Digoksinin yüzey-zenginleştirilmiş raman spektroskopisiyle terapötik izlemi
Therapeutic monitoring of digoxin with surface-enhaced raman spectroscopy
Yazar: SİBEL ÇOŞKUN
Danışman: PROF. DR. SERDAR SEZER
Süleyman Demirel Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Digoksin, kalp yetmezliği ve atriyal fibrilasyon tedavisinde kullanılan bir kalp glikozitidir. Klinikte sıklıkla kullanılan ve terapötik aralığı oldukça dar olan (1,0-2,5 nmol/L) digoksinin, tedavi sırasında doz ayarı ve toksisite bilgisi açısından terapötik izlemi gerekmektedir. Spektroskopik yöntemlerden olan Raman'ın çok daha hassas spektrum ölçümleri veren bir çeşidi olan yüzey-zenginleştirilmiş Raman spektroskopisi (SERS) ile dozu düşük ya da tayini zor numunelerin analizi yapılmaktadır. Analiz sonrası elde edilen verilerin istatistiksel ve matematiksel incelenmesi olan kemometri ile numuneye ait bilgiler elde edilmektedir.
Bu tez çalışmasında, terapötik indeksi dar bir ilaç olan ve klinikte sıklıkla terapötik izlem gerektiren digoksinin insan serumunda SERS ve kemometrik analizler yardımıyla kalitatif ve kantitatif tayini yapılmıştır. Yapay zekanın bir alt dalı olan makine öğrenmesi algoritmalarından Naive Bayes (NB), Sinir Ağları (NN), Rastgele Orman (RF), Stokastik Gradyan İniş (SGD) ve Destek Vektör Makinesi (SVM) kullanılarak spektral veriler analiz edilmiştir. Sınıflandırma algoritmaları, ön-işlemsiz olarak uygulanmakla birlikte Gauss yumuşatma, Savitzky-Golay filtresi, temel düzeltme, normalizasyon (vektör, minimum-maksimum ve alan normalizasyonu), PCA, spektrum değişimi ve asimetrik en küçük kareler yumuşatma yaklaşımları ile ön-işlemlere de tabi tutulmuştur. Böylelikle spektrumlarda bulunan gürültüler azaltılmış, spektrum pikleri yöntem uygulanmadan önce daha belirgin hale getirilmiş ve daha yüksek doğruluk değerlerine sahip sonuçlar elde edilmiştir.
1.deney gruplarında digoksinli (D) ve digoksinsiz (S) serum karışımını ayırt etmek için kullanılan 5 kemometrik yaklaşım içinde yapay zekanın bir çeşidi olan makine öğrenmesi yöntemlerinden NN, 0,971 doğruluk değeri (CA) ile en iyi sonucu vermiştir (AUC=0,954). 2.deney gruplarında ise her ikisi de digoksinli hazırlanan serum karışımlarının yüksek (toksik) dozda digoksin içerenleri (Y) ve terapötik dozda digoksin içerenlerini (T) ayırt etmek için kullanılan 5 adet makine öğrenmesi yönteminden NN, CA=0,936 ve AUC=0,964 ve SGD ise CA= 0,936 ve AUC=0,930 ile en iyi sınıflandırma sonuçlarını vermiştir. Böylelikle, klinikte hem digoksin kullanan ve kullanmayan hastaların ayırt edilmesi hem de digoksin alan hastalarda toksik doza geçen hastaların belirlenmesine yardım edebilecek hızlı, etkili ve ucuz alternatif bir yöntem geliştirilmiştir.

Abstract:
Digoxin is a heart glicoside which is used for treatment of heart failure and atrial fibrillation. It is mostly used in clinics but it needs to be monitorised about dosage and toxicity effects because it has a very narrow therapeutic window (1,0-2,5 nmol/L). Surface-enhanced Raman spectroscopy which gives more sensitive results than Raman spectroscopy is used to detect low dosage drugs and the sample which is difficult to analyze. After analysis, some important information is obtained about samples by using chemometric approach which is the discipline for investigation of chemical data statistically and mathematically.
In that thesis, a well-known drug which has a narrow therapeutic window and needs to be monitorized during therapy, digoxin, is detected quantitavively and classified qualitatively with SERS and chemometric analyses in human serum. Spectral data were analyzed by using 5 chemometric methods and approaches, NB, NN, RF, SGD and SVM which are well-known machine learning methods in artificial intelligence. Raw data must be pre-processed to reduce noise, if any, to make peaks more distinct before applying the method, or to achieve higher accuracy rates.Although the classification algorithms were implemented without pre-processing, they were also pre-processed with Gaussian smoothing, Savitzky-Golay filter, baseline correction, normalization (vector, minimum-maximum and area normalization), PCA, spectrum variation and asymmetric least squares smoothing approaches.
In the first experiment group, 5 chemometric approaches were used to distinguish mixture with digoxin (D) and mixture without digoxin (S). Between that 5 approaches, neural network (NN) gave the best classification and detection result (Accuracy=0,971 AUC=0,954). In the second experiment group, again the same 5 chemometric approaches were used to distinguish mixture containing high and toxic dosage digoxin (Y) and mixture containing therapeutic dosage digoxin (T). Between that 5 approaches, neural network (NN) and SGD gave the best classification and detection results (NN with CA=0,936 AUC=0,964 and SGD with CA=0,936 and AUC=0,930). So, a new, fast, effective and cheap alternative method was developed to help both distinguish patients who take or not take digoxin during therapy and detect and decide about digoxin level is toxic or therapeutic in clinics.