Status epileptikus seyrinde olası biyoişaretleyicilerin rolü
The role of potential biomarkers in course of status epilepticus
Yazar: MURAT MERT ATMACA
Danışman: PROF. DR. RABİA CANDAN GÜRSES
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Nöroloji = Neurology
Dizin: Biyobelirteçler = Biomarkers ; Elektroensefalografi = Electroencephalography ; Epilepsi = Epilepsy ; Prognoz = Prognosis ; Status epilepticus = Status epilepticus

Özet:
Giriş: Status epileptikus (SE) ciddi morbidite ve mortalitenin önlenmesi için derhal tedavi edilmesi gereken majör medikal ve nörolojik acil bir durumdur. Başta etyolojik faktör olmak üzere; SE'nin süresi, tedavi gecikmesi, başvurudaki bilinç düzeyi, yaş, periyodik epileptiform deşarjların (PED) varlığı ve SE sonrası elektrografik nöbetlerin devamlılığı SE'nin sonlanımı üzerine etkilidir. SE'nin seyri ve sonlanımı hakkında öngörüde bulunabilmemizi sağlayacak, biyoişaretleyici olarak kullanılabilecek moleküller üzerinde çalışmalar yapılmaktadır.
Amaç: Çalışmanın amacı, status epileptikus (SE) tanılı hastaların klinik, demografik ve EEG özellikleriyle sonlanımları ve SE'nin refrakterliği arasındaki ilişkileri incelemektir. Diğer amacımız, GFAP, AQP4, Pgp, sP-selektin ve sICAM-1 serum düzeylerini hastalar ve sağlıklılarda karşılaştırmak ve SE'nin seyri ve sonlanımı hakkında öngörüde bulunabilmemizi sağlayacak olası biyoişaretleyiciler olup olmadıklarını incelemektir.
Yöntem:Çalışmamızda Şubat 2012 ve Aralık 2013 tarihleri arasında İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Hastanesi Acil Nöroloji polikliniğine başvuran ve hastanenin diğer servislerinde yatan SE tanısı koyduğumuz erişkin hastaların, demografik, klinik ve EEG özelliklerini, tedaviye başlanana kadar geçen süreleri, başvurudaki bilinç düzeylerini, SE sürelerini, SE tiplerini ve etyolojilerini, tedaviye yanıtlarını, refrakter SE tanısı alıp almadıklarını, STESS skorlarını, mümkünse iktal, postiktal ve 1.aydaki interiktal EEG bulgularını, en az 9 aylık takiplerindeki sonlanımlarını prospektif olarak kaydettik. Bu özellikler ile hastaların sonlanımları arasındaki ilişkileri belirlemeyi amaçladık. Ayrıca daha önce SE'de bakılmamış olan, serum GFAP, AQP4, Pgp, sICAM-1, sP-selektin düzeylerini SE devam ederken veya sonlandıktan sonraki ilk 24 saat içinde ölçerek sağlıklı kontroller ile karşılaştırdık. Sağlıklılara göre düzeyleri farklı bulunan moleküller ile SE'nin sonlanımı, klinik ve EEG özellikleri arasındaki ilişkileri inceleyerek, bu moleküllerin SE'nin seyri ve sonlanımı hakkında öngörüde bulunmamızı sağlayıp sağlamadığını araştırdık.
Bulgular: Elli dokuz SE tanısı konan hastanın 31'i (% 52,5) erkek, 28'i (% 47,5) kadındı ve yaşları 17 ve 90 arasında değişiyordu (50,9 ± 18,3). SE tiplerine göre hastaları sınıfladığımızda 37 hastada (% 62,7) JKSE, 13 hastada (% 22) hastada EPK ve 9 hastada (% 15,2) hastada NKSE tanısı kondu. Hastaların 28'inde (% 45,7) akut yapısal-metabolik, 10'unda (% 16,9) uzak yapısal-metabolik, 10'unda (% 16,9) progresif yapısal-metabolik faktörler etyolojide yer almaktaydı.  Etyolojik faktörler arasında en sık 9 hastada (% 15,2) tümörler, 7 hastada (% 11,9) metabolik ve toksik nedenler, 6 hastada (% 10,2) serebrovasküler olaylar, 6 hastada (% 10,2) AEİ bırakma SE'nin nedeni olarak yer almaktaydı. Hastaların 13'ünde (% 22) erken dönemde, 27'sinde (% 45,8) geç dönemde kötü sonlanım tespit edildi. Hastaların 15'ine (% 25,4) RSE tanısı kondu. RSE'li hastaların 7'si (% 46,7) erken dönemde, 10'u ise (% 66,7) geç dönemde kötü sonlanım ile sonuçlandı. Lojistik regresyon analizleri sonrasında 65 yaşın üzerinde olmanın erken dönem kötü sonlanım, potansiyel olarak fatal etyoloji varlığı ve yine 65 yaşın üzerinde olmanın geç dönem kötü sonlanım üzerinde bağımsız olarak etkili olduğu sonucuna varılmıştır. PED'lerin varlığının RSE için prediktör olduğu görülmüştür (P=0,004) ancak RSE'li hasta sayımız az olduğu için lojistik regresyon analizi yapılamamıştır. Ünivaryant analizler sonucunda RSE'de; ≥ 65 yaş (P=0,001), STESS 3-6 olması (P=0,041) ve EEG'de kötü prognoz bulgularının varlığının (P=0,029) erken dönemde;  EPK ve NKSE tanılarının olmasının (P=0,026) ve ≥ 65 yaşın (P=0,044) geç dönemde kötü sonlanım ile ilişkili olduğu sonucuna varılmıştır. İnteriktal EEG'de temel aktivitenin normal olmasının erken dönemde iyi sonlanımla ilişkili olduğu görülmüştür (P=0,009). AQP4, GFAP ve Pgp serum düzeyleri hastalar ve sağlıklılar arasında farklı bulunmamıştır. Hastaların serum sP-selektin düzeylerinin sağlıklılara göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (P=0,026). sICAM-1 düzeyleri EPK'li hastalarda JKSE'li hastalara (P=0,022) ve kontrollere (P=0,030) göre anlamlı olarak yüksek bulunurken, serum CRP düzeyleri EPK, JKSE ve NKSE'li hastalarda farklılık göstermemiştir (P=0,4). Ancak bu moleküller ile sonlanım, refrakterlik ve herhangi bir klinik-EEG özelliği arasında ilişki kurulamamıştır.
Sonuç: Etyolojiden bağımsız olarak ileri yaş SE'de kötü sonlanım ile ilişkilidir. PED'lerin varlığı RSE için prediktördür. İnteriktal EEG'de normal temel aktivitenin varlığı SE'de iyi sonanım ile ilişkilidir. Serum sP-selektin ve sICAM-1 düzeylerinin SE'li hastalarda yüksek bulunması, SE'nin patogenezinde inflamasyonun rol oynadığı savını desteklemektedir.

Anahtar Kelimeler: Status epileptikus, biyoişaretleyici, elektroensefalografi, uzun takip, prognoz

Abstract:
Introduction: Status epilepticus (SE) is a major medical and neurological emergency which has to be treated immediately to avoid severe morbidity and mortality. Etiological factor being the primary, duration of SE, treatment delay, state of consciousness at admission, age, presence of periodic epileptiform discharges (PEDs) and  electrographic seizures after SE also effect the outcome of SE. Biomarkers can give us information to predict the  prognosis and outcome of SE.
Objective: The purpose of our study is to determine the effects of clinical, demographic and electrophysiological features of patients on the early and late term outcome as well as refractoriness of SE. Our second purpose is to look for potential biomarkers (GFAP, AQP4, Pgp, sP-selektin and sICAM-1)  which can easily be measured in blood and give us information about the prognosis and outcome of SE.
Methods: In the study we investigated prospectively clinical and demographic features, treatment delay, duration of SE, state of consciousness at admission, age, types of SE, etiological factors, response to treatment, refractoriness, SE severity score, ictal, postictal and interictal electrophysiological features and outcomes for at least 9 months after SE of patients who had been diagnosed with SE, clinically and/or electrophysiologically in Istanbul University, Istanbul Faculty of Medicine, neurology emergency and other services between February 2012 and December 2013. We determined the effects of mentioned features on early and late term outcomes and refractoriness of SE. Moreover, we measured blood levels of GFAP, AQP4, Pgp, sICAM-1 and sP-selectin which were not measured in SE before, of patients in 24 hours following SE or during SE as well as healthy subjects and compared the results. We sought for a correlation between the statistically different serum levels of these biomarkers of patients and and the SE outcomes as well as clinical and electrophysiological features.
Results: We prospectively investigated 59 patients, 28 (% 47,5) females and 31 (% 52,5) males whose ages ranged between 17 and 90 years (50,9 ± 18,3). Thirty two (% 62,7) patients had generalised convulsive SE (GCSE), 13 (% 22) had epilepsia partialis continua (EPC) and 9 (% 15,2) had nonconvulsive SE (NCSE). The most common etiologies were brain tumours (n=9, % 15,2), metabolic and toxic causes (n=7, % 11,9) cerebrovascular diseases (n=6, % 11,2) and antiepileptic drug (AED) withdrawal (n=6, % 11,2). According to ILAE's classification; 28 (% 45,7) patients had acute structural-metabolic, 10 (% 16,9) patients had remote structural-metabolic, 10 (% 16,9) patients had progressive structural-metabolic etiologies. Thirteen (% 22) patients had bad short term outcomes while 27 (% 45,8) had bad long term outcomes. Fifteen (% 25,4) patients got a diagnosis of refractory SE (RSE); 7 (% 46,7) of them had bad short term outcomes and 10 (% 66,7) of them had bad long term outcomes. Logistic regression analysis showed that age older than 65 was a predictor only for short term bad outcome whereas age older than 65 together with potentially fatal etiology were independent predictors of long term bad outcome. Presence of PEDs were predictors of RSE. The small number of patients with RSE did not allow us to perform logistic regression analysis but age older than 65 (P=0,001), STESS scores between 3 and 6 (P=0,041) and EEG features suggesting bad prognosis (PEDs and burst-supression paterns (P=0,029) were associated with short term bad outcome while EPC and NCSE (P=0,026) and age older than 65 (0,044) were associated with long term bad outcome. The results showed that normal interictal background activity was associated with short term good outcome (P=0,009). Blood levels of AQP4, GFAP and Pgp were not different between patients and controls. Blood levels of sP-selectin were higher in patients (P=0,026). Blood levels of sICAM-1 were higher in patients with EPC comparing with JCSE (P=0,022) and healthy subjects (P=0,030); while blood levels of CRP were not different between EPC, JCSE and NCSE (P=0,4). These results support the role of inflammation in epilepsy and seizures. We couldn't find any relation between blood levels of sP-selectin, sICAM-1 and outcome, refractoriness, clinical and electrophysiological features. 
Conclusions: Apart from etiology, age older than 65 was independently associated with bad outcome. Presence of PEDs was a predictor of RSE. Normal background activity in interictal EEG was associated with good outcome in SE. Increased blood levels of sP-selectin and sICAM-1 support the role of inflammation in epilepsy and seizures. 

Key Words: Status epilepticus, biomarker, electroencephalography, long follow-up, prognosis