Üç boyutlu kolorektal kanser modelinde bütirat ve melatonin'in kemoterapi etkinliğindeki rolü
The role of butyrate and melatonin in chemotherapy effectiveness in three dimensional colorectal cancer model
Yazar: TOLGA SEVER
Danışman: DOÇ. DR. GİZEM ÇALIBAŞI KOÇAL
Dokuz Eylül Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Onkoloji Ana Bilim Dalı / Translasyonel Onkoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Onkoloji = Oncology

Özet:
Kolorektal kanser hücreleri yüksek heterojeniteye sahiptir. Bu sebeple tedavi etkinliği düşük seviyelerde seyretmektedir. Hücresel metabolizmadaki değişiklikler, adenosin trifosfatın (ATP) hızlı üretimini ve nükleotitler, lipitler ve amino asitler de dahil olmak üzere makromoleküllerin biyosentezini arttırır ve ayrıca hücresel redoks durumunun korunmasına yardımcı olur. Malign tümörlerde artmış aerobik glikoliz, tümör ilerlemesinde, metastazında ve nüksünde önemli role sahiptir. Enerji metabolizması yeniden programlanarak tedavi etkinliğini arttırmaya yönelik çalışmalar hız kazanmıştır. Metabolizmayı hedefleyen ilaç çalışmaları ile tedavinin daha iyi sonuç verdiği ortaya konulmuştur.Bu hususta, bazı çalışmalar bütiratın kanser tedavisi olarak kullanımını desteklemektedir. Bütiratın metabolizmayı hedef alan birçok yolakta rol oynadığı ortaya konulmuştur. Bütirat keton cisimlerinden birisidir ve kolorektal kanseriyle olan bağlantısı henüz ortaya konulmuştur. Bu molekül, histon deasetilaz inhibitörü olarak etkinlik gösterir ve histonların asetillenmesini sağlar. Böylece hücreyi apoptoza sürükleme ve hücre döngüsü duraklamasında rol oynayan bazı yolaklar tetiklenmiş olur. Bununla birlikte, melatoninin büyük bir kısmının glikoz taşıyıcıları yoluyla biyolojik zarları geçebildiğini ortaya koyan çalışmalarda bulunulmuştur. Melatonin ve glikozun kanser hücrelerinde aynı taşıyıcı tarafından membrandan hücre içine taşınması, bu indolün yapıdaki molekülün glikoz metabolizmasını yeniden programladığından yeni bir mekanizma olarak karşımıza çıkmıştır.
İki boyutlu kültürlerde yapılan çalışmaların klinik denemelerde başarısızlıkla sonuçlanmasından dolayı hastanın tümör dokusunu daha iyi mimitize edebilecek bir teknik olan üç boyutlu kültürü kullanılacaktır.
Bu çalışmada, fareden elde edilmiş olan üç boyutlu sağlıklı kolon ve kolorektal kanser organoid modelinde in vitro koşullarda ilaç etkinliği ve metabolik yolakların analizleri gerçekleştirilecektir.

Abstract:
Colorectal cancer cells have high heterogeneity. For this reason, treatment efficiency remains at low levels. Changes in cellular metabolism increase the rapid production of adenosine triphosphate (ATP) and the biosynthesis of macromolecules, including nucleotides, lipids, and amino acids, and also help maintain cellular redox state. Increased aerobic glycolysis in malignant tumors has an important role in tumor progression, metastasis and recurrence. Efforts to increase the effectiveness of treatment by reprogramming energy metabolism have gained momentum. It has been demonstrated that the treatment gives better results with drug studies targeting metabolism. Some studies support the use of butyrate as a cancer treatment. It has been demonstrated that butyrate plays a role in many pathways targeting metabolism. Butyrate is one of the ketone bodies and its connection with colorectal cancer has just been established. This molecule acts as a histone deacetylase inhibitor and enables the acetylation of histones. This triggers some pathways that play a role in driving the cell to apoptosis and cell cycle arrest. However, studies have shown that most of melatonin can cross biological membranes via glucose transporters. The transport of melatonin and glucose from the membrane into the cell by the same carrier in cancer cells has emerged as a new mechanism since this indole reprograms the glucose metabolism of the molecule in the structure.
Three-dimensional culture, which is a technique that can better mimitize the tumor tissue of the patient, will be used, since the studies performed in two-dimensional cultures have failed in clinical trials.
In this study, drug efficacy and metabolic pathways will be analyzed in in vitro conditions in a three-dimensional healthy colon and colorectal cancer organoid model obtained from mice.