Deneysel diabetin ratlarda beta3-adrenoseptörler üzerindeki etkileri
Effects of experimental diabetes on vascular beta3-adreneceptors
Yazar: AYDIN TAY
Danışman: PROF.DR. V. MELİH ALTAN
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2006
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
ÖZETDeneysel Diabetin Ratlarda Î²3-Adrenoseptörler Üzerindeki EtkileriBilindiği gibi diabetik hastlarda trombotik, aterosklerotik ve kardiyovasküler hastalıksıklığı artmaktadır. Sözü edilen komplikasyonlar bu hastalarda morbidite ve mortaliteartışına yolaçmaktadırlar. Î²-adrenerjik reseptörlerin vasküler düz kastaki gevşeticietkilerine klasik olarak Î²1 ve Î²2 alttipleri aracılık etmektedir. Son yıllarda Î²3 alttipininde rat aortasında gevşemeye neden olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle,çalışmamızda diabetin torakik aortada selektif Î²3 adrenerjik reseptör stimülasyonuüzerindeki etkisinin araştırılması amaçlanmıştır. Kontrol ratlardan elde edilen vefenilefrin ile önkastırılan torakik aorta halkalarında izoprenalinin doz-bağımlıgevşemeler oluşturduğu ve bu gevşemelerin endotel hasarından sonra ve NOsentaz inhibitörü L-NAME varlığında azaldığı saptanmıştır. Bir Î²1 ve Î²2 adrenerjikreseptör antagonisti olan nadolol varlığında da izoprenalin yanıtlarının azaldığı vedaha uzun sürdüğü gözlenmiştir. Benzer gevşetici etkiler Î²3 adrenerjik reseptöragonisti olan BRL 37344 ile de elde edilmiştir. BRL 37344'ün kontrol preparatlardanadololden etkilenmeyen ancak Î²3 adrenerjik reseptör antagonisti SR 59230varlığında inhibe edilen konsantrasyon-bağımlı gevşemeler oluşturduğugözlenmiştir. BRL 37344'ün yol açtığı gevşeme profilinin, izoprenalinin nadololvarlığında oluşturduğu profile çok benzediği saptanmıştır. Sözü edilen gevşemeleryavaş gelişmekte ve dozların kararlı duruma ulaşması 7-10 dakika sürmektedir. Öteyandan BRL 37344 yanıtlarının da endotel hasarından sonra ve L-NAME varlığındaazaldığı belirlenmiştir. Buna ek olarak, RT-PCR tekniği kullanılarak torakik aortadaÎ²3 adrenerjik reseptör traskriplerinin varlığı gösterilmiştir. 16 haftalık diabetikratlardan izole edilen torakik aorta preparatlarında izoprenalinin gevşetici etkisininkontrollerle karşılaştırıldığında azaldığı bulunmuştur. Tersine, diabetik aortanın BRL37344'e yanıt verirliğinin arttığı gözlenmiştir. Buna ek olarak, aortada Î²3 adrenerjikreseptör mRNA düzeylerinin arttığı da belirlenmiştir. Öte yandan aortadaki Î²3adrenerjik reseptör mRNA ekspresyonunun hem kontrol hem de diabetikpreparatlarda endotel hasarından sonra azaldığı gösterilmiştir. Sonuç olarak,bulgularımız Î²3 adrenerjik reseptör alttipinin başlıca endotel hücrelerinde bulunduğuve bu reseptör alttipinin aracılık ettiği vasküler gevşemelerin diabette arttığınıgöstermektedir. Bulgularımızın farmakolojik ve / veya patofizyolojik önemi henüzbilinmemektedir. Bu nedenle Î²3 alttipinin diabetin yolaçtığı vaskülerkomplikasyonlardaki rolünün aydınlatılabilmesi için daha fazla sayıda araştırmagerekmektedir.Anahtar Kelimeler: Diabet, Î²3-adrenerjik, vasküler, RT-PCR, STZ-diabetik

Abstract:
SUMMARYEffects of Experimental Diabetes on Vascular Î²3-AdreneceptorsAs is well known, diabetic patients experience several thrombotic, atherosclerotic andcardiovascular complications. This results in a higher rate of morbidity and mortalityamong those patients. Î²- adrenoceptors of Î²1- and Î²2-subtypes classically mediatethe relaxant effects of catecholamines on vascular smooth muscle. Recently, Î²3 -subtype has been demonstrated to cause vasorelaxation in rat aorta. The aim of thepresent study, therefore, was to investigate the influence of diabetes on selective Î²3-adrenoceptor stimulation in this tissue. Isoprenaline produced concentration-dependent relaxations of phenylephrine pre-contracted rings of the thoracic aortaisolated from control rats, which were partially attenuated by the endothelium removaland administration of the NO synthase inhibitor L-NAME. In the presence of nadolol, aÎ²1- and Î²2- adrenoceptor antagonist, isoprenaline induced relaxations were found tobe decreased and long-lasting. Similar relaxant effects were obtained by Î²3-adrenoceptor agonist BRL 37344. This compound caused concentration-dependentrelaxations in control aortas which were not modified by pre-treatment with nadolol butinhibited by SR 59230, a Î²3- adrenoceptor antagonist. The profile of BRL 37344-induced relaxations was similar to that observed with isoprenaline in the presence ofnadolol. The relaxant effect of BRL 37344 was slow in nature and maximum responsewas reached within 7-10 minutes. On the other hand, the relaxations induced by BRL37344 were also decreased by endothelium removal and in the presence of L-NAME.In addition, Î²3- adrenoceptor transcripts were detected in aorta by RT-PCRtechnique. The responsiveness of the thoracic aorta isolated from 16-week diabeticrats to the relaxant effect of isoprenaline was found to be reduced compared to thatfrom controls. On the contrary, diabetic aorta were demonstrated to have increasedresponsiveness to the relaxant effect of BRL 37344. We also observed that 16-weekdiabetes significantly increased the mRNA levels encoding Î²3- adrenoceptors in aortaas well. The expression of Î²3- adrenoceptor mRNAs in aorta, on the other hand, wasdecreased by the removal of endothelium in both control and diabetic preparations. Inconclusion, the findings of the present study demonstrate that Î²3- adrenoceptorsubtype is mainly expressed in rat aortic endothelial cells and Î²3- adrenoceptor-mediated aortic relaxation is enhanced in experimental diabetes. The physiologicaland/or pathophysiological relevance of our findings is not clear. Thus, further studiesare required to delineate the precise role of aortic Î²3-subtype in diabetes-inducedvascular complications.Key Words: Diabetes mellitus, Î²3-adrenergic, vascular, RT-PCR, STZ-diabetic