Olası antiviral etkili 4h-1,2,4-triazol-3-tiyoasetamit türevlerinin sentezi
Synthesis of 4h-1,2,4-triazole-3-thioacetamide derivatives with potential antiral activity
Yazar: NECLA KULABAŞ
Danışman: PROF. DR. İLKAY KÜÇÜKGÜZEL
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2010
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kimya = Chemistry
Dizin: Antiviral ajanlar = Antiviral agents ; Tiyoeterler = Thioethers ; Tiyosemikarbazit = Thiosemicarbazide ; Tiyosemikarbazon = Thiosemicarbazone ; Triazoller = Triazoles

Özet:
1,2,4-Triazol halkası antifungal, antikonvülsan, antiviral etkili ilaçların ve bu etkilere sahip pek çok model bileşiğin yapısında yer almaktadır. Bunların içinde antikonvülsan etkili Loreklezol ve Estazolam ile antifungal etkili Flukonazol ve antiviral etkili Ribavirin sayılabilir. Bu ilaçların dışında 1,2,4-triazol yapısında pek çok deneysel bileşik için antifungal, antikonvülsan, antiviral ve antienflamatuar etkiler bildirilmiş olup, bu halka sistemi üzerindeki ilaç geliştirme çalışmaları devam etmektedir.Tezimizde başlangıç maddesi olarak seçilen timol, parasetamol ve ß-naftol maddelerinin etil bromoasetat ile tepkimesinde sırasıyla etil [5-metil-2-(propan-2-il) fenoksi]asetat [1], etil [4-(asetilamino)fenoksi]asetat [5] ve etil (naftalen-2-iloksi)asetat [9] elde edilmiştir. Bileşik 1, 5 ve 9`un hidrazin hidrat ile tepkimesinden sırasıyla 2-[5-metil-2-(propan-2-il)fenoksi]asetohidrazit [2], N-[4-(2-hidrazinil-2-oksoetoksi)fenil)asetamit [6] ve 2-(naftalen-2-iloksi)asetohidrazit [10] elde edilmiştir. Bileşik 2, 6 ve 10'un benzilizotiyosiyanata katımı soncunda sırasıyla N-benzil-2-[[5-metil-2-(propan-2-il)fenoksi]asetil]hidrazinkarbotiyoamit [3], N-(4-{2-[2-(benzilkarbamotiyoil)hidrazinil]-2-oksoetoksi}fenil)asetamit [7] ve N-benzil-2-[(naftalen-2-iloksi)asetil]hidrazinkarbotiyoamit [11] elde edilmiştir. Bileşik 3 ve 11'den sodyum hidroksit varlığında sırasıyla 4-benzil-5-[[5-metil-2-(propan-2-il)fenoksi]metil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiyon [4] ve 4-benzil-5-[(naftalen-2-iloksi)metil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiyon [12] elde edilirken, etanolde çözülen bileşik 7'den trietilenamin (TEA) varlığında N-{4-[(4-benzil-5-tiyokso-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il) metoksi] fenil}asetamit [8] elde edilmiştir. Bileşik 4, 8 ve 12`nin 2-kloro-N-(4-sübstitüe fenil)asetamit [I-V] bileşikleri ile tepkimesi sonucu sırasıyla 2-{[3-[[5-metil-2-(propan-2-il) fenoksi] metil]-4-metil-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-il] sülfanil}-N-(4-sübstitüe fenil)asetamitler [4a-e], 2-[(3-{[4-(asetilamino) fenoksi]metil}-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-il)sülfanil]-N-(4-sübstitüe fenil) asetamitler [8a-e] ve 2-({4-benzil-5-[(naftalen-2-iloksi)metil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sülfanil)-N-(4-sübstitüe fenil)asetamitler [12a-e] kazanılmıştır.Sentezlenen bileşiklerin saflıkları İTK ve HPLC ile belirlenmiş, yapıları; elemental analiz çalışmalarının yanı sıra UV, IR, 1H-NMR ve 13C-NMR spektrumları yardımıyla saptanmıştır.Sentezlenen bileşiklerden 3, 4, 4a-e, 7, 8, 8a-e, 11, 12, 12a-e'nin antiviral etkileri Rega Institue for Medical Research (Kathılieke Universiteit Leuven)' de incelenmiştir. Sentezlenen bileşikler üzerinde yapılan antiviral etki taraması sonucunda önemli bir biyolojik etkiye ulaşılamamıştır.

Abstract:
1,2,4-Triazole ring in the structure of antifungal, anticonvulsant, antiviral drugs and many model compounds which have these activity. Among them, loreclezol and estazolam have anticonvulsant; whereas fluconazol and ribavirin exhibit antifungal and antiviral activities, respectively. Apart from these drugs, structure of 1,2,4-triazole antifungal, anticonvulsant, antiviral and antiinflammatory effects have been reported for many experimental compounds and in this ring system continues to work on drug development.In our thesis, ethyl [5-methyl-2-(propan-2-yl)phenoxy]acetate [1], ethyl [4-(acetylamino)phenoxy]acetate [5] and ethyl (naphthalene-2-yloxy)acetate [9] were obtained by the reaction of thymol, paracetamol and ß-naphtol which were chosen as a starting compounds, with ethyl bromoacetate, respectively. 2-[5-Methyl-2-(propan-2-yl) phenoxy]acetohydrazide [2], N-[4-(2-hydrazinyl-2-oxoethoxy)phenyl)acetamide [6] and 2-(naphthalene-2-yloxy)acetohydrazide [10] were prepared by heating compound 1, 5 and 9 with hydrazine hydrate in methanol, respectively. By condensing compound 2, 6 ve 10 with benzylisothiocyanate in ethanol, N-benzyl-2-[[5-methyl-2-(propan-2-yl)phenoxy]acetyl]hydrazincarbothioamide [3], N-(4-{2-[2-(benzylcarbamothioyl)hydrazinyl]-2-oxoethoxy}phenyl)acetamide [7] and N-benzyl-2-[(naphthalene-2-yloxy)acetyl]hydrazincarbothioamide [11] were obtained, respectively. 4-Benzyl-5-[[5-methyl-2-(propan-2-yl)phenoxy]methyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thione [4] and 4-benzyl-5-[(naphthalene-2-yloxy)methyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thione [12] were synthesized by refluxing the thiosemicarbazides [3, 11] with sodium hydroxide. N-{4-[(4-Benzyl-5-thioxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazole-3-yl) methoxy]phenyl}acetamide [8] were synthesized by refluxing compound 7 in the presence of TEA in ethanol. 2-{[3-[[5-Methyl-2-(propan-2-yl) phenoxy]methyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazole-5-yl]sulfanyl}-N-(4-substituted phenyl)acetamides [4a-e], 2-[(3-{[4-(acetylamino)phenoxy]methyl}-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazole-5-yl)sulfanyl]-N-(4-substituted phenyl)acetamides [8a-e] and 2-({4-benzyl-5-[(naphthalene-2-yloxy)methyl]-4H-1,2,4-triazole-3-yl}sulfanyl)-N-(4-substituted phenyl)acetamides [12a-e] were prepared by heating compounds 4, 8 and 12 with 2-chloro-N-(4-substituted phenyl)acetamides [I-V] in the presence of anhydrous potassium carbonate in DMF. The purities of synthesized compounds were checked with TLC and HPLC. Besides elemental analysis, their structures were elucidated by the use of their UV, IR, 1H-NMR and 13C-NMR spectral data.Antiviral activity of compounds 3, 4, 4a-e, 7, 8, 8a-e, 11, 12 and 12a-e was examined by Rega Institue for Medical Research (Kathılieke Universiteit Leuven).In the screening of antiviral activity, none of synthesized compounds showed a remarkable inhibition at subtoxic doses.