İzotiyosiyanat grubu içeren asimetrik ftalosiyanin sentezi
Synthesis of asymmetric phthalocyanine containingisothiocyanate group
Yazar: ECE ÖZTÜRK
Danışman: PROF. DR. ESİN HAMURYUDAN
İstanbul Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Kimya Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2019
Konu: Kimya = Chemistry
Dizin: Metaloftalosiyaninler = Metallopthalocyanines ; Sübstitüe ftalosiyaninler = Substituted phtalocyanines

Özet:
Tetrapirol türevlerinden biri olan ftalosiyaninler, 1,3 konumunda aza köprüleriyle birbirine bağlı dört adet izoindol ünitesinden meydana gelen makrosiklik yapılardır. 1907 senesinde, o-siyanobenzamid sentezi esnasında kazara yan ürün olarak keşfedilmiştir. Reginald P. Linstead 1933 yılında, organik bileşikler için farklı bir kategori tanımlamak adına ilk defa ftalosiyanin sözcüğünü kullanarak literatüre kazandırmıştır. 
Ftalosiyaninler doğada yer almayan ve yalnızca sentetik olarak eldesi mümkün olan bileşikler olup başlangıç maddesi olarak ftalimit, ftalonitril, ftalik anhidrit, diiminoisoindolin ve ftalik asit türevleri kullanılmaktadır. Ftalosiyaninler metallerin çoğu ile kompleks oluşturabilirler ve yüksek koordinasyon sayısına sahip metaller ile reaksiyonu sonucunda farklı geometrik yapılar gözlemlenmektedir.
Periferal ve nonperiferal konumlarında sübstitüent taşımayan ftalosiyaninlerin su içeren ortamlar ve organik çözücülerde çözünmüyor oluşu, uygulama alanlarını oldukça daraltmakta olduğundan sübstitüentlerin ilavesi ile moleküllerin arasındaki mesafe artışı çözünürlüğü de yüksek oranda arttırmaktadır. 
Ftalosiyaninlerin çoğunlukla mavi yeşil renklere sahip olmasının sebebi ise şiddetli * bantları ile birlikte düzlemsel heteroaromatik -konjuge sistemidir. Çoğu ftalosiyanin uygulaması, onların sahip oldukları karakteristik -konjugasyonlarından kaynaklanmaktadır. Ftalosiyanin halkasında çeşitli modifikasyonlar uygulanarak uygulama alanları için spesifik özellikler sağlanmaktadır. Örnek olarak merkezde yer alan metal ya da ligand çeşitlendirilerek ftalosiyaninlere hedeflenen özellikler kazandırılabilir.
Ftalosiyaninler sahip oldukları özelliklerden dolayı yalnızca teorik alanda değil, uygulama alanında da büyük önem taşırlar. Ftalosiyaninler kimyasal sensör, boya ve pigment olarak, sıvı kristal malzemeler, katalizörler, non-lineer optik malzemeler, lazer yazıcıları ve günümüzde yaygın olarak fotodinamik kanser tedavisinde potansiyel bileşiklerdir. 
Simetrik sübstitüe ftalosiyanin hazırlamak adına türlü metodlar olduğu halde, asimetrik sübstitüe ftalosiyanin hazırlamak adına kısıtlı sayıda yöntem vardır. Eşsiz fizikokimyasal özelliklere ve yapısal yeteneklere sahip olmalarından dolayı günümüzde asimetrik ftalosiyaninlerin eldesi konusunda çalışmaların sayısı artmıştır. 
Bu çalışmada, sübstitüent olarak tersiyerbütil ve izotiyosiyanat grubu içeren A3B tipi asimetrik ftalosiyanin sentezi amaçlanmış, fotofiziksel ve fotokimyasal özellikleri incelenmiştir. İzotiyosiyanat ve tersiyerbütil grupları üzerine kapsamlı çalışmalar bulunmasına rağmen bu iki fonksiyonel grubun kombine edidiği çalışma sayısı oldukça azdır. Bu tez kapsamında fotodinamik terapide kullanılmak üzere tersiyerbütil gruplarıyla fonksiyonlandırılmış metalli ftalosiyanin fotohissedici olarak kullanılmak üzere sentezlenmiştir.  
Çalışmanın ilk kısmında öncelikle, hedeflenen ftalosiyanin komplekslerinin sentezinde başlangıç maddesi olarak kullanılan ve literatürde yer alan 4-(4-nitrofenoksi)ftalonitril (1) bileşiği sentezlenmiştir. 4-(4-Nitrofenoksi) ftalonitril (1) bileşiği, 4-nitoftalonitril ve 4-nitrofenol başlangıç maddeleri kullanılarak kuru DMF içerisinde K2CO3 varlığında hazırlanmış ve yapısı FT-IR, 1H-NMR ve elementel analiz yöntemleri ile aydınlatılmıştır. 4-(4-Aminofenoksi) ftalonitril (2) bileşiği, 1 bileşiğinin metanol/HCl içerisinde Fe tozu varlığında indirgenmesi ile elde edilmiştir. 
Çalışmanın devamında ticari olarak temin edilen 4-tersiyerbütil ftalonitril bileşiğinin, 1 nolu dinitril türevi ile susuz Zn(CH3COO)2 varlığında, 2-dimetilaminoetanol (DMAE) içerisinde istatistiksel kondenzasyon yöntemi kullanılarak A3B yapısındaki simetrik olmayan 3 nolu ftalosiyanin türevi sentezlenmiş, kromatografik yöntemler kullanılarak saflaştırılmıştır. Siklotetramerizasyonun gerçekleştiğinin en büyük kanıtı elde edilen ftalosiyanin bileşiğinin IR spektrumunda, başlangıç maddelerinin C≡N gruplarına ait (yaklaşık 2234 cm-1) gerilme titreşiminin olmayışıdır.
Elde edilen 3 numaralı asimetrik çinko ftalosiyanin, hidrazin hidrat ile dioksan içerisinde Pd/C katalizörlüğündeki reaksiyonu ile nitro grubunun (-NO2) amin grubuna (-NH2) indirgenmesi sağlanmış (4) ve sentezlenen ftalosiyanin türevlerinin (3 ve 4) yapısı FT-IR, 1H-NMR, UV-Vis ve kütle spektroskopisi yöntemleri ile aydınlatılarak daha sonra 4 bileşiğinden sodyum karbonat çözeltisi içerisinde tiyofosgen varlığında izotiyosiyanat (-NCS) türevine (5) başarıyla geçilmiştir.
Sentezlenen 5 bileşiğinin fotodinamik terapide kullanılabilme potansiyelinin belirlenmesi açısından fotofiziksel ve fotokimyasal özellikleri incelenmiş, 5 nolu bileşiğin, standart çinko ftalosiyaninden daha yüksek singlet oksijen verimine sahip olduğu belirlenmiştir. Bu yönüyle fotodinamik tedavi uygulamaları için etkin bir bileşik olduğu gözlemlenmiştir.

Abstract:
Phthalocyanines, one of the most significant insiders of the tetrapyrrole derivatives, are aromatic macrocyclic structures with 18 π-electron system consisting of four isoindole units connected together by aza bridges at positions 1,3. The phthalocyanines were first found in 1907 during the synthesis of o-cyanobenzamide as a by-product.  In 1933, Reginald P. Linstead, who worked at the Imperial Science and Technology College, first used the term phthalocyanine to define a different class of organic compounds.
Coordination chemistry is the main branch of inorganic chemistry growing amazingly in the recent decades. It works on coordination compounds or complexes, which contain a central metal atom or ion, usually a metal ion surrounded by a cluster of ions or molecules, which are called ligands.
Coordination compounds containing macrocyclic ligands have been known and studied since the beginning of this century; however, until quite recently, the number and variety of these compounds were limited. The development of the field bioinorganic chemistry has been an important factor in enhancing the growth of interest in complexes of macrocyclic compounds since it has been recognized that many complexes containing synthetic macrocyclic ligands may serve as models for biologically important species, which contain metal ions in macrocyclic ligand environment. The study of properties and synthesis of macrocyclic complexes may have important consequences for biochemistry since many important compounds in living system such as chlorophyll, hemoglobin etc., contain macrocylic porphyrin rings attached to metal atoms.
Phthalocyanines are compounds which are not found in nature and can be synthesized completely in synthetic form. They can be obtained using phthalimide, phthalonitrile, phthalic anhydride, diiminoisoindoline and phthalic acid derivatives. Phthalocyanines can form complexes with most metals. When the phthalocyanines are combined with metals that prefer a higher coordination number, octahedral, square planar structures are obtained. Porphyrins, which are one of the main examples of coordination structures in nature, are the structures composed of four pyrrole units connected by methylidene bridges from alpha carbons. The simplest of these rings are called as porphyrin. If it reacts with any metal ion such as Mg, Fe, Zn, Ni, Cu, Co, etc., it is called as metalloporphyrin. The most widely known examples include iron and magnesium ions. Examples of iron-containing porphyrins are hemoglobin, which gives the blood its red color, myoglobin giving red color to the muscles, cytochromes in the inner membranes of mitochondria, cytochrome oxidase, catalase, and peroxidases.
The fact that the metal-free and metallic phtalocyanines, which do not contain any substituents in their peripheral and nonperipheral locations, are not soluble in organic solvents and aqueous media, restrict their application areas considerably. As the distance between the molecules increases with the addition of substituents to these positions, the solubility also increases.
The phthalocyanines are mostly blue-green due to the planar heteroaromatic heteroaryl conjugate system with several bands. Therefore, it is widely used as dye and pigment. The application of most phthalocyanines is due to their characteristic conjugations. Specificity in the application areas can be easily increased by alteration of the Pc ring. For example, by replacing the metal or ligands in the center, the desired properties can be added to the phthalocyanines.
Because of their characteristic features, for example thermal stability, chemical resistance, electrical, optical or liquid-crystal properties, phthalocyanines are of great importance not only in the theoretical field, but also in the field of application. Phthalocyanines as chemical sensors, dyes and pigments, liquid crystalline materials, catalysts, non-linear optical materials, uses in laser printers, and today are the most common potential compounds in the treatment of photodynamic cancer treatment.
Although there are many different methods for preparing symmetric substituted phthalocyanines, there are very limited number of methods for preparing asymmetrically substituted phthalocyanines. More recently, particular attention has been paid to the development of unsymmetrical phthalocyanines. This is because such chromophores possess a number of unique physicochemical properties and improved organization capabilities, which render these compounds valuable applications in materials science, in particular in photodynamic anticancer therapy and non-linear optics for optical limiting applications and optical signal detection techniques. In PDT applications, one of the ideal molecules for cancer treatment are zinc phthalocyanine compounds due to long wavelength absorption, having high triplet quantum yields, long triplet life time and capability of efficient singlet oxygen generation. These compounds can be improved with different substituents in order to make them more proper for PDT applications. 
In this study, an A3B-type asymmetric phthalocyanine containing tertiary butyl and isothiocyanate groups as a substituent was aimed to be synthesized, and photophysical and photochemical properties were investigated. Although extensive studies have been carried out on isothiocyanate and tertiary butyl groups, there are few studies in which these two functional groups are combined. In this thesis, metal Pc functionalized with tert-Bu groups for use in photodynamic therapy was synthesized.

Most asymmetric phthalocyanines have a crystalline character. However, in the presence of different kinds of phthalocyanine mixture, it becomes difficult to distill and isolate the desired product. Generally, the yield in asymmetric phthalocyanine synthesis is lower than the others. Three methods exist for the obtain of asymmetric phthalocyanines. These are the statistical condensation method, the polymer support synthesis method, and the subphthalocyanine method.
In the first section of this study, 4- (4-nitrophenoxy) phthalonitrile (1) compound, which is used as starting substance in the synthesis of targeted phthalocyanine complexes, has been synthesized. 4- (4-Nitrophenoxy) phthalonitrile (1) was prepared in the presence of K2CO3 in dry DMF using 4-nitrophthalonitrile and 4-nitrophenol starting materials and the structure was elucidated by FT-IR, 1H-NMR and elemental analysis methods. The compound 4-(4-aminophenoxy) phthalonitrile (2) was obtained by reduction of compound 1 in methanol / HCl in the presence of Fe powder.

In the continuation of the study, the commercially available 4-tertiary butyl phthalonitrile was used to synthesize the A3B type Pc ring the Zn (CH3COO)2 in 2-dimethylaminoethanol (DMAE). The simple evidence of cyclotetramerization is that in the FT-IR spectrum of the obtained phthalocyanine compound there is no stretching vibration of the CN groups of the starting materials (about 2234 cm-1).

The obtained compound 3 asymmetric zinc phthalocyanine is reduced by the reaction of the hydrazine hydrate in dioxane with Pd/C catalyzed reaction of the nitro group (-NO2) to the amine group (-NH2) (4) and the structure of the synthesized phthalocyanine derivatives were elucidated (3 and 4). 1H-NMR, UV-Vis and mass spectroscopic methods. Then, in the presence of thiophosgene from the 4 compound in sodium carbonate solution, the isothiocyanate (-NCS) derivative (5) was successfully prepared.

The photophysical and photochemical properties of the 5 were determined in terms of their potential use in photodynamic therapy and the compound 5 was found to have higher singlet oxygen efficiency than the standard zinc phthalocyanine. In this respect, it can be proposed that it is an effective compound for photodynamic treatment applications.