Mesane kanserinde androjen reseptörü ve AR-V7 ekspresyonunun tanısal ve prognostik değeri
Diagnostic and prognostic value of androgen receptor and AR-V7 expression in bladder cancer
Yazar: ALPER EGE SARIKAYA
Danışman: PROF. DR. AHMET ADİL ESEN
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Üroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Üroloji = Urology
Dizin: Biyobelirteçler-tümör = Biomarkers-tumor ; Gen ifadesi = Gene expression ; Mesane = Urinary bladder ; Mesane hastalıkları = Urinary bladder diseases ; Mesane neoplazmları = Urinary bladder neoplasms ; Reseptörler-androjen = Receptors-androgens ; Teşhis = Diagnosis

Özet:
Androjen reseptör (AR) yolağının erkek ürogenital sisteminin büyüme ve
gelişiminde önemli rolü bulunmaktadır. AR yolağı prostat, meme gibi organların
tümörogenezinde rol oynamaktadır. Mesane kanseri erkeklerde kadınlardan yaklaşık
3 kat sık görülmektedir ve bu çevresel risk faktörleriyle açıklanamamaktadır. Bu
durum AR yolağının mesane kanserinde etkili olabileceği hipotezini doğurmuş ve
çeşitli çalışmalar gerçekleştirilmiştir.
Hücre kültürü ve hayvan deneylerinde AR yolağının mesane kanseri gelişimi
üzerindeki etkisi net şekilde gösterilmiştir ancak klinik çalışmalar bu konuda bir fikir
birliğine ulaşamamıştır. Bu konuyu ele alan klinik çalışmaların tamamında geleneksel
AR (AR-FL) proteini immünohistokimyasal (IHC) yöntemle ölçülmüş ve çalışmalarda
farklı sonuçlara ulaşılmıştır. Protein ölçümünde western blot (WB) yöntemi, IHC'ye
göre daha duyarlı olup IHC'nin aksine kantitatif veriler sunabilmektedir. Ayrıca
mesane kanseri gelişiminde bu yolaktaki değişiklikleri hem protein hem mRNA
düzeyinde değerlendiren bir çalışma bulunmamaktadır.
AR splice varyant – 7 (AR-V7) en sık ele alınmış AR varyantıdır ve prostat
kanserinde rolü olduğu bilinmektedir. Buna rağmen AR-FL, AR-V7 dönüşümü
mekanizması aydınlatılamamıştır. AR-V7 mesane kanseri ilişkisini ele alan bir
çalışma bulunmamaktadır.
Çalışmamızda 23 kasa invaze olmayan mesane kanseri dokusu ve 12 sağlıklı
bireyin mesane dokusunda; AR-FL proteini, AR-FL mRNA'sı, AR-V7 proteini ve
AR-V7 mRNA seviyeleri kantitatif şekilde ölçüldü ve iki grup arasında kıyaslandı.
Mesane kanseri olan grupta AR-FL proteini ve AR-V7 mRNA'sı anlamlı şekilde
yüksek bulunurken AR-FL mRNA'sı ve AR-V7 proteini düşük bulundu (p<0,05).
Tümörogeneze sebep olduğu bilinen AR-FL proteininin mesane kanserinde
yüksek saptanması mesane kanserinde AR yolağının rolünün olabileceğini
desteklemektedir. AR-FL proteininin regülasyon kaybı sonucu yükselmesi AR-FL
mRNA'sının feed-back ile baskılanmasına sebep olmuş olabilir. AR-V7 mesane
dokusunda ilk kez gösterilmiştir. Çalışmamız, mesane kanseri AR yolağı ilişkisinde
yeni ve değerli bulgulara ulaşmıştır. AR yolağının mesane kanserindeki rolünün
netleştirilmesi amacıyla yapılacak çalışmalara ışık tutacaktır.

Abstract:
Androgen receptor (AR) pathway has an important role in the growth and
development of the male urogenital system. AR pathway also plays a role in the
tumorigenesis of several cancers such as prostate and breast cancer. Bladder cancer
occurs approximately 3 times more frequently in men than in women, and this male
dominance cannot be explained by environmental risk factors. This situation gave rise
to the hypothesis that the AR pathway may also have a role in bladder cancer and
various studies regarding AR involvement in bladder cancer have been performed.
The effect of AR pathway on bladder cancer development has been clearly
demonstrated in pre-clinical cell culture and animal experiments, but clinical studies
is yet to have a concensus. In all relevant clinical studies, traditional AR (AR-FL)
protein was measured by immunohistochemical (IHC) method and conflicting results
were obtained. For protein measurement, Western Blot (WB) method is more sensitive
than IHC and unlike IHC, WB can provide quantitative data. In addition, no study has
evaluated the alterations in AR pathway in bladder cancer at both protein and mRNA
levels.
AR splice variant – 7 (AR-V7) is the most frequently discussed AR variant and
is proven to have a role in prostate cancer. However, the mechanism of AR-FL to AR-
V7 transformation has not been clearly understood. There is no study addressing the

relationship between AR-V7 bladder cancer up to date.
In our study, 23 non-muscle invasive bladder cancer patients' tissues and bladder
tissue of 12 healthy individuals were examined. The levels of AR-FL protein, AR-FL
mRNA, AR-V7 protein and AR-V7 mRNA were quantitatively measured and
compared between the two groups. While AR-FL protein and AR-V7 mRNA were
found to be significantly higher in bladder cancer group, AR-FL mRNA and AR-V7
protein were found to be lower (p<0.05).
The increase of AR-FL protein, which is known to cause tumorigenesis, in

bladder cancer supports the role of AR pathway in bladder cancer. The increase of AR-
FL protein, as a result of disruption of the regulatory mechanisms, may have caused

suppression of AR-FL mRNA by negative feedback. AR-V7 has been demonstrated
for the first time in bladder tissue. Our study reached new and valuable findings in the
relationship between bladder cancer and AR pathway. This study will shed light on
the studies that aim to clarify the role of the AR pathway in bladder cancer.