Gastroözofageal reflü hastalığının altgruplarında inflamasyon mekanizmalarının araştırılması
Investigation of inflammatory mechanisms in the phenotypes of gastroesophageal reflux disease
Yazar: PELİN ERGÜN KARAKAŞLI
Danışman: PROF. DR. ESER YILDIRIM SÖZMEN
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı / Tıbbi Biyokimya Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Allerji ve İmmünoloji = Allergy and Immunology ; Biyokimya = Biochemistry ; Gastroenteroloji = Gastroenterology
Dizin: Endoskopi-gastrointestinal = Endoscopy-gastrointestinal ; Gastroözofageal reflü = Gastroesophageal reflux ; Genetik-biyokimyasal = Genetics-biochemical ; Reseptörler-kemokin = Receptors-chemokine ; İmmünositokinler = Immunocytokines ; İnflamasyon = Inflammation

Özet:
Toplumda sıklıkla görülen bir hastalık olan Gastroözofageal Reflü Hastalığı (GÖRH) kesin tedavisi olmayan ve yaşam kalitesini bozan bir hastalıktır. Hastalığın patogenezinde iki temel görüş bulunmaktadır. Bunlardan ilki asidik-peptik hasar ve granülositlerin verdiği inflamatuar tepki ile epitelyal hasarın yüzeyden başlayıp bazal tabakaya doğru ilerlemesidir. Ancak bu görüş erozyonu olmayan hastaları ve hafif asit maruziyeti olan hastaları açıklamakta yetersizdir. Diğer görüş ise uyarılan epitel hücrelerin salgıladığı kemoatraktanlarla bazal tabakadan T lenfositlerin çağrıldığı ve hasar oluşana kadar granülositlerin gelmediği yönündedir. İkinci teori güncel çalışmalarla desteklenmiştir. Bu bilgilerden yola çıkarak reflü fenotiplerinin özofagus epitellerinde meydana gelen inflamatuar süreçleri moleküler düzeyde incelemeyi ve bu değişimlerin doku bütünlüklerine etkisini araştırmayı amaçladık. Bu amaçla GÖRH' ün hafif eroziv reflü (ERH A/B), şiddetli eroziv reflü (ERH C/D), non eroziv reflü (NERH), özofageal hipersensitivite (ÖH) ve fonksiyonel pirozis (FP) olmak üzere beş fenotipine sahip olan hastalardan üst GIS endoskopi esnasında özofagus biyopsileri alınmış; inflamatuar gen ekspresyonları, protein düzeyleri ve doku bütünlükleri incelenmiştir.
Çalışma sonucunda şiddetli erozyonlu grupta kronik inflamasyon olmasına rağmen akut yanıtın da tetiklendiği, hafif erozyonlu grupta da bu iki sürecin birlikte işlediği ama hücre homeostasisini koruyan sitokinlerin de salgılandığı gösterildi. Erozyonu olmayan diğer gruplarda ise güncel teoriyi destekleyecek şekilde T lenfositlerin daha baskın olduğu sonucuna ulaşılmıştır. Ayrıca hafif reflü maruziyeti ve sensitivite ile ilişkili ÖH ve FP gruplarında ise inflamatuar yanıtın oldukça tetiklendiğini ancak mast hücreleri gibi sensitivite ilişkili hücrelerin ve anti-inflamatuar sitokinlerin daha yüksek seviyerlerde olduğu anlaşılmıştır. 
Bu çalışma GÖRH fenotiplerinin özofageal mukozalarında; immün hücrelerin ve sitokin/kemokinlerin çalışıldığı en kapsamlı çalışma olmuştur. Çalışmamızdaki birçok protein özofagus epitelinde ilk defa gösterilmiştir. Sonuçlarımız GÖRH tedavisinde sitokinlere yönelik terapilerin potansiyel rolüne ışık tutacaktır.

Abstract:
Gastroesophageal Reflux Disease (GERD) is frequently seen in the community and has no definitive treatment. There are two main views on the pathogenesis of the disease. The first is that epithelial damage starts from the surface and progresses to the basal layer as a result of acidic-peptic damage and the inflammatory response of granulocytes. However, this view is insufficient to explain patients without erosion and patients with mild acid exposure. The other view is that T lymphocytes atract from the basal layer with the chemoattractants, and granulocytes do not migrate until the damage occurs. The second theory has been supported by current studies. Based on this information, we aimed to investigate the inflammatory processes occurring in the esophageal epithelium of the phenotypes at the molecular level and to examine the effects of these changes on tissue integrity. For this purpose, five phenotypes of GERD including mild erosive reflux (ERD A/B), severe erosive reflux (ERD C/D), non-erosive reflux (NERD), esophageal hypersensitivity (HS) and functional pyrosis (FP) were included in the study. Esophageal biopsies were taken during upper GIS endoscopy; inflammatory gene expressions, protein levels and tissue integrity were examined. As a result of the study, we showed that although there was chronic inflammation in the severe erosion group, the acute response was also triggered, and in the mild erosion group, these two processes worked together, but cytokines were also secreted, which preserved the cell homeostasis. In other groups, it was concluded that T lymphocytes were more dominant, supporting the current theory. In addition, it was understood that the inflammatory response was highly triggered in the HS and FP groups associated with mild reflux exposure and sensitivity, but sensitivity-related cells such as mast cells and anti-inflammatory cytokines were at higher levels. This is the most comprehensive study of immune cells and cytokines/chemokines in the esophageal mucosa of GERD phenotypes. Many proteins in our study were demonstrated for the first time in the esophageal epithelium. Our results will shed light on the potential role of cytokine-directed therapies in the treatment of GERD.