Hipertansiyonlu çocuklarda UMOD gen varyantları ve kardiyovasküler komplikasyonlar arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi
Evaluation of the relationship between UMOD gene variants and cardiovascular complications among children with hypertension
Yazar: SEVDA KAVAKBAŞI BEYHAN
Danışman: PROF. DR. FIRAT KARDELEN
Akdeniz Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Kardiyoloji = Cardiology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Genetik varyasyon = Genetic variation ; Genler = Genes ; Hipertansiyon = Hypertension ; Hipertrofi-sol ventrikül = Hypertrophy-left ventricular ; Kalp fonksiyon testleri = Heart function tests ; Kan basıncı = Blood pressure ; Komplikasyonlar = Complications

Özet:
Hipertansiyon dünya çapında en büyük halk sağlığı sorunlarından biridir.
Günümüzde obezite artışı ile birlikte, bu durum çocuklarda da belirgin hale
gelmiştir. Geçmişte, çocuklarda en sık renovasküler hastalıklara bağlı sekonder
hipertansiyon görülmekteydi; ancak günümüzde, obezite sıklığındaki artışla
beraber yerini primer hipertansiyona bırakmıştır.
 Kan basıncını; renal, endokrin, vasküler nedenler ve diğer bazı
mekanizmalarla kontrol edilir ve bu mekanizmaların her birinde ise, çoklu genler
düzenleyici rol oynar. İşte bu genlerdeki varyantların tanımlanması hipertansif
çocuk hastalar için takip ve tedavi açısından önem arz etmektedir.
Halihazırda kan basıncı ve hipertansiyon ile ilişkili, 500 den fazla tek
nükleotid polimorfizmi(SNP) tanımlanmıştır. Yapılmış çok sayıda erişkin
çalışmasında, hipertansiyon ile ilişkili tanımlanmış en güçlü gen varyantları ise
UMOD gen varyantlarıdır. Çocuk hasta grubunda, günümüzde hala yapılmış
çalışmaya rastlanmamış olmakla beraber, yetişkin çalışmalarından referansla,
kronik böbrek hastalığı ve hipertansiyon ile ilişkisi yüksek UMOD gen varyantları
tanımlanmıştır. UMOD gen varyantlarının sıklığının %80 olduğu saptanmış. Bu
gen varyantlarının; kronik böbrek hastalarında %20, hipertansiyon hastalarında ise
%15 risk artışına neden olduğu saptanmıştır.
 Bu bilgiler ışığında, UMOD promoter bölgeside yer alan ve hipertaniyonla
ilişkisi konusunda güçlü kanıtlar olan; rs4293393(UMOD42),
rs13333226(UMOD13), rs11864909(PDILT) hedef varyantları ile kardiyovasküler
komplikasyonlar arasındaki ilişki tarafımızca değerlendirildi. Aynı zamanda da
takip ettiğimiz hasta popülasyonundaki tanımlayıcı analizler yapıldı.
Hasta popülasyonumuzda kan basıncı yüksekliğinin prevalansı, erkeklerde
%69.7, kızlarda ise %30.3 olarak saptandı. Vaka grubunda obezite sıklığı %26.7
olarak belirlendi.

Hastaların %68'inde primer hipertansiyon, %22.9'unda renovasküler
hastalığa bağlı sekonder hipertansiyon ve %9.1'inde ise diğer nedenlere bağlı
sekonder hipertansiyon saptandı.
Detaylı kardiyak incelemesi yapılan 66 hastadan 37'sinde diyastolik
disfonksiyon saptandı. Hastaların 16(%24.2)'sında sol venrikül hipertrofisi ve
sistolik disfonksiyon olmaksızın diyastolik disfonksiyon saptandı. Diyastolik
disfonksiyon saptanan toplamda 37hastanın 20(%54)'sinde en az bir allel için
değiştirici mutasyon saptanmıştır.
Hastalara rutin poliklinik ziyaretlerinde yapılan M-mode EKO
görüntülemesi ile hipertansif hasta izleminin yeterli olmayacağı ve kardiyak
etkilenimin daha erken bulgusu olan diyastolik disfonksiyonu saptamak ve yakın
takip ve önlem adına, bu hastalara doku doppler yapılması gerekliliği çalışmamızda
çıkarımımız olmuştur.
Bu durum; hastalarda, rutin izlemde yalnızca konvansiyonel EKO
görüntüleme ile izlem yapılıyor olması sebebiyle, hastaların erken dönem diyastolik
disfonksiyonlarının gözden kaçabileceği ve ilerleyen dönem komplikasyonlar
açısından geri dönüşsüz olabileceği de göz önünde bulundurulmalıdır. Bu hastalara
doku doppler görüntüleme yapılıp diyastolik kardiyak fonksiyonların izleminin
önemi,çalışmamızla da bir kez daha ortaya konmuş olması adına önem arz
etmekedir.
Bizim çalışmamızda, hipertansif grupta UMOD gen varyantları ile sol
ventrikül hipertrofisi açısından, istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır.
Ancak yaptığımız çalışmanın daha geniş bir popülasyonda yapılması halinde
anlamlı sonuçlarla karşılaşılacağı düşünülmektedir ve bu nedenle literatür daha
fazla sayıda hastaya ulaşılarak yapılacak yeni çalışmalarla desteklenmelidir.

Abstract:
Hypertension is one of the biggest public health problems in the world. With
the increasing frequency of obesity, this problem is more evident in children. While
in the past, the most common type of hypertension in children was secondary to
renovascular disease, today, we see primary hypertension as the most common type
because of the increasing prevalence of obesity.
 Specific renal, endocrine, vascular, and other mechanisms play a regulatory
role in maintaining blood pressure, and each of those mechanisms is regulated by
multiple genes. Identifying variants in these genes is essential in terms of followup and treatment for hypertensive pediatric patients.
 Over 500 single nucleotide polymorphisms associated with blood pressure
and hypertension are already discovered. Numerous studies on adult patients show
that the strongest linked ones are UMOD gene variants. Despite the lack of studies
that include pediatric patients, adult studies show UMOD gene variants closely
related to chronic kidney disease and hypertension. UMOD gene variant frequency
was found to be 80%. These mutations increase the risk of chronic kidney diseases
by 20% and hypertension by 15%.
 In light of this information, we evaluated the relationship between
cardiovascular complications and three mutations located in the UMOD promoter
region showing strong evidence of an increase in the risk of hypertension which
were; rs4293393(UMOD42), rs13333226(UMOD13), and rs11864909(PDILT). At
the same time, descriptive analyses were performed on our patient population.
 The prevalence of increased blood pressure in our population was 69.7% for
males and 30.3% for females. The prevalence of obesity in the case group was
26.7%.
 When divided by the etiology, 68% had primary hypertension, 22.9% had
hypertension secondary to renovascular disease, and 9.1% had hypertension
secondary to other causes.
 On detailed cardiac examination of 66 patients, 37 had diastolic dysfunction
16 of which did not have any evidence of left ventricular hypertrophy or systolic
dysfunction. 20 (54%) of these 37 patients had a substitution mutation on at least
one allele of the before-mentioned genes.
 We concluded that the follow-up of hypertensive patients with M-mode
echocardiographic imaging performed during routine outpatient clinic visits would
be insufficient. Instead, these patients should be evaluated using tissue Doppler to
detect diastolic dysfunction, an earlier marker for cardiac involvement.
59
 Since conventional echocardiography is used for the routine follow-up of these
patients, early diastolic dysfunction might be overlooked, which may be irreversible
in terms of cardiac complications. Our study again showed the importance of using
tissue doppler to investigate these patients' diastolic cardiac functions.
 Our study did not find a statistically significant correlation between UMOD
gene variants and left ventricular hypertrophy in the case group.
 Since our study is the first to examine the relationship between genetics of
hypertension and cardiovascular complications in pediatric population, it should be
supported by studies involving larger patient groups.