Kronik obstruktif akciğer hastalığı gelişiminde MDR1 gen polimorfizminin etkileri
Effects of MDR1 gene polymorphism on the development of chronic obstructive pulmonary disease
Yazar: ERSAN ATAHAN
Danışman: PROF. DR. BÜLENT TUTLUOĞLU
İstanbul Üniversitesi / Cerrahpaşa Tıp Fakültesi / Göğüs Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2009
Konu: Göğüs Hastalıkları = Chest Diseases
Dizin: Akciğer hastalıkları-obstrüktif = Lung diseases-obstructive ; Genler = Genes ; Genler-MDR 1 = Genes-MDR 1 ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic

Özet:
Kronik obstruktif akciğer hastalığı, kronik inflamasyona ve remodellinge bağlı olarak genellikle ilerleyici hava akımı kısıtlanması ile karakteriz bir hastalıktır. Sigara, içerdiği serbest radikallerle akciğerde oksidatif stres oluşturarak KOAH gelişiminde ana risk faktörü olarak kabul edilse de sigara içenlerin ancak %15-20'sinde KOAH gelişmektedir. Oksidan / antioksidan dengesinin bozulması KOAH patogenezinde önemli bir faktördür. Hava yolu epiteli ve alveolar makrofajlar, inhale edilen toksik maddelere karşı defansta en önde yer alsalar da sigaraya karşı bronş epitelinin hangi faktörlerle korunduğu çok net değildir.MDR1 P glikoprotein ve MRP1 gibi multidrug rezistans proteinlerin, sigaranın içerdiği toksik maddelere ve oluşturduğu oksidatif strese karşı koruyucu rolü olduğu düşünülmektedir. Karaciğer, barsak, akciğer ve böbrek gibi pek çok organın membranlarında yeralan P glikoprotein, hücreleri korumakla görevlidir. Özellikle MDR1 P-gp bronş epitelinin apikal yüzeyinde belirgin olarak eksprese olmaktadır. MDR1 geni 7. kromozomda lokalize bir gendir ve bu genle ilgili bugüne kadar 50'den fazla tek nükleotid polimorfizmi saptanmıştır. Bu polimorfizmlerin P-gp'nin fonksiyonunu ve klinik etkinliğini ne kadar etkilediği tam anlaşılamasa da P-gp'nin substratı olan bazı ilaçların farmakokinetiğini etkilediği bilinmektedir. Bizim çalışmamızda araştırdığımız C3435T ve G2677 polimorfizmlerinin, P glikoproteinin ekspresyon derecesi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.Bronş epitelinde ekspresyonu azalan P-glikoproteinin; neden sigara içenlerin bir kısmında KOAH geliştiğini açıklamamıza yardımcı olacağı düşünülmüştür.Ayrıca KOAH hastalarının tedaviye yanıt oranlarının farklılığının MDR1 polimorfizmi ile ilişkisi olabileceği düşünülerek çalışmaya alınan 90 KOAH hastasının erken reverzibilite testi yapılmıştır. Sağlıklı ancak sigara içen 30 kişi kontrol grubu olarak alınmıştır; KOAH hastaları ile kontrol grubu arasında C3435 ve G2677 polimorfizminin ilişkisi araştırılmıştır. Çalışmamızda sonuç olarak; her iki polimorfizmle, KOAH gelişimi ve KOAH hastalarının tedaviye yanıtı arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır.

Abstract:
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is characterized by the presence of progressive, mainly irreversible airflow limitation due to chronic inflammation and remodelling. Cigarette smoking, which causes oxidative stress in the lungs by production of free radicals, is the principal risk factor for the development of COPD. However, only % 15?20 of all smokers will develop COPD. An oxidant/antioxidant imbalance is considered to be an important factor in the pathogenesis of COPD. Airway epithelium together with alveolar macrophages constitutes the first line of defense against inhaled toxic substances. It is not clear which factors protect against exposure of bronchial epithelium to exogenous toxic agents such as the ones present in cigarette smoke. Multidrug resistance proteins, such as MDR1 P-glycoprotein (P-gp) and multidrug resistance-associated protein-1 (MRP1), may protect against oxidative stress and toxic compounds generated by cigarette smoking. P-gp effluxes toxic compounds out of the cells and is present in for example apical membranes in the liver, intestine, lung and kidney. The expression of MDR1 is high in the lung, especially at the apical side of bronchial epithelium. Human P-glycoprotein (P-gp) is encoded by the MDR1 gene, which is located on chromosomal region 7q21 and consists of 29 exons. To date, over 50 single nucleotide polymorphisms (SNPs) have been reported for the MDR1 gene. The effect of these polymorphisms on P-gp function or their clinical impact is in most cases unknown, but some of the SNPs are known to be of functional relevance and can also alter the pharmacokinetics of substrate drugs. Functional studies revealed that C3435 and G2677 polymorphisms reduce MDR1 expression. The presence of reduced MDR1 expression due to such a genetic polymorphism may contribute to the explanation why only a subset of smokers is susceptible to the development of COPD. In the present study, the role of MDR1 polymorphysm in COPD was evaluated. A total of 120 subjects (90 patients with COPD and 30 healthy smokers) were enrolled in this study. There was no significant differences in distribution MDR1 C3435 allels and G2677 allels of two groups (p> 0.05). In conclusion, two polymorphism of MDR1 was not associated with COPD and bronchodilator responsiveness in subjects COPD.