Febril konvülziyon ile başvuran hastalarda ve IL-1β (-511) ve IL-10 (-1082) gen polimorfizmi saptananlarda rekürrens ile uzun vadede epilepsiye dönme prevalans, risk faktörleri ve prognozun araştırılması
Study of Recurrence and in the Long-Term Epilepsy Development, Prevalence, Risk Factors and Prognosis in Patients Presenting with Febrile Convulsion and IL-1β (-511) and IL-10 (-1082) Gene Polymorphism İdentifed
Yazar: ASLI AKAN
Danışman: PROF. DR. ŞENAY HASPOLAT
Akdeniz Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Epilepsi = Epilepsy ; Nöbetler-febril = Seizures-febrile ; Nüks = Recurrence ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Prevalans = Prevalence ; Prognoz = Prognosis ; Protein polimorfizmi = Protein polymorphism ; Risk faktörleri = Risk factors ; İnterlökin 1 = Interleukin 1 ; İnterlökin 10 = Interleukin 10

Özet:
Febril konvülziyon (FK); bebeklik veya çocuklukta, genellikle 6 ay ile 5 yaş arasında görülen, ateş ile ilişkili olan ancak intrakraniyal enfeksiyon ve nöbete neden olabilecek başka bir neden yokken meydana gelen bir olay olarak tanımlanır. FK görülme sıklığı %2-5 arasındadır. FK insidans çalışmalarında pik yaşı 18 ay olarak bulunmuştur. FK, çocukluk çağında en sık görülen nörolojik bozukluk olmasına rağmen patofizyolojisi belirsizliğini korumaktadır. Genetik yatkınlık sonucu henüz immatür olan sinir sisteminin, ateşe olan duyarlılığı nedeniyle oluşturduğu yaşa bağımlı bir olaydır.
Çalışmamızda 1 Eylül 2005 ve 1 Eylül 2018 tarihleri arasında Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Çocuk Acil Servisi ve Pediatrik Nöroloji Polikliniğinde muayene olmuş, FK tanısı almış 191 hasta elektronik hasta dosyalarından retrospektif yöntemlerle taranarak 1. çalışma grubunu oluşturdu. 2007 yılında ilk kez FK ile başvuran çocuklardan; IL-1β (-511) ve IL-10 (-1082) gen polimorfizmi saptanan 44 olgu elektronik hasta dosyalarından retrospektif yöntemlerle taranarak 2. çalışma grubunu oluşturdu. 2 çalışma grubunda da FK rekürrensi ile uzun vadede epilepsiye dönme prevalans, risk faktörleri ve prognozu belirlemeyi amaçladık.
Çalışmamızdaki 191 hastadan oluşan 1. grupta; ilk kez FK ile başvuran erkeklerin oranı, kızlardan daha fazlaydı. Erkek/kız oranını 1,7/1 olarak tespit ettik. İlk kez FK geçirme yaşını ortalama 22 ay (±14), medyan 18 ay olarak saptadık. 111 hastanın (%58) yaşı 18 ay ve altındaydı. FK için ateş odağı en sık üst solunum yolu enfeksiyonu olarak saptandı. Tespit edilebilen enfeksiyon etkeni en sık influenza A olarak bulundu. İlk FK tipi olarak basit FK 141 hastada (%74), komplike FK 50 hastada (%26) tespit edildi. İlk FK ile başvuran 45 hastaya (%24) LP yapılmış olup, hiçbir vakada menenjit saptanmadı. 143 hastaya (%75) EEG çekilmiş olup 28 hastada (%15) patolojik sonuç saptandı. İlk FK ile başvuran 124 hastaya (%65) santral görüntüleme yapılmış olup, 20 hastanın (%10) sonucu patolojik olarak saptandı. İlk FK sonrası 139 hastada FK tekrarı izlemiş olup, rekürrens oranını %73 olarak saptadık. İlk FK sonrası izlemde FK rekürrensi için risk faktörleri; hasta yaşının 18 ay ve altında olması, pik ateş değerinin 38,5°C ve altında olması, ailede FK öyküsü, nöromotor gelişim geriliği ve komplike FK ile başvurudur (p<0,05). İlk FK sonrası 44 hastanın (%23) uzun vadede epilepsi tanısı aldığı görülmüştür. Epilepsi tanısı alan 27 hastada (%14) jeneralize nöbetler, 17 hastada (%9) fokal nöbetler izlenmiştir. İlk FK sonrası izlemde epilepsi gelişmesi açısından risk faktörleri; nöromotor gelişim geriliği, komplike FK ile başvuru, ailede epilepsi öyküsü, ailede FK öyküsü, ebeveynler arası akrabalık öyküsü, EEG sonucunun patolojik olması, eşlik eden ek hastalığın olması, santral görüntüleme sonucunda anormallik olması ve tekrarlayan FK öyküsü olması olarak bulunmuştur (p<0,05). IL-1β (-511) ve IL-10 (-1082) gen polimorfizmi saptanan 44 hastadan oluşan 2. grupta ilk FK sonrası izlemde 32 hastada (%73) rekürrens saptandı. FK rekürrensi ve sitokin gen polimorfizmi saptanması açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark elde edilememiştir. İlk FK sonrası izlemde 19 hasta (%43) epilepsi tanısı almıştır. İlk FK sonrası IL-10 (-1082) bölgesinde G/A polimorfizmi saptanan 13 hasta (%59), A/A polimorfizmi saptanan 4 hasta (%67), G/G polimorfizmi saptanan 2 hasta (%13) epilepsi tanısı almıştır. FK sonrası epilepsi gelişmesi ile IL-10 (-1082) bölgesinde polimorfizm saptanması açısından istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p=0,006). G/A ve A/A polimorfizmi sonucu epilepsi gelişme olasılığı, G/G polimorfizmi sonucu epilepsi gelişme olasılığına göre daha yüksek bulunmuştur. İlk FK sonrası IL-10 (-1082) bölgesinde A alleli genotipi bulunduran 17 hasta (%61) epilepsi tanısı almıştır. FK sonrası epilepsi gelişmesi ile IL-10 (-1082) bölgesinde A alleli genotipi taşımak arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmıştır (p=0,002). IL-10 (-1082) bölgesinde A alleli genotipi bulunması durumu, A alleli genotipi bulunmamasına göre epilepsi gelişmesini 10,8 kat arttırmıştır (OR=10,8) (%95 CI: 2,04-57).
FK prognozu çoğunlukla iyidir ancak yüksek oranda tekrarlaması ve genel popülasyona kıyasla ileri vadede daha sık epilepsi riski taşıması nedeniyle riskli hastaların daha yakından takip edilmesi gerekmektedir. Özellikle FK rekürrensi ve epilepsi riski olan çocukların aileleri ayrıntılı olarak bilgilendirilmeli, ateşin kontrol altına alınması sağlanmalı, FK geliştiğinde gerekli önlemler alınmalıdır. Çalışmamızda ilk FK sonrası başvuran ve IL-10 (-1082) bölgesinde polimorfizm saptanan hastalarda ileri dönemlerde epilepsi gelişmesi risk faktörü olarak bulunmuştur. Epilepsi etyolojisinin netleşmesi ve sitokin gen mutasyonlarına sahip çocukların uzun vadedeki prognozları açısından daha fazla vaka sayısı ile çalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır. Böylece FK oluşumu, genetik geçiş, rekürrens ve tedavi konularında yeni yaklaşımlara ışık tutulacağı düşüncesindeyiz.

Abstract:
Febrile convulsion (FC) is defined as an event occurring between 6 months and 5 years of age, associated with fever when there is no other cause leading to intracranial infection and seizures. The incidence of FC is between 2-5%. The peak age of FC occurrence is 18 months of age. Although FC is the most common neurological disorder in childhood, underlying pathophysiology remains unclear. It is an age-dependent event caused by the central nervous system, which is immature as a result of genetic predisposition as being sensitive to fever.
In our study, 191 patients diagnosed with FC between September 1, 2005, and September 1, 2018, in the Pediatric Emergency Department and Pediatric Neurology Outpatient Clinic of Akdeniz University Medical Faculty were retrospectively scanned and constituted the first study group. Among the children who refered with first FC in 2007; 44 patients with IL-1β (-511) and IL-10 (-1082) gene polymorphisms were obtained as second study group that retrospectively scanned from patient files. We aimed to identify the prevalence, risk factors, and prognosis of epilepsy occurrence in the long-term with FC recurrence for both study groups.
In the first group involving 191 patients in our study; the rate of males who applied for the first time with FC was higher than that of females. We determined the male / female ratio as 1.7 / 1. The average age of FC occurrence was 22 months (± 14) and the median was 18 months of age. The age of 111 patients (58%) was 18 months and lower. The most common fever focus of FC was found to be the upper respiratory tract infection. The most common detectable infection cause was found to be influenza A. As the first type of FC, simple FC was detected in 141 patients (74%) and complex FC in 50 patients (26%). LP was performed in 45 patients (24%) referring as the first FC and meningitis was not demonstrated in any case. EEG was performed in 143 patients (75%), and 28 patients (15%) had pathological results. Central imaging was performed in 124 patients (65%) referring as the first FC, and the results of 20 patients (10%) were reported pathological. After the first FC, in 139 patients recurrence of FC is defined and we determined recurrence rate as 73%. Risk factors for FC recurrence in the follow-up after the first FC are patient age 18 month or below, peak fever 38.5°C or below, family history of FC, neuromotor developmental retardation and complex FC application (p <0.05). After the first FC, 44 patients (23%) were diagnosed as epilepsy in the long-term. Generalized seizures were observed in 27 patients (14%) diagnosed with epilepsy, and focal seizures were observed in 17 patients (9%). Risk factors for the development of epilepsy in the follow-up after the first FC included neuromotor developmental retardation, complicated FC, family epilepsy history, family FC history, parental consanguineous history, pathological EEG outcome, accompanying additional disease, an abnormal result of central imaging and recurrent FC history (p <0, 05). In the second group consisting of 44 patients with IL-1β (-511) and IL-10 (-1082) gene polymorphism, in the follow-up after the first FC, the recurrence was detected in 32 patients (73%). No statistically significant difference was found in terms of detection cytokine gene polymorphism and FC recurrence. In the follow-up after first FC, 19 patients (43%) were diagnosed with epilepsy. After the first FC, 13 patients (59%) with G / A polymorphism in the IL-10 (-1082) region, 4 patients (67%) with A / A polymorphism and 2 patients (13%) with G / G polymorphism were diagnosed with epilepsy. Development of epilepsy after first FC and detection polymorphism in the IL-10 (-1082) region was found statistically significant (p = 0.006). The probability of developing epilepsy with G / A and A / A polymorphism was higher than G / G polymorphism. 17 patients (61%) with the A allele genotype in the IL-10 (-1082) region were diagnosed as epilepsy in the follow up after first FC. A statistically significant relationship was found between the development of epilepsy after FC and carrying the A allele genotype in the IL-10 (-1082) region (p = 0.002). The presence of the A allele genotype in the IL-10 (-1082) region increased the development of epilepsy 10.8 times compared to the absence of the A allele genotype (OR = 10.8) (95% CI: 2.04-57).
The prognosis of FC is usually good, however, patients under risk should be followed-up more closely due to higher risk of recurrency and epilepsy in the future compared to the general population. In particular, families of children at risk of FC recurrence and epilepsy should be informed in detail, fever should be preserved under control, and necessary precautions should be taken when FC develops. The findings of our study were obtained by a follow-up of 3.5 years in the first group and 13 years in the second group. In our study, determination of polymorphism in the IL-10 (-1082) region in the patients who applied after the first FC was found to be a risk factor for development of epilepsy in the follow-up. Studies are needed with a higher number of cases in terms of the long-term prognosis of children with cytokines gene mutations and clarification of the etiology of epilepsy is required. Our study will lead to new studies on the formation, genetic transition, recurrence, and treatment of FC.