Kronik hipoksik ventilatuvar cevap oluşumunda adenozin 2A reseptör agonist ve antagonist uygulamasının sıçanlarda incelenmesi
Investigation of adenozine 2A receptor agonist and antagonist administration in the formation of chronic hypoxic ventilatuary response in rats
Yazar: ARAYLIM TASTEMIROVA
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ KEMAL ERDEM BAŞARAN
Erciyes Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Fizyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Fizyoloji = Physiology
Dizin: Adenozin = Adenosine ; Agonistler = Agonists ; Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; Antagonistler = Antagonists ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Hipoksi = Hypoxia ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Kronik sürekli hipoksi boyunca hipoksik ventilatuar cevaptaki(HVR) artış medulla üzerinde ventilatuar nöroplastisite oluşumuna neden olur. Bu tez çalışmasında kronik hipoksiye maruz bırakılan sıçanlarda ventilatuar plastisite oluşumunu adenozin bağımlı sinyal yolağının baskılanması ile etkili bir kronik HVR için adenozin 2A reseptörünün (A2AR) potansiyel sinyal mekanizmasında asıl rolü üstleneceği hipotez olarak sunulmuştur.
Çalışmamızda 4 ana grup ve alt grupları ile birlikte 8 grup(n=12) olmak üzere toplamda 96 adet, yetişkin erkek, 3 aylık Spraque Dawley cinsi sıçan kullanıldı. Kronik sürekli hipoksi grupları orta şiddetli hipoksi için %13(mCSH), şiddetli hipoksi için %10(sCSH) oksijen seviyelerinde normobarik oda içerisinde 7 gün boyunca bekletildi. A2AR agonisti(CSG21680) ve antagonisti(MSX-3) uygulamaları bu süreç içerisinde yapıldı. Hipoksi grupları için belirlenen ölçüm protokolü bütün vücut pletismografisi (WBP) kullanılarak, ventilasyon(V), solunum frekansı(fR) ve tidal volüm(VT) ölçümleri yapıldı. Ham veri üzerinden analiz edilen veriler sonrası gruplar arası ve hipoksik şiddete bağımlı değişimler için p<0.05 olan sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
mCSH grubunun alt gruplarında kontrol(CON) ve dimetil sülfoksit(DMSO) ve CGS21680 ve MSX-3 grupları arasında; V' de hem hipokside hem de normokside CON ve DMSO gruplarına göre MSX-3 grubunda anlamlı azalış bulundu. fR'de DMSO grubuna göre CGS21680 ve MSX-3 gruplarında anlamlı artış bulundu. Vt'de ise DMSO grubuna göre, CGS21680 ve MSX-3 gruplarında anlamlı azalış bulundu. sCSH grubunda, V' de, hipokside CON, DMSO ve MSX-3 gruplarına göre, CGS21680 grubunda anlamlı artış bulundu. fR'de DMSO grubuna göre CGS21690 grubunda anlamlı artış ve CGS21680 grubuna göre MSX-3 grubunda anlamlı azalış bulundu. Vt'de ise hipokside gruplar arası anlamlı bir farklılık bulunmadı ancak normokside DMSO ve CGS21680 grubuna göre, MSX-3 grubunda anlamlı artış bulundu.
Hipoksinin şiddetinin artması ile agonist grubunun hem kontrol hem de antagonist grubuna göre ventilasyondaki artışı hipoksi boyunca adenozin salınımının artmasının yanında, etkin bir kronik HVR oluşumu için A2AR aktivasyonuna ihtiyaç olduğunu göstermiştir. Sonuç olarak, bu tez çalışması, sürekli hipoksi bağımlı akciğer hastalıkları veya durumlarında etkin bir HVR için adenozin bağımlı plastisite mekanizmalarının kullanılabilirliğinin gösterilmesine katkı sağlayacağını düşünüyoruz.

Anahtar kelimeler: Adenozin,; Kronik Hipoksik Ventilatuar Cevap, Ventilatuar Nöroplastisite

Abstract:
The increase in hypoxic ventilatory response(HVR) during chronic sustained hypoxia gives rise to ventilatory neuroplasticity in the medulla. In this thesis, it is hypothesized that adenosine 2A receptor(A2AR) will play the main role in the potential signaling mechanism of an effective chronic HVR exposed to chronic sustained hypoxia in rats.
In our study, a total of 96 adult male, 3-month-old Spraque Dawley rats, 4 main groups and 8 subgroups(n=12) were used. Chronic sustained hypoxia groups were kept in a normobaric room for 7 days at oxygen levels of 13%(mCSH) for moderate hypoxia and 10%(sCSH) for severe hypoxia. A2AR agonist(CSG21680) and antagonist(MSX-3) administration were made during this process. Ventilation(V), respiratory frequency(fR) and tidal volume(VT) measurements were made using whole body plethysmography(WBP), the measurement protocol determined for hypoxia groups. Results with p<0.05 were considered statistically significant for intergroup and hypoxic severity-dependent changes after the data analyzed on raw data.
In the subgroups of mCSH group, between control(CON) and dimethyl sulfoxide(DMSO) and CGS21680 and MSX-3 groups; There was a significant decrease in V in both hypoxia and normoxia in the MSX-3 group compared to the CON and DMSO groups. A significant increase in fR was found in the CGS21680 and MSX-3 groups compared to the DMSO group. There was a significant decrease in Vt in the CGS21680 and MSX-3 groups compared to the DMSO group. There was a significant increase in V in the sCSH group, in hypoxia, in the CGS21680 group compared to the CON, DMSO and MSX-3 groups. There was a significant increase in fR in the CGS21690 group compared to the DMSO group and a significant decrease in the MSX-3 group compared to the CGS21680 group. In Vt, there was no significant difference between the groups in hypoxia, but a significant increase was found in the MSX-3 group compared to the DMSO and CGS21680 groups in normoxia.
With the increase in the severity of hypoxia, the increase in ventilation of the agonist group compared to both the control and antagonist groups showed that besides the increase in adenosine release during hypoxia, A2AR activation is needed for an effective chronic HVR. In conclusion, we think that this thesis study will contribute to the use of adenosine-dependent plasticity mechanisms for an effective HVR in persistent hypoxia-dependent lung diseases or conditions.

Key Words: Adenosine, , Chronic hypoxic ventilatory response, Ventilatory neuroplasticity