Endotelyal nitrik oksid sentaz (eNOS) gen polimorfizmi ile miyokard infarktüs (MI) ilişkisinin incelenmesi
Analysis of relation of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) gene polymorphism with myocardial ınfarction (MI)
Yazar: RAMAZAN ÇELİK
Danışman: PROF. DR. HASAN ACAR
Selçuk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2008
Konu: Genetik = Genetics

Özet:
Miyokard İnfarktüs (MI) dünyada en sık görülen ve ölümle sonuçlanan hastalıkların başında gelmektedir. Bu hastalığın ortaya çıkmasında çevresel faktörlerin ve hücre seviyesinde meydana gelen metabolik olayların etkisinin olabileceği öne sürülmüş ve bununla ilgili çok sayıda çalışma yapılmıştır. Nitrik oksid (NO) birçok reaksiyonda yer alan bir moleküldür. NO üç izoformu olan nitrik oksid sentaz (NOS)'lar tarafından sentezlenir. Bu izoformlardan endotel hücrelerden konstitüf olarak sentezlenen formu olan endotelyal NOS (eNOS) enzimi kardiyovasküler sistemde önemli rollere sahiptir. eNOS enzimini kodlayan gen bölgesinde çeşitli polimorfizmler tespit edilmiştir. Çalışmamızda eNOS geninin 4. introndaki 4a/b VNTR değişimi ve 7. ekzondaki Glu298Asp değişimine sebep olan tek baz değişim polimorfizmlerinin MI ile ilişkisini; aile hikayesi, sigara kullanımı, diyabet, hipertansiyon durumları ile HDL, LDL, trigliserit ve kolesterol seviyeleri ile karşılaştırarak vaka-kontrol çalışması ile ortaya koymayı hedeflendi. 321 MI hastası ve 157 sağlıklı kontrol bireyinden alınan periferik venöz kan örnekleri PZR ve PZR-RFLP çalışmalarında ve biyokimyasal parametreleri belirlenmesinde kullanıldı. eNOS geni intron 4a/b genotip dağılımları karşılaştırıldığında hasta grubunda aa genotip sıklığının kontrollere göre daha yüksek olduğu belirlendi (?2=6,65, p=0,036). Buna karşılık, 7. ekzondaki Glu298Asp polimorfizmi için genotip dağılımı ve allel frekansı bakımından fark olmadığı tespit edildi (?2=0,273, p=0,872). Hasta ve kontrol grubunda ailesinde MI hikayesi olan bireylerde (p=0,045) ve sigara kullananlarda (p=0,055) istatistiki açıdan anlamlı fark gözlenmiş olup, ab genotipine sahip olma durumunun daha düşük oranda oldukları belirlendi. Diyabetik bireylerde GG genotip dağılımının daha yüksek olduğu belirlendi (p=0,027). Hasta grubunda total kolesterol (p=0,003) ve HDL (p=0,000) seviyelerinin kontrol grubuna göre daha yüksek bulunduğu diğer parametreler bakımından hasta ve kontrol grubu arasında fark bulunmadığı tespit edildi. Genotip dağılımları ile biyokimyasal parametreler karşılaştırıldığında anlamlı fark gözlenmedi. MI gelişiminde eNOS genindeki polimorfizmlerin etkili olabileceği veya risk faktörü oluşturabileceği görülmektedir. eNOS genindeki fonksiyonel DNA varyantlarının eNOS gen ekspresyonunu ve enzim aktivitesini değiştirip değiştirmediği ve buna çevresel faktörlerin etkisinin belirlenmesi için daha ileri çalışmaların yapılması gerekmektedir.

Abstract:
Myocardial Infarction (MI) is the one of the most common and cause of death on the worldwide. A number of investigations showed that the enviromentel factors and intracelluler metobolic events effect arising of this disease. Nitric oxide (NO) is one of molecules that plays several reactions in the metbolic patways. NO is synthesised by nitric oxide synthases (NOS)s that have three isoforms. Endothelial NOS (eNOS) which constituvely synthezed from endothelial cells has important roles in the cardiovascular system. Various polymorphisms were indentified in the gene region that on coding and non-coding eNOS gene. In the present study, we aimed to carry out MI risk factors of the frequencies of the intron 4a/b VNTR polimorphism and missense Glu298Asp variant by comparing the results from the patient group to the control group. Also, the other parameters were evaluated, including family history, hypertension, diabetes mellitus, smoking, and lipid levels (total cholesterol, triglycerides, low-density lipoprotein, high-density lipoprotein) between the MI patients and the control groups by a case-control study. DNA was extracted from periferal blood for PCR and PCR-RFLP analysis. The peripheral blood was collected from 321 patients with MI and 127 healthy controls for biochemical parameters. When compared the eNOS gene intron 4a/b genotype frequeincies; aa genotype was significantly higher in MI patients than in the controls (?2=6,65, p=0,036). However we did not find any significant differencies between MI and Glu298Asp polymorphism and allel frequencies in patients and control group (?2=0,273, p=0,872). In MI patients and control groups, there were an association between ab genotypes and the family history of MI (p=0,045) and smoking habbits (p=0,055). GG genotype distribution was found higher in diabetic patients than in controls (p=0,027). In MI patients, the total cholesterol (p=0,003) and HDL (p=0,000) levels were higher than in controls. However, there were no significant differencies between genotype frequencies of patient group and biochemical parameters. In the development of MI, eNOS gene polymorphisms may be effective or recognized as a risk factors. Functional DNA variants in the eNOS gene can lead to changes in eNOS expression and enzyme activity, and this stituation may be effected by the paralel with environmental factors. Therefore the further study will be needed to carry out the interactions of genetics and environmental factors.