Depresyon hastalarında;  Güven oyunu sırasındaki işlevsel beyin ağları arasındaki geçiş sürecinin sağlıklı kontroller ile karşılaştırılması
The comparison that switching processes between functional brain networks in patients with depression with healthy controls during the trust game
Yazar: ASLIHAN DEMİR
Danışman: PROF. DR. ALİ SAFFET GÖNÜL
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Psikiyatri Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Beyin = Brain ; Depresif bozukluk = Depressive disorder ; Depresyon = Depression ; Manyetik rezonans görüntüleme = Magnetic resonance imaging ; Nörogörüntüleme = Neuroimaging ; Nöropsikiyatri = Neuropsychiatry ; Sosyal biliş = Social cognition ; Tahmin = Estimation ; Tahmin hataları = Estimation errors ; Ön kestirim modelleri = Prediction models

Özet:
Sosyal biliş, kendimiz ve diğer insanlar hakkındaki bilgileri kullanarak kişiler arası süreçleri
oluşturmak için kullandığımız beyin işlevlerini ifade eder. Depresyonda sıklıkla görülen
kişilerarası ilişkiler ve diğer sosyal alanlardaki sorunlar sosyal bilişsel işlev kayıplarına işaret
etmektedir. Her ne kadar bu belirtilerin depresyonun diğer belirtilerine ikincil geliştiği
düşünülmüş ise de sosyal biliş patolojilerin, diğer çekirdek belirtilerin düzelmesinden sonra
devam etmeleri nedeni ile süreklilik gösteren (trait) patolojiler olarak kabul edilmeye
başlanmıştır. Depresyonda kişiler arası ilişki süreçlerinin altında yatan nöral sistemler
hakkındaki bilgi kısıtlıdır. Çalışmalar sıklıkla tek bir beyin alanına veya sosyal ödül/kayıp/acı
süreçleri gibi temel paradigmalara odaklanmıştır. Ancak sosyal etkileşim yüksek kognitif
(ikinci ya da üçüncü dereceden) işlevlerdendir ve bu süreçlerde beyin ağları (network) rol
oynamaktadır. Bu ağlardan bir tanesi de Varsayılan Durum Ağı (Default Mode Network-
DMN) dır. Sağlıklı beyinlerde DMN içsel temsilleri oluşturur ve temsilleri kullanarak ileri
bilişsel işlevleri gerçekleştirir. DMN içsel temsilleri oluştururken ilgili çevre uyaranlarını
tarayarak sürekli olarak temsilin geçerliliğini sınar (prediction and correction). Eğer beklenen
ve kabul edilen durumun geçerliliği bozulur ise DMN'de aktivite azalır ve diğer ağlar aktif
hale gelir. Bu şekilde yüksek bilgi girişi sağlanabilir veya farklı bir işleve geçilebilir.
Depresyondaki hastalarda DMN'de aktivite artışı olduğu gösterilmiştir. Depresyondaki
olumsuz içsel temsilleri (değersiz kendilik, olumsuz çevre ve gelecek) ve yineleyen
düşünceleri (ruminasyonların) değiştirmedeki sorunların aşırı DMN aktivitesi ve bu ağdaki
anormal süreklilik ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir. Bu durumda ağlar arası geçiş
bozulabilir. Ağların geçişini sağlayan faktörlerden bir tanesi beklenen ile gerçekleşen
arasındaki farkın olması yani tahmin hatası (prediction error-PE) oluşmasıdır. Depresyonda
PE basit ödül ödevlerinde incelenmiş, bazal ganglia ve orbitofrontal kortekste sorunlu çalıştığı
gösterilmiştir. PE sadece ödül sisteminde değil sosyal bilişte de rol oynamaktadır ve ödül sistemine göre daha yaygın bir alanda PE sinyali üretilmektedir. Bununla beraber sosyal
bilişteki pek çok alan DMN ile ilişkilidir ve sosyal biliş işlevleri gerçekleştirilirken DMN
devreye girmektedir. Eğer depresyonda PE işlev bozukluğu diğer alanlarda (ödül sisteminde)
olduğu gibi DMN işlevlerinde de anormal ise, patolojik kendilik (self) algısı ve
değerlendirmesi, ruminasyon gibi temel depresif belirtilere yol açıyor olabilir. Bu düşünceden
yola çıkarak depresyondaki hastaların DMN'deki patolojik PE sinyal üretimini araştırmak
amacı ile bu çalışmayı planladık. Normal şartlarda değişen koşulların yaratması gereken PE
sinyalinin; depresyon hastalarında aberran TPJ aktivasyonuna yol açacağı hipotezini test
etmek istiyoruz. Anormal PE sinyali, DMN'den diğer ağlara geçişteki patoloji ve DMN'daki
süreklilik ile ilişkili olabilir.

DMN ile Belirginlik Ağı (Salience Network- SN) ve Dorsal Dikkat Ağı (Dorsal Attention
Network- DAN) arasında geçişin sağlanması, ağlardaki kilit noktalarda güçlü PE sinyalleri ile
olmaktadır. Sosyal PE'nin en güçlü izlendiği alan temporopariyetal kavşak (temporoparietal
junction-TPJ) tır. Bu veriler ışığında ve TPJ'nin sosyal bilişte oynadığı rol de
düşünüldüğünde sosyal durumlar sırasında TPJ'nin PE aracılığıyla ağ değişiminde rol
oynadığı fikri çıkmıştır. TPJ'deki PE sinyali araştırabileceğimiz; fonksiyonel manyetik
rezonans görüntülemede (fMRG) uygulanabilecek, hipotezimizi test edebilecek, oyun
teorisine dayalı modifiye bir "Güven Oyunu" (trust game) hazırladık. Ödev, 60 denemeyi
içeren ve birinci evrede katılımcıda pozitif güven duygusu oluşturacak şekilde yatırımlarına
geri dönüş sağlayan (DMN aktif); ancak ikinci evrede bu ilişkinin negatife (SN ve DAN aktif)
döndürecek şekilde kayba yol açacak şekilde işleyecektir. Üçüncü evrede yeniden güveni
arttırıcı şekilde katılımcının yatırımlarına geri dönüş (DMN aktif) olacaktır. Her denemede PE
değeri matematik modelleme ile her katılımcı için ayrı ayrı elde edilmiştir. Elde edilen PE
değerleri genel linear modelde (GLM) her deneme için regrese edilerek, TPJ bölgelerinden
oluşturulan mask ile analiz edilmiştir. Analizlerin sonucunda sosyal PE'nin depresyon ve
kontrol grubunda rTPJ'de aktivasyon yarattığı, kontrollerde depresif bireylerden farklı olarak
sağ aTPJ aktivasyonu da izlenmiştir. Gruplar arası fark yine GLM aracılığı ile bakılmış ve
kontrol-depresyon olarak t test analizinde sağ pTPJ'de anlamlı sonuç elde edilmiştir.
Depresyon grubunda matematiksel modelden elde edilen PE değerleri özellikle fMRG
ödevinin ikinci setinde daha yüksek saptanmış ve görüntülemeden elde ettiğimiz bulguları
desteklemektedir.

Abstract:
Social cognition refers to the brain's functions to create interpersonal processes using
information about ourselves and others. The loss of social cognitive functions is frequently seen
in depression. Information about the neural systems underlying interpersonal relationships in
depression is limited. Studies have focused either on a single brain area or key paradigms such
as social reward/loss/pain processes. However, social interaction is a higher cognitive (second
or third order) function, and brain networks play essential roles. One of these networks is the
Default Mode Network (DMN). The DMN creates representations to perform advanced
cognitive functions. While DMN is making internal representations, it constantly tests the
validity of the representation by scanning the environmental stimuli (prediction and correction).
If the validity of the expected and accepted state is broken, the DMN activity decreases and
other networks become active.

There is increased activity in DMN in depressed patients. The negative internal representations
and ruminations in depression may be associated with excessive DMN activity and abnormal
continuity. Thus, the transition between networks does not occur as expected. One factor that
enables the networks to switch is the difference between the expected and the actual situation,
the prediction error (PE). In depression, PE has been examined in reward tasks, and patients
have problems in the basal ganglia and orbitofrontal cortex. PE also plays a role in social
cognition and producing signals in a broader area. Moreover, many brain areas in social
cognition are associated with DMN. Suppose PE dysfunction in depression constitutes the
primary pathology in this DMN function as the reward system. We propose that abnormal PE
signaling may be associated with pathology in transition from the DMN to other networks and
persistence in the DMN. 
Switching between the DMN and the Salience Network (SN) and the Dorsal Attention Network
(DAN) is achieved with a strong PE signal at key hubs. For social cognition PE is located in
the temporoparietal junction (TPJ). Based on these data and considering that TPJ is involved in
encoding social PE, TPJ might be a switcher between brain networks during social situations.
We designed a modified trust game, which consists of 60 trials based on interpersonal trust, and
requires the participant to predict the other player's behavior and make a decision as an fMRI
assignment. We used a mathematical model for PE parameters. In the first phase of the game,
the participant receives a return on investment that creates a positive sense of confidence (DMN
active). In the second phase, this relationship will be negative (SN and DAN active). In the final
phase, the participant will receive the returns on the investments that will increase the
confidence again (DMN active). In each trial, related mathematical modeling has obtained PE
values. Spatial coordinates for PE have obtained by regressing the PE values to the resulting
state in contrast with the expected for each trial in GLM. Signal strength for PE in comparison
between groups and the effect of game phases on them GLM.

As a result of the analyzes, social PE caused activation at rTPJ in depression and control group,
and right aTPJ activation was observed in the controls, unlike depressed individuals. The
difference between the groups was again measured by GLM and a significant result was
obtained at the right pTPJ in the t-test analysis as control-depression. In the depression group,
the PE values obtained from the mathematical model were found to be higher, especially in the
second set of the fMRI assignment, which supports the findings we obtained from imaging.