Monogenik parkinson hastalığı ön tanısı ile takipli hastalarda gen analizi sonuçları ve klinik etkilerinin incelenmesi
Genetic analysis and related clinical implications of patients followed with A prediagnosis of monogenic parkinson's disease
Yazar: DİLEK ÖZATA AKSOY
Danışman: PROF. DR. YUSUF TUNCA
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Gülhane Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Dizi analizi = Sequence analysis ; Dizi analizi-DNA = Sequence analysis-DNA ; Gen amplifikasyonu = Gene amplification ; Genetik = Genetics ; Parkinson hastalığı = Parkinson disease

Özet:
Amaç: Parkinson Hastalığı (PH) Alzheimer Hastalığı'ndan sonra ikinci en sık görülen nörodejeneratif bozukluktur. Belirli genlerdeki mutasyonlar, tüm olguların yaklaşık %5-10'undan sorumludur. Bu çalışmada Monogenik Parkinson Hastalığı ön tanısı ile değerlendirilen olgularda genetik etiyolojinin Yeni Nesil Dizileme (YND), Multipleks Ligasyona Bağlı Prob Amplifikasyon (MLPA) ve Sanger Dizileme
yöntemleri ile elde edilen verilerden retrospektif olarak incelenmesi ve sonuçların klinik etkilerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Klinik olarak Monogenik Parkinson Hastalığı ön tanısı ile değerlendirilen 35 olgunun SNCA, PRKN, PINK1, ATP13A2, LRRK2, PLA2G6, FBXO7, VPS35, DNAJC6, DJ1 genlerini içeren YND paneli sonuçları, 9 olgunun SNCA, PRKN, PINK1, ATP13A2, LRRK2, DJ1, UCHL1, GCH1 genlerini içeren
MLPA paneli sonuçları ve 1 olgunun Sanger dizileme analizi sonucu retrospektif olarak değerlendirilmiştir. Hastaların demografik ve klinik özellikleri ayrıntılı dosya taraması ile kaydedilmiştir.
Bulgular: Çalışmaya alınan 36 olgunun 12'sinde (%33.3) 13 farklı varyant saptanmıştır. Olguların 4'ünde klinikle uyumlu patojenik mutasyon saptanmıştır. 3 olguda PRKN geninde c.125G>C (p.Arg42Pro) homozigot patojenik varyant, 1 olguda PRKN geninde promotor bölge, ekzon 1 ve ekzon 3 delesyonlar ı saptanmıştır. 1 olguda PRKN geninde heterozigot patojenik varyant , 7 olguda ATP13A2, PRKN, VPS35,
PINK1, PLA2G6 genlerinde heterozigot sınıf III (Klinik Önemi Belirsiz VUS) varyant
saptanmıştır. Hastaların genotip-fenotip korelasyonları değerlendirilmiştir.
Sonuç: Bu çalışma Monogenik Parkinson Hastalığı ön tanısına yönelik birden fazla moleküler tanı yönteminin kullanıldığı ülkemizde yapılmış nadir çalışmalardandır. Çalışmamızın saptanan varyantlar ve klinik etkileri incelenerek literatüre katkı sağlayacağı düşünülmektedir. Sonuçlarımızın toplumumuzda sık görülen varyantların tespitine ve risk altındaki diğer aile bireylerine genetik danışma verilmesine katkı sağlaması beklenmektedir.

Abstract:
Purpose: Parkinson's Disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder after Alzheimer's Disease. Mutations in certain genes are responsible for about 5-10% of all cases. In this study, we aimed to examine the genetic etiology of cases evaluated with a prediagnosis of Monogenic PD retrospectively from the data obtained by Next Generation Sequencing (NGS), Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) and Sanger Sequencing methods and to evaluate the clinical effects of the results.
Material and Methods: Results of NGS panel including SNCA, PRKN, PINK1, ATP13A2, LRRK2, PLA2G6, FBXO7, VPS35, DNAJC6, DJ1 genes of 35 cases, results of MLPA panel including SNCA, PRKN, PINK1, ATP13A2, LRRK2, DJ1, UCHL1, GCH1 genes of 9 cases, Sanger sequencing analysis of 1 patient and demographic and clinical characteristics of the patients who were clinically evaluated with the prediagnosis of Monogenic PD were evaluated retrospectively.
Results: Among the 36 patients included in the study, 13 different variants were detected in 12 (33.3%) patients. Clinically compatible pathogenic variants were detected in 4 of the cases. In 3 cases c.125G>C (p.Arg42Pro) homozygous pathogenic variant in PRKN gene and in 1 case promoter region, exon 1 and exon 3 deletions in PRKN gene were found. Heterozygous pathogenic variant in the PRKN gene was found in 1 case, and heterozygous class III (Clinically Uncertain-VUS) variant was found in the ATP13A2, PRKN, VPS35, PINK1, PLA2G6 genes in 7 cases. Genotype-phenotype relationship of the patients were evaluated.
Conclusion: This study is one of the rare studies conducted in our country in which more than one molecular diagnostic methods were used for the prediagnosis of Monogenic Parkinson's Disease. We believe that our study will contribute to the literature by examining the detected variants and their clinical effects. Results of our study would contribute to the detection of common variants in our society and to provide genetic counseling to other family members at risk.