Bazı bisbenzazol yapısındaki bileşiklerin topoizomeraz enzim inhibitör aktivitelerinin araştırılması
Investigation of topoisomerase enzyme inhibitor activities of some bisbenzazol compounds
Yazar: BEYZA ŞİMŞEK
Danışman: PROF. DR. ÖZTEKİN ALGÜL
Mersin Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2021
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Topoizomeraz II (Topo II), DNA topolojisi, hücresel metabolizma ve replikasyonun düzenlenmesi için gerekli olan bir enzimdir. Topo II'nin inhibisyonu, DNA hasar oluşumu ve hücre ölümünü (apoptozu) indüklediği için kanser tedavisinde iyi bilinen ilaç hedeflerindendir. Etopozit ve doksorubisin gibi yaygın olarak kullanılan antikanser ilaçlar Topo II inhibitörlerindendir. Bununla birlikte, tedavide kullanılan bu tür ilaçlar ciddi yan etkilere sebep olmakta ve nispeten düşük ligand afiniteleri bulunmaktadır. Bu nedenle Topo II'yi hedefleyen yeni küçük yapılı aktif moleküllerin keşfi için ilaç araştırma sayısının arttığı görülmektedir. 
Son yıllarda bilgisayar destekli ilaç keşfi (CADD) yaklaşımları, Topo II'nin kanserdeki rolünün tam olarak ortaya konulmasında ve Topo II enzim inhibitörlerin keşfi için yeni stratejilerin geliştirmesi amacıyla kullanılmaktadır. 
Bu tez çalışması kapsamında, toplam 6 adet bisbenzazol türevi bileşiğin, iki basamakta ve iki grup halinde sentezleri gerçekleştirilmiştir. İlk grupta non/-CH3/-NO2 sübstitüte benzimidazol türevleri ile 2-fenilbenzoksazol-6-karboksilik asit metil esteri ve ikinci grupta ise aynı benzimidazol türevlerinin 2-(tiyofen-2-il)benzoksazol-6-karboksilik asit metil esteri ile reaksiyonları sonucunda bisbenzazol türevi bileşikler sentezlenmiştir. Bileşiklerin 1H-NMR, 13C-NMR ve FT-IR spektrumları yardımıyla yapı tayinleri yapılmıştır. Ardından iki grup bileşiklerin moleküler docking yöntemi kullanılarak Topo II aktiviteleri belirlenmiştir. 
Bu çalışmada, tedavide kullanılan etopozit ile karşılaştırmalı olarak Topo II hedeflemesi moleküler docking ligand tabanlı yaklaşımı kullanılarak gerçekleştirilmiş ve yeni öncü bileşikler belirlenmiştir.

Abstract:
Topoisomerase II (Topo II) is an enzyme essential for cellular metabolism and replication as it regulates DNA topology. Due to inhibition of Topo II induces cell death (apoptosis), it is a well-established drug target in cancer therapy.  Commonly used anticancer drugs such as etoposide and doxorubicin are also Topo II inhibitors. However, these drugs cause serious side effects and have relatively low ligand affinities. It is seen that the number of active researches targeting Topo II with small molecules is increasing.
In recent years, computer-aided drug discovery (CADD) approaches have been used to fully reveal the role of Topo II in cancer and to develop new strategies for its inhibition.
In this thesis study, a total of 6 bisbenzazole derivative compounds in the main structure of bisbenzazole were synthesized in two groups.
The first group compound was obtained by the reaction of non/-CH3/-NO2 substituted benzimidazole derivatives with 2-phenylbenzoxazole-6-carboxylic acid methyl ester. The second group was obtained by the reaction of the same benzimidazole derivatives with 2- (thiophene-2-yl) benzoxazole-6-carboxylic acid methyl ester. Compounds structure determinations were made with the help of 1H-NMR, 13C-NMR and FT-IR spectra. 
Then, Topo II activities of two groups of compounds were determined by using molecular docking method.
In this study, studies using Topo II targeting and molecular docking ligand-based approach in comparison with the etoposide drug used in the treatment were reviewed and new drug candidates were searched.