Biyolojik etkili bazı 2-[(2-fluoro-4-bifenil)etil]-6-(sübstitüe benziliden)tiyazolo[3,2-b]-1,2,4-triazol-5(6H)-on türevleri üzerinde sentez çalısmaları
Studies on synthesis of some 2-[(2-fluoro-4-biphenyl)ethyl]-6- (substituted benzylidene)thiazolo[3,2-b]-1,2,4-triazole-5(6H)-on derivatives with biological effect
Yazar: EMİNE DOĞDAŞ
Danışman: PROF.DR. MEVLÜT ERTAN
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2005
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
ÖZETDoğdaş, E., Biyolojik Etkili Bazı 2-[(2-fluoro-4-bifenil)etil]-6-(sübstitüebenziliden)tiyazolo[3,2-b]-1,2,4-triazol-5(6H)-on Türevleri Üzerinde SentezÇalışmaları, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü FarmasötikKimya Programı Yüksek Lisans Tezi, Ankara 2005. Bu çalışmada nonsteroidalantiinflamatuvar ilaçların (NSA ) 2-arilpropiyonik asit grubuna dahil olanflurbiprofenden hareketle 2-[(2-fluoro-4-bifenil)etil]-6-(sübstitüe/nonsübstitüebenziliden)tiyazolo[3,2-b]-1,2,4-triazol-5(6H)-on yapısına sahip 17 adet bileşiğinsentezi yapılmış, analjezik/antiinflamatuvar ve ülser yapıcı etkileri incelenmiştir.Flurbiprofen ile N-hidroksisüksinimitin reaksiyonuyla N-[2-(2-fluoro-4-bifenil)propanoiloksi)]süksinimit sentezlenmiş ve bu bileşiğin tiyosemikarbazit ilereaksiyonu sonucu N-[2-(2-fluoro-4-bifenil)propanoil]tiyosemikarbazit (E2) eldeedilmiştir. Oluşan N-[2-(2-fluoro-4-bifenil)propanoil]tiyosemikarbazitin alkaliortamda siklizasyonu 3-[(2-fluoro-4-bifenil)etil]-1,2,4-triazol-5-tiyon (E3) türevinivermiştir. 3-[(2-Fluoro-4-bifenil)etil]-1,2,4-triazol-5-tiyonun sodyum asetat, asetikasit, asetik anhidrit, kloroasetik asit varlığında, nonsübstitüe ve sübstitüe aromatikaldehitlerle reaksiyonu sonucu 2-[(2-fluoro-4-bifenil)etil]-6-(sübstitüe/nonsübstitüebenziliden)tiyazolo[3,2-b]-1,2,4-triazol-5(6H)-on türevleri elde edilmiştir (E3a-E3v).Bileşiklerin fiziksel özellikleri, ince tabaka kromatografisindeki Rf değerleri ve UVabsorpsiyon özellikleri saptanmış, yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR, kütlespektroskopisi ve eleman analizi verileriyle kanıtlanmıştır. Sentezi yapılanbileşiklerin antiinflamatuvar ve analjezik etkileri farelerde sırasıyla karagenin ileindüklenen arka pençe ödem ve p-benzokinon ile indüklenen karın bölgesi kasılmatesti ile yapılmıştır. Ayrıca bileşiklerin ülserojenik etkileri de incelenmiştir. Ana yapıtriazol bileşiği (E3) ve nonsübstitüe benziliden halkası taşıyan bileşik E3v dikkatiçeken analjezik/antiinflamatuvar etki göstermemiştir. Farmakoloji çalışmalarının ilksonuçlarına göre triazol halkasının siklizasyonunun kondanse halkanın 6.konumundaki benziliden halkası üzerindeki sübstitüente göre, başlangıç bileşiği ilekarşılaştırıldığında, analjezik ve antiinflamatuvar etkide artmaya sebep olduğusöylenebilir. Bileşikler arasında en ümit verici aktivite, benziliden üzerinde bir fluortaşıyan bileşiklerde görülmüştür (E3j-E3m). Benziliden halkasında klor taşıyanbileşiklerde de fluor bileşiklerine oldukça benzer aktivite gözlenmiştir (E3a-E3c).Brom taşıyan bileşikler inaktif olmalarının yanısıra ülserojeniktirler (E3g-E3ı). Dahaaz dikkat çeken ama söylemeye değer sonuçlar metoksi taşıyan bileşiklerle eldeedilmiştir. Diğer aktif bileşiklerin aksine bu bileşikler 100 mg/kg dozda ülserojeniketki göstermişlerdir. Genellikle, analjezik/antiinflamatuvar etki gösteren bileşiklerflurbiprofen ile karşılaştırıldığında 100 mg/kg dozda mide de daha güvenlibulunmuşlardır. Analjezik aktivite çalışmalarında deney, 100 mg/kg doz taramasında% 30'dan daha fazla analjezik etki gösteren bileşikler için iki ilave dozdatekrarlanmıştır (50 ve 200 mg/kg). Her nasılsa seçilen tüm bileşiklerde 200 mg/kgdozda analjezik etkide bir azalma görülmüştür. Sentezi yapılan bileşiklerin erimedereceleri ve yüzde verimleri aşağıdaki tabloda verilmiştir.CH3CH RFBileşik R Verim (%) E.D. (ºC)OE1 88.24 91-93COO NOE2 70.83 201-202CONHNHCSNH2N NHE3 82.19 257-258N SHOCH3 N NCHN S CHFRE3a 2-Cl 66.85 141-142E3b 3-Cl 68.46 150-151E3c 4-Cl 59.84 160-162E3d 2-OCH3 61.24 150-151E3e 3-OCH3 51.26 139-142E3f 4-OCH3 59.46 164-166E3g 2-Br 72.47 144-145E3h 3-Br 74.89 143-144E3ı 4-Br 85.62 159-162E3j 2-F 67.83 164-165E3k 3-F 58.29 147-148E3m 4-F 69.52 146-148E3o 3-CH3 70.81 146-147E3p 4-CH3 71.99 160-161E3s 3-NO2 69.40 150-152E3t 4-NO2 73.51 223-224E3v -H 72.36 151-152Anahtar Kelimeler: Flurbiprofen, tiyosemikarbazit, 1,2,4-trizol-5-tiyon, tiyazolo[3,2-b]-1,2,4-triazol, antiinflamatuvar ve analjezik aktivite

Abstract:
ABSTRACTDoğdaş, E., Studies on Synthesis of Some 2-[(2-fluoro-4-biphenyl)ethyl]-6-(substituted benzylidene)thiazolo[3,2-b]-1,2,4-triazole-5(6H)-on Derivatives withBiological Effect, Hacettepe University Institute of Health Sciences, MS Thesisin Pharmaceutical Chemistry, Ankara 2005. In this study, seventeen thiazolo[3,2-b]-1,2,4-triazole derivatives having 2-[(2-fluoro-4-biphenyl)ethyl]-6-substitutedbenzylidenethiazolo[3,2-b]-1,2,4-triazole-5(6H)-on structure (E3a-E3v) startingfrom flurbiprofen which belongs to the class of 2-aryl propionic acid derivatives ofnonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) were synthesized and screened fortheir analgesic/antiinflammatory activities and ulcerogenic potential. N-[2-(2-Fluoro-4-biphenyl)propanoiloxy)]succinimide was prepared by reacting flurbiprofen with N-hydroxysuccinimide and the reaction of this compound with nonsubstitutedthiosemicarbazide gives N-[2-(2-fluoro-4-biphenyl)propanoyl]thiosemicarbazide(E2). The cyclization of compound E2 in alkaline medium gives 3-[(2-fluoro-4-biphenyl)ethyl]-5-mercapto-1,2,4-triazole (E3). 2-[(2-Fluoro-4-biphenyl)ethyl]-6-substituted benzylidenethiazolo[3,2-b]-1,2,4-triazole-5(6H)-on derivatives (E3a-E3v) were prepared by reacting compound E3 with nonsubstituted or substitutedbenzaldehyde derivatives in the presence of sodium acetate, acetic acid, aceticanhydride and chloroacetic acid. The physical properties, Rf values of thin layerchromatography, UV absorption properties of the synthesized compounds weredetermined. The structures attributed to the result compounds were elucidated by IR,1H-NMR, 13C-NMR, mass spectroscopy and elemental analysis. All of thesynthesized compounds were screened for their antiinflammatory and analgesicactivity in two different bioassay namely, carrageenan-induced hind paw edema andp-benzoquinone-induced abdominal constriction test in mice, respectively. Inaddition ulcerogenic effects of the compounds were determined. Main skeletontriazole compound (E3) and compound E3v which have nonsubstituted benzylidenering did not show any noticeable analgesic and antiinflammatory activity. As a resultof preliminary pharmacological studies it can be concluded that cyclization oftriazole ring caused a noticeable increase in both analgesic and antiinflammatoryactivity depending on the substituent on the benzylidene at 6th position of thecondensed ring compared with the starting compound (E3). Among the synthesizedderivatives most promising results were obtained with the compounds carrying afluoro on the benzylidene ring (E3j-E3m). A quiet similar activity pattern wasobserved with that the compounds bearing a chloro substituent (E3a-E3c). Thecompounds having a bromo substituent were inactive as well as ulcerogenic (E3g-E3ı). Less remarkable but worthy of note results were obtained withmethoxybenzylidene carrying compounds. In contrast to other active compounds,methoxybenzylidene carrying compounds showed ulcerogenesis at 100 mg/kg dose.In general the compounds which showed analgesic/antiinflammatory activity werefound to be more safer in stomach at 100 mg/kg dose level when compared withflurbiprofen. In the analgesic activity study, the experiment was repeated in twoadditional dose levels (50 and 200 mg/kg) for the selected test compounds whichpossessed more than 30% analgesic effect at 100 mg/kg dose. However, all of theselected compounds exhibited reduced analgesic activity at 200 mg/kg dose whencompared with the results at 100 mg/kg dose. Melting points and percentage yieldsof the synthesized compounds are given below.CH3CH RFCompound R Yield (%) M.p. (ºC)OE1 88.24 91-93COO NOCONHNHCSNH2E2 70.83 201-202N NHE3 82.19 257-258N SHOCH3 N NCHN S CHFRE3a 2-Cl 66.85 141-142E3b 3-Cl 68.46 150-151E3c 4-Cl 59.84 160-162E3d 2-OCH3 61.24 150-151E3e 3-OCH3 51.26 139-142E3f 4-OCH3 59.46 164-166E3g 2-Br 72.47 144-145E3h 3-Br 74.89 143-144E3ı 4-Br 85.62 159-162E3j 2-F 67.83 164-165E3k 3-F 58.29 147-148E3m 4-F 69.52 146-148E3o 3-CH3 70.81 146-147E3p 4-CH3 71.99 160-161E3s 3-NO2 69.40 150-152E3t 4-NO2 73.51 223-224E3v -H 72.36 151-152Key words: Flurbiprofen, thiosemicarbazide, 1,2,4-triazole-5-thione, thiazolo[3,2-b]-1,2,4-triazole, antiinflammatory and analgesic activity