Ratlarda deneysel akut karaciğer yetmezliği modelinde serebral glutamat düzeylerinin in-vivo voltametrik metotla incelenmesi ve minosiklin'in bu düzeyler üzerine etkisi
In-vivo measurement of serebral glutamate levels in an experimental model of acute liver failure in rats and the effects of minocycline on them
Yazar: FATİH SARUHAN
Danışman: PROF. DR. AHMET HACIMÜFTÜOĞLU
Atatürk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2016
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antibakteriyel ajanlar = Anti-bacterial agents ; Ensefalopati = Encephalopathy ; Glutamat = Glutamates ; Hepatik ensefalopati = Hepatic encephalopathy ; Hepatik ensefalopati = Hepatic encephalopathy ; Voltametri = Voltammetry ; İn vitro = In vitro

Özet:
Amaç: AKY, karaciğer hastalığı bulunmayan veya mevcut karaciğer hastalığı asemptomatik seyreden bireyde ani hepatoselüler fonksiyon bozukluğu sonucu gelişen bir sendromdur. AKY sebebiyle serebral amonyak konsantrasyonlarının kontrolsüz artışı çoğu kez ölümle sonuçlanan bir nöropsikiyatrik bozukluk olan HE'ye yol açar. Beyin dokusunda meydana gelen glutamaterjik sinyal iletim bozukluklarının bahsedilen HE'nin gelişiminde önemli rol oynadığı düşünülür. Bir tetrasiklin olan minosiklin'in glutamaterjik sinyal iletim bozukluklarıyla yakından ilişkilendirilen Huntington hastalığı, MS ve nöropatik ağrıda terapötik etkinliği gösterilmiş olmasına rağmen glutamaterjik sinyal iletimi üzerindeki muhtemel düzenleyici etkisi yeterince araştırılmamıştır. Bu tez çalışması ile minosiklin'in hiperamonyemiye bağlı olarak gelişen glutamaterjik sinyal iletimi bozuklukları üzerindeki etkisininin aydınlatılması amaçlanmıştır.
Materyal ve Metot: 24 adet Albino Wistar cinsi erkek sıçan i) Kontrol, ii) AKY, iii) Minosiklin ve iv) Minosiklin tedavi grubu olmak üzere dört gruba ayrılmıştır. Deneklerin lokomotor aktiviteleri serebral glutamat düzeyleri ve glutamat taşıyıcı aktiviteleri test edilmeden önce ölçülmüştür.
Bulgular: Beyin dokusundaki CA3, GP ve CPu bölgelerinde t80 sürelerinin AKY ile anlamlı ölçüde uzadığı, minosiklin ile ön tedavinin yapıldığı grupta bu sürelerin uzamadığı gözlemlenmiştir. Ayrıca AKY ile stereotipik ve ambulatuar hareketler için harcanan zamanların kısaldığı ve vertikal hareketler için harcanan zamanların ise değişmediği görülmüştür. Minosiklin ile öntedavi uygulanmış sıçanlarda stereotipik ve ambulatuar hareketler için harcanan zamanların kontrol grubu ile eşit olduğu ancak ön tedavi grubunun ambulatuar hareketler için harcadığı zamanın anlamlı ölçüde uzun olduğu gözlemlenmiştir. Minosiklin enjeksiyonunun hareketsiz geçen süreleri değiştirmediği de görülmüştür.
Sonuç: HE gelişen sıçanlarda glutamat taşıyıcılarının aktivitesinde ve bu sıçanların lokomotor etkinliklerinde anlamlı bir azalma gözlenmiş ve minosiklin tedavisi ile bu durumların iyileştirilebildiği tespit edilmiştir.

Anahtar Kelimeler: Glutamat, hepatik ensefalopati, in-vivo voltametri, minosiklin.

Abstract:
Aim: ALF is a hepatocellular dysfunction syndrome results in inadequate detoxification of ammonia and elevated levels of it in brain which is associated with complications of ALF especially with HE. Elevated levels of ammonia is the main factor contributing to the glutamate signaling alterations in HE. Minocycline, a tetracycline known by its therapeutical efficacy in neurological disorders associated with glutamate hasn't been studied enough in terms of its regulatory effects on glutamatergic transmission failures. So, we aimed to determine regulatory effects of minocycline on an experimental model of HE.
Material and Method: 24 Albino Wistar rats were randomly distributed into four groups: i) The control, ii) ALF, iii) minocycline and iv) minocycline pretreatment. Locomotor activities were tested before testing basal glutamate levels and the examination of glutamate transporter activities.
Results: We observed that t80's measured in CA3, GP and CPu in group (i) rats were significantly shorter than group (ii) and were almost equal as group (iv) in same regions. Also we observed that mean times spent for stereotipic and ambulatuar movements were shorter in ALF group than the control and spent for vertical movements were the same in both. We noticed that mean times spent for stereotipic and ambulatuar movements were equal in both but measured mean times spent for ambulatuar movements were longer in minocycline group when we compere minocycline group with control. Also we observed that minocycline injection did not change the mean immobility time.
Conclusion: Cerebral glutamete transporter deficiency and locomotor hypoactivity may occur in HE induced rats and minocycline ameliorates both.

Key Words: Glutamate, hepatic encephalopathy, in-vivo voltammetry, minocycline