Türk toplumunda obez hastalarda melanokortin-4 reseptör (MC4R) gen mutasyonlarının araştırılması /
Yazar: MEHMET MERGEN
Danışman: DOÇ.DR. METİN ÖZATA
GATA / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2000
Konu: Beslenme ve Diyetetik = Nutrition and Dietetics ; Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases

Özet:
ÖZET İnsan obezitesinin gelişmesinde genetik faktörlerin potansiyel katkısı obezitenin beş monogenik formunun tanımlanmasıyla ispatlanmıştır. Bunlar leptin, leptin reseptörü, prokonvertaz 1, proopiomelanokortin ve melanokort'n-4 reseptör genleridir. Melanokortin-4 reseptörü hariç bu genlerdeki mutasyonlar endokrin anormalliklerle birlikte obezitenin sendromik formlarına neden olurlar. MC4R gen mutasyonları diğer tek gen mutasyonlarından daha sık (%3-4) obeziteye neden olmaktadır. Memeli enerji homeostazının kontrolünde santral melanokortinerjik yolağın önemi obez insan ve fareler üzerinde yapılan son genetik çalışmalarda belirtilmiştir. Bu çalışmada, otozomal dominant tipte geçiş gösteren obeziteye neden olabilen MC4R gen mutasyonların belirlenmesini amaçladık. Bu amaçla polimeraz zincir reaksiyonu (PCR), Single Strand Conformational Polymorphism (SSCP) analizi ve DNA dizi analizi teknikleri kullanılarak Türk toplumunda otozomal dominant geçişli 40 obez hastada MC4R geninde ortaya çıkan mutasyonların taraması yapılmıştır. MC4R geninde, kodon 274'te yeni bir heterozigot mutasyon tespit ettik. Ayrıca, kodon 103 ve kodon 169'da ise iki yaygın polimorfizm de tanımladık. Heterozigot mutasyonlu hasta ve ablası morbid obezite, çocukluk çağında başlayan obezite, hipertansiyon, normal reprodüktif fonksiyon ve boy uzunluğuna sahipti. Fakat ablada diabetes mellitus vardı. İndeks vakada açlık kan şekeri ve kemik mineral dansitesi normaldi. Hormon analizleri indeks vakada normal tiroid testleri, kortizol, ACTH, PRL ve GH düzeyleri olduğunu göstermiştir. Klinik ve laboratuar bulgular daha önce rapor edilen MC4R gen mutasyonlu hastalarla karşılaştırıldığında, morbid obezite, normal reprodüktif fonksiyon, normal tiroid fonksiyon testleri ve hipotalamo-pitüiter-adrenal aks olması ile benzer klinik özellikler olduğu görülmüştür. Bununla birlikte, diğer mutant hastalarda BMD artışı olmasına rağmen bizim hastamızda BMD normaldi. Ayrıca, rapor edilen diğer vakaların aksine hiperinsülinemi ve boy uzunluğunda artış tespit edemedik. Bulgularımız, MC4R gen mutasyonunun Türk obez toplumunda 1/40 oranında obezitenin sorumlusu olduğunu gösteriyor. Ayrıca, bazı klinik özellikler daha önce rapor edilen diğer mutantlardan farklıdır.Bu nedenle, MC4R gen mutasyonu fenotipinin tamamen tanımlanması için ileri klinik çalışmalar gerekmektedir. 32

Abstract:
SUMMARY The potential implication of genetic factors in the development of human obesity is demonstrated by the description of five monogenic forms of obesity. These genes are leptin, the leptin receptor, proconvertase 1, pro-opiomelanokortin and melanocortin-4 receptor (MC4R). Except for MC4R, mutations in these genes cause syndromic forms of obesity, associated with endocrin abnormalities. MC4R gene mutations could be a more frequent (%3-4) cause of obesity than the other monogenes. The importance of central melanocortinergic pathways in the control of mammalian energy homeostasis has been highlighted recently by genetic studies in obes humans and mice. In this study, we aimed to identify MC4R gene mutations which may cause otosomal dominant inherited obesity. For this purpose we used polimerase chain reaktion (PCR), single stranded conformational polymorphism (SSCP) analysis and DNA sequencing techniques in 40 otosomal dominant inherited Turkish obese subjects and screened MC4R gene mutations. We have identified a novel heterozygous mutation atcodon 274 of the MC4R gene. Moreover, atcodon 103 and 169 two common polymorphism also determined. Patient with heterozygous mutation and her older sister have early onset obesity, hypertension, normal reproductive function and heigth. But sister has diabetes mellitus. Index case have normal fasting blood glucose and bone mineral density. Hormon analysis showed that index case has normal thyroid hormone tests, Cortisol, ACTH, PRL and GH levels. When clinical and laboratuary data compared with previously reported patients with MC4R gene mutations, similar clinical features seem to be morbid obesity, normal reproductive function, normal thyroid function tests and hypothalamo-pituiter-adrenal axis. However, our patient has normal BMD despite incresed BMD in other mutant patients. Moreover we could not detect hyperinsulinemia and increased height contrary to other reported cases. Our data show that MC4R gene mutation is responsible of obesity as 1/40 in Turkish obese population. However, some clinical features is different that other previously reported mutant patients. Thus, further clinical studies are needed to fully characterize the MC4R gene mutation phenotype. 33