Primer glioblastoma tümörlerinde long non coding RNA MALAT1'in prognostik öneminin araştirilmasi
Investigation of the prognostic importance of long non coding RNA MALAT1 in primary glioblastoma tumors
Yazar: ÖMER GÖKAY ARGADAL
Danışman: PROF. DR. HASAN KOCAELİ
Bursa Uludağ Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Beyin ve Sinir Cerrahisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Genetik = Genetics ; Nöroşirürji = Neurosurgery
Dizin: Beyin neoplazmları = Brain neoplasms ; DNA = DNA ; Gen ifadesi = Gene expression ; Glioblastoma = Glioblastoma ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Onkogenler = Oncogenes ; Prognoz = Prognosis ; RNA = RNA

Özet:
11. kromozomda bulunan kodlama yapmayan uzun RNA (long-noncoding RNA (lncRNA) MALAT1 (Metastasis associated in lung adenocarcinoma transcript 1) geni, çeşitli moleküler sinyal yolaklarının modülasyonunda yer aldığı, hücre göçü ve invazyonu, bağışıklık, anjiyogenez ve tümörijenitede etkili olduğu bilinmektedir. Aynı zamanda tümör yerleşimi, tümör büyüklüğü, farklılaşması ve kanser evresi gibi klinikopatolojik özelliklerle de ilişkilidir. Ayrıca, artan kanıtlar MALAT1'in tümör dokularında veya vücut sıvılarında anormal eksprensyonunun, tümör tanısı ve prognozu için bir biyobelirteç olarak kullanılabileceğini göstermektedir.
Onkogen olarak işlev gören MALAT1'in, glioma dokularında aşırı ekspresyonunun, tümörün derecesi ve büyüklüğü ile pozitif ilişkili olduğu bildirilmiştir. Bununla birlikte, MALAT1'in özellikle homojen primer Glioblastoma (GB) hastalarının prognozundaki önemi belirsizdir. MALAT1'in anormal ekspresyonu için mevcut kanıtlara dayanarak, MALAT1'in düzensizliğinin primer GB patogenezinde kritik bir rol oynayabileceğini varsaydık. MALAT1 gibi LncRNA'ların GB'deki genetik mekanizmalarla birlikte değerlendirilmesindeki eksiklik, bu alandaki mevcut bilgiyi sınırlamaktadır. Bu nedenle, bu tez çalışmasında, IDH-wild tipte primer GB topluluğunda MALAT1 ekspresyon profillerini analiz etmeyi amaçladık.
Çalışmamızda MALAT1 ekspresyonunun anlamlı derecede yukarı doğru regüle olduğunu ve IDH wild tipi primer GB'lerde kısa genel sağkalım ile ilişkili olduğunu gösterdik. Ayrıca, MALAT1 ekspresyonunun yüksek seviyesinin bu kohortta daha genç yaş ve sol hemisferde GB lokalizasyonu ile ilişkili olduğunu bulduk. Özellikle, MALAT1 ekspresyonu, insüler lobda diğerlerine kıyasla anlamlı ölçüde artmıştı. 
Sonuç olarak, primer GB'de patogenez mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Ek olarak, şu anda GB'nin bu alt grubu için iyileştirici bir tedavi mevcut değildir. Bu nedenle, bu hastalık için yeni moleküler biyobelirteçleri veya terapötik hedefleri belirlemek önemlidir. MALAT1 ekspresyonunun çeşitli kanserlerde hayatta kalmak için bağımsız bir prognostik parametre olduğu bildirilmiştir. Çalışmamızda, çok değişkenli cox regresyon analizine göre, yüksek MALAT1 ekspresyon seviyesi IDH mutasyonları olmayan primer GB hastaları için bağımsız bir zayıf prognostik faktördür. Bu nedenle, MALAT1 primer GB hastalarında potansiyel bir prognostik belirteç ve terapötik hedef olabilir.

Abstract:
The lncRNA (Long-noncoding RNA) MALAT1 (Metastasis associated in lung adenocarcinoma transcript 1) gene which is located on the chromosome 11 and it is known to be involved in the modulation of various molecular signaling pathways, influencing cell migration, cell invasion, immunity, angiogenesis and tumorigenicity. It is also associated with pathological features such as tumor location, size, differentiation, and cancer staging. In addition, increased evidences illustrate that abnormal expression of MALAT1 in tumor tissues or body fluids can be used as a biomarker for tumor diagnosis and prognosis. 
Overexpression of MALAT1 (which acts as an oncogene) in the glioma have been reported to be positively correlated with the degree and size of the tumor. However, the importance of MALAT1 especially in homogeneous primary Glioblastoma (GB) patients, prognosis remains uncertain. Based on available evidence for abnormal expression of MALAT 1, we have assumed that the irregularity of MALAT 1 may play a critical role in the pathogenesis of primary GB. The current lack of information in this field, is due to the hard task of evaluating the genetics mechanism of  LncRNAs ( MALAT1 ) in GB. Therefore, in this thesis we aimed to analyze MALAT1 expression profiles in the IDH-wild type primary GB population.
We demonstrate that MALAT1 expression was significantly upregulated and associated with short overall survival in IDH wild type primary GBs. In our study high levels of MALAT1 expression were associated with a young age group, with the GB being localized in the left hemisphere, more precisely in the insular lobe when compared with others cohorts.
As a result, the mechanism of pathogenesis in primary GB is not yet fully understood and no treatment is available. Therefore, it is important to identify new molecular biomarkers and  therapeutic targets for this devastating disease. In our study, based on  multivariate COX regression analysis, high MALAT1 expression level were proven to be an independent poor prognostic factor for primary GB patients without IDH mutations.  Also the release of MALAT1 plays as an independent prognostic parameter for survival within multiple cancers, including primary GB, where it will serve as a prognostic marker and therapeutic target.