Mtor inhibitörü everolimusun kronotoksisitesinin farelerde incelenmesi /
Yazar: NARİN ÖZTÜRK
Danışman: DOÇ. DR. ALPER OKYAR
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2015
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Biyobelirteçler = Biomarkers ; Everolimus = Everolimus ; Farmakoloji = Pharmacology ; Kronobiyoloji = Chronobiology ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Sirkadiyen ritim = Circadian rhythm ; Toksisite = Toxicity

Özet:
Sirkadiyan zamanlama sistemi (SZS), ilaç etkinliği ve tolere edilebilirliği açısından en iyi dozlama zamanının belirlenmesini sağlarken, diğer taraftan ilacın kendisi de bu sistem üzerinde etki gösterebilir. Çalışmamızın amacı, farelerde SZS'nin fizyolojik biyobelirteçleri olan vücut sıcaklığı ve lokomotor aktivite ritimleri üzerine, antikanser ilaç everolimusun dozuna ve uygulanma zamanına bağlı etkilerini araştırmak ve kronotoksisitesini incelemektir. Çalışmamızda, sağlıklı C57BL/6J dişi ve erkek farelere telemetrik sensör implante edilmiş, akabinde everolimus oral yoldan iki farklı dozda (erkeklerde 5 ve 10 mg/kg; dişilerde 15 ve 20 mg/kg) dört farklı sirkadiyan zamanda (ZT1, ZT7, ZT13 veya ZT19) 14 gün boyunca uygulanmıştır. Telemetri çalışması bulgularına dayanarak, subakut toksisite çalışmasında everolimus, erkek (5 mg/kg dozda) ve dişi (15 mg/kg dozda) farelere  oral yoldan ZT1-en kötü tolere edilen- ve ZT13-en iyi tolere edilen-   zamanlarda 28 gün boyunca uygulanmış; ilaca bağlı kilo kaybı, hematolojik toksisite ve organ toksisitesi araştırılmıştır. Genel toksisite bulgularına ve everolimusun her iki ritim üzerindeki etkilerine bakıldığında, hem dişilerde hem de erkeklerde everolimus tolere edilebilirliğinin ZT13'te en iyi olduğu görülmüştür. Ritim parametrelerinde en ciddi değişiklikler, en toksik zaman ZT1'de everolimus uygulamasında gözlenmiştir. Everolimusun en az toksik etki gösterdiği zamanda uygulanması ile sirkadiyan fizyoloji çıktılarında da en az değişiklikler görülmüştür.  Bu bulgu, sirkadiyan ritimlerdeki bozulmanın, derecesiyle ilişkili olarak, everolimus toksisitesine katkıda bulunduğunu ortaya koymaktadır. Bulgularımız, klinikte etkili bir ilaç olan everolimusun yan etkilerinin en aza indirilmesi için kronoterapinin gerekliliğini destekler niteliktedir.

Abstract:
The circadian timing system (CTS) determines the optimal timing and waveform of drug tolerability, yet treatment itself can alter  this system. The aim of this study was to investigate the dose and dosing time dependent effects of anticancer drug everolimus on body temperature and locomotor activity rhythms as physiological biomarkers of the CTS in mice and to investigate the chronotoxicity of everolimus. Healthy C57BL/6J male and female mice were implanted with telemetry transmitters and exposed to different oral doses of everolimus (5 and 10 mg/kg in male mice; 15 and 20 mg/kg in female mice) at four different times (ZT1, ZT7, ZT13 or ZT19) for 14 days. Based on the findings of telemetry study, selected doses were administered to male (5 mg/kg) and female mice (15 mg/kg) orally at ZT1-worst time- and ZT13-best time- in the subacute toxicity study for 28 days; body weight loss, hematologic and organ toxicity were investigated. Based on the general toxicity findings and effects of everolimus on the both rhythms, tolerability for the drug was best following dosing at ZT13 in both male and female mice. Most severe alterations on the rhythm parameters were found in mice dosed at ZT1. The delivery of everolimus near its time of least toxicity produced least alterations in circadian physiological outputs, a finding suggests that the extent of circadian disruption contributes to the toxicity of everolimus. These findings support the concept of everolimus chronotherapy for minimizing the severe adverse events of this yet effective drug in the clinic.