Bazı 1-benzil-2-(sübstitüe)-4,5-difenil-1H- imidazol türevlerinin sentezleri ve analjezik etkilerinin araştırılması
Syntheses of some 1-benzyl-2-(substituted)-4,5- diphenyl-1H-imidazole derivatives and investigation of their analgesic activities
Yazar: NALAN GÜNDOĞDU
Danışman: PROF.DR. ÜMİT UÇUCU
Anadolu Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 1999
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Analjezikler = Analgesics ; Benzoin = Benzoin ; İmidazoller = Imidazoles

Özet:
ÖZET Bu çalışmada, yirmisekiz adet 1,2,4,5-tetrasübstitüe-lH-imidazol bileşiği sentezlenmiştir. Sentezlenen bileşiklerden yirmiiki tanesi orijinaldir. Sentezlerde, önce benzaldehidden hareketle benzoin türevine ve bunun da oksidasyonu ile benzil türevine geçilmiştir. Benzil türevinin sübstitüe ve nonsübstitüe aromatik aldehidlerle reaksiyonu sonucu ise 2,4,5-trisübstitüe imidazoller kazanılmıştır. Saflaştınlan imidazol bileşikleri, sodyum hidrür varlığında benzil klorürle etkileştirilerek 1,2,4,5-tetrasübstitüe imidazol bileşiklerine geçilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin tümü kristalizasyon yöntemi ile temizlenmiş ve saflıklarına spektral ve elementel analiz sonuçlarına bakılarak karar verilmiştir. Toksikolojik ve farmakolojik çalışmalar kapsamında, tüm bileşiklere Lorke metodu ile Akut Letal Toksisite (LD50) Testi uygulanmıştır. LD50 değerleri tayin edilen türevler daha sonra analjezik etki testlerinden geçirilmiştir. Bu testlerde, mekanik (kuyruk kıstırma) ve termal (52.5 °C sıcak su) yöntemler kullanılmıştır. Çalışmalar sonunda, 28 maddeden oluşan serinin bir bölümünde analjezik etki gözlenmiş, ancak özellikle 10 nolu bileşikte istatistiksel olarak anlamlı ve morfine yakın değerde bir analjezik etkinin olduğu saptanmıştır. Bu araştırmanın devamı olarak planlanan yapı-etki çalışmalarına baz oluşturulması amacı ile bileşiklerin bazı fizikokimyasal parametreleri (sterik, hidrofobik ve elektronik) tayin edilmiştir. Çalışmalarda, sterik, elektronik ve bazı hidrofobik parametre değerleri doğrudan tablo değerlerinden yararlanılarak saptanmış, Rm hidrofobik parametre değerleri ise, deneysel bulgulara dayandırılarak hesaplanmıştır. Anahtar Kelimeler : Benzoin kondensasyonu, imidazol, trisübstitüe imidazol, tetrasübstitüe imidazol, analjezik etki

Abstract:
SUMMARY In this study, twenty eight 1,2,4,5-tetrasubstituted-lH-imidazole derivatives were synthesized. Twenty two of the synthesized compounds are reported the first time. In the syntheses, benzoin derivative obtained using benzaldehyde was further oxidized to obtain benzil derivative. 2,4,5-Trisubstituted imidazole compounds were obtained as a result of the reaction of benzil derivatives with some substituted or nonsubstituted aldehyde derivatives. 1,2,4,5-Tetrasubstituted imidazole compounds were achieved by the treatment of purified imidazole compounds with benzyl chloride in the presence of sodium hydride. All of the synthesized compounds were purified using crystallization method and their structure elucidations were performed using spectral methods and elemantary analysis. Acute Lethal Toxicity (LD50) Test using Lorke method was applied to all compounds for toxicological and pharmacological studies. Derivatives, whose LD50 values were determined, then examined for their analgesic activities. Mechanical (Tail-Clip) and thermal (52.5 °C hot water) methods were used in these tests. At the end of the studies, analgesic activity was observed for some compounds in a series of 28 compounds; however, analgesic activity almost equivalent to morphine and statistically significant was determined for especially compound number 10. Some physicochemical parameters (steric, hydrophobic and electronic) of the compounds were determined to form the basis for the SAR studies which are planned as the continuation of this study. Steric, electronic and some hydrophobic parameter values were determined directly using table values, while RM hydrophobic parameter values were calculated using experimental data. Key words: Benzoin condensation, imidazole, trisubstituted imidazole, tetrasubstituted imidazole, analgesic activity