Açıklanamayan infertilite olgularında; aromataz inhibitörü ve klomifen sitrat'ın birlikte kullanımının etkinliğinin araştırılması
In case of unexplained infertility; researching the effectiveness of usingaromatase inhibitor and clomyphen citrate together
Yazar: TUBA YANGILAR OKYAY
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ DENİZ DİRİK
Van Yüzüncü Yıl Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology
Dizin: Gebelik = Pregnancy ; Klomifen = Clomifene ; Kısırlık = Infertility ; Letrozol = Letrozole ; Ovulasyon indüksiyonu = Ovulation induction

Özet:
Amaç
Çalışmamızda açıklanamayan primer infertilite tanılı hastaların tedavisinde; üç
hasta grubu karşılaştırıldı. Bu gruplar klomifen sitrat (CC) ile ovulasyon indüksiyonu
(O.İ) ve intrauterin inseminasyon (İUİ) yapılan, aromataz inhibitörü (letrozol) ile O.İ ve
İUİ yapılan, letrozol ve CC birlikte kullanılarak O.İ. ve İUİ yapılan hasta gruplarıydı.
Gruplarda; gelişen follikül sayıları, ovulasyon dönemi endometrium kalınlıkları,
östrojen değerlerindeki değişim ve gebelik oranları karşılaştırılarak; aromataz inhibitörü
ve klomifen sitratın ovulasyon indüksiyonunda birlikte kullanımının etkinliğini
karşılaştırmayı amaçladık.
Materyal Metod
Van Yüzüncü Yıl Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği'ne Kasım
2020 - Aralık 2021 tarihleri arasında çocuk istemiyle müracaat eden, açıklanamayan
infertilite tanısı konmuş 90 primer infertil çift ile yapılan randomize prospektif bir
çalışmadır. Aydınlatılmış onamları alınarak çalışmaya dahil edilen bütün hastaların
yaşları, vücut kitle indeksleri (V.K.İ), infertilite süreleri, adetin 2-4. gününde alınan
FSH, LH, E2, TSH ile adetin 22. gününde alınan progesteron değerleri, adetin 2-4.
gününde yapılan transvajinal ultrasonografi (TV-USG) ile endometrium kalınlıkları
(E.K) ve antral folikül (A.F) sayıları, foliküler fazda çekilen histerosalpingografi
(HSG)' leri ve eşlerinin spermiyogramları değerlendirildi. Bu değerlendirme sonucunda
18-35 yaş arası, açıklanamayan infertilite tanısı alan çiftler çalışmaya dahil edildi.
İnfertilite süresi 6 yıldan uzun olan ve 6 siklus ve üzerinde O.İ. tedavisi almış çiftler
çalışmaya dahil edilmedi. Hastalar ovulasyon indüksiyonunda kullanılacak ajana göre 3
gruba ayrıldı. 1. grup; CC 50 mg 1×1 ve letrozol 2,5 mg 1×1 kullanılan, 2. grup; letrozol
2,5 mg 2×1 kullanılan, 3. grup; CC 50 mg 2×1 kullanılanlar olarak belirlendi. Adetin
3.gününde hastalara seçilen ajanlarla O.İ. tedavisine başlandı. Tedavi süresi 5 gün gün
olarak belirlendi.
Tedaviye başlanan hastalar TV-USG ile takibe alındı. Bir veya daha fazla
dominant folikülü (D.F: >18mm) gelişen hastalarda 6500 IU koryogonadotropin-alfa ile 
III
ovulasyon tetiklendi. Hastaların gelişen 14-18mm arası folikül sayıları, D.F sayıları,
koryogonadotropin uygulanacağı zaman TV-USG ile bakılan E.K'ları ve E2 seviyeleri,
tedaviye başlama ve İUİ arasında geçen süreler kayıt altına alındı. Ovulasyondan
yaklaşık 36-38 saat sonra İUİ işlemi yapıldı. Takiplerde b-hcg değeri pozitif gelen ve
fetal kalp atımı olan gebelikler kaydedildi..
Bulgular
Araştırmaya açıklanamayan infertilite (A.İ) tanısı alan 90 primer infertil çift
dahil edildi. Hastalar randomize olarak 30 kişilik gruplara ayrıldı. Hastaların tedavi
öncesi ve sonrası belirtilen değerleri kayıt altına alındı. Hastaların demografik ve klinik
verileri karşılaştırıldı. Yapılan istatistiksel analizde; grup I, grup II, grup III arasında
hastaların ortalama yaş, VKİ (kg/m2), ortalama infertilite süresi, tedavi-İUİ arası geçen
süre, ortalama A.F. (adet), FSH (mIU/ml), LH (mIU/ml), adet 22. gün progesteron
(ng/ml), toplam sperm sayısı (T.S.S) (milyon) ve % A+B (ileri hızlı, ileri yavaş
hareketli) değerleri açısndan istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p> 0.05). Grup
1' de O.İ. tedavisi başlanan 30 hastadan 6'sında, grup 2'de 30 hastadan 5' inde ve grup
3'te 30 hastadan 7'sinde D.F gelişimi olmadığı için İUİ yapılmadı. D.F. gelişimi
olmayan hastalarda b-hcg pozitifliği, İUİ günü E.K ve tedavi sonrası E2 düzeyi
bakılmadı ve istatistiksel çalışmada bu veriler grup 1 için 24 hasta, grup 2 için 25 hasta,
grup 3 için 23 hasta üzerinden değerlendirildi.
Grup I, grup II, grup III arasında İUİ günü estradiol artış miktarlarında anlamlı
fark bulunmadı (p> 0.05). Grup I, grup II, grup III arasında İUİ günü E.K artış
miktarlarında anlamlı fark bulunmadı (p> 0.05). Grup I de HCG günü ortalama 14-18
mm arası folikül sayısı 2, grup II'de 1 ve grup III'te 1 olarak bulundu. Grup I de HCG
günü 14-18mm arası folikül sayısı grup II ve grup III den istatistiksel olarak anlamlı
yüksek bulundu (p <0.05). Grup II ve grup III arasında HCG günü 14-18 mm arası
folikül sayısı anlamlı farklılık göstermemiştir. Grup I, grup II, grup III arasında HCG
günü ortalama D.F. sayılarında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p> 0.05).
O.İ. başarılı olup D.F. gelişen ve İUİ yapılan hastalarda grup I'de klinik gebelik oranı
24 hastada %16,7, grup II'de 25 hastada %24 ve grup III'te 23 hastada %30,4 olarak
bulundu. Gebelik oranları arasında fark izlense de grup I, grup II, grup III arasında b-
IV
hcg pozitif klinik gebelik oranlarında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p >
0.05).
Sonuç
Sonuç olarak CC/İUİ ve letrozol/İUİ tedavileri kıyaslandığında çoğu çalışmada
aralarında gebelik oranları ve canlı doğum oranları açısından anlamlı fark bulunamamış
olup, iki tedavi modeli de açıklanamayan infertilitede önerilebilir. Bizim çalışmamızda
literatürü destekler nitelikte olup CC ile O.İ. ve İUİ, letrozol ile O.İ ve İUİ, CC ve
letrozol birlikte kullanımı ile O.İ. ve İUİ rejimlerinin klinik gebelik oranları açısından
birbirlerine üstünlükleri görülmemiştir. Açıklanamayan infertilite tedavisinde
kullanılacak uygun dozaj, fayda ve yan etkilerinin daha net olarak ortaya konulabilmesi
için daha çok randomize kontrollü çalışmalara gerek duyulmaktadır.
Anahtar Kelimeler: Gebelik, İnfertilite, Ovülasyon İndüksiyonu, Klomifen Sitrat,
Letrozol, Açıklanamayan İnfertilite

Abstract:
Purpose
In our study: in the treatment of patients with unexplained primary infertility;
three patient groups were compared. These groups include ovulation induction (O.I)
and intrauterine insemination (IUI) with clomiphene citrate (CC), O.I and IUI with
aromatase inhibitor (letrozole), and O.I. using letrozole and CC together. and IUI were
the patient groups. In groups; by comparing the number of developing follicles, the
thickness of the endometrium during the ovulation period, the change in estrogen values
and pregnancy rates; we aimed to compare the effectiveness of the combined use of
aromatase inhibitor and clomiphene citrate in ovulation induction.
Materials and Methods
This is a randomized prospective study conducted with 90 primary infertile
couples diagnosed with unexplained infertility, who applied to the Department of
Obstetrics and Gynecology of Van Yüzüncü Yıl University between November 2020
and December 2021. All patients included in the study after obtaining their informed
consent, age, body mass index (BMI), duration of infertility, taken on the 2-4 days of
menstruation FSH, LH, E2, TSH and taken on the 22nd day of menstruation
progesterone values, on the 2-4 days of menstruation evaluated by transvaginal
ultrasonography (TV-USG) endometrial thickness (E.T.) and antral follicle (A.F)
counts, hysterosalpingography (HSG) taken in the follicular phase, and spermiograms.
As a result of this evaluation, couples between the ages of 18-35 and diagnosed with
unexplained infertility were included in the study. Couples with infertility longer than 6
years and who received 6 cycles or more of O.I treatment were not included in the
study. The patients were divided into 3 groups according to the agent to be used in
ovulation induction. Group 1; CC 50 mg 1×1 and letrozole 2.5 mg 1×1 used, group 2;
letrozole 2.5 mg 2×1 used, group 3; CC 50 mg 2×1 was determined as the ones used.
On the 3rd day of menstruation, O.I treatment was started with the selected agents. The
duration of treatment was determined as 5 days. Patients who started treatment were
followed up with TV-USG. Ovulation was triggered with 6500 IU choriogonadotropin-
VI
alpha in patients who developed one or more dominant follicles (D.F: >18mm). The
developing follicle counts between 14-18 mm, D.F. counts, E.T. and E2 levels
measured by TV-USG when choriogonadotropin was administered, and the time
between starting treatment and IUI were recorded. IUI was performed approximately
36-38 hours after ovulation. Pregnancies with positive b-hcg values and fetal heart beat
were recorded in the follow-ups.
Results
Ninety primary infertile couples diagnosed with unexplained infertility (U.I.)
were included in the study. The patients were randomly divided into groups of 30. The
values of the patients before and after the treatment were recorded. Demographic and
clinical data of the patients were compared. In the statistical analysis; between group I,
group II and group III, there was no statistically significant difference in terms of mean
age, BMI (kg/m2), mean infertility time, time between treatment and IUI, mean AF
(count), FSH (mIU/ml), LH (mIU/ml), on the 22nd day of menstruation progesterone
(ng/ml), total sperm count (TSS) (million) and % A+B values (p> 0.05). Patients whose
O.İ treatment was initiated D.F did not develop 6 of 30 patients in group 1, 5 of 30
patients in group 2, 7 of 30 patients in group 3, IUI was not performed. B-hcg positivity,
endometrial thickness on the day of IUI, and post-treatment E2 levels were not
measured in patients who did not develop any D.F, and in the statistical study, these
data were evaluated on 24 patients for group 1, 25 patients for group 2, and 23 patients
for group 3. There was no significant difference in the amount of estradiol levels
increase on IUI day between group I, group II and group III (p> 0.05). There was no
significant difference in the amount of increase in E.T on the day of IUI between group
I, group II and group III (p> 0.05). The mean number of follicles between 14-18 mm on
HCG day was 2 in group I, 1 in group II and 1 in group III. The number of follicles
between 14-18 mm on HCG day in group I was statistically significantly higher than
group II and group III (p <0.05). The number of follicles between 14-18 mm on HCG
day did not differ significantly between group II and group III. Average D.F. counts in
the day of HCG among group I, group II, group III. there was no statistically significant
difference in their numbers (p> 0.05). Patients whose O.I was successful and develop
D.F,. the clinical pregnancy rate was found to be: 16.7% in 24 patients in group I, 24% 
VII
in 25 patients in group II, and 30.4% in 23 patients in group III. Although there was a
difference between pregnancy rates, there was no statistically significant difference in bhcg positive clinical pregnancy rates between group I, group II and group III (p > 0.05).
Conclusion
In conclusion, when CC/IUI and letrozole/IUI treatments were compared, in
most studies, no significant difference was found between them in terms of pregnancy
rates and live birth rates, and both treatment models can be recommended in
unexplained infertility. In our study, it supports the literature, O.I.with CC and IUI, O.I
with letrozole and IUI, O.I. with CC and letrozole together and IUI regimens were not
superior to each other in terms of clinical pregnancy rates. More randomized controlled
studies are needed to more clearly reveal the appropriate dosage, benefits and side
effects to be used in the treatment of unexplained infertility.
Key Words: Pregnancy, Infertility, Ovulation Induction, Clomiphene Citrate,
Letrazole, Unexplained Infertility