Otolog kemik iliği transplantasyonunda mobilizasyon başarısız olan hastalarda pleriksafor (AMD3100) etkisi
Plerixafor (AMD3100) effect in patients who have mobilisation failure in autologous bone marrow transplantation previously
Yazar: NİHAN IŞIKLI
Danışman: PROF. DR. GÜNER HAYRİ ÖZSAN
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Hematopoetik kök hücre transplantasyonu = Hematopoietic stem cell transplantation ; Kemik iliği = Bone marrow ; Kemik iliği nakli = Bone marrow transplantation ; Kök hücreler = Stem cells ; Lenfoma = Lymphoma ; Lenfoma-non Hodgkin = Lymphoma-non Hodgkin ; Multipl miyelom = Multiple myeloma

Özet:
Amaç: Hematopoetik kök hücre nakli; kemik iliği veya periferik kandan elde edilen hematopoetik kök hücrelerin toplanması ve infüzyon yoluyla verilmesi işlemidir. Granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF), kemoterapi ya da pleriksafor ile kemik iliği nişinde bulunan hematopoetik kök hücrelerin (HKH) periferik kana çıkartılması işlemine mobilizasyon, bu hücrelerin toplanması işlemine ise aferez denilmektedir. Mobilizasyon başarısızlığı kök hücre naklinin gecikmesine neden olarak kök hücre toplanması için yeni girişimleri gerekli kılmakta, bu da ek maliyetler ve riskler getirmektedir. Pleriksafor daha önce periferik kök hücre mobilizasyonu başarısızlığı olan multipl myelom ve lenfoma hastalarında G-CSF ile kombinasyonunun başarılı periferik kök hücre mobilizasyon oranları sağladığı gösterilmiş bir CXCR4 reseptör antagonistidir. Bu çalışmada Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı'nda takip edilen ve otolog kök hücre nakli planıyla kemoterapi +       G-CSF ile mobilizasyon denemesi başarısız olmuş multipl myelom, Hodgkin ve non-Hodgkin lenfoma tanılı hastalarda pleriksafor ile mobilizasyon denemesinin verilerini değerlendirmeyi ve kendi verilerimizi ortaya koyarak literatür verileri ile olan benzerlik ve farklılıkları ortaya koymayı, aynı zamanda hastalık ve hastalar için yararlı olabilecek çıkarımları klinik uygulamaya sokabilmeyi amaçladık.   
Gereç ve yöntem: Dokuz Eylül Üniversitesi Hematoloji Bilim Dalı tarafından 1 Ocak 2010 ile 31 Aralık 2015 tarihleri arasında takip edilip otolog kök hücre nakli planıyla kemoterapi + G-CSF ile mobilizasyon denemesi başarısız olmuş ve pleriksafor ile mobilizasyon denenmiş  multipl myelom, Hodgkin ve non-Hodgkin lenfoma tanılı 30 hasta çalışmaya dahil edildi. Demografik ve klinik veriler hastanemizde kullanılan bilgisayar otomasyon sistemi ve hastalara ait dosyalar taranarak elde edildi. 

Sonuç: Toplam 30 hastanın 7'si multipl myelom, 23'ü lenfoma idi. Hastalarımızın ortanca yaşı 51.5 (22-67 yaş arası) ve erkek/kadın oranı 2.3 idi. Hastalarımızın tamamı önceden siklofosfamid + G-CSF kombinasyonu almışlardı. Hastalardan ikisine iki kez pleriksafor +  G-CSF kombinasyonu verilmişti. 30 hastanın 17'sinde (%57) başarılı mobilizasyon gerçekleştirildi. Multipl myelom tanılı hastalarda başarı oranı %43, lenfoma tanılı hastalarda başarı oranı %61 olarak saptandı. Toplam ürün CD34+ hücre düzeyi, aferezin birinci günü periferik kan CD34+ hücre düzeyi, ilk aferez kilo başı ürün CD34+ hücre düzeyi, aferezin 2.günü periferik kan CD34+ hücre düzeyi, 2.aferez kilo başı ürün CD34+ hücre düzeyi mobilizasyon başarısını etkileyen faktörlerdi. Tanı, cinsiyet, daha önce alınan kemoterapi sıra ve siklus sayısı, radyoterapi öyküsü, aferez öncesi trombosit değerleri ile mobilizasyon başarısı arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Ürün kilo başı CD34+ hücre düzeylerinin ilk aferez seansından itibaren düşme eğiliminde olduğu izlendi. Toplam ürün CD34+ hücre düzeyi arttıkça nötrofil engrafman süresinin ise kısaldığı görüldü (p: 0.003). Hastaların mobilizasyon başarısını öngörmek adına aferezin ilk günü periferik kan CD34+ hücre düzeyi ve ilk aferez seansı ürün kilo başı CD34+ hücre düzeyi için eşik değerler hesaplandı. Periferik kan CD34+ hücre düzeyi eşik değeri 9.55/µl (duyarlılık %76.5, özgüllük %66.7), ürün CD34+hücre düzeyi eşik değeri 0.75x10⁶ hücre/kg (duyarlılık %64.7, özgüllük %92.3) olarak hesaplandı. 1. ve 2. aferez günlerindeki ürünlerin toplamına ait CD34+hücre düzeyi için eşik değer 1.45x106 hücre/kg (duyarlılık %82.4, özgüllük %100) olarak hesaplandı. Plerixafor ile mobilizasyon başarısızlığı izlendikten sonra ikinci kez pleriksafor ile mobilizasyon denemesi yapılan iki hastada da başarılı mobilizasyon gerçekleştirildi. 
Yorum: Sonuç olarak bu çalışmada kemoterapi + G-CSF ile mobilizasyon başarısızlığı olan hastaların yarısından fazlasında (%57) pleriksafor ile mobilizasyon denemesinin başarılı olduğu gösterilmiştir. Ek olarak pleriksafor ile mobilizasyonu başarısız olmasına rağmen bir miktar hücre toplanabilmiş hastalarda ikinci kez pleriksafor ile mobilizasyona şans verilebileceğini de düşündürmektedir. İlk aferez günü bakılan periferik kan CD34+ hücre düzeyinin ve ilk aferez seansında toplanan ürün düzeyinin mobilizasyon başarısını öngörmede yardımcı olabileceği de ortaya konmuştur. Bu çalışma retrospektif bir çalışma olması ve hasta sayısının az olması nedeni ile sınırlı bir çalışmadır. Mobilizasyon öncesi ve sonrası dönemde mobilizasyon başarısına etki eden faktörlerin tanımlanması ve özellikle pleriksafor gibi yeni ajanların hangi hastalarda ne zaman kullanılabileceğinin öngörülebilmesi için geniş kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır. 
 
Anahtar sözcükler: Mobilizasyon başarısızlığı, MM, HL, NHL, pleriksafor, engrafman

Abstract:
Objective: Hematopoietic stem cell transplantation is the process of infusing hematopoietic stem cells colllected from bone marrow or peripheral blood. Mobilization means enrichment of hemotopoetic stem cells in peripheral blood by using G-CSF, chemotherapy plus G-CSF or plerixafor and then we can collect the hematopoetic stem cells from periheral blood by apheresis. Mobilization failure causes a delay in stem cell transplantation, meaning alternative attempts to collect stem cells which results in additional costs and risks. Plerixafor is a CXCR4 receptor antagonist which has demonstrated a successful rate of peripheral blood stem cell mobilization in combination with G- CSF, in lymphoma and multiple myeloma patients who had mobilization failure. In this study conducted at Dokuz Eylül University School of Medicine Hematology Department, our aim was to collect data from patients diagnosed with Hodgkin, non-Hodgkin lymphoma and multiple myeloma who underwent unsuccesful mobilization with chemotherapy plus G-CSF and therefore attempted secondary mobilization with a newer regiment; plerixafor and compare them with other published findings. 
Materials and Methods: 30 patients followed in Dokuz Eylül University School of Medicine Hematology Department between 01.01.2010 and 31.12.2015 diagnosed with Hodgkin, nonHodgkin lymphoma and multiple myeloma who were considered for autologous stem cell transplantation and underwent unsuccesful mobilization with chemotherapy plus G-CSF therefore underwent secondary mobilization with plerixafor included in our study. Demographical features and clinical data are obtained from hospital data base system and patient files. 
Results: In total 30 patients included in this study 7 patients had multiple myeloma, whereas 23 patients had Hodgkin or Nonhodgkin lymphoma. The mean age of the patients was 51.5 (22-67) and female- male ratio was 2,3. All of our patients had first undergone a mobilization attempt with cyclophosphamide and G-CSF combination. Two patients underwent mobilization with plerixafor twice. Mobilization success was seen in 17 patients (57%) out of 30 patients. Total CD34+ cell yield, blood CD34+ cell level measurement on the first day of apheresis, CD34+ cell levels of the first apheresis yield, blood CD34+ cell levels on the second day of apheresis, CD34 cell levels of second apheresis yield were found to be positively correlated with mobilisation success. Diagnosis, gender, the number of chemotherapy cycles and lines received before, radiotherapy history, platelet levels on the first day of apheresis were not correlated with mobilisation success. The median CD34+ cell yields decreased in the subsequent apheresis days. We observed that higher numbers of total CD34+ cell levels was correlated to faster neutrophil recovery. The ROC analysis was done to predict the success of the mobilisation. In the ROC analysis the cut-off point for CD34+ cell levels of blood was found to be 9.55/µl (sensitivity 76.5 % , specificity 66.7 %) and the cutoff point for  CD34+cell levels of yield was found to be 0.75x106 cell/kg (sensitivity 64.7 % , specificity 92.3%). The cut-off point for total of CD34+cell levels of first and second days' yield was found to be 1.45x106 cell/kg (Sensitivity 82.4% , specificity 100%) Conclusion: We have found out that plerixafor is an effective mobilising agent in more than half of the patients (%57) who have failed a previous mobilization attempt with chemotherapy plus G-CSF. Furthermore, patients who failed mobilization but collect a small number of CD34+cells with plerixafor in their first attempt, can be given a second chance with plerixafor again. The number of CD34+ cells in the peripheral blood and the number of CD34+ cells on the first day of apheresis has predictive value for the mobilization success. This study is partially limited because of relatively small number of patients and its retrospective design. As a result more comprehensive studies will be needed before defining proper premobilization and postmobilization factors that which affect the mobilization success and the usage of plerixafor to salvage the mobilisation attempt. 
 
Key Words: Mobilisation failure, MM, HL, NHL, plerixafor, engraftman