Konjenital hiperinsülinizm tanılı olguların genotip ve fenotip özelliklerinin belirlenmesi, genotip ve fenotip uyumunun değerlendirilmesi
Congenital hyperinsulinism cases determination of genotype and phenotype characteristics and evaluation of the genotype and phenotype compatibility
Yazar: İLKNUR ATALAY
Danışman: PROF. DR. SEMRA ÇETİNKAYA
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Dr. Sami Ulus Çocuk Sağl. ve Has. Eğt. ve Arş. Hast. / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases
Dizin: Epilepsi = Epilepsy ; Fenotip = Phenotype ; Genetik hastalıklar-doğuştan = Genetic diseases-inborn ; Genler = Genes ; Genotip = Genotype ; Hiperinsülinizm = Hyperinsulinism ; Hipoglisemi = Hypoglycemia ; Nörogelişimsel bozukluklar = Neurodevelopmental disorders

Özet:
Giriş: Konjenital hiperinsülinizm; hem ailesel hem de sporadik olarak gelişebilen, genetik heterojen bir hastalıktır. Olgular; yenidoğan döneminde veya bebeklik döneminde tanı alabilirler. Seyri geçici veya kalıcı olabilir. Hipoglisemi yönetimi özellikle yenidoğan döneminde büyük önem taşıyan, kalıcı nörolojik sekellere ve epilepsiye neden olabilen önemli bir durumdur. Olgularda tanı ve tedavinin izlemi, ilaç dozlarının uygun şekilde ayarlanması; nöromotor gelişim, hastalığa ve tedaviye bağlı komplikasyonların yönetimi için önemlidir. Bu nedenle yaklaşık 25 yıllık kliniğimiz izlemindeki olgularımızın verilerinin derlenmesinin önemli tespitler ve bilgiler sağlayacağını düşündük.
Gereç ve yöntem: Çalışmaya TC Sağlık Bilimleri Üniversitesi (SBÜ) Ankara Dr. Sami Ulus Kadın Doğum, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Pediatrik Endokrinoloji Kliniği'nde, 2010-2020 yılları arasında, konjenital hiperinsülinemik hipoglisemi tanısı ile takip ve tedavi edilen, düzenli izleme gelen ve izlem verilerine ulaşılabilen olgular dahil edildi. 
Bulgular: Konjenital hiperinsülinizm ile takipli 36 olgu dahil edildi, olguların kız/erkek oranı 1,5 olduğu, tiplerine göre %61,2'si konjenital kalıcı hiperinsülinizm, %38,8'i geçici hiperinsülinizm, doğum haftası ortanca 38 (32-41) hafta, %80 kadarı term doğum, %20 kadarı prematür doğum, doğum ağırlıkları ortanca 3040 gram (1550-5133 gram), ortanca doğum ağırlıkları SDS'leri 0,0 [(-3,0)-(4,5)], olguların; %77,7 AGA, %13,8'i SGA, %8,3 LGA olduğu, başvuru yakınmaları; %47,2'sinde semptomsuz hipoglisemi, %33,3'ünün hipoglisemik nöbet, %16,7'sinin emmeme ve huzursuzluk, %2,8'inin sarılık ile başvurunda hipoglisemisinin saptandığı, %50'sinde hiperinsülinizm risk faktörü varlığı, %33,3'ünde anne baba arasında akrabalık olduğu, tanı zamanları ortanca 2,5 (1-180) gün, hipoglisemi anında plazma glukoz değeri ortanca 29,5 mg/dL (7-50 mg/dL), kan ve idrar ketonu negatif, hipoglisemi anında insülin değeri ortanca 5 µIU/mL (2,1-174 µIU/mL), glukoz infüzyon hızı ortanca 10 (5-20) mg/kg/dk, olguların %72,2'sinde hiperinsülinizm gen paneli çalışıldığı, %33,3'ünde tanımlanmış hiperinsülinizm genlerinde mutasyon saptandığı, olguların 6'sında; 4'ü ABCC8, 2'si KCNJ11 olmak üzere K ATP kanal düzenleyici genlerde, 5'inde HADH, 1'inde HFN1A mutasyonu saptandığı, olgularda ilk tedavi seçeneğinin diazoksit olduğu, ortanca 10 (5-15) mg/kg ile başlandığı, %44,4'ünde tedaviye hidroklorotiyazid eklendiği, %11,1'inde hipogliseminin devam etmesi üzerine diazoksit yanına oktreotid eklendiği (başlama dozu ortanca 22,5 (20-40) µg/kg/gün), oktreotid kullanılan 4 olgunun K-ATP kanal genlerinde mutasyon (3'ünde ABCC8 geninde, 1'inde KCNJ11 geninde) ile izlenen kalıcı hiperinsülnizmli olgular olduğu, diazoksit ve oktreotid birlikte kullanılmasına rağmen hipoglisemileri devam eden 1 olguya subtotal pankreatektomi operasyonu uygulandığı saptandı. Olguların izlem süresi ortanca 33 (7-264) ay, geçici hiperinsülinizm olgularında tedavi kesilme süresi ortanca 6 (3-30) ay, son kontrol vücut ağırlığı SDS değerleri ortanca 0,3 [(-1,6)-(+2,8)], son kontrol boy SDS değerleri ortanca -0,1 [(-2,4)-(+2,9)] SD, son kontrolde olguların %50'si diazoksit tedavisi [dozu ortanca 5,5 (1,7-10) mg/kg/gün], %27'sinin hidroklorotiyazid tedavisi [dozu ortanca 1,2 (0,3-7) mg/kg/gün], %5,5'inin oktreotid tedavisi [dozu ortanca 11,1 (9,5-12,8) µg/kg/gün] almakta olduğu, olgulardan %13,8'inde anormal nörogelişim; %8,3'ünde hafif mental retardasyon, %5,5'inde ağır mental motor retardasyon, olguların %19,4'ünün epilepsi tanısı aldığı (%42,8'i hipoglisemik konvülsiyon ile başvuru), olguların takibinde diyabet görülmediği, %8,3'ü HbA1C yüksekliği ile takipli olduğu saptandı.
Sonuç: Olgularda kronik hastalık izleminin gerekliliği, genotip özelliklerine göre hastalık şiddeti ve tedavinin değişebileceği, ayrıca aynı mutasyonun farklı fenotipte karşımıza çıkabileceği, yakın takip ve tedavinin olası hipoglisemi sekellerini önleyebileceği sonucuna varıldı.

Anahtar Kelimeler: Konjenital hiperinsülinemik hipoglisemi, hipoglisemi, K ATP kanal genleri, ABCC8, KCNJ11, HADH, diazoksit, oktreotid, anormal nörogelişim, epilepsi

Abstract:
Introduction:	 Congenital hyperinsulinism; it is a genetically heterogeneous disease that can develop both in families and sporadically. Cases; they can be diagnosed in the neonatal period or in infancy. Its course may be temporary or permanent. Hypoglycemia management is an important condition that is of great importance especially in the neonatal period and can cause permanent neurological sequelae and epilepsy. Follow-up of diagnosis and treatment in cases, adjusting drug doses in tabs; It is important for neuromotor development, management of disease and complications to treatment. We thought that the compilation of our patients who were followed up in our clinic for 25 years would provide important findings and information.
Materials and methods: In TC Health Sciences University Ankara Dr. Sami Ulus Gynecology and Child Health and Diseases Training and Research Hospital, Pediatric Endocrinology Clinic, between 2010 and 2020, was followed up and treated with the diagnosis of congenital hyperinsulinemic hypoglycemia, received regular follow-up and access to follow-up data (patients who had control and follow-up and could be obtained their data routine intervals of 3-6 months) were included. 
Results: Thirty-six cases with congenital hyperinsulinism were included. The female/male ratio of the cases was 1.5. According to type of the cases; 61.2% had congenital permanent hyperinsulinism and 38.8% had transient hyperinsulinism. The median week of birth was 38 (32- 41) week; 80% term delivery, 20% premature birth. The median birth weight was 3040 grams (1550-5133 grams) and the birth weight SDS median was 0.0 [(-3.0)-(4.5)]; 77.7% AGA, 13.8% SGA, 8.3% LGA. Application complaints of cases who hypoglycemia detected on admission were asymptomatic hypoglycemia 47.2%, hypoglycemic seizure 33.3%, non-sucking and restlessness of 16.7%, jaundice in 2.8%. When the characteristics of patients with hypoglycemia at presentation are examined; the was hyperinsulinism risk factors in 50%, consanguinity between the parents in 33.3% of them. The median time of diagnosis was 2.5 (1-180) days, the median plasma glucose value at the time of hypoglycemia was 29.5 mg/dL (7-50 mg/dL), blood and urine ketone was negative. At the time of hypoglycemia, the median insulin value was 5 µIU/mL (2.1-174 µIU/mL), the median glucose infusion rate was 10 (5-20) mg/kg/min. In 72.2% of the cases hyperinsulinism gene panel was studied, in %33.3 of the cases, mutations were found in the defined hyperinsulinism genes. In 6 of the cases; K ATP channel regulator genes (4 ABCC8, 2 KCNJ11), 5 HADH and 1 HFN1A mutation, the first treatment option was diazoxide, median 10 (5-15) mg/kg was started. Hydrochlorothiazide was added to the treatment in 44.4%, octreotide was added to the diazoxide after the hypoglycemia continued in 11.1% [median starting dose of 22.5 (20-40) µg/kg/day, and the K ATP. It was found that there were persistent hyperinsulnism cases with mutations in the duct genes (3 in the ABCC8 gene and 1 in the KCNJ11 gene), and subtotal pancreatectomy was performed in 1 case whose hypoglycemia continued despite the use of diazoxide and octreotide together. The median follow-up period of the patients was 33 (7-264) months, the median duration of treatment discontinuation in cases with transient hyperinsulinism was 6 (3-30) months. The median last control body weight SDS values were 0.3 [(-1.6)-(+2.8))], last control height SDS values median -0.1 [(-2.4)-(+2.9)]. 50% of the patients at the last follow-up treatment with diazoxide (median dose 5.5 (1.7-10) mg/kg/day), 27% hydrochlorothiazide treatment [median dose 1.2 (0.3-7) mg/kg/day], 5.5% octreotide treatment [median dose 11.1 (9.5-12.8) µg/kg/day], abnormal neurodevelopment in 13.8% of the cases; 8.3% had mild mental retardation, 5.5% had severe mental motor retardation, 19.4% of the cases were diagnosed with epilepsy (42.8% presented with hypoglycemic convulsion), no diabetes was observed in the follow-up of the cases, It was found that %8.3 of them were followed up with an elevation of HbA1C.
Conclusion: It was concluded that the necessity of chronic disease follow-up of the cases, disease severity and treatment may vary according to genotype characteristics, and that the same mutation may appear in different phenotypes, close follow-up and treatment can prevent possible sequelae of hypoglycemia.

Keywords: Congenital hyperinsulinemic hypoglycemia, hypoglycemia, K-ATP channel genes, ABCC8, KCNJ11, HADH, diazoxide, octreotide, abnormal neurodevelopment, epilepsy