Bir anti-diyabetik ilaç etken maddesi olan sitagliptin'in tek başına ve metformin ile birlikte ın vıtro genotoksik etkilerinin belirlenmesi
Studying in vitro genotoxic effects of an anti-diabetic drug, sitagliptin alone and in combination with metformin
Yazar: CEMİLE ENGÜZEL
Danışman: PROF. DR. DENİZ YÜZBAŞIOĞLU
Gazi Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2015
Konu: Biyoloji = Biology

Özet:
Sitagliptin ve Metformin diyabet tedavisinde kullanılan antidiyabetik ilaç etken maddeleridir. Bu çalışmada Sitagliptin ve Sitagliptin-Metformin kombinasyonunun (Sit-Met) in vitro genotoksik etkileri insan periferal lenfositlerinde, Kromozom Anormallik (KA), Kardeş Kromatit Değişimi (KKD), Mikronükleus (MN) ve Comet testleri kullanılarak incelenmiştir. Ayrıca Sitagliptin ve Sit-Met kombinasyonunun mitotik indeks (Mİ), replikasyon indeksi (Rİ) ve nükleer bölünme indeksi (NBİ) üzerine etkileri de incelenmiştir. Sitagliptin'in 31,25; 62,50; 125,0; 250,0; 500,0 ve 1000,0 μg/mL'lik, Sit-Met kombinasyonunun 7,81; 15,62; 31,25; 62,50; 125,0 ve 250,0 μg/mL'lik konsantrasyonları kullanılmıştır. 24 ve 48 saatlik uygulamada Sitagliptin'in 125,0; 500,0 ve 1000,0 μg/mL'lik konsantrasyonları, Sit-Met kombinasyonunun en yüksek konsantrasyonu (250,0 μg/mL) kromozomal anormallik frekansını kontrole göre önemli düzeyde arttırmıştır. Sitagliptin en yüksek dört konsantrasyonda KKD frekansını önemli düzeyde artmıĢşır. Bununla birlikte Sit-Met kombinasyonunun 24 saatlik uygulamasının 7,81 μg/mL'lik konsantrasyonu hariç tüm konsantrasyonları KKD frekansını arttırmıştır. Sitagliptin ve Sit-Met kombinasyonunun özellikle en yüksek konsantrasyonları kontrole göre MN frekansını önemli düzeyde arttırmıştır. Her iki uygulama mitotik indeksi düşürmüştür. Tüm uygulamalarda replikasyon ve nükleer bölünme indeksleri etkilenmemiştir. Comet testi sonuçlarına göre Sitagliptin tüm uygulamalarda kuyruk yoğunluğu, kuyruk uzunluğu ve kuyruk momentini önemli derecede arttırmıştır. Bununla birlikte Sit-Met kombinasyonu kuyruk yoğunluğu, kuyruk uzunluğu ve kuyruk momentini sadece 31,25 ve 125,0 μg/mL'lik konsantrasyonlarda arttırmıştır. Sitagliptin ve Sit-Met kombinasyonunun in vitro insan lenfositlerinde genotoksik etkili olduğu sonucuna varılmıştır.

Abstract:
Sitagliptin and Metformin are the active ingredients of antidiabetic drug which are used in the treatment of Diabetes mellitus. In this study, the in vitro genotoxic effects of Sitagliptin and Sitagliptin-Metformin combination (Sit-Met) have been determined in human peripheral blood lymphocytes by using chromosome aberrations (CAs), sister chromatid exchanges (SCEs), micronuclei (MN) and comet assays. The effects of Sitagliptin and Sit-Met combination on mitotic index (MI), replication index (RI) and nuclear division index (NDI) were also investigated. 31,25; 62,50; 125,0; 250,0; 500,0 and 1000,0 μg/mL concentrations of Sitagliptin and 7,81; 15,62; 31,25; 62,50; 125,0 and 250,0 μg/mL concentrations of Sit-Met combination were used. 125,0; 500,0 and 1000,0 μg/mL concentrations of Sitagliptin and the highest concentration of Sit-Met combination (250,0 μg/mL) significantly increased the frequency of chromosome aberrations at 24h and 48h treatments compared with the control. Sitagliptin statistically increased the SCE frequencies at four highest concentrations. However, Sit-Met combination increased the SCE frequencies at all concentrations (except7,81 μg/mL at 24 h). Sitagliptin and Sit-Met combination significantly increased the MN frequency especially at highest concentrations compared with the control. Both treatments decreased the mitotic index. Replication and nuclear division indices were not effected at all treatments. Sitagliptin significantly increased mean comet tail intensity, tail length and tail moment at all treatments. However, Sit-Met combination increased the comet tail intensity, tail length and tail moment at only 31,25 and 125,0 μg/mL concentrations. It is concluded that higher concentrations of Sitagliptin and Sit-Met combination have genotoxic effects on human lymphocytes in vitro.