Metastatik prostat kanseri olgularında tedavi amacıyla kullanılan 177 lu-PSMA tedavisinin başarısının  klinik, görüntüleme ve biyokimyasal parametreler ile ilişkisinin belirlenmesi-gözlemsel ilaç çalışması
Determination of the relationship between success of 177  Lu-PSMA therapy and clinical, imaging and biochemical parameters-observational study
Yazar: TUĞÇE TELLİ
Danışman: PROF. DR. MELTEM ÇAĞLAR TUNCALI
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nükleer Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Radyoloji ve Nükleer Tıp = Radiology and Nuclear Medicine
Dizin: Neoplazm metastazları = Neoplasm metastasis ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prognoz = Prognosis ; Prostat hastalıkları = Prostatic diseases ; Prostat neoplazmları = Prostatic neoplasms ; Prostat spesifik antijeni = Prostate specific antigen

Özet:
Belirgin heterojen hasta grubu ve hızlı hastalık seyri nedeniyle, 177Lu-PSMA tedavisinden fayda görecek olan ve tedaviye rağmen hızla progrese olacak hasta gruplarının tedavi öncesinden belirlenmesi kritik önem taşımaktadır. Bu çalışmada, 177 Lu-PSMA tedavisinin başarısının progresyonsuz ve genel sağkalım, klinik, PSA, PET yanıt kriterleri kullanılarak değerlendirilmesi ve PSA yanıtını öngören klinik, görüntüleme, biyokimyasal parametrelerin belirlenmesi amaçlanmıştır. Çalışmamızda 3 yıllık süre boyunca, 2-6 siklus 177Lu-PSMA tedavisi verilen hastalar prospektif olarak incelenmiştir. Serum PSA değeri tedavi süreci boyunca iki haftada bir, tedavi sonlandıktan sonra 3. ayda düzenli olarak takip edilerek, biyokimyasal yanıt Prostate Cancer Clinical Trial Working Group3(PCWG3)'de önerilen şekilde değerlendirilmiştir. İki tedavi sonrası 6-8. haftalarda, tedavi bitiminden sonra 8-12. haftalarda çekilen 68Ga-PSMA PET/BT ile modifiye edilmiş EORTC kriterleri ile PET yanıtı belirlenmiştir. Klinik yanıt için hastaların ECOG and Karnofsky performans skorları, visual analog skala (VAS) ile ağrı şiddetleri, EORTC QLQ-C30 anketleri ile yaşam kalitelerindeki değişiklikler takip edilmiştir. EORTC OH-15 anketi, tam kan sayımı, biyokimya tedavi süreci boyunca iki haftada bir, tedavi sonlandıktan sonra 3. ayda olası yan etkiler açısından takip edilmiştir. Hastaların 177Lu-PSMA öncesi ve tedavisi sırasında klinik, laboratuvar, moleküler görüntüleme parametreleri ile PSA yanıtı arasında ilişki incelenmiştir. 
Ortanca 10,93 aylık takipte, hastalardan 24'ü (%46,2) kaybedilmiştir, ortanca genel sağkalım süresi 17 ay, ortanca progresyonsuz sağ kalım süresi  6,73 aydır. Tedavi sırasındaki takiplerde hastaların 44'ünde (%84,6) PSA'da herhangi bir düşüş, 31 hastada (%59,7) PSA'da herhangi bir zamanda ≥%50 azalma, tedavi sonu 3. ayda 25 hastada (%49) PSA'da ≥%50 azalma izlenmiştir. Hastalarımızın 14'ünde (%26,9'unda) ise tedavi sırasında PSA 'da herhangi bir yanıt izlenirken, tedavi süresince veya tedavi tamamlandıktan sonra 3. aylık süreçte PSA'da progresyon saptanmıştır. PSA yanıt eğri paternine göre, 26 hastada (%50) "tedaviye yanıt", bir hastada (%1,9) stabil hastalık, 10 hastada (%19,2) "Edinilmiş Direnç", 15 hastada (%28,8) "tedaviye direnç" görülmüştür. İnterim 68Ga-PSMA PET'te hastaların 16'sında (%34,8) progresif hastalık, 3'ünde (%6,5) stabil hastalık, 3'ünde (%6,5) mikst yanıt, 23'ünde (%50) kısmi yanıt, 1'inde (%2,2) tam yanıt; dört veya daha fazla tedavi alan hastalarda tedavi sonrasında PET'te 9 hastada (%45) progresif hastalık, 1 hastada (%5) stabil hastalık, 10 hastada (%50) kısmi yanıt saptanmıştır. 177Lu-PSMA tedavisi ile hastalarımızda istatiksel anlamlı olarak ağrı palyasyonu sağlanmıştır. Kemik metastazı ve klinik anlamlı ağrısı olan 36 hastanın %52,7'sinde 177Lu-PSMA tedavisi ile ağrı skorunda yanıt sağlanmıştır. Tedavi öncesinde analjezik kullanımı olan hastaların %28'inde (güçlü etkili opioid kullananların %25'inde) 177Lu-PSMA tedavisi ile analjezik ihtiyacı kalmamıştır. EORTC-QLQ C30 anketleri ile yapılan takipte semptom skorlarından iştahsızlık ve ağrı semptomlarında tedavi öncesine göre tedavimiz ile istatistiksel anlamlı azalma bulunmuştur. En iyi PSA yanıtının ≥%50 olmasını öngörmede tek değişkenli analizler ile  2. jenerasyon ADT kullanımı, TLG/TL-PSMA, 68Ga-PSMA PET/BT'de dominant lezyondaki SUVmaks, FDG ile PSMA PET/BT uyumsuzluğu, kemik sintigrafisi ile bazal PSMA PET/BT uyumsuzluğu, bir siklus 177Lu-PSMA tedavisi sonrasında PSA, LDH ve ALP yanıtı arasında ilişki bulunmuş, çok değişkenli analizde 1 siklus  177Lu-PSMA tedavi sonrasında PSA yanıtı istatiksel anlamlılığını korumuştur. Tedavi sonrasında 3. aydaki PSA'da >%50 yanıtı öngörmede tek değişkenli analizler ile 2. jenerasyon ADT kullanım süresi, kemik sintigrafisi ile bazal PSMA PET/BT uyumu, TLG/TL-PSMA, MTV/TTV, 1 siklus 177Lu-PSMA tedavisi sonrasında PSA ve LDH yanıtı arasında ilişki bulunmuş, çok değişkenli analizde bir siklus 177Lu-PSMA tedavi sonrasında PSA yanıtı istatiksel anlamlılığını korumuştur. Yirmi iki hastada (%42,3) anemi, 18 hastada (%34,6) lökopeni, 6 hastada (%11,4) nötropeni, 37 hastada (%71,2) lenfopeni, 13 hastada (%25) trombositopeni , 4 hastada (%5,8) kreatin değerlerinde artış, 18 hastada (%34,6) ağız kuruluğu gelişmiştir. Gelişen yan etkilerin büyük bir çoğunluğu düşük dereceli olup, derece 3 anemi, derece 3-4 lenfopeni, derece 3-4 trombositopeni oranları sırasıyla %11,5, %25, %8'dir.
 Sonuç olarak 177Lu-PSMA tedavisi nadir ciddi yan etki profili ile özellikle ağrı palyasyonu açısından etkin bir tedavidir. Moleküler görüntüleme ile heterojenitenin in-vivo belirlenmesi klinik için önem arz etmektedir. Bir siklus 177Lu-PSMA tedavisi sonrası PSA yanıtı, hem en iyi yanıtı hem tedavi  sonu 3. ay PSA yanıtını başarıyla öngörmektedir.

Abstract:
Because of the distinct heterogeneous patient group and rapid disease course, it is critical to identify the patients who will benefit from 177Lu-PSMA treatment and who will progress rapidly despite treatment before the therapy. The aims of the study are to evaluate the success of 177 Lu-PSMA treatments by using progression-free and overall survival, clinical, PSA, PET response criteria and to determine the clinical, imaging and biochemical parameters predicting PSA response. In our study, patients who received 2-6 cycles of 177Lu-PSMA treatment for a period of 3 years were evaluated prospectively. The serum PSA value was monitored regularly every two weeks during the treatment process and after 3 month of the end of the therapy. Biochemical response was evaluated as recommended in Prostate Cancer Clinical Trial Working Group3 (PCWG3). As for the PET response, the patients were evaluated with 68Ga-PSMA PET/CT 6-8 weeks after the second therapy and 8-12 weeks after completion of the therapy to four. PET responses were categorized according to modified EORTC Response Criteria. For clinical response, patients' ECOG and Karnofsky performance scores, pain intensity with visual analog scale (VAS), changes in quality of life with EORTC QLQ-C30 questionnaires were followed. EORTC OH-15 questionnaire, complete blood count, blood biochemical tests were followed up every two weeks during the treatment process and 3 months after the end of the treatment for possible side effects. The relationship between clinical, laboratory, molecular imaging parameters and PSA response was investigated before and during treatment with 177Lu-PSMA.
During the median follow-up of 10.93 months, 24 (46.2%) of the patients died, the median overall survival was 17 months, and the median progression-free survival was 6.73 months. Any decrease in PSA in 44 (84.6%) patients at follow-up during treatment, ≥50% reduction in PSA at any time in 31 patients (59.7%),  ≥50% reduction in PSA after 3 months of the therapy in 25 patients (49%) were seen. In 14 of our patients (26.9%), 26,9% of the patients that initially showed any response, showed PSA progression during the therapy or after 3 months of  the therapy completion. According to the PSA response curve patterns, 26 patients (50%) had "treatment response", one patient (1.9%) had stable disease, 10 patients (19.2%) had "acquired resistance", 15 patients (28.8%) had " treatment resistance". In interim 68Ga-PSMA PET, 16 patients (34.8%) had progressive disease, 3 (6.5%) stable disease, 3 (6.5%) mixed response, 23 (50%) ) partial response, complete response in 1 (2.2%), while in PET end of the therapy progressive disease in 9 patients (45%), stable disease in 1 patient (5%), partial response in 10 patients (50%) were detected. With 177Lu-PSMA treatment, statistically significant pain palliation was provided in our patients. 28% of the patients no longer needed any kind of analgesics (25% of the patients no longer needed strong opioids). According to the EORTC-QLQ C30 questionnaires, 177Lu-PSMA led to statistically significant decrease in loss of appetite and pain symptomes, compared to the pre-treatment treatment. In univariate analysis to predict the best PSA response to be ≥50%, the use of 2nd generation ADT, TLG / TL-PSMA, SUVmax in the dominant lesion in 68Ga-PSMA PET / CT, FDG and PSMA PET / CT mismatch, bone scintigraphy- PSMA PET / CT compliance, PSA, LDH and ALP response after one cycle of 177Lu-PSMA therapy were found to be associated, while in multivariate analysis, PSA response after 1 cycle of 177Lu-PSMA treatment remained statistically significant. In univariate analysis to predict the PSA response after 3 months of completion of the therapy to be ≥50%, the use of 2nd generation ADT, bone scintigraphy- PSMA PET / CT compliance, TLG / TL-PSMA, MTV/TTV, FDG and PSMA PET / CT mismatch, PSA, LDH  response after one cycle of 177Lu-PSMA therapy were found to be associated, while in multivariate analysis, PSA response after 1 cycle of 177Lu-PSMA treatment remained statistically significant. Anemia in 22 patients (42.3%), leukopenia in 18 patients (34.6%), neutropenia in 6 patients (11.4%), lymphopenia in 37 patients (71.2%), thrombocytopenia in 13 patients (25%), increase in creatinine in 4  patients (5.8%), and dry mouth in 18 patients (34.6%) developed. Although the majority of the adverse effects that developed were low-grade, grade 3 anemia, grade 3-4 lymphopenia and grade 3-4 thrombocytopenia rates were 11.5%, 25%, and 8% respectively.
In conclusion, 177Lu-PSMA treatment is an effective treatment, especially in terms of pain palliation, with its rare severe side effect profile. In-vivo determination of heterogeneity by molecular imaging is of clinical importance. PSA response after a cycle of 177Lu-PSMA therapy successfully