Endokannabinoid metabolizmasının inhibisyonunun alerjik solunum yolu inflamasyonunda yeni bir tedavi stratejisi olarak incelenmesi
Examination of endocannabinoids metabolism inhibition as a new target in the treatment of allergic airway inflammation
Yazar: RESHED ABOHALAKA
Danışman: PROF. DR. TURGUT EMRAH BOZKURT
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı / Farmakoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Alerjenler = Allergens ; Alerji ve immünoloji = Allergy and immunology ; Astım = Asthma ; Endokanabinoidler = Endocannabinoids ; Solunum fizyolojisi = Respiratory tract physiology ; Solunum yolları hastalıkları = Respiratory tract diseases

Özet:
Endokannabinoidler biyolojik olarak aktif kanabinoid yapısındaki endojen
maddelerdir. Yıkımları esas olarak yağ asidi amid hidrolaz (FAAH) ve monoasilgliserol
lipaz (MAGL) olmak üzere iki enzim tarafından gerçekleştirilir. Yapılan çalışmalar
endokannabinoidlerinbronş hiperreaktivitesi ile ilişkili inflamatuar hava yolu hastalıkları için
önemli bir hedef olabileceğini düşündürmektedir. Bu tez çalışmasında, kobaylarda deneysel
alerjik hava yolu inflamasyonunda FAAH ve MAGL inhibitörü tedavilerinin etkileri
araştırılmıştır. Bu amaçla kobaylar ovalbumine duyarlı hale getirildikten sonra ovalbumin
inhalasyonuna maruz bırakıldı. Bu kobaylarda FAAH inhibitörü URB597, MAGL inhibitörü
JZL184 ve her iki enzimi de inhibe eden JZL195 tedavilerinin etkileri değerlendirildi.
Ovalbumin uygulanması kobaylardan izole edilen trakea preparatlarında reaktivite artışı,
bronkoalveolar lavaj (BAL) sıvısında IL-4, IL-13 ve eozinofil seviyelerinde artışı ve
serumdaki IgE düzeylerinde artış ile karakterize eozinofilik pulmoner inflamasyon ve hava
yollarında hiperreaktivite gelişmesine neden olmuştur. Bu protokol aynı zamanda
akciğerlerde metabolomik profil üzerinde de değişikliklere neden olmuştur. URB597
tedavisi, sitokin üretimi ve inflamatuar hücre infiltrasyonu gibi inflamasyon belirteçlerini
önlemiş, ancak hava yolu hiperreaktivitesini etkilemedi. JZL184 ve JZL195 tedavileri
inflamasyon belirteçleri ile birlikte hiperreaktiviteyi de azaltabildi. Alerjen maruziyeti
özellikle akciğerlerde glikolitik metabolizma ile ilişkilendirilen metabolitlerde bir artışa
neden olmuştur. Bu artış, immün sistem hücrelerinin sayısının ve aktivasyonundaki artışa
bağlı olabileceğini düşündürmektedir. Bulgularımız, FAAH ve MAGL inhibitörleri ile
endokannabinoid metabolizmasının inhibisyonunun, alerjik inflamatuar hava yolu
hastalıklarının tedavisi için değerlendirilebileceğini ve daha selektif etkiler için daha fazla
çalışma yapılması gerektiğini göstermektedir.

Abstract:
Endocannabinoids are biologically active endogeneous substances with a cannabinoid
structure. Their degradation is primarily carried out by two enzymes: fatty acid amide
hydrolase (FAAH) and monoacylglycerol lipase (MAGL). It is suggested that
endocannabinoids could be important targets for inflammatory airway diseases associated
with bronchial hyperreactivity. In this thesis, the effects of FAAH and MAGL inhibitor
treatments were investigated in experimental allergic airway inflammation in guinea pigs.
For this purpose, guinea pigs were sensitized to ovalbumin and then exposed to ovalbumin
inhalation. The effects of the FAAH inhibitor URB597, the MAGL inhibitor JZL184, and
the dual FAAH/MAGL inhibitor JZL195 were evaluated in these guinea pigs. Ovalbumin
administration led to eosinophilic pulmonary inflammation and airway hyperreactivity,
characterized by increased reactivity in tracheal preparations isolated from the guinea pigs,
elevated levels of IL-4, IL-13, and eosinophils in bronchoalveolar lavage (BAL) fluid, and
increased serum IgE levels. This protocol also caused changes in the metabolomic profile in
the lungs. URB597 treatment prevented markers of inflammation such as cytokine
production and inflammatory cell infiltration but did not affect airway hyperreactivity.
JZL184 and JZL195 treatments reduced both inflammatory markers and hyperreactivity.
Allergen exposure specifically led to an increase in metabolites associated with glycolytic
metabolism in the lungs, which may be linked to the increase in the number and activation of
immune system cells. Our findings suggest that inhibition of endocannabinoid metabolism
via FAAH and MAGL inhibitors could be considered for the treatment of allergic
inflammatory airway diseases, and further studies are needed for more selective effects.