Ratlarda N-asetilsistein'in levofloksasin'in akciğer dokusuna geçişine etkisi
Effect of N-acetylcystein on passage of levofloxacin to LUNG tissue in rats
Yazar: AYŞE EKİCİ
Danışman: PROF. DR. HALİS UĞUZ
Selçuk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji ve Toksikoloji (Veterinerlik) Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Akciğer = Lung ; Farmakokinetik = Pharmacokinetics ; Levofloksasin = Levofloxacin ; N-asetilsistein = N-acetylcysteine ; Sıçan dokusu = Rat tissue ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Akut solunum yolları enfeksiyonlarında antimikrobiyal tedavi önemli bir yer tutar. Florokinolon antibiyotikler hem beşerî hem de veteriner hekimlikte solunum yolları enfeksiyonlarının tedavisinde sık kullanılan antibiyotik grubudur. Üçüncü nesil kinolonlardan olan levofloksasinin (LVX) akciğer dokusuna ve alveoler makrofajlara penetrasyonu yüksek olduğu için pnömoniler, KOAH, kronik bronşitin akut alevlenmesi, sinüzit ve ventilatörle ilişkili pnömonilerde tek veya tedaviye yardımcı diğer ilaçlarla kombine olarak kullanılmaktadır. Bu vakalarda mukusa bağlı öksürük ve solunum sıkıntısı belirtileri görülen hastalarda N-asetilsistein (NAC) gibi mukolitik ilaçlar da tedaviye dahil edilmektedir. Mukolitik ilaçlar, kronik bronşit, sinüzit, astım, pnömoni, kistik fibroz ve artan mukus sekresyonunun ana klinik özelliklerden biri olan KOAH gibi bronkopulmoner hastalıklarda kullanılır. Bu araştırmanın amacı, LVX ile birlikte verilen NAC'ın LVX'in plazma ve akciğer dağılımı üzerine etkisini araştırmaktır. Bu amaçla, ratlara LVX ile NAC birlikte uygulanıp kan ve akciğer dokusu incelenerek antibiyotiğin akciğer dokusuna geçişi belirlendi. Araştırmada Wistar ırkı 8-12 haftalık 144 adet (72 adet dişi ve 72 adet erkek) rat kullanıldı ve ratlar karışık cinsiyette iki gruba ayrıldı. Grup 1: LVX grubu (Levofloksasin 50 mg/kg, İP), Grup 2: LVX+NAC grubu (Levofloksasin 50 mg/kg İP+N-astetilsistein 150 mg/kg İP). İlaç uygulamalarını takip eden 0.,15., 30. ve 45. dakikalar ile 1., 2., 3., 4., 8., 10., 16. ve 24. saatlerde hayvanlardan kan örnekleri alındıktan sonra hayvanlar servikal dislokasyon ile ötanazi edildi. Ötanazi sonrası akciğer dokusu alınarak plazma ve akciğer dokusu örneklerinde HPLC-UV yardımıyla antibiyotik düzeyleri belirlendi. Örneklerde LVX düzeyleri yanında rutin farmakokinetik parametreler (Cdoruk, Tdoruk, EAA, t1/2, CL, Vd, MRT vd.) non-kompartman modelle hesaplandı. Elde edilen farmakokinetik veriler istatistiksel olarak analiz edildi. LXV ile eş zamanlı NAC uygulaması LVX'in hem plazma hem de akciğerdeki tespit süresini 16. saatten 24. saate uzattı. NAC'ın LVX ile eş zamanlı uygulanması ratlarda LVX'in plazma ve akciğer EAA0−24 ve MRT0−∞ değerleri ile akciğer Cdoruk değerini arttırırken CL/F değerini düşürdü. Yine NAC uygulanması LVX'in plazma ve akciğer t1/2λZ'i uzattı. Öte yandan LVX'le eş zamanlı NAC uygulaması LVX'in plazma ve akciğer Vdalan/F değerlerini değiştirmedi. LVX'in akciğer EAA0−24 / plazma EAA0−24 oranları tek ve kombine kullanım sonrası sırasıyla 1.48 ve 1.53 olarak bulundu. Sonuç olarak, ratlarda NAC uygulaması LVX'in vücutta kalış süresini önemli düzeyde arttırdığı belirlendi.

Abstract:
Antimicrobial therapy has an important role in acute respiratory tract infections. Fluoroquinolone antibiotics are a group of antibiotics and frequently used in the treatment of respiratory tract infections in both human and veterinary medicine. Levofloxacin (LVX), one of the 3rd generation quinolones, is used alone or in combination with other ancillary drugs to treat pneumonia, COPD, acute exacerbation of chronic bronchitis, sinusitis and ventilator-associated pneumonia because of its high penetration into lung tissue and alveolar macrophages. In these cases, mucolytic drugs such as N-acetylcysteine (NAC) are also included into the treatment in patients with mucus-related cough and respiratory distress symptoms. Mucolytic drugs are used in bronchopulmonary diseases such as chronic bronchitis, sinusitis, asthma, pneumonia, cystic fibrosis, and COPD, where increased mucus secretion is one of the main clinical features. The aim of this research is to investigate the effect of NAC given together with LVX on plasma and lung distribution of LVX. For this purpose, blood and lung tissue were examined simultaneous administration of LVX and NAC together to the rats, and the passage of the antibiotic to the lung tissue was determined. For this purpose, blood and lung tissue were examined by simultaneous administration of LVX and NAC together to the rats, and the passage of the antibiotic to the lung tissue was determined. A total of 144 (72 female and 72 male) Wistar rats aged 8-12 weeks were used in this study and the rats were divided into two groups of mixed sexes. Group 1: LVX group (Levofloxacin 50 mg/kg, IP), Group 2: LVX+NAC group (Levofloxacin 50 mg/kg IP + N-acetylcysteine 150 mg/kg IP). Animals were euthanized by cervical dislocation after taking blood samples at 0, 15, 30, 45th minutes and 1, 2, 3, 4, 8, 10, 12, 16, and 24th hours following drug administration. After euthanasia, lung tissue was taken, and antibiotic levels were determined in plasma and lung tissue samples with the help of HPLC-UV. In addition to LVX levels, routine pharmacokinetic parameters (i.e. Cmax, Tmax, AUC, t1/2, CL, Vd, MRT) were calculated in the samples using the non-compartmental model. Obtained pharmacokinetic data were analyzed statistically. Simultaneous administration of NAC with LVX prolonged the detection time of LVX in both plasma and lung from 16 to 24 hours. Administration of NAC with LVX increased plasma and lung AUC0−24 and MRT0−∞ values and lung Cmax values, decreased CL/F value of LVX in rats. Again, NAC administration prolonged the plasma and lung t1/2λZ value of LVX. On the other hand, simultaneous administration of NAC with LVX did not change the plasma and lung Vdarea/F values of LVX. Lung AUC0−24 / plasma AUC0−24 ratios of LVX were found to be 1.48 and 1.53 after single and combined use, respectively. As a result, it was determined that NAC administration in rats significantly increased the residence time of LVX in the body.