Fruktozla indüklenen hipertansif sıçan modelinde nöroinflamasyon ve artmış kan basıncı üzerine mikroglial inhibisyonun etkisi
Effect of microglial inhibition on neuroinflammation and increased blood pressure in fructose-induced hypertensive rat model.
Yazar: ABDELRAHMAN HAMAD
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ MELİKE HACER ÖZKAN
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Fruktoz = Fructose ; Hipertansiyon = Hypertension ; Nöroinflamatuar hastalıklar = Neuroinflammatory diseases ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Hipertansiyonun sinirsel etiyolojisinde nöroenflamasyon ve artmış sempatik etkinlik ön plandadır. Beynin yapısal bağışıklık hücreleri olan mikrogliya enflamatuvar süreçte ve nöroenflamasyonda kritik rol oynar. Orta iletimli kalsiyumla aktive olan potasyum kanallarının (KCa3.1) açılması ile mikrogliyal reaktivitede artış olduğu bilinmektedir. Bu kanalların farmakolojik inhibisyonu mikrogliyal reaktiviteyi ve nöroenflamasyonu azaltarak sinir kökenli hipertansiyonu iyileştirebilir. Bu tez çalışmasında fruktozla uyarılan hipertansif sıçan modelinde seçici KCa3.1 blokörü TRAM-34 ile sistemik tedavinin kan basıncı (in vivo), damar reaktivitesi (ex vivo), mikrogliyal aktivite (in vitro), nöroenflamasyon (in vitro) ve sistemik enflamasyon (in vitro) üzerine etkileri incelendi. Bunun için sıçanlarda %10 fruktozlu su verilmesiyle hipertansiyon indüklendi. Fruktozla uyarılan hipertansif sıçanlarda iki farklı tedavi protokolü ile, TRAM-34 tedavisinin yüksek kan basıncını önleyici ve tedavi edici etkisi değerlendirildi. Önleyici tedavi protokolü sonunda damar reaktivite çalışmaları da yapıldı. Akut yüksek fruktoz uygulaması sıçanlarda hipertansiyonu tetikledi ve izole mezenter arter halkalarında endotel disfonksiyonu gelişti. Fruktozla uyarılan hipertansif sıçanların izole NTS örneklerinde mikrogliyal belirteçler Iba-1 ve CD86 ile IL-1β, IL-6 ve TNF-α düzeylerinin artışı bu modelde nöroenflamasyon geliştiğini gösterdi. Ayrıca plazmada enflamatuvar sitokinler ve insülin düzeyleri de arttı. TRAM-34 tedavisi yüksek kan basıncını hem önledi hem de tedavi etti. Fruktoz tüketimine bağlı hiperinsülineminin eşlik ettiği sistemik ve merkezi enflamasyon TRAM-34 tedavisiyle azaldı. Sonuç olarak bu çalışma ile KCa3.1 kanallarının farmakolojik olarak bloke edilmesinin, sinirsel kökenli hipertansiyonun tedavisinde potansiyel bir hedef olabileceğine dair güçlü deneysel kanıtlar elde edildi.

Abstract:
Neuroinflammation and increased sympathetic activity are at the forefront of the neurogenic etiology of hypertension. Microglia, the structural immune cells of the brain, plays a critical role in the inflammatory process and neuroinflammation. It is known that microglial reactivity increases with the opening of intermediate-conductance calcium-activated potassium channels (KCa3.1). Pharmacological inhibition of these channels may ameliorate neurogenic hypertension by reducing microglial reactivity and neuroinflammation. In this thesis, the effects of systemic treatment with the selective KCa3.1 blocker TRAM-34 in the fructose-induced hypertensive rat model on blood pressure (in vivo), vascular reactivity (ex vivo), microglial activity (in vitro), neuroinflammation (in vitro) and systemic inflammation (in vitro) were examined. For this purpose, hypertension was induced in rats by giving 10% fructose water. The preventive and therapeutic effect of TRAM-34 treatment on high blood pressure was evaluated with two different treatment protocols in fructose-induced hypertensive rats. Vascular reactivity studies were also performed at the end of the preventive treatment protocol. Acute high fructose administration triggered hypertension in rats and endothelial dysfunction developed in isolated mesenteric artery rings. Increased levels of microglial markers Iba-1 and CD86 as well as IL-1β, IL-6, and TNF-α in isolated NTS samples of fructose-induced hypertensive rats showed that neuroinflammation developed in this model. In addition, inflammatory cytokines and insulin levels in plasma increased. TRAM-34 treatment both prevented and treated high blood pressure. Systemic and central inflammation accompanied by hyperinsulinemia due to fructose consumption decreased with TRAM-34 treatment. In conclusion, this study obtained strong experimental evidence that pharmacological inhibition of KCa3.1 channels may be a potential target in the treatment of hypertension with neurogenic origin.