Morfinin denetimli salım yapan ilaç şekillerinin tasarımı üzerine çalışmalar
Studies on designing of controlled release dosage forms of morphine
Yazar: SERDAR TORT
Danışman: PROF. DR. FÜSUN ACARTÜRK
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2011
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Ağrı = Pain ; Kanser hastaları = Cancer patients ; Morfin = Morphine ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Uzun etkili ilaçlar = Delayed action preparations ; Uzun etkili ilaçlar = Delayed action preparations ; İlaç biçimleri = Dosage forms ; İlaç formülleri = Formularies

Özet:
Bu çalışmada, kanser ağrılarının tedavisinde kullanılan denetimli salım morfin sülfat mikropelletlerinin 4 farklı dozu, salım özellikleri açısından referans alınarak 5 farklı dozda 12 saat boyunca denetimli salım yapan morfin sülfat matris tabletleri geliştirilmiştir.Etkin maddenin ve yardımcı maddelerle önformülasyon çalışmalarında yapılan geçimlilik testlerinde, etkin madde ile yardımcı maddeler arasında herhangi bir geçimsizlik görülmemiştir. USP sepet yöntemi ile yapılan salım testleri sonucunda, denetimli salım matris ilaç taşıyıcısı olarak seçilen maddelerden biri olan Eudragit RS PO ile doğrudan basımı yapılan tabletler, f2 benzerlik faktörü ve f1 farklılık faktörü açısından referans denetimli salım ilaç şekliyle uyumlu bulunmuştur. Geliştirilen her bir doz morfin tabletinin salım profili, f2>50 benzerlik faktörü ve f1<15 farklılık faktörü esas alınarak, aynı dozdaki referans ilaç şeklinin salım profiline uygun bulunmuştur.Hem morfinin referans denetimli ilaç şeklinin, hem de bu çalışmada geliştirilen denetimli salım yapan morfin tabletlerinin salım kinetiği matris(?t) kinetiğine uyum göstermiştir (M-Eslon 100 mg için r2=0,9627 ve EU-17 formülasyonu için r2=0,9896).Bütün tabletler tek tek tartılarak basıldığından ve belli bir mühre dolum hacmi ve belirli bir üst zımba ayarı yapıldığından aynı dozda basılan tüm tabletlerin sertlikleri arasındaki standart sapma çok düşük bulunmuştur. Bu tabletlerin ufalanma/aşınma oranları %0.03 ile %0.24 arasında bulunmuştur.Müstahzar adayı olarak seçilen 100 mg morfin sülfat içeren EU-17 formülasyonu ile hazırlanan tabletlerin 40°C, %75 bağıl nemde açıkta ve blisterlenmiş şekilde hızlandırılmış katı hal stabilitesi incelenmiştir. 70 günlük bekleme sürecinde yapılan HPLC analizi sonucunda herhangi bir bozunma ürünü görülmemiştir. Hızlandırılmış stabilite testlerine ve 25°C, %60 bağıl nem ortamındaki normal stabilite testlerine devam edilmektedir.

Abstract:
In this study, matrix tablets of morphine sulphate formulations that maintain controlled release in five different doses for 12 hours were developed by reference to the release characteristics of four different doses of controlled release morphine suphate micropellets, which are used in the treatment of cancer pain.No incompatibility was found between the active ingredient and excipients in compatibility tests in the preformulation studies. Directly compressed tablets with Eudragit RS PO, which is one of the selected controlled release matrix tablet agent, are found to be similar to the reference controlled release dosage forms in terms of the f2 similarity factor and f1 difference factor through the release tests by means of USP basket method. Release profiles of each dose of developed morphine tablets were found to be similar with that of corresponding reference dosage forms based on similarity factor f2>50 and difference factor f1<15.The release kinetics of both the reference controlled release dosage forms of morphine and controlled release morphine tablets developed in this study fit the matrix(?t) kinetics (r2=0,9627 for M-Eslon 100 mg and r2=0,9896 for EU-17 formulation).Since all the tablets were pressed after weighed one by one and a certain filled matrix volume and upper punch adjustment were determined, standard deviations between the hardness of the tablets with the same dosage were found to be very low. Friability of these matrix tablets were found to be between 0.03% and 0.24%.The accelerated solid state stability of the tablet formulation EU-17, which was selected as dosage form candidate with 100 mg morphine sulphate, in blistered and opened forms were examined in the conditions of relative humidity of 75% and temperature of 40°C. No degredation product was found by HPLC analyses within 70 days of waiting period. Accelerated stability tests and normal stability tests with humidity of 60% and temperature of 25°C are still ongoing.