Çocukluk çağı kanserlerinde kullanılan sisplatin ve karboplatinin ototoksisite yan etkisinin değerledirilmesi
Evaluation of cysplatin and carboplatin related autotoxicity in the treatment of childhood cancer
Yazar: HİLAL CENGİZ
Danışman: PROF. DR. NURDAN TAÇYILDIZ
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Çocuk Onkolojisi Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2012
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Odyometri = Audiometry ; Odyometri-uyarılmış cevap = Audiometry-evoked response ; Ototoksisite = Ototoxicity ; Sisplatin = Cisplatin ; Tıbbi onkoloji = Medical oncology ; İlaç değerlendirme = Drug evaluation ; İşitme kaybı = Hearing loss ; İşitme kaybı-sensori nöral = Hearing loss-sensorineural ; İşitme testleri = Hearing tests

Özet:
Amaç: Sisplatin ve karboplatin çocukluk çağı kanserlerinin sağaltımında sık olarak kullanılan bir kemoterapötik ajanlardır. Ototoksisite sık görülen önemli bir doz kısıtlayıcı yan etkidir. Çalışmamızda merkezimizde 0-18 yaşları arasında tedavisinde sisplatin ve karboplatin kemopterapisi alması planlan olgularda sisplatin ve karboplatin ototoksisite insidansını belirlemeyi, sisplatin, karboplatin ototoksisitesi ile yaş, kümülatif sisplatin dozu, kümülatif karboplatin dozu eş zamanlı kranial veya servikal radyoterapi alma, eş zamanlı aminoglikozit alımı gibi birçok faktör arasındaki ilişkiyi değerlendirmeyi amaçladık. İşitme kaybının saptanmasında rutin olarak sisplatin alan hastaların takibinde kullanılmakta olan saf ses odyometrisinin yanı sıra; beyin sapı işitsel yanıtı, otoakustik emisyon testlerini de hastalara uygulayarak bu testlerin sisplatin ve karboplatin ototoksisitesini saptamada duyarlılıklarını değerlendirmeyi amaçladık.Hastalar ve yöntem: Merkezimizde haziran 2011- Haziran 2012 yılları arasında 0-18 yaş ortalama yaşı 10,14 yıl (0,8-18 yıl) tedavisinde sisplatin ve karboplatin kemoterapisi alması planlanan hastalar prospektif olarak çalışmaya dahil edildi. Çalışma kriterlerine uygun olan hastaların otoskopik bakıları yapılarak kulak muayeneleri normal saptanan olgulara sırasıyla tedavi öncesi ve sonrasında saf ses odyometrisi, beyin sapı işitsel uyarılmış poyansiyel (BAER) ve ?Transient Evocaied? otoakustik emisyon (TEOAE) testleri yapıldı. İstatiksel değerlendirme SPSS-15 versiyonu ile yapıldı. Grup karşılaştırmalarında ?Chi-square Test?, kategorik karşılaştırmalarda ?Wilcoxon Signed Ranks Test?, değişkenlerin karşılaştırmalarında ?Non-parametrik Test? kullanıldı.Sonuçlar: Sisplatin ve karboplatin sağaltımı alan hastaları değerlendirdiğimizde 32 hastanın 15'inde (%53,5) herhangi bir düzeyde işitme kaybı saptadık. Tüm hastaların aldığı tedavilere bakıldığında 9 hastada sadece sisplatin (%28,1), 18 hastada sadece karboplatin (%56,3), 5 hastada sisplatin-karboplatin (%15,6) kemoterapileri kullanıldı.; sisplatin kullanılan 14 hastanın 9'unda (%64) herhangi bir düzeyde işitme kaybı saptanmıştır. Bu hastaların 5'inde (%55,5) orta-ağır düzeyde işitme kaybı mevcuttur. Çalışmamızda 23 hastanın tedavisinde karboplatin kullanılmıştır. Bu hastaların 9'unda (%39) herhangi bir düzeyde işitme kaybı mevcuttur. Çalışmamızda bilateral ya da unilateral Evre 3 (orta-ağır) işitme kaybı olan 3 hastanın kümülatif sisplatin dozu 400 mg/m2, 400 mg/m2 ve 450 mg/m2 dir. Yani, evre 3 ototoksisite 400 mg/m2 ve üzerinde sisplatin alan hastalarda gelişmiştir. Bu da bize, kümülatif sisplatin dozu arttıkça sisplatine bağlı ototoksisite gelişiminin arttığı gösterilmiştir. Hastaların aminoglikozit kullanım oranının beklenenden az olduğu görüldü. Bu sonuç, kliniğimizde kemoterapi alan hastalarda ototoksisiteyi azaltmak için mümkün olduğu kadar aminoglikozit kullanımından kaçınıldığı içindir. Çalışmamızda hastalarımızın yaşı arttıkça işitme kaybının olmasının nedeni tanı grubumuzu oluşturan yaşı küçük olan hastaların protokolünde sisplatin değil karboplatin yer almaktadır. Bu nedenle küçük yaş grubunda toksisite daha az çıkmıştır.Karboplatin alan 5 hasta ayrıca kranial ve/veya servikal bölgeye radyoterapi de almıştı, radyoterapi+karboplatin alan 1 hastada evre 1 işitme kaybı olduğu görüldü. RT alan hastalarda ototoksite insidansı %40 bulundu.Bizim çalışmamızda sağ ve/veya sol kulak TEOAE yok olarak değerlendirilen toplam 9 (%32,1) hastamız vardır. Bu hastaların 2 tanesi unilateral (%22,2), 7 tanesi bilateral (%77,8)'dir. Dokuz hastanın bir tanesine işitme testi uygulanamamıştır. Geriye kalan 8 hastanın 7 sinde (%87,5) Brock evrelemesine göre bilateral evre 1 ile evre 3 arasında işitme kaybı saptanmıştır. Dolayısı ile TEOAE yokluğu ile işitme kaybı arasında pozitif korelasyon olduğu görülmektedir.Kemik iliği transplantasyonu yapılan ve ototoksik ilaç kullanılan hastalarda KİT sonrası işitmenin düzelmiş olduğunu saptadık. Bu nedenle bu hastalarda daha önceden var olan işitme kayıplarının yeniden ortaya çıkıp çıkmayacağının belirlenmesi için uzun süreli izlenmelidir. Kemik iliği transplantasyonu yapılan 4 hastanın 3'ünde işitme kaybının geri dönüşümlü olması daha ileri çalışmaların yapılmasına ihtiyaç olduğunu düşünmekteyiz.Odiyometri altın standart yöntem kabul edilse de, BAER'in kliniğimizde yapılması, küçük yaş grubunda kooperasyon gerektirmemesi, anestezi ve sedasyondan etkilenmemesi nedeni ile ototoksiste değerlendirmese de hastaların işitmelerine 60 dB, 50 dB ve 40 dB de de bakılmasının hastalarımızı değerlendirmede BAER'in önemini artırabileceğini düşündük.Ayrıca hastalarımızın tedavisinin çoğunda karboplatin kullanılmış olması da işitme kaybının daha az olması yönünde değerlendirdik.Sonuç olarak, sisplatin ve karboplatin kemoterapisini alacak olan hastalara tedavi öncesi ve sonrası odiyometrik inceleme yapılması gerekmektedir. Çocuk hastalarda geç dönemde işitme kaybının ciddi bir sorun olduğunu, işitme kaybı saptanan tüm hastaların yakın takip edilmesi gerektiğini ve ağır işitme kaybı olan tüm hastalara mutlaka yardımcı işitme cihazları önerilmesi gerektiğini vurgulayabiliriz.Anahtar kelimeler: Ototoksisite, sisplatin, karboplatin

Abstract:
Aim of the study:Cysplatin and carboplatin are chemotherapeutic agents used in the treatment of childhood cancers. Ototoxicity is a frequent and dose-limiting side effect. In our study, we aimed to asses the relations between carboplatin, cysplatin ototoxicity and cumulative cysplatin and carboplatin dosage, concomitant crainal or cervical radiotherapy, concomitant aminoglycoside use and also to detect ototoxicity incidence of cysplatin and carboplatin in patients between 0-18 years of age. Pure tone audiometry is used to detect hearing loss in patients administered cysplatin, brain stem auditory response and autoacustic emission tests were applied to our patients so as to detect sensitivity of these tests to examine cysplatin and carboplatin ototoxicity.Pathients and Methods: In our center, patients with diagnosis of childhood cancer (mean age 10.14 (0.8 to 18 years)), who were planned to be administered cysplatin and carboplatin, were included in this prospective study, in our center between June 2011 - June 2012. Patients who met study criteria and are found to be normal by autoscopic examination were evaluated with tonal audiometry (evaluated according to Brock staging system), brain stem auditory evoked potential (BAER) and transient evocaid autoacustic emission (TEOAE) tests. Statistical analysis was performed with SPSS-15 version. Group comparisons, "Chi-square Test", categorical comparisons, "Wilcoxon Signed Ranks Test", the comparison of variables "Non-parametric test" was used.Results: After evaluating patients treated with cysplatin and carboplatin, 15 patients out of 32 (53,5%) were found to have hearing loss at any level. Nine patients (%28,1) just received cysplatin, 18 patients (56,3%) recevied carboplatin, 5 patients (15,6%) received both cysplatin and carboplatin chemotherapy. Hearing loss at any level was detected in 9 patients (64%) out of 14 who were treated with cysplatin. In 5 patients (55,5%) out of these 9, hearing loss changing from moderate to heavy level, was detected. In our study, carboplatin was administered to 23 patients in which 9 of them (39%) had hearing loss at any level. In our study, cumulative dosage of cysplatin in which 3 patients was detected to have bilateral or unilateral stage 3 hearing loss are as the following; 400mg/m2, 400mg/m2? 450mg/m2. In other words, stage 3 autotoxicity occurred in patients who were administered 400mg/m2 dose of cysplatin and higher. This clearly shows that as the dosage of cumulative cysplatin increases, probability of occurrence of ototoxicity rises. We also detected that aminoglycoside usage was found to be lower than expected. This is the result of avoidance to administer aminoglycosides as much as possible in order to lower the development of ototoxicity in our center. Due to the fact that carboplatin is more commonly used in the treatment protocols of younger patients, hearing loss is more commonly encountered within older age groups. This is why the ototoxicity is lower in young aged groups of patients.Moreover, in 5 patients who were administered carboplatin were also treated with cranial and/or cervical radiotherapy. In one patient who were treated both carboplatin and radiotherapy also found to have hearing loss. The incidence of autotoxicity in patients who were treated with radiotherapy was found to be 40%.In our study, 9 patients were detected as to be left and/or right ear TEOAE absent. 2 out of these 9 patients found to be unilateral (22,2%), 7 patients were bilateral (77,8%). 1 of these 9 patients couldn?t be applied to hearing test. According to the Brock staging 8 patients (87,5%) ,out of these 9 , were detected to have hearing loss between stage 1 and 3. Thus, a positive correlation exists between hearing loss and absence of TEOAE.We also found improved hearing in patients who underwent bone-marrow transplantation and administered autotoxic agents. In patients who had hearing loss before the treatment should be followed-up closely in order to find out if the hearing loss will take place later on or not. Due to the fact that 3 out of 4 patients who were treated with bone-marrow transplantation had reversible hearing loss made us to think that further studies should be performed.As the result of our study, we have used BAER in four patients in which hearing threshold couldn?t be detected by tonal audometry. We also think that the disparity between BAER results and audometry is the result of the fact that BAER is done at level of 80dB and 1000Hz in our center. Despite audometry is accepted as the gold standard, since BAER doesn?t necessitate cooperation in young ages and doesn?t get affected by anesthesia and sedation, we think to find concordant results with audometry during the evaluation of ototoxicity in patients in which the hearing is assessed at the levels of 40dB, 50dB and 60dB.Since we used carboplatin in the majority of our patients, it is possible that hearing loss was found to be lower. We also wanted to emphasize that patients treated with ototoxic agents and underwent bone-marrow transplantation should be evaluated in auditory function.Consequently, patients who will be treated with carboplatin and cysplatin chemotherapy should be evaluated by audiologically before and after the treatment. We would like to emphasize that hearing loss can be a serious problem and patients who has varying degrees of hearing loss should be followed closely and the ones with heavy hearing loss should be recommended hearing aids.Key words: Autotoxicity, Cysplatin, Carboplatin, Hearing Loss, Odometer