Tip 2 diyabet tedavisinde insülin duyarlılık arttırıcı ilaçların yeri
Insulin sensitizing drugs in the treatment of type 2 diabetes
Yazar: MEHMET ŞEN
Danışman: PROF.DR. NURAY ARI
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2006
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
61ÖZETTip 2 Diyabet Tedavisinde İnsülin Duyarlılık Artırıcı İlaçların YeriHastanın yaşam kalitesini bozmasının yanısıra, kardiyovasküler komplikasyonlar nedeniylemortaliteyle sonuçlanan ve tüm dünyada görülme sıklığı epidemik boyutlara ulaşan Tip 2diyabet tedavisinde uygulanan stratejiler hiperglisemi, dislipidemi, hipertansiyon ve ötekivasküler risk faktörlerine birlikte müdahaleyi hedeflemektedir. İnsülin duyarlılığını artırmalarınedeniyle tiyazolidindion grubu ilaçlar (TZD) kliniğe girer girmez tip 2 diyabet tedavisine yenibir boyut kazandırmışlardır. Glitazonlar olarak da bilinen bu grup ilaçlar (pioglitazon verosiglitazon) PPAR-gama reseptörlerini uyararak insülin duyarlılığını artırırlar. Efektif birbiçimde glisemik kontrol sağlarken aynı zamanda dislipidemi, hipertansiyon, ve endoteldisfonksiyon üzerinde olumlu etkiler oluştururlar. İnsülin duyarlılığının bu ilaçlar tarafındanartırılması pankreastan insülin salgılanmasını da makul ölçülere indirerek beta hücrelerinömürlerinin uzamasını sağlamaktadır. Hem insülin rezistansını hem de bununla bağlantılıolarak hiperglisemiyi düzelttiklerinden TZD' lerin mikro ve makro vasküler komplikasyonlarıönleme potansiyelleri bulunmaktadır. Bu konudaki geniş ölçekli, uzun süreli klinik çalışmalardevam etmektedir. Öte yandan, yıllardır Tip 2 diyabet tedavisinde kullanılan biguanid türevimetformin TZD' lerden farklı mekanizma ile insülin duyarlılığını artırmakta, ne var ki bu etkisiTZD' lere oranla daha zayıf kalmaktadır. TZD' ler pankreas beta-hücre fonksiyonu, lipidmetabolizması ve öteki diyabetik kardiyovasküler risk faktörleri üzerindeki olumlu etkilerinedeniyle metformine göre daha üstün gözükmektedirler. İnsülin duyarlılık artırıcımekanizmaları farklı olduğundan tedavide seçim yaparken hangisinin daha yararlı olabileceğidikkatli bir şekilde tartılmalıdır. Metformin başlangıçta iyi bir glisemik kontrol sağlarken aynızamanda obez diyabetiklerde kilo kaybına da yardımcı olmaktadır, ne var ki hastalığınilerlemesiyle birlikte metforminle tek başına yeterli glisemik kontrolün sürdürülmesi mümkünolmamaktadır. Veriler bu konuda TZDlerin daha üstün olduğunu göstermektedir. Öte yandan,TZD' lerin doğrudan (?pleiotropik etki?) damar duvarına etki ile aterogenezi önledikleriningösterilmesi bu ilaçların hem tip 2 DM, hem de metabolik sendromlu hastalardakomplikasyonlar üzerinde ek bir yarar sağlayabileceklerini düşündürmektedir. Bu yöndegerçekleştirilen klinik çalışmalar devam etmektedir.TZD' lerin kliniğe girmesiyle birlikte, pankreasdan insülin salgılatıcı ilaçlar (sekretagoglar) vealfa-glukozidaz inhibitörleri ile yıllardır yapılagelen erken dönem tip 2 DM tedavisigünümüzde büyük ölçüde TZD'lerin kullanımına kaymış durumdadır. Yeni yaklaşıma görebaşlangıç döneminde ilk seçenek düşük dozlardaki metformin + TZD kombinasyonudur. Buiki ilaç birlikte kullanıldıklarında sinerjik etki oluşturmaktadırlar. Farklı mekanizmalarla insülinduyarlılığını artıran 2 ilacın birlikte kullanılması TZD'lerin küçük dozlarda da beta- hücrekoruyucu etkilerini sürdürebilmelerini olanaklı kılmaktadır. Böyle bir kombinasyon ile insülinrezistansına farklı yerlerden müdahale edilebilmekte, yan etkiler azaltılabilmekte, daha iyiuyunç sağlanmakta ve tedavi maliyeti daha düşük tutulabilmektedir. Metformin, TZD' lerinkilo artırıcı etkisini kompanse edebilmektedir. Bu da obez hastalar için önemlidir. Beta-hücredisfonksiyonunun ilerlemesiyle birlikte glisemik kontrolün yeterince sağlanamadığıdurumlarda ise bu kombinasyona bir sekretagogun eklenmesi önerilmektedir.Üçlü tedavininyetersiz kaldığı durumlarda ise (HbA1c >%6.5) protokole insülin eklenmelidir. Çoklu insülininjeksiyonuna gereksinim, hastaların tip 1DM' un karakteristiklerini göstermeyebaşladıklarının ve tedavinin de buna göre yönlendirilmesi gerektiğinin göstergesidir.Anahtar kelimeler: İnsulin rezistansı, metformin, tedavi, Tip2 diyabet, tiyazolidindionlar

Abstract:
62SUMMARYInsulin Sensitizing Drugs in The Treatment of Type 2 DiabetesThe incidence of type 2 DM has reached epidemic proprtions worldwide, and its preventionand control have become major health care focus. Type 2 DM management strategies toreduce the risk of cardiovascular complications include treatment of hyperglycaemia,dyslipidemia, hypertension and other vascular risk factors. Effective treatment clearlyreduces risk. However, many antihyperglycaemic therapies fail to provide adequate glycemiccontrol and do not prevent complications in the long term. For these reasons as each newtreatment modality for type 2 DM becomes available, it is quickly incorporated into theregimens of a large number of patients. The thiazolidinedione (TZD) class of antidiabeticagents (pioglitazone and rosiglitazone, also known as glitazones) is no exeption.The TZDsare proliferator-activated gamma receptor (PPAR- gamma) agonists that provide clinicallyeffective glycemic control and unique pharmacologic effects on multiple risk factors forT2DM-related morbidity including improvement of insulin sensitivity and endothelialdysfunction, reduction of blood pressure, and amelioration of dyslpidemia. Improvement ofinsulin sensitivity with TZDs results in a decreased demand for insulin secretion, which mayprolong the viability of pancreatic beta-cell. Coupled with their impact on insulin resistanceand hyperglycaemia, the data suggest that the TZDs have the potential to positively affectboth microvascular and macrovascular outcomes. Several clinical trials that were designedto investigate the effect that these agents have on reducing cardiovascular events are wellunder way. Metformin, a biguanide drug, is a weak insulin sensitizer when compared withTZDs. Apart from their glucose-lowering potential, TZDs also appear to exert greaterbeneficial effects than metformin on pancreatic beta cell function, lipid metabolism, and riskfactors associated with cardiovascular disease. Because the mechanisms of action ofmetformin and TZDs are different, it is important to weight which is best for individualpatients. The data suggest that TZDs may have greater long-term benefits. On the otherhand, the greatest benefit for the TZDs is to directly influence atherogenesis itself and thepotential that these so-called ?pleiotrophic effects? of TZDs to reduce cardiovascular eventsin type 2 DM will be tested when the results of outcome trials are published in the next fewyears. If the results are positive for the reduction in vascular end-points, then TZDs willrepresent a major advance in improving the prognosis of type 2 DM subjects with themetabolic syndrome.Some of the beneficial effects associated with metformin and TZD monotherapy aresynergistic when these agents are used in combination. The emphasis on initial therapy ofT2DM has been shifting from secretagogues and alpha-glucosidase inhibitors to insulinsensitizers. Currently, the optimal tratment regimen for the patient with T2DM consists ofinitial therapy with small doses of two insulin sensitizers, metformin and a TZD.Because ofthe possibility of pancreatic beta-cell rejuvenation or preservation with a TZD, thiscombination of insulin sensitizers may be the only therapy the patient with type 2 diabeteswill ever need Metformin also helps obese diabetic patients inducing weight loss. However, ifbeta-cell deterioration continues and insulin-sensitizing combination therapy is unable to orno longer able to maintain glycemic control, the addition of a secretagogue is needed. If thistriple oral therapy fails to maintain an HbA1c value of 6.5 % or lower the addition of 1injection of insulin is needed. With further beta-cell decompensation, the addition of > 1insulin injection is required. At that time, the patient with type 2 diabetes is approaching thelevel of insulin depletion charactheristic of type 1 diabetes and should be treated accordingly.Key words: Insuline resistance, metphormine, thiazolidinediones, treatment, type 2diabetes