Androjen duyarsızlığı ön tanılı 46,XY cinsel farklılaşma bozukluğu olan (Erkek Psödohermafroditizmi) olgularımızın klinik ve hormonal özellikleri ile androjen reseptör geni ve 5-alfa redüktaz geni mutasyon analizleri
Clinical and hormonal features and mutation analysis of androgen receptor and 5-alpha reductase genes in patients with 46,XY disorders of sexual development (Male pseudohermaphroditism) who have provisional diagnosis of androgen insensitivity syndrome
Yazar: TEOMAN AKÇAY
Danışman: PROF. DR. ABDULLAH BEREKET
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Çocuk Endokrinolojisi ve Metabolizma Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2009
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases ; Genetik = Genetics ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Cinsel gelişim bozuklukları = Disorders of sex development ; Cinsiyet değişimi = Sex change ; Cinsiyet hormonları = Sex hormones ; Genetik analiz = Genetic analysis

Özet:
Bu çalışmada 46, XY DSD (Cinsel Farklılaşma Bozukluğu = Disorders of Sexual Development) (eski tanım ile erkek psödohermafroditizmi), olan hastalarımızdan klinik ve laboratuar bulgulara göre androjen duyarsızlığı sendromu (AIS) tanısı alan hastaların klinik ve laboratuar verilerini irdelemek ve androjen reseptör gen (AR) ve 5 alfa-redüktaz tip 2 genlerinin (SRD5A2) moleküler analizlerini yaparak klinik tanıyı teyit etmeyi amaçladık.Çalışmaya 49 aileden toplam 56 hasta alındı. Hastalar Prader Evresine göre parsiyel ve komplet AIS (PAIS ve CAIS) olarak ayrıldı. Hastaların bazal ve hCG uyarılı testosteron ve dihidrotestosteron düzeyleri karşılaştırıldı. Tüm hastalarda öncelikle AR geninde ?hot spot? mutasyonların görüldüğü 4 ve 5. ekzonlar sekanslandı. Daha sonra mutasyon olasılığı yüksek hastalarda tüm AR geni sekanslandı. Ayrıca, anne-babası arasında akraba evliliği olan hastalarda SRD5A2 geni sekanslandı.Hastaların en sık getirilme nedeni doğumda belirsiz cinsiyetti. Olguların 10 tanesi komplet androjen duyarsızlığı iken, 46 olgu parsiyel androjen duyarsızlığı mevcut idi. 12 olguda eşlik eden başka organ anomalileri vardı ve olguların tümü PAIS idi. 5 olguda kromozom yapısı 46,XY kuruluşundan farklıydı ve bu hastalarda SRY pozitif olarak bulundu. CAIS ve PAIS olgularının laboratuar verileri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar yoktu. Bazal ve uyarılı testosteron düzeyi ile androjene fallik yanıt arasında anlamlı bir korelasyon yoktu. CAIS olgularının tümünde cinsiyet kız olarak belirlenmişti, PAIS olgularının büyük çoğunluğu da erkek yönünde yetiştirilmişti. Kız olarak yetiştirilip daha sonra cinsiyeti erkek yönünde değiştirilen PAIS olguları vardı, ancak cinsiyetini erkek yönünden kız yönüne dönüştürülen hastamız yoktu. Hastaların tümünde AR geninin 4 ve 5. ekzonlarında mutasyona rastlanmadı. AR geninin tüm ekzonlarının sekanslanması sonucunda altı olguda mutasyon bulunarak, moleküler olarak AIS tanısı kanıtlanmış oldu. Klinik olarak AIS düşünülen ancak anne-baba arasında akrabalık olması nedeniyle SRD5A2 geni çalışılan 2 kız kardeş olgumuzun moleküler analizinde mutasyon (5 alfa-redüktaz eksikliği) saptandı.Sonuç olarak, 46,XY DSD olgularında testosteron biyosentez defektleri ekarte edilmiş hastalarda AIS ve 5 alfa-redüktaz eksikliği ayrımının, ve ayrıca CAIS ve PAIS ayrımının yalnızca klinik ve hormonal verilerle kesin biçimde yapılabilmesinin mümkün olmadığı ve kesin tanıda moleküler analiz yapılmasının gerekli olduğu sonucuna varılmıştır.

Abstract:
The aim of the study was to assess the clicinal and hormonal features, and to analyse androgen receptor (AR) and 5 alpha-reductase type 2 (SRD5A2) genes in the patients with 46,XY disorders of sex development (DSD).This study included 56 patients from 49 families, having clinical features of androgen insensitivity syndrome (AIS). Patients were classified as partial or complete AIS (PAIS or CAIS) according to genital stage (Prader stage). Basal and hCG-stimulated testosterone (T), dihydrotestosterone (DHT) and T/DHT ratio were assessed and compared between two groups. Hot spot (4th and 5th exons) regions of the AR gene were sequenced in all patients. Thereafter, whole AR gene was sequenced in those patients, with high index of clinical suspicion. SRD5A2 gene was sequenced in the patients, in whom no mutation was detected in AR gene.The most common presentation of the patients was ambiguous genitalia. Out of 56 patients, 10 cases were CAIS and 46 cases were PAIS. Among these patients, 12 cases (all of them were PAIS) had some congenital anomaly/anomalies involving non-genital organs. We found different chromosomal constitution in 5 cases, but SRY analyses were normal in all. Hormonal data between PAIS and CAIS were not statistically different. There was no correlation between basal or stimulated androgen levels and fallic enlargement response to androgen test. Gender assignment was made as female in all CAIS cases, whereas majority of PAIS cases assigned to male sexual identity.We did not find any mutation in 4th and 5th exons of AR gene in all patients. Diagnosis of AIS was made in 6 cases by sequencing entire AR gene, thereafter. Two sisters were diagnosed to have 5 alpha-reductase deficiency by molecular analysis of SRD5A2 gene.In conclusion, endocrinological tests may not be reliable for the differential diagnosis of 46,XY DSD, especially differentiating AIS and 5 alpha-reductase deficiency, and PAIS and CAIS. DNA analysis must be employed as a tool for the early and precise diagnosis of the these patients.