Karboksamit sübstitüe benzoksazol ana yapısı taşıyan yeni bileşiklerin tasarımı, sentezi, biyolojik aktivitelerinin araştırılması ve yapı-etki ilişkilerinin incelenmesi
Design and synthesis of carboxamide substituted new benzoxazole compounds and investigations of their biological activities and structure-activity relationships
Yazar: BURAK KUZU
Danışman: PROF. DR. ÖZTEKİN ALGÜL
Mersin Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kimya = Chemistry
Dizin: Benzoksazoller = Benzoxazoles

Özet:
Kanser, dünyada çapında nedeni bilinen ölümler arasında ikinci sırada yer almaktadır ve 2030 yılına kadar kansere bağlı ölümlerin 12 milyona ulaşması beklenmektedir. Günümüzde kanser tedavisinde istenilen başarı düzeyine henüz ulaşılamamış olması nedeniyle yeni ve etkin antikanser aktiviteye sahip ilaç adayı bileşiklerin geliştirilmesine ihtiyaç duyulmaktadır.
Tedavide kullanılan ilaç moleküllerinin modifikasyonları veya farklı ilaçların hibrit yapılarına dayalı molekül tasarımı son yıllardaki etkin yeni ilaç geliştirme yaklaşımlarındandır. Glutarimit ve fitalamit gruplarına sahip talidomit molekülü antikanser aktivitesi iyi bilinen ilaç moleküllerinden biridir. Benzotiyazol-2-aril yapısı taşıyan phortress ise meme kanseri tedavisinde Faz III aşamasında olan bir ilaç adayıdır. Phortress ön ilacı, meme kanser hücrelerinde seçimli apoptoz aktivitesiyle öne çıkmaktadır. Bu iki ilaç molekülünün yapısal modifikasyonu çalışmaları benzoksazol halka sistemi ile olan biyoizoster benzerliğiyle ortaya koymuştur. Benzoksazol halka sistemini taşıyan çok sayıda ilaç molekülünün tedavide kullanılması bu yapının ilaç adayı olarak iyi bir farmakofor grup olabileceğini göstermektedir.
Tez çalışmasında, yapı-aktivite yaklaşımı ve stratejik ilaç geliştirme yöntemleri kullanılarak, yüksek antiproliferatif etki potansiyeline sahip yeni antikanser ilaç adayların geliştirilmesi amaçlanmıştır.  Bu amaçla, talidomit molekündeki fitalamit grubunun benzoksazol yapısı ile, glutarimit grubunun halkalı karboksamit yapısı ile (1. grup bileşikler) ve photress ön ilacının aktif metabolit yapılarındaki benzotiyazol-2-aril yapısının, benzoksazol-2-aril yapısı ile yer değiştirilmesiyle (2. grup bileşikler) antikanser aktiviteye sahip olabilecek yeni ilaç adayı benzoksazol türevi bileşiklerin geliştirilmesi planlanmıştır. İlk iki grup bileşiklerin kapsamlı yapı-etki ilişkileri değerlendirilerek 3.grup bileşikler tasarlanmıştır. Bileşiklerin sentezi tez çalışmaları kapsamında geliştirilen yeni sentez yöntemleri ile gerçekleştirilmiştir.
Bileşiklerin antikanser ve ilgili diğer aktiviteleri incelenmiş ve özellikle meme kanseri üzerindeki etkileri detaylı olarak belirlenmiştir. Elde edilen sonuçlar, 1. grup bileşikler arasında BK51 bileşiğinin meme kanseri hücre hattında yüksek antiproliferatif etkili olduğunu ve kanser hücrelerini seçimli olarak apoptoza götürdüğünü göstermektedir. 2. grup bileşiklerden BK89 bileşiğinin kontrol grubundan iki kat daha yüksek antikanser aktiviteye sahip olduğu ve MCF-7 hücrelerini %85 oranında G0/G1 fazında durdurarak yüksek apoptotik etki sergilediği belirlenmiştir. İlk iki grubun moleküler kombinasyonu ile oluşturulan 3. grup ise MCF-7 hücrelerinde hücre döngüsünü yine G0/G1 fazında engelleyerek apoptotik hücre ölümü sağlamıştır. Tasarlanan bileşiklerin yapı-etki ilişkileri değerlendirilmesi sonucu, bileşiklerin antikanser ilaç adayı olabilecekleri belirlenmiştir.

Abstract:
Cancer is the second leading cause of death worldwide and cancer-related deaths are expected to reach 12 million by 2030. Today, since the desired level of success in cancer treatment has not been reached yet, there is a need to develop new and effective drug candidate compounds with anticancer activity.
In recently, modifications of drug molecules used in therapy or molecular design based on hybrid structures of different drugs are effective new drug development approaches. The thalidomide molecule with glutarimide and phthalamide groups is one of the drug molecules with well-known anticancer activity. Photress, which has a benzothiazole-2-aryl structure, is a Phase III drug candidate in the treatment of breast cancer. Phortress prodrug stands out with its selective apoptosis activity in breast cancer cells. Structural modification studies of these two drug molecules have revealed their bioisostere similarity with the benzoxazole ring system. The use of many drug molecules carrying the benzoxazole ring system in the treatment shows that this structure can be a good pharmacophore group as a drug candidate.
In the thesis study, it was aimed to develop new anticancer drug candidates with high antiproliferative effect potential by using structure-activity approach and strategic drug development methods. For this purpose, by replacing the phthalamide group in the thalidomide molecule with the benzoxazole structure, the glutarimide group with the cyclic carboxamide structure (1st group compounds), and the benzothiazole-2-aryl structure in the active metabolite structures of the photress prodrug with the benzoxazol-2-aryl structure (2nd group). It is planned to develop new drug candidate benzoxazole derivative compounds that may have anticancer activity. By evaluating the comprehensive structure-activity relationships of the first two groups of compounds, the third group compounds were designed. The synthesis of the compounds was carried out with the new synthesis methods developed within the scope of the thesis studies.
The anticancer and other related activities of the compounds were investigated and their effects on breast cancer were determined in detail. The results show that among the 1st group compounds, BK51 compound has a high antiproliferative effect in breast cancer cell line and selectively induces apoptosis of cancer cells. It was determined that BK89 compound, which is one of the 2nd group compounds, has two times higher anticancer activity than the control group and exhibits a high apoptotic effect by stopping MCF-7 cells in the G0/G1 phase at a rate of 85%. The third group, which was formed by the molecular combination of the first two groups, prevented the cell cycle in MCF-7 cells in the G0/G1 phase and provided apoptotic cell death. As a result of the evaluation of the structure-activity relationships of the designed compounds, it was determined that they could be anticancer drug candidate compounds.