Orta ve şiddetli psoriasiste biyolojik ajan kullanımının karotid arter intima media kalınlığı ve hepatosteatoz derecesi üzerine  etkisinin incelenmesi
Examination of the effect of the usage of biological agents on the carotid artery intima-media thickness and the degree of hepatosteatosis in moderate and severe psoriasis
Yazar: HARİKA ÖDEMİŞ
Danışman: PROF. DR. BURÇE CAN KURU
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Deri ve Zührevi Hast. Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Dermatoloji = Dermatology
Dizin: Ateroskleroz = Atherosclerosis ; Biyolojik tedavi = Biological therapy ; Karaciğer hastalıkları = Liver diseases ; Karaciğer yağlanması = Fatty liver ; Karotis arterleri = Carotid arteries ; Karotis intima media = Carotid intima media ; Psoriyazis = Psoriasis

Özet:
Amaç: Günümüzde psoriasis, yalnızca deriye sınırlı  bir rahatsızlık olarak değil; pek çok komorbiditenin de eşlik ettiği, immün sistem aracılı kronik sistemik  inflamatuar bir hastalık olarak kabul edilmektedir. Psoriasisin immünopatogenezinde yer alan Th1 ve Th17 lenfositler ve bunların aktivasyonuyla salınan TNF-alfa, IL-17, IL-12, IL-23 gibi pro-inflamatuar sitokinler; kronik düşük seviyede sistemik bir inflamasyona neden olurlar. Psoriasisli hastalarda görülen, vasküler ve metabolik bozukluklarla ilişkili komorbiditelerinin gelişiminde; bu kronik  sistemik subklinik inflamasyonun etkili olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle psoriasis tedavisinde kullanılan sistemik ilaçların, sistemik anti-inflamatuar etkileri sayesinde;           psoriatik deri lezyonlarının yanı sıra, psoriasisin sistemik inflamasyonla ilişkili önemli komorbiditelerinden olan ateroskleroz ilişkili hastalıkların  ve alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığının (NAYKH) önlenmesinde ve/veya kontrol altına alınmasında etkili olabilecekleri düşünülmektedir. Literatürde; psoriasisteki kronik sistemik inflamasyonu baskılayarak etki gösteren biyolojik ajanların, subklinik aterosklerozun göstergesi olan karotid arter intima media kalınlığı (KİMK) artışı ve NAYKH varlığının göstergesi olan hepatosteatoz  üzerine etkilerini inceleyen çok az sayıda çalışma mevcuttur. Biz bu çalışmamızda; biyolojik tedavilerden anti-TNF-alfa grubu (adalimumab, sertolizumab pegol), anti-IL-12/23 grubu (ustekinumab) ve anti-IL-17 grubu (sekukinumab, iksekizumab) ajanların 6 aylık kullanımı sonrasındaki KİMK ve hepatosteatoz derecesi üzerindeki etkilerini karşılaştırmalı olarak incelemeyi  amaçladık. 
Gereç ve Yöntem: Çalışmamız; tek merkezli, prospektif, gözlemsel bir kohort araştırması olarak  gerçekleştirilmiştir. Çalışmamız; Ocak 2021 ile Ocak 2022 tarihleri arasında, Sultan 2. Abdülhamid Han Eğitim ve Araştırma Hastanesi Dermatoloji Kliniği'nde biyolojik tedavi başladığımız, gerekli  çalışma kriterlerini karşılayan 34 orta ve şiddetli psoriasis hastası dahil edilmiştir.  Hastalar kullandıkları biyolojik ajana göre gruplara ayrılmış; 7'si              anti-IL-12/23 (ustekinumab) grubunda, 9'u anti-TNF-alfa (adalimumab, sertolizumab pegol) ve 18'i de anti-IL-17 (sekukinumab, iksekizumab) grubunda yer almıştır. Tedavi öncesinde, hastaların bireysel özellikleri olan; yaş, cinsiyet, gebelik/emzirme durumu, sigara-alkol kullanımı, hastalık başlangıç yaşı ve süresi, eşlik eden hastalıkları ve önceki tedavileri sorgulanmış; boy, kilo, bel çevresi ölçümü yapılmış, VKİ ve PAŞİ skoru hesaplanmıştır. Tedavi başlangıcındaki ve 6. ayındaki KİMK'ları ve hepatosteatoz dereceleri USG inceleme ile değerlendirilip, karşılaştırılarak; biyolojik ajanların bu parametreler üzerindeki etkileri incelenmiştir. Ayrıca bu hastalarda, biyolojik ajan kullanımının; KİMK ve hepatosteatoz  ilişkili  biyokimyasal laboratuvar parametrelerinden olan CRP, KCFT ve lipid profilinin düzeyleri üzerindeki etkileri de incelenmiştir.
Bulgular: İstatistiksel analizlerde, ilaç gruplarının, bireysel özellikler ve PAŞİ skorları açısından homojen oldukları görüldü. Tüm hastaların KİMK'ları değerlendirildiğinde; tedavinin 6. ayında, başlangıca göre istatistiksel olarak yüksek düzeyde anlamlı bir azalma olduğu saptandı (p<0,01). Anti-IL-12/23 ve anti-IL-17 gruplarındaki hastaların KİMK'ları değerlendirildiğinde de; tedavinin 6. ayında, başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı bir azalma olduğu saptandı (p<0,05). Ancak anti-TNF-alfa grubundaki hastaların KİMK'larında;       6. ayda, başlangıca göre anlamlı bir değişme görülmedi (p>0,05). İlaç gruplarının KİMK'larındaki değişimler karşılaştırıldığında ise; anlamlı bir fark tespit edilmedi (p>0,05). Tüm hastaların hepatosteatoz dereceleri değerlendirildiğinde; tedavinin 6. ayında, başlangıca göre istatistiksel olarak yüksek düzeyde anlamlı bir azalma olduğu saptandı (p<0,01).Anti-IL-17 grubundaki hastaların hepatosteatoz dereceleri değerlendirildiğinde de; tedavinin 6. ayında, başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı bir azalma olduğu saptandı (p<0,05). Fakat anti-TNF-alfa ve anti-IL-12/23 grubundaki hastaların hepatosteatoz derecelerinde; 6. ayda, başlangıca göre anlamlı bir değişme görülmedi (p>0,05). İlaç gruplarının hepatosteatoz derecelerindeki değişimler karşılaştırıldığında ise; istatistiksel olarak anlamlı bir fark olduğu tespit edildi (p<0,05). Laboratuvar parametrelerinde ise, tedavinin 6.ayında başlangıca göre anlamlı bir değişiklik saptanmadı (p>0,05). KİMK değişimleri, hepatosteatoz derecesi değişimleri ve laboratuvar parametreleri değişimleri arasında gerçekleştirilen korelasyon analizlerinde  ise; istatistiksel olarak  anlamlı bir ilişki  tespit  edilemedi (p>0,05).
Sonuç: Çalışmamız; biyolojik ajan gruplarının, psoriasisin kronik sistemik inflamasyonla ilişkili önemli komorbiditelerinden ateroskleroz ve NAYKH üzerine etkilerini beraberce inceleyip, karşılaştıran ilk çalışma olması nedeniyle değerlidir. Çalışmamızdan elde ettiğimiz sonuçlara göre, psoriasis tedavisinde kullanılan biyolojik ajanların; sistemik kronik inflamasyonu baskıladıkları için KİMK'yı ve hepatosteatozu azaltıcı etkilerinin olabileceğini düşünmekteyiz. Daha kapsamlı çalışmalar gerekmekle birlikte; biyolojik tedavilerin psoriatik deri lezyonlarının yanı sıra, özellikle uzun vadede psoriasisin kronik sistemik inflamasyon ilişkili komorbiditelerinden aterosklerotik hastalıklar ve NAYKH üzerine de olumlu etkilerinin olabileceği kanaatindeyiz.

Abstract:
Objective: Today, psoriasis is considered not only as a limited discomfort to the skin, but as a chronic systemic inflammatory disease with the immune system, accompanied by many comorbidities. Th1 and Th17 lymphocytes involved in the immunopathogenesis of psoriasis and pro-inflammatory cytokines such as TNF-alpha, IL-17, IL-12, IL-23 released by their activation; cause a chronic low-level systemic inflammation. In the development of comorbidities associated with vascular and metabolic disorders seen in patients with psoriasis; this chronic systemic subclinical inflammation is thought to be effective. Therefore, thanks to the systemic anti-inflammatory effects of systemic drugs used in the treatment of psoriasis; in addition to psoriatic skin lesions, it is thought that psoriasis may be effective in preventing and/or controlling atherosclerosis-related diseases and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), which are important comorbidities associated with systemic inflammation. In the literature; there are very few studies examining the effects of biological agents that suppress chronic systemic inflammation in psoriasis on carotid artery intima media thickness (CMIT) increase, which is an indicator of subclinical atherosclerosis, and hepatosteatosis, which is indicative of the presence of NAFLD. In this study, we aimed to compare the effects of biological therapies on the degree of CIMT and hepatosteatosis after 6 months of use of the anti-TNF-alpha group (adalimumab, certolizumab pegol), anti-IL-12/23 group (ustekinumab) and anti-IL-17 group (secukinumab, ixekizumab) agents.
Materials and Methods: Our study was conducted as a single-centered, prospective, observational cohort research. Our study included 34 moderate and severe psoriasis patients who met the necessary study criteria and started biologic therapy in the Dermatology Clinic of Sultan 2. Abdulhamid Han Training and Research Hospital between January 2021 and January 2022. The patients were divided into groups according to the biological agent they used; 7 were in the anti-IL-12/23 (ustekinumab) group, 9 were in the anti-TNF-alpha (adalimumab, certolizumab pegol) and 18 were in the anti-IL-17 (secukinumab, ixekizumab) group. Before the treatment, the individual characteristics of the patients; age, gender, pregnancy/breastfeeding status, smoking-alcohol use, age and duration of disease onset, comorbidities, and previous treatments were questioned; height, weight, waist circumference were measured, and BMI and PASI scores were calculated. By evaluating and comparing the CIMTs and hepatosteatosis grades at the beginning of the treatment and at the 6th month with USG examination; The effects of biological agents on these parameters were investigated. In addition, the effects of the use of biological agents on the levels of CRP, LFT and lipid profile, which are biochemical laboratory parameters associated with CIMT and hepatosteatosis, were also investigated in these patients.
Symptoms: In statistical analysis, it was seen that drug groups were homogeneous in terms of individual characteristics and PASI scores. When the CIMTs of all patients were evaluated; at the 6th month of the treatment, there was a statistically significant decrease compared to the baseline (p<0.01). When the CIMTs of the patients in the anti-IL-12/23 and anti-IL-17 groups were evaluated; at the 6th month of treatment, there was a statistically significant decrease compared to the baseline (p<0.05). However, in the CIMTs of the patients in the anti-TNF-alpha group; There was no significant change from baseline at 6 months (p>0.05). When the changes in the CIMTs of the drug groups are compared; no significant difference was detected (p>0.05). When the hepatosteatosis grades of all patients were evaluated; At the 6th month of the treatment, there was a statistically significant decrease compared to the baseline (p<0.01). When the hepatosteatosis degrees of the patients in the anti-IL-17 group were evaluated; At the 6th month of treatment, there was a statistically significant decrease compared to the baseline (p<0.05). However, in the hepatosteatosis degrees of the patients in the anti-TNF-alpha and anti-IL-12/23 groups; There was no significant change from baseline at 6 months (p>0.05). When the changes in the hepatosteatosis degrees of the drug groups are compared; a statistically significant difference was found (p<0.05). In laboratory parameters, there was no significant change from the baseline at the 6th month of treatment (p>0.05). In the correlation analyses performed between changes in CIMT, changes in hepatosteatosis degree and changes in laboratory parameters; no statistically significant relationship was found (p>0.05).
Results: Our study is valuable because it is the first study to examine and compare the effects of biological agent groups on atherosclerosis and NAFLD, which are important comorbidities of psoriasis associated with chronic systemic inflammation. According to the results of our study, we think that the biological agents used in the treatment of psoriasis may have a reducing effect on CIMT and hepatosteatosis, as they suppress systemic chronic inflammation. Although more comprehensive studies are needed, we believe that biological treatments may have positive effects on psoriatic skin lesions, as well as on atherosclerotic diseases and NAFLD, which are chronic systemic inflammation-related comorbidities of psoriasis, especially in the long term.