Yeni heterosiklik bileşiklerin In silico tasarlanması, sentezlenmesi, yapılarının aydınlatılması ve mikrobiyolojik etkilerinin incelenmesi
In silico design, synthesis, structure elucidation and investigation of  microbiological effects of new heterocyclic compounds
Yazar: SANAZ ATAEI
Danışman: PROF. DR. İLKAY YILDIZ
Ankara Üniversitesi / Biyoteknoloji Enstitüsü / Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kimya = Chemistry

Özet:
Antibiyotiklere karşı gelişen direncin giderek artması çeşitli enfeksiyonların tedavilerinde kullanılan yeni antibiyotiklerin keşfini zorunlu hale gelmiştir. Bakteri hücresinin replikasyon, transkripsiyon ve translasyon işlemlerinde oldukça önemli rol oynayan bakteriyel DNA topoizomeraz II enzimi, yeni antibakteriyel ajanların keşfinde oldukça önemli bir hedef oluşturmaktadır. Bu tez çalışma kapsamında bakteriyel topoizomeraz II enziminin bir alt birimi olan DNA giraz üzerinden moleküler doking çalışmaları gerçekleştirilerek bu enzimi inhibe edebileceğini düşündüğümüz yeni 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin türevi bileşikler tasarlanmıştır. Moleküler doking işlemleri sonucunda etkili olabileceği düşünülen bileşikler üzerinden, 13 tanesi orijinal olmak üzere toplam 19 adet bileşik sentezlenerek in vitro ortamda mikrobiyolojik etkileri saptanmıştır.
Moleküler modelleme çalışmasında, tasarlanan 3,4-dihidro-2H-1,4 benzoksazin türevi bileşiklerin DNA giraz (PDB kodu: 4Z2D) enzimiyle olan etkileşimleri moleküler doking çalışmalarıyla incelenmiştir. Etkili olabileceği saptanan 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin türevlerinin sentezi, sübstitüe aminofenol türevlerinin mono etil fumarik asit veya dikloroasetil klorür ile reaksiyonu sonucunda gerçekleştirilmiştir. 
Sentezlenen bileşiklerin İTK yöntemiyle saflıkları kontrol edildikten sonra, erime noktaları belirlenmiş ve yapıları 1H-NMR, 13C-NMR, Kütle, IR ve elementel analiz yöntemleri kullanılarak aydınlanmıştır.
Sentezlenen bileşiklerin in vitro antibakteriyel aktiviteleri E.coli ATCC 25922, P. aeruginosa ATCC 27853, S. aureus ATCC 29213 ve E. faecalis ATCC 29212; antifunfal aktiviteleri C. albicans ATCC 10231 mikroorganizmalarına karşı test edilmiş ve aktiviteleri ˃32 µg/mL MİK değerleri arasında oldukça zayıf bulunmuştur. Ayrıca bileşiklerin dirençli Acinetobacter baumannii suşlarına karşı meropenem ile kombine kullanılması sonucunda dirençli MİK değerini direnç sınırının altına düşüren bir etki görülmemiştir.

Abstract:
Increasing resistance toward antibiotics has led to discovering new antibiotics used in the treatment of various infections.Thebacterial DNA topoisomerase II enzyme, which plays an important role in the processes of replication, transcription and translation of bacterial cells, is a very important target in the discovery of new antibacterial agents.In this thesis, by performing molecular docking studies on DNA gyrase, a subunit of bacterial topoisomerase II enzyme, novel 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin derivatives which we thought they would be able to inhibit this enzyme were designed.A total of 19 compounds, originally 13, were synthesized on compounds thought to be effective as a result of molecular doking, and in vitro microbiological effects were determined. 
In the molecular modeling study, the interactions of the designed 3,4-dihydro-2H-1,4 benzoxazin derivative compounds with the DNA gyrase (PDB code: 4Z2D) enzyme were investigated by molecular doking studies. Afterwards 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin derivatives which would be effective, were synthesized by reaction of substituted aminophenol derivatives with mono ethyl fumaric acid or dichloroacetyl chloride.
The synthesized compounds purities were controlled by the ITC method, melting points were determined and the structures were elucidated by 1H-NMR, 13C-NMR, MASS, IR and elemental analysis methods.
In vitro antibacterial activities of the synthesized compounds were determined in E. coli ATCC 25922, P. aeruginosa ATCC 27853, S. aureus ATCC 29213 and E. faecalis ATCC 29212; antifunfal activities were tested against C. albicans ATCC 10231 microorganisms and their activities were found to be very weak between ˃32 μg / mL MIC values. In addition, the use of compounds in combination with meropenem against resistant Acinetobacter baumanniistrains did not show an effect that lowered the resistant MIC value below the resistance limit.