Melatoninin lipopolisakkarit ile indüklenmiş deneysel sepsis modelinde sıçan kardiyak fonksiyonu üzerine etkisi
Effect of melatoni̇n on cardi̇ac function in an experi̇mental model of sepsis induced by lipopolysaccharide in rats
Yazar: BERNA KÖSEKAYA
Danışman: PROF. DR. ALPER BEKTAŞ İSKİT
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı / Tıbbi Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2020
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Kalp = Heart ; Kalp fonksiyon testleri = Heart function tests ; Lipopolisakkaritler = Lipopolysaccharides ; Melatonin = Melatonin ; Polisakkaritler = Polysaccharides ; Sepsis = Sepsis ; Şok-septik = Shock-septic

Özet:
Bu çalışmada antioksidan etkileri ile öne çıkan ve pleitropik bir endojen olan melatoninin sepsiste gelişen kardiyak disfonksiyona ve bir takım sepsis biyobelirteçlerine olan etkisi ve antioksidan kapasiteye katkısı incelenmiştir. Kalp fonksiyonunu değerlendirmek için Langendorff izole kalp perfüzyonu ve izole organ banyosu deney düzenekleri; biyokimyasal analizler için ELISA yöntemi kullanılmıştır. Langendorff deney düzeneğinde septik koşulların; kalbin kasılma ve gevşeme kapasitesini gösteren sol ventrikül basınç zaman eğrisinin zamana göre türevinin maksimum değerini azaltığı minimum değerini ise mutlak değerde azaltığı gösterilmiştir. Sol ventrikülün geliştirdiği basınç ve koroner akım hızı septik hayvanlarda anlamlı derecede düşmüştür. Septik hayvanlara melatonin uygulandığında bu negatif etkilerde düzelme görülmemiştir. Ancak aynı parametrelerin bazale göre değişimlerin gösterildiği grafiklerde, melatonin uygulanmış septik hayvanlarda, septik hayvanlara göre anlamlı derecede daha az oranda değişim ölçülmüştür. LPS verilmiş hayvanların kalplerinden izole edilen atriyumun isoproterenole verdiği yanıt sağlıklı dokuya göre anlamlı derecede artmıştır. İzole organ banyosundaki diğer parametrelerde anlamlı fark görülmedi. ELISA ile kalp, dalak, karaciğer ve serumdaki belirteçler tespit edildi. Septisteki majör biyobelirteçler olan IL1-β, IL-6 ve TNF-α seviyelerinde, melatonin verilmiş septik hayvan doku örneklerinde septik hayvanlara göre anlamlı derecede düşüş kaydedildi. Kardiyak disfonksiyon ile ilişkilendirilen ve sepsiste de artış gösteren IL-17 seviyesinin melatonin uygulanmış septik hayvanlarda azaldı. Melatonin sepsis ile azalan antioksidan kapasiteyi artırdı ve artan oksidan yükü ise azalttı.

Abstract:
This present study investigated the effect of melatonin, a pleitropic endogenous antioxidant agent, on sepsis induced cardiac dysfunction. Therefore, its effect on biochemical biomarkers at the molecular level and its contribution to antioxidant capacity were evaluated with ELISA. Langendorff isolated heart perfusion and isolated organ bath experimental setups were used  to evaluate heart function. At septic rats the maximum/minimum value of the derivative of the left ventricular pressure time curve over time, which shows the contraction/relaxation capacity of the heart has been reduced. Coronary flow rate and the pressure developed by the left ventricle decreased significantly in septic animals. There was no improvement in these targeted parameters at the melatonin treated septic group. On the other hand, the results shows the changes according to the baseline of these parameters, change rate in the melatonin treated septic animals was significantly less than that of the septic animals. The response of septic atrium to isoproterenol was significantly increased compared to that of healthy tissue. This increased contraction response was found to be decreased at melatonin treated septic animals after 10-8 M isoproterenol presence at the organ bath. No significant difference was observed in other parameters in the isolated organ bath experiments. IL-1β, IL-6 and TNF-α levels, major biomarkers of sepsis, in heart, spleen, liver and serum were decreased significantly in melatonin treated septic group compared to septic group. IL-17 has been associated with cardiac dysfunction in previous studies and this study showed that its levels was increased significantly in the presence of LPS. For the first time in the literature this study has shown that melatonin blocked the increase of IL-17 levels induced by sepsis. In line with previous studies melatonin treatment increased antioxidant capacity and decreased oxidant load in all samples.