Ketiapin fumarat içeren polisakkarit esaslı oral filmlerin hazırlanması ve karakterizasyonu
Effect of polysaccharide based oral films on quetiapine fumarate release
Yazar: MERVE YAMAN AĞIRMAN
Danışman: DOÇ. DR. İLKNUR KÜÇÜK ; DOÇ. DR. EMEL AKYOL
Yıldız Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı / Kimya Mühendisliği Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Kimya Mühendisliği = Chemical Engineering

Özet:
Polisakkarit bazlı oral filmler son zamanlarda daha hızlı ilaç absorpsiyonu, daha yüksek biyoyararlanım, tedaviye açık olmayan hastalara alternatif tedavi ve özellikle çocuklarda, yaşlılarda ve geleneksel oral yoldan uygulanan dozajlara kıyasla yutma güçlüğü çekenlerde daha iyi hasta uyumu gibi avantajlı özellikleri nedeniyle bir ilaç taşınım sistemi olarak tercih edilmektedirler. Biyouyumlu polimerler ile oluşturulan taşıyıcı matrise uygun katkı maddelerinin eklenmesi ile  hazırlanabilen  yenilikçi oral filmler, geleneksel katı ve sıvı forma sahip ilaç uygulamasında karşılaşılan sorunların üstesinden gelme ve tedaviye açık olmayan hastalara da alternatif bir tedavi yöntemi sunmada önemli bir seçenektir.
Bu çalışmada, bipolar bozukluk, alzheimer ve şizofreni tedavisinde kullanılan ketiapin fumarat ile bu hastalıkların tedavisine olumlu katkı sağlayabileceği düşünülen suda çözünür sıvı nane aroması, biberiye ekstrakt tozu ve kakule içeren polisakkarit esaslı oral filmler geliştirilmiştir.  Biyouyumlu polisakkarit olarak sodyum aljinat kullanılmış ve oral filmler çözelti dökme yöntemi ile hazırlanmıştır. 
Ketiapin fumaratın oral film yapısı içerisinde homojen dağılımının sağlanabilmesi amacıyla karıştırma hızı ve sıcaklık gibi deneysel koşullar optimize edilmiştir. Hazırlanan filmler; kalınlık, ağırlık, kütle tekdüzeliği, renk ve dağılma gibi fiziksel özellikler ile karakterize edilmiştir. Ayrıca bu filmlerin kalınlık, ağırlık, dağılma renk ve yüzey iletkenlik testleri başlangıçta ve 10. ay sonunda  yapılarak stabiliteleri belirlenmiştir. 
Oral film yapıları FTIR (Fourier dönüşümlü kızılötesi spektroskopisi) ile doğrulanmıştır ve yüzey morfolojileri SEM (Taramalı elektron mikroskopisi) ve FE-SEM (Alan emisyonlu taramalı elektron mikroskopisi) ile belirlenmiştir. 
Oral filmler içerisindeki ketiapin fumaratın, ağız, mide (pH 1,2) bağırsak giriş (pH 4,5) ve bağırsak çıkışı (pH 6,8) olmak üzere, simüle edilmiş 4 farklı invitro ortamındaki, salım karakteristikleri UV (Ultraviyole) spektrofotometre ile çeşitli zaman aralıklarında örnekler alınarak belirlenmiş ve böylelikle film bileşenlerinin salım performansı üzerindeki etkileri incelenmiştir. Ayrıca, ilaç salım profilleri Sıfırıncı derece, Birinci derece, Korsmeyer-Peppas ve Higuchi olmak üzere 4 farklı kinetik model için araştırılmıştır. Modellerin R2 değerlerinin 0,6399 – 0,9953 aralığında değiştiği ve en iyi modelin 0,9282 – 0,9953 aralığındaki R2 değerleriyle sırası ile Higuchi ve Korsmeyer Peppas modellerinin olduğu belirlenmiştir. 
Tablet formundaki ilaçlar için 15. dakikada %85 çözünme oranını geçiyor ise, jenerik ürünlerin referans ürünler ile karşılaştırılma yapılmasına gerek duyulmaz. 15.dakikada, en iyi salımı su ve pH 1,2 ortamında sırası ile %88 ve %87 oranı ile kakule içeren S18 filmi, pH 4,5 ve pH 6,8 ortamında sırası ile %89 ve %92 oranı ile biberiye içeren S12 filmi göstermiştir. Katkı maddeleri eklenmesinin ve invitro ortamlarının değişmesinin ketiapin fumaratın çözünme hızı üzerinde önemli bir etkisi bulunmadığı görülmüştür.
Katkı maddelerinin oral filmlere etkisi, duyusal analiz yapılarak incelenmiştir. Hazırlanan oral filmlerin uygulanabilirliği, tat ve koku, doku ve genel görüntü, ağızda bıraktığı his ve yapışkanlılık ve genel kabul kriterleri değerlendirilerek belirlenmektedir. Kullanıcı denemelerine göre, etken madde içermeyen, % 2 aljinat oral film çözeltisi ile hazırlanan filmlerden kakule yağı içeren film, uygulanabilir oral film olarak seçilmiştir.
Bu çalışmada elde edilen bulgular sodyum aljinat ve doğal katkılar ile hazırlanan ve ketiapin fumarat içeren filmlerin ketiapin fumarat içeren tablet formundaki ilaçlara alternatif olabileceği ortaya konmaktadır.

Abstract:
Polysaccharide-based oral films have recently been preferred as a drug delivery system due to their advantageous properties such as faster drug absorption, higher bioavailability, alternative treatment for treatment-naïve patients and better patient compliance, especially in children, the elderly and those with swallowing difficulties compared to conventional orally administered dosages. Innovative oral films, which can be prepared by adding appropriate additives to the carrier matrix formed with biocompatible polymers, are an important option to overcome the problems encountered in traditional solid and liquid form drug delivery and to offer an alternative treatment method to treatment-naïve patients.
In this study, quetiapine fumarate, which is used in the treatment of bipolar disorder, Alzheimer's and schizophrenia, and polysaccharide-based oral films containing water-soluble liquid mint flavor, rosemary extract powder and cardamom, which are thought to contribute positively to the treatment of these diseases, were developed.  Sodium alginate was used as biocompatible polysaccharide and oral films were prepared by solvent casting method. 
Experimental conditions such as mixing speed and temperature were optimized to ensure homogeneous distribution of quetiapine fumarate in the oral film structure. The prepared films were characterized by physical properties such as thickness, weight, mass uniformity, color and dispersion. In addition, thickness, weight, dispersion, color and surface conductivity tests were performed at the beginning and at the end of the 10th month to determine the stability of these films. 
Oral film structures were confirmed by FTIR (Fourier transform infrared spectroscopy) and surface morphologies were determined by SEM (scanning electron microscopy) and FE-SEM (field emission scanning electron microscopy). 
The release characteristics of quetiapine fumarate in oral films in 4 different simulated in vitro mediums, namely mouth, stomach (pH 1.2), intestinal inlet (pH 4.5) and intestinal outlet (pH 6.8), were determined by UV (Ultraviolet) spectrophotometer at various time intervals and the effects of film components on release performance were investigated. In addition, drug release profiles were investigated for 4 different kinetic models, namely, zeroth order, first order, Korsmeyer-Peppas and Higuchi. The R2 values of the models ranged from 0.6399 - 0.9953 and the best models were Higuchi and Korsmeyer Peppas models with R2 values between 0.9282 - 0.9953. 
For drugs in tablet form, if the dissolution rate exceeds 85% at 15 minutes, there is no need to compare generic products with reference products. At 15 minutes, the best release was shown by S18 film containing cardamom with 88% and 87% in water and pH 1.2 medium, respectively, and S12 film containing rosemary with 89% and 92% in pH 4.5 and pH 6.8 medium, respectively. The addition of additives and the change of in vitro media had no significant effect on the dissolution rate of quetiapine fumarate.
The effect of additives on oral films was investigated by sensory analysis. The applicability of the prepared oral films is determined by evaluating the taste and odor, texture and general appearance, mouthfeel and stickiness and general acceptance criteria. According to the user trials, among the films prepared with 2% sodium alginate oral film solution without active ingredients, the film containing cardamom oil was selected as the applicable oral film.
The findings of this study suggest that films prepared with sodium alginate and natural additives and containing quetiapine fumarate may be an alternative to tablet form medications containing quetiapine fumarate.