Bisbenzimidazol yapısındaki bileşiklerin sentezi ve biyolojik aktiviteleri ile yapı-etki ilişkilerinin araştırılması
Synthesis of bisbenzimidazole structure compounds and investigation of their biological activity with structure-activity relationship
Yazar: BURAK METE
Danışman: PROF. DR. ÖZTEKİN ALGÜL
Mersin Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2019
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
α-Glukozidaz ve α-amilaz enzimlerinin çeşitli fizyolojik ve patolojik olaylarda önemli rolleri bulunmaktadır. Diyabet, kanser, grip ve hatta AIDS gibi hastalıkların tedavisinde yararlı olabilecek ilaçların keşfi ve geliştirilmesi için potansiyel hedefler haline gelmişlerdir. Özellikle, α-glukozidaz inhibisyonu, diyabetik hastalarda postprandial hipergliseminin azaltılmasında merkezi bir rol oynar. Bağırsak α-glukozidaz inhibitörleri günümüzde postprandiyal hipergliseminin azaltılmasında önemli terapötik ilaçlardır.
Postprandiyal hiperglisemi tip 2 diyabette belirgin ve erken bir defekt olarak, kardiyovasküler ve hatta tüm bu nedenlere bağlı ölümlerin bir önhabercisi ve ateroskleroz için bağımsız bir risk faktörü olduğu ortaya konmuştur. Bazı epidemiyolojik çalışmalar, tip 2 diyabetli bireylerin kolorektal kanser gelişimi için riskinin arttığını gösterilmiştir.
Literatüre çalışmaları ile α-glukozidaz ve α-amilaz inhibitörlerini geliştirilmesi için benzimidazollerin güçlü ve yeni inhibitörler olabileceği belirlenmiştir. Bu veriler, benzimidazol türevi bileşikler üzerinde yapılacak çalışmaların hiperglisemiyi azaltabilecek ilaçların geliştirilmesi, diyabetik hastalar için yeni terapötik ilaç grubunun keşfini sağlayabileceği sonucuna ulaşılmıştır.
Bu tez çalışmasında, 12 adet benzimidazol türevi (3a-l), o-fenilendiamin türevleri (1a-d) ve dikarboksilik asit bileşiklerinin (2a-c) uygun katalizör olarak PPA kullanılarak kondenzasyon reaksiyonu sonucu sentezlenmiştir.
Bileşikler (3a-l), in vitro α-glukozidaz ve α -amilaz inhibitör aktiviteleri için değerlendirilmiştir.
En güçlü α-glukozidaz ve α-amilaz inhibitörü bileşik 3e için IC50 değerinin sırasıyla 15.51 ve 18.18 µM olarak belirlenmiştir. Bu tez çalışması, α-glukozidaz ve α-amilaz enzimi inhibitörü bisbenzimidazol türevi bileşiklerinin (3a-l) antihiperglisemik aktivitesinin belirlendiği ilk çalışmadır.
Elde edilen tüm sonuçlara göre bileşiklerin her iki aktivite için yapı-etki ilişkileri ortaya konulmuş ve öncü bileşik olabilecek yapılar belirlenmiştir. Belirlenen bu yapıların üzerinde çalışmaların sürdürülmesinin yeni aktif bileşikler geliştirilmesi için önemli katkı sağlayacağı sonucuna ulaşılmıştır.


Anahtar Kelimeler: Bisbenzimidazol, α-glukozidaz ve α-amilaz inhibitörleri,  yapı-etki ilişkileri.

Abstract:
α-Glucosidase and α-amylase play an important role in a wide range of physiological and pathological conditions. They have become potential targets for the discovery and development of agents useful for the treatment of diseases such as diabetes, cancer, influenza, and even AIDS. Especially, the inhibition of α-glucosidase plays a central role in attenuation of postprandial hyperglycemia in diabetic patients. Intestinal α-glucosidase inhibitors have become an important therapeutic tool in mitigation of postprandial hyperglycemia. Postprandial hyperglycemia has emerged as a prominent and early defect in type 2 diabetes and as a predictor of cardiovascular or even all-cause mortality, as well as an independent risk factor for atherosclerosis. Several epidemiological studies have observed that subjects with type 2 diabetes have an increased risk for the development of colorectal cancer.
In the course of our study to find α-glucosidase and α-amylase inhibitors from various sources, we observed benzimidazoles to be potent and new inhibitors of α-glucosidase and α-amylase enzymes. Therefore, the search for agents that mitigate postprandial hyperglycemia may offer an opportunity for the development of novel therapeutics for diabetic patients.
In this thesis we report the synthesis of 12 benzimidazoles derivatives (3a–l) by the condensation of o-phenylenediamine derivatives (1a–d) with dicarboxylic acid compounds (2a–c) in very good yields, using PPA as the most efficient catalyst.
Compounds 3a–l were evaluated for their in vitro α-glucosidase and α-amylase inhibitory activity. The IC50 value for the most potent intestinal α-glucosidase and α-amylase inhibitor compound 3e was found to be 15.51 and 18.18 µM, respectively. This is the first report α-glucosidase and α-amylase enzyme inhibition, and antihyperglycemic activity to benzimidazole compounds 3a-l.
According to the all result obtained, the structure-activity relationship of the compounds were determined for both two activities and the structures which maybe the lead compound were elucidated. It has been concluded that the proceeding of studies with this promising structure may be advantageous to develop new active compounds.

Key words: Bisbenzimidazole, α-glucosidase, α-amylase inhibitors, structure-activity relationship.