Kapesitabinin faredeki kronofarmakokinetiğinin incelenmesi
Investigation of chronopharmacokinetics of capecitabine in mice
Yazar: YASEMİN KÜBRA AKYEL
Danışman: PROF. DR. ALPER OKYAR ; PROF. DR. İBRAHİM HALİL KAVAKLI
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Fareler = Mice ; Farmakokinetik = Pharmacokinetics ; Kapesitabin = Capecitabine ; Kronobiyoloji = Chronobiology ; Kronoterapi = Chronotherapy ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Sirkadiyen ritim = Circadian rhythm

Özet:
Sirkadiyan zamanlama sistemi, yaklaşık 24 saatlik bir periyod ile, ilaç farmakokinetiğine ilişkin absorpsiyon, dağılım, metabolizma ve eliminasyon süreçlerinde değişiklikler oluşturmaktadır. Kronofarmakokinetiğe bağlı olarak hedef dokuların ilacın aktif formuna maruziyeti ve sitotoksisite değişkenlik göstermektedir. Terapötik aralıkları dar olan ve doz kısıtlayıcı yan etkiler gösteren antikanser ilaçlar için farmakokinetikteki uygulama zamanına bağlı değişikliklerin bilinmesi, özellikle önem taşımaktadır. Çalışmamızda kapesitabinin ve metabolitlerinin farmakokinetiğine ilişkin sirkadiyan değişiklikleri ortaya koymak amaçlanmıştır. Bu amaçla ZT1, ZT7, ZT13 ve ZT19 zamanlarında, C57BL/6J soyu erkek farelere oral yoldan 500 mg/kg kapesitabin uygulanmış ve bunu takiben kapesitabin ile 5'DFCR, 5'DFUR, 5'FU metabolitlerinin plazma ve karaciğerdeki farmakokinetiği değerlendirilmiştir. Ayrıca kapesitabinin metabolizmasında rol oynayan enzim ekspresyonlarındaki zamana bağlı değişiklikler incelenmiştir. Çalışmamızda kapesitabin uygulanan farelerde, kapesitabin, 5'DFUR ve 5-FU'nun plazma Cmaks ve AUC0-6sa değerleri farelerin dinlenme periyodunda (ZT1 ve ZT7) aktivite periyoduna (ZT13 ve ZT19) göre daha yüksek olmuştur (p<0,05). Karaciğer dokusunda da benzer şekilde 5'DFUR ve 5-FU'nun plazma Cmaks ve AUC0-6sa değerleri dinlenme periyodunda aktivite periyoduna göre daha yüksek iken (p<0,05), kapesitabin ve 5'DFCR karaciğer konsantrasyonlarında gruplar arasında anlamlı bir farklılık oluşmamıştır. Ayrıca, CES1, CES2, CDA, UPP2 ve DPD protein düzeylerinde sirkadiyan ritimler gösterilmiştir (p<0,05). Bulgularımız, kapesitabin ile metabolitlerinin farmakokinetiğinde ve kapesitabini metabolize eden enzimlerin düzeylerinde, uygulama zamanına bağlı olarak anlamlı farklılıklar olduğunu göstermektedir. Kapesitabinin farmakokinetiğindeki gün içi farklılıkları mekanizmalarıyla beraber ortaya koyan çalışmamız, antikanser ilaçların kronofarmakokinetiğine ilişkin bilgi birikimine katkı sunmakta ve kronoterapinin gerekliliğini desteklemektedir.
Anahtar Kelimeler:  Kapesitabin, kronofarmakokinetik, kronoterapi, kanser, sirkadiyan ritimler

Bu çalışma, İstanbul Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafından desteklenmiştir. Proje No: TDK-2018-30939

Abstract:
Circadian timing system modifies absorption, distribution, metabolism and elimination processes of drug pharmacokinetics over a period of approximately 24-hours. Depending on chronopharmacokinetics, exposure of target tissues to the active form of the drug and cytotoxicity display variations. For anticancer drugs with narrow therapeutic ranges and dose-limiting side effects, it is particularly important to know time dependent changes in pharmacokinetics. In our study, we aimed to evaluate circadian variations in pharmacokinetics of capecitabine and its metabolites. For this purpose, 500 mg/kg capecitabine was administered orally to C57BL/6J male mice at ZT1, ZT7, ZT13 or ZT19, and pharmacokinetics of capecitabine and 5'DFCR, 5'DFUR, 5-FU in plasma and liver were evaluated. In addition, time-dependent changes in capecitabine metabolising enzyme expressions were investigated. In our study, plasma Cmax and AUC0-6h values of capecitabine, 5'DFUR and 5-FU were higher during the rest span (ZT1 and ZT7) than the activity span (ZT13 and ZT19) (p<0.05). Similarly, Cmax and AUC0-6h values of 5'DFUR and 5-FU in liver were higher during the rest span than activity span (p<0.05), while there was no significant difference in liver concentrations of capecitabine and 5'DFCR. In addition, circadian rhythms were shown in CES1, CES2, CDA, UPP2 and DPD levels (p<0.05). Our findings show significant time-dependent changes in pharmacokinetics of capecitabine and its metabolites, and in capecitabine metabolizing enzyme levels. Our study, which reveals the circadian rhythms in the capecitabine pharmacokinetics with its mechanisms, contributes to the knowledge on the chronopharmacokinetics of anticancer drugs and supports the vital role of chronotherapy.

Key Words: Capecitabine, chronopharmacokinetics, chronotherapy, cancer, circadian rhythms 

The present work was supported by the Research Fund of Istanbul University. Project No: TDK-2018-30939