Disfaji diyetinde kullanılan ksantan gamı ve modifiye mısır nişastasının in vivo ilaç salımı üzerindeki etkileri
The effects of xanthan gum and modified corn starch used in dysphagia diets on in vivo drug release
Yazar: FATMA ILGAZ
Danışman: PROF. DR. HÜLYA GÖKMEN ÖZEL
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Diyetetik Ana Bilim Dalı / Beslenme ve Diyetetik Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2020
Konu: Beslenme ve Diyetetik = Nutrition and Dietetics
Dizin: Diyet = Diet ; Ksantan zamkı = Xanthan gum ; Mısır nişastası = Maize starch ; Orofarinks = Oropharynx ; Uzun etkili ilaçlar = Delayed action preparations ; Viskozite = Viscosity ; Yutma = Deglutition ; Yutma bozuklukları = Deglutition disorders

Özet:
Disfaji hastalarında katı oral dozaj formundaki ilaçların modifiye edilmeden yutulması zor ya da riskli olabilmektedir. Bu hastalarda en sık başvurulan yöntem toz haline getirilen ilacın bir miktar kıvam artırıcı eklenmiş su ile karıştırılarak verilmesidir; ancak bu uygulamanın, ilaçların in vivo biyoyararlanımı üzerindeki etkileri tam olarak bilinmemektedir. Bu araştırma disfaji tedavisinde kullanılan kalınlaştırılmış sıvıların, model ilaç olarak seçilen levetirasetamın biyoyararlanımı üzerindeki etkilerini değerlendirmek amacıyla yapılmıştır. Çalışma süresince toz haline getirilen ilaçlar deney gruplarında modifiye mısır nişastası (MN) ve ksantan gamı (KG) kullanılarak 3 farklı viskozite düzeyinde (nektar, bal ve puding) hazırlanan sulu çözeltilerle karıştırılmış, kontrol grubunda ise yalnızca deiyonize su içerisinde çözdürülmüştür. İlk aşamada, diyaliz membran yöntemi kullanılarak, kalınlaştırılmış suyun 4 farklı ilacın (levetirasetam, karbamazepin, atenolol ve sefiksim) in vitro salım hızına etkisi incelenmiş ve her iki kıvam artırıcının da kontrol grubuna göre karbamazepin haricindeki üç ilacın salım hızını anlamlı olarak azalttığı belirlenmiştir. Çalışmanın bir sonraki aşaması olan in vivo deneylere, çözünürlüğü en yüksek olan levetirasetamla devam edilmiştir. In vivo deneylerde, 24 adet dişi Yeni Zelanda albino tavşan kontrol grubu (su+ilaç, n=6) ve deney grubu (kalınlaştırılmış su+ilaç, n=18) olmak üzere iki gruba ayrılmıştır. Deney grubundaki hayvanların yarısına KG, diğer yarısına MN ile 3 farklı konsantrasyonda hazırlanan örnekler intragastrik gavaj yoluyla verilerek, kulak arterinden 9 zaman noktasında kan örneği alınmıştır. İki haftalık arınma döneminin ardından deney grupları çaprazlanmış ve gavaj uygulaması sonrasında kan alma işlemleri tekrarlanmıştır. Örneklerdeki miktar tayini sıvı kromatografi-kütle spektrometresi/kütle spektrometresi (LC-MS/MS) kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Kontrol grubuna göre deney gruplarında plazma doruk derişiminin (Cmax) daha düşük, plazma doruk süresinin (tmax) ise kısmen daha uzun olduğu ve en düşük Cmax'ın en yüksek viskozite düzeyinde olduğu saptansa da, gruplar arasındaki farkın istatistiksel olarak anlamlı olmadığı belirlenmiştir (Cmax ve tmax için sırasıyla p=0.117 ve p=0.495). Emilerek kana geçen toplam levetirasetam miktarı (AUC) açısından da kontrol ve deney grupları arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir fark olmadığı belirlenmiştir (AUCtüm ve AUCson için sırasıyla p=0.215 ve p=0.183). Kıvam artırıcıların türünün etkisi karşılaştırıldığında, nektar düzeyinde iki kalınlaştırıcı ajanın Cmax değerlerinin farklı olduğu (p=0.038) ancak diğer farmakokinetik parametrelerde, kalınlaştırıcı ajanın türüne göre istatistiksel açıdan anlamlı bir farkın olmadığı saptanmıştır. Bu sonuçlar, disfajinin diyet tedavisinde sıvı aspirasyonunu önlemek amacıyla yaygın olarak kullanılan iki kalınlaştırıcı ajanın, ilaçlarla birlikte alınması durumunda, sıvının viskozite (kalınlık) düzeyine bağlı olmaksızın, levetirasetamın farmakokinetik etkinliğini ve biyoyararlanımını değiştirmediğini göstermiştir.

Abstract:
Swallowing of oral solid dosage forms without modification may be difficult or dangerous in patients with dysphagia. The most common method to facilitate drug administration in these patients is to mix the powdered drug with a small amount of thickened water, however little is known about the effects of this method on in vivo bioavailability of drugs. This study aimed to evaluate the impact of thickened fluids designed to use in dysphagia treatment on bioavailability of levetirasetam as a model drug. Powdered drugs were mixed with water thickened at three thickness levels (nectar, honey and pudding) with two commercial thickeners (modified maize starch, MS and xanthan gam, XG) in test groups and they were mixed with only deionized water in control groups during the study period. At the first stage, the effects of thickened water on in vitro drug release of 4 drugs (levetirasetam, carbamazepine, atenolol and cefixim) were tested by using dialysis membrane method. Addition of both thickeners significantly reduced the release of three drugs compared to the control group, except carbamazepine. Levetirasetam which showed the highest solubility was chosen as the model drug for in vivo experiments. New Zeland albino female rabbits (n=24) were divided into two groups as: control group (water+drug, n=6) and test group (thickened water+drug, n=18). Powdered drug was mixed with water thickened with XG (n=9) and MS (n=9) at 3 thickness levels, and administered to the rabbits. All of the samples were administered by an intragastric gavage, and blood samples were collected at 9 time points following administration. After two-weeks of wash-out, test groups were crossed over and sample collection was repeated. Blood samples were analysed using liquid chromatography with tandem mass spectrometry (LC-MS/MS). The maximum observed concentration (Cmax) was lower and the time to reach Cmax (tmax) was relatively higher in test groups compared to control group. The lowest Cmax was detected at the highest thickness level, however, the differences between groups were not statistically significant (p=0.117 and p=0.495 for Cmax and tmax, respectively). No significant difference in total amount of levetirasetam absorbed (AUC) was found between groups (p=0.215 and p=0.183 for AUCinfinity and AUClast, respectively). The comparisions according to the type of thickener also revealed that pharmacokinetic parameters did not significantly differ between groups, except for a significantly lower Cmax when drug was mixed with MS-thickened water at nectar consistency compared to drug mixed with XG at the same thickness level (p=0.038). These results suggest that regardless of the thickness level, the administration of levetirasetam with two commercial thickening agents commonly used in dysphagia for safe swallowing, do not affect the pharmacokinetic efficiency and thus, the bioavailability of the drug.