Bazı statin grubu bileşiklerin kromatografik iyonlaşma sabitlerinin tayini
Determination of chromatographic ionization constants of some statin group compounds
Yazar: AYBİKE TALAY
Danışman: DOÇ. DR. EBRU ÇUBUK DEMİRALAY
Süleyman Demirel Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2015
Konu: Kimya = Chemistry
Dizin: Kromatografi-yüksek basınçlı-sıvı = Chromatography-high pressure-liquid ; İyonlaşma sabiti = Ionization constant

Özet:
İyonlaşma sabiti (pKa), ilaçların vücut sisteminde iyonlaşmanın derecesini anlamak için kullanılan en önemli fizikokimyasal parametrelerden birisidir. Ayrıca ilaçların pKa değerleri,  vücut absorpsiyonu, doku dağılımı ve eliminasyonu gibi proseslerde membranlarda ilaçların geçişi ile ilgili olduğu için büyük önem taşır. Bu tez, kolestrol seviyesini azaltmak için kullanılan ilaçların (pravastatin, atorvastatin, rosuvastatin) iyonlaşma sabitlerinin tayini için ters faz sıvı kromatografi (RPLC) yönteminin geliştirilmesini açıklamaktadır. Statinler, karaciğerdeki kolestrol üretiminde önemli rol oynayan HMG-CoA redüktaz enzimini inhibe ederek kolestrol seviyesini düşürmek için kullanılan bir ilaç sınıfıdır. Bütün statinlerin yapısında dihidroksiheptanoik asit ve halka sistemine bağlı farklı gruplar vardır.
Statinlerin farklı tekniklerle pKa değerleri hakkında sınırlı bilgi vardır. Bununla birlikte literatürdeki bazı verilerin önemli farkı, bileşiklerin kullanılan metotların   (sıcaklık, iyonik şiddet, çözücü ortamı vb.) ve pKa değerlerinin sayısı yeterli olarak açıklanmamıştır. Bu çalışma ters faz sıvı kromatografi yöntemiyle bileşiklerin iyonlaşma dengeleriyle ilgili bilgi eksikliğinin üstesinden gelmek için çeşitli asetonitril-su ikili karışımlarında statinlerin iyonlaşma sabitlerinin tayini için önemlidir. Bu ilaçların pKa değerleri, sigmoidal and non linear modeller kullanılarak hesaplanmıştır. Bu bileşiklerin sudaki pKa değerleri farklı organik modifiyer-su karışımlarında tayin edilen hareketli faz pKa değerleri kullanılarak Yasuda- Shedlovsky eşitliğinden ve organik modifiyerin mol kesri ve hareketli faz pKa değerleri arasındaki lineer eşitlikten hesaplanmıştır. Geliştirilen metot bu ilaç aktif bileşiklerin aynı anda ayrımı ve onların ticari ilaç dozaj formlarında tayini için başarıyla uygulanmıştır.

Abstract:
Dissociation constant (pKa) is one of the most important physicochemical properties of a pharmaceutical compound to understand the extent of dissociation in the system of body. Moreover, the pKa values of drugs can be of great relevance for the passage of the drug across membranes in processes such as body absorption, tissue distribution and elimination.This thesis describes validation of reversed phase liquid chromatography method (RPHPLC) to ionization constant determine drugs used to lower cholesterol levels (pravastatin, atorvastatin, rosuvastatin).Statins (or HMG-CoA reductase inhibitors) are a class of drugs used to lower cholesterol levels by inhibiting the enzyme HMG-CoA reductase, which plays a central role in the production of cholesterol in the liver. The essential structural components of all statins are a dihydroxyheptanoic acid unit and a ring system with different substituents.
There are only few systematic report about pKa values of statins by different techniques. However, some data in literature differ considerably, number of pKa values and the methods used for their determination are not adequately described (temperature, ionic strength, solvent media, etc.). This work was undertaken to determine the dissociation constants of statins in various acetonitrile-water mixtures in order to overcome the lack of information related with the dissociation equilibria of compounds by means of RPLC method.The pKa values of the drugs were calculated using sigmoidal and non linear models. The aqueous pKa values of these compounds were calculated from the mobile phase pKa  values determined in several organic modifier-water mixtures by means of the Yasuda- Shedlovsky equation and linear relationship between themole fraction of organic modifier and the the mobile phase pKa  values.The developed method was successfully applied to both the simultaneous separation of these drug active compounds and individual determination in their commercial pharmaceutical dosage forms.