Çocuk ve adölesan obez olgularda endotel fonksiyonunun irdelenmesi1
Evaluation of endothelial function in obese children and adolesance
Yazar: HACER EFNAN (MELEK) OKUYAN
Danışman: PROF. AYÇA TÖREL ERGÜR
Ufuk Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2012
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Alanin transaminaz = Alanine transaminase ; Endotelyum = Endothelium ; Karaciğer fonksiyon testleri = Liver function tests ; Obezite = Obesity ; Çocuklar = Children

Özet:
GİRİŞGünümüzde giderek artan ve artmış yağ kitlesi olarak tanımlanan obezite çocuk ve adölesan dönemde tüm sistemleri etkilemeye başlasa da obezitenin en önemli morbidite ve mortalite sebebi kardiyovasküler sistem üzerine olan etkileridir. Araştırmalar obezitede gelişen kardiyovasküler sistem bozukluğunda endotel fonksiyon bozukluğunu ve aterosklerozu işaret etmektedir. Çocukluk çağında bu konuda yapılmış çalışmalar son derece kısıtlı ve sonuçları çelişkilidir. Bu amaçla çalışmamızda çocuk ve adölesanlarda obez ve sağlıklı olgularda endotel fonksiyonlarını değerlendirmek amacıyla akım aracılı vazodilatasyon (AAV) yöntemini uygulandı. Ayrıca sağlıklı ve obez olguların epidemiyolojik, biyokimyasal, hormonal ve klinik özelliklerinin AAV'ye olan etkileri araştırıldı.GEREÇ ve YÖNTEMÇalışmaya Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji polikliniğine başvuran 104 olgu alındı. Çalışma populasyonu iki gruptan oluşturuldu. 59 çocuktan oluşan obez grup (grup 1), vücut kitle indeksi (VKİ) ?95 persentil, yaş ortalaması 12±2,8 yıl olan olgulardan oluşmaktaydı. 45 çocuktan oluşan kontrol grubu (grup 2) ise VKİ'i 25-84 persentil arası, yaş ortalaması 11,4±2,9 yıl olan sağlıklı olgulardan oluşmaktaydı. Olgulardan ayrıntılı öykü ve epidemiyolojik verileri (doğum ağırlığı, beslenme, aktivite,ebeveyn obezitesi) toplandı. Olgular spor aktivitelerine göre üç gruba ayrıldı. Vücut kitle indeksleri, vücut ağırlığı (kg)/ boy² (m) formülüne göre hesaplandı. VKİ değerleri aynı yaşa ve cinsiyete göre Türk standartları için hazırlanan kartlar kullanılarak değerlendirildi. 95 persentil ve üzerindeki değerler obezite, 97 persentil ve üzerindeki değerler morbid obezite olarak kabul edildi. Ebeveyn değerlendirilmesinde VKİ düzeyleri 25-29.9 kg/m² arası olanlar fazla kilolu, 30 kg/m² ve üzeri olanlar obez olarak kabul edildi. Olguların pubertal gelişimi, Tanner Pubertal Gelişim Evresi'ne göre belirlendi. Olguların bel kalça çevreleri standart elastik olmayan bir mezura ile ölçüldü. Kan basıncı civalı sfingomanometre ile uygun boyuttaki manşon ile ?National High Blood Pressure Education Program Working Group? kriterleri ile değerlendirildi.Hastaların venöz kan örnekleri sabah 08:00-09:00 saatleri arasında en az 8 saat açlığı takiben alındı. Örneklerden tam kan sayımı, biyokimya (böbrek ve karaciğer fonksiyon testleri, elektrolitler, lipitler, hsCRP) Roche Cobas İntegra 800 ile, hormon tetkikleri (tiroid fonksiyon testleri, diurnal kortizol, ACTH, 17 OHP, prolaktin, DHEA-S) Roche Elecsys 2010 cihazında ECLİA yöntemi ile hastanemiz laboratuvarında çalışıldı. Obez olgulara 1.75 gr/kg (maksimum 75 gr) dozunda oral glukoz verilerek oral glukoz tolerans testi (OGTT) uygulandı. Açlık kan şekerinin 100 mg/dl'nin üzerinde olması bozulmuş açlık glikozu ve OGTT'nin 2. saatinde kan glukozunun 140 mg/dl'den fazla olması bozulmuş glukoz toleransı olarak değerlendirildi. IR-HOMA değerinin prepubertal>2,5 ve pubertal>4 olması insülin direnci olarak tanımlandı. Kemik yaşı ölçümü için olguların sol el bilek grafileri çekilerek kemik yaşları Greulich ve Pyle tarafından oluşturulan atlasa göre değerlendirildi. Tüm olguların endotel fonksiyonlarını değerlendirmek için AAV yöntemi kullanıldı. Bu yöntemde brakiyal arterleri GE voluson ultrason sistemi kullanarak SPG 12 MHz yüzeyel probu ile değerlendirildi. AAV değeri bazal damar çapına göre % (yüzde) artış olarak kabul edildi. Karşılaştırmaları yaparken ortalama değer olan %7 sınır olarak alındı.İstatistiksel analizlerde SPSS for Windows version 15.0 programı kullanıldı. Anlamlılık düzeyi p=0,05 olarak belirlendi.BULGULARGrup 1'de erkek kız oranı 20/39 ve grup 2'de 14/31 idi. Grup 1'deki olguların %32,3'ü grup 2'deki olguların %47,6'sı prepubertaldi. Grup 1'de bel kalça oranı (0,86±0,05), grup 2'den (0,80±0,07) belirgin yüksekti. Grup 1 ve 2 arasında doğum kilosu, D vitamini kullanım süresi, ek gıdaya başlama dönemi arasında fark yokken grup 1'in anne sütü alım süresi (10,6±7,8 ay) grup 2'ye göre (14 ±7,4 ay) anlamlı kısaydı. Grup 1'deki annelerin VKİ'i grup 2'den anlamlı fazlaydı (27,5± 4,8 kg/m² ve 24,3 ±3,2 kg/m²). Grup 1'de CRP, ürik asit ve GGT düzeyi grup 2'den daha yüksekti (sırasıyla 3,3± 3,4 mg/l ve 1,3 ± 2,2 mg/l, 5,3±1,2 mg/dl ve 4,2±1 mg/dl, 19,7±9,9 U/l ve 10,9±4,8 U/l). Grup 1'de IR-HOMA ortalaması 4 ±2,9 ve grup 2'de 1,9±0,8 idi ve obez olguların %51'inde insülin direnci tespit edildi. Grup 1'de %38,5 olguda dislipidemi vardı. Grup 1'de HDL 48,6 ±11,3 mg/dl ve 56,5 ±15 mg/dl ile grup 2'den anlamlı düşükken, trigliserit 104,4 ±45,6 mg/dl ve 76,4 ±32,9 mg/dl, VLDL 21,6 ±11,5 mg/dl ve 15,6 ±6,4 mg/dl ile grup 2'den anlamlı derecede yüksekti. Grup 1'de sistolik ve diyastolik kan basınçları 117 ±12,2 mmHg ve 73,7 ±9,4 mmHg iken grup 2'de 107,5 ±9,1 mmHg ve 68,2 ± 7,1 mmHg ile anlamlı şekilde yüksekti ve grup 1'deki %25 olguda hipertansiyon tespit edildi. Grup 1'de ve grup 2'de AAV'nin sırasıyla minimum değeri %1,01 ve %3,1 iken maksimum değeri %9,7 ve %15, ortalama değerleri ise %5 ±2,3 ve %8,1±3,5 ile anlamlı derecede farklıydı. Doğum kilosu, anne sütü alma süresi, egzersiz ile AAV arasındaki ilişki iki grupta da görülmedi. AAV ile VKİ arasında negatif korelasyon bulundu (p <0,01 ve r= -0,402). AAV ile anne VKİ'i arasında (p=0,017, r=-0,305) ve ailede obez kişi varlığı arasında (p=0,021, r=-0,413) ilişki saptandı. AAV'nin bel/kalça oranı ile anlamlı negatif korelasyona sahip olduğu görüldü (p =0,003, r=- 0,421). AAV'nin epidemiyolojik özelliklerle anlamlı ilişkisi olmadığı görüldü. İki grup biyokimyasal ve hormonal özellikleri açısından değerlendirildiğinde grup 1'de AAV ile ürik asit arasında zayıf negatif, ALT ile güçlü negatif korelasyon saptandı.SONUÇÇalışmamızda vardığımız ana sonuç obeziteye bağlı endotel fonksiyon bozukluğunun daha çocukluk çağından itibaren ortaya çıkmasıdır. Bel kalça oranının artması ve ailede obezite öyküsü bulunması, ebeveyn obezitesi AAV'yi olumsuz etkileyen en önemli parametreler olarak saptandı. Ayrıca çalışmamızda literatürden farklı olarak obez çocuklarda hepatosteatoz göstergesi olan GGT düzeyi ile endotel fonksiyonları arasında ilişkili bulunurken AAV ile ALT'nin VKİ'den bağımsız olarak yakın ilişki gösterdiği de saptanmıştır. Böylece ALT, endotel fonksiyonlarını değerlendirmede prediktör değere sahip olabilme olasılığı ile farklı bir bakış açısı oluşturmuş ve endotel disfonksiyonuna neden olan risk faktörlerinin incelenmesine ışık tutmuştur. Bu nedenle obez çocuklarda karaciğer fonksiyon testleri mutlaka bakılmalı ve sadece hepatosteatozun değerlendirilmesi için değil aynı zamanda olası kardiyovasküler komplikasyonların erken belirteci olarak da düşünülmesi önerilebilir. Vurgulanması gereken bir diğer konu da çocukluk çağında ALT düzeyinin sadece obezlerde değil obez olmayanlarda da erken kardiyovasküler risk belirteci olabildiğinin gösterilmesi olmuştur. Özetle; çocukluktan itibaren başlayan obezite endotel disfonksiyonuna yol açmaktadır. Bu nedenle öncü belirteçlerin erken dönemde tanınmasının hem gereken önlemlerin alınmasında hem de adült hayata yansıyabilecek kardiyovasküler komplikasyonların önlenmesinde büyük yarar sağlayabileceği kanısındayız.Anahtar kelimeler: Çocukluk çağı obezitesi, endotel fonksiyonu, ALT

Abstract:
INTRODUCTIONObesity defined as increased fatty mass is progressively rising in recently, even though its affects begins to all systems in childhood and adolescence periods, the most important morbidity and mortality reason of obesity is its effects on the cardiovascular system. Researches point out endothelial dysfunction and atherosclerosis as the reason of the cardiovascular system disease in obesity. The studies conducted on childhood period related to this subject are highly limited and the results of these are also controversial. Therefore in our study the effects of obesity on endothelial functions in children and adolescents was assessed by flow mediated dilation (FMD) method. In addition to that, effects of epidemiological, biochemical, hormonal and clinical features of cases to FMD were investigated.MATERIAL and METHODA total number of 104 cases were coverde in this study, conducted in Ufuk University, Faculty of Medicine, Department of Pediatric Endocrinology. Study population consisted of two groups. Obese group (group 1) was consisted of 59 children whose body mass index (BMI) was ? 95th percentile and mean age was 12 ± 2.8 years old. The control group (group 2) consisted of 45 children whose body mass index (BMI) was between 25th -84th percentil and mean age was 11.4 ± 2.9 years old. The detailed individual history and epidemiological data (birth weight, nutrition, activity, parent obesity) were reviewed from the cases. The population classified three groups according to sport activities. The body mass indexes were calculated by formula of body weight (kg) / length2 (m). BMI values was evaluated by using the cards prepared for Turkish standards according to the same age and gender. 95th percentile and higher values were accepted as obesity and 97th percentile and higher values were accepted as morbid obesity. Additionally, BMI of children?s parents between 25?29.9 kg/m2 were classified as overweight and 30 kg/m2 and higher values were classified as obese. The pubertal maturation of the cases were determined according to Tanner Pubertal Maturation Stage. The waist and hip circumferences of the cases were measured with a standard nonelastic tape measure. The blood pressure was measured with a mercury sphygmomanometer with utilizing the proper size cuff in compliance with the criterion used by the ?National High Blood Pressure Education Program Working Group?.The venous blood samples of the cases were collected at 08:00 ? 09:00 in the morning following at least 8 hours of fasting. The complete blood count and biochemistry tests (renal and liver function tests, electrolytes, lipids, hsCRP) of the cases were analysed with biochemistry Roche Cobas Integra 800 and hormon assays of the cases (thyroid function tests, diurnal cortisol, ACTH, 17 OHP, prolactin, DHEA-S) were analysed by ECLIA method on Roche Elecsys 2010 device in the laboratory of our hospital. Oral glucose tolerance test (OGTT) was applied with administrating 1.75 gr/kg (Maximum 75 gr) glucose orally to the obese cases. The fasting blood glucose higher than 100 mg/dl was defined as the impaired fasting glucose and the 2nd hour blood glucose of OGTT higher than 140 mg/dL was defined as the impaired glucose tolerance. IR-HOMA values >2.5 in prepuberal and >4 in pubertal were defined as the insulin resistance. Bone ages of cases were evaluated with left hand wrist x-ray by using Greulich and Pyle Bone Age Atlas. Flow mediated dilation (FMD) was used to assess the endothelial functions of all cases. The brachial artery was evaluated with SPG 12 MHz surface probes by using GE voluson ultrasound system in this method. FMD was expresses as percent (%) increase according to the basal vein dimension. 7% mean value was taken as the limit in the comparisons.SPSS for Windows version 15.0 programme was used in the statistical analysis. The level of significance was determined as p=0.05.FINDINGSThe ratio of male and female was 20/39 in group 1 and 14/31 in group 2. 32.3% of the cases in group 1 and 47.6% of the cases in group 2 were prepubertal. The waist and hip circumferences ratio of the group 1 (0.86±0.05) was significantly higher than group 2 (0.80±0.07). While there was no difference between groups 1 and 2 in terms of the birth weight, using duration period of vitamin D and beginning time to additional nutrition, breastfeeding duration of group 1 (10.6±7.8 months) was significantly shorter than group 2 (14 ±7.4 months). BMIs of the mothers in group 1 were statistically higher than the mothers in group 2 (27.5± 4.8 kg/m² and 24.3 ±3.2 kg/m² respectively). The levels of CRP, uric acid and GGT level were higher than group 2 (3.3± 3.4 mg/l and 1.3 ± 2.2 mg/l, 5.3±1.2 mg/dl and 4.2±1 mg/dl, 19.7±9.9 U/l and 10.9±4.8 U/l respectively). The mean of IR-HOMA was 4 ±2.9 in group 1 and 1.9±0.8 in group 2 and there was the insulin resistance in 51% of the obese cases.The dyslipidemia was diagnosed in 38.5% of the cases in group 1. HDL was significantly low in group 1 than group 2 (48.6 ±11.3 mg/dl, 56.5 ±15 mg/dl respectively) and the triglyceride and VLDL rates were significantly high in group 1 than group 2 (104.4 ±45.6 mg/dL, 76.4 ±32.9 mg/dL and 21.6 ±11.5 mg/dL, 15.6 ±6.4 mg/dL respectively). The systolic and diastolic blood pressures in group 1 (117 ±12.2 mmHg and 73.7 ±9.4 mmHg respectively) were significantly higher than in group 2 (107.5 ±9.1 mmHg and 68.2 ± 7.1 mmHg respectively). Hypertension was determined in 25% of the cases included in group 1.The minimum values of FMD in groups 1 and 2 were 1.01% and 3.1% respectively. The maximum values of FMD in groups 1 and 2 were 9.7% and 15% respectively. The mean values of FMD was %5±2.3 in group 1 and %8.1±3.5 in group 2. Compared with group 2, group 1 demonstrated significantly impaired FMD. There was no association between FMD and the birth weight, breastfeeding duration, physical exercises in two groups. A negative correlation was found between FMD and BMI (p <0.01, r= -0.402). The correlation was determined between FMD and BMI of the mother ( p=0.017, r=-0.305) and the presence of obese individuals in the family (p=0.021, r=-0.413). It was found that a significant negative correlation between FMD and waist-hip circumference ratio (p =0.003, r=- 0.421).There was no significant correlation between FMD and epidemiological characteristics. When each groups were assessed in terms of biochemical and hormonal characteristics, there was low negative correlation between FMD and uric acid level and strong negative correlation between FMD and ALT level were determined in group 1.CONCLUSIONThe main conclusion of our study is, obesity-related endothelial dysfunction also arises in childhood. The rising sizes of the waist and hip circumferences, positive family history for obesity and obesity of the parents were determined as the most important parameters negative affecting FMD. Unlike the literature, the association between endothelial dysfunction and GGT level the indicator of the hepatosteatosis in obese children was also found as well as FMD and ALT have also a close association independent from BMI in this study. Thus, a different point of view was formed since ALT may possibly have a predictor value in the assessment of the endothelial functions and it is also found as a highlighted risk factors for the endothelial dysfunction in this study. Because of this reason, it can be recommended that when the liver function tests carry out in obese children it does not show only hepatosteatosis but also can be used as an early indicator of the cardiovascular complications of obesity. Another important subject to be emphasize that the ALT level in the childhood period may be an early cardiovascular risk indicator in both obese and nonobese children.In summary, our study showed that the obesity begins in the childhood period may cause to the endothelial dysfunction. For this reason, according to our opinion, recognition prior indicators of endothelial dysfunction in early time may be helpful both to take the precautions required and to prevent cardiovascular complications in childhood and influences to the adult period.Key words: Childhood obesity, endothelial function, ALT