Non-invaziv transauricular vagal uyarının karaciğer iskemi/reperfüzyon hasarı üzerine etkisi
The effect of non-invasive transauricular vagal stimulation on hepatic ischemia/reperfusion injury
Yazar: MAHMUT SALİH GENÇ
Danışman: PROF. DR. BÜLENT GÜLEÇ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Sultan Abdülhamid Eğt. ve Arş. Hast. / Genel Cerrahi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Genel Cerrahi = General Surgery
Dizin: Nervus vagus = Nervus vagus

Özet:
Amaç: Hepatik iskemi/reperfüzyon (I/R) hasarı sıklıkla karaciğer rezeksiyonu ve karaciğer transplantasyonu gibi karaciğer cerrahisi prosedürleri sırasında ortaya çıkar. Karaciğer cerrahisindeki hızlı teknolojik gelişmelere rağmen, hepatik İ/R hasarı kritik bir sorun olmaya devam etmektedir ve karaciğer fonksiyon bozukluğuna, uzak organ yetmezliğine ve yüksek morbidite ve mortalite oranlarına yol açabilmektedir. Bu olumsuz sonuçlar nedeniyle günümüzde yeni tedavi stratejileri için yapılan çalışmalar artmaktadır. Vagal stimülasyonun birden fazla mekanizma aracılığıyla hepatik hasarı azalttığı bilinmektedir. İnvaziv VSU 'nun ek cerrahi işlem gerekliliği, yan etkilerinin bildirilmiş olması ve klinik kullanımının genel cerrahi açısından uygun olmayacağı düşünüldüğünden cerrahi işlem gerektirmeyen ve klinik kullanımının daha kolay olduğu transauricular VSU (tVSU) yöntemi kullanılmasına karar verildi.
Bu çalışmada; vagus sinir stimulasyonunun ek cerrahi girişim gerektirmeyen ve klinik pratikte kullanımı olabilen non-invaziv transauricular vagus uyarımı (tVSU)'nın karaciğer iskemi reperfüzyon hasarı üzerine etkisinin incelenmesi planlandı.
Gereç ve Yöntem: Bu çalışma, 16-20 haftalık 21 adet Spraque cinsi erkek sıçan üzerinde yapıldı. Sıçanlar 7'erli olacak şekilde Grup A, Grup B ve Grup C olarak 3 eşit gruba ayrıldı. Grup B sıçanlarına laparotomi, karaciğer iskemi ve reperfüzyon, Grup C sıçanlarına laparotomi, karaciğer iskemi ve reperfüzyonu ve tVSU uygulandı. Grup C sıçanlarına karaciğer iskemi reperfüzyon süresince 3 saat boyunca anestezi altında iken tVSU uygulandı. Grup A ve Grup B sıçanlarına da tVSU cihazının elektrotları bağlandı ancak uyarım yapılmadı. Doku örneklerinin yarısı histopatolojik inceleme, yarısı doku oksidatif stres ve inflamasyon durumları tayini için belirli şartlarda saklanmak üzere uygun tüplere alındı. Her üç gruptan serum biyokimya değerlendirmesi için intrakardiak kan alınarak sıçanlar ponksiyon ile sakrifiye edildi.
Sonuç: Çalışmamızdaki sonuçlara göre; Vagus uyarımı yapılan deney grubunda inflamatuar ve oksidatif stres bulgularında istatistiksel olarak anlamlı olumlu sonuçlar elde ettik. Daha önceki çalışmalarda görülen vagus uyarımı sonrası anlamlı Nrf2 artışı, çalışmamızda tam aksine düşüş olarak gerçekleşti. Çalışmamızda vagus sinir stimülasyonunun NRF-2 düzeylerine olan etkisini, karaciğer I/R modeli için oksidatif stresin kontrolünde potansiyel bir müdahale olarak değerlendirdik. Histolojik olarak iskemik karaciğer dokusunda vagus uyarımı sonrası özellikle nekrotik alanların gerilediğini gördük. Bu bulgular doğrultusunda, invaziv olmayan transauricular VSU'nun hepatik I/R hasarında yeni ve umut vadeden bir tedavi yöntemi olabileceği düşünüyoruz.

Abstract:
Objective: Hepatic ischemia/reperfusion (I/R) injury frequently occurs during hepatic surgical procedures such as liver resection and liver transplantation. Despite significant technological advancements in hepatic surgery, hepatic I/R injury remains a major clinical challenge, potentially leading to hepatic dysfunction, remote organ failure, and increased morbidity and mortality. Due to these adverse outcomes, research into novel therapeutic strategies has gained considerable momentum. Vagus nerve stimulation (VNS) has been shown to attenuate hepatic injury through multiple mechanisms. However, invasive VNS techniques are limited by the need for additional surgical intervention, associated side effects, and their impracticality for general surgical use. Therefore, a non-invasive and more clinically applicable alternative—transauricular vagus nerve stimulation (tVNS)—was selected for this study.

This study aimed to investigate the effects of non-invasive transauricular vagus nerve stimulation (tVNS), which does not require additional surgical intervention, on hepatic ischemia/reperfusion injury and to assess its potential for clinical use.

Materials and Methods: This experimental study was conducted on 21 male Sprague-Dawley rats aged 16–20 weeks. The rats were randomly assigned to three equal groups (n=7): Group A (Sham), Group B (I/R), and Group C (I/R + tVNS). Rats in Group B underwent laparotomy followed by hepatic ischemia and reperfusion. Group C underwent the same surgical procedure in addition to tVNS applied under anesthesia for 3 hours throughout the I/R period. In Groups A and B, the tVNS device electrodes were attached without delivering stimulation. Half of the liver tissue samples were collected for histopathological evaluation, while the other half were stored under specific conditions for the assessment of oxidative stress and inflammatory markers. Intracardiac blood was obtained from all animals for serum biochemical analysis, after which the animals were sacrificed via cardiac puncture.

Results: The results demonstrated that vagus nerve stimulation significantly improved inflammatory and oxidative stress parameters in the experimental group. Contrary to previous studies reporting an increase in Nrf2 expression following VNS, our study observed a decrease in Nrf2 levels. This finding led us to evaluate the role of VNS on Nrf2 expression as a potential modulator of oxidative stress in the hepatic I/R model. Histopathologically, vagus stimulation notably reduced necrotic areas in ischemic liver tissue. Based on these findings, we suggest that non-invasive transauricular VNS represents a promising and innovative therapeutic approach for mitigating hepatic ischemia/reperfusion injury.