Kolon karsinogenezisinde siklooksijenazların rolü
Role of cyclooxygenases in colon carcinogenesis
Yazar: NEVİN TOPAK
Danışman: DOÇ.DR. FATMA HÜSNİYE DİLEK
Afyon Kocatepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2007
Konu: Patoloji = Pathology

Özet:
KOLON KARS NOGENEZ S NDE S KLOOKS JENAZLARINROLÜDr. NEV N TOPAKÖZETKolorektal karsinomlar Amerika Birleşik Devletlerinde görülen ikinci en sık karsinomolup karsinom ölümlerinin de ikinci en sık nedenidir. Kolorektal karsinomların çoğuadenomlardan gelişir. Bu potansiyel olarak premalign lezyonların juvenil polip, hamartom veinflamatuar polip gibi karsinoma ilerlemeyen poliplerden ayrımının yapılması gereklidir. Sonzamanlardaki bulgular serrated adenom, hiperplastik polip ve mikst poliplerin klasikadenomatöz poliplerden farklı olarak ?mismatch? tamir anormalliği yoluyla geliştiğinidüşündürmektedir. Histolojik tipi ne olursa olsun 1 cm'den büyük poliplerin kanser içermeolasılıkları daha fazladır.Çok sayıda epidemiyolojik çalışma aspirini de içeren nonsteroid antiinflamatuar ilaçkullanımının kolorektal polip ve kolorektal karsinom insidansında ve kolorektal karsinommortalitesinde azalmaya yol açtığını göstermiştir. Bir çok tedavi Familyal AdenomatözPolipozis Sendromunda kolorektal karsinom gelişme riskini azaltmıştır. Sulindak adenomsayısını ve büyüklüğünü azaltır. Nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar siklooksijenazı (COX:Prostoglandin Endoperoksit Sentaz) ve prostoglandin sentezini inhibe eder. Deneyselçalışmalarda nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar karsinojene maruz bırakılmış hayvanlardakolon karsinom oluşumunu azaltmıştır. Memeli hücrelerinde yapısal olarak benzer fakatbirbiri ile ilişkisiz COX 1 ve COX 2 olarak adlandırılan iki izoformu vardır. Bu iki proteinfarklı genler tarafından kodlanır. ki izoformun ekspresyonlarının düzenlenmesi farklıdır.Siklooksijenaz 1 (COX 1) bir çok dokuda eksprese edilir ve prostaglandin üretimi yolu ilenormal homeostazın sürdürülmesinde etkilidir. Siklooksijenaz 2 (COX 2) sitokin, mitojen,büyüme faktörlerini içeren bir çok stimulus tarafından indüklenir inflamatuar bölgelerdeprostaglandin üretiminden sorumludur. Son çalışmalar COX-2'nin hücre proliferasyonu,apopitoz, anjioneogenezis, immun sistem modülasyonu ve ekstrasellüler matriksadezyonunuiçeren bir çok farklı mekanizma yoluyla karsinogenezisi etkilediğini göstermiştir.Bu çalışmada 32 adet kolorektal karsinom ve 35 adet kolorektal adenomda COX 1 veCOX 2 immunoreaktivitesi ve COX 2 ekspresyonu ile p53, Bcl 2Î±, VEGF, MMP 7 veTUNEL ile apopitotik indeks ilişkisi incelenmiştir.Kolorektal karsinomların büyük bir kısmı (%96,9) COX 2 ile pozitif boyanırken %75oranında MMP 7 ve VEGF ile pozitiflik tespit edilmiştir. p53 ve Siklin D1 pozitifliği sırasıyla%96,9 ve %84,4'tür. COX 1 sadece tümörlerin %31,2'sinde saptanmıştır. Kolorektaladenomlarda artmış COX 2 ( %97,1), VEGF (%25,7), MMP 7 (%57,1), Siklin D1 (%85,7),p53 (%77,1) ekspresyonu gözlendi. Normal mukozada p53 ve Siklin D1 ile boyanmaizlenmedi.Kolorektal karsinomlar adenom ve normal mukozaya kıyasla MMP 7 ile daha yüksekboyandı.Kolorektal karsinomlardaki COX 2 ekspresyonu normal mukozadan anlamlı derecedefarklıydı.Kolorektal adenom ve karsinomlarda COX 2 ekspresyonu ve p53, Bcl 2Î±, VEGF, MMP 7immunoreaktivitesi arasında korelasyon yoktu. Tümörlerde VEGF ekspresyonu ile p53immunoreaktivitesi arasında negatif korelasyon vardı (r: -0,30 p: 0,05).Bu sonuçlar ve daha önceki incelemeler kolorektal karsinom gelişimiyle COX 2arasında bir ilişki olduğunu düşündürmekle birlikte COX 2'nin kolorektal karsinomgelişimindeki rolü henüz tam anlaşılamamıştır.

Abstract:
ROLE OF CYCLOOXYGENASES IN COLONCARCINOGENESISDr. NEV N TOPAKSUMMARYColorectal cancer is the second most common cancer and the second leading cause ofcancer death in the United States. Most colorectal cancers arise from preexisting adenomas.Such potentially premalignant lesions should be distinguished from juvenile polyps,hamartomas, and inflammatory polyps, which are not thought to progress to colorectal cancer.Recent evidence suggests that serrated adenomas, hyperplastic polyps, and admixed polypsmay arise through a pathway different from that of conventional adenomatous polyps throughabnormalities in mismatch repair. Regardless of histologic class, polyps larger than 1.0 cm indiameter are more likely to contain carcinoma.Most epidemiologic studies have reported reductions in the incidence of colorectaladenomas, colorectal cancer, and colon cancer mortality associated with the use ofnonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), including aspirin Several medications mayreduce colorectal cancer risk in FAP. Sulindac reduces the size and number of adenomas.Non-steroidal anti-inflammatory drugs, which inhibit cyclooxygenase (COX: prostaglandinendoperoxide synthase) and the synthesis of prostaglandins (PGs), can reduce the formationof colon cancers in experimental animals given carcinogens. Mammalian cells contain tworelated, but unique, isoforms of COX, referred to as COX 1 and COX 2. These two proteinsare encoded by separate genes. The most dramatic difference between these two isozymes isobserved in their patterns of expression. COX-1 is present in most tissues and is involved inthe physiological production of PGs for maintaining normal homeostasis, whereas COX 2,which is induced by mitogens, cytokines and growth factors, is primarily responsible for PGsproduced in inflammatory sites . Recent studies have demonstrated that COX 2 could affectcarcinogenesis via several different mechanisms, including cell proliferation, apoptosis,modulation of the immune system, angiogenesis and adhesion to the extracellular matrix.The purpose of the present study was to analyze proportions of COX 2 and COX 1immunoreactivity in 32 resected specimens of colorectal cancer and 35 colorectaladenomas, to investigate whether there was an association between COX 2 expression andapoptotic index with TUNEL, immunoreactivity of p53, bcl-2Î±, VEGF, MMP-7. A largeproportion (96.9%) of colorectal cancers expressed COX 2; MMP 7 and VEGF were alsodetected in 75% of tumors . p53 and cylinD1 immunorectivity were % 96,9 and %84.4respectively. COX 1 was only present in 31.2 % of tumors. The enhanced COX 2(97.1),VEGF(25.7), MMP-7(57.1), cyclin D1(85.7), p53(77.1) expression was also observed incolorectal adenomas. There was no staining p53 and cyclin D1 in normal mucosa.Colorectal carcinomas were showed significantly increased MMP-7 expression comparedwith adenomas and normal mucosa.COX 2 expression in colorectal cancers was significantly different from that in normalmucosa.There was no correlation between COX 2 expression and immunoreactivity of p53, bcl-2Î±,VEGF, MMP-7 in adenomas and colorectal cancers.The expression of VEGF in tumor tissues was inversely correlated with those of p53immunorectivity (r: -0,30 p: 0,05).These results and those of other investigators suggest that COX 2 may be related tothe development of colorectal cancer, but the precise role of COX 2 in colorectal cancer is notyet fully known .