Oksijenli monoterpenlerin analjezik ve antienflamatuvar etkilerinin karşılaştırmalı olarak araştırılması
Comparative analgesic and antiinflammatory investigation of oxygenated monterpenes
Yazar: AYÇA ÇAKMAK
Danışman: PROF. DR. SÜLEYMAN AYDIN
Anadolu Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2013
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Analjezikler = Analgesics ; Antiinflamatuar ajanlar = Anti inflammatory agents ; Ağrı = Pain ; Karvakrol = Carvacrol ; Terpenler = Terpenes ; Timol = Thymol ; İnflamasyon = Inflammation

Özet:
Monoterpenler doğal olarak bulunan ve sentezle elde edilebilen moleküllerdir. Bu çalışmada karvakrol, timol, (+)-terpinen-4-ol, (+)-alfa-terpineol, 1,8-sineol, 1,4-sineol test maddeleri olarak seçilmiştir. Analjezik ve antienflamatuvar etkilerin karşılaştırmalı olarak çalışılması ve etki mekanizmalarında yaklaşım sağlaması açısından o-krezol ve m-krezol de çalışmaya dahil edilmiş ve krezollerin etkisiz olacakları hipotezi kurulmuştur.
Analjezi testleri için kuyruk kıstırma ve kuyruk daldırma (tail-clip ve tail-immersion), antienflamatuvar etki için ise formalinle oluşturulan pençe ödem testi kullanılmıştır. Başlangıçta ayçiçek yağı ile test maddeleri üç farklı dozda olmak üzere (10, 50 ve 100 mg/kg i.p) çözülmüş fakat alınan ilk deneysel sonuçların özellikleri nedeniyle deneyler boyunca sadece DMSO çözücü olarak kullanılmıştır. Sağlıklı ve enflame izole fare distal kolon preparatlarında asetilkolin ile oluşturulan kasılmalara karşı karvakrolün etkisi çalışılmıştır. Nalokson ve rutenyum kırmızısı olası opioid ve TRP mekanizmalarının araştırılması için antagonist olarak kullanılmıştır.
Karvakrol, timol, 1,8-sineol ve (+)-alfa-terpineol farklı derecelerde olmak üzere analjezik etki göstermiş en fazla etki karvakrolde gözlenmiştir. Analjezik etkiler rutenyum kırmızısı varlığında antagonize olmuş, (+)-alfa-terpineol?un etkilerinin naloksona duyarlı olduğu bulunmuştur. Asetilkolin ile oluşturulan kasılmalar sağlıklı kolonda karvakrol ile inhibe olmuş fakat enflame dokularda bu etki gözlenmemiştir.
(+)-Terpinen-4-ol?ün analjezi testlerinde etkisiz, antienflamatuvar testlerde ise etkili olduğu gözlenmiştir. Başlangıçta kurulan hipotezin aksine o-krezol antienflamatuvar testlerde aktivite göstermiş fakat analjezik etki göstermemiştir. Sonuçlar birlikte değerlendirildiginde karvakrol, timol, 1,8-sineol, (+)-alfa-terpineol (+)-terpinen-4-ol ile birlikte o-krezol de TRP kanalları ile etkileşerek antienflamatuvar etki göstermiştir.
Sonuç olarak test maddelerinin kimyasal özellikleri dikkate alınacak olursa gözlenen etkilerden hidroksil grubunun pozisyonunun ve izopropil grubunun varlığı ve yokluğunun önemli rol oynadığı düşünülmektedir.

Abstract:
Monoterpenes are member of a large and diverse group of molecules found in nature and also obtained by synthesis. Carvacrol, thymol, (+)-terpinen-4-ol, (+)-alpha-terpineol, 1,8-cineole, 1,4-cineole were subjects of this study as oxygenated monoterpenes to investigate analgesic and antiinflammatory actions. o-Cresol and m-cresol were also added into the test compounds in order to compare the actions of these oxygenated monoterpenes due to the initial hypotheses of their inactivity.
Tail-clip and tail-immersion tests were used for analgesic tests and formalin induced inflammation was used for antiinflammatory activity. Test substances (10, 50 and 100 mg/kg i.p) were solved and diluted in sunflower oil but due to contradictory results, DMSO was used throughout the study. Naloxone and ruthenium red were used to investigate possible opioid and TRP mechanisms of the observed actions. Carvacrol was tested on healthy and inflammed isolated mouse distal colon against acetylcholine induced contractions.
Carvacrol, thymol, (+)-alpha-terpineol and 1,8-cineole exhibited analgesic actions, carvacrol being the most active of the test compounds. Analgesic actions of active compounds were antagonized by ruthenium red and analgesic activity of (+)-alpha-terpineol was also antagonized by naloxone.
Carvacrol, thymol, (+)-terpinen-4-ol, (+)-alpha-terpineol, 1,8-cineole and 1,4-cineole reduced formaline-induced inflammation which were antagonized or attenuated by ruthenium red. (+)-Terpinen-4-ol was active on formaline induced inflammation but inactive on analgesic tests. In contrast to our hypothesis, o-cresol was active and ruthenium red augmented the actions of o- and m-cresols. Carvacrol inbibited acetylcholine induced contractions only on healthy but not on inflammed distal colon segments.
Our results suggests that in addition to carvacrol, thymol, 1,8-cineole, (+)-alpha-terpineol and (+)-terpinen-4-ol, o-cresol also may interact with TRP channels exerting antiinflammatory actions. It was concluded that due to the chemical properties of the test compounds, the position of hydroxyl group and specially the presence of isopropyl group were important for the observed actions of the test compounds.