Ötimik bipolar hastalarda lityum tedavi yanıtı ile plazma triptofan metabolit düzeyleri ilişkisinin değerlendirilmesi
Evaluation of the relationship between plasma tryptophan metabolite levels and lithium treatment response in euthymic bipolar patients
Yazar: OKAN İMRE
Danışman: DOÇ. DR. KÜRŞAT ALTINBAŞ
Selçuk Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Psikiyatri Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Bipolar bozukluk = Bipolar disorder ; Lityum = Lithium ; Metabolitler = Metabolites ; Plazma = Plasma ; Psikiyatrik hastalıklar = Psychiatric sickness ; Triptofan = Tryptophan ; Ötimi = Euthymia

Özet:
Amaç: Bipolar bozukluğun nörobiyolojik temellerine ilişkin artan sayıda araştırmalara rağmen etyolojisine ilişkin bilgilerimiz halen kısıtlıdır. Son iki dekadda biriken kanıtlar, biyokimyasal olarak triptofan yolağının önemli bir rolüne işaret etmektedir. Öte yandan, lityum bipolar bozukluk tedavisinde köşe taşı tedavi seçeneği olarak yarım asrı aşkın bir süredir kullanılmakta ve ancak yalnızca bazı hastalar tedaviye iyi yanıt vermektedir. Günümüzde, tedavinin yanıtını öngörmede yalnızca klinik belirteçler bulunmaktadır ve henüz güvenilir biyolojik belirteçler saptanmamıştır. Son bir kaç yılda, yapılan araştırmalar lityum yanıtının nörobiyolojik yordayıcıları üzerine odaklanmıştır. Buradan hareketle, bu çalışmada, bipolar bozukluk hastaları ve sağlıklı kontrol grubunda triptofan metabolit düzeylerinin karşılaştırılması ve ötimik bipolar hastalarda lityum tedavi yanıtı ile ilişkisinin araştırılması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Ocak 2018 - 0cak 2019 tarihleri arasında Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı Mazhar Osman Duygudurum Kliniğine başvuran ve lityum tedavisi alan ötimik bipolar bozukluk tanılı 52 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Hastaların sosyodemografik ve klinik bilgileri kayıt edilerek, Alda lityuma yanıt değerlendirme ölçeğine göre yanıt durumları belirlendi. Hasta grubuna Sosyodemografik veri soru formu, Klinik özellikler ve tedavi öyküsü veri soru formu, Young Mani Derecelendirme Ölçeği, Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği, Alda Lityum Tedavi Yanıt Ölçeği uygulandı. Kontrol grubu Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Sağlık Kurulu'na başvuran, herhangi bir psikiyatrik ya da diğer tıbbi hastalık tanısı almayan, 18-65 yaş arasındaki sağlıklı gönüllülerden yaş ve cinsiyet bakımından eşleştirilerek, gönüllülük esasına göre seçildi. Hasta ve kontrol grubunun plazma triptofan metabolitleri düzeyleri karşılaştırıldı. Ayrıca hastaların lityuma yanıt düzeyleri ile plazma triptofan metabolitleri arasındaki bağıntı ve ilişki incelendi.
Bulgular: Yapılan karşılaştırmada ötimik bipolar hastalarda plazma TRP, KYN, KYN/TRP oranı, 3-HK ve KYNA düzeyleri kontrol grubundan anlamlı derecede düşük bulundu. Regresyon analizinde ise sadece plazma KYNA konsantrasyonları, ötimik bipolar hasta grubunda, sağlıklı kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde düşük olduğu bulundu. Ötimik BB hasta grubunda, lityuma iyi yanıt veren grup ile triptofan (TRP) düzeyleri arasında pozitif ilişki bulundu. Lojistik regresyon analizi sonucunda ise triptofan metabolitlerinin hiç birisi lityum iyi yanıtı ile ilişkili bulunmadı. ROC analizi sonucunda TRP kesme düzeyi 5730 ng/ml olarak alındığında, lityum tedavi yanıtının %73.3 duyarlılık ve %59.1 özgüllükte yordanabildiği hesaplandı.
Sonuç: Araştırmamız bulguları ışığında, KYNA düzeylerinin bipolar hastaları sağlıklı kontrollerden ayırmak için bir tarama testi olarak kullanılabileceği çıkarımı yapılabilir. Ancak, bu bulguların araştırmamızın kısıtlılıklarının dikkate alındığı diğer araştırmalar ile teyid edilmesi gerekmektedir. Bu araştırma TRP düzeylerinin düşük duyarlılık ve özgüllük düzeylerine karşın, lityum tedavi yanıtını öngörmede kullanılabileceğine işaret etmektedir. Nitekim, bipolar bozukluklarda tedavi yanıtını belirlemede klinik, biyolojik ve hastalıkla ilişkili etkenlerin karmaşık etkileşimi dikkate alındığında, TRP düzeylerinin lityum tedavi yanıtını öngörmede tek belirteç olduğunu savunmak oldukça güçtür. Bununla birlikte, çalışmamızın lityum tedavi yanıtı ve triptofan metabolit düzeyleri arasındaki ilişkiyi değerlendiren ilk araştırma olması dikkate alındığında önemli olduğunu düşünüyoruz. Bulgularımızın, TRP seviyelerini lityum tedavisi öncesi ve sonrasında karşılaştırarak daha büyük örneklem ile yapılacak uzun dönem izlem çalışmalar için bir temel oluşturacağını düşünüyoruz.

Abstract:
Objective: Knowledge about the underlying etiology of bipolar disorders is still limited even though growing body of researches has been carried out on the neurobiological basis of it. The evidence accumulated in the last two decades is biochemically indicating an important role of the tryptophan pathway. On the other hand, lithium as a cornerstone treatment option in bipolar disorder has been used for more than half a century and only some patients respond well to the treatment. Currently, there are only clinical predictor for treatment response and reliable biomarkers have not been found yet. In the last few years, researches are focused on finding new neurobiological predictors for lithium treatment response in bipolar disorders. Recent studies have focused on the neurobiological markers of lithium response. With this background, in this study, it was aimed to compare tryptophan metabolite levels between bipolar patients and healthy control group and to investigate the relationship between lithium treatment response among euthymic bipolar patients. 
Materials and Methods: 52 euthymic bipolar patients who were on lithium treatment and followed in Mazhar Osman Mood Clinic of Department of Psychiatry in Selçuk University between January 2018 and January 2019 were recruited for the study. Sociodemographic and clinical information of the patients were recorded and of lithium treatment response status was determined according to the Alda lithium response evaluation scale. Sociodemographic data questionnaire, Clinical features and treatment history data questionnaire, Young Mania Rating Scale, Hamilton Depression Rating Scale, Alda Lithium Treatment Response Scale were applied to the patient group. The control group was recruited voluntarily on the basis of age and gender matched healthy people aged between 18-65 years who were admitted to Selcuk University Medical Faculty Hospital Health Board and were not diagnosed with any psychiatric or other medical disease. The levels of plasma tryptophan metabolites of the patient and control groups were compared. In addition, the correlation and also association between the lithium response levels of the patients and the plasma tryptophan metabolites were evaluated.
Results: Plasma TRP, KYN, KYN/TRP ratio, 3-HK and KYNA levels were significantly lower in euthymic bipolar patients than control group. In the regression analysis, only plasma KYNA concentrations were found to be significantly lower in the euthymic bipolar patient group than in the healthy control group. A positive correlation was found between the lithium good responders and tryptophan (TRP) levels. Any of the tryptophan metabolites were found to be associated with lithium good response after the logistic regression analysis. In the ROC, lithium treatment response was predicted with a sensitivity of 73.3% and a specificity of 59.1% when TRP cut-off level was considered as 5730 ng / ml.
Conclusion: Under the lights of our findings, it could be interpreted that KYNA levels might be used as a screening test for discriminating bipolar patients from the healthy controls. However, these findings should be confirmed by other studies considering the limitations of our study. This study indicates that TRP levels could be used to predict lithium treatment response even the low specifity and sensitivity levels. Hence, it is difficult to justify TRP levels as the only marker to predict the lithium treatment response considering complex interactions between clinical, biological and disease related factors related with the treatment response in bipolar disorders. Nevertheless, we think that our study is important considering this is the first study that evaluates the association between lithium treatment response and tryptophan metabolite levels. we think that our findings would provide a basis for future prospective studies with larger-sample size comparing the TRP levels before and after lithium treatment