Meme karsinomlarında tümör tomurcuklanmasının prognostik parametreler ve e-cadherin, CD44 ve CTLA-4 ekspresyonu ile ilişkisinin değerlendirilmesi
The significance of tumor budding in breast carcinomas and its relationship with e-cadherin, CD44 and CTLA-4 expressions
Yazar: TUĞÇE BÖLME ŞAVLI
Danışman: DOÇ. DR. HÜSNİYE ESRA PAŞAOĞLU
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Bağcılar Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Cadherinler = Cadherins ; Karsinoma = Carcinoma ; Meme hastalıkları = Breast diseases ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms

Özet:
Amaç: Tümör tomurcuklanması tümörün invaziv kenarından ayrılan izole
tümör hücreleri ya da 5'ten az hücreden oluşan tümör grupları olarak
tanımlanmaktadır. Tümör tomurcuklanmasının meme karsinomlarında prognostik bir
faktör olabileceği düşünülmektedir. Çalışmamızda tümör tomurcuklanmasının
klinikopatolojik faktörler ve hasta sağkalımları ile ilişkisini araştırmayı ve tümör
tomurcuklarında hücre-hücre etkileşimini sağlayan E-kaderin, epitel mezenkimal
geçiş ve kök hücre belirteci olan CD44, immün aktivasyonun negatif
düzenleyicilerinden olan immün kontrol noktası molekülü CTLA-4 ekspresyon
durumunu değerlendirmeyi amaçladık.
Gereç ve yöntem: Toplam 179 meme karsinomlu (172 özellik göstermeyen,
7 metaplastik karsinom) hasta çalışmaya dahil edildi. Tümörlerin invaziv kenarları
x40'lık büyütmede değerlendirildi. Tomurcuk görülen alanlar x200'lük büyütmede
sayılarak en yüksek tomurcuk skoru belirlendi. Olgular median tomurcuk sayısına
göre düşük (≤5) ve yüksek (>5) tomurcuk gruplarına ayrıldı. Tümörde ve tomurcukta
E-kaderin'in %90'ın altında boyanması kayıp olarak değerlendirildi. CD44 için ise
%10 ve üzerindeki boyanma pozitif kabul edildi. CTLA-4 boyanması, tomurcuk ve
çevresindeki lenfositlerde x400'lük büyütmede görsel bir skala oluşturularak
boyanma yoğunluğuna göre 4 gruba ayrıldı. Ayrıca boyanma yüzdesi değerlendirildi.
Bulgular: Yüksek tomurcuklu tümörlerde düşük tomurcuklulara göre,
tomurcuk görülen tümörlerde tomurcuk görülmeyenlere göre lenfovasküler ve
perinöral invazyon anlamlı olarak daha fazla görülmüş, patolojik evre anlamlı olarak
daha ileri saptanmıştır (p<0,05). Yüksek tomurcuklu tümörlerde ve tomurcuk
saptanan tümörlerde metastatik lenf nodu sayısı anlamlı olarak daha fazla görülmüş,
pN evresi anlamlı olarak daha ileri saptanmıştır (p<0,05). Tomurcuk sayısı ile
tümörü infiltre eden lenfositler, immünohistokimya temelli moleküler sınıflama, Ekaderin ve CD44 boyaları arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır (p>0,05). Tümör
tomurcuklarında E-kaderin boyanması tümöre göre anlamlı olarak azalmış (p<0,05),
CD44 boyanmasında ise anlamlı farklılık görülmemiştir (p>0,05). 
x
Yüksek tomurcuklu tümörlerde, tomurcuk mikroçevresindeki lenfositlerde
CTLA-4 ortalama boyanma yüzdesi anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur
(p<0,05). Tümör tomurcuğu sayısındaki her artışın genel sağkalım riskini 1,07 kat
arttırdığı saptanmıştır (1,01-1,12, % 95 Cl, p<0,05).
Sonuç: Tümör tomurcuklanması meme karsinomlarında kötü prognozu
öngörebilir. CTLA-4 artışı antitümör yanıtı engelleyerek tomurcuk sayısında artışa
neden olabilir. Yapılacak geniş kapsamlı çalışmalar ile desteklendiği takdirde antiCTLA-4 immünoterapilerinin, yüksek tomurcuk tespit edilen meme karsinomlu
hastalarda faydalı olabileceği düşünülmektedir.
Anahtar kelimeler: CD44, CTLA-4, E-cadherin, Meme karsinomu, Tümör
tomurcuklanması

Abstract:
Aim: Tumor budding (TB) is isolated tumor cells or tumor groups consisting
of less than 5 cells separated from invasive edge of the tumor. Tumor budding are
thought to be effective for prognosis in breast carcinomas. We aimed to investigate
the relationship between tumor budding and clinicopathological factors and patients'
survival. Additionally we aimed to investigate the relationship between tumor
budding and E-cadherin that provides cell-cell interaction, CD44 as an epithelial
mesenchymal transition and stem cell marker, and CTLA-4 receptor as a selftolerance marker.
Materials and methods: One hundred seventy nine patients with invasive
breast carcinoma no special type and metaplastic carcinoma were re-evaluated. The
invasive edges of the tumors were evaluated at x40 magnification. The areas with
buds were counted at x200 magnification and the highest bud score was determined.
Tumors were separated into low (≤5) and high (>5) bud groups according to median
bud number. Ninety percent for E-Cadherin and 10% for CD44 were regarded as
positive staining cut-offs. CTLA-4 staining was divided into 4 groups according to 
xi
staining intensity at x400 magnification in bud and bud microenvironment
lymphocytes. Also staining percentage of CTLA-4 in bud and bud microenvironment
lymphocytes were evaluated.
Results: High bud tumors were likely to have lymphovascular, perineural
invasion, higher metastatic lymph node number, pTNM and pN stage (p<0,05).
Similar results were seen in tumors with bud compared to tumors without bud
(p<0,05). No significant relation was found between number of buds and peritumoral
lymphocytic reaction, immunohistochemistry based molecular subtyping, Ecadherin, and CD44 staining (p>0,05 for all). E-cadherin was significantly lost in
buds in regard to corresponding tumor (p<0,05), while CD44 staining pattern is
preserved (p>0,05).
In high bud tumors, CTLA-4 staining percentage of lymphocytes in bud
microenvironment was found to be significantly higher (p<0,05). Every increase in
tumor bud number, increases overall survival risk 1,07 times (1,01-1,12 95%CI,
p<0,05).
Conclusion: Tumor bud is a poor prognostic factor in breast carcinomas.
Increased CTLA-4 can block antitumor response, causing an increase in the number
of buds. It is thought that anti-CTLA-4 immunotherapies may be beneficial in
patients with high bud detected breast carcinoma if supported by extensive studies.
Keywords: Breast carcinoma, CD44, CTLA-4, E-cadherin, Tumor budding