Ratlarda deneysel postoperatif adezyon modelinde pirfenidon ve nintedanib ilaçlarının etkilerinin karşılaştırılması
Comparison of the effects of pirfenidone and nintedanib drugs on experimental postoperative adhesi̇on model in rats
Yazar: OLGUN ERDEM
Danışman: PROF. DR. ÖMER FARUK ÖZKAN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Ümraniye Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Genel Cerrahi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Genel Cerrahi = General Surgery
Dizin: Adezyonlar = Adhesions ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Nintedanib = Nintedanib ; Pirfenidon = Pirfenidone ; Postoperatif dönem = Postoperative period ; Sıçanlar = Rats ; İlaç değerlendirme = Drug evaluation ; İlaç kullanımı = Drug utilization

Özet:
Amaç: Postoperatif abdominal adezyonlar, abdominal cerrahiden sonra sıklıkla karşımıza çıkmakta ve önemli morbidite ve mortalitelere sebep olabilmektedir. Geçmişte birçok cerrahi ve medikal yöntem denenmiş olsa da postoperatif abdominal adezyonların azaltılması ve engellenmesinde etkin bir tedavi bulunamamıştır. Çalışmamızda; deneysel adezyon modeli oluşturulan ratlarda, yeni nesil antifibrotik ilaçlardan Pirfenidon ve Nintedanib ilaçlarının postoperatif abdominal adezyonları engellemedeki barşarılarını, birbirlerine, kombinasyon terapisine ve kontrol gruplarına karşı test etmeyi amaçladık.
Materyal ve Metot: Çalışmamızda 32 adet, 10-14 haftalık, 300-350 gram ağırlığında, dişi Sprague-Dawley cinsi rat kullanılmıştır. Tüm ratlar birinci gün opera edilmiş ve çekal abrazyon yöntemi ile abdominal adezyon modeli oluşturulmuştur. Birinci gruba çekal abrazyon sonrası pirfenidone 50mg/kg, ikinci gruba 50mg/kg nintedanib, üçüncü gruba 50mg/kg pirfenidone + 50mg/kg nintedanib 3'er cc serum fizyolojik %0.9 içerisinde çözülerek intraperitoneal tek doz olarak uygulanmıştır. Dördüncü grupta ise 3cc serum fizyolojik%0.9 uygulanmıştır. Yedinci günde denekler tekrar opera edilerek makroskopik adezyon skoru not edilmiştir ve çekum rezeksiyonu sonrası denekler sakrifiye edilmiştir. Mikroskopik inflamasyon skoru, fibrozis değerleri ve immünohistokimyasal TGF-ß1 tutulum yüzdeleri ve makroskopik adezyon skoru açısından gruplar karşılaştırılmıştır. 
Bulgular: Nintedanib uygulanan ikinci ve üçüncü gruplarda artmış denek ölümleri meydana geldi. Nintedanib grubunda diğer tüm gruplara kıyasla makroskopik adezyon skoru daha yüksekti (Grup1-2=p<0,001, Grup2-3 p=0,004 ve Grup2-4 p=0,008). İnflamasyon skoru da ikici grupta danlamlı derecede daha yüksekti (Grup1-2 p<0.001, grup2-4 p<0.001). Birinci grupta makroskopik adezyon skoru ve inflamasyon skorları diğer gruplara göre daha düşük olmasına rağmen bulgular istatistiksel olarak anlamlı değildi. TGF-ß1 tutulumu ise birinci grupta anlamlı derecede düşük bulundu (p=0.034). 
Sonuç: Çalışmamız sonucunda nintedanib ajanının intraperitoneal kullanıma uygun olmadığını düşünmekteyiz. Pirfenidon ajanının ise klinik olarak postoperatif adezyonların tedavisinde kullanılabilmesi için toksik olmayan, uygun dozun tespiti gerekmekte ve bu amaçla yeni çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
	Anahtar Kelimerler: Pirfenidon, Nintedanib, Adezyon, Postoperatif.

Abstract:
Introduction: Postoperative intra-abdominal adesions occur after most abdominal surgeries and cause various mobdities and mortality. Different surgical techniques and medical agents studied but still, there is no effective method uncovered on the subject. In our study, we aimed to compare two novel antifibrotic agents, pirfenidone and nintedanib, against each other, vs. control group and vs. combination of both drugs.
Material and Method: Four groups of 8 Sprague-Dawley female rats, weighing 300-350 grams used. All rats operated first day and intraabdominal adhesion model formed with cecal abrasion method. In 1st group pirfenidone 50mg/kg, in 2nd group nintedanib 50mg/kg , in third group 50mg/kg pirfenidone + 50mg/kg nintedanib dissolved in 3cc saline, administrated intraperitoneally . In 4th group only 3cc saline administrated intraperitoneally. At 7th day of the operation, second operation performed and macroscopic adhesion scores noted for each rat. After checal resection rats sacrified. Groups are compared for macroscopic and microscopic adhesion scores, fibrosis scores and immunohistochemical TGF-ß1 staining percents.
Results: There were increased subject deaths in 2nd and 3rd groups. Macroscopic adhesion score and microscopic inflammation score was significantly higher in 2nd group. (Group1vs.2=p<0,001, Group2vs.3 p=0,004, Grup2vs.4 p=0,008; Group1vs.2 p<0.001, group2vs. 4 p<0.001 respectively). In 1st group macroscopic adhesion and microscopic inflammation scores were lower but results were not statistically significant.  For 1st group immunohistochemical TGF-ß1 staining percents were significantly lower then the rest (p=0.034).
Results: In the light of our study we conclude that nintedanib agent is not eligible to use intraperitoneally. On the other hand pirfenidone agent demonstrated promising results. If a non-toxic and effective dose determined, pirfenidone may be a solution for postoperative intraabdominal adhesions. Further studies needed for pirfenidone dosing.
Keywords: Pirfenidone, Nintedanib, Adhesion, Postoperative