İtrakonazolün yüzen dozaj formları üzerine çalışmalar
Studies on floating dosage forms of itraconazole
Yazar: EDA GÖKBULUT
Danışman: PROF. DR. NURTEN ÖZDEMİR
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2013
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antifungal ajanlar = Antifungal agents ; Geçirgenlik = Permeability ; Mikroküreler = Microspheres ; Radyonüklid görüntüleme = Radionuclide imaging ; Siklodekstrinler = Cyclodextrins ; Uzun etkili ilaçlar = Delayed action preparations ; İlaç formülleri = Formularies ; İlaçlar = Drugs ; İlaçlar-araştırma safhasında = Drugs-investigational

Özet:
Bu tez çalışmasında, antifungal etkili ve biyoyararlanım sorunu arzeden bir madde olan itrakonazolün midede uzun süre tutulan, yüzen mikroküreleri/boncukları hazırlanarak ve etkin maddenin spesifik emiliminin olduğu proksimal bölgeden emilimi artırılarak biyoyararlanımının artırılması amaçlanmıştır. Bu amaçla gaz oluşturucu ajan içeren ve gaz oluşturucu ajan içermeyen mikroküre/boncuk formülasyonları hazırlanmıştır.Mikroküreler/boncuklar, itrakonazol, HPMC ve CaCO3 içeren aljinat çözeltisinin, çapraz bağlayıcı ajan ve sertleştirici olarak CaCl2 ile, polimer olarak kitozan içeren asetik asit çözeltisine damlatılması sonucu, yüzme özelliğinin, açığa çıkan CO2 gazı ile sağlandığı iyonotropik jelasyon yöntemiyle elde edilmiştir.Gaz oluşturucu ajan içermeyen mikroküreler/boncuklar ise yine aynı yöntemle fakat, itrakonazol içeren kitozanın asetik asitteki çözeltisinin, çapraz bağlayıcı olarak DOS veya TPP içeren çözeltiye damlatılmasıyla elde edilmiştir. Burada yüzme özelliği, mikroküre içine hapsolan havanın gastrik sıvı ile temas etmesiyle şişen matriks tarafından sağlanmıştır.İtrakonazolün pH 1,2 ortamında çözünürlüğü düşük olduğu için hem gaz oluşturucu ajan içeren, hem de gaz oluşturucu ajan içermeyen mikrokürelerde/boncuklarda çözünürlüğün artırılabilmesi için etkin maddenin RAMEB'le hazırlanan kompleksleri ile PVP-CL ve nişasta kullanılmıştır.Bu çalışmada polimer, çapraz bağlayıcı ajan ve yardımcı maddelerin tipleri ve konsantrasyonları gibi formülasyon parametrelerinin etkileri incelenmiştir. Yüzme özellikleri ve yüzey özellikleri, gaz oluşturucu ajan içermeyen mikrokürelerde/ boncuklarda, gaz oluşturucu ajan içerenlerden daha iyi bulunmuştur. Ancak poröz yapıları nedeniyle gaz oluşturucu ajan içeren mikrokürelerden/boncuklardan etkin madde salımının daha hızlı olduğu saptanmıştır.Sonuç olarak partikül boyutlarına, salım özelliklerine ve yüzeysel özelliklerine bakılarak amaca en uygun formüllerin GA4 ve NG17 kodlu formüller olduğu sonucuna varılmıştır. Ancak NG17 formülünde sıfır derece kinetiğe yakın (r2=0,982) bir çıkış gözlendiğinden, hücre kültürü ve in vivo görüntüleme çalışmalarına NG17 kodlu formülle devam edilmiştir.Caco-2 hücreleriyle yapılan hücre kültürü çalışmalarında 3 farklı pH'da (pH 5, 6 ve 7,4) çalışılmıştır. Hem saf etkin maddenin hem de NG17 kodlu formülün hesaplanan permeabilite bulgularında en yüksek permeabilitenin proksimal bölgenin pH'sı olan pH 5'de ve NG17 formülü kullanıldığında görüldüğü ve saf etkin maddeye göre permeabilitenin 2 kat arttığı saptanmıştır.Tavşanlarla yapılan in vivo görüntüleme çalışmalarında da NG17 formülünün midede 6,5 saat kaldığı gamma sintigrafileri çekilerek tespit edilmiştir.Sonuç olarak çalışmamızda, hem gaz oluşturucu ajan içeren hem de gaz oluşturucu ajan içermeyen yüzen dozaj mikroküre/boncuk formülasyonlarıyla, itrakonazol biyoyararlanımının artırabileceği düşünülen ideal formüller elde edilmiştir.

Abstract:
The aim of this study is to increase the bioavailability of an antifungal drug, itraconazole, preparing gastroretentive floating microspheres/beads. Effervescent and non-effervescent floating microspheres/beads have been prepared in order to achieve this aim.To prepare microspheres/beads by ionotropic gelation method, alginate solution containing itraconazole, HPMC, CaCO3 was dropped through a syringe needle into acetic acid solution containing CaCl2 as crosslinking/hardening agent and chitosan. In these formulations, floating ability is directly releated to the gas content of the polymer matrix.To prepare non-effervescent floating microspheres/beads by the same method, acetic acid solution containing itraconazole and chitosan was dropped through a syringe needle into DOS or TPP (as a crosslinking agent) solution in which buoyancy is provided by swollen matrix, when the entrapped air get in touch with the gastric medium.Since the solubility of itraconazole is low at pH 1,2, it was attempted to increase the solubility by preparing inclusion complexes using RAMEB and with PVP-CL and starch.In this study, the effects of formulation parameters like concentration and types of polymer, crosslinking agent and the excipients were investigated. The floating ability and surface characteristics were found better in non-effervescent floating microspheres/beads than effervescent microspheres/beads. On the other hand, because of the porous structure, drug release was more rapid in effervescent floating microspheres/beads.As a result, we conclude that formulations GA4 and NG17 were the most suitable formulations due to their release rate, particle size and surface properties. But, since the drug release of formulation NG17 was much closer to zero order kinetics (r2=0,982), only NG17 was used for the cell culture and in vivo imaging studies.In Caco-2 cell culture studies, 3 different pH values (pH 5, 6 ve 7,4) were used. In permeability studies, with both itraconazole powder and the formulation NG17, the formulation NG17 at pH 5, which is the pH of the proximal region, showed the highest (two times of the itraconazole powder permeability) permeability value.Formulation coded as NG17 was conducted in rabbits for in-vivo imaging studies by using gamma scintigraphy. It was obtained that the formulation NG17 floated for 6,5 hr in the stomach.As a result, in our study it was found that, with both effervescent and non-effervescent floating microsphere/bead formulations, the bioavailability of itraconazole can be improved.