Çocukluk çağı lösemi olgularında endokrinolojik ve kardiyolojik geç etkilerin değerlendirilmesi
Assessment of endocrinologic and cardiologic late effects among survivors of childhood leukemia
Yazar: PAKİZE KARAKAYA
Danışman: PROF. DR. GÜLERSU İRKEN
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2011
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Boy = Body height ; Endokrin sistem hastalıkları = Endocrine system diseases ; Hipertansiyon = Hypertension ; Kalp hastalıkları = Heart diseases ; Lösemi = Leukemia ; Lösemi-lenfoid = Leukemia-lymphoid ; Lösemi-miyeloid = Leukemia-myeloid ; Obezite = Obesity ; Toksisite = Toxicity ; Çocuklar = Children

Özet:
Amaç: Günümüzde lösemili çocuklarda sağkalımın belirgin arttığı ve bu olguların izleminde tedaviye bağlı geç yan etkiler gelişebildiği bildirilmektedir. Tedavide kullanılan kemoterapötik ajanlara ve radyoterapiye bağlı olarak büyüme geriliği, obezite, dislipidemi, insülin direnci, hipotiroidizm başta olmak üzere tiroid fonksiyon bozuklukları, puberte sorunları, infertilite, osteopeni/osteoporoz, kemikte avasküler nekroz, kardiyak toksisite, hipertansiyon, nörokognitif fonksiyonlarda bozukluk, ikincil neoplazm geliştiği rapor edilmiştir. Bu nedenle lösemi hastalarının tedavinin geç etkileri açısından uzun süre takip edilmesi gereklidir. Bu çalışmanın amacı çocuk hematoloji kliniğimizde tedavisi tamamlanan akut lösemi olgularında uzun dönemde gelişebilecek endokrinolojik ve kardiyolojik geç etkilerin belirlenmesidir.Gereçler ve yöntem: Lösemi tanısı aldığı tarihten itibaren en az beş yıl geçmiş, relaps gelişmemiş ve BFM protokolleri ile Dokuz Eylül Üniversitesi Çocuk Hematoloji Bilim Dalı'nda tedavi edilmiş hastalar demografik özellikler, endokrinolojik geç etkiler (boy kısalığı, obezite, insülin direnci, dislipidemi, tiroid hastalığı, puberte sorunları, osteopeni/osteoporoz) ve kardiyolojik geç etkiler (hipertansiyon, kardiyomiyopati) açısından kesitsel olarak değerlendirildi. Çalışma grubunun antropometrik ölçümleri yapıldı, vücut kitle indeksi belirlendi. Açlık kan şekeri ve insülin düzeyi, lipid düzeyleri, tiroid fonksiyon testlerinin sonuçları değerlendirildi. Tanner puberte evresi belirlendi. DEXA (çifte enerjili X ışını absorpsiyometrisi) ile kemik mineral yoğunluğu ölçümü yapıldı. Kan basıncı ölçüldü. Standart M-mode ve doppler ekokardiyografik incelemeler ile kalbin sistolik ve diyastolik fonksiyonları belirlendi. İstatistiksel veriler SPSS 15.0 programı ile değerlendirildi. Ki-kare ve Mann-Whitney U testleri kullanıldı. İstatistiksel anlamlılığı yansıtan değer olarak p<0.05 seçildi.Bulgular: Çalışmada ortanca yaşı 15 (7-30 yaş) olan, 23'ü (%54) kız, 20'si (%46) erkek ve akut lösemi tanısı aldığı tarihten itibaren takip süresi 5-17 yıl (ortalama 8±3,4 yıl) arasında değişen beşi (%12) akut miyeloid lösemi ve 38'i (%88) akut lenfoblastik lösemi tanılı toplam 43 olgu değerlendirildi. Olguların 25'inde (%58) en az bir geç etki olduğu, 10 olguda (%23) ise birden fazla geç etki olduğu görüldü. Kırküç olgunun 10'unun (%23) fazla kilolu, altısının (%14) obez olduğu belirlendi. Tanı anında fazla kilolu ya da obez olanlarda ve tedavi bitiminde fazla kilolu ya da obez olanlarda son değerlendirmede obezite daha yüksek oranda görüldü. Tanı anında altı yaşın altında olanlarda obezitenin daha sık olarak görüldüğü belirlendi. Dokuz olguda (%21) insülin direnci saptandı. Obez ya da fazla kilolu olanlarda ve ailede tip 2 DM öyküsü bulunanlarda insülin direncinin daha yüksek oranda görüldüğü belirlendi. Sekiz olguda (%19) hiperlipidemi saptandı. Bir olguda (%2) prematür telarş görüldü, diğer olgularda pubertal gelişim normal olarak değerlendirildi. İki olguda osteopeni (%5), iki olguda femur başında avasküler nekroz (%5) saptandı ve avasküler nekroz nedeniyle bir hastaya (%2) kalça protezi uygulandığı belirlendi. Bir olguda (%2) hipotiroidi gelişmiş olduğu görüldü. Hiçbir olguda boy kısalığı gözlenmedi. Kardiyolojik geç etki olarak bir olguda (%2) hipertansiyon ve yine aynı olguda kardiyak hafif diastolik disfonksiyon olduğu belirlendi. Radyoterapi alanlarda ve almayanlarda geç etkilerin dağılımı açısından istatistiksel anlamlı fark saptanmadı.Sonuçlar: Çalışmamızda olguların çoğunda en az bir geç yan etki olduğu görüldü. Tedavi öncesinde obez ya da fazla kilolu olanlarda ve tanı anında altı yaşından küçük olanlarda obezitenin daha sık olduğu belirlendi. Aile öyküsü olanlarda ve obez ya da fazla kilolu olanlarda insülin direncinin daha sık olarak görüldüğü saptandı. Diğer endokrin yan etkilerin az görülmesi olguların düşük doz radyoterapi (? 18 Gy) almasına bağlandı. Kardiyotoksik yan etkinin az olguda çıkabileceği saptandı. Olgular lösemi tanısı aldıkları yaş, cinsiyet, uygulanan tedavi protokolünün özellikleri (özellikle içerdiği antrasiklin dozu, radyoterapi uygulama bölgesi ve dozu) göz önüne alınarak değerlendirilmeli, endokrinolojik ve kardiyolojik geç etkiler açısından takip edilmelidir.

Abstract:
Objectives: Survival rates for childhood acute leukemia have significantly improved and late effects of therapy have been described in leukemia survivors. Growth failure, obesity, cardiac toxicity, hypertension, dyslipidemia, insulin resistance, thyroid gland disorders such as hypothyroidism, pubertal disorders, infertility, osteopenia/osteoporosis, avascular necrosis of the bone, neurocognitive dysfunctions and second neoplasms are reported as late effects. Childhood leukemia survivors should be followed up for long term late effects. The objective of this study is to identify the endocrinologic and cardiologic late effects of acute leukemia patients.Materials and Methods: Patients treated for leukemia with BFM protocols in Dokuz Eylül University Department of Pediatric Hematology after at least five years of diagnosis were included in the study. Demographic features, endocrinologic late effecs (growth failure, obesity, insulin resistance, dyslipidemia, thyroid gland disorders such as hypothyroidism, osteopenia/osteoporosis, pubertal disorders) and cardiologic late effects (cardiac toxicity, hypertension) were evaluated cross sectionally in these patients. The study group was evaluated with anthropometric measurements, body mass index, laboratory testing of fasting glucose, insulin, serum lipids and thyroid functions. Pubertal stage was determined by using the Tanner criteria. Bone mineral densities were measured by DEXA (dual-energy X-ray absorptiometry). Blood pressures were noted. Evaluation of cardiac systolic and diastolic functions were performed using standard M-mode echocardiyography and tissue doppler imaging. Statistical data were evaluated by SPSS 15.0 software. Chi-square and Mann-Whitney U tests were used. P<0.05 was selected as the value reflecting the statistical significance.Results: Of 43 acute leukemia survivors with a median age of 15 (range; 7-30 years), 23 (54%) were females and 20 (46%) were males. Five (12%) of the patients had acute myeloid leukemia and 38 (88%) of them had acute lymphoblastic leukemia. They had been off therapy for an average of eight years (range; 5-17 years, SD 3.4 years). At least one adverse event occured in 25 (58%) of the 43 survivors, with 10 of them (23%) having multiple problems. Six (14%) of the survivors were obese and 10 (23%) of them were overweight. Subjects who were overweigth or obese at the time of diagnosis and at the end of therapy were more likely to be obese at last follow-up. Obesity was more frequently determined in patients who were younger than six years of age at the the time of diagnosis. Insulin resistance was observed in nine (21%) subjects. Insulin resistance was more frequently seen in subjects who are overweight or obese and who have family history of type 2 DM. Hyperlipidemia was detected in eight (19%) of the 43 survivors. Premature telarche was detected in one (2%) subject. None of the patients had short stature. Hypothyroidism was observed in one (2%) survivor. Two (5%) survivors had osteopenia. Avascular necrosis of femur head occurred in two (5%) survivors and one of them had arthroplasty. Cardiovascular abnormalities occurred in one (2%) of the subjects with hypertension and cardiac diastolic dysfunction. No statistically significant difference was determined for the distribution of late effects between subjects who received cranial radiotherapy or not.Conclusion: In our study at least one adverse event occured in most of the cases. Obesity was more frequently seen in patients who were overweight or obese before therapy and who were younger than six years of age at the time of diagnosis. Patients who were overweigtht or obese and who had a family history were more likely to have insulin resistance. The lower frequency of other endocrinologic late effects might be related to the low dose of cranial radiotherapy (? 18 Gy). It is determined that cardiotoxic effects may occur in a few cases. Acute leukemia survivors should be followed up for the endocrinologic and cardiologic late effects with concerning sex and age at diagnosis, contents of the therapy such as antracycline dose, radiotherapy dose and radiotherapy region.