Kronik böbrek hastalığı tanılı çocukların plazma fibroblast growth faktör-23 ve klotho konsantrasyonu ile kalp fonksiyonları arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi
Evaluation of the relationship between plasma fibroblast growth factor-23 and klotho concentration and cardiac functions in children with chronic kidney disease
Yazar: HİLAL GÜNGÖR
Danışman: DOÇ. DR. KAZIM ÖZTARHAN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Kanuni Sultan Süleyman Eğitim ve Araştırma  Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Tıp Eğitimi Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Böbrek yetmezliği-kronik = Kidney failure-chronic ; Fibroblast büyüme faktörü = Fibroblast growth factor ; Kalp fonksiyon testleri = Heart function tests ; Klotho = Klotho ; Çocuklar = Children

Özet:
Amaç:Pediatrik yaş grubunda prevelansı gittikçe artan kronik böbrek hastalığının, etkin tedavi yöntemleri ile günümüzde mortalitesi azalmakta ancak komplikasyonlarının görülme sıklığı ise artmaktadır. Kardiyovasküler disfonksiyon bu hastalığın en önemli ölüm nedenidir. Son yıllarda yapılan preklinik ve klinik çalışmalar ile fosfor metabolizmasından sorumlu FGF–23 ve koreseptörü α- Klotho'nun; kardiyovasküler sistem üzerine olan etkileri arasında pozitif yönlü ilişki olduğu belirtilmektedir. Kronik böbrek hastalığında plazmada artan FGF-23 ve azalan α-Klotho düzeyleri ile kardiyovasküler disfonksiyon (sol ventrikül hipertrofisi, endotel disfonksiyonu, kalp yetmezliği) arasındaki ilişkiyi değerlendirip, hastalık gelişmeden önce ölçülebillir bir marker bulmayı amaçladık. Gereç ve Yöntem: Bu çalışma SBÜ İstanbul Kanuni Sultan Süleyman SUAM – Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı; Çocuk Nefroloji kliniğinden kronik böbrek yetmezliği tanısı ile 2018-2020 yılları arasından takip edilen 66 çocuk hasta ile 30 sağlıklı kontrol değerlendirilmeye alınarak yapıldı. Hastaların boy- kilo- tansiyon- kalp atm hızı ölçümleri not alındı; kan değerleri (biyokimyasal parametreleri [üre, kreatinin, sistatin C, sodyum, potasyum, fosfor, magnezyum, D vitamini, parathormon, demir, ferritin, albumin, C-reaktif protein, pro-BNP, troponın-T, HDL, LDL, kolesterol, trigliserid], kan gazında ph-hco3, hemogram ve FGF-23, α-Klotho), spot idrarda fosfor, kreatinin değerleri tetkik edildi. Doppler ultrasonografi ile sağ ve sol karotis arter intima-media kalınlık ölçümü yapıldı. Ekokardiyografik değerlendirme (M-mode, Pulse Wave Doppler, Doppler Tissue İmaging) yapıldı. Bu çalışmada istatistiksel analizler NCSS (Number Cruncher Statistical System) 2007 Statistical Software (Utah, USA)   paket programı ile yapılmıştır. Bulgular: G1-G2 grubu için yaş ortalaması 10,4 yıl, G3-G4-G5 grubu için ise 9,17 yıl, kız/erkek oranı ise %40,2/%59,7 saptandı. Boy, kilo ve vücut kitle indeksleri hasta grubunda anlamlı derecede düşük, yaşıtlarına göre persentil eğrilerini yakalayamadıkları görüldü. Mevcut hipertansiyon durumu değerlendirildiğinde ise hasta grubunun hem sistolik hem de diastolik tansiyon değerlerinin sağlıklılardan yüksek ve hipertansif olduğu görüldü. Biyokimyasal değerlendirmede kronik böbrek hastalığı sürecinde literatürde belirtildiği gibi üre, kreatinin, sistatin c, fosfor ve parathormonda yükseklik; kalsiyum, bikarbonat ve albumin değerlerinde düşüklük ve hemogramda kronik inflamasyon ve anemi lehine sonuçlar saptandı. D vitamini değerlerinde anlamlı farklılık saptanmadı. Fraksiyonel fosfor ekskresyonunda ise ileri evre hasta grubunda en yüksek değer gözlendi. FGF- 23 değerlerinin hastalığın evresi ilerledikçe arttığı ve α-Klotho değerinin ise azaldığı, gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık olduğu saptandı. Sağ ve sol karotis arter intima-media kalınlık değerlendirmesinde ise sağlıklı gruba göre hasta gruplardaki artış istatistiksel olarak anlamlı sonuçlandı. Hasta gruplarında kardiyovasküler hastalık risklerinin ve miyokard hasarının arttığını gösteren pro- BNP, troponin-T yüksekliği ve dislipemi saptandı. Ekokardiyografik değerlendirme M-mode, Pulse Wave Doppler ve doku Doppler teknikleri ile yapıldı. M-mode değerlendirmelerde kalp boyutlarında evre ilerledikçe küçülme saptandı. Bu durumu; büyüme gelişme geriliği ile bağlantılı olup, ileri evrelerde vki değerlerinin sağlıklı gruba göre istatistiksel anlamlı düşük saptanması desteklemektedir. EF, KF değerlerinde anlamlı farklılık olamaması, miyokard üzerinde global bir bozulmanın olmadığını göstermektedir. Pulse Wave ve doku Doppler ekokardiyografi verileri değerlendirildiğinde, sağ ventrikül, interventriüler septum ve sol ventrikülde belirgin diyastolik fonksiyon kaybı ve sol ventrikülde sistolik fonksiyon kaybı olduğu görüldü. Ayrıca pulmoner arter geç diyastolik akım parametresi değerlendirildiğinde, sağ ventrikül diyastolik fonksiyon kaybını destekleyen istatistiksel anlamlı veriler saptandı. Sonuç: Kronik böbrek hastalığı çocukluk yaş grubu için aynı zamanda bir halk sağlığı problemi olup en önemli mortalite nedeni kardiyovasküler hastalıklardır. Çalışmamızda, kronik böbrek hastalığı seyrinde artan FGF-23' ün hastalığın evresinin ilerlemesi sonucu bozulan kalp fonksiyonları ile ilişkili olduğunu gösterdik. İleriki dönemlerde tarama testi olarak kullanılabilmesi adına çok merkezli her evreden daha fazla sayıda hasta grubu ile yapılmasını ve kronik böbrek hastalığı nedeniyle takip ettiğimiz çocuklarımıza böbrek fonksiyonlarındaki düşme dalgaları ile eş zamanlı kardiyovasküler sistem değerlendirmesi yapılmasını ve gereken önlemin alınmasını önermekteyiz.

Abstract:
Objective: Although the prevalence of chronic renal disease is increasing in the pediatric age group with effective treatment modalities, the incidence of its complications is increasing despite the decrease in mortality. Cardiovascular dysfunction is the most important cause of death of this disease. FGF - 23 and co - receptor α - Klotho, which are involved in bone – phosphorus metabolism and whose studies have increased in recent years, have proven their effects on the cardiovascular system through theoretical and animal experiments. The effects of FGF-23 and its co-receptor α-Klotho on the cardiovascular system have been proven by preclinical and clinical studies, which are involved in bone- phosphorus metabolism. In the course of chronic kidney disease, while FGF-23 increases in plasma, α-Klotho levels decrease. We aimed to evaluate the relationship between FGF-23 and its co-receptor α-Klotho and cardiovascular dysfunction (left ventricular hypertrophy, endothelial dysfunction, heart failure) and find a marker that can be measured before the disease develops. Methods: This study was carried out by SBÜ Istanbul Kanuni Sultan Süleyman SUAM - Department of Child Health and Diseases; 66 pediatric patients and 30 healthy controls who were followed up between 2018-2020 with a diagnosis of chronic renal failure in the Pediatric Nephrology clinic were evaluated. Height- weight-blood pressure-heart rate measurements of the patients were noted; blood values (biochemical parameters; urea, creatinine, cystatin C, sodium, potassium, phosphorus, magnesium, vitamin D, parathyroid hormone, iron, ferritin, albumin, C- reactive protein, pro-BNP, troponin-T, HDL, LDL, cholesterol, triglyceride, ph-hco3 in blood gas, hemogram and FGF-23, Klotho), spot urine phosphorus and creatinine values were examined. Right and left carotid artery intima-media thickness were measured by Doppler ultrasonography. Echocardiographic evaluation (M-mode, Pulse Wave Doppler, Doppler Tissue Imaging) was performed. This report was analyzed with the NCSS (Number Cruncher Statistical System) 2007 Statistical Software (Utah, USA) package program. Results:, The mean age for the G1-G2 group was 10.4 years, for the G3-G4-G5 group it was 9.17 years, and the female / male ratio was 40.2% / 59.7%. It was observed that height, weight and body mass indexes of the patient group were significantly lower than their peers, and they could not catch the percentile curves. When the current hypertension status was evaluated, it was observed that both systolic and diastolic blood pressure values of the patient group were high and hypertensive in healthy subjects. In the biochemical evaluation, in the process of chronic kidney disease, as stated in the literature, high urea, creatinine, cystatin c, phosphorus and parathyroid hormone levels decreased, and hemogram examination revealed results in favor of chronic inflammation and anemia. There was no significant difference in vitamin D values. In the fractional phosphorus excretion, the highest value was observed in the advanced stage patient group. It was observed that FGF-23 values increased as the stage of the disease progressed, and the α-Klotho value decreased, and a statistically significant difference was found between the groups. In the evaluation of right and left carotid artery intima-media thickness, a statistically significant increase was found in the patient groups compared to the healthy group. Pro-BNP, troponin-T elevation and dyslipemia were found in the patient groups, which increased the risk of cardiovascular disease. Echocardiographic evaluation was performed using M-mode, Pulse Wave Doppler and tissue Doppler techniques. In M-mode evaluations, the heart size decreased as the stage progressed. This situation; The fact that BMI values were found to be statistically significantly lower than the healthy group in the advanced stages supports the growth and development retardation. The lack of significant difference in EF and KF values indicates that there is no global deterioration on myocardium. When Pulse Wave and tissue Doppler echocardiographic data were evaluated, it was observed that there were significant diastolic function loss in the right ventricle, interventriculer septum, left ventricle and impaired systolic functions in the left ventricle. In addition, when the pulmonary artery late diastolic flow parameter was evaluated, statistically significant data supporting right ventricular diastolic dysfunction were detected. Conclusion: Chronic kidney disease is also a public health problem for the childhood age group and the most important cause of mortality is cardiovascular diseases. In our study, we showed that FGF-23, which increases in the course of mchronic kidney disease, is associated with impaired cardiac functions as a result of the progression of the disease stage. In order to be used as a screening test in the future, we recommend that it be performed with more patient groups than each stage, and that our children who are followed up due to chronic kidney disease should be evaluated with the cardiovascular system simultaneously with the decline in kidney functions and the necessary measures should be taken.