Deneysel kronik pankreatit modelinde sirolimus uygulamasının pankreas fibrozu ve pankreatik stellat hücreleri üzerine etkileri
The effects of sirolimus on pancreatic fibrosis and pancreatic stellat cells in experimental chronic pancreatit model
Yazar: KADİR ÖZTÜRK
Danışman: PROF. DR. KENAN SAĞLAM
GATA / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2011
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology
Dizin: Apoptozis = Apoptosis ; Fibroz = Fibrosis ; Pankreas = Pancreas ; Pankreas hastalıkları = Pancreatic diseases ; Pankreatit = Pancreatitis ; Rapamisin = Rapamycine

Özet:
Hepatik stellat hücreyi baskılayarak hepatik fibrozu gerileten Sirolimusun benzer etkiyi pankreatik stellat hücreyi baskılayarak deneysel kronik pankreatit modelinde de fibrozu geriletmesi amaçlandı.Bu amaçla çalışmada, ağırlıkları 200-400 gr arasında olan 55 adet erkek Sprague-Dawley rat dört gruba randomize edildi. Pankreatik kanal içerisine 0,4 ml % 2' lik Trinitrobenzen Sülfonik Asit (TNBS) uygulanarak kronik pankreatit indüksiyonu yapıldı. Grup A (n=15): Kronik pankreatit + Sirolimus grubu;TNBS indüksiyonundan 4 hafta sonra, 2 hafta süre ile 2 mg/kg/gün oral Sirolimus solüsyonu, Grup B (n=15): Kronik pankreatit + placebo grubu; TNBS indüksiyonundan 4 hafta sonra, 2 hafta süre ile 2 ml/kg/gün oral su, Grup C (n=15): Kronik pankreatit grubu, TNBS indüksiyonundan 4 hafta sonra sakrifikasyon, Grup D(n=10): Pankreatik kanulasyon + Sirolimus grubu; Pankreatik kanal içerisine 0,4 ml %0,9 NaCL uygulamasından 4 hafta sonra, 2 hafta süre ile 2 mg/kg/gün oral Sirolimus solüsyonu verildi. A, B ve D gruplarındaki tüm ratlar 9 hafta sonunda sakrifiye edilerek tam kanda ve pankreas dokusunda oksidatif stres belirteçleri ile fibroz ve apopitoz skorları değerlendirildi.Doku ve kanda malondialdehid (MDA) düzeyleri Sirolimus ile tedavi edilen grupta Placebo grubuna göre anlamlı derecede düşüktü (p<0,001). Süperoksid dismutaz (SOD) ve Glutatyon peroksidaz (GSH-Px) enzim aktiviteleri ise anlamlı derecede daha yüksekti (sırasıyla p<0,001 ve p<0,001). Siroliumus grubu ile Pankreatik kanulasyon grubu arasında MDA, SOD ve GSH Px düzeyleri yönünden istatistiksel olarak fark saptanmadı ( p>0,05 ). Histopatolojik değerlendirmede Sirolimus grubunda fibroz değerlendirme skoru diğer gruplara göre daha yüksek olduğu tespit edildi. Pankreas ekzokrin bezlerdeki apopitotik aktivite Sirolimus ile tedavi edilen grupta placebo grubuna göre daha düşüktü fakat bu durum istatistiksel olarak anlamlı değildi (p>0,005).Sirolimus uygulaması kronik pankreatitte oksidatif stresi azaltırken, fibroz ve apopitoz üzerine olumlu etkisi olmadığı görüldü.Anahtar Kelimeler: Deneysel kronik pankreatit, sirolimus, fibroz, apopitoz

Abstract:
Sirolimus reduces hepatic fibrosis by inhibiting hepatic stellat cells. We aimed to show the similar effect by inhibiting the pancreatic stellat cells in experimental chronic pancreatitis.In our study; 55 male, Sprague-Dawley rats weighing between 200 and 400 grams randomized into four group . Chronic pancreatitis is induced by injection of 0,4 ml, 2% trinitrobenzene sulfanic acid (TNBS) into major pancreatic duct. Group A (n=15): Chronic pancreatitis + Sirolimus; TNBS induction, 4 weeks later 2 mg/kg/day oral Sirolimus, for 2 weeks, Grup B (n=15): Chronic pancreatitis + placebo; TNBS induction, 4 weeks later 2 ml/kg/day oral water, for 2 weeks. Grup C (n=15): Chronic pancreatitis; TNBS induction, 4 weeks later sacrified. Grup D (n=10): Pancreatic cannulation + sirolimus; 0,4 ml, % 0,9 NaCl injection into pancreatic duct, 4 weeks later 2 mg/kg/day oral sirolimus, for 2 weeks. At the end of the 9th week in group of A, B and D all rats have been sacrificed, and rat pancreatic tissues, oxidative stress markers and progression of fibrosis and apoptsosis have been examined.Tissue and blood Malondialdehyde (MDA) levels has been found significantly lower in Sirolimus group compare to placebo group (p<0,001) and Superoxide dismutase (SOD) and Glutation peroxidase (GSH-Px) activities have been significantly higher. (respectively p<0,001 and p<0,001). Tissue and blood MDA, SOD, GSH Px levels was no different significantly sirolimus group compare to pancreatic cannulation group ( p>0,05 ). Histopathological analysis of the tissues revealed that score of sirolimus group was significantly higher at respect to other groups (p<0,05). The levels of apoptotic cell of sirolimus group was higher at respect to placebo group but this was not statistically significant.Administration of sirolimus, decreases oxidative stress in chronic pancreatitis but hasn?t beneficial effects on fibrosis and apoptosis.Key words: Experimental Chronic Pancreatitis, Sirolimus, fibrosis, apoptosis