Maternal ve fetal sitokin genotiplerinin preterm doğumlarla ilişkisi
Association of maternal and fetal cytokine genotypes with preterm deliveries
Yazar: YAPRAK YILMAZ
Danışman: PROF. FATMA BELGİN ATAÇ
Başkent Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2010
Konu: Genetik = Genetics ; Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Bebek-prematür = Infant-premature ; Bebek-yenidoğmuş = Infant-newborn ; Bebek-yenidoğmuş hastalıkları = Infant-newborn diseases ; Bebekler = Infant ; Doğum-prematür = Labor-premature ; Genotip = Genotype ; Sitokinler = Cytokines ; Tümör nekroz faktörleri = Tumor necrosis factors ; İnterlökin 1 = Interleukin 1

Özet:
Yenidoğan dönemindeki bakım olanaklarının iyileşmesi ile preterm yeni doğanların prognozunda önemli gelişmeler olmasına rağmen, preterm doğum, perinatal mortalite ve morbiditeyi etkileyen önemli bir faktördür. Multifaktöryel doğası nedeni ile preterm doğum patogenezinde rol oynayan mekanizmalar halen aydınlatılamamıştır. Gebeliğin mekanizması tam olarak açıklanamamış olmakla beraber tüm veriler anne ile fötus arasındaki matriks metabolizmasında rol oynayan pro ve anti-inflamatuar sitokinlerin ve reseptörlerinin önemine dikkat çekmektedir. Proinflamatuar sitokin ailesi üyelerinden TNF-? ve IL-1'in işlevini göz önüne alarak çalışmamızda 100 preterm ve 101 term yenidoğan ve annesinden genomik DNA örnekleri elde edilmiştir. PZR-RFLP analizi ile TNF-? (-238 G/A, -308 G/A), IL1-? (4845 G/T) ve IL-1ß (-511 C/T) genotiplemesi gerçekleştirilmiştir. TNF-? -238 G/A genotiplememizde çalışma popülasyonumuzda -238 AA genotipi saptanmamıştır. Bulgularımızda termde doğan bebeklerde -238 GA genotipi preterm bebeklere göre anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p<0.05). Ek olarak maternal-fetal TNF-? -238 GA genotipi term olasılığını da arttırmaktadır (p<0.05). TNF-? -308 GA ve AA genotipi term doğum yapan anne ve bebeklerde preterm grubuna göre anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (sırasıyla p<0,05, p<0,001). Maternal?fetal genotip kombinasyonunun preterm doğum ile ilişkisi incelendiğinde ise; maternal-fetal TNF-? -308 GA heterozigotluğunun term doğum olasılığını arttırırken; heterozigot annenin bebeğinin GG genotipine sahip olması preterm doğum olasılığını arttırmaktadır (p<0.01). T allel sıklığı preterm doğum yapan anne ve bebeklerde daha yüksektir (p<0.001). Maternal IL1-? 4845 GG ve GT genotiplerinin term doğuma yatkınlığı arttırdığı gözlenirken, fetal 4845 TT genotipi, anne genotipinden bağımsız olarak preterm doğum olasılığını arttırmaktadır (p<0.01). IL-1ß -511 TT genotipi term bebeklerde preterm doğan bebeklere göre anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. IL-1ß -511 CT genotipinde ise; preterme yatkınlık artarken, CC genotipi ile preterm arasında anlamlı bir ilişki kurulamamıştır. Annelerde de IL-1ß -511 C/T polimorfizminin term veya preterm doğum ile ilişkilendirilememiştir. Maternal IL-1ß -511 TT genotipi ile fetal CT genotipi preterme yatkınlığı arttırırken, maternal -511 CT veya -511 TT genotipi ile fötal TT genotipleri eşleştiğinde term doğum olasılığı artmaktadır (p<0.01). Proinflamatuar ve anti-inflamatuar sitokin gen polimorfizmlerinin preterm doğuma yatkınlık belirteci ve risk tabakalandırılmasında kesin rolünün tanımlanabilmesi için daha geniş kapsamlı çalışmalar gerekmektedir.Anahtar Kelimeler: TNF-? (-238 G/A), TNF-? (-308 G/A), IL1-? (4845 G/T), IL-1ß (-511 C/T), preterm doğum

Abstract:
Despite the significant improvements in the prognosis of premature neonates the preterm birth (PTB) is still one of the most common cause of perinatal morbidity and mortality. Due to its multifactoral nature the pathogenic mechanism still needs to be elucidated. Although parturition involves a complex and poorly understood molecular and biological interplay between the mother and fetus the evident molecular data strogly improves the importance of the pro- and anti-inflammatory cytokines and their receptor polymorphisms those linked to matrix metabolism. In view of the location and proposed biologic effect of TNF-? and IL-1, it would be prudent to further evaluate the association between maternal ? fetal proinflammatory cytokine genotypes and PTB. The isolated genomic DNA from maternal and cord blood samples of 100 preterm and 101 term labors were used as a template. Restriction fragment size analyses were performed by examining digested PCR products for TNF-? (-238 G/A, -308 G/A), IL-1? (4845 G/T) and IL-1ß (-511 C/T) genotypes. The results of our study revealed that; TNF-? -238 GA genotype in term neonates was significantly higher than the premature neonates (p<0.05). Both maternal and fetal -238 heterozygosity was associated with term labor (p<0.05). TNF -308 GA and AA genotypes were associated with term labor (mothers and neonates respectiveley p<0,05, p<0,001) and the incidence of term labor was significantly increased in TNF-? -308 GA genotype. However when the -308 GA carrier has a fetus with GG genotype the incidance of preterm labor increases (p<0.01) 4845 T allele was significantly higher in preterm mothers and neonates (respectively p<0,001, p<0,001). The effect of maternal?fetal genotype for the pregnancy outcome revals that maternal 4845 GG ve GT genotypes increase term labor incidance, while fetal 4845 TT genotype was a significant and independent risk factor for preterm birth (p<0.01). The IL-1ß -511 TT genotype was significantly high in preterm neonates. The preterm labor risk was significantly increased in maternal -511 TT and fetal CT genotypes, while maternal -511 CT or TT genotypes have a -511 TT fetus, the insidance of term pregnancy outcome increases (p<0.01). Further research is needed to explore the usefullness of cytokine gene polymorphisms as markers of disease susceptibility (and for risk stratification) and to define their precise role in the pathogenesis of PTB.Key words: TNF-? (-238 G/A), TNF-? (-308 G/A), IL-1? (4845 G/T), IL-1ß (-511 C/T), preterm birth