Otizm spektrum bozukluğunda nöroinflamasyonun sinaptik plastiklik üzerine etkileri
The effects of neuroinflamation on neuroplasticity  in autism spectrum disorder
Yazar: DİLEK ÜNAL
Danışman: PROF. DR. EMİNE EREN KOÇAK
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Nörolojik ve Psikiyatrik Temel Bilimler Ana Bilim Dalı / Temel Nörolojik Bilimler Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Psikiyatri = Psychiatry

Özet:
Otizm
spektrum bozukluğu (OSB) etyopatogenezinde nöroinflamasyonun yer aldığına dair
bulgular elde edilmiştir. Bununla birlikte nöroinflamasyonun nasıl bir mekanizma
üzerinden OSB tablosunu ortaya çıkarabildiği açık değildir. Bu tez çalışmasında
antiinflamatuvar nitelikteki M2 tip mikroglialarla proinflamatuvar nitelikteki M1 tip
mikroglialar arasındaki dengenin bozulduğunu, buna bağlı olarak dendritik
budanmanın azaldığını, dolayısıyla sinaptik yoğunluğun arttığını; bunun sonucunda
OSB belirtilerinin ortaya çıktığını hipotez ettik. Çalışmamızda OSB, farelerde maternal
immün aktivasyon (MİA) ile modellenmiştir. MİA modeli gebeliğin 11,5. ve 12,5.
günlerinde sentetik çift zincirli RNA Poly (I:C) uygulamasıyla gerçekleştirilmiştir. Bu
annelere doğan yavrular birinci ayda davranış testleri (üç bölmeli sosyalleşme testi
yeni nesne tanıma testi ve bilye gömme testi) ile değerlendirilmiştir. Beyin kesitlerinde,
medyal prefrontal korteks (PFK), hipokampus, striatumda kalınlık ölçümleri yapılmıştır.
PFK'da yapılan immünohistokimyasal işaretlemelerde mikroglialar Iba1, M1 tip
mikroglialar CD86 ve M2 tip mikroglialar Ym1 antikoruyla işaretlenmiştir. Poly (I:C)
uygulanan gebelerin yavrularının davranışlarında OSB'nin farklı klinik görünümleriyle
uyumlu spektrumsal bir dağılım gözlenmiştir: Bir grup farede sosyal defisitler daha
belirginken, diğer grupta stereotipik davranışlarda artış görülmüştür. Böylece, kontrol
(PBS) grubu, stereotipik davranış baskın Poly (I:C) grubu ve sosyal defisit baskın Poly
(I:C) grubu olarak 3 ayrı grup oluşturulmuştur. Hipokampusun kalınlığı stereotipik
davranış baskın Poly (I:C) grubunda diğer iki gruba göre artmış bulunmuştur.
Hipokampus kalınlığı ile stereotipik davranış ve striatum kalınlığı ile öğrenme skorları
arasında pozitif korelasyon saptanmıştır. Hipokampus kalınlığının striatum kalınlığı
ile pozitif korelasyonu olduğu görülmüştür. Iba-1, Ym-1, CD86 ile işaretlenen
mikroglia sayısı gruplar arasında değişmemiştir. Sinaptik çıkıntı sayımı teknik
aksaklıklar nedeniyle tamamlanamamıştır.
Anahtar Kelimeler: Otizm, nöroinflamasyon, maternal immun aktivasyon, mikroglia,
sinaptik budanma
Bu araştırma Hacettepe Üniversitesi BAP (18547) tarafından desteklenmiştir.

Abstract:
Neuroinflamation has been found to be related with Autism
Spectrum Disorder (ASD) However, it is not clear how neuroinflamation causes
autism symptoms as a mechanism. In our study, it is aimed to undertand the role of
neuroinflamation in the pathophysiology of ASD by using a Poly (I:C) Maternal
Immun Activiation (MIA) Model. We hyphothesized that M2 microglia phenotype
would be seen more than M1 phenotype, due to the less synaptic pruning and, ASD
related behaviours would be seen as a result of the increase in synaptic density.
Behavioral tests assessing social behaviour, repetetive behaviour and learning were
held in the first postnatal month. The generation of the Poly (I:C) injected
mothers showed the socialization deficits dispersed as a spectrum as seen in the
clinic. Thus, three separate groups were formed: the control (PBS) group, the
stereotypic behavior movement-dominant Poly (I:C) group, and the social deficitdominant
Poly (I:C) group. Afterwards animals were sacrificed and sagittal brain
sections were analyzed. Regional thickness was measured for assessing synaptic
pruning process in the medial prefrontal cortex, hippocampus, and striatum, which
are known to be associated with ASD. Hippocampus was the only thicker region in
stereotypic behaviour-dominant Poly (I:C) group. Also hippocampus thickness
positively correlated with stereotypic behaviour. Striatum thickness was positively
correlated with learning scores. The groups did not differ in terms of microglial
number determined by Iba-1, Ym-1, CD86 labeling. Dendiritic spine number
counting process could not be completed due to technical problems.
Keywords: Autism Spectrum Disorder, neuroinflammation, maternal immun
activation, synaptic pruning
This study was supported by Hacettepe University Coordinatorship of Scientific
Research Projects (18547).