Kolorektal kanser hücrelerinde NRF2 inhibisyonunun kemosensitiviteye etkisi
The effect of NRF2 inhibition on chemosensitivity in colorectal cancer cells
Yazar: JANSET CEREN NAMLI
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ CANER GEYİK
İstinye Üniversitesi / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / Kanser Biyolojisi ve Farmakolojisi Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Biyoloji = Biology
Dizin: Antikanser = Anticancer

Özet:
Uluslararası Kanser Araştırma Ajansı'nın (IARC) 2020 yılında dünya çapında yaptığı araştırmalara göre kolon kanseri insidans olarak dördüncü sırada yer almaktadır. İrinotekan, bu hastalığın tedavisinde yaygın olarak kullanılan kemoterapötiklerden biridir. Tedavide karşılaşılabilen temel sorunlar, tedavi sırasında doza bağlı gerçekleşen toksisite ve ilaç direnci gelişerek etkinliğin azalmasıdır. Bu sebeple, ilaç etkinliğinin artırılması için yeni stratejilerin geliştirilmesi ile daha düşük etkin dozlara ulaşılması önemlidir. Nükleer Faktör (Eritroid Türevli 2)-Benzeri 2 (Nrf2) hücrede redoks dengesinin korunması, ksenobiyotik metabolizması ve hücre sağkalımı ile ilişkilidir. Nrf2 inhibisyonu kanser hücrelerinde kemosensitiviteyi tetikleyerek, kanser ilaçlarının etkisini artırmaktadır. Nrf2 inhibitörlerinden birisi olan ML385'in kolorektal kanser hücreleri üzerindeki etkisi ve irinotekan ilacı ile kombinasyonu üzerinde çalışma yapılmamıştır. Bu çalışmada, insan kolorektal kanseri (KRK) hücre hatları olan HT29 ve HCT116 model olarak kullanıldı. ML385, irinotekan ve oluşturulan kombinasyonun hücre canlılığı üzerine etkileri SRB testi ile incelendi. Daha sonra kombinasyonun düşük dozlarda koloni oluşturma yeteneklerini belirlemek için koloni formasyon deneyi yapıldı. Sonuç olarak, HCT116 hücrelerinde kombinasyonun düşük dozlarda etki gösterdiği ama aynı etkinin HT29 hücrelerinde görülmediği bulundu. Bu farklılığın mutasyonlardan kaynaklanabileceği düşünüldü. Etkinin var olan mutasyona bağlanabilmesi için farklı hücre hatları ve kanser türleri de dahil gelecek çalışmaların yapılması gerektiği sonucuna varılmıştır.

Abstract:
According to the research conducted by the International Agency for Research on Cancer (IARC) worldwide in 2020, colon cancer ranks fourth in incidence. Irinotecan is one of the chemotherapeutics widely used in the treatment of this disease. The main problems that can be encountered in the treatment are dose-related toxicity during the treatment and decrease in efficacy due to the development of drug resistance. For this reason, it is important to reach lower effective doses by developing new strategies to increase drug efficacy. Nuclear Factor (Erythroid-Derived 2)-Like 2 (Nrf2) is associated with maintenance of redox balance in cells, xenobiotic metabolism, and cell survival. Nrf2 inhibition increases the effect of cancer drugs by triggering chemosensitivity in cancer cells. The effect of ML385, one of the Nrf2 inhibitors, on colorectal cancer cells and its combination with irinotecan has not been studied. In this study, human colorectal cancer (CRC) cell lines HT29 and HCT116 were used as models. The effects of ML385, irinotecan and the combination on cell viability were examined by SRB test. Afterwards, colony formation assay was then performed to determine the colony forming abilities of the combination at low doses. As a result, it was found that the combination showed an effect at low doses in HCT116 cells, but the same effect was not seen in HT29 cells. It was thought that this difference might be caused by mutations. It was concluded that future studies, including different cell lines and cancer types, are required to be able to attribute the effect to the existing mutation.