Sporadik kolorektal kanser ve prekürsör lezyonlarda RAS arayolunun değerlendirilmesi
The significance of RAS dependent pathways in colorectal carcinoma and its precursors
Yazar: ELÇİN KADAN
Danışman: PROF. DR. ARZU ENSARİ
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2012
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Karsinoma = Carcinoma ; Kolon neoplazmları = Colonic neoplasms ; Kolorektal neoplazmlar = Colorectal neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Onkogenik virüsler = Oncogenic viruses ; Onkogenler = Oncogenes ; Protein kinazlar = Protein kinases

Özet:
Kolorektal karsinomada son yıllarda özellikle metastatik hastalıkta hedefe yönelik anti-EGFR tedavinin tümör tedavisinde ve prognostik değerlendirmelerde giderek yaygınlaştığı düşünüldüğünde, kolorektal karsinomalarda da tedavi seçimini belirleyecek moleküler belirteçlerin kullanımı ve olguların buna göre klasifikasyonu son derece önemli ve gereklidir. Hedefe yönelik tedavide kullanılabilecek kısıtlı sayıda terapötik ajana karşı tümör direnci gelişimi ve bu ajanlarla uygulanan tedavi maliyetinin yüksek oluşu hedefe yönelik tedavide yeni moleküler hedeflerin bulunmasını zorunlu kılmaktadır. RAS-RAF-MAPK ve PI3K-AKT-mTOR arayolunda rol oynayan moleküller son yıllarda anti-kanser tedavilerinin potansiyel hedefleri konumunu almaktadırlar. Bu nedenle, özellikle MAPK arayolu ile PI3K arayoluna ait moleküller ve bunlar arasındaki ilişkinin ortaya konması hastanın tedavi gereksinimini belirlemede yardımcı olacaktır. Çalışmamızda kolorektal karsinogenezde önemli rol oynayan RAS sinyal iletiminde yer alan, MAPK arayolu ile PI3K arayolunu değerlendirmek amacıyla doku ?array? tekniği ve immunhistokimyasal yöntem ile toplam 55 kolorektal karsinoma, 118 kolorektal polip olgusunda PTEN, PI3K, pAKT, mTOR, MEK1, ERK1 ve ERK2 ekspresyonu araştırılmıştır. PTEN ekspresyon özellikleri açısından olgu grupları arasında anlamlı fark izlenmemiştir. PI3K ekspresyonu, tüm olgularda diffüz karakterde izlenmiştir. PI3K ile olgu grupları arasında ekspresyon şiddeti ortalamaları anlamlı fark göstermemiştir. Sitoplazmik PI3K ekspresyonu en yüksek AP grubunda, nükleer PI3K ekspresyonu en yüksek SP grubunda izlenmiş ve bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,05). pAKT ekspresyon oranı ve şiddetinin SP grubundan sırasıyla AP ve CA grubuna doğru gidildikçe arttığı gözlenmiştir. Poliplerde çap ve pAKT ekspresyonu arasında korelasyon izlenmiştir. mTOR ekspresyonunun adenom-karsinoma sekansına ait öncü lezyonlarda tümörlere oranla daha yüksek olduğu ve polip çapı arttıkça mTOR ekspresyon şiddetinin arttığı gözlenmiştir. MEK1 ile yapılan incelemede CA grubunda, polip grubuna oranla, ERK1 ve ERK2 ile yapılan incelemede polip grubunda CA grubuna oranla ekspresyon şiddetinin yüksek olduğu bulunmuştur. ERK1 ve ERK2nin de kolorektal karsinogenezde erken değişiklik gösteren moleküller olduğu sonucuna varılmıştır.Sonuç olarak pAKT, mTOR, MEK1, ERK1 ve ERK2'nin özellikle adenomatöz polipler üzerinden gelişen erken karsinogenez basamaklarında etkili olduğu düşünülmüştür. Çalışmamız, ?serrated? ve adenomatöz karsinoma sekansının tüm ara lezyonlarını uygun sayıdaki örneklerle temsil edecek şekilde planlanmış olması nedeniyle, sonuçlarımızın özellikle PI3K-AKT ile MAPK arayolları ve bu arayolların birbirleri ile ilişkisi açısından literatüre katkıda bulunacağına inanmaktayız.

Abstract:
In recent years, for metastatic disease, in particular, targeted anti-EGFR therapy is becoming the treatment of choice for colorectal carcinoma. It is crucial to determine the appropriate molecular markers and to select the patients for therapy to achieve the best result. Tumor resistance to the limited targeted therapy agents and the low cost-effectivitiy increase the need to find new molecular targets for therapy. PI3K/AKT/mTOR and MAPK pathway molecules are the most frequently studied potential agents for targeted therapy. In our study, a large series of cases grouped according to the polyp-carcinoma sequence were analysed for molecules involved in MAPK and PI3K pathways using tissue array and immunohistochemistry in order to evaluate their role in the sequence. Our results showed that MEK1 expression was higher in carcinomas compared to polyps in contrast to ERK1 and ERK2. pAKT expression significantly decreased from carcinomas to adenomatous polyps and serrated polyps. There was a significant correlation between the increased expression of AKT and the size of polyps. mTOR expression was higher in adenomatous polyps than in carcinomas and the expression levels increased with the size of polyps.In conclusion, our results suggest that, pAKT, mTOR, MEK1, ERK1 and ERK2 seem to take place in the early stages of colorectal carcinogenesis. These results may have an important impact on the current literature since our study was designed so that both adenomatous and serrated neoplastic sequences were represented by large numbers of cases allowing a thorough evaluation.