β-Ketoesterlerin benzoin tepkimesinin kuantum mekanik hesaplamalarla modellenmesi
Modelling of β-ketoester by quantum mechanic methods
Yazar: BURCU NAİR
Danışman: PROF. DR. NURCAN TÜZÜN
İstanbul Teknik Üniversitesi / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Kimya Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2021
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Geçiş metallerinin sentetik kimyada kullanımı hem pahalı olması hem de toksik özellikleri bakımından dezavantaj yaratmaktadır. Bu nedenle organokatalizler en güçlü alternatif olarak karşımıza çıkar. N-heterosiklik karben (NHC) de bir organokatalizdir ve aldehit bileşiklerinin polaritesini tersine çevirerek elektrofilik aldehit yapısını nükleofilik Breslow ara yapısına dönüştürürler. Geleneksel polarite değiştiren reaksiyonlardan biri de benzoin reaksiyonudur. Yıllar içinde birbirinden farklı birçok grup NHC katalizi kullanarak bu reaksiyonu gerçekleştirmişler ve çeşitli zorluklarla karşılaşmışlardır. Bunlardan biri benzoin reaksiyonuna eşlik eden aldol reaksiyonunun baskılanmasıdır. Çözüm olarak baz miktarını katalize göre eşit veya az tutmuşlar ve NHC'nin bazikliğini azaltmaya çalışmışlardır. Fang ve arkadaşları bu stratejilerin aksine tersinir aldol ve tersine çevrilemez benzoin prosesiyle yüksek verimle istenen ürünün eldesini sağlamışlardır. Bu proseste, genel kabülün aksine aldolün baskılanmadığı, varlığını sürdürdüğü; fakat benzoinin dönüşümünü arttırdığı ortaya konmuştur. Dinamik kinetik resolüsyon (DKR) başarılarak iki steryo merkez içeren tetralon ürün elde etmiştir. Bu tezin amacı Fang ve arkadaşlarının deneysel olarak elde ettikleri verileri kuantum mekanik yöntemler kullanarak teorik olarak incelemek, ürün seçiciliğine etki eden yapısal faktörleri aydınlatmaktır.
Beta ketoester ve NHC kullanarak benzoin ürün ve aldol ürünün oluşum mekanizmaları yoğunluk fonksiyoneli yöntemiyle incelenmiştir. Bu amaçla G16 programı kullanılmıştır. Yoğunluk Fonksiyonel Teorisi (YFT) olarak M06-2X yöntemi seçilmiştir. 6-31+G(d,p) baz setiyle çalışılmıştır. Reaksiyon koşullarına Fang ve arkadaşlarının optimizasyon verilerine göre karar verilmiştir. Kullanılan beta ketoester S ve R rasemik karışım şeklinde olduğundan iki stereoizomer ile ayrı ayrı tepkime mekanizmaları incelenmiştir. Bu sırada konformerler dikkate alınmış ve modelleme yapılmıştır. Reaksiyon polar aprotik bir çözücü olan THF içinde gerçekleştirilmiştir. Baz olarak K2CO3 kullanılmıştır. İşlemler yapılırken öncelikle A olarak isimlendirilen NHC katalizörle çalışılmıştır. Reaksiyonun ilk aşaması reaktan ile NHC katalizörün bağlanma aşamasıdır. İkinci aşama proton transferidir. Proton transferinin THF gibi polar aprotik bir çözücüde yüksek bir bariyer verdiği görülmüş ve bu bariyeri düşürmek için bikarbonat ile geçiş konumu çalışmaları denemeleri yapılmıştır. Üçüncü aşamada molekül 6'lı bir halka oluşturacak şekilde bağlanır ve proton transfer eder. Son aşamada katalizörün üründen ayrıldığı görülür. Aldol için gerçekleştirilen işlemler NHC katalizör eşliğinde yapılmıştır. NHC katalizör modifiye edilerek E katalizör ile reaksiyonun aldol kısmına etkisi incelemiştir. Bu aşama Beta keto ester ile gerçekleştirilen reaksiyon diaril sübstitüye 1,3-diketon için genişletilmiştir. Reaksiyon mekanizması geçiş konumları bulunarak gösterilmiştir.
1a benzoin reaksiyonu için ilk geçiş konumu bariyeri en düşük Si-R modellemesinde elde edilmiştir. Tüm bariyer verileri kıyaslandığında S steryoizomer üzerinden
gerçekleşme olasılığının yüksek olduğu görülmüştür. A katalizör ile hem aldol reaksiyonun hem de benzoin reaksiyonunun ikinci geçiş konumu çok yüksek bariyerle elde edilmiştir. A katalizör ile yapılan modellemede aldol reaksiyonun daha olası olduğu görülmüştür. Katalizör değişikliğinin bariyer üzerinde ciddi bir etkisinin olmadığı kaydedilmiştir. İncelenen diaril sübstitüye 1,3-diketon için benzoin reaksiyonunun hangi karbonil grubu üzerinden gerçekleşeceği modelleme yapılarak incelenmiştir. Elektronca zengin karbonil üzerinden de reaksiyon gerçekleşme olasılığı gösterilmiştir. Diaril sübstitüye modellemesine ait sonuçlar Fang ve arkadaşlarının deneysel olarak elde ettikleri verim değerlerine paralel olarak verimi yüksek ürün eldesi mekanizmasının bu tez çalışması kapsamında daha düşük bariyer geçişleri içeren bir yol olarak elde edildiği gösterilmiştir.

Abstract:
Usage of transition metals as catalysts are disadvantageous because of their cost and toxicity. In that respect, organocatalysis appears as an alternative route. NHC is also an organocatalyst and it converts the electrophilic aldehyde structure to the nucleophilic Breslow intermediate by reversing the polarity of the aldehyde compounds. One of the traditional polarity-changing reactions is the benzoin reaction. Over the years, different groups have carried out this reaction using NHC catalysis and faced various difficulties. One of these is the suppression of the aldol reaction accompanying the benzoin reaction. As a solution, they kept the amount of base equal or less than the catalysis and tried to reduce the basicity of NHC. Contrary to these strategies, Fang et al. provided the desired product with high efficiency with the reversible aldol and irreversible benzoin process. Contrary to the general acceptance, aldol is not suppressed, but continues to exist. This revealed that it increases the conversion of benzoin. DKR was achieved and tetralone product containing two stereo centers was obtained. The aim of this thesis is to investigate and explain the experimentally observed product distribution reported by Fang et al. by applying quantum mechanical methods.
Formation of benzoin and aldol products using beta ketoester and NHC was demonstrated by Density Functional Theory calculations. For this purpose, the G16 software was used. The M06-2X method has been chosen as the functional. Calculations were performed with the 6-31+G (d,p) basis set. Reaction conditions were decided according to the experimental data of Fang et al. Since the beta ketoesters S and R are in the form of a racemic mixture, they were modelled separately. During modelling, all possible conformers were taken into consideration. The reaction was carried out in THF, a polar aprotic solvent and K2CO3 is used as a base. The first stage of the reaction is bond formation between the reactant and the NHC catalyst. The second stage is the proton transfer. Proton transfer has been shown to give a high barrier in a polar aprotic solvent such as THF and bicarbonate is used to reduce this barrier. At the third stage, the molecule connects to form a 6-membered ring and transfers protons. At the final stage, it is seen that the catalyst is separated from the product. Aldol formation with NHC as catalyst was also modelled. The NHC catalyst was modified and the effect of the reaction with the E catalyst on the aldol part was investigated. This step is extended to the reaction carried out with beta-keto ester for diaryl substituted 1,3-diketone.
The lowest energy structures for the first transition states for benzoin reaction of 1a was obtained in the Si-R system. When all the barriers are compared, reaction with the S stereoisomer is seen more probable. The second transition states of both the aldol reaction and the benzoin reaction with A catalyst were obtained with very high
barriers. It was seen that aldol reaction is more likely with A catalyst. It was noted that the catalyst change did not have a serious effect on the barrier.
For the diaryl substituted 1,3-diketone, the preference for the carbonyl group in the benzoin reaction was also investigated by DFT calculations. The possibility of reaction over electron-rich carbonyl is also shown. Cyclization from the electron-poor carbonyl side was seen to be as facile as the electron-rich side. The attack from the experimentally observed side produced two stereoisomers. The results of diaryl substitution modeling are in parallel with the experimental results such that the isomer with higher yield was shown take place with lower barrier.