Klozapin içeren ağızda dağılan tablet formülasyonu geliştirilmesi, ın vitro ve ın vivo yöntemlerle değerlendirilmesi
Development of Clozapine orally disintegrating tablet formulation and evaluation by in vitro and in vivo techniques
Yazar: SENEM SEVTAP ÖLMEZ
Danışman: DOÇ. DR. İMRAN VURAL ; PROF. DR. YILMAZ ÇAPAN
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Eczacılık Teknolojisi Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2010
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Hasta memnuniyeti = Patient satisfaction ; Hepatositler = Hepatocytes ; Klozapin = Clozapine ; Yaşam kalitesi = Quality of life ; İlaç formülleri = Formularies ; İn vitro = In vitro ; İn vivo = In vivo ; Şizofreni = Schizophrenia

Özet:
Şizofreni sanrı, varsanı, dağınık konuşma ve davranışlar, katatonik davranış gibi pozitif belirtiler ve düşünce fakirleşmesi, irade azalması, zevk almada azalma, duygulanımda azalma ya da küntleşme gibi negatif belirtilerle giden psikiyatrik bir bozukluktur. Şizofreni kronik bir hastalık olmasına rağmen, erken dönemde tanı konulduğunda ve tedaviye başlanıldığında semptomlar kontrol altına alınabilir ve sosyal işlevsellikte artma sağlanabilir. Tedavide başlıca dayanak antipsikotik ilaçlarla tedavidir. Bir dibenzodiazepin türevi olan klozapin, klasik tedaviye yanıt vermeyen veya diğer tedavileri yan etkiler nedeniyle kullanamayan şizofreni hastalarının tedavisinde tercih edilen atipik antipsikotik bir ilaçtır. Şizofren hastalarda tedavi sürecinde önemli bir sorun da ilaç uyumunun iyi olmamasıdır, bu da belirtilerin alevlenmesine neden olabilmektedir. Hasta uyuncu yüksek olan ağız yoluyla ilaç kullanımı, ilaç kullanımının en güvenilir, en uygun ve en ekonomik yöntemidir. Ağızda dağılan tablet (ADT)ler özellikle disfajik, pediyatrik, geriyatrik, psişik ve yatalak hastalar için yaygın bir şekilde kabul edilmiş dozaj formlarıdır. ADTler tükürükle temas ettiğinde hemen dağılacak ya da çözünecek şekilde tasarlandığı için tabletin çiğnenmesi, bütün tabletin yutulması ya da tabletin sıvılarla alınması gerekmez. Bu çalışmanın amacı klinikte klozapin tedavisinde karşılaşılan bu gibi sorunların giderilmesi için direkt basım yöntemiyle klozapin içeren ADT formülasyonlarının geliştirilmesi ve in vitro/in vivo tekniklerle bu formülasyonların değerlendirilmesidir. Tabletlerin fizikofarmasötik özelliklerinin değerlendirilmesi için tabletlerin dağılma süresi, sertlik, porözite, friyabilite, çözünme testleri yapılmış ve hazırlanan ADTlerin dissolüsyon profilleri piyasa preparatı olan orijinal konvansiyonel tablet (Leponex) ile karşılaştırılmıştır. Tüm formülasyonlarda friyabilite % 1'in altında bulunmuştur. Tüm formülasyonlar 1 dakika içinde dağılmış olup EP'de orodispers tabletler için verilen 3 dakikadan az sürede dağılması gerekliliğini karşılamıştır. ADTlerde ilk 15 dakikada klozapinin % 85'inden fazlası çözünmüştür. Geliştirilen formülasyonlar hücre kültürü çalışmaları ile Caco-2 hücre hattında ve Caco-2/insan hepatosit hibrid sistemi kullanılarak incelenmiş ve Leponex tablet ile karşılaştırılmıştır. % 5 sodyum nişasta glikolat içeren ADT formülasyonu Caco-2 ve Caco-2/insan hepatosit hibrid ile yapılan çalışmalarda en yüksek permeabiliteyi göstermiştir. Bu çalışmada kullanılan hibrid sistemin, formülasyonlardan klozapinin in vivo biyoyararlanımının tahmini için kullanılabileceği gösterilmiştir. Bununla beraber, ex vivo ve in vivo tekniklerin karşılaştırılması için hayvan çalışmaları da yapılmıştır. Çalışmaların sonucu olarak, bu tezde geliştirilen ADT formülasyonları Türk İlaç Piyasası'nda ADT formu bulunmayan klozapinin jenerik bir ürününün geliştirilmesine ve üretilmesine katkı sağlayacak umut vadeden formülasyonlar olarak önerilmektedir.

Abstract:
Schizophrenia is a psychiatric disorder characterized by abnormalities in perception, thought and behavior mostly presenting with auditory hallucinations, paranoid or bizarre delusions, disorganized speech and thinking in the context of significant social or occupational dysfunction. Although schizophrenia is a chronic disorder, symptoms can be controlled and social functioning can be improved by treatment, especially if started immediately at the initial stages of the disorder. The mainstay of treatment is pharmacotherapy with antipsychotic medications. Clozapine is an atypical antipsychotic agent with a dibenzodiazepine structure and indicated for the management of severely ill schizophrenic patients who are refractory or intolerant to standard treatments. However, incompliance to treatment is an important problem in the treatment of schizophrenic patients, and this may lead to increase in the severity of symptoms. Oral delivery is the safest, most convenient and most economical method of drug delivery having the highest patient compliance. Orally disintegrating tablets (ODTs) are widely accepted dosage forms, especially for the dysphagic, pediatric, geriatric, psychic and bedridden patients. ODTs are designed to disintegrate or dissolve rapidly on contact with saliva, thus eliminating the need to chew the tablet, swallow an intact tablet, or take the tablet with liquids. The aim of this study is to formulate clozapine ODT formulations by direct compression method and evaluate these formulations by in vitro/in vivo techniques for overcoming the clinical problems, which are seen in clozapine treatment. For evaluation of the tablet physicopharmaceutical properties, the disintegration time, resistance to crushing of tablets, porosity, friability, dissolution tests were performed and dissolution profiles of prepared ODTs compared to the profiles of the original conventional tablet (Leponex) that is the market formulation. Friability values were found to be less than 1 %. All tablet formulations were disintegrated within 1 min and fulfilled the 3 min disintegration time requirement for orodispersible tablets given in EP. More than 85 % of the labeled amount of clozapine was dissolved in 15 min from the ODTs. The formulations were examined by cell culture studies using Caco-2 cell line and Caco-2/human hepatocyte hybrid systems and compared with Leponex tablet. ODT formulation with 5 % sodium starch glycolate showed the highest permeability at the studies of Caco-2 and Caco-2/human hepatocyte hybrid systems. It was found that the hybrid system, which was used in this study, could be used for estimation of in vivo bioavailability of clozapine from formulations. Furthermore, animal studies were also performed to compare ex vivo and in vivo techniques. As a result of the studies, ODT formulations developed in this thesis can be suggested as promising formulations, which assist development and manufacturing a generic product of clozapine, which do not have ODTs in Turkish drug market.