Oral film formülasyonlarının geliştirilmesi ve optimizasyonu
Development and optimization of oral film formulations
Yazar: ECE ÖZCAN BÜLBÜL
Danışman: PROF. DR. YILDIZ ERGİNER
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antipsikotik ilaçlar = Antipsychotic agents ; Farmasötik teknoloji = Technology-pharmaceutical ; Film = Film ; Ketiapin = Quetiapine ; Sitotoksisite = Cytotoxicity ; Ölçek büyütme = Scale up ; İlaç formülleri = Formularies ; İlaç stabilitesi = Drug stability ; İlaç taşıyıcılar = Drug carriers ; İlaçlar = Drugs

Özet:
Bu çalışmanın amacı ketiapin fumaratın ağızda dağılan film formülasyonlarının Tasarımla Kalite (QbD) çerçevesinde, ölçek büyütme (scale-up) uygulanarak endüstriyel üretime uygun bir biçimde geliştirilmesidir. Geriatrik, pediatrik, disfajili hastalarda, boğulma korkusu ve suyun bulunmaması gibi bazı durumlarda kapsül ve tabletlerin yutulması zor olabilir. Bu tip problemlerin üstesinden gelmek üzere yeni bir ilaç taşıyıcı sistem tasarlanmıştır. Ağızda dağılan film, polimerlerin uygun bazı yardımcı maddelerle karıştırılmasıyla hazırlanan yeni bir dozaj şeklidir. Çalışmada etkin madde olarak kullanılan ketiapin fumarat, bipolar bozukluk ve şizofreninin pozitif ve negatif semptomlarına yanıt veren, yeni bir antipsikotik ajandır. Ağızda dağılan filmler, polimer olarak HPMC E5, plastizer olarak polietilen glikol 400 ve propilen glikol, tatlandırıcı olarak ksilitol, aroma maddesi olarak nane yağı ve mavi renklendirici kullanılarak hazırlanmıştır. Filmler öncelikle çözücü dökme yöntemiyle laboratuvar ölçekli olarak üretilmiştir. Laboratuvar ölçekli hazırlanan filmler jel viskozitesi, ağırlık tekdüzeliği, kalınlık ve dağılma zamanı özelliklerine göre seçilmiş, daha sonra pilot ölçekli üretim makinesi ile üretilmiştir. Final film formülasyonlarının ağırlık tekdüzeliği, kalınlık, pH, nem içeriği, gerilme direnci, esneklik, katlama direnci, dağılma testi, içerik tekdüzeliği, çözünme hızı, sitotoksisite ve stabilite çalışmaları gerçekleştirilmiştir. QbD yaklaşımı ile kritik parametreler belirlenmiş ve Minitab 18 programı kullanılarak tasarım alanı meydana getirilmiştir. Yapılan çalışmalar neticesinde QbD çerçevesinde, labaratuvar ölçekten pilot ölçeğe geçiş gösterilmiş, en yüksek gerilme direnci (3,650 ± 0,47 N/cm2), uygun esneklik (% 5,427 ± 0,19), dağılma süresi (120,00 ± 2,28 sn), içerik tekdüzeliği (% 98,66 ± 1,32) ve çözünme hızı (10 dk içinde, % 87,69 ± 4,65) gösteren Fnm-29-65 film formülasyonu ideal formülasyon olarak belirlenmiştir.


Anahtar Kelimeler: Oral film, Ağızda dağılan film, Ölçek büyütme, Tasarımla kalite,
Ketiapin fumarat.

Abstract:
The aim of this study is to develop the orodispersible film formulations of quetiapine fumarate within Quality by Design (QbD) framework for suitable industrial production by applying scale-up process. In some condition such as geriatric, pediatric, dysphagia like patients, fear of choking and unavailability of water, the swallowing of capsules and tablets may become difficult. To overcome from these types of problem, new type of drug delivery system has been designed. Orodispersible film is a new dosage form in which is prepared by using polymers with suitable excipients. Quetiapine fumarate, which is used as an active substance in this study, is a novel antipsychotic agent which elicits response in both positive and negative symptoms of schizophrenia and bipolar disorder. Orodispersible films were prepared using HPMC E5 as polymer, polyethylene glycol 400 and propylene glycol as plasticizer, xylitol as sweetener, peppermint oil as flavoring and blue coloring agent. First, films were manufactured in laboratory scale by solvent casting method. Laboratory scale films were selected according to their gel viscosity, weight uniformity, thickness, and disintegration time characteristics, then produced in a pilot scale manufacturing machine. Weight uniformity, thickness, pH, moisture content, tensile strength, elongation, folding endurance, disintegration test, content uniformity, dissolution rate, cytotoxicity and stability studies of the final film formulations were performed. Critical parameters were determined with QbD approach and a design area was created by using Minitab 18 program. As a result of the studies carried out from the laboratory scale to the pilot scale within QbD framework was shown, Fnm-29-65 film formulation, which has the highest tensile strength (3.650 ± 0.47 N/cm2), suitable elongation (5.427 ± 0.19 %), disintegration time (120.00 ± 2.28 sec), content uniformity (98.66 ± 1.32 %) and dissolution rate (in 10 min, 87.69 ± 4.65 %) properties has been determined as the ideal formulation.


Key Words: Oral film, Orodispersible film, Scale up, Quality by design, Quetiapine
fumarate.