Ultrason-aktif nanoparçacığın kemoterapiye dirençli ovaryum kanser üzerine etkisinin incelenmesi
Investigation of the effect of ultrasound-active nanoparticle on chemotherapy resistant ovarian cancer
Yazar: BİLGİ KİP
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ ÖMER AYDIN
Erciyes Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2021
Konu: Biyomühendislik = Bioengineering

Özet:
Kanser tedavilerinde, kemoterapi ajanlarına karşı geliştirilen direnç ve ilacın yan etkileri tedavi başarısını olumsuz etkilemektedir. Yumurtalık kanserinde cisplatine karşı geliştirilen direnç mekanizmaları influx, efluks, DNA onarım mekanizmaları gibi farklı yolaklardan oluşmaktadır ve tek bir yolağı hedef alan tedaviler, ilaç direncinin üstesinden gelememektedir. Bu nedenle ilaca karşı direnç kazanmış kanser hücrelerinde etkin tedavilere ihtiyaç duyulmaktadır. Terapötik ultrason (TUS), hücrelerde termal ve mekanik etkilere sebep olmaktadır ve akustik enerjisinin varlığında artan membran gözenekliliği sayesinde hücrelere daha fazla kemoterapi ajanının girmesi sağlanmaktadır. Ultrason enerjisinin etkinliğini artırmak için solid kavistasyon ajanları geliştirilmiştir ve bu ajanlar arasında altın nanokonlar (AuNC'ler) geniş ve pürüzlü yüzey alanına sahip olma özelliklerinden dolayı dikkat çekmektedir. Bu çalışmada, TUS + AuNC + düşük doz cisplatin (cis) kombine tedavisinin kemoterapiye dirençli ovaryum kanseri (A2780cis) üzerindeki etkileri in vitro şartlarda incelenmiştir. TUS+AuNC+cis combine tedavisinin etkinliği 2 ve 3-boyutlu (2 ve 3-B) ovaryum kanseri hücre modellerinde gösterilmiştir ve bu modellerde sırasıyla hücre popülasyonunun %64 ve %43'ü tedavi edilmiştir. Geliştirdiğimiz kombine tedavisi sayesinde hücre içi daha fazla cis, AuNC birikimi gözlemlenmiştir ve %17 koloni oluşumuyla uzun vadedeki etkinliği kanıtlanmıştır. Tüm bu sonuçlar geliştirdiğimiz TUS+AuNC+cis kombine tedavisinin düşük doz ilaçla kemoterapiye karşı geliştirilen direncin üstesinden gelme konusunda başarılı olduğunu destekler niteliktedir.

Abstract:
In cancer treatments, resistance to chemotherapy agents and the side effects of the drug negatively affect the success of the treatment. Resistance mechanisms developed against cisplatin in ovarian cancer consist of different pathways such as influx, efflux, and DNA repair mechanisms, and treatments targeting a specific pathway cannot overcome drug resistance. Therefore, effective treatments are needed in drug-resistant cancer cells. Therapeutic ultrasound (TUS) causes thermal and mechanical effects in cells, and the increased membrane porosity in the presence of acoustic energy allows more chemotherapy agents to enter the cells. Solid cavitation agents have been developed to increase the efficiency of ultrasound energy, and among these agents, gold nanocones (AuNC) draw attention due to their large and rough surface area. In this study, the effects of TUS + AuNC + low-dose cisplatin (cis) combination therapy on chemotherapy-resistant ovarian cancer (A2780cis) were investigated in vitro. The efficacy of TUS+AuNC+cis combination therapy has been demonstrated in 2 and 3-dimensional (2 and 3-D) ovarian cancer cell models, in which 64% and 43% of the cell population were treated, respectively. Thanks to TUS+AuNC+cis combination treatment, more cis, AuNC accumulation was observed intracellular and its long-term effectiveness was showed with 17% colony formation. All these results support that the TUS+AuNC+cis combination therapy is successful to overcome the resistance developed against chemotherapy with low-dose cisplatin.