LRBA ve CTLA-4 eksikliği olan hastaların klinik ve laboratuvar bulgularının değerlendirilmesi
Evaluation of clinical and laboratory findings of patients with LRBA and CTLA-4 deficiency
Yazar: NIGAR TAGHIZADE
Danışman: PROF. DR. SAFA BARIŞ
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Çocuk İmmünolojisi ve Allerji Hastalıkları Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Giriş ve Amaç: Tekrarlayan enfeksiyonlarla ve immün disregülasyon ile seyreden primer immün yetmezlikler arasından Lipopolysaccharide-responsive beige-like anchor protein (LRBA) ve cytotoxic T- lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) eksiklikleri bulunmaktadır. Yeni tanımlanan bu hastalıkların klinik bulguları, tedavileri ve uzun dönem takipleri konusunda literatür bilgisi yetersizdir. Bu çalışmada, Türkiye'nin farklı immünoloji merkezlerinden takipli olan LRBA ve CTLA-4 eksikliği olgularının klinik ve laboratuvar bulguları değerlendirilerek hastalık spektrumlarının daha iyi aydınlatılması amaçlanmıştır.
Yöntem: Çalışmamızda Türkiye'nin farklı immünoloji merkezlerinden  63 LRBA ve 35 CTLA-4 eksikliği hastasının klinik ve laboratuvar verileri toplandı. Hastaların detaylı lenfosit alt grup analizleri akan hücre ölçer ile değerlendirildi.
Bulgular: LRBA eksikliği olan hastalarda güncel yaş, semptom başlangıç ve tanı yaşı CTLA-4 eksikliğine göre anlamlı olarak daha erken saptandı (p<0,001, p=0,010, p<0,001). LRBA eksikliği olgularında klinik belirtilerin daha ağır olduğu görüldü. Organ tutulumları, profilaktik tedavi, immünglobulin yerine koyma tedavisi, abatacept kullanımı ve nakil ihtiyacı LRBA eksikliğinde daha yüksek idi (p=0,010, p=0,010, p<0,001, p=0,020, p=0,003). Sürvey açısından tüm hastalara bakıldığında, kaybedilen hastalarda ağır enfeksiyon geçirme oranı, kronik ishal, lenfoproliferasyon ve abatacept tedavisine yetersiz yanıt verme vardı (p=0,004, p=0,013, p=0,009, p=0,026). Çalışmamızda otoimmünitesi olan hastaların abatacept ihtiyacı daha yüksekti (p=0,048). Diğer immünsupresif ajanlardan farklı olarak çoğu olguda abatacept'e yüksek oranda tam yanıt vardı (n:45, %79). Abatacept'e kısmi yanıtlı olanlarda (n:12, %21) hastalık takip süresinin daha uzun, ağır enfeksiyonlar, akciğer tutulumu, barsak tutulumu, endokrinolojik problemler ve ölüm oranı daha fazlaydı. Çalışma sonunda genel sağ kalım oranı %90,8 idi. Bu oran CTLA-4 olgularında daha yüksekti (p=0,010). Otoimmünitesi, barsak tutulumu, akciğer tutulumu ve lenfoproliferasyonu olan olgularda olası sağ kalım oranları anlamlı olarak daha düşük bulundu. Abatacept tedavisine erken başlama ve tam yanıt almak olası sağ kalımı olumlu etkilemekteydi (p=0,040, p=0,020). Abatacept kullanımı sonrası geçen süre ile nakil olduktan sonraki sürede olası sağ kalım açısından bir fark bulunmadı. Nakil sonrası yaşam olasılığı nakil olmayanlara göre benzerdi. 
Sonuç: LRBA ve CTLA-4 eksiklikleri ile ilgili ortaya konulan klinik, laboratuvar ve prognoz verileri hastalıkların daha kolay tanınmasını ve tedavi edilmesini sağlamaktadır. Çalışmadaki en önemli sonuçlardan biri abatacept tedavi etkinliğinin diğer tedaviler ile karşılaştırılarak ortaya koymasıdır.  

Anahtar Kelimeler: Primer immün yetmezlik, İmmün disregülasyon, LRBA eksikliği, CTLA-4 eksikliği, Abatacept, Kemik iliği kök hücre nakli

Abstract:
Background and Aim: Lipopolysaccharide-responsive beige-like anchor protein (LRBA) and cytotoxic T- lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) deficiencies are among the immune deficiencies presenting with recurrent infections and immune dysregulation. The clinical manifestations, treatments, and long-term follow-up of these newly identified diseases necessitate more investigation. In this study, we aimed to explore the disease spectrum by evaluating the clinical and laboratory findings of LRBA and CTLA-4 deficiencies followed up in different immunology centers in Turkey.
Method: In our study, clinical and laboratory data of 63 patients with LRBA deficiency and 35 patients with CTLA-4 deficiency were collected from different immunology centers in Turkey. Detailed lymphocyte subgroup analysis of the patients was evaluated by flow cytometer.
Results: Current age and age of symptom onset and age of diagnosis in patients with LRBA deficiency were found to be significantly earlier compared to CTLA-4 deficiency (p<0,001, p=0,010, p<0,001; respectively). LRBA-deficient patients were found to be more severe compared to CTLA-4-deficient patients. Organ involvements, antimicrobial prophylaxis, immunoglobulin replacement therapy, abatacept usage, and transplantation were higher in LRBA deficiency (p=0,010, p=0,010, p<0,001, p=0,020, p=0,003; respectively). Infection rate, chronic diarrhea, lymphoproliferation, and partial response to abatacept were higher in demised patients  (p=0,004, p=0,013, p=0,009, p=0,026; respectively). Abatacept usage was higher in patients with autoimmunity (p=0,048). There was a higher rate of complete response to abatacept in most cases (n:45, 79%). here was a higher rate of complete response to abatacept in most cases (n:45, 79%). Patients with partial response to abatacept (n:12, 21%) had longer disease follow-up duration; severe infections, lung and intestinal involvements, endocrinologic problems, and higher death. The overall survival rate at the end of the study was 90.8%. This was higher in CTLA-4 deficiency (p=0,010). Survival rates were found to be significantly lower in cases with autoimmunity, intestinal and lung involvements, and lymphoproliferation. Early treatment onset with abatacept and having a complete response Show better survival (p=0,040, p=0,020). There was no difference in terms of probable survival between time after abatacept usage versus time after transplantation. The probability of life after transplantation was similar to non-transplanted patients.
Conclusions: This cohort presents detailed results regarding clinical and laboratory features, and outcomes of LRBA/CTLA-4 deficiencies providing early diagnosis and appropriate therapies.