KRT (kardiak resenkronizasyon terapisi) hastalarında farklı sol ventrikül pacing polaritelerinin ventriküler repolarizasyon paternleri üzerindeki etkisi ve klinik sonuçlarının karşılaştırılması
Effect of different left ventricular pacing polarity on ventricular repolarization patterns in CRT (cardic resenchronization therapy)patients and comparison of clinical results
Yazar: MOHAMMED F.M. ABUSHAREKH
Danışman: DOÇ. EMİN EVREN ÖZCAN
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kardiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Kardiyoloji = Cardiology
Dizin: Aritmi-kardiyak = Arrhythmia-cardiac ; Kalp yetmezliği = Heart failure ; Kardiyak pacing-yapay = Cardiac pacing-artificial ; Kardiyak resenkronizasyon tedavi cihazları = Cardiac resynchronization therapy devices ; Kardiyak resenkronizasyon tedavisi = Cardiac resynchronization therapy ; Taşikardi = Tachycardia ; Ventriküler fonksiyon-sol = Ventricular function-left

Özet:
ÖZET
Giriş ve Amaç:
Kardiyak resenkronizasyon terapisi (KRT), hafif-şiddetli kalp yetmezliği (KY),  azalmış sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF)  ve geniş QRS kompleksi olan hastalarda klinik semptomları iyileştirmek , egzersiz toleransını artırmak ve mortalite, morbidite ve KY nedeniyle hastane yatışlarını azaltmak için standart bir tedavi modalite haline gelmiştir   1-4,134. Konvansiyonel KRT'de olduğu gibi Sol ventriküler epikardiyal 'pacing', ventriküler repolarizasyonun transmural dispersiyonunu artırabilmektedir12,13. KRT sırasında, sol ventrikül (LV) 'pacing' polaritesine göre mekanik aktivasyon dizisinde önemli bir fark saptanmıştır, bu nedenle ventriküler repolarizasyon paternleri etkilenebilmektedir 29 . Bu repolarizasyon anormalliklerinin boyutu ve klinik önemi tam olarak aydınlatılamamıştır. Bu çalışmanın amacı, KRT'nin ventriküler repolarizasyon parametreleri üzerine etkisini değerlendirmek ve  bu repolarizasyon anormalliklerinin LV 'pacing' konfigürasyonlarına bağlı olarak değişip değişmediğini araştırmaktır. Ek olarak, 
aritmik olaylar ile bu KRT ile indüklenen repolarizasyon değişiklikleri ve sol ventrikülün tersine yeniden şekillenmesi 'reverse remodelling' arasındaki ilişki de incelenmiştir.

Metod:
Ocak 2014 ve Eylül 2016 arasında , standart KRT endikasyonu olan 54  hasta (morfolojisinden bağımsız olarak QRS süresi >130ms , optimal medikal tedaviye rağmen NYHA fonksiyonel klası III-IV olupLV EF 'si ≤ % 35 veya NYHA sınıflaması dan bağımsız olarak LVEF"si ≤ % 35 olup ventriküler 'pacing' indikasyonu olan hastalar) çalışmaya dahil edilmiştir.Ortalama takip süresi 17.7 ay (çeyrek aralık: 12.6-31.2)'dır. Hiçbir hastada geçmişte ventriküler taşiaritmi öyküsü bulunmamaktaydı.On iki derivasyonlu elektrokardiyogram (EKG) başlangıçta, implantasyondan 48 saat sonra ve takibin sonunda dijital olarak kaydedilmiştir. QRS ve ventriküler repolarizasyon parametreleri kör bir hekim tarafından analize edilmiştir. Konkordan sol dal bloğu (cLBBB);DI,V5 veya V6 derivasyonların en az ikisinde QRS kompleksi ile uyumlu (konkordan) pozitif T dalgası olarak tanımlanmıştır. Ekokardiografik değerlendirme ; İşlem öncesinde ve takip süresinin sonunda yapılmıştır. Çalışma süresinin sonunda, aritmik olaylar (cihaz algılama kriterlerini karşılayan, sürekli'sustained've sürekli olmayan 'non-sustained'(NSVT) VT veya VF atağı olarak tanımlanan) ve uygulanan terapiler (Şoklar ve antitaşikardik pacing') cihaz kayıtları kullanılarak incelenmiştir. KRT'ye klinik yanıt, NHYA'nın fonksiyonel sınıfında ≥ 1 iyileşme olarak tanımlanmıştır. ≥ 2 iyileşme ise klinik süper yanıt olarak kabul edilmiştir. LVEF'de ≥ 5% mutlak artış ve/veya LVESV ≥%15 azalma olması ekokardiyografik yanıt olarak tanımlanmıştır . LVEF'da 2 kat veya daha fazla artış ve/veya final LVEF>%45 ve/veya LVESV'de ≥% 30 azalma ise ekokardiyografik süper yanıt olarak kabul edilmiştir. QRS süresindeki azalmanın ≥ 20 ms olması elektrokardiyografik yanıt olarak tanımlanmıştır. Bu yanıtlar hastaların özelliklerine göre değerlendirilmiştir. Ayrıca ventriküler taşiaritmilerin  (VTA), bazal hasta özellikleri, KRT'ye elektrokardiyografik ve klinik yanıt , tersine yeniden şekillenme 'reverse remodelling' ve akut fazda EKG'deki repolarizasyon değişiklikleri ilişkisi de incelenmiştir. Çalışmamızın bir parçası olarak , hastaları LV pacing polaritesine göre retrospektif olarak analiz ettik . LV bipolar 'lead'i LV halka 'ring' ve LV uç 'tip' arasında 'pace' eden hastalar 'gerçek' bipolar (Grup 1:n=25), Buna karşın unipolar 'lead'li veya LV bipolar 'lead'i olup 'LV tip' veya 'LV ring' ile sağ ventrikül 'coil' arasında 'pace' eden hastalar 'uzatılmış' bipolar/Unipolar (Grup2:n=29) olarak belirlenmiştir. Bu iki grupta repolarizasyon parametreleri, klinik sonuçlar ve aritmik olaylar karşılaştırılmıştır.

Bulgular:
Hastalarımızn yaş ortalaması 65.2±11.6 , %72.2'si erkek, %55.6'si iskemik olmayan etiyolojiye sahip ve %88.9'ünün NYHA fonksiyonel klası ≥3 idi . KRT'ye Klinik , ekokardiyografik, akut ve uzun dönemde elektrokardiyografik yanıt oranlarımız sırasıyla %72.2, %63, %42.6 ve %46.3'tür. klinik ve ekokardiyografik süper yanıt oranları ise sırasıyla  %9.3 ve %14.8'dir . İskemik olmayan etiyoloji daha yüksek  klinik yanıt  ve süper yanıt oranları ile ilişkili bulunmuştur (p değerleri sırasıyla 0.008 ve 0.045'tir) . c-LBBB'ye sahip hastalarda olmayana göre anlamlı daha yüksek  klinik süper yanıt oranları tespit edilmiştir (sırasıyla %30 vs. %4.8 ; p=0.043) . Hem Klinik hemde  ekokardiyografik yanıtı olanlarda yaş ortancası 64.50 olup yanıtı olmayanlara göre istatiksel olarak anlamlı daha düşüktür (klinik ve ekokardiyografik  yanıtı olmayanlarda sırasıyla  74 ve 70.5; p=0.013 ve 0.042). Elektrokardiyografik yanıt veren hastaların bazal QRS süresinin ortancası ,QRS süresi artan ve <20 ms azalan hastalara göre anlamlı olarak fazladır (sırasıyla 178.56 vs. 171.03 vs. 154.39; p=0.004) . klinik yanıtı olanlarda bazal pulmoner arter sistolik basıncının (PASB) ortancası daha düşük (37.75 mmHg) iken klinik yanıtı olmayanlarda 45 mmHg olarak saptanmıştır (p=0.009).Bazal mitral yetersizlik (MY) derecesi arttıkça klinik yanıt oranlarında azalma izlenmiştir (p=0.004). Takibin sonunda sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) ortalama  % 6.58 (mutlak değer) artmıştır (p<0.001). Sol ventrikül diyastolik çapı (LVDD), sol ventrikül sistolik çapı (LVSD) ve sol atriyum çapı (LA) bazala göre sırasıyla ortalama 3.41, 4.65 ve 2.36 mm azalmıştır . ( p değerleri sırasıyla <0.001, <0.001 ve 0.045 ) .Sol ventrikülün sistol sonundaki volümü (LVESV ), PASB  ise bazala göre sırasıyla ortalama 26.95 ml, 6.09 mmHg azalma saptanmıştır (p değerleri sırasıyla <0.001, 0.003)(Tablo 39). Tüm çalışma grubunda, akut fazda ventriküler repolarizasyon parametrelerinin tümü anlamlı olarak artmıştır (Tablo 37).Kronik fazda bu anormallikler önemli ölçüde azalmıştır . Polarite bakımından, iki alt grubun karşılaştırılması repolarizasyon parametrelerine göre anlamlı bir fark göstermemiştir (Tablo 38) . Bipolar grubun daha fazla etkilendiğini düşündüren akut fazda TpecBA / QTc (p = 0.019), kronik fazda ise Tpe / QT (p = 0.062), TpecBA / QTc (p = 0.005) ve TpecBA / JTc (p = 0.023) dışında, LV pacing polarite grupları arasında repolarizasyon parametrelerinin çoğu açısından anlamlı bir fark saptanmamıştır (Tablo 41,42). Sayısal farklılığa rağmen elektriksel, mekanik 'reverse remodelling', klinik sonuçlar ve aritmik olaylar her iki grupta istatistiksel olarak da benzerdi (Tablo 41-46).%44.4 hastada VTA epizodu tespit edilmiştir . Terapi (şok ve/veya ATP) % 20.3 hastada uygulanmış olup geri kalan epizodlar NSVT 'dir. LVESV 'de ≥30% azalma saptanan (yüksek oranda 'reverse remodelling') hastalarda tüm VTA'larda anlamlı olarak azalma saptanmıştır (%12.5 vs. %50; p değeri 0.049) . istatiksel olarak anlamlı olmasa da aritmi saptanan hastalarda hem erken hemde uzun dönemde aritmi epizodu olmayan hastalara göre KRT ile sağlanan QRS daralması daha az  olarak bulunmuştur (sırasıyla, erken dönemde -16.33 vs. -17.89 ms ;p=0.721, uzun dönemde -13.94 vs. -20.69 ms; p=0.175) . Aritmi epizodu olmayan hastaların  'biventriküler pacing' oranları  daha  fazla bulunmuştur ( %99 vs. %96.5; p=0.024). Hastaların diğer bazal özelliklerinin ve ventriküler repolarizasyon parametrelerin  VTA ilişkisi saptanmamıştır (p değerleri >0.05).
Sonuç
Epikardiyal pacing, miyokardiyal repolarizasyon süresini uzatmakta ve repolarizasyonun transmural dispersiyonunu arttırmaktadır (TDR). Bununla birlikte, bu repolarizasyon anormallikleri geçiciydi ve ventriküler aritmiler ile önemli ölçüde ilişkili bulunmamıştır. KRT hastalarında pacing polaritesinin ventriküler repolarizasyon ve aritmik olaylar için anlamlı etkisi olan bir faktör gibi  görünmemektedir. Özellikle KRT'ye ekokardiyografik süper yanıtı olanlarda ters yeniden şekillenme 'reverse remodelling' , ventriküler taşiaritmilerin (VTA) riskinde belirgin bir azalma ile ilişkili saptanmıştır. Çalışma grubumuzun küçüklüğü sınırlayıcı bir faktör olabilir ve sonuçları genellemek için daha fazla prospektif verilere ihtiyaç vardır.

Anahtar Kelimeler
Kardiyak resenkronizasyon terapisi, Pacing polaritesi, Repolarizasyonun transmural dispersiyonu, Ters remodeling, Ventriküler taşiaritmi .

Abstract:
SUMMARY
Introduction and Objective:
Cardiac resynchronization therapy (CRT) has become an established  treatment modality to improve clinical symptoms, exercise tolerance  and to reduce  mortality, morbidity and heart failure (HF) hospitalizations in patients with mild to severe HF, reduced left ventricular ejection fraction (LVEF) and wide QRS complex 1-4,134. As in conventional CRT Left ventricular epicardial pacing may increase transmural dispersion of  ventricular repolarization12,13.  According to the left ventricle (LV)  pacing polarity significant difference in mechanical activation sequence was determined during CRT , Accordingly, ventricular repolarization patterns may be affected 29. The extent and clinical significance of these repolarization abnormalities had not been fully elucidated.  The aim of this study was to evaluate the effect of CRT on ventricular repolarization  parameters and to find out whether these repolarization abnormalities are changed depending on LV pacing configurations .Furthermore, the relationship between  arrhythmic events and these  CRT-induced repolarization changes and LV reverse remodelling was also investigated.

Methods:
Between January 2014 and September 2016, 54 patients with a standard CRT indication (LVEF ≤ 35%, irrespective of morphology QRS duration of > 130ms, NYHA functional class III-IV despite optimal medical treatment, or  patients with ventricular pacing indication and LVEF ≤ 35% regardless of NYHA classification) were included in the study. The mean follow-up was 17.7 months (interquartile range: 12.6-31.2) . None of the patients had a history of previous ventricular tachyarrhythmia. Twelve-lead electrocardiogram (ECG) was digitally recorded at baseline , 48 hours after implantaion  and at the end of the follow-up. QRS and ventricular repolarization parameters were analyzed by a blind physician. Concordant left bundle branch block (cLBBB) , was defined  a positive T wave that is concordant with the QRS complex in at least two of the DI, V5 or V6 leads. Echocardiographic evaluation was performed before the procedure and at the end of follow-up period. At the end of the study's period, arrhythmic events (defined as sustained and non-sustained (NSVT) VT or VF episode meeting device detection criteria) and therapies (Shocks and antitachycardic pacing) performed were also investigated using device recordings. Clinical response to CRT was defined as  ≥ 1 improvement in the functional class of NHYA . On the other hand, ≥ 2 improvement was identified as clinical super response . Echocardiographic response was defined as  ≥ 5% absolute increase in LVEF and / or ≥15% decrease in LVESV. However,  A 2-fold or greater increase in LVEF and/or final LVEF of > 45% and/or a ≥ 30% reduction in LVESV was accepted as echocardiographic super response. electrocardiographic response was defined as a decrease in the QRS duration of ≥ 20 ms . These responses were evaluated according to the characteristics of patients. In addition, the relationship between ventricular tachyarrhythmias (VTAs), baseline patient characteristics, electrocardiographic and clinical response to CRT, reverse remodelling, and repolarization changes in acute phase were also investigated. As a part of our study we retrospectively analyzed patients based on LV pacing polarity. Patients with LV bipolar leads paced between LV ring and LV tip were identified as True Bipolar (Group 1:n=25), while those with LV bipolar leads paced between LV tip or LV ring and right ventricular coil or unipolar leads were identified as Unipolar/Extended Bipolar (Group 2: n=29) . The repolarization parameters , clinical outcomes and arrhythmic events were compared in these two groups. 

Results:
The mean age of our patients was 65.2 ± 11.6, 72.2% were male, 55.6% had non-ischemic etiology and 88.9% had NYHA functional class ≥ 3. Clinical, echocardiographic, acute and long term electrocardiographic response rates of CRT were 72.2%, 63%, 42.6% and 46.3%, respectively .While clinical and echocardiographic super response rates were 9.3% and 14.8%, respectively . Nonischemic etiology was associated with higher clinical response and super response rates (p values of 0.008 and 0.045, respectively). Significantly higher clinical response rates were revealed in patients with c-LBBB than in those without (30% vs 4.8%, p = 0.043, respectively). In both clinical and echocardiographic responses, the median age was 64.50 and statistically significantly lower than nonresponders (In clinical and echocardiographic nonresponders 74 and 70.5; P = 0.013 and 0.042, respectively). The median baseline QRS duration of electrocardiographic responders was significantly longer than patients with QRS duration increased and decreased by <20 ms (178.56 vs. 171.03 vs. 154.39, p = 0.004, respectively). The median of  baseline systolic pulmonary artery systolic pressure (SPAP) was lower in the clinical responders (37.75 mmHg) than in the nonresponders (45 mmHg) (p = 0.009). Whenever baseline mitral regurgitation increased clinical response rates decreased (p = 0.004). At the end of follow-up, left ventricular ejection fraction (LVEF) increased by a mean of %6.58 (absolute value) (p <0.001).Left ventricular diastolic diameter (LVDD), left ventricular systolic diameter (LVSD) and left atrial diameter (LA) decreased by 3.41, 4.65 and 2.36 mm respectively (P values <0.001, <0.001 and 0.045, respectively).Left ventricular end-systolic volume (LVESV) and PASB were found to decrease by a mean of 26.95 ml and 6.09 mmHg, respectively (P values <0.001, 0.003 respectively) (Table 39). In the whole study group, all of the ventricular repolarization parameters significantly increased in the acute phase (Table 37). In the chronic phase these abnormalities were significantly diminished. In terms of polarity the comparison of the two subgroups did not show any significant difference in respect of repolarization parameters (Table 38). Excepting TpecBA/QTc (p=0.019) in the acute phase, Tpe/QT (p=0.062), TpecBA/QTc  (p=0.005) and TpecBA/JTc (p=0.023)  in the chronic phase suggest that bipolar group was more influenced , there were no significant difference based on most of  repolarization parameters between LV pacing polarity groups (Table 41,42). Despite the numerical difference electrical, mechanical reverse remodeling, clinical outcomes and arrhythmic events were also statistically similar between groups (Table 41-46). A VTAs episode was recorded in 44.4% of the patients. Therapy (shock and / or ATP) was performed in 20.3% of the patients and the remaining episodes were NSVT. Significant declines were observed in all VTAs in patients with a ≥30% reduction in the LVESV (highly 'reverse remodeling'); (12.5% vs. 50%, p value 0.049) . The patients with arrhythmia, although not statistically significant, were revealed to have less QRS reduction with CRT than patients without arrhythmia episode in both early and long term follow-up (-16.33 vs. -17.89 ms in the early period; p = 0.721, -13.94 vs. -20.69 ms in the long term follow-up; p = 0.175, respectively).Patients without arrhythmia episodes had more 'biventricular pacing' rates (99% vs. 96.5%, p = 0.024). No other baseline characteristics of the patients and ventricular repolarization parameters were found to be related to VTA (p values> 0.05).

Conclusion:
Epicardial pacing prolongs myocardial repolarization time and increases transmural dispersion of repolarization (TDR). However these repolarization abnormalities were transient and were not associated with ventricular arrhythmias significantly. It seems that pacing polarity did not emerge  as a contributing factor for ventricular repolarization and arrhythmic events in patients with CRT. reverse remodelling especially in echocardiographic super responders to CRT was associated with a significant reduction in the risk of   ventricular tachyarrhythmias (VTAs).The small size of our study group may be a limiting factor and larger prospective data are need to generalize the results.

Key Words
Cardiac resynchronization therapy, Pacing polarity,  Reverse remodelling, Transmural dispersion of repolarization, Ventricular tachyarrhythmia.