İnvaziv meme kanserinde tüm slayt floresan in situ hibridizasyon görüntülerinde HER2 gen amplifikasyonun otomatik tespiti
Automated detection of HER2 gene amplification in whole slide fluorescent in situ hybridization images in invasive breast cancer
Yazar: ÇİSEM YAZICI
Danışman: DOÇ. DR. CEM BÜLENT ÜSTÜNDAĞ
Yıldız Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyomühendislik Ana Bilim Dalı / Biyomühendislik Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2020
Konu: Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrol = Computer Engineering and Computer Science and Control ; Biyomühendislik = Bioengineering

Özet:
Günümüzde kadınlarda en sık görülen kanser türü olan meme kanserinde insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) mutasyonun görülmesi uzmana prognostik bilgi sağlamasıyla birlikte hastaya hedefe yönelik tedavi uygulanmasına olanak sağlamaktadır. HER2 reseptörüne karşı geliştirilmiş bir antikor olan trastuzumab, HER2 amplifikasyonu gösteren meme kanseri hastalarının tedavisinde kullanıldığında hastaların sağkalım sürelerini ciddi oranda arttırmaktadır. Bu tezin amacı HER2 mutasyonun kesin olarak tespit edilmesinde kullanılan FISH yönteminin otomatik olarak değerlendirilmesi ve bu sayede uzmanların manuel FISH değerlendirmeleri sırasında oluşacak gözlemciler arası farkı ortadan kaldırarak daha objektif, doğru ve hızlı sonuçlar elde etmektir. FISH görüntülerindeki hücre çekirdeği ve sinyallerin tespiti için geleneksel görüntü işleme yöntemi ve derin öğrenme temelli olmak üzere iki farklı model kullanılmıştır. Geleneksel görüntü analizinde threshold ve watershed algoritmaları uygulanarak hücre çekirdekleri tespit edilmiştir.  Çekirdek tespiti sırasında oluşan gürültüler medyan filtresi ve gaussian filtreleri elenmiştir. Sinyallerin tespitinde white-top hat, GaussianBlur ve Laplacian filtreleri kullanılmıştır.  Derin öğrenme tabanlı ikinci yöntemde yeni bir derin öğrenme modeli olan Pix2pix mimarisi ilk defa HER2 FISH görüntülerinde uygulanmıştır. Pix2Pix modelinde eğitim veri seti için üç kanallı maskeler oluşturularak model 200 döngüde eğitilmiştir. Modellerin geliştirilmesinde kullanılan veri seti Acıbadem Hastanesi patoloji laboratuvarından sağlanan mrxs formatındaki HER2 FISH dijital slaytlarından oluşmaktadır. HER2 durumunun skorlanmasında ACSO CAP klavuzu baz alınarak algoritma tasarlamıştır.  Otomatik görüntü analizi sonucunda uzmanlara HER2 kopya numarası, kromozom 17 (CEP17) kopya numarası, HER2/CEP17 oranı ve ISH durumu pozitif veya negatif olarak verilmektedir. Algoritma HER2 skor +1 ve +3 datalarında test edilmiştir ve elde edilen sonuçlar patologlarla değerlendirilmiştir. Tüm slayt görüntüsü üzerinde (ort. 5-10 mm2) 25000-30000 tane çekirdek ve çekirdeklerin içindeki sinyaller 5-10 dakika içerisinde analiz edilmektedir. Bu tezde sunulan yöntemlerle birlikte, tüm patolojik HER2 FISH değerlendirmelerini standardize ederek ve gözlemciler arası farklılığın neden olduğu hataları en aza indirerek hastanın hayatta kalmasını destekleyen doğru sonuçlar sağlanmıştır.

Abstract:
The presence of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) mutations in breast cancer, which is the most common type of cancer in women today, provides prognostic information to the pathologist and enables targeted treatment to be applied to the patient. Trastuzumab, a monoclonal antibody  against the HER2 receptor, significantly increases patients' survival  when used in the treatment of breast cancer patients with HER2 overexpression. The aim of this thesis is to evaluate automatically the Fluorescent in situ hybridization (FISH) result which is used to detect the HER2 gene mutation precisely, thereby to prevent the inter-observer variation during the manual FISH evaluations of pathologist and to obtain more objective, accurate and fast results. Traditional image processing methods and deep learning-based models have been used for the detection of cell nuclei and signals in FISH images. In the traditional image analysis method  cell nuclei were determined by applying threshold and watershed algorithms. The noises which are occurred during nucleus detection were eliminated with median filter and gaussian filters. In the deep learning-based method, Pix2pix architecture which is a new deep learning model was applied for the first time in HER2 FISH images. In the Pix2Pix model, three-channel masks were created for the training data set and the model was trained in 200 epoch. The dataset used in the development of the models consists of HER2 FISH digital slides in mrxs format provided from Acibadem Hospital Pathology Laboratory. The algorithm was designed based on the ACSO CAP guideline for scoring the HER2 status. In the result of the analysis, HER2 copy number, chromosome 17  (CEP17) copy number, HER2/CEP17 ratio and FISH status are given. The algorithm was tested on data with HER2 score of +1 and +3, and the results were evaluated with pathologists. When the analysis is run on the whole slide (approx. 10 mm2), 25000-30000 nucleus and the signals are found within 5-10 minutes. With this thesis, we provided accurate results that support patient survival by standardizing all pathological HER2 FISH assessments and minimizing errors caused by the observer.