Türkiye'de yetişen tıbbi bitkilere ait antikoagülan fitokimyasalların faktör xa inhibisyonlarının in siliko araştırılması
In silico investigation of factor xa inhibition of anticoagulant phytochemicals of medicinal plants grown in turkey
Yazar: IŞIK ÇAKMAK
Danışman: DOÇ. DR. MUSTAFA EMRE ERCİN
Karadeniz Teknik Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyoistatistik ve Tıp Bilişimi Ana Bilim Dalı / Biyoenformatik Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Biyoistatistik = Biostatistics

Özet:
Farklı faktörler tarafından tetiklenen çoklu organ işlev bozukluğu, klinik bir sendrom ve yoğun bakım ünitelerinde önde gelen ölüm nedenlerinden biridir. İnsidansı yıllık %51 olan çoklu organ işlev bozukluğu sendromunun sebeplerinden biri de yaygın damar içi pıhtılaşma (YDP) olduğu bilinmektedir. YDP hem mikrovasküler hem de makrovasküler pıhtılaşmaya neden olarak kan akışını bozmaktadır. YDP tedavisinde temel yaklaşım YDP'ye neden olan altta yatan patolojik tablonun ortadan kaldırılması, destek tedavisi ve pıhtılaşma mekanizmasının düzeltilmesidir. Faktör Xa inhibitörlerinin kullanımı antikoagülan tedavileri arasındadır. Bu inhibitörlerin de dahil olduğu sentetik ilaçların birçok yaygın ve ciddi yan etkileri olduğu bilimektedir. Fitokimyasal bileşiklere sahip olan bitkiler, sentetik ilaçlara kıyasla daha az toksik ve daha az yan etkiye sahip olmaları sebebiyle geçmişten günümüze kadar birçok hastalığın tedavisinde kullanılmaktadır. Alanyazında antikoagülan özellik gösteren farklı bitkilerin olduğu bilinmektedir. Geleneksel olarak mevcut ilaç geliştirme süreci yüksek maliyet ve uzun zaman almaktadır. Moleküler kenetlenme analizi ile ilaç geliştirme sürecinde maliyet azaltılmakta ve zamandan tasarruf sağlanmaktadır. Bu çalışmada Faktör Xa ile Türkiye'de yetişen ve antikoagülan özelliğe sahip bitkilere ait fitokimyasallar arasındaki etkileşimler moleküler kenetlenme yöntemi ile araştırılmıştır. Alanyazın taraması ve veri tabanları kullanılarak 14 bitkiden 946 fitokimyasal belirlenmiştir. Analiz sonuçları protein içerisindeki referans ligand ve alanyazınla belirlenen referans değeri kullanılarak filtrelenmiş ve 16 fitokimyasal referansa eşit veya daha düşük bağlanma enerjisi göstermiştir. Yapılan ADME/T analizinde bu molekül içerisinden Moshamin'in (-9.2 kcal/mol) referansa kıyasla ilaç benzerliğinin ve farmokinetik özelliklerinin daha yüksek olduğu gözlemlenmiştir. Elde edilen bulgulara göre, belirlenen fitokimyalların Faktör Xa inhibitörü olarak kullanılabilirliği ile birlikte bu fitokimyasalların YDP tedavisindeki potansiyel kullanımlarını araştırmak için daha fazla çalışma gerekmektedir. Çalışmamızın yapılacak in vitro ve in vivo çalışmalara temel oluşturacağı düşünülmektedir.

Abstract:
Multi-organ dysfunction triggered by different factors is a clinical syndrome and one of the leading causes of death in intensive care units. Disseminated intravascular coagulation (DIC) is known to be one of the causes of multiple organ dysfunction syndrome with an annual incidence of 51%. DIC disrupts blood flow by causing both microvascular and macrovascular coagulation. The main approach in the treatment of DIC is the elimination of the underlying pathological condition causing DIC, supportive treatment and correction of the coagulation mechanism. Anticoagulant therapies include the use of factor Xa inhibitors. Synthetic drugs, including these inhibitors, are known to have many common and serious side effects. Plants containing phytochemical compounds have been used in the treatment of many diseases from past to present because they are less toxic and have fewer side effects compared to synthetic drugs. It is known that there are different plants with anticoagulant properties in the literature. Traditionally, the current drug development process takes high cost and long time. In this context, bioinformatics and molecular docking have accelerated the process by enabling rapid and cost-effective screening of large numbers of compounds. Molecular docking analysis reduces costs and saves time in the drug development process. In this study, the interactions between Factor Xa and phytochemicals of plants growing in Turkey with anticoagulant properties were investigated by molecular docking method. Using literature search and databases, 946 phytochemicals were identified from 14 plants. The analysis results were filtered using the reference ligand in the protein and the reference value determined by the literature and showed binding energies equal to or lower than 16 phytochemical references. In the ADME/T analysis, it was observed that Moschamine (-9.2 kcal/mol) among these molecules had higher drug similarity and pharmokinetic properties compared to the reference. According to the findings obtained, further studies are required to investigate the potential use of these phytochemicals in the treatment of DIC, together with the usability of the identified phytochemicals as Factor Xa inhibitors. It is thought that our study will provide a basis for in vitro and in vivo studies.