Akciğer kanserine yönelik tirozin kinaz inhibitörü taşıyıcı lipit-polimer hibrit nanopartiküllerin geliştirilmesi, karakterizasyonu ve ın vitro etkinliğinin değerlendirilmesi
Development, characterization and in vitro evaluation of tyrosine kinase inhibitor carrier lipid-polymer hybrid nanoparticles for lung cancer
Yazar: PELİNSU KORUCU
Danışman: PROF. DR. BETÜL ARICA YEGİN ; DOÇ. DR. İPEK BAYSAL
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; Polilaktikoglikoloik asit =   ; Tirozin = Tyrosine ; Tirozin Kinaz =

Özet:
Akciğer  kanseri, erkekler ve kadınlar arasında kansere bağlı ölümlerin başında gelmekte ve tüm kanser ölümlerinin  neredeyse  %25'ini  oluşturmaktadır.  Mevcut  konvansiyonel  tedavilerin 
seçici olmaması sistemik toksisite ve çoklu ilaç direnci, tedavi başarısızlığı ve yüksek 
mortalite ile sonuçlanmaktadır. Bu nedenle akciğer kanseri tedavisinde yan etkisi az, 
hastaların yaşam kalitesini artıracak, etkin ve seçici yeni tedavi yaklaşımlarına ihtiyaç 
duyulmaktadır.  Bu  tez  kapsamında,  bir  tirozin  kinaz  inhibitörü  olan  Krizotinib  ile 
yüklü,  lipit  bazlı taşıyıcı sistemler ve  polimerik  bazlı taşıyıcı  sistemlerin bir arada 
kullanılmasıyla hazırlanan lipit-polimer hibrit nanopartiküler (LPHNP) ilaç taşıyıcı 
sistemlerin Box-Behnken deney tasarımından yararlanılarak geliştirilmesi ve optimize 
edilmesi;  optimum  formülasyonlarının  karakterizasyon  çalışmalarının  yapılması,  in 
vitro ortamda tedavideki etkinliklerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Emülsiyon 
oluşturma-çözücü  buharlaştırma  ve  nanoçöktürme  yöntemi  ile  hazırlanan  optimum 
krizotinib  yüklü  LPHNP  formülasyonlarının  pasif  hedeflendirmeye  uygun  partikül 
büyüklüğü (120-220 nm), polidispersite indeksi (< 0.2), zeta potansiyele (-10 / -15 
mV)  sahip olduğu tayin edilmiş ve krizotinib, nanopartiküllere %70-80 ilaç yükleme 
etkinliği  ile  yüklenmiştir.  In  vitro  çalışmalar  ile  nanopartiküllerin  NCI-H2228 
hücrelerinde  IC 50   değerleri  belirlenmiş  48  saatlik  inkübasyon  sonunda  ilaç  yüklü 
nanopartiküllerin belirgin sitotoksik etki gösterdiği gösterilmiştir. Formülasyonların 
inhibitor  etkileri  gen  düzeyinde  RT-PCR  yöntemi  ile  protein  düzeyinde  ELISA 
yöntemi kullanılarak değerlendirilmiştir. Formüle edilen krizotinib yüklü lipit-polimer 
hibrit  nanopartiküllerin  akciğer  kanserinde  etkili  bir  tedavi  yöntemi  olabileceği 
değerlendirilmektedir.

Abstract:
Lung cancer is the top cause of cancer-related deaths for both men and women, accounting 
for nearly 25% of all cancer fatalities. The use of current conventional treatments for 
lung  cancer,  which  lack  selectivity,  results  in  systemic  toxicity,  multiple  drug 
resistance, treatment failure, and high mortality. Therefore, there is a need for new 
treatment approaches that are more selective, have fewer side effects, and can improve 
patient survival and quality of life. This thesis aims to develop and optimize lipid-
polymer hybrid nanoparticulate (LPHNP) drug delivery systems, which combine lipid-
based carriers with polymeric carriers, using the Box-Behnken experimental design. 
The goals include characterizing the optimal LPHNP formulations and evaluating their 
efficacy in vitro. The optimum crizotinib-loaded LPHNP formulations prepared by 
emulsification-solvent evaporation and nanoprecipitation method were determined to 
have particle size in the range of 120-220 nm, polydispersity index < 0.2, zeta potential 
of  -10  /  -15  mV  suitable  for  passive  targeting.  Crizotinib  was  loaded  into  the 
nanoparticles with a drug loading efficiency of 70-80%. In vitro studies, IC 50  values 
of nanoparticles in NCI-H2228 cells were determined and it was shown that drug-
loaded  nanoparticles  showed  significant  cytotoxic  effect  at  the  end  of  48  hours 
incubation. The inhibitory effects of the formulations were assessed at the gene level 
using RT-PCR and at the protein level using ELISA. The formulated crizotinib-loaded 
lipid-polymer  hybrid  nanoparticles  are  considered  to  be  a  potentially  effective 
treatment method for lung cancer.