SMARCA4 ve SMARCA2 ekspresyon kaybı olan akciğer küçük hücreli dışı karsinom hastalarının klinikopatolojik özellikleri
Clinicopathological features of non-small cell lung carcinoma patients with loss of expressions of SMARCA4 and SMARCA2
Yazar: YELDA GÜNSOY KILIÇ
Danışman: PROF. DR. NALAN AKYÜREK
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; Gen ifadesi = Gene expression ; Karsinoma-küçük hücreli olmayan-akciğer = Carcinoma-non small cell-lung ; Neoplazmlar = Neoplasms

Özet:
Akciğer kanseri, dünyada ve ülkemizde sık görülen ikinci kanser nedenidir. SWI/SNF (Switching defective / sucrose non-fermenting),  gen ekspresyonunu düzenleyen bir kromatin yeniden modelleme kompleksidir. BRG1/SMARCA4, BRM/SMARCA2, gibi SWI/SNF alt birimindeki inaktivasyon mutasyonları, yakın zamanda akciğer tümörlerinin önemli bir kısmında tanımlanmıştır. Şu anda SMARCA4 veya SMARCA2 eksikliği olan KHDAK'ları için belirlenmiş bir tedavi yoktur. Bu nedenle, klinik uygulamada SWI/SNF'nin ekspresyon durumunu doğru bir şekilde belirlemek büyük önem taşımaktadır. Potansiyel bir terapötik hedef olarak SMARCA2 ve SMARACA4'ün daha fazla araştırılması ve KHDAK'de prognostik bir değerlendirme sisteminin kurulması için klinik bir temel sağlanması amaçlanmıştır. 
Bu araştırmada Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde opere olmuş küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde SMARCA4 ve SMARCA2 eksikliği ile hastaların klinikopatolojik özellikleri ve hastalık prognozu ile ilişkisi araştırılmıştır. Çalışmamızda 2008 ile 2021 yılları arasında Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalında değerlendirilen akciğer segmentektomi, lobektomi, pnömonektomi ve kama rezeksiyon materyallerinde, daha önce neoadjuvan tedavi uygulanmamış KHDAK tanısı alan olgular değerlendirilmiştir. Amacımız, bu tümörlerlerde immünhistokimyasal olarak SMARACA2 ve SMARCA4 ekspresyonunu belirlemek ve bu ekspresyonun klinikopatolojik özellikleri ve hastalığın klinik evresi, sağkalım bilgileri ile ilişkilerini inceleyerek prognostik önemini araştırmaktır. SMARCA2 ekspresyonu %2,9 olguda, SMARCA4 ekspresyonu %2,7 olguda kayıp olarak bulunmuştur. SMARCA2 ve SMARCA4 ekspresyon kaybı ile hastanın yaşı, cinsiyeti, sigara içiciliği durumu, visseral plevral invazyon varlığı, tümörün çapı, patolojik evresi, klinik evresi ve sağkalım ile arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır. TTF-1 negatifliği ile SMARCA4 ekspresyonu bakımından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmıştır.  (p<0,001).  SMARCA4-negatif ekspresyonun, TTF-1-negatif akciğer adenokarsinomları ile ortaya çıkma eğiliminde olduğu gösterilmiştir. Tedavi planlanması ve prognozu etkileyebileceğinden, SMARCA2-SMARCA4 eksik KHDAK'yi tanımlamaya yönelik artan klinik ilgi vardır. BRG1 kaybı özellikle TTF-1-negatif ekspresyonu olan kötü farklılaşmış karsinomlar sık olduğundan hem TTF-1 hem de p40/p63 negatif olan küçük hücreli olmayan akciğer karsinomlarının değerlendirilmesinde kullanılan belirteç paneline SMARCA4 ve SMARCA2 eklenmesi önerilmektedir. Literatürdeki çelişkili sonuçların aydınlanması ve bu belirteçlerin prognoz ve tedavideki rolünün belirlenebilmesi için, standardize teknik yöntemlerin kullanılacağı geniş serilerde yapılacak araştırmalara ihtiyaç bulunmaktadır.

Abstract:
Lung cancer is the second most common cause in the world. SWI/SNF (Switching defective / sucrose non-fermenting) is a chromatin remodeling complex that regulates gene expression. Inactivation mutations in the SWI/SNF subunit, such as BRG1/SMARCA4, BRM/SMARCA2, have recently been identified in a significant proportion of lung tumors. There is currently no established treatment for SMARCA4 or SMARCA2 deficient non-small cell lung carcinomas (NSCLCs). Therefore, it is of great importance to accurately determine the expression status of SWI/SNF in clinical practice. It is intended to provide a clinical basis for further investigation of SMARCA2 and SMARCA4 as a potential therapeutic target and to establish a prognostic assessment system in NSCLC.
In this study, the relationship between SMARCA4 and SMARCA2 deficiency and clinicopathological features and disease prognosis in non-small cell lung cancers operated on at Gazi University Faculty of Medicine was investigated. In our study, patients diagnosed with NSCLC who had not received neoadjuvant treatment before in lung segmentectomy, lobectomy, pneumonectomy and wedge resection materials evaluated in the Department of Pathology of Gazi University Faculty of Medicine between 2008 and 2021. Our aim is to determine the expression of SMARCA2 and SMARCA4 by immunohistochemically in these tumors and to determine the clinicopathological features and stage status of the patients. The clinical stage is to investigate its prognostic significance by examining its relationship with survival information. Loss of SMARCA2 expression was found in 2.9% of cases, and loss of SMARCA4 expression in 2.7% of cases. There was no statistically significant difference between the loss of SMARCA2 and SMARCA4 expression and the patient's age, gender, smoking status, presence of visceral pleural invasion, tumor diameter, pathological stage, clinical stage and survival. A statistically significant difference was found between TTF-1 negative expression and SMARCA4 expression (p<0.001). SMARCA4-negative expression has been shown to tend to occur with TTF-1-negative lung adenocarcinomas. There is increasing clinical interest in defining loss of SMARCA2-SMARCA4 in NSCLC, as it may affect treatment planning and prognosis. Since poorly differentiated carcinomas with BRG1 loss, especially TTF-1-negative expression, are common, SMARCA4 and SMARCA2 should be added to the marker panel used in the evaluation of non-small cell lung carcinomas negative for both TTF-1 and p40/p63. In order to clarify the conflicting results in the literature and to determine the role of these markers in prognosis and treatment, studies with large series using standardized technical methods are needed.