Süperkritik akışkan ortamında kiral hidroksi ketonların sentezi
Synthesis of chiral hydroxy ketones in supercritical fluid medium
Yazar: NURAY ÇELEBİ
Danışman: DOÇ. DR. NURAY YILDIZ ; PROF. DR. AYHAN S. DEMİR
Ankara Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2007
Konu: Biyoteknoloji = Biotechnology ; Kimya = Chemistry ; Kimya Mühendisliği = Chemical Engineering
Dizin: Enansiyoseçici sentez = Enantioselective synthesis ; Enzimatik hidroliz = Enzymatic hydrolysis ; Süperkritik akışkanlar = Supercritical fluids ; Süperkritik karbon dioksit = Supercritical carbon dioxide

Özet:
Bu çalışmada, farmasötik endüstrisi için potansiyel öneme sahip kiral hidroksi ketonlardan 6-hidroksi-3-metoksisiklo-2-hekzen-1-on ve benzoinin lipaz enzimi kullanılarak süperkritik karbon dioksit (SCCO2) tepkimeortamında sentezi ilk kez araştırılmıştır. Enantiyomerik aşırılığa, ortam basıncı (70-150 bar), sıcaklığı (35-45°C), pH (5-9) ve ortamdaki organik çözücülerin (Dimetil sülfoksit (DMSO), Aseton, N,N-Dimetilformamit(DMF), Tetrahidrofuran (THF), Asetonitril, n-Hekzan, Siklohekzan) etkileri incelenmiştir.Benzoinin süperkritik akışkan ortamında sentezinde 10 ticari lipazın (Porcine pancreas, Candida antarctica,Rizopus arrhizus, Pseudomonas cepacia, Aspergillus, Rhizopus niveus, Hog pancreas, Pseudomonasfluorescens, Mucor Miehei, Candida cylindracea) taraması yapılmıştır. İncelenen on adet lipazdan sadece dörttanesi (Porcine pancreas, Candida antarctica, Candida cylindracea, Aspergillus) ile ürün dönüşümüsağlanabildiği ince tabaka kromatografisi (TLC) ile belirlenmiştir. Porcine pancreas ve Candida antarcticalipazı ile S-benzoin, Candida cylindracea (CCL) ve Aspergillus lipazları kullanıldığında ise R-benzoinenantiyomerik aşırılıkta elde edilmiştir. En yüksek enantiyomerik aşırılık (ee) Candida cylindracea lipazı ileelde edildiğinden işletim parametrelerinin enantiyomerik aşırılığa etkisi Candida cylindracea lipazı kullanılarakaraştırılmıştır. 70 bar basınçta sıcaklık arttıkça enantiyomerik aşırılığın değişmediği, 80 ve 90 bar basınçta isesıcaklık ile azaldığı görülmüştür. 35 ºC ve 40 ºC'de basınç arttıkça 90 bar'a kadar enantiyomerik aşırılık artmış,90 bar'dan sonra ise kritik noktadan uzaklaşılması ile azaldığı görülmüştür. 45 ºC'de ise basınçla azaldığıbelirlenmiştir.Benzoin sentezinde en uygun deney koşullarını belirlemek için Yanıt Yüzey Yöntemi (RSM, Design Expert 6)kullanılmıştır. Benzoinin enantiyomerik aşırılıkta üretimini etkileyen parametrelerden pH, sıcaklık ve basınç içinRSM ile deney koşulları tasarlanmış ve deneyler gerçekleştirilmiştir. Modelden elde edilen optimizasyonsonucuna göre 40 °C sıcaklık, 78, 9 bar basınç ve 6,4 pH değerinde enantiyomerik aşırılık % 62 olarak eldeedilmiştir. Belirlenen koşullarda deneyler tekrarlanmış ve optimizasyon ile elde edilen enantiyomerik aşırılıkdeğerine ulaşılarak modelin doğruluğu test edilmiştir.Modelden elde edilen optimum koşullarda organik çözücü etkisi incelenmiş en yüksek enantiyomerik aşırılıkdeğerinin (ee= % 63) DMSO ile elde edildiği belirlenmiştir. Bu koşullarda tepkime ortamına kinetik rezolüsyonuartıran katkı maddeleri (4-Dimetilaminopridine (DMAP) ve trietilamin) eklenmiştir. Enantiyomerik aşırılığatrietilaminin negatif, DMAP'ın ise pozitif etki yaptığı bulunmuştur. Optimum koşullarda DMSO'ya DMAPeklendiğinde enantiyomerik aşırılığın % 80'e ulaştığı belirlenmiştir.6-hidroksi-3-metoksisiklo ?2 hekzen-1-on'un SCCO2 ortamında 6-asetoksi enondan sentezinde ise benzoinsentezinde kullanılan on adet enzim taranmış; ancak, TLC analizi ile ürün oluşumu gözlenememiştir.2007, 141 sayfaAnahtar Kelimeler: benzoin, 6-hidroksi-3-metoksisiklo-2-heksen-1-on kiral hidroksi ketonlar, enantiyomerikaşırılık, süperkritik karbon dioksit, Yanıt Yüzey Yöntemi

Abstract:
?-Hydroxy ketones are important compounds for pharmaceutical industry. In this study synthesis of benzoin and6-hydroxy-3-methoxycyclo-2-hexen-1-one were studied in supercritical carbon dioxide (SCCO2) reactionmedium. Effects of pressure (70-90 bar), temperature (35-45° C), pH (5-9) and organic solvents (Dimethylsulfoxide (DMSO), Acetone, N,N-Dimethylformamide (DMF), Tetrahydrofuran (THF)), Acetonitrile, n-Hexan,Cyclohexan) on enantiomeric excess (ee) were investigated.In a screening test, ten commercially available lipases were studied. The aim for this screening was to obtainbenzoin and 6-hydroxy-3-methoxycyclo-2-hexen-1-one with high enantiomeric excess. It was determined thatfour of them, Porcine pancreas, Candida antarctica, Aspergillus, and Candida cylindracea catalyzed thereaction and the others, Pseudomonas florescens, Hog pacreas, Mucor miehei, Rhizopus niveus, Pseudomonascepacia, and Rhizopus arrhizus could not produce the benzoin. The (S)-enantiomer reacted faster than the (R)-enantiomer, affording (S)-benzoin when Porcine pancreas and Candida antarctica lipase. The (R)-enantiomerreacted faster than the (S)-enantiomer forming the (R)-benzoin. The best resullt was achieved with Candidacylindracea lipase, so effects of operating variables on ee was studied with Candida cylindracea lipase.Enantiomeric excess decreased with increasing temperature at 80 and 90 bar, in which there was no change in eeat 70 bar. Enantiomeric excess increased by increasing pressure at the temperatures 35°C and 40°C, while itdecreased by increasing pressure at 45°C. First, the enantiomeric excess increased with increasing pressure at 35ºC.Response Surface Method (RSM, Design Expert 6) was used to obtain optimum conditions for benzoinsynthesis by model. Optimum conditions was found as 40 °C, 79 bar, 6,4 pH and at these conditions ee wasobtained as 62 %. Experiments duplicated and same results were achieved. Therefore accuracy of the model wastested.Effects of organic solvents on ee was performed at optimum conditions and most suitable organic solvent wasfound as DMSO (ee= % 63). In order to increase the enantiomeric excess, 4-Dimethylaminopyridine (DMAP)and trietilamin were added to DMSO and it was seen that DMAP has positive effect on ee (80 %), howevertrietilamin has negative effect on ee.2007, 140 pagesKey Words: benzoin, 6-hydroxy-3-methoxycyclo-2-hexen-1-one, chiral hydroxy ketones, enantiomeric excess,supercritical carbon dioxide, Response Surface Method