Günlük ve günaşırı oral demir dozlarının etkinlik ve yan etki karşılaştırılması
A comparison of activity and side effects of daily and alternate day oral doses of iron
Yazar: İBRAHİM NAHİT ŞENDUR
Danışman: DOÇ. DR. ÜMİT YAVUZ MALKAN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim Ve Araştırma Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Hematoloji = Hematology ; İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Anemi = Anemia ; Anemi-demir eksikliği = Anemia-iron deficiency ; Demir = Iron ; Doz-cevap ilişkisi-ilaç = Dose-response relationship-drug ; Hepsidin = Hepcidin ; İlaç yan etkileri ve istenmeyen reaksiyonlar = Drug-related side effects and adverse reactions

Özet:
Amaç: Fazla miktardaki demirin hepsidin düzeyini arttırdığı buna bağlı olarak demir emilimini azalttığı son zamanlarda yapılan çalışmalarda kanıtlanmıştır ve bu nedenden dolayı günaşırı demir tedavisi önerilmiştir. Bu bilgilerden yola çıkılarak bu çalışmada; SBÜ Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi İç Hastalıkları Polikliniğine başvuran ve demir eksikliği anemisi tanısı alan hastaların, her gün 1x1, günaşırı 1x1 ve günaşırı 2x1 verilen oral demir tedavilerinin etkinlik ve yan etki bakımından kıyaslanması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Bu retrospektif çalışmaya, SBÜ Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi İç Hastalıkları Polikliniğine başvuran 18-65 yaş arasında, serum ferritin düzeyi 25 µg/L veya daha altında olan demir eksikliği anemisi tanısı olan toplam 52 hasta dahil edildi. Çalışmaya dahil edilme kriterleri arasında, 18-65 yaş arasında olmak, serum ferritin düzeyi 25 µg/L veya daha altında olmak, hemoglobin miktarı 7 gr/dl'nin üstünde olmak (ciddi anemili hastaları ekarte etmek amacıyla), CRP düzeyi 5 mg/L'nin altında olmak (inflamasyonun ekartasyonu amacıyla), Vücut kitle indeksi 18,5-26,5 kg/m2 olmak (kilolu hastalar genellikle subklinik inflamasyona sahip olması nedeniyle ekartasyon amacıyla), kronik ilaç kullanımı olmamak (kontraseptifler hariç), majör kronik hastalığı olmamak, gebe veya emziriyor olmamak, geçmiş 4 ay içerisinde kan bağışında bulunmamak (geçmiş kan bağışı eritropoezi stimüle edebilir), sigara kullanmamak, vitamin ve mineral desteği kullanmamak yer almaktadır. Çalışmadan dışlanma kriterleri arasında, gastrik operasyon öyküsü olmak, malabsorbiyon sendromu tanısı olmak (çölyak hastalığı, whipple hastalığı, bakteriyel aşırı çoğalma, atrofik gastrit), aktif kanaması veya gastrointestinal kanaması olmak yer almaktadır. 
Değişik dozlarda oral demir tedavisi verilen olgular geriye dönük olarak incelendi ve verileri kaydedildi. Toplamda üç farklı dozda oral demir tedavisi verilen hasta grupları saptandı. Bu gruplar; günlük 1x1(100 mg elementer demir-ferro fumarat) oral demir tedavisi, günaşırı 1x1 (100 mg elementer demir-ferro fumarat)  oral demir tedavisi ve günaşırı 2x1(200 mg elementer demir-ferro fumarat)  oral demir tedavisi alan gruplar olarak saptandı ve biz bu grupları inceledik. 
İstatistiksel analizler SPSS V.25 ile yapıldı. Araştırmanın birincil sonuç değişkeni oral demir tedavi dozlamalarının etkinliğidir. Araştırmanın ikincil sonuç değişkeni oral demir tedavi dozlamalarının yan etkileridir.
Bulgular: Çalışmamıza katılan hastalar 18-51 yaş aralığında idi. Çalışmaya katılan hastaların tamamını kadın popülasyon oluşturuyordu.
Tüm hastalarda 0.-14.gün (p<0,001), 14.-28.gün (p<0,001) ve 0.-28.gün (p<0,001) hemoglobin değerleri arasında istatiksel olarak anlamlı bir artış saptandı. Tüm hastalarda 0-14. gün (p=0,397), 0-28. gün (p=0,310) ferritin değerleri arasında istatistiksel anlamlı fark saptanmadı. 14-28. gün (p<0,001) ferritin değerleri arasında ise istatiksel anlamlı fark saptandı.
Hastalar gruplara ayrıldıktan sonra hemoglobin değeri artışları hesaplandı. Grup 1 (her gün 1x1 oral demir tedavisi alan), grup 2 (günaşırı 1x1 oral demir tedavisi alan)  ve grup 3 (günaşırı 2x1 orala demir tedavisi alan) olgulardaki artışlar gruplar birbirleriyle karşılaştırılarak ayrı ayrı değerlendirildi. Gruplar arası hemoglobin değerlerinin değişim hızı karşılaştırıldığına 0. gün-14.gün (p=0,386), 14. gün-28. gün (p=0,210) ve 0. gün-28.gün (p=0,984) olarak hesaplandı ve gruplar arasında istatiksel anlamlı farklılık gözlemlenmedi. Gruplar arası ferritin değerlerinin değişim hızı karşılaştırıldığına 0.-14. gün (p=0,572) ve 0.-28. gün (p=0,258) olarak hesaplandı ve gruplar arasında belirgin farklılık gözlemlenmedi. Fakat 14.-28. gün (p=0,012) ferritin değerlerinin değişim hızında gruplar arasında istatiksel olarak anlamlı fark gözlemlendi.
Tüm hastaların gruplara ayrılmış olarak yan etki profili incelendiğinde hastaların hiçbirinde ishal ve kusma semptomuna rastlanmadı. Bulantı, kusma, metalik tat ve şişkinlik semptomları her grup için ayrı ayrı ele alındı. Her grup için yapılan 14. gün ve 28. gün kontrollerde semptomların görülme sıklığı açısından anlamlı fark saptanmadı(p>0,05). Metalik tat ve şişkinlik semptomları görülme sıklığı günaşırı 2x1 ilaç kullanımı olan grupta 3.kontrolde istatiksel olarak sınırda anlamlı saptandı(p=0,094).  
Sonuç: Bizim çalışmamıza etkinlik açısından hemoglobin ve ferritin değerleri değerlendirilmiştir. Etkinlik açısından tek fark 14. ve 28. günler arasındaki ferritin değerlerinde gözlemlendi. Her gün 1x1 oral demir kullanan grupta ferritin değerleri artışının daha yüksek olduğu bulundu. Ancak 0. ve 28. günlerdeki ferritin değerleri arasında gruplar arası fark olmadığı ve hemoglobin değerleri açısından da gruplar arası fark gözlemlenmediği için her üç grup etkinlik açısından eşit olarak değerlendirildi. Yan etkiler temel olarak gastrointestinal yan etkileri açısından değerlendirildi. Günaşırı 2x1 oral tedavi alan grup, istatiksel olarak sınırda anlamlı olarak daha yüksek yan etki oranına sahip olduğundan, diğer gruplara kıyasla hasta tolerasyonun daha düşük olacağını öngörüyoruz. Her gün 1x1 ve günaşırı 1x1 oral demir tedavisi alan hasta grupları arasında etkinlik ve yan etki farkı olmadığından, hasta toleransı, tedaviye uyum ve farmakoekonomik açından günaşırı 1x1 kullanmanın oral demir tedavisi için en uygun tedavi yöntemi olduğunu düşünüyoruz.

Abstract:
Objective: It has been proven in recent studies that excess iron increases hepcidin level and therefore decreases iron absorption, and for this reason, iron treatment alternate day has been recommended. Based on this information; the aim of this study was to compare the efficacy and side effects of oral iron treatments given daily 1x1, alternate day 1x1 and 2x1 alternate day in patients diagnosed with iron deficiency anemia who applied to the Internal Medicine Department of SBU Dışkapı Yıldırım Beyazıt Training and Research Hospital.
Materials and Methods: A total of 52 patients with a diagnosis of iron deficiency anemia, aged between 18-65 years, with serum ferritin level of 25 µg/L or less, who applied to SBU Dışkapı Yıldırım Beyazıt Training and Research Hospital Internal Diseases Outpatient Clinic were included in this retrospective study.
Inclusion criteria for the study were to be between the ages of 18-65, serum ferritin level 25 µg/L or less, hemoglobin level above 7 g/dl (to exclude patients with severe anemia), CRP level below 5 mg/L (to rule out inflammation), having a body mass index of 18,5-26,5 kg/m2 (for ruling out overweight patients usually have subclinical inflammation), not using chronic medication (except oral contraceptives), not be pregnant or breastfeeding, not to donate blood for the past 4 months (past blood donation can stimulate erythropoiesis), not to smoke, not to use vitamin and mineral supplements. Exclusion criteria from the study included gastric surgery history, malabsorption syndrome (celiac disease, whipple disease, bacterial overgrowth, atrophic gastritis), active bleeding, or GI bleeding.
The cases given oral iron therapy at different doses were examined retrospectively and their data were recorded. In total, three different doses of oral iron therapy were given to the patient groups. These groups are; The groups that received 1x1(100 mg elemental iron-ferrous fumarate) oral iron treatment daily, 1x1 (100 mg elemental iron-ferrous fumarate) oral iron treatment alternate day, and 2x1 (200 mg elemental iron-ferrous fumarate) oral iron treatment alternate day, and we examined these groups.
Statistical analyzes were done with SPSS V.25. The primary outcome of the study was the efficacy of oral iron treatment dosing. The secondary outcome of the study is the side effects of oral iron treatment dosing.
Results: The patients included in our study were between the ages of 18-51. All of the patients included in the study were female.
A statistically significant increase was found between 0-14days (p<0,001), 14-28 days (p<0,001) and 0-28 days (p<0,001) hemoglobin values in all patients. There was no statistically significant difference between 0-14 days (p=0,397) and 0-28 days (p=0,310) ferritin values in all patients. A statistically significant difference was found between 14-28 days (p<0,001) ferritin values.
After the patients were divided into groups, increases in hemoglobin values were calculated. The increases in the cases in group 1 (receiving 1x1 oral iron treatment alternate day), group 2 (receiving 1x1 oral iron treatment alternate day) and group 3 (receiving 2x1 oral iron treatment alternate day) were evaluated separately by comparing the groups with each other. When the rate of change of hemoglobin values between the groups was compared, it was calculated as 0 days-14 days (p=0.386), 14 days-28 days (p=0,210) and 0 days-28 days (p=0,984), and no statistically significant difference was observed between the groups. The rate of change of ferritin values between the groups was calculated as 0-14 days (p=0,572) and 0-28 days (p=0,258), and no significant difference was observed between the groups. However, statistical significance was observed between the groups in the rate of change of ferritin values for 14-28 days (p=0,012).
When the side effect profile of all patients was examined in groups, diarrhea and vomiting symptoms were not observed in any of the patients. Nausea, vomiting, metallic taste and bloating symptoms were handled separately for each group. There was no significant difference in the frequency of symptoms in the 14th day and 28th day controls for each group (p>0,05). The incidence of metallic taste and bloating symptoms was found to be statistically significant in the third control in the group with 2x1 drug use alternate day (p=0,094).
Conclusion: In our study, hemoglobin and ferritin values were evaluated in terms of effectiveness. The only difference in efficacy was observed in ferritin values between 14th and 28th days. It was found that the increase in ferritin values was higher in the group that used 1x1 oral iron every day. However, since no difference was observed between the groups in terms of ferritin and hemoglobin values on days 0 and 28, all three groups were evaluated equally in terms of efficacy. Side effects were mainly evaluated in terms of gastrointestinal side effects. Since the group that received 2x1 oral treatment alternate day had a statistically significantly higher rate of side effects at the border, we predict that patient tolerance will be lower compared to the other groups. Since there is no difference in efficacy and side effects between the patient groups receiving 1x1 daily and 1x1 alternate day oral iron therapy, we think that 1x1 use alternate day is the most appropriate treatment method for oral iron therapy in terms of patient tolerance, adherence to treatment and pharmacoeconomics.