Pregabalin ile morfin arasındaki etkileşmenin kronofarmakolojisi
Chronopharmacology of the interaction between pregabalin
Yazar: TARKAN MUSTAFA YAMANOĞLU
Danışman: PROF. DR. YUSUF SARIOĞLU
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2015
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Farmakoloji = Pharmacology ; Morfin = Morphine ; Pregabalin = Pregabaline ; İlaç etkileşimleri = Drug interactions

Özet:
Birçok ilacın farmakodinamik ve farmakokinetik davranışları uygulama zamanına bağlı olarak farklılıklar göstermektedir. Bu çalışmada pregabalin'in farelerde antinosiseptif yanıtlarının ve farmakokinetiğinin uygulama zamanına göre değişimi ile morfinle etkileşimi değerlendirilmiştir. Bu çalışmada kullanılan hayvanlar standart koşullarda tutulmuş ve sabit ışık periyodu ile senkronize edilmişlerdir. Çalışmanın farmakodinamik kolunda 1, 5, 9, 13, 17 ve 21 HALO'da, 55±1 0C'lik sıcak plaka testi ile bazal ağrı duyarlılığı (%0,9 tuzlu su, i.p., 10 ml/kg), tek başına morfinin antinosiseptif etkisi (10 mg/kg), tek başına pregabalin'in antinosiseptif etkisi (100 mg/kg) ve pregabalin ve morfin etkileşmesi incelenmiştir. Morfin ile pregabalin'in farmakodinamik etkileşmesinin tepe ve dip saatlerinde (sırayla, HALO 0 ve HALO 8) pregabalin'in farmakokinetik özellikleri analiz edilmiştir. Bazal ağrı duyarlılığı karanlık dönemde aydınlık döneme göre daha yüksek değerde olmak üzere anlamlı derecede zaman bağımlı bulunmuştur. Tek başına uygulandıklarında morfin de, pregabalin de kullanılan dozlarda güniçi anlamlı farklılık göstermemiştir. Önceden pregabalin uygulaması morfin analjezisini aynı zamanlarda uygulanan tek başına morfine nazaran anlamlı derecede arttırmıştır. İlaç-ilaç etkileşmesinin tepe ve dip zamanlarında uygulanan pregabalin'in farmakokinetik özellikleri değerlendirilmiş ve eliminasyon hız sabiti (ke), biyolojik yarı ömür (t1/2) ve dağılım hacimlerinde (Vd) anlamlı farklar bulunmuştur. Bu bulgular, uygulama zamanının bu ilaçların etkisinde ve etkileşmelerinde önemli olabileceğini göstermektedir. Morfin etkisinin pregabalin tarafından uygulama zamanına bağlı olarak arttırılmasının altında yatan mekanizma pregabalin'in uygulama zamanına bağlı olarak değişebilen farmakokinetik profili olabilir.

Abstract:
Many drugs display differences in their pharmacokinetic and pharmacodynamic behaviors according to the time of their administration. This study was aimed to evaluate the influence of administration time on pregabalin pharmacokinetics, antinociceptive response and time dependent interaction between pregabalin and morphine analgesia in mice. All the animals used in this study were kept under standardized living conditions and were senchronized by an alternating light-dark cycle of 12:12 hours beginning two weeks before and throughout the study. The pharmacodynamic arm of the study was performed on groups of 8-12 mice subjected to 55±1 0C hot-plate test at 1, 5, 9, 13, 17 and 21 HALO (hours after lights on) with determination of basal pain sensitivity (saline, i.p., 10 ml/kg), antinociceptive effect of morphine (10 mg/kg) alone, antinociceptive effect of pregabalin (100 mg/kg) alone and the interaction between pregabalin and morphine (100 mg P + 10 mg M). The pharmacokinetic properties of pregabalin were analyzed at the peak and trough times (08 and 16 HALO, respectively) of the pharmacodynamic interaction between pregabalin and morphine. Basal pain sensitivity displayed significant time-dependency with higher values during darkness than during the day. Neither morphine nor pregabalin caused significant circadian differences when applied alone. Pregabalin pretreatment significantly potentiated morphine analgesia when compared to the time-matched morphine results. Pharmacokinetic properties of pregabalin were analyzed at the peak and trough of this drug-drug interaction and found that there were significant differences in the elimination rate constant (ke), biological half-life (t1/2) and volume of distribution (Vd) of pregabalin at the selected administration times. These findings may have implications for the time of drug administration would be important in the final effects of these drugs. It is concluded that the mechanism leading to the temporal increase in the morphine effect may be related to the administration time-dependent changes in the pharmacokinetic profile of pregabalin.