Endometrial karsinomlarda mikrosatellit instabilite'nin (MSH-2, MSH-6, MIH-1, PMS-2) araştırılması ve prognostik parametreler ile ilişkisinin değerlendirilmesi
Investigation of microsatellite instability (MSH-2, MSH-6, MLH1,PMS-2) and evaluation of its relation to prognostic parameters
Yazar: ÖZCE KUTLU GÜLLE
Danışman: PROF. DR. İCLAL GÜRSES
İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa / Cerrahpaşa Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Endometrial neoplazmlar = Endometrial neoplasms ; Karsinoma = Carcinoma ; Mikrosatelitler = Microsatellites ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prognoz = Prognosis ; Sağkalım = Survival ; İmmünohistokimya = Immunohistochemistry

Özet:
AMAÇ: Endometrial karsinomlarda immünhistokimyasal yöntemle MLH-1, MSH-2, MSH-6 ve PMS-2 belirteçleri kullanılarak mikrosatellit instabilite (MSI) durumunun araştırılması, mikrosatellit instabilite saptanan tümörlerin prognostik klinik-histopatolojik parametreler ve prognozla (hastalıksız ve genel sağ kalım) ilişkisinin değerlendirilmesidir. 
GEREÇ VE YÖNTEM: 2000-2017 yılları arasında cerrahi tedavileri merkezimizde yapılan endometrial karsinom tanılı 250olgu çalışmaya alındı. Değerlendirilecek klinik/histopatolojik parametreler kayıtlardan ve patoloji raporlarından sağlandı. Tümörün invazyon paterni ve tümöre karşı gelişen immün yanıt dereceleri tarafımızca belirlendi. Her olguya MLH-1, MSH-2, MSH-6, PMS-2 belirteçleri uygulandı; nükleer boyanma varlığı, yaygınlığı ve yoğunluğu değerlendirildi. Mikrosatellit stabil (MSS)(4 belirteç pozitif), MSI-high(2 belirteç negatif), MSI-low(1 belirteç negatif) olgular belirlendi, MSI-high ve MSI-high olmayan(MSI-low ve MSS) olarak 2 grupta toplandı. MSI fenotipleri ile prognostik parametreler/prognoz arası ilişkilerin biyoistatiksel analizleri yapıldı.
BULGULAR: Tüm olguların %24,8'i MSI-high'dır; en fazla nükleer boyanma kaybı MLH-1+PMS-2 belirteçlerinde görüldü(p<0,001). En yaygın ve yoğun boyanma MSH-2, en zayıf PMS-2 belirtecinde belirlendi(p<0,001). İleri yaş (cut-off >56,5)(p=0,03), endometrioid tip(p=0,003), histolojik derece II(p=0,04), derin myometrial invazyon(p=0,03), lenfovasküler invazyon(p=0,006), seroza tutulumu(p=0,040), şiddetli(orta+şiddetli) immün yanıt(p= 0,045), evre IIIa(p=0,04) ve nüks görülen(p=0,045) olgularda daha çok MSI-high tümör saptandı. Multivaryant analizde endometrioid tip(p=0,033), derece II(p=0,012) ve nüks(p=0,024) ile anlamlı ilişkinin devam etmektedir. MSI-high olguların hastalıksız sağkalım süreleri daha kısadır(p=0,034) ve primer tedavi sonrası geç nükslerin gelişebilmektedir. Ayrıca nüks görülen ve görülmeyen gruplar arasında anlamlı tek fark MSI durumudur, MSI-high olgular daha çok nüks etmektedir(p=0,027). 
SONUÇ: Nüks MSI-high tümörlerde daha fazladır. Postoperatif geç dönemde nüks gelişebildiğinden klinik takipleri uzun süre yapılmalıdır. Endometrial karsinomlarda sporadik MSI saptanma olasılığını arttırmak için >56,5 yaş, endometrioid tip, derece II, şiddetli immün yanıt, lenfovasküler ve derin myometrial invazyon ile seroza tutulumu görülen ve özellikle evre IIIa olgularda immünhistokimyasal yöntemle MSI belirteçlerinin çalışılmasını öneriyoruz.

Abstract:
AIM: The objective of this study is to identify microsatellite instability (MSI) phenotype in endometrial carcinomas by using MLH-1, MSH-2, MSH-6 and PMS-2 markers and to evaluate the correlation of MSI-high phenotype with prognosis (recurrence and survival) and prognostic clinic-histopathologic parameters.
MATERIAL and METHOD: 250 cases who were surgically treated for endometrial carcinoma in our facility between 2000-2017 were included. Clinical/histopathologic data was obtained from archives and pathology reports. İnvasion pattern and immune response to tumor were determined. MLH-1,MSH-2,MSH-6 and PMS-2 markers were applied to each case; intensity/extensity of nuclear labelling was asessed. Microsatellite stabile (MSS)(positive with 4 markers), MSI-high(negative with 2 markers) and MSI-low(negative with 1 marker) cases were identified and grouped into MSI-high and non-MSI-high(MSI-low and MSS). Correlation between MSI phenotype and prognostic parameters/prognosis was evaluated by statistical analysis.
RESULTS: 24,8 % of the cases were MSI-high, loss of nuclear staining was most frequently observed with MLH-1+PMS-2 markers(p<0,001). Most intensive and extensive staining was seen with MSH-2 while weak staining was observed with PMS-2 (p<0,001). Correlation between MSI-high status and age(cut-off >56,5)(p=0,03), endometrioid histology (p=0,003),histologic gradeII(p=0,04),deep myometrial invasion(p=0,03),lymphovascular invasion(p=0,006),serosal involvement(p=0,04),severe immune response(moderate+severe) (p=0,045),stage IIIa(p=0,04) and recurrence(p=0,045). In multivariant analysis, endometrioid histology(p=0,033),histologic gradeII(p=0,012) and recurrence(p=0,024) were found to correlate with MSI-high status. Disease free survival time was significantly shorter in MSI-high cases(p=0,034) and late recurrences could be observed after primary treatment. Only significant difference between recurrent and non-recurrent cases was in MSI-high status, MSI-high cases recurred more(p=0,027).
CONCLUSION:  MSI-high cases recurre more,they could present with late recurrences, their follow up period should be longer. We propose to apply MSI markers to cases <56,5 years old,grade II endometrioid carcinomas,with severe immune response to tumor,lymphovascular, deep myometrial invasion or serosal involvement especially if the case is stage IIIa.