Göze uygulanmak üzere ilaç taşıyıcı sistemlerin tasarımı hakkında çalışmalar
Studies on the design of drug delivery systems for ophthalmic application
Yazar: BURCU ÜNER
Danışman: PROF. DR. YILDIZ ERGİNER ; DR. ÖĞR. ÜYESİ SAMET ÖZDEMİR
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Farmasötik nanoteknoloji = Pharmaceutical nanotechnology ; Farmasötik teknoloji = Technology-pharmaceutical ; Göz = Eye ; Göz hastalıkları = Eye diseases ; Lipidler = Lipids ; Loteprednol etabonat = Loteprednol etabonat ; Mikroemülsiyon = Microemulsion ; İlaç kullanımı = Drug utilization ; İlaç taşıyıcılar = Drug carriers

Özet:
Loteprednol etabonat (LE), korneanın ve gözün ön segmentinin inflamatuar rahatsızlıklarının tedavisi ve ödeminin azaltılmasında kullanılan topikal bir kortikosteroiddir. Oküler biyoyararlanımı düşük olan LE'ın baş ağrısı, korneal bozukluk, gözde akıntı, oküler rahatsızlık ve gözde kuruluk gibi yan etkileri vardır. LE'ın yan etkilerinin azaltılması, biyoyararlanımının ve tedavi edici özelliğinin arttırılması geleneksel topikal dozaj şekline alternatif olarak geliştirilecek yeni dozaj şeklinin tasarımı ile mümkün olabilir. KLN, NLT ve NE suda çözünürlüğü düşük olan ilaçların oküler yolla uygulanabilmesi için avantaj sağlayan kolloidal ilaç taşıyıcı sistemlerdir. Bu sistemler, partikül/damlacık büyüklüğünün nanometre seviyesinde olması nedeniyle korneadan ilaç geçişini kolaylaştırırlar. Ayrıca, sterilizasyona ve büyük çaplı üretime uygun sistemlerdir. Bu çalışmada, deneysel tasarım (DoE) ile LE'nin KLN, NLT ve NE formülasyonlarının geliştirilmesi kalite tasarımı (QbD) kapsamında yapılmıştır. Formülasyonlarda katı lipit olarak Precirol® ATO 5, sıvı yağ olarak oleik asit kullanılmıştır. Formülasyonlarda kullanılan total lipit/sıvı yağ oranı %4, %5, %6, %7 ve %8 oranında kullanılırken en stabil formülasyonlar Pluronic® F68'in %5 kullanıldığı formülasyonlar olarak tespit edilmiştir. Bu formülasyonlar içerisinde KLN ve NLT 100 nm'nin altında partikül büyüklüğüne ve NE'un 140 nm'nin altında damlacık büyüklüğüne sahip olduğu ve 180 gün boyunca en yüksek stabiliteyi 5 oC' de gösterdikleri saptanmıştır. Formülasyonlardan ilacın salımının Korsmeyer-Peppas salım kinetiğine göre Fick'in 1. Yasası ile tarif edilen difüzyon yoluyla olduğu tespit edilmiştir. Seçilen formülasyonlar sığır gözünden kesilip çıkarılan korneadan ex vivo geçiş çalışması yapılarak denenmiş ve korneada tespit edilen en yüksek ilaç miktarını KLN ve NLT formülasyonları gösterirken, kornea yüzeyinde tespit edilen en yüksek ilaç miktarının kontrol grubu ve piyasa preparatında olduğu görülmüştür. Bu çalışmada tasarımı yapılan formülasyonlar ile LE'ın süspansiyonuna kıyasla biyoyararlanımının arttırılması mümkün olabilecektir. Kullanılan kortikosteroid miktarı azaltılarak antiinflamatuvar etki için bir alternatif sunulabilecektir.

Anahtar Kelimeler : loteprednol etabonat, katı lipit nanopartikül, nanoyapılı lipit taşıyıcı, nanoemülsiyon, oftalmik uygulama

Abstract:
Loteprednol etabonate (LE) is a topical corticosteroid used for the treatment of inflammatory conditions of the cornea and anterior segment of the eye and for the reduction of edema. LE, which has low ocular bioavailability, has side effects such as headache, corneal disorder, eye discharge, ocular discomfort and dry eye. Reducing the side effects of LE, increasing its bioavailability and therapeutic properties may be possible with the design of a new dosage form to be developed as an alternative to the traditional topical dosage form. Colloidal nanoparticular systems (SLN, NLC and NE) are advantageous systems for ocular administration of drugs with low water solubility. Since the droplet/particle size is at the nanometer level, they facilitate the passage of drugs through the cornea. These systems are suitable for sterilization and large-scale production. In this study, the experimental design (DoE) of LE and the design of SLN,  NLC and NE formulations were made within the scope of quality design (QbD). While Precirol® ATO 5 was used as lipid in SLN and NLC formulations, oleic acid was used for NE and NLC formulations. While the total lipid/fat ratio used in the formulations is 4%, 5%, 6%, 7% and 8%, the most stable formulations are those using 5% Pluronic®F68. Among these formulations, it was determined that the particle size of SLN and NLC was below 100 nm, droplet size of NE was below 150 nm, and showed the highest stability at 5 oC for 180 days. It was determined that the release of the drug from the formulations was in accordance with the Korsmeyer-Peppas release kinetics and was via diffusion according to Fick's 1st Law. The selected formulations were tested by performing an ex vivo permeation study from the cornea excised from the bovine eye, SLN and NLC formulations showed the highest amount of drug detected in the corneal epithelium, while the highest amount of drug detected on the corneal surface was seen in the control group and marketing product. With the formulations developed in this study, it will be possible to increase the bioavailability of LE  compared to the suspension form. By reducing the amount of corticosteroid used, an alternative could be offered for anti-inflammatory effect.
 
Key Words: loteprednol etabonate, solid lipid nanoparticles, nanostructured lipid carriers, nanoemulsion, ophtalmic administration