Çift etkiye sahip potansiyel antioksidan ve anti-parkinson ilaç aktif maddelerin in siliko tasarımı
In silico design of potential drug active compounds possessing antioxidants and anti-parkinson dual effect
Yazar: PINAR ERZİNCAN
Danışman: PROF. DR. AYŞE OGAN ; PROF. DR. SAFİYE ERDEM
Marmara Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Biyokimya Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2016
Konu: Kimya = Chemistry
Dizin: Kimya = Chemistry ; Monoamin oksidaz inhibitörleri = Monoamine oxidases inhibitors

Özet:
Enzimler, canlılarda gerçekleşen metabolik reaksiyonların pek çoğunu hızlandıran protein yapısındaki biyolojik katalizörlerdir. Biyolojik sistemlerde endojen ve ekzojen kaynaklı faktörler sebebiyle sürekli olarak serbest radikaller ve diğer oksijen kökenli türler üretildiğinden, canlılar bu faktörlerle mücadele edebilmek amacıyla enzimatik ve non-enzimatik antioksidan savunma sistemleri geliştirmiştir. Vücudumuzda süperoksit üreten sistemlerden bir tanesi de monoamin oksidaz enzimidir. Monoamin oksidaz (EC-1.4.3.4, MAO) mitokondri zarının dışında bulunan, biyolojik aminlerin oksidasyonundan sorumlu bir flavoenzimdir. MAO'nun, MAO-A ve MAO-B olmak üzere iki fonksiyonel izoenzimi bulunmaktadır. Bunlardan MAO-A seçici olarak epinefrin ve serotonini oksitlerken, MAO-B ise dopamini oksitler. Dolayısıyla MAO-A ve MAO-B'nin inhibisyonu bu aminlerin yıkımını engelleyerek antidepresan ve anti-Parkinson etki sağlar. 
Bu bilgiler ışığında bu tez çalışmasında;
1.	Yeni sentezlenmiş ve antioksidan aktiviteleri ölçülmüş 37 adet kumarin türevinden oluşan veri seti kullanılarak, sağlamlığı istatistiksel kriterlerle ispatlanmış matematiksel modeller geliştirilmiş ve kantitatif yapı-aktivite ilişkileri (KYAİ) tanımlanmış,
2.	Aynı kumarin türevlerinin MAO enzimleri ile etkileşimleri doking metoduyla incelenerek seçicilik ve etkinlikleri araştırılmış, 
3.	Her iki çalışmadan elde edilen sonuçlar karşılaştırılıp değerlendirilerek, çift-etki gösterme potansiyeli olan bileşikler belirlenmiş ve
4.	Oluşturulan KYAİ modelleri kullanılarak yeni çift-etkili kumarin türevleri tasarlanmıştır. 
Yapılan çalışmalar sonucunda veri seti olarak kullanılan kumarin türevlerinin ve yeni tasarlanan kumarin türevlerinin bir kısmının yüksek MAO inhibisyon ve antioksidan aktivitesine sahip olduğu tespit edilmiştir. Dolayısıyla da çift etkiye sahip olduğu düşünülen bu bileşikler gelecek çalışmalar için umut vaad etmektedir.

Abstract:
Enzymes are biological catalysts having protein structure that speed up most of the metabolic reactions occuring in living organisms. As free radicals and oxygen based species are continuously produced in the biological systems depending on endogenous and exogenous factors, living organisms have developed enzymatic and non-enzymatic antioxidant defence mechanisms. One of the systems in our body that produce superoxide is monoamine oxidase enzyme. Monoamine oxidase (EC-1.4.3.4, MAO) is a flavoenzyme that is present outside the mitochondria membrane and is responsible for oxidation of biogenic amines. There are two functional isoenzymes of MAO; MAO-A and MAO-B. MAO-A selectively oxidizes epinephrine and serotonine, whereas MAO-B oxidizes dopamine. Hence, inhibition of MAO-A and MAO-B exhibits antidepressant and anti-Parkinson effect by preventing degradation of those amines. In the light of these, in this thesis;
1.	Mathematical models that are proved to be reliable by statistical criteria have been developed by using data set comprising of recently synthesized 37 coumarin derivatives with measured antioxidant activities. The quantitative structure-activity relationships (QSAR) are described.
2.	MAO binding affinity of the same coumarin compounds have been studied by examining their interactions with MAO enzymes through docking method.
3.	Molecules that potentially exhibit dual-effect are specified by comparing and assessing the results of both QSAR and docking studies.
4.	New coumarin derivatives have been designed by using the validated QSAR models developed in this work.
It is confirmed that some of the coumarin derivatives that are used as data set and those that are newly designed exhibit both high MAO inhibition and antioxidant activities. Hence, those compounds are promising dual effect inhibitors for future studies.