Hipertansiyon tedavisinde etkili sabit dozlu kombinasyon tasarımı ve değerlendirilmesi
Design and evaluation of a fixed dose combination for the treatment of hypertension
Yazar: DİREN SARISALTIK YAŞIN
Danışman: DOÇ. DR. ZEYNEP ŞAFAK TEKSİN
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Amlodipine = Amlodipine ; Deney tasarımı = Experimental design ; Enalapril = Enalapril ; Farmasötik teknoloji = Technology-pharmaceutical ; Hipertansiyon = Hypertension ; Kalite = Quality ; İlaç formülleri = Formularies ; İlaçlar = Drugs

Özet:
Bu çalışmanın amacı, hipertansiyon tedavisinde farklı mekanizmalar ile etki gösteren amlodipin ve enalapril etkin maddelerini tablet dozaj şekli halinde içeren "Sabit Dozlu Kombinasyon"un (SDK) "Kalite Tasarımı" (QbD) prensiplerine göre geliştirilmesidir. SDK'nın önformülasyon aşamalarında etkin maddelerin fizikokimyasal karakterizasyonu yapılmış ve miktar tayini analiz yöntemi geliştirilmiştir. Miktar tayini analiz yönteminin sağlamlığını test etmek için Box-Behnken tasarımı (BBD) kullanılmış ve geliştirilen Yüksek Basınçlı Sıvı Kromatografisi (HPLC) yöntemi optimize edilmiştir. Formülasyon çalışmalarından önce etkin maddelerin birbirleriyle ve yardımcı maddeler ile geçimlilik çalışmaları yapılmıştır. Geçimlilik çalışmalarında termal (DSC, TGA, DTA), kromatografik (İTK) ve spektroskopik (FTIR) analiz yöntemleri kullanılmıştır. Geçimsizlik ihtimali olan yardımcı maddeler elenerek seçilen fonksiyonel yardımcı maddeler ile formülasyon aşamasına geçilmiştir. Formülasyon aşamasında her iki ilacın referans ürünlerinin fizikokimyasal ve biyofarmasötik özellikleri temel alınarak "Hedef Ürün Kalite Profili" (QTPP) belirlenmiştir. Daha sonra QTPP'yi etkileyebilecek olası "Kritik Kalite Özellikleri" (CQA) saptanmıştır. Ishikawa diyagramı ve neden-sonuç matrisi araçları ile risk analizi yapılarak CQA üzerine etkili "Kritik Materyal Özellikleri" (CMA) ve "Kritik Proses Parametreleri" (CPP) belirlenip bu faktörlerin risk düzeyleri Plackett-Burman tasarımı (PBD) ile değerlendirilmiştir. PBD sonucuna göre anlamsız faktörler elenerek, etkili faktörler BBD ile optimize edilmiştir. Optimizasyon sonucunda kritik faktörler için tasarım alanı belirlenmiş ve seçilen final formülasyon tabletin kalite denetim kriterleri açısından referans ürünler ile karşılaştırılmıştır. Sonuç olarak, amlodipin ve enalapril içeren SDK ürününün formülasyon ve proses gelişimi sırasında kalitenin ürüne QbD yardımıyla inşası in vitro testlerle kanıtlanarak başarılı bir formülasyon tasarımı sağlanmıştır.

Anahtar Kelimeler : Sabit dozlu kombinasyon, Kalite tasarımı, Deney tasarımı,
Amlodipin, Enalapril, Hipertansiyon

Abstract:
The study aimed to develop a Fixed Dose Combination (FDC) as a tablet dosage form containing amlodipine and enalapril acting by different mechanism of action by using "Quality by Design" (QbD) principles. In preformulation studies of the FDC, physicochemical characterizations were performed, and then analytical method for the assay was developed. Box-Behnken experimental design (BBD) was used for robustness testing of the High Pressure Liquid Chromatography (HPLC) analytical method for assay, and this method was optimized. Before the formulation studies, the compatibility studies of active substances with each other and with excipients were performed. Thermal (DSC, TGA, DTA), chromatographic (TLC) and spectroscopic (FTIR) methods were used in the compatibility studies. Excipients having possible incompatibility were eliminated and it proceeded to the formulation stage with the functional excipients selected in remaining ones. In the formulation stage, the Quality Target Product Profile (QTPP) was determined based on physicochemical and biopharmaceutic properties of the reference products of both drugs. Then the possible Critical Quality Attributes, which may affect to QTPP were determined. Risk analysis by using Ishikawa diagrams and cause-effect matrices was performed to define the Critical Material Attributes (CMA) and Critical Process Parameters (CPP) which has an effect on the CQA and the risk grade of these factors was investigated with Plackett-Burman design (PBD). According to the results of PBS, insignificant factors were elevated but the significant factors were optimized using BBD. As a result of optimization, the design space was established for critical factors and selected optimum formulation was compared to the reference products in terms of quality control criteria of tablets. In conclusion, the quality was constructed to the FDC product containing amlodipine and enalapril via QbD principles during the formulation and process development and an accomplished formulation design was achieved.

Anahtar Kelimeler : Sabit dozlu kombinasyon, Kalite tasarımı, Deney tasarımı,
Amlodipin, Enalapril, Hipertansiyon