Migren patofizyolojisinde adenozin trifosfat ve reseptörlerinin rolü ve olası tedavi protokollerinin  geliştirilmesi
The role of adenosine triphosphate and its receptors in migraine 
pathophysiology and to develop possible treatment protocols
Yazar: ERKAN KILINÇ
Danışman: PROF. DR. FATMA TÖRE ; DOÇ. DR. SEYİT ANKARALI
Abant İzzet Baysal Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Fizyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2014
Konu: Fizyoloji = Physiology
Dizin: Adenozin trifosfat = Adenosine triphosphate ; Ağrı = Pain ; Baş ağrısı = Headache ; Dura mater = Dura mater ; Migren hastalıkları = Migraine disorders ; Reseptörler = Receptors

Özet:
Migren Patofizyolojisinde Adenozin Trifosfat ve Reseptörlerinin Rolü ve Olası Tedavi Protokollerinin  Geliştirilmesi
Migren, yenileyici tek taraflı baş ağrısı ile karakterize nörovasküler bir hastalıktır. Dura mater, baş ağrılarının oluşumundan sorumlu en önemli yapılardan biridir ve çok sayıda mast hücresi içermektedir. Meninkslerin trigeminal innervasyonu migren ağrısı için morfolojik bir substrat sağlar. Purinoseptörleri aracılığıyla ağrıya yol açan ATP' nin, migren patofizyolojisinde  rolü olabileceği hipotezimizin temelini oluşturmaktadır. Sunulan çalışmada ATP ve reseptörlerinin migren patofizyolojisindeki rolleri ve olası tedavi protokollerinin geliştirilmesi amaçlanmıştır.
Çalışmada suction elektrot ve Ca+2-görüntüleme yöntemleri kullanıldı. Elektrofizyolojik kayıtlar için yapay BOS içinde sıçan hemi kranyumları hazırlandı ve ATP (100 µM), ADP (100 µM), AMP (100 µM),   adenozin (100 µM),   α-β MeATP (20 µM, P2X2, P2X3, P2X2/3 agonisti), 2MeSADP (20 µM, P2Y1 agonisti), BzATP (100 µM, P2X7 agonisti), Suramin (100 µM, P2 antagonisti),  A-317491 (1 µM, P2X3 antagonisti); Ca+2-görüntüleme için saf nöron ve mast hücre-nöron ko-kültürüne ATP (100 µM), Compound 48/80 (10 µg/ml) ve Suramin (100 µM) uygulandı. Ayrıca hemi kranyumlara ex-vivo ATP (100 µM)  ve Compound 48/80 (10 µg/ml)  uygulandı. Veriler t-testi ile SPSS 17.0 ' da analiz edildi.
ATP ve α-β MeATP meninkslerde ağrı spike' larını artırırken (p<0,01) BzATP, 2MeSADP, ADP, AMP ve adenozin etki oluşturmadı. ATP nöronlara Ca+2 girişini artırdı (p<0,05). Compound 48/80 mast hücre-nöron ko-kültüründe Ca+2 girişini artırdı (p<0,05) ve bu Suramin tarafından bloke edildi. Compound 48/80 mast hücre degranülasyonunu ve meningiyal arterlerin çapını artırdı (p<0,05).
Migren patofizyolojisinde, ATP P2X2, P2X3 ve P2X2/3  reseptörleri üzerinden ağrı spike' larını tetikleyerek direk, mast hücreleri ise ATP aracılığı ile dolaylı rol oynamaktadır. P2X2, P2X3 ve P2X2/3   reseptör antagonistleri migrenin yeni tedavi seçeneği olabilir. 

Anahtar Kelimeler: Migren, ATP, ATP reseptörleri, ağrı, nosiseptör.

Abstract:
The Role of Adenosine Triphosphate and Its Receptors In Migraine Pathophysiology and To Develop Possible Treatment Protocols
	Migraine is a neurovascular disease characterized by recurrent unilateral headache. The dura mater is one of the most important structures in the generation of headaches and it contains many mast cells. Trigeminal innervations of meninges provide a morphological substrate for migraine pain. The fact that ATP lead to pain via its purinoceptors that could play a role in migraine pathophysiology  constituted basis of our hypothesis. In the present study, it was aimed to investigate the role of ATP and its receptors in migraine pathophysiology and to develop possible treatment protocols. 
In the study, suction electrode and Ca+2-imaging methods were used. Rat hemi skulls in artificial cerebrospinal fluid were prepared for electrophysiologic recordings. The preparations were applied ATP (100 µM), ADP (100 µM), AMP (100 µM),   adenosine (100 µM),   α-β MeATP (20 µM, P2X2, P2X3, P2X2/3 agonist), 2MeSADP (20 µM, P2Y1 agonist), BzATP (100 µM, P2X7 agonist), Suramin (100 µM, P2 antagonist), A-317491 (1 µM, P2X3 antagonist). For Ca+2-imaging, pure neuron and mast cell-neuron co-culture were exposed to ATP (100 µM), Compound 48/80 (10 µg/ml) and Suramin (100 µM). In addition, hemi skulls were exposed   ex-vivo to ATP (100 µM)  and compound 48/80 (10 µg/ml). The data were compared with t-test by using SPSS 17.0.
While ATP and α-β MeATP increased pain spikes (p<0,01); BzATP, 2MeSADP, ADP, AMP and adenosine did not reveal  any effect in meninges. ATP increased Ca+2 influx in  the neurons (p<0,05). Compound 48/80 increased Ca+2 influx in mast cell-neuron co-culture (p<0,05) and this was blocked by Suramin. Compound 48/80 increased mast cell degranulation and diameters of meningeal arteries (p<0,05). 
In migraine pathogenesis,  while ATP directly plays a role by inducing pain spikes via its P2X2, P2X3 ve P2X2/3 receptors, mast cells take part indirectly through ATP. P2X2, P2X3 ve P2X2/3 receptor antagonists may be new treatment options for migraine headache.

Keywords: Migraine, ATP, ATP receptors, pain, nociceptor.