Losartan tedavisi altında hipertansif atak geçiren hastalarda MDR1 (Çoklu ilaç direnci) gen polimorfizmi ve losartan plazma düzeylerinin araştırılması
Investigation of MDR1 (multi-drug resistance) gene polymorphism and losartan plasma levels in patients who had hypertensive episodes under losartan treatment
Yazar: ÜZEYİR ÇİMEN
Danışman: PROF. DR. CANAN ULUOĞLU
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı / Tıbbi Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Genetik = Genetics
Dizin: Farmakogenetik = Pharmacogenetics ; Genler = Genes ; Hipertansiyon = Hypertension ; Losartan = Losartan ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; İlaçlara direnç = Drug resistance ; İlaçlara direnç-çoklu = Drug resistance-multiple

Özet:
Losartan tedavisi altında hipertansif atakla acil servise başvuran hastalarda, p-glikoproteini kodlayan ve çoklu ilaç direncinde rol alan MDR1 gen polimorfizmleri ile plazma losartan ve EXP3174 (metabolit) düzeylerinin ilaç yanıtıyla ilişkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Üçüncü basamak acil servislerde çok merkezli gerçekleştirilen araştırmaya, hipertansiyon nedeniyle losartan kullanmakta iken başka şikayetle gelen 50 hasta (28 erkek, 22 kadın) (68,26±9,56 yaş) "kontrol grubu" olarak, losartan (50-100 mg/gün) tedavisi altında iken (ortalama kullanım 7,09±4,97 yıl) hipertansif atakla gelen 50 hasta (18 erkek, 32 kadın) (66,18±13,33 yaş) "hipertansif atak" grubu olarak alındı. Plazma losartan düzeyleri ve EXP3174 düzeyleri tandem kütle spektrometrisiyle ölçüldü. MDR1 G2677T/A, C3435T ve C1236T polimorfizmleri "TagMan SNP Genotyping Assay Real Time PCR" kitiyle analiz edildi. Kategorik değişkenler Ki-kare testi, kategorik olmayan değişkenler Mann-Whitney U, Kruskal-Wallis, tek yönlü varyans analiziyle değerlendirildi. Gruplar arasında G2677T/A polimorfizmi açısından fark bulunmadı. C3435T ve C1236T polimorfizmlerinde sırasıyla, TT ve CT genotiplerinde anlamlı fark vardı (p=0,024 ve 0,043). Plazma losartan ve EXP3174 konsantrasyonları ortanca cinsinden kontrol grubunda 114,25 ng/ml ve 16,95 ng/ml olarak, hipertansif atak grubunda 113,61 ng/ml ve 19,87 ng/ml olarak  belirlenmiş; istatistiksel fark izlenmemiştir. Hipertansif atak C3435T TT genotipinde sık, C1236T CT genotipinde daha nadir görülmekteydi. Kontrollerin C3435T genotiplerinde plazma losartan düzeyi fark göstermekle birlikte (p=0,034), klinik korelasyon bulunmadı. Hipertansif atakla başvuran hastaların plazma losartan ve EXP3174 düzeylerinin belirlendiği ve MDR1 polimorfizmleri ile karşılaştırıldığı ilk çalışma olma niteliği olan çalışmamız, farmakogenetik araştırmalar için yol gösterici olabilmesinin yanında, terapötik ilaç izlemi ve düzenli tedaviye rağmen hipertansif atak geçiren hastaların etkili ve akılcı tedavisi için yönlendirici olabilir.

Abstract:
It was aimed to investigate the relationship between MDR1 gene polymorphisms  (encode p-glycoprotein, play a role in multi-drug resistance) to plasma losartan and EXP3174 (metabolite) levels with drug response in patients admitted to the emergency department with hypertensive attack under losartan treatment.50 patients (28 males, 22 females) (68.26±9.56 years ) who were presented with other complaints while  using losartan for  hypertension as the "control group"  and 50 patients (18 men, 32 women) who presented with  hypertensive attack while under losartan (50-100 mg/day) treatment (mean use 7.09±4.97 years) (66.18±13.33 years)  as the "hypertensive attack" group  were included in the multicenter study conducted in tertiary emergency services. Plasma losartan and EXP3174 levels were measured by tandem mass spectrometry. MDR1 G2677T/A, C3435T, C1236T polymorphisms were analyzed with the "TaqMan SNP Genotyping Assay Real-Time PCR" kit. Categorical variables were evaluated with Chi-square test, non-categorical variables were evaluated with Mann-Whitney U, Kruskal-Wallis, one-way ANOVA. There was no difference between the groups in terms of G2677T/A polymorphism. There was a significant difference C3435T and C1236T polymorphism, in TT and CT genotype in respectively (p=0.024; 0.043). The median concentrations of losartan and EXP3174 in plasma were determined as 114.25 ng/ml and 16.95 ng/ml in the control group, and 113.61 ng/ml and 19.87 ng/ml in the hypertensive attack group; no statistical difference was observed. Hypertensive attack was seen frequently in the C3435T TT genotype and less frequently in the C1236T CT genotype. Although the plasma losartan level was different in the C3435T genotypes of the controls (p=0.034), no clinical correlation was found. Our study is the first study in which the plasma losartan, EXP3174 levels of patients presenting with a hypertensive attack were determined and compared with MDR1 polymorphisms, can be a guide for pharmacogenetic studies as well as for the effective and rational treatment of patients who have hypertensive attacks despite therapeutic drug monitoring and regular treatment.