Yapısal kalp hastalığı olmayan tip-2 diabetes mellitus hastalarında SGlT-2(sodyum-glukoz kotransporter 2) inhibitörlerinin siklofilin-a ilişkili kardiyak remodellinge etkisi
Effect of SGLT-2 (sodium-glucose cotransporter 2) inhibitors on cardiac remodelling correlated with cyclophilin a in type-2 diabetes mellitus patients without structural heart disease
Yazar: FURKAN KILIÇ
Danışman: DOÇ. DR. GAMZE AKKUŞ
Çukurova Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases

Özet:
Amaç/Gerekçe: Sodyum-Glukoz Kotransporter 2 İnhibitörü ilaçlar diyabet tedavisinde kullanılmakta olan ilaçlardır. Bu çalışma sonucunda elde edilen verilerle Sodyum-Glukoz Kotransporter 2 inhibitörlerinin literatürde yer edinmemiş olan Siklofilin-A ve diyabetik biyokimyasal belirteçlerle ilişkilendirilmesi, Sodyum-Glukoz Kotransporter 2 İnhibitörü kullanan hastalardaki Siklofilin-A düzeyi ve ekokardiografi eşliğinde kardiak remodellinge etkinin gösterilmesi amaçlanmıştır.
	
	Gereç/Yöntem: Hastaların demografik özellikleri (yaş, cinsiyet, boy, kilogram, beden kitle indeksi, bel çevresi, kalça çevresi) sistolik ve diyastolik tansiyon, vücut yağ yüzdesi kaydedildi. Labaratuvar parametrelerinden diyabetin biyokimyasal belirteçleri olan plazma açlık glukozu, HbA1c, üre, kreatinin belirteçlerine, vasküler inflamasyon belirteci olan Siklofilin-A'ya, diyabetin kardiak vasküler hastalık belirteci olan ekokardiografi belirteçlerine bakıldı. 24 hafta sonrasında da bu belirteçlerin kontrolüne bakıldı. Kan örnekleri 8 saatlik gece açlığı sonrası istirahat halinde oturur pozisyonda venöz olarak alındı. Siklofilin-A düzeyi için kan örnekleri EDTA içeren tüplere 3 cc kan örneği toplanılıp, 30 dakika içinde 2500 g'de 7 dakika santrifüjlendi. Ayrılan plazma yeni bir tüpe aktarılıp çalışılacakları güne kadar -80°C de, biyokimyasal elisa kitiyle immünolojik test çalışılması için muhafaza edildi. Ekokardiografi incelemesinde hastalara M-mode, iki boyutlu 2D, Doppler ekokardiyografi, renkli doppler, Continue wave doppler(CWD), pulse wave Doppler (PWD), pulse wave doku Doppler (PWDD) değerlendirmeleri yapıldı. Sol ventrikül sistolik fonksiyonu gösteren ejeksiyon fraksiyonu, sağ ventrikül sistolik fonksiyonu gösteren triküspit anüler düzlem sistolik hareketi (TAPSE) ve sağ ventrikül S değeri, sol ventrikul diyastolik fonksiyonları gösteren Septal E, Lateral E değerleri ölçüldü.

	Bulgular: Çalışmaya dahil edilen 38 hastanın başlangıç ve 24.hafta bulgularına bakıldığında 24.haftada kilogram, beden kitle indeksi, vücut yağ yüzdesi, diastolik tansiyon değerlerinin başlangıçtaki değerlerinden istatiksel açıdan anlamlı ölçüde daha düşük olduğu görüldü(sırasıyla p<0,001; p<0,001; p<0,001; p=0,006).

	Başlangıç ve 24. hafta bulgularına bakıldığında 24. haftada plazma açlık glukozu, HbA1C, Üre ve Kreatinin değerlerinin başlangıçtaki değerlerinden istatiksel açıdan anlamlı ölçüde daha düşük olduğu görüldü (sırasıyla p<0,001; p<0,001; p<0,001; p<0,001).

	Tedavi başlangıç Siklofilin-A değerleri ile başlangıç parametreleri arasında anlamlı bir ilişkiye rastlanılmadı(p>0,05). Başlangıç ve 24.hafta bulgularına bakıldığında 24.haftada Siklofilin-A değerlerinin başlangıçtaki değerlerinden istatiksel açıdan anlamlı ölçüde daha düşük olduğu görüldü(p<0,001). Siklofilin-A değeri ile kilogram, vücut kitle indeksi, HbA1c arasında negatif korelasyon görüldü.
	Hastalara başlangıçta ve 24. haftada ekokardiografi yapıldı. 24. hafta Lateral E ve Septal E değerlerinin, tedavi başlangıç değerlerine göre daha düşük olduğu tespit edildi (sırasıyla p=0,044; p=0,013). Hastaların 24. hafta Siklofilin-A değerleri ile sağ ventrikül S dalgası ölçümü arasında negatif (ters) yönlü orta düzey bir ilişki olduğu gözlenirken (r=-0,336); 24. haftada Siklofilin-A değerleri ile ilgili parametreler arasında anlamlı bir ilişki tespit edilemedi(p>0,05).

	Sodyum-Glukoz Kontransporter 2 inhibitörü subgrup analizi yapıldı. Dapagliflozin ve Empagliflozin ile parametreler birebir karşılaştırıldığında ise Empagliflozin kullanan hastaların kilogram ve vücut yağ yüzdesi arasındaki değişim, Dapagliflozin kullanan hastalara göre daha fazla olduğu tespit edildi (sırasıyla p=0,013; p=0,010). Sistolik tansiyon, diyastolik tansiyon, plazma açlık glukozu, HbA1c, Siklofilin-A ve ekokardiografi parametreleri üzerindeki etkileriyse her iki ilaçta da benzerdi.

	Sonuç: Sodyum-Glukoz Kotransporter 2 inhibitörü ilaçlar grup etkisi olarak kiloyu, açlık kan şekerini, tansiyonu, inflamatuvar belirteç düzeyini başlangıç seviyelerine göre düşürmüş olup Sodyum-Glukoz Kotransporter 2 inhibitörü ilaçların kan şekeri regülasyonunu sağlayarak, kan basıncı regülasyonunu sağlayarak, inflamatuvar belirteci negatif yönde etkileyerek yapısal kalp hastalığı olmayan hastalarda kardiyak hasarlanmayı engelleyebileceğini düşünmekteyiz.

Anahtar sözcükler: HbA1c, SGLT2i, TİP2 DM, vücut ağırlığı, EKO, CypA

Abstract:
Purpose: Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor drugs have been used in the treatment of diabetes. Through the data obtained in this study, it was aimed to correlate Sodium-Glucose Cotransporter 2 inhibitors with Cyclophilin-A and diabetic biochemical markers, which had not taken place in the literature before, and to display their impact on Cyclophilin-A and echocardiography-guided cardiac remodelling in patients using Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor.

	Material/Method: The demographic characteristics (age, gender, height, weight, body mass index, waist and hip circumferences), systolic and diastolic pressures and body fat percentages of the patients were recorded. Biochemical markers of diabetes, fasting plasma glucose, HbA1c, urea, creatinine markers, marker of vascular inflammation, Cyclophilin-A, marker of cardiac vascular disease, echocardiography markers were checked as laboratory parameters. These markers were checked again 24 months later. Venous blood samples were taken from the patients in sitting position while they were in relaxation period following 8 hours of fasting. 3 cc blood samples for cyclophilin-A level were taken into the tubes containing EDTA and in 30 minutes they were centrifuged for 7 minutes at 2500 g. Having been separated, the plasma was taken into a new tube and stored at -80 °C until the day when they would be measured in order to perform an immunological test with a biochemical Elisa kit. During the echocardiography examination, M-mode, two-dimensional 2D, Doppler echocardiography, coloured Doppler, Continue Wave Doppler (CWD), Pulse Wave Doppler (PWD), Pulse Wave Tissue Doppler (PWDD) evaluations were conducted. The ejection fraction which shows left ventricular systolic function, Tricuspid Annular Plane Systolic Excursion (TAPSE) which shows right ventricular systolic function, right ventricular S value, Septal E and Lateral E values which show left ventricular diastolic functions were checked.

	Findings: The baseline and 24th-week findings of 38 patients who were included in the study were considered and it was observed that weight, body mass index, body fat percentage, diastolic blood pressure values were statistically and significantly lower at 24th week than at baseline (p<0.001;p<0.001;p<0.001;p=0.006, respectively). Similarly, fasting plasma glucose, HbA1C, urea and creatinine values were found to be statistically and significantly lower at 24th week than at baseline (p<0.001;p<0.001; p<0.001; p<0.001, respectively).

	No significant correlation was found between baseline cyclophilin-A values and baseline parameters (p>0.05). The baseline and 24th-week findings showed that cyclophilin-A values statistically and significantly lower at 24th week than at baseline (p<0.001). A negative correlation was observed between Cyclophilin-A value and weight, body mass index and HbA1c.
	Echocardiography was performed to the patients at baseline and 24th week. It was found that 24th-week Lateral E and Septal E values were lower than treatment baseline values (p=0.044; p=0.013, respectively). While a negative moderate correlation was observed between 24th-week Cyclophilin-A values and right ventricular S wave measurement (r=-0.336); no significant correlation was found between 24th-week cyclophilin-A values and related parameters (p>0.05).

	Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor sub-group analysis was performed. When dapaglifozin and empaglifozin were compared to the parameters closely, it was determined that the change in the weight and body fat percentages of the patients who used empaglifozin was more than of the patients who used dapaglifozin (p=0.013; p=0.010, respectively). Their effects on systolic and diastolic blood pressures, fasting plasma glucose, HbA1c, Cyclophilin-A and echocardiography parameters were similar in both medication.

	Conclusion: As a group effect, sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor drugs reduced the levels of weight, fasting blood glucose, blood pressure and inflammatory indicator level compared to the baseline levels. It is believed that Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor drugs would affect inflammatory indicator negatively by regulating the blood pressure level through ensuring blood glucose level and would manage to prevent cardiac damage in patients without structural heart disease.

Keywords: HbA1c, SGLT2i, Type 2 DM, body weight, ECO, CypA