Diyabetik sıçanlarda kronik anjiyotensin (1-7) tedavisinin izole rezistans arterlerinin fonksiyonel yanıtları üzerine etkisi
The effect of chronic angiotensin (1-7) treatment on functional response of isolated resistance arteries in diabetic rats
Yazar: ESRA AKCABAĞ
Danışman: PROF. DR. PROF. DR. SADİ S. ÖZDEM
Akdeniz Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı / Farmakoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Aldosteron = Aldosterone ; Anjiyotensinler = Angiotensins ; Arterler = Arteries ; Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Mezenterik arterler = Mesenteric arteries ; Renin anjiotensin sistemi = Renin angiotensin system ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Amaç: Diabetes Mellitus (DM) kardiyovasküler morbidite ve mortaliteye neden olan önemli bir hastalıktır. Ang (1-7), Ang II'nin çeşitli zararlı etkilerine karşı dengeleyici/koruyucu etkiler oluşturan endojen bir maddedir. Bu çalışmada, Ang (1-7) tedavisinin diyabetik sıçan izole rezistans arterlerinde, çeşitli endojen vazoaktif maddelere yanıtlar üzerindeki etkisi ve bu etkilerde rol oynayan mekanizmalar araştırılmıştır.
Yöntem: Wistar sıçanlar Kontrol, Kontrol + Ang (1-7), DM ve DM + Ang (1-7) gruplarına ayrıldı. Ang (1-7) tedavisi 4 hafta 576 µg/kg/gün s.k. olarak uygulandı. Tel myografta, izole mezenterik arter halkalarının endojen vazokonstriktör ve vazodilatörlere yanıtları kaydedildi. Lokal (mezenterik arter) ve sistemik (serum) oksidan/antioksidan statü TOS ve TAS düzeyleri ile değerlendirildi.
Bulgular: DM gruplarında izole rezistans arterlerinin vazokonstriktör ajanlara duyarlığının kontrole göre arttığı, endotel bağımlı vazodilatörlere yanıtların azaldığı tespit edildi. Ang (1-7) tedavisi DM gruplarında vasküler yanıtlardaki değişiklikleri kısmen geri döndürdü. L-NAME inkübasyonu Kontrol gruplarında, SOD inkübasyonu ise DM gruplarında asetilkoline gevşeme yanıtlarında sırasıyla anlamlı azalma ve artmalara neden oldu. İzole damarların apamin ve karibdotoksin ile inkübasyonu DM ve Kontrol gruplarında asetilkoline yanıtlarında benzer azalmalar oluşturdu, glibenklamid, 4-AP, indometazin veya katalaz inkübasyonu ise anlamlı değişiklikler oluşturmadı. Deney gruplarının lokal ve sistemik oksidan/antioksidan statü parametreleri arasında anlamlı bir farklılık bulunmadı.
Sonuç: DM'de rezistans arterlerin fonksiyonel yanıtlarındaki değişikliklerde endotel fonksiyon bozukluğu ve/veya oksidatif streste artmaya bağlı nitrik oksit biyoyaralanımındaki azalmanın rol oynayabileceği, Ang (1-7) tedavisinin DM'de endotel fonksiyon bozukluğu için yeni bir terapötik yaklaşımı temsil edebileceği sonucuna varıldı.
Anahtar Kelimeler: Diabetes Mellitus, Renin-Anjiyotensin-Aldosteron Sistemi (RAAS), Anjiyotensin (1-7), tel myograf sistemi, izole rezistans arter

Abstract:
ABSTRACT
Objective: Diabetes Mellitus (DM) is an important disease causing cardiovascular morbidity and mortality. Ang (1-7) is an endogenous substance producing stabilizing/protective effects against various harmful effects of Ang II. In this study, the effects of Ang (1-7) treatment on responses to various endogenous vasoactive substances and the mechanisms involved in these effects were investigated in diabetic rat isolated resistance arteries.

Method: Wistar rats were seperated into Control, Control + Ang (1-7), DM and DM + Ang (1-7) groups. Ang (1-7) treatment was given 576 µg/kg/day s.c for 4 weeks.  Responses of isolated mesenteric artery rings to endogenous vasoconstrictor and vasodilator agents were recorded in wire myograph. Local (mesenteric artery) and systemic (serum) oxidant/antioxidant status was evaluated with TOS and TAS levels.

Results: Sensitivity to vasoconstrictor agents increased while responses to endothelium-dependent vasodilators decreased in DM compared to Control groups. Ang (1-7) treatment partially reversed the changes in vascular responses in DM groups. L-NAME incubation in Control groups and SOD incubation in DM groups caused significant decrements and increments, respectively, in vasorelaxant responses to acetylcholine. Incubation of isolated vessels with apamine or caribdotoxin caused similar reductions, whereas those with glibenclamide, 4-AP, indomethacine or catalase no significant changes in responses to acetylcholine in DM and Control groups. Local and systemic oxidant/antioxidant status parameters did not differ significantly between experimental groups.

Conclusion: It was concluded that reduction in bioavailability of nitric oxide due to endothelial dysfunction and/or increase in oxidative stress may play a role in alterations in functional responses of resistance arteries in DM, and Ang (1-7) treatment may represent a new therapeutic approach for the endothelial dysfunction in DM.

Key words: Diabetes Mellitus, Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS), Angiotensin (1-7), wire myograph system, isolated resistance artery