Otizm spektrumu hastalıklarda doğumsal metabolik hastalık sıklığı
Inborn metabolic disorders' prevalance among autism spectrum disorders
Yazar: ERTUĞRUL KIYKIM
Danışman: PROF. DR. AHMET AYDIN
İstanbul Üniversitesi / Cerrahpaşa Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2014
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Bebek-yenidoğmuş = Infant-newborn ; Bebek-yenidoğmuş hastalıkları = Infant-newborn diseases ; Bebekler = Infant ; Metabolik sendrom = Metabolic syndrome ; Metabolizma = Metabolism ; Otistik bozukluklar = Autistic disorder

Özet:
Giriş ve Amaç: Otizm spektrumu bozuklukları (OSB) , üç yaşından önce başlar ve sosyal ilişkide sorunlar, sözlü ve sözsüz iletişim bozuklukları, yineleyen davranış kalıpları ve kısıtlı ilgi alanı ile karakterizedir. Otizmin etiyolojisi bilinmemekle birlikte, çevresel faktörlerle tetiklenebilen bir genetik yatkınlığın bulunduğu düşünülmektedir. Enfeksiyonlar, immünolojik sorunlar, ağır metal intoksikasyonu, aşılar, oksidatif stres ve fetal alkol sendromu gibi sorunların otizm gelişimine katkıda bulunabileceği düşünülmektedir. Doğumsal metabolik hastalıkların da OSB bulguları gösterebileceği bilinmektedir. Çalışmamızda Türkiye gibi akraba evliliği ve DMH sıklığının yüksek olduğu bir ülkede otizm bulguları ile başvuran hastalardaki doğumsal metabolik hastalık sıklığını belirlemeyi amaçladık.
Yöntem: Çalışmamızda Ocak 2009- Ekim 2013 tarihleri arasında Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı Beslenme ve Metabolizma Bilim Dalı polikliniğine otizm tanısı ile gönderilmiş olan hastaların dosyaları geriye dönük olarak incelendi. Hastaların yaşı, cinsiyeti not edildi. Hastaların dosyalarından fizik muayene bulguları incelendi. Yapılmış olan kan aminoasit analizi, idrar organik asit analizi, kan asilkarnitin düzeyleri, kan gazı ve kan laktat düzeyi, kan amonyak düzeyi ve yapılmışsa idrar mukopolisakkarit analizi ve kan homosistein düzeyleri incelendi.
Bulgular: Çalışmaya tarafımıza gönderildiği zaman kanıtlanmış metabolik veya genetik hastalığı olmayan 291 hasta alındı. Bu 291 hastanın 222'si erkek, 69'u kızdı. Çalışmaya alınan hastaların yaş ortalaması 75,57 ± 42,4 aydı (yaş dağılımı 21 ay- 234 ay). Çalışmaya alınmış hastalar içerisinden daha önce belirlenmiş olan tetkiklerin yapılması sonucu 8 hastaya doğumsal metabolik hastalık teşhisi konuldu. Bir hastaya fenilketonüri, 1 hastaya kısmi biotinidaz eksikliği, 1 hastaya mukopolisakkaridoz tip 3, 1 hastaya homosistinüri, 1 hastaya glutarik asidüri tip 1, 1 hastaya kısa zincirli yağ asidi oksidasyon defekti, bir hastaya arjininemi ve 1 hastaya da L-2-hidroksi glutarik asidüri teşhisi konuldu.
Sonuç: Çalışmalarda otizm tanılı hastalarda DMH sıklığı %2-5 arasında bildirilmektedir. Bizim yaptığımız çalışmada bu oran %2,7 olarak saptandı. Ülkemizde akraba evliliğinin sık olması dolayısıyla bu oran beklediğimizden daha düşük düzeyde saptandı. Ülkemizde ulusal tarama programının yürürlükte olması, otizm ile ilişkisi iyi bilinen kreatin sentez defektleri, pürin-pirimidin sentez defektleri ve mitokondriyal hastalıkların çalışmamız kapsamında araştırılamaması OSB hastalarında DMH sıklığının beklenenden daha düşük düzeyde bulunmasını açıklayabilir. Çalışmamızda DMH saptanan 8 olgudan 6'sı, günümüzde genişletilmiş yenidoğan taraması ile erken dönemde tanı alabilecek ve davranış problemleri gelişmeden tedavi edilebilecek olgulardır. Akraba evliliği ve DMH sıklığının çok yüksek olduğu ülkemizde, ideal olan her yenidoğana, günümüzde olduğu gibi yapılamıyorsa hasta çocuklara genişletilmiş taramanın yapılmasıdır. Ülkemizde OSB hastalarında DMH sıklığının belirlenmesi için daha geniş kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Background and Aim: Autism spectrum disorders (ASD) are characterized by  severe and pervasive impairment in reciprocal socialization and communication, restricted interest and repetitive behaviors before three years old age. The pathophysiology is unclear, but studies suggest that a genetic susceptibility triggered by environmental factors is the main reason. Infections, immunologic problems, heavy metals, oxidative stress and fetal alcohol syndrome are indicated with OSB. Several metabolic disorders have been associated with ASD. The aim of our study was to explore the benefits of systematic screening for IMD in ASD patients, and the prevalence of IMD in ASD patients in Turkey.
Study: Data were retrospectively collected for 291 children with ASD, who were admitted to Cerrahpaşa Medical Faculty Pediatric Nutrition and Metabolic Disorders Clinic between January 2009 and October 2013 for evaluation of underlying metabolic disorders. In all cases patients' age, gender and physical examination were noted. In all cases metabolic investigations included arterial blood gas analysis, serum ammonia and lactate levels, and plasma quantitative amino acid analysis, acylcarnitine profile in whole blood sample with tandem mass spectrometry and urine organic acid profile. Urinary mucopolysaccharides and homocysteine levels were screened in selected cases.
Results: 291 ASD patients enrolled in the study. Among 291 children with autism, 222 were boys and 69 were girls; the sex ratio was 3.2/1 in favor of males.   The age of patients at diagnosis ranged between 21 and 234 months and the mean age was 75, 57 ± 42, 4 months. Inherited metabolic disorders were found in 8 patients: one with late diagnosed phenylketonuria, one with partial biotinidase deficiency, one with mucopolysaccharidosis type III (San Filippo),  one with classical homocystinuria, one with glutarik academia type 1, one with short chain acyl-coa deficiency, one with argininemia and one with L-2- hydoxyglutaric aciduria.
Conclusion: Studies suggested that the IMD rate in OSB population is around %2-5. In our study this rate was %2,7.  According to high consanguinity rates in Turkey, a higher percentage was expected. Lower rates may be explained by; national newborn screening and early diagnosis for PKU and our laboratory restrictions to perform for creatine deficiency syndromes, purine-pyrimidine disorders and mitochondrial disorders. Among 8 patients with confirmed IMD, 6 of them could be detected with extended newborn screening and might be started for treatment before onset of behavioral problems. In countries with high rates of consanguinity like Turkey extended neonatal screening should be performed for all newborns. As we don't have a national extended neonatal screening program, we suggest to perform an extented screening for patients with behavioral problems.