanomlarda BRAF ve NRAS  mutasyonlarının histolojik tip ve diğer prognostik parametreler ile ilişkisi
Relationship between braf and nras mutations in malign melanomas with histological types and other prognostic parameters
Yazar: ÇİĞDEM ŞAHİN
Danışman: PROF. DR. ÖMER FAHRETTİN GÖZE
Cumhuriyet Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Deri hastalıkları = Skin diseases ; Deri neoplazmları = Skin neoplasms ; Histoloji = Histology ; Melanom = Melanoma ; Mutasyon = Mutation ; Prognoz = Prognosis

Özet:
Melanositik tümörler melanositlerin neoplastik proliferasyonu ile karakterize morfolojik ve genetik yönden oldukça geniş ve heterojen spektruma sahip tümörlerdir. Melanositik tümörlerin erken tanısı ve yeni tedavi stratejilerinin geliştirilebilmesi amacıyla yapılan moleküler çalışmalar giderek artmakta ve önem kazanmaktadır. Malign Melanomlarda (MM), BRAF ve NRAS onkogenlerinin aktive edici mutasyonları, mitojen ile aktive olan protein-kinaz (MAPK) sinyal yolağında değişikliklere yol açar; böylece tümör büyümesini arttırır ve hastalığın ilerlemesine neden olur. MM'lerde pek çok histolojik prognostik  faktör vardır. Bunlar arasında histolojik tip, Breslow kalınlığı, mitotik indeks, lenf nodu metastazı (LNM), tümör içi lenfosit infiltrasyonu (TILs) en önemlileridir.
Çalışmada, Ocak 2000-Aralık 2016 tarihleri arasında Sivas Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi (CÜTF) Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı (AD)'nda MM tanısı almış 54 olgunun mutasyon durumları, yukarıdaki histolojik parametreler ile karşılaştırıldı.
Olguların 19'u Nodüler MM (NMM), 11'i Süperfisyal yayılan MM (SSM), 11'i Mukozal MM (MMM3'ü Akral Lentiginöz MM (ALM), 1'i Lentigo MM (LMM) tipinde, 9'u Primeri Bilinmeyen MM (PBMM) idi. Moleküler analiz sonuçlarına göre; 22'si WT, 13'ünde BRAF, 4'ünde NRAS, 6'ında KIT, 3'ünde TP53, 2'sinde c15orf23, 1'inde KRAS, 1'inde PIK3CA, 1'inde CDKN2A, 1'inde OXAIL mutasyonları tesbit edildi. 5 olguda ise kombine mutasyonlar bulundu. Bu mutasyonlarla histolojik tipler, Breslow kalınlığı LNM, mitotik indeks, TILs ilişkileri arasındaki fark, istatistiksel olarak anlamlı değildi.
Moleküler çalışmalar arttıkça, bilinen mutasyonlar dışında yeni mutasyonel ya da epigenetik değişiklikler daha iyi ortaya konulacak ve melanositik neoplazilerin moleküler patoloji ile entegre sınıflamasına katkıda bulunacaktır.

Anahtar kelimeler: malign melanom, BRAF, NRAS, mutasyon, prognostik faktörler.

Abstract:
Melanocytic tumors are characterized by neoplastic proliferation of melanocytes and have a very broad and heterogeneous spectrum in the morphological and genetic direction. Molecular studies aimed at early diagnosis of melanocytic tumors and to develop new treatment strategies are becoming increasingly important. In malign melanomas (MM), activating mutations of BRAF and NRAS oncogenes lead to changes in the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway; thus increasing tumor growth and causing disease progression. There are many histologic prognostic factors in MMs. Histological type, Breslow thickness, mitotic index, lymph node metastasis (LNM), intra-tumor lymphocyte infiltration (TILs) are the most important.
In the study, mutation status of 54 patients with MM diagnosed in January, 2000-December 2016 in Sivas Cumhuriyet University Faculty  of Medicine Department of Pathology was compared with the above histological parameters.
19 cases were Nodular MM (NMM), 11 cases were Superficial Spreading MM (SSM), 11 cases were Mucosal MM (MMM), 3 cases were Acral Lentiginous MM (ALM), 1 case was Lentigo MM (LMM), 9 cases were Unknown Primary MM (PBMM). According to the results of molecular analysis; 22 cases were WT, BRAF mutations were detected in13 cases, NRAS mutations were detected in 4 cases, KIT mutations were detected in 6 cases, TP53 mutations were detected in 3 cases, c15orf23 mutations were detected in 2 cases; each of these KRAS, PIK3CA, CDKN2A, OXAIL mutations were detected in 1 case. In 5 cases, there were combined mutations. There was no significant correlation between histological types, Breslow thickness LNM, mitotic index , TILs and these mutations.
As molecular studies increase, new mutational or epigenetic changes other than known mutations can be better expressed and contributed to the integrated classification of melanocytic neoplasms with molecular pathology.

Key words: malignant melanoma, BRAF, NRAS, mutation, prognostic factors.