Hemofili a hastalarında kullanılan kişisel farmakokinetik doz araçlarının karşılaştırılması
Comparison of individual pharmacokinetic dosing tools in patients with hemophilia a
Yazar: CAN ALP GENÇ
Danışman: PROF. DR. NAMUK YAŞAR ÖZBEK
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Çocuk Hematolojisi Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Doz = Dose ; Faktör VIII = Factor VIII ; Farmakokinetik = Pharmacokinetics ; Hemofili A = Hemophilia A ; Yarılanma süresi = Half life

Özet:
Amaç: Hemofili A hastalarında kanamaların ve komplikasyonların önlenmesinde profilaksi tedavisi önerilmektedir. Kişiselleştirilmiş tedavi yöntemleri, güncel bir yaklaşımdır. Hemofili tedavisi, farmakokinetik (FK) yöntemlerle optimizasyona uygundur. FK verilerle düzenlenen profilaksinin kanama sıklığını ve tedavi maliyetini azalttığı gösterilmiştir. En iyi profilaksi rejiminin belirlenmesi için Bayes metodu kullanılan FK doz araçları geliştirilmiştir. Burada FK doz araçları olan myPKFiT ve WAPPS programlarının karşılaştırılması amaçlandı. 

Gereç ve Yöntem: Faktör VIII (FVIII) inhibitörü <0,6 BU/ml olan, FVIII düzeyini etkileyecek ek hastalığı olmayan 42 ağır hemofili A (ortanca yaş 13,4 yıl) hastasından FVIII infüzyon öncesi, infüzyonu takiben 4, 24 ve 48 saat sonra kan örnekleri alındı. FVIII düzeyleri kan örneklerinden PTT tabanlı tek aşamalı test yöntemiyle ölçüldü. Bayes algoritmasını kullanan web erişimli iki FK doz aracı olan WAPPS ve myPKFiT programları kullanılarak elde edilen FK parametreler ve programların hesapladığı günlük doz miktarları karşılaştırıldı. 

Bulgular: Profilakside verilen günlük FVIII doz miktarı ile myPKFiT programının %1'lik dip seviye için önerdiği doz miktarı arasında anlamlı fark saptanmadı, fakat WAPPS programı ile anlamlı fark saptandı. İki FK doz aracı arasında yarılanma ömürleri (t1/2) ile plazma FVIII düzeyinin %5'e kadar geçen süre arasında anlamlı fark saptanmazken; önerdikleri doz miktarlarında, klirenslerinde (Cl), plazma FVIII düzeyinin %1'e ve %2'ye kadar geçen sürelerinde anlamlı fark saptandı. Advate® alan ve Advate® dışı faktör alan hastaların FK verileri ve ihtiyaçları olan günlük doz miktarları arasında her iki FK programında anlamlı fark saptanmadı. 

Sonuçlar: Hemofili A hastalarında profilaksi altın standarttır. Bu çalışmada profilaksi kullanılan hastalarda iki farklı FK doz aracının hekime önerdiği faktör dozları ve FK parametreler kıyaslandı. Benzerliklerin yanında önemli farklılıklar ix tespit edildi. FVIII yarılanma ömürleri arasında fark saptanmazken, önerilen dozlar arasında fark saptanmasının, Cl farklılığından kaynaklanmış olabileceği düşünüldü. FK doz aracı seçiminin önerilen FVIII dozunu etkileyebileceği gösterildi. Ancak, Advate® ya da Advate® dışı faktör konsantresi kullanımı WAPPS ve myPKFiT programlarında önerilen profilaksi dozlarını etkilemedi. Sonuç olarak FK doz araçlarının birbirine üstünlüğü bulunmamaktadır. Hemofili hastaları için profilaksi tedavisi düzenlenirken bireysel kanama profili, hastanın fiziksel aktivitesi ve FK verilerin hepsi göz önüne alınarak tedavi bireyselleştirilmelidir. 

Anahtar Kelimeler: Hemofili A, faktör VIII, farmakokinetik, yarılanma ömrü, klirens, doz aracı.

Abstract:
Objective: Prophylaxis treatment is recommended for the prevention of bleeding and complications in patients with hemophilia A. Personalized treatment methods are an up-to-date approach. Hemophilia treatment is suitable for optimization with pharmacokinetic (PK) methods. It has been shown that prophylaxis regulated with PK data reduces the frequency of bleeding and the cost of treatment. To determine the best prophylaxis regimen, PK dosing tools using the Bayesian method have been 
developed. Herein, we aimed to compare the two PK dosing tools, myPKFIT and WAPPS. 

Materials and Methods: Blood samples were obtained from 42 patients with severe hemophilia A (median age 13.4 years) and factor VIII (FVIII) inhibitor <0.6 BU/ml and no additional disease which would affect the FVIII levels, before, 4, 24 and 48 hours after FVIII infusion. FVIII levels from blood samples were measured by PTT-based one-stage assay method. PK parameters obtained using WAPPS and myPKFIT programs, which are two web-accessible PK dosing tools using Bayesian algorithm, and daily dose amounts calculated by the programs were compared. 

Results: There was no significant difference between the daily dose of FVIII given in prophylaxis and the dose amount recommended by the myPKFIT program for the 1% trough level, but a significant difference was found with the WAPPS program. Whereas, no significant difference was found between the half-lives (t1/2) and time to 5% trough level between the two PK dosing tools, there were significant differences in the recommended dose amounts, clearances (Cl), times to 1% and 2% trough level. There was no significant difference between the PK data of the patients who received Advate® and the patients who received non-Advate® factor concentrates, and the daily dose they needed in both PK dosing tools. 

Conclusions: Prophylaxis is the gold standard in patients with hemophilia A. In this study, the factor doses recommended by the physician of two different PK xi dosing tools and PK parameters were compared in patients who were used prophylaxis. Besides the similarities, important differences were identified. While no difference was found between the factor VIII half-lives, it was thought that the difference between the recommended doses might be due to the difference in Cl. It has been shown that the choice of PK dosing tool can affect the recommended FVIII dose. However, the use of Advate® or non-Advate® factor concentrate did not affect the recommended prophylaxis doses in the WAPPS and myPKFIT programs. In conclusion, PK dosing tools do not have superiority over each other. When planning prophylaxis treatment for patients with hemophilia, treatment should be individualized, taking into account the individual bleeding profile, the patient's physical activity, and all of the PK data. 

Keywords: Hemophilia A, factor VIII, pharmacokinetics, half-life, clearance, dosing tool.