Çocukluk çağı akut myeloid lösemi hastalarında kromozomal değişiklikler ve FLT3 geni mutasyonlarının araştırılması
Analysis of choromosomal aberrations and FLT3 gene mutations in childhood acute myelogenous leukemia patients
Yazar: ENDER MEHMET COŞKUNPINAR
Danışman: PROF. DR. UĞUR ÖZBEK
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2008
Konu: Genetik = Genetics ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Akut lösemiler çocukluk çağı kanserleri içinde ölümcül etkisi bilinen en yaygın hastalıklardır. Akut myeloid lösemi çocukluk çağındaki akut lösemilerin %15-20'sini oluşturmaktadır. AML ile ilgili translokasyonlar genellikle CBF, RAR? ve ETS ailesine ait transkripsiyon faktörlerini ve Homeobox gen ailesini etkiler. CBF ile ilgili lösemiler AML'lerin %25'ini oluşturur. Bu genin dahil olduğu genetik değişiklikler arasında: t(8;21) translokasyonu sonucu oluşan AML1-ETO füzyon geni ve inv(16) (p13;q22) sonucu oluşan CBFb-MYH11 füzyon geni yer almaktadır. t(8;21) (q22;q22) AML1-ETO tüm AML'lerin %10-14'ünde, inv(16) (p13;q22) CBFb-MYH11 tüm AML'lerin %5-7'sinde, t(15;17) PML-RAR? tüm AML'lerin %8-10'unda görülür. Kromozomal translokasyonlar dışında AML hastalarında saptanan diğer bir genetik değişiklik ise FLT3 genindeki aktive edici mutasyonlardır. Bu çalışmada yeni tanı almış 50 çocukluk çağı (0-18 yaş-ort.: 8.42±5.24) AML hastasına ait kan veya kemik iliği örneğinde RT-PZR yöntemi ile t(15;17), t(8;21), inv(16) kromozomal translokasyonları ve PZR yöntemi ile FLT3 geni ITD tipi mutasyonlar ve D835 nokta mutasyonları varlığı araştırıldı. Olguların 4'ünde t(15;17) (%8.16), 12'sinde t(8;21) (%24), 3'ünde inv(16) (%6.38) kromozomal düzensizliği, 2 olguda FLT3-ITD mutasyonu (%4.44), 1 olguda FLT3-D835 nokta mutasyonu (%2.22) olduğu tespit edildi. t(15;17) pozitif AML M3'lü bir olguda hem FLT3-ITD hem de FLT3-D835 mutasyonları bakımından heterozigotluk tespit edildi. Aynı olgudaki hem iyi prognostik belirteç olan t(15;17) ve hem de kötü prognostik belirteç olan FLT3 geni mutasyonlarının bir arada bulunması ile birlikte hastanın yaklaşık 1 yıldır sağ ve remisyonda olması AML hastalarında prognostik belirteçler arasında bir ilişki olabileceğini düşündürmektedir. Yapılacak klinik korelasyon ve tedavi izlemi sonrasında translokasyon ve mutasyonların pozitiflik gösterdiği olgularda prognostik yeni ilişkilendirmelerin bulunmasının mümkün olabileceği düşünülmektedir. Bu çalışma ile görülme sıklığı açısından nadir bir hastalık olan çocukluk çağı AML grubunda FLT3 mutasyon sıklığı %6 oranında bulunmuştur. Bu oran çocukluk çağı AML hasta grubu için ülkemizdeki ilk sonuçları oluşturmaktadır.

Abstract:
Acute leukemias are the most common malignancy disease with mortal effects among childhood cancers. Acute myeloid leukemia comprises 15-20% of childhood acute leukemia. Translocations related to AML generally affect CBF, RAR?, ETS family transcription factors and Homeobox gene family. Leukemia related to CBF comprises 25% of AML. AML1-ETO fusion gene due to t(8;21) translocation, inv(16) (p13;q22) and CBFb-MYH11 fusion gene are among genetic alterations due to this gene. t(8;21) (q22;q22) AML1-ETO is found in 10-14% of all AMLs, inv(16) (p13;q22) CBFb-MYH11 is found in 5-7% of all AMLs and t(15;17) PML-RAR? is found in 8-10% of all AMLs. In addition to chromosomal translocations, activating mutations in FLT3 gene are another genetic alterations observed in AML patients. In the present study, blood or bone marrow samples of newly diagnosed 50 childhood (0-18 age-median.: 8.42±5.24) AML patients are analysed to determine t(15;17), t(8;21), inv(16) chromosomal translocations by using real-time PCR and FLT3 gene ITD, D835 mutations are also detected by PCR method. t(15;17) (%8.16), t(8;21) (%24.0), inv(16) (%6.38) chromosomal aberrations, and FLT3-ITD mutations (%4.44), FLT3-D835 point mutation heterozygosity (%2.22) are observed in 4,12, 3, 2, 1 patients, out of 50 patients respectively. In one case with t(15;17) positive AML M3, both FLT3-ITD and heterozygous FLT3-D835 mutations are observed. The same patient who has both good prognostic marker t(15;17) and bad prognostic marker FLT3 gene mutations together is still in remission approximately for 1 year after diagnosis. This conditions may show a possible relationship in the prognostic markers of AML patients. In the cases with positive translocation and mutations together, it is thought to be possible to find out prognostic new associations after clinical correlations.