Yaygın değişken immün yetersizlikte görülen genetik mutasyonlar ve bu mutasyonların hastalığın kliniği ve prognozu ile ilişkisi /
Yazar: HÜLYA YİLMAZ
Danışman: PROF. DR. MUHLİS CEM AR
İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa / Cerrahpaşa Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Allerji ve İmmünoloji = Allergy and Immunology ; Hematoloji = Hematology
Dizin: Dizi analizi = Sequence analysis ; Genetik = Genetics ; Genom = Genome ; Mutasyon = Mutation ; Prognoz = Prognosis ; İmmün yetmezlik = Immun deficiency ; İmmünite = Immunity

Özet:
Giriş: Yaygın değişken immün yetersizlik (YDİY) yaklaşık 1/25.000-1/75000 sıklıkta görülen bir idiyopatik antikor eksikliğidir. YDİY'in klinik belirtileri birçok organ sistemini etkiler. Bu nedenle tanı akla gelmez ve tanıda gecikme yaygındır. Monogenik kalıtım paterni olguların %2-10 kadarından sorumludur. Etiyopatogenezden komleks kalıtım parterni sorumlu tutulmaktadır.
Amaç: YDİY tanılı hastalarda tespit edilen genetik varyasyonlar ile hastalığın kliniği ve prognozu arasındaki ilişkinin araştırılmasıdır. 
Yöntem ve Bulgular: Primer antikor yetersizliğine sebep olan 22 gen seçilerek bir tanı paneli hazırlandı. Primer antikor yetersizliği olan 16 hasta yeni nesil dizileme (YND) paneli ile dizilenmiştir. Tespit edilen varyantlar sanger dizileme ile doğrulanmıştır. Hiçbir hastada YDİY ile ilişkili bilinen varyasyonlardan biri tespit edilmemiştir. Ancak otozomal resesif hiper IgM sendromuna sebep olan, daha önce hiç tanımlanmamış, 2 yeni varyant tespit edilmiştir. Bir olguda AICDA geninde c.278_288delATGTGGCCGAC delesyonu saptanmış iken, diğerinde UNG geninde c.924_925insGG insersiyon varyantı saptanmıştır. 
Sonuç: YDİY tanılı hastaların çok çeşitli klinik formlarının olması sebebi ile tanı gecikmekte ve mortalitesi artmaktadır. Yeni nesil dizileme panelleri ile bilinen varyantların tespiti ile şüphede kalınan olgularda tanının hızlı şekilde konulmasını sağlayacaktır. Hedefe yönelik yeni nesil dizileme panelleri hızlı, güvenilir, maliyeti düşük ve analizi kolay bir yaklaşım sağlar ve YDİY gibi heterojen hastalıkların ilk basamak genetik tanısı için kullanılabilecek ideal yöntemlerden birisidir. Ön sonuçlarını verdiğimiz çalışmamız panel sonucu negatif saptanan hastalarda tüm ekzom veya genom dizileme yapılması ve bu yolla yeni varyantların saptanması şeklinde devam edilecektir. 
Bu çalışma, İstanbul Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafından desteklenmiştir. Proje No: 21237

Abstract:
Introduction: Common variable immunodeficiency (CVID) is an idiopathic antibody deficiency that occurs at a frequency of approximately 1 / 25,000-1 / 75,000. Clinical manifestations of CVID affect multiple organ systems. For this reason, diagnosis is usually delayed antil adult ages. Monogenic inheritance patterns account for 2-10% of cases. In the etiopathogenesis complex inheritance pattern is responsible.
Objectives: The aim of this study is to investigate the the impact of underlying genetic variations on clinical presentation and prognosis in patients with CVID. 
Methods and Findings: A diagnostic panel was prepared using 22 genes known to cause primary antibody failure. Sixteen patients with primary antibody failure were sequenced with the next generation sequencing (NGS) panel. The variants identified were confirmed by Sanger sequencing. None of the known variants associated with CVID were found in any of the patients. However, two previously not reported new variants have been identified and was associated to autosomal recessive hyper IgM syndrome. One being c.278_288delATGTGGCCGAC deletion variant that was detected in the AICDA gene while the other, c924_925insGG insertion variant was detected in the UNG gene.
Conclusion: Due to the wide variety of clinical forms of patients with CVID, diagnosis is delayed and mortality is increased. Detection of known variants by the next generation sequencing panels will enhance the diagnosis and prevent occurence of complications. New variants will be identified by performing whole exome or genome sequencing in patients with negative panel outcome. Targeted next generation sequencing panels provide a fast, reliable, cost-effective and easy-to-analyze approach and are one of the ideal methods for first-line genetic diagnosis of heterogeneous diseases, such as CVID. Our study will continue with whole exome sequencing of the 14 panel negative CVID patients in search of new variants.
The present work was supported by the Research Fund of Istanbul University. Project No. 21237