Kronik hepatit b (khb) hastalarında anti-viral tedavi etkinliği ve etkinliğine etki eden faktörlerin retrospektif olarak incelenmesi (gerçek yaşam verileri)
Comparable efficacy of anti-viral therapy and predictors of response in treatment of patients with chronic hepatitis b: A retrospective & real life study
Yazar: ARASH TURAN
Danışman: PROF. DR. OSMAN CAVİT ÖZDOĞAN
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology
Dizin: Alanin transaminaz = Alanine transaminase ; Antijenler = Antigens ; Antikorlar = Antibodies ; Antiviral ajanlar = Antiviral agents ; DNA = DNA ; Hepatit B = Hepatitis B ; Hepatit B antijenleri = Hepatitis B antigens ; Hepatit B yüzey antijenleri = Hepatitis B surface antigens ; Karsinoma-hepatoselüler = Carcinoma-hepatocellular ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies

Özet:
Giriş ve Amaç: Hepatit B enfeksiyonu tüm dünyada yaygın ve önemli bir sağlık sorunu oluşturmaktadır. Kronik hepatit B hastalarının %15‐45'inde yaşamları boyunca ciddi sekeller; fulminan karaciğer yetmezliği, siroz ve HCC oluşturabilmektedir. Kronik HBV enfeksiyonunda tedavinin amacı siroz ve/veya hepatosellüler karsinom gibi geriye dönüşümsüz hasarların oluşmasını engellemektir. Günümüzde bu amaca yönelik iki grup ilaç kullanılmaktadır: I.İmmun modülatörler (alfa interferon ve pegillenmiş formları) II.Viral polimeraz inhibitörleri (nükleozid ve nükleotid analogları). Çalışmamızda KHB hastalarında tedavi yanıtı ve yanıta etki eden faktörleri araştırmayı hedefledik. 
Gereç ve Yöntem: Gastroentroloji Polikliniği'nimizde izlenen Kronik Heptit B hastalığı tanısı bulunan yaşları 21-87 arasında olan, HBeAg pozitif ve negatif olup gözlem süresi en az 2 yıl olan toplam 445 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Hastaların dosya kayıtlarından retrospektif olarak demografik ve laboratuvar verileri elde edilmiştir. Başlangıçta hastalar tedavi etkinliğini değerlendirmek için HBV DNA >2000 ve HBV DNA <2000 olarak 2 gruba ayrılmıştır. 48 ayın sonunda serokonversiyon, relaps, siroz ve HCC gelişen hastalar belirlenmiş ve istatistiksel olarak analiz edilmiştir.  
Bulgular: Hastaların %61.6'sı (n=274) erkek, ortalama yaşları 49.6 ± 14 yıl idi. Başlangıçta hastaların %72.8'i (n=324) HBV DNA >2000 grubunda ve %27.2'si (n=121) HBV DNA <2000 grubunda bulunuyordu. HBV DNA >2000 grubunda tedavi öncesi ALT ve HBV DNA düzeyleriyle tedavi sonrası 48. aydaki düzeyler karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı düşüş sağlanmıştır (p<0.001). İki grupta 132 (%29.6) hasta HBeAg için pozitif idi ve 48. ay tedavi sonrası 38 (%28.7) hastada HBeAg serokonversiyonu ve 16 (%3.5) hastada HBsAg serokonversiyonu gelişmiştir. Hastaların tedavi öncesi 342 (%76.8) ve tedavi sonrası 33 (%9.6) hastaya etkinlik değerlendirme amaçlı karaciğer biyopsisi yapıldı, HAI ve Fibrozis skorlarında istatistiksel olarak anlamlı gerileme saptanmıştır (p<0.000). 48. ay tedavi sonrası iki grupta 198 (%44.4) hasta relaps geliştirmiş ve en sık neden sırasıyla %76.7 (n=152) direnç, %18.1 (n=36) tedavi uyumsuzluğu ve %5.0 (n=10) süper enfeksiyon idi, ilaçlar arasında en sık direnç geliştiren sırasıyla IFN %37.3 (n=74), LAM %36.3 (n=72), ETV ve LdT % 1.5 (n=3) oldu. 48. ay tedavi sonunda 54 (%12.1) hastada siroz ve 4 (%0.9) hastada HCC gelişti ve sadece bir sirotik hastada HCC geliştiği gözlendi ve aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p<0.405). Lojistik regresyon analizinde, birinci yıl sonu virolojik yanıt için >45 yaş ve tedavi türü bağımsız risk faktörler olarak bulundu.
Tartışma ve Sonuç: Antiviral tedavisi alan kronik hepatit B tanılı hastaların, 48. ay tedavi sonrası etkin virolojik (IFN<2), serolojik, biyokimyasal ve histolojik yanıt sağlanmıştır. 198 hasta relaps görüldü ve bunun en sık nedeni ilaç direnciydi. 54 hastada siroz ve 4 hastada HCC gelişti. Çalışmaya dahil edilen hasta sayısnın azlığı göz önüne alındığında daha uzun süreli, çok merkezli ve daha çok sayıda vaka içeren randomize çalışmalara ihtiyaç vardır. 
Anahtar Sözcükler: Kronik Hepatit B, Serokonversiyon, Siroz, HCC

Abstract:
Introduction & Objective: Chronic hepatitis B (CHB) is a significant health problem worldwide that may cause serious complications such as cirrhosis, liver failure and hepatocellular carcinoma (HCC) in 15‐45% of chronically infected patients. The aim of treatment in CHB is to prevent HBV-related mortality such as end stage liver disease, cirrhosis and HCC. To date, two categories of therapeutic agents are currently available for the treatment of CHB; I-Immunomodulatory agents (interferon-alpha & pegylated interferon-alpha) II-Viral polymerase inhibitors (oral nucleos(t)ide analogues-NAs). The aim of this retrospective study of real life practice was to compare the cumulative virological, serological and biochemical responses to antiviral agents and the factors that effect the treatment  in a gruop of HBeAg-positive & negative CHB patients with a high viral load (%50= >6 log10), over 48 month of time. 
Material & Methods: A total of 445 patients diagnosed with CHB, who were positive & negative for HBeAg, between the ages of 21-87 were followed-up for at least 2 years in Gastroenterology Outpatient Clinic of Marmara University Pendik Education & Research Hospital were included in the study. Demographic and laboratory data were obtained retrospectively from the medical records of the patients. Patients were preliminarily divided into two groups as HBV DNA >2000 and HBV DNA <2000. Over the follow up of 48 months seroconversion rates, disease relapses, cirrhosis and HCC patients were identified and the data obtained were statistically analysed. 
Results: 61.6% (n = 274) of the patients were male, mean age was 49.6 ± 14 years. Preliminarily patients were divided in two gruop as 72.8% (n=324) in HBV DNA >2000 and 27.2% (n=121) in HBV DNA <2000 before treatment. In HBV >2000 gruop, serum ALT and HBV DNA levels before and at month 48 of treatment were compared for biochemical and virological responses and were found statistically significant difference between them (p<0.001). In two groups 132 (29.6%) patients were positive for HBeAg and at month 48 of treatment 38 (28.7%) of them were devoleped seroconversion and 16 (3.5%) devoleped HBsAg seroconversion respectively. A pre and post treatment liver biopsy was performed in 342 (76.8%) and in 33 (9.6%) patients, HAI & Fibrosis scores between them were statistically significant (p<0.000). At month 48 of treatment 198 (44.5%) patients devoleped virological breakthrough of which 76.7% (n=152) were resistance to drug, 18.1% (n=36) were non-adherent to drug and 5% (n=10) were super infected with hepatitis D. Drug resistance where occurred in 37.3% (n=74) of IFN, 36.3% (n=72) of LAM, 1.5% (n=3) in ETV & LdT respectively. At month 48 of treatment 54 (12.1%) patients developed hepatic cirrhosis and 4 (0.9%) patients devoloped HCC. Just one of cirrhotic patient developed HCC & the difference was not significant (p<0.405). In the logistic regression analysis, age >45 and antiviral type were independent predictors for one year virologic response. 
Discussion & Conclusions: All of the patients with CHB were follow-up to 48 months. As most of the patients achieved virological (except IFN<2), serological, biochemical and histological response by 48 month of viral therapy. 198 patients devoleped virological breakthrough and most of them were drug resistance. 54 patients developed hepatic cirrhosis and 4 patients devoloped HCC. As the smaller number of patients included in this study is taken in account, there is a necessity for multi-centered randomized studies involving a greater number of patients with longer intervals to be carried out.
Keywords: Chronic hepatitis B, Seroconversion, Cirrhosis, HCC