İlaç salım sistemleri için LBL nano yapılı fonksiyonel filmlerin hazırlanması ve karakterizasyonu
Preparation and characterization of LBL nano structured functional films for drug release systems
Yazar: DİLARA YILMAZ
Danışman: PROF. DR. HÜSEYİN DELİGÖZ
İstanbul Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı / Kimyasal Teknolojiler Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2015
Konu: Kimya Mühendisliği = Chemical Engineering

Özet:
İlaç salım sistemleri için farklı platformların hazırlanması bilimsel çevreler ve araştırmacılar tarafından son dönemde büyük ilgi çekmektedir. Özellikle kontrol edilebilir ilaç salım sistemlerinin oluşturulmasına yönelik çok sayıda bilimsel ve endüstriyel çalışma bulunmaktadır. Sunulan tez kapsamında ilaç salım sistemleri için yenilikçi bir yaklaşım olarak değerlendirilen Layer-by-Layer (LbL) nano yapılı fonksiyonel filmlerin hazırlanması, fizikokimyasal karakterizasyonu ve farklı ilaçların salım özellikleri incelenmiştir. Bu amaçla, LbL filmlerin hazırlanmasında farklı yük yoğunluğu ve pH duyarlılığına sahip anyonik ve katyonik polielektrolitler kullanılmıştır. Ayrıca biyobozunur polielektrolitlerden Kitosanda LbL film yapısında tercih edilmiştir. Polianyonik ve polikatyoniklerden hazırlanan saf yapılı LbL filmlerin yanı sıra farklı tipteki polianyoniklerin harmanları da kullanılarak harman yapılı LbL filmler hazırlanmıştır. Tez kapsamında ayrıca model ilaçların kendisine zıt yüklü polielektrolitlerle LbL film oluşturmasına yönelik çalışmalarda yenilikçi olarak gerçekleştirilmiştir. Bir başka çalışmada da model ilaç uygulamasının yanı sıra katyonik bir boya olan Safranin T.'nin adsorpsiyon ve desorpsiyonuna ait çalışmalar gerçekleştirilmiştir.
Hazırlanan saf ve harman yapılı filmlerin yüzeyde adsorplanma miktarları, model ilaç adsorpsiyon/desorpsiyon çalışmaları ve ilaç çok tabaka etkileşimleri Kuartz Kristal Mikrobalans-Dissipasyon (QCM-D) tekniği ile; çok tabaka gelişimleri ve ilaç desorpsiyonları UV-Vis tekniğiyle; yüzey ıslatılabilirlikleri Yüzey Temas Açısı sistemi ile; yüzey morfoloji ve düzgünlükleri ise sırasıyla Alan Emisyon Taramalı Elektron Mikroskobu (FE-SEM) ve Atomik Kuvvet Mikroskobu (AFM) analizleriyle karakterize edilmiştir. Hazırlanan LbL nano yapılı fonksiyonel filmlerin ilaç adsorpsiyon ve desorpsiyon çalışmaları QCM-D analizinin yanı sıra UV-Vis tekniğiyle de takip edilmiştir. İlaç yükleme ve salım çalışmalarında 4 farklı ilaç etken maddesi olarak; Ibuprofen Sodyum Tuzu (IBFNa)/Ibuprofen (IBF), Diklofenak Sodyum Tuzu (DKFNa), Gentamisin Sülfat Tuzu (GSS) ve Propanolol HCl (PHCl) , kullanılmıştır. 
Hazırlanan LbL saf ve harman yapılı filmlerin kompozisyonuna, ortamın pH değerine ve kullanılan model ilacın tipine bağlı olarak ilaç adsorpsiyon/desorpsiyon özelliklerinin kontrol edilebilir olduğu ve bu özelliklerin QCM-D tekniğiyle başarılı bir şekilde takip edilebildiği tespit edilmiştir. Genel olarak hazırlanan LbL filmler içerisinde en yüksek ilaç adsorpsiyonu Ibuprofen etken maddesinde gerçekleşirken, en düşük ilaç adsorpsiyonu Propanolol HCl model molekülünde tespit edilmiştir. Yüksek ilaç adsorpsiyonuna sahip çok tabakalı filmlerin hazırlanmasında daha düşük yük yoğunluğuna sahip Poli(dialildimetilamonyum klorid) ve bir biyopolimer olan Kitosan gibi polielektrolitlerin kullanılmasının yararlı olacağı belirlenmiştir. Yine anyonik polielektrolitlerin seçiminde PSS gibi kuvvetli bir polielektrolit kullanılarak hazırlanan filmlerin daha sert ve yüzeyinin daha düzgün olmasına karşın PAA gibi zayıf polielektrolitlerin kullanımı ile yüksek ilaç adsorpsiyonuna neden olan yüzeyi daha engebeli filmlerin hazırlanabildiği tespit edilmiştir. Kullanılan pH değerine bağlı olarak çok tabakada meydana gelmesi olası bozunmanın kontrol edilebilmesi, ilacın farklı pH değerine sahip ortamlarda ya tamamen salınması ya da ilaç etken maddenin daha düşük bir hızda kontrollü salımına imkan sağlamaktadır. 
Tez kapsamında geliştirilen LbL nano yapılı fonksiyonel filmlerin kontrol edilebilir yüzey ve kompozisyon özelliklerine bağlı olarak ilaç yükleme ve salım karakteristiklerinin ayarlanabildiği yeni platformlar olarak değerlendirilebileceği sonucuna ulaşılmıştır.

Abstract:
Preparation of different platforms for drug delivery systems has attracted great attention in recent years by the scientists and researchers. In particular, there are numerous scientific and industrial studies for the development of controlled drug release systems. Within the scope of presented thesis; preparation of the functional Layer-by-layer (LbL) nanostructured films, their physicochemical characterization and their release properties of different drugs were investigated. For this purpose, anionic and cationic polyelectrolytes with different charge density and pH sensitivity were used for the preparation of LbL films. Also biodegradable polyelectrolyte, chitosan, was preferred in the preparation of LbL film. In addition to pure LbL films obtained from polyanionics and polycationics, blend LbL films were also prepared from the mixture of different types of polyanionics. In the thesis; LbL film were also formed from model drug and oppositely charged polyelectrolytes as an innovative approach. In another study, the adsorption and desorption of Safranin T. which is a cationic dye were carried out instead of drug release.
For the characterizations, the following techniques were used. Adsorption amounts of the prepared pure and blend structured films on surface, model drug adsorption/desorption studies and drug-multilayer interactions by QCM-D tecnique; growth of multilayers and drug desorption by UV-Vis technique; surface wettability by surface Contact Angle system; surface morphology and roughness by Field Emission Scanning Electron Microscope (FE-SEM) and Atomic Force Microscopy (AFM) respectively. In addition to QCM-D analysis,  drug adsorption and desorption of the prepared LbL nanostructured functional films were followed by UV-Vis techniques. Ibuprofen Sodium Salt (IBFNa) / Ibuprofen (IBF), Diclofenac Sodium Salt (DKFNa), Gentamycin Sulfate Salt (GSS) and propranolol HCl (PHCl) were used in drug loading/release studies as different drugs. 
It was front that drug adsorption/desorption for properties can be followed using QCM-D technique successfully and controlled depending on the prepared pure and blend structured LbL film composition, pH value of the media, and the type of used model drug. Generally the highest drug adsorption was observed for Ibuprofen among the prepared LbL films while the  lowest drug adsorption for Propanolol HCl. It was emphasized that the use of polyelectrolytes with smaller charge density such as poly(diallyldimethylammonium chloride) and biopolymer chitosan will be useful in the preparation of LbL multilayered films showing high drug adsorption. Moreover it was found that the films prepared from strong anionic polyelectrolytes such as PSS had harder and rougher surfaces while the use of weak polyelectrolytes such as PAA resulted in a loopy surface leading high drug adsorption. The controlling of the multilayers degradation depending on pH provides either fully releasing or a controlled releasing of drug in the medium with different pH values.
In the thesis, it was concluded that developed LbL nanostructured functional films can be accepted as a new drug release platforms due to their controllable drug loading and release characteristics depending on adjustable surface properties and film composition.