Bipolar bozukluğa sahip hastalarda lityum-iyon seviyesinin takibi için lityum sensör ve ölçüm sisteminin geliştirilmesi
Development of lithium sensor and measurement system for tracking of lithium-ion levels in bipolar disorder patients
Yazar: RIDVAN YILDIRIM
Danışman: PROF. DR. İBRAHİM IŞILDAK
Yıldız Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyomühendislik Ana Bilim Dalı / Biyomühendislik Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Biyomühendislik = Bioengineering ; Biyoteknoloji = Biotechnology

Özet:
Lityum tuzu, bipolar bozukluk hastalarının sağaltımında ilk seçenek olarak tavsiye edilen ilaç etken maddesidir. Buna rağmen son zamanlarda lityum tuzu içeren ilaç kullanımında ve reçete edilmesinde birçok ülkede azalma görülmektedir. Bu ilaçların sağaltım doz aralığı toksik doz aralığına yakın olduğu için hastalarda yanlışlıkla fazla doz alımları ya da lityum iyon seviyesini etkileyen başka ilaçların kullanımı lityum iyon kan seviyesinin artmasına ve toksik etkilerinin ortaya çıkmasına sebep olmaktadır. Bundan dolayı lityum iyon kan seviyesi sıklıkla takip edilmesi tavsiye edilmektedir. 
Klinik olarak lityum iyon tayini alevli atomik emisyon spektroskopisi, alevli atomik absorpsiyon spektroskopisi ve potansiyometrik iyon-seçici elektrotlarla gerçekleştirilmektedir. Potansiyometrik iyon-seçici elektrotların; hızlı analiz gerçekleştirmesi, ucuz olması, geniş çalışma aralığına ve kolay kullanıma sahip olması birçok analizde yaygın bir şekilde kullanılmasını sağlamıştır. Fakat bu yöntemin daha da yaygınlaşması için seçiciliklerinin geliştirilmesi, potansiyel kararlığının arttırılması ve kalibrasyon ihtiyacının azaltılması gerekmektedir. Hastaların kullanabileceği bir lityum ölçer için elektrodun potansiyel kararlılıktan ziyade güvenilir sonuç vermesi için yüksek seçiciliğe sahip olması ve kalibrasyon ihtiyacı olmaması beklenir. Kanda sodyum iyonu göreceli olarak fazla olduğu için ve lityum iyonuna yakın özellikler gösterdiği için lityum iyon-seçici elektrotların özellikle sodyum iyonuna karşı yüksek seçici olması arzulanır. Literatürde farklı iyonoforlar ve lipofilik tuzlarla lityum iyon-seçici elektrotların seçiciliği arttırılmaya çalışılmıştır. 
Bu doktora çalışmasında farklı iyonoforların ve bu iyonoforlarla daha önce sıvı çözeltilerde lityum ekstraksiyonunda başarılı bir şekilde kullanılmış çeşitli moleküllerin, lityum iyon-seçici membranlarının seçicilikleri üzerine etkileri incelendi ve sentetik ile gerçek insan serum numunelerindeki lityum iyonu seviyesi tayini uygulamaları gerçekleştirildi. Hazırlanan elektrotların doğrusal çalışma aralığının alt sınırı 10-4-10-5 M değerleri arasında bulundu. Alt tayin limitinde ise 10-5 M değerinin altında sonuçlar alındı.  Sodyum iyonuna karşı seçicilik testlerinde seçicilik katsayısı en yüksek -3,22 değeri elde edildi. Lityum iyon katılmış insan serum çalışmalarında geliştirilen elektrot ile alınan ölçümlerden elde edilen sonuçlar ICP-MS sonuçları ile karşılaştırıldı ve %98 güvenlik seviyesinde sonuçların uyumlu olduğu görüldü.

Abstract:
Lithium is a drug recommended as the first choice in the treatment of patients with bipolar disorder, especially in the management phase of the disorder and in people with a high risk of suicide. Although it is recommended by most of the international guidelines, there is a decrease in lithium drug use and prescription in many countries. Since the treatment doses of lithium is close to the toxic dose range, accidental overdose or the use of other drugs that affect the lithium level cause the lithium level to increase above the toxic level. Therefore, the lithium-ion blood level should be monitored frequently. 
Lithium-ion determination in biological fluids is performed clinically by flame atomic emission spectroscopy, flame atomic absorption spectroscopy, or potentiometric ion-selective electrodes. Potentiometric ion-selective electrodes are used in many ion analyses because they can quantify quickly, have a wide working range, are easy to use, and cheap. However, ion-selective electrodes have some limitations to overcome, such as limited selectivity, potential stability, and the need for calibration. For a lithium sensor system that can be used by bipolar patients, high selectivity is much favored than long-time potential stability. Lithium-ion selective electrodes are expected to be highly selective, especially against sodium ions, since sodium ions are relatively high in blood and serum and show properties (e.g., ionic radius and charge) close to lithium. Therefore, there are many papers in which researchers tried to increase the selectivity of lithium ion-selective membranes by different ionophores and lipophilic salts. 
In this doctoral study, the effects of different ionophores and various molecules used for lithium in solvent extraction were investigated on the selectivity of lithium ion-selective membranes and analytical applications were carried out in the determination of lithium level in synthetic and real human serum samples. The lower side of the linear working range of the prepared electrodes was between 10-4-10-5 M values. While determining the lower limit of detection, values that are below 10-5 M were obtained. In sodium interference studies, the highest obtained selectivity coefficient was -3,22. The ICP-MS results were compared with the results obtained by the developed electrodes in lithium-spiked human serum studies and it was found that the results were comparable at a 98% confidence level.