Akut lenfoblastik lösemili (ALL) 5 yaşından küçük çocuk hastalarda kranial ışınlamalarda hedef hacmin (beyin dokusunun) aldığı dozun farklı tedavi planlama teknikleriyle karşılaştırılması
Comparison of the target volume dose in cranial irradiation with different treatment planning techniques in children under 5 years of age with acute lymphoblastic leukemia
Yazar: CEREN GENÇALİOĞLU
Danışman: PROF. DR. EMİNE SERRA KAMER
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Radyasyon Onkolojisi Ana Bilim Dalı / Sağlık Fiziği Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2019
Konu: Fizik ve Fizik Mühendisliği = Physics and Physics Engineering ; Onkoloji = Oncology
Dizin: Beyin = Brain ; Doz-cevap ilişkisi-radyasyon = Dose-response relationship-radiation ; Kraniyal ışınlama = Cranial irradiation ; Lösemi = Leukemia ; Prekürsör hücreli lenfoblastik lösemi-lenfoma = Precursor cell lymphoblastic leukemia-lymphoma ; Radyometri = Radiometry ; Radyoterapi = Radiotherapy ; Radyoterapi-yoğunluk ayarlı = Radiotherapy-intensity-modulated ; Tedavi = Treatment ; Çocuklar = Children

Özet:
ALL, hem çocukları hem de yetişkinleri etkileyen, lenfoid progenitör hücrelerin malign bir hastalığıdır. ALL, çocukluk çağı kanserleri içinde en sık görülenidir ve tüm çocukluk çağı kanserlerinin %30'unu oluşturur. ALL tedavisinin 4 temel dönemi vardır: Remisyon sağlanması, Pekiştirme tedavisi, Santral Sinir Sistemi (SSS) koruyucu veya tedavi edici, İdame tedavisi.
Kranial radyoterapi, ALL tedavisinde SSS profilaksisi ve tedavisinde kullanılan önemli bir tedavi yöntemidir. Kranial radyoterapide hedef, tüm menenjial yapılara tedavi dozunun tam olarak verilmesi ve lenslerin korunmasıdır. Kranial ışınlama için hedef hacim (beyin dokusu), tüm intrakranial subaraknoid boşluğu, optik sinirleri ve üst servikal omurilik boyunca menenjial uzamayı içerir. Kribriform plate ve temporal fossa dahil, kafatası tabanındaki yeterli marjlar, bu bölgelerdeki meninkslerin optimum tedavisi ve marjinal nüksün önlenmesi için kritik öneme sahiptir.
3BKRT tekniği, ALL hastaları için kranial ışınlamada mevcut standart tedavi tekniğidir. Klinik uygulamalarda konformal yöntemle tüm beyin ışınlamalarında genellikle karşılıklı paralel iki yan saha kullanılmaktadır. 6 MV'lik enerji ile karşılıklı paralel iki yan saha ışınlamalarda 1,5 cm'de Cilt Koruyucu Etki (Skin Sparing Effect) oluşur. 5 yaşından küçük çocuklarda kafa kemiğinin kalınlığı 0,5-1 cm arasındadır. Bu durum, kafa kemiğinin yan tarafları ince olmasından dolayı çocuk hastalarda kranyum ışınlamalarda menenjial alanda düşük doz bölgesi oluşmasına neden olur. Ayrıca menenjial alanın aldığı doz skalp (saçlı deri) dozunu da doğrudan etkilemektedir. 
Bu çalışmada ALL tanılı 5 yaşından küçük daha önce 3BKRT planları yapılıp tedaviye alınmış 10 çocuk hasta seçilmiştir. Hastaların mevcut Bilgisayarlı Tomografi (BT) görüntüleri kullanılarak radyasyon onkoloğu tarafından konturlama işlemi yapılmıştır. 
BT görüntüleri ve konturlar Elekta Precise Plan 2.12 ve Elekta CMS-Monaco v3.2 tedavi planlama sistemine aktarılarak 3BKRT ve VMAT tedavi planları yapılmıştır.
VMAT tedavi tekniği ile tam ark kullanarak benzer bir plan hazırlanıp bu bölgeyi korumadan düşük doz bölgesinin tam doz alması amaçlandı. Hedef hacime öngörülen tedavi dozunu verirken riskli organların limit dozları göz önünde bulundurularak mümkün olan en düşük doz verilmeye çalışıldı. Tüm hastalara 8 fraksiyonda 12 Gy verilecek şekilde her iki tedavi planı yeniden tasarlanmıştır.
3BKRT ve VMAT tedavi teknikleri hedef hacimler ve riskli organların aldığı dozlar açısından karşılaştırılmıştır. Planlanan Hedef Hacim (Planning Target Volüm-PTV) ve beynin D_(%2), D_(%98), D_ort Gy cinsinden dozları ve planlanan dozun %107'sini (V_(%107)) alan yüzdelik hacim değeri 3BKRT ve VMAT tedavi teknikleri için karşılaştırılmıştır. Ayrıca; PTV'nin Gy cinsinden tedavi dozunun %2'sini (D_(%2)), %98'ini (D_(%98)) ve %50'sini (D_(%50)) alan doz değerleri kullanılarak Homojenite İndeksi (Homogenity Index-HI) ve Uygunluk Sayısı (Conformity Number-CN) değeri 3BKRT ve VMAT için karşılaştırılmıştır. Bir diğer hedef hacim olan Kribriform plate için ise D_ort, D_maks Gy cinsinden dozları ve tedavi dozunun  %95'ini (V_(%95)) alan yüzdelik hacim değeri 3BKRT ve VMAT teknikleri için karşılaştırılmıştır. Doz volüm histogramlarından (DVH) yararlanılarak riskli organların aldığı D_maks, D_min, D_ort, D_(%2) ve D_(%98) doz değerleri her iki tedavi tekniği için karşılaştırıldı.Hedef hacimlerin (PTV, Beyin ve Kribriform Plate), Risk Altındaki Organların (Organs at Risk-OAR) ve HI-CN' nin almış olduğu; minimum, maksimum ve ortalama doz ve hacim değerleri her iki tedavi tekniği arasında karşılaştırılmıştır.Tekniklerin avantaj ve dezavantajları istatistiksel olarak değerlendirilmiştir.
PTV'nin maksimum doz (D_(%2 )) ortalamaları için 3BKRT ile VMAT tedavi teknikleri arasında anlamlı bir fark bulunmakla birlikte (p=0,005), VMAT tedavi tekniği 3BKRT tedavi tekniğine kıyasla daha avantajlı bulunmuştur. PTV'nin minimum doz (D_(%98)) ortalaması değerlerinde 3BKRT ile VMAT tedavi teknikleri arasında anlamlı bir fark bulunmakla birlikte (p=0,007), VMAT tedavi tekniği 3BKRT tedavi tekniğine kıyasla daha avantajlı bulunmuştur. PTV'nin ortalama dozları (D_(ort )) açısından 3BKRT ile VMAT tedavi teknikleri arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır (p=0,799). PTV'nin, tedavi dozunun %107'sini aldığı yüzdelik hacim (V_(%107)) ortalamaları açısından 3BKRT ile VMAT teknikleri arasında anlamlı bir fark bulunmakla birlikte (p=0,028), VMAT tedavi tekniği 3BKRT tedavi tekniğine kıyasla daha avantajlı olduğu saptanmıştır.
Tedavi dozunun PTV'yi ne kadar homojen sardığını değerlendirmek için bakılan HI değerleri için 3BKRT ile VMAT teknikleri arasında anlamlı bir fark saptanmış (p=0,005) ve VMAT tedavi tekniğiyle elde edilen HI değerleri 0'a daha yakın olduğu için VMAT tekniği, 3BKRT tedavi tekniğine kıyasla daha avantajlı bulunmuştur. Aynı şekilde CN değerleri açısından 3BKRT ile VMAT teknikleri arasında anlamlı bir fark bulunmakla birlikte (p=0,005), VMAT tedavi tekniğiyle elde edilen CN değeri 1'e daha yakın olduğu için VMAT tekniği, 3BKRT tekniğine kıyasla daha avantajlıdır.
Beyin maksimum doz (D_(%2 )) ortalaması için 3BKRT ile VMAT tedavi teknikleri arasında anlamlı bir fark bulunmuştur (p=0,028) ve elde edilen sonuçlara göre VMAT tedavi tekniği 3BKRT tedavi tekniğine göre daha üstün çıkmıştır. Beynin minimum doz (D_(%98)) ortalamarı değerlendirildiğinde 3BKRT ile VMAT teknikleri arasında anlamlı bir fark bulunmakla birlikte (p=0,005), VMAT tedavi tekniği 3BKRT tedavi tekniğine kıyasla daha üstün bulunmuştur. Beynin ortalama dozları 〖(D〗_(ort )) için 3BKRT ile VMAT teknikleri arasında anlamlı bir fark bulunmamaktadır (p=0,646). Beynin, tedavi dozunun %107'sini aldığı yüzdelik hacim (V_(%107)) ortalamaları açısından 3BKRT ile VMAT teknikleri arasında anlamlı bir fark bulunmuş olup (p=0,028), VMAT tedavi tekniği 3BKRT tedavi tekniğine kıyasla daha avantajlı olduğu görülmüştür.
Kribriform plate'in maksimum doz (D_(%2 )) ortalaması için 3BKRT ile VMAT teknikleri arasında anlamlı bir fark bulunmakla birlikte (p=0,005), 3BKRT tedavi tekniği VMAT tedavi tekniğine kıyasla daha üstün bulunmuştur. Kribriform plate'in ortalama dozları 〖(D〗_(ort )) açısından 3BKRT ile VMAT tedavi teknikleri arasında anlamlı bir fark yoktur (p=0,126). Kribriform plate'in, tedavi dozunun %95'ini aldığı yüzdelik hacim (V_(%95)) ortalamaları bakımından 3BKRT ile VMAT tedavi teknikleri arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır (p=1,000).
Skalp'in maksimum doz (D_(%2 )) ortalaması için 3BKRT ile VMAT teknikleri arasında anlamlı bir fark saptanmakla birlikte (p=0,005), VMAT tedavi tekniği 3BKRT tedavi tekniğine kıyasla daha avantajlı bulunmuştur. Skalp'in ortalama dozları 〖(D〗_(ort )) değerlendirildiğinde 3BKRT ile VMAT teknikleri arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır (p=0,415). Skalp'in aldığı düşük dozlar (D_(%98)) açısından VMAT ve 3BKRT tedavi teknikleri arasında anlamlı fark saptanmamıştır (p=0,508).
Kiazma'nın maksimum doz (Dmaks) ortalamaları için 3BKRT ile VMAT tedavi teknikleri arasında anlamlı bir fark görülmekle birlikte (p=0,007), kiazmanın aldığı maksimum dozlar açısından 3BKRT tedavi tekniği VMAT tedavi tekniğine kıyasla daha avantajlı bulunmuştur.
Sağ göz maksimum doz (Dmaks) ortalamaları için 3BKRT ile VMAT teknikleri arasında anlamlı bir fark bulunmakla birlikte (p=0,005), VMAT tedavi tekniği 3BKRT tedavi tekniğine kıyasla daha avantajlı bulunmuştur. Aynı şekilde sol göz maksimum doz (Dmaks) ortalamaları için 3BKRT ile VMAT teknikleri arasında anlamlı bir fark bulunmakla birlikte (p=0,005), VMAT tedavi tekniği 3BKRT tedavi tekniğine kıyasla daha avantajlı bulunmuştur. Sağ gözün ortalama dozu 〖(D〗_(ort )) için 3BKRT ile VMAT teknikleri arasında anlamlı bir fark görülmekle birlikte (p=0,037), 3BKRT tedavi tekniği VMAT tedavi tekniğine kıyasla daha üstün bulunmuştur. Benzer şekilde sol göz ortalama dozu 〖(D〗_(ort )) için 3BKRT ile VMAT teknikleri arasında anlamlı bir fark görülmüş (p=0,005) ve 3BKRT tedavi tekniği VMAT tedavi tekniğine kıyasla daha avantajlı bulunmuştur.
Sağ lens ve sol lens maksimum doz (Dmaks) ortalamaları açısından 3BKRT ile VMAT tedavi teknikleri arasında istatistiksel anlamlı fark saptanmamıştır (sırasıyla p=0,646, p=0,114).
Sağ optik sinir ve sol optik sinir maksimum doz (Dmaks) ortalamaları açısından değerlendirildiğinde 3BKRT ile VMAT tedavi teknikleri arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır (sırasıyla p=0,646, p=0,959). 
Beyin Sapı maksimum doz (Dmaks) ortalamaları için 3BKRT ile VMAT teknikleri arasında anlamlı bir fark görülmekle birlikte (p=0,008), 3BKRT tedavi tekniği beyin sapının aldığı maksimum dozlar açısından VMAT tedavi tekniğine kıyasla daha üstün bulunmuştur.
Bu çalışma sonucunda, VMAT tedavi tekniğinin hedef hacimlerin doz homojenliği ve PTV kapsamı açısından daha iyi sonuç verirken kritik organların genelinde 3BKRT tedavi tekniğine kıyasla daha yüksek dozların elde edildiği görülmüştür. Lens radyasyona çok duyarlı bir doku olduğu için tedavi sırasında blok ya da ÇYK'ler hatta mümkünse ikisi birlikte kullanılarak korunması sağlanmalıdır. 
3BKRT tekniğinde lens için koruma blokları kullanılan tedavi planlarında, lensler VMAT tekniğine kıyasla daha düşük dozlar almıştır. ALL'nin kranial radyoterapisi için planlama tekniği belirlenirken hedef hacim kapsamı ve riskli organların tolerans dozları göz önünde bulundurulduğunda hasta yaşı ve durumuna bağlı olarak radyasyon onkoloğu ile fizikçinin görüş birliğine göre kranial radyoterapide mevcut standart tedavi tekniği olarak kullanılan 3BKRT tekniğine alternatif olarak VMAT tekniğinin uygulanabilir olduğu gösterilmiştir.

Abstract:
ALL is a malignant disease of lymphoid progenitor cells affecting both children and adults.ALL is the most common type of cancer in childhood and accounts for 30% of all childhood cancers.ALL treatment has four main phases: remission, reinforcement therapy, preventive and therapeutic central nervous system therapy, maintenance therapy.
Cranial radiotherapy is an important treatment modality for the treatment and prophylaxis of CNS in the treatment of ALL.The goal of cranial radiotherapy is to give full treatment does to all meningeal structures and to protect the lenses.The target volume (brain tissue) for cranial irradiation includes the entire intracranial subarachnoid space and meningeal extension along the optic nerves and the upper cervical spinal cord.Adequate margins at the base of the skull, including the cribriform plate and temporal fossa, are critical for optimal treatment of the meninges in these areas and for the prevention of marginal recurrence.
The 3DCRT technique is the standard treatment technique available for cranial irradiation for ALL patients.In clinical applications, two laterally opposed fields are generally used in all brain radiation treatments with conformal method.Skin Sparing Effect occurs at 1.5 cm in two parallel side irradiations with 6MV energy. Thickness of the head bone of children under 5 years is between 0.5-1 cm.This results in a low-dose area in the meningeal region in cranial irradiation in pediatric patients because the sides of the skull are thin. Furthermore, the dose received by the meningeal region directly affects the scalp dose.
In this study, 10 pediatric patients with ALL diagnosed under the age of 5 years who had undergone treatment with 3DCRT plans were selected.Contouring was performed by the radiation oncologist using the available CT images of the patients. 3DCRT and VMAT treatment plans were done by transferring CT images and patient contours to treatment planning systems (Elekta Precise Plan 2.12 and Elekta CMS-Monaco v3.2).Using a full arc with the VMAT treatment technique, a plan similar to the 3DCRT plan was prepared and it was aimed to take the full dose of the low dose region without protecting this region.We tried to give the lowest dose possible to the critical organs while giving the treatment dose to the target volume.Both treatment plans were re-planned to give all patients a total dose of 12 Gy in 8 fractions. 3DCRT and VMAT treatment techniques were compared in terms of target volumes and doses taken by critical organs.3DCRT and VMAT treatment techniques were compared in terms of   maximum (D_(%2)), minimum (D_(%98)), and mean doses (D_mean) received by PTV and brain .They were also compared in terms of percentage volume values that received 107% of the planned dose (V_(%107)). Homogeneity Index (HI) and Conformity Number (CN) values of PTV were compared for 3DCRT and VMAT treatment techniques using dose values that received 2% (D_(%2)), 98% (D_(%98)) and 50% (D_(%50)) of the treatment dose. DVH were used to compare the D_max, D_min, D_mean, D_(%2) and D_(%98) dose values of the critical organs for both treatment techniques. Target volumes, OARs, HI and CN values were compared terms of minimum, maximum and mean doses values  between two treatment techniques.The advantages and disadvantages of the techniques were evaluated statistically.
There was a significant difference between the 3DCRT and VMAT treatment techniques for the maximum dose (D_(%2 )) averages of PTV (p = 0,005), and the VMAT treatment technique was found to be more advantageous than the 3DCRT treatment technique.There was a significant difference between the 3DCRT and VMAT treatment techniques for the minimum dose (D_(%98)) averages of PTV (p =0,007), and the VMAT treatment technique was found to be more advantageous than the 3DCRT treatment technique.There was not significant difference between the 3DCRT and VMAT techniques in terms of the mean doses (D_mean) of PTV (p = 0.799). There was a significant difference between the 3DCRT and VMAT techniques in terms of percentage volume (V_(%107))averages that PTV received 107% of the treatment dose (p = 0.028), and the VMAT treatment technique was found to be more advantageous than the 3DCRT treatment technique.
There was a significant difference between 3DCRT and VMAT techniques in terms of HI values for PTV (p = 0.005), and since the HI values obtained by VMAT treatment technique were closer to 0, the VMAT technique was more advantageous compared to the 3DCRT treatment technique.Similarly, a significant difference was found between the 3DCRT and VMAT techniques in terms of CN values (p = 0.005) and the VMAT technique was more advantageous than the 3DCRT technique, since the CN value obtained by the VMAT treatment technique was closer to 1.
There was a significant difference between the 3DCRT and VMAT treatment techniques in terms of the maximum dose (D_(%2 )) average for the brain (p = 0.028), and the results showed that the VMAT treatment technique was superior to the 3DCRT treatment technique.When the minimum dose (D_(%98 )) averages of the brain were evaluated, there was a significant difference between the 3DCRT and VMAT techniques (p = 0.005), and the VMAT treatment technique was found to be more advantageous than the 3DCRT treatment technique.There was not significant difference between 3DCRT and VMAT techniques for the mean doses (D_(mean )) of brain (p = 0.646). There was a significant difference between the 3DCRT and VMAT techniques in terms of percentage volume (V_(%107)) averages that the brain received 107% of the treatment dose (p = 0.028), and the VMAT treatment technique was found to be more advantageous than the 3DCRT treatment technique.
There was a significant difference between the 3DCRT and VMAT techniques in terms of the maximum dose (D_(max )) average for the cribriform plate (p = 0.005), and the 3DCRT technique was found to be more advantageous than the VMAT technique.There was not significant difference between the 3DCRT and VMAT techniques in terms of mean doses (D_(mean )) of cribriform plate (p = 0.126).There was not significant difference between the 3DCRT and VMAT techniques in terms of percentage volume (V_(%95)) averages that the cribriform plate received 95% of the treatment dose  (p = 1,000).
There was a significant difference between the 3DCRT and VMAT techniques in terms of maximum dose (D_(%2 )) averages for scalp (p = 0.005), and the VMAT treatment technique was found to be more advantageous than the 3DCRT treatment technique.There was not significant difference between the 3DCRT and VMAT techniques when the mean doses (D_(mean )) for scalp were evaluated (p = 0.415). There was not statistical significant difference was found between VMAT and 3DCRT treatment techniques in terms of low doses (D_(%98 )) of scalp (p = 0.508).
There was a significant difference between 3CMRT and VMAT treatment techniques for maximum dose (Dmax) averages of chiasma (p = 0.007). In terms of maximum doses of chiasm, the 3DCRT treatment technique was found to be more advantageous than the VMAT treatment technique.
There was a significant difference between the 3DCRT and VMAT techniques in terms of maximum dose (Dmax) means for the right eye (p = 0.005), and the VMAT treatment technique was found to be more advantageous than the 3DCRT treatment technique. Similarly, there was a significant difference between the 3DCRT and VMAT techniques for maximum dose (Dmax) averages of the left eye (p = 0.005), and the VMAT treatment technique was found to be more advantageous than the 3DCRT treatment technique.There was a significant difference between the 3DCRT and VMAT techniques for the mean dose (D_(mean )) of the right eye (p = 0.037) and the 3DCRT treatment technique was found to be more advantageous than the VMAT treatment technique.Similarly, there was a significant difference between 3DCRT and VMAT techniques for the mean dose (D_(mean )) of the left eye (p = 0.005), and the 3DCRT treatment technique was found to be more advantageous than the VMAT treatment technique.
There was not found significant difference between  the 3DCRT and VMAT treatment techniques when the maximum dose (Dmax) averages were evaluated for the right and left lenses.
There was not significant difference between the 3DCRT and VMAT treatment techniques in terms of maximum dose (Dmax) averages for right and left optic nerves.
There was a significant difference in the maximum dose (Dmax) averages for the brainstem between the 3DCRT and VMAT techniques (p = 0.008), and the 3DCRT treatment technique was found to be more advantageous than the VMAT treatment technique in terms of the maximum doses received by the brainstem.
As a result of this study, dose homogeneity and PTV coverage of target volumes were improved with VMAT treatment technique.However, it was observed that higher doses were obtained with VMAT technique compared to 3DCRT treatment technique in critical organs.The lens is very sensitive to radiation. For this reason, it should be protected with block or MLC during the treatment and even if possible by using both together. In treatment plans using protection blocks for the lens in the 3DCRT technique, the lenses received lower doses than the VMAT technique. Planning technique should be determined for cranial radiotherapy of ALL by considering target volume coverage, tolerance doses of critical organs, patient age and condition. According to the consensus of the radiation oncologist and medical physicist, VMAT treatment technique has been shown to be an alternative to the 3DCRT technique used as the standard treatment technique in cranial radiotherapy.