3-amino-5-aril-rhodanin türevlerinin çözücü kontrollü bölgesel seçici sentezi ve insan karbonik anhidraz izoenzimleri (hCA I ve hCA II) üzerine inhibisyon etkisinin incelenmesi
The solvent-controlled regioselective synthesis of 3-amino-5-aryl-rhodanines and investigation of inhibition effect on human carbonic anhydrase isoenzymes (hCA I and hCA II)
Yazar: EBRU BİLEN ÖZER
Danışman: DOÇ. DR. SİNAN BAYINDIR ; DOÇ. DR. CÜNEYT ÇAĞLAYAN
Bingöl Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Kimya Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Kimya = Chemistry
Dizin: Amino = Amino ; Karbonik anhidraz = Carbonic anhydrases ; Rodanin = Rhodanine ; İzoenzimler = Isoenzymes

Özet:
3-AMİNO-5-ARİL-RHODANİN TÜREVLERİNİN ÇÖZÜCÜ KONTROLLÜ BÖLGESEL SEÇİCİ SENTEZİ VE İNSAN KARBONİK ANHİDRAZ İZOENZİMLERİ (hCA I ve hCA II) ÜZERİNE İNHİBİSYON ETKİSİNİN İNCELENMESİ



ÖZET

Rhodanin türevleri biyolojik aktiviteleri ve teknolojik uygulamaları nedeniyle büyük öneme sahiptir. Rhodanin türevlerinden en önemli sınıfı ise 5-sübstitüe-rhodanin türevleri oluşturmaktadır. Knoevenagel kondenzasyon reaksiyonu, sentetik organik kimyada 5-ikameli rhodanin gibi çeşitli önemli tıbbi ürünlerin üretimine izin veren C-C bağı oluşumu için oldukça önemli prosedürlerden birisidir.

Çevreci bir yaklaşımla 3-NH2-Rh (2)'nin daha nükleofilik NH2'si yerine C5 konumundan bölgesel seçici reaksiyonu önemli bir zorluğu temsil etmektedir. Bu bağlamda, bu çalışmanın birincil amacı, katalizör içermeyen koşullar altında 3-NH2-Rh (2) ile çözücü destekli ve kontrollü bölgesel seçici arilasyon reaksiyonlarını geliştirmektir. Çözücü olarak suyun mevcudiyetinde, 3-NH2-Rh (2)'in aldehitlerle C5-sübstitüe arilasyon reaksiyonları verimli bir şekilde C5-aril-rhodanin (5-Ar-Rhs) türevlerini verdi. Öte yandan, etanol içinde katalitik miktarlarda bir asit katalizörü kullanılarak gerçekleştirilen 3-NH2-Rh (2) ve aldehitlerin reaksiyonu ise NH-pozisyonundan rhodanin arilasyonu ile sonuçlandı. Burada su (H2O), reaksiyonlarda önemli bir rol oynamaktadır. Buna göre, su molekülleri burada, 3-NH2-Rh (2)'yi iki dişli nükleofillere dönüştürmesinin yanı sıra, aynı zamanda hidrojen bağ kümeleri yoluyla Knoevenagel yoğunlaşmasını elde etmek için 3-NH2-Rh (2)'nin C-5 konumunu aktive etmektedir. Diğer bir değişle, 3-NH2-Rh (2), su ile 3-NH2-Rh (2)'nin amino grubu arasındaki H-bağ kümeleri nedeniyle bir C-nükleofil görevi görürken, saf etanol içinde katalitik miktarlarda asetik asit veya katalizörsüz reaksiyonlarından ise bileşikler bir NH2-nükleofil görevi gördüğü düşünülmektedir.

Ayrıca, yeni 5-Ar-Rhs'nin sitozolik karbonik anhidraz (hCA'lar) I ve II izoformlarına karşı enzim inhibisyon çalışmaları da gerçekleştirilmiştir. Bu biyolojik çalışmalar sonucunda hCA I ve hCA II için inhibisyon sabitleri (Ki) sırasıyla 239,88±79,31 ila 610,24±111,43nM ve 262,69±13,20 ila 638,10±127,73nM aralığında bulunmuştur.

Anahtar Kelimeler: 3-Amino-rhodanin, isatin, hCA I, hCA II, inhibisyon, rhodanin, rhodanin türevleri.

Abstract:
THE SOLVENT-CONTROLLED REGIOSELECTIVE SYNTHESIS OF 3-AMINO-5-ARYL-RHODANINES AND INVESTIGATION OF INHIBITION EFFECT ON HUMAN CARBONIC ANHYDRASE ISOENZYMES (hCA I and hCA II)



ABSTRACT

Rhodanine derivatives have great importance due to their biological activities and technological applications. Additionaly, the Knoevenagel condensation reaction is one of the most major procedures for C–C bond formation in synthetic organic chemistry that allows the production of various significant medicinal products such as 5-substituted rhodanine. 

The regioselective functionalization from C5-position instead of more nucleophilic NH2 of 3-NH2-Rh (2) via a green approach is representing a challenge. The primary goal of this study is to develop the solvent-promoted and -controlled regioselective bond alkylation reactions of 3-NH2-Rh (2) with NH2 free-rhodanine under catalyst-free conditions. In the presence of water as the solvent, C5-addition arylation reactions of 3-NH2-Rh (2) with aldehydes efficiently gave C5-arylated-rhodanine (5-Ar-Rhs). On the other hand, using catalytic amounts of an acid catalyst in ethanol, the reaction of 3-NH2-Rh (2) and aldehydes resulted in the arylation of rhodanine at the NH-position. Water plays two roles in the reactions: converting the 3-NH2-Rh (2) into bidentate nucleophiles and activating the C-5 position of 3-NH2-Rh (2) to achieve the Knoevenagel condensation via hydrogen bond clusters. The 3-NH2-Rh (2) act as a C-nucleophile due to the H-bond clusters between water and the amino group of 3-NH2-Rh (2), whereas upon using catalytic amounts of CH3CO2H in pure ethanol the compounds act as an NH2-nucleophile.

Moreover, the enzyme inhibition studies of novel 5-Ar-Rhs against cytosolic carbonic anhydrase (hCAs) I, and II isoforms was carried out. As a result of these biological studies, inhibition constants (Ki) for hCA I and hCA II were found in the range of 239.88 ± 79.31 to 610.24 ± 111.43 nM, and 262.69 ± 13.20 to 638.10 ± 127.73 nM, respectively.

Keywords: 3-Amino-rhodanine, isatine, hCA I, hCA II, inhibition, rhodanine, rhodanine derivatives.