Hematopoetik kök hücre yaşlanmasında cinsiyet farklılıklarının fare modelinde araştırılması
Investigation of sex differences in hematopoietic stem cell aging in mouse model
Yazar: FERDA TEKİN TURHAN MAFISHIRAZ
Danışman: PROF. DR. HÜSNÜ ÜMİT LÜLEYAP
Çukurova Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı / Tıbbi Biyoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Hematoloji = Hematology ; Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Hematopoetik kök hücreler = Hematopoietic stem cells ; Yaşlanma = Aging

Özet:
Biyolojik cinsiyet; insan sağlığını, hastalıkları, yaşlanma kalitesini ve ortalama yaşam süresini etkileyen en önemli değişkenlerden biri olarak kabul edilmektedir ve giderek artan kuvvetli kanıtlar, yaşa bağlı hastalıklarda ve yaşam süresinde güçlü bir cinsel dimorfizm olduğunu ortaya koymuştur. Vücutta pek çok doku ve organda bulunan erişkin kök hücreler; ait oldukları dokunun yenilenmesinden ve doku bütünlüğünün korunmasından sorumludur ve bu nedenle, yaşlanma sürecinde merkezi bir mekanizma olarak kök hücrelerde tükenme gündeme gelmiştir. Kan ve immün sistem hücrelerinin üretiminden yaşam boyu sorumlu olan hematopoetik kök hücreler (HKH), yaşlanma araştırmalarında en kapsamlı çalışılan erişkin kök hücre tipi olmasına ve yaşa bağlı hematolojik/onkolojik hastalıklarda cinsiyete özgü önemli farklılıklar rapor edilmiş olmasına rağmen, HKH yaşlanmasında cinsiyetin rolü araştırılmamıştır.
Çalışmamızda, hematopoetik sistem yaşlanmasının cinsiyete özgü farklılıkları; C57BL/6J fare modelinde ve periferik kan, kemik iliği ve dalak kompartımanlarında araştırılmıştır. Cinsiyetin; periferik kandaki olgun kan ve immün sistem hücrelerinin sayı ve sıklığında, salgıladıkları sitokinlerin düzeyinde, ek olarak, kemik iliği ve dalaktaki hematopoetik kök ve progenitör hücrelerin (HKPH) frekansında, transplantasyonda sergiledikleri fonksiyonel kapasite ile kendini yenileme potansiyelinde, mitokondri miktarında ve transkripsiyonel profilinde, yaşa bağlı değişiklikleri nasıl etkilediği incelenmiştir.
Verilerimiz; biyolojik cinsiyetin, tüm hematopoetik kompartımanlarda, HKPH'lerden olgun kan hücrelerine kadar, hematopoetik sistemin her aşamasında ve HKH'lerin global gen ekspresyonu profilinde yaşlanma paternini önemli şekilde etkilediğini göstermiştir. Ek olarak çalışmamız, yaşlı dişi ve erkek HKH'lerinin; farklılaşma potansiyeli, kendini yenileme kapasitesi, metabolik gereksinimler, immün yanıt ve kemik iliği mikroçevresi açısından önemli farklılıklar sergilediğini ortaya koymuştur (P< 0,05). Sonuçlarımız, hedefe yönelik tedaviler ve yaşlanma önleyici çalışmalar dahil, hematopoetik sistemle ilişkili preklinik ve klinik araştırmalara her iki cinsiyetin de dahil edilmesinin zorunluluğunu çarpıcı şekilde vurgulamaktadır.

Abstract:
Biological sex has been considered one of the most significant variables affecting human health, disease status, quality of aging as well as life expectancy, and accumulating evidence has revealed a strong sexual dimorphism in age-related diseases and life span. Adult stem cells, found in many tissues and organs in the body, are responsible for the integrity and regeneration of the tissues they reside in; therefore, stem cell exhaustion has been suggested as a pivotal mechanism in aging. Although hematopoietic stem cells (HSCs), which are responsible for lifelong production of blood and immune system cells, are the most extensively studied adult stem cell type in aging research and significant sex-specific differences in age-related hematological/oncological diseases have been reported, the role of sex in HSC aging has not been investigated.
We examined sex-associated differences in hematopoietic system aging in the peripheral blood, bone marrow and spleen compartments using a C57BL/6J mouse model. The effect of sex on age-related alterations in the number and frequency of mature blood and immune cells in peripheral blood, in the level of inflammatory cytokines, in addition, in the prevalence of hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) in the bone marrow and spleen as well as in the functional capacity, self-renewal potential, mitochondria content and transcriptional profiles of HSCs have been analyzed.  
Our data showed that biological sex significantly influences the aging pattern in all hematopoietic compartments and at all stages of the hematopoietic system, from HSPCs to mature blood cells, as well as in the global gene expression profile of HSCs. Furthermore, our study revealed distinct differences between old female and male HSCs in terms of differentiation potential, self-renewal capacity, metabolic requirements, immune response, and bone marrow microenvironment (P< 0.05). Our results strikingly highlight the importance of incorporating both sexes in preclinical and clinical research related to the hematopoietic system, including targeted therapies and antiaging studies.