Yeni nesil dizileme temelli girişimsel olmayan test verilerinden türk popülasyonunda sükraz-izomaltaz geni varyant profilinin ortaya konulması ve varyant taşıyıcılarında semptomların değerlendirilmesi
Revealing the sucrase-isomaltase gene variant profile in the turkish population from non-interventional testing data based on new generation sequencing and evaluation of symptoms in variant carriers
Yazar: KÜBRA USLU
Danışman: PROF. DR. MUNİS DÜNDAR
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Biyoinformatik = Bioinformatics ; Moleküler genetik = Molecular genetic ; Prevalans = Prevalence ; Varyantlar = Variants

Özet:
ÖZET
Sükraz-İzomaltaz (SI) genideki patojenik veya muhtemel patojenik olarak sınıflandırılan homozigot veya birleşik heterozigot varyantlar, otozomal resesif kalıtılan nadir bir hastalık olan konjenital sükraz-izomaltaz eksikliğine neden olur. Hastalığın prevalansı net olarak bilinmese de, Kuzey Amerika ve Avrupa'da %0.05 ve %0.2 arasında değişmekte iken; daha homojen toplumlarda, Grönland Eskimoları'nda %5-10, Kanada yerli halklarında %3-7, Alaska yerlilerinde yaklaşık %3 olarak raporlanmıştır. Hastalık meyve, meyve suları, patates, şeker içeren gıdaların tüketiminden sonra karın ağrısı, ishal, şişkinlik, bulantı kusma gibi belirtiler verebileceği gibi büyüme gelişme geriliği ve nefrolitiazis gibi sonuçları da olabilir. 
SI genine yönelik güncel çalışmalar, heterozigot SI geni varyantı taşıyıcılarında da konjenital sükraz-izomaltaz eksikliği veya irritabl bağırsak sendromu benzeri semptomların bulunup bulunmadığını araştırmaktadır. Heterozigot vakalarda sükraz ve izomaltaz enzim seviyelerinin, karbonhidrat malabsorbsiyonu semptomlarını ortaya çıkaracak kadar düşük olduğunu gösteren bildiriler mevcuttur.
Bu çalışmada, herhangi bir ön tanı ile Tıbbi Genetik bölümüne başvuran, yeni nesil dizileme yöntemi ile klinik ekzom sekanslama paneli çalışılan 2189 hasta, Türk popülasyonunda SI geni varyant profilinin ortaya konulması ve bu varyantların fenotipe etkisini incelemek amacıyla retrospektif olarak incelendi. 
Çalışmada Türk popülasyonunda konjenital sükraz-izomaltaz eksikliğinin prevalansı %0.228 olarak hesaplandı. SI genine yönelik patojenik veya muhtemel patojenik varyant taşıyıcılık oranı 0.594%, önemi bilinmeyen varyant taşıyıcılık oranı %4.98, toplam %5.57 (1:18) taşıyıcılık oranı saptandı. SI geninde patojenik, muhtemel patojenik ve önemi bilinmeyen sınıflamada toplam varyant alel frekansı %3,3 olarak bulundu. En yaygın patojenik SI varyantı c.1730T>G (p.Val577Gly) olarak saptandı. Heterozigot patojenik, muhtemel patojenik veya klinik önemi bilinmeyen varyant taşıyan 101 bireyden 21'inde (%20,7) konjrnital sükraz-izomaltaz eksikliğine dair en az bir semptom vardı.
Bu çalışmada Türk popülasyonunda SI geni varyant profili ortaya konuldu, varyantların genotip-fenotip ilişkisi değerlendirildi. Heterozigot taşıyıcılarda semptom değerlendirmesi yapıldı. SI geninde tahmin algoritmalarına göre muhtemel patojen 6 novel varyant saptandı. Tüm bu veriler ile güncel literatüre katkı sağlandı.
Anahtar kelimeler: Sükraz-izomaltaz eksikliği, sükraz-izomaltaz geni, prevalans, alel frekansı, irritabl bağırsak sendromu, yeni nesil dizileme.

Abstract:
ABSTRACT
Homozygous or compound heterozygous variants in the Sucrase-Isomaltase (SI) gene, classified as pathogenic or likely pathogenic, cause congenital sucrase-isomaltase deficiency, a rare disease inherited in an autosomal recessive manner.
Although the prevalence of the disease is not clearly known, it varies between 0.05% and 0.2% in North America and Europe; In more homogeneous societies, it has been reported as 5-10% in Greenland Eskimos, 3-7% in Canadian indigenous peoples, and approximately 3% in Alaskan natives. The disease may cause symptoms such as abdominal pain, diarrhea, bloating, nausea and vomiting after consumption of fruits, fruit juices, potatoes, and foods containing sugar, and may also have consequences such as growth failure and nephrolithiasis.
Current studies on the SI gene are investigating whether congenital sucrase-isomaltase deficiency or irritable bowel syndrome-like symptoms are also present in heterozygous SI gene variant carriers. Reports show that in heterozygous cases, sucrase and isomaltase enzyme levels are low enough to reveal symptoms of carbohydrate malabsorption.
In this study, 2189 patients who applied to the Medical Genetics department with any preliminary diagnosis and whose clinical exome sequencing panel was studied with the new generation sequencing method were retrospectively examined to reveal the SI gene variant profile in the Turkish population and to examine the effect of these variants on the phenotype.
In the study, the prevalence of congenital sucrase-isomaltase deficiency in the Turkish population was calculated as 0.228%. The pathogenic or likely pathogenic variant carrier rate for the SI gene was 0.594%, the variant carrier rate of unknown significance was 4.98%, and the total carrier rate was 5.57% (1:18). In the SI gene, the total variant allele frequency in the pathogenic, likely pathogenic and unknown significance classification was found to be 3.3%. The most common pathogenic SI variant was detected as c.1730T>G (p.Val577Gly). Of the 101 individuals carrying heterozygous pathogenic, likely pathogenic, or variants of unknown clinical significance, 21 (20,7%) had at least one symptom of congenital sucrase-isomaltase deficiency .
In this study, the SI gene variant profile was revealed in the Turkish population and the genotype-phenotype relationship of the variants was evaluated. Symptom evaluation was performed in heterozygous carriers. According to prediction algorithms, 6 novel variants that were likely pathogenic were detected in the SI gene. All these data contributed to the current literature.
Keywords: Sucrase-isomaltase deficiency, sucrase-isomaltase gene, prevalence, allele frequency, irritable bowel syndrome, next generation sequencing.