Ankilozan spondilit hastalarında MEFV (Mediterranean fever) gen mutasyonları sıklığının ve hastalık şiddeti üzerine etkisinin değerlendirilmesi /
Yazar: ASLI TUFAN
Danışman: DOÇ. DR. M. PAMİR ATAGÜNDÜZ
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2009
Konu: Romatoloji = Rheumatology

Özet:
G?R?S: Ailevi Akdeniz Atesi (FMF) ile iliskili MEFV gen mutasyonlarınınBehçet hastalığı, romatoid artrit ve inflamatuar barsak hastalığı gibi diğersistemik inflamatuar hastalıklarda da artmıs sıklıkta olduğu ve bazı klinikbulgular ile iliskisi bildirilmistir. Literatürde MEFV mutasyonlarının Ankilozanspondilitte (AS) de arttığına dair gözlemler bulunmaktadır. Bu arastırmadakendi kohortumuzdaki AS hastalarında MEFV gen mutasyon sıklığının;hastalık siddeti ve radyolojik hasar ile iliskisi değerlendirildi.YÖNTEM VE GEREÇLER: Çalısmaya revize Tel Hashomer kriterlerine göreFMF kliniği olmayan ve modifiye New York kriterlerine göre AS tanılı 97hasta(erkek/kadın =49/48) alındı. AS hastalarının demografik özellikleri, klinikaktiviteleri Bath Ankylosing Spondylitis Activity index (BASDAI), BathAnkylosing Spondylitis Funtional Index (BASFI), akut faz yanıtları veradyolojik hasar dereceleri modified Stokes Ankylosing Spondylitis SpineScore (mSASSS) ve Bath Ankylosing Spondylitis Radiology Index (BASRI)kullanılarak belirlendi.DNA izolasyonunu takiben MEFV geninin 10. Exon'unda bulunan üç ayrımutasyon (M694V, M680I ve V726A) ARMS (Amplification RefractoryMutation System); 2. Exon'da bulunan E148Q mutasyonunun sıklığı ve genfrekansı PCR-RFLP (Polymerase Chain Reaction-Restriction FragmentLength Polymorphism ) yöntemi ile arastırıldı.Sonuçlar inflamatuar hastalığı bulunmayan (diyabetes mellitus, sistemikhipertansiyon, hiperlipidemi) 186 kisiden olusan sağlıklı kontrol (SK) grubuylakarsılastırıldı.BULGULAR :Ortalama hastalık süresi AS hasta grubunda 12.3±7.9 yıl olarak saptandı.Hastaların %71.6'sında HLA-B27 pozitifti. Yüzde 32 hastada ise üveithikayesi mevcuttu.iiiAS grubunda 5 hastada heterozigot M694V mutasyonu (%5.2), 2 hastadaheterozigot V726A mutasyonu (%2.5), 2 hastada heterozigot M680Imutasyonu (%2.5) ve 10 hastada heterozigot E148Q mutasyonu (%10.3)saptandı. Bir hastada iki mutasyon birlikteydi (E148Q/M680I birlesik[compound]heterozigot). SK grubunda 2 kiside M680I heterozigot(%1.07), 9kiside M694V heterozigot(%4.80), 6 kiside V726A heterozigot(%3.20) ve 20kiside E148Q heterozigot(%10.7) mutasyon belirlendi. Çalısılan MEFVmutasyonları AS grubunda 19 hastada saptanırken (19/97, %19.5), SKgrubunda 37 kiside (37/186, %19.9) saptandı. Her iki grup arasında anlamlıfark gözlenmedi. (p=0.88)Her iki grupta da homozigot mutasyona rastlanmadı. Sık olan E148Qdıslandığında yine gruplar arası farklılık yoktu (AS:% 8,2 vs SK: % 9.1; p=1).Mutasyonu pozitif saptanan ve saptanmayan grupların üveit sıklığı, HLA B27pozitifliği, BASDAI ve BASFI skorları benzer bulundu. Yine mutasyonvarlığının radyolojik hasarla iliskisi olmadığı gözlendi (mutasyon (+) vs (-):mSASSS için 12.2±20.4 vs 10.7±17.4; p=0.97. BASRI için 6±3.8 vs 5.8±3.1;p=0.92).SONUÇ: Çalısmamızda AS hastalarında MEFV mutasyonu sıklığında artıssaptanmamıstır. Behçet hastalığı ve Romatoid artrit gibi inflamatuar veotoinflamatuar hastalıklarda daha önce MEFV mutasyonlarının varlığıhastalık siddeti ile iliskili olarak bildirilmis olmasına rağmen, çalısmagrubumuzda AS hastalarında MEFV mutasyon varlığı ile inflamatuar birhastalık olan AS de hastalık siddeti ile iliski belirlenmemistir.ANAHTAR SÖZCÜKLER :MEFV gen mutasyonu, ankilozan spondilit, aileviakdeniz atesi, hastalık aktivitesi, radyografik hasar.

Abstract:
Introduction: Increased frequency of Familial Mediterranean Fever (FMF)related MEFV gene mutations and association with a more severe diseasewas reported for Behçet?s Disease, Rheumatoid arthritis and InflammatoryBowel Disease. In this study the MEFV gene mutation frequency and theireffect on disease activity and radiographic severity in Anklosing Spondilitis(AS) is investigated.Material and Methods: 97 AS patients (Male/Female=49/48) diagnosedaccording to modified New York criteria and were screened for FMF relatedsymptoms using the revised Tel Hashomer criteria. Disease activity wasassessed by the Bath Ankylosing Spondylitis Activity index (BASDAI) andassessment of functional loss and radiographic damage by the BathAnkylosing Spondylitis Funtional Index (BASFI), Bath Ankylosing SpondylitisRadiology Index (BASRI) and the modified Stokes Ankylosing SpondylitisSpine Score (mSASSS), respectively.DNA samples were obtained from peripheral blood. MEFV mutations of Exon10 (M694V, M680I and V726A) were identified by the AmplificationRefractory Mutation System (ARMS) method and the E148Q mutation inExon 2 was detected by the Restriction Fragment Length Polymorphism(PCR-RFLP) method.Results from the study patients were compared to a control group (CG) of186 patients with non-inflammatory diseases (i.e. Diabetes Mellitus, PrimaryHypertension and Hyperlipidemia).Results: Mean disease duration of study patients was found to be 12.3± 7.9years. %71.6 were HLA-B27 positive and % 32 of the AS patients had ahistory of uveitis.In AS group M694V heterozygote mutation was found in 5 (%5.2) patients.V726A heterozygote mutation was found in 2 (%2.5) patients. M680Ivheterozygote mutation was found in 2 (%2.5) patients. E148Q heterozygotemutation was found in 10 (%10.3) patients. There was only one singlecompound heterozygote patient in the AS group carrying the E148Q/ M680Imutation.In general, 19 total mutations were present in the study group(19/97, %19.5)In the control group, 37 total MEFV mutations were detected (%19.9). Nineheterozygote M694V mutations (%4.80), 6 heterozygote V726A mutations(%3.20), 2 heterozygote M680I mutations (%1.07), 20 heterozygote E148Qmutations (%10.7) were present in control group. In whole group analysis,when compared to control group ; it was detected no statistically significantincrease in MEFV mutation in AS patients (p=0.88). In both group there is nohomozygote mutation is found. Unless exclusion of E148Q mutation fromboth groups (AS:%8.2 vs CG: %9;p=1).Disease activity and functional status, HLA-B27 status and the prevalance ofuveitis did not differ between non-carriers and MEFV mutation carriers. Thepresence of MEFV mutations did not affect radiographic severity asessed bymSASSS and BASRI (Carriers vs. non-carriers; mSASSS 12.2±20.4 vs.10.7±17.4, p=0.97; BASRI 6±3.8 vs. 5.8±3.1, p=0.92).Conclusion:In our study , frequency of Familial Mediterranean Fever (FMF) related MEFVgene mutations was not increased among Ankylosing spondylitis patients.Although in some studies, an association of MEFV gene mutations withInflammatory and auto-inflammatory diseases like Behçet?s Disease andRheumatoid arthritis was reported, our results suggest that the carrier rate forMEFV mutations is not increased in Ankylosing spondylitis and diseaseseverity is not affected by their presence.ANAHTAR SÖZCÜKLER (KEYWORDS)MEFV gene mutations ; Spondylitis, ankylosing; Familial MediterraneanFever ; Disease activity ; Radiographic damage.