Bazı bisiklik alkenlerin indirgen Heck ve domino-Heck reaksiyonları
The reductive Heck and domino-Heck reactions of some bicyclic alkenes
Yazar: EMİNE BAĞDATLI
Danışman: PROF. DR. NÜKET ÖCAL
Yıldız Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Organik Kimya Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2009
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Binlerce yıldır doğa insanlık için ilaçlarını temin edebileceği bir eczane gibi olmuştur. Bugün tüm ilaçların yaklaşık % 40'lık bir kısmı en az bir doğal madde türevi içermektedir.Daly ve çalışma arkadaşları tarafından, 1992 yılında ekvator bölgesinde bulunan Epipedobates tricolor adlı Ecuadorian kurbağasının derisinden izole edilen `epibatidin' bileşiği ? ekzo-2-(6-kloro-3-piridil)-7-azabisiklo[2.2.1]heptan ? , nikotinik reseptörler arasında merkezi sinir sistemi hastalıklarından alzheimer, parkinson ve şizofreniyi önleyebilecek ve ağrıların tedavisini sağlayacak özelliklere sahiptir (Spande vd., 1992).Epibatidin bileşiğinin zehirli olduğunun anlaşılması ve 1 mg'ı için binlerce kurbağaya ihtiyaç duyulması aynı biyolojik etkinliğe sahip fakat zehirli olmayan türevlerinin sentezlenmesini gerektirmektedir.Diğer taraftan, geçmiş yıllardan günümüze bisiklik amin ve hidrazin içeren norbornen ve norbornan türevlerinden başlayarak yeni biyoaktif moleküllerin sentezi gittikçe artan bir ilgiyle karşılanmaktadır.Farmakolojik belirteçler olarak kullanılan hidrazin türevleri antikanser, antidepresan, fizikoterapatik gibi çok çeşitli biyolojik aktif özelliklere sahiptir. Ayrıca, bu tür bileşikler tarım endüstrisinde koruyucu ve bitkilerde gelişim düzenleyici olarak kullanılmaktadırlar (Miersch vd., 2000). Bununla beraber, ilaç endüstrisinde bazı kimyasalların hazırlanmasında önem taşıyan farklı substitue imid türevlerinin de antidepresan, antikanser, antimalerial, antibakterial ve fungisidal özelliklere sahip olduğu gösterilmiştir (Brana vd., 2001; Zentz vd., 2002).Epibatidin alkaloidleri arasında yer alan biyoaktif bileşiklerin ve yeni hidrazid türevlerinin doğrudan sentezlenmesini sağlayan siklik alkenlerin organopaladyum katalizli C-C bağ oluşumu reaksiyonları (Namyslo ve Kaufmann, 1999; Storsberg vd., 2001) organik moleküllerin sentezi için en etkili yaklaşımlardan biri olmuştur. Heck reaksiyonu, özellikle sentetik kimyada ve ilaç endüstrisinde biyolojik aktif bileşiklerin sentezinde sıkça kullanılan bir yöntemdir. Bu yaklaşımla substitue azabisiklo halka sistemlerinde regio- ve stereokimyasal yapılar gözlenmesi hidroarilasyonu daha da önemli kılmaktadır (Mitchell ve You, 2003).Geniş bir literatür araştırmasından sonra planlanan bu çalışma, üç farklı aşamadan oluşmaktadır. İlk aşamada epibatidin analogları ve hidrazid türevlerini sentezlemek üzere ikisi literatürde yer almayan üç farklı alken; N-Benzoil-2-azabisiklo ? 2.2.1 ? hept-5-en, N-(benzoilamino)bisiklo ? 2.2.1 ? hept-5-en-2-endo,3-endo-dikarboksimid ve N-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]bisiklo ? 2.2.1 ? hept-5-en-2-endo,3-endo-dikarboksimid hazırlanmış, ikinci aşamada bu bileşiklerin aril ve hetaril iyodürlerle paladyum katalizörlü indirgen Heck ve domino-Heck reaksiyonları gerçekleştirilmiştir. Son olarak yeni moleküllerin regio- ve stereokimyaları FTIR, 1H NMR, 13C NMR, DEPT, HETCOR, HH-COSY, HMBC, HSQC ve MS spektrofotometrik yöntemleriyle tanımlanmıştır.

Abstract:
For thousands of years, nature, especially plant life, was the `pharmacy? from which people obtained their medicines. Even today it is estimated that 40 % of all drugs contain at least one plant-derived ingredient.Epibatidine molecule ? exo-2-(6-chloro-3-pyridyl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane ? which was isolated by Daly and coworkers in 1992 from the skin of Ecuadorian frog, Epipedobates tricolor lives in ecvator area, has potential interest among the nicotinic receptor agonists for treating neurological disorders such as alzheimer?s, parkinson?s diseases and schizophrenia (Spande vd., 1992).Epibatidine?s toxic effects and the fact that the amount of this compound had been isolated from Epipedobates tricolor less than one miligram, causes the need of synthesizing new epibatidine analogs which are not toxic but has the same biological active properties.On the other way, from the last to these days, the preparation of new bioactive compounds, especially from the bicyclic amine and hydrazine containing norbornene and norbornane derivatives attract increasing level of research interest.Hydrazine derivatives have been using as pharmacological precursors having a wide range of biological activities such as anticancer, antidepressant, psychotherapeutic e.g. In addition, these kind of compounds have been applied to the agricultural industry as a protector and for the regulation of development in plants (Miersch vd., 2000). Furthermore, it has been shown that different substituted imide and isoindoline derivatives play an active role on the preparation of chemical substances in the medicinal works have antidepressant, anticancer, antimalerial, antibacterial and fungicidal properties (Brana vd., 2001; Zentz vd., 2002).Organopalladium-catalyzed C-C bond formation reactions of cyclic alkenes that allow the straight forward synthesis of bioactive compounds in the ambient field of the alkaloid epibatidine has become one of the most efficient approaches to synthesize organic molecules (Namyslo and Kaufmann, 1999; Storsberg vd., 2001). The Heck reaction, in particular, is widely used as an important method to build biologically active compounds in synthetic chemistry and the pharmaceutical industry. The hydroarylation methodology has been a key tool due to the ability of this approach to address regio- and stereochemistry in substituted azabicyclo ring systems (Mitchell and You, 2003).This study planned after a wide literature survey, comes out of three steps. The first step is the synthesizing of three different alkenes; two of are not consisted in the scientific literature; N-Benzoyl-2-azabicyclo ? 2.2.1 ? hept-5-ene, N-(benzoylamino)bicyclo ? 2.2.1 ? hept-5-ene-2-endo,3-endo-dicarboximide and N-[(2,2-dimethylpropanoyl)amino]bicyclo ? 2.2.1 ? hept-5-ene-2-endo,3-endo-dicarboximide, the second step, theirs palladium catalyzed reductive Heck and domino-Heck reactions with aryl and hetaryl iodides. In the last step, regio- and sterochemistry of the new molecules were identified with FTIR, 1H NMR, 13C NMR, DEPT, HETCOR, HH-COSY, HMBC, HSQC and MS spectrofotometric methods.