Gankyrin ve PKM2'nin prognostik biyobelirteç olarak  renal hücreli karsinomdaki yeri ve ilişkisi
The prognostic significance of gankryin and PKM2 in renal cell carcinoma
Yazar: ALİ KEMAL USLUBAŞ
Danışman: PROF. ÖZDAL DİLLİOĞLUGİL
Kocaeli Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Üroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Onkoloji = Oncology ; Üroloji = Urology
Dizin: Biyobelirteçler-tümör = Biomarkers-tumor ; Karsinoma = Carcinoma ; Karsinoma-renal hücreli = Carcinoma-renal cell ; Karsinoma-renal hücreli = Carcinoma-renal cell ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prognoz = Prognosis

Özet:
Giriş ve Amaç: 
Renal hücreli karsinomda (RHK) gankyrin ve pürivat kinaz M2 (PKM2) proteinlerinin, prognostik biyobelirteç olarak potansiyelini ve RHK metabolizmasındaki etkileşimini saptamayı amaçladık.
Gereç ve Yöntem: 
2013-2015 yılları arasında, RHK tanısıyla kliniğimizde ameliyat edilen, patoloji spesimen örnekleri -80 °C'de saklanmış 37 hasta çalışmaya dahil edildi. Hastaların tümör ve komşuluğundaki normal dokusunu içeren örneklerde, gankyrin ve PKM2 seviyeleri ELISA yöntemiyle ölçüldü. Ölçülen protein seviyeleri, nihai patolojik inceleme raporundaki prognostik özelliklere göre analiz edildi. Hastalar tümörlü dokulardaki protein seviyelerine göre gankyrin için ortanca, PKM2 için ortalama protein seviyesi kullanılarak ikişer gruba ayırıldı. Elde edilen gruplar ve takip verileri, sağkalıma etkilerini saptamak için Kaplan-Meier ve Cox regresyon analizi ile değerlendirildi.
Bulgular: 
Tümörlü dokularda, normal dokulara göre gankyrin düzeyi istatistiksel olarak daha yüksek iken (ort. 0,476 ng/ml'ye karşı 0,158 ng/ml, p=0,000), PKM2 düzeyi daha düşüktü (ort. 2410,43 pg/ml'ye karşı 2639,54 pg/ml, p=0,170). 5 cm ve daha büyük tümörlerde hem gankyrin (p=0,006) hem de PKM2 seviyesi (p=0,007), lenf nodu metastazı olan (p=0,025) ve lenfovasküler invazyon (p=0,003) saptanan tümörlerde ise sadece gankyrin seviyesi diğer tümörlü dokulara göre daha yüksekti. Tümörlü dokulardaki gankyrin ve PKM2 seviyeleri arasında korelasyon yoktu (p>0,05). Hem gankyrin (p=0,057) hem de PKM2 (p=0,539) seviyeleri ile genel sağkalım arasında ilişki yoktu (p>0,05). Gankyrin seviyesi yüksekliği (p=0,016), lenf nodu metastazı pozitifliği (p=0,013), ileri (pT3-4) patolojik tümör evresi (p=0,024) ve yüksek (≥5) SSIGN skoru (sadece berrak hücreli RHK tanısı için) (p=0,032) olan hastalarda progresyonsuz sağkalım oranları anlamlı derecede düşüktü. PKM2 seviyesi ile progresyonsuz sağkalım arasında ise anlamlı ilişki yoktu (p=0,886). Çok değişkenli analiz sonucunda ise tüm hastalar için gankyrin yüksekliği ve patolojik tümör evresi, berrak hücreli RHK tanısı olanlarda ise sadece gankyrin yüksekliği progresyonsuz sağkalıma etki yönünden anlamlı bulundu (HR 11,157; %95 CI 1,222-101,868; p=0,033).
Sonuç: 
Çalışmamızda pürivat kinaz M2'nin renal hücreli karsinomda prognostik biyobelirteç olarak yeri yoktur. Yüksek gankyrin ekspresyonu lenf nodu metastazı, tümör büyüklüğü ve patolojik tümör evresi ile pozitif ilişkilidir. Gankyrin, progresyon riskini öngörerek takip ve tedavi planlarında kullanılabilecek potansiyel bir biyobelirteç olarak ortaya çıkmaktadır. RHK metabolizmasındaki etkisi tam olarak bilinmeyen gankyrinin, prognostik önemi için daha geniş hasta gruplarında yapılacak çalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır.

Abstract:
Introduction: 
We aimed to evaluate the potential of gankyrin and pyrivat kinase M2 (PKM2) levels as a prognostic biomarker and their metabolic interactions in renal cell carcinoma (RCC).
Materials and Methods: 
A total of 37 patients, whose intratumoral and peritumoral specimens were stored at -80 °C subsequent to nephrectomy between 2013-2015 were included. Gankyrin and PKM2 levels in peritumoral and intratumoral tissue samples were measured with ELISA method. Intratumoral protein levels were compared with the peritumoral protein levels and pathological prognostic parameters. For survival analyses, patients were divided into two groups (high and low) by median level for gankyrin and mean protein level for PKM2. Survival analysis of each group and pathological parameters were performed with Kaplan-Meier and Cox regression analysis.
Results: 
Intratumoral levels of gankyrin were higher (0.476 ng/ml vs. 0.158 ng/ml, p=0.000), but PKM2 levels were lower (2410.43 pg/ml vs. 2639.54 pg/ml, p=0.170) when compared with the peritumoral levels. Higher gankyrin levels were associated with larger tumor size (p=0.006), lymph node positivity (p=0.025), and lymphovascular invasion (p=0.003). Higher PKM2 levels were only associated with larger tumor size (p=0.007). There was no correlation between gankyrin and PKM2 levels in intratumoral or peritumoral specimens (p> 0.05). Progression-free survival (PFS) rates were significantly lower in patients with high gankyrin level (p=0.016), lymph node metastasis (p=0.013), advanced (pT3-4) pathological tumor stage (p=0.024), and high (5 <) SSIGN score (for clear cell RCC only) (p=0.032). There was no significant relationship between PKM2 levels and PFS (p=0.886). Multivariate Cox regression analysis revealed that high gankyrin levels (HR 4.162; 95% CI 1.086-15.953; p=0.038) and pathological tumor stage (HR 3.610; %95 CI 1.167-11.165; p=0.026) were independent prognostic factors for PFS. Moreover, gankyrin level was the only independent prognostic factor for PFS in the patients with clear cell RCC (HR 11.157; %95 CI 1.222-101.868; p=0.033).
Conclusion: 
Prognostic value of PKM2 levels in RCC is questionable. However, gankyrin may emerge as a potential biomarker that can be used in the follow-up and treatment plans by determining the risk of progression. High gankyrin expression is closely related to lymph node metastasis, tumor size and pathological tumor grade in RCC. More studies are needed to understand gankyrin's role in RCC metabolism.