Konjenital böbrek ve üriner sistem anomalilerinde genetik etiyolojinin araştırılması
Investigation of the genetic etiology of congenital anomalies of the kidney and urinary tract
Yazar: DURMUŞ DURMAZ
Danışman: DOÇ. DR. AYÇA DİLRUBA ASLANGER ; DOÇ. DR. GÜVEN TOKSOY
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Genetik = Genetics ; Nefroloji = Nephrology

Özet:
Konjenital böbrek ve üriner sistem anomalileri (CAKUT), üriner sistem gelişiminde görevli gen ve sinyal yolaklarında meydana gelen bozukluklar sonucu oluşan çeşitli yapısal anomalilerdir. Tüm konjenital anomalilerin %20-30'unu oluşturur ve pediatrik popülasyonda son dönem böbrek yetmezliğinin yaklaşık yarısında altta yatan nedendir. CAKUT olgularındaki tüm ekzom dizileme (TED) çalışmalarında genetik tanı oranı %12-20 arasındadır. Bu çalışmada; TED ile CAKUT'un genetik etiyolojisinin araştırılması, ilişkili aday varyant ve yeni genlerin bulunması amaçlanmıştır. 
Tez çalışması kapsamında, birden fazla CAKUT olgusunun bulunduğu dokuz aileden toplam 24 kişiye TED analizi yapılmıştır. Ailelerden birinde literatürde CAKUT ile ilişkilendirilmiş 9q32 duplikasyonu, üç ailede sırasıyla TFAP2A, CYP26B1 ve ROBO2 genlerinde heterozigot aday varyantlar saptanmıştır. Geriye kalan beş ailede ise anlamlı bir tespit edilememiştir. Değişken ekspresivite, inkomplet penetrans gibi nedenler sonucunda genetik tanı oranının düşük olduğu CAKUT grubunda, olgu sayısının az olmasına rağmen ailelerin %44'ünde aday varyant saptanmıştır.  
		CAKUT için KIF12'yi aday gen olarak bildiren çalışmalar desteklenmiş, 9q32 duplikasyonun CAKUT ilişkisi güçlenmiştir. TFAP2A'da saptanan novel varyant ve ailedeki değişken ekspresivite bulguları literatüre katkı sağlayacaktır. CYP26B1 geninde heterozigot saptanan novel varyant etkilenmiş olgulardaki klinik bulgular ile uyumlu bulunması sonucunda CYP26B1'nin otozomal dominant kalıtım gösteren bir hastalık olduğu desteklenmiştir. Ayrıca uyumlu aile segregasyonu ve retinoik asit yolaklarının böbrek gelişiminde önemli rol oynaması nedeniyle CYP26B1'deki fonksiyon kaybının CAKUT'a neden olabileceği öne sürülmüştür. Son olarak CAKUT ile ilişkilendirilmiş ROBO2'de heterozigot  novel  bir varyant bildirilmiştir. 
TED ile CAKUT ilişkili aday varyant ve yeni genlerin keşfi üriner sistem gelişiminin daha detaylı anlaşılmasını sağlayarak tedavi hedeflerine, bireyselleştirilmiş tıbba, organoid çalışmalarına ve gen-çevre etkileşimlerinin bulunmasına katkı sağlayacaktır.

Abstract:
Congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT) are various structural anomalies that arise from disorders in the genes and signaling pathways responsible for urinary system development. They account for 20-30% of all congenital anomalies and are the underlying cause of approximately half of end-stage renal failure in the pediatric population. In exome sequencing (ES) studies conducted on CAKUT cases, the genetic diagnosis rate ranges between 12-20%. This study aims to investigate the genetic etiology of CAKUT using ES and to identify associated candidate variants and new genes.
In this thesis study, ES analysis was performed on a total of 24 individuals from nine families where multiple cases of CAKUT were present. In one family, a 9q32 duplication previously associated with CAKUT in the literature was detected, and in three families, heterozygous candidate variants in the TFAP2A, CYP26B1, and ROBO2 genes were identified, respectively. In the remaining five families, no significant findings were detected. Despite the low genetic diagnosis rate due to reasons such as variable expressivity and incomplete penetrance in the CAKUT group, candidate variants were identified in 44% of the families, even with the small number of cases.
Studies supporting KIF12 as a candidate gene for CAKUT were reinforced, and the association of the 9q32 duplication with CAKUT was strengthened. The novel variant detected in TFAP2A and the findings of variable expressivity in the family will contribute to the literature. The novel heterozygous variant detected in the CYP26B1 gene was found to be consistent with the clinical findings in the affected cases, supporting that CYP26B1 is a disease with autosomal dominant inheritance. Additionally, it was suggested that loss of function in CYP26B1 could cause CAKUT due to its significant role in kidney development and compatible family segregation. Finally, a novel heterozygous variant in ROBO2, previously associated with CAKUT, was reported.
The discovery of CAKUT-associated candidate variants and new genes through ES will contribute to a more detailed understanding of urinary system development, providing insights into therapeutic targets, personalized medicine, organoid studies, and gene-environment interactions.