İlaç salımı için Mitomisin C baskılanmış manyetik partikül gömülü kriyojellerin hazırlanması
Preparation of Mitomycin C imprinted magnetic particle embedded cryogels for drug release
Yazar: MUSTAFA BURAK YÜRÜKSOY
Danışman: PROF. DR. ADİL DENİZLİ
Hacettepe Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Nanoteknoloji ve Nanotıp Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2020
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Onkoloji = Oncology ; Polimer Bilim ve Teknolojisi = Polymer Science and Technology
Dizin: Dispersiyon polimerleşmesi = Dispersion polymerization ; Ferromanyetik metal oksitleri = Ferromagnetic metal oxides ; Fonksiyonel polimerler = Functional polymers ; Kompozit polimerler = Composite polymers ; Kontrollü ilaç salımı = Controlled drug release ; Metal nanopartiküller = Metal nanoparticles ; Paramanyetik maddeler = Paramagnetic materials ; Polimerik partiküller = Polymeric particles ; Tıbbi onkoloji = Medical oncology ; Uzun etkili ilaçlar = Delayed action preparations

Özet:
Kontrollü ilaç salımı, ilacın vücutta istenilen bölgeye terapötik dozda salımını sağlamak için kullanılan bir tekniktir. İlaç salım sistemlerinde, hastaya verilen ilacın yan etkilerini azaltmak için uygun dozlarda verilmesi, ilaç salım sistemlerinin temel hedefidir. İlaç salım sistemleri arasında yeni bir yaklaşım olarak değerlendirilen manyetik alan varlığında (veya yönlendirmesi ile) hedefli ilaç taşınması, manyetik polimerler kullanılarak gerçekleştirilebilmektedir. Bu yaklaşımda, manyetik polimerler hastaya intravenöz olarak verildikten sonra, vücut dışından manyetik alan uygulanması ile manyetik partiküller hedef bölgeye yönlendirilmekte ve sadece o bölgede ilaç salımının gerçekleştirilmesi amaçlanmaktadır. Topikal uygulamalarda ise istenilen bölgeye vücut dışından manyetik alan uygulanarak, ilaç salım miktarı ve hızı rahatlıkla kontrol edilebilmektedir. Böylece ilacın tedavi etkinliği arttırılırken, ilacın sağlıklı hücreler ve sağlam dokular üzerindeki yan etkileri de en aza indirilmektedir. 
Mitomisin C, geniş spektrumlu bir antibiyotiktir. Mitomisin C, seçici olmayan antitümör aktivitesi nedeniyle, kansere karşı kemoterapi tedavilerinde yaygın olarak kullanılan bir DNA alkilleme ajanıdır. Mitomisin C, Streptomyces caespitosus adlı bakterinin kültüründen elde edilebilen, tek başına ya da diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte ve gastrointestinal, akciğer, rahim ağzı, baş-boyun, pankreas ve mesane kanserlerinde ve kronik lösemi hastalığında kullanılan anti-kanser bir ilaçtır. Mitomisin C, tümör hücrelerinde, DNA çift sarmal yapısının iki ayrı zinciri arasında çapraz bağlar oluşturarak, DNA kopyalanmasını inhibe etmesi nedeniyle antitümör özellik gösterir. Mitomisin C'nin klinik uygulamalardaki kullanımını kısıtlayan, çok sayıda akut ve kronik toksik özellikleri mevcuttur. Literatürde, Mitomisin C'nin toksik etkilerini azaltmaya yönelik olarak çeşitli salım yöntemleri geliştirilmiştir. İlaç salımı için son yıllarda en ilginç ve etkili yaklaşımlardan bir tanesi de moleküler baskılama yöntemidir. 
Moleküler baskılama tekniği ile ilaç-taşıyıcı yapıda istenilen hedef moleküle uygun üç boyutlu nano-oyuklar oluşturulur. Moleküler baskılama tekniği için hem inorganik hem de polimer temelli ilaç taşıyıcı sistemler kullanılabilir. Polimer temelli taşıyıcılar arasında kriyojeller son yıllarda çok ilgi görmektedirler. Kriyojeller, kısmen donmuş monomer veya polimer çözeltileriyle düşük sıcaklıklarda hazırlanırlar. Düşük sıcaklıklarda hazırlanmaları, ilacın yapıda bozunma olasılığını tamamen ortadan kaldırmaktadır. Bu, kriyojellerin sağladığı çok önemli bir avantajdır. Gözenek boyutunun kolayca ayarlanabilmesi de ilaç salım hızının kontrolü için bir hayli önemlidir. Oldukça hidrofilik yapıları, biyolojik uyumluluklarının yüksek olmasını sağlamaktadır. 
Sunulan bu tez çalışmasında, hem manyetik polimerik partiküllerin manyetik özellikleri hem de kriyojel yapının avantajları birleştirilerek, yeni bir kompozit ilaç taşıyıcı sistemi hazırlanmıştır. Tezin ilk bölümünde, manyetik mikropartikül gömülü kompozit kriyojel ilaç salım sistemi hazırlanmış ve yapısal karakterizasyon çalışmaları yapılmıştır. Çalışmanın ikinci bölümünde ise model ilaç Mitomisin C baskılama ve salım performansları in-vitro ortamda incelenmiştir.

Abstract:
Controlled drug release is a technique used for releasing the drug in the desired site of the body at the therapeutic dose. In drug release systems, administration of the drug given to the patient in appropriate doses to reduce the side effects of the drug is the main goal of drug release systems. Targeted drug transport can be accomplished using magnetic polymers within the presence (or by the orientation) of the magnetic field, which is considered as a new approach between drug release systems. In this approach, after the magnetic polymers are administered intravenously to the patient, the magnetic particles are directed to the target area by applying an external magnetic field to the body and it is aimed to perform drug release only in that area. In topical applications, the amount of drug released and the speed of release can be controlled easily by applying a magnetic field to the desired area from outside of the body. Thus, while the therapeutic effectiveness of the drug is increased, the side effects of the drug on healthy cells and unimpaired tissues are also minimized. 
Mitomycin C is a broad-spectrum antibiotic. Mitomycin C is a DNA alkylating agent widely used in chemotherapy treatments against cancer due to its non-selective antitumor activity. Mitomycin C is an anti-cancer drug that can be obtained from the culture of the bacteria named Streptomyces caespitosus, used alone or in combination with other chemotherapeutic agents and in gastrointestinal, lung, cervical, head-neck, pancreatic and bladder cancers, and chronic leukemia disease. Mitomycin C displays an antitumor characteristic by inhibiting DNA replication in tumor cells via creating cross-links between the two separate chains of DNA double helix structure. There are many acute and chronic toxic properties which limit the use of Mitomycin C in clinical practice. Various release methods have been developed in the literature to reduce the toxic effects of Mitomycin C. One of the most interesting and effective approaches to drug release in recent years is the molecular imprinting method. 
With the molecular imprinting technique, three-dimensional nano-cavities are created in the drug-carrier structure suitable for the target molecule. Both inorganic and polymer-based drug carrier systems can be used for the molecular imprinting technique. Among polymer-based carriers, cryogels have been a focus of interest popularly in recent years. Cryogels are prepared at low temperatures with partially frozen monomer or polymer solutions. Their preparation at low temperatures completely eliminates the possibility of drug degradation in the structure. This is a very important advantage maintained by cryogels. Being able to adjust the pore size easily is also very important to control the rate of drug release. Their highly hydrophilic structure provides a great biocompatibility. 
In this thesis study, a new composite drug carrier system was prepared by combining both magnetic properties of magnetic polymeric particles and advantages of cryogel structure. In the first part of the thesis, magnetic microparticle embedded composite cryogel drug release system was prepared and structural characterization studies were carried out. In the second part of the study, model drug Mitomycin C imprinting and release performances were examined in-vitro.