Metastatik kolorektal kanserli hastalarda VEGF-A, PDGF-BB ve c-MET biyobelirteçlerinin prognoz üzerine etkisinin belirlenmesi
Prognostic role of VEGF-A, PDGF-BB and c-MET  in patients with metastatic colorectal cancer
Yazar: HATİCE ASLAN SIRAKAYA
Danışman: DOÇ. DR. MEVLÜDE İNANÇ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Kayseri Eğitim ve Araştırma Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Biyobelirteçler = Biomarkers ; Biyobelirteçler-tümör = Biomarkers-tumor ; Kolorektal neoplazmlar = Colorectal neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prognoz = Prognosis ; Trombosit kaynaklı büyüme faktörü = Platelet-derived growth factor ; Vasküler endotel büyüme faktörleri = Vascular endothelial growth factors

Özet:
Amaç: Metastatik kolorektal kanserli hastaların hangi gurubunun anti anjiogenik tedaviden fayda göreceğine dair elimizde bir biyobelirteç henüz yoktur. Anjiogenezis sürecinde etkili olan sitokinlerin, biyobelirteçlerin farklı kanserlerde ve kolorektal kanserde sağ kalıma etkisi değerlendirilmiştir. Ancak şu ana kadar yapılan çalışmalarda VEGF-A (Vasküler endotelyal büyüme faktör-A), PDGF-BB (Trombosit kaynaklı büyüme faktörü-BB) ve c-Met'in birlikte değerlendirildiği bir çalışma henüz yoktur. Amacımız bevacizumab hedefli tedaviler alan metastatik kolorektal kanserli hastalarda VEGF-A, PDGF-BB ve c-Met ekspresyon düzeylerinin sağ kalım üzerine etkisini değerlendirmektir.
Gereç ve yöntem: Çalışmaya 2006-2017 tarihleri arasında retrospektif olarak metastatik kolorektal kanser tanısı almış 105 hasta dahil edildi. Metastatik birinci basamakta bevacizumab temelli kombine kemoterapi alan hastalar dahil edildi. Sağ kalım süreleri ile VEGF-A, PDGF-BB ve c-Met ekspresyon durumu arasındaki ilişki değerlendirildi. Hastaların tümörlü parafin bloklarından immünohistokimyasal yöntemlerle bu belirteçler değerlendirildi. 
Bulgular: Çalışmaya alınan hastaların ortanca yaşı 61 (24-83) idi. Hastaların 78'i (%74,3) takipde kaybedildi. Hastaların 88'inde (%83,8) primere cerrahi uygulanmıştı. Hastaların 68 (%64,8)'i tanıda metastatik iken gerisi takipde metastaz geliştirdi. Hastaların 41(%39)'inde K-RAS pozitif idi. Takipde hastaların 11'ine metastezektomi yapıldı. Hastaların progresyonsuz sağ kalım (PFS) süreleri ve metastatik genel sağ kalım (mGSK) süreleri PDGF-BB, VEGF-A ve c-Met ekspresyon durumlarına göre değerlendirildi. C-Met yüksek ekspresyon düzeyi gösteren hastaların progresyonsuz sağ kalım süresinin kısa olduğu saptandı. PDGF-BB yüksek ekspresyon gösterenlerle düşük ekspresyon gösterenlerin PFS süreleri  sırasıyla (12 ay; 10 ay, p:0.16 (%95 GA)), VEGF-A ekspresyon düzeyi yüksek ve düşük olanlar da sırayla (11 ay; 10 ay, p:0.44 (%95 GA)), c-Met yüksek ve düşük ekspresyon gösterenlerde ise PFS (8 ay; 13 ay, p:0.005 (%95 GA)) idi. Metastatik sağ kalım c-Met yüksek ve düşük ekspresyon olanlarda (21 ay; 26 ay, p:0.11 (%95 GA)), VEGF-A yüksek ve düşük olanlarda (27 ay; 18 ay,p: 0.05 (%95 GA)) PDGF-BB  yüksek ve düşük olanlarda (31 ay; 21 ay, p:0.16 (%95 GA)) idi.
Mortalite üzerine yapılan çok değişkenli analizde 65 yaş, cinsiyet, primere uygulanan cerrahi, bölge metastaz sayısı, kolon yerleşim yeri, karaciğer, akciğer metastaz durumu, VEGF-A, PDGF-BB, c-Met ekspresyon düzeylerine göre değerlendirildi.  VEGF-A düşük ekspresyonu olanlarda yüksek ekspresyon gösterenlere göre ölüm riskinde 2,1 kat artış saptanırken; c-Met yüksek ekspresyonu gösterenlerde düşük ekspresyonu olanlara göre ölüm riskinde 1,9 kat artış saptandı.
Sonuç:  Antianjiogenik bir tedavi olan bevacizumab hedefli tedavi alan metastatik kolorektal kanserli hastalarda anjiogenezisi gösteren biyobelirteçlerden VEGF-A ve PDGF-BB ekspresyon düzeyleri yüksek olanlar da PFS uzun olma eğilimi göstermekle birlikte anlamlı bulunmadı. Bununla birlikte c- MET yüksek ekpresyonu olan hastalarda progresyonsuz sağ kalım kısa bulundu. VEGF-A ekspresyon düzeyi yüksek olanlarda metastatik genel sağ kalım daha uzundu. VEGF-A düzeyi düşük olanlarda ölüm riski 2,1 kat ve c-Met yüksek ekspresyonu olanlarda 1,9 kat daha yüksek bulundu.

Abstract:
Objective: We do not have a biomarker to predict which group of patients with metastatic colorectal cancer will benefit from anti-angiogenic therapy. The effects of cytokines and biomarkers, which are effective in the angiogenesis process, on survival in different cancers and colorectal cancer have been evaluated. However, there is no study that evaluates VEGF-A, PDGF-BB and c-Met in the same study so far. Our aim was to assess the effect of VEGF-A, PDGF-BB and c-Met expression levels on survival in patients with metastatic colorectal cancer receiving bevacizumab-targeted therapies.
Materıals and Methods: 105 patients diagnosed with metastatic colorectal cancer between years 2006 and 2017 were included in the study retrospectively. Patients receiving bevacizumab based first-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer were included. The correlation between survival time and the expression levels of VEGF-A, PDGF-BB and c-Met was assessed. These markers were evaluated by immunohistochemical methods using paraffin-embedded tumor blocks of patients.
Results: The median age of patients included in the study was 61 (24-83) years. 78 (74.3%) of patients were followed up. 88 (83.8%) of patients underwent primary surgery. Of the patients, 68 (64.8%) were metastatic at diagnosis while the rest developed metastasis during follow up. 41 (39%) of patients were K-RAS positive. Eleven of the patients underwent metastasectomy during follow up. PFS and metastatic OS durations of patients were assessed in relation to VEGF-A, PDGF-BB and c-Met expression status. Patients with high c-Met expression levels were found to have short progression-free survival. The PFS durations of patients with high expression levels of VEGF-A and with low expression levels of VEGF-A were 11 months and 10 months (p: 0.44, 95% CI), respectively. The progresion free survival (PFS) durations of patients with high PDGF-BB expression and low PDGF-BB expression were 12 months and 10 months (p: 0.16, 95% CI), respectively while the PFS durations of patients with high and low c-Met expression were 8 months and 13 months (p: 0.005, 95% GA), respectively. Metastatic survival were 27 months and 18 months (p: 0.05, 95% CI) in patients with high and low VEGF-A expression levels respectively,  31 months and 21 months (p: 0.16, 95% GA) in patients with high and low PDGF-BB expression levels respectively, and 21 months and 26 months (p: 0.11, 95% GA) in patients with high and low c-Met expression levels respectively.
In a multivariate analysis on mortality, 65 years of age, sex, primary surgery, number of regional metastases, colon location, liver and lung metastases were assessed in relation to VEGF-A, PDGF-BB and c-Met expression levels. A 2.1 fold increased risk of death was found in those with low VEGF-A expression compared to those with high expression; while 1.9 fold increased risk of death was found in those with high c-Met expression compared to those with low expression.
Conclusıon: In patients with metastatic colorectal cancer receiving bevacizumab-targeted therapy, which is an anti-angiogenic therapy, PFS tends to be longer but not statistically significant in patients with high expression levels of VEGF-A and PDGF-BB which are angiogenesis biomarkers. However, PFS was short in patients with high c-Met expression. Metastatic overall survival was longer in patients with high VEGF-A expression. The risk of death was 2.1 fold higher in patients with low levels of VEGF-A, and 1.9 fold higher in those with high c-Met expression levels.