Steroid dirençli, steroid bağımlı ve sık relaps geçiren nefrotik sendrom tanılı çocuk hastaların tedavi cevaplarının retrospektif değerlendirilmesi
Retrospective evaluation of treatment responses in pediatric patients with steroid resistant, steroid dependent and frequently recurrent nephrotic syndrome
Yazar: SALİH TÜRK
Danışman: DOÇ. DR. SEVGİ YAVUZ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Kanuni Sultan Süleyman Eğitim ve Araştırma  Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Nefrotik sendrom = Nephrotic syndrome ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies ; Steroidler = Steroids ; Tedavi = Treatment ; Çocuklar = Children

Özet:
Amaç: Çalışmamızda kliniğimizde idiopatik nefrotik sendrom (INS) tanısıyla izlenen, steroide dirençli nefrotik sendrom (SDNS), steroide bağımlı nefrotik sendrom (SBNS) ve sık relapslı nefrotik sendrom (SRNS) hastalarının demografik yapılarını, klinik ve laboratuvar verilerini, tedaviye verdikleri yanıtları ve yan etkileri değerlendirerek takibinin ve tedavi protokollerinin geliştirilmesi için veriler elde etmeyi amaçladık.
Gereç ve Yöntemler: INS tanısıyla takip edilen; SDNS, SBNS ve SRNS tanısı alan 0-18 yaş arası 53 hasta çalışmaya alındı. Hastaların demografik verileri, başlangıç antropometrik ölçümleri, kan basıncı değerleri, anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörü (ACEI) ya da anjiotensin reseptör blokörü (ARB) kullanımı,  genetik testi ve böbrek biyopsisi sonuçları, takip ve steroid kullanım özellikleri, kullandıkları immunsupresif tedaviler, tedavi öncesi ve sonrası laboratuvar değerleri ve yan etkiler kaydedildi. Hastalar steroide yanıta, histopatolojik tanıya ve kullandıkları immunsüpresif tedavilere göre gruplandırılarak; demografik verileri, klinik ve laboratuvar verileri, tedaviye yanıtları ve yan etkiler kıyaslandı.
Bulgular: Hastaların 33'ü erkek (% 62,3), 20'si kız (% 37,7) idi. Tanı esnasındaki yaş ortalamaları 5,8±4,3 yıl bulundu. Ortalama takip süresi 53,8±46,8 ay idi. Hematüri hastaların %67,9'unda saptandı ve kızlarda anlamlı olarak daha fazla idi. Otuz dört hasta (% 64,2) SDNS, 15 hasta (% 28,3) SRNS, 14 hasta (% 26,4) SBNS tanısını aldı. En sık iki histopatolojik tanı fokal segmental glomerüloskleroz (FSGS) (% 40) ve minimal değişim hastalığı (MDH) (% 35,6) bulundu. SDNS olan grupta en sık FSGS (% 45,2), SBNS/SRNS olan grupta en sık MDH (% 57,1) bulundu. Genetik testi sonuçlanan hastalarda en sık mutasyon NPHS2 (% 19,1) geninde saptandı. Kullanılan tedaviler arasında siklosporin %77,4, pulse steroid % 71,7, mikofenolat mofetil (MMF) % 50,9, siklofosfamid % 24,5, ritüksimab % 17, takrolimus % 9,4, levamizol tedavisi % 5,7 idi. Son klinik durumuna göre hastaların % 45,3'ü remisyonda, % 26,4'ü kısmı remisyonda, % 28,3'ünde tedavi etkisiz olarak saptandı. Tedavilerin etki oranları SDNS grubunda siklofosfamid % 75, takrolimus % 66,7,  siklosporin % 58,1, ritüksimab % 40 olarak, SBNS/SRNS grubunda ise levamizol % 100, siklofosfamid % 88,9, ritüksimab %75, siklosporin % 70, MMF % 61,5, takrolimus %50 olarak bulundu. SDNS ile SBNS/SRNS gruplarında tedavi etki oranları arasında anlamlı bir fark bulunamadı. SBNS/SRNS hasta grubunda SDNS olanlara kıyasla takip süresi, toplam relaps sayısı, relaps oranı, toplam steroid süresi, toplam steroid dozu, pulse doz sayısı daha fazla bulunurken, ilk relaps için geçen süre daha kısa idi. SDNS grubunda SBNS/SRNS'lilere nazaran son izlemdeki idrarda protein atılımı daha yüksek, ancak ilk Scr değerleri daha düşük saptandı. Hem SDNS hem de SBNS/SRNS hastalarında tanı anındakine kıyasla son bakılan idrarda protein atılım ölçümlerinde azalma, son serum albumin değerlerinde ise bariz artış gözlendi. Son eGFR değerinde ilk ölçüme nazaran SDNS grubunda anlamlı azalma saptandı. MDH, mezangioproliferatif glomerülonefrit (MezPGN) ve membranöz glomerülonefrit (MGN) tanılı gruplarda tanı anındakine kıyasla son bakılan idrarda protein atılım ölçümlerinde anlamlı derecede azalma tespit edildi. İlkine kıyasla son bakılan albumin değerinde FSGS, MDH ve MGN hastalarında anlamlı artış görüldü. Son eGFR değerlerinde ise histopatolojik grupların hiçbirinde anlamlı bir değişim yoktu. SDNS grubunda hipertrikoz ve kronik böbrek yetmezliği (KBY) daha sık, SBNS/SRNS olan grupta osteoporoz, katarakt, boy kısalığı, aseptik nekroz daha sık olarak bulundu fakat istatistiksel olarak anlamlı değildi. 
Sonuç: SDNS hastalarının çoğunluğunu FSGS oluşturmakta olup siklosporinden daha fazla fayda sağlanmaktadır. SBNS/SRNS grubunda MDH oranı yüksek olup en etkin tedavi levamizol ve siklofosfamid gibi görünmektedir. İleri basamak tedavi olarak kullanılan MMF ve ritüksimab SBNS/SRNS hastalarında SDNS olgularına kıyasla daha etkili görünmektedir. Özellikle SBNS/SRNS grubunda yüksek steroide maruziyeti azaltabilmek, SDNS grubunda renal fonksiyonlardaki bozulmayı yavaşlatabilmek için farklı tedavi yöntemlerini de içeren çok merkezli prospektif çalışmalar yol gösterici olacaktır. 
Anahtar Kelimeler: Nefrotik sendrom, Steroide direnç, Sık relaps, Steroid bağımlı

Abstract:
Objective: In our study, we aimed to obtain data for the development of follow-up and treatment protocols by evaluating the demographic characteristics, clinical and laboratory data, clinical responses, and side effects of patients followed by the diagnosis of idiopathic nephrotic syndrome (INS) consisted of steroid-resistant nephrotic syndrome (SRNS), steroid-dependent nephrotic syndrome (SDNS) and frequent relapsing nephrotic syndrome (FRNS) in our clinic. 
Materials and Methods: 53 patients aged 0-18 years with a diagnosis of SRNS, SDNS and FRNS were investigated. The demographic information of patients, baseline anthropometric measurements, blood pressure values, usage of angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI) or angiotensin receptor blocker (ARB), genetic tests and kidney biopsy results, total steroid usage doses, immunosuppressive treatments, pre and post-treatment laboratory values and side effects were recorded. Demographic, clinical and laboratory parameters, response to treatment and side effects were compared by grouping patients according to steroid response, histopathological diagnosis and immunosuppressive treatments. 
Results: Of the total 53 patients, 33 were boys (62.3%), 20 were girls (37.7%). Mean age at the time of diagnosis was 5.8 ± 4.3 years. Mean follow-up duration was 53.8 ± 46.8 months. Hematuria was found in 67.9% of patients and was significantly higher in girls. Thirty-four patients (64.2%) were diagnosed with SRNS, 15 patients (28.3%) with FRNS, and 14 patients (26.4%) with SDNS. The two most common histopathological diagnoses were focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) (40%) and minimal change disease (MCD) (35.6%). The most common pathological diagnosis in SRNS and SBNS/FRNS groups were FSGS and MCD, respectively (45.2%, 57.1%). The most common mutation was found in the NPHS2 (19.1%) gene in patients whose genetic test was completed. The administration ratios for immunosuppressive drugs were as following: cyclosporin 77.4%, pulse steroid 71.7%, mycophenolate mofetil 50.9%, cyclophosphamide 24.5%, rituximab 17%, tacrolimus 9.4% and levamisole 5.7%. According to the latest clinical status, 45.3% of the patients were in remission, 26.4% were in partial remission, and 28.3% were drug resistant. The treatments effect rates are in SRNS group, cyclophosphamide 75%, tacrolimus 66.7%, cyclosporin 58.1%, rituximab 40%, in SDNS/FRNS group, levamisole 100%, cyclophosphamide 88.9%, rituximab 75%, cyclosporine 70%, MMF was found as 61.5% and tacrolimus as 50%. In our study, no significant difference was found between the treatment effect rates of SRNS and SDNS / FRNS groups. In SDNS / FRNS group, the duration of follow-up, number of total relapses, relapse rate, total steroid duration, total steroid dose, and number of pulse steroid dose were higher than those with SRNS, while the time to first relapse was shorter. In the SRNS group, urine protein excretion rate was higher at the last follow-up compared to SDNS / FRNS, although the initial Scr values were lower. In both SRNS and SDNS / FRNS patients, a decrease in urine protein excretion rates and a significant increase in the last serum albumin values were observed compared to initial values. There was a significant decrease in the last eGFR value of the SRNS group compared to the first evaluation. In the groups of MCD, mesangioproliferative glomerulonephritis (MesPGN) and membranous glomerulonephritis (MGN), final urine protein excretion rates were significantly decreased compared to initial values. In FSGS, MCD and MGN patients, a significant increase was observed in the last albumin measurements compared to the initial albumin values. In the last eGFR values, there was no significant change in any of the histopathological groups. Hypertrichosis and chronic renal failure (CRF) were more common in SRNS group whereas osteoporosis, cataracts, short stature, aseptic necrosis were more frequent in SDNS / FRNS group. 
Conclusion: SRNS group mainly consisted of patients with FSGS benefits mostly from cyclosporin. The ratio of MCD is higher in SDNS/FRNS group. Levamisole and cyclophosphamide seem to be the most effective drugs in this group. The advanced therapy choices, MMF and rituximab, were found to be more effective in SDNS/FRNS group compared to SRNS group. Multicenter prospective trials containing different treatment modalities would be instructive for decreasing the exposure of high dose steroids on SDNS/FRNS group and slowing the progression of renal deterioration in patients with SRNS. 
Key words: Nephrotic syndrome, Steroid resistance, Frequent relapse, Steroid dependent