Nodal diffüz büyük B- hücreli lenfoma olgularında Zap-70 ekspresyonunun morfolojik varyant  ve fenotipik altgruplar ile ilişkisi
The relationship of Zap-70 expression with morphological variant and phenotypic subgroups in nodal diffuse large B-cell lymphoma cases
Yazar: MELTEM ÖZNUR
Danışman: UZMAN GÜLBEN ERDEM HUQ
Sağlık Bakanlığı / İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2008
Konu: Patoloji = Pathology

Özet:
Difüz büyük B-hücreli lenfoma (DBBHL) erişkinde en sık görülen Hodgkin-dışı
lenfoma olup, heterojen klinik, histolojik, immünofenotipik ve genetik özellikler ile
karakterizedir(1,2). Dünya Sağlık Örgütü(WHO) difüz büyük B-hücreli lenfomaları altı
morfolojik varyanta (sentroblastik, immünoblastik, anaplastik, T-hücreden zengin,
plazmablastik ve tam boy-ALK) ayırmaktadır (3).
 cDNA and oligonükleotid mikro dizi yöntemleri kullanılarak yapılan son
araştırmalar, DBBHL'ların B-hücre farklılaşma gen ekspresyon profiline göre moleküler
alt gruplarını tanımlamıştır: Germinal merkez (GM) B-hücre benzeri DBBHL, aktive Bhücre benzeri DBBHL ve tip 3 DBBHL(4). Germinal merkez(GM) B-hücre benzeri
DBBHL'lı hastalar, aktive B-hücre benzeri DBBHL veya tip 3 DBBHL'lı hastalara göre
daha olumlu klinik gidişe sahiptir (5). İmmünohistokimyasal çalışmalar, DBBHL'ların
büyük bir kısmında bc16/CD10/MUM1 ile B-hücre farklılaşma immünofenotiplemesinin
prognoz ile ilişkili ve cDNA sınıflamasını öngörebildiğini göstermiştir (4,6,7).
 Zeta-ilişkili protein-70 (ZAP-70), tirozin kinazların bir üyesi olup T-hücre reseptör
sinyalizasyonu, doğal öldürücü hücre (NK) aktivasyonu ve erken B-hücre gelişiminde
önemli rol oynar. ZAP-70 normalde olgun B-hücrelerinde ekspresse olmaz. Bununla
birlikte immünoglobülin ağir zinciri değişken bölgesi mutasyonsuz kronik lenfositik
lösemi/küçük lenfositik lenfoma (KLL/SLL) olgularının bir kısmında kötü klinik gidiş ile
ilişkilidir (8,9,10,11,12).
 35 olguda, immünohistokimyasal metotları kullanarak CD10, bcl6, MUM1/IRF4 ve
ZAP-70 ekspresyonu değerlendirildi. Olgular germinal merkez B-hücreli (GM) veya
germinal merkez dışı (GMD) olarak sınıflandı. Bu sınıflamaya gore, 18 (%51,43) olgu GM
grubunda, 17 (%48,57) olgu GMD grupta yer aldı. ZAP-70 ekspresyonu 35 olgunun 9
(%25,7)'unda saptandı. GM ve GMD grupta ZAP-70 ekspresyonu önemli derecede farklı
değildi: GM grubundaki 18 olgunun 3 (%33,3)'ünde ve GMD grubundaki 17 olgunun 6
(%66,6)'sında positifti (p=0,208). ZAP-70 ekspresyon durumu ve fenotipik alt gruplar ile
morfolojik varyant arasında ilişki görülmedi (p=0,795).
 Bizim sonuçlarımız, ZAP-70 ile immünohistokimyasal çalışmanın DBBHL
hastalarında klinik gidişatı öngöremediğini desteklemektedir. Daha çok hastanın yer aldığı
bir çalışma, ZAP-70 pozitif ve ZAP-70 negatif ile GM ve GMD grup arasında klinik
gidişatın farklılığını gösterebilir.

Abstract:
Diffuse large B-cell lymphomas (DLBCL) represent the most common type of adult
non-Hodgkin's lymphomas and are characterized by heterogeneous clinical, histological,
immunophenotypic and genetic features (1,2). The 2001 WHO classification distinguishes
six morphological variants (centroblastic, immunoblastic, anaplastic, T-cell rich,
plasmablastic and full length-ALK) of diffuse large B-cell lymphomas (3).
 Recent investigations using cDNA and oligonucleotide microarrays have identified
molecularly distinct groups of DLBCL with respect to the B-cell differentiation gene
expression profile: the germinal center (GC) B-cell-like DLBCL, the activated B-cell-like
DLBCL and the type 3 DLBCL (4). Patients with GC B-cell-like DLBCL had more
favorable clinical outcome than those with activated B-cell-like or type 3 DLBCL (5).
Immunohistochemical studies have shown that the bc16/CD10/MUM1 B-cell
differentiation immunophenotypes are prognostically relevant and may predict the cDNA
classification in a sizable fraction of DBBHL (4,6,7).
 Zeta-associated protein (ZAP)-70, a member of tyrosine kinases, plays an important
role in T-cell receptor signaling, natural killer (NK) cell activation and early B-cell
development. ZAP-70 is not normally expressed in mature B cells. However, ZAP-70 is
expressed in a subset of cases of chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic
lymphoma (CLL/SLL) with unmutated immunoglobulin heavy-chain variable region
(IgVH) genes and is associated with poor clinical outcome (8,9,10,11,12).
 Thirty-five nodal de novo DLBCL cases were reclassified according to the World
Health Organization (WHO) classification of lymphoma in 2001(3). Of the 35 cases of NDLBCLs, 26 (74,3%) were reclassified as centroblastic, 4 (11,4%) immunoblastic, 2
(5,7%) T-cell/histiocytes rich, 2 (5,7%) anaplastic, and 1 (2,9%) plasmablastic.
 Using immunohistochemical methods, CD10, bcl6, MUM1/IRF4, and zetaassociated protein (ZAP)-70 expression were evaluated in 35 cases. These cases were
classified as germinal center B-cell (GCB) or non-GCB phenotype. In this classification,
18 cases (51,43%) were placed in the GCB group, and 17 (48,57%) were placed in the
non-GCB group. ZAP-70 expression was positive in 9 (25,7%) of 35 cases. The expression
of ZAP-70 in the GCB and non-GCB groups was not significantly different: 3 (33,3%) of
18 cases in the GCB group and 6 (66,6%) of 17 cases in the non-GCB group tested positive 
3
(p=0,208). ZAP-70 expression status and phenotypical subtype showed no association with
morphological variant (p=0,795).
 Our results suggest that immunohistochemical study with ZAP-70 cannot predict the
clinical outcomes of DLBCL patients. A study with a larger number of patients may show
a difference in clinical outcomes between ZAP-70 positive and ZAP-70 negative groups
and between GCB and non-GCB groups.