İlaç salım sistemleri için yeni ısıya hassas amin fonksiyonel poliglikolid-polilaktid-PEG kopolimerlerinin sentezleri
Syntheses of novel thermosensitive amine functional polyglycolide-polylactide-PEG copolymers for drug delivery systems
Yazar: SEZGİ ERDOĞAN
Danışman: DOÇ. DR. OLCAY MERT
Kocaeli Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Polimer Bilim ve Teknolojisi Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2017
Konu: Polimer Bilim ve Teknolojisi = Polymer Science and Technology

Özet:
Bu tezde, ilaç salım sistemleri için PEG bazlı yeni sübstitüye amin grubuna sahip ısıya hassas biyobozunur kopolimerlerin sentezleri ve karakterizasyonları gerçekleştirildi.
Simetrik 3,6-diaminoetil-1,4-dioksan-2,5-dion (ZDNEtG) monomeri, toluen içerisinde p-toluensülfonik asit monohidrat katalizörü (PTSA.H2O) varlığında ve reflaks sıcaklığında (S)-(+)-CBZ-4-amino-2-hidroksibütanoik asidin kondensasyonu ile sentezlendi. Korunmuş amin grubuna sahip yeni 3-aminoetil-6-metil-1,4-diokzan-2,5-dion (ZNEtMG) asimetrik monomeri ise ilk adımda (S)-(+)-CBZ-4-amino-2-hidroksibütanoik asitin 2-bromopropiyonil bromür ile kondensasyonu ikinci adımda sodyum bikarbonat (NaHCO3) varlığında halka kapanma reaksiyonu ile sentezlendi. Tüm başlangıç, ara basamak ve monomerlerin karakterizasyonu ATR-FTIR, 1H-NMR ve 13C-NMR teknikleri kullanılarak yapıldı.
Yeni, ısıya hassas biyobozunur MePEG-Poli(LLA-ko-ZDNEtG) diblok ile MePEG-Poli(LLA-ko-ZNEtMG) diblok ve Poli(LLA-ko-ZNEtMG)-PEG-Poli(LLA-ko-ZNEtMG) triblok kopolimerleri eriyik polimerleşme ile halka açılması reaksiyonu yöntemiyle sentezlendi. Komonomer olarak L-Laktid, katalizör olarak Sn(Oct)2 ve başlatıcı olarak MePEG/PEG kullanıldı. Polimer zincirinden CBZ koruyucu grubunun uzaklaştırılması gerçekleştiridi. Polimerlerin karakterizasyonları spektroskopik (ATR-FTIR, NMR), kromatografik (GPC) ve termal (DSC, TGA) metotlar kullanılarak yapıldı. 
Çalışmanın bir sonraki bölümünde polimerlerin ısıya hassaslık özellikleri incelendi. Burada tüm kopolimer bileşenlerinin uzunluğu sentez sırasında dikkatlice ayarlandı. Kopolimerler 40-44°C'de sol formunda vücut içine enjekte edilebilmeye ve vücut sıcaklığına ulaştığında jel formuna dönüşebilmeye uygun hale getirildi. Daha sonra elde edilen jellerin içerisine antikanser ilacı olarak seçilen paklitaksel etkin bir şekilde yüklendi ve ilacın jellerden salım çalışmaları yapıldı. Jellerden difüzyon yoluyla salınan ilaç miktarları HPLC ile belirlendi. Son olarak kopolimerlerin biyobozunurluk çalışması yapıldı ve sonuçlar PLLA-PEG kopolimerleri ile karşılaştırıldı.

Abstract:
In this thesis, synthesis and characterization of PEG based novel substituted thermosensitive biodegradable copolymers for drug delivery systems are performed.
Symmetrical 3,6-diaminoethyl-1,4-dioxane-2,5-dione (ZDNEtG) was synthesized from the condensation of (S)-(+)-CBZ-4-amino-2- hydroxybutanoic acid in presence of p-toluensulfonic acid monohydrate catalyst (PTSA.H2O) in toluene at reflux temperature. Then, novel 3-CBZ-amino ethyl-6-methyl-1,4-dioxane-2,5-dione (ZNEtMG) asymmetrical monomer was synthesized with the condensation of (S)-(+)-CBZ-4-amino-2-hydroxy butanoic acid with 2-Bromopropionyl bromide at first and converted to via ring opening reaction in presence of NaHCO3 in the second step. The characterization of starting materials, intermediate and monomers was performed by ATR-FTIR, 1H-NMR and 13C-NMR methods. 
Novel thermosensitive biodegradable MePEG-Poly(LLA-co-ZDNEtG) diblock, MePEG-Poly(LLA-co-ZNEtMG) diblock and Poly(LLA-co-ZNEtMG)-PEG-Poly(LLA-co-ZNEtMG) triblock copolymers were synthesized by ring opening polymerization method with melt polymerization. The removal of the protected CBZ group from the polymer chain was performed. Their characterizations were performed by spectroscopic (ATR-FTIR, NMR), chromatographic (GPC), and thermal (DSC, TGA) methods.
In the next section, thermosensitive properties of copolymers were studied. Copolymer component's length was adjusted with great care during the polymer synthesis. Copolymers were ready to injection at 40-44°C (sol) and forming gels at body temperature. And then, paclitaxel as an anticancer drug was loaded into copolymer gels effectively, and drug release studies from the gels were performed. The amount of drug released from the gels by diffusion was determined with HPLC. Lastly, biodegradability studies of copolymers were performed and the results were compared with PLLA-PEG copolymers.