Major depresif bozukluk hastalarında tekrarlayıcı transkranyal manyetik stimulasyon (rTMS) tedavisi sonrası nörotrofik faktör ve serum nöroaktif steroid düzeylerindeki değişimin incelenmesi
Investigation of changes in neurotrophic factor and serum neuroactive steroidlevels after repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) treatment inmajor depressive disorder patients
Yazar: MUHAMMED EMİN BOYLU
Danışman: PROF. DR. İSMET KIRPINAR ; DOÇ. DR. ŞENOL TURAN ; DR. ÖĞR. ÜYESİ ÖZGE KILIÇ
Bezm-i Alem Vakıf Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Biliş = Cognition ; Bilişsel işlevler = Cognitive functions ; Depresif bozukluk-majör = Depressive disorder-major ; Depresyon = Depression ; Sinir büyüme faktörleri = Nerve growth factors ; Steroidler = Steroids ; Transkraniyal manyetik uyarı = Transcranial magnetic stimulation ; Tümör nekroz faktörü-alfa = Tumor necrosis factor-alpha ; İnterlökin 1 = Interleukin 1

Özet:
Giriş: 
rTMS majör depresif bozuklukta tedavi edici etkinliği kanıtlanmış bir somatik tedavi yöntemidir. Nöroendokrinolojik, nörotrofik, immünolojik ve nörotransmitter sistemleri üzerinden etki gösterdiğine dair hipotezler mevcuttur. Depresyonda nöroaktif steroid düzeylerinde değişiklikler olduğu ve bu değişikliklerin antidepresan tedaviyle düzeldiği gösterilmiştir.  Diğer yandan BDNF ve TNF-α ile IL-1β düzeylerinin rTMS tedavisinden etkilendiği ve bunun klinik iyileşme ile ilişkili olduğunu gösteren yayınlar mevcuttur. Çalışmamızda majör depresif bozukluk tanısı almış hastalarda monoterapi rTMS tedavisiyle nöroaktif steroid (allopregnanolone, progesteron, DHEA, DHEA-SO4, estradiol, testosteron), BDNF,  TNF-α ve IL-1β düzeylerindeki değişim, bunların klinik yanıtla ve dikkat başta olmak üzere bilişsel işlevler ile ilişkisini değerlendirmek amaçlanmıştır.  

Yöntem: 
Çalışmaya DSM-5 kriterlerine göre majör depresif bozukluk tanısı almış 23 hasta, yaş, cinsiyet ve eğitim düzeyi bakımından bu hastalarla benzer durumda 25 sağlıklı kontrol dahil edilmiştir. Katılımcılara tarafımızca hazırlanan sosyodemografik veri formu, Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği (HDDÖ), Pittsburg Uyku Kalitesi İndeksi (PUKİ), Dünya Sağlık Örgütü Engellilik Değerlendirme Çizelgesi (WHO-DAS-2) ölçeği, bilişsel işlevlerin değerlendirilmesi amacıyla İz Sürme Testi ve Sayı Menzili Testi verilmiştir.  Hastaların depresyon düzeylerindeki değişiminin takibi amacıyla HDDÖ ve uyku kalitelerinin takibi amacıyla PUKİ ile haftalık ölçümler yapılmıştır. WHO-DAS-2 ve bilişsel testler ise rTMS tedavisine başlamadan önce, tedavinin dördüncü ve sekizinci haftasında yapılmıştır. Çalışmamızda tüm hastalardan rTMS tedavisinden önce, rTMS tedavisinin haftada 5 gün uygulandığı dördüncü hafta sonunda ve haftada bir uygulanan idame tedavisiyle birlikte tedavi bittiğinde sekizinci hafta sonunda alınan periferik kanda, allopregnanolon (ALLO), DHEA, progesteron, DHEA-S, estradiol, testosteron, BDNF, TNF-α ve IL-1β düzeyleri çalışılmıştır. Kadınlar için periferik kan alımı, nöroaktif steroidler menstrual döngüden etkilendiği için bazal standardizasyon sağlamak amacıyla folliküler evrede gerçekleştirilmiştir. Tüm katılımcılardan sabah saat 8.00-09.00 arasında kan alınmıştır. Kontrol grubunda söz konusu kriterlere uyum sağlanmıştır.
Bulgular: 
Çalışmamızın sonuçlarına göre dördüncü hafta tedavi bittiğinde 23 hastadan 6 tanesinde (%26) HDDÖ skoru 7 puanın altına inmiş yani resmiyona ulaşmışken 15 tanesinde (%65) ise HDDÖ puanı %50 azalmış yani yanıt gözlenmiştir. Sekizinci hafta sonrası rTMS tedavisi idame dahil tamamen bittiğinde 16 hastanın (%69,5) HDDÖ puanının 7'nin altında olduğu yani remisyona ulaştığı görülmekle birlikte 20 tanesinde (%87) ise HDDÖ puanı %50 azalmış yani tedaviden yanıt alınmıştır. Bununla birlikte monoterapi rTMS tedavisiyle BDNF ve allopregnanolon düzeylerindeki artışın yanında TNF-α, IL-1ß, DHEA ve DHEA-S seviyelerindeki azalma istatistiksel olarak anlamlı olarak bulunmuştur. Dikkat başta olmak üzere yürütücü işlevler ile ilgili fikir veren testler olan İz Sürme testi ve Sayı Menzili testi puanları da tedaviyle birlikte olumlu yönde değişmiştir. Özellikle BDNF düzeyleri ile Sayı Menzili testi arasında hem dördüncü haftanın sonunda hem de sekizinci haftanın sonunda olumlu yönde, orta derecede anlamlı bir korelasyon saptanmıştır. rTMS tedavisi öncesi hasta ve sağlıklı kontrol gruplarının serum BDNF düzeylerinin karşılaştırılması sonucunda hasta grubunda istatistiksel olarak anlamlı şekilde düşük olduğu görülmüştür. Bunun yanında rTMS tedavisiyle birlikte hasta grubunda serum BDNF düzeyindeki artış hem dördüncü hafta sonunda (p<0,001) hem de sekizinci hafta sonunda anlamlı olarak bulunmuştur (p<0,001). Bununla birlikte hem TNF-α hem de IL-1ß düzeylerinin sekizinci hafta sonunda istatistiksel olarak anlamlı şekilde azaldığı görülmüştür (p<0,001). TNF- α  düzeyi hem dördüncü hafta sonunda tedavi öncesine göre anlamlı şekilde azalmış (p=0,023) hem de dördüncü haftadan sekizinci haftaya kadar yapılan idame rTMS tedavisi sürecinde de istatistiksel olarak anlamlı şekilde azalmaya devam etmiştir (p=0,024).  IL-1ß düzeyi ise ilk dört hafta tedavi süresince azalmış fakat istatistiksel olarak anlamlı bulunmamakla birlikte dördüncü haftadan sekizinci haftaya kadar olan tedavi sürecinde azalmaya devam etmiş ve bu süreçteki azalma oranı istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p = 0,002).
rTMS tedavisiyle sayı menzili testi puanlarındaki değişime bakıldığında tedavi öncesi ve birinci ay sonunda yani haftada 5 seans 4 hafta rTMS tedavisi bitiminde sayı menzili testindeki artış oranının istatistiksel olarak anlamlı olduğu görülmüştür. (p<0,001) Birinci ay sonu ile ikinci ay sonundaki puanlar karşılaştırıldığında burada istatistiksel olarak anlamlı bir sonuca ulaşılamamıştır.  İz Sürme testlerindeki değişimin rTMS tedavisi ile ilişkisine bakıldığında iz sürme A testi için tedavi öncesi ve birinci ayın sonu ile birinci ay ve ikinci ayın sonu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmemekle (p = 0,484) birlikte tedavi öncesi ile tedavinin bitimi yani ikinci ayın sonu karşılaştırıldığında burada istatistiksel olarak anlamlı düzeyde bir fark olduğu görülmüştür. (p = 0,009) İz sürme A testi için hata durumu arasında anlamlı fark gözlenmiştir (p = 0,012). İz sürme B testi için ise hem tedavi öncesi ile dördüncü hafta sonundaki değerler, hem de dördüncü hafta ile sekizinci hafta arasındaki değerler istatistiksel olarak anlamlı şekilde farklı bulunmuştur. (p<0,001) Hata sayılarındaki değişim için de anlamlı bir ilişki görülmüştür. (p= 0,027)
Sonuç: 
Çalışmamızda rTMS'nin MDB hastalarında etkili olduğu görülmüştür. Bu etki; nöroaktif steroidlerdeki değişime bağlanarak nöroendokrin etkiyle ilişkilendirilebileceği gibi rTMS tedavisiyle serum BDNF düzeyinin de istatistiksel olarak artması nörotrofin hipotezini de desteklemektedir. Diğer yandan TNF- α ve IL1β düzeylerindeki değişim mevcut antidepresan etkide immünolojik bir değişimin de katkısı olduğu şeklinde yorumlanabilir. Bununla birlikte mevcut biyobelirteçlerdeki değişimin bilişsel işlevlerle ilişkilendirilmesi rTMS'nin bilişsel fonksiyonlar üzerinde etkili olabileceğini daha geniş alanda ölçüm yapan bilişsel ölçeklerle benzer çalışmaların yapılmasının bu konunun netlik kazanmasına katkı sağlayacağı söylenebilir.
            
Anahtar kelimeler: BDNF, Bilişsel İşlevler, IL-1ß, Nöroaktif Steroidler, rTMS, TNF- α

Abstract:
Introduction:
rTMS is a somatic treatment method with proven therapeutic efficacy in major depressive disorder. There are hypotheses that it acts on neuroendocrinological, neurotrophic, immunological and neurotransmitter systems. It has been shown that there are changes in neuroactive steroid levels in depression and these changes improve with antidepressant treatment. On the other hand, there are publications showing that BDNF and TNF-α and IL-1β levels are affected by rTMS treatment and this is associated with clinical improvement. In our study, it was aimed to evaluate the changes in neuroactive steroids (allopregnanolone, progesterone, DHEA, DHEA-SO4, estradiol, testosterone), BDNF, TNF-α and IL-1β levels, and their relationship with clinical response and cognitive functions, especially attention, with monotherapy rTMS treatment in MDD patients. .
Method: 
23 patients diagnosed with major depressive disorder according to DSM-5 criteria and 25 healthy controls who were similar to these patients in terms of age, gender and education level were included in the study. The participants were given a sociodemographic data form, Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), Pittsburg Sleep Quality Index (PUKI), World Health Organization Disability Assessment Scale (WHO-DAS-2), Trail Making Test and Digit Span Tests for the evaluation of cognitive functions. In order to monitor the change in the depression levels and sleep quality of the patients, weekly measurements were made with HDRS and PUKI. WHO-DAS-2 and cognitive tests were performed before starting rTMS treatment and performed at the fourth and eighth weeks of treatment. In our study, biomarkers (allopregnanolone (ALLO), DHEA, progesterone, DHEA-S, estradiol, testosterone, BDNF, TNF-α and IL-1β) levels were studied in the peripheral blood taken from all patients before the rTMS treatment, at the end of the fourth week when rTMS treatment was applied 5 days a week, and at the end of the eighth week when the treatment was finished with the maintenance treatment applied once a week. For women, peripheral blood collection was performed at the follicular phase to provide baseline standardization as neuroactive steroids are affected by the menstrual cycle. Blood was drawn from all participants between 8.00 and 09.00 in the morning. In the control group, compliance with these criteria was achieved.
Results: 
According to the results of our study, at the end of the fourth week of treatment, 6 (26%) of 23 patients were in remission because their HDRS score was below 7 points. In 15 of them (65%), the HRDS score decreased by 50%, that is, a response was observed. When the rTMS maintenance treatment was finished after the eighth week, it was seen that 16 patients (69.5%) had a HDRS score below 7 and reached remission. On the other hand, in 20 (87%) patients, the HDRS score decreased by 50% and they responded to the treatment. In addition to the increase in BDNF and allopregnanolone levels with monotherapy rTMS treatment, the decrease in TNF-α, IL-1ß, DHEA and DHEA-S levels was found to be statistically significant. The scores of the Trail Making test and the Digit Span test, which are give an idea about executive functions, especially attention, also changed positively with the treatment. In particular, a positive, moderately significant correlation was found between BDNF levels and the Number Range test both at the end of the fourth week and at the end of the eighth week. As a result of the comparison of serum BDNF levels of the patient and healthy control groups before rTMS treatment, it was found to be statistically significantly lower in the patient group. In addition, the increase in serum BDNF levels in the patient group with rTMS treatment was found to be significant both at the end of the fourth week (p<0.001) and the eighth week (p<0.001). However, both TNF-α and IL-1ß levels were statistically significantly decreased at the end of the eighth week (p<0.001). TNF-α level both decreased significantly at the end of the fourth week compared to the pre-treatment (p=0.023) and continued to decrease statistically significantly during the maintenance rTMS treatment period from the fourth to the eighth week (p=0.024). IL-1ß level decreased during the first four weeks of treatment, but it was not found statistically significant, but continued to decrease during the treatment period from the fourth to the eighth week, and the rate of decrease in this period was found to be statistically significant. Considering the change in the digit span test scores with rTMS treatment, it was seen that the rate of increase in the digit span test was statistically significant at the end of the 5 sessions of 4 weeks rTMS treatment before the treatment and at the end of the first month (p<0.001). When the scores at the end of the first month and at the end of the second month were compared, no statistically significant result was reached here (p<0.001). Considering the relationship between the change in Trail Making tests and rTMS treatment, there was no statistically significant difference between the pretreatment and the end of the first month and the end of the first and second months for the trailing A test (p = 0.484). However, when the pre-treatment and the end of the treatment, that is, the end of the second month, were compared, there was a statistically significant difference (p = 0.009). There was a significant difference in error status for the trailing A test (p = 0.012). For the trailing B test, both the values before the treatment and at the end of the fourth week, and the values between the fourth week and the eighth week were found to be statistically different (p<0.001). A significant relationship was also observed for the change in the number of errors (p= 0.027).
Conclusion:
In our study, rTMS was found to be effective in MDD patients. This effect can be related to the neuroendocrine effect by connecting to the change in neuroactive steroids. In addition, the statistical increase in serum BDNF level with rTMS treatment also supports the neurotrophin hypothesis. On the other hand, the change in TNF-α and IL1β levels can be interpreted as an immunological change contributing to the existing antidepressant effect. However, it can be said that associating the changes in existing biomarkers with cognitive functions, rTMS can be effective on cognitive functions, and it can be said that conducting similar studies with cognitive scales that measure in a wider area will contribute to the clarification of this issue.

Keywords: BDNF, Cognitive Functions, IL-1ß, Neuroactive Steroids, rTMS, TNF- α