Kronik miyeloid lösemi tedavisine yönelik yeni inhibitörlerin bilgisayar destekli ilaç tasarım yöntemleri ile geliştirilmesi
Development of new inhibitors for the treatment of chronic myeloid leukemia by computer aided drug design methods
Yazar: ÖZLEN BALTA
Danışman: DOÇ. DR. GİZEM TATAR YILMAZ
Karadeniz Teknik Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyoinformatik Ana Bilim Dalı (Disiplinlerarası)  / Biyoenformatik Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Biyoteknoloji = Biotechnology ; Hematoloji = Hematology

Özet:
Kronik miyeloid lösemi (KML) patogenezinden sorumlu Bcr/Abl1 füzyon proteini, sürekli aktif tirozin kinaz aktivitesi ile hastalığın ana patojenik faktörüdür. Standart tedavi, tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ) ile Abl1 kinaz inhibisyonudur. Ancak bu ilaçların yan etkileri ve ilaç direnci tedavinin handikaplarıdır. Bu doğrultuda, bu tez çalışmasında KML tedavisine yönelik mevcut ilaç molekülerinden daha etkin ve daha az yan etki gösteren yeni ilaç adayı moleküllerinin geliştirilmesini amaçlanmıştır.

İlk aşamada hedef proteinlerin üç boyutlu yapı analizleri ve ZINC veri tabanından (20. versiyon) elde edilen bileşiklerin yapı optimizasyonları gerçekleştirilmiştir. İkinci aşamada taraması yapılacak bileşiklerin ADMET (Emilim, Dağılım, Metabolizma, Atılım, Toksisite) özellikleri farmakokinetik açıdan değerlendirilmiştir. Üçüncü aşamada hedef doğal ve mutant formdaki Tip I ve Tip II inhibisyon mekanizmasına yönelik seçilen enzimler ile kimyasal bileşikler arasındaki etkileşim mekanizması moleküler kenetlenme yöntemiyle incelenmiştir. Tip I inhibisyon mekanizmasına yönelik yapılan moleküler kenetlenme analizine göre, 911 numaralı bileşik -14.91 kcal/mol bağlanma enerjisi ile doğal formdaki, 972 numaralı bileşik -14.27 kcal/mol bağlanma enerjisiyle mutant formdaki Abl1 kinaz enzimine karşı en iyi bağlanma afinitesi gösteren bileşiklerdir. Tip II inhibisyon mekanizmasına yönelik yapılan moleküler kenetlenme analizine göre ise, 261 numaralı bileşik -17.05 kcal/mol bağlanma enerjisi ile doğal formdaki, 966 numaralı bileşik -16.29 kcal/mol bağlanma enerjisi ile mutant formdaki Abl1 kinaz enzimlerine karşı en iyi bağlanma afinitesi gösteren bileşiklerdir. Bunun yanı sıra, Tip I inhibisyon mekanizmasına yönelik mutant formdaki Abl1 kinaz enzimine karşı en iyi bağlanma afinitesi gösteren 972 numaralı bu bileşiğin ADMET analizinde çözünürlüğünün çok düşük olması, toksik özelliğe sahip olmaması ve orta derecede emilime sahip olması nedeniyle diğer bileşikler arasından KML tedavisine yönelik en uygun ilaç aday molekülü olabileceği söylenebilir. Bu çalışmaların, ileri hesaplamalı moleküler simülasyon ve in vitro çalışmalar ile değerlendirilmesi önerilmektedir.

Abstract:
The Bcr/Abl1 fusion protein which responsible for the pathogenesis of chronic myeloid leukemia (CML) is the main pathogenic factor of the disease with its continuously active tyrosine kinase activity. Standard treatment is Abl1 kinase inhibition with tyrosine kinase inhibitors (TKIs). However, the side effects and drug resistance of these drugs are the handicaps of the treatment. Accordingly, in this thesis study, it was aimed to develop new drug candidate molecules that are more effective and have less side effects than the existing drug molecules for the treatment of CML.

In the first stage, three-dimensional structure analyzes of the target proteins and structure optimizations of the compounds obtained from ZINC (version 20th) were performed. In the second step, the ADMET (absorption, distribution, metabolism, excretion, toxicity) properties of the compounds were evaluated in terms of pharmacokinetics. In the third stage, the interaction mechanism between the selected enzymes and chemical compounds for the Type I and Type II inhibition mechanism in the target wildtype and mutant forms was investigated by molecular docking method. According to the molecular docking analysis for the type I inhibition mechanism, the compounds with highest binding affinity were compound 911 to the wildtype enzyme with a binding energy of -14.91 kcal/mol and compound 972 to the mutant enzyme with a binding energy of -14.27 kcal/mol. According to the molecular docking analysis for the Type II inhibition mechanism, the compounds with highest binding affinity were compound 261 in wildtype enzyme with -17.05 kcal/mol binding energy and compound 966 to the mutant enzyme with binding energy of -16.29 kcal/mol. In addition, compound 972 which has the best Type I binding affinity for the mutant Abl1 kinase enzyme is the most suitable drug candidate molecule among other compounds due to its very low solubility, non-toxicity and moderate absorption in ADMET analysis. It is recommended that this study should be evaluated with advanced computational molecular simulation and in vitro studies.