Berrak hücreli renal hücre karsinomunda VEGFR sinyal yolağının aktivasyonunda ST6GAL1 ekspresyonunun rolünün hesaplamalı yöntemlerle belirlenmesi
Understanding the of role of ST6GAL1 expression in activation of VEGFR signaling pathway in clear cell renal cell carcinoma by computational methods
Yazar: ONURCAN SEZGİNER
Danışman: PROF. DR. REMZİYE DEVECİ
Ege Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyoloji Ana Bilim Dalı / Moleküler Biyoloji Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Biyoloji = Biology
Dizin: Biyoinformatik = Bioinformatics ; Büyüme faktörleri = Growth factors ; Enzimler = Enzymes ; Siyalik asitler = Sialic acids

Özet:
Berrak hücreli renal hücre karsinomu (ccRCC), proksimal kıvrımlı bir tübülde meydana gelen ve vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü sinyal yolağını (VEGFR) aşırı eksprese eden bir kanserdir. ccRCC'nin başlamasının ana nedenlerinden biri, VHL geninin ekspresyonunu engelleyen mutasyonlardır. VHL mutasyonları hücrelerin, proliferatif gen ekspresyonunu sağlayan ve kanserin sonraki aşamalarında anjiyogenez ve metastazı başlatan VEGF'in ekspresyonunu arttırıp VEGFR sinyal yolağının aktivasyonuna neden olur. Ancak; VHL geninin aşağı regülasyonunu çevreleyen epigenetik ve genetik faktörler, ccRCC'ye neden olmak için yeterli değildir ve kanser başlangıcında diğer faktörlerin de rol oynadığı düşünülmektedir. Önceki çalışmalar, sialiltransferaz ST6Gal1 yoluyla α2-6 sialilasyonunun VEGFR dimerizasyonunu engellemedeki ve VEGFR fosforilasyonunu etkili bir şekilde inhibe etmedeki rolünü tanımlamıştır.
Bu araştırmada, ccRCC'de ST6Gal1'in ekspresyon seviyeleri ve ST6Gal1 ile VEGFR sinyal yolağı aktivasyonu arasındaki korelasyon incelenmiştir. ccRCC için dijital gen ekspresyonu verileri, TCGA veri tabanı aracılığıyla elde edilmiştir. Sağlıklı ve primer tümör örnekleri arasında, diferansiyel ifade analizi ve ağırlıklı gen korelasyon ağı analizi gibi hesaplamalı karşılaştırmalar, R programlama dili kullanılarak in silico bir şekilde gerçekleştirilmiştir.
Çalışmanın sonuçları bize ST6Gal1 ekspresyonunun, ccRCC'de normal hücrelere kıyasla daha düşük olduğunu göstermiştir. VHL aşağı regülasyonu ile birlikte ST6Gal1 ekspresyonunun azlığı, ccRCC'de kanser başlamasının arkasındaki neden olabilir. Buna ek olarak, N-glikozilasyon ile ilgili birçok genin ekspresyonlarının azaldığı gözlemlenmiştir. Bu sonuçlar, glikozilasyon ve sialilasyon bağlamında VEGFR modifikasyonlarının ccRCC'nin başlangıcına ve ilerlemesine katkıda bulunabileceğini göstermiştir.

Abstract:
Clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) is a vascular endothelial growth factor receptor signalling pathway (VEGFR) overexpressing cancer that occurs in a proximal convoluted tubule. One of the main causes of ccRCC initiation is the mutations in VHL gene that causes its downregulation. VHL mutations cause cells to express VEGF to activate VEGFR signalling, which provides proliferative signalling and initiates angiogenesis and metastasis in later stages of cancer. However; epigenetic and genetic factors surrounding the downregulation of VHL gene is not enough to cause ccRCC and other factors may be involved in cancer initiation. Previous studies have identified the role of α2-6 sialylation, via sialyltransferase ST6Gal1, in hindering VEGFR dimerization and effectively inhibiting VEGFR phosphorylation. 
In this research, the expression levels of ST6Gal1, and the correlations between ST6Gal1 and VEGFR signalling pathway activation in ccRCC have been studied. The expression data for ccRCC was acquired via TCGA database and the computational comparisons, such as differential expression analysis and weighted gene correlation network analysis, between healthy and primary tumour samples were performed in silico using primarily R programming language. 
 The results of the study have shown us that, ST6Gal1 is under expressed in ccRCC. Lack of ST6Gal1 expression, combined with VHL downregulation, may be the reason behind cancer initiation in ccRCC. In addition to this, many genes related with N-glycosylation have been found to be downregulated. These results lead us to believe that VEGFR modifications in the context of glycosylation and sialylation may be contributing ccRCC initiation and progression.