İmmünsüpresif tedavi alanlarda hepatit B enfeksiyonu reaktivasyon profilaksisi sonuçları ve entekavir ile tenofovir karşılaştırılması
Hepatitis B infection reactivation profilacy results in patients receiving immunesupressive treatment and comparison of entecavir and tenofovir
Yazar: SALİM TUTKAOĞLU
Danışman: DOÇ. DR. AYŞE KEFELİ
Tokat Gaziosmanpaşa Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology ; İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Entekavir = Entecavir ; Hepatit B = Hepatitis B ; Hepatit B antijenleri = Hepatitis B antigens ; Hepatit B e antijenleri = Hepatitis B e antigens ; Hepatit B virüsü = Hepatitis B virus ; Karaciğer hastalıkları = Liver diseases ; Karsinoma-hepatoselüler = Carcinoma-hepatocellular ; Profilaksi = Prophylaxis ; Tenofovir = Tenofovir ; İmmünosüpresyon = Immunosuppression

Özet:
Hepatit B virüsü (HBV), hepadnavirüs ailesine ait, Hepatit B yüzey antijeni (HBsAg), Hepatit B e antijeni (HBeAg) ve Hepatit B kor antijeni (HBcAg) gibi antijenik yapılara sahip çift iplikli bir DNA virüsüdür. Bu virüse bağlı olarak gelişen akut hepatit, fulminan hepatit, kronik hepatit, karaciğer sirozu ve hepatosellüler karsinoma (HSK) gibi tablolar, ülkemizin sağlık sorunları arasında önemli yer tutan hastalık gruplarındandır (1). 
Başlıca bulaş; parenteral, vertikal, seksüel ve horizontal yolla olur. Virüsün kendisi sitopatik olmayıp, immün sistem aktivasyonu ile hücresel hasar oluşmasına neden olmaktadır (3). 1981 yılından itibaren aşısı mevcut olup, ülkemizde 1997 yılında rutin aşılama programına alınmıştır. 
HBV'ye bağlı enfeksiyonu önlemek ve tedavi etmek amacıyla çeşitli aşı ve antiviral ilaçlar geliştirilmiştir. Antiviral ilaçların temel amacı HBsAg kaybıdır. Ancak hepatosit nükleusundan 'covalently closed circular DNA' (cccDNA)'nın mutlak kaybı sağlanmadan başarıdan bahsetmek mümkün değildir. Ne yazık ki, günümüzde cccDNA kaybını sağlayan tedavi henüz yoktur.  
HBV ile temas öyküsü olan, doğal bağışıklık geliştiren veya HBsAg pozitif olup antiviral tedavi endikasyonu olmayan hastalar immünsüpresif tedavi aldıklarında HBV reaktivasyonu ve akut alevlenme açısından risk altındadırlar.  
Biz bu çalışmada Tokat bölgesinde yaşayan ve Gaziosmanpaşa Üniversitesi Hastanesinde çeşitli kliniklerce immünsüpresif tedavi başlanan ve antiviral tedavi gerekliliği açısından Gastroenteroloji polikliniğine yönlendirilen hastalarda preemptif antiviral tedavinin etkinliğini, reaktivasyon gelişen hastaların verilerini sunmayı amaçladık. 
2016-2018 yılları arasında Gastroenteroloji polikliniğine başvuran hastalar retrospektif olarak tarandı. Preemptif antiviral tedavi açısından değerlendirilmek üzere yönlendirilen 425 hastanın 177'si çalışmaya dahil edildi. Hastalar serolojik durumları ve immünsüpresif tedavilerine göre risk gruplarına ayrıldı. Demografik özelikleri, ilgili karaciğer testleri, aldıkları preemptif tedavi türü, tedavi süresi, tedavi süresince transaminaz düzeyleri ve HBV serolojisi ve klinik durumları kaydedildi. Takiplerinde çalışmamızda belirlenen reaktivasyon kriterlerine göre reaktivasyon geliştiği kabul edilen hastalar ek olarak incelendi. Çalışmaya dahil edilen 177 hastanın 94 (%53,1)'ü erkek, 83 (%46,9)'ü kadın idi. Hastaların 99 (%55,94)'u düşük risk grubunda, 76 (%42,94)'sı orta risk grubunda, 2 (%1,12)'si yüksek risk grubunda yer almaktaydı. Ultrasonografide hepatosteatoz saptanan hasta sayısı 47 (%26,6) idi. Ortalama yaş 61,12 ±10,99 yıl idi. En küçük yaş 27, en büyük yaş 84 idi. Ortalama antiviral tedavi kullanım süresi 19,73 ay idi. Entekavir kullanan hasta sayısı 115 (%65,0) , Tenofovir Disoproksil Fumarat kullanan hasta sayısı 59 (%33,3) idi. Bu hastaların dışında 1 hastada yan etki nedeniyle Tenofovir Disoproksil Fumarat'tan Entekavir'e geçilmişti. 1 hastada ise ilaç direnci nedenli Lamivudin'den Entekavir'e geçilmişti. Başlangıçta Lamivudin kullanan 1 hastada ilaç direnci nedenli Entekavir'e, ardından reaktivasyon nedenli Tenofovir Disoproksil Fumarat'a geçilmişti. 
Reaktivasyon gelişen hastalar değerlendirildiğinde, ortalama yaşı 54,82/yıl idi. Reaktivasyon gelişmeyen hastaların yaş ortalaması ise 61,54/yıl idi. Reaktivasyon gelişen hastaların ortalama yaşı, istatistiksel açıdan anlamlı olarak düşük bulundu (p=0,049). Reaktivasyon gelişen hastaların 3 (%27,3)'ü erkek,  8 (%72,7)'i kadın idi. Reaktivasyon açısından cinsiyetler arası fark saptanmadı (p=0.66). Tedavi başlangıcında yapılan ölçüm sonuçlarına göre HBsAg pozitif 22 hastanın 8 (%36,36)'inde reaktivasyon gelişmiş iken, HBsAg negatif 155 hastanın 3 (%1,94)'ünde reaktivasyon gelişmiştir. HBsAg pozitifliği reaktivasyon açısından risk faktörü olarak saptanmıştır (p<0,001). Hastalar aldıkları immünsüpresif tedaviye göre iki gruba ayrılmıştı. Her iki grup arasında reaktivasyon gelişimi açısından anlamlı fark saptanmadı (p=0,735). Risk gruplarına göre değerlendirildiğinde ise orta risk grubunda reaktivasyon gelişen hastaların anlamlı düzeyde daha yüksek olduğu saptandı (p=0,003). Preemptif antiviral tedaviler açısından değerlendirme yapıldığında reaktivasyon açısından anlamlı fark olmadığı görüldü (p=0,2). Anti-HBs serolojisine göre değerlendirildiğinde, negatif ile pozitif hastaları arasında fark saptanmadı (p=0,366). Başlangıç HBV DNA titreleri göz önüne alındığında, pozitif olan hastalarda reaktivasyon riskinin daha yüksek olduğu saptandı (p<0,001). Sonuç olarak; düşük yaş, başlangıç HBsAg pozitifliği, orta risk grubunda olmak, başlangıç HBV DNA pozitifliği reaktivasyon ile ilişkili bulundu. Cinsiyet, immünsüpresif tedavi türü, preemptif antiviral tedavi türü ve anti-HBs titreleri reaktivasyon ile ilişkili bulunmadı.

Abstract:
Hepatitis B virus (HBV) is a double stranded DNA virus which belongs to the hepadnavirus family with antigenic structures such as Hepatitis B surface antigen (HBsAg), Hepatitis B e antigen (HBeAg)  and Hepatitis B core antigen (HBcAg). Clinical forms such as acute hepatitis, fulminant hepatitis, chronic hepatitis, liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC), developing in consequence of this virus are among the disease proups that have an important place among the health problems of our country (1).  
The contamination comes true with parenteral, vertical, sexual and horizontal ways fundamentally. The virus is not cytopathic by itself and causes cellular damage by activation of the immune system (3). The vaccine has been present since 1981, and was placed in the routine vaccination program in our country in 1997. 
Various vaccines and antiviral drugs have been developed to prevent and treat HBV related infection. The main purpose of antiviral drugs is HBsAg loss. However, absolute success is not possible until the 'covalently closed circular DNA' (cccDNA) is completely cleared from the hepatocyte nucleus. Unfortunately, there is currently no cure that provides cccDNA loss. 
Patients who have a history of contact with HBV, develop natural immunity, or have HBsAg positive and no indication for antiviral therapy are at risk for HBV reactivation and acute exacerbation when receiving immunosuppressive therapy. 
In this study, we aimed to present the efficacy of preemptive antiviral therapy and the data of patients who developed reactivation in patients living in Tokat region, who were initiated by various clinics at Gaziosmanpaşa University Hospital and who were referred to the Gastroenterology outpatient clinic for the necessity of antiviral treatment. 
Patients who applied to the Gastroenterology outpatient clinic between 2016 and 2018 were retrospectively screened. 177 of 425 patients who were referred for evaluation of preemptive antiviral treatment were included in the study. The patients were divided into risk groups according to their serological status and immunosuppressive treatments. Demographic features, relevant liver tests, preemptive treatment type, duration of treatment, transaminase levels and HBV serology and clinical conditions were recorded. Patients who developed in our study during reactivation in our study during their follow-up according to the reactivation criteria were additionally examined. 
Of the 177 patients included in the study, 94 (53.1%) were male and 83 (46.9%) were female. 99 (55.94%) patients were in the low-risk group, 76 (42.94%) patients were in the medium-risk group, and 2 (1.12%) patients were in the high-risk group. The number of patients with hepatosteatosis on ultrasonography was 47 (26.6%). The mean age was 61.12 ± 10.99 years. The youngest age was 27, the oldest was 84. The mean antiviral treatment duration was 19.73 months. The number of patients using Entecavir was 115 (65.0%), and the number of patients using Tenofovir Disoproxil Fumarate was 59 (33.3%). Apart from these patients, 1 patient was switched from Tenofovir Disoproxil Fumarat to Entecavir due to side effects. 1 patient was switched from Lamivudine to Entecavir due to drug resistance. Initially, one patient using Lamivudine switched to Entecavir for drug resistance and then to Tenofovir Disoproxil Fumarate for reactivation. 
When the patients who developed reactivation were evaluated, their average age was 54.82 / year. The average age of patients who did not develop reactivation was 61.54 / year. The mean age of patients who developed reactivation was statistically significantly lower than who did not develop reactivation (p=0.049). Three (27.3%) of the patients who developed reactivation were male and 8 (72.7%) were female. There was no difference between the sexes in terms of reactivation (p=0.66). According to the measurement results made at the beginning of treatment, while 8 (36.36%) of 22 HBsAg positive patients developed reactivation, 3 (155%) of 155 HBsAg negative patients developed reactivation. HBsAg positivity was determined as a risk factor for reactivation (p<0.001). The patients were divided into two groups according to the immunosuppressive treatment they received. here was no significant difference in reactivation development between both groups (p=0.735). When evaluated according to risk groups, it was found that patients who developed reactivation in the medium risk group were significantly higher than other groups (p=0.003). When evaluated in terms of preemptive antiviral treatments, there was no significant difference in reactivation (p=0.2). When evaluated according to anti-HBs serology, there was no difference between negative and positive patients (p=0,366). Considering baseline HBV DNA titers, the risk of reactivation was found to be higher in patients who were positive (p<0.001). 
As a result; low age, baseline HBsAg positivity, moderate risk group, baseline HBV DNA positivity were associated with reactivation. Gender, immunosuppressive therapy type, preemptive antiviral therapy type, and anti-HBs titers were not associated with reactivation.