Juvenil idiopatik artrit'li hastalarda puberte gelişiminin değerlendirilmesi
Evaluation of pubertal  development in patients with juvenile idiopathic arthritis
Yazar: ELİF YÜKSEL KARATOPRAK
Danışman: PROF. DR. MÜFERET ERGÜVEN
Sağlık Bakanlığı / Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Giriş
    Juvenil idiopatik artrit (JİA), çocukluk çağının en sık görülen romatolojik hastalığıdır. Kronik hastalıklarda puberte gelişimi ve büyümenin geri kaldığı bilinmektedir. Kronik sistemik bir hastalık olan ve  uzun süre yüksek doz NSAİİ, steroid, immunsupresif ilaçlar kullanılmak zorunda kalınılan JIA'in puberte gelişimi üzerine olan etkisinin olabileceği düşünülmektedir. Bu alanda çok az sayıda araştırma mevcuttur . JİA'lı çocuklarımızda pubertenin; hastalığın tipi, süresi, kullanılan ilaçlar (özellikle steroid), hastalığın aktiflik durumu ile ilişkisinin değerlendirilmesi önem arz eder.
    Amaç
     Çalışmamızda JİA'lı çocuklarda hastalığın ve kullanılan ilaçların puberte gelişimi ve büyüme üzerindeki etkisinin araştırılması amaçlandı. 
    Hastalar ve Yöntem
     Çalışmamıza S.B. İstanbul Göztepe EAH Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Romatoloji Polikliniğinde hastalığının başlangıcından itibaren izlenip düzenli kontrolleri yapılan, ILAR teşhis kriterlerine göre Juvenil İdiopatik Artrit tanısı almış, ek kronik hastalıklar (malabsorbsyon, malnütrisyon, kronik akciğer, karaciğer, kalp, böbrek hastalıkları, metabolik hastalıklar, endokrin patolojiler, diğer kronik enflamatuar hastalıklar, psişik bozukluklar) ekarte edilmiş, 8 yaş ve üstü kız çocukları ve 9 yaş ve üstü erkek çocukları alınmıştır. ILAR sınıflama ölçütlerine uyan 72 JİA' li çocuk, (30 erkek, 42 kız)  çalışmaya dahil edilmiştir. Hastaların boy ve kiloları standart cihazlar ile ölçülüp vücut kitle indeksi (VKİ)  hesaplandı. Hastaların pubertal gelişimi Tanner – Marshall metodu ile bütün çalışma boyunca bir klinisyen tarafından değerlendirildi. Kızlarda göğüs gelişimi ( telarş evre 1-5), pubik kıllanma (evre 1-5); erkeklerde testis hacmi (genital evre 1-5) ve pubik kıllanma (evre 1-5) değerlendirildi. Kızlarda menarş yaşı sorularak kaydedildi. Puberte başlangıcı kızlarda telarş evre 2; erkeklerde genital evre 2 olarak kabul edildi. Hastaların Tanner evrelemesi Türkiye'de R.Bundak ve F.Darendeliler'in İstanbul'da 1020 kız ile yaptığı çalışmada ve S.Semiz ve ark.'nın 1562 kız ve 1749 erkekte 2005 yılında Denizli'de yaptığı çalışmalarda elde edilen normal popülasyon ortalamaları ile karşılaştırıldı (125,126).
      Yapılan çalışmada SPSS 12.0 for Windows istatistik programı kullanılmış olup sayısal veriler için tanımlayıcı istatistik, grup ortalamalarının yapılmış çalışmaların ortalaması ile karşılaştırılmasında T testi, iki grup oranlarının karşılaştırılmasında sample T testi, çoklu oranların karşılaştırılmasında ANOVA testi kullanılmıştır. Hesaplamalarda P< 0,05 anlamlı kabul edilmiştir.
    Bulgular
      Çalışmamızda JIA' lı kız hastaların telarş evrelerindeki ortalama yaşları normal Türk kızları ile karşılaştırıldığında anlamlı farklılık bulunmadı (p>0.05). JIA'lı kız hastalarda puberte başlangıç yaşı normal popülasyon ile uyumluluk göstermekteydi. JIA'lı kız olgulardan sadece 1'inde 8 yaşından önce evre 3 telarş (erken puberte) saptandı. Çalışmamızda erken puberte sıklığı %1,38 olarak hesaplandı.Olgu poliartiküler JIA tanısıyla izlenmekte ve metotrexat+ salozopirin+ steroid+ Anti TNF almaktaydı. JIA lı kız hastaların pubik kıllanma evrelerindeki ortalama yaşları normal Türk kızları ile karşılaştırıldığında anlamlı farklılık bulunmadı (p>0.05). JIA' lı kız hastaların menarş yaşına bakıldığında en erken 10, en geç 14 olmak üzere ortalama 12,83±1,05 yaş olarak hesaplandı. Türkiye normal değerlerini yansıtan çalışma verilerindeki Türk kızlarının ortalama menarş yaşı ile karşılaştırıldığında JIA'lı kızlarda menarş yaşında gecikme saptandı (p=0.008). JIA'lı kız hastalarda steroid alanlar ile almayanların menarş yaşlarına bakıldığında aralarında anlamlı fark bulunamadı (p>0.05). Fakat ilaçlı remisyonda olan hastalar ile ilaçsız remisyonda olan hastaların menarş yaşları normal populasyonla karşılaştırıldığında ilaçlı remisyon grubunda menarş yaşında gecikme saptandı (p=0.003). JIA subtiplerine göre menarş yaşı arasında anlamlı fark bulunamadı (p>0.05). Vücüt kitle indeksi (VKİ) ile menarş yaşları karşılaştırıldığında, VKİ ile menarş yaşı arasında negatif korelasyon saptandı; VKİ arttıkça menarş yaşı erken olmaktaydı (p=0.019).
      JIA'lı erkek hastaların testis gelişim evrelerindeki ortalama yaşları normal Türk erkekleri ile karşılaştırıldığında evre 1 ve evre 5 testis gelişimi geri saptandı (p=0.003). JIA'lı erkek hastaların pubik kıllanma evreleri normal populasyon değerleri ile karşılaştırıldığında pubik kıllanma gelişimi geri olarak saptandı(p=0.004). JIA'lı erkek hastaların spermarş yaşına bakıldığında yaş ortalaması 13.5±1,39 yaş olarak hesaplandı. Üç erkek hastada geç puberta tespit edildi. Tüm hastalarımız dikkate alındığında geç puberte sıklığı %4.1, sadece erkek hastalarımız arasında ise geç puberte  sıklığı %10 olarak saptandı.Bu hastaların üçününde JIA tipi sistemik JIA idi. Bu 3 hasta da metotrexat ve kortikosteroid tedavisi alıyordu, bir tanesi ek olarak anti-TNF almaktaydı. Üç hastada pulse steroid almıştı. Bu hastaların ortalama hastalık başlangıç yaşı 7,66 yıl ve tedavi süresi 5,6 yıl idi. Her 3 hastanın boy persantili 3.persantilin altındaydı.
    Sonuç
      Kronik hastalıkların geç puberteye yol açtığı bilinmektedir fakat kronik hastalıklardaki geç puberte sıklığı bilinmemektedir. Her bir kronik hastalık için geç puberte insidansının daha ileri araştırmalara gereksinimi olduğunu düşünmekteyiz. Bu çalışmada JIA'da geç puberte sıklığı %4.1 ile normal popülasyona göre yüksek olup bu fark özellikle erkek cinsiyette daha barizdir. JIA'lı kızlarda ise menarş yaşı 12.83 yaş olup normal popülasyondan ileri saptanmıştır.

Abstract:
SUMMARY
     Juvenile idiopathic arthritis (JIA), is the most common rheumatologic disease of childhood. It is known that pubertal development and growth is delayed in patients with chronic diseases. The impact of JIA on pubertal development is known since JIA is a chronic systemic disease and high doses of NSAİD, steroid and immunosuppressant drugs must be used. It is observed that few studies have considered the timing of pubertal events in patients with JIA. In JIA patients the relationship between puberty and disease subtype, duration, use of drugs (especially steroid) and activity status is important. 
Aim
       In our study we aimed to determine the impact of the disease and the drugs used on pubertal development and growth in JIA. 
Patients and Methods
     This study was carried out in Goztepe Training and Research Hospital, Pediatric Rheumatology outpatient clinic. We included age at 8 years or above for girls and 9 years or above for boys diagnosed with JIA according to ILAR diagnostic criteria and routinely followed up by our rheumatology clinic since the start of the disease and other chronic diseases (malabsorption, malnutrition, chronic respiratory diseases, chronic heart diseases, chronic renal diseases, chronic gastrointestinal diseases, metabolic diseases, endocrinopathies, other chronic inflammatory diseases and psychological disorders) were excluded in this study. 72 children with JIA (30 male and 42 female) were included. Weight and height measurements were made by using standard devices and body mass indexes were calculated. Pubertal stages were assessed according to the methods of Tanner-Marshall by one clinician. Breast development ( telarche stages 1-5) in girls, testis volume (genital stages 1-5) in boys and pubic hair ( pubic hair stages 1-5) in both sexes were assessed. Menarcheal ages were recorded. The onset of puberty was recorded as the age of telarche stage 2 for females and at testis volume equal to 4ml for males. The results were compared with normal Turkish population.
      The evaluating  findings of the study, SPSS (statistical package for social sciences) program for statistical analysis  was used.The evaluating data of study, the chi-square test and ANOVA test was used for the comparison of qualitative data together with descriptive statistical methods (average, standard deviation, frequency). Results are assessed in 95% confidence interval,and significance level  p <0.05 .

Results 
     We found no significant difference in mean age of telarche stages between patients and normal Turkish girls. Mean age at the onset of puberty of girls with JIA is compatible with normal Turkish population. There was only one case with telarche stage 3 under 8 years old (precocious puberty). The incidence of  precocious puberty was 1,38 %  in our study. The case was polyarticular JIA and recieved methotrexate, salazopyrine, corticosteroid and anti-TNF therapy. We found no significant difference in mean age of pubic hair stages between female patients and normal Turkish girls. The mean age at menarche of the patients was 12,83±1,05 (10-14 years). The mean age at menarche of patients were found to be significantly higher than the mean age at menarche of normal Turkish population. The menarcheal age of patients treated with steroid was not significantly different than who hadn't recieved steroid. The menarcheal age was significantly later in patients with remission with drugs when compared to normal Turkish population. The menarcheal age wasn't later in patients with remission without drugs. There found no significant relation between subtype of disease and menarcheal age. A negative correlation was found between menarcheal age and body mass index values of the patients; when BMI increases menarcheal age decreases. 
     When mean age of genital stages of boys with JIA were compared with normal Turkish boys, there found genital stage 1 and 5 delayed. We found pubic hair stages of male patients were delayed. We found mean age of spermarche was 13,5±1,39 years. There found delayed puberty among 3 male patients. The incidence of delayed puberty was 4,1% among all patients and 10% among only male patients. The JIA subtype of these three patients was systemic JIA. All three patients recieved methotrexate and corticosteroid therapy, additionally one of them used anti-TNF. All of them got pulse steroid. Their mean age at disease onset was 7,66 years and disease duration was 5,6 years.
Conclusion
     It is known that almost any chronic diseases in childhood will lead to delayed puberty but its incidence associated with chronic diseases is unknown. We think that the incidence of delayed puberty in every chronic illness needs further investigation. In this study, the incidence of delayed puberty in JIA is higher than normal population and the menarcheal age of female patients were higher than normal Turkish population.