İnvaziv meme karsinomlarında CDC42 ve ARF6 protein ekspresyonlarının klinikopatolojik prognostik parametrelerle karşılaştırılması
Comparison of CDC42 and ARF6 protein exposures in clinicopathologic prognostic parameters in invasive breast carcinomas
Yazar: MÜJDE KARADENİZ KÜÇÜK
Danışman: DOÇ. DR. NAZAN BOZDOĞAN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Dr. Abdurrahman Yurtaslan Ankara Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: GTP fosfohidrolazlar = GTP phosphohydrolases ; Gen ifadesi = Gene expression ; Karsinoma = Carcinoma ; Meme hastalıkları = Breast diseases ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Neoplazm metastazları = Neoplasm metastasis ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Patoloji = Pathology ; Prognoz = Prognosis

Özet:
Meme kanseri kadınlar arasında en sık görülen kanser olup tüm dünyada
kadınlar arasında kansere bağlı ölümlerin başta gelen nedenlerindendir. Tümör çapı,
histolojik tipi, histolojik grade, ER, PR, C-erb B2 durumu, lenfovasküler invazyon,
aksiller lenf nodu tutulumu sağkalımı etkileyen faktörlerdendir.
Cdc42 ve Arf6 küçük GTPaz ailesi üyeleri olup tümörün in situdan invazyona
geçişindeki ve metastaz gelişimdeki basamaklarda etkilidir. Serviks karsinomu,
meme karsinomu, küçük hücreli dışı akciğer karsinomu, kolorektal adenokarsinom,
malign melanom, testis kanserleri gibi birçok tümörlerde normal dokulara göre fazla
eksprese edildiği gösterilmiştir.
Biz çalışmamızda Cdc42 ve Arf6'nın normal meme dokusu, duktal karsinoma in
situ ve invaziv meme karsinomlarındaki ekspresyonunu, bunların klinikopatolojik
prognostik parametrelerle ilişkisini, varsa aksiller ve uzak organ metastazlarındaki
farkını saptamayı planladık.
Çalışmamıza Dr. Abdurrahman Yurtaslan Ankara Onkoloji Eğitim Araştırma
Hastanesi Patoloji Kliniği'ne gönderilmiş, Nisan 2016-Şubat 2017 tarihleri arasında,
eksizyonel biyopsi, lumpektomi, mastektomi materyallerinden 70 adet invaziv meme
karsinomu, NST; 8 adet invaziv lobüler karsinom; 3 adet nöroendokrin
diferansiasyon gösteren invaziv meme karsinomu; 3 adet yaygın intraduktal
komponent içeren invaziv duktal karsinom tanılı olmak üzere toplamda 84 adet
meme karsinomu vakası ile bu hastalara ait aksiller lenf nodu metastazı bulanan
toplamda 39 adet lenf nodu metastazı alındı. Ayrıca Nisan 2016-Mart 2017 tarihleri
arasında 4 adet karaciğerde, 3 adet beyinde, 1 adet plevrada, 1 adet deride, 1 adet
kemikte olmak üzere toplam 10 adet invaziv meme karsinomu metastazı bulunan
vaka çalışmaya dahil edildi. Tümörlerde İHK olarak Cdc42 ve Arf6 ekspresyon
seviyeleri H skoru kullanılarak değerlendirildi.
Bu çalışmanın sonuçlarına göre meme karsinomlarında normal meme dokusuna
göre Cdc42 ve Arf6 ekspresyonlarının arttığı saptandı (p<0,001ve p=0,011).
Meme karsinomunun uzak organ metastazındaki Cdc42 ekspresyonun invaziv
meme karsinomundaki ekspresyonuna göre daha yüksek olduğu görüldü (p=0,006).
Arf6 ekspresyonları açısından istatistiksel olarak fark saptanmadı.
İn situ karsinom ile invaziv karsinom arasında Cdc42 ve Arf6 ekspresyonları
açısından fark olmadığı görüldü.
Prognostik faktörlerden multifokalite, PR durumu, tümör grade'i, Ki67
proliferasyon aktivitesi ve perinöral invazyon ile Arf6 ekspresyonu arasında ilişki
saptandı. Multifokal olan tümörlerde Arf6 ekspresyonlarının daha yüksek olduğu
bulundu (p=0,003) . Tümörün grade'i arttıkça Arf6 ekspresyonu azalmaktaydı
(p=0,001) . Hem memedeki tümörde hem de meme tümörünün uzak organ
metastazında Arf6 ekspresyonunun PR ekspresyonu ile korele olduğu dikkati çekti
(p=0,032) (p=0,044) . Tümörlerin Ki67 proliferasyon aktivitesi ile Arf6 ekspresyonu
arasında negatif yönlü zayıf ve doğrusal bir ilişki bulundu (p=0,004) . İstatistiksel
olarak Ki67 proliferasyon aktivitesi arttıkça Arf6 ekspresyonu azalmaktaydı.
Perinöral invazyon yapan hücre gruplarındaki Arf6 ekspresyonu ile tümördeki
ekspresyonu arasında ilişki saptandı (p=0,043). Tümör grade'i, multifokalite, PR
ekspresyonu ve Ki67 proliferasyon aktivitesi ile Cdc42 ekspresyonu arasında
istatistiksel olarak fark saptanmadı.
Vasküler yapı içerisindeki tümör hücre grupları, aksiller lenf nodu
metastazındaki tümör hücre kümesi ve ekstrakapsüler yayılım yapan tümör
hücrelerindeki Cdc42 ve Arf6 ekspresyonları ile memedeki invaziv tümördeki
ekspresyonları arasında fark olmadığı görüldü. Perinöral invazyon yapan hücre
grupları ile memedeki invaziv tümördeki Cdc42 ekspresyonları arasında ilişki
saptanmadı.
Hasta yaşı, lokalizasyon, tümör boyutu, hastanın evresi, tümör tipleri, tümöre
karşı gelişen lenfosit cevabı, tümörün ER, C-erb B2 durumu ve moleküler alt tipler
ile Cdc42 ve Arf6 ekspresyonu ararsında ilişkisinin olmadığı görüldü.
Tümörde Cdc42 ve Arf6 ekspresyonu açısından hastada aksiller lenf nodu veya
uzak organ metastazı olup olmaması açısından fark bulunmadı. Lenf nodundaki tümör metastazının ekstrakapsüler yayılım yapmasının Cdc42 ve Arf6
ekspresyonunu etkilemediği görüldü.
Meme karsinomunun uzak organ metastazlarında ER, C-erb B2 ve hasta yaşı ile
Cdc42 ve Arf6 seviyeleri ile ilişkisiz olduğu görüldü. PR ekspresyonuyla Cdc42
ekspresyonu arasında fark saptanmadı.
Tümörogenezde görevli olduğu bildirilen Cdc42 ve Arf6'ya karşı gelecekte
geliştirilecek hedefe yönelik tedaviler ile invaziv kanser ve metastaz gelişimi
engellenerek hasta prognozu, sağkalım arttırılmaya çalışılması gündemde olup biz de
bu çalışmamızda literatüre katkıda bulunmaya çalıştık.

Abstract:
Breast cancer is the most common cancer and is one of the leading cause of
death among women. The factors predicting survival are; tumor size, histological
type, histological grade, ER, PR, C-erb B2, lymphovascular invasion and axillary
lymph node involvement.
Cdc42 and Arf6 are small members of GTPase family that have an
impression on the steps of tumors in situ to invasion transformation and methastasis
development. It is shown that these are overly expressed in several cancers including:
cervix cancer, breast cancer, non-small cell lung cancer, colorectal adenocarcinoma,
malign melanoma, testis carcinoma.
In our study, it is aimed to show the relationship between Cdc42 and Arf6
expression in normal breast tissue, ductal carcinoma in situ, invasive breast
carcinomas, axillary lymph node metastasis and distant organ metastasis and their
clinicopathological prognostic parameters.
We studied, the specimens of excisional biopsy, lumpectomy and mastectomy
materials obtained from totally 84 breast cancer patients consisting of; 70 invasive
breast carcinoma, NST; 8 invasive lobular carcinoma, 3 invasive breast carcinoma
with neuroendocrine features, 3 invasive breast cancer extensive intraductal
components and involving 39 axillary lymph node methastasis sent to the pathology
clinic of Ankara Dr. Abdurrahman Yurtaslan Oncology Research Hospital between
April 2016-January 2017. 4 liver methastasis, 1 brain methastasis, 1 plevral
methastasis, 1 skin methastasis and 1 bone methastasis of total 10 invasive breast
cancer methastasis were also included. The tumors Cdc42 and Arf6 expression level
were identified immunohistoclinically using H score.
According to the findings of our study there is an increased Cdc42 and Arf6
expression in invasive breast cancer compared to normal breast tissue (p<0,001ve
p=0,011).
It was seen that breast carcinoma distant organ methastasis Cdc42 expression
was higher than invasive breast cancers (p=0,006) and that there was no statistical
differences in Arf6 expressions.
It was seen that there is no statistical difference in Cdc42 and Arf6
expressions between in situ breast carcinoma and invasive breast carcinoma.
There was association in Arf6 expression among the prognostic factors
multifocality, PR, tumor grade, Ki67 proliferation activity and perineural invasion.
Arf6 expression was found to be higher in multifocal tumors (p=0,003). The higher
was the tumor grade the lower was the Arf6 expression (p=0,001). In both tumor of
the breast and in the distant methastasis it was seen that Arf6 expression was
correlated with PR expression (p=0,032) (p=0,044). Between the tumor's Ki67
proliferation and the Arf 6 expression there was a weak negative linear association.
Statistically as the Ki 67 proliferation activity increased the Arf6 expression
decreased. An association between cells contributing to perineural invasion and the
tumor's Arf 6 expression was found. There was no statistical difference between the
tumor's grade, PR expression, multifocality, Ki67 proliferation index and Cdc42
expression.
The tumor cell groups within the vascular structure, the tumor cell groups
within the axillary lymph node methastasis and extracapsular spreading tumor cells
Cdc42 and Arf6 expression were found not to be different from invasive breast
carcinoma's. There was no association in Cdc42 expression between perineural
invasion causing cell groups and invasive breast carcinoma.
Patient age, tumor localization, patient's stage, tumor size, lymphocyte
reaction against tumor, tumor's ER and C-erb B2 state and molecular subgroups
were found not to be associated with Cdc42 and Arf 6 expression.
There was no difference between Cdc42 and Arf6 expressions in axillary
lymph node methastasis and distant organ methastasis. It was found that Cdc42 and
Arf6 expression did not have an influence on the tumor's extranodal invasion.
The distant organ methastasis of breast cancer's ER, C-erb B2 state and
patient age was not associated with tumor's Cdc42 and Arf 6 expression.
We aimed to have a contribution to the literature for the future studies in
terms of new target specific treatment strategies against Cdc42 and Arf6 expressions
known to be effective in tumorigenesis in invasive breast cancer to improve
prognosis and increase survival.