Kitosan bazlı bukkal biyoadezif ilaç taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesi ve in vitro-in vivo değerlendirilmesi
Development and in vitro-in vivo evaluation of chitosan based buccal bioadhesive drug delivery systems
Yazar: MUHAMMET DAVUT ARPA
Danışman: PROF. DR. ERDAL CEVHER
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Biyoadezyon = Bioadhesion ; Kitosan = Chitosan ; Tabletler = Tablets ; İlaç formülleri = Formularies ; İlaç taşıyıcılar = Drug carriers ; İlaçlar = Drugs ; İn vitro = In vitro ; İn vivo = In vivo

Özet:
Bu çalışmanın amacı düşük biyoyararlanım (% 30-40) ve kısa yarılanma ömrüne (2,5 saat) sahip tizanidin hidroklorürün bukkal biyoadezif formülasyonlarının geliştirilmesidir. Böylelikle etken maddenin biyoyararlanımının artırılarak günlük uygulama sayısı ya da dozunun düşürülmesi hedeflenmiştir. Çalışmada düşük molekül ağırlığına sahip kitosanlar (7 cP ve 10 cP) kullanılarak kitosan azelat, kitosan klorür ve kitosan glutamat polimerleri sentezlenmiştir. Kitosan polimerleri ve plastizer olarak gliserin kullanımıyla yama formülasyonları hazırlanmıştır. Tablet formülasyonları ise etil selüloz kullanılarak çift tabakalı olarak tasarlanmıştır. Bukkal yama ve tablet formülasyonlarının ağırlık tekdüzeliği, kalınlık, pH, şişme yüzdesi, içerik tekdüzeliği gibi fizikokimyasal özellikleri incelenmiştir. Yapılan fizikokimyasal analizler neticesinde ideal yama ve tablet formülasyonlarının in vitro salım ve biyoadezyon çalışmaları yapılmıştır. Yamaların 30 dakika içindeki salım yüzdeleri % 90-100 iken, tabletlerin 8 saat sonundaki salım yüzdeleri % 70,98-98,93 arasında değişmiştir. Yamaların biyoadezif özellikleri birbirine çok yakın olup tabletlere göre oldukça düşük çıkmıştır. TG-10, 7,526 ± 0,726 mJ/cm2 ve 3,159 ± 0,726 N/cm2 değerleri ile en yüksek biyoadezif özellik gösteren tablet olmuştur. Ex vivo permeabilite çalışmaları inek bukkal dokusu kullanılarak Franz Difüzyon Hücre Sistemi'nde gerçekleştirilmiştir. Yama formülasyonları (G10-43 ve A10-33) 24 saat sonunda tablet formülasyonlarına göre daha ince yapıda oldukları için daha yüksek geçiş göstermiştir. Yapılan tüm çalışmalar neticesinde A10-33 yama, TC-10 ve TG-10 tablet formülasyonlarının Yeni Zelanda tavşanları (2,5-3 kg, n=5) kullanılarak in vivo çalışmaları yapılmıştır. İn vivo çalışmaları neticesinde bukkal yama ve tablet formülasyonları A10-33, TC-10 ve TG-10 sırasıyla 740,66; 765,97 ve 718,00 ng.saat/mL AUC0-8 değerleri ile piyasa preparatına (AUC0-8) göre yaklaşık 3 kat biyoyararlanım göstermiştir.

Abstract:
The aim of this study is to develop buccal bioadhesive formulations of tizanidine hydrochloride, which has low bioavailability (30-40%) and short half-life (2.5 h). Thus, it has been aimed to increase the bioavailability of active substance, to reduce the number of daily administrations or dose. In the study, chitosan azelate, chitosan chloride and chitosan glutamate polymers were synthesized by using low viscosity chitosan (7 cP and 10 cP). Patches were prepared using chitosan polymers and glycerin as plasticizer. Tablets were designed as bilayered by using ethyl cellulose. Physicochemical properties of buccal patches and tablets such as weight uniformity, thickness, pH, swelling percentage, content uniformity were investigated. In vitro release and bioadhesion studies of ideal patches and tablets were studied. The release percentages of patches within 30 minutes were 90-100%, while the tablets were 70.98-98.93% at the end of 8 hours. The bioadhesive properties of patches were very close to each other and were significantly lower than tablets. TG-10 showed the highest bioadhesive property with 7.526 ± 0.726 mJ/cm2 and 3.159 ± 0.726 N/cm2. Ex vivo permeability studies were performed on Franz Diffusion Cell System using bovine buccal tissue. Patches (G10-43, A10-33) showed a higher permeability after 24 hours, because they are thinner than tablets. In vivo studies were carried out using New Zealand rabbits (2.5-3 kg, n = 5). In vivo studies showed that buccal patch and tablet formulations A10-33, TC-10 and TG-10 were 740.66; 765.97 and 718.00 ng.h/mL AUC0-8 and about 3-fold bioavailability compared to the marketed product (AUC0-8).