Kronik spontan ürtiker hastalarında omalizumab tedavisinin immunolojik belirteçler üzerine etkilerinin araştırılması
The effect of omalizumab on immunological markers in chronic spontaneous urticaria
Yazar: PIRIL ETİKAN
Danışman: DOÇ. DR. ÖZGÜR EMEK KOCATÜRK GÖNCÜ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Okmeydanı Eğitim. ve Araştırma. Hastanesi / Deri ve Zührevi Hast. Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Dermatoloji = Dermatology
Dizin: Biyobelirteçler = Biomarkers ; Kemokinler = Chemokines ; Omalizumab = Omalizumab ; Sitokinler = Cytokines ; Vasküler endotel büyüme faktörleri = Vascular endothelial growth factors ; Ürtiker = Urticaria

Özet:
Amaç: Ürtikerin etyolojisi ve patogenezi hakkında pek çok çalışma yapılmış olmakla birlikte, kesin olarak ispatlanmış bir neden ve mekanizma halen bilinmemektedir. Tedavide antihistaminlere dirençli olgularda önerilen omalizumab tedavisi ile başarılı klinik yanıtlar alınmakla birlikte ilacın etki mekanizması tam olarak aydınlatılamamıştır. Çalışmamızda omalizumab tedavisi altındaki KSÜ hastalarının serumlarındaki INF-γ, TNF-β, IL-4, IL-13, eotaksin, IL-5, IL-17 ve VEGF düzeylerinin tedavi öncesi ve sonrası değişimlerini karşılaştırmayı, belirtilen sitokin/kemokinlerin takip ve tedavi yanıtınının değerlendirilmesinde yardımcı olarak kullanılıp kullanılamayacaklarını ve omalizumabın KSÜ tedavisindeki etki mekanizmasını göstermeyi amaçladık.
Gereç ve Yöntem: Çalışmamız S.B.Ü. Okmeydanı S.U.A.M. Dermatoloji Ürtiker polikliniğinde Şubat 2017 – Kasım 2017 tarihleri arasında gerçekleştirilmiştir. Çalışmaya yüksek doz antihistaminik tedavisine dirençli daha önce omalizumab tedavisi kullanmamış 28 'KSÜ' hastası ve 28 sağlıklı gönüllü kontrol grubu dahil edilmiştir. KSÜ grubu omalizumab tedavisi altında 3 ay boyunca takip edilmiştir. Tedaviye yanıt durumlarına göre de  INF-γ, TNF-β, IL-4, IL-13, eotaksin, IL-5, IL-17 ve VEGF düzeyleri karşılaştırılmıştır.
Bulgular: KSÜ hastalarında kontrol grubuna göre INF-γ (p=0,018) ve TNF-β (p=0,034) değerlerinde anlamlı yükseklik saptanırken; IL-4, IL-13, eotaksin, IL-5, IL-17 ve VEGF seviyelerinde anlamlı olmayan yükseklik saptanmıştır (p>0,05). KSÜ hastalarında omalizumab tedavisi öncesi ve omalizumab tedavisinin 12. haftasında serum sitokin/kemokin  seviyeleri karşılaştırılmış ve 12. haftanın sonunda eotaksin ve VEGF seviyelerinde anlamlı olmayan düşüş saptanırken; INF-γ, TNF-β, IL-4, IL-13, IL-5 ve IL-17 ise yine anlamlı olmayan artış saptanmıştır. Ayrıca KSÜ hastaları omalizumab tedavisine erken yanıtlı, 1.ay tedaviye yanıtlı ve 3. ay tedaviye yanıtlı olarak gruplandırılmıştır. Bu hasta gruplarının tedaviye yanıtları, tedavi öncesi sitokin ve kemokin değerleri ve 12. tedavi haftası sonrası sitokin ve kemokin değerlerinin değişimi ile korele olup olmadığı incelenmiştir. Bunun sonucunda tedaviye erken yanıtlı grupta eotaksin ve VEGF değerlerinde anlamlı azalma (sırasıyla; p=0,011, p=0,003), INF-γ, IL-17A ve IL-5 değerlerinde ise anlamlı artış (sırasıyla;  p=0,000, p=0,000, p=0,037); 1.ay tedaviye yanıtlı grupta; eotaksin ve VEGF değerlerinde anlamlı azalma (sırasıyla; p=0,005, p=0,001); INF-γ, IL-17A değerlerinde ise anlamlı artış (sırasıyla; p=0,000, p=0,000) ve 12. Hafta tedaviye yanıtlı grupta ise eotaksin ve VEGF değerlerinde anlamlı azalma (sırasıyla; p=0,001, p=0,001); INF-γ ve IL-17A değerlerinde ise anlamlı artış olmak üzere tedavi yanıtıyla korele istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmıştır. 
Sonuç: Tedaviye yanıtlı hastaların serum eotaksin ve VEGF seviyelerinin anlamlı korelasyon göstermesi ürtiker patogenezinde omalizumabın eozinofiller üzerinden  etkili olduğunu gösterir niteliktedir. Ayrıca eotaksin ve VEGF seviyelerinin azalması bu parametrelerin KSÜ takibinde, klinik semptomların remisyonunda ve omalizumab tedavisine cevapta kullanılabilecek iyi birer marker olabileceklerini düşündürmüştür. Ancak diğer inflammatuar sitokin ve kemokin değerlerindeki tutarsızlıkları açıklamak için daha geniş kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır.
Anahtar Kelimeler: Kemokin, kronik spontan ürtiker, omalizumab, patogenez, sitokin, eotaksin, VEGF

Abstract:
Aim: Although there have been many studies on the etiology and pathogenesis of urticaria, a precisely proven cause and mechanism is still unknown. This study was conducted to investigate whether INF-γ, TNF-β, IL-4, IL-13, eotaxin, IL-5, IL-17 and VEGF are involved in the etiopathogenesis of urticaria and whether they can be used as an adjunctive marker in evaluating response to omalizumab treatment.
Material and Methods: Our study was carried out in Okmeydani Training and Research Hospital Department of Dermatology Urticaria clinic between February 2017 and November 2017. The study included 28 antihistamine resistant CSU  patients who were started on omalizumab treatment and 28 healthy volunteers as control. CSU patients under omalizumab treatment were followed-up for 3 months. Treatment responses were defined according to UCT and UAS7 scores (UCT≥12 and/or UAS7<7) and patients were divided into early and late responders according to time they responded (early: response in the first 7 days, late: response after 3rd injection). Serum levels of  INF-γ, TNF-β, IL-4, IL-13, eotaxin, IL-5, IL-17 and VEGF were determined before and after 3 injections of omalizumab. The levels were compared between controls and CSU patients. Change before and after treatment was analyzed with respect to treatment outcomes.  
Results: Serum levels of INF-γ (p=0,018) and TNF-β (p=0,034) were significanlty higher as well as IL-4, IL-13, eotaxin, IL-5, IL-17 and VEGF levels were higher in CSU group without significance when compared with the controls (p>0,05). At the end of the 12th week, eotaxin and VEGF levels were lower and INF-γ, TNF-β, IL-4, IL-13, IL-5 and IL-17 levels were higher than baseline without significance (p>0,05). In early responders, eotaxin ve VEGF were significantly decreased, (p=0,011, p=0,003, respectively), INF-γ, IL-17A and IL-5 values were significanlty elevated after treatment ( p=0,000, p=0,000, p=0,037; respectively); in 1st month responders; eotaxin ve VEGF were significanlty decreased (p=0,005, p=0,001; respectively); INF-γ, IL-17A values were significanlty elevated after treatment (p=0,000, p=0,000; respectively) and in 3rd month responders; eotaxin ve VEGF values were significanlty decreased (p=0,001, p=0,001; respectively); INF-γ and IL-17A were significantly elevated  after treatment and these were significantly correlated with the treatment responses.
Conclusion: Low levels of eotaxin and VEGF were significanlty correlated with the omalizumab treatment response. This might be caused by the antiinflammatory mechanism of omalizumab on eosinophils in CSU. They can be a good marker for the follow-up, clinical response to omalizumab treatment and remission of CSU. However, there is a need for further studies performed in peripheral mononuclear cell cultures to better elucidate the mechanism of action of omalizumab on immunological markers in CSU patients. 
Key Words: Chemokines, chronic spontaneous urticaria, cytokines, omalizumab, eotaxin, VEGF