Akciğer kanserinde metabolik (CYP1B1) polimorfizmin ilaç rezistansındaki rolü
The role of metabolic (CYP1B1) polymorphism in drug resistance in lung cancer
Yazar: ASENA GÜLER
Danışman: PROF. DR. MÜMTAZ İŞCAN
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2019
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms ; Genler-CYP 1B1 = Genes-CYP 1B1 ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; İlaçlara direnç = Drug resistance ; İlaçlara direnç-neoplazm = Drug resistance-neoplasm

Özet:
Akciğer kanseri özellikle erkeklerde dünyada görülen en sık kanser türü olup kanserden ölümlerde birinci sırada yer almaktadır. Olguların çoğunu oluşturan küçük hücreli dışı akciğer kanserli (KHDAK) hastalarda tedavide en sık kullanılan standart protokol platinum bazlı kemoterapiye yanıt oldukça düşük düzeydedir. Dolayısıyla hastalarda kemoterapinin başarılı olmamasının nedenlerinin araştırılması son derece önem arz etmektedir. Son zamanlarda sigara içiminin polimorfik olan CYP1B1 enzimi aracılığıyla daha fazla karsinojen-DNA katım ürünü oluşturduğu ve bunların p53 tümör baskılayıcı gibi bazı genlerde mutasyona yol açarak daha agresiv ve kemoterapiye dirençli tümörlerin oluşmasına yol açarak sonuçta daha kısa sağkalım süresine neden olabileceği bildirilmektedir. İlaveten, hücre kültürlerinde yapılan çalışmalar CYP1B1 polimorfizmleri' nin antineoplastik ilaçlara karşı gelişen rezistans ile ilişkili olduğu gözlenmiştir. Ayrica, CYP1B1 polimorfizmlerinin meme ve prostat kanserlerli hastalarda kemoterapiye yanıt ve sağkalım süresini değiştirdiği de gösterilmiştir. Ancak bu konuda CYP1B1 Asn453Ser (rs1800440, 4390A>G) (CYP1B1*4)  polimorfizmi ile akciğer kanseri arasındaki ilişkili tek bir çalışma dışında bir veri bulunmamaktadır.     
Dolayısıyla bu çalışmada CYP1B1'in diğer polimorfizmleri olan Arg48 Gly (rs10012, 142C>G)/ Ala119Ser (rs1056827, 355G>T) (CYP1B1*2) ile Leu432Val (rs1056836, 4326C>G) (CYP1B1*3)'in tek başlarına ve birlikte platin bazlı ilaçlarla tedavi gören ileri evreli (III ve IV) KHDAK hastalarda kemoterapiye yanıt ile sağkalım süreleri üzerine etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır.   CYP1B1*2 genetik polimorfizm analizleri lenfositlerden elde edilen DNA kullanılarak PCR/RFLP metodu ile CYP1B1*3 gen polimorfizm analizi ise real time (gerçek zamanlı) PCR gerçekleştirilmiştir. CYP1B1*2 ve CYP1B1*3 polimorfizmlerinin tek başlarına veya birlikte platin bazlı kemoterapiye yanıtları anlamlı olarak etkilemediği saptanmıştır. Genotiplerin kemoterapiye verdikleri yanıtlarla yaş, cinsiyet, sigara içimi, kemoterapi tedavi rejimi, tümör evresi ve histolojisi arasında anlamlı ilişki bulunamamıştır (p>0.05). Yaş, cinsiyet, sigara içme durumu, hastalığın evresi ve tümör histolojisi için düzeltilmiş çoklu regresyon analizi sonucunda CYP1B1*2 ve CYP1B1*3 polimorfizmlerinin tek başlarına ve birlikte sağkalım üzerine anlamlı etkilerinin olmadığı saptanmıştır (p>0.05). Farklı kemoterapötiklerle tedavi edilen hastalarda da CYP1B1*2 ve CYP1B1*3 gen polimorfizmlerinin tek başlarına ve birlikte sağkalıma anlamlı olarak etkimedikleri gözlenmiştir. Bu sonuçlar CYP1B1*2 ve CYP1B1*3 polimorfizmlerinin tek başlarına ve birlikte ileri evre KHDAK hastalarında kemoterapiye yanıta ve sağkalım süresi üzerine etkilerinin bulunmadığını göstermektedir.

Abstract:
Lung cancer is an increasing worldwide public health problem particularly in men and is responsible for the majority of the deaths arising from cancers. Most of the lung cancers are non-small cell lung cancer (NSCLC) and response to standard platinum based chemotherapy is rather poor in these patients. Thus, the investigation of the reasons behind this failure of chemotherapy and thus possibly poorer survival in these patients is very important. In recent years, cigarette smoke, through polymorphic CYP1B1 enzyme, has been reported to cause elevated levels of carcinogen DNA-adducts which in turn form aggressive tumors by mutating and thus inactivating tumor suppressor genes (such as p53) and thereby incease resistance to chemotherapeutics and decrease the survival rates of patients with NSCLC. In addition,  cell culture studies revealed that there was an association between the CYP1B1 polymorphisms and resistance to antineoplastic agents. Epidemiological studies also showed that CYP1B1 polymorphisms altered the response to chemotherpy and survival in breast and prostate cancer patients. However, in lung cancer, except one with CYP1B1 Asn453Ser (rs1800440, 4390A>G) (CYP1B1*4) polimorphism, there exists no data in this regard.
    	

	Thus, in this study, we aimed to determine the effect of other polymorphisms of CYP1B1 namely Arg48 Gly (rs10012, 142C>G)/ Ala119Ser (rs1056827, 355G>T) (CYP1B*2), Leu432Val (rs1056836, 4326C>G) (CYP1B1*3) polymorphisms either lone or in combination on response to chemotherapy and survival in advanced stage (III ve IV) NSCLC patients treated with platinum based therapy. CYP1B1*2 and CYP1B1*3 genetic polymorphism analyses were determined by using the PCR/RFLP and real time PCR methods, respectively,  by using lymphocyte DNA. The polymorphisms of CYP1B1*2 ve CYP1B1*3 either alone or in combination did not significantly influence the responses to platinum based chemotherapy. No significant associations were noted between the responses of genotypes to chemotherapy and age, sex, smoking status, chemotherapy treatment status, tumor stage and histology (p>0.05). Multivariate analysis, (after adjustment for age, gender, tumor histology, disease stage, smoking status and response to chemotherapy) also revealed that CYP1B1*2 and CYP1B1*3 polymorphisms either alone or in combination had no significant effects on survival rates in advanced stage NCSLC patients (p>0.05). Subgroup analysis showed that the effects of CYP1B1*2 and CYP1B1*3 polymorphisms either alone or combination on survival were not different among the patients treated with distinct chemotherapeutics. These results show that the CYP1B1*2 and CYP1B1*3 polymorphisms either alone or in combination did not influence the response to chemotherapy and survival in advanced stage NSCLC patients.