Türkiye'deki mide kanserli hastalarda c-Met overekspresyonunun sıklığı ve klinikopatoloji ile ilişkisi
The c-Met overexpression frequency in Turkish gastric carcinomas patient and the association of clinicopathology
Yazar: YETKİN YILDIZ
Danışman: PROF. DR. ŞUAYİB YALÇIN
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Epidermal büyüme faktörü = Epidermal growth factor ; Mide neoplazmları = Stomach neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Tedavi = Treatment ; Türkiye = Turkey ; İmmünohistokimya = Immunohistochemistry

Özet:
Mide kanserinin gelişmiş batı ülkelerindeki insidansı ve mortalitesi azalmış olmakla birlikte hala tüm dünyada ve Türkiye?de önemli bir halk sağlığı sorunudur. Tanı ve tedavideki gelişmelere rağmen çoğu ülkede 5 yıllık yaşam beklentisi %20 nin altındadır. Mide kanseri gelişimi onkogen, tümör supresör gen, DNA tamir genleri, hücre siklus düzenleyicileri ve sinyal moleküllerindeki genetik ve epigenetik değişiklikleri içeren çok basamaklı ve kompleks bir süreçtir. Bu moleküller belirlendikçe hedefe yönelik yeni tedaviler geliştirilmekte ve kanser tedavisinde kullanılmaktadır. Bu çalışmada mide kanserinde rolü olan mezenkimal epidermal transition faktör (c-Met)?ün Türkiye?deki mide kanseri vakalarındaki ifade sıklığının belirlenmesi ve klinikopatoloji ile ilişkisinin saptanması amaçlanmıştır. Ayrıca her hasta human epidermal growth faktor reseptör 2 (HER-2) pozitifliği açısından da değerlendirilmiştir. Hastanemizde 2006-2011 yılları arasında mide kanseri tanısı almış hastaların dosyaları ve hastane sistemindeki verileri retrospektif olarak incelenmiş ve patoloji örnekleri mevcut olan 150 hasta çalışmaya alınmıştır. Hastalar yaş, cinsiyet, tümör yerleşimi, tümör diferansiasyonu, Lauren sınıflaması, hastalık evresi, metastaz varlığı, peritoneal karsinomatozis, tümör invazyon derinliği, lenfovasküler invazyon ve sağkalım açısından değerlendirilmiştir. Tümör örnekleri c-Met ve HER-2 antikorlarıyla immünhistokimyasal yöntemlerle değerlendirilmiştir. Elde edilen veriler tanımlayıcı ve analitik istatiksel yöntemlerle incelenmiştir. Sonuç olarak çalışmaya alınan hastaların toplam 143?ü değerlendirilebilmiştir. C-Met hastaların %31,5?inde (n=45) 3+, %27,3?ünde (n=39) 2+, %10,5?inde (n=15) 1+ ve %30,8?inde (n=44) negatif olarak bulunmuştur. C-Met 2+ ve 3+ olanlar overekspresyon (%58,7) olarak kabul edilmiştir. C-Met overekspresyonu olanlarla olmayanlar arasında yaş, cinsiyet, tümör yerleşimi, tümör diferansiasyonu, Lauren sınıflaması, hastalık evresi, uzak metastaz, tümör invazyon derinliği, lenfovasküler invazyon ve sağkalım açısından istatiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır. Çalışmaya alınan 143 hastanın %9,1?inde (n=13) HER-2 3+, %9,8?inde (n=14) 2+; %16,1?inde (n=23) 1+ ve %65,0?ında (n=93) negatif olarak saptanmıştır. HER-2 3+ olanlar overekspresyon olarak kabul edilmiştir. HER-2 overekspresyonu ile tümör diferansiasyonu, Lauren sınıflaması ve TNM evrelemesi arasında ilişki gözlenmiş olup diğer parametreler (yaş, cinsiyet, tümör yerleşimi, metastaz varlığı, tümör invazyon derinliği, lenfovasküler invazyon ve sağkalım) açısından istatiksel olarak anlamlı fark bulunamamıştır. HER-2 3+ olanların %84,6?sında (n=11), HER-2 2+ olanların %64,3?ünde (n=9), HER-2 1+ olanların %69,6?sında (n=16) ve HER-2 negatif olanların %51,6?sında (n=48) c-Met overekspresyonu saptanmıştır. Sağkalım analizi yapılan 102 hastanın ortanca sağkalımı 21,2±3,8 ay bulunmuş olup hastalık evresi arttıkça sağkalımın anlamlı şekilde azaldığı görülmüştür (p=<0,001). C-Met overekspresyonu olan ve olmayan evre 3 ve 4 gruplar arasında sağkalım açısından anlamlı fark saptanmamıştır (p=0,706 ve p=0,229). HER-2 overekspresyonu olan evre 4 grupta ortanca sağkalım 11,6±6,3 ay HER-2 overekspresyonu olmayan evre 4 grupta ise 11,9±6,8 ay olarak bulunmuş olup gruplar arasında sağkalım açısından istatiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (p=0,969).

Anahtar kelimeler: Mide kanseri, immünhistokimya, HER-2, c-Met, hedefe yönelik tedavi

Abstract:
The incidence and mortality of gastric cancer has declined in developed western countries, but it is still an important public health problem in Türkiye and all over the world. Despite advances in diagnosis and treatment the 5-year survival rate of gastric cancer is less than 20% in most countries. The development of gastric cancer is a complex multistep process involving multiple genetic and epigenetic alterations of oncogenes, tumor suppressor genes, DNA repair genes, cell cycle regulators, and signaling molecules. While these molecules are identified the new targeted therapies are being developed and used in the treatment of cancer. In this study, we aimed to determine the frequency of mesenchymal epidermal transition factor ( c-met)'s overexpression in Türkiye which plays the role of gastric cancer devolepment and its association of clinicopathology. In addition, each patient was also evaluated of human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2) positivity. Between the years 2006-2011, diagnosed with stomach cancer patients files and hospital system datas were retrospectively analyzed and enrolled of 150 patients which available pathology slides. Patients were evaluated of age, sex, tumor location, tumor differentiation, Lauren classification, clinical stage, have metastases, peritoneal carsinomatosis, depth of tumor invasion, lymphovascular invasion, and survival. Pathology slides were evaluated with c-Met and HER-2 antibodies by immunohistochemical methods. The data were evaluated using descriptor and analytical statistical methods. As a result, evaluated 143 patients and c-Met found that 31.5% (n = 45) were scored as 3+, 27.3% (n = 39) as 2+, 10.5% (n = 15) as 1+ and 30.8% (n = 44) were negative. C-met which scored 2+ and 3+ has been considered overexpression (58.7%). Between those with overexpression of c-Met and dont; age, sex, tumor location, tumor differentiation, Lauren classification, clinical stage, presence of metastasis, depth of tumor invasion (T), lymphovascular invasion, and survival no statistically significant difference was found. 143 patients included in this study 9.1% of patients (n = 13) HER-2 3+, 9.8% (n = 14) 2 +, 16.1% (n = 23) 1+ and 65.0% (n = 93) were found to be negative. HER-2 which scored 3+ has been considered overexpression. The HER-2 overexpression was associated with tumor differentiation, Lauren classification and TNM staging (p:0.003, p:0.008 and p:0,045). Between those with overexpression of HER-2 and dont; age, sex, tumor location, presence of metastasis, depth of tumor invasion (T), lymphovascular invasion, and survival no statistically significant difference was found. The rate of c-Met overexpression is 84.6% (n=11) in HER-2 3+, 64.3% (n=9) in HER-2 2+, 69.6% (n=16) HER-2 1+ and 51.6% (n=48) in HER-2 negative. The median overall survival was 21.2 ± 3.8 months in 102 patients which made survival analysis and observed a significant reduction in survival with increasing stage of the disease (p: <0.001). There was no significant difference in survival between the overexpression of c-Met and dont stage 3 and 4 groups (p:0.706 and p:0.229). The median survival was 11.6 ± 6.3 months in HER-2 overexpression stage 4 group and 11.9 ± 6.8 months in HER-2 overexpression dont stage 4 group. There was no statistically significant difference in survival between the two groups (p:0.969).

Keywords: Gastric cancer, immünohistochemical, HER-2, c-Met, targeted therapy