Çocuklarda canlı vericili karaciğer nakli sonrası greft tipi ve implantasyon yöntemine göre greft rejenerasyonunun değerlendirilmesi ve greft rejenerasyonuna etkili parametrelerin araştırılması
Evaluation of graft regeneration after living donor liver transplantation in children according to graft type and implantation method and investigation of parameters affecting graft regeneration
Yazar: EGE EVİN
Danışman: PROF. DR. MELTEM KOLOĞLU
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Cerrahisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Çocuk Cerrahisi = Pediatric Surgery

Özet:
Amaç: Canlı vericili karaciğer nakli (CVKN)'nde kısmi greft kullanımı nedeniyle başarılı greft rejenerasyonu elde etmek büyük önem taşır ve çok sayıda klinik faktöre bağlıdır. Klinik çalışmalar, transplantasyon sonrası greftin rejeneratif yeteneğinin alıcıların karmaşık koşulları nedeniyle önemli bireysel farklılıklara sahip olduğunu göstermektedir. Bu nedenle, ameliyat sonrası karaciğer yetmezliğini önlemek için ameliyat sonrası rejeneratif yeteneğin doğru tahmin edilmesi gereklidir. Daha önce CVKN yapılan erişkinlerde greft rejenerasyonuna etkili faktörler araştırıldığında greft boyutu artıkça rejenerasyonun artığı, portal akım ve trombosit sayısında azalmanın ve sarkopeninin greft rejenerasyonu olumsuz etkilediği gösterilmiştir. Ancak CVKN yapılan çocuk hastalarda greft rejenerasyonunu araştıran çalışma bulunmamaktadır. Bu nedenle bu çalışmada öncelikle CVKN yapılan çocuklarda greft rejenerasyonu etkileyen preoperatif, perioperatif klinik ve cerrahi faktörlerin ve greft rejenerasyonunun seyrini ön görmeyi sağlayabilecek postoperatif kan değerlerinin araştırılması amaçlandı. İkinci olarak greft tipi ve implantasyon yönteminin karaciğer rejenerasyonuna etkisinin araştırılması planlandı.
Gereç ve Yöntem: Araştırma, Ocak 2016- Kasın 2024 yılları arasında tek bir merkezde canlı vericiden karaciğer nakli yapılan 65 çocuk hastayı kapsamaktadır. Çalışmada kullanılan tüm karaciğer nakli olan hastaların verileri ileriye dönük olarak hazırlanmış, güncel olarak kaydedilen veri tabanından elde edildi. Sonuçlar içerisinde temel bağımlı değişken intraoperatif, ilk 1 ay, 2-6 ay ve 6 ay sonrası ölçülen greft hacmi üzerinden elde edilen greft rejenerasyonu olup karşılaştırmalı analizlerle yüzde olarak ifade edilmiş ve bunu etkileyebilecek tüm diğer parametreler ayrı ayrı bağımsız değişkenler olarak irdelenmiştir. Tüm bu radyolojik görüntülemeler (BT/MR) çocuk radyolojisi konusunda uzman bir hekim tarafından manuel olarak gerçekleştirilmiştir. Etkisinin ölçülmesi hedeflenen bağımsız değişkenlerin başında greft tipi, implantasyon yöntemi, eşzamanlı dalak rejenerasyonu yüzdeleri ve postoperatif fosfor ve trombosit değerleri gelmektedir. Demografik veriler, cerrahi parametreler ve diğer tüm postoperatif biyokimyasal parametreler istatistiksel analizler kullanılarak irdelenmiştir. 
Verilerin dağılımı Shapiro-Wilk testi ile değerlendirilmiş, normallik varsayımını sağlayan iki grup karşılaştırmalarında bağımsız örneklem t-testi, sağlanmayanlarda ise Mann-Whitney U testi kullanılmıştır. İkiden fazla grup karşılaştırmalarında normallik varsayımını sağlayanlarda tek yönlü ANOVA, sağlanmayanlarda ise Kruskal-Wallis testi tercih edilmiştir. Post-hoc analizler gerektiğinde Bonferroni düzeltmesi uygulanmıştır. Kategorik verilerin analizinde ki-kare testi veya Fisher-exact testi kullanılmıştır. Sürekli değişkenler arasındaki ilişki Pearson veya Spearman korelasyon katsayısı kullanılarak değerlendirilmiştir. Bağımlı değişken ile birden fazla bağımsız değişken arasındaki ilişkiyi incelemek için multivariate lineer regresyon analizi kullanılmıştır.
Bulgular Yaş ile greftin ilk 1 ay ve 2-6 ay arasında büyüme oranları arasında anlamlı bir pozitif korelasyon saptanmıştır. Özellikle 2-6 ay aralığında greft büyüme oranları fulminan hepatit, metabolik nedenler, PFIC tanılı hastalarda diğer etiyolojilere göre anlamlı şekilde yüksek olduğu görülmüştür.Ameliyat öncesi ileri düzey assiti bulunan olgularda greft büyümesi daha fazla izlenmiştir. Dalak ise ileri düzey asisti olan hastalarda nakil sonrası ise küçülme eğilimindedir.
Nakil sonrası ilk 1 ayda, nakil öncesi dönemde PVT varlığı greft büyümesini anlamlı şekilde artırdığı görülmüştür. CHILD skoru arttıkça greft büyüme yüzdesinin de arttığı gözlemlenmiştir. Acil nakil yapılan hastaların greft büyüme oranları, 2-6 ay ve >6 aydaki ölçümlerde elektif yapılan nakillere göre anlamlı düzeyde düşüktür. GRWR, 2-6 ay ve 6 ay sonrasında greft büyümesi ile anlamlı negatif korelasyon ilişkisi içindedir. GV/SV oranı artışının nakil sonrası tüm dönemlerde greft büyümesi ile anlamlı negatif, dalak büyümesi ile ise anlamlı pozitif bir korelasyonel ilişkisi mevcuttur. Greft tiplerine göre 6 ay sonrası ölçümlerde büyümenin anlamlı farklılıklar gösterdiği ve çocuklarda en yüksek büyüme oranı olan greftlerin sırasıyla sol lob, indirgenmiş sol lateral ve sol lateral sektör greftleri olduğu izlenmiştir. Nakil sonrası erken dönemde (ilk 1 ay ve 2-6 ay grubunda) greft rejenerasyonu ön planda olup büyümekteyken, dalak boyutları küçülmektedir Sol lob greftlerinin orta hattın sağına heterotropik implantasyonunun greft büyümesini veya dalak hacmini olumlu ya da olumsuz yönde etkilemediği görülmüştür. 6 ay sonrasında yapılan ölçümlerde, aynı seansta karın kapatılan hastalarda greft büyüme oranlarının aşamalı kapatma yapılan hastalara kıyasla belirgin şekilde daha yüksek olduğu saptanmıştır. Preoperatif fosfor düzeyinin greft büyümesi üzerinde anlamlı ve negatif bir korelasyon gösterdiği saptanmıştır. Ameliyat öncesi yüksek trombosit seviyelerinin greft büyüme kapasitesini olumsuz etkilemektedir. Bununla birlikte, postoperatif 1., 3., ve 7. günlerdeki platelet değişimlerinin greft büyümesiyle pozitif ve anlamlı bir korelasyon gösterdiği bulunmuştur. Preoperatif ve postoperatif 7. Gün kreatinin seviyelerinin ilk 1 ay greft büyümesi ile negatif bir korelasyon göstermiştir. Preoperatif albümin seviyesinin greft büyümesi ile anlamlı ve negatif bir korelasyon gösterdiği bulunmuştur. Ayrıca postoperatif 1. gün ile preoperatif albümin seviyeleri arasındaki değişimin, greft büyümesiyle pozitif bir korelasyon gösterdiği de saptanmıştır. Preoperatif total bilirubin seviyesinin greft büyümesi ile anlamlı ve pozitif bir korelasyon göstermektedir. Nakil sonrası erken dönemde yüksek seyreden AST ve ALT seviyelerinin, greftin erken dönemdeki büyüme kapasitesini sınırladığı görülmüştür. İlk 1 ay içinde greft büyümesi ile preoperatif lökosit sayısı, nötrofil sayısı ve CRP seviyeleri arasında anlamlı bir negatif korelasyon tespit edilmiştir. Amonyak seviyelerinin greftin erken dönemdeki rejeneratif kapasitesi üzerinde olumsuz etkiler oluşturduğu görülmektedir.
Sonuç: Çocuklarda CVKN sonrasında erken dönem greft rejenerasyonu etkileyen parametreler alıcı yaşı, karaciğer yetmezliği etyolojisi, preoperatif asit ve PVT'u varlığı, Child skoru ve nakilin acil yapılıp yapılmadığıdır. Geç dönemde ise greft tipi ve karın kapatma yöntemi greft rejenerasyonunu etkilemektedir. CHILD skoru arttıkça greft büyüme yüzdesinin artmaktadır. Bu da daha ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda greftin daha hızlı bir şekilde büyüdüğünü göstermektedir. GRWR, 2-6 ay ve 6 ay sonrasında greft büyümesi ile anlamlı negatif korelasyon ilişkisi içindedir. Bu durum nakil sırasında daha büyük bir greftin kullanılması, greftin uzun dönemde büyüme kapasitesini sınırlandırabileceğini düşündürmektedir. Sol lob greftlerinin orta hattın sağına heterotropik implantasyonunun greft büyümesini veya dalak hacmini olumlu ya da olumsuz yönde etkilemediği görülmüştür. Preoperatif yüksek trombosit sayısı, kreatinin değeri, fosfor değeri lökosit sayısı, nötrofil sayısı ve CRP'nin ve düşük albümin düzeyinin greft büyümesini olumsuz etkilediği görülmüştür. Postoperatif dönemde trombosit sayısının atmasının, fosfor düzeyinin düşmesinin, albümin düzeyinin artmasının olumlu greft rejenerasyonunu gösterirken, kreatinin, AST, ALT ve amonyak yüksekliği olumsuz greft rejenerasyonunu düşündürmektedir.

Abstract:
Aim: Due to the partial graft utilization in living donor liver transplantation (LDLT), achieving successful graft regeneration is of great importance and depends on multiple clinical factors. Clinical studies show that the regenerative ability of the graft after transplantation has significant individual differences due to the complex conditions of the recipients. Therefore, accurate estimation of postoperative regenerative ability is necessary to prevent postoperative liver failure. When the factors affecting graft regeneration in adults who underwent LDLT were investigated, it was shown that regeneration increased with increasing graft size, decreased portal flow and platelet count, and sarcopenia negatively affected graft regeneration. However, there are no studies investigating graft regeneration in pediatric patients undergoing LDLT. Therefore, the aim of this study was firstly to investigate the preoperative, perioperative clinical and surgical factors affecting graft regeneration in children undergoing LDLT and postoperative blood values that can predict the course of graft regeneration. Secondly, we planned to investigate the effect of graft type and implantation method on liver regeneration.
Methods: The study included 65 pediatric patients who underwent liver transplantation from a living donor at a single center between January 2016 and November 2024. Data of all liver transplant patients used in the study were obtained from a, prospectively prepared, up-to-date database and radiological imaging results. The main dependent variable in the results was graft regeneration obtained from the graft volume measured intraoperatively, in the first 1 month, 2-6 months and after 6 months, and was expressed as a percentage with comparative analyses, and all other parameters that could affect it were examined separately as independent variables. All these volume calculations on radiological imaging (CT/MRI) were performed manually by a physician specialized in pediatric radiology. The main independent variables whose effects were aimed to be measured were graft type, implantation method, simultaneous spleen regeneration percentages and postoperative phosphorus and platelet values. Demographic and surgical data and all other postoperative biochemical parameters were examined using statistical analyses.
The distribution of the data was evaluated with the Shapiro-Wilk test, and the independent sample t-test was used for two-group comparisons that provided the assumption of normality, and the Mann-Whitney U test was used for those that did not. In comparisons of more than two groups, one-way ANOVA was used for those that provided the assumption of normality, and the Kruskal-Wallis test was used for those that did not. When post-hoc analyses were necessary, Bonferroni correction was applied. Chi-square test or Fisher-exact test was used in the analysis of categorical data. The relationship between continuous variables was evaluated using the Pearson or Spearman correlation coefficient. Multivariate linear regression analysis was used to examine the relationship between the dependent variable and more than one independent variable.
Results: Significant positive correlation was found between age and graft growth rates in the first 1 month and 2-6 months. Graft growth rates were significantly higher in patients with fulminant hepatitis, metabolic causes and PFIC compared to other etiologies, especially in the 2-6 month period. Graft growth was observed more in patients with advanced ascites preoperatively. In the first 1 month after transplantation, the presence of PVT in the pre-transplant period was found to significantly increase graft growth. The percentage of graft growth increased as the CHILD score increased. The graft growth rates of patients undergoing emergency transplantation were significantly lower than those of elective transplantation at 2-6 months and >6 months. GRWR was significantly negatively correlated with graft growth at 2-6 months and after 6 months. Increased GV/SV ratio has a significant negative correlation with graft growth and a significant positive correlation with splenomegaly in all post-transplant periods. It was observed that growth showed significant differences in the measurements after 6 months according to graft types and the grafts with the highest growth rates in children were left lobe, reduced left lateral and left lateral sector grafts, respectively. In the early post-transplant period(in the first 1 month and 2-6 months groups), graft regeneration is at the forefront and the graft is growing, while spleen size is decreasing. Heterotropic implantation of left lobe grafts to the right of the midline did not seem to positively or negatively affect graft growth or spleen volume. Measurements after 6 months showed that graft growth rates were significantly higher in patients who underwent abdominal closure in the same session compared to patients who underwent staged closure. Preoperative phosphorus level showed a significant and negative correlation with graft growth. Preoperative high platelet levels have a negative effect on graft growth capacity. However, platelet changes on postoperative days 1, 3, and 7 showed a positive and significant correlation with graft growth. Preoperative and postoperative Day 7 creatinine levels showed a negative correlation with graft growth for the first 1 month. Preoperative albumin level showed a significant and negative correlation with graft growth. It was also found that the change between postoperative day 1 and preoperative albumin levels showed a positive correlation with graft growth. Preoperative total bilirubin levels were significantly and positively correlated with graft growth. Elevated AST and ALT levels in the early post-transplant period were found to limit the early growth capacity of the graft. A significant negative correlation was found between graft growth and preoperative leukocyte count, neutrophil count and CRP levels within the first 1 month. High ammonia levels correlate negatively with the early regenerative capacity of graft.
Conclusion: The parameters affecting early graft regeneration after LDLT in children are recipient age, etiology of liver failure, presence of preoperative ascites and PVT, Child score and whether the transplantation was performed urgently. In the late period, graft type and abdominal closure method affect graft regeneration. As the CHILD score increases, the percentage of graft growth increases. This suggests that the graft grows more rapidly in patients with more severe liver failure. GRWR has a significant negative correlation with graft growth at 2-6 months and after 6 months. This suggests that the use of a larger graft at the time of transplantation may limit the long-term growth capacity of the graft. Heterotropic implantation of left lobe grafts to the right of the midline did not positively or negatively affect graft growth or splenic volume. Preoperative high platelet count, creatinine level, phosphorus level, leukocyte count, neutrophil count and CRP and low albumin level had a negative effect on graft growth. In the postoperative period, increased platelet count, decreased phosphorus level and increased albumin level indicate favorable graft regeneration, while elevated creatinine, AST, ALT and ammonia levels suggest unfavorable graft regeneration.