Vitamin E ve alfa lipoik asidin statinlerin neden olduğu mitokondriyal disfonksiyon üzerine etkisinin araştırılması
Investigation of the effect of vitamin E and alpha lipoic acid on mitochondrial dysfunction caused by statins
Yazar: HATİCE ESER FAKI
Danışman: PROF. DR. BÜNYAMİN TRAŞ
Selçuk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji ve Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2020
Konu: Veteriner Hekimliği = Veterinary Medicine
Dizin: Adenozin trifosfat = Adenosine triphosphate ; Antikolesteremik ajanlar = Anticholesteremic agents ; Atorvastatin = Atorvastatin ; Lipoik asit = Lipoic acid ; Mitokondrial hastalıklar = Mitochondrial diseases ; Mitokondriler = Mitochondria ; Vitamin E = Vitamin E

Özet:
Bu çalışmanın amacı Alfa lipoik asit (ALA) ve E vitamini (vit E)'nin statinlerin neden olduğu mitokondriyal disfonksiyon üzerine etkilerini belirlemektir. 
Çalışmada 38 adet Wistar Albino erkek rat (6-10 haftalık, 242±1.92 g) kullanıldı ve kontrol grubu 6 rattan oluşurken, geriye kalan 32 rat ise 4 eşit gruba ayrılarak toplamda 5 grup oluşturuldu. Kontrol grubuna (K, n=6) 20 gün boyunca ALA çözücüsü olan dimetil sülfoksit (1000 µl/kg, gavaj) günde bir defa uygulandı. Atorvastatin (A, n = 8) grubuna, 20 gün boyunca günde bir defa atorvastatin (10 mg/kg, gavaj) uygulandı. Bu grup pozitif kontrol olarak kullanıldı. Atorvastatin+Alfa lipoik asit (A+ALA, n=8) grubuna, 20 gün boyunca atorvastatin (10 mg/kg, gavaj) ve ALA (100 mg/kg, gavaj) günde bir defa eş zamanlı olarak uygulandı. Atorvastatin+Vitamin E (A+Vit E, n=8) grubuna, 20 gün boyunca atorvastatin (10 mg/kg, gavaj) ve vit E (100 mg/kg, gavaj) günde bir defa eş zamanlı olarak uygulandı. Atorvastatin+Alfa lipoik asit+Vitamin E (A+ALA+Vit E, n = 8) grubuna, 20 gün boyunca atorvastatin (10 mg/kg, gavaj), ALA (100 mg/kg, gavaj) ve vit E (100 mg/kg, gavaj) günde bir defa eş zamanlı olarak uygulandı. Deney süresinin sonunda hayvanlar anestezi altında servikal dislokasyon yöntemi ile sakrifiye edildi ve atorvastatine bağlı oluşan mitokondriyal disfonkiyonun belirlenmesi için alınan karaciğer, kas (gastroknemius kası), kalp, böbrek ve beyin doku örneklerinden mitokondri izolasyon kiti kullanılarak izole edilen mitokondrilerde, mitokondriyal kompleks I enzimlerinden nikotinamid adenin dinükleotid (NAD) dehidrogenaz (kompleks I) aktivitesi ve bu dokulardan uygun ekstraksiyon metodu ile ekstraksiyon işleminden sonra ticari ATP kiti kullanılarak adenozin trifosfat (ATP) düzeyi ölçüldü. 
Atorvastatin, kalp ve böbrekte ATP düzeylerini önemli ölçüde azaltırken, karaciğer, kas ve beyinde hafif bir azalma meydana getirdi. Atorvastatin, tüm dokularda kompleks I aktivitesinde önemsiz bir azalmaya neden oldu. ALA uygulaması karaciğer, kalp ve böbrekteki ATP düzeylerini önemli ölçüde iyileştirirken, Vit E atorvastatin grubuna kıyasla kas dışındaki tüm dokularda ATP düzeylerini iyileştirdi. Hem ALA hem de vit E'nin tek başına uygulanması atorvastatin grubuna göre kas, kalp, böbrek ve beyindeki kompleks I aktivitesini iyileştirdi.  ALA ve Vit E'nin kombinasyonu karaciğer, böbrek ve beyindeki ATP seviyelerini Atorvastatin grubuna göre önemli ölçüde iyileştirirken kalpte ise azalmaya neden olmuştur. Ayrıca ALA ve Vit E'nin kombinasyonu tüm dokulardaki kompleks I aktivitesini Atorvastatin grubuna göre önemli ölçüde iyileştirmiştir. Bu çalışmada atorvastatinin mitokondriyal fonksiyonlar üzerindeki istenmeyen etkileri, tek başına ve kombinasyon halinde ALA ve / veya Vit E kullanılarak iyileştirilmiştir.
Anahtar kelimeler: Mitokondri, ATP, Kompleks I, Atorvastatin, Alfa lipoik asit, E Vitamini

Abstract:
To determine the effects of alpha lipoic acid (ALA) and vitamin E (Vit E) on mitochondrial dysfunction caused by statins.
In the study, 38 pieces Wistar Albino male rats (6-10 weeks old, 242 ± 1.92 g) were used and the control group consisted of 6 rats, while the remaining 32 rats were divided into 4 equal groups and a total of 5 groups were formed. Dimethyl sulfoxide (1000 µl/kg, gavage), which is ALA solvent was applied to the control group (C, n = 6) for 20 days. Atorvastatin (10 mg/kg, gavage) was administered to the atorvastatin group (A, n = 8) once daily for 20 days. This group was used as a positive control. Atorvastatin (10 mg/kg, gavage) and ALA (100 mg/kg, gavage) were applied simultaneously to the Atorvastatin + Alpha lipoic acid (A + ALA, n = 8) group once daily for 20 days. Atorvastatin (10 mg/kg, gavage) and vit E (100 mg/kg, gavage) were applied simultaneously to the Atorvastatin + Vitamin E (A + vit E, n = 8) group once daily for 20 days. Atorvastatin (10 mg/kg, gavage), ALA (100 mg/kg, gavage) and vit E (100 mg/kg, gavage) were applied simultaneously to the Atorvastatin + Alpha lipoic acid + Vitamin E (A + ALA + vit E, n = 8) group once daily for 20 days. At the end of the experiment period, animals were sacrificed by cervical dislocation method under anesthesia. ATP level and complex I activity were measured from liver, muscle (gastrocnemius muscle), heart, kidney and brain.         Atorvastatin significantly decreased the ATP levels in heart and kidney, while a slight decrease was seen in liver, muscle and brain. Atorvastatin caused an insignificant decrease in the complex I activity in all tissues examined. ALA administration significantly improved the ATP levels in the liver, heart and kidney, while Vit E improved the ATP levels in all tissues except the muscle compared to Atorvastatin group. Single administration of both ALA and vit E ameliorated complex I activity in the muscle, heart, kidney and brain. The combination of ALA and Vit E significantly improved ATP levels in the liver, kidney and brain compared to the Atorvastatin group, while causing a decrease in the heart. In addition, the combination of ALA and Vit E significantly improved complex I activity in all tissues compared to the Atorvastatin group. The undesirable effects of Atorvastatin on mitochondrial functions in this study ameliorated by using ALA and / or Vit E alone and in combination.
Key words: Mitochondria, ATP, Complex I, Atorvastatin, Alfa lipoic acid, Vitamin E