Diyabetik sıçanlarda gelişen erektil disfonksiyonda ursodeoksikolik asidin etkileri
Effects of ursodeoxycholic acid on erectile dysfunction in diabetic rats
Yazar: İREM ÇAVUŞOĞLU NALBANTOĞLU
Danışman: PROF. DR. NURİ İHSAN KALYONCU
Karadeniz Teknik Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Corpus cavernosum = Corpus cavernosum ; Diabet komplikasyonları = Diabetes complications ; Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Ereksiyon = Erection ; Erektil disfonksiyon = Erectile dysfunction ; Fibroz = Fibrosis ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Komplikasyonlar = Complications ; Sıçanlar = Rats ; Ursodeoksikolik asit = Ursodeoxycholic acid

Özet:
Diyabetik Sıçanlarda Gelişen Erektil Disfonksiyonda Ursodeoksikolik Asidin Etkileri
Diyabetin en yaygın komplikasyonlarından biri olan erektil disfonksiyon (ED), diyabetli erkeklerin yaklaşık %75'ini etkileyen küresel bir sağlık sorunudur. Ereksiyon fizyolojisinin önemli bir parçası olan NO/cGMP sisteminde meydana gelen disfonksiyon, peniste azalmış düz kas ve endotel hücre içeriği ile birlikte meydana gelen korporal doku fibrozisi diyabetik ED patofizyolojisinde kritik rol oynayan süreçlerdir. Birçok sitokin ve büyüme faktörünün erektil dokudaki fibrojenik sürece katkıda bulunduğu bildirilmiştir. Transforme edici büyüme faktörü-β1 (TGF-β1) ve TGF-β1 ile aktive edilen bağ dokusu büyüme faktörü (CTGF) fibrozisin indüklenmesinde ana moleküller olarak kabul edilir. TGF-β1/Smad/CTGF sinyal yolağı, diyabetik ED patogenezinde önemli bir fibrojenik yolaktır. Çalışmanın amacı, farklı dokularda TGF-β1/Smad sinyal yolağı aracılı antifibrotik etkisi gösterilmiş olan Ursodeoksikolik asit (UDKA)'in diyabetik penil fibrozis ve ED üzerindeki olası etkilerini fonksiyonel ve moleküler düzeyde incelemektir. Araştırmada Spraque Dawley türü 48 adet erkek sıçan (8-10 haftalık) kullanıldı. Streptozotosin (STZ) ile oluşturulan diyabet sonrasında sıçanlara 20 ve 80 mg/kg olmak üzere iki farklı dozda gavaj yolu ile UDKA veya taşıyıcı (salin) uygulandı. Ardından intrakavernozal basınç (İKB) ile eş zamanlı ortalama arteriyel basınç (OAB) ölçüldü. Maksimum-İKB/OAB (m-İKB/OAB) ve total-İKB/OAB (t-İKB/OAB) oranları erektil fonksiyon ölçütü olarak değerlendirildi. Erektil dokuda histopatolojik analizler Masson Trikrom yöntemiyle yapılırken; TGF-β1, fibronektin, pSmad2, Smad2/3, Smad7 ve CTGF protein ekspresyonlarındaki değişiklikler Western Blot yöntemiyle değerlendirildi. Diyabetik grupta m-İKB/OAB ve t-İKB/OAB kontrol grubuna göre anlamlı azaldı. Diyabet nedeniyle azalan erektil fonksiyon 20 ve 80 mg/kg UDKA tedavisi ile anlamlı önlendi. Diyabetik grupta TGF-β1, fibronektin, pSmad2, pSmad2/Smad2 ve CTGF ekspresyonları kontrol grubuna göre anlamlı artarken, Smad7 seviyeleri anlamlı azaldı. UDKA tedavisi protein ekspresyonlarındaki artışı doz bağımlı şekilde önlerken; Smad7 ekspresyonunu dozdan bağımsız olarak anlamlı artırmıştır. UDKA tedavisi STZ ile indüklenen kavernozal fibrozisi de dozdan bağımsız şekilde anlamlı önledi. Sonuç olarak; UDKA, STZ ile indüklenen penil fibrozis ve ED üzerinde TGF-β1/Smad/CTGF sinyalizasyon inhibisyonu aracılığıyla koruyucu etki göstermiştir.
Anahtar Kelimeler: Diyabet, Fibrozis, Korpus kavernozum, Smad

Abstract:
Effects of Ursodeoxycholic Acid on Erectile Dysfunction in Diabetic Rats
Erectile dysfunction (ED) which is one of the most common complications of diabetes is a global health problem affecting approximately 75% of men with diabetes. Dysfunction in the NO/cGMP system, which is an important part of erection physiology, corporal tissue fibrosis together with decreased smooth muscle and endothelial cell content in the penis are processes that play a critical role in the pathophysiology of diabetic ED. Many cytokines and growth factors have been reported to contribute to the fibrogenic process in erectile tissue. Transforming growth factor-β1 (TGF-β1) and connective tissue growth factor (CTGF) which is activated by TGF-β1 are the main molecules for the induction of the fibrosis. TGF-β1/Smad/CTGF is an important fibrogenic pathway in the pathogenesis of diabetic ED. The aim of the study is to investigate the possible effects of Ursodeoxycholic acid (UDCA), which has been shown to have an antifibrotic effect mediated by TGF-β1/Smad signaling pathway in different tissues, on diabetic penile fibrosis and ED at functional and molecular level. 48 male Spraque Dawley (8-10 weeks) rats were used in the study. After streptozotocin (STZ) induced diabetes, UDCA (20 and 80 mg/kg) or vehicle (saline) was administered by gavage to the rats. Intracavernosal pressure (ICP) and mean arterial pressure (MAP) were measured simultaneously. Maximum-ICP/MAP (m-ICP/MAP) and total-ICP/MAP (t-ICP/MAP) ratios were evaluated as measures of erectile function. In erectile tissue, changes in TGF-β1, fibronectin, pSmad2, Smad2/3, Smad7 and CTGF protein expressions were evaluated by Western blot while histopathological analysis are performed with Masson Trichrome. m-ICP/MAP and t-ICP/MAP were significantly decreased in the diabetic group compared to the control group. Decreased erectile function due to diabetes was significantly prevented with 20 and 80 mg/kg UDCA treatment. While TGF-β1, fibronectin, pSmad2, pSmad2/Smad2 and CTGF expressions increased significantly in the diabetic group compared to the control group, Smad7 levels were significantly decreased. UDCA treatment prevented the increases in those protein expressions dose-dependently; significantly increased Smad7 expression dose-independently. It also significantly prevented STZ-induced cavernosal fibrosis, dose-independently. As a result; UDCA showed a protective effect on STZ-induced penile fibrosis and ED through inhibition of TGF-β1/Smad/CTGF signaling.
Keywords: Corpus cavernosum, Diabetes, Fibrosis, Smad