Glioblastomlarda PD-1, PDL-1  ve mikroçevrenin önemi
İmportance of  PD-1, PDL-1 and microenviroment in glioblastomas
Yazar: SEMA ASLAN
Danışman: PROF. DR. HATİCE REYHAN EĞİLMEZ
Sivas Cumhuriyet Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Beyin = Brain ; Beyin hastalıkları = Brain diseases ; Beyin neoplazmları = Brain neoplasms ; Glioblastoma = Glioblastoma ; Neoplazmlar = Neoplasms ; PD-1 = PD-1 ; PD-L1 = PD-L1 ; Tümör mikroçevresi = Tumor microenvironment

Özet:
Glioblastom yetişkinlerde en sık görülen primer malign beyin tümörüdür. Hem moleküler hem de histolojik olarak oldukça heterojendir. Belirgin histolojik özellikleri arasında psödopalizadlanan nekroz ve mikrovasküler proliferasyon bulunur. İntratümoral heterojenite ve/veya intertümöral heterojenite gösterebilir. Glioblastom hücreleri, komşu beyin parankimini infiltre eder ve standart tedaviye direnç ile karakterizedir. Standart tedavi, cerrahi rezeksiyonu takiben radyoterapi (RT) ve eş zamanlı adjuvan temozolamid redavisini içerir. Bu agresif tedavi rejimine rağmen, medyan sağkalım yaklaşık 15 aydır ve 2 yıllık sağkalım oranı % 26,5'tir.
Tümörlerdeki mikroçevrenin immun yapısı, tümör içindeki farklı immun hücre tiplerinin belirli oranda bileşiminden oluşur, her tümör evresinde değişir ve klinik seyir üzerinde etkisi olduğu bilinmektedir. Bu nedenle, tümör mikroçevresini anlamak, beyin tümörlerinin tedavisini iyileştirmek için hedeflerden biri haline gelmiştir. Glioblastom mikroçevresinde, önceden bulunan veya daha sonra infiltre eden non-neoplastik hücreler, vasküler hücreler ve diğer glial hücreler bulunur. Nonneoplastik hücrelerden biri immunsistem bileşeni olan tümör ilişkili makrofajlardır (TAM) ve glioblastom tedavisinde önemli bir rolü olduğu düşünülmektedir. TAM, glioblastomda hücrelerin ~% 30-40'ını oluşturan, baskın immün hücre popülasyonudur. Bu hücrelerin, tümör büyümesini ve ilerlemesini desteklemek için neoplastik tümör hücreleri ile karşılıklı etkileşime girdiği gösterilmiştir.
Glioblastomun immunoterapisinde T hücreleri de önemli rol oynamaktadır. Bu doğuştan ve adaptif bağışıklık hücreleri, malign tümörlerdeki konakçı savunmasının temelini oluşturur.
Tümör hücreleri immuncheckpoint moleküller olarak isimlendirilen (IC) antitümör immüniteyi zayıflatarak immun sistemden kaçabilir. Klasik bir IC molekül olan Programmed cell death ligand-1 (PDL-1), Programmed cell death- 1 (PD-1) ile birlikte tümör mikroçevresinde T hücre aracılı immuntoleransın indüksiyonunda etkilidir ve tümör hücrelerinin immun sistemden kaçışı ile tümör büyümesinin stimülasyonuna yol açar. PDL-1 in tümör hücrelerinde artmış ekspresyonunun kötü prognozla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Geçtiğimiz on yılda PD-1/PDL-1 eksenini hedefleyen immunterapiler tedavisi zor solid tümörlerde (baş boyun skuamöz hücreli karsinomları, küçük hücreli dışı akciğer kanseri, gastrik kanser, ürotelyal kanser, servikal kanser ve melanom) prognozun iyileştirilmesinde bir dizi dikkate değer gelişim sağlamıştır ve standart klinik uygulamaya girmiştir. Glioblastomlarda PDL-1 ekspresyonu gösterilmekle birlikte PDL-1 'in prognozla ilişkisi tartışmalıdır.
Bu çalışma Sivas Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı'nda tanı verilen glioblastom olgularında PD-1, PDL-1 ve tümör mikroçevresinin özelliklerini araştırmak amacı ile yapıldı.
Anahtar Kelimeler: Glioblastom, Mikroçevre, PD-1, PDL-1

Abstract:
Glioblastoma is the most common primary malignant brain tumor in adults. Glioblastoma is composed as distinctive histological features include in pseudopalysatic necrosis and microvascular proliferation. In addition to a high level of intratumoral heterogenity, it also exhibits high intertumoral heterogeneity. Glioblastoma cells infiltrate to the adjacent brain parenchyma and are characterized by resistance to standard therapy. Standard treatment includes surgical resection followed by radiotherapy (RT) and concomitant adjuvant temozolamide treatment. Despite this aggressive treatment regimen, the median survival is approximately 15 months and the 2 year survival rate is 26.5%.
The immune architecture of the microenvironment in tumors consists of a certain combination of different immune cell types, changes at each tumor stage and is known to have an effect on the clinical course. Therefore, understanding the tumor microenvironment has become one of the goals for improving the treatment of brain tumors. The microenvironment in glioblastoma includes pre-existing or later infiltrating non-neoplastic cells, vascular cells and other glial cells. Tumor-associated macrophages (TAMs), one of the nonneoplastic cells, are immune system components and are thought to have an important role in the treatment of glioblastoma. TAMs are the predominant population of infiltrating immune cells, accounting for ~30-40% of cells in glioblastoma. These cells have been shown to interact with neoplastic tumor cells to promote tumor growth and progression.
T cells also play an important role in the immunotherapy of glioblastoma. These innate and adaptive immune cells form the basis of host defense in malignant tumors.
Tumor cells can escape from the immune system by weakening the antitumor immunity called immunocheckpoint molecules (ICs). Programmed cell death ligand-1 (PDL-1), a classical ICs molecule, together with Programmed cell death-1 (PD-1) is effective in the induction of T cell-mediated immunotolerance in the tumor microenvironment and leads to stimulation of tumor growth by escaping tumor cells from the immune system. It has been shown that increased expression of PDL-1 in tumor cells is associated with poor prognosis. Over the past decade, immunotherapies targeting the PD-1/PDL-1 axis have made a number of notable advances in improving prognosis in difficult-to- treat solid tumors (head and neck squamous cell carcinomas, non-small cell lung cancer, gastric cancer, urothelial cancer, cervical cancer and melanoma) and entered standard clinical practice. Although PDL-1 expression has been demonstrated in glioblastomas, the relationship of PDL-1 with prognosis is controversial.
This study aimed to determine the characteristics of PD-1, PDL-1 and tumor microenvironment in glioblastoma cases diagnosed in Sivas Cumhuriyet University, Faculty of Medicine, Department of Pathology.
Keywords: Glioblastoma, Microenviroment, PD-1, PDL-1