Yeni oral antidiyabetiklerden SGLT-2 inhibitörlerinin non alkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAYKH) biyobelirteçlerine etkisi
The effect of SGLT-2 inhibitors, new family of oral antidiabetic drugs, on non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) biomarkers
Yazar: SEVGİ BİLEN AYHAN
Danışman: UZMAN SANEM KAYHAN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim Ve Araştırma Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases ; Gastroenteroloji = Gastroenterology ; İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Biyobelirteçler = Biomarkers ; Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Fibroz = Fibrosis ; Hipoglisemik ajanlar = Hypoglycemic agents ; Karaciğer yağlanması = Fatty liver ; SGLT = SGLT ; İnhibitör = Inhibitor

Özet:
AMAÇ: Diyabetes mellitus, dünya çapında değişen yaşam tarzı,beslenme alışkanlıkları ve giderek artan prevelansı ile son yıllarda önemli bir sağlık sorunu haline gelmiştir. NAYKH ( Nonalkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı), alkol almayan kişilerin karaciğerinde alkole bağlı yağlanmaya benzer histolojik bulguların varlığı ile tanımlanır. NAYKH yağlı karaciğerden siroza kadar ilerleyebilen, sıklıkla asemptomatik seyirli klinikopatolojik bir durumdur. Obezite ve Tip 2 diyabet mellitus (Tip2DM) ile birlikte olan NAYKH patogenezindeki anahtar noktanın insülin direnci olduğu düşünülmektedir. Tip2DM tanılı hastalarda NAYKH prevelansı yaklaşık iki kat artmaktadır. SGLT-2 (Sodium-dependent glucose cotransporters-2) inhibitörü oral antidiyabetik ajanların metabolik etkileri ile NAYKH' da olumlu etki sağladığı düşünülmektedir. NAYKH ve fibrozisin değerlendirilmesinde biyopsi altın standart olmakla beraber, invaziv yöntem olması ile uygulanabilirliği kısıtlıdır. Bu sebeple NAYKH varlığını veya karaciğer fibrozisini göstermede etkin çeşitli biyobelirteçler [ Fibrozis-4 skoru (FIB-4), Visseral adiposite indeksi (VAİ), NAYKH Fibrozis Skoru (NFS), Lipid Accumulation Product (LAP)] üzerinde çalışmalar devam etmektedir. Çalışmamızın amacı Tip2DM tanısı alıp SGLT-2 inhibitör tedavisi başlanan hastaların tedaviye yanıtını, NAYKH biyobelirteçlerine etkisini değerlendirmek ve bu konuda kesin bir fikir birliği bulunmayan literatüre katkı sağlamaktır.
MATERYAL METOD: S.B.Ü. Dışkapı Yıldırım Beyazıt E.A.H., İç Hastalıkları Kliniğinde Tip2DM tanısı ile takip edilen, tedavi olarak SGLT-2 inhibitörü preparatlarından herhangi birini aldığı poliklinik kayıtlarından saptanan hastalar çalışmamıza dahil edildi. Tip2DM tedavisi olarak SGLT-2 inhibitör kullanan hastalar vaka grubu olarak, SGLT-2 inhibitör grubu harici antidiyabetik ilaç kullanan hastalar kontrol grubu olarak çalışmaya kabul edildi. Her iki grup hastanın verileri hasta dosyaları ve hastane kayıt sistemi üzerinde retrospektif olarak incelendi. SGLT-2 inhibitörü kullanan ve kullanmayan Tip2DM tanılı hastaların 6.ay kontrol vizitlerinde mevcut tedavinin NAYKH biyobelirteçlerine etkisi incelendi.
BULGULAR: Çalışmaya SGLT-2 inhibitörü oral antidiyabetik başlanan 97 hasta (K/E:50/47) ve SGLT-2 inhibitör dışı diğer antihiperglisemik tedavileri alan 65 (K/E:37/28) hasta dahil edildi. Her iki grupta çalışma başlangıcında yaş ve cinsiyet dağılımları,diyabet süresi, antropometrik ölçümleri ve hepatobiliyer ultrasonografide (USG) karaciğer yağlanma dereceleri benzerdi (her biri için p>0.05). Altıncı ay takiplerinde SGLT-2 inhibitör grubu oral antidiyabetik alan gruptaki hastalar anlamlı kilo verirken, diğer antihiperglisemik tedavi ajanları ile takipli kontrol grubunda anlamlı kilo değişimi olmadı. Laboratuvar verilerinde SGLT-2 inhibitör grubu ile tedavi edilen hastalarda anlamlı AKŞ (Açlık kan şekeri), HbA1C %, LDL (Low Density Lipoprotein) kolesterol , TG (Trigliserid) düzeylerinde anlamlı düşüş, HDL (High Density Lipoprotein) kolesterol düzeyinde anlamlı artış saptandı. SGLT-2 inhibitör dışı ajanlar ile tedavi edilen hasta grubunda bu parametrelerde anlamlı değişim olmadı. Her iki grupta altıncı ayda FIB-4 skorlarında anlamlı değişim gözlenmedi (p >0.05). Her iki grupta altıncı ayda VAİ ve LAP skorları anlamlı azalış gösterdi (p <0.05). Ancak başlangıca göre değişim miktarı SGLT-2 inhibitörü ile tedavi başlanan grupta diğer gruba göre istatistiksel olarak daha anlamlı idi (p<0.05). SGLT-2 inhibitör grubu ile tedavi edilen hasta grubunda izlemin 6.ayında fibrozisin negatif prediktörü NFS değeri anlamlı azalırken, kontrol grubunda anlamlı artmıştır (p> 0.05).
SONUÇ: Çalışmamızda SGLT-2 inhibitör grubu ajan ile tedavi edilen Tip2DM hastalarında, diğer antihiperglisemik tedavileri alan hastalara göre 6.ay izlemlerinde NFS,LAP,VAİ değerlerine anlamlı gerileme gözlenmiştir. NAYKH olan Tip2DM tanılı hastaların artan kardiyovasküler ve renal mortalitesi göz önüne alındığında, bu komorbiditelere yönelik kanıtlanmış olumlu etkileri olan  SGLT-2 inhibitör grubu oral antidiyabetik ajanların bu hasta grubunda öncelikli tercih edilmesi düşünülebilir. SGLT-2 inhibitör ilaçların NAYKH üzerine etkilerinin daha iyi anlaşılabilmesi için biyopsi karşılaştırmalı ve randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Abstract:
AİM: Diabetes mellitus has become an important health problem in recent years with changing lifestyle, dietary habits and increasing prevalence worldwide. NAFLD (Nonalcoholic Fatty Liver Disease) is defined by the presence of histological findings similar to alcohol-induced fatty liver in the liver of people who do not drink alcohol. NAFLD is a clinicopathological condition that is often asymptomatic and progresses from fatty liver to cirrhosis. Insulin resistance is thought to be the key point in the pathogenesis of NAFLD with obesity and Type 2DM (Diabetes Mellitus). The prevalence of NAFLD in patients with type 2DM increases approximately twofold. It is thought that SGLT-2 inhibitor oral antidiabetic agents have a positive effect in NAFLD with their metabolic effects. Although biopsy is the gold standard in the evaluation of NAFLD and fibrosis, its applicability is limited as it is an invasive method. For this reason, studies on various biomarkers [FIB-4 (Fibrosis-4), NFS (NAFLD Fibrosis Score), VAI (Visceral Adiposity Index), LAP (Lipid Accumulation Product)] that are effective in showing the presence of NAFLD or liver fibrosis are continuing. The aim of our study is to evaluate the response of patients who were started on SGLT2 inhibitor therapy and its effect on NAFLD biomarkers, and to contribute to the literature in which there is no definite consensus on this issue.
MATERIALS AND METHODS: Patients who were followed up with the diagnosis of Type 2DM and were found to have received any of the SGLT-2 inhibitor preparations as treatment were included in our study. Patients using SGLT-2 inhibitors were included in the study as the case group, and patients using antidiabetic drugs other than SGLT-2 inhibitors were included in the study as the control group. The data of both groups of patients were analyzed retrospectively on patient files and hospital registry system. The effects of current treatment on NAFLD biomarkers at the 6th month follow-up visits of patients using and not using SGLT-2 inhibitors were examined.
RESULTS: The study included 97 patients (F/M: 50/47) who were started on SGLT-2 inhibitor oral antidiabetic and 65 (F/M: 37/28) patients who received other antihyperglycemic treatments other than SGLT-2 inhibitors. Age and gender distributions, duration of diabetes, anthropometric measurements, and hepatobiliary ultrasonography (USG) degrees of fatty liver were similar in both groups at the beginning of the study (p>0.05 for each). In the 6th month follow-up, the patients in the SGLT-2 inhibitor group lost significant weight, while there was no significant weight change in the control group followed up with other antihyperglycemic treatment agents. In laboratory data, a significant decrease in FPG, HbA1C %, LDL, TG levels, and a significant increase in HDL levels were found in patients treated with the SGLT-2 inhibitor group. There was no significant change in these parameters in the patient group treated with non-SGLT-2 inhibitor agents. No significant change was observed in FIB-4 scores at the sixth month in both groups (p >0.05). VAI and LAP scores decreased significantly in both groups at 6 months (p <0.05). However, the amount of change from baseline was statistically more significant in the group treated with SGLT-2 inhibitor compared to the other group (p<0.05). NFS, a negative predictor of fibrosis, decreased significantly in the 6th month of follow-up in the patient group treated with the SGLT-2 inhibitor group, while it increased significantly in the control group (p> 0.05). 
CONCLUSION: In our study, a significant regression was observed in NFS, LAP, and VAI values in Type 2DM patients treated with SGLT-2 inhibitor group agents, compared to patients receiving other antihyperglycemic treatments, at the 6th month follow-up. Considering the increased cardiovascular and renal mortality of patients with NAFLD with a diagnosis of Type 2DM, SGLT-2 inhibitor group oral antidiabetic agents, which have proven positive effects on these comorbidities, may be considered to be preferred in this patient group. Biopsy comparative and randomized controlled studies are needed to better understand the effects of SGLT-2 inhibitor drugs on NAFLD.