Bipolar bozuklukta sirkadiyen ve sosyal ritmin düzeni, Kronotip ve COMT Geni Val158Met (rs4680), CLOCK Geni 3111 T/C (rs1801260), GSK3-ß Geni -50 T/C (rs334558) polimorfizmlerinin valproik asit tedavi yanıtıyla ilişkisi
Relationship between regulation of circadian and social rhythm, Chronotype, the COMT Gene Val158Met (rs4680), CLOCK Gene 3111 T/C (rs1801260), GSK3-ß Gene -50 T/C (rs334558) polymorphisms and treatment response to valproic acid in bipolar disorder
Yazar: MÜGE ULUSOY ALTINOKLU
Danışman: PROF. DR. BORA BASKAK
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Psikiyatri = Psychiatry

Özet:
Bipolar Bozuklukta Sirkadiyen ve Sosyal Ritmin Düzeni, Kronotip ve COMT Geni Val158Met (rs4680), CLOCK Geni 3111 T/C (rs1801260), GSK3-ß Geni -50 T/C (rs334558) Polimorfizmlerinin Valproik Asite Tedavi Yanıtıyla İlişkisi
Amaç: Bipolar bozukluk (BB), sosyal ve sirkadiyen ritmin belirgin olarak bozulduğu, yaygın ve ciddi bir ruhsal bozukluktur. Tedavi yanıtı değişkendir ve pek çok etmenle ilişkilendirilmiştir. Sirkadiyen ritim bozukluğu ve kronotip bu etmenler arasındadır. Duygudurum düzenleyiciler ilk basamak tedaviyi oluşturur. Bunlardan en yaygın kullanılanılar arasında lityum ve valproik asit (VPA) yer almaktadır. Son yıllarda hem hayvan hem insan çalışmalarında VPA'nın sirkadiyen ritim üzerinde farmakodinamik etkisi olabileceği öne sürülmektedir. 
Bu tez çalışmasında BB olgularının VPA'ya verdiği tedavi yanıtının (i) daha önce sirkadiyen ritimle ilişkilendirilmiş genlere ait çeşitlilikler [COMT geni Val158Met (rs4680), CLOCK geni 3111T/C (rs1801260), GSK3-ß geni -50 T/C (rs334558) polimorfizmleri], (ii) sosyal ve biyolojik ritmin düzeni ve (iii) kronotip ile ilişkili olup olmadığının araştırılması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: BB tanısı konan, en az bir aydır VPA kullanmakta olan, 18-65 yaş aralığında olan 94 olgu çalışmaya dâhil edilmiştir.  Katılımcılara Hamilton Depresyon Ölçeği (HAM-D), Young Mani Değerlendirme Ölçeği (YMDÖ) ve Klinik Global İzlenimler Ölçeği (KGİ), Biyolojik Ritim Değerlendirme Görüşmesi Ölçeği (BRDG), Sabahçıllık Akşamcılık Ölçeği (SAÖ), Koruyucu Sağaltımı Değerlendirme Ölçeği (Alda Ölçeği) ve Parkinson Hastalığı Değerlendirme Ölçeği-Motor Muayene (BPHDÖ-MM) uygulanmıştır. Sosyal ritim düzeni Sosyal Ritim Metrik-5 (SRM-5) ölçeği ile değerlendirilmiştir.  Genetik polimorfizmler periferik kan örnekleri üzerinden polimeraz zincir reaksiyonu-restriksiyon parça uzunluk polimorfizm (PZR-RPUP) yöntemiyle saptanmıştır.
Bulgular: CLOCK geni 3111T/C (rs1801260) polimorfizmi ile ilişkili olarak C aleline sahip olan kişilerde hastalık başlangıç yaşının daha geç, geçmişteki depresif ve manik/hipomanik atak sayısının, sosyal ve sirkadiyen ritimdeki sapmanın ve duygudurum dalgalanmasının daha az olduğu saptanmıştır. COMT geni Val158Met (rs4680) polimorfizmi A/A genotipinin VPA idame tedavisine tam yanıt açısından avantajlı, GSK3-ß geni -50 T/C (rs334558) polimorfizmi C/T genotipinin kısmı yanıt açısından dezavantajlı olduğu ortaya konmuştur. COMT geni Val158Met (rs4680) polimorfizmi ile ilişkili olarak A alelinin varlığı sosyal ritim düzensizliğiyle ilişkili bulunmuştur. Ailede psikiyatrik bozukluk öyküsü bu olgularda daha sıktır.
Hastalık süresi, geçmişteki toplam manik/hipomanik atak sayısı, HAM-D toplam puanı, SRM-5 duygudurum sapma puanı, VPA maruziyet süresi ile Alda Ölçeği A puanı arasında negatif korelasyon saptanmıştır. Sabahçıllık daha düzenli biyolojik ritimle ve daha iyi tedavi yanıtıyla ilişkili bulunmuştur. VPA tedavisine verilen yanıtın hastalık süresi, HAM-D toplam puanı, geçmişteki toplam manik/hipomanik atak sayısı, SRM-5 duygudurum sapma puanı ve VPA maruziyet süresi değişkenlerinden oluşan bir model tarafından yordandığı ve hiçbir bağımsız değişkeninin model dışı kalmadığı saptanmıştır [F(5)=9.34, R2=0.32, p<0.001].
Sonuç: CLOCK geni 3111T/C (rs1801260) polimorfizmi ile ilişkili olarak C alelinin varlığı atak sayısı, biyolojik ritmin düzenliliği ve duygudurum dalgalanması açısından koruyucudur. COMT geni Val158Met (rs4680) polimorfizmi A/A genotipi ve GSK3-ß geni -50 T/C (rs334558) polimorfizmi C/T genotipi VPA idame tedavi yanıtı ile ilişkilidir. 
Tedavi yanıtı hastalık süresi, geçmişteki toplam manik/hipomanik atak sayısı, HAM-D toplam puanı, SRM-5 duygudurum sapma puanı, VPA maruziyet süresi parametreleri ile negatif koreledir. Sabahçıllık kronotipi düzenli biyolojik ritim ve VPA idame tedavisine daha iyi yanıt ile ilişkilidir. Hastalık süresi, HAM-D toplam puanı, geçmişteki toplam manik/hipomanik atak sayısı, SRM-5 duygudurum sapma puanı ve VPA maruziyet süresi değişkenlerinden oluşan bir model tedavi yanıtını yordamaktadır. Geçmişteki toplam manik/hipomanik atak sayısı ve VPA maruziyet süresinin model üzerindeki etkisi diğer değişkenlerden daha belirgindir.

Anahtar Sözcükler: Bipolar bozukluk, valproik asit, genetik polimorfizm, sirkadiyen ritim, kronotip

Abstract:
Aim: Bipolar disorder (BD) is a common and severe mental disorder yielding remarkable disruption in social and circadian rhythms. Treatment response is variable and has been associated with many factors. Circadian rhythm disorder and chronotype are among these factors. The first-line drugs used in the treatment of this disease are mood stabilizers. The most used of these are lithium and valproic acid (VPA). In recent years, studies conducted for both animal and human have shown that VPA influences circadian rhythm. 
This study aims to investigate whether or not the treatment response of BD cases on the usage of VPA is related to (i) variations in genes previously associated with circadian rhythm [COMT gene Val158Met (rs4680), CLOCK gene 3111T/C (rs1801260), GSK3-ß gene -50 T/C (rs334558) polymorphisms], (ii) regularity of social and biological rhythms and (iii) chronotype.
Materials and Methods: 94 patients between the ages of 18 and 65, who were diagnosed with BD and had been using VPA for at least one month, were included in the study. Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D), Young Mania Rating Scale (YMRS) and Clinical Global Impressions Scale (CGI), Biological Rhythm Interview for Assessment in Neuropsychiatry (BRIAN), Morningness Eveningness Questionnaire (MEQ), Alda Scale and Unified Parkinson's Disease Rating Scale-Motor Examination (UPDRS-ME) were used in the assessment. Social rhythm pattern was evaluated with the Social Rhythm Metric-5 (SRM-5) scale. Genetic polymorphisms were detected in peripheral blood samples by the polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism (PCR-RPUP) method.
Results: Regarding CLOCK gene 3111T/C (rs1801260) polymorphism, carriers of the C allele had a later age of onset, lower number of previous depressive and manic/hypomanic episodes, more regular social and circadian rhythms and fewer mood swings. It has been demonstrated that A/A genotype of COMT gene Val158Met (rs4680) polymorphism is advantageous in terms of the complete response to VPA maintenance therapy, whereas C/T genotype of GSK3-ß gene -50 T/C (rs334558) polymorphism is disadvantageous in terms of the partial response to VPA maintenance therapy. Moreover regarding COMT gene Val158Met (rs4680) polymorphism, A allele carriage has been associated with social rhythm irregularity. Additionally, a family history of psychiatric disorders is more common in these cases.
A negative correlation was found between duration of disease, number of previous manic/hypomanic episodes, HAM-D total score, SRM-5 mood swing score, duration of VPA exposure and Alda Scale A score. Morningness has been associated with more regular biological rhythms and better treatment response. It was determined that the response to VPA treatment was predicted by a model consisting of duration of disease, HAM-D total score, number of previous manic/hypomanic episodes, SRM-5 mood swing score and duration of VPA exposure variables, and no independent variable was excluded from the model [F(5) =9.34, R2=0.32, p<0.001].
Conclusions: These findings suggest that, associated with CLOCK gene 3111T/C (rs1801260) polymorphism, the C allele is protective in terms of number of attacks, regularity of biological rhythm and mood swings. A/A genotype of COMT gene Val158Met (rs4680) polymorphism and C/T genotype of GSK3-ß gene -50 T/C (rs334558) polymorphism are associated with VPA maintenance treatment response. 
Treatment response is negatively correlated with duration of disease, number of previous manic/hypomanic episodes, HAM-D total score, SRM-5 mood swing score and duration of VPA exposure. Morningness chronotype is associated with more regular biological rhythm and better response to VPA maintenance therapy. A model consisting of the variables duration of disease, HAM-D total score, number of previous manic/hypomanic episodes, SRM-5 mood swing score and duration of VPA exposure predicts treatment response. The effect of the number of previous manic/hypomanic episodes in the past and the duration of VPA exposure on the model is more pronounced than other variables.

Keywords: Bipolar disorder, valproic acid, genetic polymorphism, circadian rhythm, chronotype