Çocuklarda santral sinir sisteminin inflamatuvar demiyelinizan hastalıklarının değerlendirilmesi
Evaluation of inflammatory demyelinating diseases of the central nervous system in children
Yazar: ENDER SAYAN
Danışman: PROF. DR. HÜSEYİN ÇAKSEN
Necmettin Erbakan Üniversitesi / Meram Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Demiyelinizan hastalıklar = Demyelinating diseases ; Ensefalomiyelit = Encephalomyelitis ; Merkez sinir sistemi hastalıkları = Central nervous system diseases ; Multipl skleroz = Multiple sclerosis ; Nöromiyelitis optika = Neuromyelitis optica ; Çocuklar = Children ; İnflamasyon = Inflammation

Özet:
Bu çalışmada; Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi çocuk nörolojisi kliniğine Ocak 2012 ile Aralık 2021 tarihleri arasında başvuran santral sinir sisteminin inflamatuvar demiyelinizan hastalığı olan vakalar retrospektif olarak incelendi. Çalışmaya ilk tanıları akut dissemine ensefalomiyelit (ADEM), klinik izole sendrom (KİS), multipl skleroz (MS), transvers miyelit (TM), miyelin oligodendrosit glikoprotein antikor ilişkili hastalık (MOGAD) ve nöromiyelitis optika spektrum bozukluğu (NMOSD) olan 82 hasta dahil edildi. Vakalar demografik özellikleri, başvuru şikâyetleri, semptomları, özgeçmiş ve soygeçmişleri, klinik özellikleri, beyin omurilik sıvısı (BOS) bulguları, beyin manyetik rezonans görüntüleme (MRG) sonuçları ve uygulanan tedavileri açısından incelendi. 
Çalışmaya dahil edilen hastaların ilk tanısı; %46,3 (n=38) KİS, %28 (n=23) ADEM, %19,5 (n=16) MS, %2,4 (n=2) TM, %2,4 (n=2) MOGAD ve %1,2 (n=1) NMOSD idi. Hastaların ortalama izlem süreleri 21 (min:1-max:119) ay idi. KİS tanılı 38 hastanın 24'ü (%63,2) kız ve 14'ü (%36,8) erkekti (kız-erkek oranı 1,7 idi). KİS tanı yaşı 13,44±3,96 yıldı. Hastaların dördünde (%10,5) aile öyküsü vardı. En sık başvuru mevsimi %39,1 oranıyla kış idi. Hastaların dokuzunda (%23,7) son bir ay içerisinde enfeksiyon öyküsü mevcuttu. ADEM tanılı 23 hastanın 12'si (%52,2) erkek ve 11'i (%47,8) kız idi (erkek/kız oranı: 1,1 idi). ADEM ortalama tanı yaşı 7,89±4,83 yıldı. ADEM'li hastaların 18'i (%78,3) 10 yaşından önce tanı aldı. ADEM tanılı hastaların son 1 ay içerisinde 14'ünde (%60,9) enfeksiyon öyküsü ve birinde (%4,3) aşılanma öyküsü mevcuttu. İlk tanısı MS olan 16 hastanın 14'ü (%87,5) kız, ikisi (%12,5) erkekti (kız-erkek oranı 7,0 idi). MS tanılı hastaların ortalama tanı yaşı 15,59±1,65 yıldı. Hastaların üçünde (%18,8) aile öyküsü vardı. MS hastalarının altısı (%37,5) fazla kilolu ve obezdi.
Hastaların ilk şikayetleri değerlendirildiğinde KİS tanılı hastaların 28'inde (%73,7) görsel şikayet, 21'inde (%55,3) duyusal şikayet, 14'ünde (%36,8) motor şikayet ve 11'inde (% 28,9) baş ağrısı şikayeti mevcuttu. ADEM tanılı hastaların başvurusunda 19'unda (%82,6) bilinç değişikliği, 11'inde (%47,8) motor şikayet, 10'unda (%43,5) duyusal şikayet, altısında (%26,1) konvülsiyon, beşinde (%21,7) görsel şikayet ve üçünde (%13) baş ağrısı mevcuttu. MS hastalarının ilk başvurusunda dokuzunda (%56,3) motor şikayet, dokuzunda (%56,3) baş ağrısı, sekizinde (%50) duyusal şikayet ve birinde (%6,3) bilinç değişikliği vardı. 
Hasta gruplarının BOS değerleri incelendiğinde KİS tanılı hastaların %21,9'unda (7/32) BOS proteini yüksek, %9,4'ünde (3/32) BOS glukoz düşük saptandı ve hepsinde BOS kloru normaldi. KİS hastalarının %63'ünde (17/27) oligoklonal bant (OKB) pozitif, %50'sinde (9/18) immunoglobulin G (IgG) indeksi yüksek saptandı. Bütün KİS hastalarında miyelin oligodendrosit glikoprotein (anti-MOG) ve NMO IgG (anti-aquaporin 4) negatif saptandı. ADEM'lerin %13,3'ünde (2/15) protein yüksek, %13,3'ünde (2/15) glukoz düşük ve tamamında (15/15) klor normal saptandı. ADEM tanılı hastaların %14,3'ünde (1/7) OKB pozitif, %25'inde (1/4) IgG indeksi yüksek saptandı. MS hastalarının %92,9'unda (13/14) protein normal ve %14,3'ünde (2/14) glukoz düşüktü. İlk tanı MS hastalarının %92,3'ünde (12/13) OKB pozitif, tamamında (8/8) IgG indeksi yüksek saptandı. Bunun yanında anti-MOG (11/11) ve NMO IgG çalışılan tüm hastalarda (10/10) negatifti. NMOSD tanılı tek hastamızda NMO-IgG pozitifti. MOGAD tanılı iki hastamızda anti-MOG pozitifti.
Hastaların D vitamini, B12 vitamini, folat, ferritin, TSH ve sT4 değerleri tedavi öncesi incelendi. KİS hastalarının %68,8'inde (22/32), ADEM hastalarının %66,7'sinde (8/12) ve MS hastalarının %83,3'ünde (10/12) D vitamini düşük saptandı. Ancak gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark tespit edilmedi (p>0,05). 
Hastalarımızın tümüne beyin MRG incelemesi yapılmıştı. KİS hastalarının MRG'de %52,6 (20/38) periventriküler lezyon, %34,2 (13/38) infratentoriyal lezyon, %23,7 (9/38) optik sinir lezyonu ve %21,1 (8/38) spinal lezyon saptandı. ADEM hastalarında %34,8 (8/23) infratentoriyal lezyon, %21,7 (5/23) periventiküler lezyon, %21,7 (5/23) kortikal/jukstakortikal lezyon ve %8,7 (2/23) spinal lezyon görüldü. İlk tanı MS hastalarında %87,5 (14/16) periventriküler tutulum, %43,8 (7/16) infratentoriyal lezyon, %37,5 (6/16) optik sinir lezyonu ve %37,5 (6/16) spinal lezyon görüldü. ADEM tanılı hasta grubunda optik nörit yokluğu, kortikal/jukstakortikal lezyon varlığı diğer iki hasta grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulundu (p değerleri sırasıyla; p=0,010, p=0,002). MS tanılı hasta grubunda periventriküler lezyon varlığı diğer hasta gruplarına göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek saptandı (p<0,001). 
KİS tanılı 16 hastaya görsel uyarılmış potansiyel (GUP) test edildi ve 11 (%68,7) hastanın GUP P100 latansı uzamış bulundu. ADEM hastalarının 12'sine elektroensefalografi (EEG) incelemesi yapıldı. Altı (%50) hastada EEG anormal sonuçlandı. MS tanılı dokuz hastadan altısında (%66,7) GUP uzamış bulundu.
KİS hasta grubunda izlemde 38 hastadan 16'sı (%42,1) izlemde MS tanısı aldı. KİS'li 22 hastanın iste takibi halen devam etmektedir. ADEM hasta grubunda ise 23 hastadan yedisi (%30,4) izlemde MS tanısı aldı. KİS tanılı hastaların MS hastalığına dönme oranları ADEM tanılı hastalara göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulundu (p<0,001). KİS tanılı hastaların MS'e dönüşme süreleri ortancası 6 (min:0- max:42) ay, ADEM tanılı hastaların 18 (min:6-max:54) ay olarak bulundu. KİS ve ADEM grubundaki hastaların MS'e dönüşme süreleri karşılaştırıldı. ADEM tanılı hastaların MS'e dönüşme süresi istatistiksel olarak anlamlı uzun saptandı (p=0,027). 
Hastaların tümüne yüksek doz steroid tedavisi verilmişti. ADEM'li iki (%8,7) hastaya steroid ve IVIG verildi. ADEM'li bir (%4,3) hastaya plamaferez yapıldı. MS hastalarından bir (%6,3) hastaya IVIG, bir (%6,3) hastaya plazmaferez tedavisi verildi. Son tanısı MS olan 39 hastadan 36'sında EDSS skoru mevcuttu. Son tanısı MS olan hastaların EDSS skoru ortancası 1,0 (min:0-max:2,0) olarak bulundu.
Sonuç olarak çocukluk çağı SSS'nin akut demiyelinizan hastalıkları MS'nin ilk atağı olabilir. Bu hastaların başvuru ve takiplerinde ayrıntılı serum, BOS ve radyolojik incelemelerinin yapılması MS'e dönüşümü öngörme ve prognoz açısından önemlidir.

Abstract:
In this study; Cases with inflammatory demyelinating disease of the central nervous system who applied to the pediatric neurology clinic of Necmettin Erbakan University Meram Faculty of Medicine between January 2012 and December 2021 were retrospectively analyzed. The study included 82 patients with initial diagnoses of acute disseminated encephalomyelitis (ADEM), clinically isolated syndrome (CIS), multiple sclerosis (MS), transverse myelitis (TM), myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease (MOGAD), and neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD). was done. The cases were analyzed in terms of demographic characteristics, presentation complaints, symptoms, history and family history, clinical features, cerebrospinal fluid (CSF) findings, brain magnetic resonance imaging (MRI) results and treatments applied.
Initial diagnosis of the patients included in the study; 46.3% (n=38) CIS, 28% (n=23) ADEM, 19.5% (n=16) MS, 2.4% (n=2) TM, 2.4% (n=2) ) MOGAD and 1.2% (n=1) NMOSD. The mean follow-up period of the patients was 21 (min:1-max:119) months. Twenty-four (63.2%) of 38 patients with CIS were female and 14 (36.8%) were male (female-male ratio was 1.7). The age at diagnosis of CIS was 13.44±3.96 years. Four of the patients (10.5%) had a family history. The most frequent application season was winter with a rate of 39.1%. Nine of the patients (23.7%) had a history of infection within the last month. Of 23 patients with ADEM, 12 (52.2%) were boys and 11 (47.8%) were girls (male/female ratio: 1.1). The mean age at diagnosis of ADEM was 7.89±4.83 years. Eighteen (78.3%) patients with ADEM were diagnosed before the age of 10. In the last 1 month of ADEM patients, 14 (60.9%) had a history of infection and one (4.3%) had a history of vaccination. Of the 16 patients whose initial diagnosis was MS, 14 (87.5%) were girls and two (12.5%) were boys (the ratio of girls to boys was 7.0). The mean age at diagnosis of MS patients was 15.59±1.65 years. Three (18.8%) patients had a family history. Six of the MS patients (37.5%) were overweight and obese.
When the first complaints of the patients were evaluated, 28 (73.7%) visual complaints, 21 (55.3%) sensory complaints, 14 (36.8%) motor complaints and 11 (28%) patients with CIS were evaluated. 9) had a complaint of headache. On admission, 19 (82.6%) of the patients with ADEM had altered consciousness, 11 (47.8%) motor complaints, 10 (43.5%) sensory complaints, six (26.1%) convulsions, and five patients diagnosed with ADEM. (21.7%) had visual complaints and three (13%) had headache. At the first presentation of MS patients, nine (56.3%) had motor complaints, nine (56.3%) had headache, eight (50%) had sensory complaints, and one (6.3%) had altered consciousness.
When the CSF values of the patient groups were examined, 21.9% (7/32) of the patients with CIS had high CSF protein, 9.4% (3/32) had low CSF glucose, and CSF chloride was normal in all of them. Oligoclonal band (OCD) was positive in 63% (17/27) of the CIS patients, and the immunoglobulin G (IgG) index was high in 50% (9/18). Myelin oligodendrocyte glycoprotein (anti-MOG) and NMO IgG (anti-aquaporin 4) were negative in all CIS patients. Protein was high in 13.3% (2/15) of ADEMs, glucose was low in 13.3% (2/15) and chlorine was normal in all (15/15) of ADEMs. OCD was positive in 14.3% (1/7) of ADEM patients, and IgG index was high in 25% (1/4) of them. Protein was normal in 92.9% (13/14) of MS patients and glucose was low in 14.3% (2/14) of MS patients. OCD was positive in 92.3% (12/13) of the first diagnosed MS patients, and IgG index was high in all (8/8). In addition, anti-MOG (11/11) and NMO IgG were negative (10/10) in all patients studied. NMO-IgG was positive in our only patient with NMOSD. Anti-MOG was positive in two of our patients with a diagnosis of MOGAD.
Vitamin D, vitamin B12, folate, ferritin, TSH and fT4 values of the patients were examined before treatment. Vitamin D was low in 68.8% (22/32) of CIS patients, 66.7% (8/12) of ADEM patients, and 83.3% (10/12) of MS patients. However, no statistically significant difference was found between the groups (p>0,05).
Brain MRI was performed in all of our patients. 52.6% (20/38) periventricular lesions, 34.2% (13/38) infratentorial lesions, 23.7% (9/38) optic nerve lesions and 21.1% (8/38) patients with CIS on MRI) spinal lesion was detected. In ADEM patients, 34.8% (8/23) infratentorial lesion, 21.7% (5/23) periventicular lesion, 21.7% (5/23) cortical/juxtacortical lesion, and 8.7% (2/23) spinal cord lesion was seen. Initial diagnosis was periventricular involvement in 87.5% (14/16) MS patients, 43.8% (7/16) infratentorial lesion, 37.5% (6/16) optic nerve lesion and 37.5% (6/16) spinal lesion was seen. The absence of optic neuritis and the presence of cortical/juxtacortical lesion in the ADEM patient group were found to be statistically significantly higher than the other two patient groups (p values, respectively; p=0,010, p=0,002). The presence of periventricular lesion in the MS patient group was found to be statistically significantly higher than the other patient groups (p<0,001).
Visual evoked potential (VEP) was tested in 16 patients with CIS and 11 (68.7%) patients had a prolonged VEP P100 latency. Electroencephalography (EEG) examination was performed in 12 of ADEM patients. EEG was abnormal in six (50%) patients. VEP was prolonged in six (66.7%) of nine patients with MS.
In the CIS patient group, 16 (42.1%) of 38 patients were diagnosed with MS during the follow-up. The follow-up of 22 patients with CIS is still ongoing. In the ADEM patient group, seven (30.4%) of 23 patients were diagnosed with MS during the follow-up. The rate of conversion to MS disease in patients with CIS was found to be statistically significantly higher than patients with ADEM (p<0,001). The median duration of conversion to MS in patients with CIS was 6 (min:0- max:42) months, and 18 (min:6-max:54) months in patients with ADEM. The conversion times to MS were compared in the patients in the CIS and ADEM groups. The duration of conversion to MS in patients with ADEM was found to be statistically significantly longer (p=0,027).
All patients were given high-dose steroid therapy. Steroid and IVIG were given to three (12%) patients with ADEM. Plamapheresis was performed in one (4%) patient with ADEM. Among MS patients, IVIG was given to one (6.3%) patient, and plasmapheresis to one (6.3%) patient.
As a result, it may be difficult to predict MS during the first inflammatory demyelinating episode in the pediatric age range, especially in young children. This study is one of the studies conducted to find the predictive factors of the evolution to MS. Our findings suggest that a clinical, neuroimaging and laboratory findings may help distinguish children with a diagnosis of CIS or ADEM from those who will develop MS.
All patients were given high-dose steroid therapy. Steroid and IVIG were given to three (12%) patients with ADEM. Plamapheresis was performed in one (4%) patient with ADEM. Among MS patients, IVIG was given to one (6.3%) patient and plasmapheresis to one (6.3%) patient. EDSS score was present in 36 of 39 patients whose last diagnosis was MS. The median EDSS score of the patients with the last diagnosis of MS was found to be 1.0 (min:0-max:2.0).
In conclusion, acute demyelinating diseases of childhood CNS may be the first attack of MS. Detailed serum, CSF and radiological examinations of these patients at admission and follow-up are important in terms of predicting the conversion to MS and prognosis.