Bitkilerde yaygın olarak bulunan bazı antosiyaninlerin anti-diyabetik aktivitelerinin In Silico analizler yoluyla araştırılması
Investigation of the anti-diabetic activities of someanthocyanins common in plants through in silico analysis
Yazar: CİHAN DEMİR
Danışman: PROF. DR. BEKTAŞ TEPE
Kilis 7 Aralık Üniversitesi / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı / Moleküler Biyoloji ve Genetik  Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Biyoloji = Biology ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine
Dizin: Antosiyanidin = Anthocyanidin ; Benzerlik = Similarity ; Bitkiler = Plants ; İlaç tasarımı = Drug design

Özet:
Kanda yüksek şeker konsantrasyonu ile karakterize Diabetes mellitus (DM) büyük çaplı küresel bir halk sağlığı problemidir ve tedavi edilemeyen DM körlük, böbrek yetmezliği, kalp krizi, inme ve alt ekstremite amputasyonu ile sonuçlanmaktadır. Bu yapı-temelli ilaç tasarımı (YTİT) çalışmasında, meyve ve sebzelerde bol miktarda bulunan antosiyaninlerin aglikon türevleri olan on iki antosiyanidin bileşeninin insan pankreatik α-amilaz ve intestinal α-glukozidaz enzimleri üzerindeki potansiyel inhibitör etkileri moleküler doking yöntemi ile araştırılmıştır. Ayrıca, on iki antosiyanidin bileşeninin ilaç benzerliği, absorbsiyon-dağılım-metabolizma-atılım-toksisite (ADMET) özellikleri ve hücre içi hedef-komponent etkileşim ağı analizleri gerçekleştirilmiştir. Doking bağlanma enerjisi ve relatif bağlanma kapasitesi indeksi (RBKİ) analizlerine göre petunidin, peonidin ve aurantinidin 'hit' bileşenler olarak belirlenmiş, RBKİ analizinde DM'de önemli rol oynayan her iki enzime de bağlanma kapasitesi açısından en etkili ligandın petunidin olduğu bulunmuştur. Alfa-amilaz enziminin, α-glukozidaza göre daha kolay ulaşılabilir ve geniş volüme sahip katalitik bölgesi, petunidin'in α-amilaza daha yüksek bir afinite ile bağlanmasına neden olmuştur. Umut verici olarak, petunidin Lipinski 5 kuralı, Ghose ve Veber filtrelerinin kombinasyonundan oluşan ilaç benzerliği kriterlerinin herhangi birini ihlâl etmemiş, ADMET analizinde sitokrom (CYP) P450 ya da hERG I - II inhibisyon aktivitesi göstermemiş, ancak düşük gastrointestinel emilim profili sergilemiştir. STITCH çevrim içi platformu kullanılarak gerçekleştirilen hücre içi hedef-komponent ağ analizinde petunidin'in insan protein ağındaki hiçbir enzim ile negatif fonksiyonel etkileşim içerisinde olmadığı belirlenmiştir. Sonuçlarımız göz önüne alındığında, petunidin'in DM'in tedavisinde potansiyel bir α-amilaz ve α-glukozidaz ajanı olarak ileri in vitro ve in vivo testlere alınması önerilmektedir. Ancak, intestinal emilim profilinin, farmakolojik aktiviteyi azaltmadan, moleküler optimizasyon ile güçlendirilmesi şarttır.

Abstract:
Diabetes mellitus (DM) is a major global public health problem and untreated DM results in blindness, kidney failure, heart attack, stroke and lower extremity amputation. In this structure-based drug design study, the potential inhibitory effects of twelve anthocyanidins on human pancreatic α-amylase and intestinal α-glucosidase were investigated using the molecular docking method. In addition, drug-likeness, ADMET properties and intracellular target-component interaction network analyzes were performed. Petunidin, peonidin and aurantinidin were determined as 'hit' components according to RBCI analyzes, whereas, based on the RBCI index, petunidin was found to be the most effective ligand in terms of binding capacity to both enzymes that play an important role in DM. The more accessible and large-volume active site of α-amylase compared to α-glucosidase caused petunidin to bind with higher affinity against α-amylase. Promisingly, petunidin did not violate any of the criteria for drug similarity consisting of a combination of the Lipinski's rule of 5, Ghose and Veber filters, showed no cytochrome (CYP) P450 or hERG I - II inhibitory activity in the ADMET analysis, however, it was found to have a low gastrointestinal absorption profile. In intracellular target-component network analysis, petunidin did not show negative functional interactions with any enzyme in the human protein network. Considering these results, it is recommended that petunidin be advanced to further in vitro and in vivo assays as a potential α-amylase and α-glucosidase inhibitory agent in the treatment of DM. However, the intestinal absorption profile must be enhanced by molecular optimization without reducing the pharmacological activity.