Nadir iskelet displazilerinde yeni genlerin tanımlanması ve ilişkili proteinlerin fonksiyonlarının araştırılması
Identification of new genes and investigation of related proteins in rare skeletal dysplasias
Yazar: DİLEK ULUDAĞ ALKAYA
Danışman: PROF. DR. BEYHAN TÜYSÜZ
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2020
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Dizi analizi = Sequence analysis ; Genetik hastalıklar-doğuştan = Genetic diseases-inborn ; Genler = Genes ; Osteokondrodisplaziler = Osteochondrodysplasias ; İskelet = Skeleton

Özet:
GİRİŞ: İskelet displazileri kemik ve/veya kıkırdak dokunun etkilendiği çoğunlukla orantısız boy kısalığı ile karşımıza gelen geniş bir hastalık grubudur. Bugüne kadar 450'den fazla iskelet displazisi sendromu tanımlanmış ve ilişkili 437 farklı gen bildirilmiştir. Halen bir kısım iskelet displazisinin ise genetik nedeni aydınlatılamamıştır. İskelet displazileri, klinik ve genetik olarak çok heterojen bir hastalık grubudur. Farklı genlerdeki mutasyonlar benzer fenotiplere neden olabildiği gibi, aynı gendeki mutasyonlar birbirinden çok farklı fenotiplere neden olabilmektedir. Klinik olarak tanı koyması bu nedenle zordur ve tecrübe gerektirir. Yeni nesil dizileme yöntemleri ile genomunun tamamının veya belirli bir bölümünün eşzamanlı dizilemesi mümkün hale gelmiştir. İskelet displazileri gibi örtüşen bulguların olduğu durumlarda, bu yöntem ile pek çok hastalığın moleküler temellerinin aydınlatılması mümkün olmuştur.
AMAÇ: Çalışmamızda klinik ve/veya moleküler olarak kesin tanı konulamayan iskelet displazisi olgularında tüm ekzom dizileme ile ilişkili genlerin araştırılması, iskelet displazine neden olabilecek yeni aday genlerin belirlenmesi ve bilinen sendromlarla ilişkili genlerde mutasyon saptanan hastalarda yeni bulguların tanımlanarak fenotipik genişlemeye katkı sağlanması amaçlanmıştır.
YÖNTEM ve BULGULAR: Çalışmamıza 68 aileden 87 olgu dahil edildi. Osteogenezis imperfekta ve azalmış kemik mineralizasyonu ile seyreden sendromlar, primordial cücelik ve slender kemik displazi grubu hastalıklar, kraniosinositoz, ektrodaktili sendromları ve fankoni anemisi tanılı hastalar çalışma grubuna dahil edilmedi. Tüm ekzom dizileme yöntemi ile 46 ailede (%67) klinik tanı kesinleştirildi, 7 (%10) ailede hastalığa yol açabileceği düşünülen yeni aday gen belirlendi. 15 ailede ise hastalığın moleküler nedenini açıklayacak bir sebep saptanamadı.
TARTIŞMA ve SONUÇ: Bu çalışmada tüm ekzom dizilemenin nadir iskelet displazisi sendromlarında tanı koyma başarısı %67 olarak saptanmıştır. Çalışmamızda tanı koyma başarısı literatürde bildirilenden daha yüksek saptanmıştır. Bunun nedeni; kliniğimizin iskelet displazileri için referans merkezi olması, çalışmaya alınan hastaların büyük titizlik ile seçilmesi, hastalarda klinik ve radyolojik bulguların çok detaylı tanımlanması ve verilerin bu doğrultuda incelenmesidir.

Abstract:
INTRODUCTION: Skeletal dysplasias are a large group of disorders that mostly manifest with disproportionate short stature, in which bone and/or cartilage tissue is affected. To date, more than 450 skeletal dysplasia syndromes have been identified and 437 different genes related to these syndromes have been reported. The genetic cause of some skeletal dysplasia is still unclear. Skeletal dysplasias are a group of clinically and genetically heterogeneous disorders. While mutations in different genes can lead to similar phenotypes, mutations in the same gene can cause different phenotypes. Clinical diagnosis is therefore difficult and requires experience. Sequencing of the whole genome or a part of it has become possible with recently available sequencing technologies. In cases where there are overlapping findings, such as with skeletal dysplasias, this method is able to identify the molecular basis of these diseases.
AIM: In our study, we aimed to investigate genes related to skeletal dysplasia syndromes using whole exome sequencing. We focused on patients with skeletal dysplasia that could not be diagnosed clinically or molecularly to identify new candidate genes and to contribute to phenotypic expansion, by identifying new findings in patients with mutations associated with known syndromes.
METHOD AND RESULTS:  87 patients from 68 families were included in our study. Our study group did not include patients diagnosed with osteogenesis imperfecta and decreased bone mineralization, primordial dwarfism and slender bone dysplasia group, craniosynostosis syndromes, ectrodactylic syndromes, and fanconia anemia. Clinical diagnosis was confirmed in 46 families (67%) with the whole exome sequencing method. The new candidate gene was found in 7 families (10%). In 15 families we could not explain the molecular cause of the disease.
DISCUSSION AND CONCLUSION: In this study, the success of diagnosing whole exome sequencing in rare skeletal dysplasia syndromes was found to be 67%, which is higher than reported in the literature. The advanced diagnostic success rates in our clinic, which is a reference center for skeletal dysplasia in Turkey, is a result of having access to a large patient cohort, selecting relevant patients carefully for this specific study based on abundant clinical and radiological data and implementing appropriate correlation studies between the clinical data sets and patients' genetic information.