Metastatik solid tümörlü kanser hastalarında bisfosfonat tedavisinin sarkopeni gelişimi üzerine etkisinin incelenmesi
The effect of bisphosphonate treatment on the development of sarcopenia in cancer patients with metastatic solid tumors
Yazar: EDA KARAPELİT
Danışman: DOÇ. MEHMET ALİ NAHİT ŞENDUR
Ankara Yıldırım Beyazıt Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Bisfosfonik asit = Bis-phospohonic acid ; Kanser hastaları = Cancer patients ; Kas distrofileri = Muscular dystrophies ; Neoplazm metastazları = Neoplasm metastasis ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Palyatif bakım = Palliative care ; Zoledronik asit = Zoledronic acid

Özet:
Amaç: Sarkopeni, iskelet kaslarında atrofi ve kas dokusu kalitesinde bozulmayla karakterize kas gücünde azalma, kolay yorulma ve çeşitli metabolik problemlerle giden iskelet kas kütlesinde kayıp olarak tanımlanmaktadır. Sarkopenik süreçte kas liflerinin yerini fibrotik doku almakta ve bu durum kas liflerinde kırılganlık artışı, fonksiyon bozukluğu, nöromusküler kavşak dejenerasyonu ve oksidatif streste artışa yol açmaktadır. Sarkopeni oluşumu, endokrin fonksiyonlardaki değişiklikler, kronik enfeksiyonlar, insulin rezistansı, nutrisyonel yetersizlik, inme gibi nedenlerle kas kullanımını bırakmak gibi multifaktöriyel nedenler olabilir. Kanser tedavisi alan hastalarda da sarkopeni gelişebilmektedir. Küçük hücreli akciğer kanseri gibi kanserin kendisi de sarkopeniye neden olabilmektedir. Sarkopeni gelişen hastalarda kemoterapi ilaçlarına gelişen toleransın azaldığı, yan etki sıklığının arttığı gösterilmiştir. Bu sebeplerden ötürü kanser hastalarında kaşeksi ve sarkopeni ile mücadele önemli durumlardan biridir. Literatür incelendiğinde; zoledronik asit ile sarkopeni gelişimi arasında ilişkiyi inceleyen çalışmaya rastlanmadı. Bu çalışmada, kemik metastatik meme, akciğer ve prostat kanserli hastaların verilerigeriye yönelik incelenerek, zoledronik asit doz ve sarkopeni arasındaki ilişkinin incelenmesi amaçlandı.
Materyal ve Metod: Bu çalışmada, Ankara Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesinde, 2006-Ocak 2019 yılları arasında Medikal Onkoloji bilim dalında takip edilmiş ve takipli olan, kemik metastatik meme, akciğer ve prostat kanseri tanısı olan ve zoledronik asit (ZA) tedavisi alan hastaların dosyaları retrospektif olarak incelenerek, hastalık evrelemesi ve yanıt değerlendirme amacı ile yapılan tetkikler (BT, PET) incelendi. İncelemeler sonucunda opere ya da non-opere, kemik metastatik meme, akciğer ve prostat kanseri hastalar tespit edilerek, 64 hasta çalışmaya dahil edildi. Hastaların takipleri sırasında çekilen abdomen bilgisayarlı tomografi (BT) görüntüleri ile abdominal çevre (AÇ) ve kas alanı hesaplandı. Siemens Workstation, Syngovia version VB10. Programı kullanılarak rektus abdominis, external abdominal oblik, internal abdominal oblik, transversus abdominis, psoas major ve minor, quatratus lumborum, erektör spinal kasların alanları ölçüldü; 3. lomber vertebranın alanı ölçüme dahil edilmedi. Hastaların ZA tedavisine başlamadan önceki ve aldıkları son ZA dozu sonrası çekilmiş abdomen BT görüntüleri kullanılarak AÇ (cm) ve kas alanı hesaplandı (cm2). Sarkopeni tespiti, hastaların tanı anında evreleme için ve takipte tedavi yanıt değerlendirilmesi için çekilmiş olan mevcut abdomen BT görüntüleri kullanılarak yapıldı. Tespit edilen sarkopeni oranları, hastaların tedavi öncesi ve seyrindeki prognostik klinik değerlendirmeleri ile karşılaştırılarak, zoledronik asit total doz ve sarkopeni arasındaki ilişki ortaya konulmaya çalışıldı. İstatistiksel analizler ve hesaplamalar için IBM SPSS Statistics 20.0 (IBM Corp. Released 2011. IBM SPSS Statistics forWindows, Version 20.0 Armonk, NY: IBM Corp.) programı kullanıldı. Sayısal verilerin karşılaştırılması bağımsız örnekleme Mann-Whithey Testi ile yapıldı, istatistiksel anlamlılık düzeyi p<0.05 olarak kabul edildi. Kanser tipi ve medyan değerin altındaki ve üstündeki kas kaybını karşılaştırmak gibi nominal verileri karşılaştırmak için ki-kare bağımsızlık testi kullanıldı. Kas alanları ve abdominal çevrelerin alanları karşılaştırılırken Wilcoxon test kullanıldı.
Bulgular: Hastaların 40'ı erkek, 24'ü kadın olup; ortalama yaş 57,3 (min 23,03; max 81,39) idi. 20 hasta meme kanseri, 23 hasta prostat kanseri ve 21 hasta akciğer kanseri idi. Hastalar ortalama 14 kür zoledronik asit tedavisi almıştı (min 3, max 72 kür), ortalama ZA tedavi dozu 48 mg olarak hesaplandı. Total ZA dozuna göre ≤48 mg ve >48 mg alanlar olmak üzere 2 gruba ayrıldı. Total ZA dozu 48 mg'dan fazla olan hastalarda hem AÇ hem de kas alanı anlamlı olarak azaldı (P=0,011; P=0,0001); ZA dozu 48 mg'a eşit ve az olan hastalarda ise kas alanı anlamlı azalırken, AÇ anlamlı değişmedi (P=0,011; P=0,219). Total ZA dozu 2 gruba ayırmadan, ZA tedavisi öncesi ve sonrası yapılan değerlendirmede; meme kanseri tanılı hastalarda kas alanı istatiksel olarak anlamlı düzeyde azalmakta iken, AÇ'de anlamlı bir fark saptanmadı (P=0,002; P=0,260). Prostat kanseri tanılı hastalarda hem kas alanı, hem AÇ'de anlamlı azalma saptandı (P=0,0001; P=0,013). Akciğer kanseri tanılı hastalarda ise; hem kas alanı hem de AÇ'de istatiksel olarak anlamlı fark bulunmadı. VKI (vücut kitle indeksi) ≥30 kg/m2 olan grupta kas alanı istatiksel olarak anlamlı azalırken (P=0,013), AÇ sınırda anlamlı azaldı (P=0,055). VKI<30 kg/m2 olan grupta ise her ikisi de anlamlı olarak azaldı (P=0,0001; P=0,040). ZA öncesi ve sonrası kas alanı değişimine bakıldığında medyan olarak kas alanında 12 cm2'lik azalma olduğu saptandı. Tüm grup kas alanındaki azalmanın medyan değeri 12 cm2 eşik değer olarak kabul edilerek ≥12 cm2 ve <12 cm2 olarak 2 gruba ayrıldı. Total ZA dozu ile kas alanında 12 cm2'den fazla kayıp olan hastalarda istatistiksel olarak sınırda anlamlı fark bulundu (P=0,051). Meme kanserli hastalarda kas alanı azalma eşik değeri ≥12 cm2 olan ve <12 cm2 arasında sağkalım açısından anlamlı fark yoktu, fakat sayısal olarak kas kaybı <12 cm2 olan grup daha uzun yaşam süresine sahip idi (GS=59,5±14,4 ay, %95 GA: [31,2-87,9]; GS=102,5±42,7 ay, %95 GA: [18,7-186,3]). Prostat kanserli hastalarda kas alanı kaybı ≥12 cm2 olan grupta sağkalım, <12 cm2 olan gruba göre daha kısa saptandı (GS=56±19,3 ay, %95 GA: [18-94]; GS=87,8±11,8 ay, %95 GA: [64,6-111]). Akciğer kanserli hastalarda sağkalım açısından istatiksel olarak anlamlı fark olmamakla birlikte kas alanı kaybı ≥12cm2 olan grupta sağkalım sayısal olarak daha kısa bulundu (GS=12,6±5,8 ay, %95 GA: [1,2-24]; GS=24,9±6,8 ay, %95 GA: [11-38,3]). Meme kanserli hormonoterapi alan hastalarda kas alanı azalırken AÇ'de anlamlı değişme saptanmadı (P=0,006).
Sonuç: Bu çalışmada ZA tedavisi alan kemik matastatik meme, akciğer ve prostat kanseri tanılı hastalarda, ZA'nın sarkopeniye etkisini incelendi. Anti-androjen tedavinin de sarkopeniye neden olduğu daha önce de desteklenmişti, meme kanserli hastaların aldığı hormonoterapide de (aromataz inhibitörleri, SERM, vb) kas alanında istatiksel olarak anlamlı azalma saptandı (P=0,006). Alınan total ZA dozu arttıkça sarkopenide istatiksel olarak anlamlı artış saptandı (P=0,0001). Sarkopeniye neden olan ajanlar arasına ZA'nın da dahil edilebilme açısından, kontrol grubu ile birlikte daha fazla sayıda hasta takip edilerek çalışma daha da genişletilebilir. Prostat kanserli hastalarda alınan ZA 48 mg'dan fazla alanlarda hem AÇ hem kas alanı anlamlı düşmüş, fakat bu düşüş anti-androjen tedavi, ZA veya her ikisinin etkisine bağlı olup olmadığı net belirlenemedi.
Anahtar Kelimeler: Sarkopeni, bisfofonat, zoledronik asit, kanser, palyatif bakım

Abstract:
Aim: Sarcopenia is defined as loss of skeletal muscle mass leading to atrophy of skeletal muscles and decrease in muscle strength, easy fatigue and various metabolic problems characterized by deterioration of muscle tissue quality.In the sarcopenic process, fibrotic tissue is replaced by muscle fibers, which leads to increased fragility, dysfunction, neuromuscular junction degeneration and increased oxidative stress. There may be multifactorial causes such as sarcopenia formation, changes in endocrine functions, chronic infections, insulin resistance, nutritional insufficiency, cessation of muscle use. Sarcopenia may also develop in patients receiving cancer treatment. Like small cell lung cancer, cancer itself can cause sarcopenia. It has been shown that tolerance to chemotherapy drugs decreases and the incidence of side effects increases in patients with sarcopenia. For these reasons, combating cachexia and sarcopenia in cancer patients is an important condition. When the literature is investigated; There was no study investigating the relationship between zoledronic acid and sarcopenia. In this study, the data of patients with bone metastatic breast, lung and prostate cancer were analyzed retrospectively and the relationship between zoledronic acid dose and sarcopenia was investigated.
Materials and Methods: In this study, the files of patients who were followed and followed in the Department of Medical Oncology in Ankara Atatürk Training and Research Hospital between 2006 and January, diagnosed as bone metastatic breast, lung and prostate cancer and treated with zoledronic acid (ZA) were investigated retrospectively, staging and response assessment (CT, PET) were investigated. As a result of the examinations, operated or non-operated 64 patients with bone metastatic breast, lung and prostate cancer were included in the study. Abdominal circumference (AC) and muscle area were calculated by computed tomography images of the abdomen taken during the follow-up of the patients. Siemens Workstation, Syngovia version VB10. Program was used, rectus abdominis, external abdominal oblique, internal abdominal oblique, transversus abdominis, psoas major and minor, quatratus lumborum, areas of erector spinal muscles were measured; the area of ​​the third lumbar vertebra is not included in the measurement. Sarcopenia was detected by using CT images of the abdomen taken for diagnosis at the time of diagnosis and for evaluation of treatment response at follow-up. The rates of sarcopenia determined will be compared with the prognostic clinical evaluations of the patients before and during treatment, and the relationship between total dose of zoledronic acid and sarcopenia has been tried to be determined. For statistical analysis and calculations, IBM SPSS Statistics 20.0 (IBM Corp. Released 2011. IBM SPSS Statistics for Windows, Version 20.0, Armonk, NY: IBM Corp.) was used. Comparison of numerical data was performed by independent sampling Mann-Whithey Test, p <0.05 was considered statistically significant. Chi-square independence test was used to compare nominal data, such as comparing muscle type and muscle loss below and above the median value. The Wilcoxon test was used to compare the muscle areas and the abdominal areas.
Results: Forty of the patients were male and 24 were female. The mean age was 57.3 years (min 23,03; max 81,39). 20 patients had breast cancer, 23 patients had prostate cancer and 21 patients had lung cancer. The patients were divided into two groups, which received an average of 14 cycles of zoledronic acid treatment (min 3, max 72 cycles), the mean ZA dose was 48 mg. Patients were divided into two groups according to total ZA dose: ≤48 mg and >48 mg. Both AC and muscle area were significantly reduced in patients with total ZA dose greater than 48 mg (P=0,011; P=0,0001); in patients less than or equal to 48 mg, muscle area decreased significantly, and AC did not change significantly (P=0,011; P=0,219). Before and after ZA treatment, total ZA dose was not divided into 2 groups; muscle area decreased significantly in patients with breast cancer, but there was no significant difference in AC (P=0,002; P=0,260). Significant decrease in both muscle area and AC was detected in patients diagnosed with prostate cancer (P=0,0001; P=0,013). In patients with lung cancer; there was no statistically significant difference in both muscle area and AC. In the group with BMI≥ 30 kg/m2, the area of ​​muscle decreased significantly, while the AC margin decreased significantly (P=0,013; P=0,055). Both in the group with BMI<30 kg/m2 decreased significantly (P=0,0001; P=0,040). When the change in muscle area before and after ZA was investigated, it was found that the median muscle area decreased by 12 cm2. The median value of the decrease in muscle area was accepted as 12 cm2 threshold and divided into two groups as ≥12 cm2 and <12 cm2. Statistically significant difference was found in patients with more than 12 loss of muscle area with total ZA dose (P=0,051). In breast cancer patients, there was no significant difference in survival between muscle area reduction threshold ≥12 cm2 and <12 cm2, but the group with numerical muscle loss <12 cm2 had longer survival idi (GS=59,5±14,4 month, %95 GA: [31,2-87,9]; GS=102,5±42,7 month, %95 GA: [18,7-186,3]). In patients with prostate cancer, survival was shorter in the group with muscle loss ≥12 cm2 than in the group with <12 cm2 (GS=56±19,3 month, %95 GA: [18-94]; GS=87,8±11,8 month, %95 GA: [64,6-111]). Although there was no statistically significant difference in survival in patients with lung cancer, survival was found to be shorter in the group with muscle loss ≥12cm2 (GS=12,6±5,8 month, %95 GA: [1,2-24]; GS=24,9±6,8 month, %95 GA: [11-38,3]). In patients receiving breast cancer hormone therapy, muscle area decreased but AC did not change significantly (P= 0.006).
Conclusion: In this study, we investigated the effect of ZA on sarcopenia in patients with bone metastatic breast, lung and prostate cancer who were treated with ZA. Previously supported anti-androgen therapy also caused sarcopenia, hormone therapy (aromatase inhibitors, SERM, etc.) in breast cancer patients showed a statistically significant decrease in muscle area (P=0,006). There was a statistically significant increase in sarcopenia as total ZA dose increased (P=0,0001). The study could be further expanded by including more patients with the control group in terms of including ZA among the agents causing sarcopenia. In patients with prostate cancer, both AC and muscle area were significantly reduced in patients receiving ZA greater than 48 mg, but it was not clear whether this decrease was due to the effect of anti-androgen therapy, ZA or both.
Key Words: Sarcopenia, bisphosphonates, zoledronic acid, cancer, palliative treatment