Bazı hidroksipiron türevi Mannich bazlarının tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivitelerinin değerlendirilmesi
Design, synthesis and evaluation of biological activities of some hydroxypyrone derivatives of Mannich bases
Yazar: GÜLŞAH DEMİRYÜREK
Danışman: DOÇ. DR. MUTLU DİLSİZ AYTEMİR
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2010
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antienfektif ajanlar = Anti infective agents ; Antikonvülsanlar = Anticonvulsants ; Mannich bazları = Mannich bases

Özet:
Bu çalışmada, hidroksipiron yapısında klorokojik asit (5-hidroksi-2-klorometil-4H-piran-4-on) türevi 20 yeni Mannich bazı bileşiğinin sentezi yapılmış, antikonvülsan ve antimikrobiyal aktiviteleri değerlendirilmiştir. Tasarlanan bileşikler, kojik asidin (5-hidroksi-2-hidroksimetil-4H-piran-4-on) tiyonil klorürle reaksiyonu sonucu elde edilen klorokojik asitin, piperazin türevleri ve formaldehitle tepkimeye girmesiyle sentezlenmiştir. Fiziksel özellikleri, İTK ile Rf değerleri hesaplanmış; yapıları UV, IR, 1H-NMR, X ışınları ve kütle spektroskopisi yöntemleriyle aydınlatılmış ve eleman analizi verileri ile kanıtlanmıştır. Sentezlenen bileşiklerin antikonvülsan aktiviteleri, Ulusal Nörolojik Hastalıklar ve Felç Enstitüsü (NINDS) tarafından geliştirilen Antiepileptik İlaç Geliştirme (ADD) programı Tarama I testleri kullanılarak tanımlanmıştır. Antikonvülsan etki çalışmaları sonucunda; MES'e karşı Bileşik 9 ve 18 (100 ve 300 mg/kg), 1, 6 ve 14 (100 mg/kg), scMet'e karşı ise Bileşik 14 (tüm dozlarda), 13 ve 16 (100 ve 300 mg/kg), 2, 3, 6, 8, 11, 12 ve 15 (300 mg/kg) aktiftir. Bileşiklerin Gram pozitif (Staphylococcus aureus, Enterococcus facealis ve Bacillus subtilis) ve Gram negatif bakterilerle (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae ve Acetinobacter baumanni), Candida albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis ve C. krusei gibi maya benzeri funguslara karşı antimikrobiyal etkileri Klinik Laboratuvar Standartları Enstitüsü'nün (CLSI) önerdiği mikrodilüsyon yöntemi kullanılarak incelenmiştir. Antimikrobiyal etki çalışmalarına göre Gram negatif bakterilere karşı Bileşik 1 ve 12 (MİK: 8-16 µg/ml), Gram pozitif bakterilere karşı Bileşik 13 (MİK: 4-16 µg/ml), funguslara karşı Bileşik 1'in (MİK: 8-32 µg/ml) yüksek antimikrobiyal aktivite gösterdikleri saptanmıştır.

Abstract:
In this study, twenty new Mannich base compounds of derivatives of chlorokojic acid (2-chloromethyl-5-hydroxy-4H-pyran-4-one) having hydroxypyranone structure were synthesized and their anticonvulsant and antimicrobial activities were evaluated. The designed compounds were gained by the reaction chlorokojic acid, which was synthesized by chlorination of kojic acid (5-hydroxy-2-hydroxymethyl-4H-pyran-4-one) with thionyl chloride, with piperazine derivatives and formaldehyde. The physical properties, Rf values on thin layer chromatography and the UV absorption properties of the compounds were determined. The structure of the compounds were clarified by IR, 1H-NMR, X ray, mass spectroscopy and elemantal analysis data. Anticonvulsant activity of synthesized compounds were determined according to the Phase I tests of Antiepileptic Drug Development (ADD) programme which were developed by National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS). As a result of anticonvulsant activity tests, Compounds 9 and 18 (100 and 300 mg/kg), 1, 6 and 14 (100 mg/kg) were found protective aganist MES test, while Compounds 14 (at all doses), 13 and 16 (100 and 300 mg/kg), 2, 3, 6, 8, 11, 12 and 15 (300 mg/kg) were protective aganist scMet test. Antimicrobial activities of the compounds evaluated in vitro against fungi such as Candida albicans, C. krusei and C. parapsilosis. They are also tested against Gram positive bacteria such as Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis and Gram negative bacteria such as Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa by using microbroth dilution method recommended by Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). According to the antimicrobial activity studies, it is determined that Compounds 1 and 12 (MIC: 8-16 µg/ml) showed higher antimicrobial activity against Gram negative bacteria, Compound 13 (MIC: 4-16 µg/ml) against Gram positive bacteria, Compound 1 (MIC: 8-32 µg/ml) against fungi.