Farklı evrelerdeki otozomal dominant polikistik böbrek hastalarında gama delta t hücre fenotiplerinin incelenmesi
Investigation of gamma delta t cell phenotypes in autosomal dominant polycystic kidney patients at different stages
Yazar: HATİCE GÖZDE ÇİLEK
Danışman: PROF. DR. İSMAİL KOÇYİĞİT
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Nefroloji = Nephrology

Özet:
Amaç: Otozomal dominant polikistik böbrek hastalarında (ODPBH); γδ T hücrelerin ürettiği sitokinlerin, yüzey belirteçlerinin ve proliferasyonunun hastalığın progresyonundaki yeri incelenmiştir.
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya Erciyes Üniversitesi Nefroloji polikliniğine başvuran, önceden tanı almış 50 adet ODPBH'li hasta ve kontrol grubu olarak 15 adet sağlıklı gönüllü dahil edildi. Çalışmanın başlangıcında hastaların verileri, serum kan ve biyokimyasal parametreleri, böbrek hacimleri, PKD gen mutasyonları Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi'ndeki hastane kayıtlarından elde edildi.  Hastalar glomerüler filtrasyon hızı (GFH) değerlerine göre kendi içerisinde kronik böbrek hastalığı (KBH) evreleri olarak 5 farklı gruba (evre 1-2-3-4-5) ayrıldı. Ayrıca yıllık ortalama 2,5 ml/dak'dan daha fazla GFH düşüşü olanlar hızlı progresyon, olmayanlar ise yavaş progresyon olmak üzere iki grupta değerlendirildi. Çalışmamız için alınan periferik kan örneklerinde γδ T hücrelerinin ürettiği sitokinler, yüzey belirteçleri, proliferasyon göstergelerinin mutlak sayıları ve oranları çalışıldı. Tüm veriler elde edildikten sonra, evrelere ayrılmış olan hastalar kendi aralarında karşılaştırıldı.
Bulgular: Konvansiyonel CD4+, CD8+ ve γδ T hücrelerinin ve ürettikleri sitokinlerinlerin oranlarından %CD3+ CD4+ IFNγ+ (p=0,003), %CD3+, CD8+ (p=0,008), %CD3+ CD8+ TNFα+ (p=0,010), %CD3+ TCRGD+ TNFα+ (p=0,022) ile hastalık progresyonu açısından anlamlı farklılık olduğu saptandı.  Hızlı progresyonu olan hastalarda %CD3+ CD4+ IFNγ+, %CD3+ CD8+ oranlarının arttığı, %CD3+ CD8+ TNFα+ ve %CD3+ TCRGD+ TNFα+oranlarının azaldığı tespit edildi. Hastalığın hızlı progresyonu açısından yapılan tekli regresyon analizinde %CD3+ CD4+ IFNγ+ (p=0,007), %CD3+, CD8+ (p=0,012), %CD3+ CD8+ Granzim+ (p=0,014), %CD3+ CD8+ IFNγ+ (p=0,013), %CD3+ CD8+ TNFα (p=0,037), %CD3+ TCRGD+ IFNγ+ (p=0,039) değişkenleri bağımsız risk faktörleri olarak saptandı. %CD3+ CD4+ IFNγ+, %CD3+ CD8+ Granzim+, %CD3+ CD8+ IFNγ+, ve %CD3+ TCRGD+ IFNγ+ oranlarının yüksekliği hızlı progresyonu gösterebileceği görüldü. %CD3+ CD8+ TNFα oranının düşük değerleri hızlı progresyon riski ile ilişkili olduğu gözlendi. Yapılan çoklu analizde PKD1 (p=0,019),  hipertansiyon(HT) varlığı (p=0,048) ve % CD3+ CD8+ TNFα (p=0,035) değişkenleri hastalık riskini anlamlı bir şekilde etkilediği görüldü. 
Sonuç: ODPBH'li hastalarda γδ T hücreleri yüzey belirteçlerinin ve ürettiği sitokinlerin, hastalığın kötü prognostik göstergeleri olan PKD1 mutasyonu, HT varlığı, GFH evreleri ile anlamlı ilişkiler içinde olduğu saptanmıştır. % CD3+ CD8+ TNFα oranının hastalığın progresyonunu ön görmede HT varlığı ve PKD1 mutasyonu ile birlikte kullanılabileceği gösterilmiştir.
Anahtar Kelimeler: Hipertansiyon (HT), Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı (ODPBH), γδ T hücre, CD3+ CD8+ TNFα

Abstract:
Objective: The role of cytokines, surface markers and proliferation of γδ T cells in the progression of autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) was investigated.
Materials and Methods: Fifty previously diagnosed patients with ADPKD admitted to Erciyes University Nephrology outpatient clinic and 15 healthy volunteers as control group were included in the study. At the beginning of the study, patients' data, serum blood and biochemical parameters, renal volumes, PKD gene mutations were obtained from hospital records at Erciyes University Faculty of Medicine.  Patients were divided into 5 different groups (stages 1-2-3-4-5) according to their glomerular filtration rate (GFR) values as chronic kidney disease (CKD) stages. In addition, patients with a mean annual decrease in GFR of more than 2.5 ml/min were divided into two groups: fast progression and slow progression. The absolute numbers and ratios of cytokines, surface markers and proliferation indicators produced by γδ T cells were analyzed in peripheral blood samples obtained for our study. After all the data were obtained, the patients divided into stages were compared among themselves.
Results: Among the ratios of conventional CD4+, CD8+ and γδ T cells and the cytokines they produced, there was a significant difference in terms of disease progression with %CD3+ CD4+ IFNγ+ (p=0,003), %CD3+, CD8+ (p=0,008), %CD3+ CD8+ TNFα+ (p=0,010), %CD3+ TCRGD+ TNFα+ (p=0,022).  In patients with rapid progression, %CD3+ CD4+ IFNγ+, %CD3+ CD8+, %CD3+ CD8+ TNFα+ and %CD3+ TCRGD+ TNFα+ rates increased, while %CD3+ CD8+ TNFα+ and %CD3+ TCRGD+ TNFα+ rates decreased. In the single regression analysis performed in terms of rapid progression of the disease, %CD3+ CD4+ IFNγ+ (p=0.007), %CD3+, CD8+ (p=0.012), %CD3+ CD8+ Granzyme+ (p=0, 014), %CD3+ CD8+ IFNγ+ (p=0.013), %CD3+ CD8+ TNFα (p=0.037), %CD3+ TCRGD+ IFNγ+ (p=0.039) were found to be independent risk factors. High rates of %CD3+ CD4+ IFNγ+, %CD3+ CD8+ Granzyme+, %CD3+ CD8+ IFNγ+, and %CD3+ TCRGD+ IFNγ+ may indicate rapid progression. Low values of %CD3+ CD8+ TNFα were associated with the risk of rapid progression. In the multiple analysis, PKD1 (p=0.019), presence of hypertension (HT) (p=0.048) and %CD3+ CD8+ TNFα (p=0.035) variables significantly affected the disease risk.
Conclusion: In patients with ADPKD, γδ T cell surface markers and cytokines produced were found to be significantly correlated with PKD1 mutation, presence of HT, and GFR stages, which are poor prognostic indicators of the disease. It has been shown that the % CD3+ CD8+ TNFα ratio can be used together with the presence of HT and PKD1 mutation to predict disease progression.
Keywords: Hypertension (HT), Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD), γδ T cell, CD3+ CD8+ TNFα