Koroner anjioplasti sonrası restenoz gelişen hastalarda peroksizom proliferatör aktive reseptör gama fonksiyonel gen varyasyonlarının etkilerinin araştırılması
An investigation on the effects of peroxisome proliferator-activated receptor gamma functional gene variations in patients with restenosis after coronary angioplasty
Yazar: ZAHRA JAVADOVA
Danışman: PROF. DR. HÜLYA YILMAZ AYDOĞAN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2019
Konu: Moleküler Tıp = Molecular Medicine
Dizin: Anjiyoplasti = Angioplasty ; Anjiyoplasti-balon-koroner = Angioplasty-balloon-coronary ; Genetik varyasyon = Genetic variation ; Koroner restenoz = Coronary restenosis ; Peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptörler = Peroxisome proliferator-activated receptors ; Peroksizomlar = Peroxisome ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic

Özet:
Perkütan transluminal koroner anjiyoplasti (PTKA) veya stent uygulaması sonrası artan restenoz riskinde klinik ve anjiografik karakteristiklerle birlikte genetik faktörler de etkilidir. Çalışmamızda PTKA uygulama sonrası restenoz gelişen hastalarda, PPARgama Pro12Ala(rs1801282) ve C161T(rs3856806) gen varyasyonlarının hastalığın gelişimine olası katkılarının ve klinik parametrelerle etkileşimlerinin belirlenmesi amaçlanmıştır. Bu çalışma 132 koroner arter hastası (KAH) (73 restenoz gelişen, 59  restenoz gelişmeyen) ve 124 kontrol örneğinde gerçekleştirildi. Polimorfizmler, Polimeraz Zincir Reaksiyonu-Restriksiyon Fragman Uzunluk Polimorfizmi (PZR-RFUP) ve jel elektroforezi yöntemleri kullanılarak belirlendi.
Kontrol ve hasta grupları arasında Pro12Ala genotip ve allel dağılımları açısından istatistiksel anlamlı fark gözlenmezken (p>0,05), stent açık hasta grubunda kontrol  ve restenoz gruplarına kıyasla C161T-T161 allel frekansı yüksek bulunmuştur (sırasıyla, p=0,002 ve p=0,001). PPARgama polimorfizmlerinin klinik ve biyokimyasal parametreler üzerinde etkisi incelendiğinde, Pro12Ala Ala12 allel taşıyan kontrollerde serum trigliserid düzeyi ProPro taşıyanlara göre yüksektir(p=0,01). PTKA uygulama sonrası stent açık KAH grubunda nadir Ala12 alleli normal ProPro genotipine göre düşük açlık plazma glukoz düzeyiyle ilişkili (p=0,015) iken, C161T nadir T161 alleli  normal CC genotipi ile karşılaştırıldığında artmış serum trigliserid düzeyi (p=0,023) ile ilişkilidir. Çalışmamızda PTKA sonrası restenoz gelişen hastalarda stent açık hastalara göre Tip 2 diyabet (T2DM) (p=0,045) ve hiperlipidemi (p=0,001) sıklığı yüksektir. Restenoz hasta grubunda T2DM'li hastalarda diyabetik olmayan hastalarla karşılaştırıldığında C161T- T161 allel frekansı yüksektir (p=0,019). Lojistik regresyon analizinde restenoz için T161 allelinin koruyucu olduğu (p=0,001) ve hiperlipideminin risk oluşturduğu doğrulanmıştır (p=0,002).
Sonuç olarak, bulgularımız PPARgama C161T polimorfizmi nadir T161 allelinin koroner arter hastalığı ve tip2 diyabet gelişiminde risk faktörü olduğuna işaret etmektedir.  Bununla birlikte C161T polimorfizminin restenoz riskinde koruyucu etkisi gözlenmektedir. PPAR-gama Pro12Ala mutasyonunun ise restenoz riski üzerinde etkisi gözlenmemiştir, ancak kontrollerde aterojenik lipid profili lehine etkisi bulunmaktadır.

Abstract:
Increased restenosis risk after percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) or stenting are affected by genetic factors as well as clinical and angiographic characteristics. In the present study, we investigated PPAR-gamma Pro12Ala(rs1801282) and C161T(rs3856806) variations effects on restenosis development and clinical parameters following PTCA. For this purpose, 132 patients with CAD (73 with restenosis, 59 without restenosiswere selected as the experimental group, and 124 healthy individuals were selected as the control group. Polymorphisms were determined using Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length Polymorphism (PCR-RFLP) and gel electrophoresis techniques.
The PPARgamma Pro12Ala genotype distributions were the same between study groups (p>0.05). However, C161T rare T161 allele frequency was higher in CAD patients without restenosis compared to restenosis (p=0,001) and control (p=0,002) groups. When the effect of PPAR-gamma Pro12Ala polymorphism on clinical and biochemical parameters was examined, serum triglyceride level was higher in controls with Ala12allele than in ProPro genotype(p=0.01).In CAD patients without restenosis following PTCA, rare Ala12allele was associated with low fasting plasma glucose level compared to normal ProPro genotype (p=0.015),while rare T161 allele was associated with higher triglyceride level compared to normal C161T-CC genotype (p=0.023). The study revealed a high prevalence of type 2 diabetes (T2DM) (p=0.045) and hyperlipidemia (p=0.001) among patients with restenosis after PTKA. The C161T-T161 allele frequency was high in patients with T2DM compared with non-diabetic patients in patients with restenosis (p=0.019). In logistic regression analysis, T161 allele was found to be protective (p=0.001) and hyperlipidemia was a risk factor (p=0.002) for restenosis. 
In conclusion, our findings suggest that rare T161 allele of PPARgamma C161T polymorphism may be a risk factor for the development in coronary artery disease and type 2 diabetes. However, C161T polymorphism might have a protective effect on restenosis risk. PPAR-gamma Pro12Ala mutation had no effect on restenosis risk but it shows an atherogenic effect on serum lipid profile in controls.