Florfenikol ihtiva eden preparatların broylerlerde biyoeşdeğerliği, farklı saklama şartlarının etkileri ile farmakovijilans taramaları
Investigation of the bioequivalence, effect of different conservation conditions on the active compounds and pharmacovigilance screening of different florfenicol preparations in broilers
Yazar: HÜSAMETTİN EKİCİ
Danışman: PROF. DR. ENDER YARSAN
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji ve Toksikoloji (Veterinerlik) Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2011
Konu: Veteriner Hekimliği = Veterinary Medicine
Dizin: Antibiyotikler = Antibiotics ; Antienfektif ajanlar = Anti infective agents ; Fenikoller = Fenicols ; Florfenikol = Florfenicol ; Kümes hayvanları = Poultry ; Kümes hayvanları = Poultry ; Tavuklar = Chickens

Özet:
Bu çalışma Türkiye'de kanatlılarda içme suyuna katılarak kullanılmak üzere ruhsatlandırılmış florfenikol (FF) içeren 3 müstahzarın biyoeşdeğerliğini incelemek; ülkemizdeki FF kullanım durumu ve FF'den kaynaklanan ters ilaç tepkimelerinin olup olmadığını araştırmak; FF'nin farklı saklama koşullarında tutulması ve bu koşullardaki etkin madde miktarlarındaki değişimi belirlemek amacı ile yapıldı.Çalışmada 30 günlük, ilaç uygulanmamış, 28 adet (Ross 308 ırkı) etlik piliç kullanıldı. Hayvanlar her grupta 7 hayvan olacak şekilde 4 deneme grubuna ayrıldı. Grup I'dekilere damar içi, Grup II (referans ilaç), Grup III (Test 1 ilaç) ve Grup IV (Test 2 ilaç)'deki hayvanlara kursak içi yoluyla (40 mg/kg c.a FF) ilaç verildi;Grup I'dekilere ilaç verildikten sonra 5., 10., 20., 30 ve 45. dakikalar ile 1., 1,5., 2., 4., 8., 12., 18. ve 24. saatlerde diğer gruplardan ise 10., 20., 30 ve 45. dakikalar ile 1., 1,5., 2., 4., 8., 12., 18., 24. ve 36. saatlerde steril tüplere kan örnekleri alındı. Biyoeşdeğerliği incelen bu 3 müstahzar farklı saklama koşullarında (oda ısısı ve +4°C buzdolabı) muhafaza edildi, başlangıçta, 3, 6 ve 9. aylarda etkin madde miktarları yönüyle analizleri yapıldı ve fiziki yönden de (bulanıklık, partikül madde, çökme ve renk değişimi) değerlendirildi. FF içeren müstahzarlara yönelik olumsuz etki bildirimlerini değerlendirmek için 17 farklı ilde toplam 80 adet kanatlı sektöründe çalışan veteriner hekime farmakovijilans anketi uygulandı.Yöntemin duyarlılığı FF için 0,017 ?g/ml, florfenikol amin (FFA) için ise 0,78 ?g/ml; geriye kazanç FF için % 83,4-84,6 ve FFA için de % 82,2-83,8 olarak tespit edildi. FF ortalama 21,69. dakikada; FFA'nın 9,72. dakika; İnternal standardın 25,55. dakikada pik verdikleri belirlendi. Biyoeşdeğerliğin değerlendirilmesinde Referans, test 1 ve test 2 ilaçlarının EAA, Ydoruk ve tdoruk değerlerleri karşılaştırıldığında, test 1 ilaçda bu üç değerin de kabul edilebilir sınırlar içerisinde (%80-125) olduğu, test 2 ilaçda ise EAA ve Ydoruk değerleri yönünden değerlendirildiğinde bu sınırlar içerisinde olmadığı görüldü. Farklı saklama koşullarında muhafaza edilen bu üç ilaç 3., 6. ve 9. aylarda başlangıçtaki durumlarına göre bulanıklık, partikül madde, çökme ve renk değişimi yönünden herhangi bir farklılık tespit edilmedi. Referans ilacının oda sıcaklığında başlangıçta, 3., 6. ve 9. aylarda gerçekleştirilen analizlerinde etkin madde miktarlarının oransal olarak sırasıyla % 95,85, % 95,85, % 90,2 ve % 85; aynı şekilde +4°C'de gerçekleştirilen analizlerinde etkin madde miktarlarının oransal olarak sırasıyla % 86,55, % 83,95, % 78,8 ve % 74,15 olduğu tespit edildi. Test 1 ilacının oda sıcaklığında başlangıçta, 3., 6. ve 9. aylarda gerçekleştirilen analizlerde etkin madde miktarlarının oransal olarak sırasıyla 88,45, % 88,4, % 88,35 ve % 88,3; aynı şekilde +4°C'de gerçekleştirilen analizlerinde etkin madde miktarlarının oransal olarak sırasıyla % 81, % 80,95, % 80,9 ve % 80,85 olduğu tespit edildi. Test 2 ilacının oda sıcaklığında başlangıçta, 3., 6. ve 9. aylarda gerçekleştirilen analizlerde etkin madde miktarlarının oransal olarak sırasıyla % 74,45, % 74,4, % 74,3 ve % 74,25; aynı şekilde +4°C'de gerçekleştirilen analizlerinde etkin madde miktarlarının oransal olarak sırasıyla % 89,1, % 89, % 88,95 ve % 88,85 olduğu tespit edildi. Farmakovijilans anketlerinde (17 ilde toplam 80 ankette) veteriner hekimlerin ters etki bildirdiği ilaçların %23,75 (19 adet)'inin referans ilaç, % 41,25 (33 adet)'inin test 1 ilaç ve % 35 (28 adet)'sının ise test 2 ilaç olduğu tespit edildi.Çalışmadan elde edilen veriler sonucunda FF içeren test 1 ilacın referans ilaç ile biyoeşdeğer olduğu, FF içeren test 2 ilacının ise referans ilaç ile biyoeşdeğer olmadığı anlaşıldı. Elde edilen değerlerden Referans ve test 2 ilaçlarının farklı saklanma koşulları arasında etkin madde kaybı açısından bir fark olduğu, test 1 ilacında ise bir fark olmadığı söylenebilir. En fazla farmakovijilans bildiriminin biyoeşdeğerlik değerlendirmeleri sonucunda biyoeşdeğer olan test 1 ilacına ait olduğu saptandı

Abstract:
This study was aimed to determine the bioequivalence of the three preparations of florfenicol (FF) licenced for poultry given by drinking water administration; to evaluate the state of utilization of FF, along with the investigation of adverse drug reactions and to evaluate the active susbstance content in different storage conditions.In this study, 30 day old, non-drugged 28 (Ross308 strain) broiler chickens, divided in four groups with 7 animals in each group were used. Group I had intravenous application whereas Group II (reference drug), Group III (Test 1 drug) and Group IV (Test 2 drug) had FF by intra craw oral administration (40 mg/kg bw). After the drug administration to Group I, blood samples were taken to streile tubes in 5,10,20,30,45 minutes and 1,1.5,2,4,8,12,18 hours whereas for the other groups the samples were taken at 10, 20, 30, 45 minutes and 1,1.5,2,4,8,12,18 hours. The same preparations were kept in different storage conditions (room temperature and +4°C refrigerator) and active substance content wlong with physical composition (opacity, particulation, precipitation and colour change) was determined at the beginning, 3rd,6th and 9th months. 80 surveys conducted to the veterinarians working in poultry sector in 17 different province was evaluated for the negative feedback of these FF preparations.Limit of detection of the method was found as 0,017 ?g/ml and 0,78 ?g/ml with the recovery values of % 83,4-84,6% and 82,2-83,8% for FF and florfenicol amine (FFA) respectively. The peaks were detected at 21,69 min for FF; 9,72 min for FFA and 25,55 min for the internal standart. AUC, Cmax, tmax were compared for the evaluation of the bioequivalence of the drugs in reference drug, test 1 drug, test 2 drug and for all three parameters test 1 drugs were found in acceptable levels (80-125%) whereas test 2 drugs were found under the limits for AUC and Cmax parameters. No physical difference was observed for different condition storage preparations. For reference drug active substance content at room temperature were found as 95.85, 95.85, 90.2, 85 in percentage and at +4°C as 86.55, 83.95, 78.8, 74.15 in percentage relatively; for test 1 drugs active substance content at room temperature were found as 88.45, 88.4, 88.35, 88.3 in percentage and at +4°C 81, 80.95, 80.9, 80.85 in percentage relatively; for test 2 drugs active substance content at room temperature were found as 74.45, 74.4, 74.3, 74.25 in percentage and at +4°C as 89.1, 89, 88.95, 88.85 was asceirtained for 0, 3, 6, 9 month storage period respectively. In pharmacovigilance surveys (80 surveys in total from 17 province); adverse drug complaints inwhich veterinary surgeons reported were mostly from test 1 drug (41.25%, 33 forms), following test 2 drug (35%, 28 forms) and the reference drug lastly (23.75%, 19 forms).Overall, test 1 drug was found to be bioequivalent to the reference drug whereas the test 2 drug as non-bioequivalent. Active substance content lost was seen for reference drugs and test 2 drugs whereas no difference was observed for test 1 drugs and according to bioequivalence evaluations, most pharmacovigilance feedback were found from the test 1 drug.