Kalıtsal duyma kayıplarına neden olan genlerin; haritalama, kritik bölge analizi ve mutasyon tarama yöntemleri ile saptanması
Identification of genes causing hereditary hearing loss by gene mapping, linkage analysis and mutation screening
Yazar: ABDULLAH ÜZÜMCÜ
Danışman: PROF. DR. SEHER BAŞARAN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2008
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Aminoglikozitler = Aminoglycosides ; DNA mutasyon analizi = DNA mutational analysis ; Genetik = Genetics ; Genetik belirteçler = Genetic markers ; Genetik haritalama = Genetic mapping ; Koklea = Cochlea ; Mutasyon = Mutation ; Oksidatif stres = Oxidative stress ; İşitme kaybı = Hearing loss ; İşitme kaybı-sensori nöral = Hearing loss-sensorineural

Özet:
Bu çalışmada, Türk toplumunda bilinen duyma kaybı genlerindeki yeni mutasyonların ve yeni duyma kaybı genlerinin tanımlanması amacı ile iki sendromik, dokuz non-sendromik ve üç koklear oksidatif stres kaynaklı duyma kaybı ailesinde genom-boyu bağlantı analizi ile gen haritalaması çalışmaları, kritik bölge analizleri ve mutasyon taramaları gerçekleştirildi.Sendromik ve özgün oto-/odyolojik özellikleri olan non-sendromik duyma kayıplarından etkilenmiş ailelerde, ilişkili genlerde bilinen ve yeni mutasyonlar saptandı.Daha önce DFNB6, DFNB3 ve DFNB9 lokuslarına haritalanan DF#9, DF#19 ve DF#51 ailelerinde TMIE, MYO15A ve OTOF genlerinde bilinen ve yeni mutasyonlar saptandı. Fenokopi saptanan ve önceki veriler üzerinden ileri istatistiksel analizler ile 6p21.1-p21.31 kromozomal bölgesine haritalanan DF#44'teki duyma kaybının, daha önce tanımlanmamış TMHS/LHFPL5 geni ile ilişkili olduğu belirlendi.Gen haritalama çalışmaları sonucunda istatistiksel olarak anlamlı LOD skor değerlerine ulaşılamayan iki duyma kaybı ailesinden DF#33'ün kullanılan STR markörlerin büyük kısmı için non-informatif olduğu saptandı. İki farklı duyma kaybı formunun segregasyon gösterdiği DF#17 ailesinin non-sendromik duyma kaybından etkilenmiş kolunun, genom-boyu haplotip ve dizi analizleri ile CDH23 geninde bilinen bir mutasyon taşıdığı belirlendi.Üç ailede yapılan homozigotluk haritalaması ve kritik bölge analizleri sonucunda, koklear oksidatif stres kaynaklı duyma kaybına otozomal resesif yatkınlıktan sorumlu gen 12p12.3-p13.2 kromozomal bölgesine haritalandı. Aday genlerde yapılan dizi analizlerinde duyma kaybı ile ilişkili olabilecek bir mutasyon saptanmadı. Kritik bölgede yer alan diğer genlerin mutasyon taramaları ile incelenmesi planlandı.Sonuç olarak; bu çalışma ile, TMHS/LHFPL5, TMIE ve CDH23 genlerinin Türk toplumunda non-sendromik duyma kaybı ile ilişkili olduğu ilk kez gösterildi ve koklear oksidatif stres kaynaklı duyma kaybına otozomal resesif yatkınlık ile ilişkili ilk lokus tanımlandı.

Abstract:
In this study, gene mapping studies, linkage analyses, and mutation screenings were performed in two and nine families with syndromic (SHL) and non-syndromic hearing loss (NSHL), respectively, and in three families with cochlear oxidative stress-induced hearing loss (COSHL) in order to identify novel genes as well as novel mutations in known genes in Turkish population.In families with either SHL or NSHL associated with special otological/audiological features, known and novel mutations were detected in known causative genes.In DF#9, DF#19, and DF#51 families, previously mapped to DFNB6, DFNB3, and DFNB9 loci, known and novel mutations were identified in TMIE, MYO15A, and OTOF genes, respectively. A novel deafness gene, TMHS/LHFPL5, was identified in DF#44 family linked to chromosome 6p21.1-p21.31 by using previous mapping-data after the identification of phenocopy.Statistically significant LOD scores could not be achieved in two NSHL families. DF#33 family was found to be non-informative for the majority of STR markers. In DF#17 family with both SHL and NSHL segregating, a known mutation in CDH23 gene was identified in the branch affected with NSHL.A locus responsible for autosomal reccessive susceptibility for COSHL was mapped to chromosome 12p12.3-p13.2 by homozygosity mapping and linkage analyses in three families. No mutation was identified in candidate genes screened. Further screening of the remaining genes in the critical region was planned.By this study, for the first time, a locus underlying autosomal reccessive COSHL was identified, and also the association of TMHS/LHFPL5, TMIE, and CDH23 genes with NSHL was presented in Turkish population.