Türk hiperfenilalaninemi hastalarında fenilalanin hidroksilaz gen mutasyonlarının taranması, mini haplotiplerin oluşturulması ve genotip-fenotip ilişikisinin kurulması
Phenylalanine hydroxylase gene mutations, associated minihaplotypes and genotpye-phenotype corelation in turkish hyperphenylalaninemia patients
Yazar: BANU TÜREL
Danışman: PROF.DR. ENGİN YILMAZ
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2006
Konu: Tıbbi Biyoloji = Medical Biology

Özet:
ÖZETTürel, B. Türk Hiperfenilalaninemi (HFA) hastalarında fenilalanin hidroksilaz(FAH) gen mutasyonlarının taranması, mini haplotiplerin oluşturulması vegenotip-fenotip ilişikisinin kurulması. Hacettepe Üniversitesi Sağlık BilimleriEnstitüsü Tıbbi Biyoloji Programı Yüksek Lisans Tezi, Ankara, 2006.Fenilketonüri (FKÜ), karaciğerde sentezlenen fenilalanin hidroksilaz (FAH)enzimindeki bozukluklardan kaynaklanan ve fenilalaninden kısıtlı diyet tedavisininuygulanmadığı durumlarda ciddi mental-motor geriliğine neden olan otozomal resesifgeçiş gösteren bir hastalıktır. Hiperfenilalanineminin Türkiye'deki insidansı 1/4172iken, FKÜ için 1/5049'dir. HFA ailelerinde hastalıktan etkilenmiş veya taşıyıcıbireylerde FAH gen mutasyonlarının taranması hem doğum öncesi tanı hem depostnatal tedavi için oldukça önemlidir.Bu çalışmada, birbirinden bağımsız 200 HFA allelindeki FAH gen mutasyonlarınısaptamaya, mini haplotiplerini belirleyerek, mutasyon-minihaplotip ve genotip-fenotipilişkisini kurmaya çalıştık. Çalışmada 186 HFA alleli için 39 farklı mutasyon saptandı(%93). Bu mutasyonlar arasında en sık görülen 6 mutasyonun allel sıklığı mutantallelerin % 53.5'ini kapsamaktadır. En sık görülen mutasyonlar ve allel sıklıkları;IVS10nt11g>a (23%), P281L (14%), R261Q (9.5%), A300S (4%), IVS2nt19t>c (%3)ve R243Q (%3) olarak saptanmıştır. Diğer mutasyonların allel sıklığı ise %3'ten azdır.7-252, 7-244, 8-240 ve 8-244 mini haplotiplerinin sırası ile IVS10nt11g>a, P281L,R261Q ve A300S mutasyonlarıyla sıkı bağlantılı oldukları saptanmıştır. Saptananmutasyonlar klinik fenotipler ile karşılaştırıldığında genotip-fenotip ilişkisinin uyumluolduğu gözlenmiştir. Bu bulgular Akdenize kıyısı olan toplumlardan talya, Sicilya vespanya'daki HFA hastalarından elde edilen bulgulara oldukça benzerlikgöstermektedir. Populasyonlara özgül mini haplotiplerin saptanması, bazımutasyonların göç yollarının belirlenmesinde (örneğin IVS10nt11g>a mutasyonununAkdeniz Havza'sından batıya doğru yayıldığı gibi) önemli olduğu görülmüştür.Anahtar Kelimeler: Hiperfenilalaninemi(HFA), Fenilketonüri(FKÜ), FenilalaninHidroksilaz (FAH), Mini Haplotip, Mutasyon.

Abstract:
ABSTRACTTurel, B. Phenylalanine hydroxylase (PAH) gene mutations, associatedminihaplotypes and genotpye-phenotype corelation in Turkishhyperphenylalaninemia (HPA) patients. Hacettepe University Institute of HealthSciences, MS.Thesis in Medical Biology, Ankara, 2006.Phenylketonuria (PKU) is an autosomal recessive deficiency of the hepatic enzymephenylalanine hydroxylase (PAH) which results in severe hyperphenylalaninemia(HPA) and profound mental retardation unless the dietary intake of phenylalanine isrestricted. As the incidence of HPA (1/4172) and PKU (1/5049) are very high inTurkey, genotyping of patients with PAH deficiency is useful in HPA families forprenatal or postnatal diagnosis of affected individuals or carriers.The aims of this study were to analyze mutations of the PAH gene, linked VNTR-STRminihaplotypes and genotype-phenotype relation in 200 independent PKU allelesfrom HPA patients throughout Turkey.In the study, 39 different mutations were identified for 186 HPA alleles (93 %). Thesix most frequent mutations which accounted for 53.5% were IVS10nt11g>a (23%),P281L (14%), R261Q (9.5%), A300S (4%), IVS2nt19t>c (3 %) and R243Q (3%). Allthe remaining mutations were observed at frequencies less than 3%. Mini haplotype7-252, 7-244, 8-240 and 8-244 are observed to be associated with mutationsIVS10nt11g>a, P281L, R261Q and A300S respectively. The clinical outcome and thedetected mutations were conformable ie; genotype-phenotype correlation was foundto be compatible.The data is similar to PAH mutations found in the HPA patients in otherMediterranean populations especially that of taly, Sicily, and Spain. According tothese findings it can be concluded that some of these mutations and mini haplotypesmay be markers of east-to-west flow in tne Mediterranean region.Key Words:Hyperphenylalaninemia (HFA), Phenylketonuria (PKU), PhenylalanineHydroxylase (PAH), Mini Haplotype, Mutation