TMPRSS2 (transmembran serin proteaz 2) inhibitörleri, etki mekanizmaları ve yeni türevlerin tasarlanması
TMPRSS2 (tramsmembrane protease serine 2) inhibitors, their mechanisms of action and design of novel derivatives
Yazar: SELİM MUYNAK
Danışman: DOÇ. DR. ASİYE MERİÇ
Anadolu Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Transmembran serin proteaz 2, insanlarda TMPRSS2 geni tarafından kodlanan bir enzimdir. Bu gen, serin proteaz ailesine ait bir proteini kodlamaktadır. Serin proteazların birçok fizyolojik ve patolojik sürece dahil olduğu bilinmektedir. 2003 SARS koronavirüsü ve SARS-CoV-2 gibi bazı koronavirüslerin, TMPRSS2 tarafından aktive edildiği ve bu nedenle TMPRSS2 inhibitörleri tarafından inhibe edilebileceği öne sürülmektedir. SARS-CoV-2, giriş için SARS-CoV reseptörü ACE2'yi ve S protein hazırlama için serin proteaz TMPRSS2'yi kullanmaktadır. Bu nedenle en önemli viral hedef proteinlerden biri olarak TMPRSS2 ile inhibitörleri arasındaki olası etkileşimlerin incelenmesi, TMPRSS2 inhibitörleri ile yaygın olarak etkileşime giren önemli kalıntıların saptanması amaçlanmıştır. SARS-COV-2 için potansiyel tedaviler olarak TMPRSS2 inhibitörleri ve Bromheksin, Aprotinin, Rimantadin, Kamostat ve Nafamostat ile metabolitleri GBPA model alınarak tasarlanan beş molekül, bu tez konusunun kapsamını oluşturmuştur. Sentez aşamasında guanidin yapısı içeren moleküllerin stabilitesinde yaşanan sıkıntılardan dolayı bileşikler izole edilememiş olsa da, bilgisayar programlar aracılığıyla, tasarlanan beş molekülün ilaç benzerlik ve ilaç skorları incelenmiş, esnek hizalama ve farmakofor araştırmaları yapılmış, en yüksek değere sahip olanların moleküler yerleştirme ve modelleme çalışmaları yapılmıştır. TMPRSS2'nin yanısıra, Prostasin, Tripsin ve Matriptazın da hedef olarak değerlendirilerek karşılaştırma yapılması, gelecekteki araştırmalara ışık tutması açısından tarafımızca önerilmektedir.

Abstract:
Transmembrane serine protease 2 is an enzyme encoded in humans by the TMPRSS2 gene. This gene encodes a protein belonging to the serine protease family. Serine proteases are known to be involved in many physiological and pathological processes. It is suggested that some coronaviruses, such as the 2003 SARS coronavirus and SARS-CoV-2, are activated by TMPRSS2 and can therefore be inhibited by TMPRSS2 inhibitors. SARS-CoV-2 uses the SARS-CoV receptor ACE2 for input and serine protease TMPRSS2 for S protein preparation. Therefore, it is aimed to examine the possible interactions between TMPRSS2 and its inhibitors as one of the most important viral target proteins and to determine the important residues that commonly interact with TMPRSS2 inhibitors. In the context of TMPRSS2 inhibitors as potential treatments for SARS-COV-2, five molecules modeled on Bromhexine, Aprotinin, Rimantadin, Camostat, Nafamostat and their metabolites GBPA were the scope of this thesis topic. Although the compounds could not be isolated due to the difficulties in the stability of the designed molecules containing guanidine structure during the synthesis phase, drug similarity and drug scores of the five target molecules were examined through computer programs, flexible alignment and pharmacophore researches were carried out, and molecular docking and modeling studies of the highest value ones were carried out. In addition to TMPRSS2, we recommend that Prostasin, Trypsin and Matryptase be evaluated as targets and compared in order to shed light on future research.