Klomipramin kullanan hastalarda tedavi yanıtının 5ht2a (RS6313) ve serotonin taşıyıcı protein geni (5-HTT
RS25531) polimorfizmleriyle ilişkisi / Association of 5ht2a (RS6313) and serotonine transporter protein gene (5HTT/RS25531) polymorphisms with treatment response in clomipramine-treated patients
Yazar: BÜŞRA YALÇINKAYA
Danışman: PROF. DR. BORA BASKAK
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Bilişsel tamamlanma ihtiyacı = Need for cognitive closure ; Obsessif kompülsif bozukluk = Obsessive compulsive disorder ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; İlaç yan etkileri ve istenmeyen reaksiyonlar = Drug-related side effects and adverse reactions

Özet:
Amaç: Bu tez çalışmasının amacı OKB'de klomipramin tedavi yanıtının ve yan etki profilinin serotonin reseptör gen polimorfizmleri ile olası ilişkisini ortaya koymaktır.
Bu tez çalışmasının hipotezleri ise (i) Dirençli OKB hastalarında klomipramin tedavisine verilen tedavi yanıtının HTR2A geni T102C (rs6313) polimorfizmi ve SLC6A4 (Serotonin Taşıyıcı Protein [5-HTT]) geni promoter bölge (5-HTTLPR) varyasyonu ve aynı gendeki tek nükleotid rs25531 farklılığı ilişkili olduğu (ii) dirençli OKB olgularında tamamlanma ihtiyacının HTR2A rs6313 polimorfizmi ve SLC6A4 5-HTTLPR varyasyonu ve rs25531 polimorfizmi ile ilişkili olduğu (iii) dirençli OKB olgularında klomipraminin neden olduğu bildirilen yan etkilerin, HTR2A rs6313 ve SLC6A4 5-HTTLPR ve rs25531 polimorfizmleri ilişkili olabileceği şeklindedir.
Gereç ve Yöntem: Dirençli OKB tanısı olan 64 hasta çalışmaya alınmış ve obsesif-kompulsif bozukluk şiddeti Yale-Brown Obsesyon Kompulsiyon Ölçeği (YBOKÖ) ile değerlendirilmiştir. Olgulara Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği ve Bilişsel Tamamlanma İhtiyacı Ölçeği de uygulanmıştır. Polimorfizm değerlendirmesi için kan örneği vermeyi kabul eden 56'sında HTR2A rs6313, SLC6A4 5-HTTLPR ve rs25531 polimorfizmleri araştırılmıştır ve ilaç yan etkilerini değerlendirmek için UKU yan etki derecelendirme ölçeği uygulanmıştır.
Bulgular: HTR2A geni T102C polimorfizmi ile OKB klinik özellikleri, şiddeti ve klomipramin tedavi yanıtı ile arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. SLC6A4 5-HTTLPR polimorfizminde, OKB'nin başlangıç yaşının L alleli varlığı ile istatistiksel olarak anlamlı ilişkide olduğu bulunmuştur; S alleli ise çocuklukta tik öyküsü varlığı ile ilişkili bulunmuştur. SLC6A4 geni rs25531 polimorfizminde OKB'nin başlangıç yaşı ile LA alleli varlığı arasındaki ilişki istatistiksel olarak belirgin hale gelmiştir.
Çalışmada klomipramine ait olarak kaydedilen yan etkiler ile HTR2A geni T102C polimorfizmi ilişkili bulunmamıştır. Yan etkilerde tremor, terleme eğiliminde artış ve cinsel isteğin azalması 5-HTTLPR polimorfizmi ile ilişkili bulunmuştur. rs25531 polimorfizminde LA yokluğunda terleme eğiliminin arttığı gösterilmiştir. 
Bilişsel tamamlanma ihtiyacı ise OKB'ye ait klinik belirtiler ve tedavi öncesi belirti şiddeti ile ilişkili bulunmasa da tedavi yanıtı ile ters korelasyonlu bulunmuştur. Bilişsel tamamlanma ihtiyacına yönelik alt faktörlerden düzen arama puanı 5-HTTLPR S alleli varlığı ile, belirsizliğe tahammülsüzlük alt puanı HTR2A T102C polimorfizminde C alleli varlığı ile ilişkili bulunmuştur.
Sonuç: Dirençli OKB olgularında HTR2A ve SLC6A4 genlerine ait polimorfizmler, klinik özellikler ile ilişkili görünmekle birlikte tedavi yanıtını yordamamaktadır. Klomipramin kullanımına bağlı yan etkilerin bir kısmı HTR2A ve SLC6A4 genleri ile ilişkili görünmektedir. Bilişsel tamamlanma ihtiyacı, dirençli OKB'de klinik özellikler ve belirti şiddeti ile ilişkili değildir fakat tedavi yanıtını yorduyor olabilir.
Anahtar Kelimeler: Obsesif kompulsif bozukluk, Genetik polimorfizm, Klomipramin, Yan etki, Bilişsel tamamlanma ihtiyacı

Abstract:
Aim: This study aims to explore the potential association between serotonin receptor gene polymorphisms and clomipramine treatment response and side effects profile in treatment-resistant OCD patients.
The hypotheses of this thesis study are that (i) HTR2A gene T102C (rs6313) and SLC6A4 gene 5-HTTLPR variation and rs25531 polymorphisms are associated with treatment response in clomipramine-trated treatment-resistant OCD patients (ii) need for cognitive closure is associated with HTR2A rs6313 and SLC6A4 5HTTLPR and rs25531 polymophisms in treatment-resistant OCD patients (iii) Clomipramine side effects are associated with HTR2A rs6313, SLC6A4 5HTTLPR and rs25531 polymorphisms in treatment-resistant OCD patients.
Materials and methods: 64 patients with treatment-resistant OCD diagnosis were enrolled in this study and Yale Brown Obsessive Compulsive Scale was used for assessment of OCD severity. Hamilton Depression Scale, Need For Closure Scale –Short Version (15-item) were administered. 56 patients who agreed to provide blood sample were evaluated with UKU side effect assessment scale and genotyped for HTR2A rs6313, SLC6A4 5-HTTLPR and rs25531 polymorphisms.
Results: No correlation was detected between HTR2A T102C polymorhism and clinical features, severity or clomipramine treatment response of OCD. Age of onset of OCD was associated with L allele in 5-HTTLPR polymorhism. S allele was related with history of tic disorder in the same polymorphism. For rs25531, there was a stronger relationship between LA allele and age of onset of OCD.
There were no relationship between clomipramine induced side effects and HTR2A gene T102C polymorphism. Tremor, increased sweating and diminished sexual desire were found to be related to 5-HTTLPR polymorphism. In rs25531 polymorphism, there was a relationship between LA allele absence and incread sweating as a side effect of clomipramine.
There were no relationship between need for cognitive closure and clinical features or severity of OCD, but there was an inverse relationship between need for cognitive closure and OCD tratment response. Order factor of need for cognitive closure was associated with 5-HTTLPR S allele presence and intolerance for uncertainty, another factor of need for cognitive closure, was associated with C allele presence in HTR2A T102C polymorphism.
Conclusions: These findings suggest that HTR2A and SLC6A4 genes may influence some aspects of OCD phenotype but not the response to clomipramine treatment. Some of the side effects that associated with clomipramine might be associated with HTR2A and SLC6A4 polymorphisms. Need for cognitive closure was not associated with clinical features and severity of OCD but it might be a predictor of the treatment response in OCD patients.
Key words: obsessive compulsive disorder, genetic polymorphism, clomipramine, side effect, need for cognitive closure