Yeni triazol ve triazolotiyadiazin türevlerinin sentezi ve biyolojik etki çalışmaları
Synthesis and biological activity studies of new triazole and triazolothiadiazine derivatives
Yazar: NALAN YILMAZ
Danışman: DOÇ. DR. MEHLİKA DİLEK ALTINTOP
Anadolu Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2020
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: 1,2,4-triazol = 1,2,4-triazole ; Karsinoma-küçük hücreli olmayan-akciğer = Carcinoma-non small cell-lung ; Protein kinazlar = Protein kinases

Özet:
Bu çalışmada, yeni triazolotiyadiazin (2a-j) ve triazol (3a-g) türevleri sentezlenmiş ve bu bileşiklerin A549 insan akciğer adenokarsinom ve NIH/3T3 fare embriyonik fibroblast hücre dizilerine karşı sitotoksik etkileri değerlendirilmiştir. Bileşiklerin çoğunun A549 hücre dizisi üzerine cisplatinden daha etkili oldukları bulunmuştur. Bu bileşiklerin apoptoz ve Akt inhibisyonu üzerine etkileri de araştırılmıştır. 6-(4-Florofenil)-3-(2-(piridin-3-il)etil)-7H-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]tiyadiazin (2c), 6-(4-klorofenil)-3-(2-(piridin-3-il)etil)-7H-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4] tiyadiazin (2d), 2-((4-amino-5-(2-(piridin-3-il)etil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiyo)-N-(benzotiyazol-2-il)asetamit (3b), 2-((4-amino-5-(2-(piridin-3-il)etil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiyo)-N-(6-klorobenzotiyazol-2-il)asetamit (3d) ve 2-((4-amino-5-(2-(piridin-3-il)etil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiyo)-N-(6-metoksibenzotiyazol-2-il)asetamit (3g) bileşiklerinin A549 hücre dizisi üzerine sitotoksik ve apoptotik etkilerini Akt inhibisyonu yoluyla gösterdikleri tespit edilmiştir. 2d, 3b, 3d ve 3g kodlu bileşikler Akt inhibitörü GSK690693'den daha iyi Akt inhibitörü etki gösterirken, 2c kodlu bileşik ise GSK690693'e benzer Akt inhibitörü etki göstermiştir. Moleküler docking çalışmalarına göre, bu bileşikler, Akt substrat bağlanma bölgesine yüksek affinite göstererek önemli amino asitlerle güçlü etkileşimler göstermişlerdir. Ayrıca Lipinski'nin beş kuralına ve Jorgensen'in üç kuralına göre, bu bileşiklerin oral biyoyararlanımlarının da iyi olması öngörülmektedir.

Abstract:
In this study, novel triazolothiadiazine (2a-j) and triazole (3a-g) derivatives were synthesized and their cytotoxic effects against A549 human lung adenocarcinoma and NIH/3T3 mouse embryonic fibroblast cell lines were evaluated. Most of the compounds were found to be more potent than cisplatin on A549 cell line. The effects of these compounds on apoptosis and Akt inhibition were also investigated. 6-(4-Fluorophenyl)-3-(2-(pyridin-3-yl)ethyl)-7H-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazine (2c), 6-(4-chlorophenyl)-3-(2-(pyridin-3-yl)ethyl)-7H-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazine (2d), 2-((4-amino-5-(2-(pyridin-3-yl)ethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio)-N-(benzothiazol-2-yl) acetamide (3b), 2-((4-amino-5-(2-(pyridin-3-yl)ethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio)-N-(6-chlorobenzothiazol-2-yl)acetamide (3d) and 2-((4-amino-5-(2-(pyridin-3-yl)ethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio)-N-(6-methoxybenzothiazol-2-yl)acetamide (3g) have been shown to exert their cytotoxic and apoptotic effects on A549 cell line via Akt inhibition. Compounds 2d, 3b, 3d and 3g showed better Akt inhibitory activity than the Akt inhibitor GSK690693, whereas compound 2c showed Akt inhibitory effect similar to GSK690693. According to molecular docking studies, these compounds showed strong interactions with important amino acids with high affinity for the Akt substrate binding site. Furthermore, according to Lipinski's rule of five and Jorgensen's rule of three, oral bioavailability of these compounds is predicted to be good.