İmatinib tedavisi alan kronik myelositer lösemi hastalarında T315I, F317L, E255K ve Y253H Bcr-Ablgen mutasyonlarının önemi
The importance of T315I, F317L, E255K, And Y253H Bcr-Abl gene mutations in the patients of chronic myeloid leukemia who treated by imatinib
Yazar: CEM KİS
Danışman: DOÇ. DR. MUSTAFA PEHLİVAN
Gaziantep Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Hematoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2008
Konu: Hematoloji = Hematology ; Tıbbi Biyoloji = Medical Biology

Özet:
Kronik Myelositer Lösemi (KML); Philadelphia translokasyonunun t (9;22) (q34;q11) varlığı ile karakterize BCR ve ABL genlerinin füzyonu ile sonuçlanan malign hemotopoetik bir kök hücre hastalığıdır. KML'de İmatinib tedavisi etkin bir tedavi olmasına karşın, hastalarda gözlenen en önemli sorun birincil ve zamanla kazanılmış dirençtir.Bu çalışmada 2 merkezde 2000-2008 tarihleri arasında izlenen 54 kronik faz KML hastasında; literatürde ABL geninde en sık gözlenen (imatinib bağlanma bölgesinde bulunan) T315I, F317L ve Y253H ve genin P-Ioop fosfat bağlanma bölgesinde bulunan E255K mutasyonları Allel Spesifik Oligonükleotit-Polimeraz Zincir Reaksiyonu (ASO-PCR) ile taranmış ve mutasyon doğrulamaları SSCP yöntemi ile yapılmıştır. Belirlenen mutasyonlar klinik verilerle değerlendirilmiştir.Hastaların 12'si erkek, 42'si kadın olup medyan yaş 44.5 (19?78)'dur. Tanıda Sokol risk sınıflamasına göre; hastaların 12'si (%22.2) düşük riskli, 26'sı (% 48.1) orta riskli ve 16'sı (%29.6) yüksek riskli gruptadır. Medyan imatinib kullanım süresi 1.8 (0.3?7) yıldır. İmatinib tedavi yanıtı değerlendirildiğinde; hastaların 24'ü (%44.4) optimal yanıtlı, 10'u (%18.5) suboptimal yanıtlı 20'si (%37) ise yanıtsız olarak değerlendirilmiştir. Medyan total ve progresyonsuz yaşam sürelerine henüz ulaşılmamış olup, 7 yılda beklenen total sağkalım %96, progresyonsuz sağkalım %80 bulunmuştur. Taranan mutasyonlar hastaların 18'inde (%33.3) belirlenmiş olup sırası ile T315I 11 (20.3) ve F317L 9 (%16.6) hastada saptanırken,Y253H ve E255K mutasyonları bulunmamıştır. Mutasyon belirlenen hastaların 2 (%3.7)'sinde T315I ve F317L mutasyonu birlikteliği saptanmıştır. Yanıtsız hastaların %60'ın da mutasyon saptanmıştır (p=0.004). Mutasyon saptanan hastalarda 7 yıllık PFS %62 mutasyon saptanmayanlarda ise % 90 olarak bulunmuştur (p=0.041). T315I mutasyonu saptanan hastalar AKİT'e yönlendirilirken F317L mutasyonu olanlar da nilotinib veya dasatinib tedavisine geçilmiştir.Optimal tedavi şeklinin belirlenmesi açısından; KML hastalarında direnç erken dönemde tanımlanmalı, mutasyon tipi belirlenerek mutasyona göre rasyonel tedavi şekli planlanmalıdır.Anahtar Kelimeler: Kronik Myeloid Lösemi, BCR-ABL Nokta Mutasyonu, İmatinibBu çalışma Gaziantep Üniversitesi Araştırma Fonu tarafından desteklenmiştir. Proje no TF 08.01

Abstract:
Chronic Myeloid Leukemia (CML); is a Malign Hemotopoetic stem cell disease which concluded by the fusions of BCR and ABL genes. It is characterized by the existence of the Philedelphia translocations t (9;22) (q34;q11). In spite of Imatinib is an effective treatment for CML, the important problem that is seen by at the patients is primary and secondary resistance.In this study, the 54 chronic phase CML patients observed in two centre between 2000-2008, mostly observed (in the place of imatinib connection) T315I, F317L, Y253H mutations in ABL gene and E255K mutation observed in the gene?s connection place of P-loop phosphate are scanned by the method of allel specific oligonükleotit-polimeraz chain reaction (ASO-PCR) and proved by the SSCP method.12 of patients are men and 42 of patients are women and the median age of the patients are 44.5 (19-78). According to the Sokol classification in diagnosis; 12 of patients (22.2%) are low risky, 26 of them (48.1%) are middle risky and 16 of them (29.6%) are in high risky group. Median imatinib usage time is 1.8 (0.3-7) year. When imatinib treatment response is evaluated; the 24 (%44.4) of the patients are optimal response, 10 (18.5%) of the patients are suboptimal response and 20 (37%) of them have resistance.Median overall survival (OS) and progression free survival (PFS) can not be obtained yet. Expected values in 7 years are found as 96% for OS and 80% for PFS. Scanned mutations are observed in 18 (33.3%) of the patients. Despite T315I is observed in 11 (20.3%) and F317L is in 9 (16.6%) patients, Y253H and E255K mutations did not observe. In 2 (3.7%) of the mutation determined patients, T315I and F317L mutations are observed together. Mutations are determined in 60% of the resistance patients (p=0.004). 7 years PFS is found as 62% in mutation determined patients and 90% in mutation undetermined patients (p=0.041). While T3151 mutation observed patients guided to AKIT, F317L mutation observed patients are started to nilotinib and dasatinib treatment.To determine the optimal treatment type; resistance should be identified in early stages in CML patients, rational treatment type should be planned according to the determined mutation type.Keywords: Chronic Myeloid Leukemia, BCR-ABL Nokta Mutasyonu, ImatinibThis study is supported by the Gaziantep University Research Fund (TF 08.01).