Oksim grubu içeren potansiyel N4-tipi yeni Schiff bazı ligandlarının metal kompleksleri: Sentez, karakterizasyon ve DNA etkileşimleri
Metal complexes of new potential n4-type Schiff base ligands bearing oxime groups: Synthesis, characterization and DNA interactions
Yazar: CANSU GÖKÇE TOPKAYA
Danışman: PROF. DR. RAMAZAN GÜP
Muğla Sıtkı Koçman Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Biyolojik reseptörlerin fonksiyonlarını değiştirebilen ya da bağlanabilen moleküllere benzer ligandlar yeni ilaçların geliştirilmesi için potansiyel adaydır. Son yıllarda biyolojik, yapısal ve koordinasyon özelliklerine sahip yapay nükleazların tasarlanması ve sentezine yönelik çalışmalar giderek artmaktadır. Yapay metallonükleazlar, gen düzenlenmelerinde, DNA etkileşimlerinde, protein eşleştirmelerinde ve kanser tedavilerinde kullanılabilir. Antikanser ilaçların birçoğu bir şekilde DNA'ya bağlanarak antitümör etkisi gösterirler. Böylece kanserli hücrede DNA çoğalmasını bloke ederek, tümör hücrelerinin büyümesini inhibe ederler. 
Oksimler ve Schiff bazları endüstride, tıpta, çeşitli metal iyonlarının belirlenmesi ve ayrılması gibi çok çeşitli alanlardaki uygulamaları nedeniyle önemli iki bileşik sınıfıdır. Bu yüzden Schiff bazları, oksimler ve bunların koordinasyon bileşikleri yoğun bir şekilde çalışılmaktadır.
N−N köprülü diminler olan diazinler son yıllarda antikonvülzan, antidepressant, antiinflamatuar, antiviral veya antitümör gibi biyolojik, sıvı kristal ve non-lineer optik materyal özellikleri nedeniyle artan bir şekilde ilgi çekmektedir. Ligandların N−N tek bağı etrafındaki esnekliği nedeniyle metallere monoşelat ya da dişelat (ditopik) şeklinde bağlanarak farklı geometrilerde koordinasyon bileşikleri oluşturabilmektedirler.
Tez çalışmamızda potansiyel N4 tipi Schiff bazı ligandları ve bu ligandların çeşitli geçiş metalleri ile polinükleer koordinasyon bileşikleri sentezlenmiştir. Ligandların içerdiği oksim grupları ile bileşiklerin genel organik çözücülerdeki çözünürlüğü arttırılmış ve ayrıca DNA ile kuvvetli etkileşebilen bir seri yapay metallonükleazlar elde edilmiştir. 
Sentezlenen ligandların başta Ni(II), Cu(II) ve Zn(II) olmak üzere biyolojik öneme sahip çeşitli geçiş metal iyon tuzlarıyla trinükleer koordinasyon bileşikleri izole edilmiştir. Hem ligand hem de kompleks bileşiklerin yapıları, IR, UV-vis., 1H-NMR, 13C-NMR, elemental analiz, kütle analizi ve magnetik süssebilite teknikleri ile karakterize edilmiştir. Yapıları aydınlatılan yapay nükleazların UV-vis. titrasyon ile DNA-bağlanma, agaroz jel elektroforez ile de DNA-kesme aktiviteleri incelenmiş, DNA bağlanma modu ve kesme mekanizmaları belirlenmiştir. DNA kesmesine konsantrasyon ve inkübasyon süresi etkileri de incelenmiş, kesme için optimum şartlar belirlenmiştir. Sentezlenen yapay metallonükleazların DNA ile bağlanma etkileşiminin kısmi interkalasyon ve elektrostitik etkileşimin bir arada olduğu nonkovalent etkileşim olduğu belirlenmiştir. Yapay metallonüklezların hem oksidadif hem de hidrolitik olarak DNA' yı kestiği ve aktiviteye H2O2 ve hidroksil radikallerinin etki ettiği gözlemlenmiştir. En iyi kesme ve bağlanma etkileşimini Ni(II) kompleks bileşiklerinin gösterdiği ve bu sırayı Cu(II) ve Zn(II) komplekslerinin izlediği çıkarılan sonuçlardan birisidir. Ni(II) kompleksleri arasında ise en iyi bağlanma aktivitesi –OCH3, -naftil, -Cl, -CH3 ve –benzen sırasında olduğu bulunmuştur. En iyi DNA kesme aktivitesi gösteren [Ni3(L4)2](ClO4)2 kompleksinin EC50 değeri, oksidatif şartlar altında, 25 µM; hidrolitik şartlar altında 50 µM bulunmuştur.

Abstract:
The specific roles of ligands analogous to molecules that bind to or modulate the function of biological receptors make them good candidates for drugs development. In the recent years, the design and synthesis of ligands which combine biological, structural and coordinative properties have burgeoned. Artificial metallonucleases can be potentially used in gene regulation, mapping of protein and DNA interactions, probing of DNA specific structures, and in cancer therapy. Many anticancer drugs exert their antitumor effects through binding to DNA in one way or another, thereby blocking the replication of DNA and inhibiting the growth of tumor cells. 
Oximes and Schiff bases are the two important classes of compounds owing to their wide applications in industry, medicine, detection and determination of various metal ions. Therefore, hydrazone and oximes as well as their coordination compounds have been studied extensively.
Diazines, N–N linked diimines, have recently attracted attention due to their biological properties as anticonvulsant, antidepressant, antiinflammatory, antiviral or antitumor agents, the design of liquid crystals, and as non-linear optical materials. The flexibility of these ligands around the N–N single bond offers several possible mono nucleating and binucleating modes and can give rise complexes having different geometries.
Potential N4 type Schiff base ligands and their polynuclear coordination compounds with a variety of transition metal ions have been synthesized within our thesis. We achieved a series of artificial nucleases which can interact with DNA more vigorously and are especially soluable in the common organic solvents attaching oxime groups. 
Trinuclear coordination compounds of those synthesized ligands with some biologically important transition metals such as Ni(II), Cu(II) and Zn(II) were isolated. Structures of both ligands and complexes have been characterized by using IR, UV-vis., 1H-NMR, 13C-NMR, elemental analyses, mass analyses and magnetic susceptibility techniques. DNA binding studies with UV-vis. titration and DNA cleavage activities with agarose gel electrophoresis were investigated; binding mode and mechanism of cleavage were determined of those artificial nucleases characterized. Furthermore, the effects of concentration and incubation time for DNA cleavage were studied and thus optimal conditions were determined. It has been determined that binding mode of those synthesized artificial metallonucleases with DNA was noncovalent interaction including both of partial intercalation and electrostatic interaction modes together. Also it has been observed that artificial metallonucleases could cleave the DNA with both oxidative and hydrolytic ways and peroxide and hydroxyl radicals played role in cleavage. One of the conclusions is Ni(II) complexes show the best binding and cleavage activity and Cu(II) and Zn(II) complexes follow the order. Among the Ni (II) complexes, the best binding activity was found to be during complexes containing -OCH3, -naphthyl, -Cl, -CH3 and -benzene. The EC50 value of the [Ni3(L4)2](ClO4)2 complex, which exhibited best DNA cleavage activity, under oxidative conditions, 25 μM; under hydrolytic conditions, 50 μM was found.