Çocukluk çağı lösemi lenfomalarda yatkınlık genlerinin araştırılması
Investigation of predisposition genes in childhood leukemia and lymphomas
Yazar: KHUSAN KHODZHAEV
Danışman: PROF. DR. MÜGE SAYİTOĞLU ; DOÇ. DR. ÖZDEN HATIRNAZ NG
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Genetik Ana Bilim Dalı / Genetik Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Genetik = Genetics

Özet:
Kanser, kontrolsüz hücre bölünmesi ile karakterize bir hastalık grubudur ve çocuk ölümlerinin en büyük sebeplerinden birisidir. Kanserlerin yaklaşık %90'ı sporadik olarak gelişirken, az bir kısmı, özellikle çocukluk çağı kanserleri, kalıtsal yatkınlıklara bağlı olarak gelişmektedir. Dolayısıyla, özellikle kansere yatkınlık ile ilişkilendirilen sendromik olgular dahil, sendromik bulguların eşlik etmediği kanser olgularının yoğun görüldüğü ailelerin belirlenmesi ve bu ailelerin genetik danışma alabilmeleri için uygun birimlere yönlendirilmesi gerekmektedir. Bu tez çalışması kapsamında, çocukluk çağı lösemi/lenfoma olgularında kansere kalıtsal yatkınlık nedenlerinin araştırılması amaçlanmıştır. Bu doğrultuda, genetik danışma endikasyonlarına sahip lösemi/lenfoma olgularının (n=7) periferik kan örneklerinde tüm ekzom dizilemesi yapılmıştır. Ayrıca, iki olguya tanı anı örneğinde de tüm ekzom dizilemesi yapılmıştır. Elde edilen bulguların doğrulanması/segregasyonunun çalışılması için 30 hasta/sağlıklı aile üyesi örneği de kullanılmıştır. Bu tez çalışma sonucunda, hastada bildirilen bulgularla ilişkisi bilinen genlerin (CD70, RAG2, PRF1, ALK, NBN) yanı sıra, daha önce literatürde kansere yatkınlığa sahip hastalarda bildirilmeyen aday gen varyantları (NR1I2, DTX3L) tespit edilmiştir. İndeks olgularda önceliklendirilen birincil aday varyantları dışında, kansere yatkınlık/kanser gelişiminde katkısı olabilecek genlerde de varyantlar tanımlanmıştır. Ayrıca, germline-somatik verinin karşılaştırmalı analizinde ise, kanser dokusuna özgü olan ve prognostik öneme sahip olabilecek bazı genlerde somatik varyantlar belirlenmiştir. Sonuç olarak, elde edilen bulguları sayesinde, bazı ailelerde hastalık tanıları kesinleşmiş ve ailedeki diğer riskli bireylerin tespiti için klinik ile temasa geçilmiştir. Moleküler tanının kesinleşmesi, hastalığın prognozu ve olası tedavi seçeneklerinin de değerlendirmesine katkı sağlayacaktır. Ayrıca, ilgili ailelerin genetik danışma alması ve gebelik planlanması durumunda gerekli risklerin anlatılması mümkün hale gelmiştir.

Abstract:
Cancer is a group of diseases characterized by uncontrolled cell proliferation and is one of the biggest causes of child mortality. While approximately 90% of cancers develop sporadically, some cases develop due to genetic predispositions. Therefore, it is necessary to identify families with prevalent syndromic cases associated predisposition to cancer and non-syndromic cancer cases are present and be directed to for genetic counseling. In this thesis, we aimed to investigate the causes of genetic predisposition to childhood leukemia/lymphoma. In this regard, whole exome sequencing was performed on peripheral blood samples of index cases (n=7) with genetic counseling indications. In addition, in two cases whole exome sequencing was performed on samples acquired at the time of diagnosis. A sample of 30 patients/healthy family members were used to confirm and study the variant segregation. In this thesis, in addition to genes known to be associated with the clinical findings (CD70, RAG2, PRF1, ALK, NBN), candidate gene variants (NR1I2, DTX3L) that have not been previously linked to cancer predisposition in patients were identified. Apart from the primary candidate variants, additional variants were identified in genes that may influence cancer susceptibility/cancer development. Germline-somatic comparative analysis revealed somatic variants with possible prognostic importance. As a result, molecular diagnosis in some families was confirmed and the clinic was contacted to identify family individuals at risk. Confirming the molecular diagnosis will contribute to the evaluation of the prognosis of the disease and possible treatment options. It has also become possible for families to receive genetic counseling.