Hematopoetik kök hücre transplantasyonu yapılmış çocuk ve adolesanlarda uzun dönem endokrinolojik komplikasyonlar
Long term endocrinological complications of children and adolescents who have undergone hematopoietic stem cell transplantation
Yazar: IRAZ NAR
Danışman: PROF. DR. ZEYNEP ALEV ÖZÖN
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Dahili Tıp Bilimleri Bölümü / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Boy = Body height ; Endokrinoloji = Endocrinology ; Ergenler = Adolescents ; Hematopoetik kök hücreler = Hematopoietic stem cells ; Hipogonadizm = Hypogonadism ; Hipotiroidizm = Hypothyroidism ; Kemik dansitesi = Bone density ; Komplikasyonlar = Complications ; Kök hücreler = Stem cells ; Çocuklar = Children

Özet:
Nar I, Hematopoetik kök hücre transplantasyonu yapılmış çocuk ve adolesanlarda geç dönem endokrinolojik komplikasyonlar. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Tezi. Ankara, 2014
Günümüzde hematopoetik kök hücre transplantasyonu (HKHT) alanındaki gelişmelerle gün geçtikçe artan sayıda hastalığın tedavisinde HKHT kullanılmakta ve başarılı sonuçlar alınmakta olup graft versus host hastalığı (GVHH) profilaksisi ve fırsatçı enfeksiyonların tedavisindeki başarının artmasıyla sağ kalım süresi uzamaktadır (1-3). Bu "eski" hastalar için asıl sorun geç dönem komplikasyonların morbidite ve mortalitesidir. Hastaların uzun dönem yaşam kalitesini önemli ölçüde etkileyen bu sorunlar özellikle önünde uzun bir yaşam olan çocuk ve adolesan hastalar için daha da önemli olmaktadır. Endokrin komplikasyonlar HKHT yapılmış olgularda en yaygın görülen geç etkiler arasındadır (4). Çalışmamızda malign ve nonmalign hastalık nedeniyle HKHT yapılmış ve transplantasyonun üzerinden en az 2 yıl geçmiş, primer hastalığı remisyonda olan çocuk ve adolesanklarda kesitsel ve retrospektif değerlendirmeyle geç dönem endokrin komplikasyonları belirlemek ve bu komplikasyonlar üzerinde etkili olabilecek hastaya veya tedaviye ilişkin risk faktörlerini araştırmak amaçlanmıştır. Bu amaçla Haziran 1994 ile Mart 2011 tarihleri arasında HKHT yapılmış hastalarda boy kısalığı, tiroid ve gonad ilişkili komplikasyonlar ve kemik mineralizasyon bozukluklarının (kemik mineral dansitesinde düşüklük) sıklığı araştırılmıştır. Ayrıca bu sorunlar üzerinde hasta ve tedavi ile ilgili faktörlerin etkisi incelenmiştir.
Çalışmaya toplam 51 hasta (23 kız, 28 erkek) alınmış olup son değerlendirmede ortalama yaş 13,4 ± 5,0 idi. HKHT'den sonra  ortanca süre 4,3 yıl (2.0-15,8) ve HKHT sırasında ortalama yaş 8,5 ± 4,5 yaş (3 ay-16,5 yaş) idi. Hastaların %25,4'ü malign hastalık (hepsi hematolojik malignite), %11,7'si immün yetmezlik, %62,6'sı nonmalign hastalık idi. 15 hastada (%29,4) Fankoni aplastik anemisi (FAA) nedeniyle HKHT yapılmıştı; bu hastalar boy kısalığı açısından değerlendirmenin dışında tutuldu. 11 hasta (%21,5) primer hastalığı nedeniyle daha önceden KT almıştı. Hazırlık rejiminde (HR) tüm vücut ışınlama (TVI) uygulanmış olan 2 hasta (%4) dışında tüm hastalara kemoterapi (KT) temelli HR uygulanmıştı. 25 hastaya (%49) nonmiyeloablatif (NMA) HR, 24 hastaya (%47) ise miyeloablatif (MA) HR kullanılmıştı. Hastalardan üçüne iki kez HKHT yapılmış, ikisi ikişer kez birisi de bir kez HR almıştı. Bir hastaya sinjeneik ikizinden, geriye kalan tüm hastalara da doku uyumlu akrabasından HKHT yapılmış idi.
Büyümeleri değerlendirilen 36 hastadan 35'inin HKHT öncesindeki ortalama boy standart deviasyon skoru (SDS) -1,10 ± 1,36; son değerlendirmede ise 36 hastanın ortalama boy SDS'si -0,82 ± 1,45 idi. HKHT'den önceki ve son değerlendirmedeki boy SDS'leri arasında fark yoktu (p=0,15). Son değerlendirmede 36 hastadan 8'i (%22,2) kısa boylu (boy SDS < -2) idi. Kız cinsiyetin boy kısalığı görülme riskini 8,6 kat (%95 güven aralığı= 1,0-73,4 kat) artırdığı belirlendi (p=0,048). Boy kısalığı olanlar boyu normal olanlarla karşılaştırıldığında bu grupta MA HR kullanılma oranı daha yüksekti (p=0,033). 25 hastanın hedef boy SDS'si ortalama -0,38 ± 0,96 olup son değerlendirmedeki ortalama boy SDS'sinden (-0,91 ± 1,38) anlamlı derecede yüksek idi (p=0,024). Nihai erişkin boya (NEB) ulaşan toplam 9 hastadan yalnız birisinin NEB SDS'si -2'nin altındaydı. NEB'ye ulaşan 6 hastanın ortalama NEB SDS'si hedef boy SDS'den farksız bulundu. 
Sekiz hastada (%15,7) hipotiroidi saptandı. Bunlardan 5'i subklinik, biri aşikar primer hipotiroidi, 2'si ise santral hipotiroidi idi. Santral hipotioridi saptanan hastalarda RT öyküsü yoktu, santral hipotiroidinin HKHT süreci ile ilişkili olmayabileceği düşünüldü. Hipotiroidi HKHT'den sonra ortanca 1,0 yıl (3 ay-2,8 yıl) sonra ortalama 10,6 ± 5,0 yaşında (3,6-16,6 yaş) tanı aldı. Tiroid disfonksiyonu için belirlenen risk faktörü olmadı.
Pubertal yaşta olup değerlendirilen 43 hastadan 12'sinde primer gonad yetmezliği, bir hastada hipogonadotropik hipogonadizm saptandı. Gonad yetmezliği HKHT'den sonra  ortanca 3,0 yıl sonra ve ortanca 14,9 yaşında saptandı. HKHT yaşının ≥ 10 olmasının gonad yetmezliği riskini 49,8 kat artırdığı (%95 güven aralığı= 4,4-556,9 p=0,002) ve NMA HR'nin riski azalttığı (0,068 kat %95 güven aralığı= 0,006-0,7 p=0,028) belirlendi. Gonad yetmezliği olan grupta hastaların primer hastalık tanı ve HKHT yaşları anlamlı derecede büyüktü (sırasıyla p=0,018 ve p=0,014); gonad yetmezliği olmayan grupta HKHT yaşı 10'dan küçük ve prepubertal yaştaki hastalar daha yüksek orandaydı (sırasıyla, p<0,001 p=0,032). Ayrıca gonad yetmezliği olan grupta MA HR kullanılmış olanların oranı anlamlı derecede yüksek idi (p=0,033).
Dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA) ile lomber (L1-L4) kemik mineral dansitesi (KMD) değerlendirilen 44 hastadan 13'ünde (%29,6) KMD Z-skoru düşük (< -1) bulundu. Bunların 9'unda (%20,5) KMD z-skoru -1 ile -2 arasında, 4'ünde (%9,1) -2'nin altında idi. HKHT sırasında 10 yaş ve üstünde olmanın KMD düşüklüğü riskini 5,9 kat artırdığı (%95 güven aralığı 1,182-29,363 p=0,030) ve NMA HR kullanılmasının riski azalttığı (0,094 kat %95 güven aralığı= 0,015-0,578 p=0,011) saptandı. Ayrıca KMD'si düşük hastalarda MA HR kullanılma oranlarının anlamlı derecede yüksek olduğu belirlendi (p=0,012).
Çalışmamız kraniyal RT öyküsü olmayan, çoğunluğuna TVI uygulanmamış, tamamına alkile edici KT içeren HR uygulandıktan sonra allojenik HKHT yapılmış çocuk ve adolesanların HKHT'den 2 yıl ve sonrasındaki endokrin sorunlarını ortaya koymaktadır. Literatürde çocukluk döneminde HKHT'den sonra  endokrinolojik komplikasyonların büyük oranda TVI ile ilişkili olduğu vurgulanmakla birlikte alkile edici KT ajanları ile HR sonrasında da endokrin komplikasyonlar bildirilmektedir. Çalışmamızda geç dönem endokrin sorunlar açısından sadece KT içeren rejimlerin masum olmadığı, tek risk faktörünün de radyasyon maruziyeti olmadığı bir kez daha anlaşılmıştır. NMA HR'nin gonad yetmezliği ve KMD düşüklüğü risklerini anlamlı derecede azaltıyor olması, özellikle boy kısalığı, gonad yetmezliği ve KMD düşüklüğü olan gruplarda MA HR kullanılma oranının daha yüksek olması önemli bulgulardır. Hastaya ve primer hastalığa ilişkin değiştirilmesi mümkün olmayan faktörlerin dışında HKHT'den sonra  endokrin sorunların gelişmesinde başlıca kontrol edilebilir etkenlerden birisi HR'nin seçimidir, NMA HR'nin uzun dönem sonuçlar üzerindeki olumlu etkisi vurgulanmaktadır.
Anahtar kelimeler: Hematopoetik kök hücre transplantasyonu, çocuk, adolesan, endokrin, komplikasyon, hipotiroidi, hipogonadizm, boy kısalığı, kemik mineral dansitesi

Abstract:
Nar I, Long term endocrinological complications of children and adolescents who have undergone hematopoietic stem cell transplantation
Today developments in hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) enables its use in the treatment of increasing number of diseases with success. GVHD prophylaxis and successful treatment of opportunistic infections prolonged life expectancy of survivors (1-3). The main problem for these "old " patients is the morbidity and mortality of late complications. These long term complications impact long-term quality of life in post transplant patients significantly, more so in children and adolescents considering their life expectancy. Endocrine complications are among the most common late effects in cases who have undergone HSCT (4). In the current study, we aimed to determine long term endocrine complications in children and adolescents who have undergone HSCT for malignant and nonmalignant diseases, who are in complete remission after at least two years post transplantation. The analysis was crosssectional and retrospective, also patient and treatment related risk factors that may have an impact on endocrine functions were investigated. Patients who have undergone HSCT between June 1994 and March 2011 were included in the analysis, and prevalence of short stature, thyroid and gonadal dysfunction as well as disorders of bone mineralization (decrease in bone mineral density) was evaluated. In addition, impact of patient and treatment-related factors on endocrine complications were analayzed.
A total of 51 patients (23 female, 28 male) were included and the mean age was 13.4 ± 5.0 during the final analysis. Median duration after HSCT was 4.3 years (2.0 to 15.8), and mean age during HSCT was 8.5 ± 4.5 years (3 months- 16, 5 years) respectively. Primary condition was malignant disease in 25,4 % (all hematologic malignancy), İmmunodeficiency in 11,7 %, and nonmalignant diseases in 62,6%. 15 patients (29.4%) had HSCT for Fanconi aplastic anemia (FAA) and these patients were excluded from the assessment growth disorders. 11 patients (21.5%) received chemotherapy previously for the primary disease. All patients received a chemotherapy (CT) –based conditioning regimen, and only two patients received total body irradiation (TBI) prior to HSCT. CR was myeloablative in 24 (47%) patients and, nonmyeloablative in 25 (49%). Three patients had HSCT twice, two received CR twice and one received a single course of CR. HSC source was syngeneic twin in one patient, all the remaining patients received HSC from HLA compatible  relative. 
Growth was evaluated in 36 patients. 35 of these patients had a mean height standard deviation score (SDS) of -1.10 ± 1.36 prior to HSCT; during the final visit mean height SDS was -0.82 ± 1.45. There was no difference between height SDS before and after HSCT (p = 0.15). At the final assesment 8/36 patients (22.2%) was short (height SDS < -2), respectively. An increased risk of short stature was associated with female sex (odds ratio 8.6, 95% confidence interval 1.0 to 73.4) (p = 0.048). Use of MA CR was higher in the group with short stature in comparison to children with normal stature (p = 0.033). Mean target height SDS was calculated to be -0.38 ± 0.96 in 25 patients which was significantly higher than their mean height SDS (-0.91 ± 1.38) at the final visit (p = 0.024). Nine patients reached their final heights (FAH) and only one patient had as FAH SDS ≤ -2. Mean FAH SDS of six patients, whose target height could be determined, was similar to their mean target height SDS.
Eight patients (15.7%) were hypothyroid. Of these, 5 had subclinical an done had overt primary hypothyroidism, while two patients had central hypothyroidism. There was no history of RT in the two patients with central hypothyroidism, and thyroid dysfunction could not be attributed to the HSCT in these patients. Hypothyroidism was diagnosed after a median period of 1.0 year (3 months - 2, 8) post transplantation at a mean age of 10.6 ± 5.0 years (3.6 to 16.6). We could not identify any risk factor for thyroid dysfunction after HSCT. 
Primary gonadal failure was found in 12 of 43 patients at pubertal age. In addition one patient was consistent with hypogonadotropic hypogonadism. Gonadal failure was found after a median period of 3.0 years post transplantation at a median age of 14.9 years. An age of HSCT ≥ 10 years increased risk of gonadal failure 49.8 fold (95%confidence interval 4.4 to 556.9, p = 0.002), whereas NMA CR reduced the risk (0,068 fold 95%confidence interval 0.006 to 0.7 p = 0.028). Age of primary disease as well as age of HSCT was greated in the group of patients with gonadal failure in comparison to the group of patients with normal gonadal functions (p = 0.018 and p = 0.014 respectively). In the group with normal gonadal function the number of children who were ≤ 10 years or prepubertal at the time of HSCT was higher (p < 0.001, p = 0.032 respectively). In addition, frequency of patients with malignant primary disease as well as a history of MA CR was significantly higher in the group with gonadal failure (p = 0.006, p = 0.033 respectively).
Spinal (L1-L4) bone mineral density (BMD) was assesed using dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA) in 44 patients, and 13 patients (29.6%) had a low (< -1) BMD Z-score. In nine of them (20.5%) BMD Z-score was between -1 and -2, and in 4 (9.1%) it was below -2. A HSCT age of 10 years or more increased the risk of low BMD 5.9 -fold (95%confidence interval 1.182 to 29.363, p = 0.030), and use of NMA CR decreases it (0,094 fold, 95%confidence interval 0.015 to 0.578, p = 0.011). In addition, a higher frequency of patients with malignant primary disease as well as increased use of MA CR was found among patients with low BMD (p = 0.043, p = 0.012).
The current study analyzes post HSCT endocrine problems in the long term in a group of children and adolescents after allogenic HSCT, who were given a CR of CT including alkylating agents in all, without a history of cranial RT, and only rare use of TBI. 
In the literature it is emphasized that long term endocrine complications after childhood HSCT is mainly associated to exposure to radiation. However endocrine complications are also reported following CR including alkylating agents. Our study showed that CR using CT alone without TBI is not completely safe for late endocrine complications, suggesting RT maynot be the sole risk factor of endocrine dysfunction. Significant findings of the current study are a decreased risk of gonadal failure and low BMD in patients using NMA CR, in addition to the increased frequency of MA CR in patients with short stature, gonadal failure, and low BMD. These findings suggest that besides the uncontrollable patient or primary disease related risk factors, CR and its choice may present the main controllable factor with an impact on endocrine dysfunction. One should emphasize the long term positive impact of NMA CRs on long term endocrine outcome.
Key Words: Hematopoietic stem cell transplantation, child, adolescent, endocrinological, complication, hypothroidism, hypogonadism, short stature, bone mineral density