Renal transplantasyon hastalarında avasküler nekroz gelişimi ve enos polimorfizmi
Avascular necrosis formation and enos polymorphysm in renal transplantation patients
Yazar: TOLGA BAKIR
Danışman: PROF. DR. GALİP GÜZ
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Nefroloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Nefroloji = Nephrology
Dizin: Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Böbrek nakli = Kidney transplantation ; Böbrek yetmezliği-kronik = Kidney failure-chronic ; Glükokortikoidler = Glucocorticoids ; Kalsinörin = Calcineurin ; Mammalian target of rapamycin = Mammalian target of rapamycin ; Nekroz = Necrosis ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; İnhibitör = Inhibitor

Özet:
Kronik böbrek yetmezliği artan prevelansı ile birlikte dünya genelinde önemli bir sorundur. Son dönem böbrek yetmezliği sonrası renal transplantasyon yapılan hastalarda, posttransplantasyon dönemde bazı tıbbi sorunlar gelişebilmektedir. Bu sorunlardan bir tanesi de glukokortikoid kullanımına bağlı gelişen femur başı avasküler nekrozdur(AVN). Çeşitli travmatik ve atravmatik faktörler osteonekroz etiyolojisine katkıda bulunabilir. Bu faktörlerin bazıları için kesin bir etiyolojik rol belirlenmiştir, ancak risk faktörleri için durum böyle değildir. Glukokortikoidlerin kullanımı ve aşırı alkol alımı, atravmatik vakaların %80'inden fazlasında rol oynar. Osteonekrozun patogenezi ise tartışmalı bir alandır. Genetik yatkınlık, metabolik faktörler, vasküler hasar, artmış intraosseöz basınç ve mekanik stres intraosseöz kanlanmayı etkileyerek osteonekroza neden olabilir. 
Nitrik oksit (NO) insan vücudundaki en önemli parakrin sinyal moleküllerden birisidir.
Trombin, bradikinin, tromboksan A2, histamin, adenin nükleotitleri ve agrege trombositler NO salınımına neden olduğu gibi damar duvarının kesiye vazokonstrukisyon cevabı sonrasında da dengelyici vazodilatatör olarak NO salınır. Vazoaktif özelliklerine ek olarak, nitrik oksit güçlü bir trombosit adhezyonu ve agregasyonu inhibitörüdür. NO in vazoaktif özellikleri kemik metabolizmasında da rol oynar, mekanik stimülasyon ve östrojen uyarımı sonrası osteoklastların inhibisyonu eNOS ile düzenlenir. Tüm bu nedenlerle NO sistemi osteonekrozisin önemli bir patogenetik yolağını oluşturmaktadır. Kemik hücrelerinde 3 ana nitrik oksit sentataz (eNOS, bNOS, and iNOS) vardır ki, eNOS osteoblastik hücrelerde predominanttır.  Daha önceki çalışmalarda eNOS polimorfizminin idiopatik osteonekrozis gelişimi ile ilişkili olabileceği gösterilmiştir.
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde 2002 ile 2019 yılları arasında takip edilmekte olan 218 tane renal transplantasyon yapılmış gönüllü araştırmaya dahil edildi. Semptomatik AVN bulguları olan vakaların pelvisleri manyetik rezonans(MRG) ile tanı aldı. AVN hastalarını risk faktörlerini ve klinik özelliklerini göz önünde bulundurarak değerlendirdik.
2002 ile 2019 arasında çalışmaya dahil edilen 218 hastanın izlemde 21'inde AVN gelişti(%9.6). Hastaların 135'i erkek, 83'ü kadındı. Erkeklerde 14'ünde (%9), kadınların ise 7'inde (%9) AVN görüldü. AVN görülenler ile görülmeyen grupta cinsiyet açısından belirgin bir fark saptanmadı(p=0.30). NOS polimorfizmi ile AVN arasındaki ilişkiye bakıldığında AVN gelişen grupta NOS polimorfizmi 21 hastanın 16 sında saptanırken, AVN gelişmeyen grupta bu sayı 219 hastada 181 idi. Dolayısı ile NOS polimorfizm ile AVN gelişimi arasında bir ilişki bulunamadı(p=0.12). Ayrıca cinsiyet, yaş, NOS polimorfizmi, diyaliz süresi, kümülatif glukokortikoid dozu, cni kullananlar/kullanmayanlar, mammalian Target of Rapamycin inhibitörleri(mTORi) kullananlar/kullanmayanlar arasında yapılan cox regresyon analizi ile sadece siklosporin ve sirolimusun bağımsız birer prediktif faktör olduğu gösterildi. Buna göre siklosporin kullanımı AVN gelişiminde HR:19[%95 güven aralığı 1,63-221 p<0,2] ile önemli bir bağımsız risk faktörü olduğu gözlemlendi. Aynı durum sirolimusda kullananlarda da söz konusu olup, bu bireylerin AVN gelişim riski HR:12,6[%95 güven aralığı ile 2,0-75,89 p<0,006] olarak saptandı ve sirolimus, bağımsız bir risk faktörü olarak tanımlandı. 
Çalışmamız sonrasında eNOS polimorfizminin glukokortikoid kullanan hastalarda AVN yi arttırdığına dair bir ipucu bulamadık, öncesinde ancak siklosporin kullanan hastaların kalsinörin inhibitörleri(CNI) kullanmayanlara oranla 19 kat, sirolimus kullanan hastaların ise mTORi kullanmayanlara oranla AVN riskini 12 kat arttırdığı görüldü.
Anahtar kelimeler: Renal transplantasyon, T-786C NO polimorfizmi, glukokortikoid, avasküler nekroz, kalsinörin inhibitörleri, mTORi

Abstract:
Along with the increasing prevalence of chronic renal failure is a major problem worldwide. 
In patients undergoing renal transplantation after end stage renal failure, some medical problems may develop during the posttransplant period. One of these problems is avascular necrosis of the femoral head due to glucocorticoid use (AVN). Various traumatic and atraumatic factors may contribute to the etiology of osteonecrosis. A certain etiological role has been identified for some of these factors, but this is not current for risk factors. The use of glucocorticoids and excessive alcohol intake play a role in more than 80% of atraumatic cases. The pathogenesis of osteonecrosis is a controversial area. Genetic susceptibility, metabolic factors, vascular damage, increased intraosseous pressure and mechanical stress can cause osteonecrosis by affecting intraosseous blood supply.
Nitric oxide (NO) is one of the most important paracrine signaling molecules in the human body. Thrombin, bradykinin, thromboxane A2, histamine, adenine nucleotides and aggregated platelets cause NO release, and the vasoconstrukation response of the vessel wall is then released as a neutral vasodilator. In addition to its vasoactive properties, nitric oxide is a potent inhibitor of platelet adhesion and aggregation. Vasoactive properties of NO also play a role in bone metabolism, inhibition of osteoclasts after mechanical stimulation and estrogen stimulation is regulated by eNOS. For all these reasons, the NO system is an important pathogenetic pathway of osteonecrosis. Bone cells have 3 main nitric oxide sentatases (eNOS, bNOS, and iNOS), eNOS predominant in osteoblastic cells. Daha önceki çalışmalarda eNOS polimorfizminin idiopatik osteonekrozis gelişimi ile ilişkili olabileceği gösterilmiştir.

218 renal transplantation volunteers who were followed in Gazi University Faculty of Medicine between 2002 and 2019 were included in the study. The pelvis of the patients with symptomatic AVN findings were diagnosed with magnetic resonance imaging (MRI). We evaluated AVN patients by considering risk factors and clinical characteristics.

Among the 218 patients included in the study between 2002 and 2019, AVN developed in the follow-up of 21 patients (9.6%).  135 of the patients were male and 83 were female. AVN was seen in 14 males (9%) and 7 (9%) of females. There was no significant difference in gender in the group without AVN (p=0.30). NOS polymorphism was detected in 16 of 21 patients in the AVN group, while in AVN group this number was 181 in 219 patients.

Therefore, there was no relationship between NOS polymorphism and AVN development (p= 0.12). Cox regression analysis of sex, age, NOS polymorphism, dialysis duration, cumulative glucocorticoid dose, cnc users, mammalian Target of Rapamycin inhibitors (mTORi) and non-use cox regression analysis showed that only cyclosporine and sirolimus were independent predictive factors. Accordingly, cyclosporine use was observed to be an important independent risk factor in the development of AVN with HR: 19 [95% confidence interval 1.63-221 p <0.2]. The same situation was also observed in sirolimus users and the risk of development of AVN was determined as HR: 12.6 [95% confidence interval, 2.0-75.89 p <0.006] and sirolimus was defined as an independent risk factor.

In our study, we could not find a clue that the eNOS polymorphism increased AVN in patients using glucocorticoids, but patients who used cyclosporine increased the risk of AVN by 12 times compared to those who did not use calcineurin inhibitors (CNI) and 12 patients using sirolimus compared to non-mTORi patients.

Keywords: Renal transplantation, T-786C NO polymorphism, glucocorticoids, avascular necrosis, calcineurin inhibitors, mTORi