Sıcak eriyik ekstrüzyon yöntemi kullanılarak vajinal implant sistemlerinin geliştirilmesi
Improvement of vaginal implant systems by hot melt extrusion method
Yazar: BETÜL RUMEYSA CERİTLİ
Danışman: PROF. DR. IŞIK ÖZGÜNEY
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2019
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Ekstrüzyon = Extrusion ; Kandidiyaz = Candidiasis ; Kandidiyaz-vulvovajinal = Candidiasis vulvovaginal ; Protezler ve implantlar = Prostheses and implants ; Tiyokonazol = Tioconazole ; Vajina = Vagina

Özet:
Vajinit en sık görülen jinekolojik hastalıklardan biridir. Bu hastalık kadınların 3/4'ünde hayatlarında bir kez, yarısında da birden fazla kez olur. Vajinit tedavisinde, sistemik uygulama sonucu antifungal ilaçların gösterdikleri toksisiteden dolayı topikal antifungal tedavi tercih edilmektedir.  Antifungal etkin madde içeren vajinal ilaç taşıyıcı sistemlerin daha etkili olabilmeleri için enfeksiyon bölgesinde uzun bir süre kalmaları gerekmektedir. Vajinal mantar enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan mevcut ticari preparatlar incelendiğinde, bunların günde bir ya da iki kez uygulanmakta olduğu ve genellikle 3 ile 14 gün arasında tedaviye devam edilmekte olduğu görülmektedir. Ancak mevcut preparatlarla yapılan tedavide hastaların her gün günde bir ya da iki kez uygulama yapmaları hasta açısından zorluk yaratmakta ve hastanın tedaviyi yarım bırakmasına sebebiyet vermekte, bunun sonucunda da enfeksiyonun tekrarlama riski ortaya çıkmaktadır. Bu sorunları gidermek amacıyla bu çalışmada sürekli salım yapan vajinal implantların geliştirilmesi hedeflenmiştir. Literatürde seçtiğimiz antifungal etkin madde ve kullandığımız yöntemle geliştirilmiş herhangi bir vajinal implant çalışmasına rastlanmamıştır. Dolayısıyla, çalışma kapsamında vücutta parçalanan polimerler kullanılarak geliştirilen vajinal implantların vajinal kandidiyazis tedavisinde önemli bir yere sahip olacağı düşünülmektedir. Bu bağlamda vücutta parçalanan polimerlerdenpoli-laktik-ko-glikolik asit 50:50(PLGA) ve hidroksipropil selüloz (HPC), hidroksipropil metil selüloz (HPMC), sodyum karboksimetil selüloz (NaCMC), kitosan ve sodyum aljinat gibi farklı mukoadezif polimerler kullanarak sıcak eriyik ekstrüzyon yöntemi ile sürekli salım yapan vajinal implantlar geliştirilmiştir. Vajinal implantların hazırlanmasında etkin madde olarak tiyokonazol kullanılmıştır. Hazırlanan bu implantların karekterizasyonu amacıyla FTIR, DSC, TGA, SEM, GPC analizleri, X ışını difraksiyonu, eriyik viskozite ölçümü, tiyokonazol miktar tayini, in vitro salım özelliklerinin incelenmesi, mekanik özelliklerin belirlenmesi, mukoadezyon çalışmaları, su tutma çalışması, in vitro ve in vivo antifungal etkinlik çalışmaları ve histopatolojik çalışmalar yapılmıştır. Bu çalışmada geliştirilen sürekli salım yapan vajinal implantların mevcut ticari preparatların kullanımı ile ilgili sorunları gidereceği, vajinal kandidiyazis tedavisinde ümit vaat eden bir yere sahip olacağı düşünülmektedir. Sıcak eriyik ekstrüzyon yöntemi kullanılarak tiyokonazolün uzun süreli salım yapan implant formülasyonları bu çalışma kapsamında ilk olarak geliştirilmiş ve patent başvurusu yapılarak hem ulusal başvuru numarası (2017/10102) hem de uluslararası başvuru numarası (2017/15422) alınmıştır. Bu çalışma, TÜBİTAK tarafından 115S476 nolu proje olarak desteklenmiştir.

Anahtar Kelimeler: Sıcak Eriyik Ekstrüzyon, Vajinal İmplant, Vajinal Kandidiyazis, Tiyokonazol

Abstract:
Vaginitis is one of the most frequent gynecological diseases. It has been reported that of three fourths of all women experience acute episodes of vaginal candidiasis at least once during their life time. For treatment of vaginitis, topical antifungal therapy has been favored owing to the toxicity of antifungal drugs after systemic administration. For vaginal delivery systems of antifungal agents to be more effective, they need to reside at the sites of infection for a prolonged period. With commercial dosage forms for vaginal delivery are used one or two times in a day for a period between 3 to 14 days. However, the treatment with available dosage forms makes difficulties for the patients and causes incomplete treatment and consequently relapse risk of disease shows up. In this study it was aimed to develop sustained release vaginal implants to solve these problems. In the literature there are no studies on vaginal implants prepared using chosen antifungal drug and method. Thereby a biodegradable vaginal implant which is planned todevelop in this study has an important place in the treatment of vaginal candidiasis. Hence, vaginal implants were prepared using poly-lactic-co-glycolic acid 50:50 (PLGA) as biodegradable polymer and different mucoadhesive polymers such as hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), sodiumcarboxymethyl cellulose (NaCMC), chitosan and sodium alginate. Tioconazole was used as model drug. For the characterization of the vaginal implants, FTIR, DSC, TGA, SEM, GPC, X-ray diffraction analyses, determination of melt viscosity, determination of drug content, in vitro drug release, determination of mechanical properties, water uptake study, in vitro and in vivo antifungal activity and histopathological studies were performed. It's suggested that the sustained release vaginal implants which were aimed to develop within the study will solve the problems about the usage of available commercial products and have a promising place in the treatment of vaginal candidiasis. Sustained release implant formulation of tioconazole using hot melt extrusion was developed for the first time with this study and the formulation was applied for both national (2017/10102) and international (2017/15422) patent. This study was supported by Scientific and Technological Research Council of Turkey (TUBITAK) with the number of 115S476.
Keywords: Hot Melt Extrusion, Vaginal Implant, Vaginal Candidiasis, Tioconazole