Febril nötropenik hastalarda gelişen akciğer enfeksiyonlarında fungal etkenlerin yeri, klinik ve mikrobiyolojik özellikleri
The type, clinical and microbiological properties of fungal agents of lung infections in febrile neutropenic patients
Yazar: ZEHRA DUMAN
Danışman: DOÇ. DR. BEHİCE KURTARAN
Çukurova Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları = Clinical Microbiology and Infectious Diseases
Dizin: Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; Enfeksiyon = Infection ; Mantar hastalıkları = Mycoses ; Mikrobiyoloji = Microbiology ; Nötropeni = Neutropenia ; Polimeraz zincirleme reaksiyonu = Polymerase chain reaction ; Serolojik testler = Serological tests

Özet:
Amaç: Nötropenik hastalarda akciğer enfeksiyonları önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Etkenler arasında fungal ajanların sıklığı giderek artmaktadır. Fungal pnömoniler hızlı ilerleyen enfeksiyonlar olup erken tanı ve tedavi önemlidir. Bu hasta grubunda uygulanan ampirik tedavi protokolü, invaziv işlemlerin yapılamayışı, tanısal yaklaşımların eksikliği doğru tkenin tespitini zorlaştırmaktadır. Özgül antimikrobiyal ve antifungal tedavilerin verilememesi, gereksiz ve uzun süreli tedavilerin uygulanması zaman, maliyet artışı, ilaç yan etkileri ve morbiditede artış gibi sorunları beraberinde getirmektedir. Bu çalışmada febril nötropenik hastalarda akciğer enfeksiyonlarında fungal etkenlerin neler olduğu, klinik ve mikrobiyolojik özelliklerinin belirlenmesi amaçlandı. Gereç ve Yöntem: Bu çalışmada Kasım 2015-Şubat 2017 tarihleri arasında Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi İç Hastalıkları Hematoloji ve Onkoloji kliniklerinde takip edilen febril nötropenik akciğer bulguları olan 72 hastadan 77 serum, 28 bronkoalveolar lavaj (BAL) örneği alındı. Prospektif olarak hastaların klinik bulguları ve laboratuvar verileri izlendi. Serum ve BAL örneklerine kültür, direk inceleme, galaktomannan antijen testi, Aspergillus fumigatus ve Pneumocystis jirovecii "Real-time" polimeraz zincir reaksiyon testi uygulandı. Hastalar Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi organizasyonu ile Mikoz Çalışma Grubu'nun hazırlamış olduğu (EORTC-MSG) kriterlere göre kesin (kanıtlı), yüksek olası, şüpheli invaziv fungal enfeksiyon (İFİ) ve invaziv fungal enfeksiyon olmayan (Non-İFİ) olarak sınıflandırıldı. SPSS versiyon 19.0 programı ile GM antijen test, "Real-time" PCR testlerinin duyarlılık ve özgüllükleri hesaplandı, İFİ gelişimi ile mortalite ve mortaliteye etkili risk faktörleri arasındaki ilişki analiz edildi. Bulgular: BAL Aspergillus fumigatus "Real-time" PCR testinin duyarlılığı BAL'da seruma göre daha yüksek bulundu. BAL Aspergillus fumigatus "Real-time" PCR testinin duyarlılığı ayrıca serum galaktomannan ve cut-off 0,5 ng/ml alındığında BAL galaktomannan'dan daha yüksek çıktı. Ancak PCR testinin özgüllüğü % 14,3 gibi oldukça düşük bulundu. Pneumocystis jirovecii sadece bir hastanın serumunda pozitif saptandı. Hastalara uygulanan kemoterapi rejimleri, kullandıkları antifungal tedavi, nötropeni düzeyi, altta yatan hastalığı gibi faktörlerin İFİ gelişimi üzerine etkisinin bulunmadığı, 'halo belirtisi' dışındaki tüm akciğer bulgularının enfeksiyon için ayırt edici olmadığı (p:0.016) ve tanısal işlemler öncesi antifungal kullanımının serum galaktomannan seviyelerinde istatistiksel olarak anlamlı düşüşe yol açtığı bulundu (p:0.024). Sonuç: Yetmiş iki hastanın yetmiş yedi atağının akciğer bulguları ile irdelendiği çalışmamızda hastaların 50'sinde enfeksiyon bulgusu saptandı ve EORTC/MSG tanımına göre hastaların 34'ü yüksek olası ve kanıtlı İFİ (% 44) olarak sınıflandırıldı. Kanıtlı enfeksiyonun az, yüksek olası İFİ olgularının sayısının fazla olmasının kanıtların elde edilmesindeki güçlükten kaynaklandığı düşünüldü. İnvaziv pulmoner aspergilloz tanısında galaktomannan ile PCR testinin birlikte kullanımının tek başlarına kullanımlarından daha yüksek özgüllük ve duyarlılık sağlayacağı kanısına varıldı.

Abstract:
Purpose: Pulmonary infections are an important cause of morbidity and mortality in febrile neutropenic patients. The frequency of fungal agents is increasing among etiological agents. Fungal pneumonia is a rapidly progressing infection. Early diagnosis and treatment are important. The empirical treatment protocol applied in this patient group, the inability to perform invasive procedures, and the lack of diagnostic approaches make treatment much more complicated. The inability to provide specific antibacterial and antifungal medications and unnecessary and long term use of drugs bring problems such as waste of time, cost increase, drug side effects, and increase in morbidity. In this study, it was aimed to determine the type, clinical and microbiological characteristics of fungal agents in lung infections in febrile neutropenic patients. Materials and Methods: In this study, 77 serum and 28 bronchoalveolar lavage (BAL) samples were taken from 72 febrile neutropenic patients with pulmonary findings, who were followed up in the Division of Hematology and Oncology, the Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, Cukurova University between November 2015 and February 2017. Clinical findings and laboratory data of the patients were prospectively followed. Serum and BAL samples were subjected to culture, direct examination, galactomannan antigen test, and Aspergillus fumigatus and Pneumocystis jirovecii real time polymerase chain reaction assays. According to the criteria that have been prepared together by the European Organisation for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group (EORTC/MSG), the patients were classified as definite (proven), highly probable, suspected invasive fungal infection (IFI), and non-invasive fungal infection (non-IFI). The sensitivity and specificity of GM antigen test and real-time PCR assay were calculated by the SPSS statistical software package version 19.0. The relationship between IFI development and risk factors for mortality and mortality was analyzed.Findings: The sensitivity of Aspergillus fumigatus real time PCR assay was higher in BAL than in serum. Moreover, Aspergillus fumigatus real time PCR assay using BAL samples had higher sensitivity than serum galactomannan assay and BAL galactomannan assay if the cut-off value was accepted as 0.5 ng/ml. However, the specificity of the PCR assay was as low as 14.3%. Only one patient's serum was found to be positive for Pneumocystis jiroveci. Factors such as chemotherapy regimens administered to the patients, antifungal therapy, level of neutropenia, and underlying disease had no effect on IFI development. All pulmonary findings except for the halo sign were not discriminative for infection (p:0.016). The use of antifungals prior to diagnostic procedures led to a statistically significant decrease in serum galactomannan levels (p:0.024). Result: In our study that examined lung findings for 77 episodes in 72 patients, 50 patients had evidence of infection. According to the EORTC/MSG definitions, 34 (44 %) patients were classified as proven and highly probable IFI. It was thought that the fact that the number of cases of proven infection was low and the number of cases of highly probable infection was high resulted from difficulty in obtaining evidence. It was concluded that the combined use of
galactomannan and PCR tests in the diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis would provide greater specificity and sensitivity than using one of them alone.