Ankara Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Aile Hekimliği semt polikliniklerine başvuran metformin kullanan hastalarda vitamin B12 eksikliği görülme sıklığı
The incidence of vitamin B12 deficiency in the patients taking metformin who applied to Family Medicine clinics of Ankara Ataturk Education and Research Hospital
Yazar: PINAR İLHAN
Danışman: YRD. DOÇ. DR. AHMET KESKİN
Sağlık Bakanlığı / Ankara Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Aile Hekimliği Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Aile Hekimliği = Family Medicine
Dizin: Aile hekimliği = Family practice ; Diabetes mellitus-tip 2 = Diabetes mellitus-type 2 ; Doktorlar-aile = Physicians-family ; Hemoglobinler = Hemoglobins ; Metformin = Metformin ; Toplum sağlık merkezleri = Community health centers ; Vitamin B 12 = Vitamin B 12 ; Vitamin B 12 eksikliği = Vitamin B 12 deficiency

Özet:
Giriş ve Amaç: Diyabetes Mellitus (DM), insülin salınımında eksiklik veya insülin direnci nedeniyle ortaya çıkan metabolik ve kronik bir hastalıktır(1).
Türkiye Diyabet Epidemiyolojisi Projesi- 2 (TURDEP- 2)' ye göre Diyabetes Mellitus hastalığının Türkiye'deki oranı %13.7 bulunmuştur(2).
Amerikan Diyabet Derneği (ADA) ve Avrupa Diyabet Çalışma Birliği (EASD), Tip 2 DM' lu hastalarda hiperglisemiyi kontrol altına almak için tanı anında yaşam tarzı değişikliği (beslenme, egzersiz…) ile birlikte metformin başlanmasını önermektedir.
Oral antidiyabetik ilaçlardan (OAD), biguanidler (metformin) ve tiazolidindionlar insülin direncini azaltanlardır. Biguanidler (metformin) çoğunlukla karaciğerde, tiazolidindionlar ise daha çok yağ dokusunda etki gösterirler. Metformin, karaciğerde hem glukoneogenezi hem de glukojenolizi baskılar. Kaslarda ise insülin reseptör tirozin kinaz aktivitesini, Glukoz Transporter Tip 4 (GLUT- 4) sayısını ve glukojen sentezini arttırarak etkili olmaktadır. Belirgin olarak açlık, kısmen de tokluk kan şekerini düşürücü etkisi vardır(3).
Vitamin B12 gastrointestinal sistemde aktif ve pasif mekanizma olmak üzere iki yolla emilir. İnce barsaklara suprafizyolojik miktarda vitamin B12 ulaşınca direkt jejenum ve ileumdan pasif yolla absorbe olur. Aktif mekanizmada intrensek faktör aracılığıyla gıdalardaki fizyolojik miktardaki vitamin B12 absorbsiyonu gerçekleşir. Vitamin B12 eksikliğinin tanısı tipik olarak serum vitamin B12 seviyesinin ölçülmesiyle konur(4).
Vitamin B12 eksikliğinin en sık nedeni gastrik disfonksiyona bağlı gıda- kobalamin malabsorbsiyonudur. Özellikle metformin ve diğer bazı ilaçlar (kolestiramin, P-aminosalisilat, hidroklorid, kolşisin) ileal mukoza veya membran reseptörlerini etkileyerek bu malabsorbsiyona neden olmaktadır. Asiditeyi azaltan ajanların (proton pompa inhibitorleri, H2 reseptör antagonistleri) kullanımıyla da bu yan etki görülebilmektedir(4, 5).
Metforminin sık görülen yan etkileri gastrointestinal sistem şikayetleridir. Bu yakınmalar, tedaviye düşük dozda başlanıp, kademeli doz artışı yapılarak ve ilacın yemek sonrası alınması ile azaltılabilmektedir(5). Metforminin potansiyel tehlike oluşturan yan etkisi ise vitamin B12 emilim bozukluğudur. Tedaviyi başlayan hekimlerin çoğu bu yan etkiyi önemsememektedir(6). Değişik zamanlarda yapılan çalışmalarda metformin kullanımının serum vitamin B12 düzeyinde %14 ile %30 arasında değişen oranlarda azalmaya yol açtığı gösterilmiştir(7, 8, 9).
Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda, Ankara Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Aile Hekimliği Semt Poliklinikleri' ne 15.06.2015 ile 30.09.2015 tarihleri arasında başvuran 1150 DM' lu hastadan 974' ü metformin kullanmakta olan hastalardaki vitamin B12 eksikliği sıklığını belirlemek amaçlanmıştır. Hasta dosya kayıtlarının retrospektif olarak incelenmesine dayanan kesitsel ve gözlemsel bu çalışmada kayıtlar incelenirken gebeler, kanser tanısı ile takip edilen hastalar, alkol bağımlılığı olan hastalar, psikiyatrik hastalar, kronik böbrek yetmezliği olan hastalar, karaciğer yetmezliği olan hastalar, kardiyopulmoner hastalığı olan hastalar, pernisiyöz anemi tanısı ile takip edilen hastalar ve bağırsak ve mide cerrahisi geçiren hastalar çalışma dışı bırakılmıştır.
Bulgular: Çalışmamızda değerlendirilen 1150 hastadan 974' ünün metformin kullandığı tespit edilmiş olup bu 974 hastanın 60' ının (%7.2) serum vitamin B12 düzeyi düşük (< 200 pg/mL) ve 244' ünün (%29.3) serum vitamin B12 düzeyi sınırda (200- 300 pg/mL) bulunmuştur.
Vitamin B12 düzeyi düşük tespit edilenlerin 10' nunda (%17.5) ve sınırda olanların ise 24' ünde hemoglobin (Hb) düşüklüğü (Hb <12) mevcuttur.
Metformin kullanan hastaların önceki vitamin B12 düzeyi ile ilacı kullanım sırasındaki vitamin B12 düzeyi arasında anlamlı düşüş tespit edilmiştir. (p<0.003)
Sonuç: Tip 2 DM' lu hastalarda, insülin direnci ve bu dirençle başlayan obezitede metformin sıklıkla ilk tercih olarak kullanılmaktadır. Bu kadar yaygın kullanımı ve tespit edilmesi kolay bir yan etkisi mevcut olan bu ilacı reçete ederken biz hekimlerin daha dikkatli olması gerekmektedir.

Anahtar kelimeler: Tip 2 diyabetes mellitus, Metformin, Vitamin B12 eksikliği, Hemoglobin düzeyi, Aile hekimliği

Abstract:
Objectives: Diabetes Mellitus (DM) is a chronic metabolic disease that caused by the deficiency of insulin secretion or insulin resistance(1).
According to the Turkey Diabetes Epidemiology Project-2 (TURDEP- 2), Diabetes Mellitus rate in Turkey was found 13.7%(2).
American Diabetes Association and European Association for the Study of Diabetes recommend the use of metformin with lifestyle changes (diet, exercise…) at the same time to control hyperglycemia.
Biguanides (metformin) and thiazolidinediones are the oral antidiabetic drugs (OAD) which reduce the insulin resistance. Biguanides (metformin), show effect mostly in the liver; thiazolidinediones effect on adipose tissue. Metformin suppresses gluconeogenesis as well as glukogenolysis in the liver. And also increasing the insulin receptor tyrosine kinase activity, the number of glucose transporter type 4 (GLUT- 4) and glycogen synthesis in muscle tissue. Metformin decreases fasting blood glucose and partially postprandial blood glucose(3).
Vitamin B12 is absorbed in two ways, including active and passive mechanisms in the gastrointestinal tract. Supraphysiological amounts of vitamin B12 directly absorbed from jejunum and ileum by passive mechanism. Physiological amounts of vitamin B12 absorbed with intrinsic factorin the active mechanism. The diagnosis of vitamin B12 deficiency is typically introduced by the measurement of serum vitamin B12 levels(10).
The most common cause of vitamin B12 deficiency is gastric dysfunction depends on the food-cobalamin malabsorption. Especially metformin and other drugs (cholestyramine, p aminosalicylate, hydrochloride, colchicine, proton pump inhibitors, H2 receptor antagonists)are caused the malabsorption by affecting ileal mucosa or membrane receptors(10, 11).
Common side effects of metformin are gastrointestinal tract complaints. These symptoms may be reduced by starting at a low dose, making gradual dose increases and taking the drug after meals. The potential dangerous side effects of metformin is malabsorption of vitamin B12. Most of the doctors who started treatment do not care about this side effect. Several studies showed us that metformin usage has reductive effect on serum levels of Vit B12 between %14 to % 30 percentages.(8, 9, 10).
Materials and Methods: In our study, we aimed to determine the frequency of vitamin B12 deficiency. We include the patients who applied to Family Medicine Clinics of Ankara Atatürk Education and Research Hospital between 15.06.2015 and 30.09.2015. This is a cross-sectional and observatory research conducted by retrospectively investigating records of 1150 diabetic patients who were screened for using metformin. We excluded the patients who have cancer diagnosis, alcohol addiction, psychiatric diagnosis, chronic renal failure, liver failure, cardiopulmonary diseases, pernicious anemia, intestines and stomach surgery and pregnant women.
Results: In our study, it has been found out that 974 of 1150 patients have used metformin, 60 of 974 patients(7.2%) with low levels of serum vitamin B12(< 200 pg/mL) and 244 (29.3%) were found at the border of serum vitamin B12 levels(200- 300 pg/mL).
10 of those low levels of vitamin B12 levels detected patients (17.5%) and 24 of border of serum vitamin B12 levels were identified hemoglobin (Hb) decrease (Hb <12).
There has been a significant decrease between the levels of vitamin B12 of the patients during and before the treatment of Metformin.
Conclusion: Metformin is used as the first choice at Type 2 DM patients, insulin resistance and obesity starting with this resistance. Therefore, it is necessary for the doctors to be careful when prescribing this drug that is commonly used and its side effects are easy to identify.

Keywords: Type 2 diabetes mellitus, Metformin, Vitamin B12 deficiency, Hemoglobin levels, Family medicine