Tasarımla kalite yaklaşımı kullanılarak tablet formülasyonunun geliştirilmesi ve optimizasyonu
Design and optimization of tablet formulation using quality by design approach
Yazar: MELİK BUĞRA DOĞRU
Danışman: PROF. DR. SERKAN NACİ KOÇ
İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı / Proses ve Reaktör Tasarımı Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2020
Konu: Kimya Mühendisliği = Chemical Engineering
Dizin: İstatistiksel deney tasarımı = Statistical experimental design

Özet:
Bu tez çalışmasında, düşük çözünürlüğe sahip deferasiroks etken maddesini içeren hızlı salımlı film kaplı tablet formülasyonunun tasarımla kalite yaklaşımı çerçevesinde geliştirilmesi ve deney tasarımı araçları kullanılarak kritik kalite parametrelerinin optimum değerlerinin ve tasarım aralıklarının belirlenmesi amaçlanmıştır. Üç aşamalı risk değerlendirme stratejisi kullanılarak kritik kalite materyalleri ve proses parametreleri tespit edilmiştir. Plackett-Burman deney tasarımı oluşturularak çözünme hızı ve toz akış özellikleri üzerinde etkili olan kritik parametreler tespit edilmiştir. Box-Behnken deney tasarımı uygulanarak anlamlı bulunan bağlayıcı konsantrasyonu, dağıtıcı konsantrasyonu ve glidant konsantrasyonu için referans ürün çözünme hızı spesifikasyonları esas alınarak tasarım alanları belirlenmiştir. Validasyon çalışmaları kapsamında, çözünme hızları için belirlenen tasarım aralıkları doğrulanmıştır.  Bağlayıcı, dağıtıcı ve glidant parametrelerinin referans ürün çözünme hızı profili hedeflenerek tasarım aralığı içerisindeki optimum konsantrasyonları elde edilmiştir. Referans ürünün çözünme hızı değerleri ile optimum formülasyonun çözünme hızları, pH 8.0 borat tamponu ortamında ve iki çözünme hızı metodu uygulanarak karşılaştırılmıştır. Ürünün stabil olduğunu ve alt dozların benzerliğini göstermek için stabilite ve biyomuafiyet çalışmaları gerçekleştirilmiştir.

Abstract:
In this thesis, the goal is to develop immediate release film coated tablet formulation including deferasirox as active ingredient having low solubility within the scope of quality by design (QbD) and to define design space and to optimize critical quality parameters using design of experiment tools. Critical quality attributes and process parameters were detected using risk evaluation strategy composed of three stages. Plackett-Burman design was established to define critical parameters on dissolution and powder flow attributes. Design space was established based on the specifications obtained from release profile of the reference product for binder concentration, disintegrant concentration and glidant concentration defined to be significant parameters by applying Box-Behnken design. The design space established for dissolution was confirmed with validation studies. The optimum concentrations of binder, disintegrant and glidant within the design space were obtained by targeting release profile of the reference product. Release profiles of reference product and optimized formulation were compared at   pH 8.0 borate buffer medium by applying two dissolution methods.  Stability and biowaiver studies were conducted to ensure the stability of the product and similarity for lower strengths.