Deneysel metabolik sendromda resveratrol uygulamasının metilglioksal düzeyleri ve vasküler fonksiyon üzerine etkisi
The effect of resveratrol treatment on methylglyoxal levels and vascular functions in experimental metabolic syndrome
Yazar: SEVAL DEVELİ İŞ
Danışman: PROF. DR. SELDAĞ BEKPINAR
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Arjinin = Arginine ; Fruktoz = Fructose ; Metabolik sendrom = Metabolic syndrome ; Piruvaldehit = Pyruvaldehyde ; Resveratrol = Resveratrol ; Vasküler hastalıklar = Vascular diseases

Özet:
Amaç: Yüksek früktoz tüketimi metabolik sendrom (MetS) oluşumunda etkin bir rol oynamaktadır. Früktoz deney hayvanlarında insülin direnci, dislipidemi, karaciğer yağlanması ve damarlarda yapısal ve fonksiyonel bozukluklara neden olmaktadır.  Bu bozuklukların oluşumunda oksidatif stres, nitrik oksit (NO) biyoyararlanımında bozulma, inflamatuvar sitokin oluşumunda artış gibi birçok faktör sorumlu tutulmaktadır. Früktozun oldukça reaktif bir metaboliti olan metilglioksal (MG) özellikle endotel hasarı oluşumunda etkin bir rol oynadığı ileri sürülmüştür.  Çalışmamızda amacımız fenol yapılı bir bileşik olan resveratrolün insülin duyarlılığını, lipit profilini ve damarların kasılma ve gevşeme cevabındaki değişiklikler üzerine etkisini ve MG, NO ve asimetrik dimetilargininin (ADMA) rolünü araştırmaktır. 
Gereç ve Yöntem: Sıçanlara 8 hafta süreyle içme suyuyla früktoz (%30; w/v) uygulandı. Bu sıçanlarda serumda glikoz ve insülin düzeyleri,  serum lipit profili, karaciğer histopatolojisi, damarların gevşeme ve kasılma fonksiyonları incelendi.  MG, L-arginin ve nitrik oksit sentazın (NOS)  bir inhibitörü olan ADMA düzeyleri tayin edildi ve serumda NO oluşum ve biyoyararlanımını gösteren L-arginin/ADMA oranı hesaplandı. Aynı incelemeler früktozla birlikte resveratrol (50 mg/L; içme suyunda) uygulanan sıçanlarda da yapıldı.
Bulgular: Früktoz uygulanan sıçanlarda insülin direnci, hipertrigliseridemi, HDL-kolesterol düzeylerinde azalma ve karaciğerde histopatolojik değişimlere sebep oldu. Früktoz grubundaki sıçanların aorta kesitlerinde yapılan çalışmalarda aortanın gevşeme fonksiyonlarının azaldığı, kasılma fonksiyonunun arttığı bulundu. Bu değişimlerin endotel disfonksiyonundan kaynaklandığını belirledik. Bu koşullarda plazmada ADMA ve MG düzeylerinin değişmediği, L-arginin düzeyleri ile L-arginin/ADMA oranının ise azaldığı bulundu. Resveratrol uygulaması früktoza bağlı insülin direnci ve lipit profilindeki değişimleri etkilemediği halde karaciğerdeki histopatolojik bulgularda bir iyileşme oluşturdu. Früktozun aortada oluşturduğu gevşeme ve kasılma fonksiyonlarındaki değişikliklerde resveratrol tedavisi ile tamamen iyileşme görüldü. Bu koşulda ADMA ve MG düzeyleri etkilenmedi, ancak L-arginin/ADMA oranı arttı. 
Sonuç: Bulgularımız resveratrol uygulamasının damarlarda früktoza bağlı olarak vasküler reaktivitede görülen değişiklikleri NO sentez ve biyoyararlanımı etkileyerek düzelttiğini gösterdi.

Abstract:
Aim: High fructose consumption plays an important role in the pathogenesis of metabolic syndrome (MetS). Fructose results in insuline resistance, dislipidemia, steatosis and structural and functional disturbances in vessels in experimental animals. Several factors such as oxidative stress, the changes in NO bioavailability, increases in inflammatory cytokines play a role in the production of these disturbances. Methylglyoxal (MG), a reactive metabolite of fructose,  was reported to be an effective compound in the production of endothelial damage. In our study, we aimed to investigate the effect of resveratrol which is a phenolic compound on insulin sensitivity, lipid profile and relaxation and contraction functions of aortic rings in rats of fructose group together with the role of MG, NO and asimetric dimethylarginine (ADMA) .
 Materials and Methods: Fructose (%30; w/v, in drinking water) was given for 8 weeks. Serum glucose and insuline levels and lipid profile, liver histopathology and aortic relaxation and contraction functions were determined. The levels of MG, L-arginine and ADMA, an inhibitor of nitric oxide synthase enzyme, were determined and the ratio of L-arginine/ADMA showing NO bioavailability was calculated. Similar investigations were done in rats treated by fructose plus resveratrol.
 Results: Fructose resulted in insuline resistance, hypertriglyceridemia, decreases in HDL-cholesterol levels and hepatic histopathological changes. Decreased vascular relaxation and increased contraction function in aortic rings were observed in rats of fructose groups. We observed that these changes occurred due to endothelial dysfunction. In these conditions, plasma ADMA and MG levels remained unchanged, but L-arginine levels and the ratio of L-arginine/ADMA diminished. Although resveratrol treatment did not alter fructose-induced insuline resistance and the changes in lipid profile, the amelioration in histopathological findings was observed. There were a restoration in fructose-induced aortic relaxation and contraction functions due to resveratrol treatment. In this condition,  the ADMA and MG levels did not changed. However, the ratio of L-arginine/ADMA increased. 
Conclusion: Our results show that resveratrol treatment ameliorated the changes in fructose-induced vascular reactivity by affecting NO bioavailability.