Serotonin reseptörleri 5-HT3 ve 5-HT7 nin sıçanlarda morfin analjezisi ve toleransına etkileri
The effects of 5-HT3 and 5-HT7 serotoni̇n receptors on morphine analgesia and tolerance in rats
Yazar: ŞEYMA ÖZSOY
Danışman: DOÇ. DR. ERCAN ÖZDEMİR
Sivas Cumhuriyet Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Fizyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2019
Konu: Fizyoloji = Physiology
Dizin: Analjezi = Analgesia ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Morfin = Morphine ; Reseptörler = Receptors ; Reseptörler-serotonin = Receptors-serotonin ; Serotonin = Serotonin ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Morfin, akut ve kronik ağrı tedavisi için yaygın olarak kullanılır. Ancak, analjezik etkisine karşı tolerans gelişimi kullanımını sınırlamaktadır. Serotonerjik sistem aktivasyonunun morfine karşı tolerans gelişiminde etkili olabileceği çalışmalarda bildirilmektedir. Bu çalışmada amacımız, morfin analjezisi ve tolerans gelişiminde serotonin 5-HT3 ve 5-HT7 reseptör etkilerini analjezi testleri ve immünohistokimyasal yöntemler kullanarak araştırmaktır.
	Çalışmaya 90 adet (220-260 gr) Wistar Albino sıçan dahil edildi. Morfine karşı tolerans indüklemek için sıçanlara 3 gün boyunca morfin (50 mg/kg, s.c) verildi ve 4. gün son doz morfin sonrası analjezi testleri ile tolerans değerlendirmesi yapıldı. 5-HT3 reseptör agonisti 1-phenylbiguanide (PBG), 5-HT3 reseptör antagonisti ondansetron (ODN), 5-HT7 reseptör agonisti AS 19 ve 5-HT7 reseptör antagonisti SB-269970'in  morfinin analjezisi ve toleransına etkileri tail-flick ve hot-plate analjezi testlerinde 30 dakika aralıklarla (0, 30, 60, 90 ve 120. dk) ölçüldü (n=6). Tüm gruplara ait sıçanlar, analjezi ölçümlerinden sonra immünohistokimyasal analizler için servikal dislokasyon ile sakrifiye edilerek dorsal kök gangliyonları izole edildi. 
	ODN ve AS 19 morfinin analjezik etkisini istatistiksel olarak anlamlı artırdı (p˂0,05). SB-269970, morfin analjezisi üzerine anlamlı bir etki göstermezken, PBG morfinin analjezik etkisini anlamlı olarak azalttı (p˂0,05). Morfin tolerant sıçanlara ODN ve AS 19 verilmesi ile morfinin analjezik etkinliğinde anlamlı artış görüldü (p˂0,05). Dorsal kök gangliyonlarındaki 5-HT3 ve 5-HT7 ekspresyonları, morfin tolerant gruplarında anlamlı olarak artış gösterdi (p<0,01). 	
	Sonuç olarak, elde edilen bulgular 5-HT3 ve 5-HT7 reseptör sisteminin morfinin analjezik etkisine karşı tolerans gelişiminde önemli bir rol oynadığını göstermiştir. Ayrıca, 5-HT3 ve 5-HT7 reseptör ekspresyonlarının morfin tolerant gruplarda artışı, tolerans gelişiminin spinal kord seviyesinde olduğunu ortaya koymuştur.

Abstract:
Morphine is widely used for treatment of acute and chronic pain. However, development of tolerance to the analgesic effect limits it's use. The recent studies has been reported that serotonergic system activation may be effective in development of tolerance to morphine. The aim of this study is to investigate the effects of serotonin 5-HT3 and 5-HT7 receptor agonists and antagonists on morphine analgesia and tolerance using analgesia tests and immunohistochemical methods.
	The study was carried out with ninety wistar albino (220-260) rats. To induce tolerance to morphine, rats were given morphine (50 mg / kg, s.c) for 3 days, and tolerance assessment was performed by post-morphine analgesia tests on day 4. Effects of 5-HT3 receptor agonist 1-phenylbiguanide (PBG), 5-HT3 receptor antagonist ondansetron (ODN), 5-HT7 receptor agonist AS 19 and 5-HT7 receptor antagonist SB-269970 on morphine analgesia and tolerance tail-flick and hot-plate analgesia tests were performed at 30 min intervals (0, 30, 60, 90 and 120 min) (n = 6). After analgesia measurements, all groups of rats were sacrificed by cervical dislocation and dorsal root ganglia were isolated for immunohistochemical analysis.
	ODN and AS 19 significantly increased the analgesic effect of morphine (p<0.05). When morphine is combined with both ODN and AS 19, the analgesic effect of morphine showed a significant increase (p˂0.05). SB-269970 showed no statistically significant difference on morphine analgesia, but that PBG significantly reduced the analgesic effect of morphine (p˂0.05). The analgesic efficacy of morphine was significantly increased in morphine tolerant rats given ODN and AS19 (p˂0.05). Expressions of 5-HT3 and 5-HT7 in dorsal root ganglia increased significantly in morphine tolerant groups (p <0.01).
	In the conclusion, the results showed that the 5-HT3 and 5-HT7 receptor system plays an important role in the development of tolerance to the analgesic effect of morphine. In addition, increase of 5-HT3 and 5-HT7 receptor expressions in morphine tolerant groups revealed that the development of tolerance was at the spinal cord level.