Kolorektal adenokarsinomlarda "DNA Mismatch Repair (MMR)" protein ekspresyon kaybının immunhistokimyasal yöntemle araştırılması
İmmunohistochemistry screening analyze lost of expresion "DNA Mismatch Repair(MMR)" protein in colorectal carsinoma
Yazar: FATMA YILDIRIM
Danışman: DOÇ. DR. BAŞAK DOĞANAVŞARGİL YAKUT
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine ; Patoloji = Pathology
Dizin: Adenokarsinom = Adenocarcinoma ; DNA = DNA ; Kolorektal neoplazmlar = Colorectal neoplasms ; Mikrosatelitler = Microsatellites ; Neoplazmlar = Neoplasms ; İmmünohistokimya = Immunohistochemistry

Özet:
Amaç: "Mismatch repair gen (MMR)"lerdeki kayıp sonucu gelişen ve mikrosatellit instabilite yolağı (MSI) olarak anılan karsinogenetik yolak, sporadik kolorektal kanserlerin %10-15'inden ve "Lynch sendromu ilişkili" tümörlerden sorumludur. Bu tümörlerin tanısında altın standart olarak MSI-test yapılması önerilse de son yıllarda yapılan çalışmalar immunhistokimyasal incelemenin duyarlılığının benzer olduğunu ortaya koymaktadır. 
Gereç ve Yöntemler: 2002-2011 yılları arasında tanı almış 1002 olgunun tümörlerindeki MMR proteinlerinin (MLH1, PMS2, MSH2 ve MSH6) ekspresyon kaybı immunhistokimyasal yöntemle araştırılmış, klinikopatolojik bulgular ve MSI-H ilişkili histolojik verilerle karşılaştırılmıştır. 
Bulgular: Olguların %39,8'i kadın olup, %18'i 50 yaşın altındadır. Tümörlerin %22,3'ü sağ kolon yerleşimlidir. Yüzde 10,5'inde müsinöz, %5'inde medüller diferansiyasyon, %10,4'ünde tümörü infiltre eden lenfositler, %38,4'ünde Crohn-benzeri lenfositik yanıt izlenmiştir. Olguların %17,5'unda MMR kaybı izlenmiş olup, en sık MLH1-PMS2 (%30,2), izole PMS2 (%23) ve MSH2-MSH6 (%13,7) kaybı gözlenmiştir. MMR kaybının; 50 yaş altında (p<0,0001), sağ kolonda (p<0,0001), kötü diferansiye tümörlerde daha fazla (p<0,0001) görüldüğü; tümörü infiltre eden lenfositlerin (p<0,0001), müsinöz  (p=0,043) ve medüller komponentin (p<0,0001) daha sık olup, tümör tomurcuklanması (p=0,008) ve kirli nekrozun ise daha az (p<0,0001) olduğu gözlenmiştir. Beş yıllık sağkalım oranı %56,7'dir. MMR kaybı ile sağkalım arasında bir ilişki saptanmamıştır. 
Sonuç: Serimizdeki tümörlerin %17,5'unda MMR protein ekspresyonu kaybı izlenmiş olup, bu tümörlerin klinikopatolojik özelliklerinin farklılık gösterdiği görülmüştür. Bulgular literatürden derlenen bulgular ile uyumludur. İmmunhistokimyasal incelemenin MSI-test yapılacak olguların seçiminde yararlı bir ilk basamak olabileceği düşünülmüştür.

Abstract:
Background: Microsatellit instability (MSI) pathway caused by loss/defects in "Mismatch repair genes (MMR)" is responsible of Lynch Syndrome related tumors and 10-15% of sporadical colorectal cancers. Although MSI-test is regarded as the golden standart for detection of "Lynch Syndrome-related tumors", there are increasing evidence on similar analitic sensitivity of immunhistochemical evaluation. 
Materials and Methods: We retrospectively evaluated 1002 colorectal tumors diagnosed between 2002-2011 years for loss of MMR protein (MLH1, PMS2, MSH2, MSH6) immunhistochemically. The results were correlated with clinicopathological features and MSI-H related histological parameters. 
Results: Forty percent of the cases were female, 18% were under 50 years-old, 22.3% were localised in right colon. MMR protein expression loss was observed in 17.5% of the cases as well as mucinous (10.5%), medullary differentiation (5%), tumor invading lymphocytes (10.4%), Crohn-like lymphocytic reaction (38.4%). MLH1-PMS2 loss (%30,2) was the most common loss followed by isolated PMS2 (23%) and MSH2-MSH6 (13.7%) losses. MMR loss was more frequent under 50 years-old (p<0,0001), in right colon tumors (p<0,0001), poorly differentiated tumors (p<0,0001) and tumors with tumor infiltrating lymphocytes (p<0,0001), mucinous (p=0,043) and medullary components (p<0,0001) and less frequent in tumors with tumor budding (p=0,008) and dirty necrosis (p<0,0001). The 5 years-survival rate was 56.7%. No correlation was found with MMR loss and survival.
Conclusion: MMR protein loss was observed in 17.5% of the cases with distinct clinicopathological features. The results were consistant with previous studies. Immunhistochemical evaluation appeares to valuable as a first screening method for selection of cases for MSI-test.