Prostat kanserinde kullanılan bazı kemoterapi ilaçlarının oluşturduğu hücre toksisitesine karşı lizofosfatidik asidin etkisi
Effects of lysophosphatıdıc acıd agaınst cell toxıcıty of some chemotherapy medıcınes whıch are use ın prostate cancer
Yazar: GİZEM ESRA PARLAK
Danışman: PROF. DR. SAADET GÜMÜŞLÜ
Akdeniz Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2011
Konu: Biyokimya = Biochemistry
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Apoptozis = Apoptosis ; Dosetaksel = Docetaxel ; Estramustin = Estramustine ; Lisofosfatidik asit = Lysophosphatidic acid ; Mitoksantron = Mitoxantrone ; Prostat hastalıkları = Prostatic diseases ; Prostat neoplazmları = Prostatic neoplasms ; Sitotoksisite = Cytotoxicity

Özet:
Prostat kanseri, Amerika Birleşik Devletleri'nde erkeklerde akciğer kanserinden sonra en sık tanı konulan malignitedir ve kansere bağlı ölümler arasında ikinci sıradadır. Prostat kanserinde sağ kalımı arttırmak ve etkili bir palyatif tedavi sağlayabilmek amacıyla çeşitli kemoterapi protokolleri gündeme gelmektedir. Prostat kanseri tedavisinde kullanılan kemoterapi ilaçlarının arasında dosetaksel, estramustin ve mitoksantron bulunmaktadır. Dosetaksel, semisentetik taksan sınıfı antikanser ajanlardan biridir. Estramustin, estradiol ile nitrojen mustard kombinasyonundan oluşan antineoplastik ajandır. Sentetik bir antikanser ajan olan mitoksantron, antrakinon içeren antrasiklinin basitleştirilmiş analoğu olarak tasarlanmıştır. Lizofosfatidik asit, çeşitli hastalıklarda birden çok biyolojik fonksiyon göstermesi nedeniyle en ilginç fosfolipid mediyatörlerinden birisidir. Diğer kanser türlerinde olduğu gibi, prostat kanseri PC3 hücrelerinden de salınan lizofosfatidik asidin hücre sağkalımı, proliferasyon ve migrasyonun düzenlenmesinde fonksiyonu vardır. Bu çalışmanın amacı, prostat kanserinde kullanılan bazı kemoterapi ajanlarının (dosetaksel, estramustin ve mitoksantron) oluşturduğu hücre toksisitesine karşı lizofosfatidik asidin etkisini incelemektir. Bu amaçla prostat kanseri PC3 hücrelerinde lizofosfatidik asidin optimum dozu belirlendi. PC3 hücreleri lizofosfatidik asit, dosetaksel, dosetaksel+LPA, estramustin, estramustin+LPA, mitoksantron ve mitoksantron+LPA ile muamele edildi. Lizofosfatidik asidin hücre proliferasyonu arttırdığı görüldü. Dosetaksel, estramustin ve mitoksantron uygulanan hücrelerin proliferasyonunda azalma görüldü. Dosetaksel +LPA, estramustin + LPA ve mitoksantron+LPA gruplarında hücre proliferasyonu sırasıyla dosetaksel, estramustin ve mitoksantron gruplarına göre arttı. Lizofosfatidik asit PC3 hücrelerinin koloni oluşumunu arttırdı. Dosetaksel, estramustin ve mitoksantron koloni oluşumunu azalttı. Dosetaksel+LPA, estramustin+LPA ve mitoksantron+LPA gruplarında koloni oluşumu sırasısıyla dosetaksel, estramustin, mitoksantron gruplarına göre arttı. Lizofosfatidik asidin dosetaksel, estramustin ve mitoksantronun indüklediği apoptozisi engellediği görüldü. Lizofosfatidik asit, dosetaksel, estramustin ve mitoksantronun neden olduğu hücre sitotoksisitesini azalttı, hücrelerinin sağkalımını ve çoğalmasını arttırdı. Prostat kanseri tedavisinde kullanılan dosetaksel, estramustin ve mitoksantronun neden olduğu hücre ölümünü arttırmak için, kanser hücrelerinde çok fazla eksprese olan lizofosfatidik asidin salınımı engellenmelidir. Bu çalışma, prostat kanserinde kullanılan dosetaksel, estramustin, mitoksantron ve diğer kemoterapik ajanların kanser tedavisinde etkisinin arttırılması için lizofosfatidik asit sentez yolaklarının inhibe edilmesinin önemli olabileceğini önermektedir.Anahtar kelimeler: Prostat kanseri, lizofosfatidik asit, dosetaksel, estramustin, mitoksantron, apoptozis, hücre proliferasyonu.

Abstract:
Prostate cancer is the second most common malignancy among men in the United States, ranking only behind lung cancer. Various chemotherapy protocols are implemented to improve survival and to provide an effective palliative treatment in prostate cancer. Docetaxel, estramustine, mitoxantrone are chemotherapy agents which are used in prostate cancer. Docetaxel is a semisynthetic taxane, a class of anticancer agents. Estramustine, an estradiol nitrogen mustard conjugate, antineoplastic agent. Mitoxantrone, a synthetic anticancer agent, is a member of the anthracenedione class of compounds and was originally designed as a simplified analogue of the anthraquinone containing anthracylines. Lysophosphatidic acid (LPA) is one of the most interesting phospholipid mediators with multiple biological functions in various human diseases. Lysophosphatidic acid secreted by prostate cancer cells as well as the other cancer cells is able to regulate cell proliferation, survival and migration. The aim of this study was to investigate the effects of lysophosphatidic acid against cell toxicity of some chemotherapy agents (docetaxel, estramustine, mitoxantrone) which are used in prostate cancer. For this purpose, optimum dose of LPA was determined in PC3cells. PC3 cells treated with lysophosphatidic acid, docetaxel, docetaxel+LPA, estramustine, estramustine+LPA, mitoxantrone and mitoxantrone+LPA. Lysophosphatidic acid increased cell proliferation. Docetaxel, estramustine and mitoxantrone decreased cell proliferation. Docetaxel+LPA, estramustine+LPA and mitoxantrone+LPA increased cell proliferation compared to docetaxel, estramustine and mitoxantrone treated cells. Lysophosphatidic acid increased colony formation in PC3 cells. Docetaxel, estramustine and mitoxantrone decreased colony formation. Docetaxel+LPA, estramustine+LPA and mitoxantrone+LPA increased colony formation compared to docetaxel, estramustine and mitoxantrone treated cells. It was seen that lysophosphatidic acid blocked docetaxel, mitoxantrone and estramustine-induced apoptosis. Lysophosphatidic acid decreased docetaxel, estramustine and mitoxantrone-induced cytotoxicity and increased cell survival and proliferation. The blocking of lysophosphatidic acid secretion which is highly expressed in cancer cells may enhance the cell killing effects of docetaxel, estramustine and mitoxantrone in prostate cancer treatment. This study suggest that the inhibition of signal pathways of lysophosphatidic acid could improve the treatment of cancers by docetaxel, mitoxantrone, estramustine and possibly other chemotherapeutic agents.Key words: Prostate cancer, lysophosphatidic acid, docetaxel, estramustine, mitoxantrone, apoptosis, cell proliferation.