Antrasiklin bazlı kemoterapi alan meme kanseri hastalarında kardiyotoksisite belirteci olarak plazma mikroRNA34a düzeylerinin değerlendirilmesi
Assessment of plasma microRNA-34a levels as a cardiotoxicity biomarker in breast cancer patients receiving anthracycline-based chemotherapy
Yazar: EDA ÇALIŞKAN YILDIRIM
Danışman: PROF. DR. FATMA ALEV TÜRKER
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Kardiyoloji = Cardiology ; Onkoloji = Oncology
Dizin: Antrasiklin = Antracycline ; Biyobelirteçler-tümör = Biomarkers-tumor ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Mikro RNA = Micro RNA ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Toksisite = Toxicity ; Toksisite testleri = Toxicity tests ; İlaç tedavisi = Drug therapy ; İlaç yan etkileri ve istenmeyen reaksiyonlar = Drug-related side effects and adverse reactions

Özet:
Meme kanseri tüm dünyada kadınlarda en sık görülen kanserdir. Erken teşhis ve etkili tedavi alanındaki gelişmeler meme kanseri tanısı konan hastaların yaşam sürelerinde belirgin bir uzama sağlamıştır. Meme kanseri kür oranların artması ile birlikte  bu popülasyonda kardiyovasküler hastalıklarda artış saptanmıştır. Kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin meme kanserinden kurtulanlarda yüksek olması, onkologların kemoterapilerin uzun dönem yan etkilerine olan ilgisini arttırmıştır. Meme kanseri tedavisinin pek çok aşamasında oldukça sık kullanılan antrasiklinlerin kardiyotoksik etkileri iyi bilinmektedir. Antrasiklin ilişkili kardiyoksisite sıklıkla  tedaviden 10-15 yıl sonra geç dönemde görülmektedir. Antrasiklinlerin kardiyak hasar yapıcı etkileri iyi bilinmesine rağmen erken dönemde bunu tespit edebilecek bir biyobelirteç mevcut değildir. Bu alanda yapılan hayvan modellerinde bazı mikroRNA'ların kardiyotoksisite belirteci olabileceği yönünde sonuçlar elde edilmiştir. Bu çalışmanın amacı da, antrasiklin bazlı kemoterapi alan meme kanseri hastalarında erken kardiyak hasar ile mikroRNA34a(miR34a) düzeyleri arasında ilişkiyi değerlendirmektir. Çalışmaya  ilk kez antrasiklin bazlı kemoterapi alan  41 meme kanseri hastası dahil edilmiştir. Kemoterapi almadan önce ve aldıktan  sonra hastaların kardiyak troponin-I, miR34a ve prekürsörü pre-miR34a düzeylerine bakıldı ,strain analizini de içeren ekokardiyografik değerlendirmeleri yapıldı. Hastaların antrasiklin tedavisi sonrası, tedavi öncesine göre    troponin-I, miR34a ve pre-miR34a düzeylerinde istatiksel olarak anlamlı artış olmuştur. Ortalama miR34a ve pre-miR34a artışı sırasıyla 2.5 ve 2.3 kattır. Hastaların ekokardiyografik analizlerinde antrasiklin tedavisi sonrası global longitudinal strain (GLS) ölçümlerinde bazale göre anlamlı derecede azalma kaydedilmiştir. GLS değişimine göre kardiyak hasar olduğu tahmin edilen hastalarda miR34a/ pre-mir34a düzeylerinde artış saptanmış fakat bu artış istatiksel anlamlılık düzeyine ulaşmamıştır.  Mir34a düzeylerinden ziyade miR34a/ premiR34a düzeylerinin artması doksorubisin tedavisi ile miR34a biyogenezi arasında bir ilişki olduğunu düşündürmüştür. Bu çalışma miR34a ve prekürsörü pre-miR34a'nın antrasikline bağlı kardiyotoksisite belirteci olarak birlikte değerlendirildiği ilk çalışmadır. Mir34a'nın kardiyotoksisite gelişimindeki rolünün anlaşılabilemesi ve bir biyobelirteç olabilmesi için uzun dönem takipli, daha geniş ölçekli çalışmalara ihtiyaç vardır.

Anahtar kelimeler: meme kanseri, antrasiklin, kardiyotoksisite, biyomarker, mikroRNA

Abstract:
Breast cancer is the most common cancer in women all over the world. Advances in early diagnosis and effective treatment have resulted in a significant prolongation of the life expectancy of patients with breast cancer. An increase in cardiovascular disease was detected in this population with an increase in breast cancer survivors. The high rate of cardiovascular morbidity and mortality in breast cancer survivors has increased the interest of oncologists to long-term side effects of chemotherapies. Anthracyclines, which are frequently used in many stages of breast cancer treatment, have well known side effects. Anthracycline-induced cardiotoxicity is often seen lately, 10 to 15 years after treatment. Although anthracyclines are well known for their cardiac damaging effects, there is no biomarker currently available to detect it early on. Some microRNAs have been found to be cardiotoxicity markers in animal studies. The purpose of this study is to assess whether plasma levels of microRNA34a(miR34a) can predict cardiotoxicity in breast cancer patients who will receive anthracycline-based chemotherapy. Forty-one breast cancer patients who will receive anthracycline-based chemotherapy for the first time are included in the study. Before and after taking chemotherapy, patients were examined for cardiac troponin-I, miR34a, and precursor miR34a levels, and echocardiographic strain analyzes were performed. There was a statistically significant increase in troponin-I, miR34a and pre-miR34a levels after treatment with anthracyclines. The mean increase in miR34a and pre-miR34a was 2.5 and 2.3 fold, respectively. Echocardiographic analysis of patients showed a significant decrease in global longitudinal strain (GLS) measurements compared to baseline after anthracycline treatment. An increase in the levels of miR34a / pre-miR34a was detected in patients who were estimated to have cardiac damage according to GLS replacement, but this increase was not statistically significant. The increased levels of miR34a / premiR34a levels, not miR34a, suggests a relationship between doxorubicin treatment and miR34a biogenesis. This is the first study in which miR34a and precursor pre-miR34a were evaluated together as anthracyclin-induced cardiotoxicity markers. Longer-term and larger-scale studies are needed to understand the role of miR34a in the development of cardiotoxicity and to be a biomarker.

Key words: breast cancer, anthracycline, cardiotoxicity, biomarker, microRNA