Alzheimer hastalarında tau ve beta-amiloid oluşumuna yol açan gen polimorfizmlerinin incelenmesi
Investigation of gene polymorphism which cause formation of tau and beta-amyloid in alzheimer's disease patients
Yazar: FEYZA GENÇ ŞATIR
Danışman: PROF. DR. SADRETTİN PENÇE
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2016
Konu: Genetik = Genetics ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine ; Nöroloji = Neurology
Dizin: Alleller = Alleles ; Alzheimer hastalığı = Alzheimer disease ; Alzheimer hastalığı = Alzheimer disease ; Amiloid = Amyloid ; Genetik = Genetics ; Nöroloji = Neurology ; Nöroloji = Neurology ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic

Özet:
Kronik nörodejenaratif bir hastalık olan Alzheimer hastalığı (AH), demans tablosunun en sık görülen nedenidir. Nörofibriler yumaklar Alzheimer hastalarında karakteristik bulgulardan biridir. NFY'ların en önemli moleküler belirteci Tau proteinidir. AH'deki ikinci temel nöropatolojik değişiklik olan amiloid plaklar farklı morfolojik yapılarda olabilir ancak ana bileşeni amiloid beta proteindir (Aβ). Clusterin (CLU) apoptoz ve inflamasyon gibi Alzheimer ilişkili yolakları düzenlediği düşünülen bir proteindir. SORL1 efektif olarak Amiloid prekürsör proteine bağlanarak toksik amiloid β miktarının azalmasını sağlar. CR1 geni çeşitli otoimmün ve enfeksiyon hastalıklarının patogenez ve gelişiminde önemli rol oynadığı düşünülen bir protein kodlar.
Çalışmamızda Alzheimer patogenezinde yer alan SORL1, CLU ve CR1 proteinlerini kodlayan genlerdeki rs641120, rs202081077 ve rs202213311 varyasyonlarının Alzheimer hastalarında incelenmesi ve hastalığın gelişiminde risk faktörü olarak bireysel etkilerinin belirlenmesi hedeflenmiştir. CLU , SORL1 ve CR1 genotipleri PZR-RFUP metodu kullanılarak belirlenmiştir. Alelik asosiyasyon testi sonuçları CLU geninde rs202081077, SORL1 geninde rs641120 ve CR1 geninde rs202213311 polimorfizmlerinin alelik dağılımları açısından hasta ve kontrol grupları arasında anlamlı bir farklılık olduğunu göstermiştir. Bu sonuçlara göre rs202081077 varyant aleli (T), rs641120 varyant aleli (T) ve rs202213311 varyant aleli (G) Alzheimer hastalığı patogenezinde olumlu etki göstermektedir.
Sonuç olarak, çalışmamızda CLU rs202081077, SORL1 rs641120 ve CR1 rs202213311 genotip ve allel dağılımları incelendiğinde normal genotip ve allellerin sağlıklı bireylerde yüksek oldığu ve dolayısıyla Alzheimer hastalığı açısından koruyucu etki gösterdiği ; nadir genotip ve allelerin hasta bireylerde yüksek olduğu ve dolayısı ile Alzehimer hastalığı için risk oluşturduğu gözlenmiştir.

Abstract:
Alzheimer's Disease (AD) is a neurodegenerative disease and the most common cause of dementia. Neurofibrillary tangles (NFT) are one of the characteristic findings of AD. Tau proteins are the most significant markers of NFTs. The second most fundemental neuropathological change in AD are the amyloid plaques which are always mainly comprised of amyloid beta protein (Aβ) despite having various morphologies. Clusterin protein (CLU) on the other hand plays a key role in various cellular processes associated with AD including apoptosis and inflammation. SORL1 protein binds to amyloid precursor protein and effectively decreases toxic Aβ amount. CR1 gene encodes a protein which is considered to play crucial roles in the development and progression of various autoimmune and infectious diseases.
The aim of our study was to determine the individual and combined effects of rs202081077, rs641120 and rs202213311 polymorphisms located on genes coding for CLU, SORL1 and CR1 proteins. 68 patients with AD and 75 healthy volunteers were enrolled in this study. Polymerase Chain Reaction (PCR) and Restriction Endonuclease Fragment Length Polymorphism (RFLP), and Agarose Gel Electrophoresis Techniques were used to determine CLU rs202081077, SORL1 rs6541120 and CR1 rs202213311 gene polymorphisms.
Allelic association test showed that allelic distributions of rs202081077 on CLU gene, rs641120 on SORL1 gene and rs202213311 on CR1 gene were significantly different in Alzheimer's patients.
CLU (rs202081077) TT genotype and T allele frequency (p=0,044856, p=0,003871) ; SORL1 (rs641120) TT genotype and T allele frequency (p=0,000001, p=0,00000) ; CR1 (rs202213311) GG genotype and G allele frequency (p=0,001911, p=0,000037) were higher in Alzheimer group than in control group.
In conclusion, our investigation of CLU rs202081077, SORL1 rs641120 and CR1 rs202213311 allele distributions among AD patients and healthy controls has shown that these polymorphisms may contribute to the pathogenesis of Alzheimer's disease.