1,2-siklik sulfamidatlar ile kiral piperidin sentezine [3+3] halkalama stratejisi
A [3+3] cyclization strategy for asymmetric piperidin synthesis using 1,2-cyclic sulfamidates
Yazar: BERRİN BALTA
Danışman: DR. MUSTAFA ESKİCİ
Celal Bayar Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Bölümü / Kimya Ana Bilim Dalı / Organik Kimya Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2009
Konu: Kimya = Chemistry
Dizin: Asimetrik sentez = Asymetric synthesis ; Nükleofilik sübstitüsyon = Nucleophilic substitution ; Piperidinler = Piperidines ; Siklizasyon = Cyclization

Özet:
Visinal aminoalkolerin hidroksil grubu nükleofilik sübstitüsyona karşı 1,2-siklik sülfamidat oluşumu ile aktifleştirilmesi aziridinlerin reaktiflik profiline potansiyel bir alternatif sağlar. Bununla birlikte 1,2-siklik sülfamidatların kimyası bazı avantajlara sahiptir. Bu avantajlar sübstitüsyonun yer seçimli olarak C-O bağında cereyan etmesi ve azot üzerinde herhangi bir aktifleştirici gruba ihtiyaç bulunmamasıdır. 1,2-Siklik sülfamidatların çeşitli nükleofillerle sübstitüsyon reaksiyonları organik sentezin farklı alanlarında yeni kullanılmaya başlamıştır. Karbon kökenli nükleofiller ile sübstitüsyonu yeni bir C-C bağı oluşturarak fonksiyonel kiral aminlerin sentezine olanak sağlaması özellikle önemlidir. Bu bağlamda, kiral 1,2-Siklik sülfamidatların sentetik fonksiyonel karbon nükleofillerine karşı reaktivitesi organik sentezde yeterince incelenmemiştir. 1,2-Siklik sülfamidatların bazı kararlı karbanyonlar (çoğunlukla enolatlar) ile etkili sübstitüsyon yaptıkları bilinmesine rağmen, asetilenik sübstitüsyon reaksiyonları konusunda literatürde bir çalışma bulunmamaktadır.Bu çalışmada, bazı temel L-amino asitlerden türemiş 1,2-siklik sülfamidatlar (fenilalaninol (3a), alaninol (3b), valinol(3c), norvalinol (3d) ve prolinol sülfamidat (3e)) literatür yöntemleriyle sentezlendi. Sentezlenen sülfamidatların asetilenik sübstitüsyon reaksiyonları ilk olarak lityum metilpropiyolat ile araştırıldı, ancak çözeltideki muhtemel karasızlık probleminden dolayı bu anyon oluşturulamamıştır. Kararlı propiyolat anyon eşdeğeri olarak ester karbonili ortoester şeklinde korunmuş türevi trietil ortopropiyolat kullanımı çalışıldı. Bu bileşik literatür yöntemiyle trietil ortopropiyonatdan sentezlendi.Sentezlenen sülfamidatlar (3a-d) lityum trietil ortopropiyolat ile etkili sübstitüsyon yaparak N-sülfamat ara ürünlerini (14a-d) oluşturmuştur. Ara ürünlerin asidik hidrolizi amino grubunu serbest bırakarak ortoester grubunu etil esterlerine dönüştürmüştür. Yer değiştirme ürünleri fonksiyonel ? -amino- ? , ? -doymamış ester (15a-d) bileşikleri yüksek verimlerde (89-91%) sentezlendi. Bu amino esterlerin (15a-d) paladyum katalizörlüğünde hidrojenasyonu üçlü bağı doyurarak, benzil koruma grubunu molekülden uzaklaştırmıştır. Dibenzillenmiş doymuş türevlerinin reaksiyon ortamında kısmi halkalaşması sonucunda ilgili laktam bileşiklerini oluştuğu gözlenmiştir. Halkalaşmanın tamamlanması için ham reaksiyon karışımlarının toluen içinde kaynatılması sonucunda aminoasitlerden türemiş laktam bileşikleri (17a-d) yüksek verimlerde (83-89 %) sentezlendi. Geliştirilen bu yöntem 1,2-siklik sülfamidatları kullanarak 2-sübstitüe piperidin sisteminin asimetrik sentezine yeni bir [3+3] haklama stratejisi oluşturmaktadır.Ayrıca prolinol sülfamidatın (3e) ile lityum trietil ortopropiyolat sübstitüsyon reaksiyonu çalışmasında problemler ile karşılaşılmıştır. Reaksiyonu bir ara ürün oluşturduğu gözlendi, fakat bu ara ürünün yapısı tam olarak aydınlatılamadı.Bu ara ürünün yapısının belirlenmesi noktasında daha detaylı araştırmaya ihtiyaç vardır.Çalışmada sentezlenen bileşiklerin yapıları IR ve 1H ve 13C NMR tekniklerini kullanarak gerçekleştirilmiştir. Daha önce literatürde sentezlenen bileşikler için, elde edilen spektroskopik sonuçlar literatür ile uyum içindedir. Bu çalışmada ilk defa sentezlenen bileşiklerin yapıları benzer yapılar doğrultusunda IR ve 1H ve 13C NMR spektrumları ile aydınlatılmıştır

Abstract:
Activation of vicinal aminolalcohols toward nucleophilic substitution through formation of 1,2-cyclic sulfamidates provide a potential alternative to the reactivity profile of aziridines. In addition the chemistry of 1,2-cyclic sulfamidates has several advantages. These are the regioselective nucleophilic ring opening of cyclic sulfamidates at the C-O bond and no requriment of the presence of activating groups on the nitrogen. Reactions of cyclic sulfamidates with a variety of nucleophiles have recently began to be employed in a range of areas in synthesis. Of great value is the ring opening reactions with carbon-based nucleophiles that enable the synthesis of chiral fuctionalized amines. In this respect, the reactivity of chiral sulfamidates toward synthetically more versatile carbon nucleophiles have been less widely investigated in organic synthesis. Despite a few reported substitution reactions of sülfamidates with some stabilized carbon nucleophiles (mostly enolates), there is no study in the literature about the acetylenic displacement reactions of them.In this study, some basic 1,2-cyclic sulfamidates (phenyl alaninol, alaninol, valinol, norvalinol, prolinol) (3a-e) derived from corresponding L-amino acids have been prepared using lliterature methods. Acetylenic substitution reactions of the sulfamidates synthesized in this work were initially investigated with lithium methylpropiolate, but this anion could not be generated presumably due to the instability of the anion in solution. The use of the carbonyl protetected derivative, triethyl orthopropiolate as the stable propiolate anion equivalent was also studied. This compound was synthesized from triethyl propionate using the literature protocol.Reaction of sulfamidates (3a-d) with lithium triethyl orthopropiolate took place efficiently to furnish N-sulfamate intermadiates(14a-d). Acidic hydrolysis of these intermediates left amino group free while converting orthoesters moiety to ethyl ester. Thus, functionalized ? -amino- ? , ? -unsaturated esters (15a-d) were obtained in high yields (89-91%). Removal of benzyl protecting group and saturation of triple bonds were achieved by palladium catalyzed hydrogenation. During hydrogenation reactions partial cyclization of debenzylated and saturated derivatives to generate piperidine ring systems was observed. Refluxing of the crude reaction mixture was required in order to achieve complete cyclization leading to the synthesis of aminoacids derived piperdine lactams (17a-d) in high yields (83-89 %). This approach presents a [3+3] annulation strategy for asymmetric synthesis of chiral 2-substtitue piperdin ring systems using 1,2-cyclic sulfamidates.Acetylenic substitution reaction of prolinol sulfamidate (3e) proved to be problematic. The reaction formed an intermediate, but the structure of this adduct could not be determined. Further studies is needed to clearify the structure of this intermediate.IR, 1H and 13C NMR were used for structural characterization of the compounds synthesized in this work. Anaylitical data obtained for the previously synthesized coumpounds are in good agreement with the literature data. Characterization of new coumpounds were carried out with IR, 1H and 13C NMR spectra.