Ailevi akdeniz ateşi tedavisinde kullanılan farklı farmasötik kolşisin preparatlarının (yurt içi ve yurt dışı kolşisin) ve anti-interlökin-1 tedavilerinin karşılaştırılması
Comparison of different pharmaceutical colchicine preparations (coated tablet and compressed) and anti-interleukin-1 treatments used in the treatment of family mediterranean fever
Yazar: NAGİHAN ÖZKARABIYIK
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ FATİH YILDIZ
Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases

Özet:
Amaç: Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA), rekürren ateş, serozit(peritonit, plörit) atakları ile karakterize olan monogenik geçişli otozomal resesif, otoinflamatuar bir hastalıktır. AAA'nin ilk ve ana tedavisi kolşisindir. Kolşisin tolere edilemediğinde, farklı farmasötik preparatleri ve/veya tedaviye direnç ya da amiloidoz geliştiğinde anti-interlökin-1 tedavileri verilmektedir. Farklı farmasötik kolşisin preparatlarını (yurt içi/yurt dışı) karşılaştıran ve kolşisin intoleransı, yanıtsızlık ve amiloidozda anti-interlökin-1 tedavilerinin değerlendirildiği çalışmalar mevcuttur. Bu çalışmada hastalar üç gruba ayrılarak karşılaştırıldı; hastalık şiddeti ve aktivitesi, tedavi yanıtları, genotip-fenotip özellikleri ve intolerans durumlarını araştırmayı amaçlandı.
Hastalar ve Metod: Bu retrospektif kesitsel çalışmaya, Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji Bilim Dalında takipli Tel Hashomer/Livneh kriterlerini karşılayan, 18 yaş üstü 150 AAA hastası alındı. Hastaların demografik ve klinik özellikleri, ek hastalıkları, tam kan sayımı, ALT, AST, tedavi öncesi ve sonrası kreatinin, CRP, ESH değerleri, TİT'de proteinüri varlığı, 24 saatlik idrarda proteinüri düzeyi, amiloidoz, MEFV gen analizi kaydedildi. Hastalar 3 gruba (I:yurt içi kolşisin, II: yurt dışı kolşisin, III: kolşisin+anti-interlökin-1) ayrılarak ilaçta kalım süreleri, klinik yanıt oranları, tedavi yanıtsızlığı, yan etkiler, komplikasyonları, AIDAI (Oto-inflamatuar Hastalık Aktivite İndeksi) ve severity indeks (şiddet skoru) hesaplandı.
Bulgular: 150 hastadan 98 (%65,3)'i kadın, 52 (%34,7)'si erkek idi. Hastaların ortalama yaşı 34,7±9,9 idi. Semptom başlama 17,5±8,5 ve tanı alma yaşı 22,7±11 yıl idi. Hastalarının tanıda ortalama yıllık atak sayısı 14,2±12,1, atak süresi 2,3±0,8 gün, takip süresi 7,1±4,2 yıl idi. En sık görülen semptom peritonit (%96) ve ateş (%80) idi. Sırasıyla plörit (%14,7), artrit (%8), miyalji (%7,3) ve EBE (%5,3) izledi. MEFV gen analizi yapılan 42 hastanın 36 (%85,7)'sında mutasyon vardı, 6 (%14,3)'da mutasyon saptanmadı. En sık M694V heterozigot alleli taşıyan 19 (%52,8) hasta vardı. Birleşik heterozigot mutasyon 17 (%40,5) hasta, heterozigot mutasyon 10 (%23,8) hasta ve homozigot mutasyonu 9 (%21,4) hastada saptandı. Grup III'te tanı anında atak sayısı grup I'den anlamlı olarak daha yüksekti (p<0,05). Grup III'te takip süresi grup I'den anlamlı olarak daha yüksekti (p<0,05). Grup II'de peritonit görülme oranı grup I'den istatiksel olarak daha fazlaydı (p<0,05). Grup I, II, III'de tedavi sonrası kreatinin değeri tedavi öncesine göre istatiksel olarak anlamlı artış görüldü (p<0,05). Grup III'te tedavi öncesi CRP değeri grup I ve grup II'den anlamlı olarak daha yüksekti (p<0,05). Grup II'de CRP değeri grup I'den anlamlı olarak daha yüksekti (p<0,05). Grup I, II, III de tedavi sonrası CRP, ESR değeri, AIDAI skoru tedavi öncesine göre anlamlı düşüş vardı (p<0,05). 19 (%12,7) hastada TİT'de ≥+1 proteinüri saptandı. 24 saatlik idrarda proteinüri ortalama 2548,4±4009 mg/gün olarak saptandı. Grup III'de proteinüri grup I ve grup II'den anlamlı olarak daha yüksekti (p<0,05). Grup II'de proteinüri grup I'den anlamlı olarak daha yüksekti (p<0,05). Altı (%4) hastada amiloidoz saptandı. Grup III'de amiloidozu olan hasta sayısı grup I ve grup II'den anlamlı olarak daha yüksekti (p<0,05). 112 (%74,7) hastada tam yanıt, 36(%24) hastada parsiyel yanıt, 2(%1,3) hastada ise yanıtsızlık saptandı. İki (%1,3) hastada primer yanıtsızlık vardı. Sekonder yanıtsızlık ise 94 (%62,7) hastada vardı. Grup II ve grup III'te sekonder yanıtsızlık oranı grup I'den anlamlı olarak daha yüksekti (p<0,05). Tedavi altında 8(%5,4) hastada komplikasyon geliştiği gözlendi. Hastalık şiddet skoru (severity index) ortalama 1,9±1,3 idi. Yüz dokuz (%72,7) hastanın hafif (mild) derecede olduğu, 40 (%26,7) hastanın orta (moderate) derecede olduğu, 1(%0,7) hastanın ise şiddetli (severe) derecede olduğu gözlendi. Grup III'te severity indeksi grup I ve grup II'den anlamlı olarak daha yüksekti (p<0,05). Grup II'de severity indeksi grup I'den anlamlı olarak daha yüksekti (p<0,05).
Sonuç: Grup III'te atak sayısı, takip süresi, proteinüri düzeyi, tedavi öncesi CRP değeri, amiloidoz oranı, severity indeks diğer gruplara göre daha yüksekti. AAA hastaları yurtiçi kolşisin preparatlarına iyi yanıt verildiği, buna yanıtsız veya tolere edemeyenlere yurtdışı kolşisin iyi bir seçenek olduğu, kolşisinlere dirençli ve intoleran durumları veya amiloidoz gelişmesi durumunda ise anti-interlökin-1 tedavilerinin iyi bir alternatif tedavi yöntemi olduğu saptandı. Farklı kolşisin preparatları ve anti-interlökin-1 tedavilerinin iyi tolere edildiği, yan etki profilinin literatüre göre daha az olduğu saptandı.

Abstract:
Objective: Familial Mediterranean Fever (FMF) is a monogenic inherited autosomal recessive, autoinflammatory disease characterized by recurrent fever, serositis attacks such as peritonitis and pleuritis. The first and main treatment for FMF is colchicine. When colchicine cannot be tolerated, different pharmaceutical preparations and/or treatment resistance or amyloidosis develops, anti-interleukin-1 treatments are given. There are studies comparing different pharmaceutical colchicine preparations (coated/compressed) and evaluating anti-interleukin-1 treatments in colchicine intolerance, unresponsiveness and amyloidosis. In this study, patients were divided into three groups and compared; It was aimed to investigate disease severity and activity, treatment responses, genotype-phenotype characteristics and intolerance situations.
Patients and Methods: In this retrospective cross-sectional study, 150 FMF patients over the age of 18 who met the Tel Hashomer/Livneh criteria and were followed up in the Rheumatology Department of Kahramanmaraş Sütçü İmam University Faculty of Medicine were included. Demographic and clinical characteristics of the patients, comorbidities, complete blood count, ALT, AST, pre and post-treatment creatinine, CRP, ESR values, presence of proteinuria in TIT, proteinuria level in 24-hour urine, amyloidosis, MEFV gene analysis were recorded. The patients were divided into 3 groups (I: coated tablet preparations of colchicine, II: compressed tablet preparation of colchicine, III: colchicine + anti-interleukin-1) and their duration of stay on the drug, clinical response rates, treatment unresponsiveness, side effects, complications, AIDAI (Auto-Inflammatory Disease Activity) and severity index (severity score) were calculated.
Findings: Of the 150 patients, 98 (65.3%) were women and 52 (34.7%) were men. The average age of the patients was 34.7±9.9 years. The onset of symptom was 17.5±8.5 years and  the age at diagnosis was 22.7±11 years. The average annual number of attacks at diagnosis was 14.2±12.1, attack duration was 2.3±0.8 days, and follow-up period was 7.1±4.2 years. The most common symptoms were peritonitis (96%) and fever (80%).It was followed by pleuritis (14.7%), arthritis (8%), myalgia (7.3%) and EBE (5.3%), respectively. Of the 42 patients who underwent MEFV gene analysis, 36 (85.7%) had mutations and no mutations were detected in 6 (14.3%). There were 19 (52.8%) patients carrying the most common M694V heterozygous allele. Combined heterozygous mutation was detected in 17 (40.5%) patients, heterozygous mutation in 10 (23.8%) patients, and homozygous mutation in 9 (21.4%) patients. The number of attacks at diagnosis in group III was significantly higher than in group I (p<0.05). The follow-up period in group III was significantly higher than in group I (p<0.05). The rate of peritonitis in group II was statistically higher than group I (p<0.05). There was a statistically significant increase in creatinine values after treatment in Groups I, II, and III compared to before treatment (p<0.05). The pre-treatment CRP value in group III was significantly higher than group I and group II (p<0.05). CRP value in group II was significantly higher than group I (p<0.05). In groups I, II, III, there was a significant decrease in CRP, ESR value, and AIDAI score after treatment compared to before treatment (p<0.05). ≥+1 proteinuria was detected in TIT in 19 (12.7%) patients. The average proteinuria in 24-hour urine was 2548.4±4009 mg/day. Proteinuria in group III was significantly higher than group I and group II (p<0.05). Proteinuria in group II was significantly higher than group I (p<0.05). Amyloidosis was detected in six (4%) patients. The number of patients with amyloidosis in group III was significantly higher than groups I and group II (p<0.05). Complete response was detected in 112 (74.7%) patients, partial response in 36 (24%) patients, and unresponsive in 2 (1.3%) patients. Two (1.3%) patients had primary nonresponse. Secondary non-response was present in 94 (62.7%) patients. The secondary nonresponse rate in group II and group III was significantly higher than group I (p<0.05). It was observed that complications developed in 8 (5.4%) patients under treatment. The average disease severity score (severity index) was 1.9±1.3. It was observed that 109 (72.7%) patients had a mild degree, 40 (26.7%) patients had a moderate degree, and 1 (0.7%) patient had a severe degree. The severity index in group III was significantly higher than groups I and group II (p<0.05). The severity index in group II was significantly higher than group I (p<0.05).
Conclusion: In Group III, the number of attacks, follow-up period, proteinuria level, pre-treatment CRP value, amyloidosis rate, and severity index were higher than the other groups. It was determined that FMF patients responded well to coated tablet preparations of colchicine preparations, compressed tablet form of colchicine was a good option for those who did not respond or could not tolerate it, and anti-interleukin-1 treatments were a good alternative treatment method in cases of colchicine-resistant or intolerant conditions or amyloidosis. It was determined that different colchicine preparations and anti-interleukin-1 treatments were well tolerated and their side effect profile was less than in the literature.