Tükürük bezi tümörlerinin immünhistokimyasal sınıflandırması ve farklı immünhistokimyasal ve moleküler fenotipe sahip patolojisi aynı tümörlerde prognozun karşılaştırılması
The immunohistochemical classification of salivary gland tumors and comparing the prognosis of having same pathology and differrent immunohistochemical and different molecular phenotype tumors
Yazar: MEHMET GÖCEK
Danışman: DOÇ. DR. UTKU AYDİL ; PROF. DR. YUSUF KIZIL
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kulak Burun Boğaz ve Baş-Boyun Cerrahisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Kulak Burun ve Boğaz = Otorhinolaryngology (Ear-Nose-Throat)
Dizin: Fenotip = Phenotype ; Histopatoloji = Histopathology ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prognoz = Prognosis ; Tükürük bezleri = Salivary glands ; Tükürük bezleri hastalıkları = Salivary glands diseases ; Tükürük bezleri neoplazmları = Salivary gland neoplasms ; İmmünofenotip tayini = Immunophenotyping ; İmmünohistokimya = Immunohistochemistry

Özet:
Tükürük bezi tümörleri nispeten nadir görülen tümörlerdir ve tüm baş boyun bölgesi tümörlerinin yaklaşık %3-4'ünü oluşturur. Tümörler morfolojik olarak çok sayıda çeşitlilik göstermektedir. Dünya Sağlık Örgütü'nün 2017 yılında yaptığı histolojik sınıflandırmaya göre 36 adet epitelyal tükürük bezi tümörü tanımlanmıştır. Farklı biyolojik davranışa sahip bu tümörlerdeki histolojik benzerlikler tanısal güçlükler yaratmaktadır. Bu durum patologları, İHK'sal ve moleküler yeni tanısal yöntemler kullanmaya yöneltmektedir. İHK'sal belirteçler tükürük bezine ait hücre gruplarının tanımlanmasını ve tükürük bezi tümörlerinin sınıflandırılmasını kolaylaştırmaktadır. Meme kanserleri, günümüzde östrojen reseptörü, progesteron reseptörü, HER2 ve diğer belirteçlerin ekspresyonuna göre gruplandırılmakadır. Meme kanserlerindeki bu yeni sınıflama tanı koymada, prognoz tahmininde ve tedavi yönetiminde yenilikler getirmiştir. Bizim çalışmamızdaki amaçlarımız, tükürük bezi tümörlerinin İHK'sal ve moleküler fenotiplerini ortaya koymak ve malign tükürük bezi tümörlerinde Ki-67, p53 ve C-kit ekspresyonunun prognoza etkisini belirlemektir.
Bu amaçlarla çalışmamızda 57 tükürük bezi tümörü olgusunda androjen reseptörü, C-kit (CD117), HER2 (C-erb-B2), östrojen reseptörü, sitokeratin 7, sitokeratin 5/6, sitokeratin 14, vimentin, p53 ve Ki67 ekspresyonu İHK'sal yöntem ile değerlendirildi.
Çalışmamızda, 9 farklı tümör grubunda yukarda belirtilen 10 immünhistokimyasal belirteç değerlendirildi. Literatür incelendiğinde bu kadar fazla belirteç ve tümör grubunun yer aldığı başka bir çalışmamya rastlanmamıştır. Tükürük bezi tümörlerinin immünfenotipini ortaya koymayı hedeflediğimiz çalışmamız bu açıdan önemlidir. 
MEK'te Ki-67 proliferasyon yüzdesinin prognoz belirteci olarak kullanılabileceği tespit edilmiştir. (p<0.05) AKK'lerde de Ki-67 proliferasyon yüzdesinin yaşayan ve ex olan olgu grupları arasında farklı olmasına rağmen bu farkın istatistiksel olarak anlamlı olmadığı görülmüştür. Bu sonucun vaka sayısındaki azlığa bağlı olduğu düşünülmektedir. Rekürren pleomorfik adenomlu 3 hastanın 2'sinde p53 pozitifliği saptanmıştır. p53 pozitifliğinin pleomorfik adenomların rekürrensine sebep olabileceği düşünülmüştür. Duktus karsinomlarındaki yüksek AR boyanma yüzdesi dikkat çekicidir. Literatürdeki diğer çalışmalar da değerlendirildiğinde duktus karsinomlarının tedavisinde AR blokajının ilerleyen yıllarda kullanımının artabileceği düşünülmektedir. Duktus karsinomlarında güçlü HER2 pozitifliği  tedavide trastuzumab seçeneğini gündeme getirmektedir. AR ve HER2'nin, KXPA'lı hastalarda da pozitif olduğu izlenmiştir. Bu durum, KXPA'nın benign komponenti olan pleomorfik adenom ve olası malign komponenti olan duktus karsinomu varlığına bağlı olabilir. Bununla birlikte vaka sunumu şeklinde yayınlanan bazı çalışmalarda trastuzumabın metastatik KXPA'lı hastalarda da kullanılabileceği bildirilmiştir.

Abstract:
Salivary gland tumors are relatively rare tumors and account for about 3-4% of all head and neck  tumors. The 2017 World Health Organisation (WHO) classification of salivary gland tumours is complex and comprises 36 entities of epithelial origin.
According to the last edition of World Health Organisation classification, 36 types of epithelial salivary gland tumors are defined. The histological similarities in these tumors with different biological behaviors create diagnostic difficulties. This leads pathologists to use immunohistochemical and molecular  diagnostic methods to make differential diagnosis. IHC markers facilitate the identification of cell groups of the salivary gland and the classification of salivary gland tumours. Breast cancer is also a heterogeneous disease.and it is categorised according to the positivity of estrogen receptor, progesterone receptor, HER2 and other markers. This new classification in breast cancers has led to innovations in diagnosis, prognosis prediction and management of treatment.
The aim of our study was to investigate the immunohistochemical  and molecular phenotypes of salivary gland tumors and to determine the effect of Ki-657, p53 and C-kit expression on the prognosis of malignant salivary gland tumors. In this study, 57 salivary gland tumor cases were assessed according to the expression of androgen receptor, C-kit (CD117), HER2 (C-erb-B2), estrogen receptor, cytokeratin 7, cytokeratin 5/6, cytokeratin 14, vimentin, p53 and Ki-67. 
In our study, the above-mentioned 10 immunohistochemical markers were evaluated in 9 different tumour groups.  As far as we know, this is the first study to assess 10 different IHC markers in  many salivary gland tumour groups. The findings of this study made it more clear that the immunphenotyping is significant for assessing prognosis and treatment modalities of salivary gland tumours.
It was determined that the percentage of Ki-67 proliferation in MEC could be used as a predictor of prognosis. Although the median percentage of Ki-67 proliferation in ACCs was different between two groups (alive and ex cases), this difference was not statistically significant. This result is thought to be due to the small number of cases. P53 positivity was detected in 2 of 3 patients with recurrent pleomorphic adenoma, as a result p53 positivity was thought to cause recurrence of pleomorphic adenomas. The percentage of AR staining in ductus carcinomas is remarkable in our study. Combining the results of this study and the studies in the literature, it is thought that AR blockage may be used for the treatment of salivary duct carcinomas in the following years. On the other hand, HER2 positivity is also investigated in salivary duct carcinomas and trastusumab based therapies are thought to be effective for strong HER2 positive  group. In our study, 33.3 % of the salivary duct carcinoma cases were stained stongly positive with HER2. In a few case reports, it was reported that trastuzumab based chemotherapy can be also used in patients with metastatic CXPA due to HER2 positivity. In our study, AR and HER2 were found  positive in all CXPA cases except one. This result may be due to the presence of two components in CXPA, pleomorphic adenoma and salivary duct carcinoma.