Mandibular prognatizm ile büyüme hormon reseptör (BHR) gen P561T ve C422F polimorfizmlerinin ilişkisinin incelenmesi
Evaluation of the relationship between P561T and C422F polymorphsims in growth hormone receptor (GHR) gene and mandibular prognathism
Yazar: SİNEM BAYRAM TATAR
Danışman: PROF. DR. FARUK AYHAN BAŞÇİFTÇİ
Selçuk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Ortodonti Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2013
Konu: Diş Hekimliği = Dentistry ; Genetik = Genetics
Dizin: Büyüme hormonu = Growth hormone ; Genetik = Genetics ; Genler = Genes ; Mandibula = Mandible ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Prognatizm = Prognathism ; Reseptörler = Receptors ; Somatostatin = Somatostatin

Özet:
Maksilla ile mandibulanın ilişkisindeki ve boyutlarındaki fark olarak tanımlanan MP, ortodonti pratiğindeki ciddi anomalilerden birisidir. Farklı popülasyonlarda MP insidansı değişmektedir ve Asya toplumunda en yüksekken (15-23%), beyaz ırkta en düşük (0.48-4%) olduğu gösterilmiştir. MP etiyolojisinde genetik ve çevresel faktörler etkili olmakla birlikte bunların katkısı tam olarak bilinmemektedir. Ancak genetik faktörler önemli bir role sahip olduğu düşünülmektedir. Büyüme hormon reseptörünün (BHR) kıkırdak gelişiminde önemli bir role sahip olduğu ve mandibular kondilde büyüme hormon reseptörlerinin bulunduğu gösterilmiştir.
MP üzerine genetik faktörlerin etkisinin belirlenmesi amacıyla şiddetli Sınıf III mandibular prognatiye sahip ortognatik cerrahi olmuş veya olması planlanan 99 bireyin soy ağaçları oluşturulmuştur. Her prognatik bireyin 3 jenerasyonunu içerecek şekilde soy ağacı değerlendirilmesi yapılmıştır. Ayrıca 99 prognatik birey ve 99 normal oklüzyona sahip birey değerlendirilmiş ve BHR ekzon 10 bölgesinde yer alan  2 SNP ile MP arasındaki ilişki olup olmadığı belirlenmiştir. DNA izolasyonu için kan örneği kullanılmış ve P561T ve C422F genotiplerini belirlemek için PZR-RFLP yöntemi kullanılmıştır. Tüm istatistiksel analizler için Minitab 14.0 paket program kullanılmıştır.
Toplam 1847 aile üyesi incelenmiş ve %12,7?sinin MP?ye sahip olduğu bulunmuştur. Erkekler kızlardan daha fazla etkilenmiştir. Ailelerin büyük çoğunluğunda (%89) proband dışında en az 1 bireyde daha MP olduğu saptanmıştır. Birinci ve ikinci derece akrabaların etkilenme oranları sırasıyla %20 ve %7,3?tür. Probandların babalarının etkilenme oranı (%25,7) annelerinkinin (%9,9) 2 katından daha fazladır ve kardeşlerin etkilenme oranı %17,8?dir. PZR-RFLP sonuçlarına göre C422F ve P561T bölgelerindeki allel frekansları belirlenmiştir. Kontrol grubundaki düşük allel frekansından ötürü gruplar arasında istatistiksel analiz gerçekleştirilememiştir.Bu nedenle veriler P561T polimorfizmi ile kraniyofasiyal ölçümler arasında ilişki olup olmadığının belirlenmesi amacıyla değerlendirilmiştir. Boy uzunluğu ile P561T polimorfizmi arasında herhangi bir korelasyon saptanmamıştır. C422F polimorfizmi ile sefalometrik ölçümler arasında bir ilişki bulunmazken; P561T polimorfizmi ile efektif mandibula uzunluğu ve alt yüz yüksekliği arasında ilişki olduğu saptanmıştır. 
İskeletsel Sınıf III anomaliye sahip bireylerin ailelerinde MP insidansının yüksek olması genetik geçişi düşündürmektedir. Ayrıca bu çalışma BHR geninin Türk popülasyonunda mandibular morfogenez için aday bir gen olabileceğini desteklemektedir.

Anahtar Sözcükler: Büyüme Hormon Reseptörü; Etkilenme Oranı; Kalıtım; Mandibular Prognatizm, Single Nükleotid Polimorfizm

Abstract:
Mandibular prognathism (MP), defined as difference in the size, and relationship of maxilla and mandible, is one of the serious anomalies in the practice of orthodontics. The incidence of MP varies among different populations and it is highest in Asian populations (15-23%) and lowest in Caucasian populations (0.48-4%). Genetic and environmental factors are suggested in the etiology of MP, but the contribution of these factors is not known. Genetic factors play a significant role in the etiology of MP and Growth Hormone Receptor (GHR) plays an important role in cartilage growth and GH receptors were identified in the mandibular condyle. 
To clear the effect of genetic factors on MP, pedigree charts of 99 subjects with severe skeletal Class III mandibular prognathism who planned to undergo or had undergone orthognathic surgery was created. Three generations of each mandibular prognathic patient?s family was assessed on pedigree charts. Also, a total of 99 prognathic subjects and 99 subjects with normal occlusion were examined to evaluate the relationship between MP and 2 SNPs in exon 10 of GHR gene. Blood sample was used to extract genomic DNA and PCR-RFLP method was used to determine genotypes of P561T and C422F. Minitab 14.0 packet program was used to perform all statistical analysis.
A total of 1847 family members were examined, and 12,7% had MP. Men were slightly more affected than women. Majority of families (89%) had at least 1 member with MP other than the proband. The affected ratio (AR) of the first- and the second degree-relatives were 20% and 7,3%, respectively. The AR of fathers of probands (25,7%) was more than twice that of mothers of pronbands (9,9%) and siblings showed 17,8% AR. Allelle frequencies of the C422F and P561T variants were determined. Because of low allele frequency of control group, statatistical analysis couldn?t be performed between groups. Therefore, the data was combined in order to determine the association of P561T mutation and craniofacial measuremts. No correlation between body height and P561T polymorphism was found. Although there was no association between all measurements and C422F polymorphism, effective mandibular length (Co-Gn) and lower face height (ANS-Me) were correlated with the P561T variant.
A high frequency of mandibular prognathism was seen in families of skeletal Class III patients, suggesting a genetic transition. This study supports that the GHR might be a candidate gene for mandibular morphogenesis in Turkish population.

Key Words: Affected ratio; Growth hormone receptor; Heredity; Mandibular Prognathism; Single nucleotid polymorphism