Hematopoetik kök hücre nakli hastalarında hemokromatozis gen mutasyon sıklığının sinüzoidal obstrüksiyon sendromu ve ilk 100 gün sağkalım ile ilişkisi
Association of hemochromatosis gene mutation frequency with sinusoidal obstruction syndrome and 100 day mortality in hemotopoietic stem cell transplanted patients
Yazar: DEMET GÖKALP YAŞAR
Danışman: PROF. DR. GÜLSAN TÜRKÖZ SUCAK
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2008
Konu: Hematoloji = Hematology

Özet:
Sinüzoidal Obstrüksiyon Sendromu (SOS), HKHN'nin nedeni bilinmeyen ciddi bir karaciğer komplikasyonudur. Yeni yapılan çalışmalarda çeşitli etyolojik faktörler içerisinde artmış demir yükü SOS için bir sirk faktörü olarak bildirilmiştir. Benin ve malin hastalıklardan özllikle inefektif eritropoez ve artmış transfüzyon ihtiyacı ile seyredenlerde demir yükü artar ve ferritin seviyesi yükselir. Karaciğer demirin depolandığı ve dolayısı ile artmış demir yükü ile oluşan oksidatif stresden etkilenen temel bölgedir. Kuzeyyarım kürede en sık saptanan genetik mutasyon olan HFE de demir yükünü arttırır. Bu çalışmada, çelişitli hematolojik malinitesi nedeni ile HKHN endikasyonu olan hastalarda HFE gen mutasyon sıklığını inceledik. Aynı zamanda HFE gen mutasyonlarının HKHN öncesi demir parametrelerine etkisini, SOS gelişimine katkısını ve ilk 100 sağkalımı ile ilişkisini de inceledik.Hiçbir hastada C282Y mutasyonuna rastlanmazken, H63D allel sıklığı %24,8 bulundu. Çalışmamızın kohortu, Türk popülasyonu ile karşılaştırıldığında (%13,6±5,8) H63D allel sıklığında hematolojik malignitelerde artmış bulundu. HFE mutasyonlarının demir yüküne ve 100 gün sağkalıma etkisi göeterilemedi. Allojenik HKHN yapılan 20 hastada SOS saptandı. Otolog HKHN' göre allojenik HKHN SOS için risk olarak bulundu (p=0,001). HKHN öncesi yüksek serum ferritin seviyesi ve hazırlık rejiminde TBI bulunması SOS için bağımsız risk faktörü olarak bulundu (sırası ile OR=1,0001 ve OR=6,93). Ferritin değerinin ilk 100 gün toplam sağkalımla negatif ilişkisi gösterildi (p=0,003).Sonuç olarak, transplantasyon öncesi demir yükü, ransplantasyonun sonucu için önemli rol oynamaktadır. Heterozigot H63D mutasyonu HKHN hastalarında demir yüküne katkıda bulunmamakta iken homozigot H63D mutasyonu için veriler yetersizdir. Demir yükü durumunun bilinmesi SOS gelişimi için risk faktörlerinin belirlenip buna göre tedavi düzenlenmesi flebotomi ve/veya demir şelasyonu gibi için önemlidir.

Abstract:
Sinusoidal obstruction Syndrome (SOS) is a serious hepatic complication of hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) with uncretain etiology. Increased iron stores, have recently been reported to be among the various risk factors predisposing HSCT recipients to SOS. Benign and malignant hematological disease, particularly the ones associated with ineffective hematopoesis and increased transfusion requirements have increased body iron stores and elevated serum ferritin levels. Liver as the major site of iron depositon is particularly susceptible to oxidative stress produced by increased body iron stores. HFE mutations which is the most common genetic disorder of the Northern hemisphere, is also associated with increased body iron stores. We investigated the prevelance of HFE genotypes in various hematological malignancies reqiring HSCT. We also analysed whether the presence of HFE mutations further increases the iron overload in HSCT recipients and predsiposes them to SOS. Day +100 mortality and its relationship with the HFE genotype was also assesed. HFE H63D and C282Y genotypes were determined in 93 HSCT recipents who were evaluated prospectively for the development of SOS. The influence of the HFE genotype on serum iron parameters was also tested.No C282Y mutation was detected while H63D allele frequency was %24,8. Our data suggests that HFE H63D mutation frequency was increased in our patient cohort with various hematological malignancies compared to the general Turkish population (%13,6±5,6). While we could not demonstarte any effect of HFE genotypes on neither the iron status nor on 100 day mortality. Twenty patients had developed SOS all of whom had undergone allogenic HSCT. Allogenic HSCT was found to be a risk factor for SOS (p=0,001). Elevated pretransplant ferritin levels and TBI was independent risk factors for SOS (OR=1,0001 and 6,93, respectively). Serum ferritin was also found to be inversely corralated with day 100 mortality (p=0,003).In conclusion, pretransplantation iron overload seems to play an important role in transplantation outcome. The presence of hetrozigot H63D mutation does not seem to contribute to increased iron overload in HSCT recipients while the role of homozigot mutation remains to be verified. Determination of iron stores might facilitate risk-stratificaiton and developing strategies such as phlebotomy and/or iron chelation to prevent SOS.