BRCA mutasyon taşıyıcısı monozigotik ikizlerde genom düzeyinde metilasyon profillerinin araştırılması
Investigation of genomic methylation profiles in BRCA mutation carrier monozygotic twins
Yazar: ÖZGE ŞÜKRÜOĞLU ERDOĞAN
Danışman: PROF. DR. HÜLYA YAZICI
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Temel Onkoloji Ana Bilim Dalı / Kanser Genetiği Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2019
Konu: Genetik = Genetics ; Onkoloji = Oncology
Dizin: DNA metilasyon = DNA methylation ; Genler = Genes ; Genom = Genome ; Metilasyon = Methylation ; Mutasyon = Mutation ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Over neoplazmları = Ovarian neoplasms ; Zigot = Zygote ; İkizler = Twins ; İkizler-monozigot = Twins-monozygotic

Özet:
Over kanseri, genellikle ileri evrede teşhis edilen ve kötü sağkalım gösteren bir hastalıktır. Kadınlarda meme, kolorektal, akciğer ve rahim kanserlerinden sonra görülen beşinci en yaygın kanserdir. Son yıllarda kompleks hastalıklar ile genetik yapı arasındaki bağın incelenmesi ve buna bağlı olarak çevresel faktörlerin etkilerinin araştırılması amacıyla ikiz kardeşler arasında çok sayıda araştırma yürütülmektedir. Monozigotik ikizlerin genetik yapı olarak birbiriyle aynı olduğu bilinmektedir. Bu sebeple çevresel faktörler ve epigenetik değişikliklerin hastalıklar üzerinde etkisi olduğu düşünülmektedir. BRCA1 ve BRCA2 genleri DNA tamir mekanizmasında görev alan en önemli tümör baskılayıcı genlerdir. Bu iki gende oluşan germline mutasyonlarının özellikle meme ve over kanser riskini arttırdığı bilinmektedir. Over kanseri etiyolojisinde epigenetik mekanizmaların monozigotik ikizlerdeki rolünü araştırmak amacıyla çalışmamızda BRCA gen mutasyon taşıyıcılığı açısından pozitif olan ve biri sağlıklı iken, diğeri over kanserine yakalanmış olan monozigotik (MZ) ikiz kardeşlerde ve onların sağlıklı kardeşleri arasında tüm genomdaki metilasyon değişikliklerinin yeri ve over kanseri ile ilişkisi araştırılmıştır. Tüm genom metilasyon düzeyleri Illumina iScan cihazı ile Infinium Methylation EPIC BeadChip kullanılarak belirlenmiştir. Hasta ve sağlıklı bireyler arasında yapılan 4 farklı karşılaştırma grubunda hipermetile ve hipometile olan genler belirlenmiştir. Elde edilen bulgular, PRDM6, CYB5R4, ZNF714, OR52M1, SEMA4D, CHD1L, CAPZB, FLNB, CLUH, RBBP7, ANKRD23, RIBC1, C6orf227 isimli 13 farklı gendeki metilasyon durumunun over kanseri ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Bunun yanı sıra NADK2, KRT38, KIAA0513, ASAM, FNDC1, GSDMA, SFT2D1, C5orf33, CD24; TTTY14, TXNDC16, XG, TRAPPC12, CXorf26, FAM122C, ARHGEF9, PQBP1, TIMM17B, FMR1, AR, AIFM1, TSC22D3, RPL36A, DOCK11 genlerindeki metilasyon değişikliklerinin BRCA1 mutasyon taşıyıcılığı ile ilişkisi olduğu düşünülmektedir.

Anahtar Kelimeler: Monozigotik ikizler, DNA Metilasyonu, Epitelyal Over Kanseri,
BRCA1/2 gen mutasyonu

Abstract:
Ovarian cancer is a disease that is usually diagnosed in advanced stages with poor survival. It is the fifth most common cancer among women after breast, colorectal, lung and uterine cancers. In recent years, many studies have been conducted among twins in order to investigate the link between complex diseases and genetic structure and to investigate the effects of environmental factors. Monozygotic twins are known to be identical in genetic structure. Therefore, environmental factors and epigenetic changes are thought to have an effect on diseases. BRCA1 and BRCA2 genes are the most important tumor suppressor genes involved in the DNA repair mechanism. Germline mutations in these two genes are known to increase the risk of breast and ovarian cancer in particular. To investigate the role of epigenetic mechanisms in monozygotic twins in the etiology of ovarian cancer, we investigated the role of methylation changes among the monozygotic (MZ) twins who were positive for BRCA gene mutation and one was healthy and the other with ovarian cancer and their healthy siblings. All genomic methylation levels were determined using the Infinium Methylation EPIC BeadChip with the Illumina iScan device. Genetically determined genes were detected in 4 different comparison groups between patients and healthy individuals. The results showed that the methylation status in 13 different genes named PRDM6, CYB5R4, ZNF714, OR52M1, SEMA4D, CHD1L, CAPZB, FLNB, CLUH, RBBP7, ANKRD23, RIBC1, C6orf227 were associated with ovarian cancer. In addition, NADK2, KRT38, KIAA0513, ASAM, FNDC1, GSDMA, SFT2D1, C5orf33, CD24; Methylation changes in TTTY14, TXNDC16, XG, TRAPPC12, CXorf26, FAM122C, ARHGEF9, PQBP1, TIMM17B, FMR1, AR, AIFM1, TSC22D3, RPL36A, DOCK11 genes are thought to be related with BRCA1 mutation.

Key Words: Monozygotic twins, DNA Methylation, Epithelial ovarian cancer,
BRCA1/2 gene mutation