Lizozomal depo hastalıklarında enzim replasman tedavisi esnasındaki kardiyak ritmin değerlendirilmesi
Evaluation of cardiac RHYTHM during enzyme replacement therapy in lysosomal storage diseases
Yazar: DİCLE AYBİKE FİLİZ
Danışman: PROF. DR. İBRAHİM CANSARAN TANIDIR
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Hamidiye Uluslararası Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Amaç: Bu çalışmada enzim replasman tedavisi (ERT) almakta olan lizozomal depo hastalıklarında, intravenöz ERT infüzyonu esnasında, kardiyak ritmin değerlendirilmesi, olası aritmilerin ve ritim değişikliklerinin belirlenmesi amaçlanmaktadır. 

Gereç ve Yöntem: Sağlık Bilimleri Üniversitesi İstanbul Başakşehir Çam ve Sakura Şehir Hastanesi Çocuk Metabolizma Bilim Dalı'nda lizozomal depo hastalıklarından Fabry, Gaucher, Mukopolisakkaridoz, Pompe tanıları ile takipli 34 hasta üzerinde, Mayıs 2022 – Haziran 2022 tarihleri arasında yapılmıştır. Hastaların cinsiyet, boy, kilo, düzenli ilaç kullanımı bilgileri kaydedilmiştir. Düzenli olarak ERT almakta olan bu hastalara, enzim infüzyonu öncesi kayıt alınan 24 saatlik ritim holter değerleri ile intravenöz enzim infüzyonu (2-4 saatlik) süresi boyunca kayıt alınan ritim holter değerleri karşılaştırılmıştır. Ayrıca hastaların elektrokardiyogramları (EKG) ve bazal değerlendirme için yakın zamanda yapılmış olan ekokardiyografi verileri de değerlendirilmiştir.  
 
Bulgular: Hastaların yaşları 2 ile 43 arasında değişmekte olup yaş ortalaması 14,98±9,59 idi. Hastaların 24'ü (%70,6) erkek ve 10'u (%29,4) kız olmak üzere toplam 34 hasta vardı. Çalışmaya katılan hastaların 13'ü (%38,2) Mukopolisakkoridoz (MPS), 9'u (%26,5) Gaucher, 7'si (%20,6) Fabry ve 5'i (%14,7) Pompe hastalığı tanılı idi. Enzim replasmanı için kullanılan enzimler değerlendirildiğinde hastaların %26,5'inde cerezyme, %14,7'sinde elaprase, %14,7'sinde vimizim, %11,8'inde fabrazyme, %8,8'inde replagal, %5,9'unda naglazyme %2,9'unda aldurazyme enzimleri saptandı. Hastaların %79,4'ünde premedikasyon uygulanmamış iken, %20,6'sında uygulanmıştı.  
Hastaların elektrokardiyografi (EKG) değerlendirmelerinde 32/34'ünde (%94,1) kalp ritmi normalken, 1/34'ünde (%2,9) taşikardi ve 1/34'ünde (%2,9) bradikardi görülmüştür. Hastaların 4/34'ünde (%11,8) QRS geniş olarak saptandı.  1/34'ünde (%2,9) anormal QRS aksı, 2/34'ünde (%5,9) ST-T değişikliği, 2/34'ünde (%5,9) LVH bulgusu, 1/34'ünde (%2,9) p mitrale,  1/34'ünde (%2,9) p pulmonale ve 8/34'ünde (%23,5) anormal QRS-T açısı saptanmıştır. Hastaların  24/34'ünde (%70,6) ekokardiyografi normalken, 5/34'ünde (%14,7) septal hipertrofi, 8/34'ünde (%23,5) kapak yetersizliği ve de 3/34'ünde (% 8,8) hem septal hipertrofi hem kapak yetersizliği saptandı. 
 Enzim replasmanı sırasında ölçülen holter mimimum kalp hızı değerleri bazal değerlere göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek saptanmıştır (p:0,000). Bazal maksimum kalp hızı değerleri ERT sırasındaki değerlere göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek saptanmıştır (p:0,000). Bazal ortalama kalp hızı değerlerine göre ERT sırasındaki değerlerde görülen değişim istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p>0,05). Bazal SDNN ve SDANN değerleri ile ERT sırasındaki değerler kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı düşüş olduğu saptanmıştır (sırasyla p:0,021, p:0,032). Holter bazal rMSSD, mRR, pNN50, SDNNi, PR, QRS, mean QT, QTc, SDQT, SVQT değerlerine göre ERT sırasındaki holter değerleri istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p>0,05).
Hastaların 1'inde (%2,9) hem bazal holterde hem de ERT sırasındaki holter değerlendirilmesinde SVE mevcut idi. Bu hastanın ERT sırasındaki SVE sıklığının %3,8'den %8'e yükseldiği saptandı. Bazal holter değerlendirilmesinde "advenced second degree blok" saptanan bir hastanın ERT sırasındaki holter değerlendirilmesinde bu bloğun olmadığı saptandı. Üç (%8,8) hastanın bazal holter değerlendirilmesinde saptanan erken repolarizasyon bulgusunun ERT sırasında da devam ettiği görüldü. Bir (%2,9) hastanın bazal holter değerlendirmesinde uzun PR intervali mevcut iken, ERT sırasındaki holter değerlendirilmesinde uzun PR intervali saptanmamıştır. Bir hastanın (%2,9) bazal holter değerlendirilmesinde geniş QRS mevcut iken ERT sırasında iki hastada daha QRS genişlemesi olduğu (toplam 3/34 (%8,8)) saptandı. Bunun yanında ERT sırasında iki (%5,9) hastada QRS genişliğinde daralma olduğu saptandı. Bazal 24 saatlik holter değerlerinde hastaların 7/34'ünde uz QTc görülmüş olup bunların 3/7'si Gaucher, 2/7'si MPS, 1/7'si Fabry, 1/7'si Pompe iken enzim infüzyonu sırasındaki holter değerlerinde hastaların yine 7/34'ünde uzun QTc görülmüş olıp bunların  3/7'si Gaucher, 2/7'si MPS, 2/7'si Pompe olarak saptanmıştır. 
Hastalık grupları içinde bazal 24 saatlik holter ile ERT sırasındaki holter değerleri kıyaslandığında; Fabry hastalarında; bazal holterdeki pNN50 değerlerine göre enzim değerlerinde görülen artış istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p:0,038). Fabry hastalığında; bazal holterdeki PR mesafesi değerlerine göre enzim değerlerinde görülen düşüş istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p:0,034)
Fabry ve Gaucher hastalarının kendi içlerinde; bazal holterlerindeki QTc değerlerine göre enzim holterlerindeki QTc değerlerinde görülen düşüş istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p:0,024; p:0,035). Ancak QTc değerleri normal aralıkta kalmıştır.  
Premedikasyon (enzim infüzyonundan yarım saat önce feniramin ve deksametazon) uygulanmayan hastalarda; bazal holterlerindeki maksimum kalp atımı değerlerine göre enzim değerlerinde görülen düşüş istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p:0,000). Premedikasyon uygulanan hastalarda; bazal maksimum kalp atımı değerlerine göre enzim replasman tedavisi sırasındanki değerlerde görülen değişim istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p>0,05). Premedikasyon uygulanan hastaların enzim tedavi zamanı değerleri, uygulanmayan hastalardan istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur (p:0,001)

Sonuç: Lizozomal depo hastalıklarında, intravenöz ERT infüzyonu esnasındaki kalp ritmi holter kayıtları ile değerlendirildiğinde; infüzyon esnasında minimum kalp hızı artmışken maksimum kalp hızı azalmıştır ve ortalama kalp hızı değişmemiştir. Bunun patolojik bir durum olmadığı, hastaların enzim infüzyonları sırasında sadece 2-4 saatlik kayıt alınması ve bu sırada hareketsiz olmaları nedeni ile böyle bir sonucun saptandığı düşünüldü.  İnfüzyona bağlı holter değerlendirmelerinde belirgin ventriküler veya supraventriküler aritmi gelişmemiştir. Ancak bazalde SVE'si olan bir hastanın SVE sıklığında iki kata yakın bir artış olduğu görülmüştür. Bu durum tek bir hastada olması nedeni ile genellenememekle birlikte bazalde SVE'si olan hastaların ERT sırasında SVE sıklığının değişimi açısından izleminin yapılmasının uygun olabileceğini düşündürmektedir. Enzim replasman tedavisi sırasındaki SDNN ve SDANN değerleri tüm hastalarda istatistiksel olarak düşük saptanmıştır. Bunun da ERT sırasında hastaların istirahat halinde olması nedeni ile patolojik bir durum olmadığı düşünüldü. Fabry hastalarında ERT sırasındaki pNN50 değeri artmış, PR mesafesi istatistiksel olarak kısalmış olarak saptandı. Enzim infüzyonu öncesinde premedikasyon uygulanılmadığı durumda, enzim infüzyonu esnasında maksimum kalp atım hızının istatistiksel açıdan anlamlı şekilde azaldığı, premedikasyon uygulandığında ise a istatistiksel açıdan anlamlı şekilde azalmadığı saptandı. Premedikasyon uygulanan hastaların enzim infüzyonu süresinin uygulanmayan hastalara göre daha uzun olduğu saptanmıştır. Bu durumun da patalojik olmayabileceği düşünüldü.
 ERT infüzyonu sırasında görülen holter değişikliklerinin genellikle kliniği etkileyecek derecede patolojik olmadığı saptandı. Ancak bazal holter değerlendirmesinde SVE saptanan bir hastanın aritmi sıklığının ERT sırasında artmış olması klinisyenleri bazalde SVE'si olan hastaların ERT infüzyonu esnasında yakından takip edilmesi gerektiği konusunda uyarmalıdır.

Abstract:
Objective: The aim of this study is to evaluate the cardiac rhythm and determine potential arrhythmias and rhythm changes during intravenous enzyme replacement therapy (ERT) infusion in patients with lysosomal storage disorders receiving ERT.

Material-Method: The study was conducted between May 2022 and June 2022 in the Department of Pediatric Metabolism at Istanbul Başakşehir Çam ve Sakura City Hospital. It included 34 patients diagnosed with lysosomal storage diseases, namely Fabry, Gaucher, Mucopolysaccharidosis and Pompe, who were under follow-up. Patient information such as gender, height, weight, and regular medication use was recorded. Comparison was made between the 24-hour rhythm Holter recordings taken before enzyme infusion and the rhythm Holter recordings taken during intravenous enzyme infusion (2-4 hours) in these patients receiving regular enzyme replacement therapy (ERT). In addition, the patients' electrocardiograms (ECG) and recently performed echocardiography data for baseline evaluation were also assessed.

Results: The ages of the patients ranged from 2 to 43, with a mean age of 14.98±9.59. Of the total 34 patients, 24 (70.6%) were male and 10 (29.4%) were female. Among the participants, 13 (38.2%) were diagnosed with Mucopolysaccharidosis (MPS), 9 (26.5%) with Gaucher disease, 7 (20.6%) with Fabry disease, and 5 (14.7%) with Pompe disease. When evaluating the enzymes used for enzyme replacement therapy, cerezyme was detected in 26.5% of the patients, elaprase in 14.7%, vimizim in 14.7%, fabrazyme in 11.8%, replagal in 8.8%, naglazyme in 5.9%, and aldurazyme in 2.9%. Among the patients, 79.4% did not receive premedication, while 20.6% received premedication.
In the electrocardiography (ECG) evaluations of the patients, 32 out of 34 (94.1%) had a normal heart rhythm, while 1 out of 34 (2.9%) exhibited tachycardia and 1 out of 34 (2.9%) exhibited bradycardia. Wide QRS was observed in 4 out of 34 patients (11.8%). Abnormal QRS axis was found in 1 out of 34 (2.9%), ST-T changes in 2 out of 34 (5.9%), left ventricular hypertrophy (LVH) was found in 2 out of 34 (5.9%), mitral p wave pattern was found in 1 out of 34 (2.9%), pulmonary p wave pattern was found in 1 out of 34 (2.9%), and abnormal QRS-T angle was found in 8 out of 34 (23.5%) patients. In the echocardiographic evaluation, 24 out of 34 patients (70.6%) had normal findings, while septal hypertrophy was detected in 5 out of 34 (14.7%), valve insufficiency was detected in 8 out of 34 (23.5%), and both septal hypertrophy and valve insufficiency was detected in 3 out of 34 (8.8%) patients.
During enzyme replacement therapy, minimum heart rate values measured in the 24 hour Holter test were found to be significantly higher compared to the baseline values (p: 0.000). Baseline maximum heart rate values were found to be significantly higher compared to the values during ERT (p: 0.000). The change in heart rate values during ERT compared to the baseline average heart rate values was not statistically significant (p>0.05). There was a statistically significant decrease when comparing baseline SDNN and SDANN values with the values during ERT (p: 0.021, p: 0.032, respectively). Holter values during ERT were not statistically significant compared to the baseline values of rMSSD, mRR, pNN50, SDNNi, PR, QRS, mean QT, QTc, SDQT, and SVQT (p>0.05).
Among the patients, 1 of 34 (2.9%) had supraventricular extrasystole (SVE) present in both the baseline and ERT Holter evaluations. It was observed that the SVE frequency in this patient increased from 3.8% to 8% during ERT. In a patient where an advanced second-degree block was identified during the baseline Holter evaluation, it was found that this block was not present during the ERT Holter evaluation. Three patients (8.8%) maintained the findings of early repolarization that were identified during the baseline Holter evaluation throughout the ERT period. One patient (1 of 34, 2.9%) had a prolonged PR interval during the baseline Holter evaluation, however no prolonged PR interval was observed during the Holter evaluation during ERT. In another patient (1 of 34, 2.9%), a wide QRS complex was present during the baseline Holter evaluation, and it was found that two more patients exhibited QRS widening during ERT (total of 3 of 34, 8.8%). Additionally, a narrow QRS was found in 2 of 34 patients (5.9%) during ERT. In the baseline 24-hour Holter recordings, 7 of 34 patients had a prolonged QTc interval, with 3 of 7 being Gaucher, 2 of 7 being MPS, 1 of 7 being Fabry, and 1 of 7 being Pompe. During the Holter evaluations during enzyme infusion, 7 of 34 patients again had a prolonged QTc interval, with 3 of 7 being Gaucher, 2 of 7 being MPS, and 2 of 7 being Pompe.
When comparing basal 24-hour Holter values during enzyme replacement therapy (ERT) among disease groups, in Fabry patients, the increase in enzyme values based on pNN50 values was found to be statistically significant (p: 0.038). In Fabry disease patients, the decrease in enzyme values based on PR values in the basal Holter was found to be statistically significant (p: 0.034).
Among Fabry and Gaucher patients, a statistically significant decrease was found in the QTc values of enzyme Holters compared to the QTc values of basal Holters (p:0.024; p:0.035). However, the QTc values remained within the normal range.
In patients who did not receive premedication (feniramine and dexamethasone administered half an hour before enzyme infusion), a statistically significant decrease was observed in enzyme values based on the maximum heart rate values of basal holters (p:0.000). In patients who received premedication, no statistically significant changes were found in the enzyme values during enzyme replacement therapy compared to the basal maximum heart rate values (p>0.05). During the enzyme treatment, the enzyme values of patients who received premedication were significantly higher compared to those who did not receive premedication (p:0.001).

Conclusion: When evaluating the cardiac rhythm Holter recordings during intravenous enzyme replacement therapy (ERT) in lysosomal storage diseases, it was observed that the minimum heart rate increased while the maximum heart rate decreased during the infusion, and the average heart rate remained unchanged. This is not considered a pathological condition, as the recording duration was only 2-4 hours during enzyme infusions, and patients were immobile during this period, leading to such findings. No significant ventricular or supraventricular arrhythmias were observed in the Holter evaluations related to the infusion. However, it was noted that a patient with baseline premature ventricular contractions (PVCs) experienced an approximately twofold increase in PVC frequency. Although this observation cannot be generalized due to being specific to a single patient, it suggests that monitoring the change in PVC frequency during ERT may be appropriate for patients with baseline PVCs. SDNN and SDANN values during enzyme replacement therapy were found to be statistically low in all patients. This is also believed to be non-pathological due to patients being in a resting state during ERT. In Fabry patients, an increased pNN50 value and a statistically shortened PR interval were observed during ERT. When premedication was not administered before enzyme infusion, a statistically significant decrease in maximum heart rate was observed during the infusion, while no significant decrease was found when premedication was applied. It was found that patients who received premedication had a longer duration of enzyme infusion compared to those who did not. This finding is also considered non-pathological.
It was determined that the Holter changes observed during ERT infusion were generally not pathologically significant enough to affect the clinical outcome. However, the increased frequency of arrhythmias in a patient with baseline premature ventricular contractions (PVCs) during ERT indicates that clinicians should closely monitor patients with baseline PVCs during ERT infusion and raise awareness about this matter.