Williams sendromlu hastaların klinik ve laboratuvar bulgularının değerlendirilmesi
Evaluation of clinical and laboratory findings of patients with williamssyndrome
Yazar: ORUÇ BARKIN TIĞ
Danışman: DOÇ. DR. BANU NUR
Akdeniz Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Genetik hastalıklar-doğuştan = Genetic diseases-inborn ; Kemik dansitesi = Bone density ; Kromozomlar = Chromosomes ; Mikrodelesyon = Microdeletion ; Williams sendromu = Williams syndrome

Özet:
Giriş-Amaç: Genetik hastalıklara neden olan mutasyonlar genom
mutasyonları, kromozom mutasyonları ve gen mutasyonları olarak 3 ana başlıkta
değerlendirilmektedir. Mikrodelesyon sendromları kromozom analizi ile
saptanamayacak kadar küçük boyutlu submikroskobik kromozomal parça
kopmalarıdır. Kromozomun etkilenen bölgesine göre sınıflanabilen
mikrodelesyon sendromları arasında Williams, velokardiyofasiyal, Prader-Willi,
Angelman gibi sendromlar en iyi bilinenleridir. Williams sendromu (WS)
kromozomun 7q11.23 lokalizasyonunda gerçekleşen mikrodelesyon sonucu
ortaya çıkmaktadır. Willams sendromu; tipik yüz görünümü (elf yüzü),
kardiyovasküler hastalık (supravalvuler aort stenozu (SVAS), periferik pulmoner
stenoz (PPS), hipertansiyon (HT)), boy kısalığı, büyüme geriliği, zihinsel
yetersizlik, endokrin bozukluklar (hiperkalsemi, hiperkalsiüri, hipotirodizm, erken
puberte) bağ dokusu hastalıkları ve kokteyl tipi kişilik olarak adlandırılan kendine
has bir kişilik ile karakterizedir.
Hastalarda çoklu gen kayıpları sonucu oluşabilecek ve önemli mortalite ve
morbiditeye neden olabilecek birçok sistem etkilenmektedir. Çalışmanın amacı;
klinik bulgular ile tanı alan ve FISH analizi ile doğrulanan WS'lu olguların
antropometrik ölçümlerinin, fenotipik özelliklerinin (boy kısalığı, mikrosefali,
temporal darlık, hipertelorizm, burun kökü basıklığı, büyük kulak, epikantal
katlantı, öne kalkık burun, malar hipoplazi, uzun filtrum, kaba ses, dolgun
yanaklar, klinodaktili, tırnak hipoplazisi vb. gibi), dental anomaliler
(malokluzyon, adonti, mikrodonti), göz anomalilerinin (strabismus, hipermetropi,
iriste yıldız görünümü vb. gibi) tanımlanması ve eşlik eden ek hastalıkların
(kardiyak anomaliler, hipotrioidi, çölyak hastalığı, renal anomali, erken puberte
vb. gibi) saptanması ile hastalığın klinik seyrinin tartışılmasıdır. İlave olarak
WS'lu hastalarda tanımlanan hiperkalsemi nedeniyle, hastalar normokalsemik
oldukları dönemde bile kalsiyumdan fakir diyet ve D vitamini kısıtlamasına
yönlendirilebilmektedir. Çalışmamızda hastalarımızın kemik mineral
metabolizmasını değerlendirmeye yönelik olarak kalsiyum içerikli gıdalardan
kaçınıp kaçınmadığı, D vitamini kullanım süresi, günlük güneş maruziyeti,
egzersiz/yürüyüş sıklığı kaydedilmiş ve hastaların serum kalsiyum, fosfor, alkalen
fosfataz, 25-hidroksi vitamin D [25(OH)D] düzeyleri ve kemik metabolizmasının
değerlendirilmesi için yapılmış olan dual enerji x ışını absorbsiyometresi (DEXA)
(femur-vertebra) sonuçlarının incelenmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya 2010-2018 yılları arasında Akdeniz
Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı ve Çocuk
Genetik Bilim Dalı tarafından takip edilmekte olan, WS tanısı almış 19 kız, 23
erkek olmak üzere toplam 42 hasta dahil edildi. Çalışma Akdeniz Üniversitesi
Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır.
Çalışmaya dahil edilme kriterleri; 1) WS klinik tanısı ile uyumlu olması, 2)
Hastadaki klinik bulgulara yönelik başka etiyolojinin gösterilmemiş olması, 3)
FISH analizi ile tanının doğrulanmış olması olarak belirlenmiştir. Çalışmadan
dışlanma kriterleri; 1) WS tanısı doğrulanmamış hastalar 2) Düzenli takipten
çıkmış olan hastalar olarak belirlenmiştir
Hastaların fenotipik özellikleri, antropometrik ölçümleri, eşlik eden
kardiyovasküler sistem, endokrin sistem, üriner sistem, gastroenterolojik sistem,
kas iskelet sistem değerlendirmesi ve kemik metabolizmasına yönelik klinik ve
laboratuvar değerleri dosya kayıt bilgilerinden kaydedilmiştir. İlave olarak bu
hastaların içinden 12 erkek 8 kız hasta olmak üzere toplam 20 hastanın KMY
verileri de değerlendirilmiştir.
Bulgular: Çalışma grubundaki hastaların kardiyovasküler özellikleri
incelendiğinde %33,3'ünde supravalvüler aort darlığı, %21,4'ünde periferik
pulmoner stenoz, %19,0'unda VSD, %14,3'ünde mitral kapak hastalıkları,
%11,9'unda hipertansiyon, %9,5'inde aort yetmezliği, %7,1'inde ASD ve
7,1'inde aort koarktasyonu görülmüştür. Hastalardaki üriner sistem
değerlendirmesinde 4 hastada (%9,5) renal agenezi 3 hastada (%7,1)
nefrokalsinozis, 2 hastada (%4,8) VUR tespit edilmiştir. Hastaların endokrin
sistem değerlendirmesi incelendiğinde 9 hastada (%21,4) hipotiroidi, 7 hastada
(%16,6) hiperkalsemi, 2 hastada (%4,7) büyüme hormonu (GH) eksikliği 2
hastada (%4,7) ise puberte prekoks saptanmıştır. Hastaların gastrointestinal sistem
incelemesinde %40,7'sinde tekrarlayan karın ağrısı şikayeti bulunurken,
%21,4'ünde kabızlık, %19,0'unda GÖR ve %4,9'unda çölyak hastalığı olduğu
gözlenmiştir.
Hastaların diş özelliklerine ait bulgulara bakıldığında, 25 hastada
(n=25/42, %59,5) malokluzyon, 21 hastada (n=21/42, %50) enemal hipoplazi, 15
hastada (n=15/42, %35,7) mikrodonti ve 7 hastada (n=7/42, %16,7) adonti olduğu
belirlenmiştir. Hastaların göz değerlendirmesinde 23 hastada (n=23/42, %54,8)
iriste yıldız görünümü olduğu görülürken, 13 hastada (n=13/42, %31) strabismus,
5 hastada (n=5/42, %11,9) hipermetropi ve 4 hastada (n=4/42, %9,5) miyopi
özellikler gözlenmiştir. Kas-iskelet özelliklerinden hipermobilitesi olan hasta
sayısı 17 (n=17/42, %40,5), skolyozu olan hasta sayısı 11 (n=11/42, %26,2)
kifozu olan hasta sayısı 4 (n=4/42, %9,5) ve kontraktürü olan hasta sayısı ise 3
(n=3/42, %7,1) olarak saptanmıştır
Takip edilmekte olunan tüm hastaların kemik metabolizmasına yönelik
değerlendirmede serum kalsiyum değerinin 9,10 mg/dl ile 10,90 mg/dl (ort.
10,06±0,51) arasında değişmekte olduğu, fosfor değerlerinin 1,90 ile 6,10 (ort.
4,76±0,96) arasında, D vitamini değerinin 6,50 ile 41,60 (ort. 20,02±6,72)
arasında değişmekte olduğu saptanmıştır. Hastaların PTH düzeyinin 13,05 pg/ml
ile 143 pg/ml (ort. 49,85±26,58) arasında ALP düzeylerinin ise 53 UI/L ile 459
UI/L (ort. 152,20±81,96) arasında değişmekte olduğu saptanmıştır.
KMY ölçümü yapılan hastaların yaş dağılımının 4 ile 18 yaş (ortalama
11,45 ±4,93) arasında olduğu boy uzunluklarının 6 cm ile 174 cm (ort. 133,65 ±
26,24) arasında değiştiği, boya göre z skoru değerlendirmesinin -3,56 ile 0,72 (ort.
-1,24±0,96) arasında olduğu saptanmıştır. Hastaların KMY değerlendirildiğinde
lumbal vertebra için sonuçların -3,8 ile 2,0 (-0,5±1,3) arasında olduğu, bu
sonuçların boya göre düzeltilmesi sonrasında -3,06 ile 2,64 (ort 0,16±1,34)
arasında dağılım gösterdiği saptanmıştır. Femur boyun için KMY sonuçları
incelendiğinde -3,86 ile 0,4 (ort -1,31±1,09) arasında sonuçlar elde edilirken, boya
göre bu sonuçlar düzenlendiğinde -2,77 ile 1,03 (ort -0,84±1,05) arasında sonuçlar
elde edilmiştir. Lumbal vertebra için kemik mineral yoğunluğu (KMY) 5 (%25)
hastada düşük izlenirken, boya göre düzeltilmiş lumbal vertebra için KMY
hesaplandığında ise 3 (%15) hastada düşük olduğu, hastaların femur boynu için
KMY incelendiğinde 14 hastada (%70) düşük izlenirken. boya göre düzeltilmiş
KMY hesaplandığında ise 9 (%45) hastada düşük KMY izlenmiştir.
Sonuç: Çalışmamız ile multidisipliner bir yaklaşımla izlenen ve çoklu
sistem değerlendirmesi yapılmış WS tanılı hastalarımızın fenotipik, klinik ve
laboratuvar bulgularını inceleyerek, verilerimizi ulusal ve uluslararası çalışmalarla
karşılaştırarak literatüre katkı sağlanacağı düşünülmektedir. Çocukluk
dönemindeki WS'lu hastalarda şimdiye kadar tanımlanan klinik ve laboratuvar
bulgularına ek olarak çalışmamızda Türk popülasyonundaki KMY ile ilgili veriler
ilk olarak değerlendirilmiştir. Literatürde konuyla ilgili nadir çalışmalar da
mevcuttur. Bulgularımız sonucu konunun aydınlatılabilmesi için olgu sayısı
arttırılmış yeni ve ileri çalışmalara ihtiyaç olduğu açıktır. Sonuç olarak verilerimiz
doğrultusunda WS'lu hastalara etkin bir genetik danışmanlık ve klinik izlem
imkanı sunulabilmektedir. Bu sayede hastalığa eşlik edebilecek
komplikasyonların erken tanısı, uygun şekilde yönetimi ile önlemlerin alınması
yaşam kalitesini arttıracaktır.

Abstract:
Introduction – Objective: The mutations that cause genetic diseases are
evaluated under 3 main headings as genome mutation, chromosome mutation and
gene mutation. Microdeletion syndromes are submicroscopic chromosomal part
ruptures that are too small to be detected by chromosome analysis. Among the
microdeletion syndromes that can be categorized by the effected area of the
chromosome, Williams, velocardiofacial, Prader-Willi, Angelman syndromes are
the best known ones. William syndrome (WS) occurs as a result of microdeletion
at the localization 7q11.23 of the chromosome. Williams syndrome is
characterized by; typical facial appearance (elf face), cardiovascular disease
(supravalvular aortic stenosis (SVAS), peripheral pulmonary stenosis (PPS),
hypertension (HT), short stature, growth retardation, mental retardation (MR),
endocrine disorders (hypercalcemia, hypercalciuria, hypothyroidism, early
puberty) connective tissue diseases and an unique personality also called cocktail
type
In patients, many systems that may cause significant mortality and
morbidity are effected as a result of multiple gene losses. The aim of the study is
the discussion of the clinical course of the disease by identifying anthropometric
measurements, phenotypic features (short stature, microcephaly, temporal
stenosis, hypertelorism, nasal root hoarseness, big ear, epicantal fold, prominent
nose, malar hypoplasia, long filtrum, coarse voice, plump cheeks, clinodactyly,
nail hypoplasia, etc.), dental anomalies(malocclusion, adonti, microdontics), eye
anomalies(strabismus, hyperopia, star appearance in the iris, etc.), and
accompanying additional diseases (cardiac anomalies, hypothyroid, celiac disease,
renal anomaly, early puberty etc.) in patients with WS, diagnosed with clinical
findings and confirmed by FISH analysis. In addition, due to the hypercalcemia
defined in patients with WS, patients can be directed to calcium-poor diet and
vitamin D restriction even in the period that they are normocalcemic. In our study,
whether calcium-containing foods were avoided in order to evaluate bone mineral
metabolism of our patients, duration of vitamin D use, daily sun exposure,
exercise / walking frequency were recorded and serum calcium, phosphorus,
alkaline phosphatase, dual energy x-ray (which were made to evaluate the 25-
hydroxy vitamin D [25(OH)D] levels and bone metabolism) absorptiometry
[(DEXA) femur-vertebra] results are aimed to be examined.
Materials and Methods: A total of 42 patients, including 19 girls and 23
boys diagnosed as WS, who were followed up by Akdeniz University Faculty of
Medicine, Department of Child Health and Diseases and Child Genetic Science
between 2004-2019, were included in the study. The study was approved by
Akdeniz University Non-Interventional Clinical Research Ethics Committee.
Criteria for inclusion in the study was determined as; 1) To be compatible
with WS clinical diagnosis, 2) No other etiology was shown for the clinical
findings in the patient, 3) The diagnosis was confirmed by FISH analysis.
Exclusion criteria from the study determined as; 1) Patients with unconfirmed
diagnosis of WS, 2) Patients who were off the regular follow-up.
Clinical and laboratory values of patients' phenotypic features,
anthropometric measurements, concomitant cardiovascular system, endocrine
system, urinary system, gastroenterological system, musculoskeletal system
evaluation and bone metabolism were recorded from the registration file
information. In addition, the BMD (Bone Mineral Density) data of 20 patients, 12
male and 8 female, were evaluated.
Findings: When the cardiovascular characteristics of the patients in the
study group were examined, supravalvular aortic stenosis in 33.3%, peripheral
pulmonary stenosis in 21.4%, VSD in 19.0%, mitral valve diseases in 14.3%,
hypertension in 11.9%, aortic failure in 9.5%, ASD in 7.1% and aortic coarctation
in 7.1% was observed. In the urinary system evaluation of the patients, renal
agenesis was detected in 4 patients (9.5%), nephrocalcinosis in 3 patients (7.1%),
and VUR in 2 patients (4.8%). When the endocrine system evaluation of the
patients were examined, hypothyroidism in 9 patients (21.4%), hypercalcemia in 7
patients (16.6%), growth hormone (GH) deficiency in 2 patients (4.7%), and
puberty precox in 2 patients (4.7%) had been determined. In the gastrointestinal
system examination, 40.7% of patients had recurrent abdominal pain, while 21.4%
had constipation, 19.0% had GER and 4.9% had celiac disease.
Considering the dental features of patients, malocclusion in 25 patients (n =
25/42, 59.5%), enemal hypoplasia in 21 patients (n= 21/42, 50%), microdontia in
15 patients (n= 15/42, 35%, 7) and adontias in 7 patients (n= 7/42, 16.7%) were
found. In the eye evaluation of the patients, star iris in 23 patients (n= 23/42,
54.8%), strabismus in 13 patients (n= 13/42, 31%), hyperopia in 5 patients (n=
5/42, 11.9%) and myopia features were observed in 4 patients (n= 4/42, 9.5%). Of
the musculoskeletal features, the number of patients with hypermobility 17 (n=
17/42, 40.5%), the number of patients with scoliosis 11 (n= 11/42, 26.2%), the
number of patients with kyphosis 4 (n= 4/42 (9.5%) and the number of patients
with contractures was 3 (n= 3/42, 7.1%).
In the evaluation of bone metabolism of all patients being followed-up,
serum calcium values ranged from 9.10 mg/dl to 10.90 mg/dl (avg.10,06 ± 0,51),
phosphorus values ranged between 1.90 and 6.10 (avg. 4,76 ± 0,96), and vitamin
D value ranged between 6.50 and 41.60 (avg. 20,02 ± 6,72). While the PTH level
of the patients was changing between 13.05 pg/ml and 143 pg/ml (avg. 49.85 ±
26.58), the ALP levels were between 53 UI/L and 459 UI/L (avg.152.20 ± 81.96).
While the age distribution of patients with BMD measurements ranged from
4 to 18 years (avg. 11.45 ± 4.93), their height varies between 6 cm and 174 cm
(avg. 133.65 ± 26.24) and Z-score according to height was between -3.56 and 0.72
(avg. -1.24 ± 0.96). When BMD was evaluated, for lumbar vertebrae, the results
were between -3.8 and 2.0 (-0.5 ± 1.3), after correction of these results by height,
it was found to be varied between -3.06 to 2.64 (avg.0.16 ± 1, 34). When the
BMD results for the femoral neck are examined, results between -3.86 and 0.4
(avg. -1.31 ± 1.09) were obtained, and when these results are adjusted according
to the height, results between -2.77 and 1.03 (avg. -0.84 ± 1.05) were obtained.
While the bone mineral density (BMD) for lumbal vertebra was low in 5 (%25)
patients, it was low in 3 (15%) patients when BMD were calculated for lumbal
vertebra adjusted to height, it was low on 14 (70%) patients when BMD was
examined for femoral neck of patients and lastly it was low on 9 (45%) patients
when BMD adjusted to height was calculated.
Results: With our study, it is thought that we will contribute to the literature
by comparing our data, which were gathered by examining the phenotypic,
clinical and laboratory findings of our patients with WS, who were followed-up
with a multidisciplinary approach, and who had multiple system evaluations, with
national and international studies. In addition to the clinical and laboratory
findings described so far in patients with WS in childhood, the data on BMD in
the Turkish population were evaluated first. There are also rare studies on the
subject in the literature. As a result of our findings, it is clear that new and further
studies are needed to increase the number of cases. In conclusion, we can offer
effective genetic counseling and clinical monitoring to patients with WS based on
our data. In this way, early diagnosis of complications that can accompany the
disease, taking appropriate measures with proper management will increase the
quality of life.