Bitkisel kökenli etken madde taşıyıcı sistem olarak fitozomların hazırlanması, tasarımla kalite çalışmaları ve değerlendirilmesi
Preparation of phytosomes as drug carrier system of plant origin, quality by design studies and evaluation
Yazar: VOLKAN ERDEM
Danışman: PROF. DR. AYŞEGÜL KARATAŞ
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Berberin = Berberine ; Farmasötik teknoloji = Technology-pharmaceutical ; Fitozomlar = Phytosomes ; Fosfolipidler = Phospholipids ; İlaç taşıyıcılar = Drug carriers

Özet:
Bitkisel kaynaklı etken maddelerin modern tedaviye aktarılması giderek yaygınlaşmaktadır. Fakat bu etken maddelerin önemli bir bölümü, gastrointestinal mukozadan veya deriden pasif difüzyonla emilime engel teşkil eden uzun yan zincirlere ve yüksek polariteye sahiptir. Bitkisel kökenli ilaç molekülleri ve doğal fosfolipidlerinin kompleksleştirilmesiyle oluşturulan, "fito-fosfolipid" veya "fitozom" olarak adlandırılan kompleksleştirme tekniği ile hücre zarına benzeyen yapılar oluşturularak, absorbsiyonu kolaylaştırmak ve biyoyararlanımı artırmak mümkün olmaktadır.
Bu tez kapsamında, literatürde absorbsiyonu ve biyoyararlanımı düşük olarak bildirilen, ancak farklı aktiviteleri değişik araştırmacılar tarafından ortaya konulan berberin molekülünün, ilaç taşıyıcı sistem olarak fitozomlarının hazırlanması, karakterizasyonunun yapılması, istenilen özellikleri de içeren fitozomların tasarımla kalite (QbD) yaklaşımı ile değerlendirilip uygun formülasyonun seçilmesi amaçlanmıştır. Bu doğrultuda "İnce Film Oluşturma (Bangham)", "Etanol Enjeksiyon" ve "Ters Faz Buharlaşma" yöntemleri kullanılarak ön formülasyon çalışmaları gerçekleştirilmiş, partikül büyüklükleri ve enkapsülasyon etkinliği parametrelerinin anlamlı sonuç vermemesi, sapmaların fazla olması ve düşük verimli olması nedeniyle "İnce Film Oluşturma (Bangham)" yöntemi elenmiştir. "Etanol Enjeksiyon" ve "Ters Faz Buharlaşma" yöntemleri kulanılarak, berberin:fosfolipit oranı, reaksiyon sıcaklığı ve reaksiyon süresi parametrelerinde değişiklikler yapılarak 27'şer farklı formülasyon hazırlanmış, MODDE Pro programına kritik kalite özellikleri olarak zeta potansiyeli, partikül yarıçapı, polidispersite indeksi, yükleme etkinliği; kritik materyal özellikleri ve kritik proses parametreleri olarak sıcaklık, reaksiyon süresi, karışım oranı değerleri girilerek program tarafından optimum formülasyon parametreleri önerilmiştir. Bu parametrelere en yakın formülasyonların E18 ve T25 kodlu formülasyonlar olduğu belirlenmiştir. İki formülasyon arasından ise çalışmalara yükleme etkinli en yüksek olan T25 kodlu formülasyonundan devam edilmiştir. T25 kodlu formülasyon üzerinde etken madde salım, partisyon katsayısı, üretim tekrarlanabilirliği ve stabilite çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Sonuç olarak doğal kaynaklı berberin etken maddesinin optimum formülasyonu belirlenmiş, karakterizasyon çalışmaları tamamlanmıştır. Hazırlanan fitozomun fiziksel dayanıklılığını artırmaya dayalı ve çeşitli taşıyıcılarla karıştırılarak kapsül veya tablet formunda hazırlanmasına yönelik çalışmaların ileride gerçekleştirilmesi formülasyonun geliştirilmesine katkı sağlayacaktır.

Abstract:
The use of active substances derived from plants in modern medicine is becoming more prevalent. However, most of these active ingredients have long side chains and high polarity, which hinder absorption by passive diffusion from the gastrointestinal mucosa or skin. By producing cell membrane-like structures with the complexing technique known as "phyto-phospholipid" or "phytosome," which is generated by the complexation of herbal medicine molecules and natural phospholipids, it is possible to facilitate absorption and boost bioavailability.
Within the scope of this thesis, it is aimed to prepare and characterize phytosomes of the berberine molecule, which has been reported to have low absorption and bioavailability in the literature, but whose various activities have been revealed by numerous researchers, as a drug carrier system, to evaluate the phytosomes including the desired properties using the quality by design (QbD) approach and to select the appropriate formulation. In this direction, preformulation investigations were carried out using "Thin Film Formation (Bangham)", "Ethanol Injection" and "Reverse Phase Evaporation" methods. Because the particle sizes and encapsulation efficiency parameters did not give significant results, the variations were substantial, and the yield was low, the "Thin Film Formation (Bangham)" method was eliminated. By using "Ethanol Injection" and "Reverse Phase Evaporation" methods, 27 different formulations were prepared by making changes in the parameters of berberine:phospholipid ratio, reaction temperature and reaction time. The optimum formulation was suggested by the MODDE Pro program by entering: zeta potential, particle radius, polydispersity index, loading efficiency as critical quality features; the temperature, reaction time, and mixing ratio values as critical material properties and critical process parameters features. It was determined that the formulations closest to these parameters were E18 and T25 coded formulations. Among the two formulations, studies were continued with the T25 coded formulation with the highest loading efficiency. Drug release, partition coefficient, production reproducibility and stability studies were carried out on the formulation coded T25 as the ideal formulation among the formulations that best matched this formulation among the optimum formulations and methods. As a result, the optimum formulation of the active ingredient of natural origin berberine was determined and characterization studies were completed. Further studies on increasing the physical strength of the prepared phytosome and its preparation in capsule or tablet form by mixing with various carriers will contribute to the development of the formulation.