Türkiye'de HIV insidans ve prevalanslarının matematiksel modelleme ile tahmini
Determining HIV incidence and prevalence in Turkey with mathematical modeling
Yazar: ZİKRİYE MELİSA ERDOĞAN
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ EMİNE YAYLALI
İstanbul Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Endüstri Mühendisliği Ana Bilim Dalı / Endüstri Mühendisliği Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2018
Konu: Endüstri ve Endüstri Mühendisliği = Industrial and Industrial Engineering
Dizin: HIV = HIV ; Matematiksel modelleme = Mathematical modelling ; Sağlık = Health

Özet:
Bulaşıcı hastalıklar tarih boyunca insanların ölümlerine sebebiyet vererek salgınlara sebep olmakta ve günümüzde de dünyayı etkilemeye devam etmektedirler. Örneğin, domuz gribi, kuş gribi gibi influenza çeşitleri, Ebola, Kırım-Kongo kanamalı ateşi gibi ateşli hastalıklar son zamanlarda sıklıkla karşılaştığımız bulaşıcı hastalıklardandır. HIV, gonore, sifilis, Hepatit B ve C gibi hastalıklar ise cinsel yolla bulaşan hastalıklar (CYBH) sınıfına girer ve diğer bulaşıcı hastalıklara göre biraz daha farklı bir konumdadır. HIV, en sık görülen cinsel yolla bulaşan hastalıkların başında gelmekle beraber hastalığı yok eden bir tedavi yönteminin olmaması bu hastalığa karşı alınacak önlemleri ve yapılacak müdahalelerin önemini arttırmaktadır. HIV, ortaya çıktığı ilk günden itibaren yaklaşık 35 milyon insanın ölümüne sebebiyet vermiş ve hala dünyanın düşük-orta ekonomiye sahip ülkelerinde ilk 10 ölüm nedeni arasında yer almaktadır.  Bununla birlikte HIV, her yıl dünyada yaklaşık 1.5 milyon sağlıklı bireye bulaşarak varlığını sürdürmeye devam eden bir hastalıktır. 
Bu çalışmada öncelikle HIV hakkında genel bir bilgi verilerek HIV ile ilgili akla gelebilecek önemli noktalar aydınlatılmıştır. HIV, insan bağışıklık sistemine etki ederek onu kontrolü altına alır ve her geçen gün kişiyi hastalıklara karşı savunmasız hale getirir. Bağışıklık sistemi zayıflayan HIV enfekte bireyler fırsatçı enfeksiyonlar olarak adlandırılan pek çok hastalığa yakalanmaya açık hale gelir. Sağlıklı bir insanın kolayca atlatabileceği hastalıklar, HIV ile yaşayan bireylerde çok daha büyük problemlere neden olmaktadır. Hastalığın en son aşamasında vücudun savunma sistemi tamamen kötüleşir ve AIDS aşamasına ulaşılır. AIDS aşamasındaki bireyler önlem alınmadığı takdirde bu hastalık sebebiyle ölmektedir. Tüm bu süreçte eğer kişi tanı almışsa ve tedaviyi kabul ederse virüsün bağışıklık sistemine etkisini azaltacak ilaçlar kullanılabilmektedir. Antiretroviral tedavi olarak bilinen bu yöntem, hastalığa karşı önerilen bir tedavi yöntemi olup HIV'e karşı alınabilecek en güçlü müdahaledir. HIV, insanların sosyal ve ekonomik hayatlarını, hayat kalitelerini olumsuz olarak etkilemektedir. Daha geniş bir anlamda bakacak olursak bireylere olan etkisi aileler, toplumlar ve ülkeler için önemli bir kayıp olup olumsuz sonuçlar yaratabilmektedir.  
HIV'in hiçbir belirti göstermeden yıllarca sessiz kalması ve diğer bireylere bulaşabilme yeteneği ve tedavi olmadığı durumda ölümlere neden olması teşhis ve tedavi yöntemlerini zorunlu kılmıştır. HIV'in dünya üzerindeki yaygınlığı ve halk sağlığına etkisi göz önüne alınarak bu gerçeğin farkında olan otorite grupları tarafından yeni önlem programları ve tedavi klavuzları oluşturulmaktadır.  Birleşmiş Milletler bünyesi altında HIV ile mücadele için kurulmuş UNAIDS tarafından 2014 yılında geliştirilen bir politikada, dünya'da 90-90-90 hedefi tanımlanmıştır. Böylece sırasıyla teşhis, tedavi ve tedaviye verilen yanıt açısından oluşturdukları politikayla ülkelerin HIV-pozitif hastalarının büyük çoğunluğunun HIV durumlarını bilme, pozitif ise tedavi alma ve tedavi sonucu viral süpresyona sahip olması hedeflenmektedir. 90-90-90 hedefi sayesinde dünyadaki HIV dinamiği izlenmekte olup ve bu hedef doğrultusunda önemli adımlar atılmaktadır. 
Türkiye, jeopolitik konumu itibariyle HIV hastalığının yaygın olduğu bölgelere yakın bulunmaktadır. Bununla birlikte turizmin gelişmesi, mülteci ve göç olayları gibi nedenlerle hızla artan nüfus, ticari faaliyetlerin hareketliliği, yurtdışında çalışanların yüksek olması ve uyuşturucu kullananların sayısındaki artış gibi etkiler dikkate alındığında, HIV açısından yüksek riskli bir bölgededir. Ülkemizde 2017 yılı sonunda toplam 17884 kişi bu hastalıkla yaşamaktadır. Son 5 yılda hastalığa yeni yakalanan kişi sayısı önceki rakamlarla karşılaştırıldığında yaklaşık 3 katına çıkmıştır. Her geçen yıl artan hasta sayıları konunun ciddiyetini kanıtlar nitelikte olup ülkemizdeki HIV profilinin incelenmesini gerekli kılmıştır. Bildirilen hasta sayılarının tahminlerin altında olması aslında tanı almamış ve henüz hastalığının farkında olmayan bireylerin de varlığını gösterir niteliktedir. Bunun yanında HIV tanısı almış bireylerin de yaşadıkları problemler nedeniyle tedaviye olan eğilimleri ikinci önemli noktadır. Şu ana kadar yapılan çalışmalar iyi bir yol gösterici niteliğindedir ancak Türkiye'deki HIV gerçeğinin aydınlatılması için yeni çalışmalara ihtiyaç vardır. Tüm bu etkenler düşünüldüğünde ülkemizdeki HIV hastalığının yakından incelenmesi kaçınılmazdır.
Bu çalışmada iki farklı modelleme yöntemi kullanılarak Türkiye'deki HIV hastalığının insidans ve prevalans değerleri ortaya konulmuştur. Matematiksel modelleme yöntemleri, çeşitli bulaşıcı hastalıkların incelenmesinde sıklıkla kullanılan yöntemler arasındadır. Öncelikle Bernoulli modeli kullanılarak HIV ile yaşayan insan sayısı (insidans) bulunmuştur. Bu model, riskli davranışları ve bu davranışların tekrarlanma sıklıklarını temel alan bir modeldir. İkinci model olan kompartıman modelin odak noktası ise tanı ve tedavi oranları üzerinedir. Bu modelde hastalığın özelliklerine göre popülasyon çeşitli bölümlere ayrılır ve her bir bölüm kompartıman olarak nitelendirilir. Öncelikle bilinmeyen (henüz tanı almamış) hasta sayılarının varlığının sorgulanması için tanı  almamış ve tanı almış kompartımanlar oluşturulmuştur. Daha sonra HIV tedavisine başlayan bireyleri gösteren kompatıman eklenmiştir. Zamanla tanı almış ve artık hastalığının farkında olan kompartımandan tedavi alanları gösteren kompartımana doğru geçişler olmaktadır. Bununla birlikte hastalığın durumunun daha iyi anlaşılabilmesi amacıyla tanımlanan kompartımanlar, CD4 sayısının 200'den yüksek olduğu HIV pozitif bireyler ile CD4 sayısı 200'den düşük olan ve ya AIDS tanısı almış HIV pozitif bireyleri gösteren farklı kompartımanlarla birlikte toplamda 8 kompartımandan oluşan bir model kurulmuştur. Heteroseksüel bireylerin yanında erkeklerle cinsel ilişkiye giren erkekler (MSM), seks işçileri (FSW), damar içi madde kullanıcıları (PWID) gibi başlıca risk grupları için tahminlerin yapıldığı çalışmada her bir grup için HIV sayıları elde edilmiş ve tanı-tedavi oranlarının ulusal değerlerinin belirsizliği giderilmeye çalışılmıştır.  Böylece dünyanın hedefleriyle karşılaştırıldığında ülkemizin HIV konusunda ne durumda olduğuna ışık tutan HIV kaskadı ortaya konulmuştur. Türkiye'deki HIV profilinin 2030 yılına kadar tahmini yapılarak geçmişi ve bugününe dair bilgilere sahip olduğumuz HIV hastalığının gelecek durumunun aydınlatılması amaçlanmıştır. 
Bir yıldaki yeni hasta sayısını ifade eden insidans ve belirli bir zaman aralığına ait toplam hasta sayısını gösteren prevalans kavramlarının üzerinde durulmuştur. Böylece çalışmanın esas hedefi olan insidans ve prevalans değerleri çalışmanın odağı haline getirilmiştir. Gerçekleştirdiğimiz çalışmada risk gruplarına ait tahminlerin yapılması, 15 yıllık bir zaman dilimi için HIV sayılarının öngörülmesi, insidans ve prevalans değerleriyle tanı-tedavi ayrımının yapılarak Türkiye'ye ilişkin HIV kaskadının ortaya konulması uygulama açısından elde edilen önemli sonuçlar olup iki farklı modelleme yönteminin kıyaslanması, iki adımlı bir kalibrasyonun kullanılması da metodolojik açıdan literatüre katkı sağlamaktadır. 
Bu çalışmada, Türkiye'deki HIV popülasyonuna ilişkin bir takım sonuçlar elde edilmiştir. Bir yıldaki HIV ile yaşayan insan sayılarının tahmin edildiği ilk modelde popülasyonun alt grupları için HIV riski ve her bir popülasyon için HIV ile yaşayan birey sayıları bulunmuştur. Ayrıca yapılan duyarlılık analizleriyle modeldeki parametrelerin önemleri kıyaslanmıştır. İkinci modelde ise bildirimi yapılan HIV hastalarının dışında henüz teşhis edilmemiş hastaların varlığı söz konusu olmakla beraber her bir risk grubu ve tanımlanan kompartımanlardaki birey sayıları bulunmuştur. Geçmiş yıllardaki HIV pozitif, AIDS ve AIDS kaynaklı ölümlerin değerleri kullanılarak iki adımlı bir kalibrasyon gerçekleştirilmiştir. Uygulamada model, her bir kompartımandaki birey sayılarının gelecek 15 yıldaki tahminini yapmıştır. Elde edilen sonuçlara göre ülkemizdeki HIV ile mücadelede tanı ve tedavi oranlarının geliştirilmesi gereken iki önemli nokta olduğu savunulmuştur. Tahmin edilen HIV pozitif ve AIDS sayıları incelendiğinde bu değerlerin yıllar geçtikçe arttığı görülmüştür. Eğer zaman içinde tanı ve tedavi oranlarında herhangi bir değişim olmazsa Türkiye'deki HIV insidanslarının artmaya devam edeceği ve prevalans değerinin 2030 yılında 3 katına çıkacağını gösteren bir tablo ile karşılaşılmıştır. Sonuçlara göre tedavi yöntemlerinin etkisinin artmasıyla AIDS kaynaklı ölümlerin oranı azalmış ancak artan hasta sayıları nedeniyle AIDS kaynaklı ölüm sayılarının arttığı görülmüştür. Son bölümde iki matematiksel yöntemin sonuçları kıyaslanmıştır. Böylece Bernoulli modelindeki riskli davranışların ve Kompartıman modeldeki dinamik yapının avantajları ve eksik noktaları karşılaştırılmış ve gelecek çalışmalar için önerilerde bulunulmuştur.

Abstract:
Infectious diseases pose a significant threat to public health causing outbreaks, human casualties and economic burden. They also affect tourism, agriculture, trade, animal and human health. In recent years, diseases such as swine flu, avian flu, Ebola, Crimean-Congo Hemorrhagic fever have resulted in multi-country outbreaks and have resulted in mortality and major economic losses. Sexually transmitted diseases (STDs) such as HIV, gonorrhea, syphilis, Hepatitis B and Hepatitis C often considered and modeled differently than other infectious diseases because there are often new cases occurring although they may not cause large and global outbreaks. HIV is one of the most common STDs and there has not been a cure or vaccine to eradicate and prevent this disease completely. Therefore, significance and prevention of HIV increase in global scale and it is considered as a major threat for public health. Since it was first identified in 1980s, 35 million people died from HIV-related illnesses and HIV is still among the top ten causes of death in the developing countries. Moreover, there has been approximately 1,5 million people became infected with HIV every year. 
In this study, first we summarize and prevent fundamentals of HIV regarding its epidemiology, transmission and prevention. HIV weakens human immune system gradually by attacking a certain type of cells called CD4 T-cells in the immune system. Thus, infected individuals whose immune system is weakened are vulnerable to any diseases which are called opportunistic infections.  Stage 3 HIV, also known as AIDS, is categorized when patients' health get worse significantly and CD4 T-cells drops below 200 cells/m3. Without any treatment, patients with Stage 3 HIV may die. However, if the patient is diagnosed and initiates treatment, the life expectancy of a HIV-infected person is "near-normal" that means it is close to life-expectancy of a healthy person. Recommended treatment for HIV is known as antiretroviral treatment (ART) and improves the life expectancy and quality of life in HIV-infected persons. HIV affects society, economy and public health by reducing the quality of life for infected persons, increasing healthcare costs with lifetime treatment of infected persons and increasing health parities due to stigma. 
HIV can stay dormant years without any symptoms. Without the treatment, it may result with mortality and treatment also significantly reduces HIV transmission which is termed as treatment as prevention (TaSP). Therefore, early diagnosis and early initiation of treatment for HIV infected persons is considered as the cornerstone of HIV prevention. In order to decrease HIV incidence and its effect on public health, new prevention programs and treatment guidelines are provided. UNAIDS, founded by United Nations to fight against HIV, and created 90-90-90 strategy. This strategy calls on countries to reach the following goals: 90% of people living with HIV diagnosed by 2020; 90% of diagnosed people on ART by 2020 and 90% of people in treatment with fully suppressed viral load by 2020. With the help of 90-90-90, UNAIDS monitors the dynamics of HIV in the world to achieve firm actions fighting against HIV. 
Turkey is located close to high HIV prevalence in addition to growing tourism opportunities, refugee and migration issues, increasing population, developing economic and commercial sectors, a large number of people working abroad and increasing number of drug users. Combined with geographic proximity to high HIV areas, these issues contribute to Turkey being one of the HIV risk areas. In Turkey, there are 17884 patients living with HIV in 2017. Newly infected people per year has tripled in the last five years compared to previous years. Due to this sudden increase in HIV diagnoses and lack of surveillance to provide a comprehensive picture of HIV epidemic in Turkey, we conducted this study and developed models to understand current situation. Because the number of diagnosed and reported patients are significantly less than estimated number of people living with HIV, it is suggested that there is a substantial amount of people who are undiagnosed and not aware of their infection. In addition, diagnosed patients may have some issues regarding the medication such as resistance and lack of adherence, the number of people on treatment drops below than recommended level. Although there are some literature on HIV epidemic in Turkey, there is a need for a comprehensive model that summarize the current situation in Turkey regarding incidence, prevalence and continuum of care.   
In this study, HIV incidence and prevalence in Turkey are determined with the help of two different mathematical modeling methods. Since it is not always possible to perform trial and error experiments in real life, modeling methods are very common to analyze various infectious diseases. Firstly, we develop a Bernoulli process model and estimate the annual number of people living with HIV. Bernoulli process model is based on risky behaviors and how often and how much these risky behaviors are repeated. As a second model, we develop a deterministic dynamic compartmental model which focuses on transmission and progression of HIV while considering diagnosis and treatment rates of HIV infected persons.  Population is divided into several subpopulations that indicated disease status and severity and each group is considered as a compartment. Disease status is defined as susceptible and HIV positive persons. HIV positive persons further divided into three separate compartments based on their diagnosis and treatment status: undiagnosed patients, diagnosed patients without treatment, patients on ART. Furthermore, disease severity is included in the model by separating HIV positive compartments to two groups based on their CD4 levels: CD4 level is above 200 cells/m3 and CD4 level is below 200 cells/m3 or diagnosed as AIDS.  In total, our model has 8 different compartments including death compartments. This model takes into account heterosexual patients as well as two HIV risk groups such as men who have sex with men (MSM) and people who inject drugs (PWID). The model estimates total number of infections, the number of diagnosed patients and the number of persons on treatment each year, in addition to estimate same metrics for each risk group. We also develop the HIV continuum of care in the national level and evaluate whether Turkey can reach UNAIDS' 90-90-90 targets. Our model suggests that the number of new infections will continue to rise if there is no change in the diagnosis and treatment levels in Turkey.
Our main outcomes in this study are the number of newly infected patients each year and the total number of patients living with HIV in Turkey. Our contribution is twofold in this study. First, as an application this is one of few modeling studies that predict HIV incidence and prevalence by each risk group in Turkey and determine the HIV continuum of care by estimating diagnosis and treatment rates. These results could impact public health and policy by improving HIV prevention if these results inform decision making in this field. Second, methodologically we develop two mathematical models that are often employed in infectious disease modeling and compare their advantages and disadvantages. We also applied a two-step calibration method where we decompose the calibration parameters based on their interaction. 
In summary, we determine annual number of HIV infections by risk populations in 2016 using the Bernoulli process model and determine the annual number of infections by risk population between 2005-2030 and HIV continuum of care. We conducted one-way sensitivity analysis in order to determine parameters that affect the model results significantly. In the second model, a two-step calibration method is employed using the number of HIV and AIDS diagnosis as well as AIDS deaths in 2014 and 2015. The results of our model suggest that diagnosis and treatment rates should be improved to reach 90-90-90 targets and to prevent steady increase in HIV incidence in Turkey.  By 2030, the number of HIV infected persons may triple and AIDS deaths may also increase compared to current values if there are no changes in prevention of HIV to increase diagnosis and treatment levels. In the final sections of this study, we compare the results obtained by two models and explain their advantages and disadvantages. Lastly, we conclude this study by presenting our key findings, limitations and future work.