Uyarıcı-tip fenilpropanolamin (PPA) ve feniletilamin (PEA) türevi schiff bazı bileşiklerinin sentezi, tek kristal yapı analizi, hirshfeld yüzey analizi ve moleküler yerleştirme
Synthesis of stimulant-type phenylpropanolamine (PPA) and phenylethylamine (PEA) derivative schiff some compounds, single crystal structure analysis, hirshfeld surface analysis, and molecular docking
Yazar: EBRAR NUR ÖZKAN ŞAHİN
Danışman: PROF. DR. PROF.DR.ERTAN ŞAHİN ; PROF. DR. ABDULLAH MENZEK
Atatürk Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kriminalistik Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Kimya = Chemistry
Dizin: Dopamin = Dopamine ; Parkinson hastalığı = Parkinson disease ; Yüzey analiz teknikleri = Surface analysis techniques ; Şizofreni = Schizophrenia

Özet:
Amaç: Schiff bazı bileşiklerinin önemli biyolojik aktiviteleri göz önünde bulundurularak uyarıcı-tip çıkış maddeleri kullanılarak aldehitlerle kondenzasyonu sonucu bir seri yeni sekiz Schiff bazının sentezi gerçekleştirildi. Bu bileşiklerin Tek Yapı Kristal Analizi (XRD), Hirshfeld Yüzey Analizi (HS) ve Moleküler Yerleştirme (MD) çalışmalarının yapılması amaçlandı.
Yöntem: Bu çalışmada sentetik psikoaktif etkilere sahip olduğu bilinen fenilpropanolamin (PPA) ve feniletilamin (PEA) çıkış bileşikleri olarak kullanıldı. Mikrodalga sentez yöntemiyle bunların farklı aril aldehitlerle olan kondenzasyon tepkiemleri gerçekleştirldi. Böylece yeni tip PPA ve PEA türevi Schiff bazı bileşikleri elde edildi.  Sentezlenen moleküllerin geometrik ve termal parametreleri ile molekül içi ve moleküller arası etkileşimleri belirlendi. Kristal yapısı olan bileşiklerin simetrileri ve moleküler geometrileri Hirshfeld Yüzey Analizleri yapılarak belirlendi. Ayrıca moleküler yerleştirme teorik hesaplama yöntemi (in silico) ile ligand-protein etkileşmeleri incelendi.
Bulgular: Hedeflenen bileşikler kısa sürede yüksek verimlerle sentezlendi. Bileşiklerin yapıları 1H NMR, 13H NMR, IR, kütle ve X-Ray analizleri ile belirlendi. Moleküllerin geometrik ve termal parametreleri ile molekül içi ve moleküller arası etkileşimler belirlendi.
Sonuç: Tez kapsamında sentezlenen Schiff bazı bileşiklerinin in silico modelleme ile D2R-tipi (D2, D3 ve D4) reseptörlerine bağlandığı görüldü ve agonist/antagonist etkisinin uyguladığı mekanizmalar öne sürüldü. Elde edilen Schiff bazlarının bir D2/D3/D4 agonisti/antagonisti olduğu görüldü. Yeni sentezlenen bu bileşiklerin, başta şizofreni ve Parkinson hastalığı olmak üzere nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde kullanılma potansiyeli olduğu doking skorlarına göre ön görüldü. Çalışmada sentezlenen bileşiklerden dördünün kristal yapısı incelendi. Moleküllerin kristalografik ve moleküler yapısı X-ışınları tek kristal kırınım yöntemiyle belirlendi. Tüm yapıların Hirshfeld yüzeyi belirlenerek kristal örgüleri incelendi, molekül içi ve moleküler arası etkileşimler görüntülenerek parmak izi haritaları elde edildi.  Bu etkileşmeler sonucunda ligandın hangi konumu aldığı ve ligandın konformasyonları belirlendi.

Anahtar Kelimeler: Schiff bazı, Dopamin, Parkinson, Şizofreni, Tek Yapı Kristal Analizi, Moleküler yerleştirme, Hirshfeld Yüzey Analizi

Abstract:
Purpose: Considering the important biological activities of Schiff base compounds, a series of eight new Schiff bases were synthesized by condensation with aldehydes using stimulant-type starting materials. It was aimed to perform Single Structure Crystal Analysis (XRD), Hirshfeld Surface Analysis (HS) and Molecular Arrangement (MD) studies of these compounds.
Method: In this study, phenylpropanolamine (PPA) and phenylethylamine (PEA), which are known to have synthetic psychoactive effects, were used as starting compounds. Condensation reactions of these compounds with different aryl aldehydes were carried out by microwave synthesis method. Thus, new type of PPA and PEA derivative Schiff base compounds were obtained. The geometric and thermal parameters of the synthesized molecules and their intramolecular and intermolecular interactions were determined. Symmetries and molecular geometries of compounds with crystalline structure were determined by Hirshfeld Surface Analysis. In addition, ligand-protein interactions were investigated by molecular docking theoretical calculation method (in silico).
Results: Targeted compounds were synthesized in a short time with high yields. The structures of the compounds were determined by 1H NMR, 13H NMR, IR, mass and X-Ray analyses. Geometric and thermal parameters of the molecules and their intramolecular and intermolecular interactions were determined. 
Conclusion: The synthesized Schiff base compounds were found to bind to D2R-type (D2, D3 and D4) receptors by in silico modeling method. and the mechanisms exerted by the agonist/antagonist effect were suggested. The resulting Schiff bases were found to be a D2/D3/D4 agonist/antagonist. According to the doking scores, it was predicted that these newly synthesized compounds have the potential to be used in the treatment of neurodegenerative diseases, especially schizophrenia and Parkinson's disease. In the study, the crystal structures of four of the synthesized compounds were examined. The crystallographic and molecular structures of the molecules were determined by X-ray single crystal diffraction method. By determining the Hirshfeld surface of all structures, their crystal lattices were examined, fingerprint maps were obtained by visualizing intramolecular and intermolecular interactions. As a result of these interactions, the position of the ligand and the conformation of the ligand were determined. 

Keywords: Schiff base, Dopamine, Parkinson, Schizophrenia, Single Structure Crystal Analysis, Molecular embedding, Hirshfeld Surface Analysis