Ketaminin depresyon nörobiyolojisindeki rolünün sıçanlarda kronik öngörülemeyen stres modelinde araştırılması
Investigation of ketamine's role in depression neurobiology in rats with chronic unpredictable mild stress model
Yazar: CANAN YALÇINKAYA
Danışman: PROF. DR. FEYZA ARICIOĞLU
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2017
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Depresyon = Depression ; Ketamin = Ketamine ; Nörobiyoloji = Neurobiology ; Reseptörler-N-metil-D-aspartat = Receptors-N-methyl-D-aspartate ; Stres = Stress ; Sıçanlar = Rats ; Testler = Tests ; Yüzme = Swimming ; İnflamasyon = Inflammation

Özet:
Amaç: Ketaminin, major depresif bozukluk tanılı hastalarda, hızlı ve güçlü bir antidepresan etki meydana getirdiğinin gösterilmesi etki mekanizmalarının aydınlatılmasını önemli bir araştırma hedefi haline getirmiştir. Bu çalışmada kronik öngörülemeyen hafif stres (KÖHS) modeli oluşturulan sıçanlarda akut ve kronik ketamin uygulamasının inflamatuvar mekanizmalar üzerine etkilerinin incelenmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve yöntem: Wistar Albino sıçanlar; Kontrol, KÖHS, KÖHS+akut ketamin (10 mg/kg) ve KÖHS+kronik ketamin (10 mg/kg), olmak üzere gruplara ayrılmıştır (n=10). KÖHS modelinde çeşitli stresörler dönüşümlü olarak uygulanmış ve ketamin tek doz veya 4. haftadan itibaren haftada 1 uygulanmıştır. Antidepresan etkinlik, sükroz tercih testi ve zorunlu yüzme testiyle (FST) değerlendirilmiştir. Ardından sıçanlar ya dekapite edilerek, ya da perfüzyon fiksasyonu yapılarak beyin dokuları alınmış ve immünohistokimyasal ve moleküler analizler yapılmıştır.
Bulgular: Zorunlu yüzme testinde kronik ketamin uygulamasının KÖHS'in meydana getirdiği immobilite azalmasını tersine çevirdiği, akut ve kronik ketaminin streste artan NLRP1, Kaspaz-1, ASC, CD11b rölatif mRNA ekspresyonlarını ve Iba-1 pozitif hücre düzeyini anlamlı olarak azalttığı gösterilmiştir. Akut ketamin uygulaması KÖHS'in yükselttiği IL-6 ve IL-1ß seviyeleri ile hipokampüsun CA1 bölgesindeki GFAP düzeylerini azaltmıştır.
Sonuçlar: Akut ketamin uygulamasının kronik öngörülemeyen hafif strese bağlı gelişen depresif-benzeri davranışları düzelterek antidepresan-benzeri etkiler meydana getirdiği bulunmuştur. Yaptığımız çalışmada KÖHS ile indüklenen prefrontal korteks NLRP1 inflamazom aktivasyonunu azalttığı, inflamatuvar sitokin yanıtlarını ve mikroglia ve astrosit immünoreaktivitelerini baskıladığı gösterilmiştir.

Abstract:
Aim: Clarification of ketamine's mechanism of action has become an important search target by shown to create a rapid and powerful antidepressant effect. In this study, examining the effects of acute and chronic ketamine administration on inflammatory routes was aimed to be studied in CUMS constituted rats.
Materials and methods: Male Wistar Albino rats were divided into Control, CUMS, CUMS+acute ketamine (10 mg/kg) and CUMS+chronic ketamine (10 mg/kg) groups (n=10). In CUMS model, various stressors were applied alternatively and ketamine was administered either once a week starting from 4th week or a single dose. Antidepressant activity was assessed with sucrose preference test and FST. Afterwards, rat's brain tissues were removed with decapitation or perfusion fixation and immunohistochemical and moleculer analysis were performed.
Results: In FST, it was found that chronic ketamine administration reversed CUMS-related reduced immobility induced, acute and chronic ketamine administration significantly decreased stress-induced elevated relative mRNA expressions of  NLRP1, Kaspaz-1, ASC, NF-κB, CD11b and Iba-1 positive cell count. Acute ketamine administration reduced CUMS-induced elevation of IL-6 and IL-1ß levels and GFAP positive astrocyte levels in CA1 subregion of hippocampus.
Conclusion: It was found that acute ketamine administration produced antidepressant-like behaviours with refining depressive-like behaviours induced by CUMS. In our study, it was shown that ketamine decreased NLRP1 inflammasome activation which was triggered by CUMS in prefrontal cortex and inhibited inflammatory responses and microglia, astrocyte immunoreactivities.