Tabaka tabaka kaplama metodu kullanılarak hazırlanan ilaç yüklü kontak lenslerden kontrollü ilaç salımı
Controlled drug release from contact lenses prepared by usi̇ng the layer-by-layer method
Yazar: NİHAN ERCİOĞLU
Danışman: PROF. DR. NİHAL AYDOĞAN
Hacettepe Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2018
Konu: Biyoteknoloji = Biotechnology ; Kimya Mühendisliği = Chemical Engineering

Özet:
Bu tez kapsamında, iki önemli göz hastalığından olan konjonktivit ve glokom hastalıklarının aynı anda tedavi edilmesi amacıyla p-HEMA kontak lensler sentezlenmiştir. İlaç etkin maddesi olarak Deksametazon ve Timolol ilaçları kullanılmıştır. Gözde ilaç etkileşimini arttırmak ve salım süresini uzatmak için sentezlenen yumuşak kontak lenslerin yüzeyleri ''Tabaka Tabaka Kaplama (TTK)'' yöntemi kullanılarak modifiye edilmiştir. Bu yöntemin amacı tamamlayıcı fonksiyonel gruplar arasında elektrostatik etkileşimi sağlayarak tabakaları meydana getirmektir.
Bu yöntem ile yüzeyin modifiye edilmesi için katyonik yapıda olan kitosan ve anyonik yapıda olan hiyaluronik asit kullanılmıştır. Kullanılan malzemelerin biyouyumlu ve biyobozunur olması özel olarak tercih edilmiştir. Sentezlenen hidrojellerin yapıları FTIR, DSC ve SEM analizleri kullanılarak karakterize edilmiştir. Hidrojellerin fiziksel özelliklerini tespit etmek amacıyla da yüzey temas açısı ölçümü, ışık geçirgenliği analizi ve kaplama kontrolü için metilen mavisinin absorbans değerlerindeki değişim ölçülmüştür. UV-vis spektroskopisi kullanılarak, elde edilen hidrojellerden salınan ilacın salım kinetiği incelenmiştir. Hidrojel üzerine eklenen iki çift tabaka (2TTK) ile ilacın %50'sini 25 saatte saldığı tespit edilmiştir. Salımı yavaşlayan ilacın gözdeki etki süresi de artmıştır. Bunun yanı sıra ilaç salım verimini geliştirmek için iki çift tabaka üzerine, ilaç içermeyen farklı kalınlıklardaki kitosan tabakaları eklenmiştir. Böylece, ilaç salımının başlangıcında daha önce kontak lens uygulamalarında görülmemiş ''gecikme süresi'' meydana gelmiştir. Gecikme süresi boyunca ilaç salımı tabaka miktarına bağlı olarak değişmektedir. Her bir ilaçsız kitosan tabakasının (CH) kalınlığı 1,85 μm'dir. 2TTKCH, 2TTK2CH, 2TTK3CH ve 2TTK4CH için gecikme süreleri sırasıyla 5, 12, 20 ve 25 dakikadır. İlaç içermeyen kitosan tabaka miktarının artması ile gecikme süresi de artmıştır. Kitosan kalınlığının iki katına çıkması ile gecikme süresi de yaklaşık olarak iki katına çıkmıştır. Elde edilen taşıyıcı sistem sayesinde ilaç salım hızı kontrollü bir profil çizmiştir.
Bu çalışmayı daha ileri aşamaya taşıyarak, elde ettiğimiz kontak lens taşıyıcı sistemi içine deksametazon ve Timolol ilacı yüklenmiştir. Bu sayede, hidrojel içinden Timolol, tabakalarda bulunan kitosandan ise deksametazon salımı aynı anda gerçekleştirilmiştir. Böylece aynı anda iki hastalığı tedavi etmenin mümkün olduğu tespit edilmiştir.
Geliştirilen bu yöntem ile tedavi edici oranda ilaç düzeyi sürekli korunabilmektedir. Aynı zamanda literature kıyasla ilaç salım süresi önemli ölçüde uzatılmıştır. İlaç salımında problem haline gelen ilk başta salınan fazla ilacın yan etkileri de en aza indirilmiş hatta ilaç içermeyen kitosan tabakaları sayesinde yok edilmiş olmaktadır. Böylece atılan ilacın göz kapağı arasından dolaşım sistemine katılarak ciddi yan etkilere neden olması engellenmiş olacaktır. En önemlisi, iki göz hastalığını aynı anda tedavi etmeyi mümkün kılan, özelliklerinden dolayı da biyoyararlanımı yüksek bir sistem elde edilmiştir.

Abstract:
In this study it is aimed to use the drug loaded p-HEMA contact lenses for the treatment of the conjunctivitis and glaucoma at the same time, which are the most important eye diseases. A synthetic polymer p-HEMA is used frequently for controlled release applications as well as being used as a soft material. Dexametasone and Timolol were used as model drugs. The surfaces of hydrogels were modified via ''Layer by Layer'' (LbL) technique. This method is based on the electrostatic interaction between complementary functional groups.
By using LBL method, we modified the surface of hydrogels with chitosan and hyaluronic acid. Furthermore it is important that the studied material must be biodegradable and biocompatible for using the biomedical applications. Hydrogels were characterized by using FT-IR (Fourier Transform Infrared Spectroscopy), DSC (Differential Scanning Calorimetry) and SEM (Scanning Electron Microscope). The formation of each layer was monitored by measuring the absorbance of methylene blue, light transmittance and water contact angle of the lenses. Drug release concentration was measured by using UV-vis spectroscopy.
Hydrogels prepared by LbL methods (2 double layer) have sustained drug release in which only 50 % of drug was released in 25 hours. It was demonstrated that the formed CH/HA layers act as a barrier for drug release. Furthermore, addition of the drug-free chitosan layers on top of this surface modified hydrogels (2 double layer) at different thickness gave rise to further reduction at the drug release.
As a unique result, for the first time in literature, it is seen that addition of drug free chitosan layers on the top of the surface modified hydrogels had allowed us to observe a "delay time". The observed delay time varied with the changing thickness of the layer applied. Thickness of drug free chitosan layer is 1,85 μm. The delay time increased from 5 minutes to 25 minutes with increasing thickness. Thus, controlled drug release was accomplished.
Moreover, addition of chitosan layer on top of the contact lenses allowed us to see a delay time before the release of drug as well as preventing the burst release. Also, side effects of the drug were eliminated, which was released at the beginning. The dose of drug, which each patient must receive according to his/her drug regimen, can be adjusted by varying the thickness or the changing the number of the layers applied without losing the other functions of contact lenses such as correcting the vision. A system treating multiple diseases at the same time has been provided. The material which was never used before was developed for transport of the ophthalmic drug release.