Pirolidin türevi bileşiklerin bazı farmakolojik etkilerinin araştırılması: İn vitro ve İn vivo çalışmalar
Some pharmacological properties of pyrrolidine derived compounds: İn vitro and İn vivo studies
Yazar: SENANUR TAŞ
Danışman: PROF. DR. HACI ALİ DÖNDAŞ ; PROF. DR. NACİYE YAKTUBAY DÖNDAŞ
Çukurova Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Biyoteknoloji = Biotechnology

Özet:
Tedavide kullanılan bazı ilaçlara karşı direnç geliştirmesi, bazılarının istenmeyen yan etkileri ve sınırlı biyoyararlanımları nedeni ile yeni ilaç araştırma ve geliştirme (AR-GE) çalışmaları önem arz etmektedir. Bu tez çalışmasında; indol, tiyoüre, vinilsülfon farmakofor gruplarından birini veya birkaçını bulunduran bazı yeni potansiyel biyoaktif pirolidin türevi hibrit moleküller sentezlenerek farklı farmakolojik özellikleri in vitro, in vivo ve in silico çalışmalarla araştırıldı. Bunun için ilk olarak, ilgili aminoasitlerden elde edilen iminlerin, imin azometin yilür 1,3-dipolar halkalı katılma reaksiyonu ile yeni sübstitüe pirolidin ve bunların benzoilizotiyosiyonatla kondenzasyonu sonucunda aminokarbotiyol-pirolidin türevi hibrit bileşikler sentezlendi. Elde edilen moleküllerin yapıları 1H-NMR, 13C-NMR, HRMS, FT-IR ve X-Ray gibi analitik teknikler ile aydınlatıldı. Sentezlenen yeni moleküllerin resazurin mikrotitre yöntemi (REMA) ile antimikobakteriyel, resazurin mikroplak yöntemi ile antibakteriyel, sıvı mikrodilüsyon yöntemi ile antifungal, 3-(4,5-dimetiltiyazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolyum bromür (MTT) testi ile antikanser, zorunlu yüzme testi ile antidepresan, 2,2′-difenil-1-pikril hidrazil hidrat (DPPH) testi ile antioksidan kapasite, süperoksit dismutaz (SOD1) enzim seviyesi ile antioksidan ve siklooksijenaz-2 (COX-2) enzim seviyesi ile antiinflamatuvar aktiviteleri ELISA testi ile araştırıldı. Elde edilen yeni pirolidin türevi hibrit moleküllerin bağlanma enerjileri COX-2 enzimine karşı in silico moleküler docking çalışmaları ve bazı farmakokinetik özellikleri ise absorpsiyon-dağılım-metabolizma-eliminasyon-toksisite (ADMET) çalışmaları ile araştırıldı. Yapısında divinilsülfon farmakofor grubu bulunduran yeni pirolidin türevi hibrit bileşiklerden 6a nolu molekülün, elde edilen diğer pirolidin ve aminokarbotiyol-pirolidin hibrit moleküllerine (6b, 8) kıyasla genel anlamda bazı farmakolojik etkilerinin daha iyi olduğu tespit edildi.

Abstract:
The novel drug research and development (R&D) studies are important and crucial due to the resistance to some drugs used in treatment, undesirable side effects and limited bioavailability of them in therapies. In this thesis, some novel potentially bioactive hybrid pyrrolidine derivative molecules containing one or more of indole, thiourea, vinylsulfone pharmacophore groups were synthesised and their various pharmacological properties were investigated by in vitro, in vivo and in silico studies. Thus, the novel substituted hybrid pyrrolidines compounds were prepared from imines, derived from corresponding amino acids, via imine azomethine yilide 1,3-dipolar cycloaddition reactions. The novel hybrid aminocarbothiol-pyrrolidine benzoylisothiothionate derivative were than obtained by condensation of pyrrolidine with benzoylisothiothionate.The structures of novel molecules were determined using analytical techniques such as 1H-NMR, 13C-NMR, HRMS, FT-IR and X-Ray. The synthesized new molecules were then tested for their anti(myco)bacterial by using resazurin microtiter method (REMA), antibacterial using resazurin microplate method, antifungal using liquid microdilution method, anticancer activity using 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) test, antidepressant activity using forced swimming test, antioxidant capacity using 2,2′-diphenyl-1-picryl hydrazyl hydrazyl hydrate (DPPH) test, antioxidant activity using superoxide dismutase (SOD1)  enzyme level and antiinflammatory activity using cyclooxygenase-2 (COX-2) enzyme level were investigated using ELISA test. The binding energies and some pharmacokinetic properties of prepared novel hybrid pyrrolidine derivatives were investigated using in silico molecular docking studies against COX-2 enzyme, and absorption-distribution-metabolism-elimination-toxicity (ADMET) studies. The new pyrrolidine derivative hybride molecule bearing divinylsulfone pharmacophore group 6a, shown better pharmacological activities when comparing to other obtained pyrrolidine and aminocarbotiol-pyrrolidine (6b, 8) hybride molecules.