Multiple skleroz ile PARP-1 geni arasındaki ilişkinin araştırılması
Investigating the relationship between multiple sclerosis and PARP-1 gene
Yazar: BÜŞRA YILMAZ
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ GÜNEŞ ÇAKMAK GENÇ
Zonguldak Bülent Ecevit Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Multipl skleroz = Multiple sclerosis ; Poli (ADP-riboz) polimerazlar = Poly (ADP-ribose) polymerases ; Polimeraz zincirleme reaksiyonu = Polymerase chain reaction ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Restriksiyon fragman uzunluğu polimorfizmi = Restriction fragment length polymorphisms

Özet:
Multiple skleroz (MS), genç yaşlardaki engelliliğin önemli bir nedenidir. Vakaların büyük kısmı relaps ve remisyonlarla (RRMS) seyreden formda başlamakla birlikte ilerleyen dönemde sekonder progresif (SPMS) forma dönüşebilmektedir. Ataklar için çeşitli farmakolojik tedavi seçenekleri mevcuttur; fakat progresyon sürecinde bu tedavilere yanıt oldukça kısıtlıdır. Progresyona geçişte santral sinir sistemi (SSS) inflamatuvar karakterinin de değiştiği gösterilmiş ve progresyon patogenizinin ataklardan farklı olduğu fikri öne sürülmüştür. Poli (ADP-riboz) polimeraz-1 (PARP-1); gen ekspresyonu, hücre ölümü ve DNA onarımı gibi hücresel süreçte görevli bir enzimdir ve otoimmün-otoinflamatuvar yolaklardaki etkinliği de birçok çalışma ile bildirilmiştir. Çalışmamızda inflamatuvar bir hastalık olan MS ile PARP-1 geni ilişkisinin araştırılması hedeflenmiştir. Çalışma grubu 123 MS hastası ve 168 sağlıklı kontrolden oluşturuldu. PARP-1 genine ait, protein düzeyi ve fonksiyonu üzerine muhtemel etkisi olabilecek rs1136410 missense polimorfizmi, rs7527192 promotör bölge polimorfizmi ve rs8679 3'UTR polimorfizmi PCR-RFLP yöntemi ile çalışıldı. Hasta ve kontrol grupları ve klinik alt gruplar arasında; genotip ve allel frekansı dağılımları, haplotip dağılımları, otozomal dominant (OD) ve otozomal resesif (OR) kalıtım modeline göre ilişkilendirme analizleri gerçekleştirildi. rs1136410 ve rs8679 ile MS arasında anlamlı bir ilişki bulunamadı. rs7527192 CC genotipinin SPMS hastalarında kontrollere kıyasla istatiksel olarak anlamlı şekilde arttığı saptandı. OD kalıtım modeline göre SPMS hastalarında CC genotipinin sağlıklı kontrollere göre istatiksel olarak anlamlı şekilde arttığı saptandı. EDSS skoru >3-6 olanlarda CC genotipi ve C allel frekansının sağlıklı kontrollere göre istatiksel olarak anlamlı şekilde arttığı saptandı. EDSS skoru >3-6 arasında olan grubun ≤3 ve ≥6 olanlara kıyasında C allel frekansının istatiksel olarak anlamlı şekilde arttığı saptandı. PARP-1 geni promotor bölge varyantı rs7527192, PARP-1 ekspresyonunu etkileyerek SPMS'de progresyon mekanizması üzerinde etkili olabilir. PARP-1'in inflmazom yolağı aktivitesini arttırarak, süreklilik kazanan bir doğal immün yanıta neden olabileceği düşünülmüştür. Bu noktada PARP-1 inhibitörlerinin oldukça kısıtlı tedavi seçeneği bulunan SPMS'de umut vadedici bir tedavici seçeneği olabileceği göz önünde bulundurularak yapılacak ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Multiple Sclerosis (MS) is an important cause of disability in young adults. Most cases begin with relapsing remitting MS and can transition to secondary progressive MS over time. While there are various treatment options for relapses, the response to these treatments is very limited in to progressive group. It has been shown that the inflammatory status of the central nervous system also changes in progression. The pathogenesis of progression is thought to be different from that of attacks. Poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) is an enzyme involved in many cellular processes such as gene expression, cell death and DNA repair. In our study, we aimed to investigate the relationship between the MS and PARP-1 gene, which has been shown to be associated with autoimmune and autoinflammatory pathways. 123 MS patients and 168 healthy controls were included in the study. PARP-1 gene, rs1136410 missense polymorphism, rs7527192 promoter region polymorphism and rs8679 3'UTR polymorphism were studied by PCR-RFLP method. Genotype and allele frequency distributions were examined between the case-control groups and clinical subgroups. No significant relationship was found between rs1136410 and rs8679 and MS. rs7527192 polymorphism C genotype was found to be increased in SPMS patients compared to controls and it was statistically significant. It was determined that CC genotype increased in SPMS patients under the autosomal dominant genetic model. The CC genotype and C allele frequency were found to increase in EDSS score >3-6 group compared to healthy controls. The C allele frequency was increased in EDSS score >3-6 compared to those with ≤3 and ≥6. In conclusion; rs7527192 may be effective in the progression process by affecting PARP-1 expression. PARP-1 may be effective in progression by increasing the activity of the inflammasome pathway and its inhibitors may be a promising treatment option in SPMS.