Mide adenokarsinomalarının primer ve metastatik lenf düğümü tümör odaklarında her-2/NEU analizi
Her-2/neu gene analysis of tumor foci in primary and metastatic lymph nodes in gastric adenocarcinomas
Yazar: ALİ ZİŞAN GENÇ
Danışman: DOÇ. DR. REŞİT DOĞAN KÖSEOĞLU
Gaziosmanpaşa Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Adenokarsinom = Adenocarcinoma ; ErbB reseptörleri = ErbB receptors ; Gastrik mukoza = Gastric mucosa ; Lenf nodları = Lymph nodes ; Mide neoplazmları = Stomach neoplasms ; Neoplazm metastazları = Neoplasm metastasis ; Neoplazmlar = Neoplasms ; İmmünohistokimya = Immunohistochemistry

Özet:
HER-2/neu geninin meme kanserlerinden sonra mide kanserlerinde de öneminin gittikçe anlaşılması bu kanser tipinde de HER-2/neu geninin analizlerini yaygınlaştırmaya başlamıştır. Ancak meme kanserlerinden farklı olarak mide kanserlerinde HER-2/neu ekspresyonunun değerlendirilmesi daha güç ve komplike bir konudur. Bu nedenle kendi mide kanseri serimizde HER-2/neu immün-ekspresyonunu ve gen amplifikasyonunu farklı tümör doku materyallerinde değerlendirerek hem HER-2/neu ekspresyonu ve amplifikasyonunun kendi serimizdeki durumunu ortaya koymayı ve aynı zamanda HER-2/neu analizinde tecrübe kazanmayı hem de HER-2/neu gen durumunun olgularımızda sağ kalım üzerine etkisini analiz etmeyi hedefledik. 
Çalışma 109 mide kanseri olgusu üzerinde gerçekleştirildi. Çalışma kapsamında 109 olguya ait mide adenokarsinomu rezeksiyon materyali ile olguların 43' üne ait endoskopik mukoza biyopsi örnekleri ve 91 olgunun metastatik bölgesel lenf düğümleri analiz edildi. HER-2/neu immünohistokimyasal (İHK) boyama işlemi mukoza örnekleri, rezeksiyon materyali primer tümör dokuları ve metastatik bölgesel lenf düğümü tümör dokularında uygulanırken floresan in situ hibridizasyon (FISH) analizi immün-ekspresyon gösteren 21 olgunun primer tümör doku örneklerinde gerçekleştirildi. Analiz sonuçları diğer konvansiyonel klinikopatolojik parametreler ile birlikte analiz edildi ve sağ kalım analizleri gerçekleştirildi. 
Serimizde HER-2/neu pozitiflik (skor 3+, skor 2+/FISH+ olgular) oranı %6,42 olarak saptandı. Primer tümör dokularında İHK-FISH uyumluluğumuz %90,5 idi. Mukoza-rezeksiyon materyali İHK uyumluluğumuz %95,4 olarak bulundu. Mukoza örneklerindeki analizlerimizin yanlış negatiflik oranı %4,65 olarak saptandı. İHK skor 1+ olgularımız HER-2/neu ekspresyonu açısında diğer skorlara göre daha heterojen olgulardı. Serimizde HER-2/neu ekspresyon ve amplifikasyonunun sağ kalım üzerinde bir etkisi saptanmadı. HER-2/neu durumu olumsuz klinikopatolojik parametreler ile de anlamlı ilişki göstermedi. 
Çalışmamızın sonuçlarına göre mide kanseri serimizin HER-2/neu pozitiflik oranı literatürde rapor edilmiş olan spektrumunun alt sınırına yakındı. Burada kullanılan antikorun klonu sonucu etkilemiş olabilir. İHK ve FISH yöntemleri arasındaki uyum oranımız önerilen %90 eşik değerinin üstündeydi. Yanlış negatiflik oranımız ise literatüre göre oldukça düşük kalmaktaydı. Literatürde ağırlıklı olarak HER-2/neu pozitifliğinin olumsuz prognoza işaret ettiği bildirilmekle beraber bizim sonuçlarımız HER-2/neu pozitifliğinin sağ kalım üzerine olumsuz bir etkisini göstermemekteydi. Literatürün kapsamlı incelenmesi ve kendi serimizdeki analizlerimizin sonuçlarına göre heterojenite ve buna bağlı yanlış örnekleme nedeniyle ortaya çıkan yanlış negatifliğin önüne geçilebilmesi için İHK analizlerinin tüm tümör dokusu kesitlerinde uygulanması gerektiğini düşünüyoruz.

Abstract:
Comprehension of the increasing importance of HER-2/neu gene in gastic cancers, after  its established value in breast cancer has led to its widespread use of  HER-2/neu gene analysis also in gastric cancer. However different from breast cancers, evaluation of HER-2/neu expression in gastric cancers is a more challenging, and complicated issue. Therefore, in our gastric cancer series, we evaluated immune expression, and gene amplification of HER-2/neu in different tumoral tissue materials in order to reveal the state of HER-2/neu expression, and amplification in our series. Our aim was also to acquire experience in HER-2/neu analysis, and analyze the impact of HER-2/neu gene state on survival of our cases. 
The study was realized in 109 cases with gastric cancer. Within the context of the study, resection material of the gastric adenocarcinoma with 109 cases, endoscopic mucosal biopsy material of 43 cases, and metastatic regional lymph nodes of 91 cases were analyzed. HER-2/neu immunohistochemical (IHC) staining procedures were applied on mucosa samples, resection materials, primary tumor tissues, and tumor tissues of metastatic regional lymph nodes, while fluorescence in situ hibridization  (FISH) analysis was realized on primary tumor tissue samples of 21 cases who demonstrated immune expression. The results of analyses were evaluated in association with other conventional clinicopathological parameters, and survival analyses were realized. 
In our series HER-2/neu positivity  (score 3+, score 2+/FISH+ cases) rate was detected as 6,42 percent. IHC-FISH compatibility rate in primary tumor tissues was 90,5 percent. Our compatibility rate between our mucosal resection material and IHC was 95,4 percent. False negativity rate in mucosal samples was detected as 4,65 percent. Our IHC score 1+ cases were heterogenous cases with respect to HER-2/neu expression when compared with other cases. In our series any effect of HER-2/neu expression, and amplification on survival was not detected. HER-2/neu state did not demonstrate any significant correlation with unfavourable clinopathological parameters. 
According to outcomes of our study, HER-2/neu positivity rate in our gastric cancer series was near the lower limit of spectrum reported in the literature. Clone of the antibody used in this study might effect the results.Compatibility rate between IHC, and FISH methods was over the recommended threshold value of 90 percent. However our false negativity rate remained at a lower level relative to literature. Although literature studies have mostly indicated HER-2/neu positivity as an indicator of poor prognosis, our results did not demonstrate unfavourable effect of HER-2/neu positivity on survival. Based on the outcomes of comprehensive analysis of the literature, and analyses of our series, in order to preclude false negativity emerged from heterogeneity, and erroneous sampling, we think that IHC analyses should be applied on all sections of the tumor tissue.