Anjiyotensin reseptör blokeri olan telmisartanın alkol bağımlılığı ve nükleus akümbens'de dopamin salınması üzerine etkisinin araştırılması
Effect of telmisartan,an angiotensin receptor blocker, on alcohol addiction and dopamine release from nucleus accumbens
Yazar: KUTLUHAN TEZCAN
Danışman: DOÇ. DR. REZZAN GÜLHAN
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2012
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Alkolizm = Alcoholism ; Alkoller = Alcohols ; Anjiyotensinler = Angiotensins ; Bağımlılık = Dependency ; Diyaliz = Dialysis ; Dopamin = Dopamine ; Renin anjiotensin sistemi = Renin angiotensin system ; Sıçanlar = Rats ; Telmisartan = Telmisartan

Özet:
Alkol bağımlılığı ciddi bir sağlık sorunudur ancak altında yatan mekanizmalar tam olarak aydınlatılamamıştır. Renin-anjiyotensin sisteminin (RAS) de bu mekanizmalar arasında yeri olduğunu gösteren çeşitli çalışmalar mevcuttur.Bu çalışmada bir anjiyotensin reseptör blokeri (ARB) olan telmisartanın intraserebroventriküler (icv) uygulamasının, iki şişe serbest tercihli alkol bağımlılık modelinde Sardinian alcohol preferring (sP) sıçanların alkol tüketimine etkisi araştırılmıştır. Ayrıca, Wistar sıçanlarda akut alkol uygulaması ile nükleus akümbensden (NAcc) indüklenen dopamin salınımına etkisi mikrodiyaliz yöntemiyle incelenmiştir.Bu amaçla sP sıçanlara stereotaksik cerrahi ile intraserebroventriküler (icv) kanül, Wistar sıçanlara ise icv kanül ve NAcc'ye mikrodiyaliz probu yerleştirilmiştir. sP sıçanlara telmisartan (25, 50 ve 100 nmol) ve nalokson (30 µg) icv olarak uygulanmıştır. Mikrodiyaliz deneyinde Wistar sıçanlara telmisartanın (100) nmol ve takiben 1,5 gr/kg intraperitoneal alkol uygulamıştır, diyalizatlar 20 dk'lık aralıklarla toplanmıştır. Elde edilen diyalizat örnekleri yüksek performanslı sıvı kromotografisi (HPLC) ve elektrokimyasal dedektör ile analiz edilmiştir.Telmisartan (100 nmol) ve nalokson (30 µg) sP sıçanların alkol tüketimini yem ve su tüketimlerini etkilemeden anlamlı bir şekilde baskılamıştır. Telmisartanın etkisi karanlık periyodun 120. dk'sında başlamış ve 24 saat sonuna kadar devam etmiştir. Nalokson alkol tüketimini sadece ilk 30 dk'da baskılamıştır. Telmisartan NAcc'den akut alkol ile indüklenen dopamin salınımını kontrol grubuna göre [0-20] ve [20-40] dk zaman aralıklarında azaltmış ama bu azalma istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.Bu çalışmada RAS'ın santral düzeyde farmakolojik olarak telmisartanın icv uygulaması ile baskılanmasının, sP sıçanların alkol tüketimini anlamlı bir şekilde azalttığı gösterilmiştir. Bu sonuçlar RAS'ın alkol bağımlılığının tedavisinde potansiyel bir mekanizma olarak araştırılması gerektiğini göstermektedir.Anahtar sözcükler: alkol bağımlılığı, mikrodiyaliz, Renin-anjiyotensin sistemi, sP sıçan, telmisartan, iki şişe serbest tercih

Abstract:
Alcohol addiction is a serious disorder. However, the underlying mechanism of alcohol addiction is not fully clarified. There are several studies indicating a relationship between renin-angiotensin system (RAS) and alcohol addiction.The aim of this project was to study the effects of intracerebroventricular (icv) telmisartan, an angiotensin receptor blocker (ARB), on alcohol consumption of Sardinian alcohol preferring (sP) rats with two-bottle free choice paradigm. We also aimed to examine the effect of telmisartan on dopamine release from nucleus accumbens (NAcc) of Wistar rats after acute application of alcohol in a microdialysis study.sP rats were stereotaxically implanted with an (icv) cannula and Wistar rats were stereotaxically implanted with an icv cannula and a microdialysis probe to NAcc. Icv injections of telmisartan (25, 50 ve 100 nmol) and naloxon (30 µg) were investigated on sP rats. In microdialysis experiments following 1,5 g/kg intraperitoneal alcohol 100 nmol telmisartan dose was applied to Wistar rats. Samples were collected in 20 min intervals. Dialysate samples were analyzed by using high performance liquid chromatography (HPLC) with electrochemical detector.Telmisartan (100 nmol) and naloxon (30 µg) significantly supressed the alcohol consumption of sP rats without affecting their food and water consumption. The supressive effect of telmisartan on alcohol consumption started at 120. min time point of dark cycle and continued for 24 hour. Naloxone supressed the alcohol consumption only in the first 30 min. Telmisartan reduced the increase in dopamine release from NAcc induced by acute alcohol administration at [0-20] and [20-40] min time intervals but this reduction was not found to be statistically significant.In this study pharmacological supression of central RAS by icv telmisartan significantly decreased alcohol consumption of sP rats. These findings indicates that RAS should be examined as a potential mechanism that can be exploited for the treatment of alcohol addiction.Keywords: alcohol addiction, sP rat, renin-angiotensin system, telmisartan, microdialysis, two bottle free choice