Sıçanlarda miyokard infarktüsü sonrası nebivololun kardiyomiyosit apoptozu ve ventriküler "remodeling" üzerine etkisi
The effects of nebivolol on cardiomyocte apoptosis and ventricular remodeling after myocardial infarction in rats
Yazar: GÜLDEM MERCANOĞLU
Danışman: PROF. DR. MEHMET GÜNGÖR
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji ve Klinik Farmokoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2006
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kardiyoloji = Cardiology

Özet:
ÖZETMercanoğlu G. Sıçanlarda Miyokard İnfarktüsü Sonrası Nebivololun Kardiyomiyosit Apoptozu veVentriküler ?Remodeling? Üzerine Etkisi, İstambul Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Farmakoloji veKlinik Farmakoloji Doktora Programı, İstanbul, 2006Akut miyokard infarktüsü (AMİ) sonrası gelişen ventriküler yeniden şekillenme (VYŞ)'de apoptoz önemlibir rol oynar. Bazı beta-blokerin VYŞ'yi azalttığı gösterilmiş olmakla birlikte, mekanizma açık değildir.Yeni bir beta-bloker olan ve nitrik oksit (NO) salınımını artırıcı özellikleri de bulunan nebivololün AMİsonrası VYŞ'ye etkisi bilinmemektedir. Çalışmada sıçan AMİ modelinde nebivololün VYŞ'ye etkisi ve buetkide apoptoz ve NO'in yerinin belirlenmesi amaçlanmıştır. Cerrahi olarak AMİ oluşturulmuş sıçanlarilaçsız (MI-kontrol), nebivolol (MI-nebivolol) gruplarına ayrıldı. Nebivolol uygulamasına AMİ sonrası 10dakika içinde i.v. 0.1 mg/kg dozla başlanıldı ve oral 2mg/kg/gün dozu ile devam edildi. Tüm grupların solventrikül (SV) çapları, duvar kalınlıkları ve diyastolik doluş parametreleri AMİ öncesi, AMİ'nün 2. ve 21.günlerinde ekokardiyografik olarak belirlendi. Aynı dönemlerde sistemik ve SV basınçları kaydedildi.Deney süresi sonunda hayvanların kalp ve ventrikül ağırlıkları ölçüldükten sonra infarkt alanları ve apoptozhistolojik olarak belirlendi. Plazma NO, peroksinitrit ve cGMP tayini yapıldı. AMI sonrası MI-kontrolgrubunda belirgin VYŞ bulguları (SV çap ve volümlerinde artış, EF, fraksiyonel kısalma ve arka duvarkalınlık değişiminde azalma) gelişirken; MI-nebivolol grubunda bu değişiklikler anlamlı ölçüde sınırlıkaldı. MI-nebivolol grubunda MI-kontrol grubuna göre SV diyastol sonu basıncı daha düşüktü (p<0,005)ve dp/dt değerleri daha yüksekti (p<0,01). İnfarkt alanı infarktüslü gruplarda benzer bulundu (sırasıyla%43,6 ve %43,3). AMİ sonrası 2.gün toplam apoptoz oranı MI kontrol grubunda MI-nebivolol grubunagöre daha fazla idi (sırasıyla %10,2 ve %7,1; p=0,004). MI-konrol plazma ONOO, NO ve cGMP düzeyleriMI-nebivolol grubuna göre daha yüksekti (p<0,005). Bu çalışmada AMİ'nün ilk dakikalarında i.v. olarakbaşlanıp daha sonra oral yolla uygulanan nebivololün sıçan AMİ modelinde akut ve kronik dönemdeventriküler yeniden şekillenmenin olumsuz etkilerini belirgin ölçüde azalttığı ve bu faydalı etkiden büyükölçüde nebivololün NO salınımını artırıcı etkisi aracılığyla gerçekleşen apoptozdaki azalmanın sorumluolduğu bulunmuştur.Anahtar kelimeler: Nitrik oksit, miyokardiyal infarktüs, apoptoz, ventriküler yeniden şekillenme,nebivolol?Bu çalışma İstanbul Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafından desteklenmiştir. Proje No:T-446/25062004.?

Abstract:
ABSTRACTMercanoğlu G. The Effects of Nebivolol on Cardiomyocte Apoptosis and Ventricular Remodeling AfterMyocardial Infarction in Rats., Istanbul University, The Institute of Medical Sciences, Pharmacology andClinical Pharmacology PhD Programme, Istabul, 2006.Apoptosis plays an important role in the ventricular remodeling (VR) which develop after myocardialinfarction (MI). Though some beta blockers was shown to decrease VR, the exact mechanisms is not clear.Nebivolol is a new third generation beta-blocker, and has also NO releasing effect. The effect of nebivololon VR after myocardial infarction is unknown. The aim of the study is to evaluate the effects of nebivololon VR in the rats? myocardial infarction model, and to determine the role of apoptosis and NO. Surgicallyinfarcted rats were divided into two groups: infarct control (MI-control) and nebivolol (MI-nebivolol).Initial dose was administrated intravenously (0.1 mg/kg) within 10min of reperfusion and continued orally(2mg/kg/day). Left ventricular (LV) diameters, wall thickness and diastolic filling parameters wereevaluated by EKO in all groups before MI, and 2nd and 21th days of MI. Systemic and LV pressures werealso recorded at the same dates. At the end of the experiments, animals were sacrificed and left ventriculand heart weights were measured, infarct area and apoptosis were determined histologically. Plasma NO,peroxynitritte (ONOO) and cGMP measurements were also done. After MI, while significant VRparameters (an increase in LV diameter, volume and a decrease in EF, FS and posterior wall % thickening)were found in MI-control group, these changes were limited in MI-nebivolol group. LV end diastolicpressure was lower in MI-nebivolol group (p<0,005) and dp/dt values were also higher in this group (p<0,01). Infarct areas were similar in both groups (43, 6% and 43, 3% respectively). The apoptotic index at the2nd day of MI was higher in MI-control group than that of MI-nebivolol group. (10, 2%, 7, 1% respectively;p=0,004). Plasma NO, ONOO and cGMP values were higher in MI-control group (p<0,005). As a result, inthe rats? MI model, nebivolol treatment (initially by i.v within the 10 min of reperfusion and continueorally) reduced the effects of VR both in acute and chronic phases. These beneficial effects were mainlymediated by the reduction of apoptosis by the increased NO release.Key words: Nitric oxide, myocardial infarction, apoptosis, ventricular remodeling, nebivolol?The present study was supported by the Research Fund of Istanbul University. Project No:T-446/25062004.?