Antiviral etkili formülasyonların hazırlanması ve karakterizasyonu
Preparation and characterization of antiviral formulations
Yazar: HATİCE HAS ZİLE
Danışman: PROF. DR. KEVSER ÖZGEN ÖZER
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2019
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antioksidanlar = Antioxidants ; Antiviral ajanlar = Antiviral agents ; Farmasötik teknoloji = Technology-pharmaceutical ; Herpes simplex = Herpes simplex ; Sitotoksisite = Cytotoxicity ; Ursolik asit = Ursolic acid ; İlaç dağıtım sistemleri = Drug delivery systems ; İlaç formülleri = Formularies ; İlaç üretimi = Drug production

Özet:
Uçuk gibi diğer deri enfeksiyonlarının tedavisi için ilaç, o bölgede etki süresince kalabilmelidir. Filmler aktif maddelerin ilgili dokuya iletilmesini sağlayan ve deriye yapışarak etki süresince kalabilen ince, şeffaf ilaç taşıyıcı sistemlerdir. Şeffaf yapısı ise hasta tedavi uyuncu yönünden önem arz etmektedir.
Sekiz ayrı türü olan herpes virüsünün sebep olduğu deri hastalıkları, en yaygın görülen viral enfeksiyonlardır. Her herpes türü farklı enfeksiyonlara neden olmaktadır. Bunlardan klinik olarak en sık üç tipine rastlanılır. Herpes Simplex-1 (HSV-1), ağız ve burun bölgesinin cilt ve mukozalarında gözlenen uçuk denilen bulaşıcı hastalığı oluştururken; Herpes Simplex-2 (HSV-2) genital bölgelere yerleşmekte ve Herpes Simplex-3 (HSV-3) ise sinir hücrelerinde yer edinerek Zona denilen hastalığı oluşturmaktadır. Viral hastalıklar oral, topikal ve paranteral antiviral ilaçlar ile tedavi edilmektedir. Bu ilaçlar virüslerin yayılmasını engellemede görev alarak tedaviyi sağlarlar. HSV-1'in neden olduğu uçuk ise daha çok oral ve topikal ilaçlarla tedavi edilmektedir.
Bitkisel kaynaklı olan ursolik asit antimikrobiyal, antioksidan, antitümör ve antiviral etkiye sahiptir. Antiviral özelliğinden dolayı uçuk tedavisi için topikal formülasyonlar tasarlamak amacıyla kullanılmıştır. Konvansiyonel formülasyonlara oranla optimum etkinin elde edilebileceği ve hasta konforunun ve tedavi uyuncunun göz önünde bulundurulabileceği film formülasyonlarının tasarlanması planlanmıştır.
Bu doğrultudan yola çıkarak tez çalışmamızda etken madde ve formülasyon bileşenlerinde kullanılacak tüm polimerlerin FTIR analizi yapılarak bunların yapıları hakkında bilgi elde edilmiştir. Her polimer uygun çözücü ortamda çözündürülerek, gliserin veya propilen glikol gibi farklı plastikleştirici ajan ilavesi ile etkin madde içermeyen jel ve film formülasyonlar geliştirilmiştir. Hazırlanan jel formülasyonların karakterizasyon çalışmaları (pH, mekanik özellik, reolojik özellik, mukoadezyon), yapılmıştır. Optimize edilen jel folmulasyonlardan (G1,G2,G3,G4,G5,G6,G7 ve G8) Çözücü Dökme (Film Casting) Yöntemi ile film formülasyonlar oluşturulmuştur. Elde edilen filmlerin (F1,F2,F3,F4,F5,F6,F7 ve F8) makroskobik, kalınlık, ağırlık, katlama direnci, pH, nem miktar tayini, dağılma süresi, mukoadezyon, kırılabilirlik, FTIR analizi, Atomik Kuvvet Mikroskobu (AFM) ile topografik değerlendirme, stabilite tayini, antioksidan aktivite, sitotoksisite çalışmaları ve antimikrobiyal etki çalışmaları yapılmıştır.
Optimum formülasyon olarak pullulan ve sodyum alginat polimeri ile hazırlanan filmler (F4 ve F8) seçilmiştir. Literatür bilgilerine dayanarak belirlenen bu formülasyonlara % 0.06 oranında ursolik asit ilave edilmiş ve böylece çalışmamızın ideal formülasyonları (F4* ve F8*) oluşturulmuştur. Ursolik asit içeren jel ve film formülasyonlarında karakterizasyon çalışmaları yapılmıştır.
Bu tez çalışmasının sonucunda krem ve pomad gibi topikal preparatların yerine kullanılabilecek bitkisel kökenli ursolik asit etken maddesi içeren film formülasyonlar ile uçuk tedavisinde antiviral ve antioksidan etkili yenilikçi bir tedavi alternatifi geliştirilmiştir.
Anahtar Kelimeler; Ursolik asit; film formülasyonu; antiviral; antioksidan aktivite; sitotoksik etki; HSV-1

Abstract:
The drug for skin infection and wound treatment should be able to stay in that area for the duration of the effect. Films are thin, transparent systems which allow the active substances to be delivered to the tissue and remain there for the duration of the action. Due to its transparent structure, the patient complaince in terms of treatment is important..
The most common viral infections are diseases caused by herpes virus, which have eight distinct species. Each herpes virus causes different infections. Of these, three types are most commonly encountered clinically. Herpes Simplex -1 is an infectious disease called herpes which is observed in the skin and mucous membranes of the mouth and nose. The HSV-2 is located in the genital areas and the HSV-3 is located in the nerves and causes the disease Zona Zoster . Viral diseases are treated with oral, topical and parenteral antiviral drugs. These drugs provide treatment by preventing the spread of viruses.
As a result of HSV-1, it is mostly treated with oral and topical drugs. Plant-origin ursolic acid has antimicrobial, antioxidant, antitumor and antiviral effects. Due to its antiviral property, it has been used to design topical formulations for herpes treatment. It is planned to design the film formulations in which the optimum effect can be obtained compared to conventional formulations and patient comfort can be taken into consideration.
In this study, first of all, information was obtained about the active substance and the structure of all polymers by FTIR analysis. According to the results obtained, each polymer was dissolved in suitable solvent media and gel and film formulations without active substance were developed by using different plasticizing agent such as glycerin or propylene glycol. Initially, these formulations were studied for characterization studies (pH, mechanical properties, rheological properties, mucoadhesion) in gel structures. Film formulations were formed by the film casting method from the optimized gel follications (G1,G2,G3,G4,G5,G6,G7 ve G8). For the obtained film formulations (F1,F2,F3,F4,F5,F6,F7 and F8) visual, thickness, weight, folding resistance, pH, humidity quantification, disintegration time, mucoadhesion, breakability, FTIR analysis, Atomic Force Microscopy (AFM) Topographic evaluation, stability determination, antioxidant activity and cytotoxicity studies and antibacterial effects studies were performed.
Films prepared by pullulan and sodium alginate polymer (F4 and F8) were selected as optimum formulation. According to the literature information, ursolic acid was added to these formulations with a ratio of 0.06% and the ideal formulations of our study (F4* and F8*) were formed. Characterization studies were carried out in gel and film formulations containing ursolic acid,too.
Visual, mechanical properties, mucoadhesion, fracture, folding resistance of obtained films and elasticity, after topographic evaluation with Atomic Force Microscope, films prepared with pullulan and sodium alginate polymer which are suitable for topical application as optimum formulation ( F4 ve F8) were selected.
As a result of this thesis, an innovative treatment alternative has been developed with antiviral and antioxidant effect in herpical treatment with film formulations containing ursolic acid active ingredient of plant origin, which can be used instead of topical preparations such as cream and pomade.
Keywords: Ursolic acid; film formulation; antiviral; antioxidant activity; cytotoxic effect; HSV-1