Piperazin türevi bazı bileşiklerin serotonerjik sistem aracılıklı antidepresan-benzeri etkilerinin araştırılması
Investigation of serotonergic system-mediated antidepressant-like effects of some piperazine derivative compounds
Yazar: OĞUZ ÇELİK
Danışman: PROF. DR. ÖZGÜR DEVRİM CAN ; PROF. DR. YUSUF ÖZKAY
Anadolu Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: 5-Hidroksitriptofan = 5-Hydroxytryptophan ; Antidepresif ajanlar = Antidepressive agents ; Depresyon = Depression ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Piperazin = Piperazine ; Reseptörler-serotonin = Receptors-serotonin ; Serotonin = Serotonin ; Testler = Tests ; İlaçlar-araştırma safhasında = Drugs-investigational

Özet:
Bu tez çalışmasında 12 adet orijinal piperazin türevi bileşik (2a-2l) sentezlenmiş ve bu bileşiklerin olası antidepresan-benzeri etkileri araştırılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin kimyasal yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve kütle spektroskopisi gibi yöntemler kullanılarak aydınlatılmıştır. Bileşiklerin farelerin motor koordinasyonları üzerine etkileri Rota-rod metodu ile; antidepresan-benzeri etkileri ise kuyruktan asma ve modifiye zorlu yüzme testleri ile değerlendirilmiştir. Serideki bileşiklerin hiçbiri farelerin motor performansları üzerinde anlamlı bir değişikliğe neden olmamıştır. Diğer yandan 2b, 2d, 2g, 2h, 2i ve 2j kodlu bileşikler kuyruktan asma ve modifiye zorlu yüzme testlerinde farelerin immobilite sürelerini, kontrol grubunun immobilite sürelerine göre anlamlı biçimde kısaltmıştır. Aynı bileşikler modifiye zorlu yüzme testinde farelerin yüzme davranışlarının sürelerini ise uzatmıştır. Elde edilen bu veriler 2b, 2d, 2g, 2h, 2i ve 2j kodlu bileşiklerin antidepresan-benzeri etkinliğe sahip olduklarına işaret etmiştir. Söz konusu etkiye serotonerjik sistemin aracılık edip etmediğini araştırmak üzere, serotonin sentez inhibitörü bir ajan olan PCPA ve 5HT1A serotonerjik reseptör blokörü bir ajan olan NAN-190 ile mekanistik çalışmalar yapılmıştır. Hem PCPA hem de NAN-190 ön-uygulamaları 2b, 2d, 2g, 2h, 2i ve 2j kodlu bileşiklerin anti-immobite etkilerini geri döndürmüştür. Elde edilen veriler söz konusu piperazin türevlerinin antidepresan-benzeri etkilerinin intakt bir serotonerjik sistem varlığında, 5HT1A serotonerjik reseptörler aracılığı ile gerçekleştiğine işaret etmiştir. Bu çalışmada aktif bulunan bileşiklerin ADME parametrelerinin tahminine ilişkin çalışmalar, bileşiklerin uygun farmakokinetik özelliklere sahip olduğunu ortaya koymuştur. Elde edilen bulgular piperazin türevi maddelerin antidepresan etkinlik potansiyeline işaret eden önceki çalışmaların sonuçlarını desteklemiş ve literatüre etkisini serotonerjk sistem üzerinden gösteren yeni ilaç adayı moleküller kazandırmıştır.

Abstract:
In this thesis study, 12 original piperazine derivative compounds (2a-2l) were synthesized and the possible antidepressant-like effects of these compounds were investigated. The chemical structures of the synthesized compounds were elucidated using methods such as IR, 1H-NMR, 13C-NMR and mass spectroscopy. Effects of the compounds on motor coordination of mice were evaluated by Rota-rod method; while their antidepressant-like effects were assessed by tail suspension and modified forced swimming tests. None of the compounds in the series caused a significant change in the motor performance of the mice. On the other hand, compounds 2b, 2d, 2g, 2h, 2i and 2j significantly shortened the immobility times of the mice in the tail suspension and modified forced swimming tests with respected to the immobility times of the control group. The same compounds prolonged the swimming behavior of mice in the modified forced swimming test. Obtained data indicated that the compounds 2b, 2d, 2g, 2h, 2i and 2j have antidepressant-like activity. Mechanistic studies were conducted with PCPA, a serotonin synthesis inhibitor agent, and NAN-190, a 5-HT1A serotonergic receptor blocker, to investigate whether the mentioned effect is mediated by the serotonergic system. Both PCPA and NAN-190 pre-treatments reversed the anti-immobility effect of compounds 2b, 2d, 2g, 2h, 2i and 2j. The obtained data indicated that the antidepressant-like effects of these piperazine derivatives are mediated by 5-HT1A serotonergic receptors in the presence of an intact serotonergic system. Studies on the estimation of ADME parameters of the active compounds in this study revealed that the compounds have appropriate pharmacokinetic properties. The findings of this thesis study supported the findings of previous studies pointing to the antidepressant activity potential of piperazine derivative compounds and brought new drug candidate molecules to the literature showing their effects on the serotonergic system.