AORT diseksiyonu ve anevrizması gelişimi ile genetik faktörlerin ilişkisi
Relationship between genetic factors and development of aortic dissection and aneurysm
Yazar: RİFAT ÖZMEN
Danışman: PROF. DR. ÖMER NACİ EMİROĞULLARI
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kalp ve Damar Cerrahisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi = Thoracic and Cardiovascular Surgery
Dizin: Aort = Aorta ; Aort anevrizmaları = Aortic aneurysm ; Aort rüptürü = Aortic rupture ; Genetik = Genetics ; Nitrik oksit = Nitric oxide

Özet:
Amaç: Aort diseksiyonları ve anevrizmaları farklı hastalıklar olmakla birlikte uygun tedavi ve takipleri yapılmaması halinde mortalite ve morbiditeleri yüksektir. Çalışmamızda; aort diseksiyonu ya da anevrizması ile kliniğimizde takip ve tedavi edilen hastaları inceleyerek diseksiyon ve anevrizma gelişimi ile anjiotensin converting enzimi (ACE) ve ACE gen polimorfizmi, metilen tetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) C677t gen mutasyonu, plazminojen aktivatör inhibitör-1 4G/5G (PAİ-1 4G/5G) gen mutasyonu,  nitrik oksit sentaz (NOS3) intron 4 ve NOS3 G894T gen polimorfizmi arasındaki ilişkiyi araştırmayı amaçladık. 
Hastalar ve Yöntemler: Çalışmamıza Nisan 2009- Temmuz 2014 tarihleri arasında Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Kalp ve Damar Cerrahisi Anabilim Dalı'nda aort diseksiyonu ve anevrizması tanısı ile takip ve tedavi edilmiş, 38'i aort diseksiyonu ve 67'si aort aenvrizması olan 105 hasta dahil edildi. Diseksiyon grubu Stanford sınıflamasına göre Stanford tip A ve Stanford tip B olmak üzere iki gruba ayrıldı.  Çalışma grubu, bilgisayarlı tomografi ve/veya ekokardiyografi ile diseksiyon flebi saptananlar ve aortun herhangi bir segmentinde normal çapın transvers ölçümde iki yada daha fazla katına çıkanlar hastalardan oluşturuldu. Kontrol grubu ise, çekilen torakoabdominal bilgisayarlı tomografi ile aort anevrizması yada diseksiyonu saptanmayan sağlıklı gönüllülerden oluşturuldu. Marfan Sendromu, Behçet hastalığı gibi anevrizma oluşumuna sebep olabilecek hastalık anamnezi olanlar, sendromik fenotipe sahip bireyler çalışma dışında bırakıldı. İstatistiksel analizde Pearson Chi-kare testi, Shapiro-Wilk testi, tek Yönlü Varyans Analizi, Tukey testi, Mann-Whitney U testi kullanıldı.
Bulgular: Çalışmamızda, diseksiyon ve anevrizma hastaları genetik polimorfizm açısından incelendiğinde; diseksiyon grubu ile kontrol grubu arasında NOS3İ 4B/4B gen polimorfizmi yönünden istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmış olup, diseksiyon grubunda kontrol grubuna göre daha yüksek oranda NOS3İ 4B/4B gen polimorfizmi tespit edilmiştir. Anevrizma grubunda ise, kontrol grubuna kıyasla NOS3İ 4B/4A gen polimorfizmi yönünden istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmış olup, anevrizma grubunda kontrol grubuna göre daha yüksek oranda NOS3İ 4B/4A gen polimorfizmi tespit edilmiştir. ACE I/D gen polimorfizmi anevrizma grubunda, D/D polimorfizmi ise diseksiyon grubunda kontrol grubuna göre daha yüksek oranda görülmesine rağmen gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır. PAİ-1 4G/5G gen polimorfizmi, MTHFR C677T gen mutasyonu ve NOS3G gen polimorfizmi yönünden kontrol ve hasta grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark tespit edilmemiştir.
Sonuçlar: Yaptığımız çalışma ile; farklı hastalıklar olmakla birlikte uygun tedavi ve takipleri yapılmadığında; mortalite ve morbiditesi yüksek olan diseksiyon ve anevrizma hastalarının oluşumunda genetik faktörlerin önemini inceledik. Literatürde NOS 3İ gen polimorfizmi ile aort diseksiyonu yada anevrizma gelişimi ile ilgili çalışma bulunmamaktadır.  Çalışmamız sonucunda NOS3İ 4B/4B gen polimorfizminin diseksiyon gelişimine, NOS3İ 4B/4A gen polimorfizminin ise anevrizma gelişimine katkısının olduğunu saptadık. PAİ-1 4G/5G Gen Polimorfizmi, MTHFR C677T gen mutasyonu ve NOS3G gen polimorfizmi ile diseksiyon ya da anevrizma gelişimine katkısı olmadığını saptadık. Bu durumun etnisiteyle ilişkili olduğunu düşünmekteyiz.

Abstract:
Objective: Although aortic dissection and aneurysms are distinct disorders, both have high mortality and morbidity if not managed appropriately. In our study, it was aimed to investigate relationships between development of aortic dissection and aneurysm and angiotensin converting enzyme (ACE) and ACE gene polymorphism, methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677t gene mutation, plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G (PAI-1 4G/5G) gene mutation, nitric oxide synthase (NOS3) intron 4 and NOS3 G894T gene polymorphism by reviewing patients with aortic dissection and aneurysm who were managed in our clinic.   
Patients and Methods: The study recruited 105 patients including 38 patients with aortic dissection and 67 patients with aortic aneurysm who managed in Cardiovascular Surgery department of Erciyes University, Medicine School between April, 2009 and July, 2014. The dissection group was stratified into two subgroups as Standford type A and Stanford type B based on Stanford classification system. The study group consisted of patients with dissection flap detected by computed tomography and/or echocardiography and those with aortic diameter ≥2 of normal in any segment in the measurement of transverse diameter. Healthy volunteers without aortic aneurysm or dissection on computed tomography were employed as control group. Patients with disorders such as Marfan syndrome or Behçet's disease that may cause aneurysm and those with syndromic phenotype were excluded. Statistical analyses were performed by using Pearson chi-square test, Shapiro-Wilk test, one-way variance of analysis, Tukey test and Mann Whitney U test.
Results: When the patients with dissection and aneurysm were evaluated regarding genetic polymorphism, it was seen that there was statistical significant difference in NOS3I 4B/4B gene polymorphism between dissection and control groups with higher BOS3I 4B/4B gene polymorphism rate in dissection group. In aneurysm group, significantly higher rate of NOS3I 4B/A gene polymorphism was detected when compared to controls. When compared to controls, higher ACE I/D gene polymorphism rate was detected in the aneurysm group while higher D/D polymorphism rate was detected in dissection group; however, the differences didn't reach statistical significance. No significant differences were detected in PAI-1 4G/5G gene polymorphism, MTHFR C677T gene mutation and NOS3G gene polymorphism among groups.
Conclusions: In the present study, we evaluated value of genetic factors in the development of aortic dissection and aneurysm which have high mortality and morbidity if not managed appropriately. To best of our knowledge, there is no study investigating relationship between NOS3I gene polymorphism and development of aortic dissection or aneurysm. Based on results obtained, we found that NOS3I 4B/4B gene polymorphism contributes to development of dissection whereas NOS3I 4B/4A gene polymorphism to development of aneurysm. We also found that PAI-1 4G/5G gene polymorphism MTHFR C67T gene mutation and NOS3G gene polymorphism had no involvement in the development of aortic dissection or aneurysm. We think that this finding is related to ethnicity.