(Arilalkil)azol yapısında yeni oksim ester türevleri üzerinde çalışmalar: Sentez, biyolojik aktivite ve moleküler modelleme
Studies on new oxime ester derivatives in (arylalkyl)azole structure: Synthesis, biological activity, and molecular modelling
Yazar: SUAT SARI
Danışman: PROF. DR. SEVİM DALKARA
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kimya = Chemistry ; Mikrobiyoloji = Microbiology
Dizin: Antifungal ajanlar = Antifungal agents ; Antikonvülsanlar = Anticonvulsants ; Azoller = Azoles ; Esterler = Esters ; Modelleme = Modelling ; Moleküler yapı = Molecular structure ; Oksimler = Oximes ; İlaç formülleri = Formularies ; İlaçlar = Drugs

Özet:
Bu çalışmada azol grubu antifungal ilaçların ve özellikle oksikonazolün yapısı esas
alınarak tasarlanan (arilalkil)azol yapısında oksim esteri bir seri yeni bileşik, 1-(4-
klorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)/2-(1,2,4-triazol-1-il)etanon oksimin, çeşitli karboksilik
asitlerle reaksiyonu sonucunda elde edilmiş; yapıları ve saflıkları spektroskopik
yöntemler, X ışını kristalografisi ve eleman analizi verileriyle kanıtlanmıştır.
Bileşiklerin bazı Candida ve bakteri türlerine karşı antimikrobiyal aktiviteleri
mikrodilüsyon ve biyofilm yöntemi ile taranmış, bazı bileşiklerde referans ilaçlara
yakın veya onlardan daha güçlü antifungal aktivite gözlenmiştir. Azol antifungaller ile
(arilalkil)azol antikonvülsan bileşikler arasındaki yapısal benzerliklerden dolayı
bileşiklerin NIH Epilepsi Tedavi Tarama Programı (ETSP) kapsamında in vivo
yöntemlerle antikonvülsan aktiviteleri taranmış, çoğu bileşiğin antikonvülsan
tanımlama ve niceleme testlerinde bazı nöbet çeşitlerine karşı koruyuculuk gösterdiği
görülmüştür. Moleküler modelleme çalışmalarında bileşikler, fizikokimyasal ve
farmakokinetik parametreler açısından bilinen ilaçlara benzer bulunmuştur. Azol
antifungallerin hedef enzimi olan C. albicans'a ait lanosterol 14-α demetilaz enziminin
homoloji modeli oluşturularak, antifungal etkili bileşiklerin bu enzime afiniteleri ve
enzimin aktif bölgesiyle etkileşmeleri öngörülmüştür. Bileşiklerin antikonvülsan
etkilerinden sorumlu olası hedeflerden A tipi GABA reseptörüne olan afiniteleri ve bu
reseptörle etkileşmeleri, literatürde bildirilen bir homoloji modeli üzerinde
öngörülmüştür.

Abstract:
In this study, a set of novel oxime esters in
(arylalkyl)azole structure were designed based on azole antifungals, especially
oxiconazole, and synthesized by the reaction of 1-(4-chlorophenyl)-2-(1Himidazol/1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanone oxime with various carboxylic acids. Their
structures and purity were confirmed via spectroscopic methods, X ray
crystalloraphy, and elemental analyses. Their antimicrobial effects against some
Candida sp. and bacteria were evaluated using microdilution and biofilm methods.
Some of the compounds showed potent antifungal activity compared to the
reference drugs. Due to the structural similarities between azole antifungals and
(arylalkyl)azole anticonvulsants, the compounds were screened in vivo by NIH
Epilepsy Therapy Screening Program (ETSP) for their anticonvulsant activities. Most
of the compounds were found protective against certain seizure types in
anticonvulsant identification and quantification tests. In molecular modeling studies,
the compounds were found similar to known drugs regarding their physicochemical
and pharmacokinetic properties. A homology model of lanosterol 14-α demethylase
of C. albicans, the target enzyme of azole antifungals, was built and optimized, the
affinity and binding interactions of the compounds of antifungal activity with the
active site of this enzyme were predicted. Their affinities and binding interactions
with one of the possible targets responsible with their anticonvulsant activities, type
A GABA receptor, were predicted on a homology model obtained from the literature.