Ketaminle indüklenen şizofreni modelinin davranışsal, nörokimyasal ve immünohistokimyasal olarak değerlendirilmesi
Behavioral, neurochemical and histopathological evaluation of ketamine-induced schizophrenia model
Yazar: NURDAN TEKİN
Danışman: PROF. DR. MEHMET ZAFER GÖREN
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Davranış = Behavior ; Dopamin = Dopamine ; Glutamat = Glutamates ; Ketamin = Ketamine ; Kromatografi-yüksek basınçlı-sıvı = Chromatography-high pressure-liquid ; Tirozin hidroksilaz = Tyrosine hydroxylase ; İmmünohistokimya = Immunohistochemistry ; Şizofreni = Schizophrenia

Özet:
Giriş ve Amaç: Şizofreni en yaygın ve kompleks nöropsikiyatrik hastalıklardan birisidir. Hastalığı etiyolojisi tam olarak anlaşılamamıştır ve güncel tedavi planlarında tam iyileşme (kür) mümkün değildir. Patofizyolojiyi anlama ve tedavi geliştirme konusundaki klinik öncesi çalışmalar büyük öneme sahiptir. Klinik öncesi çalışmalarda kullanılan hayvan modellerinde yöntemsel farklılıklar bulunmaktadır. Bu çalışmada ketamin ile oluşturulan şizofreni modelinin doğrulaması amaçlanmıştır. Aynı zamanda bu modelde selektif α2C-antagonisti JP-1302'nin tedavi edici etkisi değerlendirilmiştir.
Gereç ve yöntem: Ketaminle indüklenen psikoz (KİP) modelini oluşturmak için erişkin Wistar sıçanlara sekiz gün boyunca sub-anestezik dozda (25 mg/kg) intraperitoneal ketamin uygulanmıştır. Model oluşturulmuş sıçanlara tedavi amacıyla yedinci ve sekizinci günlerde JP-1302, klorpromazin veya serum fizyolojik uygulaması yapılmıştır. Yedinci ve sekizinci gün lokomotor aktivite, sosyal etkileşim ve yeni obje tanıma (YOT) testi yapılmıştır. Davranışsal testlerin ardından uygulanacak yönteme uygun olarak sıçanlar sakrifiye edilmiştir. Farklı beyin bölgelerinde HPLC yöntemi ile glutamat, glutamin ve GABA düzeyi ölçülmüştür. İmmunohistokimyasal yöntemle striatum, nükleus akümbens (NAcc), ventral tegmental alan (VTA), substansia nigrada (SN) tirozin hidroksilaz
immunoreaktivitesi değerlendirilmiştir.
Bulgular: Çalışmanın sonuçlarında KİP grubunda lokomosyonda, stereotipide artış gözlenirken, sosyal etkileşim ve YOT skorları düşmüştür. Tedavi olarak 10 μmol/kg JP-1302 uygulaması sonrası sosyal etkileşim süresinde ve YOT skorunda artış gözlenmiştir. Striatum, SN ve VTA'da KİP grubunda TH immunoreaktivitesinde artış gösterilmiştir. 3 ve 10 μmol/kg JP-1302'nin striatum ve NAcc'de TH
immunoreaktivitesinde azalma gözlenmiştir. 
Sonuç: Çalışmamızdan elde edilen bu veriler; subkronik sub-anestezik dozda ketamin uygulamasının uygun bir şizofreni modeli olabileceğini ve α2C-adrenoseptörlerini hedef alan ilaçların şizofreninin tedavisinde umut verici ajanlar olabileceklerini göstermektedir.

Abstract:
Objective: Schizophrenia is a common and complex neuropsychiatric disorder. The etiology of schizophrenia is still elusive and the available treatments remain insufficient. The preclinical studies are crucial for this purpose. There are methodological differences between the animal models of schizophrenia. The aim of this study is to validate the ketamine-induced schizophrenia model. The efficacy of selective α2C adrenoceptor antagonist was also evaluated.
Material and methods: We first administered a sub-anesthetic dose of ketamine (25 mg/kg, i.p.) daily for eight consecutive days to adult male and female Wistar rats. The rats in the ketamine group received acute intraperitoneal injections of either JP-1302, chlorpromazine, or saline on test days. On the 7th and 8th days, the locomotor activity, social interaction, and novel object recognition tests were assessed. After the behavioral tests, the rats were sacrificed for analysis. Glutamate, glutamine, and GABA were measured by fluorometric HPLC analysis. The tyrosine hydroxylase immunoreactivity (TH-ir) in the striatum, nucleus accumbens (NAcc), ventral tegmental area (VTA), substantia nigra (SN) were measured by immunohistochemical method.
Results: The locomotor activity and stereotypic behavior were increased and social interaction and the object recognition scores were decreased in the ketamine-induced psychosis (KIP) rats. Also, 10 μmol JP-1302 administration increased the social interaction time and object recognition scores. The TH-IR in the KIP rats was increased in the striatum, SN and VTA. The TH-IR was decreased after 3 and 10 μmol/kg JP-1302 treatments in the striatum and NAcc.
Conclusion: The results of this study imply that the subchronic administration of ketamine can induce schizophrenia-like alterations in rats and therefore this animal model may be beneficial in the research of schizophrenia. Furthermore, the α2C-adrenoceptor may be a promising drug target for the treatment of schizophrenia.