Elektriksel olarak stimüle edilmiş sıçan mide fundus ve ileumunda histamin ve nitrik oksidin etkileri
The effects of histamine and nitric oxide on the electrical field stimulated rat stomach fundus and ileum
Yazar: AŞKIN HEKİMOĞLU
Danışman: DOÇ.DR. RAMAZAN ÇİÇEK
Dicle Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2001
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
ÖZET Histamin gastrointestinal sistemde histamin Hi, H2 ve H3 reseptörleri yolu ile çeşitli etkiler oluşturur. Bu çalışmada elektriksel alan stimülasyonu ile uyarılmış sıçan mide fundus ve ileum şeritlerinin oluşturduğu kasılma yanıtlarını histaminin ne şekilde etkilediği ve bu etkilerin oluşumu esnasında nitrik oksidin herhangi bir rolünün bulunup bulunmadığı araştın İdi. Sıçan mide fundus ve ileum şeritlerinde H| ve H2 reseptörlerin sırasıyla pirilamin ve famotidin ile bloke edilmesinin elektriksel alan stimülasyonu ile oluşturulan kasılmaları azalttığı; bu koşullarda histamin H3 reseptörlerinin R-(a)-metilhistamin ile stimülasyonunun kontraktil yanıtlar üzerinde ilave bir inhibisyon oluşturduğu, H3 reseptörlerin tiyoperamid ile bloke edilmesinin ise kontraktil yanıtları artırdığı saptandı. Çalışma süresince sıçan mide fundus ve ileum şeritlerine uygulanan histamin H| reseptör blokörü pirilamin ve H2 reseptör blokörü famotidinin elektriksel alan stimülasyonu sonucu oluşan kasılma yanıtlarını azalttıkları saptandığı halde yine histamin H2 reseptör blokörü bir bileşik olan ranitidin varlığında elektriksel alan stimülasyonu sonucu oluşan kasılma yanıtlarında artma kaydedildiği belirlendi. Ranitidin gibi bir H2 reseptör blokörü olan famotidinin sıçan mide fundusu ve ileumunda elektriksel alan stimülasyonuna verilen kontraktil yanıtlan artırmayıp azalttığı saptandığından bu durumun ranitidine özgül olduğu H2 reseptör blokasyonuna bağlı olmadığı kanısına varıldı. Pirilamin famotidin ile kombine edildiğinde elektriksel alan stimülasyonuyla elde edilen kontraktil yanıtlardaki inhibisyon devam ederken kombinasyona famotidin yerine ranitidin eklendiğinde ne pirilaminin inhibitor etkisi ne de ranitidinin fasilitatör etkisi gözlenebildi. Bu nedenle pirilamin ve ranitidinin birbirlerinin sıçan mide fundus ve ileum şeritlerinin elektriksel stimülasyona verdikleri kontraktil yanıtlar üzerindeki etkilerini antagonize ettikleri kanısına varıldı. Çalışmanın sonraki aşamalarında gerek H| reseptör blokörü pirilamin gerek H2 "eseptör blokörü famotidin gerekse bunların kombinasyonu varlığında histamin H3 reseptör Mokörü bir madde olan tiyoperamidin sıçan mide fundusu ve ileum preparatlarının elektriksel ilan stimülasyonuna verdikleri kontraktil yanıtları artırdığı saptandı. Ancak histamin H2.eseptör blokörü ranitidin varlığında zaten artmış olan elektriksel alan stimülasyonuna verilen contraktil yanıtları istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde değiştirmediği görüldü. 59Pirilamin+famotidin kombinasyonunda görüldüğü gibi pirilamin+ranitidin kombinasyonunda da tiyopcramidin elektriksel alan stimülasyonuna verilen kasılma yanıtlarını artırdığı saptandı. Her bir histamin reseptör blokörünün varlığında sıçan mide fundusu ve ileum şeritlerinin elektriksel alan stimülasyonuna verdikleri yanıtlar üzerine H3 agonisti bir madde olan R-(a)-metilhistaminin 10"8, 10"7, 10"6, 10" 5 derişimleri kümülatif olarak ilave edilerek yanıtlan ne şekilde etkilediği incelendi. Histamin Hı blokörü pirilamin varlığında R-(a)-metilhistamin kontraktil yanıtlarda derişime bağlı aşamalı bir inhibisyon oluşturdu. Histamin H2 reseptör blokörleri famotidin veya ranitidin varlığında da R-(ct)- metilhistamin elektriksel alan stimülasyonuna verilen kontraktil yanıtlarda yine derişime bağlı aşamalı bir inhibisyon oluşturdu. Pirilamin+famotidin veya pirilamin +ranitidin varlığında elektriksel alan stimülasyonu sonucu oluşan kasılma yanıtlarında da durumun değişmediği; R-(a)-metilhistaminin bu gruplarda da derişime bağlı kademeli bir inhibisyon oluşmasına aracılık ettiği; gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadığı belirlendi. R-(a)-metilhistamin ile oluşturulan inhibitor etkide nitrik oksidin herhangi bir katkısının bulunup bulunmadığını araştırmak amacı ile ortamda pirilamin ve famotidin varken banyo solüsyonuna nitrik oksit sentaz inhibitörü L-NAME, nitrik oksit prekürsörü L-Arginin veya bunların kombinasyonu ilave edilerek R-(a)-metilhistaminin inhibitor etkisinin değişip değişmeyeceğine bakıldı. Grupların tümünde R-(a)-metilhistaminin elektriksel alan stimülasyonu sonucu oluşmuş kasılma yanıtlarını derişime bağımlı bir şekilde kademeli olarak azalttığı ancak R-(a)-metilhistaminin IC50 değerleri açısından kıyaslandıklarında gruplar arasında fark bulunmadığı belirlendi. Sonuç olarak sıçan mide fundus ve ileumunda elektriksel alan stimülasyonuna verilen ağırlıklı olarak kolinerjik karakter taşıyan kontraktil yanıtlar üzerinde gözlenen H3 reseptör aracılı inhibisyona nitrik oksidin herhangi bir katkısının bulunmadığına karar verildi. 60

Abstract:
SUMMARY Histamine effects gastrointestinal system by Hi, H2 and H3 receptors. In this study we have aimed to investigate the effects of histamine on the contractile responses of rat stomach fundus and ileum strips that have been evoked by electrical field stimulation. Both of electrical field stimulation-induced contractile responses of rat stomach fundus and ileum strips have been attenuated by H| and H2 antagonists pyrilamine and famotidine respectively.In these conditions stimulation of H3 receptors by R-(a)- Methylhistamin augmented the inhibition of the contractile responses but the blockade of H3 receptors by thioperamide attenuated the inhibition and consequently increased the contractions. Despite during the study Hi receptor blocker pyrilamine and H2 receptor blocker famotidine attenuated the electrical field stimulation induced contractile responses of rat stomach fundus and ileum strips; ranitidine another H2 receptor blocker augmented the contractions of the preparations that has been produced by electrical field stimulation. It has been suggested that this is a special situation related with ranitidine itself not with H2 receptor blockade. Because another H2 receptor blocker famotidine diminishes the electrical field stimulation-induced contractile responses of rat stomach fundus and ileum strips instead of increase. When pyrilamine combined with famotidine the inhibition of the contractile responses elicited by electrical field stimulation were maintaned. But combination of pyrilamine with ranitidine did no effect contractile responses so it has been proposed that pyrilamine and ranitidine antagonize the effect of each of them on the electrical field stimulation-induced contractile responses of rat stomach and fundus preparations. Then we have observed that in the presence of Hi receptor blocker pyrilamine or H2 receptor blocker famotidine or combination of both of them; a histamine H3 receptor blocker compound thioperamide increased the electrically-induced contractions of rat stomach and fundus preparations. Whereas in the presence of H2 receptor blocker ranitidine, because of increased contractility, thioperamide could not increase the contractile responses that elicited by electrical field stimulation. As it was observed in the pyrilamine+famotidine combination; thioperamide also increased the contractile responses of rat stomach fundus and ileum strips to the electrical field stimulation in the presence of pyrilamine+ranitidine combination. 61