Graft-versus-host hastalarında nr3c1 geni ve promotor bölgesı ile glukokortikoid reseptör direnci arasındaki ilişkinin araştırılması
Investigation of the relationship between nr3c1 gene and promotor region and glucocorticoid receptor resistance in graft-versus-host patients
Yazar: ELENA DANIELA HUTANU
Danışman: PROF. DR. YUSUF ÖZKUL
Erciyes Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Kök Hücre Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2019
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Genler = Genes ; Glükokortikoidler = Glucocorticoids ; Greft versus host hastalığı = Graft versus host disease ; Metilasyon = Methylation ; Promotor bölgeler-genetik = Promoter regions-genetic ; Reseptörler-glükokortikoid = Receptors-glucocorticoid ; Steroidler = Steroids

Özet:
Kemik iliği ve lenfatik sistem kökenli lösemi ve lenfoma gibi hematolojik hastalıkların tedavisi, allojenik hematopoetik kök hücre (AHKH) nakli sonrası, immünsüpresif tedavi uygulanmasına rağmen çeşitli komplikasyonlar gelişebilir, bunların içerisinde önemli bir mortalite ve morbidite nedeni Graft Versus Host hastalığıdır (GVHH). GVHH, donörden alınıp hastaya kök hücrelerle birlikte verilen sağlıklı T lenfositlerin, alıcının konak dokularını yabancı olarak farkedip algılaması ve bunun sonucunda da cilt, mukoza, gastrointestinal sistem, karaciğer ve akciğer tutulumu ile seyreden klinik bulgular olarak gösterilmiştir (1). GVHH'nın ilk olarak uygulanan tedavisi yüksek doz steroid kullanımıdır. Kortizol hücre içine difüzyonla girdikten sonra inaktif reseptöre bağlanarak reseptörü aktif hale getirir. Aktive olan hormon-reseptör kompleksi nükleusa geçerek DNA'ya bağlanır, takiben transkripsiyon kompleksi oluşur ve hedef genden mRNA ve sonrasında istenilen protein sentezlenir. Steroide cevap vermeyen olgularda ikinci bir tedavi aşamasına geçilir fakat steroid dirençli hastaların tedavisi zordur. Eğer reseptörde bir değişiklik varsa hormon bağlanmaz ve etkisini göstermez. Glukokortikoid rezistansı hemen hemen tüm organların glukokortikoidlere karşı farklı bir duyarsızlığa sahip olduğu nadir bir ailevi veya sporadik allostatik durumdur. Nuclear Reseptör Altfamilya 3, Grup C, Üye1 (NR3C1) genindeki polimorfizm, mutasyonlar ve promotör bölgesindeki epigenetik değişiklik olan metilasyon glukokortikoid reseptör direncine yol açtığı ileri sürülmektedir. Bu çalışmada NR3C1 genindeki promotor bölgesinin metilasyonu, glukokortikoid reseptör (GR) direnci arasındaki olası ilişkinin, AHKH nakli yapılan hastalar ve vericilerde araştırılması amaçlanmaktadır. Böylece GVHH tedavisinde stereoide direnç oranlarının yüksek olduğunu göz önünde bulundurduğumuzda, stereoide dirençli vakaların tedavi öncesi tespiti, gereksiz ve uzun süre stereoid kullanımı azaltılabilir ve klinikte tedavi seçeneklerini belirme noktasında klinisyenlere yol gösterebilir. Yaşam kalitesini düşüren gereksiz uygulamalardan kaçınılabilir. 

Anahtar kelimeler: GVHH, NR3C1, Glukokortikoid Direnci, Steroid Cevabı, Metilasyon.

Abstract:
Treatment of hematological diseases such as leukemia and lymphoma originating from bone marrow and lymphatic system, after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation although immunogenic suppressive therapy, may cause various complications, including Graft Versus Host disease (GVHD). Healthy T lymphocytes taken from the donor and given to the patient together with stem cells in GVHD have been shown as the clinical findings of the recipient's perception of the host tissues as foreign and as a result of skin, mucosa, gastrointestinal system, liver and lung involvement has been shown as the clinical manifestations. The first treatment of GVHD is the use of high-dose steroids. Cortisol enters the cell by diffusion and then binds to the inactive receptor to activate the receptor. The activated hormone-receptor complex passes through the nucleus and binds to the DNA, followed by the transcription complex and the mRNA from the target gene and then the desired protein is synthesized. In patients who do not respond to steroids, a second stage of treatment is initiated, but steroid resistant patients are difficult to treat. If there is a change in the receptor, the hormone does not bind and has not effect. Primary Generalized Glucocorticoid Resistance is a rare familial or sporadic allostatic condition in which almost all organs have a different degree of insensitivity to glucocorticoids. Polymorphism, mutations and methylation, an epigenetic change in the promotor region in the NR3C1 gene, have been suggested to cause glucocorticoid receptor resistance. The aim of this study is to investigate the possible relationship between promoter methylation and glucocorticoid receptor (GR) resistance in NR3C1 gene in patients and donors who underwent allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Thus, considering the high rate of resistance to stereoisitis in the treatment of GVHD pre-treatment detection of steroid-resistant cases, unnecessary and prolonged use of stereoid and clinicians to identify treatment options in the clinic. Unnecessary practices that reduce the quality of life can be avoided.

Key Words: GVHH, NR3C1, Corticosteroid Resistance, Steroid Response, Methylation.