Epilepsili hastalarda lamotrijin tedavisi ile genetik polimorfizm ilişkisi
The relationship of lamotrigine theraphy and genetic polymorphism in epileptic patients
Yazar: MEDİNE GÜLÇEBİ İDRİZOĞLU
Danışman: PROF. DR. FİLİZ ONAT
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Alleller = Alleles ; Epilepsi = Epilepsy ; Lamotrijin = Lamotrigine ; Metabolizma = Metabolism ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic

Özet:
Epilepsi tedavisinde yaygın bir kullanıma sahip olan lamotrijin UDP-glükuronil transferaz (UGT) enzimleri tarafından metabolize edilmektedir.Çalışmamızda Türk toplumunudaki epilepsili hastaların yer aldığı lamotrijin kullanmakta olan 131 kişiden oluşan grupta, UGT 1A4 enziminin L48V ve P24T tek nükleotid polimorfizmleri araştırılmıştır. Polimorfik enzimlerin aktivitesi plazma lamotrijin düzeyleri karşılaştırılarak değerlendirilmiştir.Plazma lamotrijin düzeyleri `Yüksek Performanslı Sıvı Kromatografisi (HPLC)'ile ölçülmüş, UGT1A4 enziminin P24T ve L48V polimorfizmleri ise `Matriks Destekli Lazer Dezorpsiyon İyonizasyonu Kütle Spektrometresi' (MALDI-TOF) ile analiz edilmiştir.UGT1A4*3 aleli hastalarımızın % 22,4'ünde heterozigot olarak, % 1,5'inde homozigot olarak saptanırken, UGT1A4*2 aleli yalnızca heterozigot olarak % 3,8 oranında tespit edilmiştir. UGT1A4 enziminin L48V polimorfizminin plazma lamotrijin konsantrasyonu üzerinde azaltıcı bir etkiye sahip olduğu saptanmıştır. Sigara içme alışkanlığı olmayan monoterapi hastalarında, plazma lamotrijin düzeylerinin, L48V polimorfizmine bağlı olarak % 50 daha düşük olduğu tespit edilmiştir. Ayrıca sigara içmeyen heterozigot ya da sigara içen heterozigot monoretapi grubu ile sigara içmeyen yabanıl tiplerin plazma lamotrijin düzeylerinin karşılaştırması istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Bu sonuçlara ek olarak doz-konsantrasyon arasındaki ilişkinin doğrusallığı genotipleme çalışmalarından sonra farklılık göstermiştir.Heterozigot L48V polimorfizminin Türk toplumunda % 22,4 gibi azımsanmayacak bir oranda tespit edilmesi, lamotrijin kullanımı öncesinde L48V polimorfizmi saptanan hastalarda doz ayarlaması yapılırken dikkatli olunması gerektiğini ve istenilen etkinin görülmediği durumlarda L48V polimorfizmi kontrolünün önem taşıdığını vurgulamaktadır.

Abstract:
Lamotrigine that has a widespread use in epilepsy treatment as an anticonvulsant, is metabolized by UDP-glucuronosyl transferase (UGT) enzymes present in hepatic microsomal fractions.In our study, the single nucleotide polymorphisms, L48V and P24T, of the UGT1A4 enzyme have been investigated in a Turkish population of epilepsy patients. The total number of patients was 131. Activation of the polymorphic enzymes was evaluated by comparing the plasma lamotrigine levels of wild-type and polymorphic subjects.High Performance Liquid Chromatography (HPLC) was used for measuring lamotrigine levels. The P24T and L48V polymorphisms of UGT1A4 enzyme were analyzed with a Matrix Assisted Laser Desorption-Time of Flight (MALDI-TOF) mass spectrometry method.The frequency of the heterozygous UGT1A4*3 allele was 22.4 % whereas it was only 1.5 % for the homozygous patients. For the UGT1A4*2 allele, 3.8 percent of the patients were heterozygous while there were not any homozygous patients for the P24T polymorphism.The L48V polymorphic UGT1A4 enzyme was found to decrease the plasma concentration of the lamotrigine. The lamotrigine levels of non-smoking monotherapy patients were 50 percent lower for the L48V polymorphism than for normal subjects. Also plasma lamotrigine levels were significantly lower for non-smoking or smoking polymorphic alleles than for normal. Additionally the dose-plasma concentration relationship of lamotrigine was more linear for the normal subjects.The high frequency, 22.4 %, of the heterozygous L48V polymorphism detected in the Turkish population indicates that lamotrigine dose adjustments in patients with the L48V polymorphism should be carefully recorded and the L48V polymorphism can be checked, particularly when the drug is ineffective.