Papiller tiroid karsinomlarında PAX8/PPARG ekspresyonunun klinik ve patolojik prognostik parametrelerle ilişkisi ve sağkalıma etkisi
Relationship of PAX8/PPARG overexpression with pathological and clinical prognostic parameters in papillary thyroid carcinoma
Yazar: ORHAN ASYA
Danışman: DOÇ. DR. ALİ CEMAL YUMUŞAKHUYLU ; DOÇ. DR. PELİN BAĞCI
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kulak Burun Boğaz Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Kulak Burun ve Boğaz = Otorhinolaryngology (Ear-Nose-Throat)
Dizin: Gen ifadesi = Gene expression ; Karsinoma = Carcinoma ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prognoz = Prognosis ; Sağkalım = Survival ; Tiroid neoplazmları = Thyroid neoplasms

Özet:
Tiroid karsinogenezin moleküler mekanizmasının anlaşılmasındaki ilerlemeler, hastalığın erken tanısı ve tedavisinde yarar sağlamaktadır. Somatik mutasyonlar ve diğer moleküler değişiklikler, tiroid kanseri tanısı için yararlı prognostik belirteçlerdir ve klinik uygulamada kullanılmaktadır. Tiroid kanserinde PAX8/PPARG kromozomal yeniden düzenlenme sıklıkla görülmektedir. PAX8/PPARG onkogeni, tiroid farklılaşması için gerekli olan bir transkripsiyon faktörü olan PAX8 ve steroid/tiroid çekirdek reseptör ailesinin bir üyesi olan peroksizom proliferasyonunun aktivasyonunda rol alan reseptör gama (PPARG)'nın birleşimini sağlayan dengeli bir translokasyon [t(2;3)(q13;p25)] sonucu oluşur. PAX8/PPARG yeniden düzenlenmesi, folliküler tiroid karsinomalarında %30-35 sıklıkla ilk görülen değişimdir. Bu yeniden düzenlenme bazı çalışmalarda sadece foliküler tiroid karsinomu ve foliküler adenomda saptanırken; bazı çalışmalarda foliküler tiroid karsinomu ve adenomu ile beraber papiller karsinom foliküler varyantta da saptanmıştır. Yapılan araştırmalarda PAX8/PPARG translokasyonu olan tümörlerin agresiv seyretme olasılığı daha yüksek bulunmuştur. Bu çalışmada papiller tiroid karsinomlarında PPARG over-ekspresyonunun varlığı, hangi alt tiplerde görüldüğü ve PPARG over-ekspresyonunun patolojik ve klinik prognostik parametrelerle ilişkisi irdelenmiştir. Bu amaçla kliniğimizde 2012-2017 yılları arasında tiroid cerrahisi geçiren hastalar arasından patolojisi papiller tiroid kanseri, foliküler tiroid kanseri ve foliküler adenom olarak raporlanan bütün hastalarda PPARG over-ekspresyonuna bakıldı. PPARG over-ekspresyonunun tümör davranışı üzerindeki etkisi ve patolojik ve klinik prognostik parametrelerle ilişkisi incelendi. 
       Çalışmada yer alan 111 olgu içerisinden 19 olgu PPARG ile boyanma göstermiştir. PPARG over-ekspresyonu olan bu olgulardan 9 tanesi papiller tiroid kanser(PTK) foliküler varyant, 3 tanesi foliküler adenom(FA), 3 tanesi PTK onkositik varyant, 2 tanesi PTK klasik varyant, 1 tanesi PTK solid varyant ve 1 tanesi PTK Whartin benzeri varyant patolojisine sahiptir. PPARG boyanması PTK foliküler varyantta klasik varyanta göre daha yüksek bulunmuştur(p:0,004). PPARG boyanması olan olgularda vasküler invazyon(p:0,039), lenfatik invazyon(p:0,019), tiroid kapsül invazyonu(p:0,002) ve lenf nodu pozitifliği(p:0,012) PPARG boyanması olmayan olgulara göre daha düşük bulunmuştur. Sonografik olarak orta ve düşük riskli nodülü olan hastalarda İİAB ile malign veya malignite şüphesi tanısı konulmayan hastalarda PPARG ile immünhistokimyasal analiz yapılması karar verme aşamasında yararlı olabileceği görülmüştür.
       PPARG over-ekspresyonu FA, PTK foliküler varyant, PTK klasik varyant, PTK solid varyant, PTK onkositik varyant ve PTK Whartin benzeri varyantta tespit edilmiştir. Bu anlamda PPARG over-ekspresyonu foliküler tiroid karsinom ve foliküler adenoma spesifik değildir. PPARG over-ekspresyonu olan tiroid karsinomları olmayanlara göre daha az lenfovasküler ve tiroid kapsül invazyonu ile ilişkili olmasına rağmen tümör evresi, RAİ alımı ve rekkürrens varlığı açısından over-ekpresyon olan olgular ile olmayanlar arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır.    

Anahtar Sözcükler: PPARG over-ekspresyonu, tiroid kanseri, tiroid karsinogenez, prognostik faktörler

Abstract:
Advances in the understanding of the molecular mechanism of thyroid carcinogenesis are useful in the early diagnosis and treatment of the disease. Somatic mutations and other molecular changes are useful prognostic markers for the diagnosis of thyroid cancer and are used in clinical practice. PAX8 / PPARG chromosomal rearrangement is frequently seen in thyroid cancer. PAX8 / PPARG oncogene occurs as a result of stable translocation between PAX8, a transcription factor required for thyroid differentiation, and peroxisome proliferator receptor gamma (PPARG), a member of the steroid/thyroid nuclear receptor family[t (2; 3) ( q13; p25)]. PAX8 / PPARG rearrangement is the first seen change in follicular thyroid carcinomas at a rate of 30-35%. This rearrangement was detected only in follicular thyroid carcinoma(FTC) and follicular adenoma(FA) in some studies; whereas in some studies, this rearrangement was detected in follicular varyant of papillary thyroid carcinoma(FVPTC) together with FTC and FA. In some studies, it is shown that tumors harboring PAX8 / PPARG translocation are more likely to be aggressive. In this study, the presence of PPARG over-expression in papillary thyroid carcinomas and the relation of PPARG over-expression with pathological and clinical prognostic parameters were examined. For this purpose, PPARG over-expression was evaluated among all patients who underwent thyroid surgery between 2012 and 2017 in our clinic whose patology results were reported as papillary thyroid cancer, follicular thyroid cancer and follicular adenoma. The effect of PPARG over-expression on tumor behavior and its relationship with pathological and clinical prognostic parameters were investigated.
       19 of the 111 cases included in the study were stained with PPARG monoclonal antibody. Nine of these cases with PPARG over-expression have papillary thyroid cancer (PTK) follicular variant, 3 of these cases have follicular adenoma (FA), 3 of these cases have PTK oncocytic variant, 2 of these cases have PTK classical variant, 1 of these cases has PTK solid variant and 1 of these cases has PTK Whartin-like variant pathology. PPARG staining was higher in follicular variant of papillary thyroid carcinoma than in the classical variant (p: 0.004). In patients with PPARG staining, vascular invasion (p: 0,039), lymphatic invasion (p: 0,019), thyroid capsule invasion (p: 0,002) and lymph node positivity (p: 0,012) were found to be lower than those without PPARG staining. Immunohistochemical analysis with PPARG may be useful in decision making in patients with moderate or low risk thyroid nodules whose fine needle aspiration biopsy is not consistent with malignancy or suspicious for malignancy. PPARG over-expression was detected in follicular variant, classical variant, solid variant, oncocytic and Whartin-like variants of PTK and FA. In this sense, PPARG over-expression is not specific to follicular adenoma and follicular thyroid carcinoma. Although staining with PPARG monoclonal antibody was associated with less lymphovascular and thyroid capsule invasion; no significant difference was found between patients with and without PPARG over-expression in tumor stage, radioactive iodine therapy and recurrence. 

Keywords: PPARG over-expression, thyroid cancer, thyroid carcinogenesis, prognostic factors