Benzotiyazol türevi mikrozomal prostaglandin E2 sentaz-1 (mPGES-1) inhibitörlerinin geliştirilmesi
Development of benzothiazole derivatives as microsomal prostaglandine E2 synthase-1(mPGES-1) inhibitors
Yazar: TANSU YALÇIN
Danışman: PROF. DR. BURCU ÇALIŞKAN
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Yağ asidi türevlerinden prostanoid sınıfı prostaglandinler (PG), prostasiklinler ve tromboksanları içermektedir. Prostaglandinlerden PGE2 homeostatik biyolojik fonksiyonda görev almasının yanında ağrı ve enflamasyonun oluşmasından da sorumludur. PGE2 sentezi temel yağ asidi araşidonik asitin siklooksijenazlar (COX-1, COX-2) aracılığı ile endoperoksit PGH2'ye dönüşümü ile başlamakta ve PGH2'nin PGE2'ye izomerizasyonu PGE2 sentazlar aracılığı ile tamamlanmaktadır. PGE2 sentazlardan mikrozomal prostaglandin E2 sentaz-1 (mPGES-1), enflamatuar durumlarda COX-2 ile birlikte PGE2'nin oluşmasında görev almakta ve enflamatuar durumlarda artan seviyelerde bulunmaktadır. Ağrı ve enflamasyonun giderilmesi için PGE2 seviyesinin azaltılması amacıyla COX-1 ve COX-2 enzimlerini inhibe eden nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar kullanılmaktadır. Bu ilaçların uzun süreli kullanımında ortaya çıkan gastrik yan etkiler nedeniyle selektif COX-2 inhibitörleri geliştirilmiş ancak bu ilaçlar da artmış kardiyovasküler risk ile ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle enflamasyonla indüklenen mPGES-1 inhibisyonu sistemik PGE2 seviyesini azaltmak amacıyla alternatif bir hedef olarak çalışılmaktadır. Bu tez kapsamında grubumuz tarafından keşfedilen benzotiyazol yapısında mPGES-1 inhibitörü bir öncü bileşikten hareketle yeni mPGES-1 inhibitörlerinin geliştirilmesi ve yapı aktivite ilişkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Elde edilen bileşikler içinde Bileşik 3 mPGES-1 ürün oluşumunu 0.56 µM'lık bir IC50 değeri ile, Bileşik 20'nin ise 0.72 µM ile inhibe ettiği bulunmuştur. Bileşik 18'in ise 1.45 µM IC50 değeri ile mPGES-1 ürün oluşumunu engellemesi yanında polimorfonükleer lökositlerde 5-lipoksijenaz ürün oluşumunu da 1.08 µM IC50 ile önlediği tespit edilmiştir.

Abstract:
The prostanoid class of fatty acid derivatives include prostaglandins (PG), prostacyclins and thromboxanes. PGE2, one of the prostaglandins, is responsible for the formation of pain and inflammation as well as taking part in homeostatic biological functions. PGE2 synthesis starts with the conversion of the essential fatty acid arachidonic acid to endoperoxide PGH2 by cyclooxygenases (COX-1, COX-2), which subsequently isomerizes to PGE2 by PGE2 synthases. Microsomal prostaglandin E2 synthase-1 (mPGES-1), one of the PGE2 synthases, is involved in the formation of proinflammatory PGE2 together with COX-2 in upon an inflammatory stimulus and is found at increased levels in inflammatory conditions. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs that inhibit COX-1 and COX-2 enzymes are used to decrease proinflammatory PGE2 levels to relieve pain and inflammation, however their long-term use is associated with serious gastric side effects. Therefore, selective COX-2 inhibitors were developed to avoid the gastric side effects of classical NSAIDs, but these drugs were also associated with increased cardiovascular risk. Therefore, inhibition of mPGES-1 has been studied as an alternative target to reduce inflammation-induced systemic PGE2 levels. In this thesis, it is aimed to develop new mPGES-1 inhibitors and to investigate their structure-activity relationships based on a lead mPGES-1 inhibitor having a benzothiazole main structure, previously discovered by our group. Among the developed compounds, compound 3 and 20 were found to inhibit mPGES-1 product formation with IC50 values of 0.56 and 0.72 µM, respectively. Moreover, compound 18 acted as dual inhibor by preventing both the formation of mPGES-1 and of 5-lipoxygenase products in polymorphonuclear leukocytes with IC50 values of 1.45 µM and 1.08 µM, respectively.