İzole büyüme hormonu eksikliği tedavisinde kemik yaşı ilerleme hızı, ilişkili faktörler ve final boya etkisinin değerlendirilmesi
Evaluation of bone age progression rate, associated factors, and the impact on final height in the treatment of isolated growth hormone deficiency
Yazar: MEHMET EMİR EREN
Danışman: DOÇ. DR. NURSEL MURATOĞLU ŞAHİN
Sağlık Bakanlığı / Ankara Etlik Şehir Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Amaç: Bu çalışmada SBÜ Ankara Dr.Sami Ulus Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Endokrinoloji polikliniğinde izole büyüme hormonu eksikliği tanısı alan hastaların, büyüme hormonu tedavisi sırasında kemik yaşı ilerleme hızı, ilişkili faktörler ve final boya etkisinin değerlendirilmesini amaçladık.
Gereç ve Yöntem: Hastanemiz Çocuk Endokrinoloji kliniğinde izole büyüme hormonu eksikliği (BHE) tedavisi görmüş olan 441 hasta arasından kriterlerimize uygun olan 319 hasta retrospektif olarak incelendi. Hastaların tanı ve tedavi sürecindeki klinik özellikleri araştırıldı. Kemik yaşı (KY) ilerlemesini değerlendirmek ΔKY değeri hesaplandı. ΔKY>1 olan grup KY hızlı ilerleyen grup olarak kabul edildi ve istatistikler bu gruplar üzerinden yapıldı. Final boy veya near final boya ulaşan 244 hasta üzerinden final boy analizleri yapıldı.  İstatistik analizler SPSS v.22 paket programı kullanılarak gerçekleştirildi ve anlamlılık düzeyi p < 0,05 olarak kabul edildi.
Bulgular: Çalışmamızda tedavinin ilk yılında ortanca ΔKY 0,8 (0,5-1,1) idi. Hastaların %36,8'inde tedavinin ilk yılında ΔKY > 1 olduğu, %51,9'unda ise tüm tedavi süresince ΔKY > 1 olduğu saptandı. İlk yıl ΔKY> 1 olanların tedavinin ikinci ve üçüncü yıllarında ΔKY'leri daha düşüktü (p < 0,001). Tüm tedavi süresince ΔKY > 1 olan hastaların ise yıllara göre ΔKY ilerleme hızlarının sadece tedavinin 4. yılında anlamlı olarak daha yüksek olduğu gözlendi (p = 0,06). İlk yıl ΔKY > 1 olan grubun, tedavi öncesindeki takvim yaşlarının ΔKY ≤ 1 olan gruba göre daha düşük olduğu saptandı (p = 0,008). Tedavi başlangıcındaki Takvim Yaşı (TY) ile ilk yıl ΔKY arasında negatif bir korelasyon mevcuttu (p ≤ 0,001, r = -0,205). Tedavi öncesi takvim yaşındaki her bir birimlik artışın ΔKY > 1 için riski 2,318 kat arttırdığı (OR = 2,318 % 95 güven aralığı 1,324 – 4,059, p = 0,003), tedavi öncesi kemik yaşındaki her bir birimlik artışın ΔKY > 1 olma ihtimalini yaklaşık %48 azalttığı bulundu (OR = 0,517 %95 güven aralığı = 0,326 – 0,819, p = 0,005). İlk yıl ΔKY > 1 olanlarda kızların oranı %48,2 iken ilk yıl ΔKY ≤ 1 olanlarda kızların oranı %30,8 idi ve bu fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p = 0,001). İlk yıl ΔKY > 1 olan grubun ortanca baba boyu ve hedef boyları daha kısa saptandı (p = 0,029, p = 0,010). Baba boy Standart Deviasyon Skoru (SDS) ile ilk yıl ΔKY ile zayıf bir negatif korelasyon vardı (p = 0,049, r = -0,110). Hedef boy SDS ise tedavi süresince ΔKY ile zayıf olarak negatif korele idi (p = 0,014, r = -0,138). Çalışmamızda tedavinin birinci yılında prepubertal grupta KY ilerlemesinin daha yüksek olduğu saptandı (p = 0,004). Prepubertal grupta ilk yıl ΔKY > 1 olanların oranı %44,6, pubertal grupta ise %31,9 olarak saptandı (p = 0,031). Tedavinin dördüncü yılında pubertal grupta kemik yaşı ilerlemesinin anlamlı derecede yüksek olduğu (p = 0,003) ve tedavinin beşinci yılında ise ΔKY > 1 olan gruptaki tüm hastaların pubertal olduğu tespit edildi (p = 0,038). İlk yıl ΔKY > 1 olan grubun tedavi öncesindeki boy SDS değerleri ilk yıl ΔKY ≤ 1 olan gruptan anlamlı olarak daha yüksek bulundu (p=0,030) ve yine ilk yıl ΔKY ile tedavi öncesi boy SDS arasında pozitif bir korelasyon (p=0,027, r=0,124) saptandı. İlk yıl ΔKY ile tedavi öncesindeki IGF-1 SDS, IGFBP-3 ve IGFBP-3 SDS değerleri arasında negatif bir korelasyon saptandı (r = -0,129, p = 0,021, r = -0,127, p = 0,024). İlk yıl ΔKY ile ilk yıl IGF-1 SDS kazanımı ve ilk yıl IGFBP3 kazanımı arasında pozitif zayıf bir korelasyon saptandı (r = 0,129, p = 0,021, r = 0,121, p = 0,031). Ayrıca ilk yıl ΔKY > 1 olan grupta üçüncü (p=0,024) ve altıncı yıllarda (p=0,027) IGF-1 değerinin ve üçüncü yılda IGFBP3 değerlerinin daha yüksek olduğu(p=0,029), ancak iki grubun IGF-1 SDS ve IGFBP3 SDS'lerinin ise benzer olduğu saptandı. İlk yıl ΔKY > 1 olan grubun tedavi öncesinde büyüme hızının daha yüksek olduğu (p = 0,033), ancak tedavi öncesi büyüme hızı SDS'lerinin iki grupta benzer olduğu saptandı. Çalışmamızda, ilk yıl ΔKY ≤ 1 ve ilk yıl ΔKY > 1 olan grupların final boy ve final boy SDS'si açısından anlamlı bir fark gözlenmedi. Yine aynı şekilde tedavi süresince ΔKY ≤ 1 ve ΔKY > 1 olan grupların final boy ve final boy SDS'si de farksız saptandı. Tekli regresyon analizinde kız cinsiyet (OR = 0.47, %95 güven aralığı = 0.293-0.751, p = 0.002), baba boyunun kısa olması (OR = 0.796, %95 güven aralığı = 0.65-0.975, p = 0.028), tedavi öncesi boy SDS'nin yüksek olmasının (OR = 0.898, %95 güven aralığı = 0.817-0.987, p = 0.026) ilk yıl hızlı kemik yaşı ilerleme olasılığını arttırdığı saptanırken çoklu regresyon analizinde sadece cinsiyet anlamlı bulunmuştur (OR = 0.27, %95 güven aralığı = 0.078-0.933, p = 0.038).
Sonuç: Çalışmamızda ilk defa, izole BHE tedavisinde TY ve KY ne kadar küçükse tedavi ile ilk yıl KY'nin hızlı ilerleme ihtimalinin daha fazla olduğu saptandı. Ancak tedavinin ilk yılında KY'de hızlı artış olan hastaların KY ilerlemesinin tüm tedavi boyunca yüksek seyretmediği, sonraki yıllarda yavaşladığı, tam tersine tüm tedavi boyunca hızlı KY ilerlemesi görülen hastaların KY ilerlemesinin tedavinin 4. yılında belirgin olduğu saptandı. İlk yıl KY ilerlemesinin sıklıkla prepubertal grupta olduğu, ancak tedavinin ilerleyen yıllarında görülen KY ilerlemesinin pubertal grupta olduğu sonucuna varıldı. BH tedavisi ile ilk yılda ve tüm tedavi boyunca gözlenen KY'deki hızlı ilerlemenin final boya etkisinin olmadığı saptandı.  
Anahtar Kelimeler: Büyüme hormonu tedavisi, çocukluk çağı, izole büyüme hormonu eksikliği, kemik yaşı ilerlemesi, delta kemik yaşı, final boy, büyüme hızı.

Abstract:
Objective: In this study, we aimed to evaluate the bone age advancement rate, associated factors, and the impact on final height in patients diagnosed with isolated growth hormone deficiency who received growth hormone (GH) therapy at the Pediatric Endocrinology Clinic of SBÜ Ankara Dr. Sami Ulus Children's Health and Diseases Training and Research Hospital.
Materials and Methods: A retrospective analysis was conducted on 319 patients selected from 441 patients diagnosed with isolated growth hormone deficiency who presented with short stature complaints at our clinic. Inclusion criteria required that patients had received at least one year of therapy and had no chronic illnesses affecting growth and development. Data on patients' gender, birth weight, gestational age, pre-treatment ages, parental heights, physical examination findings, pubertal stages, laboratory results, and radiological evaluations (bone age) were examined to assess their response to treatment. The annual change in bone age (ΔKY) was calculated for this analysis. Patients were divided into two groups: ΔKY>1 as the group with rapid bone age advancement, and ΔKY≤1 as the group with normal bone age advancement, with statistical analysis conducted on these groups. Final height analyses were conducted on 244 patients who had reached final or near-final height. Statistical analysis was performed using SPSS v.22, with a significance level set at p < 0.05.
Results: In our study, the median ΔKY in the first year of treatment was 0.8 (0.5-1.1). It was determined that 36.8% of the patients had ΔKY > 1 in the first year of treatment, and 51.9% had ΔKY > 1 throughout the entire treatment period. The ΔKY of those with ΔKY > 1 in the first year was lower in the second and third years of treatment (p < 0.001). It was observed that patients with ΔKY > 1 throughout the treatment had significantly higher rates of ΔKY progression only in the fourth year of treatment (p = 0.06). It was found that the calendar ages of the group with ΔKY > 1 in the first year were lower than those of the group with ΔKY ≤ 1 (p = 0.008). There was a negative correlation between the initial calendar age (CA) and ΔKY in the first year (p ≤ 0.001, r = -0.205). Each one-unit increase in pre-treatment CA increased the risk of ΔKY > 1 by 2.318 times (OR = 2.318, 95% confidence interval: 1.324 – 4.059, p = 0.003), while each one-unit increase in pre-treatment bone age (BA) reduced the likelihood of ΔKY > 1 by approximately 48% (OR = 0.517, 95% confidence interval: 0.326 – 0.819, p = 0.005). The percentage of girls in the group with ΔKY > 1 in the first year was 48.2%, while in the group with ΔKY ≤ 1, it was 30.8%, and this difference was statistically significant (p = 0.001). The median paternal height and target height in the group with ΔKY > 1 in the first year were significantly shorter (p = 0.029, p = 0.010). There was a weak negative correlation between paternal height standard deviation score (SDS) and ΔKY in the first year (p = 0.049, r = -0.110). Target height SDS was also weakly negatively correlated with ΔKY throughout the treatment (p = 0.014, r = -0.138). In our study, it was observed that the prepubertal group had higher KY progression in the first year of treatment (p = 0.004). The percentage of patients with ΔKY > 1 in the first year was 44.6% in the prepubertal group, compared to 31.9% in the pubertal group (p = 0.031). In the fourth year of treatment, bone age progression was significantly higher in the pubertal group (p = 0.003), and by the fifth year of treatment, all patients with ΔKY > 1 were in the pubertal group (p = 0.038). The height SDS values of the group with ΔKY > 1 in the first year were significantly higher than those in the ΔKY ≤ 1 group (p = 0.030), and a positive correlation was found between pre-treatment height SDS and ΔKY in the first year (p = 0.027, r = 0.124). A negative correlation was found between ΔKY in the first year and pre-treatment IGF-1 SDS, IGFBP-3, and IGFBP-3 SDS values (r = -0.129, p = 0.021; r = -0.127, p = 0.024). A weak positive correlation was found between ΔKY in the first year and IGF-1 SDS gain and IGFBP3 gain in the first year (r = 0.129, p = 0.021; r = 0.121, p = 0.031). In addition, IGF-1 levels were higher in the group with ΔKY > 1 in the third (p = 0.024) and sixth years (p = 0.027), as were IGFBP3 levels in the third year (p = 0.029), although the IGF-1 SDS and IGFBP-3 SDS levels of the two groups were similar. It was found that the pre-treatment growth rate was higher in the group with ΔKY > 1 in the first year (p = 0.033), but the pre-treatment growth rate SDSs were similar in both groups. In our study, no significant difference was observed in final height and final height SDS between the groups with ΔKY ≤ 1 and ΔKY > 1 in the first year. Similarly, no difference was found in final height and final height SDS between the groups with ΔKY ≤ 1 and ΔKY > 1 throughout the entire treatment period. In the univariate regression analysis, female gender (OR = 0.47, 95% confidence interval: 0.293-0.751, p = 0.002), shorter paternal height (OR = 0.796, 95% confidence interval: 0.65-0.975, p = 0.028), and higher pre-treatment height SDS (OR = 0.898, 95% confidence interval: 0.817-0.987, p = 0.026) were found to increase the likelihood of rapid bone age progression in the first year, while only gender remained significant in the multivariate regression analysis (OR = 0.27, 95% confidence interval: 0.078-0.933, p = 0.038).
Conclusion: In our study, it was found for the first time that the smaller the calendar age (CA) and bone age (BA) at the start of isolated GHD treatment, the higher the likelihood of rapid bone age progression (ΔKY) in the first year of treatment. However, patients who experienced rapid bone age progression in the first year did not maintain high bone age progression throughout the treatment, and their progression slowed in subsequent years. In contrast, patients who experienced rapid bone age progression throughout the entire treatment had significant progression in the fourth year of treatment. It was concluded that rapid bone age progression in the first year was more common in the prepubertal group, but bone age progression in the later years of treatment was observed in the pubertal group. The rapid progression of bone age observed in both the first year and throughout the entire treatment had no impact on final height.
Keywords: Growth hormone therapy, childhood, isolated growth hormone deficiency, bone age progression, delta bone age, final height, growth rate.