Karaciğer sirozunda ve karaciğer transplantasyonu sonrası endotel disfonksiyonunun araştırılması
Assessment of endothelial dysfunction in cirrhosis and after liver transplantation
Yazar: FEHMİ HİNDİLERDEN
Danışman: PROF. DR. SEBAHATTİN KAYMAKOĞLU
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology
Dizin: Endotelinler = Endothelins ; Karaciğer = Liver ; Karaciğer fonksiyon testleri = Liver function tests ; Karaciğer hastalıkları = Liver diseases ; Karaciğer nakli = Liver transplantation ; Karaciğer sirozu = Liver cirrhosis ; Morbidite = Morbidity ; Mortalite = Mortality

Özet:
Endotel, vücudun en büyük organı olup damar cidarı ve kan akımı arasındaki bölgede konumlanmıştır. Endotel shear stres, gerilme gibi mekanik uyarıları ve hormonal uyarıları algılar. Vazomotor fonksiyonları düzenleyen maddeler salgılar ve inflamatuvar cevap oluşumunu tetikler.Endotel fonksiyon bozukluğundaki ana sorun yetersiz vazodilatatör cevap gelişmesi olsa da ED'nun patogenezinde proinflamatuvar ve protrombotik süreçler de kilit rol oynar. ED'nun en önemli etkileri, hipertansiyonun şiddetlenmesi ve aterosklerozun hızlanmasıdır. Üremi ve diyabet gibi sık gözlenen klinik durumlar, endotel hasarı gelişmesi için uygun ortam yaratır. Böylece çoklu organ hasarına yol açan kısır döngü süreci tetiklenir.Erken vasküler ve organ hasarını yansıttığından ED tayininin kardiyovasküler hastalık, diyabet, tekrarlayan inme, nefropati, subklinik hipotiroidi, subklinik hipertiroidi ve migrenin erken teşhis ve tedavisinde yönlendirici olduğu gösterilmiştir.Sirozda NASH, diabetes mellitus ve HT eşlik etmediği sürece arteryel sistemi ilgilendiren ve ED'na neden olabilecek predispozan durumlar nadir gözlenmektedir. Siroz patofizyolojisinde endotel fonksiyonlarının yerini açıklayan başlıca iki mekanizma tanımlanmıştır. Birincisi, hepatik mikrosirkülasyonda başlıca NO azalması ve ET-1'in etkinliğinin artmasıyla belirginleşen hepatik vasküler direncin yol açtığı portal hipertansiyondur. İkinci mekanizma ise başta NO olmak üzere splanknik dolaşımda artmış olan vazodilatatör moleküllerin endotel bağımlı relaksasyona sebep olarak sirotik PTH'na özgü hiperdinamik dolaşım sendromunu tetiklemesidir. PHT'da hiperdinamik dolaşım sendromu, düşük sistemik vasküler direnç, hipotansiyon ve in vivo eksojen vazokonstriktör uygulanmasına azalmış duyarlılık olarak tanımlanmış olup sirozun ciddi komplikasyonlarına temel oluşturur. Sirozda, PHT'u takiben gelişen sistemik ve splanknik dolaşımdaki arteryel vazodilatasyon ile seyreden sürecin başlangıç noktası hepatik mikrosirkülasyonda görülen bozukluklardır. Hepatik mikrodolaşım ve splanknik alanda saptanan ED'nun, sistemik vasküler endotel fonksiyonları üzerindeki etkileri net olarak araştırılmamıştır.Beyin ölümü, organ prezervasyon işlemleri, iskemi-reperfüzyon hasarı, donör antijenlerine karşı gelişen alloimmun cevap, CMV infeksiyonu, immunsupresif ajan toksisitesi, hiperlipidemi ve glukoz intoleransı transplantasyon sonrası ED'na yol açabilir. KTx sonrasında ED'u gelişimini araştıran kısıtlı sayıda çalışmada Cy-A kullanımı ile ED geliştiği saptanmışken TAC ile ED ilişkisi ile ilgili yayınlarda farklı görüşler bildirilmiştir. KTx'lilerde farklı immunsupresif ilaç kullanımı, immünsupresif kullanım süresi ve ED arasındaki ilişki araştırılmamıştır.Çalışmamız, sirozda ve karaciğer transplantasyonlu hastalarda endotel fonksiyonlarını karşılaştırmalı olarak araştıran ilk kapsamlı çalışma olmuştur. Brakiyel arter Doppler USG yöntemine göre daha duyarlı olan KAHR tayini ve İMK ölçümü yöntemleri ilk defa çalışmamızda karaciğer sirozlu ve karaciğer nakillilerde ED'nu araştırmasında kullanılmıştır.alışmamızda, sirozlularda KAHR'nin sağlıklı kontrollere göre anlamlı olarak azaldığı gösterilmiştir. Bu durum, sirozda görülen ED'nun hepatik mikrosirkülasyon ve gastrointestinal sistem düzeyinde sınırlı kalmayıp ciddi sistemik etkilere yol açabileceğini göstermektedir. Karaciğer sirozunda hepatik mikrosirkülasyon düzeyinde NO düzeyleri azalırken splanknik alanda NO düzeyleri artmaktadır. Sirozda NO'in dual etkilerine rağmen koroner arterler düzeyinde ED saptanması, NO yolağından ziyade ET-1'in vazokonstriktif etkilerinin ve anjiotensin'in oksidatif etkilerinin sirozun koroner mikrodolaşım üzerindeki sonuçlarından sorumlu olabileceğini düşündürtmüştür. Çalışmamızda sirozun koroner endotelyumu üzerindeki etkileri göz önüne alındığında sirozda ED'yi engelleyecek yaklaşımların koroner arter hastalığının getireceği morbiditeyi engellemeye katkısı olabileceğini düşünüyoruz . Çalışmamızda, siroz evresi ile ED şiddeti arasında ilişki saptanmamıştır.Bulgularımız, KTx sonrasında KAHR'ın sağlıklılara göre anlamlı olarak düşük olduğunu göstermiştir. Çalışma grubumuzda bu durumdan ön planda kalsinörin inhibitörleri sorumlu tutulmuştur. Transplantasyon sonrası endotel düzeyinde NO biyoyararlılığının azalması ve ET-1'in etkinliliğinin artmasıyla husule gelen vazomotor instabilite ED'na neden olmaktadır. Kalsinörin inhibitörlerinin yan etkileri olan hipertansiyon, hiperlipidemi, hiperglisemi ve nefrotosisite ED'na neden olmaktadır. KTx hastalarımızda, kalsinörin inhibitörlerinin yan etki profilinin daha az saptanmasına rağmen ED'u görülmesi, KTx sonrası ED patogenezinde alternatif mekanizmaların önemine işaret etmektedir. KTx sonrası karaciğer yetersizliğinin metabolik etkilerinin bir süre sebat edebilmesi, transplantasyon sonrası husule gelen oksidatif stres artışı ve kalsinörin inhibitörlerinin hücre içi etkileri de KTx sonrası ED gelişmesinde önemli rol oynayan mekanizmalar olabilir.Çalışmamızda KTx sonrası kullanılan farklı immünsüpresif ilaç rejimlerinin ve imünsupresif kullanım süresinin ED açısından anlamlı farka sebep olmadığı saptanmıştır. Bu durum KTx hastalarımızda etkin kan basıncı kontrolü sağlanmış olması ve metabolik bozuklukların nadir görülmesine bağlı olabilir. Bulgumuzun doğrulanması için ek çalışmalara ihtiyaç vardır.Çalışmamızda, sirozlular ve transplantasyonlular KAHR açısından karşılaştırıldığında anlamlı fark saptanmadı. Bu bulgunun transplantasyon öncesi ve sonrası dönemde ED araştıran prospektif çalışmalarla doğrulanmasına ihtiyaç vardır.Çalışmamızda KAHR gruplar arasında anlamlı farklılık gösterirken İMK ortalama değerleri gruplar arasında farklılık göstermemiştir. KAHR, damar çapı olarak karotis arterinden daha ufak kalibrede olan koroner arterlerdeki ED'nu yansıtmaktadır. Bu bağlamda KAHR, transplantasyon sonrası erken dönemde vasküler endotel hasarın saptanmasında daha hassas ve güvenilir bir yöntem olarak önerilebilir.onuç olarak sirozda ve karaciğer transplantasyonu sonrasında ED saptanmıştır. Karaciğer transplantasyonu ve sirozdaki ED anlamlı fark göstermemiştir. Transplantasyonlularda ED'ndan ön planda kalsinörin inhibitörlerinin sorumlu olduğu saptanmıştır. Transplantasyonlularda, farklı immünsupresif ilaç kullanımı ve ilaç kullanım süresi ile ED arasında ilişki saptanmamıştır. Sirozda, NO düzeyleri artışına rağmen KAHR'ın belirgin düşük saptanmış olması, patofizyolojide henüz açıklığa kavuşturulmamış elementlerin varlığını işaret edebilir. ED tayininde görüntüleme tetkikleriyle beraber ADMA gibi sadece endotel kaynaklı biyobelirteçlerin düzeyinin tespiti, sirozda ve transplantasyonda ED'nu anlamamıza yardımcı olacaktır.Çalışmamız siroz ve karaciğer tranplantasyonunda kardiyovasküler riski ortya koymuştur. Bu konuda yapılacak ek çalışmalarla elde edilecek sonuçların sirozlu ve karaciğer transplantasyonlu olgulardaki ED'na bağlı morbidite ve mortaliteyi önleyecek ve koruyucu tedavi stratejilerinin belirlenmesinde yardımcı olacaktır.

Abstract:
Endothelium, the largest organ of human body, is strategically located between the wall of blood vessels and the blood stream. Endothelium senses mechanical stimuli such as shear stress and pressure as well as hormonal stimuli. In response, it releases mediators of vasomotor activity and triggers the onset of inflammatory response.The main underlying pathology in ED is the lack of vasodilatatory response, but proinflammatory and prothrombotic processes also play key roles. Development of hypertension and atherosclerosis are the main clinical consequences of ED. Presence of uremia and diabetes contribute to development of an environment suitable for endothelial injury. All these conditions lead to a vicious cycle resulting in development of multiple organ injury. ED , as a predictor of early vascular damage., is useful in early diagnosis and prevention of cardiovascular disease, diabetes, recurrent stroke, nephropathy, subclinical hypothyroidism, subclinical hyperthyroidism and migraine.Except for the presence of NASH, DM and HT, risk factors for ED are infrequent in cirrhosis. In liver cirrhosis, on one hand, endothelial dysfunction is known as impaired endothelium-dependent relaxation in the liver microcirculation and contributes to increased intra-hepatic vascular resistance, leading to portal hypertension. On the other hand, in arteries of the splanchnic circulation increased production of vasodilator molecules mainly nitric oxide (NO) contributes to increased endothelium- dependent relaxation, which precedes the development of the hyperdynamic circulatory syndrome observed in cirrhosis with portal hypertension. Hyperdynamic syndrome, characterised by low systemic vascular resistance, hypotension and decreased sensitivity to in vivo exogenous vasoconstrictors, is the underlying condition leading to the most serious complications of cirrhosis. Disturbances in hepatic microcirculation is the initial step in events leading to PHT and the associated hyperdynamic state. However, the relationship between vascular ED in cirrhosis and systemic vascular ED has yet not been elucidated.Brain death, organ preservation procedures, ischemia-reperfusion injury, alloimmune response to donor antigens, CMV infection, immunosuppressive toxicity, hyperlipidemia and glucose intolerance contribute to development of ED after transplantation. Only a few reports have previously studied the relationship between liver transplantation and development of ED. These studies showed that Cy-A was responsible for development of ED after liver transplantation. Previous reports demonstrated conflicting results regarding the development of ED in liver transplantation patients under TAC. No previous study has thus far investigated the relationship between ED with duration of liver transplantation and different immunosuppressive drug regimens.Our study is the first in literature comparing ED in cirrhosis and after liver transplantation. Coronary flow velocity reserve (CFVR) and intima media thickness (İMT) were used for the first time to study ED in cirrhosis and after liver transplantation. Our results show that there was significant ED in cirrhotics with respect to healthy controls. This implies that the consequences of vascular ED present in cirrhosis is not limited solely to the hepatic microcirculation and splanchnic circulation. Detection of coronary ED despite the dual effects of NO on vascular tonus in cirrhosis suggests that vasoconstrictive effects of ET-1 and inflammatory effects of angiotensin are likely determinants of systemic ED in cirrhosis. Our findings suggest the need for cardiovascular surveillance in cirrhotic patients. Our study results exhibited no difference in ED for different stages of cirrhosis.CFVR was found to be significantly low after liver transplantation with respect to healthy controls. Calcineurin inhibitors are responsible for this effect. . In addition, decreased bioavailability of NO and the increase in function of ET-1 on tissue level associated with calcineurin inhibitors cause vascular instability resulting in ED. The side effects of calcineurin inhibitors such as hypertension, hyperlipidemia, hyperglycemia and nephrotoxicity cause significant ED However, the side effects of calcineurin treatment were less frequent in our liver transplantation group. Therefore, ED associated with calcineurin inhibitor use in liver transplantationvis likely to be caused by alternative mechanisms such as the persistence of toxic environment after liver transplantation, posttransplant oxidative stress and effects of calcineurin inhibitors on cellular level.Our study found no difference in ED for different immunosuppressive regimens. In addition, there was no significant relationship between development of ED and duration of immunosuppression . More studies are needed to confirm this finding.CFVR showed no significant difference in cirrhosis and after liver transplantation. However, this finding also has to be confirmed by prospective studies comparing ED in the same patient before and after liver transplantation.Our study groups showed no difference for carotid artery İMT. CFVR detects ED in lesser calibre vessels such as the coronary capillaries. Therefore, we suggest the use of CFVR in early detection of ED in after OLT and cirrhosis.In conclusion, ED was evident both in cirrhosis and after OLT. Difference in CFVR among OLT patients and cirrhotics was not significant. Calcineurin inhibitors are likely to be responsible for ED after OLT. The detection of low CFVR despite the increase of NO in splanchnic circulation indicate that mechanisms not yet elucidated may be responsible for ED in cirrhosis. We suggest to evaluate ED with concurrent use of imaging modalities and endothelial function biomarkers such as ADMA.Our study has demonstrated the presence of cardiovascular risk after liver transplantation and cirrhosis. The results obtained from similar studies will provide information for prevention of ED related morbidity, mortality and for formation of preventive treatment strategies.