Down sendromlu hastalarda MEF2C ve CREB1 gen polimorfizm ilişkisinin araştırılması
The investigation of MEF2C and CREB1 gene polymorphism relationship in patients with down syndrome
Yazar: KÜRŞAT KARGÜN
Danışman: DOÇ. DR. BERRİN AYAZ TÜYLÜ
Anadolu Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyoloji Ana Bilim Dalı / Moleküler Biyoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2015
Konu: Genetik = Genetics

Özet:
Down Sendromu veya diğer adıyla trizomi 21, insanda mental retardasyonun en fazla görülen genetik nedeni ve 21. kromozomla ilgili en iyi bilinen anomalidir. İnsidansı 1/600~1/1000 canlı doğumdur. Çalışma için seçilen genlerden CREB'e ait gen CREB1 2q32.3-q34 üzerinde ve 69 kbp uzunluğundaki bir transkripsiyon faktörüdür. MEF2'ye ait MEF2C, 5q14.3 üzerinde bulunur ve bant uzunluğu 200,723 kbp dir. Çalışmamızda, Down Sendromlu çocuklarda CREB1 ve MEF2C gen polimorfizmlerinin araştırılması, sağlıklı kontrollere göre sıklıklarının karşılaştırılması ve Down Sendromuyla anlamlı oranda ilişkili olduğu saptanan allellerle, Down Sendromunda sık rastlanan kardiyak malformasyonlar arasındaki muhtemel ilişkilerin ortaya çıkarılması amaçlanmıştır. 
Çalışmamıza 100 Down Sendromlu çocuk olgu ve 100 sağlıklı çocuk dahil edilmiştir. Kontrol ve Down Sendromu olgularında CREB1 ve MEF2C gen polimorfizmleri belirlenerek frekansları karşılaştırıldı. Aynı zamanda Gen polimorfizmleriyle Down Sendromu ile ilişkili anatomik patolojiler (konjenital kalp anomalileri) arasında neden-sonuç ilişkisi araştırılmıştır.  
Çalışmamızda, Down Sendromlu olguların 58'i (% 58) kız, 42'si (% 42) ise erkek cinsiyette olup, yaş ortalaması 3.19±3.79 ay idi. Olguların anne yaş ortalaması 36.86±6.67 olarak tespit edildi. Olguların %18'inde VSD, %18'inde ASD, %11'inde PDA, %7'sinde AVSD tespit edilmiştir. CREB1 üzerinde rs4675690, rs2551640, rs10932201, rs2709376, rs7594560, MEF2C üzerindeki rs11951031, rs12521522, rs17421627 gen bölgelerine ait allellerinin hasta ve kontrole göre frekans karşılaştırılması neticesinde gruplar arasında istatistiksel açıdan anlamlı farklılık olduğu belirlenmiştir (p<0.05). 
CREB1 ait olan rs4675690 gen bölgesi için, hasta ve kontrol grubu allel frekansları ile kardiyak malformasyonlar arasında ilişki analizinde, ASD'si olan hastalar ile olmayan hastalar arasında allel dağılımı açısından anlamlı farklılık olduğu belirlenmiştir (p<0.05).
Sonuç olarak, çalışma evrenimizin kapsadığı Elazığ ve çevresi Down Sendromlu olgularından oluşan populasyonda, ASD ve VSD'nin en fazla rastlanılan patolojiler olduğu ve saptanan malformasyonlar arasında AVSD oranlarının en düşük olduğu ve CREB1 rs4675690 gen bölgesinde 3 farklı allel için Down Sendromu vakalarında kontrol grubuna göre anlamlı frekans dağılımı farklılığı oluştuğu ve Down Sendromlu olgularda ASD olan vakalarda bu allel dağılım farklılığının anlamlı rolü olabileceği sonucuna varılmıştır.

Abstract:
Down syndrome, also termed as trisomy 21, is the most commonly seen cause of mental retardation and is a well-known anomaly related to chromosome 21. Its incidence varies from 1: 600 to 1:1000 live births. Among the genes selected for the study, CERB1 is a transcription factor of 69 kbp belonging to CREB gene that is located on chromosome 2q32.3-q34. MEF2C with band length of 200.723 kbp belongs to MEF2 gene that is located on chromosome 5q14.3.  In our study, it was aimed to investigate CREB1 and MEF2C gene polymorphisms; to compare their frequencies with healthy controls and to evaluate possible relationship between alleles found to be significantly related to Down syndrome and cardiac malformations commonly seen in Down syndrome. 
The study included 100 children with Down syndrome and 100 healthy children. The frequencies of CREB1 and MEF2C gene polymorphism were determined and compared in cases with Down syndrome and control subjects. In addition, casual relationship between gene polymorphisms and anatomic abnormalities related to Down syndrome (congenital heart anomalies) were also studied. 
Of children with Down syndrome, 58 (58%) were girls whereas 42 (42%) were boys with mean age of 3.19±3.79 months. Mean maternal age was found as 36.86±6.67. It was found that there was VSD in 18%, ASD in 18%, PDA in 11% and AVSD in 7% of the cases. Significant differences were detected between the patient and control groups when frequencies of rs4675690, rs2551640, rs10932201, rs2709376, rs7594560 alleles on CREB1 and rs11951031, rs12521522, rs17421627 on MEF2C genes were compared (p<0.05). 
When the relationship of allele frequencies of the patient and control groups with cardiac malformations was analyzed for rs467590 gene region belonging to CREB1, it was found that there was significant difference in allele distribution between patients with or without ASD (p<0.05).
In conclusion, in the study population including Down syndrome cases from Elazığ region, it was found that ASD and VSD were most commonly encountered anomalies while AVSD had lowest incidence; that there were significant differences in the distribution of 3 distinct alleles in CREB1 rs4675690 gene region between cases with Down syndrome and controls; and that the difference in allele distribution might have a role in Down syndrome cases with ASD.