Yeni bazı benzimidazol türevi bileşiklerin sentez, yapı aydınlatılması ve biyolojik aktiviteleri üzerinde çalışmalar
Studies on the synthesis, structural elucidation and biological activity of some novel benzimidazole derivatives.
Yazar: TULUĞ KİPER
Danışman: PROF.DR. MERAL TUNÇBİLEK
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2007
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antibakteriyel aktivite = Antibacterial activity ; Benzimidazol türevleri = Benzimidazole derivatives ; Sentez = Synthesis ; Staphylococcus aureus = Staphylococcus aureus

Özet:
Bu çalışmada 31 adet orjinal bileşik (3, 5, 8, 9, 12-14, 18-41) 3 ayrı bölümde toplam 15 reaksiyon basamağı kullanılarak sentezlenmiştir:1) 1-Siklopentilbenzimidazol türevlerinin (3, 5) sentezi:2,5-dikloronitrobenzenden hareketle 4-kloro-N-siklopentil-2-nitroanilin (1)'in Zn/NaOH ile redüksiyonu ve HCOOH ile siklizasyonu sonucu bileşik 3 elde edilmiştir. 5,6-Dikloro türevi olan bileşik 5'in sentezi; 4,5-dikloro-o-fenilendiamin'in HCOOH ile halka siklizasyonu (4) ve siklopentil bromür ile 1. konumdan alkilasyonu ile yapılmıştır.2) 2-(Amino-,izopropilamino-,bromo-,kloro-)1-siklopentilbenzimidazol türevlerinin (8, 9, 12, 13, 14) sentezi:Bu bölümde 3 farklı sentez basamağı ile bileşiklere ulaşılmıştır. İlk aşamada 4,5-dikloro-o-fenilendiamin ve bileşik 2'nin CNBr ile siklizasyonu sonucu 2-aminobenzimidazol türevleri (10, 14) elde edilmiş ve bileşik 10'un siklopentilbromür ile alkilasyonu bileşik 13'ü vermiştir. İkinci aşamada, 2-amino benzimidazol (10)'den hareketle Sandmeyer reaksiyonu ile 2-bromobenzimidazol türevi (12) sentezlenmiştir. Daha sonra siklopentilbromür ile alkilasyonu yapılmıştır. Üçüncü aşamada ise, 2-izopropilamino benzimidazol (9) türevi, 4,5-dikloro-o-fenilendiaminin üre ile halka siklizasyonu sonucu benzimidazolon (6) sentezi ve POCl3 ile klorlanması siklopentilbromür ile alkilasyonu, bunu takiben izopropilamin ile sübstitüsyonuyla elde edilmiştir.3) 2-Aril-1-siklopentilbenzimidazol türevlerinin (18-41) sentezi:Bu bileşikleri sentezlemek üzere 1,2,4-trikloro-5-nitrobenzen, siklopentilamin ile reaksiyona tabi tutularak 4,5-dikloro-N-siklopentil-2-nitroanilin (15) elde edilmiştir. Bu başlangıç maddesinin Zn/NaOH ile EtOH içinde redüksiyonu 2 farklı ürün (16, 17) vermiştir. 2-(sübstitüe aril) benzimidazol türevlerine ulaşmak için daha önce hazırlanan benzaldehit sodyumbisülfit tuzları DMF içinde redüksiyon ara ürünleri (2, 16, 17) ve 5,6-dikloro-o-fenilendiamin ile reaksiyona sokularak benzimidazol halka siklizasyonu gerçekleştirilmiştir.Sentezlenen türevlerin saflık kontrolleri, erime noktası, İTK ile yapıldıktan sonra yapıları elementel analiz, 1H-NMR ve Mass (ESI+) spektral verileriyle kanıtlanmıştır. Sentezi yapılan bileşiklerin S. aureus ATCC 25923, MRSA standart ATCC 43300, MRSA izolat, E. coli ATCC 23556, B. subtilis ATCC 6633, C. albicans ATTC 10231'e karşı in vitro antimikrobiyal etkileri Makrodilüsyon Broth yöntemi kullanılarak test edilmiştir. Bu bileşiklerden 8, 12, 13, 24, 25 ve 35 S. aureus'a karşı 3.12?g/ml MİK değeri ile önemli aktivite göstermiştir. Aynı türevler, MRSA standart ve MRSA izolat'a karşı ampisilin ve sultamisilinden daha aktif bulunurken, bileşik 8, 12, 13 ve 35 siprofloksasine eşdeğer aktivite (6.25 ?g/ml) gösterirmiş, bileşik 24 ve 25 (3.12 ?g/ml) siprofloksasinden daha etkili bulunmuştur. Ayrıca bileşiklerin anti-HBV aktiviteleri lamuvidin ile karşılaştırmalı olarak test edilmiş ancak aktivite gözlenememiştir.Anahtar Kelimeler: 1-Siklopentilbenzimidazol, 2-Sübstitüearilbenzimidazol türevleri, sentez ve yapı aydınlatılması, antibakteriyel etki, MRSA, anti-HBV etki.

Abstract:
In this study, 31 original compounds were synthesized in 3 different parts in a total of 15 reaction steps:1) Synthesis of 1-Cyclopentylbenzimidazole (3,5) derivatives :Starting from 2,5-dichloronitrobenzene; 4-chloro-N-cyclopentyl-2-nitroaniline has been synthesized. This compound has been reduced with Zn/NaOH and cyclisized with HCOOH and compound 3 has been created in result. Compound 5 which is the derivative of 5,6-dichloro has been synthesized with the ring cyclisation of 4,5-dichloro-o-phenylenediamine with HCOOH and its alkalization with cyclopentyl bromide in first place.2) Synthesis of 2-(Amino-, isopropylamino-, bromo-, chloro-)1-cyclopentyl benzimidazole (8,9,12,12,14) derivatives :In this part compounds were prepared in 3 different synthesis steps. In the first step as a result of 4,5-dichloro-o-phenylenediamine and compound 2?s cyclization with CNBr, derivatives of 2-aminobenzimidazole (10,14) occurred and compound 10?s alkalization with cyclopentylbromide gave compound 13. In the second step starting from 2-aminobenzimidazole (10) with Sandmeyer reaction, 2-bromobenzimidazole derivative (12) has been synthesized. In the third step derivative of 9 has been prepared after these steps; 4,5-dichloro-phenylendiamine?s ring cyclization with urea, 6 is prepared, after that 6?s chlorization with POCl3 and its alkalization with cyclopenthylbromide and its substution with isopropylamine.3) Synthesis of 2-Aryl-1-cyclopentylbenzimidazole (18-41) derivatives:To prepare 18-41; 1,2,4-trichloro-5-nitrobenzene has been put to reaction with cyclopentylbromide and 15 has been prepared in result. 15?s reduction with Zn/NaOH in EtOH, resulted in two different products. To reach the result compounds, sodium bisulfide salt which has been prepared before is ring cyclisized with 2,16,17 and 5,6-dichloro-o-phenylendiamine.The purity of the compounds synthesized were checked by their melting points and TLC and their structures of these compounds were elucidated with their 1H-NMR and Mass (ESI+).The in vitro antimicrobial effects of the compounds synthesized against S. aureus ATCC 23923, MRSA standart ATCC 43300, MRSA isolate, E. coli ATCC 23556, B. Subtilis ATCC 6633, C. albicans ATTC 10231 were tested using Macrodilution Broth technique. 8, 12, 13, 24, 25, 35 out of the compounds prepared showed great activity against S. aureus with a MIC value of 3.12 ?g/ml. These compounds show more activity against MRSA standart and MRSA isolate than Ampisilin and Sultamisilin. Compounds 8, 12, 13 and 35 show the same activity with against ciprofloxacin (6.25 ?g/ml). Compounds 24, 25 are found to be more active than ciprofloxacin. Also the anti-HBV activities of the compounds were tested with lamuvidine as reference but none of the compounds showed any activity.Key Words: 1-Cyclopentylbenzimidazoles, 2-Subtituted arylbenzimidazole derivatives, synthesis and structure elucidation, antibacterial, antimicrobial activity, MRSA, anti-HBV.