Bazı yeni 1h-İndol-2-karbohidrazid türevlerinin sentezi ve yapılarının aydınlatılması
Synthesis and evaluation of some new 1H-Indole-2 carbohydrazide derivatives
Yazar: FÜSUN KAZAN GÜRBÜZEL
Danışman: PROF. DR. SUMRU ÖZKIRIMLI
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2008
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kimya = Chemistry
Dizin: Antioksidanlar = Antioxidants ; İndoller = Indoles

Özet:
Bu çalışmada 3-fenil-5-iyodo/kloro-N-[4-sübstitüefenilmetilen]-1H-indol-2-karbohidrazid (5a-e; 6a-h) ve 3-fenil-5-iyodo/kloro-N-[4-okso-2-substitüefenil-1,3-tiyazolidin-3-il]-1H-indol-2-karboksamid (7a-e; 8a-h) yapısında yeni bileşikler sentezedilmiş ve bileşiklerin antiviral, antikanser ve antioksidan aktiviteleri araştırılmıştır. Buamaçla 4-iyodo/kloroanilin'den hazırlanan 4-iyodo/klorobenzendiazonyum klorür'ünetil 2-benzil-3-oksobutanoat ile etkileştirilmesinden etil 2-benzil-2-(4-iyodo/klorofenilhidrazono)asetat (2A/2B) elde edilmiş; Fischer-indol yöntemine görehidroklorik asidli ortamda etil 3-fenil-5-iyodo/kloro-1H-indol-2-karboksilat (3A/3B)kazanılmıştır; 3A/3B'nin hidrazin hidrat ile reaksiyonundan 3-fenil-5-iyodo/kloro-1Hindol-2-karbohidrazid (4A/4B) oluşturulmuş; bu türevlerin aromatik aldehidlerlekondensasyonundan 5a-e ve 6a-h kazanılmıştır; 5a-e; 6a-h'nin merkaptoasetik asidlereaksiyonundan 7a-e ve 8a-h elde edilmiştir. Bileşiklerin oluşum mekanizmalarıtartışılmış ve yapıları elementel analiz, UV, IR 1H-NMR, 13C-NMR (APT), HSQC,HMBC ve APCI (+) kütle spektrumu verileri ile aydınlatılmıştır. Tüm bileşiklerininMDCK, CRFK, Vero, HELL ve HeLa hücre kültürlerinde seçilmiş DNA ve RNAviruslarına karşı antiviral aktiviteleri incelenmiş ancak kayda değer antiviral etkilerininolmadığı bulunmuştur. NCI tarafından 60 hücre dizisine karşı antikanser etkinlikleriaraştırılan 5a ve 6b bileşiklerinden 5a'nın meme kanseri NCI/ADR-RES, Over kanseriOVCAR-3, melonoma SK-MEL-5, kolon kanseri HCT_116, COLO 205, lösemi SR,HL-60(TB); 6b'nin ise melonoma SK-MEL-5, santral sinir sistemi SF-295, kolonkanseri COLO-205, HCT-H6, akciğer kanseri NCI-H522, lösemi SR, HL-60B (TB)hücre tiplerine karşı yüksek inhibisyon değerleri gösterdiği ve sonuçların tekrarlanabilirolduğu bulunmuştur. 5a-e, 6a-b, 7a-b ve 8a-b'nin antioksidan aktiviteleri 2,2-difenil-1-pikrilhidrazil serbest radikal giderici, ABTS radikal katyonu kullanılarak total radikalantioksidan potansiyeli (TRAP) ve (ferri iyonu redükleme antioksidan potansiyeli)FRAP deneyleri uygulanarak incelenmiştir. Sonuçlar 80 mM de 5a, 5b ve 7b'nin,özellikle 5a'nın yüksek antioksidan aktiviteye sahip olduklarını göstermiştir.

Abstract:
In this study 3-phenyl-5-iodo/chloro-N-[4-substituted phenylmethylene]-1H-indole-2-carbohydrazides (5a-e; 6a-h) and 3-phenyl-5-iodo/chloro-N-[4-oxo- 2- substituedphenyl-1,3-thiazolidine-3-yl]- 1H ? indole -2-carboxamides (7a-e; 8a-h) weresynthesized. Their antiviral, anticancer and antioxidant activities were investigated.4-iodo/chlorobenzendiazonium chloride was reacted with ethyl 2-benzyl-3-oxobutanoate to afford ethyl 2-benzyl-2-(4-iodo/chlorophenylhydrazono)acetate(2A/2B). These compounds were cyclized to ethyl 5-iodo/chloro-3-phenyl-1H-indole-2-carboxylate (3A/3B) by the Fischer indole procedure. Reaction of 3A/3B withhydrazine hydrate yielded 5-iodo/chloro-3-phenyl-1H-indole-2-carbohydrazide(4A/4B). Condensation of 4A/4B with aromatic aldehydes gave 5a-e and 6a-h. 7a-e and8a-h were obtained by the reaction of 5a-e and 6a-h with mercaptoacetic acid.Mechanism of the reactions were discussed and the structures were confirmed byelemental analysis, UV, IR, 1H-NMR, 13C-NMR (APT), HSQC, HMBC and APCI (+)mass spectral data. Compounds were tested for antiviral activity against selected DNAand RNA viruses in MDCK, CRFK, Vero, HELL, HeLa cells but no significantantiviral activity was found. 5a and 6b were evaluated for anticancer activity against 60cancer cell lines at NCI. 5a exhibited high activity against breast cancer NCI/ADRRES,over cancer OVCAR-3, melonoma SK-MEL-5, colon cancer HCT_116, COLO205 and leukemia SR, HL-60(TB); 6b showed highest activities against melonoma SKMEL-5, central nervous system SF-295, colon cancer COLO-205, HCT-H6, breastcancer NCI-H522, leukemia SR and HL-60B (TB). Results were found reproducible.5a-b, 6a-b, 7a-b, 8a-b were screened for antioxidant activities using 2,2-diphenyl-1-picriylhydrazyl (DPPH) free radical scavenging, trolox equivalent antioxidant capacity(TEAC) assay with ABTS radical cations and ferric reducing antioxidant power (FRAP)assays. 5a, 5b ve 7b showed remarkable antioxidant activity at 80 mM dose.