Sıçanlarda MK-801 ile oluşturulmuş şizofreni modelinde vortioksetin'in şizofreninin pozitif, negatif ve kognitif semptomları üzerine etkilerinin davranışsal ve moleküler yöntemlerle incelenmesi
The investigation of the effects of vortioxetine on the positive, negative and cognitive symptoms of schizophrenia using behavioral and molecular methods in schizophrenia model created with MK-801 in rats
Yazar: NUH MEHMET BOZKURT
Danışman: DOÇ. DR. GÖKHAN ÜNAL
Erciyes Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Eczacılık Farmakoloji Ana Bilim Dalı / Farmakoloji Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Bilişsel işlevler = Cognitive functions ; Parvalbüminler = Parvalbumins ; Psikiyatrik hastalar = Psychiatric patients ; Psikiyatrik hastalıklar = Psychiatric sickness ; Sosyal etki = Social affect ; Sıçanlar = Rats ; Vortioksetin = Vortioxetine ; İnhibisyon = Inhibition ; Şizofreni = Schizophrenia

Özet:
Şizofreni, karmaşık semptomları ve nörobiyolojisi olan yıkıcı bir psikiyatrik hastalıktır. Dopaminerjik ve glutamaterjik sistemlerin nörobiyolojide merkezi rolleri olduğu düşünülmesine rağmen, serotonerjik düzensizliğin şizofreni patogenezine katkıda bulunduğu bilinmektedir. Psikiyatrik hastalıklar arasında önemli bir yer tutan şizofreninin, günümüzde uygulanan farmakoterapi yöntemleri ile yeterince tedavisi sağlanamamaktadır. Şizofreni de mevcut tedavi yaklaşımları ile pozitif semptomlar önemli ölçüde azaltılabilse de negatif ve kognitif semptomların tedavisinde önemli bir başarı sağlanamamaktadır. Vortioksetin; 5-HT1A reseptörünün agonisti, 5-HT1B reseptörünün parsiyel agonisti, 5-HT3, 5-HT7 ve 5-HT1D reseptör antagonisti ve serotonin geri alım pompaları üzerine inhibitör etkisi olan yeni bir multimodal antidepresandır. Sınırlı sayıda çalışma, vortioksetinin şizofreninin, özellikle negatif ve kognitif semptomları üzerinde potansiyel bir terapötik etkiye sahip olabileceğini düşündürmektedir. Çalışmamızda, sıçanlarda MK-801 ile oluşturulmuş şizofreni modelinde vortioksetin'in şizofreninin pozitif, negatif ve kognitif semptomları üzerine etkileri araştırılmıştır. Bu nedenle, Wistar albino sıçanlar serum fizyolojik, MK-801 (0,2 mg/kg), MK-801+vortioksetin (2,5 mg/kg), MK-801+vortioksetin (5 mg/kg), MK-801+vortioksetin (10 mg/kg), MK-801+risperidon (0,3 mg/kg), MK-801+haloperidol (1 mg/kg) (her grupta n=8) olarak gruplandırılmıştır. Sıçanlarda şizofreni benzeri davranışları değerlendirmek için lokomotor aktivite, sosyal etkileşim, yeni nesne tanıma, Y-labirent ve ön uyaran aracılı inhibisyon testleri ve moleküler mekanizmaları değerlendirmek için ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay) testi yapılmıştır. Çalışmamızda MK-801'in sıçanlarda ön uyaran aracılı inhibisyonu, sosyal etkileşimi, yeni nesne tanıma ve Y-labirent testinde kognitif performansı azalttığı gösterilmiştir. Ön uyaran aracılı inhibisyon testinde vortioksetinin tüm dozları sensorimotor kapılamayı bozmuştur. Yeni nesne tanıma ve Y-labirent testlerinde vortioksetin 5 ve 10 mg/kg kognitif bozulmayı geri çevirmiştir. Vortioksetin, sosyal etkileşim testinde MK-801'in neden olduğu sosyal eksiklikleri iyileştirmiştir. Çalışmamızda MK-801'in sıçanlarda GAD67 ve parvalbumin düzeylerini azalttığı ve bu azalmayı vortioksetinin geri çevirdiği gösterilmiştir. Çalışma sonucunda vortioksetinin sahip olduğu multimodal etki mekanizması ile şizofreninin özellikle kognitif ve negatif semptomları olmak üzere bu patoloji üzerine terapötik etki sağlayacağını düşünmekteyiz. Çalışmamızı farklı kemirgen şizofreni modellerinde doğrulamak ve bu etkilerin altında yatan olası mekanizmaları araştırmak ve in vivo etkinlik ve güvenilirlik testleri ile desteklemek faydalı olacaktır.

Abstract:
Schizophrenia is a devastating psychiatric disorder with complex symptoms and neurobiology. Although dopaminergic and glutamatergic systems are thought to have central roles in neurobiology, serotonergic dysregulation is known to contribute to the pathogenesis of schizophrenia. Schizophrenia, which has an important place among psychiatric diseases, cannot be adequately treated with current pharmacotherapy methods. Although positive symptoms can be significantly reduced with current treatment approaches in schizophrenia, no significant success can be achieved in the treatment of negative and cognitive symptoms. Vortioxetine; It is a new multimodal antidepressant with 5-HT1A receptor agonist, 5-HT1B receptor partial agonist, 5-HT3, 5-HT7 and 5-HT1D receptor antagonist and inhibitory effect on serotonin reuptake pumps. A limited number of studies suggest that vortioxetine may have a potential therapeutic effect on the negative and cognitive symptoms of schizophrenia, in particular. In our study, the potential beneficial effects of vortioxetine on the positive, negative and cognitive symptoms of schizophrenia will be investigated in a MK-801-induced schizophrenia model in rats. Therefore, Wistar albino rats were treated with saline, MK-801 (0.2 mg/kg), MK-801+vortioxetine (2.5 mg/kg), MK-801+vortioxetine (5 mg/kg), MK-801+vortioxetine (10 mg/kg), MK-801+risperidone (0.3 mg/kg), MK-801+haloperidol (1 mg/kg) (n=8 in each group). Locomotor activity, social interaction, novel object recognition, Y-maze and prepulse inhibition tests will be performed to evaluate schizophrenia-like behaviors in rats, and ELISA test to evaluate molecular mechanisms. In our study, it was shown that MK-801 decreased pre-stimulus-mediated inhibition, social interaction, new object recognition and cognitive performance in Y-maze test in rats. In the pre-pulse inhibition test, all doses of vortioxetine impaired sensorimotor gating. In the new object recognition and Y-maze tests, vortioxetine 5 and 10 mg/kg reversed cognitive impairment. Vortioxetine improved social deficits caused by MK-801 in the social interaction test. In our study, it was shown that MK-801 decreased GAD67 and parvalbumin levels in rats and vortioxetine reversed this decrease. As a result of the study, we think that vortioxetine will provide a therapeutic effect on this pathology, especially cognitive and negative symptoms of schizophrenia, with its multimodal mechanism of action. It would be beneficial to validate our study in different rodent models of schizophrenia and to investigate the possible mechanisms underlying these effects and to support it with in vivo efficacy and safety tests.