Selektif NMDA-GLUN2B reseptör antagonisti ifenprodilin tip-1 diyabetli farelerde anti-diyabetik etkileri
Anti-diabetic effects of ifenprodil, A selective nmda-GLUN2B receptor antagonist, in TYPE-1 diabetic mice
Yazar: HASAN ÇİFTÇİ
Danışman: PROF. DR. FERDA BELGE
Aydın Adnan Menderes Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Fizyoloji (Veterinerlik) Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2020
Konu: Beslenme ve Diyetetik = Nutrition and Dietetics ; Fizyoloji = Physiology ; Veteriner Hekimliği = Veterinary Medicine
Dizin: Antagonistler = Antagonists ; Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Diabetes mellitus-tip 1 = Diabetes mellitus-type 1 ; Fareler = Mice ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Hipoglisemik ajanlar = Hypoglycemic agents ; Reseptörler = Receptors

Özet:
Merkezi sinir sisteminin glutamaterjik sinapslarında yer alan ve alt tiplerine göre değişik özellikler sergileyen N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerinin sinaptik iletim, nöronal plastisite ve eksitotoksisite gibi kritik fizyolojik süreçlerde önemli görevleri vardır. Bir NMDA reseptör alt ünitesi olan GluN2B'nin diyabetli ob/ob farelerin Aguti ilişkili peptid (AgRP) nöronlarından silinmesinin bu farelerin yüksek kan glikoz seviyelerini tamamen düzelttiği bildirilmiştir. Bu bulgu GluN2B alt ünitesinin anti-diyabetik etkilerinin olabileceğine işaret etmektedir. Bu nedenle çalışmada NMDA-GluN2B reseptör alt tipi için oldukça seçici bir antagonist olan ifenprodilin tip-1 diyabetli farelerde anti-diyabetik etkilerinin olabileceği hipotezlendi. Deneysel süreçte 26 adet erişkin (6-8 haftalık) erkek BALB/c fare kullanıldı. Tip-1 diyabet intraperitoneal streptozotosin uygulaması (150 mg/kg) ile oluşturuldu. Diyabet oluştuktan sonra farklı dozlarda (250 ve 500 nM) ifenprodil ozmotik mini pompa ile 14 gün boyunca deri altı olarak uygulandı. Deney süresince farelerin günlük vücut ağırlıkları, yem tüketimleri ile glikoz seviyeleri belirlendi. Glukagon ve leptin hormon seviyelerinin belirlenmesi için deney sonunda derin anestezi altında dekapitasyon yöntemi ile kan alınıp serumları çıkarıldı. Elde edilen veriler 500 nM/gün dozundaki ifenprodil uygulamasının vücut ağırlığı ve yem tüketimi üzerine etkisinin olmadığı (P>0.05), ancak glikoz seviyeleri üzerine azaltıcı etkisinin olduğunu gösterdi (P<0.001). Ayrıca, hem 250 nM/gün hem de 500 nM/gün dozunda uygulanan ifenprodilin glukagon seviyelerini tamamen normalleştirdiği belirlendi. Sonuçlar tip-1 diyabetli farelerde ifenprodilin yem  tüketiminden bağımsız olarak glukagon hormonu üzerinden kan glikoz seviyelerini azaltıcı etkisinin olabileceğine işaret etmektedir.

Abstract:
N-methyl-D aspartate (NMDA) receptors, expressed in glutamatergic synapses of the central nervous system, have important subunit specific roles in the critical physiologic processes such as synaptic transmission, neuronal plasticity, and excitotoxicity. It has previously been reported that deletion of GluN2B (a subunit of NMDA receptors) from AgRP neurons leads to full correction of hyperglycemia in diabetic ob/ob mice, suggesting that GluN2B subunit may have anti-diabetic effects. Therefore, it was hypothesized that ifenprodil, a highly selective GluN2B antagonist, can have anti-diabetic effects in type-1 diabetic mice. A total of 26 BALB/c adult mice (6-8 weeks old) were used throughout the experimental period. Type-1 diabetes was induced by intraperitoneal streptozotocin administration (150 mg/kg). After inducing diabetes, different doses of ifenprodil (250 and 500 nM/day) were administered subcutaneously via osmotic mini-pump for 14 days. Daily body weight, food intake, and glucose levels were recorded throughout the experiment. At the end of the experiment, serum samples were decanted to measure glucagon and leptin levels after blood samples were collected by decapitation under deep anesthesia. The obtained data show that ifenprodil (500 nM/day) does not have effects on body weight and food intake (P>0.05), but it has glucose-lowering effects (P<0.001). In addition, It was found that both doses (250 and 500 nM/day) of ifenprodil entirely normalized glucagon levels. The findings indicate that ifenprodil may have glucose-lowering effects via glucagon, independently of food intake in type-1 diabetic mice.