Pediatri kliniği servislerinde yatan ve gram-negatif çomak bakteriyemisi olan hastaların klinik ve epidemiolojik değerlendirilmesi
The clinical and epidemiological evaluation of the patients who have gram-negative bacteremia hospitalized in pediatric clinics.
Yazar: BAHAR ÇALIŞKAN
Danışman: PROF. DR. NURAN SALMAN
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı Bölümü / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2012
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Bakteriyemi = Bacteremia ; Gram negatif bakteriler = Gram negative bacteria ; Prognoz = Prognosis ; Risk faktörleri = Risk factors ; Çapraz enfeksiyon = Cross infection ; Çocuk hastalıkları = Child diseases ; Çocuk sağlığı servisleri = Child health services ; Çocuk-hastaneye yatırılmış = Child-hospitalized ; İlaç alerjisi = Drug hypersensitivity

Özet:
Gram-negatif bakterilerin neden olduğu hastane kaynaklı enfeksiyonların prevalansındaki artış gün geçtikçe daha fazla önem kazanmaktadır. Hastane kaynaklı Gram-negatif bakteriyemiler pediatri kliniklerinde mortalite ve morbiditenin önemli bir nedeni olarak karşımıza çıkmaktadır.Bu çalışmada, 1 Ocak 2011-1 Ocak 2012 tarihleri arasında İstanbul Tıp Fakültesi Pediatri kliniğinde, en az 48 saat süre ile yatarak izlenmiş olan ve kan kültürlerinde Gram-negatif çomak (GNÇ) üreyen hastaların klinik özellikleri, laboratuar bulguları, risk faktörleri, prognozları ve üreyen mikroorganizmaların türü, servislere göre dağılımları ve antibiyotik duyarlılık spektrumları prospektif olarak değerlendirildi.Çalışma süresi içinde 284 hastada 312 bakteriyemi/fungemi atağı saptandı. Bu atakların 234'ü (%75) Gram-pozitif koklara (GPK), 71'i (%22.7) GNÇ'lere, 7'si (2.2) mayalara aitti. 1 yıllık nozokomiyal bakteriyemi (NB) hızı %10.7, GNÇ bakteriyemi hızı ise %2.4 olarak saptandı. Çalışmaya kan kültüründe sadece GNÇ üremesi olan hastalar (n=58) alındı. Hastaların 41'i erkek (%70.6), 17'si kız (%29.3) idi. Hastaların yaş ortalaması 54.48  77.2 ay (0.13-228 ay) olarak bulundu. Çalışma koşullarına uyan 58 hastadan toplam 75 adet GNÇ kültürü elde edildi. Atakların 4'ü (%5.6) polimikrobik, 9'u (%12.6) ise persistan idi. 58 hastanın 45'inde (%77.6) tek atak, 13'ünde (%22.4) 2 atak saptandı.Çocuk yoğun bakım ünitesi (ÇYBÜ) %25'lik oranı ile en yüksek GNÇ bakteriyemi hızına sahipti. Yenidoğan yoğun bakım ünitesi'nde (YDYBÜ) GNÇ bakteriyemi hızı %3.1, yoğun bakımlar dışında kalan servislerde ise %1.6 idi. Servisler içerisinde en yoğun GNÇ üremesi olan hematoloji servisinde 1 yıllık GNÇ bakteriyemi hızı ise %15.6 olarak bulundu. Allerji 1 yıl süresince hiç GNÇ bakteriyemisi görülmeyen tek servisti. Klebsiella pneumoniae (n=22,%29.3), E. coli (n=14,%18.7), Acinetobacter türleri (n=13,%17.3; içlerinde en sık Acinetobacter baumannii, n=9), Pseudomonas türleri (n=8,%10.7; içlerinde en sık Pseudomonas spp, n=5) en sık saptanan bakteriler idi. Üreyen gram negatif çomak tiplerinin yaşa göre fark göstermediği saptandı. Kliniğimizde izole edilen GNÇ üremelerinin 1/3'ünde (%33.3) Genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) pozitifliği olduğu görüldü.GNÇ bakteriyemilerinin %43.7'si (31/71) yoğun bakım birimlerinde (büyük çocuk ve yenidoğan), % 56.3'ü (40/71) diğer servislerde görüldü. Hematoloji servisi (n=20, %28.2), ÇYBÜ (n=19, %26.7) ve YDYBÜ (n=12,%16.9) en sık GNÇ bakteriyemisi saptanan servislerdi. ÇYBÜ'nde en sık görülen GNÇ bakteriyemi etkenleri K.pneumoniae (7/20;%35) ve A. baumannii (7/20;%35) iken, YDYBÜ'nde en sık K.pneumoniae (3/13;%23), yoğun bakım üniteleri dışında kalan tüm diğer servislerde ise en sık yine K.pneumoniae (12/42;%28.6) idi. En sık üreyen etkenler açısından yoğun bakım üniteleri ve servisler arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı.Bakteriyemi kaynağı incelendiğinde 29 hastada (%40.8) herhangi bir odak belirlenemedi. 22 hastada (%31) santral venöz kateterin (SVK), 11 hastada (%15.5) solunum sisteminin, 5 hastada (%7) gastrointestinal sistemin, 4 hastada (%5.6) ise üriner sistemin GNÇ bakteriyemi atağından sorumlu olduğu görüldü. 71 atağın hepsi birlikte değerlendirildiğinde, ortalama üreme süresinin hastaneye yatıştan sonraki 34.6  37.2 (3-192) gün olduğu görüldü. ÇYBÜ, YDYBÜ ve servislerdeki ortalama üreme süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı.71 GNÇ bakteriyemisi atağının ortalama antibiyotik tedavi süresi 17.2±3.9 (5-24) gün olarak belirlendi. Atakların 19'unda (%26.8) geniş spektrumlu penisilin ya da sefalosporinler gibi beta laktam grubu antibiyotikler, 40'ında (%56.3) karbapenemler (meropenem, imipenem), 31'inde (%43.7) aminoglikozidler, 7'sinde kinolonlar (%9.9), 6'sında (%8.5) kolistin, 2'sinde (%2.8) trimetoprim-sulfametoksazol kullanıldı.Çalışmaya alınan GNÇ bakteriyemisi olan 58 hastanın 8'i öldü. GNÇ bakteriyemisi olan hastalar için yıllık kaba mortalite hızı %7.2 iken fatalite hızı %13.8 olarak saptandı. ÇYBÜ, YDYBÜ ve servisler arasında prognoz açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı. Hastanede uygulanan işlemlerden renal replasman tedavisinin ve altta yatan risk faktörlerinden kalp yetersizliğinin mortalite ile istatistiksel olarak anlamlı kabul edilen sınırlar içerisinde ilişkili olduğu görüldü. Hemoglobin düzeyinin düşük olmasının ve C-reaktif protein (CRP) düzeyinin artmış olmasının mortalite açısından risk oluşturduğu saptandı. GNÇ bakteriyemilerinin 60'ında (%84.5) önceden antibiyotik kullanım öyküsü mevcuttu. Beta laktam grubu antibiyotiklerin, %81'lik bir oranla, atak öncesi en çok kullanılmış olan antibiyotik sınıfı olduğu görüldü. GNÇ atağı öncesi, kinolon grubu antibiyotik kullanımının mortaliteyi arttıran bir risk faktörü olduğu saptandı. GSBL üretiminin ise mortalite ile herhangi bir ilişkisi bulunamadı.Kliniğimizdeki yoğun bakımlar ve diğer servislerde görülen GNÇ bakteriyemilerinde en çok saptanan mikroorganizma olan GSBL (+) K.pneumoniae'nin 3.kuşak sefalosporinlere %50 ve üzerinde direnç gösterdiği, piperasilin-tazobaktama %30, meropeneme %20, aminoglikozidlere ise %15 oranında dirençli olduğu saptandı. GSBL üretmeyen suşlar için direnç oranları çok daha düşüktü. İkinci sıklıkta karşılaşılan E.coli için 3.kuşak sefalosporin, kinolon ve aminoglikozid direnci %15'i geçmezken, sefepim ve karbapenem direncine rastlanmadı. GSBL (+) E.coli için ise 3.kuşak sefalosporin direnci %30 civarında seyrederken, sefepim ve aminoglikozid direnci %15, kinolon direnci %50, piperasilin-tazobaktam direnci %30 civarında idi. GSBL (+) E.coli suşlarında da karbapenem direnci saptanmadı. Üçüncü sıklıkta saptanan etken olan A.baumannii'nin 3.kuşak sefalosporin direnci %70, sefepim direnci %50, karbapenem direnci %75, kinolon direnci %50, piperasilin-tazobaktam ve amikasin direnci %65 olup tüm A.baumannii suşlarının kolistine duyarlı oldukları görüldü. Tüm sonuçlar değerlendirildiğinde, karbapenemler ya da sefepimin, aminoglikozidler ile kombinasyonunun, kliniğimizdeki olası GNÇ bakteriyemileri için ampirik tedavide halen en uygun yaklaşım olduğu sonucuna varıldı.

Abstract:
The increasing prevalance of infections caused by Gram-negative bacteria has become a growing concern in the hospitalized patient population. Hospital acquired Gram-negative bacteremia is a signifacant cause of mortality and morbidity in pediatric medical centers.This study was conducted at İstanbul University of Medicine, Department of Pediatrics, between 01.01.2011-01.01.2012. The clinical and laboratory features, risk factors and prognosis of patients who were hospitalized for a minumum duration of 48 hours and who had Gram-negative bacteremia were recorded. The species cultured and their distribution according to the services and the spectrum of antibiotic sensitivities were evaluated prospectively.During the study period, 312 bacteremia/fungemia attacks were detected in 284 patients. 233 (74.6%) of these attacks were caused by Gram-positive cocci, 71 (22.7%) caused by Gram-negative bacteria and 8 (2.7%) by yeasts. The annual nosocomial bacteremia rate in our clinic was found as 10.7% while Gram-negative bacteremia rate was 2.4%. Patients who had only Gram-negative bacteria in their blood-cultures were included in the study. 41 patients (70.6%) were male and 17 (29.3%) were female. The mean age was 54.48  77.2 months (0.13-228). A total of 75 Gram-negative bacteria culture was obtained from 58 patients. 4 (5.6%) of the bacteremia attacks were polymicrobic and 9 (12.6%) were persistant. 45 of the 58 patients (77.6%) had only one single attack of Gram-negative bacteremia while 13 (22.4%) had 2 attacks.Pediatric Intensive Care Unit (PICU) had the highest Gram-negative bacteremia rate which was 25%. Neonatal Intensive Care Unit (NICU) had a rate of 3.1% while the rest of the inward patient services had a rate of 1.6%. Heamatology had the largest proportion in Gram-negative bacteremias among the inward services with a rate of 15.6%. Allergy was the only service where no Gram-negative bacteremia was encountered. The most encountered Gram-negative bacteria were Klebsiella pneumoniae (n=22, 29.3%), E. coli (n=14, 18.7%), Acinetobacter species (n=13, 17.3%; mostly Acinetobacter baumannii, n=9), Pseudomonas species (n=8, 10.7%; mostly Pseudomonas spp, n=5). There wasnt a relation between age and the type of microorganism isolated. Extended spectrum beta-lactamase (ESBL) activity was pozitive for 1/3 of Gram-. negative bacterias cultured43.7% (31/71) of the bacteremias were seen in intensive care units while 56.3% (40/71) were in inward patient units. Heamatology (n=20, 28.2%), PICU (n=19, 26.7%) and NICU (n=12, 16.9%) were the units where most of the Gram-negative bacteremias were encountered. The most frequent species isolated were K.pneumoniae (7/20; 35%) and A. baumannii (7/20; 35%) in PICU, K.pneumonia (3/13; 23%) in NICU, and K.pneumoniae (12/42; 28.6%) for all inward patient services. Regarding to the microorganisms cultured, there was not a statistically significant difference between the units.Any source of bacteremia could not be identified in 29 (40.8%) patients. In 22 patients (31%) central venous catheter, in 11 patients (15.5%) respiratory system, in 5 patients (7%) gastrointestinal system, in 4 patients (5.6%) urinary system were responsible for Gram-negative bacteremia. Mean isolation time in blood cultures after hospitalisation for all Gram-negative bacteria encountered in our clinic was 34.6  37.2 (3-192) days. There was not a statistically significant difference between mean isolation times detected seperately in PICU, NICU and other services.The mean antibiotic useage time for all Gram-negative bacteremia attacks was 17.2±3.9 (5-24) days. In 19 of all attacks (26.8%) ß-lactam antibiotics, in 40 (56.3%) carbapenems, in 31 (43.7%) aminoglycosides, in 7 (9.9%) quinolones, in 6 (8.5%) colistin and in 2 of all attacks (2.8%) trimethoprim- sulfamethoxazole were the therapy of choice.8 of the 58 patients included in the study died. The crude mortality rate for Gram-negative bacteremia was found as 7.2% while a fatality rate of 13.8% was detected. Between the intensive care units and inward patient services there was not a statistically significant difference for prognosis. In our study, renal replacement therapy, one of the interventional procedures administered at hospital environment and cardiac insufficiency as an underlying condition were found to have a statistically signiricant relation with mortality. Low hemoglobin and high CRP levels were detected as risk factors predicting mortality. In 60 (84.5%) of Gram-negative bacteremia attacks, a story of previous antibiotic usage was noted. -lactams were the most frequent used group of antibiotics previously (81%). In our study, previous quinolone usage was identified as an independent risk factor for mortality while ESBL production had no effect.More than 50% of ESBL producing K.pneumoniae strains cultured were resistant to 3rd generation cephalosporins. The resistance of ESBL producing K.pneumoniae strains to piperacillin-tazobactam, meropenem and aminoglycosides were 30%, 20% and 15% respectively. For the strains of K.pneumoniae which did not have ESBL activity, the resistances to mentioned antibiotics were much less. For the second most isolated organism, E.coli, the resistance to 3rd generation cephalosporins, quinolones and aminoglycosides was no more than 15%. There was not any resistance to cephepim or carbapenems among E.coli strains. For ESBL producing E.coli, resistance to 3rd generation cephalosporins, cephepim and aminoglycosides, quinolones, and piperacillin-tazobactam were 30%, 15%, 50%, and 30% respectively. There was not carbapenem resistance among ESBL producing E.coli strains, too. For A.baumannii, the third most encountered Gram-negative bacteria from bloodstream infections in our clinic, resistance to 3rd generation cephalosporins, cephepim, carbapenems, quinolones, piperacillin-tazobactam and amikacin were 70%, 50%, 75%, 50%, 65% respectively. All of the A.baumannii strains were sensitive to colistin. According to these antibiotic sensitivity spectrums, it is a reasonable approach to consider carbapenems or cephepim combined with aminoglycosides as the therapy of choice in empiric treatment of possible Gram-negative bacteremias in our clinic.