Antidepresan fluvoksaminin kafein farmakokinetiğine etkisi
Effects of fluvoxamine on pharmacokinetics of caffeine
Yazar: ÖZLEM EMİNOĞLU
Danışman: PROF. DR. HÜLYA GÜVEN
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2004
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Kafein, genel olarak çeşitli içecek, yiyecek ve ilaçların içinde tüketilen bir maddedir. Metilksantin türevi bir alkaloid olan kafein ile yapılan çalışmalarda, çeşitli dozlarda alımının (10 mg/kg veya 250-500mg ) sağlıklı gönüllülerde herhangi bir etki yaratmadığı ancak agorafobi ve panik bozukluğu olan hastalarda anksiyete ve panik ataklara sebep olabildiği gösterilmiştir. Aynı zamanda psikiyatrik hastaların ve psikotik epizodda bulunan kişilerin günlük kafein alımlarında artış olmasa da, kişinin kafein duyarlılığının da artmasıyla kafein zehirlenmelerinin oluşabileceği bildirilmektedir. Psikiyatride rutin olarak panik bozukluklarda tercih edilen fluvoksamin, nöronal serotonin geri alımını selektif olarak güçlü bir şekilde inhibe ederek, antidepresan etkisini gösterir. Kafein, insan karaciğerinde yaygm bir şekilde (%80) CYP1 A2 ve CYP2E1 adlı sitokrom P450 enzimleri tarafından metabolize olur. Fluvoksamin karaciğerde kafeini metabolize eden ana enzim olan CYP1 A2 nin güçlü bir inhibitörüdür. Aynı zamanda CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4' üde inhibe ettiği için çeşitli ilaç etkileşimlerine neden olduğu gösterilmiştir. Cinsiyet ve yaş farklılıklarının ksenobiyotiklerin metabolizması üzerine etkisi olduğu da gösterilmiştir. Erkeklerin kadınlara oranla CYP1 A2 ve CYP2E1, p-glikoprotein, glukronuziltransferaz ve sulfotransferaz aktivitelerinin daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Araştırmamızın amacı, fluvoksamin uygulanan sıçanlarda, yaş ve cinsiyet farklılığı ile kafeinin serum düzeyinde değişim olup olmadığım izlemektir. Araştırmamızda kullandığımız Wistar cinsi, 140 erkek, 140 dişi sıçan iki yada üçlü olarak polikarbonat kafeslerde muhafaza edildi. Yaşlı hayvan grupları için 300 gramın üstünde olan hayvanlar, erişkin hayvan gruplarından ise 180-300 gram olanlar çalışmaya kabul edildi. Fluvoksamin gruplarına 7 gün boyunca her sabah saat 08.30 da 20 mg/kg fluvolcsamin ağız yolu ile 1 ml'lik volüm içinde verildi. Kontrol gruplarına ise 7 gün süresince aynı saatte 1 mi çeşme suyu verildi. 35Gruplar : Grupl:(n=35) Grap2: (n=35 ) Grup3: (n=35 ) Grup4: (n=35 ) Grup5: (n=35 ) Grupö: (n=35 ) Grap7: (n=35 ) Erkek-Erişkin- Kontrol (EEK) Erkek-Erişkin- Fluvoksamin (EEF) Dişi-Erişkin- Kontrol (DEK) Dişi-Erişkin- Fluvoksamin (DEF) Erkek- Yaşlı- Kontrol (EYK) Erkek- Yaşlı- Fluvoksamin (EYF) Dişi- Yaşlı- Kontrol (DYK) Grup8: (n=35 ); Dişi- Yaşlı- Fluvoksamin (DYF) Yedinci günde tüm gruplara fluvoksamin yada çeşme suyu uygulanımından 1 saat sonra (09.30) da gavaj ile 25 mg/kg dozunda kafein uygulandı. Sıçanlardan kan eter anestezisi altında abdominal aorta yoluyla ve yaklaşık 8 mi miktarında alındı. Kan örnekleri her saat dilimine 5 hayvan düşecek şekilde 0, 1, 2, 3, 6, 10'cu saatlerde alındı. Kan örneklerinin alınmasından sonra sıçanlar eter anestezisi ile öldürüldü. Düz tüplere alınan kan örnekleri 4000g de 10 dakika santrifüj edildikten sonra serumları ayrıldı. Alman serum örnekleri analiz zamanına kadar -20°C de saklandı. Kafeinin ekstraksiyonu için Jacob ve arkadaşlarının metodu uygulandı. Örneklerin analizi için GC-MS (Hewlet Packard 6890 GC, 5973 MSD) kullanıldı. Analiz sonuçlan: 1) Dişi ve erkek sıçan gruplarında fluvoksaminin serum kafein düzeyine etkisi: Dişi Erişkin Fluvoksamin (DEF) grubunda serum kafein düzeyi 2.saatte, kontrol grubuna (DEK) göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulunmuştur (p<0.05). Dişi Yaşlı Fluvoksamin (DYF) grubunda serum kafein düzeyi, kontrol grubuna (DYK) göre 1 ve 6. saatte istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulunmuştur (p<0.05). Erişkin Erkek Fluvoksamin (EEF)grubunda serum kafein düzeyi lO.saatte, kontrol grubuna (EEK) göre istatistiksel olarak anlamlı azalmış bulunmuştur (p<0.05). 36Erkek Yaşlı Fluvoksamin (EYF) grabunda serum kafein düzeyi 2, 3, ve 10. saatte, kontrol grubuna göre (EYK) istatistiksel olarak anlamlı azalmış bulunmuştur (p<0.05). 2) Dişi ve erkek sıçan gruplarında yaşın serum kafein düzeyine etkisi; Dişi yaşlı kontrol (D YK) grubunun serum düzeyi dişi erişkin kontrol (DEK) grubundan 2. saatte istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulunmuştur (p<0.05). Dişi yaşlı fluvoksamin (DYF) grubunun serum kafein düzeyi 6 ve 10. saatte, kontrol grubuna göre (DEF) istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulunmuştur (p<0.05). Erkek yaşlı kontrol (EYK) grubunun serum kafein düzeyi ile erkek erişkin kontrol (EEK) grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık gözlenmedi (p>0.05). Erkek Yaşlı fluvoksamin (EYF) grubunda serum kafein düzeyi 10. saatte, Erkek Erişkin Fluvoksamin grubundan anlamlı olarak düşük bulundu (p<0.05). 3) Dişi ve erkek sıçan gruplarında cinsiyetin serum kafein düzeyine etkisi;. Erkek Erişkin Kontrol (EEK) grubunun serum kafein düzeyi ile Dişi Erişkin Kontrol (DEK) grubunun serum kafein düzeyi karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık gözlenmedi (tablo 6,7) (p>0.05).. Erkek Erişkin Fluvoksamin (EEF) grubunun serum kafein düzeyi ile Dişi Erişkin Fluvoksamin (DEF) grubunun serum kafein düzeyi karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık gözlenmedi (tablo 6,7) (p>0.05).. Erkek Yaşlı Kontrol (EYK) grubunun serum kafein düzeyi ile Dişi Yaşlı Kontrol (D YK) grubunun serum kafein düzeyi karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık gözlenmedi (tablo 6,7) (p>0.05).. Erkek yaşlı fluvoksamin grubunun 2, 3, 6, ve 10. saat serum kafein düzeyi yaşlı dişi grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı düşük bulunmuştur (p<0.05). Dişi sıçan gruplarımızda ki serum kafein düzeylerindeki artış, fluvoksaminin özellikle CYP1 A2 izoenzimi üzerine güçlü inhibitor etkisi olmasıyla açıklanabilir. Ancak çalışmamızda saptadığımız yaşlı ve erişkin erkek gruplarında serum kafein düzeyinin fluvoksamin 37uygulanmasından sonra azalmasının nedeninin, fluvoksarnini metabolize eden CYP2D6 enzimi ile ilişkili olabileceği düşünülebilir. Sonuç olarak CYP1 A2 ile metabolize olan kafeinin serum düzeyleri, fluvoksamin uygulanımı, yaş ve cinsiyet farklılıklarının etkisiyle değişebilmektedir 38

Abstract:
Caffeine is consumed in caffeinated beverages, chocolates and medications. The caffeine (1,3,7-trimemylxanthine) produces anxiety or panic attacks in patients with agoraphobia or panic disoders, but not in healthy controls in 10 mg/kg or 250-500mg doses. Although there is no increase in daily caffeine consumption in psychiatric patients and ones in psychotic episode, they have an increased sensitivity to caffeine which forms caffeine intoxication. The selective serotonin reuptake inhibitor fluvoxamine is largely used in panic dissorders and depression in psychiatry. Caffeine is extensively metabolized (%80) in human liver, by CYP1A2 and CYP2E1. Fluvoxamine is a potent inhibitor of the liver enzyme CYP1A2, which is the major P450 catalysing the biotransformation of caffeine. It also inhibits CYP2C19, CYP2C9 and CYP3A4 and can cause clinically significant drug interactions It has shown that sex differences has also an important role on the methabolism of xenobiotics. Men have more activity in CYP1 A2 and CYP2E1, p-glycoprotein and sulphotranspheras than women. Our aim is to determine the effect of age and sex differences on caffeine, fluvoxamine interaction. In this study 140 male and 140 female Wistar rats were used. For the old groups, 300 g or more and for the adult groups between 1 80-300 g weighted rats were accepted for the study. The control groups received 1 mL tap water with gavage, the fluvoxamine group received 20 mg/kg fluvoxamine at 08.30 the by the same way for 7 days. At the 7 day just after the administration of fluvoxamine or tap water, the caffeine (25 mg/kg ) administered to all groups of the rats by gavage. Blood samples (8 ml) were obtained from abdominal aorta after light ether anesthesia. Blood samples was collected.from five of animals at 0, 1, 2, 3, 6, 10 hr. Then the rats were killed with ether anesthesia. Blood was collected into nonheparinized tubes and serum was obtained by cetrifugation (4000 g-10 minutes) and store at-20°C until analsis. 39The extraction of caffeine from serum was carried out using a previously described method by Jacob et at Sample analysis was performed using GC-MS (Hewlet Packard 6890 GC, 5973 MSD). The groups were; Group 1: 35 rats;Adult,male,control goup Group2: 35 rats;Adult,male,Fluvoxamine Group3: 35 rats;Adult,female control Group4: 35 rats;Adult,female Fluvoxamine Group5: 35 rats;01d,male control Groupö: 35 rats;01d,male Fluvoxamine Group7: 35 rats;01d,female control Group8: 35 rats;01d,female Fluvoxamine 1) Effects of fluvoxamine on serum caffeine levels in male and female rats In female rats during concurent intake of fluvoxamine, serum caffeine concentrations were significantly higher at 2rd hour in young rats, than those oserved in control groups (p<0.05). In female rats during concurent intake of fluvoxamine, serum caffeine concentrations were significantly higher at 6 hours in elderly rats, than those oserved in control groups(p<0.05). th In male rats, serum caffeine concentrations were significantly lower at 10 hour in young rats and than those observed in control groups (p: <0.05). In male rats, serum caffeine concentrations were significantly lower at 2nd, 3rd, and 10th hours in elderly rats than those observed in control groups (p: <0.05). 2) Effects of age on serum caffeine levels in male and female rats In female rats serum caffeine concentrations were significantly higher at 2rd hour in elderly rats than those observed in young groups (p: O.05). In female fluvoxamine given rats, serum caffeine concentrations were significantly higher th th at 6 and 10 hour in elderly groups than those observed in young rats (p: <0.05). In male rats no significant differences are shown between control groups of young and th elderly rats, but in fluvoxamine groups 10 hour caffeine concentration was significantly lower than that observed in young fluvoxamine group (p<0.05). 403) Effects of gender on serum caffeine levels in rats No gender differences are shown in groups of young fluvoxamine, elderly control, and young control but elderly fluvoxamine group 2nd, 3rd, 6th, and 10th hours caffeine concentrations was significantly lower in male rats (p<0.05). Finally; The increase of caffeine levels in female rats can be explained as the inhibitory effect of fluvoxamine on CYP1A2. And the decrease of caffeine levels in male rats might be the result of CYP2D6 which is the main enzyme for the methabolization of fluvoxarnin. The serum levels of caffeine which is metabolizied by CYP1A2 in liver is effected by fluvoxamine, age and sex. 41