Yeni tanılı multipl myelom hastalarında gelişen nefropatinin podositüri ile ilişkisi ve tedaviye yanıtının değerlendirilmesi
The relationship between nephropathy which is developped in newly diagnosed multiple myeloma patients and podocyturia and evaluation of it's response to treatment
Yazar: TOLGA KUZU
Danışman: PROF. DR. SAİME PAYDAŞ
Çukurova Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Nefroloji = Nephrology
Dizin: Böbrek = Kidney ; Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Glomerüler filtrasyon = Glomerular filtration ; Multipl miyelom = Multiple myeloma ; Podositler = Podocytes ; Proteinüri = Proteinuria

Özet:
Amaç: Multipl myelom, post germinal merkez B hücrelerinden köken alan tek bir plazma hücre klonunun proliferasyonu sonucu gelişen malign bir hastalıktır. Hastalığa sıklıkla böbrek fonksiyon bozukluğu eşlik eder. Proteinüri; multipl myelom tanısı alan hastalarda, tanı anında veya hastalık boyunca gelişebilir. Proteinüriye böbrek fonksiyon bozukluğu eşlik etmeyebilir. Multipl myelomda, hafif zincirlerin tübüllerde çökmesi ve tübüler geri emilimi, hiperkalsemi gibi metabolik bozukluklar nefropatinin en sık nedenidir. Çalışmamızın amacı; yeni tanılı multipl myelomlu hastaların başlangıç ve tedavi sonrası idrarda podosit spesifik proteinleri ölçerek podositüriyi ve hastalığın laboratuar ve klinik bulguları ile ilişkisini değerlendirmek idi.
Materyal ve Metod: Hasta grubunu, Nisan 2016-Temmuz 2017 tarihleri arasında Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Balcalı Hastanesi hematoloji ve onkoloji bilim dallarında takip edilen ve yeni tanılı multipl myelomu olan 27 hasta oluşturdu. Hastaların 7'si çalışmayı tamamlayamadan ölüm nedeniyle kaybedildiğinden 6. ayda değerlendirilememiştir. Kontrol grubuna ise herhangi bir hastalığı olmayan ve ilaç kullanmayan 20 sağlıklı birey alındı. Bilgilendirilen hastalardan istekli olanlar çalışmaya alındı. Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik komitesi onamı alındı. Her iki grupta 24 saatlik veya spot idrarda protein atılımına bakıldı. Eş zamanlı olarak sabah ilk idrarları podositüri değerlendirmek için alındı. RNA izolasyon kiti kullanılarak RNA elde edildi. Sonrasında cDNA ile PCR'da spesifik proteinlerin ekspresyonuna bakıldı.
Bulgular: Çalışmamızda hastaların yaş ortalaması 59,63±10,21 ve kontrol grubunun yaş ortalaması ise 34,75±12,07 idi. Tüm hastalarda proteinüri % 74, böbrek yetersizliği %33 saptandı. Proteinüri; kontrol grubunda median değer 45 mg/gün iken hasta grubunda 725 mg/gün idi (p<0,001). Proteinüri 6. ay sonunda, tanı anındaki değerle kıyaslandığında anlamlı derecede azaldığı görüldü (p<0,002). Buna karşın 6. ay sonunda idrar podosit proteinlerinde tanı anına göre istatistiksel anlamlı olmayan artış görüldü; nefrin, podosin ve VEGF-A için p değeri sırasıyla 0,184, 0,629 ve 0,794 idi. Tedavi öncesine göre tedavi sonrası tüm hastalarda nefrin/kreatinin, podosin/kreatinin ve VEGF-A/kreatinin oranları önemli artış gösterdi (p:0,039, p<0,001, p<0,001 sırası ile). Nefrin/kreatinin oranı 65 yaş üstü hastalarda artış gösterdi (p<0,046). Tüm podosit proteinleri, kontrol grubu idrarlarında da saptandı. Podosinüri ile serum kalsiyum ve total protein, VEGF-A ile kreatinin klirensi arasında önemli korelasyon bulundu. Tedaviyi tamamlayamadan ölen hastalarda en sık saptanan bulgu böbrek yetersizliği idi (p<0,029).
Sonuç: Yeni tanılı multipl myelomlu hastalarımızda proteinüri % 74, böbrek yetersizliği %33 saptandı. Proteinüride, 6 aylık tedaviden sonra önemli azalma saptandığı halde idrarda podosit proteinlerinden nefrin, podosin ve VEGF-A'da istatistiksel anlamlı olmayan artış görüldü. Böbrek yetersizliği ilk 6 ayda ölen hastalarda daha sık bulundu. Proteinüri ve böbrek yetersizliği myelom tedavisi ile düzelmesine rağmen, podositüride düzelme 6 aylık sürede gözlenmedi aksine tedavide kullanılan ilaçların veya başka faktörlerin etkisi ile artış gösterdi. Bu nedenle podosit hasarlanması; multipl myelomlu hastalarda erken evrede sadece podosit spesifik proteinlerin idrarda ölçülmesi ile klinik olarak saptanamayabilir veya myelomla ilişkili hafif zincirlerin tübüler hasarlanma yapıcı etkileri renal hasarlanmada daha önemli olduğu söylenebilir.

Anahtar Kelimeler: Multipl Myelom, Podositüri, Proteinüri

Abstract:
SUMMARY
The Relationship Between Nephropathy Which is Developped in Newly Diagnosed Multiple Myeloma Patients and Podocyturia and Evaluation of it's Response to Treatment

Objective: Multiple myeloma is a malignant disease that results in the proliferation of a single plasma cell clone originating from post-germinal center B cells. The disease is frequently accompanied by renal dysfunction. Proteinuria; also may be observed in patients receiving multiple myeloma diagnosis, at the time of diagnosis or throughout the disease. Proteinuria may not be accompanied by renal dysfunction. The most common causes of renal damage are precipitation and reabsorbtion of light chains in tubules and metabolic disorders like hypercalcemia. The purpose of our study; to assess the presence of podocyturia with laboratory and clinical findings of the disease by measuring podocyte-specific proteins at the beginning and after treatment of patients with newly diagnosed multiple myeloma.
Material and Methods: This study group consisted of 27 newly diagnosed multiple myeloma patients who were followed in our hematology and oncology clinics between April 2016 and July 2017. Seven patients in this group died before completing our study, so they could not be assessed at 6th month. In addition, 20 individuals who have no any disease and take medications were included for control group. With the informed consent of all participants, the study was approwed by the Ethics Review Board at Çukurova University Faculty of Medicine. Urines were collected by both control and study group as 24 hour or spot urine at first in the morning and RNA was isolated by using RNA isolation kit from urine. Then, cDNA was produced and PCR was processed. Podocytes were identified by PCR tagging nephrin, podocyn and VEGF-A and podocyte characteristic mRNA was detected.
Results: Mean age was 59,63±10,21 and 34,75±12,07 in patients and controls, respectively. Proteinuria was found in 74% and renal failure in 33% of the cases. Median proteinuria was 45 mg in controls and 725 mg in patients (p<0,001). Proteinuria significantly decreased at the sixth month of therapy (p<0,002) while urine podocyte proteins increased not significantly after treatment as compared with the pretreatment levels; p values for nephrin, podosin and VEGF-A were 0,184, 0,629 and 0,794, respectively. Nephrin/creatinine, podosin/creatinine and VEGF-A/creatinine ratios were increased after treatment as compared with pretreatment levels (p:0,039, p<0,001, p<0,001 respectively). Nephrin/creatinine ratio was also found to be increased after treatment in cases with older than 65 years (p<0,046). All the podosit proteins were detected in controls and there were correlations between podosinuria and serum calcium and total protein and urine VEGF A and creatinine clearance. The most common finding was renal failure in cases dying before the completion of treatment (p<0,029).
Conclusion: Proteinuria and renal failure were detected in 74% and 33% of the patients with newly diagnosed multiple myeloma. At the end of 6 months of treatment, proteinuria statistically significantly decreased while podosit proteins such as nephrin, podosin and VEGF-A increased. Renal failure and proteinuria were found more frequently in cases dying within 6 months. Proteinuria and renal failure improved with myeloma treatment. However podosit proteins increased after treatment and this may be related with drugs used in these cases or due to other factors. It can be said that podosit damage can not be determined by the measurement of urinary podosit specific proteins in early stage of multiple myeloma or myeloma associated light chains may be more important in tubular damaging effects in renal failure.

Keywords: Multipl Myeloma, Podocyturia, Proteinuria