Aminofenoltiyoetanol çevreli yeni silisyum ftalosyaninlerin farklı meme kanseri hücre hatlarındaki fotodinamik terapi (PDT) etkinliğinin araştırılması
Investigation of photodynamic therapy (PDT) efficiency of novel aminophenol thioethanol substituted silicon phthalocyanines on different breast cancer cell lines
Yazar: CEREN SARI
Danışman: PROF. DR. FİGEN CELEP EYÜPOĞLU
Karadeniz Teknik Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Aminofenoller = Aminophenols ; Apoptozis = Apoptosis ; Etanol = Ethanol ; Fotodinamik tedavi = Photodynamic therapy ; Fotosensitizer = Photosensitizer ; Hücre dizisi = Cell line ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Reaktif oksijen türleri = Reactive oxygen species ; Toksisite = Toxicity

Özet:
Kanser, kontrolsüz hücre büyümesi ve metastatik özelliklerin kazanılması ile karakterize patolojik bir durumdur. Meme kanseri, kadınlarda en sık görülen kanser olarak dünya genelinde ciddi bir sağlık sorunu oluşturmaktadır. Meme kanserindeki yeni tedavi arayışlarında, klasik tedavilere ek olarak kanser hücrelerini seçici şekilde öldürebilen yöntemler üzerinde durulmaktadır. Bunlar içinde en çok araştırılan yöntemlerden biri de fotodinamik terapidir (PDT). Belirli bir dalga boyundaki ışığın ve bu ışığa duyarlı olan moleküllerin birlikte kullanıldığı PDT'de, reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretilmesiyle hücresel hasar meydana gelir ve hücre ölümü gerçekleşir. Bu tez çalışmasında, ilk kez sentezlenen aminofenoltiyoetanol çevreli yeni silisyum ftalosiyanin (SiPc) moleküllerinin MCF-7 ve MDA-MB-231 meme kanseri hücre hatları ile MCF-10A normal meme hücre hattındaki PDT etkinliğinin araştırılması amaçlanmıştır. Bu kapsamda, SiPc moleküllerinin hem kanser hücreleri hem de normal hücreler üzerindeki antiproliferatif, antitümöral ve antimigratif özellikleri belirlenmiştir. Hücre canlılığı ve hücre ölümü çalışmalarıyla SiPc moleküllerinin kanser hücrelerinde doza bağlı sitotoksik etki gösterdiği ve hücre ölümünü indüklediği gözlenmiştir. Bu moleküllerin PDT ile kullanılması halinde hücrelerdeki mitokondriyal membran potansiyelini azalttığı, hücre içi ROS oluşumuna neden olduğu ve farklı hücre ölüm süreçlerinde rol alan poli ADP riboz polimeraz 1 (PARP1)'in kesilmiş formunun ekspresyonunu artırdığı saptanmıştır. Ayrıca, kanser hücrelerinin uzun süreli kültürlerindeki koloni oluşumunun ve yara iyileşmesi modeli kullanılarak incelenen hücresel hareketin azaldığı belirlenmiştir. Transwell sistemler ile modellenen migrasyon ve invazyon deneylerinde ise kanser hücre hatlarının migratif ve invaziv kabiliyetlerinin kısıtlandığı tespit edilmiştir. Sonuç olarak, bu tez çalışması ile yeni sentezlenmiş olan SiPc moleküllerinin antitümöral özellikleri ilk kez belirlenmiş ve bu moleküllerin tedavide kullanılmak üzere ilaç adayı moleküller olabileceklerine dair ilk veriler elde edilmiştir.

Abstract:
Cancer is a pathological condition characterized by uncontrolled cell growth and metastatic properties. Breast cancer is the most common type of cancer in women and causes a serious health problem worldwide. Among the treatment studies in breast cancer, the methods that can selectively kill cancer cells are emphasized. One of the most prominent methods is photodynamic therapy (PDT). In PDT, light-sensitive molecules and light at certain wavelengths are used together, cellular damage occurs upon the production of reactive oxygen species (ROS), thus cell death happens. In this study, we aimed to investigate the PDT activity of novel aminophenolthioethanol-substituted silicon phthalocyanines (SiPc) in MCF-7 and MDA-MB-231 breast cancer cell lines and MCF-10A normal breast cell line. In this context, antiproliferative, antitumoral, and antimigrative properties of SiPc molecules were determined. In the cell viability and cell death studies, it was observed that SiPc molecules exhibited a dose-dependent cytotoxic effect on cancer cells and induced cell death. When these molecules are used in combination with PDT, it has been observed that they reduce the mitochondrial membrane potential in cells, cause intracellular ROS formation and increase the cleaved form of poly ADP ribose polymerase 1 (PARP1), which is involved in different cell death processes. It was also determined that cancer cells reduce their colony-forming properties in long-term culture and restrict cell movement, which was studied using wound healing model. Transwell-modeled migration and invasion experiments determined that cancer cell lines limit their migration and invasion capabilities. To conclude, antitumoral properties of the newly synthesized SiPc molecules were determined for the first time and preliminary data showed that these molecules could be drug candidates in treatment.