Febril nötropenik hastalarda sekonder enfeksiyonların gelişimi üzerine etkili risk faktörleri
Risk factors associated with the development of secondary infections in febrile neutropenic patients
Yazar: ASLIHAN DEMİREL
Danışman: PROF. DR. FEHMİ TABAK
İstanbul Üniversitesi / Cerrahpaşa Tıp Fakültesi / Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2007
Konu: Mikrobiyoloji = Microbiology

Özet:
Hematolojik maligniteli olgularda ortaya çıkan febril nötropenik ataklar, bu hasta grubundamortalitenin ana nedenlerinden biridir. Sekonder enfeksiyonlar ise febril nötropenik hastalardabaslangıçta gözlenmeyen, empirik antibiyotik tedavisi sırasında gelisen veya tedavinin sonlandırılmasınıtakiben bir hafta içinde ortaya çıkan enfeksiyonlardır.Bu çalısmada Ocak 2000- Aralık 2006 tarihleri arasında . Ü. Cerrahpasa Tıp Fakültesi, çHastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı'nda yatırılarak, Enfeksiyon Hastalıkları ve KlinikMikrobiyoloji Anabilim Dalı ile ortaklasa izlenen 473 olgunun, 750 febril nötropeni atagı geriye dönükolarak incelenmesi amaçlanmıstır.Primer febril nötropenik atak gelisen hastaların ortanca yasları 39 (sınırlar 15-83) olup, 201'i kadın(%42,5) idi. Febril nötropenik atakların 185 (%24.3)' inde profilaksi uygulandı, 565 (%74.3)'inde iseuygulanmadı. KT uygulanmayan atakların 112'sinde profilaksi uygulanmıs olup, 28'inde birden fazlaprofilaktik ilaç kullanıldı. KT uygulanmayan hastalarda antibakteriyel profilaksi olguların 93(%13.8)'ünde, antifungal profilaksi ise atakların 40 (%6)'ında kullanıldı. Atak sırasında hastaların 169(%22,5)' unda SVK bulunmakta idi. Çalısmaya alınan 473 hastanın 65 (%13,7)'ine KT uygulandı.Dörtyüzsekiz (%86.3) hastaya ise KT uygulanmadı. Atakların 169 (%22.2)'u mikrobiyolojik olarakdökümante, 132 (%17.4)'si klinik olarak dökümante, 67 (%8.8)'si klinik ve mikrobiyolojik olarakdökümante, 368 (%48.4)'i NBA, 11 (%1.4)'i enfeksiyon dısı ates olarak degerlendirildi. Atak sırasındamutlak nötrofil sayısı, 472 atakta <100/mm3 (%62.1), 277 atakta >100/mm3 (%36,4) olarak saptandı.Ortanca nötropeni süresi 12 (sınırlar 1-74) idi.zlenen 750 atagın 152 (%20)'sinde sekonder enfeksiyon saptandı. Sekonder enfeksiyon geçirenhastaların ortanca yasları 39 (sınırlar 15-79), 54 (%40.9)'ü kadın idi. Sekonder enfeksiyon gelisen 152atakta sekonder enfeksiyon sırasında nötrofil sayısı 87 atakta <100/mm3 (%57.2), 65 atakta 100/mm3(%42.8) olarak saptandı. Sekonder enfeksiyonların %37'sini NBA olustururken, klinik olarak dökümanteenfeksiyonlar %37, mikrobiyolojik olarak dökümante enfeksiyonlar %12, klinik + mikrobiyolojikdökümante enfeksiyonlar ise %11'ini olusturdu.Primer enfeksiyonların yaklasık yarısını NBA olustururken, sekonder enfeksiyonlarda NBA oranıyaklasık 1/3 olarak bulundu (p=0.005). Mikrobiyolojik olarak dökümante enfeksiyonlar sekonderenfeksiyonlarda %13 oranında görülürken, primer enfeksiyonlarda %22 oranında bulundu (p=0.003).Klinik olarak dökümante enfeksiyonlar sekonder enfeksiyonların %37'sini olustururken, primerenfeksiyonların %17 sini olusturdu (p<0.001).Primer enfeksiyonların 86'sında, sekonder enfeksiyonların 53'ünde solunum sistemi enfeksiyonodagı olarak düsünüldü. Bunların içinde fungal pnömoni sıklıgı sekonder enfeksiyonlarda primerenfeksiyonlara göre daha fazla olarak bulundu (p<0.001).Sekonder enfeksiyon gelisme zamanı ortalama 10 gün (sınırlar 1-34) olarak bulundu. Atakların131'inde antibiyoterapi verilmeye devam edilirken ates düstükten 48 saat sonra, 22'sinde iseantibiyoterapi kesildikten sonra 1 hafta içinde sekonder enfeksiyon gelistigi saptandı.Primer enfeksiyonlarda 102 atakta, sekonder enfeksiyonlarda ise 11 atakta kateterle iliskilibakteremi saptandı. statistiksel olarak degerlendirildiginde primer enfeksiyonlarda kateterle iliskilibakteremi sekonder enfeksiyonlara göre daha fazla saptandı (p<0.001). Primer enfeksiyon sırasında 20atakta, sekonder enfeksiyonda ise 5 atakta birden fazla etken saptandı. ESBL yapan E. coli primeratakların 3'ünde, sekonder enfeksiyon ataklarının 2'sinde saptandı. VRE ise primer atakların birindesaptandı.Primer enfeksiyonda mikrobiyolojik olarak tanı koyulan hastaların oranı (271/750, %36), sekonderenfeksiyon gelisen hastalardaki mikrobiyolojik olarak tanı koyulan hastalardan (43/152, %28) daha fazlabulundu (p:0.038). Gram pozitif bakteriler ve mantarlara baglı olarak gelisen enfeksiyonlar sekonderenfeksiyonlarda primerlerden daha sık oranda saptandı (p:0.04, p<0.001).Yas, cinsiyet, altta yatan hastalık, antibakteriyel, antifungal ya da antiviral profilaksi uygulanması,kan ve ilik nakli uygulanması, santral venöz kateter kullanımı ve nötropeninin derinligi febril nötropenikhastalarda sekonder enfeksiyon gelismesi ile anlamlı iliskisinin olmadıgın belirlendi (p>0.05).Bu hastaların primer enfeksiyonları sırasında saptanan mutlak nötrofil sayısı sekonder enfeksiyongelistikten sonra saptanan mutlak nötrofil sayısı ile karsılastırıldıgında nötropeninin derinligi açısındananlamlı fark görülmedi. Nötropeni süresinin 10 günün üzerinde olmasının sekonder enfeksiyon riskinibelirgin derecede arttırdıgı saptandı (p<0.001).Sekonder enfeksiyon gelisenlerde mortalite oranı %22,7 olarak bulundu. Sadece primer enfeksiyongeçirmis sekonder enfeksiyon geçirmemis olgularla sekonder enfeksiyon geçirmis olgularkarsılastırıldıgında 30 günlük mortalitenin sekonder enfeksiyonlarda belirgin derecede yüksek oldugugörüldü (p<0.001).

Abstract:
Febrile neutropenic episodes (FNEs) in patients with hematological malignancies that either occursduring the disease progression or are caused by the myelosuppressive effects of chemotherapeutic agentsare among the major causes of mortality in this group of patients. Secondary infections are thoseinfections that have not been observed at the beginning and develop either during the empirical antibiotictherapy or one week after cessation of therapy.In this study, we have analyzed retrospectively 750 FNEs in 473 patients that have been followedby Infectious Diseases and Clinical Microbiology Department in collaboration with HematologyDepartment of Internal Medicine of Cerrahpasa Medical Faculty between January 2000 and December2006.The median age of patients with FNEs was 39 (range 15-83); of those 201 (42.5%) was female.While 185 (24.3%) of FNEs received prophylaxis, 565 (74.3%) did not. One hundred and twelveepisodes without bone marrow transplantation (BMT) received prophylaxis and 28 of these had morethan one prophylactic agent. Antibacterial prophylaxis was employed in 93 (13.8%) episodes withoutBMT, while antifungal prophylaxis was used in 40 (6%) episodes. One hundred and sixty nine (22.5%)patients had central venous catheter during FNE. Sixty five (13.7%) patients received BMT. FNEs weredocumented microbiologically (169-22.2%), clinically (132-17.4%), both microbiologically andclinically (67-8.8%), as fever of unknown origin (FUO, 368-48.4%) and as fever without infectious cause(11-1.4%). The absolute neutrophil count were determined as <100/mm3 in 472 (62.1%) and 100/mm3in 277 (36.4%) FNEs. The median duration of neutropenia was 12. (range 1-74).Secondary infections were determined in 152 (20%) of 750 FNEs. The median age of patients withsecondary infections were 39 (range 15-79); of those, 54 (40.9%) were female. The absolute neutrophilcount was <100/mm3 in 87 (57.2%) and 100/mm3 in 65 (42.8%) of 152 secondary infections at the timeof episode. While 37% of secondary infections were documented as FUO, clinically, microbiologicallyand both clinically and microbiologically documented episodes were 37%, 12% and 11%, respectively.While approximately half of the primary infections was documented as fever of unknown origin(FUO), this rate was 1/3 in secondary infections (p=0.005). Microbiologically documented infections inprimary and secondary infections were 22% and 13%, respectively (p=0.003). Thirty-seven percent ofsecondary infections was clinically documented, while this rate was 17% for primary infections(p<0.001).The pulmonary infections were determined as the source in 86 of primary FNEs and 53 ofsecondary infections. The prevalence of fungal pneumonia was significantly higher in secondaryinfections than in primary infections (p<0.001).The time to develop secondary infections was determined as 10 days (range 1-34). Secondaryinfections developed after 48 hours of defervescence in 131 FNEs under antibiotics and one week afterantibiotic cessation in 22 episodes.While catheter related bacteremia was observed in 102 of primary infections, only 11 episodes withsecondary infections had catheter related bacteremia. This difference was statistically significant(p<0.001). While more than one agent was detected in 20 primary infections, only 5 secondary infectionshad more than one agent. E. coli producing extended spectrum beta lactamases was detected in three andtwo of primary and secondary episodes, respectively. Only one primary episode had vancomycin resistantenterococci.The microbiologically documented infections in primary episodes (271/750, %36) weresignificantly higher than those in secondary infections (43/152, %28) (p: 0.038). Infections with grampositive bacteria and fungi were detected more frequently during secondary episodes than primary (p:0.04, p<0.001).Age, sex, underlying disease, antibacterial, antifungal or antiviral prophylaxes, blood transfusion ormarrow transplantation, usage of central venous catheters or severity of neutropenia did not differsignificantly between the primary and the secondary infections (p>0.05)The severity of neutropenia did not differ significantly between the primary and the secondaryinfectious episodes of the same patient. The risk of secondary infections increased significantly withdurations of neutropenia longer than 10 days (p<0.001).The mortality rate in patients with secondary infections was 22.7%. The 30-day mortality rate wasdetermined significantly higher in patients who developed secondary infections (p<0.001).