Kronik lenfositik lösemide tanı anında ölçülen hipogamaglobulineminin prognostik önemi ve sıklığı /
Yazar: FATİH KUŞ
Danışman: PROF. DR. MELİHA NALÇACI
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Enfeksiyon = Infection ; Hipogamaglobulinemi = Hypogamaglobulinemia ; Lösemi = Leukemia ; Lösemi-lenfositik-kronik-B hücreli = Leukemia-lymphocytic-chronic-B-Cell ; Prognoz = Prognosis ; Sağkalım = Survival

Özet:
Amaç: Kronik lenfositik lösemi (KLL) fonksiyonel olmayan, olgun görünümlü B hücrelerin periferik kan, kemik iliği, dalak, karaciğer ve lenfoid dokularda anormal artışı ile karakterize lenfoproliferatif bir hastalıktır. Erişkinde en sık görülen lösemidir. Hastalığın sağkalım ve prognoz verileri oldukça değişkendir. Bununla beraber KLL olgularında enfeksiyonlar başlıca morbidite ve mortalite nedenidir.  Hipogamaglobulinemi (<700 mg/dL), T hücre, kompleman, nötrofil disfonksiyonu ve kemo-immunoterapi gibi faktörlerin ise enfeksiyona zemin hazırladığı bildirilmiştir. Üstelik hipogamaglobulinemi kötü prognoz ve sağkalım oranları ile tartışmalı şekilde ilişkilendirilmiştir. Bunlara ek olarak KLL olgularında hipogamaglobulinemi sıklığı %20 ile %70 arasında geniş bir dağılım aralığında bildirilmektedir. Bu nedenle bizde çalışmamızda yeni tanı konulmuş ve ayakta takip edilen KLL hastalarında hipogammaglobulinemi sıklığını, prognostik değerini, genel sağkalım oranlarına etkisini ortaya koyarak, tedavi ve takip sürecinde hipogammaglobulineminin enfeksiyona yatkınlıkta prediktif değerini  araştırmayı amaçladık.
Gereç ve Yöntemler: Bu çalışmaya 20/06/2020–10/07/2020 tarihleri arasında İstanbul Tıp Fakültesi Hastanesi, Hematoloji Anabilim Dalı polikliniğinde KLL tanısı konan 200 hasta içinde immunoglobulin alt grup sonucu raporlanan toplam 74 hasta retrospektif olarak dahil edilmiştir. Olguların başvuru anındaki fizik muayene bulguları, demografik özellikleri yanında başvuru, takip ve tedavi sürecinde elde edilen, tam kan sayımı, rutin biyokimya, periferik yayma gibi laboratuar tetkikleri sonuçları, B semptomu varlığı, görüntüleme, sitogenetik inceleme, akım sitometri, histopatolojik değerlendirme bulguları, tedavi ve sağkalım verileri değerlendirildi. Olgularda risk değerlendirmesi güncel Rai ve Binet Evreleme sistemleri kullanılarak yapıldı. Hastaların bir kısmı tedavisiz izlendi. Tedaviye verilen olgularda Fludarabin-Siklofosfamid-Rituximab (FCR), İbrutinib, Endoxan, Siklofosfamid-Onkovin-Prednizon (COP) ve Rbenda kemoterapi protokolleri uygulandı.
Bulgular: Çalışmamıza 22'si kadın (%29.7), 52'i erkek (% 70.3) toplam 74 hasta dahil edilmiştir. Olgularda en sık kromozom anomalisi %27,0 oranı ile 13q delesyonu idi. Olguların %24,3'ünde (n=18) hipogamaglobulinemi (IgG < 700 mg/dl) saptandı. Toplam ortalama sağkalım süresi 54,14±62,41 ay olarak hesaplanmıştır. Çalışmamızda enfeksiyon sıklığı %13,5 (n=10) ve mortalite sıklığı %8,1 (n=6) olarak belirlenmiştir. 13q delesyonu tespit edilen hastaların ortalama sağkalım sürelerinin istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha uzun olduğu belirlenmiştir (p=0,011). IgA değerleri ile sağkalım süreleri arasında pozitif yönde istatistiksel olarak anlamlı korelasyon ilişkisi saptanmıştır (r=0.269, p=0.022). 17p delesyonu saptanan hastalarda ortalama IgG seviyelerinin istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha düşük olduğu belirlenmiştir (p=0,015). Bunlara ek olarak hipogamaglobulinemi saptanan hastalarda infeksiyon oranlarının (%33,3 vs. %7,3) ve infeksiyon saptanan olgularda ise mortalite oranlarının (%50,0 vs. %3,8) istatistiksel olarak anlamlı şekilde yüksek olduğu tespit edilmiştir (sırasıyla p-değerleri=0,005 ve 0,002).
Sonuç: Çalışmamızda anlamlı şekilde artmış hipogamaglobulinemi-ilişkili enfeksiyon sıklığı ve enfeksiyon-ilişkili mortalite oranları açıkça ortaya konmuştur. Ayrıca artan IgA düzeylerinin uzamış sağkalım süreleri ile anlamlı korelasyonu gösterilmiştir. Üstelik kötü prognostik faktörlerden 17p delesyonu varlığında anlamlı şekilde azalan IgG seviyeleri saptanmıştır. Böylece hipogamaglobulineminin KLL olgularında enfeksiyon oranları, infeksiyon-ilişkili mortalite riski, kötü prognoz ve sağkalım verileri üzerinde prediktif biyolojik markır olarak değeri açıkça gösterilmiştir. Bu nedenle pratik, ucuz ve hızlı olan serum immunoglobulin testlerinin rutin tanı algoritmasına dahil edilmesi ile hastalarda prognoz ve tedavi sürecinin daha etkin yönetileceği kanaatindeyiz.

Anahtar kelimeler: Kronik lenfositik lösemi; Hipogammaglobulinemi; İnfeksiyon; Prognoz; Sağkalım.

Abstract:
Objective: Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is a lymphoproliferative disorder characterized by the accumulation of non-functional, mature-appearing B lymphocytes in the peripheral blood, bone marrow, spleen, liver, and lymphoid tissues. CLL is the most common leukemia reported in adults. The survival and prognosis data of the disease are generally variable. Additionally, infections are the main cause of morbidity and mortality in patients diagnosed with CLL. Hypogammaglobulinemia (<700 mg / dL), chemo-immunotherapy, dysfunction in T cells, complement system and neutrophil have been reported to predispose to infectious complications. Moreover, hypogammaglobulinemia has been controversially associated with poor prognosis and survival rates. In addition, the frequency of hypogammaglobulinemia in CLL cases is reported in a wide range of distribution from 20% to 70%. Therefore, we aimed to evaluate the predictive value of hypogammaglobulinemia for infectious complications during the treatment and follow-up period by revealing the frequency, prognostic value, and effect on overall survival rates of hypogammaglobulinemia in newly diagnosed CLL patients.
Material and Methods: This study was performed in Istanbul Unıversity Faculty of Medicine, Department of Haematology between 20/06/2020–10/07/2020. A total number of 74 patients whose immunoglobulin subgroup test results were available among 200 CLL-patients were enrolled to the study, retrospectively. In addition to the physical examination findings and demographic characteristics of patients, the results of laboratory tests such as complete blood count, routine biochemistry, peripheral smear, presence of B symptom, as well as findings of imaging, cytogenetic examination, flow cytometry, histopathological evaluation, treatment and survival data obtained during the application, follow-up and treatment period were evaluated. Risk assessment was performed using current Rai and Binet Staging systems. After staging some of the patients were followed without treatment. Fludarabine-Cyclophosphamide-Rituximab (FCR), İbrutinib, Endoxan, Cyclophosphamide-Oncovin-Prednisone (COP) and Rbenda protocols were administered in patients who received therapy.
Results: The 74 CLL-patients included in this study were 52 (70.3%) male and 22 (29.7%) female. The most common chromosomal anomaly was the 13q deletion with the rate of 27.0%. Hypogammaglobulinemia was found in 24,3% (n=18) of the patients. The overall survival was 54,14±62,41 month. In our study, the incidence of infection was determined as 13.5% (n=10) and the mortality incidence was 8.1% (n=6). The mean survival time of patients with 13q deletion was found significantly longer (p=0,011). There were positive statistically significant correlation detected between IgA levels and mean survival time (r=0.269, p=0.022). The mean IgG levels of patients with 17q deletion was found significantly decreased (p=0,015). Furthermore, frequency of infection in patients with hypogammaglobulinemia (33,3% vs. 7,3%) and mortality rate in patients with infection (50,0% vs. 3,8%) were found to be significantly increased (p-values=0,005 and 0,002, respectively).
Conclusions: In our study, significantly increased infection frequency associated with hypogammaglobulinemia and also increased infection-related mortality rates have been clearly demonstrated. Additionally, significant correlation determined between increased IgA levels and prolonged survival times. Moreover, significantly decreased IgG levels were found in the presence of 17p deletion, which well known as poor prognostic factor. Thus, the predictive biomarker value of hypogammaglobulinemia on infection complications, infection-related mortality risk, poor prognosis, and survival rates has been clearly demonstrated in patients diagnosed with CLL. Therefore, in our consideration adding serum immunoglobulin tests, which are practical, cheap and rapid, to the routine diagnostic algorithm of CLL may contribute to more effectively management of disease particularly in terms of prognosis and treatment processes.



Key Words: Chronic lymphocytic leukemia; Hypogammaglobulinemia; Infections; Prognosis; Survival.