Glikokortikoid değişimi ile glikokortikoid regülasyonu arasındaki ilişkinin değişik hastalık grupları arasında araştırılması
Investigation of the relationship between glucocorticoid change and glucocorticoid recepter regulation in various disorder groups
Yazar: MEHMET GÜVEN
Danışman: PROF.DR. GÖNÜL SULTUYBEK
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 1996
Konu: Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Glükokortikoidler = Glucocorticoids ; Obezite = Obesity ; Reseptörler-glükokortikoid = Receptors-glucocorticoid

Özet:
ÖZET Kortizole hücresel yanıtın ilk aşamasını sitoplazmada bulunan glikokortikoid reseptörlerine (GR) kortizolün bağlanması oluşturur. Bu bağlanma streröid-reseptör kompleksinin nükleusa doğru hareketine ve spesifik protein sentezine yol açar. Böylece glikokortikoide hücresel yanıt oluşur. Glikokortikoidlerin hedef hücrelerinden biri olan periferal mononükleer hücreler (MNH), cûkzametazonu spesifik olarak ve yüksek bir afıniteyle bağlarlar. Birçok hastalık durumlarında GR çalışması için MNH'ler tercih edilmiştir. Hücresel GR miktarı glikokortikoidler tarafından regüle edildiği ve glikokortikoidlerin kendi reseptörlerinin down-regülasyonuna yol açtıkları birçok çalışmada gösterilmiştir. Bu çalışmanın amacı çeşitli adrenokortikal hastalık durumlarında GR sayı ve afinitesinde meydana gelebilecek değişiklikleri araştırmaktır. Hücresel GR seviyesi ile 3-OMG transportu arasında ters bir ilişki olduğundan, GR çalışmasıyla paralel olarak aynı hasta grubunda 3-O-MG transportunuda inceledik. Konjenitaf adrenal hiperplazi (KAH), konjenital enzim eksikliği sonucu hipokortizoleminin görüldüğü bir hastalıktır. Gushing sendromu ise hiperkortizolemi ile ilişkili bir hastalıktır. Hipo- ve hiperkortizoleminin GR sayı ve afinitesine etkisi incelendiğinde, her iki hastalık grubunda da GR sayı ve afinitesinde ve 3-O-MG transportunda herhangi bir değişiklik saptanmadı. GR miktarı ile 3-O-MG transportu arasında herhangi bir ilişki tespit edilmedi. Bu bulgular, kalıcı hipo- ve hiperkortizoleminin hücresel GR seviyesinde önemli bir değişikliğe yol açmadığını göstermektedir. Obez ve polikistik over sendromlu (PKOS) hastalarda, hipotalamus-hipofızer-adrenal (HHA) sistem regülasyonunun bozulduğuna dair bulgular vardır. Bu hastalardaki HHA sistem bozukluğunun serum kortizol ritmini bozduğu gösterilmiştir. PKOS ve obez'ıtenin patogenezinde GR'nün rolünü araştırmak için, bu hastalardaki GR parametrelerini inceledik. PKOS'lu hastaların GR sayı ve afinitesi ile 3-O-MG transportunda herhangi bir değişiklik tespit edilmedi. Ayrıca GR miktarı ile 3-O-MG transportu arasında da herhangi bir ilişki görülmedi. Bununla beraber, obez hastaların GR sayısında ve 3-O-MG transportunda azalma, afinitede ise artma tespit edildi. Obez hastalardaki insülin rezistansının önemli nedenlerinden biri glikoz transportunun bozulmasıdır. Hücrenin enerji metabolizmasında meydana gelebilecek değişikliler GR sayısını etkileyebileceğinden, obez hastalardaki azalmış GR miktarının nedeni glikoz transportundaki azalma olabilir. 58

Abstract:
SUMMARY The first step in the cellular response to Cortisol is a specific binding to cytoplasmic glucocorticoid receptors (GR). This leads to a transformation or activation of the steroid receptor complex which migrates into the nucleus where a specific synthesis of mRNA is induced, resulting in the synthesis of specific proteins. The ensuing effect on cellular metabolism represens the glucocorticoid response. Peripheral mononuclear leukocytes (MNL), which a targets for glucocorticoids, contain receptors that bind dexamethasone with high affinity and specificity. The ready availability of MNC makes this tissue for on examination of receptors in disease states. The cellular GR concentration has been shown to be modulated by glucocorticoids. There are numerous reports demonstrating that glucocorticoids down-regulate their own receptor concentration. The purpose of this study was to investigate potential changes in GR activity and affinity in MNL of patients with various adrenocortical disorders. In parallel, we have measured 3-0- methyl-D-glucose (3-0-MG) uptake in MNL because there was a reverse relationship between the cellular GR levels and the 3-0-MG uptake in MNL. Congenital adrenal hyperplasia (CAH) is associated with hypocortisolism when the hyperplasia fails to compensate for the congenital enzym defect. Cushing's syndrome refers to the manifestations of glucocorticoid excess. To examine the effect of hyper- and hypocorticosolism on GR, we studied GR number and affinity on peripheral MNL in patients with hypercortisolemic Cushing's disease and in patients with hypocortisolemic CAH disease. No change in GR number or affinity was found in MNL from patients with Cushing's syndrome and CAH. The 3-0-MG uptake in MNL from patients with Cushing's syndrome and CAH was within the normal range and there was no correlation between GR number or affinity and 3-0-MG uptake. This findings suggest that long lasting hypo- or hypercorticosolism does not lead to major alteration in the amount of cellular GR. Several lines of evidence suggest disturbances of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) system in polycystic ovary syndrome (PCOS) and obese patients. The possible hormonal dysregulation of HPA system in this patients may lead to imbalances in the Orcadian rhythm of Cortisol serum levels. To examine the potential role of the GR in pathogenesis of obese and PCOS patients, we analyzed GR paremeters in this patients. GR binding characteristics did not differ between PCOS patients and controls. The 3-0-MG uptake in MNL from patients with PCOS was within the normal range and there was no correlation between GR number or affinity and 3-0-MG uptake. However, GR number and 3-0-MG uptake in obese patients were significantly lower than in controls, but GR affinity was significantly upper than in controls. A major defect contributing to insulin resistance in obesity reduced glucose transport activity. Alterations in cell energy-metabolism may affect receptor number. The reason of the reduction of GR levels in obese patients may to be production sufficient ATP depending on reduced glucose transport. 59