Bilgisayar destekli ilaç tasarımı yöntemleri kullanılarak G protein-bağlı reseptörler için aday ilaç molekülleri tahmin ve tasarım çalışması
Prediction and design study of candidate drug molecules for G protein-coupled receptors using computer aided drug design methods
Yazar: SELİNAY DEMİR
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ GÜZİN TUNCA ALPARSLAN
Trakya Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Genetik ve Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Biyomühendislik = Bioengineering

Özet:
Bir ilacın keşfi ve tasarımı, çok zaman ve maliyet gerektiren karmaşık bir süreçtir. Gelişen teknoloji ve bilgisayar işlem gücü ile Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı yaklaşımları, ilaç keşfi ve tasarımında önemli bir yere sahip olan ve geleneksel yöntemlerin kısıtlamalarını aşan yöntemlerdir. Farklı sistem ve hastalık türlerinde aktif rol oynamaları ile dikkat çekici terapötik hedeflerin başında G Protein-Bağlı Reseptörler (GPCR) gelmektedir. GPCR'lerin üç boyutlu yapı bilgilerinin giderek artması, onları Yapıya Dayalı İlaç Tasarımı çalışmaları için ilgi çekici hale getirmiştir. Yapısal bilgileri bilinmesine rağmen henüz endojen molekülü tanımlanmamış pek çok yetim (orphan) GPCR vardır. Merkezi sinir sistemi hastalıklarında rol oynayan bir yetim GPCR olan GPR52'nin üç boyutlu yapısının 2020 yılında belirlenmesi ilaç hedefi olarak öne çıkmasını sağlamıştır. Bu tez çalışmasında, yapıya dayalı ilaç tasarımı teknikleri kullanılarak GPR52 için olası öncü ilaç molekül adayı bulunması hedeflenmiştir. GPR52 için küçük molekül kütüphanesi hazırlama, farmakofor modelleme, moleküler yerleştirme, konsensüs skorlama, moleküler dinamik simülasyonları, bağlanma serbest enerjisinin hesaplanması ve in silico farmakokinetik çalışmaları yapılmıştır. Çalışma sonucunda elde edilen moleküllerin in vitro ve in vivo deneyleri için aday olabileceği veya yeni ilaç keşfi ve geliştirme çalışmalarında öncü ilaç molekül adayları olarak kullanılabileceği beklenmektedir.

Abstract:
The discovery and design of a drug is a complex process that requires a lot of time and cost. With the advancement of technology and computational power, Computer- Aided Drug Design approaches have become more critical in drug discovery and design and overcome the limitations of traditional methods. G Protein-Coupled Receptors (GPCRs) are one of the most attractive therapeutic targets due to their active role in different systems and disease types. The increasing three-dimensional structure information of GPCRs has made them interesting for Structure-Based Drug Design (SBDD) studies. There are many orphan GPCRs whose endogenous molecules have not yet been identified, although their structural information is known. The discovery of the three-dimensional structure of GPR52, an orphan GPCR involved in central nervous system diseases, in 2020 made it stand out as a drug target. In this thesis study, it is aimed to find a possible lead drug molecule candidate for GPR52 by using structure-based drug design techniques. The study comprises many SBDD methods including preparation of a small molecule library, pharmacophore modelling, molecular docking, consensus scoring, molecular dynamics simulations, calculation of binding free energy and in silico pharmacokinetic studies for GPR52. It is expected that the molecules obtained as a result of the study may be candidates for in vitro and in vivo experiments or could be used as lead drug molecule candidates in new drug discovery and development studies.