Egzersizin arttırdığı ürat itrahında renal ürat taşıyıcılarının rolü
The role of renal urate transporters in exercise induced urate excretion
Yazar: SELMA CIRRIK
Danışman: PROF. DR. GÜLSEN ÖNER
Akdeniz Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Fizyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2009
Konu: Fizyoloji = Physiology
Dizin: Egzersiz = Exercise

Özet:
Bir antioksidan olan ürat, plazmada reaktif oksijen ve nitrojen türlerini süpürmektedir. Gut, böbrek taşı oluşumu ve hipertansiyon gibi hastalıklarla ilişkili olduğundan, kan ürat düzeyi renal proksimal tübüller tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilmektedir. Proksimal tübülde bulunan URAT1, OAT1, OAT3, UAT ve MRP4 gibi bazı taşıyıcılar renal ürat tutulumunda görev almaktadır. Hiperürisemiye neden olan faktörlerden birisi olan egzersiz, pürin katabolizmasında artışa ve ürat itrahında artışa neden olmaktadır. Ancak, egzersiz yapanların böbreğinde ürat transport yollarında herhangi bir adaptif değişimin olup olmadığı bilinmemektedir. Bu çalışma, egzersiz yapan sıçanlarda URAT1, OAT1 ve OAT3 özelliklerini ortaya koymak amacıyla düzenlenmiştir.2,5-3 aylık erkek wistar sıçanların kullanıldığı bu çalışmada kontrol, egzersiz ve hiperürisemi olmak üzere 3 grup oluşturulmuştur. Egzersiz grubunda sıçanlara 5 gün süre ile, günde 1 kez, koşu bandında tüketici egzersiz yaptırılmıştır. Hiperürisemi grubu, sıçanlara 5 gün süreyle ürikaz inhibitörü oksonik asid verilerek (250 mg.kg-1.gün-1) oluşturulmuştur. 5 günün ardından feda edilen sıçanlarda, proksimal tübül izolasyonu yapılarak, spesifik inhibitörler varlığında in vitro OAT1, OAT3 ve URAT1 aktiviteleri ölçülmüştür. Böbrek korteksinden alınan örneklerde bu taşıyıcıların mRNA ve protein düzeyleri incelenmiştir.Egzersiz yapan sıçanlarda soleus kasında sitrat sentaz aktivitesi artmış, diğer gruplardan farklı olarak belirgin glukozüri, proteinüri ve hipoglisemi gözlenmiştir. Egzersiz ve deneysel hiperürsiemi grubunda plazma ve idrar ürat konsantrasyonları artmasına karşın, ultrafiltrata geçen üratın, geri emilen ve idrarla atılan payları değişmemiştir. İzole proksimal tübüllerde yapılan çalışmalar bazal koşullarda tübüler ürat içeriğinin gruplar arasında farklı olmadığını ancak URAT1, OAT1 ve OAT3 aracılı total ürat transportunun hiperürisemi grubunda önemli arttığını göstermiştir. Total ürat taşınmasına URAT1'in katkısı egzersiz ve hiperürisemik gruplarda artmıştır. Bazolateral ürat taşıyıcılarından OAT1 aracılı taşınan ürat miktarı egzersizden etkilenmezken, hiperürisemide önemli artmıştır (p<0,05). Kontrol grubunda hücre içine doğru olan OAT3 aracılı taşınma, egzersiz ve hiperürisemi gruplarında hücre dışına doğru olmuş, ancak sadece egzersizin etkisinde istatistiksel önem bulunmuştur (p<0,05). OAT1, OAT3 ve URAT1'in böbrek korteksindeki mRNA düzeyleri hem egzersiz hem de hiperürisemik grupta azalırken, bu değişim sadece URAT1'in protein düzeylerine yansımış, OAT1 ve OAT3 protein düzeylerinde bir değişim gözlenmemiştir.Hem egzersiz hem de hiperürisemi gruplarında gözlenen bu değişimler, proksimal tübül segmentlerinde hiperürisemiye bağlı olarak ortaya çıkan adaptif değişiklikler gibi gözükmektedir.

Abstract:
Urate as an antioxidant molecule, scavenges both reactive oxygene and nitrogen species in the plasma. Because of its association with gout, nephrolitiasis and hypertension, the blood urate levels are tightly regulated by the renal proximal tubules. Several transporters such as URAT1, OAT1, OAT3, UAT and MRP4 localized proximal tubules are involved in the renal handling of urate. Among the several hyperuricemia inducers, exercise by increasing purine catabolism leads to exess uricosuria. However, it is not known whether any adaptive change is developed in the urate handling of the kidneys of exercisers or not. So in this study, we aimed to evaluate the characteristics of URAT1, OAT1 and OAT3 in exercising rats.2,5-3 month old rats divided into 3 groups as control, exercise, hyperuricemia. Animals in exercise group were exhausted on a motor-driven treadmill once a day for 5 days. Hyperuricemia was induced by intraperitoneal administration of uricase inhibitor (oxonic acide, 250 mg.kg-1.day-1). Isolated proximal tubule segments were used to evaluate in vitro OAT1, OAT3 and URAT1 activity. mRNA and protein levels of this transporters were determined by RT-PCR, and western blot analysis respectively.Exercise led to a marked increase in citrate synthase activity and caused proteinuria, glucosuria and hypoglicemia as distinct from the other groups. Plasma and urinary urate increased in the exercise and hyperuricemia groups, however, the excreted and reabsorbed persentage of ultrafiltrated urate did not alter. The data from isolated proximal tubule experiments showed similar basal tubular urate content but total urate transport through URAT1, OAT1 and OAT3 significantly increased in the hyperuricemia group. Both exercise and hyperuricemia caused an increase in the contribution of URAT1 mediated urate transport. Basolateral urate uptake via OAT1 was similar in control and exercise groups but increased in the hyperuricemia. OAT3 mediated urate influx turned to efflux in exercised and hyperuricemic animals. mRNA levels of studied urate transporters in the kidney cortex were found to be depressed both in exercise and hyperuricemia groups, however, this depression reflected to only URAT1 protein levels in both group. Protein levels of other two transporters, OAT1 and OAT3 did not change significantly both in exercising and hyperuricemia group.These alterations observed both in exercise and hyperuricemia groups seem to be atributed to hyperuricemia induced adaptive changes in proximal tubule segments.