Endometriumun endometrioid karsinomlarında USP (ubiquitin-spesifik proteaz) 17'nin immunohistokimya ile incelenmesi ve prognostik etkilerinin araştırılması
Immunohistochemical analysis and investigation of the prognostic effects of USP (ubiquitin-specific protease) 17 in endometrioid carcinoma of the endometrium
Yazar: DENİZ GÖKÇAY
Danışman: PROF. DR. MERAL KOYUNCUOĞLU ÜLGÜN
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Endometrial neoplazmlar = Endometrial neoplasms ; Endometriyum = Endometrium ; Karsinoma = Carcinoma ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prognoz = Prognosis ; İmmünohistokimya = Immunohistochemistry

Özet:
Endometrium kanserleri, global kanser istatistikleri (GLOBOCAN) verilerine göre dünyada 2020 yılında 417,000 yeni vaka ile kadınlarda en sık görülen altıncı kanserdir. SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results Program) verilerine göre uterin kanserlerde 5 yıllık göreceli sağ kalım oranı %81.1'dir. Evre ilişkili 5 yıllık göreceli sağ kalım oranları ise lokalize (primer alana sınırlı) kanserlerde %94.9, bölgesel lenf nodlarına yayılım olduğunda %69.3 ve uzak metastaz varlığında %17.8'dir. Endometrioid karsinom, endometrium kanserlerinin en sık görülen histolojik alt tipidir ve glandüler/villoglandüler büyüme paterni gösteren, psödostratifiye nükleuslu kolumnar hücrelerden oluşur. Etiyolojisinde esas olarak karşılanmamış östrojen maruziyeti yer alır. Endometrioid karsinomlarda intrasitoplazmik müsin içeren, bazal yerleşimli nükleuslara sahip kolumnar hücrelerle tanımlanan müsinöz diferansiasyon oldukça yaygındır. 
Ubiquitin 76 amino asitten oluşan, küçük, ısıya dayanıklı ve evrimsel olarak korunmuş düzenleyici proteindir. Post-translasyonel modifikasyon olan ubiquitinasyon, proteolitik sinyal olarak işlev görür. Proteinlerin ubiquitinasyon süreci, deubiquitinasyon enzimleri (deubiquitinazlar-DUB) tarafından geri dönüştürülebilen bir mekanizmadır. USP17/DUB3'ün ekspresyonu sitokinler, kemokinler ve epidermal büyüme faktörü (EGF) uyarısına yanıt olarak indüklenir. Tümörlerde USP17 ekspresyon artışının kötü prognozla ilişkili olabileceği öne sürülmektedir. USP17 azalmasının birçok kanser hücresi türünün büyümesini, migrasyonunu ve in vivo tümör modellerini engelleyebilmesi; USP17'nin potansiyel bir terapötik hedef olmasına yol açmaktadır. 
Bu çalışmada 2013-2019 yılları arasında, Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı'nda endometrioid karsinom ya da müsinöz diferansiasyon gösteren endometrioid karsinom tanısı alan 99 olguya ait dokuların parafin bloklarından mikroarray yöntemi ile elde edilen kesitlerde immunohistokimyasal olarak USP17 ekspresyonu incelenmiştir ve ekspresyon yoğunluğu ile prognostik faktörlerin ilişkisi araştırılmıştır. 
Olguların 23'ünde (%23.2) kuvvetli, 41'inde (%41.4) zayıf ekspresyon gözlenmiştir; 35 olguda ise (%35.4) ekspresyon saptanmamıştır. Prognostik parametrelerin hiçbiri ile USP17 ekspresyon yoğunluğu arasında istatistiksel anlamlı ilişki bulunmamıştır (p>0.05). 
Endometrium kanserlerinin anormal vajinal kanama şeklinde erken bulgu vermesi, hastaların tanı ve tedaviye vakit kaybetmeden ulaşmasını sağlamaktadır. Çalışmamızda yer alan olguların büyük bir kısmının erken evrede ve düşük dereceli tümörlere sahip hastalar olması nedeniyle; kötü prognostik parametrelerin anlamlı istatistiksel analizlerle değerlendirilebilmesi için endometrium kanserlerinde daha büyük olgu serilerinin araştırılması gerektiği sonucuna varılmıştır. 
Anahtar Kelimeler: USP17, immunohistokimya, endometrium kanseri

Abstract:
Endometrial cancer is the sixth most commonly diagnosed cancer in women, with 417,000 new cases in 2020 according to global cancer statistics (GLOBOCAN). According to SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results Program) data, the 5-year relative survival rate in uterine cancer is 81.1%. Stage-related 5-year relative survival rates in uterine cancer are 94.9% in localized cancers (disease limited to the primary area), 69.3% in the presence of regional lymph node metastasis and 17.8% in the presence of distant metastasis respectively. Endometrioid carcinoma is the most common histological type of endometrial cancers and consists of columnar cells with pseudostratified nuclei showing a glandular/villoglandular pattern. The main etiology of endometrioid carcinoma is unopposed estrogen exposure. Mucinous differentiation, characterized by columnar cells with basally oriented nuclei and containing intracytoplasmic mucin, is common in endometrioid carcinomas.
Ubiquitin is a small, thermostable and evolutionarily conserved regulatory protein consisting of 76 amino acids. Ubiquitination is a post-translational modification, which functions as a proteolytic signal. The ubiquitination process of proteins is a mechanism that is reversed by deubiquitination enzymes (deubiquitinases-DUB). Expression of USP17/DUB3 is induced in response to cytokines, chemokines and epidermal growth factor (EGF). It has been suggested that increased USP17 expression in tumors may be associated with poor prognosis. USP17 reduction inhibits the growth, migration and in vivo tumor models of many cancer cell types, thus these features led USP17 to be a potential therapeutic target.
In this study, USP17 immunohistochemistry was performed to the sections obtained by tissue microarray technology from paraffin embedded tissues of 99 patients diagnosed with endometrioid carcinoma or endometrioid carcinoma with mucinous differentiation, between 2013 and 2019 at Dokuz Eylul University Faculty of Medicine Department of Pathology. The relationships between expression intensity and prognostic factors were investigated. 
USP 17 immunohistochemistry showed strong staining in 23 (23.2%) cases, weak staining in 41 (41.4%) cases and negative staining in 35 cases (35.4%). We did not find a statistically significant relationship between the prognostic parameters and USP17 staining intensity (p>0.05). 
Presentation of endometrial cancers in the form of abnormal vaginal bleeding helps patients to reach early diagnosis and treatment. Since most of the cases in our study were patients with early-stage disease and low-grade tumors; it was concluded that larger case series should be investigated in endometrial cancers in order to evaluate poor prognostic parameters with significant statistical analysis. 
Keywords: USP17, immunohistochemistry, endometrial cancer