Developing CHARMM compatible force fields for novel drug
İlaç adayları için CHARMM uyumlu kuvvet alanı geliştirme
Yazar: EMRE GÜRSOY
Danışman: DOÇ. DR. NURDAN DEMİRCİ SANKIR ; PROF. DR. TURGUT BAŞTUĞ
TOBB Ekonomi ve Teknoloji Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Mikro ve Nanoteknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2018
Konu: Biyofizik = Biophysics ; Fizik ve Fizik Mühendisliği = Physics and Physics Engineering
Dizin: Atomlararası potansiyel = Interatomic potential ; Bilgisayar destekli hesaplama = Computer aided calculation ; Kuantum kimyası = Quantum chemistry

Özet:
Maliyetli ilaç geliştirme süreci ve bilgisayar teknolojisinin geliştirilmesi ile, bilgisayar destekli ilaç tasarımı, ilaç geliştirmede popüler hale gelmiştir. Moleküler modelleme, bilgisayar destekli ilaç tasarım sürecinde önemli bir rol oynar. Mevcut Kuvvet Alanları (CHARMM, AMBER, GROMACS, vb.) yeni geliştirilen / gelişen ilaç adaylarının fiziksel özellikleri hakkında bilgi içeren parametre dosyalarına sahip değildir, bu nedenle yeni geliştirilen ilaç adaylarının bilgisayar tabanlı Moleküler Dinamik simülasyonunu gerçekleştirmeleri mümkün değildir. Bu çalışmanın temel amacı, yeni bir ilacın potansiyelini araştırmak için yeni GST-P1 inhibitörü (C19H13N5O5) CHARMM uyumlu Kuvvet Alanı parametrelerini ve daha sonra Moleküler Dinamik Simülasyonunu tanımlamaktır. Enzim inhibitör molekülü kısmen geniş bir yapıya sahip olduğundan, parametrizasyon işleminin sonucu olarak fiziksel bir sonuç elde etmek mümkün değildir, bu nedenle molekül iki küçük (kimyasal olarak dengesiz) partiküllere ayrılır. Her iki molekülde de aynı prosedür tekrarlandı, başlangıç aşamasında moleküler geometri MP2 / 3-21G * seviyesine optimize edildi. Bu bölümlerde HF / 3-21G * SP enerjisi optimize edilmiş optimizasyon geometrisi kullanılarak hesaplanmış ve molekül ve su molekülü ile etkileşime girebilen kısım hesaplanmış ve daha sonra optimal kısmi yük konfigürasyonu QM / MM fit işlemi ile hesaplanmıştır. Son olarak, bağ ve dihedral terimleri hesaplandı ve CHARMM uyumlu bir Kuvvet Alanı geliştirildi. Oluşturulan Kuvvet Alanının validasyonu Moleküler Dinamik simülasyonu ile elde edildi. Elde edilen kuvvet alanları parametreleri MD simülasyonunda uygulandı. Simülasyon sonuçlarından molekülün stabil olduğu ve RMSD değerinin kabul edilebilir (<2.0 Å) değerler içerisinde olduğu saptanmıştır.

Anahtar Kelimeler: Moleküler dinamik simülasyonu, Kuantum kimyası, Elektronik yapı tayini, Parametrizasyon.

Abstract:
With the costly drug development process and the development of computer technology, computer aided drug design has become popular in drug development. Molecular modeling plays a major role in the computer aided drug design process. Current Force Fields (CHARMM, AMBER, GROMACS, etc.) do not have parameter files containing information on the physical properties of newly developed / developing drug candidates, so it is not possible for newly developed drug candidates to perform computer based Molecular Dynamics simulation. The main objective of this work is to identify the novel GST-P1 inhibitor (C19H13N5O5) CHARMM compatible Force Field parameters, and then Molecular Dynamics Simulation to explore potential for a new drug. Since the enzyme inhibitor molecule has a large structure in part, it is not possible to obtain a physical result as a result of the parametrization process, so the molecule is divided into two small (chemically unbalanced) particles. The same procedure was repeated in both molecules, at the initial stage the molecular geometry was optimized to the MP2 / 3-21G * level. HF / 3-21G * SP energy is calculated in these parts by using optimized optimizing geometry and the part that can interact with the molecule and water molecule is calculated and then the optimal partial load configuration is calculated by means of QM / MM fit process. Finally, the bond and dihedral terms were calculated and a CHARMM compatible. Force Field was developed. The validation of the generated Force Field is achieved by Molecular Dynamics simulation. According to the acceptable RMSD value (<2.0 Å) obtained from simulation, it is seen that molecule is stable.

Keywords: Moleculer dynamics, Quantum chemistry, Electronic structure calculations, Parametrisation.