İntakt ve iskemi reperfüzyon hasarına uğramış izole sıçan kalplerinde siprofloksasinin, farklı potasyum konsantrasyonlarında elektrofizyolojik ve fonksiyonel parametrelere doza bağımlı etkileri
Dose-dependent effects of ciprofloxacin on electrophysiological and functional parameters at different potassium concentrations in intact isolated rat hearts and after ischemia-reperfusion injury
Yazar: AYŞE HANDE ERDAL ARSLAN
Danışman: PROF. DR. ÖNER SÜZER
İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Florokinolonlar, çokça reçete edilen geniş spektrumlu antimikrobiyallerdir Florokinolonlar, QT aralığını uzatabilir ve Torsade de Pointes de dahil olmak üzere yaşamı tehdit eden ventriküler aritmiler geliştirme riskini artırabilir. Florokinolonların proaritmik etkileri, geç rektifiye edici (IKr) potasyum kanallarının inhibisyonu ile ilişkilendirilmiştir. Bununla birlikte, siprofloksasinin kardiyak fonksiyonlar üzerindeki etkileri çok sınırlıdır. Bu nedenle, farklı potasyum konsantrasyonlarında izole perfüze sıçan kalplerine siprofloksasinin doza bağlı kardiyak etkilerini araştırmaya karar verdik. Siprofloksasin, perfüze izole sıçan kalplerine Langendorff aparatında yüksek, orta ve düşük potasyum (1, 2, 4, 8 mM/L) konsantrasyonlarında artan dozlarda (1-300 μg/mL) uygulandı. Bipolar elektrogram, perfüzyon basıncı ve sol ventrikül basıncı test boyunca ölçüldü. Deneyler ayrıca iskemi-reperfüzyon hasarına maruz kalan kalplerde tekrarlanmıştır. Siprofloksasin kullandığımız en yüksek konsantrasyonda, hem intakt, hem de iskemik-reperfüzyon hasarına maruz kalan kalplerde, ortalama perfüzyon basıncını yaklaşık iki kat arttırdı, ancak sol ventrikül gelişen basıncı ve +dp/dtmax ile ölçtüğümüz üzere kalp kasılmasını %50'den fazla düşürdü. Ancak daha düşük dozlarda kalplerde anlamlı bir etki görülmedi. Sonuç olarak bugüne kadar yapılmış hiçbir gözlemsel veya kohord çalışması terapötik dozlarda siprofloksasinin QT'yi uzattığını veya kardiyovasküler mortalite riskini arttırdığını göstermemiştir. Deneylerimiz, bu ekspresyonun, hem intakt deneylerde hem de iskemi-reperfüzyon hasarına maruz kalan kalplerde terapötik dozların 30 katına kadar doğru olduğunu desteklemektedir.

Abstract:
Fluoroquinolones are broad-spectrum antimicrobials prescribed widely. Fluoroquinolones, may prolong QT interval and increase the risk of developing life-threatening ventricular arrhythmias including Torsade de Pointes. The proarrithmic effects of floroquinolones were attributed with their inhibition of delayed rectifier (IKr) potassium channels. However, experiments on the actions of ciprofloxacin on cardiac functions is very limited, thus we decided to investigate dose dependent cardiac effects of ciprofloxacin at isolated perfused rat hearts in different potassium concentrations. Ciprofloxacin was applied increasing doses (1-300 μg/mL) in high, medium and low concentration of potassium (1, 2, 4, 8 mM/L) at Langendorff apparatus to perfused isolated rat hearts. Bipolar electrogram, perfusion pressure and left ventricular pressure were measured throughout the test. The experiments were also repeated on hearts subjected to ischemia-reperfusion injury. Ciprofloxacin increased the mean perfusion pressure approximately two fold, but depressed myocardium more than 50% measured by left ventricular peak systolic pressure and +dp/dtmax in both intact hearts and hearts subjected to ischemia-reperfusion injury significantly in the highest concentration. However lower doses had no significant effect on hearts. In conclusion, no observational or cohort studies to date have shown that ciprofloxacin prolongs QT or increases the risk of cardiovascular mortality at therapeutic doses. Our experiments support the fact that this expression is correct up to 30 times the therapeutic doses in both intact experiments and in the hearts exposed to ischemia-reperfusion injury.