Sıçanlarda diyabetik nöropatik ağrıya karşı donepezil'in etkisi ve nitrik oksidin rolü
The effect of donepezil on diabetic neuropathic pain in rats and role of nitric oxide
Yazar: DURMUŞ ALİ ASLANLAR
Danışman: PROF. DR. KISMET ESRA NURULLAHOĞLU ATALIK
Necmettin Erbakan Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Ağrı = Pain ; Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Diabetik nöropatiler = Diabetic neuropathies ; Donepezil = Donepezil ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Nitrik oksit = Nitric oxide ; Nöropatiler = Neuropathies ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Diyabetik nöropati, diyabetik bireylerde karşılaşılan en yaygın mikrovasküler komplikasyon olup, hastaların yaşam kalitesini önemli ölçüde etkilemektedir. Diyabetik nöropati'nin semptomları olan allodini ve hiperaljezi, deneysel modellerde de sıklıkla ortaya çıkan ve ölçümleri yapılabilen davranışsal belirtilerdir. Tedavisinin etkin bir şekilde yapılamaması, diyabetik nöropatik ağrının halen en önemli klinik problemler arasında yer almasına neden olmaktadır. Tek başına ya da kombine halde kullanılan birçok farklı ilacın diyabetik nöropatik ağrıyı önlemede plaseboya göre daha etkili olduğu gösterilmesine rağmen hastaların çoğunda ağrı hissini tam olarak ortadan kaldıramadığı bilinmektedir.
Bu çalışmada, diyabetik nöropatik ağrı oluşturulmuş sıçanlarda donepezil'in analjezik etkisinin değerlendirilmesi ve nitrik oksit yolağının bu etkideki olası rolünün araştırılması amaçlanmıştır.
Streptozotosin ile diyabet oluşturulan deney hayvanlarında periferik nöropati gelişimi için dört hafta beklendi. Bu sürenin sonunda von Frey filamentleri, hot plate ve kuyruk batırma testleri uygulanarak nöropati oluşumu teyit edildi. Von Frey testi ile mekanik allodini, hot plate ve kuyruk batırma testleri ile de termal hiperaljezi değerlendirildi.
Diyabetik gruplar olan Grup-2 (DM), 3 (Donepezil), 4 (Donepezil-L-arjinin) ve 5 (Donepezil-L-NAME)  arasında yedinci haftada ölçülen hot plate, kuyruk batırma ve von Frey testi değerleri açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p<0.05). Yapılan post-hoc ikili karşılaştırmalar sonucu anlamlı farkların Grup-2 ile Grup-3 ve Grup-5 arasında, Grup-3 ile Grup-5 arasında ve Grup-4 ile Grup-5 arasında olduğu görüldü. 
Bu tez çalışmasında, kolinesteraz inhibörü ilaçlar içerisinde yeni bir ikinci kuşak asetilkolinesteraz inhibitörü olan donepezil'in, streptozotosin ile indüklenen diyabetik nöropatide, termal uyaran ile oluşturulan hiperaljeziyi ve mekanik uyaran ile oluşturulan allodiniyi azalttığı ve başarılı biçimde tedavi ettiği ortaya konmuştur. Ayrıca bu antihiperaljezik ve antiallodinik etkiye nitrik oksit yolağının katkısı olduğu söylenebilir.
Anahtar Kelimeler: Donepezil, nitrik oksit, von Frey, hot plate, kuyruk batırma

Abstract:
Diabetic neuropathy is the most common microvascular complication encountered in diabetic individuals and significantly affects the quality of life of patients. Allodynia and hyperalgesia, which are the symptoms of diabetic neuropathy, are behavioral symptoms that can be measured and frequently occur in experimental models. Ineffective treatment of diabetic neuropathic pain is still one of the most important clinical problems. Although many different drugs used alone or in combination have been shown to be more effective than placebo in preventing diabetic neuropathic pain, it is known that most of the patients cannot completely eliminate the feeling of pain.
In this study, it was aimed to evaluate the analgesic effect of donepezil in rats with diabetic neuropathic pain and to investigate the possible role of the nitric oxide pathway in this effect.
It was waited for four weeks for the development of peripheral neuropathy in experimental animals induced diabete streptozotocin. At the end of this period, von Frey filaments, hot plate and tail prick tests were performed to confirm the occurrence of neuropathy. Mechanical allodynia with the von Frey test, and thermal hyperalgesia with the hot plate and tail immersion tests were evaluated.
A statistically significant difference was found between the diabetic groups, Group-2 (DM), 3 (Donepezil), 4 (Donepezil-L-arginine) ve 5 (Donepezil-L-NAME), in terms of hot plate, tail immersion and von Frey test values measured at seven weeks (p<0.05). As a result of post-hoc pairwise comparisons, significant differences were observed between Group-2 and Group-3 and Group-5, between Group-3 and Group-5, and between Group-4 and Group-5.
In this thesis, it was revealed that donepezil, a new second generation acetylcholineesterase inhibitor drug among cholinesterase drugs, reduces and successfully treats thermal stimulus-induced hyperalgesia and mechanical stimulus-induced allodynia in streptozotocin-induced diabetic neuropathy. In addition, it can be said that the nitric oxide pathway contributes to this antihyperalgesic and antiallodynic effect.
Keywords: Donepezil, nitric oxide, von Frey, hot plate, tail immersion