Mikrosatellit instabil kolorektal tümörlerde lenf nodu metastaz varlığı ve buna etki eden klinikopatolojik verilerin değerlendirilmesi /
Yazar: BİLGE BAYRAM
Danışman: PROF. DR. ARMAĞAN GÜNAL
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi​ / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Patoloji = Pathology

Özet:
Kolorektal karsinomlar (KRK) hem kadın hem erkek cinsiyette en sık görülen üçüncü kanserdir ve erkeklerde akciğer kanseri, kadınlarda meme kanserinden sonra en sık kansere bağlı ölüm sebebidir. Kolorektal kanser patogenezinde iki ana yol tanımlanmıştır. İlki kolon kanserlerinin yaklaşık %85'inde bulunan "kromozomal instabilite" (CIN) yoludur. Bu yolak, APC tümör baskılayıcı gen inaktivasyonu, tümörogenezde erken dönem ana olaydır, geç dönemde TP53 gen mutasyonu meydana gelir ve invaziv tümör oluşmasına katkıda bulunur. İkinci yolak sporadik kolorektal kanserlerin yaklaşık %15'inde bulunan "mikrosatellit instabilite" (MSI) yoludur.
MSI durumunu öngörmede "mismatch repair" (MMR) proteinlerinin ekspresyonunun immünohistokimya ile analizi alternatif bir yöntemdir. Rutinimmunohistokimya panelinde MLH1, MSH2, MSH6 ve PMS2 çalışılıp birinde veya daha fazlasında ekspresyon kaybının olması MMR sisteminin defektif (deficient) olduğu anlamına gelir (dMMR). Bu kayıp ilgili proteini kodlayan gende kalıtsal bir mutasyona veya sporadik bir mekanizmaya bağlı inaktivasyonu ile oluşur. İmmünohistokimyal yöntemin duyarlılığının ve özgüllüğünün PCR ile benzer olması, moleküler laboratuvar gerektirmemesi ve rutin pratikte daha kolay uygulanabilmesi nedeniyle önemlidir.
Kolon tümörlerinde AJCC/UICC evreleme kılavuzlarına göre metastatik lenf nodlarının sayısı önemli bir prognostik gösterge olup tedavi yönetiminde rol oynar. Mikrosatellit instabil tümörler immün yanıt ve interlökin yolaklarıyla yüksek tümör infiltre edici lenfosit içerirler ve konak immün yanıtı tetiklerler. Tümörün biyolojik davranışı ve tümör ile konak arasındaki etkileşimler, peritümoral lenf nodlarını etkiler. Bazı çalışmalar bu sebeplerden kaynaklı MSI tümörlerin MSS tümörlere göre daha iyi prognoza sahip olduğunu, lenf nodu metastazını ve uzak metastaza daha az sebep olduğunu göstermektedir. Biz de mikrosatellit instabilite gösteren KRK'lerde lenf nodu metastazına etki eden klinikopatolojik parametreleri göstermeyi amaçladık.
Gerekçe ve Y öntem: Bizim çalışmamızda S.B.Ü. Antalya Sağlık Uygulamaları ve Araştırma Merkezi Tıbbi Patoloji Kliniği'nde 2017-2023 yılları arasında retrospektif yöntemle immunohistokimyasal boyamada MLH1, MSH2, MSH6 ve PMS2 ekspresyonları değerlendirilmiş olup, dMMR saptanan 61 adet kolorektal karsinom vakasında lenf nodu metastaz varlığının klinikopatolojik parametrelerle (yaş, cinsiyet, histolojik tip, histolojik grade, tümör lokalizasyonu, tümör boyutu, perinöral invazyon, ekstramural venöz invazyon, tümör depoziti, tümör tomurcuklanması, tümör sınırları, lenf nodu sayısı, metastatik lenf nodu sayısı, intratümöral lenfosit infiltrasyonu, intratümöral periglandüler lenfoid reaksiyon, peritümöral lenfoid reaksiyon, Crohn benzeri inflamasyon, müsinöz ve taşlı yüzük diferansiasyonu, medüller diferansiasyon, evre) ilişkisi değerlendirilmiştir. Çalışmamızda elde edilen veriler IBM SPSS Statististics 21 programına kaydedilerek analiz edildi.
Bulgular: dMMR izlenen kolorektal karsinom vakalarında Adenokarsinom, NOS histolojik subtipinin ve pT2 evresinin daha az lenf nodu metastazı; perinöral invazyonun, medüller (solid-sinsityal) diferansiasyonun, tümör depoziti varlığının ve pT4a evresinin ise daha fazla lenf nodu metastazı göstermesini anlamlı bulduk. Crohn benzeri inflamasyonun (CBİ) tümör evreleri ile ilişkisine baktığımızda ise pT2 evresinde CBİ varlığı ve pT4b evresinde CBİ yokluğu koreleydi. Çalışmamızdaki diğer histopatolojik bulguların büyük çoğunluğu MSI izlenen kolorektal karsinomlarda beklenenlerle uyumlu bulunmuştur.
Sonuç: Mikrosatellit instabil kolorektal kanserlerin moleküler olarak gelişme yolağınının farklılığına bağlı farklı histopatolojik durumlarla birliktelikleri görülür. Evrelemede önemli rol oynayan lenf nodu metastazını etkileyen birtakım faktörler mevcuttur. Bu durumları daha az oranda lenf nodu metastazı yaptığı bildirilen MSI tümörlerde de bilmek hastalığın yönetimi, tedavisi ve prognozunu etkilediği için lenf nodu metastazını öngörmede önemlidir.
Anahtar kelimeler: kolorektal kanser, mikrosatellit instabil, dMMR, lenf nodu metastazı

Abstract:
Objective: Colorectal carcinomas (CRC) are the third most common cancer in both men and women, and they represent the second leading cause of cancer-related deaths in men after lung cancer and in women after breast cancer. The pathogenesis of colorectal cancer involves two main pathways. The first is the "chromosomal instability" (CIN) pathway, present in approximately 85% of colon cancers. The early key event in tumorigenesis is the inactivation of the APC tumor suppressor gene, followed by TP53 gene mutation in the later stages, contributing to the formation of invasive tumors. The second pathway is the "microsatellite instability" (MSI) pathway, found in about 15% of sporadic colorectal cancers.
The prediction of MSI status involves the analysis of the expression of mismatch repair (MMR) proteins through immunohistochemistry as an alternative method. In a routine immunohistochemistry panel, the loss of expression in one or more of MLH1, MSH2, MSH6, and PMS2 indicates a deficient MMR system (dMMR). This loss occurs due to either a hereditary mutation in the gene encoding the respective protein or sporadic inactivation through a mechanism.
The importance of immunohistochemical method lies in its sensitivity and specificity, which are comparable to PCR, its lack of requirement for molecular laboratory facilities, and its ease of application in routine practice.
According to the AJCC/UICC staging guidelines for colon tumors, the number of metastatic lymph nodes is a significant prognostic indicator and plays a role in treatment management. MSI tumors contain high tumor-infiltrating lymphocytes with an immune response and interleukin pathways, triggering host immune responses. The biological behavior of the tumor and interactions between the tumor and host affect peritumoral lymph nodes. Some studies suggest that MSI tumors have a better prognosis than MSS tumors, showing fewer lymph node metastases and distant metastases, likely due to these reasons.
Materials and Methods: In our study conducted at the Antalya Training and Research Hospital Medical Pathology Clinic between 2017 and 2023, we retrospectively evaluated the expressions of MLH1, MSH2, MSH6, and PMS2 in immunohistochemical staining. We assessed the presence of lymph node metastasis in 61 cases of colorectal carcinoma with identified dMMR and explored its relationship with clinicopathological parameters (age, gender, histological type, histological grade, tumor localization, tumor size, perineural invasion, extramural venous invasion, tumor deposit, tumor budding, tumor borders, lymph node count, metastatic lymph node count, intratumoral lymphocyte infiltration, intratumoral periglandular lymphoid reaction, peritumoral lymphoid reaction, Crohn-like inflammation, mucinous and signet-ring differentiation, medullary differentiation, stage). The data obtained in our study were recorded and analyzed using IBM SPSS Statistics 21.
Results: In dMMR colorectal carcinoma cases, we found a significant correlation between adenocarcinoma, NOS histological subtype, and pT2 stage having fewer lymph node metastases, while perineural invasion, medullary (solid-sinusal) differentiation, tumor deposit presence, and pT4a stage showed more lymph node metastases. When examining the relationship of Crohn-like inflammation (CLI) with tumor stages, we observed a correlation between the presence of CLI in pT2 stage and the absence of CLI in pT4b stage. The majority of other histopathological findings in our study were consistent with what is expected in MSI colorectal carcinomas.
Conclusion: Microsatellite instability colorectal cancers exhibit associations with different histopathological conditions due to the distinct molecular development pathway. There are various factors affecting lymph node metastasis, which plays a crucial role in staging. Understanding these factors, even in MSI tumors reported to have less lymph node metastasis, is important for the management, treatment, and prognosis of the disease.
Keywords: Colorectal cancer, microsatellite instability, dMMR, lymph node metastasis.