Bazı yeni kinolin türevlerinin sentezi, antimikrobiyal ve DNA giraz inhibitörü etkilerinin araştırılması
Synthesis of new quinoline derivatives and investigation of their antimicrobial and DNA gyrase inhibition effects
Yazar: ASAF EVRİM EVREN
Danışman: DOÇ. DR. LEYLA YURTTAŞ ; PROF. DR. YUSUF ÖZKAY
Anadolu Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2019
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antibiyotikler = Antibiotics ; Antienfektif ajanlar = Anti infective agents ; DNA = DNA ; Kinolin = Quinoline ; Modelleme = Modelling ; Moleküler yapı = Molecular structure ; Tiyazoller = Thiazoles ; Topoizomeraz = Topoisomerase

Özet:
Enfeksiyon, bir organizmada patojen mikroorganizmaların neden olduğu birtakım istenmeyen etkilerin görülmesine denir. Özellikle de bakteri ve mantar kaynaklı enfeksiyonlar sıklıkla görülmektedir. Bu rahatsızlıkların tedavisinde kullanılan birçok antimikrobiyal ajan vardır. Ancak, günümüzde bu ajanların etkileri giderek azalmaktadır, bu duruma sebep olan ve dünya sağlığını tehdit eden en büyük problem antimikrobiyal ilaçlara karşı gelişen farklı fenotipteki dirençlerdir. Kinolin ve tiyazol, antimikrobiyal etkinlik açısından kendilerini kanıtlamış birer halka sistemleri olup klinikte kullanımı olan birçok antimikrobiyal ajanın yapısında bulunmaktadır. Araştırmalar, her iki halkanın da DNA giraz enziminin çalışmasını engelleyerek patojen mikroorganizmada birtakım bozukluklara sebep olduğunu ve bu sayede antimikrobiyal etki oluşturduğunu göstermektedir. Bu çalışmada, yeni antimikrobiyal ajan geliştirmek amacıyla bazı yeni kinolin-tiyazol türevleri sentezlenmiştir. Türev elde etmek için tiyazol halkası, hidrazin köprüsüyle kinolin halkasına birleştirilerek yeni moleküllerin sentezi yapılmıştır. Bileşiklerin yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve yüksek çözünürlüklü kütle spektroskopisi ile aydınlatılmıştır. Bileşiklerin antimikrobiyal aktiviteleri ikisi gram negatif, dördü gram pozitif bakteri ile dört Candida türü üzerinde test edilmiştir. Bileşikler 4g ve 4m, E. coli ve S. aureus bakterileri üzerinde yüksek antimikrobiyal aktivite göstermiştir. DNA giraz inhibisyon çalışmasıyla da etki yolağı aydınlatılmıştır.  Aynı zamanda 4b, 4e, 4f, 4h, 4j ve 4m bileşikleri 0,06 µg/mL'den daha düşük konsantrasyonlarda antikandidal aktivite gösterdikleri tespit edilmiştir. Genel olarak en aktif bileşik 4m olarak belirlenmiştir.


Anahtar Sözcükler: Kinolin, Tiyazol, Antimikrobiyal aktivite, DNA giraz, Bakteriyel
topoizomeraz, Moleküler modelleme

Abstract:
Infection is the occurrence of several undesirable effects which caused by pathogenic microorganisms in an organism. Especially bacterial and fungal infections are common. There are many antimicrobial agents used in the treatment of these infections. But today, the effects of these agents are gradually decreasing, and the biggest problem that causes this condition and threatens the world health is the development the different types of resistance to antimicrobial drugs. Quinoline and thiazole have proved their efficiency against microbial infections and were found in the structure of many antimicrobial agents that have been used clinically. Previous studies showed that both rings inhibit the DNA gyrase enzyme and thus they produce the antimicrobial effect. In this study, novel quinoline-thiazole derivatives were synthesized to develop new antimicrobial agents. The thiazole and quinoline rings were combined with the hydrazine bridge to obtain new molecules. The structures of the compounds were illuminated by IR, 1H-NMR, 13C-NMR and high-resolution mass spectroscopy (HRMS). The antimicrobial activities of the compounds were tested against four Candida spp., two gram negative and four gram positive bacteria species. Compounds 4g and 4m showed high antimicrobial activity against E. coli and S. aureus. The pathway of action was also demonstrated by the DNA gyrase inhibition study. At the same time, compounds 4b, 4e, 4f, 4h, 4j and 4m showed anticandidal activity at concentration lower than 0,06 µg /mL. In general, the most active compound was determined as 4m.


Keywords: Quinoline, Antimicrobial activity, Thiazole, DNA gyrase, Bacterial
topoisomerase, Molecular modelling