Topikal farmakokinetik ve biyoeşdeğerlik çalışmalarında bantla soyma ve mikrodiyaliz yöntemlerinin karşılaştırılması
The comparison of tape-stripping and microdialysis in topical pharmacokinetics and bioequivalency studies
Yazar: TUBA İNCEÇAYIR
Danışman: PROF. DR. İLBEYİ AĞABEYOĞLU
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2010
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Oksitetrasiklin = Oxytetracycline

Özet:
Bu çalışmanın amacı, Mikrodiyaliz (MD) ve Bant ile Soyma yöntemleri kullanılarak, topikal biyoeşdeğerliğin (BE) incelenmesidir.Oksitetrasiklin hidroklorürün (OTC) iki ticari preparatının BE'i 12 sağlıklı gönüllü üzerinde her iki yöntem ile incelenmiştir. Test ve referans, ön kol üzerine uygulandıktan sonra, dermal MD (DMD) yöntemi ile 30 dakika aralıklarla 4 saate kadar örnek toplanmıştır. Çalışmanın ikinci kısmında, aynı gönüllülerde, test ve referans için, ön kol üzerine formülasyon uygulandıktan sonra, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3 ve 4. saatlerde Bant ile Soyma ile örnekler alınmıştır.Dermis derişimi-zaman eğrisi altında kalan alan oranı, AUCTest/AUCReferans 2.25±2.16 bulunmuştur. % 90 olasılıkla testin referansa göre BE olmadığı görülmüştür.İn vivo MD verilerinin modellenmesi, test ve referans için sırasıyla, 6.77±2.45 , 26.8±9.40 µg/saat merhemden ekstrasellüler kompartmana geçiş hızı ( k1); 16.3±8.4, 26.8±9.4 saat-1 uzaklaşma hız değişmezi ( kd) ve 173±370, 924±1907 mL dağılım hacmi (Vd) göstermiştir.Stratum korneum (SC) miktarı-zaman eğrisi altında kalan alan oranı, AUCTest/AUCReferans 0.838±0.460 bulunmuştur. % 90 olasılıkla AUC ve Cmaks için, test referansa göre BE bulunmuştur.Dermatofarmakokinetik analize göre, test ve referans için sırasıyla, emilim hız değişmezi (ka) 2.76±2.91, 9.33±10.10 saat-1; uzaklaşma hız değişmezi (kd) 0.167±0.105, 0.244±0.219 saat-1; sanal dağılım hacmi (Vd), 2.24±1.05, 1.66±0.96 mL; biyolojik yarıömür (t1/2), 5.47±2.72, 6.53±7.14 saat; klirens (CL), 0.304±0.108, 0.398±0.528 mL/saat bulunmuştur.İki yöntem arasında zayıf korelasyon görülmüştür (r2 = 0.002-0.292).Sonuç olarak, Bant ile Soymanın SC'a penetrasyonu değerlendirmek için yararlı bir yöntem olduğu, fakat SC derişimlerinin canlı deri dermisteki OTC derişimlerini kestiremediği sonucuna ulaşılmıştır. Bu yüzden, DMD yöntemi ile etki bölgesindeki OTC seviyelerini saptayarak topikal BE daha iyi değerlendirilebilir.

Abstract:
The aim of this study was to examine topical bioequivalence (BE) by Microdialysis (MD) and Tape-stripping methods.BE of two commercial oxytetracycline hydrochloride (OTC) formulations were investigated in 12 healthy volunteers. After the application of formulations on forearms, samples were collected at 30-minute intervals upto four hours by DMD. Samples were obtained at 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3 ve 4. hours by tape-stripping.The ratio of the areas under the dermis concentration-time profiles (AUCTest/AUCReference) was 2.25±2.16. The bioavailability of the test product was not found to be BE at 90 % CI.Pharmacokinetic modelling of MD data yielded transfer rates from ointment to extracellular compartment (k1) of 6.77±2.45, 26.8±9.40 µg/h; dispositon rate constant (kd) of 16.3±8.4, 26.8±9.4 h-1, skin distribution (Vd) of 173±370, 924±1907 mL for test and reference, respectively.The ratio of the areas under the OTC amount in Stratum Corneum (SC)-time (AUCTest/AUCReference) profiles was found to be 0.838±0.460. The test product was found to be BE as regarding AUC and Cmax at % 90 CI.Dermatopharmacokinetic analysis yielded absorption rate constant (ka) of 2.76±2.91, 9.33±10.10 h-1; disposition rate constant (kd) of 0.167±0.105, 0.244±0.219 h-1; volume of distribution (Vd) of 2.24±1.05, 1.66±0.96 mL; biological half life (t1/2) of 5.47±2.72, 6.53±7.14 h; clearance (CL) of 0.304±0.108, 0.398±0.528 mL/h for test and reference, respectively.The correlation between two methods was weak (r2 = 0.002-0.292).As a result, it was concluded that tape-stripping is a useful method to assess the penetration to SC, however, SC concentration was found not to be a predictive of OTC concentration in the living skin, dermis. Therefore, DMD sampling can better assess the topical BE, measuring the levels of OTC at the site of action.