Temozolomid ve vismodegib kombinasyonunun beyin tümörü patogenezindeki rolünün moleküler boyutta incelenmesi
Investigating the role of temozolomide and vismodegib combination on brain tumor pathogenesis in molecular dimension
Yazar: ÖZGÜN ÖZALP
Danışman: DOÇ. DR. ÇIĞIR BİRAY AVCI
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2015
Konu: Tıbbi Biyoloji = Medical Biology

Özet:
Beyin tümörleri Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından belirlenen
histopatolojik sınıflandırmaya göre I-IV arası değişen derecelerde isimlendirilir.
Malign gliomlar en yaygın primer beyin tümörleridir. Glioblastom (GBM) en agresif
formudur ve derece IV olarak sınıflandırılır.
Kendilerini sürekli yenileme özelliğindeki olan ve etkili tümörijenik
potansiyel sergileyen gliom kök hücrelerinin keşfi, GBM tedavisinin
geliştirilmesinde kazanımlar sağlamıştır. Gliomların heterojen yapısı bu tip
tümörlerin tedavisini zorlaştırmaktadır.
Güncel tedavi stratejisi cerrahi müdahale, radyoterapi ve kemoterapiyi
içermekle birlikte, hastaların ortalama sağkalım süresi 15 aydır. Temozolomid
(TMZ), DNA alkilleyici kemoterapötik bir ajandır. İntrinsik ya da kazanılmış direnç,
başarılı TMZ tedavisinin önünde ilaç etkinliğini sınırlayan bir engeldir.
Embriyonik dönemde, hücresel büyüme ve farklılaşmada önemli rol oynayan
Hedgehog (Hh) sinyal yolağı, GBM de dahil olmak üzere birçok kanser tipi ile
ilişkilidir. Metastatik ya da bölgesel olarak ileri bazal hücreli karsinom tedavisi için
FDA tarafından onaylanan ve bir Hh yolağı inhibitörü olan Vismodegib (VIS),
normal hücrelerin proliferasyonunu engellemeden tümör hücrelerinin
proliferasyonunu durdurur.

Abstract:
Brain tumors are classified into four degrees (I-IV) according to their
histopathological features. Malign gliomas are most common primary brain tumors.
Glioblastoma (GBM) is the most aggressive form of glimas and classified as degree
IV.
The discovery of the glioma stem cells which have self-renewal ability and
show efficient potential tumorogenic activity had provided benefits for the treatment
of GBM. Treatment of gliomas are limited because of their heterogenity.
Although the current treatment strategy consists of radiotherapy and
chemotherapy, the average survival of patients remain 15 months. Temozolomide
(TMZ) is a DNA alkylating chemoterapeutic agent. Intrinsic or acquired resistance is
an obstacle for efficiency of drug in successful TMZ treatment.
Hedgehog signaling pathway plays crucial roles in cellular growth and
differentiation during embryonic period and is also associated with several cancer
types, including GBM. Vismodegib (VIS) is a FDA approved Hh inhibitor that was
designed for metastatic and basal cell carcinoma treatment. VIS inhibits the
proliferation of tumor cells without inhibiting normal cells proliferation.
Currently, it is considered that necrosis is a controlled and programmed cell
death mechanism as apoptosis, for that reason it is named as programmed necrosis or
necroptosis.
The aim of this study is to detect the cytotoxic and apoptotic effects of
combination of TMZ and VIS on human brain cancer stem cell and human neuronal
stem cell lines and also to determine the chances in gene expressions levels related to
necroptosis and Hh pathway.
As a result, the combination of TMZ and VIS induced apoptosis on human
brain cancer stem cell line. Significant changes on gene expressions which are
related to necroptosis and Hh pathway were obtained. In this regard, we suggest that
this approach may provide a novel strategy for brain cancer therapy.