Topikal psoriazis tedavisi için nano boyutlu ilaç taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesi ve in vitro modeller ile değerlendirilmesi
Development and evaluation of nanosized drug delivery systems for topical psoriasis treatment with in vitro models
Yazar: MERIEM REZIGUE
Danışman: PROF. DR. SEVGİ GÜNGÖR
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Deri hastalıkları = Skin diseases ; Farmasötik teknoloji = Technology-pharmaceutical ; Nanopartiküller = Nanoparticles ; Psoriyazis = Psoriasis ; Takrolimus = Tacrolimus ; Tretinoin = Tretinoin ; İlaç formülleri = Formularies ; İlaç taşıyıcılar = Drug carriers

Özet:
Psoriazis; genetik, çevresel, immünolojik faktörlere bağlı gelişen ve deride keratinositlerin çoğalmasına yol açan, enflamasyonlu kronik bir hastalıktır. Topikal tedavi, ilk seçenek olarak genellikle hastalığın lokalize formunun tedavisinde tercih edilmekle birlikte, konvansiyonel dozaj formlarının yetersiz kalabilmesi yeni ilaç taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesini gerekli kılmaktadır.  
Son yıllarda, topikal tedavide etkin maddelerin, özellikle aşırı lipofilik moleküllerin, derinin daha derin tabakalarına taşınmasını sağlamak üzere bileşimlerinde yüksek oranda etanol ve kenar aktivatörü içeren transetozom olarak isimlendirilen nano boyutlu veziküller geliştirilmiştir. 
Tez çalışmasında; antipsoriatik etkin maddelerden tazaroten ve takrolimusun transetozomların geliştirilmesine yönelik; farklı tip kenar aktivatörleri ve farklı oranlarda fosfolipit kullanılarak formülasyon optimizasyon çalışmaları yürütüldü. Elde edilen verilere dayanarak seçilen transetozom formülasyonları; vezikül boyutu, polidispersite indeksi ve fiziksel kararlılığı, zeta potansiyel değeri, enkapsülasyon etkinliği ile morfolojik özellikleri açısından karakterize edildi. Seçilen transetozom formülasyonlarından tazaroten ve takrolimusun deriye penetrasyonu bantla soyma tekniği kullanılarak kontrol formülasyonları ile karşılaştırmalı olarak kantitatif değerlendirildi. Transetozomların bileşenlerinin deri üzerindeki etkileri, stratum corneum tabakasındaki yapısal değişiklikler olarak ATR-FTIR spektroskopisi ile incelendi. Lipofilik özellikteki model bir fluoresan madde ile yüklenen transetozom formülasyonlarından fluoresan boyanın derinin hedef tabakalarındaki lokalizasyonu konfokal mikroskop analizleri ile görüntülendi. Ayrıca, optimum transetozom formülasyonlarının sitotoksitesi hücre kültürü çalışmaları ile değerlendirildi. 
Sonuç olarak; transetozom formülasyonlarının tazaroten ve takrolimusun in vitro koşullarda derinin canlı epidermis ve dermis tabakalarına ulaşmasını sağladığı ve hedef tabakalarındaki lokalizasyonunu arttırdığı bantla soyma tekniği ile kantitatif olarak saptanmış ve konfokal mikroskop analizleri ile görüntülenmiştir. Böylece, topikal psoriazis tedavisine yönelik tazaroten ve takrolimusun nano boyutlu transetozom tipi veziküler ilaç taşıyıcı sisteminin konvansiyonel formülasyonlara alternatif teşkil etme potansiyelinin bulunduğu gösterilmiştir.

Abstract:
Psoriasis is an inflammatory, chronic skin disease characterized by hiperproliferation of keratinocytes induced by genetic, environmental and immunological factors. Although topical therapy is the first option in treatment of its localized form, the development of new drug delivery systems is required due to insufficiency of conventional dosage forms.
In the recent years, transethosomes nanosized vesicles consisting of edge activator and high percentage of ethanol have been developed to deliver highly lipophilic drugs into deeper skin layers.
In this thesis, optimization studies of tazarotene and tacrolimus loaded transethosomes prepared using different surfactant type and lipid ratios were carried out. Then, transethosomes were characterized in terms of their particle size, polydispersity index, physical stability, zeta potential, encapsulation efficiency and morphological features. The skin penetration of selected tazarotene and tacrolimus loaded transethosomes was performed quantitatively by tape stripping method in comparison with controls. The effects of transethosomes on skin presented by the structural changes in stratum corneum were investigated by ATR-FTIR spectroscopy. Transethosomes were loaded with a lipophilic fluorescent compound to visualize its localisation in target sites of skin using confocal microscopy. Furthermore, cytotoxicity of the optimal transethosomes was assessed by cell culture studies.
Consequently, it was determined that transethosomes delivered tazarotene and tacrolimus into viable epidermis and dermis and improved their localisation in target sites of skin by stripping technique and confocal microscopy analysis. Thus, it was shown that tazarotene and tacrolimus loaded transethosomes as nanosized delivery system could be an alternative to their conventional formulations for topical treatment of psoriasis.