Polikistik over sendromlu hastalarda betatrophin düzeyinin önemi
Importance of betatrophin level in patients with polycystic ovary syndrome
Yazar: YASİN HAYDAROĞLU
Danışman: PROF. DR. HACER CAVİDAN GÜLERMAN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Bilkent Şehir Hastanesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology
Dizin: Betatrofin = Betatrophin ; Kısırlık = Infertility ; Ovulasyon = Ovulation ; Polikistik over sendromu = Polycystic ovary syndrome ; İnsülin direnci = Insulin resistance

Özet:
Amaç: Betatrophin, primer olarak karaciğer ve yağ dokusundan sentezlenen,
insülin rezistansı ile ilişkili olduğu ortaya konan, pankreatik beta hücrelerin
proliferasyonundan sorumlu tutulan, fare ve insanlarda yeni keşfedilmiş bir peptid
hormondur. İnsülin direnci ve buna bağlı ortaya çıkan hiperinsülineminin, PKOS
gelişiminde önemli roller oynadığı bilinmektedir. İnsülin rezistansı ile ilişkili olan
betatrophin hormonunun, PKOS ile korelasyonu, güncel bir araştırma konusudur.
Amacımız bu yeni tespit edilen hormonun, insülin rezistansı ile ilişkili olan PKOS'un
patofizyolojisindeki yerinin anlaşılması ve PKOS tanısında kullanılıp
kullanılamayacağının gösterilmesidir. Aynı zamanda PKOS hastalarındaki
betatrophin düzeyleri ile biyokimyasal metabolik parametreler arasındaki potansiyel
ilişkilerin değerlendirilmesi hedeflenmektedir.
Materyal ve Metod: Çalışma grubumuz Ankara Şehir Hastanesi İnfertilite
polikliniğine başvuran Rotterdam kriterlerine göre PKOS tanısı almış 40 hastayı ve
kontrol grubu olarak farklı benign nedenlerle infertilite polikliniğine başvuran gönüllü
40 sağlıklı kadını içermektedir. Çalışmamız prospektif, kesitsel, vaka-kontrol,
gözlemsel bir araştırma olarak planlanmıştır. Çalışmaya alınan PKOS hasta ve sağlıklı
kontrol grupları bilgilendirilerek yazılı onamları alınmıştır. Serum betatrophin
düzeylerini belirlemek amacıyla her bir katılımcıdan alınan kan örneğinde ELISA
tekniği kullanılarak serum betatrophin düzeyleri ölçülmüştür. Power analizi sonucu
belirlenen çalışma örneklem büyüklüğüne ulaşılınca hasta alımına son verilmiştir.
Çalışma gruplarına ait total testosteron, DHEA-S, SHBG, açlık glukozu, açlık insülini,
FSH, LH, AMH seviyeleri ve lipid parametreleri hastanemiz bilgi yönetim
sisteminden alınarak kaydedilmiştir. Kan örneklerinin değerlendirilmesi Ankara Şehir
Hastanesi Merkez Laboratuvarlarında yapılmıştır. İnsülin rezistansının hesaplanması
için homeostatik model formülü HOMA-IR kullanılmıştır. Çalışma popülasyonlarına
ait alınan tüm verilerin, karşılaştırmalı istatistiksel analizleri için NCSS (Number
Cruncher Statistical System) Statistical Software (Utah, USA) programı kullanılmıştır.
Araştırmamız Sağlık Bilimleri Üniversitesi Ankara Şehir Hastanesi Tıpta Uzmanlık
Etik Kurulu'nun 16/06/2021 tarihli E2-21-614 sayı numaralı kararı ile onay almıştır.
PKOS grubunun betatrophin düzeyi ortalama değeri 0,13±0,03 ng/ml olarak
bulunurken, kontrol grubunun betatrophin düzeyi ortalama değeri 0,23±0,05 ng/ml
olarak hesaplanmıştır.
Bulgular: Çalışmamızda PKOS grubundaki olguların betatrophin düzeyi,
kontrol grubunda yer alan olgulara göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşük
saptanmıştır. (0,13±0,03 vs. 0,23±0,05 ng/ml, p<0,001). PKOS grubundaki olguların
VKİ (p=0,004; p<0,01), LH/FSH oranı (p=0,011; p<0,05), AMH değerleri (p<0,001;
p<0,01) kontrol grubu ile kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı yüksek
saptanmışken; yaş (p<0,001; p<0,01), SHBG (p=0,001; p<0,01) ve FAİ (p=0,003;
p<0,01) değerleri kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı düşük saptanmıştır.
İki Grup arasında insülin direnci ve HOMA-IR değerleri karşılaştırılmış, PKOS
grubundaki olgularda istatistiksel olarak anlamlı yüksek HOMA-IR değeri (p=0,002;
p<0,01) ve insülin direnci (p<0,001) tespit edilmiştir. İki grup arasındaki lipid
metabolizması kıyaslamasında ise trigliserid ve VLDL değerleri (sırasıyla p=0,039;
p<0,05, p=0,008; p<0,01) PKOS olgu grubunda istatistiksel olarak anlamlı yüksek
görülmüşken; HDL değeri (p=0,006; p<0,01) kontrol grubunda istatistiksel olarak
anlamlı yüksek saptanmıştır. Total kolesterol ve LDL değerlerinde ise iki grup
arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunamamıştır (p>0,05). Olguların
betatrophin değeri ile VKİ (r=-0,280; p=0,012; p<0,05), trigliserid (r=-0,222;
p=0,048; p<0,05), AMH (r=-0,414; p<0,001; p<0,01), HOMA-IR (r=-0,313;
p=0,005; p<0,01) ve insülin direnci (p<0,001; p<0,01) değerleri arasında negatif
yönlü istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmıştır. Betatrophin ile androjen
değerlerini gösteren total testosteron (p>0,05), DHEA-S (p>0,05), FAİ değerleri
(p>0,05) ve lipid parametrelerinden total kolesterol ve LDL değerlerinin istatistiksel
olarak anlamlı bir ilişkisi bulunamamıştır (p>0,05). Betatrophin ve HDL arasında ise
pozitif yönlü istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmuştur (r=0,349; p=0,001;
p<0,01). Çalışmamızda betatrophinin PKOS'la ilişkili parametreler ile olan
anlamlılığından yola çıkarak hastalığın saptanması amacıyla bir cut-off değeri
hesaplanması düşünülmüştür. Çalışmamızda betatrophin için elde edilen cut-off
noktası ROC (receiver operating characteristic) analizine göre 0,18 ng/ml olarak
hesaplanmıştır. Betatrophin düzeyi 0,18 ng/ml kesme değeri olarak alındığında, PKOS
ve kontrol grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmıştır (p<0,001;
p<0,01).
Sonuç: Çalışmamızda serum betatrophin düzeyi PKOS grubunda kontrol
grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı düşük bulunmuştur (p<0,001; p<0,01).
PKOS grubunda insülin direnci görülme oranı, kontrol grubuna kıyasla istatistiksel
olarak anlamlı yüksek bulunmuştur (p<0,001). Betatrophin ile insülin direnci
arasındaki ilişki, çalışmaya katılan tüm olgular arasında araştırıldığında ise insülin
direnci olanların betatrophin düzeyi, insülin direnci olmayan olgulara göre anlamlı
düzeyde düşük saptanmıştır (p<0,001; p<0,01). İncelediğimiz popülasyonda insülin
direnci görülme oranının, PKOS hasta grubunda beklendiği üzere artmış olduğu;
betatrophin düzeylerinin ise PKOS ve insülin direnci olan vakalarda anlamlı düşük
değerlerde olduğu görülmüştür. Betatrophinin PKOS tanısında kullanılabilmesi için
yapılan sensivite ve spesifite değerlendirmesi, çalışmamızda anlamlı sonuç vermiştir
(%97,5; %97,5). Betatrophinin PKOS tanısında kullanılabileceği fakat bunun için
daha geniş popülasyonlarda hasta ve kontrol grubunu içeren yeni çalışmaların
yapılması gerektiği görüşündeyiz.

Anahtar Kelimeler: PKOS, betatrophin, infertilite, insülin rezistansı,
oligo/anovulasyon

Abstract:
Importance of Betatrophin Level in Patients with Polycystic Ovary Syndrome
Objective: Betatrophin is a newly discovered peptide hormone primarily
synthesized from liver and adipose tissue, which has been shown to be associated with
insulin resistance and is responsible for the proliferation of pancreatic beta cells in
mice and humans. It is known that insulin resistance and the resulting
hyperinsulinemia play important role in the development of PCOS. The correlation of
the hormone betatrophin, which is associated with insulin resistance, with PCOS is a
current research topic. Our aim is to understand the role of this newly detected
hormone in the pathophysiology of PCOS, which is associated with insulin resistance,
and to show whether it can be used in the diagnosis of PCOS. At the same time, it is
aimed to evaluate the potential relationships between betatrophin levels and
biochemical metabolic parameters in PCOS patients.
Material and Methods: Our study group included 40 patients diagnosed with
PCOS according to Rotterdam criteria, who applied to the Ankara City Hospital
Infertility outpatient clinic, and 40 healthy volunteer women who applied to the
infertility outpatient clinic for different benign reasons as the control group. Our study
was planned as a prospective, cross-sectional, case-control, observational study. PCOS
patients and healthy control groups included in the study were informed and their
written consents were obtained. In order to determine the serum betatrophin levels,
serum betatrophin levels were measured using the ELISA technique in the blood
sample taken from each participant. When the study sample size determined as a result
of the power analysis was reached, the patient recruitment was terminated. Total
testosterone, DHEA-S, SHBG, fasting glucose, fasting insulin, FSH, LH, AMH levels
and lipid parameters of the study groups were recorded from the information
management system of our hospital. Evaluation of blood samples was done in Ankara
City Hospital Central Laboratories. The homeostatic model formula HOMA-IR was
used to calculate insulin resistance. NCSS (Number Cruncher Statistical System)
Statistical Software (Utah, USA) program was used for the comparative statistical
analysis of all the data obtained from the study populations. Our research was approved
by the Health Sciences University Ankara City Hospital Medical Specialization Ethics
Committee, with the decision numbered E2-21-614 dated 16/06/2021.
While the mean value of betatrophin level of the PCOS group was found to be
0.13±0.03 ng/ml, the mean value of betatrophin level of the control group was
calculated as 0.23±0.05 ng/ml.
Results: In our study, the betatrophin level of the cases in the PCOS group was
found to be statistically significantly lower than the cases in the control group.
(0.13±0.03 vs. 0.23±0.05 ng/ml, p<0.001). BMI (p=0.004; p<0.01), LH/FSH ratio
(p=0.011; p<0.05), AMH values (p<0.001; p<0.01) of the subjects in the PCOS group
were compared with the control group. While it was found to be significantly higher;
age (p<0.001; p<0.01), SHBG (p=0.001; p<0.01) and FAI (p=0.003; p<0.01) values
were found to be statistically significantly lower than the control group. Insulin
resistance and HOMA-IR values were compared between the two groups, and
statistically significantly higher HOMA-IR values (p=0.002; p<0.01) and insulin
resistance (p<0.001) were found in the PCOS group. In the comparison of lipid
metabolism between the two groups, triglyceride and VLDL values (p=0.039, p<0.05,
p=0.008, p<0.01, respectively) were found to be statistically significantly higher in
the PCOS case group; HDL value (p=0.006; p<0.01) was found to be statistically
significantly higher in the control group. There was no statistically significant
relationship between the two groups in terms of total cholesterol and LDL values
(p>0.05). Betatrophin values of the cases and BMI (r=-0.280; p=0.012; p<0.05),
triglyceride (r=-0.222; p=0.048; p<0.05), AMH (r=-0.414; p<0.001); p<0.01), a
statistically significant negative correlation between HOMA-IR (r=-0.313; p=0.005;
p<0.01) and insulin resistance (p<0.001; p<0.01) values detected. No statistically
significant relationship was found between betatrophin and total testosterone (p>0.05),
DHEA-S (p>0.05), FAI values (p>0.05) and lipid parameters, total cholesterol and
LDL values (p>0.05) (p>0.05). A statistically significant positive correlation was
found between betatrophin and HDL (r=0.349; p=0.001; p<0.01). In our study, it was
considered to calculate a cut-off value in order to detect the disease, based on the
significance of betatrophin with PCOS-related parameters. In our study, the cut-off
point obtained for betatrophin was calculated as 0.18 ng/ml according to the ROC
(receiver operating characteristic) analysis. When betatrophin level was taken as 0.18
ng/ml cut-off value, a statistically significant difference was found between PCOS and
control groups (p<0.001; p<0.01).
Conclusion: In our study, serum betatrophin levels were examined on 40
healthy volunteer women and 40 PCOS patients, and the serum betatrophin level was
found to be statistically significantly lower in the PCOS group compared to the control
group. Considering the insulin resistance, there is a significant increase in the PCOS
patient group compared to the control group. A significant negative correlation was
found between betatrophin levels of the subjects according to insulin resistance. Based
on this result, it can be said that the incidence of insulin resistance in the population
we examined increases with PCOS and betatrophin values are low in the presence of
PCOS and insulin resistance. The diagnostic screening (sensitivity, specificity) test we
performed for the use of betatrophin in the diagnosis of PCOS yielded significant
results in our study. However, there are studies in the literature with results
contradicting the significant negative correlation we found between betatrophin and
PCOS. Due to these conflicting results, we believe that new studies should be
conducted in a larger population, including patients and control groups, in order to use
betatrophin as a diagnostic marker in diagnosing PCOS.

Key Words: PCOS, betatrophin, infertility, insulin resistance, oligo/anovulation