Endotoksemik farelerde akut akciğer hasarında psoralidin'in inflamazom aktivasyonu üzerine regülatör etkisi
The regulatory effect of psoralidin on the activation of inflammasome complex in mouse acute lung injury model induced by endotoxemia
Yazar: MERVE NUR SULTAN YILDIRIM
Danışman: DOÇ. DR. AHMET CUMAOĞLU
Erciyes Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Eczacılık Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2020
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Akciğer = Lung ; Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; Endotoksinler = Endotoxins ; Fareler = Mice ; Lipopolisakkaritler = Lipopolysaccharides ; Psoralidin = Psoralidin ; İnflamazom = Inflammasome

Özet:
Çeşitli risk faktörlerinin tarafından uyarılan yüksek inflamasyon, inflamatuvar akut akciğer hasarı (ALI) gelişimi ile ilişkilidir.
Psoralidin, hem COX-2 hem de 5-LOX proinflamatuvar enzimlerini inhibe ederek iyonlaştırıcı radyasyona bağlı oluşan pulmoner inflamasyona karşı anti-inflamatuvar etki göstermiştir. Son zamanlarda, NLRP3 inflamazom aktivasyonunun ALI patogenezi için esansiyel olduğu gösterilmiştir. Bu aktivasyon, NFκB aktivasyonunun bir sonucu olarak inflamazom bileşenlerini ve piroptotik sitokinleri ifadelenmelerinin arttığı düşünülen hazırlama aşaması gerektirir. Bu çalışmada, psoralidinin LPS ile indüklenen ALI'de NLRP3 inflamazom aktivasyonu üzerindeki etkilerini araştırmayı ve altta yatan ayrıntılı mekanizmayı araştırmayı amaçladık. Sonuçlarımız psoralidin ile yapılan ön tedavinin, akciğer histopatolojik değişikliklerini etkili bir şekilde azalttığını, plazma ve akciğer dokusu homojenatlarında proinflamatuvar sitokin (örn. TNF-α ve IL-6) aşırı üretimini azalttığını ortaya koymuştur. Ek olarak, western blot analizi, psoralidinin LPS ile indüklenen NF-κB'yi, AKT / GSK-3β sinyal yollarıyla MAPK aktivasyonunu baskılandığı ve CREB fosforilasyonunu belirgin şekilde artırdığını göstermiştir. Ayrıca psoralidinin koruyucu etkilerinin merkezinde olabilen NLRP3 inflamazom aktivasyonu ile bu komplekslerin olgunlaştırdığı piroptotik IL-1β ve IL-18 sitokinleri önemli ölçüde bloke etmiştir.
Bu çalışma, psoralidinin, CREB aktivasyonu ve NLRP3 inflamazomunun inhibisyonu yoluyla LPS ile indüklenen ALI üzerindeki koruyucu etkilerini vurgulayarak, LPS ile indüklenen ALI'ye terapötik bitkisel ürün olarak uygulanmasının umudunu ortaya koymaktadır.

Anahtar Kelimeler: Akut Akciğer Hasarı, Psoralidin, İnflamazom aktivasyonu, Lipopolisakkarit (LPS)

Abstract:
Excessive inflammation induced by various risk factors is associated with the development of inflammatory acute lung injury (ALI). 
Psoralidin demonstrated anti-inflammatory effect against ionizing radiation-induced pulmonary inflammation by inhibiting both COX-2 and 5-LOX proinflammatory enzymes. Recently, NLRP3 inflammasome activation has been demonstrated to be essential for the pathogenesis of ALI. This activation requires a priming step, which is thought to be mainly for upregulating inflammasome components and pyroptotic cytokines as a result of NFκB activation. In the present study, we aimed to investigate the effects of psoralidin on NLRP3 inflammasome activation in LPS-induced ALI and to explore the underlying the detailed mechanism. Our results revealed that pretreatment with psoralidin effectively alleviated lung histopathological changes and decreased proinflammatory cytokine (eg. TNF-α and IL-6) overproduction in plasma and lung tissue homogenates. In addition, the western blotting analysis showed that psoralidin remarkably inhibited LPS-induced NFκB, MAPK activation with AKT/GSK-3β signaling pathways and activated CREB phosphorylation. Furthermore, psoralidin significantly blocked the activation of NLRP3 inflammasome with its maturated cytokines IL-1β and IL-18 which might be central to the protective effects of psoralidin.
The present study highlights the protective effects of psoralidin on LPS-induced ALI via activation of CREB and inhibition of NLRP3 inflammasome, bringing up the hope of its application as a therapeutic herbal product towards LPS-induced ALI.

Key Words: Acute Lung İnjury, Psoralidin, Inflammasome Activation, Lipopolysacearide (LPS)