Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinin farklımetastatik alanlarda yeni nesil dizileme ile tespitedilen mutasyon profilinin değerlendirilmesi veklinikopatolojik parametrelerle ilişkisi
Evaluation of mutation profile detected by next generation sequencing in differentmetastatic organs in non-small cell lung cancer and its relationship with clinicopathological parameters
Yazar: DİLARA AKIN
Danışman: DOÇ. DR. NESİBE KAHRAMAN ÇETİN
Aydın Adnan Menderes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Patoloji = Pathology

Özet:
en sık nedeni olup, tedavilerdek lerlemelere rağmen, tanı anında hastaların çoğunluğu metastat k olduğundan sağkalım oranları oldukça düĢüktür. KHDAK'ler nde hedefe yönel k
tedaviler için gerekli olan moleküler çalıĢmalarda, primer tümör ve metastazları arasında
heterojenlik vardır ve metastazlardaki mutasyonlar, primerden daha fazladır. Literatürde akciğer kanserinin farklı metastatik alanlardaki mutasyon profillerini ele alan az sayıda çalıĢma mevcuttur. Bu çalıĢmada, KHDAK tanılı olguların farklı metastat k alanlarından elde
edilen biyopsilerde, Yeni Nesil Dizileme (YND) ile saptanan somatik mutasyonların belirlenmesi ve klinikopatoloj k parametrelerle l Ģk s n n değerlend r lmes amaçlanmıĢtır.
 Aydın Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalında,
Moleküler Patoloji laboratuvarında YND ile, 2019-2022 arasında KHDAK tanılı, farklı
metastatik alanlardan elde edilen biyopsileri değerlendirilen 128 olgu çalıĢmaya alındı. YaĢ,
cinsiyet, histopatolojik tanılar, metastatik alanlar, sigara içme ve mutasyon durumları, YND
sistemine ait panelde yer alan toplam 72 gen ve 4149 primer analiz sonuçları kaydedildi.
Olgularda ortalama yaĢ 62.02 idi (YaĢ aralığı 31-89, SD:9.87). Erkek baskınlığı (%69)
mevcut olup, olguların çoğunluğu Adenokarsinom (%91.4) morfolojisindeydi. Olguların 69
(%53.9)'unda sigara içme öyküsü mevcutken, erkeklerde bu oran %63.6 ile istatistiksel
anlamlı olarak daha yüksekti (p=0.002). Beyinde metastaz saptananlarda sigara içme oranı
daha yükseti (p=0.000). En sık lenf nodu metastazı (%39.8) saptanmıĢ olup, bunu beyin
(%19.5), kemik (%13.3) ve karaciğer (%11.7) takip etmekteydi. Mutasyon varlığı ile
karaciğer (p=0.012), kemik (p=0.002) ve plevra (p=0.008) metastazı arasında anlamlı iliĢkili
mevcuttu. En sık saptanan mutasyonlar sırasıyla KRAS, NF1, TP53, EGFR, PTEN ve
BRAF'tı. Erkeklerde KRAS (p=0.044), kadınlarda EGFR (p=0.000), sigara içenlerde ise
KRAS (p=0.000) ve TP53 (p=0.001) mutasyonları daha sıktı. Beyin metastazlarında NF1
(p=0.001), karaciğerde ise BRAF mutasyonu (p=0.000) istatistiksel olarak anlamlıydı. En
sık görülen mutasyon birliktelikleri; NF1-TP53, PTEN-TP53, NF1-PTEN'di. En sık
XIII
metastatik organ olan beyinde NF1-PTEN ve NF1-TP53 sık olup, lenf nodunda KRASTP53 ve NF1-TP53, kemikte ise NF1-TP53 daha sıktı.
 Sonuçlarımız saptanan mutasyonların kapsamlı bir Ģekilde değerlendirilmesinin, özellikle akciğer ADK'nun organ tropizm metastazlarını öngörmede ve bu mutasyonlara sahip
hastaların takip ve tedavisinde, metastatik organlardaki tümörün mutasyonel durumunun da
göz önüne alınması gerektiğini göstermektedir. Gelecekte KHDAK'ini tedavi etmek için
NF1 gibi daha nadir ancak metastazlarda daha sık saptadığımız mutasyonları hedef alan yeni tedavi ajanları olacaktır. Bu nedenle bunları ve iliĢkili yolakları hedef alan ajanların ortaya konması, metastaz riskini azaltarak hastaların sağkalımı uzatabilecektir. Primer tümörler
ve metastazlar arasında ortaya çıkan farklılıklar, tedavi stratejilerine ve yeni ilaçların geliĢtirilmesine rehberlik edecektir.

Abstract:
Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) is the most common cause of cancer-related
deaths worldwide. Despite advances in treatments, survival rates are very low as the
majority of patients are metastatic at diagnosis. In the molecular studies required for
targeted therapies in NSCLC, there is heterogeneity between the primary tumor and its
metastases, and mutations in the metastases are more common than in the primary. There
are few studies in the literature examining the mutation profiles of lung cancer in different
metastatic organs. This study aimed to identify somatic mutations detected by Next
Generation Sequencing (NGS) in biopsies obtained from different metastatic organs of cases
diagnosed with NSCLC and to evaluate their relationship with clinicopathological
parameters.
 128 cases diagnosed with NSCLC, whose biopsies obtained from different metastatic
organs were evaluated by NGS in the Molecular Pathology laboratory of Aydın Adnan
Menderes University Faculty of Medicine, Department of Medical Pathology, between 2019
and 2022, were included in the study. Age, gender, histopathological diagnoses, metastatic
areas, smoking and mutation status, a total of 72 genes and 4149 primary analysis results in
the panel of the NGS system were recorded. The mean age of the cases was 62.02 (Age
range 31-89, SD: 9.87). There was male predominance (69%) and the majority of cases
were in ADC morphology (91.4%). While 69 (53.9%) of the cases had a history of smoking,
this rate was statistically significantly higher in males with 63.6% (p = 0.002). The smoking
rate was higher in those with brain metastases (p=0.000). The most common lymph node
metastasis was detected (39.8%), followed by brain (19.5%), bone (13.3%) and liver
(11.7%). There was a significant correlation between the presence of mutation and liver
(p=0.012), bone (p=0.002) and pleura (p=0.008) metastasis. The most frequently detected
mutations were KRAS, NF1, TP53, EGFR, PTEN and BRAF, respectively. KRAS
(p=0.044) mutations were more common in males, EGFR (p=0.000) in females, and KRAS
(p=0.000) and TP53 (p=0.001) mutations were more common in smokers. NF1 in brain
metastases (p=0.001) and BRAF mutation in liver (p=0.000) were statistically significant.
XV
The most common mutation associations are; NF1-TP53, PTEN-TP53, and NF1-PTEN.
NF1-PTEN and NF1-TP53 were common in the brain, which is the most common
metastatic organ, while KRAS-TP53 and NF1-TP53 were in the lymph node, and NF1-
TP53 was in the bone.
 Our results have showed that a comprehensive evaluation of the detected mutations
should be taken into account, especially in predicting organ tropism metastases of lung
ADC, and that the mutational status of the tumor in the metastatic organs should also be
taken into account in the follow-up and treatment of patients with these mutations. In the
future, there will be new treatment agents to treat NSCLC that target mutations such as NF1,
which are rarer but more frequently detected in metastases. Therefore, the discovery of
agents targeting these and related pathways may prolong the survival of patients by reducing
the risk of metastasis. Differences emerging between primary tumors and metastases will
guide treatment strategies and the development of new drugs.