Protein katlanması dinamiği:  Transfer edilebilir etkileşim potansiyeli dizaynı ve farklı komplekslik seviyelerine sahip yeni monte carlo ve moleküler dinamik protein modellerinin geliştirilmesi
Protein folding dynamics: designing transferable interaction potentials and developing New monte carlo and molecular dynamic protein models with different level of complexities
Yazar: GÖKHAN SELAMET
Danışman: DOÇ. DR. TUĞBA TAŞKIN TOK ; PROF. DR. HÜSEYİN KAYA
Gaziantep Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyoenformatik ve Bilişimsel Biyoloji Ana Bilim Dalı / Biyoenformatik ve Bilişimsel Biyoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Tıbbi Biyoloji = Medical Biology

Özet:
Protein katlanması, biyolojik bilimlerdeki en zorlu problemlerden bir tanesidir. Sahip oldukları amino asit dizisi, zincir uzunluğu, katlı yapı topolojisi vb. özelliklere bağlı olarak, proteinler katlanma kooperativitesi ve katlanma oranlarında saçılım gibi farklı termodinamik ve kinetik davranışlar sergilerler. Bu davranışların anlaşılması ancak farklı karmaşıklık seviyelerine sahip protein modellerinin ayrıntılı incelenmesi ile gerçekleşebilir. Tezin ilk bölümünde, protein içi etkileşim ağlarının, katlanma termodinamiği ve kinetiği üzerindeki etkileri basitleştirilmiş zincir temsilli içeren moleküler dinamik model yaklaşımı ile 13 farklı protein incelendi. Bariyersiz davranıştan , iki durumlu davranışa termodinamik davranışa geçişin dikkate değer bir şekilde ortalama etkileşim sayısına bağlı olduğu gözlemlendi. Ayrıca, önerilen yeni etkileşim düzen parametresi AEEDP, bağsız etkileşimlere ilaveten açısal etkileşimleri de içerisine dahil ederek, proteinin hem kinetik hem de termodinamik davranışların  açıklanmasında kullanılabildiği görüldü.  İkinci bölümde, tüm atomların temsil edildiği Monte Carlo simülasyon yöntemi için transfer edilebilir etkileşim potansiyeli tasarlandı. 25,801 proteinin katlı yapısı üzerinden veri madenciliği kullanarak, (i) atom çiftleri etkileşmesi (ii) NHO hidrojen bağları, (iii) 7 farklı ardaşık amino asit üçlü terimi, (iv) ardaşık aminoasit dörtlüsü için istatistiksel etkileşim potansiyeli geliştirildi. Atom çiftleri etkileşmelerinde, atomların zincir üzerinde ki bir birlerine olan mesafesi incelenerek  toplam çift çeşidinin 195,223'e çıkartılması tartışılmıştır.  Monte Carlo simülasyon yöntemi ile modellen iki alpha-yapılı protein ikisi de başarı ile kararlı yapılarına katlanmış, en düşük 2.29A RMSD değerine sahip yapı elde edilmiş ve kooperatif katlanma - açılma geçişleri gözlemlenmiştir. Anahtar Kelimeler: Protein Katlanması, Protein İçi Etkileşim Ağları, Moleküler Dinamik Go Modeli, Transfer Edilebilir Protein Modelleri, Bütün Atom Temsilli Monte Carlo Protein Modeli

Abstract:
Protein folding is one of the most challenging problems in biological sciences. Depending on amino acid contents, chain length, native topology, etc., proteins exhibit experimentally different thermodynamic and kinetic behaviors such as the level of cooperativity and diversity in the folding rates. Understanding of these phenomenon requires detailed analysis of theoretical protein models with different level of complexities. In the first part of this thesis, the effects of intra-chain interaction networks on protein folding thermodynamics and kinetics are investigated by coarse-grained molecular dynamic models for 13 different proteins. It was found that the level of thermodynamic cooperativity from downhill to two-state behavior remarkably depends on the average connectivity of the intra-chain interaction network. 
A newly defined contact order parameter which takes into account angular interaction terms besides the non-bonded interactions (COWAT) clarifies both the kinetic and thermodynamic behaviours.  At the second part, new transferable interaction potential is developed for all-atom Monte Carlo protein models. From data mining 25,801 protein folded structures, statistical potential for: (i) two-body interactions, (ii) NHO hydrogen bonds, (iii) 7 different local consecutive residue triplets (iv) local consecutive residue quadruples terms are generated. The effect of the chain distance between two atoms on their two-body interaction is further investigated and total unique pair size is increased to 195,223. Two studied alpha-structured protein is modeled with Monte Carlo simulation are both successfully folded into their native structure, with a lowest RMDS value 2.29A and cooperative folding-unfolding transition is observed. Keywords: Protein Folding, Protein Intra-chain Interaction Networks, Molecular Dynamics Go Model, Transferable protein models, All-Atom Monte-Carlo Protein Models