Periodontal hastalıkların tedavisi amacıyla statin içeren bir taşıyıcı sistem geliştirilmesi
Development of A delivery system for statin in the treatment of periodontal disease
Yazar: AYBEN IŞILAY ÖZDOĞAN
Danışman: PROF. DR. SEVDA ŞENEL
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antiinflamatuar ajanlar = Anti inflammatory agents ; Atorvastatin = Atorvastatin ; Eczacılık = Pharmacy ; Kitosan = Chitosan ; Periodontal hastalıklar = Periodontal diseases ; Periodontitis = Periodontitis ; İlaç taşıyıcılar = Drug carriers ; İlaçlar-araştırma safhasında = Drugs-investigational

Özet:
Periodontal hastalık gingiva, periodontal ligamentler ve alveolar kemiğin inflamasyon ve dejenerasyonu ile karakterize edilir. Lokal olarak uygulanacak ilaç taşıyıcı sistemlerle daha düşük dozda daha yüksek etki elde edilebilmektedir. Son yıllarda antiinflamatuvar etkileri nedeniyle statin grubu ilaçlar da kullanılmaktadır ve uygun bir taşıyıcı sistemle lokal olarak uygulanması ile etkilerinin artırılması mümkündür. Ancak ağız hareketleri ve tükrük salgısı nedeniyle ilaç uygulama bölgesinden uzaklaşmaktadır. Uygulama bölgesinde istenen süre boyunca kalabilmesi için bioadezif polimerlerden yararlanılmaktadır. Bu polimerler arasında olan kitosan antiinflamatuvar, antimikrobiyal, yara iyileştirici gibi biyoaktif özellikleriyle diş hekimliğinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu çalışmada periodontitis tedavisinde lokal atorvastatin uygulaması için kitosan bazlı jel formülasyonu geliştirilmiştir. Atorvastatinin farklı polimerlerle (PEG 6000, pluronik F-68, kitosan) katı dispersiyonu hazırlanarak çözünürlüğü artırılmış ve farklı kitosan tipleriyle jel formülasyonları geliştirilmiştir. Formülasyonların antiinflamatuvar etkileri, in vitro olarak gingival fibroblast hücrelerinde (hGF) ve in vivo olarak sıçanlarda ligatürle indüklenmiş periodontitis modelinde incelenmiştir. Bu amaçla proinflamasyon belirteçlerinden IL-1beta, IL-6, IL-8 ve antiinflamatuvar belirteçler olan IL-10, TGF-beta1, TGF-beta2 ve TGF-beta3 sitokinlerinin seviyeleri ölçülmüş ve histolojik olarak osteoklastik aktivite değerlendirilmiştir. Uygulama sonrasında in vitro çalışmalarda sitokin düzeylerinin azaldığı ve kitosan varlığı ile inhibisyonun arttığı gözlenmiştir. In vivo çalışmalarda ilk haftalarda sitokin düzeylerinde azalma ve bununla uyumlu olarak osteaklastik aktivitede de azalma saptanmıştır. Kitosan ile birlikte uygulandığında atorvastatinin antiinflamatuvar etkisinin arttığı görülmüştür. In vitro ve in vivo çalışmalar birbirini desteklemiştir. Atorvastatin içeren kitosan bazlı jel formülasyonlarının periodontitis tedavisinde gerek etkinlik gerekse hasta uyuncu yönüyle ümit verici olduğu sonucuna varılmıştır.

Abstract:
Periodontal disease is characterized by inflammation and degeneration in gingiva, periodontal ligaments and alveolar bone. It is possible to deliver the drug at low dose with high efficacy by means of local delivery into the periodontal pocket. Recently statin group drugs which exert inflammatory activity are also used for this purpose. The efficacy of statins can be enhanced by local administration in an appropriate delivery system. However, the delivery system may be removed from the applicatipon site due to the mouth movements and saliva secretion. Bioadhesive polymers are used to provide the retention of the system at the application site for desired period of time. Amongs them is chitosan which is widely used in dental therapy for its anti-inflammatory, antimicrobial, wound healing effects as well. In this study, chitosan based gel formulations for a statin group drug, atorvastatin was developed for local delivery. In order to enhance the solubility of atorvastatin, solid dispersions were prepared using different polymers (PEG 6000, Pluronic F-68, chitosan) and incorporated into gels prepared using chitosans with different properties. The antiinflammatory effect of the formulations were investigated in vitro on gingival fibroblast cells (hGF) and in vivo in rats with ligature induced periodontitis. The leves of proinflammatory cytokines including IL-1beta, IL-6, IL-8 and antiinflammatory cytokines which are IL-10, TGF-beta1, TGF-beta2 ve TGF-beta3 were and osteclastic activity was evaluated histologically. Following the application of formulations, decrease in cytokine levels was observed and this was to be profound in presence of chitosan. In correlation with this result, osteaclastic activity was found to decrease. In general evaluation, the antiinflammatory effect of atorvastatin was found to increase in presence of chitosan. Hence, it is concluded that the developed formulations are promising for the treatment of periodontal disease.