İlaç permeabilitesinin in vitro ve in silico kan beyin bariyeri modellerinde karşılaştırılması
Comparison of drug permeability in in vitro and in silico blood brain barrier models
Yazar: BARIŞ GÜLİÇLİ
Danışman: DOÇ. DR. AYLİN ŞENDEMİR
Ege Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyomühendislik Ana Bilim Dalı / Biyomühendislik Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Biyomühendislik = Bioengineering

Özet:
Kan beyin bariyeri (KBB), beyni potansiyel olarak toksik metabolitlere karşı koruyan, beyin mikrovasküler endotel hücrelerinin kılcal damarlarda oluşturduğu sıkı ve aderens bağlantılardan oluşan koruyucu bir yapıdır. Bu yapı aynı zamanda ilaçların merkezi sinir sistemine (CNS) taşınmasında da büyük bir engel teşkil etmektedir. Merkezi sinir sistemi, uyku indükleyiciler, sedatifler, anti-psikotikler ve epileptikler gibi birçok ilaç sınıfının yanı sıra anti-inflamatuar ve nöro-rejeneratif ilaçlar için önemli bir hedeftir. Bu nedenle, KBB geçirgenliğini klinik çalışmalara geçmeden önce tahmin etmek için güvenilir deneysel modeller geliştirmeye ihtiyaç vardır. KBB'yi modellemek ve ilaç geçirgenliğini belirlemek için kullanılan in vivo hayvan modelleri altın standart olarak kabul edilse de, hayvan modellerinde başarılı ilaç adaylarının %80'i klinik deneylerde başarısız olur. Bunun, hayvan modellerinin insan fizyolojisine tam olarak uymamasından kaynaklandığı düşünülmektedir. Bu nedenle, insan hücrelerine dayalı güvenilir in vitro ve in silico KBB modellerine ihtiyaç vardır.
Bu çalışmada, insan beyin endotel hücreleri (HBEC-5i) ile statik ve dinamik in vitro KBB modeli geliştirilmiştir. Ayrıca, makine öğrenimi bazlı in silico KBB modelleri geliştirilmiştir. Modeller birbirleri ile permeabilite tahminlemesi üzerinden karşılaştırılarak avantaj ve dezavantajları ortaya koyulmuştur. in vitro ve in silico modellerinin birlikte kullanımının in vivo denemelere karşın iyi bir alternatif olarak sunulmaktadır. Elde edilen permeabilite deney prosedürü ile klinik deneylerde başarı oranın arttırılması öngörülmüştür.

Abstract:
The blood brain barrier (BBB) is a protective structure composed of tight and adherens junctions formed by the brain microvascular endothelial cells in the capillaries that shields the brain against potentially toxic metabolites. This structure also poses a major obstacle for delivery of drugs to the central nervous system (CNS). The central nervous system is an important target for many classes of drugs, such as sleep inducers, sedatives, anti-psychotics, and epileptics, as well as anti-inflammatory and neuro-regenerative medications. Therefore, there is a need to develop reliable experimental models for predicting BBB permeability. Although in vivo animal models used to model BBB and determine drug permeability are considered the gold standard, 80% of successful drug candidates in animal models fail clinical trials. This is thought to be due to the inability of animal models to fully match human physiology. Thus, there is an imminent need for reliable in vitro and in silico BBB models based on human cells. 
In this study, a static and dynamic in vitro BBB model was developed with human brain endothelial cells (HBEC-5i). In addition, machine learning-based in silico KBB models have been developed. The advantages and disadvantages are revealed by comparing the models with each other on the basis of permeability prediction. The combined use of the two models is presented as a good alternative to in vivo trials. With the obtained permeability test procedure, it is anticipated to increase the success rate in clinical trials.