Çocukluk çağı epileptik ensefalopatili ve epilepsi hastalığı olan otizmli olguların klinik-elektrofizyolojik ve genetik olarak değerlendirilmesi
Clinical, neurophysiologic and genetic evaluation of patients with infantile epileptic encephalopathy and epilepsy and autism association
Yazar: DOVLAT KHALILOV
Danışman: PROF. DR. NERSES BEBEK
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Nöroloji = Neurology
Dizin: Dizi analizi-DNA = Sequence analysis-DNA ; Elektroensefalografi = Electroencephalography ; Elektrofizyoloji = Electrophysiology ; Ensefalopati = Encephalopathy ; Epilepsi = Epilepsy ; Genetik = Genetics ; Otistik bozukluklar = Autistic disorder ; Spazmlar-infantil = Spasms-infantile

Özet:
ÖZET
Tez Tanıtımı: Khalilov D., Çocukluk çağı epileptik ensefalopatili ve epilepsi hastalığı olan otizmli olguların klinik-elektrofizyolojik ve genetik olarak değerlendirilmesi, İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı, Uzmanlık Tezi, İstanbul, 2018.
Giriş ve amaç: Epileptik ensefalopatiler, hayatın erken dönemlerinde ortaya çıkan ağır, ilaca dirençli, jeneralize veya fokal nöbetler, kognitif disfonksiyon, gerileme ve ağır elektroensefalografi bulguları ile karakterize sendromlardır. Bu çalışmada çocukluk çağında epileptik ensefalopati tanısı almış yetişkin yaşa ulaşan hastaların ve komorbid otizmli yetişkin epilepsi hastalarının doğum öyküsü, aile öyküsü, nöbet sıklığı, nöbet şekilleri, nörolojik muayene ve nöropsikolojik değerlendirme, elektroensefalografi (EEG) bulguları ve zaman içerisinde değişimi, kranyal görüntüleme (BT veya MRG) bulguları, tedaviye yanıt ve prognoz değerlendirilecektir. Nedeni bilinmeyen olguların genetik açıdan araştırılması yapılacaktır. Bunun için hastalardan DNA örneği alındıktan sonra ekzom dizileme yöntemi kullanılarak aday gen ve varyantların tespiti, ailesel vakalarda Sanger dizileme yöntemi ile bulunan varyantların konfirmasyonu ve ailesel segregasyonu incelenecektir.
Araç ve Yöntem: Çalışmaya alınan hastalar, İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı Epilesi birimi tarafından 1993 ve 2017 yılları arasında takip edilen hastalar arasından seçilmiştir. Farklı hasta gruplarından seçilen 5 birey tüm ekzom dizi analizi ile çalışılmıştır. Ailesel bir vakada aday varyasyonun Sanger dizileme ile segregasyon analizi yapılmıştır.
Bulgular: Çalışmaya 17 West sendromu, 12 Lennox-Gastaut sendromu, 2 Dravet sendromu, 11 epileptik ensefalopati öntanısı olan, 14 otizm ve epilepsi tanılı (bu gruptan otizm ve West sendromu tanılı iki hasta aynı zamanda ilk grupta da ele alınmıştır) toplam 54 hasta dahil edildi. Hastaların 33'ü erkek (%61.1), 21'i (%38.9) kadındı. Hastalar doğum öyküsü, aile öyküsü, nöbet başlama yaşı, nöbet tipleri, nörolojik muayene bulguları, kranyal görüntüleme, elektroensefalografi (EEG), aldıkları tedaviler açısından değerlendirildiler. Beş hastaya tüm ekzom dizileme yapılarak aile öyküsü olan bir hastada ELP2 geninde mutasyon olmaya aday varyasyon açısından (ENST00000358232.10 NM_018255.3:c.1385G>A NP_060725.1:p.Arg462Gln) Sanger dizileme ve segregasyon analizi yapıldı. Hasta ve her iki kardeşinde ELP2 geninde homozigot mutasyon saptanmışken, hastanın ebeveynleri heterozigot taşıyıcılar idiler.
Tartışma: West sendromlu hastalarımızın demografik ve klinik verileri literatür ile uyumlu idi. Lennox-Gastaut nedeniyle takipli hastalarda başlangıç yaşı daha erken (ortalama 15.9 ay), febril konvülziyon görülme oranı (%25) ve febril konvulziyon geçirme yaşı (ortalama 2.3 yaş) literatürdekinden daha yüksekti. Lennox-Gastaut sendromlu hastalarda status epileptikus görülme oranı literatürdekinden daha fazla (%41.6) idi. Dravet sendromu tanılı hastaların her ikisinde SCN1A mutasyonu pozitif ve her ikisi 8 ay-3 yıl nöbetsizlerdi. Otizmli epilepsi hastalarının nöbet başlama yaşı pikleri hayatın ilk yılı (%21.4) ve 5-10 yaşlar arasında (21.4%) olmakla literatürdeki bilgilerden farklılık göstermekteydi (0-5 ve 10-15 yaş nöbet başlama pikleri). Otizmli epilepsi hastalarımızda literatürdeki gibi erkekler daha fazla, 1 yaşından önce nöbetleri başlayan hastalarda ise kadınlar sayıca daha fazla idiler. West sendromu öyküsü olan otizmli hastaların oranı hem West sendromu grubunda (%11.8), hem otizmli epilepsi grubunda (%14.8) literatürdekine kıyasla düşük idi. Tüm ekzom dizileme yapılan 5 hastadan birinde ELP2 (Elongator Acetyltransferase Complex Subunit2) geninde mutasyon saptandı. Hastanın her iki kardeşinde ELP2 genindeki aynı homozigot mutasyon, ve ebeveynlerinde ise heterozigot taşıyıcılık saptandı.
Anahtar kelimeler: Epileptik ensefalopati, otizm ve epilepsi, ekzom dizileme, ELP2 geni.

Abstract:
SUMMARY
Presentation of the Thesis: Khalilov D, Clinical, neurophysiologic and genetic evaluation of patients with infantile epileptic encephalopathy and epilepsy and autism association, Istanbul Faculty of Medicine, Istanbul University, Thesis in Neurology, Istanbul, 2018.
Background and Aim: Epileptic encephalopathies are severe, drug resistant syndromes emerging early in the life course and characterized by generalized and focal seizures, cognitive disfunction and decline, and severe electroencephalographic features. In this study, birth history, family history, seizure frequency, seizure types, neurological examination and neuropsychological assessment, electroencephalography findings (EEG) and it's change over time, cranial imaging (CT or MRI) findings, response to treatment and prognosis of the adult patients with infantile epileptic encephalopathies and patients with epilepsy and comorbid autism will be evaluated. Conditions with unknown cause will be investigated from genetic aspect. DNA samples of patients will be investigated through determination of candidate genes and variants by exome sequencing method and confirmation of detected variants and family segregation by Sanger sequencing method in familial cases. The patient and his both siblings had homozygous mutation in the ELP2 gene, while his parents were heterozygous carriers. Nedeni bilinmeyen olguların genetik açıdan araştırılması yapılacaktır.
Methods: In our study, we recruited patients that were followed by Istanbul University, Istanbul Faculty of Medicine, Department of Neurology, Epilepsy Unit between 1993 and 2017. Five individuals selected from different patient groups underwent genetic workup. In one case with family history candidate variation underwent Sanger sequencing and segregation analysis.
Results: Seventeen West syndrome, twelve Lennox-Gastaut syndrome, two Dravet syndrome patients, eleven patients with epileptic encephalopathy preliminary diagnosis, fourteen patients with autism and epilepsy comorbidity (two patients with autism and West syndrome in this group were discussed in West syndrome group too) were recruited in our study. 33 patients were male (61.1%) and 21 patients were female (38.9%). Patients were evaluated in terms of birth history, family history, seizure onset age, seizure types, neurological examination, cranial imaging, electroencephalography and treatment. Five patients underwent whole exome sequencing and one patient with family history underwent Sanger sequencing segregation analysis in terms of candidate variation for mutation in ELP2 gene (ENST00000358232.10 NM_018255.3:c.1385G>A NP_060725.1:p.Arg462Gln). The patient and both of his siblings had homozygous mutation in the ELP2 gene, while their patients were heterozygous carriers of this mutation.
Discussion: Clinical and demographic data of our West syndrome patients were similar to what it is described in literature. Age of onset in Lennox-Gastaut patients was earlier (15.9 months), febrile convultion rate was higher (25%) and febrile convultion age was older (2.3 years). Status epilepticus rate was higher than it is reported in literature (41.6%). Both patients with Dravet syndrome were SCN1A mutation positive and seizure free 8 months-3 years. Seizure onset peak in patients with epilepsy and autism were in the first year of life (21.4%) and between 5-10 years (21.4%) and differ from literature information (seiuzere onset peaks 0-5 years and 10-15 years). Male predominancy in patients with autism and epilepsy was demonstrated, but female predominancy in patients with seizure onset before 1st year of life has been seen. Rate of autism patients with West syndrome history was lower both in West syndrome group (11.8%) and in autism epilepsy comorbidity group (14.8%) than in literature. In one patient from five patients who underwent whole exome sequencing candidate variation for ELP2 (Elongator Acetyltransferase Complex Subunit2) mutation has been detected. This patient underwent Sanger sequencing and family segregation. The patient and both of his siblings had homozygous ELP2 mutation and their patients were heterozygous carriers of this mutation.
Keywords: Epileptic encephalopathy, autism ve epilepsy, exome sequencing, ELP2 gene.