Riosiguat ön tedavisinin sıçan böbrek iskemi-reperfüzyon modelinde renal fonksiyonlara etkisi
Effect of riociguat pretreatment on renal functions in rat kidney ischemia- reperfusion model
Yazar: YAŞAR CAN ALTINIŞIK
Danışman: PROF. DR. ALPER BEKTAŞ İSKİT ; DOÇ. DR. GÜRAY SOYDAN
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
İskemi-reperfüzyon (İ-R) hasarı vucütta birçok organı etkileyebilen patolojik
bir durumdur. Özellikle böbrekte gelişen İ-R hasarı doğrudan böbrek içi vasküler
hasara yol açarak akut böbrek hasarı (ABH) gelişimini kolaylaştırır ve mortaliteyi
belirgin şekilde artırır.
Nitrik oksit (NO) / solubl guanilat siklaz (sGC) / siklik guanozin monofosfat
(cGMP) yolağı, vasküler sistem üzerine koruyucu etkisi olan bir yolaktır. Bir sGC
stimülatörü olan riosiguat pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) tedavisinde onaylı
olarak kullanılmaktadır. Vasküler sistem üzerindeki olumlu etkilerinden dolayı bu
ilacın diğer sistemler ve hastalıklar üzerine olan etkileri yaygın olarak
incelenmektedir. Çalışmalarda riosiguatın antiinflamatuar etkisi olabileceği, akciğer,
kalp ve böbrekler üzerine doğrudan koruyucu etkilerinin olduğu da gösterilmiştir.
Bu çalışmada riosiguat ön tedavisinin, renal İ-R hasarı modelinde meydana
gelen akut böbrek hasarında, fizyolojik ve renal fonksiyonlar üzerine olan etkisi
incelendi. Riosiguat ön tedavisi, böbrekte renal İ-R hasarı sonucu azalan renal arter
kan akımını ve bozulan böbrek doku perfüzyonunu artırdı. İzole perfüze böbrek
düzeneğinde kasıcı ve gevşetici ajanlarla böbrek damar yatağının fonksiyonel yanıtları
değerlendirildi. İ-R hasarı, asetilkolin (ACh) ve sodyum nitroprusiyat (SNP) ile
oluşturulan gevşeme yanıtlarını belirgin olarak azalttı, riosiguat ön tedavisi bozulan
gevşeme yanıtlarını geri döndürdü. Anjiyotensin II ve fenilefrin ile oluşturulan kasılma
yanıtları arasında anlamlı fark bulunmadı. Renal iskemi reperfüzyon hasarı sonrası
bozulan böbrek histopatolojisi, riosiguat ön tedavisi ile düzelme eğilimi gösterdi.
Yapılan ELISA deneylerinde, interlökin-1β düzeylerinde anlamlı farklılık bulunmadı.
Riosiguat ön tedavisi anti-inflamatuar bir sitokin olan IL-10 düzeylerini anlamlı ölçüde
artırdığı gösterildi.
Bu sonuçlar, riosiguatın İ-R hasarına bağlı olarak ABH gelişme riski bulunan
hastalarda koruyucu tedavi olarak kullanılabilmesi için ileride yapılacak klinik
çalışmalara temel oluşturmaktadır.

Abstract:
Ischemia-reperfusion (I-R) injury is a pathological condition that can affect
many organs in the body. Ischemia-reperfusion damage, especially in the kidney,
directly causes intrarenal vascular damage by facilitating the development of acute
kidney injury and significantly increasing mortality.
The nitric oxide (NO) / soluble guanylate cyclase (sGC) / cyclic guanosine
monophosphate (cGMP) pathway has a protective effect on the vascular system.
Riociguat, a soluble guanylate cyclase stimulator, is approved for use in the treatment
of pulmonary arterial hypertension. Due to its beneficial effects on the vascular
system, the effects of this drug on other systems and diseases are widely investigated.
Studies have shown that riociguat has an anti-inflammatory effects and has also
shown that it has direct protective effects on the lungs, heart and kidneys. 
In this study, the effect of riociguat pretreatment on physiological and renal
functions in acute kidney injury in a rat renal ischemia-reperfusion injury model was
examined. Riociguat pretreatment reversed the decreased renal artery blood flow
and impaired renal tissue perfusion as a result of renal ischemia-reperfusion in the
kidney. Functional responses of the renal vascular bed to vasoconstricting and
vasodilating agents were evaluated in the isolated perfused kidney setup. Ischemia-reperfusion injury significantly reduced acetylcholine and sodium nitroprusside
induced relaxation responses, whereas riociguat pretreatment increased the
impaired relaxation responses. No significant differences were found in the
contractile responses produced by angiotensin II and phenylephrine. Deteriorated
renal histopathology after renal ischemia reperfusion injury showed a tendency to
improve with riociguat pretreatment. In ELISA experiments, no significant differences
were found in interleukin-1β levels. Riociguat pretreatment significantly increased
levels of IL-10 which is an anti-inflammatory cytokine.
These results paved the way for future clinical studies to use riociguat as a
preventive treatment in patients at risk of developing AKI due to I-R injury.