Epitelyal yumurtalık kanserinde LncRNA'ların prediktif ve prognostik etkisi
The predictive and prognostic roles of LncRNAs in epithelial ovarian cancer
Yazar: EHTERAM KHADEMI SIAHESTALKHI
Danışman: DOÇ. DR. AYDIN DEMİRAY
Pamukkale Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Kanser Biyolojisi Ana Bilim Dalı / Kanser Biyolojisi Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Onkoloji = Oncology

Özet:
Epitelyal over kanseri (EOC), jinekolojik kanserler arasında kanser neden ölümlerde kadınlarda ikinci sırada yer alır. Epitelyal over kanseri tedavisinde karşılaşılan en büyük zorluklardan biri, kemoterapiye karşı gelişen ilaç direncidir. Bu direnç, hastalığın kötü prognozuna yol açarak tedavi başarısını önemli ölçüde düşürmektedir. Kanser biyolojisinde kemoterapi direncinin altında yatan mekanizmaların aydınlatılmasına rağmen, bu direnç, EOC'nin etkili yönetimini zorlaştıran kritik bir engel olmaya devam etmektedir. Kemoterapi direnci, EOC'ye bağlı yüksek mortalite oranlarının başlıca nedenlerinden biridir. Dolayısıyla, over kanserinde erken teşhisi kolaylaştıracak ve nüks riskini daha doğru tahmin edebilecek yenilikçi biyobelirteçlerin geliştirilmesi ivedi bir gereklilik olarak ortaya çıkmaktadır.

Bu çalışmada, epitelyal yumurtalık kanseri ile ilişkili 15 spesifik uzun kodlamayan RNA'nın (lncRNA) ekspresyon profilleri kapsamlı bir şekilde incelenmiş ve bu lncRNA'ların ilaç direnci ile olan ilişkisi detaylı olarak değerlendirilmiştir. Ayrıca, bu lncRNA'ların EOC'de ilaç direncini aşmada potansiyel terapötik hedefler olarak kullanılabilirliği de araştırılmıştır. Bu amaç doğrultusunda, karboplatin/paklitaksel direncine sahip agresif EOC hücre hatları olan OVCAR3 ve SKOV3 alt türleri geliştirilmiştir. Seçilen lncRNA'ların ekspresyon profilleri, RT-qPCR yöntemi kullanılarak hem ebeveyn hem de dirençli hücre hatlarında, ayrıca kemoterapi öncesi ve tedaviden altı ay sonra alınan serum örnekleri ile 23 sağlıklı kontrol grubunda nicel olarak karşılaştırılmıştır.
 
Çalışmamız, bazı lncRNA'ların ilaç direncinin geliştiği koşullarda yukarı regüle olduğunu, diğerlerinin ise dirençli hücre hatlarında ekspresyon seviyelerinin azaldığını ve bu lncRNA'ların çok yönlü bir düzenleyici ağın parçası olduğunu ortaya koymuştur. Bu bulgular, lncRNA'ların epitelyal over kanseri 'nin progresyonu ve tedavi yanıtında kritik roller oynayabileceğini ve erken teşhis ile tedavi planlamasında potansiyel terapötik hedefler ve biyobelirteçler olarak değerlendirilebileceğini göstermektedir. Güvenilir lncRNA biyobelirteçlerinin tanımlanması, ilaç direnci geliştirme riski taşıyan hastaların erken tespitine olanak tanıyarak, hasta sonuçlarını ve sağkalım oranlarını iyileştirecek kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerinin uygulanmasını kolaylaştırabilir. Bu nedenle, over kanseri hastalarında terapötik sonuçları iyileştirmek amacıyla lncRNA'ların ilaç direncini etkileyen spesifik moleküler mekanizmaların aydınlatılması için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır.

Abstract:
Epithelial ovarian cancer (EOC) is the second leading cause of death among women with gynecological cancers. One of the most significant challenges in treating EOC is drug resistance, which greatly contributes to the disease's poor prognosis. Despite advances in molecular oncology and the initial positive response to primary chemotherapy agents such as carboplatin and paclitaxel, drug resistance remains a major obstacle in the effective management of EOC. Chemotherapy resistance is a key factor driving the high mortality rates associated with this disease. As a result, there is an urgent need for innovative biological markers that can facilitate early diagnosis and more accurately predict the risk of recurrence in ovarian cancer.

 	This thesis investigates the expression profiles of 15 specific long non-coding RNAs (lncRNAs) associated with EOC and explores their relationship with drug resistance. It also examines the potential of lncRNAs as therapeutic targets in overcoming drug resistance in EOC. Drug-resistant subtypes of aggressive EOC cell lines, including carboplatin/paclitaxel-resistant OVCAR3 and SKOV3 lines, were developed to accomplish this. The expression profiles of the selected lncRNAs were quantitatively compared using RT-qPCR across various ovarian cancer cell lines (parental and resistant cells) and in serum samples from 25 patients before chemotherapy, six months after treatment, and from 23 healthy controls.

The study revealed that certain lncRNAs were upregulated in drug-resistant conditions, while others exhibited decreased expression in resistant lines, indicating their involvement in a complex regulatory network. These findings suggest that lncRNAs play a crucial role in developing and treating EOC, as potential therapeutic targets and biomarkers for early diagnosis and treatment stratification. Identifying reliable lncRNA biomarkers could enable the early detection of patients at risk for developing drug resistance, facilitating personalized treatment strategies that may improve patient outcomes and survival rates. Further research is necessary to elucidate the specific molecular pathways through which lncRNAs influence drug resistance, to enhance therapeutic outcomes for ovarian cancer patients.