İç kulak tüylü hücrelerinin rejenerasyonunda atoh 1 ve lgr 5 gen ürünlerinin rolü
The role of atoh 1 and lgr 5 gene products in the regeneration of inner ear hair cells
Yazar: HAVVA NUR TOP
Danışman: PROF. DR. HAKKI OGÜN SERCAN
Dokuz Eylül Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı / Tıbbi Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Genetik = Genetics ; Kulak Burun ve Boğaz = Otorhinolaryngology (Ear-Nose-Throat) ; Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Gen ifadesi = Gene expression ; Gen susması = Gene silencing ; Genetik belirteçler = Genetic markers ; Hücre farklılaşması = Cell differentiation ; Kıl hücreleri = Hair cells ; Rejenerasyon = Regeneration ; Sinyal nakli = Signal transduction ; Transkripsiyon faktörleri = Transcription factors ; İç kulak = Ear-inner ; İşitme kaybı-sensori nöral = Hearing loss-sensorineural

Özet:
Dünya genelinde yaklaşık 466 milyon insan işitme kaybından muzdariptir ve 2050 yılına kadar 900 milyondan fazla insanın işitme kaybından etkilenmesi bekleniyor. Sensörinöral tip işitme kaybı (SNİK), işitme kaybı çeşitleri içerisinde en sık görülen duyusal bozukluktur ve SNİK'nın altında yatan sebepler farklılık göstermekle birlikte genellikle iç kulak tüylü hücrelerin (HC) hasara uğramasından kaynaklanır. Bununla birlikte dünya genelinin % 6'sı periferik vestibüler sistemden kaynaklı denge bozukluğundan etkilenmektedir bu bozukluğun altında yatan sebeplerden biri SNİK'de olduğu gibi HC kaybıdır.
        İşitme kaybı yaşayan insanlar sosyal yaşamda etkili iletişim kurmakta zorluk çekerler ve kaybın derecesine göre iletişim kuramazlar bu durum kişisel ve profesyonel ilişkileri olumsuz etkilemektedir. Vestibüler disfonksiyon hastaları vertigo ve baş dönmesinden muzdariptirler bu sosyal yaşamda yürüme bozuklukları ve düşmelerle sonuçlanabilir.
        İşitme ve denge bozukluğu yaşayan hastalar için mevcut tedaviler yetersiz olması ile birlikte günümüzde hala olgun memeli koklear ve vestibüler sistemde HC (Tüylü Hücre) rejenerasyonu hakkında bir tedavi mevcut değildir. Olgun memeli iç kulak koklear ve vestibüler sistem tüylü hücrelerin rejeneratif potansiyelinin olmaması nedeniyle HC kayıpları geri döndürülemez. Bununla birlikte memeli olmayan omurgalılarda HC kaybından sonra spontane bir şekilde HC rejenerasyonu gerçekleşmektedir bu fark omurgalı memelilerin HC rejenerasyonunda teratopik bir yaklaşım sunabileceğinden araştırmacılar, memeli omurgalı iç kulak kök hücreleri, gen terapisi ve sinyal regülâsyonu, HC rejenerasyonuna yönelik stratejiler geliştirmek için umut verici yaklaşımlarda bulunmuşlardır. Omurgalılarda iç kulak embriyolojik gelişimi sürecinde Atoh1 geni hücre farklılaşmasında aktif rol almaktadır ve memeli olmayan omurgalılarda HC rejenerasyonunda da anahtar bir gendir. Tezimde iç kulak rejenerasyonunda rol alan Atoh1 transkripsiyon faktörü (TF) ve iç kulakta progenitör hücrelerini işaretleyen evrensel bir belirteç olan Lgr5 gen ürününün rollerinden bahsedeceğim. Bununla birlikte Atoh1 ve Lgr5 ile ilişkili Wnt ve Notch sinyal yolaklarının HC rejenerasyonu için büyük önem taşıdığını ve yapılan çalışmalarla insanlarda iç kulak HC'lerin yeniden oluşumu için terapötiklerin temelini oluşturabileceğini değerlendiriyorum.

Anahtar Sözcükler: Atoh 1 transkripsiyon faktörü, İç kulak tüylü hücre 
rejenerasyonu, Lgr 5 gen ürünü, Notch sinyal yolağı, Wnt sinyal yolağı

Abstract:
Around 466 million people worldwide suffer from hearing loss, and by 2050 more than 900 million people are expected to be affected by hearing loss. Sensorineural type hearing loss (SNHL) is the most common sensory disorder among the types of hearing loss and although the underlying causes of SNHL vary, it is usually caused by damage to the inner ear HCs (hairy cells). Wıth this 6% of the world is affected by the balance disorder originating from the peripheral vestibülar system, and one of the underlying causes of this disorder is HC loss, as in SNHL.
          People with hearing loss have difficulty in communicating effectively in social life and cannot communicate according to the degree of loss, which negatively affects personal and professional relationships. Vestibülar dysfunction patients suffer from vertigo and dizziness, which can result in gait disturbances and falls in social life.
            Current treatments are inadequate for patients with hearing and balance impairments, there is still no cure for HC (Hairy Cell) regeneration in the mature mammalian cochlear and vestibülar system. HC losses are irreversible due to the lack of regenerative potential of mature mammalian inner ear cochlear and vestibülar system hair cells. With this, HC regeneration occurs spontaneously after HC loss in non-mammalian vertebrates, since this difference may offer a teratopic approach to HC regeneration in vertebrate mammals, researchers have found promising approaches to develop strategies for HC regeneration, including mammalian vertebrate inner ear stem cells, gene therapy and signal regulation. The Atoh1 gene plays an active role in cell differentiation during inner ear embryological development in vertebrates and is a key gene in HC regeneration in non-mammalian vertebrates. In my thesis, I will talk about the roles of Atoh1 transcription factor (TF), which is involved in inner ear regeneration, and Lgr5 gene product, which is a universal marker that marks progenitor cells in the inner ear. I consider that it can form the basis of therapeutics for its regeneration. In my thesis, I will talk about the roles of Atoh1 TF, which is involved in inner ear regeneration, and Lgr5 gene product, which is a universal marker that marks progenitor cells in the inner ear. With this, I consider that the Wnt and Notch signaling pathways associated with Atoh1 and Lgr5 are of great importance for HC regeneration and may form the basis of therapeutics for the regeneration of inner ear HCs in humans.

Keywords: Atoh 1 transcription factor, Inner ear hair cell regeneration, Lgr 5 gene 
product, Notch signaling pathway, Wnt signaling pathway