Sübstitüe azol türevi taşıyıcı liganda sahip Platin(II) komplekslerinin sentezi ve antikanser aktivitelerinin araştırılması
Investigation of synthesis and anticancer activities of Platinum (II) complexes with substituted azole derivatives carrier ligand
Yazar: ABUBAKER WISAM JABER AL-ALOOSI
Danışman: PROF. DR. SEMRA UTKU
Mersin Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı / Farmasötik Kimya Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Benzimidazoller = Benzimidazoles ; Metilimidazoller = Methylimidazoles ; Platin = Platinum ; Sisplatin = Cisplatin ; Sitotoksik etki = Cytotoxic effect

Özet:
Sisplatin, kanser kemoterapisinde solid tümörlere karşı oldukça etkin ve geniş kullanıma sahip bir kemoterapötik ajan olmasına rağmen ciddi yan etkilerinin olması kullanımını önemli ölçüde kısıtlamaktadır. Ayrıca sisplatin kullanan hastalarda tedaviye karşı direnç gelişiminin olması yeni platin kompleksi çalışmalarına önem kazandırmıştır. Günümüzde sisplatin, karboplatin ve oksaliplatin tüm dünyada kullanılırken, nedaplatin ve miriplatin Japonya'da, lobaplatin Çin'de heptaplatin ise Kore'de kanser hastaların tedavisinde kullanılmaktadır.
DNA'ya bağlanarak sitotoksik etkisini gösteren platin kompleksleri hücre içerisine aktif ya da pasif difüzyonla alındıktan sonra hidroliz ile reaktif türevleri oluşmaktadır. Bu reaktif türevler oluştuktan sonra DNA'nın pürin bazlarından özellikle guaninin 7 numaralı azot atomuna bağlanmaktadır. 1,2-d(GpG), 1,2-d(ApG) zincir içi ve çok az miktarda oluşan 1,3-d(GpXpG) zincir içi oluşan katım ürünleri sitotoksik etkiden sorumludur. DNA'nın yapısında oluşan konformasyonel değişiklikler sonucunda replikasyon ve transkripsiyon engellenir ve apopitoz uyarılarak hücre ölümü gerçekleşmektedir.
Sisplatin yapısında bulunan taşıyıcı amonyak ligandının farklı heterosiklik ligandlar ile yer değiştirilmesiyle sisplatinden daha etkili ayrıca taşıyıcı klor ligandının dikarboksilat ligandı ile değiştirilerek daha az yan etkilere sahip yeni platin(II) kompleksi antikanser ilaçlarının tasarımı gerçekleştirilmektedir.
Biyolojik sistemin tanıdığı bir hetereoaromatik halka sistemi olan ve değişik farmakolojik aktiviteleri taşıyan ilaçlarda bulunan benzimidazol ve imidazol halkası Medisinal Kimyacılar için büyük önem taşımaktadır. Bu çalışmada, 1H-benzo[d]imidazol (L1) veya 1-metil-1H-1,3-diazol (L2) taşıyıcı ligandlarından birisine sahip olan [Pt(L1 veya L2)2oksalat] (Kompleks 2 ve 5), [Pt(L1 veya L2)2malonat] (Kompleks 3 ve 6) ve [Pt(L1 veya L2)2Cl2] (Kompleks 4 ve 7) kapalı formülüne sahip yeni altı adet platin(II) kompleksi tasarlanmıştır. Saf olarak sentezi yapılan yeni komplekslerin FT-IR, ESI-MS, 1H-NMR ve elemental analiz ile kimyasal yapıları aydınlatılmıştır.
Kompleks 2-7'nin sitotoksik etkileri MTT yöntemi ile L929 (Fare fibroblast), HeLa (Servikal kanser) ve Capan-1 (Pankreas kanseri) hücre hatlarına karşı test edilmiştir. Kimyasal yapısı aydınlatılan komplekslerin plasmid DNA pBr322 ile etkileşimi jel elektroforez tekniği ile araştırılmıştır.

Abstract:
Although cisplatin is a highly effective and widely used chemotherapeutic agent against solid tumors in cancer chemotherapy, its serious side effects limit its use considerably. In addition, the development of resistance to treatment in patients using cisplatin has brought importance to new platinum complex studies. Today, cisplatin, carboplatin and oxaliplatin are used all over the world, nedaplatin and miriplatin are used in Japan, lobaplatin is used in China and heptaplatin is used in the treatment of cancer patients in Korea.
After the platinum complexes, which show their cytotoxic effect by binding to DNA, are taken into the cell by active or passive diffusion, reactive derivatives are formed by hydrolysis. After these reactive derivatives are formed, they bind to the number 7 nitrogen atom of DNA, especially from the purine bases of guanine. 1,2-d (GpG), 1,2-d (ApG) intrachain and very small amounts of 1,3-d (GpXpG) intrachain additive products are responsible for the cytotoxic effect. As a result of conformational changes in the structure of DNA, replication and transcription are inhibited and cell death occurs by inducing apoptosis.
By replacing the carrier ammonia ligand in the cisplatin structure with different heterocyclic ligands, new platinum(II) complex anticancer drugs are designed which are more effective than cisplatin and have less side effects by replacing the carrier chlorine ligand with the dicarboxylate ligand.
Benzimidazole and imidazole ring, which is a heteroaromatic ring system recognized by the biological system and found in drugs with different pharmacological activities, is of great importance for Medicinal Chemists. In this study, [Pt(L1 or L2)2Oxalate] (Complex 2 and 5), which has one of the 1H-benzo[d]imidazole (L1) or 1-methyl-1H-1,3-diazole(L2) carrier ligands, Six new platinum(II) complexes with the closed formula [Pt(L1 or L2)2Malonate] (Complex 3 and 6) and [Pt(L1 or L2)2Cl2] (Complex 4 and 7) are designed. The chemical structures of the newly synthesized complexes were elucidated by FT-IR, ESI-MS, 1H-NMR and elemental analysis. The interaction of the complexes, whose chemical structure was elucidated, with plasmid DNA pBr322 was investigated by gel electrophoresis technique.