Glukagon benzeri peptid-2 (GLP-2)'nin ince barsak kan akımı ve iskemi-reperfüzyon hasarı üzerindeki etkisi
Role of glucagon like peptide-2 (GLP-2) on intestinal blood flow and ischemia reperfusion injury
Yazar: MUSTAFA DENİZ
Danışman: PROF. DR. HIZIR KURTEL
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Fizyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2006
Konu: Fizyoloji = Physiology ; Gastroenteroloji = Gastroenterology
Dizin: Reperfüzyon = Reperfusion ; Reperfüzyon lezyonu = Reperfusion injury ; İskemi = Ischemia

Özet:
Bu çalışmada, glukagon benzeri peptid-2 (GLP-2) ile superiyor mezenterik arter
(SMA), inferiyor mezenterik arter (İMA), sol gastrik arter (SGA), çölyak arter (ÇA),
karotid arter (KA) ve renal arter (RA)'lerde meydana gelen kan akımı değişiklikleri ve
bu değişikliklerde rol oynayan olası mekanizmalar ve ayrıca SMA iskemi-reperfüzyon
(I/R) hasarında GLP-2'nin hemodinamik ve intestinal hasar üzerindeki etkileri
çalışılmıştır.
Çalışmanın birinci bölümünde anestezisi altında GLP-2 1, 2.5, 5 ve 10 μg/sıçan
dozunda juguler venden 60 dakika boyunca infüzyonla verildikten sonra SMA'deki kan
akımı ölçülmüştür. Bazı hayvanlara ön tedavi olarak indometazin, L-NAME, CCK-1 ve
CCK-2 reseptör antagonisti, atropin sülfat, ekzendin(9-39)amid ve lidokain verildi.
Başka bir gruba da, kapsaisin sistemik veya vagal olarak uygulandı. Ayrıca diğer damar
yataklarında da GLP-2'nin hemodinamik etkileri araştırıldı. Çalışmanın ikinci
bölümünde, ince barsak iskemi-reperfüzyon hasarında GLP-2'nin olası koruyucu etkileri
araştırıldı. SMA 40 dakika tıkandı ve bunu 60 dakikalık reperfüzyon dönemi izledi. Bir
gruba serum fizyolojik verilirken, bir gruba da GLP-2 tedavisi ya iskemi öncesi yada
reperfüzyonla birlikte başlandı. Deney sonunda tüm gruplardan duodenum, jejunum ve
ileum dokusu alındı. Alınan tüm dokularda miyeloperoksidaz aktivitesi (MPO), lipid
peroksidasyonu (LP), glutatyon seviyesi (GSH), DNA fragmantasyonu ve histolojik
değerlendirme yapıldı.
GLP-2 uygulaması tüm dozlarda SMA kan akımını artmıştır. Kan akımı İMA ve
KA'de de kısmen artarken ÇA, RA, GA'de herhangi bir değişiklik tesbit edilememiştir.
Ön tedavilerden sadece L-NAME (20 mg/kg) ve lidokain etkili olarak GLP-2 ile artan
kan akımını azaltmıştır. Bu sonuçlara göre, GLP-2 öncelikli olarak SMA kan akımını
artırmaktadır ve kısmen nitrik oksit (NO) ve enterik nöronlar rol almaktadır.
Araştırmanın ikinci kısmında ise, reperfüzyon döneminde kontrol grubuna göre anlamlı
olarak azalan kan akımı, GLP-2 tedavileriyle anlamlı olarak düzelmiştir (p<0.01). İ/R
bağlı artan DNA fragmantasyonu, MPO, LP, GSH ve mikroskopik hasar parametreleri
GLP-2 tedavileriyle anlamlı olarak azalmıştır (p<0,05-0,01). Bu bulgular I/R hasarında
GLP-2'nin koruyucu etkisinin reperfüzyon döneminde azalan kanlanmanın artırılması
ile ilişkili olabileceğini düşündürmüştür.

Anahtar Kelimeler: Kan akımı, İskemi/Reperfüzyon, GLP-2, İnflamasyon

Abstract:
The aims of the present study were; to characterize the mechanisms of
hemodynamic alterations induced by GLP-2, and to compare the responses elicited on
the superior mesenteric artery, inferior mesenteric artery, celiac artery, renal artery, left
gasric artery and carotid artery. Furthermore we investigated the possible therapeutic
effect of GLP-2 on intestinal I/R injury. Rats of both sexes were anesthetised. The right
carotid artery and jugular vein were cannulated and a midline abdominal incision was
made to isolate arteries for flow probe placement. GLP-2 at the doses of 1, 2.5. 5 and
10 μg/rat were infused into jugular vein for 60 min. Some animals were pretreated with
indomethacin, L-NAME, CCK-1 and CCK-2 receptor antagonists, atropine sulfate,
exendin(9-39)amide and lidocaine additionally 20 min before the infusion of GLP-2 (5
μg/rat). In addition, capsaicin was applied. In I/R experiments, blood flow of superior
mesenteric arter (SMA) was measured by before and after the induction of intestinal
ischemia and reperfusion. In the pre-treatment group, the animals were infused with
GLP-2 before I/R at a dose of 5 μg/rat. In the post-treatment group, GLP-2 infusion was
started at the end of ischemia and was continued throughout the reperfusion period.
Intestinal samples were obtained at the end of reperfusion and were used for the
determination of myeloperoxidase activity (MPO), DNA fragmentation, lipid
peroxidation (LP), glutathione (GSH) levels and histological examination.
GLP-2 administration at all doses increased the SMA blood flow compared with
the untreated values. GLP-2 at a dose of 5 μg/rat significantly increased blood flow in
inferior mesenteric artery (IMA) and carotid arteries, While this effect was not observed
in other vascular beds. Pretreatments with L-NAME and lidocaine effectively attenuated
GLP-2-induced hemodynamic alterations.
In the second part of the experiment, I/R-induced reductions in SMA blood flow
was significantly prevented by GLP-2 treatments. Increased oxidative injury was
decreased by GLP-2 treatment.

Key Words: Blood flow, Ischemia/Reperfusion, GLP-2, Inflammation