Memelilerde bulunan sodyum kanallarının homoloji modellemesi ve doğruluğunun test edilmesi
Homology modeling of mammalian sodium channels and their verification
Yazar: ALİ OSMAN ACAR
Danışman: PROF. DR. TURGUT BAŞTUĞ
TOBB Ekonomi ve Teknoloji Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Mikro ve Nanoteknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2017
Konu: Biyofizik = Biophysics

Özet:
Hücre zarı birbirine kenetlenmiş lipid moleküllerinden oluşur ve iyonlara geçirgen
değildir. Hücreye iyon taşınımını gerçekleştiren yapılar zar boyunca uzanan integral
proteinlerdir. İyon kanalları, bu integral proteinlere örnek verilebilir. Voltaj kapılı
sodyum (Nav) kanalları iyon kanalları ailesinin önemli bir üyesidir ve fizyolojik
süreçleri denetleyen aksiyon potansiyellerini başlatan yapılardır. İyon kanallarının
bozulmasıyla kalıtsal epilepsi, migren, periyodik paralizi, kardiyak aritmi ve kronik
ağrı sendromları oluşmaktadır. Son zamanlarda ortaya çıkan bakteriyel sodyum
kanallarının kristal yapıları bu konuda çalışmaya olanak sağlamıştır. Kristal yapısı
bilinen bir örneği kullanarak bilinmeyen bir kristal yapıyı tahmin etme işlemi
homoloji modeli olarak adlandırılmaktadır. Memelilerde bulunan dokuz farklı
fonksiyona sahip sodyum (Nav1.1-Nav1.9) kanallarının kristal yapısı
bilinmemektedir. Bu nedenle memelilerde bulunan sistemlerin modellemesi için
bilinen benzer sistemler baz alınarak homoloji modellemesi yardımıyla üç boyutlu
yapılar elde edilmektedir. Ancak memeliler ile diğer yapıların protein
dizilimlerindeki benzerliğin az oluşu bu işlemi zorlaştırmaktadır. Yakın zamanda 
amerikan hamam böceğinden elde edilen bir kristal yapı, memelilerde iyon
geçirgenliğinin denetlendiği bölgede (S5-S6 Bölgesi) %90 oranında yüksek bir
benzerlik göstermektedir. Bu nedenle yaptığımız modellemelerde NavPaS (PDB
kodu: 5X0M) kristal yapısı baz alınmıştır. Memelilerde bulunan kanalların kristal
yapıları bilinmemelerine rağmen bu kanallara seçici olarak bağlanan bazı toksinler
hakkında deneysel sonuçlar mevcuttur. Geliştirdiğimiz modellerin geçerliliği
(validasyonu) moleküler dinamik simülasyonları yardımıyla bağlanan toksinler
hakkında bilgi edinip, bu bilgilerin deneysel sonuçlarla karşılaştırılması aracılığıyla
yapılmaktadır. Geliştirilen modeller memelilerde iyon geçirgenliği ve toksin
bağlanması mekanizmalarının anlaşılması açısından büyük önem taşımaktadır.

Abstract:
Cell membranes consist of two layers of lipid molecules and are impermeable to
ions. Ion transportation across the membrane comes true by means of integral
proteins such as ion channels. Voltage gated sodium (NaV) channels are essential
elements in ion channels family that responsible for the rapid upstroke of the action
potential. Disruption of any ion channels leads to hereditary epilepsy, migraine,
periodic paralysis, cardiac arrhythmia and chronic pain syndromes. The crystal
structures of bacterial NaV channels that have been determined recently, have made
way for studies of mammalian NaV channels through homology modeling. The
process of predicting an unknown crystal structure using a known crystal structure is
called homology modeling. The crystal structures of nine isoforms of sodium
channels (Nav1.1- Nav1.9) found in the mammals are unknown. For this reason,
crystal structures are obtained by using homology modeling based on known
structures for modeling the systems found in mammals. However, homology
modeling becomes difficult because of differences between mammalian and
bacterial NaV channels. A crystal structure recently obtained from american 
cockroach shows a high similarity of 90% in the region where ion permeability
occurs in mammals (S5-S6 Region). So our model is based on this crystal structure
called NavPaS (PDB ID: 5X0M). Although the crystal structures of the channels
found in mammals are not known, experimental results are available for some toxins
that selectively bind to these channels. The validation of the models we have
developed is based on the knowledge of toxin binding by molecular dynamic
simulations and the comparison of these data with the experimental results. The
developed models play a key role in understanding the mechanisms of ion
permeability and toxin binding in mammals.