Papaver arachnoideum türüne ait alkaloitlerin incelenmesi - benzofenantrolin ve benzotiyofen serisi bileşiklerde doğal kökenli türevlerin sentezi, sitotoksik ve antibakteryel biyolojik aktivitelerinin araştırılması
Alcaloides de papaver arachnoideum - synthese et evaluation biologique d'analogues structuraux de produits naturels a visees cytotoxiques et antibacterienne en serie benzophenanthrolines et benzothiophenes
Yazar: TUBA ŞERBETÇİ
Danışman: PROF. DR. FRANÇOİS TİLLEQUİN ; PROF. DR. GÜNAY SARIYAR
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakognozi Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2007
Konu: Botanik = Botany ; Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kimya = Chemistry

Özet:
Bu çalışmada Türkiye'de yetişen endemik bir bitki olan Papaver arachnoïdeum Kadereit, türüne ait alkaloitlerin ekstraksyon, izolasyon ve yapı aydınlatmalarının gerçekleştirilmesi, aynı zamanda benzotiyeno[3,2-f][1]benzopiran ve benzo[c]fenanthrolin serisindeki bileşiklerin doğal kökenli türevlerinin antibakteriyel ve antikanser aktiviteleri yönünden incelenmesi amaçlanmıştır.ürkiye'nin iki farklı bölgesinden toplanan Papaver arachnoïdeum örneklerine ait alkaloit esktreleri beş ayrı bileşiğin izolasyonuna olanak sağlamıştır; böylelikle bir aporfin olan roemerin, bir oksoaporfin olan liriodenin ve absolu konfigürasyonları ile birlikte, mekambrin, roemeronin ve dihidromekambrinol B isimli üç proaporfin bileşiğinin varlığı saptanmıştır. Bu sonuçlar hem kemotaksonomik hem de biyosentez yönünden tartışılmıştır.İkinci bölümün konusunu, pekçok doğal bileşik arasında yer alan kromen ünitesi üzerine, çeşitli antifungal ve antibakteryel etkileri saptanmış olan tiyofen halkasının kondensasyonu sonucu elde edilen yeni benzotiyeno[3,2-f][1]benzopiran türevlerinin sentezi oluşturmaktadır. Bu sentezde öncü bileşik elde edilmesinde anahtar basamak olarak 2-hidroksidibenzotiyofenden türeyen proparjilik eter bileşiğinin termik Claisen düzenlenmesi reaksiyonu kullanılmıştır. Piran halkasındaki çifte bağ cis ve trans diol ve diasetat türevlerine dönüştürülmüştür. Bileşikler antibakteryel, antifungal ve antituberküloz aktiviteleri yönünden değerlendirilmiştir.Son bölümde yeni benzo[c]fenanthrolin analoglarının sentezi tanımlanmaktadır. Bu yeni bileşiklerin yapıları antiproliferatif etkileri ile bilinen, Rutaceae familyasina ait Zanthoxylum cinsinden izole edilmis nitidin ve fagaronin gibi alkaloitlerle ilişkilendirilmiştir. Elde edilmesi hedeflenen moleküllerin daha etkin sitotoksik aktivite göstermesi icin biyolojik sıvılardaki çözünürlüğünün arttırılması amacı ile benzo[c][1,7] ve [1,8]fenantrolin ana halkalarına farklı dialkilaminoalkil zincirleri sübstitüent olarak bağlanmıştır.Anahtar Kelimeler : Papaver arachnoideum, alkaloit, piranodibenzotiyofen, benzo[c][1,7] fenantrolin, benzo[c][1,8]fenantrolinBu çalışma, İstanbul Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafından desteklenmiştir. Proje No: T-666/ 27122005 Bu çalışmanın Paris V Eczacılık Fakültesi'nde gerçekleştirilen bölümü Fransız Hükümet bursu ile desteklenmiştir.

Abstract:
This work describes the extraction, the isolation and the identification of the alkaloids of Papaver arachnoïdeum Kadereit, a poppy species endemic from Turkey, on the one hand, and the synthesis of natural products analogues in the benzothieno[3,2-f][1]benzopyran and benzo[c]phenanthroline series, with potential antimicrobial and anticancer activities, respectively, on the other hand.The alkaloid extracts of Papaver arachnoïdeum, collected in two different regions of Turkey, led to the isolation of five compounds. : an aporphine, roemerine, an oxoaporphine, liriodenine, and three proaporphines whose absolute configurations have been determined : mecambrine, roemeronine, dihydromecambrinol B. These results are discussed from both biogenetic and chemotaxonomic points of view.The second part deals with the synthesis of new benzothieno[3,2-f][1]benzopyran derivatives, whose structure include a chromene unit, encountered in numerous natural compounds, fused onto a thiophene present in several antifungal and antibacterial structures. The key-step of the synthesis of the lead compound was the thermal Claisen rearrangement of a propargyl ether derived from 2-hydroxydibenzothiopene. The pyran double bond was further converted into the corresponding cis and trans diols and diacetates. The compounds were tested in vitro for their antibacterial, antifungal, and antitubercular activities.In the last part, the syntheses of new benzo[c]phenanthroline derivatives are described. The structures of these novel compounds relate to those of antiproliferative alkaloids isolated from Rutaceae species belonging to the genus Zanthoxylum, such as nitidine and fagaronine. Substitution of the benzo[c][1,7] and [1,8]phenanthroline basic core by various dialkylaminoalkyl substituents gave access to new compounds exhibiting better cytotoxic activities associated with increased solubility in biocompatible solvents, when compared with the parent compounds.Key Words: Papaver arachnoideum, alkaloids, piranodibenzotiophene, benzo[c][1,7] phenanthrolin, benzo[c][1,8]phenanthrolinThe present work was supported by the Research Fund of Istanbul University. Project No. T-666/27122005. The part realised at Faculty of Pharmacy Paris V was supported by French Government.