Yeni tanı akut lösemilerde hastalık ve indüksiyon tedavisi ilişkili komplikasyonların değerlendirilmesi
Evaluation of disease and induction therapy-related complications in newly diagnosed acute leukemias
Yazar: GÖZDE MİSKUTULAR
Danışman: DOÇ. DR. ALİ FETTAH
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Etlik Şehir Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Amaç: Akut lösemiler çocukluk çağının en sık görülen malignitesidir. Geçmişten günümüze tanı ve tedavi açısından birçok gelişme sağlanmış olmakla birlikte morbidite ve mortalitenin en sık nedeni tanı ve tedavi esnasında görülen komplikasyonlardır. Yeni tanı akut lösemi hastalarında erken dönem komplikasyonların tanınması ve tedavi edilmesi hastaların prognozu açısından büyük önem taşımaktadır. Bu çalışmamız yeni tanı akut lösemi hastalarındaki risk faktörleriyle hastalık ve indüksiyon tedavisi ilişkili erken komplikasyonların doğru ve etkin şekilde tanınıp tedavi edilerek hastalığın seyrinde sağ kalım oranınına olan etkisini araştırmayı amaçlamaktadır.
Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda Ankara Etlik Şehir Hastanesi Çocuk Hematoloji ve Onkoloji Kliniği'nde Kasım 2022 - Mart 2024 tarihleri arasında akut lösemi tanısı alan ve takip edilen 1ay - 18 yaş arası 45 hasta değerlendirilmiştir. Hastaların; tanı yaşı, cinsiyeti, ve prenatal özellikleri, ailelerinin demografik özellikleri, başvuru şikayetleri, tanı anındaki fizik muayene bulguları, tanı anındaki laboratuvar tetkikleri ve periferik yayma bulguları, görüntüleme tetkikleri, tanı anındaki hastalık ilişkili komplikasyonlar (metabolik bozukluklar, lökostaz, koagülopati, mediasten tutulumu, santral sinir sistemi tutulumu, göz tutulumu, kemik tutulumu), kemik iliği incelemesi, immün fenotip ve  sitogenetik testler, tanı anında risk grubu, tedavi protokolü, indüksiyon tedavisi ilişkili komplikasyonlar (tümor lizis sendromu, akut böbrek hasarı, febril nötropeni ve ilişkili enfeksiyonlar, kültür üremeleri, tedavi süresince yoğun bakım ünitesinde takip ihtiyacı ve yoğun bakım ünitesinde yatış süresi, oral mukozit, tiflit, tromboz, katater ilişkili komplikasyonlar, konvülzyon, nöropati, uygunsuz antidiüretik hormon salınım sendromu (SIADH), steroid kullanımı ilişkili hiperglisemi, adrenal yetmezlik, transaminaz yüksekliği, hipertansiyon, ilaç alerjisi, transfüzyon ihtiyacı ve ilişkili komplikasyonlar, davranış ve uyum bozuklukları ve yönetimi), indüksiyon tedavisi sonrası kemik iliği değerlendirmesi ve minimal kalıntı hastalık (MRD) sonuçları, akut lenfoblastik lösemi hastalarında 8.gün steroid yanıtı, 15. gün kemik iliği incelemesi ve MRD sonuçları, indüksiyon tedavisi ilişkili exitus durumu retrospektif olarak incelenmiştir.
Bulgular: Çalışmamıza dahil edilen 45 olgunun 25'i (%55,6) erkek 20'si (%44,4) kızdı. Hastaların ortalama yaşı 86,9±62,1 aydı. Başvuru şikayetlerinde en sık halsizlik (%55,6), ateş (%46,7) ve kas-eklem ağrısı (%33,3) gözlendi. Tanı öncesi şikayetlerinin ortalama 26,8±22,0 gün önce başladığı görüldü. Tanı esnasındaki fizik muayene bulgularında en sık hepatomegali (%66,7), splenomegali (%60), lenfadenopati (%57,8), solukluk (%55,6), peteşi-purpura-ekimoz (%55,6), ateş (%44,4) ve kemik hassasiyeti (%31,1) saptandı. Hastaların başvuru anındaki beyaz küre sayısı ortanca 15370 (1350-895140)/mm3 olarak bulundu. Yedi (%15,6) hastanın başvuru anında beyaz küre sayısının 100.000/mm3'in üzerinde olduğu görüldü. Sadece akut myeloid lösemi (AML) tanılı bir (%2,2) hastaya lökostaz nedeniyle lökoferez uygulandı. Hastaların başvuru anında hemoglobin değeri ortanca 7,5 (3,7-14,7) gr/dl, trombosit sayısı ortanca 54000 (50-486000)/mm3 idi. Altı (%13,3) hastada tanı anında koagülasyon bozukluğu, iki (%5,6) akut lenfoblastik lösemi (ALL) tanılı hastada yaygın damar içi pıhtılaşma (YDIP) izlendi. Tanı anında ALL tanılı dokuz (%20) hastada ürik asit, üç (%6,7) hastada kan üre azotu (BUN) ve üç (%6,7) hastada da kreatinin yüksekliği vardı. Toplam 36 (%80) hastada laktat dehidrogenaz (LDH) yüksekliği saptandı. On bir (%24,4) hastada tanı anındaki postero-anterior akciğer grafisi (PAAG) incelemelerinde mediasten genişlemesi mevcuttu.  On bir hastanın 9'u (%25) ALL, 2'si (%22,2) AML tanılı idi. . Sadece T-ALL tanılı bir (%2,2) hastada mediasten basısı mevcuttu. Hastaların %60'ında (n=27) hepatomegali, %66,7'sinde (n=30) splenomegali saptandı. Yirmisekiz (%70) hastanın kemik grafisinde toplamda 45 patolojik görünüm mevcuttu. Sekiz (%17,8) akut lösemi tanılı hastada toplamda 12 oftalmolojik bulgu görüldü. Hastalarda en sık %15,6 (n=7) ile retinal kanama saptandı. Hastaların %73,3'ü (n=33) santral sinir sistemi (SSS) 1, %8,9'u (n=4) SSS 2 ve %17,8'i (n=8) SSS 3 olarak kabul edildi. Kraniyal görüntüleme yapılan ALL tanılı hastaların ikisinde (%13,3), AML tanılı hastaların birinde (%33,3) lösemik tutulum saptandı. 45 hastanın 36'sı (%80) ALL, 9'u (%20) AML olarak değerlendirildi. ALL tanılı hastaların 29'unun (%80,6) B-ALL, 7'sinin (%19,4) T-ALL olduğu görüldü. Morfolojik olarak ALL hastalarında en sık (%52,8) pre B-ALL, AML hastalarında en sık (%33,3) AML-M2 ve AML-M5 saptandı. ALL hastalarının %63,9'u (n=23) orta risk grubu (MRG), %36,1'i (n=13) yüksek risk grubu (HRG) olarak değerlendirildi. AML hastalarının %66,7'si (n=6) HRG, %22,2'si (n=2) MRG ve %11,1'i (n=1) standart risk grubu (SRG) olarak değerlendirildi. Tanı anında on iki (%26,7), takipte iki (%4,4) hastada yoğun bakım ünitesine (YBÜ) yatış ihtiyacı gelişti. İndüksiyon tedavisi sırasında hastaların yedisinde (%15,6) hiperürisemi, yedisinde (%15,6) hiperfosfatemi, altısında (%13,3) hipokalsemi ve dördünde (%8,9) hiperpotasemi geliştiği görüldü. Yedi (%15,6) hastada LDH değeri >1000 U/L idi. Çalışmamızda yedi (%19,4) ALL ve üç (%33,3) AML tanılı olmak üzere toplamda 10 (%22,2) hastada indüksiyon tedavisi ilişkili laboratuvara dayalı tümör lizis sendromu (TLS), T-ALL tanılı iki (%4,4) hastada klinik TLS geliştiği gözlendi. Hastaların %71,1'inde (n=32); ALL hastalarının %63,9'unda (n=23) ve AML hastalarının tümünde indüksiyon tedavisi esnasında febril nötropeni gelişti. hastaların 16'sında (%35,6) bir, yedisinde (%15,6) iki, dokuzunda (%20) üç ve üzeri febril nötropenik atak gelişti. hastaların 17'sinde (%37,8) kan kültüründe, 14'ünde (%31,1) kateter kültüründe üreme saptandı; kültürlerden en sık Staphylococcus epidermidis izole edildi. Toplamda 11 (%24,4) hastada gram pozitif, 7 (%15,6) hastada gram negatif ve 3 (%6,7) hastada fungal kültür üremesi gözlendi. İndüksiyon tedavisi sırasında hastalarda en sık (%40) üst solunum yolu enfeksiyonu (ÜSYE) görüldü. ALL tanılı beş (%11,1) hastada ise invaziv fungal enfeksiyon saptandı; bir (%2,2) hastada septik şok görüldü. Beş (%11,1) hastada tiflit saptandı. Hastalara ortanca 2 (1-27) günde santral venöz kateter (SVK), 35 (1-50) günde port kateter takıldığı görüldü. İndüksiyon tedavisi ilişkili olarak ALL tanılı hastaların 20'sinde (%55,6) nöropati, ikisinde (%5,6) hem nöropati hem de miyopati gözlendi; bir (%2,2) hastada konvülzyon gelişti. ALL tanılı iki (%4,4) hastada SIADH geliştiği saptandı. 15 (%33,3) hastada geçici hiperglisemi gözlendi; iki (%13,3) hastada insülin tedavisi uygulandı. ALL tanılı 15 (%60) hastada kortizol düşüklüğü gözlendi; iki (%5,6) hastada adrenal yetmezlik ilişkili klinik bulgu geliştiği görüldü. Hastaların 38'inde (%84) transaminaz yüksekliği saptandı. Transaminaz yüksekliğinin ortanca 9 (1-63) günde başladığı görüldü. İndüksiyon tedavisinin toplamda 16 (%35,6) hastada ciddi hepatobiliyer toksisiteye neden olduğu görüldü. ALL hastalarının 19'unda (%52,8) hipertansiyon geliştiği, hipertansiyonun ortanca 4 (1-35) günde başladığı görüldü. Sekiz (%17,8) hastada indüksiyon tedavisi ilişkili ilaç alerjisi geliştiği gözlendi. ALL hastalarında alerjik reaksiyon gelişmesine en sık neden olan ilaç %50 (n=3) oranında L-asparajinaz idi. Toplamda 22 (%48,9) hastada uyum bozukluğu geliştiği görüldü. Tanı ve indüksiyon tedavisi boyunca hastalara ortanca dört (1-13) kez toplamda 230 kez eritrosit süspansiyonu (ES) uygulandı. ES transfüzyonu yapılan ortalama hemoglobin değeri 7,3±0,9 gr/dl (min: 3,6 gr/dl, max: 9,4 gr/dl) idi. 38 (%84,4) hastaya ortanca altı (1-23) kez, toplamda 290 ünite trombosit süspansiyonu (TS) verildi. TS transfüzyonu gerektiren trombosit düzeyi ortalama 26879±13811/ mm3 (min: 1000/ mm3, max: 89000/mm3) idi. 26 (%57,8) hastaya ortanca iki (1-14) kez taze donmuş plazma (TDP) transfüzyonu verildi. TDP transfüzyonu gerektiren fibrinojen düzeyi en düşük 65 mg/dl, en yüksek 131 mg/dl olmak üzere ortalama 87 ±16 mg/dl olarak saptandı. 16 (%35,6) hastaya ortanca iki (1-6) kez kriyopresipitat transfüzyonu verildi. Kriyopresipitat transfüzyonu gerektiren fibrinojen düzeyi ortalama 84,4 ±15,4 mg/dl olarak saptandı. Akut lösemi hastalarının %4,4'ünde (n=2) transfüzyon ilişkili reaksiyon geliştiği görüldü. ALL hastalarında 8. gün periferik kanda mutlak blast sayısına göre hastalarda %88,9 (n=32) oranında prednizona iyi yanıt (PGR) görüldü. ALL hastalarında 15. günde kemik iliği 28 (%77,8) hastada M2; 15. gün MRD %63,9 (n=23) oranında <%0,1 ve 33. gün MRD %83 (n=29) oranında <%0,01 idi. AML hastalarında hem 1. hem 2. indüksiyon sonunda değerlendirilen MRD dört (%44,6) hastada ≤%0,1 idi. İndüksiyon tedavisi sonunda akut lösemi tanılı hastaların %93,2'si (n=41); ALL tanılı hastaların %97,2'si (n=35) ve AML tanılı hastaların %77,8'si (n=7), remisyonda olarak değerlendirildi. ALL tanılı bir (%2,2) hasta indüksiyon tedavisi bitiminde invaziv fungal enfeksiyon (IFI) nedeniyle kaybedildi. 
Sonuç: Akut lösemi hastalarında riske dayalı tedavi planlaması prognozu ve sağkalımı önemli ölçüde artırmıştır. Ancak bu yoğun tedavi rejimleri hastalarda birçok komplikasyona da sebep olmaktadır. Çalışmamızda akut lösemi hastalarının indüksiyon sonu remisyon oranı oldukça yüksektir; sadece bir hasta ek hastalık ve enfeksiyon sebebiyle kaybedilmiştir. Akut lösemi hastalarında uygulanan tedavi protokolleri birçok merkezde ortaktır. Hastaların prognozu ve sağkalımını iyileştirmedeki amaç, tanı anından itibaren ortaya çıkabilecek komplikasyonları öngörerek erken ve etkin şekilde müdahale etmek olmalıdır.

Abstract:
Aim: Acute leukemias are the most common malignancies in childhood. Despite significant advancements in diagnosis and treatment over the years, morbidity and mortality are predominantly driven by complications that occur during diagnosis and therapy. Early recognition and management of complications in newly diagnosed acute leukemia patients are pivotal for improving prognosis. This study aims to evaluate the impact of accurately and effectively identifying and managing early complications associated with the disease and induction therapy, alongside analyzing risk factors, on survival outcomes in newly diagnosed pediatric acute leukemia patients.
Materials and Methods: In our study, 45 patients aged 1 month to 18 years who were diagnosed and followed up with acute leukemia at the Ankara Etlik City Hospital Pediatric Hematology and Oncology Clinic between November 2022 and March 2024 were retrospectively evaluated. Data collected included the patients' age at diagnosis, gender, prenatal characteristics, and demographic features of their families. Clinical information encompassed presenting complaints, physical examination findings, laboratory results, peripheral blood smear findings, imaging studies, and disease-related complications at diagnosis (e.g., metabolic disorders, leukostasis, coagulopathy, mediastinal involvement, central nervous system involvement, ocular involvement, and skeletal involvement). Diagnostic investigations such as bone marrow examination, immunophenotyping, and cytogenetic testing were reviewed, along with risk stratification at diagnosis and treatment protocols. Complications related to induction therapy, including tumor lysis syndrome, acute kidney injury, febrile neutropenia and associated infections, culture-proven infections, intensive care unit (ICU) admission requirements and duration, oral mucositis, typhlitis, thrombosis, catheter-related complications, seizures, neuropathy, syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH), steroid-induced hyperglycemia, adrenal insufficiency, elevated transaminases, hypertension, drug allergies, transfusion requirements and associated complications, as well as behavioral and adjustment disorders and their management, were analyzed.Post-induction bone marrow evaluations and minimal residual disease (MRD) results were assessed. Additionally, for patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL), steroid response on day 8, bone marrow examination on day 15, and MRD results were recorded. Finally, induction therapy-related mortality was also analyzed.
Results: Among the patients, 25 (55.6%) were male, and 20 (44.4%) were female, with a mean age of 86.9±62.1 months. The most common presenting symptoms were fatigue (55.6%), fever (46.7%), and musculoskeletal pain (33.3%). The mean duration of symptoms prior to diagnosis was 26.8±22.0 days. On physical examination at diagnosis, hepatomegaly (66.7%), splenomegaly (60%), lymphadenopathy (57.8%), pallor (55.6%), petechiae-purpura-ecchymosis (55.6%), fever (44.4%), and bone tenderness (31.1%) were the most frequently observed findings. The median white blood cell (WBC) count at presentation was 15,370/mm³ (range: 1,350–895,140/mm³). Seven patients (15.6%) had WBC counts >100,000/mm³, and leukapheresis was performed in one patient (2.2%) with acute myeloid leukemia (AML) due to leukostasis. The median hemoglobin level was 7.5 g/dL (range: 3.7–14.7 g/dL), and the median platelet count was 54,000/mm³ (range: 50–486,000/mm³). Coagulation disorders were observed in 6 patients (13.3%) at diagnosis, including disseminated intravascular coagulation (DIC) in 2 patients (5.6%) with acute lymphoblastic leukemia (ALL). Hyperuricemia was found in 9 (20%) ALL patients, while elevated blood urea nitrogen (BUN) and creatinine levels were observed in 3 (6.7%) patients each. Lactate dehydrogenase (LDH) levels were elevated in 36 patients (80%). Mediastinal widening was identified on chest X-ray in 11 patients (24.4%), 9 (25%) of whom had ALL, and 2 (22.2%) had AML. Only 1 patient (2.2%) with T-ALL had mediastinal compression. Hepatomegaly and splenomegaly were present in 27 (60%) and 30 (66.7%) patients, respectively. Bone radiographs showed 45 pathological findings in 28 patients (70%). Twelve ophthalmologic findings were identified in 8 patients (17.8%), with retinal hemorrhage being the most common (15.6%). Central nervous system (CNS) status was classified as CNS-1 in 33 patients (73.3%), CNS-2 in 4 patients (8.9%), and CNS-3 in 8 patients (17.8%). Leukemic CNS involvement was detected in cranial imaging of 2 ALL patients (13.3%) and 1 AML patient (33.3%). Of the 45 patients, 36 (80%) were diagnosed with ALL, and 9 (20%) with AML. Among ALL patients, 29 (80.6%) had B-ALL, and 7 (19.4%) had T-ALL. Pre-B-ALL was the most common subtype of ALL (52.8%), while AML-M2 and AML-M5 were the most common subtypes of AML (33.3% each). ALL patients were stratified into intermediate-risk (63.9%) and high-risk (36.1%) groups. AML patients were stratified as high-risk (66.7%), intermediate-risk (22.2%), and standard-risk (11.1%). At diagnosis, 12 patients (26.7%) required intensive care unit (ICU) admission, with an additional 2 (4.4%) requiring ICU during follow-up. During induction therapy, hyperuricemia and hyperphosphatemia were observed in 7 patients each (15.6%), hypocalcemia in 6 (13.3%), and hyperkalemia in 4 (8.9%). Tumor lysis syndrome (TLS) was identified in 10 patients (22.2%), including laboratory TLS in 7 ALL (19.4%) and 3 AML (33.3%) patients, and clinical TLS in 2 T-ALL patients (4.4%). Febrile neutropenia occurred in 32 patients (71.1%), including 23 ALL (63.9%) and all AML patients. Among these, 16 patients (35.6%) experienced one febrile neutropenic episode, 7 (15.6%) had two, and 9 (20%) had three or more episodes. Blood cultures were positive in 17 patients (37.8%), catheter cultures in 14 (31.1%), and Staphylococcus epidermidis was the most commonly isolated pathogen. Positive cultures included gram-positive bacteria (24.4%), gram-negative bacteria (15.6%), and fungi (6.7%). Upper respiratory tract infections (40%) were the most common infections during induction therapy, with invasive fungal infections in 5 ALL patients (11.1%) and septic shock in 1 patient (2.2%). Neurological complications included neuropathy in 20 ALL patients (55.6%) and both neuropathy and myopathy in 2 patients (5.6%), with convulsions in 1 patient (2.2%). SIADH was observed in 2 ALL patients (4.4%). Hyperglycemia occurred in 15 patients (33.3%), with insulin therapy required in 2 (13.3%). Transient cortisol deficiency was observed in 15 ALL patients (60%), and adrenal insufficiency was clinically evident in 2 (5.6%). Elevated transaminases were noted in 38 patients (84%), with hepatobiliary toxicity observed in 16 patients (35.6%). Hypertension developed in 19 ALL patients (52.8%), with a median onset of 4 days (range: 1–35). Drug allergies occurred in 8 patients (17.8%), most commonly related to L-asparaginase (50%). Adjustment disorders were observed in 22 patients (48.9%). Patients received a median of 4 erythrocyte transfusions (range: 1–13), with a mean hemoglobin trigger of 7.3±0.9 g/dL. Platelet transfusions were administered to 38 patients (84.4%), with a median of 6 units (range: 1–23) and a mean platelet trigger of 26,879±13,811/mm³. Fresh frozen plasma (FFP) transfusions were given to 26 patients (57.8%), with a mean fibrinogen trigger of 87±16 mg/dL. Cryoprecipitate transfusions were given to 16 patients (35.6%), with a mean fibrinogen trigger of 84.4±15.4 mg/dL. Transfusion-related reactions occurred in 2 patients (4.4%). Good prednisone response (PGR) was observed in 32 ALL patients (88.9%) based on peripheral blast count on day 8. At day 15, bone marrow status was M2 in 28 ALL patients (77.8%), with MRD <0.1% in 23 (63.9%). At day 33, MRD <0.01% was observed in 29 patients (83%). Among AML patients, MRD ≤0.1% was observed in 4 patients (44.4%) after both induction cycles. At the end of induction therapy, 93.2% (n=41) of all patients achieved remission, including 97.2% (n=35) of ALL and 77.8% (n=7) of AML patients. One ALL patient (2.2%) succumbed to invasive fungal infection at the end of induction therapy.
Conclusions: Risk-adapted treatment strategies have significantly improved prognosis and survival rates in patients with acute leukemia. However, these intensive therapeutic regimens are associated with a wide range of complications. In our study, the remission rate at the end of induction therapy was remarkably high, with only one patient succumbing to complications related to comorbidities and infections. Treatment protocols for acute leukemia are largely standardized across centers. The primary goal in improving prognosis and survival is to anticipate potential complications from the time of diagnosis and to implement early and effective interventions.