Definitif radyoterapi/kemoradyoterapi uygulanan skuamözhücreli anal kanser hastalarında hpv enfeksiyonu veprognostik biyobelirteç olarak immunohistokimyasal p16, p53,pd-l1 ekspresyon analizi; geç dönem yan etki-yaşam kalitesideğerlendirilmesi
Hpv infection and immunohistochemical analysis of p16, p53, pdl1 expression as prognostic biomarkers in squamosus cell analcancer patients receiving definitive radiotherapy/chemoradiotherapy: long-term side effectqualityof life assessment
Yazar: BERİL BALCI TOPUZ
Danışman: PROF. DR. SERDAR ÖZKÖK
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Radyasyon Onkolojisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Radyasyon Onkolojisi = Radiation Oncology

Özet:
Amaç: Anal skuamöz hücreli karsinom (SCC), definif radyoterapi (RT)/kemoradyoterapi (KRT) ile yüksek tedavi başarısına sahiptir; ancak tedaviye direnç ve yineleme oranları göz ardı edilemez düzeydedir. Bu nedenle immünohistokimyasal (IHC) değerlendirme, tedavi yanıtı ve prognoz arasındaki ilişkinin belirlenmesi amaçlanmıştır.
Gereç-Yöntem: Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi (EUTF) Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı'nda 2006-2020 yılları arasında definif RT/KRT ile tedavi edilen anal SCC'li 42 olgu retrospektif değerlendirildi. Tanıda elde edilmiş formalinle sabitlenmiş, parafine gömülmüş (FFPE) biyopsilerden yüksek riskli HPV-DNA ve IHC yöntem ile p16, p53 ve PD-L1 ekspresyonu analiz edildi. Geç toksisite ve yaşam kalitesi (QOL) 27 olgu ile değerlendirildi. Geç yan etki için Radiation Oncology Treatment Group (RTOG)/ European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) ve Late Effects Normal Tissue Task Force-Subjective, Objective, Management and Analytic (LENT-SOMA); yaşam kalitesi için European Organization for the Research and Treatment of Cancer Quality of life Questionnaire (EORTC QLQ-C30), European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Colorectal Cancer ((EORTC QLQ-CR29) ve the Fecal Incontinence Quality of Life Scale (FIQOLS) kullanıldı.
Bulgular: Definif RT/KRT'ye tam yanıt 30 (%71.4) olguda saptandı. Yineleme olguların 16'sında (%38.1) görüldü ve 24 (%57.1) olgu hayattaydı. HPV pozitifliği 30 (%71.4) olguda saptandı. HPV pozitifliği ve p16 pozitifliği arasında güçlü korelasyon gözlendi (p<0.001). Tedaviye tam yanıt ile HPV ve p16 pozitifliği arasında anlamlı ilişkili bulundu [sırasıyla; p<0.001, p<0.001]. P53 pozitifliği ile artmış yineleme (p=0.006) ve lokal-bölgesel yineleme (p=0.014) mevcuttu. PD-L1 analizine bakıldığında, HPV (p=0.036) ve p16 pozitifliği (p=0.021) ile PD-L1 CPS ≥ %1 arasında anlamlı ilişki görüldü. Ayrıca, PD-L1 CPS ≥%1 negatif lokal kontrol ile uyumluydu (p=0.031). Tek değişkenli analizde, 5 yıllık genel sağkalım (GS) için yaş [<65] (p=0.049), tam yanıt (p=0.015) ve HPV pozitifliği (p=0.010); 5 yıllık hastalıksız sağkalım (HS) için tam yanıt (p=0.001), HPV pozitifliği(p=0.025) ve p53 negatifliği (p=0.010) önemli prognostik faktörler olarak saptandı. Çok değişkenli analizde, 5 yıllık GS için yaş [<65] (p=0.010) ve HPV pozitifliği (p=0.002); 5 yıllık HS için tam yanıt (p=0.007) ve p53 negatifliği (p=0.038) bağımsız prognostik faktörler idi. Geç yan etki değerlendirmesinde; RTOG grade 3-4 yan etki %4.3-13, en yüksek LENT-SOMA skoru için ise %8.6-17.3 oranında saptandı. İki geç yan etki ölçeği birbiri ile korele idi [sırasıyla; cilt/subkutanöz doku (p<0.001), gastrointestinal (p=0.005)]. QOL-C30 genel sağlık durumu/QOL skoru 72.2±22.9, fonksiyonel skorlar ise 80 ve üstü skorlar ile yüksek idi. QOL-CR29 seksüel fonksiyon kadın (10.4±15.7) ve erkek (24.8±15.7) için düşük saptandı; en sık semptomlar impotans (37.2±32.9) ve disparoni (31.3±34) idi. FIQOLS skalalarında bir olgu hariç 3.0 puan ve üstü sonuçlarla düşük fekal inkontinans saptandı. Yan etki ve yaşam kalitesi sonuçları kıyaslandığında, LENT-SOMA rektum ölçeği ile QOL-C30 genel sağlık durumu/QOL [r=-0.463], fiziksel [r=-0.499] ve sosyal [r=-0.524] fonksiyonları arasında negatif ilişki görüldü; ek olarak, QOL-CR29 idrar sıklığı [r=0.529] ve impotans [r=0.822] semptomları ile pozitif korele idi. RTOG/EORTC ince/kalın barsak geç yan etkinin, idrar inkontinansı ile pozitif korelasyonu saptandı.
Sonuç: HPV negatifliği ve/veya kötü prognostik biyobelirteçler tanı sırasında tanımlanmalıdır. Böylece immünoterapi ve radyoduyarlaştırıcı ajanlarla standart KRT birleştirilebilir, daha iyi yanıt ve sağkalım sonuçları alınabilir. Geç dönem yan etkiler ve yaşam kalitesi tolere edilebilir olmasına rağmen, bireyselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarının kullanıldığı büyük randomize çalışmalar gereklidir.

Abstract:
Purpose/Objectives: Anal squamous cell carcinoma (SCC) with definitive radiotherapy (RT)/chemoradiotherapy (CRT) has a high rate of treatment success; however, resistance to treatment and recurrence rates cannot be ignored. Therefore, we aimed to identify the relationship between immunohistochemical (IHC) evaluation, treatment response, and prognosis. 
Materials/Methods: Forty-two patients with anal SCC treated with definitive RT/CRT in the Department of Radiation Oncology at Ege University School of Medicine (EUTF) between 2006 and 2020 were evaluated retrospectively. Detection of high-risk HPV-DNA and IHC analysis of p16, p53, and PD-L1 expression was performed from diagnostic formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) biopsies. According to late toxicity and quality of life (QOL), 27 cases were evaluated. Radiation Oncology Treatment Group (RTOG)/ European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) ve Late Effects Normal Tissue Task Force-Subjective, Objective, Management and Analytic (LENT-SOMA) scales for late toxicity; European Organization for the Research and Treatment of Cancer Quality of life Questionnaire (EORTC QLQ-C30), European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Colorectal Cancer ((EORTC QLQ-CR29), and the Fecal Incontinence Quality of Life Scale (FIQOLS) for QOL were analysed. 
Results: A complete response to definitive RT/CRT was in 30 (71.4%) cases. Recurrence was observed in 16 (38.1%) cases, and 24 (57.1%) cases were alive. Thirty cases (%71.4) were HPV positive. A strong correlation was observed between HPV positivity and p16 positivity (p<0.001). HPV and p16 positivity status were substantially significant with complete response to treatment [p<0.001, p<0.001; respectively]. There was increased recurrence (p=0.006) and local-regional recurrence (p=0.014) with p53 positivity. Regarding PD-L1 analysis, CPS ≥ 1% was significantly correlated with HPV (p=0.036) and p16 (p=0.021) positivity. In addition, PD-L1 CPS ≥ 1% was related to negative local control (p=0.031). In univariate analysis, age [<65] (p=0.049), complete response (p=0.015), and HPV positivity (p=0.010) for 5-year overall survival; complete response (p=0.001), HPV positivity (p=0.025) and p53 negativity (p=0.010) for 5-year disease-free survival were found to be important prognostic factors. In multivariate analysis, age [<;65] (p=0.010) and HPV positivity (p=0.002) for 5-year overall survival; complete response (p=0.007) and p53 negativity (p=0.038) for 5-year disease-free survival were found to be independent prognostic factors. In the late side effect evaluation, RTOG grade 3-4 adverse events were detected at 4.3-13% and 8.6-17.3% for the highest LENT-SOMA score. The two late side effect scales were correlated with each other [skin/subcutaneous tissue (p<0.001), gastrointestinal (p=0.005); respectively]. QOL-C30 general health status/QOL score was 72.2±22.9, and functional scores were found to be high with scores of 80 and above. QOL-CR29 sexual function was found to be low for women (10.4±15.7) and men (24.8±15.7); the most common symptoms were impotence (37.2±32.9) and dyspareunia (31.3±34). Low faecal incontinence was detected with results of 3.0 points or more on FIQOLS scales, except for one case. When side effects and quality of life results are compared, there was a negative correlation between the LENT-SOMA rectal scale and QOL-C30 general health status/QOL [r=-0.463], physical [r=-0.499], social [r=-0.524] functions;Moreover, it was positively correlated with QOL-CR29 urinary frequency [r=0.529] and impotence [r=0.822] symptoms. A positive correlation was found between RTOG/EORTC small/large bowel late side effects and urinary incontinence.
Conclusions: Cases with HPV- status and/or poor prognostic biomarkers should be identified at diagnosis. Thus, immunotherapy and radiosensitising agents can be combined with standard CRT, and better response and survival outcomes can be obtained. Although late side effects and quality of life are tolerable, extensive randomised studies using individualised treatment approaches are required to improve outcomes.