Bipolar bozukluğun patogenezinde nöral, hormonal ve immün sistem arasındaki etkileşimin kronik stres/ erken yaşam olayları ile bağlantılı olarak incelenmesi
Investigation of the interaction between neural, hormone and immune system in the pathogenesis of bipolar disorder in connection with chronic stress/ early life events
Yazar: ALİ RIZA ÜÇER
Danışman: DOÇ. DR. AYŞE KARSON
Kocaeli Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Fizyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Fizyoloji = Physiology ; Psikiyatri = Psychiatry

Özet:
Bipolar bozukluk (BB), duygudurum değişiklikleri ile karakterize psikiyatrik bir bozukluktur. Klinik tabloda çökkünlük (depresyon) ve taşkınlık (mani) şeklinde uçlarda duygudurumsal (affektif) değişiklikler yaşanır. Kişiler yukarıda tanımlanan duygusal olarak uç dönemler arasında genellikle normal duygudurumunda (ötimik) bulunurlar. Bipolar bozukluğun patogenezinde ilk olarak monoamin hipotezi ortaya atılmış ve norepinefrin, serotonin, dopamin gibi nörotransmitterlerin rolü vurgulanmıştır. Bu nörotransmiterleri hedef alan tedavilerle kısmi olumlu sonuçlar alınmaktadır. Fakat bu tedaviler, epizotları tam olarak engelleyememekte ve ilaç kullanımını sınırlayan yan etkilere yol açabilmektedir. İlerleyen çalışmalar, duygudurum bozuklukları dahil, psikiyatrik bozuklukların genelinde hipotalamo-hipofizer böbreküstü bezi (HHB) ekseninin negatif geri bildirim mekanizmalarında bir bozukluğun olduğunu bulgulamıştır. Ardından, HHB eksenini ile de bağlantılı olarak, immün sistem fonksiyonlarında, inflamasyon lehine değişikliklerin olduğunu gösteren güncel veriler eklenmiştir. Bu sistemler arasında yeterince anlaşılamamış karşılıklı etkileşimlerin varlığı tartışılmaktadır. Bu sistemlere ait değişiklikler bağımsız çalışmalarda araştırılmış olmasına rağmen birlikte değerlendirildikleri ve aralarındaki etkileşimin araştırıldığı çalışmalar oldukça sınırlıdır. 

Bu çalışmada duygudurum bozukluğu tanısı almış bireylerde endokrin, nöral ve immün sistem arasındaki etkileşimlerin 2 farklı duygudurumu (mani ve ötimi) ile ilişkisi ve bu ilişkinin kronik stres/erken yaşam travmaları ile bağlantısının incelenmesi amaçlanmıştır. 

Bu amaçla, KOU Tıp Fakültesi Psikiyatri Polikliniğine başvuran veya serviste yatan iki uçlu duygudurum bozukluğu tanısı almış gönüllüler klinik değerlendirmenin ardından mani ve ötimi alt gruplarına ayrılmıştır. Kontrol grubu olarak psikiyatrik ve/veya endokrin/immün bir bozukluk tanısı almamış gönüllüler çalışmaya dahil edildi. Tüm gönüllülerin sabah kanları (08:00) ve öğleden sonra (16:00) sadece kortizol düzeyi ölçümü için tükürük örnekleri alındı. Alınan örneklerde kortizol, ACTH, proinflamatuar sitokinler (IL-1β ve TNF-α), monoaminerjik nörotransmiterin öncülü olan amino asitlerin (tirozin, triptofan, histidin, fenilalanin, 1-metil L-histidin ve 3-metil L-histidin) serum düzeyleri ölçülmüştür. Ayrıca, ötimik dönemdeki ve kontrol grubundaki katılımcılara 3 farklı stres ölçeği (çocukluk çağı travma ölçeği-ÇÇTÖ, algılanan stres ölçeği-ASÖ, stres yaratan yaşam olayları listesi-SYYOL 1 ve 2) uygulandı. Ölçekler dışındaki grup karşılaştırmalarında tek yönlü ANOVA ya da Kruskall-Wallis; çoklu karşılaştırma için Tukey ya da Dunn's testleri uygulandı. Ölçekler için grup karşılaştırmalarında Mann-Whitney-U testi kullanıldı. Tüm verilerin ilişkisinin incelenmesinde Spearman korelasyon testi kullanıldı.

Çalışmanın sonuçları serum/ tükürük kortizolü ve serum ACTH düzeylerinde gruplar arasında bir farklılığın olmadığını gösterdi. TNF-α düzeyi mani ve ötimi gruplarında, IL-1β düzeyi ötimi grubunda kontrol grubuna göre düşük bulundu. Serum histidin düzeyi mani ve ötimi gruplarında; 1-metil L-histidin, fenilalanin, tirozin, triptofan düzeyleri ise ötimi grubunda kontrol grubuna göre düşük bulundu. Uygulanan ölçekler içinde ÇÇTÖ değerleri ötimi grubunda anlamlı olarak yüksekti. Korelasyon analizi sonuçları tükürük kortizolü, sitokinler, amino asitler ve stres ölçek değerleri arasında anlamlı ilişkilerin varlığını gösterdi.  Sonuçlar, HHB ekseni, immün ve monoaminerjik sistem arasındaki stresle bağlantılı etkileşimleri kapsamında tartışıldı.

Abstract:
Bipolar disorder (BD) is a psychiatric disorder characterized by mood changes. In the clinical picture, affective changes are experienced in the form of depression and mania. People are usually in a normal emotional state (euthymic) between the emotional extremes described above. The monoamine hypothesis was first suggested in the pathogenesis of bipolar disorder, and the role of neurotransmitters such as norepinephrine, serotonin, and dopamine were emphasized. Treatments targeting these neurotransmitters have limited success, which cannot completely prevent episodes and may lead to side effects that limit drug use. Further studies have found a disruption in the negative feedback mechanisms of the hypothalamo-pituitary-adrenal (HPA) axis across psychiatric disorders, including mood disorders. Then, current data showing that there are changes in favor of inflammation in immune system functions in connection with the HPA axis were added. The existence of poorly understood interactions between these systems is discussed. Although the changes of these systems have been investigated in independent studies, studies in which they are evaluated together and with the perspective of interaction are very limited.
This study aimed to examine the relationship between endocrine, neural, and immune system interactions with 2 different mood states (mania and euthymia) and the relationship of this relationship with chronic stress/early life traumas in individuals diagnosed with a mood disorder.

For this purpose, volunteers diagnosed with bipolar mood disorder who applied to the KOU Faculty of Medicine Psychiatry Outpatient Clinic or were hospitalized in the ward were divided into mania and euthymia subgroups after clinical evaluation. Volunteers who were not diagnosed with a psychiatric and/or endocrine/immune disorder were included in the study as the control group. All volunteers' blood samples were taken in the morning (08:00) and in the afternoon (16:00) only for the measurement of cortisol levels. Serum levels of cortisol, ACTH, proinflammatory cytokines (IL-1β  and TNF- α), monoaminergic neurotransmitter precursor amino acids (tyrosine, tryptophan, histidine, phenylalanine, 1-methyl L-histidine, and 3-methyl L-histidine) in the samples measured. In addition, 3 different stress scales (childhood trauma scale-CTQ, perceived stress scale-PSÖ, and list of stressful life events-SYYOL 1 and 2) were administered to the participants in the euthymic period and control group. One-way ANOVA or Kruskall-Wallis in group comparisons other than scales; Tukey or Dunn's tests were used for multiple comparisons. The Mann-Whitney-U test was used for group comparisons for the scales. The Spearman correlation test was used to examine the relationship of all data.

The results of the study showed that there was no difference between the groups in serum/salivary cortisol and serum ACTH levels. TNF-α levels were lower in the mania and euthymia groups, and IL-1β levels were lower in the euthymia group compared to the control group. Serum histidine level in mania and euthymia groups; 1-methyl L-histidine, phenylalanine, tyrosine and tryptophan levels were found to be lower in the euthymia group than in the control group. Among the applied scales, CTRS values were significantly higher in the euthymia group. Correlation analysis results showed the existence of significant relationships between salivary cortisol, cytokines, amino acids and stress scale values. The results are discussed in the context of stress-related interactions between the HHB axis, immune, and the monoaminergic system.