Bazı yeni benzoksazol bileşiklerinin sentezi, yapı aydınlatılması, antimikrobiyal etkileri ve moleküler modelleme çalışmaları
Synthesis, structure elucidation, antimicrobial activity and molecular modelling studies of novel benzoxazole compounds
Yazar: SABİHA ALPER HAYTA
Danışman: PROF. DR. ESİN AKI
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2009
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Bu çalışmada 37 adet orijinal benzoksazol türevi bileşik sentezlenmiştir. Benzoksazol türevi bileşikleri sentezlemek amacıyla önce 2,4-diaminofenol dihidroklorür, uygun benzoik asitler ile PPA eşliğinde reaksiyona sokulmuş, ardından 2-(o-substitüefenil)-5-amino benzoksazol bileşikleri uygun fenilasetik asit klorürleri, benzoik asit klorürleri ve karboksilik asit klorürleri ile kondanse edilerek sonuç ürünler elde edilmiştir.Sentezlenen bileşiklerin saflıkları İnce Tabaka Kromatografisi ile kontrol edildikten sonra 1H-NMR, MASS, spektral analizleri ve elementel analiz yöntemleri ile yapıları aydınlatılmış ve erime noktaları tayin edilmiştir.Bileşiklerin in vitro antibakteriyel etkinlikleri Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas aeruginosa izolat (gentamisine dirençli), Escherichia coli, Escherichia coli izolat (geniş spektrumlu beta laktamaz enzimi -ESBL- içerir), Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus izolat (metisiline dirençli -MRSA-) Enterococcus faecalis ve Enterococcus faecalis izolat (vankomisine dirençli-VRE) bakterilerine karşı; antifungal etkinlikleri ise Candida albicans, ve Candida krusei mantarlarına karşı incelenmiş, antimikrobiyal etkileri Minimum İnhibisyon Konsantrasyonu (MİK) değerleri şeklinde saptanmıştır. Antimikrobiyal etkinlikleri karşılaştırmak amacıyla ampisilin, gentamisin, meropenem, vankomisin, ampisilin/sulbaktam (1/1), amoksisilin/klavulonik asit (2/1), ofloksazin, amfoterisin B ve flukonazol referans ilaç olarak kullanılmıştır.Moleküler modelleme çalışmaları, HipHop yöntemi uygulanarak E. faecalis'e karşı etkili bileşikler üzerinden farmakofor analizi çalışması şeklinde gerçekleştirilmiştir. Bu çalışma Unix sisteminde çalışan Catalyst paket programı ile yapılmıştır.Bu çalışmanın sonunda sentezlenen bazı bileşiklerin dikkate değer şekilde, özellikle dirençli suşlara karşı antibakteriyel etki gösterdikleri belirlenirken, hiçbir bileşiğin dikkate değer antifungal aktivite gösteremediği de belirlenmiştir.Anahtar Sözcükler: benzoksazol, antimikrobiyal etki, farmakofor analizi, moleküler modelleme

Abstract:
In this study, 37 original benzoxazole derivatives were synthesized. Benzoxazole rings were synthesized by condensing of 2,4-diaminophenol dihydrochloride and appropriate benzoic acids in polyphoshoric acid. The final products were obtained by condensing of 2-(o-substitutedphenyl)-5-amino-benzoxazole rings and phenylacetic acid chlorides, benzoic acid chlorides and carboxylic acid chlorides.The purity of the compounds was controlled by TLC, their structures were elucidated by 1H-NMR, MASS, elemental analysis methods and the melting points were determined.The in vitro antimicrobial activitiy of the compounds was assayed for antibacterial activity against Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas aeruginosa isolate (resistant to gentamicin), Escherichia coli, Escherichia coli isolate (has extended spectrum beta lactamase -ESBL- enzyme), Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus isolate (resistant to meticilline -MRSA-), Enterococcus faecalis, Enterococcus faecalis isolate (resistant to vancomicin); the antifungal activity was evaluated against Candida albicans and Candida krusei. The antimicrobial activity was observed as the Minimum Inhibitory Concentration (MIC) values and the MIC values of all the derivatives were compared with control drugs; ampicillin, , gentamicin, meropenem, vancomicin, ampicillin/sulbactam (1/1), amoksicilin/klavulonic acide (2/1), ofloxacin, amphotericin B, fluconazole.Pharmakophore analysis were studied from a set of compounds which showed a good activity against E. faecalis by using HipHop method. This study was applied by using Catalyst Pocket Programme at Unix system.As a result of this study, some of the synthesized compounds were found significantly having antibacterial activity against resistant microorganisms but none of the compounds were found having antifungal activity.Key Words: benzoxazole, antimicrobial activity, pharmakophore analysis, molecular modelling