Şizofrenide olası bir yoğun yatkınlık lokusu olarak 7q36.1 (Chr7:150,150-150,355kb) bölgesinin SNP genotiplemesi ve haplotip analizi ile araştırılması.
Investigation of 7q36.1 (Chr7:150,150-150,355kb) region as a possible hot-spot susceptibility locus for schizophrenia by SNP genotyping and haplotype analysis.
Yazar: TUFAN TEVFİK ACUNER
Danışman: PROF. DR. AYŞE NUR BUYRU
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Genetik Ana Bilim Dalı / Genetik Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Genetik = Genetics ; Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Moleküler genetik = Molecular genetic ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Şizofreni = Schizophrenia

Özet:
Kompleks bir bozukluk olarak görülen bir majör psikoz olan şizofreninin moleküler genetik araştırmaları henüz anlamlı bir başarıya ulaşabilmiş değildir. Bu doktora tez çalışması, Huffaker et al [2009] ve çalışma grubumuzdan Atalar et al [2010] tarafından saptanan bulguların biyoinformatik değerlendirmesi sonucunda öne sürdüğümüz özgün bir hipotez çerçevesinde, 7q36.1 (Chr7:150,150-150,355kb) bölgesinin şizofreni için bir "yoğun yatkınlık lokusu" olup olmadığını, ve bu bölgede bulunan dört adet gen ve bir adet kopya sayısı varyasyonundan (CNV) hangisi veya hangilerinin şizofreniye genetik yatkınlık ile ilişkili olabileceğini aydınlatmayı amaçlamıştır. Bu amaç çerçevesinde, 7q36.1 bölgesinde sistematik olarak seçilen 24 adet tek nükleotid polimorfizmi (SNP) 80 erkek şizofreni hastasında (olgu grubu) ve 80 erkek sağlıklı bireyde (kontrol grubu) kantitatif gerçek zamanlı PCR (QRT-PCR) ile genotiplenmiştir. Haplotipleme ve genotip (allel) ve haplotip ilişki analizleri sonucunda: (1) Ardışık yerleşimli iki SNP'nin (rs4725379, rs12530905) olgu ve kontrol gruplarındaki allel sıklıkları dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmıştır; (2) 7q36.1 bölgesinde saptanan dört adet haplotip bloğundan ardışık yerleşimli iki tanesinde (H2, H3) olgu ve kontrol gruplarındaki haplotip sıklıkları dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmıştır. Böylece, (1) HERG1 geninin tamamını ve CNV_3711'in büyük bir kısmını kapsayan bir genom bölgesinin ve (2) tamamen CNV_3711'in bir kısmını kapsayan bir genom bölgesinin 7q36.1 bölgesinde şizofreniye genetik yatkınlık ile ilişkili iki ardışık ama ayrı yatkınlık lokusu ("yoğun yatkınlık lokusu") oldukları bulunmuştur. Sonuç olarak, bu doktora tez çalışması amacına tam olarak ulaşmış ve hedeflediği soruların yanıtlarını sağlamıştır. Ayrıca, bu çalışmada bulunan özgün bulgular yeni ilginç sorulara ve dolayısıyla daha ileri hipotezlere kaynaklık edecek niteliktedir.
Anahtar Sözcükler: şizofreni, genotip, haplotip, 7q36.1, HERG1

Abstract:
The molecular genetic research of schizophrenia, a major psychosis that seems to be a complex disorder, has so far failed to reach a meaningful success. The present doctoral thesis study aims to elucidate, on the basis of an original hypothesis that we proposed following bioinformatic evaluation of findings disclosed by Huffaker et al [2009] and Atalar et al [2010] from our research group, whether the 7q36.1 (Chr7:150,150-150,355kb) region is a "hot-spot susceptibility locus" for schizophrenia, and which one(s) from four genes and one copy number variation (CNV) located on this region may be related with genetic susceptibility to schizophrenia. In this context, 24 single nucleotide polymorphisms (SNPs) systematically selected in 7q36.1 region were genotyped by quantitative real-time PCR (QRT-PCR) in 80 male patients with schizophrenia (case group) and in 80 male healthy individuals (control group). Following haplotyping and genotype (allele) and haplotype association analyses: (1) Statistically significant differences were determined between case and control groups in the distributions of allele frequencies of two consecutively located SNPs (rs4725379, rs12530905); (2) Statistically significant differences were determined between case and control groups in the distributions of haplotype frequencies in two consecutively located haplotype blocks (H2, H3) among the four haplotype blocks identified in 7q36.1 region. Thereby, (1) a genomic region including the entire HERG1 gene and a major part of the CNV_3711 and (2) a genomic region merely including a part of the CNV_3711 were disclosed to be two separate but consecutive susceptibility loci ("hot-spot susceptibility locus") associated with genetic susceptibility to schizophrenia in 7q36.1 region. In conclusion, the present doctoral thesis study has fully reached its goal and provided the answers of the targeted questions. Furthermore, the original findings revealed in the present study are well qualified to give rise to new interesting questions and thereby more advanced hypotheses.
Key Words: schizophrenia, genotype, haplotype, 7q36.1, HERG1