Nitrosatif stres kökenli nörodejeneratif hastalıkların hücresel sinyal yolaklarının Arabidopsis thaliana kullanılarak araştırılması
Investigation of cellular signaling pathways of nitrosative stress-induced neurodegenerative diseases by using of Arabidopsis thaliana
Yazar: AZİME GÖKÇE
Danışman: PROF. DR. AŞKIM HEDİYE ÇETİNEL
Ege Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyoloji Ana Bilim Dalı / Genel Biyoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Biyoloji = Biology

Özet:
1,6 milyar yıl önce insanlar ve Arabidopsis thaliana evrimsel olarak birbirinden ayrılmıştır. Buna rağmen insan genlerinin büyük kısmının Arabidopsis'te korunmuş ortologları vardır. Örneğin, insanlardaki nörodejeneratif hastalık genlerinin Arabidopsis'teki ortologlarıyla benzerlik oranı %71 iken insan kanser genleriyle benzerlik oranı %70 olarak bilinmektedir. Alzheimer (AD) ve Parkinson (PD) gibi nörodejeneratif hastalıkların daha iyi anlaşılması amacıyla yapılan son araştırmalar, bu alanda Arabidopsis'in önemini açıkça ortaya koymuştur. Bu araştırmalarda, AD ve PD hastalıklarına neden olan PreP ve DJ-1/PARK genlerindeki mutasyonun, bitkilerde de insanlardakine benzer oluşumlara neden olduklarını göstermiştir. Ancak, bu nörodejeneratif hastalıklar, sadece belirtilen genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanmamaktadır. Son yıllarda yapılan araştırmalar insan beyin hücre zarındaki Glutamat Reseptörünün (NMDAR'ın; N-metil-D-aspartat reseptörü) aktivasyonundaki artışla, sitoplazmada aşırı biriken Ca2+'un tetiklediği, NO (nitrik oksit) birikiminin mitokondri ve endoplazmik retikulum (ER) stresine ve PDI (protein disülfit izomeraz) enziminde meydana getirdiği S-nitrosilasyonun (sistein tiolüne NO bağlanması) yol açtığı AD ve PD gibi nörodejeneratif hastalıklara neden olduğu bulunmuştur. GLR'ler, sadece memelilerde değil yaşamın üç domaininde de tanımlanmışlardır. Bitkiler üzerinde yapılan araştırmalarda, bitki GLR'lerinin; pek çok yolakta rol oynadıkları gösterilmiştir. Ancak bahsedilen GLR aracılı NO ilişkili nitrosatif stres ve oluşacak organellerdeki değişiklikler ile ilgili bir çalışma yoktur. Yapılan bu çalışmada, insanlarda nörodejeneratif hastalıklara neden olan bir hücresel yolakta görev alan gen ve proteinlerin, Arabidopsis'te benzer yolaklarının var olup olmadığı, bitkilerde hangi rol ve etki mekanizmasına sahip oldukları, GLR-aracılı NO birikiminin neden olduğu PDI enzimindeki etkisi ve organel stresinin oluşum mekanizması, ayrıca oluşan Reaktif Oksijen Türleri (ROS) ve Reaktif Azot Türlerinin (RNS) hücreden süpürülmesinde etkili antioksidan mekanizma ve hücrenin redoks dengesi arasındaki ilişki ilk kez aydınlatılmıştır

Abstract:
1.6 billion years ago, humans and Arabidopsis thaliana diverged evolutionarily. Despite this, there are conserved orthologs of human genes in Arabidopsis. For instance, the similarity rate between neurodegenerative disease genes in humans and their orthologs in Arabidopsis is known to be 71%, while the similarity rate with human cancer genes is 70%. Recent research aimed at better understanding neurodegenerative diseases such as Alzheimer's (AD) and Parkinson's (PD) has clearly demonstrated the importance of Arabidopsis in this field. In these studies, mutations in the PreP and DJ-1/PARK genes, which cause AD and PD diseases, have been shown to lead to similar formations in plants as in humans. However, these neurodegenerative diseases are not solely caused by mutations in the mentioned genes. Recent studies have found that an increase in the activation of the Glutamate Receptor (NMDAR) in the human brain cell membrane, triggering excessive accumulation of Ca2+ in the cytoplasm, leads to mitochondrial and endoplasmic reticulum (ER) stress caused by NO (nitric oxide) accumulation through S-nitrosylation of the protein disulfide isomerase (PDI) enzyme (binding of NO to cysteine thiol). This mitochondrial and ER stress has been found to be linked to neurodegenerative diseases like AD and PD. GLRs (Glutamate-like receptors) have been identified not only in mammals but also in all three domains of life. Studies on plants have shown that plant GLRs play roles in many pathways. However, there is no study on the GLR-mediated NO-related nitrosative stress and changes in organelles. In this study, we shed light on the roles and mechanisms of genes and proteins involved in a cellular pathway responsible for neurodegenerative diseases in humans, their orthologs in Arabidopsis, and the effects on the PDI enzyme caused by GLR-mediated NO accumulation. We also elucidate the mechanisms of organelle stress, as well as the relationship between Reactive Oxygen Species (ROS) and Reactive Nitrogen Species (RNS) and their effective antioxidant mechanisms in scavenging from cells, and the cell's redox balance. This study provides the first insights into these aspects.