Medüller tiroid karsinomlarında PD-L1 ile klinikopatolojik ve genetik parametrelerin analizi: tek merkezli 15 yıllık deneyim sonuçları
Analysis of clinicopathologic and genetic parameters with PD-L1 in medullary thyroid carcinoma: Results of 15 years experience from a single center
Yazar: LÜTFİYE DİLŞAD MİÇOOĞULLARI
Danışman: PROF. DR. DEMET ETİT
İzmir Katip Çelebi Üniversitesi / İzmir Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Adjuvanlar-immünolojik = Adjuvants-immunologic

Özet:
Amaç: Medüller tiroid karsinomu (MTK), parafolliküler C hücrelerinden köken alan malign bir tiroid neoplazmıdır. Tiroid karsinomlarının %1-2'sini oluşturur. MTK, multipl endokrin neoplazi (MEN) 2A ve MEN 2B gibi ailesel sendromların bir komponentidir. MTK, histomorfolojik olarak çeşitli görünümlerde karşımıza çıkabilmekte ve hastaların klinik seyirleri oldukça farklı olabilmektedir. Bu çalışmada, İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi'nde MTK tanısı almış hastaların klinik, histopatolojik, immünohistokimyasal ve genetik mutasyon analizi sonuçlarını kaydederek morfolojik gözlem notlarımızın ve literatürün ışığında immünohistokimyasal belirteçlerin günlük pratikte kullanımını irdelemeyi planladık. Çalışmada amacımız, MTK hastalarının klinikopatolojik ve genetik parametrelerini PD-L1 immünohistokimya (İHK) boyası da kullanarak analiz etmek, bu parametrelerin hastaların prognozunda ve genel sağkalımında etkisini incelemektir.
Yöntem: Çalışmaya 2005-2021 yılları arasında MTK tanısı almış 85 hasta dahil edildi. Hastaların patoloji arşivindeki hematoksilen ve eozin (H&E) boyalı lamları, retrospektif olarak histopatolojik karakteristikleri açısından incelendi. Hastaların klinik bilgileri hastane bilgi sisteminden toplandı. Hastaların genetik mutasyon analizi sonuçları hastanemizin tıbbi genetik bölümünden elde edildi. Histopatolojik, genetik ve demografik bulgularla parafin doku bloklarından yapılan PD-L1 İHK boya sonuçları not edildi. Tüm histopatolojik prepatlar 1 uzman patolog (Prof. Dr. Demet Etit) ve 1 araştırma görevlisi (Arş. Gör. Lütfiye Dilşad Miçooğulları) tarafından incelenerek ayrıntılandırıldı. Nihai olarak PD-L1 İHK boyama sonuçları ile demografik, genetik veriler ve H&E boyalı lamlar karşılaştırılarak sonuçlar analiz edildi.  
Bulgular: MTK derecesinin, hastalığın birçok histopatolojik ve klinikopatolojik parametresi ile istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki içinde (p<0.05) ve hastalığın prognozunu etkileyen önemli bir özellik olduğu saptanmıştır. MTK derecesi; tümör boyutu, tümör paterni, lenfovasküler invazyon (LVİ), lenf nodu metastazı, perinöral invazyon (PNİ), biyokimyasal nüks (BcR), hastalık nüksü, uzak metastaz ve hastalık evresi ile ilişkili bulunmuştur. Desmoplazi, literatürde ilk defa objektif bir şekilde alt gruplarına ayrılmış ve hem desmoplazinin hem de alt gruplarının önemi gözlenmiştir. Desmoplazi ve desmoplazi alt gruplarından biri olan kalın fibröz septa gösteren grup, LVİ ve lenf nodu metastazı ile ilişkili bulunmuştur (p<0.05). Postoperatif dönemde kalsitonin ölçüm değerlerine dayanan BcR, birçok histopatolojik parametre ile ilişki göstermiştir. Bunlar; tümör sınırları, lenf nodu metastazı durumunda perinodal infiltrasyon, peritiroideal mikroskopik yumuşak doku invazyonu (PMYDİ), MTK derecesi, PNİ ve LVİ olarak sıralanabilir. Hastaların sağkalımını ise; tümör sınırları, PMYDİ, kalsitonin İHK negatifliği, LVİ, PNİ, nekroz, MTK derecesi, hastalık evresi ve uzak metastaz durumu etkilemektedir (p<0.05). PD-L1 İHK boyası 52 olguya uygulanmış olup 11 olguda pozitiftir. PD-L1, nüks gelişimi ile ilişkili bulunmuştur (p<0.05). PD-L1'in sağkalım üzerine ise herhangi bir etkisi saptanamamıştır.
Sonuçlar: MTK konvansiyonel tedavi yöntemlerine direnç gösterebilen agresif klinik gidişe sahip bir malignitedir. Hasta yönetiminde kullanılabilecek, kolay ulaşılabilir ve uygulanabilir histopatolojik prognostik parametrelerin varlığı önemlidir. Yeni tedavi yöntemleri sağlayabilecek PD-L1 gibi seçenekleri değerlendirmek de hasta için değerlidir. Çalışmamızda çok sayıda anlamlı histomorfolojik parametre sağlanmış ve PD-L1 İHK boyası sonuçları detaylı bir şekilde karşılaştırılmıştır.

Abstract:
Aim: Medullary thyroid carcinoma (MTC) is a malignant thyroid neoplasm originating from parafollicular C cells. It constitutes 1-2% of thyroid carcinomas. MTC is a component of familial syndromes such as MEN 2A and 2B. MTC may appear in various histomorphological types and clinical course can be quite different. In this study, we planned to analyze the use of immunohistochemical markers by recording the clinical, histopathological, immunohistochemical, and genetic mutation analysis results of patients diagnosed with MTC at Izmir Katip Celebi University Ataturk Training and Research Hospital between years 2005-2021. Our aim is to analyze clinicopathological and genetic parameters using PD-L1 immunohistochemistry stain and examine effects of parameters on prognosis and overall survival of the patients.
Methods: Eighty five patients were included. H&E stained slides were examined retrospectively for their histopathological characteristics. Clinical information was collected from hospital information system. Genetic mutation analysis results were obtained from medical genetics department. Histopathological, genetic and demographic findings and PD-L1 immunohistochemistry staining results were noted. All histopathological preparations were examined by 1 pathologist (Prof. Dr. Demet Etit) and 1 research assistant (Lutfiye Dilsad Micoogullari). Results were analyzed by comparing PD-L1 immunohistochemical staining reactions with demographic, genetic data and H&E stained slides.
Results: It was found that the MTC degree had a statistically significant relationship with many histopathological and clinicopathological parameters of the disease (p<0.05) and was an important feature affecting the prognosis of disease. MTC degree was associated with tumor size, tumor pattern, lymphovascular invasion, lymph node metastasis, perineural invasion, biochemical recurrence, disease recurrence, distant metastasis and disease stage. Desmoplasia was divided into subgroups for the first time in the literature, and the importance of both desmoplasia and its subgroups was observed. Desmoplasia and the group showing thick fibrous septa were found to be associated with lymphovascular invasion and lymph node metastasis (p<0.05). Biochemical recurrence, based on calcitonin measurement values in the postoperative period, showed a relationship with many histopathological parameters. These could be listed as tumor borders, perinodal infiltration in case of a lymph node metastasis, perithyroideal microscopic soft tissue invasion, MTC degree, perineural invasion, and lymphovascular invasion. The survival of patients was found to be affected by; tumor borders, perithyroideal microscopic soft tissue invasion, calcitonin immunohistochemistry negativity, lymphovascular invasion, perineural invasion, necrosis, MTC degree, disease stage, and distant metastasis (p<0.05). PD-L1 immunohistochemistry staining was applied to 52 cases and found positive in 11 cases. PD-L1 was associated with the development of disease recurrence (p<0.05). PD-L1 showed no effect on survival.
Conclusion: MTC is a malignancy with an aggressive clinical course that is resistant to conventional treatment methods. The existence of easily accessible and applicable histopathological prognostic parameters that can be used in patient management is therefore important. It is also valuable for the patient to consider options such as PD-L1, which may provide new treatment methods. With our study, useful and prognostic histomorphological parameters were provided and PD-L1 immunohistochemical staining was examined in detail.