Cushing hastalarının klinik semptom ve bulgularının remisyon ve nüks ile ilişkisi
The relation of clinical symptoms and signs with remission and recurrence in cushing's syndrome
Yazar: AYLİN BEKİROĞLU
Danışman: PROF. DR. BERRİN ARSLAN
Kocaeli Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases ; İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Cushing sendromu = Cushing syndrome

Özet:
Amaç: Cushing sendromunda mortalite genel popülasyona göre artmıştır ve başarılı tedavi sonrasında bile sağkalımın düşük olabileceği gösterilmiştir. Tedavide ilk seçenek kortizol sekresyon odağına cerrahi yolla müdahale etmektir. Literatürde cerrahi sonrası remisyonu öngörebilecek belirteçler ile ilgili veriler kısıtlıdır. Özellikle, klinik semptom ve bulgular ile remisyon ve nüksün ilişkisini ortaya koyan yeterli sayıda çalışma yoktur. Çalışmada, hipofizer CS tanısı konulup tedavi edilen hastaların, tanı sırasındaki semptom ve klinik bulgularını ve bunların sıklığını, bu bulguların tedavi sonrası remisyon oranları ile ilişkisini ve remisyonu öngörmedeki katkısını, remisyona girip nüks eden hastaların oranını ve nüksü öngörmedeki katkısını belirlemek amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Çalışma için Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı Hipofiz polikliniğinde ve Kocaeli Üniversitesi Hipofiz Araştırma Merkezi'nde tanı alıp tedavi ve takipleri yapılan kayıtlı Cushing sendromu tanısı olan 336 hastanın verileri taranıp uygun olmayan 41 hasta ile 39 sürrenal ve 1 ektopik Cushing sendromuna sahip hastaların verileri çıkarıldıktan sonra hipofizer Cushing sendromu olan 253 hastanın verileri kullanılmıştır. Hastaların verilerine retrospektif olarak kayıt sisteminden ve bazı hastalar telefonla aranarak elde edilen hasta dosyalarından ulaşılmıştır. Hastalar, postoperatif remisyona giren ve remisyona girmeyen olarak iki gruba ayrılmıştır ve tüm hastaların tanı sırasındaki semptom ve klinik bulguları adipoz doku dağılımında değişiklikler, metabolik bulgular, dermatolojik bulgular, reprodüktif sistem bulguları, kardiyovasküler sistem bulguları, kas-iskelet sistemi bulguları, nörokognitif bulgular ve enfeksiyon bulguları olmak üzere sistematik bir şekilde gruplandırılarak kaydedilmiştir. Her iki grubun verileri karşılaştırılmıştır. Ayrıca remisyona giren grupta sistematik gruplandırmadan ayrı olarak tüm semptom ve bulgular en sık görülenden başlayarak sıklık sırasına göre kaydedilip remisyona girmeyen grubun verileri ile de karşılaştırılmıştır. Takip sırasında nüks eden olgular belirlenerek bu olguların takip süreleri ve remisyonda kalış süreleri kaydedilmiştir. İstatistiksel değerlendirme, IBM SPSS 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) paket programı ile yapılmıştır. Ayrıca, Kolmogorov-Smirnov testi, Student t testi, Mann Whitney U testi, Pearson Ki-Kare ve Fischer Exact testi istatistiksel yöntem olarak kullanılmıştır. p<0.05 istatistiksel olarak önemlilik için yeterli kabul edilmiştir.

Bulgular: Hipofizer Cushing sendromuna sahip 253 hastanın 209'u kadın ve 44'ü erkek hasta olup kadın:erkek oranı 4,75:1 olarak görülmüştür. Postoperatif remisyon sağlanan hasta sayısının 215 (%84,9), remisyon sağlanamayan hasta sayısının 38 (%15,1) olduğu saptanmıştır. Remisyondaki hasta grubunun ortalama takip süresi 48,6 ± 45,3 ay olup nüks oranı %18,1 olarak saptanmıştır. Nüks eden toplam 39 hasta arasında, en erken nüksün postoperatif 8.ayda ve en geç nüksün 132. ayda olduğu görülmüştür. Remisyonda kalma süresi ortalama 42,7 ± 40,5 ay olarak saptanmıştır. Remisyona giren grubun yaş ortalaması 39,2 ± 12,3 yaş, remisyona girmeyen grubun 40,3 ± 12,5 yaş olup her iki grupta yaş ve cinsiyet ile remisyona girme arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır. Her iki hasta grubunda en sık olarak metabolik sistemle ilgili bulgular izlenirken en az sıklıkta enfeksiyon bulgularının gözlendiği saptanmıştır. Klinik semptom ve bulgular tek tek incelendiğinde her iki grupta en sık izlenen bulgunun kilo artışı (%84,0) olduğu saptanmıştır. Remisyona girmeyen hasta grubunda kardiyovasküler sistem bulgularının, remisyona giren hasta grubuna göre anlamlı olarak daha yüksek oranda olduğu saptanmıştır (p<0,05). Diğer sistem bulguları her iki grupta benzer oranlarda saptanmıştır. Remisyona girmeyen grupta stria, periferik ödem, glukoz intoleransı, yeni gelişen hipertansiyon, osteopeni ve libido kaybı daha sık izlenirken, supraklaviküler dolgunluk ve akne bulguları daha az oranda izlenmiştir (p<0,05). Glukoz intoleransı, remisyon prediktörleri arasında en sık izlenen bulgu olmuştur. Aynı zamanda, istatistiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte depresyon, remisyona girmeyen hasta grubunda daha sık izlenmiştir. Nüks eden hastalarda adet düzensizliği, hirsutizm, hiperpigmentasyon, stria, nefrolitiyazis bulgularının, tanı sırasında daha genç yaşta olunmasının ve son olarak makroadenom görülmesinin daha yüksek nüks oranları ile ilişkili olduğu saptanmıştır (p<0,05).
Sonuç: Hipofizer Cushing sendromunda postoperatif remisyon ve nüks oranlarını ön görmede semptom ve klinik bulguların ne kadar sensitif ve spesifik olduğunun belirlenmesi, hasta takiplerinin daha maliyet etkin ve güvenli yapılmasını sağlayacaktır. Çalışmamız retrospektif bir çalışmadır ve hastaların tüm verilerine eksiksiz olarak ulaşılamamıştır. Bu durum çalışmamızda önemli kısıtlıyıcı bir faktördür. Bu nedenle prospektif, iyi planlanmış ve çok merkezli çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Objective: Mortality is increased in Cushing's syndrome compared to the general population, and it has been shown that survival may be low even after successful treatment. The first option in treatment is to surgically remove the cortisol secretion focus. In the literature, data on markers that can predict post-surgical remission are limited. In particular, there are not enough studies that reveal the relationship between clinical symptoms and signs and remission and relapse. In this study, it was aimed to determine the symptoms and clinical findings at the time of diagnosis and their frequency, the relationship of these findings with post-treatment remission rates and their contribution in predicting remission, the rate of patients in remission and relapse, and their contribution in predicting relapse of patients diagnosed and treated with pituitary CS.
Materials and Methods: For the study, the data of 336 patients with Cushing's syndrome who were diagnosed, treated and followed up in Kocaeli University Faculty of Medicine, Department of Internal Medicine, Endocrinology and Metabolism Department Pituitary Polyclinic and Kocaeli University Pituitary Research Center were scanned. The data of 41 patients who were unsuitable due the missing data, 39 patients with surrenal Cushing's syndrome and 1 patient with ectopic Cushing syndrome were excluded. As a result, the study was conducted with 253 patients with pituitary Cushing's syndrome. The data of the patients were obtained retrospectively from the registry system and from the patient files, and phone calls. The patients were divided into two groups as postoperative remission group and refractory group. The symptoms and clinical findings at the time of diagnosis were classified as adipose tissue distribution, metabolic findings, dermatological findings, reproductive system findings, cardiovascular system findings, musculoskeletal system findings, neurocognitive findings and infections related findings. The findings were systematically grouped and recorded. The data of both groups were compared. In addition, apart from the systematic grouping in the remission group, all symptoms and signs were recorded in order of frequency, starting with the most common, and compared with the data of the non-remission group. During the follow-up, the cases that have relapsed were detected and the follow-up times of these cases and the duration of their remission time were recorded. Statistical analysis was made with the IBM SPSS 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) package program. In addition, Kolmogorov-Smirnov test, Student's t test, Mann Whitney U test, Pearson Chi-Square and Fischer Exact test were used as statistical methods. p<0.05 was considered sufficient for statistical significance.
Results: Between 253 patients with pituitary Cushing's syndrome, 209 were female and 44 were male, with a female:male ratio of 4.75:1. It was determined that the number of patients who achieved postoperative remission was 215 (84.9%), and the number of patients who could not achieve remission was 38 (15.1%). The mean follow-up period of the patient group in remission was 48.6 ± 45.3 months, with a recurrence rate of 18.1%. Among a total of 39 patients who relapsed, the earliest recurrence was observed at the 8th postoperative month and the latest at the 132nd month. The mean time to for remission was 42.7 ± 40.5 months. The mean age of the group in remission was 39.2 ± 12.3 years, and in the non-remission group was 40.3 ± 12.5 years, which in both groups, there has been no statistical significance in gender and age. In both patient groups, metabolic system findings were observed most frequently, while infection findings were observed least frequently. When the clinical symptoms and findings were examined one by one, it was found that the most common finding in both groups was weight gain (84.0%). It was determined that cardiovascular system findings were significantly higher in the non-remission group than in the patient group in remission (p<0.05). Other system findings were found at similar rates in both groups. Striae, peripheral edema, glucose intolerance, newly developed hypertension, osteopenia and loss of libido were observed more frequently in the non-remission group, while supraclavicular fullness and acne findings were observed less frequently (p<0.05). Glucose intolerance was the most common finding among predictors of remission. At the same time, although not statistically significant, depression was observed more frequently in the non-remission group. Mean recurrence time in relapsed patients was 42.7 ± 40.5 months, and it was determined that menstrual irregularity, hirsutism, hyperpigmentation, striae, nephrolithiasis findings, younger age at diagnosis, and finally macroadenoma were associated with higher recurrence rates (p. <0.05).
Conclusion: Determining how sensitive and specific the symptoms and clinical findings are in predicting postoperative remission and recurrence rates in pituitary Cushing's syndrome will provide a more cost-effective and safer follow-up of patients. Our study is a retrospective study and all data of the patients could not be reached completely. This is an important limiting factor in our study. Therefore, prospective, well-planned and multicenter studies are needed.