Sistemik skleroz hastalarında interstisyel akciğer hastalığında klinik özellikler, ilerleyici seyirli pulmoner fibrozis sıklığı ve ilişkili risk faktörlerinin araştırılması
Investigation of clinical characteristics, frequency of progressive pulmonary fibrosis, and associated risk factors with interstitial lung disease in systemic sclerosis
Yazar: BURAK GÜLTEKİN
Danışman: DOÇ. YASEMİN YALÇINKAYA
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Romatoloji = Rheumatology ; İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Progressif sistemik skleroz =

Özet:
Sistemik Skleroz Hastalarında İnterstisyel Akciğer Hastalığında Klinik Özellikler,
İlerleyici Seyirli Pulmoner Fibrozis Sıklığı ve İlişkili Risk Faktörlerinin Araştırılması
Giriş ve Amaç: Sistemik skleroz (Ssk), genetik yatkınlık ve çevresel faktörlerin
tetiklemesiyle ortaya çıkan, cilt ve iç organlarda fibrozis ve vaskülopatiye yol açan kronik bir
otoimmün hastalıktır. İnterstisyel akciğer hastalığı (İAH) sık görülen, morbidite ve mortaliteyi
belirleyen en önemli organ tutulumlarından biridir ve değişken bir seyir gösterebilir. Klinik
olarak anlamlı İAH sıklığı ise %34-60 aralığında görülmüştür. Yaygın deri tutulumu (YdSsk),
dijital ülser varlığı, Afrikalı-Amerikalı ırk, anti SCL70 (+)'liği İAH gelişimi açısından risk

faktörlerindendir. Erkek cinsiyet, ileri tanı yaşı, aktif sigara içiciliği, yüksek cilt skoru, reflü-
disfaji varlığı, dijital ülser varlığı gibi faktörler İAH tutulumunda progresif seyirle

ilişkilendirilmiştir. Bu çalışmada, İstanbul Tıp Fakültesi'nde takip edilen Ssk hastalarında İAH
ile ilişkili klinik, laboratuvar ve sağkalım özellikleri ile solunum fonksiyon testi (SFT)
özelliklerine göre progresif seyire etki eden faktörler retrospektif olarak incelenmiştir.
Hasta seçimi ve yöntem: İstanbul Tıp Fakültesi, Romatoloji Bilim Dalı'nda 1996-2023
yılları arasında poliklinik takibi olan, ACR (1980) ve/veya ACR/EULAR (2013) sistemik
skleroz sınıflandırma kriterlerini karşılayan 172 hastanın değerlendirilmesi yapıldı. İAH olan
hastalarda demografik veriler, başlangıç semptomları, kümülatif organ tutulumları, antikor
profilleri ve çeşitli klinik özellikler değerlendirildi. Bazal ve takipte 1.yıl, 2.yıl, 3.yıl ve 5.yıl
solunum fonksiyon testleri (SFT) sonuçları incelendi ve hastalarda FVC ve karbonmonoksit
difüzyon testi (DLCO) düşüşleri temel alınarak progresyon durumları belirlendi. Progresif ve
progresif olmayan gruplar arasında klinik, serolojik ve tedavi farkları analiz edildi. SFT verileri
erken (ilk 3 yıl) ve geç (3-5 yıl) progresyon dönemleri açısından ele alınarak hastaların sağkalım
özellikleri değerlendirildi.
Bulgular: Hastaların 157'si (%91.3) kadın hastaydı. Hastaların ortalama yaşları 55.87 ±
1.01'di. En sık saptanan antikorlar ANA (%93.4) ve anti SCL 70 (%68.2) olarak görüldü.
Hastalarda en sık saptanan tutulumlar periferik vaskülopati ve GİS tutulumuydu. İlk başvuruda
100 hastada İAH mevcuttu ve ilk başvuruda 152 (%88.4) hasta asemptomatik ya da hafif
semptomatikti. Erkek hastaların kadınlara göre sağkalım süresi daha kısaydı (142.1 ± 32.7 ay
ve 229.34 ± 13.3 ay p=0.04). Pulmoner hipertansiyon (PH) hastalarında da sağkalımın daha
kısa olduğu görüldü (169.3 ± 14.5 ay vs 249.2 ± 14.6 ay, p=0.04).

2

Beş yıllık takipte FVC sağlıklı grupta korunurken ölen grupta düşmekteydi. DLCO ise
her iki grupta da düşmekteydi. PH varlığı, bazal FVC ve bazal DLCO çoklu varyasyon
analizinde mortaliteyi etkilerken tekli varyasyon ve regresyon analizlerinde mortaliteyi sadece
PH varlığı mortaliteyi 1.7 (CI %95, 1.2-2.5, p= 0.03) kat arttırmaktaydı. SFT takiplerinde
hastaların büyük kısmının progresyon ve stabil dönemler içeren seyirleri görüldü. Progresyon
analizlerinde erken dönemde devamlı progresyonun mortaliteyi 2 kat (%95 CI 5.0 1.3-18.7)
arttırdığı görüldü (p=0.02). Uzun dönem seyir incelendiğinde progresyon öyküsü olan ve hiç
progresyon göstermeyen hastaların mortalitelerinde anlamlı fark saptanmadı. Başlangıç SFT'si
(FVC ya da DLCO) <80 olan grubun sağkalımının yaklaşık 40 ay daha kısa olduğu saptandı
(249 ±14 ay vs 206 ±12 ay, p=0.03). P (+) ve P (-) grupların SFT seyirleri incelendiğinde iki
grubun da başlangıç FVC ve DLCO değerleri benzerdi. Takip sürecinde P (+) grupta hem FVC
(%) hem de DLCO'da P (-) gruba göre daha fazla düşmekteydi (p=0.01)
Sonuçlar: İAH'lı hastaların çoğu asemptomatikken başlangıç FVC-DLCO düşüklüğü ve
PH mortalite riskini artırdı. Erkek cinsiyet ve PH sağkalımı etkileyen faktörler olarak görüldü.
Erken dönemde sürekli progresif seyirin mortalite açısından uyarıcı olduğu saptandı. PH ve
kardiyak tutulumun progresif grupta daha sık olduğu görüldü. Hastaların genelde seyrinin
dalgalı olması progresyon açısından yakın takip gerekmektedir. Başvuru anında hastaların
büyük kısmının asemptomatik ya da hafif semptomatik olması nedeniyle bazal toraks yüksek
rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi (HRCT) ile değerlendirme ve PH gelişimi için
ekokardiyografi (EKO) takibinin sağkalımı iyileştirebileceği öngörülmektedir. Sonraki süreçte
semptom ve fizik muayene takibi ile kontrol SFT, HRCT ve EKO takip sıklığı belirlenebilir.
Progresyonla ilişkili farklı risk faktörlerinin tanımlandığı farklı çalışmalar mevcuttur.
Hastalığın nadirliği ve heterojenliği de göz önüne alındığında hem takip hem tedavi
protokollerini belirlemek, risk faktörlerini tespit etmek için daha fazla klinik çalışmaya ihtiyaç
vardır.

Abstract:
Investigation of Clinical Characteristics, Frequency of Progressive Pulmonary Fibrosis,
and Associated Risk Factors in Patients with Interstitial Lung Disease in Systemic
Sclerosis
Introduction: Systemic sclerosis (SSc) is a chronic autoimmune disease driven by genetic
predisposition and environmental factors, characterized by fibrosis of the skin, internal organs,
and vasculopathy. Interstitial lung disease (ILD) is a common manifestation of SSc and
significantly contributes to morbidity and mortality, with a highly variable clinical course. The
prevalence of clinically significant ILD varies between 34% and 60%. Risk factors for ILD
development include diffuse cutaneous systemic sclerosis (dcSSc), the presence of digital
ulcerations, African American race, and anti-Scl-70 antibody positivity. Additional factors,
such as male sex, advanced age at diagnosis, active smoking, elevated skin scores,
gastroesophageal reflux and dysphagia, and the presence of digital ulcers, are associated with a
progressive ILD course. In this study, we retrospectively evaluated the factors associated with
ILD progression in SSc patients by analyzing clinical, laboratory, survival characteristics, and
pulmonary function test (PFT) data in patients followed at Istanbul Faculty of Medicine.
Patients and Methods: This retrospective analysis included 172 patients followed at Istanbul
Faculty of Medicine's Rheumatology outpatient clinic from 1996 to 2023, all meeting the ACR
(1980) and/or ACR/EULAR (2013) classification criteria for SSc. Collected data included
demographic characteristics, initial symptoms, cumulative organ involvement, antibody
profiles, and various clinical features of patients with ILD. Baseline and follow-up PFT results
at 1, 2, 3, and 5 years were reviewed to assess disease progression, defined by declines in forced
vital capacity (FVC) and diffusing capacity for carbon monoxide (DLCO). Clinical, serological,
and treatment-related differences between progressive and non-progressive groups were
analyzed. PFT data were further categorized into early (first 3 years) and late (3-5 years)
progression periods.
Results: Of the 172 patients, 157 (91.3%) were female, with an average age of 55.87 ± 1.01
(mean±SD) years. The most frequently detected antibodies were ANA (93.4%) and anti-Scl-70
(68.2%). The most common organ involvements were peripheral vasculopathy and
gastrointestinal involvement. ILD was present in 100 patients at initial admission, with 152
(88.4%) of patients asymptomatic or only mildly symptomatic at this time.

4

Male patients had a shorter survival time than female patients (142.1 ± 32.7 months vs. 229.34
± 13.3 months; p=0.04). Additionally, patients with pulmonary hypertension (PH) had reduced
survival time compared to those without PH (169.3 ± 14.5 months vs. 249.2 ± 14.6 months;
p=0.04). At the 5-year follow-up, FVC was preserved in surviving patients but declined in those
who had died, while DLCO showed a decreasing trend in both groups.
Multivariate analysis identified PH, baseline FVC, and baseline DLCO as significant predictors
of mortality. In univariate and regression analyses, the presence of PH alone increased mortality
by 1.7 times (95% CI: 1.2-2.5; p=0.03). During PFT follow-ups, most patients experienced
alternating periods of progression and stability. In progression analysis, continuous progression
in the early phase doubled mortality risk (95% CI: 1.3-18.7; p=0.02). Over the long term,
however, no significant mortality difference was observed between patients with progressive
disease and those without. Patients with initial PFT values (FVC or DLCO) <80% had a survival
time approximately 40 months shorter than those with values ≥80% (249 ±14 months vs. 206
±12 months; p=0.03). Comparing the PH (+) and PH (−) groups, initial FVC and DLCO values
were similar; however, during follow-up, both FVC and DLCO declined significantly more in
the PH (+) group than in the PH (−) group (p=0.01).
Conclusions: Although most patients with ILD were asymptomatic, low baseline FVC and
DLCO values, along with the presence of PH, significantly increased mortality risk. Male sex
and PH were identified as key factors impacting survival. Continuous progression in the early
disease period was identified as an early marker of increased mortality risk. PH and cardiac
involvement were more frequently observed in the progressive group. Given the fluctuating
course of disease progression, close monitoring is essential. As most patients are asymptomatic
or only mildly symptomatic at the time of admission, baseline high-resolution computed
tomography (HRCT) of the thorax and echocardiography (ECHO) to screen for PH may
improve survival outcomes. Subsequent PFT, HRCT, and ECHO follow-up frequency can be
adjusted based on symptom presentation and physical examination. While several studies have
reported various risk factors associated with progression, the rarity and heterogeneity of SSc
highlight the need for further clinical research to establish standardized follow-up and treatment
protocols and identify specific risk factors for disease progression.