Skuaramit fonksiyonlandırılmış Trans-dach organokatalizörlerin sentezi ve uygulamaları
Synthesis of squaramide functionalized Trans-dach organocatalysts and applications
Yazar: ÖZDEN ERDEBİL
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ SERAP MERT
Kocaeli Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Polimer Bilim ve Teknolojisi Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Polimer Bilim ve Teknolojisi = Polymer Science and Technology
Dizin: Biyomalzemeler = Biomaterials ; Halka açılma = Public offering ; Monomerler = Monomers ; Polimerleşme = Polymerization

Özet:
Bu çalışmada, üç farklı skuaramit fonksiyonlandırılmış kiral trans-1,2-diaminosiklohekzan (trans-DACH) organokatalizörleri kullanılarak ilaç salım sistemleri alanında kullanılması amaçlanan asimetrik yapıdaki poli(sübstitüye glikolid) ailesinden poli(izobütil metil glikolid) (PIBMG) polimerinin sentezi gerçekleştirildi.
Çalışmanın ilk kısmında (1R,2R)-1,2-DACH mono-(+)-tartarat tuzundan başlayarak toplamda beş basamakta 3-(((1R,2R)-2-(Piperidin-1-il)siklohekzil)amino)-4-((4-(triflorometil)fenetil)amino)siklobüt-3-en-1,2-dion organokatalizörü literatürde ilk olarak sentezlendi. Bu katalizöre ek olarak polimerleşmedeki etkinliğini kıyaslamak amacıyla literatürde bilinen 3-(((1R,2R)-2-(Piperidin-1-il)siklohekzil)amino)-4-((4-(triflorometil)benzil)amino)siklobüt-3-en-1,2-dion ve 3-(((1R,2R)-2-(Piperidin-1-il)siklohekzil)amino)-4-((4-(triflorometil)fenil)amino)siklobüt-3-en-1,2-dion organo katalizörlerinin de sentezleri gerçekleştirilmiştir. Katalizör sentezlerinin birinci basamağında bazik ortamda (1R,2R)-1,2-DACH mono-(+)-tartarat tuzundan tartaratın uzaklaştırılması ile serbest haldeki (1R,2R)-1,2-DACH elde edilmesinin ardından ikinci basamak olarak serbest aminlerden birine koruma grubu bağlandı. Sonraki basamaklarda ise tek korumalı (1R,2R)-1,2-DACH'ın serbest aminin halka kapama reaksiyonu ile piperidin halkasına dönüştürülmesi ve amin üzerindeki koruma grubunun kaldırılması gerçekleştirildi. Son basamakta ise piperidin fonksiyonlandırılmış (1R,2R)-1,2-DACH'ın serbest aminin farklı skuaramit ara bileşikleri ile bağlanması sonucunda toplamda 3 farklı organokatalizör elde edildi. Sentezlenen tüm bileşikler ATR-FTIR, 1H-13C-NMR ile karakterize edildi. Ayrıca literatürde ilk kez sentezlenmiş olan skuaramit ara bileşiği 3-Metoksi-4-((4-(triflorometil)fenetil)amino)siklobüt-3-en-1,2-dion ile 3-(((1R,2R)-2-(Piperidin-1-il)siklohekzil)amino)-4-((4-(triflorometil) fenetil) amino)siklobüt-3-en-1,2-dion kiral katalizörün kütleleri LC/MS-TOF spektrometresi ile belirlenmiştir.
Çalışmanın ikinci kısmında asimetrik yapıdaki 3-izobütil-6-metil-1,4-diokzan-2,5-dion monomeri ise iki basamakta sentezlendi. Birinci basamakta asimetrik yapıdaki monomerin sentezinde kullanılmak üzere L-2-hidroksi-4-metilpentanoik asit sentezi gerçekleştirildi. Sentezlenen tüm ara basamaklardaki bileşikler ve elde edilen monomer ATR-FTIR, 1H-13C-NMR ile karakterize edildi.
Çalışmanın son kısmında tez kapsamında sentezlenen 3 farklı skuaramit organokatalizör kullanılarak 3-izobütil-6-metil-1,4-diokzan-2,5-dion monomerinin benzil alkol varlığında halka açılma polimerleşmeleri (ROP) gerçekleştirilerek PIBMG homopolimerleri sentezlendi. Homopolimerlerin karakterizasyon çalışmaları spektroskopik (ATR-FTIR, 1H-NMR) ve kromatografik (GPC) metotlar kullanılarak gerçekleştirildi.

Abstract:
In this study, the synthesis of poly(isobutyl methyl glycolide) (PIBMG) polymer, which is intended to be used in the field of drug delivery systems from the family of poly(substituted glycolide), was carried out by using three different chiral squaramide functionalized trans-1,2-diaminocylohexan (trans-DACH) based organocatalysts.
In the first part of the work, starting from (1R,2R)-1,2-DACH mono-(+)-tartarate salt, 3-((1R,2R)-2-(piperidin-1-yl)cyclohexyl)amino)-4-((4-(trifluoromethyl)phenethyl)amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione organocatalyst was synthesized in five steps first time in the literature. In addition to this catalyst, the literature known two organocatalysts 3-(((1R,2R)-2-(Piperidin-1-yl)cyclohexyl)amino)-4-((4-(trifluoromethyl)benzyl)amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione and 3-(((1R,2R)-2-(Piperidin-1-yl)cyclohexyl)amino)-4-((4(trifluoromethyl)phenyl)amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione were synthesized in order to compare to their effectiveness in polymerization. In the first step of the catalysts synthesis, the free form (1R,2R)-1,2-DACH is obtained by removing the tartrate from the (1R,2R)-1,2-DACH mono-(+)-tartarate salt in the basic medium, then one of the free amines was protected in a second step. In the next steps, the free amine of mono-protected (1R,2R)-1,2-DACH was converted to the piperidine ring by ring closure reaction and then the removal of the protecting group on the amine were performed. In the last step, three organocatalysts were obtained as a result of the coupling of the free amine of the piperidine-functionalized (1R,2R)-1,2-DACH with different squaramide intermediates. All synthesized compounds were characterized by using ATR-FTIR, 1H-13C-NMR techniques. In addition, the mass of firstly synthesized squaramide intermediate (3-Methoxy-4-((4-(trifluoromethyl)phenethyl)amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione) and 3-(((1R,2R)-2-(Piperidin-1-yl)cyclohexyl)amino)-4((4(trifluoromethyl) phen ethyl)amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione chiral catalysts was measured by LC/MS-TOF spectrometry.
In the second part of the study, the synthesis of the asymmetric 3-isobutyl-6-methyl-1,4-dioxane-2,5-dione monomer was completed in two steps. L-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid was synthesized as a first step of synthesis of asymmetric monomer. All synthesized compounds in the intermediate step and monomer were characterized by using ATR-FTIR, 1H-13C-NMR techniques.
In the last part of the study, PIBMG homopolymers were synthesized by performing ring-opening polymerizations (ROP) of 3-isobutyl-6-methyl-1,4-dioxane-2,5-dione monomer in the presence of benzyl alcohol by using three squaramide organocatalysts synthesized within the scope of this thesis. Characterizations of homopolymers were performed using spectroscopic (ATR-FTIR, NMR) and chromatographic (GPC) methods.