Bazı 1,3-benzazol-2(3h)-on halka sistemine sahip bileşiklerin sentezi ve biyolojik etkinliklerinin araştırılması
Investigation of the synthesis and biological activities of some 1,3-benzazol-2(3h)-one ring system compounds
Yazar: GÜLNUR ARSLAN
Danışman: PROF. DR. AZİME BERNA ÖZÇELİK
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Kanser günümüzde gelişen ve gelişmekte olan ülkelerde en önemli sağlık sorunlarından biri haline gelmiştir. Kadınlarda meme kanseri, erkeklerde ise akciğer kanseri en sık teşhis edilen kanserlerdir. Kanser hücreleri vücudun herhangi bir yerini istila etme veya yayma potansiyeline sahip olduğundan, kanser hücrelerinin istila etmesinin veya yayılmasının önlenmesi günümüz kanser araştırmacılarının ilgi alanlarından biridir. Son yıllarda yapılan araştırmalarda kanser hücresi metastazını önleyen ve kanser hücresi apoptozuna neden olan hedef moleküllerin sıklıkla rapor edildiği görülmektedir. 1,3-Benzazol-2(3H)-on ve 2-aminotiyazol halka sistemleri bu çalışmalarda sıklıkla karşılaştığımız yapılardır. Bu çalışmada 1,3-benzazol-2(3H)-on ve 2-aminotiyazol halka sistemlerine sahip 24 yeni amit türevi ve 23 yeni üre türevi sentezlenmiştir ve karakterize edilmiştir. Sentezlenen bileşikler meme (MCF-7) ve akciğer kanseri hücrelerine (A549) karşı test edilmiştir ve bileşiklerin metastazın ilk basamağı olan hücre migrasyonu üzerindeki etkisi de araştırılmıştır. Bileşiklerin apoptoz proteinleri ile etkileşimi de aynı hücre hatlarında incelenmiştir. Elde edilen biyolojik bulgularla yapı-aktivite ilişkisi açıklanmıştır. Meme kanseri hücrelerinde (MCF-7) bileşik 15a, 9,6±0,6 μM IC50 değeriyle ve akciğer kanseri hücrelerinde (A549), bileşik 15e, 9,2±1,1 μM IC50 değeriyle güçlü sitotoksisite göstermiştir. Sitotoksisite gösteren türevler, antimigrasyon etkiye de sahiptir ve moleküler biyoloji çalışmaları, hücredeki apoptotik proteinlerin seviyesini etkileyerek hücre ölümünü tetiklediklerini göstermiştir. Bu tezde sentezlenen bileşiklere dayanarak, 1,3-benzazol-2(3H)-on ve 2-aminotiyazol halka sistemlerinin antikanser ilaç geliştirme için uygun olduğu gösterilmiştir. En aktif türevler olan 15a ve 15e bileşikleri daha fazla optimizasyon için seçilmiştir.

Abstract:
Cancer has become one of the most important health problems in emerging and developing countries today. Breast cancer in women and lung cancer in men are the most commonly diagnosed cancers. Since cancer cells have the potential to invade or spread anywhere in the body, preventing the invasion or spread of cancer cells is of particular interest in today's cancer research. Targets that prevent cancer cell metastasis and induce cancer cell apoptosis have been frequently reported in recent studies. 1,3-Benzazol-2(3H)-one and 2-aminothiazole ring systems are the structures we frequently encounter in these studies. In this study, 24 new amide derivatives and 23 new urea derivatives with 1,3-benzazol-2(3H)-one and 2-aminothiazole ring systems were synthesized and characterized. The synthesized compounds were tested against breast (MCF -7) and lung cancer cells (A549), and the effect of the compounds on cell migration, which is the first step of metastasis, was also investigated. The interaction of the compounds with apoptosis proteins was also investigated in the same cell lines. The structure-activity relationship was explained with the biological findings obtained. In breast cancer cells (MCF-7), compound 15a showed potent cytotoxicity with an IC50 value of 9.6±0.6 μM, and in lung cancer cells (A549), compound 15e showed potent cytotoxicity with an IC50 value of 9.2±1.1 μM. Derivatives that exhibit cytotoxicity also have an antimigration effect, and molecular biology studies have shown that they induce cell death by affecting the levels of apoptotic proteins in the cell. Based on the compounds synthesized in this thesis, 1,3-benzazol-2(3H)-one and 2-aminothiazole ring systems have been shown to be suitable for anticancer drug development. Compounds 15a and 15e, the most active derivatives, were selected for further optimization.