PALB2 gen varyasyonlarının meme kanseri yatkınlığına etkilerinin araştırılması
Investigation of effects of PALB2 genetic variations on breast cancer predisposition
Yazar: MÜGE YÜKSEL BİLEN
Danışman: DOÇ. DR. SERAP YALIN
Mersin Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Eczacılık Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2012
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Genetik = Genetics ; Genler = Genes ; Meme hastalıkları = Breast diseases ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic

Özet:
Meme kanseri kadınlarda tüm dünyada en sık görülen kanser tipidir ve meme kanseri gelişimindeki en önemli risk faktörü yaştır. Genetik meme kanseri predispozisyonuna p-53, BRCA-1 ve BRCA-2 genlerindeki mutasyonların neden olduğu kanıtlanmıştır. PALB2 olarak adlandırılan yeni tanımlanmış Fankoni Anemi geni BRCA2 geninin ekstrem N terminal bölgesine bağlanabilir ve nükleer durumu içinde BRCA2 genini stabilize edebilir, DNA onarımında ve S fazı kontrol noktasında fonksiyon göstermesine izin verir. PALB2 genindeki biallelik mutasyonlar Fankoni Aneminin'nın alt tipi olan FA-N'e ve çocukluk döneminde kansere yatkınlığa neden olur ve düşük penetranslı meme kanserinde şüpheli alleller olarak kabul edilir. Çeşitli çalışmalar bazı PALB2 gen varyantlarının çeşitli toplumlarda meme kanseri riskini arttırdığını ortaya koymuştur. PALB2 varyantlarının populasyon frekansları farklı coğrafik veya etnik populasyonlar arasında farklılık göstermektedir. Meme kanseri ve BRCA1, BRCA2 ve p53 genleri ile ilgili literatürde çok fazla çalışma bulunmasına rağmen PALB2 ile ilgili yapılan çalışmalar oldukça sınırlıdır ve Türk populasyonu ile ilgili bir çalışma bulunmamaktadır.Bu çalışmada meme kanserli hastalarda PALB2 geninin intron 4, intron 6 ve intron 11 bölgelerindeki tek nükleotid polimorfizmleri [SNP; rs16940342 (A>G), rs249954 (C>T) ve rs249935 (A>G)] araştırıldı. Çalışmaya Adana Acıbadem Hastanesi Onkoloji Polikliniği'ne müracaat eden ve meme kanseri tanısı konulan 150 hasta ve sağlıklı 150 birey dahil edildi. Hastalardan 5 ml kan EDTA'lı tüplere alınarak DNA izolasyon kitleri kullanılarak DNA izole edildi. İzole edilen DNA'lar PALB2 bölgesine spesifik primer ve problar kullanılarak Real-Time PCR ile amplifiye edildi. rs16940342 polimorfizminde homozigot yabanıl tip (AA) ve heterozigot (AG) genotiplerinin dağılımı meme kanseri hastası olan grupta sırasıyla % 44,7, % 55,3, kontrol grubunda ise % 32,7, % 67,3 olarak saptandı. rs16940342 polimorfizmi için genotip dağılımı bakımından gruplar arasındaki fark anlamlı bulundu (p=0,033). rs249954 ve rs249935 polimorfizmleri ile meme kanseri arasında anlamlı bir ilişkiye rastlanmadı. Yaş değişkeni bakımından da hasta ve kontrol grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı (p=0,081). Bu sonuçlar rs16940342 polimorfizminin meme kanseri yatkınlığı açısından önemli bir belirteç olabileceğini göstermektedir.Anahtar sözcükler: Meme Kanseri, Genetik Polimorfizm, BRCA1, BRCA2, PALB2

Abstract:
Breast cancer is the most common type of cancer among women all over the world and the most important risk factor at the progress of breast cancer is age. It has been proved that genetic breast cancer predisposition is caused by the mutation in p-53, BRCA-1 ve BRCA-2 genes. The new defined Fanconi Anemia gene named as PALB2 can be bound to the extreme N terminal zone of the BRCA2 gene, and can stabilize the BRCA2 gene in its nuclear condition, and allows it to be functional at DNA repair and S phase control point. Biallelic mutations in the PALB2 gene cause FA-N, which is the sub-type of Fankoni Anemi and predisposition to cancer in childhood and are accepted as suspicious alleles at low-penetrance breast cancer. Several studies have displayed that PALB2 gene variations raise breast cancer risk in several societies. PALB2 variations? population frequencies display differences among geographical and ethnic populations. Although there are lots of studies in literature on breast cancer and BRCA1, BRCA2 ve p53 genes; studies on PALB2 are very limited and there is not any study regarding Turkish population.In this study, mono nucleotide polymorphisms at intron 6, intron 9 ve intron 4 zones of the PALB2 gene [SNP; rs249954 (C>T), rs249935 (A>G) and rs16940342 (A>G)] have been researched. In this study, 150 patients, who consult Adana Acıbadem Hastanesi Onkoloji Polikliniği and are diagnosed to have breast cancer, and 150 healthy individuals have been included. 5 ml blood has been drawn into the EDTA tubes from each patient, and DNA has been insulated by using DNA insulation kits. By using specific primers and probes, insulated DNAs have been amplified with real time PCR to PALB2 zone. The distribution of homozygote wild type (A/A) and heterozygote (A/G) genotypes at rs16940342 polymorphism has been stated as % 44.7, % 55.3 in breast cancer group and % 32.7, % 67.3 in control group. The discrepancy between the groups in terms of genotype distribution regarding rs16940342 polymorphism has been found meaningful (p=0.033). It has been found that no meaningful relationship between rs249954 and rs249935 polymorphisms and breast cancer exists. On the other hand, in terms of the age variable, and statistically, no meaningful relationship has been found between the patient and control groups (p=0,081). These results show that rs16940342 polymorphism may be an important determinant in terms of breast cancer predisposition.Key words: Breast cancer, Genetic Polymorphism, BRCA1, BRCA2, PALB2