Sıçanlarda çekal bağlama ve delme yöntemi ile indüklenen sepsis modelinde rosuvastatinin akciğer dokusu üzerine etkisi
The effect of rosuvastatin on lung tissue in the sepsis model induced by cecal ligation and puncture in rats
Yazar: SAFİYE İNŞİRA YILDIZ
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ FARUK SAYDAM
Recep Tayyip Erdoğan Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Akciğer = Lung ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Rosuvastatin = Rosuvastatin ; Sepsis = Sepsis ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Sepsis, mortalitesi %30-90 arasında değişen önemli bir sağlık sorunudur. Sepsisin patogenezi enfeksiyonlara karşı sistemik inflamatuar yanıttır. Statinlerin kolesterol düşürücü etkilerinden farklı pleiotropik etkileri olan anti-inflamatuvar, antioksidan ve immunomodülatör özellikleri vardır. Yüksek derecede pleiotropik etkilere sahip olan rosuvastatin diğer statinlerden farklı olarak enzim baskılama özelliğine sahiptir. Rosuvastatinin anti-inflamatuar etkisini gösteren çok az sayıda çalışma literatürde mevcut olmakla birlikte sepsise etkisi değerlendirilmemiştir. Sepsisin doku hasarı sonucu oluşan otofaji ve indüklenmiş apoptozun literatürde herhangi bir etkisine dair bulgu yoktur. Amacımız rosuvastatinin akciğer dokusu hasarına karşı olan etkisini değerlendirmek için çekal bağlama ve delme (CLP) yöntemi ile indüklenen deneysel sepsis modelini kullanmaktır. Her grupta Sprague-Dawley sıçanları olacak şekilde 6 deney grubu oluşturuldu: Sham, CLP, CLP+Rosuvastatin (10 mg/kg), CLP+Rosuvastatin (20 mg/kg), Sham+Rosuvastatin (10 mg/kg), Sham+Rosuvastatin (20 mg/kg). Rosuvastatin uygulaması cerrahi işlemden 5 saat önce, aynı anda, oral yol ile yapıldı. Antioksidan özelliği için GSH, oksidatif strese yanıtının belirlenmesi için de MDA ve 8'OHdG analiz edildi. Sepsisin inflamasyon yolaklarındaki rosuvastatin etkinliği immünohistokimyasal olarak NF-κβ/65 ve kaspas-3 ekspresyonları ile değerlendirildi. Otofaji için Beclin-1, LC3 ve sepsis sonucunda indüklenen apoptoz için Bcl-2, Bax genlerinin ekspresyonlarının analizi yapıldı. Rosuvastatinin sepsis sonucu oluşan doku hasarına koruyucu etkisinin varlığı ve en etkin dozun ise 10 mg/kg olduğu tespit edildi. Bununla birlikte, oksidatif stres, inflamasyon, apoptoz ve otofaji hücresel yolaklarındaki rolü ile bulgularımız desteklenmiş oldu. Teropatik açıdan zorlayıcı, karmaşık ve yüksek orandaki mortalite özellikleri olan sepsise rosuvastatin gibi yaygın kullanılan bir ilacın tedavi edici etkisi önemli bir bulgudur. Çalışmamızın bulguları rosuvastatinin farklı tedavi stratejilerine ışık tutacak ve olağan etkilerinin ortaya çıkarılmasına kolaylık sağlayacaktır.

Abstract:
Sepsis continues to be an important health problem due to its mortality rate of 30-90% despite modern treatments. Its pathogenesis includes the systemic inflammatory response to infection. It has been shown that statins have pleiotropic effects with their antioxidant, anti-inflammatory and immunomodulatory aspects independent of their cholesterol-lowering effects. Rosuvastatin has more enzyme-suppressing properties than other statins as well as higher pleiotrophic effects. Although a few studies showing the anti-inflammatory effect of rosuvastatin are available in the literature, its effect on sepsis has not been evaluated. In addition, there is no finding in the literature regarding the effect of rosuvastatin on apoptosis and autophagy induced as a result of tissue damage in sepsis. Our aim was to evaluate the effect of rosuvastatin against lung tissue damage in an experimental sepsis model induced by the cecal ligation and puncture (CLP) method. Six experimental groups were designed with Sprague-Dawley rats in each group: Sham, CLP, CLP+Rosuvastatin (10 mg/kg), CLP+Rosuvastatin (20 mg/kg), Sham+Rosuvastatin (10 mg/kg), Sham+Rosuvastatin (20 mg/kg). Rosuvastatin was administered concurrently orally, 5 hours before the surgical procedure. MDA and 8'OHdG were analyzed to determine the response to oxidative stress, and GSH was analyzed for its antioxidant property. The efficacy of rosuvastanin in the inflammation pathways of sepsis was evaluated immunohistochemically by NF-κβ/65 and caspas-3 expressions. Expressions of Bcl-2 and Bax genes for sepsis-induced apoptosis, and Beclin-1 and LC3 genes for autophagy were analyzed. Rosuvastatin had a protective effect on tissue damage caused by sepsis and the most effective dose was 10 mg/kg. However, its role in oxidative stress, inflammation, apoptosis and autophagy cellular pathways was supported by our findings. The therapeutic effect of a widely used drug such as rosuvastatin in sepsis, which has therapeutically challenging, complex and high mortality features, is an important finding. The findings of our study will shed light on the different potential effects of rosuvastatin and contribute to the formation of new treatment strategies.