Ratlarda intraperitoneal yolla uygulanan kuersetin hidratın sisplatin ototoksisitesi üzerine etkisinin değerlendirilmesi
Assessment of effectivenes of intraperitoenally administrated  quercetin hydrate on cisplatin induced ototoxicity in rats
Yazar: RAMAZAN GÜNDOĞDU
Danışman: PROF. DR. MUSTAFA ERKAN
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kulak Burun Boğaz ve Baş-Boyun Cerrahisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Kulak Burun ve Boğaz = Otorhinolaryngology (Ear-Nose-Throat)
Dizin: Antioksidanlar = Antioxidants ; Flavonoidler = Flavonoids ; Kuersetin = Quercetin ; Ototoksisite = Ototoxicity ; Sisplatin = Cisplatin

Özet:
Amaç: Sisplatin sık kullanılan kemoterapötik bir ajan olmasıyla beraber, ototoksisite dahil olmak üzere ciddi yan etkileri mevcuttur. Kuersetin hidrat serbest radikal temizleme ve nöroprotektif etkileri olan bioflavonoid türevi bir antioksidandır. Çalışmamızın amacı, kuersetin hidratın koklear fonksiyon ve morfolojisi üzerine etkisinin ve sisplatin ile indüklenmiş ototoksisitede olası koruyucu etkisinin değerlendirilmesidir.
Gereç ve yöntem: Çalışmamız prospektif ve kontrollü hayvan çalışması şeklinde yapıldı. Deneyde kullanılan Wistar albino ratları dört gruba ayrıldı. İlaç uygulamalarından önce her bir gruptaki ratların her iki kulağına distorsiyon ürünü otoakustik emisyon testi yapıldı. 1. Gruptaki ratlara (n = 8), 3 gün boyunca serum fizyolojik (% 0.09) intraperitoneal (i.p.) yoldan verilirken, 2. gruptaki ratlara (n = 8), 16 mg/kg/gün olacak şekilde tek doz sisplatin i.p. olarak verildi. Üçüncü gruptaki ratlara (n = 8), 50 mg/kg/gün dozunda 3 gün süreyle kuersetin hidrat i.p. olarak verildi. Dördüncü gruptaki ratlara (n = 8), 16 mg/kg/gün şekildeki tek doz sisplatin uygulamasından 2 gün önce başlamak üzere kuersetin hidrat 50 mg/kg/gün dozunda 5 gün süreyle günlük tek doz halinde i.p. olarak verildi. Kontrol otoakustik emisyon ölçümleri 1., 2., ve 3. gruplar için ilk uygulamalardan sonraki 3. günde yapılırken bu süre 4. grup için 5 gündü. Çalışmanın sonunda ratlar derin anesteziyle dekapitize edilip kokleadaki histolojik değişiklikler ışık mikroskobisiyle değerlendirildi.
Bulgular: 1. grup (Kontrol grubu) ve 3. grupta (Kuersetin hidrat grubu) işlem öncesi ve sonrası DPOAE ölçümleri karşılatırıldığında istatiksel olarak anlamlı fark yoktu.  İkinci grupta (Sisplatin grubu) ilk ve ikinci ölçümlerde bütün frekanslarda anlamlı fark mevcuttu. Dördüncü grupta (Kuersetin hidrat ve Sisplatin grubu) ilk ve ikinci ölçümler arasında hiçbir frekansta anlamlı fark yoktu. Gruplar arası DPOAE değişim farklarına bakıldığında 4. grupla 1 ve 3. grup arasında sırasıyla 8000 ve 6000 Hz frekanslarında anlamlı fark mevcuttu. İkinci gruba DPOAE değişim farkları açısından bakıldığında özellikle yüksek frekanslarda diğer gruplara göre anlamlı fark mevcuttu. Morfolojik olarak 1. grup ve 3. grupta akut değişiklikler saptanmadı. İkinci ve 4. grupta stria vaskulariste ve spiral gangliyonda dejenerasyon ve dış tüylü hücrelerde kayıp gözlenirken, hasar miktarı 4. grupta 2. gruba göre daha azdı.
Sonuç: Kuersetin hidratın koklea üzerine olumsuz etkisi yoktur ve sisplatin ototoksisitesinde parsiyel koruyucu etkisi mevcuttur.

Anahtar Kelimeler: Sisplatin, ototoksisite, antioksidanlar, flavonoidler, kuersetin,

Abstract:
Aim:  Cisplatin, a widely used chemotherapeutic agent, has serious side effects, including ototox¬icity. Quercetin hydrate is an antioxidant bioflavonoid agent that exerts radical scavenger and neuroprotec¬tive effects. The purpose of this study was to evaluate the effect of quercetin hydrate on cochlear function and morphology and its possible protective effect against acute cisplatin-induced ototoxicity in rats.
Material and Methods: This prospective, controlled animal study was conducted with Wistar albino rats which were divided into four groups. Before the drug administration, distortion product otoacoustic emission (DPOAE) tests were performed in both ears of each rat. Group 1 (n = 8), received intraperitoenal (i.p.) saline infusion for 3 consecutive day, Group 2 (n = 8) received  single dose of cisplatin at 16 mg/kg/day, Group 3 (n = 8) received quercetin hydrate at 50 mg/kg/day for 3 consecutive days and Group 4 (n = 8)  received not only  single dose of cisplatin at 16 mg/kg/day, but also received i.p. quercetin hydrate, 2 days prior to the cisplatin injection at 50 mg/kg/day for consecutive 5 days. Control otoacustic emission measures were performed 3 days after the first infiltration in Groups 1 ,2 and 3. This interval was 5 day  for Group 4. At the end of study the rats were decapitated with deep anesthesia and histological changes in the cochleas were observed by light microscopy.
Results: There were no statistically significant differences in DPOAE measures between the first and second measures in Group 1 (Control group) and Group 3 (Quercetin hydrate). Group 2 (Cisplatin) revealed significant differences between the first and second measures in all frequencies. The comparison of basal and control DPOAE values revealed no significant decrease in Group 4 (Quercetin Hydrate and Cisplatin) in all frequencies. When comparing difference of the changes of DPOAE values, there were significant differences in 8000, 6000 Hz frequencies between Group 4 and Groups 1,3 respectively. The difference of the changes in Group 2 was statistically significantly decreased, especially in higher frequencies, when compared to other group. Morphologically there were no acute changes in Group 1 and Group 3. Outer hair cell loss and the degeneration of stria vascularis and spiral ganglion were observed in both Groups 2 and 4, the damages in the latter were lesser.
Conclusions: Quercetin hydrate does not have negative effect on cochlea and partially protects against cisplatin-induced ototoxicity.

Key Words: cisplatin, ototoxicity, antioxidants, flavonoids, quercetin