Frontonazal displazi olgularında klinik sınıflandırma ve nörokristopati ile ilişkilendirilmiş genlerin araştırılması
Clinical classification of frontonasal dysplasia cases and screening of neurocristopathy related genes
Yazar: UMUT ALTUNOĞLU
Danışman: PROF. DR. HÜLYA KAYSERİLİ KARABEY
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2012
Konu: Genetik = Genetics

Özet:
Frontonazal displazi (FND), orbita migrasyonunun tamamlanmaması nedeniyle hipertelorizm ile sonuçlanan, anormal yüz orta hat gelişimi ile karakterize fenotipi tariflemektedir. FND ile ilişkili çeşitli ağırlıkta yüz gelişim anomalileri, anterior kraniyum bifidum, orta hat burun, dudak, damak ve alın yarıklanmaları ile seyreden klinik bir spektrum oluşturur. Yüz bölgesinin hemen tüm kemik ve bağ doku bileşenlerinin ve frontonazal kompleksin gelişimi, embriyogenezde nöral krest hücre göçü ve farklılaşması ile mümkün olmaktadır. 
FND klinik spektrumunda yer alan fenotiplerin çoğunda genetik etiyoloji belirsizdir. EFNB1 mutasyonlarının saptandığı kraniyofrontonazal sendrom, ALX3 ile ilişkilendirilmiş frontorini ve ALX1 ilişkili frontofasiyonazal displazi alt grubu, genetik etyopatogenezi aydınlatılmış FND alt gruplarıdır. ALX4-ilişkili özgün FND fenotipi, bu çalışmada bildirilen olgularda ilk defa tanımlanmış ve genetik etyolojisi bilinen FND grubuna dahil olmuştur. Bu tez kapsamında, moleküler kökeni bilinen FND alt grupları ve izole FND dışında kalan fenotipler, eşlik eden klinik bulgulara göre yeni bir sınıflandırmaya öncüllük edebilecek şekilde incelenmiştir. Nöral krest hücre oluşumu ve farklılaşmasında rol oynayan yolaklarla ilişkili olabilecek seçilmiş genler, hasta grubumuzda taranmıştır.
Çalışmaya dahil edilen 20 FND olgusundan CFNS tanısı konulan yedi olguda ikisi yeni olmak üzere altı EFNB1 mutasyonu saptanmış, 2 olguda otozomal resesif yeni ALX4-ilişkili fenotip tanımlanmıştır. Bir ailede KIF7 ilişkili yeni otozomal resesif FND tanımlanarak, FND sendromlarında nöral krest proliferasyonunu yönlendiren siliopati mekanizmalarının rol oynadığı gösterilmiştir. Bir olguda 7q21 bölgesinde saptanan de novo delesyon bölgesinde yer alan SOSTDC1, FND için yeni bir aday gen olarak ortaya konmuştur. Bu çalışmayla, FND patomekanizmalarına yönelik anlayışımızı derinleştirecek ve değiştirecek klinik ve moleküler sonuçlar elde edilmiştir.

Abstract:
Frontonasal dysplasia (FND) is characterized by abnormal development of facial midline structures, and incomplete orbital migration resulting in hypertelorism. Developmental anomalies of various severity associated with FND form a clinical spectrum of malformations, characterized by midline clefting of the forehead, nose, lips and palate. For normal development of the frontonasal complex, it is essential that neural crest cells migrate to the frontonasal prominence and subsequently differentiate into various tissue types during organogenesis. The genetic etiopathogenesis of the FND spectrum remains mostly unclear. Mutations in EFNB1 detected in patients with craniofrontonasal syndrome, and ALX3 and ALX1 genes related with autosomal recessive phenotypes represent a minority of cases with known genetic causes. 
In the extent of this study, FND phenotypes are examined according to known molecular cause, dysmorphic features and accompanying clinical findings to form an algorithm that may precede a new categorization system. Following classification, 20 FND cases included in the study were screened for mutations in genes associated to neural crest formation and differentiation. Further studies such as microarray and linkage analyses were conducted in selected cases. 
In seven cases diagnosed with CFNS, six EFNB1 mutations, including two novel changes were detected. In two cases, a distinctive autosomal recessive FND phenotype was described and disease causing ALX4 mutations has been detected, expanding the known FND etiology. In a family with two affected siblings, another new phenotype was revealed to be related to homozygous KIF7 mutations, expanding the KIF7 clinical phenotype and emphasizing the role of ciliopathy mechanisms in neural crest biology. A de novo 7q21 deletion was detected in one case, containing the SOSTDC1 gene, which is thought to be a suitable candidate for FND due to its interaction with BMP signalling. Thus, clinical and molecular results that will widen our understanding understanding of FND pathomechanisms were achieved.