Kronik lenfositik lösemi hastalarımızın tek merkezli 5 yıllık retrospektif değerlendirilmesi
5 years single center retrospective evaluation of our patients with chronic lymphocytic leukemia
Yazar: YEŞİM EKŞİ SEREL
Danışman: DOÇ. DR. KADRİYE BAHRİYE PAYZIN
İzmir Katip Çelebi Üniversitesi / İzmir Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Lösemi-lenfositik-kronik-B hücreli = Leukemia-lymphocytic-chronic-B-Cell ; Prognoz = Prognosis ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies ; Sağkalım = Survival

Özet:
Giriş- Amaç: Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) olgun görünümlü B lenfositlerin periferik kan, kemik iliği ve lenfoid dokularda anormal artışıyla karakterize hematolojik bir malignitedir. KLL, klinik spektrumu ve seyri çok değişken olan ve ileri yaş populasyonda daha sık görülen bir hastalıktır. Dünya çapında yapılan birçok çalışmalarda, bu hastalığın seyrini önceden belirleyebilen, farklı prognostik belirteçler tanımlanmıştır. Klinikte en sık kullanılan prognostik belirteçler, yaş, cinsiyet, Rai ve Binet evreleme sistemleri, immünofenotipik belirteçler ve sitogenetik özelliklerdir. Hastaların sağ kalımını etkileyen prognostik faktörlerin belirlenmesi, prognostik faktörlere göre yüksek riskli hastaların saptanması ve yeni tedavi rejimlerinin uygulanması ile KLL'de sağ kalımda artış elde edilmiştir. Ancak ülkemizde bu konuyla ilgili yapılmış yeterli sayıda çalışma bulunmamaktadır. Bu çalışma ile merkezimizde takip ve tedavi edilmiş KLL tanılı hastaların genel klinik özelliklerini, prognostik özelliklerini, kullanılan tedavi rejimlerini, tedaviye yanıtlarını, sağ kalıma etkisi olabilecek klinik ve laboratuvar belirteçlerini saptayarak hastalara yaklaşım algoritmalarının oluşturulması ve geliştirilmesine katkı sağlamayı amaçlandı.
Gereç- Yöntem: Çalışmamıza Ocak 2015 - Aralık 2019 tarihleri arasında İzmir Katip Çelebi Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi hematoloji kliniğinde KLL tanısı alan ve sistemde verilerine ulaşılabilen 216 hasta alındı. KLL tanılı hastaların demografik bilgileri, oturdukları bölge, tam kan sayımı, biyokimyasal parametreleri, periferik yayma bulguları, akım sitometrisi, kemik iliği özellikleri, lenfodenopati ve organamegali durumları, tedavi başlama nedenleri, sitogenetik durumları, tedavileri ve yanıtları, sağkalım durumları geriye dönük olarak probel ortamında ve arşiv dosyalarından taranarak elde edilmiştir. Hastaların prognostik belirteçleri, birinci, ikinci ve üçüncü sıra tedavileri ile tedavilerin yanıtları incelendi.
 Ayrıca toplam sağ kalım (OS) üzerine etki eden faktörler retrospektif olarak değerlendirildi.

Bulgular: Çalışmaya alınan 216 hastanın 125' i erkek (% 57.9), 91' i kadın (% 42.1) olup, medyan yaş 68 ± 10 (37-91) idi. Çalışmamız neticesinde tanı LDH yüksek olan grupta daha kısa sağ kalım gözlendi (p= 0,05) ayrıca tanı lenfosit oranı yükseldikçe sağ kalım düşmekteydi (p=0,0001). Yaş, B semptomu, kemik iliği tutulumu, B2 mikroglobulin düzeyi, bulky hastalık, hepatomegali, splenomegali ile PFS1 ve OS arasında istatisliksel anlamlılık gösteren bir bağlantı gözlenmedi.
İzlem süresince 156 hasta (% 72,3) hiç tedavi almazken, 60 hasta (%27.7) tedavi aldı. Tedavi alan ve almayan hastalar arasında istatistiksel anlamlı sağ kalım avantajı saptanmadı ancak tedavi alan hastaların sağ kalım süresi bir miktar daha uzundu (OS: 150x130 ay) (p=0.3). Cinsiyete göre sağ kalım değerlendirildiğinde kadınlarda istatistiksel anlamlı olarak sağ kalım oranının daha yüksek olduğu görüldü (p = 0.02). Aynı şekilde kadınların PFS süresi daha uzun olup istatistiksel anlam vardı (p= 0,03). Hastaların RAİ evrelerine göre sağ kalım durumlarına bakıldığında ileri evre 3,4 olan hastaların sağ kalımlarının daha az olduğu görüldü istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p= 0,015). 65 yaş altı ve üstü grupta ise sağ kalım açısından fark saptanmadı (p = 0,65). İlk sıra tedaviler değerlendirildiğinde literatür ile uyumlu olarak en çok R- FC, ardından R-Bendamustin, R- CHOP, FC, R- CVP, R- Klorombusil verildiği görüldü. İkinci sıra tedavi alan 13 hastadan; 5 tanesi R-bendamustin, 3 tanesi R-FC, 3 tanesi R-CHOP ve 2 hastanın da R-CVP aldığı görüldü. Hastaların 3 tanesi 17 p mutasynu pozitif olup üçüncü sırada ibrutinib tedavisi almıştı. İbrutinib alan 3 hastadan birinin 14. ayda, diğer hastanın da 1. yılda ex olduğu, diğer hastanın ise atriyal fibrilasyon geliştiği ve ilacın kesildiği izlendi. Literatür verilerinde ibrutinib ile %71 oranında tam yanıt oranları, %15-20'sinde ise lenfositozun eşlik ettiği kısmi yanıt elde edilmiştir. Bizim 1 olgumuzda da lenfositozun eşlik ettiği kısmi yanıt eldesi sağlanmış, diğer olgumuzda ise tam yanıt sağlanmış ancak ardından atriyal fibrilasyon geliştiği için Coumadin ile antikoagulasyon ardından ibrutinip tedavisine ara verilmiştir. Birkaç büyük geriye dönük yapılmış analizlerde KLL hastalarında özellikle insidansı artan sekonder
 malign süreçler gözlenmiştir. Bizim 17 hastamızda da sekonder malignite saptanmıştır. Hastaların takibi esnasında 11 hastada (%5) immün-hemolitik anemi saptandı. Immün trombositopenik purpura ise 6 hastada (%3) tespit edildi. İmmunglobulin düzeyi bakılan 77 hastadan 11 tanesinde (% 5 )Ig G < 500 olup hipogamaglobulinemi saptandı. Hıpogamaglobulinemiler literaturde %30 gibi daha sık olarak rastlanmakla beraber bizim çalışmamızda bu oran %14' dür. Bu hastalara intravenöz ımmunglobulin tedavi profilaksisi yapılmıştır. Hastalarımıza geçirdikleri enfeksiyonlar açısından bakıldığında en sık pnömoni, iye, üsye ve selülit şeklindedir. 189 hastanın ELİSA ile hepatit serolojisi bakılmış 19 hasta pozitif (%18,8), 18 hastada geçirmişti. (%8,3). Hastalarımızın hiç birinde HBV reaktivasyonu hiç gözlenmezken, 10 hasta antiviral tedavi almaktaydı.
Sonuç: Uzun süre takipte izlediğimiz KLL hastalarımızın tedavi ihtiyacı doğduğunda doğru evreleme yapılmalı, sitogenetik ve FİSH ile prognostik durumu belirlenerek, olgularımızın hak ettikleri tedavi ajanları belirlenmelidir. Remisyon hedefli tedaviyi kaldırabilecek hastalarımıza uygun kemoimmunoterapiler zamanında başlanılmalıdır.
Anahtar Kelimeler: Kronik Lenfositik Lösemi, Prognostik Faktörler, Toplam Sağkalım, Hastalıksız Sağkalım

Abstract:
Introductıon: CLL is a hematologic malignancy that is characterized by aberant increase of mature-looking B lymphocytes in peripheral blood, bone marrow and lymphoid tissues. Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is a disease with a wide range of clinic spectrum and outcome, and it is seen frequently in elderly population. There are many, well defined prognostic markers which predict the course and the outcome of the disease. The most commonly used, prognostic markers in general practice are, age, gender, Rai and Binet stage, immunophenotypical and cytogenetic markers. It is important to determine the prognostic factors that affect the survival, and based on these prognostic factors we can detect high-risk patients. In recent years new treatment modalities improve the survival in patients with CLL. But there are few studies about prognosis and treatment of CLL in our country. The aim of this study was to determine the general clinical features, prognostic features, treatment regimens, responses to treatment, clinical and laboratory markers of patients with CLL diagnosed in our center and contribute to the development and development of approach algorithms for patients.
Materials and Methods: 216 patients who were diagnosed with CLL in the hematology clinic of İzmir Katip Çelebi Atatürk Training and Research Hospital between January 2015 - December 2019 and whose data were available in the system were included in our study. Demographic information of patients with CLL, their area of residence, complete blood count, biochemical parameters, peripheral smear findings, flow cytometry, bone marrow features, lymphodenopathy and organamegaly states, causes of treatment initiation, cytogenetic status, treatments and responses, survival status retrospectively, archive It was obtained by scanning from files. Patients' prognostic markers, first, second and third line treatments and
 
responses of treatments were examined. In addition, factors affecting total survival (OS) were evaluated retrospectively.


Findings: Of the 216 patients included in the study, 125 were male (57.9%), 91 were female (42.1%), and the median age was 68 ± 10 (37-91). As a result of our study, shorter survival was observed in the group with high LDH at the time of diagnosis (p = 0.05). In addition, survival decreased as the diagnosis lymphocyte ratio increased (p = 0.0001). No statistically significant correlation was observed between age, B symptom, bone marrow involvement, B2 microglobulin level, bulky disease, hepatomegaly, splenomegaly and PFS1 and OS. During the follow-up, 156 patients (72.3%) received no treatment, while 60 patients (27.7%) received treatment. There was no statistically significant advantage of survival among patients receiving and not receiving treatment. However, the survival time of the patients receiving treatment was slightly longer (OS: 150x130 months) (p = 0.3). When the survival was evaluated according to gender, it was seen that the survival rate was statistically higher in women (p = 0.02). Similarly, women had a longer PFS duration and had statistical significance (p = 0.03). Considering the survival status of patients according to RAI stages, patients with advanced stage 3.4 were found to have less survival and were found statistically significant (p = 0.015). There was no difference in survival in the age group under 65 and over (p = 0.65). When primary care treatments were evaluated, it was observed that R-FC was applied in accordance with the literature, followed by R-Bendamustin, R-CHOP, FC, R-CVP, R-Chlorombucil. Of the 13 patients who received secondary care; It was observed that 5 patients received R-bendamustine, 3 patients received R- FC, 3 patients received R-CHOP, and 2 patients received R-CVP. In three of the patients, 17 mutation was positive and ibrutinib treatment was applied in the third row. It was observed that one of the 3 patients treated with ibrutinib died at the 14th month and the other at the 1st year, the other patient developed atrial fibrillation and the drug was discontinued. In the literature data, 71% complete response rates with ibrutinib, and 15-20% partial response accompanied by lymphocytosis was obtained. In 1 case, partial response accompanied by lymphocytosis was achieved, and in our other case, a complete response was achieved, however, since atrial fibrillation developed, anticoagulation
 
with Coumadin and subsequent ibrutinip treatment was interrupted. In several major retrospective analyzes, secondary malignant processes with an increased incidence of CLL patients were observed. Secondary malignancy was detected in 17 of our patients. Immune-hemolytic anemia was detected in 11 patients (5%) during follow- up. Immune thrombocytopenic purpura was detected in 6 patients (3%). Of 77 patients whose immunglobulin levels were examined, 11 (5%) were IgG <500 and hypogammaglobulinemia was detected. Although hypogammaglobulinemias are more common in the literature, such as 30%, this rate was 14% in our study. These patients received intravenous immunoglobulin therapy prophylaxis. In terms of the infections that our patients have, the most common form is pneumonia, urinary tract infection, upper respiratory tract infection and cellulite. Hepatitis serology of 189 patients was examined with ELISA, 19 patients were positive (18.8%) and 18 were natural immune (8.3%). While none of our patients had HBV reactivation, 10 patients were on antiviral therapy.


Result: When the need for treatment of our CLL patients, which we monitor for a long time, arises, the correct staging should be done, the prognostic status of cytogenetics and FISH should be determined and the treatment agents that our patients deserve should be determined. Chemo-immunotherapies should be initiated in a timely manner for our patients who can remove remission targeted therapy.


Key words: Chronic lymphocytic leukemia, Prognostic Factors, Total Survival, Disease-free survival