Fenitoin tedavisinde genetik polimorfizmin önemi
The importance of genetic polymorphism in phenytoin theraphy
Yazar: ZARİFE AYDAN ERGÜN ÖZKAYNAKÇI
Danışman: PROF. DR. FİLİZ ONAT
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji ve Klinik Farmokoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2006
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Nöroloji = Neurology ; Tıbbi Biyoloji = Medical Biology

Özet:
Sitokrom P-450 2C9 (CYP2C9) ve 2C19 (CYP2C19) enzimlerifenitoinin metabolizmasından sorumludurlar.Her bir enzim için aktiviteyi etkileyen iki önemli mutasyontanımlanmıştır. Bu mutasyonlar; CYP2C9*2 (Arg144Cys; 430C â T 3. ekson),CYP2C9*3 (Ile359Leu; 1075A â T 7. ekson), CYP2C19*2 (681G â 5. ekson)ve CYP2C19*3 (636G â A 4. ekson) mutasyonlarıdır.Bu çalışmanın amacı, epilepsinin tedavisi ve/veya proflaksisi amacıylafenitoin kullanan Türk hasta popülasyonunda CYP2C9*2, CYP2C9*3,CYP2C19*2 ve CYP2C19*3 alelik varyant frekanslarını saptamak ve genotip-fenotip ilişkisini göstermektir. Çalışmamızda CYP2C9*2 , CYP2C9*3,CYP2C19*2 ve CYP2C19*3 alel varyantları fenitoin kullanan 102 hastadatanımlandı. Genomik DNA periferik lökositlerden elde edilerek polimeraz zincirreaksiyonu (PCR) ve restriksiyon parça uzunluk polimorfizmi (RFLP) ile alelikvaryantlar tanımlandı.Çalışma grubunda CYP2C9 ve CYP2C19 genotip sıklıklarıCYP2C9*1/*1-CYP2C19*1/*1, CYP2C9*1/*1-CYP2C19*1/*2, CYP2C9*1/*1-CYP2C19*1/*3, CYP2C9*1/*1-CYP2C19*2/*3, CYP2C9*1/*2-CYP2C19*1/*1,CYP2C9*1/*2-CYP2C19*1/*2, CYP2C9*1/*2-CYP2C19*1/*3, CYP2C9*1/*3-CYP2C19*2/*3, CYP2C9*1/*3-CYP2C19*1/*3, CYP2C9*1/*1-CYP2C19*2/*2,CYP2C9*1/*3-CYP2C19*1/*1 genotip grupları için sırasıyla % 41.17, % 15.68,% 7.84, % 7.84, % 11.76 , % 1.96, % 0.98, %1.96, % 1.96, % 5.88, % 2.94olarak, ortalama plazma fenitoin konsantrasyonları ise 7.43 Âµg/ml, 9.16 Âµg/ml,7.51 Âµg/ml, 10.35 Âµg/ml, 8.90 Âµg/ml, 14.8 Âµg/ml, 16.2 Âµg/ml, 27.9 Âµg/ml, 10.0Âµg/ml, 9.8 Âµg/ml ve 10.47 Âµg/ml olarak saptandı.Bulgularımızdan CYP2C9 ve CYP2C19 mutasyonlarının görülmesıklıklarının diğer bazı Avrupa toplumları için bildirilen değerle birebir aynıolmasa da yakın olduğu saptandı. Ayrıca sonuçlarımız bazı CYP2C9 veCYP2C19 genotipleri ve fenitoin dozu arasında ilişki olduğunu gösterdi.Bu sonuçlar bize genotiplemenin, etkin fenitoin tedavisini sağlamak içinve mutant taşıyıcılarda fenitoinin konsantrasyonuna bağlı toksikasyon riskinin enaza indirilmesi için rutin tedavide kullanılabileceğini düşündürmektedir.Anahtar Kelimeler: Sitokrom P-450 2C9, Sitokrom P-450 2C19, Polimorfizm,Fenitoin, Türk hastalar

Abstract:
The cytocrom P-450 2C9 (CYP2C9) and 2C19 (CYP2C19) enzymes areresponsible for the metabolism of phenytoin.Two mutations which were determined to influence the activation ofCYP2C9 and CYP2C19 are CYP2C9*2 (Arg144Cys; 430C â T in exon 3),CYP2C9*3 (Ile359Leu; 1075A â T in exon 7), CYP2C19*2 (681G â A in exon5) and CYP2C19*3 (636G â A in exon 4).The aim of this study was to determine the genetic frequency of theCYP2C9*2, CYP2C9*3, CYP2C19*2 and CYP2C19*3 allelic variants in Turkishpatients who received phenytoin. The frequency of the CYP2C9*2 , CYP2C9*3,CYP2C19*2 and CYP2C19*3 allelic variants were examined in 102 patients.Allelic variants was carried out using polymerase chain reaction (PCR) andrestriction fragment lenght polymorphism (RFLP).The frequencies of the CYP2C9 and CYP2C19 genotypes in the studygroup were found to be % 41.17, % 15.68, % 7.84, % 7.84, % 11.76 , % 1.96, %0.98, %1.96, % 1.96, %5.88, %2.94 and mean plasma phenytoin concentrations tobe 7.43 Âµg/ml, 9.16 Âµg/ml, 7.51 Âµg/ml, 10.35 Âµg/ml, 8.90 Âµg/ml, 14.8 Âµg/ml, 16.2Âµg/ml, 27.9 Âµg/ml, 10.0 Âµg/ml, 9.8 Âµg/ml and 10.47 Âµg/ml for CYP2C9*1/*1-CYP2C19*1/*1, CYP2C9*1/*1-CYP2C19*1/*2, CYP2C9*1/*1-CYP2C19*1/*3,CYP2C9*1/*1-CYP2C19*2/*3, CYP2C9*1/*2-CYP2C19*1/*1, CYP2C9*1/*2-CYP2C19*1/*2, CYP2C9*1/*2-CYP2C19*1/*3, CYP2C9*1/*3-CYP2C19*2/*3,CYP2C9*1/*3-CYP2C19*1/*3, CYP2C9*1/*1-CYP2C19*2/*2, CYP2C9*1/*3-CYP2C19*1/*1 genotype groups respectively.The mutation frequency of the CYP2C9 and CYP2C19 does not differfrom that of some Europan communities. The results show that there is acorrelation between some CYP2C9 and CYP2C19 genotypes and phenytoin doserequirement. It is suggested that genotyping can be used routinely to obtainefficient phenytoin therapy.Key Words: Cytocrome P-450 2C9, Cytocrome P-450 2C19, Polymorphism,Phenytoin, Turkish patients.