Metamfetamin bağımlılığı patogenezinde HCRTR ve NPSR genlerinin rolü
The role of HCRTR and NPSR genes in the pathogenesis of methamphetamine addiction
Yazar: BAŞAK KURUCU İŞSİZ
Danışman: PROF. DR. AHMET DURSUN
Zonguldak Bülent Ecevit Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Bağımlılık = Dependency ; Madde bağımlılığı = Drug addiction ; Metamfetamin = Methamphetamine ; Narkotik bağımlılığı = Narcotic dependence ; Nöropeptidler = Neuropeptides ; Oreksin = Orexin ; Polimeraz zincirleme reaksiyonu = Polymerase chain reaction ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Restriksiyon fragman uzunluğu polimorfizmi = Restriction fragment length polymorphisms

Özet:
Bağımlılık, bireyler üzerindeki tüm ciddi fiziksel ve psikolojik olumsuz etkilerine rağmen, bazı madde ve kimyasalları kompulsif arama ve alma davranışı ile karakterize nörogelişimsel, genetik ve sosyokültürel etmenlerin rol oynadığı kronik bir hastalıktır. En sık suistimal edilen yasadışı psikostimulanlardan biri olan metamfetamin, merkezi sinir sistemini etkileyen güçlü ve bağımlılık yapma riski yüksek bir uyarıcıdır. Metamfetamin, merkezi ve periferik sinir sistemindeki sinir terminallerinden dopamin, serotonin, noradrenalin ve adrenalin salınımını tetiklemektedir. Ayrıca oksidatif stres, nöroinflamasyon ve nörotoksisite olmak üzere en az üç farklı moleküler mekanizmayı modüle ettiği anlaşılmıştır. Beyindeki birçok nöronal devre bağımlılık gelişimi ile ilişkilendirilmiş olup, yapılan son çalışmalar hipotalamustaki oreksinerjik nöronlar ve bu nöronlarla yakın ilişkide olan nöropeptid S sisteminin bağımlılık gelişiminde rol oynayabileceğini düşündürmüştür. 
Çalışmamızda metamfetamin kullanım bozukluğu (MKB) olan hastalarda ve sağlıklı gönüllülerde HCRTR1 rs2271933 ile rs41263963, HCRTR2 rs2653349, NPSR rs324981 gen polimorfizmlerinin frekansları ve Oreksin A serum düzeyleri belirlenmiştir. Bu çalışmada söz konusu parametrelerin MKB patogenezindeki rollerinin araştırılması amaçlanmıştır. MKB tanısı konan 173 hasta ile 102 sağlıklı gönüllü çalışmaya dahil edilmiştir. 
Gruplar arasında serum Oreksin A düzeylerinin MKB grubunda, kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde düşük olduğu belirlenmiştir. Ayrıca MKB hastalarının detoksifikasyon sonrası aşerme dönemlerinde, detoksifikasyon öncesi dönemlerine göre daha yüksek oreksin A düzeylerine sahip olduğu saptanmıştır. HCRTR1 rs2271933 ile rs41263963, HCRTR2 rs2653349, NPSR rs324981 gen polimorfizmlerinin genotip ve allel frekansları dağılımı açısından hasta ve kontrol grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunamamıştır. 
Sonuç olarak; Oreksin A düzeyinin MKB ve dönemlerinin patogenezinde etkili olduğunu düşündürmekte olup, gelecekte daha geniş popülasyonlar üzerinde yapılacak olan çalışmalar ile hipokretin ve nöropeptid S reseptör polimorfizmlerinin ve oreksin A düzeyinin MKB patogenezindeki rolünün daha net olarak anlaşılması beklenmektedir.

Abstract:
Addiction is a chronic disease in which neurodevelopmental, genetic and sociocultural factors play a role. It is characterized by compulsive seeking and taking certain substances and chemicals, despite all its serious physical and psychological negative effects on individuals. Methamphetamine, one of the most frequently abused illicit psychostimulants, is a potent and addictive stimulant that affects the central nervous system. Methamphetamine triggers the release of dopamine, serotonin, noradrenaline and adrenaline from nerve terminals in the central and peripheral nervous system. Also, it has been found to modulate at least three different molecular mechanisms, such as oxidative stress, neuroinflammation, and neurotoxicity. Many neuronal circuits in the brain have been associated with the development of addiction, and recent studies have suggested that the orexinergic neurons in the hypothalamus and the neuropeptide S system, which is closely related to these neurons, may play a role in the development of addiction.
In our study, the frequencies of HCRTR1 rs2271933 and rs41263963, HCRTR2 rs2653349, NPSR rs324981gen polymorphisms and Orexin A serum levels were determined in patients with methamphetamine use disorder (MUD) and healthy controls. In this study, it was aimed to investigate the roles of these parameters in the pathogenesis of MUD. One hundred seventy three patients diagnosed with MUD and 102 healthy controls were included in the study. Between the groups, serum Orexin A levels were found to be significantly lower in the MUD group compared to the control group. In addition, it was determined that MUD patients had higher orexin A levels in the post-detoxification craving periods compared to the pre-cleansing periods. There was no statistically significant difference between the patient and control groups in terms of genotype and allele frequency distribution of HCRTR1 rs2271933 and rs41263963, HCRTR2 rs2653349, NPSR rs324981gen polymorphisms.
In conclusion, it is thought that Orexin A level is effective in the pathogenesis of MUD and its episodes, and it is expected that the role of hypocretin and neuropeptide S receptor polymorphisms and orexin A level in the pathogenesis of MUD will be understood more clearly with future studies on larger populations.