Yeni indol türevi bileşiklerin sentezleri, yapısal analizleri, antioksidan aktivite sitotoksisite ve kemoproventif etkilerinin değerlendirilmesi
Synthesis, structure elucidation, antioxidant activity, cytotoxicity and chemopreventative evaluation of new indole derivatives
Yazar: HANİF SHİRİNZADEH
Danışman: PROF. DR. SİBEL SÜZEN
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2014
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antioksidanlar = Antioxidants ; Sentez = Synthesis ; Tiyadiazoller = Thiadiazoles ; Triazoller = Triazoles ; İndoller = Indoles

Özet:
Bu çalışma ile 2-(1H-indol-3-il)asetohidrazin  ve aril/alkilisotiyosiyanat dan hareketle 2-(1H-indol-3-il-asetil)-N-(aril/alkil)hidrazin karbotiyoamid türevleri (1a-h) ve bu bileşiklerin siklizasyon reaksiyonu sonucu 5-(1H-indol-3-il)metil-N-(sübstitüe aril/alkil)-1,2,4-tiyadiazol-2-sübstitüe amin türevleri (2a-h) ve 5-((1H-indol-3-il) metil)-4-(sübstitüe aril/alkil)-4H-1,2,4-triazol-3-tiyol (3a-h) türevleri ile  5-((1H-indol-3-il) metil)-4-(sübstitüe aril/alkil)-4H-1,2,4-triazol-3-tiyollerin S-alkilasyonu ile 5-((1H-indol-3-il) metil)-4-(sübstitüe aril/alkil)-4H-1,2,4-triazol-3-tiyo-N-sübstitüe türevleri (4a-g) sentezlendi. Sonuçta 27 adet orijinal olmak üzere 31 adet indol türevi bileşik sentezlenerek kimyasal yapıları NMR, Mass spektrometresi ve elementel analiz ile yapıları aydınlatıldı. 
Sentezlenen bileşiklerin sitotoksik etki profilleri için MTT deneyi, antioksidan etki profilleri için DCFH-DA deneyi yapılarak gözlendi. MTT deneyi ile 4c, 2b, 1d, 2h, 1a maddelerinin hücre proliferasyonunu artırıcı etkileri olduğu gözlenmiştir. p<0,05 anlamlılık derecesinde 2f, 1e, 3e, 4f, 4g maddelerinin; p<0,005 anlamlılık derecesinde ise 2e, 4b, 4d, 4e maddelerinin sitotoksik etki potansiyeline sahip olduğu bulunmuştur. DCFH-DA deneyi sonucunda 1f, 4f, 3e maddelerinin p<0,05 anlamlılık derecesinde; 3c, 4c, 3d, 1g, 1e, 4e maddelerinin p<0,005 anlamlılık derecesinde DCFH oksidasyonunu artırdığı görülmüştür. p<0,05 anlamlılık derecesinde, cH2O2 varlığında 1b ve 2e maddelerinin sırasıyla % 74 ve % 81 değerleri ile en yüksek antioksidan etkiyi gösterdiği saptanmıştır. Bu bileşiği 1c, 3g, 4e, 1d ve 2g maddeleri sırasıyla %83, %88, %89 ve %90 oranları ile takip etmiştir.  
En aktif antioksidan etki gösteren 1b ve 2e'nin gözlenen etkisinin konsantrasyona bağımlılığı aynı konsantrasyonlarda melatonine karşı araştırılmıştır. 1b'nin doza bağımlı bir şekilde, artan konsantrasyonuna bağlı olarak antioksidan etkisinin de arttığı ve bu etkisinin 1 ve 10 µM konsantrasyonda aynı konsantrasyondaki melatonine'e kıyasla daha güçlü olduğu gözlenmiştir.  2e maddesinin ise söz konusu modelde in vitro antioksidan etkisinin her üç konsantrasyonda da melatonine kıyasla daha güçlü olduğu gözlenmiştir.

Anahtar kelimeler : Antioksidan, Đndol türevleri , Sentez, Tiyadiazol ,Triazol

Abstract:
With this study from 2-(1H-indole-3-yl)acetohydrazine and aryl/alkylisothiocyanate compounds 2-(1H-indole-3-yl-acetyl)-N-(aryl/alkyl)hydrazinecarbothioamide (1a-h) derivatives which were cyclised to give 5-(1H-indole-3-yl)methyl-N-(substitute aryl/ alkyl)-1,2,4-thiadiazole-2- substitute amine derivatives (2a-h) and 5-((1H-indole-3-yl) methyl)-4-(substitute aryl/alkyl)-4H-1,2,4-triazole-3-thiol (3a-h) derivatives and by the S-alkylation of 5-((1H-indole-3-yl) methyl)-4-(substitute aryl/alkyl)-4H-1,2,4-triazole-3- thiols 5-((1H-indole-3-yl) methyl)-4-(substitute aryl/alkyl)-4H-1,2,4-triazole-3-thio-N- substitute dervatives (4a-g) were synthesised. There were 31 indole derivative compounds that 27 of them are new synthesised and the chemical structures were elucidated by NMR, Mass spectrometry and elemental analysis. 
MTT assay for the cytotoxic profiles and DCFH-DA assay for revealing the antioxidant activity were performed on the synthesised compounds. According to the result of MTT assay 4c, 2b, 1d, 2h, compounds showed increasing effect on cell proliferation. 2f, 1e, 3e, 4f, 4g compounds with p<0,05 degree of significance and 2e, 4b, 4d, 4e compounds with p<0,005 degree of significance were found to have cytotoxic potential. According to the DCFH-DA assay increasing of DCFH oxidation was observed by 1f, 4f, 3e compounds with p<0,05 degree of significance and 3c, 4c, 3d, 1g, 1e, 4e compounds with p<0,005 degree of significance. In the presence of cH2O2 with p<0,05 degree of significance 1b and 2a, were observed with the highest antioxidant effect respectively with values of 74% and 81%. These antioxidant effects was followed by 1c, 3g, 4a, 1, respectively, with the rate of %83, %88, %89 and %90. 
The concentration dependance effect of the most active compounds 1b and 2e was investigated against melatonin at the same concentration. Depending on the dose of 1b when the concentrations is increasing the antioxidant effect is also increasing and this effect is stronger than melatonin in concentration of 1 and 10 µM. Compound 2e with the same concentrations showed stronger antioxidant effect when compared to the melatonin.

Key words : Antioxidant, Indole derivatives, Synthesis, Thiadiazole, Triazole,