Koyunlarda monepantelin sütle atılımında BCRP (ABCG2)'nin rolü ve bazı izoflavonoid bileşikleriyle olası etkileşiminin incelenmesi
The role of BCRP (ABCG2) on the milk excretion of monepantel in sheep and the investigation of possible interaction with some isoflavonoid compounds
Yazar: YİĞİT GÜNEŞ
Danışman: PROF. DR. OYA ÜSTÜNER ; PROF. DR. ALPER OKYAR
İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / Farmakoloji ve Toksikoloji (Veterinerlik) Ana Bilim Dalı / Farmakoloji ve Toksikoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Veteriner Hekimliği = Veterinary Medicine
Dizin: Antihelmintikler = Anthelmintics ; Farmakokinetik = Pharmacokinetics ; Flavonoidler = Flavonoids ; Kan hava bariyeri = Blood air barrier ; Monepantel = Monepantel ; Soya = Soybean ; Süt = Milk ; İlaç etkileşimleri = Drug interactions

Özet:
Amino-asetonitril türevi yeni bir antelmentik ilaç olan monepantel (MNP) meme kanseri direnç proteini (BCRP) substratıdır. İlaçların BCRP aracılı süte geçişi izoflavonlar ile değiştirilebilmektedir. Bu çalışmada soyada bulunan izoflavonlar ve BCRP inhibitörleri genistein ve daidzeinin süte monepantel atılımını nasıl değiştireceğini göstermeyi amaçladık. Ayrıca western blot analizleri ile laktasyondaki meme bezindeki BCRP ekspresyonunun laktasyonda olmayan koyunlara oranla önemli oranda yüksek olduğunu belirledik. BCRP ile etkileşimi belirlemede bir BCRP substratı olarak tanımlanan MNP ve MNPSO2'nin bu özellikleri ATPaz ve VT inhibisyon deneyleri ile incelendi. Farmakokinetik çalışmalarda, monepantelin süte geçini üç deney grubunda gösterdik: G1 koyunlar standart yemle; G2 koyunlar soya ile zenginleştirilmiş yemle; G3 koyunlar ise oral yolla ekzojen olarak genistein ve daidzein ile birlikte standart rasyonla beslendi. MNP ve aktif metaboliti MNPSO2 konsantrasyonları HPLC ile belirlendi. Ana ilaç MNP ile karşılaştırıldığında daha yüksek MNPSO2 plazma konsantrasyonları saptandı. Soya ile zenginleştirilmiş rasyonla beslenen gruptaki koyunların sütünde MNPSO2 konsantrasyonlarının azaldığı belirlendi. MNPSO2 süt AUC (0-840 saat) kontrol grubunda 611.6 ± 31.91 μg sa/mL'ye karşılık soya ile zenginleştirilmiş diyet grubunda 497.6 ± 53.48 idi. AUC (0-840 saat) süt/plazma oranı, soya ile zenginleştirilmiş rasyon grubunda kontrol grubuna kıyasla % 40 azaldı (3,27 ± 1,13; 5,46 ± 2,23). Ayrıca MNP ve MNPSO2'nin, hem ATPaz hem de VT inhibisyon deneylerinde BCRP ile etkileşime girdiği saptandı. Bu çalışma, monepantel gibi spesifik bir BCRP substratının süte atılımının rasyonda izoflavonların varlığı ile azaltılabileceğini göstermiştir.
Anahtar Kelimeler: Monepantel, koyun, kan-süt bariyeri, soya, BCRP/ABCG2

Abstract:
Monepantel (MNP), a new anthelmintic drug from a group of amino-acetonitrile derivatives, is a substrate for breast cancer resistance protein (BCRP). BCRP-mediated milk secretion of drugs can be altered by isoflavones. In this study, we aimed to show how soy isoflavones and BCRP inhibitors genistein and daidzein can modulate the secretion of monepantel into milk. Moreover, we determined the expression of BCRP in lactating mammary gland significantly higher than in nonlactating sheep by Western blot analysis. These properties of MNP and MNPSO2, which were identified as a BCRP substrate in determining the interaction with BCRP, were examined by ATPase and VT inhibition assays. In pharmacokinetic studies, we demonstrated the transport of monepantel into milk in three experimental groups: G1-ewes fed standard forage; G2-ewes fed soy-enriched forage; G3-ewes fed standard forage paired with orally administered exogenous genistein and daidzein. The concentrations of MNP and the active MNP metabolite MNPSO2 were determined by HPLC. Higher plasma concentrations of MNPSO2 were detected compared to parent drug MNP. It was determined that the MNPSO2 concentrations in the milk of the sheep in the soy-enriched diet group were decreased. MNPSO2 milk AUC (0–840 h) was 497.6 ± 53.48 in the soy-enriched diet group vs. 611.6 ± 31.91 μg h/mL in the control group. The AUC (0– 840 h) milk/plasma ratio decreased by 40% in the soy-enriched diet group, compared to the control group (3,27 ± 1,13 vs. 5,46 ± 2,23). In addition, MNP and MNPSO2 were found to interact with BCRP in both the ATPase and VT inhibition assays. This study showed that milk excretion of a specific substrate of BCRP, such as monepantel, can be diminished by the presence of isoflavones in the diet.
Key Words: Monepantel, sheep, blood-milk barrier, soy, BCRP/ABCG2