Fenilketonüri hastalarında genotip-fenotip ilişkisi
Genotype-phenotype correlation in patients with phenylketonuria
Yazar: CAN AKAL
Danışman: PROF. DR. ALİ DURSUN
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Çocuk Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Fenilketonüri = Phenylketonuria ; Fenotip = Phenotype ; Genotip = Genotype ; Çocuk sağlığı = Child health

Özet:
Fenilketonüri (FKU) otozomal çekinik geçişli olup esas olarak klinik olarak motor-mental gerilik ve mikrosefali ile karakterize bir metabolik hastalıktır.
Çalışmamızda PAH gen defektine bağlı hiperfenilalaninemi tanısı alan ve
genotiplemesi yapılan 422 hastanın demografik bilgileri ile birlikte takip
sürecindeki tanı kan FA düzeyleri, izlemde ortanca kan FA düzeyleri, uygulanan
tedavi yöntemleri, gelişim basamakları retrospektif olarak değerlendirilerek
genotip fenotip ilişkisinin ortaya konmuştur. Hastaların 1. derece akrabalık
oranlarında belirgin düşüklük görüldü. Yenidoğan döneminde başvuran
hastalarda hafif HFA, süt çocuğu döneminde başvuran hastalarda klasik FKU
sıklığı daha fazla bulundu. Hastalarımızdaki FA takibinin Batı toplumuna göre çok
daha iyi durumda olduğu saptandı. Maternal FKU açısından bakıldığında kız
hastaların yarısından fazlasının riskli grupta olduğu tespit edildi. Yenidoğan
döneminde başvuran hastaların iyi kontrolde, süt çocuğu döneminde başvuran
hastaların ise daha yüksek oranda kötü kontrolde oldukları görüldü.
Fenilalaninden kısıtlı diyet verdiğimiz hastalarımızın yarısında başarılı
olunamadığı ve bununla birlikte BH4 direnci sonradan gelişen tüm hastaların
riskli veya kötü kontrol gruplarında olduğu tespit edildi. Denver testi ile izlem
ortanca FA düzeyleri arasında fark bulunmadı. WISC-R testi anormal sonuçlanan
hastaların geçmişteki diyet uyumunun çok yüksek olasılıkla kötü olduğu
sonucuna varılabildiği fakat normal bulunan bir hastanın geçmişteki diyet
uyumunun iyi ya da kötü olduğu konusunda bir öngörüde bulunulamayacağı
gösterildi. Delesyon veya anlamsız mutasyonların fenotipi kötüleştirdiği ve
WISC-R sonuçlarında anormallik oranını arttırdığı, yanlış anlamlı mutasyonların
ise daha hafif fenotipe yol açtığı gösterildi. Belirli allel ve genotipler ile hastaların
fenotipleri, izlem ortanca kan FA düzeyleri ve tedavi tipleri arasından anlamlı ve
özgül ilişkiler saptandı.

Abstract:
Phenylketonuria (PKU) is an autosomal recessive metabolic disease characterized
primarily by motor and mental retardation and microcephaly. In this study,
demographic information, diagnostic blood PA levels, median blood PA levels during
follow-up period, treatment methods and developmental stages were evaluated
retrospectively on 422 patients who were diagnosed with hyperphenylalaninemia
and whose genotypes were anlayzed. There was a significant decrease in 1st degree
kinship rates of the parents of patients. In the patients who presented in the neonatal
period, the incidence of mild HPA was found to be higher than the ones who
presented in infancy. Follow-up of our patients FA follow-up in our patients was
found to be much better than in Western societies. In terms of maternal PKU, more
than half of the female patients were in the risk group. It was observed that the
patients who applied in the neonatal period were controlled well and the patients
who applied in the infancy period had a higher rate of being in the poor control group.
It was determined that half of our patients who were given a restricted diet from
phenylalanine failed to control their blood PA levels and all patients, who had BH4
response in the beginning and developed resistance, were in risky or poor control
groups. No significant difference was found between the Denver test and median PA
levels of patients during follow-up periods. It can be concluded that histroy of diet
adaptation of patients with anormal WISC-R test results is very likely to be in poor
condition, but it cannot be foreseen that a patient with a normal WISC-R finding had
a good or bad diet regimen in the past. It was shown that deletion or nonsense
mutations worsened the phenotype and increased the rate of abnormality in WISC-R
results, while missense mutations caused milder phenotypes. Significant and specific
relationships were found between specific allelles and genotypes when compared
with phenotypes, median blood PA levels during follow-up periods and treatment
types of patients.