Sıçan miyokardit modelinde Ang-(1-7)' nin kardiyoprotektif etkileri
Cardioprotective effects of Ang-(1-7) on the rat myocarditis model
Yazar: BAHAR ŞENOL
Danışman: PROF. DR. FUNDA FATMA BÖLÜKBAŞI HATİP
Pamukkale Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Anjiyotensinler = Angiotensins ; Doksorubisin = Doxorubicin ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Miyokardit = Myocarditis ; Reseptörler-anjiotensin = Receptors-angiotensin ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Gençlerde daha sık görülmekle birlikte her yaştan bireyi etkileyebilen miyokarditin klinik bulgularının değişkenlik göstermesi nedeni ile görülme sıklığı %0.12- 12 arasındadır. Etiyolojik faktörler enfeksiyöz ve enfeksiyöz olmayan nedenler olarak ikiye ayrılabilir. Miyokarditin patofizyolojisi çok açık olmamakla birlikte temel olarak yangısal bir hastalıktır. Miyokard kasının tutulumu ile birlikte kardiyomiyositlerin hücre iskeleti proteinlerinin bozulması ve sonuç olarak miyokardiyal hasar ortaya çıkışı söz konusudur. Sitokin aktivasyonu sonrası kardiyak proteinlere karşı ortaya çıkan antikorlar hasarı daha da şiddetlendirebilir. Doksorubisin gibi en yaygın kullanılan antrasiklin grubu antikanser ajanlarının neden olduğu kardiyotoksisite mekanizmaları arasında DNA hasarı, mitokondriyal disfonksiyon, oksidatif stres, otofaji ve metabolik inflamasyon yer alır. Otofaji, besin açlığı, metabolizmadaki değişiklikler, reaktif oksijen türleri (ROS) birikimi, enerji ve oksijen durumları için normal şartların yanında metabolik stres altındaki durumlarda da hücre ve doku homeostazını sağlamayı amaçlayan bir süreçtir. Farklı alt bölümleri içeren otofajide yer alan proteinler ve sitozolik bileşenler bu sürece katkıda bulunur.
	Renin Anjiyotensin Sistemi (RAS)' nin aktif bir bileşeni olan Anjiyotensin (1-7) [Ang-(1-7)], Anjiyotensin II (Ang II)' den anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE2) tarafından sentezlenir. Hücre membranında yerleşik G protein kenetli reseptörlerden biri olan Mas reseptörü ile etkileşerek etkisini gösterir. Yapılan çalışmalarda Ang-(1-7)' nin vazodilatör, anti-inflamatuar, antifibrotik, natriüretik etkileri gösterilmiştir. Bu çalışmada tek doz Doksorubisin ile oluşturulan sıçan miyokardit modelinde Ang-(1-7)' nin etkileri gerçek zamanlı PCR ve ELİSA analizlerinde elde edilen kalp ve serum örneklerinde araştırılmıştır. Çalışma sonunda Ang-(1-7) seviyelerinin yalnızca Doksorubisin verilen sıçanların kalp dokularında düşük ancak serumda yüksek olduğu, ACE2 seviyelerinin ise yalnızca Doksorubisin alan grupta kalp dokusunda anlamlı olarak azaldığı gösterilmiştir. Otofajik belirteçlerde gruplar arasında fark bulunmazken, Mas reseptör ekspresyonunun miyokardit oluşturulan gruplarda anlamlı olarak arttığı, AT1 reseptör ekspresyonunun ise Ang-(1-7) alan grupta anlamlı olarak azaldığı görülmüştür. Sonuç olarak Ang-(1-7) miyokardit modeli oluşturulan sıçanlarda etkisini otofaji bağımsız mekanizmalar üzerinden göstermektedir.

Abstract:
Although it is more common in young people, myocarditis can effect people of all ages, with an incidence of 0.12-12 % due to the variability of its clinical findings. There are two types of etiological factors: infectious and non infectious. Myocarditis has an unclear pathophysiology; it is essentially an inflammatory disease. When myocardial muscle is involved, the cytoskeletal proteins of cardiomyocytes are disrupted, resulting in myocardial damage. DNA damage, mitochondrial dysfunction, oxidative stress, autophagy and metabolic inflammation are all mechanisms of cardiotoxicity caused by the most commonly used anthracycline anticancer agents, such as doxorubicin. Autophagy is a process that aims to provide cell and tissue homeostasis under metabolic stress as well as under normal conditions for nutrient starvation, changes in metabolism, ROS accumulation, energy and oxygen status. This process is aided by proteins and cytosolic components involved in autophagy, which include various subdivisions.
	Angiotensin (1-7) [ Ang-(1-7) ], an active component of the Renin Angiotensin System (RAS), is produced by the action of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) from Angiotensin II (Ang II). It exerts its action by interacting with the Mas receptor, one of the G protein- coupled receptors found on the cell membrane. Ang-(1-7) has been shown in studies to have vasodilator, anti- inflammatory, antifibrotic and natriuretic properties. The effects of Ang-(1-7) in the rat myocarditis model induced by a single dose of Doxorubucin in heart and serum samples obtained in real time PCR and ELISA studies were investigated in this study. At the conclusion of the study, it was discovered that Ang-(1-7) levels were low in the heart tissues of rats given only Doxorubucin, but high in the serum, whereas ACE2 levels were significantly lower in the heart tissue of the group that only received Doxorubucin. AT1 receptor expression was found to be significantly lower in the Ang-(1-7)  treated group. As a result, the Ang-(1-7) myocarditis model in rats exhibits its effect via autophagy-independent mechanisms.