IgG myelom olgularında ıgg4 myelomların belirlenmesi, morfolojik, immünhistokimyasal, klinik ve prognostik özelliklerinin analizi
Determination of IgG4 myelomas in igg myeloma cases, analysis of their morphological, immunohistochemical, clinical and prognostic features
Yazar: ZEYCAN HACIOĞLU
Danışman: DOÇ. DR. NAZAN ÖZSAN
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Hematoloji = Hematology ; Patoloji = Pathology

Özet:
Multipl myelom (MM), monotipik plazma hücrelerinin kemik iliğinde multifokal infiltrasyonu ile karakterli bir neoplazidir. 2021 yılında ABD'de tanı alan en yaygın 14. kanserdir ve tüm yeni kanser vakalarının yaklaşık % 1,8'ini oluşturur.
MM'nin nedeni bilinmemektedir, ancak genetik duyarlılık ve çevresel maruziyetlerin ortak etkisi olduğu düşünülmektedir. ABD'de medyan tanı yaşı 69 olan MM, ağırlıklı olarak ileri yaşın hastalığıdır.
Tanı; serum ve/veya idrar monoklonal immünoglobulin artışı ve hastalığa bağlı organ hasarı kanıtını gösteren laboratuvar veya görüntüleme bulguları ile konulur.
Hastaların yaklaşık % 97'sinde serum veya idrarda bir M-proteini bulunur: % 50'sinde IgG; %20'sinde IgA; % 20'sinde hafif zincir (Bence-Jones proteini); ve % 10'dan daha az kısmında IgD, IgE, IgM veya biklonal saptanır. IgG myelomların G1, G2, G3 ve G4 olmak üzere 4 izoformu vardır. En nadir görülen izoform IgG4 myelomdur. Hastaların yaklaşık % 3'ü nonsekretuardır.
IgG4 ilişkili hastalık ise; IgG4 pozitif plazma hücrelerinden zengin yoğun lenfoplazmasitik infiltrasyon, storiform fibrozis ve yüksek poliklonal serum IgG4 konsantrasyonu ile karakterize yeni tanımlanmış bir antitedir. IgG4'ün rolü de dahil olmak üzere patogenezi tam olarak anlaşılamamıştır. IgG4 ilişkili hastalığın belirtileri, kemik iliği hariç, hemen hemen her organ sisteminde tanımlanmıştır.
Çalışmamızda Ege Üniversitesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalında 2010-2020 yılları arasında "multipl myelom'' tanısı alan toplam 2515 olgu değerlendirildi. 2515 olgudan IgG myelom tanısı alan 610 MM olgusu çalışmaya dahil edildi. 610 IgG MM olgusuna immünhistokimyasal (IHK) yöntem ile IgG4 çalışılarak bu olgular tekrar değerlendirildi. Olguların 21'inde IgG4 ifadesi saptandı. Olgulardan birisi CRAB (hiperkalsemi, böbrek yetmezliği, anemi ve litik kemik lezyonları) bulguları taşımadığı ve tedavisiz izlendiği için smoldering myelom (SMM) olarak kabul edildi. 20 olgu (%3,27) IgG4 MM olarak değerlendirilerek sağ kalım, progresyon verileri, demografik, klinik, morfolojik özellikleri, retiküler lif derecesi, ekstramedüller tutulum oranları ve diğer İHK parametreleri incelendi.
IgG myelomlar arasında IgG4 myelom insidansı %3,27 (20/610) saptandı; IgG4 myelom sıklığı, IgG4 izoformunun normal dağılımıyla ilişkili bulundu (sağlıklı bireylerde IgG'nin %3-6'sı).
Literatüre benzer şekilde hem IgG myelom hem de IgG4 myelomlarda medyan tanı yaşı 63 saptandı. IgG4 myelomlarda; diğer MM alt gruplarından farklı olarak kadınlarda %55, erkeklerde %45 olmak üzere kadınlarda daha yüksek oranlarda izlendi.
IgG myelomların %7'sinde tanı öncesinde 'plazmasitom', %11,1'inde tanı sırasında ve takiplerinde 'amiloidoz' tanısı mevcuttu. IgG4 myelomların ise hiçbirinde plazmasitom ve amiloidoz izlenmedi.
IgG4 myelomlarda literatüre kıyasla daha düşük oranlarda (%50) anemi, myelofibrozis (%5), osteolitik kemik lezyonları (%65) ve C-myc pozitifliği (%5) saptandı.
IgG4 myelomlarda sağkalımın; kadınlarda 5 yıllık genel sağkalım % 80 ve erkeklerde 5 yıllık genel sağkalım % 20 olmak üzere önemli ölçüde farklılık gösterdiği izlendi.
IgG4 myelomun, diğer IgG myelom olgularıyla benzer morfolojik özellikler gösterdiği izlendi; fakat IgG4 myelomlarda belirgin granüler sitoplazma ve vakuolizasyon, sitoplazmik uzantı/saçaklanma varlığı dikkati çekti.
IgG4 ilişkili hastalık ile IgG4 myelom arasında net bir ilişki saptanmadı.
Çalışmamızda yer alan 610 IgG MM olguları içinden İHK yöntemle belirlediğimiz 20 IgG4 MM olgusuna ilişkin bulgularımızı topluca gözden geçirdiğimizde; IgG4 myelomlardan hiçbirinde tanı öncesi plazmasitom saptanmaması, hiçbirinde tanı sırasında ve takiplerinde amiloidoz izlenmemiş olması, tanı anında literatüre kıyasla daha düşük oranlarda anemi saptanmış olması, literatüre göre daha düşük oranlarda osteolitik kemik lezyonlarının görülmesi, myelofibrozisin literatüre kıyasla daha düşük oranlarda bulunmuş olması, immünhistokimyasal yöntemle C-myc pozitif olgu oranının IgG4 myelomlar arasında oldukça düşük oranlarda bulunması; IgG4 MM olgularının daha iyi prognostik özellikler gösterdiğine yönelik bulgular olarak değerlendirilebilir. Ancak bu sonuca ulaşmak için daha fazla hasta sayısını içeren çalışmaların yapılması gereklidir.

Abstract:
Multiple myeloma (MM) is a neoplasm characterized by multifocal infiltration of monotypic plasma cells in the bone marrow. In 2021, it is the 14th most common cancer diagnosed in the USA, representing about 1.8% of all new cancer cases.
The cause of MM is unknown, but genetic susceptibility and environmental exposures are thought to be jointly involved. With a median age at diagnosis of 69 years in the USA, MM is predominantly a disease of older age.
The diagnosis is based on serum and/or urine monoclonal immunoglobulin elevation and laboratory or imaging findings showing evidence of disease-related end organ damage.
In about 97% of patients an M-protein in serum or urine is found: IgG in 50%; IgA in 20%; light chain (Bence-Jones protein) in 20%; and IgD, IgE, IgM or biclonal in less than 10%. About 3% of patients are non-secretory. IgG myelomas have 4 isoforms, G1, G2, G3 and G4. The rarest isoform is IgG4 myeloma. Approximately 3% of patients are nonsecretory.
IgG4-related disease is a newly described entity characterized by mass forming lesions with dense lymphoplasmacytic infiltration rich in IgG4-positive plasma cells, storiform fibrosis and an elevated polyclonal serum IgG4 titer. Its pathogenesis, including the role of IgG4, is poorly understood. The manifestations of IgG4-related disease have been described in almost every organ system except bone marrow.
In our study, a total of 2515 cases diagnosed as "multiple myeloma" in Ege University Department of Medical Pathology between 2010 and 2020 were evaluated. Among 2515 cases, 610 MM cases diagnosed as IgG myeloma were included in the study. 610 IgG MM cases were reevaluated by immunohistochemical study (IHC) using IgG4 antibody. The positivity of neoplastic plasma cells for IgG4 were detected in 21 cases. One of the cases was evaluated as smoldering myeloma (SMM) because the patient had no CRAB findings (hypercalcemia, renal failure, anemia and lytic bone lesions) and had been followed up without treatment. 20 cases (3.27%) were evaluated as IgG4 MM and analyzed for survival, progression data, demographic, clinical, morphological characteristics, bone marrow reticulin fibrosis grade, extramedullary involvement incidence and for other IHC parameters.
Among IgG myelomas, the incidence of IgG4 myeloma was found as 3.27% (20/610); the incidence of IgG4 myeloma was in correlation with the normal distribution of IgG4 isoform (3-6% of IgG in healthy individuals).
In accordance with the literature, the median age at diagnosis was 63 years for both IgG myeloma and IgG4 myeloma. Although there is a male predilection for MM , IgG4 myelomas were found to be more frequent in female; as 55% female and 45% male.
Prior to MM diagnosis, 7% of IgG MM patients had been diagnosed to have 'plasmacytoma' and 11.1% of IgG myelomas had 'amyloidosis' either at the time of diagnosis or follow-up. Neither plasmacytoma nor amyloidosis was found in any of IgG4 MM patients.
When compared to the given ratios for MM patients in literature, anemia (50%), myelofibrosis (5%), osteolytic bone lesions (65%) and C-myc positivity (5%) were found at low frequencies in IgG4 MM patients.
Overall survival time for IgG4 MM according to gender was significantly different; with a 5-year overall survival of 80% for female and 20% for male patients.
The morphological features of neoplastic plasma cells were similar in both IgG4 MM and IgG MM cases; however, in IgG4 MM cases, prominent granular cytoplasm, vacuolization and cytoplasmic extensions were frequently recognized in neoplastic plasma cells.
No clear relationship was found between IgG4-related disease and IgG4 myeloma. When the results of 20 IgG4 MM patients those immunhistochemically diagnosed among 610 IgG MM cases, were evaluated; none of the IgG4 myelomas had plasmacytoma prior to MM diagnosis, none of them had amyloidosis at the time of diagnosis or during follow-up, the ratio of anemia, osteolytic bone lesions and myelofibrosis at the time of diagnosis were all at lower levels compared to given ratios for MM patients in the literature, and also the frequency of C- myc positivity by immunohistochemistry was low for IgG4 MM; with these results IgG4 MM cases may be considered to have better prognostic features; however, further studies including high number of IgG4 MM patients are needed for this conclusion.