Transdermal ilaç dağıtımı için mikropartikül kaplı mikroiğne iskelelerinin üretimi ve karakterizasyonu
Fabrication and characterization of micriparticle coated microneedle scaffolds for transdermal drug delivery
Yazar: ESRA PİLAVCI
Danışman: PROF. DR. OĞUZHAN GÜNDÜZ ; DR. SÜMEYYE CESUR
Marmara Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Metalurji ve Malzeme Mühendisliği Ana Bilim Dalı / Metalurji ve Malzeme Mühendisliği Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Biyomühendislik = Bioengineering ; Biyoteknoloji = Biotechnology
Dizin: 3-D teknolojisi = 3-D technology ; Doku iskeleleri = Tissue scaffolds ; Doku mühendisliği = Tissue engineering ; Kontrollü ilaç salımı = Controlled drug release ; Mikroiğneleme = Microneedle ; İlaç dağıtım sistemleri = Drug delivery systems

Özet:
Transdermal ilaç dağıtım sistemi (TİDS), geleneksel yöntemlerin aksine, deri yoluyla vücuda ilaç salımının sağlandığı bir yöntemdir. TİDS ilaçların sürekli olarak verilmesini sağlayarak, sistemik dolaşımdaki ilaç konsantrasyonunda iniş ve çıkış riskini azaltır. Mikroiğne, mikron boyutundaki iğnelerin deri üzerine yerleştirilmesiyle uygulanan TİDS'nin araçlarından biridir. 3 boyutlu (3B) dijital ışık işleme (DLP) yazıcıları, karmaşık tasarımları mikron boyutlarda düşük maliyetlerde yazdırabildiğinden mikroiğne üretimi için faydalı bir araçtır. TİDS, kontrollü bir şekilde ilaç salımının sağlanabilmesi için uyaranlara duyarlı malzemeler kullanılarak güçlendirilebilmektedir.
Önerilen çalışmada 3B DLP yazıcı kullanılarak transdermal ilaç salımını sağlayabilecek mikroiğne basımı yapılmış ve üretilen mikroiğneli iskelelerin üzeri, mikron boyutunda partikül üretmeye izin veren elektro hidrodinamik atomizasyon yöntemi (EHDA) kullanılarak elektriksel özelliğe sahip altın nanopartikül (AuNP) ve vankomisin ilacı (VAN) yüklü Polilaktik asit (PLA) mikropartikülleri ile kaplanmıştır. Elektriğe duyarlı hale getirilen bu mikroiğnelerin karakterizayon testleri yapılmıştır. Mikroiğnelerin yüzey morfolojisini görüntülemek için taramalı elektron mikroskobu (SEM), moleküler yapısı hakkında bilgi sahibi olmak için Fourier dönüşümlü kızılötesi spektrometre (FTIR), mekanik dayanımını tespit etmek için ise basma cihazı kullanılmıştır. Ayrıca mikroiğnelerin antimikrobiyal özelliği ve in vitro elektriksel kontrollü ilaç salım profilleri araştırılmıştır. 
Kimyasal analiz sonuçlarına göre VAN ve AuNP yüklü PLA mikropartikülleri mikroiğne yüzeyine başarılı bir şekilde yüklenmiştir. Yapılan morfolojik analizler, mikroiğnelerin herhangi bir çatlak veya kırık oluşmadan düzgün yüzey görünümüne sahip olduğunu ve mikroiğne yüzeyinin mikropartiküller ile iğneleri kapatmandan başarıyla kaplandığını göstermiştir. Mikroiğnelerin mekanik davranışları incelendiğinde, üretilen bu iskelelerin yüzeyinin VAN ve AuNP yüklenmiş PLA mikropartikülleri ile kaplanmasının basma mukavemetini arttırdığı görülmektedir. Antimikrobiyal deney sonuçları, ajan yüklenmiş olan mikroiğnelerin antimikrobiyal aktiviteye sahip olduğunu göstermiş ve biyofilm oluşumunu inhibe etmiştir. In vitro ilaç salım deneyi sonuçlarına göre ise, mikropartikül ile kaplı mikroiğne iskelelerinin 218. saate kadar VAN salımını devam ettirdiği görülürken, elektrik ile uyarılan ortamda gerçekleştirilen ilaç salımının 420. dakikaya kadar ilacın tamamını saldığı görülmüştür. Her iki durumda da mikroiğneler kontrollü bir salım profili sergilemiştir. Salım kinetikleri incelendiğinde uyaran olmayan ilaç salım deneyinde en yüksek R2 değeri birinci derece modelinde, elektriksel kontrollü ilaç salım deneyinde ise en yüksek R2 değeri Higuchi salım kinetiği modelinde görülmüştür.  Her iki koşulda gerçekleştirilen ilaç salım deneylerinde VAN süper durum II difüzyon mekanizması ile mikroiğnelerden salındığı kanıtlanmıştır. Sonuç olarak bu tez çalışmasında, üç boyutlu DLP yazıcı ile üretilen üzeri partikül kaplanmış mikroiğne iskeleleri, elektriksel kontrollü ilaç salım sistemi kullanılarak transdermal ilaç salım sistemleri için geliştirilmiştir.

Abstract:
A transdermal drug delivery system (TIDS), unlike traditional methods, is a method in which drugs are released into the body through the skin. TIDS provides continuous administration of drugs, reducing the risk of ups and downs in the drug concentration in systemic circulation. Microneedle is one of the tools of TIDS, which is applied by placing micron-sized needles on the skin. 3D (3D) digital light processing (DLP) printers are useful tools for microneedle manufacturing as they can print complex designs in micron sizes at low cost. TIDS can be enhanced by using stimuli-sensitive materials to provide controlled drug release.
In the proposed study, microneedle printing was made using a 3D DLP printer, which can provide transdermal drug release. In the next stage, the produced microneedle scaffolds were coated with the electro-hydrodynamic atomization method (EHDA), which allows the production of micron-sized particles, with electrically conducting gold nanoparticles (AuNP) and vancomycin drug (VAN) loaded Polylactic acid (PLA) microparticles. Characterization tests of these electrically sensitized microneedles were carried out. A scanning electron microscope (SEM) was used to view the surface morphology of the microneedles, Fourier transforms infrared (FTIR) spectrometer device was used to obtain information about its molecular structure, and a compression device was used to determine its mechanical strength. Microneedles were tested on S. aureus bacteria to determine their antimicrobial property. In vitro, electrically controlled drug release profiles of microneedles were investigated.
According to the results of the chemical analysis, VAN and AuNP were successfully loaded on the microneedle surface. Morphological analyses have shown that the microneedles have a smooth surface appearance without any cracks or fractures, and the microneedle surface is successfully coated with microparticles without closing the needles. When the mechanical behaviour of microneedles is examined, it is seen that coating the surface of these scaffolds with VAN and AuNP-loaded particles increases the compressive strength. Antimicrobial experiments showed that agent-loaded microneedles had antimicrobial activity and inhibited biofilm formation. According to the results of the in vitro drug release test, it was observed that the microneedle scaffolds continued to release VAN until the 218th hour, while the drug release performed in the electrically stimulated environment released the entire drug until the 420th minute. In both cases, the microneedles exhibited a controlled release profile. When the release kinetics were examined, the highest R2 value was seen in the first-order model in the no-stimulant drug release test, and the highest R2 value was observed in the Higuchi release kinetic model in the electrically controlled drug release test. In drug release experiments performed under both conditions, it has been proven that VAN is released from microneedles by a super-state II diffusion mechanism. As a result, in this thesis, particle-coated microneedle scaffolds produced with a three-dimensional DLP printer have been developed for the transdermal drug delivery systems using an electrically controlled drug delivery system.