Multipl skleroz (RR-MS) hastalarında periferik kan ILC2 hücrelerinin plastisite özelliklerinin incelenmesi
Investigation of the plasticity properties of peripheral blood ILC2 cells in patients with multiple sclerosis (RR-MS)
Yazar: ALTUĞ ÖZKOŞAR
Danışman: PROF. DR. SUZAN ÇINAR
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / İmmünoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Nöroloji = Neurology
Dizin: Doğal lenfoid hücreler = Innate lymphoid cells ; Multipl skleroz = Multiple sclerosis ; Plastisite = Plasticity ; İnterlökin 10 = Interleukin 10

Özet:
Doğal lenfoid hücreler grup 1-3 (ILC1-3) doku hemostazında ve immün yanıtların düzenlenmesinde rol alan CD4+ T hücre analoglarıdır ve multipl skleroz (MS) patogenezinde önemli rolleri vardır. ILC alt grupları mikro çevreye uyum sağlayarak birbirlerine dönüşür ve farklı işlev kazanırlar. Tirozin kinaz reseptörü CD117 (c-Kit) ekspresyonuna göre farklı işlevlere sahip ILC2 hücrelerinde interlökin-33 (IL-33), IL-2 ve retinoik asit (RA), IL-10 üretimini indükleyen anahtar faktörlerdir. Bu çalışmanın amacı, ataklarla seyreden multipl skleroz (RRMS) hastalarında RA uyarısının ILC2 plastisitesine etkisini değerlendirmektir. 
Tedavi almamış RRMS hastalarının (n=11) ve sağlıklı donörlerin (n=10) periferik kan ILC alt gruplarının 48 saatlik RA varlığı ve yokluğunda IL-2, IL-33 ile uyarımına yanıt olarak c-Kit ve CCR6 ekspresyonları ve hücre içi IL-10 düzeyleri akan hücre ölçer ile analiz edilmiştir.
RRMS hastalarında uyarım olmadan ILC3 ve c-Kit+ ILC2 hücreleri sağlıklılara göre yüksek iken; IL-2, IL-33 ve RA uyarımından sonra ILC1 ve c-Kit- ILC2 hücre oranlarında artış, ILC3 hücrelerinde ise azalma saptanmıştır. IL-2, IL-33 ve RA uyarımı ile RRMS hastalarında ILC2, c-Kit-ILC2 ve ILC3 hücrelerinde hücre içi IL-10 içeriği saptanmamasına karşılık, IL-10+ ILC1 hücre oranlarında artış, ILC1 hücrelerinde CCR6 ekspresyonunda azalma görülmüştür. RRMS hastalarının progresyon indeksi ile uyarımsız ILC1 düzeyleri ve RA ile uyarım sonrası CCR6+ c-Kit+ ILC2 hücre oranları arasında negatif korelasyon bulunmuştur. Hastalık süreleri arttıkça RA uyarısının IL-10+ ILC2 oranlarını pozitif yönde etkilediği görülmüştür.
MS patogenezinde ILC hücrelerinin rollerinin aydınlatılması önemlidir. RRMS hastalarında IL-10+ ILC1 alt gruplarının artan yüzdesine karşılık, düşük hücre içi IL-10 seviyeleri RA uyarısının yetersizliğini göstermesine rağmen, hastalık süresi arttıkça IL-10+ ILC2 hücre alt grubunda artış saptanmıştır.

Abstract:
Multiple sclerosis (MS) is an immune-mediated neurogenerative disease of the central nervous system (CNS). Innate lymphoid cells (ILC1-3) are CD4+ T cell counterparts involved in regulation of immune responses. ILCs adapt to local environmental cues and change their functions. IL-33, IL-2, and retinoic acid (RA) are the key factors to induce IL-10 production in group 2 ILCs (ILC2) that are divided into two functionally distinct subsets based on the expression of c-Kit. This study aimed to evaluate the ILC2 diversity, fine-tuned by RA and implicated in CNS inflammation in patients with relapsing-remitting MS (RRMS).
Intracellular IL-10 content, and the expression of CCR6 among peripheral blood ILC subsets of untreated RRMS patients (n=11), and healthy donors (n=10) were analyzed by flow cytometry after IL-2 and IL-33 with or without RA stimulation for two days.
ILC3 and c-Kit+ ILC2 subset was increased in patients with RRMS without any stimulation. In vitro response to IL-2, IL-33, and RA, ILC1 subset was increased. In contrast, ILC3 cells were diminished in patients with RRMS. Upregulation of IL-10 was impaired in ILC2s and ILC3 cell subsets, while IL-10+ ILC1 subset were increased and CCR6 expression on ILC1 cells was reduced in RRMS patients.
Advances in treating MS depend on focusing on the critical roles of ILCs in modifying the disease progression. Thus, our findings indicate that, although the relative percentage of IL-10+ ILC1 subset in RRMS patients was increased, the overall IL-10 expression remained insufficient and could not be effectively induced by RA in indicated conditions.