Ratlarda oluşturulan nöropatik ağrı modelinde H1,H2 ve H3 reseptör antagonist ilaçların etkilerinin araştırılması
Investigation of the effects of H1,H2 and H3 receptor antagpnist drugs in neuropathic pain model in rats
Yazar: MARYAM MOHAMMADZADEH
Danışman: PROF. DR. AHMET HACIMÜFTÜOĞLU
Atatürk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2019
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Ağrı = Pain ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Histamin H1 antagonistleri = Histamine H1 antagonists ; Histamin H2 antagonistleri = Histamine H2 antagonists ; Histamin antagonistleri = Histamine antagonists ; Nöropatiler = Neuropathies ; Paklitaksel = Paclitaxel ; Sıçanlar = Rats ; İlaç değerlendirme = Drug evaluation ; İlaç kullanımı = Drug utilization

Özet:
Ratlarda Oluşturulan Nöropatik Ağrı Modelinde H1, H2 ve H3 Reseptör Antagonist İlaçların Etkilerinin Araştırılması
   Amaç: Paklitaksel solid tümörlerin tedavisinde kullanılır. Bu ilacın doz kısıtlayan en önemli yan etkisi nöropati ile bu nöropatiye eşlik eden nöropatik ağrı sendromudur. Histamin beyinde farklı reseptörler aracılığıyla iltihabi ve ağrılı süreçte önemli rol oynamaktadır. Bu ilişkiyi ve hangi reseptörün daha etkili şekilde ağrının                                                                                                                                                                        ağrı modelinde H1, H2 ve H3 reseptör antagonist ilaçların etkilerinin araştırılması" başlıklı çalışmayı hedefledik.
Materyal ve Metot: Bu amaçla 220±10 gram ağırlığında 44 adet Albino Wistar türü erkek sıçan Atatürk Üniversitesi Tıbbi Deneysel Uygulama ve Araştırma Merkezi'nden temin edildi. Çalışma deney grubu 8 gruptan oluşturuldu. Negatif ve pozitif kontrol grubuna ilave olarak difenhidramin, famotidin ve betahistin ikişer dozda uygulandı. Paklitakselle oluşturulan nöropatik ağrı modelinde analjeziyometre, von Frey ve lokomotor aktivite metre cihazları kullanılarak sonuçlar elde edildi. Deney sonunda alınan beyincik ve korteks dokularının dejeneratif değişiklikleri histopatolojik yöntem ile incelendi.
Bulgular: Elde edilen sonuçlara göre ağrı eşiğinin 94 gramdan 20 gramın altına düştüğü ve tedavi sonrası 7. günde 77 grama kadar yükseldiği görüldü. Deney gruplarımızda H2 reseptör blokürü olan famotidinin 40 ve 80 mg/kg dozlarında kontrol grubuna en yakın olarak bulunurken (P>0.05), diğer tedavi grupları arasında da                                                                                                                                                                                                                                                                                                            anlamlı farklılık tespit edildi (P<0.05). Patoloji bulgularına bakıldığında paklitaksel grubunda yüksek hasar gözükürken famotidin ve betahistin gruplarında az hasar gözlemlendi. Elde edilen Lokomotor Aktivite test sonuçlarına baktığımızda sadece paklitaksel grubu anlamlı farklılık gösterirken kat edilen mesafe değerlerine baktığımızda ise betahistin 40 mg/kg, betahistin 80 mg/kg ve famotidin 40 mg/kg gruplarında mesafe artışı gözlenirken, dinlenme süreleri dikkate alındığında ise difenhidramin 0,68 mg/kg ve betahistin 40 mg/kg'da dinlenme süreleri azalmış, kontrol grubu bulguları ile anlamlı sonuçlar göstermiştir.
Sonuç: Bu çalışmada Von Frey ve Randall-Selitto analjeziyometre testin bulgularına göre, H2 reseptör antagonistlerinin ağrıyı daha etkili bir şekilde durdurduğu görüldü. Lokomotor testinin sonuçlarına göre difenhidramin 0,68 mg/kg ve betahistin 40 mg/kg'da dinlenme sürelerinde azalma görülürken, kat edilen mesafede ise betahistin 40 mg/kg, betahistin 80 mg/kg ve famotidin 40 mg/kg'da artış tespit edilmiştir.
Anahtar Kelimeler: Paklitaksel, betahistin, difenhidramin, famotidin, histamin, nöropatik ağrı

Abstract:
Investigation of the Effects of H1, H2 and H3 Receptor Antagonist Drugs in Neuropathic Pain Model in Rats.
Aim: Paclitaxel is used in the treatment of solid tumors. The most important dose limiting side effect of this drug is neuropathy and neuropathic pain syndrome accompanying this neuropathy. Histamine plays an important role in the inflammatory and painful process through different receptors in the brain. In order to reveal this relationship and which receptor is more effective in the pathophysiology of pain, we aimed to investigate the effects of H1, H2 and H3 receptor antagonist drugs in neuropathic pain model in rats.
Material and Method: For this purpose, 44 Albino Wistar male rats weighing 220 ± 10 were obtained from experimental laboratory animals unit of Ataturk University. The study consisted of eight experimental groups. Negative and positive control groups, diphenhydramine, famotidine and betahistine were administered in two doses. Locomotor activity test, von Frey, analgeziometer methods were used to reveal the changes. Neuropathic pain model induced by paclitaxel was determined by analgesiometer and von Frey device and locomotor activities were measured. Degenerative changes of cerebellum and cortex tissues were examined by histopathological method.
	Results: It was shown that the pain threshold decreased from 94 to 20 g and increased to 77 g on the 7th day after treatment. In our experimental groups, the data of the group with doses of 40 mg/kg and 80 mg/kg of famotidine were found to be closest to the control group (P>0.05). There was a significant difference between the other treatment groups (P<0.05). When the pathology findings are examined, paclitaxel group showed high damage, while little damage was observed in famotidine and betahistine groups. When the locomotor activity test results were examined, only paclitaxel group showed significant differences, as the distance traveled values were analyzed, betahistine 40 mg/kg, betahistine 80 mg/kg and famotidine 40 mg/kg showed increase in distance. When the resting times were examined, diphenhydramine 0.68 mg/kg and betahistine 40 mg/kg decreased the resting times and showed significant results when compared with the control group findings.
Conclusion: In this study, according to the results of Von Frey and Randall-Selitto analgesiometer test, H2 receptor antagonists were found to stop pain more effectively. According to the results of the locomotor test, diphenhydramine 0.68 mg/kg and betahistine 40 mg/kg showed a decrease in resting time, while the distance traveled was increased in betahistin 40 mg/kg, betahistin 80 mg/kg and famotidine 40 mg/kg.
Key words: Paclitaxel, betahistine, diphenhydramine, famotidine, histamine, neuropathicpain