Beta laktam ilaç alerjisi olan çocukların retrospektif incelenmesi
Retrospecti̇ve evaluati̇on of children with beta laktam drug allergy
Yazar: ŞEYMA DİLEK
Danışman: DOÇ. DR. DENİZ ÖZÇEKER
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Prof. Dr. Cemil Taşcıoğlu Şehir Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Amaç: Bu çalışmada Prof. Dr. Cemil Taşcıoğlu Şehir Hastanesi Çocuk İmmunoloji ve Alerji Polikliniğine beta laktam ilaç alerjisi ön tanısıyla başvuran ve ilaç yükleme testi yapılan 0-18 yaş arasındaki hastaların retrospektif olarak klinik, demografik ve laboratuvar özelliklerinin değerlendirilmesi, tanısal testler sonucunda gerçek ilaç alerji sıklığının belirlenmesi ile beta laktam alerji tanılı hastaların klinik, demografik ve laboratuvar özelllikleri açısından belirteçlerin ortaya çıkarılması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Ocak 2017- Ocak 2023 tarihleri arasında Sağlık Bilimleri Üniversitesi Prof. Dr. Cemil Taşcıoğlu Şehir Hastanesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği Çocuk Alerji Polikliniğine beta laktam alerji şüphesiyle başvuran ve ilaç yükleme testi yapılan 0-18 yaş aralığındaki hastalar dahil edildi. Etik kurul onayı alındıktan sonra retrospektif olarak son 6 yılın kayıtları hastane bilgi sistemi (Panates) verilerinden incelenerek; bu hastaların yaş (ay), cinsiyet, başvuru yaşı, eşlik eden kronik hastalık öyküsü, ek alerjik hastalık öyküsü, ailede ilaç alerji öyküsü, başvuru reaksiyon tipi (erken tip; ürtiker, anaflaksi, anjioödem, anaflaksi, bronkospazm ve geç tip; makülopapüler döküntü, fix ilaç reaksiyonu ve diğer) , sistemde kayıtlı serum total IgE, sistemde kayıtlı eozinofil yüzdesi (%), beta laktam ilaç kullanım öyküsü (penisilin V, penisilin G, ampisilin, amoksisilin vs), spesifik IgE değerleri, intradermal, yama test sonuçları ve ilaç yükleme testi sonuçları kaydedildi. Hastalardan herhangi bir ek tetkik istenmedi ve anket uygulanmadı.
Bulgular: Bu çalışmanın örneklemi, ortalama yaşı 127,6 ±46,1 ay olan 141 çocuktan oluşmaktadır. Vakaların %45,4'ü kız ve %54,6'sı erkek idi.  İlaç yükleme testi uygulanan 108 hastanın %7,4 )'ü pozitif sonuçlandı. Hastalarda en sık görülen reaksiyon şekli ürtiker olup, %63,1 sadece oral yolla, %31,2 sadece intramuskuler/intravenöz yolla, 8 (%5,7)'i ise hem oral hem intramuskuler/intravenöz yolla ilaç kullanmıştı.  Hastaların %85,1'inde tekli ilaç kullanımı alerjiden sorumlu iken %14,9'unda çoklu ilaç kullanımı alerjiden sorumluydu. Geç reaksiyon gözlenen hastaların yaş ve başvuru yaş ortancası erken tipe göre istatistiksel açıdan değerlendirildiğinde anlamlı düzeyde daha küçüktü (sırasıyla p=0,001 ve p= 0,002).  Reaksiyon zamanına göre gruplar arasında ek alerjik hastalık, ailede ilaç alerjisi öyküsü ve eşlik eden kronik hastalık varlığı açısından değerlendirildiğinde anlamlı farklılık olmadığı belirlendi (p>0,05).  
         Yapılan tek değişkenli binary lojistik regresyon analizlerinde başvuru yaşının her bir birim artışı erken reaksiyon görülme riskini 1,012 kat (%95 Güven Aralığı=1,003-1,021) arttırıyordu (p=0,007). İntradermal test pozitifliği ise erken reaksiyon görülme riskini 0,40 kat (%95 GA=0,18-0,91) azaltıyordu (p=0,029).  Tüm bu değişkenler çok değişkenli modele alınarak yapılan değerlendirmede ise erken tip reaksiyon riskini başvuru yaşının 1,01 kat arttırdığı (%95 GA=1,003-1,021; p=0,009), İDT pozitifliğinin 0,30 kat azalttığı (%95 GA=0,12-0,73; p=0,008) belirlendi. Ayrıca bu modelde daha önce tek başına etkisi olmadığı belirlenen intramuskuler/intravenöz yolla ilaç kullanımının 2,49 kat (%95 GA=1,11-5,56) arttırdığı belirlendi (p=0,026). 
Sorumlu ilaçlar tek tek kullanım durumuna göre karşılaştırıldığında ise sadece 3. kuşak sefalosporin alerjisi olanlarda ilaç yükleme testi pozitifliğinin istatistiksel anlamlı düzeyde daha yüksek olduğu ( p=0,034) tespit edildi.
İlaç yükleme testi pozitifliğine etki eden risk faktörlerini belirlemek için yapılan tek değişkenli binary lojistik regresyon analizlerinde çoklu ilaç kullanımının tekli ilaç kullanımına göre test pozitifliğini 5,4 kat arttırdığı belirlendi (%95 GA=1,12-26,0; p=0,036). Benzer şekilde 3. kuşak sefalosporin kullanımının ise test pozitifliğini 6,9 kat arttırdığı belirlendi (%95 GA=1,38-34,2; p=0,018). Tüm bu değişkenler çok değişkenli modele alınarak yapılan değerlendirmede ise bu etkenlerin bir arada ilaç yükleme testine etkisinin bulunmadığı belirlendi.
Sonuç: Sonuç olarak, beta laktam antibiyotikler tüm dünyada yaygın olarak kullanılmakta olup ilacın sebep olduğu alerjik reaksiyonların en çok görülen nedenidir. Çocuklarda viral enfeksiyonların sebep olduğu makülopapüler döküntüler ve akut ürtiker çoğunlukla o dönemde kullanılan antibiyotiklerin sebep olduğu alerjik reaksiyon olarak kabul edilir. Yalnızca anamneze dayanarak beta laktama bağlı olduğu düşünülen ilaç alerjisi tanısının konulması, gereksiz yere geniş spektrumlu antibiyotik kullanımına ve sonuçta antibiyotik direnci oluşmasına neden olmaktadır. Şüpheli beta laktam içeren antibiyotiklere bağlı alerjisi olan hastalarda, tam alerjik değerlendirilme gerçek ilaç alerji düzeyinin tahmin edilenden düşük olması ve yerine tercih edilen ilaç kullanımının sebep olduğu yükten dolayı büyük öneme sahiptir. 
Anahtar Kelimeler: Çocuk, ilaç alerjisi, beta laktam , penisilin, sefalosporin

Abstract:
Aim: In this study, It was aimed to retrospectively evaluate the clinical, demographic and laboratory characteristics of patients aged 0-18 years who applied to the Prof. Dr. Cemil Taşcıoğlu City Hospital Pediatric Allergy and Immunology Polyclinic with a preliminary diagnosis of beta lactam drug allergy and underwent drug loading test, to determine the true drug allergy frequency as a result of diagnostic tests, and to determine the markers in terms of clinical, demographic and laboratory characteristics of patients diagnosed with beta lactam allergy.
Materials and Methods: Between January 2017 and January 2023, Patients aged 0-18 years, who applied to the Pediatric Allergy and Immunology Polyclinic of Prof. Dr. Cemil Taşcıoğlu City Hospital, Child Health and Diseases Clinic with the suspicition of beta lactam allergy and who had a drug challenge test were included. After the approval of the ethics committee, the records of the last 6 years were examined retrospectively from the hospital information system (Panates); age (months), gender, age at presentation, history of concomitant chronic disease, history of additional allergic disease, family history of drug allergy, type of reaction at admission (early type; urticaria, anaphylaxis, angioedema, anaphylaxis, bronchospasm and late type; maculopapular rash, fix drug reaction and other), serum total IgE registered in the system, percent of registered drug use beta lactam antibiotics ( penicillin V, penicillin G, ampicillin, amoxicillin etc.), specific IgE values, intradermal test results, drug challenge test, drug provocation test and drug patch test results were recorded. No additional tests were requested from the patients and no questionnaire was applied.
Results: The sample of this study consisted of 141 children with a mean age of 127.6 ±46.1 months. 45.4% of the cases were female and 54.6% were male. 5.6% of 108 patients who underwent drug provocation test were positive. The most common type of reaction in the patients was urticaria, 63.1% used drugs only orally, 31.2% only by im/iv, and 8 of them used both oral and im/iv. While a single drug was responsible for allergy in 85.1% of the patients, multiple drugs were responsible for 14.9% of them. The median age and age at presentation of the patients with delayed reaction were statistically significantly lower than the early type (p=0.001 and p=0.002, respectively). According to the reaction time, there was no significant difference between the groups in terms of additional allergic disease, family history of drug allergy, and presence of concomitant chronic disease (p>0.05). In univariate binary logistic regression analyzes, each unit increase in age at presentation increased the risk of early reaction 1.012 times (95% Confidence Interval=1.003-1.021) (p=0.007). Intradermal test positivity reduced the risk of early reaction 0.40 times (95% CI=0.18-0.91) (p=0.029). In the evaluation made by taking all these variables into the multivariate model, it was determined that the risk of early type reaction increased 1.01 times (95% CI=1.003-1.021; p=0.009) and IDT positivity decreased 0.30 times (95% CI=0.12-0.73; p=0.008). In addition, in this model, it was determined that im/iv drug use, which was previously found to have no effect on its own, increased 2.49 times (95% CI=1.11-5.56) (p=0.026). When the responsible drugs were compared according to individual use, it was found that IPT positivity was statistically significantly higher only in those with 3rd generation cephalosporin allergy (p=0.034). In univariate binary logistic regression analyzes performed to determine the risk factors affecting drug provocation test positivity, it was determined that the use of multiple drugs increased test positivity 5.4 times compared to the use of single drug (95% CI=1.12-26.0 ; p=0.036). Similarly, it was determined that the use of 3rd generation cephalosporins increased test positivity 6.9 times (95% CI=1.38-34.2; p=0.018) All these variables were taken into the multivariate model and it was determined that these factors did not have any effect on drug provocation test positivity.
Conclusion: In conclusion, beta-lactam antibiotics, which are widely used all over the world, are the most common cause of drug-induced allergic reactions. Acute urticaria and maculopapular eruptions due to viral infections in children are generally considered to be an allergic reaction due to concomitant antibiotics. Diagnosis of betalactam drug allergy based on history alone, Unnecessary use of broad-spectrum antibiotics and the associated problem of antibiotic resistance. Confirmation of the diagnosis after a full allergic evaluation is of great importance in patients with suspected beta-lactam allergy due to the low rate of true drug allergy and the burdens of alternative drug use.
Keywords: Child, drug allergy, beta lactam, penicillin, cephalosporin