Mir-21, MİR-32, MİR-181 A/B'nin multiple myeloma'da tedaviye yanıt açısından araştırılması
Investigation of MİR-21, MİR-32 and mir-181A / B in terms of response to treatment in multiple myeloma
Yazar: HANI H.S. ALSAADONI
Danışman: PROF. DR. SADRETTİN PENÇE
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Moleküler Tıp = Molecular Medicine
Dizin: Hücreler = Cells ; Mikro RNA = Micro RNA ; Multipl miyelom = Multiple myeloma ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Plazma = Plasma ; Polimeraz zincirleme reaksiyonu = Polymerase chain reaction ; Tedavi = Treatment

Özet:
Multiple miyeloma (MM) kemik iliğinde klonal malignant plazma hücrelerinin çoğalması ile karakterize edilen B-hücre neoplazmadır. İnsidans oranı lösemiden daha yüksektir ve hematolojik sistem malignant tümörleri arasında lenfomadan sonra ikinci sırada olan MM tüm hematolojik kanserlerin yaklaşık %15'ini oluşturmaktadır. MM tedavisinde yüksek tam cevap oranı ve daha uzun yaşam süresi sağlayan thalidomid, bortezomib ve lenalidomide gibi yeni ilaçların tanımlanmasına rağmen MM hala tedavi edilemeyen bir hastalıktır. 
MikroRNA (miRNA)'lar kanserde hücre farklılaşması, apoptoz ve hücre çoğalması gibi kritik biyolojik süreçlerde rol oynamaktadırlar. Son yıllarda yapılan çalışmalarla insan miyeloma hücre hatlarında ve primer hasta örneklerinde miRNA profilleri tanımlanmış ve ekspresyon paternleri spesifik genetik anomaliler ve hastanın surveyansı ile ilişkilendirilmiştir.
Tez çalışmamızda tedaviye yanıtla ilişkili olduğu tahmin edilen 4 miRNA'nın ekspresyon düzeyleri (miR-21, miR-32, miR-181a ve miR-181b) hastalığın farklı gruplarında incelenerek MM patogenizindeki etkisinin belirlenmesi hedeflenmiştir. 38 MM hastası (tedavi öncesi ve sonrası) ve sağlıklı kontrol grubunun tam kan örneklerinden elde edilen RNA örneklerinde Gerçek Zamanlı Polimeraz Zincir Reaksiyonu tekniği kullanılarak ekspresyon seviyeleri araştırıldı.
Sonuçlarımız kemoterapi tedavisine başlamadan önce 4 miRNA'nın kontrole göre daha yüksek oranda eksprese olduğunu ve tedaviden sonra bu ekspresyon seviyelerinin tedaviye yanıtla azaldığını, ancak bazı hastaların tedaviye yanıtsız kaldığını gösterdi. Kemoterapi yanıt veren grupta MM hastalığından bağımsız olarak geçen süre, tedaviye yanıtın bir sonucu olarak azalmış miR-32 ekspresyon seviyeleri ile ilişkili bulundu.
Anahtar Kelimeler: Multipl Myelom, kanser, mikroRNA, plazma Hücre, real-time PCR

Abstract:
Multiple myeloma (MM) is a B-cell neoplasm characterized by the proliferation of clonal malignant plasma cells in the bone marrow. The incidence rate is higher in leukemia and hematologic system comes second after lymphoma among malignant tumors and constitutes about 15% of all haematological cancers. Despite the identification of new drugs such as thalidomide, bortezomib, and lenalidomide, which result in a higher overall response rate and longer life span in MM treatment, MM is still an untreatable disease.
MicroRNAs (miRNAs) play a role in critical biological processes such as cell differentiation, apoptosis and cell proliferation in cancer. Recent studies have identified miRNA profiles in human myeloma cell lines and primer patient specimens, and these miRNA expression patterns have been associated with specific genetic anomalies and the patient's surveillance. The aim of this thesis work was to examine that difference in expression levels of the 4 miRNAs (miR-21, miR-32, miR-181a and miR-181b) associated with response to treatment.
RNA samples that obtained from whole blood samples of 38 MM patients (pre-treatment and post-treatment) and healthy control groups were investigated the expression pattern of miRNAs using Real-Time PCR technique.
The comparison of MM group with healthy controls revealed upregulation of 4 miRNAs levels before starting of chemotherapy treatment, and after treatment there were decreased in these levels as response in treatment but some patients showed non-response effect to treatment. In chemotherapy response group, the length of time free from MM disease was associated with decreased miR-32 Expression levels as a result of treatment response.
Keywords: Multiple myeloma, cancer, microRNA, plasma cell, real-time PCR