Tolmetin üzerinden hidrazit-hidrazonların sentezi ve biyolojik etkileri
Synthesis of novel hydrazide-hydrazones derived from tolmetin and  
biological effects
Yazar: DERYA KOÇ
Danışman: PROF. DR. Ş. GÜNİZ KÜÇÜKGÜZEL
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2013
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kimya = Chemistry
Dizin: Antiinflamatuar ajanlar = Anti inflammatory agents ; Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Apoptozis = Apoptosis ; Açil hidrazonlar = Acyl hydrazones ; Heterosiklik bileşikler = Heterocyclic compounds ; Hidrazonlar = Hydrazones

Özet:
Biyoaktif heterosiklik bileşiklerin sentezinde ara bileşik olan hidrazit-hidrazonlar, çeşitli biyolojik ve klinik uygulamalarından dolayı araştırmacılar arasında oldukça geniş bir ilgi odağı olmuştur. Hidrazon yapısındaki bu bileşiklerin aktivitesinin, aktif farmakofor grup (-CONH-N=C-) ile ilişkili olduğu bilinmektedir. Çeşitli hidrazit-hidrazonların hidrazitlerden daha az toksik olabileceği, bu durumun da hidrazit yapısında yer alan -NH2 grubunun bloke edilmesi sonucuna varılması nedeniyle, hidrazit-hidrazonların sentezi önem kazanmıştır. Yapılan çalışmalarda hidrazit-hidrazonların antibakteriyel, antikonvülsan, antitüberküler, antitümöral ve analjezik etkileri olduğu bildirilmiştir. Laboratuvarımızda daha önceden sentezlenen çeşitli hidrazit-hidrazonların da belirtilen farmakolojik etkilere sahip oluşu, bize yeni hidrazit-hidrazonların sentezlenmesine yöneltmiştir. Bununla birlikte tolmetin 2-[1-metil-5-(4-metilbenzoil)-1H-pirol-2-il]asetik asit, prostaglandinlerin sentezini inhibe eden non-steroidal antienflamutuvar etkili bir etken madde olup, günümüzde kolon kanser hücrelerinin çoğalmasını önleyici etkiye sahip olduğu bildirilmiştir.  Bu bilgiler ışığında çalışmamızda ana yapısı hidrazit-hidrazon olan 12 adet bileşik tolmetin etken maddesi üzerinden sentezlenmiştir. Tolmetin [1], tolmetin sodyum dihidrat'ın asitli ortamda hidroliz edilmesi sonucunda elde edilmiştir. Tolmetin'in metanol içinde derişik sülfürik asit katalizörlüğü ile tepkimesinden elde edilen metil 2-[1-metil-5-(4-metilbenzoil)-1H-pirol-2-il]asetat [2], hidrazin hidrat ile metanollü ortamda ısıtılarak 2-[1-metil-5-(4-metilbenzoil)-1H-pirol-2-il]asetohidrazit [3], hidrazidin susuz etanollü ortamda sübstitüe aldehitler ile ısıtılarak kondensasyonu ile de 2-[1-metil-5-(4-metilbenzoil)-1H-pirol-2-il]-N´-[(piridinil/sübstitüefenil/2-furil) metiliden] asetohidrazitler sentezlenmiştir [4a-l]. Elde edilen bileşiklerin yapıları, UV, IR, 1H-NMR ve LC-MS (EI) (sadece 3) ile kanıtlanmış, saflıkları ise elementel analiz ve İ.T.K. ile kontrol edilmiştir. Tolmetin [1] ve tolmetin hidrazit hidrazonu [4g] bileşiklerinin kanser ve apoptoz çalışmaları M.Ü. Eczacılık Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı'nda çalışılmıştır.

Abstract:
Hydrazide-hydrazones, which are intermediates in the synthesis of biologically active compounds, are widely drawing attention in the scientific community due to their several biological and clinical applications. Activity of hydrazones are known to be associated with the active pharmacophoric group (-CONH-N=C<). Synthesis of hydrazide-hydrazones has become important due to the conclusion that several hydrazones may be less toxic than hydrazides due to the masking of ?NH2 group. In the previous studies, antibacterial, anticonvulsant, antitubercular, antitumour and analgesic effects of hydrazide-hydrazones have been reported. The fact that several hydrazide-hydrazones previously synthesized in our laboratory possesed the above mentioned pharmacological effects, has led us to the synthesis of novel hydrazide-hydrazones. Tolmetin, 2-[1-methyl-5-(4-methylbenzoyl)-1H-pyrrol-2-yl]acetic acid, is a non-steroidal antiinflammatory drug which inhibits prostaglandin synthesis and it has been reported to prevent proliferation of colon cancer cells. In the light of these knowledge, twelve compounds which possess hydrazide-hydrazone main structure have been synthesized in this study starting from tolmetin.  Tolmetin [1] was obtained by acid  treatment of tolmetin sodium hydrate. Methyl 2-[1-methyl-5-(4-methylbenzoyl)-1H-pyrrol-2-yl]acetate [2], which was prepared by the sulfuric acid catalyzed reaction of tolmetin with methanol, was refluxed with hydrazine hydrate in methanolic medium to give 2-[1-methyl-5-(4-methylbenzoyl)-1H-pyrrol-2-yl]acetohydrazide [3]. 2-[1-methyl-5-(4-methylbenzoyl)-1H-pyrrol-2-yl]-N´-[(pyridinyl/substituted phenyl/2-furyl) methylidene]acetohydrazides [4a-l] were synthesized by refluxing the hydrazide [3] with substituted aldehydes in dry ethanolic medium. Structures of the synthesized compounds were confirmed by UV, IR, 1H-NMR ve LC-MS (EI) (only 3) and their purity was checked by elementel analysis and TLC. Anticancer and apoptosis studies on tolmetin [1] and tolmetin hydrazide-hydrazone 4g have been performed in the Department of Biochemistry, Marmara University Faculty of Pharmacy.