Agresif seyirli multipl skleroz hastalarında klinik göstergeler ve biyobelirteçlerin belirlenmesi
Determination of clinical indicators and biomarkers in patients with aggressive relapsing-remitting multiple sclerosis
Yazar: RUZİYE EROL YILDIZ
Danışman: PROF. DR. RECAİ TÜRKOĞLU
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Haydarpaşa Numune Eğt. ve Arş. Hastanesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Nöroloji = Neurology

Özet:
Amaç: Multipl Skleroz (MS), santral sinir sistemi (SSS)'nin inflamasyon ve dejenerasyonla giden kronik otoimmun hastalığıdır.  MS alanında hastalık aktivitesini ve prognozu göstermek amaçlı birçok biyobelirteç çalışılsa da klinik kullanıma girenler sınırlıdır. Çalışmamızda yeni tanı aşamasındaki MS hastalarında, atak özellikleri, "Expanded Disability Status Scale" (EDSS) skorları, Manyetik Rezonans Görüntüleme'de (MRG) lezyon sayı ve lokalizasyonları ile beyin omurilik sıvısı (BOS) nörofilaman hafif zincir (NFL), nörogranin (NGRN) ve beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) düzeylerinin ilişkisini ve bu belirteçlerin prognostik değerini ortaya koymayı amaçladık.
Gereç ve Yöntem: Çalışmamıza, Mc Donald 2017 kriterlerine göre yeni "relapsing remittin MS" (RRMS) tanısı alan, tanı anında BOS örneği alınan 67 hasta dahil edildi. Hastaların yaş, cinsiyet, ilk atak bulguları, toplam atak sayıları, EDSS skorları, 9 delikli test ve 25 adım yürüme testleri, oligoklonal bant tipleri (OKB) kaydedildi. Tüm hastaların hastalık başlangıcındaki ve takibindeki kranial ve spinal MRG'larında, T2 lezyon yükü, lezyon lokalizasyonları (supratentorial, jukstakortikal/kortikal, infratentorial, spinal), kontrast tutan/yeni eklenen lezyon sayı ve lokalizasyonları kaydedildi. Tanı aşamasında atravmatik alınan BOS örneğinden 2 cc BOS hastalardan onam alınarak polipropilen tüplere ayrıldı. BOS NFL, NGRN ve BDNF düzeyi çalışılması için uygun şartlarda saklandı ve "Enzyme linked immunosorbent assay" (ELISA) yöntemi ile İstanbul Tıp Fakültesi Aziz Sancar Deneysel Tıp ve Araştırma Enstitüsü'nde çalışıldı. 
Bulgular: Çalışmamıza alınan 67 hastanın (43 kadın, 24 erkek), 20'si agresif MS (AMS), 11'i Agresif başlangıçlı MS (ABMS) ve 36'sı non agresif RRMS olarak gruplandırıldı. AMS grubunda ilk atağın piramidal bulgularla  başlaması (p:0.016), ilk MRG'da yüksek kranial T2 lezyon yüküne (>20) sahip olma (p:0.004), düşük BOS BDNF düzeylerine sahip olma (p: 0.001) açısından non agresif RRMS grubuyla arasında istatistiksel anlamlı farklılıklar izlendi. Hastaların takibinde ilk 2 yıldaki EDSS kötüleşmesi (r= -0,249; p=0,049) ile BOS BDNF düzeyleri arasında negatif yönlü korelasyon izlendi. Hastaların ilk 2 yıldaki atak sayıları (r=-0,388; p=0,002) ve toplam atak sayıları (r=-0,393; p=0,001) ile BOS BDNF düzeyi arasında negatif yönlü korelasyon izlendi. Geçirilen son atak ve BOS alındığı zaman arasındaki süre ile BOS NFL düzeyi arasında istatistiksel olarak anlamlı negatif yönlü zayıf bir ilişki bulundu (r=-0,342; p=0,006). NGRN düzeyleri ile gruplar arasında fark izlenmemiş ve klinik verilerle ilişkisi bulunmamıştır.
Sonuç: Çalışmamız agresif seyirli MS'te BDNF belirtecinin prognostik önemini ortaya koymuş, NFL'in hastalık aktivitesiyle ilişkisini literatürle uyumlu olarak yeniden göstermiştir. NGRN belirtecinin MS pratiğinde kullanılabilmesi için çalışmamızda anlamlı sonuçlar elde edilememiştir.
Anahtar Kelimeler: multipl skleroz, biyobelirteç, nörofilaman hafif zincir, nörogrann, beyin kaynaklı nörotrofik faktör, prognoz

Abstract:
Aim: Multiple Sclerosis (MS) is an autoimmune, inflammatory and neurodegenerative disease of the central nervous system (CNS). Although numerous biomarkers have been studied to assess disease activity and prognosis in MS, more data is needed before they can be used in clinical practice. In our study, we aimed to investigate the relationship between attack characteristics, EDSS scores, magnetic resonance imaging (MRI), cerebrospinal fluid (CSF) findings, and CSF levels of neurofilament light chain (NFL), neurogranin (NGRN), and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in newly diagnosed MS patients, and to determine the prognostic value of these markers.
Material and Methods: Our study included 67 patients who were newly diagnosed with RRMS according to the 2017 McDonald criteria and had CSF samples taken at the time of diagnosis: 20 with Aggressive MS, 11 with Aggressive Onset MS, and 36 with Non-Aggressive MS. Data recorded for all patients included age, gender, number of attacks, type of attack (brainstem, sensory, pyramidal, optic neuritis, spinal, cerebellar), EDSS (Expanded Disability Status Scale) scores, 9-Hole Peg Test and 25-Foot Walk Test results. Cranial and spinal imaging findings from previous scans, which were recorded in the system, were evaluated for all patients. This evaluation included recording T2 lesion load, lesion distribution (supratentorial, infratentorial, spinal), and contrast enhancement pattern. In the CSF examination conducted atraumatically at the time of diagnosis, the presence and type of oligoclonal bands were recorded, and 2 cc of CSF was separated from each patient, with their consent, into polypropylene tubes. After centrifugation and aliquoting, samples for CSF NFL, NGRN, and BDNF levels were stored under appropriate conditions at -80°C and were analyzed using ELISA at the Istanbul Faculty of Medicine, Aziz Sancar Institute of Experimental Medicine and Research.
Results: The 67 patients included in our study (43 women, 24 men) were grouped as follows: 20 with Aggressive MS (AMS), 11 with Aggressive Onset MS (AOMS), and 36 with Non-Aggressive RRMS. In the AMS group, there were statistically significant differences compared to the Non-Aggressive RRMS group regarding the onset of the first attack with pyramidal symptoms (p=0.016), having a high cranial T2 lesion load (>20) on the initial MRI (p=0.004), and having low CSF BDNF levels (p=0.001). During follow-up, a negative correlation was observed between CSF BDNF levels and EDSS worsening in the first two years (r= -0.249; p=0.049). A negative correlation was also found between CSF BDNF levels and the number of attacks in the first two years (r=-0.388; p=0.002) as well as the total number of attacks (r=-0.393; p=0.001). Additionally, there was a statistically significant weak negative correlation between the time elapsed since the last attack and when the CSF was obtained and CSF NFL levels (r=-0.342; p=0.006).
Conclusion: Our study has demonstrated the prognostic importance of the BDNF biomarker in aggressive MS. It has also confirmed the association of NFL with disease activity, consistent with the literature. According to our findings, the use of the NGRN biomarker in MS practice does not appear feasible.
Keywords: multiple sclerosis, biomarker, neurofilament light chain, neurogranin, brain-derived neurotrophic factor, prognosis.