Renal transplant hastalarında, farklı immünsupresif ilaçların inkretinler üzerine etkileri
Effects of different immunosuppressive drugs on incretins in renal transplant patients
Yazar: NUSRET YILMAZ
Danışman: PROF. DR. RAMAZAN SARI
Akdeniz Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases
Dizin: Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Böbrek nakli = Kidney transplantation ; Böbrek yetmezliği-kronik = Kidney failure-chronic ; Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Glukanlar = Glucans ; Polipeptitler = Polypeptides ; Postoperatif dönem = Postoperative period ; İmmünosupresif ajanlar = Immunosuppressive agents ; İnkretin = Incretin

Özet:
RENAL TRANSPLANT HASTALARINDA, FARKLI İMMUNSUPRESİF İLAÇLARIN İNKRETİNLER ÜZERİNE ETKİLERİ

İnkretin sistem diabetes mellitus patogenezinde önemli bir rol oynamaktadır. Post-transplant diyabet, özellikle kalsinörin inhibitörleri olmak üzere kullanılan antirejeksiyon medikasyonlarla ilişkili olan ve greft ömrünü etkileyen önemli bir sorundur. Transplantasyon hastalarında kullanılan immünsupresif ilaçlar, inkretinler üzerine yaptıkları olası olumsuz etkiler aracılığı ile post-transplant diabetes mellitus gelişmesine katkıda bulunuyor olabilir. Bu çalışmada, renal transplantasyon uygulanan hastalarda kullanılan farklı immünsupresif ilaçların inkretinler üzerine etkilerini karşılaştırmayı amaçladık.
Çalışmaya, bilinen diyabet öyküsü olmayan, siklosporin tedavisi alan 15 renal transplant hastası, takrolimus tedavisi alan 15 renal transplant hastası ve kontrol grubu olarak 15 sağlıklı gönüllü olmak üzere üç grup halinde toplam 45 kişi alındı. Hastalara 75 gr glukoz ile oral glukoz tolerans testi yapıldı. 0., 30., 60., 90. ve 120. dakikalarda Glukagon-like peptid 1 (GLP-1) ve Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP) ölçümleri yapıldı.
Her üç grup arasında; bazal, 30. dakika ve 120 dakikalardaki GLP-1 düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı düzeyde fark saptandı (sırası ile p<0,001, p=0,026 ve p<0,001). Bazal GLP-1 düzeyi hem siklosporin grubunda, hem de takrolimus grubunda kontrol grubuna göre daha yüksekti (sırası ile p<0,001 ve p=0,033). Siklosporin grubunun bazal GLP-1 düzeyleri, takrolimus grubuna göre, istatistiksel olarak anlamlı olacak şekilde daha yüksek saptandı (p=0,003). 30.ve 90. dakikalardaki GLP-1 düzeyleri, takrolimus grubunda siklosporin grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı olacak şekilde daha yüksekti (sırası ile p=0,009 ve p=0,042). 120. dakikadaki GLP-1 düzeyleri siklosporin grubunda takrolimus grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksekti p=0,01). Pik GLP-1 düzeylerine takrolimus grubunda ve kontrol grubunda 30. dakikada ulaşılırken, en yüksek GLP-1 düzeylerine siklosporin grubunda 120. dakikada ulaşılmıştır. Üç grup arasında 120. dakika GIP düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p=0,005). Siklosporin grubu ile kontrol grubu arasında 30., 60., 90. ve 120. dakika GIP düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (sırası ile p=0,04, p=0,049, p=0,040 ve p=0,002). Maksimum GLP-1 düzeyleri ile bazal GLP-1 düzeyleri arasındaki fark (∆GLP-1), gruplar arasında karşılaştırıldığında üç grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p<0,0001). Siklosporin grubu ile kontrol ve takrolimus grubu arasında, ∆GLP-1 yönünden istatistiksel olarak anlamlı düzeyde fark vardı (sırası ile p<0,0001 ve p=0,003). Maksimum GIP düzeyleri ile bazal GIP düzeyleri arasındaki fark (∆GIP), gruplar arasında karşılaştırıldığında üç grup arasında istatistiksel olarak anlamlı düzeyde fark bulundu (p=0,029).
Bu bulgular takrolimus kullanan renal transplant hastalarında oral glukoz yüküne GLP-1 yanıtının korunmuş olmasına karşın, siklosporin kullanan renal transplant hastalarında bazal olarak daha yüksek bir GLP-1 düzeyinin olduğunu ve oral glukoz yüküne körelmiş ve zamansal olarak bozulmuş bir GLP-1 yanıtının söz konusu olduğunu göstermiştir. 

Anahtar kelimeler: İnkretin, GLP-1, GIP, post-transplant diyabet, renal tranplantasyon.

Abstract:
EFFECTS OF DIFFERENT IMMUNOSUPPRESSIVE DRUGS ON INCRETINS IN RENAL TRANSPLANT PATIENTS

Incretin system has an important role in the pathogenesis of diabetes mellitus. Post-transplant diabetes, associated with antirejection medications especially including calcineurin inhibitors and is a major problem affect graft survival. Immunosuppressive drugs used in transplantation patients, may contribute to the development of post-transplant diabetes mellitus through their possible adverse effects on incretins. In this study, we aimed to compare the effects of different immunosuppressive drugs used in renal transplantation patients, on incretins.
15 cyclosporine-treated renal transplant patients, 15 tacrolimus-treated renal transplant patients and 15 healthy volunteers as a control group, a total of 45 people with no history of diabetes were enrolled in the study. Oral glucose tolerance test with 75 gr glucose was performed to all patients. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1), and Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP) were measured at 0, 30, 60, 90, 120 minutes.
Among three groups, at 0, 30 and 120 minutes statistically significant difference on GLP-1 levels was observed (respectively, p <0.001, p = 0.026 and p <0.001). Baseline GLP-1 levels in both cyclosporine and tacrolimus groups was higher than the control group (respectively, p <0.001 and p = 0.033). Basal GLP-1 levels were significantly higher in cyclosporine group, compared to the tacrolimus group, (p = 0.003). At 30 and 90 minutes, GLP-1 levels were significantly higher in tacrolimus group compared to cyclosporine group (p = 0.009 and p = 0.042, respectively). GLP-1 levels at 120 minutes were significantly higher in the cyclosporin group compared to the tacrolimus group (p = 0.01). While reaching peak GLP-1 levels at 30 minutes in the tacrolimus and control group, the highest levels of GLP-1 in cyclosporine group was achieved at 120 minutes. Among three groups GIP levels at 120 minutes statistically significant difference was found (p = 0.005). Between the cyclosporine group and the control group GIP levels at 30, 60, 90 and 120 minutes revealed statistically significant difference (respectively p = 0.04, p = 0.049, p = 0.040 and p = 0.002). The difference between maximum GLP-1 levels and basal GLP-1 levels (ΔGLP-1), revealed statistically significant difference among three groups (p <0.0001). When compared with cyclosporine group, control and tacrolimus group had a statistically significant difference in the terms of ΔGLP-1 (respectively, p <0.0001 and p = 0.003). The difference between the maximum and the basal levels of GIP (ΔGIP) was statistically significant among three groups (p = 0.029).
These findings showed that tacrolimus-treated renal transplant patients had preserved GLP-1 response to oral glucose load and cyclosporin-treated ones had higher baseline GLP-1 levels and atrophied and temporally impaired GLP-1 response to the oral glucose load. 

Key words: Incretin, GLP-1, GIP, post-transplant diabetes, renal transplantation.