Metastatik sağ kolon tümöründe genetik panel ile bakılan mutasyonların prediktif ve prognostik önemi
Predictive and prognostic significance of mutations in the metastatic right – side colon tumor according to genetic panel
Yazar: HAKAN SARICI
Danışman: PROF. DR. METİN ÖZKAN
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Genler = Genes ; Kolon neoplazmları = Colonic neoplasms ; Mutasyon = Mutation ; Neoplazm metastazları = Neoplasm metastasis ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prognoz = Prognosis

Özet:
METASTATİK SAĞ KOLON TÜMÖRÜNDE GENETİK PANEL İLE BAKILAN MUTASYONLARIN PREDİKTİF VE PROGNOSTİK ÖNEMİ
ÖZET
Amaç: Genetik mutasyonların metastatik sağ kolon tümörlerinde görülme sıklığı ve bu mutasyonların tedavi yanıtı ve prognoz üzerindeki olası etkileri incelendi.
Gereç ve Yöntem: 25 metastatik sağ kolon tümörlü  hastanın formalinle sabitlenmiş parafine gömülü (FFPE) doku örneklerinde, yeni nesil dizileme (NGS) bazlı multipleks PCR tekniği kullanılarak 26 genli bir panel çalışıldı. Bu 26 gen, AKT, ERBB2, IDH1, PDGFRA, ALK, ERBB4, IDH2, PIK3R1, BRAF, FGFR2, KIT, PIK3CA, CDKN2A, FGFR3, KRAS, PTEN, CTNNB1, H3F3A, MEK1, STK11, DDR2, HIST1H3B, MET, EGFR, HRAS ve NRAS'ı içermektedir.
Bulgular: Olguların %4,0'ünde (n=1) ALK pozitif, %8,0'inde (n=2) BRAF pozitif, %20,0'sinde (n=5) CDKN2A pozitif, %4,0'ünde (n=1) CTNNB1 pozitif, %4,0'ünde (n=1) EGFR pozitif, %4,0'ünde (n=1) FGFR2 pozitif, %4,0'ünde (n=1) H3F3A pozitif, %4,0'ünde (n=1) HIST1H3B pozitif, %60,0'ında (n=15) KRAS pozitif, %8,0'inde (n=2) MET pozitif, %4,0'ünde (n=1) PIK3R1 pozitif, %16,0'sında (n=4) PIK3CA pozitif ve %12,0'sinde (n=3) PTEN pozitif saptanmıştır.
KRAS mutasyonunun sağ kolon tümörlerinde daha fazla gözlendiği gösterilmiştir. Aynı zamanda KRAS mutant kolda ilk tedavi yanıtlarının iyi ancak daha düşük OS ve PFS değerlerine sahip oldukları gösterilmiştir. FGFR2 ve HIST1H3B mutasyonu olan hastalarda genel sağkalım düşük bulunmuştur. PIK3R1 mutasyonu olanlarda hem PFS hem OS düşük bulunmuştur. PIK3CA mutasyonu pozitif olgularda genel sağkalım oranı, negatif olgulara göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. PIK3CA mutasyonu pozitif olanlarda sağkalım süresi 39,58±6,65 ay, negatif olanlarda 27,23±3,38 ay olarak bulunmuştur. MET pozitif hastaların progresyonsuz sağkalım süresi (5,50±0,50 ay), MET negatif hastaların progresyonsuz sağkalım süresi (21,17±4,55 ay)'nden  anlamlı olarak düşük bulunmuştur.
Sonuç: Çoklu gen mutasyonlarının tespiti, sağ taraftaki kolon tümörlerinde TNM evresine ek prognostik bilgi sağlayabilir. Gelecekte, Anti-EGFR tedavilerin duyarlılığını predikte etmeye yönelik yaklaşımların tek tek mutasyonların incelenmesi yerine, tüm sinyal ileti ağının çözümlenmesi üzerine yoğunlaşacağı düşünülmektedir.
Anahtar Kelimeler: Metastatik sağ kolon tümör; Gen mutasyonu; Gen paneli; Prognoz

Abstract:
PREDICTIVE AND PROGNOSTIC SIGNIFICANCE OF MUTATIONS IN THE METASTATIC RIGHT – SIDE COLON TUMOR ACCORDING TO GENETIC PANEL
ABSTRACT
Introduction: The incidence of genetic mutations in metastatic right-sided colon tumors and the possible effects of these mutations on treatment response and prognosis were investigated.
Material and Methods: In the formalin fixed paraffin embedded (FFPE) tissue samples of 25 patients with metastatic right-sided colon tumors, a 26-gene panel was studied using the next generation sequencing (NGS) based multiplex PCR technique. These 26 genes included AKT, ERBB2, IDH1, PDGFRA, ALK, ERBB4, IDH2, PIK3R1, BRAF, FGFR2, KIT, PIK3CA, CDKN2A, FGFR3, KRAS, PTEN, CTNNB1, H3F3A, MEK1, STK11, DDR2, HIST1H3B, MET, EGFR, HRAS and NRAS.
Results: ALK was positive in 4.0% (n = 1) of the cases, BRAF positive in 8.0% (n = 2), CDKN2A positive in 20.0% (n = 5), CTNNB1 positive in 4.0% (n = 1), EGFR positive in 4.0% (n = 1), FGFR2 positive 4.0% (n = 1), H3F3A positive in 4.0% (n = 1), HIST1H3B positive in  4.0% (n = 1), KRAS positive in 60.0% (n = 15), MET positive in 8.0% (n = 2), PIK3R1 positive in 4.0% (n = 1), PIK3CA positive in 16.0% (n = 4) and PTEN positive in 12.0% (n = 3) of patients. 
KRAS mutation has been shown to be more common in right-sided colon tumors. It was also shown that initial treatment responses in the KRAS mutant arm had good but lower OS and PFS values. Overall survival rate was lower in patients with FGFR2 and HIST1H3B mutation. Both PFS and OS were found to be low in patients with PIK3R1 mutations. The overall survival rate was found to be significantly higher in patients with PIK3CA mutation as compared the ones who does not have PIK3CA mutation.. The survival time of patients with PIK3CA mutation was found to be 39.58 ± 6.65 months and 27.23 ± 3.38 months in patients who does not have PIK3CA mutation. The progression-free survival time  in patients who has MET mutation (5,50 ± 0,50 months) was significantly lower than the progression-free survival time ofpatients who does not have MET mutation (21,17 ± 4,55 months).
Conclusion: Detection of multiple gene mutations may provide additional prognostic information to TNM staging in patients with right-sided colon tumor patients. In the future, approaches to predict the sensitivity of anti-EGFR therapies are thought to concentrate on the resolution of the entire signaling network rather than the examination of individual mutations.
Keywords: Metastatic right colon tumor; Gene mutation; Gene panel; Prognosis