Mezotelyoma tanılı hastalarda bevacizumab tedavi yanıtının değerlendirilmesi
Evaluation of bevacizumab treatment response in patients with mesothelioma
Yazar: AYTEN GÖZDE OĞUZ
Danışman: PROF. DR. TİMUÇİN ÇİL
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Adana Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Onkoloji = Oncology ; İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Bevacizumab = Bevacizumab ; Mezotelyoma = Mesothelioma ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Tedavi = Treatment ; İlaç tedavisi = Drug therapy

Özet:
Mezotelyoma Tanılı Hastalarda Bevacizumab Tedavi Yanıtının Değerlendirilmesi
	Malign mezotelyoma (MM), vücutta çeşitli mezotelyal zarlardan gelişen, nadir görülen ve kötü prognozlu primer malign tümördür. Histolojik alt tiplerine göre tedavilere yanıt ve sağkalım oranı değişen bu tümör için hala rutin olarak benimsenmiş bir tedavi protokolü olmayıp bu konuda çalışmalar devam etmektedir.
	Malign mezotelyoma standart kemoterapi tedavilerine yeterince iyi yanıt vermediğinden, olgularda daha uzun sağkalım elde etmek adına yeni tedavi seçenekleri denenmeye başlanmıştır.  Bu konuda geçmişten günümüze malign mezotelyoma patogenezinde birçok yolak değerlendirilmiştir. Henüz küratif tedavisi olmayan ve yapılan birçok çalışmada hedeflenen tedavi başarı oranı sağlanamayan bu hastalıkta, kür sağlamayı amaçlayan hedefe yönelik tedaviler oldukça önem arz etmektedir. Özellikle metastatik olgularda tümör büyümesinde anjiyogenezisin rolü tartışmasız olup biz bu çalışmamızda, kliniğimizde malign mezotelyoma tanısı olup standart tedavi basamaklarına yanıt vermeyen hastalarda anti-VEGF (Vasculer Endotelial Growth Factor) tedavisi olan Bevacizumab tedavi yanıtını ve bu tedavinin hastaların progresyonsuz sağkalım sürelerine olan etkisini değerlendirmeyi amaçladık.
	Çalışmamızda tüm dünyada ve Türkiye'de belirli bölgeler dışında çok nadir görülen malign mezotelyoma hastalarının tedavisinde bize tedavi seçenekleri ve hastaların sağkalımları konusunda yön gösterecek olan patolojik özellikler ve prognostik faktörler kliniğimizde retrospektif olarak taranmıştır.
	Çalışmamızın sonucunda olguların %50,6'sı kadın iken %49,4'ü erkek cinsiyette idi. Olguların medyan yaşı 62 olarak saptandı, bunların %12,7'si 75 yaşın üzerindeydi. Ortalama sağkalım ECOG performans skoru iyi olanlarda, birinci basamak kemoterapi alanlarda, tedavi öncesi platelet değeri ve beyaz küre sayısı normal olanlarda daha uzun saptandı.
	Tedavi öncesi platelet ve hemoglobin değerleri normal olan, birinci basamak tedavide pemetrexed + sisplatin tedavisi alan hastaların progresyonsuz sağkalım süreleri anlamlı derecede daha uzun saptandı. Olguların cinsiyetleri, tedavi öncesi albümin değerleri, histolojik alt tipleri, evreleri, tedavi öncesi LDH değerleri ile progresyonsuz sağkalım süreleri arasında anlamlı ilişki bulunmadı. Hastaların tedavi öncesi platelet değeri ve beyaz küre sayılarının prognostik faktör olarak kullanılabileceği düşünüldü.
	Başlangıç tedavileri pemetrexed + sisplatin + bevacizumab tedavi kolu ile pemetrexed + sisplatin kolu alan hastalar ortalama sağkalım süresi açısından kıyaslandığında, gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık olmadığı, fakat Pemetrexed + sisplatin tedavi kolunun progresyonsuz sağkalım süresi açısından diğer gruba istatistiksel açıdan anlamlı bir üstünlüğü olduğu görüldü. 
	Tanı anında çoğu hastanın ileri evre, metastatik ve un-rezektabl olması sebebi ile kılavuzlar tarafından multimodal tedavi; cerrahi, radyoterapi ve sistemik tedavi önerilmesine karşın birçok hasta için sadece sistemik tedavi seçeneklerinin uygulanabildiği görülmektedir. Sistemik tedavi seçeneklerinin son yıllarda artış göstermesi tedavi başarısını arttırabilecek bir unsurdur. Son yıllarda Bevacizumab ve immünoterapi tedavi seçenekleri olmuştur. Ancak tedavi sıralaması ve önceliklendirilmesi çok önemli bir tartışma konusunu ortaya çıkarmıştır. Henüz küratif tedavisi olmayan bu hastalıkta tedavi seçiminde net olarak belirlenmiş veya standardize olmuş bir biyobelirteç ortaya konmaması nedeniyle hastalığın tedavi stratejisi; hasta seçimi ve hastalıkla ilgili faktörlere dayanmakta ve hastanın tanı anındaki histolojik tip ve tümör yayılımı, evresi, hastanın yaşı, kardiyopulmoner durumu, komorbiditeleri ve performans durumuna göre tedavi şekli değişmektedir. Uygulanacak tedavilerin endikasyonları, kontrendikasyonları ve yan etkileri iyice düşünülerek multidisipliner hasta yönetimi esas olmalıdır. Yapılan faz çalışmalarında, bir anti-VEGF tedavi seçeneği olan Bevacizumab'ın birinci basamak tedavide uygulanmasının hastaların ortalama ve progresyonsuz sağkalım süreleri üzerinde olumlu etkileri olduğu görülmüş ve NCCN kılavuzlarında birinci basamak tedavide pemetrexed ile sisplatin ve bevacizumab kombinasyon tedavisi önerilmiştir. Türkiye'de asbest maruziyetine bağlı gelişen, kötü prognozla seyreden malign mezotelyoma olgularının tedavisi ve kılavuzlarda yerini almış bu tedavi seçeneğinin tüm hastalar için standart rejim haline gelebilmesi ve asbest maruziyeti olan Türkiye'deki hastalarımız için çok merkezli ve hasta popülasyonunun geniş olduğu randomize çalışmalara ihtiyaç vardır.

Anahtar kelimeler: Mezotelyoma, bevacizumab, kemoterapi

Abstract:
Evaluation of Bevacizumab Treatment Response in Patients with Mesothelioma
	Malignant mesothelioma (MM) is a rare primary malignant tumor that develops from various mesothelial membranes in the body and has a poor prognosis. There is still no routinely adopted treatment protocol for this tumor, whose response to treatment and survival rate varies according to its histological subtypes, and studies on this subject are still ongoing.
	Since malignant mesothelioma does not respond well enough to standard chemotherapy treatments, new treatment options have been started to be tried in order to obtain longer survival in cases. In this regard, many pathways have been evaluated in the pathogenesis of malignant mesothelioma from past to present. In this disease, which does not have a curative treatment yet and the targeted treatment success rate has not been achieved in many studies, targeted therapies aiming to provide cure are of great importance. The role of angiogenesis in tumor growth is undisputed, especially in metastatic cases, and in this study, we aimed to evaluate the response to Bevacizumab, an anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) treatment, and the effect of this treatment on progression-free survival in patients who were diagnosed with malignant mesothelioma in our clinic but did not respond to standard treatment steps.
	In our study, the pathological features and prognostic factors that will guide us in the treatment of malignant mesothelioma patients, which are very rare in the world and in Turkey, except for certain regions, were reviewed retrospectively in our clinic.
	As a result of our study, 50.6% of the cases were female, while 49.4% were male. The median age of the cases was 62 years, 12.7% of them were over 75 years old. Mean survival was found to be longer in those with good ECOG performance scores, those who received first-line chemotherapy, and those with normal pre-treatment platelet count and white blood cell count.
	The patients who had normal platelet and hemoglobin values before the treatment and who received pemetrexed + cisplatin treatment in the first-line treatment had a significantly longer progression-free survival time. There was no significant relationship between the sexes, pre-treatment albumin levels, histological subtypes, stages, pre-treatment LDH values and progression-free survival times. It was thought that the platelet values and white blood cell counts of the patients before the treatment could be used as prognostic factors.
	When the patients who received the pemetrexed + cisplatin + bevacizumab treatment arm and the pemetrexed + cisplatin arm were compared in terms of mean survival time, there was no statistically significant difference between the groups, but the pemetrexed + cisplatin treatment arm had a statistically significant advantage over the other group in terms of progression-free survival time. 
	Multimodal treatment is recommended by the guidelines, since most patients are advanced, metastatic, and un-resectable at the time of diagnosis; Although surgery, radiotherapy and systemic treatment are recommended, it is seen that only systemic treatment options can be applied for many patients. The increase in systemic treatment options in recent years is a factor that can increase the success of treatment. Bevacizumab and immunotherapy have become treatment options in recent years. However, the sequencing and prioritization of treatment has raised a very important topic of discussion. In this disease, which has no curative treatment yet, the treatment strategy of the disease is due to the lack of a clearly defined or standardized biomarker in the choice of treatment; It is based on patient selection and disease-related factors, and the treatment modality changes according to the histological type and tumor extent, stage, age, cardiopulmonary status, comorbidities, and performance status of the patient at the time of diagnosis. Multidisciplinary patient management should be essential, considering the indications, contraindications and side effects of the treatments to be applied. In the phase studies, it was observed that the application of bevacizumab, an anti-VEGF treatment option, in the first-line treatment had positive effects on the mean and progression-free survival times of the patients, and a combination treatment of pemetrexed with cisplatin and bevacizumab was recommended in the first-line treatment in the NCCN guidelines. Multicenter randomized studies with a large patient population are needed for the treatment of malignant mesothelioma cases with a poor prognosis due to asbestos exposure in Turkey, and for this treatment option, which has taken its place in the guidelines, to become a standard regimen for all patients and for our patients in Turkey with asbestos exposure.

Key words: Mesothelioma, bevacizumab, chemotherapy