İmmün trombositopenik purpura hastalarında tanı parametreleri, nüks ve tedavi yanıtının değerlendirilmesi
Evaluation of diagnostic parameters, recurrence and treatment response in patients with immune thrombocytopenic purpura
Yazar: VOLKAN BAŞARAN
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ HATİCE DEMET KİPER ÜNAL
İzmir Katip Çelebi Üniversitesi / İzmir Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Nüks = Recurrence ; Purpura-trombositopenik = Purpura-thrombocytopenic ; Steroidler = Steroids ; Tedavi = Treatment ; Teşhis = Diagnosis

Özet:
Giriş ve amaç: İmmun trombositopeni (İTP), trombosit sayısında düşüklük ile seyreden, kanamaya yatkınlık oluşturan otoantikor ilişkili bir hastalıktır. İTP tanısı için eşik trombosit değeri 100x10³/mm³ olarak belirlenmiştir. Erişkin İTP'de tanı sekonder trombositopeni yapan nedenlerin dışlanması ile konur. Erişkin İTP'de tedaviye başlamayı gerektirecek eşik trombosit değeri tartışmalı olmakla birlikte genel olarak 30x10³/mm³  kabul edilir; ancak ana belirleyici klinik bulgulardır. Birinci basamak tedavide kortikosteroid ve intravenöz immunoglobulin (İVİG), ikinci basamak tedavide, splenektomi, rituksimab ve diğer immunsupresif ajanlar, trombopoetin (TPO) reseptör agonistleri bulunmaktadır. Bu çalışmada hastanemiz hematoloji kliniğine, Ocak 2016-Aralık 2020 tarileri arasında trombositopeni nedeniyle başvuran hastalar taranmış olup; İTP tanısı almış olanlarının tanı anı parametreleri, tedaviye yanıt ve nüks oranlarının araştırılması, tedaviye yanıt ve nüks olasılığını etkileyen faktörlerin değerlendirilmesi ve bu sonuçların literatür ile karşılaştırılması amaçlanmıştır. 
Gereç ve yöntem: Çalışmamızda Ocak 2016-Aralık 2020 tarihleri arasında, İ.K.Ç.Ü Atatürk Eğitim Araştırma Hastanesi Hematoloji kliniğine başvuran İTP tanısı almış hastalardan dahil etme kriterlerimizi sağlayan 121 hasta çalışmaya alındı. Dahil edilme kriterlerini karşılayan hastaların başvuru klinikleri, tanı anındaki laboratuvar değerleri, hangi tedavileri aldıkları, takiplerinde tedaviye yanıt ve nüks oranları incelendi.  Elde edilen veriler SPSS 26.0 programı ile analiz edildi.
Bulgular: İTP tanılı 121 hasta (75 kadın ve 46 erkek) çalışmaya dahil edildi. Hastaların %64,5'i 60 yaş altında idi. Medyan tanı yaşı 47 olup; tanı anında hastaların büyük çoğunluğunun (%75,2) yaşı 60'ın altında görüldü. Akut atak dışında başvuran hastalar da olduğundan başvuru anında hastalara tedavi başlanma oranı %81'di. 1. Basamak tedavide hastaların %98'ine steroid tedavisi başlanmış olup; steroid alanlarda metil prednizolon (MP) uygulanma oranı %83,7, deksametazon (DM) uygulanma oranı %16,3 bulundu. Başvuru tedavisi olarak tek başına ya da steroidle kombine olarak İVİG kullanılma oranı %25,5 idi. Ancak sonraki nükslerde kullanım da değerlendirildiğinde 1. Basamak tedavi dahilinde toplam IVIG kullanma oranı %44,8 bulundu. Hastalarda steroid tedavisine yanıt oranı %73,6, sonrasında nüks görülme oranı %70,2'ydi. Hastaların steroid yanıtı ile cinsiyet, tanı yaşı ve tanı mevsimi arasında istatistiksel anlamlı ilişki saptandı. Steroid yanıtlı olanlarda kadın hasta oranı daha yüksek (%70,8) olup, steroide yanıtsız olan hastaların büyük çoğunluğu (%71,4)  >60 yaş olarak izlendi.  Steroid yanıtlı olanlarda daha çok kış aylarında tanı konulduğu (%31,5), nükslerin ise daha çok ilkbahar aylarında görüldüğü (%30) gözlendi ancak istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı.  Steroidlere yanıt ile LDH düzeyi arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmuş olup, tanı anı LDH değerinin yüksek olmasının daha iyi steroid yanıtı ile ilişkili olduğu görüldü.  Hastalarda 1. basamakta herhangi bir zamanda İVİG alanlarda İVİG tedavisine yanıt oranı %88,6, sonrasında nüks görülme oranı %56,8'di. 2. basamak tedavi alan hastalarda en sık tedavi tercihinin %52,6 ile splenektomi, 3. Basamak tedavi alan hastalarda en sık tedavi tercihinin %36,4 ile rituksimab olduğu görüldü. 4. Basamak tedavi gereksinimi olan 3 hastada ise azatioprin, eltrombopag ve splenektomi 1'er hasta olarak tercih edilmişti. Takipte nüks görülen 61 Hastanın 31'inde (%.51)  nüks sayısının 3 ve üzerinde olduğu saptandı. Takip sürecinde nüks izlenmeyen hastalarda tanı yaşının daha yüksek olduğu (57,1) izlendi. Nüks sayısı farklı hastalar arasında tanı anındaki nötrofil düzeyi ve tanı yaşı bakımından istatistiksel anlamlı fark gözlendi. Nüks sayısı yüksek olan hastalarda nötrofil sayısı (6160/ mm³ ) daha yüksek olup, nüks sayısı düşük olanlarda ise tanı yaşı daha yüksekti (51,23). Bu bulgularla birlikte tanı yaşı daha yüksek olan hastalarda hem nüks oranının hem de nüks sayısının daha düşük olduğu sonucu çıkarıldı. Hastaların steroid sonrası nüks durumu ile cinsiyet, yaş, tanı yaşı, tanı mevsimi, kanama prezentasyonu arasında istatistiksel anlamlı ilişki bulunmadı. PLR ve MPV değerleri ile steroid yanıtı ve nüks durumu / sayısı arasında anlamlı ilişki bulunmadı.
Sonuç: Primer İTP tanılı hastaların retrospektif değerlendirildiği çalışmamızda, literatürle ve hastalığın otoimmun karakteriyle uyumlu olarak kadınlarda daha sık izlendiği görüldü. Medyan tanı yaşı 47 olup, literatürde yer alan verilere kıyasla daha genç bir hasta popülasyonu olduğu gözlendi. Başvuru anında kanama prezentasyonu ve hayatı tehdit edici kanama varlığı literatürdekine benzer oranlarda izlendi. Patofizyolojisinde viral infeksiyonlarla indüklenen immun aktivasyonun da olası olduğu İTP tanısının, hastalarımızda daha çok kış aylarında konulduğu, nükslerin de daha çok ilkbahar aylarında geliştiği gözlenmekle birlikte, istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı.  Çalışmamızda literatürle uyumlu olarak ilk basamak tedavide hastaların hemen hemen tamamında tek başına ya da IVIG ile kombine olarak steroid tedavisi kullanılmış olup; hastalarımızın steroid yanıtı (%73,6) literatürdeki verilerle karşılaştırıldığında benzer bulundu. İlk tedavide steroidle kombine olarak IVIG uygulanmasının yanıt oranlarını arttırdığı görüldü. Hasta grubumuzda 2. basamak tedavi olarak en sık splenektominin tercih edildiği görülmüş olup, bu tercihin nedenleri olarak; görece daha genç ve komorbiditesi az bir hasta popülasyonumuz olması, splenektomi ile kalıcı yanıt oluşma ihtimali nedeniyle hasta ve hekim tercihlerinin bu yöne kayması düşünülebilir. 2. Basamakta splenektomi seçeneğini Rituksimab tedavisi izlemekte olup, Rituksimab 3. Basamakta en sık tercih edilen tedavi modalitesi olmuş (%36,4) ve  literatürle kıyaslandığında tedavi cevabının daha iyi ve nüks oranının daha düşük olduğu görülmüştür. TPO-RA olan Eltrombopag, hastalarımızda 2. , 3. ve 4. basamaklarda sırasıyla %10,5, %18,2 ve %33,3 oranında kullanılmış olup, yanıt ve nüks oranları literatürdekine benzerdir.  Çalışmamızda tanı anı nötrofil sayısı yüksek olan hastaların daha fazla sayıda nüks etme eğiliminde olduğu görülmüş olup, bu hastaların daha yakın takip edilmesi gerekebileceği düşünülmüştür. Tanı anı LDH değerinin referans aralıkları dahilinde de olsa görece yüksek olmasının daha iyi steroid yanıtı ile ilişkili olduğu görüldü. İTP hastalarında steroid yanıtı ve nüks riski ile ilişkili faktörlerin belirlenmesi yüksek riskli hasta grubunu ayırt etmek ve bu hastaların takip-tedavi planlarını oluşturmada yardımcı olacaktır. Mevcut verilerin çok daha geniş hasta gruplarında yapılacak prospektif çalışmalarla desteklenmesi gereklidir. 
Anahtar Kelimeler: İmmün trombositopeni, steroid yanıtı, nüks sayısı, LDH

Abstract:
Purpose: Immune thrombocytopenia (ITP) is an autoantibody-related disease characterized by low platelet count and predisposing to bleeding. Threshold platelet value for the diagnosis of ITP was determined as 100x10³/mm³. In adult ITP, the diagnosis is made by excluding causes of secondary thrombocytopenia. Threshold platelet value to start treatment in adult ITP is controversial, but it is generally accepted as 30x10³/mm³; however, the main determinant is clinical findings. First-line therapy includes corticosteroids and intravenous immunoglobulin (IVIG), second-line therapy includes splenectomy, rituximab and other immunosuppressive agents, and thrombopoietin (TPO) receptor agonists. In this study, patients who applied to the hematology clinic of our hospital between January 2016 and December 2020 due to thrombocytopenia were screened; It was aimed to investigate the parameters at the time of diagnosis, response to treatment and recurrence rates, to evaluate the factors affecting the response to treatment and the probability of recurrence, and to compare these results with the literature in those diagnosed with ITP.
Materials and Methods: In our study, 121 patients who met our inclusion criteria from patients diagnosed with ITP who applied to the Hematology Clinic of İ.K.Ç.Ü Atatürk Training and Research Hospital between January 2016 and December 2020 were included in the study. Application clinics, laboratory values at the time of diagnosis, which treatments they received, response to treatment and relapse rates were examined in patients who met the inclusion criteria. The obtained data were analyzed with SPSS 26.0 program.
Results: 121 patients (75 women and 46 men) diagnosed with ITP were included in the study. 64.5% of the patients were under the age of 60. The median age at diagnosis was 47; The majority of the patients (75.2%) were under 60 years of age at the time of diagnosis. Since there were also patients who applied outside of the acute attack, the rate of initiation of treatment at the time of admission was 81%. Steroid treatment was started in 98% of the patients in the first-line treatment; The rate of methyl prednisolone (MP) administration was 83.7%, and the rate of dexamethasone (DM) administration was 16.3% in steroid patients. The rate of using IVIG alone or in combination with steroids was 25.5%. However, when the use in subsequent recurrences was also evaluated, the rate of using IVIG within the first line treatment was found to be 44.8%. The response rate to steroid treatment was 73.6%, and the rate of recurrence afterward was 70.2%. A statistically significant correlation was found between the steroid response of the patients and their gender, age at diagnosis, and season of diagnosis. The proportion of female patients who responded to steroids was higher (70.8%), and the majority of patients (71.4%) who did not respond to steroids were >60 years old. It was observed that patients who responded to steroids were mostly diagnosed in winter months (31.5%), and recurrences were more common in spring months (30%), but it was not found to be statistically significant. A statistically significant correlation was found between response to steroids and LDH level, and it was seen that higher LDH value at the time of diagnosis was associated with better steroid response. The response rate to IVIG treatment was 88.6%, and the rate of recurrence after IVIG was 56.8% in patients who received IVIG at any time in the first step. Splenectomy was the most common treatment choice with 52.6% in patients receiving second-line treatment, and rituximab was the most common treatment choice in patients receiving third-line treatment, with 36.4%. Azathioprine, eltrombopag and splenectomy were preferred as 1 patient in 3 patients who needed 4th line treatment. It was found that the number of recurrences was 3 or more in 31 (.51%) of the 61 patients who relapsed during the follow-up. It was observed that the age at diagnosis was higher (57.1) in patients without recurrence during the follow-up period. A statistically significant difference was observed in terms of neutrophil level at the time of diagnosis and age at diagnosis between patients with different number of recurrences. The neutrophil count (6160/mm³) was higher in patients with high recurrence rate, and the age at diagnosis was higher in patients with low recurrence rate (51,23). With these findings, it was concluded that both the recurrence rate and the number of recurrences were lower in patients with a higher age at diagnosis. There was no statistically significant relationship between the patients' post-steroid relapse status and gender, age, age at diagnosis, season of diagnosis, and bleeding presentation. There was no significant correlation between PLR and MPV values and steroid response and relapse status/number.
Conclusion: In our study, in which patients with a diagnosis of primary ITP were evaluated retrospectively, it was observed that it was observed more frequently in women, consistent with the literature and the autoimmune character of the disease. The median age at diagnosis was 47 years, and a younger patient population was observed compared to the data in the literature. Bleeding presentation and life-threatening bleeding at the time of admission were observed at rates similar to those in the literature. Although it was observed that the diagnosis of ITP, in which immune activation induced by viral infections is possible in its pathophysiology, was mostly made in the winter months and the recurrences mostly developed in the spring months, it was not found to be statistically significant. In our study, in accordance with the literature, steroid therapy was used alone or in combination with IVIG in almost all patients in the first-line treatment; Steroid response of our patients (73.6%) was found to be similar when compared with the data in the literature. It was observed that the administration of IVIG in combination with steroid in the first treatment increased the response rates. In our patient group, it was seen that splenectomy was most frequently preferred as the second-line treatment, and as the reasons for this preference; Because of our relatively younger patient population with low comorbidity, and the possibility of a permanent response with splenectomy, a shift in patient and physician preferences in this direction can be considered. Rituximab treatment followed the splenectomy option in the 2nd step. Eltrombopag was used in our patients with TPO-RA at a rate of 10.5%, 18.2% and 33.3% in the 2nd, 3rd and 4th steps, respectively, and the response and recurrence rates were similar to those in the literature. In our study, it was observed that patients with high neutrophil count at the time of diagnosis tended to relapse more, and it was thought that these patients might need to be followed up more closely. It was observed that a relatively high LDH value at the time of diagnosis, even within reference ranges, was associated with a better steroid response. Determining the factors associated with steroid response and recurrence risk in ITP patients will help to distinguish the high-risk patient group and to establish follow-up-treatment plans for these patients. Existing data need to be supported by prospective studies in much larger patient groups.
Keywords: Immune thrombocytopenia, steroid response, number of recurrences,  LDH