Endometrıal karsınomlarda dna tamır mekanızması homologrekombınasyon (HR) yetersızlığının görülme sıklığı ve hranahtar proteınlerınden rad51 ekspresyonununklınıkopatolojık parametrelerle karşılaştırılması
Homologous dna repair mechanism in endometrial carcinomasincidence of recombination (HR) deficiency and hrexpression of RAD51, one of the key proteinscomparison with clinicopathologic parameters
Yazar: ELİF KARA
Danışman: PROF. DR. AYLİN YAZGAN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Bilkent Şehir Hastanesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology

Özet:
Amaç
:
Endometrial kanserler Türkiye
'
de ve dünyada kadınlarda sıklıkla
görülen kanserlerdir ve endometrial kanserlere bağlı ölümlerin çoğu yüksek dereceli
endometrial kanserler sebep olur. Homolog rekombinasyon DNA çift zincir
kırıklarında kardeş kro
matidin baz alınarak tamir edilmesini sağlar. R
AD
51 DNA çift
zincir kırıklarının tamir mekanizmasında önemli rol alan homolog rekombinasyonda
kritik bir yardımcıdır. Homolog rekombinasyon hatası bulunan tümörlerin platinum
bazlı kemoterapötiklere ve PARP1
inhibitörlerine duyarlı olduğu gözlemlenmiştir.
Çalışmamızda homolog rekombinasyon DNA tamir yetersizliğini belirlemeye yönelik
RAD51 ekspresyonu ve p53 mutasyon durumunu immünohistokimyasal yöntemle
saptamak ve bu parametreleri birbirleriyle ve patolojik
parametreler ile karşılaştırarak
HR yetersizliğinin görülme sıklığı ile hedef tedavilere yanıt verebilecek grubun
klinikopatolojik özelliklerini saptamak amaçlandı.
Gereç ve yöntem
:
2019
-
2024 yılları arasında Ankara Şehir Hastanesi Tıbbi
Patoloji Bölümü
'
nd
e TAH+BSO spesmenleri arasından seröz karsinom tanılı 19,
endometrioid karsinom tanılı 12, berrak hücreli karsinom tanılı 3, dediferansiye
karsinom tanılı 4, mikst karsinom tanılı 3, yüksek dereceli endometrial karsinom tanılı
2 ve karsinosarkom tanılı 20
tümör örneklerine immünhistokimyasal yöntemle RAD51
ve p53 antikorları uygulanmıştır.
RAD51 p
rotein ekspresyon değerlendirmesinde,
yoğunluk sınıflamasına göre hesaplanan,
proteinler ve tümörler arasında bağlantı
kurmak için yaygın olarak
kullanılan H
-
skoru
kullanılmıştır.
RAD51 ifadesi p53
ekspresyonu birbiriyle, RAD51 ekspresyonu tümör histolojik tipleri, FİGO evresi gibi
patolojik parametreler ve adjuvant tedavi durumu, 2 yıl içinde rekürrens, genel
sağkalım gibi klinik parametreler ile karşılaştırılmıştı
r.
Bulgular:
Mutant p53 ekspresyonu olan hastaların %36,1'i düşük ekspresör,
%63,9'u yüksek ekspresör olarak belirlenmiştir. Wild tip p53 ekspresyonu olan
hastaların %63'ü düşük ekspresör, %37'si yüksek ekspresör olarak belirlenmiştir. Bu
sonuçlar, P53 mut
asyonu durumu ile H-
skor düzeyi arasında istatistiksel olarak
anlamlı bir ilişki olduğunu göstermektedir (p = 0,044). Buna göre mutant olanların
wild olanlara göre daha yüksek ekspresör olduğu görülmektedir. Endometrioid karsinom, Figo Grade 3 olan hastal
ar ile diğer histolojik tipte
tümörlerin ile H
-
skor düzeyi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki
bulunmaktadır (p = 0,035). Endometrioid karsinom, Figo Grade 3 olan hastaların H
-
skor düzeyi
nin
,
diğer tümör tiplerine sahip hastalardan anlamlı der
ecede
düşük olduğu
saptanmıştır.
Sonuç
:
Çalışmamızda P53 mutant olan tümörlerin, wild olanlara göre daha
yüksek H
-
skora sahip olduğu bulunmuş; histolojik alt tipler incelendiğinde
endometrioid karsinom, Figo derece 3 olan hastaların RAD51 H
-
skorları, ile
diğer
histolojik tipte tümörlerin ile H
-
skorlarına göre anlamlı olarak düşük saptanmıştır.
Dolayısıyla bu gruptaki immünhistokimyasal sonuçlar,
HR
eksikliği
için gen
değerlendirmesi yapılmasına elverişli olabilir ve immünhistokimyasal yöntem
HR eksikliğine yönelik yapılabilecek gen analizinden önce, için daha ekonomik ve kolay
bir ön tarama testi olarak gündeme gelmektedir.
Yüksek dereceli endometrial karsinomlu hastalarda RAD51 ekspresyonun değerlendirilmesi, HR yetersizliği hedef alacak tedavilerden fayda görecek hasta grubunu seçmede yardımcı olması açısından umut vadedebilir. Bu çalışma, Türkiye popülasyonuna ait yüksek dereceli endometrial karsinomlarda, doku mikroarray yöntemi ile RAD51 ve p53 biyobelirteçlerin immünhistokimyasal olarak araştırıldığı ilk çalışma olması açısından önem taşımaktadır.
Anahtar kelimeler:immünhistokimya, RAD51, p53, endometrial kanserler

Abstract:
Objectives:
Endometrial cancers are the most common cancers in women in
Turkey and worldwide and most of the deaths due to endometrial cancers are caused
by high
-
grade endometrial cancers. Homologous recombination allows DNA double
-
strand breaks to be repaired based
on the sister chromatid. Rad51 is a critical helper in
homologous recombination, which plays an important role in the repair mechanism of
DNA double
-
strand breaks. It has been observed that tumors with homologous
recombination defects are sensitive to plat
inum
-
based chemotherapeutics and PARP1
inhibitors. In our study, we aimed to determine RAD51 expression and p53 mutation
status by immunohistochemistry to determine homologous recombination DNA repair
deficiency and to compare these parameters with each ot
her and with pathologic
parameters to determine the incidence of HR deficiency and the clinicopathologic
characteristics of the group that may respond to target therapies.
Materials and methods:
RAD51 and p53 antibodies were investigated by
immunhistochem
istry in 19 tumor specimens diagnosed with serous carcinoma, 12
with endometrioid carcinoma, 3 with clear cell carcinoma, 4 with dedifferentiated
carcinoma, 3 with mixed carcinoma, 2 with high
-
grade endometrial carcinoma and 20
with carcinosarcoma among TA
H+BSO specimens in the Medical Pathology
Department of Ankara City Hospital between 2019
-
2024.
For
RAD51
protein
expression assessment, we used the H
-
score, which is widely used to link proteins and
tumors, calculated according to intensity classification.
RAD51 expression was
compared with p53 expression, RAD51 expression was compared with pathological
parameters such as tumour histological types, FIGO stage and clinical parameters such
as adjuvant treatment status, recurrence within 2 years and overall su
rvival.
Results:
Among patients with mutant p53 expression, 36.1% were low
expressers and 63.9% were high expressers. In patients with wild
-
type p53 expression,
63% were low expressors and 37% were high expressors. These results show that there
is a statis
tically significant relationship between p53 mutation status and H
-
score level
(p = 0.044). Accordingly, mutant patients were found to be higher expressors than wild
type patients. There is a statistically significant correlation between patients with
endo
metrioid carcinoma, Figo Grade 3 and other histologic types of tumors and H
-
score level (p = 0.035). This finding indicates that patients with Endometrioid
carcinoma, Figo Grade 3 are significantly different from patients with other tumor
types in terms of
H
-
score level.
Conclusion:
In our study, p53 mutant tumors were found to have higher H
-
scores than wild
-
type tumors. When histological subtypes were analyzed, RAD51 H
-
scores of patients with endometrioid carcinoma, Figo grade 3 were significantly lower
th
an those of patients with other histological types.
Therefore, immunohistochemical
results in this group may be suitable for gene evaluation for HR deficiency and the
immunohistochemical method comes to the fore as a more economical and easier
preliminary
screening test before gene analysis for HR deficiency.
Evaluation of
RAD51 expression in patients with high-grade endometrial carcinoma may be
promising in terms of helping to select the patient group that will benefit from therapies
targeting HR deficienc
y. This study is important as it is the first study in which RAD51
and p53 biomarkers were investigated immunohistochemically by tissue microarray
method in high-grade endometrial carcinomas from the Turkish population.
Keywords:
immunohistochemistry, RAD51, p53, endometrial cancers