Polikistik over sendromlu hastalarda kisspeptin, leptin, insulin, antimüllerian hormon ve endotelin-1 düzeyleri ile hormonal, metabolik ve kardiyovasküler risk faktörlerinin ilişkisinin değerlendirilmesi
The relationship of hormonal, metabolic, cardiovascular risk factors and kisspeptin, leptin, insulin, antimullerian hormone, endothelin-1 levels in patients with polycystic ovary syndrome
Yazar: ÖZLEN EMEKÇİ
Danışman: PROF. DR. BERRİN ACAR
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Cerrahi Tıp Bilimleri Bölümü / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology
Dizin: Antimüllerian hormon = Antimullerian hormone ; Kardiyovasküler fizyolojik fenomen = Cardiovascular physiological phenomena ; Kardiyovasküler sistem = Cardiovascular system ; Kisspeptin = Kisspeptin ; Leptin = Leptin ; Polikistik over sendromu = Polycystic ovary syndrome ; İnsülin direnci = Insulin resistance

Özet:
AMAÇ: Polikistik over sendromlu (PKOS) hastalarda özellikle insulin rezistansı gösterenler, uzun dönemde kardiyovasküler hastalıklar açısından yüksek riskli grubu oluşturmaktadır. Bu çalışmada, polikistik over sendromlu hastalarda kisspeptin, leptin, insulin, antimüllerian hormon ve endotelin-1 (ET-1) düzeyleri ile hormonal, metabolik ve kardiyovasküler risk faktörlerinin ilişkisinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Böylece bu markerlarla birlikte değerlendirildiğinde, yüksek kardiyovasküler riske sahip polikistik over sendromlu hastalarda erken tanı ve tedavi şansı söz konusu olacaktır. 

YÖNTEM: Bu prospektif çalışma Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu izni alındıktan sonra gerçekleştirilmiştir.  Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı, Üreme Endokrinolojisi ve İnfertilite Bilim Dalı Polikliniği'ne başvuran Rotterdam kriterlerine göre polikistik over sendromu tanısı konulan 285 hasta ve kontrol grubunu oluşturmak üzere 162 sağlıklı kadın çalışmaya alınmıştır. Dahil edilme kriterlerine uymayan ve çalışmadan ayrılma talebi olan hastalar dışlandıktan sonra PKOS grubu 250 hasta ve kontrol grubu 150 hasta olmak üzere toplam 400 hasta incelenmiştir. Hasta ve kontrol grubundaki olguların antropometrik ve kan basıncı ölçümleri ve modifiye Ferriman Gallwey skor hesaplamaları yapılmıştır. Serum açlık glukoz, açlık insulin, leptin, kisspeptin, C-reaktif protein (CRP), endotelin-1(ET-1), apoprotein B (Apo B), apoprotein A1 (Apo A1), yüksek dansiteli lipoprotein (HDL), düşük dansiteli lipoprotein (LDL), trigliserid, total kolesterol, homosistein, folikül stimüle edici hormon (FSH), luteinize edici hormon (LH), total testosteron, serbest testosteron, dehidroepiandrosteron sülfat (DHEAS) ve antimüllerian hormon (AMH) seviyeleri ölçülmüştür. Tüm hastaların LH/FSH ve Apo B/A1 oranları hesaplanmıştır. HOMA-IR (Homeostasis Model of Assesment- Insulin Resistance) indeksi ve serbest androjen indeksi (SAİ) hesaplanmıştır. Açlık insülin değerinin ≥20 µIU/mL+ HOMA-IR≥ 2.5 olması durumuna göre hastalar insülin rezistansı olanlar ve olmayanlar olarak gruplandırılmıştır. Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyoloji Anabilim Dalı tarafından tüm olguların ultrasonografi ile karotis intima media kalınlığı (CIMT), aort çapı, kol ve visseral yağ kalınlık ölçümleri yapılmıştır. İstatistiksel analiz için The Statistical Program for Social Sciences (SPSS, versiyon 15) programı kullanılmıştır. p<0,005 istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir.

BULGULAR: Olguların yaşları 18-40 yaş arasında olup, ortalama yaş PKOS grubu için 23.99±4.63 ve kontrol grubu için 24.43±4.39 olarak saptanmıştır. PKOS'lu 250 hastanın 242'sinde adet düzensizliği (%96.8), 96'sında aşırı tüylenme (%38.4) ve 107'sinde akne (%42.8) yakınması mevcuttur. PKOS grubu için ortalama VKİ 24.32 ± 3.40 olup, kontrol grubu için bu değer 23.44± 4.08 kg/m2 olarak saptanmıştır (p=0.351).  PKOS olgularının, BKO değeri 0.85± 0.12 cm,  visseral yağ  kalınlığı ultrasonografik ölçümü 25.32 ± 6.33 mm, kol yağ kalınlığı 16.36 ± 4.42 mm, FSH değeri 5.10±2.01 mIU/L, LH değeri 7.75 ±4.31 mIU/mL, LH/FSH oranı 1.70 ± 1.28, prolaktin değeri 14.79±12.62 ng/mL, 17-OH-progesteron değeri 1.61±0.60 ng/mL, DHEAS değeri 221.84±105.02 µg/dl, total testosteron değeri 50.51±27.93 ng/ml, serbest testosteron değeri 2.52 ±1.05 pg/ml, SHBG 63.74± 45.62 nmol/L, LDL 102.56±23.45 mg/dl, HDL değeri 51.36± 12.15 mg/dl, total kolesterol değeri 214.85±39.27 mg/dl, trigliserid değeri 112.95±46.88 mg/dl, Apo A1 değeri 171.30±35.35 mg/dl, Apo B değeri 71.08±19.07 mg/dl, Apo B/A1 oranı 0.42±0.14, serbest androjen indeksi 13.77±14.15, açlık glukoz değeri 80.68±13.80 mg/dl, açlık insülin değeri 14.13±11.09 µIU/mL, HOMA-IR indeksi 2.76±2.34, AMH değeri 5.93±3.33 ng/ml olarak anlamlı olarak yüksek saptanmıştır. (p=0.000) Leptin değeri 9.71±5.54 pg/mL, kisspeptin değeri 1.92±1.29 ng/ml olarak saptanmıştır. PKOS ve kontrol grubu karılaştırıldığında sağ ve sol karotis intima media kalınlıklarında (p=0.000), homosistein değerlerinde (p=0.000) ve aort çapı ölçümlerinde (p=0.000) istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmıştır. CRP değerlerinde (p= 0.543) istatiksel anlamlı farklılık bulunmamıştır. Tüm PKOS hastalarında kisspeptinin tüm parametrelerle korelasyonu yapıldığında LH ve leptin değerleri ile pozitif korelasyon olduğu görülmüştür.

SONUÇ: PKOS'lu olgular ile yaş ve vücut kitle indeksi uyumlu kontrol grubu arasında; bel çevresi, BKO, Ferriman Gallwey skoru, sağ over volümü, LH/FSH oranı, HOMA-IR indeksi, trigliserid, total kolesterol, LDL, serum insülini, antimüllerian hormon düzeyi arasında istatistiksel anlamlı farklılıklar saptanmıştır. Ayrıca PKOS'lu olgularda bilateral karotis intima media kalınlığının, aort çapının ve homosistein düzeylerinin istatistiksel anlamlı olarak daha yüksek olduğu bulunmuştur. Tüm PKOS olgularında kisspeptin ile LH düzeyi arasında anlamlı pozitif korelasyon olduğu saptanmıştır. Kisspeptin ve LH arasındaki anlamlı pozitif korelasyonun insülin direncinden bağımsız olduğu gösterilmiştir. PKOS etiyopatogenezi,  tek başına kisspeptin salınım bozukluğuyla açıklanamamaktadır; fakat hipotalamusun arkuat nükleusundan salınan kisspeptinin gonadotropin salınımı ve seks steroid salınımı üzerinde düzenleyici etkileri olduğu ileri sürülebilir. Çalışmanın sonuçları, PKOS'lu hastaların erken dönemde kardiyovasküler ve metabolik hastalıkları öngörmesi ve gerekli önemlerin erken yaşlarda alınmasının gerekliliğini göstermesi açısıdan önemli verilerdir. İnsülin artışı ve bozulmuş glukoz toleransı olan PKOS'lu hastalarda erken dönemde insülin direnci ve hiperinsülineminin varlığı bu hastaların glukoz intoleransı, tip 2 diabetes mellitus ve metabolik sendrom açısından takibini, hastaların bilgilendirilip kardiyovasküler riskler açısından erken dönemde önlem almanın önemini göstermektedir. 

Anahtar kelimeler: Polikistik over sendromu, insülin rezistansı, kardiovasküler risk parametreleri, leptin, kisspeptin, antimüllerin hormon.

Abstract:
OBJECTIVE: Patients with polycystic ovary syndrome (PCOS) especially with insulin resistance compose the high risk group for developing cardiovascular diseases over years. In this study, we aimed to determine the relationship of hormonal, metabolic, cardiovascular risk factors and kisspeptin, leptin, antimullerian hormone, endothelin-1 levels in patients with polycystic ovary syndrome. So that, clinicians can predict these patients who will develop cardiovascular diseases by checking the levels of these markers at an early stage.

METHODS: The prospective study protocol was approved by the Local Ethics Committee of Faculty of Medicine , Dokuz Eylül University. Two hundred and eighty five with polycystic ovary syndrome diagnosed according to Rotterdam criteria who admitted to Dokuz Eylul University Faculty of Medicine, Deparment of Obstetrics and Gynecology, Division of Reproductive Endocrinology and Infertility Outpatient Clinic and one hundred and sixty two health women for control group were recruited for the study. Patients who were not eligible for the inclusion criteria and the patients who wanted to leave the study were excluded. Two hundred and fifty PCOS patients and 150 healthy women' results were analyzed. Patients in both groups were evaluated for antropometric measurements, blood pressure measurements. Modified Ferriman Gallwey score was calculated. Fasting plasma glucose, fasting plasma insulin, leptin, kisspeptin, C-reactive protein(CRP), endothelin-1 (ET-1), apoprotein B (Apo B), apoprotein A1 (Apo A1), high density lipoprotein (HDL), low density lipoprotein (LDL), triglyceride, total cholesterol, homocysteine, follicule stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH), total testosteron, free testosteron, dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) and antimullerian hormon levels were measured. All patients' LH/FSH ratio and Apo B/A1 ratio were calculated. HOMA-IR  (Homeostasis Model of Assesment- Insulin Resistance) index and free androgen index were calculated. Patients having fasting insulin levels of ≥20 µIU/mL+ HOMA-IR≥ 2.5 were accecpted as the insulin resistantance positive. All patients' carotis intima media thickness (CIMT), aorta diameter, arm and visceral fat thickness were measured with ultrasonography at Dokuz Eylul University Hospital Radiology Department. The results were analyzed with The Statistical Program for Social Sciences (SPSS, version 15). p<0,05 was accepted as statistically significant.

RESULTS: Age and body mass index (BMI) values were not different in PCOS and control group, both groups consist of patients who were not obese. In 242 of 250 patients with PCOS have menstrual irregularities (96.8%), excessive hair growth in 96 (38.4%) and acne in 107 (42.8%) complaints. PCOS group's mean BMI was 24.32 ± 3.40 and for the control group, BMI value was 23.44 kg/m2 ± 4.08.(p = 0.351). PCOS patients, waist/ hip ratio value was 0.85 ± 0.12 cm, ultrasonographic measurement of visceral fat thickness was 25.32 ± 6.33 mm, arm fat thickness was 16.36 ± 4.42 mm, FSH was 5.10 ± 2.01 mIU / L, LH  value was 7.75 ± 4.31 mIU / mL, LH / FSH ratio was 1.70 ± 1.28, prolactin value was 14.79 ± 12.62 ng / ml, 17-OH-progesterone value was 1.61 ± 0.60 ng / ml, DHEAS value was 221.84 ± 105.02 mg / dl, total testosterone value was 50.51 ± 27.93 ng / ml, free testosterone value was 2.52 ± 1.05 pg / ml, SHBG was 63.74 ± 45.62 nmol / L, LDL was 102.56 ± 23.45 mg / dL, HDL value was 51.36 ± 12.15 mg / dL, total cholesterol value was 214.85 ± 39.27 mg / dL, triglyceride value was 112.95 ± 46.88 mg / dL, Apo A1 value was 171.30 ± 35.35 mg / dL, Apo B value was  71.08 ± 19.07 mg / dL, Apo B/A1 ratio was 0.42 ± 0.14, free androgen index was 13.77 ± 14.15, fasting glucose value was 80.68 ± 13.80 mg / dL, fasting insulin levels was 14.13 ± 9.11 μıU / mL, HOMA-IR index was 2.76 ± 2.34, AMH value was  5.93 ± 3:33 in ng / ml and found to be significantly higher. (p = 0.000) Leptin value was 9.71 ± 5.54 pg / ml, kisspeptin value was 1.92 ± 1.29 ng / ml, respectively. Comparison of PCOS and control group for the right and left carotid intima-media thickness (p = 0.000), homocysteine  values (p = 0.000) and aortic diameter measurements (p = 0.000) were statistically significant. No statistically significant differences were identified in CRP levels (p = 0.543). In all PCOS patients, kisspeptin showed positive correlations between LH and leptin levels.


CONCLUSION: Comparison of PCOS patients and age and body mass index-matched control group showed statistically significant differences in waist circumference, waist / hip ratio, Ferriman Gallwey score, right ovarian volume, LH / FSH ratio, HOMA-IR index, triglyceride, total cholesterol, LDL cholesterol, serum insulin and antimullerian hormon levels. Also in PCOS bilateral carotid intima media thickness, aortic diameter and homocysteine levels were found to be statistically significantly higher. In patients with PCOS, kisspeptin showed positive correlation wih the LH level. Significant positive correlation between kisspeptin and LH was shown to be independent of insulin resistance. It seems improbable that kisspeptin can be a single cause of PCOS-associated reproductive or metabolic abnormalities. However, it could be involved in the interaction between gonadotropin secretion and the negative feedback influence of sex steroids. The results found by this study were important because of predicting cardiovascular and metabolic diseases in early term of PCOS and necessity of needful cautions in early ages. 


Key words: Polycystic ovary syndrome, insulin resistance cardiovascular risk, leptin, kisspeptin, , antimullerian hormone.