Alerjik rinit tedavisinde nazal yoldan kullanılmak üzere ın situ jelleşen topikal formülasyonların geliştirilmesi ve etkinliğinin değerlendirilmesi
Development and evaluation of the effectiveness of the topical in situ gelling formulations to be used via nasal route in allergic rhinitis treatment
Yazar: EBRU ALTUNTAŞ
Danışman: PROF. DR. FATMA GÜLGÜN YENER
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2016
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Adezyonlar = Adhesions ; Glükokortikoidler = Glucocorticoids ; Hidrojeller = Hydrogels ; Mometazon = Mometazone ; Nazal mukoza = Nasal mucosa ; Rinit-alerjik = Rhinitis-allergic ; İlaç formülleri = Formularies ; İlaç veriş-intranazal = Administration-intranasal

Özet:
Alerjik rinit (AR), hapşırma, kaşınma, tıkanıklık, burun akıntısı ve koku kaybının eşlik ettiği üst solunum yollarının iltihabi bir rahatsızlığıdır. Bu semptomlara nazal kavitenin epitelinde lokalize olmuş mast hücrelerindeki antijen-antikor reaksiyonun neden olduğu düşünülmektedir. 
Mometazon furoat (MF), alerjik rinitli hastaların semptomlarını rahatlatmak amacıyla kullanılan sentetik bir potent 17-heterosiklik kortikosteroid glukokortikoiddir. Piyasada bulunan MF içeren nazal spreyler, MF'nin zayıf suda çözünür bir ilaç olmasından dolayı süspansiyon şeklindedir. Ancak, damlatılan ilacın nazal kaviteden mukosiliyer klirens ile hızlı eliminasyonu ve süspansiyon içindeki ilacın yavaş çözünürlüğünden dolayı genellikle etki başlangıcındaki gecikme nedeniyle MF'nin nazal uygulanması elverişli değildir.
Bu tez çalışmasında, ilaç ve nazal kavitedeki absorpsiyon bölgeleri arasında uzatılmış teması sağlamak ve formülasyonun drenajını önlemek için modüle edilmiş faz geçiş sıcaklığına sahip, ısıyla jelleşebilen, mukoadezif bir nazal jel geliştirilmiştir. 
Bu kapsamda, hazırlanan formülasyonların reolojik ve mekanik özellikleri, mukoadezyon kuvvetleri, ilaç içerikleri, fizikokimyasal stabiliteleri, in vitro salım profilleri ve koyun mukozasına ex vivo permeasyonları araştırılmıştır. In vivo çalışmalarda, formülasyonun AR modeli oluşturulmuş sensitize sıçanlar üzerindeki etkileri, burun kaşıma hareketi, burun akıntısı ve hapşırma gibi semptomların skorlanması, histolojik değerlendirme ve OVA-spesifik serum IgE düzeyinin analizi ile değerlendirilmiştir.
Sonuç olarak, uygun jelleşme sıcaklığına (30,1±0,24°C), reolojik ve mekanik özelliklere, in vitro salım profiline (T%100 180 dk) ve mukoadezyon kuvvetine (0,289±0,0069 mJ) sahip mukoadezif bir nazal in situ jel geliştirilmiştir. In vivo deneyler, AR tedavisinde MF içeren in situ jelin nazal süspansiyondan daha etkili ve güvenli olabileceğini göstermiştir. In situ jel sistem, terapötik etkilerin arttırılması amacıyla MF'nin intranazal uygulanmasında gelecek vadeden bir yaklaşımdır.

Abstract:
Allergic rhinitis (AR) is an inflammatory disease of the upper airway, which is accompanied by sneezing, itching, congestion, rhinorrhea and loss of the sense of smell. These symptoms are considered to be caused by antigen–antibody reaction on mast cells that are located on the epithelia of the nasal cavity. 
Mometasone furoate (MF) is a potent synthetic 17-heterocyclic corticosteroid glucocorticoid, which has been used for relieving symptoms in patients with AR. Nasal sprays containing MF on the market are in suspension form since MF is a poorly water-soluble drug. However, this is not favorable for nasal application of MF because of the rapid elimination of the instilled drug from the nasal cavity by mucociliary clearance and delayed onset of action due to the slow dissolution of drug in suspension.
In this thesis, a mucoadhesive thermoreversible nasal gel with a modulated phase transition temperature was developed to provide the prolonged contact between the drug and the absorptive sites in the nasal cavity and in order to prevent drainage of the formulation.
In this content, rheological and mechanical characteristics, mucoadhesion strength, drug content, physicochemical stability, in vitro release profiles and ex vivo permeation across sheep nasal mucosa of the formulations were evaluated.
In vivo studies, effects of the formulation were evaluated on AR model developed sensitized rats with the scoring of symptoms such as nose-scratching move, runny nose and sneezing, the analysis of OVA-specific serum IgE and histological evaluation.
Consequently, the in situ gel which has favorable gelation temperature (30.1±0.24°C), reological and mechanical characteristics, in vitro release profile (T%100 180 min.) and mucoadhesion strength (0.289±0.0069 mJ) was developed. In vivo experiments showed that in situ gel containing MF could be more effective and safe than the nasal suspension in the treatment of AR. In conclusion, for the intranasal delivery of MR, in situ gel system has been concluded as a promising approach in order to improve the therapeutic effects.