Trastuzumab pertuzumab taksan tedavisinin de novo metastatik C-erbB2 pozitif ve sonradan metastaz gelişip C-erbB2 pozitifleşen hastalarda tedavi etkinlik farklılığının karşılaştırılması
Comparison of treatment effectiveness of trastuzumab pertuzumab taxan therapy in patients with de novo metastatic cerb B2 positive and patients became C-erbB2 positive after metastasis
Yazar: PINAR KAÇAR YEL
Danışman: PROF. DR. TİMUÇİN ÇİL
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Adana Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / İç Hastalıkları Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Meme hastalıkları = Breast diseases ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Neoplazm metastazları = Neoplasm metastasis ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Taksanlar = Taxanes ; Trastuzumab = Trastuzumab

Özet:
Giriş ve Amaç: Meme kanseri tüm dünyada en sık görülen kanserdir. HER2 onkogeninin amplifikasyonu veya aşırı ekspresyonu, primer invaziv meme kanserlerinin yaklaşık %15'inde mevcuttur. HER2 amplifikasyonu, yüksek nüks ve mortalite oranı ile ilişkili kötü prognostik faktörlerden biridir. Tanı anında erken evre, metastatik olmayan meme kanseri olan kadınların %30'unda uzak metastatik hastalık gelişecektir. Sonradan metastaz gelişen bu hasta grubunda tekrar biyopsi yapılmalıdır. ER, PR ve HER2 reseptör durumu tekrar belirlenmeli ve yeni tedavi yönetimi bu sonuçlara göre düzenlenmelidir. Her ne kadar HER2 pozitifliği kötü prognostik olsa da HER2 negatif primer kanserli ve HER2 pozitif metastazlı hastaların en iyi sağkalımı yaşadığını ortaya koyan çalışmalar mevcuttur.
Tanı anında erken evre olup sonradan metastatik meme kanseri gelişen ve tekrarlanan biyopsi sonucu HER2 negatiften pozitife dönüşen hastalara da önerilen ilk basamak tedavi, başlangıçta HER2 pozitif olan hastalardaki gibi bir taksan ile kombinasyon halinde trastuzumab+pertuzumab'dır. Ancak bu hastalarda bu tedavinin ilk biyopside HER2 pozitif olan metastatik hastalardaki kadar etkin olup olmadığı bilinmemektedir ve literatürde bu konuyla ilgili yapılmış az sayıda çalışma mevcuttur.
Çalışmamızda metastatik meme kanseri olup HER2 başlangıçta pozitif olan ve sonradan metastaz gelişip HER2 negatiften pozitife dönen bu iki grup arasında taksan ile kombinasyon halinde trastuzumab+pertuzumab tedavisinin genel sağkalım (OS) ve progresyonsuz sağ kalım (PFS) üzerindeki etkinlik farklılığını karşılaştımayı amaçladık.
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya Sağlık Bilimleri Üniversitesi Adana Şehir Hastanesi Tıbbi Onkoloji Kliniğine başvuran, 01.01.2017 – 01.06.2022 tarihleri arasında takipli 18 yaş üstü, immunhistokimyasal olarak HER2 3 pozitif veya HER2 2 pozitif olup FISH ile konfirme edilen HER2'si pozitif olan metastatik meme kanseri tanısı almış ve taksan ile kombine trastuzumab+pertuzumab tedavisi alan 39 kadın hasta dahil edildi. Trastuzumab+pertuzumab+taksan tedavisi alan bu iki grup hasta arasında PFS ve OS süreleri arasındaki fark değerlendirilmiştir.
Bulgular: Çalışmamızdaki hastalarda medyan OS 80,61 aydır. HER2 ilk biyopside pozitif olan hastalarda OS 60,88 ay iken, HER2 sonradan pozitifleşen hastalarda 90,21 aydır (p=0,214, p>0,05). HER2 sonradan pozitifleşen hastalara daha erken evrelerde tanı konup sonradan metastaz geliştiği için OS daha uzun iken HER2 ilk biyopside pozitif olan hastalar ise metastatik evre ile başvurmuş oldukları için OS daha kısa bulunmuştur.  Metastatik süreç geliştikten sonra hastaların hepsine taksan ile kombine trastuzumab+pertuzumab tedavi rejimi uygulanmış olup bu tedaviden sonra takip süreci boyunca hastaların %82,1'inde (n=32) progresyon olmuş iken %17,9'unda (n=7) takip süreci boyunca progresyon gelişmemiştir. Hastalarımızda HER2 dual blokaj sonrası PFS'yi karşılaştıracak olursak HER2 ilk biyopside pozitif olan hastalarda PFS 15,78 ay iken HER2 sonradan pozitifleşen hastalarda bu süre 8,33 ay olarak hesaplanmıştır (p=0,032, p<0,05). Metastatik süreç geliştikten sonraki medyan sağkalım (HER2 dual blok sonrası OS) 37,56 aydır. HER2 ilk biyopside pozitif saptanan hastalarda HER2 dual blokaj sonrası OS 35,56 ay iken HER2 sonradan pozitifleşen hastalarda bu süre 31,57 ay olarak saptanmıştır (p=0,061, p>0,05).
Sonuç: Hastalara uygulanan taksan ile kombine pertuzumab+trastuzumab tedavi rejimine yanıtın HER2 sonradan pozitifleşen hasta grubunda, HER2 ilk biyopside pozitif olan hasta grubuna kıyasla daha kötü bir PFS ile sonuçlanmış olduğu saptanmış iken bu iki grup arasında HER2 dual blokaj sonrası OS benzer saptanmıştır. HER2 sonradan pozitifleşen hasta grubunda taksan ile kombine trastuzumab+pertuzumab sonrası PFS yaklaşık 7,5 ay daha kısa saptanmış ve bu fark istatistiksel olarak anlamlıdır. Bu hasta grubunda HER2 dual blokaj sonrası OS ise yaklaşık 4 ay daha kısa saptanmış olmasına rağmen istatistiksel açıdan anlamlı saptanmamıştır.
Anahtar Kelimeler: Metastatik meme kanseri, HER2 reseptör pozitif dönüşümü, Trastuzumab, Pertuzumab, Taksan

Abstract:
ABSTRACT

Introduction and Aim: Breast cancer is the most common cancer worldwide. Amplification or overexpression of the HER2 oncogene is present in approximately 15% of primary invasive breast cancers. HER2 amplification is one of the poor prognostic factors associated with high recurrence and mortality rate. Distant metastatic disease will develop in 30% of women with early-stage, non-metastatic breast cancer at the time of diagnosis. Biopsy should be performed again in this group of patients who becomes subsequently metastatic. ER, PR and HER2 receptor status should be determined again and new treatment management should be arranged according to these results. Although HER2 positivity is a poor prognostic, there are studies showing that patients with HER2-negative primary cancer and HER2-positive metastases have the best survival.
The recommended first-line treatment for patients who are in the early stage at the time of diagnosis and subsequently develop metastatic breast cancer and whose repeated biopsy results change from HER2 negative to positive is trastuzumab+pertuzumab in combination with a taxane, as in HER2-positive patients at baseline. However, it is not known whether this treatment is as effective as in metastatic patients with HER2 positive at the first biopsy, and there are few studies on this subject in the literature.
In our study, we aimed to compare the efficacy of trastuzumab+pertuzumab treatment in combination with taxane on overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) between these two groups with metastatic breast cancer; who were initially HER2 positive and who subsequently metastaticized and turned HER2 negative.
Materials and Methods: Patients over 18 years of age, who applied to Health Sciences University Adana City Hospital Medical Oncology Clinic, followed up between 01.01.2017 and 01.06.2022, HER2 3 positive or HER2 2 positive immunohistochemically of which HER2-positivity confirmed by FISH, 39 female patients diagnosed with metastatic breast cancer and treated with taxane combined with trastuzumab+pertuzumab were included in the study. The difference between PFS and OS times in these two groups of patients receiving trastuzumab+pertuzumab plus taxane treatment will be evaluated.
Results: The median OS was 80.61 months in the patients in our study. While the OS was 60.88 months in patients with HER2 positive at the first biopsy, it was 90.21 months in patients with HER2 positive later (p=0.214, p>0.05). While the OS was longer in patients who were subsequently HER2-positive because they were diagnosed at earlier stages and later metastasized, patients with HER2-positive in the first biopsy were found to have shorter OS because they applied with the metastatic stage. After the metastatic process developed, trastuzumab + pertuzumab combined with taxane treatment regimen was applied to all of the patient, in 17.9% (n=7) of the patients no progression occurred, whereas progression was observed in 82.1% (n=32) of the patients after this treatment during the follow-up. If we compare the PFS after HER2 dual blockade in our patients, while the PFS was 15.78 months in patients with HER2 positive at the first biopsy, this period was calculated as 8.33 months in patients who were later positive for HER2 (p=0.032, p<0.05). The median survival (OS after HER2 dual block) after the metastatic process develops is 37.56 months. While OS was 35.56 months after HER2 dual blockade in patients with HER2 positive in the first biopsy, this period was 31.57 months in patients with HER2 positive later (p=0.061, p>0.05).
Conclusion: It was determined that while the response to the pertuzumab+trastuzumab treatment regimen combined with the taxane applied to the patients resulted in a worse PFS in the group of patients who subsequently become HER-2 positive compared to the HER2-positive patient group at the first biopsy, OS was similar between these two groups after HER2 dual blockade. In the group of patients who subsequently became positive for HER2, PFS was found to be approximately 7,5 months shorter after applying taxane combined with trastuzumab + pertuzumab, and this difference was statistically significant. Although OS was found to be approximately 4 months shorter after HER2 dual blockade in this patient group, it was not statistically significant.
Keywords: Metastatic breast cancer, HER2 receptor positive conversion, Trastuzumab, Pertuzumab, Taxan