Kemirgen sıtma parazitlerinde endoplazmik retikulum stresi ile indüklenen hücresel ölüm yolaklarının karakterizasyonu
Characterization of endoplasmic reticulum stress-induced cell death pathways in rodent malaria parasites
Yazar: SİNEM ÜNAL
Danışman: PROF. DR. BEDİA PALABIYIK ; DR. ÖĞR. ÜYESİ AHMED S.I. ALY
İstanbul Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı / Moleküler Biyoloji ve Genetik  Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Genetik = Genetics ; Parazitoloji = Parasitology
Dizin: Apoptozis = Apoptosis ; Endoplazmik retikulum stresi = Endoplasmic reticulum stress ; Otofaji = Autophagy ; İlaçlara direnç = Drug resistance

Özet:
İnsan kanser hücrelerinde tedavi amaçlı kullanılan çeşitli kimyasallara karşı geliştirilen çoklu ilaç direnci "Multiple Drug Resistance, MDR", kanser tedavisinde başarıyı sınırlayan faktörlerin başında gelmektedir. Bu nedenle, kanser hücrelerinde programlı hücre ölümünü hedefleyen ilaçların geliştirilmesini amaçlayan çalışmalar hız kazanmıştır. Çoklu ilaç direncinin sıtmaya karşı kullanılan ilaçlara karşı da gözlemlenmiş olması göz önünde bulundurularak; bu çalışmada ER stresi ile tetiklenen hücre ölüm yolaklarının moleküler mekanizmasının anlaşılması hedeflendi. Bu amaçla kemirgen sıtma paraziti olan Plasmodium berghei'de, ER stresini tetikleyen tunikamisin, sıtma ilacı olarak kullanılan klorokin ve kanser ilacı olarak kullanılan 5-Florourasil ilaçlarının hücre canlılığı ve üreme profiline etkileri sorgulandı. Ayrıca apoptoz ve otofaji süreçlerinde rol oynayan hedef genlerin anlatım profilleri transkript düzeyinde araştırıldı. 
BIP ("Immunoglobulin Heavy Chain Binding Protein") geninin anlatımındaki değişim seviyelerine bakıldığında, Plasmodium berghei türü kemirgen sıtma parazitlerinde; tunikamisin, 5-fluorourasil ve klorokin ilaçları uygulanmasında güçlü bir ER stresinin tetiklendiği kesin olarak gösterilmiştir. 5-fluorourasil ve klorokin uygulamasında, otofaji ilişkili genlerin aktivasyonuna rağmen hücrelerin apoptoza yöneldikleri; tunikamisin uygulamasında ise hücrelerin doğrudan apoptoza yöneldiği düşünülmektedir.

Abstract:
Multiple drug resistance, MDR, which is developed against various chemicals used for therapeutic purpose in human cancer cells, is one of the factors limiting success in cancer treatment. Therefore, studies aiming at developing drugs targeting programmed cell death in cancer cells have gained speed. Considering multiple drug resistance was also observed againist antimalarial drugs, in this study, it was aimed to understand the molecular mechanism of ER stress-induced cell death pathways. For this purpose, effects of ER stress-inducer tunicamycin, antimalarial chloroquine and anticancer 5-Fluorouracil drugs on cell survival and growth investigated in rodent malaria parasite Plasmodium berghei. Additionally, expression profiles of target genes that play a role in apoptosis and autophagy processes will be investigated at transcript level. 
Considering the expression levels of the BIP (Immunoglobulin Heavy Chain Binding Protein)  gene in rodent malaria parasite, Plasmodium berghei; It has been conclusively shown that a strong ER stress is triggered by the administration of tunicamycin, 5-fluorouracil and chloroquine drugs. In the application of 5-fluorouracil and chloroquine, despite the activation of autophagy-related genes, cells tended to apoptosis; and in tunicamycin application, cells directly tended to apoptosis.