Sefdinir-siklodekstrin inklüzyon komplekslerinin hazırlanması, karakterizasyonu ve oral formülasyonlarının geliştirilmesi
Preparation and characterisation of cefdinir-cyclodextrin inclusion complexes and development of oral formulations
Yazar: DENİZ MORİNA
Danışman: PROF. DR. AHMET OĞUL ARAMAN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2011
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antibiyotikler-kombine = Antibiotics-combined ; Antienfektif ajanlar = Anti infective agents ; Sefalosporinler = Cephalosporins ; Siklodekstrinler = Cyclodextrins ; İlaç biçimleri = Dosage forms ; İlaç veriş-oral = Administration-oral ; İlaçlar = Drugs ; İnklüzyon = Inclusion

Özet:
Sefdinir, geniş spektruma sahip, oral kullanılan 3. kuşak yarı sentetik bir sefalosporindir. Yetişkin ve çocuklarda, toplum kaynaklı pnömoni, akut maksilar sinüzit, faringotonsilit, akut orta kulak iltihabı ve komplike olmayan deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında endikedir. Sefdinirin başlıca yan etkileri diyare, mide bulantısı ve mide ağrısıdır. Sudaki zayıf çözünürlüğü sefdinirin oral biyoyararlanımının %21-25 seviyelerinde olmasına neden olur. Siklodekstrinler ?-(1,4) glukozidik bağlarla kovalent olarak bağlanmış en az 6 D(+) glukopiranoz birimi içeren siklik oligosakkaritlerdir. Siklodekstrin ve türevleri ilaç molekülleriyle inklüzyon kompleksleri oluşturarak, ilaçların sudaki çözünürlüğü artırır ve yan etkilerini azaltırlar.Bu çalışmada sefdinirin sudaki çözünürlüğünü artırmak ve antibakteriyel etkinliğini düşürmeksizin yan etkilerini azaltmak için ß-CD, HP-ß-CD, ?-CD ve SBE7-ß-CD gibi siklodekstrin türevleri ile kompleksleri hazırlanmıştır. Faz çözünürlük çalışmaları ile siklodekstrin-ilaç komplekslerinin çözünme profilleri ve stabilite sabiti tayin edilmiştir. Taramalı elektron mikroskobu (SEM), X- ışını kırınımı (PXRD), FT-IR ve diferansiyel tarama kalorimetrisi (DSC) çalışmaları ile kompleks oluşum mekanizmaları aydınlatılmıştır. Elde edilen komplekslerin Staphylococcus aureus ve Escherichia coli suşlarına karşı antimikrobiyal aktivitesi incelenmiştir.Yapılan çalışmaların sonucunda ß-CD ve HP-ß-CD ile hazırlanan sefdinir komplekslerinin diğer siklodekstrinlere oranla sefdinirin çözünürlüğünü daha fazla artırdığı bulunmuştur. Antimikrobiyal aktivite çalışmalarında suşların CEF:HP-ß-CD kompleksine duyarlılığı daha yüksek çıkmıştır. Elde edilen veriler sonucunda CEF:HP-ß-CD kompleksi kullanılarak oral konvansiyonel tablet formülasyonları geliştirilmiş ve ilaç salımı incelenmiştir.

Abstract:
Cefdinir is an expanded spectrum, oral, third generation cephalosporin antimicrobial agent. It is indicated for the treatment of community-acquired pneumonia, akut maxillary sinusitis, pharyngotonsillitis, acute otitis media and uncomplicated skin and skin-structure infections in adults and adolescents. Diarrhea, nausea, headache, abdominal pain are main side-effects of cefdinir. Poor solubility of Cefdinir in aqueous solutions causes low bioavailability (%21-25). Cyclodextrins are cyclic oligosaccharides consisting of at least six D(+) glucopyranose units covalently linked by ?-(1,4) glucosidic bonds. Cyclodextrins and their chemically modified derivatives are used in the pharmaceutical area to form inclusion complexes with drug molecules to improve the aqueous solubility and to reduce side effects.Cefdinir was complexed with cyclodextrins and their derivatives such as HP-ß-CD, ß-CD, ?-CD and SBE7-ß-CD to increase the solubility of sefdinir in aqueous solutions and reduce the side effects of the drug without decreasing antimicrobial activity. Phase solubility studies was carried out and stability constant and chemical stability of the cefdinir-cyclodextrin was characterised. Inclusion complex formation between sefdinir and cyclodextrins was evaluated using scanning electron microscopy (SEM), differential scanning calorimetry (DSC), fourier transform infrared spectroscopy (FT-IR) and powder X-ray diffraction (PXRD) studies. The antimicrobial activity of cefdinir-cyclodextrin complexes against Staphylococcus aureus and Escherichia coli strains were evaluated.As a conclusion of studies performed, it was found that ß-CD and HP-ß-CD increased the solubility of cefdinir with a higher ratio comparition to other cyclodextrins. According to antimicrobial susceptibility studies the strains has showed higher susceptibility to CEF:HP-ß-CD complex. According to findings, oral tablet formulations containing CEF:HP-ß-CD complexes were developed by direct-pressing.