İmmun kontrol noktası inhibitörlerinin immun ilişkili yan etki sonuçları
Immun related adverse effects of immun checkpoint inhibitors
Yazar: EDA GEDİKOĞLU
Danışman: PROF. DR. BERKSOY ŞAHİN
Çukurova Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2018
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Nivolumab = Nivolumab ; Pembrolizumab = Pembrolizumab ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies ; Tiroid fonksiyon testleri = Thyroid function tests ; İlaç yan etkileri ve istenmeyen reaksiyonlar = Drug-related side effects and adverse reactions ; İmmün sistem = Immune system ; İmmünoterapi = Immunotherapy ; İnhibitör = Inhibitor ; İpilimumab = Ipilimumab

Özet:
Kanser immün sistemi ilişkisinin daha iyi anlaşılması sonrası immunoterapiler, ana olarak immün kontrol noktası inhibitörleri, kanser tedavilerinde kullanılmaya başlanmıştır. Ülkemizde henüz geri ödemesi olmayan immunoterapilere erken erişim ve klinik çalışma kapsamında ulaşılabilmekte buna karşılık batı ülkelerinde birçok kanser türünde rutin kullanıma girmiş durumdadır. İmmünoterapi ilaçları sitotoksik kemoterapiler ile karşılaştırıldığında daha düşük profilli bir yan etki profiline sahip olsa da yan etkilerin çıkış zamanı daha belirsiz, tanınması yüksek klinik şüphe ve detaylı bir ayrıcı tanı değerlendirmesi gerektirmektedir. Birçok organı etkileyebilse de özellikle cilt, hepatobiliyer, gastrointestinal, akciğer ve endokrin sistemleri etkilemektedir11,12. Yan etkilerin birçoğu immün sistemin gereksiz aktivasyonu sonrası ortaya çıkıp 'immune related adverse events' irAE olarak adlandırılır6. Bu farklı yan etki profili bu ilaçları klinik pratikte kullanan onkoloji uzmanları için zorlayıcı olabilmektedir8,13. Bu çalışmada çoğunluğu klinik çalışma ve erken erişim ile kullanılan ipilimumab, nivolumab ve pembrolizumab ile tedavi gören kanser hastalarında görülen metabolik yan etkilerin saptanması ve bu yan etkilerin görülme sıklığının belirlenmesi amaçlanmıştır.  
Araştırma verileri hastane arşivindeki elektronik veya kağıt bazlı hasta dosyalarından arşiv taraması yapılarak oluşturulmuştur. Çalışma dizayn olarak retrospektif vaka kontrol çalışmasıdır.  Klinik pratikte ve Faz çalışmalarında İpilimumab, Nivolumab ve Pembrolizumab tedavisi protokolleri uygulanmış Renal Hücreli karsinoma, Malign Melanom,ileri evre Küçük Hücreli Dışı Akciğer Karsinoma tanıları bulunan 34 hastanın arşiv hastane dosyalarından laboratuvar parametreleri olası toksisite yönünden incelenmiştir. Çalışmaya İpilimumab kullanan 12, Nivolumab kullanan 16 ve Pembrolizumab kullanan 6 hasta dahil edilmiştir. Çalışmada en sık görülen yan etkiler karaciğer (% 11) ve tiroid (% 17,6) fonksiyonları ile ilişkili olarak saptanmış ve ayrıca metabolik (% 6) ve elektrolit (% 14,7) değişiklikler gözlenmiştir. İpilimumab verilen hastalarda en sık görülen yan etkiler karaciğer toksisitesi (% 25) ve elektrolit disfonksiyonları (% 25); Pembrolizumab uygulanan hastalarda tiroid disfonksiyonu (% 33); nivolumab verilen hastalarda diyabet (% 13) olmuştur.Çalışma sonucunda ilaç kesimine yol açabilecek yan etki gözlenmemiştir.İmmun kontrol noktası inhibitörü ilaçları ile tedaviler sırasında karaciğer ve tiroid fonksiyon bozuklukları yanı sıra metabolik ve elektrolit değişiklikleri gözlenmektedir. Bunların çoğu hafif düzeydedir ancak gerçek yaşam verilerinin sunulduğu büyük çalışmaların verileri yayınlanıncaya kadar az sayıdaki klinik çalışma hastalarına ait bu verilerin dikkate alınması önemli olacaktır.

Abstract:
Delineation of the interaction between cancer and the host immune system leads to development of the immunotherapies, immune checkpoint inhibitors in particular, in the last decade. Tough immunotherapies are currently not reimbursed by authorities in Turkey and only patients could reach to thisagents via clinical trials, they have been increasingly used and reimbursed in the most of the western countries including USA.  Immonutherapeutics agents   have low toxicity profile when compared to cytotoxic chemotherapeutics, while their side effects can occur in unpredictable time (any time during treatment), require high clinical suspicion and extensive search for the differential diagnosis. Theoretically, any organ can be affected but skin, gastrointestinal, lung and endocrine system are most frequently effected organs in pivotal trials 11,12. Most side effects are related to overreaction the host immune system and named as 'immune related adverse events' irAE 6. This unique side effect profile can be challenging for the Medical Oncologist in their clinical practice 8,13. The aim of this study is the evaluation of the metabolic side effects of certain immunotherapeutic agents like ipilimumab, nivolumab, and pembrolizumab which were mostly used in the context of clinical trials.  
The research data was performed by scanning from the electronic or paper-based patient files. This study was designedas a retrospective case-control study. Laboratory parameters of 34 patients with renal cell carcinoma, malignant melanoma and advanced non-small cell lung carcinoma (RCC) were analysed. Totally 34 patients received ipilimumab, nivolumab or pembrolizumab (12, 16, 6 patients, respectively). No severe side effects, drug interruption or drug cessation were observed. Most of the adverse effects were related to liver (%11) and thyroid (%17,6) functions and also metabolic (%6) and electrolyte (%14,7) changes were observed. Most common adverse effects observed in patients received ipilimumab were liver toxicity (%25) and electrolytedysfunctions (%25);in patients received pembrolizumab was thyroid dysfonctions (%33);in patients received nivolumab was diyabet (%13). Most oftheseare mild but it is important to consider these data from a small number of clinical study patients until the date of publication of large studies in whichreal life data are available.