Meme tümörlerinde IDO1 ve TDO2 ekspresyonunun immünohistokimya ve real time PCR ile araştırılması
Investigation of IDO1 and TDO2 expression in breast tumors by immunohistochemistry and real time PCR
Yazar: GÜLDEN YILDIZ
Danışman: PROF. DR. HÜSEYİN BÜYÜKBAYRAM
Dicle Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Patoloji = Pathology

Özet:
Meme kanseri, kadınlar arasında en yaygın olan ve akciğer kanserinden
sonra en sık ölüm nedeni olan kanserdir. Tüm kadın kanserlerinin %24'ünü ve
kanser kaynaklı ölümlerin %14'ünü oluşturmaktadır.
Kynurenin yolu, triptofanın parçalanması ve toksik Kynurenin metabolitleri
üretilmesi yoluyla birçok hastalıkla yakından ilişkili önemli bir metabolik yoldur.
Indoleamin-2,3-dioksijenaz (IDO1) ve triptofan-2,3-dioksijenaz (TDO, TDO2
olarak da bilinir), Kynurenin yolunun ilk adımında yer alan iki ana enzimdir. IDO
eksprese eden hücrelerin, tümör kaynaklı antijenlere karşı bir immünolojik
tepkisizlik durumu yarattığı düşünülmektedir. İmmün sistemden kaçış
mekanizmalarının bir parçası olarak, çok sayıda kanser hücresi türü, tercihen IDO1
veya TDO2'yi ve bazı durumlarda her ikisini de gelişi güzel bir şekilde eksprese
eder.
Bu çalışmada meme kanserlerinde IDO1 ve TDO2'nin
immünohistokimyasal ve Real-Time yöntemiyle tespiti, ardından IDO1 ve
TDO2'nin ER, PR, HER-2, Ki67 ekspresyonu, moleküler sınıflama, histolojik alt
tipler ve metastaz ile ilişkisini araştırmak amaçlanmıştır.
Çalışmamıza Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji AD.'na Ocak 2010-
Aralık 2019 tarihleri arasında gönderilen neoadjuvan tedavi almamış, 74'ü meme
karsinomu ve 14'ü normal meme dokusu içeren 88 olgu dahil edilmiştir.
IDO1 immünreaktivitesi ve gen ekspresyonu ile histolojik alt tipler arasında
anlamlı farklılık saptanmıştır (p=0,005, p=0,009). TDO2 de histolojik alt tiplerle
ilgili ilişki saptanmadı. IDO1 daha çok tümörlü olgularda, TDO2 ise hem tümörlü
hem tümörsüz olgularda eksprese edilme eğilimi göstermiştir. IDO1 gen
ekspresyonu ile yaş arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki izlenmiştir. Ayrıca
IDO1 gen ekspresyonu Luminal A ve Luminal B olgularına kıyasla HER2 pozitif
ve triple negatif olgularda daha yüksek oranda izlenmiştir Metastaz, ER, PR, HER2
ve Ki67 ile IDO1 ve TDO2 arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır. Yaş,
histolojik alt tip, hormon reseptörü durumu ve moleküler sınıf ile TDO2 arasında
anlamlı ilişki saptanmamıştır. 
2
IDO1'in tümör dokusunda anlamlı artışı ve yaş, HER2 pozitif ve triple
negatif olgularda diğer olgulara oranla yüksek pozitiflik izlenmesi tedavi seçiminde
IDO1 inhibitörlerinin hedef hasta grubu için uygun olabileceğini düşünmekteyiz.
TDO2'nin hem tümörlü dokuda hem de normal meme dokusunda eksprese
edilmesinden dolayı anlamlı sonuç izlemedik. TDO2 için herhangi bir yorumda
bulunmak için ilave geniş serili çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Breast cancer is the most common cancer among women and the second
most common cause of death after lung cancer. It accounts for 24% of all female
cancers and 14% of cancer-derived deaths.
The Kynurenine pathway is an important metabolic pathway that is closely
related to many diseases through the breakdown of tryptophan and the production
of toxic Kynurenine metabolites. Indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO1) and
tryptophan-2,3-dioxygenase (also known as TDO, TDO2) are the two main
enzymes involved in the first step of the Kynurenine pathway. It is thought that cells
expressing IDO create a state of immunological unresponsiveness to tumor-derived
antigens. As part of the immune escape mechanisms, a large number of cancer cell
types preferentially express IDO1 or TDO2, and in some cases both, haphazardly.
It has been aimed to detect IDO1 and TDO2 by immunohistochemical and
Real-Time method in breast cancer, and then to investigate the relationship of IDO1
and TDO2 with ER, PR, HER-2, Ki67 expression, molecular classification,
histological subtypes and metastasis.
Our study included 88 cases, 74 with breast carcinoma and 14 with normal
breast tissue, who did not receive neoadjuvant treatment, that were sent to Dicle
University Faculty of Medicine, Department of Pathology between January 2010
and December 2019.
We examined IDO1 and TDO2 expressions by IHC and RT-PCR method.
A significant difference was found between histological subtypes with IDO1
immunoreactivity and gene expression(p=0,005, p=0,009). IDO1 tends to be
expressed mostly in cases with tumors and TDO2 tends to be expressed in both
tumor and non-tumor cases. A statistically significant relationship was observed
between IDO1 gene expression and age. In addition, IDO1 gene expression was
observed at a higher rate in HER2 positive and triple negative cases compared to
Luminal A and Luminal B cases. It has been described no significant difference
between metastasis, ER, PR, HER2 and Ki67 and IDO1 and TDO2. There was no
significant relationship of TDO2 with age, histological subtype, hormone receptor
status and molecular class.
4
We think that IDO1 inhibitors might be suitable for the target patient group
in the treatment selection of the significant increase in the tumor tissue of IDO and
the higher positivity in the age, HER2 positive and triple negative cases compared
to the other cases. Since TDO2 is expressed in both tumor tissue and normal breast
tissue, we did not observe a significant result. Additional large series studies are
needed to make any comments for TDO2.