Sunitinib dirençli böbrek kanseri hücre serilerinde, direnç yanıtında etkili gen ekspresyonlarının, süksinik asit tedavisi sonrası karşılaştırılması
Comparison of gene expressions in the resistance response in sunitinib-resistant renal cancer cell lines following succinic acid treatment
Yazar: BARIŞ ERTUĞRUL
Danışman: PROF. DR. BEDİA ÇAKMAKOĞLU ; DOÇ. DR. ELİF SİNEM BİRELLER
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı / Moleküler Tıp Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Moleküler Tıp = Molecular Medicine

Özet:
Kanserde ilaç direncinin üstesinden gelebilmek, tedavilerde tümörü etkisizleştirebilmek adına önemli bir konudur. Hastalarda, renal hücreli karsinoma tedavilerinde sıklıkla kullanılan sunitinibe gelişen direnç, sağkalım ve tedavi başarısını zedelemektedir. Sunitinibe karşı oluşan bu direnci kırmaya yönelik yapılan çalışmalar, özellikle etkin bir ikinci terapötik ajanın sunitinib kombinasyonunda kullanımı şeklinde uygulanmaktadır. Ancak karmaşık yapısı düşünüldüğünde, topyekün direnç mekanizmasının kolay anlaşılması ve tedavi uygulamalarında kullanılan ajanların tek seferde başarılı olabilmesi pek kolay olamamaktadır. Özellikle kendilerine sürekli farklı bir kaçış yolağı bulan kanser hücreleri, anjiyogenez yeteneği çok yüksek olabilen renal hücreli kanser için de önemli bir tehdit oluşturmaktadır. Doğal bir dikarboksilik asit olan süksinik asitin apoptotik ve antiproliferatif etkileri daha önceki çalışmalarımızda farklı kanser hücre hatlarında gösterilmiştir. Süksinik asitin bu yönleri ile kullanımı amaçlanarak, tez çalışmamızda, sunitinib ile kombinasyondaki tedavi başarısı ve sunitinib direncine karşı anjiyogenez ilişkili yolaklardaki etkinliği ACHN böbrek kanseri hücre serisinde incelenmiştir.								Sunitinib direnci oluşturulan ACHN hücrelerinde süksinik asit ile kombine edilen sunitinib tedavisi öncesi ve sonrasında, VEGF-A, VEGF-C, PDGF-A, HIF-1A, TGF-β, VHL, ANGPT1 ve TIE2 gen ekspresyonları ile, VEGF-A, HIF-1A ve VHL'nin protein ekspresyonları incelenmiştir.						Çalışmamızda sunitinibe dirençli grupta süksinik asitin 25 μM doz kombinasyon tedavisi sonrasında dirençli kontrol grubuna kıyaslandığında, HIF-1A, TGF-β, ANGPT1 ve TIE2 gen ekspresyon seviyelerini azalttığı bulunmuştur. 				Çalışma sonuçlarımız, renal hücreli karsinomada sunitinibe karşı gelişen dirençle alevlenen anjiyogenik faktörlerin, çalışmamızda incelenen hedeflerle ilişkili diğer kontrol noktalarında yapılacak ileri çalışmalarla, süksinik asitin tedavide kullanımına öncülük edecek bir aracı olabileceğini düşündürmektedir.

Abstract:
Overcoming drug resistance in cancer is vital to inactivate the tumor in treatments. Resistance to sunitinib, which is widely used in renal cell carcinoma treatments, affects survival. Studies to prevent this resistance are being applied through the use of an effective second therapeutic agent in combination with sunitinib. Considering the complex nature of the resistance mechanism, agents used in treatment applications are not simple to be successful at once. Cancer cells, which constantly find a different escape route, are also a problem for renal cell cancer, which can have a very high angiogenesis ability. The apoptotic and antiproliferative effects of succinic acid, a natural dicarboxylic acid, have been demonstrated in different cancer cell lines in our previous studies. In this study, following succinic acid treatment, sunitinib-resistant renal cancer cell line were investigated via angiogenesis-related pathways.			Sunitinib resistance developed ACHN, VEGF-A, VEGF-C, PDGF-A, HIF-1A, TGF-β, VHL, ANGPT1, and TIE2 gene expressions before and after sunitinib treatment combined with succinic acid, VEGF-A, HIF-1A protein expressions of -α and VHL were investigated.										HIF-1A, TGF-β, ANGPT1 and TIE2 gene expression levels were significantly decreased in the sunitinib-resistant group compared to the resistant control group after 25 μM dose combination therapy of succinic acid.						Our study results suggest that angiogenic factors that increase with resistance to sunitinib in renal cell carcinoma may lead to the use of succinic acid in treatment with further studies on other checkpoints related to the targets examined in our study.