Sıçanlarda gentamisin ile oluşturulan  
böbrek hasarında hemoksijenaz-1'in rolünün incelenmesi
The effects of heme oxygenase on gentamicin-induced experimental nephrotoxicity
Yazar: ESRA ÜSTYOL
Danışman: PROF. DR. SELDAĞ BEKPINAR
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Nefroloji = Nephrology
Dizin: Gentamisinler = Gentamicins ; Nefrotoksisite = Nephrotoxicity ; Vasküler direnç = Vascular resistance

Özet:
Amaç: Hem oksijenaz (HO) hem yıkımında rol oynar. İndüklenebilir (HO-1) ve yapısal (HO-2) olmak üzere iki izoenzimi bulunmaktadır. HO-1 indüksiyonunun organizmada böbrek dahil oksidatif strese bağlı organ hasarını azalttığı bildirilmektedir. Böbrek hastalıklarında oksidatif stres ve sitokin düzeylerindeki artış ve nitrik oksit biyoyararlanımındaki bozulma endotel disfonksiyonuna ve kalp-damar komplikasyonlarının gelişiminde etkili olmaktadır. HO-1 indüksiyonunun  endotel disfonksiyonu üzerine de olumlu etkiler oluşturduğu bilinmektedir. Gentamisin yaygın olarak kullanılan, ancak tübüler toksisiteye neden olan bir antibiyotiktir. Gentamisin, proksimal tübüllerde oksidatif stresi, apoptoz ve nekrozu arttırır. Bu antibiyotiğin  nefrotoksik etkisini önlemek son derece önemlidir Bu nedenle, sıçanlarda gentamisin ile uyarılan böbrek ve damar fonksiyonlarındaki değişiklikleri HO-1 indüksiyonunun ne şekilde etkilediğini incelemek istedik. 
Gereç ve Yöntem: Sıçanlara 14 gün gentamisin (100 mg/kg/gün; i.p.) tek başına veya hemin (20 mg/kg/gün aşırı; i.p.) ile birlikte uygulandı. Serumda kan üre azotu (BUN) ve kreatinin  düzeyleri,  böbreklerde miyeloperoksidaz (MPO),  4-hidroksinonenal (4-HNE) ve  glutatyon ile superoksit dismutaz, glutatyon peroksidaz ve glutatyon transferaz ölçüldü ve histopatolojik incelemeler yapıldı. Ayrıca aortada gevşeme ve kasılma yanıtları ölçülerek vasküler reaktivite değerlendirildi.  
Bulgular: Gentamisin sıçanlarda üre ve kreatinin düzeylerini arttırdı, böbrekte histopatolojik değişikliklere neden oldu. Bu uygulama MPO ve 4-HNE düzeylerinde artış, antioksidan enzim aktivitelerinde azalmaya yol açtı. İzole aortada endotel aracılı gevşeme ve reseptör aracılı/aracısız kasılma yanıtlarında bozulma saptandı. Gentamisin+hemin uygulanan sıçanlarda böbrekte histopatolojik bulgularda iyileşme, MPO ve 4-HNE düzeylerinde azalma bulundu, serum BUN ve kreatinin düzeyleri ise etkilenmedi. Ayrıca aortada kasılma ve gevşeme yanıtlarında düzelme saptandı.
Sonuç: Sonuç olarak bulgularımız, HO-1 indüksiyonunun gentamisin toksisitesini sınırlamada yararlı bir yöntem olabileceğini göstermektedir.

Abstract:
Title: The effects of heme oxygenase on gentamicin-induced experimental nephrotoxicity 
Objective: Heme oxygenase (HO) plays a role in the catabolism of heme. HO exists as two isoenzymes, inducible (HO-1) and constitutively (HO-2) forms. The induction of HO-1 was reported to decrease oxidative stress-induced organ damage, including kidneys.  Increased oxidative stress and cytokine levels as well as the disturbance in nitric oxide bioavailability leads to endothelial dysfunction and the development of cardiovascular complications in renal diseases. HO-1 induction is also known to have positive effects on the endothelial dysfunction. Gentamicin is widely used antibiotic and causes to renal tubular toxicity. Gentamicin increases the oxidative stress, apoptosis and necrosis in the proximal tubules. Prevention of nephrotoxic effect of this antibiotic is extremely important. Therefore, we wanted to investigate whether HO-1 induction influence kidney and vascular functions in gentamicin-administered rats. 
Materials and Methods: Gentamicin (100mg/kg/day; i.p.) administered to rats alone or together with hemin (20 mg/kg/alternate days; i.p.) for 14 days. Serum urea nitrogen (BUN) and creatinine levels and renal myeloperoxidase (MPO), 4-hydroxynonenal (4-HNE), glutathione, superoxide dismutase, glutathione peroxidase and glutathione transferase activities were determined. Histopathological examinations of kidney were carried out. Vascular relaxation and contraction responses were examined in the aorta. 
Results: Gentamicin increased BUN, creatinine levels and caused histopathological alterations in kidney. This treatment elevated the kidney MPO and 4-HNE levels and decreased the antioxidant enzyme activities. Decreased relaxation and contraction responses were detected in aortic rings. Hemin treatment restored gentamicin-induced histopathological changes and vascular dysfunction. It decreased renal MPO and 4-HNE levels but did not affect BUN and creatinine.
Conclusion: Our results suggest that HO-1 induction may be useful to decrease gentamicin-induced renal nephrotoxicity.