Vitamin B12 eksikliği olan adölesanlarda endotelyal mikropartikül ve asimetrik dimetilarjinin ilişkisi
Relationship between endothelial microparticles and asymmetric dimethylarginine in adolescents with vitamin B12 deficiency
Yazar: MEHMET AKİF DÜNDAR
Danışman: DOÇ. DR. YASEMİN ALTUNER TORUN
Sağlık Bakanlığı / Kayseri Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Giriş ve Amaç:
Vitamin B12 eksikliği gelişen hastalarda intrasellüler methionin remetilasyonu inhibe olmasıyla hiperhomosisteinemi gelişir. Hiperhomosisteinemi birçok hayvan modelinde göstermiştirki endoplazmik retiküler stresi artırmakta, aorta düz kas hücrelerini büyütmekte, plazma lipid oksidasyonunu, inflamasyonu ve koagulasyonu artırmaktadır. Homosisteinin metilasyonunda vitamin B12 kofaktör olarak rol oynar. Ateroskleroz gelişiminde sigara içilmesi, pozitif aile hikayesi, hiperkolesterolemi bir risk faktörüdür fakat plazma homosistein seviyesi yüksekliği ateroskleroz ve koroner arter hastalığında bağımsız bir risk faktörüdür. 
Karotis intima media kalınlığı (KİMK) aterosklerozun erken bir göstergesidir. Sol ventriküler hipertrofisinin noninvazif ekokardiyografik göstergesi olan sol ventriküler kitle indeksi (SVKİ), kardiyovasküler hastalıklarda prognostik ve diagnostik bir belirteçtir.
İnflamatuar ve fiziksel uyaranlar endotel hücrelerinde aktivasyona ve apoptozise neden olarak endotelyal mikropartiküllerin (EMP) salınmasına sebep olurlar. Asimetrik Dimetilarjinin (ADMA), esas olarak endojen nitrik oksit sentaz inhibitörüdür. 
Çalışmamızın amacı; vitamin B12 eksikliği saptanan adölesanlarda, sol ventriküler kitle indeks ve karotid intima media kalınlığı ile endotel kaynaklı mikropartiküller ve asimetrik dimetilarjinin arasındaki ilişkiyi araştırmaktır.

Materyal ve Metod:
Adölesan yaşları 11-17 yıl arasında değişen vitamin B12 eksikliği saptanan 50 hasta ile yaş ve cins uyumlu 38 sağlıklı kontrol çalışmaya alındı. Çalışma grupları vitamin B12 eksikliği olanlar (B12<126 pg/ml) ve B12 eksikliği olmayanlar (B12>200 pg/ml) olarak belirlendi. Olguların antropometrik ve kan basıncı ölçümleri yapıldı. Tüm olgularda endotelyal mikropartikül sayısı (CD144+ EMP, CD146+ EMP, CD105+ EMP) flow sitometride belirlenirken ADMA değerleri biyokimya laboratuvarında Yüksek Performanslı Sıvı Kromotografisi (HPLC) yöntemiyle ölçüldü. Ekokardiyografi ile SVKİ ve KİMK ölçüldü. Hasta grubunda hemogram, ferritin, folik asit, homosistein, BUN, kreatinin, kolesterol, trigliserit, LDL, HDL, AST, ALT, LDH düzeyleri ölçüldü.
 
Bulgular:
Vitamin B12 eksikliği olan grupta ADMA, KİMK, CD144+ EMP ve CD146+ EMP düzeyleri kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu (p<0.05, Tablo). Vitamin B12 ile CD144+ EMP, CD146+ EMP, KİMK, homosistein ve ADMA arasında negatif yönde, istatiksel olarak anlamlı bir ilişki vardır (p<0.001). Vitamin B12 ile CD105+ EMP arasında istatiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunamadı. 
KİMK ile ADMA, homosistein, LDH ve CD144 EMP arasında pozitif yönde istatiksel olarak anlamlı bir ilişki tespit edildi (p<0.05). Grubumuzda ADMA ile homosistein, KİMK, CD144+ ve CDD146+ EMP arasında anlamlı ilişki bulunmuştur. 
Homosistein ve ADMA, vitamin B12 eksikliğini etkileyen parametreler olarak tespit edildi (p<0.001). Ayrıca KİMK,  trigliserit, HDL ve CD144+/ CD146+ EMP'de vitamin B12 eksikliğini etkileyen diğer risk faktörleridir.

Sonuç: 
Vitamin B12 eksikliği olan adölesanlarda ateroskleroz ve endotelyal disfonksiyona yatkınlık tespit edilmiştir. Çalışmamızda EMP ve ADMA düzeylerinin vitamin B12 eksikliği olan grupta artmış olduğu saptandı. Vitamin B12 eksikliği olan adölesanlarda ADMA, CD144+ ve CD146+ EMP'lerin endotel fonksiyon bozukluğunu gösteren yeni bir belirteç olabileceğini düşünmekteyiz.

Abstract:
Introduction:
Hyperhomocysteinemia improves with the inhibition of intracellular methionine remethylation in vitamine B12 deficiency patients. Hyperhomocysteinemia has shown that homocysteine increases the endoplasmic reticulum stress, enlarges the aortic smooth muscle cells, trigger plasma lipid oxidation, increases the inflammation and coagulation. İn several animal models vitamine B12 acts as a cofactor in the methylation of homocysteine. Many studies have shown that smoking, positive family history and hypercholesterolemia is a risk factor on atherosclerosis phenomena. High plasma homocysteine level is an independent risk factor for atherosclerosis and coronary artery disease.
Carotid intima-media thickness is an early indicator of atherosclerosis. Left ventricular mass index (LVMİ) that is noninvasive echocardiographic indicator of left ventricular hypertrophy is a prognostic marker in cardiovascular disease. Inflammatory and physical stimulations cause the release of endothelial microparticles (EMP) by causing the activation of endothelial cells and apoptosis. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) is mainly endogenous nitric oxide synthase inhibitor. EMP and ADMA thought to play a key role related to endothelial dysfunction.
Aims: The aim of our study, examine the relationship between left ventricular mass index and intima-media thickness and endothelium-derived microparticles and asymmetric dimethylarginine at vitamine B12 deficiency adolescents.

Methods:
Adolescent with age ranging between 11-17 years age eighty-eight  patients detected; 50 patients of vitamine B12 deficiency and 38 healthy controls were included in the study. The study population was divided into two groups: group 1 vitamine  B12 deficiency adolescents (vitamine B12<126 pg/ml) and group 2 controls (vitamine B12>200 pg/ml). In all subjects, anthropometrics and blood pressures measurements were recorded.
In all cases number of endothelial microparticles (CD144+ EMP, CD146+ EMP, CD105+ EMP) were measured in the flow cytometry and ADMA levels were measured in Biochemistry Laboratory with High Performance Liquid Chromatography (HPLC) method. The cIMT and LVMİ were assessed using high-resolution echocardiography by an experienced pediatric cardiologist.

Results:
The levels of ADMA, cIMT, CD144+EMP and CD146+EMP in vitamine B12 deficiency group were significantly higher than control group (p<0.05, Table). In patients, the vitamine B12 has negatively statistically significant relationship with homocysteine and ADMA (p <0.001)  and was significantly negatively associated with CD144+ EMP, CD146+ EMP and cIMT (p<0.05). A statistically significant relationship was not observed between vitamine B12 and CD105+ EMP.
cIMT was significantly positively associated with ADMA, homocysteine, LDH and CD144+EMP. The ADMA was significantly positively associated with homocysteine, CD144+EMP, CD146+EMP and cIMT. 
Homocysteine and ADMA were identified as the parameters affecting vitamin B12 deficiency (p<0.001). Also cIMT, triglycerides, HDL and CD144 + / CD146 + EMP are other risk factors for vitamine B12 deficiency.

Conclusion:
Our findings showed that carotid atherosclerosis and endothelial dysfunction occurred in adolescents with vitamine B12 deficiency. In our study, EMP and ADMA levels increased in vitamine B12 deficiency group. ADMA, CD144+ and CD146+ EMP may be a useful new marker of endothelial dysfunction at vitamine B12 deficient adolescents.