Sıçan nucleus tractus solitariinde serotoninin serotonerjik periferik aferentlerin fizyolojik rollerinin incelenmesi /
Yazar: HAKAN S. ORER
Danışman: PROF. DR. MUSTAFA İLHAN
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 1992
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Beyin sapı = Brain stem ; Ganglionektomi = Ganglionectomy ; Nodose ganglion = Nodose ganglion ; Nükleus traktus solitarius = Nucleus of solitary tract ; Periferik sinirler = Peripheral nerves ; Pressoreseptörler = Pressoreceptors ; Serotonin = Serotonin ; Sinir lifleri = Nerve fibers ; Sıçanlar = Rats

Özet:
88 ÖZET Bu çalışmada, sıçanda vagal aferent liflerin kan basıncı kontrolü ve uyku/uyanıklık evreleriyle olan ilişkileri serotoninin katkısı açısından incelendi. Sıçanda, kedide olduğu gibi nodoz ganglionla (GN) nucleus tractus solitarii (NTS) arasında serotonerjik bir vagal yolağın bulunduğu immünohistokimyasal yöntemlerle gösterildi. Vagal serotonerjik aferentlerin hücre gövdelerinin bulunduğu GN'a serotonerjik nörotoksin 5,7-DHT verilerek, bunun NTS'ye yapılan uygulamada olduğu gibi REM uykusu artışı ve yavaş dalgalı uykuda azalma ile giden bir tabloya yol açtığı belirlendi. Ayrıca aortik dener- vasyonun da benzer etkilere neden olduğu gözlendi. Verilere göre REM uykusu üzerine etki daha çok özgüllük göstermektedir. GN'daki 5,7-DHT lezyonu, kan basıncında da bir hafta süreyle seyreden anlamlı bir artışa sebep oldu. NTS'ye yapılan nörotoksin mikroenjeksiyonları da benzer artışlar yaptı. Ne var ki, GN lezyon- larında kan basıncı artışlarının yanısıra, tıpkı aortik denervasyonda olduğu gibi, kan basıncı değişebilirliğinde de bir artış saptandı. 5,7-DHT lezyonunun aortik denervasyonla benzer etkiler yapmasına bakılarak GN-NTS serotonerjik yolunun baroreseptör mesaj iletiminde rol ala bileceği varsayıldı. Ancak baroreseptör duyarlılık testleri, GN lezyonu yapılan hayvanlarda normal hayvanlara göre anlamlı bir farklılık göstermedi. Bu nedenle, GN-NTS yolağının baroreseptör mesaj iletimin- deki rolünün ikincil bir rol olduğu, serotoninin burada esas nörotrans- miter görevi görmediği kabul edildi. Unilateral nodoz ganglionektomiden sonra, aferent baroreseptör liflerin sonlanma noktası olan NTS'de serotoninin 5-HT3 reseptörlerinde önemli bir azalma saptandı. 5,7-DHT ile yapılan GN lezyonlarından sonra ise böyle bir azalma görülmedi. Sözkonusu reseptörlerin NTS'ye lokal olarak uygulanan spesifik ago- nistlerce uyarılmasıyla sadece 5-HT3 antagonistleriyle önlenebilen doza bağımlı kan basıncı artışları elde edildi. Ayrıca baroreseptör duyarlılık testleri de doza bağımlı olarak bloke edildi.89 Ganglionektomili hayvanlarda 5-HT3-aracılı yanıtların sadece ganglionektomi yapılan tarafta azalması bu etkilerin presinaptik tipte olduklarını göstermektedir. GABA antagonistlerinin de bu etkileri önleyebilmesi, presinaptik olarak vagal lifler üzerinde yerleşen 5-HT3 re septörlerinin, inhibitor bir GABAerjik sistemi harekete geçirerek barorefleks mekanizmayı bloke ettiğini telkin etmektedir. Öte yandan, ganglionektomiden sonra, NTS'de 5-HT2 reseptörlerine bağlı hipotansif ve bradikardik yanıtların her iki tarafta da değişmeden kalması bunların vagal liflere göre postsinaptik yerleştiğini göstermekte dir. Periferik serotonerjik liflerin tahribiyle de hipertansif yanıtların alınması bu reseptörlerin periferik kaynaklı serotonerjik lifler tarafın dan uyarılması olasılığını kuvvetlendirmiştir. Elde edilen sonuçlar literatürdeki bilgiler ışığında geniş biçimde tartışılmıştır.

Abstract:
90 ENGLISH ABSTRACT In this study the involvement of vagal afferents in the blood pressure and vigilance states' control was investigated with special emphasis on the serotonergic fibers. In the rat, as in the cat, the presence of a serotonergic afferent pathway between the nodose ganglia (NG) and the nucleus tractus solitarius (NTS) has been demonstrated using immunohistochemical and double-labeling technique. Chemical destruction of the serotonergic cell bodies within the nodose ganglia, as well as of the serotonergic terminals in the NTS with serotonergic neurotoxin 5,7-dihydroxytryptamine (5,7-DHT), produced a long lasting increase in the paradoxical sleep and a decrease in the slow wave sleep amounts. Neurotoxin-induced changes seem to be more specific on paradoxical sleep periods. Nodose ganglia 5,7-DHT lesions also increased the basal blood pressure significantly as detected in chronically instrumented awake freely moving rats. NTS lesions produced similar changes in the blood pressure, however, the increase in the blood pressure variability that was seen in nodose ganglia experiments was not seen in the latter group. These findings, together with that of the aortic denervation, infer that the nodose ganglia-NTS serotonergic pathway carries information coming from the baroreceptive area. Nevertheless, the baroreceptor sensitivity tests revealed no significant changes in the sensitivity index in NG lesioned group indicating that this system is not essential in the integrity of the baroreceptor reflex. After unilateral ganglionectomy, density of the 5-HT3 receptors in the ipsilateral NTS, termination site of the baroreceptor afferents, was found significantly decreased. However, no significant changes were obtained after chemical destruction of the serotonergic cell bodies located in the nodose ganglia. The activation of the aforementioned receptors by local microinjection of specific agonists into the NTS yielded dose-dependent blood pressure increases that could only be antagonized by prior treatment with 5-HT3 antagonists. In addition, baroreceptor sensitivity91 tests were also inhibited by 5-HT3 receptor activation in a dose- dependent fashion. In ganglionectomized animals, unilateral decrease in the 5-HT3 receptor mediated responses ipsilateral to the lesion suggests that these receptors are located presynaptically on the peripheral afferent fibers. Besides, the antagonism of these responses by GABA receptor antagonist microinjection implies that the presynaptic 5-HT3 receptors inhibited the baroreceptor reflex by activating a GABAergic inhibitor system. On the other hand, after unilateral ganglionectomy, the fact that the 5-HT2 receptor mediated responses (bradycardia and hypotension) remained unchanged at both NTS sides provides an evidence for the postsynaptic localization of this receptor subtype with regard to the baroreceptor afferents. The fact that the destruction of the peripheral serotonergic afferents increases the blood pressure supports the possibility that the 5-HT2 receptors have been activated by these putative peripheral fibers. The results have been discussed extensively in the light of the present literature.