Pediatrik ailevi Akdeniz ateşi hastalarında biyolojik tedavinin değerlendirilmesi
Evaluation of biological treatment in pediatric familial Mediterranean fever patients
Yazar: YAŞAM DORUK PERVANE
Danışman: DOÇ. DR. ESRA BAĞLAN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Etlik Şehir Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Amaç: Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA) genellikle Akdeniz kökenli ırklarda sık görülen, otozomal resesif geçişli, tekrarlayan ateş ve karın ağrısı ile karakterize otoinflamatuar bir hastalıktır. Hastalığın tedavisinde 1972 yılından beri kolşisin kullanılmaktadır. Ancak kolşisin tedavisinin direnç ya da intolerans nedeni ile yetersiz olduğu hastalarda, son yıllarda ileri basamak tedavi seçeneği olarak biyolojik ajanlar kullanılmaktadır. Kolşisin dirençli hastalarda biyolojik ajan olarak en sık IL-1 inhibisyonu yapan anakinra ve kanakinumab kullanılmaktadır. Eşlik eden inflamatuar hastalıklarda diğer biyolojik ajanlar da tedaviye eklenebilmektedir. Çalışmada temel amacımız Etlik Şehir Hastanesi Çocuk Romatoloji Polikliniği'nde takipli olan pediatrik Ailevi Akdeniz Ateşi hastalarında biyolojik ajan kullanımının değerlendirilmesi ve biyolojik tedaviye geçişi etkileyen faktörleri değerlendirmektir. Çalışmamızın ikincil amacı ise anti IL-1 tedavi alan Ailevi Akdeniz Ateşi hastalarını tedavi öncesi ve sonrası karşılaştırmaktır.
 Gereç ve Yöntem: Çalışmaya 01.10.2022 – 30.11.2023 tarihleri arasında T.C. Sağlık Bakanlığı Ankara Etlik Şehir Hastanesi Çocuk Romatoloji Polikliniği'nde Ailevi Akdeniz Ateşi tanısı ile izlenen, Yalçınkaya-Özen kriterlerine göre AAA tanısı almış, AAA tanısı genetik olarak teyit edilmiş, en az 6 ay takip edilmiş, düzenli olarak kontrollerine gelen, 18 yaşından küçük toplam 832 hasta dahil edildi.
 Ailevi Akdeniz Ateşi tanılı hastaların dosyaları retrospektif olarak tarandı. Hastaların cinsiyet, yaş, atak yaşı, tanı yaşı, tanı gecikmesi, eşlik eden hastalık, akraba evliliği, aile öyküsü, klinik bulguları, genetik sonuçları, atakla ilgili verileri, aldığı kolşisin ve biyolojik tedavi, tedavi dozu, aldığı tedaviye yanıtı, tedavi direnci, biyolojik tedavi değişimi yapılıp yapılmadığı, başlanan biyolojik tedavinin ne için başlanmış olduğu ve biyolojik tedaviye karşı yan etki olup olmadığı hasta dosyasından değerlendirilerek kaydedildi. Hastaların demografik verilerinin, şikâyet yaşının, tanı yaşının, tanı gecikmesinin, eşlik eden hastalıkların, aile öyküsünün ve genetik sonuçlarının biyolojik tedaviye geçiş sıklığına etkisi açısından karşılaştırıldı. Hastanın biyolojik tedaviye yanıtını değerlendirmek için kolşisin ve biyolojik tedavi başlangıç tarihleri belirlendi. Bu tarihlerde, biyolojik tedavi sonrası 6 ve 12. ayda; atak sıklığı, laboratuvar parametreleri (hemogram, C-reaktif protein, eritrosit sedimentasyon hızı ve serum amiloid A) ve hastalık şiddeti skorları değerlendirildi. Hastalık şiddetini değerlendirmek için modifiye PRAS ile modifiye MOR hastalık şiddet skorları kullanıldı. Elde edilen veriler SPSS veri tabanına yüklenip, istatistiksel olarak analiz edildi.
 Bulgular ve Sonuç: Toplamda 832 AAA hastasının dahil edildiği çalışmamızda ortanca hasta yaşı 14 (10-16) yıldı ve hastaların %50,4'ü (n=419) kadın, %49,6'sı (n=413) ise erkekti. Çalışmaya dahil edilen hastaların ortanca hastalık başlangıç yaşı 3 (2-3) yıl, ortanca tanı yaşı 6 (3-9) yıl, ortanca tanı gecikmesi 1 (0,5-3) yıldı. Çalışmaya dahil edilen hastaların %71,8'inin (n=597) kolşisine tam yanıtı varken, %11,2'sinin (n=93) ise kolşisin direnci vardı. Çalışmaya dahil edilen hastaların %12,9'u (n=107) biyolojik tedavi almıştı. Biyolojik tedavi alan hastaların %80,3'ü (n=86) AAA için, %17,7'si (n=19) ise Juvenil İdyopatik Artrit için biyolojik tedavi almıştı. Biyolojik tedavi alan hastaların %74,8'inin (n=80) kanakinumab, %19,6'sının (n=21) anakinra, %14'ünün (n=15) etanersept ve %11,2'sinin (n=12) adalimumab tedavisi almıştı. Biyolojik tedavi alan hastaların %19,8'inde (n=21) biyolojik tedavi değişimi yapılmıştı. Biyolojik tedavi alan hastaların atak sıklığındaki azalma, laboratuvar parametrelerinden lökosit, nötrofil, nötrofil lenfosit oranı, hemoglobin, platelet, ortalama trombosit hacmi, sedimentasyon hızı, C-reaktif protein ve serum amiloid A değerlerindeki değişim istatiksel olarak anlamlı bulundu (Sırasıyla p<0,001, p<0,001, p<0,001, p<0,001, p=0,02, p<0,001, p<0,001, p=0,006, p<0,001, p<0,001, p=0,024). Ancak lenfosit sayısında tedavi sonrası istatiksel olarak anlamlı bir değişim saptanmadı (p=0,659). Çalışmaya katılan hastalarda semptom başlama yaşı ve tanı taşı daha küçük olan hastalarda, eşlik eden komorbiditelerden hastalığı olanlarda, homozigot ekzon 10 veya ekzon 10 bileşik heterozigot mutasyonu olan hastalarda biyolojik tedaviye geçişin daha fazla olduğu tespit edildi (Sırasıyla p<0,001, p<0,001, p<0,001, p<0,001). Öte yandan cinsiyetin, tanı gecikmesinin, eşlik eden Juvenil İdiopatik Artrit hariç diğer komorbiditelerin biyolojik tedaviye geçişini arttırmadığı tespit edildi (p>0.05). Sonuç olarak AAA hastalarını takip ederken bahsi geçen bu klinik özellikleri olan hastalarda hastalığın daha ağır seyredilebileceği ve biyolojik ajan tercihinin gündeme gelebileceği akılda tutulmalıdır.
Anahtar Kelimeler: Ailevi Akdeniz Ateşi, Biyolojik Tedavi, Anti IL-1 Tedavi, Pediatrik

Abstract:
Objective: Familial Mediterranean fever (FMF) is an autosomal recessive chronic autoinflammatory disease that is generally seen in races of Mediterranean origin. It is characterised by recurrent fever with abdominal pain. Colchicine has been used to treat the disease since 1972. However, in recent years biologic agents have been used as a second-line treatment option in patients for whom colchicine treatment is inadequate due to resistance or intolerance. Anakinra and canakinumab, which inhibit interleukin-1, are the most commonly used biologic therapies for colchicine-resistant FMF. In cases of accompanying inflammatory diseases, other biological agents can also be added to the treatment. The primary objective of this study is to evaluate the use of biologic agents in paediatric FMF patients followed in our paediatric rheumatology outpatient clinic and to identify factors influencing the transition to biologic therapy. The secondary objective of our study is to compare the pre- and post-treatment outcomes of patients receiving biologic therapy.
 Materials and Methods: Our study included a total of 832 pediatric FMF patients followed in the Pediatric Rheumatology Outpatient Clinic of Ankara Etlik City Hospital between 01.10.2022 and 30.11.2023. Inclusion criteria were: confirmed diagnosis of FMF according to the Yalçınkaya-Ozen criteria, genetic confirmation of the diagnosis, at least 6 months of follow-up and age under 18 years.
 Medical records were retrospectively reviewed. Data collected from the patient files included gender, age, age at attack onset, age at diagnosis, diagnostic delay, comorbidities, consanguinity, family history, clinical findings, genetic results, attack-related data, colchicine and biologic treatment history, treatment doses, treatment response, treatment resistance, whether a change in biologic therapy occurred, the reason for initiating biologic therapy, and any side effects related to biologic therapy. Demographic factors, age at symptom onset, age at diagnosis, delay in diagnosis, comorbidities, family history and genetic results were analyzed for their effect on the frequency of switching to biologic therapy. To assess response to biologic therapy, the start dates of colchicine and biologic treatment were determined. At 6 and 12 months after starting biologic treatment, attack frequency, laboratory parameters  (haemogram, C-reactive protein, erythrocyte sedimentation rate and serum amyloid A) and disease severity scores were assessed. Modified PRAS and modified MOR disease severity scores were used to assess disease severity. The obtained data were entered into the SPSS database and statistically analyzed.
 Results and Conclusion: The median age of the 832 FMF patients included in the study was 14 years (range 10-16). 50.4% (n=419) of patients were female and 49.6% (n=413) were male. The median age at disease onset was 3 (range 2-3) years, the median age at diagnosis was 6  (range 3-9) years, and the median delay in diagnosis was 1  (range 0.5-3) years. Of the patients included, 71.8% (n=597) had a complete response to colchicine, while 11.2%  (n=93) had colchicine resistance. A total of 12.9% (n=107) of patients received biologic treatment. Of these patients, 80.3% (n=86) received biologic treatment for FMF and 17.7%  (n=19) for Juvenile Idiopathic Arthritis  (JIA). Of the patients receiving biologic therapy, 74.8% (n=80) were treated with canakinumab, 19.6%  (n=21) with anakinra, 14%  (n=15) with etanercept and 11.2%  (n=12) with adalimumab. A change in biologic therapy was made in 19.8% (n=21) of patients receiving biologic therapy. A statistically significant reduction in attack frequency and improvements in laboratory parameters  (including white blood cell count, neutrophils, neutrophil/lymphocyte ratio, haemoglobin, platelets, erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein, and serum amyloid A) were observed in patients treated with biologic therapy, erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein and serum amyloid A) were observed in patients receiving biological therapy  (Respectively p<0.001, p<0.001, p<0.001, p<0.001, p=0.02, p<0.001, p<0.001, p=0.006, p<0.001, p<0.001, p=0.024). However, there was no statistically significant change in lymphocyte count (p=0.659). 
 The transition to biological therapy was more frequent in patients with earlier symptom onset and diagnosis, those with comorbidities such as JIA, and those with homozygous exon 10 or compound heterozygous exon 10 mutations (Respectively p<0.001, p<0.001, p<0.001, p<0.001). In contrast, factors such as sex, delay in diagnosis and comorbidities (other than JIA) did not significantly influence the decision to initiate biologic therapy (p>0.05). It should be noted that in patients with these clinical features, FMF may have a more severe course and biologic agents may be considered as an earlier treatment option.
 Keywords: Familial Mediterranean Fever, Biologic Therapy, Anti-IL-1 Therapy, Pediatric