Normal ve molar gebeliklerde endometrial reseptivitenin değerlendirilmesi
Evaluation of endometrial receptivity in normal and molar pregnancies
Yazar: ÖZGE SENEM YÜCEL ÇİÇEK
Danışman: PROF. DR. MEHMET SİNAN BEKSAÇ
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology
Dizin: Endometriyum = Endometrium ; Gebelik = Pregnancy ; Molar gebelik = Hydatidiform mole ; Otofaji = Autophagy ; Sitokinler = Cytokines ; Trofoblastlar = Trophoblasts ; İnsülin benzeri büyüme faktörü I = Insulin like growth factor I

Özet:
Plasenta ve fetüsün gelişimi fertilizasyon ile başlayan kompleks bir süreçtir. Başarılı bir plasentasyon uygun endometrial reseptivite ve maternal desiduanın trofoblastlarca yeterli invazyonuna bağlıdır. Endometrial reseptivitenin oluşması, implantasyon, trofoblastik dokunun proliferasyonu ve invazyonu maternal ve fetal dokulardan salınan sitokinler ve büyüme faktörleri ile düzenlenmektedir. Lösemi İnhibe Edici Faktör (LIF) ve İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü-1 (IGF-1) endometrial reseptivite ve trofoblast proliferasyonunda görev alan en önemli sitokinlerden ikisidir. LIF; preimplantasyon embriyo-endometrium etkileşimi, implantasyon ve plasenta gelişiminde önemlidir. Ayrıca LIF salınımının trofoblastlarda proliferasyonu ve invazyonu artırdığı saptanmıştır. IGF-1 trofoblast farklılaşması ve ekstravillöz trofoblastların invazyonunda görev almaktadır. Otofaji, uzun ömürlü proteinler, hasarlanmış sitoplazma parçaları ve yaşlanmış organellerin vakuoller içine alınarak lizozomlar aracılığıyla yıkılması işlemidir. Tip-II hücre ölümü olarak da adlandırılır. Beclin-1 (B1), otofajinin erken safhalarında rol oynayan otofaji ilişkili proteindir. Molar gebelikler anormal bir fertilizasyon sonucu oluşan ve aşırı trofoblast proliferasyonu ile karakterize anormal gebeliklerdir. Molar gebeliklerde oluşan trofoblastlar lokal invazyon ve metastaz eğilimi göstermektedir. Bu çalışmada trofoblast-endometrium etkileşimi ve trofoblast proliferasyonunda önemli sitokinler olan IGF-1 ve LIF?in molar gebeliklerdeki rolünün araştırılması planlanmıştır. Çalışmanın diğer bir amacı ise molar gebeliklerdeki aşırı trofoblast büyümesinde otofajinin rolünün ortaya konmasıdır. Bu çalışmada; histopatolojik inceleme ve immünohistokimya (p57KIP2 nükleer proteini hedef alınarak) sonucu komplet mol hidatiform tanısı almış 8 hasta ve parsiyel mol hidatiform tanısı almış 8 hastanın gebelik materyali çalışmaya dahil edilmiştir. Bu hastalar komplet mol ve parsiyel
mol olarak iki gruba ayrılmıştır. Kontrol grubu olarak da 8 sağlıklı bireyin istenmeyen gebelikleri sonucu elde edilen normal plasenta materyali kullanılmıştır. Her grupta olarak plasental hücrelerde LIF, IGF-1ve beclin-1 immünoreaktivitesi değerlendirilmiştir. Hastalar histopatolojik özellikler açısından karşılaştırıldığında komplet mol gebeliklerinde desiduada artmış lökosit infiltrasyonu olduğu gösterilmiştir. Bu lökosit artışının tamamen paternal kaynaklı olan molar gebelik dokusuna bir immün cevap olarak geliştiği düşünülmüştür. Plasentadaki LIF immünoreaktivitesi incelendiğinde parsiyel ve komplet mol grubu ekstravillöz trofoblastlarında (EVT) kuvvetli LIF immünoreaktivitesi saptanmış ve molar gebeliklerdeki aşırı trofoblast proliferasyonuna ve invazyon eğilimine LIF?in aracılık ettiği; EVT?ların invazyon potansiyellerini kendileri LIF eksprese ederek otokrin olarak artırdığı düşünülmüştür. Komplet mol ve parsiyel mol gebeliklerinde desidual LIF immünoreaktivitesinin ise azaldığı görülmüştür ve bu azalmış LIF ekspresyonunun trofoblastlardaki aşırı invazyona karşı desidual bir kontrol mekanizması olduğu düşünülmüştür. Beclin-1 immünoreaktivitesi değerlendirildiğinde komplet mol grubunda villöz trofoblastlarda azalmış beclin-1 immünoreaktivitesi bulunmuştur. Villöz trofoblastlarda otofajideki azalmanın trofoblast sağkalımını artırdığı ve komplet moldeki aşırı trofoblast popülasyonuna katkı sağladığı düşünülmüştür. Komplet ve parsiyel mol gruplarında desiduanın iki komponenti olan glanduler epitel ve desidual hücrelerde azalmış beclin-1 immünoreaktivitesi gösterilmiş; bu bulgu molar gebeliklerde desiduada otofajinin azaldığını ve böylece desiduanın trofoblast invazyonuna karşı bir rezistans gösterdiğini düşündürmüştür. IGF-1 immünoreaktivitesi değerlendirildiğinde ise komplet mol grubunda glandüler epitelde azalmış IGF-1 immünoreaktivitesi görülmüştür. Aşırı trofoblast proliferasyonu ve invazyonu ile karakterize molar gebeliklerde kompansatuar olarak desiduadan IGF -1 sekresyonunun azaltılmış olabileceği düşünülmüştür. Bu çalışmada molar gebeliklerde desiduanın lökositlerle infiltrasyonun trofoblastların aşırı proliferasyonunu kontrol etme çabası olduğu ve molar gebeliklerde desiduanın IGF-1 ve LIF ekspresyonunu azaltarak trofoblast proliferasyonunu kontrol altında tutmaya çalıştığı düşünülmüştür. Ayrıca molar gebeliklerdeki aşırı trofoblast proliferasyonu ve invazyonuna LIF' in aracılık edebileceği sonucuna ulaşılmıştır.

Anahtar Kelimeler: Mol hidatiform, endometrial reseptivite, lösemi inhibe edici faktör (LIF), insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1), beclin-

Abstract:
Development of the placenta and fetus is a continuous process that begins at the time of fertilization. Endometrial receptivity and desidual invasion with trophoblasts are essential for succesful placentation and maintanence of a healty pregnancy. Establisment of endometrial receptivity, implantation, trophoblastic proliferation and invasion are strictly controlled with cytokines and growth factors released from maternal and fetal tissues. Leukemia inhibitory factor (LIF) and insulin like growth factor-1 (IGF-1) are two of the most important growth factors mediating trophoblast proliferation and endometrial receptivity. LIF has an important role in
preimplantation blastocyst-endometrium interactions, implantation and placental development. Additionally LIF induces trophoblastic proliferation and invasion. IGF-1 plays a role in differantiation of cytotrophoblasts and migration of extravillous trophoblasts. Autophagy, also called type II programmed cell death, is an intracellular process responsible for the removal of cytoplasmic particles, organelles and long acting proteins via lysosomes. Molar pregnancies occur as a result of abnormal fertilisation and characterized by aberrant trophoblast proliferation. Trophoblasts in molar pregnancies have a tendency for local invasion and metastasis. This study aims to establish roles of LIF and IGF-1, which are two important cytokines mediating trophoblast-endometrium interactions and trophoblast proliferation, in pathophysiology of molar pregnancy. Our further aim is to identify effect of autophagy on abnormal trophoblastic proliferation. 16 molar placentas were enrolled in this study including 8 with partial mole and 8 with complete mole diagnosed histopathologically and with immunohistochemistry. Control group consisted of 8 normal first trimester placentas derived from curettage material of unwanted pregnancies. Expression of LIF, IGF-1 and beclin-1 among placental cellgroups were identified immunohistochemically. Histopathological evaluation of tissues revealed significant decidual leukocyte infiltration in complete moles suggesting an immune response against molar tissue which has completely paternal origin. LIF immunoreactivity is found to be increased in ekstravillous trophoblasts (EVT) of complete and partial moles. This led us to think LIF may be an autocrine mediator of abnormal trophoblastic proliferation and invasion. A significant decrease in decidual LIF immunoreactivity in complete and partial moles is found, suggesting a control mechanism of decidua against proliferating trophoblasts. Evaluation of beclin-1 immunoreactivity revealed a decreased immunoreaction in villous trophoblasts of complete mole placentas. We suggest this decrease in autophagy in villous trophoblasts increases trophoblast survival and contributes to enormous trophoblast population in complete molar pregnancies. However there is a decrease in beclin-1 immunoreactivity in deciduas of complete and partial molar pregnancies suggesting an decreased autophagy in decidua. Decreased autophagy of decidua may be a control mechanism against trophoblast invasion in molar pregnancies. Evaluation of IGF-1 immunoreactivity showed a decreased immunoreaction in glandular epithelium of complete molar placentas. In complete molar pregnancies characterized by aberrant trophoblastic proliferaton and invasion, this decrease in IGF-1 may be another control mechanism of decidua to limit the invasion. These findings suggest that decidual leukocyte infiltration and decreased endometrial expression of IGF-1 and LIF are efforts by decidua to limit trophoblast proliferation and invasion. LIF may be a mediator of abnormal trophoblast proliferation and invasion in molar pregnancies regulated in an autocrine fashion by EVT.

Keywords: Mole hydatiform, endometrial receptivity, leukemia inhibitory factor (LIF), insulin like growth factor-1 (IGF-1), beclin-1