Proton pompa inhibitörü ve levotiroksin sodyum birlikte kullanımında doğru zamanlama nasıl olmalı?
How should be the optimal timing for co-administration of proton pump inhibitors and levothyroxine sodium?
Yazar: ELİF ERTÜRK
Danışman: DOÇ. DR. GÖZDE DERVİŞ HAKİM
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İzmir Tepecik Eğt. ve Arş. Hast. / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases ; Gastroenteroloji = Gastroenterology
Dizin: Hipotiroidizm = Hypothyroidism ; Levotiroksin = Levothyroxine ; Proton pompası inhibitörleri = Proton pump inhibitors ; Tiroid hormonları = Thyroid hormones ; İlaç etkileşimleri = Drug interactions ; İlaç kullanımı = Drug utilization ; İlaç kullanımını değerlendirme = Drug utilization review

Özet:
Giriş: Hipotiroidi toplumda özellikle kadınlarda çok sık görülmekte ve tiroid hormon replasman tedavisinde kullanılan Levotiroksin en sık reçete edilen ilaçlar arasında sayılmaktadır. Levotiroksinin birçok faktörle etkileşimi çeşitli çalışmalarla gösterilmiş olup bunların içinden en çok ilaç etkileşimleri üzerinde durulmaktadır. En sık etkileşim gösterdiği düşünülen ve sık reçete edilen ilaç gruplarından biri de Proton Pompa İnhibitörleri olup her ikisi de açlık durumunda alınması önerilen bu ilaçların birlikte kullanımında zamanlama konusunda bir fikir birliğine varılamamıştır. Klinik pratikte hastalara genellikle tedaviye uyumu zorlaştıran farklı kullanım önerilerinde bulunulmaktadır.
Amaç: Bu çalışmada her iki ilacı birlikte ve farklı zamanlama şemalarıyla kullanan hastaların 3 aylık TSH değişimi karşılaştırılarak 3 farklı kullanım şekli (0-30dk, 0-120dk, gece-gündüz) arasında fark olup olmadığının belirlenmesi ve ilaç etkleşiminin minimum olduğu optimal kullanım şeklinin araştırılması amaçlanmıştır.
Materyal ve Yöntem: Bu çalışma tek merkezli, retrospektif, kesitsel, tanımlayıcı olarak tasarlanmıştır. Sağlık Bilimleri Üniversitesi (S.B.Ü.) İzmir Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesinde 01.06.2018-01.06.2019 tarihleri arasında Gastroenteroloji, Endokrinoloji, Genel Dahiliye Polikliniğine başvurmuş ve hipotiroidi tanısı almış hastalar dahil edilecek şekilde hasta bilgi yönetim sistemi üzerinden retrospektif olarak tarama yapıldı. Hasta bilgileri (tanı, reçete edilen ilaçlar) göz önünde bulundurularak Proton Pompa İnhibitörü(PPİ) ve Levotiroksin Sodyum birlikte kullanmakta olan hastalar seçildi. Hastalar dahil etme ve dışlama kriterlerimiz göz önüne alınarak tekrar incelendi. Kriterlere uyan 94 hastaya ulaşılarak ilaçları alım zamanlamaları sorgulandı. Hastaların hekim tarafından önerilmiş alım şemasına göre 3 şekilde yoğunlaştığı görülerek gruplandı. 1. Grup 0-30dk, 2. Grup 0-120dk, 3. Grup LT4 sabah PPİ gece açlık durumunda alan hastalar olarak belirlendi. Hastaların 3 ay arayla bakılan TSH değerleri sistemden taranarak kaydedildi. Hastanemizde TSH için normal sınırlar 0,34-5,6 mIU/L olarak belirlendiğinden hastalar bu aralığa göre ötiroid-hipotiroid-hipertiroid şeklinde başlangıç ve 3.ay TSH düzeyine göre belirlendi. 0. ve 3.ay tiroid hormon düzeyleri bu şekilde karşılaştırıldı. Kulllanmakta oldukları PPİ preparatı, haftalık total LT4 vi
dozu, komorbidite varlığı, tiroid hormon replasman tedavisi alma nedeni de belirlenerek verilere dahil edildi. Bu faktörlerin gruplar arasında dağılımı karşılaştırıldı. Verilerin analizinde SPSS 25.0 programı kullanıldı ve p değeri 0,05 ten küçük ise istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Kategorik değişkenlerde tekrarlı ölçümlerde bağımlı gruplarda çapraz tablolar oluşturulup Mc Nemar-Bowker Test kullanıldı.
Bulgular: Çalışmaya kriterlere uygun alınan toplam 94 hasta 3 gruba ayrıldı. 1. Grup 0-30 dk arayla alan 32 hastadan, 2. Grup 0-120dk arayla alan 30 hastadan, 3. Grup LT4 sabah açlık durumunda PPİ gece yatarken alan 32 hastadan oluşmaktaydı. Grupların 0.ay TSH ve 3.ay TSH değerlerinin hangi aralıkta yer aldığına göre hipotiroidi-ötiroidi-hipertiroidi durumları önce kendi içinde daha sonra gruplar arasında karşılaştırıldı. Hastaların başlangıçtaki tiroid fonksiyon durumu 3. Ay sonundaki tiroid fonksiyon durumu belirlenerek karşılaştırıldığında anlamlı bir farklılık saptanmadı (p=0.454). Subgrup analizi yapıldığında da; grupların hiçbirinde başlangıç tiroid fonksiyonları ve 3. ay tiroid fonksiyonları arasında anlamlı bir fark saptanmadı (1. Grup p=1.000, 2.grup p=0.343, 3. Grup p=0.846). Gruplar arasında hastaların kullanmakta oldukları haftalık LT4 dozları karşılaştırıldığında ortalama LT4 doz dağılımı arasında anlamlı bir fark izlenmedi (p=0.692). Çalışmaya alınan 94 hastanın 27' sinin komorbiditesi bulunmazken 67 hastanın komorbiditesi mevcuttu. Komorbiditesi olan ve olmayan hastalar TSH değişimlerine göre karşılaştırıldığında; komorbiditesi olmayan hastalarda tiroid fonksiyonu değişen hasta sayısı anlamlı saptanmadı (p=0.607), komorbiditesi olan hastalarda da tiroid fonksiyonu değişen hasta sayısı anlamlı saptanmadı (p=0.251). Başlangıçta ötiroid durumda olan 68 hasta baz alınarak 0.ay ve 3.ay ortalama TSH değerindeki değişimi için subgrup analizi yapıldığında 3 aylık zaman içinde TSH düzeyinde anlamlı değişiklik saptanmadı. (p=0.788). Grupların TSH ortalama değişimlerinde; 1.grupta TSH'de 0,13 mIU/L azalma, 2.grupta TSH'de 0,2 mIU/L artma, 3.grupta TSH'de 0,24 mIU/L azalma saptandı ancak TSH düzeylerindeki değişimde istatistiksel anlamlı farklılık saptanmadı. (p=0.653).
Sonuç: Literatürde Levotiroksinin ilaç ve yiyeceklerle etkileşimi ve PPİ kullanımı/dozu ile ilaç etkileşiminin değişip değişmediği ile ilgili birçok çalışma mevcuttur. Yine yapılan çalışmalara bakıldığında bir kısmında TSH değişimi anlamlı
vii
saptanmazken bazı çalışmalarda bariz ilaç etkileşimi olduğu sonucuna varılmıştır. Tüm bu çalışmaların yanı sıra, literatürde ilaçların alım zamanlamasını karşılaştıran bir çalışma yoktur. Bu açıdan yapmış olduğumuz çalışma bu açıdan önem taşımaktadır ancak prospektif olmaması kısıtlılıklarındandır. Daha geniş ölçekli prospektif çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
Anahtar kelimeler: hipotiroidi, levotiroksin sodyum, proton pompa inhibitörü, ilaç etkileşimi, tiroid hormon replasman tedavisi.

Abstract:
Introduction: Hypothyroidism is common in general population particularly in women and Levothyroxine which is used in thyroid hormone replacement therapy is considered as one of the the mostly prescribed medications. Interaction of levothyroxine with many factors has been shown in various studies but emphasis is primarily put on drug interactions. One of the mainly interacting and prescribed drug type is proton pump inhibitors and there has been no consensus on timing of administration of both medications which should be taken before meals. In clinical practice, different drug usage recommendations are made to the patients that lower drug compliance.
Objective: The aim of this study is to determine if there is a difference between 3 different usage groups (0-30 min, 0-120 min, day-night) according to TSH variation in 3 months in patients taking both medications simultaneously or separately and to assess the optimal usage method to minimize the drug interactions.
Materials and Methods: This is designed as a single centered, retrospective, cross-sectional and descriptive study. Retrospective browsing on patient information administration system has been carried out to the patients applied to Gastroenterology, Endocrinology, Internal Medicine Clinics of Sağlık Bilimleri Üniversitesi Izmir Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi between 01.06.2018 and 01.06.2019 and diagnosed with hypothyroidy. Patient information (diagnose, drugs prescribed) has taken into account and patients taking proton pump inhibitors and levothyroxine sodium together were chosen. Patients were re-evaluated according to inclusion and exclusion criteria. 94 patients that meet the criteria were contacted and timing of medications were investigated. Patients were divided into 3 timing subgroups according to medication scheme recommended by their doctors. Groups were determined as first group 0-30 min, second group 0-120 min and third group LT4 in the morning and PPI with fasting at night. TSH values of patients assessed in every three months were scanned and recorded from the system. Reference values of TSH in our facility is 0,34-5,6 mIU/L and patients were identified initially and at third month as euthyroid-hypothyroid-hyperthyroid accordingly. 0. and 3rd month thyroid hormone levels were compared in this way. PPI preparation taken, weekly ix
total dose of LT4, comorbidities and reason for taking thyroid hormone replacement therapy were specified and included in database. Distribution of these factors between the groups was compared. SPSS 25.0 software was used for data analysis and p value less than 0,05 was assumed statistically significant. Mc Nemar-Bowker Test was utilized for categoric variables, repetitive measurements and cross tables in dependent groups.
Results: 94 patients that meet the study criteria were divided into 3 subgroups. Groups were divided as first group with 32 patients taking medications in 0-30 min interval, second group with 30 patients and 0-120 min interval and third group with 32 patients LT4 in the morning before meal and PPI at night. 0. and 3. month TSH values and hypothyroid-euthyroid-hyperthyroid states were compared inside a group and between the groups. Initial thyroid functions and thyroid functions at third month were compared and no significant difference were detected (p=0,454). In subgroup analysis, initial and third month thyroid functions showed no significant difference in any of the groups, either. (First group p=1.000, second group p=0,343, third group p=0,846). Mean doses of weekly LT4 used were compared between the groups and no significant difference of LT4 dose distribution were observed (p=0,692). Out of 94 patients included in the study, 27 have no comorbidities and 67 have comorbidities. When patients with and without comorbidities were analyzed according to TSH variations; both groups have not reached statistical significance (with comorbidity p=0.251, without comorbidity p=0,607, respectively). Subgroup analysis of mean TSH value alterations at 0 and 3rd months were utilized for 68 patients who are initially euthyroid and no significant difference was observed in TSH values in 3 months (p=0.788). Mean TSH variations of groups were; 0,13 mIU/L decrease in TSH for group 1; 0,2 mIU/L increase in TSH for group 2 and 0,24 decrease in TSH for group 3 respectively, all of which have not reached statistical significance for TSH level variations (p=0.653).
Conclusion: There are various studies in the literature on food and drug interactions of levothyroxine and alteration of this interactions with PPI usage. Some of these studies showed non-significant TSH alterations, although some showed apparent drug interactions. Besides all these studies, there has been no such study analyzing timing of medications. From this point, our study is important however x
lack of prospective application is a major limitation. Prospective studies with larger scales are required.
Keywords: hypothyroidism, levothyroxine sodium, proton pump inhibitors, drug interaction, thyroid hormone replacement therapy.