Baş boyun radyoterapisi uygulanmış kanserli çocuk hastalarda tiroid fonksiyonlarının değerlendirilmesi
Evaluation of thyroid functions in pediatric cancer patients undergoing head and neck radiotherapy
Yazar: KÜBRA ŞEN
Danışman: PROF. DR. DİLEK İNCE
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases ; Onkoloji = Oncology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Kafa ve boyun neoplazmları = Head and neck neoplasms ; Kanser hastaları = Cancer patients ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Radyasyon etkileri = Radiation effects ; Radyoterapi = Radiotherapy ; Tiroid bezi = Thyroid gland ; Tiroid fonksiyon testleri = Thyroid function tests ; Tiroid nodülleri = Thyroid nodule ; Çocuklar = Children

Özet:
Giriş ve Amaç: Baş boyun bölgesine radyoterapi (RT) uygulanmış kanserli çocuk hastalarda geç dönemde, tiroid fonksiyon bozukluğu en sık bildirilen yan etkilerdendir. Bu çalışmanın amacı Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi (DEÜTF) Çocuk Onkolojisi Bilim Dalında takipli, baş boyun RT uygulanmış kanserli çocuk hastalarda geç yan etki olarak tiroid fonksiyon bozukluklarını ve tiroid bezi patolojilerini belirlemektir.
Gereç ve Yöntem: DEÜTF Çocuk Onkolojisi Bölümüne 1987-2018 yılları arasında başvuran 0-18 yaş aralığında kanser tanısı koyulan, daha önceden bilinen tiroid fonksiyon bozukluğu veya tiroid bezi patolojisi olmayan, tedavisi tamamlanmış ve ulaşılabilen hastalar çalışmaya dahil edildi. Hastaların arşiv dosyalarından demografik verileri, primer kanser tanıları, relaps ve ikincil kanser varlığı, tedavi özellikleri not edildi. Ayrıca rutin muayeneleri sırasında tiroid muayenesi, tiroid
fonksiyon testi (TFT) ve tiroid ultrasonografisi (USG) yapılması planlandı. Bağımlı değişkenler, TFT'deki bulgulara göre primer (primer aşikar veya subklinik) hipotiroidi (HT), sekonder HT (santral HT) ve hipertiroidi; tiroid bezi USG bulgularına göre nodül, parankim heterojenitesi, parankim ekojenitesinde azalma, atrofi, tiroid bezinde kistik değişiklik ve tiroidit olarak belirlendi. Tanı yaşı, cinsiyet, tedavide kullanılan kemoterapi (KT) ajanları, RT alınan yaş, izlem süresi, toplam RT
dozu, RT bölgesi bağımsız değişken olarak belirlenip, bu değişkenlerin TFT ve tiroid bezi USG patolojisi üzerindeki rolü araştırıldı.
Bulgular: Baş / boyun RT uygulanıp, tedavisi biten toplam 337 hasta vardı. 110 hastaya ulaşılamadığı, 82 hasta eksitus olduğu ve 10 hasta primer kanserden önce tiroid fonksiyon bozukluğuna sahip olduğu için çalışma dışı bırakıldı ve 135 hasta çalışmaya dahil edildi. Çalışmaya dahil edilen 135 olgunun 78'i (%57.8) erkek ve 57'si (%42.2) kadındı. Tanı yaşları, ortalama 9.8 ± 4.7 yıl (aralık: 5 ay – 17 yıl), ortanca 10 yıl; izlem süreleri, ortalama 5.2 ± 5.1 yıl ( aralık: 1 ay-22.3 yıl), ortanca 3.6 yıldı. Olguların 53'ü (%39.3) Hodgkin lenfoma (HL), 46'sı (%34.1) santral sinir sistemi (SSS) tümörü, 15'i (%11.2) rabdomiyosarkom (RMS), 11'i (%8.1) nazofarenks kanseri
(NFK), 3'ü (%2.2) retinoblastom (RBL), 3'ü (%2.2) Ewing sarkomu, 2'si (%1.5) kondrosarkom, 1'i (%0.7) larinks kanseri ve 1'i (%0.7) miksoid epiteloid sarkomdu. RT bölgelerine göre; olguların 60'ında (%44.4) tiroid bezi RT alanı içinde, 45'inde (%33.3) RT alanı dışında ve 30'unda (%22.3) kısmen RT alanı içindeydi. Alınan toplam RT dozu, ortalama 44 ± 14.2 Gy, ortanca 44 Gy idi. TFT, 46 hastada (%34.1) anormal saptandı. 36 hastada (%26.7) subklinik, 5 hastada primer aşikar (%3.7) ve 5 hastada (%3.7) santral HT mevcuttu. Hipertiroidi saptanan hasta yoktu. Erkeklerin 33'ünde (%42.3) ve kadınların 13'ünde (%22.8) HT saptandı(p:0.01). Lojistik regresyon analizinde (LRA) cinsiyet HT oluşum riskini etkilememekteydi (p:0.06) (Tablo 23). Tanı yaşı HT'li hastalarda ortalama 9.7 ± 4.5
yıl, normal TFT'li hastalarda ortalama 9.8 ± 4.8 yıldı (p:0.9). LRA'da ise tanı yaşının
artması, yani geç tanı yaşı HT'den koruyucuydu (OR:0.988, p:0.01) (Tablo 23). İzlem süresi HT oluşum riskini etkilememekteydi. Tiroidi RT alanı dışında olan hastaların 5'inde (%11.1), RT alanı dışında olmayan (tamamen veya kısmen RT alanı içinde) hastaların 41'inde (%45.6) HT saptandı (p<0.001) ve tiroidin RT alan dışında olmaması, HT oluşum riskini 8.5 kat arttırmaktaydı. Tiroidin tamamen RT alanı içinde olduğu 60 hastanın 33'ünde (%55), kısmen RT alanı içinde olduğu 30 hastanın 8'inde (%26.7) HT saptandı (p:0.01) ve tiroidin tamamen RT alanı içinde olması, HT oluşum riskini 7.8 kat arttırmaktaydı. Bu grupta (n:90), RT alınan yaş HT'li hastalarda, ortalama 10.5 ± 4.4 yıl, normal TFT'li hastalarda ortalama 11.8 ± 4.7 yıldı (p:0.6), LRA'da ise RT alınan yaşın artması, yani geç RT yaşı HT'den koruyucuydu (OR:0.989, p:0.03) (Tablo 25). İzlem süresi HT'li hastalarda (ortalama 5.9 ± 4.5 yıl), normal TFT'li hastalardan ( ortalama 3.7 ± 4 yıl) daha uzundu (p:0.01). Tiroid bezinin tamamen RT alanı içinde olduğu hastaların analizinde, toplam RT dozu HT oluşumunu etkilememekteydi.
Antrasiklin kullananların 28'inde (%45.9), kullanmayanların 18'inde (%24.3) HT saptandı (p: 0.008) ve antrasiklin kullanımı HT riskini 9.7 kat arttırmaktaydı. Hastaların 45'inde (%33.3) tiroid USG'de patoloji saptandı. Hastaların 20'sinde (%14.8) tiroid nodülü, 8'inde (%5.9) parankim ekojenitesinde azalma, 6'sında (%4.4) parankim heterojenitesi, 6'sında (%4.4) atrofi, 4'ünde (%3) tiroidit ve 1'inde (%0.8) kistik oluşum mevcuttu. Tiroid USG patolojileri arasında en sık nodül (n:20) (%44.4) mevcuttu. Nodül, en sık HL hastalarında (n:13) görüldü. Ayrıca SSS tümörlü 3 , RMS'li 3 ve NFK'li 1 hasta da nodül mevcuttu.Tiroid USG'de nodül saptanan hastaların fizik muayenesinde palpasyonla patoloji tespit edilemedi. Tiroid nodülü (n:20) ve normal tiroid USG'si olan (n:90) toplam 110 hastanın analizinde; cinsiyet, izlem süresi, KT ajanları ve RT bölgesi tiroid nodül oluşumunda etkili bulunmadı. Ayrıca tiroidin tamamen RT alanında olduğu nodülü (n:12, %25.5) ve normal tiroid
bezi (n:35, %74.5) olan toplam 47 hasta analiz edildi. RT dozu ve RT alınan yaş tiroid nodül oluşumunu etkilememekteydi. İzlem süresi, nodülü olan hastalarda, (ortalama 7.1 ± 4.7 yıl), normal tiroid USG'li hastalardan (ortalama 4.2 ±3.7 yıl) uzundu (p:0.05) ve LRA'da izlem süresinin uzunluğu nodül riskini arttırmaktaydı (OR:1.014, p:0.04) (Tablo 35).
Sonuç: Çalışmamızda HT oranı % 34.1 ve tiroid USG patoloji oranı % 33.3 saptandı. Tiroid nodül oranı ise %14.8 saptandı. RT bölgesi, tanı yaşı, RT alınan yaş ve izlem süresi HT oluşumunu etkileyen önemli faktörlerdendir. Tiroid nodül oluşumunu etkileyen önemli faktörler ise izlem süresi ve RT bölgesidir. Bu gruptaki hastaların hiçbirinde henüz ikincil tiroid kanseri gelişmemişti. Çocukluk çağı kanserlerinde baş boyun bölgesine RT uygulanan hastalarda olası tiroid fonksiyon bozukluğu ve tiroid bezi patolojilerini erken saptamak için yıllık fizik muayene, TFT ve tiroid USG ile multidisipliner izlem gereklidir.
Anahtar Kelimeler: Baş boyun RT, çocukluk çağı kanseri, yan etki, tiroid fonksiyon bozuklukları, tiroid nodülü

Abstract:
Background and Aim: Thyroid dysfunction is one of the most frequently reported side effects in children with cancer who have have received radiotherapy (RT) to the head and neck region. The aim of this study is to determine thyroid dysfunction and thyroid gland pathologies as a late side effect in children with cancer followed by head and neck RT in the Department of Pediatric Oncology, Dokuz Eylül University Faculty of Medicine (DEUTF).
Materials and Methods: Patients who were admitted to the Department of Pediatric Oncology in DEUTF between 1987 and 2018, diagnosed with cancer between the ages of 0-18, without any known thyroid dysfunction or thyroid gland pathology, whose treatment was completed and reachable were included in the study. Demographic data, diagnosis of primary cancer, presence of relapse and secondary
cancer, treatment characteristics were noted from the archive files of the patients. In addition, thyroid examination, thyroid function test (TFT) and thyroid ultrasonography (USG) were planned during routine examinations. Dependent variables, according to the findings in the thyroid function test, primary(primary overt or subclinical) hypothyroidism (HT), secondary HT (central HT) and
hyperthyroidism; according to the findings of thyroid gland USG, nodules, parenchymal heterogeneity, decreased parenchymal echogenicity, atrophy, cystic changes in thyroid gland and thyroiditis were determined. The age of diagnosis, sex, chemotherapy (CT) agents, age at RT, follow-up period, total RT dose, RT region were determined as independent variables and the role of these variables on TFT and thyroid gland USG pathology was investigated.
Findings: There were a total of 337 patients who were treated with head / neck RT and completed treatment. Because 110 patients could not be reached, 82 patients died and 10 patients had thyroid dysfunction before primary cancer, they were excluded from the study and 135 patients were included in the study. Of the 135 cases included in the study, 78 (57.8%) were male and 57 (42.2%) were female. Mean age at diagnosis, 9.8 ± 4.7 years (range: 5 months to 17 years), median 10 years; the mean follow-up period was 5.2 ± 5.1 years (range: 1 month to 22.3 years), with a median of 3.6 years. 53 patients (39.3%) had Hodgkin lymphoma (HL), 46 (34.1%) had central nervous system (CNS) tumor, 15 (11.2%) had rhabdomyosarcoma (RMS), 11 (8.1%) had nasopharyngeal cancer (NFC), 3 (2.2%)
retinoblastoma (RBL), 3 (2.2%) Ewing's sarcoma, 2 (1.5%) chondrosarcoma, 1 (0.7%) laryngeal cancer and 1 (0.7%) myxoid epitheloid sarcoma. According to RT regions; ın 60 (44.4%) of the cases, thyroid gland was within the RT area, 45 (33.3%) were outside the RT area and 30 (22.3%) were partially within the RT area. The mean total RT dose was 44 ± 14.2 Gy and the median 44 Gy. TFT was abnormal in 46 patients (34.1%). 36 patients (26.7%) had subclinical, 5 patients had primary overt (3.7%) and 5 patients (3.7%) had central HT. There were no patients with hyperthyroidism. HT was found in 33 (42.3%) males and 13 (22.8%) females (p: 0.01). In logistic regression analysis (LRA), gender did not affect the risk of HT formation (p: 0.06) (Table 23). The mean age at diagnosis was
9.7 ± 4.5 years in patients with HT and 9.8 ± 4.8 years in patients with normal TFT (p: 0.9). In LRA, the increase in the age of diagnosis, that is, late diagnosis, was protective against HT (OR: 0.988, p: 0.01) (Table 23). Follow-up period didn't affect the risk of HT formation. HT was detected in 5 (11.1%) of the patients whose thyroid was outside the RT area and in 41 (45.6%) of the patients whose thyroid wasn't outside the RT area (totally or partially within the RT area) (p <0.001) and the absence of thyroid gland outside the RT area increased the risk of HT formation 8.5 times. HT was detected in 33 (55%) of 60 patients with thyroid gland completely in RT area, and in 8 (26.7%) of 30 patients with thyroid gland partially in RT area (p: 0.01)and the fact that the thyroid gland was completely within the RT area increased the risk of HT formation 7.8 times. In this group (n:90), the mean age at RT was 10.5 ± 4.4 years in patients with HT, and 11.8 ± 4.7 years in patients with normal TFT (p:0.6). In LRA, the increase in RT age, ie late RT, was protective against HT (OR:0.989, p: 0.03) (Table 25). Follow-up was longer in HT patients (mean 5.9 ± 4.5 years) than in normal TFT patients (mean 3.7 ± 4 years) (p: 0.01). In the analysis of patients whose thyroid was completely in the RT area, RT dose didn't affect HT formation. HT was detected in 28 (45.9%) of anthracycline users and 18 (24.3%) of non-anthracycline users (p: 0.008), and the use of anthracycline increased the risk of HT by 9.7 times. Pathology was detected in thyroid USG in 45 (33.3%) patients. Thyroid nodules in 20 (14.8%) patients, parenchymal echogenicity decrease in 8 (5.9%), parenchymal heterogeneity in 6 (4.4%), atrophy in 6 (4.4%), thyroiditis in 4 (3%) and cystic
formation was detected in 1 (0.8%). The most common thyroid USG pathologies were nodules (n: 20) (44.4%). The nodule was most commonly seen in HL patients (n: 13). There were also nodules in 3 patients with CNS tumor, 3 with RMS and 1 with NFC. No pathology was detected by palpation in the physical examination of the patients with nodules on thyroid USG. In the analysis of 110 patients with thyroid nodule (n:20) and normal thyroid USG (n: 90); sex, follow-up, CT agents and RT weren't
effective in thyroid nodule formation. Also, a total of 47 patients with normal thyroid glands (n:35, %74.5) and nodules(n:12, %25.5) with thyroid completely within the RT area were analyzed. RT dose and RT age didn't affect thyroid nodule formation. Follow-up was longer in patients with nodules (mean 7.1 ± 4.7 years) than in patients with normal thyroid USG (mean 4.2 ± 3.7 years) (p: 0.05) and the length of follow-up in LRA increased the risk of nodules (OR: 1.014, p. 0.04) (Table 35).
Results: In our study, HT rate was 34.1% and thyroid USG pathology rate was 33.3%. The thyroid nodule rate was 14.8%. RT region, age at diagnosis, age at RT and follow-up period are important factors affecting HT formation. Important factors affecting thyroid nodule formation are follow-up time and RT site. None of the patients in this group had secondary thyroid cancer yet. Annual physical examination, TFT and thyroid USG and multidisciplinary follow-up are required for early detection of possible thyroid dysfunction and thyroid gland pathologies in patients undergoing head and neck RT in childhood cancers.
Key words: Head and neck RT, childhood cancer, side effect, thyroid dysfunction, thyroid nodule