Deneysel iskemik kolit modelinde vardenafil'in etkinliği
The effects of vardenafil administration in an animal model of ischemic colitis
Yazar: MEHMET AZİRET
Danışman: DOÇ. DR. OKTAY İRKÖRÜCÜ
Sağlık Bakanlığı / Adana Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Genel Cerrahi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Genel Cerrahi = General Surgery

Özet:
Giriş: İskemik Kolit(İK) elektif aort ameliyatlarından sonra %1–2 oranında görülürken, acil ameliyatlarda görülme sıklığı %60'a kadar çıkmaktadır. İK'in diğer sebepleri arasında diyabetes mellitus, kronik böbrek yetmezliği, çeşitli romatizmal hastalıklar, böbrek nakli gibi hastalıklar da mevcut olup mortalite %57–70 oranında görülebilmektedir.
Amaç: Fosfodiesteraz–5 inhibitörlerinin İK' te etkin olabileceğini düşündüren çalısmalar mevcuttur. Vardenafil bir fosfodiesteraz–5 inhibitörüdür. Bu çalışmada sıçanlarda deneysel iskemik kolit modelinde Vardenafil ve Pentoksifilin(PTX) etkilerinin incelenmesi amaçlandı.
Materyel ve Metod: Çalışmada ağırlıkları 200–250 gram arasında değişen 40 adet Wistar Albino cinsi dişi sıçan kullanıldı. Sıçanlar randomize olarak eşit sayıda 5 gruba ayrıldı (Sham, kontrol, vardenafilin 5 mg, vardenafilin 10 mg ve PTX grubu). Grup-1'e (Sham grubu) sadece laparotomi yapılıp kapatıldı (n=8) , Grup 2'ye (Kontrol grubu) laparatomi ve İK modeli sonrası 10 mg/kg %0,9 NaCl verildi (n=8) , grup-3'e (Vardenafil 5 mg grubu) Laparatomi ve İK modeli sonrası 5 mg/kg/gün Vardenafil (3 gün) (n=8), grup-4'e (Vardenafil 10 mg grubu) laparatomi ve İK modeli sonrası 10 mg/kg/gün Vardenafil (3 gün)(n=8) orogastrik kanül ile, grup-5'e (Pentoksifilin grubu) laparatomi ve İK modeli sonrası 50 mg/kg/gün PTX (3 gün) (n=8) intramüsküler verildi. Üç gün sonra sıçanlar servikal dislokasyon ile sakrifiye edilip karın U şeklinde bir insizyonla açıldı. Kolonik yapılar alınarak makroskobik ve mikroskobik değerlendirme ve gerekli skorlamalar yapıldı.
Bulgular: Çalışmamızda İK modelinin daha iyi görüldüğü kontrol grubunda barsak dilatasyonu, asidik sıvı varlığı ve serozal değişiklikler, diğer gruptaki ratlara göre daha fazla görüldü (p<0,05). Ancak şiddetli İK'i işaret eden perforasyon ve yapışıklık bulgusu hiçbir grupta fazla görülmedi. Bununla birlikte Wallace ve arkadaşlarının tanımladığı, makroskopik hasar skorlaması (MVD); Vardenafil ve PTX grubunda, kontrol grubuna göre önemli ölçüde az bulundu (p<0,05). Çalışmamızda makroskopiK ölçümlerde Gomella tarafından tanımlanan iskemik alan ölçümü kullanıldı. Ortalama iskemik alan kontrol grubunda 63,3 mm2, Vardenafil 5 mg ve 10 mg grubunda 3,4 ve 9,6 mm2, PTX grubunda 3,4 mm2 bulundu. Yapılan ikili karşılaştırmada istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p:0,0001). Chiu skoru iskemik hasarı gösteren önemli belirteç olup; çalışmamızda Chiu skoru Vardenafil ve PTX gruplarında en fazla grade 3 olduğu, kontrol grubunda ise grade 3–4–5 olduğu görüldü (p<0,001). Malondialdehit(MDA) oksidatif hasarın düzeyini göstermede kullanılmaktadır. Çalışmamızda MDA kontrol grubunda 63,7 nmol/gr iken Vardenafil 5 mg ve 10 mg grubunda 25,3 ve 25,6 nmol/gr, PTX grubunda 22,8 nmol/gr olarak bulundu. İstatistiksel olarak anlamlıydı (p:0,0001).
Sonuç: Çalışmamızdaki bulgular ratlarda İK modelinde, Vardenafil ve Pentoksifilin kullanımının kontrol grubuna göre etkin olduğunu göstermektedir. Vardenafil gruplarında farklı dozlara rağmen benzer sonuçlar elde edilmiştir. Bu sonuç Vardenafil'in farklı dozlarıyla ilişkisiz olabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca ilaçların etkisi, muhtemelen vasküler düz kas ve trombosit fonksiyonlarıyla ilişkili hemodinamiyi olumlu yönde etkilemesiyle meydana gelmektedir. Bundan dolayı yapılacak akut mezenter iskemi ve vasospastik hastalıklardaki modellerde Vardenafil ve PTX faydalı olabilir.

Abstract:
Background: While ischemic colitis (IC) can be seen after elective aortic surgery at 1-2% rate, that rate may rise up to 60% in case of emergency. Diabetes, chronic renal failure, various rheumatoid diseases and renal transplant can be among other causes of IC with a mortality rate of 57-70%.
Objective: Some studies suggest that 5-phophodiesterase inhibitors are effective in IC. Vardenafil is an inhibitor of 5-phosphodiesterase. The aim of this study was to investigate the effects of Vardenafil and Pentoxiphylline (PTX) in an experimental IC model in rats.
Material and Methods: Forty Wistar albino female rats, weighed between 200 and 250 grams were used in this study. They were randomly divided into 5 groups (sham, control, verdenafil 5 mg, 10 mg and PTX). Only laparotomy to Group1 (Sham, n=8), laparotomy and IC model was performed to Group 2 (control, n=8) and 10 mg/kg saline was administered, Group 3 (Vardenafil 5 mg group) underwent laparotomy and IC model and received 5 mg/kg/day orogastric Vardenafil for 3 days, Group 4 (Vardenafil 10 mg group, n=8) underwent laparotomy and IC model and received orogastric 10 mg/kg/day Vardenafil for 3 days, Group 5 (PTX group, n=8) underwent laparotomy and IC model and received 50 mg/kg/day PTX for 3 days intramuscularly. Three days later the rats were sacrificed by cervical dislocation and the colonic structures were removed via an U shaped abdominal incision.
Results: Bowel dilation, ascites and serosal changes were more prominent in control IC group compared to others (p<0.05). However, signs that point to severe IC, such as perforation and adhesion were not observed in any group. Macroscopic damage score, which was described by Wallace et al., was significantly lower in the Vardenafil and PTX groups compared to control group (p<0.05). Ischemic area measurement, which was described by Gomella, was used in our study and that was found to be our study and that was found to be 63,3 mm2 in control group and 3,4 mm2 in Vardenafil 5 mg group and 9.6 mm2 in Vardenafil 10 mg group, and 3.4 mm2 in PTX group.
Bivariate comparison found to be significant (p:0.0001). Chiu score is an important measure of ischemic damage and that was found to be maximum 3 in Vardenafil and PTX groups, whereas 3-4-5 in control group (p<0.001). Mean Malondialdehit (MDA) is used to assess the severity of oxidative damage and that was found to be 63.7 nmol/gr in control group, 25,3, 25,6 and 22.8 nmol/gr in Vardenafil 5 mg, 10 mg and PTX groups respectively (p:0.0001).
Conclusion: In our study, vardenafil and PTX were found to be effective compared to control groups. Vardenafil was equally effective in 2 different doses and this suggests that its effect might not be dose related. The mechanism of action might probably be related to their positive effects on hemodynamics by changing smooth muscle and platelet function. Therefore vardenafil and PTX may be beneficial in acute mesenteric ischemia models and in vasospastic diseases.