Nörodejeneratif hastalıklarda hücresel senesans mekanizmasının rolü
The role of cellular senescence in neurodegenerative diseases
Yazar: YAĞIZ MERİÇ ALTUN
Danışman: PROF. DR. ERDEM TÜZÜN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Sinir Bilimi Ana Bilim Dalı / İleri Nörolojik Bilimler Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2020
Konu: Nöroloji = Neurology
Dizin: Alzheimer hastalığı = Alzheimer disease ; Apoptozis = Apoptosis ; Demans = Dementia ; Huntington hastalığı = Huntington disease ; Hücre transformasyonu = Cell transformation ; Hücre yaşlanması = Cellular senescence ; Hücre ölümü = Cell death ; Neoplazm hücreleri = Neoplastic cells ; Nörodejeneratif hastalıklar = Neurodegenerative diseases ; Parkinson hastalığı = Parkinson disease

Özet:
Nörodejeneratif hastalıklar geri dönüşü olmayan nöronal ve glial kayıplarla seyreden merkezi ve periferik sinir sistemi yıkımıdır. Bu hastalıklar her ne kadar hücre yıkımı ortak paydasında birleşse de bu hastalıkların her biri farklı klinik bulgularla kendilerini göstermektedir. Nörodejeneratif hastalıkların en önemli özelliklerinden biri de klinik bulguların ortaya çıkmasından önce hücreleri etkileyen patolojik değişikliklerin dekatlar boyu sessiz bir şekilde ilerlemeleridir.
Hücresel senesans, bazen fizyolojik bazen de çeşitli stres etmenleri ve yaşlanmaya bağlı olarak ortaya çıkan ve hücrenin proliferatif yolaklara girmesini engelleyen bir hücre siklusu durdurma yanıtıdır. Hücresel senesans, çeşitli fizyolojik ve patolojik süreçlerin sonucunu etkilediğinden, nörodejeneratif tablolar üzerindeki etkisi araştırılmaktadır.
Nörodejeneratif hastalıklarda sessizce giden hücresel modifikasyonları ve bu tabloya paralel giden kognitif, duygudurumsal ve motor değişiklikleri inceleyebilmek için çevresel stresör olarak verilen l-metiyoninin yol açtığı davranış bozukluklarının ve immünohistokimyasal değişimlerin incelenmesini amaçladık. 
L-metiyonin alan farelerde almayanlara kıyasla hipokampüs bağımlı mekansal hafıza bozukluğu, hipokampo-kortikal ağlara bağlı öğrenme ve hafıza bozukluğu ve motor bozukluklar gözlemledik. Bu bulguları immünohistokimyasal analizlerle incelediğimizde, hipokampüs formasyonunda mekansal hafızayı oluşturmada ve afferent inputların işlenmesi ve ayrıştırılmasında rol oynayan dentat girusta ve CA3'te senesan astrosit yoğunlukları adına değişiklikler gözlemledik. Ayrıca, erkek farelerin davranış testlerinde gözlemlediğimiz motor bozukluk bulgularına paralel olarak, erkek farelerin somatosensöriyel ve primer motor korteks alanlarının sırasıyla V. ve VI. katmanlarında senesan nöronların yoğunluğu adına kontrollere kıyasla deney grubunda istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlemledik.
Çalışmamızın sonuçları beynin farklı alanlarının l-metiyonin yüklemesine olan seçici hassasiyetine dikkat çekmektedir. Bu nöroanatomik hassasiyet farelerin cinsiyetlerine göre farklılık göstermektedir. Hafıza ve motor fonksiyon bozukluklarına eşlik eden değişken senesans yanıtının da nörodejenerasyonla ilişkisi olduğu düşünülmektedir.

Abstract:
Neurodegenerative diseases are central and peripheral nervous system catastrophes with irreversible neuronal and glial losses. Although these diseases share cell destruction as a common denominator, each of them manifests with different clinical findings. One of the important features of neurodegenerative diseases is the silent progression of the pathological changes affecting the cells for decades before the clinical findings appear.
Cellular senescence is a cell cycle arrest response that may occur due to physiological, various stress factors and/or aging and prevents the cell from entering proliferative pathways. Since cellular senescence affects the outcome of various physiological and pathological processes, its effect on neurodegeneration is under investigation.
We aimed to examine behavioral and immunohistochemical changes caused by l-methioninine in order to examine insidious cellular modifications and cognitive, affective and motor function changes accompanying neurodegenerative diseases.
Compared to the controls, we observed hippocampus dependent spatial memory damage, hippocampocortical network dependent learning and memory impairment and motor dysfunctions. In immunohistochemical analysis, we observed changes in senescent astrocyte densities in the dentate gyrus and CA3 which play a role in creating spatial memory and processing/separation of afferent inputs. Parallel to motor dysfunctions observed in the behavior tests of male group; we observed statistically significant differences in senescent neuron densities in layers V. and VI. in the somatosensory and primary motor cortex, respectively.
Our results draw attention to the selective vulnerability of different brain areas to l-methionine. This neuroanatomical vulnerability may differ between sexes. Cellular senescence response accompanying memory and motor dysfunctions is also thought to be related to neurodegeneration.