LPS ile indüklenmiş hipokampal toksisitede ramelteon'un etkisi
The impact of ramelteon on LPS induced hippocampal toxicity
Yazar: MİNE KAYNAK
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ MEHTAP SAVRAN
Süleyman Demirel Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2020
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Hipokampus = Hippocampus ; Lipopolisakkaritler = Lipopolysaccharides ; Nöroinflamatuar hastalıklar = Neuroinflammatory diseases ; Ramelteon = Ramelteon ; Sakkaritler = Saccharides ; Toksisite = Toxicity ; Toksisite testleri = Toxicity tests

Özet:
Tıp alanındaki gelişmelere karşın, sepsis hala dünya çapında önemli bir sağlık sorunu olmaya devam etmektedir. Proinflamatuar sitokinlerin salınımına neden olan patojenlere karşı gelişmiş kontrolsüz bir hiperinflamasyon yanıtı olarak tanımlanabilen sepsis, sistemik inflamatuar yanıt sendromu olarak da bilinir. Bu süreçteki en önemli patofizyolojik mekanizma oksidatif stres, mitokondriyal disfonksiyon, hücresel hasar ve nihayetinde organ disfonksiyonuna yol açan aşırı sitokin salınımıdır. Sepsisde hemen tüm organlar etkilenmekle birlikte, erken dönemde hasar gören yapıların başında beyin dokusu gelmektedir. Ramelteon seçici olmayan (MT1/MT2) bir melatonin reseptör agonistidir. Uykusuzluk endikasyonu ile 2005 yılında FDA'dan onay alan RML, gastrointestinal sistemden hızla emilir (%84). Kan dolaşımındaki yarı ömrü 1-2 saat olan ve melatonerjik agonist ilaçlar arasında her iki reseptör alt tipine de nispeten daha yüksek afinite gösteren bu ilaç, GABA reseptör kompleksi, nöropeptidler, serotonin, dopamin, noradrenalin, asetilkolin ve opioidler reseptörleri için belirgin bir afiniteye sahip değildir. Bu durum bu reseptörlere bağlı yan etkilerin ortaya çıkmaması açısından önemlidir. LPS ile oluşturulmuş nöroinflamasyonda, RML'nin koruyucu etkisinin araştırılacağı bu çalışmada 28 erkek Wistar Albino sıçan kullanılmıştır. Kontrol, LPS, RML ve LPS+RML grupları oluşturulmuştur. Tedavi grubuna 8 mg/kg oral RML uygulamasından 45 dakika sonra i.p. olarak 5 mg/kg LPS uygulanmış ve bundan 6 saat sonra hayvanlar kesilmiştir. Kontrol grubunda tüm uygulamalarda SF kullanılırken, RML ve LPS gruplarında ilgili moleküller dışındaki uygulamalarda da SF kullanılmıştır. Yapılan histopatolojik değerlendirmede, LPS ile hem hipokampal hem de kortikal alanlarda belirgin inflamatuar hücre infiltrasyonu ve apoptosis tespit edilmiştir. LPS öncesi kullanılan RML, inflamatuar yanıtı ve apoptosisi azaltmıştır. Hematolojik analizler sonucunda LPS öncesi kullanılan RML; WBC ve NLR oranlarında anlamlı olarak azalma, LYMP ve PLT sayılarında ise anlamlı olarak artış görülmüştür. Aslında uyku bozukluğu için ruhsatlı kullanımı olan RML'nin LPS'ye bağlı nöroinflamasyonu azaltmadaki etkisi ve bunun olası mekanizmaları, farklı doz ve süre içeren ileri çalışmalarla değerlendirilmelidir.

Abstract:
Despite the advances in medicine, sepsis still remains a major health problem worldwide. The most important pathophysiological mechanism in this process is oxidative stress, mitochondrial dysfunction, cellular damage and ultimately excessive cytokine release leading to organ dysfunction. Although almost all organs are affected in sepsis, brain tissue is one of the structures damaged in the early period. Ramelteon (RML) is a non-selective (MT1 / MT2) melatonin receptor agonist. RML, which was approved by the FDA in 2005 with the indication of insomnia, is rapidly absorbed (84%) from the gastrointestinal system. It has a half-life of 1-2 hours in the bloodstream and shows relatively higher affinity for both receptor subtypes among other melatonergic agonist drugs. This drug has not a pronounced affinity for the GABA receptor complex, neuropeptides, serotonin, dopamine, noradrenaline, acetylcholine and opioids receptors. This is important in terms of avoiding side effects related to these receptors. Twenty-eight male Wistar Albino rats were used in this study to investigate the protective effect of RML on neuroinflammation induced by LPS. Control, LPS, RML and LPS + RML groups were created. Fourty-five minutes after the administration of 8 mg / kg oral RML to the treatment group i.p. 5 mg / kg LPS was administered, and animals were euthanised 6 hours after LPS. In control group, normal salin was used for all administrations. In LPS and RML groups, salin was used with the related drug. In histochemical evaluation, marked inflammatory cell infiltration and apoptosis were observed in both hippocampal and cortical areas of LPS group. RML, used before LPS decreased the inflammatory response and apoptosis. As a result of hematological analysis, RML used before LPS; There was a significant decrease in WBC and NLR rates, and a significant increase in LYMP and PLT numbers. The role of RML, which is a licensed drug for insomnia, in decreasing the LPS-induced neuroinflammation and its possible mechanisms should be investigated in further studies involving longer time course and different doses of RML.