Ratlarda sepsisle oluşturulan karaciğer hasarı üzerine sildenafil uygulamasının koruyucu rolünün belirlenmesi
Determination protective role of application sildenafil in rats with sepsis-induced liver injury
Yazar: SERKAN CERRAH
Danışman: PROF. DR. NİHAT OKÇU
Atatürk Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2012
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology
Dizin: Hasar = Damage ; Karaciğer = Liver ; Karaciğer hastalıkları = Liver diseases ; Sepsis = Sepsis ; Sildenafil = Sildenafil ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Sepsis enfeksiyon sonrasında gelişen, enflamasyon ve koagülasyonun birlikte aktive olmasıyla karekterize, morbiditesi ve mortalitesi yüksek, kompleks bir sendromdur Sildenafil selektif bir fosfodiesteraz Tip5 (PDE?5) inhibitörü olup, tüm dünyada erektil disfonksiyon tedavisinde etkin olarak kullanılan bir ilaçtır. Biz bu çalışmayla, çekum ligasyonu ve perforasyonu(ÇLP) uygulayarak polimikrobiyal sepsis oluşturduğumuz ratlarda, sildenafilin ÇLP' nin indüklediği karaciğer doku hasarında, histopatolojik ve biyokimyasal olarak serbest oksijen radikalleri ve antioksidanlara olan etkisine bakarak, koruyucu etkisi olup olmadığını araştırdık. Ratlar 4 gruba ayrıldı. 1)10 mg /kg sildenafil (SLD) verilmiş çekal ligasyon perforasyon (ÇLP) grubu; 2) 20 mg /kg SLD verilmiş ÇLP grubu; 3)ÇLP grubu; 4)SHAM operasyon grubu. Çekal ligasyon perforasyon (ÇLP), polimikrobiyal sepsis modeli ratlara uygulandı. Çalışmamızda bütün gruplardaki ratlar 16 saat sonra overdoz genel anestezi ile öldürüldü (thiopental sodyum, 50 mg/kg). Ratların karaciğer spesmenleri alınarak histopatolojik ve biyokimyasal olarak analiz edildi. Çalışmamızda sepsis sürecinde karaciğer dokusunda oluşan antioksidan aktiviteyi göstermek için süperoksit dismutaz (SOD) ve glutatyon (GSH) parametreleri ölçüldü. Oksidan aktivite ise myeloperoksidaz (MPO) ve lipit peroksidasyonu (LPO) parametreleri karaciğer dokularında ölçülerek değerlendirildi. ÇLP polimikrobiyal sepsis grubunda, SHAM grubuna göre SOD ve MPO aktiviteleri, GSH ve LPO seviyeleri yüksek olarak bulundu (p<0,05) Sildenafil uygulanmış bütün gruplarda, ÇLP uygulanmış gruplara göre, yüksek GSH seviyeleri bulundu. 20 mg/kg sildenafil dozu uygulanmış ratlarda, SHAM grubuna göre, yüksek GSH seviyeleri gözlendi. Bununla birlikte sildenafilin bütün dozları, ÇLP grubuna göre, LPO seviyelerinde anlamlı düşüş (p<0,05), MPO aktivitesinde anlamlı artış gösterdi. 20 mg/kg sildenafil uygulanmış ratlarda, biyokimyasal parametrelerde iyileşmeler gözlendi. Çalışmamızda SHAM grubunda düşük olan SOD ve MPO aktiviteleri ÇLP ile uygulanan polimikrobiyal sepsis modelinde artmıştır. SLD uygulandığında da MPO aktivitesi hem SHAM grubunda, hem ÇLP grubunda artmıştır. Çalışmamızda septik karaciğer dokularında GSH ve LPO seviyeleri de artmıştır. SLD SHAM grubuna uygulandığında da koruyucu GSH miktarını artırmış ve hasar verici LPO miktarını azaltmıştır. Yapılan histopatolojik incelemede 10 mg/kg sildenafil uygulamasının kısmen karaciğer üzerine iyileştirici etkileri olduğu gözlendi. Sonuç olarak; bu çalışmada akut sildenafil uygulamasının, septik sıçanlarda oluşan karaciğer hasarını doza bağımlı olarak azalttığı gösterilmiştir. Ayrıca septik sıçanlarda bozulmuş olan oksidan-antioksidan dengesini de düzelttiği gözlenmiştir. Bu da sildenafilin karaciğerdeki koruyucu etkisine aracılık ediyor olabilir. Ancak sildenafilin karaciğer üzerindeki koruyucu etkilerinin daha iyi anlaşılabilmesi için gelecekte yeni deneysel ve klinik çalışmaların yapılması gerektiği inancındayız.Anahtar Kelimeler: Sildenafil, Rat, Sepsis, Karaciğer Hasarı

Abstract:
Sepsis is a complex syndrome which comes out after infection, characterized by activation of inflammation and infection and has a high morbidity and mortality. Sildenafil (SLD) is a selective phosphodiesterase type 5 (PDE-5) enzyme inhibitor and is used in the treatment of erectile dysfunction effectively all over the world. In this study, we investigated whether sildenafil had protective effect or not by studying the effect of sildenafil on reactive oxygen species and antioxidants in cecal ligation and puncture (CLP) polymicrobial sepsis model in rat liver histopathologically and biochemically. Rats were divided into four groups: 1) 10 mg/kg SLD given CLP group; 2) 20 mg/kg SLD given CLP group; 3) CLP group; 4) SHAM operated group. CLP polymicrobial sepsis model was applied to the rats. All rats in our study were sacrificed by overdose general anesthetic after 16 hours (thiopental sodium, 50 mg/kg). Specimens of rat liver were analyzed histopathologically and biochemically. In the study, superoxide dismutase (SOD) and glutathione (GSH) parameters were measured to indicate the antioxidant activity in liver during sepsis. To evaluate the oxidant activity, myeloperoxidase (MPO) and lipid peroxidation (LPO) parameters were measured in liver tissue. SOD and MPO activities and GSH and LPO levels were high in CLP polymicrobial sepsis model when compared to SHAM group (p<0.05). In all sildenafil groups, GSH levels were high when compared to CLP group. In 20 mg/kg sildenafil given sepsis group, high GSH levels were observed according to SHAM group. In addition, while all sildenafil dose groups had a significant decrease versus CLP group in LPO levels (p<0.05), they had a significant increase in MPO activities. In 20 mg/kg sildenafil administrated rats, an improvement observed in biochemical parameters. In this study, SOD and MPO activities which were low in SHAM group increased in CLP polymicrobial sepsis model. When SLD administrated, MPO activity increased in both SHAM and CLP groups. In this study, GSH and LPO levels also increase in septic liver tissue. When SLD administrated to SHAM group, it increased protective GSH level and decreased detrimental LPO level. In histopathological examination, it was observed that 10 mg/kg sildenafil administration had a curative effect in liver tissue partly. In conclusion, it was shown that acute sildenafil administration decreased liver damage in septic rats dose-dependently in this study. In addition, it was observed that it corrected the broken oxidant-antioxidant balance. This might mediate the protective effect of sildenafil in liver. But we believe that new experimental and clinical studies should be in future to understand the protective effect of sildenafil in liver.Key Words: Sildenafil, Sepsis, Rat, Liver Injury