Atipik antipsikotik ketiapinin sıçan kardiyomiyositleri üzerine akut etkisinin elektrofizyolojik yöntemler ile araştırılması
Investigation of the acute effect of atypical antipsychotic quetiapine on rat cardiomyocytes using electrophysiological methods
Yazar: ORHAN ERKAN
Danışman: PROF. DR. SEMİR ÖZDEMİR
Akdeniz Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyofizik Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Biyofizik = Biophysics

Özet:
Amaç: Atipik antipsikotik ketiapin (Ket) ve aktif metaboliti norketiapinin (Nket) kardiyovasküler sistem üzerinde yan etkilerinin olduğu bilinmektedir. Çalışmamızda Ket ve Nket'in akut uygulamasının ventrikül miyositlerinin kasılması, aksiyon potansiyeli (AP) ve iyonik akımları üzerine etkilerinin belirlenmesi amaçlanmıştır.
Yöntem: Deneyler Wistar türü erkek sıçan kalbinden izole edilen ventrikül miyositlerinde gerçekleştirildi. 10 µM'lik düşük konsantrasyon ve 100 µM'lik yüksek konsantrasyon olmak üzere iki farklı konsantrasyonda Ket ve Nket kullanıldı. İzole ventrikül miyositlerinde fraksiyonel kısalmalar, AP, L-tipi Ca+2 akımları, K+ akımlar kaydedildi. 
Bulgular: Hem Ket hem de Nket uygulaması kontrol değerlerine (Kon) kıyasla fraksiyonel kısalma miktarlarının konsantrasyona bağlı olarak azaldığı bulundu. AP kayıtlarında Ket uygulaması sonrası özellikle AP repolarizasyon evresinin erken fazında uzama gözlenirken Nket uygulaması sonrası repolarizasyon evresinin tamamında uzama tespit edildi. Yüksek dozda (100 µM) Ket ve Nket uygulaması AP genliğini frekansa bağlı olarak belirgin şekilde azaltırken, yüksek frekansta AP hiç tetiklenmedi. L-tipi Ca+2 akımları hem Ket hem de Nket uygulaması sonrası anlamlı olarak baskılandı. Geçici dışa doğru K+ akımlarında (Ito) ve kararlı-durum K+ akımlarında (steady-state; Iss) azalma gözlendi. Özellikle yüksek doz Ket uygulaması Ca+2 reaktivasyon kinetiklerini yavaşlatırken yüksek doz Nket uygulaması K+ inaktivasyon kinetiklerini daha negatif potansiyellere kaydırdığı gösterildi.
Sonuç: Ket ve Nket'in kalpte negatif inotropik etkiye sahip olduğu ve ayrıca ICaL ve Ito'ı baskılayarak APD'yi uzattığı ve bunun sonucu olarak kardiyomiyositlerin hem elektriksel hem mekanik özelliklerini etkilediği gösterildi. Elde ettiğimiz sonuçlar ketiapin ile tedavi edilen hastalarda gözlenen QT uzamasının altında yatan iyonik mekanizmaları hücresel düzeyde açıklamaktadır.
Anahtar Kelimeler: Antipsikotik, ketiapin, norketiapin, kasılma, iyon kanalları

Abstract:
Objective: The atypical antipsychotic quetiapine (Ket) and its active metabolite norquetiapine (Nket) have been known to have side effect on the cardiovascular system. In our study, it was aimed to determine the effects of acute application of Ket and Nket on contractile activity, action potential (AP) and ionic currents of ventricular myocytes.
Method: Experiments were performed in ventricular myocytes isolated from male Wistar rat hearts. Two different concentrations of Ket and Nket were used: a low concentration of 10 µM and a high concentration of 100 µM. Fractional shortening, AP, Ca+2 currents, and K+ currents were recorded in isolated ventricular myocytes.
Results: Ket and Nket application decreased the fractional shortening depending on the concentration compared to the Control (Kon) values. In AP recordings, a prolongation was observed especially in the early phase of the AP repolarization phase after Ket application, while a prolongation was detected in the entire repolarization after Nket application. Application of high doses of Ket and Nket (100 µM) significantly reduced the AP amplitude in a frequency-dependent manner, whereas AP was not triggered at high frequency. Not only L-type Ca2+ currents but also transient outward K+ currents (Ito) and steady-state K+ currents (Iss) were significantly suppressed after both Ket and Nket administration. Moreover high dose Ket application slows down Ca2+ reactivation kinetics, while Nket application at high dose shifts only K+ inactivation kinetics to more negative potentials.
Conclusion: Ket and Nket have been shown to have a negative inotropic effect on the heart and also prolong APD by suppressing ICaL and Ito, consequently affecting both the electrical and mechanical properties of cardiomyocytes. Our results explain the ionic mechanism underlying the QT prolongation observed in  quetiapine-treated patients at the cellular level.
Keywords: Antipsychotic, quetiapine, norquetiapine, contraction, ion channels