Anti kanser ilaçları metabolize eden enzimlerin polimorfik özelikleri
Polymorphic characteristics of enzymes that metabolize anticancer drugs
Yazar: ARSALAN AMİRFALLAH
Danışman: DOÇ. DR. YASEMİN BASKIN
Dokuz Eylül Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Temel Onkoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2013
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Farmakogenetik = Pharmacogenetics ; Metabolizma = Metabolism ; Metilentetrahidrofolat = Methylenetetrahydrofolate ; Pirimidinler = Pyrimidines ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic

Özet:
Amaç:. 5-Florourasil (5-FU) kırk seneden beri bir çok solid tumorun sağaltımı için kullanılmaktadır. 5-FU sağaltımı alan hastaların %15? indeki derece III-IV mukozit, nötropeni, bulantı, diyare, miyelosüpresyon, el-ayak sendromu toksisiteleri, 5-FU metabolik yolağındaki Dihidropirimidin dehidrogenaz  (DPYD), Metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR), Timidilat sentaz (TS) enzimlerinin polimorfik özelikleri ile ilişkilendirilmektedir. Bu çalışmanın amacı 5-FU ilacının metabolizmasını ilgilendiren enzimlere ait  genlerin populasyona özgü polimorfizimlerinin belirlenmesi; bu polimofizimler ile sağaltım sonuçlarının ve gözlenen toksisitelerin ilişkili olarak incelenmesidir.
Yöntem: 5-FU sağaltımı alan 85 kanser hastası çalışmaya alındı. DPYD, TYMES, MTHFR enzimleri kodlayan genler, yeni nesil Sequenom MassARRAY Analyzer 4 ile tek nükleotid değişimleri açısından tarandı . 
Bulgular: Altı olguda toksisite saptanamazken, toksisite saptanan 79 olgunun, 47?sinde, hematopoeitik toksisite, 18?inde, el ve ayak sendromu, 11?inde, gastrointestinal toksisite ve 3?ünde ise,  deri toksisitesi saptandı. MTHFR 677 C>T mutasyon oranı; % 47,1 wild tip, % 43,5 heterozigot, % 9,4  homozigot mutanttı. TS 1494 ins/del mutasyon oranı; % 36,5 wild tip, % 38,4 heterozigot, % 24,7 homozigot mutant olarak saptandı. DIVS14G>A/G allelik ferakansı %0.6 olarak saptandı. DPYD 85T>C mutasyon oranı; % 47,1 wild tip, % 43,5 heterozigot, % 9,4 homozigot mutant olarak saptandı. DPYD 2846A>T ve D1679T>G/T  mutasyonları hiç saptanmadı.
Sonuç: MTHFR 677C>T mutasyonu olan olgularda el ve ayak sendromu ve TS1494ins/del mutasyonu olan olgularda hematopoitik toksisiteler daha fazla gözlenmiştir. Ancak  toksisite derecesi ile bir ilişki saptanmadı. Seçilen enzimlerin genotiplerinin belirlenmesi 5-FU toksisitesi riskini tahmin etmek için önemlidir. Toksisite ile genotip ve etnik kökenin ilişkisini doğrulamak için popülasyonu temsil gücüne sahip bir çalışmaya ihtiyaç vardır.

Anahtar Sözcükler: 5-FU Metabolik Yolağı, MTHFR,TS, DPYD, polimorfizm, farmakogenetik.

Abstract:
POLYMORPHIC CHARACTERISTICS OF ENZYMES THAT METABOLIZE ANTICANCER DRUGS 

Arsalan AMİRFALLAH
Dokuz Eylul University, Institute of Oncology, 35340 Inciraltı İzmir/TURKEY
Correspondence address: arsalan.amirfallah@gmail.com 

Objective: 5-Fluorouracil (5-FU), the mainstay of solid tumor chemotherapy over the last 40 years, induces grade III?IV toxicities in up to 15% of patients with polymorphisms in the dihydropyrimidine dehydrogenase (DPYD), thymidylate synthase (TS), and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) genes. These toxicities include mucositis, neutropenia, nausea, diarrhea, myelosuppression, hand-foot syndrome. Aim of this study was to analyse polymorphisims charecteristics of enzymese that include in 5-FU metabolic pathway, identification of population-specific gene polymorphisms and investigation the results of treatment and observed toxicities associated with related polymophisms.
Method: Eighty five pateints getting 5-FU chemotherapy were included to the study. The enzymes (DPYD, TS, MTHFR) taking place in the metabolic processes of the 5-FU, scanned at SNP level with new genaration Sequenom MassARRAY Analyzer 4  in terms of single nucleotide polymorphisms. 
Results: Six patients had no toxicity. Toxicities types in 79 patients were: 47 patients with hematopoietic toxicities, 18 with hand and foot syndrome, 11gastrointestinal toxicities and 3 patients with skin toxicites. MTHFR 677 C>T mutation status was; 47,1% wild type, 43,5% heterozygot, 9,4%   homozygot mutant. TS 1494 ins/del mutation status was; 36,5% wild type, 38,4% heterozygot, 24,7% homozygot mutant. Allelic frequency of DIVS14G>A/G was 0.6%. DPYD 85T>C mutation status was; 47,1% wild type, 43,5% heterozygot, 9,4% homozygot mutant. There were no mutation in  DPYD 2846A>T and D1679T>G/T polumorphisims.  
Conclusion:, Foot and hand syndrome was detected more in the patients who had MTHFR 677 C>T  mutation also hematopoitik toxcities were in high range in patients with TS 1494 ins/del mutation . Determination of selected enymes polymorphic charecterestics are important in order to predict the risk of toxicity of 5-FU. To verify the relationship between toxicity and genotype population based stydies among diffrent etnic groups should be done.

Key Words: 5-FU metabolic pathway, MTHFR, TS, DPYD, pharmacogenetics polymorphism