Empagliflozinin sıçanlarda doksorubisin ile oluşturulan kardiyomiyopati üzerine etkisi
Effect of empagliflozin on doxorubicin-induced cardiomyopathy in rats
Yazar: VEYSEL ÖZGÜR BARIŞ
Danışman: PROF. DR. AYŞEN ERDEM
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Fizyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Fizyoloji = Physiology
Dizin: Doksorubisin = Doxorubicin ; Empagliflozin = Empagliflozin ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Kardiyomiyopatiler = Cardiomyopathies ; Kardiyotokografi = Cardiotocography ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Empagliflozin, kardiyovasküler ölümleri ve kalp yetersizliğine bağlı hastaneye yatışları azaltan bir
SGLT-2 inhibitörüdür. Bu çalışmada, empagliflozinin doksorubisine bağlı
kardiyotoksisiteye karşı olası koruyucu etkilerini değerlendirmeyi amaçladık.
Diyabetik olmayan Sprague-Dawley sıçanlar bu çalışmada rastgele dört gruba
ayrıldı. Kontrol grubuna intraperitoneal (I.P.) ve orogastrik (O.G.) yol ile serum
fizyolojik (SF) (1 ml) verildi, EMPA grubuna O.G. yol ile 10 mg/kg/gün
empagliflozin, I.P. olarak SF verildi, DOX grubuna IP yol ile kümülatif 18 mg / kg
vücut ağırlığı / 6 gün doksorubisin, O.G. yol ile SF verildi. DOX + EMPA grubuna
14 gün boyunca aynı dozlarda doksorubisin ve empagliflozin uygulandı. 15. günde
anestezi altında ekokardiyografik ve elektrokardiyografik incelemeler yapıldı.
Biyokimyasal parametreleri değerlendirmek için kan örnekleri alındı ve
histopatolojik bulguları değerlendirmek için kalp dokuları eksize edildi. DOX
grubunda kontrol grubuna göre sol ventrikül sistolik (P <0,05) ve diyastolik çapları
(P <0,01), QTc intervali (P <0,001), karyololiz ve karyoreksis oranı (P <0,001) ve
infiltratif hücre proliferasyonu (P <0,001) önemli ölçüde daha yüksek bulunurken sol
ventrikül ejeksiyon fraksiyonu, fraksiyonel kısalması ve normal hücre morfolojisi ise
daha düşük (P <0,001) saptandı. DOX + EMPA grubunda; Dox grubuna göre sol
ventrikül diyastolik çapları (P <0,05) ve sistolik (P <0,01) çapları, QTc intervali (P
<0,001), karyolizis ve karyoreksis oranları (P <0,001) ve infiltratif hücre
proliferasyonu anlamlı olarak daha düşüktü (P <0,01); normal hücre morfolojisi ve
sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu DOX grubuna göre anlamlı olarak daha yüksekti
(P <0,001). Biyokimyasal sonuçlar gruplar arasında benzerdi. Sonuç olarak; bu
çalışma empagliflozinin doksorubisine bağlı olarak gelişen QTc uzamasını, sol
ventrikül dilatasyonunu, sol ventrikül sistolik fonksiyonun bozukluğunu, infiltratif
hücre proliferasyonunu ve nekrozu önemli ölçüde iyileştirdiğini göstermiştir. Mevcut
çalışmada elde edilen veriler, empagliflozinin koruyucu etkisinin, natriüretik veya
antioksidan etkilerden çok mitokondriyal biyogenezdeki artış ve sarkoplazmik
retikulum dejenerasyonunun önlenmesinden kaynaklandığını göstermektedir.

Abstract:
Empagliflozin is an SGLT-2 inhibitor that reduces cardiovascular deaths and hospitalizations for heart failure. In
this study, we aimed to evaluate the possible protective effects of empagliflozin
against doxorubicin-induced cardiotoxicity. Non-diabetic Sprague-Dawley rats were
randomly divided into four groups in this study. Physiological saline (SF) (1 ml) was
given to the control group by intraperitoneal (I.P.) and orogastric (O.G.) routes, and
to the EMPA group empagliflozin 10 mg/kg/day by O.G. route, SF was given by I.P.
route. DOX group as a cumulative 18 mg / kg body weight / 6 days doxorubicin by
IP route, SF was given via O.G. route. Doxorubicin and empagliflozin were
administered at the same doses for 14 days to the DOX + EMPA group. On the 15th
day, echocardiographic and electrocardiographic examinations were performed under
anesthesia. Blood samples were taken to evaluate biochemical parameters and heart
tissues were excised to evaluate histopathological findings. Left ventricular systolic
(P <0.05) and diastolic diameters (P <0.01), QTc interval (P <0.001), karyololysis
and karyorexis ratio (P <0.001) and infiltrative cell proliferation (P < 0.01) in the
DOX group compared to the control group 0.001), while left ventricular ejection
fraction, fractional shortening and normal cell morphology were found to be lower (P
<0.001). In the DOX + EMPA group; Compared to the Dox group, left ventricular
diastolic diameters (P <0.05) and systolic (P <0.01) diameters, QTc interval (P
<0.001), karyolysis and karyorexis rates (P <0.001) and infiltrative cell proliferation
were significantly lower. (P < 0.01); normal cell morphology and left ventricular
ejection fraction were significantly higher than in the DOX group (P <0.001).
Biochemical results were similar between groups. As a result; This study showed that
empagliflozin significantly improved doxorubicin-induced QTc prolongation, left
ventricular dilatation, left ventricular systolic dysfunction, infiltrative cell
proliferation and necrosis. The data obtained in the current study indicate that the
protective effect of empagliflozin is due to the increase in mitochondrial biogenesis
and prevention of sarcoplasmic reticulum degeneration rather than natriuretic or
antioxidant effects.