Bazı tiyosemikarbazon türevlerinin moleküler yapılarının NMR spektroskopi tekniği ve DFT hesaplamalarıyla analizi ve seçilen proteinlerle moleküler kenetlenmelerinin incelenmesi
Analysis of the molecular structure of some thiosemicarbazone derivatives by NMR spectroscopy technique and DFT calculations and investigation of their molecular docking studies with the selected proteins
Yazar: ŞEHMUS GÜMÜŞ
Danışman: PROF. DR. ERCAN TÜRKKAN
Necmettin Erbakan Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Nanobilim ve Nanomühendislik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Fizik ve Fizik Mühendisliği = Physics and Physics Engineering
Dizin: Doğrusal regresyon modelleri = Linear regression models ; Manyetik rezonans spektroskopi = Magnetic resonance spectroscopy ; Moleküler kenetleme = Molecular docking ; Tiyosemikarbazit = Thiosemicarbazide ; Yoğunluk fonksiyonu teorisi = Density function theory

Özet:
Bu tez çalışmasında, 2-hidroksi-5-metoksiasetofenon tiyosemikarbazon (HMAT), 2-hidroksi-5-metoksiasetofenon-N(4)-etil tiyosemikarbazon (HMAET), 2-hidroksi-5-metoksiasetefenon-N(4)-fenil tiyosemikarbazon (HMAPT), 4‟-Morfolinoasetofenon-4-fenil-3-tiyosemikarbazon (MAPPT) ve 4‟-Morfolinoasetofenon tiyosemikarbazon (MAPT) organik ligandların konformasyonel uzayları MMFF moleküler mekanik yöntemi ile taranmıştır. Bu tarama sonrasında her bir ligandın olası konformerlerinin geometri optimizasyonu hesaplamaları, Yoğunluk Fonksiyonelleri Teorisinde (DFT) B3LYP/6-311++G(d,p) seviyesinde yapılarak kararlı moleküler yapıları belirlenmiştir. İncelenen ligandların deneysel 1H ve 13C NMR spektrumları DMSO-d6 çözücüsü içerisinde oda sıcaklığında kaydedilmiştir. Bununla birlikte, incelenen ligandların 1H ve 13C teorik NMR kimyasal kayma değerleri, DFT‟de MPW1PW91/6-311+G(2d,p) seviyesinde yapılan hesaplamalar ve Lineer regresyon yöntemi (ölçeklendirme faktörü) hesaplamaları ile belirlenmiştir. Bu hesaplamalar sonucunda incelenen ligandların deneysel NMR spektrumları analiz edilmiştir. Bununla birlikte, incelenen tiyosemikarbazon türevi ligandların 1H ve 13C NMR kimyasal kayma değerlerinin teorik kuantum mekaniksel yöntemlerle ve lineer regresyon yöntemi ile hesaplanmasında kullanılabilecek parametreler belirlenmiştir. Ayrıca, incelenen ligandların Fosfolipaz A2 (PDB Kodu: 1DCY), İnsan P73 Tetramerizasyon Alanı (PDB Kodu: 2WTT), Sığır Serum Albümin (PDB Kodu: 4OR0), Topoizomeraz 2 (PDB Kodu: 5GWK) proteinleri ile teorik kenetlenme (docking) hesaplamaları yapılmış ve ilaç etken madde olma potansiyelleri araştırılmıştır. Bu hesaplamalar sonucunda, MAPPT ligandının 1DCY, 2WTT, 4OR0 ve 5GWK proteinleriyle sırasıyla -8.3, -6.9, -9.4 ve -9.1 kcal/mol bağlanma affinitesi değerlerinde iyi düzeyde kenetlenme pozu oluşturduğu tespit edilmiştir. Bu sonuçlara göre, MAPPT ligandının ilaç etken madde olma potansiyeline sahip olduğu belirlenmiştir.
Anahtar Kelimeler: Yoğunluk Fonksiyonelleri Teorisi (DFT), Lineer Regresyon Yöntemi (Ölçeklendirme Faktörü), Moleküler Kenetlenme (Docking), NMR Spektroskopisi, Tiyosemikarbazon Türevleri

Abstract:
In this thesis study, the conformational spaces of the 2-hydroxy-5-methoxyacetophenone thiosemicarbazone (HMAT), 2-hydroxy-5-methoxyacetophenone-N(4)-ethyl thiosemicarbazone (HMAET), 2-hydroxy-5-methoxyacetephenon-N(4)-phenyl thiosemicarbazone (HMAPT), 4‟-Morfolinoacetophenone-4-phenyl-3-thiosemicarbazone (MAPPT) and 4‟-Morfolinoacetophenone thiosemicarbazone (MAPT) organic ligands were scanned by MMFF molecular mechanics method. After this scanning, the geometry optimization calculations of the possible conformers of each ligand were performed in the Density Functional Theory (DFT) at the B3LYP/6-311++G(d,p) level and their stable molecular structures were determined. Experimental 1H and 13C NMR spectra of the investigated ligands were recorded in DMSO-d6 solvent at room temperature. In addition, the theoretical NMR chemical shift values of 1H and 13C of the investigated ligands were determined by the calculations performed at the MPW1PW91/6-311+G(2d,p) level in DFT and the linear regression method (scaling factor) calculations. As a result of these calculations, the experimental NMR spectra of the investigated ligands were analyzed. In addition, the parameters that can be used in the calculation of the 1H and 13C NMR chemical shift values of the investigated thiosemicarbazone derivative ligands by theoretical quantum mechanical methods and linear regression method were determined. In addition, theoretical docking calculations of the investigated ligands with Phospholipase A2 (PDB ID: 1DCY), Human p73 Tetramerization Domain (PDB ID: 2WTT), Bovine Serum Albumin (PDB ID: 4OR0), Topoisomerase 2 (PDB ID: 5GWK) proteins were performed and their potential as drug active substances were investigated. As a result of these calculations, it was determined that the MAPPT ligand formed a good docking pose with 1DCY, 2WTT, 4OR0 and 5GWK proteins at binding affinity values of -8.3, -6.9, -9.4 and -9.1 kcal/mol, respectively. According to these results, it has been determined that the MAPPT ligand has the potential to be an active drug substance.

Keywords: Density Functional Theory (DFT), Linear Regression Method (Scaling Factor), Molecular Docking, NMR Spectroscopy, Thiosemicarbazone Derivatives