Sıçan miyokardit modelinde insülin benzeri büyüme faktörü (IGF-1)'in kardiyoprotektif etkileri
Cardioprotective effects of insulin-like growth factor (İGF-1) ina rat model of myocarditis
Yazar: ERİNÇ YÜCEL
Danışman: PROF. DR. OSMAN ÇİFTÇİ
Pamukkale Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Farmasötik Toksikoloji = Pharmaceutical Toxicology
Dizin: Miyokardit = Myocarditis ; Oksidatif stres = Oxidative stress ; Otofaji = Autophagy ; İnsülin benzeri büyüme faktörü I = Insulin like growth factor I

Özet:
Doksorubisin (Dox) oksidatif hasara bağlı kardiyotoksisik etkisi nedeniyle miyokardite
neden olmaktadır. İnsülin benzeri büyüme faktör (IGF)-1 antiinflamatuvar, antiapoptotik
ve antioksidan özelliğe sahip kardiyovasküler sistem üzerinde etkili farmakolojik bir
ajandır. Yapılan çalışmada Dox ile indüklenen miyokardit modelinde IGF-1'in moleküler
mekanizmalarının aydınlatılması ve kardiyoprotektif etkilerinin araştırılması amaçlandı.
Wistar albino erkek sıçanlar Kontrol, Dox (4mg/kg/hafta), IGF-1 (1 µg /kg iki gün arayla)
ve Dox + IGF-1 (4mg/kg/hafta Dox ve 1 µg /kg iki gün arayla IGF-1) olarak 4 gruba ayrıldı
ve tüm uygulamalar intraperitoneal olarak yapıldı. 4 haftalık deney protokolünün
sonunda Ketamin ve Ksilazin anestezisi altında sakrifikasyon yapıldı. Kan serumundan
CK-MB ve Troponin-I seviyeleri biyokimyasal analizlerle ölçüldü. Kalp dokusundan
histopatolojik ve immünohistokimyasal (Kaspaz-3 ve ICAM-1) değerlendirmeler yapıldı.
Ayrıca kalp dokusundan ELISA yöntemiyle TNF-α, IL-6, TAS ve TOS seviyeleri ile RTPCR yöntemiyle Beclin-1, SQSTM1, LC3, HIF-1α, iNOS, SERCA2a ve MasR gen
ekspresyonları analiz edildi. Dox uygulaması histopatolojik ve immünokimyasal skorları,
CK-MB, Troponin-I, TNF-α, IL-6 seviyelerini ve TOS/TAS oranını arttırdı. Moleküler
analizler sonucunda Beclin-1, SQSTM1, LC3, SERCA2a, MasR ve HIF-1α
ekspresyonlarını indükleyerek kardiyak hasara neden oldu. IGF-1 tedavisi sonrasında
hasar parametrelerinde anlamlı seviyede iyileşme görüldü. Dox ile indüklenen miyokardit
modelinde IGF-1'in SERCA2a/ MasR sinyal yolağı aracılı otofajiyi inhibe ederek
kardiyoprotektif etki sağladığı bulundu. IGF-1'in Dox ile indüklenen miyokardit modelinde
inflamatuvar süreçlerin düzenlenme, oksidatif hasarı azaltma, apoptotik hücre ölümü ve
otofajiyi inhibe etme mekanizmalarıyla terapötik etki sağladığı bulundu.

Abstract:
Doxorubicin (Dox) causes myocarditis due to its cardiotoxic effect due to oxidative
damage. Insulin-like growth factor (IGF)-1 is a pharmacological agent with antiinflammatory, anti-apoptotic, and antioxidant properties, effective on the cardiovascular
system. This study, it was aimed to elucidate the molecular mechanisms of IGF-1 and to
investigate its cardioprotective effects in the Dox-induced myocarditis model. Wistar
albino male rats Control, Dox (4mg/kg/week), IGF-1 (1 µg/kg two days apart) and Dox +
IGF-1 (4mg/kg/week Dox and 1 µg/kg two days apart IGF- 1) and all applications were
done intraperitoneally. At the end of the 4-week experimental protocol, sacrification was
performed under Ketamine and Xylazine anesthesia. CK-MB and Troponin-I levels in
blood serum were measured by biochemical analysis. Histopathological and
immunohistochemical (Caspase-3 and ICAM-1) evaluations were performed on heart
tissue. In addition, TNF-α, IL-6, TAS, and TOS levels were analyzed by ELISA method,
and Beclin-1, SQSTM1, LC3, HIF-1α, iNOS, SERCA2a, and MasR gene expressions
were analyzed by RT-PCR method in heart tissue. Dox administration increased
histopathological and immunochemical scores, CK-MB, Troponin-I, TNF-α, IL-6 levels,
and TOS/TAS ratio. As a result of molecular analyzes, caused cardiac damage by
inducing the expressions of Beclin-1, SQSTM1, LC3, SERCA2a, MasR, and HIF-1α.
There was a significant improvement in damage parameters after IGF-1 treatment. In a
model of Dox-induced myocarditis, IGF-1 was found to exert a cardioprotective effect by
inhibiting autophagy mediated by the SERCA2a/MasR signaling pathway. It was found
that IGF-1 provides a therapeutic effect by regulating inflammatory processes, reducing
oxidative damage, and inhibiting apoptotic cell death and autophagy in a model of Doxinduced myocarditis.