Mezenter iskemi reperfüzyonu sonrasında gelişen uzak organ hasarı üzerine kannabinoidlerin etkisi
The effect of cannabinoids on end organ injury induced by mesenteric ischemia reperfusion
Yazar: BURCU KARAÜZÜM
Danışman: PROF. DR. EMİNE YILMAZ SİPAHİ
Zonguldak Bülent Ecevit Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2019
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; Kanabinoidler = Cannabinoids ; Monoaçilgliserol lipaz = Monoacylglycerol lipase ; Reperfüzyon = Reperfusion ; Reperfüzyon lezyonu = Reperfusion injury ; İskemi = Ischemia

Özet:
Bu çalışma, kannabinoidlerin mezenter iskemi/reperfüzyonu sonrasında uzak organlarda görülen hasar üzerine etkilerini araştırmak amacıyla planlanmıştır. Süperior mezenter arterde 30 dakika iskemi ve 24 saat reperfüzyon yapılarak, sıçanlarda mezenter İ/R modeli oluşturulmuştur. Model oluşturulmadan 30 dakika önce monoaçilgliserol lipaz inhibitörü JZL184 (8 mg/kg dozunda i.p.), non-selektif kannabinoid reseptör agonisti kannabidiol (CB; 10 mg/kg dozunda i.p.) ve selektif kannabinoid 2 reseptör agonisti JWH133 (10 mg/kg dozunda i.p.) uygulanmıştır. Akciğer ve bağırsak doku örnekleri alınarak apoptoz yolaklarına (kaspaz 3, 8, 9) ve doku hasarına ilişkin inceleme yapılmıştır. Histopatolojik incelemede, akciğer dokusunda, JZL184, alveolar konjesyon, hemoraji, nötrofilik infiltrasyon ve alveolar duvar kalınlığı artışını istatistiksel olarak anlamlı düzeyde azaltmıştır.  JWH133 ise nötrofilik infiltrasyon ve alveolar duvar kalınlığı artışını istatistiksel olarak anlamlı oranda azaltmış, alveolar konjesyonu azaltmasına karşın bu azalma istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Bağırsak dokusunda, intestinal mukozal hasarda CB ve JZL184'ün iskemi grubuna göre epitel hasarını azalttığı fakat bu azalmanın istatistiksel olarak anlamlı olmadığı görülmüştür. İmmünohistokimyasal incelemede, akciğer dokusunda CB, kaspaz 3, 8 ve 9 ekspresyonunu, JZL184 kaspaz 8 ekspresyonunu istatistiksel olarak anlamlı oranda azaltmıştır. Bağırsak dokusunda, kannabidiol ve JZL184, kaspaz 3, 8 ve 9 ekspresyonunu istatistiksel olarak anlamlı oranda azaltmıştır. JWH133 ise bağırsak dokusunda kaspaz 3 ve 8 ekspresyonunu azaltmış ancak bu azalmanın istatistiksel olarak anlamlı olmadığı görülmüştür. Bu çalışma ile mezenter İ/R ile oluşturulan akut akciğer ve bağırsak hasarında, kannabinoidlerin doku hasarı ve apoptotik yolaklar üzerinde koruyucu etkisi olduğu gösterilmiştir. Elde edilen bu olumlu sonuçlar, kannabinoidlerin akciğer hastalıklarında potansiyel bir ilaç olarak ele alınmalarına olanak sağlayacaktır.

Abstract:
The aim of this study was to investigate the effects of cannabinoids on damage in distant organs after mesenteric ischemia/reperfusion (I/R). The mesenteric I / R model was formed in rats with a 30-minute ischemia and 24-hour reperfusion in the superior mesenteric artery. Monoacylglycerol lipase (MAGL) inhibitor JZL184 (8 mg/kg ip), non-selective cannabinoid receptor agonist cannabidiol (CB; 10 mg/kg, ip) and selective CB2 receptor agonist JWH133 (10 mg/kg, ip). Tissue samples were taken to examine the effects of drugs on apoptosis pathways (caspase 3, 8, 9) and tissue injury. In the histopathological examination, JZL184 significantly decreased alveolar congestion, hemorrhage, neutrophilic infiltration and alveolar wall thickness in lung tissue. JWH133 significantly decreased neutrophilic infiltration and alveolar wall thickness, but decreased alveolar congestion, but this decrease was not statistically significant. In intestinal mucosal damage in intestinal tissue, CB and JZL184 decreased epithelial damage compared to ischemia group but this decrease was not statistically significant. In immunohistochemical examination, CB showed a statistically significant decrease in expression of caspase 3, 8 and 9, and expression of JZL184 caspase 8 in lung tissue. In the intestinal tissue, CB and JZL184 significantly reduced the expression of caspase 3, 8 and 9. JWH133 decreased the expression of caspase 3 and 8 in intestinal tissue but this decrease was not statistically significant. In this study, it has been shown that cannabinoids have protective effect on tissue damage and apoptotic pathways in acute lung and intestinal damage caused by mesenteric I / R. These positive results will enable cannabinoids to be considered a potential drug in lung diseases.