Akciğer maligniteleri nodal evrelemesinde endobronşial ultrasonografi (EBUS), mediastinoskopi ve bunların pozitron emisyon tomografi – bilgisayarlı tomografi (PET-BT) ile korelasyonu
Endobronchial ultrasonography (EBUS), mediastinoscopy and their correlation with positron emission tomography - computed tomography (PET-CT) in nodal staging of lung malignancy
Yazar: ZEYNEP KILIÇ
Danışman: PROF. DR. GÖKTÜRK FINDIK
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Atatürk Göğüs Has. ve Göğ. Cerr.Eğt. ve Arş. Hast. / Göğüs Cerrahisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi = Thoracic and Cardiovascular Surgery
Dizin: Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms ; Mediastinal hastalıklar = Mediastinal diseases ; Mediastinal neoplazmlar = Mediastinal neoplasms ; Neoplazm evreleri = Neoplasm staging ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Pozitron emisyon tomografi = Positron-emission tomography ; Ultrasonografi = Ultrasonography

Özet:
Amaç
Nodal metastaz, uzak metastaz saptanmayan küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde (KHDAK) en önemli prognoz göstergesi ve tedaviyi belirleyici unsurdur. Çalışmamızda nodal evrelemede kullanılan noninvazif yöntem olan Pozitron Emisyon Tomografisi-Bilgisayarlı Tomografi (PET-BT) ile invazif tanı yöntemleri olan Endobronşal Ultrasonografi (EBUS) ve mediastinoskopinin tanısal değerleri karşılaştıralarak hangi yöntemin evrelemede daha belirleyici olduğu gösterildi. Ayrıca PET-BT'de tümör SUVmax ve lenf nodu SUVmax değerleri ile nodal metastatik hastalık arasındaki ilişki incelenerek, metastatik lenf nodu varlığını tespit etmede yol gösterecek bir Lenf Nodu/Tümör SUVmax oranı kesim değeri belirlemek hedeflendi.
Gereç ve yöntem
Ocak 2011-Haziran 2019 tarihleri arasında Sağlık Bilimleri Üniversitesi Ankara Atatürk Göğüs Hastalıkları Ve Göğüs Cerrahisi Sağlık Uygulama ve Araştırma Merkezi'nde primer akciğer malignitesi tanısı almış, evreleme amaçlı olarak öncelikle PET-BT ile değerlendirilip sonrasında EBUS ve / veya mediastinoskopi işlemleri yapılmış olan ve demografik bilgilerine, görüntülerine ve patoloji raporlarına dosya veya bilgisayar ortamında eksiksiz ulaşılabilen 600 hasta retrospektif olarak incelendi. 
Olguların yaş, cinsiyet, tümörün uzun çapı, yerleşimi, SUVmax değeri, histopatolojisi ve subtipleri; ayrıca neoadjuvan tedavi alıp almadığı bilgileri kaydedildi. Bu parametreler ile nodal metastatik hastalık arasında ilişki olup olmadığı istatistiksel olarak incelendi.
Evrelemede kullanılan noninvaziv yöntem olan PET-BT ve invaziv yöntemlerden olan EBUS ve mediastinoskopi verileri ayrı ayrı değerlendirilerek karşılaştırıldı. Her üç yöntemin metastatik lenf nodlarını belirlemedeki duyarlılık ve özgüllük düzeyleri ile pozitif - negatif kestirim değerleri ve de tanısal doğrulu oranları tespit edildi. Ayrıca olguların histopatolojik alt tipleri ile yanlış negatiflik arasındaki ilişki incelendi. Tümör SUVmax ve lenf nodu SUVmax değerleri ile nodal metastatik hastalık arasındaki ilişki incelenerek, metastatik lenf nodu varlığını tespit etmede Lenf Nodu/Tümör SUVmax oranı kesim değeri ROC analizi ile hesaplandı. 
Retrospektif bir çalışma olduğundan hastalarda ek tetkik, cerrahi müdahale, yeni radyolojik görüntüleme ve tedavi değişikliği yapılmadı.
Bulgular
Çalışmaya alınan 600 hastanın 553 (%92,1)' ü erkek, 47(%7,9)' si kadındı.
Primer akciğer kanseri tanısı almış ve PET-BT'ye göre sistemik metastazı olmayan operabl evredeki hastaların nodal evrelemesi için  359'una EBUS, 135'ine mediastinoskopi ve 106 olguya da EBUS sonrası medistinoskopi uygulandı.
Santral yerleşimli tümörlerde,periferik tümörlere göre nodal metastaz sıklığı yüksek bulundu. 
Tümör lober yerleşimi ile metastatik hastalık arasında ilişki olduğu saptandı. %29,8'i sağ üst, %19,6' sı sol üst olmak üzere özellike N2 metastatik olguların üst lobda yüksek oranda görülmesi anlamlı bulundu.
N2 ve N1 metastatik olgular incelendiğinde tümör boyutu 3 cm ve üzeri olan olgular ile N2 hastalık arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki olduğu görüldü. 
Adenokarsinomaların % 47,5' inde, skuamöz hücreli karsinomaların %49,5' inde metastatik hastalık mevcuttu. İstatistiksel olarak incelendiğinde major patolojik gruplar ve bunların alt tipleri ile nodal metastaz arasında belirgin ilişki saptanmadı. Fakat nodal metastatik olgular  N2 ve N1 başlığı altında değerlendirildiğinde adenokarsinoma ile N2 hastalık, skuamöz hücreli karsinoma ile N1 hastalık arasında ilişki olduğu izlendi.
Çalışmamızda skip metastaz 32'i olguda olduğu görüldü. Skip metastazların tümör boyutu, histopatolojik tip ve  tümör suvmax değeri ile ilişkilisi istatistiksel olarak anlamlı değildi.
PET-BT'de santral yerleşimli tümörler ile YN (yanlış negatiflik) arasında ilişki saptandı ; ancak  tümör lober dağılım ile  YN arasında anlamlı ilişki izlenmedi. 
Yanlış negatif vakalar incelendiğinde özellikle 21 olguda 4R ve 4L istasyonlarının pet-bt de reaktif, olarak değerlendirilmiş olması dikkati çekti.
Tümor SUVmax tutulumu ile nodal metastatik hastalık arasında istatistiki olarak anlamlı farklılık bulunamadı. Ancak çalışmamızın ROC analizinde tümör SUVmax değerinin 9.7 ve üzeri olduğu hastalarda PET-BT'nin nodal metastazı %80 duyarlılık ve %30 özgüllük oranında saptayabildiği bulundu.
Çalışmamızda PET-BT'de metastatik hastalığı öngörmede yardımcı olacağı  düşünülen LN/Tm SUVmax oranı için ayrıca ROC analizi yapıldı. Bu oranın 0,33 ve üstündeki değerlerde metastatik hastalık tanısında PET-BT'nin %74 duyarlılık, %65 özgüllük değerlerine sahip olduğu saptandı.
	Sensitivite	Spesisifite	PPD	NPD	YN	YP	Doğruluk oranı
PET-BT	81	73	40	94	5	59	74,5
EBUS	89%	100%	100%	97	3	0	97,5
MEDİASTİNOSKOPİ	79%	100%	100%	97%	0,2	0	97
Nodal evrelemede yöntemlerin tanısal değerleri
EBUS ile 731 lenf nodu doğru negatif, 24'ü ise yanlış negatif olarak değerlendirildi. 24 yanlış negatif istasyon icelemesinde 15 olguda üst lob ve  santral yerleşim olduğu izlendi.
241 vakaya mediastinoskopi uygulandı ve 588 lenf nodu örneklendi. 521'i doğru negatif ,14'ü yanlış negatif olarak değerlendirildi. 14 yanlış negatif istasyona sahip olguların santral yerleşimli olduğu ve 9 olguda tümörün üst lob yerleşimli olduğu görüldü.
Sonuçlar
PET-BT değerendirilmesinde primer tümörün suvmax değerinin 9,7'den büyük , boyutunun 3 cm'in üzerinde olması ve lezyonun santral, üst lob yerleşimli olması nodal metastaz riski ile ilişkilendirildi. Özellikle üst lob yerleşimli tümörlerde PET-BT 'nin yanlış negatiflik oranı yüksek görüldüğünden, ileri nodal evrelemenin üst lob lokalizasyonlu patolojilerde rutin uygulanması gerektiğini düşünmekteyiz.
PET-BT'nin  tanısal doğruluğunu arttıracağı öngörüsü ile çalıştığımız LN/TM SUVmax oranı optimum duyarlılık ve seçicilik için 0.33 olarak saptandı. Ancak PET-BT'de güncel olarak kullanılan mediasten kan havuzuna göre nodal değerlendirmeye göre bu cut off değer belirgin tanısal üstünlük sağlayamadı.
İnvaziv yöntemlerimizden ebus ve mediastinoskopinin nodal evrelemedeki tanısal değerleri birbirine oldukça yakın ve komplikasyon oranları düşük bulundu. Tecrübeli ellerde, uygun değerlendirme ile yapılan EBUS'un mediastinoskopi kadar değerli olduğuna inanmakla beraber, mediastinal metastaz düsündüren EBUS negatif olgularda mutlaka medistinoskopi ile değerlendirme gerekmektedir.
Anahtar Kelimeler: 	PET-BT, EBUS, mediastinoskopi, mediastinal nodal evreleme

Abstract:
Purpose
Nodal metastasis is the most important prognosis indicator and the determinant of the treatment in non-small cell lung cancer (NSCLC) in which distant metastasis is not found. In this study, diagnostic values of non-invasive diagnosis method Positron Emission Tomography-Computed Tomography (PET-CT), invasive diagnosis method Endobronchial Ultrasonography (EBUS) and mediastinoscopy were compared in order to find which method is more determinant in the nodal staging. Furthermore, the relation between tumor SUVmax and lymph node SUVmax values in PET-CT and nodal metastatic diseases in order to find a Lymph Node/Tumor SUVmax ratio cut-off value that will be a guide in detecting the occurrence of metastatic lymph node.
Material and method
600 patients who was diagnosed with primary lung malignancy between the dates of January 2011 - June 2019 at Health Applications and Research Center of Ankara Atatürk Chest Diseases and Surgery Training and Research Hospital of the Health Sciences University and was examined with PET-CT followed by EBUS and / or mediastinoscopy for staging and whose demographic information, images and pathology reports of these patients were complete in files or in computer database were retrospectively examined.
The information of the cases regarding age, gender, long diameter of the tumor, location of the tumor, SUVmax value, histopathology and subtypes and whether having received neoadjuvant treatment were recorded.
Data of the non-invasive method PET-CT and invasive method EBUS and mediastinoscopy which are methods used in staging were compared after individually evaluated. Sensitivity and specificity levels, positive - negative prediction values and diagnostic accuracy rates of the each three method in determining the metastatic lymph nodes were identified. Furthermore, the relation between histopathology subtypes and false negativity. The relation between tumor SUVmax and lymph node SUVmax values and nodal metastatic diseases was calculated with ROC analysis in order to find a Lymph Node/Tumor SUVmax ratio cut-off value.
No additional examination, surgical intervention, new radiological imaging and change of treatment were carried out since this is a retrospective study.
Findings
Out of 600 patients that were included in the study 553 (92,1%) were male and 47 (7,9%) were female.
EBUS was applied to 359 of the patients at the operable stage diagnosed with primary lung malignancy and having no systemic metastasis according to PET-CT, mediastinoscopy was applied to 135 and mediastinoscopy after EBUS was applied to 106 cases for the nodal staging.
Nodal metastasis frequency was found higher in central located tumors than peripheral located tumors.
A relation was found between lobar location of the tumor and metastatic disease. Finding N2 metastatic cases in high ratios in the upper lobe was significant as 29,8% in the upper right and 19,6% in the upper left.
When N2 and N1 metastatic cases were examined, it was seen that there was a statistically significant relation between formations with 3 cm tumor size or more and N2 disease.
Metastatic disease occurred in 47,5% of the adenocarcinomas and in 49,5% of the squamous cell carcinoma. When statistically examined, no significant relation was found between major pathologic groups, their subtypes and nodal metastasis. However, it was observed that there were significant relations between adenocarcinoma and N2 disease and between squamous cell carcinoma and N1 disease when the nodal metastatic cases were evaluated under N2 and N1 titles.
Skip metastasis was observed in 32 cases in the study. The relation of the skip metastases between tumor size, histopathology type and tumor SUVmax value was not statistically significant.
A relation was found between central located tumors and FN (false negativity) in PET-CT; however, no significant relation was observed between the tumor lobar distributions and FN.
It was noticeable that 4R and 4L stations of the 21 cases were evaluated as reactive in PET-CT when the false negativity cases were examined.
No statistically significant difference was found between tumor SUVmax involvement and nodal metastatic disease. However, according to the ROC analysis performed in this study, PET-CT was able to detect nodal metastasis in 80% sensitivity and 30% specificity ratios in patients with 9.7 and higher tumor SUVmax value.
An additional ROC analysis was performed in this study for LN/Tm SUVmax ratio which is thought to help predicting the metastatic disease in PET-CT. This ratio was found to have 74% sensitivity and 65% specificity values in PET-BT in 0,33 and higher values during the diagnosis of the metastatic disease.
	Sensitivity	Specificity	PPV	NPV	FN	FP	Accuracy Rate
PET-CT	81	73	40	94	5	59	74,5
EBUS	89%	100%	100%	97	3	0	97,5
MEDIASTINOSCOPY	79%	100%	100%	97%	0,2	0	97
Diagnostic values of the methods in nodal staging
731 lymph nodes were evaluated as true negative and 24 lymph nodes were evaluated as false negative in EBUS. In the examination of 24 false negative stations, upper lobe and central location was observed in 15 cases.
Mediastinoscopy was applied to 241 cases and 588 lymph nodes were sampled. 521 of the lymph nodes were evaluated as true negative while 14 of the lymph nodes were evaluated as false negative. It was observed that 14 cases with false negative stations had central located tumors and 9 cases had upper lobe located tumors.
Results
In the PET-CT evaluation, observing the SUVmax value of the primary tumor as 9,7 and higher and the size of the primary tumor over 3 cm as well as observing central, upper located lesion were related with metastasis risk. We suggest that advanced nodal staging should be routinely performed in pathologies with upper lobe localization, since PET-CT has a high negative rate, especially in tumors located in the upper lobe.
LN/TM SUVmax ratio, which we used with assumption that the diagnostic accuracy of the PET-CT would increase, was determined as 0.33 for optimum sensitivity and specificity. However, this cut-off value did not offer a better diagnostic accuracy compared to the currently used nodal evaluation according to the mediastinum blood pool in PET-CT.
The diagnostic values of the invasive method EBUS and mediastinoscopy in the nodal staging were similar and their complication ratios were low. In experienced hands, EBUS with appropriate evaluation is as valuable as mediastinoscopy; however, in cases with EBUS negative for mediastinal metastasis, mediastinoscopy is essential.
Keywords: PET-CT, EBUS, mediastinoscopy, mediastinal nodal staging