Tüm ekzom dizileme yöntemi ile şizofreniye yol açabilecek aday genlerin belirlenmesi
Using whole-exome sequencing to identify candidate genes for schizophrenia
Yazar: VEYSEL DOĞAN
Danışman: DOÇ. DR. ÖMER ŞENORMANCI
Bülent Ecevit Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Aile = Family ; Genetik = Genetics ; Genler = Genes ; Genom = Genome ; Şizofreni = Schizophrenia

Özet:
Amaç: Şizofreni etiyolojisinde genetik faktörlerin önemli rol oynadığı ve kalıtılabilirliğin yaklaşık olarak %80 oranında rol oynadığı düşünülmektedir. Şizofreni genetiğinde tüm ekzom dizileme (TED) yöntemi kullanılarak yapılan az sayıda çalışma bulunmaktadır. Bu çalışmada, TED yöntemi kullanılarak Şizofreni patogenezinde rol aldığı düşünülen genlerin belirlenmesi amaçlanmıştır.
Yöntem: Çalışmanın örneklemini iki aile oluşturuyordu. Birinci aile şizofreni hastalığı olan iki çocuk ve bunların sağlıklı ebeveynlerinden oluşmaktaydı. İkinci aile iki şizofreni olan kardeş ve 1 sağlıklı kardeş ile sağlıklı annelerinden oluşmaktaydı.
Bulgular: Çalışma sonunda sadece hastalarda olan ve sağlıklı aile bireylerinde olmayan 223 eklenme silinme mutasyonu ve 5595 tek nükleotid polimorfizmi belirlendi. Belirlenen bu mutasyonlardan SPON1, DISC1, NCAM1, GRIA3, CYFIP2, ZNF480, PPP1R9B, SARM1, SMAD5, PCLO, KMT2C, DNAPK gibi genlerin daha önce şizofreni patogenezinde rol oynadığı çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Çalışmamızda bu genlerin yanısıra LTF geni 703. pozisyonda T silinmesi, SEMA3B geninde 81-82. nükleotidler arasında C eklenmesi, NCOR2 genin 5517-5518. nükleotidler arasına 9 nükleotidlik AGCAGCGGC eklenmesi, GPHB5 geninde 156-157. nükleotidler arasında C eklenmesi, TMEM216 432-433. nükleotidler arasında A eklenmesi, FAM174B geninde 206-211. nükleotidler arasında yer alan GCTCCA dizisinin silinmesi, CLTCL1 geninde 3602-3603. nükleotidler arasında G eklenmesi, CNTNAP4 geninde 43-44. nükleotidler arasında T eklenmesi tespit edilmiştir. 
Sonuç: Çalışma sonucunda elde edilen gen mutasyonlarının şizofreni patogenezindeki rolü ile ilgili bildiğimiz kadarıyla yayınlanan bir çalışma bulunmamaktadır. Ancak bu genler tarafından sentezlenen proteinlerin beyinde ifadesinin (ekspresyon) olduğu tespit edilmiştir. Tespit edilen bu gen mutasyonları ve bu genler tarafından sentezlenen proteinlerin şizofreni patogenezindeki rolü ile ilgili daha ileri çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Abstract:
Objectives:  Genetic factors play an important role in the etiology of schizophrenia, as its heritability has been estimated to be about 80%. Few studies on schizophrenia have used the method of whole exome sequencing (WES). In the present study, we used WES to evaluate several genes that have been suggested to be involved in the pathogenesis of schizophrenia. 
Methods:  The study sample was composed of two families. In the first family, two siblings had schizophrenia and parents were healthy. In the second family, two siblings had schizophrenia, while the other sibling and the mother did not. 
Results:  The whole-exome sequencing showed 223 insertion/deletion mutations and 5595 single nucleotide polymorphisms in the evaluated participants with schizophrenia. Mutations were identified on the following genes: SPON1, DISC1, NCAM1, GRIA3, CYFIP2, ZNF480, PPP1R9B, SARM1, SMAD5, PCLO, KMT2C and DNAPK. These genes have previously been shown in several studies to play a role in the pathogenesis of schizophrenia. In the present study, in addition to these genes, we also identified the deletion of T at position 703 in the LTF gene, the insertion of C between nucleotides 81 and 82 in the SEMA3B gene, the insertion of a 9-nucleotide sequence (AGCAGCGGC) between nucleotides 5517 and 5518 in the NCOR2 gene, the insertion of C between nucleotides 156 and157 in the GPHB5 gene, the insertion of A between nucleotides 432 and 433 in the TMEM216 gene, the deletion of the GCTCCA sequence between nucleotides 206 and 211 in the FAM174B gene, the insertion of G between nucleotides 3602 and 3603 in the CLTCL1 gene and the insertion of T between nucleotides 43 and 44 in the CNTNAP4 gene.
Conclusion:   To the best of our knowledge, no previous studies have been performed on the relationship between pathogenesis of schizophrenia and the gene mutations identified in this study. However proteins synthesized by these genes are expressed in brain. Future studies are needed to identify the roles of the gene mutations and their protein products.