Lösemili çocuklarda primer antifungal profilaksi kullanımının retrospektif değerlendirilmesi
Retrospective evaluation of the USE of primary antifungal prophylaxy in children with leukemia
Yazar: MUSTAFA HALK
Danışman: PROF. DR. NURŞEN BELET
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Antifungal ajanlar = Antifungal agents ; Lösemi = Leukemia ; Profilaksi = Prophylaxis ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies ; Çocuklar = Children

Özet:
Akut lösemi tedavisinin başlangıç ve en yoğun kemoterapi dönemi indüksiyon dönemidir. İndüksiyon kemoterapisi döneminde başta nötropeni olmak üzere birçok faktör lösemi hastalarında invaziv fungal enfeksiyon (İFE) gelişme riskini artırmaktadır. Lösemi hastalarına antifungal profilaksi başlanması İFE riskini azaltmakta, tedavi devamı ve mortalite üzerinde olumlu etki yapmaktadır. Dokuz Eylül Üniversitesi Hastanesi'nde akut lösemi tanısı alan her hastaya antifungal profilaksi başlanmaktadır. Hastalara farklı dönemlerde farklı antifungal profilaksi ajanları kullanılmıştır. Bu çalışmada hastaların demografik özellikleriyle beraber İFE için risk faktörleri ve kliniğimizde görülen İFE vakalarının özellikleri tanımlanmaya çalışılmıştır. Çalışmamızda kullanılan antifungal profilaksi ajanlarının ampirik antifungal tedavi kullanımı, İFE gelişimi, yan etki gelişimi ve primer antifungal profilaksi başarısı yönünden karşılaştırılması amaçlanmıştır. Çalışmamızdan elde edilen bulguların sonraki süreçte primer antifungal profilaksi stratejimiz açısından yol gösterici olması amaçlanmıştır.
Dokuz Eylül Üniversitesi Hastanesi Çocuk Hematoloji kliniğinde Ocak 2010- Ocak 2022 tarihleri arasında akut lösemi tanısı almış ve indüksiyon kemoterapisiyle birlikte primer antifungal profilaksi verilen 18 yaş altı hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Çalışma 195 hasta üzerinden yapılmıştır. Hasta verileri bölüm içi dosyalarla beraber Dokuz Eylül Üniversite Hastanesi sisteminden taranmıştır.
Hastaların %10,8'inin T hücreli ALL, %74,4'ünün B hücreli ALL ve %14,9'unun AML tanısı aldığı belirlenmiş, hastaların %26,7'sinin standart risk, %41,5'inin orta risk ve %31,8'inin yüksek risk grubunda yer aldığı saptanmıştır. Hastalara indüksiyon kemoterapisi dönemi boyunca profilaktik ajan olarak %63,1'ine flukonazol, %2,6'sına kaspofungin, %27,2'sine L-AmB, %3,6'sına mikafungin, %3,1'ine posakonazol ve %0,5'ine vorikonazol uygulanmıştır. Hastaların %34,4' üne ampirik antifungal tedavi uygulandığı belirlenmiş olup en sık kullanılan ampirik antifungal ajan kaspofungin, ikinci sırada ise L-AmB'dir. Çalışmamızda antifungal profilaksi başarısızlık oranı %48,7 olarak belirlenmiş, antifungal profilaksi başarısızlığında başlıca nedeni ampirik antifungal tedavi başlanması olmuştur. AML tanılı hastaların ALL tanılı hastalara göre daha çok ampirik antifungal tedavi aldığı ortaya konmuştur. Standart risk grubundaki hastaların %19,2'sinde, orta risk grubundaki hastaların %33,3' ünde, yüksek risk grubundaki hastalarınsa %48,3' ünde ampirik antifungal tedavi ihtiyacı olmuş, lösemi yüksek risk grubuna dahil olmak ampirik antifungal tedavi için risk faktörü sayılmıştır. Oransal olarak en yüksek İFE insidansı AML hastalarında görülmüş, fakat hastalar arasında istatistiksel anlamlı bir fark elde edilememiştir. AML tanılı hastalarda ALL tanılı hastalara göre antifungal profilaksi başarısı istatistiksel anlamlı şekilde daha az görülmüştür. Aynı şekilde lösemi yüksek risk grubuna dahil olmak da profilaksi başarısızlığı riskini artırmıştır. Uzamış nötropeni antifungal profilaksi başarısızlığını artıran bir başka faktör olmuştur. Antifungal profilaksi ajanları invaziv fungal enfeksiyon, profilaksi başarısızlığı ve ampirik antifungal tedavi kullanımı parametrelerinde karşılaştırılmış, aralarında istatistiksel anlamlı fark bulunamamıştır. Mikafungin ve flukonazol yan etki nedenli en fazla antifungal profilaksi kesilen ajanlar olup, tümünde KCFT yüksekliği görülmüştür. 
Çalışmaya dahil olan hastalar arasındaki genel İFE insidansı 1000 antifungal profilaksi başına 1,82 olarak bulunmuştur. Çalışmamızda en çok kullanılan iki ajandan flukonazol grubunda İFE görülme oranı 1000 profilaksi günü başına 1,99, L-AmB kullanan grupta İFE oranı 1,13 olarak bulunmuştur. İnvaziv fungal enfeksiyon saptanan tüm hastaların tanısı invaziv aspergillozis olmuştur. İnvaziv fungal enfeksiyon tanısı alan hastalarımızın hiçbirinde mortalite gelişmemiştir.
Çalışmamızda hastaların indüksiyon kemoterapisi döneminde başlıca saptanan invaziv fungal enfeksiyonun invaziv aspergillozis olması nedeniyle hastalara indüksiyon kemoterapisi döneminde küf etkili antifungal profilaksi başlanması uygundur.

Abstract:
The initial and most intense chemotherapy period of acute leukemia treatment is the induction period. During the induction chemotherapy period, many factors, especially neutropenia, increase the risk of developing invasive fungal infections (IFI) in leukemia patients. Initiation of antifungal prophylaxis in leukemia patients reduces the risk of invasive fungal infections and has a positive effect on treatment continuation and mortality. Antifungal prophylaxis is started for every patient diagnosed with acute leukemia at Dokuz Eylül University Hospital. Different antifungal prophylaxis agents were used in different periods for the patients. In this study, demographic characteristics of patients, risk factors for IFI and characteristics of IFI cases seen in our clinic were defined. It was aimed to compare the antifungal prophylaxis agents used in our study in terms of empirical antifungal treatment use, development of IFI, development of side effects and primary antifungal prophylaxis success. It is aimed that the findings obtained from our study will guide our primary antifungal prophylaxis strategy in the next period.
Patients under the age of 18 who were diagnosed with acute leukemia in Dokuz Eylul University Hospital Pediatric Hematology Clinic between January 2010 and January 2022 and given primary antifungal prophylaxis with induction chemotherapy were included in the study. The study was conducted on 195 patients. Patient data were scanned from the Dokuz Eylul University Hospital system, along with the files within the department.
It was determined that 10.8% of the patients were diagnosed with T cell ALL, 74.4% with B cell ALL and 14.9% with AML. It was determined that 26.7% of the patients were in the standard risk group, 41.5% in the medium risk group and 31.8% in the high risk group. During the induction chemotherapy period, fluconazole was administered to 63.1%, caspofungin to 2.6%, L-AmB to 27.2%, micafungin to 3.6%, posaconazole to 3.1%, and 0.5% received voriconazole. It was determined that 34.4% of the patients were given empirical antifungal treatment, and the most commonly used empirical antifungal agent is caspofungin, followed by L-AmB. In our study, the antifungal prophylaxis failure rate was determined as 48.7%, and the most common reason for antifungal prophylaxis failure was initiation of empirical antifungal therapy. It has been demonstrated that patients with AML receive more empirical antifungal therapy than patients with ALL. Empirical antifungal therapy was needed in 19.2% of the patients in the standard risk group, 33.3% of the patients in the intermediate risk group, and 48.3% of the patients in the high-risk group. Proportionally, the highest incidence of IFI was seen in AML patients, and no statistically significant difference could be obtained between patients. The success of antifungal prophylaxis was statistically significantly lower in patients with AML than in patients with ALL. Likewise, being included in the leukemia high risk group increased the risk of prophylaxis failure.
Prolonged neutropenia was another factor that increased the failure of antifungal prophylaxis. Antifungal prophylaxis agents were compared in the parameters of IFI, prophylaxis failure and empirical antifungal treatment, and no statistically significant difference was found between them. Micafungin and fluconazole were the agents that stopped the most antifungal prophylaxis due to side effects, and LFT elevation was observed in all of them. The overall incidence of IFI among patients included in the study was 1.82 per 1000 antifungal prophylaxis. In our study, the incidence of IFI in the fluconazole group, which is one of the two most commonly used agents, was 1.99 per 1000 prophylaxis days. The IFI rate remained at 1.13 in the group using L-AmB. The diagnosis of all patients with invasive fungal infection was invasive aspergillosis. Mortality did not develop in any of our patients diagnosed with invasive fungal infection.
In our study, the main invasive fungal infection detected during the induction chemotherapy period was invasive aspergillosis. Therefore, it is appropriate to start antifungal prophylaxis with mold effect during the induction chemotherapy period.