Yenidoğan konvülziyonlarında biyokimyasal belirteçler ve amplitüd entegre EEG'nin tanısal ve erken prognostik önemi
The diagnostic and early prognostic value of biochemical markers and amplitude integrated EEG in neonatal convulsions
Yazar: MAHİR TANRIVERDİ
Danışman: PROF. DR. NİLGÜN KÜLTÜRSAY
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Yenidoğan Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Nöroloji = Neurology
Dizin: Bebek-yenidoğmuş = Infant-newborn ; Bebekler = Infant ; Elektroensefalografi = Electroencephalography ; Galanin = Galanin ; Natriüretik ajanlar = Natriuretic agents ; Nöbetler = Seizures ; Nöropeptidler = Neuropeptides

Özet:
Giriş ve Amaç:
Konvülziyonlar yenidoğan döneminde nörolojik bozuklukların önemli bir göstergesi, morbidite ve mortalitenin de önemli nedenlerindendir. Erken dönemde tanınarak uygun şekilde tedavi edilen yenidoğan konvülziyonları, altta yatan tedavi edilebilir patolojilerin de erken dönemde farkedilmesini ve tedavi edilmesini sağlamaktadır. Fakat yenidoğan konvülziyonlarının tanısında kullanılan mevcut yöntemlerle tanı koymanın güçlüğü düşünüldüğünde bu alanda yeni yöntemlere ihtiyaç duyulduğu görülmektedir.
Bu çalışmada yenidoğan konvülziyonlarının erken tanı ve prognoz tahminine yönelik olarak; BDNF (Brain derived nörotrophic factor), galanin, nöropeptid Y gibi biyokimyasal tetkikler ve amplitüd entegre elektroensefalografi (aEEG )?nin etkinliği araştırılmıştır.
Gereç ve Yöntem:
Çalışmaya  Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi (EÜTFH) Yenidoğan Yoğun Bakım  Ünitesinde Haziran 2011 ile Haziran 2012 tarihleri arasında  yatırılarak izlenen ve bu dönemde konvülziyon, sepsis veya metabolik hastalık şüphesiyle lomber ponksiyon yapılan 26  preterm ve 27 term bebek ile aynı tarihlerde EÜTFH Kadın Hastalıkları ve Doğum servisinde doğan 13 preterm ve 19 term sağlıklı bebek alındı. Yenidoğan yoğun bakım ünitemizde izlenen olgular prospektif olarak takip edilip, kan ve BOS örnekleri alındı, klinik gereklilik doğrultusunda ileri tetkikler ile değerlendirilerek sonuçlar kayıt altına alındı. Bu bebekler 1 yıl süre ile izlenerek yaşamlarının ilk yılı içerisinde AGTE (Ankara Gelişim Testi Envanteri) ve GİDR (Gelişimsel İzleme ve Değerlendirme Rehberi) ile gelişimleri değerlendirildi.  Kadın Hastalıkları ve Doğum servisinde sağlıklı annelerden dünyaya gelen ve yenidoğan dönemi süresince sorunsuzca anne yanında izlenen bebekler ise kontrol grubu olarak çalışmaya dahil edildi ve bu olgulardan sadece kordon kanı örneği alındı. Çalışmaya alınan bebekler gestasyon yaşları ve  konvülziyon geçirip geçirmedikleri dikkate alınarak 6 gruba ayrıldı:
- Grup 1 (preterm konvülziyon (-)) : Sepsis veya metabolik hastalık şüphesiyle lomber ponksiyon yapılan preterm bebekler
- Grup 2 (preterm konvülziyon (+)) : Konvülziyon nedeniyle lomber ponksiyon yapılan preterm bebekler 
- Grup 3 (term konvülziyon (-)) : Sepsis veya metabolik hastalık şüphesiyle lomber ponksiyon yapılan term bebekler
- Grup 4 (term konvülziyon (+))  : Konvülziyon nedeniyle lomber ponksiyon yapılan term bebekler 
- Grup 5(preterm kontrol): Sadece kordon kanı örneği alınan sağlıklı preterm bebekler
- Grup 6 (term kontrol)    : Sadece kordon kanı örneği alınan sağlıklı term bebekler 
Sonuçlar:
Çalışmamıza alınan olguların konvülziyon etyolojilerine bakıldığında pretermlerde en sık İVK (%61.5)  saptanırken  termlerde İVK oranı %23.1 olarak saptandı. Benzer şekilde literatürle uyumlu olarak termlerde serebral disgenezi oranı (%30.8), pretermlere (%7.7) kıyasla daha yüksek olarak saptanırken; enfeksiyona bağlı konvülziyon sıklığı da literatürle uyumlu olarak her iki grupta eşit (% 15.4) saptandı. Ancak literatür bilgisinden farklı olarak çalışmamıza alınan olgularda HİE sıklığı açısından konvülziyon geçiren term ve preterm olgular arasında anlamlı fark olmadığı görüldü.
Çalışmamızda yenidoğan yoğun bakımda izlenen olgularda konvülziyon sonrası serum NPY, serum BDNF, BOS NPY ve BOS BDNF düzeylerinin arttığı; ancak sadece term yenidoğanlarda serum NPY düzeyindeki artışın istatistiksel olarak anlamlı olduğu saptandı. Diğer taraftan yenidoğan yoğun bakımda izlenen olgularda kontrol grubuna oranla ağır hastalıkların neden olduğu stresle ilişkili olarak serum galanin, serum BDNF ve serum NPY düzeylerinin baskılandığı görüldü. Ancak bunlardan sadece term gruplarda serum BDNF düzeylerindeki baskılanma ile; term ve preterm gruplarda serum galanin düzeylerindeki baskılanmanın istatistiksel olarak anlamlı olduğu görüldü. Ayrıca gestasyonel yaş ile BOS ve serum düzeyleri (BDNF, NPY, Galanin) arasında da ilişki olmadığı görüldü. Serum BDNF ile serum galanin ve BOS galanin ile BOS NPY düzeyleri arasında ise pozitif korelasyon saptandı.
Kısa dönem prognoz açısından bakıldığında, istatistiksel olarak anlamlı olmasa da BOS NPY, BOS galanin ve serum NPY düzeyleri düşük olan olgularda ölüm ve kısıtlılık oranı daha yüksek olarak saptandı. Benzer şekilde istatistiksel olarak anlamlı olmasa da ileri havayolu desteği alan, ileri görüntüleme sonucu anormal olan veya ileri yoğun bakım ihtiyacı olan riskli olgularda anormal GİDR saptanma oranı daha yüksek olarak saptandı.  Ayrıca konvülziyon geçirme ile nörolojik prognoz arasında ilişki olmadığı, aEEG?nin ise neonatal konvülziyonların tanısında faydalı olduğu ancak prognoz ile ilişkili olmadığı görüldü.
Yorum:
Sonuç olarak başta serum NPY düzeyi olmak üzere, serum BDNF, BOS NPY ve BOS BDNF düzeylerinin yenidoğan konvülziyonlarında arttığı ve tanısal amaçlı olarak kullanılabileceği görülmektedir. Diğer taraftan yenidoğanlarda lomber ponksiyon yapmanın güçlüğü ve oluşabilecek komplikasyonlar gözönüne alındığında BOS düzeylerinin tanıda kullanılmasının güç olduğu ve serum düzeylerinin tanısal anlamda hekimlere daha fazla yardımcı olacağı düşünülmektedir.  Ayrıca başta serum galanin düzeyi olmak üzere, serum BDNF, serum NPY düzeylerinin konvülziyon dışı yenidoğan hastalıklarına bağlı gelişen stres ortamında azaldığı ve buna bağlı olarak  nöroprotektif etkilerinin de azalması nedeniyle; bu bebeklerin nörolojik gelişimlerinin olumsuz etkilenmesi ile baskılanmış serum düzeylerinin ilişkili olabileceği düşünülmektedir. aEEG?nin ise uzun süreli çekim avantajı ile neonatal konvülziyonların tanısında faydalı olduğu ancak nörolojik prognoz tahmininde etkili olmadığı görülmektedir.

Abstract:
Introduction and aim:
Convulsions are important indicators of neurologic disorders and are also considered among major causes of morbidity and mortality in the neonatal period. Early recognition and appropriate treatment of neonatal convulsions also ensure the diagnosis and treatment of underlying treatable pathologies in the early stages. However; due to the difficulties in diagnosis of neonatal convulsions with currently available modalities, new methods for this purpose are needed. 
In this study the efficiencies of biochemical markers, such as BDNF (Brain derived neurotrophic factor), galanin and neuropeptide Y (NPY), and also amplitude integrated EEG (aEEG) for early diagnosis and prediction of prognosis were investigated. 
Materials and Methods:
Twenty six preterm and 27 term newborns who were admitted to Ege University Children?s Hospital Neonatal Intensive Care Unit (NICU) between June 2011 and June 2012 and who had lumbar puncture performed for the suspicion of neonatal convulsion, sepsis or metabolic diseases were enrolled to the study. In addition to these infants; 13 preterm and 19 term newborns who were delivered in the same time frame at Ege University Hospital Maternity Ward were also enrolled. Study infants who were admitted to NICU were followed up prospectively, blood and cerebrospinal fluid (CSF) samples were obtained, further investigations in accordance with the clinical necessity were evaluated and recorded. These patients were followed up for one year and were evaluated with GMCD (Guide for Monitoring Child Development) and ADSI (Ankara Developmental Screening Inventory) in the first year of life. Infants who were delivered at maternity ward from healthy mothers and who were followed up there with their mothers without any problems were enrolled as the control group and only cord blood samples were obtained from these infants. Study infants were divided in to 6 groups according to their gestational ages and based on whether they had seizures or not: 
- Group 1 (preterm convulsion (-)): Preterm infants who had lumber puncture performed for sepsis or suspicion of metabolic diseases. 
- Group 2 (preterm convulsion (+)): Preterm infants who had lumber puncture performed for convulsion. 
- Group 3 (term convulsion (-)): Term infants who had lumber puncture performed for sepsis or suspicion of metabolic diseases. 
- Group 4 (term convulsion (+)): Term infants who had lumber puncture performed for convulsion. 
- Group 5(preterm control): Healthy preterm infants from whom only cord blood were obtained. 
- Group 6 (term control): Healthy term infants from whom only cord blood were obtained.
Results:
In our study; while the most common etiology for neonatal convulsions was intraventricular hemorrhage (IVH) (61.5%) for preterm infants, the rate of IVH was 23.1% among term infants. Similarly, in accordance with literature the rate of cerebral dysgenesis was higher in term infants (30.8%) when compared to preterm infants (7.7%) and infection related convulsion rate was same (15.4%) in both groups. However, as opposed to the knowledge in the literature, in terms of HIE incidence; there was no difference between preterm and term infants who had neonatal convulsions. 
In our study, serum NPY, serum BDNF, CSF NPY and CSF BDNF levels were increased after convulsions in patients who were cared in NICU; though this increase was statistically significant only for serum NPY. On the other hand; serum galanin, serum NPY and serum BDNF levels were suppressed in the NICU patients compared to the control group, due to the stress related to severe diseases. But among the aforementioned supressed serum markers; supression of serum BDNF in term groups and supression of serum galanin in both preterm and term groups were statictically significant. There were no significant relationship between serum and CSF levels of BDNF, NPY and galanin with gestational age. Serum BDNF and serum galanin levels and also CSF galanin and CSF NPY levels were positively correlated. 
In terms of short-term prognosis, although not statistically significant; the ratio of death and major disability was higher in infants with lower CSF NPY, CSF galanin and serum NPY levels. Similarly, although not statistically significant; the ratio of abnormal GMCD was higher in patients who needed advanced airway support or intensive care or who had abnormal neuroimaging results. In addition; in our study there was no significant relation between neonatal convulsions and unfavorable early prognosis; and aEEG was helpful for diagnosis of neonatal convulsions; though did not have any relation to prognosis. 
Conclusion:
In conclusion; particularly serum NPY levels; but also serum BDNF, CSF NPY and CSF BDNF levels increase after neonatal convulsions and may be used for diagnostic purposes. On the other hand, given the difficulties and possible complications in lumbar puncture procedures in newborns; serum levels are thought to be more helpful for physicians in diagnosis. Additionally; in this study supressed serum levels of BDNF, NPY and particularly galanin were observed due to neonatal diseases other than convulsions. As a result of this supression there is a possible loss of neuroprotective effects which may be associated with the unfavorable neurological outcome of NICU graduates. With the advantage of longer duration of recording; aEEG appears to be useful in the diagnosis of neonatal convulsionların, but is not effective in predicting early prognosis.