Bazı anilit türevi bileşikler üzerinde sentez ve biyolojik aktivite araştırmaları
Synthesis and biological activity investigations on some anilide derivatives
Yazar: ZEYNEP SOYER
Danışman: PROF.DR. VAROL PABUÇCUOĞLU
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2003
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Epilepsi en yaygın nörolojik hastalıklardan bir tanesidir. Serebral nöronların anormal boşalmalarıyla ortaya çıkan geçici ataklarla karakterize kronik bir rahatsızlıktır. Mevcut antiepileptik ilaçların optimal kullanımlarına rağmen, gerçekleştirilen tedaviler tutarıkların tamamen engellenmesi açısından tatminkar değildir. Epilepsi tedavisinde ikinci handikap, antiepileptik ilaçların yan etkileridir. Bu nedenle daha güvenli ve daha etkili yeni antiepileptik ilaçlara duyulan gereksinim oldukça iyi bilinmektedir. Yeni antiepileptik ilaçların geliştirilmesinde en üretken yöntemlerden biri, ümit verici antikonvülzan aktivite gösteren bir lider molekül üzerinde moleküler modifikasyon gerçekleştirmektir. Antikonvülzan aktiviteleri tayin edilmek üzere sentezi gerçekleştirilen bileşikler arasında anilit türevlerinin özel bir öneme sahip olduğu görülmektedir. Ameltolit, D2916, Ralitolin gibi bazı anilit türevleri klinik değerlendirme aşamasında bulunmaktadır. Yapı-etki çalışmaları N-fenil halkasındaki sübstitüentin(lerin) özelliğinin ve sübstitüsyon biçiminin çok önem taşıdığını göstermektedir. En aktif bileşiklerin N-fenil halkasının orto pozisyonunda küçük ve hidrofobik sübstitüentlere sahip olduğu görülmektedir. Çalışılan ümit verici anilit türevlerinden biri (l//-l-imidazolil)-N-fenil alkanoik asit amit türevleridir. Biz bu yapıyı çalışmamızda lider molekül olarak seçtik. Yapı-etki bulgularına dayanarak, lider molekül üzerinde iki farklı moleküler modifikasyon gerçekleştirmeye karar verdik. Bunlardan birincisinde, N-fenil halkasında orto disübstitüsyonun ya da hacimli bir alkil grubunun olası etkisini araştırmak üzere, N- fenil halkasında 2,6-dimetil, 2,6-dikloro, 2-kloro-6-metil ve 2-izopropil sübstitüentlerine sahip sekiz yeni co-(1H-l-imidazolil)-N-fenil asetamit ve propiyonamit türevi tasarladık. Karşılaştırma amacıyla da, ümit verici antikonvülzan aktivite gösterdiği bildirilen JV-(2- klorofenil) türevini de çalışmamıza ilave ettik. İkinci moleküler modifikasyonda imidazol halkasının önemini tayin etmek üzere, imidazol halkasını etkin antikonvülzan bileşikler verdiği bilinen ftalimit halkasıyla değiştirmeye karar verdik. Bu şekilde N-fenil halkasında 2-kloro, 2-metil, 2-metoksi, 2-izopropil, 2,6-dikloro, 2,6-dimetil, 2-kloro-6-metil sübstitüentleri taşıyan türevler yanında nonsübstitüe de olan co-ftalimido-N-fenil asetamit ve propiyonamit türevi 1 6 bileşik tasarladık. Hedef bileşikler, iki basamaklı sentez çalışmasıyla hazırlandı. İlk basamakta co- kloroaçil klorürler, sübstitüe anilinler ya da anilin ile tepkimeye sokularak co-kloroanilitler elde edildi. İkinci basamakta hedef bileşikleri vermek üzere, co-kloroanilitler imidazol ya da ftalimitle tepkimeye sokuldu. Sentezi gerçekleştirilen bileşiklerin yapılan elementel analiz, 'H NMR, 13C NMR, İR, UV ve El-kütle bulgularıyla teyit edildi. Önemli bir fizikokimyasal parametre olarak, hedef bileşiklerin log P değerleri de tayin edildi. Hedef bileşikler, intraperitonal uygulamadan sonra 30. dakikada ve 4. saatde oluşturulan maksimal elektroşok tutarıklarına (MES) karşı farelerde test edildi. Bileşikler rotarod testinde nörotoksisite göstermemiştir. MES testinden elde edilen sonuçlar N-fenil halkası üzerinde bulunan sübstitüentlerin özelliğinin ve sübstitüsyon biçiminin antikonvülzan etkinliği tayin ettiğini göstermektedir. Antikonvülzan etkinlik ile log P arasında doğrusal bir ilişki bulunmamıştır. Bu sonuç, antikonvülzan aktivitede hidrofobik özelliğe göre sterik ve elektronik faktörlerin daha baskın olduğu yönündeki bulgularla uyum içerisindedir. İmidazol türevleri arasında asetamit türevleri, propiyonamit türevlerinden önemli ölçüde aktiftir ve 2-izopropil veya 2,6-dimetil sübstitüsyonu en aktif asetamit bileşiklerini ortaya çıkarmıştır. Ftalimit türevlerinde ise, o-kloro sübstitüsyonu en aktif asetamit türevini vermesine karşın, nonsübstitüe türev propiyonamit serisinde en aktif türev olmuştur. Sonuç olarak, antikonvülzan etkinliği tayin eden sterik faktörlerin, ftalimitlere göre imidazol türevlerinde daha önemli olduğu görülmektedir.

Abstract:
Epilepsy is one of the most common neurological diseases. It is a chronic and often progressive disorder characterized by recurrent transient attacks which are caused by an abnormal discharge of cerebral neurons. Despite the optimal use of available antiepileptic drugs, the treatment is not satisfactory in preventing seizures completely. The second handicap in treatment of epilepsy is the adverse effects of current antiepileptic drugs. Therefore, the need for safer and more effective new antiepileptic drugs is well known. In developing new antiepileptic drugs, one of the most fruitful methods is the molecular modification of a leader molecule with promosing anticonvulsant activity. Among the compounds which are synthesized to determine anticonvulsant activity, anilide derivatives seem be ob a special interest, since some of them, such as ameltolide, D2916, ralitoline, are in clinical evaluation phase. Structure-activity relationship studies revealed that substitution pattern and nature of the substituent(s) on iV-phenyl ring is of vital importance. The most active compounds seem to have small substituent with hydrophobic nature on ortho positions of JV-phenyl ring. One of the promising anilide derivatives studied is (l#-imidazol-l-yl)-iV- phenylalkanoic acid amides. We chose this structure as a leader molecule for our study. Based on the structure-activity findings, we decided to realize two different molecular modifications on the leader molecule. In the first one, in order to explore the possible effects of ortho disubstitution or ortho monosubstitution with a bulky alkyl substituent on JV-phenyl ring, we designed eight new