Benzotiyazolin artığı taşıyan spiroindolinonlar: Sentez, yapı tayini ve biyolojik etki araştırmaları
Spiroindolinones bearing benzothiazoline moiety: Synthesis, structure determination and biological effects studies
Yazar: NİDA KARABAĞ
Danışman: PROF. DR. NİLGÜN LÜTFİYE KARALI
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı / Farmasötik Kimya Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antioksidan aktivite = Antioxidant activity ; Sitotoksik etki = Cytotoxic effect

Özet:
Hücrelerde metabolik reaksiyonlar sonucunda serbest radikaller ve reaktif oksijen bileşikleri (ROT)'nin üretiminin artması çok çeşitli DNA hasarlarına neden olabilmektedir. Bu hasar ile ilişkili patojenik sonuçlardan en önemlisinin karsinogenezis olduğu, DNA'da oluşan mutasyonun Alzheimer, demans, parkinson vb. nörodejeneratif hastalıklar, ayrıca diyabet, inflamasyon, kardiyovasküler ve otoimmün hastalıklarla da ilişkili olduğu tespit edilmiştir. Serbest radikallerin bu hastalıklardaki rolünün keşfi yeni tedavi yaklaşımlarına rehberlik etmektedir. Bu çalışmada, 1H-indol-2,3-dionların (1a-h) 2-amino-4-(triflometil)benzentiyol (2) ile etanollü ortamda etkileştirilmesiyle 5-(triflorometil)-3H-spiro[1,3-benzotiyazol-2,3'-indol]-2'(1'H)-on bileşikleri (3a-h) sentezlenmiştir. Sentezlenen yeni 3a-h bileşiklerinin yapıları elementel analiz, spektral (IR, 1H NMR, 13C NMR-APT, HMBC-2D ve LCMS-APCI) veriler ile doğrulanmıştır. 3a-h bileşiklerinin süperoksid ve DPPH radikallerini giderici etkileri, troloks ekivalan antioksidan kapasiteleri, Fe3+ ve  Cu2+ iyonlarını redükleyici güçleri ve lipid peroksidasyonunu inhibe edici güçleri  araştırılmıştır. Antioksidan etkileri ön plana çıkan 3a-c ve 3f-h bileşiklerinin sağlıklı insan fibroblast (HFF) hücrelerinde sitotoksisiteleri incelenmiştir. Oksidatif stresin indüklendiği hücrelerde hücre içi ROT oluşumunu en etkili şekilde düşüren iki bileşiğin sırasıyla 3h ve 3g, protein hasarını en etkili şekilde düşüren bileşiğin 3g olduğu saptanmıştır. Hücre kültürü deneyleri bileşik 3g'nin hem hücre içi ROT oluşumunu, hem de ROT'a bağlı protein hasarlarını azaltmada etkin ve nontoksik bir bileşik olduğunu göstermiştir.

Anahtar Kelimeler: 1H-indol-2,3-dion, benzotiyazolin, spirooksindol, antioksidan etki, sitotoksisite.

Abstract:
The increase in the production of free radicals and reactive oxygen compounds (ROS) as a result of metabolic reactions in cells can cause a wide variety of DNA damage. The most important of the pathogenic consequences associated with this damage is carcinogenesis, and the mutation in DNA can cause Alzheimer's, dementia, Parkinson's, etc. It has been found to be associated with neurodegenerative diseases, as well as diabetes, inflammation, cardiovascular and autoimmune diseases. The discovery of the role of free radicals in these diseases guides new treatment approaches. In this study, 5-(trifluoromethyl)-3H-spiro[1,3-benzothiazole- 2,3'-indole]-2'(1'H)-one compounds (3a-h) were synthesized from treatment of 1H-indole-2,3-diones (1a-h) with 2-amino-4-(trifluoromethyl)benzenethiol (2) in ethanol. The structures of the newly synthesized compounds 3a-h were confirmed by elemental analysis and spectral (IR, 1H NMR, 13C NMR-APT, HMBC-2D and LCMS-APCI) data. The scavenging effects on superoxide and DPPH radicals, trolox equivalent antioxidant capacities, reducing powers of Fe3+ and Cu2+ ions, and inhibitory powers of lipid peroxidation of compounds 3a-h were investigated. The cytotoxicities of compounds 3a-c and 3f-h, which have prominent antioxidant effects, were investigated at healthy human fibroblast (HFF) cells. It was determined that the two compounds that most effectively reduced the formation of intracellular ROS in cells where oxidative stress was induced were 3h and 3g, respectively. The compound that most effectively reduced protein damage was 3g. Cell culture experiments have shown that compound 3g is an effective and nontoxic compound in reducing both intracellular ROS formation and ROS-induced protein damage.

Key Words: 1H-indole-2,3-dione, benzothiazoline, spirooxindole, antioxidant effect, cytotoxicity.