Kolorektal karsinogenezde fosfatidil inositol 3-Kinaz p110 alfa katalitik ve p85 regülatör subünitleri ile glut1 ilişkileri.
Phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit p110 alfa, p85 regulator subunit and glut1 relations in colorectal carcinogenesis.
Yazar: HAVVA GÖKÇE
Danışman: DOÇ. DR. BANU DOĞAN GÜN
Zonguldak Karaelmas Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Adenokarsinom = Adenocarcinoma ; Fosfatidilinozitoller = Phosphatidylinositols ; Karsinojenler = Carcinogens ; Kolon neoplazmları = Colonic neoplasms ; Kolorektal neoplazmlar = Colorectal neoplasms ; Monosakkarid nakil proteinleri = Monosacchoride transport proteins ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Polipler = Polyps ; İmmünohistokimya = Immunohistochemistry

Özet:
Kolorektal karsinomlar, gastrointestinal sistemin en sık görülen karsinomlarındandır. Adenomatöz polipler ise intraepitelyal neoplaziler olup, bir kısmının malignite potansiyeli taşıdığı düşünülmektedir. Adenom-karsinom sekansı boyunca onkogen aktivasyonları, tümör supresör gen inaktivasyonları gibi pek çok moleküler değişimlerin rol oynadığı bilinmektedir. Glikoz taşıyıcı proteinlerin en yaygını olan glut1'in ekspresyonu meme, akciğer ve kolon karsinomu gibi pek çok kanser türünde çok sayıda çalışmada gösterilmiştir. Glut1'in hücrede aktivasyon ve ekspresyonunu sağlayan mekanizmalardan bazıları PI3K yolağı üzerinden görev yapmaktadırlar. İlk bulunan PI3K'lardan olan p110 alfa katalitik etkili bir subünittir ve kolorektal karsinomlar dahil çeşitli kanserlerde aktivitesi artmış mutant formlarının varlığı ve/veya ekspresyonlarında artışlar bildirilmiştir. PI3K regülatör-adaptör subünitlerinden biri olan p85 ise kolon kanseri ve akciğer kanserinde gösterilmiştir. Bu çalışmada kolorektal karsinom ve adenomatöz polip olgularında tümör, tümöre komşu normal mukoza ve poliplerde immünohistokimyasal yöntem ile p85, p110 alfa ve glut1 antikorları çalışılmıştır. İmmünohistokimyasal olarak uygulanan glut1 antikoru ile tümör hücrelerinde %95,4 oranında reaksiyon izlenmiş, kolorektal karsinom olgularından adenomatöz poliplere ve tümöre komşu normal mukoza epiteline gidildikçe glut1 ekspresyonunda azalma gözlenmiştir. Lenf nodu metastazı izlenen olgularda glut1 ekspresyonunda artış gözlenmiştir. Benzer şekilde tümör evresi arttıkça da glut1 ekspresyonuda artış gözlenmiştir. Çalışmamızda p110 alfa ?? ve p85 ile adenokarsinom hücrelerinde ve tümöre komşu mukoza epitelinde benzer sıklık ve dağılımda immünreaksiyon izlenmiş, adenomatöz polip olgularında ise immünreaksiyonun bu iki guruptan daha seyrek ve seviyesinin de daha hafif olduğu gözlenmiştir. p85 ile glut 1 arasında ve p85 ile p110 alfa arasında ise doğrusal bir ilişki bulunmuştur. Kolorektal adenokarsinom olgularımızda p85 ve p110 alfa ile reaksiyon izlenmiş olması olgularımızda PI3K yolağının aktif olduğunu akla getirmektedir. Glut1'in p85 ile ilişkili olması da artan metabolizmanın artan enerji ihtiyacını karşılamak için geliştiğini düşündürmektedir.

Abstract:
Colorectal carcinomas are the most common carcinomas of the gastrointestinal system. Adenomatous polyps are intraepithelial neoplasies and some of them are thought to have malignancy potential. It is well known that there are a lot of molecular alterations in adenoma-carcinoma sequence such as activation of oncogenes and inactivation of tumor supressor genes. Glut1, which is the most common glucose transporter, is found overexpressed in various types of cancers such as breast, lung and colon. Some of the mechanisms of cell activation and glut1 overexpression, are through the PI3K pathway. p110 alfa, which is one of the first PI3K's found, is a catalytic subunit and its overexpression and/or presence of mutant forms have been reported in various carcinomas such as colorectal carcinomas. Overexpression of p85, which is a regulator-adapter subunit of PI3K family, is shown in the colon cancer and lung cancer studies. In this study; p85, p110 alfa and glut1 were studied in the tumor cells, adjacent normal mucosa nearby the tumor and polyps, using immunohistochemical methods in samples from patients with colorectal carcinoma and adenomatous polyps. Glut1 antibodies were applied immunohistochemically, and %95.4 of the colorectal carcinoma cases were found reactive. From colorectal carcinoma to adenomatous polyp and to adjacent normal mucosa epithelium, a reduction of glut1 expression was observed. An increase in glut1 reaction was observed in cases with lymph node metastases. Similarly, while tumor stage increased, an increase was observed glut1 expression. In our study, p110 alfa and p85 immunreactivity was with similar frequency and distribution in the adenocarcinoma cells and adjacent normal mucosa nearby the tumor. And in cases of adenomatous polyps, level of expression of immunreactivity was less than level of expression of these two groups aforementioned. A relationship was found between p85 and glut 1 and also between p85 and p110 alfa ?? Colorectal adenocarcinoma cases that expressed reaction with p85 and p110 alfa ?? suggested the presence of an activated PI3K pathway. And the association between glut1 and p85 suggested that the glut1 overexpression in colorectal carcinomas were a secondary response to the increased metabolism in tumour cells.