Sarkoidoz tanılı hastalarda bronkoalveoler lavaj (BAL)'daki CD4/CD8 lenfosit oranının steroid tedavisi yanıtına etkisi var mıdır?
Does the CD4/CD8 lymphocyte ratio in bronchoalveolar lavage (BAL) affect steroid treatment response in patients with sarcoidosis?
Yazar: ELİF İDİL BÜYÜKKAYALI
Danışman: PROF. DR. SİBEL ARINÇ ; DR. LALE SERTÇELİK
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Süreyyapaşa Göğüs Kalp Damar Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Göğüs Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Göğüs Hastalıkları = Chest Diseases

Özet:
Amaç: Sarkoidoz, etiyolojisi tam olarak aydınlatılamamış, multisistemik granülomatöz bir inflamatuar hastalıktır. Tedavi seçenekleri arasında kortikosteroidler genellikle ilk tercih edilen tedavi yöntemidir. Bronkoalveoler lavajda (BAL) CD4/CD8 lenfosit oranı, sarkoidoz tanısı konmuş hastalarda inflamasyonun analizinde yaygın olarak kullanılan bir tekniktir.
Bu çalışmanın amacı, sarkoidoz tanısı almış ve Bronkoalveolar Lavaj (BAL) yapılmış hastalarda altı aylık steroid tedavisinin klinik, biyokimyasal, spirometrik ve radyolojik bulgular üzerindeki etkilerini değerlendirmektir. Sarkoidoz hastalarında BAL sıvısı CD4/CD8 lenfosit oranının tedavi yanıtı ile olan ilişkisi istatistiksel olarak analiz edilmiştir.
Gereç ve Yöntem: Ocak 2016- Şubat 2024 tarihleri arasında SBÜ Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi'nde sarkoidoz tanısı almış, tanıda Bronkoalveolar Lavaj (BAL) yapılmış ve steroid tedavisi başlanmış olan 83 hasta çalışmaya alındı. Hastaların Bronkoalveoler Lavajları incelenerek CD4/CD8 lenfosit oranına göre 3.5 ve üzerinde olanlar, 3.5'in altında olanlar olmak üzere iki gruba ayrıldı. Hastaların başlangıç başvuru akciğer grafileri ile altı aylık steroid tedavisi sonrası akciğer grafileri bir radyolog tarafından değerlendirildi. Brixia Modifiye Akciğer Grafisi Skorlama Sistemi ile akciğer grafilerindeki infiltrat ve konsolidasyonlara göre radyolojik skorlamaları yapıldı. Hastaların tedavi yanıtı Kombine Klinik Skorlama'nın modifiye haline göre üç alt gruba göre değerlendirildi. Hastaların tedavi öncesi ve altı aylık tedavi sonrası akciğer fonksiyonu (SFT'de FVC % beklenende ≥ %5 artış ya da DLCO % beklenende  ≥ %5 artış görülmesi 1 puan, diğer değişimler 0 puan), semptomlar (tedavi öncesi ve sonrası semptomlar sorgulandığında nefes darlığı ve öksürükte azalma için 1 puan, artma ya da stabil kalma için 0 puan) ve radyolojisi (tedavi öncesi ve altı aylık tedavi sonrası çekilen PA Akciğer grafilerinin Brixia Modifiye Akciğer Grafisi Skorları karşılaştırılarak skorlarda azalma varsa 1 puan, aynıysa ya da artmışsa 0 puan) kıyaslanarak her hastanın skoru hesaplandı. Toplam skorlar 0-3 arasındaydı. 2-3 puan; tedavi yanıtı, 0-1 puan ise; tedavi yanıtsızlığı olarak değerlendirildi.
Hastaların poliklinik başvurularında demografik özellikleri, ek hastalıkları, klinik semptomları, sigara öyküleri, radyolojileri, laboratuvar parametreleri, steroid yan etkileri, spirometri değerleri (SFT ve DLCO) araştırıldı ve tüm bu veriler iki grup arasında karşılaştırıldı. Veriler hastane otomasyon sisteminden elde edildi ve geriye dönük incelendi.
Bulgular: BAL'da CD4/CD8 lenfosit oranı ≥3.5 olan grupta 41 hasta(%49), <3.5 olan grupta 42 hasta(%51) vardı. İki grubun yaş ortalaması benzer iken (sırasıyla 45 [±12], 47 [±11]; p=0.36), kadın cinsiyet CD4/CD8 lenfosit oranı ≥3.5 olan grupta daha fazla idi (n=27, %66; p=0.06). Her iki grupta sigara içmeyenler fazlaydı (CD4/CD8 lenfosit oranı ≥3.5 olanlarda n=24, %59; CD4/CD8 lenfosit oranı <3.5 olanlarda n=28, %67; p=0.44). Her iki grupta da en sık kronik hastalık hipertansiyondu (her iki grupta da n=10, %24; p=0.95). Ek hastalıklar içinde iki grupta da hastalıklar benzer oranlarda idi (Tümünde p>0.05). Her iki grupta da en sık tanı yöntemi Bronkoskopik işlemlerleydi. CD4/CD8 lenfosit oranı ≥3.5 olanlarda 16'sı(%39) FOB ile ve 15'i(%37) EBUS ile olmak üzere 31'inde(%76) bronkoskopik işlemlerle; <3.5 olanlarda 10'u(%24) FOB ile ve 23'ü(%55) EBUS ile olmak üzere 33'ünde(%79) bronkoskopik işlemlerle tanı konulmuştu (p=0.74).
Her iki grupta da en sık rastlanan semptom öksürük ve nefes darlığıydı. CD4/CD8 lenfosit oranı ≥3.5 olan grubun 31'i(%76) öksürük, 28'i(%68) nefes darlığı tariflerken; <3.5 olanlarda 25'i(%60) öksürük, 26'sı(%62) nefes darlığı tarifledi (sırasıyla p=0.12, p=0.54). 
Her iki grubun spirometrik değerleri karşılaştırıldığında CD4/CD8 lenfosit oranı ≥3.5 olan grubun, <3.5 olan gruba göre ortalama FEV1, FVC, FVC % (beklenilen), FEV1/FVC %, DLCO ve DLCO % anlamlı daha düşük idi (sırasıyla p=0.020, p=0.02, p=0.046, p=0.011, p=<0.001, p=<0.001). FEV1 % (beklenilen) ise iki grupta benzerdi (p=0.41). Altı aylık steroid tedavisi sonrasında spirometrik değerlerde meydana gelen değişimleri değerlendirildiğinde CD4/CD8 lenfosit oranı ≥3.5 olan grubun, <3.5 olan gruba göre FEV1 % (beklenilen) anlamlı daha yüksek idi (p=0.038). 
CD4/CD8 lenfosit oranı ile FVC, L, FEV1, L, DLCO, L, Serum ACE, Brixia modifiye akciğer grafisi skoru arasında Spearman korelasyon analizi yapıldığında sadece DLCO değerinde negatif yönde orta düzeyde anlamlı ilişki bulundu (sırasıyla r=-0.17, p=0.13; r=-0.08, p=0.49; r=-0.301, p=0.006; r=0.002, p=0.98; r=0.16, p=0.14).
İki grubun tam kan sayımı parametreleri karşılaştırıldığında CD4/CD8 lenfosit oranı 3.5 ve üzeri olan grubun, 3.5 altı olan gruba göre ortalama lökosit sayısı anlamlı daha yüksek idi (p=0.015). Diğer hemogram ve biyokimya değerleri (Hemoglobin, g/dL, Trombosit sayısı, 10³/Ul, CRP, mg/L, Serum ACE, U/L, Serum Kalsiyum, mg/dL) açısından iki grup arasındaki sonuçlar benzer idi (Tümünde p>0.05).
Brixia Modifiye Akciğer Grafisi Skorlaması'na göre CD4/CD8 lenfosit oranı ˂3.5 olanlarda 28(%67) hastada hafif tutulum gözlenirken, 14(%33) hastada şiddetli tutulum olduğu görüldü. CD4/CD8 lenfosit oranı ≥3.5 olanlar değerlendirildiğinde 24(%58) hastada hafif tutulum, 13(%32) hastada orta tutulum, 4(%10) hastada ise şiddetli tutulum vardı
Tedavi yanıtını değerlendirmede kullandığımız modifiye kombine klinik skora göre tedaviye yanıtı olan (2-3 puan) CD4/CD8 lenfosit oranı ≥3.5 olanlarda 28(%68) hasta, tedaviye yanıtsız olan (0-1 puan) 13(%32) hasta saptanırken; <3.5 olanlarda ise sırasıyla 21(%50) hasta ve 21(%50) hasta olarak hesaplandı(p=0.09).
Sonuç: Sarkoidoz hastalarında BAL'da CD4/CD8 lenfosit oranı ≥3.5 olan hastalarının tedavi öncesi radyolojik tutulumları <3.5 olan hastalara kıyasla benzer ve spirometrik değerleri daha düşüktür. CD4/CD8 lenfosit oranı ile DLCO değeri arasında negatif yönde korelasyon vardır. Ancak her iki grubun altı aylık prednizon tedavisi sonrası klinik, radyolojik ve akciğer fonksiyonları açısından tedavi yanıtları karşılaştırıldığında aralarında anlamlı bir farklılık yoktur. Günlük klinik pratikte sarkoidoz hastalarında BAL CD4/CD8 lenfosit oranı yüksekliği, akciğer grafisi ile birlikte tanıda ve erken tedaviye başlamada yardımcı olabilir. 
Anahtar Kelimeler: Sarkoidoz, Bronkoalveolar Lavaj, Steroid, CD4/CD8 lenfosit oranı

Abstract:
Objective: Sarcoidosis is a multisystemic granulomatous inflammatory disease of unclear etiology. Among treatment options, corticosteroids are usually the first choice of therapy. CD4/CD8 lymphocyte ratio in bronchoalveolar lavage (BAL) is a widely used technique to analyze inflammation in patients with sarcoidosis.
The aim of this study was to evaluate the effects of six months of steroid therapy on clinical, biochemical, spirometric and radiologic findings in patients with sarcoidosis who underwent Bronchoalveolar Lavage (BAL). The relationship between BAL fluid CD4/CD8 lymphocyte ratio and treatment response in sarcoidosis patients was statistically analyzed.
Materials and Methods: Between January 2016 and February 2024, 83 patients who were diagnosed with sarcoidosis at SBÜ Süreyyapaşa Chest Diseases and Thoracic Surgery Training and Research Hospital, who underwent Bronchoalveolar Lavage (BAL) at diagnosis and started steroid treatment were included in the study. Bronchoalveolar lavages of the patients were analyzed and divided into two groups according to CD4/CD8 lymphocyte ratio: those with a CD4/CD8 lymphocyte ratio of 3.5 and above and those with a CD4/CD8 lymphocyte ratio of less than 3.5. Initial admission chest radiographs and chest radiographs after six months of steroid treatment were evaluated by a radiologist. Radiologic scoring was performed according to infiltrates and consolidations on chest radiographs using the Brixia Modified Chest X-ray Scoring System. Treatment response of the patients was evaluated in three subgroups according to the modified version of the Combined Clinical Scoring. Lung function before and after six months of treatment (1 point for ≥ 5% increase in FVC % expected or ≥ 5% increase in DLCO % expected on SFT, 0 points for other changes), symptoms (1 point for decrease in shortness of breath and cough when asked about symptoms before and after treatment, The score of each patient was calculated by comparing the Brixia Modified Chest X-ray Scores of the PA chest radiographs taken before and six months after treatment (1 point if the scores decreased, 0 point if the scores remained the same or increased). Total scores were between 0-3. A score of 2-3 points was considered as treatment response and 0-1 point as treatment non-response.
Demographic characteristics, comorbidities, clinical symptoms, smoking history, radiology, laboratory parameters, steroid side effects, spirometry values (SFT and DLCO) were investigated and all these data were compared between the two groups. Data were obtained from the hospital automation system and analyzed retrospectively.
Results: There were 41 patients (49%) in the group with a CD4/CD8 lymphocyte ratio of ≥3.5 and 42 patients (51%) in the group with a ratio of <3.5. While the mean age of the two groups was similar (45 [±12], 47 [±11], respectively; p=0.36), female gender was higher in the group with CD4/CD8 lymphocyte ratio ≥3.5 (n=27, 66%; p=0.06). Non-smokers were more common in both groups (n=24, 59% in those with CD4/CD8 lymphocyte ratio ≥3.5; n=28, 67% in those with CD4/CD8 lymphocyte ratio <3.5; p=0.44). The most common chronic disease in both groups was hypertension (n=10, 24% in both groups; p=0.95). The rates of comorbidities were similar in both groups (all p>0.05). Bronchoscopic procedures were the most common diagnostic modality in both groups. In those with CD4/CD8 lymphocyte ratio ≥3.5, 31 (76%) were diagnosed by bronchoscopic procedures, 16 (39%) by FOB and 15 (37%) by EBUS; in those with CD4/CD8 lymphocyte ratio <3.5, 33 (79%) were diagnosed by bronchoscopic procedures, 10 (24%) by FOB and 23 (55%) by EBUS (p=0.74).
The most common symptoms in both groups were cough and shortness of breath. In the group with a CD4/CD8 lymphocyte ratio of ≥3.5, 31(76%) described cough and 28(68%) described dyspnea, while 25(60%) cough and 26(62%) dyspnea were reported in the group with a CD4/CD8 lymphocyte ratio of <3.5 (p=0.12, p=0.54, respectively). 
When the spirometric values of both groups were compared, mean FEV1, FVC, FVC % (expected), FEV1/FVC %, FEV1/FVC %, DLCO and DLCO % were significantly lower in the group with CD4/CD8 lymphocyte ratio ≥3.5 compared to the group with CD4/CD8 lymphocyte ratio <3.5 (p=0.020, p=0.02, p=0.046, p=0.011, p=<0.001, p=<0.001, respectively). FEV1 % (expected) was similar in the two groups (p=0.41). When the changes in spirometric values were evaluated after six months of steroid treatment, FEV1 % (expected) was significantly higher in the group with CD4/CD8 lymphocyte ratio ≥3.5 compared to the group with <3.5 (p=0.038).
When Spearman correlation analysis was performed between CD4/CD8 lymphocyte ratio and FVC, L, FEV1, L, DLCO, L, serum ACE, Brixia modified chest radiography score, a negative and moderately significant correlation was found only in the DLCO value (r=-0.17, p=0.13; r=-0.08, p=0.49; r=-0.301, p=0.006; r=0.002, p=0.98; r=0.16, p=0.14, respectively).
When the complete blood count parameters of the two groups were compared, the mean leukocyte count of the group with a CD4/CD8 lymphocyte ratio of 3.5 and above was significantly higher than the group with a CD4/CD8 lymphocyte ratio of less than 3.5 (p=0.015). Other hemogram and biochemistry values (Hemoglobin, g/dL, Platelet count, 10³/Ul, CRP, mg/L, Serum ACE, U/L, Serum Calcium, mg/dL) were similar between the two groups (p>0.05 in all).
According to Brixia Modified Chest X-ray Scoring, mild involvement was observed in 28(67%) patients with CD4/CD8 lymphocyte ratio ˂3.5, while 14(33%) patients had severe involvement. When CD4/CD8 lymphocyte ratio ≥3.5 was evaluated, 24(58%) patients had mild involvement, 13(32%) had moderate involvement and 4(10%) had severe involvement.
According to the modified combined clinical score we used to evaluate treatment response, 28(68%) patients with a CD4/CD8 lymphocyte ratio of ≥3.5 had a response to treatment (2-3 points), 13(32%) had no response to treatment (0-1 point), and 21(50%) and 21(50%) patients with a CD4/CD8 lymphocyte ratio of <3.5, respectively (p=0.09).
Conclusion: In sarcoidosis patients, patients with a CD4/CD8 lymphocyte ratio of ≥3.5 in BAL have similar pre-treatment radiologic involvement and lower spirometric values compared to patients with <3.5. There is a negative correlation between CD4/CD8 lymphocyte ratio and DLCO value. However, there is no significant difference between the two groups after six months of prednisone treatment in terms of clinical, radiologic and lung function responses. In daily clinical practice, elevated BAL CD4/CD8 lymphocyte ratio in patients with sarcoidosis, together with chest radiography, may be helpful in the diagnosis and early initiation of treatment. Key Words: Sarcoidosis, Bronchoalveolar Lavage, Steroids, CD4/CD8 lymphocyte ratio