ABCB1 genindeki genetik polimorfizmler ile Fentanil etkileri arasındaki ilişkinin araştırılması
The investigation of interaction between ABCB1 genetic polymorphisms and Fentanyl effects
Yazar: ELVİN KESİMCİ
Danışman: PROF. DR. BENSU KARAHALİL
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2010
Konu: Anestezi ve Reanimasyon = Anesthesiology and Reanimation ; Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Genetik = Genetics
Dizin: Analjezikler = Analgesics ; Anestezi = Anesthesia ; Bilinçli sedasyon = Conscious sedation ; Fentanil = Fentanyl ; Genler = Genes ; Opioidler = Opioids ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Solunum = Respiration

Özet:
Bir popülasyonda kullanılan ilaçlara karşı verilen bireysel cevapların geniş ölçüde değişkenlik gösterdiği ve aynı zamanda popülasyonlar arasında da farklılıkların bulunduğu bilinmektedir. İlaç cevabındaki farklılıklar, ilaçların metabolizmasından sorumlu enzimlerin aktivitelerinin farklılıklarından etkilenebilmektedir. Ancak, günümüzde ilaçların dokularda içeri ve dışarı taşınmasını sağlayan proteinlerin, reseptörler veya kofaktörlerin de bireylerarası farklılık gösterdiği bilinmektedir.Fentanilin çoklu ilaç direnç geni olarak bilinen ABCB1 geni tarafından kodlanan P-gp substratı olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur.Bu çalışmada fentanilin solunum ve sedasyon üzerine yan etkilerinin ortaya çıkmasında aracılık eden ABCB1 C1236T ve C3435T gen polimorfizmlerinin etkinlikleri araştırılmıştır. Elektif şartlarda spinal anestezi ile alt ekstremitede operasyon uygulanan 83 hastadan polimorfizm tayini için kan örnekleri alınmış ve operasyon süresince bu hastaların BİS monitorizasyonu ve OAA/S skalası ile uyanıklık durumları ve SS, SpO2 ölçümleri ile solunum durumları takip edilmiştir. C1236T polimorfizmine göre C alel sıklığı %40, T alel sıklığı %60; C3435T polimorfizmine göre C alel sıklığı %56 ve T alel sıklığı % 44 olarak hesaplanmıştır. Bu alel sıklıklarının Beyaz Avrupa ırkı ve Türk bireylerindeki diğer çalışmalarla kıyaslandığında genotip dağılımlarının benzer olduğu gözlenmiştir.Genotipe göre sedasyon verilerinde ve hemodinamik verilerde zamana göre değişimde istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamamıştır. Ancak istatistiksel olarak anlamlı bulunmasa da 1236 polimorfizmi için T aleli taşımanın fentanilin solunum üzerindeki etkilerine karşı daha az duyarlılığa, tersine 3435 polimorfizmi için T aleli taşımanın fentanilin solunum üzerindeki etkilerinden daha fazla zarar görmeye sebep olabileceği gözlenmiştir.Sonuç olarak, ABCB1 C1236T ve C3435T gen polimorfizmlerinin fentanilin istenmeyen etkileriyle bağlantısı bulunmamıştır. Ancak gelecekteki çalışmalarda hasta sayısının arttırılmasının etkileşimin daha net ortaya konmasında faydalı olabileceği görüşündeyiz.

Abstract:
It?s known that drug response among the individuals in a population as well as among the populations from different regions has varied in a wide range. This interindividual dissimilarity is probably also caused by the differences in the activity of enzymes responsible from drug metabolism. However, nowadays it?s clear that not only enzymes but also drug transporters and receptors have also genetic variations.There are studies demonstrating fentanyl?s being a substarte of P-gp, coded by multi drug resistance (ABCB1) gene.In this study, the association with ABCB1 C1236A and C3435T gene polymorphisms and the adverse effects of fentanyl on central nervous system were investigated. Blood samples were collected from 83 patients undergoing elective lower extremity surgery for assessment of ABCB1 C1236T and C3435T gene polymorphisms. During the operation, the patients were followed by BIS monitorization and OAA/S scale for sedation and respiratory rate and saturation for respiratory side effects. We found the frequencies of the alleles C 40%, T 60% for C1236T, and 56% and 44% for C and T alleles respectively for C3435T. Thus, the results were similar like in the other studies performed in Caucasians and other Turkish populations.In terms of sedation parameters and hemodynamic variables, the results were not statistically significant. However, wild individuals without T allel are prone to less susceptibility to respiratory depressive effects of fentanyl with C3435T polymorphism, while wild individuals with C1236T polymorphism are prone to more susceptibility to adverse effects of fentanyl.In conclusion, there was no association between ABCB1 C1236T and C3435T gene polimorphisms and adverse effects of fentanyl. Further studies with larger sample sizes are required.