Selekoksib'den hareketle Sülfoniltiyoüre ve türevlerinin sentezi
Synthesis of Sulfonylthiourea and derivatives from Celecoxib
Yazar: İNCİ COŞKUN
Danışman: PROF. DR. Ş. GÜNİZ KÜÇÜKGÜZEL
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2011
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antiinflamatuar ajanlar = Anti inflammatory agents ; Hepatit C = Hepatitis C ; Hepatit C virüsü = Hepatitis C virus ; Selekoksib = Celecoxib ; Sülfonilüre bileşikleri = Sulfonylurea compounds ; Sülfonlar = Sulfones

Özet:
Selektif COX-2 enzim inhibitörü olarak kullanılan Selekoksib'in, NSAİİ özelliğinin yanı sıra antikanser özelliği de açıklanmıştır. Selekoksib gibi pirazol yapısı taşıyan bileşiklerin de antikanser, anti-HCV ve antienflamatuvar etkisi kanıtlanmıştır. Yapılan çalışmalarda sülfoniltiyoürelerin ve tiyazolidon halkası taşıyan bileşiklerin antibakteriyel, antikonvülsan, antienflamatuvar, antikanser ve antidiyabetik vb. etkisi olduğu bilinmektedir. Laboratuvarımızda sentezlenen tiyoüre ve tiyazolidon yapısı taşıyan bileşiklerin belirtilen farmakolojik etkilere sahip oluşu, bize yeni bileşiklerin sentezini düşündürmüştür. Bu araştırmada Selekoksib'den hareketlesübstitüe izotiyosiyanat ve kuru K2CO3 kullanarak, kuru asetonlu ortamda N-(sübstitüekarbamotiyoil)-4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensülfonamit [1a-e] ve sentezlenen bu bileşikler etil ? -bromoasetat ile susuz sodyum asetat varlığında kuru etanollü ortamda, N-(3-sübstitüe-4-okso-1,3-tiyazolidin-2-iliden)-4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzen sülfonamit [2a-e] türevleri sentezlenmiştir. Bileşiklerin bazıları `Yeşil Kimya' olarak bilinen mikrodalga destekli sentez yöntemi kullanılarak elde edilmiştir. Mikrodalga radyasyonunun kullanımı ile çözücü, zaman ve enerji tasarrufu sağlanmıştır. Sentezlenen bileşiklerin saflıkları ince tabaka kromatografisi ile kontrol edildikten sonra, yapıları elementel analiz ve spektral (UV, IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HR-MS gibi) verilerle aydınlatılmıştır. Elde edilen bileşiklerden seçilmiş olanların antikanser etkileri NIH (National Institues of Health) Araştırma Merkezi'nde, hepatit C NS5B polimeraz enzim inhibisyon etkinlikleri UMDNJ-New Jersey Medical School'da Biyokimya ve Moleküler Biyoloji Bölümü'nde çalışılmıştır. Ayrıca, bileşiklerin antienflamatuvar ve analjezik aktiviteleri, gastrik ülserasyon çalışmaları ve lipid peroksidasyon testleri İnönü Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Bölümü'nde çalışılmıştır.Anahtar Kelime: Antienflamatuvar aktivite, Hepatit C NS5B, Selekoksib, Sülfoniltiyoüre, Sülfoniliminotiyazolidon

Abstract:
Celecoxib which is used as a selective inhibitor of COX-2 enzyme described to show anticancer effects as well as NSAIDs property. Such as celecoxib, pyrazol compounds with the structure of the anticancer and anti-HCV and antiinflammatory effect has been proved. Studies have been reported that sulfonylthioureas and thiazolidinones possess antibacterial, anticonvulsant, anti-inflammatory, anticancer and antidiabetic etc. activities. Thioureas and thiazolidinones, which were synthesized in our laboratory had also been shown to demonstrate the activities mentioned above, motivated us about the design and synthesis of new compounds. In this study, N-(substituted carbamothioyl)-4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamides [1a-e] were prepared with substituted isothiocyanate and dry K2CO3 in dry acetone starting from celecoxib. N-(3-Substituted-4-oxo-1,3-thiazolidine-2-ylidene)-4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide [2a-e] derivatives were synthesized by the reaction of ethyl ? -bromoacetate and anhydrous sodium acetate in dry ethanol with the sulfonylthioureas [1a-e]. Some of the compounds were obtained by microwave assisted synthesis method which is also known as Green Chemistry. By using microwave radiation, solvent, time and energy saving were provided. After purities of the synthesized compounds were controlled with TLC, structures of the compounds were confirmed by elemental analysis and spectral (UV, IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HR-MS etc.) data. The anticancer activity of the selected compounds was elucidated in NIH (National Institutes of Health) and the Hepatitis C NS5B polimerase enzyme inhibition efficacy of all compound was laboured in the Department of Biochemistry and Molecular Biology of New Jersey Medical School- UMDNJ. Also, analgesic and antiinflammatory activities, gastric ulserogenic studies and lipid peroxidation tests of the compounds were tested in the Department of Pharmacology at Inonu University.Key Words: Antiinflammatory activity, Hepatitis C NS5B, Celecoxib, Sulfonylthiourea, Sulfonyliminothiazolidinone