Hepatit B enfeksiyonuna bağlı sirotik hastalarda uzun süreli oral antiviral ajan kullanımının hastalık seyrine etkisi
Long-term using of oral antiviral agent efficacy of disease progression in the patient of cirrhotic depend on Hepatitis B  infection
Yazar: GÜNER KILIÇ
Danışman: PROF. DR. RAMAZAN İDİLMAN
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology
Dizin: Antiviral ajanlar = Antiviral agents ; Entekavir = Entecavir ; Hastalık = Disease ; Hepatit = Hepatitis ; Hepatit B = Hepatitis B ; Hepatit B = Hepatitis B ; Karaciğer sirozu = Liver cirrhosis ; Karsinoma-hepatoselüler = Carcinoma-hepatocellular ; Lamivudine = Lamivudine ; Tenofovir = Tenofovir

Özet:
Amaç: Bu çalışmanın amacı, klinik pratikte hepatit B virus (HBV) enfeksiyonuna bağlı sirotik hastalarda uzun dönem lamivudin (LAM), entecavir (ETV) ve tenofovir (TDF) kullanımının hastalık seyrine olan etkisini değerlendirmektir.
Method: Bu çalışma tek merkezli retro/prospektif bir çalışmadır. Toplam 120 siroz (ortanca yaş: 57 yıl, erkek/kadın: 96/24) hastası çalışmaya alındı. Birincil sonlanım olarak antiviral tedavi altında viral baskılanma (HBV DNA < 20 IU/ml), ikincil olarak da antiviral tedavi altında hastalık seyrinde gelişecek dekompansazyon bulguları (assit, varis kanaması, ensefalopati, hepatosellüler kanser [HSK] gelişimi) alındı.
Sonuç: Çalışmaya alınan 120 hastanın 31'i LAM, 35'i ETV ve 54'ü TDF almaktaydı.  Ortanca takip süresi 50.1 ay. Ortanca başlangıç serum ALT ve HBV-DNA değerleri sırasıyla 43.5 U/L ve  6.04 log 10 IU/ml idi. Hastaların %18'i HBeAg pozitif idi. Tanı anında ortanca MELD skoru 8 idi, hastaların %14'ünde assit bulunmaktaydı.
Takipte LAM, ETV, TDF tedavisi altında HBV DNA negatifleşme oranı sırasıyla, 6. ayda %54, %54, %51, 12. ayda %56, %66, %64, 18. ayda %56, %79, %75, 24. ayda %41 %74, %76 saptandı. LAM tedavisi alan hastaların 16'sında takipte LAM direnci gelişti. Kümülatif LAM direnci gelişme oranı 1. yılda %17, 5. yılda %56 saptandı. HBeAg pozitif 8 hastada (%36) e-antijen kaybı oluştu. 
Antiviral tedavi altında toplam 15 hasta (%13) dekompanse oldu. 10 hastada (%8) HSK (2 LAM, 3 ETV, 5 TDF), 5 hastada dekompanzasyon (1 assit, 2 varis kanaması 2 ensefalopati gelişti) gelişti. Kümülatif HSK gelişme oranı 1. yılda %4 yılda 5. yılda %9 saptandı. HSK gelişen hastalar daha ileri yaşlı ve erkek ağırlıklıydı. Dekompanse olan 15 hastanın 5'inde saptanabilir HBV DNA düzeyi mevcuttu. HSK gelişen hastaların 3'üne karaciğer nakli, 3'üne radyofrekans ablasyon, 1 hastaya transarteryel kemoembolizasyon tedavisi, 1 hastaya Y-90 mikroküre ve sorafenib tedavisi, geri kalan 2 hastaya semptomatik tedavi uygulandı. Serum kreatinin değerleri tedavi boyunca stabil seyretti. Başlangıç ortanca serum kreatinin düzeyi 0.82 mg/dl, takipte 0.82 mg/dl saptandı. LAM tedavisi alan 3 hasta takipte eksitus oldu (2 hasta tedavinin 2. yılında, 1 hasta ise tedavinin 5. yılında).
Tartışma: Kronik hepatit B enfeksiyonuna bağlı sirotik hastalarda potent etkili oral antiviral ajanların uzun süreli kullanımı etkin ve güvenilirdir. Antiviral tedavi altında sirotik hastalarda dekompanzasyon ve HSK gelişimi halen mevcuttur.

Abstract:
Background and aims: The purpose of the present trial to determine the long-term efficacy of entecavir (ETV), tenofovir disoproxil fumarate (TDF) and lamivudine (LAM) on the natural course of disease in chronic hepatitis B patients  (CHB) with cirrohosis in clinical practise.
Methods: This single-center trial is retro/prospective study. A total of 120 CHB patients with cirrohosis were enrollered into the study. (Median age:57 year, M/F: 96/24). The primary outcome measure was viral suppression as defined by serum HBV DNA level <20 IU/mL. A secondary outcome measure was decompancation finding (ascites,variceal bleeding,encephalopaty,hepatocelluler carsinom) will be developed in the course of disease under anti-viral treatment.
Result: 31 patients were taking LAM, 35 patients were taking ETV and 54 patients were taking TDF in the 120 patients. Median follow-up period 50.1 mounts. Median onset serum ALT and HBV-DNA value 43.5 U/L and 6.04 log 10 IU/ml respectively.% 18 of patients were HbeAg positive. Median MELD score was 8 at the time of diagnosis.There was ascites in the % 14 of patients .
At the follow-up,HBV-DNA negative rate were %54, %54, %51 at the 6. months,%56, %66, %64 at the 12.months,%56 ,%79,% 75 at the 18. months,% 41, % 74, % 76 at the 24. months under the therapy of LAM, ETV and TDF, respectively. At the follow up,in 16 patients with LAM therapy was developed LAM resistance. Cumulatif development of  LAM resistance ratio of % 17 at 1. year, % 5.6 at 5. year. E –antigen loss occured in Hbe Ag positive 8 patients (%36) at 2 years.
A total of 15 patients under anti-viral treatment had decompansated.HCC developed in 10 patients (%8), decompansation (ascites occured in 1 patient,variceal bleeding occured in 2 patients and hepatic encephalopathy occured in 2 patients) occured in 5 patients. Cumulatif HCC development rate revealed % 4 at 1. year ,% 9 at 5 years. Patients with HCC were older and by a majority male. Detectable HBV-DNA levels was presented in the 5 of 15 patients with decompanseted. Three of the 10 HCC patients were treated with liver transplantation, 3 with radiofrequency ablation, 1 with transarterial chemoembolization, 1 with Y-90 microcure and sorafenib, 2 with symptomatic treatment. Commence on median serum creatinine level 0.82 mg/dl and 0.86 mg/dl at the end of follow-up. 3 patients was excitus of LAM treatment.
Conclusion: Long –term use of potent oral anti-viral agents is effective and reliable in patients of disease in chronic hepatitis B patients  (CHB) with cirrohrosis.Decompansation and development of HCC is curenty available under anti-viral treatment.