Pankreasın duktal adenokarsinomu ve ampuller bölge adenokarsinomlarında hsf-1 ve p53 ekspresyonlarının prognostik faktörlerle ilişkisi
Immunohistochemical analysis of hsv-1 and p53 expression in pancreatic ductal adenocarcinoma and ampullary adenocarcinomas
Yazar: MEHMET ZENGİN
Danışman: DOÇ. DR. NEVRA DURSUN
Sağlık Bakanlığı / İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Pankreas neoplazmları = Pancreatic neoplasms ; Patoloji = Pathology

Özet:
PANKREASIN DUKTAL ADENOKARSİNOM VE AMPULLER BÖLGE ADENOKARSİNOMLARINDA HSF-1 VE P53 EKSPRESYONLARININ PROGNOSTİK FAKTÖRLERLE İLİŞKİSİ

Pankreas Duktal Adenokarsinomu (PDA), yüksek mortalite oranına sahip, kötü prognozlu tümörlerdendir. PDA'lı çoğu hastada, tanı anında lokal ileri yada metastatik hastalık bulunmaktadır. Kötü prognozun nedenlerinden biri kemoterapi, radyoterapi ve immunoterapi gibi çoğu tedaviye dirençli olmasıdır.

Isı şok proteinleri (HSP); stres ile hızlı ve bol aktive olduğu iyi bilinen moleküler şaperonların bir alt kümesidir. Isı şok transkripsiyon faktörü 1 (HSF1) en önemli ısı şok yanıt düzenleyicisi olup HSP genlerini transkripsiyonel düzeyde aktif hale getirir. AyrıcaHSF1'in malign transformasyon, kanser hücrelerinde hayatta kalma ve çoğalmayı kolaylaştırdığı bilinmektedir. Birçok kanser türünün ilerlemesi sırasında, bu ısı şok transkripsiyonel düzenleme mekanizması birlikte işlev görür.

P53 tümör baskılayıcı bir gen olup pankreatik kanserlerin %50'sinden fazlasında mutasyona uğradığı tesbit edilmiştir. Son çalışmalar HSF1 kaybının genomik istikrarsızlığa katkıda bulunduğunu göstermiş olup p53 ve HSF1'in işlevleri arasında bir örtüşme olduğunu göstermiştir.

Son yıllarda, kanser hücreleri ve tümör stroması arasındaki ilişkinin tümör ve metastazlarının ilerlemesinde büyük ölçüde sorumlu olduğu belirlenmiştir. Kanser hücrelerinin ilerlemesinde stromanın katkısının daha iyi anlaşılması tümör stromasını hedef alan yeni tedavi yaklaşımlarına kapı açmıştır. Çalışmamızda hem HSF-1 ve hem p53 boyanması açısından normal pankreas duktal hücreleri-normal ampuller epitel hücreleri ile karsinom hücreleri(p <0,05) arasında istatistiksel olarak anlamlı fark mevcuttu. Ayrıca tümöral hücrelerde immun boyanma ile dezmoplastik stromal hücrelerde boyanma(p <0,05) arasında güçlü bir korelasyon vardı.

Pankreatik duktal adenokarsinomda birçok klinikopatolojik prognostik faktör tarif edilmiştir. Bu çalışmada tümör boyutu, lenf nodu durumu, tümör evresi, tümör derecesi, HSF-1 ve p53 ekspresyonu gibi parametrelerinin ilişkisi analiz edilmiştir. HSF-1 ve p53 ile yukarıda sayılan klinikopatolojik parametreler ile anlamlı bir ilişki mevcut değildi. Bunula birlikte >% 10 boyanma görülen olgularda pozitif lenf düğümleri ve yüksek dereceli tümörler daha fazla oranda izlenmiştir.

Sonuç olarak çalışmamız; HSF-1 ve p53 ekspresyonunun PDA ve ampuller bölge kanserlerinin gelişiminde rol oynadığını düşündürmektedir. Ve her iki immun marker da tedavi açısından bir hedef olarak kullanılabilir. Ayrıca bu iki marker iyi differansiye karsinom tanısında diğer parametreler ile birlikte tercih edilebilir.

Anahtar Kelime: Pankreatik Duktal Adenokarsinom, HSF-1, P53, prognostik faktörler, dezmoplastik stroma.

Abstract:
IMMUNOHISTOCHEMICAL ANALYSIS OF HSV-1, P53 EXPRESSION IN PANCREATIC DUCTAL ADENOCARCINOMA AND AMPULLARY ADENOCARCINOMAS (Detailed Analysis with Prognostic Factors)

Pancreatic cancer is one of the intractable malignant tumors with a 5-year survival rate is under 1% and characterized by rapid metastatic progression and resistant to medical treatments and management. The reason for the poor prognosis of PDA is the insensitivity to most therapies like chemotherapy, radiotherapy and immunotherapy and advanced stage at the time of diagnosis.

Heat shock proteins (HSP) are a subset of the molecular chaperones, best known for their rapid and abundant induction by stress. HSP genes are activated at the transcriptional level by heat shock transcription factor 1 (HSF1). Heat-Shock Factor 1 (HSF1), master regulator of the heat-shock response, facilitates malignant transformation, cancer cell survival and proliferation in model systems. During the progression of many types of cancer, this heat shock transcriptional regulon becomes co-opted. Additionally, p53 is a tumor suppressor gene and mutated in more than 50% of pancreatic cancers. Recent study has shown that loss of HSF1 contributed to genomic instability suggesting some overlap between p53 and HSF1 functions.

During recent years, the crosstalk between the cancer cells and the tumor stroma, highly responsible for the progression of tumors and their metastasis, has been increasingly unveiled. A better understanding of the host stroma contribution to cancer progression will increase our knowledge about the growth promoting signaling pathways and hopefully lead to novel therapeutic interventions targeting the tumor stroma. In our study there was statistically significant staining difference between normal pancreatic ductal-normal ampullary epithelium and carcinoma cells (p<0,05) both with HSF-1 and p53. Also there was strong correlation between tumor staining desmoplastic stroma staining (p<0,05).

Many clinicopathologic prognostic factors are described in pancreatic ductal adenocarcinoma. In this study, the relation of clinicopathologic paramaters which include tumor size, lymph node status, tumor stage, tumor grade, HSF-1 and p53 expession was analysed. HSF-1 and p53 had no significant association with clinicopathological parameters and prognostic value in predicting survival. Although the tumors which stained >10%, had more percentage in positive lymph nodes and in high grade tumors.

The result, our study suggest that HSF-1and p53 expression plays role at carcinogenesis of PDA and ampullary carcinomas. And both of them serve as a potential target in terms of treatment of the tumor. Also this two marker can be used with other parameters at the diagnosis of well differantiated carcinoma.