Çocukluk çağı tüberküloz olgularında IL-12p40, IL-12Rβ1, IFNɣR1, IFNɣR2 gen mutasyonlarının araştırılması
Investigation of IL-12p40, IL-12Rβ1, ıfnɣr1, ıfnɣr2 gene mutations in childhood tuberculosis
Yazar: MERVE SAKA GÜVENÇ
Danışman: DOÇ. DR. HÜSEYİN ONAY
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Dahili Tıp Bilimleri Bölümü / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı / Genetik Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Genler = Genes ; Mutasyon = Mutation ; Mycobacterium tuberculosis = Mycobacterium tuberculosis ; Reseptörler = Receptors ; Tüberküloz = Tuberculosis ; Çocuklar = Children ; İnterferonlar = Interferons ; İnterlökin 12 = Interleukin 12

Özet:
Tüberküloz, Mycobacterium tuberculosis complex (MTC) olarak adlandırılan bir grup 
mikobakteri tarafından oluşturulan, kronik, nekrotizan bir enfeksiyondur. 2012 yılında tüm 
dünyada yılda 8.6 milyon yeni tanı alan tüberküloz hastasının olduğu ve 1.3 milyon hastada 
ölüm gerçekleştiği tespit edilmiştir. 
Hastalığın oluşumundan % 97-99 oranında M. Tuberculosis (MTB) sorumludur. MTB 
ile enfekte olan bireylerin tamamına yakınında enfeksiyon gelişmekle beraber klinik hastalık tablosu ise sadece enfeksiyonu geçirenlerin %5-10 kadarında ortaya çıkmaktadır. Irksal farklılıklar, ikiz çalışmaları, hayvan modelleri ve aile segregasyon analizleri TB'a yatkınlıkta genetiğin önemli bir rol oynadığı hipotezini desteklemektedir. 
Mikobakteriler ve salmonella gibi hücre içi patojenlerle oluşan enfeksiyonlarda 
hücresel immün yanıt önem taşımaktadır. Bu yanıtta Tip 1 sitokin yolağı rol almaktadır. 
Mikobakteriyal Hastalıklara Mendelyan Yatkınlık 'Mendelian susceptibility to 
mycobacterial diseases (MHMY) , nadir görülen konjenital bir durumdur, mikobakteriyel 
enfeksiyona neden olan ailesel kalıtılan immün yetmezlik ile karakterizedir. MHMY 'ye 
sebep olan mutasyonların sıklığı çok düşüktür (<1/milyon). IFNγ-IL-12 yolağında görevli 
genlerdeki mutasyonlar MHMY tablosundan sorumlu tutulmaktadır. MHMY mutasyonlarının 
belirlenmesi mikobakteriyel enfeksiyonlarda, konak immünitesinin moleküler 
mekanizmalarının ortaya konmasında önemli rol oynamaktadır. 
Bu çalışmada 30 ekstrapulmoner tüberküloz tanısı olan çocuk hastada MHMY 
tablosundan sorumlu genlerden IFNGR1, IFNGR2, IL12B ve IL12RB1 genleri araştırılmıştır. 
Araştırdığımız IFNγ-IL12 yolağında görevli 4 gende herhangi bir mutasyon tespit 
edilmemiştir. Ancak bu genlerde TB yatkınlık nedeni olabilecek polimorfizmler tespit 
edilmiştir. Sonuç olarak IFNGR1 geninde rs7749390 , IFNGR2 geninde rs9808753, IL112B 
geninde rs3212227 ve IL12RB1 geninde rs11575926 ve rs436857 polimorfizmlerinin TB 
enfeksiyonuna yatkınlık nedeni olabileceği düşünülmüştür. Bu değişikliklerin kontrol 
olgularındaki sıklıklarının belirlenmesi ve fonksiyonel çalışmalarının yapılması çocukluk yaş grubu TB enfeksiyonuna olan yatkınlığın genetik altyapısını aydınlatmak açısından önem 
taşımaktadır.

Abstract:
Tuberculosis is a necrotizing, chronic infection caused by a group of mycobacteria 
known as Mycobacterium tuberculosis complex (MTC). About 8.6 million newly diagnosed 
tuberculosis cases and 1.3 million tuberculosis deaths are estimated to occur worldwide in 
2012. Mycobacterium Tuberculosis (MTB) is responsible for almost 99% of the cases. 
Clinically apparent infections occur in only 5 to 10% of all cases. Ethnic differences, twin studies, animal models and family segregation analyses support the hypothesis of genetic susceptibility to tuberculosis. 
Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases (MSMD) is a rare congenital 
disease, characterized by hereditary immunodeficiency causing mycobacterial infections. 
MSMD causing mutations are extremely rare (<1/million). Mutations in IFN-γ-IL-12 pathway 
are considered to play a role in MSMD. Identifying MSMD mutations may contribute to 
explore molecular mechanisms in host's immune response. 
In this study, we evaluated IFNGR1, IFNGR2, IL12B and IL12RB1 gene mutations in 
30 pediatric patients with extrapulmonary tuberculosis. No mutation was detected in four 
genes which are involved in IFN-IL12 pathway. However, we found polymorphisms which 
may cause tuberculosis susceptibility. Consequently, rs7749390 in IFNGR1 gene , rs9808753 
in IFNGR2 gene, rs11575926 in gene IL112B , rs3212227 and rs436857 polymorphisms in 
IL12RB1 gene are thought to play roles in susceptibility to TB infection. Determining the 
frequencies of these polymorphisms in control samples and performing functional studies 
might elucidate the exact roles of these polymorphisms in TB infection in Turkish children.