Akit yapılan hastalarda granülosit transfüzyonunun engrafman üzerine etkisi
The effect of granulocyte transfusion on engraftment in patients with allogeneic stem cell transplantation (ASCT)
Yazar: YEŞİM İTMEÇ
Danışman: PROF. DR. ALİ ÜNAL
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Engrafman = Engraftment ; Granülosit = Granulocyte ; Hematopoetik kök hücre transplantasyonu = Hematopoietic stem cell transplantation ; Kök hücreler = Stem cells ; Nötropeni = Neutropenia

Özet:
Amaç :   Febril nötropeni, kemik iliği naklinin erken döneminde gelişen acil ve önemli komplikasyonlardan birisidir. Bu dönemde gelişen enfeksiyonlar, engrafmanı geciktirmektedir. Çalışmamızda ; Allojenik kök hücre nakli(AKİT)  yapılan ve nötropenik ateş gelişen hastalarda, granülosit transfüzyonunun engrafman üzerine etkisi incelendi. Klinik olarak AKİT sonrası nötropenik hastalara granülosit transfüzyonu ile engrafmanın erken olmasını sağlayabilir miyiz  , literatür verileri ile olan benzerlik ve farklılıkları ortaya koymayı, granülosit süspansiyonunun etkinliğini ve güvenilirliğini değerlendirmeyi aynı zamanda hastalık ve hastalar için yararlı olabilecek çıkarımları klinik uygulamada kullanmayı amaçladık.
Gereç ve Yöntem: Çalışmamıza Erciyes Üniversitesi Kemik İliği Transplantasyon Merkezinde Haziran 2018 ile Şubat 2020 arasında Hematolojik Malignitesi olan Allojenik Kök Hücre Nakli sonrası nötropenik ateş gelişmesi üzerine granülosit transfüzyonu verilen 17 hasta alındı. Granülosit ürünü; nötropenik,  5 günden fazla süren ateş varlığı ve septiseminin eşlik ettiği hastalarda akraba dışı aynı kan grubu olan donörlerden standart hazırlama protokolü ile  toplanıp verilmiştir. Granülosit infüzyonu klinik ve laboratuvar parametrelerde düzelme (nötrofil > 0,5.103 / µL , trombosit >20.103/µL) görülene kadar günde bir kez verilmiştir. Hastaların Akit sonrası nötropenik dönemde Lökosit, Trombosit, Nötrofil değerleri engrafman olana kadar incelendi. Kontrol grubu olarak AKİT olan ancak granülosit infüzyonu almayan 15 hasta alındı.
Bulgular: Hastaların 16'sı kadın, 16'sı erkekti. Hastaların 20' si Akut Myeloid Lösemi (AML), 5'i Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL), 2'si Hodgkin Lenfoma(HL), 2'si Aplastik anemi(AA), 2'si Myelodisplastik Sendrom (MDS), 1'i Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma (DBBHL) tanılarına sahipti. Granülosit transfüzyonu(GT) alanların granülosit ilk doz verilmeden önce ortanca Lökosit (WBC): 0,04(0- 0,25).10³/ µL, Nötrofil (NE): 0,01(0-0,14).10³/ µL, Trombosit (PLT): 25(7-63).10³/ µL  iken 1 doz GT' ten 24 saat sonrası WBC: 0,67(0,1-3,04).10³/µL, NE: 0,54(0,04-2,76).10³/µL, PLT: 38,5(22-77).10³/µL olduğu görüldü. GT infüzyonları bitişinde WBC: 1,96(061-10,4).10³/ µL, NE: 1,14(0,26-9,3).10³/ µL, PLT: 51,5(27-135).10³/ µL olduğu görüldü. GT başlangıç ile bitiş karşılaştırıldığında lökosit artışı medyan 1,93 (0,37- 10,21).10³/µL tespit edildi. GT almak lökosit artışı arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p: 0,001). Aynı şekilde nötrofil artışı medyan 1,14 (0,25-9,24).10³/mL idi. GT almak nötrofil artışı arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p: 0,001). 
Toplam 65 granülosit infüzyonu yapıldı, ortalama gün sayısı 4 ±1 idi. İnfüze edilen granülosit dozu ortalama 4.1010 /ünite idi. Çalışma grubunda ortalama nötrofil engrafman günü 15. günde, trombosit engrafmanı 11. günde gerçekleşti. GT alan hastalarda nakil sonrası nötrofil engrafmanı NE≥0,5.103/ µL ulaşması için geçen süre ortalama 14±2 gün, trombosit engrafmanı için PLT ≥20.103 / µL ulaşması için geçen süre ortalama 10±2 günde gerçekleşti. Kontrol grubunda nötrofil engrafmanı NE ≥0,5.103/ µL ulaşması için geçen süre ortalama 15±2 gün, trombosit engrafmanı için PLT ≥20.103 / µL ulaşması için geçen süre ortalama 12±3 gün idi. GT alan ile Kontrol grubu arasında nötrofil engrafmanı açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı(p: 0,403). GT alan ile Kontrol grubu arasında trombosit engrafmanı açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı(p: 0,058). 
Hastaların 13'ünün kan kültüründe üreme görülmedi, 4'ünde Escherichia Coli, 5'inde Staphylococcus Epidermidis, 5'inde Koagülaz negatif stafilokoklar (KNS), 2' sinde Enteroccus Faecium, 1'inde Burkholderia Cepecia, 1'inde Ralstonia Pickettii, 1'inde maya üremesi görüldü.
Çalışmamızda hastaların 5'i granülosit transfüzyonunu takip eden ilk bir ayda, 7' si ilk 3 ayda kaybedildi. Kontrol grubunda ilk üç ayda 4' ü kaybedildi. Nötrofil engrafman süresi ile mortalite arasında anlamlı ilişki bulunmadı(p:0,45).
Sonuç: AKİT sonrası febril nötropeni gelişen , uzamış nötropeni , sepsis kliniği olan engrafman gecikmesi beklenen hastalara Granülosit infüzyonu verilerek nötrofil engrafmanının daha kısa sürede olmasına ve klinik iyileşmesine yarar sağladı.Nötropenik hastada granülosit transfüzyonunun engrafman başarısında gerçek rolünü saptamak için klinikleri iyi olan benzer iki grup seçilip çalışma yapılması GT' nin engrafman üzerine etkisini daha net ortaya koyacaktır.
Anahtar Kelimeler:  Allojenik Kök Hücre Nakli, Granülosit Transfüzyonu,   Engrafman

Abstract:
Objective: Febrile neutropenia is one of the urgent and important complications that develop in the early period of bone marrow transplantation. The occurrence of infections delays the engraftment in this period. In our study; the effect of granulocyte transfusion on engraftment was investigated in patients with allogeneic stem cell transplantation (ASCT) and neutropenic fever (NF). We aimed to test both effect and safety profile of granulocyte transfusion on engraftment in patients with neutropenia following ASCT.
Materials and Methods: This study included 17 patients with hematological malignancy who treated with granulocyte transfusion after the development of neutropenic fever following ASCT between June 2018 and February 2020 at the Bone Marrow Transplantation Center of Erciyes University Medical Faculty. Granulocyte products were employed in neutropenic patients with more than 5 days of fever and septicemia. Granulocytes were collected and donated from non-relative donors with the same blood group by using the standard preparation protocol. Granulocyte infusion was given once daily until improvement in clinical and laboratory parameters (neutrophil> 0.5.103 / µL, platelet> 20.103 / µL). Leukocyte, platelet, and neutrophil values of the patients were measured from the beginning of the neutropenic period till to observation of the engraftment. Fifteen patients with ASCT without administration of granulocyte infusion were included as the control group.
Results: Of 32 patients 16 were male. The diagnosis of patients were following as : 20 patients had Acute Myeloid Leukemia (AML), 5  patients had Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL), 2 patients had Hodgkin Lymphoma (HL), 2 patients had Aplastic anemia (AA), 2 patients had Myelodysplastic Syndrome (MDS), 1 patient had  Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL). Median levels of laboratory parameters before the granulocyte transfusion (GT) were following as :  Leukocyte (WBC): 0.04 (0- 0.25) .10³ / µL, Neutrophil (NE): 0.01 (0-0.14) .10³ / µL, Platelet (PLT) : 25 (7-63) .10³ / µL,  and after 24 hours from one dose GT were following as : WBC: 0.67 (0.1-3.04) .10³ / µL, NE: 0.54 (0.04-2 , 76) .10³ / µL, PLT: 38.5 (22-77) .10³ / µL. At the end of GT infusions were following as WBC: 1.96 (061-10.4) .10³ / µL, NE: 1.14 (0.26-9.3) .10³ / µL, PLT: 51.5 (27-135)10³ / µL. By the comparison of leukocyte levels between the start of and end of the GT showed that median leukocyte increase was 1.93 (0.37- 10.21) .10³ / µL (p: 0,001). Likewise, the median neutrophil increase was 1.14 (0.25-9.24) .10³ / mL (p: 0.001).
A total of 65 granulocyte infusions were administered, the average number of days was 4 ± 1. The average dose of infused granulocyte was 4.1010 / unit. The average neutrophil engraftment occurred on the 15th day and platelet engraftment occurred on the 11th day in the study group. The mean time to reach neutrophil engraftment (NE≥0.5.103 / µL) after transplantation in patients receiving GT was 14 ± 2 days, and the average time to reach PLT ≥20.103 / µL for platelet engraftment was 10 ± 2 days. However, neutrophil engraftment occurred in 15 ± 2 days, and platelet engraftment in 12 ± 3 days in the control group.
The blood cultures of 13 patients were all negative, however, there were positive cultures in 19 patients. The distribution of microbial agents was the following as Escherichia Coli in 4 patients, Staphylococcus Epidermidis in 5 patients, Coagulase-negative staphylococcus (CNS) in 5 patients, Enterococcus Faecium in 2 patients, Burkholderia Cepecia in 1 patient, Ralstonia Pickettii in 1 patient and yeast in 1 patient.
 5 of the patients died in the first month following granulocyte transfusion and 7 died in the first 3 months. Four patients died in the control group in the first three months. There was no significant correlation between the duration of neutrophil engraftment and mortality (p: 0.45).
Conclusion: Granulocyte infusion might be useful for shortening the duration of engraftment and clinical recovery period in patients with delayed neutropenia, sepsis, delayed clinical engraftment who developed febrile neutropenia following ASCT. Future studies are also needed in similar groups with similar clinical properties to determine the effect of granulocyte transfusion on engraftment success in a neutropenic patient following ASCT.
Keywords:  Allogeneic Stem Cell Transplantation, Granulocyte Transfusion, Engraftment