1.trimester tekrarlayan gebelik kayıplarında etiyolojik faktörlerin değerlendirilmesi
Analysis of  etiological factors in first trimester recurrent pregnancy losses (RPL)
Yazar: BETÜL YILDIZ
Danışman: DOÇ. DR. ELİF GÜL YAPAR EYİ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Bilkent Şehir Hastanesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology
Dizin: Abortus = Abortion ; Etyoloji = Etiology ; Gebelik = Pregnancy ; Genetik = Genetics ; Protein C = Protein C ; Trombofili = Thrombophilia

Özet:
Amaç: Çalışmanın amacı birinci trimester tekrarlayan gebelik kayıplarında (TGK) demografik ve etiyolojik faktörlerin analizidir. 				
Materyal ve Metod: Zekai Tahir Burak Kadın Sağlığı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Genetik polikliniğine Ocak 2013-Aralık 2017 tarihleri arasında başvuran, birinci trimester TGK tanısı almış 1984 hasta retrospektif olarak değerlendirildi. Sınıflandırma gebelik haftasına göre erken birinci trimester gebelik kaybı (<10 hafta gebelik kayıpları), geç birinci trimester gebelik kaybı (10-13 hafta arası gebelik kaybı), primer ve sekonder gebelik kaybı şeklinde yapıldı. Ayrıca gebelik kaybı sayılarına göre (iki, üç, dört ve üzeri gebelik kaybı olanlar) etiyolojik faktörler ayrı ayrı incelendi.	Yaş, gravida, abortus sayısı, abortus haftası, önceki doğum sayısı, parental kromozom analizi, müllerian anomali, tiroid endokrinopatisi, kalıtsal trombofili (MTHFR C677T, MTHFR A1298, faktör V Leiden mutasyonu, protrombin G20210A gen mutasyonu, PAI-1 ve faktör XIII mutasyonu, protein C, protein S, antitrombin III düzeyleri, aktive protein C rezistansı, homosistein), antifosfolipid antikor sendromu (antikardiyolipin IgG ve IgM, antifosfolipid IgG ve IgM, lupus antikoagülanı, ANA) varlığı ve TGK ile ilişkisi araştırıldı.
Bulgular: Yaş ortalamasını 29,145,95 ve minimum-maksimum değeri 16-46 olarak bulduk. Ortalama yaşın gebelik kaybı sayısı ile arttığını saptadık (p<0,001).  Sekonder TGK'da yaş ortalaması (31,275,34) primer TGK'dan (27,55,89) yüksekti (p<0,001). İki,üç, dört ve üzeri gebelik kaybı olan hastaların oranı sırasıyla %61,4 (n=1219), %28,5 (n=566), %10,0 (n=199) idi. Primer TGK %56,5'i (n=1121), sekonder TGK %43,5'i (n=863) idi. Erken birinci trimester TGK oranı %94,7 (n=1878)  geç birinci trimester TGK oranından %5,3 (n=106) anlamlı olarak yüksek idi. Sekonder TGK hastalarında, geç birinci trimester (10-13 hafta) TGK, primer TGK'ya göre anlamlı olarak yüksek bulundu (p=0,017). Gebelik kaybı iki olan hastaların büyük çoğunluğu primer TGK iken, gebelik kaybı dört ve üzerinde olan hastaların %61.3' ü sekonder TGK idi (p<0,001). Uterin anomali, hastaların (n=375) %8,8'inde (n=36) saptandı. Anomali saptanan hastaların tamamı primer TGK idi. Primer TGK için müllerian anomali oranı %12,9 idi. Maternal ve paternal kromozom anomali oranı ile gebelik kaybı sayısı arasında ya da primer/sekonder gruplar arasında anlamlı bir fark saptanmadı (p>0,05). Maternal kromozom anomali oranı iken (%4,8), paternal anomali oranı (%2,5) idi. Trombofili paneli değerlendirmesinde yalnızca aktive protein C rezistansı primer TGK'da sekonder TGK'ya göre anlamlı olarak yüksekti (p=0,013). İzole APC-R (FVL mutasyonu olmayan) olan hastalara baktığımızda da fark anlamlı idi (p=0,042). Üç gebelik kaybı ile dört ve üzerindeki gebelik kayıplarında APC-R, gebelik kaybı iki olan hastalara göre daha yüksekti (p=0,043). Antifosfolipid antikor sendromu (APS) ve tiroid endokrinopatisi ile gebelik kaybı sayıları ve primer/sekonder TGK arasında anlamlı ilişki bulunamadı (p>0,05). 		
Sonuç: Gebelik kaybı sayısı veya primer/sekonder TGK ile ilişkilendirilebilecek genetik, endokrin, uterin anomali ve trombofilik faktör ilişkisi yoktu, ancak APC-R primer TGK'da sekonder TGK'ya göre anlamlı olarak yüksekti.        
Anahtar Kelimeler: 	Tekrarlayan gebelik kaybı, etiyoloji, genetik,
trombofili, aktive protein C rezistansı

Abstract:
Aim:  The aim of this study to analyze the demographic and etiological factors in first trimester recurrent pregnancy losses (RPL) 		 		Materials and Method: A retrospective study was carried out on 1984 patients who were admitted to Zekai Tahir Burak Women's Health Training and Research Hospital Genetic Department between January 2013 and December 2017.  Patients were divided into groups as; early first trimester pregnancy loss (before 10th gestational week), late first trimester pregnancy loss (between the 10th -13th gestational week), primary and secondary pregnancy loss. In addition, we classified the patients according to their number of miscarriage (two, three and four and more) to evaluate the etiologic factors separately. Demographic factors, number of  miscarriage, gestational age at the time of miscarriage, number of the live births, parental chromosome analysis, mullerian anomaly, thyroid endocrinopathy, hereditary thrombophilia (MTHFR C677T, MTHFR A1298, factor V Leiden mutation, prothrombin G20210A gene mutation, PAI-1 and factor XIII mutation, protein C, protein S, antithrombin III levels, activated protein C resistance, homocysteine), antiphospholipid syndrome (anticardiolipin IgG and IgM, antiphospholipid IgG and IgM, lupus anticoagulant, ANA) and its relationship with RPL were investigated.
Results: The mean age and the standart deviation was 29,14 ± 5.95 (minimum 16 maximum 46).  Age increased with the number of pregnancy losses (p<0,001). The mean  age (31,27±5,34) in the secondary RPL was higher than the primary RPL (27.5±5.89) (p <0.001). The rate of two, three, four and  more pregnancy losses was 61,4% (n=1219), 28,5% (n=566), 10,0% (n=199), respectively.  Primary RPL was 56,5% (n=1121), secondary RPL was 43,5% (n=863).  The rate of early 1st trimester RPL [94,7% (n= 878)] was significantly higher than the rate of late 1st trimester RPL[5,3% (n=106)]. In secondary RPL patients, the late first trimester RPL was found to be significantly higher than primary RPL (p=0,017). While the majority of patients with two pregnancy loss were primary RPL, 61,3% of patients with four or more pregnancy loss were mostly secondary RPL (p<0,001). Uterine anomaly was detected in 8.8% (n=36) of patients (n=375).  All patients with uterine anomaly had primary RPL. Mullerian anomaly rate for primary RPL was 12,9%. There was no significant difference between maternal and paternal chromosomal anomaly rate and the number of pregnancy losses or primary/secondary groups (p>0,05). Maternal chromosome anomaly rate  was 4,8% whereas paternal anomaly rate  was 2,5%. In the evaluation of thrombophilia panel, only activated protein C resistance was significantly higher in primary RPL than in secondary TGK (p=0,013).  Moreover women with primary RPL had significantly higher isolated APC-R (without FVL mutation), than the secondary RPL (p=0,042). APC-R was significantly higher in patients with three or four or more pregnancy losses compared to patients with two pregnancy loss (p=0,043). There was no relationship between antiphospholipid syndrome (APS) and thyroid endocrinopathy and pregnancy loss between the  number of pregnancy losses  and  the primary/secondary RPL (p>0,05).
Conclusion:  There was no relationship between the number of pregnancy loss or genetic, endocrine, uterine anomaly and thrombophilic factors that could be associated with primary / secondary RPL.  APC-R was significantly higher in primary RPL than secondary RPL.
Key Words: Recurrent pregnancy loss, etiology, genetic, thrombophilia,
activated protein C resistance