Yenidoğanlarda patent duktus arteriyozusun agresif tedavi ile veya tedavisiz takibinin etkilerinin incelenmesi
Investigation of the effects of aggressive treatment with or without treatment of patent ductus arteriosus in newborns
Yazar: SUNA ADEVİYE DİNÇ
Danışman: PROF. DR. HANİFİ SOYLU
Selçuk Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Bebek-düşük doğum ağırlığı = Infant-low birth weight ; Bebek-prematür = Infant-premature ; Bebek-yenidoğmuş = Infant-newborn ; Duktus arteriozus = Ductus arteriosus ; Ekokardiyografi = Echocardiography ; Mortalite = Mortality ; Tedavi = Treatment

Özet:
Amaç: Patent Duktus Arteriyozus (PDA), fetal hayatta ana pulmoner arter ve inen aorta arasında geçiş sağlayan duktus arteriyozusun doğumdan sonra beklenen sürede kapanmaması durumudur. Duktus arteriyozusun zamanında doğan bebeklerde doğum sonrası ilk 72 saatte kapanması beklenir. Term yenidoğanların büyük çoğunluğunda yaşamın ilk 72 saatinde fonksiyonel kapanma görülürken prematürelerde açık kalan duktusun birçok morbiditeye neden olduğu gözlenmiştir. Zamanından önce doğan bebeklerde patent duktus arteriyozus kronik akciğer hastalığı, prematürelik retinopatisi (ROP), mortalite artışı, ventilatöre bağlı geçen sürenin uzaması ile bronkopulmoner displazi (BPD), intraventrikuler kanama, nekrotizan enterokolit (NEK) ve periventrikuler lökomalazi ile ilişkili bulunmuştur. Biz çalışmamızda yenidoğan yoğun bakım ünitesinde yatarak tedavi edilen doğum haftası ≤ 30 hafta olan hemodinamik olarak anlamlı PDA'ya (HAPDA) sahip prematüre bebeklerin duktuslarının nasıl kapandığını, tedavi durumunu, agresif tedavi ile veya tedavisiz takibin bebeklerin klinik durumu ve mortalite üzerindeki etkilerini incelemeyi amaçladık.
Gereç ve Yöntemler: Bu çalışma; Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Yenidoğan Yoğun Bakım Servisi'nde 1 Ocak 2012 ve 30 Aralık 2018 tarihleri arasında gerçekleştirildi. Çalışmada retrospektif olarak eski hasta dosyalarından hasta bilgilerine, vital parametrelerine, yapılan tıbbi müdahalelere, verilen tedavilere ve ekokardiyografi raporlarına ulaşıldı. Çalışmamıza yenidoğan yoğun bakım servisimizde yatan, klinik bulgular ve yapılan ekokardiyografik incelemeler sonucunda HAPDA tanısı konulan otuz haftanın altındaki tüm prematüre hastalar alındı. PDA'sı olup hemodinamik olarak anlamlı olmayan hastalar çalışmaya dahil edilmedi. Ayrıca dış merkezde doğmuş, sadece cerrahi ligasyon amacıyla tarafımıza sevk edilip sonrasında geldiği merkeze tekrar sevk olan hastalar da çalışma dışı bırakıldı. Hastaların tümünün ayrıntılı şekilde prenatal, natal ve postnatal öyküleri alındı ve hasta annelerinin gebelik süresi boyunca yapılan takipleri detaylı şekilde sorgulandı. Her hastaya transtorasik ekokardiyografik inceleme yapılmış olup geriye dönük ekokardiyografik raporlarından tarama yapıldı. Çalışma grubunun demografik verilerine hasta dosyaları, hastane kayıt sistemi ve YYBÜ veritabanı taranarak ulaşıldı. Hastaların; gestasyonel yaşları (hafta), doğum ağırlığı (gram), cinsiyeti, entübasyon ve solunum desteğinin süresi (gün), hastanede kalış süresi (gün) ve PDA risk faktörleri kaydedildi. Patent duktus arteriyozus risk faktörleri açısından antenatal kortikosteroid uygulanması, günlük verilen sıvı miktarı ve sepsis olup olmadığı kaydedildi. PDA ile ilişkili olduğu düşünülen BPD, NEK, İVK, ROP ve mortalite açısından gruplar arasında karşılaştırma yapıldı. İstatistiksel testlerde 0.05'in altındaki p değerleri istatiksel olarak anlamlı kabul edildi.
Bulgular: Olgular tedavi almayan 28 bebek, sadece medikal tedavi alan 73 bebek ve medikal tedavi alıp fayda görmeyen sonrasında cerrahi ligasyon yapılan 29 bebek olmak üzere üç gruba ayrıldı. Her üç grup, çoklu gebelik, EMR, preeklempsi, koryoamniyonit, gestasyonel DM, sezaryen yöntemi ile doğum, antenatal steroid uygulaması, 10. dakika APGAR skor≥ 6, erken başlangıçlı sepsis, sıvı kısıtlaması, NEK, İVK, geç başlangıçlı sepsis değişkenleri açısından kıyaslandığında gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır (p>0.05). Her üç grup 5. dakika APGAR skor≥ 6 (p=0.006), sürfaktan uygulama (p<0.001), ilk 24 saat entübasyon (p<0.001), inotrop tedavi (p=0.021), BPD (p=0.001), Evre≥ 2 ROP (p<0.001) değişkenleri açısından kıyaslandığında gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmuştur. Gebelik haftası ve doğum ağırlığı değişkenlerinin tedavi durumuna bağlı olarak çoklu karşılaştırma testine göre, tedavi almayan bebekler ile sadece medikal tedavi alan ve önce medikal tedavi alıp fayda görmediği için cerrahi ligasyon yapılan bebeklere göre ortalamaları istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p<0.05). Her üç hasta grubu ile NEK (p=0.160), İVK (p=0.073) değişkenleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmazken, BPD (p=0.009), Evre ≥ 2 ROP (p<0.001) değişkenleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmuştur. Tedavi alan gruplarda BPD ve Evre ≥ 2 ROP daha fazla oranda görülmüştür. Cinsiyet, çoklu gebelik, EMR, preeklampsi, koryoamniyonit, gestasyonel DM, doğum şekli, antenatal steroid uygulanma durumu, 5. dakika APGAR ≥ 6, sıvı kısıtlaması, 10. dakika APGAR ≥ 6, sürfaktan uygulanma durumu, erken başlangıçlı sepsis, NEK, İVK, geç başlangıçlı sepsis, tedavi durumu değişkenleri çocukların hayatta kalıp kalmama durumlarını etkileyen risk faktörleri olarak bulunmadı (p>0.05). Mortaliteyi etkileyen en önemli risk faktörlerini belirlemek için uygulanan çoklu regresyon (method: Backward Wald) analizine göre,  gebelik haftası (p=0.001), BPD (p=0.001), Evre ≥ 2 ROP (p=0.010) ve 5. dakika APGAR ≥ 6 (p=0.021) değişkenleri olarak tespit edildi. 3 farklı tedavi yaklaşımının hastanede yatış süresi ve mortalite ile ilişkisi değerlendirildiğinde istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır (p>0.05).
Sonuç: Günümüzde özellikle çok düşük doğum ağırlıklı erken doğmuş prematürelerin, yenidoğan yoğun bakımlardaki iyileştirilmiş ve geliştirilmiş koşullar sayesinde artan yaşam oranı, bu yüksek riskli prematürelerin izleminde ortaya çıkan sorunlardan birisi olan PDA'nın tanı ve tedavisini de gündeme getirmiştir. Hemodinamik olarak anlamlı patent duktus arteriyozusun tanı ve tedavisinde, prematüre bebeklerin yönetimi konusunda çok sayıda bilimsel kanıt bulunmasına rağmen, neonatologlar arasında halen hangi hastayı tedavi edecekleri, en uygun tedavi zamanlamasının ne olduğu ve hangi tedavilerin hem kısa hem de uzun vadede ne gibi ciddi sonuçları olduğu tartışılmaktadır. Bizim çalışmamız, prematürelerin yaşayabilirliğinin artmasına bağlı olarak BPD ve ROP gibi kronik süreçte ortaya çıkabilecek antitelerde artış olduğunu göstermiş olup, tedavi seçeneklerinin hastanede yatış süresi ve mortalite ile ilişkisi olmadığını ortaya koymuştur. Bu durum da, PDA tedavisinde agresif olmayan (bekle-gör) tedavi yaklaşımının kullanılmasını desteklemektedir.
Anahtar kelimeler: Patent duktus arteriyozus, ekokardiyografi, prematüre, tarama, tedavi, mortalite

Abstract:
Investigation of the Effects of Aggressive Treatment with or Without Treatment of Patent Ductus Arteriosus in Newborns

Objective: Patent Ductus Arteriosus (PDA) is a condition in which ductus arteriosus, which provides a connection between the main pulmonary artery and aorta descendes in fetal life, does not close in the expected period after birth. Ductus arteriosus is expected to close in the first 72 hours after birth in term infants. While functional closure occurs in the first 72 hours of life in the majority of term infants, it has been observed that the ductus that remains open in prematures causes a number of morbidities. In preterm infants, patent ductus arteriosus was found associated with chronic lung disease, retinopathy of prematurity (ROP), increased mortality, bronchopulmonary dysplasia (BPD) due to prolonged ventilation, intraventricular bleeding, necrotizing enterocolitis (NEK), and periventricular leukomalacia. In our study, we aimed to examine how the ductus of prematures with hemodynamically significant PDA (HAPDA), who were hospitalized in neonatal intensive care unite and had a birth week of ≤ 30, closes, their treatment status, the effects of aggressive treatment or follow-up without treatment on clinic status and mortality of the babies.
	
Materials and Methods: This study was conducted from 1st of January 2012 to 30th of December 2018 in the Neonatal Intensive Care Service, Department of Pediatrics, Selcuk University Faculty of Medicine. In the study, patient's information, vital parameters, medical interventions, treatments employed, and echocardiography reports were obtained retrospectively via patient records. All premature patients under thirty weeks who were hospitalized in our neonatal intensive care unit and diagnosed with HAPDA via clinical findings and echocardiographic examinations were included in our study. Hemodynamically insignificant PDA patients were not included in the study. Also, patients born in an external centre and referred to us only for surgical ligation, and then re-referred to their former centre were excluded from the study. Detailed prenatal, natal, and postnatal histories of all patients were taken, and the follow-up of the patients' mothers that were done during pregnancy elaborately questioned. Transthoracic echocardiographic examination was performed to each patient and screening was done from retrospective echocardiographic reports. Demographic data of the study group was obtained by scanning patient files, hospital registration system, and YYBU database. Gestational age (weeks), birth weight (grams), gender, duration of intubation and respiratory support (days), duration of hospitalization (days), and risk factors for PDA were recorded. Regarding patent ductus arteriosus risk factors, antenatal corticosteroid application, daily given fluid amount, and whether there was sepsis or not were recorded. Groups were compared in respect of BPD, NEK, IVK, ROP, which were considered associated with PDA, and mortality. P values below 0.05 were considered statistically significant in statistical tests.

Results: The cases were divided into three groups as 28 infants who did not receive treatment, 73 infants who received only medical treatment, and 29 infants who underwent surgical ligation after not benefiting from medical treatment. Statistically significant relationship was not found between all three groups when compared in terms of multiple pregnancy, EMR, preeclampsia, chorioamnionitis, gestational DM, caesarean delivery, antenatal steroid application, APGAR score at 10 minutes ≥6, early-onset sepsis, fluid restriction, NEK, IVK, late-onset sepsis variables (p>0.05). Statistically significant relationship was found between groups when compared in terms of APGAR score at 5 minutes ≥ 6 (p=0.006), surfactant administration (p<0.001), first 24 hours intubation (p <0.001), inotropic therapy (p=0.021), BPD (p=0.001), Stage ≥ 2 ROP (p<0.001) variables. According to the multiple comparison test depending on the treatment status of the gestational week and birth weight variables, the means of the babies who did not receive treatment were found to be statistically significantly higher than the babies who received only medical treatment, and who underwent surgical ligation after not benefiting from medical treatment (p<0.05). While there was no statistically significant relationship between groups in the variables of NEK (p=0.160) and IVK (p=0.073), a statistically significant relationship was found in the variables of BPD (p=0.009) and stage ≥ 2 ROP (p<0.001). BPD and Stage ≥ 2 ROP were more common in the treated groups. Gender, multiple pregnancy, EMR, preeclampsia, chorioamnionitis, gestational DM, mode of delivery, antenatal steroid administration status, APGAR at 5 minutes ≥ 6, fluid restriction, APGAR at 10 minutes ≥ 6, surfactant application status, early-onset sepsis, NEK, IVK, and late-onset sepsis, which are the treatment status variables, were not found as the risk factors affecting the survival of children (p>0.05). According to multiple regression (method: Backward Wald) analysis applied to determine the most important risk factors affecting mortality, gestational week (p=0.001), BPD (p=0.001), Stage ≥2 ROP (p=0.010), and APGAR at 5 minutes ≥6 (p=0.021) variables were determined as risk factors. When the relationship of 3 different treatment approaches with length of hospital stay and mortality was evaluated, no statistically significant difference was found (p>0.05).

Conclusion: The increased survival rate, owing to improved and advanced conditions in the neonatal intensive care units, of prematures with very low birth weight has brought up the diagnosis and treatment of PDA which is one of the problems that arise in the follow-up of these high-risk prematures. Although there is a great deal of scientific evidence regarding the management of premature babies in the diagnosis and treatment of hemodynamically significant patent ductus arteriosus, there are still debate among neonatologists that which patient to treat, what the most appropriate timing of the treatment is, which treatments have what sort of serious consequences both in short and long-term. It has been observed that in recent years there has been an increase in the tendency to the non-aggressive (wait-and-see) treatment approach, and it has been shown that the treatment status does not affect the mortality. Our study has shown that there is an increase in entities that may occur in the chronic process such as BPD and ROP due to the increase in the viability of premature babies, and it has revealed that treatment options are not related to hospital stay and mortality. This situation supports the use of a non-aggressive (wait-and-see) approach in PDA treatment.

Keywords: Patent ductus arteriosus, echocardiography, premature, screening, treatment, mortality