Karakterize edilemeyen kalıtsal kemik iliği yetmezliklerinde genetik nedenlerin araştırılması
Investigation of genetic causes in uncharacterized inherited bone marrow failures
Yazar: HASİBE NESLİGÜL GÖNEN
Danışman: PROF. DR. AYŞE NURTEN AKARSU
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Dizi analizi = Sequence analysis ; Ekzom dizileme = Exome sequencing ; Genetik = Genetics ; Kemik iliği = Bone marrow ; Kemik iliği hastalıkları = Bone marrow diseases ; Protein-P53 = Protein-P53 ; Sitopeni = Cytopenia

Özet:
Kalıtsal Kemik İliği Yetmezliği Sendromları hematopoez sürecinde tek bir hücre serisinde azlık şeklinde ortaya çıkabildiği gibi ikili ya da üçlü seride yetmezlik şeklinde de ortaya çıkabilen heterojen bir hastalık grubudur. Klasik örneklerini Fanconi Anemisi, Diskeratozis Konjenita, Shwachman Diamond Sendromu gibi hastalıklar oluştururken, bilinen kemik iliği yetmezlikleri ile uyumlu olmayıp, bir ya da daha fazla hücre hattındaki kemik iliği yetmezliğine diğer sistemik bulguların eşlik ettiği heterojen hastalık grubu "Karakterize Edilemeyen Kemik İliği Yetmezlikleri" olarak tanımlanmaktadır. Bu tez çalışmasında, Türkiye genelinden karakterize edilemeyen kemik iliği yetmezliği ön tanısı ile gönderilen 17 indeks vaka öncelikle genom boyu kopya sayısı değişiklikleri açısından değerlendirilmiş ardından tüm ekzom dizileme yöntemi kullanılarak incelenmiştir. 7 hastada daha önce kemik iliği yetmezliği ile ilişkilendirilen telomer boy sürdürülmesinde, amino asit metabolizmasında, ribozom maturasyonunda, vitamin metabolizmasında ve diğer hücresel süreçlerde görevli genlerde nedensel varyantlar saptanırken 1 hastada klinik önemi bilinmeyen kopya sayısı değişikliği gözlenmiştir. Bunlara ek olarak, kemik iliği yetmezliği, gelişme geriliği ve dismorfik bulgulara sahip bir birey ile etkilenmiş kardeşinin de yer aldığı çekirdek ailesinde homozigotluk haritalaması yapılarak p53 ilişkili apoptoz yolaklarında görevli ve şu ana kadar kalıtsal kemik iliği yetmezliği fenotipi ile ilişkilendirilmemiş olan güçlü bir aday gene ulaşılmıştır. Sonuç olarak, bu tez çalışması ile karakterize edilemeyen kemik iliği yetmezlikleri başlığı altında genetik ve fenotipik açıdan oldukça heterojen bir grup hasta ile karşı karşıya kalındığı, harman fenotipler ve germline mutasyona eklenen somatik değişikliklerin yüksek fenotip çeşitliliği gösteren bu grupta ayırıcı tanıyı zorlaştırdığı ortaya konmuştur.

Abstract:
Inherited Bone Marrow Failure Syndromes (IBMFSs) are a heterogeneous group of disorders that result from deficiency of in a single or more hemapoetic cell lineages. Fanconi Anemia, Dyskeratosis Congenita, Shwachman Diamond Syndrome are the classic examples, however there are a group of conditions termed as Uncharacterized Bone Marrow Failure Syndrome, which refer to a heterogeneous disease group of disorders, which cannot be classified as one of the common IBMFSs where one or more cell lineages are affected and may be accompanied by other systemic findings. In this thesis, 17 individuals with "uncharacterized bone marrow failure syndromes" sent from various regions of Turkey were first evaluated for genome-wide copy number variations, followed by whole exome sequencing (WES). A copy number variation of unknown significance was detected in 1 individual. WES analysis revealed the causative variants for 7 individuals. Disease-related variants were in genes involved in telomere maintenance, amino acid metabolism, ribosome maturation, vitamin metabolism and other cellular processes, which were previously associated with IBMFSs. In addition, one affected individual with bone marrow failure, who also had developmental delay, and dysmorphic features had a variant in a strong candidatre gene. This gene was also pointed out by homozygosity mapping involving the other affected sibling and nuclear family; has not been previously associated with any IBMFSs; and is critical in p53-related apoptotic pathways. In conclusion, with this study it has been demonstrated that the uncharacterized bone marrow failure syndromes are genetically and phenotypically a very heterogeneous group of disorders. The blended phenotypes and somatic mutations in a germline mutation background have been shown to complicate differential diagnosis in this group with high phenotype diversity.