Antifungal aktiviteye sahip olabilecek bisbenzazol türevi bileşiklerin tasarlanması, sentezi ve yapı-etki ilişkilerinin belirlenmesi
Design, synthesis and determination of the structure-activity relationship of some bisbenzazole derivatives to be antifungal activity
Yazar: EMİNE MERVE KÜPELİ
Danışman: PROF. DR. ÖZTEKİN ALGÜL
Mersin Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2018
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antifungal ajanlar = Antifungal agents ; Antifungal duyarlılık testleri = Antifungal sensitivity tests ; Benzazoller = Benzazoles ; Benzimidazoller = Benzimidazoles ; Benzoksazoller = Benzoxazoles ; Benzotiyazoller = Benzothiazoles ; Farmasötik kimya = Chemistry-pharmaceutical ; Mantarlar = Fungi

Özet:
Antifungal etkili ilaçların düzensiz kullanımı ile artan direnç gelişimi ve immün yetmezliği olan hastaların sayısındaki artış nedeniyle, son yıllarda fungal enfeksiyonların tedavisindeki başarısızlık giderek artmaktadır. Bu sorun, daha etkin yeni antifungal ilaçlara olan ihtiyacı doğurmaktadır. 

Günümüzde antiülseratif, antihelmintik, antiviral, antihistaminik, antiinflamatuar ve antioksidan etkileri nedeniyle pek çok tedavi alanında kullanılmakta olan benzazol türevi bileşikler dikkat çekmektedir. Benzazol halkaları, DNA bazlarının (pürin ve pirimidin çekirdekleri) temel yapılarının izosteri olduğundan ve triptofan gibi aminoasitlerin doğal olarak yapısında bulunduğundan canlı organizmalar tarafından tanınmaktadır. Pek çok araştırma, benzazol halkasının antifungal aktivitesini de kanıtlamıştır. Son yıllarda da bis yapıdaki benzazol bileşikleri üzerinde yoğun çalışmalar yapılmaktadır.

Bu çalışmada, amit ara zinciri taşıyan 2,2'-bisbenzazol türevi bileşiklerden; N-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-karboksamit  (9),  N-(benzo[d]oksazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-karboksamit (10), N-(benzo[d]tiyazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-karboksamit (11), N,2-bis(1H-benzo[d]imidazol-2-il)asetamit (12), 2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-N-(benzo[d]oksazol-2-il)asetamit (13),  2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-N-(benzo[d]tiyazol-2-il)asetamit (14) bileşikleri konvansiyonel yöntemle sentezlenmiştir. Bileşiklerin yapıları FT-IR, 1H-NMR ile aydınlatılmıştır. 

Sentezlenen simetrik ve asimetrik bisbenzazol türevi bileşiklerin modifiye mikrodilüsyon yöntemi ile antifungal etkileri tespit edilmiştir. Daha sonra bu bileşiklerin çeşitli funguslar üzerine in vitro antifungal etkileri MİK değerleriyle belirlenmiştir. Sentezlenen bileşiklerden 10, 12, 13 ve 14'ün oldukça güçlü antifungal aktiviteye sahip oldukları belirlenmiştir. 


Anahtar Kelimeler: Bisbenzazol, bisbenzimidazol, bisbenzoksazol, bisbenzotiyazol, antifungal aktivite, , yapı-aktivite ilişkileri.

Abstract:
In recent years, therapy of fungal infections failure have increased because of the growing of multi-drug resistance due to anomalous used of antifungal drugs and number of immunocompromised patients who are susceptible to these infections. Hence there was need to most effective novel antifungal compounds on microorganisms. 

Nowadays, benzazole derivatives of used for various therapy due to antiulcerative, antihelmintic, antiviral, antihistaminic, antiinflammatory and antioxidant activities have been prominent. Benzazole rings were also recognized by organism; because of they were isosteres of basic structures of DNA bases (purine and pyrimidine moieties) and tryptophane amino acids. Additionally, researches have showed that antifungal activities of benzimidazole derivatives. In recent years, intensive studies have been made on benzo-azole compounds in bis-structures.

In this study, bearing amide linker group 2,'2-bisbenzaole derivatives bearing amide linker group, namely; N-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1H-benzo[d]imidazole-2-carboxamide (9), N-(benzo[d]oxazole-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-2- carboxamide (10), N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-2-carboxamide (11), N,2-bis(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)acetamide (12), 2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-N-(benzo[d]oksazole-2-yl) acetamide (13), 2-(1H-benzo[d]imidazole-2-yl)-N-(benzo[d]tiyazol-2-il)asetamit (14) were synthesized by conventional methods. Then the structures were elucidated by FT-IR and 1H-NMR. 

The antifungal effects of the synthesized symmetric and asymmetric bisbenzazole derivatives were determined by modified microdilution method. Then, we purpose show in vitro antifungal activity of these synthesized compounds with MIC values againts various fungi. Among the synthesized 10, 12, 13 and 14 showed strong antifungal activity.


Key words: Bisbenzazole, bisbenzimidazole, bisbenzoxazole, bisbenzothiazole, antifungal activity, structure-activity relationship.