Aldosteron antagonisti eplerenonun yeni formülasyonlarının geliştirilmesi üzerine çalışmalar
Studies on new formulations of eplerenone, an aldosterone antagonist
Yazar: SAMET ÖZDEMİR
Danışman: PROF. DR. MELİKE ÜNER
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2016
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Aldosteron = Aldosterone ; Antagonistler = Antagonists ; Antihipertansif ajanlar = Antihypertensive agents ; Antihipertansif ajanlar = Antihypertensive agents ; Hipertansiyon = Hypertension ; Mikroemülsiyon = Microemulsion ; Nanopartiküller = Nanoparticles

Özet:
Eplerenon hipertansiyon tedavisinde kullanılan bir ilaçtır. Sadece oral yolla kullanılan tabletleri mevcuttur. Oral biyoyararlanımı düşük olan eplerenonun hiperkalemi, hipernatremi, jinekomasti, mastodini ve anormal vajinal kanama gibi yan etkileri vardır. Eplerenonun doza bağlı yan etkilerinin azaltılması, biyoyararlanımının ve tedavideki etkinliğinin arttırılması farklı yollarla uygulanmak üzere yeni dozaj şekillerinin tasarımı ile mümkün olabilir. Nanoemülsiyonlar suda çözünürlüğü düşük ilaçların parenteral yolla uygulanabilmesi için avantajlı sistemlerdir. Damlacık büyüklüğünün nanometre seviyesinde olması nedeniyle, ilaçların sistemik dolaşıma taşınması kolaylaşır. Bu sistemler sterilizasyona ve büyük çaplı üretime uygun sistemlerdir. İlaç ve gıda sanayinde yıllardır kullanılmaktadır. Bu çalışmada, eplerenonun kalite tasarımı (QbD) uygulamalarından olan deneysel tasarım (DoE) uygulamaları ile nanoemülsiyon formülasyonlarının tasarımı yapılmıştır. Sıvı yağ olarak oleil erukat %5, %7 ve %8 oranında kullanılırken en stabil formülasyonlar Brij® 35, Tween® 80 ve TegoCare® 450'nin %2 oranında kullanıldığı formülasyonlar olarak tespit edilmiştir. Bu formülasyonların 200 nm'nin altında damlacık büyüklüğüne sahip olduğu ve 180 gün boyunca en yüksek stabiliteyi 5 oC'de gösterdikleri saptanmıştır. Formülasyonlardan ilacın salımının Fick'in 1. Yasasına göre difüzyon yoluyla olduğu tespit edilmiştir. Seçilen formülasyonlar Sprague Dawley sıçanlarda sübkütan yolla denenmiş ve en yüksek relatif biyoyararlanımı %5 ve %8 oranında oleil erukat ve %2 oranında Tween® 80 içeren formülasyonların gösterdiği tespit edilmiştir. Nanoemülsiyonların damlacık büyüklüğü azaldıkça, ilacın biyoyararlanımın arttığı tespit edilmiştir. Bu çalışmada tasarımı yapılan formülasyonlar ile eplerenonun oral uygulamaya kıyasla biyoyararlanımının arttırılması mümkün olabilecektir. Hipertansiyon ataklarına hızlı müdehale için bir alternatif sunulabilecektir.

Abstract:
Eplerenone is indicated for the treatment of hypertension. Orally tablets are available in the market. Eplerenone has bioavailability problems and side effects, hyperkalemia, hypernatremia, gynecomastia, mastodynia, abnormal vaginal bleeding etc. Designing novel dosage forms of eplerenone could provide higher bioavailability and more effective therapy. Nanoemulsions has promising effects on low-water soluble drugs via parenteral route. The nano level droplet size of nanoemulsions facilitates the delivery of drugs to systemic circulation. This systems has been used for decades and offer potantial of large scale production and sterilization. In this study, nanoemulsion formulations has been prepared by using design of experiment (DoE) approach as a part of quality by design (QbD). Oleyl erucate was selected as oil phase at 5%, 7%, and 8% concentrations. Surfactants has been determined as Brij® 35, Tween® 80 and TegoCare® 450 at 2% concentrations. The droplet size of these nanoemulsions are below 200 nm. According to the stability tests they show greater stability at 5 oC for 180 days. In vitro release studies indicate that the mechanism of drug release is diffusion as specified in the Fick's first law. The formulations has been applied on Sprague Dawley rats via subcutaneously. The results of experiments demonstrate that formulations with Tween® 80 at concentrations %2 and oleyl erucate 5% and 8% have higher relative bioavailability. Consequently, the novel formulations offer higher bioavailability than the conventional tablets. Therefore, the novel formulations could be a rapid and effective alternative for hypertensive attacks.