İmmünosüpresif hastalarda hepatit b virus reaktivasyonunun önlemesinde tenofovir ve entekavir profilaksilerinin karşılaştırılması
Comparison of tenofovir and entecavir prophylaxis for the prevention of hepatitis b virus reactivation in immunosuppressed patients
Yazar: KIYMET GÜNDOĞDU
Danışman: PROF. DR. BİLGEHAN AYGEN
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları = Clinical Microbiology and Infectious Diseases
Dizin: Entekavir = Entecavir ; Hepatit B = Hepatitis B ; Hepatit B virüsü = Hepatitis B virus ; Profilaksi = Prophylaxis ; Tenofovir = Tenofovir ; İmmünosüpresyon = Immunosuppression

Özet:
ÖZET
Giriş ve Amaç: Hepatit B virus (HBV) reaktivasyonu immünosüpresif tedavi ile ortaya çıkabilir ve ciddi morbidite ve mortaliteye sahiptir. Bu çalışmada çeşitli nedenlerle immünosüpresif tedavi, monoklonal antikor tedavisi, steroid veya hematolojik/onkolojik kanserler nedeniyle sitotoksik kemoterapi alan hastalarda HBV reaktivasyonunun önlenmesinde tenofovir (TDF) ve entekavir (ETV) tedavilerinin karşılaştırılması amaçlanmıştır.
Hastalar ve Yöntem: Şubat 2015-Şubat 2018 yıllları arasında Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde çeşitli sebeplerle immünosüpresif tedavi alan, 132 hasta çalışmaya alındı. Hastalar serolojik durumlarına ve aldıkları immünosüpresif ajana göre risk gruplarına ayrıldı. HBsAg pozitif, orta ve yüksek risk grubunda yer alan hastalara antiviral profilaksi başlandı. HBsAg negatif, anti-HBc pozitif ve/veya anti-HBs pozitif, yüksek risk grubundaki hastalar bire-bir olarak randomize edilerek bir kısmına antiviral profilaksi verildi, bir kısmı profilaksi verilmeden izleme alındı. HBsAg negatif, anti-HBc pozitif ve/veya anti-HBs pozitif, orta risk grubundaki hastalar profilaksi verilmeden izleme alındı. Antiviral profilaksi başlanan hastalar TDF ve ETV profilaksileri için bire-bir olarak randomize edildi. Antiviral profilaksi immünosüpresif tedavi süresince ve immünosüpresif tedavi bittikten 6-12 ay sonrasına kadar verildi. TDF günde 245 mg ve ETV günde 0,5 mg dozunda uygulandı. Hastalar HBV reaktivasyonu açısından immünosüpresif tedavi süresince ve 12 ay sonrasına kadar fizik muayene ve labaratuvar testleri (viral seroloji, HBV DNA ve ALT) için 3 aylık aralıklarla değerlendirildi. Tüm olgular antiviral profilaksi sonlandırıldıktan 12 ay sonrasına kadar da HBV reaktivasyonu açısından takip edildi.
Bulgular: Çalışmaya dahil edilen 132 hastanın %31,8'inde HBsAg pozitif, %68,2'sinde HBsAg negatifti. HBsAg pozitif hastaların %90,5'i yüksek riskli, %9,5'i orta riskliydi. HBsAg negatif hastların ise %42,2'si yüksek risk, %57,8'i orta risk grubundaydı. En sık altta yatan hastalık HBsAg pozitif hastalarda hematolojik kanserler, HBsAg negatif hastalarda ise romatolojik hastalıklardı. Rituksimab kullanım oranı HBsAg pozitif hastalarda %16,7, HBsAg negatif hastalarda %20 idi. HBsAg pozitif, yüksek riskli, TDF profilaksisi alan 18 hastada HBV reaktivasyonu görülmedi, ETV profilaksisi alan 20 hastanın 1 (%5)'inde HBV reaktivasyonu görüldü. HBsAg pozitif, yüksek riskli ve antiviral profilaksisi kesilen 7 hastada HBV reaktivasyonu saptandı. Hastaların 3'ü TDF, 4'ü ETV profilaksisi almaktaydı. Çalışmamızda TDF profilaksisi alan HBsAg pozitif, yüksek riskli hastaların 4 (%22)'ünde HBsAg serokonversiyonu görüldü. HBsAg pozitif, orta riskli, TDF ve ETV profilaksisi alan hastalarda HBV reaktivasyonu saptanmadı. HBsAg negatif, yüksek riskli, TDF ve ETV profilaksisi alan gruplarda da HBV reaktivasyonu görülmedi. HBsAg negatif, yüksek ve orta riskli ve antiviral profilaksi verilmeyen izlem grubunda HBV reaktivasyonu olmadı.
Sonuç: HBsAg pozitif, yüksek riskli hastalarda HBV reaktivasyonunu önlemede hem TDF hem de ETV profilaksileri etkilidir. HBsAg negatif, orta ve yüksek riskli, antiviral profilaksi almayan hastalarda reaktivasyon olmaması, anti-HBs'nin koruyucu rolü olduğunu düşündürmektedir. Bulgularımız HBsAg pozitif, yüksek riskli hastalarda, immünosüpresif tedavi sonrası 6-12 ay süreli antiviral profilaksinin yeterli olmadığını ortaya koymuştur. TDF profilaksisi alan HBsAg pozitif, yüksek riskli hastalarda gözlenen yüksek orandaki HBsAg serokonversiyonu antiviral profilaksinin etkinliğini gösteren önemli bir faktördür. 
Anahtar Kelimeler: HBV, reaktivasyon, immünosüpresyon, TDF, ETV.

Abstract:
ABSTRACT
İntroduction and Aim: Hepatitis B virus (HBV) reactivation can occur with immunosuppressive therapy and has severe morbidity and mortality. In this study, it was aimed to compared tenofovir (TDF) and entecavir (ETV) therapies in prevention of HBV reactivation in patients receiving immunosuppressive therapy, treatment with monoclonal antibodies, steroid or cytotoxic chemotherapy for hematological/oncologic cancers. 
Patients and methods: The study included 132 patients who received immunosuppressive therapy due to various reasons between February, 2015 and February, 2018 at Erciyes University, Medicine School. The patients were stratified into risk groups according to serological status and immunosuppressive agent used. Antiviral prophylaxis was initiated in HBsAg positive patients in moderate and high risk groups. The HBsAg negative, anti-HBc positive and/or anti-HBs positive patients in high risk group were randomly assigned to receive antiviral prophylaxis or follow-up without prophylaxis (1: 1). The HBsAg negative, anti-HBc positive and/or anti-HBs positive patient in moderate risk group were followed without prophylaxis. The patients given prophylaxis were randomly assigned to receive TDF or ETV (1:1). Antiviral prophylaxis was given during immunosuppressive therapy and 6-12 months thereafter. TDF was given at doses of 245 mg/day whereas ETV was given at doses 0,5 mg/day.  For HBV reactivation, patients were followed with physical examination and laboratory tests (viral serology, HBV DNA and ALT) by 3-months interval during immunosuppression and 12 months thereafter. The follow-up for HBV reactivation was continued over 12 months after completion of antiviral prophylaxis. 
Results: Of 132 patients included, 31,8% were HBsAg positive whereas 68,2% were HBsAg negative. Of HBsAg positive patients, 90,5% were at high risk whereas 9,5% were at moderate risk group. Of HBsAg negative patients, 42,2% were at high risk whereas 57,8% were at moderate risk group. The most common underlying disorder was hematological cancer in HBsAg positive patients while it was rheumatoid diseases in HBsAg negative patients. The rate of rituximab use was 16,7% in HBsAg positive patients and 20,0% in HBsAg negative patients. No HBV reactivation was seen in 18 high risk-HBsAg positive patients who received TDF prophylaxis; however, HBV reactivation was observed in one (5%) of 20 patients received ETV prophylaxis. In addition, HBV reactivation was seen in 7 high-risk, HBsAg positive patients among those who discontinued antiviral prophylaxis. Of these, 3 patients were receiving TDF prophylaxis while 4 patients were receiving ETV prophylaxis. In our study, HBsAg seroconversion was observed in 4 high-risk, HBsAg positive patients receiving TDF prophylaxis (22%). No HBV reactivation was observed in moderate-risk, HBsAg positive patients receiving TDF or ETV prophylaxis. In addition, no HBV reactivation was observed in high-risk, HBsAg negative patients receiving TDF or ETV prophylaxis. Again, no HBV reactivation was observed in high and moderate-risk, HBsAg negative patients followed without antiviral prophylaxis.  
Conclusions: Both TDF and ETV prophylaxes are effective in preventing HBV reactivation in high-risk, HBsAg positive patients. No HBV reactivation in moderate-to-high risk, HBsAg negative patients receiving no prophylaxis suggests that anti-HBs has protective role. Our findings suggest that 6-12 month prophylaxis after immunosuppresive treatment is insufficient in high-risk, HBsAg positive patients.  Higher rates of HBsAg seroconversion observed in high risk HBsAg positive patients receiving TDF prophylaxis is an important factor indicating effectiveness of antiviral prophylaxis. 
Keywords: HBV reactivation, immunosuppression, TDF, ETV