Küçük hücreli dısı akciğer kanseri hastalarında RRM1, 
RRM2, ERCC2 gen polimorfizmleri ve serum 8-OHG ve LHD düzeylerinin 
hastalığın riski ve prognozu üzerine etkilerinin arastırılması
Investigation of the effects of RRM1, RRM2, ERCC2 gene 
polymorphisms and serum 8-OHDG levels on disease risk and prognosis in nsclc patients
Yazar: ENDER MEHMET ÇOŞKUNPINAR
Danışman: PROF. DR. İLHAN YAYLIM
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2013
Konu: Genetik = Genetics ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine
Dizin: Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms ; Genler = Genes ; Karsinoma-küçük hücreli olmayan-akciğer = Carcinoma-non small cell-lung ; Laktat dehidrogenaz = Lactate dehydrogenase ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Prognoz = Prognosis ; Ribonükleotidler = Ribonucleotides

Özet:
Akciğer kanseri, kanser ölümlerinin %28?ini olusturan multifaktoriyel bir hastalıktır.
Küçük hücreli dısı akciğer kanseri (KHDAK) tüm akciğer kanserlerinin yaklasık
%80?ini olusturmaktadır. Bugüne kadar yapılan çalısmalarda, KHDAK?nden sorumlu
herhangi bir gen veya kromozom bölgesi tanımlanmamıstır. DNA tamir genlerinin
çesitli yollardan etki gösterdiği bir dizi polimorfizmler tanımlanmasına rağmen bu
genlerin tamir üzerindeki özellikleri tam olarak bilinmemektedir. Ribonükleotid
Redüktaz holoenzimi, dimerize olmus, büyük ve küçük, RRM1 ve RRM2 adlı iki alt
birimden olusur. RRM1 tümör fenotipinin belirlenmesinde çok önemli bir gen olmakla
birlikte, tümör baskılayıcı gen olan pTEN ekspresyonunu indüklerken hücre göçü,
invazyon ve metastaz olusumunu da engelleyici rol oynamaktadır. RRM1 akciğer
kanserinde, heterozigosite kaybı özelliği gösteren kromozom 11p15.5 bölgesinde
lokalizedir. ERCC2 gen polimorfizmi DNA tamir kapasitesi ve kanser riski ile
iliskilendirilmistir. ERCC2 DNA tamir mekanizmalarından NER yolağı üzerindeki
20?den fazla genle iliskidedir. ERCC2; hücre döngüsünün düzenlenmesi, apoptoz, NER,
transkripsiyon vb birçok farklı fonksiyonların düzenlenmesinde rol oynayan ve TFIIH
transkripsiyon faktörünün bir parçası olan bir multi protein kompleksidir. Çalısmamızda
RRM1, RRM2 ve ERCC2 gen polimorfizmlerinin KHDAK?deki rolünün arastırılması
amaçlandı.RRM1 gen polimorfizminin hastalardaki ve kontrol grubundaki dağılımı
sırası ile CC:%41,96; CA:%46,11; AA:%11,91 ve CC:%50,35; CA:%45,39; AA:%4,25,
RRM2 gen polimorfizminin hastalardaki ve kontrol grubundaki dağılımı sırası ile
AA:%49,74; AG:%38,86; GG:%11,39 ve AA:%55,31; AG:%41,13; GG:%3,54,
ERCC2 gen polimorfizminin hastalardaki ve kontrol grubundaki dağılımı sırası ile
TT:%34,71; TG:%49,22; GG:%16,06 ve TT:%43,26;TG: %49,64;GG:7,09 olarak tespit
edildi. Serum düzeyleri hastalarda ort. 7,5 ng/ml, kontrollerde ise 6,9 ng/ml olarak
tespit edildi. Hasta ve kontroller arasında serum 8-OHdG düzeyleri açısından anlamlı
fark bulundu (p:0001).

Abstract:
Lung cancer is a multifactorial disease that is the leading cause of death after heart
disease and represents %28 of deaths from cancer. Non-small cell lung cancer (NSCLC)
represents about 80% of all lung cancers. To date, any gene or chromosome region
responsible for NSCLC has not been identified. Polymorphisms of DNA repair genes
in a number of different ways to effect repairs on the properties of these genes is
unknown despite the identification. Holoenzyme ribonucleotide reductase, has been
composed two sub-units which one is small, called RRM1 anda one is large, called
RRM2. RRM1 is a gene important in determining tumor phenotype, but also
induced the expression of PTEN tumor suppressor gene, cell migration,
invasion and metastasis formation, and play a preventive role. In lung cancer, RRM1 is
located on chromosome 11p15.5 that is showing loss of heterozygosity property.
ERCC2 gene polymorphism is associated with the DNA repair capacity and cancer risk.
ERCC2 DNA repair mechanism is associated in more than 20 genes involved
in the NER pathway. ERCC2 is a multi-protein complex; which is part of
cell cycle regulation, apoptosis, NER, transcription, etc., and TFIIH transcription
factor involved in the regulation of many different functions. The absence of anemia,
normal serum calcium and LDH levels, age, sex, and not smoking cigarettes can be
included among good prognostic markers in the formation of non-small cell lung
cancer. In our study, we aimed to investigate the role of RRM1, RRM2, and ERCC2
polymorphisms in NSCLC. We consider that the determining of this gene
polymorphisms and prognostic markers in non-small cell lung cancer has predictive
importance in terms of both diagnosis and prognosis. Gene polymorphism distrubition
of RRM1 was found CC:%41.96; CA:%46.11; AA:%11.91 in patients and CC:%50.35;
CA:%45.39; AA:%4.25 in controls, gene polymorphism distrubition of RRM2 was
found AA:%49,74; AG:%38,86; GG:%11,39 in patients and AA:%55,31; AG:%41,13;
GG:%3,54 in controls, gene polymorphism distrubition of ERCC2 was found
TT:%34,71; TG:%49,22; GG:%16,06 in patients and TT:%43,26;TG: %49,64;GG:7,09.
Serum levels were determined average 7,5 ng/ml in patients and 6,9 ng/ml in controls. It
was found significant difference in serum 8OHdG levels between patients and
controls(p:0001) .