Estradiol glukuronid türevi bir radyofarmasötiğin tasarlanması, sentezi ve radyofarmasötik potansiyelinin incelenmesi
Design and synthesis of a glucuronide derivative of estradiol and investigation of its radiopharmaceutical potential
Yazar: FAZİLET  ZÜMRÜT BİBER
Danışman: PROF. DR. PERİHAN ÜNAK
Ege Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Nükleer Bilimler Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2004
Konu: Nükleer Mühendislik = Nuclear Engineering

Özet:
Estrojen bileşikleri tıp alanında özellikle estrojen reseptörleri ile ilişkili olan meme, uterus kanseri gibi kanser türlerinde görüntüleme ve tedaviye yönelik radyofarmasötiklerin oluşturulmasında oldukça önemli bir yer teşkil etmektedir. Bazı kanser hücreleri gibi meme kanser hücrelerinin de |3- glukuronidaz enzimini daha yüksek oranda içerdiği bilinmektedir. Bu çalışmanın amacı 99mTc ile işaretlenebilecek estradiol glukuronid türevi bir radyofarmasötik tasarlamaktır. Aynı zamanda bir hayvan modeli üzerinde biyodağılım ve görüntüleme çalışmaları yaparak radyofarmasötik potansiyelini belirlemektir. Deneysel aşamada çıkış maddesi olarak P-estradiol (l,3,5,[10]-estratrien- 3,17p-diol) bileşiğinden başlanarak altı basamaklı reaksiyon sonucunda DTPA ve estradiol türevi bir bileşik olan deoksi demetil homoestradiolil dietilentriamin pentaasetik asit (ESTDTPA) sentezlenmiştir. Sentezlenen bu bileşik daha sonra UDP-glukuronil transferaz (UDPGT) enzimi ile glukuronidasyon reaksiyonuna sokularak estradiol glukuronid türevi bir bileşikVI olan deoksi demetil homoestradiolil dietilentriamin pentaasetik asit-glukuronid (ESTDTPAG) elde edilmiştir. Sentezi yapılan bileşiklerin saflaştırma işlemleri Yüksek Performanslı Sıvı Kromatografı (HPLC) tekniği kullanılarak yapılmıştır. Yapı tayinleri Nükleer Magnetik Rezonans (NMR) ve Hızlı Atom Bombardımanlı (FAB - MS) kütle spektroskopi teknikleri kullanılarak yapılmıştır. Sonuçlar teorik NMR spektrumları ile karşılaştırıldığında, beklenen moleküler yapının doğrulandığı görülmüştür. Elde edilen HPLC'de saflaştırılmış bileşikler 99mTc ile işaretlenerek radyokimyasal verimleri ile stabiliteleri İnce Tabaka Radyo Kromatografi (TLRC) metodu kullanılarak belirlenmiştir. İşaretli bileşiğin meme ve uterus kanserini görüntülemede radyofarmasötik potansiyeli saptanmaya çalışılmıştır. Biyodağılım çalışmaları dişi Albino Wistar sıçanları üzerinde yapılmış ve gram doku basma düşen aktivite hesap edilerek aktivitenin zamanla değişimi incelenmiştir. Görüntüleme çalışmaları da Camstar XR/T gama kamera kullanılarak deneysel tümör oluşturulmuş Albino Wistar sıçanları üzerinde yapılmıştır. 

Anahtar Kelimeler: Estradiol Türevi Radyofarmasötikler, p-Estradiol (l,3,5,[10]-estratrien-3,17p-diol), DTPA, """Tc-ESTDTPA, 99mTc-ESTDTPAG, Albino Wistar Sıçan, DMBA, Meme Kanseri.

Abstract:
Estrogen compounds are important tools in medicine, especially for breast and uterus cancers related to estrogen receptors while preparing radiopharmaceutics for the imaging and treatment of these types of cancers. It is known mat breast cancer cells like some other ones have high ratio of beta glucuronidase. The aim of the current study is to synthesis a derivative of estradiol glucuronide as a radiopharmaceutical, which is able to be labeled with "mTc and to investigate its radiopharmaceutical potential using imaging and biodistribution studies. An estrogen derivative, p-estradiol (l,3,5,[10]-estratriene-3,17P-diol) attached to diethylenetriamine pentaacetic acid (DTP A) was synthesized at six experimental steps. At the end of these steps a compound of estradiol and DTP A derivative called deoxy demethyl homoestradiolyl diemylenetriamine pentaacetic acid (ESTDTPA) was synthesized. Afterwards, this compound was reacted with UDP-glucuronyl transferase (UDPGT). Following theVIII glucuronidation reaction, the product called deoxy demethyl homoestradiolyl diethylenetriamine pentaaceticacid-glucuronide (ESTDTPAG) was obtained. Synthesized products were purified using High Performance Liquid Chromatography (HPLC). The identification of purified products and impurities were also determinated using High Performance Liquid Chromatography (HPLC). Expected molecular structures were confirmed by the comparison of results obtained with the theoretical NMR spectra. Synthesized compounds were labeled with "Tc. Thin Layer Radio Chromatography (TLRC) technique was used to determine their radiochemical yields and stabilities. Radiopharmaceutical potential of the labeled compound was tested to determine in imaging of breast and uterus cancers. The biodistribution studies were performed on female Albino Wistar rats. The activity per gram tissue was calculated and time-activity curves were plotted. The imaging studies were performed on normal and tumor bearing female Albino Wistar rats using Camstar XR/T gamma camera.

Key Words: Estradiol Derivative Radiopharmaceuticals, P-Estradiol (l,3,5,[10]-estratrien-3,17p-diol), DTPA, """Tc-ESTDTPA, """Tc-ESTDTPA- GLU, Albino Wistar Rat, DMB A, Breast Cancer.