İnvaziv duktal meme kanseri hastalarında eşlik eden in situ duktal karsinomun prognoza ve sağkalıma etkisi
The effect on prognosis and survival of co-existence ductal carcinoma in situ in invasive ductal breast cancer
Yazar: NESLİHAN KORAY FEDAİ
Danışman: DOÇ. DR. NEYRAN KERTMEN
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Onkoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Karsinoma = Carcinoma ; Lenfositler = Lymphocytes ; Lenfositler-tümör enfiltre edici = Lymphocytes-tumor infiltrating ; Meme hastalıkları = Breast diseases ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prognoz = Prognosis ; Sağkalım = Survival

Özet:
Meme kanseri kadınlarda en sık görülen kanser olmakla birlikte kanser ilişkili ölümlerin en sık 2. sebebidir. Meme kanserlerinin en sık görülen histopatolojik tipi invaziv duktal karsinoma (IDC)'dır.  Duktal karsinoma in situ (DCIS) ise invaziv meme kanseri öncülüdür. Bazı çalışmalar, salt IDC ve IDC+DCIS tümörler arasında biyolojik farklılıklar olduğuna işaret etmektedir. Bu çalışmada IDC'ye eşlik eden DCIS komponentinin tümör mikroçevresine, tümörün klinik ve patolojik özelliklerine, prognoza ve sağkalıma etkisine bakıldı. Araştırmaya 165 IDC, 404 IDC+DCIS hastası olmak üzere 569 hasta dahil edildi. Ayrıca aynı dekatta, AJCC 8. versiyon TNM evrelemesine göre aynı evrede, invaziv komponenti aynı grade ve hormon reseptör ve Her2 durumu aynı olan 164 salt IDC hastası 1:1 oranında 164 IDC+DCIS hastası ile eşleştirilerek ayrı bir kohort daha oluşturuldu. Tüm kohortta salt IDC ve IDC+DCIS hastalarının klinik ve patolojik özellikleri karşılaştırıldığında IDC+DCIS grubundaki hastalarda daha çok ER ve PR pozitifliği (her biri için p< 0,001) ve bu hastaların daha çok hormonoterapi tedavi aldığı saptandı (p< 0,001). Tüm kohortta 2 grup arasında ki-67 yüzdesi karşılaştırıldığında salt IDC grubunda, ki-67 yüzdesinin daha yüksek olduğu tespit edildi (p< 0,001). Tüm kohortta ve eşleştirilmiş kohortta iki grubun genel sağkalım süresi karşılaştırıldığında IDC+DCIS grubunun genel sağkalım süresinin salt IDC grubuna göre daha uzun olduğu tespit edildi (sırasıyla log rank p= 0,001 ve p= 0,01). Aynı şekilde tüm kohortta ve eşleştirilmiş kohortta sağkalım süresi karşılaştırıldığında ise yine IDC+DCIS grubunun hastalıksız sağkalım süresinin salt IDC grubuna göre daha uzun olduğu tespit edildi (sırasıyla log rank p< 0,001 ve p= 0,04).  Ayrıca çalışmamızda tüm kohortta salt IDC grubunda IDC+DCIS grubuna göre istatistiksel açıdan anlamlı olarak ölüm riskinin 2,14 kat, hastalık (lokal nüks veya uzak metastaz veya ölüm) riskini ise 2,44 kat arttığı tespit edildi. Eşleştirilmiş kohortta ise stromal tümörü infilte eden lenfositlerin (TILs) yüzdesindeki her %1'lik artışın ölüm riskini 0,87 kat, hastalık riskini ise 0,89 kat azalttığı saptandı. Son olarak tüm kohort ve eşleştirilmiş kohorttaki hastalar salt IDC ve IDC+DCIS hastaları olarak gruplandırılıp ayrı ayrı sağkalıma etki eden stromal TILs yüzdesi kesme değeri belirlendi. Tüm kohort ve eşleştirilmiş kohortta salt IDC hastalarının genel sağkalımı ön görmede kullanılabilecek optimal stromal TILs yüzdesi kesme değeri %7,5 (AUC sırasıyla: 0,832 ve 0,834; her iki kohort için de sensitivite %95, spesifite %67) olarak tespit edildi. Tüm kohort ve eşleştirilmiş kohortta salt IDC'li hastalar için hastalıksız sağkalımı ön görmede kullanılabilecek optimal stromal TILs yüzdesi kesme değeri ise %12,5 (her iki kohort için de AUC: 0,806; sensitivite %97, spesifite %58) olarak tespit edildi. Tüm kohort ve eşleştirilmiş kohortta IDC+DCIS hastalarının genel ve hastalıksız sağkalımı için yapılan ROC analizlerinde AUC her bir durum için 0,5 civarında tespit edilmiş olup ön görmede kullanılabilecek optimal stromal TILs yüzdesi kesme değeri tespit edilemedi. Bu veriler stromal TILs yüzdesinin salt IDC grubunda sağkalımı tahmin etmekte kullanılabilecek bir parametre olduğuna işaret etmektedir, ancak aynı durum IDC+DCIS grubu için geçerli değildir. Yapılan son çalışmalarda biyolojik açıdan farklı davrandığı gösterilen bu iki grup antitümöral immün yanıt açısından da birbirinden farklı davranıyor olabilir. Bu açıdan bu hasta grubunda daha çok çalışma yapılmasına ihtiyaç vardır.

Abstract:
Breast cancer is the most commonly diagnosed cancer and it is the second most common cause of cancer related death in women. The most common histopathological type of breast cancer is invasive ductal carcinoma (IDC). Ductal carcinoma in situ (DCIS) is a precursor to invasive breast cancer. Some researches showed that there are biological differences between pure IDC and IDC+DCIS tumors. The purpose of the present study was to evaluate the effect of co-existence DCIS in IDC on tumor microenvironment, clinical and pathological features of the tumor, prognosis and survival. A total of 165 IDC and 404 IDC+DCIS patients were enrolled in this study. Furthermore 164 pure IDC patients were matched with 164 IDC+DCIS patients to form a matched cohort. They were exactly matched for age decade, the AJCC version 8 TNM stage, grade of invasive component, hormone receptor and Her2 status.
In the whole cohort compared with pure IDC patients, those with IDC+DCIS patients were more likely to be ER and PR positivite (p< 0.001 for each) and to be received hormonal therapy (p< 0.001).  In the whole cohort, compared with IDC+DCIS patients, those with pure IDC patients were more likely to have higher percentage of ki-67 (p< 0.001). In the whole cohort and matched cohort, the co-existence of DCIS was associated with significantly improved overall survival (OS) (log rank p= 0.001 and p= 0.01, respectively). Also in the whole cohort and matched cohort, the co-existence of DCIS was associated with significantly improved disease free survival (DFS) (log rank p< 0.001 and p= 0.04, respectively). 
Furhermore, in the whole cohort, we found that patients with pure IDC had a 2.14 fold higher probability of death and 2.44 fold higher probability of disease (recurrence or distant metastasis or death) than did those patients with IDC+DCIS. In the matched cohort, a 1% increase in stromal TILs was associated longer OS and DFS (Hazard ratio (HR) 0,87 (%95 CI 0,81-0,93), p<0,001 and HR 0,89 (%95 CI 0,86-0,93), p<0,001, respectively).
Finally,  we utilized the ROC curve analyses in the whole cohort and the matched cohort to predict the cut-off value of the stromal TILs affecting survival. The cut-off value for the optimal stromal TILs that could be used to predict OS of pure IDC patients in the whole cohort and matched cohort was 7.5% (AUC: 0.832 and 0.834, respectively; sensitivity 95%, specificity 67% for both cohorts). The cut-off value for the optimal stromal TILs that could be used to predict DFS of pure IDC patients in the whole cohort and matched cohort was 12.5% (AUC: 0.806; sensitivity 97%, specificity 58% for both cohorts). In ROC analyses utilizing for OS and DFS of IDC+DCIS patients in the whole cohort and matched cohort, the AUC was found to be around 0.5 and the optimal cut-off value for the stromal TILs could not be determined. According to these findings the stromal TILs can use to predict survival in the pure IDC patients, but not the IDC+DCIS patients. Recent studies showed that pure IDC and IDC+DCIS tumors behave biologically different, these two groups of tumor may also behave differently from each other in terms of antitumoral immune response. In this respect, further studies are needed.