CEO2 nanopartiküllerinin iskemik karaciğer hasarında izlenen inflamatuar süreçler üzerindeki etkileri
Effects of CEO 2 nanoparticles on inflammatory processes during ischemic hepatic injury
Yazar: AKİLE ZENGİN
Danışman: PROF. DR. MUSTAFA CEM ALGIN
Dumlupınar Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Genel Cerrahi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Genel Cerrahi = General Surgery
Dizin: Fareler = Mice ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Karaciğer hastalıkları = Liver diseases ; Karaciğer yetmezliği = Liver failure ; Nanopartiküller = Nanoparticles ; Reperfüzyon = Reperfusion ; Reperfüzyon lezyonu = Reperfusion injury ; Seryum dioksit = Cerium dioxide ; İnflamasyon = Inflammation ; İskemi = Ischemia

Özet:
AMAÇ: Bu çalışmada, fare karaciğer iskemi reperfüzyon (İR) modeli öncesinde uygulanan antiinflamatuar özellikteki seryum dioksit (CeO2) nanopartiküllerinin iskemik karaciğer hasarında izlenen inflamatuar süreçler üzerindeki etkilerinin incelenmesi amaçlandı.
YÖNTEM: Çalışmada kullanılan fare deney grupları, kontrol, sham, İR,  çalışma grubu i.p (CeO2 nanopartiküllerin intraperitoneal uygulandığı) ve çalışma grubu o.g (CeO2 grubu nanopartiküllerinin oral gavaj yoluyla uygulandığı) olmak üzere 5 gruba (n=6) ayrılmıştır. İR hasarının saptanmasında plazma laktat dehidrogenaz (LDH), transaminaz (ALT, AST) düzeyleri tayin edildi.  Karaciğer doku örneklerinde lipid peroksidasyonu, redükte ve okside glutatyon (GSH ve GSSG) düzeyleri, antioksidan enzim (katalaz, glutatyon-S transferaz, glutatyon redüktaz, glutatyon peroksidaz, süperoksit dismutaz) aktiviteleri ve nötrofil infiltrasyonunun parametresi olarak myeloperoksidaz (MPO) aktivitesi tayin edildi. İR ile indüklendiği öne sürülen proinflamatuar sitokin/kemokinlerin (TNF-, IL-1, IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17, IFN-) ve matriks metaloproteinazlarının (MMP-2 ve MMP-9) plazma düzeyleri belirlendi. 
 BULGULAR: İR hasarı oluşturulan grupta kontrol ve sham gruplarıyla karşılaştırıldığında plazma LDH, AST ve ALT aktivitelerinde,  doku lipid peroksidasyonunda ve doku MPO aktivitesinde artış; doku GSH düzeyinde düşüş, doku GSSG düzeyinde artış, doku antioksidan enzim düzeylerinde azalma; plazma prositokin ve kemokin düzeylerinde ve MMP–2 ve MMP–9 düzeylerinde artış gözlendi. İR protokolünden 24 saat önce CeO2 nanopartiküllerinin i.p. ve o.g. yolu ile  uygulanmasının, çalışma gruplarında plazma LDH, AST ve ALT aktivitelerinde,  doku lipid peroksidasyonunda ve MPO aktivitesinde  azalmaya; doku GSH düzeyinde artışa, doku GSSG düzeyinde düşüşe; doku antioksidan enzim düzeylerinde artışa; plazma prositokin ve kemokin düzeylerinde ve plazma MMP-2 ve MMP-9 düzeylerinde düşüşe neden olduğu saptandı (p<0.001). CeO2 nanopartiküllerinin uygulama yolunun, ölçülen parametrelerin düzeyleri açısından istatistiksel olarak bir fark göstermediği saptandı.
SONUÇ: Bu çalışmada elde edilen veriler, CeO2 nanopartiküllerinin İR hasarını önlemede ümit verici bir terapötik ajan olabileceğini önermektedir.  

Anahtar Kelimeler: İskemi reperfüzyon hasarı, CeO2 nanopartikülleri, karaciğer, fare, inflamasyon

Abstract:
OBJECTIVE: Present study aimed to evaluate the protective effects of anti-inflammatory cerium dioxide (CeO2) nanoparticles administered prior to the experimental hepatic ischemia-reperfusion model in mice on the inflammatory processes observed in ischemic hepatic injury.
MATERIALS AND METHODS: Animals were divided into 5 groups (n=6) as control, sham, IR, intraperitoneally administered of CeO2 nanoparticles (i.p.) and orally administered of CeO2 nanoparticles (o.g). Plasma levels of lactate dehydrogenase (LDH) and transaminases (ALT, AST) were determined as the indices of hepatic injury. Lipid peroxidation, reduced (GSH) and oxidized (GSSG) glutathione levels, antioxidant enzyme (catalase, glutathione-S transferase, glutathione reductase, glutathione peroxidase, superoxide dismutase) activities and myeloperoxidase (MPO) activity, as the indicator of neutrophil infiltration, were measured in liver tissue samples. Plasma levels of proinflammatory cytokines/chemokines (TNF-, IL-1, IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17, IFN-) and matrix metalloproteinases (MMP-2 and MMP-9) were determined.
RESULTS: Plasma LDH, AST, and ALT activities, tissue MPO activity and tissue lipid peroxidation were found to be elevated in IR group when compared with those of control and sham groups.  In this group, it was found that tissue GSH level and antioxidant enzyme activities were decreased, GSSG level was increased, plasma cytokine/chemokine, MMP–2 and MMP–9 levels were increased.   I.p. and o.g. administrations of CeO2 both were resulted in significant decreases in plasma LDH, AST and ALT levels, tissue lipid peroxidation and MPO activity;  significant increases in tissue antioxidant enzyme activities, plasma procytokine/chemokine, MMP-2 and MMP-9  levels (p<0.001). The route of administration of CeO2 nanoparticles caused no statistically significant difference for the levels of the parameters tested.   
CONCLUSION: The present data suggest that CeO2 nanoparticles may be introduced as a promising therapeutic agent for the prevention of liver IR injury. 

Key Words: Ischemia-reperfusion injury, CeO2 nanoparticles, liver, mouse, inflammation.