3,6-disübstitüe benzoksazol-2(3H)-on/benzotiyazol-2(3H)-on türevlerinin sentezi ve alzheimer hastalığı üzerindeki etkilerinin in vitro olarak incelenmesi
Synthesis of 3,6-disubstituted benzoxazol-2(3H)-one/benzothiazol-2(3H)-one derivatives and in vitro investigation of their effects on alzheimer's disease
Yazar: MERVE ERDOĞAN
Danışman: PROF. DR. DENİZ SONGÜL DOĞRUER
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2020
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Tez kapsamında, benzoksazolon ve benzotiyazolon halka sistemlerine sahip 40 bileşik ayrıca benzoksazol ve benzotiyazol yapısında 2 türev olmak üzere 42 yeni bileşik sentez edildi. Sentez edilen bileşiklerin yapıları 1H-NMR, 13C-NMR, HRMS ve elementel analiz yöntemleri ile aydınlatıldı. Bileşiklerin asetilkolinesteraz (AKE) ve bütirikolinesteraz (BKE) inhibitör aktiviteleri 100 µM konsantrasyonda in vitro Ellman yöntemiyle değerlendirilerek %50'nin üzerinde inhibisyon gösteren bileşiklerin IC50 değerleri hesaplandı. En yüksek AKE inhibitör aktivite gösteren bileşik 39 (IC50=0,34 µM) ve en yüksek BKE inhibitör aktivite gösteren bileşik 34 (IC50=2,98 µM) kinetik çalışmalar için seçilerek inhibisyon tipleri belirlendi. İleri aktivite çalışmaları kapsamında ise IC50 değerlerine göre seçilen 8 bileşiğin enflamatuvar belirteçlerin (IL-1β, IL-6, TNF-α ve NO) düzeyleri üzerine etkileri, sitotoksisiteleri ve apoptotik etkileri değerlendirildi. Elde edilen sonuçlar, bileşiklerin enflamatuvar belirteçlerin düzeylerini azalttıklarını, sitotoksik olmadıklarını ve apoptoza yol açmadıklarını göstermiştir. Ayrıca 8 bileşiğin fizikokimyasal özellikleri teorik olarak hesaplandı, hepsinin Lipinski kurallarına uygun ve kan beyin bariyerini geçebilecek özellikte olduğu belirlendi. Son olarak bağlanma modlarının belirlenmesi ve yapı-etki ilişkilerinin daha iyi yorumlanması amacıyla 8 bileşiğin MOE programı kullanılarak AKE (1EVE) ve BKE (1P0I) kristal yapıları ile moleküler docking çalışması gerçekleştirilmiştir.

Abstract:
In the scope of thesis, 42 new final compounds were synthesized, including 40 compounds with benzoxazolone and benzothiazolone ring systems as well as 2 compounds with benzoxazole and benzothiazole structures. The structures of the synthesized compounds were confirmed by 1H-NMR, 13C-NMR, HRMS and elemental analysis methods. The acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BChE) inhibitory activities of the compounds were evaluated by in vitro Ellman method at 100 µM concentrations, and the IC50 values of the compounds that showed cholinesterase inhibition more than %50 were calculated. The inhibition types were determined by selecting the most potent AChE inhibitor compound 39 (IC50 = 0,34 µM) and the most potent BChE inhibitor compound 34 (IC50 = 2,98 µM) for kinetic studies. In further activity studies, the effects of 8 compounds selected according to IC50 values on the levels of inflammatory markers (IL-1β, IL-6, TNF-α and NO), cytotoxicity and the induction of apoptosis were evaluated. The results showed that the compounds decrease the levels of inflammatory mediators and had no cytotoxic and apoptotic effects. In addition, the physicochemical properties of 8 compounds were theoretically calculated to determine their drug-likeness properties, all data were found to be consistent with Lipinski's rules. Finally, in order to determine binding modes and explain the structure-activity relationships of 8 compounds, molecular docking study with AChE (1EVE) and BChE (1P0I) crystal structures was performed by using MOE.