Bazı yeni 3,6-disübstitüe-7h-1,2,4-triazolo [3,4-b]-1,3,4-tiyadiazin bileşiklerinin sentezi ve analjezik-antiinflamatuvar etkileri üzerinde çalışmalar
Studies on the synthesis of some new 3,6-disubstituted-7h-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazines and their analgesic-antiinflammatory activities
Yazar: SEVİM PERİ AYTAÇ
Danışman: DOÇ. DR. BİRSEN TOZKOPARAN
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2008
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Bu çalışmada analjezik ve antiinflamatuvar etki göstermesi beklenen, ikisi literatürde kayıtlı, 4-amino-3-sübstitüe-1,2,4-triazol-5-tiyon (Bileşik 1-4) ve 3,6-disübstitüe 7H-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiyadiazin yapısında onaltı bileşiğin (Bileşik 1a-4c) sentezleri yapılmıştır. 4-Amino-3-sübstitüe-1,2,4-triazol-5-tiyonlar (Bileşik 1-4) asetik ve propiyonik asit türevlerinin tiyokarbohidrazit ile reaksiyonu sonucu elde edilmiştir. Bu bileşiklerin absolü etanol içerisinde uygun fenaçil halojenürlerle reaksiyonları sonucu ise 3,6-disübstitüe-7H-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiyadiazin bileşikleri (Bileşik 1a-4c) kazanılmıştır. Sentezi yapılan bileşiklerin fiziksel özellikleri saptanmış, yapıları spektral yöntemler (UV, IR, 1H-NMR, 13C-NMR, kütle spektroskopisi), X-ışınları kristalografisi ve eleman analizi ile kanıtlanmıştır. Bileşiklerin antiinflamatuvar ve analjezik etkileri, farelerde sırasıyla karagenin ile indüklenen arka pençe ödemi ve asetik asit ile indüklenen ağrı testi ile incelenmiştir. Ayrıca, bileşiklerin akut uygulamada ülser oluşturma riskleri ile midede oksidatif strese neden olup olmadıkları hem mikroskobik olarak, hem de lipit peroksidasyon testi ile değerlendirilmiştir. İncelenen bileşiklerin çoğu yüksek analjezik/ antiinflamatuvar etkinin yanı sıra midede göz ardı edilebilir derecede düşük ülserojenik risk göstermişlerdir. Yapılan tüm aktivite test sonuçları göz önüne alındığında, Bileşik 2b, 4b ve 4c'nin en yüksek analjezik/antiinflamatuvar etkinin yanı sıra düşük ülserojenik risk göstermeleri ve lipit peroksidasyon düzeyinde kontrol grubuna göre istatistiksel açıdan anlamlı bir artışa yol açmamaları, bileşiklerin düşük gastrik yan etkilerinin antioksidan etkileri ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir.Anahtar Kelimeler: 4-Amino-1,2,4-triazol-5-tiyon, 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiyadiazin, analjezik-antiinflamatuvar ve antioksidan aktivite.

Abstract:
In this study, sixteen compounds, two of them have been reported previously, having 4-amino-3-substituted-1,2,4-triazole-5-thione (Compounds 1-4) and 3,6-disubstituted-7H-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine (Compounds 1a-4c) structures which are expected to show analgesic-antiinflammatory activity were synthesized. 4-Amino-3-substituted-1,2,4-triazoles (Compounds 1-4) were prepared by reacting acetic and propionic acid derivatives with thiocarbohydrazide. Then, 4-amino-5-substituted-3-mercapto-1,2,4-triazoles were reacted with appropriate phenacyl halides in anhydrous ethanol under reflux to obtain the title compounds 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine derivatives (Compounds 1a-4c). Physical properties of the synthesized compounds were determined and their structures confirmed by using spectral methods (UV, IR, 1H-NMR, 13C-NMR, mass spectroscopy), X-ray crystallography and elementary analy-ses. All of the synthesized compounds were screened for their antiinflammatory and analgesic activities using two different bioassay methods namely, carrageenan-induced hind paw edema and acetic acid-induced abdominal constriction test in mice, respectively. In addition, gastric toxicity and antioxidant activity on acute administ-ration of the compounds were tested. Most of the synthesized compounds showed high activity in both carrageenan-induced oedema and acetic acid-induced writing tests with negligible ulcerogenic action. The combined activity data from in vivo animal models showed that the compounds 2b, 4b and 4c exhibited better analgesic and antiinflammatory activities, least ulcerogenic risk along with minimum lipid peroxidation levels. The compounds, which had less ulserogenic risk, did not showed an increase in lipid peroxidation levels which are statistically significant when compare with that of control group. The results suggested that their diminished harmful effects on stomach might be related to their antioxidant properties.Keywords: 4-Amino-1,2,4-triazole-5-thione, 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine, analgesic/antiinflammatory and antioxidant activity.