Ondansetron hidroklorür'ün transdermal iyontoforetik geçişinin incelenmesi
Investigation of transdermal iontophoretic delivery of ondansetron hydrochloride
Yazar: DENİZ ÖZDİN
Danışman: YRD. DOÇ. DR. SEVGİ GÜNGÖR
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2011
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Elektromigrasyon = Electromigration ; Elektroozmoz = Electroosmosis ; Ondansetron = Ondansetron ; İyontoforez = Iontophoresis

Özet:
Ondansetron, özellikle kemoterapi/radyoterapi uygulamalarında ortaya çıkan bulantı ve kusmanın önlenmesi/tedavi edilmesinde kullanılan seçici serotonin reseptör antagonistidir. Ondansetron'un girişimsel olmayan alternatif uygulama yolları ile verilmesi; hasta uyuncunun düzeltilmesi ve biyoyararlanımının arttırılması açısından önemlidir. Transdermal iyontoforez düşük elektrik akımı ile ilaç moleküllerinin deriden geçişini sağlayan fiziksel bir yöntemdir. Elektromigrasyon ve elektroozmoz olmak üzere iki temel iyontoforetik geçiş mekanizması vardır.Bu tez çalışmasının amacı; ondansetron'un konvansiyonel uygulamalarına alternatif iyontoforetik transdermal sisteminin geliştirilmesine yönelik, deriden geçişini etkileyen parametrelerin incelenmesi ve geçiş mekanizmalarının aydınlatılmasıdır.Bu kapsamda ondansetron'un iyontoforetik geçişi; donördeki ondansetron konsantrasyonu, rekabetçi iyonların varlığı ve türü, donör pH'sı, tekli iyon koşulu, akım yoğunluğu/uygulama süresi parametreleri ile değerlendirildi. Ondansetron'un geçiş mekanizmalarını aydınlatmak için elektroozmoz belirtecinin (parasetamol) anodal/katodal elektroozmotik geçişi incelendi. Ayrıca, ondansetron'un post-iyontoforetik geçiş davranışı incelendi. İyontoforetik sistemin terapötik etkinliği ilacın farmakokinetik verilerine dayanarak hesaplanan hedef geçiş hızına ulaşılmasına göre değerlendirildi.Elde edilen veriler, ondansetron'un ana geçiş mekanizmasının elektromigrasyon olduğunu göstermiştir. Özellikle, ondansetron'un donördeki konsantrasyonu düşürüldüğünde, derinin katyonlara karşı seçici geçirgen özelliğini koruduğu ve anodal elektroozmozun baskın olduğu saptanmıştır. Ancak, donördeki konsantrasyonu ve uygulanan akım yoğunluğu arttırıldığında; ondansetron'un lipofilik özellikteki katyonik yapısından dolayı derinin negatif yükleri ile sıkı bağlandığı, deride biriktiği ve derinin yükünü nötralize ettiği gözlenmiştir. Ayrıca donör konsantrasyonunun artışıyla, derinin seçici geçirgen özelliğinin ters yönde değiştiği ve elektroozmotik akış yönünün katot-anot yönünde gerçekleştiği görülmüştür.Sonuç olarak, ondansetron'un transdermal iyontoforetik geçişinin optimizasyonu karmaşık ve çok yönlü bir yaklaşımı gerektirmektedir. Diğer taraftan, iyontoforetik sistemin donör içeriği ve uygulanan iyotoforetik prosedürün optimizasyonu ile hedeflenen geçiş hızının sağlanması açısından ondansetron'un iyontoforetik sisteminin geliştirilmesinin umut vaad ettiği öngörülmektedir.

Abstract:
Ondansetron is a serotonin receptor antagonist used in the management of nausea and vomiting induced by chemotherapy/radiotherapy. Administration of ondansetron via non-invasive alternative routes is important to improve patient compliance and to increase its bioavailability. Transdermal iontophoresis is a physical technique used to enhance the transdermal delivery of compounds across the skin via the application of a small electric current density. There are two main transport mechanisms in iontophoresis, namely electromigration and electroosmosis.The aim of this study was to investigate the parameters which have impact on transdermal delivery of ondansetron and to elucidate its iontophoretic transport mechanisms in order to develop its transdermal iontophoretic system as an alternative to conventional administration routes.For this purpose iontophoretic transport of ondansetron was evaluated by studying the effect of drug donor concentration, presence/type of competition ions, donor pH, single-ion situation, current density and duration of current applied. Anodal/cathodal electroosmotic transport of paracetamol (elecroosmotic flow marker) was assessed to elucidate the transport mechanisms of ondansetron. Post-iontophoretic delivery of ondansetron was also studied. Therapeutic efficiency of ondansetron iontophoretic system was evaluated based on the achievement of the target input rate calculated with its pharmacokinetic parameters.According to results, electromigration was the main transport mechanism. In particular, the decrease in donor concentration led to maintenance of cationic permselectivity of the skin and electroosmotic transport was dominant in the anode-to-cathode direction. However, the increase in donor concentration and current density resulted in strong association of the lipophilic cationic drug with the fixed negative charges on the membrane, accumulation in the skin and neutralization of the skin charge. The permselectivity of the skin was also reversed in the opposite direction and electroosmosis flowed preferentially in the cathode-anode direction.In conclusion; the optimization of ondansetron iontophoretic delivery is a complex challenge. On the other hand, it is anticipated that development of ondansetron iontophoretic system promises in terms of the achievement of target input rate via optimizing the donor composition and iontophoretic procedure.