Diabetes Mellitus'un beyin insülin-PI3K sinyal yolağı ve tau hiperfosforilasyonu üzerine etkileri
The effects of Diabetes Mellitus on brain insulin-PI3K signaling pathway and tau hyperphosphorylation
Yazar: DUYGU ŞAHİN
Danışman: PROF. DR. NİLGÜN ALTAN
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2013
Konu: Biyokimya = Biochemistry
Dizin: Alzheimer hastalığı = Alzheimer disease ; Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Fosfatidilinozitoller = Phosphatidylinositols ; Fosforilasyon = Phosphorylation ; Tau proteinleri = Tau proteins ; İnsülin = Insulin

Özet:
Diabetes Mellitus, pankreasın insülin salgısının tam ya da kısmi yetersizliği ya da insülin etkisinin yetersizliği ile oluşan, kendini hiperglisemi ile belli eden, karbonhidrat, lipid ve protein metabolizma bozukluğu ile de karakterize bir endokrin ve metabolizma hastalığıdır. Beyinde insülin reseptörlerinin keşfi ile, insülinin beyin fizyolojisinde önemli bir rol oynadığı, serebral insülin sinyalinde ve glukoz homeostazında meydana gelen bozuklukların beyin patolojisine katkıda bulunduğu belirtilmektedir. Çalışmamızda streptozotosin enjeksiyonu ile oluşturulan diyabetin, beyin dokusunda Alzheimer?ın önemli patolojik belirteçlerinden olan tau hiperfosforilasyonu üzerine etkisi ve de fosfo-tau oluşumunun insülin sinyal yolağı ile etkileşimi incelenerek, Diabetes Mellitus ve Alzheimer arasındaki olası ilişkinin araştırılması amaçlanmıştır.
Çalışmamızda, streptozotosin ile diyabet oluşturulan ratların beyin hipokampüs dokularında IRS/PI3K sinyal yolağı üyeleri IR, PKB/Akt, GSK-3 ve tau genlerinin protein ekspresyonları Western blot yöntemi ile incelenmiştir. Bu amaç doğrultusunda Wistar ratlar, 3 gruba ayrılarak 12 hafta boyunca takip edilmiştir: Grup I; kontrol, Grup II; diyabet (DM), Grup III; diyabet + insülin (DM+İ). Kan glukoz seviyeleri glukoz oksidaz metodu ile, plazma insülin ve Amiloid ß 1-42 seviyeleri ELISA yöntemi ile ölçülmüştür.
Plazma Amiloid ß 1-42 seviyelerinin ve hipokampüs Tau (Thr231) protein ekspresyonunun DM grubunda kontrole göre anlamlı bir artış gösterdiği gözlenmiştir.
Sonuçlarımız doğrultusunda artmış tau fosforilasyonu ve insülin sinyal yolağında meydana gelen değişiklikler, Diabetes Mellitus?un Alzheimer gelişiminde risk faktörü olabileceğini düşündürmektedir.

Abstract:
Diabetes Mellitus is a chronic hyperglycemic metabolic disease leading to disorders of carbohydrate, lipid and protein metabolism due to relative or definite deficiency of insulin function and/or insulin hormon secretion. Following the demonstration of insulin receptors in the brain, insulin appears to play a role in brain physiology, and disturbances of cerebral insulin signalling and glucose homeostasis are implicated in brain pathology. In our study we aimed to investigate the possible effects of Diabetes on the accumulation of the main pathologic hallmarks of Alzheimer Disease, tau hyperphosphorylation, and the relationship with insulin signaling pathways molecules in rat brain tissue.
Wistar rats were assigned randomly into three goups, Group I; control, Group II; diabetes (DM), Group III; diabetes+insulin (DM+I). Serum insulin and Amyloid ß 1-42 (Aß) levels were measured by ELISA. Using Western blot there were shown alterations of the insulin receptor (IR) signaling cascade at the level of PKB/Akt, GSK-3 and tau protein in the hippocampus, 12 weeks after i.p injection of stz in rats.
Plasma Aß levels were significantly increased in diabetes compared to control. And also, diabetes induced an increase of tau phosphorylation at the Thr 231 site.
Our results pointed out an increased Aß levels and tau hyperphosphorylation, suggested that the defects of insulin signal transduction in brain that Diabetes Mellitus have an increase risk to develop Alzheimer Disease.