Prolin grubu taşıyan bazı kaliks[4]aren türevlerinin sentezi ve canlı hücrede sitotoksik etkilerinin belirlenmesi
Synthesis of some calix[4]aren derivatives bearing prolin group and determination of cytotoxic effect in living cells
Yazar: ALEV GÜL
Danışman: PROF. DR. MUSTAFA YILMAZ
Selçuk Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Kimya Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2018
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Kaliksarenlerin supramoleküler kimyada önemli bir yeri vardır. Diğer supramoleküllere göre daha kolay sentezlenebilir ve fonksiyonlandırıldıkları için organik kimyada dikkat çeken bileşiklerdir. Kaliksarenler fenolik–O grupları üzerinden ve ter-bütil grupları dealkilasyonla giderildikten sonra aromatik birimlerin p-konumundan fonksiyonladırılarak anyon, katyon ve organik bileşikler için reseptör olarak kullanılabilirler.  Bu çalışmada kaliks[4] arenler hem fenolik-O üzerinden hem de fenolik grupların p-konumundan L-prolin ile fonksiyonlandırıldı (3 ve 8 no'lu bileşikler). Sentezlenen bu bileşiklerin yapısı FT-IR, 1H-NMR ve 13C-NMR ile aydınlatıldı. Daha sonra bu bileşiklerin (3 ve 8) anti-kanser özelliklerini araştırmak amacı için insan kanser hücre hatları üzerinde DLD1, A549, HEPG2 ve PC3 hücrelerinde sitotoksik etkileri Alamar Blue yöntemiyle araştırıldı. Hücre ölüm mekanizmasını incelemek amacıyla flow sitometre yöntemi ve DNA yapısı üzerindeki etkilerini incelemek için Comet Assay deney çalışmaları yapıldı. Bu çalışmalar normal epitel hücresinde de yapılarak, insan kanser hücreleri arasındaki farklılıklar incelendi. Sentezlenen 3 no'lu bileşiğin DLD1 hücre hattında sitotoksik etki gösterdiği ve diğer kanser hücrelerinde etkisiz olduğu bulundu. Ayrıca 3 no'lu bileşiğin normal epitel hücresinde herhangi bir sitotoksik etkisinin olmadığı gözlendi. 3 no'lu bileşiğin A549 kanseri ve normal epitel hücresi olan PNT1A'da DNA hasarına neden olduğu bulundu. A549 ve PC3 hücre hatlarında 3 no'lu bileşik hücreyi erken ve geç apoptoza sürüklediği bulundu. 8 no'lu bileşiğin PC3, DLD1 ve A549 kanser hücre hatlarında sitotoksik etki gösterirken, normal prostat epitel hücresinde az da olsa bir sitotoksik etki gösterdiği bulundu. 8 no'lu bileşik HEPG2 kanser hücre hattında DNA hasarına neden olduğu bulundu. Akciğer, prostat, kolon ve normal prostat epitel hücresinde DNA hasarına neden olmadığı bulundu. Ayrıca 8 no'lu bileşiğin A549 ve DLD1 kanser hücrelerinde apoptoza   neden olduğu bulundu.

Abstract:
Calixarenes has an important role in supramolecular chemistry. Supramolecules can be synthesized more readily than others and are much more remarkable compounds in organic chemistry in order to be functionalized. After via Calixarenes' phenolic-O groups and their tert-butyl groups are removed by dealkylation, they can be used as a receptor for anion, cation and organic compounds by being functionalized aromatic moieties from p-position. In this study, the calix[4]arenes are functionalized with L-proline both over phenolic-O and the pposition of the phenolic groups (3 and 8 the compounds). The structure of these synthesized compounds was illuminated by FT-IR, 1H-NMR and 13C-NMR. Then in order to investigate the anti-cancer properties of these compounds (3 and 8), their cytotoxic effects on DLD1 A549, HepG2 and PC3 human cancer cell lines were searched by the Alamar Blue method. It was performed a flow cytometry method to examine the mechanisms of cell death and Comet Assay experimental studies to examine the effects on DNA structures. These studies were also performed for the normal epithelial cells and then the differences between human cancer cells were evaluated. Moreover, it was seen that compound 3 had no any cytotoxic effect on normal epithelial cell. It was found that compound 3 caused DNA damage on A549 cancer and PN1A normal epithelial cell line.  It was found that compound 3 shifted A549 and PC3 cells to early and late apoptosis. While compound 8 had a cytotoxic effect on PC3, DLD1 and A549 cancer cell lines, it was seen that it had even a little cytotoxic effect on normal epithelial cell line. It was found that compound 8 caused DNA damage on HEPG2 cancer cell line. Also, it was determined that compound 8 did not caused DNA damage on lung, prostate, colon and normal epithelial cell lines.  It was also found that compound 8 induced apoptosis in A549 and DLD1 cancer cell lines.