Parkinson hastalığında yürüme bozukluğu ve donmanın bilişsel fonksiyon ile ilişkisi
Correlation of walking disorder and freezing with cognitive function in parkinson's disease
Yazar: DİDEM YÜKSEL
Danışman: PROF. DR. SEHUR SİBEL ÖZKAYNAK
Akdeniz Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Nöroloji = Neurology
Dizin: Biliş = Cognition ; Biliş bozuklukları = Cognition disorders ; Demans = Dementia ; Nöroloji = Neurology ; Parkinson hastalığı = Parkinson disease ; Yürüme = Walking

Özet:
Parkinson hastalığında non-motor bulgulardan olan kognitif bozukluklar oldukça sık görülmektedir. Kognitif bozukluğun derecesi hafif kognitif bozukluktan demansa kadar değişik düzeylerde olabilmektedir. 2012 yılında Hareket Bozuklukları Derneği tarafından Parkinson hastalığında hafif kognitif bozukluk tanı kriterleri yayınlanmıştır.
Olaya ilişkin potansiyeller kognitif fonksiyonları değerlendirmede bir belirteç olarak kullanılmıştır. Daha önce yapılmış çalışmalarda Parkinson hastalığı demansında P300 değişiklikleri net olarak gösterilmişken demansı olmayan Parkinson olgularında P300 değişikliklerinin incelendiği çalışmalarda elde edilen sonuçlar tartışmalıdır.
Günümüzde PH'nın etyopatojenezi bilinmediği gibi, hastalıktaki yürüme bozukluğunun ve donmanın patofizyolojisi de tam olarak anlaşılamamış ve farklı mekanizmalarla ilişkilendirilmiştir. Hastalarda normal adımlama paterni bozulmadığı için, yürüme hipokinezisinin motor kontrol sistemi aktive etmedeki bir aksamayı yansıttığı düşünülmüştür. Bazı hastalarda yürüme bozukluğunun dopaminerjik ilaçlarla düzelmesi, striyatal dopamin yetmezliğinin rolü olabileceğini düşündürür. Ancak, her hastada ilaçlarla düzelme görülmemesi, nondopaminerjik sistemin, olasılıkla noradrenerjik sistemdeki yetmezliğin ve/veya PPN'de özellikle kolinerjik nöronların kaybı ya da nöron aktivitesinin supresyonunun da katkısının bulunabileceğini akla getirir. Tüm bu nedenlerle yürüme bozukluğu ve donmanın sadece motor bir bozukluk olmasının yanında hastanın bilişsel fonksiyon kaybı derecesinden de etkilenen bir patofizyolojiye sahip olduğu düşünülmektedir.
Bu çalışmada hastaların kognitif özellikleri ile yürüme bozukluğu ve donma arasındaki ilişki ayrıca P300 değişikliklerinin korelasyonunu değerlendirmek hedeflenmiştir.
   Bu doğrultuda; 2012 MDS 2. aşama tanı kriterleri doğrultusunda normal kognisyonu, hafif kognitif bozukluğu ve demansı olan evre 2-4'deki her biri 20'şer hastadan oluşan 3 ayrı Parkinson hastası grubu yürüme bozukluğu ve donma sıklığı açısından karşılaştırılmıştır. Kognitif bozukluğu saptanmayan 20 Parkinson hastası (PH-Normal), hafif kognitif bozukluk tanısı konmuş 20 Parkinson hastası (PH-HKB) ve 20 Parkinson demans hastası (PH-demans) çalışmaya dahil edildi ve tüm katılımcılar standart işitsel 'odd ballparadigm' yöntemi doğrultusunda P300 testi ile değerlendirildi. Elde edilen traselerde N100, P200, N200, P300 latansları ile pikten pike N100-P200, P200-N200, N200-P300 amplitüdleri ölçüldü ve analiz edildi. Hastaların yürüme ve donma özellikleri 6 dakika yürüme testi ve FOG-Q testi ile sorgulandı. 
Çalışmamızın hedeflerinden biri Parkinson hastalarında kognitif bozukluğun derecesi ile işitsel p300 testi arasında ilişki olup olmadığını saptamaktı. Yapılan analizler sonucunda Fz, Cz ve Pz elektrodlarından yapılan kayıtlamada p300 potansiyeli elde edilme oranının demans grubunda HKB ve normal gruba göre anlamlı düşük olduğu saptandı. 3 grup arasında p300 latansları arasında anlamlı fark saptanmadı. P300 amplitüdleri ise PH-demans grubunda diğer iki gruptan daha ufak bulundu, bu fark Cz ve Pz elektrotlarından yapılan kayıtlamada istatistiksel olarak anlamlıydı.
Diğer bir geç endojen komponent olan N200 potansiyeli elde etme oranı açısından yapılan karşılaştırmada PH-normal, PH-HKB ve PH-demans grupları arasında istatistiksel anlamlı fark izlenmedi. Gruplar arasında Fz ve Cz elektrotlarından yapılan kayıtlamada N200 latanslarında istatistiksel anlamlı fark gözlenmedi. Sadece Pz elektrotundan yapılan kayıtlamada PH-HKB grubunda latans süresi en kısa izlendi ve istatistiksel olarak anlamlıydı.
Ağırlıklı olarak uyarının fiziksel özelliklerine bağlı olarak ortaya çıkan erken eksojen komponentler N100 ile P200 latans ve amplitüdlerinde ise gruplar arasında karşılaştırıldığında FZ elektrotundan yapılan N100 latansının demans grubunda uzun saptanması dışında istatistiksel olarak anlamlı fark izlenmedi. 
Çalışmamızda P300 potansiyeli elde edilmemesi ile yürüme bozukluğu ve donmalar arasında anlamlı ilişki saptanmadı. P300 potansiyel elde edilmeme oranı en yüksek grup olan demans grubunda P300 potansiyeli elde edilen hastalar ile elde edilmeyen hastaların karşılaştırmasında FOG-Q ve 6 dakika yürüme testi acısından anlamlı fark izlenmedi. Bu bulgu grubun kognitif özellikleri dışındaki demografik ve hastalık klinik özellikleri açısından heterojenite göstermesi nedeniyle olabilir.
HKB ve normal kognisyon grubunda yürüme ve donma fonksiyonları açısından yapılan testlerde iki grup arasında anlamlı farklılık izlenmedi. Bu iki grup yaş, hastalık evresi, hastalık süresi ve eğitim düzeyi gibi parametreler açısından benzer olduğunda tek başına kognitif sürecin yürüme fonksiyonunu etkilemesi açısından değerlendirme yapılmasına olanak sağlayabilir. Diğer çalışmaların aksine bizim çalışmamızın sonuçları HKB un yürüme fonksiyonunu ileri düzeyde olumsuz etkilemediğini düşündürdü
Çalışmamızda PH hastalarında ileri kognitif etkilenim ile p300 potansiyeli elde edilmeme oranı arasındaki ilişkiyi göstermiş olduk. Fakat demografik ve hastalık özellikleri açısından heterojen gruplar olması nedeniyle kognitif bozukluk ile yürüme bozukluğu ilişkisini diğer faktörlerden bağımsız olarak gösteremedik.
Sonuç olarak P300 testi PH'ında kognitif süreci değerlendirebilecek olan bir elektrofizyolojik parametredir. PH hastalarında normatif değerlerinin tanımlanması ile hastaların kognitif durumu hakkında bilgi sahibi olunabilir, periyodik aralıklarla yapılacak kontrol P300 testleri ile hastanın kognitif fonksiyonlarındaki olası kötüleşme, hastaya verilen Parkinson ilaçlarının ya da kognitif bozukluklara yönelik başlanan ilaçların olumlu ve ya olumsuz etkisi takip edilebilir. PH'ında yürüme bozukluğu ve donmaların sıklık ve şiddetinin kognitif bozulma ile doğru orantılı olarak artacağı öngörülebilir. Bu süreçte P300 kayıtlamaları kognitif değerlendirmede kullanılabilir.

Abstract:
Parkinson's disease is a cognitive disorder with non-motor findings that is commonly observed. The degree of cognitive disorder may be at varying levels from mild cognitive impairment (MCI) to dementia. In 2012 the Movement Disorder Society published diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson's disease. The potentials related to the event were used as marker to assess cognitive functions. A previous study clearly showed P300 changes in Parkinson's disease dementia, but the results obtained by investigating P300 changes in Parkinson cases without dementia were controversial.
Currently as the etiopathogenesis of PD is unknown, the pathophysiology of walking disorder and freezing in the disease is not fully understood and is correlated to different mechanisms. Disruption of the normal stepping pattern of patients is thought to reflect an error in activation of the motor control system for walking hypokinesia. The regulation of walking disorder in some patients with dopaminergic medications leads to consideration that striatal dopamine insufficiency may play a role. However, the lack of regulation with medication for all patients brings to mind the contribution of the non-dopaminergic system, with possible neuradrenergic system insufficiency and/or loss of cholinergic neurons or suppression of neuron activity in the PPN. For all these reasons, it is thought that walking disorder and freezing is a pathophysiology affecting the degree of cognitive function loss of patients, in addition to being a motor disorder.
This study aimed to assess the relationship between cognitive characteristics of patients and walking disorder and freezing, in addition to correlations with P300 variations. 
To achieve this, 3 separate Parkinson's disease groups with diagnosis according to 2012 MDS 2nd stage diagnostic criteria were examined. Each group contained 20 patients with normal cognition, mild cognitive impairment or dementia in stage 2-4 and were compared in terms of walking disorder and incidence of freezing. Twenty Parkinson patients without cognitive disorder identified (PD-Normal), 20 Parkinson's patients with mild cognitive impairment (PD-MCI) and 20 Parkinson patients with dementia (PH-dementia) were included in the study and all participants had P300 test evaluated with the standard audio "odd ball paradigm" method. From the obtained traces, the N100, P200, N200 and P300 latencies and the peak-to-peak N100-P200, P200-N200, and N200-P300 amplitudes were measured and analyzed. The patients walking and freezing traits were investigated with the 6 minute walking test and FOG-Q test.
One of the aims of our study was to identify whether there was a correlation between the degree of cognitive disorder of Parkinson patients and the audio P300 test. The results of the analysis using Fz, Cz and Pz electrode recordings to obtain P300 potential acquisition rates in MCI group were significantly low compared to the normal group. There was no significant difference between the P300 latencies in the 3 groups. The P300 amplitudes in the PD-dementia group were found to be shorter than the other two groups and this difference was statistically significant on Cz and Pz electrode recordings.
Comparing the other late endogenous component of N200 potential acquisition rate, there was no statistically significant difference observed between the PD-normal, PD-MCI and PD-dementia groups. There was no statistically significant difference observed for N200 latencies recorded between Fz and Cz electrodes. Only on recordings with the Pz electrode was the latency duration in the PD-MCI group observed to be shorter and this was statistically significant.
Comparing the early exogenous components, generally linked to physical properties of the stimulus, of N100 and P200 latency and amplitudes between the groups, apart from N100 latency recorded on the Fz electrode being longer in the dementia group, there was no statistically significant difference observed. 
In our study, there was no significant correlation between P300 potential acquisition and walking disorder and freezing. In the dementia group with highest P300 potential acquisition rate, comparison of patients with P300 potential acquisition and those without found no significant difference on FOG-Q and 6 minute walking test. These findings may be a sign of heterogeneity of their demographic and disease clinical characteristics, apart from cognitive characteristics.
Tests of the MCI and normal cognition groups in terms of walking and freezing functions did not observe any significant difference between the two groups. As these two groups are similar in terms of parameters like age, disease stage, disease duration and educational level, it may be possible to assess the effect of cognitive process on walking functions. Contrary to other studies, in our study results led to the conclusion that MCI did not significantly negatively affect walking function.
In our study we showed a correlation between advanced cognitive impairment and P300 potential acquisition rates. However, due to the heterogeneous groups in terms of demographic and disease characteristics, we could not show the correlation of cognitive disorder and walking disorder independent of other factors.
In conclusion, the P300 test is an electrophysiologic parameter that may assess the cognitive process in PD. Definition of the normative values for PD patients may provide information about the cognitive situation of patients. Periodic control P300 tests may be used to monitor worsening of the patient's cognitive functions, and positive or negative effects of Parkinson medications or medications administered for cognitive disorders. It may be predicted that the incidence and severity of walking disorder and freezing in PD will increase in direct proportion to cognitive disorder. During this process P300 records may be used for cognitive evaluation