Yeni heterosiklik bileşiklerin sentez, antimikrobiyal aktivite ve moleküler modelleme çalışmaları
Synthesis, antimicrobial activity and molecular modeling studies of novel heterocyclic compounds
Yazar: MUHAMMED TILAHUN MUHAMMED
Danışman: PROF. DR. ESİN AKI-YALÇIN
Ankara Üniversitesi / Biyoteknoloji Enstitüsü / Temel Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2020
Konu: Biyoteknoloji = Biotechnology

Özet:
Artan mikrobiyal enfeksiyon hastalıklara ve bunların tedavisinde kullanılan ilaçlara karşı hızla direnç gelişmesi nedeniyle yeni antimikrobiyal ilaçların geliştirilmesine ihtiyaç duyulmaktadır. Bu nedenle bu tez kapsamında antimikrobiyal etki göstermesi beklenen benzoksazol türevi bileşiklerin sentezlenmesi, olası antimikrobiyal etkilerinin tayin edilmesi ve etki mekanizmalarının açıklanması amaçlanmıştır. Bu bağlamda 23 tane 2-(4-sübstitüe benzil)-5-sübstitüe benzoksazol bileşiğinin sentezi gerçekleştirilmiştir. Antimikrobiyal etki çalışması kapsamında sentezlenen bileşiklerin E. coli, P. aeruginosa, S. aureus, E. faecalis ve C. albicans standart suşları ve klinik izolatları üzerindeki etkileri incelenmiştir. Çalışma sonucunda sentezlenen bileşiklerin 0,2-2,3 mM arasında değişen değerlerde hem antibakteriyel hem de antifungal etkili oldukarı belirlenmiştir. Bu bileşiklerin standart antibiyotiklere dirençli klinik izolatlara karşı da antibakteriyel etkili oldukları bulunmuştur. Sentezlenen bileşiklerin etki mekanizmalarını açıklamak amacıyla moleküler modelleme çalışmaları yapılmıştır. Bu kapsamda AutoDock Vina ile moleküler doking ve Discovery Studio 3.5 ile de farmakofor analizi yapılmıştır. Yapılan moleküler doking çalışmasıyla antibakteriyel etki DNA girazı inhibe ederek, antifungal etki ise lanosterol-14α-demetilazı inhibe ederek gerçekleşebileceği gösterilmiştir. Ayrıca famakofor analizi ile antibakteriyel etki için HBA, HBD ve aromatik halka, antifungal etki için ise HBA ve aromatik halka özelliklerin önemli olduğu saptanmıştır. DNA girazı inhibe ederek gerçekleşen antibakteriyel etki bakterilere seçicidir. Ancak sentezlenen bileşiklerin antibakteriyel etkileri standartlara göre daha yüksek MİK değerlerde bulunmuştur. Bileşiklerin in siliko olarak yorumlanan ADMET özellikleri istenen farmakokinetik özelliklerine sahip olduklarını göstermektedir. İn siliko çalışmalarla elde edilen sonuçların in vivo çalışmalarla da desteklenmesi gerekmektedir.

Abstract:
As microbial infections are increasing and resistance is rapidly developing against drugs being used, development of new antimicrobial drugs is needed. Because of this, the scope of this thesis is the synthesis of benzoxazole derivatives that are expected to show antimicrobial activity, detection of their possible antimicrobial activities and explanation of their mechanism of actions. In this regard synthesis of 23, 2-(4-substituted benzyl)-5-substituted benzoxazole compounds was undertaken. In the scope of antimicrobial activity studies, effects of the synthesized compounds on E. coli, P. aeruginosa, S. aureus, E. faecalis and C. albicans standard strains and clinical isolates were investigated. The synthesized compounds were found to have both antibacterial and antifungal
effects within the range of 0,2-2,3 mM. These compounds were also found to have an antibacterial effect on clinical isolates that are resistant to standard antibiotics. Molecular modeling was carried out to explain the mechanism of action of the synthesized compounds. In this regard molecular docking was performed with AutoDock Vina and
pharmacophore analysis with Discovery Studio 3.5. Molecular docking studies showed that the antibacterial and antifungal effects could be achieved by the inhibition of DNA gyrase and lanosterol-14α-demethylase respectively. By the pharmacophore analysis, for the antibacterial activity HBA, HBD and hydrophobicity properties, for the antifungal activity HBA and aromatic ring properties were found to be important. The antibacterial effect by inhibiting DNA gyrase is selective for bacteria. However, the antibacterial effects of the synthesized compounds were seen at higher MIC values than the standards. İn silico ADMET property analysis shows that the compounds have the desired pharmacokinetics properties. The in silico results obtained should also be supported by in vivo studies.