Sıçan meme kanser modelinde Raloxifen ve Fluoxetin'in tedavi edici etkisi
The Therapeutic Effect of Raloxifene and Fluoxetine in the Rat Model of Breast Cancer
Yazar: OĞUZHAN TATAR
Danışman: PROF. DR. NECİP İLHAN
Fırat Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2018
Konu: Biyokimya = Biochemistry
Dizin: Dimetilbenzantrasen = Dimethylbenzanthracene ; Fluoksetin = Fluoxetine ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Neoplazmlar-deneysel = Neoplasms-experimental ; Raloksifen = Raloxifene ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Dünya genelinde meme kanseri oranı sürekli artmaktadır, bu nedenle meme kanserinin tedavisinde kullanılabilecek terapötik ilaçların geliştirilmesi önemlidir. Çalışmamızda, Raloksifen ve Fluoksetinin, tek başlarına veya beraber kullanılarak DMBA ile oluşturulmuş meme kanseri üzerindeki potansiyel terapötik etkileri araştırılmıştır. Wistar Albino türü 32 adet dişi sıçan DMBA (Grup I), DMBA+RAL (Grup II), DMBA+FLX (Grup III), DMBA+RAL+FLX (Grup IV) olmak üzere dört gruba ayrıldı. Meme dokusunda ve plazmada VEGF, M-CSF, MMP-9 ve TIMP-1 düzeyleri ELISA yöntemiyle ölçüldü. Kanserli meme
dokularındaki MDA ve GSH düzeyleri ile SOD, GSH-Px ve CAT aktiviteleri spektrofotometrik yöntemlerle tayin edildi. Tedavi gruplarının plazma CA15-3 düzeyleri DMBA grubu ile karşılaştırıldığında tüm tedavi gruplarında anlamlı bir şekilde azaldığı görülmüştür. Plazma VEGF ve TIMP-1 düzeyleri DMBA grubu ile kıyaslandığında, tüm tedavi gruplarında anlamlı olarak azalmışken, bu gruplardaki plazma M-CSF düzeylerindeki azalmalar anlamlı bulunmamıştır. Plazma MMP-9 düzeyindeki anlamlı azalma sadece RAL+FLX grubunda gözlendi. Tedavi ajanları uygulanan sıçanların doku CA 15-3, VEGF, M-CSF ve MMP-9 düzeylerinde DMBA grubuna oranla bir azalma gözlenmiştir. Tüm tedavi gruplarında CA 15-3 ve M-CSF düzeylerindeki azalma istatistiksel olarak anlamlı iken, VEGF düzeylerinde sadece RAL+FLX grubunda istatistiksel olarak bir anlamlılık görülmüştür. Ayrıca, MMP-9 düzeylerindeki en anlamlı düşüş RAL ile tedavi edilen grupta gözlenirken, TIMP-1 düzeylerindeki anlamlı artış sadece RAL+FLX grubunda görüldü. DMBA grubu ile karşılaştırıldığında; doku MDA düzeyleri, FLX grubu dışındaki bütün tedavi gruplarında anlamlı olarak azalırken, doku SOD, GSHPx ve CAT aktiviteleri bütün tedavi gruplarında arttmıştır. Sadece RAL+FLX grubunda GSH-Px ve CAT aktivitelerindeki artış istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Doku GSH düzeyi RAL ve RAL+FLX gruplarında anlamlı
olarak artmıştır.
Sonuç olarak, DMBA ile oluşturulmuş meme kanseri dokularında RAL ve FLX‟in beraber kullanımının, tümörlerde aktive edilmiş makrofajların varlığını daha etkin bir şekilde azaltabileceğini, anjiogenezi ve oksidatif stresi bastırabileceğini böylece meme kanserinin ilerlemesini modüle edebileceği düşünülmektedir.

Abstract:
The worldwide rate of breast cancer is constantly increasing, so it is important to develop therapeutic drugs that can be used in the treatment of breast cancer. In our study, the potential therapeutic effects of Raloxifene and Fluoxetine on breast cancer induced by DMBA alone or in combination were investigated. 32 Wistar Albino female rat divided into four groups; DMBA (Group I),
DMBA+RAL (Group II), DMBA+FLX (Group III), DMBA+RAL+FLX (Group IV). The levels of VEGF, M-CSF, MMP-9 and TIMP-1 in breast tissue and plasma were determined by ELISA method. MDA and GSH levels with SOD,
GSH-Px and CAT activities in breast cancer tissues were determined using spectrophotometer. When the plasma CA 15-3 levels of the study groups were compared with the DMBA group, it was seen to decrease significantly in all treatment groups. Plasma VEGF levels were significantly reduced in all treatment groups, while reductions in plasma M-CSF levels in these groups were not significant. A significant decrease in plasma MMP-9 levels was observed only in the RAL + FLX group. Plasma TIMP-1 levels were significantly reduced in all treatment groups compared to the DMBA group.
A reduction in tissue CA 15-3, VEGF, M-CSF and MMP-9 levels of the all treatment groups was observed compared to the DMBA group. While the decrease in CA 15-3 and M-CSF levels in all treatment groups was statistically significant, VEGF levels are statistically significant only in the RAL + FLX group. In addition, the most significant decrease in MMP-9 levels was observed in the RAL-treated group, while a significant increase in TIMP-1 levels was observed only in the RAL+FLX group. Compared to the DMBA group; tissue MDA levels were significantly decreased in all treatment groups except the FLX group, whereas tissue SOD, GSH-Px and CAT activities were increased in all treatment groups. Only the increase in GSH-Px and CAT activities in the RAL + FLX group was statistically
significant. Tissue GSH levels were significantly increased in the RAL and RAL + FLX groups.
In conclusion, it is thought that the combined use of RAL and FLX in DMBA-induced breast cancer tissues can modulate the progression of breast cancer so that it can suppress angiogenesis and oxidative stress more effectively, reduce the presence of activated macrophages in tumors.