Philadelphia kromozom (BCR-ABL) negatif klasik kronik miyeloproliferatif hastalıklardan polisitemia vera ve esansiyel trombositemi ile yorgunluk arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi
Evaluation of the relationship between philadelphia chromosome (BCR-ABL) negative classical chronic myeloproliferative diseases, polycythemia vera, essential thrombocytemia and fatigue
Yazar: PELİN DERDİYOK DEMİR
Danışman: PROF. DR. TAYYİBE SALER
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Adana Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Anksiyete = Anxiety ; Depresyon = Depression ; Miyeloproliferatif hastalıklar = Myeloproliferative disorders ; Philadelphia kromozomu = Philadelphia chromosome ; Polisitemia vera = Polycythemia vera ; Trombositemi = Thrombocythemia ; Yorgunluk = Fatigue

Özet:
Philadelphia Kromozom (BCR-ABL) Negatif Klasik Kronik Miyeloproliferatif Hastalıklardan Polisitemia Vera ve Esansiyel Trombositemi İle Yorgunluk Arasındaki İlişkinin Değerlendirilmesi
Kronik miyeloproliferatif neoplaziler (KMN) pluripotent hematopoietik kök hücre bozuklukları olup, hematopoietik öncül hücrelerinin anormal proliferasyonu sonucu granülosit, eritrosit veya trombosit sayısında artış ile birlikte sekonder miyelofibrozis ve nadiren de lösemik dönüşümle karakterize klonal hematolojik hastalıklardır. KMN'lar esas olarak Philadelphia (Ph) t(9;22) translokasyonu/BCR-ABL füzyon geni taşıyan Kronik Myeloid Lösemi (KML) ile Ph/bcr-abl negatif  Polisitemia Vera  (PV), Primer Miyelofibrozis (PMF) ve Esansiyel Trombositemi (ET)'den oluşur. Bu hastalıkların kliniğinde mikrosirkülasyon bozuklukları, arteriyel ve venöz trombozlara neden olan trombofilik olaylar söz konusudur ve tedavisinde koruyucu amaçlı olarak aspirin ilk tercih edilen ajandır.
Ph negatif klasik kronik miyeloproliferatif hastalık tanılı hastalarda katabolik ve proliferatif dengenin bozulması; derin sitopeni, yorgunluk, tromboz, kaşeksi, splenomegali ve dirençli yapısal semptomlar dahil olmak üzere çeşitli ikincil patolojik etkilerle sonuçlanabilir. Bu hastalık komplikasyonları erken mortalite ve bozulmuş yaşam kalitesi ile doğrudan korelasyon göstermektedir.
Depresyon, anksiyete, yorgunluk ve KMN arasındaki ilişki ise az sayıda çalışmada değerlendirilmiş olup, farklı çalışmalarda farklı sonuçlar elde edilmiştir. Bu çalışmada Ph negatif KMN alt tiplerinden PV ve ET'de Yorgunluk Şiddet Ölçeği (YŞÖ) ile Hastane Anksiyete Depresyon Skalası (HADS) kullanılarak yorgunluk, anksiyete ve depresyonun değerlendirilmesi amaçlandı.
Çalışmaya 1 Mayıs 2019 ve 1 Mayıs 2020 tarihleri arasında Sağlık Bilimleri Üniversitesi Adana Şehir Eğitim ve Araştırma Hastanesi Erişkin Hematoloji Bilim Dalı poliklinikleri ve İç Hastalıkları polikliniklerine başvuran, tanısı Dünya Sağlık Örgütü'nün 2016'da belirlediği kriterlere göre PV ve ET ile uyumlu bireyler dahil edildi. Ayrıca sağlıklı bireyler kontrol grubu olarak çalışmaya alındı. Tüm katılımcıların yaş, cinsiyet, ek hastalıkları, eğitim ve gelir düzeyleri kaydedildi. KMN hastalarının tam kan sayımı, biyokimyasal ve görüntüleme tetkikleri de analizlere dahil edildi. Tüm katılımcılara YŞÖ ve HADS anketleri uygulandı. HADS skalası HADS-Anksiyete (HADS-A) ve HADS-Depresyon (HADS-D) alt grupları olarak ayrıldı ve skorları hesaplandı.YŞÖ için kesme değeri 4, HADS-A ve HADS-D için ise sırayla 10 ve 7 olarak alındı.. Ayrıca KMN hastaları JAK2V617F mutasyonuna göre iki gruba ayrıldı. KMN harici malignensisi, romatizmal hastalığı, anemisi, akciğer ve kalp hastalığı, troid hastalığı olanlar ve antidepresan ilaç kullananlar çalışmaya dahil edilmedi.   
Bu çalışmaya 46 Ph negatif KMN hastası (21 Erkek, 25 Kadın) ve 46 sağlıklı birey dahil edildi. Hastaların ve sağlıklı bireylerin yaş ortancaları sırasıyla 61 (min-maks 25-86) yıl ve 57 (min-maks 30-88) yıl idi. Yaş ve cinsiyet gruplar arasında farklı değildi (p=0,835, p=1,000). Ayrıca ve sağlıklı bireyler arasında eğitim düzeyleri ve gelir durumları farklı değildi (p=0,355, p=0,310). Hastaların 13'ünde (%28) hipertansiyon, 12'sinde (%26) hiperlipidemi ve 6'sında (%13) diabetes mellitus mevcuttu. On sekiz PV (%39,1) ve 28 ET (%60,9) hastası mevcuttu. JAK2 mutasyonu olan 28 (%59) ve olmayan 18 (%41) hasta mevcuttu. 
KMN ve Sağlıklı bireylerin YŞÖ / HADS-A / HADS-D skorlarının ortanca değerleri sırasıyla 3,72/6,0/6,0 ve 4,22/6,5/6,0 idi (p=0,404, p=0,733, p=0,757). KMN hastalarının 10'unda (%22) HADS-A >10, 15'inde (%33) HADS-D > 7, 20'sinde (%43) YŞÖ ≥4 idi. JAK2 mutasyonu pozitif olan hastaların YŞÖ, HADS-A, HADS-D skorlarının ortanca değerleri sırasıyla 3,67, 6,0, 6,0 idi. JAK2 mutasyonu negatif olan hastaların YŞÖ, HADS-A, HADS-D skorlarının ortanca değerleri sırasıyla 4,0, 6,0, 5,5 idi. JAK2 mutasyonu pozitif olan ve olmayan hastalar arasında YŞÖ, HADS-A ve HADS-D skorları farklı değildi (p=0,759, 0,719, 0,962). Hidroksiüre kullanan ve kullanmayan hastalar arasında YŞÖ ve HADS skorları arasında bir fark mevcut değildi (p>0,05). PV hastalarının YŞÖ, HADS-A ve HADS-D skorlarının ortanca değerleri sırasıyla 3,28, 7,0, 5,0 ve ET hastalarının YŞÖ, HADS-A ve HADS-D skorlarının ortanca değerleri sırasıyla 4,00, 6,00, 6,00 idi. PV ve ET hastaları arasında YŞÖ, HADS-A ve HADS-D skorları arasında fark yoktu (p=0,365, p=0,910, p=0,378). Tam kan sayımı parametreleri (hemoglobin, hematokrit, beyaz küre, trombosit) ve YŞÖ, HADS-A, HADS-D skorları arasında korelasyon saptanmadı (p>0,05).
	Sonuç olarak bu çalışma Ph negatif Klasik KMN'lerden PV ve ET'de, YŞÖ ve HADS skorlarının sağlıklı bireylerden farklı olmadığını göstermiştir. Ayrıca PV ve ET arasında bu iki anket skorları açısından fark olmadığı da bulunmuştur.

Anahtar kelimeler: Kronik myeloproliferatif hastalık, Pollisitemia vera, Esansiyel trombositoz, Yorgunluk, Anksiyete ve depresyon

Abstract:
Chronic myeloproliferative neoplasms (CMN) are pluripotent hematopoietic stem cell disorders, and they are clonal hematological diseases characterized by abnormal proliferation of hematopoietic precursor cells, secondary myelofibrosis and rarely leukemic transformation, with an increase in the number of granulocytes, erythrocytes or platelets. CMNs mainly consist of Chronic Myeloid Leukemia (CML) carrying the Philadelphia (Ph) t(9;22) translocation/BCR-ABL fusion gene, and Ph/bcr-abl negative Polycythemia Vera (PV), Primary Myelofibrosis (PMF), and Essential Thrombocythemia (ET) . Microcirculation disorders, thrombophilic events that cause arterial and venous thrombosis are involved in the clinic of these diseases, and aspirin is the first-choice agent for prophylactic purposes in their treatment.
Disruption of catabolic and proliferative balance in patients diagnosed with Ph negative classical chronic myeloproliferative disease 0may result in a variety of secondary pathological effects, including profound cytopenia, fatigue, thrombosis, cachexia, splenomegaly, and refractory structural symptoms. These disease complications correlate directly with early mortality and impaired quality of life.
The relationship between depression, anxiety, fatigue and CMN has been evaluated in few studies and different results have been obtained in different studies. In this study, it was aimed to evaluate fatigue, anxiety and depression in Ph-negative CMN subtypes PV and ET using the Fatigue Severity Scale (FSS) and the Hospital Anxiety Depression Scale (HADS).
Individuals who applied to the outpatient clinics of Health Sciences University Adana City Training and Research Hospital Adult Hematology Department and Internal Diseases polyclinics between May 1, 2019 and May 1, 2020 and whose diagnosis was compatible with PV and ET according to the criteria determined by the World Health Organization in 2016 were included in the study. In addition, healthy individuals were included in the study as a control group. Age, gender, comorbidities, education and income levels of all participants were recorded. Complete blood count, biochemical and imaging examinations of CMN patients were also included in the analysis. FSS and HADS questionnaires were administered to all participants. The HADS scale was divided into HADS-Anxiety (HADS-A) and HADS-Depression (HADS-D) subgroups and their scores were calculated. The cut-off value was 4 for FSS, and 10 and 7 for HADS-A and HADS-D, respectively. In addition, CMN patients were divided into two groups according to the JAK2V617F mutation. Those with non-CMN malignancy, rheumatic disease, anemia, lung and heart disease, thyroid disease, and those using antidepressant medication were not included in the study.
	46 Ph-negative CMN patients (21 Male, 25 Female) and 46 healthy individuals were included in this study. The median age of the patients and healthy individuals was 61 (min-max 25-86) years and 57 (min-max 30-88) years, respectively. Age and gender did not differ between groups (p=0.835, p=1,000). In addition, education levels and income levels were not different between patients and healthy individuals (p=0.355, p=0.310). Thirteen (28%) patients had hypertension, 12 (26%) hyperlipidemia, and 6 (13%) diabetes mellitus. Eighteen PV (39.1%) and 28 ET (60.9%) patients were present. There were 28 (59%) patients with JAK2 mutation and 18 (41%) without JAK2 mutation.
	The median values of the FSS / HADS-A / HADS-D scores of the CMN and Healthy individuals were 3.72/6.0/6.0 and 4.22/6.5/6.0, respectively (p=0.404, p=0.733,  p=0.757). HADS-A was >10 in 10 (22%) patients with CMN, HADS-D was >7 in 15 (33%) and FSS was ≥4 in 20 (43%) patients. The median values of FFS, HADS-A, and HADS-D scores of patients with positive JAK2 mutation were 3.67, 6.0, and 6.0, respectively. The median values of FSS, HADS-A, and HADS-D scores of patients with negative JAK2 mutation were 4.0, 6.0, and 5.5, respectively. FSS, HADS-A and HADS-D scores were not different between patients with and without JAK2 mutation (p=0.759, 0.719, 0.962). There was no difference between the FSS and HADS scores between the patients using and not using hydroxyurea (p>0.05). The median values of the FSS, HADS-A, and HADS-D scores of PV patients were 3.28, 7.0, and 5.0, respectively, and the median values of the FSS, HADS-A, and HADS-D scores of ET patients were 4.00, 6.00, 6.00, respectively. There was no difference in the FSS, HADS-A and HADS-D scores between PV and ET patients (p=0.365, p=0.910, p=0.378). No correlation was found between complete blood count parameters (hemoglobin, hematocrit, white blood cell, thrombocyte) and FSS, HADS-A, HADS-D scores (p>0.05).
	As a result, this study showed that in PV and ET, which are Ph-negative Classical CMNs, the FSS and HADS scores were not different from healthy individuals. It was also found that there was no difference between PV and ET in terms of these two questionnaire scores.

Keywords: Chronic myeloproliferative disease, Polycythemia vera, Essential thrombocytosis, Fatigue, Anxiety and depression