Lokal ileri veya metastatik pankreas kanserli hastalarda prmt1 ve zeb1 ekspresyonunun birinci basamakta folfirinox kemoterapi yanıtına etkisi
The effect of zeb1 and prmt1 expressi̇on on first-line folfi̇ri̇nox therapy i̇n pati̇ents wi̇th locally advanced or metastati̇c pancreati̇c cancer
Yazar: CANSU COŞKUN GENÇALP
Danışman: PROF. DR. NURİYE ÖZDEMİR
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Onkoloji = Oncology ; İç Hastalıkları = Internal diseases

Özet:
Pankreas kanseri tüm dünyada hem erkeklerde hem de kadınlarda kanser ölümlerinin yedinci önde gelen nedenidir. Lokal ileri ve metastatik pankreas kanseri hastalarında tedaviye yanıtın yetersizliği, sağkalım süresinin kısalığı, tedavide yeni ajanların arayışını artırmaktadır. 
PRMT1 (Protein Arginine Methyltransferase-1) çeşitli moleküllerin arginin rezidülerinin metilasyonunda rol alan PRMT ailesinin bir üyesidir ve ekspresyonu pankreas kanserinde kötü prognoz ile ilişkili bulunmuştur. 
Epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT) olarak adlandırılan epitel hücrelerinin mezenkimal özellikler kazanması, birçok kanserde incelenmiş, metastaz ve tedavi direnci ile ilişkili bulunmuştur. EMT'nin kanser hücrelerinin erken dönemde yayılmasına katkıda bulunduğunu ve PDAK'ın invazyon ve metastazı için çok önemli olduğu ileri sürülmüştür. Bir EMT transkripsiyon faktörü olan ZEB1'in (çinko parmak E-kutusu bağlayıcı homeobox 1) pankreas kanserinin erken öncü lezyonlardan metastaza doğru in vivo ilerlemesinde kilit bir rolü olduğu belirtilmiştir. ZEB1'in pankreasta genetik delesyonunun, prekürsör lezyonların oluşumunu, farklılaşmamış (yüksek dereceli) karsinomları, invazyonu ve metastazı azalttığı ifade edilmiştir. 
Biz çalışmamızda 1. Basamakta FOLFİRİNOX kemoterapisi alan lokal ileri (non-rezektabl) veya metastatik pankreas kanserli hastalarda ZEB1 ve PRMT1 ekspresyonunun FOLFİRİNOX tedavi yanıtına etkisini araştırmayı amaçladık. 
PRMT1 boyanma şiddetine baktığımızda, boyanma olmayan ve zayıf boyanan hasta grubunun median PFS süresi 9,5 ay, güçlü boyanma paterni gösteren hasta grubunun median PFS süresi 5,1 ay olup istatiksel olarak anlamlıydı (p=0,037). PRMT1 boyanma derecesinin ise progresyonsuz veya genel sağkalıma etkisi görülmedi. ZEB1 pozitif ve negatif boyanan hastalar arasında ise genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalım açısından anlamlı bir farklılık görülmedi. Bununla birlikte, ZEB1 pozitif ve negatif hastalar arasında FOLFİRİNOX kemoterapisine objektif yanıt oranları açısından anlamlı farklılık görülmedi. 
Sonuç olarak PRMT1 ekspresyon derecesinden bağımsız olarak , PRMT1 şiddetli ekspresyonu kötü prognozla ilişkilendirilmiştir. ZEB1 ile ilişkili literatürde aşırı ekspresyonunun metastaz ve invazyonu artırdığı, delesyonunun karaciğer metastazında önemli bir rol oynayabileceği gösterilmiş olsa da çalışmamızda ZEB1 ile ilişkili sağkalım, ilaç direnci ve karaciğer metastazı arasında anlamlı ilişki görülmedi. PRMT1 ve ZEB1'in etkileşime girdiği moleküler yolakların ve sonuçlarının daha fazla aydınlatılmasına ihtiyaç vardır.

Abstract:
Pancreatic cancer is the seventh leading cause of cancer death in both men and women worldwide. Inadequate response to treatment and short survival time in locally advanced and metastatic pancreatic cancer patients increase the search for new agents in treatment. 
PRMT1 (Protein Arginine Methyltransferase-1) is a member of the PRMT family involved in the methylation of arginine residues of various molecules. Its expression has been associated with poor prognosis in pancreatic cancer. 
The acquisition of mesenchymal properties of epithelial cells called epithelial-mesenchymal transition (EMT), has been investigated in many cancers and has been associated with metastasis and treatment resistance. It has been suggested that EMT contributes to the early spread of cancer cells and is very important for the invasion and metastasis of PDAK. ZEB1 (zinc finger E-box binding homeobox 1), an EMT transcription factor, has been implicated in the in vivo progression of pancreatic cancer from early precursor lesions to metastasis. Genetic deletion of ZEB1 in the pancreas has been reported to reduce the formation of precursor lesions, undifferentiated (high-grade) carcinomas, invasion, and metastasis. 
In our study, we aimed to investigate the effect of ZEB1 and PRMT1 expression on FOLFIRINOX treatment response in patients with locally advanced (non-resectable) or metastatic pancreatic cancer who received FOLFIRINOX chemotherapy in the first line. 
When we evaluated the PRMT1 staining intensity, the median PFS time of the patients with no staining or weak staining was 9.5 months, and the median PFS time of the patients with a robust staining pattern was 5.1 months, which was statistically significant (p=0.037). The degree of PRMT1 staining did not affect progression-free or overall survival. There was no significant difference between patients with positive and negative staining for ZEB1 in terms of overall and progression-free survival. In addition, there was no significant difference in objective response rates to FOLFIRINOX chemotherapy between ZEB1 positive and negative patients. 
In conclusion, regardless of the degree of PRMT1 expression, severe PRMT1 expression is associated with poor prognosis. Although it has been shown in the literature related to ZEB1 that its overexpression increases metastasis and invasion, and its deletion may play an essential role in liver metastasis, no significant relationship was found between ZEB1-related survival, drug resistance, and liver metastasis in our study. Further elucidation of the molecular pathways in which PRMT1 and ZEB1 interact and their consequences is needed.