Tangeretin'in antidepresan-benzeri etkinliğinin ve ilişkili mekanizmaların araştırılması
Investigation of antidepressant-like efficiency of tangeretinand related mechanisms
Yazar: NESİME İNCİ GÜNER
Danışman: PROF. DR. ÖZGÜR DEVRİM CAN
Anadolu Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2021
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antidepresif ajanlar = Antidepressive agents ; Depresyon = Depression ; Tangeretin = Tangeretin ; Testler = Tests ; İlaç değerlendirme = Drug evaluation

Özet:
Bu tez çalışmasında turunçgillerin kabuklarında yaygın olarak bulunan bir fitokimyasal olan tangeretin'in antidepresan-benzeri etkinliği, güvenilirliği ve geçerliliği yüksek in vivo yöntemler ile araştırılmış ve söz konusu etkinin altında yatan bazı mekanizmalar antagonizma çalışmaları ile aydınlatılmıştır.
Tangeretin'in (10, 20 ve 40 mg.kg-1, p.o.) antidepresan-benzeri etkinliği kuyruktan asma (TST) ve modifiye zorlu yüzme testleri (MFST) ile; deney hayvanlarının motor koordinasyonları üzerindeki etkisi ise Rota-rod yöntemi ile değerlendirilmiştir. Elde edilen veriler tangeretin'in 10 ve 20 mg.kg-1 dozlarının TST'de farelerin immobilite sürelerini, MFST'de ise farelerin immobilite sayılarını, tangeretin uygulanmamış kontrol hayvanlarına göre azalttığını ortaya koymuştur. Bu bulgular tangeretin'in 10 ve 20 mg.kg- 1 dozlarda, referans ilaç fluoksetin (30 mg.kg-1) ile kıyaslanabilir bir antidepresan-benzeri etkinlik gösterdiğine işaret etmiştir. Tangeretin aynı dozlarda MFST'de farelerin tırmanma sayılarını değiştirmezken, yüzme sayılarını anlamlı ölçüde artırmıştır. Bu flavonoidin 40 mg.kg-1 dozu her iki testte de istatistiksel olarak anlamlı bir etkiye neden olmamıştır. Tangeretin'in etki mekanizmasını aydınlatmak üzere gerçekleştirilen α-metil- para-tirozin metil ester ön-tedavisi, bu flavonoidin 20 mg.kg-1 dozu ile indüklenen antidepresan-benzeri etkinliği değiştirmezken; p-klorofenilalanin metil ester, NAN-190 ve ketanserin ön-uygulamaları söz konusu etkinliği geri çevirmiştir. Bu bulgular tangeretin'in serotonerjik sistem aracılıklı antidepresan-benzeri bir etkinliğe sahip olduğunu ortaya koymuş ve serotonin'in 5-HT1A ve 5-HT2A/5-HT2C reseptör alt-tiplerinin bu etkide rol oynadığına işaret etmiştir. Tangeretin'in antidepresan bir ajan olarak değerlendirilebilmesi için, bu preklinik çalışma ile ilk kez ortaya koyulmuş olan antidepresan-benzeri etkinliğin, depresif hastalar üzerinde gerçekleştirilecek iyi tasarlanmış klinik çalışmalar ile doğrulanması gerektiği açıktır.
Anahtar Sözcükler: Tangeretin, Antidepresan-benzeri etki, Kuyruktan asma testi,
Modifiye zorlu yüzme testi, Rota-rod testi.

Abstract:
Anadolu University, Graduate School of Health Sciences, January 2021 Supervisor: Prof. Dr. Özgür Devrim CAN
In this thesis study, the antidepressant-like efficacy of tangeretin, a phytochemical found in citrus peels, was investigated by reliable and validated in vivo methods and some mechanisms underlying this effect have been elucidated by antagonism studies.The antidepressant-like efficacy of tangeretin (10, 20 ve 40 mg.kg-1, p.o.) was examined by tail suspension (TST) and modified forced swimming tests (MFST), while its effect on the motor coordination of experimental animals was evaluated using the Rota-rod method. The data obtained revealed that doses of 10 and 20 mg.kg-1 tangeretin decreased the immobility time of mice in TST and immobility number of mice in MFST compared to control animals not receiving tangeretin. These findings indicated that tangeretin showed an antidepressant-like efficacy comparable to the reference drug fluoxetine (30 mg.kg-1) when administered at doses of 10 and 20 mg.kg-1. Tangeretin, at the same doses, did not alter the climbing number of mice in MFST, but significantly increased their swimming number. The 40 mg.kg-1 dose of this flavonoid did not cause a statistically significant effect in either test. While α-methyl-para-tyrosine methyl ester pretreatment, which was carried out to elucidate the mechanism of action of tangeretin, did not change the antidepressant-like efficacy induced by 20 mg.kg-1 dose of this flavonoid; pretreatment of p-chlorophenylalanine methyl ester, NAN-190 and ketanserin reversed this activity. These findings indicated that tangeretin has an antidepressant-like activity mediated by the serotonergic system and pointed out that 5-HT1A and 5-HT2A/5- HT2C serotonergic receptor subtypes play roles in this effect. It is obvious that for tangeretin to be considered an antidepressant agent, the antidepressant-like efficacy demonstrated for the first time in this preclinical study must be confirmed by well- designed clinical studies conducted on depressed patients.
Keywords: Tangeretin, Antidepressant-like effect, Tail suspension test, Modified forced swimming test, Rota-rod test.