NOS inhibisyonu ve tuz ile oluşturulan hipertansiyonda perindopril, losartan ve novokinin'in kan basıncı, eNOS, ADMA, Rhokinaz, NADPH oksidaz ve ATII reseptör katılımını içeren vasküler cevaplara etkileri
The effect of perindopril, losartan, novokinin on blood pressure,eNOS, ADMA, Rhokinaz, NADPH oxidase and the vascular responses including ATII receptor in hypertension induced by NOS inhibition and salt
Yazar: EMRE MUTLU
Danışman: PROF. DR. ENGİN ŞAHNA
Fırat Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: ADMA = ADMA ; Antihipertansif ajanlar = Antihypertensive agents ; Hipertansiyon = Hypertension ; Nitrik oksit = Nitric oxide ; Nitrik oksit = Nitric oxide ; Rhokinaz = Rhokinase

Özet:
ÖZETÇalışmamızda nitrik oksit sentaz inhibisyonu ve tuz yüklemesi ile oluşturulan hipertansiyon (HT) da Rhokinaz, NADPH oksidaz aktivitelerinin, endotelyal nitrik oksit sentaz, asimetrik dimetil arginin (ADMA) düzeylerinin rolü ve ADE inhibisyonu (perindopril), AT1 reseptör blokajı (losartan), AT2 agonisti Novokinin'in kan basıncı ve bu parametreler üzerine etkilerinin incelenmesi amaçlandı. Ek olarak tüm grupların izole torasik aortalarında, fenilefrin kasılma, asetilkolin (Ach) gevşeme cevapları ve anjiotensin II indüklü kasılmalar üzerine rhokinaz ve ATII reseptörlerinin rolü araştırıldı.Hipertansiyon oluşturmak için 4 hafta boyunca intraperitoneal NOS inhibitörü, L-NAME ve içme suyuyla %1 tuz verildi. Perindopril (2mg/kg/gün), losartan (2mg/kg/gün), novokinin (0,1mg/kg/gün) 2 hafta boyunca intraperitoneal uygulandı. Kan basıncı tail-cuff yöntemiyle, NADPH oksidaz, ADMA'yı sentezleyen protein arginin metiltransferaz (PRMT) enzimi, Rhokinaz ve eNOS düzeyleri aort dokularında real time-polimeraz zincir reaksiyonu ile ölçüldü.Kan basınçları L-NAME ve tuz alan gruplarda 14. ve 28. günde anlamlı yüksekti. Tedavi gruplarının hepsinde kan basıncı 28. günde anlamlı düşüktü. Sadece ilaç alan gruplarda Hipertansif grupta NADPH oksidaz, PRMT ve Rho kinaz ekspresyon düzeylerinde artış, eNOS da azalma görüldü, fakat istatistiksel olarak anlamlı değildi. Ach EC50 değerleri hipertansif grupta anlamlı yüksek, Emax değerleri anlamlı düşüktü. Tedavi alan hipertansif gruplarda Ach EC50 değerleri anlamlı düşük, Emax değerleri ise anlamlı yüksekti.Anjiotensin tip 2 reseptör agonisti novokininin kan basıncı üzerine etkisi losartanla benzerdi. Asetilkolin duyarlılığı, novokinin grubunda losartan uygulanan gruptan daha yüksekti. Parametrelerin ölçülen düzeyleri novokinin ve perindopril gruplarında benzerdi. Bu sonuçlar novokininin kardiyovasküler hastalıklarda koruyucu etkiler yönünden test edilebileceğini düşündürmektedir.Anahtar Kelimeler: Hipertansiyon, nitrik oksit, novokinin, rhokinaz, ADMA

Abstract:
ABSTRACTTHE EFFECT OF PERINDOPRIL, LOSARTAN, NOVOKININ ON BLOOD PRESSURE,eNOS, ADMA, RHOKINASE, NADPH OXIDASE AND THE VASCULAR RESPONSES INCLUDING ATII RECEPTOR IN HYPERTENSION INDUCED BY NOS INHIBITION AND SALTIn our study, we investigated the roles of NADPH oxidase, Rho kinase activities, eNOS (endothelial nitric oxide synthase), asymmetric dimethylarginine (ADMA) level and the effects of ACE inhibitor (perindopril), AT1 receptor blockade (losartan), AT2 receptor agonist (novokinin) on these enzymes and blood pressure in hypertension induced by NOS inhibition and salt. Furthermore, in the isolated thoracic aorta rings of all groups, phenylephrine induced contractile, acetylcholine induced dilator responses and the role of AT2 receptor and Rho kinase on angiotensin II induced contraction was investigated.To develop hypertension, L-NAME was administrated intraperitoneally, salt was given with drinking water (1%) for 4 weeks. Perindopril (2mg/kg/day), losartan (2mg/kg/day), novokinin (0,1mg/kg/day), were administrated intraperitoneally for 2 weeks. Blood pressure was measured by using tail-cuff method; NADPH oxidase, Rho kinase, protein arginine methyltransferas (PRMT) ADMA synthesizing enyzme, eNOS levels were measured by Real-Time Polymerase Chain Reaction in aortic tissues.Blood pressure increased significantly in L-NAME and salt administrated groups at 14th and 28th days. In treated hypertensive groups, blood pressure reduced at 28th day significantly. The levels of Rho kinase and PRMT expression increased and the level of eNOS expression decreased in hypertensive group, but It was not significantly. L-NAME and salt administration increased EC50 value of acetylcholine dilatation, decreased Emax value significantly. In treated hypertensive groups, EC50 decreased, Emax increased significantly.The effect of AT2 receptor agonist novokinin on blood pressure was similar to losartan. Acetylcholine sensitivity was higher in novokinin than losartan treatment group. The measured levels of these parametres were similar in novokinin and perindopril groups. These results suggest that novokinin may test in cardiovascular disease in terms of protective effects.Key Words: Hypertension, nitric oxide, novokinin, rhokinase, ADMA