Naive kronik hepatit b tanılı hastalarda lamivudin direnci
Lamivudin resistance in patients diagnosed naive chronic hepatitis b.
Yazar: ENGİN ALTINKAYA
Danışman: PROF. DR. CANAN ALKIM
Sağlık Bakanlığı / İstanbul Şişli Hamidiye Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / İç Hastalıkları Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2012
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology

Özet:
AMAÇ

Kronik hepatit B, bu gün dünyada 400 milyon kişiyi ilgilendiren önemli bir sağlık problemi ve en yaygın enfeksiyon hastalıklarından biridir. Lamivudin, uzun yıllardır kronik hepatit B hastalarının tedavisinde kullanilan bir ilaçtır. Lamivudin direnci sadece tedavi sIrasında gelişmemekte ayrıca tedavi almamış hastalarda da doğal genom çeşitliliği olarak bulunabilmektedir. Naive hepatit B hastalarında lamivudin direnç oranı toplumlar arasında farklılık göstermektedir. Şu anda Türk toplumunda bu oranı net belirleyecek yeterli çalışma bulunmamaktadır. Bu çalışmanın amacı, polikliniğimizde takip edilen tedavi almamış kronik hepatit B hastalarında diğer merkezlerde yapılan çalışmalar ile birlikte Türk popülasyonunda YMDD motif mutantlarının oranını belirlemektir.

MATERYAL VE METOD

Çalışmaya daha önce kronik hepatit B ye yönelik herhangi bir tedavi almamış 71 kronik hepatit B li hasta dahil edildi. Şu anda tedavi almayan ancak daha önce interferon veya oral antiviral tedavi almış ve ara vermiş olan hastalar tedavi süresine bakılmaksızın çalışma dışı bırakıldı. Hastalardan alınan serum örneklerinde HBV DNA, RT-PCR yöntemi ile kantitatif olarak saptandı. Lamivudin motif mutantlarını (rtM2041, M204V, M204S, LI80M, L80I, L8OV, V173L) saptamak için dizi analizi ve strip ile revers hibridizasyon yöntemi kullanıldı. Hastaların tümüne karaciğer biyopsisi yapıldı. Alınan kan serum örneklerinde karaciğer enzimleri, HBeAg ve anti-HBe düzeyleri kontrol edildi.

BULGULAR

Çalışmaya katilan 71 hastanın %65 i erkek (46/71); %35 i kadındı (25/71). Yaş ortalamaları 37+8 yıldı. Hastalar'da saptanan mutasyon oranı %11.3 olup toplam 8 kişide saptandı (8/71). Saptanan bu mutasyonların 4 ü YIDD (rtM2041) ve diğer 4 ü YVDD (rM204V) mutasyonuydu. Mutasyon saptanan hastaların 5 i erkek 3 ü kadındı. Mutasyon saptanan ve saptanmayan hastaların HBV DNA ları mutasyon saptanmayan hasta grubunda hafif fazla olmakla birlikte birbiriyle  karşılaştırldığında istatistiksel açıdan anlamlı bir farklılık saptanmadı (p=0.27). Tüm hastaların %68 inde HBeAg negatif (48/71), %32 sinde (23/1) pozitif di. HBeAg negatif olan hastalarda mutasyon görülme sıklığı %8.3 (4/48) olup, HBeAg pozitif olan hastalarda görülen %17 (4/23) mutasyon oranından azdı(p=0.01). Mutasyon saptanan ve saptanmayan hastaların demografik özellikleri, ALT düzeyleri, HAI ve fibroz skorları karşılaştırıldığında aralarında istatistiksel açıdan anlamlı bir farklılık saptanmadı(p-0.29).

SONUÇ

Lamivudin, uzun yıllardır kronik hepatit B hastalarının tedavisinde kullanılan güvenilir ve yan etki az olan bir ilaçtır. Lamivudinin kullanım süresine paralel olarak artan ilaç direnci ve bu direnç sonrasında oluşan dekompansasyon ilaç direncinin önemini ortaya koymaktadır. Lamivudin direnci sadece tedaviden sonra gelişmemekte, ayrica tedavi almamış hastalarda da görülmektedir. Bizim çalışmamızda tedavi almamış hepatit B hastalarında mutasyon %11.3 olup bu mutasyonların 4 tanesi rtM204I diğer 4 ü rtM204V olarak saptandı. HBeAg pozitif olan hastalarda mutasyon görülme siklığı %17 olup HBeAg negatif hastalardan fazlaydı. YMDD motif mutanların doğal genom çeşitliliğinin toplumlar arasındaki prevelansının yüksek olduğu toplumlarda lamuvidin tedavisi öncesinde direnç bakılması sonradan oluşacak komplikasyonları önleyebilir. Bu nedenle tüm popülasyonların kendi direnç prevelansını belirlemesi kronik hepatit B virüsü hastalarında tedaviyi buna göre planlaması ilerde oluşacak komplikasyonları önleyebilir ve tedavinin etkinliğini arttırabilir.

Abstract:
AIM

Chronic hepatitis B is an important health problem and one of the most common infectious diseases, which concerns 400 million people in the world today. Lamivudine is a drug that has been used in the treatment of chronic hepatitis B patients for many years. Lamivudine resistance not only develops during treatment, but can also be found in untreated patients as a natural genome diversity. The rate of lamivudine resistance in naive hepatitis B patients differs between populations. Currently, there are not enough studies to determine this rate clearly in Turkish society. The aim of this study is to determine the rate of YMDD motif mutants in the Turkish population, together with studies conducted in other centers, in untreated chronic hepatitis B patients followed in our outpatient clinic.

MATERIAL AND METHOD

71 patients with chronic hepatitis B who had not received any treatment for chronic hepatitis B before were included in the study. Patients who were not currently receiving treatment but who had previously received interferon or oral antiviral therapy and were interrupted were excluded from the study, regardless of the duration of treatment. HBV DNA in serum samples taken from patients was determined quantitatively by RT-PCR method. Sequence analysis and reverse hybridization with strip were used to detect lamivudine motif mutants (rtM2041, M204V, M204S, LI80M, L80I, L8OV, V173L). Liver biopsy was performed in all patients. Liver enzymes, HBeAg and anti-HBe levels were checked in blood serum samples.

RESULTS

Of the 71 patients included in the study, 65% were male (46/71); 35% were women (25/71). The mean age was 37+8 years. The mutation rate detected in Patients was 11.3%, and it was detected in 8 people (8/71). Of these detected mutations, 4 were YIDD (rtM2041) and the other 4 were YVDD (rM204V). 5 of the patients with mutation were male and 3 were female. Although the HBV DNA levels of the patients with and without mutations were slightly higher in the patients without mutation, there was no statistically significant difference when they were compared with each other (p=0.27). HBeAg was negative in 68% (48/71) and positive in 32% (23/1) of all patients. The incidence of mutation in HBeAg negative patients was 8.3% (4/48), which was less than the 17% (4/23) mutation rate seen in HBeAg positive patients (p=0.01). When the demographic characteristics, ALT levels, HAI and fibrosis scores of the patients with and without mutations were compared, no statistically significant difference was found between them (p-0.29).

CONCLUSION

Lamivudine is a safe drug that has been used for many years in the treatment of chronic hepatitis B patients and has few side effects. Increasing drug resistance in parallel with the duration of use of lamivudine and the decompensation that occurs after this resistance reveal the importance of drug resistance. Lamivudine resistance not only develops after treatment, but also occurs in untreated patients. In our study, the mutation was 11.3% in untreated hepatitis B patients, and 4 of these mutations were found to be rtM204I and the other 4 as rtM204V. The incidence of mutation was 17% in HBeAg-positive patients, which was higher than HBeAg-negative patients. In societies where the prevalence of natural genomic diversity of YMDD motif mutants is high among populations, testing for resistance before treatment with lamuvid may prevent complications that may occur later. Therefore, determining the resistance prevalence of all populations and planning the treatment accordingly in patients with chronic hepatitis B virus can prevent future complications and increase the effectiveness of the treatment.