Eltrombopag ve ruxolitinib ilaç etken maddelerinin ve impüritelerinin spektroskopik yöntemlerle tanınması ve kromatografik yöntemler ile analitik metot geliştirilmesi ve validasyonu
Determination of eltrombopag and ruxolitinib active ingredients and impurities by spectroscopic methods and analyte  method development and validation by chromatographic methods
Yazar: TİMUR DEMİRHAN
Danışman: PROF. DR. SİBEL AYŞIL ÖZKAN ; DOÇ. DR. ESEN BELLUR ATİCİ
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Analitik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Eltrombopag = Eltrombopag ; Kromatografi = Chromatography ; Validasyon = Validation

Özet:
Bilimin gelişmesi sayesinde, kanser ve birçok başka hastalığın sebebi ortaya çıkmaktadır. Bu hastalıkların birçoğu DNA üzerindeki bir bozukluktan dolayı meydana gelmektedir. DNA üzerindeki bir bozukluk, nesilden nesile aktarıldığı için, bu hastalıkların araştırılması büyük önem arz etmektedir. Fakat bu hastalıkların çözümü olan ilaç etken maddelerin ARGE süreçleri hem çok maliyetlidir hem de uzun süreli çalışma gerektirmektedir. Bu sebepler ise ilaç fiyatların artmasına ve ilaçlara ulaşımı zorlaştırmaktadır. Bundan dolayı ülkelerin kendi ARGE çalışmalarını yürütüp, ilaç üretimini, saflaştırılmasını, analitik metot geliştirilmesi ve validasyon çalışmasını yapması çok önemlidir. Böylece, ilaç fiyatları düşürülüp, ilaca ulaşımı kolaylaştırılır. Bu amaçla DEVA Holding A.Ş AR-GE bölümü API departmanında sentezlenmiş olan Eltrombopag ve Ruxolitinib ilaç etken maddeleri ve safsızlıkları standardize edilmiştir. Bu kapsamda bu ilaç etken maddeleri karakterize edilip, kütle spektroskopisi ile kütleleri doğrulanmıştır. Standardize edilen Eltrombopag aktif ilaç etken maddesinin ilgili maddeler ve miktar tayini analitik yöntemleri geliştirilmiştir. Eltrombopag ilaç etken maddesinin ilgili maddeler ve miktar tayini yöntemlerin kararlılığı bir bozundurma çalışması ile de ispatlanmıştır. Ayrıca Eltrombopag ilaç etken maddesinin bir başlangıç maddesi olan Eltro-1 ve 11 safsızlıkları birbirinden başarıyla ayıran ve tayin edebilen bir yöntem geliştirilmiştir. Bunu yanı sıra tez kapsamında çalışılan Ruxolitinib ilaç etken maddesi ile kiral safsızlığı olan (S)-Ruxolitinib'i seçici bir şekilde tayin edebilen bir yöntem geliştirilmiştir. Geliştirilen tüm yöntemler ICH Q2(R2) kılavuzuna göre valide edilip, seçici, doğru, kesin, hassas ve kararlı yöntemler olduklarını ispatlanmıştır.

Abstract:
Thanks to the development of science, the cause of cancer and many other diseases is revealed. Many of these diseases are caused by a defect in DNA strings. Since a defect in DNA is passed on from generation to generation, it is of great importance to investigate these diseases. However, the R&D processes of active pharmaceutical ingredients, which are the solution to these diseases, are both very costly and require long-term work. These reasons, on the other hand, increase the prices of drugs and make access to drugs difficult. Therefore, it is very important for countries to carry out their own R&D studies, to produce and purify drugs, to develop analytical methods and to carry out validation studies. Thus, drug prices are reduced and access to drugs is facilitated For this purpose, the active ingredients and impurities of Eltrombopag and Ruxolitinib, synthesized in the API-R&D department of DEVA Holding A.Ş., have been standardized. In this context, these active pharmaceutical ingredients were characterized and their masses were confirmed by mass spectroscopy. Related substances and assay methods of Eltrombopag have been developed. The stability of the related substances and assay methods of Eltrombopag were also proven by a forced degradation study. In addition, a method has been developed that can successfully separate and determine Eltro-1 and its 11 impurities, which is a starting material of Eltrombopag. Also, a method that can selectively determine the active ingredient Ruxolitinib and its chiral impurity (S)-Ruxolitinib has been developed. All developed methods have been validated according to the ICH Q2(R2) guideline and have proven to be selective, accurate, precise, sensitive and stable methods.