Miyelodisplastik sendrom ve miyeloproliferatif bozukluğu olan hastalarda TET-2 mutasyonu ve prognostik parametrelerle ilişkisi
Analysis of TET-2 gene mutation and its correlation with prognostic parameters in patients with myelodysplastic syndrome and chronic myeloproliferative disorders
Yazar: DİCLE İSKENDER
Danışman: PROF. DR. EMEL GÜRKAN
Çukurova Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Hematoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2014
Konu: Genetik = Genetics ; Hematoloji = Hematology
Dizin: Genler = Genes ; Miyelodisplastik sendromlar = Myelodysplastic syndromes ; Miyeloproliferatif hastalıklar = Myeloproliferative disorders ; Mutasyon = Mutation ; Prognoz = Prognosis

Özet:
Amaç: Miyelodisplastik sendrom hematopoetik kök hücrelerinin etkilendiği klonal, edinsel bir hastalıktır. M genelde bir yaşlılık hastalığıdır. Medyan tanı yaşı 65-70'dir. Miyelodisplastik sendrom patofizyolojisinde pluripotent kök hücrelerinin neoplastik transformasyonu ile sonuçlanan bir dizi genetik değişikliğin rol oynadığı düşünülmektedir. Literatürde Miyelodisplastik sendrom ile ilgili çok sayıda mutasyon ve kromozomal aberasyon saptanmıştır. Miyelodisplazide tanı, çevresel kanda sitopeni kadar kemik iliğinde karakteristik dismorfik tablonun da tespitine bağlıdır. TET2 geni epigenetik programlamada önemli rolleri olan bir gen ailesinin üyesidir. TET-2 mutasyonları lenfoid veya miyeloid serinin tümörlerinde saptanmıştır. Bu tez çalışmasında kliniğimizdeki Miyelodisplastik sendrom olgularında TET-2 Mutasyon sıklığının saptanması ve bu mutasyonların prognostik göstergelerle korelasyonunun araştırılması amaçlanmıştır. 
Gereç ve Yöntem: Bu tez çalışması Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Hematoloji Kliniğin'de yapılmıştır. İlk kez kliniğimizde tanı alan ve halen takip ve tedavileri kliniğimizce yapılan Miyelodisplastik sendrom'lu olgular çalışma için seçilmiştir. Kliniğimizde bu tanı ile takip edilmekte olan toplam 19 hasta saptanmıştır. KRAS geni kodon 12 ve 13 mutasyonları için PCR ve minisekanslama ve TET2 geni tüm ekzonlar ve BCL geni ekzon 8 ve ekzon 9 için PCR ve DNA dizi analizi yapılmıştır. 
Bulgular: Olguların hiçbirinde KRAS veya BCL Gen mutasyonu saptanmamıştır. Çalışma kapsamında incelenen 19 olgunun 14'ünde TET-2 geninde mutasyonu saptanmıştır. 4 olguda tek mutasyon ve 10 olguda birden fazla ekzonda mutasyon saptanmıştır. 19 olgunun 5'inde (% 26)  protein yapı ve fonksiyonunu etkilemesi muhtemel TET-2 gen mutasyonu saptanmıştır. 
Sonuç: Miyelodisplastik sendrom olgularımızda TET-2 mutasyon oranı literatür ile uyumludur. Saptanan mutasyonların tamamı heterozigottur. Hasta sayımızın az olması nedeniyle bu çalışmada TET-2 ile Miyelodisplastik sendrom' da prognostik göstergeler arasında ilişki araştırılamamıştır. Ancak şüphesiz böyle bir ilişkinin varlığı ve yokluğu ile ilgili araştırmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Aim: Myelodysplastic syndrome is an acquired clonal hematopoietic stem cell disorder. Myelodysplastic syndrome is generally a disease of old age. The median age at diagnosis is 65-70. A number of genetic changes are believed to play a role in neoplastic transformation of pluripotent stem cells in Myelodysplastic syndrome. In the literature, a large number of mutations and chromosomal aberrations were identified to be associated with Myelodysplastic syndrome. The diagnosis of Myelodysplastic syndrome is based on dysmorphic bone marrow findings as well as peripheral blood cytopenias. TET2 is a member of a family of genes with important roles in epigenetic programming. TET- 2 mutations were previously detected in tumors of lymphoid or myeloid malignancies. In this study, we aimed to investigate the incidence rates of TET- 2 mutations in patients with Myelodysplastic syndrome and to determine whether presence of TET-2 mutation correlates with prognostic indicators. 
Material and Methods: The present thesis was conducted at hematology department of Çukurova university faculty of medicine. Patients with Myelodysplastic syndrome whose initial diagnosis and follow-up were made were selected for the study. 19 patients with Myelodysplastic syndrome has been identified. PCR and mini-sequencing were performed for KRAS gene (codon12, 13) mutations and PCR and DNA lineage analysis were performed for TET 2 gene and BCL gene (exon 8,9). 
Results: TET-2 gene mutation was identified in 14 of 19 cases examined. Single mutation inTET-2 gene was identified in 4 cases and more than one mutation has been identified mutations in 10 cases. In 5 of 19 patients (26%) TET-2 gene mutations that are likely to affect protein structure and function have been identified.     
Conclusion: TET-2 mutation rate in our patients is consistent with the literature. Due to low sample size we were unable to investigate the relationship between prognostic marker in MYELODYSPLASTİC SYNDROME TET-2 mutations. However this issue certainly merits further studies.