Over kanserlerinde peritoneal metastaz sürecinde mezenkimal-epitelyal tranzisyonun moleküler mekanizması
Molecular mechanism of mesenchymal-epithelial transition in peritoneal metastasis of ovarian cancer
Yazar: NURİ YILDIRIM
Danışman: PROF. DR. YASEMİN BASKIN
Dokuz Eylül Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Onkoloji Ana Bilim Dalı / Temel Onkoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Epitel = Epithelium ; Genom = Genome ; Karsinoma = Carcinoma ; Neoplazm metastazları = Neoplasm metastasis ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Over neoplazmları = Ovarian neoplasms ; Periton = Peritoneum ; RNA = RNA

Özet:
Over kanseri, jinekolojik kanserler arasında en ölümcül olanıdır. Bunlar içerisinde yüksek dereceli seröz epitelyal over tümörleri, hem tanı anında büyük oranda metastatik olma hem de erken nüks etme özellikleri nedeni ile en problemli grubu oluşturmaktadır.
Bu çalışmada, seröz epitelyal over karsinomu olgularında, primer tümör dokusu, buradan asit sıvısına geçen malign hücre grubu ve periton üzerinde implante olmuş metastatik tümör dokularında transgenomik mRNA ekspresyonları değerlendirilmiş; böylece epitelyal fenotipten mezenkimal fenotipe, ardından tekrar epitelyal fenotipe dönüşen hücrelerdeki genetik değişiklikler gen ekspresyonu düzeyinde ortaya konulmaya çalışılmıştır.
Primer tümör dokusu ile metastaz dokusu arasında 7 gende; primer tümör dokusu ile asit sıvısından elde edilen hücreler arasında 1041 gende; metastaz dokusu ile asit sıvısından elde edilen hücreler arasında 648 gende istatistiksel olarak anlamlı değişim gözlenmiştir (p değeri ≤ 0,05). Bu bağlamda, kanser hücresinin ardıl EMT- MET dönüşümleri ile ilk baştaki epitelyal fenotipine geri dönerek metastatik odakları oluşturması, primer tümör ile metastatik tümör arasındaki ekspresyon değişikliklerinin az olmasına açıklık getirmektedir. Primer tümör ile metastaz dokusundan elde edilen tümör hücreleri arasında apoptozun inhibisyonunda etkili olan VTRNA1-1 ve over kanserlerinde kötü prognostik etki gösteren MCAM ekspresyonlarında belirgin artışlar saptanmıştır. Primer tümör ile asit sıvısından elde edilen tümör hücreleri arasında da SNORD gen ailesi üyelerinde, over kanserinde proliferasyon ve metastazda etkili olduğu gösterilen MALAT1, hücresel transformasyon ve tümörojenisitede etkili olan MUC1 genlerinde belirgin ekspresyon artışları saptanmıştır (p değeri ≤ 0,05).
Metastaz sürecinde etkili olduğu ortaya konulan genlerin ve bunlarla ilişkili moleküler mekanizmaların, yolakların ortaya konulması, biyobelirteç teminini ve terapötik hedeflerin aydınlatılmasını sağlayacaktır.

Abstract:
Ovarian cancer is the most lethal cancer in gynecological malignancies. High-grade serous ovarian tumors are the most problematic group since they are mostly metastatic at the time of diagnosis.
In this study, in serous ovarian carcinoma, transgenomic mRNA expressions were evaluated in primary tumor cell, metastatic tumor tissues and tumor cells in the ascites, thus attempting to reveal genetic alterations in level of gene expression, from the epithelial phenotype to mesenchymal phenotype, followed by epithelial phenotype again.
There was significant difference in gene expressions between primary tumor and metastatic tissue in 7 genes; among cells obtained from primary tumor tissue and ascites in 1041 genes and between metastatic tissue and cells obtained from ascites in 648 genes(p≤0,05). In this context, cancer cells return to original epithelial phenotype by successive EMT-MET transformations to form metastatic foci, suggesting that expression changes between primary tumor and metastatic implant are small. Significant increases were observed in VTRNA1-1, which is effective in inhibiting apoptosis; MCAM expression, which have poor prognostic effect in ovarian-cancer, among tumor cells obtained from primary tumor and metastatic tissue. Among the tumor cells obtained from the primary tumor and ascites, significant expression differences were found in SNORD gene family, in MALAT1, which have been shown to be effective in proliferation and metastasis of ovarian cancer and in MUC1-gene, that are effective in cellular transformation and tumorigenesis (p≤ 0,05).
The introduction of genes that are effective in metastatic process and their
associated molecular mechanisms and pathways, will provide biomarkers and therapeutic targets.