Spondiloartropatilerin patogenezinde MEFV gen mutasyonlarının rolü
Association of familial mediterranean fever-related MEFV gene with spondyloarthropathies
Yazar: FULYA COŞAN
Danışman: PROF. DR. AHMET GÜL
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2008
Konu: Romatoloji = Rheumatology

Özet:
Amaç:Ankilozan Spondilit (AS)'nin patogenezinde genetik faktörlerin ve özellikle HLA gen bölgesinin önemli rol oynadığı bilinmektedir. HLA dışı genler ile AS ilişkisi araştırıldığında ise en kuvvetli ilişkiler IL-23R polimorfizmleri iledir ve IL-1 gen kompleksi de ilişki gösterilen bölgeler arasındadır. Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA) otozomal resesif geçen, MEFV gen mutasyonlarının patogenezde sorumlu tutulduğu otoinflamatuar bir hastalıktır. AAA ve AS arasındaki ilişki daha önceki çalışmalarda gösterilmiş olduğu gibi klinik bulgularda olmakla beraber, IL-1 aracılı inflamasyonun her iki hastalık patogenezinde de etkili olduğu bilinmektedir. Biz bu çalışmada IL-1 aracılı inflamasyonun düzenlenmesini bozarak AAA patogenezine katkıda bulunduğu düşünülen, en sık görülen dört MEFV mutasyonunun (M694V, M680I, V726A ve E148Q) AS hastalarında sıklığının ve klinik bulgulara etkisinin araştırılmasını hedefledik.YöntemÇalışma grubu 193 hastadan (131 erkek, 62 kadın hasta) ve 100 sağlıklı kontrolden oluşmaktaydı. Tüm hastaların DNA'sını klasik yöntemle izole ettik. En sık görülen M694V, V726A, M680I, E148Q mutasyonlarına PCR-RFLP yöntemi ile baktık.BulgularSağlıklı kontrol grubunda M694V taşıyıcılık yüzdesi %3, M680I taşıyıcılığı %1, V726A taşıyıcılığı %1ve E148Q taşıyıcılığı %8 olarak saptandı. AS'li hastalarda M694V taşıyıcılığı %12,4, M680I taşıyıcılığı %1,8, V726A taşıyıcılığı %3,6 ve E148Q taşıyıcılığı %8,8 bulundu. M694V mutasyonunun AS'li hastalarda sağlıklı topluma göre anlamlı oranda yüksek bulunduğu görüldü. (OR=4,6, %95 GA 1,3-15,6, P=0,008). M694V mutasyonunu heterozigot olarak taşımanın tekrarlayan oral aft (OR=3,4, %95 GA 1,4-8,5, P=0,005) ve periferik eklem tutulumu (OR=2,4, %95 GA 1,0-6,0, P=0,046) ile ilişkili olduğu görüldü. M694V pozitifliğinin sedimantasyon hızının yüksek seyretmesi (>50 mm/saat) ile ilişkili olduğu gösterildi. (OR=3,9, %95 GA 1,4-10,5, P=0,006) Diğer mutasyonların sıklığında AS'li hastalarda sağlıklı topluma göre fark olmadığı görüldü. HLA-B27(-) grupta M694V mutasyonu taşıyıcılığının anlamlı olarak artmış olduğu gösterildi. (OR=2,9, %95 GA 1,2-7,0, P=0,013)Sonuç:Bu çalışma ile, AAA hastalığı ile ilişkili M694V mutasyonunun Türk AS hastalarında sıklığının artmış olduğunu ve bu mutasyonu heterozigot olarak taşımanın yüksek sedimantasyon hızı, periferik eklem tutulumu ve tekrarlayan oral aft ile ilişkili olduğunu bulduk. Bulgularımız, M694V mutasyonunun özellikle taşıyıcılık oranının yüksek olduğu bölgelerde AS patogenezine katkıda bulunabileceğini göstermektedir.

Abstract:
Purpose:Ankylosing spondylitis (AS) has a strong genetic contribution in the disease pathogenesis. Familial Mediterranean Fever (FMF) is an autosomal recessively inherited autoinflammatory disorder caused by mutations in the MEFV gene; and a clinical association between FMF and AS has been reported previously. In this study, we aimed to analyze the frequency of the four common MEFV mutations (M694V, M680I, V726A and E 148Q) in AS patients and to analyze the relationship between the mutations and clinical findings.MethodsThe study group consisted of 193 patients (131 males, 62 females) and 100 matched healthy controls. All patients fulfilled the modified New York Criteria, and none of the patients described FMF-related symptoms We isolated genomic DNA from all subjects and genotyping for the MEFV gene M694V, V726A, M680I and E148Qmutations was done by polymerase chain reaction- restriction fragment length polymorphism. The study protocol was approved by the local ethics committee, and all subjects provided written informed consent prior to blood collection.ResultsIn the Turkish healthy control group the frequency of heterozygous M694V carriers was 3%; M680I carriers was 1%, V726A carriers was 1% and E148Q carriers was 8%. We identified 12,4% of AS patients as heterozygous for M694V, 8,8% of the patients as heterozygous for E148Q, 3,6% of the patients as heterozygous for V726A and 1,6% of the patients as heterozygous for M680I. The MEFV gene M694V mutation positivity was found to be associated with increased risk for AS (OR=4,6, 95% CI 1,4-8,5, P=0,008). We identified an association between M694V positivity and recurrent oral ulcers (OR=3,4, 95% CI 1,4-8,5, P=0,005) and peripheral joint involvement (OR=2,4, 95% CI 1,0-6,0, P=0,046). We also identified an association between M694V positivity and high sedimentation rate (>50 mm/h) in AS patients (OR=3,9, 95% CI 1,4-10,5, P=0,006). The carrier rate of M694V was significantly increased in HLA-B27(-) AS patients compared to HLA-B27(+) patients (OR=2,9, 95% GA1,2-7,0, P=0,013).ConclusionsThis study reveals that the FMF-related MEFV gene M694V mutation is associated with an increased risk for AS in Turkish population, and carrying this mutation is associated with a higher inflammatory response and developing recurrent oral ulcers and peripheral joint involvement in AS patients. These results suggest that MEFV gene variants may contribute to the AS pathogenesis especially in those populations with high carrier rate.