Akne vulgaris hastalarında oral isotretinoin tedavisi ateroskleroz riskini arttırıyor mu? Oral isotretinoinin plazma B12 vitamini, folik asit, homosistein, lektin benzeri düşük dansiteli lipoprotein reseptör 1 (LOX-1) ve okside düşük dansiteli lipoprotein (OX-LDL) düzeylerine etkisi
Does oral isotretinoin treatment increase the risk of atherosclerosis in acne vulgaris patients? The effect of oral isotretinoin on plasma vitamin B12, folic acid, homocysteine, lectin-like low-density lipoprotein receptor 1 (LOX-1) and oxidized low-density lipoprotein (OX-LDL) levels
Yazar: MÜGE GÜNDÜZ
Danışman: PROF. DR. KAMER GÜNDÜZ
Manisa Celal Bayar Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Dermatoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Dermatoloji = Dermatology
Dizin: Akne vulgaris = Acne vulgaris ; Ateroskleroz = Atherosclerosis ; Folik asit = Folic acid ; Homosistein = Homocysteine ; Kolesterol-LDL = Cholesterol-LDL ; Trigliseridler = Triglycerides ; Vitamin B 12 = Vitamin B 12 ; İzotretinoin = Isotretinoin

Özet:
AMAÇ: Orta ve şiddetli akne vulgaris tedavisinde sık kullanılan sistemik isotretinoinin, ateroskleroz üzerine olan etkisinin, B12, folik asit, homosistein, ox-LDL, LOX-1, trigliserid, total kolesterol, HDL, LDL ve VLDL gibi ateroskleroz patogenezinde rol alan parametrelerle belirlenmesi amaçlanmıştır.
GEREÇ ve YÖNTEM: Çalışmaya Mayıs 2022 - Şubat 2023 tarihleri arasında Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Dermatoloji polikliniğine başvuran, akne vulgaris tanısı ile endikasyon dahilinde oral isotretinoin tedavisi başlanan 64 kadın, 17 erkek toplam 81 kişi, 18 yaş ve üzeri erişkin hastaları dahil edilmiştir. Her hasta, çalışma hakkında bilgilendirilmiş ve yazılı onamları alınmıştır. Hastaların yaşı, cinsiyet, vücut kitle indeksi, sigara kullanımı, hastalığın başlama yaşı, akne şiddeti, adet düzeni, ailesel akne öyküsü, ek hastalıkları ve ailede akne dışı hastalıklar sorgulanmıştır. Hastalara 0,5 mg/kg dozunda oral isotretinoin başlanmıştır. Hastalardan tedavi başlangıcında, tedavinin 1. ve 3. aylarında venöz kan örnekleri alınıp plazma homosistein, serum B12, folik asit ve OxLDL, LOX-1 düzeyleri analiz edilmiştir. Ayrıca isotretinoin tedavi protokolünde rutin olarak ölçülen lipid düzeyleri (Trigliserid, total kolesterol, HDL, LDL ve LDL) de kaydedilmiştir. İstatiksel değerlendirmede SPSS 25.0 programı kullanılmıştır. 
BULGULAR: Çalışmaya alınan akne vulgaris tanısı ile oral isotretinoin kullanan 81 hastanın ilk kontrolde 13'ü, ikinci kontrolde 9'u takipten çıkarken, 1 hasta ilk kontrolüne gelmeyip ikinci kontrole geldi ve toplamda 60 hasta çalışmayı tamamladı. 60 hastanın %81,7'si (n=49) kadın, %18,3'ü (n=11) erkek idi. Hastaların yaşları 18-39 yıl (ort. 21,93 ± 3,3) arasında; akne başlangıç yaşı 12 ile 39 (ort. 17,38 ± 4,10) arasında değişiyordu. Ortalama vücut kitle indeksi 22,25± 3,7 (aralık 16,08-32,81) olarak bulundu. 
Hastaların 10'u (%16,7) aktif sigara içiyorken, 45 (%75) hasta sigara içmediğini, 5 (%8,3) hasta ise sigarayı bıraktığını belirtti. Kadın hastaların 9'unda (%18,4) adet düzensizliği bulunurken 40'ının (%81,6) adeti düzenliydi. 
60 hastanın 53'ünün (%88,3) ek hastalığı bulunmazken, 7 (%11,7) hastada, ek hastalık bulunmaktaydı. Bunlar alerjik rinit(n=1), astım(n=1), hipotiroidi(n=1), PCOS(n=4) idi. Ailede akne vulgaris hastalığı olan kişi sayısı 24 (%40) iken 36 (%60) hastada ailede akne vulgaris hastalığı mevcut değildi. Hastaların ailelerinde ek hastalığı olan 21(%35) iken herhangi ek hastalığı bulunmayan kişi sayısı 39 (%65) idi. Ek hastalıklar arasında, böbrek yetmezliği, diyabetes mellitus (DM), hipertansiyon (HT), hiperlipidemi ve kalp hastalığı yer alıyordu. Bazı ailelerde birkaç hastalığın beraber eşlik ettiği görüldü. Hastalarının 43'ünde (%71,7) akne şiddeti orta şiddette iken, 17 (%28,3) hastada şiddetli olarak tespit edildi. Erkek hastaların %45,5'inde orta şiddette, %54,5'inde şiddetli akne mevcut iken, kadın hastaların %77,5'inde orta şiddette, %22,5'inde şiddetli akne olduğu belirlendi. 
İstatiksel analizlere göre tedavi sonrası Ox-LDL, trigliserit, total kolesterol, LDL ve VLDL düzeyleri, başlangıç değerlerine göre anlamlı olarak yüksekti (sırayla p<0,001, p<0,01, p<0,001, p<0,001, p<0,01). Tedavi sonrası LOX-1, folik asit homosistein ve B12 vitamini düzeyleri istatistik olarak anlamsız bulundu (p>0,05). Ox-LDL düzeyleri, erkeklerde ve kadınlarda, ek hastalık varlığı ve sigara kullanımına göre ayrılmış, tüm gruplarda tedavi başlangıcına göre artış saptanırken, sigara kullananlarda bu artış istatiksel olarak anlamlı bulunmayıp (p>0,05) diğer tüm gruplarda istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p<0,001). Folik asit, B12 vitamini LOX-1 ve HDL düzeyleri ile cinsiyet, ek hastalık varlığı ve sigara kullanımı ilişkisi araştırıldı ancak değerler istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p>0,05). Homosistein ile cinsiyet, ek hastalık varlığı ve sigara kullanımı ilişkisi araştırıldı. Kadınlarda homosisteinde 3. ayda görülen azalma istatiksel olarak anlamlı bulunurken (p<0,05) diğer gruplarda istatiksel olarak anlamlı bir bulgu saptanmadı (p>0,05). Her iki cinsiyette, trigliserid, LDL ve VLDL düzeylerinde, başlangıç düzeylerine göre artış görüldü artış, kadınlarda istatiksel olarak anlamlıydı (p<0,01). Her iki cinsiyette, total kolesterol düzeylerinde, başlangıç düzeylerine göre artış görüldü ve istatiksel olarak anlamlıydı (E, p<0,05; K, p<0,01).
Trigliserid ve VLDL düzeylerindeki artış sigara içmeyen grupta istatiksel olarak anlamlı bulundu (p<0,05). Total kolesterol düzeylerindeki artış sigara içen ve içmeyen grupta istatiksel olarak anlamlıydı (p<0,01). LDL düzeylerindeki artış sigara içen ve içmeyen grupta istatiksel olarak anlamlı bulundu (p=0,05 ve p<0,05). 
Ek hastalık durumuna göre her iki gruptaki trigliserid, total kolesterol, LDL ve VLDL düzeylerinde başlangıç düzeylerine göre artış izlendi. Artış ek hastalığı bulunmayan grupta istatiksel olarak anlamlıydı (p<0,01).
Yapılan analizde yaş ile başlangıç LOX-1 (p<0,05) ve total kolesterol düzeyleri (p<0,01), 3.aydaki ox-LDL(p=0,01) ve trigliserit düzeyleri (p=0,001) ve tüm aylarda bakılan VLDL düzeyleri arasında (sırasıyla p<0,01, p<0,001, p=0,001) doğru orantılı bir korelasyon saptandı. VKI ile parametreler arasındaki korelasyon değerlendirildiğinde, her ayda bakılan trigliserid (sırasıyla p<0,05, p<0,01, p<0,05) ve VLDL (sırasıyla p<0,05, p<0,01, p<0,05) ile doğru orantılı, HDL (sırasıyla p<0,001, p<0,001, p<0,01) ile ters orantılı korelasyon saptandı. Diğer parametreler arasında anlamlı bir veri saptanmadı (p>0,05).
SONUÇ ve ÖNERİLER: Çalışmamızda Ox-LDL, trigliserid, total kolesterol, LDL ve VLDL düzeylerinde istatiksel olarak anlamlı artış saptanırken, B12 vitamini, folik asit, homosistein ve LOX-1 ve HDL düzeylerinde anlamlı bir değişiklik saptanmamıştır.  Ox-LDL ve lipit profilinin bilinen aterojenik özelliği isotretinoin tedavisi alanlarda ateroskleroz gelişme riskinin arttığına dair görüşleri desteklemektedir. 
Yaş artışı ile ox-LDL,trigliserit, total kolesterol ve VLDL düzeylerinin artışı ileri yaşta ateroskleroz eğiliminin arttığını düşündürmektedir. VKI artışı ile trigliserid ve LDL düzeylerinin artışı, HDL düzeylerinin azalması, VKI arttıkça ateroskleroza eğilimin arttığını düşündürmüştür. 
Sonuç olarak; oral isotretinoin kullanımının hastalarda Ox-LDL, LOX-1 ve lipit düzeylerinde artışa neden olduğu saptanmış ve bu artışın ateroskleroz riskini arttırabileceği düşünülmüştür. Daha geniş serilerde ve uzun dönem takipli çalışmaların yapılmasının yararlı olacağı kanısına varılmıştır.

Abstract:
OBJECTIVE: The aim of this study was to determine the effect of systemic isotretinoin, which is frequently used in the treatment of moderate and severe acne vulgaris, on atherosclerosis by parameters such as B12, folic acid, homocysteine, ox-LDL, LOX-1, triglycerides, total cholesterol, HDL, LDL and VLDL that play a role in the pathogenesis of atherosclerosis.
MATERIALS and METHODS: 64 adult female and 17 adult male patient who applied to Manisa Celal Bayar University dermatology outpatient clinic between May 2022- February 2023, with moderate to severe acne and were given oral isotretinoin treatment were included in this study. Each patient was informed about the study and their verbal and written consent was obtained. Patients' age, gender, body mass index, smoking, age of onset of the disease, acne severity, menstrual pattern, familial acne history, co-morbidities and non-acne diseases in the family were questioned. Patients were given oral isotretinoin 0.5 mg/kg per day at the beginning of the treatment. Venous blood samples were taken from patients at the beginning, 1st and 3rd months of treatment. Plasma homocysteine, serum B12, folic acid and OxLDL, LOX-1 levels were analyzed. Lipid levels (Triglycerides, total cholesterol, HDL, LDL, and LDL) routinely measured in the isotretinoin treatment protocol were also recorded. SPSS 25.0 program was used for statistical evaluation.
RESULTS: Of the 81 patients who used oral isotretinoin with the diagnosis of acne vulgaris, 13 in the first control and 9 in the second control were out of follow-up, 1 patient did not come to the first control but came to the second control, and a total of 60 patients completed the study. Of the 60 patients, 81.7% (n=49) were female and 18.3% (n=11) were male. The ages of the patients ranged from 18 to 39 years (mean 21.93 ± 3.3); The age of onset of acne ranged from 12 to 39 years (mean 17.38 ± 4.10). The mean body mass index was 22.25± 3.7 (range 16.08-32.81).
While 10 (16.7%) of the patients were active smokers, 45 (75%) patients stated that they did not smoke, and 5 (8.3%) patients stated that they quit smoking. While 9 (18.4%) of the female patients had menstrual irregularities, 40 (81.6%) had regular menstruation.
Of the 60 patients, 53 (88.3%) did not have co-morbidities, while 7 (11.7%) patients had co-morbidities. These included allergic rhinitis(n=1), asthma(n=1), hypothyroidism(n=1), PCOS(n=4). While the number of people with acne vulgaris disease in the family was 24 (40%), 36 (60%) patients did not have acne vulgaris disease in the family. The number of people with comorbidities in the families of the patients was 21 (35%) and the number of people who did not have any additional diseases was 39 (65%). Additional diseases included kidney failure, diabetes mellitus (DM), hypertension (HT), hyperlipidemia and heart disease. In some families, it was seen that several diseases co-existed. While the severity of acne was moderate in 43 of the patients (71.7%), it was severe in 17 (28.3%) patients. While 45.5% of male patients had moderate acne and 54.5% had severe acne, 77.5% of female patients had moderate acne and 22.5% had severe acne.
According to statistical analyses, post-treatment Ox-LDL, triglycerides, total cholesterol, LDL and VLDL levels were significantly higher than the initial values (p<0.001, p<0.01, p<0.001, p<0.001, p<0.01>). Post-treatment levels of LOX-1, folic acid homocysteine and vitamin B12 were statistically insignificant (p>0.05). 
While Ox-LDL levels were found to increase in men and women according to the presence of co-morbidities and smoking according to the presence of additional diseases and smoking according to the start of treatment, this increase was not statistically significant in smokers (p>0.05) but was statistically significant in all other groups (p<0.001). The relationship between folic acid, vitamin B12 LOX-1 and HDL levels and gender, presence of co-morbidity and smoking was investigated, but the values were not statistically significant (p>0.05). The relationship between homocysteine and gender, presence of co-morbidities and smoking was investigated. While the decrease in homocysteine in women at 3 months was statistically significant (p<0.05), there was no statistically significant finding in the other groups (p>0.05). In both sexes, there was an increase in triglycerides, LDL and VLDL levels compared to baseline levels, and the increase was statistically significant in women (p<0.01). Both sexes had an increase in total cholesterol levels compared to baseline levels and were statistically significant (E, p<0.05; K, p<0.01).
The increase in triglyceride and VLDL levels was statistically significant in the non-smoking group (p<0.05). The increase in total cholesterol levels was statistically significant in the smoking and non-smoking groups (p<0.01). The increase in LDL levels was statistically significant in the smoker and non-smoker groups (p=0.05 and p<0.05).
According to the additional disease status, an increase in triglycerides, total cholesterol, LDL and VLDL levels in both groups was observed compared to the initial levels. The increase was statistically significant in the group without co-morbidity (p<0.01).
In the analysis, a correlation was found between age and initial LOX-1 (p<0.05) and total cholesterol levels (p<0.01), ox-LDL (p=0.01) and triglyceride levels (p=0.001) at month 3 and VLDL levels (p<0.01, p<0.001, p=0.001, respectively). When the correlation between BMI and parameters was evaluated, a correlation was found that was directly proportional to the monthly triglyceride(p<0.05, p<0.01, p<0.05, respectively) and VLDL (p<0.05, p<0.01, p<0.05, respectively), inversely proportional to HDL( p<0.001, p<0.001, p<0.01, respectively). No significant data were found among other parameters (p>0.05).
CONCLUSION and RECOMMENDATIONS: While there was a statistically significant increase in Ox-LDL, triglycerides, total cholesterol, LDL and VLDL levels in our study, there was no significant change in vitamin B12, folic acid, homocysteine and LOX-1 and HDL levels. The known atherogenic nature of ox-LDL and lipid profile supports the view that those on isotretinoin therapy have an increased risk of developing atherosclerosis.
The increase in ox-LDL, triglycerides, total cholesterol and VLDL levels with increasing age suggests an increased tendency to atherosclerosis in older age. The increase in triglyceride and LDL levels with the increase in BMI, the decrease in HDL levels suggested that the tendency to atherosclerosis increased as the BMI increased.
After all; oral isotretinoin use has been found to cause an increase in Ox-LDL, LOX-1 and lipid levels in patients, and it has been suggested that this increase may increase the risk of atherosclerosis. It has been concluded that it would be useful to conduct studies in larger series and with long-term follow-up.