İzole 13q delesyonu saptanan KLL olgularında NOTCH1 ve SF3B1 genlerinde mutasyon analizi
Mutations analyzing of NOTCH1 and SF3B1  genes in cases with KLL detected isole 13q deletion
Yazar: GÜLÇİN GÜNDEN
Danışman: DOÇ. DR. BEYHAN DURAK ARAS
Eskişehir Osmangazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2020
Konu: Genetik = Genetics ; Hematoloji = Hematology
Dizin: Delesyon = Deletion ; Dizi analizi = Sequence analysis ; Gen ifadesi = Gene expression ; Genler = Genes ; Lenfoblastik lösemi =   ; Lösemi-lenfositik-kronik-B hücreli = Leukemia-lymphocytic-chronic-B-Cell ; Mutasyon = Mutation

Özet:
Kronik lenfositik lösemi (KLL) lenfoid seriden köken alan ve karakteristik genetik değişikliklerin bulunduğu bir lösemi tipi olarak tanımlanmaktadır. Kronik lenfositik lösemide genetik değişiklikler, kromozomal aberasyonlar ve gen mutasyonlarıdır. Literatürlerde en sık gözlenen kromozomal aberasyonlar ise 13. ve 11. kromozumun uzun kol delesyonu (del13q, del11q), 17. kromozomun kısa kol delesyonu (del17p) ve 12. kromozomun trizomisi olarak bildirilmiştir. Belirtilen anomalilerden izole del13q iyi prognostik olarak kabul edilmektedir. Fakat bazı literatürlerde 13. kromozomun uzun kolundaki delesyonun büyüklüğü ile delesyona ek anomalilerin varlığının prognozu etkilediği bildirilmiştir. Kronik lenfositik lösemi belirtilen kromozomal aberasyonların yanında sıklıkla NOTCH1, SF3B1, BIRC3, TP53 ve XPO1 genlerinde mutasyonlar saptanmıştır. Belirtilen genler içinde NOTCH1 ve SF3B1 genlerinin hücre siklüsünde, apoptoz ve RNA splicing gibi hücresel işlevlerde önemli mekanizmalarda görevli olduğu bilinmektedir. Bu nedenle NOTCH1 ve SF3B1 genlerindeki mutasyonların hastalığın patogenezinde önemli etkilerinin olması beklenilmektedir. Ek olarak literatürlerden elde edinilen bilgiler doğrultusunda belirlediğimiz genlerin hastaların tedaviye başlama süreleri ve sağkalım süresi üzerine etkileri bulunduğu da bildirilmektedir.  Biz de çalışmamızda FISH yöntemiyle belirlediğimiz izole del13q saptanan kırk üç hastada kötü prognostik etkisi olan NOTCH1 ve SF3B1 genlerinde mutasyon profilini Sanger Sekanslama yöntemiyle inceledik. Belirtilen hasta grubunda NOTCH1 genininde en sık görülen 7541_7542delCT mutasyonunu bir hastada (%2.4) saptarken, SF3B1 geninde mutasyon saptayamadık. Çalışmamızda SF3B1 ve NOTCH1 genlerinde hasta sayısının ve mutasyon oranlarının az olması nedeni ile  del13q oranları, Rb delesyon varlığı, hastalık evreleri, tedaviye başlama süresi ve OS parametreler ile ilişkisi  istastiksel olarak değerlendirilememiştir. Ancak olgu serimizde sadece 1 hastada NOTCH1 geninde mutasyon bulunması; ilgili mutasyon ile del13q hasta grubu arasında bir ilişkinin olmadığını düşündürmektedir. Yapılan literatür değerlendirmesinde çalışmamız Türk populasyonunda FISH yöntemi ile izole del13q saptanan KLL hastalarında ilgili genlerin mutasyonel durumunu değerlendiren ilk çalışma olarak görülmekte ve bu yönü ile literatüre katkı sağlamaktayız.

Abstract:
Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is defined as a type of leukemia originating from the lymphoid series with characteristic genetic changes. Genetic changes, chromosomal aberrations and gene mutations in chronic lymphocytic leukemia. The most common chromosomal aberrations in the literature have been reported as deletion of the long arm of the 13th and 11th chromosomes (del13q, del11q), deletion of the short arm of the 17th chromosome (del17p) and trisomy of the 12th chromosome. Del13q isolated from the mentioned anomalies is considered to be good prognostic. However, in some literature, it has been reported that the size of the long arm of chromosome 13 and the presence of additional anomalies affect the prognosis. In addition to chromosomal aberrations with chronic lymphocytic leukemia, mutations in the genes of NOTCH1, SF3B1, BIRC3, TP53 and XPO1 are frequently detected. Among the mentioned genes, NOTCH1 and SF3B1 genes are known to be involved in cell cycle, apoptosis and important mechanisms in cell process such as RNA splicing. Therefore, mutations in NOTCH1 and SF3B1 genes are expected to have important effects on the pathogenesis of the disease. In addition, it has been reported that the genes we identified in accordance with the information obtained from the literature have effects on the duration of treatment and survival time of the patients. In our study, we investigated the mutation profile of NOTCH1 and SF3B1 genes with poor prognostic effect in forty-three patients with isolated del13q detected by FISH method by Sanger Sequencing method. We detected 7541_7542delCT mutation in NOTCH1 gene in one patient (2.4%), but we could not detect mutations in SF3B1 gene. In our study, due to the low number of patients and mutation rates in SF3B1 and NOTCH1 genes, del13q rates, presence of Rb deletion, disease stages, duration of treatment and OS parameters could not be evaluated statistically. However, in our case series, only 1 patient had mutations in NOTCH1 gene; suggest that there is no relationship between the relevant mutation and the del13q patient group. In the literature review, our study is seen as the first study evaluating the mutational status of related genes in CLL patients with isolated del13q detected by FISH method in Turkish population and we contribute to the literature with this aspect.