Çölyak hastalığı tanılı çocuklarda MEFV gen mutasyonunun araştırılması
MEFV gene mutation analysis in children with celiac disease
Yazar: MUSTAFA SALİM BABUŞ
Danışman: PROF. DR. MURAT DERYA ERÇAL
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Genetik = Genetics ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Ailesel akdeniz ateşi = Familial mediterranean fever ; Genetik = Genetics ; Mutasyon = Mutation ; Pediatri = Pediatrics ; Çocuklar = Children ; Çölyak hastalığı = Celiac disease

Özet:
Amaç: Çölyak hastalığı, genetik olarak yatkın bireylerde diyetle alınan glutene karşı oluşan uygunsuz inflamatuvar yanıt ile karakterize kronik otoimmün bir hastalıktır. Hastalığın günümüzdeki tek tedavisi katı ve yaşam boyu süren glutensiz diyettir. Ancak pek çok çölyak hastasında, bu diyete uymalarına karşın, bulgular ve enteropati devam etmektedir. Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA) ise antijen spesifik T hücrelerinin patogenezde rol oynadığı ve tetikleyici bir neden olmadan inflamasyon varlığı ile karakterize olan, otoinflamatuvar hastalıklar içinde yer almaktadır. Kendini sıklıkla tekrarlayan ateş, peritonit, sinovit, plörit ve nadiren de olsa perikardit ve menenjit atakları ile gösteren otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. Glutensiz diyet tedavisine karşın yakınmaları devam eden çölyak hastalığı tanılı çocuklarda, benzer bulgulara sahip, ülkemizde sık görülen kronik genetik otoinflamatuvar bir hastalık olan AAA'nın ortak patogenetik inflamatuvar mekanizmalarla ortaya çıkabileceği kuşkusu ve yapılacak taramalar ile ortak bir patogenetik yolağa varabilme ve/veya açıklama getirebilme isteğinin çalışmamızın motive edici yönünü oluşturabileceği düşünülmüştür. Bu amaçla yola çıkarak, çölyak hastalığı tanılı çocuklarda AAA hastalığının varlığını ve MEFV gen mutasyon sıklığını araştırmayı amaçladık.
Yöntem: Bu tanımlayıcı çalışmaya, Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Gastroenteroloji polikliniğine 1 Ocak - 1 Kasım 2015 tarihleri arasında rutin kontrol amacıyla başvuran ve aileleri tarafından onam verilen çölyak hastalığı tanılı 48 çocuk kabul edildi. Genetik bilim dalınca moleküler analizleri yapılarak değerlendirildi. Rutin kontrol amacıyla alınan kan örneklerinden MEFV gen mutasyon analizi allel spesifik floresans PCR yöntemi ile tamamlandı. On sekiz mutasyon ve bir değişim araştırıldı. Veriler SPSS 15.0 paket programında değerlendirildi.
Bulgular: Çalışmaya katılan hastaların 13'ünde (%27,1) MEFV geninde (heterozigot ve birleşik heterozigot) mutasyon saptandı. On beş hastada ise R202Q değişimi saptandı. Bunlardan iki hastada (%4,2) R202Q homozigot değişimi bulunmaktaydı. On üç hastada (%27,1) ise R202Q heterozigot değişimi vardı. Yakınmalarının glutensiz diyete karşın devam ettiğini bildiren 14 hastanın (%29,1) 5'inde homozigot veya heterozigot MEFV gen mutasyonu saptandı.
Sonuç: MEFV gen mutasyonunun çölyak hastalığı tanılı çocuklarda görülme sıklığı, sağlıklı toplumda görülme sıklığından daha yüksek bulunmuştur. Uygun tedaviye karşın yakınmaları süren çölyak hastalığı tanılı çocuklarda AAA mutlaka akla getirilmelidir. Bu iki hastalık arasındaki ilişkinin net olarak gösterilmesi ve inflamatuvar patogenezlerinin daha iyi açıklanabilmesi için daha geniş kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Objective: Celiac disease is an autoimmune disease characterized with inappropiate inflammatory response to gluten intake in genetically susceptiple people. The only option for treatment of the disease is a strict gluten free diet for life time. However, despite to gluten free diet, symptoms and enteropaty continues in many celiac patients. Familial Mediterranean Fever (FMF) is one of the otoinflammatory diseases that antigen specific T cells take place in pathogenesis and is characterized with inflammation without any triggering factor. It is an autosomal recessive disease that's frequent symptoms are reccurent fever, peritonitis, synovitis, pleuritis and rarely pericarditis and meningitis. In children with celiac disease that have ongoing symptoms despite to gluten free diet, the suspect of Familial Mediterranean Fever, a chronic genetic autoinflammatory disease with similar symptoms and high frequency in our country, may occure with common pathogenetic inflammatory mechanisms and the ambition of exploring and/or explaining a common pathogenetic pathway is considered to be the motivator of our study. Based on this goal, we aimed to investigate the existence of FMF and the frequency of MEFV mutations in patinents with celiac disease.
Methods: This descriptive study has been performed in the Pediatric Gastroenterology outpatient clinic of Dokuz Eylül University Medical School, Department of Pediatrics between January 1st and November 1st 2015. 48 children applied for routine control of celiac disease were included after having informed consent from their parents. Molecular analysis was performed and evaluated by Department of Pediatric Genetics. By using the blood from routine control samples, MEFV gene mutation analysis were completed with allel specific floresans PCR method. Eighteen mutations and one polimorfism were investigated. The data was evaluated in SPSS 15.0 package program.
Results: MEFV mutations was detected in 13 patients (%27.1) (11 heterozygote and 2 compound heterozygote). In 15 patients, R202Q polimorfism was detected. Two patients (%4.2) had homozygote R202Q and 13 patients (%27.1) had heterozygote R202Q polimorfism. Five of the fourteen patients with ongoing symptoms despite gluten-free diet had homozygote or heterozygote mutations in MEFV gene.
Conclusions: The frequency of MEFV gene mutation among children with celiac disease was found higher than the healthy population. Familial Mediterranean Fever must be considered in children with celiac disease who has ongoing symptoms despite to gluten-free diet. More comprehensive research is needed to reveal the association between these two diseases and to explain their inflammatory pathogenesis.