Miyelodisplastik sendrom tanılı hasta grubunda azasitidin veya desitabin tedavileri ile başarısızlık durumunda diğer hipometile edici ajan ile tedavi etkinliğinin değerlendirilmesi
Evaluation of the efficacy of treatment with azacitidine or decitabine treatments in myelodysplastic syndrome diagnosed with other hypomethylating agents in the case of failure
Yazar: TUĞBA SEVİL TÜNCER
Danışman: PROF. DR. IŞIK ATAGÜNDÜZ
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Azasitidin = Azacitidine ; Desitabin = Decitabine ; Miyelodisplastik sendromlar = Myelodysplastic syndromes

Özet:
Amaç: Miyelodisplastik sendrom oldukça heterojen bir hastalık grubudur. Klinikte yavaş seyirli, tedavisiz ya da destek tedavileri ile izlenebileceği gibi hızlı progrese olup, daha yoğun tedavi seçeneklerine ihtiyaç gösteren, lösemik transformasyona dönüşen bir tablo gözlenebilir. Sahip olduğu bu geniş spektrum nedeni ile tanı ve tedavi sürecinde, prognoz tayininde pek çok zorlukla karşılaşılmaktadır. Hasta grubunda ileri yaş bireylerin daha sık görülmesi nedeni ile tedavi seçiminde prognostik faktörlerin etkin kullanılması ve klinik öngörünün geliştirilmesi beklenmektedir. Sağkalım üzerine etkileri tartışmalı olsa da hipometile edici ajanlar özellikle yüksek riskli MDS hastalarının tedavisinde halen en önemli tedavi seçeneğidir. Hastalığın patogenezi ve moleküler anomalilerin her geçen gün daha iyi anlaşılması ile hedefe yönelik çok sayıda yeni tedavi seçeneği geliştirilmektedir. Ancak günümüzde hipometile edici ajan başarısızlığı durumunda tedavi açısından çok seçeneğimiz olmadığı için ikinci bir hipometile edici ajanın kullanımı, etkinliği konusunda bilimsel yeterli veri olmamasına karşın sık uyguladığımız klinik bir yaklaşımdır. Çalışmamızda bu amaçla MDS hasta grubuna yönelik veriler incelenmiş ve literatür ile karşılaştırılarak çıkarımlarda bulunulmuştur.
Yöntem: Çalışmamızda Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Hematoloji Bilim Dalı Polikliniği'nde 2007-2023 tarihleri arasında kemik iliği biyopsi sonucu ile Miyelodisplastik sendrom tanısı alan hastaların dosyaları retrospektif olarak değerlendirilmiştir. Hastaların tanı anındaki laboratuvar değerleri, MDS hasta grubunda prognoza etki edebilecek değişkenler, kliniğimizdeki tedavi endikasyonları ve seçimleri, hipometile edici ajanların etkinliği incelenmiştir. 161 hasta çalışmaya dahil edilmiş, hastaların %34,8'i (n=56) tekli azasitidin, %8,1 (n=13)'i tekli desitabin, %16,1 (n=26)'i ise hem azasitidin hem desitabin sıralı tedavisi almıştır.
Bulgular: Hastalarının %50.9'u erkek (n=82) ve %49.1'i kadındır (n=79). Tanı anındaki yaşlarının ortanca değeri 65.11± 13.48 yıldır. Çalışmamızda hastaların %70,2 (n=113)'si düşük riskli grupta iken %29,8'i yüksek riskli gruptadır. Ortanca takip süresi 2,3 yıl (0,2-16,1) olup ortanca sağ kalım süresi 3,28 (2,15-4,40) yıl, genel sağ kalım oranı %13,1 ve AML transformasyonu oranı ise %29,2 (n=47)'dir. AML transformasyonu gerçekleşen hastalarda ise ortanca sağ kalım süresi 12 ay (%95 G.A
7.0-17.8) şeklindedir. Azasitidin tedavisi sonrası yanıt oranlarına bakıldığında hastaların %25 (n=14)'inde parsiyel ve üzeri yanıt gözlenirken, ortanca sağ kalım süresi 12,9 ay (8,4-16,8 ay) ve 1 yıllık sağ kalım oranı %59 (±6 S.H), blastik dönüşüm oranı %39,3 (n=22)'dür. Desitabin tedavisi sonrası yanıt oranlarına bakıldığında ise hastaların %23,1 (n=3)'inde parsiyel ve üzeri yanıt gözlenirken, ortanca sağ kalım 13,3 ay (3,0-31,2), 1 yıllık sağ kalım oranı %59.8 (±14 S.H), blastik dönüşüm oranı %15,4 (n=2)'dür.
Hipometile edici ajanlar ile sıralı tedavi alan grupta azasitidin başarısızlığı sonrası desitabin alan grupta 15,6 ay (2,4-126) takip süresince sağkalım oranı %20 (n=3), ortanca sağ kalım ise 16,3 aydır (%95 G.A 0,1-35,9). Bu grupta 1 yıllık mortalite oranı %93.3 (±6.4 S.H)'dür. Desitabin başarısızlığı sonrası azasitidin alanlarda genel sağ kalım %27,3 (n=3)'dür, ortanca sağ kalım 16,1 aydır. (%95 G.A 10,8-21,3). Desitabin sonrası azasitidine alan hastaların 1 yıllık sağ kalım oranları %81.8 (±11.6) dir. Çalışmamızda MDS'nin blastik dönüşümü ile kemik iliği blast oranı, kemik iliği hücreselliği, LDH arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmaktadır. (p<0,001, p=0,018, p=0,046 sırasıyla). Genel sağ kalıma bakıldığında COX regresyon analizinde tanı yaşının 65 ve üzeri olması, IPSS-R skoru artışı, transfüzyon bağımlılığı ve blastik dönüşüm genel sağ kalım için bağımsız risk faktörleridir. (p=0,002, p<0,001, p<0,001, p<0,001 sırasıyla). Transfüzyon ihtiyacı olmayan hastaların genel sağ kalımları transfüzyon olan gruba göre ortanca 2 kat daha uzun bulunmuştur. (HR: 1.98, %95 GA 1,35-2,91, p<0,01).
Sonuç: Çalışmamızda hipometile edici ajanlardan azasitidin ve desitabin etkinlikleri ve sağ kalım üzerine etkileri arasında önemli bir farklılık izlenmemiştir. Bir hipometile edici ajan ile başarısızlık durumunda diğer hipometile edici ajanın kullanımını 16 ay civarında sağ kalım avantajı sağlamıştır. Azasitidin ve desitabin sıralı tedavilerinde hipometile edici ajanların uygulanma sırasının sağ kalım üzerine anlamlı etkisi saptanmamıştır. Ancak MDS tedavisinde hipometile edici ajan ile başarısızlık durumunda ikinci bir hipometile edici ajanın uygulanmasının hastanın sağkalımı üzerinde etkisinin gösterilebilmesi için daha fazla hasta içeren çalışmalara ihtiyaç vardır. Ek olarak tüm hasta grubumuzda yaptığımız analizlerde tanı sırasındaki LDH'ın ve kemik iliği hücreselliğinin blastik dönüşüm üzerinde etkili olduğu ve tanı sırasındaki yaş ile transfüzyon bağımlılığının sağkalım üzerinde bağımsız birer belirleyici olduğu görülmüştür. Bu nedenle bu değişkenlerin prognostik puanlama sistemlerine dahil edilmesi yolunda çalışmalar yapılmasını önermekteyiz.

Abstract:
Objective and Introduction: Myelodysplastic syndrome is a slowly progressing and highly heterogeneous group of diseases. In the clinic, it can be followed with a slow course, no treatment or supportive treatments, or a condition that progresses rapidly and turns into leukemic transformation, which requires more intensive treatment options. Because of its wide clinical spectrum, many difficulties may be encountered in the diagnosis, treatment process and prognosis determination. Due to the higher prevalence in the elderly patient group, prognostic factors should be used effectively in order to select the treatment and determine the prognosis. Although the effects of hypomethylating agents on survival are controversial, they are still the most important treatment option in the treatment of high-risk MDS patients. With a better understanding of the pathogenesis of the disease and molecular anomalies with each passing day, many new target-spesific treatment options are being developed.
Even though there are few studies and data are available on the use of a second hypomethylating agent in the case of failure with the other hypomethylating agent, since there are not currently many options in terms of treatment we frequently apply this approach in our clinic. For this purpose, in our study, the data for the MDS patient group were examined and inferences were made by comparing them with the literature.
Method; The files of patients who were diagnosed with myelodysplastic syndrome between 2007 and 2023 in Marmara University Faculty of Medicine, Department of Internal Medicine and Hematology were evaluated retrospectively. The laboratory values of the patients at the time of diagnosis, the variables that may affect the prognosis in the MDS patient group, the treatment indications and choices in our clinic, and the effectiveness of hypomethylating agents were examined. 161 patients were
included in the study %34.8 (n=56) of the patients received only azacitidine, %8.1 (n=13) only decitabine, and %16.1 (n=26) both azacitidine and decitabine sequential treatment.
Results; In our study, %50.9 of the patients were male (n=82) and %49.1 were female (n=79). The median age at the time of diagnosis was 65.11± 13.48 years. While %70.2 (n=113) of the patients were in the low-risk group, %29.8 were in the high-risk group. The median follow-up time and the median survival time was 2.3 years (0.2-16.1), 3.28 (2.15-4.40) years, respectively. The overall survival rate was %13.1 during a median follow-up of 2.3 years (0.2-16.1). AML transformation was observed in %29.2 (n=47) of the patients during the follow-up period of 2.3 years (0.2-16.1). In patients with AML transformation, the median survival time was 12 months (%95 CI 7.0-17.8). The median survival time in the azacitidine group was 12.9 months (8.4-16.8 months), and the 1-year survival rate was 59% (±6 S.H), and the blastic transformation rate was %39.3 (n=22). Median survival in the decitabine group was 13.3 months (3.0-31.2), 1- year survival rate was %59.8 (±14 S.H), blastic transformation rate was %15.4 (n=2). İn the sequential treatment group with initial azasitidine treatment, the survival rate was %20 (n=3) during the follow-up of 1.3 years (0.2-10.5). In the group receiving decitabine after azasitidine failure, the median survival was 16,3 months (%95 CI 10,8- 21,3) and the 1-year mortality rate in this group was %93.3 (±6.4 S.H).In those receiving azacitidine after failure of decitabine, overall survival was 27.3% (n=3), with a median survival of 16,1 months. (95% CI 10,8-21,3). The 1-year survival rate of patients who received azacitidine after decitabine was %81.8 (±11.6%). In our study, there is a statistically significant relationship between blastic transformation of MDS and bone marrow blast rate, bone marrow cellularity, and LDH. (p<0.001, p=0.018, p=0.046 respectively). İn COX regression analysis, diagnostic age (65<), increased IPSS-R score, transfusion dependence and blastic transformation are independent risk factors for overall survival. (p=0.002, p<0.001, p<0.001, p<0.001, respectively).The overall survival of the patients who did not need transfusion was found to be 2 times longer than the transfusion group (HR: 1.98, 95% CI 1.35-2.91, p<0.01).
Conclusion; In our study, no significant difference was observed between the efficacy of hypomethylating agents azacitidine and decitabine and their effects on survival. In case of failure with one hypomethylating agent, the use of the other hypomethylating
7

agent does not seem to provide significant survival advantage and does not seem to have an effect on blastic transformation.Survival was 12 months in the azacitidine- treated group and 13 months in the decitabine-treated group, compared to 16.3 months for azacitidine-decitabine and 16.1 months for decitabine-azacytidine in the sequential treatment group.However, studies involving more patients are needed to show the effect of a second hypomethylating agent on patient survival in case of failure with a hypomethylating agent in MDS treatment.. In addition, in the analyzes we conducted in our entire patient group, it was observed that LDH and bone marrow cellularity at the time of diagnosis were effective on blastic transformation, and age at diagnosis and transfusion dependence were independent determinants of survival. Therefore, we suggest that studies be conducted to include these variables in prognostic scoring systems.