Deneysel septik şok modelinde ATP duyarlı potasyum kanal blokörlerinin mezenterik kan akımı, vasküler hiporeaktivite, organ hasarı ve sağkalıma etkileri
Effects of ATP sensitive K+ channel blockers on vascular hyporeactivity, mesenteric blood flow and survival in a LPS-induced septic shock model
Yazar: MUSTAFA BOZ
Danışman: PROF. DR. ALPER B. İSKİT
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Farmakoloji Ana Bilim Dalı / Farmakoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2009
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Glibenklamid = Glibenclamide ; Hemodinamikler = Hemodynamics ; Oksidatif hasar = Oxidative damage ; Potasyum kanalları = Potassium channels ; Sağkalım = Survival ; Şok-septik = Shock-septic

Özet:
Deneysel septik şok modelinde farklı KATP kanal blokörlerinin (glibenklamid, repaglinid, 5-HD ve HMR-1098) olası tedavi edici etkileri araştırılmıştır. Bu amaçla sıçanlara 1 mg kg-1 dozunda lipopolisakkarit verilerek deneysel septik şok modeli oluşturulmuş ve bu blokörler uygulanmıştır. Dört saat sonra, 400 mg kg-1 kloralhidrat anestezisi altında kan basıncı, mezenter kan akımı, fenilefrin verilerek mezenterik dolaşımın vazokonstriktif uyarılara yanıtı, organ hasarı, oksidatif hasar gibi parametreler incelenmiştir. Ayrıca farelere 75 mg kg-1 letfal dozda LPS verilerek bu blokörlerin sağkalıma etkisi araştırılmıştır. Sulfonilüre yapıdaki non-selektif blokör glibenklamid ve benzer kimyasal yapıdaki sarkolemmal KATP kanal blokörü HMR-1098 deneysel septik şok modelinde oluşan mezenter kan akımındaki azalma, damarsal yanıtsızlık gibi patolojik parametreleri düzeltirken kan basıncındaki azalmayı, oksidatif hasarı ve organ hasarını önlememiştir. Ayrıca bu iki blokör %80 olan ölüm oranını %40-50'lere düşürmüştür. Aynı koruyucu (tedavi edici) etkiler sulfonilüre yapıda olmayan non-selektif blokör repaglinid ve mitokodriyal KATP kanal blokörü 5-HD ile gözlenmemiştir. Bu bulgular KATP kanal blokörlerinin sarkolemmal, mitokondriyal veya non-selektif blokajından öte kimyasal yapılarının önemli olduğunu göstermektedir. Sonuç olarak sulfonilüre yapısındaki KATP kanal blokörleri septik şokta yeni bir tedavi yaklaşımı olabilir.

Abstract:
In this study, the possible therapeutic effects of various KATP channel blockers (glibenclamide repaglinide, 5-HD, HMR-1098) have been tested in experimental septic shock model. Rats were given lipopolysaccharide (LPS, 1mg kg-1) to create experimental shock model and four hours later, under 400 mg kg-1 chloral hydrate anesthesia, parameters such as blood pressure, mesenteric blood flow, the response of mesenteric circulation to phenylephrine (vasoconstrictor stimulation), organ and oxidative damage were analyzed. Also 75 mg kg-1 lethal dose of LPS was given to mice and effect of KATP channel blockers on survival have been analyzed. Non-selective blocker glibenclamide with sulphonylurea structure and sarcolemmal KATP channel blockers HMR-1098 which have the similar chemical structure have improved the pathological parameters such as decrease in mesenteric blood flow, vascular hyporeactivity, but could not prevent the decrease in blood pressure, oxidative and organ damage that were observed in the shock model. Also both blockers have decreased the mortality rate from 80% to 40-50%. Similar (preventive) therapeutic effects were not observed with non-selective blocker repaglinide and mitochondrial KATP channel blocker 5-HD which were non-sulphonylurea structure. These findings show that the chemical structures of KATP blockers are more significant than their sarcolemmal, mitochondrial or non-selective channel blockage. As a result, KATP channel blockers which of sulphonylurea structure can be a new therapeutic approach in septic shock.