Sıcak eriyik ekstrüzyon yöntemi kullanılarak uzatılmış salım yapan oral dozaj şekillerinin geliştirilmesi
Development of extended release oral dosage forms prepared with hot melt extrusion method
Yazar: SADIK AHMET CANAN
Danışman: PROF. DR. IŞIK ÖZGÜNEY
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2019
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Doz-cevap ilişkisi-ilaç = Dose-response relationship-drug ; Farmasötik teknoloji = Technology-pharmaceutical ; Farmasötikler = Pharmaceuticals ; Ketokonazol = Ketoconazole ; Uzun etkili ilaçlar = Delayed action preparations ; İlaç formülleri = Formularies ; İlaç üretimi = Drug production

Özet:
Bu çalışmada sıcak eriyik ekstrüzyon (hot melt extrusion) yöntemiyle midede yüzen sistemler geliştirildi. Model madde olarak nötral ve zayıf asidik çözeltilerde çözünmemesi dolayısıyla çözünürlüğü ve absorbsiyonu, düşük mide pH'sına bağlı bir etken madde olan ketokonazol seçilerek midede kalış süresi ve plazma ilaç konsanstrayonunun kontrol altına alınması hedeflendi.
Öncelikle ketokonazolün fizikokimyasal özelliklerini belirlemek için IR ve UV spektrumları çekilerek standardizasyonu ve saflık kontrolleri yapıldı. Suni mide vasatındaki çözünürlük profili belirlendi. Yüzmeyi sağlamak amacıyla efervesan ve nonefervesan özellikte yardımcı madde kullanmak suretiyle iki farklı mekanizma ile çalışan formülasyonlar geliştirildi. Midede yüzen sistemlerin hazırlanmasında Kollidon SR ve Eudragit RS PO olmak üzere 2 farklı polimer; sodyum bikarbonat, kalsiyum karbonat ve etanol olmak üzere 3 farklı yüzme sağlayıcı madde; Klucel LF ve Eudragit E100 olmak üzere salım profilini düzenlemek amacıyla por oluşturucu özellikte 2 farklı polimer kullanıldı. 24 ayrı formülasyon hazırlanarak karekterizasyon çalşmaları yapıldı. Hazırlanan formülasyonlar tork reometresi, in vitro yüzebilirlik ve in vitro salım özellikleri açısından değerlendirildi. In vitro salım özellikleri UV spektrofotometrisi ile geliştirilen miktar tayini yöntemi kullanılarak belirlendi. Yöntemin geçerliliğini göstermek amacıyla analitik yöntem validasyonu yapıldı. Hazırlanan formülasyonlar arasından F9, F19, F20, F22, F23 ve F24 nolu formülasyonların 2 saniye içinde yüzebildikleri ve 8 saat boyunca yüzmeye devam ettikleri tespit edildi. Salım özelliklerini değiştirmek üzere formülasyona eklenen Klucel LF ve Eudragit E100 konsantrasyonunun artmasıyla salım hızının arttığı gözlendi. Hazırlanan formülasyonlar arasından %25(a/a) oranında ketokonazol, %15(a/a) oranında Eudragit E100 ve %30(a/a) oranında sodyum bikarbonat içeren F20 kodlu formülasyon ve %25(a/a) oranında ketokonazol, %15(a/a) oranında Eudragit E100 ve %30(a/a) oranında etanol içeren F23 kodlu formülasyon optimum formülasyonlar olarak seçildi. Bu formülasyonların etken madde içeriği, termal ve morfolojik özellikleri incelendi. Termal özellikleri DSC ve TGA kullanılarak, morfolojik özellikleri ise X-ışını kırınım ve SEM analizleriyle belirlendi.
Sonuç olarak, optimum formülasyon olarak seçilen formülasyonların, model madde olarak seçilen ketokonazolün midede kalış süresi ve plazma ilaç konsanstrayonunu kontrol etmek amacıyla midede yüzen sistemler halinde hazırlanabilmesi için ümit vadeden formülasyonlar olduğu düşüncesine varıldı.

Abstract:
In this study, floating systems produced with hot melt extrusion method were developed. Ketoconazole that is virtually insoluble in neutral or slightly acidic solutions and its dissolution and subsequent absorption are dependent on the presence of low gastric pH was choosen as model drug and so it was aimed to control its gastric residence time and plasma drug concentration. Firstly IR and UV spectrums were obtained to determine the physicochemical properties of ketoconazole. Solubility property of ketoconazole was determined in simulated gastric fluid. Formulations working with two different mechanisms to provide floating were developed using effervescent or non-effervescent excipients. Two different polymers such as Kollidon SR and Eudragit RS PO; three different floating agent such as sodium bicarbonate, calcium bicarbonate and ethanol; two different pore former polymers such as Klucel LF and Eudragit L100 to modify release profile were used to prepare floating systems. 24 different formulations were prepared and characterized using torque rheometry, in vitro buoyancy and in vitro release studies. In vitro release properties of formulations were analyzed spectrophotometrically and assay method was validated. As to the results of in vitro buoyancy study, it was seen that formulations F9, F19, F20, F22, F23 ve F24 can float in two seconds and maintain floating during 8 hours. Another result of the study is that the increase of amounts of polymers added to modify release characteristics of the formulations (Klucel LF ve Eudragit E100) increased the drug release rate. Formulation with the code of F20 with the formulation of %25(w/w) ketoconazole, %15(w/w) Eudragit E100 and %30(w/w) sodium bicarbonate and formulation with the code of F23 with the formulation of %25(w/w) ketoconazole, %15(w/w) Eudragit E100 and %30(w/w) ethanol were selected as optimum formulations. Drug content, thermal and morphological properties were investigated. Thermal properties were determined using DSC and TGA, morphological properties were determined using X-ray difractometry and SEM analyses.
Consequently, it was thought that the optimum formulations are promising formulations to prepare gastric floating system with extended gastric residence time and to control the plasma drug concentration of ketoconazole.