Çok boyutlu otizm spektrum bozukluğu fenotipinin altında yatan kopya sayısı varyasyonlarının makine öğrenimi yöntemleriyle semptom tabanlı  sınıflandırılması
Symptom-based classification of copy number variations underlying the multidimensional autism spectrum disorder phenotype via machine learning
Yazar: HİLMİ BOLAT
Danışman: DOÇ. DR. BUKET KOSOVA
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Sağlık Biyoinformatiği Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Genetik = Genetics ; Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Makine öğrenmesi = Machine learning ; Mikrodizilim analizi = Microarray analysis ; Otistik bozukluklar = Autistic disorder

Özet:
Çalışmamızda 16p11.2 bölgesine ait nadir patojenik ve yaygın Kopya Sayısı Değişiklikleri/Copy Number Variations (CNVs) taşıyan kişilere ait klinik veriler elde edilmiş ve psikiyatrik değerlendirmeleri yapılmıştır. Bu 16p11.2 bölgesinde yer alan hem nadir görülen patojenik hem de yaygın CNV'leri taşıyan olgular nöropsikiyatrik hastalık tanısı olup olmamasından bağımsız olarak değerlendirmeye alınmıştır. Değerlendirmeleri sadece tanısal olarak değil ayrı ayrı semptomlar olarak değerlendirilmiş, sonrasında bu semptomlar biyoistatistik ve biyoinformatik yöntemlerle analiz edilmiştir. 16p11.2 bölgesi CNV'lerinin yaygın ve nadir varyasyonlarının nörogelişimsel bozukluklar ile nasıl ilişkili olabileceğini 50 olgu üzerinde detaylı klinik incelemeyle değerlendirdik. Bu bölge CNV'lerini taşıyan 147 olguya ait genetik ve klinik tanı ilişkisini sağlayacak geniş bir örneklem listesini klinisyenlerin kullanımına sunduk. Kullanılan makine öğrenme yöntemleri: k-Means kümeleme algoritması, C4.5 karar ağacı sınıflandırıcısı, Random Tree sınıflandırıcısı, Random Forest sınıflandırıcısı, Lojistik regresyon, Destek Vektör Makineleri algoritmalarıdır. Bu CNV ile yakından ilişkilendirilen Otizm Spektrum Bozukluğu (OSB) tanısına yönelik olarak çalışmamızda detaylı semptom taraması ve ölçekler kullanılmıştır. Sosyal iletişim alanı (dokuz madde), kısıtlanmış ve tekrarlayan davranışlar (dört madde), duyusal belirtiler (üç madde), agresyon (üç madde) ve regresyon (altı madde) ile değerlendirilmiştir. Vücut kitle endeksinin patojenik CNV taşıyıcısı olan olgularda yaygın CNV taşıyıcısı olanlara göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek olduğu saptanmıştır. Yapılan biyoistatistik analizlerde agresyon düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı düzeyde patojenik CNV taşıyanlarda yaygın CNV taşıyanlara göre yüksek saptanmıştır. OSB ile ilişkili diğer tüm semptomlar için patojenik CNV taşıyanlar ve yaygın CNV taşıyanlar arasında biyoistatiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır. Biyoinformatik analizlerle yapılan OSB semptom tabanlı çalışmanın sonucunda 25 adet OSB semptomu ile %76.60 doğruluk oranına sahip sınıflandırma işlemi beş semptom (O2. İsme gecikmeli yanıt, O10. Alışılmadık bir şekilde oyuncaklarla veya nesnelerle oynanması, O11. Aynı olma ihtiyacı (rutindeki değişikliklerle ilgili zorluklar vb.), Agresyon O17. Öfke nöbetleri, O19. Başkalarına karşı saldırganlık) için yapıldığında doğruluk oranının %80.85'e çıktığı görülmüştür. Sonuç olarak, OSB tanısında 16p11.2 lokusu boyunca tek bir bölge ile sınırlı olmayan yaygın bir etki mevcut olduğunu savunduk. OSB tanısındaki genetik etkinin, hem iyi tanımlanmış olan 16p11.2 sendromundan yani patojenik CNV'lerden hem de yaygın CNV varyasyonlardan kaynaklandığını önermekteyiz. Fakat, özellikle agresyon semptomlarının ve aynı olma ihtiyacının OSB semptomlarından farklılaştığını, patojenik CNV'lerle ilişkili olduğunu belirledik.

Abstract:
In our study, clinical data of cases carrying rare pathogenic and common Copy Number Variations (CNVs) belonging to the 16p11.2 region were obtained and psychiatric evaluations were made. Cases carrying rare pathogenic or common CNVs in this 16p11.2 region were evaluated regardless of whether they were diagnosed with neuropsychiatric disease or not. Their evaluations were evaluated not only as diagnostics but also as distinctive symptoms, and then these symptoms were analyzed using biostatistics and bioinformatics methods.We evaluated how common and rare variations of 16p11.2 region CNVs might be associated with neurodevelopmental disorders with a detailed clinical review on 50 cases. We have made available to clinicians a large sample list that will provide a genetic and clinical diagnosis relationship of 147 cases with CNVs from this region. Machine learning methods used: k-Means clustering algorithm, C4.5 decision tree classifier, Random Tree classifier, Random Forest classifier, Logistic regression, Support Vector Machines algorithms. Detailed symptom screening and scales were used in our study for the diagnosis of Autism Spectrum Disorder (ASD), which is closely associated with this CNV. Social communication domain (nine items), restricted and repetitive behaviors (four items), sensory symptoms (three items), aggression (three items) and regression (six items) were evaluated. Body mass index was found to be statistically significantly higher in patients with pathogenic CNV carriers than in patients with common CNV carriers. In the biostatistical analyses, the aggression levels were found to be higher in those with statistically significant pathogenic CNV compared to those with common CNV. For all other ASD-related symptoms, there was no biostatistically significant difference between those with pathogenic CNV and those with common CNV. As a result of ASD symptom-based study with bioinformatic analysis, classification process with 25 Autism symptoms and 76.60% accuracy rate five symptoms (O2. Delayed response to name, O10. Playing with toys or objects in an unusual way, O11. Need to be the same (e.g. related to changes in routine) difficulties), Aggression O17. Tantrums, O19. Aggression towards others), the accuracy rate increased to 80.85%. In conclusion, we argued that there is a widespread effect in the diagnosis of ASD along the 16p11.2. We propose that the genetic influence in the diagnosis of ASD is due to both the well-defined 16p11.2 syndrome, that is pathogenic CNVs, and common CNV variations. However, we found that especially symptoms of aggression and the need to be the same differed from other ASD related symptoms and are associated with pathogenic CNVs.