Selexipag ve vismodegib ilaç etken maddeleri ve impüritelerinin spektroskopik olarak karakterizasyonu ve kromatografik yöntemlerle analitik yöntem geliştirilmesi ve validasyonu
Spectroscopic characterization of selexipag and vismodegib active pharmaceutical ingredients and impurities, and analytical method development and validation by chromatographic methods
Yazar: MELİKE CEREN MİSER
Danışman: PROF. DR. SİBEL AYŞIL ÖZKAN ; DOÇ. DR. ESEN BELLUR ATİCİ
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Analitik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kimya = Chemistry
Dizin: Analitik yöntem = Analytical method ; Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Deri hastalıkları = Skin diseases ; Deri neoplazmları = Skin neoplasms ; Hipertansiyon-pulmoner = Hypertension-pulmonary ; Selexipag = Selexipag ; Ters faz kromatografisi = Reverse phase chromatography ; Yüksek basınç sıvı kromatografisi =   ; İlaç endüstrisi = Pharmaceutical industry

Özet:
Selexipag ilaç etken maddesi, nadir bir hastalık olan pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) tedavisinde kullanılmaktadır. Vismodegib ise bir cilt kanseri türü olan bazal hücreli karsinom tedavisinde kullanılmaktadır. 
Bu amaçla tez kapsamında eşdeğer olarak üretilen Selexipag ve Vismodegib ilaç etken maddeleri için ICH rehberi baz alınarak, ilgili maddeler ve miktar tayini yöntemi geliştirilmiş ve validasyonu yapılmıştır.
İlaç etken maddelerinin apolar özellikte olmasından kaynaklı ters faz kromatografisi çalışılmıştır. ICH rehberine göre etken madde ve safsızlıkların limitleri belirlendikten sonra, maddeler spektroskopik olarak; 1H-NMR, 13C-NMR, FTIR, kütle spektrometreleri ile tanımlanmıştır.
Tanımlanan maddelerin standardizasyonları yapılmış ve üretim şarjlarından alınan ilaç etken maddeleri için ilgili maddeler ve miktar tayinleri yapılmıştır. Yöntemler ICH Q2(R1) rehberine göre başarıyla valide edilmiştir. Böylece; kalite kontrol laboratuvarlarında rutin analizler için kullanılabilecek kesin, doğru, kararlı, seçici yöntemler elde edilmiştir. Ardından ilaç etken maddelerinin stabilite ve raf ömrü çalışmaları için zorlu bozundurma koşullarına tabi tutularak, valide edilen ilgili maddeler ve miktar tayini yöntemleri ile eş zamanlı analiz edilmiştir. Çalışma sonucunda iki ilaç etken maddenin bu koşullarda kararlı olduğunu göstermiştir. Hızlandırılmış altı aylık stabilite sonuçları arasında da önemli bir fark gözlenmemiştir.

Abstract:
Selexipag drug active ingredient is used in the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH), a rare disease. Vismodegib is used in the treatment of basal cell carcinoma, a type of skin cancer. 
For this purpose, based on the ICH guideline for the generically produced Selexipag and Vismodegib pharmaceutical active ingredients, the relevant substances and the quantification method were developed and validated.
Reverse-phase chromatography was studied due to the apolar nature of drug active ingredients. After determining the limits of active substances and impurities according to the ICH guide, the substances are spectroscopically; It was identified by 1H-NMR, 13C-NMR, FTIR, mass spectrometers.
Standardization of the defined substances has been made and related compounds and quantifications have been made for the active pharmaceutical ingredients taken from the production batches. The methods have been successfully validated according to the ICH Q2(R1) guidelines. Thus; precise, accurate, stable and selective methods that can be used for routine analyzes in quality control laboratories have been obtained. Active pharmaceutical ingredients were subjected to harsh degradation conditions for stability and shelf life studies and analyzed simultaneously with validated related compounds and quantification methods. As a result of the study, two drugs showed that the active substance was stable under these conditions. No significant difference was observed between the accelerated six-month stability results either.