Kas invaziv olmayan orta ve yüksek riskli mesane kanserli hastalarda uzun süreli (En az 1 yıllık) intrakaviter BCG tedavisi ve mitomisin-C ile yapılan uzun süreli (En az 1 yıllık) termokemoterapinin nüks ve progresyon açısından karşılaştırılması
Comparison of BCG maintanence treatment (At least 1 year) with thermochemotherapy by using mitomycin-C (At least 1 year) in patient having mid and high risk non-muscle invasive bladder cancer
Yazar: AKIN DEMİRLEĞEN
Danışman: DOÇ. DR. ABDULLAH DEMİRTAŞ
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Üroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Üroloji = Urology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; BCG aşısı = BCG vaccine ; Bacillus = Bacillus ; Mesane neoplazmları = Urinary bladder neoplasms ; Mitomisin = Mitomycins ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Nüks = Recurrence

Özet:
Giriş: Batı dünyasında erkeklerde en sık görülen kanserler içerisinde prostat, akciğer ve kolon kanserinden sonra dördüncü sırada mesane kanseri yer alır(1). Mesane kanserlerinin yaklaşık olarak %70'i kasa invaziv olmayan mesane kanseri (KIOMK) şeklinde karşımıza çıkar ve bu KIOMK'nin standart tedavisi transüretral tümör rezeksiyonu (TURMT) sonrası adjuvan uygulanan intravezikal kemoterapötik veya immünoterapötik instilasyonlardan oluşur. KIOMK'leri ile ilgili ana sorun, bu tümörlerin %50-70'inin nüks gösterebilmesi ve bir kısmının da progresyon göstermesidir(2). Oosterlinck ve ark. nüks ve progresyon için prognostik etkenleri belirleyerek KIOMK'yi düşük, orta ve yüksek riskli olmak üzere üç gruba ayırmışlardır ve bu ayırım 2002 yılındaki Avrupa Üroloji Birliği (EAU) kılavuzlarında da yerini almıştır(3). Bundan sonra da bu risk gruplarına göre adjuvan tedavinin şekline karar verilmeye çalışılmıştır. Yeni olarak 2006 yılında, Avrupa Tanı ve Tedavi Organizasyonu (The European Organization for Research and Treatment-EORTC) KIOMK'de nüks ve progresyon için risk tabloları oluşturmuştur(4). Düşük risk grubunda tek doz erken kemoterapötik ajan instilasyonu yeterli olmaktadır. Orta ve genellikle yüksek risk grubunda ise eskiden beri kullanılan tedavi seçeneği intravezikal BCG uygulamasıdır. Ancak yan etki profili ve zor tolerabilitesi nedeni ile başka adjuvan tedaviler gündeme gelmiştir. Bunlardan biri de özel bir ısıtmalı ünite ile mesaneye kemoterapötik ajan uygulamasıdır ki genellikle mitomisin_C(MMC) ile uygulanmıştır. Günümüzde bu yöntem MMC'nin intravezikal uygulamalarıyla kombine kullanılmakta olup, tek başına MMC uygulamasından daha iyi sonuçlar bildirilmektedir(5,6). Çalışmamızda 50 adet orta ve yüksek riskli kiomk hastasına uygulanan MMC'li termokemoterapi(TKT) prosedürünü nüks ve progresyon açısından intrakaviter BCG protokolü ile karşılaştırmayı planladık.
Amaç: Kas invaziv olmayan orta ve yüksek riskli mesane kanserli hastalarda TUR-mesane sonrası intravezikal MMC'li termokemoterapi yönteminin intravezikal idameli BCG uygulaması ile nüks ve progresyon açısından karşılaştırmak. Böylece kullanılabilirliği ve güvenilirliği de kıyaslanacaktır.
Materyal ve metod: Haziran 2012 ile Mayıs 2014 tarihleri arasında TUR mesane sonrası patolojisi Ta- T1(TNM 2009) gelen orta ve yüksek risk grubundaki hastalara intrakaviter idameli BCG ve intrakaviter MMC'li termokemoterapi tedavisi uygulandı. Grup 1(MMC'li TKT) için 50 hasta çalışmamıza dahil edilmesine rağmen grup 2(BCG) için 3 hastaya tedavi verildikten sonra ülkemizde BCG temin edilemedi. Bu nedenle 1.gruptaki sonuçlarımızı literatürdeki BCG çalışmalarının sonuçlarıyla kıyasladık.
1. grupta mitomisin-C(40mg) 50ml SF ile sulandırılıp 42±2 ºC sıcaklıkta 45 dk süreyle mesaneye 20 F silikon üretral kataterli bir bilgisayar ünitesi aracılığıyla uygulandı. Mesanedeki sıcak salin sirkülasyonu 15ml/sn hızla sağlandı. İlk 6 hafta haftada bir, 3.aydan itibaren bir yıla kadar ayda bir bu prosedüre devam edildi. Her 3 ayda bir kontrol sistoskopi yapıldı ve idrar sitolojileri alındı. 1.yıldan sonra nüks ya da progresyon göstermeyen hastalar 6 aylık sistoskopi takibine alındı.
TUR sonrası kontrol sistoskopide gelişen yeni tümörler nüks olarak değerlendirildi. Bu tümörlere uygulanan TUR sonrası gelen patoloji sonucundaki evre ya da risk grubundaki artış progresyon olarak değerlendirildi.
Bulgular: Mesane tümörü nedeniyle yapılan TUR sonrası elde edilen materyallerin yapılan patolojik incelemelerinde sadece 1 hastada CIS saptanmıştır. 25 hasta T1(%50), 25 hasta Ta(%50) tedavi öncesi tur-m patolojileriydi. 23 hasta(%46) orta risk grubunda, 27 hasta (%54) yüksek risk grubundaydı.
50 hastanın 12'sinde (%24) takip süremiz boyunca nüks geliştiği görüldü. 38 (%76) hastada nüks görülmedi.
Nüks olan grupta T1 evre oranı, 3 cm'den büyük tümör boyutu, önceden intrakaviter BCG hikayesi nüks olmayan gruptan anlamlı (p <0,05) olarak daha yüksekti.
Nüks gelişen 12 hastanın 6'sının(%50) evresinde ve grade'inde artış izlenmiş olup bu progresyon olarak nitelendirildi.
Nüks eden 12 hastadan 4(%33) tanesi takip ettiğimiz dönemde sistektomiye gitmiştir. Bu 4 hastanın 3'ü(%75) progresyon gösteren grupta iken 1'i(%25) progresyon göstermemiştir. 
Sonuç: Çalışmamızda orta ve yüksek riskli mesane kanserli hastalara verdiğimiz uzun süreli MMC'li termokemoterapi tedavisi sonrası nüks açısından anlamlı fark bulunmazken, BCG'nin literatürdeki progresyona olan etkisine baktığımızda ise verdiğimiz tedaviden daha üstün olduğu görülmüştür. 
Orta ve özellikle yüsek risk grubundaki yüzeyel mesane kanserli hastalarda intrakaviter BCG standart bir tedavi olmasına rağmen yan etkilerinin şiddeti ve sıklığı gözönüne alındığında termokemoterapi güvenilir ve etkin bir alternatif olarak gözükmektedir. 
Ancak termokemoterapinin maliyeti ülkemiz şartlarında tedavinin kullanılabilirliğini kısıtlamaktadır. Yine de intrakaviter BCG ve MMC'li TKT'yi doğrudan karşılaştıran daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Abstract:
Introduction: Bladder cancer is the 4th common cancer in western world after prostate, lung and colon cancer. 70% percent of bladder cancer appear as non-invasine bladder cancer(NIBC) and gold standart treatment of NIBC is adjuvant chemotheraphy after transurethral resection or immunotherapatic instillations. Main problem related with the NIBC treatment is 50-70% of NIBC are recurrent or some of them are progressive. Oosterlinc at al has determined prognostic factors for recurrence an progression and divided NIBC into three groups as low, medium and high risk groups, this division is placed into European Association of Urology guidelines in 2002. Since then adjuvant chemotheraphy has chosen according to this groups. In 2006 The European Organization for Research and Treatment-EORTC has constituted a new table for recurrence and progression riscs. In low risc group early insttillation of single dose chemotheraphatic agent is enough. In middle and high risc groups intravesical BCG therapy accepted as golden standart for years. However, low tolerability and high adverse reaction rates biringing on new adjuvant chemoterapies after transurethral resection. One of them is application of MMC(mitomysin-c) into bladder by the help of a heating unit. Nowadays, this method is used combined with single MMC application, better results are reported than only single MMC application. In our study we compared intravesical thermochemotheraphy by MMC with intracavitary BCG treatment in 50 high and middle risk group patients about recurrance and progression rates.
Objective: Comparison of maintanence intracavitary thermochemotheraphy of MMC with intravesical BCG theraphy after TUR. By the help of our study we will compare altough availibility and safety.
Method and materials: We applied maintanence intracavitary BCG and intracavitary MMC with thermochemotherapy to patient who has mid and high risk bladder tumor whom TUR pathology is Ta-T1(TNM 2009) between June 2012 and May 2014. Although we included 50 patient into group 1(MMC with TKT), in group 2(BCG) after tretment of 3 patients we couldn't find BCG in our coutry so we compared the results of group 1 between data BCG studies in  literature
In group 1, we diluted mitomycin-C(40 mg)  with 50 mg SF and applied to bladder. 45 minutes by the help of a computer unit having 20 F silicone urethral catheter at 42 ±2 ºC. Circulation of hot saline water in bladder was provided at spped of 15 ml/sec. For first 6 weeks we applied procedure weekly, after 3 months upto end of first year we applied that monthly.   Control cystoscopy performed in every three months and urine cytology has been taken. After 1 year of follow-up, patietns who does not have progression or recurrence has been taken to cystoscopic control for every six months. 
Tumors which occured after TUR and  diagnosed by conrol cystoscopy has been accepted as recurrence. If the stage or risk group of tumor increases which is understood by the help of pathology of TUR material, this condition is accepted as progression. 
Results: In pathologic evaluation of materials taken by TUR, we diagnosed CIS only in one patients. 25 of patients have pathology of T1(50%), 25 patients have Ta(50%) before treatment. 23(46%)  patient belongs to mid risk group, 27(54%) belongs to high risk group.
We observed recurrence in 12(24%) patients of 50 among our follow-up, 38(76%)  patient has not. 
In group who has  recurrence,  rate of T1 tumor, tumor size of bigger than 3 cm and history of BCG treatment was significantly (p <0,05)   higher than who has not recurrence. 
In 6 of 12(50%) patients who has recurrence, stage and grade of disease increased and we defined this condition as progression.
4 of 12(33%) recurent patient have undergone cystectomy during our follow-up period. 3 of this 4(75%) patient was in the group who has progression, 1 of 4(25%) was not.
Conclusion: In our study we find out in patients who has mid and high risk group patients with bladder cancer there is no significant difference between long-term MMC theraphy and BCG data from literature about recurrence but the effect of BCG treatment on progression in literature was found out significantly better than our MMC treatment results. 
Although intracavitary BCG tretment is gold standart treatment in superficial bladder cancer patients having mid and especially high risk, because of its frequent and severe adverse effects TKT with MMC seems as safe and effective alternative treatment modality.
But cost of TKT in conditions of our country restricts availibility of treatment. Still there is needs  for new studies comparing  directly BCG and MMC theraphy.