Gut hastalığında kullanılan Lesinurad'ın kardiyotoksik etki potansiyeli ve mekanizmasının aydınlatılması
Investigation of cardiotoxic effect potential and mechanism of lesinurad used in gout disease
Yazar: MERVE ARICI
Danışman: PROF. DR. GÜL ÖZHAN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2020
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Apoptozis = Apoptosis ; Gut = Gout ; Kalp = Heart ; Lesinurad = Lesinurad ; Oksidatif hasar = Oxidative damage ; Toksisite = Toxicity ; Toksisite testleri = Toxicity tests

Özet:
Gut, artan serum ürik asit seviyesi ve buna bağlı olarak monosodyum ürat kristallerinin eklem içi ve çevre bağ dokuda birikmesiyle ortaya çıkan metabolik bir hastalıktır. Hastalığın prevelansı; komorbidite insidansının artış göstermesi, yaşam tarzı faktörleri, cinsiyet, yaş ve ürat düşürücü tedavinin yetersiz kalması gibi etkenlere bağlı olarak artma eğilimindedir. Tekrarlayan akut atakların ve hiperüriseminin tedavi edilmemesi sonucunda kronik gut tablosu ortaya çıkmaktadır. Lesinurad 2015 yılında FDA tarafından kabul edilen ve kronik gut tedavisinde ksantin oksidaz inhibitörleri ile hedeflenen serum ürik asit seviyesine ulaşılamadığı zaman bir ksantin oksidaz inhibitörü ile kombinasyon tedavi şeklinde uygulanan bir ürikozüriktir. FDA, lesinuradın kullanımı ile ilgili kardiyovasküler advers etkilerin gözlemlendiğini fakat bunun altında yatan sebepler hakkında nedensel bir ilişki kurulamadığını rapor etmiştir. Yapılan faz III çalışmaları kapsamında kardiyak bulguların ortaya çıktığı tespit edilmiş, ancak, lesinuradın kardiyovasküler sistem üzerine toksik etkilerin mekanizmaları henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Literatürde lesinurad ile ilgili verilerin azlığı sebebi ile konu hakkındaki eksikliği gidermede yararlı olacağına inanılarak planlanan tez projesinde, ürikozürik ilaç grubuna ait olan lesinuradın in vitro koşullarda hücre kültürü ortamında kalp hücre dizisi üzerine toksik etki potansiyeli ve toksisiteye sebep olan mekanizmalar araştırılmıştır. Elde edilen verilere göre, lesinuradın 0,845 M dozunda kalp hücresini ölüme götürdüğü, hücre ölümünde reaktif oksijen türevlerinin ve apoptozun rol oynamadığı, kardiyak protein düzeylerini etkileyecek bir mekanizmanın etkili olmadığı, glutatyon seviyelerinin doza bağlı azaldığı tespit edilmiştir. Elde edilen sonuçların literatüre katkı sağlamasının yanında mekanik, morfolojik ve yapısal araştırmalar üzerine yapılacak kardiyotoksisite çalışmaları için bir kaynak oluşturması beklenmektedir.

Abstract:
Gout is a metabolic disease that is caused by an increased serum uric acid level and accumulation of monosodium urate crystals in the intra-articular and surrounding connective tissue. The prevalence of the disease tends to increase due to rise of incidence of comorbidity, factors such as lifestyle factors, gender, age and inadequate urate-lowering therapy. Chronic gout occurs as a result of not treating recurrent acute attacks and hyperuricemia. Lesinurad is a uricosuric approved by FDA in 2015 and administered in combination therapy with a xanthine oxidase inhibitor when the targeted serum uric acid level with xanthine oxidase inhibitors cannot be reached in the treatment of chronic gout. FDA reported that cardiovascular adverse effects related to the use of lesinurad have been observed, but that a causal relationship cannot be established about the underlying causes. It determined that cardiac findings emerged within the scope of the phase III studies, however the toxic effects of lesinurad on the heart and the mechanisms of cardiovascular adverse effects have not been fully elucidated yet. Due to the inadequacy of data on lesinurad in the literature, the thesis project, which was planned to be useful in eliminating the deficiency on the subject, investigated the toxic effect potential of lesinurad, which belongs to the uricosuric drug group, on the heart cell line in in vitro conditions and the mechanisms that cause toxicity. According to the data obtained, it has been determined that lesinurad causes death of heart cells at a dose of 0,845 M, reactive oxygen derivatives and apoptosis do not play a role in the cell death, a mechanism that affect cardiac protein levels is not effective, glutathione levels decrease depending on the dose. It is expected that the obtained results will contribute to the literature as well as constitute a source for cardiotoxicity studies to be conducted on mechanical, morphological and structural investigations.