Glial tümörlerde moleküler biyobelirteçleri saptamada makine öğrenmesi ve radyomiksin katkısı
The contribution of machine learning and radiomics in identifying molecular biomarkers in glial tumors
Yazar: ALİ SAMET TASAK
Danışman: PROF. DR. EMEL ADA
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Radyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Radyoloji ve Nükleer Tıp = Radiology and Nuclear Medicine

Özet:
GLİAL TÜMÖRLERDE MOLEKÜLER BİYOBELİRTEÇLERİ SAPTAMADA MAKİNE ÖĞRENMESİ VE RADYOMİKSİN KATKISI

Giriş-Amaç: Glial tümörler, merkezi sinir sisteminin en yaygın primer tümörleri arasında yer alır ve klinik seyirleri oldukça heterojendir. Bu tümörlerin alt gruplarının doğru bir şekilde sınıflandırılması, hastalığın prognozunun belirlenmesi ve uygun tedavi stratejilerinin planlanması açısından kritik öneme sahiptir. Dünya Sağlık Örgütü'nün (DSÖ) 2021 yılında yayımladığı merkezi sinir sistemi tümör sınıflaması, glial tümörlerin sınıflandırılmasında moleküler biyobelirteçlerin önemini artırmıştır. EGFR amplifikasyonu, p53, IDH mutasyonları ve Ki-67 proliferasyon indeksi gibi moleküler özellikler, tümörlerin biyolojik davranışlarının anlaşılmasında ve prognozlarının belirlenmesinde önemli rol oynar. Radyomiks, tıbbi görüntüleme verilerinden yüksek boyutlu özelliklerin otomatik olarak çıkarılması ve bu verilerin hastalık tanısı, prognozu ve tedavi yönetiminde kullanılmasını sağlayan bir yöntemdir. Glial tümörlerin preoperatif görüntülerinin radyomiks analizi ve makine öğrenmesi ile tümörlerin EGFR amplifikasyonu, p53, IDH mutasyonları ile Ki-67 indeksi gibi moleküler özellikleri arasındaki ilişkiyi değerlendirerek non-invaziv tanı ve tedavi süreçlerine katkı sağlamayı amaçlamaktayız. 

Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda 2015-2022 tarihleri arasında Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Beyin ve Sinir Cerrahisi Anabilim Dalı'nda ameliyat olmuş, operasyon öncesi MR görüntülemesi olan ve patolojik tanısı glial tümör olan hastalar retrospektif olarak taranmıştır. Bu tarihler arasında hastanemizde tanı alan 365 hastadan çalışmaya dâhil edilme kriterlerini karşılayan 102 hasta değerlendirilmiştir. Hastaların kontrastlı beyin MR görüntüleri 'LİFEx' yazılım programı üzerinden hem T2A hem de post kontrast T1A serilerde tümörün solid, kontrastlanan ve kistik/nekrotik komponenti boyanarak segmente edilmiş ve radyomiks ölçümleri yapılmıştır. Elde edilen radyomiks verileri ile olguların EGFR, p53, IDH mutasyonları ve Ki-67 indeksleri karşılaştırılıp, istatistiksel analizi gerçekleştirilmiştir. Elde edilen radyomiks verilerini daha dengeli hale getirmek için SMOTE (Sentetik Azınlık Aşırı Örnekleme Tekniği) kullandık. Radyomiks parametrelerini ayrı ayrı değerlendirmenin yanında başarı oranını artırmak için elde ettiğimiz radyomiks verilerinden makine öğrenmesi sınıflandırma algoritmaları ile modeller geliştirdik. Geliştirdiğimiz modelde T2A görüntülere ait radyomiks verileri kullandıysak T2 model, post kontrast T1A görüntülerden elde edilen radyomiks verilerini kullandıysak K+ model, her iki radyomiks analizlerinden elde edilen verileri kullandığımız modele ise birleşik model adını verdik.

Bulgular: Çalışmamızda histopatolojik olarak glial tümör tanısı alan 44 kadın (%43,1), 58 erkek (%56,9 olmak üzere toplam 102 hasta değerlendirildi. Hastalar preoperatif elde olunan MR görüntüleri ile değerlendirildi. T2A görüntülerden radyomiks analizi ile elde edilen verilerin ROC analizinde; EGFR mutasyonu için 7, p53 mutasyonu için 3, IDH mutasyonu için 21, Ki-67 indeksi için 20 adet radyomiks parametresi anlamlı olarak bulunmuştur. Post kontrast T1 görüntülerden ise ROC analizinde; EGFR amplifikasyonu için 3, p53 mutasyonu için 13, IDH mutasyonu için 70, Ki-67 indeksi için 57 adet radyomiks parametresi anlamlı olarak bulundu. EGFR amplifikasyonu için en başarılı model birleşik modelde Naive Bayes sınıflandırıcısı ile oluşturulmuş olup; 0.776 AUC, %73 doğruluk, %80 sensitivite ve %67 spesifite metriklerine sahipti. P53 mutasyonu için en başarılı modelimiz 0.858 AUC değerleri ile birleşik modelde Naive Bayes sınıflandırıcısı ile oluşturuldu. IDH mutasyonu için en başarılı modelimiz birleşik modelde RF (Random Forest) sınıflandırıcısı ile oluşuturulmuş olup; 0,929 AUC, %86 doğruluk, %86 sensitivite ve %86 spesifite değerlerine sahipti. Ki-67 indeksi için en başarılı modelimiz T2 modelde Naive Bayes sınıflandırıcısı ile; 0,763 AUC, %70 doğruluk, %76 sensitivite ve %64 spesifite değerlerine sahipti. Glial tümörlerin derece 1-2-3 ve derece 4 olarak sınıflandırılmasında en başarılı modelimiz birleşik modelde RF algoritması ile oluşuturulmuş olup; 0,916 AUC, %84 doğruluk, %80 sensitivite ve %88 spesifite değerlerine sahipti. Tüm çalışma içerisinde IDH mutasyon tahmininde RF algoritması kullanılarak geliştirilen birleşik model 0.929 AUC, %86 doğruluk, sensitivite ve spesifite ile tüm çalışmanın en başarılı sonuçlarını verdi. EGFR amplifikasyon tahmini hariç tüm parametrelerde T2A ve post kontrast T1A görüntülerden elde olunan radyomiks parametrelerinin birlikte kullanılmasının modelin başarısını artırdığını gördük. 

Sonuç: Çalışmamız glial tümörlerin moleküler biyobelirteçlerinin tanı, prognoz ve tedavi süreçlerinde kritik bir rol oynadığını, radyomiks analizi ve makine öğrenmesinin bu biyobelirteçlerin non-invaziv bir şekilde tahmin edilmesinde önemli katkılar sağladığını göstermektedir. Makine öğrenmesi algoritmalarından Naive Bayes sınıflandırıcısı moleküler biyobelirteçlerin ve glial tümörlerin derecesinin tahmin edilmesinde en başarılı sonuçları sağlamıştır. T2A ve post kontrast T1A görüntülere ait radyomiks parametrelerinin birlikte kullanımı EGFR amplifikasyonu hariç diğer tüm parametrelerde modelin başarısının artmasını sağlamıştır. Radyomiks analizinin klinik pratiğe entegrasyonu, glial tümörlerin non-invaziv tanısında ve moleküler biyobelirteçlerin erken dönemde saptanmasında önemli katkılar sağlayabilir.

Anahtar Sözcükler: glial tümör, moleküler biyobelirteçler, radyomiks

Abstract:
THE CONTRIBUTION OF MACHINE LEARNING AND RADIOMICS IN IDENTIFYING MOLECULAR BIOMARKERS IN GLIAL TUMORS

Introduction-Aim: Glial tumors are among the most common primary tumors of the central nervous system and exhibit highly heterogeneous clinical behavior. Accurate classification of their subgroups is critical for determining disease prognosis and planning appropriate treatment strategies. The 2021 World Health Organization (WHO) classification of central nervous system tumors has emphasized the importance of molecular biomarkers in the classification of glial tumors. Molecular features such as EGFR amplification, p53, IDH mutations, and the Ki-67 proliferation index play a significant role in understanding the biological behavior of tumors and determining their prognosis. Radiomics is a method that enables the automatic extraction of high-dimensional features from medical imaging data, facilitating its use in disease diagnosis, prognosis, and treatment management. By performing radiomics analysis of preoperative imaging of glial tumors and integrating machine learning techniques, this study aims to evaluate the relationship between tumor molecular features such as EGFR amplification, p53, IDH mutations, and the Ki-67 index, thereby contributing to non-invasive diagnostic processes.

Materials and Methods: In our study, patients who underwent surgery between 2015 and 2022 at the Department of Neurosurgery, Faculty of Medicine, Dokuz Eylül University, with preoperative MRI imaging and a pathological diagnosis of glial tumors were retrospectively reviewed. Among the 365 patients diagnosed during this period at our hospital, 102 patients who met the inclusion criteria were evaluated. The patients' contrast-enhanced brain MRI images were analyzed using the LifeX software program, where the solid, contrast-enhancing, and cystic/necrotic components of the tumor were segmented in both T2-weighted and post-contrast T1-weighted series. Radiomic measurements were then performed. We used SMOTE (Synthetic Minority Over-sampling Technique) to make the obtained radiomic data more balanced. The radiomic data obtained were compared with the patients' EGFR amplification, p53, IDH mutations, and Ki-67 indices, and statistical analysis was conducted. Radiomic data obtained were used to develop models with machine learning classification algorithms, and their performances were evaluated.

Results: In our study, a total of 102 patients diagnosed histopathologically with glial tumors were evaluated, comprising 44 females (43.1%) and 58 males (56.9%). The patients were assessed using preoperative MR images. In the ROC analysis of radiomic data obtained from T2-weighted images, significant radiomic parameters were identified as follows: 7 for EGFR mutation, 3 for p53 mutation, 21 for IDH mutation, and 20 for the Ki-67 index. Similarly, in the ROC analysis of radiomic data derived from post-contrast T1-weighted images, significant parameters were identified as: 3 for EGFR amplification, 13 for p53 mutation, 70 for IDH mutation, and 57 for the Ki-67 index.

For EGFR amplification, the most successful model was developed using the Naive Bayes classifier in the combined model, achieving an AUC of 0.776, with 73% accuracy, 80% sensitivity, and 67% specificity. For p53 mutation, the most successful model was obtained with the Naive Bayes classifier in the combined model, with an AUC of 0.858. For IDH mutation, the best-performing model was developed using the Random Forest (RF) classifier in the combined model, yielding an AUC of 0.929, with 86% accuracy, 86% sensitivity, and 86% specificity. For the Ki-67 index, the most successful model was the T2-weighted model using the Naive Bayes classifier, achieving an AUC of 0.763, with 70% accuracy, 76% sensitivity, and 64% specificity. In the classification of glial tumors as grades 1-2-3 versus grade 4, the most successful model was the combined model developed with the Random Forest (RF) algorithm, which achieved an AUC of 0.916, with 84% accuracy, 80% sensitivity, and 88% specificity.
Within the entire study, the combined model using the RF algorithm for predicting IDH mutation achieved the best overall results with an AUC of 0.929, 86% accuracy, and 86% sensitivity and specificity.

Except for EGFR amplification, we observed that the combined use of radiomic parameters obtained from T2-weighted and post-contrast T1-weighted images improved model performance for all parameters.

Conclusion: Our study demonstrates that molecular biomarkers of glial tumors play a critical role in diagnosis, prognosis, and treatment processes, and that radiomics analysis combined with machine learning provides significant contributions to the non-invasive prediction of these biomarkers. Among the machine learning algorithms, the Naive Bayes classifier yielded the most successful results in predicting molecular biomarkers and the grades of glial tumors. The combined use of radiomic parameters derived from T2-weighted (T2A) and post-contrast T1-weighted (T1A) images improved model performance for all parameters except for the EGFR amplification.
The integration of radiomics analysis into clinical practice may significantly enhance the non-invasive diagnosis of glial tumors and the early detection of molecular biomarkers, thus offering valuable contributions to patient management.


Keywords: glial tumor, molecular biomarkers, radiomics