3-sülfamoilfenil artığı taşıyan 1H-iNDOL-2,3-DİON 3-tiyosemikarbazon türevleri: Sentez, yapı tayini, moleküler modelleme ve biyolojik aktivite tayini
1h-indole-2,3-DİONE 3-thiosemicarbazone derivatives carrying 3-sulfamoylphenyl moiety: Synthesis, structure determination, molecular modeling and biological activity evaluation
Yazar: PINAR ERASLAN ELMA
Danışman: PROF. DR. NİLGÜN LÜTFİYE KARALI
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antiviral ajanlar = Antiviral agents ; Kaspazlar = Caspases ; Moleküler yapı = Molecular structure ; Tiyosemikarbazit = Thiosemicarbazide ; Tiyosemikarbazonlar = Thiosemicarbazones ; İlaçlar = Drugs ; İlaçlar-araştırma safhasında = Drugs-investigational ; İndoller = Indoles

Özet:
Bu çalışmada sülfamoil artığını fenil halkasının 3 konumunda taşıyan yeni 1, 5-(non)sübstitüe 1H-indol-2,3-dion 3-tiyosemikarbazon 8-11 türevlerinin sentezleri, bileşiklerin hedef enzim sistemleri için moleküler modelleme çalışmaları ve insan karbonik anhidraz anhidraz (hCA), insan kaspaz-3 (hCASP3) ve antiviral etkinlik araştırmaları tanımlanmıştır. 1H-indol-2,3-dion 1 türevleri, 1-metil/ etil/ benzil-1H-indol-2,3-dion 2-4 türevlerini elde etmek için 1-metil/ etil/ benzilhalojenür ile etkileştirilmiştir. Diğer taraftan, 3-aminobenzensülfonamid 5' in tiyofosgen reaksiyonu ile (3-sülfamoilfenil)isotiyosiyanat 6 elde edilmiş, 6' nın hidrazin hidrat ile reaksiyonuyla yeni 4-(3-sülfamoilfenil)tiyosemikarbazid 7 kazanılmıştır. Yeni 1H-indol-2,3-dion 3-[4-(sülfamoilfenil)tiyosemikarbazon] 8-11 türevleri, 7' nin 1-4 türevleri ile kondensasyonuyla sentezlenmiştir. Sentezlenen bileşiklerin yapıları elementel analiz ve spektral veriler ile doğrulanmıştır. Bileşiklerin ligand veri bankası hazırlanmış, hCA I ve II, tümör ile ilişkili olduğu düşünülen hCA IX ve XII; apoptoziste rol oynayan hCASP3 ve meme kanseri tedavisinde hedef enzimlerden biri olan insan aromataz enzimi (hCYP19A1) için moleküler modelleme çalışmaları yapılmıştır. Test edilen bileşiklerin hepsi hCA I ve II enzimlerine nanomolar düzeyde inhibitör etki göstermiştir. İn vitro antikanser tarama testlerinde akciğer (A549), endometrium (ECC-1), prostat (PC3) kanseri hücre grupları ve kontrol olarak ise insan dermal fibroblast (PCS-201-01) hücre grubu kullanılmıştır. 9a ve 10a A549 hücre grubunda, 8e ECC-1 hücre grubunda etkili bulunmuştur. Bileşiklerin in vitro hCASP3 tarama testlerinde A549, ECC-1 ve PC-3 kanserli hücre serileri kullanılmıştır. PC-3 kanserli hücre serisinde 8b ve 8d' nin sitotoksik etkilerini hCASP3' ü aktive ederek apoptotik yol üzerinden gösterdiği belirlenmiştir. Antiviral araştırmalarda 10a' nın influenza A/H1N1, A/H3N2 ve B/H3N2 virüslerine, 10g' nin HSV-1 ve HSV-2' e karşı ve 10e' nin sarı humma virüsüne etkili oldukları tespit edilmiştir.

Abstract:
This study describes the synthesis of novel new 1, 5-(non)substituted 1H-indole-2,3-dione thiosemicarbazone 8-11 derivatives carrying a sulfamoyl group at 3-position of the phenyl ring, molecular modelling studies for target enzymes and the effects of the compounds on human carbonic anhydrase (hCA), human caspase-3 (hCASP3) and antiviral. 1H-indole-2,3-dion 1 derivatives were reacted with methyl/ ethyl/ benzylhalogenure to obtain 1-substituted 1H-indole-2,3-dione 2-4 derivatives. On the other hand, the reaction of 3-aminobenzenesulfonamide 5 with thiophosgene yielded (3-sulfamoylphenyl)isothiocyanate 6. New 4-(3-sulfamoylphenyl)thiosemicarbazide 7 was obtained by the reaction of hydrazine hydrate with 6. New 1H-indole-2,3-dione 3-[4-(3-sulfamoylphenyl)thiosemicarbazone] 8-11 derivatives were synthesized by condensation of 7 with 1-4. Structures of the synthesized compounds were confirmed by elemental analysis and spectral data. A ligand databank has been prepared for the compounds and molecular modelling studies have been carried out for hCA I and II, hCA IX and XII associated with tumor cells, hCASP3 has a role in apoptosis and human aromatase enzyme (hCYP19A1) one of the targets for breast cancer therapy. The inhibitory effects of the tested compounds were measured in nanomolar level on hCA I and II. Lung (A549), endometrial (ECC-1), prostate (PC3) cancer cell lines and human dermal fibroblast (PCS-201-01) cell line were used in vitro anticancer screen tests. It was determined that 9a and 10a were effective on A549 cell line while 8e was effective on ECC-1 cell line. A549, ECC-1 and PC3 cancer cell lines were used in vitro hCASP3 screen tests. It was determined that the action of 8b and 8d on PC3 cell line demonstrated a cytotoxic effect by activating the apoptotic pathway through activation of hCASP3. In antiviral studies were identified to act on influenza A/H1N1, A/H3N3, and B/H3N2 viruses of 10a, HSV-1 and HSV-2 of 10g, Yellow Fever virus of 10e.