Alfa-galaktosidaz A eksikliğinde genotip fenotip ilişkisi
Alfa-galaktosidaz A eksikliğinde genotip fenotip ilişkisi
Yazar: SERHAT KOCA
Danışman: DOÇ. DR. FATİH EZGÜ
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Genetik analiz = Genetic analysis ; Metabolik hastalıklar = Metabolic diseases

Özet:
Fabry hastalığı (OMIM 301500) ?-galaktosidaz (?-Gal A) enzim eksikliğinden kaynaklanan ve globotriosilseramidin (GL-3) vücutta hücrelerin içinde ilerleyici olarak depolanmasıyla karakterize bir lizozomal depo hastalığıdır. Klasik hastalık ?-Gal A enzim aktivitesinin % 1'den az olduğu erkek hastalarda görülür. Random X inaktivasyonuna bağlı olarak heterozigot dişilerde de değişik derecelerde hastalık bulguları gözlenebilir.Eksikliği Fabry hastalığı ile sonuçlanan ?-Gal A, GLA geni (EC 3.2.1.22) tarafından kodlanır. GLA geninde hastalığa yol açan bazı mutasyonlar hastalık fenotipi arasında ilişki bildirilmiştir. Yine hastalığa yol açan mutasyonlara bağlı olarak hastalıkta değişik tedavi yöntemleri denenmekte ve uygulanmaktadır. Yapılan çalışma ile ülkemizde bulunan Fabry hastalarındaki mutasyonlar saptanmış ve sahip oldukları klinikle ilişkilendirilmiştir. Yeni saptanan hastalar tedavi altına alınmıştır.Hastaların öyküleri alınıp fizik muayeneleri yapıldıktan sonra, aile ağacı çizilmiştir. Taşıyıcı olabilecekler belirlendikten sonra olgulara moleküler analiz yapılmıştır. GLA gen mutasyonu taşıyan olgulara hastalığın yaygınlığının değerlendirilmesi için bir takım laboratuar ve görüntüleme tetkikleri yapılmıştır.Birbiriyle akraba olmayan 10 aileden 38 olguda; 4 anlamsız (p.R220X, p.R227X, p.D255MfsX14, p.K240EfsX9), 4 yanlış anlamlı (p.L36W, p.G258R, p.M42V, p.D266N), 1 delesyon (delE358) olmak üzere 9 GLA mutasyonu saptanmıştır. Erkek Fabry hastalarının enzim aktivite düzeyleri kadın hastalara göre daha düşük saptanmıştır. Buna bağlı olarak erkek Fabry hastaları daha erken yaşta ve daha ağır klinik tablo ile karşımıza çıkmaktadır. Kadın olgulardaki değişken klinik tablo ise liyonizasyon hipotezi ile açıklanır. Anjiyokeratom ve göz bulguları çoğu semptomatik ya da asemptomatik Fabry hastasında saptanmıştır. Anjiyokeratom hastalığın ortaya çıkmasından yıllar önce mevcut olabilir. En sık tutulan organ göz (%62,5) olmuştur. Olguların % 54' ünde (21) anlamsız, % 5' inde (2) delesyon, % 39' unda (15) yanlış anlamlı mutasyon saptanmıştır. Fabry hastalarında aile taraması asemptomatik olguların saptanması ve erken teşhis-tedavi için önemlidir. Kadın taşıyıcılarda enzim aktivitesi normal olsa da genetik analiz ile hastalık dışlanmalıdır.Anahtar Kelimeler: Fabry Hastalığı, GLA geni, mutasyon

Abstract:
Fabry disease results from deficient activity of the enzyme ?-galactosidase (?-Gal A) and progressive lysosomal deposition of globotriaosylceramide (GL-3) in cells throughout the body. Fabry disease is inherited in an X-linked manner. The clinical manifestations in heterozygous females range from asymptomatic throughout a normal lifespan to as severe as affected males. Variation in clinical manifestations in heterozygous females is attributed to random X-chromosome inactivation. GLA is the only gene known to be assoiciated with Fabry disease. By this study the variety of GLA mutations in Türkiye will be determined. Also the relationship between genotype and phenotype will be understood. The new patients directed to therapy.After listening ailment of patients and their examination, family pedigrees pictured. By this way carriers and probably new patients were determined. To detect phenotype of the patients some biochemical, haematological studies and radiologic imaging applied them. Also DNA and a-galactosidase A enzyme analysis studied.38 patients from 10 unreleated fabry family recruited for this study. 4 nonsense (p.R220X, p.R227X, p.D255MfsX14, p.K240EfsX9) and 4 missense (p.L36W, p.G258R, p.M42V, p.D266N) mutations and 1 deletion (delE358) determined. Males with the classic form of Fabry disease typically have undetectable enzyme activity and usually develop disease signs and report symptoms in earlier decades of life. The clinical manifestations in heterozygous females were nearly asymptomatic except one of them. Variation in clinical manifestations in heterozygous females is attributed to Lyon hypothesis, or random X-inactivation. The resultant clinical manifestations include acroparesthesias, which usually begin early in childhood, angiokeratoma, hypohidrosis, and the characteristic corneal and lenticular opacities.Most of the affected males described had the classic phenotype. Although the age of onset and/or severity of the manifestations varied, these patients presented with angiokeratoma, hypohidrosis, and acroparesthesias in childhood. This study permit precise carrier detection, genetic counseling, and prenatal diagnosis in these 10 families with this X-linked lysosomal disease. In affected males, a Gal A assays consistently show severely diminished activity in the plasma and leukocytes. In asymptomatic heterozygous females, plasma a Gal A activity may be nearly normal. Tests for GLA gene mutations confirm the diagnosis. Neurological pain, gastrointestinal symptoms, angiokeratoma and corneal dystrophy (cornea verticillata) are particularly common in childhood and their unexplained presence should alert the physician to the possibility of Fabry disease, as should proteinuria of unknown aetiology.Keywords: Fabry Disease, ?-galactosidase A gene, mutation