Kolorektal kanser olgularında atm, RAD51 veTP73 genetik varyasyonlarının incelenmesi
Investigation of ATM, RAD51 and tp73 genetic variations in colorectal cancer patients
Yazar: MERVE YAZICI
Danışman: PROF. DR. ŞAKİR ÜMİT ZEYBEK
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2016
Konu: Genetik = Genetics ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine
Dizin: Alleller = Alleles ; Genetik = Genetics ; Kolon hastalıkları = Colonic diseases ; Kolon neoplazmları = Colonic neoplasms ; Kolorektal neoplazmlar = Colorectal neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Rektal hastalıklar = Rectal diseases ; Rektal neoplazmlar = Rectal neoplasms ; Rektum = Rectum

Özet:
Kolon ve rektal kanseri birçok ortak özelliğe sahip olması hasebiyle kolorektal kanser olarak refere edilir. Kolorektal kanser kötü huylu insan tümörlerinden görülme sıklığı en yüksek olan kanser türlerinden biridir. ATM (The ataxia-telangiectasia mutated) geninin son yıllarda genom stabilitesinin korunmasında önemli bir rol oynadığı düşünülmekte ve ATM mutasyonları birçok insan kanser türünde görülmektedir. p53 gen ailesi p63 ve p73 üyelerini de kapsamaktadır. Son çalışmalar p73'ün kemoterapiye yanıtta kritik bir rol oynadığını ve özellikle TP73 bağımlı apoptozda polimorfizm varlığının kanser kemoterapisinde klinik yanıtı etkilediğini göstermiştir. Rad51, bakteriyel RecA proteinin ökoryatik homoloğudur ve çift zincir DNA kırıkları tamirinde rol oynamaktadır. Rad51 üzerine yapılan birçok çalışmada, ATM ve Rad51 çift kırık DNA tamir genlerindeki polimorfizmlerin BRCA1/2 bağlantılı meme kanserine pozitif düzenleyici olarak katıldığı keşfedilmiştir. ATM, Rad51 ve TP73 üzerinde yapılan son geniş epidemolojik ve moleküler analizler ışığında bu proteinlerdeki mutasyonların meme ve akciğer kanserini etkilediği gösterilmiştir. Bu çalışma ise Rad51, TP73 ve ATM geni polimorfizmlerinin kolorektal kanserde de anlamlı sonuçlar verebileceği fikri üzerinden tasarlanmıştır. Aynı zamanda bu çalışma kolorektal kanserde Rad51, TP73 ve ATM gen bölgelerinin bir arada araştırıldığı ilk polimorfik çalışma özelliğini de taşımaktadır. Bu çalışmada ATM 5'UTR varyantı incelendiğinde hastaların %42,3'ünün heterozigot GA genotipi, %15,4'ünün AA genotipi taşıdığı görülmüş ve kontrol grubunda AA genotipe rastlanmamıştır. ATM 5'UTR varyantının GA genotipi kolorektal kanser için risk teşkil etmektedir. RAD51 5'UTR polimorfizmini allel dağılımına göre karşılaştırdığımızda hasta grubunda risk teşkil eden C alleli taşıma oranının signifikant bir değer verdiğini görülmektedir (p: 0,0001 x2: 13,22, OR:2,75 %95CI: 1,58-4,77). 135 G/C RAD51'in Türk populasyonunda kolorektal kanser için risk teşki ettiğini söylenebilir. Hasta ve kontrol grupları arasında TP73 GC/AT polimorfizmi genotip ve allel dağılımları açısından incelendiğinde istatistiksel anlamlı bir farklılık görülmemiştir (p<0,05). Hasta ve kontrol sayısı arttırılarak çalışma tekrarlanırsa hasta ve kontrol grubu arasında signifikant bir fark gözlenebilir

Abstract:
Colon and rectal cancer are referred to as colorectal cancer due to a very common. Colorectal cancer incidence of malignant human tumors is one of the highest forms of cancer. In recent studies, ATM (ataxia-telangiectasia mutated) gene is considered to play an important role in the maintenance of genome stability and ATM mutations are found in many human cancers. However, the exact role of ATM polymorphism in colorectal cancer is not found. Variants of the ATM polymorphisms with susceptibility to oral cancer was first uncovered. P53 ia a tumor supressor gene consisting of p63 and p73 gene. In the meanwhile, recent studies have shown that p73 plays a critical role in the response to chemotherapy and especially dependent apoptosis in TP73 polymorphisms affect the clinical response to chemotherapy in cancer cases. Rad51 is the eukaryotic homologous of bacterial RecA protein that plays a role in the repair of double strand DNA breaks. In many studies was discovered that Rad51 and ATM polymorphisms participate in BRCA1/2 breast cancer as positive regulator. ATM and Rad51 are involved in the repair of double strand DNA breaks. In the light of recent large epidemiological and molecular analysis on ATM, Rad51 and TP73 have been shown that mutations in these proteins affect breast and lung cancer. This study has been designed that Rad51, ATM and TP73 gene polymorphisms can give meaningful results in colorectal cancer. In this study, 42,3% of the patients studied carry heterozygous GA genotype of ATM 5'UTR. GA genotype of ATM 5'UTR poses risk for colorectal cancer. Outcomes of our case-control study carried out on Turkish population have shown an increased risk of CRC for C allele (p: 0,0001 x2:13.22, OR:2.75, CI: 1.58-4.77). This study has indicated an association 135G/C polymor- phism with CRC risk among Turkish population. The results for TP73 variant showed that the genotype and allele frequencies of the p73 G4C14-A4T14 did not differ significantly between the CRC patients and the control group (all P values are above 0.05).