Definitif kemoradyoterapi uygulanan evre III küçük hücre dışı akciğer kanserli hastalarda miRNA-21, miRNA-155 düzeylerinin akut yan etkiler ve tedavi yanıtı ile ilişkisi
The association of microRNA-21 and microRNA-155 levels with acuteside effects and treatment response in patients with stage III nonsmall lung cancer with definite chemoradiotherapy
Yazar: ESRA GÜMÜŞTEPE
Danışman: PROF. DR. SERAP AKYÜREK
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Radyasyon Onkolojisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms ; Karsinoma-küçük hücreli olmayan-akciğer = Carcinoma-non small cell-lung ; Neoplazmlar = Neoplasms ; RNA = RNA ; Radyasyon etkileri = Radiation effects ; Radyoterapi = Radiotherapy

Özet:
Definitif Kemoradyoterapi Uygulanan Evre III Küçük Hücre Dışı Akciğer Kanserli Hastalarda MicroRNA-21, MicroRNA-155 Düzeylerinin Akut Yan Etkiler ve Tedavi Yanıtı ile İlişkisi
Amaç: miRNA-21 ve miRNA-155 ekpresyon düzeylerinin artmasının sağ kalım için kötü prognostik faktör olduğu bilinmesine rağmen inflamasyon düzeyini etkilemesi nedeni ile tedavi ile ilişkili yan etkiler üzerine çalışmalar sınırlıdır. Çalışmamızda evre III küçük hücre dışı akciğer kanseri (KHDAK) definitif kemoradyoterapi (KRT) hastalarında tedavinin başlangıç ve bitişindeki microRNA (miRNA) ekspresyon düzeylerindeki değişiklik ile tedaviye bağlı akut yan etkiler ve tümörün 3.ayda erken yanıt cevap düzey ilişkisini değerlendirmek amaçlanmıştır.
Gereç – Yöntem: Definitif KRT uygulanan evre III KHDAK 21 hasta Ekim 2019- Nisan 2020 tarihleri arasında prospektif olarak çalışmamıza dahil edildi. Hastaların tedavi başında ve sonunda serumdan miRNA-21 ve miRNA-155 ekspresyon düzeyleri kantitatif gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (qRT-PCR) ile tespit edilip kat değişim değeri livak formülüne göre hesaplandı. Akut yan etkiler Cooperative Group Common Toxicity Criteria Adverse Event (CTCAE) versiyon 5.0 kriterleriyle ölçeklendirildi ve tedavi sonrası 3. ayda RECIST1.1 kriterlerine göre tedavi yanıtı değerlendirildi. Verilerin analizi ve karşılaştırılmasında bağımsız değişkenler için Mann Whitney-U ve Kruskal-Wallis, bağımlı değişkenler için Wilcoxon testi kullanıldı.
Bulgular: Çalışmamızda KRT sonrası hem miRNA-21 (p=0.004) hem de miRNA-155 (p =0,27) değerleri artmıştır. En sık yan etki olan hematolojik yan etkilerde grad 3 ve üzeri yan etki olan hastalarda olmayanlara göre miRNA-21 ve miRNA155 ortanca ekspresyon değerleri tedavi başında ve tedavi sonunda belirgin daha düşükken kat değişimi benzerdi ancak istatistiksel anlamlı değildi. Grad 3 ve üstü hematolojik olmayan akut yan etkilerden radyasyon özefajiti en sık görülen yan etki idi. Grad 3 ve üzeri özefajit gelişen hastaların
xiii
tedavi başındaki ve sonundaki miRNA-21 ve miRNA-155 değerleri daha yüksekti. Kat değişimi miRNA-21'de benzerken miRNA-155'de (2,12 (1,6;3,1) vs 0,16 (0;142); p= 0.42) yükselmişti. Grad 3 ve üzeri radyasyon pnömonisi (RP) gelişen hastaların RP gelişmeyen hastalara göre hem miRNA21 hem de miRNA-155 tedavi başındaki ve tedavi sonundaki ortanca değerleri daha düşüktü. Işınlanan akciğer V5 ve V20 volüm yüzdesi arttıkça tedavi sonrası miRNA-155 ekspresyon düzeyi azalmıştır (p=0.03, 0.01). Stabil hastalık veya progresyon olma durumuna karşın parsiyel yanıt oluşan hastalarda tedavi sonrası miRNA-21 ekspresyon düzeyi istatistiksel olarak daha düşüktü (p=0.05).
Sonuç: Çalışmamız, definitif KRT uygulanan KHDAK'de miRNA-21 ve miRNA-155'in akut yan etki ve erken tümör yanıtı ile ilişkisinin değerlendirildiği ilk çalışmadır. miRNA-21 ve miRNA-155'in akut yan etkileri öngörmede biyobelirteç özelliğinde olabileceği özellikle miRNA-155'in radyasyona bağlı akciğer hasarını göstermek için prediktif değeri olduğu düşünülmektedir. miRNAların akut yan etkiler gelişimindeki rolünün anlaşılabilemesi ve biyobelirteç olabilmesi için uzun dönem takipli, daha geniş ölçekli çalışmalara ihtiyaç vardır.
Anahtar Kelimeler: Küçük Hücre Dışı Aciğer Kanseri, Radyoterapi, microRNA-21, microRNA-155, Akut Yan Etki, Tümör Erken Yanıt
Destekleyen kurumlar: Ankara Üniversitesi Bilimsel Araştırmalar Birimi ( BAP Proje No: 19L0230007)

Abstract:
The Association Of MicroRNA-21 And MicroRNA-155 Levels With Acute Side Effects And Treatment Response In Patients With Stage III Non Small Lung Cancer With Definite Chemoradiotherapy
Objective: it is known that increased in miRNA-21 and miRNA-155 expression levels are a poor prognostic factor for survival, despite, studies on treatment-related adverse effects are limited as it affects the inflammation level. In our study, we aimed to evaluate the relationship between the change in microRNA (miRNA) expression levels at the beginning and end of treatment, and acute adverse effects related to treatment and early response level of the tumor at the 3rd month in stage III non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with definitive chemoradiotherapy (CRT).
Materials and Methods: A total of 21 patients with stage III NSCLC who received definitive chemoradiotherapy between October 2019 and April 2020 were prospectively evaluated. The expression levels of miRNA-21 and miRNA-155 in serum at the beginning and end of the treatment were determined by quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR) and the fold change value was calculated according to the livac formula. Acute side effects were scaled with the Cooperative Group Common Toxicity Criteria Acute Side Effects (CTCAE) version 5.0 criteria, and treatment response was evaluated according to RECIST1.1 criteria at 3 months post-treatment. Mann Whitney-U and Kruskal-Wallis test were used for independent variables and the Wilcoxon test for dependent variables in the analysis and comparison of the data.
Results: In our study, both miRNA-21 (p=0.004) and miRNA-155 (p=0.27) values increased after CRT. The most common side effects were hematological side effects. While the median expression values of miRNA-21 and miRNA155 were significantly lower at the beginning and the end of the treatment in patients with grade 3 and above side effects, the fold change was similar but not statistically significant. Radiation esophagitis was the most
xv
common side effect among acute non-hematological side effects of grade 3 and above. Patients with grade 3 or more esophagitis had higher miRNA-21 and miRNA-155 values at the beginning and end of treatment. The fold change was similar in miRNA-21 while it increased in miRNA-155 (2.12 (1.6-3.1) vs 0.16 (0-142); p = 0.42). The median values of both miRNA21 and miRNA-155 at the beginning and end of treatment were lower in patients with grade 3 and higher radiation pneumonia (RP) compared to patients without RP. As the irradiated lung V5 and V20 volume percentage increased, miRNA-155 expression level decreased after treatment (p = 0.03, 0.01). Post-treatment miRNA-21 expression level was statistically lower in patients with a partial response despite stable disease or progression (p = 0.05).
Conclusions: Our study is the first study evaluating the relationship of miRNA-21 and miRNA-155 with acute adverse effects and early tumor response in NSCLC treated with definitive CRT. It is thought that miRNA-21 and miRNA-155 may be a biomarker in predicting acute side effects, especially miRNA-155 has predictive value to show radiation-induced lung damage. To understand the role of miRNAs in the development of acute side effects and to be a biomarker, long-term studies with a larger scale are needed.
Keywords: Non-Small Cell Lung Cancer, Radiotherapy, MicroRNA-21, MicroRNA-155, Acute Side Effect, Tumor Early Response
Supported by Ankara University Scientific Research Committee(SRC Project No: 19L0230007)