Melatonin analoğu indol türevi yeni bileşiklerin sentezleri, yapı aydınlatmaları ve aktivitelerinin değerlendirilmesi
Synthesis, structure elucidation and activity evaluation of new melatonin analogue indole derivatives
Yazar: AYŞE DİDEM YILMAZ
Danışman: PROF. DR. SİBEL SÜZEN
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2010
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antioksidanlar = Antioxidants ; Melatonin = Melatonin ; Oksidatif stres = Oxidative stress ; Sentez = Synthesis ; Serbest radikaller = Free radicals ; İndoller = Indoles

Özet:
Oksidatif stres nedeniyle artan reaktif oksijen türleri (ROT), kardiyovasküler, nörodejeneratif ve otoimmün gibi bazı hastalıkların oluşumundan sorumlu tutulmaktadır. Enzimatik ve non-enzimatik antioksidanlar çeşitli mekanizmalarla biyolojik moleküllerin oksidatif hasarını önlemeye çalışır. Endojen bir hormon olan melatonin pineal bezinden geceleri salgılanır ve uyku gibi biyolojik ritmi düzenler. Melatonin ve metabolitleri ROT/RAT ları başarı ile yakalayabilen çok etkili serbest radikal yakalayıcı olarak gösterilmektedir. Melatoninin kısıtlı biyoyararlılığı ve çok kısa olan yarılanma ömrü gibi farmakokinetik davranışları nedeniyle, en yüksek aktivite ve en düşük yan etkiye sahip yeni antioksidan bileşikler araştırılmaktadır.Bu çalışma ile yirmi bir adet (yirmi tanesi orjinal, bir tanesi 1a daha önce sentezlenmiş) melatonin analoğu indol türevi bileşik sentezlenmiş ve IR, NMR, Mass spektrometresi ve elementel analiz ile yapısı aydınlatılmıştır.5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit fenil hidrazon (1a),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 2,4-dimetilfenil hidrazon (1b),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 2,3-dimetilfenil hidrazon (1c),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 2-florofenil hidrazon (1d),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 3-florofenil hidrazon (1e),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 4-florofenil hidrazon (1f),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 2,4-diflorofenil hidrazon (1g),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 2,5-diflorofenil hidrazon (1h),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 3,5-diflorofenil hidrazon (1i),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 2-klorofenil hidrazon (1j),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 3-klorofenil hidrazon (1k),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 4-klorofenil hidrazon (1l),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 2,4-diklorofenil hidrazon (1m),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 2,5-diklorofenil hidrazon (1n),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 3,4-diklorofenil hidrazon (1o),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 3,5-diklorofenil hidrazon (1p),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 2-bromofenil hidrazon (1r),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 3-bromofenil hidrazon (1s),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit 4-bromofenil hidrazon (1t),5-Kloro-1H-indol-3-karboksaldehit izonikotinoilhidrazon (1u),N-(4metoksibenzoil)-N'-(5-Kloro-1H-indolil-3-metilen)-hidrazon (1v),N,N'-bis-(5-kloro-1H-indol-3-ilmetilen) hidrazin (1y).Sentezlenen bileşiklerin antioksidan aktivitelerini araştırmak ve melatonin ile karşılaştırmak için DPPH ve süperoksit radikali yakalama aktiviteleri test edilmiştir. Sonuçlara göre 1a-1t arasında yer alan bileşikler DPPH testinde melatoninden çok daha iyi aktivite göstermiştir. Bileşiklerin büyük çoğunluğu süperoksit radikali yakalama kapasitesi bakımındam melatonine yakın ya da daha fazla antioksidan aktivite göstermiştir. Bütün aktif türevlerin yapısında halojen atomu taşıması dikkat çekmektedir. Ancak 1u, 1v ve 1y bileşiklerinde aktivite gözlenmemiş ya da düşük aktivite gözlenmiştir.Anahtar Kelimeler : antioksidan aktivite, indol türevleri, melatonin, sentez.

Abstract:
Increased levels of ROS due to oxidative stress have been found responsible in the development of some diseases such as cardiovascular, neurodegenerative and autoimmune diseases. Antioxidants, both enzymatic and non-enzymatic, prevent oxidative damage to biological molecules by various mechanisms. An endogen hormone melatonin is the secretory product of the pineal gland and is released at night. It modulates biological rhythms such as sleep. Melatonin and its metabolites successively scavenge ROS/RNS is referred as very effective free radical scavenger. Because of melatonin?s pharmacokinetic behavior such as a limited bioavailability and very short plasma half-life after oral administration, new antioxidant compounds are under investigation to determine which exhibit the highest activity with the lowest side effects.With this study twenty one (twenty of them are new, one of them (1a) formerly synthesized compounds) melatonin analogue indole derivatives were synthesized and elucidated by IR, NMR, Mass spectrometry and elemental analysis.5-chloro-1H-indole-3-carboxaldehyde phenyl hydrazone (1a),5-chloro-1H-indole -3-carboxaldehyde (2,4-dimethylphenyl) hydrazone (1b),5-chloro-1H-indole-3-carboxaldehyde (2,3-dimethylphenyl) hydrazone (1c),5-chloro-1H-indole-3-carboxaldehyde (2-fluorophenyl) hydrazone (1d),5-chloro-1H-indole -3-carboxaldehyde (3-fluorophenyl) hydrazone (1e),5-chloro-1H-indole -3-carboxaldehyde (4-fluorophenyl) hydrazone (1f),5-chloro-1H-indole -3-carboxaldehyde (2,4-difluorophenyl) hydrazone (1g),5-chloro-1H-indole-3-carboxaldehyde (2,5-difluorophenyl) hydrazone (1h),5-chloro-1H-indole-3-carboxaldehyde (3,5-difluorophenyl) hydrazone (1i),5-chloro-1H-indole-3-carboxaldehyde (2-chlorophenyl) hydrazone (1j),5-chloro-1H-indole-3-carboxaldehyde (3-chlorophenyl) hydrazone (1k),5-chloro-1H-indole-3-carboxaldehyde (4-chlorophenyl) hydrazone (1l),5-chloro-1H-indole-3-carboxaldehyde (2,4-dichlorophenyl) hydrazone (1m),5-chloro-1H-indole-3-carboxaldehyde (2,5-dichlorophenyl) hydrazone (1n),5-chloro-1H-indole-3-carboxaldehyde (3,4-dichlorophenyl) hydrazone (1o),5-chloro-1H-indole-3-carboxaldehyde (3,5-dichlorophenyl) hydrazone (1p),5-chloro-1H-indole -3-carboxaldehyde (2-bromophenyl) hydrazone (1r),5-chloro-1H-indole -3-carboxaldehyde (3-bromophenyl) hydrazone (1s),5-chloro-1H-indole -3-carboxaldehyde (4-bromophenyl) hydrazone (1t),5-chloro-1H-indole-3-carboxaldehyde isonikotinoylhydrazone (1u),N-(4-methoxybenzoyl)-N?-(5-chloro-1H-indolyl-3-methylene) hydrazine (1v), N,N?-bis-(5-chloro-1H-indole-3-ylmethylene) hydrazine (1y),To investigate antioxidant activity of the synthesized compounds and to compare with melatonin, DPPH and superoxide radical scavenging activities of the synthesized compounds were tested. The results indicated that compounds 1a to 1t showed very good activity comparing to melatonin in DPPH assay. Free radical scavenging activity of the compounds was found close or higher than melatonin. It is noteworthy that all the active compounds contains halogen atom in their structure. However compounds 1u, 1v and 1y showed lower or no activity.Key words : antioxidant activity, indole derivatives, melatonin, synthesis.