Seröz papiller over tümörlerinde CXCR4 yolağının immün yanıtla ilişkisinin araştırılması
Investigation of the relationship between the CXCR4 pathway and immune response in serous papillary ovarian tumors
Yazar: BURAK TATAR
Danışman: PROF. DR. SEZGİN GÜNEŞ ; DOÇ. DR. SERCAN ERGÜN
Ondokuz Mayıs Üniversitesi / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Moleküler Tıp = Molecular Medicine

Özet:
Genel bilgiler: Seröz papiller epitelyal over kanseri (EOK), tümöre yönelik 
immün verilen yanıta göre aktive ya da inhibe olarak iki gruba ayrılabilir. İmmün yanıt 
aktive (TIL pozitif) olan hastalarda daha uzun hastalıksız ve genel sağ kalım 
gösterilmiştir. Kemokin reseptörü CXCR4 ve bunun ligandı olan CXCL12 (SDF-1), 
kanser kemotaksisi, progresyon ve metastaz açısından etkili olabilir. CXCL12'nin 
tümör yatağında bulunması, immün baskılayıcı CXCR4+ Treg ve plazmasitoid 
dendritik hücrelerin (pDC) tümör çoğaltıcı etkisini arttırır. EOK, TIL pozitif ve negatif 
olarak sınıflandırılmış ve bu iki grupta CXCL1-CXCR4-CXCR7 kemokin yolağının 
ilişkisi ve sağkalıma etkisi araştırılmıştır. 
Materyal ve Metod: Tez çalışması retrospektif olarak Ondokuz Mayıs 
Üniversitesi'nde son 10 yılda opere edilmiş 86 hastanın patolojik spesimenleri ve hasta 
dosya kullanılarak Patoloji Anabilim Dalı ve Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı'nda 
gerçekleştirilmiştir. İmmün alt grupta ve immün olmayan alt gruptaki CXCL12
ekspresyonu ve immünohistokimyasal (İHK) CXCR4-CXCR7 reseptör pozitivitesi 
asosiasyonu için Pearson korelasyon ve lojistik regresyon analizi kullanılmıştır.
Gruplar arasındaki sağkalım farkı Kaplan-Meier ve log rank metodu ile 
karşılaştırılmıştır. P<0,05 olması istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir.
Bulgular: Ortalama progresyonsuz sağkalım süresi 30,3 ay (1-137, standart 
sapma: 39,6) ve ortalama genel sağkalım süresi de 56,2 aydır (1,9-194 standart sapma: 
39,6). Tümörde CXCR7'nin kuvvetli ifade edilmesi, TIL sayısını azaltmaktadır 
[P<0,01 binary logistic regression, OR:0,17 (0,05-0,56) %95 CI]. Tümörde 
CXCR4'ün kuvvetli ifade edilmesi (İHK), CD8+ lenfosit sayısını azaltmaktadır 
[P<0,05 binary logistic regression, OR:0,033 (0,02-0,66) %95 CI]. Hastalıksız ve 
genel sağkalım, CXCL12 kat değişim değerinin 0,4 ve üzerinde olması ya da altında 
olması durumunda değişmemektedir (log-rank test).
Sonuç: EOK'de CXCL12 ifadesi bağımsız bir prognostik faktör değildir. 
Tümörde kemokin reseptörleri CXCR7 ve CXCR4'ün yoğun olarak bulunması, 
tümöre T lenfosit girişini serbest ligand azlığı nedeni ile azaltmaktadır. CXCL12'nin 
belirli bir eşiğin üstünde ifadesi, TIL sayısını arttırmakta ve bu ilişkiyi CXCR7 ya da 
CXCR4 ifadesi değiştirmemektedir. Neo-adjuvan kemoterapi CD8+ T lenfosit 
sayısını, CXCL12 ifadesini değiştirmeden arttırmaktadır. Mevcut çalışma ışığında, 
CXCL12 ifadesi düşük olan hastalarda CXCR7 blokajının, tümörün immün profilini 
değiştirmede PD-1/PDL-1 antagonistleri ile beraber kullanılması düşünülebilir.

Abstract:
General Information: Serous papillary epithelial ovarian cancer (EPOC) can be 
divided into two groups where the immune response to the tumor is either activated or 
inhibited. Longer disease-free survival and overall survival have been demonstrated in 
patients with activated immune response (TIL positive). CXCR4 and its ligand 
CXCL12 (SDF-1) may be effective in cancer chemotaxis, progression, and metastasis. 
The presence of CXCL12 in the tumor bed increases the tumor-promoting effect of 
immunosuppressive CXCR4+ Tregs and plasmacytoid dendritic cells (pDC). EPOC is 
classified as TIL positive and negative, and the association of the CXCL1-CXCR4-
CXCR7 chemokine pathway in these two groups and its effect on survival was
investigated.
Material and Method: The thesis was conducted retrospectively with the 
pathological specimens and patient files of 86 patients who had been operated in the 
last 10 years at the Department of Pathology and Ondokuz Mayıs University 
Department of Medical Biology. Pearson correlation and logistic regression analysis 
were used for the association of CXCL12 expression and immunohistochemical (IHC) 
CXCR4-CXCR7 receptor positivity in the immune and non-immune subgroups. The 
survival difference between the groups was compared by Kaplan-Meier and log-rank
methods. P<0.05 was considered statistically significant. 
Results: The average progression-free survival time was 30.3 months (1-137, 
standard deviation: 39.6) and the average overall survival time was 56.2 months (1.9-
194 standard deviation: 39.6). Strong expression of CXCR7 in the tumor reduces the 
number of TILs [P<0.01 binary logistic regression, OR:0.17 (0.05-0.56) 95% CI]. 
Strong expression of CXCR4 in the tumor (IHC) reduces the number of CD8+ 
lymphocytes [P<0.05 binary logistic regression, OR:0.033 (0.02-0.66) 95% CI]. 
Disease-free and overall survival do not change if the fold change value of CXCL12 
is above or below 0.4 (log-rank test).
Conclusion: CXCL12 expression is not an independent prognostic factor in 
EPOC. The presence of chemokine receptors CXCR7 and CXCR4 intensively in the 
tumor reduces the entry of T lymphocytes into the tumor due to the scarcity of free 
ligand. Expression of CXCL12 above a certain threshold increases the number of TILs, 
and this relationship is not altered by CXCR7 or CXCR4 expression. Neoadjuvant 
chemotherapy increases the number of CD8+ T lymphocytes without changing the 
expression of CXCL12. In light of the current study, in patients with low CXCL12
expression, the blockade of CXCR7 could be considered for use with PD-1/PDL-1 
antagonists to change the immune profile of the tumor