Prostat kanseri gelişiminde sitokrom P450 2B6 (CYP2B6) K262R, Q172H ve R378X gen polimorfizmlerinin önemi
Importance of the cytochrome P450 2B6 (CYP2B6) K262R, Q172H and R378X gene polymorphisms in prostate cancer
Yazar: ÇAĞDAŞ AKTAN
Danışman: YRD. DOÇ. DR. BUKET KOSOVA
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2008
Konu: Genetik = Genetics ; Tıbbi Biyoloji = Medical Biology ; Üroloji = Urology
Dizin: Farmakogenetik = Pharmacogenetics ; Mutant = Mutant ; Mutasyon = Mutation ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prostat = Prostate ; Prostat neoplazmları = Prostatic neoplasms ; Prostat spesifik antijeni = Prostate specific antigen

Özet:
Prostat kanseri multifaktöriyel bir hastalık olup, ortaya çıkışında etnik farklılıklar, ileri yaş, sigara kullanımı, beslenme ve genetik faktörler bulunmaktadır. Yakın zamanda, aday genlerden biri olan CYP2B6' nın gen ekspresyon farklılıklarının kanser gelişiminde önemli olabileceğini işaret eden bulgular elde edilmiştir. Polimorfik bir yapıya sahip olan CYP2B6' nın CYP2B6*4A alelinin enzim aktivitesini in vivo olarak arttırdığı CYP2B6*6A alelinin azalttığı ve CYP2B6*28 alelinin de enzim aktivitesini etkilemediği ortaya konmuştur. Fakat, prostat dokusunda ifade edildiği bilinen CYP2B6' nın bu gen polimorfizmleriyle ilgili herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Bu nedenlerden dolayı, toplumda görülme sıklıkları yüksek olan CYP2B6*4A alelindeki 785A>G (K262R), CYP2B6*6A alelindeki 516G>T, 785A>G (Q172H ve K262R) ve CYP2B6*28 alelindeki 1132C>T (R378X) gen polimorfizmlerinin prostat kanseri için yeni birer prognostik faktör olup olamayacaklarını araştırmayı planladık.Bu amaçla, prostat kanseri tanısı almış 54 ve sağlıklı 56 erkek olgunun kan örneklerinden genomik DNA izolasyonu takiben, ilgili CYP2B6 gen polimorfizmleri PCR-RFLP metoduyla belirlendi.CYP2B6 G516T (Q172H) ve A785G (K262R) gen polimorfizmlerinin genotip dağılımları ve sıklıkları kontrol ve çalışma grubu arasında birbirleriyle karşılaştırıldıklarında, iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanamadı (p > 0,05).CYP2B6 C1132T (R378X) gen polimorfizmi analizinde ise çalışma grubunu oluşturan 54 olgudan 53' ünün (% 98,1) yabanıl (C/C) ve 1' inin (% 1,9) heterozigot (C/T) genotipe sahip oldukları saptanırken; hiç homozigot (T/T) genotipe sahip olgu bulunmamakta idi. Kontrol grubunu oluşturan 56 olgudan 21' inin (% 37,5) yabanıl (C/C) ve 35' inin (% 62,5) heterozigot (C/T) genotipe sahip oldukları saptanırken; bu gruptada yine hiç homozigot (T/T) genotipe sahip olgu bulunmamakta idi. Sonuç olarak, kontrol ve çalışma grubunu oluşturan olgular CYP2B6 C1132T gen polimorfizmi açısından karşılaştırıldıklarında, iki grup arasında anlamlı bir fark bulundu ( ? 2 = 45,928; p = 0,000). Aynı gruplar, CYP2B6 C1132T haplotip analizi açısından karşılaştırıldıklarında da anlamlı bir fark saptandı ( ? 2 = 36,942; p = 0,000).Çalışma grubundaki olguların yaş, PSA, prostat kanserinin gelişim evresi ve Gleason Skoru gibi klinik özellikleri CYP2B6 G516T, A785G ve C1132T gen polimorfizmleri ile karşılaştırıldıklarında, aralarında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki olmadığı saptandı.Sonuç olarak, CYP2B6 geninin prostat kanseri ile ilişkili olabileceğini; fakat, çalışmamızın daha geniş bir kontrol ve çalışma grubu ile sürdürülmesi gerektiğini düşünmekteyiz.

Abstract:
Prostate cancer is a multifactorial disease that arises from ethnical differences, eld, smoking, nutrition and genetic factors. In recent years, some findigs that the differential expression of one of the candidate genes namely CYP2B6 may play an important role in its development have been gained. It has been shown that the CYP2B6*4A allele of the polymorphic CYP2B6 increases in vivo enzyme activity whereas CYP2B6*6A allele decreases it and the CYP2B6*28 allele has no effect on enzyme activity at all. There aren?t any recent studies about this gene? s polymorphisms, though it is known that CYP2B6 is expressed in prostate tissue. Because of these reasons, we planned to examine whether the frequently observed gene polymorphisms 785A>G (K262R) in the CYP2B6*4A allele; 516G>T and 785A>G (Q172H and K262R) in the CYP2B6*6A allele and 1132C>T (R378X) in the CYP2B6*28 allele can be new prognostic factors for prostate cancer.For this aim, after genomic DNA isolation from blood samples of 54 prostate cancer diagnosed cases and 56 healthy men, the related CYP2B6 gene polymorphisms were determined by a PCR-RFLP method.When the genotype distributions and frequencies of the CYP2B6 G516T and A785G gene polymorphisms were compared between the study and control groups, no statistically significant differences were observed between these two groups (p > 0,05).In the analysis of the CYP2B6 C1132T (R378X) gene polymorphism; while 53 of the 54 cases (98,1 %) that constituted the study group were determined as wild type (C/C) 1 case (1,9 %) was found to be heterozygous (C/T), and no case was not found to carry the homozygous genotype (T/T). Meanwhile, 21 of the 56 cases (37,5 %) constituting the control group were determined as wild type (C/C) and 35 as heterozygous (C/T), whereas again no case with a homozygous genotype (T/T) has been found. As a result, when the study and control group cases were compared fort he CYP2B6 C1132T gene polymorphism, a statistically significant difference was found between these two groups ( ? 2 = 45,928; p = 0,000). When the same groups were compared for the CYP2B6 C1132T haplotype analysis, again a significant difference was found ( ? 2 = 36,942; p = 0,000).When some clinical characteristics of the cases in the study group like age, PSA, prostate cancer development stage and Gleason score were compared with the CYP2B6 G516T, A785G and C1132T gene polymorphisms, no statistically significant difference was observed between them.As a result, we think that the CYP2B6 gene can be related with prostate cancer; but this study should also be continued with a larger control and study group.