Çocuklarda antiepileptik ilaçlara bağlı aşırı duyarlılık reaksiyonlarının sıklığı ve klinik bulguları: Prospektif çalışma
Prevalence and clinical features of hypersensitivity reactions to antiepileptic drugs in children: A prospective study
Yazar: HAKAN GÜVENİR
Danışman: DOÇ. DR. EMİNE DİBEK MISIRLIOĞLU
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Çocuk Sağlığı ve Has. Hematoloji Onkoloji Eğt. Arş. Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2017
Konu: Allerji ve İmmünoloji = Allergy and Immunology
Dizin: Antikonvülsanlar = Anticonvulsants ; Eozinofiller = Eosinophils ; Epilepsi = Epilepsy ; Hipersensitivite = Hypersensitivity ; Stevens-Johnson sendromu = Stevens-Johnson syndrome ; Yama testi = Patch tests ; Çocuklar = Children ; İlaç alerjisi = Drug hypersensitivity ; İlaç yan etkileri ve istenmeyen reaksiyonlar = Drug-related side effects and adverse reactions

Özet:
Giriş ve Amaç: Antiepileptik ilaçlar (AEİ) çocukluk çağında ilaç aşırı duyarlılık reaksiyonlarına neden olabilmektedir. Yapılan çalışmalarda AEİ'ların hafif deri döküntüsünden, ciddi mortalite ve morbidite nedeni olan SJS, TEN, DRESS gibi ağır kutanöz reaksiyonlara kadar geniş klinik spektrumdaki aşırı duyarlılık reaksiyonlarına neden olabileceği bildirilmiştir. Bu çalışmada çocuklarda AEİ ilişki aşırı duyarlılık reaksiyonu sıklığı ve klinik özelliklerinin belirlenmesi amaçlanmıştır.
Metot: Çalışmamızda, Kasım 2015 ile Kasım 2016 tarihleri arasındaki 1 yıllık süreçte Ankara Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hematoloji Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Nöroloji polikliniğinde, ilk defa antiepileptik ilaç başlanan hastaların tanısı, yaşı, cinsiyeti ve başlanan antiepileptik ilaç/ilaçlar kaydedildi. Bu hastaların izlemleri sırasında deri döküntüsü tespit edilenler çocuk alerji polikliniğinde değerlendirildi. Hastaların; adı-soyadı, yaşı, cinsiyeti, tanısı, eşlik eden hastalık/hastalıklar, kullandığı antiepileptik ilaç/ilaçlar, şüpheli bulunan antiepileptik ilaç, şüpheli antiepileptiğin başlanması/doz artımı ile semptomlar arası süre, eşlik eden sistemik semptomlar, fizik muayene, laboratuvar bulguları ve tanısal test sonuçları kaydedildi. 
Bulgular: Çalışmada ilk defa AEİ başlanan 570 hasta değerlendirildi. Hastaların yaşı ortanca (çeyrekler arası aralık=ÇAA): 8,86 (4,21-13,76) yıl olup, %55,8'i (318/570) erkek idi. En fazla kullanılan antiepileptikler arasında ilk sırada valproik asit (%42; n:285), ikinci sırada ise karbamazepin (%20,4; n:116) yer almaktaydı. Hastaların %5,4'ünde (n:31) AEİ alerjisi gelişti. Antiepileptik ilaç alerjisi olan hastaların %71'i (n:29) kutanöz ilaç reaksiyonu, %29'u (n:9) ise ağır kutanöz ilaç reaksiyonu idi. Hastaların %61,3'ünün (n:19) aromatik tipte antiepileptik ilaçlar kullandığı görüldü. Reaksiyon için şüpheli olduğu düşünülen antiepileptikler içinde ise ilk sırada (%45,2) karbamazepin, ikinci sırada (%22,6) fenobarbital yer almaktaydı. Ayrıca hastaların %71'i (n:22) tekli, %29'u ise (n:29) çoklu antiepileptik kullanıyordu. Şüpheli antiepileptiğin başlanması ile klinik bulguların ortaya çıkması arasındaki süre ortanca ÇAA: 20 (12-30) gün idi. Onam alınabilen 29 hastaya toplam 39 ilaç ile yama testi yapıldı. Yama testlerinin %43,5'i (n:17) pozitif iken, %56,4'ü (n:22) negatif idi. Çalışmada AEİ alerjisi gelişen ve gelişmeyen hastalar karşılaştırıldığında; 12 yaş altı olan, aromatik AEİ kullanan ve çoklu AEİ kullanan hastalarda daha fazla oranda AEİ alerjisi gelişti. Ancak regresyon analizi yapıldığında, aromatik AEİ kullanmanın, AEİ alerjisi riskini anlamlı derecede arttırdığı görüldü (p<0,001).
Sonuç: Antiepileptik ilaçlara bağlı alerjik reaksiyonlar nadir görülmekle birlikte, yaşamı tehdit edebilen ağır kutanöz ilaç reaksiyonlarına neden olabildikleri için önem taşımaktadırlar. Özellikle 12 yaş altı, aromatik ve çoklu AEİ kullanan hastalar yakından izlenmelidir. Antiepileptik ilaç alerjisi gelişen hastalara alternatif ilaç seçerken, nispeten daha düşük alerjik reaksiyon riskine sahip aromatik olmayan antiepileptikler tercih edilmelidir.

Abstract:
Background: Antiepileptic drugs (AED) can cause drug-hypersensitivity reactions during childhood. Studies report a wide clinical spectrum of hypersensitivity reactions with AED use, ranging from a mild rash to severe cutaneous reactions such as SJS, TEN and DRESS. The present study aims to determine the prevalence and clinical features of AED associated hypersensitivity reactions.
Method: In our study, we recorded diagnosis, age, sex, and the initiated antiepileptic drug(s) of patients who began to receive anti-epileptic drugs for the first time upon presenting to Ankara Children's Hematology Oncology Training and Research Hospital, Department of Pediatric Neurology outpatient clinic during one-year period between November 2015 and November 2016. Those patients who developed skin rash during the follow-up were evaluated in the pediatric allergy outpatient clinic. Patients' name-surname, age, sex, diagnosis, accompanying disease(s), antiepileptic drug(s) used, suspected antiepileptic drug, interval between initiation/dose increment and symptoms, accompanying systemic symptoms, physical examination and laboratory findings and diagnostic test results were recorded.
Results: Totally 570 patients who began to receive AED for the first time were evaluated. The median age of the patients was 8.86 [(interquartile range (IQR): (4.21-13.76)] years, and 55.8% of patients (318/570) were male. Most frequently used AEDs were valproic acid (42%; n:285) and carbamazepine (20.4%; n:116). Allergy against AEDs developed in 5.4% of patients. Among patients with AED allergy, 71% (n:29) had cutaneous drug reaction and 29% (n:9) had severe cutaneous drug reaction; 61.3% of these patients (n:19) were using aromatic type of antiepileptics, and the leading suspicious antiepileptic drug was carbamazepine (45.2%). The median IQR of the interval between initiation/dose increment of the suspected antiepileptic and the onset of symptoms was 20 (12-30) days. Drug patch testing with 39 drugs was performed in 29 patients who provided consent. 43.5% (n:17) of the drug patch tests yielded positive results. Comparison of patients who did and did not develop AED allergy showed that AED allergy was more frequent among patients who were younger than 12 years old, who used aromatic AED, or who used multiple AED. In addition, according to regression analysis results, aromatic AED use significantly increased the risk of AED allergy (p<0.001).
Conclusion: Although allergic reactions against antiepileptic drugs are rare, they are of significance as they can cause life-threatening severe cutaneous drug reactions. Therefore, patients receiving AEDs, especially aromatic AEDs, must be monitored closely. In the case of selecting an alternative drug for patients who developed AED allergy, non-aromatic AEDs should be preferred as they have relatively low potential for allergy.