Yenidoğan ünitesi antibiyotik kullanımı ile kültür sonuçları ilişkisi /
Yazar: SAFİYE GÖZÜBÜYÜK ARIK
Danışman: PROF. DR. ADNAN ÖZTÜRK
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Akılcı ilaç kullanımı = Rational drug use ; Antibiyotikler = Antibiotics ; Bebek-yenidoğmuş = Infant-newborn ; Bebekler = Infant ; Sepsis = Sepsis ; Yoğun bakım üniteleri = Intensive care units ; Yoğun bakım üniteleri-neonatal = Intensive care units-neonatal

Özet:
Giriş: Sepsisin görülme sıklığı, ülke, bölge, toplum ve hastaneler arasında ve kimi zaman aynı hastanede bile zamansal farklılıklar göstermektedir. Tanı ve tedavi yöntemlerindeki gelişmelerle ölüm oranı son 10 yılda %30-40'lardan %5-10'lara inmiştir. Ancak halen önemli bir morbidite ve mortalite nedeni olmaya devam etmektedir.
Yenidoğan sepsisi olasılığını düşündüren belirti ve bulguların olduğu bebekte muayene ve kültür örnekleri alınır alınmaz tedaviye başlanmalıdır. Yenidoğan sepsisinde belirti ve bulguların başlama zamanı, etkenin edinildiği ortam ve (varsa) enfeksiyon odağına ilişkin bilgiler temelinde, olası etkenler veya riskler ile olası antibiyotik duyarlılığına göre ampirik antibiyotik tedavisi başlanır. 
Yenidoğan servisinde akılcı antibiyotik kulllanılması, mümkün olduğu kadar dar spektrumlu antibiyotiklerin tercih edilerek geniş spektrumlu olanların ciddi enfeksiyonlarda uygulanması, kültür sonuçlarına göre tedavilerin erkenden sonlandırılması veya etkene yönelik olarak monoterapiye geçilmesi, profilaktik antibiyotik kullanımında kaçınılması, ünitelerin sepsis etkenlerini ve antibiyotik duyarlılık profillerini belirleyerek tedavi şemalarını belirlemeleri gerekmektedir.
Bu çalışmada Erciyes Üniversitesi Yenidoğan servisinde takip ve tedavi edilen, kültürlerinde üreme olan enfeksiyon düşünülen veya düşünülmeyen hastaların kültür ve antibiyogram sonuçlarının karşılaştırılması, ampirik başlanan antibiyotiklerin kültür antibiyogramlarla uyumu, antibiyotik direnci gelişme durumu, nazokomiyal enfeksiyonların görülme sıklığı, antibiyotik stratejimiz, bundan sonra ampirik başlanacak antibiyotiklerin seçilmesi ve tedavi başarılarının değerlendirilmesi amaçlanmaktadır.  
Gereç ve Yöntem: Çalışma Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Yenidoğan Servisinde 2012-2017 tarihleri arasında yatırılan hastalardan alınan kültürler, kültür alınma yerleri, üreyen mikroorganizmalar, ampirik başlanan tedaviler, antibiyogarm sonuçları ve başlangıç antibiyotiklerinin uygunluğu, antibiyotik tedavi sonrası kontrol kan kültürleri, kültürde üreyen mikroorganizmalar ve mortalite durumları retrospektif olarak incelendi. Hastaların verilerine hastane veri tabanı ve hasta kayıt ve takip sisteminden ulaşıldı. 2012-2017 tarihleri arasında mikrobiyoloji laboratuarında yenidoğan ünitesinden gönderilen, özelikle vücut sıvı kültürlerinde üreme olanların hasta dosya ve epikrizleri incelenerek klinik tedavi, antibiyogarm ve kullanılan antibiyotiklerin uygun olup olmadığına bakıldı.
Sepsis tanısında klinik ve laboratuvar bulgularının birlikte değerlendirildiği Töllner Skorlaması kullanıldı. Töllner Skorlamasında, ciltte renk değişikliği, hipotoni, bradikardi, apne, hepatomegali, solunum sıkıntısı, gastrointestinal bulguların varlığı, lökosit sayısı (<5000/mm3 veya >25000/mm3), lökositozda sola kayma (I/T > 0,2), trombositopeni (<100000/mm3), metabolik asidoz ve dolaşım bozukluğu (12 parametre) puanlandı. 0,1,2,3 puan verilen her parametre için toplamı 10 puan üzerindeki olgular sepsis olarak kabul edildi. Kan kültüründe üreme olanlar kültür pozitif, kan kültüründe üreme olmayanlar klinik sepsis olarak değerlendirildi.
Antibiyoterapi başlanan hastalarda kültür sonuçları çıkıncaya kadar tedaviye devam edildi. Kültür sonuçlarına göre gerekli ise antibiyotik tedavisi değiştirildi. Klinik olarak iyileşme olmadığı düşünülen hastalardan kontrol kültür alınarak bakteriyeminin durumu değerlendirildi. Tedavi süresi klinik tanı ve antibiyotik yanıtına göre belirlendi.
Sonuç: Çalışmaya 2012- 2017 tarihleri arasında Erciyes Tıp Fakültesi Hastanesi Yeni Doğan Yoğun Bakım Ünitesi'nde neonatal sepsis ön tanısı ile yatışı yapılan ve ampirik antibiyotik tedavisi başlanan toplam 1463 hasta dahil edilmiştir. Hastanemiz Yenidoğan Ünitesi Bölümüne yatışların büyük kısmını prematüre, solunum sıkıntısı, fetal anomali, EMR'li anne bebeği ve sarılık tanısı alan hastalar oluşturmaktadır. 140 (%9.5) hastada intrauterin gelişme geriliği saptanmıştır. Yatış endikasyonun en sık sebebi prematürite olmasının yanısıra, yenidoğan ünitesine yatışı yapılan hastaların çok büyük kısmı erken doğan bebeklerden olduğu saptanmıştır (%67.8). Hastaların büyük kısmında beklendiği gibi kültür için örnekler kan ve rektal sürüntüden alınmıştır (%67.5). Daha az sıklıkla idrar, beyin omurilik sıvısı, kateter ucu, yara yeri ve parasentez örneklerinden kültür alınmıştır. Kan kültürü alınan hastalarda en sık üreyen mikroorganizma gram pozitif aerob  bakteriler  (S. Epidermidis, S.aereus ve KN stafilokok)  olmuştur. Bunlar kan kültüründe üreyen mikroorganizmaların yaklaşık %50'sini oluşturmaktadır. Gram negatif aerob bakteriler ise gram pozitif bakterilerden sonra en sık üreyen mikroorganizmalardır. Yenidoğan yoğun bakım ünitesine neonatal sepsis ön tanısı ile yatışı yapılan hastalarımıza en sık başlanan tedavi ampisilin- gentamisin (%49.2) kominasyonudur. Daha sonra tercih edilen kombinasyon ampisilin –amikasin ve vankomisin-meronem kombinasyonu olmuştur. Toplam 680 hastada antibiyogram çalışması yapılmış olup bunlardan 398 (%58.5) hastada ampirik başlanan antibiyotik tedavisi ile antibiyogram sonucu uygunluk göstermiştir. 958 (% 65.5) hastada kontrol kan kültürü alınmış olup, bunlardan 293 (%30.5) hastada ise kan kültüründe tekrar üreme olmuştur. Kontrol kan kültürlerinde en sık üreyen bakteriler benzer şekilde gram pozitif ve negatif aerob bakteriler olduğu saptanmıştır. Kontrol kan kültürü sonuçlarına göre en sık başlanan tedavi ampisilin-gentamisin kombinasyonudur. Daha sonra vankomisin –teikoplanin ile meropenem kombinasyonu en sık başlanan kombinasyon olmuştur. Hastaların yoğun bakım yatış süresi ortalama 2.76±1.1 gün iken, kültürde mikroorganizmanın üreme süresi ortalama 1.76 ± 0.6  gün olarak saptandı. Hastaneye yatışı yapılıp tedavisi başlanan 204 (% 13.9) hastada mortalite gelişmiştir. 
Tartışma: Yenidoğan sepsisi, bakteriyemi ile birlikte seyreden ve enfeksiyonun sistemik bulgularının da eşlik ettiği klinik bir sendrom olarak tanımlanmaktadır. Antimikrobiyal tedavideki gelişmeler, destekleyici tedavideki ilerlemelere, immunoterapi uygulamalarına rağmen, mortalite ve morbidite oranları halen yüksek olup, yenidoğan yoğun bakım ünitelerinde önemli bir sağlık sorunu olarak dikkati çekmektedir. Bu bakımdan yenidoğan sepsisinin tanı ve tedavisi klinik olarak önemlidir. Neonatal sepsis için bilinen risk faktörleri mevcuttur ve bebekler genellikle bir veya daha fazla risk faktörüne sahiptir. Çalışmamızda neonatal sepsis ön tanısı ile yenidoğan yoğun bakım ünitesine yatan bebeklerin çoğunluğu prematürite, solunum sıkıntısı, konjenital malformasyon ve sendromik bebek, EMR'li anne bebeği ve sarılık tanısı olan hastalar oluşturmaktadır. Yenidoğan sepsisine sebep olan mikroorganizmalar ülkeden ülkeye, aynı ülkede bölgeler arası, hatta aynı bölgedeki hastaneler arasında zaman içinde farklı sıralamalar gösterebilmektedir. Çalışmamızda ise neonatal sepsis ön tanısı ile kan kültür alınan hastalarda en sık üreyen mikroorganizma gram pozitif aerob bakteriler  (S. Epidermidis, S.aereus ve KN stafilokok) olmuştur. Bunlar kan kültüründe üreyen mikroorganizmaların yaklaşık %50'sini oluşturmaktadır. Bunlar arasında en sık üreyen mikroorganizma ise S.epidermidis olarak saptanmıştır. Gram negatif aerob bakteriler (E.coli, Klebsiella pneumonia) ise gram pozitif bakterilerden sonra en sık üreyen mikroorganizmalardır. Gram negatif bakterilerden ise en sık üreyen mikroorganizma Klebsiella pneumonia olmuştur. 
Sepsis şüphesi olan yenidoğanda uygun antimikrobiyal tedavi seçimi ile ilgili prospektif randomize kontrollü çalışmalar (RKÇ) sınırlıdır (110).  Metsvaht ve ark.  yaptığı randomize bir çalışmada, EBNS riski altındaki yenidoğanların (n = 283) ampirik tedavisinde (n = 283) ampisilin ile penisilin G ve gentamisin kombinasyonunun klinik etkinliğini karşılaştırmıştır.  Kanıtlanmış EBNS insidansı bu çalışmada % 4.9 idi. Klinik başarısızlık oranı iki grup arasında farklılık göstermedi (% 14.1 ve % 14.2).  Bizim çalışmamızda ise yenidoğan yoğun bakım ünitesine neonatal sepsis ön tanısı ile yatışı yapılan hastalarımıza en sık başlanan tedavi ampisilin-gentamisin (%49.2) kominasyonudur. Daha sonra tercih edilen kombinasyon ampisilin–amikasin ve vankomisin-meronem kombinasyonu olmuştur. Çalışmamızda toplam 680 hastada antibiyogram çalışması yapılmış olup bunlardan 398 (%58.5) hastada ampirik başlanan antibiyotik tedavisi ile antibiyogram sonucu iyi derecede uygunluk göstermiştir. Kan kültürü alınan 1463 hastanın 282'sinde (%19,2) uygun olmayan ampirik antibiyotik tedavisi verildiği gözlenmiştir. Dolayısıyla literatür ile karşılaştırdığımızda ünitemizde ampirik başlanan antibiyotik tedavi protokolleri ve antibiyogram sonuçları uyumluluk yüzdesinin iyi bir yüzdede olduğu saptanmıştır. 
Sonuç olarak; Yenidoğan sepsisine sebep olan mikroorganizmalar ülkeden ülkeye, aynı ülkede bölgeler arası, hatta aynı bölgedeki hastaneler arasında ve aynı hastanede farklı zaman dilimleri içinde farklı sıralamalar gösterebilmektedir. Bu nedenle belirli aralıklarla hastane yenidoğan yoğun bakım ünitelerinde üreyen mikrooragnizmalar araştırılmalı ve her hastaneye özgü ampirik antibiyotik tedavisi belirlenmelidir. 
Anahtar Kelimeler:	Yenidoğan sepsisi, ampirik antibiyotik tedavisi, akılcı antibiyotik kullanımı.

Abstract:
Introduction: The incidence of sepsis varies temporally between countries, regions, communities and hospitals and sometimes even in the same hospital. With the improvements in diagnosis and treatment methods, mortality rate has decreased from 30-40% to 5-10% in the last 10 years. However, it is still an important cause of morbidity and mortality. In the infant with signs and symptoms suggesting the possibility of newborn sepsis, treatment should be started as soon as examination and culture samples are taken. In neonatal sepsis, empirical antibiotic therapy is initiated according to the possible factors or risks and possible antibiotic susceptibility based on the information on the time of onset of signs and symptoms, the environment where the agent was acquired and the focus of infection (if any).
The use of rational antibiotics in the neonatal ward, the use of narrow-spectrum antibiotics as much as possible, the application of broad-spectrum antibiotics in severe infections, early termination of treatments according to culture results, or switching to monotherapy for the causative agent, the avoidance of prophylactic antibiotic use, and the determination of antibiotic susceptibility profiles of the units  must be determined.
In this study, the comparison of culture and antibiogram results of patients who were followed up and treated in Erciyes University Neonatal ward, whose culture was thought to be reproductive or not, comparison of empirical antibiotics with culture antibiograms, development of antibiotic resistance, incidence of nasocomial infections, antibiotic strategy, and evaluation of treatment success was aimed to evaluated.
Materials and Methods: Cultures, culture sites, reproductive microorganisms, empirical initiation, antibiotic results, and suitability of antibiotics were evaluated from the patients who were hospitalized with neonatal sepsis between 2012 and 2017 in Erciyes University Faculty of Medicine, Department of Pediatrics, Neonatal Department. After the antibiotic treatment, control blood cultures, microorganisms grown in culture and mortality were analyzed retrospectively. The data of the patients were obtained from the hospital database and patient registration and follow-up system. The patient files and epicrisis of the patients who were sent from the neonatal unit in the microbiology laboratory between 2012-2017, especially those with growth in body fluid cultures, were examined for clinical treatment, antibiogarm and the suitability of the antibiotics used.
Tollner Scoring was used in the diagnosis of sepsis in which clinical and laboratory findings were evaluated together. Tollner score, skin discoloration, hypotonia, bradycardia, apnea, hepatomegaly, respiratory distress, presence of gastrointestinal findings, leukocyte count (<5000 / mm3 or> 25000 / mm3), leukocytosis left shift (I / T> 0,2), thrombocytopenia (<100000 / mm3), metabolic acidosis and circulatory impairment (12 parameters) were scored. For each parameter with a score of 0,1,2,3, total sepsis above 10 points were accepted as sepsis. Those who had positive blood culture were positive for culture and those who had not positive blood culture were evaluated as clinical sepsis. Antibiotherapy was initiated and the treatment was continued until culture results were obtained. Antibiotic treatment was changed if necessary according to culture results. A control culture was obtained from patients who were considered to have no clinical improvement and the status of bacteremia was evaluated. The duration of treatment was determined according to clinical diagnosis and antibiotic response.
Results: A total of 1463 patients who were hospitalized with neonatal sepsis and diagnosed with neonatal sepsis in Erciyes Medical Faculty Hospital between 2012 and 2017 were included in the study. Most of the hospitalizations in the Neonatal Unit of our hospital consist of premature, respiratory distress, fetal anomaly, maternal infant with EMR and jaundice. Intrauterine growth retardation was detected in 140 (9.5%) patients. Prematurity was the most common cause of hospitalization, and the majority of the patients admitted to the neonatal unit were premature infants (67.8%). As expected in the majority of patients, samples were obtained from blood and rectal swabs for culture (67.5%). Less frequently, urine, cerebrospinal fluid, catheter tip, wound site and paracentesis samples were cultured. The most common microorganisms were gram positive aerobic bacteriaes (S. epidermidis, S. aereus and CN staphylococci). These constitute approximately 50% of the microorganisms that grow in the blood culture. Gram negative aerobic bacteria are the most common microorganisms that grow after gram positive bacteria. Ampicillin-gentamycin (49.2%) was the most common treatment in our patients who were admitted to the neonatal intensive care unit with a preliminary diagnosis of neonatal sepsis. The preferred combination was ampicillin -amicacin and vancomycin-meronem. Antibiogram studies were performed in a total of 680 patients and 398 (58.5%) of them were found to be compatible with the antibiogram treatment with empirical antibiotic therapy. Control blood culture was obtained in 958 (65.5%) patients and 293 (30.5%) of them had re-growth in blood culture. In control blood cultures, the most frequent bacteria were gram positive and negative aerobic bacteria. According to control blood culture results, ampicillin-gentamicin combination is the most common treatment. Later, the combination of vancomycin-teicoplanin and meropenem was the most common. The mean length of stay in the ICU was 2.76 ± 1.1 days, whereas the mean microorganism growth in culture was 1.76 ± 0.6 days. Mortality occurred in 204 (13.9%) patients who were hospitalized and treated.
Discussion: Neonatal sepsis is defined as a clinical syndrome associated with bacteremia and accompanied by systemic signs of infection. Despite advances in antimicrobial therapy, advances in supportive therapy and immunotherapy, mortality and morbidity rates are still high, and it is still an important health problem in neonatal intensive care units. Therefore, the diagnosis and treatment of neonatal sepsis is clinically important. There are known risk factors for neonatal sepsis, and infants usually have one or more risk factors. In our study, the majority of the infants who were admitted to the neonatal intensive care unit with a pre-diagnosis of neonatal sepsis consisted of patients with prematurity, respiratory distress, congenital malformation and syndromic infant, mother with EMR and jaundice. Microorganisms that cause neonatal sepsis may show different rankings from country to country, between regions in the same country and even between hospitals in the same region. In our study, gram-positive aerobic bacteria (S. Epidermidis, S. aereus and CN staphylococci) were the most common microorganisms that were cultured in patients with a pre-diagnosis of neonatal sepsis. These constitute approximately 50% of the microorganisms that grow in the blood culture. The most common microorganism was S.epidermidis. Gram-negative aerobic bacteria (E.coli, Klebsiella pneumonia) are the most common microorganisms that grow after gram-positive bacteria. Klebsiella pneumonia was the most common microorganism in Gram negative bacteria.
Prospective randomized controlled trials (RCTs) regarding the choice of appropriate antimicrobial therapy in a newborn with suspected sepsis are limited. Metsvaht et al. compared the clinical efficacy of the combination of ampicillin with penicillin G and gentamicin in empirical treatment (n = 283) of newborns at risk of EBNS (n = 283) (111). The proven incidence of EBNS was 4.9% in this study. The clinical failure rate did not differ between the two groups (14.1% and 14.2%). In our study, ampicillin-gentamicin (49.2%) was the most common treatment for patients who were admitted to the neonatal intensive care unit with a preliminary diagnosis of neonatal sepsis. The preferred combination was ampicillin -amicacin and vancomycin-meronem. In our study, antibiogram studies were performed in a total of 680 patients and 398 (58.5%) of these patients showed good compliance with antibiotic treatment with empirical antibiotic therapy. It was observed that inappropriate empirical antibiotic treatment was given in 282 (19.2) of 1463 patients who received blood culture. Therefore, when compared with the literature, empirical antibiotic treatment protocols and antibiogram results were found to be a good percentage.
As a result; Microorganisms causing neonatal sepsis may show different rankings from country to country, between regions in the same country, even between hospitals in the same region and within different time periods in the same hospital. For this reason, microorganisms that grow in hospital neonatal intensive care units should be investigated periodically and empirical antibiotic treatment specific to each hospital should be determined.
Key words: Neonatal sepsis, empirical antibiotic therapy, rational antibiotic use.