Mitofusin 2 (MFN2) geni ile ilişkili yolakların primer infertilite ve tekrarlayan gebelik kayıpları üzerine etkisinin araştırılması
Investigation of the effect of Mitofusin 2 (MFN2) gene-associated pathways on primary infertility and recurrent pregnancy loss
Yazar: CEREN GEZİK
Danışman: DOÇ. DR. BİLGE ŞADAN ÖZSAİT SELÇUK
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Genetik Ana Bilim Dalı / Genetik Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Ekzom dizileme = Exome sequencing ; İnfertilite =

Özet:
İnfertilite, tüm dünyada üreme çağındaki çiftlerin %12,6'sını etkileyen yaygın bir sorundur. Olguların yaklaşık %50'sinde genetik etiyolojinin rol oynadığı düşünülmektedir ancak, ilişkili moleküler mekanizmalar henüz net olarak tanımlanmamıştır. Yapılan çalışmalarda mitokondriyal dinamiğin düzenlenme kusurlarının primer ve sekonder infertilite ile ilişkili olabileceği vurgulanmaktadır. Daha önce laboratuvarımızda yürütülen çalışmalarda primer veya sekonder infertilite tanısı konulan kadın ve erkek vakalara tüm ekzom dizileme (TED) analizi yapılmış ve infertilite ile ilişkisi olduğu düşünülen genlerin varyantları analiz edilmiştir. Bu tez çalışmasında amacımız, TED datasında mitokondriyal füzyon ile ilişkili Mitofusin 2 (MFN2) geni ve aynı yolakta yer alan gen varyantlarının infertilite ile ilişkisinin araştırılmasıdır. Tez kapsamında, mitokondriyal dinamik ile ilişkili olan 389 gene ait varyantlar analiz edilmiştir. MFN2 geni ile ilişkili yolakların yanı sıra hastalık ile ilişkili diğer gen varyantlarının incelenmesi için HPO, ClinVar, in silico tahmin araçlarında patojenik, muhtemelen patojenik ve önemi belirsiz olarak bildirilen gen varyantları araştırma kapsamına dahil edilerek yeniden analiz edilmiştir. Bu tez sonucunda, 12 olguda MFN2 yolağı ile ilişkili genlerde, 17 olguda mitokondri ile ilişkili genlerde ve 21 olguda infertilite ve tekrarlayan gebelik kaybı ile ilişkili diğer genlerde patojenik varyant saptanmıştır. Elde edilen bulgular, özellikle tekrarlayan düşüklerde MFN2 ilişkili mitokondriyel dinamiğin önemli rolü olduğunu vurgulamaktadır.

Abstract:
Infertility is a condition affecting 12,6% of couples of reproductive age worldwide and approximately 50% of the cases are considered to have an underlying genetic etiology. However, the associated molecular mechanisms have not been defined clearly yet. Recent studies have highlighted that regulation defects of mitochondrial dynamics may be associated with primary and secondary infertility. In the previous studies conducted in our laboratory, whole exome sequencing (WES) analysis was performed in female and male cases who were diagnosed with primary or secondary infertility and the variants of genes considered to be associated with infertility were analyzed. The aim of this thesis study is to investigate the Mitofusin 2 (MFN2) and related mitochondrial fusion genes involved in the mitochondrial fusion pathway associated with infertility in this WES data. In this thesis, variants of 389 genes associated with mitochondrial dynamics were analyzed. In order to examine the pathways associated with the MFN2 gene as well as other gene variants that may may contribute the clinical phenotype, gene variants reported as pathogenic, possibly pathogenic and of uncertain significance in HPO, ClinVar, in silico prediction tools were re-analyzed in the scope of the study. After bioinformatics analysis, selected significant variants was confirmed by the Sanger sequencing method. As a result of this thesis, pathogenic variants were found in genes related to MFN2 pathway in 12 cases, in genes related to mitochondria in 17 cases and in other genes related to infertility and recurrent pregnancy loss in 21 cases. The findings emphasize the important role of MFN2-related mitochondrial dynamics, especially in recurrent miscarriages.