Kalp yetersizliği hastalarında anjiyotensin reseptör–neprilisin inhibitorü tedavisinin nötrofil-lenfosit oranı  değişimine etkisi
Angiotensin receptor-neprilysin inhibitors effect on neutrophil-lymphocyte ratio in heart failure patients
Yazar: MAHMUT BUĞRAHAN ÇİÇEK
Danışman: PROF. DR. RAMAZAN KARGIN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kardiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Kardiyoloji = Cardiology
Dizin: Anjiyotensinler = Angiotensins ; Kalp hastalıkları = Heart diseases ; Kalp yetmezliği = Heart failure ; Neprilisin = Neprilysin ; Nötrofil/lenfosit oranı = Neutrophil/lymphocyte ratio ; Reseptörler-anjiotensin = Receptors-angiotensin

Özet:
Amaç: Anjiotensin reseptör- neprilisin inhibitörleri (ARNI) düşük ejeksiyon  fraksiyonlu kalp yetersizliği (DEF-KY) hastalarında mortalite ve morbidite üzerine etkisi kanıtlanmış tedavidir. Etki mekanizması; neprilisin inhibisyonu ile natriüretik peptidlerin yıkımını önler. Böylece natriüretik peptidlerin olumlu etkilerini artırır. Neprilisin inhibisyonu anjiotensin II'nin de yıkımı önler. Biriken anjiotensin II'nin olumsuz etkilerini önlemek için neprisilisin inhibitörlerinin anjiotensin reseptör blokeri(ARB) ile birlikte kullanılması gerekir. Temel etki mekanizması renin anjiotensin-aldosteron sistemi (RAAS) ve natriüretik peptidler üzerine olan bu 
tedavinin kalp yetersizliğinde RAAS aktivasyonu ve sempatik blokaj ile kısır bir döngü içinde oluşan inflamatuvar patogenez üzerine de olumlu etkileri olduğunu inflamatuvar hastalıklarda önemli bir prognostik belirteç olan nötrofil-lenfosit oranı(NLO) üzerinden göstermek istiyoruz.
Gereç ve yöntem: Çalışmaya Koşuyolu Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kardiyoloji Kliniğine Nisan 2017 ile Haziran 2021 tarihleri arasında başvuran DEF-KY tanılı ARNI veya anjiotensin dönüştürücü ('converting') enzim (ACE) inhbitörü (inh.) başlanılan ve en az 3 ay düzenli kullanan 41'i erkek 63 DEFKY hastası alındı. Hastalar başlanan medikal tedaviye göre gruplara ayrıldı. Hastaların en az 3 aylık takiplerinin öncesi ve sonrası laboratuar değerleri 
karşılaştırıldı. 'New York Heart Association' (NYHA) sınıflamasıyla fonksiyonel egzersiz kapasiteleri üzerinden klinik iyileşmeleri takip edildi.
Bulgular: Çalışmamızda ARNI tedavisi alan grupta ACE inh.ü/ARB tedavisi ile takip edilen gruba göre en az 3 aylık takipte CRP'de (5.96±3.78'den 3.82±1.88 p değeri:0.003) ve NLO'da anlamlı azalma (3.25±1.63'ten 2.30±0.86'ya p değeri 0.006) izlendi. ARNI grubundaki hastaların fonksiyonel egzersiz kapasitelerindeki düzelme ACE inh.ü/ARB grubuyla karşılaştırıldığında anlamlı izlenmedi. NLO'daki bu değişimi etkileyen faktörleri değerlendirmek için yapılan tek değişkenli regresyon 
analizinde anlamlı çıkan parametreler çok değişkenli regresyon analizinde değerlendirildi. NLO bazal değerinin NLO'daki azalmaya anlamlı etkisi olduğu saptandı. (β:0.18, güven aralığı:0.064,0.296, p değeri:0.003).
Sonuç: DEF-KY nedeniyle ARNI tedavisi alan hastalarda NLO düzeylerinde anlamlı azalma izlenmiş olup bunu klinik iyileşme ile ilişkilendiremedik. ARNI tedavisinin kardiyak remodelling üzerine olan olumlu etkilerinin sadece RAAS ve neprilsin inhibisyonu üzerinden değil ilave olarak sistemik inflamasyonun azalması ile de ilişkili olduğuna işaret edebilir. Ancak sistemik inflamasyondaki azalmanın direk bir antiinflamtuar etki mi yoksa hemodinamik düzelme sonucu sistemik inflamatuar 
yanıtın azalmasına bağlı ikincil bir sonuç olup olmadığı net bilinmemektedir. Her ne şekilde olursa olsun inflamasyondaki azalmanın kardiyak remodellingi olumlu etkilemesi beklenmektedir.

Abstract:
Aim: Angiotensin receptor-neprilysin inhibitors (ARNI) therapy is a proven treatment for mortality and morbidity in patients with low ejection fraction heart failure.The mechanism of action is to prevents the degradation of natriuretic peptides by inhibition of neprilysin. Thus, it increases the positive effects of natriuretic peptides. Inhibition of neprilysin also prevents the degradation of angiotensin II. Therefore, neprilysin inhibitors should be used with angiotensin receptor blockers for avoid the negative affects of angiotensin II accumulation. The aim of this study is to determine that this treatment, whose main mechanism of action is on the renin angiotensin-aldosterone system (RAAS) and natriurethic peptides, also has positive effects on inflammatory pathogenesis that occurs in a cycle with RAAS activation and symphathetic blockade in heart failure, with neutrophil-lymphocyte ratio, which is an important prognostic marker in inflammatory diseases.
Materials and methods: This study designed retrospectively includes 63 patients (41 males-22 females) who applied to the our clinic between april 2017 and June 2021.Total of patients were diagnosed with heart failure with low ejection fraction and used regularly ARNI or angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitör/ angiotensin receptor blockers for at least 3 months. Patients were divided into two groups according to the initiated medical treatment. Laboratory values of the patients before and after at least 3 months of follow up were compared. Clinical practices of functional exercises capacities were followed over the New York Heart Association calssification. 
Results: In our study there was a significant decrease was observed in CRP(5.96±3.78 to 3.82±1.88 p value:0.003) and NLR (3.25±1.63 to 2.30±0.86 p value 0.006) in the group that received ARNI treatment compared with ACE inh/ARB treatment group was observed. The improvement in functional exercise capacity of the patients in the ARNI group was not significant when compared withthe ACE inh./ARB group. Parameters that were significant in the unıvariateregressionanalysisperformedtoevaluated in the affecting this change in NLR were evaluated in the multivariate regression analysis. It was determinated that the baseline NLR value had significant effect on the decrease in NLR. ((β:0.18, confidenceinterval :0.064,0.296, p value:0.003). 
Conclusions: Decrease in NLR of patients who received ARNI treatment for heart failure with low ejection fraction and we could not associate with clinical improvement.It may indicate that the positive effectS of ARNI treatment on cardiac remodelling is not only related to the inhibition of RAAS and neprlysin, but also related to the reduction of systemic inflammation.However it is not clear whether the decrease in systemic inflammation is a direct effector a secondery consequence of the decrease in the systemic inflamatory response as a result of hemodynamic improvement. Whatever the case, the reduction in inflammation is expected to positively affect cardiac remodelling.