Polikistik over sendromlu hastalarda metformin ve roziglitazonun tek baslarına ve birlikte kullanımlarının androjenler, insülin direnci ve endotel disfonksiyonu üzerine etkileri
The effects of metformin and rosiglitazone alone and in combination on androgens, insulin resistance and endothelial disfunction in women with polycystic ovary syndrome
Yazar: MÜGE ÖZSAN
Danışman: PROF. DR. FAHRİ BAYRAM
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2007
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases

Özet:
AMAÇ: Polikistik over sendromu (PKOS) klinikte en sık hirsutizm ile karakterizeolmakla birlikte infertilite, metabolik ve kardiyovasküler hastalıklar için riskolusturmaktadır. Sendromun temelinde yatan en önemli mekanizma insülin direncidir.Bu nedenle PKOS' nun tedavisinde insülin direncinin azaltılması hedef olmustur. Buçalısmanın amacı iki insülin duyarlastırıcı ajan olan metformin ve roziglitazonun tekbaslarına ve kombine kullanımlarının androjenler, insülin direnci ve endoteldisfonksiyonu üzerine olan etkilerini degerlendirmektir.HASTALAR VE METOD: Bu çalısmaya, Mart 2004-Haziran 2007 tarihleriarasında Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi 4ç Hastalıkları Anabilim DalıEndokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı Poliklinigine hirsutizm sebebiile basvuran ve hirsutizm nedeni polikistik over sendromu olan hastalar dahil edildi.Çalısma grubu, 75 hasta ile benzer yas ve vücut kitle indeksi (VK4) 'ne sahip 15saglıklı kontrolden olusturuldu. Çalısma 57 hasta ile tamamlandı. Hastalar rasgeleseçilerek 3 gruba ayrıldı. Grup 1' de 20 hastaya metformin, Grup 2' de 18 hastayaroziglitazon, Grup 3' de 19 hastaya metformin+roziglitazon verildi. Hastalardahirsutizm degerlendirilirken Modifiye Ferriman Gallwey skorlaması kullanıldı. Ayrıcahastaların aile öyküsü, kilo durumu, hirsutizme eslik eden ek klinik bulguların varlıgı(akne, adet düzensizligi, saç dökülmesi, galaktore) gibi demografik verileri kaydedildi.Hastalarda TSH, kortizol, DHEAS, PRL degerleri ve erken folliküler fazda LH, FSH,E2, 11DOC, 17-OH-P, A, sT ve SHBG seviyeleri ölçüldü. Konjenital adrenalhiperplazi, Cushing sendromu, hiperprolaktinemi veya tiroid hastalıklarınıdüsündürecek hastalar çalısmadan dıslandı. Hastaların insülin direncinidegerlendirmek için OGTT' ye insülin ve C-peptid cevabına bakıldı. OGTT ilehastaların HOMA skorları ve AUCGlukoz ve AUC4nsülin degerleri hesaplandı. Endotelfonsiyonlarını degerlendirmek için brakiyal arter dopleri yardımıyla akıma baglı,nitrata baglı gevseme ve bu degisikliklerin normale dönüs oranlarıdegerlendirildi.Hastaların adiponektin düzeyleri ve inflamasyon göstergeleri olanTNF-F ve IL-6 düzeyleri ölçüldü. Hastalara metformin 2×850 mg/gün , roziglitazon1×4 mg/gün ve kombinasyon tedavisi alan gruba metformin 2×850mg/gün+roziglitazon 1×4 mg/gün dozlarında baslandı. Hastalar 6. ve 12. aydakontrollere çagrıldı. Kontrollerde hirsutizm skorları ve hormon tetkikleritekrarlanırken, 12.ayda OGTT' ye insülin ve C-peptid cevabı, brakiyal arter dopleribakıldı, adiponektin, TNF-F ve IL-6 düzeyleri ölçüldü.Çalısma sonunda verilerinSPSS 12,0 paket programı kullanılarak istatistiksel analizi yapıldı. 4statistikselanlamlılık seviyesi p<0,05, anlamsızlık seviyesi ise p>0,05 olarak kabul edildi.BULGULAR: Bütün gruplar ortalama yas ve vücut kitle indeksi bakımındanbenzerdi.Tedavi sonrası gruplarda VK4 degisikligi olmadı, hirsutizm skorlarındadüzelme gözlendi. Gruplarda tedavi sonrası sT, tT, DHEAS degerlerinde anlamlı farkyok iken, metformin grubunda A düzeyinde anlamlı düsme tesbit edildi. Her üç gruptada SHBG degerlerinde artıs oldu (p<0,05). Hasta gruplarının tedavi öncesi HOMAskorları ve AUCGlukoz ve AUC4nsülin degerleri kontrol grubundan anlamlı olarakyüksekti. Metformin grubunda AUC4nsülin' de anlamlı azalma oldu. Adiponektindüzeyleri kontrol grubunda anlamlı olarak yüksekti. Roziglitazon ve kombine gruptaadiponektin düzeylerinde artıs oldu (p<0,05). Kontrol grubunda brakiyal arterdenölçülen bazal lümen çapı ortalama 4,22±0,27 mm iken hasta gruplarında 3,88±0,49mm idi. Kontrol grubu ile karsılastırıldıgında her 3 grupta da akıma baglı ve nitratabaglı gevseme oranı düsüktü (p<0,05). Metformin ve roziglitazon grubunda nitratabaglı gevseme oranlarında düzelme gözlendi(p<0,05).SONUÇ: PKOS' lu hastalarda insülin direnci ve buna baglı gelisebilecekproblemlerin tedavisinde metformin ve roziglitazon güvenli ve etkin bir sekildekullanılabilir. Ayrıca kombinasyon tedavisi de benzer etkinlige sahiptir ve seçilmishastalarda güvenle kullanılabilir.

Abstract:
AIM: PCOS, most commonly presents with hirsutism and is a risk factor forinfertility, metabolic and cardiovascular diseases. Underlying mechanism of thesyndrome is insulin resistance. Therefore the therapies are targeted commonly toalleviate insulin resistance. The aim of this study was to evaluate the effects of twoinsulin sensitizer agent `metformin and rosiglitazone? alone and in combination onandrogens, insulin resistance and endothelial disfunction in women with polycysticovary syndrome.PATIENTS AND METHODS: Between March 2004?June 2007, 75 patients withhirsutism, diagnosed as PCOS were recruited to study. 15 healty women as the sameage and weight with patients were recruited as a control group. Study was completedwith 57 patients. Patients were randomly assigned to one of the three groups. Group 1is consisted of 20 patients treated with 850mg metformin twice in a day. Group 2 isconsisted of 18 patients treated with 4mg rosiglitazone once a day. Group 3 isconsisted of 19 patients treated with 850mg metformin twice and 4mg rosiglitazoneonce in a day. The severity of hirsutism was scored according to modified Ferriman-Gallwey Scoring System. TSH, cortizol, DHEAS, PRL values and in early follicularphase LH, FSH, E2, 11DOC, 17OH-P, A, fT, and SHBG values measured from eachpatient. To evaluate the insulin resistance, insulin and C-peptid values were recordedfrom each patient in response to oral glucose tolerance test (OGTT). HOMA scores,AUCGlucose, AUCInsulin values of the patients were calculated from OGTT responses. Toevaluate the endothelial disfunction brachial artery Doppler Ultrasound wasperformed. Brachial artery diameter, flow mediated dilatation(FMD), nitrate mediateddilatation(NMD) were measured. Adiponectin, IL-6, TNF-> values were measured. Atsixth and twelfth month of the therapy hirsutism score and hormonal assays wererepeated. At the and of the therapy insulin and C-peptid values were measured inresponse to OGTT, brachial artery Doppler US was performed and adiponectin, IL-6,TNF-> values were measured. Statistical analyses were performed using SPSS 15,0and p value less than 0,05 was regarded as statistically significant.RESULTS: The three groups were comparable with respect to age and BMI.Hirsutism scores were significantly improved. At the end of the therapy fT, tT,DHEAS values were not changed but in metformin group A values significantlydecreased. SHBG values were increased in all therapy groups(p<0,05). Before therapyin patient groups HOMA scores, AUCGlucose, AUCInsulin values were higher then thecontrol group. In metformin group AUCInsulin were decreased (p<0,05). Adiponectinvalues were higher in control group (p<0,05). Brachial artery basal diameter wassignificantly higher in control group. In patients groups FMD and NMD ratios werelower (p<0,05). In metformin and rosiglitazone group NMD ratios were improved(p<0,05).CONCLUSIONS: This study suggests that in women with PCOS, metformin androsiglitazone alone and in combination can be use effectively and safely to improveinsulin resistance and other problems that can be seen in PCOS.