N2 hastalık nedeniyle neoadjuvan tedavi alan küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastalarda yeniden evrelendirme yöntemlerinin karşılaştırılması
Comparison of restaging methods in patients with non-small cell lung cancer receiving neoadjuvant therapy for N2 disease
Yazar: ECE YASEMİN DEMİRKOL
Danışman: DOÇ. DR. VOLKAN ERDOĞU
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Hamidiye Uluslararası Tıp Fakültesi / Göğüs Cerrahisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Göğüs Cerrahisi = Thoracic Surgery

Özet:
Giriş-Amaç: Lokal ileri evre rezektabl (Evre III-N2) küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastalarında uzun dönem sağkalım için en önemli prognostik faktörlerden birisi de mediastinal nodal tutulumdur. Neoadjuvan tedavi sonrası  mediastinal downstage sağlanan olgularda cerrahi, yaygın olarak tercih edilen bir yöntem iken, perisiste N2 olgularda cerrahi yöntemler sağkalım avantajı sağlamamaktadır ve bu olgularda definitif onkolojik tedavi protokolleri uygulanmaktadır. Dolayısıyla neoadjuvan tedavi sonrası mediastinal evrelemenin doğru yaklaşımlar ile yapılması, cerrahi için uygun endikasyonda hasta seçimi için oldukça önemlidir. Yeniden evrelemede kullanılacak radyolojik kriterlerin belirlenmesi gereksiz invaziv mediastinal evrelemenin önüne geçebilir. Çalışmamızda neoadjuvan tedavi sonrası mediastinal yeniden evreleme yöntemlerinin etkinliğini değerlendirmeyi amaçladık.
Gereç ve Yöntem : Ocak 2018–Aralık 2023 tarihleri arasında hastanemiz 4. Göğüs Cerrahisi Kliniğinde Evre III-N2 hastalık nedeniyle neoadjuvan tedavi almış KHDAK tanılı olgularda yeniden evrelenen ve/veya doğrudan opere edilen 51 hastanın verileri retrospektif olarak değerlendirildi. Çalışmaya dahil edilen hastaların neoadjuvan tedavi sonrası non-invaziv [Bilgisayarlı Tomografi (BT), Pozitron Emisyon Tomografisi-Bilgisayarlı Tomografi (PET-BT)]  ve/veya invaziv (Endobronşiyal ultrasonografi (EBUS), Mediastinoskopi) yeniden evrelendirme yöntemleri, elde edilen patoloji sonuçları ile birlikte incelendi ve karşılaştırıldı. 
Tüm hastaların neoadjuvan tedavi sonrası mediastinal yeniden evreleme yöntemleri, invaziv evrelenen grup (İE Grup n=31, %60.8) ve non invaziv evrelendirilen grup (NİE Grup, n=20, %39.2) olarak sınıflandırıldı. NİE Grup sadece toraks BT (n=5, %9.8) ve/veya sadece PET-BT (n=15, %29.4) ile cerrahi karar verilen hastalardan oluşurken, İE grubu; BT+EBUS (n=2, %3.9), BT+mediastinoskopi (n=5, %9.8), PET-BT+EBUS (n=6, %11.7), PET-BT+mediastinoskopi (n=15, %29.4),PET-BT+EBUS+mediastinoskopi (n=3, %5.8) hasta gruplarından oluşmaktaydı.

Çalışmada ayrıca tarafımızca geliştirilen ve daha önceden yapılmış çalışmalara dayanan kriterlere göre belirlenmiş olan Doğru Yeniden Evreleme (Doğru YE) algoritması oluşturuldu. Bu algoritmanın amacı, neoadjuvan tedavi sonrası hangi olgularda İE, hangi olgularda NİE yapılmasına karar vermekti. Bu algoritma oluşturulurken neoadjuvan tedavi sonrası PET-BT çekilmiş olguların T (tümör) ve N (nodal) faktöründeki boyut ve maksiumum standardize edilmiş tutulum (SUVmax) değerlerinde ki değişimler dikkate alındı. Bu kriterler dışında yapılan tüm yeniden evreleme şekilleri Yanlış Yeniden Evreleme (Yanlış YE) yöntemleri olarak tanımlandı. 
Mevcut yeniden evreleme yöntemleri ve geliştirdiğimiz Doğru YE algoritmasının neoadjuvan tedavi sonrası mediastenin yeniden evrelemesindeki duyarlılığı, özgüllüğü, negatif öngörü değerleri (NÖD), pozitif öngörü değerleri (PÖD) ve doğruluğu hesaplandı.

Bulgular: Tüm olguların yaş ortalaması 61.4±8.2 (aralık 40-79) yıl olup, (n=43, %84.3)'ü erkekti. Hastaların (n=37, %72.5)'sine patolojik olarak kanıtlanmış N2 ve (n=14, %27.5)'üne radyolojik N2 nedenli neoadjuvan tedavi uygulandı. En sık patolojik olarak kanıtlanmış N2'nin 4R lokalizasyonunda olduğu saptandı (n=22, 59.4%). 
Sadece PET-BT nin yeniden evreleme amaçlı kullanıldığı NİE grubunda, mediastenin yeniden evrelendirilmesi açısından yöntemin duyarlılığı %55.5, özgüllüğü %83.3, NÖD %86.2, PÖD %50, doğruluğu %76.9, yanlış negatiflik oranı %13.7 olarak hesaplandı. İnvaziv evreleme yöntemlerinin kullanıldığı İE grubunda ise, yöntemlerin genel olarak duyarlılığı %66.6, özgüllüğü %100, NÖD %88, PÖD %100, doğruluğu %90.3 ve yanlış negatiflik oranı %12 olarak bulundu. 
Yanlış negatiflik açısından, gruplar arasında istatistiksel anlamlı fark saptanmamışken (p=1.00), İE grubunda doğruluk daha yüksekti.
Doğru YE yapılan hastalar (n=34) ile Yanlış YE hastalar (n=17) karşılaştırıldığında Doğru YE hastalarda akciğer rezeksiyonu ve mediastinal lenf nodu diseksiyonu sırasında metastatik LN metastazı saptanma olasılığı %5.9 i ken Yanlış YE hastalarda bu oran %23.5 idi ve aradaki fark istatistiksel olarak anlamlılığa doğru bir eğilim olduğunu gösterdi (Odds ratio=4.92, %95güven aralığı=0.80-30.30), p=0.06). 
Doğru YE  yöntemi uygulanan hastalarda yanlış negatiflik olasılığı, Yanlış YE Grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı olmamakla beraber 4 kat daha azdı (%7.1'e karşılık %23.5, Odds ratio=4.00, % 95güven aralığı=0.64-2.50). 
Doğru YE'nin neoadjuvan tedavi sonrası duyarlılığı %75, özgüllüğü %100, NÖD %92.8, PÖD %100 ve doğruluğu %94.1 olarak saptandı.

Sonuç: Çalışmamızda PET-BT kullanılarak radyolojik yeniden evrelenen hasta grubu ile invaziv mediastinal evreleme yöntemlerinin kullanıldığı hasta grupları  arasında yanlış negatiflik oranları benzer olmasına rağmen invaziv yöntemlerin doğruluğu PET-BT'ye göre daha yüksek olarak bulunmuştur . 
Geliştirdiğimiz mediastenin Doğru YE algoritması, yüksek doğruluk oranları ve düşük yanlış negatiflik oranları ile invaziv mediastinel evreleme gereken ve gerekmeyen hasta gruplarının belirlenmesinde kullanılabilir. Ancak bu yöntemin doğrulanması için çok merkezli ve prospektif çalışmalara ihtiyaç olduğu açıktır. 

   Anahtar Kelimeler: Küçük hücre dışı akciğer kanseri, neoadjuvan tedavi, N2 hastalık, yeniden evreleme

Abstract:
Introduction and Aim: Mediastinal nodal involvement is one of the most significant prognostic factors for long-term survival in patients with locally advanced resectable (Stage III-N2) non-small cell lung cancer (NSCLC). While surgery is widely preferred for cases achieving mediastinal downstaging after neoadjuvant therapy, it does not confer survival advantage in persistent N2 cases, which are managed with definitive oncological treatment protocols. Therefore, accurate mediastinal restaging after neoadjuvant therapy is crucial for appropriate patient selection for surgery. Establishing radiological criteria for restaging could prevent unnecessary invasive mediastinal staging. This study aimed to evaluate the effectiveness of mediastinal restaging methods after neoadjuvant therapy.

Materials and Methods: Data from 51 patients diagnosed with Stage III-N2 NSCLC who underwent neoadjuvant therapy and were either restaged or directly operated on between January 2018 and December 2023 at our hospital's Department of Thoracic Surgery were retrospectively analyzed. Patients were classified into two groups based on the post-neoadjuvant therapy restaging methods: invasive (IE Group, n=31, 60.8%) and non-invasive (NIE Group, n=20, 39.2%). The NIE Group comprised patients who underwent thoracic CT alone (n=5, 9.8%) and/or PET-CT alone (n=15, 29.4%) for decision-making regarding surgery, while the IE Group included patients evaluated with combinations such as CT+EBUS (n=2, 3.9%), CT+mediastinoscopy (n=5, 9.8%), PET-CT+EBUS (n=6, 11.7%), PET-CT+mediastinoscopy (n=15, 29.4%), and PET-CT+EBUS+mediastinoscopy (n=3, 5.8%).
Additionally, we developed a Correct Restaging (CR) algorithm based on criteria developed by our team and previous studies. The aim of this algorithm was to determine whether IE or NIE should be performed post-neoadjuvant therapy. Changes in tumor (T) and nodal (N) factors' size and maximum standardized uptake value (SUVmax) from post-neoadjuvant therapy PET-CT scans were considered. All other restaging methods were defined as Incorrect Restaging (IR) methods.
The sensitivity, specificity, negative predictive value (NPV), positive predictive value (PPV), and accuracy of current restaging methods and the CR algorithm were calculated for post-neoadjuvant therapy mediastinal restaging.

Results: The mean age of all patients was 61.4 ± 8.2 years (range 40-79 years), with (n=43, 84.3%) being male. Neoadjuvant therapy was pathologically proven in (n=37 ,72.5%) and radiologically proven in (n=14, 27.5%) N2 cases. The most common pathologically proven N2 localization was found in station 4R (n=22, 59.4%). In the NIE Group, which used only PET-CT for restaging, the method demonstrated a sensitivity of 55.5%, specificity of 83.3%, NPV of 86.2%, PPV of 50%, and accuracy of 76.9%, with a false negative rate of 13.7%. In the IE Group, which used invasive restaging methods, the methods showed a sensitivity of 66.6%, specificity of 100%, NPV of 88%, PPV of 100%, and accuracy of 90.3%, with a false negative rate of 12%. While no statistically significant difference was found between groups in terms of false negativity (p=1.00), accuracy was higher in the IE Group.
When comparing patients undergoing CR (n=34) versus IR (n=17), the likelihood of detecting metastatic lymph nodes during lung resection and mediastinal lymph node dissection was 5.9% in CR patients versus 23.5% in IR patients, showing a trend towards statistical significance (Odds ratio=4.92, 95% confidence interval=0.80-30.30, p=0.06). The probability of false negativity in CR patients was statistically non-significantly lower by a factor of 4 compared to IR patients (7.1% vs. 23.5%, Odds ratio=4.00, 95% confidence interval=0.64-2.50).
The sensitivity of CR after neoadjuvant therapy was 75%, specificity was 100%, NPV was 92.8%, PPV was 100%, and accuracy was 94.1%.
Conclusion: While false negativity rates were similar between the group restaged using PET-CT and those using invasive mediastinal restaging methods, the accuracy of invasive methods was higher than PET-CT. Our developed CR algorithm can aid in determining whether invasive mediastinal restaging is necessary post-neoadjuvant therapy with high accuracy and low false negativity rates. However, multicenter prospective studies are needed to validate this method.

Keywords: Non-small cell lung cancer, neoadjuvant therapy, N2 disease, restaging