Çocukluk çağı akut lenfoblastik lösemilerinde kan karnitin seviyeleri ve yorgunluk skalası ile ilişkisi
Serum carnitine levels and the relationship with fatigue scale in acute lymphoblastic leukemia in childhood
Yazar: ERTUĞ TOROSLU
Danışman: YRD. DOÇ. DR. NAZMİYE YÜKSEK
Bülent Ecevit Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Karnitin = Carnitine ; Lösemi = Leukemia ; Prekürsör hücreli lenfoblastik lösemi-lenfoma = Precursor cell lymphoblastic leukemia-lymphoma ; Yorgunluk = Fatigue ; Çocuk hastalıkları = Child diseases ; Çocuklar = Children

Özet:
Akut lenfoblastik lösemi (ALL) çocukluk çağının en sık görülen malign hastalığıdır. Akut lenfoblastik lösemili çocuklarda tanı anı ve tedavi süresince karşılaşılan en yaygın sorunlardan birisi kanser ilişkili yorgunluktur.  Subjektif bir bulgu olan yorgunluğun; değerlendirilmesi için çeşitli ölçeklendirmeler kullanılmaktadır. Hinds ve Hockenberry tarafından geliştirilen çocukluk çağı yorgunluk skalası, kanser tedavisi alan çocuklarda gözlenen kanser ilişkili yorgunluğun değerlendirilebildiği bir ölçektir. Karnitin; enerji metabolizması için temel yapıtaşlarından birisidir. Pek çok kanser türünde karnitin metabolizmasinin bozulduğu ve kanser tedavisi süresince sekonder karnitin eksiklikleri gözlenebildiği gösterilmiştir. Bu çalışmada amacımız; lösemili çocuk hastalarda hastalık ve tedavinin kan karnitin düzeyleri üzerine etkisi ve karnitin düzeylerindeki değişikliklerin hastalarda yorgunluk skala skorları üzerine etkilerini saptamaktır. 
Bu çalışmaya Kasım 2015 - Ocak 2017 tarihleri arasında Bülent Ecevit Üniversitesi Sağlık Uygulama ve Araştırma Merkezi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Çocuk Onkoloji Kliniği ve Ankara Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hematoloji-Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Hematoloji-Onkoloji Bölümü'ne başvuran ve ALL tanısı alan 28 hasta (Grup I), Bülent Ecevit Üniversitesi Sağlık Uygulama ve Araştırma Merkezi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Çocuk Polikliniği'ne sağlık kontrolleri için başvuran 30 sağlıklı çocuk (Grup II) ile Bülent Ecevit Üniversitesi Sağlık Uygulama ve Araştırma Merkezi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Çocuk Onkoloji Polikliniği'nde tedavi sonrası izlemde olan (tedavi kesiminden sonra en az 6 ay geçmiş olan) 13 ALL'li çocuk (Grup III) dahil edildi. Grup I'deki hastaların tümüne tanı sonrası BFM ALL 2009 tedavi protokolü başlandı. Grup I'deki hastalardan tanı anında, Blok IA sonunda, Blok IB sonunda ve protokol M+HR1 Blok sonunda, Grup II ve Grup III'teki çocuklardan ise 1 kez kan karnitin düzey analizi için kan örneği alındı ve eş zamanlı yorgunluk skalası uygulandı. Karnitin analizleri Düzen Laboratuvarları/Ankara'da çalışıldı. Kan karnitin düzeyi ile eş zamanlı olarak hemogram, böbrek fonsiyon testleri, kreatin kinaz, karaciğer fonksiyon testleri çalışıldı. Hastaların boy ve kiloları çalışma başında ve Grup I'de tüm tedavi bloklarının sonunda ölçülerek VKI, boy ve kilo z skorları saptandı.
Grup I'de tanı anında total karnitin düzeyi 55.44±18.53 µmol/L, serbest karnitin düzeylerinin ortalaması 45.53±12.18 µmol/L, açil karnitin ortalamaları 6.10±3.21 ve açil /serbest karnitin (AC/AF) oranı 0.13±0.06 saptandı. Grup II'de total karnitin serviyelerinin ortalaması 46.25±9.4 µmol/L, serbest karnitin ortalaması 30.19±8.59 µmol/L, açil karnitin ortalamaları 6.36±2.65 ve AC/AF oranı 0.19±0.096 saptandı. Grup III'de total karnitin düzeylerinin ortalaması 49.92±8.88 µmol/L, serbest karnitin düzeylerinin ortalaması 39.59±17.49 µmol/L olarak saptandı. Tanı anında total karnitin düzeyi Grup I'de Grup II' ye göre yüksek iken; istatistiksel anlamlılık saptanmadı (p>0.05), serbest karnitin düzeyi ise Grup I'de Grup II'ye göre anlamlı yüksek saptandı (p<0.001). Grup I ile Grup III karşılaştırıldığında total ve serbest karnitin açısından istatiksel farklılık saptanmadı (p>0.05). Total karnitin düzeyleri Grup I'de tedavi süresince anlamlı şekilde değişiklikler sergilemiş olup (p=0.003); özellikle remisyon indüksiyon tedavisinin ikinci kısmı olan Blok 1B sonunda tanı anına göre anlamlı düşüş gösterdi (p=0.000). Serbest karnitin de tedavi süresince anlamlı şekilde değişiklikler sergilemiş olup (p=0.001) total karnitine benzer şekilde Blok 1B sonunda tanı anına göre anlamlı düşüş gösterdi (p=0.000). AC/AF oranlarında tanı ile protokol M+HR1 blok sonu arasında anlamlı artış gösterildi (p=0.007). Grup I'de risk grupları ile karnitin düzeyleri arasında farklılık saptanmadı (p>0.05). Yorgunluk skorları açısından, yapılan değerlendirmede Grup I'de tanı anında Fatigue Scale-Parent (FS-P) ve Fatigue Scale-Adolescent (FS-A) skor ortalamaları kontrol grubuna göre yüksek saptanmış olsa da, istatistiksel olarak Grup II ve Grup III ile anlamlı fark saptanmadı (p>0.05). Ancak Grup I'de Fatigue Scale-Childhood (FS-C) skorlarının yüksekliği diğer iki gruba göre anlamlıydı (p=0.020). Yeni tanı alan ALL hastalarında saptanan düşük hemoglobin düzeyleri ile tanı anındaki FS-P skorları arasına negatif yönlü zayıf korelasyon saptandı. Grup I'deki hastalar risk gruplarına göre FS-P skorları açısından karşılaştırıldığında, yüksek risk grubunda tanı anında ve tedavinin konsalidasyon kısmı olan protokol M+HR1 Blok sonunda daha yüksek skorlar olduğu görüldü. Karnitin seviyelerinde tedavi süresince saptanan değişimlere rağmen, lösemili çocuklarda yorgunluk skorları ile kan karnitin seviyeleri arasında korelasyon tespit edilemedi. Sonuç olarak; lösemili çocuklarda kan karnitin seviyelerinin ALL tedavisi sırasında aldıkları kemoterapilerle ilişkili olarak değiştiği ve yorgunluk skorlarının yeni tanı ALL'li hastalarda tanı anında kontrol grubuna ve tedavisi sonlanmış ALL'li çocuk hastalara göre yüksek olduğu görülmüştür. Ancak karnitin seviyelerindeki değişiklikler ile yorgunluk skalası skorlarları arasında ile herhangi bir korelasyon saptanmamıştır.

Abstract:
Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common malignancy in childhood. Cancer-related fatigue is one of the most common problems in children with ALL at the diagnosis and during the treatment. Fatigue is a subjective symptom. Various instruments are used for evaluating fatigue level. The Fatigue Scale Childhood which was developed by Hinds and Hockenberry; is a scale that measures cancer-related fatigue in children who are receiving cancer treatment. Carnitine is one of the cornerstones of energy metabolism. It has been proved, carnitine metabolism is impaired in many types of cancer, and secondary carnitine deficiencies can be observed during cancer treatment. In this study, we aim to figure out the effect of disease and the treatment on blood carnitine levels in leukemia pediatric patients', and the effects of carnitine levels on fatigue scale scores.
We included 28 patients in group I who were diagnosed ALL after application to Bulent Ecevit University School of Medicine Pediatric Oncology Division and Ankara Child Health and Disease Hematology -Oncology Training and Research Hospital Pediatric Hematology -Oncology Department. Thirty healthy children for the control group in group II who applied Bulent Ecevit University School of Medicine Pediatric Outpatients Clinic. Additionally, we included 13 leukemia survivors in group III who are going on follow-up (at least six months off therapy) at Bulent Ecevit University School of Medicine Pediatric Oncology. After leukemia diagnosis in Group I, BFM ALL 2009 treatment protocole was started immediately. Blood samples for blood carnitine analysis were taken at the diagnose, at the end of Block IA, at the end of Block IB, and at the end of protocol M+HR1 block in group I . At the meantime, the childhood fatigue scale were applied. From the patient at group II and III, the blood work and fatigue scales were applied once at outpatient application. Carnitine analysis were done at Duzen Laboratories at Ankara. The whole blood count, hemogram, renal function blood tests, creatinine kinase, liver function blood tests were done at the time of carnitine blood sampling. Patients' height and weight were measured at the beginning of the study, and at the end of all treatment blocks in group I. BMI, height and weight z scores were calculated from the records. 
In group I, total carnitine level was 55.44±18.53 µmol/L, mean free carnitine level was 45.53 ±12.18 µmol/L, mean acyl carnitine level was 6.10±3.21, acly carnitine / free carnitine (AC/AF) ratio was 0.13±0.06 at the time of diagnose. In group II, total carnitine level was 46.25±9.4 µmol/L, mean free carnitine level was 30.19±8.59 µmol/L, mean acyl carnitine level was 6.36±2.65, AC/AF ratio was 0.19±0.096. In group III, total carnitine level was 49.92±8.88 µmol/L, mean free carnitine level was 39.59±17.49 µmol/L. At the time of diagnose, the total carnitine levels were higher in Group I than Group II, but no significant difference (p>0.05); free carnitine levels were significantly higher in Group I than Group II (p<0.001). There was no statistically differences about total and free carnitine levels between Group I and Group III (p>0.05). Total carnitine levels showed significant changes during treatment (p=0.003); total carnitine levels were statistically lower at the end of second part of remission induction blok that is Blok IB than at the time of diagnosis (p=0.000). Also, there is a significance at free carnitine changes during treatment similar with total carnitine levels (p=0.001), and free carnitine levels were significantly lower at the end of Blok IB rather then at the time of diagnosis (p=0.000). AC/AF ratio showed a significant increase between the diagnose and the end of protocol M+HR1 block (p=0.007). In Group I, regarding to rish groups there was no significantly differences about carnitine levels (p>0.05).
In terms of fatigue scores, mean Fatigue Scale-Parent (FS-P)and Fatigue Scale-Adolescent (FS-A) scores at the time of diagnosis were higher in Group I than in Group II, but no statistically significant difference was found between Group II (p>0.05). But Fatigue Scale-Childhood (FS-C) scores were significantly higher both Group II and Group III (p=0.020). We found a weak negative correlation between low hemoglobin levels and FS-P scores in Group I (r=-0.250, p =0.036). When the FS-P scores were compared in terms of risk groups, higher scores were found at the time of diagnosis in the high-risk group and at the end of th protocol M+HR1 Block. No correlation was found between fatigue scores and blood carnitine levels in children with leukemia, despite significant changes in carnitine levels during treatment. As a result, blood carnitine levels in leukemic children change with chemotherapy; no relation was found with the fatigue scale scores. When the FS-P scores were compared regarding risk groups, higher scores were found at the time of diagnosis in the high-risk group and at the end of the protocol M+HR1 Block. No correlation was found between fatigue scores and blood carnitine levels in children with leukemia, despite significant changes in carnitine levels during treatment. As a result, blood carnitine levels in leukemic children change with chemotherapy; fatigue scores were found to be higher in the new diagnosed ALL patients at the time of diagnosis compared to both control group and children with ALL who were off-therapy at least six months. However, no correlation was found between the changes in the carnitine levels and the fatigue scale scores.