Ankara Üniversitesi Çocuk hematopoetik kök hücre nakil ünitesinde allojenik hematopoetik kök hücre transplantasyonu yapılmış hematoloji hastalarında veno-okluzif hastalık sıklığı, risk faktörleri ve klinik seyri
The frequency, risk factors, and clinical course of veno-occlusive disease in hematology patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation at Ankara University pediatric hematopoietic stem cell transplantation unit
Yazar: FATİH BAYER
Danışman: PROF. DR. ELİF İNCE
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Hematopoetik kök hücre transplantasyonu = Hematopoietic stem cell transplantation

Özet:
Amaç: Veno-okluzif hastalık/Sinüzoidal obstrüksiyon sendromu (VOH/SOS), hematopoetik kök hücre transplantasyonu (HKHT) sonrasında gelişebilen, hayatı tehdit eden ciddi bir hepatik komplikasyondur. Pediatrik grupta sıklığı %5 ile %60 arasında değişmekle birlikte mortalitesi %80'lere kadar yükselmektedir. Tedavide onaylı tek ilaç defibrotiddir. Bu çalışmadaki primer amacımız merkezimizde yapılan pediatrik allojenik HKHT'lerde VOH/SOS sıklığı, risk faktörleri ve prognozunun değerlendirilmesidir. Sekonder amacımız HKHT'lerin retrospektif pediatrik EBMT tanı kriterleri ile değerlendirilerek Modifiye Seattle Kriterleri ile karşılaştırılmasıdır.
Gereç ve Yöntem: Çalışmamız Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Hematoloji Bilim Dalı, Kemik İliği Transplantasyon Ünitesi'nde 12 Kasım 2003 ile 30 Haziran 2024 tarihleri arasında yatan ve allojenik HKHT yapılmış olguların dahil edildiği retrospektif dosya taraması olarak planlanmıştır. Her bir hastanın demografik bilgileri (yaş, cinsiyet, primer hastalık), HKHT verileri (nakil sayısı, hazırlama rejimi, kök hücre kaynağı, verici bilgisi, busulfan dozu ve farmakokinetiği, kiloya göre verilen CD34+ ve çekirdekli hücre sayısı), VOH profilaksi alma durumu, dozu ile süresi, protrombotik genetik mutasyonu (MTHFR, Faktör 5 Leiden, Protrombin 20210), nakil öncesi ferritin düzeyi, engrafman süreleri, GVHH profilaksisi, akut ve kronik GVHH varlığı, VOH tanı tarihi, VOH ağırlık evrelemesi, defibrotid tedavisi (başlama ve bitiş tarihleri, dozu), son izlem tarihindeki durumu (sağ/ölü), öldüyse ölüm nedeni veri olarak toplandı. VOH sıklığı tanımsal istatistik olarak ifade edildi. VOH risk faktörleri tek değişkenli ve çok değişkenli analiz ile değerlendirildi. HKHT sonrası 100. Gün mortalite ve 2 yıllık toplam sağ kalım değerlendirildi.
Bulgular: Çalışmaya 270 hasta, 287 HKHT dahil edildi. Ortanca yaş 10,24 yıl, Kız/erkek oranı 127/160 idi. Nakillerin %43,2'nde HKHT endikasyonu malign bir hastalıktı. Nakillerin %76,7'si tam/iyi uyumlu akraba vericiden yapıldı. Kök hücre kaynağı %63,1 kemik iliği kaynaklı idi. Nakillerin %75,3'ünde busulfan, %14,6'sında TBI içeren, myeloablatif (%89,2) rejim kullanılmıştı. Hastaların % 93,4'ü UDCA, %6,3'ü UDCA+defibrotid profilaksisi almıştı. Nakillerin %6,3'üne (18/287) Modifiye Seattle Tanı Kriterlerine göre VOH tanısı kondu. %66,6'sı hastalığı orta seviyede geçirdi. Bu hastalar EBMT kriterlerine göre değerlendirildiğinde hastaların 2 gün daha erken tanı aldığı görüldü.
Risk faktörleri değerlendirildiğinde tek değişkenli analizde nakil yaşının küçük olması, vücut ağırlığına göre verilen çekirdekli hücre sayısının yüksek olması, çok değişkenli analizde ise sadece nakil yaşının küçük olması bağımsız risk faktörü olarak bulundu. Trombosit engrafman süresi tek değişkenli analizde VOH olan hastalarda daha geç olduğu bulundu.
Çalışmamızda HKHT sonrası 2 yıllık genel sağkalım tüm hastalar için %83,1, VOH/SOS gelişenler için %82,1, VOH/SOS gelişmeyenler nakiller içinse %83,2 bulundu. Tüm hastaların 100. gün mortalitesi %6,3, VOH/SOS hastalarında %11,1 iken VOH/SOS olmayanlarda %6 bulundu ve aralarında istatistiksel anlamlılık görülmedi
Sonuç: Çalışmamızda HKHT sonrası VOH/SOS gelişen hastalar değerlendirilerek sıklığı ve risk faktörleri literatürle benzer bulundu. VOH/SOS olan hastalarda yaşam olasılığı ve 100. gün mortalitenin VOH/SOS olmayanlarla benzer olması hastalığın erken tanınması ve erken tedavi yaklaşımlarının rolü olduğu düşünüldü. Çalışmamız VOH/SOS tanısında EBMT kriterleri kullanılarak daha erken tanı ve tedavinin VOH/SOS tedavisi ve prognozuna katkısı desteklemektedir. 
Anahtar Kelimeler: Veno-Okluzif hastalık, Sinüzoidal obstrüksiyon sendromu, Hematopoetik kök hücre transplantasyonu, Pediatrik, Defibrotid

Abstract:
Aim: Veno-occlusive disease/sinusoidal obstruction syndrome (VOD/SOS) is a life-threatening hepatic complication that can develop after hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Its incidence in pediatric patients ranges from 5% to 60%, with mortality rates reaching up to 80%. Defibrotide is the only approved drug for its treatment. The primary objective of this study is to evaluate the incidence, risk factors, and prognosis of VOD/SOS in pediatric allogeneic HSCTs conducted at our center. The secondary objective is to compare the diagnosis of HSCTs retrospectively using the pediatric EBMT diagnostic criteria with the Modified Seattle Criteria.
Materials and Methods: This retrospective file review was conducted at the Bone Marrow Transplantation Unit, Department of Pediatric Hematology, Department of Pediatrics, Ankara University Faculty of Medicine. The study included pediatric patients who underwent allogeneic HSCT between November 12, 2003, and June 30, 2024. The collected data included demographic characteristics (age, sex, primary disease), HSCT details (number of transplants, conditioning regimen, stem cell source, donor information, busulfan dose and pharmacokinetics, CD34+ cell and nucleated cell count per weight), VOD prophylaxis status, dose and duration, presence of prothrombotic genetic mutations (MTHFR, Factor V Leiden, Prothrombin 20210), pre-transplant ferritin levels, engraftment times, GVHD prophylaxis, presence of acute and chronic GVHD, VOD diagnosis date, VOD severity staging, defibrotide treatment details (start and end dates, dose), survival status at last follow-up (alive/deceased), and cause of death if deceased. VOD incidence was expressed using descriptive statistics. Risk factors for VOD were evaluated using univariate and multivariate analyses. Post-HSCT day-100 mortality and 2-year overall survival rates were also assessed.
Results: A total of 270 patients undergoing 287 HSCTs were included in the study. The median age was 10.24 years, and the female-to-male ratio was 127/160. Malignancy was the indication for 43.2% of HSCTs, and 76.7% of transplants used fully/matched related donors. The stem cell source was bone marrow in 63.1% of cases. Myeloablative conditioning regimens, including busulfan (75.3%) or total body irradiation (14.6%), were used in 89.2% of transplants. UDCA prophylaxis was administered in 93.4% of cases, while 6.3% received UDCA + defibrotide. VOD/SOS was diagnosed in 6.3% (18/287) of transplants using the Modified Seattle Criteria, with 66.6% experiencing moderate disease severity. When evaluated using EBMT criteria, patients were diagnosed with VOD/SOS two days earlier.
Univariate analysis identified younger age at transplantation and a higher number of nucleated cells infused per kilogram as risk factors for VOD/SOS. Multivariate analysis revealed younger transplantation age as an independent risk factor. Platelet engraftment occurred later in patients with VOD/SOS in univariate analysis.
The 2-year overall survival rate was 83.1% for all patients, 82.1% for those with VOD/SOS, and 83.2% for those without VOD/SOS. Day 100 mortality was 6.3% overall, 11.1% in VOD/SOS patients, and 6% in non-VOD/SOS patients, with no statistically significant difference.
Conclusion: This study evaluated the incidence and risk factors of VOD/SOS following HSCT, demonstrating findings consistent with the literature. The comparable survival rates and day 100 mortality between patients with and without VOD/SOS highlight the importance of early recognition and prompt treatment. Our findings support the use of EBMT criteria for earlier diagnosis and treatment, potentially improving outcomes for VOD/SOS patients.
Key Words: Veno-occlusive disease, Sinusoidal obstruction syndrome, Hematopoietic stem cell transplantation, Pediatric, Defibrotide