Rutin tedavi olarak bevacizumab kullanılan metastatik kolorektal kenserli kolorektal kanserli hastalarda tedavi etkinliğinin belirlenmesinde biyobelirteçlerin rolü
The role of biomarkers in determinig the effectiveness of treatment in metastatic colorectal cancer patients using bevcizumab by routine treatment
Yazar: BÜŞRA AKAY HACAN
Danışman: PROF. DR. HAKAN AKBULUT
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Antikorlar = Antibodies ; Bevacizumab = Bevacizumab ; Biyobelirteçler-tümör = Biomarkers-tumor ; CD4-CD8 oranı = CD4-CD8 ratio ; Kolorektal neoplazmlar = Colorectal neoplasms ; Neoplazm metastazları = Neoplasm metastasis ; Neoplazmlar = Neoplasms ; T lenfositleri = T lymphocytes ; T lenfositleri-düzenleyici = T lymphocytes-regulatory ; Vasküler endotel büyüme faktörleri = Vascular endothelial growth factors

Özet:
Rutin Tedavi Olarak Bevacizumab Kullanan Metastatik Kolorektal Kanserli Hastalarda Tedavi Etkinliğinin Belirlenmesinde Biyobelirteçlerin Rolü 

Amaç:  Uzmanlık tezi olarak seçilen bu çalışmada antianjiyogenik tedavi alan ileri evre KRK hastalarında VEGF düzeyi ve anti-bevacizumab antikor ile sağkalım ilişkisinin belirlenmesi, ayrıca tedavi öncesi ve sonrası CD4/CD8 T lenfosit oranları ve Treg düzeylerinin sağkalıma etkisinin belirlenmesi amaçlanmıştır.

Materyal ve Metod:  Bu çalışma çok merkezli prospektif bir çalışmadır. A.Ü.T.F. Tıbbi Onkoloji B.D, Ankara Onkoloji Hastanesi, ve Necmettin Erbakan Üniversitesi Tıp Fakültesi Onkoloji Bilim Dalında 05.09.2014 - 02.08.2017 tarihleri arasında bevacizumab tedavisi başlanmış metastatik kolorektal kanser tanılı 84 hasta dahil edilmiştir. Hastalardan tedavi öncesi ve sonrası 2. ve 4. ay kan örnekleri alınarak akım sitometri ile CD4, CD8 ve CD+CD25+FoxP3+ Treg hücrelerinin oranları tayin edildi, hücre oranlarına göre progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım sonuçları değerlendirildi. Çalışmamızda VEGF düzeyi ile ve Anti-Bevacizumab antikor gelişimine göre sağ kalım analizleri değerlendirildi. 

Bulgular:  Tedavi öncesi ve sonrası CD4+/CD8+ T hücre oranı  ile PFS ve OS arasında anlamlı ilişki bulunmadı. Tedavi öncesi CD4+/CD8+ T hücre oranı >2,26 ve ≤2,26 olanlar karşılaştırıldığında PFS (sırasıyla 7,0±0,7 ay ve 8,0±1,4 ay ; p=0,2545) ve OS (sırasıyla 16,00 ±2,00 ay ve 16,00±1,5 ay ; p=0,9137) açısından anlamlı farklılık izlenmedi. Tedavi sonrası CD4+/CD8+ T hücre oranı >1,83 ve ≤1,83 olanlar karşılaştırıldığında PFS (sırasıyla 8,0±0,5 ay ve 6,0±0,7 ay p=0,6313) ve OS (sırasıyla 16,00±6,15 ay ve 15,00±1,43 ay; p=0,5214) açısından anlamlı farklılık izlenmedi. Tedavi öncesi FoxP3 Treg düzeyinin progresyonsuz sağkalım açısından önemli bir değişken olduğu bulundu. Tedavi öncesi FoxP3 Treg hücre düzeyleri ≤%0,40 ve >%0,40 olanlar karşılaştırıldığında PFS( sırasıyla 8,0±0,8 ay ve 7,0±1,3 ay; p=0,0325) istatistiksel açıdan anlamlı idi. Hastaların VEGF düzeyleri düşük ve yüksek olanlarda sağkalım ilişkisi değerlendirildiğinde,VEGF yüksek olan grupta PFS ( sırasıyla 5,00 ± 0,83 ay ve 7,00 ± 0,60 ay ; p=0,0329) anlamlı şekilde daha uzun iken OS ( sırasıyla 15,00 ± 1,61 ay ve 16,00 ± 2,58 ay; p=0,8830) açısından anlamlı fark görülmedi. Anti-Bevacizumab antikor pozitif  ve negatif olan hastaların sağkalım analizinde PFS (sırasıyla 7,00±0,82 ay ve 7,00±0,69; p=0,5933) ve OS (sırasıyla 17,00 ± 1,53 ve 16,00 ± 3,14 ay; p=0,915) anlamlı bir farklılık saptanmadı. 

Sonuç:  Çalışmamızda tedavi öncesi CD+CD25+FoxP3+ Treg hücre düzeyi düşük olanlarda ve bevacizumab etkinliği arasında bir ilişki bulunmuştur. Ayrıca VEGF düzeyi yüksek olan grupta bevacizumabın progresyınsuz sağkalım avantajı sağladığı gösterilmiştir. Çalışmamız özellikle tedavi öncesi CD+CD25+FoxP3+ Treg hücre düzeyinin bevacizumab tedavisinden yarar görebilecek hastaların seçiminde kullanılabileceğini öngörmekle beraber bu konuda kesin bir sonuca ulaşabilmek için randomize klinik çalışmalara ihtiaç vardır.

Anahtar kelimeler:  CD4+/CD8+ T hücre, CD+CD25+FoxP3+ Treg hücre, kolorektal kanser, bevacizumab, VEGF, anti-bevacizumab antikor

Abstract:
Role of biomarkers in the treatment efficacy of patients with metastatic colorectal cancer using bevacizumab as a routine treatment

Objective:  The aim of this study was to determine the survival relationship of VEGF and anti-bevacizumab antibodies in advanced CRC patients who received antiangiogenic therapy and to determine the survival rate of CD4 / CD8 T lymphocyte and Treg levels before and after treatment.

Material and Method:  This study is a multicenter prospective study. W	e included eighty four patients with metastatic colorectal cancer who administered bevacizumab therapy at the Department of Medical Oncology in Ankara University Faculty of Medicine, Necmettin Erbakan University Medical Faculty Oncology Department and Ankara Oncology Hospital between 05.09.2014 and 02.08.2017.  Blood samples were taken from the patients before and after treatment at 2 and 4 months, and the ratios of CD4+, CD8+ and CD4+CD25+FoxP3+ Treg cells were determined by flow cytometry, progression-free survival and overall survival outcomes were evaluated according to cell ratios. In our study, survival analysis was assessed by VEGF level and Anti-Bevacizumab antibody development.

Results:  There was no significant correlation between CD4+/CD8+ T cell ratio, PFS, OS before and after treatment. When the pre-treatment CD4+/CD8+T cell ratio> 2,26 and ≤2,26 were compared, there was no statistically significant difference between PFS (7.0±0.7 months and 8.0±1.4 months, respectively, p=0.2545) and OS (16.00±2.00 months and 16.00±1.5 months, respectively, , p=0.9137). When the CD4 + / CD8 + T cell ratio was> 1.83 and ≤1,83 after treatment, there was no statistically significant difference between median PFS (8,0±0,5 months and 6,0±0,7 months, respectively, p=0,6313) and OS (16.00±6.15 months and 15.00±1.43 months respectively, p=0.5214). Pre-treatment FoxP3 Treg levels were found to be an important variable in terms of median PFS.  PFS was statistically significant when compared with pretreatment FoxP3 Treg cell levels ≤ 0.40% and> 0.40% (8.0±0.8 months and 7.0±1.3 months, p=0.0325, respectively). When VEGF levels of the patients were low and high, survival was evaluated, while median PFS (5,00±0,83 months and 7,00±0,60 months, p=0,0329, respectively) was significantly longer in the group with high VEGF, no significant difference was found in terms of median OS (p=0,8830).

Conclusion:  We found a correlation between pre-treatment CD4+CD25+FoxP3+ Treg cell levels and bevacizumab activity in our study. It has also been shown that bevacizumab provides a progressive survival advantage in the group with high VEGF levels. Our study specifically predicts that pre-treatment CD4+CD25+FoxP3+ Treg cell levels may be used in the selection of patients who may benefit from treatment with bevacizumab, but there is a need for randomized clinical trials to reach a definite conclusion.
Key words:  CD4 + / CD8 + T cell, CD4+CD25+FoxP3+ Treg cell, colorectal cancer, bevacizumab, VEGF, anti-bevacizumab antibody