Antibiyotik içeren kuru toz inhaler formülasyonu tasarımı ve permeabilite çalışmaları
Design of the DRY powder inhaler formulation containing antibiotic and permeability studies
Yazar: YAĞMUR AKDAĞ ÇAYLI
Danışman: PROF. DR. LEVENT ÖNER
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyofarmasötik ve Farmokokinetik Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; Antibiyotikler = Antibiotics ; Kistik fibroz = Cystic fibrosis ; Levofloksasin = Levofloxacin ; Siprofloksasin = Ciprofloxacin ; İlaç formülleri = Formularies ; İlaç veriş yolları = Drug administration routes ; İlaç veriş-inhalasyon = Administration-inhalation

Özet:
Bu tezin amacı, kistik fibrozis hastalığında akciğerde görülen enfeksiyonların tedavisinde kullanılmak üzere antibiyotik ve mukolitik kombinasyonu ile kuru toz inhaler formülasyonu geliştirmektir. Bu amaçla, tez kapsamında siprofloksasin ve levofloksasin antibiyotikleri ile asetilsistein ve dornaz alfa mukolitiklerini içeren formülasyonlar hazırlanmıştır. Formülasyonda mukolitik olması, akciğer yüzeyindeki mukus viskozitesini azaltarak, antibiyotiğin mukusa nüfuz etmesini sağlayacaktır. Ayrıca inhaler formülasyonu ile ilaç doğrudan etki bölgesine uygulanmış olacak, bu da hem etkinliği artıracak hem de sistemik yan etkilerin görülmesini önleyecektir. Geliştirilen kuru toz inhaler formülasyonlarının akciğerin derinlerine kadar ilerleyebilmesi için, partiküller 5 µm'den küçük olacak şekilde hazırlanmıştır. Formülasyonların hazırlanmasında, bilyalı değirmen, homojenizatör ve püskürterek kurutma yöntemleri kullanılmıştır. Siprofloksasin içeren formülasyonlara çözünürlük çalışmalarının yanı sıra çözünme deneyleri de yapılmıştır. Çözünürlük değişmezken, mikronizasyon ile çözünmenin hızlandığı görülmüştür. Etkin maddelerin ve formülasyonların; FT-IR, DSC, TGA, XRD ve SEM analizleri yapılmış, sonuçlar literatür ile uyumlu bulunmuştur. Formülasyonların aerodinamik özellikleri, Andersen Cascade Impactor cihazı ile incelenmiş, levofloksasin içeren formülasyonlar ile daha iyi aerosolizasyon özelliği elde edilmiştir. Calu-3 hücreleri ile hem sıvı hem de hava ara yüzeyinde permeabilite çalışmaları yapılmıştır. Permeabilite çalışmalarında levofloksasinin permeabilitesinin, siprofloksasinden daha yüksek olduğu görülmüştür. Çözelti ile elde edilen permeabilite değerlerinin, kuru toz ile elde edilen permeabilite değerlerinden daha düşük olduğu görülmüştür.

Abstract:
The aim of this thesis is to develope dry powder inhaler formulation with antibiotic and mucolytic combination to use in the treatment of the lung infection in cystic fibrosis disease. For this purpose, in this thesis, formulations containing ciprofloxacin and levofloxacin as antibiotics and acetylcysteine and DNase as mucolytics were prepared. Presence of a mucolytic in the same formulation will provide the penetration of the antibiotic by decreasing the mucus viscosity on the lung surface. Furthermore, the drug will be directly administered to site of action via inhaler formulation, and this will increase the efficiency and also prevent systemic side effects of the drug. To prepare the formulations, ball milling, homogenization and spray drying methods were used. Dry powder inhaler formulations were developed that had particles smaller than 5 µm in order to reach deeper areas of the lung. Besides the solubility studies, the dissolution study was performed for ciprofloxacin containing formulations. While the solubility was unchanged, the micronization accelerated the dissolution. FT-IR, DSC, TGA, XRD and SEM analysis were performed for active ingredients and the formulations, and results were consistent with the literature. Aerodynamic parameters were evaluated by Andersen Cascade Impactor, better aerosolization properties were obtained with levofloxacin containing formulations. Permeability studies were carried out with the Calu-3 cells, on both liquid covered and air interfaced culture. In the permeability studies, it was observed that, permeability of levofloxacin is higher than permeability of ciprofloxacin. Finally it was found that permeability values obtained from solution were lower than permeability values obtained from dry powder.