Boylamsal veri analizi ile dengeli olmayan tekrarlı ölçümlerin modellenmesi
Longitudinal data analysis in the  modeling of unbalanced repeated measurements
Yazar: DUYGU SIDDIKOĞLU
Danışman: PROF. DR. ZELİHA NAZAN ALPARSLAN
Çukurova Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyoistatistik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2015
Konu: Biyoistatistik = Biostatistics
Dizin: Biyoistatistik = Bioistatistics ; Kovaryans analizi = Covariance analysis ; Model belirleme = Model determination ; Uzun vadeli çalışmalar = Longitudinal studies ; Veri analizi = Data analysis ; Ölçümleme = Measurement

Özet:
Boylamsal çalışmalar, verilerin birbirini takip eden zamanlarda aynı bireyler üzerinde deneysel veya gözlemsel ölçümlerin tekrarlanarak elde edildiği çalışmalardır. Tekrar eden cevap değişkeninin zaman içindeki seyri ve faktörlerin seyir üzerindeki etkisi, tıp alanında yapılan birçok çalışmaya araştırma konusu olmuştur. Seyrin analizinde, kişi başına düşen tekrarlı ölçüm sayısının dengeli olmaması yaklaşımların uygulanabilmesi açısından önemlidir. Dengeli olmayan veri setlerinde gözlemler, her birey için ortak planlanmış zamanlarda ölçülememiştir. Kayıp verinin nedeni ve araştırma konusu ile ilişkisi modelin geçerliliğini etkileyebilir. Bu nedenle altta yatan kayıp veri mekanizmasının araştırılması gerekmektedir. 
Bu amaçla bu tez çalışmasında öncelikle zaman aralıkları eşit olmayan dengeli bir veri seti üzerinde sırasıyla; lineer karma model yöntemi ile farklı açıklayıcı etkiler ve farklı varyans-kovaryans matrisi yapılarında rasgele etki modelleri, daha sonra boyuta dayalı otokorelasyon yöntemiyle belirlenmiş varyans-kovaryans yapısında marjinal modeller ve son olarak genelleştirilmiş kestirim eşitlikleri yöntemi ile marjinal modeller kurulmuş, gerçek parametre kestirimleri ve standart hataları belirlenmiştir. Daha sonra karşılaştırma yapmak amacıyla, dengeli veri seti üç farklı kayıp mekanizmasında düzenlenmiş, dengeli olmayan üç yapay veri seti oluşturulmuştur. Üç farklı kayıp mekanizmasında düzenlenmiş dengeli olmayan veri setlerinde analizler sırasıyla tekrarlanırken mevcut verilerin analizi yaklaşımı kullanılmıştır. Böylelikle yöntemlerin farklı kayıp mekanizmalarında oluşturulmuş dengeli olmayan veri setlerinde davranışları, dengeli veri seti ile karşılaştırılmış ve bulguların gerçek parametrelere benzerliği değerlendirilmiştir. Ayrıca mekanizma tümüyle rastlantısal iken dengeli olmayan veri setinde en az bir ölçümü kayıp bireyler çalışma dışında tutularak tam verilerin analizi yaklaşımı da uygulanmış ve bulgular karşılaştırılmıştır.
Sonuç olarak uygulanan üç yöntemin dengeli veri seti analizinde, olabilirlik fonksiyonuna dayanan yöntemlerin, kestirimler ve standart hatalarının belirlenmesinde daha yetkin ve kesin olduğu, yarı parametrik yöntem olan genelleştirilmiş kestirim eşitliklerinin daha esnek ve kolay uygulanabilir olduğu tespit edilmiştir. Kayıp veri ile baş etmekte dengeli olmayan veride mekanizma rasgele iken, verinin düzenlenmesi ve standart prosedürlerin geliştirilmesiyle dengeli veri seti ile benzer sonuçlar elde edilmiştir. Ancak kayıp mekanizması rasgele değilken, lineer karma model ve boyuta dayalı otokorelasyon yönteminde uygun modeli seçme aşamaları farklılık göstermiş, bulgular yanlı elde edilmiş, tutarlılık gösterilememiştir. Genelleştirilmiş kestirim eşitlikleri yöntemi ile rasgele olmayan kayıp mekanizmasında geçerli model kurulamamıştır. Son olarak tümüyle rastlantısal kayıp mekanizmasında uygulanan tam verilerin analizinde var olan mevcut bilgi kullanılmamış ve örneklem hacmi düşmüş olduğu için yanlı bulgular elde edilmiştir.

Anahtar sözcükler: boylamsal çalışmalar, dengeli olmayan veri,  kovaryans yapısı, model oluşturma, tekrarlı ölçümler

Abstract:
Longitudinal studies are designs that involve repeated measurements of the same individuals over a period. They are used in clinical trials to assess the repeated variables' change on average population over time and the covariates' effects on that average change. Unequal number of measurements per subject causes extensive deliberations on the analysis of longitudinal data. The sequences of measurements from units within the study are incomplete, in the sense that intended measurements are not obtained. To handle the resulting unbalanced data structures, reasons for missingness and/or its relation to the research questions need to be considered.
In this thesis firstly, for the balanced longitudinal data with irregularly spaced follow-ups, three longitudinal data methodologies were illustrated, i.e. random effects models with linear mixed models (LMM), Gaussian marginal models with spatial autocorrelation (SpA) and marginal models with generalized estimation equations (GEE). Steps of model building and parameter estimations under each model were presented. After figuring out the nature of balanced data; to create missingness, missing data generation scenarios were determined for each missing data mechanisms (MCAR, MAR and MNAR). For comparison purposes, three methodologies were repeated with available case approach onto three artificial incomplete longitudinal data sets. In addition to the available case approach, complete case analysis is also adopted when the missingness mechanism is MCAR.
It turns out that for balanced longitudinal data, likelihood-based methods are similar to GEE with almost identical regression coefficients and slightly smaller standard errors.  In that sense, GEE is robust against possible misspecification of within subject associations and has a simpler implementation of fitting marginal model. Likelihood-based methods provided parameter estimates with higher precision and are more elaborate in model building. Essential distinction between likelihood-based methods is that mixed models, in particular, use known covariance structure for unbalanced data while Gaussian marginal model with SpA has different classes of covariance structure derived from spatial statistics. When missingness mechanism is random, by means of reconstructing data and/or extending standart procedures, GEE and likelihood-based techniques resulted in parallel results with the ones retrieved from complete balanced data. When missingness mechanism is not random, likelihood-based techniques yielded some discrepancies on model selection steps and yielded biased parameter estimates. GEE analysis cannot be adapted onto MNAR data set. Lastly complete case analysis approach was applied to the data with cases having all measurements. Since this method suffers from loss of information, it resulted in biased estimates due to the reduction in sample size.

Keywords: longitudinal studies, unbalanced data, covariance structure, model fitting, repeated measures