Böbrek nakli hastalarındaki BK virüs enfeksiyonunda immünsupresyon tedavisine mTOR (Mammalian target of rapamycin) inhibitörlerinin eklenmesinin etkisi
The effect of the addition of mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibitors to immunosuppression treatment in BK virus infection in renal transplant recipients
Yazar: ÖZGÜN ŞANAL
Danışman: PROF. DR. HÜSEYİN KOÇAK
Akdeniz Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Nefroloji = Nephrology
Dizin: BK virüsü = BK virus ; Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Böbrek nakli = Kidney transplantation ; Böbrek yetmezliği-kronik = Kidney failure-chronic ; Everolimus = Everolimus ; Mammalian target of rapamycin = Mammalian target of rapamycin ; İmmünosupresif ajanlar = Immunosuppressive agents ; İmmünosüpresyon = Immunosuppression

Özet:
Böbrek nakli hastalarında BK virüs (BKV) enfeksiyonu sıklığı son yıllarda giderek artmış olup BK virüs nefropatisi (BKVN), greft fonksiyonu ve greft sağkalımı açısından günümüzde önemli bir problemdir. BKV enfeksiyonunun tedavisinde en etkin yöntem tarama yöntemleri ile viral replikasyonun erken saptanarak immünsupresyonun azaltılmasıdır. Ancak immünsupresif tedavinin hızlı azaltılması akut rejeksiyon riski oluşturabileceğinden dikkatli olunmalıdır. Son yıllarda BK viremi ve BKVN saptanan hastaların immünsupresif tedavilerinin mTOR inhibitörü ile değiştirilmesinin, viremiyi azaltıp greft sağkalımını arttırdığına dair yayınlar mevcuttur.
Bu çalışmada BK viremisi saptanan hastaların immünsupresyon tedavisine mTOR inhibitörlerinin eklenmesinin; BK viremi ve BKVN seyrine olan etkisinin retrospektif olarak incelenmesi, elde edilecek sonuçların gelecekte uygulanacak tedavi protokolleri açısından yol gösterici olması amaçlanmıştır.
Ocak 2010 ile Haziran 2019 tarihleri arasında Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Organ Nakli Merkezi'nde böbrek nakli yapılan ve sonrasında takip edilen 2028 hastanın kayıtları incelenerek BK viremi saptanan 86 hasta çalışmaya alındı. Hastane bilgi yönetim sistemi olan MİA-MED üzerinden ve organ nakli takip dosyaları üzerinden hastaların nakil öncesi döneme ait bilgilerine ve mevcut bilgilerine ulaşılarak kaydedildi. 
Çalışmaya alınan hastaların verileri, BK viremi saptanması sonrasında uygulanan immünsupresif tedavi protokollerine göre TAC+EVL+KS / TAC+MMF(%50)+KS / TAC+KS  (sırasıyla n=51, n=27, n=8) şeklinde 3 gruba ayrılarak gruplar arasında karşılaştırmalı olarak analiz edildi.
Tedavi grupları arasında yaş, cinsiyet, KBH etyolojisi gibi demografik veriler açısından anlamlı farklılık saptanmadı (p>0,05). BKV kopya sayılarına göre belirlenen tedavi yanıtları incelendiğinde TAC+EVL+KS alan hasta grubunda "tam yanıt" oranının diğer tedavi gruplarına göre daha düşük olduğu (sırasıyla %25,5, %51,9, %87,5), "kısmi yanıt" oranlarının TAC+MMF(%50)+KS alan hasta grubuyla kısmen benzer olduğu (sırasıyla %37,3, %29,6), "tedaviye yanıtsız" hasta oranının ise TAC+EVL+KS alan hasta grubunda diğer tedavi gruplarına göre daha yüksek olduğu görüldü (sırasıyla %37,3, %18,5, %12,5) (p<0,05). BKV titreleri gruplar arası karşılaştırmalı değerlendirildiğinde TAC+EVL+KS verilen hasta grubunda diğer tedavi gruplarına göre yüksek olarak saptandı (p<0,05). Bu farklılığın TAC+EVL+KS verilen grupta tanı anındaki BKV titrelerinin de belirgin yüksek olmasına bağlı ortaya çıktığı düşünüldü. 
BKV kopya sayılarına göre "tedaviye yanıtsız" olarak belirlenen hastalar ayrıca değerlendirildiğinde; BKV titrelerinin tedavi grupları arasında anlamlı farklılık göstermediği görüldü (p>0,05). Ek olarak 12 aylık takip sürecinde BKV titrelerinin zamana bağlı değişimi her bir tedavi grubu için ayrı ayrı değerlendirildiğinde TAC+EVL+KS verilen grup da dahil olmak üzere tüm tedavi gruplarında BKV titrelerinde istatistiksel açıdan anlamlı düşüş olduğu saptandı (p<0,05).
Serum kreatinin değerlerine göre belirlenen tedavi yanıt oranlarına bakıldığında TAC+EVL+KS ile TAC+MMF(%50)+KS verilen gruplar arası sonuçlar benzer iken (p>0,05); TAC+KS verilen grupta "tedaviye yanıtlı" hasta oranı anlamlı olarak düşük bulundu (sırasıyla %88,2, %85,2, %50,0) (p<0,05).
Çalışmamızın tek merkezli ve retrospektif dizaynda olması, incelenen hasta sayısının az olması, tedavi grupları arasında hasta sayılarının homojen dağılıma sahip olmaması ve BK viremi saptanması sonrasında takip süresinin 12 ay ile sınırlı olması çalışmamızın kısıtlılıkları olarak sayılabilir.
Çalışmamızın sonuçları değerlendirildiğinde böbrek nakli hastalarındaki BK virüs enfeksiyonunda immünsupresyon tedavisine mTOR inhibitörlerinin eklenmesinin etkili ve güvenli bir tedavi alternatifi olabileceğini düşündürmektedir. Ancak bu konuda daha güçlü veriler ve analizlerle değerlendirilmesi açısından daha fazla hasta ile yapılacak randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.

Anahtar Kelimeler: Böbrek Nakli, BK Virüs, BK Virüs Nefropatisi, BKVN, mTOR İnhibitörleri, Everolimus

Abstract:
The frequency of BK virus (BKV) infection in renal transplant recipients has increased in recent years and BK virus nephropathy (BKVN) is an important problem in terms of graft function and graft survival. The most effective method in the treatment of BKV infection is to detect early viral replication with screening methods and to reduce immunosuppression. However, caution should be exercised as rapid reduction of immunosuppressive therapy may lead to an acute rejection risk. There are publications in recent years indicating that replacing the immunosuppressive treatments of patients with BK viremia and BKVN with the mTOR inhibitor reduces viremia and increases graft survival.
In this study, it is aimed to retrospectively examine the effect of adding mTOR inhibitors to the immunosuppression treatment of patients with BK viremia; over BK viremia and BKVN course. The results to be obtained are intended to be guiding in terms of future treatment protocols.
Between January 2010 and June 2019, the records of 2028 patients who underwent renal transplantation at Akdeniz University Faculty of Medicine Organ Transplantation Center and followed up were examined and 86 patients with BK viremia were included in the study. The information of the patients before and after the transplantation period were reached via the hospital information management system MIA-MED and organ transplantation follow-up files.
The data of patients included in the study were analyzed as divided into 3 groups as TAC+EVL+CS / TAC+MMF(50%)+CS / TAC+CS (n=51, n=27, n=8, respectively) according to the immunosuppressive treatment protocols applied after detection of BK viremia.
There was no significant difference between the treatment groups in terms of demographic data such as age, gender and CKD etiology (p>0,05).
When the treatment responses determined according to the number of BKV copies are examined, the "full response" rate is lower in the patients receiving TAC+EVL+CS compared to the other treatment groups (%25,5, %51,9, %87,5, respectively), and the "partial response" rates are partially similar to the patients receiving the TAC+MMF(50%)+CS (%37,3, %29,6, respectively), the rate of "unresponsive to treatment" was higher in the patient group receiving TAC+EVL+CS compared to other treatment groups (%37,3, %18,5, %12,5, respectively) (p<0,05). When BKV titers were evaluated comparatively between groups, TAC+EVL+CS was found to be higher in the patient group given (p<0,05). It was thought that this difference occurred due to the significantly higher BKV titers at the time of diagnosis in the group given TAC+EVL+CS.
When the patients who were determined to be "unresponsive to treatment" according to the number of BKV copies were evaluated separately; BKV titers did not differ significantly between treatment groups (p>0,05). In addition, when the time-dependent change of BKV titers was evaluated for each treatment group during the 12-month follow-up period, a statistically significant decrease in BKV titers was found in all treatment groups; including the group given TAC+EVL+CS (p<0,05).
When the treatment response rates determined according to serum creatinine values are analyzed, the results between TAC+EVL+CS and TAC+MMF(50%)+CS groups were similar (p>0,05); the rate of "responsive to treatment" patients was found to be significantly lower in the group given TAC+CS (%88,2, %85,2, %50,0, respectively) (p<0,05).
The limitations of our study are that; single-centered and retrospective design, the small number of patients examined, the number of patients not homogenously distributed among the treatment groups, and the duration of follow-up was limited to 12 months after the detection of BK viremia.
Considering the results of our study, it is suggested that the addition of mTOR inhibitors to immunosuppression therapy in BK virus infection in renal transplant recipients may be an effective and safe treatment alternative. However, randomized controlled studies with more patients are needed to evaluate this subject with stronger data and analysis.

Key Words: Renal Transplantation, BK Virus, BK Virus Nephropathy, BKVN, mTOR Inhibitors, Everolimus