Orfenadrinin sıçanlarda morfinin ödüllendirici özelliğine ve morfine bağımlılık gelişmesine etkileri
The effect of orphenadrine on rewarding effect of morphine and dependence
Yazar: ÇAĞLA KARAKULAK
Danışman: PROF. DR. SİBEL ÖZYAZGAN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2014
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Uyuşturucu Alışkanlığı ve Alkolizm = Drug Addiction and Alcoholism
Dizin: Bağımlılık = Dependency ; Kas gevşeticiler = Muscle relaxants ; Morfin = Morphine ; Narkotik bağımlılığı = Narcotic dependence ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Giriş ve amaç: Antikolinerjik ilaçların medikal kullanımlarının yanı sıra giderek artan kötüye kullanım ve bağımlılık potansiyelleri son zamanlarda göze çarpan bir durumdur. Bu çalışmada, antikolinerjik orfenadrinin morfin bağımlılığı üzerinde herhangi bir etkisinin olup olmadığı ve suistimale yatkın bir ilaç olup olmadığının ilk kez bir hayvan çalışmasında araştırılması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda pekiştirici ve ödüllendirici özelliğin değerlendirilmesi, koşullandırılmış yer tercihi (CPP) yöntemi kullanılarak yapıldı. Deneyde ağırlıkları 250-300g arasında değişen erkek Wistar Albino sıçanlar kullanıldı. 1.Grup Kontrol (serum fizyolojik, SF), 2.Grup Morfin  (,10 mg/kg), 3.Grup 20 mg/kg orfenadrin, 4.Grup 30 mg/kg orfenadrin, 5. Grup20 mg/kg orfenadrin + 10 mg/kg morfin, 6.Grup 30 mg/kg orfenadrin + 10 mg/kg morfin olmak üzere 6 grup oluşturuldu. Deney süresince öntestten sonra 4 gün serum fizyolojik, 4 gün de grupların kendi ilaç enjeksiyonları i.p. olarak uygulandı, koşullama sonrası testte ödüllendirici özellik değerlendirildi. Koşullandırılmış yer tercihi deneylerinden sonra lokomotor aktivite değerlendirildi. İstatistiksel değerlendirme tek yönlü varyans analizi (One way ANOVA), ardından Newman-Keuls testi ile yapıldı.   
Bulgular:Kontrol grubuna göre morfin güçlü bir yer tercihi oluşturarak ödüllendirici etkisini gösterdi (SF:SF 95,10±33,99; Morfin-SF: 592,7±60,06; p<0,001). Orfenadrin ise uygulanan her iki dozunda da (20mg/kg ve 30mg/kg) yer tercihi oluşturmadı. Morfin grubuna göre 30 mg/kg orfenadrin + morfin grubu yer tercihinde değişiklik oluşturmadı. 20 mg/kg orfenadrin + morfin grubunda ise, morfinin oluşturduğu yer tercihini anlamlı bir şekilde düşürdü (Morfin+Orfenadrin 20: 289,5±74,84; p<0,01). Orfenadrin'in ve morfinin lokomotor aktivite üzerine bir etkisi görülmedi.
Sonuçlar ve tartışma: Elde edilen verilerde, orfenadrinin ödüllendirici etkisinin bulunmadığı, morfin ile birlikte kullanıldığında; 20mg/kg olan dozun morfin ödüllendirici etkisini azalttığı, 30mg/kg olan dozun morfin bağımlılığı üzerinde etkili olmadığı ve pekiştirici özelliğinin bulunmadığı gözlenmiştir. Orfenadrinin düşük dozundaki bu etkiyi NMDA reseptör antagonisti özelliği ile gösterdiği düşünülmektedir. Orfenadrinin ödüllendirici özelliği ya da kötüye kullanım potansiyelinin başka yöntemlerle de araştırılması gerektiği düşünülmektedir.

Anahtar Kelimeler: orfenadrin, morfin, cpp

Abstract:
Objective:  Anticholinergic drugs are potentially used in clinical practice, but from last few years they are subjected to drug abuse and dependence.  The present experiment was designed to study the Effect of Orphenadrine on Rewarding effect of Morphine and Dependence.
Materials & Methods:  Male Wister Albino rats were used in the experiment  to study the reinforcement and rewarding effects  by  conditioned place preference (cpp) test. The experiment was divided into six groups as  1. Control (Serum Physiological, SF), 2. Morphine (10mg/kg), 3. 20mg/kg Orphenadrine, 4. 30mg/kg  Orphenadrine, 5. 20mg/kg orphenadrine + 10mg/kg Morphine, 6. 30mg/kg orphenadrine + 10 mg/kg morphine. Following  pretest, the rats were given multiple intraperitonial injections (i.p) of saline solution and drugs on alternative days. Locomotor activity was determined soon after conditioned place preference test. Statistical analysis was done by using one way analysis of variance (one way ANOVA) followed by Newman-Keuls.
Results: Morphine significantly enhanced the preference scores in the drug paried side (SF-SF: 95, 10±33, 99; Morphine-SF: 592, 7±60, 06; p<0,001) while, both the doses of orphenadrine (20mg/kg ve 30mg/kg) did not exhibit any preference than that of control.  Orphenadrine 30 mg/kg + morphin showed no preference in rats whereas orphenadrine 20 mg/kg + morphine group significantly decreased the CPP when compared to morphine group (Morphine+Orphenadrine 20: 289,5±74,84; p<0,01). Locomotor activity elicited non significant differences in orphenadrine and morphine group. 
Conclusions: Orphenadrine alone did not  show any reward effects, combined used of Orphenadrine  20 mg/kg  +  morphine reduced the preference, while Orphenadrine 30 mg/kg  +  morphine did not exhibit  acquisition of CPP in rats.  The acquisition of CPP  is thought to be due to NMDA receptor antagonistic effects of orphenadrine at low dose.

Key Words: orphenadrine, morphine, cpp