Pediatrik hematoloji-onkoloji hastalarında CYP3A5 ekspresyonu ile vinkristin nörotoksisitesi ilişkisinin araştırılması /
Yazar: HÜLYA KAYILIOĞLU
Danışman: PROF. DR. ÜLKER KOÇAK
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Genetik = Genetics ; Hematoloji = Hematology ; Onkoloji = Oncology
Dizin: Gen ifadesi = Gene expression ; Genler = Genes ; Lösemi-lenfoid = Leukemia-lymphoid ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Nörotoksinler = Neurotoxins ; Vincristine = Vincristine

Özet:
Giriş: Vinkristin çocukluk çağı akut lenfoblastik lösemi ve diğer malign 
tümörlerinin tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu kadar yaygın 
kullanılmasına karşın uygun tedavi dozunda net bir fikir birliğine varılamamıştır. 
Nöropati, vinkristinin çok sık karşılaşılan ve doz kısıtlanması veya atlanmasını 
gerektiren önemli bir yan etkisidir. Nöropati periferal, ilerleyici, motor, duyusal, 
otonomik birleşenlerinin farklı birliktelikleri ile gözlenebilir. Nöropati gelişecek 
dozun öngörülememesi nedeni ile tedavi sırasında sıkıntı yaşanmakta, sıklıkla doz 
atlanması veya azaltılması gerekmektedir. Bu durum aynı zamanda yaşam 
kalitesini olumsuz yönde etkilemektedir. Vinkristin metabolizmasından sitokrom 
P450 enzim sisteminden CYP3A4 ve CYP3A5 enzimleri sorumludur. CYP3A5?te 
ırklar arası genetik polimorfizm görülmekte, CYP3A4?te ise nadiren 
gözlenmektedir. CYP3A5?in 19 farklı allelinin olduğu saptanmıştır. En sık 
görülen allel CYP3A5*3 alleli olup protein kodlanmasında anormal bölünmeye 
neden olarak enzimin aktif olarak çalışamamasına neden olmaktadır. Siyahlarda 
en sık rastlanan allel CYP3A5*1 olup tek bir CYP3A5*1 alleli bulunması 
durumunda bile enzim aktif olarak çalışarak vinkristinin hızlıca metabolize 
edilmesini, vücuttan uzaklaştırılmasını sağlar. Irklar arası yapılan çalışmalarda 
enzimin aktif çalışmasını sağlayan CYP3A5*1 alleline sahip bireylerde 
vinkristinin daha hızlı metabolize edildiği, bu nedenle daha az sıklıkta 
nörotoksisite gözlendiği saptanmıştır. 
Metod: Bu çalışmada Türk toplumundaki CYP3A5 allellerinin dağılımı ve 
CYP3A5 genotipi ile nörotoksisite gelişimi arasındaki ilişki ve maruz kalınan 
vinkristin doz sayısı ve toplam vinkristin miktarı ile nörotoksisite gelişimi, 
derecesi ve süresi arasındaki ilişki araştırılmıştır. Çalışmamıza akut lenfoblastik 
lösemi ve diğer çocukluk çağı onkolojik maligniteleri tanısı ile vinkristin içeren 
kemoterapi protokolleri ile tedavi edilmiş hastalar alınarak DNA elde edilmiş, 
CYP3A5 genotipi çalışılmış ve dosyaları retrospektif olarak taranarak 
nörotoksisite gelişimi araştırılmıştır. Nörotoksisite, Ulusal Kanser Enstitüsü Yan 
Etkiler için Ortak Terminoloji Kriterleri ölçeği kullanılarak derecelendirilmiştir. 
Sonuçlar: Çalışmada 115 hasta (Akut lenfoblastik lösemi tanılı 72, diğer 
çocukluk çağı onkolojik tümörleri tanılı 43) değerlendirilmiş olup hastaların 
%20,8?inde nöropati geliştiği görüldü. En sık duyusal ve motor nöropati 
birlikteliği saptandı. Düşük doz vinkristin almış hasta grubunda daha sık 
nörotoksisite geliştiği gözlendi (p<0.05). CYP3A5*1/*3 genotipine sahip 
bireylerin %14,3?ünde, CYP3A5*3/*3 genotipine sahip bireylerin %21,6?sında 
nörotoksisite gelişti. CYP3A5 genotipi ile nörotoksisite gelişimi arasındaki ilişki 
istatistiksel olarak saptanmadı (p>0.05).  
Karar: Çalışmamızın sonuçları vinkristine bağlı nörotoksisite gelişiminin 
doz bağımsız olduğunu, genotipin vinkristine bağlı nörotoksisite gelişiminde tek 
başına etkili olmadığını düşündürmüştür.

Abstract:
Vincristine is a widely used chemotherapeutic agent in the treatment of 
childhood acute lymphoblastic leukemias (ALL) and other malignancies. 
Although it is commonly used all over the world, there is no consensus on the 
appropriate dose of vincristine. Neuropathy, is not only the most common adverse 
effect of vincristine treatment, but also is the leading cause of dose modifications. 
Neuropathy can be seen as a combined onset of peripheral, progressive, motor, 
sensorial and autonomic components. Vincristine dose that will cause neuropathy 
in a particular patient cannot be decisively anticipated. CYP3A4 and CYP3A5 
enzymes of cytochrome p450 enzyme system are responsible in vincristine 
metabolism. CYP3A5*3, which is the most common allele produces a cryptic 
splice site and encodes for an abnormally spliced mRNA with a premature stop 
codon, resulting in decreased expression of CYP3A5. CYP3A5*1, which is the 
most common allele in African-American people, can provide high expression 
rates of CYP3A5 and fast metabolism of vincristine which leads to lesser 
neurotoxicity.  
In this study, distribution of CYP3A5 alleles among Turkish children with 
malignancies, relation between CYP3A5 genotype and neurotoxicity rates, and 
relation between neurotoxicity rates, severity, duration and total count of 
vincristine doses were investigated. Files of 115 patients (age 1 - 17 years) who 
were treated with vincristine consisting chemotherapy protocols for ALL (n: 72) 
and other childhood malignancies (n: 43) were reviewed retrospectively for 
neurotoxicity and CYP3A5 genotypes were analyzed. Neurotoxicity was graded 
according to National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse 
Events Scale.  
Neurotoxicity occurred in 20.8% of patients. Combined sensorial and 
motor neuropathy was the most common form. Although it was found to occur 
more frequently after the 4th dose of vincristine and rates were higher in the low 
dose vincristine group suggesting other contributing factors. While neurotoxicity 
rate in the CYP3A5*1/*3 genotype was 17.6%, it was 21.6% in the 
CYP3A5*3/*3 genotype and the difference was not statistically significant 
(p<0.05).  
In conclusion, this study suggested that vincristine related neurotoxicity is 
dose-independent and genotype is not the only causative factor in the occurrence 
of neurotoxicity in these patients.