2-alkil/alkiloksi köprülü sübstitüebenzimidazol türevi bileşiklerin sentezi, yapılarının tayini ve antiproliferatif etkilerinin belirlenmesi çalışması
Synthesis, structure characterization and investigation of antiproliferative activity of 2-ALKYL/alkyloxy linked substituted benzimidazole derivatives
Yazar: BÜŞRA GÜL ERTÜRK
Danışman: PROF. DR. ÖZTEKİN ALGÜL
Mersin Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2017
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Benzimidazol türevleri = Benzimidazole derivatives ; Benzimidazoller = Benzimidazoles ; Farmasötik kimya = Chemistry-pharmaceutical ; Farmasötik teknoloji = Technology-pharmaceutical ; Neoplazmlar = Neoplasms ; İlaçlar-araştırma safhasında = Drugs-investigational

Özet:
Kanser, sağlıklı hücrelerin doğal yaşam döngüsünün bozulması ve hücrelerin kontrolsüz bir şekilde çoğalması sonucu vücut fonksiyonlarının işlevini yitirmesiyle ortaya çıkan bir olgudur. Bu hücreler sürekli olarak proliferasyona uğrar ve yayılırlar. Dünyada ve ülkemizde kanserli hasta sayısının hızla artması kanser ile ilgili yoğun araştırmalar yapılmasına neden olmaktadır. Kanser tedavisinde kullanılan ilaçların yan etkileri ve tedaviye karşı oluşan dirençten dolayı farklı etki mekanizmalarına sahip yeni ilaçların geliştirilmesi ihtiyacı bulunmaktadır.Son yıllarda özellikle kanser hücrelerinin proliferasyonunu durdurucu yeni ilaç molekülü geliştirilmesi önem kazanmıştır. Literatür çalışmaları incelendiğinde antiproliferatif etkiye sahip moleküller arasında benzimidazol halka sistemi taşıyan moleküllerin de olduğu görülmektedir. Bu moleküller arasından 1., 2. ve 5. konumlarda sübstitüe benzimidazol türevi bileşiklerin dikkat çekici aktiviteye sahip oldukları ve özellikle 2. konumdan sübstitüe türevlerin yüksek aktivite gösterdikleri belirlenmiştir. Bu çalışmada, 2-alkil/alkiloksi köprülü sübstitüebenzimidazol türevi bileşiklerden; 2-(4-Klorobenzil)-1H-benzimidazol (Bileşik No 5), 2-(4-Hidroksibenzil)-1H-benzimidazol (Bileşik No 6), 2-(4-Metilbenzil)-1H-benzimidazol (Bileşik No 7), 2-(4-Klorofeniletil)-1H-benzimidazol (Bileşik No 11), 2-((4-Hidroksifenil)etil)-1H-benzimidazol (Bileşik No 12), 2-(4-Metilfeniletil)-1H-benzimidazol (Bileşik No 13), 2-((4-Klorofenoksi)metil)-1H-benzimidazol (Bileşik No 17), 2-((4-Hidroksifenoksi)metil)-1H-benzimidazol (Bileşik No 18), 2-(p-Toliloksimetil)-1H-benzimidazol (Bileşik No 19), 2-Benzil-5(6)-kloro-1H-benzimidazol (Bileşik No 22), 2-((4-Hidroksifenil)metil)-5(6)-kloro-1H-benzimidazol (Bileşik No 23), 2-Fenetil-5(6)-kloro-1H-benzimidazol (Bileşik No 25), 2-((4-Hidroksifenil)etil)-5(6)-kloro-1H-benzimidazol (Bileşik No 26), 2-Fenoksimetil-5(6)-kloro-1H-benzimidazol (Bileşik No 28) ve 2-((4-Hidroksi)fenoksimetil)-5(6)-kloro-1H-benzimidazol (Bileşik No 29) bileşikleri Phillps yöntemine göre sentezlenmiş ve yapıları FT-IR, 1H-NMR ve LC-MS/MS ile aydınlatılmıştır. 
Benzimidazol türevi bu bileşiklerin sağlıklı HEK 293 hücre hattı ile akciğer  (A549), böbrek (A498), serviks (HeLa), insan cildi malign melanom (A375) ve insan karaciğer (HepG2) kanser hücre hatlarına karşı antiproliferatif etkileri MTT (3-[4,5-dimetiltiyazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolyum bromür) yöntemiyle araştırılmıştır. Sentezlenen bileşiklerden, Bileşik No 11, 12 ve 18; A549, Bileşik No 12 ve 18; A498, Bileşik No 12, 18 ve 25; HeLa, Bileşik No 12 ve 25; A375 ve Bileşik No 12 ve 18; HepG2 kanser hücre hatlarına karşı güçlü antiproliferatif aktivite gösterdiği belirlenmiştir. 
Anahtar Kelimeler: Kanser, benzimidazol, antikanser aktivite, antiproliferatif aktivite, yapı-aktivite ilişkileri.

Abstract:
Cancer is a phenomenon that occurs as a result of deterioration of healty cell's natural life cycle and the loss of body functions by uncontrolled cell growth. These cells constantly undergo proliferation and widely spread. The rapid increase in the number of cancer patients in the world and in our country leads to intensive researches about cancer. Due to the side effects of the drugs used in cancer treatment and resistance to the treatments, there is still need to develop novel drugs with different mechanisms of action. In recent years, it has became so important, especially to develop new drug molecules that inhibit the proliferation of cancer cells. When the literature is examined, it is seen that among the molecules having antiproliferative effect, the molecules bearing the benzimidazole ring system are also present. Among these molecules, substitute benzimidazole derivative compounds in the 1, 2 and 5 positions have remarkable activity, and in particular, the 2 position substituent benzimidazole derivatives show high activity. In this study, we synthesized some compounds, which are 2-alkyl/alkoxy substitutedbenzimidazole derivatives, namely; 2-(4-Chlorobenzyl)-1H-benzimidazole (Compound 5), 2-(4-Hydroxybenzyl)-1H-benzimidazole (Compound 6), 2-(4-Methylbenzyl)-1H-benzimidazole (Compound 7), 2-(4-Chlorophenethyl)-1H-benzimidazole (Compound 11), 2-((4-Hydroxyphenyl)ethyl)-1H-benzimidazole (Compound 12),  2-(4-Methylphenethyl)-1H-benzimidazole (Compound 13), 2-((4-Chlorophenoxy)methyl)-1H-benzimidazole (Compound 17), 2-((4-Hydroxyphenoxy)methyl)-1H-benzimidazole (Compound 18), 2-(p-Tolyloxymethyl)-1H-benzimidazole (Compound 19), 2-Benzyl-5(6)-chloro-1H-benzimidazole (Compound 22), 2-((4-Hydroxyphenyl)methyl)-5(6)-chloro-1H-benzimidazole (Compound 23), 5(6)-Chloro-2-phenethyl-1H-benzimidazole (Compound 25), 2-((4-Hydroxyphenyl)ethyl)-5(6)-chloro-1H-benzimidazole (Compound 26), 2-(Phenoxymethyl)-5(6)-chloro-1H-benzimidazole (Compound 28) and 2-((4-Hydroxy)phenoxymethyl)-5(6)-chloro-1H-benzimidazole (Compound 29) by using Phillips method and the structures were elucidated by FT-IR, 1H-NMR and LC-MS/MS. Antiproliferative effects of benzimidazole derived compounds against healthy human embryonic kidney (HEK 293) cell line and lung cancer cell lines (A549), kidney (A498), cervical (HeLa), human skin malignant melanoma (A375) and human liver hepatocellular (HepG2) were investigated by MTT (3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide) method. Some of the synthesized compounds showed the strongest antiproliferative activity; Compound No 11, 12 and 18 against A549 Compound No 12 and 18 against A498, Compound No 12, 18 and 25 against HeLa, Compound No 12 and 25 against A375 and Compound No 12 and 18 against HepG2 cancer cell lines.
Key words: Cancer, benzimidazole, anticancer activity, antiproliferative activity, structure-activity relationship.