Koroner kalp hastalarında kalsiyum-duyarlı reseptör (CASR) gen lokusunda CASR-fonksiyonunu değiştiren gen varyasyonlarının incelenmesi
Investigating the function-changing genetic variations on the calcium-sensing receptor (CASR) locus in coronary heart disease patients
Yazar: EZGİ IRMAK ASLAN
Danışman: PROF. DR. HÜLYA YILMAZ AYDOĞAN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2015
Konu: Moleküler Tıp = Molecular Medicine
Dizin: Ateroskleroz = Atherosclerosis ; Genler = Genes ; Hipertansiyon = Hypertension ; Kalp hastalıkları = Heart diseases ; Koroner damarlar = Coronary vessels ; Koroner hastalık = Coronary disease ; Mutasyon = Mutation ; Reseptörler = Receptors

Özet:
Koroner kalp hastalığı (KKH) patojenezinde yer alan hipertansiyonun genetik altyapısının kurulması yakın gelecekte bireysel tedavinin geliştirilmesi açısından önem taşımaktadır. Son yıllarda kalsiyum-duyarlı reseptör (CaSR) aktivasyonunun "renin" salınımını azaltabileceğini ve bu şekilde renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi aracılığıyla kan basıncının kontrolünde rol oynayabileceği önerilmiştir. Tez projemizde, bu amaçla CaSR geninde fonksiyon kazandıran hedef varyasyonlar incelenerek KKH risk faktörleri ve hastalığın komplikasyonlarıyla ilişkisinin belirlenmesi amaçlanmıştır.
Çalışma grupları 128 KKH ve 112 kontrolden oluşturulmuştur. CaSR-rs104893706 polimeraz zincir reaksiyonu (PZR)-restriksiyon fragment uzunluk polimorfizmi, CaSR-rs1042636 ise gerçek-zamanlı PZR yöntemiyle incelenmiştir. Rs104893706 ve rs1042636 genotip ve allel dağılımları açısından çalışma grupları benzerdir (p>0,05). KKH grubunda; rs1042636-G alleli taşıyan kadınlarda erkeklere göre vücut kitle indeksi yüksektir (p=0,010). Rs1042636-AA genotipi taşıyan kadın ve erkekler karşılaştırıldığında ise kadınlarda erkeklere göre sistolik kan basıncı değerleri yüksek gözlenmiştir (p=0,008). Kontrol grubunda; rs1042636-AA genotipi taşıyan kadınlarda erkeklere göre serum HDL-kolesterol yüksek iken (p=0,000); serum LDL-kolesterol düşüktür (p=0,031). Rs1042636-AA genotipi taşıyan kadınlarda rs1042636-G alleli taşıyan kadınlara göre serum total kolesterol düzeyi yüksek gözlenmiştir (p=0,008). KKH ve kontrol gruplarında kadınlar arasında rs1042636'nın serum HDL- kolesterol düzeylerinde normalde olmayan etkisi dikkatimizi çekmiştir. KKH grubuna ait kadınlarda rs1042636-AA genotipinin kontrol grubuna ait kadınlara kıyasla serum HDL- kolesterol düzeyleri üzerinde belirgin azaltıcı etkisi gözlenmiştir.
Sonuç olarak; sağlıklı bireylerde rs1042636 nadir G alleli antiaterojenik lipid profili lehine etkili iken, KKH hastalarında normal AA genotipinin hipertansiyon ve yüksek LDL düzeylerine etkisi gözlenmiştir. Bu sonuçlar dikkate alındığında, CaSR'ye fonksiyon-kazandıran rs1042636 varyasyonunun koroner kalp hastalığı gelişiminde risk faktörü olan hipertansiyon ve aterojenik lipid profiline karşı koruyucu yönde etkili olduğu izlenimi elde edilmiştir.

Abstract:
Determining the genetic background of hypertension which involves in coronary heart disease (CHD) pathogenesis is pivotal for developing individual therapies in the near future. In recent years, it has been suggested that activation of calcium-sensing receptor (CaSR) may reduce the renin secretion and therefore may play a role in lowering blood pressure via renin-angiotensin-aldosterone system. Thereby in our thesis project, it has been aimed to assess the relationship between CHD risk factors and its complications by investigating the gain-of-function mutations in CaSR.
Study groups were consisted of 128 CHD patients and 112 controls. CaSR-rs104893706 was examined polymerase chain reaction (PCR)-restriction fragment length polymorphism whereas CaSR-rs1042636 was inspected using by real-time PCR methods. The genotype and allele distribution between groups was similar in rs1042636 and rs104893706 (p>0,05). In CHD group, body mass index values were found higher in women carrying the rs1042636 G allele than men (p=0,010). When women with rs1042636 AA genotype were compared to men, it was noted that systolic blood pressure was higher in women than men (p=0,008). In controls group, women carrying rs1042636 AA genotype were detected to have higher serum HDL-cholesterol (p=0,000), while having lower serum LDL-cholesterol in comparison to men (p=0,031). It has been observed that women having rs1042636 AA genotype showed higher serum total cholesterol levels than women having G allele (p=0,008). The unusual effect of rs1042636 on serum HDL-cholesterol levels was noted between CHD and controls in women. The distinct effect of decrease in HDL-cholesterol levels in rs1042636 AA genotype became more evident in women of CHD group than women of control group.
In conclusion, rs1042636 rare G allele is in favour of antiatherogenic lipid profile in healthy individuals, while the effects of normal AA genotype on hypertension and high LDL levels is observed in CHD patients. When these results are taken into consideration, gain-of-function mutation of CaSR-rs1042636 is formed the impression of being protective against hypertension - a risk factor in the development of CHD and atherogenic lipid profile.