Bis-azot hardalı içeren potansiyel antikanser hibrit moleküllerin dizaynı, sentezi ve DNA'ya bağlanma ilgilerinin 
araştırılması
Synthesis and charecterisetion of potential anti-cancer bisnitrogen mustards, and determination of their DNA binging 
activity
Yazar: HAYRETTİN DİNÇ
Danışman: PROF. DR. GÖKSEL KIZIL
Dicle Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Kimya = Chemistry

Özet:
Günümüzde de kanser tedavisinde kullanılan azot hardalları, 1940'lı yıllarda malignan
hastalıkların tedavisinde kullanıldığı rapor edilen en eski sentetik alkilleyici ajanlardır. Azot
hardalları, I. Dünya savaşında kimyasal silah olarak kullanılan sülfür hardalının kimyasal
modifikasyonu ile sentezlenmiştir. Azot hardalları DNA'yı guaninin N-7 pozisyonu üzerinden
alkilleyen ve molekül içi/molekül dışı çapraz bağlanmalar yapan bifonksiyonel alkilleyici
ajanlardır.
Azot hardalları, Hodking hastalığı, multipl miyelom, kolon kanseri, prostat kanseri ve
meme kanseri gibi kanser hastalıklarının tedavilerinde önemli rol oynarlar. Mekloroetamin,
Klorambusil, Melfalan gibi azot hardalları güçlü reaktif bileşiklerdir. Buna karşın azot hardalları
kemoterapide genellikle başka bir ilaç ile birlikte kullanılır. Bu durum yeni ilaç keşfi yapan
bilim insanların ilgisini çekmektedir. Azot hardallarının kanserli hücreler üzerindeki etkinliğini
arttırmak için çalışmalar yapılmaktadır. Bunun yanı sıra bir takım bilim insanı da mevcut
ilaçların etki mekanizmasını çalışmaktadırlar. Hedef ile ilacın etkileşme modunun bilinmesi
daha etkili ilaç keşfi için önemlidir.
Bu tezde klinik olarak kullanılan azot hardallarının etkinliğini arttırmak ve etki
mekanizması aydınlatmak için bir dizi çalışmalar yapıldı. Bu amaçla normal azot hardallardan
farklı olarak iki başlı azot hardalı (Klorambusil) içeren HDL (tetra-alkilasyon kapasitesine
sahip) molekülünün dizaynı ve sentezi yapıldı. Sonra HDL molekülün aktivitesi ve etki
mekanizması araştırıldı. Plazmit DNA kesim çalışmaları, NBP (4-(p-nitrobenzil)piridin) ile
kimyasal aktivite çalışmaları ve sentetik oligonükleoptit üzerindeki mono-alkilasyon ve/veya
çapraz bağlanma çalışmaları yapıldı.
Bu deneyler sonucunda HDL molekülünün, plazmit DNA üzerinde kesim aktivitesine
sahip olduğu, kimyasal aktivite çalışmalarında Klorambusil'den çok daha reaktif olduğu ve
çapraz bağlanma çalışmalarında çoklu çapraz bağlanmalar yaptığı tespit edildi. Maxam-Gilbert
yöntemi ile yapılan mono-alkilasyon çalışmalarında ise HDL molekülünün guanini alkillediği
rapor edildi. Elde edilen veriler bis-azot hardalının (HDL) mono-azot hardalından kimyasal
olarak daha reaktif olduğu ve bundan dolayı kemoterapik ajan olarak kullanılma potansiyeline
sahip olduğu belirlendi.

Abstract:
Nitrogen mustards are the oldest synthetic alkylating agents that was reported to use in
cancer treatment in 1940s that are still being used. They were synthesised by the modification of
sulfur mustard which was used as a gas-weapon during World War I. They are bifunctional
alkylating agents that alkylate to DNA on guanine site (N-7) and make cross-link between intrastrand
and inter-strand.
They have great role for the treatment of hodgkin's disease multiple myeloma, colon
cancer, prostate cancer and breast cancer. Nitrogen mustards as Mechloretamine, Chlorambucil,
Melphalan are very reactive compunds. Notwithstanding, they are usually use with another codrug
on chemothrapy. This situation catches scientist's interest who search new agent. They are
studying to increase effective of nitrogen mustards on cancer cells. Besides that most of scientist
too are researching for mechanism of action of current agents. Knowledge of mode of action
between target and agent is important to discovery of more effective agent.
In this thesis, a number of studies were conducted in order to increase effectiveness and
to elucidating the mechanism of action of novel clinically nitrogen mustards. For this purpose,
the HDL (with tetra-alkylation capacity) molecule containing two-headed nitrogen mustard
(Chlorambucil) unlike normal nitrogen mustards were designed and synthesised. Then activity
and the mechanism of action of HDL were investigated. Plasmid DNA cleavage studies,
chemical activity with NBP (4-(p-nitrobenzyl)pyridine) and mono-alkylation and/or cross-link
on synthetic oligonucleotide was investigated.
As a result of these experiments, it was observed the HDL molecule was found to have
plasmid DNA cleavage activity, and also were found to be much more reactive than
chlorambucil in their chemical activity studies and cross-linked in cross-linking studies. In the
mono-alkylation studies performed with the Maxam-Gilbert method. The guanine was found to be alkylated with the HDL molecule. The obtained data indicate that bis-nitrogen mustard
(HDL) is chemically more reactive than mono-nitrogen mustard. Therefore, it has been found to
have potency to be used as a chemotherapeutic agent