İlaç araştırma ve geliştirme çalışmalarında makine öğrenimi
Machine learning in drug research and development
Yazar: MEHMET ALİ YÜCEL
Danışman: PROF. DR. ÖZTEKİN ALGÜL
Mersin Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Farmasötik Toksikoloji = Pharmaceutical Toxicology
Dizin: Antimikrobiyal aktivite = Antimicrobial activity ; Derin öğrenme = Deep learning ; Geliştirme = Developing ; Makine öğrenmesi = Machine learning ; Yapay zeka = Artificial intelligence ; İlaç endüstrisi = Pharmaceutical industry

Özet:
İlaç geliştirme çalışmaları insan yaşamının kalitesinin arttırması ve yaşam süresinin uzatılması açısından oldukça büyük bir öneme sahiptir. Yeni hastalıkların ortaya çıkması, ilaçlara direnç gelişmesi gibi nedenlerden ötürü yeni ilaç moleküllerin geliştirilmesinin sürekliliğine ihtiyaç vardır. Ancak bu durum uzun süreli ve yüksek maliyetli bir süreçtir. Hastalıkların temelinde yatan mekanizmaların keşfedilmesi ve bu mekanizmalara yönelik moleküllerin geliştirilmesinin hızlandırılması ve maliyeti azaltmak için yeni yöntemlerin geliştirilmektedir. Bu yöntemlerden olan yapay zeka ve alt disiplinleri olan makine öğrenmesi ve derin öğrenme son yıllarda ilaç keşfinde önemli başarılar elde etmişlerdir. Bu çalışmada ChEMBL veri tabanından S. aereus ve C. albicans için daha önce sentezlenen ve minumum inhibitör konsantrasyon değerine sahip olan moleküllerden veri seti oluşturulmuştur. Veri seti düzenlenerek moleküller aktif veya inaktif olarak etiketlenmiştir. Ardından veri setlerindeki moleküllerin moleküller tanımlayıcıları "ECFP" yöntemi ile elde edilmiştir. Veri setinin hazırlanmasından sonra, Keras temelli derin sinir ağları mimarisi kullanılarak makine öğrenmesi modelleri geliştirilmiştir. Modellerin eğitilmesinin ardından, çeşitli metrikler ile değerlendirilmişlerdir. C. albicans için; doğruluk: 0.84, F1 skoru: 0.81, MKK: 0.68, ve AUC: 0.83 olarak bulunurken, S. aereus için; doğruluk: 0:84, F1 skoru: 0.87, MKK: 0.67, AUC: 0.83 olarak bulunmuştur.  Ardından 19 adet 1,2,3,4-tetrasübstitüepirol-kalkon türevi bileşikler tasarlanmıştır. Bu moleküllerin oluşturulan modeller ile antimikrobiyal aktiviteleri tahmin edilmiştir. Modellerin çıktılarına göre moleküllerin antifungal aktivitelerinin olabileceği ancak antibiyotik etkilerinin olmayacağı tespit edildikten sonra moleküller sentezlenmiştir. Öncelikle 1,2,3,4-tetrtasübstitüe pirol türevleri sentezlenmiştir, sonrasında ticari olarak satın alınan benzaldehit, 4-florobenzaldehit ve 4-metoksibenzaldehit türevleri ile kalkon türevleri elde edilmiştir. Sentezlenen moleküllerin yapı tayinleri 1H NMR, 13C NMR ve IR ile gerçekleştirilmiştir. Sentezlenen moleküllerin, S. aereus ve C. albicans dahil antimikrobiyal etkileri in vitro olarak incelenmiştir. Antimikrobiyal aktivite sonuçları ile makine öğrenmesi sonuçları birbirini destekler nitelikte bulunmuştur. Biyolojik sonuçlara göre, MAY-6 molekülünün C. albicans dahil çeşitli fungus türleri üzerinde en etkili molekül olduğu belirlenmiştir.

Abstract:
Drug development studies are of great importance in terms of increasing the quality of human life and prolonging life expectancy. Due to the emergence of new diseases and the development of resistance to drugs, there is a need for the continuity of the development of new drug molecules. However, this is a long-term and costly process. New methods are being developed to discover the underlying mechanisms of diseases and accelerate the development of molecules for these mechanisms and to reduce costs.  Artificial intelligence, which is one of these methods, and machine learning and deep learning, which are its sub-disciplines, have achieved significant success in drug discovery in recent years. In this study, a dataset was created from the ChEMBL database for S. aereus and C. albicans from previously synthesized molecules with a minimum inhibitory concentration value. The data set was edited, and the molecules were labeled as active or inactive. Then, the molecular identifiers of the molecules in the data sets were obtained with "ECFP". After the preparation of the data set, machine learning models were developed using the Keras-based deep neural networks architecture. After training the models, they were evaluated with various metrics.  For C. albicans, the accuracy was found as 0.84, F1 score: 0.81, the MCC:0.68, and AUC:0.83, while for S. aereus; the accuracy was found as 0:84, F1 score: 0.87, MCC: 0.67, AUC: 0.83.   Then 19 1,2,3,4-tetrasubstituteepirol-cachalcone derivative compounds were designed. The antimicrobial activities of these molecules have been predicted by the models created. According to the outputs of the models, the molecules were synthesized after it was determined that the molecules may have antimicrobial activities. First, 1,2,3,4-tetrtasubstituted pyrrole derivatives were synthesized, then commercially wound benzaldehyde, 4-fluorobenzaldehyde and 4-methoxybenzaldehyde derivatives and chalcone derivatives were obtained. The structure determination of the synthesized molecules was carried out with 1H NMR, 13C NMR, and IR. The antimicrobial effects of the synthesized molecules, including S. aereus and C. albicans, were examined in vitro. Antimicrobial activity results and machine learning results were found to support each other. According to the biological results, MAY-6 compounds were the most effective molecules on fungus strains including C.albicans.