Metabolik sendromlu hastalarda genetik epigenetik ve biyokimyasal farklılıkların klinik parametrelerle karşılaştırılması
Comparison of genetic, epigenetic and biochemical differences with clinical parameters in patients with metabolic syndrome
Yazar: MARJAN JABBARLI
Danışman: PROF. DR. MURAT KÖSE
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / İç Hastalıkları Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases

Özet:
ÖZET
Amaç: İnsülin direnci, dislipidemi, obezite ve hipertansiyon gibi bilinen birkaç
kardiyovasküler risk faktörünün birlikteliği Metabolik sendrom olarak tanımlanır. Bu koşullar
birbiriyle ilişkilidir ve altta yatan ortak mekanizmaları ve yolları paylaşır. Metabolik sendrom
özellikle obezite ile son derece yakından ilişkilidir. Özellikle kardiyovasküler hastalıkların
önlenmesi açısından, metabolik sendromun nedensel ve/veya ağırlaştırıcı faktörlerinin
belirlenmesi büyük önem taşımaktadır. Sendromun tüm anahtar bileşenlerinin genetik bir
temeli vardır. Bir dizi farklı gendeki polimorfizmlerin bir etkileşimi veya çoğaltıcı etkileri
potansiyel olarak patogenezde rol oynayabilir. Metabolik sendromun patogenez ve
patofizyolojisine yönelik son yıllarda yapılan çalışmalarda leptin giderek artan bir yere sahip
olmaya başlamıştır. Leptin, büyük oranda ince bağırsaktaki enterositler ve yağ hücreleri
tarafından üretilmekte. Leptin, açlığı engelleyerek etkisini göstermekte ve enerji dengesini
düzenlemeye yardımcı olmakta. Bir hormon olan Leptin bu etkiler ile adipositlerde yağ
depolanmasının azalmasına neden olur. Leptin, LEP geni tarafından kodlanır. Bu genin
düzenleyici bölgelerindeki mutasyonlar/polimorfizmler, insanlarda hipogonadizm ile şiddetli
obezite ve morbid obeziteye neden olur. Bu gendeki bir mutasyon tip 2 diyabet gelişimi ile de
ilişkilendirilmiştir. Leptin, leptin reseptörleri üzerinden etkisini gösterir. LEPR genindeki
mutasyonlar da şiddetli obeziteye neden olur.
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya toplam 320 hasta dahil edildi bunlardan 150'si MetS
(Metabolik sendrom) hastası ve 170'i sağlıklı bireyler idi. Kan örnekleri toplandı, ardından
rutin biyokimyasal analiz, Lökosit ve DNA izolasyonu yapıldı. Bu çalışmada LEP 2548G/A
(rs7799039) ve LEPR 668 A/G (rs1137101) polimorfizmlerinin genotiplendirmesi PCR-
RFLP (Restriction fragment length polymorphism = RFLP) yöntemiyle gerçekleştirildi.
Niceliksel veriler karşılaştırmasında iki grup için Mann-Whitney U Testi, üç ve üzeri grup
için ise Kruskall- Wallis testi kullanıldı. Nitel verilerin karşılaştırılmasında ise Chi-square
analizi kullanıldı.
Bulgular: MetS ile sağlıklı kontrol grubunu karşılaştırdığımızda LEP 2548 A/G gen
polimorfizmi hem genotip hem de alel sıklığı açısından MetS ile ilişkili iken, LEPR 668 A/G
gen polimorfizmi ile MetS arasında sadece alel sıklığı açısından sınırda bir ilişki mevcuttu.
LEP 2548 AA ve AG genotipi MetS grubunda anlamlı yüksek iken GG genotipi ise kontrol
grubunda yüksekti. Alel sıklığı açısından değerlendirdiğimizde G alelini kontrol grubunda

16

anlamlı olarak yüksek saptadık. LEPR 668 A/G polimorfizmi için ise genotip dağılımı kontrol
ve MetS arasında farklılık göstermedi, ancak G alel sıklığı MetS grubunda anlamlı yüksekti.
Sonuç. Sonuç olarak bu çalışma LEP 2548 A/G polimorfizmi, Türk popülasyonunda
MetS ile ilişkili olabileceğini gösterdi. LEPR 668G/A gen polimorfizmi için ise bu ilişkiyi net
bir şekilde gösteremedik. Ancak G alel sıklığının MetS hastalarında yüksek saptanması bu
polimorfizmin de MetS ile ilişkili olabileceğini ve daha geniş bir popülasyonda çalışmaların
yapılmasının bu ilişkiyi destekleyebileceğini düşündürmekte.
Anahtar Kelimeler: Metabolik Sendrom, Leptin, Leptin Reseptörü, Polimorfizm

Abstract:
ABSTRACT
Objective: The association of several known cardiovascular risk factors such as insulin
resistance, dyslipidemia, obesity and hypertension is defined as Metabolic syndrome.These
conditions are interrelated and share common underlying mechanisms and pathways. Obesity
and metabolic syndrome are inextricably linked. Identifying the causative and/or aggravating
factors of the metabolic syndrome is of critical especially for the prevention of cardiovascular
disease. All key components of the syndrome have a genetic basis. An interaction or
multiplicative effects of polymorphisms in a series of different genes could potentially play a
role in pathogenesis. Leptin has begun to gain appreciation in recent studies on the
pathogenesis and pathophysiology of metabolic syndrome. Leptin is largely produced by
enterocytes and fat cells in the small intestine. Leptin shows its effect by preventing hunger
and helps to regulate energy balance. Leptin, a hormone, causes a decrease in fat storage in
adipocytes with these effects. Leptin is encoded by the LEP gene and mutations /
polymorphisms in the regulatory regions in genes cause hypogonadism, severe obesity and
morbid obesity in humans. A mutation in this gene has also been associated with the
development of type 2 diabetes. Leptin acts via leptin receptors. Mutations in the LEPR gene
also cause severe obesity.
Patients and Methods: A total of 320 patients were included in the study, of which 150 were
MetS patients and 170 were healthy individuals. Blood samples were collected, followed by
routine biochemical analysis, Leukocyte and DNA isolation. In this study, genotyping of LEP
2548G/A (rs7799039) and LEPR 668 A/G (rs1137101) polymorphisms was performed by
PCR-RFLP (Restriction fragment length polymorphism = RFLP) method. In comparison of
quantitative data, Mann-Whitney U Test was used for two groups and Kruskall-Wallis test
was used for groups of three or more. Chi-square analysis was used to compare qualitative
data.
Results: When we compared MetS with the healthy control group, while LEP 2548 A/G gene
polymorphism was associated with MetS in terms of both genotype and allele frequency,
there was only a borderline relationship between the LEPR 668 A/G gene polymorphism and
MetS in terms of allele frequency. LEP 2548 AA and AG genotypes were significantly higher
in the MetS group, while GG genotype was higher in the control group. When we evaluated it

18

in terms of allele frequency, we found the G allele to be significantly higher in the control
group.
For the LEPR 668 A/G polymorphism, the genotype distribution did not differ between
control and MetS, but the frequency of G allele was significantly higher in the MetS group.
Conclusions: In conclusion, this study showed that the LEP 2548 A/G polymorphism may be
associated with MetS in the Turkish population.We could not clearly show this relationship
for the LEPR 668G/A gene polymorphism. However, the high frequency of G allele in MetS
patients suggests that this polymorphism may be associated with MetS, and further studies in
a larger population may support this association.
Keywords: Metabolic Syndrome, Leptin, Leptin Receptor, Polymorphism