Anti TNF-α ilaç tedavisi uygulanan enflamatuvar romatizmal hastalarda PPD düzeyinin değişimi
PPD level changes for patients with inflammatory rheumatic diseases treated with anti TNF-α drugs
Yazar: TAYFUN ÖZDEMİR
Danışman: PROF. DR. MEHMET İHSAN ARMAN
Akdeniz Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon = Physical Medicine and Rehabilitation
Dizin: Ankiloz = Ankylosis ; Artrit-psoriatik = Arthritis-psoriatic ; Artrit-romatoid = Arthritis-rheumatoid ; Romatizmal hastalıklar = Rheumatic diseases ; Spondilit-ankilozan = Spondylitis-ankylosing ; Tüberkülin testi = Tuberculin test ; Tümör nekroz faktörleri = Tumor necrosis factors

Özet:
Ankilozan Spondilit (AS) ve romatoid artrit (RA) hastaların yaşam kalitesini olumsuz yönde etkileyen ciddi morbidite ve mortaliteye neden olan inflamatuvar hastalıklardır. Günümüzde TNF-α'nın bloke edilmesi bu inflamatuar hastalıkların tedavisinde yeni bir dönem açmış ve özellikle erken dönemde uygulanmasıyla remisyon veya çok düşük hastalık aktivitesi sağlama olasılıklarından bahsedilir hale gelmiştir. Ancak bu ilaçların kullanıma girmesi ile birlikte, tedavi alan hastalarda tüberküloz daha sık bildirilmeye başlanmış ve yapılan çalışmalar kontrol gruplarına göre tedavi altındaki hastaların anlamlı olarak daha yüksek oranda tüberkülozla karşı karşıya kaldığını göstermiştir. Anti TNF-α tedavisi kullanılmadan önce latent tüberküloz enfeksiyonu (LTE) mutlaka belirlenmesi ve proflaksi kararının verilmesi gerekmektedir. Günümüzde LTE tanısında kullanılan en ucuz ve kolay uygulanan test PPD'dir. Latent tüberküloz düşünülen hastalara öneriler doğrultusunda anti TNF ajanlarla tedavi öncesi izoniazid (İNH) profilaksisi verilmektedir. LTE'nin tanı ve tedasi ile aktif tüberküloz vakalarının %50-80 oranında azaltılabileceği belirtilmiştir. Bu ilaçların tuberkuloz riskini arttırdığını gösteren çok sayıda çalışma olmasına rağmen PPD düzeyi üzerine etkileri yeteri kadar bilinmemektedir. Literatürde az sayıda anti TNF ilaç kullanımının PPD cevabı üzerine etkileriyle ilgili çalışma bulunmaktadır. 
Bu nedenle çalışmamızda anti TNF-α tedavisi alan enflamatuvar romatizmal hastalığı olan hastalarda (romatoid artrit, ankilozan spondilit, psöriatik artrit, juvenil kronik artrit) tedavi öncesi rutin olarak bakılan PPD düzeyleri ve anti TNF-α tedavisi sırasındaki kontrollerde tekrarlanan PPD düzeyindeki değişimleri değerlendirdik. Bu hastalarda başlangıç ve kontrol PPD sonuçlarına göre İNH profilaksisi başlanma oranlarını karşılaştırdık. İNH profilaksisi almayan hastalarda PPD kontrolünün sonucuna göre koruyucu tedavinin gerekliliğinin tekrar değerlendirilmesi amaçlandı.
Çalışmaya Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi, Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon-Romatoloji polikliniklerinde 2005-2013 yılları arasında takip edilen; RA, AS, PsA, JKA tanısı olan ve anti TNF ajan tedavisi alan 27 RA, 77 AS, 6 PsA, 7 JKA hastasından oluşan toplam 117 hasta dahil edilmiştir. Çalışmada 1 yıldan daha uzun süreli anti TNF ilaç kullanan hastaların tedavi öncesi rutin olarak bakılan PPD düzeyleri, kontrollerde tekrarlanan PPD değişimleri, başlangıç ve kontrol PPD sonuçlarına göre İNH profilaksisi başlanma oranları değerlendirildi.
Çalışmamızda anti TNF ilaç kullanan 117 hastanın başlangıç PPD ortalaması 5,87±5,45 mm iken kontrol PPD ortalaması 8,29±6,40 mm saptandı. Anti TNF ilaç kullanımı sonrası kontrol PPD ortalamasında başlangıç PPD seviyeleri ortalamasına göre istatistiksel olarak anlamlı bir artış saptandı, (p<0,001). Çalışmamıza alınan 117 hastanın 99'una (%84,6) İNH profilaksisi verilmiş, İNH profilaksisi verilen 99 hastanın 63'üne (%53) başlangıç PPD sonucuna göre, kalan 54 hastanın ise 36'sına (%30) daha kontrol PPD sonucuna göre İNH profilaksisi verildiği görüldü. Kontrol PPD sonucuna göre İNH profilaksisi başlanması ile hastalık tanısı ve kullanılan anti TNF ilaç çeşidi arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı. Çalışmamızda İNH profilaksisi başlanması ile cinsiyet, hastalık tanısı, kullanılan anti TNF ilaç türü arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı.
Sonuç olarak anti TNF ilaç tedavisi alan romatizmal hastalarda, tüberküloz aktivasyonu önemli bir sorundur. Tedavi sürecinde immun cevabın düzenlenmesi ile PPD düzeyi değişebilmektedir. Bu yüzden proflaksi alması gereken hastaları belirlemek için tedavinin ileri dönemlerinde de belli aralıklarla PPD testi tekrarlanması ve hastaların profilaksi açısından tekrar değerlendirilmesi önerilebilir

Anahtar kelimeler: PPD düzeyi değişimi, Anti-TNF tedavi, latent tüberküloz enfeksiyonu, romatoid artrit, ankilozan spondili

Abstract:
Ankylosing spondylitis (AS) and rheumatoid arthritis (RA) are inflammatory disease that cause severe morbidity, mortality and adversely affect the quality of life of these patients.  Nowadays, blocking TNF-α has opened a new era in the treatment of these inflammatory diseases and implementation in early period enables us to mention about providing very low disease activity or remission probabilities. But, with the introduction of these drugs, tuberculosis has begun to be reported more frequently in patients under treatment and studies showed that tuberculosis exposure was significantly higher in treatment group compared to the control group. Before initiation of anti-TNF-α treatment, identification of latent tuberculosis infection and the need of prophylaxis must be determined. Nowadays PPD is the most inexpensive and easy to apply modality of test in identification of latent tuberculosis infection. In line of recommendations, Isoniazid (INH) prophylaxis must be given before usage of anti-TNF-α agents for patients who are considered to have latent tuberculosis. It is indicated that 50-80% of active tuberculosis cases can be reduced by diagnosis and treatment of latent tuberculosis infection. Although numerous studies has shown that these drugs increased the risk of tuberculosis, their impact on PPD levels are not still well known. In literature, only a small number of studies that investigate the effects of anti-TNF drug usage on PPD response are present.
Therefore, in our study,  for anti-TNF-α treated patients with inflammatory rheumatic diseases (rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, juvenile chronic arthritis), we evaluated routinely performed PPD levels before treatment and  changes in the level of PPD repeated during checks of anti-TNF-α treatment.  In these patients, according to the results of initial and control PPD levels, we compared the rates of INH prophylaxis. For patients which do not receive INH prophylaxis, it's aimed to  re-evaluate the necessity of preventive treatment according to the results of control PPD.
In this study, patients who were followed between 2005-2013 at Akdeniz University Medical Faculty Hospital, Physical Medicine and Rehabilitation-in Rheumatology Clinics and Diagnosed as 27 RA, 77 AS, 6 PsA, 7 JKA  receiving anti-TNF-α treatment, a total of 117 patients were included. PPD levels routinely measured before treatment of patients who have been using anti-TNF drugs longer than 1 year, PPD changes repeated in controls, onset INH prophylaxis rates according to initial and control PPD results were conducted in this study.
In our study, of 117 patients using anti-TNF drugs, mean of starting PPD levels was 5,87±5,45 mm whereas mean of control PPD was 8.29±6.40 mm. A statistically significant increase has been found in control PPD mean after anti-TNF drug treatment compared to the mean of  starting PPD levels, (p<0,001). In our study, INH prophylaxis was given for 99 (84.6%) of the 117 patients. INH prophylaxis was given according to the starting PPD levels for 63 (53%) to 99 patients given INH prophylaxis and according to control PPD results for 36 (30%) patients of those remaining 54 patients. No significant relationship is obtained between varieties of disease, anti-TNF drug type and INH prophylaxis initiation according to the results of control PPD levels. In our study, there was no significant relationship between the given INH prophylaxis initiation and type of anti-TNF drugs, sex, diagnosis of disease.
As a result, for patients with rheumatoid disorder treated anti-TNF drugs, activation of tuberculosis is a major problem. The level of PPD may vary with the regulation of the immune response in the treatment process. Therefore, repeating PPD test at certain intervals during later stages of treatment and further evaluation of these patients  for prophylaxis may be suggested  to identify patients who should receive prophylaxis.

Key words: PPD level changes, Anti TNF therapy, latent tuberculosis infection, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis.