Ksenobiyotik metabolizmasında yer alan bazı cyp'lerin diyabetik sıçanlarda ekspresyonlarının incelenmesi
Investigation of expressions of some cyps in diabetic rats in xenobiotic   metabolism
Yazar: NAİLE MERVE GÜVEN
Danışman: PROF. DR. BİNAY EKE
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2019
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Dapagliflozin = Dapagliflozin ; Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Gen ifadesi = Gene expression ; Mikrozomlar = Microsomes

Özet:
Diabetes Mellitus (DM), insülin sekresyonu, insülin etkisi veya her ikisindeki defektlerden kaynaklanan, bu defektler nedeniyle organizmanın karbonhidrat, yağ ve proteinlerden yeterince yararlanamadığı ve hiperglisemi ile karakterize edilen metabolik bir hastalıktır. Çevresel kirleticilerin, farmakolojik ajanların, endojen ve eksojen bileşiklerin biyotransformasyonuna aracılık eden sitokrom P450 (CYP450) enzimleri hem içeren monoksijenazların süper ailesine aittir. CYP450ler lipofilik kimyasalların vücuttan daha kolay atılan ve suda daha fazla çözünen bileşiklere metabolize olmasında önemli rol oynamaktadır. CYP450 ekspresyonunun cinsiyet, yaş, beslenme, genetik polimorfizm, ksenobiyotik indüksiyon gibi faktörlerin yanı sıra uzun süreli alkol tüketimi, beslenme yetersizliği, inflamasyon ve obezite gibi patofizyolojik durumlarda da değiştiği bildirilmiştir. DM'nda CYP450 ekspresyonunu değiştirdiği gösterilmiştir. CYP450 ekspresyonunda görülen değişiklikler, metabolizmada diyabetin neden olduğu değişiklikler (artan keton cisimleri, lipidler ve karbonhidratlar) ve insülin, glukagon gibi bazı hormonların düzenlenmesi ile ilişkilendirilmektedir. CYP3A4 ekspresyonunun DM durumundan etkilendiği yapılan çalışmalarda bildirilmiştir. Biyotransformasyondan aşamasında yer alan en önemli enzimlerden biri olan CYP3A4 enziminin ekspresyonundaki değişiklikler, terapötik maddeler ve çevresel kimyasallar dahil olmak üzere, ksenobiyotik metabolizması ve toksisitesi üzerinde önemli etkilere yol açabilmektedir. CYP3A4 ekspresyonunun modülasyonu ayrıca uygulanan ilaçların hastalıklardaki etkinliğini artırabilmekte veya azaltabilmektedir.
Yapmış olduğumuz bu çalışmada, sıçan karaciğer dokusunda CYP3A4 protein ekspresyon düzeyleri araştırılmıştır. Bu amaçla kontrol, yüksek yağ diyeti ve streptozotosin ile indüklenmiş diyabetli, dapagliflozin tedavili kontrol ve dapagliflozin tedavili diyabetli Sprague-Dawley cinsi erkek sıçanların karaciğer mikrozomlarında inceleme yapılmıştır. Bu incelemenin neticesinde dapagliflozin tedavisi uygulanan kontrol grubunda yer alan Sprague-Dawley sıçanlarda CYP3A4 protein ekspresyon düzeylerinin, tedavi uygulanmayan kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede azaldığı görülmüştür. Kontrol grubu ile yüksek yağ diyeti ve streptozotosin ile indüklenmiş diyabetli ve dapagliflozin tedavili diyabet grupları arasında anlamlı bir fark bulunamamıştır.

Abstract:
Diabetes Mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by insufficient benefit of organism from carbohydrates, lipids and proteins and hyperglysemi which caused by defects in insulin secretion or insulin effect or both. Cytochrome P450 (CYP450) enzymes,  which mediates biotransformation of environmental contaminants, pharmacological agents, endogen and exogen compounds, belong to monooxigenase super family containing heme. CYP450's play an important role metabolizing lypophilic chemicals into compounds that are easier to eliminate from body and more soluble in water. CYP450 expression is reported to be altered under pathophysiological conditions such as long term alcohol consumption, insufficient nutrition, inflammation and obesity beside factors such as gender, age, nutrition, genetic polymorphism, xenobiotic induction. DM is demonstrated to alter CYP450 expression. Alterations in expression of CYP450 are associated with changes in metabolism caused by diabetes (increased ketone bodies, lipids and carbohydrates) and regulation of some hormones such as insulin, glucagon. Researches reported that cyp3A4 expression is effected by DM. The alterations in CYP3A4 expression, which is one of the most important enzymes in proses of biotransformation, leads to important effects on metabolism and toxicity of xenobiotics which include therapeutic substances and environmental chemicals. The modulation of CYP3A4 expression is also capable of increasing or decreasing the activity of applied medication on diseases.

In our study, it is investigated in rat liver tissue. With this purpose,control, high fat diet and streptozotocin induced diabetes, dapagliflozin treated control and dapagliflozin treated diabetes Sprague-Dawley rat liver microsomes are examined. As a result of this examination it is seen that CYP3A4 protein expression levels in Sprague-Dawley rats in control group treated with dapagliflozin significantly decreased compared to control group without treatment. A significant difference between control group with high fat diet and streptozotocin induced diabetes and dapagliflozin treated diabetes groups is not found.