Yaşlı akut miyeloid lösemi hastalarında FLT3, NPM1 ve CEBPA mutasyonlarının sıklığı, sağ kalım ve kemoterapi yanıtına etkisi
Frequency of FLT3, NPM1 and CEBPA mutations in elderly acute myeloid leukemia patients, effect on survival and chemotherapy response
Yazar: ZEYNEP BAŞAKIN
Danışman: DOÇ. DR. OSMAN YOKUŞ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Bağcılar Eğitim ve Araştırma Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / İç Hastalıkları Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Genler = Genes ; Lösemi = Leukemia ; Lösemi-miyeloid-akut = Leukemia-myeloid-acute ; Mutasyon = Mutation ; Sağkalım = Survival ; Sağlık araştırmaları = Health surveys ; İlaç tedavisi = Drug therapy

Özet:
Amaç: Akut Miyeloid Lösemi (AML) tanılı hastalarda prognostik önemi olan FLT-3 mutasyonu yanısıra CEBPA ve NPM1 moleküler mutasyonlarına da sıklıkla bakılmaktadır. Özellikle FLT3-ITD mutasyonu varlığı kötü prognoz, sık ve erken relapsla ilişkili olup son yıllarda midastaurin ve gilteritinib gibi FLT3 inhibitörü ilaçlar kullanılarak prognozun iyileştiği gösterilmiştir. Bizler bu üç moleküler mutasyonun sıklığını, tedaviye yanıta etkisini ve kısa süreli takipte sağ kalıma olan etkilerini araştırmayı amaçladık.
Gereç ve Yöntem: Çalışma 01.01.2018-01.01.2021 tarihleri arasında Sağlık Bilimleri Üniversitesi İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hematoloji kliniğinde AML tanısı alan (M3 dışı) 18-80 yaş aralığın daki 96 hastanın yaş ve cinsiyetleri, AML alt grupları, PCR yöntemi ile çalışılan FLT3, CEBPA ve NPM1 mutasyon analizleri, sitogenetik analizleri, indüksiyon kemoterapisine yanıtları, bir yıllık sağ kalımları değerlendirmeye alınmıştır. 
Bulgular: İstatistiksel analizler sonucunda, olguların yaş ortalaması 54,25±3(19-80) yıl ve erkek hasta sayısı 56 kişi (%58), kadın hasta sayısı 40 kişi (42) olarak belirlenmiştir. FLT3 mutasyonu 17 (%17,7), CEBPA mutasyonu 9 (%9,37) ve NPM1 mutasyonu 20 (%20,8) hastada saptanmıştır. 60 yaş üzeri olgu sayısı 38 (%39,5) olup 60 yaş altı ve 60 yaşın üzerindeki hastalarda mutasyon görülme oranı arasında anlamlı fark bulunmamıştır. FLT3, NPM1 ve CEBPA mutasyonlarının varlığı 12 aylık sağ kalım açısından (p=0,540, p=0,769, p=0,237), ilk remisyona cevap açısından (p=0,479, p=0,267, p=0,264) genetik mutasyon taşımayan AML'li olgulara göre istatiksel olarak anlamlı fark görülmemiştir. FLT3/NPM1 (+) mutasyonlu hastalarda sağ kalım süresi açısından istatiksel anlamlı ilişki mevcut değildir (p=0,287). Remisyon cevabı ile cinsiyet arasında herhangi anlamlı ilişki bulunamamasına karşın (p=0,317) 1 yıllık sağ kalım ile cinsiyet arasında erkek hastaların daha düşük sağ kalıma sahip olması yönünde istatistiksel olarak anlamlı bir sonuç elde edilmiştir (p=0,045).
Sonuç: Çalışmamızda erkek hastaların daha düşük bir yıllık sağ kalım oranı gösterdiği ve anlamlı görülmese de potansiyel olarak remisyona cevap konusunda yaşın da incelenmesi gerekliliği sonucuna varılmıştır. Hastaların ilgili mutasyonlara sahip olan ve olmayanlar arasında ilk remisyon indüksiyon tedavisi ile remisyon eldesi veya 1 yıllık survi açısından istatistiksel açıdan anlamlı fark saptanmamıştır.

Abstract:
Aim: In addition to the FLT-3 mutation, which is of prognostic importance, CEBPA and NPM1 molecular mutations are frequently examined in patients with Acute Myeloid Leukemia (AML). In particular, the presence of FLT3-ITD mutation is associated with poor prognosis, frequent and early relapse, and in recent years it has been shown that the prognosis has improved by using FLT3 inhibitor drugs such as midastaurin and gilteritinib. We aimed to investigate the frequency of these three molecular mutations, their effect on response to treatment, and their effects on survival at short-term follow-up.
Materials and methods: The study evaluated the ages and sexes of 96 patients between the ages of 18-80 who were diagnosed with AML (non-M3) in the Hematology Clinic of Health Sciences University Istanbul Training and Research Hospital between 01.01.2018-01.01.2021, AML subgroups, FLT3, CEBPA and NPM1 mutation analyzes studied by PCR method, cytogenetic analysis, responses to induction chemotherapy, one-year survival.
Results: As a result of statistical analyzes, the mean age of the cases was determined as 54.25±3 (19-80) years, the number of male patients was 56 (58%) and the number of female patients was determined as 40 people (42%). FLT3 mutation was detected in 17 (17.7%), CEBPA mutation in 9 (9.37%), and NPM1 mutation in 20 (20.8%) patients. The number of cases over 60 years of age was 38 (39.5%) and there was no significant difference between the incidence of mutations in patients under 60 years of age and over 60 years of age. The presence of FLT3, NPM1 and CEBPA mutations was not statistically significant in terms of 12-month survival (p=0.540, p=0.769, p=0.237) and in response to initial remission (p=0.479, p=0.267, p=0.264) compared to patients with AML who did not carry genetic mutations. There was no statistically significant relationship in terms of survival time in patients with FLT3/NPM1+ mutations (p=0.287). Although there was no significant relationship between remission response and gender (p=0.317), a statistically significant result was obtained between 1-year survival and gender for male patients to have lower survival (p=0.045). 
Conclusion: In our study, it was concluded that male patients showed a lower one-year survival rate and although it was not found to be significant, it was necessary to examine the age in terms of potential response to remission. There was no statistically significant difference between patients with and without the relevant mutations in terms of remission attainment or 1-year survival with first remission induction therapy. Although it is known that FLT3 mutation is associated with poor response to treatment and short survival, the presence of CEBPA and NPM1 mutation associated with good prognosis, the reason why we could not reach this conclusion is probably due to the fact that we conducted the study on a small number of cases and conducted research based on short-term follow-up such as 1 year. We think that a larger number of FLT3 mutation positive cases in AML will become more obvious as a result of long-term follow-up such as five years.