Noonan sendromlu çocuklarda genotip fenotip ilişkisi
Genotype phenotype correlation in children with noonan syndrome
Yazar: GİZEM NACAK
Danışman: DOÇ. DR. BANU NUR
Akdeniz Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Genetik = Genetics ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Fenotip = Phenotype ; Genler = Genes ; Noonan sendromu = Noonan syndrome ; Reseptörler = Receptors ; Çocuklar = Children

Özet:
Noonan sendromu (NS, OMIM 163950) konjenital kalp hastalıkları, boy
kısalığı, büyüme gelişme geriliği, karakteristik yüz görünümleri ile karakterize,
otozomal dominant geçişli, klinik ve genetik olarak değişken bir sendromdur.
Sıklığı 1000-1500 canlı doğumda bir olarak bildirilmektedir. Konjenital kalp
hastalıkları, özellikle pulmoner stenoz, hipertrofik kardiyomiyopati olmak üzere
sıktır Karakteristik yüz özellikleri bildirilmiştir, bunlar yüksek alın, pitozis, düşük
kulak, derin oluklu filtrum, hipertelorizm, burun kökü basıklığı, üçgen yüz, ense
kalınlığı, yele boyun olarak tanımlanmıştır. Prenatal dönemde polihidroamniyoz,
nukal kalınlık artışı, hidrops fetalis görülebilmektedir. Beslenme problemleri, boy
kısalığı, gelişimsel basamaklarda gecikme, zihinsel yetersizlik, epilepsi, kırma
kusurları, strabismus, işitme kaybı bildirilmektedir. Koagülasyon bozuklukları,
özellikle JMML olmak üzere hematopoetik sistem ve diğer sistem maligniteleri
bildirilmektedir. Lenfödem, lenfanjiyom gibi lenfatik sistem bozuklukları, üriner
sistem bozuklukları, kriptorşidizm ve infertilite gibi genital sistem bozuklukları,
kserozis, saç dökülmesi, kıvırcık saç, café au lait lekeleri, hiperkeratozis gibi
dermatolojik bozukluklar bildirilmektedir.
Noonan sendromu etiyolojisinde literatürde PTPN11 (%50), SOS1 (%10-
13), LZTR1 (%8), RAF1 (%5), RIT1 (%5), KRAS(<%5), SOS2 (<%4), BRAF (%2),
MAP2K1 (<%2), MRAS (<%1), NRAS (<%1), RRAS2 (<%1), RASA2, RRAS2,
A2ML1, SHOC2, CBL, HRAS, MAP2K2, SPRED1,PPP1CB, MAPK1 gibi bir çok
gen gösterilmiştir. Genotip-fenotip ilişkisine bakıldığında PTPN11 genindeki
varyantlar tipik yüz görünümü, PS, kolay morarma, kriptorşidizm, boy kısalığı,
düşük IGF-1 seviyeleri ve yetersiz hormon cevabı, hafif zihinsel yetersizlik ve
hematopoetik sistem maligniteleriyle (özellikle JMML) ilişkilendirilmiştir. SOS1
genindeki varyantlar çeşitli çalışmalarda ektodermal bulgular, PS, makrosefali ve
rabdomyosarkom ile ilişkilendirilmiştir. RAF1 genindeki varyantlar sıklıkla
literatürde HTKMP, boy kısalığı ve multiple nevüs, lentijinler ve café au lait
lekeleriyle ilişkilendirilmiştir. RIT1 genindeki varyantlar prenatal bulgular, lenfatik
bozukluklar, konjenital kalp hastalıkları, HTKMP ile ilişkilendirilmiştir. KRAS
genindeki varyantlar konjenital kalp hastalıkları, PS, boy kısalığı, makrosefali ve
76
toraks deformiteleri ile ilişkilendirilmiştir. SHOC2 genindeki varyantlar Noonan
sendromu benzeri gevşek anagen saç bozukluğu ile ilişkilendirilmektedir. NS'de
görülen tipik yüz görünümü özellikleriyle birlikte belirgin gelişimsel gerilik, ince
yavaş uzayan saçlar, ciltte hiperpigmentasyon, egzama, santral sinir sistemi
bulguları, mitral kapak displazisi, büyüme hormonu eksikliği bildirilmiştir. BRAF
genindeki varyantlar ise literatürde büyümede gerilik, beslenme problemleri,
hipotoni, zihinsel yetersizlik, dismorfik yüz özellikleri ile ilişkilendirilmektedir.
Çalışmamızda merkezimize başvurmuş ve klinik muayene ve moleküler
testler ile Noonan sendromu tanısı almış 24 olgu ve Noonan sendromu benzeri
gevşek anagen saç bozukluğu tanısı almış 1 olgunun genotip-fenotip ilişkisi
incelendi. Olgulardan %32'si kadın, %68'i erkek cinsiyette olarak bulundu.
Olguların yaş ortalaması 102,76±60,37 ay, boy uzunlukları 117±24 cm ve vücut
ağırlıkları 23,83±12,12 kg olarak hesaplandı. Polihidroamniyoz ve nukal kalınlık
artışı oranı %16 olarak görüldü. Olguların %36'sında baş tutma, %16'sında oturma,
%24'ünde yürüme, %40'ında konuşma yetilerinde gecikme saptandı. Konjenital
kalp hastalıkları %68 oranında görüldü. PS %48, ASD %24, VSD %8, HKMP %4
ve DKMP %4 oranlarında saptandı.
Genotip-fenotip ilişkisi incelendiğinde PTPN11 geninde varyantı olan
olgularda üçgen yüz görünümü arasında anlamlı bir ilişki saptandı (p=0,04).
PTPN11 geninde varyantı olan olgularda diğer genlerde varyantı olan olgulara
kıyasla daha fazla boy kısalığı saptandı. (p=0,04), bu da istatistiksel açıdan
anlamlıydı. Mikrosefali varlığı ile PTPN11 genindeki varyantlar arasında
istatistiksel açıdan anlamlı bir ilişki görüldü (p=0,017). İnce saç ve kserozis gibi
dermatolojik bulguların PTPN11 geninde daha az görüldüğü görüldü (p<0,05), bu
da PTPN11 genindeki varyantlarda daha az dermatolojik bulgu olduğu literatür
bilgisiyle benzerdir. SOS1 geninde varyantı olan olgularda sadece PS saptanmıştır.
Çalışmamızda nadir varyantlar saptanan olguların az sayıda olması nedeniyle diğer
genlerdeki varyantlarla fenotipik açıdan karşılaştırma yapılamamıştır, ileri
çalışmalara ihtiyaç vardır

Abstract:
Noonan syndrome (NS, OMIM 163950) is a clinically and genetically
variable autosomal dominant syndrome characterized by congenital heart defects,
short stature, development delay, and characteristic facial features. It affects
1/1000-1500 newborns. Congenital heart defects, especially pulmonary stenosis
and hypertrophic cardiomyopathy, are common. Characteristic facial features have
been reported such as a broad forehead, ptosis, low-set ears, deeply grooved
philtrum, hypertelorism, depressive nasal bridge, triangular face shape, and a
webbed neck. Polyhydramnios, increased nuchal translucency, and hydrops fetalis
may occur in the prenatal period. Feeding difficulties, short stature, delayed early
development milestones, intellectual disability, epilepsy, refractive errors,
strabismus, and hearing loss have been reported. Coagulation defects, malignancies
of the hematopoietic system, particularly JMML, and other system malignancies
have been reported. Varied lymphatic abnormalities such as lymphodema and
lymphangioma, urinary system disorders, genital system disorders such as
cryptorchidism and infertility, dermatological disorders such as xerosis, hair loss,
curly and wavy hair, café au lait macules, hyperkeratosis have been reported.
Many genes have been described in the etiology of Noonan syndrome such
as PTPN11 (%50), SOS1 (%10-13), LZTR1 (%8), RAF1 (%5), RIT1 (%5), KRAS
(<%5), SOS2 (<%4), BRAF (%2), MAP2K1 (<%2), MRAS (<%1), NRAS (<%1),
RRAS2 (<%1), RASA2, RRAS2, A2ML1, SHOC2, CBL, HRAS, MAP2K2, SPRED1,
PPP1CB, and MAPK1. Based on the phenotype-genotype correlation, PTPN11
variants have been associated with typical facial appearance, PS, easy bruising,
cryptorchidism, short stature, decreased IGF-1 levels and low responses to
provocation tests, mild intellectual disabilities, and malignancies of the
hematopoietic system (esp. JMML). SOS1 variants have been associated with
ectodermal features, PS, macrocephaly, and rhabdomyosarcoma in various studies.
RAF1 variants have commonly been associated with hypertrophic cardiomyopathy
(HCM), short stature, and multiple nevi, lentigines, and café au lait macules. RIT1
variants have been associated with prenatal findings, lymphatic defects, congenital
heart defects, and HCM. KRAS variants have been associated with congenital heart
78
defects, PS, short stature, macrocephaly, and thorax deformities. SHOC2 variants
have been described with Noonan-like syndrome with loose anagen hair. Serious
development delay, thin and slow-growing hair, hyperpigmentation on the skin,
eczema, central nervous system findings, mitral valve dysplasia, and growth
hormone deficiency have been described along with typical facial characteristics of
NS. BRAF variants have been associated with developmental delay, feeding
difficulties, hypotonia, intellectual disabilities, and dysmorphic facial features.
Our study evaluated the genotype-phenotype correlation in 24 patients
diagnosed with Noonan syndrome and a patient diagnosed with Noonan-like
syndrome with loose anagen hair via clinical examination and molecular tests. 32%
of the patients were women and 68% percent were men. The patients's mean age,
height, and weight were calculated to be 102.76±60.37 months, 117±24 cm, and
23,83±12,12 kg, respectively. Polyhydramnios and an increase in nuchal
translucency were calculated as 16%. Delays were found in head control in 36%,
sitting in 16%, walking in 24%, and speaking in 40% of the cases. Congenital heart
defects were seen in 68% of cases. Patients were diagnosed with PS in 48%, ASD
in 24%, VSD in 8%, and HCM in 4% of cases
A statistically significant genotype-phenotype correlation with a triangular
face shape was found in patients with variants in the PTPN11 gene (p=0.04).
Another statistically significant finding was that short stature occurred more
frequently in cases with variants in the PTPN11 gene than in cases with variants in
other genes (p=0.04). Microcephaly and PTPN11 variants were statistically
correlated (p=0.017). Dermatological findings such as thin hair and xerosis were
seen to occur less often in PTPN11 variants (p<0.05) which is similar to the
literature. Only PS was detected in SOS1 variants. As our study group contained
slightly few patients especially with rare variants, further studies are necessary to
understand genotype- phenotype correlations in NS.