Tip 2 diyabetes mellitus hastalarının birinci derece yakınlarında osteoprotegerin, osteokalsin, osteopontin düzeyleri ve speckle tracking ekokardiyografi ile subklinik miyokardiyal disfonksiyonunun değerlendirilmesi
Evaluation of osteoprotegerin, osteocalcin, osteopontin levels and speckle tracking echocardiography of subclinic myocardial dysfunction in the first degree relatives of patients with TYPE 2 diabetes mellitus
Yazar: GÖKÇE EĞLENOĞLU
Danışman: PROF. DR. BARIŞ ÖNDER PAMUK ; UZMAN YUSUF ÜZÜM
İzmir Katip Çelebi Üniversitesi / İzmir Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Diabetes mellitus-tip 2 = Diabetes mellitus-type 2 ; Ekokardiyografi = Echocardiography ; Miyokard = Myocardium ; Osteokalsin = Osteocalcin ; Osteopontin = Osteopontin ; Osteoprotegerin = Osteoprotegerin

Özet:
Giriş ve amaç: Diyabetes Mellitus (DM) dünyada görülme sıklığı giderek artan güçlü bir genetik yatkınlığa sahip önemli bir sağlık problemidir. Diyabete bağlı bir komplikasyon olarak koroner kalp hastalığı ve diğer aterosklerotik vasküler hastalıklar görülebilmektedir.  İleriki yıllarda artan DM tanılı hastalarla birlikte  koroner arter hastalığı görülme sıklığı ve buna bağlı ölüm oranının da oldukça artması beklenmektedir. Bu çalışmada T2DM hastalarının birinci derece yakınlarında speckle tracking ekokardiyografi ile miyokardiyal disfonksiyon gözden geçirilecek ve birinci derece yakınlarında T2DM olmayan sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırılacaktır. Ayrıca daha önce diyabetik hastalarda kardiyovasküler hastalıklar ile ilişkisi gösterilen osteoprotegerin, osteokalsin ve osteopontin serum düzeylerinin T2DM hastalarının birinci derece sağlıklı yakınlarında, kontrol grubuna göre düzeyleri karşılaştırılacak ve olası subklinik miyokard disfonksiyonu ile ilişkisinin varlığı araştırılacaktır.
Gereç ve yöntem: İ.K.Ç.Ü Atatürk Eğitim Araştırma Hastanesi Genel Dahiliye Polikliniğine başvuran, birinci derece yakınında T2DM tanısı olan ve olmayan, gerekli testlerin yapılmasına onay veren bireylerden ilk başvuru anında kan biyokimya testleri (açlık glukozu, hba1c, LDL ve diğer genel tetkikler) istendi. Türkiye Endokrin Metabolizma Derneği (TEMD) 2020 kılavuzuna göre diyabet tanısı bozulmuş açlık glukozu ve bozulmuş glukoz tolerası saptanmayan hastalar çalışmaya dahil edildi ve aynı randevuda boy ve kilo ölçümü yapılarak BMI hesaplandı ve bel çevresi ölçüldü. Bu bireylere sonraki randevuda kanda osteoprotegerin, osteokalsin ve osteopontin düzeyleri ölçümü yapıldı ve rutin hasta bakımını aksatmayacak şekilde mesai saatleri dışında speckle tracking ekokardiyografi taramaları tek bir kardiyoloji uzman hekimi tarafından yapıldı.
Bulgular: Çalışma kapsamında değerlendirmeye 80 kişi çalışma ve 80 kişi kontrol grubu olmak üzere toplam 160 katılımcı dahil edilmiştir. Katılımcıların %28,7'ini (46 kişi) erkek, %71,2'sini de (114 kişi) kadın bireyler oluşturmaktadır. Çalışmamızda ortalama yaşın 37,9 olduğu belirlenirken en düşük yaşın 24, en yüksek yaşın ise 64 olduğu belirlenmiştir. Çalışma gruplarına göre cinsiyet, yaş, boy, kilo, BMİ ve bel çevresi ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar bulunmamıştır (p>0,05). Çalışma gruplarına göre Osteokalsin, Sax-Bazal, Sax-Mid, Sax-Bazal/Mid/Apex ortalaması, A4C, A2C, A4C/A2C/A3C ölçüm ortalaması ve LDL ölçüm ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmuştur (p<0,05). Anlamlı bulunan tüm klinik bulgularda kontrol grubunun ortalamalarının deney grubunun ortalamalarından yüksek olduğu tespit edilmiştir. Cinsiyetlere göre Osteopontin, Sax-Bazal, A4C, A3C ve A4C/A2C/A3C ortalaması değişkenlerinin ölçüm ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlıfarklılıklar bulunmuştur (p<0,05). Osteoprotegerin ile LDL ölçümleri arasında 0,351 korelasyon katsayısı ile pozitif yönlü, orta düzeyli (p<0,05), osteoprotegerin ile yaş arasında 0,160 korelasyon katsayısı ile pozitif yönlü, çok düşük düzeyli (p<0,05), osteoprotegerin ile bel çevresi ölçümü arasında 0,159 korelasyon katsayısı ile pozitif yönlü, çok düşük düzeyli ve istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki elde edilmiştir (p<0,05). Osteopontin ölçümü ile BMI arasında 0,256 korelasyon katsayısı ile pozitif yönlü, düşük düzeyli(p<0,05),osteopontin ile bel çevresi ölçümü arasında 0,400 korelasyon katsayısı ile pozitif yönlü, orta düzeyli ve istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmuştur (p<0,05). Çalışma grubunda cinsiyetlere göre klinik özelliklerin ortalamasının karşılaştırılmasında Osteopontin ve A4C/A2C/A3C ortalaması değişkenlerinin ölçüm ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar bulunmuştur (p<0,05). Erkeklerin Osteopontin ölçüm ortalamasının kadınların Osteopontin ölçüm ortalamasından daha yüksek olduğu ve kadınların A4C/A2C/A3C ortalaması değişkenin ortalamalarının erkeklerin ortalamalarından daha yüksek olduğu tespit edilmiştir. Çalışma grubunda osteoprotegerin ile LDL ölçümleri arasında 0,497 korelasyon katsayısı ile pozitif yönlü, orta düzeyli ve istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmuştur (p<0,05). Osteokalsin ile AKŞ ölçümleri arasında 0,268 korelasyon katsayısı ile negatif yönlü, düşük düzeyli ve istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmıştır (p<0,05). Çalışma grubunda osteoprotegerin ile yaş arasında 0,223 korelasyon katsayısı ile pozitif yönlü, düşük düzeyli ve istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmuştur (p<0,05). Osteopontin ile BMI arasında 0,325 korelasyon katsayısı ile pozitif yönlü, orta düzeyli(p<0,05), Osteopontin ile bel çevresi ölçümü arasında 0,472 korelasyon katsayısı ile pozitif yönlü, orta düzeyli ve istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmuştur (p<0,05). 
Sonuç: Literatürde birinci derece akrabalarında T2DM tanılı sağlıklı bireyler ve kontrol grubu şeklinde dizayn edilen ve osteoprotegerin, osteokalsin, osteopontin ile STE bulguları arasında korelasyon analizi yapılmış birebir çalışma bulunmamaktadır. 
Çalışmamızda osteokalsin ailede diyabet öyküsü olan grupta daha düşük saptanmıştır. Osteokalsinin pankreatik hücrelerde beta hücre proliferasyonunu artırdığı, insülin sekresyonu ve dokularda insülin duyarlılığını artırdığı bilinmektedir. Oksidatif stresin pankreatik ß-hücre apoptozu, diyabet ve kronik komplikasyonların gelişimi ile ilişkili olduğu düşünülürse, osteokalsinin pankreas ß-hücre apoptozunu önleyici mekanizması diyabetin komplikasyonlarındaki rolünü vurgular niteliktedir. Çalışmamızda tamamen sağlıklı bireylerde prediyabet belirtileri dahi gelişmeden sadece ailede DM öyküsü ile osteokalsin seviyeleri düşük bulunmuştur. Bu bireylerin DM öyküsü olmayan gruba göre prediyabet ve diyabete ilerleme ve hatta diyabetin komplikasyonlarına yatkınlık açısından daha çok risk altında olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır. Osteokalsinin DM ve komplikasyonları açıdan erken teşhiste kullanılan bir marker olabilir mi sorusunu gündeme getirmektedir. Bu hipotezin gelişebilmesi adına daha fazla sayıda olgu içeren randomize kontrollü prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır. Ailede diyabet olan sağlıklı bireylerde longitudinal strain (A4C/A2C/A3C ortalaması) ve sirkumferensiyal (bazal-mid-apex ortalaması) strain ortalaması diyabet öyküsü olmayanlara göre daha düşük bulunmuş olup diyabet öyküsünün bireyde diyabet kliniği ortaya çıkmadan da kardiyak fonksiyonları etkileyebileceği düşünülmüştür. Çalışmamızın sonuçları ve literatür verileri göz önüne alındığında ailede diyabet öyküsü olanların hastalık gelişmeden de diyabet öyküsü olmayan gruba göre kardiyak açıdan  daha fazla risk altında olabileceğini gündeme gelmiştir. 

anahtar kelime: tip 2 diyabetes mellitus,osteoprotegerin, osteokalsin, osteopontin, speckle tracking ekokardiyografi, miyokardiyal disfonksiyon

Abstract:
Purpose: Diabetes Mellitus (DM) is an important health problem with a strong genetic predisposition, the prevalence of which is increasing in the world. Coronary heart disease and other atherosclerotic vascular diseases can be seen as a complication of diabetes. In the coming years, it is expected that the incidence of coronary artery disease and the associated mortality rate will increase considerably with the increasing number of patients with DM diagnosis. In this study, myocardial dysfunction by speckle tracking echocardiography in first-degree relatives of T2DM patients will be reviewed and compared with a healthy control group without T2DM in first-degree relatives. In addition, serum levels of osteoprotegerin, osteocalsin and osteopontin, which were previously shown to be associated with cardiovascular diseases in diabetic patients, will be compared in first-degree healthy relatives of T2DM patients compared to the control group, and the existence of a possible relationship with possible subclinical myocardial dysfunction will be investigated.
 Materials and Methods: Blood biochemistry tests (fasting glucose, Hba1c, LDL and other general tests) were requested from individuals who applied to İ.K.Ç.Ü Atatürk Training and Research Hospital General Internal Medicine Polyclinic, whose first-degree relatives had type 2 diabetes or not, and who approved the necessary tests.The patients for whom diabetes mellitus, impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance have not been detected according to the Guideline 2020 of the Turkish Endocrine Metabolism Society (TEMD),were included in the study, and these individual's height and weight were measured at the same appointment, their BMIs were calculated, and their waist circumferences were measured. Osteoprotegerin, osteocalcin and osteopontin levels were measured in the blood biochemistry of these individuals at their next appointments, and speckle tracking echocardiography scans were performed by a single cardiology specialist out of working hours, so as not to disrupt routine patient care.
Results: Within the scope of the study, a total of 160 participants, 80 of whom were in the study group and 80 in the control group, were included in the evaluation. 28.7% (46 people) of the participants are men and 71.2% (114 people) are women. In our study, while the mean age was determined as 37.9, the lowest age was 24 and the highest age was 64. There were no statistically significant differences between the mean of gender, age, height, weight, BMI and waist circumference according to the study groups (p>0.05). A statistically significant difference was found between the mean of Osteocalcin, Sax-Bazal, Sax-Mid, Sax-Basal/Mid/Apex, A4C, A2C, A4C/A2C/A3C measurement and LDL measurement averages according to the study groups (p<0.05). ). It was determined that the mean of the control group was higher than the mean of the experimental group in all clinical findings that were found to be significant. Statistically significant differences were found between the measurement averages of Osteopontin, Sax-Basal, A4C, A3C and A4C/A2C/A3C mean variables according to genders (p<0.05). Between osteoprotegerin and LDL measurements with a positive correlation coefficient of 0.351, moderate (p<0.05), between osteoprotegerin and age with a positive correlation coefficient of 0.160, very low (p<0.05), between osteoprotegerin and waist circumference measurement A positive, very low and statistically significant relationship was obtained with a correlation coefficient of 0.159 (p<0.05). A positive, low-level (p<0.05) correlation was found between osteopontin measurement and BMI with a correlation coefficient of 0.256, and a positive, moderate and statistically significant correlation with a 0.400 correlation coefficient between osteopontin and waist circumference measurement (p<0.05). ). Statistically significant differences were found between the measurement averages of Osteopontin and A4C/A2C/A3C mean variables in the study group when comparing the mean of clinical features according to genders (p<0.05). It was determined that the mean of osteopontin measurement of men was higher than the mean of osteopontin measurement of women, and the mean of A4C/A2C/A3C of women was higher than the mean of men. In the study group, a positive, moderate and statistically significant correlation was found with a correlation coefficient of 0.497 between osteoprotegerin and LDL measurements (p<0.05). A negative, low-level and statistically significant correlation was found between osteocalcin and FPG measurements with a correlation coefficient of 0.268 (p<0.05). A positive, low-level and statistically significant correlation was found between osteoprotegerin and age with a correlation coefficient of 0.223 in the study group (p<0.05). A positive, moderate and statistically significant correlation was found between Osteopontin and BMI with a correlation coefficient of 0.325 (p<0.05), and a correlation coefficient of 0.472 between Osteopontin and waist circumference (p<0.05) .
Conclusion: In the literature, there is no one-to-one study designed as healthy individuals with T2DM diagnosis in first-degree relatives and a control group, in which correlation analysis between osteoprotegerin, osteocalcin, osteopontin and STE findings was performed.
In our study, osteocalcin was found to be lower in the group with a family history of diabetes. It is known that osteocalcin increases beta cell proliferation in pancreatic cells, increases insulin secretion and insulin sensitivity in tissues. Considering that oxidative stress is associated with pancreatic β-cell apoptosis, diabetes, and the development of chronic complications, osteocalcin's inhibitory mechanism of pancreatic β-cell apoptosis highlights its role in the complications of diabetes. In our study, only a family history of DM and osteocalcin levels were found to be low in completely healthy individuals without even developing prediabetes symptoms. It should be kept in mind that these individuals may be at higher risk for progression to prediabetes and diabetes and even susceptibility to complications of diabetes compared to the group without a history of DM. It raises the question of whether osteocalcin can be a marker used in the early diagnosis of DM and its complications. In order to develop this hypothesis, randomized controlled prospective studies with more cases are needed. The mean of longitudinal strain (A4C/A2C/A3C mean) and circumferential (basal-mid-apex mean) strain was found to be lower in healthy individuals with family history of diabetes compared to those without a history of diabetes, and it was thought that the history of diabetes may affect cardiac functions even before the diabetes clinic occurs in the individual. Considering the results of our study and the literature data, it has come to the fore that those with a family history of diabetes may be at a higher risk of cardiac risk than the group without a history of diabetes, even before the disease develops.

key word: type 2 diabetes mellitus, osteoprotegerin, osteocalcin, osteopontin, speckle tracking echocardiography, myocardial dysfunction