Hematolojik hastalıkların gelişiminde COVİD-19 PCR pozitifliği ve aşılamanın etkisi
The impact of COVID-19 PCR positivity and vaccination on the development of hematological diseases
Yazar: AHMET ALPARSLAN CERAN
Danışman: PROF. DR. MELTEM KURT YÜKSEL
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Halk Sağlığı = Public Health ; Hematoloji = Hematology ; İç Hastalıkları = Internal diseases

Özet:
Amaç: Çalışmamızın temel amacı, SARS-CoV-2 PCR pozitifliğinin ve COVID-19 aşılarının hematolojik benign ve malign hastalıkların gelişimine etkisini incelemektir. Hematolojik hastalıkların, virüs enfeksiyonları veya aşılama gibi dış etkenlerle ilişkilendirilmesi, ancak bu ilişkinin tam olarak anlaşılmaması nedeniyle araştırmamız önem arz etmektedir. Bu çalışma, hematolojik hastalıkların COVID-19 enfeksiyonu veya COVID-19 aşılarının uzun vadeli etkileri olabileceği hipotezini değerlendirmeyi amaçlamaktadır. 
Gereç ve Yöntem: Araştırmamız tek merkezli retrospektif bir çalışmadır. Bu çalışmada, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalına 11.03.2020(Türkiye'de COVID-19 vakası)-31.12.2023 tarihleri arasında hematolojik benign ya da malign hastalık tanısı alan hastalar incelenmiştir. Türkiye'de ilk COVID-19 vakası görüldükten sonra takip zamanı 3 farklı döneme ayrıldı. COVID-19 aşılaması başlayana kadarki süre ''aşı öncesi dönem'' ilk aşılama başladıktan (13.01.2021) sonraki bir yıl ''yoğun aşılama dönemi'' olarak isimlendirildi. Yanlılık olmaması için hastaların 13.01.2021 ve 13.01.2022 tarihlerinden sonra hematolojik tanı almasına kadar geçen süreler bu tarihlerden önce SARS-COV-2 PCR + ve COVID-19 aşıları olma durumlarına göre ayrı ayrı incelendi. Maalesef ülkemize ait hematolojik malign ve benign hastalıkların insidans, prevalans bilgisinin olmaması nedeniyle pandemi dönemini karşılaştırabileceğimiz bir veri yoktu.	
Bulgular: Belirlenen tarih aralığında 130,918 hasta kaydına ulaşıldı. Tekrarlayan poliklinik kayıtları çıkarıldı; patoloji tanısına ulaşılamayan hastalar, tıbbi kayıtlarına erişim izni olmayan ve exitus olan hastalar çalışmadan dışladıktan sonra 432(%93,1) hematolojik malign hastalık tanısı ve 32 (%6,9) hematolojik benign hastalık tanısı almış hasta tespit edildi. Malign hematolojik tanı alan hastaların yaş ortalaması 56,2±15,1 iken, benign tanı alanların yaş ortalaması 51,6±18,2 olarak belirlenmiştir. Malign grupta erkek hasta sayısı kadın hastalara göre daha fazla olup sırasıyla 252 (%58,3) ve 180 (%41,7) iken, benign grupta kadın ve erkek hasta sayıları sırasıyla 17 (%53,1) ve 15 (%46,9) olarak kaydedilmiştir. Komorbidite varlığı malign grupta 201 (%46,5) iken, benign grupta 12 (%37,5) olarak görülmüştür. En sık görülen ek hastalık hem malign hem de benign grupta hipertansiyon olmuştur; malign grupta 127 (%29,4) ve benign grupta 6 (%18,8).	
Malign hematolojik hastalık tanısı alan 386 hastanın %89,4'ü en az bir doz COVID-19 aşısı olmuş, 46 hastanın (%10,6) aşı olmamıştır. Benign hematolojik hastalık tanısı alan 27 hasta (%84,4) en az bir doz COVID-19 aşısı olmuş, 5 hasta (%15,6) ise aşı olmamıştır. Malign grupta tanı öncesinde SARS-CoV-2 PCR negatif olan 223 hasta (%65,8), bir kez PCR pozitif olan 99 hasta (%29,2) ve en az iki kez PCR pozitif olan 17 hasta (%5,0) bulunmaktadır. Benign grupta ise tanı öncesinde PCR negatif olan 16 hasta (%66,7), bir kez PCR pozitif olan 6 hasta (%25,0) ve en az iki kez PCR pozitif olan 2 hasta (%8,3) saptandı.
13.01.2021 sonrasında tanı alan hastaların, aşılama başlamadan önce SARS-CoV-2 PCR sonuçlarına göre dağılımı; malign hematolojik hastalık tanısı alan PCR pozitif 41(%17,2) ve PCR negatif 196 (%82,7), benign hematolojik hastalık tanısı alan PCR pozitif 6 (%28,5) ve PCR negatif 15(%71,4) hasta olarak saptandı.13.02.2022 tarihinden sonra malign hematolojik hastalık tanısı alan hastalar içerisinde hiç aşı olmayan 17(%7,3) hasta en az bir doz aşı olan 215(%92,7) hasta, benign hastalık tanısı alan hastalar içerisinde hiç aşı olmayan 1(%6,6) en az bir doz aşı olan 14(%95,4) hasta saptandı.
Tanı öncesinde SARS-CoV-2 PCR pozitif olan 41(%17,2) hastanın malign hastalık tanısı alana kadar geçen sürenin ortanca değeri 414 gün olarak saptanmıştır. SARS-CoV-2 PCR negatif 196 (%82,7) hastanın tanı alana kadar geçen 561 gün ortanca süresine kıyasla istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha kısa bulunmuştur (p: 0,032). Benign hematolojik hastalık tanısı alan hastalarda ise, SARS-CoV-2 PCR pozitif olan 6 (%28,5) hastanın ortanca 618,5 gün ile tanı alırken, SARS-CoV-2 negatif olan 15(%71,4) 418 gün süre ile daha erken tanı almıştır. Ancak fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.
13.02.2022'den önce SARS-CoV-2 aşısı olanlar ve olmayanların hematolojik tanıya kadar geçirdiği süreler karşılaştırıldığında, hiç aşı olmayan 18 (%7,3) hastada ortanca süre 240,5 gün olup en az bir doz aşı olan 229(%92,3) hastada ortanca süre 312 gün ile daha uzun bulundu fakat istatiksel olarak anlamlı fark izlenmedi. Hematolojik benign hastalık tanısı alan hasta yeterli olmaması nedeniyle alt grup analizine alınmadı. Malign hematolojik hastalık tanısı alan hastalar için SARS-COV-2 PCR negatif hastaların aşı olma durumları, ilk iki doz aşı Sinovac ya da Biontech olması ve aşı doz sayıları değerlendirildiğinde tanıya kadar geçen süre üzerine istatiksel olarak anlamlı bir fark oluşturmadığı görüldü.
Sonuç: Çalışmamız SARS-CoV-2 pozitif hastaların, SARS-CoV-2 negatif hastalara göre daha kısa sürede hematolojik malignite tanısı aldığını göstermiştir. Bu durum virüsün potansiyel onkojenik etkiler nedeniyle olabileceği düşünülmüştür. Aşılama ile tanı süreleri arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır. Çalışmamızda farklı hematolojik hastalık türleri bir arada değerlendirilmiştir ancak yetersiz hasta sayısı nedeniyle alt grup incelemelerimiz yetersiz olmuştur. COVID-19 ve hematolojik hastalıklar arasındaki etkileşimi daha derinlemesine incelemek için ileride yapılacak çalışmalarda uzun takip süreleriyle geniş hasta popülasyonları içeren prospektif çalışmalar yapılması öneriyoruz. 
Anahtar Kelimeler: COVID-19, SARS-CoV-2, COVID-19 Aşıları, Hematolojik Malign Hastalıklar, Hematolojik Benign Hastalıklar

Abstract:
Aim: The main aim of our study is to examine the impact of SARS-CoV-2 PCR positivity and COVID-19 vaccinations on the development of hematological benign and malignant diseases. The association of hematological diseases with external factors such as viral infections or vaccination, albeit not fully understood, renders our study significant. This study aims to test the hypothesis that hematological diseases may have long-term effects due to COVID-19 infection or COVID-19 vaccinations.
Materials and Methods: Our study is a single-center retrospective study. In this study, patients diagnosed with hematological benign or malignant diseases at Ankara University Faculty of Medicine Hematology Department between 11.03.2020 (the date of the first COVID-19 case in Turkey) and 31.12.2023 were examined. The follow-up period was divided into three different periods after the first COVID-19 case was detected in Turkey. The time until the start of COVID-19 vaccination was referred to as the "pre-vaccination period," and the one-year period following the start of the first vaccination (13.01.2021) was termed the "intense vaccination period." Unfortunately, since there is no incidence or prevalence data for hematological malignancies and benign diseases specific to our country, there was no comparable data for the pandemic period.
Results: A total of 130,918 patient records were accessed within the specified time range. Duplicate outpatient clinic records were excluded, and patients without pathology diagnosis, those without access permission to their medical records, and deceased patients were excluded from the study. After exclusions, 432 patients (%93,1) diagnosed with hematological malignancy and 32 patients (%6.9) diagnosed with hematological benign disease were identified. The mean age of patients with malignant hematological diagnoses was 56.2±15.1, while it was 51.6±18.2 for those with benign diagnoses. In the malignant group, there were more male patients compared to female patients, with 252 (58.3%) and 180 (41.7%) respectively, while in the benign group, the numbers of female and male patients were 17 (53.1%) and 15 (46.9%) respectively. The presence of comorbidities was observed in 201 (46.5%) of the malignant group and 12 (37.5%) of the benign group. Hypertension was the most commonly observed comorbidity in both the malignant and benign groups; 127 (29.4%) and 6 (18.8%) respectively.
Of the 386 patients diagnosed with malignant hematological disease, 89.4% had received at least one dose of the COVID-19 vaccine, while 10.6% had not. Among the 27 patients diagnosed with benign hematological disease, 84.4% had received at least one dose of the COVID-19 vaccine, while 15.6% had not. In the malignant group, 223 patients (65.8%) were negative for SARS-CoV-2 PCR before diagnosis, 99 patients (29.2%) tested positive once, and 17 patients (5.0%) tested positive at least twice. In the benign group, 16 patients (66.7%) were negative for SARS-CoV-2 PCR before diagnosis, 6 patients (25.0%) tested positive once, and 2 patients (8.3%) tested positive at least twice.
After 13.01.2021, the distribution of patients diagnosed with SARS-CoV-2 PCR positivity, according to malignancy status, was as follows: 41 (17.2%) PCR-positive and 196 (82.7%) PCR-negative among patients with malignant hematological disease, and 6 (28.5%) PCR-positive and 15 (71.4%) PCR-negative among patients with benign hematological disease. After 13.02.2022, among patients diagnosed with malignant hematological disease, 17 (7.3%) had not received any vaccine doses and 215 (92.7%) had received at least one dose, while among patients diagnosed with benign disease, 1 (6.6%) had not received any vaccine doses and 14 (95.4%) had received at least one dose.
The median time until diagnosis for patients who were PCR-positive before diagnosis was 414 days for malignant disease and 618.5 days for benign disease, while for PCR-negative patients, it was statistically significantly shorter at 561 days (p: 0.032) for malignant disease. However, no statistically significant difference was observed for benign disease.
When comparing the time until diagnosis between patients who had received SARS-CoV-2 vaccination and those who had not before diagnosis, among patients diagnosed with malignant hematological disease, the median time was 240.5 days for those who had not received any doses and 312 days for those who had received at least one dose, with no statistically significant difference observed. Hematological benign disease patients were not included in subgroup analysis due to inadequate sample size. Evaluation of the vaccination status of SARS-CoV-2 PCR-negative patients in the malignant hematological disease group, considering the type of first two doses of vaccine as Sinovac or Biontech and the number of vaccine doses, did not reveal a statistically significant difference in the time until diagnosis.
Conclusion: Our study showed that patients with SARS-CoV-2 positivity were diagnosed with hematological malignancy in a shorter time compared to SARS-CoV-2 negative patients. This may be attributed to the potential oncogenic effects of the virus. There was no significant difference between vaccination and time until diagnosis. Although our study evaluated different types of hematological diseases together, subgroup analyses were limited due to inadequate patient numbers. We recommend conducting prospective studies with long follow-up periods and large patient populations to further investigate the interaction between COVID-19 and hematological diseases.
Keywords: COVID-19, SARS-CoV-2, COVID-19 Vaccines, Hematological Malignant Diseases, Hematological Benign Diseases