Metastatik kolorektal kanser olgularında eş zamanlı uygulanan 5-fluorourasil ve proton pompa inhibitörlerinin kan düzeyleri arasındaki ilişkinin incelenmesi
Examination of the relationship between blood levels of concomitantly administered 5-fluorouracil and proton pump inhibitors in metastatic colorectal cancer cases
Yazar: DOLUNAY MERVE TOPUZ
Danışman: PROF. DR. SEVGİ AKAYDIN
Gazi Üniversitesi / Eczacılık Fakültesi / Klinik Eczacılık Ana Bilim Dalı
Derece: Eczacılıkta Uzmanlık, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Onkoloji = Oncology
Dizin: Flüorourasil = Fluorouracil ; Hasta takibi = Follow up studies ; Kolon hastalıkları = Colonic diseases ; Kolon neoplazmları = Colonic neoplasms ; Kolorektal neoplazmlar = Colorectal neoplasms ; Neoplazm metastazları = Neoplasm metastasis ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Proton pompası inhibitörleri = Proton pump inhibitors ; İlaç kullanımı = Drug utilization

Özet:
5-Fluorourasil (5-FU), DNA ve RNA sentezini engelleyen bir pirimidin analoğu antimetabolittir. 5-FU dozu, genellikle vücut yüzey alanı kullanılarak belirlenir fakat vücut yüzey alanı saptanırken genotip, yaş, cinsiyet, hastalık durumu, ilaç-ilaç etkileşimleri, organ fonksiyonu gibi 5-FU klirensinden sorumlu olan birçok faktör hesaba katılmaz. Bu durum; 5-FU plazma konsantrasyonunun hastalarda istenilen terapötik plazma aralığının dışına çıkmasına, tedavi etkinliğinin azalmasına veya toksik düzeylere çıkmasına neden olabilir. Kolorektal kanser tedavisinde 5-FU'nun dahil olduğu bir çok kemoterapi rejimleri mevcuttur. Bu hastalarda 5-FU içeren kür rejimlerine ek olarak birçok hastada mide koruyu ilaçlar olan proton pompa inhibitörleri (PPİ) de eş zamanlı reçete edilmektedir. Ancak PPİ'lar efflux pompası olarak görev yapan ve ilaç direncine neden olabilen ABCB1 ve ABCG2 proteinleri üzerine etkili ajanlardır. PPİ'lerin 5-FU'nun da içerisinde bulunduğu birçok kematerapötik ajanın ilaç direnç mekanizmasının temelinde yer alması bu ilaçlarla eş zamanlı uygulamada ilacın farmakokinetiğini etkileyebilir. 
Kolorektal kanser tedavisi için içerisinde 5-FU 'nun bulunduğu tedavi protokollerini alan hastalarda planlanmış olan bu çalışmada, uygulanan her tedavi rejiminde 5-FU plazma düzeyleri saptanmış ve plazma düzeylerine proton pompa inhibitör ilaçların etkisi değerlendirilmiştir. Çalışmamıza, dört farklı PPİ kullanan (Pantoprazol, lansoprazol, esomeprazol ve omeprazol) toplam 61 hasta ve PPİ kullanmayan 25 hasta olmak üzere toplam 86 metastatik kolorektal kanserli hasta dâhil edilmiştir. Plazma 5-FU ve PPİ düzeyleri yüksek basınçlı sıvı kromatografi yöntemi kullanılarak ölçülmüştür. PPİ kullanan hastalarda 5-FU düzeyleri PPİ kullanmayan hastalara göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksekti (p<0,05). PPİ kullanmayan hasta grubunda 5-FU düzeylerinin istenilen terapötik aralığa (2500-3000 g/L) ulaşmadığı tespit edilmiştir. Kullanılan PPİ türüne göre değerlendirme yapıldığında, esomeprazol kullanan hastalarda PPİ kullanmayan hastalara göre anlamlı derecede yüksek plazma 5-FU düzeyi gözlenmiştir (p<0,001). Öte yandan, Pantoprazol ile 5-FU ilaç düzeyi arasında pozitif bir korelasyon gözlenmiştir (r=0,719, p<0,001). Çalışmamızda, 5-FU düzeyleri kür sayısı, kemoterapi rejimi, nötropeni varlığı ve nötropeni derecesine göre de değerlendirilmiştir.  
Çalışma sonuçlarına göre PPİ kullanımının 5-FU kan düzeyleri üzerinde etkili olabileceği görülmüştür. Buna göre, mCRC'li hastalarda PPİ kullanımı 5-FU düzeylerinin istenilen terapötik aralığa ulaşmasına katkı sağlamıştır. Bulgularımız, PPI kullanım durumuna göre 5-FU dozlama algoritmasında değişiklik yapılabileceğini düşündürmektedir.

Abstract:
5-Fluorouracil (5-FU) is a pyrimidine analog antimetabolite that inhibits DNA and RNA synthesis. The dose of 5-FU is usually determined using body surface area, but many factors responsible for 5-FU clearance, such as genotype, age, sex, disease status, drug-drug interactions, and organ function, are not taken into account when determining body surface area. This situation; 5-FU may cause the plasma concentration to go beyond the desired therapeutic plasma range in patients, reduce the efficacy of treatment or increase to toxic levels. There are many chemotherapy regimens including 5-FU in the treatment of colorectal cancer. In addition to 5-FU-containing cure regimens in these patients, proton pump inhibitors (PPIs), which are gastric protective drugs, are also prescribed concurrently in many patients. However, PPIs are effective agents on ABCB1 and ABCG2 proteins, which act as efflux pumps and can cause drug resistance. The fact that many chemotherapeutic agents, including 5-FU of PPIs, are at the base of the drug resistance mechanism, may affect the pharmacokinetics of the drug in concomitant administration with these drugs.
In this study, which was planned for patients receiving treatment protocols including 5-FU for the treatment of colorectal cancer, 5-FU plasma levels were determined in each treatment regimen applied to the patients and the effect of proton pump inhibitor drugs on plasma levels was evaluated. A total of 86 patients with metastic colorectal cancer, including 61 patients using four different PPIs (Pantoprazole, lansoprazole, esomeprazole and omeprazole) and 25 patients not using PPIs, were included in our study. Plasma 5-FU and PPI levels were measured using high pressure liquid chromatography method. 5-FU levels were statistically significantly higher in patients using PPI compared to patients not using PPI (p<0.05). It was determined that 5-FU levels did not reach the desired therapeutic range (2500-3000 g/L) in the patient group who did not use PPIs. When evaluated according to the type of PPI used, a significantly higher 5-FU level was observed in patients using esomeprazole compared to patients not using PPIs (p<0.001). On the other hand, a positive correlation was observed between Pantoprazole and 5-FU drug levels (r=0.719, p<0.001). In our study, 5-FU levels were also evaluated according to the number of cycles, chemotherapy regimen, presence of neutropenia and degree of neutropenia.
According to the results of the study, it was observed that the use of PPIs could be effective on 5-FU blood levels. Accordingly, the use of PPIs in patients with mCRC contributed to the attainment of 5-FU levels in the desired therapeutic range. Our findings suggest that the 5-FU dosing algorithm can be modified according to the PPI usage situation.