İmmun kontrol noktası inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda endokrin yan etkilerin sıklığı ve prognostik etkisi
The frequency and prognostic impact of endocrine side effects in patients treated with immune checkpoint inhibitors
Yazar: MERVE MALKOÇ ŞEN
Danışman: PROF. DR. MEHMET ALİ NAHİT ŞENDUR
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Bilkent Şehir Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Onkoloji = Oncology ; İç Hastalıkları = Internal diseases

Özet:
Giriş ve Amaç: İmmun kontrol noktası inhibitörleri, kanser tedavisinde yeni umut ışığı olmuşlardır. İmmün kontrol noktası inhibitörleri kanser hücresini doğrudan hedef alan standart kemoterapilere önemli katkı sağlamış, bazı kanserlerde sağkalımda anlamlı artışlar görülmüş ve zamanla bazı kanserlerde ilk basamakta uygulanmaya başlanmıştır. Sitotoksik yan etkileri, standart kemoterapötik ilaçlara göre daha az olsa da; tedavi esnasında gelişebilecek yan etkiler ve bunların ortaya çıkış zamanı tahmin edilememektedir. İmmun kontrol noktası inhibitörleri immun sistemin, özellikle T hücrelerinin aktivitesini artırarak anti tümöral etkinlik gösterirler. Bu nedenle yan etki profili de immun sistemin aşırı aktivasyonu ile ortaya çıkmaktadır. Birçok organ ve sistem etkilendiği gibi endokrin organlar da etkilenmektedir. 38 çalışma 7551 hastanın incelendiği bir meta-analizde; immun kontrol noktası inhibitörlerine bağlı endokrinopati sıklığının %10 olarak saptandığı ve endokrinopati olarak en sık hipotiroidi geliştiği belirtilmiştir. Biz de bu çalışmamızda, Şubat 2019 - Ekim 2022 yılları arasında ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, durvalumab, atezolizumab ilaçlarından bir veya daha fazlasını alan hastalarda, ortaya çıkan ilaç ilişkili endokrinolojik yan etki insidansını, bu yan etkilerin ortaya çıkış zamanını ve prognostik etkisini incelemeyi amaçladık.
Materyal-Metod: 2015-2019 tarihleri arasında Ankara Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesine başvurmuş ve 2019 tarihinden itibaren Ekim 2022 tarihine kadar Ankara Bilkent Şehir Hastanesi Onkoloji polikliniğine başvurmuş olan ve herhangi bir immün kontrol noktası inhibitörü başlanmış olan (ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, durvalumab, atezolizumab) tüm hastalar çalışmaya dahil edildi. Hastaların yaşı, cinsiyeti, aldığı immünoterapi ajanı,labaratuar tetkikleri,endokrin immünite ilişki yan etkiler, ortaya çıkan yan etkinin şiddeti, yan etki ortaya çıkış zamanı, progresyon durumu, son görülme tarihi, eksitus durumu gibi parametreler geriye dönük olarak kaydedildi.
İstatistiksel Analiz: Veriler SPSS 24.0 kullanılarak analiz edildi. Verilerin dağılımlarının normal olup olmadığı Kolmogorov–Smirnov testi ile test edildi. Devamlı değişkenler normal dağılım durumuna göre ortalama ve standart sapma veya ortanca ve persentilleri (p) ile ifade edildi. Kategorik değişkenler ise sayı ve yüzde ile belirtildi. Kategorik değişkenlerin karşılaştırılması için Pearson ki-kare testi ve Fisher Exact test kullanıldı. Sayısal verilerin karşılaştırılmasında normal dağılan bağımsız değişkenler için bağımsız gruplar t-testi, normal dağılmayan bağımsız değişkenler için Mann-Whitney U testi kullanıldı. İstatistiksel olarak anlamlı bulunan laboratuar değişkenlerinin sonlanım noktaları ile diğer faktörlerden bağımsız olarak ilişkilerini değerlendirmek için binary lojistik regresyon analizleri yapıldı. Modellerdeki uyum iyiliğini değerlendirmek için Hosmer-Lemeshow testi kullanıldı. P <0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
Bulgular: Çalışmamıza dahil edilen 340 hastanın 70'i kadın (%20.6), yaş ortalaması 62 (56-69) olarak saptandı. Hastaların 30'unda( %8.8) ek endokrin hastalık vardı. Akciğer/plevraya ait kanser en sık görülen kanserdi (n=223, %65.6). Ürolojik kanseri olan hasta sayısı 59 (%17.4), malign melanomu olan hasta sayısı 38 (%11.2), hepato-gastro-intestinal tümörü olan hasta sayısı 14 (%4.1), jinekolojik kanseri olan hasta sayısı ise 3'tü (%0.9). Hastaların çoğu metastatik kansere sahipti (n=263, %77.4). Hastaların aldığı tedaviler incelendiğinde 51 (%15.0) hastanın sadece immunoterapi, 115 (%33.8) hastanın immuoterapi-kemoterapi kombinasyonu, 21 (%6.2) hastanın immunoterapi-radyoterapi kombinasyonu, 153 (%45.0) hastanın ise immünoterapi ve kemoradyoterapi aldığı görüldü. İmmunoterapide en sık nivolumab (n=193, %56.8) verilmişti. Nivolumabı pembrolizumab (n=65, %19.1) ve atezolizumab (n=50, %14.7) izlemekteydi. 13 (%3.8) hasta kombine immunoterapi almıştı. İmmun kontrol noktası inhibitörü alan 340 hastanın 49'nda endokrinopati geliştiği ve endokrinopati sıklığı %14.3 olarak saptandı. Tedaviye bağlı en sık görülen endokrin bozukluğun hipotiroidi olduğu saptandı (%51.0). İki hastada ilaç ilişkili hipofizit saptandı.Diyabet gelişimi olmadı. Genel olarak immünoterapi ile yan etki arasındaki ortanca süre 3.75 ay olarak saptandı. Yan etki şiddeti çoğunlukla grade 2(n=27, %55.1) idi.İmmünoterapiye ara verilen 3 (%6.1) hastadan biri grade 3 hipotiroidi,biri adrenal yetmezlik,biri hipofizit tanısı almıştı.Endokrin yan etki gelişenlerde progresyon gelişme oranı %40.0 (n=18) idi. Takiplerinde eksitus gelişen hasta sayısı 171 idi (%50.3) Takipte yan etki gelişimi ise eksitus durumunu ise yaklaşık 3 kat ( OR:0.31, %95 GA 0.15-0.63,P=001) azaltmaktaydı. 
Sonuç: İmmun kontrol noktası inhibitörü tedavisi alan hastalarda; tedavi sürecinde gelişebilecek endokrin bozukluk azımsanmayacak kadar sıktır ve genel olarak tedavinin ilk 3 ayında görülmektedir. Tedavi başlangıcından itibaren her 4-6 haftada bir TSH, T4, klinik şüphe halinde kan şekeri, kortizol, ACTH tetkiki yapılmalı ve onkoloji-endokrinoloji bölümleri iş birliği içinde olmalıdır.
Çalışmamızda immün kontrol inhitörüne bağlı endokrinopati gelişimi çoğunlukla grade 1-2 derecelerinde olup ; hastanın  almakta olduğu immünoterapi ajanını kesme ihtiyacı nadiren olmuştur. Endokrinopati gelişenlerde genel sağkalımın %69 daha iyi olduğu izlenmiştir. İrAE'lerin hemen tanınması, kalıcı organ hasarını önlemesine veya sınırlandırmasına ve mümkünse hastalara immünoterapiye devam etme fırsatı vermesini sağlar.
Anahtar Kelimeler : İmmun kontrol noktası inhibitörü, endokrin yan etki,kanser

Abstract:
Background and aim: Immune checkpoint inhibitors have become a new ray of hope in cancer treatment.Immune checkpoint inhibitors have made a significant contribution to standard chemotherapies that directly target cancer cells, significant increases in survival have been observed in some cancers, and over time, they have begun to be used in the first line of treatment in some cancers.Although its cytotoxic side effects are less than standard chemotherapeutic drugs; Side effects that may develop during treatment and the time of their occurrence cannot be predicted.Immune checkpoint inhibitors show antitumor activity by increasing the activity of the immune system, especially T cells.For this reason, the side effect profile occurs with excessive activation of the immune system.Just as many organs and systems are affected, endocrine organs are also affected.In a meta-analysis where 38 studies and 7551 patients were examined; It was stated that the frequency of endocrinopathy due to immune checkpoint inhibitors was found to be 10% and the most common endocrinopathy was hypothyroidism.In this study, we aimed to examine the incidence of drug-related endocrinological side effects, the time of occurrence of these side effects, and their prognostic impact in patients taking one or more of the drugs ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, durvalumab, and atezolizumab between February 2019 and October 2022.
Material and Methods: All patients who applied to Ankara Atatürk Training and Research Hospital between 2015-2019 and who applied to Ankara Bilkent City Hospital Oncology outpatient clinic from 2019 until October 2022 and who were started on any immune checkpoint inhibitor (ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, durvalumab, atezolizumab) were included in the study. Parameters such as the patients' age, gender, the immunotherapy agent they received, laboratory tests, endocrine immunity-related side effects, severity of the side effect, time of side effect appearance, progression status, last seen date, and death status were recorded retrospectively.
Statistical Analysis: Data were analyzed using SPSS 24.0. The Kolmogorov–Smirnov test was used to test whether the distribution of the data was normal. Continuous variables were expressed as mean and standard deviation or median and percentile (p) according to normal distribution. Categorical variables were expressed as numbers and percentages. Pearson chi-square test and Fisher Exact test were used to compare categorical variables. In comparing numerical data, independent groups t-test was used for normally distributed independent variables, and Mann-Whitney U test was used for non-normally distributed independent variables.Binary logistic regression analyzes were performed to evaluate the associations of statistically significant laboratory variables with endpoints, independent of other factors.The Hosmer-Lemeshow test was used to evaluate the goodness of fit in the models. P <0.05 was considered statistically significant.
Results: Of the 340 patients included in our study, 70 were women (20.6%) and the average age was 62 (56-69). 30 of the patients (8.8%) had additional endocrine disease. Lung/pleura cancer was the most common cancer (n=223, 65.6%). The number of patients with urological cancer was 59 (17.4%), the number of patients with malignant melanoma was 38 (11.2%), the number of patients with hepato-gastro-intestinal tumors was 14 (4.1%), and the number of patients with gynecological cancer was 3 (0.9%).Most patients had metastatic cancer (n=263, 77.4%). When the treatments received by the patients were examined, it was seen that 51 (15.0%) patients received only immunotherapy, 115 (33.8%) patients received immunotherapy-chemotherapy combination, 21 (6.2%) patients received immunotherapy-radiotherapy combination, and 153 (45.0%) patients received immunotherapy and chemoradiotherapy. Nivolumab (n=193, 56.8%) was given most frequently in immunotherapy. Nivolumab was followed by pembrolizumab (n=65, 19.1%) and atezolizumab (n=50, 14.7%). 13 (3.8%) patients received combined immunotherapy. It was determined that endocrinopathy developed in 49 of 340 patients receiving immune checkpoint inhibitors and the frequency of endocrinopathy was 14.3%. The most common treatment-related endocrine disorder was found to be hypothyroidism (51.0%). Drug-related hypophysitis was detected in two patients. There was no development of diabetes. Overall, the median time between immunotherapy and side effects was found to be 3.75 months. The severity of side effects were mostly grade 2 (n=27, 55.1%). Among the 3 (6.1%) patients whose immunotherapy was interrupted, one was diagnosed with grade 3 hypothyroidism, one with adrenal insufficiency, and one with hypophysitis. The progression rate in those who developed endocrine side effects was 40.0% (n=18). The number of patients who developed death during follow-up was 171 (50.3%). The development of side effects during follow-up reduced the outcome status by approximately 3 times (OR: 0.31, 95% CI 0.15-0.63, P = 001).
Conclusion: In patients receiving immune checkpoint inhibitor therapy; endocrine disorders that may develop during the treatment process are very common and are generally seen in the first 3 months of treatment.	TSH, T4, and in case of clinical suspicion, blood sugar, cortisol, and ACTH should be tested every 4-6 weeks starting from the beginning of treatment, and oncology-endocrinology departments should cooperate.
In our study, the development of endocrinopathy due to immune control inhibitors was mostly grade 1-2, and there was rarely a need to discontinue the immunotherapy agent the patient was receiving. It was observed that overall survival was 69% better in those who developed endocrinopathy. Prompt recognition of irAEs allows preventing or limiting permanent organ damage and, if possible, giving patients the opportunity to continue immunotherapy.
Keywords: immune checkpoint inhibitors, endocrinopathy, cancer