Tavşan karotid arterinde intimal kalınlaşma ve vasküler reaktivite üzerine C vitamini tedavisinin etkileri
Effects of vitamin C treatment on intimal thickening and vascular reactivity in rabbit carotid artery
Yazar: MEHMET ZUHURİ ARUN
Danışman: PROF.DR. LEVENT ÜSTÜNES
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2007
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Ateroskleroz = Atherosclerosis ; Farmakoloji = Pharmacology

Özet:
İntimal kalınlaşma ateroskleroz gelişim sürecinde çok önemli bir aşamayı oluşturur.Süreçte kontrol dışı vasküler düz kas proliferasyon ve migrasyonu ile endotel fonksiyonbozukluğu görülür. Askorbik asit (C vitamini) insanlar ve primatlar için eksojen olarakalınması gereken esansiyel bir vitamindir. Etkin antioksidan özellikleri olan C vitaminikollajen sentezi gibi önemli fizyolojik olaylarda rol oynar. Eksikliği bir bölümü vaskülerhastalıklarla ilişkili ciddi komplikasyonlara neden olur. Bu araştırmada C vitamini tedavisininintimal kalınlaşma ve intima gelişmiş arterlerdeki vasküler reaktivite değişiklikleri üzerineolan etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Normokolesterolemik diyetle beslenentavşanlarda karotid arter çevresine silikon bir yaka yerleştirildi ve 3, 7 ve 14 gün süreyle 150mg kg-1 gün-1 C vitamini veya plasebo tedavisi uygulandı.Yaka yerleştirilmesi 7. günde intimal kalınlaşmaya neden oldu ve 14. günde intimakalınlığını ve intima/medya oranını anlamlı düzeyde artırdı. C vitamini tedavisi intimalkalınlaşmayı inhibe etti ve intima/medya oranını anlamlı bir şekilde azalttı. Asetilkolin(ACh)'ye karşı verilen endotelyuma bağımlı gevşeme yanıtları yaka uygulanmasını izleyen 3.ve 7. günlerde azaldı. Bununla birlikte, yaka 14. günde ACh'ye karşı verilen gevşemeyanıtlarını değiştirmezken, C vitamini tedavisi 14. günde hem normal hem de yakauygulanmış arterlerde ACh'ye karşı gevşeme yanıtlarını anlamlı düzeyde artırdı.Yaka KCl, fenilefrin ve 5-HT'ye karşı kontraktil yanıtlardaki azalmanın gösterdiğigibi arterin kasılma kapasitesini azalttı. Ayrıca, yaka uygulanması fenilefrine karşı duyarlığınazalmasına neden olurken, serotonine karşı duyarlığı artırdı. Ondört gün süreli C vitaminitedavisi tüm kastırıcı agonistlere karşı kontraktil yanıtlardaki değişikliği tam olarak normalizeetti ve fenilefrine karşı azalan duyarlığı restore etti.MMP-9 ekspresyonu yaka uygulanmasından 3 gün sonra arttı ve 7. güne kadar budüzeyde kaldı. Ayrıca, yaka yerleştirildikten 14 gün sonra MMP-2 ekspresyonu da arttı. Cvitamini tedavisi yaka uygulanmış arterlerde MMP-9 ekspresyonunu etkilemedi, fakat MMP-2 ekspresyonunu anlamlı şekilde azalttı.Bulgularımız C vitamini tedavisinin aterosklerozun erken dönemlerinde sadeceantioksidan özellikleriyle değil, hücredeki sinyal mekanizmalarındaki olası rolüyle de yararlıolabileceğini göstermektedir.Anahtar Sözcükler: aterosklerozis, c vitamini, intimal kalınlaşma, vasküler düz kashücresi, izole organ banyosu, nitrik oksit, MMP, farmakoloji

Abstract:
Intimal thickening is a crucial step in development of atheroslerosis. Uncontrolledvascular smooth muscle cell proliferation, migration and endothelial dysfunction involve inthis process. Ascorbic acid (vitamin C) is an essential vitamin whose exogenous intake isnecessary for human beings and primates. Ascorbic acid has efficent antioxidant propertiesand it involves important physiological processes such as collagen synthesis. Its defiencyleads to serious complications some of which is associated with vascular diseases. The aim ofthis study was to investigate the effects of vitamin C treatment on intimal thickening andvascular reactivity changes of intima bearing arteries. Rabbits fed with a normocholestrolemicdiet were subjected to perivascular silicon collar placement and treated with or without (150mg kg-1 day-1) vitamin C for 3, 7 and 14 days.Collar placement resulted in intimal thickening after 7 days and significantlyincreasing intima/media ratio after the day 14. Vitamin C treatment significantly inhibitedintimal thickening and decreased intima/media ratio on the 14th days.Endothelium-dependent relaxations to acetylcholine (ACh) were decreased in collaredarteries on the 3th and 7th day after collar implantation. However, while collar did not affectrelaxant responses to ACh on the 14th days, vitamin C treatment significantly increasedmaxiumum relaxations both normal and collared carotid arteries on the 14th days.The collar decreased the capacity to develop force in the artery, as indicated by thedecrease in contractile responses to KCl, phenylephrine and 5-HT. In addition, collarplacement decreased sensitivity to phenylephrine, but increased sensitivity to 5-HT. VitaminC treatment for 14 days fully normalized changes in contractile responses to all agonists andalso restored sensitivity to phenylephrine.MMP-9 expression increased after 3 days of collar placement and remained in thislevel until the day 7th. In addition, there was a marked increase of MMP-2 expression after 14days after the collar placement. Oral treatment with vitamin C did not effect MMP-9expression but significantly reduced MMP-2 expression in collared arteries.Our findings indicate that vitamin C may have potential beneficial effects on earlystages of atherosclerosis possibly due to its antioxidant properties but also with its possiblerole in signalling mechanisms in the cell.Keywords: Atherosclerosis, intimal thickening, vitamin C, isolated organ bath,vascular smooth muscle cell, nitric oxide, MMP, pharmacology