Koroner mikrovasküler disfonksiyonun koroner içi elektrokardiyogram yoluyla tanısı  bir koroner içi doppler ile koroner içi elektrokardiyogram karşılaştırılması çalışması
Diagnosis of coronary microvascular dysfunction by intracoronary electrocardiogram. Comparison of an intracoronary doppler and an intracoronary electrocardiogram
Yazar: ERDEM ÇEVİK
Danışman: PROF. DR. MURAT SEZER
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kardiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Kardiyoloji = Cardiology
Dizin: Ekokardiyografi-doppler = Echocardiography-doppler ; Elektrokardiyografi = Electrocardiography ; Koroner dolaşım = Coronary circulation ; Koroner hastalık = Coronary disease ; Vasküler direnç = Vascular resistance

Özet:
Amaç: İntrakoroner Doppler ile bazal ve hiperemik kayıtlar alınarak koroner akım rezervinin hesaplanması koroner mikrovasküler disfonksiyon tanısında altın standart yöntemlerden biridir. Özel olarak tasarlanmış uç kısmında basınç transdüseri ile koroner akım fizyolojisi hakkında bilgi veren bu sistem işlem süresinin diyagnostik anjiyografiye nazaran daha uzun olması, tel maliyeti ve ölçümlerin yapılabilmesi için uyumlu cihaz gerektirmesi nedeniyle çoğu anjiyografi laboratuarında bulunmamakta , bulunan laboratuarlarda ise rutin uygulanmamaktadır.
Elektrokardiyogram ise rutin kardiyoloji pratiğinin vazgeçilmez bir parçasıdır. Günlük pratikte kullanılan 12 derivasyonlu EKG iskemik semptomları olan hastalarda koroner arter hastalığı tanısında ve dışlamasında kullanılmaktadır. EKG değişiklikleri hastaların semptomları ve klinik durumlarıyla korele biçimde anlık olarak kaydedilebilmekte aynı zamanda hastalık hakkında fikir verebilmektedir. 
Bu çalışmada; koroner mikrovasküler disfonksiyon tanısında kullanılan intrakoroner Doppler ölçümleri ile intrakoroner EKG değişikliklerini karşılaştırmayı amaçladık.
Gereç ve Yöntem: Çalışmamıza İstanbul Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı 07.12.2021-Şubat 2022 tarihleri arasında başvuran; koroner arter hastalığı şüphesi ile miyokard perfüzyon sintigrafisi yapılan ve iskemi saptanması nedeniyle koroner anjiyografi planlanan 21 hasta dahil edildi. Hastaların tıbbi özgeçmişleri ve kronik hastalıklarına ilişkin bilgiler poliklinik muayeneleri sırasında alınan anamnez formlarından elde edildi.
Hastalara miyokard perfüzyon sintigrafisi çekimi İstanbul Tıp Fakültesi Nükleer Tıp Anabilim Dalı'nda bulunan GE Healthcare Discovery NM/CT 670 cihazı ile yapıldı. Test sonucunda iskemi saptanan hastalara kılavuzların önerdiği doğrultuda koroner anjiyografi yapıldı. Koroner anjiyografi neticesinde damar lümenini %30 ve altında daraltan plaklar saptanması durumunda mikrovasküler angina düşünülmesi nedeniyle planlanan intrakoroner ölçümler yapıldı. 
Doppler ölçümleri 0.014 inç sensör uçlu basınç kaydedici tel (ComboWire XT, Philips Volcano Corporation, San Diego, CA, USA) ile akım paterninin optimal olduğu lokasyonda koroner arterde park edilerek ölçümler yapıldı. Maksimal hiperemi elde etmek için uygun dozlarda intrakoroner adenozin kullanıldı. İntrakoroner EKG çekimleri DONGJIANG ECG-11D cihazıyla hastanın ekstremite derivasyonlarına problar takılarak ve V1 derivasyonuna intrakoroner 0.014 inç floppy tel aracılığıyla bağlantı kurularak yapıldı. Maksimal hiperemi için Doppler kaydında elde edilen dozlar kullanıldı.
Bulgular: Her hastada 3 normal epikardiyal arterde basınç + akım sensörlü tel (ComboWire) yapılan ölçümlerin ComboMap konsoluna aktarılan  kayıtlarının değerlendirmesi sonucu yapılan toplam 63 kayıtın ortalamalarının sonucu  olarak koroner içi ortalama bazal akım hızı 22.53 ± 5.95 cm/sn, koroner içi ortalama hiperemik akım hızı 59.63 ± 13.05 cm/sn, ortalama KAR 2.34 ± 0.65, ortalama bazal mikrovaskuler resistans 4.51 ± 1.22 mmHg.cm-1.sn, ortalama hiperemik mikrovaskuler resistans 2.01 ± 0.56 mmHg.cm-1.sn ve ortalama arteriyoler resistans indeksi 2.50 ± 1.03 olarak bulunmuştur. LAD, sağ koroner arter ve sirkumfleks arter alanından ayrı ayrı yapılan hemodinamik kayıtların ortalamaları küçük farklar gösterse de bu farklar anlamlı bulunmamıştır.
Noninvaziv testin işaret ettiği miyokardiyal iskemi bölgesini sulayan arterde (iskemik) ve non-iskemik miyokardiyal bölgeleri sulayan 2 diğer koroner arterde yapılan koroner içi basınç/akım ve koroner içi EKG (IKEKG) kayıtlarının karşılaştırılması sonucunda iskemik bölgeyi sulayan arterde non-iskemik bölgeyi sulayan arterlere göre koroner içi hiperemik akım hızı (APVH)  (45 ± 12.68 vs 53.45 ± 12.44 cm/sn, p= 0.014) ve KAR (2.09 ± 0.39 vs 2.46 ± 0.72, p= 0.011) anlamlı ölçüde düşük ve hiperemik mikrovaskuler resistans (HMR) (2.26 ± 0.63 vs 1.87 ± 0.48 mmHg.cm-1.sn, p= 0.009 ) anlamlı ölçüde yüksek bulunmuştur. IKEKG ölçümlerinde ise delta ST (IKEKG'den bazal sartlarda alınan ST segment deviasyonu mutlak miktarı ile hiperemik şartlarda alınan ST segment deviasyonu arası fark) iskemik (0.30 ± 0.34) ve non iskemik (0.06 ± 0.10) bölgeler arasında anlamlı derecede fark göstermekte idi (p= 0.001). Diğer parametreler iskemik – non iskemik bölgeler arasında anlamlı bir fark ifade etmemekteydi.
Toplam 21 hastada, 3 damarda bazal (n= 63) ve hiperemik (n=63) şartlarda yapılan toplam 63 eşlenik ölçümün sonucunda IKEKG kayıtlarından tespit edilen delta ST'nin bazal ortalama koroner içi akım hızı (APVB) (r= -0.28, p= 0.026), APVH (r= - 0.354, p= 0.004), BMR (r= 0.317, p= 0.011), HMR (r= 0.408, p= 0.001) ile anlamlı şekilde ilişkili olduğu görüldü. Alt grup analizinde bu ilişkilerin iskemik alanı sulayan arterler  grubunda (n= 21) APVB (r= -0.487, p= 0.025), BMR (r= 0.475, p= 0.03) anlamlılığını koruduğu; APVH (r= -0.388, p= 0.082) ve HMR ( r= 0.399, p= 0.07) için ise anlamlılık sınırına yakın kaldığı görüldü.
Tüm grupta yapılan analizde delta ST; APVB (R= -0.28, P= 0.026), APVH (R: -0.354, P= 0.004) BMR (R= 0.317, P= 0.011) ve HMR (R= 0.408, P= 0.001) anlamlı ilişkiler göstermekte iken diğer hemodinamik parametreler ile ilişkisinin anlamlılık düzeyine ulaşmadığı görüldü.
Fonksiyonel mikrovaskuler hastalık KAR <2 ve yapısal mikrovaskuler hastalık KAR <2 ve HMR > 1.9 'un birlikte bulunması olarak tarif edildi (ESC kılavuzu). Bu sınıflamaya göre yapısal koroner hastalığı olduğu tespit edilen 17 hastada delta ST değerinin yapısal hastalığı olmayan gruba göre (n= 46) ileri derecede anlamlı olarak düşük olduğu (0.08 ± 0.11 vs 0.30 ± 0.38, p: 0.001) görüldü. Bu fark sadece fonksiyonel disfonksiyon olan grupta da anlamlı olmakla birlikte daha azdı.
Yapılan ROC curve analizinde SPECT'te saptanan iskeminin tespitinde en yüksek duyarlık ve özgüllüğe sahip olan parametrenin delta ST olduğu (kesme değeri: 0.19, Eğri altı alanı: 0.83); bunu HMR (kesme değeri 2.05, eğri altı alanı: 0.69) ve son olarak da KAR'nin ( kesme değeri : 2.60, eğri altı alanı 0.35) izlediği görüldü.
Sonuç: IKEKG indeksleri içinde bazal ve hiperemik ST segment seviyeleri arasındaki farkın (Delta-ST) öne çıktığı görülmektedir. Veri tabanının büyümesi ile birlikte daha ileri analizler klinik değeri olan ek IKEKG indeksleri (Delta-T, eğri altı alan, ST ve T eğimleri…) sağlayabilir. Öncelikle mikrovasküler yapısal ve fonksiyonel bozukluk saptanmayan miyokard segmentlerinde Delta-ST'nin negatif sonuç vermesi negatif prediktif değerini artırıcıdır. Delta-ST'nin mikrovasküler hastalığı olanlarda fonksiyonel ve yapısal bozukluk ayrımının yapılabilmesine bile imkan veriyor görünmesi (Tablo 5) tanısal değeri bakımından heyecan verici görünmektedir.   
Hemodinami parametreleri ile Delta-ST beklendiği şekilde anlamlı ilişkili bulunmuştur (Tablo 3). Anlamlı da olsa ilişkinin nisbeten dağınık olması sadece hasta sayısının sınırlı olması ile değil bizzat hemodinamik indekslerin variabilitesindeki yükseklik ile ilgili olabilir. Ancak IKEKG'nin de yöntemsel olarak bu sorumluluğu olduğu açıktır. İskemik bölge verilerinde bu korelasyonun daha yüksek olması önemlidir. Non-iskemik bölgelerde ilişkinin bulunmaması ise olağandır. Esas itibarıyla bir iskemi bir endikatörü olan Delta-ST nin iyi perfüze olan segmentlerde "iyi perfüzyon" göstergelerini öngörmesi gerekmez (Tablo 4).
IKEKG ve hemodinamik prametreler arasındaki ilişki arterler düzeyinde incelendiğinde LAD kaynaklı verilerde ilişkinin en güçlü olduğu, ikinci sırada Cx arterin geldiği, RCA'nın son sırada yer aldığı görülmektedir (Tablo 7). 
Elektrokardiyografik iskemi değişiklikler bölgenin mutlak perfüzyon eksikliğinden değil bölgeler arası perfüzyon farkı ile yaratılır. Bir bölgede iskemi bulgusu o bölge diğer bölgelerden daha az perfüze olduğunda ortaya çıkar. Bu nedenle tüm bölgeler iskemik olduğunda EKG iskemi duyarlılığı azalır. İncelenen bölge perfüzyonu artmış olsa bile bu artış referans bölgelerdeki artıştan daha az olduğunda iskemi bulguları gelişebilir. IKECG kayıtlarından hiperemik ajan kullanımı ardından ST segment elevasyonu görülmesi sorunlu bölgenin perfüzyonunu diğer bölgeler kadar artıramaması ile ilgili olsa gerekir. 
Çalışma sonuçları mikrovasküler hastalığı olanlardan elde edilmiş olmakla birlikte sonuçta incelenen parametre iskemiyi yansıttığı için mikrovasküler hastalık dışında epikardiyal darlıklar nedeniyle ortaya çıkan iskemilerin ortaya konmasında da işe yarayabileceği düşünülebilir. Epikardiyal darlıkların fonksiyonel önemini değerlendirmede de yöntemin işe yaradığının gösterilmesi halinde invaziv kardiyoloji pratiğine önemli katkı sağlanabilir.

Abstract:
Aim of the study: Calculation of coronary flow reserve by taking basal and hyperemic recordings with intracoronary Doppler is one of the gold standard methods in the diagnosis of coronary microvascular dysfunction. This system, which provides information about the physiology of coronary flow with its specially designed pressure transducer at its tip, is not available in most angiography laboratories, and is not routinely applied in laboratories because of its longer processing time than diagnostic angiography, the cost of wire and the need for a compatible device for measurements.
Electrocardiogram is an indispensable part of routine cardiology practice. The 12-lead ECG used in daily practice is used in the diagnosis and exclusion of coronary artery disease in patients with ischemic symptoms. ECG changes can be recorded instantaneously in correlation with the symptoms and clinical conditions of the patients, and can also give an idea about the disease.
In this study; we aimed to compare intracoronary Doppler measurements used in the diagnosis of coronary microvascular dysfunction with intracoronary ECG changes.
Material and Methods:In our study, the patients who applied to Istanbul Medical Faculty Cardiology Department between 07.12.2021 and February 2022; 21 patients who underwent myocardial perfusion scintigraphy with suspicion of coronary artery disease and were scheduled for coronary angiography due to ischemia were included. Information about the medical history and chronic diseases of the patients was obtained from the anamnesis forms taken during the outpatient clinic examinations.
Myocardial perfusion scintigraphy was performed with the GE Healthcare Discovery NM/CT 670 device in the Nuclear Medicine Department of Istanbul Medical Faculty. Coronary angiography was performed in the patients who were found to have ischemia as a result of the test, as recommended by the guidelines. In cases where plaques narrowing the vessel lumen by 30% or less were detected as a result of coronary angiography, planned intracoronary measurements were performed because microvascular angina was considered.
Doppler measurements were made with a 0.014 inch sensor-tipped pressure recording wire (ComboWire XT, Philips Volcano Corporation, San Diego, CA, USA) parked in the coronary artery at the location where the flow pattern is optimal. Intracoronary adenosine was used in appropriate doses to achieve maximal hyperemia. Intracoronary ECG recordings were performed with DONGJIANG ECG-11D device by attaching probes to the patient's extremity leads and connecting to lead V1 via an intracoronary 0.014 inch floppy wire. The doses obtained in the Doppler recording were used for maximal hyperemia.
Results: As a result of the average of 63 recordings made as a result of the evaluation of the records transferred to the ComboMap console of the pressure + flow sensor wire (ComboWire) measurements in 3 normal epicardial arteries in each patient, it was found the mean intracoronary basal flow velocity was 22.53 ± 5.95 cm/sec, and the mean intracoronary hyperemic flow velocity was 59.63 ± 13.05 cm/sec, mean CFR 2.34 ± 0.65, mean basal microvascular resistance 4.51 ± 1.22 mmHg.cm-1.sec, mean hyperemic microvascular resistance 2.01 ± 0.56 mmHg.cm-1.sec, and mean arteriolar resistance index 2.50 ± 1.03 . Although the averages of hemodynamic recordings made separately from the LAD, right coronary artery and circumflex artery area showed small differences, these differences were not significant.
As a result of the comparison of intra-coronary pressure/flow and intra-coronary ECG (ICECG) recordings made in the artery (ischemic) irrigating the myocardial ischemia region indicated by the noninvasive test and in 2 other coronary arteries irrigating the non-ischemic myocardial regions, the artery irrigating the ischemic region was compared to the arteries irrigating the non-ischemic region. Intracoronary hyperemic flow velocity (APVH) (45 ± 12.68 vs 53.45 ± 12.44 cm/sec, p= 0.014) and CAR (2.09 ± 0.39 vs 2.46 ± 0.72, p= 0.011) were significantly lower and hyperemic microvascular resistance (HMR) ( 2.26 ± 0.63 vs 1.87 ± 0.48 mmHg.cm-1.sec, p= 0.009 ) were found to be significantly higher. In ICECG measurements, delta ST (difference between the absolute amount of ST segment deviation taken from IKEKG at basal conditions and ST segment deviation obtained under hyperemic conditions) showed a significant difference between ischemic (0.30 ± 0.34) and non-ischemic (0.06 ± 0.10) regions (p). = 0.001). Other parameters did not indicate a significant difference between ischemic and non-ischemic regions.
Basal mean intracoronary flow velocity (APVB) (r= -0.28, p= 0.026) of delta ST determined from IKEKG records as a result of a total of 63 conjugate measurements performed in basal (n= 63) and hyperemic (n=63) conditions in 3 vessels in a total of 21 patients, with APVH (r= -0.388, p= 0.082)  , BMR (r= 0.475, p= 0.03), HMR ( r= 0.399, p= 0.07) found to be significantly related. In the subgroup analysis, these relationships remained significant in the group of arteries irrigating the ischemic area (n= 21), APVB (r= -0.487, p= 0.025), BMR (r= 0.475, p= 0.03); It was observed that it remained close to the limit of significance for APVH (r= -0.388, p= 0.082) and HMR (r= 0.399, p= 0.07).
In the analysis performed in the whole group, it was observed that while delta ST showed significant relationships with APVB (R= -0.28, P= 0.026), APVH (R: -0.354, P= 0.004) , BMR (R= 0.317, P= 0.011) and HMR (R= 0.408, P= 0.001), its relationship with other hemodynamic parameters did not reach the level of significance. 
Functional microvascular disease was defined as the coexistence of CFR <2 and structural microvascular disease CFR<2 and HMR >1.9 (ESC guideline). According to this classification, in 17 patients with structural coronary disease, the delta ST value was significantly lower (0.08 ± 0.11 vs 0.30 ± 0.38, p: 0.001) compared to the group without structural disease (n= 46). Although this difference was significant in the group with only functional dysfunction, it was less.
In the ROC curve analysis, the parameter with the highest sensitivity and specificity in the detection of ischemia detected in SPECT was delta ST (cut-off value: 0.19, area under the curve: 0.83); it was followed by HMR (cutoff value 2.05, area under the curve: 0.69) and finally CFR (cutoff value: 2.60, area under the curve 0.35).
Conclusion: It is seen that the difference between basal and hyperemic ST segment levels (Delta-ST) stands out among IKEKG indices. With the growth of the database, further analysis may provide additional IKECG indices (Delta-T, area under the curve, ST and T curves…) of clinical value. First of all, the negative result of Delta-ST in myocardial segments without microvascular structural and functional disorders increases its negative predictive value. The fact that Delta-ST even allows to distinguish between functional and structural disorders in patients with microvascular disease (Table 5) seems exciting in terms of its diagnostic value.
Hemodynamic parameters and Delta-ST were significantly correlated as expected (Table 3). Although it is significant, the relatively scattered relationship may be related not only to the limited number of patients, but also to the high variability of hemodynamic indices. However, it is clear that IKEKG also has this responsibility methodically. It is important that this correlation is higher in ischemic area data. It is usual that there is no association in non-ischemic regions. Delta-ST, which is essentially an indicator of ischemia, does not need to predict "good perfusion" indicators in well-perfused segments (Table 4).
When the relationship between IKEKG and hemodynamic parameters is examined at the level of arteries, it is seen that the relationship is strongest in data originating from LAD, the Cx artery comes second, and RCA takes the last place (Table 7).
Electrocardiographic ischemia changes are created by the difference in perfusion between regions, not by absolute perfusion deficiency of the region. Evidence of ischemia in a region occurs when that region is less perfused than other regions. Therefore, ECG ischemia sensitivity decreases when all regions are ischemic. Even if the perfusion of the examined region is increased, ischemia findings may develop when this increase is less than the increase in the reference regions. The ST segment elevation after the use of hyperemic agents in IKECG recordings must be related to the inability to increase the perfusion of the problematic region as much as other regions.
Although the results of the study were obtained from patients with microvascular disease, it can be thought that it may also be useful in revealing ischemia due to epicardial stenosis other than microvascular disease, since the parameter examined reflects ischemia. If the method is shown to be useful in evaluating the functional significance of epicardial stenosis, a significant contribution can be made to the practice of invasive cardiology.