İntrauterin inseminasyon sikluslarında ovulasyonun tetiklenmesinden  5 ve 7 gün sonra ölçülen serum progesteron düzeylerinin devam eden gebelik oranı üzerine etkisinin araştırılması
The effect of early and mid-luteal serum progesterone level on ongoing pregnancy rate in intrauterine insemination cycles
Yazar: NAZLI ORHAN
Danışman: PROF. DR. GALİP SERDAR GÜNALP
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology
Dizin: Dölleme = Insemination ; Dölleme-yapay = Insemination-artificial ; Gebelik = Pregnancy ; Koryonik gonadotropinler = Chorionic gonadotropins ; Luteal faz = Luteal phase ; Ovulasyon = Ovulation ; Progesteron = Progesterone

Özet:
Doğal sikluslarda luteal faz yetmezliği infertil çiftlerin yaklaşık %10'unu etkilediği düşünülen ve üzerinde tartışmaların sürdüğü bir tanımlamadır. Luteal fazı İUİ sikluslarında desteklemek amacıyla egzojen progesteron kullanımının faydası son 10 yılda yapılan çalışmalarda araştırılmış ve çelişkili sonuçlar bulunmuştur. Luteal fazı günümüzde monitörize etmenin en etkin yolu serum progesteron (P4) düzeyi ölçümüdür. Ancak literatürde natural siklusta normal luteal fazı tanımlamak için kesin kabul görmüş bir serum P4 eşik değeri mevcut değildir. İnvitro fertilizasyon (IVF) sikluslarında luteal faz monitörizasyonu üzerine son yıllarda pek çok çalışma yürütülmesine rağmen literatürde İUİ sikluslarının luteal faz karakteristiğinin gebelik sonuçları üzerine etkisini araştıran sınırlı sayıda çalışma vardır. Bizim tez çalışmamızda Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Androloji Ünitesi'nde Haziran 2020 ve Mayıs 2021 tarihleri arasında İUİ tedavisi uygulanan hastaların 179'unun 230 siklusu dahil edilmiştir. Çalışmanın birincil sonuç ölçütü devam eden gebelik oranı alınmıştır. Ovarian stimülasyon protokolü olarak klinisyen tercihine göre 69 siklusta sadece gonadotropin (GN) ve 161 siklusta klomifen sitrat ile GN ardışık olarak kullanılmıştır. Hastaların hiçbirine luteal faz desteği verilmemiştir. Ovulasyonu tetiklemek amacıyla insan koryonik gonadotropini (hCG) kullanılmış ve hCG sonrası 5. (hCG+5) ve 7. (hCG+7) günlerde serum P4 seviyeleri ölçülmüştür.  Dahil edilen 230 siklusun 17'si (%7,4) devam eden gebelik ile sonuçlanmıştır. Düşük serum P4 düzeylerinin devam eden gebelik oranı üzerine etkisini araştırmak amacıyla hastalar hCG+5 ve hCG+7 günü ölçülen serum P4 seviyelerine göre  ≤10 persentil ve >10 persentil olacak şekilde gruplara ayrılıp karşılaştırılmıştır. Serum P4'nun hGG+5 günü için ≤10 persentil değeri ≤5.6 ng/ml hesaplanırken hCG+7 günü için bu değer ≤8.46 ng/ml bulunmuştur. Univariate analizde hCG+5 ve hCG+7 günü serum P4 ≤10 persentil ve >10 persentil grupların devam eden gebelik oranları karşılaştırıldığında sırasıyla hCG+5 için %10,5 (2/19) ve %5,5 (9/164) (p= 0.80); hCG+7 için %0 (0/16) ve %7,5 (n=11/145) (p=0.24) bulunmuştur. Luteal faz dinamiği açısından serum P4 seviyesinin hCG+5 ve hCG+7 değişimi incelendiğinde sikluslarin %16,7'sinde (26/156) serum P4 düzeylerinin düştüğü görülmüştür; hCG+7 günü ölçülen serum P4 düzeyinden hCG+5 de ölçülen serum P4 düzeyi çıkarılarak ΔP4 değeri hesaplanmıştır (ΔP4= hCG+7 – hCG+5). Negatif ΔP4' nu olan 26 hastanın hiçbirinde devam eden gebelik görülmemişken pozitif ΔP4 olan 130 hastanın 8'inde (%6,2) devam eden gebelik oluşmuştur (p=0.194). Multivariate-GEE (generalized estimating equation) analizde ΔP4' un tek başına devam eden gebelik üzerine bağımsız bir prediktör olduğu saptanmıştır (ß:0.137, %95 CI= 0,020-0,254, p=0.02). Sonuç olarak erken luteal donem hCG+5 serum P4 seviyesinin devam eden gebelik oranı üzerine bir prediktör olmadığı ancak orta luteal donem hCG+7 günü ≤8.46 ng/ml serum P4 değerlerinde devam eden gebeliğin oluşmadığı gösterilmiştir.  ΔP4 değerinin devam eden gebeliği tahmin etmede iyi bir prediktör olduğu saptanmıştır. Bu sonuç ile tüm İUİ sikluslarinda luteal fazı desteklemek bir strateji olabileceği gibi luteal fazı monitörize ederek hCG+7 günü serum P4 ≤8.46 olan veya negatif ΔP4 olan hastalarda egzojen progesteron desteği ile siklus kurtarmaya çalışmak da başka bir strateji olabilir. Ancak bu startejilerin randomize kontrollü çalışmalarla test edilmesi gereklidir.

Abstract:
The definition of luteal phase insufficiency in natural cycles is controversial and might be encountered ~10% of infertile couples. Serum progesterone (P4) level measurement is a still the most feasible method for luteal phase monitoring. In last decade, although some research groups have been focusing on monitoring luteal phase in in-vitro fertilization cycles (IVF), there is scarce of evidence about luteal phase characteristics and serum P4 values in intrauterine insemination (IUI) cycles. In this study, a total of 230 cycles of 179 patients who underwent IUI treatment in Hacettepe University Faculty of Medicine, Department of Obstetrics and Gynecology, Andrology Unit between June 2020 and May 2021 were included. The primary outcome measure was the ongoing pregnancy rate. For ovarian stimulation, according to the clinician's preference, in 69 cycles only gonadotropin was used and in 161 cycles clomiphene citrate and gonadotropin were used consecutively. No luteal phase support was given. Human chorionic gonadotropin (hCG) was used to trigger ovulation and serum P4 levels were measured on the 5th (hCG+5) and 7th (hCG+7) days after hCG triggering. Of the 230 cycles 17 (7.4%) were resulted with ongoing pregnancy. In order to investigate the effect of low serum P4 levels on the ongoing pregnancy rate, patients were divided into groups as ≤10th percentile and >10th percentile according to serum P4 levels measured on hCG+5 and hCG+7 days. While ≤10 percentile value of serum P4 was calculated as ≤5.6 ng/ml for hGG+5 day, this value was ≤8.46 ng/ml for hCG+7 day. In the univariate analysis, the ongoing pregnancy rates of the hCG+5 and hCG+7 serum P4 ≤10th percentile and >10th percentile groups were 10.5% (2/19) versus 5.5% (9/164) (p=0.80) and 0% (0/16) versus 7.5% (n=11/145) (p=0.24), respectively. When the serum P4 level dynamics were observed between hCG+5 and hCG+7, it was found that serum P4 levels decreased in 16.7% (26/156) of the cycles. The ΔP4 value was calculated by subtracting the serum P4 level measured on hCG+5 from the serum P4 level measured on day hCG+7 (ΔP4= hCG+7 – hCG+5). While none of the 26 patients with negative ΔP4 had ongoing pregnancy, 8 (6.2%) of 130 patients with positive ΔP4 had ongoing pregnancy (p=0.194). In the multivariate-GEE (generalized estimating equation) analysis, ΔP4 was found to be an independent predictor of ongoing pregnancy alone (ß:0.137, 95% CI= 0.020-0.254, p=0.02). In conclusion, it has been shown that early luteal phase (hCG+5) serum P4 level was not a predictor of ongoing pregnancy rate, however, in mid-luteal (hCG+7) low (≤8.46 ng/ml) serum P4 level was associated with lower ongoing pregnancy rates.  It also has been determined that a drop in serum P4 (negative ΔP4) between early and midluteal phase was an independent predictor of ongoing pregnancy. As a wider implication, supporting the luteal phase in all IUI cycles may be a one strategy. Alternatively, monitoring the luteal phase and rescuing the cycle with exogenous progesterone supplementation in patients with low mid-luteal (hCG+7) serum P4 (≤8.46) level or in patient with negative ΔP4 level may be another strategy. Randomized controlled trials are urgently needed to test the efficacy of suggested strategies.