Yeni bazı izoksazolo[4,5-d]piridazin-4(5H)-on türevlerinin sentezi ve farmakolojik etkilerinin araştırılması
Synthesis and evaluation of pharmacological activities of some new isoxazolo[4,5-d]pyridazin-4(5H)-one derivatives
Yazar: OYA ÜNSAL TAN
Danışman: PROF. DR. AYLA BALKAN
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2009
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Bu çalışmada, COX-2 enzimi üzerinde selektif etki göstermesi beklenen N'-(benziliden/-sübstitüebenziliden)-2-(7-benzil-3-metil-4-oksoizoksazolo [4,5-d]piridazin-5(4H)-il)asetohidrazit (Bileşik 7-28) yapısında 22 yeni bileşiğin sentezi yapılarak COX-1 ve COX-2 enzimleri üzerindeki inhibitör etkileri incelenmiştir. Bileşiklerin COX-2 enzimi ile etkileşmeleri MOE programı kullanılarak yorumlanmıştır.Hedef bileşiklerimiz olan N'-(benziliden-/sübstitüebenziliden)-2-(7-benzil-3-metil-4-oksoizoksazolo[4,5-d]piridazin-5(4H)-il)asetohidrazitler (Bileşik 7-28), 7-benzil-3-metilizoksazolo[4,5-d]piridazin-4(5H)-on (Bileşik 4) yapısından hareketle gerçekleştirilen bir seri reaksiyon sonucu elde edilmişlerdir. Ana yapıyı oluşturan ve literatürde kayıtlı olan Bileşik 4 ile bu bileşiğin elde edilmesi için sentezi yapılan ve literatürde kayıtlı olmayan ara ürünlerin (Bileşik 1-3) yapıları IR, 1H-NMR ve kütle spektrumları ile kanıtlanmıştır. Bileşik 5-28' in yapıları yukarıda bildirilen analitik yöntemlerin yanı sıra eleman analiz verileri kullanılarak kanıtlanmıştır.Hedef bileşiklerin (Bileşik 7-28) COX-2 enzimi üzerinde dikkate değer bir inhibitör etki göstermelerine karşın hiçbirinin standart bileşik olan NS-398 kadar etkili olmadığı görülmüştür. Bileşik 11, 14 ve 15' in ise serinin en aktif türevleri olduğu gözlenmiştir. Ayrıca indometazin ile karşılaştırıldıklarında, tüm bileşiklerin COX-2 enzimini daha fazla, COX-1 enzimini ise (Bileşik 15 hariç) daha az inhibe ettikleri tespit edilmiştir. COX-2 enzimi üzerinde yapılan docking çalışmaları sonucunda, bileşiklerin her iki enzimde ortak olan hidrofobik kısımlara yerleşerek enzim ile etkileştiği ancak COX-2' ye özgü ve Val523 tarafından oluşturulan bölgeye yerleşemedikleri gözlenmiştir.

Abstract:
In this study, 22 new compounds, having N'-(benzylidene/-substitutedbenzylidene)-2-(7-benzyl-3-methyl-4-oxoisoxazolo[4,5-d]pyridazin-5(4H)-yl)acetohydrazide (Compound 7-28) structure which are expected to show selective inhibitory activity on COX-2 enzyme, were synthesized. The inhibitory effects of the target compounds on COX-1 and COX-2 enzymes were evaluated. The interaction between the compounds and the COX-2 enzyme was interpreted by using MOE programOur target compounds, N'-(benzylidene/-substitutedbenzylidene)-2-(7-benzyl-3-methyl-4-oxoisoxazolo[4,5-d]pyridazin-5(4H)-yl)acetohydrazides (Compound 7-28), were obtained by a series of reaction starting from 7-benzyl-3-methylisoxazolo[4,5-d]pyridazin-4(5H)-one (Compound 4). The structures of Compound 4, the main structure in this thesis and available in the literature, and the intermediate products (Compounds 1-3), synthesized to obtain Compound 4 and not available in the literature, were proven by IR, 1H-NMR and Mass Spectra. Structures of Compound 5-28 were proven by elemental analysis data in addition to the analytical methods mentioned aboveAlthough the target compounds (Compound 7-28) showed remarkable inhibitory activity on COX-2 enzyme, none of them was found as effective as standard compound, NS-398. Compound 11, 14 and 15 were observed as the most active derivatives in the series. Furthermore, when their activities were compared with indomethazine, it was determined that all the compounds inhibited COX-2 enzyme more than indomethazine while they (except Compound 15) inhibited COX-1 enzyme less than that. As a result of the docking studies on COX-2 enzyme, it was observed that the structures fitted and interacted with the hydrophobic parts which are common in the active pocket of COX-1 and COX-2 enzymes but could not fit to the area which is specific for COX-2 enzyme and formed by Val523.