Vajinal disbiyozisin HPV enfeksiyonu ve preinvaziv servikal epitelyal lezyonlar üzerine etkisi
The effect of vaginal dysbiosis on HPV infection and preinvasivecervical epithelial lesions
Yazar: ESRA KAYA
Danışman: PROF. DR. MURAT GÜLTEKİN
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology
Dizin: Mikrobiyota = Microbiota ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Pap smear testi = Papanicolaou test ; Papillomavirüs aşıları = Papillomavirus vaccines ; Papillomavirüsler = Papillomaviridae ; Uterin servikal hastalıklar = Uterine cervical diseases ; Uterin servikal neoplazmlar = Uterine cervical neoplasms ; Vajinal smirler = Vaginal smears

Özet:
Rahim ağzı kanseri (CC), dünya çapında kadınlar arasında en sık görülen
dördüncü malign neoplaziyi temsil eder ve ciddi bir halk sağlığı sorunudur. HPV
enfeksiyonu, üreme sisteminin en yaygın viral enfeksiyonudur ve yüksek riskli genital
HPV'ler, serviks kanserinin ve onun malign prekürsörü olan servikal intraepitelyal
neoplazinin gelişiminde merkezi etiyolojik ajanlardır. HrHPV ile enfeksiyon CC
gelişimi için gereklidir ancak yeterli değildir ve hastalığın oluşumunda, ilerlemesinde
veya gerilemesinde ek faktörler rol oynar. Etkilenen viral tip gibi bu faktörlerin
bazıları virüsle ilişkiliyken bireysel bağışıklık, sigara içme, parite, hormonal
kontraseptif kullanımı ve cinsel davranış gibi diğer faktörler konakçı ile ilgilidir. Son
çalışmalar vajinal mikrobiyom (VM) ile jinekolojik kanser arasındaki potansiyel
ilişkiyi değerlendirmiştir. VM bileşimi, lokal bağışıklık tepkisini etkileyebilir, servikal
onkogenez ve HPV klirensine dahil olabilir. Vajinal mikrobiyota, çok sayıda endojen
ve eksojen faktöre yanıt olarak değişebilen benzersiz ve karmaşık bir ortamdır. Bu
nedenle, vajinal mikrobiyotanın konakçının üreme fizyolojisini etkileyebileceği gibi,
mikrobiyal bileşimin de konak fizyolojisinden etkilenebileceğini akılda tutmak çok
önemlidir. Genel olarak, sağlıklı bir yetişkin vajinal mikrobiyomu ağırlıklı olarak
Lactobacillus spp. ve düşük bolluktaki diğer mikropları içerir. Büyümelerini
destekleyen asidik bir ortam yaratmanın yanı sıra, Lactobacillus suşlarının çoğu, bir
dizi potansiyel olarak zararlı mikrop için toksik olan ve büyümelerini engelleyen
kayda değer sayıda antimikrobiyal benzeri bileşik, bakteriyosin veya hidrojen peroksit
üretebilir. Laktobasil türlerini içeren probiyotikler, vajinal florayı iyileştirmek için
ürogenital enfeksiyonların tedavisinde kullanılmıştır. Son veriler, bazı bakteri
türlerinin varlığının ve bolluğunun HPV enfeksiyonunu önleyebileceğini ve bu
anatomik bölgelerde kanser öncü lezyonlarının gelişme riskini azaltarak virüs
klirensine katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir. Tersine, diğer bakteri türleri
patolojik durumu destekleyebilir. Bu nedenle, VM bileşiminin ve değişikliklerinin
(disbiyoz) HPV enfeksiyonu/kalıcılığı üzerindeki etkisini anlamak, bu virüsün neden
iii
olduğu enfeksiyonların sonuçlarının daha iyi tahmin edilmesine katkıda bulunabilir.
Çalışmamızda toplam 80 hastada flora kullanım süreleri incelendiğinde 6-9 ay arası
kullanan 58 (%72,5), 9-12 ay arası kullanan 15 (%18,8) ve 12 ay ve üzerinde kullanan
7 (%8,8) hasta olduğu görülmüştür. Tedavi süresi yapılan çalışmalar ile
karşılaştırıldığında yeterli olduğu görülmüştür. Yaptığımız çalışmada tedavi grubunda
yer alan 80 hastanın tedavi öncesi ve sonrası smear sonuçları ASCUS açısından analiz
edilmiş. Yapılan analizlere göre tedavi öncesi hastaların %48,8'inin smear sonucu
anormal (≥ASCUS) iken tedavi sonrası bu oran %33,8'e düşmüştür ve bu fark
istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Kontrol grubunda yer alıp tedavi
başlanmayan 82 hastanın %37,8'inin smear sonucu ASCUS açısından anormal
(≥ASCUS) bulunmuştur. 6 ay sonra ise %24,4'ünün anormal sonucu olduğu
gözlenmiştir. Bu farklılık istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Bu veriler;
uyguladığımız tedavinin smear sonuçları üzerine olumlu etkisini ortaya koymuştur.
Fakat çalışmamızın diğer verileri incelendiğinde uygulanan tedavi LSIL ve HSIL
smear sonuçlarında istatiksel olarak anlamlı değişikliğe yol açmamıştır. Tedavinin
HPV değişimi üzerinde etkisi incelendiğinde; HPV 16 açısından negatife dönme oranı
tedavi alan grupta %46,2 iken tedavi almayan grupta %56,7'dir. HPV 18 açısından
negatife dönme oranı tedavi alan grupta %54,5 iken tedavi almayan grupta %100'dür.
HrHPV açısından negatife dönme oranı tedavi alan grupta %48,6 iken tedavi almayan
grupta %49,2'dir. HPV 16/18 değişimi incelendiğinde ise tedavi almayan gruptaki 2
hastanın 2'sinde de 16 veya 18'den birinin negatife döndüğü, tedavi alan gruptaki 4
hastanın ise 2'sinin (%50) tamamen negatife döndüğü, diğer 2'sinin ise (%50) 16 veya
18'den birinin negatife döndüğü gözlenmiştir. Tüm bu farklılıklar istatistiksel olarak
anlamlı bulunmamıştır. Çalışmamızda flora düzenleyici tedavinin HPV klirensi
üzerine bir miktar etkisi gözlenmiş olsa da kontrol grubu sonuçları ile
karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır. İlk başvuruda
kolposkopi yapılma oranları tedavi alan grupta %76,2, almayan grupta %59,8'dir ve
bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Kolposkopi sonucu ise tedavi
alanların %19'unda almayanların %60'ında anormal bulunmuştur. Tedavi almayan
hastalarda ilk başvuruda anormal kolposkopi sonucu oranı anlamlı olarak daha fazla
bulunmuştur. Kontrol başvurusunda ise kolposkopi yapılma oranları tedavi alan grupta
%38,8, almayan grupta %19,5'tir ve bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur.
iv
Kolposkopi sonucu ise tedavi almayanların %66,7'sinde anormal iken tedavi alanların
tamamında normal bulunmuştur ve bu fark da istatistiksel olarak anlamlı olup sonuçlar
literatür ile uyumludur.
Anahtar Kelimeler: Servikal Kanser, Servikal Kanser Tarama, Pap-Smear, HPV,
Vajinal Mikrobiyota, Vajinal Mikrobiyota State Çeşitliliği
Destekleyen Kuruluşlar: Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve
Doğum Anabilim Dalı

Abstract:
Cervical cancer is the fourth most prevalent malignant neoplasia in women
worldwide, and it is a major public health issue. The most common viral infection of
the reproductive system is the HPV infection, and high-risk genital HPVs are the
primary etiological agents in the development of cervical cancer and its malignant
precursor, cervical intraepithelial neoplasia. Infection with HrHPV is essential for the
development of CC, however, it is not sufficient, and additional factors play a role in
the onset, progression, and regression of the disease. While some of these factors such
as the affecting viral type are virus-related; others, such as the individual's immunity,
smoking, parity, hormonal contraceptive use, and sexual behaviors are host related.
Recent studies evaluated the potential relationship between the vaginal microbiome
(VM) and gynecological cancer. The VM compound can influence the local immune
response, as well as be involved in cervical oncogenesis and HPV clearance. The
vaginal microbiota is a unique and complex medium that changes in response to a
variety of endogenous and exogenous factors. Therefore, it is critical to remember that
vaginal microbiota can affect the host's reproduction physiology, and that the
microbial compound can be affected by the host's physiology. In general, a healthy
adult's vaginal microbiome contains Lactobacillus spp. predominantly, and other
microbes in low densities. In addition to producing an acidic medium that allows
growth, most Lactobacillus strains can produce antimicrobial-like compounds,
bacteriocins, and hydrogen peroxide that are toxic to harmful microbes and prevent
their growth. Lactobacillus-containing probiotics are used to cure vaginal flora for the
treatment of urogenital infections. Recent data suggest that the presence and quantity
of certain bacterial types can prevent HPV infection, and reduce the risk of developing
precursor cancer lesions, contributing to virus clearance. On the contrary, other
bacterial types can support the pathological situation. Therefore, understanding the
effects of VM compounds and changes (dysbiosis) on HPV infection and persistence
may therefore aid in better predicting the outcomes of infections caused by this virus.
vi
When the flora usage durations of 80 patients were examined in our study, it was
discovered that 58 (72.5%) patients used flora for 6-9 months, 15 (18.8%) for 9-12
months, and 7 (8.8%) for 12 months or more. In comparison to the studies conducted,
it was discovered that the treatment duration is adequate. The pre-treatment and posttreatment smear results of 80 patients in the treatment group were analyzed in terms
of ASCUS in our study. According to the analyses, 48.8% of the patients' pre-treatment
smear results were abnormal (≥ASCUS). This rate dropped to 33.8% after treatment,
which was found to be statistically significant. The smear results of 37.8% of the 82
patients in the control group who were not treated were found to be abnormal in terms
of ASCUS (≥ASCUS). Six months later, it was discovered that 24.4% of the samples
had abnormal results. However, his difference was not statistically significant. In line
with these data, the positive effect of treatment on smear results can be revealed. On
the other hand when the other data of our study were examined, the treatment applied
did not lead a statistically significant change in the LSIL and HSIL smear results.
When the effect of the treatment on HPV change was examined; it was found in the
treated group and untreated group that 46.2% and 56.7% of people tested negative for
HPV-16, respectively. In the treated and untreated groups, 54.5% and 100% of patients
tested positive for HPV-18, respectively. In the treated group and untreated group,
48.6% and 49.2% of people tested negative for HrHPV, respectively. When HPV16/18 changes were examined, it was discovered that both of the patients in the
untreated group tested negative for type 16 or 18, and in the treated group, 2 (50%) of
the 4 patients tested fully negative, and the remaining 2 (50%) patients tested negative
for type 16 or 18. No statistically significant difference was found.Although some
effect of treatment on HPV clearance was observed in our study, no statistically
significant difference was found when the results of the control group were
compared.Undergoing colposcopy at the first admission rate in the treated and
untreated groups was 76.2% and 59.8%, respectively. This difference was found to be
statistically significant. In 19% of the treated group and 60% of the untreated group,
abnormal colposcopy results were found. The rate of abnormal colposcopy results in
untreated patients was found to be significantly higher. Undergoing colposcopy at the
check-up, admission rates in the treated and untreated groups were 38.8% and 19.5%,
respectively. This difference was found to be statistically significant. Of untreated
vii
patients, 66.7% had abnormal colposcopy results, while all treated patients had normal
results. This difference was statistically significant.
Keywords: Cervical Cancer, Cervical Cancer Screening, Colposcopy, HPV, Pap
Smear, Vaginal Microbiota, Vaginal Microbiota State Diversity
Supporting Institutions: Hacettepe University Faculty of Medicine Department of
Obstetrics and Gynecology