Hematolojik hastalıklarda rituksimab kullanımının uzun dönemde kan parametreleri üzerine etkisi
The effect of rituximab use on LONG-TERM blood parameters in hematological diseases
Yazar: BUĞSE GÜLEÇ ZENGİN
Danışman: PROF. DR. MELTEM YÜKSEL
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Hematoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Enfeksiyonlar = Infections ; Hematoloji = Hematology ; Kan hastalıkları = Hematologic diseases ; Kan parametreleri = Blood parameters ; Kan sayımı = Blood cell count ; Lenfopeni = Lymphopenia ; Nötropeni = Neutropenia ; Rituksimab = Rituximab

Özet:
Amaç: Çalışmamızın amacı rituksimabın hematolojik malign ve benign hastalıklarda uzun vadeli ve karşılaştırmalı olarak güvenlik profilinin özellikle hemogram değerleri üzerine etkisinin değerlendirilmesidir. Literatürde yetişkin popülasyonda malign ve benign durumların karşılaştırılarak değerlendirildiği çalışmalar kısıtlıdır. Yine literatür değerlendirmemizde rituksimab ile ilgili uzun dönem yan etki profilini araştıran çalışmalar sayıca azdır. Uzun dönemde özellikle lenfositler ve immunglobulin düzeyleri başta olmak üzere hemogram parametreleri üzerinde etkili olup olmadığını, rituksimab ilişkili diğer yan etkilerin çalışma grubumuzda sıklığını değerlendirmeyi amaçladık. 
Gereç ve Yöntem: Araştırmamız tek merkezli retrospektif kesitsel bir çalışmadır. Bu çalışmada, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı içerisinde, 2014-2020 yılları arasında polikliniğimize başvuran, potansiyel rituksimab tedavisi uygulanacak hematolojik hastalık tanıları (diffüz büyük B hücreli lenfoma, mantle hücreli lenfoma, Burkitt lenfoma, primer mediastinal B hücreli lenfoma, foliküler lenfoma, kronik lenfositik lösemi/küçük lenfositik lenfoma, marjinal zon lenfoma, immun trombositopeni ve otoimmun hemolitik anemi) ile kayıtlı hastalar retrospektif olarak incelendi. Çalışmaya rezidüel malign hastalıkların sitopeniler üzerine etkilerini sınırlamak için malign hastalık tanılı, ilk basamak rituksimab monoterapisi veya kemoterapi ile kombine tedavi sonrası remisyona giren hastalar dahil edildi. Benign hastalık tanılı hastalardan ilk basamak rituksimab tedavisi ile remisyona giren hasta sayısı oldukça kısıtlı olup bu gruba rituksimab tedavisi uygulanan yanıtlı/refrakter ve verilerine ulaşılabilen tüm hastalar dahil edildi.
Verilerin analizi IBM SPSS (Statistical Package for Social Sciences) version 25 paket programında yapıldı. Değişkenlerin normal dağılıma uygunluğu görsel (histogram ve olasılık grafikleri) ve analitik yöntemlerle (Kolmogorov-Smirnov/Shapiro-Wilk testleri) incelendi. Tanımlayıcı analizler normal dağılan sayısal değişkenler için ortalama ve standart sapma; normal dağılmayan sayısal değişkenler için ortanca, uç değerler ve çeyrekler arası aralık; ordinal ve kategorik değişkenler için ise frekans tabloları ile verildi. İki grup arasında karşılaştırma yapıldığında, normal dağılan sayısal değişkenler için Student's T-Testi, normal dağılmayan sayısal değişkenler için Mann Whitney U testi, kategorik değişkenler için ise yerine göre Ki-kare ya da Fisher Testi kullanıldı. İkiden fazla grup arasında karşılaştırma yapıldığında normal dağılmayan sayısal değişkenler için Kruskal Wallis Testi, kategorik değişkenler için ise Ki-kare testi kullanıldı. Sitopeni düzelme hızları ve hastalıksız sağkalım hızları Kaplan-Meier sağkalım analizi ile hesaplandı. Değişkenlerin sitopeni düzelme veya hastalıksız sağkalım hızları üzerinde fark oluşturup oluşturmadığı ise log rank testi ile incelendi. Altı aydan uzun süreli rituksimab kullanımının sitopeni oluşumu ve diğer klinik parametrelere etkisi incelenerek odds ratio hesaplandı. P<0,05 için sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
Bulgular: Rituksimab tedavisi alan hematolojik hastalıklarda rituksimabın uzun dönemde hemogram değerleri üzerine yan etkileri ile bu etkilerin klinik sonlanımları ve rituksimab ilişkili diğer yan etkiler değerlendirildi. Çalışmaya dahil edilen tüm hastaların analizi sonucu lenfopeni ve nötropeni oranları ilk 6 ayda belirgin şekilde yüksekti. 12.ayda ilk 6 aya göre belirgin düşüş görüldü ancak halen bazal değerlere göre yüksekti. 12.ayda %10 hasta lenfopenik, %14 hasta nötropenikti; 6.yıldan sonra grade 3-4 lenfopenik, 3.yıldan sonra grade 3-4 nötropenik hasta görülmedi. Malign hasta grubunda lenfopeni düzelme süresi medyan 15 aydı. Yaklaşık 48.aya kadar lenfopenik hasta oranı azalarak seyretti ve 2 ila 9.yıllar arasında sabit kaldı. 9 yıla kadar uzayan lenfopeni görüldü. Malign hasta grubunda tedavi tamamlandıktan sonraki süreçte %45,1 (n=94) hastada nötropeni görüldü; bu hastaların %41,3'ünde uzamış, %3,3'ünde ise geç nötropeni görüldü. Geç nötropeni gelişimine kadar geçen medyan süre 4,6 ay, düzelme süresi ise medyan 2,6 ay, uzamış nötropeni süresi medyan 4,5 aydı. 
Tüm hastalar ilk dozdan itibaren enfeksiyon açısından da değerlendirildi. %25 hastada tedavi sırasında, %20 hastada takip sırasında enfeksiyon görüldü; tedavi sırasında %13, takip sırasında %6 hastada ciddi enfeksiyon görüldü. Hastalık alt gruplarına göre karşılaştırdığımızda ise malign grupta enfeksiyon insidansı benign gruba göre anlamlı düzeyde yüksek olup lenfoma ve KLL arasında benzerdi. Benign grupta hiçbir dönemde ciddi enfeksiyon görülmedi. Tüm kohorttaki enfeksiyonların insidans yoğunluğu 100 hasta-yılı başına 33,3 enfeksiyondu; şiddetli enfeksiyonlar için 100 hasta-yılı başına 10,1 idi. Çalışmamızda enfeksiyon gelişen hastaların %62'sinde enfeksiyonlar rituksimab kullanımını takip eden ilk 1 yılda görüldü. 3.yıldan sonra ciddi enfeksiyon görülmedi. Tedavi tamamlandıktan sonra takip süresince hiçbir hastada ciddi enfeksiyon ilişkili ölüm görülmedi. Tedavi öncesi Ig düzeylerinin değerlendirildiği 96 hastanın analizi sonucu hastaların %87'sinde yeni gelişen/progresif hipogamaglobulinemi görüldü. Tüm kohortun %9,5'inde (n=11) semptomatik hipogamaglobulinemi bu grubun da yaklaşık %50'sinde ciddi enfeksiyon görüldü.
6 doz veya daha az rituksimab alan ve 6 dozdan fazla rituksimab alan hastaları karşılaştırdığımızda enfeksiyonlar, uzamış hipogamaglobulinemi, uzamış lenfopeni ve lökopeni açısından anlamlı fark yoktu.
Sonuç: Bu analiz, rituksimabın, yayınlanmış veriler ve klinik deneylerle de tutarlı bir güvenlik profili ile zaman içinde ve doz sayısından bağımsız olarak iyi tolere edildiğini göstermektedir. Uzun süreli sitopeni ve hipogamagalobulineminin yüksek insidansları ve ciddi enfeksiyonlarla ilişkisi göz önünde bulundurularak hastaların uzun dönemde hemogram parametrelerinin ve Ig düzeylerinin takibinin yapılmasını ve rituksimab uzun dönem etkilerinin araştırılması için daha geniş prospektif çalışmalar yapılmasını öneriyoruz.

Abstract:
Aim: The aim of our study is to evaluate the effect of rituximab's long-term and comparative safety profile, especially on hemogram values, in hematological malignant and benign diseases. Studies comparing malignant and benign conditions in the adult population are limited in the literature. Again, in our literature review, studies investigating the long-term side effect profile of rituximab are few in number. We aimed to evaluate whether it has an effect on hemogram parameters, especially lymphocytes and immunoglobulin levels in the long term, and to evaluate the frequency of other rituximab-related side effects in our study group.
Methods: Our study is a single-center retrospective cross-sectional study. In this study, the diagnosis of hematological diseases (diffuse large B-cell lymphoma, mantle-cell lymphoma, Burkitt lymphoma, primary mediastinal B-cell lymphoma, follicular lymphoma, follicular lymphoma,) Patients enrolled with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma, marginal zone lymphoma, immune thrombocytopenia, and autoimmune hemolytic anemia) were retrospectively reviewed. In order to limit the effects of residual malignant diseases on cytopenias, patients diagnosed with malignant disease and in remission after first-line rituximab monotherapy and chemotherapy combined treatment were included in the study. The number of patients with a diagnosis of benign disease who went into remission with first-line rituximab treatment was very limited, and all patients who were responsive/refractory to rituximab treatment and whose data could be accessed were included in this group.
Data analysis was done in IBM SPSS (Statistical Package for Social Sciences) version 25 package program. The conformity of the variables to the normal distribution was examined using visual (histogram and probability graphs) and analytical methods (Kolmogorov-Smirnov/Shapiro-Wilk tests). Descriptive analyses, mean and standard deviation for normally distributed numerical variables; median, extreme values and interquartile range for non-normally distributed numeric variables; For ordinal and categorical variables, frequency tables were given. When comparing the two groups, Student's T-Test was used for normally distributed numerical variables, Mann Whitney U test was used for non-normally distributed numerical variables, and Chi-square or Fisher Test was used for categorical variables, as appropriate. When comparing more than two groups, Kruskal Wallis Test was used for numerical variables that were not normally distributed, and Chi-square test was used for categorical variables. Cytopenia recovery rates and disease-free survival rates were calculated by Kaplan-Meier survival analysis. The log rank test was used to determine whether the variables made a difference on cytopenia improvement or disease survival rates. Odds ratio was calculated by examining the effects of rituximab use for more than 6 months on the occurrence of cytopenia and other clinical parameters. For P<0.05, the results were considered statistically significant.
Findings: The long-term side effects of rituximab on hemogram values in hematological diseases receiving rituximab treatment, the clinical consequences of these effects and other rituximab-related side effects were evaluated. As a result of the analysis of all patients included in the study, the rates of lymphopenia and neutropenia were significantly higher in the first 6 months. A significant decrease was observed in the 12th month compared to the first 6 months, but it was still higher than the baseline values. At 12 months, 10% of patients were lymphopenic and 14% were neutropenic; No grade 3-4 lymphopenic patients were seen after the 6th year and grade 3-4 neutropenic patients after the 3rd year. The median recovery time of lymphopenia in the malignant patient group was 15 months. The rate of lymphopenic patients decreased until approximately 48 months and remained stable between 2 and 9 years. Lymphopenia lasting up to 9 years was observed. In the malignant patient group, neutropenia was observed in 45.1% (n=94) patients after the treatment was completed; prolonged neutropenia was observed in 41.3% of these patients and late neutropenia was observed in 3.3%. The median time to the development of late neutropenia was 4.6 months, the median time to recovery was 2.6 months, and the median duration of prolonged neutropenia was 4.5 months.
All patients were also evaluated for infection from the first dose. Infection occurred during treatment in 25% of patients and during follow-up in 20%; Serious infection occurred in 13% of patients during treatment and 6% during follow-up. When we compared according to disease subgroups, the incidence of infection in the malignant group was significantly higher than in the benign group, and it was similar between lymphoma and CLL. No serious infection was observed in the benign group at any time. In our cohort, the overall incidence density of infections in the cohort was 33.3 infections per 100 patient-years; 10.1 per 100 patient-years for severe infections. In our study, infections were seen in 62% of the patients who developed infections in the first year following the use of rituximab. No serious infection was observed after 3 years. No serious infection-related death occurred in any of the patients during follow-up after treatment was completed. As a result of the analysis of 96 patients whose Ig levels were evaluated before treatment, new developing/progressive hypogammaglobulinemia was observed in 87% of the patients. Symptomatic hypogammaglobulinemia was observed in 9.5% (n=11) of the entire cohort, and severe infection was observed in approximately 50% of this group.
When we compared the patients who received 6 doses or less of RTX and those who received more than 6 doses of RTX, there was no significant difference in terms of infections, prolonged hypogammaglobulinemia, prolonged lymphopenia and leukopenia.
Conclusion: This shows that rituximab is well tolerated over time and with dose analysis concordance with a safety profile that has also been trained and clinical trials. Considering the high incidence of long-term cytopenia and hypogamagalobulinemia and its association with serious infections, we suggest that patients should be followed up on hemogram parameters and Ig levels in the long-term, and larger prospective studies should be conducted to investigate the long-term effects of rituximab.