Sıçanlarda adriyamisin ile in vivo oluşturulan kalp fonksiyon bozukluğunda renin-anjiyotensin sisteminin rolü
The role of renin angiotensin system on adriamycin induced in vivo rat heart disfunction
Yazar: EYLEM TAŞKIN
Danışman: PROF. DR. NURCAN DURSUN
Erciyes Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Fizyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2010
Konu: Fizyoloji = Physiology
Dizin: Adenozin trifosfatazlar = Adenosine triphosphatases ; Anjiyotensin II = Angiotensin II ; Doksorubisin = Doxorubicin ; Kalp fonksiyon testleri = Heart function tests ; Mitokondriler = Mitochondria ; Oksidatif stres = Oxidative stress ; Renin = Renin ; Renin anjiotensin sistemi = Renin angiotensin system ; Sıçanlar = Rats ; İn vivo = In vivo

Özet:
ÖZETAdriyamisin (ADR) vücutta reaktif oksijen ürünlerini (ROS) artırır ve bu etkisi ile mitokondriyal fonksiyonları azaltır. Anjiyotensin II (Anj-II) mitokondriyal ROS oluşumunu uyarır. Bu çalışmanın amacı ADR'nin neden olduğu azalmış mitokondri fonksiyonu üzerine anjiyotesin dönüştürücü enzim (ACE) ve renin inhibitörlerinin (kaptopril ve/veya aliskiren) etkilerini araştırmaktır.Çalışma için her bir grupta 14 sıçan olmak üzere 5 grup oluşturuldu. Kontrol grubuna 8 gün ip ve intragastrik serum fizyolojik uygulandı. Diğer gruplara iki günde bir 4mg/kg ADR intraperitoniyal (ip) uygulandı. İkinci gruba ADR ile birlikte her gün serum fizyolojik intragastrik, üçüncü gruba ADR ile birlikte 10 mg/kg dozunda Kaptopril, dördüncü gruba ADR ile birlikte 50 mg/kg Aliskiren uygulandı. Son gruba ADR, Kaptopril ve Aliskiren aynı dozlarda uygulandı. Aliskiren ve Kaptopril gavajla 7 defa günlük olarak verildi. Enjeksiyon periyodundan sonra, sol ventriküler fonksiyon, EKG ve kan basıncı kaydedildi. Kalpler çıkartılıp homojenize edildi ve mitokondride, sitozolde ve plazmada biyokimyasal ölçümler yapıldı. Mitokondri membran potansiyeli (MMP) ve ATP seviyesi değerlendirildi.ADR sol ventrikül basınç gelişimini (LVDP), basınç gelişim hızını (+dP/dt) azalttı ve diyastol sonu sol ventrikül basıncını (LVEDP) artırdı. ADR ST' yi uzattı ve ortalama kan basıncını azalttı. ADR; mitokondride, sitozolde ve plazmada oksidatif stresi arttırdı. ADR miyosit mitokondrilerindeki ATP üretimini ve membran potansiyelini azalttı. ADR ile birlikte renin ve ACE inhibitörleri verildiğinde MMP'deki azalma düzeldi. Normal mitokondriyal ATP üretiminin ve membran potansiyelinin etkisiyle, kaptopril ve aliskiren verilen grupların EKG, kan basıncı ve sol ventrikül fonksiyonları kontrol değerlerine yakın sonuçlar elde edilmiştir.ACE ve renin inhibitörleri ATP üretimini, MMP'yi restore ederek ve in vivo mitokondriyal hasarı önleyerek adriyamisinin kardiyotoksisitesinin önlenmesinde karşı etkili olabilir.Anahtar Kelimeler: Adriyamisin, Anjiyotensin II, Mitokondriyal ATP, Mitokondri membran potansiyeli, Oksidatif stres indeksi.

Abstract:
ABSTRACTAdriamycin (ADR) increases the production of reactive oxygen species, which diminishes mitochondrial function. Angiotensin-II stimulates mitochondrial-ROS generation. The aim of the study was to examine whether angiotensin converting enzyme (ACE) or renin inhibitors (captopril and/or aliskiren) protect against ADR-induced mitochondrial function impairment.Rats were divided into five groups consist of 14 rats each. The control group was treated with normal saline. Adriamycin was administered to the second group at a dose of 4 mg/kg ip every other 2 days. Captopril were administered to the third group at a dose 10 mg/kg plus ADR. Aliskiren was administered to the fourth group at a dose 50 mg/kg plus ADR. Captopril, Aliskiren and ADR were administered to the last group at the same dose. Captopril and aliskiren were gavage administration daily for 8 times. Left ventricular function, ECG variables and blood pressure were assessed at the end of treatment period. The hearts were homogenized and biochemical measurements were made in mitochondria, cytosol and plasma. Mitochondria membrane potential (MMP), ATP levels were determined.ADR decreased in the left ventricular developed pressure (LVDP), the maximal rate of rise of pressure (+dP/dt), and increased in the left ventricular end-diastolic pressure (LVEDP). ADR increased ST interval and decreased mean blood pressure. ADR increased oxidative stress in mitochondrial, cytosolic and plasma. ADR decreased MMP and ATP level in myocyte mitochondria. ADR co-administration with renin and ACE inhibitors improved the dissipation of MMP. The decreased in ATP level was restored by treatment with inhibitors of ACE and renin. By maintaining normal levels of mitochondrial MMP and ATP, captopril and aliskiren treatment prevented the pathologic changes in ECG, blood pressure and left ventricular function.We concluded that inhibitors of ACE and renin are effective against ADR cardiotoxicity via the restoration of MMP and ATP production and prevention of mitochondrial damage in vivo.Keywords: Adriamycin, Angiotensin II, Mitochondrial ATP, Mitochondrial membrane potential, Oxidative stress index.