Setuksimab tedavisi alan kolorektal kanser hastalarında ortalama trombosit hacmi (MPV), nötrofil lenfosit oranı ve ortalama eritrosit volumü (MCV) parametrelerinin prognostik etkisinin değerlendirilmesi
Evaluation of the prognostic effect of mean platelet volume (MPV), neutrophil lymphocyte ratio and mean corpuscular volume (MCV) parameters in colorectal cancer patients treated with cetuximab
Yazar: MAİDE ÖZEL
Danışman: PROF. DR. GÜNGÖR UTKAN
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Biyobelirteçler-tümör = Biomarkers-tumor ; Kolorektal neoplazmlar = Colorectal neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Nötrofil/lenfosit oranı = Neutrophil/lymphocyte ratio ; Ortalama trombosit hacmi = Mean platelet volume ; Prognoz = Prognosis ; Setuksimab = Cetuximab ; İnflamasyon = Inflammation

Özet:
Kolorektal kanser, dünyada görülen kanserlerin en sık üçüncü nedeni ve kansere bağlı ölümlerin en sık üçüncü nedenidir. Sistemik inflamatuar yanıt ile karsinogenez ve kanser progresyonu arasındaki ilişki yapılan birçok çalışma tarafından gösterilmiştir. MPV, NLR ve CRP gibi sistemik inflamatuar belirteçlerin çeşitli kanser türlerinde sağkalımı ile ilişkisini gösteren çok sayıda çalışma mevcuttur. Bu etki hakkında bazı bilgiler ve araştırmalar olmasına rağmen, bilinmeyen ve araştırılması gereken çok sayıda veri bulunmaktadır. Bu çalışmada, sistemik inflamatuar belirteçler olan MPV, NLR ve MCV değerlerinin kolorektal kanserli hastalarda sağ kalım üzerine etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır.

Gereç ve Yöntemler: Araştırmaya Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji polikliniğine başvuran 221 metastatik kolorektal kanser hastası çalışmaya dahil edilmiştir. Hematolojik parametreler (MCV, MPV, NLR, Hb) tedavi öncesi ve 3 kür kemoterapi sonrasındaki periyotlarda retrospektif olarak kayıt altına alınmıştır. Ayrıca KRAS durumu, NRAS durumu, metastaz zamanı, tümör rezeksiyonu varlığı, tümör lokalizasyonu, karaciğer metastazı varlığı, pulmoner metastaz, peritoneal ve kemik metastazı retrospektif olarak değerlendirilmiştir. İstatistiksel analiz için IBM SPSS (SPSS Inc., Chicago, IL, USA), kaplan meier sağkalım analizi ve Cox Regresyon sağkalım analizi kullanılmıştır.

Bulgular: 221 metastatik kolorektal kanser hastası (164 kolon kanseri, 57 rektum kanseri) çalışmamıza dahil edilmiştir. Tüm hastalar için analiz edilen genel sağkalım değeri 24,7 ay ile sonuçlanmıştır. Kolon kanseri ve rektum kanseri hastalarının sağkalımları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır (24,8 ve 23 ay, P=0,561). Anemisi olan hastaların setuksimab tedavisi öncesi genel sağkalım değeri (GSK) 20,0 ay olarak belirlenirken, hemoglobin değerleri normal olan hastaların GSK 28,7 ay olarak hesaplanmıştır (P=0,003). Setuksimab tedavisi sonrası hemoglobin değerlerine göre sağkalım analizi yapıldığında anemisi olan hastaların GSK 20,6 ay, hemoglobin değerleri normal olan hastaların GSK 29,4 ay olarak bulunmuştur. (P=0,001). Setuksimab tedavisi öncesi NLR değeri ≥ 3.00 olan hasta grubunda GSK 17,6 ay iken, setuksimab tedavisi öncesi NLR<3.00 olan hasta grubunda GSK 28,0 ay olarak saptanmıştır (P=0,002). Setuksimab tedavisi sonrası NLR <3 hasta grubu ile NLR ≥ 3 hasta grubu arasındaki sağkalım sonuçları karşılaştırıldığında sırasıyla 27,3 ay ve 15,7 ay olarak bulunmuş ve aradaki değer istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur ( P=0,001). Kemik metastazı olmayan hasta grubunda GSK 15,5 ay bulunurken, kemik metastazı olan hasta grubunda GSK sırasıyla 26 ay olarak hesaplanmıştır(P=0,026). Akciğer metastazı olan hasta grubunda hesaplanan GSK 24,8 ay, akciğer metastazı olmayan hasta grubunda ise 25,4 ay olarak sonuçlanmıştır (P=0.001).  Tümör yerleşimine göre hastaların GSK karşılaştırıldığında, sağ kolon yerleşimli tümörlerde toplam sağkalım değeri 19,2 ay, sol kolon yerleşimli tümörlerde GSK 27,8 ay ve rektal bölge yerleşimli tümörlerde 18,4 ay olarak belirlenmiştir (P=0.025). Setuksimab tedavisi öncesi KRAS durumu, NRAS durumu, MCV ve MPV değerleri, setuksimab tedavisi sonrası MCV ve MPV değerleri, metastaz zamanı, karaciğer metastazlarının varlığı, periton metastazlarının varlığı, tümör rezeksiyonu varlığının sağkalım üzerine etkileri değerlendirilmiş ve istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunamamıştır.
Full RAS Wild Type olarak değerlendirilen sol kolon tutulumlu metastatik kolorektal kanser hastaları (n=50) ayrıca analiz edildiklerinde setuksimab tedavisi öncesinde bakılan NLR (27,1 ay vs. 17,1ay, P=0,045), MPV(16,1 ay vs. 25,9 ay, P=0,023), MCV değeri(12,8 ay vs. 26 ay, P=0,019), setuksimab tedavisi 3.ayında bakılan MPV değeri(15,2 ay vs. 27,7 ay, P=0,003), akciğer metastazı varlığı (21,9 ay vs. 24,5 ay, P=0,021), periton metastazı varlığı(14,3 ay vs. 26 ay, P=0,034), kemik metastazı varlığı(14,7 ay vs. 25,3 ay, P=0,021), hastaların 3.ayda bakılan radyoloji yanıtları, tedavi kesilme nedenleri, setuksimab tedavisi öncesinde (17,4 ay vs. 28,3 ay, P=0,010) ve sonrasında (17 ay vs. 31 ay, P=0,001)bakılan laboratuar değerlerinde anemi varlığı sağkalım ile ilişkili olarak saptanmıştır. 

Tartışma: Çalışmamız ortalama trombosit hacmi, nötrofil lenfosit oranı ve ortalama korpüsküler hacim gibi sistemik inflamatuar belirteçlerin, setuksimab tedavisi alan kolorektal kanser hastalarında prognostik öneme sahip olduğu görüşünü desteklemektedir.

Abstract:
Background: Colorectal cancer is the third most common cause of cancer in the world and third most common cause of cancer deaths. Effects of systemic inflammatory response on carcinogenesis and cancer progression have been studied many times. Although there is some information and researchment about this effect, there is a lot of data that is unknown and needs to be investigated. For this purpose, there are studies showing that systemic inflammatory markers such as MPV, NLR, and CRP can affect survival in various cancer types. In this study, we aimed to investigate the effects of MPV, NLR and MCV values, which are systemic inflammatory markers, on the survival of colorectal cancer patients.

Material and Methods: Study has been performed in Ankara University Faculty of Medicine, Internal Medicine Medical Department, Medical Oncology Department. 221 metastatic colorectal cancer patients who applied to Ankara University Faculty of Medicine Medical Oncology outpatient clinic were included in the study. Hematological parameters (MCV, MPV, NLR, Hb) were recorded retrospectively, before treatment and after 3 cycles of chemotherapy. Additionally, KRAS status, NRAS status, time of metastasis, presence of tumor resection, tumor localization, presence of hepatic metastasis, pulmonary metastasis, peritoneal metastasisı and bone metastasis was retrospectively evaluated. We used IBM SPSS (SPSS Inc., Chicago, IL, USA), kaplan meier survival analysis and Cox Regression survival analysis for statistical analysis. 

Results:.221 metastatic colorectal cancer patients (164 colon cancer and 57 rectal cancer) were included in our study. The overall survival value (OS) analyzed for all patients resulted in 24,7 months. The OS for colon cancer patients resulted in 24,8 months and for rectum cancer patients resulted in 23 months(P=0,561). While the OS of patients with anemia before cetuximab treatment was determined as 20,0 months, the OS of patients with normal hemoglobin values was calculated as 28,7 months (P=0,003). When the survival analysis was performed according to the hemoglobin values after cetuximab treatment, the OS of patients with anemia was found to be 20.6 months, while the OS of patients with normal hemoglobin values was 29,4 months(P=0,001). While the OS was 17,6 months in the patient group whose NLR value was ≥ 3.00 before cetuximab treatment, the OS was 28.0 months in the NLR<3.00 patient group before cetuximab treatment. (P=0,002). When the survival results between the NLR <3 patient group and the NLR ≥ 3 patient groups after cetuximab treatment were compared, they were found to be 27,3 months and 15,7 months, respectively, and the value in between was found to be statistically significant (P=0,001). While the OS was found 15,5 months in the patient group without bone metastasis, in the patient group with bone metastasis, the OS was calculated 26 month respectively(P=0,026). The OS calculated in the patient group with lung metastases was 24,8 months, while it was 25,4 months in the patient group without lung metastasis (P=0.001).When OS values of the patients were compared according to the tumor location, the total survival value was found to be 19,2 months in tumors located in the right colon, while the OS value was determined as 27,8 months in tumors located in the left colon and 18,4 months in tumors located in the rectal region (P=0.025).When the effects of KRAS status, NRAS status, MCV and MPV values before cetuximab treatment, MCV and MPV values after cetuximab treatment, metastasis time, presence of liver metastases, presence of peritoneal metastases, presence of tumor resection on survival were evaluated, no statistically significant difference was found.
When metastatic colorectal cancer patients with left colon involvement (n=50) evaluated as Full RAS Wild Type were analyzed separately, pretreatment NLR value (27.1 months vs. 17.1 months, P=0.045), pretreatment MPV value (16.1 months vs. 25.9 months, P=0.023, pretreatment MCV value (12.8 months vs. 26 months, P=0.019), MPV value at 3 months of cetuximab treatment (15.2 months vs. 27.7 months, P=0.003 ), presence of lung metastases (21.9 months vs. 24.5 months, P=0.021), presence of peritoneal metastases (14.3 months vs. 26 months, P=0.034), presence of bone metastases (14.7 months vs. 25.3 months, P=0.021), radiology responses of patients at 3 months, reasons for discontinuation of treatment, before cetuximab treatment (17.4 months vs. 28.3 months, P=0.010) and after (17 months vs. 31 months) , P=0.001), the presence of anemia in laboratory values was found to be associated with survival.

Conclusions: Systemic inflammatory markers like mean platelet volume, neutrophil lenfocyte ratio and mean corpuscular volume can predict prognosis in colorectal cancer patients who receive cetuximab treatment.