Metastatik kolorektal kanserde insülinbenzeri büyüme faktörü (IGF) ekseninin yeniden düzenlenmesi
Re-arrangement of the insulin-like growth factor axis (IGF) in metastatic colorectal cancer
Yazar: NURÇİN KAYACIK
Danışman: DOÇ. DR. GİZEM ÇALIBAŞI KOÇAL
Dokuz Eylül Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Onkoloji Ana Bilim Dalı / Translasyonel Onkoloji Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Onkoloji = Oncology

Özet:
Kolorektal kanser, dünyada en sık görülen 3. kanser olup, hastaların yaklaşık % 40' ında nüks veya metastaz gözlenir. İnsülin/insülin benzeri büyüme faktörü (IGF, Insulin-like growth factor) sistemi, kolorektal kanser patogenezinde ve ilerlemesinde önemli bir belirleyicidir. IGF-1 ve IGF-2, hücre canlılığı, proliferasyonu, sağkalım, farklılaşma ve transformasyonun düzenlenmesinde rol oynayan küçük polipeptitlerdir. Kolorektal kanserde aktif olan IGF ekseni regülasyonu ile yeni stratejiler geliştirmek önemli hale gelmektedir. Bu bilgiler ışığında bu projede kolorektal kanser hücre hattında (HCT116) IGF-1 ve IGF-2'nin dual hedeflenmesini sağlayacak IGF-1R inhibitörü olan picropodophyllin (PPP) kullanımı ile kanserin proliferatif ve metastatik karakterinin önlenmesi ve bu doğrultuda kemoterapötik ajan olan oksaliplatine karşı hassasiyetin arttırılması amaçlanmıştır. IGF-1R inhibitörü olan PPP'nin farklı kanser türlerinde tek ajan olarak kullanılmasının planlandığı çalışmalar bulunmaktadır, ancak kolorektal kanser için oksaliplatin ile kullanılmasına yönelik planlanan bir çalışma bulunmamaktadır. Parent ve oksaliplatine karşı direnç kazandırılmış HCT116 hücrelerinde oksaliplatin (53 µM) + PPP'nin kombine olarak kullanıldığı grupta canlılığın oksaliplatinin tek başına uygulandığı gruba göre istatistiksel olarak azaldığı görülmektedir (p≤0,05). Oksaliplatine karşı direnç kazandırılmış HCT116 hücrelerinde oksaliplatin + PPP'nin kombine olarak kullanıldığı grupta yara kapanma yüzdeleri oksaliplatininin tek başına kullanıldığı grup ile kıyaslandığında, kombinsyon grubunda yara kapanması istatistiksel olarak düşük bulunmuştur (p≤0,05). Hem parent hem de dirençli hücrelerde; tek başına oksaliplatin (53 µM) kullanılan grup ile oksaliplatin (53 µM) + PPP'nin kombine kullanıldığı grup kıyaslandığında kombine grupta E-kaderinde istatiksel olarak anlamlı artış görüldü (p≤0,05). Bu sonuçlar PPP'nin kolorektal kanser hücreleri üzerinde canlılığı azalttığı ve metastatik özellikler açısından azalmaya sebep olduğunu göstermektedir. Son yıllarda, büyük veri havuzlarının ve ilgili analitik yöntemlerin ortaya çıkmasıyla birlikte ilaç araştırma ve geliştirmeye yönelik yeni yaklaşımlara duyulan ihtiyaç, farmasötiklerin kullanım amacına yönelik sistematik yaklaşımların geliştirilmesine ilgi uyandırmıştır. Bu noktada farklı alanlarda kullanılan farmasötiklerin, kombine olarak kullanılması özellikle kanser gibi birkaç yönden bloke edilmesi gerekliliği ile karşı karşıya olduğumuz patogenezlerin sağaltımında önemlidir.

Abstract:
Colorectal cancer is the third most common cancer in the world, with recurrence or metastasis occurring in approximately 40% of patients. The insulin/insulin-like growth factor (IGF) system is an important determinant in the pathogenesis and progression of colorectal cancer. IGF-1 and IGF-2 are small polypeptides involved in the regulation of cell viability, proliferation, survival, differentiation and transformation. It becomes important to develop new strategies with the regulation of the IGF axis active in colorectal cancer. In the light of this information, in this project, it was aimed to prevent the proliferative and metastatic character of cancer and to increase sensitivity to oxaliplatin, a chemotherapeutic agent, by using picropodophyllin (PPP), an IGF-1R inhibitor that will enable dual targeting of IGF-1 and IGF-2 in colorectal cancer cell line (HCT116). There are studies in which PPP, an IGF-1R inhibitor, is planned to be used as a single agent in different cancer types, but there are no studies planned to be used with oxaliplatin for colorectal cancer. In parent and oxaliplatin-resistant HCT116 cells, it was observed that the viability in the group in which oxaliplatin (53 µM) + PPP was used in combination was statistically decreased compared to the group in which oxaliplatin was applied alone (p≤0.05). When the percentages of wound closure in the group in which oxaliplatin + PPP was used in combination with oxaliplatin were compared with the group in which oxaliplatin was used alone in HCT116 cells with acquired resistance to oxaliplatin, wound closure was found to be statistically lower in the combination group (p≤0.05). In both parental and resistant cells, there was a statistically significant increase in the E-quadrant in the oxaliplatin (53 µM) alone and oxaliplatin (53 µM) + PPP combined groups (p≤0.05). These results suggest that PPP decreases viability of colorectal cancer cells and leads to a decrease in metastatic properties. In recent years, with the emergence of large data pools and related analytical methods, the need for new approaches to drug research and development has aroused interest in the development of systematic approaches to the intended use of pharmaceuticals. At this point, the combined use of pharmaceuticals used in different fields is especially important in the treatment of pathogeneses that need to beblockedinseveralways,suchascancer.