Mukozaya yapışabilen ilaç taşıyıcı sistemlerin tasarımının kalite yaklaşımıyla geliştirilmesi
Development of mucoadhesive drug carrier systems with quality by design approach
Yazar: GİZEM YEĞEN
Danışman: PROF. DR. SAADET KEVSER PABUCCUOĞLU ; PROF. DR. NEŞE BUKET AKSU
İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı / Kimyasal Teknolojiler Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Kimya Mühendisliği = Chemical Engineering

Özet:
Parkinson hastalığı, yaygın nörodejeneratif hastalıklardandır ve tedavi yaklaşımları arasında mevcut nöroterapötikler için alternatif uygulama yolları incelenmesi yer almaktadır. İlaçların beyni hedeflemesinde büyük avantajlar sağlayan intranazal uygulamada, mukoadezif nanomateryaller ile mukozada kalış süresinin uzatılması ve penetrasyonun arttırılması hedeflenmektedir. Kitosan nanopartiküller mukoadeziftir, toksik değildir, biyouyumludur, biyobozunurdur; ayrıca yüksek ilaç tutma kapasitesi sağlayabilirler. Yapılan araştırmalarda kitosanın çeşitli türevleri için mukoadezyon özelliklerinde iyileşme olduğu da saptanmıştır. Tasarımla Kalite (QbD) farmasötik geliştirmede kullanılan bütünsel bir metodolojidir; çeşitli aşamalarla spesifik kalite özelliklerini sağlayan proses ve formülasyon parametrelerini belirlemeyi sağlar. 
Bu çalışmanın amacı, deasetile ve depolimerize kitosana (DDK) bir akrilat monomeri olan dietilenglikol diakrilatın (DEGDA) konjugasyonuyla sentezlenen DDK-DEGDA ürününden, nazal yoldan uygulanabilecek yeni mukoadezif ilaç taşıyıcı nanoformülasyonun QbD bakış açısıyla geliştirilmesidir.
Bu amaçla, kitosana (K) deasetilasyon ve depolimerizasyon işlemleri uygulandı ve DDK ürünleri DEGDA ile konjuge edilerek (DDK-DEGDA) karakterizasyonu gerçekleştirildi. DDK-DEGDA'nın nazal mukoza ve musin kullanılarak in vitro incelenen mukoadezyonunda artış görüldü. Farklı deney tasarımları ile boyutları 200 nm ve 100 nm'den küçük, uygun özelliklere sahip DDK-DEGDA nanopartikülleri iyonik jelasyon metoduyla hazırlandı. Boyutu 100 nm altında olanların mukoadezyonun aynı formülasyonda hazırlanan K nanopartiküllere göre iyileştiği saptandı. İlaç yükleme çalışmalarından nanopartiküllere L-DOPA'nın %50 enkapsüle edildiği görüldü. 0,2 mg ve 0,4 mg L-DOPA yüklenen nanopartiküllerin salım profili incelendi. İn vitro sitotosisite çalışmalarında, nanoformülasyonların insan nöroblastoma hücre hattı (SH-SY5Y) üzerinde toksik olmadığı saptandı. 
Sonuç olarak, K'nın DEGDA ile konjugasyonunun, L-DOPA bileşiğinin intranazal yoldan uygulanmasında kullanılabilecek uygun boyut, dağılım ve zeta potansiyeline sahip yeni mukoadezif nanoformülasyonların geliştirilmesini sağladığı görüldü.

Abstract:
Parkinson's disease is a common neurodegenerative disease, and treatment approaches include examining alternative administration routes to existing neurotherapeutics. In intranasal route that provides great advantages in brain targeting of drugs, it is aimed to prolong the stay in the mucosa and increase penetration with mucoadhesive nanomaterials. Chitosan nanoparticles are mucoadhesive, non-toxic, biocompatible, biodegradable and can provide high drug loading capacity. Studies also found improved mucoadhesion properties for various chitosan derivatives. Quality by Design (QbD), a holistic methodology used in pharmaceutical development, enables determining process and formulation parameters that provide specific quality features through several stages.
This study aims to develop a new mucoadhesive drug carrier nanoformulation can be administered nasally with DDK-DEGDA product, synthesized by the conjugation of an acrylate monomer diethylene glycol diacrylate (DEGDA) to deacetylated and depolymerized chitosan (DDK), from the QbD perspective.
For this purpose, deacetylation and depolymerization processes were applied to chitosan (K), and DDK conjugated with DEGDA then the product (DDK-DEGDA) was characterized. Increased mucoadhesion examined in vitro using nasal mucosa and mucin was observed with DDK-DEGDA. DDK-DEGDA nanoparticles were prepared by ionic gelation with sizes smaller than 200 nm and 100 nm having suitable characteristics by different experimental designs. There were improvements in mucoadhesion of those with a size below 100 nm compared to K nanoparticles prepared in the same formulation. From drug loading studies, it was observed that 50% of L-DOPA was encapsulated in nanoparticles. The release profile of nanoparticles loaded with 0.2 mg and 0.4 mg L-DOPA was examined. In vitro cytotoxicity studies showed the nanoformulations were not toxic on the human neuroblastoma cell line (SH-SY5Y).
In conclusion, it was seen that conjugation of K with DEGDA enabled the development of new mucoadhesive nanoformulations with appropriate size, distribution and zeta potential that can be used in the intranasal administration of the L-DOPA compound.