Bazı 3(2H)-piridazinon türevlerinin sentezi ve asetilkolinesteraz ve butirilkolinesteraz inhibitörü aktivitelerinin araştırılması
Synthesis of some 3(2H)-pyridazinone derivatives and investigation of their acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase activity
Yazar: ALP GİRAY AKDEMİR
Danışman: PROF. DR. MEHTAP UYSAL
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2020
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Alzheimer  Hastalığı (AH) ilk olarak Alman patolog Alois Alzheimer tarafından 1906 yılında tanımlanmıştır. AH 21. Yüzyılın başından beri yaşlı bireylerde en yaygın demans formu olarak kabul edilmektedir. 2016 yılında Dünya çapında 47,5 milyondan fazla insanın demansla yaşadığı tahmin edilmektedir.  2030'a kadar bu sayının 75,6 milyona kadar çıkacağı tahmin edilmektedir. AH genelde genç yetişkinliğin ortalarında ortaya çıkan nörodejeneratif bir bozukluktur. AH'nın konvansiyonel farmakoterapisinde ACh esterazı  inhibe edecek ilaçlar  kullanılmaktadır ve böylelikle de beyindeki ACh seviyeleri artar. Bu çalışmada, antikolinesteraz ve antimikrobiyal aktivite göstermesini beklediğimiz 3(2H)-piridazinon türevi yeni 8 bileşiğin sentezi yapılmıştır. Bileşikler glioksalik asit ve asetofenon türevlerinden hareketle sentezlenmiştir. İlk basamakta elde edilen 6-sübstitüefenil-3(2H)-piridazon ile etil bromoasetat ile bazik ortamdaki reaksiyonu sonucu ester türevi oluşturulmuştur. Ester yapısındaki piridazinon bileşiğinin hidrazin hidrat ile reaksiyonundan ise asetohidrazit türevi elde edilmiş, elde edilen bu bileşik ile çeşitli sübstitüe ve nonsübstitüe benzaldehitlerin reaksiyonu sonucunda da benzalhidrazon türevi sonuç bileşiklerine ulaşılmıştır. Bileşiklerin antikolinesteraz aktiviteleri Ellman yöntemine göre yapılmış; Bileşik IVg 200 µg/ml dozda %81.89 enzim inhibisyonu yaparak en yüksek AChE inhibitörü aktivite göstermiştir. Sentezlenen bileşiklerin antimikrobiyal aktiviteleri de tayin edilmiştir. Bileşiklerin hepsi ılımlı antimikrobiyal aktivite göstermişlerdir. Bileşiklerin antifungal aktivitesi anbacteriyal aktivitelerinden daha yüksek bulunmuştur

Abstract:
Alzheimer's Disease (AD) was first described by German pathologist Alois Alzheimer in 1906. AD has been accepted as the most common form of dementia in elderly individuals since the beginning of the 21st century. In 2016, it is estimated that more than 47.5 million people worldwide live with dementia. AD is usually a neurodegenerative disorder that occurs in mid-adult adulthood. In conventional pharmacotherapy of AD, drugs that inhibit ACh esterase are used, thereby increasing ACh levels in the brain. In this study, 8 new 3(2H)-pyridazinone derivatives which are expected to show anticholinesterase and antimicrobial activities have been synthesized. Compounds have been synthesized starting from glyoxalic acide and acetophenone derivatives. Ester derivative was obtained from the reaction of the resulting lactam compound with ethyl bromoacetate. After that acetohydrazide derivative was contituted by reaxion of this ester derivative compound with hydrazine hydrat and the acetohydrazide were changed to title compounds which have benzalhydrazone structure by using substituted/nonsubstituted benzaldehydes. Yields, melting points, physical properties, values in thin-layer chromatography were determined. Their structures have been confirmed by IR, 1H-NMR, 1 and Mass spectral data. Anticholinesterase activity of the compounds was determined according to the Ellman's method in Gazi University Faculty of Pharmacy Department of Pharmacognosy. Compound IVg showed the highest AChE inhibitory activity by inhibiting 81.89 % enzyme at dose of 200 µg / ml. Antimicrobial activities of the compounds were also determined. All of the synthesized compounds showed moderate antimicrobial activity. Antifungal activity of compounds were found more active than antibacterial activity.