Ratlarda endotoksinle oluşturulan sepsis modelinde Toll-Like Reseptör-4 antagonistinin (Eritoran) retinokoroidal inflamatuar hasara etkisi
Effect of toll-like receptor antagonist eritoran in retinochoroidal inflammatory damage at rat model of endotoxin induced sepsis
Yazar: FEYZAHAN EKİCİ
Danışman: PROF. DR. MERAL OR
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Göz Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2011
Konu: Göz Hastalıkları = Eye Diseases
Dizin: Antagonistler = Antagonists ; Antiinflamatuar ajanlar = Anti inflammatory agents ; Endotoksinler = Endotoxins ; Göz hastalıkları = Eye diseases ; Reseptörler-toll like = Receptors-toll like ; Retina = Retina ; Retina hastalıkları = Retinal diseases ; Sepsis = Sepsis ; Sıçanlar = Rats ; Üveit = Uveitis ; İnflamasyon = Inflammation

Özet:
Enfeksiyöz bir ajan ile başlatılan ve kontrolsüz sistemik inflamatuar yanıta neden olan sepsis patofizyolojisinde Toll-like reseptörler kilit rol oynamaktadır. Pek çok farklı mikrobiyal yapıyı bağlayabilen bu reseptörlerden TLR4 gram negatif bakteri lipopolisakkaritini tanımaktadır. Başlıca immün sistem hücre yüzeylerinde bulunan ve LPS ile uyarıldığında nükleer faktör kappa B'nin proinflamatuar mediyatör üreten genleri stimüle etmesine neden olan TLR4 molekülünün; çeşitli oküler dokularda da ekprese edildiği gösterilmiştir. TLR4 antagonisti Eritoran, LPS ile TLR4 bağlanmasını önleyen sentetik lipid A analogudur. Bu çalışmanın amacı, endotoksinle sistemik sepsis oluşturulan ratlarda retinokoroidal dokudaki biyokimyasal ve histopatolojik değişiklikleri ortaya koymak ve TLR antagonisti eritoran ile retinokoroidal inflamatuar hasardaki düzelme durumunu değerlendirmektir.Bu çalışma Gazi Üniversitesi Deney Hayvanları Laboratuvarında gerçekleştirildi. Her grupta 10 rat olacak şekilde 5 grup oluşturuldu. 1. grup normal değerlerin belirlendiği sham grubuydu. Kontrol ve çalışma grupları 12. ve 24. saat olmak üzere iki farklı grupta incelendi. Kontrol grubuna kuyruk veninden serum fizyolojik verilirken, çalışma grubuna eritoran verildi. Grupların çalışma saatlerine uygun olarak 12. ve 24. saatlerde kan örneği alındı ve enükleasyon yapıldı. Her ratın bir gözü biyokimyasal değerlendirme diğer gözü de histopatolojik inceleme için kullanıldı. Serum ve retinokoroidal dokuda TNF-?, MDA, NF?B değerlerine bakıldı ve histopatolojik inceleme yapıldı.Sepsisin 12. saatinde çalışma grubunda kontrol grubuna göre tüm değerlerde düzelme izlendiyse de bu değişim istatistiksel olarak anlamlı saptanmadı. Çalışmanın 24. saatinde sepsisin kötüleşmesine rağmen tüm değerlere istatistiksel olarak anlamlı düzelme izlendi. Serum TNF-? ve NF?B düzeyleri 24. saat çalışma grubunda sham grubundan farklı değildi.TLR4 antagonisti eritoran, tedavinin 24. saatinde TNF-?, MDA ve NF?B düzeyleri ile değerlendirildiğinde hem sistemik hem de retinokoroidal dokuda inflamatuar hasarda anlamlı düzelme sağlamaktadır. Eritoranın göz dokusunda bariyerlerden geçiş, toksisite ve doz belirlenmesi konularında ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Toll-like receptors play a key role at sepsis which is characterized by uncontrolled systemic inflammatory response. These receptor family members recognize different microbial structures whereas TLR4 recognize gram negative bacteria lipopolysaccharide. TLR4 molecule stimulated by LPS trigger some reactions and finally cause proinflammatory mediator release via nuclear factor kappa stimulation. TLR4 molecule especially found on immun system cells but also found on some ocular cellular structures. TLR4 antagonist Eritoran is a synthetic lipid A analogue and prevents the engagement of LPS and TLR4. The aim of this study was to evaluate the biochemical and histopathologic changes at retinochoroidal tissue in endotoxin induced sepsis rats and the improvement in retinochoroidal inflammatory damage with eritoran, TLR4 antagonist.This study was held in Gazi University Test Animal Laboratory. Rats are studies in five groups 10 rats found in each. First group was sham group for evaluation of normal value of parameters. Control and study groups were assessed parameters in 12th and 24th hour. While control group rats were delivered saline solution, study groups took eritoran through tail vein. According to the different timing of groups blood samples were collected and enucleation were done at 12. and 24. hours. TNF-?, MDA, NF?B levels were evaluated at serum and retinochoroidal tissue and also histopathological assessment were made.At 12th hour of study an improvement was seen in all parameters but this change was not significant istatistically. At 24. hour although sepsis parameters were worsened all parameters improved significantly. Serum TNF-? and NF?B levels were not different than normal sham rats at 24th hour.Eritoran, TLR4 antagonist, provide improvement in inflammatory damage both in serum and retinochoroidal tissue parameters evaluated by TNF-?, MDA and NF?B levels especially at 24th hour of the study. Future investigation needed in transport of eritoran from ocular barriers, toxicity and dosage.