Nikotinamid ribozid uygulamasının alzheimer hayvan modelinde bilişsel ve davranışsal belirtilere etkisi ve mitofaji ile ilişkisi
The effect of nicotinamide riboside on cognitive and behavioral symptoms in alzheimer's disease animal model and its relation with mitophagy
Yazar: ASLI AYTULUN
Danışman: DOÇ. DR. ŞAHİNDE ÖZLEM ERDEN AKİ
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Alzheimer hastalığı = Alzheimer disease ; Biliş bozuklukları = Cognition disorders ; Bilişsel işlevler = Cognitive functions ; Davranış = Behavior ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Mitofaji = Mitophagy ; Nikotinamid ribozid = Nicotinamide riboside ; Nöropsikiyatri = Neuropsychiatry

Özet:
Alzheimer hastalığında (AH) görülen nöropsikiyatrik belirtiler hem hastalar hem de bakımverenler için zorlayıcıdır. AH'nin nöropsikiyatrik belirtilerinden olan depresyon hem klinik özellikleri hem de tedaviye yanıt açısından major depresyondan farklıdır. Antidepresanların Alzheimer hastalarında bilişsel belirtilere eşlik eden depresyonun tedavisinde umulan faydayı göstermemesi, Alzheimer hastalığındaki depresif belirtilerin mekanizmasının diğer depresyon sendromlarından farklı olduğu düşündürmektedir. Alzheimer hastalığının oluşumunda ve sürdürülmesinde mitokondriyal işlevlerde bozulmanın kritik bir rolü olduğu düşünülmektedir. Hasarlı mitokondrilerin seçici olarak ortadan kaldırılması anlamına gelen 'mitofaji'de bozulma görüldüğü bildirilmektedir. Çalışmalar nikotinamid adenin dinükleotid (NAD+)'yı artırarak mitofajiyi indüklemenin amiloid β (Aβ) kümelenmesini azalttığını ve AH hayvan modellerinde bilişsel işlevlerde görülen bozulmayı iyileştirdiğini göstermiştir, ancak NAD+'nın AH'ye eşlik eden depresyonun tedavisinde kullanımına yönelik çalışmaya rastlanmamıştır. Bu amaçla tek doz intraserebroventriküler (ICV) Aβ1-42 enjeksiyonu yapılan sıçan AH modelinde, NAD+ öncülü olan nikotinamid ribozidin (NR) hem bilişsel hem de nöropsikiyatrik belirtilere etkisinin değerlendirildiği bir çalışma yapılması amaçlanmıştır. AH modelinde sıçanlar, bellek işlevlerinde bozulmanın yanı sıra nöropsikiyatrik belirtilere benzer şekilde depresyon benzeri davranış göstermişlerdir. Yirmi üç gün boyunca orogastrik gavaj yoluyla 700 mg/kg NR verilen sıçanlarda tedavi verilmeyen (Aβ+salin) gruba göre bellek işlevlerinin daha iyi olduğu, depresyon benzeri davranışın daha az, agresyon skorlarının daha düşük ve kilo alımının daha yavaş olduğu gösterilmiştir. Bu çalışma Alzheimer hastalığı modelinde görülen nöropsikiyatrik semptomların ve bilişsel kötüleşmenin tedavisinde bir NAD+ öncülü olan NR'nin etkili olduğunu göstermiştir. 

Anahtar kelimeler: Alzheimer hastalığı, Nöropsikiyatrik belirtiler, Mitofaji, NAD, Nikotinamid ribozid

Abstract:
Neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease (AD) are challenging for both caregivers and patients. Depression as one of the neuropsychiatric symptoms of AD, differs from major depression in terms of both clinical features and response to treatment. Antidepressants do not show the expected benefit in the treatment of depression accompanying cognitive symptoms in Alzheimer's patients, thus the mechanism of depressive symptoms in Alzheimer's disease are thought to differ from other depression syndromes. Therefore, studies to explain the pathophysiology of the disease have gained importance. Mitochondrial dsyfunction is thought to play a critical role in the development and maintenance of Alzheimer's disease. In many studies impairment in mitophagy, the selective elimination of damaged mitochondria, has been reported. Studies have shown that inducing mitophagy by increasing nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) reduces amyloid β (Aβ) aggregation and improves cognitive dysfunction in animal models of AD, but there is no data about its' effect on depression observed in AD. The aim of the present study was to investigate the effect of the NAD+ precursor NR on cognitive and neuropsychiatric symptoms in single dose intracerebroventricular (ICV) Aβ1-42 injected rat model of AD. In this AD model, rats showed depression-like behaviors similar to neuropsychiatric symptoms in addition to memory impairment. Rats treated with 700 mg/kg NR via orogastric gavage for 23 days, had better memory performance, less depressive like behavior and lower aggression scores, and slower weight gain rate compared to the no treatment (Aβ+saline) group. This study has shown that the NAD+ precursor NR is effective in the treatment of neuropsychiatric symptoms as well as cognitive deterioration in an Alzheimer's disease model.

Keywords: Alzheimer's Disease, Neuropsychiatric symptoms, Mitophagy, NAD, Nicotinamide riboside