İndol türevi aktif bileşiklerin sentezi, yapılarının aydınlatılması ve aktivitelerinin tayini üzerine çalışmalar
Synthesis of indole derivative active compounds, elucidation of their structures and studies about their activity
Yazar: SABRİYE PINAR BOZKAYA
Danışman: PROF.DR. DOĞU NEBİOĞLU
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2006
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
ÖZETİndol Türevi Aktif Bileşiklerin Sentezi, Yapılarının Aydınlatılması ve AktivitelerininTayini Üzerine ÇalışmalarBu çalışmada, indol türevlerinin antioksidan özellikleri göz önünde bulundurularak, N-sübsititüe-indol-2 ve 3-karboksamid türevi 20 adet orjinal bileşik sentelenmiştir.Bunun için,indol-2 ve 3-karboksilik asit türevlerinden hareket edilmiştir. Birinci basamakta, bubileşiklerin metil esterleri %10 HCl gazı geçirilmiş metanol içerisinde hazırlanmıştır. İkincibasamakta elde edilen metil-indol-2 ve 3-karboksilat türevleri DMF ve NaH içerisinde benzilbromür ve p-floro benzil klorür ile muamele edilerek ve indol halkasının N atomuna benzilve p-floro benzil yapıları sübstitüe edilmiştir. Üçüncü basamakta, ester grubu %10 NaOH vemetanol kullanılarak hidroliz edilmiştir. Sonuç ürünler, elde edilen karboksilik asittürevlerinin açilasyonu ve ardından uygun amin türevleri ile reaksiyonu sonunda eldeedilmiştir.Sentezlenen türevlerin formülleri aşağıdaki gibidir:(1a-1) N,1-Dibenzil-1H-indol-2-karboksamid(1a-2) 1-Benzil-N-(4-klorobenzil)-1-H-indol-2-karboksamid(1a-3) 1-Benzil-N-(4-florobenzil)-1-H-indol-2-karboksamid(1a-4) 1-Benzil-N-(2,4-diklorobenzil)-1-H-indol-2-karboksamid(1a-5) 1-Benzil-N-(2,4-diflorobenzil)-1-H-indol-2-karboksamid(1b-1) N-Benzil-1-(4-florobenzil)-1H-indol-2-karboksamid(1b-2) N-(4-Klorobenzil)-1-(4-florobenzil)-1H-indol-2-karboksamid(1b-3) N,1-Bis(4-florobenzil)-1H-indol-2-karboksamid(1b-4) N-(2,4-Diklorobenzil)-1-(4-florobenzil)-1H-indol-2-karboksamid(1b-5) N-(2,4-Diflorobenzil)-1-(4-florobenzil)-1H-indol-2-karboksamid(2a-1) N,1-Dibenzil-1H-indol-3-karboksamid(2a-2) 1-Benzil-N-(4-klorobenzil)-1-H-indol-3-karboksamid(2a-3) 1-Benzil-N-(4-florobenzil)-1-H-indol-3-karboksamid(2a-4) 1-Benzil-N-(2,4-diklorobenzil)-1-H-indol-3-karboksamid(2a-5) 1-Benzil-N-(2,4-diflorobenzil)-1-H-indol-3-karboksamid(2b-1) N-Benzil-1-(4-florobenzil)-1H-indol-3-karboksamid(2b-2) N-(4-Klorobenzil)-1-(4-florobenzil)-1H-indol-3-karboksamid(2b-3) N,1-Bis(4-florobenzil)-1H-indol-3-karboksamid(2b-4) N-(2,4-Diklorobenzil)-1-(4-florobenzil)-1H-indol-3-karboksamid(2b-5) N-(2,4-Diflorobenzil)-1-(4-florobenzil)-1H-indol-3-karboksamidBileşiklerin saflıkları İTK ile kontrol edildikten sonra erime noktaları saptanmıştır.Kimyasal yapılarının aydınlatılması 1H NMR, Mass, IR spektral verileri ve elementel analizbulgularıyla gerçekleştirilmiştir.Bileşiklerin antioksidan aktivitelerinin tayini süperoksit radikalini süpürücü etkileri velipid peroksidasyonunun inhibisyonu araştırılarak yapılmıştır.Sonuçta, 1a-3, 1a-4, 1b-1, 1b-4, 2a-4, 2a-5, 2b-3, 2b-4 bileşiklerinin süperoksitradikali süpürücü aktivitelerinin 10-3 M konsantrasyonda, % 80-100 ulaştığı ve bubileşiklerin umut verici olduğu, ancak, bileşiklerin tümünün lipid peroksidasyonunu inhibeedici ettiklerinin değerlendirilmesi sonucunda ise, bileşiklerden sadece 1b-2, 1b-5, 2a-5, 10-3M konsantrasyonda %50 inhibisyona sahip oldukları anlaşılmıştır.Anahtar Sözcükler: Antioksidan aktivite, indol, lipid peroksidasyonu, oksidatif stres,reaktif oksijen türleri.138

Abstract:
SUMMARYSynthesis of Active Indole Derivatives, Elucidation of Their Chemical Structureand Investigations on Their ActivityIn this study, in view of the fact that the antioxidant activity of the indole derivatives,20 novel N-substituted indole-2 and 3-carboxamid derivatives were synthesized. Indol-2and 3-carboxylic acids were used as starting material. In the first step, the methyl esters ofthese compounds were prepared in 10% HCl methanol. In the second step, obtained methyl-indole-2 and 3-carboxylate derivatives were treated with benzyl bromide and p-fluoro benzylchloride in DMF and NaH, which were then substituted to the nitrogen atom of the indolering. In the third step, ester group was hydrolized by using 10% NaOH/MeOH. The finalcompounds were obtained by converting carboxylic acid to acyl derivatives and then treatingwith appropriate amines.Chemical formulas of the synthesized compounds are given below:(1a-1) N,1-Dibenzyl-1H-indole-2-carboxamide(1a-2) 1-Benzyl-N-(4-chlorobenzyl)-1-H-indole-2-carboxamide(1a-3) 1-Benzyl-N-(4-fluorobenzyl)-1-H-indole-2-carboxamide(1a-4) 1-Benzyl-N-(2,4-dichlorobenzyl)-1-H-indole-2-carboxamide(1a-5) 1-Benzyl-N-(2,4-difluorobenzyl)-1-H-indole-2-carboxamide(1b-1) N-Benzyl-1-(4-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide(1b-2) N-(4-Chlorobenzyl)-1-(4-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide(1b-3) N,1-Bis(4-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide(1b-4) N-(2,4-Dichlorobenzyl)-1-(4-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide(1b-5) N-(2,4-Difluorobenzyl)-1-(4-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide(2a-1) N,1-Dibenzyl-1H-indole-3-carboxamide(2a-2) 1-Benzyl-N-(4-chlorobenzyl)-1-H-indole-3-carboxamide(2a-3) 1-Benzyl-N-(4-fluorobenzyl)-1-H-indole-3-carboxamide(2a-4) 1-Benzyl-N-(2,4-dichlorobenzyl)-1-H-indole-3-carboxamide(2a-5) 1-Benzyl-N-(2,4-difluorobenzyl)-1-H-indole-3-carboxamide(2b-1) N-Benzyl-1-(4-fluorobenzyl)-1H-indole-3-carboxamide(2b-2) N-(4-Chlorobenzyl)-1-(4-fluorobenzyl)-1H-indole-3-carboxamide(2b-3) N,1-Bis(4-fluorobenzyl)-1H-indole-3-carboxamide(2b-4) N-(2,4-Dichlorobenzyl)-1-(4-florobenzyl)-1H-indole-3-carboxamide(2b-5) N-(2,4-Difluorobenzyl)-1-(4-fluorobenzyl)-1H-indole-3-carboxamideAfter controlling the purity of the compounds by TLC, their melting points weredetermined. Chemical structures of the compounds were elucidated by spectral data of 1HNMR, Mass, IR and findings of elementary analysis.Determination of the antioxidant activity of the compounds was done by investigatingsuperoxide radical scavenging activity and inhibition of lipid peroxidation.In conclusion, it was found that the superoxide anion scavenging effects of compounds1a-3, 1a-4, 1b-1, 1b-4, 2a-4, 2a-5, 2b-3, 2b-4 are %80-100 at 10-3 M and they are promisingagents by this point of view. Hovewer, evaluation of all compounds for inhibition of lipidperoxidation showed that only compounds 1b-2, 1b-5, 2a-5 had %50 inhibition at the 10-3M.Key Words: Antioxidant activity, indole, lipid peroxidation, oxidative stress, reactiveoxygen species.139