Beta-talasemi hastalığının Türk popülasyonundaki β-globin genindeki substitusyon mutasyonlarının in silico analizi
In silico analysis of substitution mutations in the β-globin gene in Turkish population of β-thalassemia disease
Yazar: SİMA ALKİLANİ
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ TUBA SEVİMOĞLU
Üsküdar Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyomühendislik Ana Bilim Dalı / Biyomühendislik Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Biyomühendislik = Bioengineering
Dizin: Hemoglobinler = Hemoglobins ; Moleküler dinamik = Molecular dynamic ; Sübstitüsyon = Substitution ; Talasemi = Thalassemia

Özet:
Beta-Talasemi, hemoglobinin beta zincirlerinin sentezindeki anormallikler ile karakterize bir grup kalıtsal kan hastalığı olarak tanımlanır. Bu anomaliler, orta ila şiddetli klinik semptomlar arasında değişen ve hiç semptom göstermeyen farklı fenotiplerle sonuçlanır. Hemoglobindeki kusurların çoğu, doğrudan yapısal β-globin genindeki mutasyonlardan kaynaklanır.
Hesaplamalı araçlardaki son gelişmeler, β-talasemi dâhil birçok hastalıkta genotip ve fenotip arasındaki ilişkinin araştırılmasına olanak sağlamıştır. Bu tezin amacı, Türk popülasyonunda görülen β-globin genindeki substitüsyon mutasyonlarını ve o mutasyonlarının β-globin proteinin yapısına ve fonksiyonuna etkilerini in silico yaklaşımı kullanarak araştırmaktır. Bu sebeple yabani tip ve üç farklı substitüsyon (İzmir, Ankara ve Siirt) nükleotit sekansları mutasyona uğratıldı. Bu nükleotit sekansları amino asit sekanslara translete edildikten sonra proteinlerin üç boyutlu modelleri elde edildi. Tüm elde edilen protein modelleri GROMACS paketi kullanılarak su içinde 30 nanosaniye için simüle edildi. Yabani tip proteinin, 79-83 aralığındaki kalıntılarının RMSF değerleri, mutant proteinlerden daha yüksekti. Yapıların ortalama ROG değerleri, Yabani tip, Hb Ankara, Hb Siirt ve Hb İzmir için sırasıyla, 1.47±0.009 nm, 1.47±0.008 nm, 1.49±0.009 nm ve 1.48±0.014 nm'dir. Substitüsyon mutasyonlar, molekülün esnekliğini ve stabilitesini değiştirilerek protein genel boyutunun ve işlevinin etkilenebileceğini gösterdi. Bu değişimlerin etkilerini tam olarak anlamak için in-vitro çalışmalar yapılması uygun olur.

Abstract:
Beta-thalassemia is a group of genetic blood disorders characterized by abnormalities in the production of hemoglobin's beta chains. Most hemoglobin defects are caused by mutations in the structural β-globin gene. Many diseases, including β-thalassemia, have benefited from recent advances in computational tools that have allowed researchers to investigate the relationship between genotype and phenotype. The aim of this study is to investigate the substitution mutations in the β-globin gene in the Turkish population and the effects of those mutations on the structure and function of the β-globin protein using an in-silico approach. In the present study, an attempt was made to investigate substitution mutations in the HBB picked up from HbVar and their effects using the in-silico approach. The RMSF values of the wild-type protein, residues in the range 79-83, were higher than the mutant proteins. The mean ROG values of the structures were 1.47±0.009 nm, 1.47±0.008 nm, 1.49±0.009 nm and 1.48±0.014 nm for Wild-type, Hb-Ankara, Hb-Siirt and Hb-İzmir, respectively. Substitution mutations showed that the molecule can affect protein overall size and function by changing the the flexibility and stability of the molecule. Further investigation using computational tools is needed to fully understand the implications of these changes. Moreover, in-vitro studies can provide more reliable results.