Böbrek hasarı saptanan hastalarda serum serbest hafif zincir düzeyleri ile ilişkili parametreler
Parameters associated with serum free light chain levels in patients with renal damage
Yazar: MERVE ÜNVER
Danışman: PROF. DR. ŞULE ŞENGÜL
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Nefroloji = Nephrology
Dizin: Akut böbrek hasarı = Acute kidney injury ; Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Böbrek yetmezliği-kronik = Kidney failure-chronic ; Mortalite = Mortality ; Serum = Serum ; İmmünoglobülinler-hafif zincir = Immunoglobulins-light chain

Özet:
Giriş: Serum serbest hafif zincirleri (sSHZ) plazma hücreleri tarafından immunoglobulinler ile birlikte üretilir ve plazmaya salınır. sSHZ'nin monoklonal artışı plazma hücre hastalıklarında görülürken poliklonal artışı başta böbrek hastalıkları olmak üzere çeşitli durumlarda ortaya çıkar. Yapılan çalışmalarda kronik böbrek hasarı (KBH) hastalarında poliklonal sSHZ artışının son dönem böbrek hastalığına (SDBH) ilerleme ve mortalite için risk faktörü olduğu öne sürülmüştür. Biz bu çalışmamızda akut böbrek hasarı (ABH) veya KBH saptanmış hastalarda sSHZ düzeyinin hastaların demografik özellikleri, ek hastalıkları ve böbrek hasarı göstergeleriyle olan ilişkisini ve bu hastalarda izlemde mortalite ve SDBH'ye ilerleme üzerine etkilerini araştırmayı amaçladık. 
Yöntem: 06/01/2016-24/05/2019 tarihleri arasında Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı polikliniğine başvuran ve/veya Nefroloji BD kliniğine yatırılarak tanı ve tedavisi yürütülen, sSHZ düzeyine bakılmış ve en az 6 ay merkezimizin izleminde kalmış 2038 hasta çalışmaya alındı. sSHZ ölçümü Freelite (The Binding Site Group Ltd. Birmingham, UK) ile yapıldı. Monoklonal gammopatisi olan (n=60), kantitatif olarak sSHZ düzeylerine ulaşılamayan (n=34), serum serbest kappa HZ/lambda HZ oranı böbrek hasarındaki referans aralık olan 0,37-3,17 aralığının dışında kalan hastalar (n=37) ve 6 aydan kısa süreli izlemde kalan (n=774) hastalar çalışmadan dışlandı. Primer sonlanım noktası SDBH'ye ilerlemek ve mortalite olarak belirlendi. İzlemlerinin ilk 6 ayı içinde primer sonlanım noktasına ulaşan hastalar çalışmaya dahil edildi (n=124). Çalışmaya toplam 1268 olgu dahil edildi. Böbrek hasarı saptanmayan olgular kontrol grubu olarak ele alındı (n=171). Böbrek hasarı saptanan hastalar ABH (n=67), KBH (n=953), KBH zemininde ABH (n=77) olarak 3 gruba ayrıldı. Bu 4 grup olgunun özellikleri karşılaştırıldı. Daha sonra böbrek hasarı saptanan hastalar sSHZ düzeylerine göre çeyrekliklere ayrılarak analiz edildi. Gruplar arası sağkalım analizleri yapıldı. sSHZ düzey artışı, SDBH'ye ilerleme ve mortalite için bağımsız risk faktörleri belirlendi. HZ parametrelerinin SDBH ve mortaliteyi öngörmede duyarlılık ve özgüllük analizleri yapıldı. 
İstatistiksel yöntem: Primer sonlanım noktalarından biri olan mortalite üzerine etkili olabileceği düşünülen tüm olası faktörlerin önemliliği tek değişkenli Cox'un oransal hazard regresyon analizi ile değerlendirildi. Mortalite üzerine en fazla belirleyici olan faktörler ise çok değişkenli Cox'un oransal hazard regresyon modeli oluşturularak araştırıldı. SDBH'ye ilerleme üzerine en fazla belirleyici olan etkenler ise çok değişkenli lojistik regresyon analizi ile araştırıldı. Tek değişkenli analizler sonucunda p<0,10 olarak saptanan değişkenler regresyon modeline dahil edildi. Ardından ileriye dönük adımsal eliminasyon yöntemi kullanılarak final model belirlendi. Verilerin analizi IBM SPSS Statistics 17.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA) paket programında yapıldı.
Bulgular: Olgular böbrek hasarı tipine göre değerlendirildiğinde sSHZ düzeyi KBH zemininde ABH grubunda en yüksek düzeydeydi. Serum serbest kappa HZ/lambda HZ ise ABH ve KBH zemininde ABH grubunda KBH grubundan daha yüksekti. Sağkalım ise ABH ve KBH gruplarında benzer izlenirken KBH zemininde ABH grubunda en düşük düzeydeydi. SDBH'ye ilerleme açısından gruplar arasında farklılık saptanmadı. Böbrek hasarı saptanan olgular sSHZ çeyrekliklerine ayrılarak değerlendirildiğinde Ç1'den Ç4'e doğru GFH düzeyi azalmakta, serum serbest kappa HZ/lambda HZ oranı ve SDBH'ye ilerleme riski artmaktaydı. Mortalite ise Ç1 ve Ç2'de benzer izlendi. sSHZ 66,5 mg/L'nin üzerine çıktığında mortalitenin giderek arttığı görüldü. sSHZ artışı için bağımsız risk faktörleri; erkek cinsiyet olmak ile hemoglobin, serum albumin ve GFH düzeyinin düşüklüğü olarak belirlendi. Mortalite için bağımsız risk faktörleri; ileri yaş, serum albumin ve hemoglobin düşüklüğü, aterosklerotik kalp hastalığı (ASKH) veya kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) tanısının olması, statin kullanmamak ve sSHZ düzeyinin yüksekliğiydi. sSHZ düzeyinde her 50 mg/L artış mortaliteyi 1,065 kat artırmaktaydı. SDBH'ye ilerleme için bağımsız risk faktörleri ise ileri yaş, kalsiyum yüksekliği, hemoglobin ve serum albumin düzeyinin düşüklüğü, KOAH tanısı, kalsiyum kanal blokörü (KKB) kullanımı, ACE-İ (anjiotensin converting enzim inhibitörü) veya ARB (anjiotensin reseptör blokörü) grubu ilaç kullanmamak, ABH veya KBH zemininde ABH olması, sSHZ düzeyine göre 3. veya 4. çeyreklikte olmak olarak belirlendi. sSHZ düzeyi 81,05 mg/L'nin üzerine çıktığında mortaliteyi öngörmede duyarlılığı %72,7, özgüllüğü %65,1; 74,9 mg/L'nin üzerine çıktığında SDBH'yi öngörmede duyarlılığı %91,2, özgüllüğü %68,3 idi.
Tartışma: ABH saptanan hastaların mortalitesi KBH hastaları ile benzerdi. Bu sonuç ABH hastalarındaki mortalite artışının ciddiyetini göstermektedir. KBH üzerine eklenen ABH ise bu mortalite riskini daha da artırmaktadır. sSHZ düzeyinin yüksekliği hem mortalite hem de SDBH'ye ilerleme için bağımsız bir risk faktörüdür. SDBH'ye ilerleme üzerine etkisinin bu hastalardaki mevcut inflamasyonun böbrekteki hasarı artırması nedeniyle olduğu düşünülmektedir. Mortalite üzerine etkisi için ise henüz nedensellik içeren bir açıklama bulunmamaktadır. Bu konuda daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
Anahtar kelimeler: Akut böbrek hasarı, kronik böbrek hastalığı, serum serbest hafif zincirleri, mortalite, son dönem böbrek hastalığı

Abstract:
Introduction: Serum free light chains (cFLC) are produced by plasma cells with immunoglubulins and released into the plasma. While plasma cell disorders cause monoclonal increase of cFLC, polyclonal increase of cFLC occurs in various conditions. Previous studies suggest that polyclonal increase of cFLC in chronic kidney disease is a risk factor for progression to ESRD and mortality. In this study, we aim to investigate the relationship between cFLC and demographic characterisitcs, comorbidities and indicators of kidney damage of patients with AKI and CKD, and its effect on mortality and progression to ESRD during follow-up.
Methods: Between 06/01/2016 and 24/05/2019, 2038 patients who applied to Ankara University Faculty of Medicine Department of Nephrology outpatient clinic and/or were hospitalized in the Nephrology Department's service, whose cFLC levels were measured and followed up at our center for at least 6 months were included in the study. cFLC levels were measured using the Freelite (The Binding Site Group Ltd. Birmingham, UK) assays. Patients with monoclonal gammopathy (n=60), patients whose cFLC levels cannot be detected quantitatively (n=34), whose serum free kappa LC/lambda LC ratio was out of the reference range 0.37-3.17 in renal damage (n = 37) and patients who followed up less than 6 months (n=774) were excluded. Primary endpoints were determined to be progression to ESRD and mortality. Patients who reached primary endpoints in less than 6 months were included (n=124). Total number of participants in this study was 1268 cases. Patients without renal damage were considered as the control group (n = 171). Patients with renal damage were divided into 3 groups; AKI (n=67), CKD (n=953), AKI on CKD (n=77). The characteristics of these 4 groups were compared. After that patients with renal damage were studied in quartiles according to their cFLC levels. Survival analyzes were performed between groups. We analyzed the independent risk factors which caused increase cFLC and progression to ESRD and mortality.
Statistical analyses: The significance of all possible factors thought to be effective on mortality, which is one of the primary endpoints, was evaluated with univariate Cox's proportional hazard regression analysis. The most determinant factors on mortality were investigated by creating a multivariate Cox's proportional hazard regression model. The most determinant factors on progression to ESRD were investigated by multivariate logistic regression analysis. Variables determined as p <0.10 as a result of univariate analysis were included in the regression model. Then, the final model was determined by using the forward-looking stepwise elimination method. Data analysis was performed in IBM SPSS Statistics 17.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA) package program.
Results: Among the groups, which were evaluated according to the type of kidney damage, the cFLC levels were the highest in the AKI on CKD group. Serum free kappa LC/lambda LC ratio was higher in AKI and AKI on CKD groups than CKD group. Survival rate was similar between AKI and CKD groups. The lowest survival rate was in the AKI on CKD group. Among these groups there was no differences at progression to ESRD. Patients with kidney damage were evaluated by dividing into cFLC quartiles; from Q1 to Q4 GFR was decreased, serum free kappa LC/lambda LC ratio and progression to ESRD risk were increased. Mortality was similar between Q1 and Q2. When cFLC increased above 66.5 mg/L, it was observed that mortality gradually increased. Independent risk factors for increased of cFLC were male gender, low hemoglobin, low GFR and low serum albumin levels. Independent risk factors for mortality were older age, low hemoglobin and low serum albumin, atherosclerotic cadiovascular diseases (ASCVD), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), not using statin treatment and increased cFLC levels. Every 50 mg/L increase in cFLC levels increased mortality 1,065 times. Independent risk factors for progression to ESRD were older age, elevated serum calcium level, low hemoglobin and low serum albumin level, COPD, using calcium channel blocker, not using ACE-i (angiotensin converting enzyme inhibitor) or ARB (angiotensin receptor blocker) therapy, AKI or AKI on CKD and being at Q3 or Q4. When cFLC is above 81.05 mg/L its sensitivity is %72.7 and sensitivity %65.1 for predict mortality. When cFLC is above 74.9 mg/L its sensitivity is %91.2 and sensitivity %68.3 for predict ESRD.
Conclusion: Mortality of patients with AKI was similar to CKD patients. This result shows the severity of mortality in AKI. Addition of AKI to CKD increases the risk of mortality. The high levels of cFLC were independent risk factors for both mortality and progression to ESRD. The effect of increased levels of cFLC to progression to ESRD is thought to be due to increased damage of preexisting inflammation on the kidney. There is not yet a causal explanation for its effect on mortality. More studies are needed on this subject.
Key words: Acute kidney injury, chronic kidney disease, serum free light chains, mortality, end stage renal disease