Potansiyel enzim inhibitörü etkili yeni hidrazit-hidrazonların sentezi ve çeşitli metabolik enzimler üzerine inhibisyon etkilerinin araştırılması
The synthesis of new hydrazide-hydrazones with potential enzyme inhibitory effects and evaluation of their inhibition effects on various metabolic enzymes
Yazar: AYTEKİN KÖSE
Danışman: PROF. DR. NURAY GÜZELDEMİRCİ
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı / Farmasötik Kimya Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kimya = Chemistry

Özet:
Bu tez çalışması kapsamında metil 4-hidroksibenzoat (Nipagin) bileşiğinden başlanarak üç basamak sentez ile 15 adet yeni 4-metilsülfonat esteri türevi hidrazon bileşikleri sentezlendi. Bu bileşiklerin sentezi için benzaldehit ve farklı sübstitüe gruplar bulunduran onbeş adet benzaldehit türevi satın alındı ve 4-hidroksibenzohidrazit ile kondanse edilerek yüksek verimlerle fenolik yapıda hidrazonlar elde edildi. Bu hidrazonların fenolik hidroksili, trietilamin (NEt3) ve metansülfonil klorür (MsCl) ile diklorometan (CH2Cl2) içerisinde sülfonat esterine dönüştürülerek hepsi yeni olmak üzere 4-metilsülfonat esteri türevi hidrazon yapısındaki bileşiklere dönüştürüldü. Daha sonra bu 15 adet bileşiğin metabolik enzimler ile inhibisyon etkileri incelendi. Bunun için hCA I ve II izoenzimleri seçildi. Standart inhibitör olarak asetazolamid kullanıldı. Yapılan kinetik inhibisyon çalışmasında standart inhibitöre göre çok iyi sonuç veren yapılar ile karşılaşıldı. hCA I ile yapılan inhibisyon çalışmasında non-sübstitüe (152.64 nM), 4-F (163.40 nM), 4-OBn (51.43 nM), 4-NO2 (20.45 nM), ve 4-CF3 (50.29 nM) gruplarının bağlı olduğu hidrazon türevlerinin (88, 90, 93, 94, 96) stadarttan (218.38 nM) daha iyi inhibitör özellik gösterdiği belirlendi. hCA II ile yapılan inhibisyon çalışmasında ise 4-OBn (42.45 nM), 4-NO2 (33.54 nM), 4-CF3 (36.07 nM) ve 3,5-bisCF3 (44.03 nM) bağlı hidrazon türevi yapıların (93, 94, 96, 97) standart inhibitörden (44.39 nM) daha iyi olduğu tespit edildi.  Bunun yanında inaktif yapılara da rastlandı. Bu sonuçlara göre sentezlenen hidrazon türevi yapıların hCA I ve II'nin neden olduğu hastalıklara karşı etki profili yüksek potansiyel ilaç olabileceği sonucuna varılmaktadır.

Abstract:
Within the scope of this thesis, 15 new 4-methyl sulfonate ester derivative hydrazone compounds were synthesized in three steps starting from the methyl 4-hydroxybenzoate (Nipagin). To synthesize these compounds, fifteen benzaldehyde derivatives containing benzaldehyde and different substituted groups were purchased and condensed with 4-hydroxybenzohydrazide to obtain hydrazones in phenolic structure with high yields. The phenolic hydroxyls of these hydrazones were also converted to sulfonate esters with triethylamine (NEt3) and methane sulfonyl chloride (MsCl) in dichloromethane (CH2Cl2) and 4-methyl sulfonate ester derivatives were gained in the hydrazone structure, all being new. Then, the inhibition effects of these fifteen compounds were examined with metabolic enzymes. For this, hCA I and II isoenzymes were selected. Acetazolamide was used as the standard inhibitor. In the kinetic inhibition study, it was encountered structures that gave excellent results compared to the standard inhibitor. In the inhibition study performed with hCA I, it was determined that hydrazone derivatives (88, 90, 93, 94, 96) with non-substituted (152.64 nM), 4-F (163.40 nM), 4-OBn (51.43 nM), 4-NO2 (20.45 nM), and 4-CF3 (50.29) groups showed better inhibitory properties than the standard. In the inhibition study with hCA II, 4-OBn (42.45 nM), 4-NO2 (33.54), 4-CF3 (36.07 nM), and 3,5-bisCF3 (44.03 nM)-substituted hydrazone derivatives (93, 94, 96, 97) were found to be better than the standard inhibitor (44.39 nM). In addition, inactive structures were also detected. According to these results, it was concluded that the synthesized hydrazone derivatives may be a potential drug with a high effect profile against the diseases caused by hCA I and II.