Anti-TNF tedavisi alan olgularda uygulama öncesi ve sonrasında serum inflamasyon belirteçlerinin seyrinin değerlendirilmesi /
Yazar: ALİ ÖZ
Danışman: DOÇ. DR. MUHARREM KESKİN
Necmettin Erbakan Üniversitesi / Meram Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Biyobelirteçler = Biomarkers ; Tümör nekroz faktörleri = Tumor necrosis factors ; İnflamasyon = Inflammation ; İnflamatuar bağırsak hastalıkları = Inflammatory bowel diseases

Özet:
Tümör nekrozfaktörü (TNF) çoğunluğu makrofajlar tarafından üretilen, geniş sitokinailesinin bir üyesidir. Farklı sitokinler farklı mesajlar iletir ancak sitokinler bağışıklık, inflamasyon, hücre büyümesi, hücre göçü, fibrozis, vaskülarizasyon dahil olmak üzere birçokönemli biyolojik süreçte kilit rol alır. Dolayısıyla bu kadar önemli görevleri olan sitokinailesinin birçok hastalıkta da tedavi anlamında önemli görevleri bulunmaktadır.

Anti-TNF tedaviler çeşitli inflamatuvar hastalıklarda genellikle birinci sıra tedavilerden yarargörmeyen hastalarda kullanılmaktadır. Anti-TNF tedavinin başlıca kullanıldığı inflamatuvar hastalıklarRomatoid Artrit (RA), Ankilozan Spondilit (AS), İnflamatuvar Bağırsak Hastalıkları (İBH) vePsöriatik Artrit (PSA)'tir.Şu anda onaylanmış beş anti-TNF ilaç bulunmaktadır: İnfliximab, Etanercept, Adalimumab, Golimumab ve Sertolizumab.

Akut veya kronik inflamasyonda kullanılan bazı inflamatuvar belirteçler vardır. Nötrofil-lenfosit oranı (NLR), trombosit-lenfosit oranı (PLR), sistemik immün inflamasyon indeksi (SII) ve CRP/albümin oranı (CAR) gibi çeşitli immün inflamatuvar temelli indeksler gösterilmiştir. Yapılan son çalışmalar bu biyobelirteçleri inflamasyonu belirlemek, tedavi yanıtını değerlendirmek, hastalık aktivitesini değerlendirmek için potansiyel birer belirteç olarak tanımlamaktadır. 

Günümüzde hem romatolojik hem de İBH hastalarında anti-TNF tedavinin etkinliğini net olarak değerlendirebilecek spesifik bir belirteç yoktur.Bu çalışmada anti-TNF alan hastalarda uygulama öncesi ve sonrasında serum inflamasyon belirteçlerinin seyrinin değerlendirilmesiyle tedavi yanıtını ve/veya yanıt yetersizliğini öngörebilmeyi amaçladık.

Çalışmaya, Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Hastanesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Ayaktan Tedavi Ünitesine 10/2021– 09/2022 tarihleri arasında anti-TNF-α tedavisi almak için başvuran 80 gönüllü hasta dahil edilmiştir. Çalışmaya dahil edilen hastalar Romatoloji ve Gastroenteroloji kliniklerinde takipli, en az 3 aydır anti-TNF-α tedavisi almakta olan ve remisyonda takip edilen hastalardan seçilmiştir. Çalışma prospektif yapılmıştır. Hastaların sosyodemografik ve karakteristik özellikleri hastane otomasyon sisteminden geriye dönük incelenmiştir. Hastalara ait kaynaklardan tanı konulma anındaki yaş (yıl), cinsiyet, hastalığın tanısı, hastalık süresi (ay), fistül ve/veya perianal apse varlığı (İBH hastalarında), anti-TNF-α kullanım sıklığı (hafta), anti-TNF-α kullanım süresi (ay), anti-TNF-α değişikliği, anti-TNF-α advers etki, steroid bağımlılığı, steroid direnci, ek hastalık varlığı ve İBH nedeni ile cerrahi tedavi öyküsü kaydedilmiştir. Hastalar kendi tedavi periyotlarına göre tedavilerini 8 haftalık, 4 haftalık, 2 haftalık ve 1 haftalık aralıklarla almıştır.0. gün tedavi öncesi, 1. gün tedavi başı, 7. 14. ve 28. günler tedavi ortası olarak değerlendirilmiştir. Serum örneklerinin sonuçlarına göre NLR, PLR, SII ve CAR değerleri çalışmaya dahil edilmiştir. 

Hastaların %20'si (n=16) İBH hasta grubunu oluştururken hastaların %80'i (n=64) İBH dışı hasta grubunu oluşturmuştur. İBH hasta grubunun yaş ortalaması 38,25 (±15,04) iken İBH dışı hasta grubunun ise 44,78 (±11,90) saptanmıştır. İBH grubunda hastaların %43,8'i (n=7) ADA, %37,5'i (n=6) İFX ve %18,8'i (n=3) Vedolizumab, İBH dışı grubun %37,5'i (n=24) İFX, %18,8'i (n=12) CZP, %15,6'sı (n=10) ETA, %15,6'sı (n=10) GOL ve %12,5'i (n=8) ADA kullanmıştır.

Çalışmada, İBH grubunda yer alan hastaların anti-TNF tedavi döngülerinin başında NLR ve SII'da anlamlı azalmalar tespit edilmiştir. İBH dışı grupta tedavinin başında NLR ve PLR'de anlamlı azalmalar tespit edilmiş ve tedavi ortasına gelindiğinde NLR ve PLR'de anlamlı azalmaların devam ettiği, SII ve CAR'da da bu dönemde anlamlı azalmaların görüldüğü tespit edilmiştir.Hasta gruplarının anti-TNF ajanlara göre biyobelirteçlerinin değerlendirilmesinde özellikle İFX tedavisi sonrası anlamlı sonuçlar tespit edilmiştir. İBH grubunda yer alan hastaların anti-TNF tedavi döngülerinin başında NLR, PLR ve SII'da anlamlı azalmalar tespit edilmiştir. Tedavinin ortasında ise PLR ve SII'da anlamlı azalmaların devam ettiği tespit edilmiştir.İBH dışı grupta ise tedavinin başında PLR ve CAR'da anlamlı azalmalar tespit edilmiştir ve İFX tedavisini 8 haftada bir alan hastalarda tedavinin ortalarına gelindiğinde PLR'de anlamlı artışlar görülmüştür.

Sonuç olarak hem İBH hem İBH dışı hasta gruplarında anti-TNF tedavilerin sonrasında tedavi yanıtının değerlendirilmesinde NLR ve SII'ın ortak olarak kullanılabileceği, PLR ve CAR'ın daha çok İBH dışı grup hastalarda anlamlı değerlendirmelerde kullanılabileceği tespit edilmiştir. Özellikle PLR'nin İBH dışı grupta tedavi başı ve ortasında tedavinin sürdürülmesi, ek ajanlara geçilmesi, tedavi sıklığının artırılması gibi değerlendirmelerde daha etkin kullanılabileceği tespit edilmiştir. İBH dışı grupta IFX tedavisi alan hastalarda PLR'nin tedavi ortasında artması, yoğunlaştırılmış anti-TNF tedavinin hastalıkların remisyonunda daha faydalı olabileceğini akla getirmektedir. Özellikle GOL tedavisi alan hastalarda tedavi sonrası yanıtın, tedavinin ortasında anlamlılık kazanması GOL tedavisinin etkinliğinin tedavinin ortalarına doğru ortaya çıktığını düşündürmektedir. Biyobelirteçlerin anti-TNF tedavi yanıt ve takibi bakımından klinik pratikte kullanımını öngörebilmek içinyüksek volümlü hasta sayıları içeren daha ileri çalışmaların yapılması gerekmektedir ancak mevcut çalışmamızın daileri çalışmalara referans olabilecek sonuçları olduğugörülmektedir.

Anahtar kelimeler:Anti-TNF Tedavi, Serum İnflamasyon Biyobelirteçleri, İnflamatuvar Bağırsak Hastalıkları

Abstract:
Tumornecrosisfactor (TNF) is a member of thelargefamily of cytokines, mostlyproducedbymacrophages. Differentcytokinesconveydifferentmessages, but cytokinesplay a key role in manyimportantbiologicalprocesses, includingimmunity, inflammation, cellgrowth, cellmigration, fibrosis, vascularization. Therefore, thecytokinefamily has importantduties in terms of treatment in manydiseases.

Anti-TNF therapiesareused in variousinflammatorydiseases, usually in patientswhodoes not benefitfromthefirst-linetreatments. Inflammatorydiseases in which anti-TNF therapy is mainlyusedareRheumatoidArthritis (RA), AnkylosingSpondylitis (AS), InflammatoryBowelDiseases (IBD) andPsoriaticArthritis (PSA). Therearecurrentlyfiveapproved anti-TNF drugs: Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Golimumab, and Sertolizumab.

Therearesomeinflammatorymarkersused in acuteorchronicinflammation. Variousimmune-inflammatory-basedindiceshavebeendemonstrated, such as theneutrophil-to-lymphocyteratio (NLR), platelet-to-lymphocyteratio (PLR), systemicimmuneinflammationindex (SII), and CRP/ esponsratio (CAR). Recentstudies define thesebiomarkers as potentialmarkers for determininginflammation, evaluatingtreatment esponse, andevaluatingdiseaseactivity.

Currently, there is nospecific marker that can clearlyevaluatetheeffectiveness of anti-TNF therapy in bothrheumatologicand IBD patients. Inthisstudy, weaimedtopredictthetreatmentresponseand/orlack of responsebyevaluatingthecourse of serum inflammationmarkersbeforeandafteradministration in patientsreceiving anti-TNF.

Eightyvolunteerpatientswhoappliedto Necmettin Erbakan University Meram MedicalFacultyHospital, Department of InternalMedicine, OutpatientTreatmentUnitbetween 10/2021 and 09/2022 for anti-TNF-α treatmentwereincluded in thestudy. Thepatientswereselectedfromwhowerefollowedup in Rheumatology andGastroenterologyClinics, werereceiving anti-TNF-α therapy for at least 3 months, andwerefollowedup in remission. Thestudywasconductedprospectively. Sociodemographicandcharacteristicfeatures of thepatientswereanalyzedretrospectivelyfromthehospitalautomationsystem. Age at diagnosis (years), gender, diagnosis of disease, duration of disease (months), presence of fistulaand/or perianal abscess (in IBD patients), frequency of use of anti-TNF-α (weeks), use of anti-TNF-α frompatientsourcesDuration (months), anti-TNF-α change, anti-TNF-α adverse effects, steroid dependence, steroid refractoriness, presence of comorbiddisease, andhistory of surgicaltreatment for IBD wererecorded. Patientsreceivedtreatments at 8-week, 4-week, 2-week and 1-week intervalsaccordingtotheirowntreatmentperiods. Day 0 wasevaluated as pre-treatment, day 1 as beginning of treatment, anddays 7, 14 and 28 as mid-treatment. Bythehelp of serum samples, NLR, PLR, SII and CAR valueswerecalculated.

While 20% (n=16) of thepatientsconstitutedthe IBD patientgroup, 80% (n=64) of thepatientsconstitutedthe non-IBD patientgroup. Themeanage of the IBD patientgroupwas 38.25 (±15.04), andthe non-IBD patientgroupwas 44.78 (±11.90). Inthe IBD group, 43.8% (n=7) of thepatientshadADA, 37.5% (n=6) IFX, and 18.8% (n=3) Vedolizumab. Inthe non-IBD group, 37.5% (n=24) had IFX, 18.8% (n=12) CZP, 15.6% (n=10) ETA, 15.6% (n) =10) GOL and 12.5% (n=8) hadADA.

Significantdecreasesin NLR and SII weredetected at thebeginning of the anti-TNF treatmentcycles of thepatientsincluded in thestudyand in the IBD group. Significantdecreaseswereobserved in NLR and PLR at thebeginning of thetreatment in the non-IBD group, andsignificantdecreaseswereobserved in NLR and PLR bythemiddle of thetreatment, andsignificantdecreaseswereobserved in SII and CAR in thisperiod. Intheevaluation of biomarkers of thepatientgroupsparticipating in thestudyaccordingto anti-TNF agents, significantresultswerefoundespeciallyafter IFX treatment. Significantreductions in NLR, PLR and SII weredetected at thebeginning of the anti-TNF treatmentcycles of patients in the IBD group. Inthemiddle of thetreatment, significantdecreasesin PLR and SII continued. Inthe non-IBD group, significantdecreasesin PLR and CAR weredetected at thebeginning of treatment, andsignificantincreases in PLR wereobservedbymid-treatment in patientswhoreceived IFX treatmentevery 8 weeks.

As a result, it has beendeterminedthat NLR and SII can be usedjointly in theevaluation of treatmentresponseafter anti-TNF treatments in both IBD and non-IBD patientgroups, and PLR and CAR can be used in meaningfulevaluationsmostly in non-IBD patients. It has beendeterminedthat PLR can be used in moreaccurateevaluations in the non-IBD group, such as maintainingthetreatment at thebeginningandmid-treatment, switchingtoadditionalagents, andincreasingthefrequency of treatment. Theincrease in PLR mid-treatment in patientsreceiving IFX therapy in the non-IBD groupsuggeststhatintensified anti-TNF therapymay be morebeneficial in remission of thedisease. Thefactthatthe post-treatmentresponsebecamesignificant in themiddle of thetreatment, especially in patientswhoreceived GOL treatment, suggeststhattheeffectiveness of GOL treatmentemergestowardsthemiddle of thetreatment. Inordertopredicttheuse of biomarkers in clinicalpractice in terms of anti-TNF treatmentresponseandfollow-up, furtherstudieswithhigh-volumepatientnumbersarerequired, but it can be postulatedthatourcurrentstudy has resultsin terms of being as a reference for furtherstudies.

Keywords: Anti-TNF Treatment, Serum InflammationBiomarkers, InflammatoryBowelDiseases