Kronik hepatit B tanısıyla bir yıl veya daha fazla süre ile tenofovir veya entekavir tedavisi alan hastalarda tedavi öncesi ve sonrası histopatolojik, biyokimyasal ve virolojik parametrelerin karşılaştırılması
Comparison of histopathological, biochemical and virological parameters between before and after treatment in chronic hepatitis b patients, who received tenofovir or entekavir therapy for one year or more
Yazar: DUYGU ÇERÇİOĞLU
Danışman: DOÇ. DR. SALİH CESUR
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları = Clinical Microbiology and Infectious Diseases
Dizin: Entekavir = Entecavir ; Fibroz = Fibrosis ; Hepatit = Hepatitis ; Hepatit B = Hepatitis B ; Histoloji = Histology ; Histolojik teknikler = Histological technics ; Karaciğer hastalıkları = Liver diseases ; Tedavi = Treatment ; Tenofovir = Tenofovir ; Ölçekler = Scales

Özet:
Kronik hepatit B (KHB) hastalarında tedavinin amacı, hastalığın
progresyonuyla oluşabilecek siroz, karaciğer yetmezliği ve hepatosellüler
karsinoma gibi komplikasyonların önlenerek hastalığa bağlı mortalite ve
morbiditeyi azaltmaktır. Kronik hepatit B hastalarında antiviral tedavi ile
histopatolojik iyileşme görüldüğünü bildiren çalışmalar mevcuttur.
Bu çalışmanın amacı, bir yıl veya daha fazla süre ile tenofovir veya entekavir
tedavisi alan kronik hepatit B hastalarında tedavi öncesi ve sonrası
histopatolojik, biyokimyasal (ALT), serolojik (HBeAg, HBsAg) ve virolojik
parametreler (HBV-DNA) ile tedavi yanıtlarının karşılaştırılmasıdır.
Çalışmaya tenofovir tedavisi alan 56 hasta (32 tedavi naif, 24 tedavi deneyimli)
ile entekavir tedavisi alan 31 hasta (18 tedavi naif, 13 tedavi deneyimli) olmak
üzere toplam 87 KHB hastası dahil edildi. Hastaların tedavi başlangıcındaki,
3'er aylık kontrollerindeki ve tedavi sonundaki HBV-DNA, ALT, HBsAg ve
HBeAg değerleri kaydedildi. Bir yıl veya daha fazla süre ile tenofovir veya
entekavir tedavisi alan hastalara kontrol karaciğer biyopsisi yapıldı.
Histopatolojik evreleme modifiye Knodell Sistemine göre skorlandı. Hastaların
histolojik, virolojik, serolojik ve biyokimyasal yanıt oranları ile Knodell
nekroinflamatuvar skorları ve fibrozis skorlarındaki değişimi araştırıldı.
Çalışmanın istatistiksel analizi SPSS versiyon 23.0 programı kullanılarak
yapıldı. P değerinin 0,05'in altında olduğu değerler istatistiksel olarak anlamlı
kabul edildi.
Tedavi grupları arasında yaş, cinsiyet, HBeAg pozitif hasta oranları, tedavi
öncesi ortalama ALT, serum HBV-DNA değerleri ile histolojik aktivite indeksi
(HAI) ve fibrozis skorları benzerdi (p>0,05). Tedavi süresi tenofovir grubunda
median 40 ay, entekavir grubunda median 45 aydı. Tedavi sonunda her iki
grupta HBV-DNA, ALT değerleri ve HAI skorları ortalamalarında anlamlı olarak
azalma görüldü (sırasıyla p=0,000, p=0,000, p=0,000); ancak fibrozis
skorlarında istatistiksel olarak anlamlı değişiklik saptanmadı (p>0,05). Tüm
hastalarda %62,1, tenofovir grubunda %66,1 ve entekavir grubunda %54,8
oranında histolojik yanıt elde edildi. Tenofovir alan hastaların %12,5'inde, 
entekavir alan hastaların %12,9'unda fibrozis skorlarında iyileşme görüldü.
Tenofovir grubunda %14,3, entekavir grubunda %22,6 oranında fibrozis
skorunda kötüleşme saptandı. Tedavi başlangıcında fibrozis evresi orta - ileri
evre (fibrozis skoru:3-6) olanlarda, histolojik yanıt, HAI ve fibrozis skorlarında
iyileşme, fibrozis evresi hafif (fibrozis skoru:1-2) olanlara göre anlamlı olarak
daha yüksek bulundu (sırasıyla p=0,005, p=0,049, p=0,000). Lojistik regresyon
analizi yapıldığında; fibrozis evresinin orta-ileri olması, histolojik yanıt
sağlanmasında ve fibrozis skorunda iyileşmede bağımsız belirleyici faktör
olarak bulundu (sırasıyla OR=3,99, p=0,01; OR=31,67, p=0,002). Tedavi
süresi beş yıldan uzun olanlarda nekroinflamatuvar skorda iyileşme daha
yüksekti (p=0,014) ; lojistik regresyon analizinde de, tedavi süresinin beş
yıldan uzun olması nekroinflamatuvar skorda iyileşme için bağımsız belirleyici
faktör olarak bulundu (OR=5,79, p=0,02).
Entekavir alan hastaların tümünde, tenofovir kullanan hastaların %98,2'sinde
virolojik yanıt elde edildi. Tenofovir grubunda %75, entekavir grubunda %83,3
oranında biyokimyasal yanıt sağlandı. HBeAg kaybı tenofovir grubunda
%33,3, entekavir grubunda %50 oranında; HBeAg serokonversiyonu tenofovir
grubunda %16,7, entekavir grubunda %33,3 oranında görüldü. Entekavir
grubunda HBsAg kaybı ve serokonversiyonu gelişen bir hasta (%3,2)
mevcuttu. Tenofovir ve entekavir grupları arasıda virolojik, serolojik,
biyokimyasal ve histolojik yanıtlar ile HAI ve fibrozis skorlarında iyileşme
açısından anlamlı fark saptanmadı (p>0,05).
Literatürde kronik hepatit B hastalarında histolojik yanıtları ve histolojik
iyileşmeye etki eden faktörleri araştıran az sayıda çalışma mevcuttur. Sonuç
olarak, antiviral tedavilerin karaciğer histolojisindeki iyileşmeye etkilerinin
anlaşılabilmesi için uzun süreli tedavi alan, daha fazla sayıda hastayı
kapsayan çalışmalara ihtiyaç olduğu düşüncesindeyiz.
Anahtar Kelimeler: Kronik hepatit B, tenofovir, entekavir, histolojik yanıt, HAI
skoru, fibrozis skoru

Abstract:
The aim of the treatment for chronic hepatitis B (CHB) patients is to reduce the
mortality and morbidity; by preventing the complications such as cirrhosis,
hepatic failure and hepatocellular carcinoma, which might be the result of
progression of the disease. There are some studies reporting that
histopathologic improvement of chronic hepatitis B patients has been acquired
by antiviral therapy.
The aim of this study is to make comparison between before and after
treatment status of chronic hepatitis B patients, who received tenofovir or
entecavir therapy for one year or more, in terms of histopathological,
biochemical (ALT), serologic (HBeAg, HBsAg), virologic parameters (HBVDNA)
and their responses to the treatment.
A total of 87 CHB patients were enrolled, including 56 patients (32 treatment
naive, 24 treatment experienced) receiving tenofovir and 31 patients receiving
entecavir therapy (18 treatment naive, 13 treatment experienced). HBV-DNA,
ALT, HBsAg and HBeAg values were recorded in the beginning of the
treatment, at quarterly controls and at the end of the treatment. Control liver
biopsies were performed on patients who received tenofovir or entecavir
therapy for one year or more. Histopathologic grading was scored according
to modified Knodell system. The histological, virological, serological and
biochemical response rates of the patients and changes in Knodell
necroinflammatory and fibrosis scores were investigated. SPSS 23.0 was used
for statistical analysis and p values below 0.05 were considered as statistically
significant.
Patients in two treatment groups were similar in terms of basic parameters:
age, gender, ratios of HBeAg positivity, pre-treatment mean ALT, serum HBVDNA
levels and mean histological activity index (HAI) and fibrosis scores
(p>0,05). The median duration of the treatment was 40 months in the tenofovir
group and 45 months in the entecavir group. At the end of the treatment, there
was a significant decrease in mean values of HBV-DNA, ALT and HAI scores
for both groups (p=0,000, p=0,000, p=0,000; respectively); however, not any 
statistically significant change was observed in fibrosis scores (p>0,05).
Histological responses were obtained from 62,1% of all patients, 66,1% from
the tenofovir group and 54,8% from the entecavir group. While the treatment
with tenofovir resulted in improvement of Ishak fibrosis scores by 12,5 percent
of the patients, the treatment with entecavir resulted in improvement of Ishak
fibrosis scores by 12,9 percent. For 14,3 percent of the tenofovir-treated
patients and for 22,6 percent of the entecavir-treated patients, the Ishak
fibrosis scores worsened. The patients who were in intermediate/advanced
fibrosis stage (fibrosis score:3-6) in the beginning of the treatment had a
significantly higher histological response and improvement in HAI and fibrosis
scores than patients with mild stage (fibrosis score:1-2) (p=0,005, p=0,049,
p=0,000, respectively). Middle/advanced fibrosis stage was also found as
independent determinant factor on histological response and improvement of
fibrosis score, in logistic regression analysis (OR=3,99, p=0,01; OR=31,67,
p=0,002; respectively). Improvement of necroinflammatory score was higher
in those with treatment duration longer than 5 years (p=0,014). It is also found
by the logistic regression analysis that treatment duration longer than 5 years
is an independent determinant for improvement of necroinflammatory score
(OR=5,79, p=0,02).
Virological response was obtained from 98,2% of the patients using tenofovir
and from all of the patients using entecavir. 75% of the tenofovir group and
83,3% of the entecavir group provided biochemical response. HBeAg loss was
33,3% in the tenofovir group and 50% in the entecavir group and HBeAg
seroconversion was 16,7% in the tenofovir group and 33,3% in the entecavir
group. One patient (%3,2) had HBsAg loss and seroconversion in the entecavir
group. There was no significant difference in the virological, serological,
biochemical and, histological responses and improvement of HAI and fibrosis
scores between tenofovir and entecavir groups (p>0,05).
There are few studies in the literature that investigate histological responses
and factors affecting histologic recovery in patients with chronic hepatitis B. In
conclusion, further studies involving a large number of patients receiving long-
term therapy should be done to understand the effects of antiviral treatments
on healing of liver histology.
Keywords: Chronic hepatitis B, tenofovir, entecavir, histological response, HAI
score, fibrosis score