Esansiyel trombositoz ve primer miyelofibrozis hastalarında kalretikulin mutasyonlarının sıklığı ve prognostik öneminin değerlendirilmesi
Mutation frequency, clinical and prognostic impact of calreticulin gene in patients with essential thrombocytosis and primary myelofibrosis
Yazar: HURİ SEMA AYMELEK
Danışman: PROF. DR. METHİYE GÖNÜL OĞUR
Ondokuz Mayıs Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Birincil miyelofibroz = Primary myelofibrosis ; JAK 2 = JAK 2 ; Kalretikülin = Calreticulin ; Mutasyon = Mutation ; Prognoz = Prognosis ; Trombositoz = Thrombocytosis

Özet:
Esansiyel Trombositoz ve Primer Miyelofibrozis Hastalarında Kalretikulin Mutasyonlarının Sıklığı ve Prognostik Öneminin Değerlendirilmesi
Esansiyel Trombositoz ve Primer Miyelofibrozis BCR/ABL1 füzyon geninin negatif olduğu klasik miyeloproliferatif neoplazi grubu hastalıklar arasındadır. Trombotik olaylar, değişen derecelerde kemik iliği yetmezliği ve akut miyeloid lösemiye dönüşüm bu hastalıkların seyri esnasında görülebilecek ciddi komplikasyonlardır. MPN'lerin tanısı ve prognozunun tayininde moleküler genetik ve sitogenetik belirteçler büyük önem taşımaktadır. JAK2 geninden sonra, son yıllarda tanımlanmış olan kalretikülin (CALR) gen mutasyonları, BCR/ABL1 negatif miyeloproliferatif neoplazilerde en sık görülen ikinci genetik belirteçtir. 
Bu çalışmada JAK2 V617F ve MPL gen mutasyonu olmayan esansiyel trombositoz ve primer miyelofibrozis hastalarında CALR mutasyonlarının sıklığı, dağılımı, klinik ve hematolojik parametrelerle olan ilişkisinin belirlenmesi amaçlandı. 
Çalışmamızda 98'i ET (%76) ve 31'i PMF (%24) olmak üzere 129 hasta incelendi. 98 ET hastasının %89.8'inde mutasyon (JAK2 V617F, CALR ve MPL) gözlendi. 51'inde (%52) JAK2 V617F mutasyonu, 28'inde (%28.6) CALR mutasyonu, 9'unda (%9.1) MPL mutasyonu vardı. JAK2 ve MPL mutasyonu olmayan 38 hastanın 28'inde (%73.6) CALR mutasyonu vardı. 10 hastada (%10.2) ise üç mutasyonda saptanmadı. 31 PMF hastasının 16'sında (%51.6) JAK2 V617F mutasyonu, 7'sinde (%22.6) CALR mutasyonu ve 2'sinde (%6.5) MPL olmak üzere %80.7'sinde mutasyon vardı. JAK2 ve MPL olmayanların %53.8'inde CALR mutasyonu vardı. 6 hastada (%19.4) ise her üç mutasyonda saptanmadı.
Çalışmamızda JAK2 V617F, MPL ve CALR mutasyonları, ET ve PMF hastalarının yaklaşık %90'ında gösterilebilmiştir. MPN patogenezinde yer alan mutasyonların ve etkiledikleri kritik sinyal yolaklarının anlaşılması, bu hastalıkların tanı ve tedavi sürecinde önemli adımların atılabileceğini düşündürmektedir. Bugün için Ülkemizden bu konuda yapılmış en kapsamlı çalışma niteliğinde olan çalışmamızdan elde edilecek verilerin sözü edilen lökomogenezi içeren sistematikde etkin olacak yeni bilgiler yansıtacağı inancını taşıyoruz.

Abstract:
Mutation Frequency, Clinical and Prognostic Impact of Calreticulin Gene in Patients with Essential Thrombocytosis and Primary Myelofibrosis
Essential thrombocytosis (ET) and primary myelofibrosis (PMF) are classical myeloproliferative neoplasia (MPN) disorders which by molecular and chromosomal assays, BCR/ABL1 fusion gene is negative. Thrombotic events, varying degree of bone marrow failure and transformation to acute myeloid complications which can be seen in the course of the diseases. Genetic markers are important in the diagnosis and prognosis of MPN.  Molecular studies first revealed the discovery of JAK2 gene in MPN and recently, calreticulin (CALR) gene has been identified. Currently CALR mutataion is second most commonly used genetic marker in BCR/ABL1 negative MPN.
In this study, the aim was to identify the frequency and allelic distribution of CALR gene mutations in JAK2 V617F and MPL mutations negative ET and PMF patients and to determine their correlation with the clinical and hematological parameters.
A total 129 patients, 98 (76%) of whom major whom were diagnosed as ET and 31 (24%) of whom were diagnosed as PMF were included in our study.  Mutations relevant to JAK2 V617F, CALR and MPL genes was detected in 89,8% of 98 ET patients, and of these, 51(52%) patients had JAK2 V617F, 28 (28,6%) had CALR and 9 (9,1%) had MPL mutations. 38 patients were negative for JAK2 and MPL mutations, 28 of 38 (73,6%) had CALR mutation.  In 10 (10,2%) patients none of the above mentioned three PMF patients and of them 16 (51,6%) had JAK2 V617F, 7 (22,6%) had CALR and 2 (6,5%) had MPL mutations. 53,8% of the patients who were negative for JAK2 and MPL mutations had CALR mutation. In 6 (19,4 %) patients none of these three mutations were detected.
In our study, JAK2 V617F, MPL and CALR mutations, all together were detected approximately 90% of the ET and PMF patients. Identification of mutations which take part in the pathogenesis of MPN and understanding the critical signal pathways affected are the major clues four the diagnosis, and treatment/management of MPN. We aassume that as a relatively extensive researh our study would be one of those contributing to the management of MPNs signficantly.