Büt-2-endioik asit bis-(benzil-fenil-amit) türevi bileşiklerinin sentezi, asetilkolinesteraz ve butilkolinesteraz enzimlerine karşı aktivitelerinin araştırılması
Synthesis of but-2-endioic acid bis-(benzyl-phenyl-amide) derivatives, investigation of their activities against acetylcholinesterase and butylcholinesterase enzymes
Yazar: EDİP TOSUN
Danışman: YRD. DOÇ. DR. KADİR ÖZDEN YERDELEN
Atatürk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2014
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Alzheimer hastalığı = Alzheimer disease ; Asetilkolinesteraz = Acetylcholinesterase ; Butirilkolinesteraz = Butyrylcholinesterase ; Kolinerjik lifler = Cholinergic fibers ; Moleküler yapı = Molecular structure ; Şelasyon tedavisi = Chelation therapy

Özet:
Amaç: Bu tez çalışmasında amaç, meta-sübstitüe benzanilin türevi başlangıç bileşiklerinden (1a-s) hareketle, büt-2-endioik asit bis-(4-sübstitüe benzil-3-sübstitüe fenil-amit) bileşiklerini (2a-s) sentezlemek ve bunların ChE enzimleri üzerindeki aktivitelerini, moleküler modelleme ve metal şelasyon çalışmalarıyla destekleyerek araştırmaktır. 
Materyal ve Metot: Büt-2-endiamit türevi bileşikler (2a-s), başlangıç bileşiklerinin (1a-s) trietilamin varlığında fumaril klorür ile 0 oC' de 12 saat karıştırılmasıyla sentezlendi. Bileşiklerin kolinesteraz enzimlerine karşı inhibisyon aktiviteleri kolorimetrik Elman yöntemi kullanılarak ölçüldü. Aktivite sonuçlarına göre en güçlü inhibitör bileşikler için enzim kinetiği, metal şelasyon ve moleküler modelleme çalışmaları yapıldı.
Bulgular: Hedef bileşiklerin kimyasal yapıları 1H-NMR, 13C-NMR ve kütle spektroskopik yöntemleriyle aydınlatıldı. Büt-2-endiamit türevleri genellikle orta-yüksek düzeyde antikolinesteraz aktivite gösterdi ki bunlardan 2o ve 2p bileşikleri, sırasıyla AChE ve BuChE enzimlerine karşı düşük mikromolar konsantrasyonlarda etkili en güçlü inhibitör bileşikler olarak bulundu. Bileşiklerin inhibisyon mekanizması tipleri enzim kinetiği çalışmalarıyla belirlendi. 2o bileşiğinin Cu+2 ve Fe+2 gibi metal iyonlarıyla şelat yapma yeteneğine sahip olduğu görüldü. Ayrıca moleküler simülasyon çalışmaları, modellenen bileşikler olan 2o ve 2p bileşiklerinin AChE ve BuChE enzimlerinin aktif bölgeleriyle birçok etkileşmeler meydana getirdiğini gösterdi.
Sonuç: Bu çalışmada, 18 adet yeni büt-2-endiamit türevi bileşik sentezlendi ve bunların kimyasal yapıları doğrulandı. Bu yeni bileşiklerin antikolinesteraz aktiviteleri AChE ve BuChE enzimlerine karşı değerlendirildi. Aktivite sonuçlarına göre genellikle sentezlenen bileşiklerin çoğunun ChE enzimlerinin her ikisine karşı etkili inhibitör bileşikler olduğu bulundu.
Anahtar Kelimeler: AChE, BuChE, Moleküler Modelleme, Şelasyon

Abstract:
Aim: The aim of this thesis is to synthesize but-2-endioic acid bis-(4-substituted benzyl-3-substituted phenyl-amide) compounds (2a-s) from the starting meta-substituted benzaniline compounds (1a-s) and to investigate their activities on ChE enzymes by supporting with molecular modeling and methal chelation studies.
Material and Method: But-2-endiamide compounds (2a-s) were synthesized performed by stirring of the starting compounds (1a-s) with fumaryl chloride in the presence of triethylamine at 0 oC for 12 hours. The inhibition activities of the compounds against cholinesterase enzymes were measured by using colorimetric Ellman assay. According to the activity results, the enzyme kinetic, metal chelation and molecular modeling studies were carried out for the most potent inhibitor compounds.
Results: Chemical structures of the target compounds were illuminated by 1H-NMR, 13C-NMR and Mass spectroscopic methods. But-2-endiamide derivatives generally showed moderate to high anticholinesterase activity in which compounds 2o and 2p were found as the most potent inhibitors acting in low micromolar concentrations towards AChE and BuChE, respectively. The types of the inhibition mechanism of the compounds were determined with enzyme kinetic studies. It was shown that the compound (2o) was able to chelate with metal ions such as Cu+2 and Fe+2. Also the simulation studies showed that modeled compounds 2o and 2p created many interactions with the active sites of AChE and BuChE.
Conclusion: In this study, 18 new but-2-endiamide derivatives were synthesized and their chemical sturctures were confirmed. Anticholinesterase activities of these new compounds were evoluated aganist AChE and BuChE. According to the activity results, generally most of the synthesized compounds were found as effective inhibitors aganist both ChE enzymes.
Key Words: AChE, BuChE, Chelation, Molecular Modeling