LRBA ve CTLA4 eksikliği olgularında abatacept molekülünün immünolojik etkileri
Immunological effects of abatacept molecule in LRBA and CTLA4 deficiency cases
Yazar: MEHMET CİHANGİR ÇATAK
Danışman: PROF. DR. SAFA BARIŞ
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Alerji-İmmünoloji Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Allerji ve İmmünoloji = Allergy and Immunology
Dizin: Alerji ve immünoloji = Allergy and immunology

Özet:
Giriş ve Amaç: : Lipopolysaccharide-responsive beige like anchor protein (LRBA) ve cytotoxic T lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) eksiklikleri immün disregülasyonla seyreden Primer İmmün Yetmezlikler (PİY) grubu hastalıklarındandır. CTLA4-Ig analoğu (abatacept) bu hastalıkların tedavisinde kullanılmaktadır. Bu çalışmada LRBA ve CTLA4 eksikliği hastalarında abatacept molekülünün etkilerinin immünolojik yöntemlerle ortaya konulması hedeflendi.
Yöntem: Çok merkezli ve ileriye dönük tasarımla Marmara Üniversitesi Çocuk Alerji ve İmmünoloji Bilim Dalı'nda değerlendirilmek üzere LRBA (n:21) ve CTLA4 (n:14) eksikliği olguları ile yaş uyumlu sağlıklı kontroller (n:40) çalışmaya dahil edildi. Abatacept tedavisi öncesi ve sonrasındaki klinik ve laboratuvar bulgular değerlendirildi. Lenfosit alt grupları, T foliküler hücre (TFH) ve alt tipleri, sitokin yanıtları, regülatuvar (Treg) T hücre oranları ve alt tipleri, CD25, FOXP3, CTLA4 ve CD28 protein ifadeleri akan hücre ölçerde analiz edildi. 
Bulgular: CTLA4 eksikliği olgularının tanı yaşları ve tanıda gecikme süreleri LRBA eksikliğine göre anlamlı olarak daha yüksek idi (sırasıyla p=0,01, p= 0,02). Tedavi öncesi semptomlar abatacept ile kontrol altına alındı. Abatacept ile timik çıkışlı naif T hücreleri artarken, hafıza T hücrelerinin anlamlı olarak azaldığı görüldü. Tedavi ile cTFH ve Treg hücreleri azalırken, sitokin yanıtlarında düşme saptandı. Ayrıca hastaların TFH ve Treg hücrelerindeki artan TH1 yanıtı azalırken, azalan TH17 yanıtı ise artış gösterdi. Tedaviyle birlikte LRBA eksikliği olgularının T hücrelerindeki CD28 ifadesinde de artış saptandı.   
Sonuç: Bu çalışmada abataceptin LRBA ve CTLA-4 eksikliklerindeki etkileri incelenmiştir. İlacın ciddi yan etkilerinin görülmemesi bu tedavinin LRBA ve CTLA4 eksikliğinde immün baskılamanın yanı sıra olumlu yönde immün iyileşme yaptığını göstermektedir. Çalışma sonucunda elde edilen birtakım biyobelirteçlerin hem hastalığın daha kolay tanınmasını hem de klinik yanıtların ortaya konulmasında önemli olacağını düşünmekteyiz.  
Anahtar Kelimeler: LRBA, CTLA4, abatacept, Treg, TFH

Abstract:
Background and Aim: Lipopolysaccharide-responsive beige-like anchor protein (LRBA) and cytotoxic T lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) deficiencies are among the Primary Immunodeficiencies with immune dysregulation. CTLA4-Ig analog (abatacept) has been used to control the symptoms of the patients. We aimed to elucidate the effect of abatacept via immunological studies. 
Method: Our prospective, multicenter study included LRBA (n:21) and CTLA-4 (n:14) deficiency cases and healthy controls (n:40) to be evaluated in Marmara University, Department of Pediatric Allergy and Immunology. The clinical and molecular findings of patients with LRBA and CTLA4 deficiencies before and after targeted abatacept therapy were investigated. Lymphocyte subgroups, T follicular cell (TFH) and its subtypes, regulatory (Treg) T cell and its subtypes, CD25, FOXP3, CTLA4, and CD28 protein expressions were analyzed by flow cytometer. 
Results: The age of diagnosis and delay time in diagnosis were high in CTLA4 deficiency when compared to LRBA deficiency (p=0.01, p=0,02 respectively). Abatacept controlled clinical symptoms. Abatacept reversed T cell comportment towards naive, while memory cells were decreased. On treatment, cTFH, Treg cells, and cytokine responses were decreased. In addition, Skewed TH1 and decreased TH17 responses of Treg and TFH cells were reversed by decreased TH1 and increased TH17 responses after the abatacept treatment. Along with the treatment, CD28 expression was increased in the T cells of patients with LRBA deficiency.
Conclusions: Our study revealed the levels and effects of immunological changes with abatacept. The safe long-term usage of targeted therapy is proving the restorative effects of abatacept in LRBA and CTLA4 deficiencies. Furthermore, the described biomarkers in this study could be helpful for early diagnosis and treatment.
Keywords: LRBA, CTLA4, abatacept, Treg, TFH