CLOCK proteinin fonksiyonunu düzenleyen CLK-8 bileşiğinin faredeki farmakokinetiği
Pharmacokinetics of the CLK-8 compound regulating CLOCK protein function in mice
Yazar: ELİF GERGER
Danışman: PROF. DR. ALPER OKYAR
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı / Farmakoloji Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Sirkadiyen ritimler, 24 saatlik periyotlarda tekrarlanan biyolojik döngülerdir. Son dönemlerde, sirkadiyen saatin önemi nedeniyle çekirdek saat mekanizmasını hedefleyen küçük molekül modülatörlerin geliştirilmesi ivme kazanmıştır. Bu, çeşitli fizyolojik ve metabolik bozukluklara etkili tedavi stratejilerinin geliştirilmesine olanak sağlayabilir. CLK-8, sirkadiyen ritmi artıran bir molekül adayıdır, BMAL1 ve CLOCK proteinlerinin etkileşimini düzenleyerek moleküler saat mekanizmasında kilit bir rol oynar. Çalışmamızda, CLK-8'in parenteral uygulama sonrası plazma farmakokinetiğinin ortaya konması amaçlanmıştır. CLK-8 molekülü uygun bir formülasyonla erkek farelere intraperitoneal (i.p.) yoldan tek dozda uygulanmıştır. Uygulamayı takiben 30. dk, 1., 2., 4., 6., 10., 24., 48. saatlerde kan örnekleri alınmış ve plazmalar elde edilmiştir. Plazma örneklerinde miktar tayini için geçerli LC-MS/MS yöntemleri kullanılmış ve plazma konsantrasyonları hesaplanmıştır. Temel farmakokinetik parametreler, pik plazma konsantrasyonu (Cmaks), pik konsantrasyona ulaşma süresi (tmaks), ortalama eliminasyon yarılanma ömrü (t1/2) ve eğri altında kalan alan (AUC0-48sa) verileri 0-48 saat için hesaplanmıştır. Bu çalışma, CLK-8'in farelerde i.p. uygulama sonrası farmakokinetik özelliklerini ilk kez ortaya koymuştur. Molekülün faredeki eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 12 saat olarak hesaplanmıştır. CLK-8'in karaciğer dokusuna geniş olarak dağıldığı ve yüksek yağda çözünürlüğü nedeniyle beyin dokusuna da geçtiği tespit edilmiştir.
Anahtar Kelimeler: Sirkadiyen ritim, CLK-8, farmakokinetik, LC-MS/MS

Abstract:
Circadian rhythms are biological cycles that repeat approximately every 24 hours. Recently, the development of small molecule modulators targeting the core clock mechanism has gained momentum due to the importance of the circadian clock in regulating various physiological and metabolic processes. CLK-8 is a candidate molecule that enhances circadian rhythm by regulating the interaction of BMAL1 and CLOCK proteins, which play a key role in the molecular clock mechanism. This study aims to determine the plasma pharmacokinetics of CLK-8 following parenteral administration. The CLK-8 molecule was administered to male mice via the intraperitoneal route (i.p.) in a single dose with an appropriate formulation. Blood samples were collected at 30 minutes, and 1, 2, 4, 6, 10, 24, and 48 hours post-administration, and plasma was obtained. Validated LC-MS/MS methods were used for the quantification of plasma samples, and plasma concentrations were calculated. Basic pharmacokinetic parameters, peak plasma concentration level (Cmax), time to reach peak concentration (tmax), mean elimination half-life (t 1/2), and area under the curve (AUC0-48h), were calculated for the 0-48 hour period. This study is the first to determine the pharmacokinetic properties of CLK-8 in mice following i.p. administration. The elimination half-life of the molecule in mice has been calculated to be approximately 12 hours. It has been determined that CLK-8 is widely distributed in liver tissue and, due to its high lipid solubility, also crosses into brain tissue.
Key Words: Circadian rhythm, CLK-8, pharmacokinetics, LC-MS/MS