Sisplatine bağlı böbrek hasarının erken tespiti ve teofilin kullanımının koruyucu etkinliği
Early detection of acute kidney injury and nephroproprotective effects of theophylline
Yazar: LÜTFİYE DERYA KARADEMİR
Danışman: PROF. DR. BÜLENT TOKGÖZ
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Nefroloji = Nephrology
Dizin: Böbrek = Kidney ; Böbrek fonksiyon testleri = Kidney function tests ; Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; NGAL = NGAL ; Nefrotoksisite = Nephrotoxicity ; Sisplatin = Cisplatin ; Sistatinler = Cystatins ; Teofilin = Theophylline

Özet:
Sisplatin birçok solid tümör tedavisinde kullanılan güçlü bir antineoplastik ajandır. En iyi bilinen doz sınırlayıcı yan etkisi nefrotoksisitedir. Sisplatin ilişkili akut böbrek hasarının patogenezinde oksidatif stres, inflamasyon ve hücre siklus değişiklikleri sorumlu tutulmaktadır. Teofilin metilksantin türevi bronkodilatör ve antienflamatuar etkinliği olan bir ilaçtır. Adenozinin kompetetif antagonistidir.
Bu çalışmada sisplatine bağlı akut böbrek hasarının idrar nötrofil jelatinaz ilişkili lipokalin (NGAL) ve serum sistatin C gibi erken biyobelirteçlerle tespit edilmesi ve teofilinin olası koruyucu etkinliğinin araştırılması amaçlanmıştır.
Çalışmaya ilk defa sisplatin uygulanması planlanan 60 hasta dahil edildi. Hastalar grup 1 (n=30) (standart tedavi kolu) ve grup II (n=30) (teofilin kolu) olmak üzere 2 gruba ayrıldı. Her iki grupta da sisplatin uygulamasından sonra glomerül filtrasyon hızı (GFR) zaman içerisinde anlamlı düşüş göstermektedir (p=0.006). Kreatininde ise GFR'deki düşüşe rağmen gruplar arasında ve zaman içerisinde anlamlı fark gözlenmemektedir. Sisplatin uygulamasının +2. saatinde, serum sistatin C'de GFR'deki düşmeye rağmen belirgin düşük saptanmaktadır (p<0.001). İdrar NGAL'in sisplatin uygulamasının +2. saatinde belirgin yüksek olduğu gözlenmektedir (p<0.001), gruplar arasında ise anlamlı farklılık gözlenmemektedir. Ancak grup*zaman etkisi birlikte değerlendirildiğinde teofilin almayan grupta idrar NGAL daha yüksek saptanmaktadır (p=0.025). İdrarda proteinüri düzeyi, sisplatin uygulamasının +5. gününde her iki grupta da anlamlı artış göstermektedir (p<0.001). Teofilin almayan grupta proteinürideki artışın daha belirgin olduğu görülmektedir (p=0.019). Elektrolitler incelendiğinde ise her iki grupta da anlamlı hiponatremi, hipopotasemi ve hipomagnezemi görülmemektedir. 
Elde edilen bu sonuçlar, idrar NGAL düzeyinin akut böbrek hasarını erken dönemde saptamada kreatinin ve sistatin C'ye göre üstün bir biyobelirteç olduğunu göstermektedir. Teofilin, böbrekleri tamamen korumamakla birlikte kontrol grubuna göre daha az nefrotoksisite geliştiği görülmektedir. Sisplatin tedavisi planlanan hastalara daha uzun soluklu teofilin tedavisinin verilmesi ile böbrek koruyucu etkisinin arttırılabileceği düşünülmektedir. Aynı zamanda kemoterapi protokolü içerisinde uygulanan hidrasyon ve diüretik tedavisi yanında magnezyum ve potasyum desteğinin verilmesi ile sisplatine bağlı elektrolit dengesizlikleri görülmemektedir.

Abstract:
Cisplatin is a potent antineoplastic agent used in treatment of many solid tumors. The well-known dose limiting side effect of cisplatin is nephrotoxicity. Oxidative stres, inflammation and cell cycle changes are accused to be responsible for the pathogenesis of cisplatin associated nephrotoxicity. Theophylline is a bronchodilator derivates methylxanthine and is a drug which has antiinflammatuar activity. It's a competitive antagonist of adenosine.
In this study, early detection of acute kidney injury with biomarkers such as neutrophil gelatinase associated lipocalin (NGAL) and cystatin C and investigation the potential nephroproprotective effects of theophylline are aimed.
In this study, 60 patients who are planned administration of cisplatin for the first time were included to the study. Patients are divided into two groups as group 1 (n=30) (standard treatment arm) and group II (n=30) (theophylline arm). In both groups after administration of cisplatin, glomerular filtration rate (GFR) has shown a significant decrease within time (p=0.006). In creatinine, in spite of the decline in GFR, no significant difference was observed between groups and within time. After 2 hours of cisplatin administration, in spite of the decline in GFR, a significant decline is detected in serum cystatin C (p<0.001). Urine NGAL was significantly high after 2 hours of cisplatin administration (p<0.001), no significant difference was observed between groups. But when the time*group effects are considered together, higher NGAL was detected in the group not receiving theophylline (p=0.025). After 5 days of cisplatin administration urine protein levels were significantly higher in both groups (p<0.001). In the group not receiving theophylline, a considerable increase in proteinuri was detected (p=0.19). When electrolytes are analyzed significant hiponatremia, hipopotasemia and hipomagnesemia were not detected. 
These results showed that urine NGAL level is a superior biomarker compared to creatinine and cystatin C in the detection of early acute kidney injury. Theophylline wasn't found to bring a complete protection for the kidneys but less nephrotoxicity has been developed when compared to the group not receiving theophylline. Via long term administration of theophylline treatment for patients in cisplatin therapy, it is thought to increase nephroprotective activity of theopylline. Furthermore hydration and diuresis treatment with replacement of magnesium and potassium in the chemotherapy protochol prevents cisplatin associated electrolyte imbalance.