Kronik miyeloid lösemi tedavi dozundaki Nilotinib'in folikülogenez ve spermatogenez üzerindeki etkisinin sağlıklı fare modelinde gösterilmesi
The effect of CML treatment doses ni̇loti̇ni̇b on spermatogenesis and  folliculogenesis in a healty mouse model
Yazar: GÜLDANE CENGİZ SEVAL
Danışman: PROF. DR. MELTEM AYLI
Ufuk Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Hematoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2014
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Fareler = Mice ; Lösemi-miyeloid-kronik-BCR-ABL pozitif = Leukemia-myelogenous-chronic-BCR-ABL positive ; Nilotinib = Nilotinib ; Spermatogenez = Spermatogenesis

Özet:
KRONİK  MİYELOİD  LÖSEMİ  TEDAVİ  DOZUNDAKİ NİLOTİNİB'İ 
SPERMATOGENEZ  VE  FOLİKÜLOGENEZ  ÜZERİNDEKİ  ETKİSİNİN 
SAĞLIKLI FARE MODELİNDE GÖSTERİLMESİ 
Seval  GC.,  Ufuk  Üniversitesi  Tıp  Fakültesi,  Hematoloji  Tezi,  Ankara  2014. 
KML  (Kronik  myeloid  lösemi),  myeloid  seri  hücrelerinin  aşırı  ve  kontrolsüz 
çoğalmasına  yol  açan  bir  hematopoetik  pluripotent  kök  hücre  hastalığıdır. 
Philadelphia  translokasyonu  [t(9;22)q34;q11]  sonucu  ortaya  olan  Philadelphia  (Ph) 
kromozomu  KML  olgularının  yaklaşık  %95'inde  bulunmaktadır.  KML  hastalarının 
çoğunluğunu erkekler oluşturmaktadır ve bunların %46'sı 20-64 yaşları arasında tanı 
almaktadır.  Ph  (+)  KML'nin  günümüzdeki  tedavisi  tirozin  kinaz  inhibisyonuna 
dayanmaktadır.  Literatürde tirozin kinaz inhibitörlerinin; potansiyel gonadotoksisite 
ve  döllenme  üzerindeki  olası  etkileri  hakkında  kesin  veriler  bulunmamaktadır.  Bu 
çalışmanın  amacı  sağlıklı  fare  modelinde  nilotinib  tedavisinin  fertilite  üzerine 
etkilerini  araştırmaktır.  Çalışmamızda  Kobay  Deney  Hayvanları  Laboratuarı'nda 
üretilen,  5  haftalık,  ağırlıkları  20-22  g  arasında  değişen  daha  önce  çiftleşmemiş 
20'şer  adet  dişi  ve  erkek  olmak  üzere  toplam  40  adet  C57bI6  cinsi  fare  kullanıldı. 
Fareler  cinsiyetlerine  ve  nilotinib  verilip  verilmemesine  göre  dört  grup  şeklinde 
sınıflandırıldı.  Nilotinib  grubundaki  her  fareye  0,4  mg  nilotinib  içme  suyuna 
katılarak  2  ay  süre  ile  verildi.  Kontrol  grubundaki  farelere  de  ilaç  içermeyen  içme 
suyu  verildi.  Sakrifiye  edilen  farelerin  ovaryumları  ve  testisleri  tesbit  edildi  ve 
parafin  bloklar  hematoksilen  eozinle  boyandı.  Folikül  sayılarında  nilotinib  verilen 
dişi fare grubunda kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı bir azalma olduğu 
gözlendi  (268±110  vs.  170±60;  p=  0,03).  Kontrol  ve  nilotinib  erkek  fare  grupları 
arasında  seminifer  tübüllerin  çapları  arasında  istatistiksel  olarak  anlamlı  bir  fark 
gözlenmedi  (190,61±8,33  vs.  194,32±7,26;  p=0,475).  Kontrol  ve  nilotinib 
gruplarındaki  farelerden  alınan  her  seminfer  tübül  örneğinde  spermatid  veya 
spermatozoa  olan  aktif  spermatogenez  gözlendi.  Spermatojenik  aktivite  indeksi  her 
iki grupta da benzerdi (p=0.241). Bizim çalışmamız ile sağlıklı fare modelinde KML 
tedavi dozunda ve uzun süreli nilotinib kullanılması ile folikülogenezin baskılandığı 
gösterilmiştir.  Ancak  over  rezervinin  folikül  sayısı  ile  eş  zamanlı  olarak  hormonal 
ölçümlerle konfirme edildiği randomize, kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
THE  EFFECT  OF  CML  TREATMENT  DOSES  NİLOTİNİB  ON 
SPERMATOGENESIS  AND  FOLLICULOGENESIS  IN  A  HEALTY  MOUSE 
MODEL  
Seval GC., Ufuk University Faculty of Medicine, Thesis in Hematology, Ankara 
2014.  
Chronic  myeloid  leukemia  (CML)  is  a  hematopoietic  pluripotent  stem  celldisease 
where  myeloid  cells  lead  to  uncontrolled  proliferation.  A  translocation 
[t(9;22)q34;q11],  called  Philadelphia  chromosome  (Ph)  is  found  in  approximately 
95%  of  CML  patients.  Majority  of  CML  patients  are  male  and  46%  of  them  are 
between  20  and  64  years  of  age.  Current  treatment  of  Ph  (+)  CML  is  based  on  the 
inhibition  of  tyrosine  kinase  inhibitors  (TKI),  especially  second  generation  drugs. 
Aim  of  this  study  is  to  determine  the  effect  of  nilotinib  on  spermatogenesis  and 
folliculogenesis which is used routinely to treat CML. Here we present the results of 
testicular  and  ovarian  changes  after  nilotinib  administration  to  five-week  old  male 
and female C57bI6 mice. Mice received 0,4 mg of nilotinib per day dissolved in the 
drinking water for 2 months. Control group received only drinking water. Treatment 
döşe  was  determined  according  to  the  clinical  studies  regarding  the  plasma 
concentrations  (20  mg/kg,  orally).  After  sacrification  of  both  groups,  testicular  and 
ovarian  tissues  were  fixed  and  parafin  sections  were  stained  with  hematoxylene-eosin.  The  numbers  of  follicles  were  significantly  differ  between  nilotinib  and 
control  groups    (268±110  vs.  170±60;  p=  0.03).  Mean  tubular  diameter 
measurements  were  190,61±8,33  vs.  194,32±7,26  in  control  and  nilotinib  groups, 
respectively  (p=0.475).  Virtually  every  seminiferous  tubule  from  all  animals  had 
active  spermatogenesis  with  either  spermatids  or  spermatozoa  present. 
Spermatogenic  activity  index  were  not  significantly  different  between  control  and 
nilotinib  groups  (p=0.241).  We  showed  the  supression  of  long  term  nilotinib 
treatment on folliculogenesis.