Metoprolol tartarat içeren ağızda dağılan tabletlerin, tasarımla kalite (QBD) çerçevesinde, risk değerlendirmesi ile formülasyon tasarımı
Design of an orally disintegrating tablet formulation containing metoprolol tartrate in the context of quality by design (QBD) with risk assessment
Yazar: GİZEM YEĞEN
Danışman: DOÇ. DR. ERDAL CEVHER
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2015
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Metoprolol = Metoprolol ; Metoprolol tartarat = Metoprolol tartarate ; Tabletler = Tablets ; İlaç formülleri = Formularies ; İlaç veriş-oral = Administration-oral ; İlaçlar = Drugs

Özet:
Yegen, G. Metoprolol tartarat içeren ağızda dağılan tabletlerin, tasarımla kalite (QbD) çerçevesinde, risk değerlendirmesi ile formülasyon tasarımı. Yüksek Lisans Tezi. İstanbul Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı, İlaç Mühendisliği Programı. İstanbul,2015. 
Bu çalışmada,  Metoprolol tartarat içeren, direkt basım yöntemiyle üretilecek, uygun kalite özelliklerine sahip bir ağızda dağılan tablet formülasyonunun  "Tasarım ile Kalite (QbD)" yaklaşımıyla yapay zekâ programlarının yardımı ile geliştirilmesi amaçlanmıştır.
QbD kapsamında, deney tasarımı (DoE) yaparken Kritik Kalite Özellikleri (Critical Quality Attributes - CQAs), kritik kalite özelliklerini etkileyen formülasyon değişkenleri ve Kritik Proses Parametreleri (Critical Proses Parameters - CPPs) belirlenmesi için ICH Q8 ve Q9 uyarınca risk bazlı çalışılmıştır. Belirlenen formülasyon değişkenleri ve proses parametrelerine göre hazırlanan tabletlere uygulanan fiziksel ve kimyasal testlerden elde edilen sonuçlar doğrultusunda deneysel bilgi alanı oluşturulmuştur. Deneysel bilgi alanını oluşturan veri seti, bağımsız girdi değişkenleri ile kritik kalite özellikleri arasındaki ilişkileri anlamak için önce FormRules (Nöro-bulanık mantık) programında; daha sonra optimizasyon yapmak ve güvenli bir çalışma alanı elde etmek üzere tasarım alanı oluşturmak için InForm GEP (Gene Expression Programming) programında değerlendirilmiştir. Optimizasyon sonucunda bulunan formül; 25 mg Metoprolol tartarat içeren tablet, toplam 163 mg olup; 60 mg Parteck® ODT, 76,46 mg Avicel, 1,95 mg Sodyum stearil fumarat içermektedir ve baskı kuvveti 408 psi'dır.  Laboratuvarda denenen optimum formülasyon 4,3 kpa sertlik, 0,78 % friabilite'ye sahiptir; 16 sn'de dağılmaktadır ve farmakope limitlerine uygunluk göstermektedir. 
Uygun kalite özellikleri gösteren ağızda dağılan tablet formülasyonu geliştirmek ve ürün kalitesini güvence altına almak için Tasarımla Kalite (QbD) yaklaşımı benimsenmesi, süreç bilgilerinde artış ve ürünün daha iyi anlaşılması ile ürün geliştirme süreçlerinin verimliliği arttırmıştır. Yapay zekâ programlarının kullanılması Metoprolol tartarat içeren ideal bir ağızda dağılan tablet formülasyonuna daha kolay ve başarılı bir şekilde ulaşılmasını sağlamıştır. 

Anahtar Kelimeler: Metoprolol tartarat, Ağızda dağılan tablet, Tasarımla Kalite (QbD), InForm GEP, FormRules

Abstract:
Yegen, G. Design of an orally disintegrating tablet  formulation containing Metoprolol tartrate in the context of Quality by Design (QbD) with risk assessment. M.S. Thesis, Republic of Turkey Istanbul University Institute of Health Sciences, Department of Pharmaceutical Technology, Pharmaceutical Engineering Program, Istanbul, 2015.
In this study, developing a formulation of oral disintegrating tablet containing Metoprolol tartrate with appropriate quality features, will be produced by direct compression method, via QbD approach with the help of artificial intelligence programs was aimed.
While constituting the design of experiment (DOE) within the QbD, determination of the Critical Quality Attributes (CQAs),  formulation variables and Critical Process Parameters (CPPs) that affect the CQAs were studied risk-based in accordance with ICH Q8 and Q9.  Experimental knowledge area has been created with physical and chemical tests results obtained from the prepared tablets according to the designated formulation variables and process parameters.  Data sets forming the knowledge area were evaluated with FormRules (neuro-fuzzy logic) program to understand the relationship between independent input variables and the CQAs; later with InForm GEP (Gene Expression Programming) program to make optimization and create a design space in order to obtain a safe working area.
The optimized formula were as a 163 mg tablet contains 25 mg Metoprolol tartrate, 60 mg Parteck® ODT, 76.46 mg Avicel, 1.95 mg Sodium stearyl fumarate and the compression pressure 408 psi.  The formulation tested in the laboratory; has 4.3 Kpa hardness, 0.78 % friability and dispersed in 16 sec and shows compliance with the pharmacopoeia limits.  
To develop a tablet formulation that indicates appropriate quality characteristics and to guarantee the quality of products, the adoption of QbD approach has increased the efficiency of the development process with better understanding of the product and increased process information. The use of artificial intelligence programs has made it easier the attainment of an ideal oral disintegrating tablet formulation containing Metoprolol tartrate.   
       
Key Words: Metoprolol tartrate, orally disintegrating tablet, Quality by Design (QbD), InForm GEP, FormRules