İdiyopatik mental retardasyonlu çocuklarda çoklu subtelomerik fısh (multisubtelomere Fısh, mt Fısh) yöntemiyle subtelomerik mikrodelesyonların taranması
Screening for subtelomeric chromosome abnormalities in children with idiopathic mental retardation using multisubtelomere Fish (mt-Fish) analysis
Yazar: HASAN TOLGA ÇELİK
Danışman: PROF. DR. ERGÜL TUNÇBİLEK
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Genetik Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2006
Konu: Genetik = Genetics ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
ÇELİK, HT. İdiyopatik Mental Retardasyonlu Çocuklarda Çoklu Subtelomerik FISH (Multisubtelomere FISH, MT FISH) Yöntemiyle Subtelomerik Mikrodelesyonların Taranması. Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Uzmanlık Tezi. Ankara 2006. Toplumda mental retardasyon prevalansı yaklaşık %1-3'tür. Mental retardasyonun ve dismorfizmin en önemli nedeni kromozomal anormalliklerdir; vakaların %4-34.1'inden sorumludurlar. Ayrıntılı tanısal incelemelere karşın olguların yaklaşık %30-50'sinin nedeni bulunamamaktadır. Son yıllarda yapılan çalışmalarda telomerik bölgeyi etkileyen, rutin sitogenetik yöntemlerle belirlenemeyen küçük (<2-3 Mb) kromozomal yeniden düzenlenmelerin malformasyon ve mental retardasyon etiyolojisinde önemli bir neden olduğu anlaşılmıştır. Subtelomerik delesyonların sıklığının orta-ağır retarde bireylerde hafif retarde olanlardan daha fazla olmak üzere, ortalama %5 olduğu, bunların yaklaşık yarısının "de novo" olduğu bildirilmiştir. Son yıllarda çeşitli subtelomerik analiz yöntemleri geliştirilmiştir. Bu çalışma, rutin sitogenetik tetkiklerle herhangi bir anormallik saptanamamış mental retarde hastalarda "Multisubtelomer FISH (MT-FISH)" yöntemini kullanarak subtelomerik  mikrodelesyonların varlığını araştırmak amacıyla yapılmıştır. Çalışmaya Ocak-Eylül 2006 tarihleri arasında Hacettepe Üniversitesi İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi Genetik Ünitesi'nde değerlendirilen, etiyolojisi rutin sitogenetik analizle saptanamamış 100 mental retardasyonlu hasta alınmıştır. Hastalara subtelomerik mikrodelesyon taraması yapılmıştır. Dört hastada subtelomerik mikrodelesyon saptanmıştır (4p, 9p, 22q delesyonları) ve sıklığın %4 olduğu bulunmuştur. Bunlardan ikisinde dengesiz translokasyon (4p monozomisi ve 8p trizomisi, 9p monozomisi ve 4q trizomisi) bulunmuştur. Delesyon saptanan hastaların anne ve babalarına da analiz yapılmıştır ve bir hastada subtelomerik mikrodelesyonun maternal kökenli olduğu, diğer 3 hastada ise "de novo" olduğu belirlenmiştir. Tüm hastalarımızın daha önce bildirilen kontrol listesi puanlamasına göre puanlamaları yapılmış ve sonuçları pozitif çıkan hastalarımız da dahil olmak üzere büyük çoğunluğunun üç veya daha üzerinde puan aldıkları görülmüştür. Subtelomerik mikrodelesyon çalışmasına alınacak hasta seçiminde maliyeti düşünerek kısıtlayıcı olmanın önemli bir hasta grubunda tanının atlanmasına neden olabileceği, bu nedenle MR'u olan, hatta sınırda zeka seviyesinde olan, dismorfik bulgulara sahip bireylerde kromozom analizinin normal olması ve hastanın kliniğine göre diğer olası nedenlerin ekarte edilmesi durumunda subtelomerik mikrodelesyon analizi yapılması gerektiği sonucuna varılmıştır. Literatürdeki vaka sayısının halen yeterli olmaması nedeniyle subtelomerik mikrodelesyon saptanan vakalarımızda genotip-fenotip ilişkisi kurulamamıştır. 
Anahtar kelimeler: idiyopatik mental retardasyon, subtelomerik mikrodelesyon, FISH.

Abstract:
ÇELİK, HT. Screening for subtelomeric chromosome abnormalities in children with idiopathic mental retardation using multisubtelomere FISH (MT-FISH) analysis. Hacettepe University of Medicine, Thesis in Pediatrics. Ankara 2006. 
The prevalence of mental retardation is 1-3% in the general population. Chromosomal abnormalities are most important causes of the MR and dysmorphism; which are detectable in  4-34.1% of cases. Despite the detail diagnostic investigations in the 30-50% of cases etiology of mental retardation still unknown. In recent years performed studies has led to the awareness that subtle chromosomal rearrangements include subtelomeric region which is undetectable by using the routine cytogenetic methods (<2-3 Mb) are significant causes of malformation and mental retardation. The reported frequency of subtelomeric microdeletions in approximately 5% of mentally retarded patients, with a higher rate among children with moderate to severe mental retardation, whereas a lower yield was found in children with mild mental retardation. In almost half of the patients, the subtelomeric deletion appeared to be de novo. The various subtelomeric screening methods have been developed in recent years. This study was performed in order to investigate subtelomeric microdeletions in mentally retarded patients with unknown origin by using "Multisubtelomer FISH (MT-FISH)" method. The study was performed between January 2006 and September 2006. The study group involved 100 patients with idiopathic mental retardation. Subtelomeric microdeletions were detected in four patients, such as 4p, 9p, 22q microdeletions, an abnormality rate of 4%. In two of four cases were unbalanced translocations between two chromosomes (4p monosomy and 8p trisomy, 9p monosomy and 4q trisomy). The parents of all these cases were analysed, only one abnormality was derivated from maternal origin, the other three cases were de novo. All the patients were scorred with checklist which previously proposed and we observed that the scores of a significant majority of the patients including positive cases were at least three. The results revealed that if the selection of patients for subtelomeric microdeletion analysis is restricted because of the costs of testing, this may cause a significant number of patients not to be diagnosed. Subtelomeric microdeletion should be performed with all patients who have mental retardation, even with borderline intelligence, dysmorphic features, normal caryotype and other possible causes that were excluded according to the patients' clinic features. As the number of reported cases are inadequate yet, in this study genotype-phenotype correlation was not found with the the cases who have subtelomeric microdeletions.
Keywords: Idiyopathic mental retardation, subtelomeric microdeletion, FISH.