Statinlerin koroner bypass cerrahisi sonrası postoperatif sonuçlara etkisi ve pleiotropik etkilerinin araştırılması
The effects of statins on postoperative outcomes after coronary bypass surgery and investigating the pleiotropic effects
Yazar: ÇAĞDAŞ BARAN
Danışman: PROF. DR. ÜMİT ÖZYURDA
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kalp ve Damar Cerrahisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi = Thoracic and Cardiovascular Surgery
Dizin: Antikolesteremik ajanlar = Anticholesteremic agents ; Ateroskleroz = Atherosclerosis ; Cerrahi-kardiyovasküler = Surgery-cardiovascular ; Koroner arter bypass = Coronary artery bypass ; Koroner hastalık = Coronary disease ; Kök hücreler = Stem cells ; Postoperatif dönem = Postoperative period

Özet:
Amaçlar: Statinlerin koroner arter hastalığı üzerine olan olumlu etkileri primer ve sekonder koruma çalışmalarıyla gösterilmiştir. Ancak koroner bypass cerrahisine alınan hastalarda pleiotropik etkilerinin araştırıldığı çalışma sayısı kısıtlıdır. Bu tez çalışmasının amacı, kardiyopulmoner bypass tekniği kullanılarak koroner bypass cerrahisi uygulanan hastalarda agresif statin tedavisinin endoteliyal progenitör hücrelere (EPH) olan pleiotropik etkilerinin ve erken dönem klinik sonuçlarla ilişkisinin araştırılmasıdır.Gereç ve Yöntemler: Bu çalışma elektif olarak koroner arter bypass cerrahisi yapılan 60 hastada randomize, çift kör, plasebo kontrollü olarak gerçekleştirildi. Cerrahiden iki hafta önce bir gruba 40mg/gün atorvastatin (n=30, çalışma grubu) diğer gruba ise plasebo (n=30, kontrol grubu) verildi. Preoperatif, postoperatif 6. ve 24. saatlerde ve postoperatif 5. günlerde EPH miktarları periferik venden alınan kan örneklerinde araştırıldı. EPH ölçümü akım sitometrik analiz yöntemiyle antijen kapılama tekniğiyle CD45-, CD34+, CD133+, VEGFR-2+ işaretli hücreler seçilerek gerçekleştirildi. Ayrıca hastaların kardiyak belirteçleri, biyokimyasal profilleri, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, yüksek duyarlılıklı C Reaktif Protein (hs-CRP) ve koagülasyon profilleri kaydedildi. Klinik ve operatif veriler de prospektif olarak kaydedildi.Bulgular: Çalışma grubunda, kontrol grubuna göre preoperatif, postoperatif 6. saat ve 5. gün EPH (h/100 µL) miktarları anlamlı olarak yüksek bulundu (preoperatif: 230.2 ± 2.2'ye karşı 158.6 ± 3.8; p < 0.001; postop 6. saat: 500.5 ± 6.8'e karşı 219.5 ± 6.6, p < 0.001; ve post-op 5. gün: 303.6 ± 7.9'a karşı 178.3 ± 2.6, p < 0.001). hs-CRP düzeyleri (mg/L) çalışma grubunda, kontrol grubuna göre preoperatif, postop 24. saat ve 5. gün anlamlı olarak daha düşüktü (preoperatif: 0.8 ± 1.4'e karşı 2.2 ± 1.5, p < 0.001; postop 24.saat: 72.9 ± 12.1'e karşı 96.0 ± 3.6, p < 0.001; ve postop 5. gün: 4.3 ± 4.7 karşı 11.4 ± 4.1, p < 0.001).Komplikasyonlar açısından değerlendirildiğinde, postoperatif 24. saatteki CK-MB düzeyleri (ng/mL) statin grubunda plasebo grubuna göre daha düşüktü. (10.6 ± 8.0'e karşı 7.4 ± 7.7; p = 0.01). Atriyal fibrilasyona (AF) giren hasta sayısı kontrol grubunda çalışma grubundan anlamlı olarak daha fazla idi (%23.3'e karşı %3.3, p = 0.02). Postoperatif AF'na giren hastaların diğer hastalara oranla preoperatif ve 6. saat EPH sayıları (h/100µL) anlamlı olarak düşüktü (preoperatif: 171.1 ± 26.7'e karşı 197.9 ± 40.3, p = 0.03; 6.saat: 252.1 ± 114.0'e karşı 376.6 ± 144.4, p = 0.01). Postoperatif birinci ayda ölçülen sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonlarında anlamlı bir farklılık saptanmadı (% 54.3 ± 7.6'ya karşı % 53.2 ± 8.7, p = 0.89).Sonuçlar: Atorvastatin, koroner baypas cerrahisi sonrası, inflamatuvar mediyatör olan hs-CRP düzeylerinde düşme, miyokardiyal hasar ve AF gelişiminde azalma sağlamaktadır. Pleiotropik etkilerinden EPH sayılarındaki artış sorumlu olabilir. EPH miktarlarındaki artış sistemik inflamatuvar yanıt açısından vücudun endojen bir kardiyovasküler korunma mekanizması olabilir ve bu özelliği yeni hücresel tedavi yöntemlerinde kullanılabilir.

Abstract:
Aims: The salutary effects of statins on coronary heart disease have been demonstrated in primary and secondary prevention studies. However, the number of studies investigating the pleitropic effects of statins in patients undergoing coronary bypass surgery is limited. The aim of this thesis were to investigate the effects of statin therapy on endothelial progenitor cells (EPCs) and to seach for any relationship between the pleitropic effects of statins and the postoperative outcomes in patients undergoing coronary bypass surgery using cardiopulmonary bypass (CPB).Material and methods: A randomized, double blind, placebo-controlled trial was performed in patients undergoing elective coronary artery bypass surgery using CPB. The patients were randomly assigned to a fixed dose of atorvastatin 40 mg daily (n = 30, study group) or placebo (n = 30, control group) two weeks before surgery. EPC count was determined by flow cytometry on the basis of the surface expression of CD45-, CD34+, CD133+, and VEGFR-2+. Furthermore, plasma levels of cardiac markers, biochemical profile, liver and renal function tests, high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), and coagulation profiles were determined pre- and postoperatively (at 6th and 24th hours and on 5th day). Clinical and operative data were also recorded prospectively.Results: At any time point, EPC count (cells/100 µL) was significantly higher in study group than in control group, respectively (preoperative: 230.2 ± 2.2 vs. 158.6 ± 3.8, p < 0.001; postop-6th hour: 500.5 ± 6.8 vs. 219.5 ± 6.6, p < 0.001; and postop-5th day: 303.6 ± 7.9 vs. 178.3 ± 2.6, p < 0.001). The mean plasma hs-CRP levels (mg/L) were significantly lower in study group than in controls, respectively (preoperative: 0.8 ± 1.4 vs. 2.2 ± 1.5, p < 0.001; postop-24th hour: 72.9 ± 12.1 vs. 96.0 ± 3.6, p < 0.001; and postop-5th day: 4.3 ± 4.7 vs. 11.4 ± 4.1, p < 0.001).With regards to postoperative complications; plasma CK-MB level (ng/mL) was significantly lower in the study group compared to controls at postop 24th hour (10.6 ± 8.0 vs. 7.4 ± 7.7, p = 0.01). The prevalence of atrial fibrillation (AF) was significantly higher in the control group than in the study group (23.3 % vs. 3.3 %, p = 0.02). For preoperative time-point and 6th hour the mean EPC count (cells/100µL) was significantly lower in patients who developed AF postoperatively compared with those who did not (preoperative: 171.1 ± 26.7 vs. 197.9 ± 40.3, p = 0.03; postop 6th hour: 252.1 ± 114.0 vs. 376.6 ± 144.4, p = 0.01). No significant difference was detected in left ventricular ejection fraction measured on the postoperative 30th day (54.3 ± 7.6 % vs. 53.2 ± 8.7 %; p = 0.89).Conclusions: Atorvastatin leads to a decrease in the production of inflammatory mediators such as hs-CRP, and reduction in the amount of myocardial damage and the development of AF after coronary bypass surgery. An increase in EPC count may be responsible from these pleiotropic effects. Furthermore, EPC behaviour may represent an endogenous cardiovascular protection mechanism that may be used for future cellular therapies.