Kronik tolüen  maruziyetinin kalp ritm üzerine etkilerinin araştırılması
Effect of chroni̇c toluen exposure on heart rhythm parameters
Yazar: ŞÜKRÜ ARSLAN
Danışman: DOÇ. DR. IŞIL UZUNHASAN
İstanbul Üniversitesi / Kardiyoloji Enstitüsü / Kardiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Kardiyoloji = Cardiology

Özet:
AMAÇ:

Toluen ; organik çözücülerde, yapıştırıcılarda ve tutkallarda bulunan bir aromatik hidrokarbondur. Toluen çeşitli endüstri kollarında yaygın olarak kullanılmaktadır ve bunun sonucunda pek çok çalışan toluen buharına maruz kalmaktadır. Toluenin ; oral veya solunum yolu ile kötüye kullanımı  ve endüstriyel olarak maruziyeti toksisitesinde başlıca nedenlerdir. Toluen maruziyeti pek çok komplikasyona yol açabilir bunlar; elektrolit ve asit baz dengesizliği, gastrointestinal komplikasyonlar ve nöropsikiyatrik hastalıklardır. Kardiyak etkileri; kardiyak otomatisite ve ileti üzerine direkt negatif etki oluşturması veya endojen katekolaminlere karşı kalbi duyarlı hale getirmesine bağlı geliştiği düşünülmektedir. Toluen maruziyetinin rapor edilmiş kardiyak etkileri;  A-V ileti kusuru, sinüs bradikardisi, ventriküler taşikardi, tekrarlayan miyokart infarktüsü, dilate KMP ve koroner vasospazm dır. Akut ve kronik toluene maruziyetinin kalp ritmi ve fonksiyonları üzerine etkileri deneysel hayvan çalışmalarında araştırılmıştır. Ayrıca bu konu ile ilgili birkaç vaka bildirimi literatürde bulunmaktadır. Buna rağmen kronik toluene maruziyetinin kalp ritmi üzerine etkilerini araştıran prospektif klinik araştırma yoktur.
Biz bu çalışmada kronik toluen maruziyetinin kalp ritmi üzerine etkilerinin araştımayı amaçladık.
MATERYAL VE METOD:

Çalışmamıza en az 3 aydır mobilya cilalama işinde çalışan ve  toluene içerikli organik solventlere maruz kalan 40 çalışan (vaka grubu) ile toluen maruziyeti olmayan  yaş, cinsiyet ve alışkanlıklar olarak benzer 38 çalışan (kontrol grubu) dahil edilmiştir. Çalışmaya dahil edilen her olgunun 12 leadli yüzeyel EKG kayıtları ile 24 saat Holter EKG kayıtları alınmıştır. Manuel olarak PR süreleri, QRS süreleri, QTd süreleri , P dalga dispersiyonları ve QTd dispersiyonları hesaplanmıştır. Holter sisteminden otomatik olarak da kalp hızı değişkenliği parametreleri (SDNN,SDANN,RMSDD,HRV Triangular İndeks, LF,HF, LF/HF) hesaplanmıştır.


BULGULAR:

Grup, kalp hızları açısından değerlendirildiğinde; en yüksek kalp hızı vaka grubunda kontrol grubuna göre anlamlı derecede düşük saptandı (130,5±15,1; 138,6±16,0; p=0,02). Gruplar arasında KHD parametreleri karşılaştırıldığında dLF (43,6±7,2, 50,7±10,5, p=0,01) ve dLF/dHF (43,6±7,2, 50,7±10,5, p=0,01) değeri vaka grubunda anlamlı olarak düşük saptandı. Ortalama dHF (32,8±8,1; 25,4±8,2; p=<0,01) , RMSSD (74,0±46,1; 60,3±59,4; p=0,02) ve SDANN (149,5±77,0; 108,9±43,2; p=0,01) değerleri  vaka grubunda anlamlı  olarak yüksek saptandı. Vaka grubu, hippürik asit düzeyi yüksek ( >1600 mg/dl) ve normal (200-1600 mg/dl) olarak karşılaştırıldığında; hippürik asit düzeyi yüksek olan olgularda en düşük kalp hızı anlamlı olarak yüksek saptandı (52,8±5,3; 47,1±6,3; p=0,02). Hippürik asit düzeyi yüksek olan grupta ortalama nHF (28,5±4,0; 34,0±8,6;p=0,01), SDNN (123,8±28,9; 173,9±43,6; p=< 0,01) ve RMSSD (50,6±19,6; 80,8±49,5;p=0,02) değerleri anlamlı olarak düşük saptandı. Vaka grubunda sigara kullanalar ve kullanmayanlar  karşılaştırıldığında; vaka grubunda sigara içen olgularda ortalama kalp hızı içmeyenlere göre daha yüksek (79,7±9,0; 72,8±10,3 ;p=0,04) ,QTd süresi de daha düşük (405,,6±26,0; 430,7±29,2; p=0,02) saptandı. KHD parametrelerinde anlamlı fark saptanmadı.

Olguların hippürik asit düzeyi ile en düşük kalp hızları arasında(r=329; p=0,03) pozitif yönde orta düzeyde anlamlı olan bir korelasyon saptandı. Ayrıca olguların maruziyet süreleri ile RMSSD (r=-451; p <0,01) ve SDNN (r=-430; p <0,01) değerleri arasında negatif yönde orta düzeyde anlamlı korelasyon saptandı.
 Çalışma süresince olgularda başka artimi gözlenmedi.

SONUÇ:

Bu çalışmada, kronik toluen maruziyetinin kardiyak otonomiyi bozduğu özellikle sempatik aktivitede baskılanmaya yol açtığı ,maruziyet düzeyi arttıkça parasempatik sistemde de baskılanmanın meydana geldiğini  gösterildi.  Ayrıca bu çalışmamızda kronik  toluen maruziyetinin sinüs bradikardisine, ritm-ileti bozukluklarına ve major aritmilere yol açmadığı;  aritmi öngördürücülerinde (P dispersiyonu ve QT dispersiyonu) de anlamlı değişikliğe neden olmadığı gösterildi. Maruziyet düzeyi ile en düşük kalp hızı arasında pozitif yönlü, maruziyet süreleri ile de parasempatik aktivite arasında negatif yönlü korelasyon olduğu saptandı.

Abstract:
BACKGROUND:
Toluene is an aromatic hydrocarbon found in glues, cements and organic solvents. Toluene is extensively used in a variety of industrial processes , and an increasing number of workers are exposed to its vapour. Inhalant abuse or in¬gestion and industrial exposure may lead to toluene toxicity. Toluene exposure may cause serious compli¬cations including electrolyte and acid base disturbances, gastrointestinal complaints, and neuropsychiatric disorders. Cardiovascular effects appear as a result of direct  negative effects on cardiac automaticity and conduction or oversensitization of the heart to endogenous catecholamines. Cardiac abnormalities, which have been reported in association with toluen exposure are atrioventricular conduction abnormalities, sinus bradycardia, ventricular tachycardia, recurrent myocardial infarction,dilated cardiomyopathy and coronary vasospazm.
Effects of acute and chronic toluene exposure on cardiac ryhthm and functions have been  investigated in animal studies. Also,  there are few case reports regarding this issue in the literature. However, there is no prospective clinical study investigating the effects of chronic toluene exposure on cardiac rhytyhm. 
In the present study, we aimed to investigate the effects of chronic toluene exposure on cardiac rhythm.
METHOD: 
In this study , 40  workers in polishing industry with more than 3 months exposure to a mixture of organic solvents including toluene and 38 control subjects working in other fields matched by age, sex , smoking, habits, and living accomodation were investigated. 12 lead surface ECG and 24h Holter recordings were performed to determine QRS duration, PR duration , P wave dispersion ,  corrected QT dispersion and heart rate variability(HRV) parameters (SDNN,SDANN,RMSDD,HRV Triangular İndeks, LF,HF, LF/HF ).  



RESULTS:
Maximum heart rate was significantly lower in toluene exposed group compared to control group (130,5±15,1vs. 138,6±16,0; p=0,02).  dLF and dLF/dHF were also significantly lower in toluene exposed group(43,6±7,2, vs. 50,7±10,5, p=0,01;  1,4±0,4 vs. 2,2±1,0; p <0,01 respectively).  Mean dHF, RMSSD, and SDANN  values were significantly higher in toluene exposed group(32,8±8,1 vs. 25,4±8,2; p=<0,01 ; 74,0±46,1 vs. 60,3±59,4; p=0,02; 149,5±77,0 vs. 108,9±43,2; p=0,01 respectively )     . 

We also compared toluene exposed group by their urine hippuric acid levels. Minimum heart rate was significantly higher in  patients with higher urine hippuric acid levels (>1600 mg/dl ) compared with patients who had normal urine hippuric acid levels (52,8±5,3 vs. 47,1±6,3; p=0,02). nHF, SDNN,and RMSSD  values were significantly lower in patients with higher urine hippuric acid levels compared with patients who had normal urine hippuric acid levels (28,5±4,0 vs. 34,0±8,6;p=0,01; 123,8±28,9 vs. 173,9±43,6; p=< 0,01;  50,6±19,6 vs. 80,8±49,5;p=0,02). We also made a subgroup analysis on the toluene exposed group regarding smoking history. Mean heart rate was significantly higher in smokers compared with non-smokers (79,7±9,0 vs. 72,8±10,3 ;p=0,04). However, QTd was significantly lower in smokers (405,6±26,0 vs. 430,7±29,2 ; p=0,02). 

An intermediate positive correlation was detected between urine hyppuric acid levels and minimum heart rate (r:329; p=0,03). Also, there was an intermediate negative correlation between exposure duration of toluene and RMSSD ( r:-451; p < 0,01 ) and SDNN (r:-430; p <0,01 ). 
We did not observe any major cardiac arrthymias during study period.  
CONCLUSIONS:  
 This study implicates that  chronic toluene exposure disturbs cardiac autonomy especially by supressing sympatic activity, and with increasing exposure duration parasympathic supression also occurs. We also demonstrated that chronic toluene exposure was not associated with major cardiac arryhtmias and rhythm conduction system disorders. Electrocardiographic predictors of arrythmia ( p dispersion , QT dispersion ) were also not effected with  chronic toluene exposure.