Sağlıklı ve solunum yolu enfeksiyonu olan kuzularda meloksikam ile tek ve eşzamanlı uygulamayı takiben danofloksasinin farmakokinetiği
Pharmacokinetics of danofloxacin following single and co-administration with meloxicam in lambs with healthy and respiratory tract infections
Yazar: MEHMET NİHAT URAL
Danışman: PROF. DR. KAMİL ÜNEY
Selçuk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji ve Toksikoloji (Veterinerlik) Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2020
Konu: Veteriner Hekimliği = Veterinary Medicine
Dizin: Danofloxacin = Danofloxacin ; Farmakokinetik = Pharmacokinetics ; Koyunlar = Sheep ; Kuzular = Lambs ; Meloksikam = Meloxicam ; Solunum sistemi = Respiratory system ; Solunum yolları enfeksiyonları = Respiratory tract infections ; Veteriner hekimlik = Veterinary medicine

Özet:
Bu çalışmada sağlıklı ve solunum sistemi enfeksiyonu olan kuzularda (Kıvırcık ırkı, 3-4 aylık) tek ve meloksikam (MLX) ile eşzamanlı uygulamayı takiben danofloksasinin (DAN) farmakokinetiğinin belirlenmesi amaçlandı. Çalışma öncesinde kuzular solunum yolu enfeksiyonu yönünden klinik olarak muayene edildi. Etken izolasyonu için hasta kuzulardan bronkoalveoler lavaj (BAL) sıvısı alındı. DAN farmakokinetiği, sağlıklı ve hasta olduğu tespit edilen kuzular üzerinde gerçekleştirildi. Çalışma, sağlıklı kuzulara DAN'ın tek uygulandığı SD (n=6) ve MLX ile DAN'nin eşzamanlı uygulandığı SDM (n=6), hasta kuzulara DAN'ın tek uygulandığı HD (n=7) ve MLX ile DAN'ın eşzamanlı uygulandığı HDM (n=7) olmak üzere toplam 4 grup üzerinde gerçekleştirildi. Kuzulara DAN (6 mg/kg) ve MLX (1 mg/kg) subkutan (SC) yolla uygulandı. Plazma DAN konsantrasyonları, yüksek basınçlı sıvı kromatografisi-UV kullanılarak ölçüldü ve bölmesiz metot kullanılarak analiz edildi. DAN, sağlıklı ve hasta kuzuları içeren tüm gruplarda benzer yarılanma ömrü ve ortalama kalış süresi sergiledi. Total klirens ve dağılım hacmi, MLX uygulaması (SDM ve HDM) ve enfeksiyonun etkisi (HD ve HDM) ile önemli oranda azaldı. Hasta kuzulara MLX uygulaması (HDM) SD grup ile karşılaştırıldığında DAN'ın doruk plazma konsantrasyonunu önemli oranda artırdı. Eğri altında kalan alan (EAA), MLX uygulanan hem sağlıklı (SDM) hem de hasta kuzularda (HDM) önemli oranda arttı. BAL sıvısı örneklerinden M. haemolytica, E. coli ve Strep. spp. suşları izole edildi. DAN hasta kuzularda 6 mg/kg dozda SC yolla tek ve MLX ile eşzamanlı uygulamayı takiben, minimum inhibitör konsantrasyon (MİK90) değeri 0,25 µg/mL olan duyarlı M. haemolytica ve MİK değeri ≤0,125 µg/mL olan duyarlı E. coli izolatları için ideal EAA0-24/MİK (>56) ve Cdoruk/MİK (>8) değerlerini sağladı. Hasta kuzularda meloksikam uygulaması, DAN'ın terapötik etkisini artırabilir. Ancak, bu çalışmada DAN'ın MLX ile farmakokinetik etkileşiminin sınırlı hasta üzerinde tek doz uygulamada belirlenmesi ve sınırlı etken izolasyonu nedeniyle, farmakokinetik ve farmakodinamik verilerin daha geniş bir hasta popülasyonu üzerinde tekrarlı uygulama ile elde edilecek verilerle belirlenmesi, DAN'ın akılcı kullanımına katkı sağlayacaktır.

Abstract:
The aim of this study was to determine the pharmacokinetics of danofloxacin (DAN) administered alone and simultaneously with meloxicam (MLX) in lambs (Kıvırcık breed aged 3-4 months) with healthy and respiratory tract infections. Before the study, lambs were screened clinically for respiratory tract infection. Bronchoalveolar lavage (BAL) fluid was taken from the sick lambs for the bacterial isolation. DAN pharmacokinetics were performed on randomly selected lambs with healthy and sick. The study was carried out on a total of 4 groups: SD (healthy, n=6) and HD (sick, n=7) groups where DAN was administered only, and SDM (healthy, n=6) and HDM (sick, n=7) groups where DAN and MLX were administered simultaneously. DAN (6 mg/kg) and MLX (1 mg/kg) were administered subcutaneously to lambs. Plasma DAN concentrations were measured using high performance liquid chromatography-UV and analyzed using the non-compartmental method. DAN exhibited similar the elimination half-life and mean residence time in all groups including healthy and sick lambs. Total clearance and volume of distribution significantly reduced with MLX administration (SDM and HDM) and the effect of infection (HD and HDM). MLX administration (HDM) to sick lambs significantly increased the maximum plasma concentration (Cmax) of DAN compared to SD group. M haemolytica, E. coli and Strep. spp. strains were isolated from BAL fluid samples. In this study, DAN provided optimum values of AUC0-24/MIC (>56) and Cmax/MIC (>8) for susceptible M. haemolytica isolates with a MIC90 value of 0,25 µg/mL and susceptible E. coli isolates with a MIC value of ≤0,125 µg/mL. MLX administration in sick lambs may increase the therapeutic effect of DAN. However, in this study, the pharmacokinetic interaction of DAN with MLX was determined on a limited number of sick lambs after a single dose of drug administration. In addition, the bacteral isolation was limited. Therefore, the determination of pharmacokinetic and pharmacodynamic data after repeated drug administration on a larger population of sick lambs will contribute to the rational use of DAN.