İnsan mide ve böbrek kanserli dokularında çevresel kirletici miktarları, ilaç metabolize edici enzimlerin fenotipik ve genotipik özellikleri
Environmental pollutant levels in human stomach and kidney cancerous tissues, phenotypic and genotypic properties of DRUG metabolizing enzymes
Yazar: RASİH KOCAGÖZ
Danışman: PROF. DR. HİLMİ ORHAN
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Farmasötik Toksikoloji = Pharmaceutical Toxicology
Dizin: Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Böbrek neoplazmları = Kidney neoplasms ; Enzimler = Enzymes ; Fenotip = Phenotype ; Genotip = Genotype ; Kirleticiler = Pollutants ; Mide hastalıkları = Stomach diseases ; Mide neoplazmları = Stomach neoplasms ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Çevre kirleticiler = Environmental pollutants

Özet:
Bu tez çalışmasında insan mide ve böbrek kanserlerinde KOK türevlerinin olası rolü araştırılmıştır. Her iki kanser tanısı nedeniyle cerrahi operasyona alınan hastalardan alınan kan, tümör ve adipöz doku örneklerinde ve mide küçültme ameliyatı geçiren hastaların kan, kontrol dokusu, omentum örneklerinde KOK düzeylerinin yanı sıra idrar örneklerinde DNA ve protein makromoleküler hasar düzeyleri sırasıyla 8-OHdG, o,o'-ditirozin, klorotirozin ve nitrotirozin parametreleri aracılığı ile belirlenmiştir. KOK türevlerinin biyotransformasyonunda rol alan sitokrom P450 1A1 (CYP1A1), 3 farklı glutatyon S-transferaz (GST) izozimi, ve DNA onarımında rol alan insan 8-okzoguanin glikozilaz-1 (hOGG1) enzimini kodlayan genlerdeki varyasyonlar, proje işbirliği kapsamında Ankara Üniversitesinde analiz edilmiştir. Mide grubu verileri yapılan analizler sonucunda incelendiğinde 7 adet KOK türevi kontrol grubu kan örneklerinde daha yüksek düzeylerde saptanmışken, 3 adet KOK türevi malign tümör grubunda daha yüksek düzeyde saptanmıştır. Doku örneklerinde ise 4 adet KOK türevi kontrol dokularında daha yüksek düzeylerde saptanmışken, 13 adet KOK türevi ise malign tümör dokularında daha yüksek düzeylerde saptanmıştır. 1 adet KOK türevi kontrol grubu omentumlarında daha yüksek düzeylerde saptanmışken, malign tümör grubunda ise 6 adet KOK türevi daha yüksek düzeylerde saptanmıştır. Mide kontrol grubu kan-kontrol dokusu, kan-omentum ve kontrol dokusu-omentum KOK düzeylerinin korelasyon analizleri sonucunda toplamda 11 adet KOK türevi pozitif ve 6 adet KOK türevi ise negatif korelasyon saptanmıştır. Mide malign tümör grubu kan-malign tümör, kan-omentum ve malign tümör-omentum KOK düzeylerinin korelasyon analizleri sonucunda toplamda 16 adet KOK türevi pozitif ve 5 adet KOK türevi ise negatif korelasyon saptanmıştır. Kontrol grubu idrar örneklerinde o,oꞌ-ditirozin daha yüksek düzeyde saptanmıştır. GSTP1 ve CYP1A1 enzimlerinin kodlayan genlerdeki varyasyonun mide malign tümörü gelişiminde ve/veya oluşumunda bir risk faktörü olabileceği saptanmıştır. Dokuların CYP1A aktiviteleri arasında herhangi bir fark saptanmamasına rağmen dokuların KOK düzeyleriyle CYP1A aktiviteleri arasında korelasyonlar (kontrol dokusunda saptanan 2 adet KOK türevi ile pozitif ve malign tümör dokusunda saptanan 2 adet KOK türevi ile pozitif ve negatif değerler) saptanmıştır. Böbrek grubu verileri yapılan analizler sonucunda incelendiğinde 11 adet KOK türevi kontrol grubu kan örneklerinde hem benign hem de malign tümör gruplarına kıyasla daha yüksek düzeylerde saptanmışken, bunlara ek olarak 5 adet KOK türevi sadece malign grubuna kıyasla kontrol grubunda daha yüksek düzeylerde saptanmıştır. Benign ve malign tümör grupları kan örneklerinde saptanan ikişer adet KOK türevi düzeyleri kontrol grubuna kıyasla daha yüksek düzeylerde saptanmıştır. 4 adet KOK türevi benign doku örneklerinde çevre dokusuna kıyasla daha yüksek düzeylerde saptanmıştır. Benign çevre dokuda saptanan 2 adet KOK türevinden biri malign çevre dokuya kıyasla daha yüksek düzeylerde saptanmışken, diğeri daha düşük düzeylerde saptanmıştır. Malign dokuda saptanan 10 adet KOK türevi çevre dokusuna kıyasla daha yüksek düzeylerde saptanmışken, 2 adet KOK türevi çevre dokusunda daha yüksek düzeylerde saptanmıştır. Prerenal yağ örneklerinde saptanan 1 adet KOK türevi malign grupta daha yüksek düzeylerde iken, 2 adet KOK türevi ise benign grupta daha yüksek düzeylerde saptanmıştır. Benign grubu kan-tümör çevre doku, kan-benign, tümör çevre doku-benign ve tümör çevre doku-prerenal yağ KOK düzeylerinin korelasyon analizleri sonucunda toplamda 3 adet KOK türevine ait pozitif ve 4 adet KOK türevine ait ise negatif korelasyon değerleri saptanmıştır. Malign grubu kan-tümör çevre doku, kan-tümör, kan-prerenal yağ, tümör çevre doku-tümör, tümör çevre doku-prerenal yağ ve tümör-prerenal yağ KOK düzeylerinin korelasyon analizleri sonucunda toplamda 23 adet KOK türevine ait pozitif ve 12 adet KOK türevine ait ise negatif korelasyon değerleri saptanmıştır. Malign grubu idrar örneklerinde 8-OHdG düzeyleri kontrol grubuna kıyasla daha yüksek düzeylerde saptanmıştır. GSTT1 enzimini kodlayan genlerdeki varyasyonun böbrekte malign tümör gelişiminde ve/veya oluşumunda bir risk faktörü olabileceği saptanmıştır. Benign dokuda saptanan 1 adet KOK türevi düzeyi ile dokunun CYP1A aktiviteleri arasında pozitif korelasyon değerleri saptanmışken, 3 adet KOK türevi ile negatif korelasyon değerleri saptanmıştır. Malign tümör ve çevre dokularında saptanan toplam 9 adet KOK türevi düzeyi ile dokuların CYP1A aktiviteleri arasında pozitif korelasyon değerleri saptanmıştır.

Abstract:
In this thesis, possible role of POP derivatives in human gastric and kidney cancers were investigated. POP derivates were determined in blood, tumor and adipose tissue samples taken from patients who underwent surgery for both cancer diagnoses, and also blood, control tissue and omentum samples taken from patients who underwent gastric reduction surgery. Also DNA and protein macromolecular damage parameters (8-OHdG, o,o'-dityrosine, chlorotyrosine and nitrotyrosine, respectively) were determined in urine samples. Genetic variations of cytochrome P450 1A1 (CYP1A1), which is involved in the biotransformation of POP derivatives, 3 different glutathione S-transferase (GST) isozymes, and human 8-oxoguanine glycosylase-1 (hOGG1) enzyme, which is involved in DNA repair, were analyzed in Ankara University within the scope of the project collaboration. Stomach group datas indicated that 7 POP derivatives were determined at higher levels in the blood samples of the control group, while 3 POP derivatives were determined at higher levels in the malignant tumor group. According to tissue POP levels, 4 POP derivatives were determined at higher levels in control tissues, while 13 POP derivatives were determined at higher levels in malignant tumor tissues. Only one POP derivative was determined at higher levels in the omentum of the control group, 6 POP derivatives were determined at higher levels in the malignant tumor group. Correlation analysis of the blood-control tissue, blood-omentum and control tissue-omentum POP levels in the stomach control group showed that 11 POP derivatives were positively correlated and 6 POP derivatives were negatively correlated. Correlation analysis of blood-malignant tumor, blood-omentum and malignant tumor-omentum POP levels in the malignant tumor group showed that 16 POP derivatives were positively correlated and 5 POP derivatives were negatively correlated. o,oꞌ-dityrosine levels were determined at higher levels in the urine samples of the control group. Genetic variation results showed that variation in the genes encoding GSTP1 and CYP1A1 enzymes may be a risk factor in the development and/or formation of gastric malignant tumors. Although no significant difference was detected between the CYP1A activities of the tissues, correlations were found between the POP levels of the tissues and the CYP1A activities (positive correlations with 2 POP derivatives determined in the control tissue, positive and negative correlations with 2 POP derivatives determined in the tumor tissue). Kidney group datas indicated that, 11 POP derivatives were determined at higher levels in the blood samples of the control group compared to both benign and malignant tumor groups, while 5 POP derivatives were determined at higher levels in the control group compared to only the malignant group. Two POP derivative levels in the blood samples of benign and malignant tumor groups were determined higher than the control group. Four POP derivatives were determined at higher levels in benign tissue samples compared to its surrounding tissue. One POP derivative level in the benign surrounding tissue was determined at higher levels and also one POP derivative was determined at lower levels compared to the malignant surrounding tissue. Ten POP derivative levels in the malignant tissue were determined at higher levels compared to its surrounding tissue, 2 POP derivatives were determined at higher levels compared to its surrounding tissue. Only 1 POP derivative determined in perirenal fat samples was at higher levels in the malignant group, 2 POP derivatives were determined at higher levels in the benign group. Correlation analysis of the blood-tumor surrounding tissue, blood-benign, tumor surrounding tissue-benign and tumor surrounding tissue-perirenal fat POP levels in the benign group, positive correlation values for 3 POP derivatives and negative correlation values for 4 POP derivatives were determined. Correlation analysis of malignant group blood-tumor surrounding tissue, blood-tumor, blood-perirenal fat, tumor surrounding tissue-tumor, tumor surrounding tissue-perirenal fat and tumor-perirenal fat POP levels, positive correlation values for 23 POP derivatives and negative correlation values for 12 POP derivatives were determined. In urine samples of the malignant group 8-OHdG levels were determined higher levels compared to the control group. Genetic variation results showed that variation in the genes encoding the GSTT1 enzyme may be a risk factor in the development and/or formation of malignant tumors in the kidney. Only one POP derivative levels in the benign tissue were positively correlated and also 3 POP derivatives levels were negatively correlated with the CYP1A activities of the same tissue. 9 POP derivative levels in the malignant tumor and its surrounding tissues were positively correlated with the CYP1A activities of the same tissues.