Bazı yeni sülfonamido benzoksazol türevi bileşiklerin sentez, yapı aydınlatması, antimikrobiyal etki ve moleküler modelleme çalışmaları
Synthesis, structure elucidation, antimicrobial activity, and molecular modeling of some new sulfonamido benzoxazole derivatives
Yazar: TUĞBA ERTAN-BOLELLİ
Danışman: PROF. DR. İLKAY YILDIZ
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2012
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antienfektif ajanlar = Anti infective agents ; Benzoksazoller = Benzoxazoles ; Sülfonamitler = Sulfonamides ; İlaçlar = Drugs ; İlaçlar-araştırma safhasında = Drugs-investigational

Özet:
Bu çalışmada, 24 tanesi orijinal olmak üzere toplam 36 adet bileşik sentezlenerek in vitro ortamda mikrobiyolojik etkileri saptanmış ve moleküler modelleme çalışmaları yapılmıştır. 5-Aminobenzoksazol türevi bileşiklerin sentezi, 2,4-diaminofenol dihidroklorür ile uygun karboksilik asidin PPA içinde ısıtılması ile elde edilmiştir. 5-(4-Nitrobenzen sülfonamido)benzoksazol türevi bileşiklerin sentezi, 5-aminobenzoksazol türevi bileşik ile 4-nitrobenzensülfonil klorür'ün piridin içerisinde oda sıcaklığında karıştırılması ile elde edilmiştir. Nitro grubunun amin grubuna redüksiyonu ile, 2-(4-sübstitüefenil/benzil)-5-(4-aminobenzensülfonamido)benzoksazol türevleri elde edilmiştir.Sentezlenen bileşiklerin saflıkları İnce Tabaka Kromatografisi ile kontrol edildikten sonra erime noktaları saptanmış ve yapıları IR, 1H-NMR, MASS ve elementel analiz sonuçları ile aydınlatılmıştır.Sentezlenen bileşiklerin in vitro antibakteriyel aktiviteleri Gram-negatif bakterilerden; Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Pseudomonas aeruginosa izolatı (gentamisine dirençli), Escherichia coli ATCC 25922 Escherichia coli izolatı (Geniş Spektrumlu Beta Laktamaz enzimi-ESBL) ve Gram pozitif bakterilerden; Staphylococcus aureus ATCC 29213, Staphylococcus aureus izolatı (metisiline dirençli -MRSA-) Enterococcus faecalis ATCC 29212 ve Enterococcus faecalis izolatı (vankomisine dirençli) ve Mycobacterium tuberculosis H37RV ATCC 27294 suşu ve Mycobacterium tuberculosis hasta izolatın üzerinde denenmiştir. Ayrıca antifungal aktiviteleri için Candida albicans ATCC 10231, Candida krusei ATCC 6258 kullanılmıştır. Bileşiklerin antibakteriyel etkileri referans ilaçlar olarak seçilen meropenem, ampisilin, seftriakson, gentamisin, tetrasiklin, sülfametaksazol, TMP-SXT, siprofloksasin ve ofloksazin ile; antifungal etkileri, amfoterisin B ve flukonazol ile; antimikobakteriyel etkileri ise, izoniazid ve etambutol ile aynı yöntem ve şartlarda test edilmiş ve bileşiklerin gösterdiği aktivitelerle karşılaştırılarak incelenmiştir. Doktora tezi kapsamında sentezlenen bileşiklerden 4 adetinde DAP (Efflux Pump) inhibitör etkinlik olup olmadığı, Escherichia coli AG102 ve Acinetobacter baumannii SBMox2 suşları üzerinden yapılan pilot bir çalışma ile araştırılmıştır. Ayrıca mikrobiyolojik etkileri tespit edilen benzoksazol türevi bileşiklerin moleküler modelleme teknikleri ile de önemli konformasyonel özellikleri belirlenmiştir.Bu çalışma sonucunda, benzoksazol halkasının 5. konumunda amin grubu taşıyan 1a-1l kodlu bileşiklerin diğer bileşiklere oranla daha iyi antimikrobiyal etki gösterdikleri tespit edilmiştir. Ayrıca, mikrobiyolojik etkileri tespit edilen benzoksazol türevi bileşiklerin, dihidropteroat sentetaz ve enoil-ACP redüktaz enzimleri üzerinden yapılan doking çalışmaları ve bu enzimler üzerinden etkili oldukları bilinen bileşikler kullanılarak yapılan farmakofor analizi (HipHop) çalışmaları sonucunda elde edilen bilgiler doğrultusunda daha etkili olabileceği düşünülen ilaç etken maddelerinin tasarımları gerçekleştirilmiştir.

Abstract:
In this research, 36 compounds were synthesized, 24 of them were synthesized for the first time. Their in vitro antimicrobial activities were determined and molecular modeling studies were applied. 5-Aminobenzoxazole derivatives were synthesized by condensing of 2,4-diaminophenol dihydrochloride and suitable acids in polyphoshoric acid by heating. 5-(4-Nitrobenzen sulfonamido)benzoxazole derivatives were synthesized by condensing of 5-aminobenzoxazole derivatives and 4-nitrobenzensulfonyl chloride in pyridine at room temperature. 2-(4-Substitutedphenyl/benzyl)-5-(4-aminobenzensulfonamido)benzoxazole derivatives were obtained by the reduction of nitro groups to amine groups.The purity of the compounds was controlled by TLC and melting points were determined. Chemical structures of the compounds were elucidated by using IR, 1H-NMR, MASS and elemental analysis methods.Antimicrobial activities of these compounds, against some Gram-negative bacteria such as Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Pseudomonas aeruginosa isolate (rezistant of gentamicin), Escherichia coli ATCC 25922, Escherichia coli isolate (include ESBL), some Gram-positive bacteria such as Staphylococcus aureus ATCC 29213, Staphylococcus aureus isolate (MRSA), Enterococcus faecalis ATCC 29212 and Enterococcus faecalis isolate (rezistant of vancomycin), the antifungal activity against Candida albicans ATCC 10231, Candida krusei ATCC 6258 and the antimycobacterial activity against Mycobacterium tuberculosis H37RV ATCC 27294 and Mycobacterium tuberculosis isolate were observed as the Minimum Inhibitory Concentration (MIC) values and the MIC values all of the derivatives were compared with some antibacterial (meropenem, ampicillin, ceftriaxone, gentamicin, tetracycline, sulfamethoxazole, TMP-SXT, ciprofloxacin and ofloxacin), antifungal (amphotericin B and fluconazole), antimycobacterial (isoniazide and ethambutol) drugs. Four of the synthesized compounds were tested for Efflux Pump inhibitor activity against Escherichia coli AG102 and Acinetobacter baumannii SBMox2 as a pilot study. Conformational features of synthesized compounds were also defined by molecular modelling methods.As a result of this study, compounds 1a-1l which have amino groups at the 5th position of benzoxazole ring were found more active than the other synthesized compounds. Besides, docking studies of dihydropteroate synthase and enoyl-ACP reductase enzymes for the synthesized compounds were carried out and pharmacophore analyses were performed by using the HipHop method for the compounds which were known as inhibitor of these enzymes. The designs of the new lead compounds were suggested by the results of the study.