Enaminsubstitüe benzensülfonamit türevlerinin sentezi ve karbonik anhidraz izoenzimlerinin üzerine etkisinin araştırılması
Syhthesis of enaminesubitited benzensulfonamide derivatives and investigation of their effects on carbonic anhydrase isoenzyms
Yazar: TUNA DEMİRCİ
Danışman: PROF. DR. MUSTAFA ARSLAN
Sakarya Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Organik Kimya Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Kimya = Chemistry
Dizin: Barbitürik asit = Barbituric acid ; Sülfonamitler = Sulfonamides

Özet:
Beyin aktivitesini baskılayarak etki gösteren sedatif (yatıştırıcı) ilaç grubuna ait olan barbitüratlar, tiopental ve epilepsi tedavisinde antikonvülsan ilaç olarak kullanılmaktadır. Diüretik, antioksidan, antiglokom, antiepileptik ve antiobezite hastalığı ajanları olarak klinikte kullanılan etazolamid, asetazolamid, diklorofenamid ve brinzolamid gibi bileşiklerin yapılarında sülfonamit grupları bulunmaktadır. Dolayısıyle bu çalışmada barbitürik asit içeren sülfonamit hibrit bileşiklerinin sentezi ve karbonik anhidraz I ve II enzimi üzerine etkileri incelenmiştir.

Yapılan çalışmanın ilk basamağında, ilk olarak barbütirik asit bazik ortamda aldehit ile knovanogel kondenzasyonu ürününün eldesi ve ikinci basamakta daha sonra malonanitril ile knovenagel ürününe Michael katılması sonrasında intramoleküler siklizasyonu ile amino-nitril bileşikleri sentezlenmiştir. Üçüncü basamakta ise amino-nitril bileşiklerinin asit ile hidrolizi sonucunda dihidro[2,3D]primidin bileşikleri sentezlenmiştir. Son basamakta ise dihidro[2,3D]primidin bileşikler ve 1,3 dikarbonil bileşiklerinin trietilortoformiyat ve amino sülfonilamit ile tepkimesinden enaminsülfonamit bileşikleri sentezlenmiştir. Her basamakta sentezlenen bileşikler saflaştırıldıktan sonra yapıları FT-IR, 1H NMR, 13C NMR ve elementel analiz ile aydınlatılmıştır.

Bu çalışmanın son bölümünde, sentezlenen yeni bileşiklerin karbonik anhidraz I ve II enzimleri üzerine etkileri incelenmiştir. 1,3-diketon içeren enaminosülfonamit bileşiklerinin IC50 değerleri hCA I için 2.12 ila 10.89 µM arasında ve hCA II için 2.52 ila 18.64 µM olarak belirlenmiştir. Dihidro[2,3D]primidin bileşikleri içeren enaminosülfonamit bileşiklerinin IC50 değerleri hCA I için 16.13 ila 70.79 µM arasında ve hCA II için 27.03 ila 104.39 µM olarak belirlenmiştir.

Abstract:
Barbiturates belonging to the sedative drug group which suppresses brain activity are used as anticonvulsant drugs in the treatment of thiopental and epilepsy. There are sulphonamide groups in the practice of compounds such as etazolamide, acetazolamide, dichlorophenamide and brinzolamide which are clinically used as diuretic, antioxidant, antiglocom, antiepileptic and antiobesity agents. Thus, in this study, the synthesis of sulfonamide hybrid compounds containing barbituric acid and the effects on carbonic anhydrase I and II enzymes were investigated.

In the first step of the work, aminonitrile compounds were synthesized by first intramolecular cyclization of aldehyde and knovanogel condensation product in barbutyric acid basic medium and then Michael addition of malononitrile and knovenagel product in second step. In the third step, dihydro [2,3D] pyridine compounds were synthesized by acid hydrolysis of amino-nitrile compounds. In the last step, enaminesulfonamide compounds were synthesized by reaction of dihydro [2,3D] pyridine compounds and 1,3 dicarbonyl compounds with triethylorthoformate and amino sulfonylamide. The compounds synthesized in each step were purified by FT-IR, 1H NMR, 13C NMR and elemental analysis.

In the last part of this work, the effects of new synthesized compounds on carbonic anhydrase I and II enzymes have been investigated. The IC50 values of 1,3-diketone containing enaminosulfonamide compounds were determined to be between 2.12 and 10.89 μM for hCA I and 2.52 to 18.64 μM for hCA II. The IC50 values of the enaminosulfonamide compounds containing dihydro [2,3D] pyridine compounds were determined to be between 16.13 and 70.79 μM for hCA I and 27.03 to 104.39 μM for hCA II.