Diyabetik ketoasidoz tanısı ile izlenen çocuklarda akut böbrek hasarının değerlendirilmesi
Evaluation of acute kidney i̇njury in children with diabetic ketoacidosis
Yazar: SEREN CERİT ÖKSÜZ
Danışman: DOÇ. DR. BAYRAM ÖZHAN
Pamukkale Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Çocuk Endokrinolojisi Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
ÖZET
Diyabetik Ketoasidoz Tanısı İle İzlenen Çocuklarda Akut Böbrek Hasarının Değerlendirilmesi

Dr. Seren CERİT ÖKSÜZ

Tip 1 Diyabetes Mellitus (Tip 1 DM) insülin sekresyonunun eksikliğine bağlı ortaya çıkan hiperglisemi ile karakterize; karbonhidrat, protein, yağ metabolizmasının bozukluğuna neden olan, mikrovasküler (nefropati, nöropati ve retinopati) ve makrovasküler (koroner arter hastalığı, periferik ve serebral vasküler hastalıklar) komplikasyonlara yol açan kronik heterojen bir grup metabolik hastalık olup çocukluk çağının en sık görülen kronik hastalıkları arasındadır (1-3). Diyabetik böbrek hasarı, Tip 1 DM hastalarında ölüme yol açan ciddi mikrovasküler komplikasyonudur (4). DM sıklığında son yıllarda hızla artış olması, diyaliz tedavisine ve böbrek transplantasyonuna ihtiyaç duyan hasta sayısının da her geçen gün artacağını göstermektedir. Bu nedenle böbrek hasarı gelişiminin mümkün olan en erken dönemde tanınması ve gerekli tedavilerle hastalığın önlenmesi, ilerleyişinin yavaşlatılması çok önemlidir (5).
Diyabetik ketoasidoz (DKA), Tip 1 DM tanılı çocuklarda hastaneye yatış, morbidite ve mortalitenin önde gelen nedenidir (6,7). Tip 1 DM tanı ve tedavisindeki gelişmelere rağmen; Tip 1 DM'li çocukların yaklaşık %30-50'si DKA kliniği ile ilk başvuruda tanı almaktadır (8,9).
Tip 1 DM'li ve DKA'lı çocuklarda renal etkilenim riski yüksektir (10-14). Hipergliseminin yol açtığı ozmotik diürez, tübüler hasara neden olacak dehidratasyon, hipovolemi ve böbrek hipoperfüzyonuna yol açar. Renal perfüzyonun azalması, renal reabsorbsiyonda azalmaya ve azalan reabsorbsiyonu telafi etmek için gelişen vazokonstrüksiyon ise GFR' da belirgin düşüşe neden olur (10,11,15). Tip 1 DM, DKA ile komplike olduğunda, asidoz , böbrek perfüzyonu üzerinde daha fazla olumsuz etki ile tübüler hasarının daha da kötüleşmesine yol açabilir (10). Şiddetli DKA ile başvuran çocukların çoğunda akut tübüler nekrozla (ATN) sonuçlanan sıvı kaybı ve dehidratasyon vardır. Sıvı kaybına ek olarak, hiperglisemi tübüler hasara ve böbrekte inflamasyona neden olabilir (12). 
Akut böbrek hasarı (ABH); çeşitli etiyolojilerle meydana gelen, böbreğin sıvı-elektrolit ve asit-baz homeostazını idame etme yeteneğinin hızlı ve aniden, glomerüler filtrasyon hızında (GFR) azalmayla birlikte, serum üre ve kreatinin konsantrasyonun yükseldiği klinik bir sendromdur (16). Tip 1 DM'de hastaların 1/5'inde ve DKA'sı olan hastaların 2/3'ünde ABH gelişir (10,11). Tekrarlayan DKA ataklarında bu oran daha da artmaktadır (15,17). Hipergliseminin tübül hasarına neden olduğu bilinmektedir. Hem ABH hem de tübüler hasar geri dönüşümlü olsa da, gelecekteki kronik böbrek hastalığı (KBH) riskinde artış ile ilişkilendirilmiştir (11). Bu nedenle, çocuklarda DKA'da ABH insidansı, risk faktörlerinin belirlenmesi ve sonuçların iyileştirilmesi için birçok çalışma yapılmıştır (15,17,18,19). 
NGAL (Neutrophil Gelatinase-associated Lipocalin) adlı proteinin hasarlı renal tübüllerde artmış ekspresyonu gösterilmiştir. ABH'nın tespitinde serum kreatininden daha erken dönemde yükselmektedir (20,21). NGAL'in bir tübüloprotein olması, glomerüler hasar başlamadan önce tübülopatinin başladığı dönemde idrarda yükselmesi, ABH'nın tanısında uygun bir belirteç olması, DKA tanısı ile izlenen çocuklarda renal etkilenimin belirteci olabileceğini düşündürmüştür. 
Bu çalışmada DKA tanısı ile izlenen çocuklarda ABH gelişimi ve böbrek tübül fonksiyonlarının, ABH'ın erken belirteci olan NGAL ile birlikte  değerlendirilmesi amaçlanmaktadır.
Hastalar ve Metodlar: Çalışmaya DKA tablosuyla başvuran 44 hasta [E/K: 19/25; ortalama yaş 11.4 ± 4.84 yıl, DM süresi ortanca değerleri 0.9 yıl (0.45 – 8.64)], kontrol grubu olarak uygun yaş ve cinsiyette DM dışında kronik hastalık tanısı olmayan 33 Tip 1 DM tanısıyla takipli hasta [E/K: 16/17; ortalama yaş 12.1 ± 3.56 yıl, DM süresi median değerleri 2.12 (0.89 - 4.18) yıl] ve 33 sağlıklı çocuk [E/K: 14/19; ortalama yaş 10.35 ± 4.45 yıl]  dahil edildi. 
Hasta ve kontrol gruplarının, demografik özellikleri, kliniği, başvuru anı serum ve idrar laboratuvar değerleri, idrar NGAL değerleri ve NGAL/kreatinin oranları, DKA tanısıyla takip edilen hastalarda; ABH gelişen ve ABH gelişmeyen hastaların, yeni ve eski DM tanılı hastaların, hafif, orta ve ağır DKA ile başvuran hastaların başvuru anı, 12.saat, 24.saat ve taburculuk idrar NGAL değerleri, serum ve idrar laboratuvar değerleri değerlendirildi. 
Bulgular: DKA'lı hasta grubunda kontrol gruplarına göre düzeltilmiş sodyum, serum ürik asit, BUN, kreatinin, magnezyum,  hematokrit değerleri, serum osmolaritesi daha yüksekti. Serum sodyum ve klor düzeyleri daha düşüktü. Hesaplanan fraksiyonel sodyum, potasyum, magnezyum, fosfor, ürik asit, üre atılım değerleri normalin üzerinde ve daha yüksek, tübüler fosfor reabsorbsiyonu değerleri normalin altında ve daha düşüktü. İdrar NGAL ve NGAL/kreatinin değerleri arasında anlamlı fark bulunmadı. 
DKA hastalarında 24 (%54.5) olguya yeni DM tanısı konuldu. Yeni tanı DM'li hastaların önceden DM tanısı almış hastalara göre yaş, VA ve VKİ ortalamaları daha düşüktü. Serum kreatininin değerleri daha düşüktü. Tahmini GFR'leri benzerdi. İdrar NGAL ve NGAL/kreatinin değerleri arasında anlamlı fark yoktu ancak yeni DM tanısı alan hastalarda daha yüksekti. Yeni Tip1 DM tanısı alan hastaların 16'sında (%57.1) ABH gelişti.
DKA hastalarının 10'unda (%22.7) hafif asidoz, 16'sında (% 36.4) orta asidoz, 18'inde (%40.9) ağır asidoz tablosu görüldü. Gruplar arasında başvuru serum kreatinin, BUN, BUN/kreatinin oranı değerleri benzerdi. Ağır asidozlu grupta idrar protein, mikroalbümin değerleri, hesaplanan fraksiyonel sodyum, potasyum, fosfor atılım değerleri ve serum osmolaritesi daha yüksekti. İdrar NGAL ve NGAL/kreatinin değerleri arasında anlamlı fark yoktu. Hafif DKA tablosundaki hastaların 4'ünde (%40), orta DKA tablosundakilerin 8'inde (%50), ağır DKA tablosundakilerin 16'sında (%88.9) ABH gelişti. ABH gelişimi ile asidoz derecesi arasında istatistiksel fark bulundu.
KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) kriterlerine göre  DKA'lı hastaların %63.6'sında (n=28) ABH gelişti. Hastaların 16'sında (%57.1) Evre-1, 10'unda (%35.7) Evre-2, 2'sinde (%7.1) Evre-3 ABH görüldü. ABH gelişen hastaların serum glukoz, kreatinin, baz açığı, fosfor, magnezyum ve hesaplanan fraksiyonel potasyum atılım değerleri ABH gelişmeyenlere göre daha yüksekti. pH, bikarbonat ve tahmini GFR değerleri daha düşüktü. Başvuru idrar NGAL ve NGAL/kreatinin değerleri arasında, 24. saat idrar NGAL değerleri ABH gelişen grupta anlamlı daha yüksekti. ABH'nı öngören risk faktörü tespit edilmedi. Pediatrik modifiye RIFLE kriterlerine göre hastaların %57.1'i (n=16) 'risk', %42.9'u (n=12) 'injury' olarak değerlendirildi. Gruplar arasında başlangıç, 12. saat, 24. saat ve taburculuk idrar NGAL değerleri açısından fark yoktu. Başlangıç idrar NGAL/kreatinin oranı injury olarak değerlendirilen grupta ABH gelişmeyen hastalara göre anlamlı düşüktü.
NGAL/kreatinin oranının ABH tanısında yerini belirlemek için ROC analizi yapıldı. NGAL/kreatinin oranının kesim değeri 5 alındığında sensitivitesi %68, spesifitesi %60 olarak bulundu. (Area under curve:0.741, p: 0.008 ,%95 CI 0.58-0.897)
Sonuç: DKA tanılı ABH gelişen hastalarda böbrek tübül fonksiyon testlerinin bozulduğu, idrar NGAL ve idrar NGAL/kreatinin oranının artmış olduğu bulundu. DKA tablosunun yol açtığı böbrek hasarının yapılan sıvı ve insülin tedavisi ile 24 saat içinde normal değerlere dönmesi, oluşan renal tübüler hasarın geri dönüşümlü olduğunu göstermektedir, ancak daha geniş çalışmalara ihtiyaç vardır.

Anahtar Kelimeler: Tip 1 DM, DKA, diyabetik ketoasidoz, ABH, akut böbrek hasarı, nötrofil jelatinaz ilişkili lipokalin, NGAL.

Abstract:
SUMMARY
Evaluation of Acute Kidney İnjury in Children with Diabetic Ketoacidosis

Dr. Seren CERİT ÖKSÜZ

Type 1 Diabetes Mellitus (Type 1 DM) is characterized by hyperglycemia due to deficiency of insulin secretion; It is a chronic heterogeneous group of metabolic diseases that cause disorders of carbohydrate, protein, fat metabolism and cause microvascular (nephropathy, neuropathy and retinopathy) and macrovascular (coronary artery disease, peripheral and cerebral vascular diseases) complications and is among the most common chronic diseases of childhood ( 1-3). Diabetic kidney injury is a serious microvascular complication that causes death in Type 1 DM patients (4). The rapid increase in the frequency of DM in recent years indicates that the number of patients who need dialysis treatment and kidney transplantation will increase day by day. For this reason, it is very important to recognize the development of kidney damage as early as possible and to prevent the disease with necessary treatments and to slow its progression (5).
Diabetic ketoacidosis (DKA) is the leading cause of hospitalization, morbidity and mortality in children with Type 1 DM (6,7). Despite advances in the diagnosis and treatment of type 1 DM; Approximately 30-50% of children with type 1 DM are diagnosed with DKA at the first presentation (8,9).
The risk of renal involvement is high in children with type 1 DM and DKA (10-14). Osmotic diuresis induced by hyperglycemia leads to dehydration, hypovolemia, and renal hypoperfusion, which will cause tubular damage. Decreased renal perfusion causes a decrease in renal reabsorption, and vasoconstriction that develops to compensate for the decreased reabsorption causes a significant decrease in GFR (10,11,15). When type 1 DM is complicated by DKA, acidosis can lead to further worsening of tubular damage with further adverse effects on renal perfusion (10). Most children presenting with severe DKA have fluid loss and dehydration resulting in acute tubular necrosis (ATN). In addition to fluid loss, hyperglycemia can cause tubular damage and inflammation in the kidney (12).
Acute kidney injury (AKI); It is a clinical syndrome that occurs with various etiologies, in which the ability of the kidney to maintain fluid-electrolyte and acid-base homeostasis rapidly and suddenly decreases with a decrease in the glomerular filtration rate (GFR), in which serum urea and creatinine concentrations increase (16). AKI develops in 1/5 of patients with type 1 DM and 2/3 of patients with DKA (10,11). This rate increases in recurrent DKA attacks (15,17). Hyperglycemia is known to cause tubule damage. Although both AKI and tubular damage are reversible, they have been associated with an increased risk of future chronic kidney disease (CKD) (11). Therefore, many studies have been conducted to determine the incidence of AKI in DKA in children, to determine risk factors, and to improve outcomes (15,17,18,19).
Increased expression of the protein NGAL (Neutrophil Gelatinase-associated Lipocalin) has been shown in damaged renal tubules. It increases earlier than serum creatinine in the detection of AKI (20,21). The fact that NGAL is a tubuloprotein, that it is elevated in the urine at the onset of tubulopathy before glomerular damage begins, and that it is an appropriate marker in the diagnosis of AKI suggested that it may be a marker of renal involvement in children with the diagnosis of DKA.
In this study, it is aimed to evaluate the development of AKI and renal tubule functions together with NGAL, which is an early marker of AKI, in children followed up with the diagnosis of DKA.
Patients and Methods: 44 patients admitted to the study with DKA [M/F: 19/25; mean age 11.4 ± 4.84 years, median duration of DM 0.9 years (0.45 – 8.64)], 33 patients with Type 1 DM, who were followed up with a diagnosis of Type 1 DM, with appropriate age and gender as the control group, with no diagnosis of chronic disease except DM [M/F: 16/17; mean age 12.1 ± 3.56 years, median DM duration 2.12 (0.89 - 4.18) years] and 33 healthy children [M/F: 14/19; mean age 10.35 ± 4.45 years] were included.
Demographic characteristics, clinic, admission serum and urine laboratory values, urinary NGAL values and NGAL/creatinine ratios of the patient and control groups, in patients followed up with the diagnosis of DKA; Urinary NGAL values, serum and urine laboratory values at the time of admission, 12th hour, 24th hour and discharge were evaluated in patients with and without AKI, patients with new and old DM diagnosis, and patients presenting with mild, moderate and severe DKA.
Results: Adjusted sodium, serum uric acid, BUN, creatinine, magnesium, hematocrit values and serum osmolarity values were higher in the DKA patient group compared to the control groups. Serum sodium and chlorine levels were lower. Calculated fractional sodium, potassium, magnesium, phosphorus, uric acid, urea excretion values were above and higher than normal, tubular phosphorus reabsorption values were below and lower than normal. There was no significant difference between urinary NGAL and NGAL/creatinine values.
A new diagnosis of DM was made in 24 (54.5%) patients with DKA. The mean age, body weight and BMI of patients with newly diagnosed DM were lower than patients with a previous diagnosis of DM. Serum creatinine values were lower. Their estimated GFRs were similar. There was no significant difference between urinary NGAL and NGAL/creatinine values, but they were higher in patients newly diagnosed with DM. 16 (57.1%) of newly diagnosed with Type 1DM children developed AKI. 
Mild acidosis was seen in 10 (22.7%) patients with DKA, moderate acidosis in 16 (36.4%) and severe acidosis in 18 (40.9%) patients. Admission serum creatinine, BUN, BUN/creatinine ratio values were similar between the groups. Urine protein, microalbumin values, calculated fractional sodium, potassium, phosphorus excretion values and serum osmolarity were higher in the severe acidosis group. There was no significant difference between urinary NGAL and NGAL/creatinine values. AKI developed in 4 (40%) patients with mild DKA, 8 (50%) patients with moderate DKA, and 16 (88.9%) patients with severe DKA. A statistical difference was found between the development of AKI and the degree of acidosis.
AKI developed in 63.6% (n=28) of patients with DKA according to the KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) criteria. 16 (57.1%) of the patients had Stage-1, 10 (35.7%) Stage-2, 2 (7.1%) Stage-3 AKI. Serum glucose, creatinine, base deficit, phosphorus, magnesium and calculated fractional potassium excretion values were higher in patients with AKI than in patients without AKI. pH, bicarbonate and estimated GFR values were lower. Between the admission urine NGAL and NGAL/creatinine values, 24-hour urine NGAL values were significantly higher in the AKI group. No risk factor predicting AKI was detected. According to the pediatric modified RIFLE criteria, 57.1% (n=16) of the patients were evaluated as 'risk' and 42.9% (n=12) as 'injury'. There was no difference between the groups in terms of baseline, 12th hour, 24th hour and discharge urinary NGAL values. The initial urine NGAL/creatinine ratio was significantly lower in the group evaluated as injury compared to the patients who did not develop AKI.
ROC analysis was performed to determine the role of NGAL/creatinine ratio in the diagnosis of AKI. When the cutoff value of the NGAL/creatinine ratio was taken as 5, the sensitivity was found to be 68% and the specificity as 60%. (Area under curve: 0.741, p: 0.008 , 95% CI 0.58-0.897)
Conclusion: It was found that renal tubule function tests were impaired and urinary NGAL and urinary NGAL/creatinine ratios were increased in patients with DKA who developed AKI. The return of kidney damage caused by DKA to normal values within 24 hours with fluid and insulin treatment shows that the renal tubular damage is reversible, but more extensive studies are needed.

Keywords: Type 1 DM, DKA, diabetic ketoacidosis, AKI, acute kidney injury, neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL.