Elektron konformasyonel-genetik algoritma qsar metodu ile penisilin türevlerine ait farmakofor grupların belirlenmesi ve biyoaktivite hesabı
Pharmacophore identification and bioactivity prediction for penicillin derivatives by electron conformational-genetic algorithm qsar method
Yazar: ERSİN YANMAZ
Danışman: PROF. DR. EMİN SARIPINAR
Erciyes Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2010
Konu: Kimya = Chemistry
Dizin: Genetik algoritmalar = Genetic algorithms ; Penisilinler = Penicillins

Özet:
Bu çalışmada Penisilin türevi bileşiklerin antimikrobiyal aktivitesinden sorumlu farmakofor gruplarının belirlenmesi ve bileşik serilerinin nicel aktivite tahmini elektron konformasyonel genetik algoritma (EC-GA) metodu kullanılarak yapılmıştır. Bunun için genel amaçlı farmakofor grubunu, moleküler tanımlayıcılar (parametreler) ve aktivite hesaplamaları için kişisel bilgisayarlarda çalışan kapsamlı bir 4D-QSAR program paketi (EMRE, ECSP ve Aktivite kodları) geliştirilmiştir. Çalışmanın ilk kısmında, serilerdeki her bir bileşiğin konformasyonel analiz ve kuantum kimyasal hesaplamaları PM3 metodu ile yapılmıştır. Bu hesaplamalar sonucunda elde edilen verilerden yararlanılarak EMRE programı ile her bir konformer için üç boyutlu elektron konformasyonel uygunluk matrisleri (ECMC) hazırlanmıştır. Daha sonra ECSP programı ile bu matrisler belirli tolerans değerlerinde karşılaştırılarak aktiviteden sorumlu olan farmakofor grup yani elektron konformasyonel alt matris (ECSA) belirlenmiştir. Penisilin serisinde bileşiklerin her bir konformeri için 646 moleküler parametre EMRE programı ile hazırlanmıştır. PAB aktivitelerine etki eden en önemli parametre gruplarının belirlenmesi ve teorik aktivite değerlerini bulmak için genetik algoritma ve doğrusal olmayan en küçük kareler (lsqnonlin) yöntemi kullanılmıştır. Penisilin türevlerinde seriler eğitim ve test seti olmak üzere sınıflandırılarak optimizasyonu yapılmıştır. Bu çalışmada üç farklı set ile hesaplamalar yapılmıştır. Bu setler için regrasyon katsayısıları eğitim seti için sırasıyla 0.852, 0.897 ve 0.862; test seti için sırasıyla 0.822, 0.881 ve 0.886 bulunmuştur. Bu setler için çapraz doğrulama katsayıları ise sırasıyla 0.641, 0.801 ve 0.698 bulunmuştur. Bu çalışmada geliştirilen 4D-QSAR metodu ile oluşturulan modelin benzer yapılara sahip yeni bileşiklerin tasarlanmasında kullanılabileceği görülmüştür.

Abstract:
The electron-conformational genetic algorithm (EC-GA) method has been employed to reveal the pharmacophore (Pha) and to predict antimicrobial activity, studying in the class of penicillin derivatives. Hence we present a pharmacophore identification, molecular descriptor and activity calculation using a comprehensive 4D-QSAR program package (EMRE, ECSP and codes of activity) which runs on personal computers. In the first part, conformational analysis and electronic structure calculation of each of the molecules in the compound series are performed by PM3 method. The EC matrices of congruity (ECMCs) are constructed from data of conformational analysis and electronic structure calculation of each of the molecules in the compound series by EMRE programme. By compraring these matrices using ECSP programme for several acitve compounds of the training set a group of matrix elements is revealed that are common for these compounds within a minimum toerance, the EC submatix of acitivity (ECSA). 646 molecular descriptors are prepared for penicillin derivatives by EMRE. To select important variables for describing the inhibition activities and predict the theoretical activity, genetic algorithm and nonlinear least square regression methods (lsqnonlin) were applied for penicillin. Besides after compounds were divided into two subgroups of training and test set, optimization procedure was performed. In this study, calculations were made with three different sets. For this sets, regression coefficient values are 0.852, 0.897 and 0.862 for training; 0.822, 0.881 and 0.886 for test respectively. Cross validation coefficient values are 0.641, 0.801 and 0.698 respectively.It was seen that the model constructed by 4D-QSAR method carried out in this study is applicable to design new congeneric compounds.