Ailesel multiple skleroz hastalarında genetik etiyolojinin araştırılması
Investigation of genetic etiology in familial multiple sclerosis patients
Yazar: GİZEM NUR İZGİ
Danışman: DOÇ. DR. ESRA ARSLAN ATEŞ
İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa / Cerrahpaşa Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Genetik = Genetics ; Nöroloji = Neurology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Amaç: Multiple skleroz (MS), santral sinir sisteminin (SSS) nöroinflamatuvar, nörodejeneratif kronik bir hastalığı olup en çok genç erişkinleri etkilemektedir. MS, çevresel etkenler ile etkileşim sonucunda genetik olarak yatkın bireylerde ortaya çıkmaktadır. MS ile ilişkisi gösterilen yaygın varyasyonlar, kümülatif olarak MS kalıtımsallığının yaklaşık yarısını açıklayabilmektedir. Düşük frekanslı varyasyonların MS riskini arttırdığı bilinmektedir. Bu çalışmada, MS patogenezinde rol oynayan gen ve yolakların ortaya çıkarılması hedeflenmektedir. Bu amaçla en az bir tanesi çocukluk çağı başlangıçlı olmak üzere 2 ya da daha fazla MS olgusu olan ailelerde tüm ekzom dizileme (WES) yöntemi ile hastalardaki MS etyopatogenezi ile ilişkili olduğu bilinen yolaklarda görev alan genlerdeki nadir varyasyonlar irdelenmiştir. Her ailede belirlenen nadir ortak varyasyonlar ile yolak analizleri yapılarak hastalık ile ilişkili olabilecek olası yolaklar tespit edilmesi amaçlanmıştır. 
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya MS tanısı ile takip edilen Çocukluk çağı başlangıçlı multiple skleroz (POMS) hastalarından birinci, ikinci veya üçüncü derece akrabalarında MS tanısı olan 5 olgu ve MS tanılı en yakın akrabası dahil edildi. Bu hastalardan alınan periferik kandan genomik DNA elde edildi. DNA örneklerinden tüm ekzom dizileme yapıldı. Dizi biyoinformatik programlarla analize uygun hale getirildi ve analizler yapıldı.
Bulgular: Yapılan analizler sonucunda 5 ailede bireyler arasında ortak olan ve MS ile ilişkisi olduğu düşünülen 53 farklı varyasyon saptandı. Bu varyasyonlardan genotip fenotip korelasyonu kurulanlar tartışıldı.
Sonuç: WES analizi, multifaktöriyel ve poligenik bir hastalık olan MS'in tek başına yeterli bir değerlendirme yöntemi olmasa da MS ayırıcı tanısına giren nadir kalıtsal hastalıkları dışlamak ve MS ile ilişkili aday genleri belirlemek için önemli olduğu ortaya konulmuştur.

Abstract:
Objective: Multiple sclerosis (MS) is a neuroinflammatory, neurodegenerative chronic disease of the central nervous system (CNS) affecting mostly young adults. MS occurs in genetically predisposed individuals as a result of interaction with environmental factors. Common variations that have been shown to be associated with MS can cumulatively explain about half of MS heritability. Low frequency variations are known to increase the risk of MS. In this study, we aim to identify genes and pathways involved in the pathogenesis of MS. For this purpose, rare variations in genes involved in pathways known to be associated with the etiopathogenesis of MS were examined by whole exome sequencing (WES) in families with 2 or more MS cases, at least one of which had childhood onset. It was aimed to identify possible pathways that may be associated with the disease by performing pathway analysis with rare common variations identified in each family. 
Materials and Methods: Five patients with childhood-onset multiple sclerosis (POMS) who had a first, second or third degree relative with MS and their closest relative with MS were included in the study. Genomic DNA was extracted from peripheral blood obtained from these patients. Whole exome sequencing was performed from the DNA samples. The sequences were made suitable for analysis with bioinformatics programs and analyses were performed.
Results: As a result of the analyses, 53 different variations common among individuals in 5 families and thought to be associated with MS were identified. The genotype-phenotype correlations among these variations were discussed.
Conclusion: Although WES analysis alone is not a sufficient evaluation method for MS, which is a multifactorial and polygenic disease, it has been revealed that it is important to exclude rare hereditary diseases included in the differential diagnosis of MS and to identify candidate genes associated with MS.