Primer immün yetmezlikli hastalarda otoimmün ve inflamatuar bulgular
Autoimmune and inflammatory findings in primary immunodeficiency patients
Yazar: MELTEM YILDIRIM KAPLAN
Danışman: DOÇ. DR. FERAH GENEL
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İzmir Dr.Behçet Uz Çocuk Hastalıkları Ve Cerrahisi Eğt. ve Arş. Hast. / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Allerji ve İmmünoloji = Allergy and Immunology
Dizin: Demografi = Demography ; Otoimmünite = Autoimmunity ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies ; İmmün yetmezlik = Immun deficiency ; İnflamasyon = Inflammation

Özet:
Primer immün yetmezlikler (PİY), kalıtsal gen defektlerine bağlı immün sistemin gelişim basamaklarında aksamalar sonucu ortaya çıkan yineleyen enfeksiyonlara eğilimin yanısıra inflamasyon, otoimmün hastalıklara ve kanser oluşumuna yatkınlıkla karakterize hastalıklardır. T ve/veya B hücre gelişim süreçlerinde yer alan merkezi ve periferik denetleyici mekanizmalardaki bozukluklar, tekrarlayan enfeksiyonlara bağlı artmış antijen yükü, apoptotik hücrelerin temizlenmesinde yetersizlik gibi mekanizmalar otoimmün ve inflamatuar bulguların ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Herhangi bir yaşta ve izlem sürecinde otoimmün ve inflamatuar bulgular başlayabilir. Bazı primer immün yetmezliklerde otoimmünite ilk bulgu olarak karşımıza çıkmaktadır. Organ-doku sınırlaması mevcut olmayıp otoimmün sitopeni, endokrinopati, enteropati, hepatit, otoimmün akciğer hastalığı, glomerulonefrit, lupus benzeri sistemik bulgular görülebilir. Aynı zamanda otoimmün bulgulara lenfoproliferasyon eşlik edebilir. Primer immün yetmezliklerde görülen otoimmün ve inflamatuar bulgular tedavi yaklaşımını değiştirerek, hastalığın prognozunu olumsuz yönde etkileyebilmektedir. Çalışmamızda Çocuk İmmünoloji Kliniğimizde izlenen primer immün yetmezlikli hastalarda otoimmün ve inflamatuar bulgular ile klinik izlem ve tedavi yanıtlarını retrospektif olarak değerlendirmeyi amaçladık. 
Çalışmamıza T.C. Sağlık Bilimleri Üniversitesi Dr. Behçet Uz Çocuk Hastalıkları ve  Cerrahisi Eğitim Araştırma Hastanesi Çocuk İmmünoloji Polikliniğinde PİY tanısı ile takip edilen 0-18 yaş arası hastalar dahil edildi. Olguların demografik özellikleri (yaş, cinsiyet, akraba evliliği varlığı, tanı yaşı, semptomların ilk görülme yaşı, otoimmün ve inflamatuar bulguların ilk görülme yaşı), tanıları, genetik tanıları, otoimmün ve inflamatuar bulguları, klinik ve laboratuar verileri, otoimmün ve inflamatuar bulgulara yönelik tanı yöntemleri, tedaviye yanıtları ve prognozları değerlendirildi. 
PİY tanısı ile izlenenen 1036 hastanın 83'ünde (%8) otoimmünite ve/veya inflamatuar bulgu saptandı. Bu hastaların 28'inde (%33.7) genetik mutasyon tanımlanmış idi. Hastalarda ilk otoimmünite veya inflamatuar bulgunun görüldüğü yaş ortalaması 61±53 ay ve tanı aldığı yaş 65±52 ay olarak belirlendi. Otoimmünite ve inflamatuar bulguların başlama zamanı değerlendirildiğinde 67 olguda (%80,7) bulguların tanı ve tanı öncesi başladığı, 16 olguda (%19,3) ise bulguların tanı sonrası izlem sürecinde ortaya çıktığı görüldü. 
En sık görülen otoimmün bulgu otoimmün tiroidit (%25.3) ve otoimmün trombositopeni (%21.6) olarak saptandı. Hastaların bulguları tutulum gösteren sisteme göre değerlendirildiğinde hematolojik sistem bulguları %47 oranı ile en sık izlenen sistem olarak belirlendi, endokrin sistem bulguları %26,5, dermatolojik bulgular %20.50, gastrointestinal sistem bulguları %19.3, vaskülit %8,4 olarak saptandı. Otoimmün ve inflamatuar bulguların tanı gruplarında görülme sıklığı anlamlı olarak farklı olup fagositer sistem defektleri (%56), kombine T ve B hücre yetmezlikleri (%53), immün disregülasyon hastalıkları (%52) en yüksek oranda izlendiği PİY'ler olarak belirlendi (p<0.001).  
Otoimmün ve inflamatuar bulguların bir hastada görülme sayısı yönünden hastalar sınıflandırıldığında; 50 hastada (%60,2) tek bulgu mevcut iken 33 hastada çoklu bulgunun birlikte yer aldığı belirlendi. Erkeklerde anlamlı olarak daha yüksek oranda çoklu otoimmün bulgunun görüldüğü saptandı. Tanı grupları arasında organ tutulum sayıları yönünden anlamlı fark olmadığı görüldü. Endokrin ve gastrointestinal sistem tutulumu olan olgularda anlamlı düzeyde çoklu otoimmün tutulumun mevcut olduğu saptandı.  
Lenfoproliferatif bulguların eşlik etmesi yönünden hastalar değerlendirildiğinde 18 hastada (%.21,7) HSM, 10 hastada (%.12,0) LAP, 8 hastada (%9,6) splenomegali saptandı. Tanı grupları arasında en yüksek oranda lenfoproliferatif bulgu eşlik eden tanı grubu fagositer sistem defekti iken kompleman eksikliği ve doğal immün sistem defekti olan olgularda lenfoproliferasyon görülmediği belirlendi. Lenfoproliferatif bulgu eşlik eden olgularda tanı yaşı ve otoimmünite gelişim yaşının anlamlı olarak daha yüksek olduğu görüldü. Prognoz yönünden lenfoproliferasyon varlığının anlamlı fark oluşturmadığı belirlendi.
 İzlem sürecinde 11 hastaya kemik iliği transplantasyonu yapılmış olup, 10 hasta ölmüştür. Hastaların yaşama durumları ile demografik, klinik, otoimmün ve inflamatuar  bulgularının ilişkisi değerlendirildiğinde cinsiyet, otoimmünite yaşı, tanı yaşı, tekli ya da çoklu organ tutulumu, lenfoproliferasyon varlığı, tanı dağılımı ve organ tutulumları yönünden anlamlı fark saptanmadı. Exitus olan olgularda anne baba arasında akrabalığın daha yüksek oranda olduğu belirlendi.
Sonuç olarak otoimmün ve inflamatuar bulgular farklı mekanizmalarla karşımıza çıkmaktadır. Otoimmün ve inflamatuar hastalıklar PİY olan olgularda sık olup erken tanı ve tedavi yaşam kalitesinin arttırılması ve komplikasyonların gelişiminin engellenmesi yönünden çok önemlidir. Çalışmamızda görüldüğü gibi otoimmünite ve  inflamatuar bulgu gelişimi gösteren PİY'li hastaların çoğunluğunda bulgular tanı öncesi ve tanı sürecinde ortaya çıkmakta ve geniş yelpazede sistem tutulumları görülmektedir.  Bu nedenle otoimmün ve inflamatuar bulgu gösteren pediatrik olguların altta yatan PİY yönünden değerlendirilmesi büyük önem taşımaktadır. Gelecekte PİY'li olgularda otoimmün komplikasyonların ortaya çıkmasında etkin olan spesifik faktörlerin belirlenmesi bu zor olgularda daha rasyonel tedavilerin geliştirilmesine imkan verecektir. Bu gelişmeler aynı zamanda PİY olmayan otoimmüniteli olgularda da yeni tedavi seçeneklerine ulaşmasını sağlayacaktır.

Abstract:
Primary immune deficiencies are those that arise from immune system development stages hindrances stemming from genetic disorders characterized by inclination of recurring infections as well as inflammation and susceptibility to autoimmune diseases and cancerous formations. Mechanisms such as the disorders within central and supervisory mechanisms that are parts of T and/or B cell formation stages, antigen overload in relation with recurring infections, deficiencies in disposing of apopthotic cells give way to autoimmune and inflammatory symptoms. Autoimmune and inflammatory symptoms may emerge at any age of follow up stage. And in some primary immune deficiencies autoimmunity appears as the primary symptom. Disregarding any organ-tissue limit; systematic symptoms such as autoimmune cytopenia, endocrinopatia, hepatitis, autoimmune lung disease, glomerulonephritis, lupus could be observed. Furthermore, autoimmune symptoms could be accompanied with lymphoproliferation as well.  The autoimmune and inflammatory symptoms observed in primary immune deficiencies may derail the prognosis of the disease with the treatment approaches being altered thereto. We have intended to assess the autoimmune and inflammatory symptoms along with clinical follow-up and treatment responses retroactively in patients with primary immune deficiency under observation in our Pediatric Immunology Clinic with our study.
Our study encompasses patients with ages ranging from 0 to 18 that were under observation for diagnoses of PI in Pediatric Immunology Policlinic of T.C. Sağlık Bilimleri Üniversitesi Dr. Behçet Uz Çocuk Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim Araştırma Hospital. The demographics of the cases (age, gender, instance of consanguineous marriage, age at diagnosis, age of first symptoms, age the first time autoimmune and inflammatory symptoms occur), diagnoses, genetic diagnoses, autoimmune and inflammatory symptoms, clinical and laboratory data, diagnosis methods in line with the autoimmune  and inflammatory symptoms, treatment responses and prognoses were evaluated. 
Autoimmunity and/or inflammatory symptoms were detected in 83 out of 1036 patients (8%) with PI diagnosis. Genetic mutation was discovered in 28 of these patients (33.7%) in advance. The average age at the first occurence of autoimmunity or inflammatory symptoms was determined to be 61± 53 months with the age of diagnosis being 65±52 months. Assessment of the occurence time of autoimmunity and inflammatory symptoms revealed that the symptoms emerged as part of the diagnosis or pre-diagnosis in 67 cases (80,7%) while 16 cases (%19,3) were highlighted to present those during post-diagnosis follow-up.
The most frequently observed autoimmune symptoms were found out to be autoimmune thyroiditis (25.3%) and autoimmune 	thrombocytopenia (21,6%). When the symptoms of the patients were handled with regards to the involvement within the relevant system, the most frequently observed one was hematologic system symptoms with a rate of 47% which was followed by endocrine system symptoms with 26,5%, dermatological symptoms with 20,5%, gastrointentinal system symptoms with 19,3% and vasculitis with 8,4% respectively. The frequency of observance of autoimmune and inflammatory symptoms within diagnosis groups was discovered to be significantly diverse with phagocytal system defects (56%), T and B cell deficiencies (53%), immune dysregulation diseases (52%) being PI's with most frequent observances (p<0.001).
When the patients were classified with regards to the number of observances of the autoimmune and inflammatory symptoms in a patient; while 50 patients (60,2%) demonstrated single symptom, 33 of them manifested multiple symptoms. Males proved to show significantly higher rate of multiple autoimmune symptoms. No significant difference could be attributed to the number of organ involvement numbers among diagnosis groups. It was discovered that in cases with endocrinal and gastrointestinal system involvement, the presence of multiple autoimmune involvement was of significance.
As the patients were analyzed in regard to comorbidity of lymphoproliferative symptoms, it was detected that 18 patients (21,7%) had HSM, 10 patients (12,0%) had LAP and 8 patients 9,6%) had splenomegaly. Amongst the diagnosis groups the one with highest rate of accompanying lymphoproliferative symptom turned out to be phagocytal system defect while cases with complement deficiency and natural system defects demonstrated no lymphoproliferation. In cases accompanied by lymphoproliferative symptoms, age of diagnosis and autoimmunity development age were found to be significantly higher. It was also determined that presence of lymphoproliferation did not suggest a significant difference in terms of prognosis.
During follow-up course, 11 patients  needed to undergo bone marrow transplantation while 10 of them deceased.   Upon the assessment of the correlation of the survival of the patients and their demographics, clinical, autoimmune and inflammatory symptoms,  no significance was detected with regards to gender, autoimmunity age, age of diagnosis, single or multiple organ involvement, presence of lymphoproliferation, diagnosis distribution and organ involvements. Exitus cases proved to present a higher rate of  consanguineous marriage between parents.
Conclusively,  autoimmune and inflammatory symptoms occur through various mechanisms. While autoimmune and inflammatory symptoms are quite common with PI cases, early diagnosis and treatment  play a profound role in improvement of quality of life and prevention of emergence of complications. As could be seen with our study, in most PI patients with developments of autoimmune and inflammatory symptoms, those symptoms  reveal themselves  pre-diagnosis or during the diagnosis and exhibit a wide spectrum of  systemic involvement. Therefore, it is of utmost importance that the pediatric cases manifesting  autoimmune and inflammatory symptoms ought to be handled from the perspective of the underlying PI. The determination of specific factors effective in emergence of autoimmune complications in PI cases shall  pave the way to development of more rational methods of treatment for such arduous cases in the forthcoming future.  Such developments  will also contribute into availability of new treatment options in  non-PI autoimmune cases as well.