Çocuk romatoloji kliniğinde izlenen ve tedavisinde biyolojik ajan kullanılan hastaların değerlendirilmesi
Evaluation of patients who followed by pediatric rheumatology clinic and treated by biological agents
Yazar: MERVE GÜVENOĞLU
Danışman: PROF. DR. MEHMET BÜLBÜL
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Dr. Sami Ulus Çocuk Sağl. ve Has. Eğt. ve Arş. Hast. / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Adalimumab = Adalimumab ; Ailesel akdeniz ateşi = Familial mediterranean fever ; Anakinra = Anakinra ; Artrit-jüvenil = Arthritis-juvenile ; Etanersept = Etanercept ; Romatizmal hastalıklar = Rheumatic diseases ; Romatoloji = Rheumatology ; Tosilizumab = Tocilizumab ; Çocuk hastalıkları = Child diseases ; İnfliksimab = Infliximab

Özet:
Amaç: Çocuk Nefrolojisi ve Romatolojisi Kliniği'nde izlenen ve tedavisinde biyolojik ajan kullanılan hastaların demografik, klinik ve laboratuvar özellikleri, tedavide kullanılan biyolojik ajanın etkinlik, güvenlik ve yan etkilerinin belirlenmesi amaçlanmaktadır.

Hastalar ve Yöntem: T.C. Sağlık Bilimleri Üniversitesi Dr. Sami Ulus Kadın Doğum, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Sağlık Uygulama ve Araştırma Merkezi Çocuk Nefroloji ve Romatolojisi Bölümü'nde 01.06.2007–01.06.2017 yılları arasında romatolojik hastalık tanısı ile izlenen 58 hastanın verileri retrospektif olarak dosya kayıtlarından incelendi. Hastaların yaşı, başvuru semptomları, hematolojik ve biyokimyasal tetkik sonuçları, eritrosit sedimentasyon hızı (ESH), serum C-reaktif protein (CRP), akciğer grafisi, "Pürified Protein Derivative" (PPD) testi değerlendirildi. Tedavide kullanılan biyolojik ajanlar, kullanım süreleri, etkinliği ve yan etkileri incelendi. Biyolojik ajanların etkinlik ve güvenliğinin değerlendirilmesi için tedavi öncesinde ve tedavinin 3. ayında akut faz proteinleri (ESH, CRP) karşılaştırıldı, olası enfeksiyonlar ve ilaç yan etkileri değerlendirildi. Tedavi yanıtı için Juvenil idiyopatik artrit (JİA) hastalarında "American College of Rheumatology Pediatric" (ACR Ped) 30, 50, 70 yanıtları, Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA) hastalarında "Familial Mediterranean Fever" (FMF) 50 yanıtı değerlendirildi.

Bulgular: Çalışmadaki 58 hastanın 42'si (%72.4) JİA, 16'sı (%27.6) AAA hastasıydı; 28'i kız, 30'u erkekti. Kırk iki JİA hastasının 5'ine (%11.9) AAA eşlik etmekteydi. Juvenil idiopatik artrit hastalarının 20'si (%47.6) kız, 22'si (%52.4) erkek; 16 AAA hastasının ise 8'i (%50) kız, 8'i erkek (%50) idi. Juvenil idiopatik artrit hastalarının tanı yaşı ortalaması 8.54±5.03 yıl, AAA hastalarının tanı yaşı ortalaması 5.51±3.09 yıl; yaş dağılımı 1-17.7 yıl idi. Hastaların tedavisinde kullanılan toplam 80 biyolojik ajandan 45'i (%56.2) anti-TNF ajan [31 etanercept (%68.9), 10 adalimumab (%22.2), 4 infliksimab (%8.9)], 23'ü (%28.8) anti IL-1 ajan [2 anakinra (%8.7), 21 kanakinumab (%91.3)], 12'si (%15) anti IL-6 ajan (tocilizumab) idi. Juvenil idiopatik artrit hastalarının (42 hasta) tedavisinde 61 biyolojik ajan (28 etanercept, 9 adalimumab, 3 infliksimab, 2 anakinra, 7 kanakinumab, 12 tocilizumab) kullanıldı. Juvenil idiopatik artrit hastalarında etanercept tedavisi ile hastaların %53.6'sında, tocilizumab tedavisi ile %83.3'ünde, adalimumab tedavisi ile %66.7'sinde, kanakinumab tedavisi ile %28.6'sında ACR Ped 70 yanıtı elde edildi. Juvenil idiopatik artrit hastalarında anakinra ve infliksimab tedavileri ile ACR Ped 70 yanıtına ulaşılan hasta yoktu. On altı AAA hastasında tedavide 19 biyolojik ajan (14 kanakinumab, 3 etanercept, 1 infliksimab, 1 adalimumab) kullanıldı. Etanercept tedavisi alan 3 AAA hastasının 1 (%33.3)'inde, adalimumab tedavisi alan 1 hastada ve kanakinumab tedavisi alan 14 hastanın 13 (%92.8)'ünde FMF 50 yanıtı elde edildi. İnfliksimab tedavisi alan bir AAA hastasında ise tedavi yanıtı alınamaması nedeni ile infliksimab tedavisi sonlandırılarak kanakinumab'a geçildi. Juvenil idiopatik artrit ilişkili üveit ile izlenen

6 hastanın tedavisinde toplamda 11 biyolojik ajan (2 etanercept, 3 infliksimab, 6 adalimumab) kullanıldı. Etanercept tedavisi alan 2 hastadan birinde yanıt alınamaması, birinde uzun dönemde tedaviye direnç gelişmesi ve infliksimab tedavisi alan 3 hastadan birinde yanıt alınamaması, birinde uzun dönemde tedaviye direnç gelişmesi ve birinde yan etki (anaflaksi) nedeni ile tedavi değişikliği yapılarak adalimumab'a geçildi. Adalimumab tedavisi alan 6 hastanın 3'ünde üveit kontrol altına alındı, 3'ünde ise kısmi yanıt elde edildi. Seksen biyolojik ajanın kullanımı sırasında toplamda olası 25 yan etki görüldü. En sık yan etki 7 hastada (%12) görülen üst solunum yolu enfeksiyonu ve 4 hastada (%6.9) görülen PPD testi pozitifliği ile tanı alan latent tüberkülozdu. Diğer yan etkiler ise alt solunum yolu enfeksiyonu (2 hasta), akut gastroenterit (1 hasta), diş absesi (1 hasta), lokal mantar enfeksiyonu (1 hasta), su çiçeği (2 hasta), herpes labialis (1 hasta), fasciola hepatica (1 hasta), lenfadenit (1 hasta), gastrit (1 hasta), anaflaksi (1 hasta), lenfopeni (1 hasta), supraklavikular lenfadenopati (1 hasta) idi. Görülen yan etkilerden sadece 1'i (anaflaksi %1.7) ilaç değişikliği yapılmasına neden olmuştur.

Sonuçlar: Klasik tedavi yöntemleri ile yanıt alınamayan, şiddetli seyreden, komplikasyon gelişen JİA ve AAA hastalarında biyolojik ajanların etkili olduğu görülmüştür. Ancak hastalık tanı ve alt grubuna, eşlik eden üveit, amiloidoz gibi durumlara göre hangi biyolojik ajanın tercih edilmesi gerektiği ve ilaçların uzun dönem güvenilirliği hakkında yeterli çalışma yoktur. Pediatrik romatolojide tedavide biyolojik ajanların kullanılması, yeni bir konu olması nedeni ile hastaların yan etki açısından yakın izlemi ve bu konuda daha uzun süreli izleme dayanan, büyük hasta grupları ile yapılacak randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.

Anahtar Kelimeler: Ailevi akdeniz ateşi, Juvenil idiyopatik artrit, Biyolojik ajan, Etanercept, Adalimumab, İnfliksimab, Kanakinumab, Anakinra, Tocilizumab

Abstract:
Aim: It is aimed to determine the demographic, clinical and laboratory characteristics of the patients who are followed up with the diagnosis of rheumatologic disease and the biological agents used in the treatment of the patients and to evaluate the efficacy, safety and side effects of the biological agent used in the treatment in the Pediatric Nephrology and Rheumatology Deparment our hospital.

Patients and methods: In the year 2017, the records of 58 patients examined retrospectively who were followed-up with rheumatologic diagnosis between 01.06.2007-01.06.2017 years at T.C. Sağlık Bilimleri University Sami Ulus Obstetrics and Gynecology Education and Research Hospital Pediatric Nephrology and Rheumatology Department. Patients' ages, their symptoms, hematologic and biochemical examination results, erythrocyte sedimentation rate (ESR), serum C-reactive protein (CRP), chest X-ray, Purified protein derivative (PPD) test and biological agents used in treatment and their side effects examined. Acute phase proteins (ESR, CRP) were compared before treatment and at 3 months of treatment and possible infections and drug side effects were determined to assess the efficacy and safety of the biological agents used in the treatment. Responses to American College of Rheumatology Pediatric (ACR Ped) 30, 50, 70 were evaluted in patients with Juvenile idiopathic arthritis (JIA) and responses to FMF 50 were evaluted in patients with Familial Mediterranean Fever (FMF).

Result: Fifty eight patients (28 girls, 30 boys) were enrolled in the study, 42 (72.4%) JIA and 16 (27.6%) FMF patients. Of the 42 JIA patients, 5 (11.9%) were accompanied by FMF. Of the 42 JIA patients, 20 (47.6%) were girl and 22 (52.4%) were boy; 8 of the 16 FMF patients (50%) were girl and 8 were boy (50%). Mean age of diagnosis of JIA patients was 8.54 ± 5.03 years, mean age of diagnosis of FMF patients was 5.51 ± 3.09 years; the age distribution was 1-17.7 years. Of the 80 biological agents used in the treatment of patients, 45 (56.2%) anti-TNF agents [31 etanercept (68.9%), 10 adalimumab (22.2%), 4 infliximab (8.9%)], 23 (28.8%) anti-IL1 agents [2 anakinra (8.7%), 21 canakinumab (91.3%)], and 12 (15%) anti IL-6 agent (tocilizumab). Treatment of 42 JIA patients, 61 biological agents (28 etanercept, 9 adalimumab, 3 infliximab, 2 anakinra, 7 canakinumab, 12 tocilizumab) were used. Among patients with JİA, ACR Ped 70 response is achieved out of 53.6% of patients using etanercept, 83.3% of patients using tocilizumab, 66.7% of patients using adalimumab and 28.6% of patients using canakinumab. Juvenile idiopathic arthritis patients did not have an ACR Ped 70 response to anakinra and infliximab treatments. Treatment of 16 FMF patients, 19 biological agents (14 canakinumab, 3 etanercept, 1 infliximab, 1 adalimumab) were used. Among patients with FMF, FMF 50 response is achieved out of 33.3% of patients using etanercept, 100% of patients using adalimumab, 92.8% of patients using canakinumab. One FMF patient who used infliximab, infliximab therapy was terminated for the inability to receive treatment response and kanakinumab was continued. Eleven biological agents (2

etanercept, 3 infliximab, 6 adalimumab) were used in the treatment of 6 patients with JIA- associated uveitis.

Etanercept treatment was switched to adalimumab in 2 patients due to absence of response in one patient and treatment resistance developed in one patient. İnfliximab treatment was switched to adalimumab in 3 patients due to absence of response in one patient, treatment resistance developed in one patient and adverse effect (anaphylaxis) in one patient. Uveitis was controlled in 3 of 6 patients receiving adalimumab treatment, and partial response was obtained in 3 patients. Twenty five side effects were observed during the use of 80 biological agents. The most common side effect was upper respiratory tract infection in 7 patients (12%) and latent tuberculosis diagnosed by PPD positivity in 4 patients (6.9%). Other side effects included lower respiratory tract infections (2 patients), acute gastroenteritis (1 patient), dental abscesses (1 patient), local fungal infections (1 patient), varicella zoster (2 patients), herpes labialis (1 patient), lymphadenitis (1 patient), gastritis (1 patient), anaphylaxis (1 patient), lymphopenia (1 patient) and supraclavicular lymphadenopathy (1 patient). Only one of the side effects (anaphylaxis 1.7%) caused drug changes.

Conclusion: Biological agents were found to be effective in patients with JIA and FMF who were complicated, severe disease, non-responsive classical treatment methods. However, there is not enough study about long-term safety of drugs and which biological agent should be preferred according to disease diagnosis and subgroup, accompanying uveitis and amyloidosis. The use of biological agents for treatment in pediatric rheumatology is new subject, so there is need more randomized controlled trials with large patient groups based on longer follow-up.

Key words: Juvenile idiopathic arthritis, Familial mediterranean fever, Biological agent, Etanercept, Adalimumab, İnfliximab, Canakinumab, Anakinra, Tocilizumab