Mitokondriyal yağ asidi oksidasyon bozukluğu olan 72 hastanın geriye dönük değerlendirilmesi: 32 yıllık deneyim
Retrospective evaluation of 72 patients with mitochondrial fatty acid oxidation disorders: 32 years of experience
Yazar: FIDAN AHMADOVA
Danışman: PROF. DR. AYŞEGÜL TOKATLI
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Memelilerde, uzun süren açlık ve egzersiz gibi yüksek enerji gereken durumlarında yağ asitlerinin oksidasyonu (YAO) önemli bir enerji üretim kaynağıdır. Beyin, açlık sırasında enerji kaynağı olarak keton cisimlerini kullanır. Bu nedenle açlık ve uzun süreli yoğun egzersiz sırasında keton cisimlerinin üretim hızı artmalıdır. Keton cisimleri karaciğerde, ağırlıklı olarak yağ asitlerinin β-oksidasyonu ile üretilen asetil-Koenzim A (asetil-KoA) ile asetoasetil-KoA'dan ve daha az olmak üzere bazı amino asitlerden üretilir.  Açlık dönemlerinde bu substratların temini için yağ asitleri, karaciğer, kalp kası ve iskelet kasında mitokondriyal beta-oksidasyona uğrar. Mitokonodriyal YAO bozukluklarında yağ dokusundan salınan yağlar oksitlenemez, iskelet ve kalp kası, karaciğer gibi organlarda birikerek işlevlerini bozar. Bu çalışmada, ülkemizdeki en deneyimli metabolik hastalık merkezlerinden bir olan Hacettepe Üniversitesi İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi Metabolizma Bilim Dalı'nda yağ asit oksidasyon bozukluğu tanısı ile izlenen hastalar geriye dönük olarak incelendi. Çalışmaya 1988-2020 yılları arasında semptomatik, aile taraması ya da yenidoğan taraması ile asempomatik tanı alan 72 hasta dahil edilmiştir. Yenidoğan taraması ile üç, kardeşte yağ asit oksidasyon bozukluğu olması nedeniyle altı hasta hastalık tablosu oluşmadan tanı almıştır. Hastaların %61,9'unda anne ve baba arasında akrabalık vardı. Semptomatik hastalarda ilk başvuruda gastrointestinal sistem ve kas dokusu ile ilgili yakınmaları vardı. Karaciğer bulguları en sık görülen klinik bulguydu. Çalışma grubunu oluşturan 72 hastanın, klinik ve metabolik olarak aynı hastalık tablosu olan kardeşlerde aynı genetik bozukluğun varlığı kabul edilerek, 61'nin tanısı genetik olarak, üçünün tanısı fibroblast kültüründe enzim çalışması ile ispatlanmıştı. Sekiz hasta ise klinik ve biokimyasal bulgular değerlendirilerek tanı almıştı. Bir hasta karnitin palmitoyil transferaz 1 (CPT1), altı hasta karnitin palmitoyil transferaz 2 (CPT2) eksikliği, dört hasta karnitin-açil karnitin translokaz (CACT) eksikliği, oniki hasta primer karnitin (PCD) eksikliği, iki hasta orta zincirli açil-KoA dehidrojenaz (MCAD) eksikliği, beş hasta uzun zincirli 3-hidroksi açil-KoA dehidrojenaz (LCHAD) eksikliği, sekiz hasta çok uzun zincirli açil-KoA dehidrojenaz (VLCAD) eksikliği ile tanı almıştır. En büyük grup 34 hastanın bulunduğu multipl açil-KoA dehidrojenaz (MAD) eksikliği grubu idi. En çok tanı gecikmesi multipl açil-KoA dehidrojenaz ve karnitin palmitoyil transferaz 2 eksikliği olan hastalarında görüldü. Bu çalışma, ülkemizde görülen yağ asit oksidasyon bozukluğu tanılı hastaların genel özelliklerini ve izlemlerini yansıtması sebebiyle hastaların tanı ve izlem süreçlerinin iyileştirilmesi için bir kaynak olacağı düşünülmüştür.

Anahtar kelimeler: mitokondriyal yağ asit oksidasyon bozukluğu, kalıtsal metabolik hastalıklar

Abstract:
In mammals, fatty acid oxidation (FAO) is an important source of energy production during periods of high energy requirement, such as prolonged fasting and exercise. The brain uses ketone bodies as an energy source during fasting. Therefore, the production rate of ketone bodies should increase during fasting and prolonged intense exercise. Ketone bodies are produced in the liver mainly from acetyl-Coenzyme A (acetyl-CoA) and acetoacetyl-CoA produced by β-oxidation of fatty acids, and to a lesser extent from some amino acids.  To supply these substrates during fasting periods, fatty acids undergo mitochondrial beta-oxidation in liver, heart muscle and skeletal muscle. In mitochonodrial FAO disorders, fats released from adipose tissue cannot be oxidized and accumulate in organs such as skeletal and cardiac muscle and liver, impairing their function. In this study, we retrospectively reviewed the patients who were followed up with a diagnosis of fatty acid oxidation disorder in the Department of Metabolism at Hacettepe University İhsan Doğramacı Children's Hospital, one of the most experienced metabolic disease centers in our country. The study included 72 patients diagnosed by family screening or newborn screening while asymptomatic, or after becoming symptomatic between 1988 and 2020. Three patients were diagnosed by newborn screening and six patients were diagnosed before the onset of the disease due to the presence of fatty acid oxidation disorder in the sibling. Parental consanguinity was present in 61.9% of the patients. Symptomatic patients had complaints related to the gastrointestinal system and muscle tissue at first presentation. Liver findings were the most common clinical manifestation. Of the 72 patients constituting the study group, Assuming the presence of the same genetic disorder in siblings with clinically and metabolically identical disease presentation, the diagnosis was confirmed by molecular genetic analysis in 61 patients, and by enzyme studies in cultured fibroblasts in three patients. Eight patients were diagnosed based on clinical and biochemical findings. One patient had carnitine palmitoyl transferase 1 (CPT1) deficiency, six had carnitine palmitoyl transferase 2 (CPT2) deficiency, four had carnitine-acyl carnitine translocase (CACT) deficiency, twelve had primary carnitine deficiency (PCD); two patients were diagnosed with medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD) deficiency, five with long-chain 3-hydroxy acyl-CoA dehydrogenase (LCHAD) deficiency and eight with very long-chain acyl-CoA dehydrogenase (VLCAD) deficiency. The largest group was the multiple acyl-CoA dehydrogenase (MAD) deficiency group with 34 patients. Most diagnostic delays were seen in patients with multiple acyl-CoA dehydrogenase and carnitine palmitoyl transferase 2 deficiencies. Since this study reflects the general characteristics and follow-up of patients diagnosed with fatty acid oxidation disorders in our country, it is thought to be a resource for improving the diagnosis and follow-up processes of patients.


Keywords: mitochondrial fatty acid oxidation disorder, inherited metabolic diseases