Sendromik epilepsi hastalarında moleküler genetik analiz sonuçlarının değerlendirilmesi /
Yazar: HAMZA POLAT
Danışman: DOÇ. DR. BİLGEN BİLGE GEÇKİNLİ
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Ekzom dizileme = Exome sequencing ; Epilepsi = Epilepsy ; Genetik = Genetics ; Genetik analiz = Genetic analysis ; Moleküler analiz = Moleküler analysis ; Moleküler genetik = Molecular genetic

Özet:
Amaç: Epilepsi gelişiminde çoğunlukla kompleks kalıtım rol oynamaktadır. Kompleks
kalıtımda genler ile çevresel faktörlerin etkileşimi görülmektedir. Çalışmamızda sendromik
bulguları olan epilepsi tanılı hastaların klinik özellikleri, kullanılan CES (Klinik Ekzom
Dizileme) yönteminin avantaj-dezavantajları ile tanısal amaçlı kullanılabilirliğinin ortaya
konması, elde edilen moleküler veriler ile klinik özellikler arasındaki bağlantının
değerlendirilmesi ve moleküler etiyolojisi belirlenmiş olan olgular ile ailelerine hastalık ve
varyant ile ilgili genetik danışmanın verilmesi hedeflenmiştir.
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya epilepsi tanısı almış, sendromik görünüm ve mental
retardasyon gibi klinik bulguları olan 70 erkek, 76 kadın toplamda 146 hasta dahil edildi.
Hastaların klinik bulguları, aile öyküleri, görüntüleme ve laboratuvar sonuçları kaydedildi.
Dahil edilme ve dışlanma kriterleri göz önünde bulundurulduktan sonra, hastaların periferik
kanlarından DNA izolasyonu yapıldı. Çalışmada 4496 gen içeren CES kiti kullanılarak, Yeni
Nesil Dizileme (YND) yöntemi ile güncel veritabanları kullanılarak, sendromik epilepsi ile
ilişkilendirilmiş genler analiz edilmiştir.
Bulgular: Çalışma kapsamında 38 (%27) hastada klinik önemi bilinen 17 (%12)
patojenik(P), 16 (%11) olası patojenik (LP) ve 6 adet (%3) VUS (Klinik Önemi Belirsiz
Varyant) olarak sınıflandırılabilecek varyant saptandı. Varyantlardan 8 (%5) tanesi ensefalopati
ile ilişkilendirilmiş genlerde, 6 (%3) tanesi nörokütanöz hastalıklar ile ilişkilendirilmiş
genlerde, 4 (%2) tanesi metabolik yolaklar ile ilişkili genlerde ve diğer 21 (%14) varyant ise
nadir sendromik epilepsi nedeni olabilecek genlerdeydi. 108 (%73) hastada klinik önemi
bilinen bir varyant saptanmamıştır. Çalışmamızda saptanan 38 varyanttan P, LP veya VUS
olarak sınıflandırılabilecek 18 (%12) tanımlı olmayan varyant literatüre kazandırılmıştır.
Sonuç: Çalışmamız sonucunda 38 sendromik epilepsi tanılı hastada, genetik etiyoloji
aydınlatılmış ve genotip-fenotip korelasyonu tartışılmıştır. Tüm bu bulgular YND
uygulamalarının, epilepsi oluşumunda rol alan genetik mekanizmaların aydınlantılmasındaki
önemini ortaya koymaktadır.

Abstract:
Objective: Complex inheritance mostly plays a role in the development of epilepsy. In
complex inheritance, the interaction of genes and environmental factors is seen. In our study, it
was aimed to reveal clinical features of syndromic epilepsy patients, advantages-disadvantages
of the CES (Clinical Exome Sequencing) , and diagnostic availability, to evaluate the
relationship between the obtained molecular data and clinical features, and to provide genetic
counseling to the families with the case whose molecular etiology was solved and the disease
and variant.
Materials and Methods: A total of 146 patients, 70 men and 76 women, who were
diagnosed with epilepsy and had additional clinical findings such as syndromic appearance and
mental retardation, were included in the study. Clinical findings, family histories, imaging and
laboratory results of the patients were recorded. After considering the inclusion and exclusion
criteria, DNA isolation was performed from the peripheral blood of the patients. Genes
associated with syndromic epilepsy were analyzed using the CES kit containing 4496 genes,
using current databases with Next Generation Sequencing (NGS) method.
Results: In our study, 17 (12%) pathogenic variants (P) with known clinical significance,
16 (11%) potentially pathogenic (LP) and 6 (3%) VUS (Variant Unknown Significance)
variants were detected in 38(%27) individuals. Of the variants, 8 (5%) were in genes associated
with encephalopathies, 6 (3%) were in genes associated with neurocutaneous diseases, 4 (2%)
were in genes associated with metabolic pathways, and 21(%14) variants are in genes that may
cause rare syndromic epilepsy. No variant with known clinical significance was detected in
108(%73) patients. In our study, 18 variants that can be classified as P, LP or VUS were not
reported in databases and were brought to the literature.
Conclusion: Genetic etiology was clarified and genotype-phenotype correlation was
discussed in 38 patients with syndromic epilepsy. All these findings revealed the importance of
NGS applications in elucidating the genetic mechanisms involved in the formation of epilepsy.