Dişi ve erkek farelerde depresyonun stres ve optogenetik modelinde MSS--kökenli nöroinflamasyonun incelenmesi
Investigating the role of CNS-derived neuroinflammation in stress and optogenetic model of depression in female and male mice
Yazar: ASLIHAN BAHADIR VAROL
Danışman: PROF. DR. EMİNE EREN KOÇAK
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Nörolojik ve Psikiyatrik Temel Bilimler Ana Bilim Dalı / Temel Nörolojik Bilimler Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Cinsiyet farkları = Gender differences ; Depresyon = Depression ; Kaspazlar = Caspases ; Nöroinflamatuar hastalıklar = Neuroinflammatory diseases ; Nükleer faktör-kappa B = Nuclear factor-kappa B ; Optogenetik = Optogenetics ; S100 proteinleri = S100 Proteins ; Stres = Stress ; Stres bozuklukları = Stress disorder

Özet:
Depresyonda inflamatuvar sinyal yollarının rolüne dair çok sayıda kanıt vardır. Ancak bu çalışmalarda depresyon ya bakteriyel endotoksinlerle ya da akut stres ile modellenmiştir, genelde erkek hayvanlarda tek bir beyin bölgesi incelenmiştir. Bu tez çalışmasında akut stres, kronik stres ve anterior singulat korteksin optogenetik uyarımı olmak üzere üç ayrı depresyon modelinde depresyon patofizyolojisinde rol alan hipokampüs, anterior singulat korteks ve nükleus akumbenste HMGB1, S100, NF-KB ve mikroglialar immünohistokimyasal yöntemlerle işaretlenerek inflamatuvar süreçler incelenmiştir. Sonuç olarak erkeklerde akut strese yanıt olarak hem davranışsal umutsuzluk hem de azalmış tımarlanma gözlenmişken, dişilerde yalnız davranışsal umutsuzluk artmıştır. Benzer şekilde erkek kronik stres grubunun kısa dönem bellek performansları bozulurken; dişi farelerin kısa dönem bellek performanslarını değiştirmemiştir. Hipokampusa bağımlı kısa dönem bellek performansı kronik stresle yalnız erkeklerde, optogenetik ACC uyarımı ile yalnız dişilerde bozulmuştur. Kronik stres yalnızca depresyon-benzeri davranışlarda artışa yol açmış, anksiyete-benzeri davranışları değiştirmemiştir, optogenetik ACC uyarımı ise hem depresyon-benzeri hem de anksiyete-benzeri davranışlarda artışa neden olmuştur. Akut stres, kronik strese göre inflamatuvar moleküllerde daha yüksek artışa yol açmıştır. Optogenetik depresyon modelinde inflamatuvar moleküllerde değişim en belirgin şekilde hipokampusta izlenmiştir. Bu bulgular farklı depresyon modellerinin ACC, NA ve hipokampusta farklı inflamatuvar süreçleri tetiklediğini, bunun sonucunda cinsiyetler arasında gözlenen depresyon ve anksiyete-benzeri davranışlardaki farklılığı açıklayabileceğini düşündürmektedir. 
Anahtar kelimeler: depresyon, nöroinflamasyon, akut ve kronik stres, optogenetik ACC uyarımı, cinsiyet ilişkisi
Bu çalışma TUBİTAK SBAG (118S558) tarafından desteklenmektedir.

Abstract:
There is ample evidence for the role of inflammatory signaling pathways in depression. However, in these studies, depression was modeled either by bacterial endotoxins or by acute stress, usually studied only in male animals and only in one brain region. In this thesis, HMGB1, S100, NF-KB and microglia were marked with immunohistochemical methods to investigate inflammatory processes in brain regions implicated in the pathophysiology of depression, namely hippocampus, anterior cingulate cortex and nucleus accumbens in three different models of depression: acute stress, chronic stress and optogenetic stimulation of the anterior cingulate cortex. As a result, both behavioral hopelessness and decreased grooming were observed in response to acute stress in males, while behavioral hopelessness alone increased in females. Similarly, while the short-term memory performance of the male chronic stress group deteriorated; it did not alter the short-term memory performance of female mice. Hippocampus-dependent short-term memory performance was impaired by chronic stress only in males and by optogenetic ACC stimulation only in females. Chronic stress only increased depression-like behaviors and not alter anxiety-like behaviors, while optogenetic ACC stimulation increased both depression-like and anxiety-like behaviors. Acute stress led to a higher increase in inflammatory molecules than chronic stress. In the optogenetic model of depression, changes in inflammatory molecules were most evident in the hippocampus. These findings suggest that different models of depression trigger different inflammatory processes in the ACC, NA, and hippocampus, which may explain the differences in depression and anxiety-like behaviors observed between genders.
Key words: depression, neuroinflammation, acute and chronic stress, optogenetic ACC stimulation, gender relationship
This study is supported by TUBİTAK SBAG (118S558).