Bazı yeni benzoksazol türevlerinin sentezi ve antikanser aktivitelerinin incelenmesi
Synthesis and anticancer activity investigation of some novel benzoxazole derivatives
Yazar: DERYA OSMANİYE
Danışman: DOÇ. DR. YUSUF ÖZKAY
Anadolu Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2017
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Benzoksazoller = Benzoxazoles ; Farmasötik teknoloji = Technology-pharmaceutical ; Piperazin = Piperazine ; İlaçlar = Drugs ; İlaçlar-araştırma safhasında = Drugs-investigational

Özet:
Kanser vücudun çeşitli organ ve sistemlerinde ortaya çıkan karmaşık bir hastalıktır. Dünya çapında kanser kaynaklı ölümlerin 2030 yılına kadar 12 milyona ulaşacağı düşünülmektedir. Yıllar geçtikçe hasta popülasyonun artmasının sebebi ilaçlara karşı gelişen direnç, selektif olmayan anti kanser ajanlar ve ilaçların toksik etkileri ile açıklanabilir. Dolayısıyla, yeni anti kanser ajan geliştirmesine hala ihtiyaç duyulmaktadır. 
 Benzotiyazol yapısı taşıyan Phortress antikanser aktivite gösteren bir ön ilaçtır. Phortress'in aktif metaboliti Aril hidrokarbon reseptörü (Ahr) için güçlü bir agonisttir ve sitokrom CYP1A1 gen ekspresyonu üzerinde değişiklik yapar. Bunun yanı sıra hidrofilik bir halka olan piperazin imatinib ve razoksan gibi bazı antikanser ilaçların yapısında bulunmaktadır. 
Bu çalışmada, yeni antikanser ajan geliştirmek amacıyla bazı benzoksazol türevleri sentezlenmiştir. Phortress'in yapısında bulunan benzotiyazol yerine biyoizosteri olan benzoksazol getirilmiştir. Polariteyi, hücre membranından geçişi ve antikanser aktiviteyi arttırmak amacıyla yapıya piperazin eklenmiştir. Bileşiklerin sentezleri literatür metotlarına göre gerçekleştirilmiştir. Bileşiklerin yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR, 2D-NMR ve yüksek çözünürlüklü kütle spektroskopisi ile aydınlatılmıştır.
Antikanser aktivite testleri kolon (HT-29), meme (MCF7), akciğer (A549), karaciğer (HepG2) ve beyin (C6) kanseri hücre tipleri üzerinde gerçekleştirilmiştir. 3m ve 3n kodlu bileşiklerin CYP1A1/2 enzimi üzerindeki indüksiyon potansiyelleri araştırılmıştır. 3m ve 3n bileşikleri için biyotransformasyon çalışmaları LCMS-IT-TOF kullanılarak gerçekleştirilmiştir. 3n bileşiği ve bazı metabolitleri için docking çalışması gerçekleştirilmiştir.
Anahtar Sözcükler: Benzoksazol, Piperazin, Phortress, Antikanser, CYP1A1

Abstract:
Cancer is a complicated disease which can ensue in different organs and systems of body. Deaths from cancer worldwide are awaited to reach 12 million in the year 2030. The reasons of increase in the patient population over the years are development of resistance to existing chemotherapeutics, non-selective anticancer drugs and toxic effects. Thus, there is still a need to develop new chemotherapeutic agents. 
Phortress including benzothiazole moiety is a prodrug displaying anticancer activity. The active metabolite of Phortress is a potent agonist of the aryl hydrocarbon receptor (Ahr) and switches on cytochrome P450 CYP1A1 gene expression. Besides, piperazine, a hydrophylic structure, is found in the structure of some anticancer drugs as imatinib and razoksan.
In this study, some benzoxazole derivatives were synthesized to develop new anticancer agents. The benzothiazole ring in Phortress altered with its bioisoster benzoxazole. Piperazine was added to structure of compounds to increase polarity, transport through cell membrane and anticancer activity. Syntheses of compounds were performed according to literature methods. Their structures were elucidated by IR, 1H-NMR, 13C-NMR, 2D-NMR and HRMS spectroscopic methods.
Anticancer activity tests were performed on colon (HT-29), breast (MCF7), lung (A549), liver (HepG2) and brain (C6) carcinoma cell types. Induction potential of the compounds 3m and 3n on CYP1A1/2 enzymes was investigated. Biotransformation studies for 3m and 3n was examined by LCMS-IT-TOF system. Docking studies for compound 3n and its some metabolites were performed. 
Keywords: Benzoxazole, Piperazine, Phortress, Anticancer, CYP1A1