Tekrarlayan muskuloskeletal tutulumlu ailevi akdeniz ateşi olan çocuklarda demografik, ailesel özelliklerin, tanıda gecikme yaşının değerlendirilmesi, klinik labaratuvar ve genetik özelliklerin araştırılması
Evaluation of the demographic and familial characteristics, age at delayed diagnosis and investigation of other clinical, laboratory and genetic features in children with FMF who had recurrent musculoskeletal involvement
Yazar: TUĞBA NUR KUTLU BEŞEREN
Danışman: PROF. DR. MÜFERET ERGÜVEN ; DR. ÖĞR. ÜYESİ SEFER ÜSTEBAY
Kafkas Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Aile = Family ; Ailesel akdeniz ateşi = Familial mediterranean fever ; Demografi = Demography ; Kas-iskelet hastalıkları = Musculoskeletal diseases ; Teşhis = Diagnosis

Özet:
Amaç: Bu çalışmanın amacı tekrarlayan muskuloskeletal tutulum (artrit, artralji, miyalji) ile hastanemize başvuran AAA'lı çocuklarda demografik, ailesel özelliklerin, tanıda gecikme yaşının, diğer klinik, laboratuvar ve genetik özelliklerin değerlendirilmesidir. Bu amaca yönelik olarak tekrarlayan artrit, artralji, miyaljisiolan ve olmayan(tekrarlayan yaygın, inkomplet abdominal atakların ön planda olduğu) AAA'li çocuklar arasındaki farklar istatiksel olarak değerlendirilmiştir.
Tekrarlayan karın ağrısının(yaygın, inkomplet abdominal, peritoneal ataklar)kardinal bulgu olduğu AAA tablolarında; tekrarlayan artrit, artralji, miyaljisi olan tablolara göre farklı demografik, ailesel özelliklerin, tanıda gecikme yaşının, diğer klinik, laboratuvar ve genetik özelliklerin olması hastalığın takibinde değerli olabilir. 
Çalışmamız Kafkas Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu komisyonunca 27.11.2019 tarih ve 12 numaralı oturumda incelenmiş ve çalışmamızın etik kurul yönergelerine uygun olduğu sonucuna varılarak 80576354-050-99 / 276 sayılı etik onayı alınarak gerçekleştirildi.
Gereç ve yöntem: Kafkas Üniversitesi Araştırma Hastanesi Çocuk Romatoloji polikliniğine 2017- 2020 yıllarında başvuran Tel-Hashomer ve Yalçınkaya-Özen kriterlerine göre AAA tanısı alıp takip ettiğimiz hastalardan tekrarlayan artrit, artralji, miyaljisiolan ve olmayan(tekrarlayan karın ağrısının ön planda olduğu)AAA'lı 127'si kız, 126'sı erkek toplam 253 hasta çalışma kapsamına alındı. Hastalar öncelikli bulgusu tekrarlayan muskuloskeletal tutulumolan (Grup I) 151 ve olmayan (tekrarlayan yaygın, inkomplet peritoneal tutulumu olan) (Grup II) 102 sayıdaki hasta olarak iki gruba ayrıldı.Bu gruplar demografik, ailesel özellikler, tanıdaki gecikme yaşı, diğer klinik (ateş, artrit, artralji, miyalji, solukluk, karın ağrısı), laboratuvar (tam kan sayımı, C-reaktif protein, eritrosit sedimantasyon hızı değerleri) ve genetik özellikler açısından karşılaştırılarak farklar istatistiksel olarak değerlendirildi.

Bulgular:Her 2 grubun tanı aldıkları yaşlar sırasıyla Grup I de 9 ± 4,2 yıl, Grup II de 7 ± 4.16 yıl idi. Grup I'de % 60,6 oranında kız, Grup II'de % 39,4 oranında kız var iken; Grup I'in % 58,7'si erkek, Grup II'in % 41,3 ü erkek idi. Her 2 grubun tanı aldıkları zamana kadar geçen süreleri karşılaştırıldığında ise Grup I'de 24 ± 31,3 ay, Grup II'de 12 ± 24,14 ay değerleri izlenmiş olup Grup I ve Grup II de bu süre istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermişti (p<0.05).Grup I'deki hastalarımızın  % 51,6'sının ailesinde AAA tanısı mevcutken Grup II'deki hastalarımızın % 59,7'sinin ailesinde AAA tanısı mevcuttu (p>0.05). Grup I'deki hastaların % 73,5'inde yılda 3 ve üzeri atak görülmekteyken % 26,5'inde yılda 3 atak görülmekteydi (p>0.05).  Grup II'deki hastaların % 65,7'sinde yılda 3 ve üzeri atak görülmekteyken % 34,3'ünde yılda 3 atak görülmüştü(p>0.05).  Toplam AAA hastalarımızda başvuru anındaki en sık şikâyet ateş (%69,5)idi. Bunu sıklık sırasıyla artrit-artralji, myalji(febril miyalji dışında) (%59,6), karın ağrısı(%40,3), bulantı(%23,3), göğüs ağrısı(%17,7), kusma(%17,3), ishal(%11,06) ve solukluk(%4.74) izlemekteydi. Grup I'dekihastaların % 70,9'u ateş ile başvurmaktayken, Grup II'dekihastaların% 67,6'sı ateş ile başvurmuştu(p>0.05).  Grup I'deki hastaların %25,2'si göğüs ağrısı şikâyeti(plevral tutulum) ile başvurmuşken Grup II'deki hastaların % 6,9'u göğüs ağrısı ile başvurmuştu (p<0.05). Grup I'deki hastaların %7,3'ü Grup II'deki hastaların ise % 1'i solukluk ile başvurmuştu(p<0.05). Grup I'deki hastaların %27,8'i bulantı şikâyeti ile başvurmuşken Grup II'deki hastaların % 16,7'si bulantı ile başvurmuştu (p<0.05). Grup I'deki hastaların % 11,9'u ishal ile başvurmaktayken, Grup II'deki hastaların % 9,8'i ishal şikâyeti ile başvurmuştu(p>0.05). Toplam AAA hastalarımızın %4.74'ünde nefritik/nefrotik proteinüri görüldü. Bu oran Grup I'de % 5,3 iken Grup II'de %3,9 idi(p>0.05).  

Çalışmamıza alınan hastaların hastaneye başvuru anındaki laboratuvar parametreleri karşılaştırıldığında; lökosit (103/mm 3 ) değeri Grup I için 8,9±4.24 iken Grup II için 9.23±3.83 idi. Hemoglobin (g/dl) değeri Grup Iiçin 12.32±1.15 iken Grup II için 12.36±1.53 idi. Platelet (103/mm 3 ) değeri Grup I için 307,2±89 iken Grup II için 321,75±85.87 idi. C- Reaktif Protein (mg/dl) değeri Grup Iiçin 3.18±7.71 iken Grup II için 2.10±3.79 idi. Eritrosit sedimantasyon hızı (mm/saat) değeri Grup Iiçin 29,7±21 iken Grup II için 29.47±23.23 idi.
Toplam AAA çalışma kapsamına alınan hastaların % 13,8'i M694V homozigot, %9,8'i M694Vheterozigot, % 3,1'i M680I homozigot, %1,97'si M680I heterozigot, %0.7'siV726A homozigot, %5,1'i V726A heterozigot mutasyona sahipken %12,6'sı bakılan mutasyonlaraçısındannegatifti. Genetik mutasyon açısından gruplar karşılaştırıldığında; sayısal olarak Grup I'de E148Q homozigot % 1,3 oranında, E148Q heterozigot % 5,2 oranında görülürken, Grup II'de bu oranlar sırasıyla %0 ve %8,8 idi. M694V homozigot Grup I'de %17,2 oranında görülmekteyken, Grup II'de %8,8 oranında görülmekteydi. 

Sonuç: Tekrarlayanmuskuloskeletal tutulumu olan grupta demografik, ailesel özellikler, klinik,  laboratuar ve genetik özellikler tekrarlayan yaygın,inkomplet peritoneal tutulum ile başvuran hastalar ile benzer özellikler göstermekteydiancak tekrarlayan muskuloskelatal tutulumu olan hastalarda daha büyük yaş, tanı yaşında gecikme yanında, solukluk, mide bulantısı, plevral tutulum ve homozigot M694Vmutasyonun ağırlıklı birlikteliği bu kliniktutulumun da ciddiyetini göstermesi açısından önemli idi.

Anahtar kelimeler: Ailevi Akdeniz Ateşi, muskuloskeletal tutulum

Abstract:
ABSTRACT
Familial Mediterranean fever (Familial Mediterranean Fever: FMF) is an autosomal recessive disease characterized by inflammation of the serous membranes, fever along with abdominal pain, chest pain and joint pain. 
Objective: The aim of this study is to evaluate the demographic and familial characteristics, age at delayed diagnosis, other clinical, laboratory and genetic features in children with FMF who presented to our hospital with recurrent musculoskeletal involvement (arthritis, arthralgia, myalgia). For this purpose, the differences between the children with (arthritis, arthralgia, myalgia) and without (with predominance of recurrent diffuse, incomplete abdominal attacks) recurrent musculoskeletal involvement were statistically evaluated.
In FMF manifestations, where recurrent abdominal pain (diffuse, incomplete abdominal, peritoneal attacks) is the cardinal finding, having different demographic, familial characteristics, age at delayed diagnosis, other clinical, laboratory and genetic features compared to the manifestations with recurrent arthritis, arthralgia, and myalgia can be valuable in the follow-up of the disease. 
Our study was examined by Kafkas University Faculty of Medicine Ethics Committee at the session numbered 12 dated 27.11.2019, it was concluded that our study complied with the ethics committee guidelines and conducted by obtaining the ethical approval numbered 80576354-050-99/276.
Materials and Methods: A total of 253 patients with FMF (127 girls and 126 boys) who did and did not (with predominance of recurrent abdominal pain) have recurrent arthritis, arthralgia and myalgia among the patients who presented to Kafkas University Research Hospital Child Rheumatology Outpatient Clinic between 2017 and 2020 and who were diagnosed with FMF according to the criteria of Tel-Hashomer and Yalçınkaya-Özen, were included in the study. The patients were divided into two groups with and without recurrent musculoskeletal involvement as Group I (151 patients) and Group II (102 patients who had recurrent diffuse, incomplete peritoneal involvement). These groups were compared in terms of demographic and familial characteristics, age at delayed diagnosis, other clinical (fever, arthritis, arthralgia, myalgia, pallor, abdominal pain), laboratory (complete blood count, C-reactive protein, erythrocyte sedimentation rate values) and genetic features, and the differences were evaluated statistically.

Results: The age at the time of diagnosis was found to be 9 ± 4.2 years in Group I and 7 ± 4.16 years in Group II, respectively. While 60.6% of the patients in Group I and 39.4% of the patients in Group II were female, 58.7% of the patients in Group I and 41.3% of the patients in Group II were male. When the times to diagnosis were compared between the two groups, it was 24 ± 31.3 months in Group Iand 12 ± 24.14 months in Group II; the difference between Group I and Group II was statistically significant (p <0.05). While 51,6% of our patients in Group I had the diagnosis of FMF in the family, 59,7% of our patients in Group II had the diagnosis of FMF in the family (p>0.05).Of the patients in Group I, 73.5% had 3 or more attacks per year, while 26,5% had 3 attacks per year (p> 0.05). Of the patients in Group II, 65.7% had 3 or more attacks per year, while 34,3% had 3 attacks per year (p> 0.05). The most common complaint at the time of presentation was fever in all our FMF patients (%69,5). This was followed by arthritis-arthralgia, myalgia (except febrile myalgia) (%59,6), abdominal pain (% 40,3), nausea (% 23,3), chest pain (% 17,7), vomiting ( % 17,3), diarrhea (% 11,06) and pallor (% 4,74) in order of frequency. While 70.9% of the patients in Group I presented with fever, 67.6% of the patients in Group II presented with fever (p> 0.05). While 25.2% of the patients in Group I presented with chest pain (pleural involvement), 6.9% of the patients in Group II presented with chest pain (p <0.05).It was found that 7.3% of the patients in Group I and 1% of the patients in Group II presented with pallor (p <0.05).It was observed that 27.8% of the patients in Group I and 16.7% of the patients in Group II presented with the complaint of nausea (p <0.05).It was determined that 11.9% of the patients in Group I and 9.8% of the patients in Group II presented with the complaint of diarrhea(p>0.05). Nephritic/nephrotic proteinuria was observed in 4.74% of our patients with FMF. This rate was 5.3% in Group I and 3.9% in Group II(p> 0.05).  
When the laboratory parameters of the patients included in our study at the time of admission were compared, it was found that the leukocyte (103/mm3) value was 8.9 ± 4.24 for Group I and 9.23 ± 3.83 for Group II. The hemoglobin (g/dl) value was 12.32 ± 12.36 for Group I and 1.15 ± 1.53 for Group II. The platelet (103/mm3) value was 307.2 ± 89 for Group I and 321.75 ± 85.87 for Group II. The C - reactive protein (mg/dl) value was 3.18 ± 7.71 for Group I and 2.10 ± 3.79 for Group II. The erythrocyte sedimentation rate (mm/hour) was 29.7 ± 21 for Group I and 29.47 ± 23.23 for Group II.

Of all patients with FMF included in the study, 13,8 % had M694V homozygous, 9,8% had M694V heterozygous, 3,1 % had M680I homozygous, 1,97 % had M680I heterozygous, 0,79% had V726A homozygous, 5,1% had V726A heterozygous mutation, while 12,6% were negative for mutation.When the groups were compared in terms of genetic mutation, it was found that the rate of E148Q homozygous mutation was 1,3% and the rate of E148Q heterozygous mutation was 5,2% in Group I, while these rates were 0 % and 8,8% in Group II, respectively. The rate of M694V homozygous mutation was 17,2 % in Group I and 8,8% in Group II. 

Conclusion: Demographic and familial characteristics and clinical, laboratory and genetic features of the group with recurrent musculoskeletal involvement were similar to those with recurrent, incomplete peritoneal involvement. However, predominant coexistence of older age, delayed diagnosis, pallor, nausea, pleural involvement and homozygous M694V mutationin the patient with recurrent musculoskeletal involvement was also significant in terms of indicating the severity of this clinical involvement. 

Keywords: Familial Mediterranean fever, musculoskeletal involvement