Sisplatin benzeri platin komplekslerinin sentezi ve antikanser aktivitelerinin araştırılması
Investigation of synthesis and anticancer activities of platinum complexes with cisplatin analogous
Yazar: EMRE CANBOLAT
Danışman: PROF. DR. SEMRA UTKU
Mersin Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2021
Konu: Sağlık Kurumları Yönetimi = Health Care Management

Özet:
Sisplatin tek başına veya diğer kemoterapötik ajanlar ile kombine halde testis, yumurtalık, mesane, akciğer ve meme gibi birçok kanser türünün tedavisinde başarı ile kullanılmaktadır. Özellikle erken teşhis edilmiş testis kanseri veya metastatik testis kanserinin tedavisinde sisplatin başarı ile kullanılmaktadır. Sisplatinin terapötik etkisi, doz artırımı ile önemli ölçüde artar ancak yüksek doz ile tedavi nefrotoksisite, nörotoksisite ve ototoksisite gibi önemli komplikasyonları beraberinde getirmektedir. Ayrıca sisplatinle yapılan tekrar tedavisinde rezistans gelişimi ilacın kullanımını kısıtlamaktadır. Bu problemlerin üstesinden gelmek için yeni platin kompleksleri sentezlenerek antitümör aktiviteleri araştırılmaktadır.
Bu çalışmada öncelikle potasyumtetrakloroplatinatın sulu çözeltisine potasyum oksalat monohidrat ilave edilerek kapalı formülü K2[Pt(oksalat)2].2H2O olan (Kompleks 1)'in sentezi yapılmıştır. Daha sonra organizmanın tanıdığı ve ligand özelliği bulunan taşıyıcı ligandlar 1-(4-metoksifenil)-1H-imidazol (L1), 1-benzil-1H-imidazol (L2) ve 1-fenil-1H-imidazol'ün (L3) izopropanol içindeki çözeltilerine Kompleks 1'in ilavesiyle sırasıyla [Pt(L1)2oksalat] (Kompleks 2), [Pt(L2)2oksalat] (Kompleks 3) ve [Pt(L3)2oksalat] (Kompleks 4) sentezlenmiştir. Sentez edilen komplekslerin kimyasal yapıları, elementel analiz, İnfrared ve 1Hidrojen Nükleer Manyetik Rezonans spektroskopisi ile aydınlatılmıştır.
Kompleks 2-4 ve ayrılan ligandların sitotoksik etkiye olan katkılarını karşılaştırmak için aktivite testine dahil edilen [Pt(L1)2Cl2], [Pt(L2)2Cl2] ve [Pt(L3)2Cl2]'ün, MCF-7 (meme kanseri) hücre hattına karşı etkileri MTT yöntemi ile test edilmiştir. Sisplatin ve oksaliplatin pozitif kontrol olarak kullanılmıştır. IC50 değerlerine göre oksalat ayrılan ligandına sahip en etkili bileşik Kompleks 4, Kompleks 3 ve Kompleks 2 sırasıyla 41.85, 62.34 ve 73.23 μM değerlerine sahip olarak sıralanmıştır. Aynı taşıyıcı liganda sahip ancak ayrılan ligandı oksalat veya klor olan komplekslerin IC50 değerleri karşılaştırıldığımda klor ayrılan ligandına sahip komplekslerin daha etkili ancak pozitif kontrollerden ise daha az etkili olduğu bulunmuştur.
Anahtar Kelimeler: 1-(4-Metoksifenil)-1H-imidazol, 1-Benzil-1H-imidazol, 1-Fenil-1H-imidazol Platin(II) kompleksleri, Sitotoksik aktivite
Danışman: Prof. Dr. Semra UTKU, Mersin Üniversitesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, Mersin.

Abstract:
Cisplatin alone or in combination with other chemotherapeutic agents has been used successfully in the treatment of many types of cancer such as testicular, ovarian, bladder, lung and breast cancer. Especially, cisplatin has been used successfully in the treatment of early diagnosed testicular cancer or metastatic testicular cancer. The therapeutic effect of cisplatin increases significantly with dose increase, but treatment with high doses brings with it important complications such as nephrotoxicity, neurotoxicity and ototoxicity. In addition, the development of resistance in retreatment with cisplatin limits its use. In order to overcome these problems, new platinum complexes are synthesized and their antitumor activities are investigated.
In this study, K2[Pt(oxalate)2].2H2O (Complex 1) was synthesized by potassium oxalate monohydrate was initially added to the aqueous solution of potassium. Then, by adding Complex 1 to the solutions of carrier ligands 1-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazole (L1), 1-benzyl-1H-imidazole (L2) and 1-phenyl-1H-imidazole (L3) in isopropanol, which are recognized by the organism and have ligand properties, [Pt(L1)2oxalate] (Complex 2), [Pt(L2)2oxalate] (Complex 3) and [Pt(L3)2oxalate] (Complex 4) were synthesized, respectively. The structures of the synthesized complexes were elucidated by elemental analysis, FT-IR and 1Hydrogen Nuclear Magnetic spectroscopic methods.
To determine the contribution of the leaving ligands to the cytotoxic effect of Complex 2-4 and [Pt(L1)2Cl2], [Pt(L2)2Cl2] and [Pt(L3)2Cl2] were tested against the MCF-7 (breast cancer) cell line using by MTT method. Cisplatin and oxaliplatin were used as positive controls. According to their IC50 values, Complex 4, Complex 3, and Complex 2 are the most effective compounds with an oxalate leaving ligand are ranked with values of 41.85, 62.34 and 73.23 μM, respectively. When the IC50 values of complexes with the same carrier ligand but different leaving ligands (oxalate or chlorine) were compared, the complexes with the chlorine leaving ligand were more effective than the complexes with the oxalate leaving ligand, but less effective than the positive controls.
Keywords: 1-(4-Methoxyphenyl)-1H-imidazole, 1-Benzyl-1H-imidazole, 1-Phenyl-1H-imidazole Platinum(II) complexes, Cytotoxic activity