Hiperkolesterolemik hastalarda endoplazmik retikulum stres parametreleri ve bu parametrelerin kardiyovasküler risk ve koroner arter hastalığıyla ilişkisinin değerlendirilmesi
Evaluation of endoplasmic reticulum stress parameters and the relationship of these parameters with cardiovascular risk and coronary artery disease in hypercholesterolemic patients
Yazar: SEDA ALTUNTAŞ
Danışman: PROF. DR. CİHAN ÖREM
Karadeniz Teknik Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kardiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Kardiyoloji = Cardiology
Dizin: Endoplazmik retikulum = Endoplasmic reticulum ; Endoplazmik retikulum stresi = Endoplasmic reticulum stress ; Hiperkolesterolemi = Hypercholesterolemia ; Kalp hastalıkları = Heart diseases ; Kardiyovasküler hastalıklar = Cardiovascular diseases ; Kardiyovasküler sistem = Cardiovascular system ; Koroner arter hastalığı = Coronary artery disease

Özet:
Amaç 
Endoplazmik retikulum stresi (ERS)'nin dislipidemi ve kardiyovasküler 
hastalıklar (KVH) ile ilişkisi farklı birçok çalışma ile ortaya konulmaya çalışılmıştır. 
Tam olarak netleşmemişse de ERS'nin hiperkolesterolemi ve inflamasyonla birlikte 
aterosklerotik koroner arter hastalığı (KAH) gelişiminde rol oynayabileceği 
yönündeki bulgular ağırlıklı görülmektedir. Bu çalışmada hiperkolesterolemide ve
KAH olan [KAH(+)] ve olmayan [KAH(-)] bireylerde, ERS parametrelerinin
incelenmesi ve aynı zamanda bunların KVH riskini gösteren "Sistematik Koroner 
Risk Değerlendirme 2 (SCORE2)" ile ilişkisinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
Metot 
Tez çalışmamıza kliniğimizde KAH(-) hiperkolesterolemi tanısı alan ve henüz statin 
tedavisi başlanmamış 46 dislipidemik hasta, bu grupla cins ve yaş eşdeğer 29 sağlıklı 
kontrol grubu ve 13 KAH(+) hasta dahil edilmiştir. Endoplazmik retikulum stres
durumunu değerlendirmek amacıyla dolaşımdaki glukoz düzenleyici protein 78 
(GRP78/BiP), inositol bağımlı kinaz 1α (IRE1α), C/EBP homolog protein (CHOP), 
Kaspaz-3 düzeyleri ölçülmüştür. Tüm hastaların SCORE2 sistemi kullanılarak KVH
risk durumu hesaplanmıştır. 
Bulgular
Endoplazmik retikulum stres parametrelerinden GRP78/BiP, IRE1α, CHOP 
ve Kaspaz düzeyleri hiperkolesterolemik grupta normokolesterolemik gruba göre,
KAH(+) grupta da normokolesterolemik ve hiperkolesterolemik KAH(-) gruba göre 
belirgin olarak yüksek bulundu. İnflamasyon parametrelerinden interlökin 6 (IL-6)
ve tümör nekroz faktör-α (TNF-α) düzeyleri KAH(+) grupta normokolesterolemik ve 
hiperkolesterolemik gruba göre anlamlı yüksek gözlendi. Tüm çalışma grubu 
hesaplanan SCORE2 puanına göre; düşük, orta ve yüksek riskli olarak gruplara
ayrıldığında, yüksek riskli grupta GRP78, Kaspaz ve TNF-α düzeyleri düşük ve orta 
riskli gruplara göre anlamlı olarak yüksek bulundu (sırasıyla p= 0.035, p= 0.042, p= 
0.025). SCORE2 düzeyleri sırasıyla IRE1α (r= 0.22 p= 0.037), GRP78 (r= 0.33 p
0.002), TNF-α (r= 0.34 p= 0.001), total kolesterol (r= 0.32 p= 0.003), LDLkolesterol (r= 0.36 p= 0.011) ve Non-HDL-kolesterol (r= 0.3 p= 0.001) düzeyleriyle 
anlamlı korelasyonlar göstermiştir. Ayrıca, ERS parametreleri inflamasyon ve lipid 
parametreleriyle de farklı düzeyde anlamlı ilişkiler göstermiştir.
Sonuç
Endoplazmik retikulum stres parametrelerinin KAH(+) hastalarda KAH(-) 
hastalara göre anlamlı yüksek olması ve KAH(-) hiperkolesterolemi hastalarında
normokolesterolemik hastalardan anlamlı yüksek bulunması ERS'nin aterosklerotik 
KAH gelişiminde etkili olabileceği bulgusunu desteklemiştir. Ayrıca, SCORE2'ye 
göre sınıflanmış yüksek riskli grupta ERS parametrelerinin diğer düşük ve orta riskli 
gruptan anlamlı yüksek oluşu ve tüm çalışma grubunda ERS parametrelerinin 
SCORE2 ile anlamlı korelasyonlar göstermesi ERS parametrelerinin yüksek riskli 
SCORE2 grubunu belirlemede katkı sağlayabileceğini düşündürmektedir. 
Anahtar Kelimeler: Endoplazmik retikulum stresi, GRP78/BiP, IRE1α, CHOP,
Kaspaz, SCORE2, Hiperkolesterolemi

Abstract:
Purpose
The relationship of endoplasmic reticulum stress (ERS) with dyslipidemia 
and cardiovascular diseases (CVD) has been tried to be revealed by many different 
studies. Although it is not fully clarified, the findings suggesting that ERS may play 
a role in the development of atherosclerotic coronary artery disease (CAD) together 
with hypercholesterolemia and inflammation are predominantly seen. In this study, it 
was aimed to examine the ERS parameters in hypercholesterolemia and in 
individuals with and without CAD [CAD(+)] and [CAD(-)], as well as to evaluate 
their relationship with the "Systematic Coronary Risk Evaluation 2 (SCORE2)", 
which indicates CVD risk.
Method
In our study, 46 dyslipidemic patients diagnosed with hypercholesterolemia
and without CAD and not started on statin therapy yet, 29 healthy control 
(normocholesterolemic) group who were equal in gender and age and 13 patients 
with CAD were included in our study. In order to evaluate the endoplasmic reticulum 
stress state, circulating glucose regulatory protein 78 (GRP78/BiP), inositol 
dependent kinase 1α (IRE1α), C/EBP homologous protein (CHOP), Caspase-3 levels 
were measured. CVD risk status of all patients was calculated using the SCORE2 
system.
Findings
GRP78/BiP, IRE1α, CHOP and Caspase levels were found to be significantly 
higher of hypercholesterolemic group than normocholesterolemic group, and 
CAD(+) group than normocholesterolemic and hypercholesterolemic CAD(-) groups. 
Among the inflammation parameters, interleukin 6 (IL-6) and tumor necrosis factorα (TNF-α) levels were observed to be significantly higher in the CAD(+) group than 
in the normocholesterolemic and hypercholesterolemic groups. GRP78, Caspase and 
TNF-α levels were found to be significantly higher in the SCORE2 high-risk group 
than in the SCORE2 low- and intermediate-risk groups (p= 0.035, p= 0.042, p= 
0.025, respectively). SCORE2 levels showed significant correlations with IRE1α (r= 
0.22 p= 0.037), GRP78 (r= 0.33 p= 0.002), TNF-α (r= 0.34 p= 0.001), total 
cholesterol (r= 0.32 p= 0.003), LDL-cholesterol ( r= 0.36 p= 0.011) and non-HDLcholesterol (r= 0.3 p=0.001) levels. In addition, ERS parameters also showed 
significant correlations with inflammation and lipid parameters at different levels.
Conclusion
The fact that ERS parameters were significantly higher in CAD(+) patients 
than in CAD(-) patients and significantly higher in CAD(-) hypercholesterolemia 
patients than in normocholesterolemic patients supported the finding that ERS may 
be effective in the development of atherosclerotic CAD. In addition, the fact that the 
ERS parameters in the high-risk group classified according to SCORE2 were 
significantly higher than the other low and medium-risk groups, and the significant 
correlations of ERS parameters with SCORE2 in the entire study group suggest that 
ERS parameters may contribute to determining the high-risk SCORE2 group.
Keywords: Endoplasmic reticulum stress, GRP78/BiP, IRE1α, CHOP, Caspase, 
SCORE2, Hypercholesterolemia