Novel stimuli-responsive copolymeric gels with ph and thermosensitivity
Ph ve sıcaklığa duyarlı yeni tür uyarı-cevap kopolimerik jelleri
Yazar: BERRAN SANAY
Danışman: DOÇ. DR. NERMİN ORAKDÖĞEN
İstanbul Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Fiziksel Kimya Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2017
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Jellerin sahip olduğu kimyasal ve fiziksel özelliklerinden ötürü günlük hayatta pek çok alanda yer almaktadır ve bu sepeble ilgili çalışmalar önem kazanmakta, her geçen gün artmaktadır. Sentetik jellerin endüstriyel amaçla kullanılmaya başlanmasından sonra yapılan çalışmalar geliştirilerek tıp, biyoteknoloji ve nanoteknoloji gibi alanlarda da çalışmalar yapılmakta ve gün geçtikçe popülerlik kazanmaktadır. 
Üç-boyutlu çapraz ağ yapısına sahip olan homo ya da kopolimerik jeller  şişmiş durumda çok fazla miktarda suyu tutabilme özelliğine sahiptirler. Hidrojeller, polimerik jellerin önemli bir sınıfıdır ve suda çözünmemeleri en önemli özelliklerinden biridir. Lineer polimer zincirlerinin çapraz bağlayıcı eklenmesiyle ağ yapılı hidrojel formunun elde edilebilmesi için ana zincirde veya yan dallarında hidrojen bağı oluşturabilecek su sever grupların yer alması gerekmektedir. Hidrojeller kimyasal olarak kovalent bağlarla çapraz bağlı olabileceği gibi kovalent olmayan etkileşimlerle de fiziksel olarak çapraz bağlı yapıda olabilir. Hidrojellerin şişme dengesine ulaşmasında polymer ağ yapının kimyasal özelliği ve morfolojisi önemli etkiye sahiptir. Hidrojellerin yüksek su tutabilme özellikleri ve mükemmel biyouyumlukları sebebiyle doğal dokulara benzerlik gösterirler ve doku mühendisliğinde kullanılmaktadırlar.
Hidrojeller, çevre değişkenlerine hacim ve şekillerinde meydana gelen değişiklerle cevap verdiklerinden dolayı akıllı malzemeler olarak adlandırılırlar. Jel sentezinde kullanılan monomerin yapısına bağlı olarak uyarılara cevap verebilme özelliğine sahip 'uyarı-cevap hidrojelleri' elde edilir. Çevresel faktörler/değişkenler, pH, sıcaklık, çözücü kompozisyonu, ışık, elektrik alan gibi kimyasal veya fiziksel değişkenler olabilir. Çevresel değişkenlere içerdikleri fonksiyonel gruplara bağlı olarak hacimsel değişiklik ile cevap verirler ve 'hacim-faz geçişi' gösterirler. Bu özelliklerinden dolayı ilaç salınımı,kontrollü salınım sistemleri ve biyosensör uygulamalarında kullanılmaktadırlar.
Termodinamik olarak uyumlu bir çözücüye atıldığında hidrojeller istemli olarak karakteristik şişme özelliği gösterirler. Şişme derecesi jelin karakterize edilmesinde gerekli ve önemli bir parametre olmakla beraber çapraz bağlayıcı konsantrasyonu, başlangıç monomer konsantrasyonu, çözücü-polimer etkileşimi gibi bir çok parametreden etkilenir.
Hidrojellerin karakterizasyonunda kullanılan diğer önemli parametre ise mekanik özellikleridir. Polimer ağ yapısı kauçuğumsu özellik göstermesinden ötürü yüksek deformasyona maruz kalabilme ve başlangıçtaki şekline geri dönebilme özelliğine sahiptir. Jelin elastisitesi, ağ yapının topolojik özelliği, monomer ve çapraz bağlayıcı konsantrasyonu, şişme kapasitesi gibi birçok parametreye bağlı olarak değişiklik gösterir.Jellerin şişme davranışları ve  mekanik özelliklerine ait kesin bilgiler elde edilerek biyomedikal cihazların tasarımı gibi 'hareket ve algılama' gerektiren uygulama alanlarında kullanılabilmektedir.
Son yıllarda ikinci nesil çok-cevaplı hidrojeller üzerine yapılan araştırmalar, geliştirilmiş ve hedeflenmiş biyomedikal uygulamalar için kontrol edilebilebilir moleküler yapılar içeren tekli polimerik malzemelerin hazırlanmasına yöneliktir. Ağ-yapı mimarilerinin çok-cevaplı metakrilat temelli hidrojellerin özellikleri üzerindeki etkisi, bu jellerin biyomedikal alanlardaki potansiyel uygulamalarını arttırmak amacıyla sulu çözeltideki fizikokimyasal özelliklerini kontrol etmek için kapsamlı şekilde araştırılmıştır. Bu çok-cevaplı davranış, farklı gruplar içeren monomerlerin rastgele kopolimer yapısı ile birleştirilmesiyle, sentetik bir polimerin hidrojel matrisine entegre edilmesiyle, ilk çapraz bağlanmış ağın varlığında ikinci polimerin çapraz bağlanmasıyla veya yarı / tam olarak iç içe geçmis ağ yapıları ile hidrojel sentezlenmesi yolları ile elde edilebilir.
Bu tez çalışmasında, çok-cevaplı özellik gösteren yeni malzemeler, ayrı ayrı sıcaklık, pH ve tuza duyarlılık gösteren çapraz bağlı kopolimer sistemlerinin oluşturulmasıyla geliştirilmiştir. Yeni çok-cevaplı poli(hidroksipropilmetakrilat) (PHPMA) temelli hidrojel sisteminin mekanik özelliklerinin araştırılması iki ana hedefle gerçekleştirilmiştir. Birincisi, reaksiyon sıcaklığı, komonomer türü ve miktarı gibi çeşitli sentez koşullarının jellerin elastisitesinin yanı sıra elde edilen hidrojellerin absorbansına etkisinin incelenmesi ve ikincisi, su absorplama kapasitelerinin çesitli kinetik modellerle yorumlanmasıdır. Çalışma kapsamında, üç farklı duyarlı jel sistemi olarak P(HPMA-co-DMAEMA), P(HPMA-co-GMA) and PHPMA jelleri sentezlenmiştir.
Tezin ilk kısmında, deneyler, çapraz bağlayıcı olarak tetraetilenglikol dimetakrilat (TEGDMA) ile sulu çözelti içerisinde radikal çapraz bağlama kopolimerizasyonuyla hazırlanan PHPMA temelli kopolimerik hidrojellerin denge şişme davranışını ve sıcaklık / pH'ya bağlı hacim faz geçişlerini karakterize etmek için kurgulanmıştır. Metakrilat esaslı komonomerler içeren PHPMA'nın sulu denge şişme özellikleri, zayıf bazik katyonik gruplara sahip olan N,N-dimetilaminoetil metakrilat (DMAEMA) kullanılarak tanımlanmıştır. Optimum hazırlama koşulları ile ilgili olarak PHPMA esaslı kopolimerik hidrojellerin çapraz bağlanma yoğunluğu (N) ve şişme derecesi (qv) arasındaki korelasyon bağıntıları elde edilmiştir. pH'ya duyarlı ya da iyonik şiddete duyarlı absorplamayı gerektiren özel uygulamaların tasarlanmasında kullanılmak üzere, sentezlenen hidrojellerin şişme tepkisini göstermek için dinamik kinetik ölçümlerinden elde edilen grafikler sunulmuştur.
Tezin ikinci kısmında, hidrofobik yapıda hidroksi-fonksiyonel metakrilat-esaslı jeller, baslangıç monomeri HPMA ve komonomer Glisidil metakrilatın (GMA) serbest radikal çapraz bağlama kopolimerizasyonu ile sentezlenmiştir. Komonomer GMA'nın hidrofobik fonksiyonel gruplarının, P(HPMA-ko-GMA) hidrojelleri ile birlikte kriyojellerinin de elastisite ve şişme özelliklerine etkisi araştırılmıştır. Kuvvet altında kırılma veya aşırı deformasyonla bozulmaya karşı direncin ölçülmesi ve elde edilen jellerin mekanik tepkilerinin nasıl kontrol edileceğinin anlaşılmasıyla, genişletilmiş fonksiyonellik ile hedeflenen uygulamaların tasarımına yardımcı olabileceği anlaşılmıştır. Bulgular ışığında, hem akrilik hem de epoksi grupları içeren komonomer GMA ile çalışılan sistemin, en zorlu kaplama ve reçine uygulamaları için gerekli tasarım ve performans çok yönlülüğünü sağladığı önerilmiştir. 
Üçüncü kısımda, başlangıç monomeri olarak sadece Hidroksipropil metakrilat (HPMA) ile çapraz bağlayıcı olarak tetraetilenglikol dimetakrilatın (TEGDMA) kullanılarak farklı polimerizasyon sıcaklıklarında sulu çözeltide serbest radikalik çapraz bağlama polimerizasyonuyla hazırlanan hidroksi grup içeren homopolimerik hidrojeller için jel sentez koşulları ile denge şişme derecesi ve çapraz bağlanma yoğunluğuyla arasındaki üssel bağıntılar türetilmiştir. Denge şişme derecesi ölçümleri ve farklı başlangıç monomer konsantrasyonuna sahip homopolimerik PHPMA jel örneklerinin elastik özellikleri arasındaki korelasyon bağıntıları, sentezlenen homopolimerik jellerin kauçuksu davranışlarını açıklamak için kullanılmıştır. Elde edilen sonuçlar, bu çalışmada kullanılan çıkış monomeri hidroksipropil metakrilat, suda çözündüğünden ve yapısındaki hidroksipropil türevleri, glikoza yanıt olarak insülin salımını kontrol etmek üzere kendi kendini düzenleyen insülin-duyarlı sistemlerin geliştirilmesinde ve ilaç dağılım için polimer-ilaç konjugatları hazırlanmasında yaygın olarak kullanıldığından, HPMA-esaslı duyarlı sistemlerin fiziko-kimyasal ve mekanik özelliklerinin anlaşılmasının önemli olduğunu göstermiştir.

Abstract:
Emphasis on research in second generation multi-responsive hydrogels in recent years is directed toward preparing single-polymeric materials having controlled fashion molecular fragments for enhanced and targeted biomedical applications. The influence of the network architectures on multi-responsive property of methacrylate-based hydrogels has been widely investigated to control their unique physi-cochemical characteristic in aqueous solution for promoting their potential applications in biomedical fields. This multi-response behavior can be obtained by combining the suitable monomers with different pendant moieties in a random copolymer, by integrating a synthetic polymer into the hydrogel matrix, by crosslinking of a second polymer in the presence of the first crosslinked network or by synthesizing hydrogels with semi/fully interpenetrating network structures.
In this thesis, novel materials displaying multi-responsive property have been developed by forming crosslinked copolymer systems exhibiting temperature, pH and salt sensitivity independently. An investigation of the mechanical properties of a novel multi-responsive poly(Hydroxypropyl methacrylate) (PHPMA)-based gel systems have been carried out with two major objectives. First was to study the effect of various synthesis conditions like reaction temperature, comonomer type and content on the elasticity as well as the absorbency of resulting gels and the second was to interpret the water uptake data by various kinetic models. P(HPMA-co-DMAEMA), P(HPMA-co-GMA) and PHPMA gels have been synthesized as three different responsive systems. 
In the first part of the thesis, experiments were conducted to characterize the equilibrium swelling behavior and temperature/pH-dependent volume phase transitions of PHPMA-based copolymeric hydrogels prepared by radical crosslinking copolymerization in aqueous solution with Tetraethyleneglycol dimethacrylate (TEGDMA) as crosslinker. The aqueous equilibrium swelling properties of PHPMA gels containing methacrylate-based comonomers were described using the comonomer N,N-dimethylaminoethyl methacrylate (DMAEMA) having weakly basic cationic groups. The scaling laws relating the optimum preparation conditions with the crosslinking density (N) and swelling degree (qv) of PHPMA-based copolymeric hydrogels were derived. Dynamic kinetics profiles were presented to outline the swelling response of the resulting hydrogels which presents useful information when designing specific applications that pursue or require the absorption of pH-sensitive or ionic-strength-sensitive molecules. 
In the second part of the thesis, a range of well-defined hydrophobic hydroxy-functional methacrylate-based gels has been synthesized by free-radical crosslinking copolymerization of HPMA and Glycidyl methacrylate (GMA). Effect of the hydrophobic functional groups of comonomer GMA on the elasticity and swelling properties was investigated to understand the exact interactions and the consequent change in the physical characteristics of P(HPMA-co-GMA) hydrogels as well as cryogels. Measuring and understanding how to control the mechanical response of the resulting gels which usually refers to the resistance to failure by fracture or excessive deformation can help the targeted design of specific applications with extended functionality.  In the light of the findings, it was suggested that the studied system with the comonomer GMA containing both acrylic and epoxy groups provides the design and performance versatility required for the most demanding coating and resin applications.
In the third part, the scaling laws was derived relating the preparation conditions with equilibrium swelling degree and the crosslinking density of a new family of hydroxy-groups containing homopolymeric hydrogels prepared by free radical crosslinking polymerization of the starting monomer HPMA in aqueous solution with TEGDMA as crosslinker at different polymerization temperatures. Measurements of equilibrium swelling degree and the elastic properties of the resulting homopolymeric PHPMA gel samples having different initial monomer concentration were treated according to the scaling theory to explain their rubbery behavior. The obtained results indicated that the understanding of physico-chemical and physico-mechanical properties of HPMA-based responsive systems is important since the starting monomer HPMA used in this thesis is water soluble and its hydroxypropyl derivatives have been used to develop self-regulated insulin delivery controlling the release of insulin in response to the glucose and to prepare polymer-drug conjugates for drug delivery.