Yeni takrin türevlerinin etkili yöntemlerle sentezi
Synthesis with effective methods of new Tacrine derivatives
Yazar: MAKBULE EKİZ
Danışman: PROF. DR. AHMET TUTAR
Sakarya Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Organik Kimya Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2016
Konu: Kimya = Chemistry
Dizin: Akridinler = Acridines ; Elektrofilik reaksiyon = Electrophilic reaction ; Fotokimyasal reaksiyonlar = Photochemical reactions ; Halkalaşma reaksiyonu = Cyclization reaction ; Kinolin = Quinoline ; Kolinesteraz inhibitörleri = Cholinesterase inhibitors ; Nükleofilik reaksiyon = Nucleophilic reaction ; Organik kimya = Organic chemistry ; Sübstitüsyon reaksiyon = Substitution reaction

Özet:
Takrin, Alzheimer hastalığının semptomatik tedavisi için ABD tarafından onaylanmış ilk asetilkolinesteraz inhibitörüdür. Asetilkolinesteraz inhibörüne karşı tersinir hareket etmektedir. Fakat takrin belirgin bir şekilde alanin aminotransferaz seviyesini yükselterek hepotoksite oluşturmaktadır ve bu yüzden sınırlı klinik uygulaması bulunmaktadır.

Bu çalışmada, 2-aminbenzonitrilin (50) asetik asit içinde brominasyonu ile 2-amin-5-brombenzonitril (258) ve 2-amin-3,5-dibrombenzonitril (257) elde edilmiştir. Takrin türevlerinin bir serisini elde etmek için ara ürün olarak 2-aminbenzonitril sırasıyla 56, 57, 82, 89, 91, 262 no lu halkalı ketonlarla toluen içerisinde Friedlander kondezasyon reaksiyonları gerçekleştirilmiştir. Hedeflediğimiz bu molekülleri elde etmek için Lewis asitleri olarak InCl3, FeCl3, BiCl3, AlCl3 kullanılmıştır. En etkili sonuç InCl3 ile elde edilmiştir. İlk aşamada 6 tane yeni brom türevli takrin analogları (259, 260, 261, 263, 264, 265) sentezlendi. Daha sonra indenokinolin türevlerini elde etmek için 50, 257, 258 moleküleri ile sırasıyla 4-brominadanon, 5-bromindanon ve 6-bromindanon, toluen içerisinde InCl3 katalizörlüğünde Friedlander kondenzasyonu yapıldı. Bu ikinci aşamada ise 9 tane yeni bromlu indenkinolin türevi (279, 281, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289) elde edildi. Son aşamada 9-amin-5,7-dibrom-1,2,3,4-tetrahidroakridin ve 11-amin-2,4-dibrom-7,8,9,10-tetrahidro-6H-siklohepta[b]kinolin ayrı ayrı DMF içerisinde CuCN ile muamelesiyle 266, 267, 271 elde edildi. Bileşik 91 in DMF içerisinde reaksiyon ortamında NaOMe oluşturarak, Cu destekli nüleofilik yerdeğiştirme reaksiyonlarından 275 ve 276 molekülleri elde edildi.  82 ve 91 moleküllerinin elektrofilik yerdeğiştirme reaksiyonları için –78°C'de n-BuLi ile mono ve dilityum takrin analogları hazırlanmıştır. Ayrı ayrı Si(CH3)3Cl, S2(CH3)2 reaktifleriyle muamele edilerek 268, 269, 270, 272, 273, 274 ürünleri sentezlendi.

Bu çalışmada 35 tane yeni heterosiklik bileşik olan takrin analoğu sentezlendi. Sentezlenmiş bileşiklerin bütün yapıları FTIR, 1H NMR, 13C NMR, 2D NMR ve HRMS spektroskopik yöntemleriyle yapıları belirlendi.

Abstract:
Tacrine (THA) was the first acetylcholinesterase inhibitor approved in USA for symptomatic treatment of alzheimer's disease. It is a centrally acting reversible acetylcholinesterase inhibitor. However, it exhibits hepatotoxicity by markedly elevating serum alanine aminotransferase levels, and thus has a limited clinical application. Considerable amount of THA derivatives and its analogues were synthesized in this thesis in order to find compounds with reduced side effects.

In this study, intermediate product 2-amino-5-bromobenzonitrile (258)   and 2-amino-3,5-dibromobenzonitrile (257) were prepared by the reaction of 2-aminobenzonitrile (50) with bromine in acetic acid. Then, different cyclohexanedione analogous (56, 57, 82, 89, 91, 262) reacted with (257) intermediate product, in toluen respectively by condensation reaction with Friedlander reaction to afford a series of novel tacrine derivatives. We have utilized different Lewis acids, InCl3, FeCl3, BiCl3, AlCl3 as catalyst in toluene for the synthesis of target compounds. Six new bromine derivative tacrine analogue synthesized in first part (259, 260,261, 263, 264, 265). Bromine-Indenoqunoline derivatives were synthesized that 4-bromoinadanone, 5-bromoindanone ve 6-bromindanone reacted with 50, 258 and 257 respectively by condensation reaction in the presence of InCl3 catalyst, in toluen with Friedlander reaction. Nine new bromo-indenoqunoline (279, 281, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289) synthesized in second part. Then 9-amine-5,7-dibromo-1,2,3,4-tetrahydroacridine and 11-amine-2,4-dibromo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinolin DMF wastreated with CuCN and converted to 266, 267, 271. Copper-induced nucleofilic substitution reactions of 11-amine-2,4-dibromo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]quinolin with NaOMe in DMF yielded to 275 ve 276. Dilitium tacrine analogues prepared by the treatment of 82 ve 91 with n-BuLi was treated with [Si(CH3)3Cl, S2(CH3)2] seperately and 268, 269, 270, 272, 273, 274 were obtained.

Thirty five new heterocyclic tacrine compounds were synthesized in this thesis study, the structures of all the synthesized compounds were characterized by FTIR, 1H NMR, 13C NMR, 2D NMR, HRMS spectrum.