Topoizomeraz ıı inhibitörü bazı yeni heterosiklik bileşiklerin tasarımı, sentezi ve enzim aktiviteleri
Design, synthesis and enzyme activities of some new heterocyclic compounds as topoisomerases ii inhibitors
Yazar: ESİN KARATAŞ
Danışman: PROF. DR. İLKAY YILDIZ
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2018
Konu: Kimya = Chemistry
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Benzoksazoller = Benzoxazoles ; DNA Topoizomerazlar = DNA Topoisomerases ; Enzim aktivasyonu = Enzyme activation ; Heterosiklik bileşikler = Heterocyclic compounds ; Oksazol = Oxazole ; Pirimidinler = Pyrimidines ; Topoizomeraz = Topoisomerase

Özet:
Bu yüksek lisans tez çalışmasında, 17 adet 2-(sübstitüefenil)-5(veya6)-nitrobenzoksazol türevi bileşik ile 9 adet 2-(sübstitüefenil)oksazolo[4,5-b]piridin bileşikleri tasarlanmış ve sentezlenmeştir. Bu bileşiklerin 15 tanesi ilk defa bu çalışmada sentezlenmiştir.
Sentezlenen bileşiklerin yapılarının aydınlatılması, Topo II enzim inhibitörü olarak antitümör etkili bir ilaç olan etoposid ile karşılaştırılması tasarlanmıştır.
Bileşiklerin saflıkları İTK ile kontrol edilmiş ve erime noktaları saptanmıştır. Elementel analiz, kütle (ESI+ ve ESI-) , 1H-NMR, 13C NMR ve FT-IR  spektral bulguları ile bileşiklerin beklenen kimyasal yapıları kanıtlanmıştır. 
Elde edilen benzoksazol ve oksazolo[4,5-b]piridin türevi bileşiklerin topoizomeraz II inhibitör etkileri toplu olarak incelendiğinde 1i ve 2j kodlu bileşiklerin (IC50= 2 μM) referans ilaç etoposidden bile (IC50= 10 μM) daha etkili olduğu saptanmıştır. Ayrıca, 1k (IC50= 22 μM) ile 2d (IC50= 28 μM) kodlu bileşikler etoposid kadar etkili olmasalarda test edilen diğer türevlerden (1i ve 2j hariç) daha etkili bulunmuşlardır. hTopo IIα enzim inhibisyonunu arttırmak için 5-nitrobenzoksazol ve oksazolo[4,5-b]piridin türevlerinin ikinci konumundaki fenil halkasının para pozisyonuna hacimli grup yerine düz zincirli ve metilden daha fazla karbon sayısına sahip bir sübstitüentin bulunmasının önemli olduğu ortaya konmuştur.  
Tezdeki sonuçlar göz önüne alındığında, yüksek aktivite gözlenen bileşikler, ileride yapılacak çalışmalar için antikanser bileşik olarak topoizomeraz II'yi hedef alabilecek öncü bileşikler olarak kullanılabilirler.

Abstract:
In this master thesis, 17 benzoxazole derivative compounds and 9 oxazolo[4,5-b]pyridine compounds were designed and synthesized. 15 of these compounds were synthesized for the first time in this study.
The elucidation of the structures of the synthesized compounds is designed as a Topo II enzyme inhibitor compared to an antitumor effective drug, etoposide.
The purity of the compounds was checked by TLC and the melting points were determined. Elemental analysis, mass (ESI + and ESI-), 1 H-NMR, 13 C NMR and FT-IR spectral data confirm the expected chemical structure of the compounds.
When the topoisomerase II inhibitory effects of the obtained benzoxazole and oxazolo[4,5-b]pyridine derivative compounds were collectively examined, it was found that the compound 1i and 2j (IC50 = 2 μM) was more effective than the reference drug etoposide (IC50 = 10 μM). In addition, compounds with the codes 1k (IC50= 22 μM) and 2d (IC50 = 28 μM) were found to be more effective than other derivatives tested (except 1i and 2j) as not effective as etoposide. It has been found that the para position having a straight chain instead of bulky group and a higher carbon number than methyl of phenyl ring on the second position of the 5-nitrobenzoxazole and oxazolo[4,5-b]pyridine ring system is important for enhancing the hTopo IIα inhibitory activity.
Taking into account the results in this thesis, compounds with high activity can be used as precursor compounds which can target topoisomerase II as an anticancer compound for future work.