Takip sırasında malignite saptanan benign tiroid nodüllerinde risk faktöleri
Risk factors in benign thyroid nodules determined withmalignancy during follow-up
Yazar: HATİCE SÜMEYRA ÖZÜER GÜNEŞ
Danışman: DOÇ. DR. SERKAN SARI ; UZMAN KIVILCIM ULUSAN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Aile Hekimliği Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Aile Hekimliği = Family Medicine
Dizin: Hasta takibi = Follow up studies ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Risk faktörleri = Risk factors ; Tiroid bezi = Thyroid gland ; Tiroid hastalıkları = Thyroid diseases ; Tiroid nodülleri = Thyroid nodule

Özet:
TAKİP SIRASINDA MALİGNİTE SAPTANAN BENİGN TİROİD NODÜLLERİNDE RİSK FAKTÖLERİ 

Amaç: Bu çalışmanın amacı benign tiroid nodüllerinin malignite riski taşımasına etki eden faktörleri araştırmak,ve benign tiroid nodüllerinin takiplerinde yaklaşımda bulunmak.

Gereç ve Yöntem: 2012-2018 tarihleri arasında İstanbul eğitim ve araştırma hastanesi Genel Cerrahi Polikliniğine başvuran muayene ve radyolojik tetkik ile tiroid nodülü saptanan ve tiroid nodulü sebebiyle takipli olan 18-80 yaş arası 128 kadın ve erkek  hastanın  dosyaları  tarandı. Hastaların cinsiyet, yaş,boy,kilo, ailede guatr veya tiroid hastalığı, tiroid kanseri, başka organ malignitesi, boyun bölgesine radyasyon öyküsü, tiroid operasyonu öyküleri,kronik hastalık öyküsü kaydedildi.
Laboratuar  değerlerinden sT3,  sT4, TSHve tiroid otoantikorları  anti-TPO anti-tg düzeyleri değerlendirmeye alındı.TSH   referans aralığının dışında olan hastalar TSH düzeyi< 0,38 mIU/L, sT3 ve sT4 düzeyleri yüksek  ise  aşikar  hipertiroidili,  sT3  ve  sT4  düzeyleri  normal  sınırlarda  ise subklinik hipertiroidili kabul edildi. Yine TSH değeri >5.33mIU/L olan hastalar sT3 ve sT4 düzeyleri düşük ise aşikar hipotiroidili, sT3 ve sT4 düzeyleri normal sınırlarda ise subklinik hipotiroidili kabul edildi. sT4 ve TSH düzeyleri normal referans sınırları içinde olan hastalar ötiroid olarak değerlendirildi. Bu yönteme göre anti- TPO> 9  IU/ml  ve/veya  antiTg> 4  IU/ml  ise       hastalarda  antikor  pozitifliğinin olduğu düşünüldü.

Tiroid USG'de her nodül için şu sonografik özellikler kaydedildi:parankim  yapısı,  ekojenite, çevresinde halonun olup olmaması, kalsifikasyon olup olmaması, kalsifikasyon tipi ,
Nodül parankimi  solid,  kistik  ve  karışık  olarak sınıflandırıldı. 
Her nodülün ekojenitesi tiroid dokusuna göre izoekoik, hipoekoik ve hiperekoik olarak isimlendirildi. Kalsifikasyonlar kaba ve ince kalsifikasyonlarolarak sınıflandırıldı.Nodülün boyutu,nodülün en uzun çapı ve sınır düzensizliği incelendi 
İİAB'ler  Girişimsel Cerrahi ünitesinde  uzman  doktorlar tarafından  USG  eşliğinde, hasta yatar pozisyonda iken anestezi uygulamadan yapıldı. 1 cm'nin üzerindeki ulaşılabilen   ve   ultrasonografik   görünümü   şüpheli   olan   1   cm'den   küçük nodüllere biopsi yapıldı. Biopsi materyalleri  hastanenin  Patoloji Laboratuarında değerlendirildi,Sitolojik  tanıda  benign,  şüpheli, malign, yetersiz, sellüler ve folliküler neoplazm kategorileri kullanıldı. 

Nodüllere uygulanan İİAB sayısı, İİAB raporuna göre benign, malign, yetersiz,  şüpheli,  sellüler,  folliküler  neoplazm  olup  olmaması,  hastaya  bu sonuçlara göre cerrahi uygulanmışsa patoloji raporu kayıt edildi.Hastaların başlangıç patolojileri ve sonuç patolojileri ve biopsi tekrar sayıları kaydedildi.

Bulgular: Çalışmaya 128 hastada bulunan 128 tiroid nodülü dahil edildi. Hastalardan 99'u (77,3%) kadın, 29 hasta (22,6%) erkekti. Hataların yaş ortalaması 51,2 (±11,1) idi. 128 nodülün 83 tanesi benign , 45 tanesi AUS/FLUS lezyondan oluşmaktaydı. Öncelikle hastalar başlangıç patolojilerine göre, benign (grup1), AUS/FLUS (grup 2) olarak iki gruba ayrıldı. Gruplar arasında cinsiyet, yaş, boy, kilo, kan grubu, Rh antijen özelliği, klinik bulgu olması, sigara kullanımı, kronik hastalık varlığı ve tiroid antikor pozitiflikleri açısından  anlamlı fark saptanmadı ( p> 0,05).

TSH düzeylerine göre çok gözlü tabloda karşılaştırıldığında bening grupta TSH'ın anlamlı olarak daha düşük gözlendiği görüldü.
Grupların  radyolojik ve patolojik özellikleri karşılaştırıldığında, lezyonun USG'deki en uzun boyutu, mikro ve/veye makro kalsifikasyon içermesi, sınır düzensizliği, histopatolojik sonuçları ve malignite tanısı alana kadar geçen sürelerde gruplar arasında anlamı fark saptanmadı ( p> 0,05). 

Lezyonların USG görünümlerine göre solid, kistik ve mix yapıda olmaları değerlendirildiğinde, benign tiroid nodüllerinde görünümler arasında anlamlı fark saptandı. Solid, kistik veya mix yapıda nodüllerin maligniteye dönüşme oranlarında anlamlı fark saptanmadı. Fakat AUS/FLUS lezyonları grup içinde solid lezyonların anlamlı olarak daha fazla oranda maligniteye dönüştüğü görüldü. Gruplar arasında ise yine solid AUS/FLUS lezyonların, solid benign lezyonlara göre anlamlı olarak daha fazla maligniteye dönüşüğü gözlendi (p=,009). 

Gruplar biyopsi tekrar sayısına 1, 2 ve >2. biyopsi olmasına göre karşılaştırıldığında,AUS/FLUS lezyonların anlamlı olarak benign lezyonlardan daha fazla biyopsi sonrası malignite tanısı aldığı saptandı.(p=,021) .
AUS/FLUS lezyonların biyopsi sayısı grupları kendi içinde one way anova testlerden normal dağılım Kabul edilmeyerek Post Hoc Tamhane analiz ile değerlendirildiğinde, lezyonların istatistiksel olarak anlamlı olarak 1. ve >2. tekrar biyopsilere göre 2. Tekrar biyopsilerinde malignite tanısı alması yüksek bulunmuştur.
Gruplar kendi arasında karşılaştırıldığında AUS/FLUS lezyonların istatistiksel anlamlı olarak benign lezyonlara göre daha fazla ikiden fazla biyopsi sonrası malignite tanısı aldığı görüldü (p=,032). Rh pozitif ve antikor negativ olan hastaların nodüllerinin, usg'de solid görünümde olan lezyonların  istatistiksel anlamlı daha fazla >1 tekrar biyopsilerde tanı aldığı görülmüştür. 

Başlangıç patolojisi AUS/FLUS olup sonraki tekrar biyopsilerinde malign tanısı alan nodüler, 1. tekrarda ve >1. tekrar biyopsiler şeklinde gruplandırıldıktan sonra lezyonların daha fazla biyopside malignite tanısı almasındaki demografik ve radyoloji risk faktörleri grup içinde değerlendirildi. Gruplar arasında anlamlı bir fark saptanmadı.

Sonuç: 
Tiroid nodüllerinde malignite şüphesi düşük ve benign sitolojik bulgular varsa İİAB'de örnekleme hataları nedeniyle yalancı negatiflik (%5) olabileceğinden hastaları ihmal etmemek ve sıkı takip edilmelidir .Benign tiroid nodülleri çok yavaş büyüyebilir, nodül hacmindeki artış güvenilir bir bulgu değildir, nodülde büyüme varsa tekrar İİAB yapılması gerekir .Bu gibi durumlarda nodüller seri USG ile takip edilmelidir. Benign tiroid nodüllerinde tekrarlanan İİAB'lerde yalancı negatiflik oranı düşüktür. Sitolojik bulgular benign olsa bile, klinik olarak malignite şüphesi yüksekse tedavi uygulanmalıdır. Çalışmamızda Gruplar arasında ise yine solid AUS/FLUS lezyonların, solid benign lezyonlara göre anlamlı olarak daha fazla maligniteye dönüşüğü gözlenmiştir. Gruplar biyopsi tekrar sayısına 1, 2 ve >2. biyopsi olmasına göre karşılaştırıldığında,AUS/FLUS lezyonların anlamlı olarak benign lezyonlardan daha fazla biyopsi sonrası malignite tanısı aldığı saptandı. Önemi belirsiz atipi / önemi belirsiz foliküler lezyon (AUS/FLUS) kategorisi, tartışmalı bir ara grup olup, benign-malign ayrımının yapılamadığı durumlarda kullanılır. AUS/FLUS kategorisinin malignite oranı %5-15 olarak bilinmekle beraber çeşitli çalışmalarda %6 ile %48 arasında değişmektedir.  Bu kategorinin heterojen yapısı nedeniyle; uygun risk sınıfına göre subklasifikasyonu yapılması daha iyi klinik yönetimin sağlanmasında katkı sağlar. AUS/FLUS lezyonlarda tekrarlayan biyopside malignite tanısı alması anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur.Sonuç olarak bize bu lezyonların sıkı takip edilmesi gerektiğini göstermiştir.

Abstract:
RISK FACTORS IN BENIGN THYROID NODULES DETERMINED WITH MALIGNANCY DURING FOLLOW-UP
 
Aim: The aim of this study was to investigate the factors affecting the malignancy risk of benign thyroid nodules, and to approach them in the follow-up of benign thyroid nodules.

Materials and Methods : The files of 128 women and men aged between 18-80 years who were followed up for thyroid nodule were examined by examination and radiological examination applied to the General Surgery Policlinic of Istanbul Training and Research Hospital between 2012-2018. Gender, age, height, weight, goiter or thyroid disease in the family, thyroid cancer, other organ malignancy, history of radiation to the neck region, history of thyroid surgery, and chronic disease history were recorded.
Laboratory values of sT3, sT4, TSH and thyroid autoantibodies anti-TPO anti-tg levels were evaluated. Subclinical hyperthyroidism was accepted. Patients with TSH values> 5.33mIU / L were accepted as overt hypothyroidism if their sT3 and fT4 levels were low, and subclinical hypothyroidism if their fT3 and fT4 levels were within normal limits. Patients with fT4 and TSH levels within normal reference limits were evaluated as euthyroid. According to this method, if anti-TPO> 9 IU / ml and / or antiTg> 4 IU / ml, it was thought that the patients had antibody positivity.
 
The following sonographic features were recorded for each nodule on thyroid ultrasound: parenchymal structure, echogenicity, presence of halon, presence of calcification, type of calcification,
The nodule parenchyma was classified as solid, cystic and mixed.
The echogenicity of each nodule was named as isoechoic, hypoechoic and hyperechoic according to thyroid tissue. Calcifications were classified as coarse and fine calcifications. The size of the nodule, the longest diameter of the nodule and the border irregularity were examined.
FNABs were performed by specialist doctors in the Interventional Surgery Unit under the guidance of USG without anesthesia while the patient was in the supine position. Biopsies were performed on nodules smaller than 1 cm, which can be reached more than 1 cm and have suspected ultrasonographic appearance. Biopsy materials were evaluated in Pathology Laboratory of the hospital. Benign, suspicious, malignant, inadequate, cellular and follicular neoplasm categories were used for cytological diagnosis.

The number of FNABs applied to the nodules, the presence of benign, malignant, inadequate, suspicious, cellular, follicular neoplasms according to the FNAB report, and if the patient was operated on according to these results, the pathology report was recorded.

Result:  128 thyroid nodules in 128 patients were included in the study. 99 patients (77.3%) were female and 29 patients (22.6%) were male. The mean age of the errors was 51.2 (± 11.1) years. 83 of 128 nodules were benign and 45 were AUS / FLUS lesions. Firstly, the patients were divided into two groups according to their initial pathologies as benign (group 1) and AUS / FLUS (group 2). There was no significant difference between the groups in terms of sex, age, height, weight, blood group, Rh antigen characteristics, clinical findings, smoking, chronic disease and thyroid antibody positivity (p> 0.05).

TSH levels were significantly lower in the bening group when compared with the multihomed table.When the radiological and pathological characteristics of the groups were compared, no significant difference was found between groups in terms of the longest dimension of the lesion on USG, micro- and / or macro-calcification, border irregularity, histopathological results and the time until diagnosis of malignancy (p> 0.05).
When the lesions were solid, cystic and mixed according to USG appearance, a significant difference was found between the appearances in benign thyroid nodules. There was no significant difference in the rate of conversion of solid, cystic or mixed nodules to malignancy. However, AUS / FLUS lesions were found to be significantly more malignant in the group than solid lesions. Between the groups, solid AUS / FLUS lesions were significantly more malignant than solid benign lesions (p =, 009).

Groups 1, 2 and> 2 on the number of repeat biopsies. AUS / FLUS lesions were found to be more malignant than benign lesions when compared with biopsy (p =, 021).
When the number of biopsy groups of AUS / FLUS lesions were evaluated by Post Hoc Tamhane analysis by not accepting normal distribution from one way anova tests in itself, the lesions were statistically significant at 1 and> 2. 2. According to repeat biopsies, it was found that the diagnosis of malignancy was high in repeat biopsies.
When the groups were compared among themselves, it was found that AUS / FLUS lesions were diagnosed as malignancy after more than two biopsies statistically compared to benign lesions (p =, 032). It was seen that nodules of Rh positive and antibody negative patients were diagnosed with more> 1 repeat biopsies than solid lesions on usg.
The initial pathology was AUS / FLUS. demographic and radiological risk factors for the diagnosis of malignancy in more biopsies were evaluated. There was no significant difference between the groups.
 
Conclusion: If there is low suspicion of malignancy in thyroid nodules and benign cytological findings, it is important to keep the patient under strict observation because there may be false negativity (5%) due to sampling errors in FNAB. Benign thyroid nodules may grow very slowly. FNAB should be performed. In such cases, nodules should be followed by serial USG. The rate of false negativity is low in repeated FNABs in benign thyroid nodules. Even if the cytological findings are benign, treatment should be performed if the clinical suspicion of malignancy is high. In our study, it was observed that solid AUS / FLUS lesions turned into more malignancy among the groups than solid benign lesions. Groups 1, 2 and> 2 on the number of repeat biopsies. AUS / FLUS lesions were found to be significantly more malignant than benign lesions after biopsy. The ambiguous atypia / ambiguous follicular lesion (AUS / FLUS) category is a controversial intermediate group and is used when benign-malignant distinction cannot be made. The malignancy rate of the AUS / FLUS category is known as 5-15%, but it varies between 6% and 48% in various studies. Due to the heterogeneous structure of this category; subclassification according to the appropriate risk class contributes to better clinical management. In AUS / FLUS lesions, the diagnosis of malignancy was found to be significantly higher in recurrent biopsy. As a result, it showed us that these lesions should be closely monitored.