Yaş Tip Yaşa Bağlı Makula Dejenerasyonu (YBMD) ile ARMS2 (Age-Related Maculopathy Susceptibility2) ve HTRA1 (HtrA serine peptidase1) gen polimorfizmlerinin ilişkisinin araştırılması
Analysis of ARMS2, HTRA1 polymorphisms with susceptibility to exutadive age-related macular degeneration
Yazar: FİLİZ HAZAN
Danışman: PROF. DR. CİHANGİR ÖZKINAY
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Genler = Genes ; Göz = Eye ; Göz hastalıkları = Eye diseases ; Makula dejenerasyonu = Macular degeneration ; Peptidler = Peptides ; Polimeraz zincirleme reaksiyonu = Polymerase chain reaction ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Serine = Serine

Özet:
Toplumda, ortalama yaşam süresinin artması ile birlikte ileri yaş hastalıklarının sıklığı da artmaktadır. Bu grup hastalıktan olan Yaşa Bağlı Makula Dejenerasyonu (AMD), gelişmiş ülkelerde 50 yaş üstünde en önemli körlük nedenidir. AMD prevalansı, 65 yaş üstü olgularda %1.2-%3.8 iken 75 yaşın üzerinde ise prevalans %19.7-36.8 olacak şekilde artmaktadır. YBMD'nın kuru (non-neovasküler) ve yaş (neovasküler) olmak üzere 2 tipi bulunmaktadır , Hastaların yalnızca %10'u yaş tiptedir, fakat YBMD nedeni ile oluşan körlüklerin %90'ı, hastalığın yaş tipinde görülmektedir.AMD, makulada fotoreseptör, retina pigment epiteli, Bruch membran ve muhtemelen koryokapillarisin kronik ve ilerleyici dejeneratif bir hastalığıdır. Geç başlangıçlı kompleks ve multifaktöriyel bir hastalıktır. Hastalığın patogenezinde çok sayıda genetik ve çevresel faktör rol oynar.Yapılan linkage analizlerinde, hastalıkla en çok ilişkili lokus olarak 1q25-31 ve 10q.26 saptanmıştır. Birçok populasyonda, kromozom 10q26' da lokalize olan, Age-related maculopathy susceptibility 2 (ARMS2) geni G270T polimorfizmi ve HtrA serine peptidase 1 (HTRA1) geni -512G>A polimorfizminin, YBMD hastalığı için risk teşkil ettiği gösterilmiştir. Bu çalışma, AMD genetik etiyolojisini açıklamaya yönelik olarak yapılan ilk Türk çalışmasıdır. Amacımız, Türk polulasyonunda bu iki polimorfizm ile AMD arasında ilişki olup olmadığının araştırılmasıdır. Elde edeceğimiz sonuçlar, hastalığın erken tanı ve takibinde faydalı olabililecektir.75 hasta ve 75 sağlıklı kontrolün yaş, cinsiyet, iris renklerinin kaydedildiği vaka-kontrol çalışmasında, HTRA1 geni rs11200638 ve ARMS2 geni rs10490924 SNP'leri (single nucleotide polymorphism), PCR-RFLP (Polymerase Chain Reaction- Restriction Fragment Length Polymorpism) yöntemi ile çalışıldı.ARMS2 geni 270T allel frekansı hasta grupta, kontrol gruba oranla anlamlı yüksek bulundu. HTRA1 -512G>A allel ve genotip dağılımı açısından, hasta ve kontrol grup arasında fark saptanmadı. Ancak hasta grubunda HTRA1 -512A allel ve AA genotip frekansı, kadınlarda erkeklere oranla anlamlı yüksek bulundu. Biz çalışmamızda, kadın cinsiyette HTRA1 -512G>A polimorfizminin AMD hastalığı için risk teşkil ettiğini gösterdik.Literatürde açık iris rengi olan kişilerde AMD hastalık riskinin yüksek olduğu belirtilmekle birlikte, biz çalışmamızda bunun tersi olarak kahverengi iris renginin hastalıkla ilişkili olduğunu saptadık. HTRA1 -512A allel ve AA genotip frekansı iris rengi kahverengi olan hastalarda, diğer iris rengi olan hastalara oranla anlamlı yüksek bulundu. Diğer taraftan iris rengi ve cinsiyetin birlikte değerlendirilmesinde, HTRA1 -512A alleli, iris rengi kahverengi olan kadın hastalarda anlamlı yüksek bulundu.HTRA1 -512G>A ve ARMS2 G270T polimorfizmlerinin birleşik genotip analizi değerlendirmesinde AA/TT genotip birlikteliğinin AMD hastalığı için önemli risk faktörü olduğu gösterildi (OR:5,88).Bu çalışma Türk populasyonunda multifaktöriyel poligenik hastalık olan AMD hastalığında yapılmış ilk genetik çalışmadır. Biz Türk popülasyonunda YBMD hastalığına yatkınlığın belirlenmesinde HTRA1 -512G>A ve ARMS2 G270T polimorfizmlerinin araştırılmasının faydalı olabileceğini düşünmekteyiz.

Abstract:
The prevalance of advanced age diseases has been increased by increasing mean survival age in human populations. Age related Macula Degeneration (AMD) which is advanced age disease is the most important blindness cause in people aged over 50 in developed countries. AMD prevalance in the individuals who are over 65 year-old is 1.2- 3.8% and the prevalance increases as 19.7-36.8% in 75 years of age and older. AMD has two distinct forms: dry form (non-neovascular) and wet form (neovascular). The neovascular form or wet AMD represented only 10% of AMD patients, but accounts for almost 90% of AMD-related blindness.AMD is a disease charecterized by chronic and progressive degeneration of photoreceptors, the underlying retinal pigment epithelium (RPE), Bruch?s membrane and, possibly, the choriocapillaris in the macula. The patogenesis of disease involves a number of enviromental and genetic factors.Genome-wide linkage studies have revealed disease susceptibility haplotypes of large effect at chromosomes 1q31-32 and 10q26. HtrA Serine Peptidase 1 (HTRA) -512G>A and Age Related Maculopathy Susceptibility 2 (ARMS2) G270T polymorphisms in chromosome 10q26 are associated with the risk for having AMD in several populations. This is the first Turkish study which is conducted to elucidate the genetic etiology of AMD to date. Our aim was to evaluate if these two polymorphisms are associated with AMD in the Turkish population. The possible significant results concerning the relationship between these polymorphisms and AMD may provide some useful approaches for AMD patients in early diagnosis and follow up process.An age, gender, iris color matced case-control study was conducted to genotype the representative single nucleotide polymorphisms (SNPs) loci including rs11200638 in HTRA1 gene and rs10490924 in ARMS2 gene in 75 neovascular AMD patients and 75 healthy controls using PCR-RFLP (Polymerase Chain Reaction- Restriction Fragment Length Polymorpism).The frequency of the ARMS2 270T allele was significantly higher in AMD patients in comparison with controls. HTRA1 -512G>A genotype and allele frequencies were not significantly different between AMD patients and control subjects. But, in AMD patients, the frequencies of the HTRA1 -512A allele and AA genotype were significantly higher in women in comparison with men. We have demonstrated that HTRA1 -512G>A polymorphism was associated with a risk of AMD in women.It was determined that the brown iris color might have been a risk factor in this study in contrary to the literature knowledge which reports higher AMD risk in individuals with visible light iris colors. The frequencies of the HTRA1 -512A allele and AA genotype were significantly higher in AMD patients having brown iris color in comparison with the patients without brown iris color. On the other hand, by a comparision with combined parameters including sex and iris color, HTRA1 -512A allele frequency was found significantly higher in woman AMD patients with brown iris color.As a result of a combined genotype analysis including HTRA1 -512G>A and ARMS2 G270T SNPs, the haplotype of AA/TT was found a sinificant AMD risk factor (OR:5,88).This study is the first Turkish genetic study for AMD which is a multifactorial and polygenic disease. We consider that the investigation of HTRA1 -512G>A and ARMS2 G270T SNPs might be useful in the determination of the suscsptibility to AMD in Turkish population.