Endotelyal nitrik oksit sentaz gen polimorfizminin yüzeyel mesane kanseri klinik bulguları ile ilişkisi
NO synthase (enos4a\b) gene polymorphism is associated with tumor recurrence and progression in superficial bladder cancer
Yazar: AKIN SONER AMASYALI
Danışman: PROF. DR. İSMET NANE
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Üroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Üroloji = Urology

Özet:
Çalışmamızın amacı endotelyal NO gen polimorfizm (eNOS4a/b) dağılımı ile yüzeyel mesane kanserinin (YMK) klinik bulguları  arasındaki ilişkiyi incelemektir.
         Çalışmamız sağlıklı kontroller (n= 201, ort yaş= 62.35 ± 7.96) ile histopatolojik olarak YMK tanısı  konmuş hastaları (n= 123, ort yaş=64.03±11.00) içermektedir. Nitrik oksit gen polimorfizmi için genotipler (aa, bb, ab) PZR ile belirlendi. Ayrıca endojen NO düzeyinin göstergesi olarak plazma nitrat ve nitrit düzeyleri (NOx)  her 2 grup için ölçüldü. Ayrıca oksidatif stresin göstergesi olarak tam kanda GSH,  plazmada MDA düzeyleri tayin edildi. İstatistiksel analizde pearson ki kare (χ2) testi , student-t testi, Mann-Whitney U testi , lojistik regresyon testi kullanılmıştır. 
         Hasta ve kontrol grubu arasında yaş ve BMI açısından anlamlı fark saptanmadı. Kontrol grubuna göre YMK tanılı hastalarda NOx düzeyleri anlamlı olarak yüksek bulundu (p= 0.024). Kontrol grubuna göre hastalarda MDA düzeyi artarken, glutatyon seviyesinde anlamlı azalma tesbit edildi (p=0.000). Türk popülasyonunda bb genotip eNOS4a/b gen polimorfizminde  fazla bulunmasına rağmen, YMK hastalarında aa veya ab genotip kontrol grubuna göre anlamlı yüksek saptandı (p= 0.000). Bunun yanında aa+ab genotipin yüksek dereceli tümörlerde düşük dereceli tümörlere göre daha sıklıkla bulunduğu gösterildi (p= 0.013). Ayrıca aa+ab genotipin invazif mesane kanserine progresyon gösteren YMK hastalarında daha sıklıkla bulunduğu saptandı (p= 0.000). Aynı genotip rekürrens için BMI, yaş, cinsiyet, sigara, evre, derece ve CIS'dan bağımsız olarak yaklaşık 3 kat daha fazla riske sahip olduğu bulundu (p=0.018, OR:3.095, %95 CI: 1.21-7.86). Bunun yanında NOx düzeyleri ile eNOS4a/b gen polimorfizmindeki allel dağılımı (aa+ab vs. bb)  arasında anlamlı ilişki olduğu saptandı (p=0.038).
          Çalışmamız göstermiştir ki Türk popülasyonunda eNOS4a/b gen polimorfizmi için a alleli mesane kanseri için risk faktörü olabilir. Ek olarak aa+ab genotipe sahip hastalar rekürrens ve progresyona daha eğilimlidir.

Abstract:
The aim of this study is to investigate the relationship between the distribution of endothelial NO synthase (eNOS4a/b) gene polymorphism and clinical features of superficial bladder cancer (SBC). 
        The present study includes healthy controls  (n= 201, mean age= 62.35 ± 7.96) and patients with a diagnosis of histopathologically confirmed SBC (n=123, mean age= 64.03±11.00). Genotypes (aa, bb, ab) for eNOS4a/b gene polymorphisms were identified by polymerase chain reaction (PCR) analysis. Meanwhile, plasma nitrate and nitrite levels (NOx) were used to estimate the amounts of endogeneous NO formation for both groups of patients. In addition, GSH levels in whole blood and plasma MDA levels were measured as an indicator of oxidative stress. Pearson Chi-square (χ2) test , student-t test, Mann-Whitney U test and logistic regression test were used for statistical analyses of the results.
       There were no significant differences in terms of age and body mass index (BMI) between patient and control groups. There was a significant increase of MDA and decreased of GSH levels in patients with SBC compared with controls (p=0.000). Plasma NOx levels were found to be significantly increased in patients with SBC as compared with controls (p= 0.024). Despite, the distribution of bb genotype in eNOS4a/b polymorphism was more frequent in Turkish population; aa genotype distribution of this polymorphism was more frequent SBC patients in comparison with healthy controls (p= 0.000). On the other hand, we observed that aa+ab genotype was present at a comparatively higher frequency in group of patients with high grade tumors vs. low grade tumors (p= 0.013). Meanwhile, aa+ab genotype was more frequent in patients with SBC that experienced progression to muscle invasive bladder cancer (p= 0.000). And, the same genotype showed independent significant for recurrence adjusted for BMI, age, sex, smoking, stage, grade and CIS in logistic regression analyzes (p=0.018, OR:3.095, %95 CI: 1.21-7.86). Also, there was a significant relation between plasma NOx levels and eNOS4a/b polymorphism in terms of allele (aa+ab vs. bb) distribution (p=0.038).
        The present study suggests that genotype which contains a allele of eNOS4a/b polymorphism may be risk factor for bladder cancer in Turkish population. In addition, patients horboring aa+ab genotypes is more prone to experience tumor recurrence and progression.