Atorvastatinin medüller tiroid kanseri hücre hattında (TT cell lıne) apoptozis ve kalsitonin gen ekspresyonu üzerindeki etkisi
Atorvastatin medullar thyroid cancer over TT cell line impact of apoptosis and calcitonin over gene expression
Yazar: EMİNE KARTAL BAYKAN
Danışman: PROF. DR. LÜTFİYE FÜSUN SAYGILI
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Dahili Tıp Bilimleri Bölümü / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases
Dizin: Apoptozis = Apoptosis ; Atorvastatin = Atorvastatin ; Gen ifadesi = Gene expression ; Hücre dizisi = Cell line ; Kalsitonin = Calcitonin ; Tiroid neoplazmları = Thyroid neoplasms

Özet:
ATORVASTATİNİN MEDÜLLER TİROİD KANSERİ HÜCRE HATTINDA (TT CELL LINE) APOPTOZİS VE KALSİTONİN GEN EKSPRESYONU ÜZERİNDEKİ ETKİSİ
Anahtar kelimeler: Atorvastatin, TT hücre hattı, Apoptozis, Kalsitonin
Medüller tiroid kanseri(MTK) tiroid kanserlerinin yaklaşık %5' ini oluşturur,  % 25 vakada familyal olarak gelişir. Genetik geçişden sorumlu olan, RET protoonkogeninde "germ-line" aktive edici mutasyonlardır. RET mutasyonu sonrası tirozin kinaz aktivasyonu ile onkojenik hücrenin proliferasyonu artar. Medüller tiroid kanserinde persistant ve rekürrens hastalığın tedavisi zordur çünkü kemoterapi, radyoterapi ve radyoaktif iyot tedavisine karşı yanıtsızdır. Bu vakalarda RET ve tirozin kinaz reseptör aktivitesini hedef alan ajanların denebilir. Tirozin kinaz inhibitörleri metastazik hastalığı stabilize edebilir ancak sağ kalım süresinde bir değişiklik oluşturmazlar ve birçok yan etkileri olduğu için klinik kullanımları zordur. Statinler HMG Co A redüktaz inhibisyonu ile mevolanat yolağını inhibe ederek, proapoptotik, antianjiogenetik ve immunomodülatuar etki ile kanser hücresinde büyümeyi önledikleri daha önce birçok çalışmada gösterilmiştir. Bu çalışmada MTK hücre hattında (TT cell line) atorvastatinin, kanser hücrelerindeki apoptotik ve kalsitonin gen ekspresyonundaki etkisini incelenmiştir.
TT hücreleri ile atorvastatin değişen dozlarda (12,5-25-50-60-70-80-90-100-125-150-200 µM)  uygulandı, IC 50 değeri 24. saatte 90 µM, 48. saatte 80 µM ve 72. saatte 80 µM olarak hesaplandı. Atorvastatinin, apoptotik etkisi; Kaspaz 9 aktivitesi ile değerlendirildi. Atorvastatin, kaspaz 9 aktivitesini kontrol grubuna göre 24. saatte 1.273 kat, 48. saatte 1.660 kat ve 72. saatte 1.716 kat arttırdığı görüldü. Kalsitonin gen ekspresyonunu, atorvastatin sonrası, kontrol grubuna göre 24. saatte 1.377 kat, 48. saatte 7.290 kat ve 72. saate ise 8.494 kat azalttığı görüldü.
Sonuç olarak; atorvastatinin TT hücre hattında doza ve zaman bağlı olarak apoptozisi arttırır ve kalsitonin gen ekspreyonunu ise azaltır. Kullanımı kolay, yan etkisi az olan atorvastatin, ilerlemiş MTK vakaların tedavisinde umut vadeden yeni bir ajan olabilir.

Abstract:
ATORVASTATIN MEDULLAR THYROID CANCER OVER TT CELL LINE IMPACT OF APOPTOSIS AND CALCITONIN OVER GENE EXPRESSION
Key words: Atorvastatin, TT cell line, Apoptosis, Calcitonin

Medullar thyroid cancer (MTC) constitutes 5% of thyroid cancers. 25% of MTC are familial. Mutations activating "germ-line" in RET protooncogene are responsible from genetic inharitance. RET mutation causing tyrosine kinase activation result in oncogenic cell proliferation. Persistent and recurrence disease management is complicated in medullary thyroid cancer because it is unresponsive to chemo, radio and radioactive iodine therapy. Agents targeting thyrosine kinase and RET receptor activity can be used in this case. Tyrosine kinas inhibitors have potential to stabilize metastatic disease, but has no effect on survival, they have many serios side effects. Many studies show that statins, inhibit canser growth by inhibiting HMG Co A reductase through supressing mevolonate pathway. In the present study, through TT cell line we investigated atorvastatin's apoptotic impact in MTC cells and also it is effect on calcitonin gene expression. 
TT cell were treated with varying doses of atorvastatine (12,5-25-50-60-70-80-90-100-125-150-200 µM). IC 50 values at 24 hrs was 90 µM, at 48 hrs was 80 µM, at 72 hrs was 80 µM. The apoptotic effect of atorvastatine was evaluated according to caspace 9 activity. Compared to controls atorvastatine increase caspace 9 activity 1.27 times at 24 hrs, 1.660 times at 48 hrs and 1.716 times at 72 hrs. Calcitonin gene expression decreased 1.377 times at 24 hrs, 7.290 times at 48 hrs and 8.494 times at 72 hrs after treating with atrvastatine when compared with controls.
The result of this study show that atorvastatine increases apoptosis in TT cell line depending on dose and duration, decreases calcitonin gene expression. In conclusion atorvastatine which has low side effects may be a remedy for advenced MTC patients.