Homozigot e148q varyantına sahip ailevi akdeniz ateşi vakalarında ve sağlıklı toplumda dna MEFV (Mediterranean fever) gen analizi ve e148q allel sıklığının taranması
The sequence analysis of the MEFV gene in the patients with the homozygote e148q variant and the healthy controls and determination of e148q allele frequency in population
Yazar: ÇİĞDEM YILDIZ
Danışman: PROF. DR. REZAN TOPALOĞLU
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Çocuk Nefrolojisi Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2013
Konu: Nefroloji = Nephrology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Ailesel akdeniz ateşi = Familial mediterranean fever ; Homozigot = Homozygote ; Mutasyon = Mutation ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic

Özet:
ÖZET. AAA (Ailevi Akdeniz Ateşi),tekrarlayan ateş ve serozit ataklarıyla karakterize, özellikle Türk, Ermeni,Arap ve Sefardik Yahudi populasyonunda sık görülen bir hastalıktır. Hastalık?pyrin? proteinini kodlayan MEFV genindeki mutasyonlarla ilişkilidir.Günümüze kadar MEFV geninde bu hastalıktan sorumlu 246 variyanttanımlanmıştır ki bunlardan birisi de ekzon 2'deki E148Q'dur. AAAgelişiminde E148Q varyantının rolü belirsizdir. Bazı yazarlar hastalıktansorumlu olduğunu düşünürken, bazıları da hastalığa neden olmadığınıbildirmişlerdir. Bu çalışmanın amacı MEFV gen dizi analizi ile yenimutasyon/variyant saptamak, sağlıklı toplumda E148Q allel sıklığınıbelirlemek ve sonuçta E148Q allelinin hastalık nedeni mutasyon mu veyapolimorfizm mi olduğu konusundaki çelişkiye açıklık getirmektir. Daha öncestrip assay ile E148Q homozigotluğu saptanan hastalardan onam formualındıktan ve de AAA klinik formu doldurulduktan sonra MEFV geni diğerekzonlarında yeni veya bilinen mutasyon olup olmadığını belirlemek amacıylakan alınarak DNA dizi analizi yapıldı. Hastaların anne ve babaları ile 100sağlıklı kontrol bireyde de E148Q allel sıklığına bakıldı. Hastalarımızın %44'ü(n:8) erkek, %56'sı (n:10) kız olup, ilk şikayet başlangıç yaşı 5±3,7 (ortancadeğer 5) yıl, tanı yaşı 8,1±3,4 (ortanca değer 7) yıl, ilk şikayet başlangıcı-tanıyaşı arasındaki süre 2,7±2,7 (ortanca değer 1,5) yıl bulundu. Hastalarımızın%64,3'ünde (n:9) ilk şikayet başlama yaşı ?5 yaş, %61,1'inde (n:11) tanı yaşı>6 yaş saptandı. Hastalarımızda klinik bulgu olarak sıklık sırasına göre karınağrısı (%78,5), ateş (%71,4), artralji (%57,1), göğüs ağrısı (%28,5), miyalji(%7,1) gözlendi. Kolşisin tedavisi ile hastaların yıllık atak sayısı, atak süresive Hastalık Aktivasyon Skoru (HAS) değerlerinde anlamlı azalma saptandı(p<0,05). Hastalarımızın %78,5'unda (n:11) tam remisyon, %21,5'unda (n:3)kısmi remisyona ulaşıldı, tedaviye yanıtsız hasta yoktu. Hastalarımızdasaptanan varyantlar (R314R, P369S, R408Q, E474E, Q476Q, D510D,P588P) açısından tam remisyon/ kısmi remisyona girme, HAS orta /düşüksaptama ve AAA atağı olmama/ >20 atak/yıl olma arasında fark saptanmadı.100 sağlıklı kontrol grupta E148Q allel sıklığı %6,5 olarak saptandı. E148Qvaryantının sağlıklı populasyonda yüksek oranda bulunması ve E148Qhomozigot ebeveynlerin asemptomatik olmasına rağmen bu varyantı taşıyanhastalarımızın %78'inin semptomatik olması, kolşisin tedavisine yanıtvermesi ve sekans dizi analizinde bu klinikten sorumlu olabilecek yeni birvaryant bulunamaması E148Q varyantının hastalıkla ilişkili olabileceğihipotezi dışlanamamıştır.Anahtar kelimeler: AAA, E148Q varyantı, polimorfizm, Homozigot E148Q

Abstract:
ABSTRACTFamilial Mediterranean fever (FMF) is anautosomal recessive disorder characterized by recurrent attacks of fever andserositis, common in populations of Turkish, Armenian, Arab and SephardicJewish origin. The disease is associated with a number of mutations of theMEFV gene, which codes for a protein named ?pyrin?. To date 246 variantsresponsible for the disease were identified in the MEFV gene, one such avariant is E148Q in exon 2 of the gene. The role of E148Q pyrin gene variantin the development of FMF remains inconclusive. Some authors believe itcauses the disease, whereas others favor the concept of a noncausative role.The aim of this study performing MEFV gene sequence analysis in order todetect an associated novel mutation/variant; determining the frequency ofE148Q allele in healthy society, and ultimately, clarifying the controversyabout whether defected E148Q allele causes polymorphism or a mutationresulting in illness. After informed consents were obtained from patients withpreviously detected homozygous E148Q allele with strip assay and the FMFclinical forms were filled in for those, DNA sequence analysis was performedfrom peripheral blood samples in order to determine whether there areassociated novel or known mutations in other MEFV gene exons or not.E148Q allele frequencies of the parents and that of control group consistingof 100 healthy individuals were determined. 44% (n:8) of the patients weremales and 56% (n:10) of the patients were females. Age at the onset ofdisease was 5±3.7 (median 5) years, age at diagnosis was 8.1±3.4 (median7) years, and the period between onset and diagnosis was 2.7±2.7 (median1.5) years. Age at onset was ? 5 years at 64.3% (n:9) of the patients,diagnosis age was >6 years at 61.1% (n:11) of patients. Presentingmanifestations were abdominal pain (78.5%), fever (71.4%), arthralgia(57.1%), pleuritis (28.5%) and myalgia (7.1%). With colchicine treatment,viisignificant decrement in annual number of attacks, duration of attacks anddisease activation scores were observed (p<0.05). Full remission in 78.5%(n:11) of patients and partial remission in 21.5% (n:3) were achieved, therewere no patients unresponsive to treatment. There were no difference interms of achievement of full or partial remission, possessing low or moderatedisease activation score, living without attack or with >20 attacks/yearbetween groups carrying associated variants (detected as R314R, P369S,R408Q, E474E, Q476Q, D510D, P588P) and those with no associatedvariants. In control group consisting of 100 healthy individuals, the frequencyof E148Q allele was found to be 6.5%. The high frequency of E148Q allele inhealthy population and asymptomatic clinic of E148Q homozygous parentsdo not falsify the hypothesis that E148Q variant is related with disease,considered the symptomatic clinic of 78% of patients homozygous forE148Q, presence of response to colchicine treatment and detection of noassociated variant in DNA sequence analysis at those patients.Keywords: FMF, E148Q variant, polymorphisms, homozygous E148Q