Kanserli ve ailesel kanser riski nedeniyle klinik ekzom dizi analizi yapılan olgularda saptanan patojenik ve olası patojenik varyantların tekrarlı analizlerle değerlendirilmesi ve klinikle ilişkilendirilmesi
Evaluation of Pathogenic and Likely Pathogenic Variants Detected in the Cases whom Clinical Exome Sequencing were Performed due to Cancer and Familial Cancer Risk and Association with the Clinic
Yazar: UMUT ARDA BAYRAKTAR
Danışman: PROF. YUNUS KASIM TERZİ
Başkent Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı / Tıbbi Genetik Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Genetik = Genetics

Özet:
Genetik ve biyoinformatikteki ilerlemeler özellikle genom dizileme teknolojilerindeki gelişmeler ve veri bankalarındaki bilgilerin artması kanser patogenezinde ve kanser yatkınlığının belirlenmesinde genetiğin önemini arttırmaktadır. Ekzom dizileme ile tanı halen %50'nin altında kalmaktadır. Dizi analizlerinin tekrarlı değerlendirilmesi tanı olasılığını arttırabilir.
Bu çalışma retrospektif, tanımlayıcı ve gözlemsel bir çalışmadır. Çalışmaya kanser tanısı almış veya ailevi kanser yatkınlığı olan 23 olguya ait klinik ekzom dizi analiz (KED) verileri alındı. KED analizindeki kanserle ilişkili genlerdeki varyantlar Amerikan Medikal Genetik ve Genomik Birliği (ACMG) kriterlerine göre patojenik, olası patojenik ve önemi bilinmeyen (VUS) olarak sınıflandırıldı. Benign ve olası benign varyantlar çalışmaya dahil edilmedi. Bu varyantlar yaklaşık 1 yıl sonra yeniden analiz edildi ve klinik ile ilişkilendirildi.  
Olguların 12'sinde meme patolojisi, 4'ünde over kanseri, 1'inde akciğer, 1'inde prostat, 5 olguda ailede kanser öyküsü vardı. KED verilerinin ilk sınıflandırmasında 26 (%32,50) olası patojenik/patojenik varyant, 54'ünde (%67,50) önemi bilinmeyen varyant (VUS) tespit edildi. Varyantların yapısal dağılımında 4 duplikasyon, 4 delesyon ve 72 SNP saptandı. Sekiz olguda olası patojenik/ patojenik varyant yoktu. Bu olguların altısında meme patolojisi diğer ikisinde ailesel kanser öyküsü vardı. Varyantların önemli kısmı tümör baskılayıcı genlerde, protoonkogenlerde ve DNA tamir genlerinde bulundu. Yeniden analizde 15 varyantın (%18,75) patojenitesi değişmiştir. Patojenitesi yükselen tek varyant (BRCA2 geni 23.ekzon c.9097dup) saptandı. İlk değerlendirmede olası patojen olan 17 varyanttan altısı ve patojen varyantlardan ikisi VUS olarak yeniden sınıflandırıldı. İlk değerlendirmede VUS olarak değerlendirilen 54 varyantın ise altısı sonraki değerlendirmede olası benign/benign olarak sınıflandırıldı. Hasta klinikleri ile ilişkilendirildiğinde klasik kanser yatkınlık genlerinde önemli bir farklılık gözlenmezken orta ya da seyrek görülen varyantlarda değişim daha fazla olmuştur.
Mevcut kılavuzlar, ortaya çıkan veriler ışığında CES ve NGS verilerindeki varyantların durumunun periyodik olarak gözden geçirilmesini önermektedir. Yeni bilgilere hızla uyum sağlayarak ve yeni verileri analizlere uygulayarak bulgularımızın doğruluğunu ve ilişki düzeyini artırabiliriz. Sonuçta hasta tedavisi hakkında hedefe yönelik kararlar almak için daha fazla veri sağlayabiliriz. Araştırma bulgularımız tekrarlanan analizlere dayanarak tedavi kararları vermenin hastaya fayda sağlayabileceğini göstermektedir. Bu yaklaşım kapsamlı tedavi planının bir parçası olarak düşünülebilir. Genetik danışma oturumlarında hastalara yeniden analiz yapılmasının gerekliliği ve yararları anlatılmalıdır.

Abstract:
The developments in genetics and bioinformatics, especially the improvements in genome sequencing technologies, have increased the importance of genetics in cancer pathogenesis and determination of cancer predisposition. However, the diagnosis is still below 50% with exome sequencing.  The reevaluation of sequence analysis may increase the probability of diagnosis. 
This study is retrospective, descriptive, and observational. The clinical exome sequence (CES) data of 23 cases diagnosed with cancer or familial cancer predisposition were included in the study. Cancer-related gene variations in the CES analysis were classified as pathogenic, likely pathogenic, and variant of unknown significance (VUS) according to the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) criteria. Benign and likely benign variants were not included in the study. These variants were reanalyzed after approximately one year and associated with the clinics.
Twelve cases had breast pathology, four had ovarian cancer, one had lung, one had prostate, and five had a family history of cancer. In the first classification of CES data, 26 (32.50%) likely pathogenic/pathogenic variants and 54 VUS were found. The structural distribution of variants is four deletions, four duplications, and 72 SNPs. Eight cases had no likely pathogenic/pathogenic variant. Six of these cases had breast pathology, and the other two had a family history of cancer. Most variants were found in the protooncogenes, tumor suppressor genes, and DNA repair genes. The pathogenicity of fifteen variants (18.75%) changed in the reanalysis. A single variant with increased pathogenicity (BRCA2 gene 23. exon c.9097dup) was detected.  Six variants were classified as likely pathogenic, and two were classified as pathogenic in the first analysis and reclassified as VUS. Six of the 54 variants evaluated as VUS at the initial evaluation were reclassified as likely benign/ benign at the subsequent analyses. When associated with patient clinics, while there was no significant change in the classical cancer susceptibility genes, the change was more apparent in moderate or rare variants. 
Current guidelines recommend periodically reviewing the status of variants in CES and NGS data in light of the emerging data. By adapting to new information quickly and implementing new data in the analyses, we can improve the accuracy and relevance of our findings. Ultimately, we can provide more data to make targeted decisions about patient treatment. Our research findings indicate that making treatment decisions based on repeated analyses can benefit the patient. This approach can be considered as part of the comprehensive treatment plan. The necessity and benefits of reanalyzing should be addressed to patients in genetic counseling sessions.