İn Vivo deneysel Alzheimer modelinde aralıklı beslenmeninsemaforinler üzerine etkisi
Effect of intermittent fasting on semaphorins in an In  Vivo experimental Alzheimer model
Yazar: MUSTAFA BİRGÜL
Danışman: PROF. DR. ELGİN TÜRKÖZ ULUER
Manisa Celal Bayar Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Histoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Histoloji ve Embriyoloji = Histology and Embryology
Dizin: Alzheimer hastalığı = Alzheimer disease ; Aralıklı açlık = Intermittent fasting

Özet:
İN VİVO DENEYSEL ALZHEİMER MODELİNDE ARALIKLI 
BESLENMENİN SEMAFORİNLER ÜZERİNE ETKİSİ- 
Toplumdaki sıklığı ve sosyoekonomik yükü giderek artan 
nörodejeneratif hastalık olan Alzheimer hastalığında (AH), farmakolojik ve 
diğer tedaviler dışında aralıklı beslenmenin (AB) de faydalı etkileri 
bilinmektedir (Nicolas & Nolan, 2022).  Açlık periyotları arasında serbest yeme 
şeklinde uygulanan beslenme kalıbı olan AB'nin bu etkisinde nöronal stabilite, 
nöroplastisite, nörogenez gibi mekanizmaların önemli rolleri vardır (Elias et al., 
2023). 
Perinöral etkileşimlerin ana komponentlerinden olan Semaforinler, 
hücre-hücre iletişimine aracılık eden extrasellüler sinyal molekülleri ailesidir ve 
AH patofizyolojisinde önemli rolleri vardır (Quintremil et al., 2019). Bununla 
birlikte AH'de AB ile indüklenen değişimlerde semaforinlerin etkisi 
bilinmemektedir. Çalışmamızın ana amacı AH patogenezinde/ AB tedavisinde 
semaforinlerin etkisini araştırmaktır. Ayrıca maliyet-etkin bir tedavi yöntemi 
olarak Aralıklı beslenmenin klinik ve günlük pratikte uygulanmasında yol 
gösterici olmak ve böylece uzun vadede AH kaynaklı ciddi sosyoekonomik 
yükün azaltılmasına katkı sağlanması hedeflenmiştir. 
Çalışmamızda sıçanlar 4 gruba (n=8) ayrılmıştır; Kontrol, AB, AH Modeli 
ve AH Modeli+AB. AH modeli (AHM) oluşturmak için hayvanlara 20 hafta 
boyunca AlCl3 (50 mg/kg-po [içme suyuna]) ve 10 hafta boyunca D-galaktoz 
(60 mg/kg/gün-i.p) uygulanmıştır. Ardından modelin doğrulanması amacıyla 
hayvanlara davranışsal testler (Morris Water Maze, Açık alan testi) ve serum 
t-tau düzeyi ölçümü yapılmıştır. AB uygulaması için hayvanların beslenmesi 
20. Haftadan sonra 3 ay boyunca 8 saate (09.00–17.00/ad libitum) 
kısıtlanmıştır. Deneyin sonunda davranış ve ELİSA testleri tekrarlanmış ve 
hayvanlara ait beyin dokularında indirekt immunohistokimya yöntemi ile Sema
3A, Sema-4C, Sema-7A, Nrp1, Nrp2, AchE ve p-Tau düzeyleri tespit edilmiştir. 
Çalışmamızda AH modelinde davranışsal ve biyokimyasal 
parametrelere ek olarak p-Tau, AchE, Sema 3A, Nrp 1 gibi AH ilişkili moleküller 
kontrole göre yüksek düzeyde saptanmış ve bu etkiler aralıklı beslenme 
tedavisiyle çoğunlukla tersine çevrilmiştir. Sema 4C ve Nrp 2 düzeyleri ise AH 
modellerinde azalmıştır ancak bunlar üzerinde aralıklı beslenmenin etkisi 
düşük düzeyde saptanmıştır. Çalışmanın en önemli sonuçlarından biri olarak 
aralıklı beslenme grubunda immün sistem ile ilişkili Sema 7A düzeylerinin 
düşük saptanması ise AH tedavisinde nöroinflamatuar/nöroimmün yolakların 
önemini ortaya koymaktadır. 
Anahtar Kelimeler: Alzheimer Hastalığı, aralıklı beslenme, semaforin, 
tau, nöropilin,

Abstract:
EFFECT OF INTERMITTENT FASTING ON SEMAPHORINS IN AN IN 
VIVO EXPERIMENTAL ALZHEIMER MODEL- 
In addition to pharmacological and other treatments, the beneficial 
effects of intermittent fasting (IF) are also known in Alzheimer's disease (AD), 
a neurodegenerative disease with an increasing prevalence and 
socioeconomic burden in society (Nicolas & Nolan, 2022). Mechanisms such 
as neuronal stability, neuroplasticity and neurogenesis play important roles in 
this effect of IF, which is a nutritional pattern applied in the form of free eating 
between fasting periods (Elias et al., 2023). 
Semaphorins, one of the main components of perineural interactions, 
are a family of extracellular signaling molecules that mediate cell-cell 
communication and have important roles in the pathophysiology of AD 
(Quintremil et al., 2019). However, the effect of semaphorins on IF-induced 
changes in AD is unknown. The main purpose of our study is to investigate the 
effect of semaphorins on AD pathogenesis/AD treatment. In addition, it is 
aimed to guide the application of intermittent fasting in clinical and daily 
practice as a cost-effective treatment method and thus contribute to reducing 
the serious socioeconomic burden caused by AD in the long term. 
In our study, rats were divided into 4 groups (n = 8); Control, IF, Model 
AD and Model AD+IF. To establish the AD model (AHM), animals were 
administered AlCl3 (50 mg/kg-po [in drinking water]) for 20 weeks and D
galactose (60 mg/kg/day-i.p) for 10 weeks. Then, in order to verify the model, 
behavioral tests (Morris Water Maze, Open field test) and serum t-tau level 
measurement were performed on the animals. For IF application, feeding of 
animals was restricted to 8 hours (09.00–17.00/ad libitum) for 3 months after 
the 20th week. At the end of the experiment, behavioral and ELISA tests were 
repeated and Sema-3A, Sema-4C, Sema-7A, Nrp1, Nrp2, AchE and p-Tau 
levels were determined in the animal brain tissues by indirect 
immunohistochemistry method. 
In our study, in addition to behavioral and biochemical parameters in the 
AD model, AD-related molecules such as p-Tau, AchE, Sema 3A, Nrp 1 were 
detected at higher levels than the control, and these effects were mostly 
reversed with IF treatment. Sema 4C and Nrp 2 levels decreased in AD 
models, but the effect of intermittent fasting on these was found to be low. One 
of the most important results of the study, the low levels of Sema 7A related to 
the immune system in the IF group, reveals the importance of 
neuroinflammatory/neuroimmune pathways in the treatment of AD. 
Key words: Alzheimer's Disease, intermittent fasting, semaphorin, tau, 
neuropilin,