Hodgkin lenfomalı hastalarda tedaviye bağlı geç komplikasyonların değerlendirilmesi
Evaluation of treatment-related late complications in patients with hodgkin lymphoma
Yazar: SÜMEYRA ATÇI UFACIK
Danışman: DOÇ. DR. SİBEL HACIOĞLU
Pamukkale Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / İç Hastalıkları Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Genotoksisite = Genotoxicity ; Hodgkin hastalığı = Hodgkin disease ; Komplikasyonlar = Complications ; Lenf nodları = Lymph nodes ; Lenfatik hastalıklar = Lymphatic diseases ; Lenfatik sistem = Lymphatic system ; Lenfoma = Lymphoma ; Menopoz = Menopause ; Tedavi = Treatment

Özet:
Giriş ve amaç: Hodgkin lenfoma (HL), tüm kanserlerin %0,5'ini oluşturan, %88,3 gibi yüksek remisyon oranına sahip lenf nodlarını ve lenfatik sistemi tutan bir malignitedir. Günümüzdeki tedaviler sayesinde uzun süreli sağkalım oranları artmıştır fakat tedavi ile ilişkili malignite, kardiyovasküler hastalıklar, pulmoner disfonksiyon, tiroid bozuklukları, gonadotoksisite ve erken menopoz gibi uzun dönem yan etkiler yeni mücadele alanları olarak karşımıza çıkmıştır. Bizim çalışmamızda da tedavi ile ilişkili komplikasyonların taranması amaçlanmıştır.

Gereç ve yöntem: 1 Ocak 2002 – 31 Aralık 2012 tarihleri arasında Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Hematoloji Polikliniği'ne başvuran, 17 yaşından büyük HL tanısı alan ve ilk tedavisinin üzerinden en az 10 yıl geçmiş 46 hasta çalışmaya dahil edildi. Hastaların demografik özellikleri ve tedavi protokolleri kaydedildi. Kadınlarda risk faktörü olanlara meme kanseri açısından mamografi±meme MRG yapıldı ve HL tedavisi sonrası ortaya çıkan maligniteler kaydedildi. KVH için kardiyak risk faktörleri, EKG ve EKO değerlendirilmesi yapıldı; KVH saptananlar ile saptanmayanlar karşılaştırıldı. Pulmoner disfonskiyon için SFT ve DLCO ölçümü yapıldı; obstruktif patoloji ve restriktif patoloji ayrıca belirtildi; bleomisin dozuna göre ve mediastinal RT alanlar ile almayanlar karşılaştırılarak değerlendirme yapıldı. Tiroid bozuklukları için TSH, sT4 değerleri ve tiroid USG bulguları tiroid nodülü ve tiroid bezi parankim heterojenitesi olarak kaydedildi; boyun ve/veya mediastene RT alanlar ile almayanlar karşılaştırılarak değerlendirme yapıldı. Gonadotoksisite ve erken menopoz için FSH, LH, testosteron, estradiol değerleri ve menopoz yaşı değerlendirmeye alındı. Gonadotoksisite saptananlar ile saptanmayanlar ve erken menopoz saptananlar ile saptanmayanlar karşılaştırıldı.

Bulgular: Meme kanseri açısından risk faktörü olan 6 kadın hastaya mamografi±meme MRG yapıldı ve hiçbir hastada biyopsi gerektirecek risk saptanmadı. HL tedavisi sonrası malignite tanısı alan 5 hasta (%10,9) bulunuyordu. Malignitelerin hiçbiri hematolojik malignite değildi, hastalar KT olarak sadece ABVD tedavisi almıştı ve hiçbirine RT uygulanmamıştı.
KVH ise toplamda 12 hastada (%26,1) saptandı; 7 hastada ileti bozukluğu, 2 hastada kalp kapak hastalığı, 2 hastada koroner arter hastalığı ve 1 hastada kalp yetmezliği şeklindeydi. KY saptanan hasta adriamisine bağlı KY olarak değerlendirildi. Geleneksel KVH risk faktörleri oranı literatürü destekler şekilde KVH saptananlarda anlamlı olarak daha yüksekti fakat RT ile ilişkili sonuçlar anlamlı değildi.
Toplamda 29 hastada (%63) pulmoner disfonksiyon saptandı. Üç hastada sadece obstruktif patoloji, 4 hastada sadece restriktif patoloji, 6 hastada obstruktif+restriktif patoloji, 28 hastada DLCO düşüklüğü saptandı. Mediastinal RT'ye göre obstruktif patoloji, restriktif patolojiler ve DLCO düşüklüğü açısından anlamlı sonuçlar (p=0,017, p=0,033 ve p=0,032) ortaya konmuşken; bleomisin kümülatif dozuna göre karşılaştırma yapıldığında ise sadece DLCO düşüklüğü için anlamlı sonuçlar (p=0,002) elde edildi.
Hastalarımızın 23'ünde (%50) tiroid anormalliği saptandı. Yedi hastada hipotiroidi, 1 hastada hipertiroidi, 16 hastada tiroid nodülü ve 16 hastada parankim heterojenitesi saptanmıştı. Boyun ve/veya mediasten RT alanlar ile almayanlar karşılaştırıldığında tiroid fonksiyon testleri ve tiroid USG bulguları açısından anlamlı sonuçlar elde edilmedi.
Gonadotoksisite saptanan 13 hasta (%28,3) bulunuyordu; 8'i kadın ve 5'i erkekti. Gonadotoksik olanlarda kurtarma tedavisi alanların oranı ve OKHN yapılanların oranı gonadotoksik olmayanlardan anlamlı (p=0,026 ve p=0,025) olarak daha yüksekti. Gonadotoksisite saptanan 8 kadın hastanın hepsi menopoza girmişti, 4'ü ise erken menopoza girmişti. Erken menopoza girenler ile menopoza girmeyenler karşılaştırıldığında erken menopoza girenlerde kurtarma tedavisi alanların oranı menopoza girmeyenlerden anlamlı (p=0,003) olarak daha yüksekti.

Sonuç: Hastalarımızda saptanan maligniteler tedavi ile ilişkili sekonder malignite olarak nitelendirilmedi. Bir hastada adriamisin ilişkili KY saptandı. RT ile KVH arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Mediastinal RT alanlarda obstruktif patoloji, restriktif patoloji ve DLCO düşüklüğü açısından anlamlı sonuçlar elde edilirken; bleomisin kümülatif dozu >120 mg/m2'nin üzerinde olanlarda sadece DLCO düşüklüğü için anlamlı sonuçlar elde edildi. Uzun dönemde mediastinal RT'nin bu dozlardaki bleomisine göre daha toksik olduğu düşünüldü. Son olarak kurtarma tedavisinin içindeki alkilleyici ajanların etkisiyle gonadotoksisite ve erken menopoz, OKHN etkisiyle gonadotoksisite arasında anlamlı ilişki olduğu gösterildi.

Abstract:
Introduction and purpose: Hodgkin lymphoma (HL) is a malignancy involving the lymph nodes and lymphatic system, which accounts for 0.5% of all cancers and has a high remission rate of 88.3%. With current treatments, long-term survival rates have increased, but long-term side effects, including treatment-related malignancy, cardiovascular diseases, pulmonary dysfunction, thyroid disorders, gonadotoxicity, and early menopause, have emerged as new areas of struggle. The aim of our study is to screen HL  patients to evaluate complications related to the treatment.

Material and Methods: We performed a study of forty-six patients diagnosed with HL who applied to Pamukkale University Medical Faculty Hospital Hematology Clinic between January 1, 2002, to December 31, 2012. A review was performed for clinical findings, demographics, and treatment protocols. Patients older than 16 years and at least 10 years after their first treatment were included in this study. For women with risk factors, mammography±breast magnetic resonance imaging (MRI)  was performed for breast cancer screening. Malignancies occurring after HL treatment were recorded. Cardiac risk factors, electrocardiography (ECG), and echocardiography (ECHO) were evaluated for cardiovascular disease (CVD), and those with and without CVD were compared. Pulmonary function tests (PFT) and diffusing capacity of lung for carbon monoxide (DLCO) were measured for pulmonary dysfunction; obstructive and restrictive pathology were also specified. An evaluation was made according to the bleomycin dose and by comparing those who received mediastinal radiotherapy (RT) with those who did not. For thyroid disorders,  thyroid stimulating hormone (TSH), fT4 values , and thyroid ultrasonography (USG) findings were recorded as thyroid nodule and thyroid gland parenchyma heterogeneity. We also compared patients who received RT to the neck and/or mediastinum with those who did not. Follicle-stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH), testosterone, estradiol values , and menopausal age were evaluated for gonadotoxicity and early menopause. We also compared the patients for gonadotoxicity and early menopause situation. 

Results: Six female patients with risk factors for breast cancer underwent mammography±breast MRI, and no risk requiring biopsy was detected in any of the patients. There were 5 patients (10.9%) diagnosed with malignancy after HL treatment. None of those malignancies was hematologic primary. The patients received only ABVD treatment as chemotherapy (CT), and none received RT.
CVD was detected in 12/46 patients (26.1%), including conduction disorder (7/12), heart valve disease (2/12), coronary artery disease (2/12), and heart failure (1/12). The patient with heart failure (HF) was evaluated as having adriamycin-related HF. Traditional CVD risk factors were significantly higher in patients with CVD, which is compatible with the current literature, but no significant results were seen in the patients who received RT.
A total of 29/46 patients (63%) had pulmonary dysfunction, including only obstructive pathology (3/29), only restrictive pathology (4/29), obstructive-restrictive pathology (6/29) and low DLCO (28/29). Significant results were obtained in obstructive pathologies, restrictive pathologies, and low DLCO (p=0.017, p=0.033, and p=0.032) once we compared patients based on the RT. Significant results were obtained only for low DLCO patients (p=0.002) once we compared patients based on the cumulative dose of bleomycin.
Thyroid abnormality was detected in 23/46 (50%) of our patients, including hypothyroidism (7/23), hyperthyroidism (1/23) patient, thyroid nodüle (16/23), and parenchymal heterogeneity  (16/23). In the patients who received neck and/or mediastinal RT, no significant results were obtained regarding thyroid function tests and thyroid USG findings compared to the not treated group with RT.
There were 13/46 patients (28.3%) with gonadotoxicity composed of  8 females and 5 males. Those who received salvage therapy and autologous stem cell transplant (ASCT) were significantly higher (p=0.026 and p=0.025) in gonadotoxic patients than non-gonadotoxic patients. All 8 female patients had gonadotoxicity in menopause and 4 in early menopause. When the early menopausal and other menopausal patients were compared, those who received salvage treatment were significantly higher (p=0.003) than those who did not.

Conclusion: The malignancies detected in our patients were not considered treatment-related secondary malignancies. Adriamycin-associated HF was detected in one patient. There was no significant relationship between RT and CVD. Statistically significant results were obtained in obstructive pathology, restrictive pathology, and low DLCO in mediastinal RT patients. In comparison, significant results were only obtained for low DLCO in the patients had cumulative bleomycin döşe >120 mg/m2. In the long term, mediastinal RT was thought to be more toxic than bleomycin at the same doses. Finally, it was shown that there is a significant relationship between gonadotoxicity and early menopause with the effect of alkylating agents in the salvage therapy and gonadotoxicity with the impact of ASCT.