Alkol bağımlılarında nitrik oksit sentaz-1 (NOS1) ekzon 1f-VNTR gen polimorfizmi'nin bağımlılık ile ilişkili özellikler, kişilik özellikleri ve dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu belirtileri üzerine etkisi
Nitric oxide synthase-1 (NOS1) exon 1f-vntr gene polymorphism in alcohol dependents; its effects on dependency parameters, personality features and attention deficit hyperactivity disorder related symptoms.
Yazar: İBRAHİM KARAKAYA
Danışman: PROF. DR. BAŞARAN DEMİR
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Alkol içme = Alcohol drinking ; Alkolizm = Alcoholism ; Bağımlılık = Dependency ; Kişilik = Personality ; Mizaç = Temperament ; Nitrik oksit = Nitric oxide ; Nitrik oksit = Nitric oxide ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic

Özet:
Giriş: Alkol bağımlılığının genetik etiyolojisini ve bağımlılık sendromunun alt tiplerinin genetik özelliklerini inceleyen araştırmalarda özellikle dopamin, serotonin, GABA ve glutamat nörotransmitter sistemlerinde yer alan genler ilgi konusu olmuştur. Ayrıca alkol dehidrogenaz ve aldehit dehidrogenaz gibi alkol metabolizmasında görev alan enzimleri kodlayan genler de araştırılmıştır. Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) olan hastalarda alkol-madde kullanım bozukluğunun sık görüldüğü ve alkol-madde kullanım bozukluğu olanlarda DEHB'nin yüksek oranlarda görüldüğü uzun süredir bilinmektedir. Bu gibi veriler DEHB ve alkol bağımlılığı tablolarının gelişiminde bazı ortak genetik nedenlerin rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Son dönemde DEHB, dürtüsellik ve alkol bağımlılığı arasındaki klinik ve genetik ilişkiyi değerlendirmek için nitrik oksit (NO) sisteminin önemli bir ortak hedef olabileceği yönünde çeşitli araştırma sonuçları elde edilmiştir. Yakın dönemde yapılan çalışmalarda NOS1 ekzon 1f-VNTR polimorfizmi ile DEHB ve dürtüsellik arasında ilişki olduğuna dair bazı sonuçlar elde edilmiştir.   Bu sonuçlar belirtilen polimorfizmin alkol bağımlılığı genetiği açısından da öneminin olabileceğini düşündürmektedir. Amaç: Bu çalışmada alkol bağımlılığı tanısı alan bireyler ile sağlıklı kontrollerin NOS1 ekzon 1f-VNTR polimorfizmi açısından karşılaştırılması ve bu polimorfizmin alkol bağımlılığının başlangıç yaşı ve aile öyküsünün varlığı gibi bağımlılık ile ilişkili özellikler üzerine olası etkilerinin araştırılması planlanmıştır. Bu ilişkilerden yola çıkarak, alkol bağımlılığı alt tiplerinin belirlenmesi bakımından bu polimorfizmin bir değeri olup olmadığı araştırılmıştır. Buna ek olarak NOS1 ekzon 1f-VNTR polimorfizminin dürtüsellik ve DEHB belirtileri ile ilişkisi de araştırılmıştır. Yöntem: Araştırmanın örneklemi, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı ve Ankara Alkol ve Madde Bağımlılığı Tedavi ve Eğitim Merkezi'ne başvuran hastalar arasından seçilmiştir. Bağımlılık grubu 153 alkol bağımlılığı (AB) tanısı olan hastadan oluşturulmuştur. Kontrol grubu ise herhangi bir psikiyatrik tedavi görmemiş 129 bireylerden oluşturulmuştur. Bütün katılımcılar ilk görüşmede sosyodemografik veriler ve alkol kullanım özellikleri açısından sorgulanmıştır. Ardından tüm katılımcılara DSM-IV I. Eksen Bozuklukları için Yapılandırılmış Klinik Görüşme (SCID-I) ve DSM-III-R II. Eksen Bozuklukları için Yapılandırılmış Klinik Görüşme Çizelgesi (SCID-II) uygulanmıştır. Bunlara ek olarak katılımcılara Michigan Alkolizm Tarama Testi (MATT), Mizaç ve Karakter Envanteri (MKE), Barratt Dürtüsellik Ölçeği-11, UPPS Dürtüsel Davranış Ölçeği ve Erişkin Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu Ölçeği uygulanmıştır. Katılımcıların ailelerinde alkol bağımlılığı tanısının varlığının araştırılması için Aile Öyküsü - Araştırma Tanı Ölçütleri uygulanmıştır.  Çalışmanın genetik analizi, HÜTF Tıbbi Genetik Anabilim Dalı'nda, QF-PCR fragman analizi protokolleri kullanılarak yapılmıştır. Sonuç: AB grubu ile kontrol grubu karşılaştırıldığında; NOS1 ekzon 1f-VNTR genotip dağılımı açısından gruplar arasında anlamlı bir farklılık saptanmamıştır. NOS1 ekzon 1f-VNTR genotip dağılımı ile DEHB belirtileri, dürtüsellik düzeyi ve alkol kullanım şiddeti arasında da anlamlı bir fark bulunmamıştır. Mizaç ve Karakter Envanteri'nde AB grubunda yenilik arayışı, zarardan kaçınma, kendini aşma puanları kontrol grubundan anlamlı derecede yüksek; kendini yönetme, işbirliği yapma, ödül bağımlılığı ve sebat etme puanları ise kontrol grubundan anlamlı derecede düşük bulunmuştur. AB grubunda sınırda, antisosyal, narsisistik ve pasif-agresif kişilik bozukluğu oranlarının daha yüksek olduğu saptanmıştır. Başlangıç yaşı ve aile hikâyesi varlığına göre AB alt tipleri oluşturulduğunda; erken başlangıç ve aile hikâyesi varlığının alkol bağımlılığının şiddeti, dürtüsellik düzeyi ve DEHB belirtileri ile ilişkili olduğu anlaşılmıştır. Tartışma: Çalışma sonunda NOS1 ekzon 1f-VNTR genotip dağılımı ile alkol bağımlığı, alkol bağımlılığı alt tipleri, DEHB ve dürtüsellik arasında herhangi bir ilişki saptanmamıştır. Ancak AB, DEHB ve dürtüselliğin klinik açıdan birbiri ile ilişkili olduğunu gösteren çeşitli bulgular elde edilmiştir. DEHB belirtileri ve dürtüsellik düzeyi ile alkol bağımlılığı alt tipleri arasında ilişki olduğu yönünde bulgular elde edilmiştir.

Anahtar kelimeler: alkol Bağımlılığı, nitrik oksit, nitrik oksit sentaz 1, NOS1 1f-VNTR exon, 
polimorfizm, mizaç, kişilik, alkol bağımlılığı,/geç başlayan erken alkolizm

Abstract:
Introduction: Studies on the genetic etiology of alcohol addiction and subtypes of addiction syndrome have been focusing on the neurotransmitter systems such as dopamine, serotonin, GABA and glutamate. Furthermore, genes that encode enzymes responsible for alcohol metabolism such as alcohol dehydrogenase, aldehyde dehydrogenase were also being investigated. It is a widely known that attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) patients has an increased probability rates for alcohol abuse and also alcohol-substance addiction patients has higher prevalence of ADHD. These findings give rise to the thought that a common etiology could play a role in ADHD and alcohol addiction. Recent studies showed that nitric oxide (NO) system might be an important target to search for the clinical and genetic relationships between ADHD, impulsivity and alcohol dependency. It has been demonstrated that NOS1 exon 1f-VNTR polimorphism had association with ADHD and impulsivity. According to these findings it can be considered that NOS1 exon 1f-VNTR polimorphism could also have association with alcohol addiction. Objectives: In this study, it was aimed to compare alcohol addicted patients and healthy subjects in terms of NOS1 Ex1f-VNTR gene polymorphism; investigating this polymorphism in terms of alcohol consumption parameters. Through these associations, it was also investigated that, whether this polymorphism had an important role on determining the subtypes of alcohol addiction. Furthermore, the association between NOS1 exon 1f-VNTR gene polymorphism and impulsivity and ADHD symptoms was aimed to be investigated. Method: The participants of this study was constituted from the patients who applied to Hacettepe University Department of Psychiatry and Ankara Alcohol and Drug, Research, Treatment and Education Center. Addiction group was  composed of 153 alcohol addiction patients. Control group was composed of 129 healthy volunteers who did not receive any psychiatric treatment previously. Firstly, participants were interviewed in clinical setting and their sociodemographic data and alcohol consumption features were investigated.  Then, all subjects were evaluated with Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis-I Disorders (SCID-I) and Structured Clinical Interview for DSM-III-R Axis II Disorders (SCID-II). Additionally, all study subjects performed Michigan Alcoholism Screening Test (MAST), Temperament and Character Inventory (TCI), Barratt Impulsiveness Scale-11, UPPS Impulsive Behavior Scale and Adult ADD/ADHD DSM IV-Based Diagnostic Screening and Rating Scale. Family History-Research Diagnosis Criteria was examined for investigating the presence of a positive family history for alcohol addiction. The genetic analysis was held through the QF-PCR fragment analysis protocols in University of Hacettepe, Department of Medical Genetics. Results: In this study alcohol addiction patients (AA) were compared with the control group and no significant difference was observed regarding to NOS1 exon 1f-VNTR genotype distribution between the groups. We did not observe any significant difference between the NOS1 exon 1f-VNTR genotype distribution and ADHD symptoms, impulsivity level, alcohol consumption parameters. Temperament and Character Inventory results revealed that sensation seeking, harm avoidence and self-transcendence scores were significantly higher in the AA group;  self-directedness, cooperativeness, reward dependence and persistance scores was significantly lower in the the control subjects. In AA group; borderline, antisocial, narcissistic and passive-agressive personality disorder rates were higher. When AA subtypes was determined according to the parameters of the age of alcoholism onset and presence of a family history; we have found that early onset and positive family history groups were associated with more severe alcohol addiction, higher impulsivity and ADHD scores.  Conclusion: We did not observe any correlation between NOS1 exon 1f-VNTR genotype distribution and AA, subtypes of AA, ADHD and impulsivity in this study. However, various findings obtained from this study showed that AA, ADHD and impulsivity had clinically associated. Furthermore, it was observed that ADHD symptoms and impulsivity scores was associated with the subtypes of AA.,

Keywords: Alcoholism, nitric oxide, nitric oxide synthase 1, NOS1 exon 1f-VNTR, polymorphism, temperament, personality, alcohol addiction, early/late onset alcoholism