Posakonazol'un mikroemülsiyonlarının hazırlanması ve optimizasyonu
Preparation and optimization of microemulsions of posaconazole
Yazar: SOUSAN SANAEIOSKOUEI
Danışman: PROF. DR. AHMET OĞUL ARAMAN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı / Farmasötik Teknoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antifungal ajanlar = Antifungal agents ; Kromatografi-yüksek basınçlı-sıvı = Chromatography-high pressure-liquid ; Mikroemülsiyon = Microemulsion ; Partiküller = Particles ; Posakonazol = Posakonazol ; Sürfaktanlar =   ; Uzun etkili ilaçlar = Delayed action preparations ; Çözünürlük = Solubility

Özet:
Daha güçlü ve geniş spektrumlu terapötik seçeneklere duyulan ihtiyacın ışığında, bir triazol antifungal ilaç olan posakonazol (PSC), zayıf bir sulu çözünürlüğe sahip beyaz bir tozdur. Bu çalışmanın amacı, oluşumlarını ve stabilitesini etkileyen bazı önemli faktörlerin (yağ tipi ve bileşimi; yüzey aktif madde tipi ve konsantrasyonu, kosürfaktan tipi S/KoS oranı) etkilerini inceleyerek Posaconazol BCS Sınıf II bileşiğinin oral biyoyararlanımını arttıran stabil mikroemülsiyon formülasyonları geliştirmek ve optimize etmekti. Optimizasyon, mikroemülsiyonların kullanıldığı işlevde bir optimumun elde edilmesine yöneliktir. Bu çalışmanın diğer amacı Posaconazol yüklemeli ME geliştirmek ve fizikokimyasal özelliklerini ve ilaç salım profilini değerlendirmektir. Mikroemülsiyonların özellikleri sadece bileşim değişkenlerine değil, aynı zamanda emülsiyonlaştırma yolu, çalkalama ya da emülsifikasyon süresi gibi hazırlama değişkenlerine de bağlıdır . Bu değişkenlerin mikro emülsiyonun nihai özellikleri üzerinde önemli bir etkisi olabilir.
Yüzey aktif madde, yardımcı yüzey aktif madde ve yağın sürfaktan / kosürfaktan oranının seçimi, mikroemülsiyon oluşumunda önemli bir belirleyici faktördür. Oluşan mikroemülsiyon tipi yağ, yüzey aktif madde ve yardımcı yüzey aktif maddenin özelliklerine bağlıdır. Posaconazolun çeşitli yağlar, sürfaktanlar ve kosürfaktan maddelerindeki çözünürlüğünü değerlendirilmesile uygun yağ fazı, sürfaktantlar ve kosürfaktanlar seçildiler. Mikroemülsiyonlar (ME'ler), yağ, sürfaktanlar ve yardımcı yüzey aktif maddelerin karıştırılmasıyla su titrasyonuile kendiliğinden emülsifiye oluşan termodinamik açısından stabil koloidal dispersiyonlar olarak hazırlandiler. Bu da optik olarak şeffaf dispersiyonlarla sonuçlandı.
Geliştirilen formülasyonların, ortalama partikül büyüklüğü, poli dispersite indeks (PDI), zeta potansiyeli, pH, formülasyonların ve dozaj formların stabiliteleri ve formülasyonların in vitro salımını optimize etmek için çeşitli işlemlerle yapıldı. ME'lerin damlacık büyüklüğü, ilacın sistemik absorpsiyon sonrası salınımı için kritik öneme sahiptir. Damlacık boyutundaki artışın, formülasyondaki yağ konsantrasyonu artmasile ilişkili olduğu iyice bilindi. (PDI) ölçümü, formüle edilmiş mikroemülsiyon içindeki damlacık dağılımının homojenliği hakkında bilgi verir. Ölçümler üç kez yapıldı. Sürfaktan tipinin emülsiyon oluşumu ve stabilitesi üzerindeki etkisi, parçacık boyutu, PDI, mikroyapı ve stabilite ölçülerek belirlenmiştir.
ME'lerin in vitro salım çalışması  diyaliz membranı kullanılarak gerçekleştirildi. Formülasyon (1 ml) diyaliz membranı üzerine yerleştirildi ve fosfat tampon maddesi (100 mi) içeren behere asıldı. Mikroemülsiyonlrın optimizasyonundaki amaç, Partikül büyüklüğünü ve PDI azaltmak, stabiliteyi arttırmaktır,  Optimizasyon ayrıca, mikroemülsiyonların kullanıldığı işlevde bir optimumun elde edilmesine yöneliktir (örn. İlaç dağıtımı). Sonuçlar ME'lerin termodinamik olarak kararlı, viskoziteleri düşük, nanometre boyutunda, düşük PDI ile simüle edilmiş sıvılarda daha iyi in vitro salınım olduğunu göstermektedir.
Antifungal ilaçın (PSC) suda çözünürlüğünü arttırmakla, antifungal etkinliğini ve biyoyararlanımını arttırmak, yan etkileri azalttmak, stabiliteyi arttırmak ve enfekte olmuş dokuları hedeflemektir. Bu çalışmanın yapıldığı formülasiyonların genişlenmesile, çözünürlük, stabilite ve kontrol salım testleri, mikroemülsiyon sistemlerinin Posaconazol stabilitesini ve çözünürlüğünü önemli ölçüde geliştirdiğini ve Posaconazolun in vitro salımının PSC süspansiyonuna (Noxafil) kıyasla önemli ölçüde iyileştiğini gösterdi. Antifungal testlerin sonuçları PSC yüklü mikroemülsiyonların Noxafile göre çok daha güçlü ve etkili olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle, bu çalışmada, oral kullanım için spontan yöntemle PSC'un yeni, termodinamik olarak stabil O/W ME'sionların tasarlanması, geliştirilmesi, fizikokimyasal özelliklerini ve ilaç salım profilini değerlendirmesi ve karakterize edilmesi için bir girişimde bulunulmuştur. mikroemülsiyonlardaki PSC'un miktarının belirlenmesi, UV Spektrofotometre ve HPLC sisteminde UV saptama ile  gerçekleştirildi. Kendiliğinden emülsifiye olan sistemlerin optimizasyonu ve geliştirilmesile  ilacın etkinliği arttırılır, toplam dozun azaltılmasına izin verir ve böylece yan etkileri en aza indirilir. Kendiliğinden emülsifiye olan sistemlerin hazırlanmasında Daha az enerji gereksinimi.

Abstract:
Posaconazole (PSC), a triazole antifungal drug, in light of the need for stronger and broad-spectrum therapeutic options is a white powder with a poor aqueous solubility. The purpose of this study was to develop and optimiz stable mikroemulsions formulations which enhance oral bioavailability of Posaconazol BCS Class II compound by examining the impact of some of the major factors influencing their formation and stability: oil type and composition; surfactant type and concentration, kosurfaktan type and S/KoS ratio). Optimization is directed to achieving an optimum in the function using microemulsions. The other objective of this study was to develop Posaconazole loading ME and to evaluate its physicochemical characteristics and drug release profile. The properties of microemulsions depend not only on the composition variables, but also on the preparation variables such as emulsification path, agitation or emulsification time. These variables can have a significant impact on the final properties of the micro emulsion.
The selection of surfactant, co-surfactant and oil to surfactant/co-surfactant ratio is an important determining factor in formation of mikroemulsion. The type of mikroemulsion formed depends on properties of oil, surfactant and co-surfactant. Appropriate oil phase, surfactants and cosurfactants were chosen, considering the solubility of posaconazole in various oils, surfactants and cosurfactants. Microemulsions (MEs) were prepared as thermodynamically stable colloidal dispersions, which were formed by self-emulsification by mixing oil, surfactants and cosurfactants with water titration. This resulted in optically transparent dispersions.

The developed formulation was processed through several processes to optimize the formulation, mean particle size, poli dispersite ındix (PDI), zeta potential, pH, stability formulation and dosage forms and in vitro release of the formulations. Droplet size of the ME's is critical for the release of the drug from it post systemic absorption . It was well known that the increase in droplet size was associated with increased oil concentration in the formulation. The (PDI) measurement gives information about the homogeneity of the droplet distribution in formulated microemulsions. Measurements were made three times. The impact of surfactant type on emulsion formation and stability was determined by measuring particle size, PDI, microstructure and stability.
The in vitro drug release of the MEs, was carried out using a dialysis membrane. The formulation (1 ml) was placed on the dialysis membrane and suspended in the beaker containing phosphate buffer medium (100 ml). The purpose of optimizing microemulsions is to reduce particle size and PDI, increase stability. optimization is also aimed at achieving an optimum in the function in which microemulsions are used (eg. drug delivery). The results show that MEs have better in vitro release in thermodynamically stable, low viscosity, nanometer size, low PDI simulated fluids.
By increasing the water solubility of the antifungal drug (PSC), increasing its antifungal effectiveness and bioavailability, It reduces side effects, increasing stability and targeting infected tissues. With the expansion of the formulations in which this study was conducted, Solubility, stability and control release tests showed that microemulsion systems significantly improve Posaconazole stability and solubility, and that in vitro release of Posaconazole improved significantly compared to the PSC suspension (Noxafil). The results of antifungal tests have been shown that PSC loaded microemulsions are much stronger and more effective than Noxafil. Therefore, in this study, an attempt was made to design, develop, evaluate and characterize the physicochemical properties and drug release profile of PSC's new, thermodynamically stable O / W ME's by spontaneous method for oral use. Quantification of PSC in microemulsions was determined by UV Spectrophotometer and UV detection in HPLC system. With the optimization and development of self-emulsifying systems, the effectiveness of the drug is increased, it allows to reduce the total dose, thereby minimizing its side effects. Less energy requirement in the preparation of self-emulsifying systems.