Çocukluk çaği beta talasemi major tanili hastalarda gelişen glukoz metabolizma bozukluklarinin retrospektif değerlendirilmesi
Retrospective evaluation of glucose metabolism disorders developed in pediatric patients diagnosed with beta thalassemia major
Yazar: İREM İNCEFİDAN
Danışman: DOÇ. DR. ELİF GÜLER KAZANCI
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Bursa Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Amaç: Beta talasemi (BT); anemi ile sonuçlanan beta globin zincir sentezinin azalması veya hiç olmaması ile karakterize otozomal resesif kalıtılan hematolojik hastalıktır. Beta talasemi major (BTM) hastalarına genel tedavi yaklaşımı düzenli eritrosit transfüzyonu (ERT) ve demir şelasyon tedavisinden oluşmaktadır. BTM tanılı hastalarda artan sağkalıma rağmen birçok hasta da kardiyopulmoner, endokrinolojik, hepatik sistem başta olmak üzere çeşitli sistemlerde komplikasyonlar gelişmektedir. Demir başta karaciğer (KC), kalp, pankreas ve hipofizde olmak üzere vücutta birikerek organ disfonksiyonuna ve komplikasyonlara neden olmaktadır. Endokrin bezlerde aşırı demir yüküne ek olarak anemiye bağlı kronik hipoksi de organ hasarından sorumlu tutulan diğer önemli faktördür. BTM hastalarında görülen başlıca endokrin komplikasyonlar gecikmiş büyüme ve ergenlik, anormal kemik mineralizasyonu, diyabetes mellitus (DM), hipotiroidizm ve hipoadrenalizmdir. Son çalışmalar, BTM tanılı çocuklarda 10 yaşına kadar en az bir endokrin komplikasyon geliştiğini göstermektedir. Bu komplikasyonlardan DM transfüzyonun en ağır komplikasyonlarından biridir. Bu hastalarda DM komplikasyonu morbidite ve mortalite ile yakından ilgilidir. Bu nedenle BTM tanılı hastalarda hiperglisemi taramasının yakın takip edilmesi önem arz etmektedir. DM komplikasyonun erken teşhisi ile gelişebilecek morbiditelerin önüne geçilmiş olunacaktır. Çalışmamızda; BTM tanılı hastalarda glukoz metabolizma bozukluğunu retrospektif olarak değerlendirmeyi amaçladık. 
Gereç ve Yöntem: Sağlık Bilimleri Üniversitesi Bursa Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi ve Bursa Şehir Hastanesi Çocuk Hematoloji 3. Basamak Talasemi Merkezi'nde Ocak 2018- Aralık 2022 tarihleri arasında BTM tanısı ile takip edilmekte olan 7-23 yaş arasında oral glukoz tolerans testi (OGTT) verileri olan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Hastaların demografik verileri (cinsiyet, takvim yaşı, tanı yaşı) ve antropometrik ölçümleri (vücut ağırlığı, boy, vücut kitle indeksi (VKİ)), fizik muayene bulguları (hepatomegali, splenomegali), OGTT verileri (glukoz ve insülin), laboratuar parametreleri (ferritin, alanin aminotransferaz (ALT), c-peptit, glikolize Hb (HbA1c)), abdomen ultrasonografi (USG) bulguları, KC ve kardiyak magnetik rezonans görüntüleme (MRG) bulguları, splenektomi durumu, yıllık transfüzyon sayısı ve kullandığı şelasyon tedavileri dosya verilerinden kayıt edilmiştir. BTM hastalarında DM ve prediyabet tanıları OGTT verilerine dayanarak konulmuştur.
Bulgular: Çalışmaya dahil edilen 7-23 yaş arası OGTT verileri olan BTM tanılı 31 hastanın 17'si erkek (%55), 14'ü kadın (%45) olarak saptanmıştır. Bu hastaların yaş ortalaması 15,77 ± 5,16 yıl, tanı yaşı ortalaması 16,93 ± 14,78 aydır. BTM tanılı hastanın 19'unun (%61,3) fizik muayenesinde hepatosplenomegali saptanmıştır. Hastaların 9'unda (%29,0) splenektomi öyküsü mevcuttur. OGTT yapılmış hastaların sonuçlarına göre 3'ünde (%10,71) bozulmuş açlık glukozu (BAG), 1'inde (%3,57) bozulmuş glukoz toleransı (BGT) saptanmıştır.  Hiçbir hastamızda DM saptanmamıştır. Karaciğer MRG çekilen hastalardan 11'inde (%35,5) hafif, 5'inde (%16,1) orta, 6'sında (%19,4) ağır demir birikimi saptanırken, 6'sında (19,4) demir birikimi yoktur. Kardiyak MRG çekilen hastalardan 4'ünde (%12,9) hafif, 1'inde (%3,2) orta, 1'inde (%3,2) ağır demir birikimi saptanırken 22'sinde (%71) demir birikimi saptanmamıştır. Hastaların takibi süresince yıllık ortalama 15,71 ± 2,59 kez transfüzyon uygulanmış olup şelasyon tedavisi olarak oral deferasiroks kullanılmıştır. Hastalar 3,60 ± 2,68 yaşında şelasyona başlamış olup takipleri süresince olan şelasyon süreleri 12,19 ± 5,30 yıl olarak saptanmıştır. Şelasyona başlama yaşı ile boy arasında korelasyon bulunmuştur (p=0,01 r=0,42). Hastaların şelasyon süresi ile oksolojik bulguları arasında yapılan korelasyon analizine göre boy (p= 0,002 r= 0,54), vücut ağırlığı (p=0,003, r=0,51) parametreleri ile şelasyon süresi arasında korelasyon bulunmuştur. Ferritin ile ALT ve tanı yaşı arasında anlamlı korelasyon saptanmıştır (sırasıyla p=0,00 r=0,48; p=0,02 r=0,41). Glukoz 0. dakika düzeyi ile HbA1c düzeyi arasında korelasyon saptanmıştır (p=0,02 r=0,42). İnsülin 0.dakika düzeyi ile c-peptit (p=0,004 r=0,55) ve Homa-IR (p=0,00 r=0,99) düzeyi karşılaştırılmış olup korelasyon saptanmıştır.
Sonuç: Çalışmaya dahil edilen 7-23 yaş arası OGTT verileri olan BTM tanılı hastalarda hiç DM saptanmamış olup 4'ünde prediyabet durumu saptanmıştır. Bunun başlıca sebebinin oral şelatörlere (DFX) hasta uyumuna bağlı olarak şelasyon tedavisindeki başarıya sekonder olduğu düşünülmüştür. Çalışmanın geçerliliği potansiyel olarak takipli hasta sayısının sınırlı olması dolayısı ile alınan örneklem büyüklüğünün küçük olması nedeniyle sınırlıdır. Çalışmamızda DM prevalansının düşük olması, çalışma popülasyonumuzun belirli kriterleri taşıyan hastalarda sınırlı olmasıyla da ilişkili olabileceğinin yanı sıra şelasyon tedavisinin başarısının da yüksekliğini gösterebilmektedir.
Çalışmamızın istatistiksel gücünü etkileyebilecek nispeten küçük hasta grubu ve pankreas demir içeriği tahmini için MRG kullanılmaması nedeniyle bazı sınırlamaları olsa da klinik verilerin ve glikometabolik durumun doğal seyrinin ayrıntılı bir şekilde belgelenmesi açısından güçlüdür. 
Bu sonuçlar BTM hastalarında takiplerinde şelasyon tedavisinin önemini, glukoz metabolizma bozukluklarının gelişebileceğini ve hastaların izleminde çocuk endokrinoloji ile yakın iş birliği yapılması gerektiğini göstermektedir.
Anahtar kelimeler: Beta Talasemi, Oral Glukoz Tolerans Testi, Endokrin

Abstract:
Introduction and Aim: Beta thalassemia (BT) is an autosomal recessively inherited hematological disorder characterized by a decrease or absence of beta-globin chain synthesis, resulting in anemia. The general treatment approach for patients with Beta Thalassemia Major (BTM) involves erythrocyte transfusion (ERT) and iron chelation therapy. Despite improved survival in BTM patients, many individuals develop complications in various organ systems, including cardiopulmonary diseases, endocrinological disorders, and gastrointestinal system abnormalities. Iron accumulation in the body, particularly in the liver (LC), heart, pancreas, and pituitary gland, leads to organ dysfunction and complications. Besides iron overload in endocrine glands, chronic hypoxia due to anemia is another significant factor responsible for organ damage. The primary endocrine complications observed in BTM patients include delayed growth and puberty, abnormal bone mineralization, diabetes mellitus (DM), hypothyroidism, and hypoadrenalism. Recent studies have shown that at least one endocrine complication develops in BTM-diagnosed children by the age of 10. Among these complications, DM is one of the most severe consequences of transfusion. In these patients, DM complications are closely associated with morbidity and mortality. Therefore, close monitoring for hyperglycemia is essential in BTM-diagnosed patients. Early detection of DM complications can help prevent the development of morbidity. In our study, we aimed to assess glucose metabolism disorders in BTM-diagnosed patients. 
Materials and Methods: Patients aged 7 to 23 with a diagnosis of Beta Thalassemia Major (BTM) who were followed at the 3rd Level Thalassemia Center of the Health Sciences University Bursa Yüksek İhtisas Training and Research Hospital and Bursa City Hospital between January 2018 and December 2022 were included in the study. Demographic information, including gender, chronological age, and age at diagnosis, as well as anthropometric measurements such as body weight, height, and body mass index (BMI), were recorded. Physical examination findings, such as hepatomegaly and splenomegaly, laboratory parameters (OGTT data, ferritin, alanine aminotransferase (ALT), insulin, c-peptide, glycated hemoglobin (HbA1c)), abdominal ultrasonography (USG) findings, liver (LC) and cardiac magnetic resonance imaging (MRI) findings, splenectomy status, annual transfusion count, and chelation therapy used were obtained from patient records.Diabetes mellitus (DM) and prediabetes diagnoses in BTM patients were established based on OGTT data.
Results: In the study, 31 patients diagnosed with Beta Thalassemia Major (BTM) between the ages of 7 and 23 with OGTT data were included. Of these patients, 17 were male (55%), and 14 were female (45%). The average age of these patients was 15.77 ± 5.16 years, and the average age at diagnosis was 16.93 ± 14.78 months.During the physical examination, hepatosplenomegaly was observed in 19 of the BTM diagnosed patients (61.3%), and 9 of them (29.0%) had a history of splenectomy. According to the results of OGTT conducted in these patients, impaired fasting glucose (IFG) was observed in 3 cases (10.71%), impaired glucose tolerance (IGT) in 1 case (3.57%), and none of the patients were diagnosed with diabetes mellitus (DM). Among the patients who underwent liver MRI, mild iron accumulation was observed in 11 (35.5%), moderate in 5 (16.1%), severe in 6 (19.4%), and no iron accumulation in 6 (19.4%) cases. In patients who underwent cardiac MRI, mild iron accumulation was observed in 4 (12.9%), moderate in 1 (3.2%), severe in 1 (3.2%), and no iron accumulation in 22 (71%) cases. Throughout the follow-up, the patients received an average of 15.71 ± 2.59 transfusions annually, and oral deferasirox was used for chelation therapy. The patients started chelation therapy at the age of 3.60 ± 2.68 years, and the duration of chelation therapy during their follow-up was determined to be 12.19 ± 5.30 years. A correlation was found between the age at the start of chelation therapy and height (p=0.01, r=0.42). Correlation analysis showed that there was a correlation between chelation duration and height (p=0.002, r=0.54), body weight (p=0.003, r=0.51) parameters. Significant correlations were also found between ferritin and ALT (p=0.00, r=0.48), as well as between ferritin and the age at diagnosis (p=0.02, r=0.41). A correlation was found between glucose levels at 0 minutes and HbA1c levels (p=0.02, r=0.42). Insulin levels at 0 minutes were compared with C-peptide (p=0.004, r=0.55) and Homa-IR (p=0.00, r=0.99) levels, and correlations were observed.
Conclusion: In the study, among the BTM-diagnosed patients with OGTT data aged 7-23, no cases of diabetes mellitus (DM) were identified, but prediabetic conditions were observed in 4 patients. The primary reason for this may be attributed to the patient's adherence to treatment, as the chelation therapy using deferasirox is administered orally. The validity of the study is limited, potentially due to the relatively small sample size resulting from the limited number of patients available for follow-up. The low prevalence of DM in our study, which might be related to the specific criteria of our study population, as well as the success of chelation therapy, could explain these findings. Despite some limitations, including the relatively small patient group that could potentially affect the statistical power of our study and the absence of MRI for estimating pancreatic iron content, our study is robust in documenting the natural course of clinical data and glycemic status in detail. 
These results emphasize the importance of chelation therapy during the follow-up of BTM patients, the potential development of glucose metabolism disorders, and the necessity for close collaboration with pediatric endocrinology in the patients management.
Keywords: Beta Thalassemia, Oral Glucose Tolerance Test, Endocrine