Aspirin kullanırken aterotrombotik olay geçiren hastalarda genetik polimorfizmin rolünün araştırılması
The role of genetic polymorphism in atherothrombotic events of patients under aspirin treatment
Yazar: BULUT DEMİREL
Danışman: PROF. DR. HALİT SİNAN SÜZEN ; DR. ÖĞR. ÜYESİ EMRAH DURAL
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Disiplinlerarası Adli Tıp Ana Bilim Dalı / Adli Kimya ve Adli Toksikoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Adli Tıp = Forensic Medicine ; Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Genetik = Genetics
Dizin: Aspirin = Aspirin ; Ateroskleroz = Atherosclerosis ; Emboli = Embolism ; Emboli ve tromboz = Embolism and thrombosis ; Genler = Genes ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Restriksiyon fragman uzunluğu polimorfizmi = Restriction fragment length polymorphisms ; Tromboz = Thrombosis ; İlaçlara direnç = Drug resistance ; İlaçlara direnç = Drug resistance

Özet:
Embolik olaylar hekimlerin her gün karşılaştığı hastalıkların başında gelmektedir. Embolik hastalıklar yüksek mortalite ve morbidite ile seyrettikleri için tedavileri hem önceliklidir hem de önemlidir. Aspirin yüzyıllık bir geçmişi ile embolik olayların hem tedavisi hem de engellenmesi için kullanılan güvenli bir ilaçtır. Fakat, emboli oluşumunu engellemek için düzenli kullanılmasına rağmen bazı direnç mekanizmaları ile etkisiz kalabilmektedir. Bu tür durumlarda sağlık personeline karşı şikayetler ve malpraktis davaları sık karşılaşılan durumlardır. Böylece bazı bireylerde görülen aspirin direnç mekanizmasında genetik farklılıkların oynadığı rol sorunun anlaşılmasında önem kazanmıştır. Genetik direnç ile ilgili yapılan çalışmaların artması hem teknolojik ilerleme ile daha kolay yapılmasından hem de bireysel farklılıklar nedeniyle kullanılan ilaçların her bireyde farklı etki göstermesinden kaynaklıdır. Bu çalışma ile aspirinin etki yolağında bulunan iki farklı nokta olan COX-2 ve GPIa'yı kodlayan genlerdeki farklılıklar incelenerek aspirinin direnç mekanizmasının genetik basamağı araştırtılmıştır. Çalışma aspirin kullanmayan sağlıklı gönüllüler yani kontrol 1 grubu, aspirin etkisi altında olup embolik olay geçirmeyenler yani kontrol 2 grubu ve aspirin etkisi altında embolik olay geçirenler yani hasta grubu olarak üç grupla planlanmıştır. Bu gruplara sırası ile 41,51 ve 41 bireyden oluşmuştur. Hasta grupta yer alan bireylerin hepsinde embolik olaylar altın standart testler (peruktan koroner anjiyografi, manyetik rezonans görüntüleme, doppler ultrasonografi, kontrastlı toraks ya da abdomen bilgisayarlı tomografi) ile tanı almıştır. Kontrol grupta yer alan bireyler ise embolik olaylar fizik muayene, belirti ve bulgular ile dışlanmıştır. GpPIa 807 (C-T) ve COX-2 765 (G-C) polimorfizmleri polimeraz zincir reaksiyonu ve restriksiyon parçacık uzunluk polimorfizmi analizi ile çalışma gruplarımızdaki kişilerin genotipleri aydınlatılmıştır. Yaptığımız çalışma sonucunda GPIa 807 T-T genotipinin varlığı ve COX-2 -765 C-C genotipinin varlığının aspirin direncine klinik olarak neden olduğu ve GPIa 807 T-T genotipinin aspirin direnci sonucu olumsuz etki riskini 1,78 kat (p=0,003), COX-2 -765 C-C genotipinin ise 2,391 kat (p=0,036) arttırdığı bulunmuştur. Bu nedenle varyant genotiplere sahip olan kişilerde emboli önlenmesi tedavisinde aspirin yerine diğer antiplatelet ya da antiagregan ilaçların tercih edilmesi gerektiği göz önüne alınmalıdır. Aspirin yerine diğer ajanların kullanılması hem embolik hastalıkların mortalite ve morbiditesinin azalmasını hem de sağlık personeline karşı yapılan şikayet ve açılan davaların azalmasını sağlayacaktır.

Abstract:
Embolic events are one of the leading causes of illnesses that physicians meet every day. Because embolic diseases are characterized by high mortality and morbidity, their treatments are both prioritized and important. Aspirin is a safe medication used to treat and prevent embolic events with a century-old history. However, it can be ineffective in presence of some resistance mechanisms, even when it is used regularly to prevent emboli formation. Complaints and malpractice cases against health care professionals are frequently encountered in such cases. Thus, the importance of understanding the role of genetic differences in the aspirin resistance mechanism seen in some individuals has gained importance. The increase in the studies done on genetic resistance is due to both technological advancement and to the fact that the drugs used for same illness have different effects on each individual because of genetic difference. In this study, genetic basis of the resistance mechanism of aspirin was investigated by examining the differences in the genes encoding COX-2 and GPIa, which are two different points in the therapeutic pathway of aspirin. The study was planned with three groups: first group consisted of healthy volunteers who did not use aspirin (control group 1), second group consisted of patients who did not experience embolic events under the influence of aspirin (control group 2) and third group consisted of patients who underwent embolic events under the influence of aspirin (patient group). These groups consisted of 41,51 and 41 individuals, respectively. In all patients in the patient group, embolic events were diagnosed by gold standard tests (percutaneous coronary angiography, magnetic resonance imaging, doppler ultrasonography, contrast-enhanced thoracic or abdominal computed tomography). In the control group, the embolic events were excluded by physical examination, signs and symptoms. The genotypes of the subjects in our study groups were elucidated by polymerase chain reaction and restriction fragment length polymorphism analysis of GpPIa 807 (C-T) and COX-2 765 (G-C) polymorphisms. We conclude that the presence of the GPIa 807 T-T genotype and the presence of the genotype COX-2 -765 C-C clinically cause aspirin resistance in our study and that the negative effect of aspirin resistance on the GPIa 807 T-T genotype was 1.78 fold (p = 0.003), COX-2 -765 C-C and the genotype increased by 2,391 fold (p = 0.036). For this reason, we suggest other antiplatelet or antiaggregant drugs should be considered instead of aspirin for the prevention of embolism in people with variant genotypes. The use of other agents instead of aspirin will reduce the mortality and morbidity of embolic diseases as well as the complaints and dispositions against physicians.