Diyatomit-kitosan kompozitlerinin geliştirilmesi ve ilaç salım sistemi olarak değerlendirilmesi
Development of diatomite-chitosan composites and evaluation as a drug release system
Yazar: ZEYNEP ÖZKAN
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ HAKAN ÇİFTÇİ ; DR. ÖĞR. ÜYESİ MUHAMMET DAVUT ARPA
Afyon Kocatepe Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Nanobilim ve Nanoteknoloji Ana Bilim Dalı / Nanoteknoloji Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kimya Mühendisliği = Chemical Engineering ; Maden Mühendisliği ve Madencilik = Mining Engineering and Mining
Dizin: Cevher zenginleştirme = Ore dressing ; Endüstriyel hammaddeler = Industrial raw materials ; Farmasötik nanoteknoloji = Pharmaceutical nanotechnology ; Kontrollü ilaç salımı = Controlled drug release

Özet:
Kontrollü ilaç salım sistemleri, etken madde derişimini uzun süreli terapötik aralıkta tutan sistemlerdir. Böylece, dozlama sıklığını azaltmak, ilacın etkinliğini artırmak, olası yan etkileri mümkünse ortadan kaldırmak veya en aza indirmek hedeflenmektedir. 
Mikro ve nano ölçekli ilaç salım sistemleri, etken maddenin kısa plazma yarı ömrü, zayıf stabilite, yan etkiler gibi dezavantajlarını en aza indirerek ilaç endüstrisini büyük ölçüde etkilemiştir. Son yıllarda gözenekli silika bazlı mikro ve nano yapılar farmasötik uygulamalarda ilgi çekmiştir. 
Diatomit olarak bilinen diatomlu toprak, göllerin dibinde veya deniz ortamlarında bulunan sudaki tek hücreli mikro alglerin silisli iskeletleri tarafından yüzyıllar boyunca oluşturulan tortul kökenli fosil bir malzemedir. Bu çalışmada endüstriyel bir hammadde olan diatomitin zenginleştirilmesi ve bir ilaç salım sistemi olarak değerlendirilmesi araştırıldı.
Çalışmanın ilk aşamasında Seydiler/Afyonkarahisar bölgesinden temin edilen diatomit uygun zenginleştirme teknikleriyle saflaştırıldı. Bunun için tane boyutu küçültülen diatomit kalsine edildi. Ardından diatomit-kitosan kompozitlerine bir antihistaminik etken maddesi olan difenhidramin hidroklorür'ün (DPH) yüklenme (absorpsiyon) performansları araştırıldı. DPH yüklenme çalışmaları tamamlandıktan sonra kompozitlerden DPH salım profilleri (desorpsiyon) ve salım kinetikleri araştırıldı. İn vitro salım profilleri 37°C ortam sıcaklığında ve süreye karşı simüle mide ortamında (pH: 1.2) incelendi. Bunun için USB aparatus 1 yöntemi (basket yöntemi) kullanıldı. Ayrıca hazırlanan ürünler XRD, XRF, FTIR, BET-BJH, SEM-EDX, tane boyut dağılımı, zeta potansiyeli testleri ile karakterize edildi. 
Elde edilen sonuçlara göre, diatomitin amorf silikadan oluştuğu tespit edildi. Zenginleştirme işleminin ardından yüzey alanı doğal diatomit için 21.69 m2/g ve kalsine diatomit için 75.11 
m2/g olduğu tespit edildi. Toplam gözenek hacimleri doğal ve kalsine diatomit için sırasıyla 0.24 cm3/g ve 0.76 cm3/g olduğu belirlendi. Ortalama gözenek çaplarında ise kalsinasyon işlemi sonucunda %6 küçülme olduğu görüldü. Kalsine diatomitin tane boyut dağılımları incelendiğinde %90'ının 21.3 µm'den küçük olduğu tespit edildi. Bilindiği gibi diatomitin geniş pH aralığında negatif yüzey yükü zeta potansiyeli ölçümleri ile bir kez daha kanıtlandı.
Hazırlanan DPH yüklü formülasyonlarda en yüksek yüklenme kapasitesi 91.13 mg/g ve en düşük yüklenme kapasitesi 48.75 mg/g olarak hesaplandı. İn vitro salım çalışmaları için kapsül formülasyonlar tercih edildi. Elde edilen sonuçlara göre diatomit-kitosan kompozitinin %90 oranında ve 60 dakika boyunca kontrollü ilaç salımı yaptığı ve Higuchi kinetiği ile uyum içerisinde kaldığı görüldü.

Abstract:
Controlled drug release systems are systems that keep the active substance concentration in the long-term therapeutic range. Thus, it is aimed to reduce the dosing frequency, increase the effectiveness of the drug, and eliminate or minimize possible side effects if possible.
Micro- and nano-scale drug release systems have greatly influenced the pharmaceutical industry by minimizing the disadvantages such as short plasma half-life of the active substance, poor stability, and side effects. In recent years, porous silica-based micro and nanostructures have attracted interest in pharmaceutical applications.
Diatomaceous earth, known as diatomite, is a fossil material of sedimentary origin formed over centuries by the siliceous skeletons of single-celled microalgae in water found at the bottom of lakes or marine environments. In this study, the enrichment of diatomite, which is an industrial raw material, and its evaluation as a drug release system were investigated.
In the first stage of the study, the diatomite obtained from the Seyçiler/Afyonkarahisar region was purified by appropriate enrichment techniques. For this, diatomite with reduced grain size was calcined. Then, the loading (absorption) performances of Diphenhydramine Hydrochloride (DPH), an antihistamine active ingredient, on diatomite-chitosan composites were investigated. After DPH loading studies were completed, DPH release profiles (desorption) and release kinetics from composites were investigated. In vitro release profiles were studied at 37 °C ambient temperature and time vs. stomach medium (pH: 1.2). For this, the USB apparatus 1 method (basket method) was used. In addition, the diatomite sample was characterized by XRD, XRF, FTIR, BET-BJH, SEM-EDX, particle size distribution, zeta potential tests.
According to the results obtained, it was determined that the diatomite consisted of 
amorphous silica. After enrichment, the surface area is 21.69 m2/g for natural diatomite and 75.11 m2/g for calcined diatomite. Total pore volumes are 0.24 cm3/g and 0.76 cm3/g for natural and calcined diatomite, respectively. It was observed that the mean pore diameters decreased by 6% as a result of the calcination process. When the particle size distribution of the calcined diatomite was examined, it was determined that 90% of it was smaller than 21.3 µm. As is known, the negative surface charge of the diatomite in the wide pH range was proved once again by zeta potential measurements.
The highest loading capacity was calculated as 91.13 mg/g and the lowest loading capacity was calculated as 48.75 mg/g in the prepared DPH loaded formulations. Capsule formulations were preferred for in vitro release studies. According to the results obtained, it was observed that the diatomite-chitosan composite released 90% of the drug in a controlled manner for 60 minutes and remained in harmony with the Higuchi kinetics.