R-CHOP ve CHOP kemoterapi rejimi alan diffüz büyük B hücreli lenfomalı hastalarda sitogenetik ve immünfenotipik özelliklerin araştırılması ve bu özelliklerin sağkalım üzerine etkisinin belirlenmesi
Research of the immunfenotipically, cytogenetically caracteristics in R-CHOP, CHOP treated diffuse large B cell lymphomas and impact of this caracteristics to the survival rate
Yazar: PERİHAN ALSANCAK
Danışman: PROF. DR. MELEK ERGİN
Çukurova Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Hematoloji = Hematology ; Onkoloji = Oncology ; Patoloji = Pathology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Genler = Genes ; Genler-Bcl-2 = Genes-Bcl-2 ; Genler-MYC = Genes-MYC ; Lenfoma = Lymphoma ; Lenfoma-B hücreli = Lymphoma-B cell ; Lenfoma-non Hodgkin = Lymphoma-non Hodgkin ; Sağkalım = Survival

Özet:
Amaç: Diffüz Büyük B hücreli lenfomalar (DBBHL) erişkinlerde en sık görülen Non-Hodgkin lenfoma histolojik alt tipidir. Bu lenfomalar; tedavi edilmediğinde ölümcül seyreden, klinik, morfolojik, immunfenotipik ve sitogenetik olarak heterojen bir gruptur. Hastaların yarısından fazlası Ritüksimab ile kombine edilmiş antrasiklin bazlı kemoterapi rejimi; R-CHOP (siklofosfamid, doksorobusin, vinkristin, prednizon+ritüksimab; immünoterapi) ile kür edilirken cevaplar heterojen olup birçok hasta, hastalık nedeniyle kaybedilmektedir.
Bu çalışmanın amacı; R-CHOP ve CHOP tedavisi almış DBBHL olgularında klinik özellikler, MYC, BCL2, BCL6 translokasyonunu ve BCL2, CD5, Siklin D1, Ki67 protein ekspresyonunun sağkalım ile ilişkisini araştırmaktır. 
Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda 268 R-CHOP ve CHOP tedavisi almış DBBHL olgusu değerlendirilmiştir. Bu olgularda immunhistokimyasal yöntem ile BCL6, CD10, MUM1, BCL2, CD5, Siklin D1 ve Ki-67 protein ekspresyonu belirlendi. Floresan İn Situ Hibridizasyon (FİSH) yöntemiyle MYC, BCL2, BCL6 gen yeniden düzenlenmesi varlığı araştırılarak Double Hit ve Triple Hit lenfoma olguları belirlendi. Tüm DBBHL olgularında ve Double Hit/Triple Hit lenfoma olgularında sağkalıma etkili olabilecek immünfenotipik ve sitogenetik özellikler araştırıldı.
Bulgular: Tüm olguların; yaş, cinsiyet, tutulum yeri ve immünfenotipik subtipleri ile sağkalımları arasındaki ilişkiler değerlendirildiğinde; nodal tutulum yeri ile sağkalım süresi arasında istatistiksel olarak anlamlı sonuç bulundu (p=0,011). Bununla birlikte MYC, BCL2, BCL6 gen yeniden üzenlenmesi varlığı 18 olguda (% 6,7) saptanırken MYC translokasyon varlığının kısa sağkalım süresi ile ilişkili olduğu saptandı (p=0,021). Double hit ve Triple hit olarak belirlenen olgular ile bu kompleks karyotipik anomaliyi içermeyen olgular arası yapılan sağkalım analizinde DHL/THL olan grupta sağkalım süresinin istatistiksel olarak daha kısa olduğu görüldü (p=0,044). Ayrıca DHL/THL olan 18 olguda (% 6,7) Ki67 proliferasyon indeksinin daha yüksek olduğu dikkati çekti (p=0,005). Tüm olgularda BCL2, CD5, Siklin D1 protein ekspresyonu, Ki-67 proliferasyon indeks yüksekliği ve BCL6, BCL2 translokasyon varlığı ile sağkalım arasında istatistiksel olarak anlamlı sonuç bulunmadı.
Sonuç: DBBHL'lar; histomorfolojik ve genetik olarak heterojen bir grubu oluşturduklarından farklı klinik gidişe, tedavide farklı yanıta ve sağkalıma sahiptirler. Etkili tedavi rejimlerinin belirlenmesi ve sağkalımın uzatılabilmesi için bu genetik farklılıkların özellikle proliferatif indeksi yüksek olgularda ortaya konması gerektiğini düşünmekteyiz.

Anahtar Sözcükler: Diffüz Büyük B hücreli Lenfoma, Double Hit lenfoma, Triple Hit lenfoma, MYC, BCL2, BCL6 gen yeniden düzenlenmesi, Sağkalım analizi.

Abstract:
Aim: Diffuse Large B cell lymphomas (DLBCL) is the mostly encountered Non-Hodgkin lymphoma hystologic subtype for the adults. It shows heterogeneity clinically, morphologically, immunophenotypically and cytogenetically. Because of this reason, they have different clinical course and survival. Although more than half of the patients are cured with a combination of rituximab with anthracycline-based chemotherapy, such as the R-CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone plus rituximab; immunochemotherapy) regimen. The treatment responses are varied and many patients die of their disease.
The aim of this study is; to show the characteristics of R-CHOP, CHOP treated DLBCL and also to study the relationship of the MYC,BCL2,BCL6 translocation and BCL2, CD5, Siklin D1, Ki67 protein expression with the clinicopathological parameters and to reveal the influence of this relationship on prognosis and survival. 
Methods: In our study; 268 R-CHOP, CHOP treated DLBCL cases were investigated. Bcl-6, CD10, MUM1, Bcl-2, CD5, Siklin D1 and Ki-67 expressions are specified by immunhistochemical methods. MYC, BCL2 and BCL6 gen rearrangement presence is studied with the Florescent Insitu Hybridization (FISH) method. The influence of these immunofenotipic and cytogenetic caracteristics on prognosis and survival were investigated.
Results: When the relationships between the age, sex, localization and subtype of the cases and their survivals compared; it was meaningful that the nodal DBBHL survival rate was higher statistically (p=0.011). In addition to this, MYC, BCL2, BCL6 gen rearrangement is determined with 18 cases (6.7%) and the presence of MYC gen rearrangement was associated with significantly worse overall survival (p=0.021). The cases which was identified as Double Hit and Triple Hit lymphoma has statistically short survival rate (p=0.044). Also these cases showed high Ki67 proliferation rate (p=0.005). For all cases no meaningful result could be found statistically between BCL2, CD5, Siklin D1 protein expression, high Ki67 proliferation rate, BCL6, BCL2 rearrangement and the survival.
Conclusion: DLBCL's have different clinical course, treatment response and survival, because of the fact that they form a heterogeneous group histomorphologically and genetically. These genetic differences should be revealed in order to specify the effective treatments and to extend the survival. For this purpose; there is need for similar studies to determine favorable therapeutic approaches.

Key words: Diffuse Large B cell Lymphoma, Double Hit Lymphoma, Triple hit lymphoma, MYC, BCL2, BCL6 rearrangement. Survival analysis.