INSR/IGF1R hibrit reseptörünü inhibe edecek ilaçların moleküler dinamik simülasyon yöntemiyle incelenmesi
Assessment of drugs that inhibit INSR/IGF1R hybrid receptors via molecular dynamic simulations
Yazar: FATMA TOSUN
Danışman: DOÇ. DR. ALPER YILMAZ
Yıldız Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Biyomühendislik = Bioengineering

Özet:
Kanser ve hipertansiyon, dünya genelinde yüksek morbidite ve mortalite oranlarına
sahip iki yaygın ve ciddi hastalıktır. Her iki hastalığın da karmaşık patofizyolojik
mekanizmaları bulunmaktadır. Son yıllarda, biyoinformatik ve sistem biyolojisi
yaklaşımları kullanılarak bu hastalıkların moleküler yolakları daha derinlemesine
incelenmektedir. Kanser ve hipertansiyonun ortak yolaklarının belirlenmesi, bu
hastalıklar arasındaki moleküler bağlantıların anlaşılmasına ve potansiyel tedavi
hedeflerinin ortaya çıkarılmasına yardımcı olabilir.

Bu çalışmanın amacı, kanser ve hipertansiyon ile ilişkili gen ve proteinlerin ağ
analizlerini gerçekleştirerek, her iki hastalığın patogenezinde rol oynayan ortak
yolakları ve bu yolaklardaki önemli dügümleri (hub) belirlemektir.

Kanser ve hipertansiyon hastalıklarının ilerleyişinde benzer semptomlar görülmesi,
iki hastalıgın yolaklarında da benzer mekanizma olabileceği bilgisinin literatürde
yer alması dikkat çeken bir durum olarak nitelendirilebilir. p53 sinyal yolu
ve Wnt Pathway'lerin kanser mekanizmalarında sorumlu oldugu bilinmektedir.

Bazı çalışmalar kanser ve hipertansiyonun moleküler mekanizmasının anlaşılması
için p53 sinyal yolu ve Wnt Pathway'lerin aktivitesinin anlaşılması gerektigini
vurgulamaktadır. Bazı KEGG analizlerine göre kanser sinyal yolları PAH'ın kanser
benzeri patobiyoloji gösterdigini bildirmektedir. P53 aktivitesindeki değişimin
bazı kanser türlerinde damarlarda malformasyon yaratarak vasküler dilatasyon
fonksiyon bozukluğuna, hipertansiyona sebebiyet verdiğinin altıda çizilmektedir.
Bu durum iki hastalıgın ortak moleküler mekanizmasına dair hipotezlerinin
oluşmasına imkan tanımaktadır. Bu sebeplerle çalışmanın amacı kanser ve
hipertansiyonun ortak metabolik yolunu in silico yöntemlerle saptayabilmektir.
Çalışma sonucunda kanser ve hipertansiyon arasındaki ortak genlerin, sinyal
yolaklarının, metabolitlerin ve metabolik yolakların keşfi beklenmektedir.
Yüksek verimli mikrodizi ve dizileme teknolojisinin gelişmesiyle birlikte
biyoinformatik analiz hastalıkların etiyolojisinin araştırılmasına yardımcı olurken gen
mikroarray teknolojisi hipertansiyon ve kanserin patogenezini keşfetmeye imkan
sağlıyor. Bu çalışmada kullanılan veri setleri çevrimiçi PDB veritabanında mevcut
olmakla beraber kanser ve hipertansiyonla ilişkilidir. Sonuç olarak, veri setleri
tezin amacı dogrultusunda -metabolik yolakların ortak noktalarını ortaya çıkaracak
şekilde- seçilmiştir. Ayrıca tercih edilen kanser alt tipleri güncel literatürde
hipertansiyonun çalışıldığı in silico yöntemli makalelere bakılarak tercih edilmiştir. 
Bu hedefe ulaştıktan sonra amaç kısmında bahsedilen keşifleri sağlayacak basamak 
moleküler simülasyon analizi kullanılarak tahmin edilmesidir. Bu analizlerle
hipertansiyon tipleri ve kanser alt tipleri arasındaki ortak yolağın ve sinyal 
yollarının yorumlanması ise son basamaktır.
Sonuç olarak bu çalışma, kanser ve hipertansiyon komorbiditesi için genetik
etiyoloji, biyolojik işlev haritaları, ortak biyobelirteçleri, ortak terapötik hedefleri
ve kombinasyon tedavi stratejileri keşfedilmesine zemin hazırlayabilir. Bununla
beraber ağ analizleriyle belirlenen önemli düğümlerin ve ortak yolakların
deneysel çalışmalarla doğrulanması gerekmektedir. Ayrıca protein ve metabolitler,
endofenotipi temsil eden yapılar olması sebebiyle bu analizleri yapmak önemlidir.
Bu analizler yeni ilaç hedeflerinin belirlenmesine de katkı saglayabilir.

Abstract:
Cancer and hypertension are two common and serious diseases with high morbidity
and mortality rates worldwide. Both diseases have complex pathophysiological
mechanisms. In recent years, the molecular pathways of these diseases have been
examined in more depth using bioinformatics and systems biology approaches.
Determining the common pathways of cancer and hypertension may help
understand the molecular connections between these diseases and reveal potential
treatment targets.
The aim of this study is to determine the common pathways that play a role in the
pathogenesis of both diseases and the important nodes (hubs) in these pathways
by performing network analyses of genes and proteins associated with cancer and
hypertension.
The fact that similar symptoms are observed in the progression of cancer and
hypertension and that there may be similar mechanisms in the pathways of both
diseases can be considered as a remarkable situation in the literature. It is known
that the p53 signaling pathway and Wnt Pathways are responsible for cancer
mechanisms. Some studies emphasize that the activity of the p53 signaling pathway
and Wnt Pathways should be understood in order to understand the molecular
mechanism of cancer and hypertension. According to some KEGG analyses,
cancer signaling pathways report that PAH exhibits cancer-like pathobiology. It
xv
is underlined that changes in p53 activity cause malformation in the vessels in
some types of cancer, leading to vascular dilatation dysfunction and hypertension.
This situation allows the formation of hypotheses regarding the common molecular
mechanism of the two diseases. For these reasons, the aim of the study is to
determine the common metabolic pathway of cancer and hypertension with in silico
methods. As a result of the study, it is expected that common genes, signaling
pathways, metabolites and metabolic pathways between cancer and hypertension
will be discovered.
With the development of high-throughput microarray and sequencing technology,
bioinformatic analysis helps us to investigate the etiology of diseases, while gene
microarray technology allows us to discover the pathogenesis of hypertension and
cancer. The data sets used in this study are available in the online PDB database
and are associated with cancer and hypertension. As a result, the data sets were
selected in line with the purpose of the thesis - to reveal the common points of
metabolic pathways. In addition, the preferred cancer subtypes were selected by
looking at the in silico method articles in the current literature where hypertension
was studied. After reaching this goal, the step that will provide the discoveries
mentioned in the purpose section is to predict using molecular simulation analysis.
The final step is to interpret the common pathway and signaling pathways between
hypertension types and cancer subtypes with these analyses.
As a result, this study may pave the way for the discovery of genetic etiology,
biological function maps, common biomarkers, common therapeutic targets
and combination treatment strategies for cancer and hypertension comorbidity.
However, the important nodes and common pathways determined by network
analyses need to be confirmed with experimental studies. In addition, it is
important to perform these analyses because proteins and metabolites are structures
that represent the endophenotype. These analyses may also contribute to the
identification of new drug targets.