Verapamil toksisite modelinde lipid emülsiyonu ile birlikte uygulanan yüksek doz insülin uygulamasının tedaviye etkisi
Therapeutic effect of high dose insulin administration in combination with lipid emulsion in the verapamil toxicity model
Yazar: ESMA ARIK
Danışman: DOÇ. DR. DEMET COŞKUN
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Anesteziyoloji ve Reanimasyon Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Anestezi ve Reanimasyon = Anesthesiology and Reanimation
Dizin: Emülsiyonlar = Emulsions ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Hiperglisemi = Hyperglycemia ; Lipidler = Lipids ; Sıçanlar = Rats ; Tedavi = Treatment ; Toksisite = Toxicity ; Toksisite testleri = Toxicity tests ; Verapamil = Verapamil ; İnsülin = Insulin

Özet:
Verapamil toksisitesinin spesifik bir antidotu yoktur. Tedavide hedefler; ilacın vücuttan uzaklatırılması, kalp kontraktilitesinin iyileştirilmesi ve atriyoventriküler nodal iletimin arttırılması, vasküler tonusun arttırılması, doku oksijenasyonunun sürdürülmesi ve metabolik destek sağlanmasıdır. Toksisite tedavisinde destekleyici yaklaşımlar, inotropik ajanlar, kalsiyum, yüksek doz insülin, gibi ajanlar kullanılmaktadır.Bu tez çalışmasında ise ratlarda verapamil toksisite modeli oluşturularak tedavide intravenöz lipid emülsiyonu (İVLE) ve yüksek doz insülin (YDİ) ayrı ayrı ve birlikte verildiğinde toksisite bulgularının tedavisi üzerine olan etkinliklerini karşılaştırmayı planladık. Çalışmada ağırlıkları 24 adet Wistar cinsi sıçan, her grupta altı sıçan olacak şekilde randomize edildi. Yeterli anestezi derinliği sağlandıktan sonra çalışma ilaçlarının uygulanması ve hidrasyon amacı ile kuyruk veni kanüle edildi. Kalp atım hızı (KAH) ve ritm takibi için D2 derivasyonunda monitörize edildi. Cerrahi trakeostomi açılıp kas gevşetici verildi. Sıçanların solunumları otomatik ventilatörle sürdürüldü. İnvazif sistemik arter basıncı monitörizasyonu ve kan gazı alınması amacı ile abdominal aorta kanüle edildi. Bazal KAH ve ortalama arter basıncı (OAB) değerleri kaydedildi. Grupların tümüne verapamil 37,5 mg/kg/sa hızında infüzyonu başlandı. Verapamil infüzyonu sırasında ratlarda bazale göre (Tb) KAH ve/veya OAB %50'nin altına düşme zamanı (T0) kaydedildi. Verapamil infüzyonu OAB ve/veya KAH %50 düştüğünde 15 mg/kg/sa'e azaltıldı ve eşzamanlı olarak gruplar için belirlenen tedavi protokolleri uygulandı. Lipid grubunda 10 dakika %20'lik lipid emülsiyonu (12,4 mL/kg) yüklendi, sonrasında 12,4 mL/kg/sa infüzyona devam edildi. İnsulin grubunda 100 Ü/kg insülin ile %5 dekstroz (50 mg/100 mL) 0,55 mL/sa eşzamanlı infüzyonu yapıldı. Lipid insuin grubunda lipid emülsiyonu ve insülin-dekstroz birlikte uygulandı. Farklı zamanlarda KAH, OAB, kan gazı ile sıçanlar izlendi. Kardiyak arrest zamanı kaydedildi. 60. dakikaya kadar yaşayan sıçanlardan kalp kanı alınarak sakrifiye edildi.Çalışmamızda insülin tedavi grubunda 20. ve 30. dakikalardaki OAB' daki azalma, lipid emülsiyon ve lipid+insülin grubuna göre; 60. dakikadaki azalma ise lipid emülsiyon grubuna göre istatistiksel yönden belirgin olarak daha fazladır. Gruplardaki kan gazları değerlendirildiğinde; lipid+insülin tedavi grubunda 20. dakikada pH değeri diğer tedavi gruplarına göre istatistiksel yönden belirgin olarak daha düşük bir değerde ama yine de 7.0 civarındadır. Hemodinamik parametrelerdeki bozulmaya bağlı olarak tüm gruplarda asidoz zaman içinde gittiçe artan bir eğilim göstermektedir. Gruplardaki sağ kalım oranları lipid grubunda % 100 iken, kontrol grubunda %66.6, insülinin tek ve lipidle verildiği gruplarda ise %83.3 olarak bulunmuştur. Verapamil toksisite tedavisinde lipid emülsiyona ek olarak aynı anda insülin eklemenin tedaviye herhangi bir katkı sağlamadığı, lipid ve insülinin tedavide ayrı ayrı kullanılabileceği ancak toksisite tedavisinde tek başına İVLE kullanılmasının sağ kalım yönünden YDİ tedavisine göre daha üstün olduğu sonucuna varılmıştır. Tüm bunların ışığında çalışmamızın verapamil aşırı dozuna bağlı oluşan toksisitenin tedavisinde yol gösterici olabileceğini düşünmekteyiz.

Abstract:
Verapamil toxicity cannot be treated with a specific antidote. The purposes of treatment are to scavenge the drug from the body, augment the cardiac contractility and atrioventricular nodal transmission, increase the vascular tonus, maintain tissue oxygenation and provide metabolic support. Many palliative treatments such as inotropic agents, calcium and high dose insulin are available.In this study, verapamil toxicity model in rats was produced and treatment with intravenous lipid emulsion (IVLE) and/or high dose insulin (HDI) was compared.Twenty-four Wistar rats were randomized as 6 rats in 4 groups. After sufficient anesthesia depth was ensured, tail vein was cannulated for drug infusion and hydration. Electrocardiogram for heart rate (HR) and D2 was monitored. Surgical tracheostomy was performed and muscle relaxant was administered. Ventilation of the rats was maintained with an automated ventilator. Abdominal aorta was cannulated for invasive blood pressure monitorization and blood gas analysis. Basal HR and mean arterial pressure (MAP) were recorded. All rats were infused verapamil 37.5 mg/kg/h. When HR and / or MAP decreased by 50% of basal values (Tb), toxicity was determined (T0) and HR and MAP were recorded. Then the verapamil infusion was reduced to 15 mg/kg/h and treatment protocol for each group was commenced concomitantly. In lipid group, 10 minutes 20% lipid emulsion (12.4 mL/kg) was infused, and then continued at the rate of 12.4 mL/kg/h. In insulin group, 100 U/kg insulin and 5% dextrose (50 mg/100 mL) 0.55 mL/h were co-infused. In lipid+insulin group, lipid emulsion and insulin-dextrose were infused concomitantly. HR, MAP and blood gas analyses were repeated at different times. Cardiac arrest time was recorded. Rats that survived at 60 minutes were sacrificed by blood aspiration from abdominal aorta. In our study, the decrease in MAP at the 20th and 30th minutes and at the 60th minutes in the insulin group were significantly higher than lipid emulsion and lipid+insulin group. Blood gas analyses revealed significantly lower pH in lipid+insulin group at the 20th minute compared to other treatment groups; but still around 7.0. Acidosis was predominant in all groups by time due to hemodynamic alterations. Survival was 100% in lipid, 66.6% in control and 83.3% in insulin and lipid+insulin groups. It was concluded that adding insulin to lipid treatment did not contribute in the treatment of verapamil toxicity; lipid and insulin may be administered separately but single used of IVLE yielded much better results than  HDI. In the light of all these results, we are of the opinion that our study may be  instructive in verapamil overdose toxicity.