Otizm spektrum bozukluğu'nda nöronal hasar proteinleri ve matriks metalloproteinazların otistik regresyon ile ilişkisinin incelenmesi
Investigation of the relationship of neuronal damage proteins and matrix metalloproteinases with autistic regression in autism spectrum disorder
Yazar: HURİYE BERNA DEVECİOĞLU
Danışman: PROF. DR. SADRİYE EBRU ÇENGEL KÜLTÜR
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Metalloproteinazlar = Metalloproteinases ; Nöroinflamatuar hastalıklar = Neuroinflammatory diseases ; Otistik bozukluklar = Autistic disorder ; Otizm spektrum bozukluğu = Autism spectrum disorder ; Regresyon = Regression

Özet:
Otizm Spektrum Bozukluğu  (OSB), sosyal etkileşim ve iletişimde bozulma, kısıtlı ilgi alanı ve tekrarlayıcı davranış örüntüsü ile karakterize nörogelişimsel bozukluktur. Hastalık başlangıcı ve klinik seyri açısından da heterojenite göstermektedir. Hastaların bir kısmında normal gelişimi takiben daha önce kazanılan gelişim basamaklarında kayıp görülmektedir ve bu durum yazında "otistik regresyon" olarak tanımlanmaktadır. OSB'nin ve otistik regresyonun etiyopatogenezi henüz aydınlatılamamış olmakla beraber genetik ve çevresel faktörlerin yaşamın ilk yıllarında beynin yapısal ve fonksiyonel gelişimini etkileyerek otizm semptomlarının gelişiminden sorumlu olduğu düşünülmektedir. İmmün sistem sorunları, kan beyin bariyeri geçirgenliğindeki değişiklikler ve nöronal/astroglial hasar OSB ve otistik regresyonun etiyopatogenezi ile ilişkilendirilmektedir. Söz konusu değişikliklerin beynin birçok bölgesini birlikte etkileyip bilişsel ve davranışsal işlevlerde bozulmalara neden olabileceği, bunun da birçok nörolojik ve psikiyatrik hastalıkla beraber OSB'nin de gelişimine zemin hazırladığı düşünülmektedir. Bu çalışmada inflamasyonun kan beyin bariyerinde geçirgenlik artışına ve nöronal/astroglial hasara neden olabileceği varsayımından yola çıkarak; MMP-9 ve nöronal hasar belirteci olan proteinlerin OSB grubunda kontrol grubuna göre ve OSB grubu içinde regresyon gösterenlerde göstermeyenlere göre daha fazla olacağı hipotezi kurulmuştur. Bu çalışmaya 4-10 yaş arası 50 OSB tanılı çocuk ve herhangi bir kronik hastalığı olmayan 30 sağlıklı çocuk dahil edilmiştir. Tüm katılımcılara Okul Çağı Çocukları için Duygulanım Bozuklukları ve Şizofreni Görüşme Çizelgesi–Şimdi ve Yaşam Boyu Şekli–DSM–5 Türkçe Uyarlaması (ÇDŞG–ŞY–DSM–5–T), Çocukluk Otizm Derecelendirme Ölçeği (ÇODÖ) ve regresyonun değerlendirilebilmesi için yarı yapılandırılmış bir görüşme uygulanmıştır. Regresyon dil ve/veya dil dışı sosyal/iletişimsel alandaki kazanılmış becerilerde kayıp olarak tanımlanmıştır. Ebeveynlerden Sorun Davranış Kontrol Listesi (SDKL), Otizm Davranış Kontrol Listesi (ODKL), Yenilenmiş Conners Ana Baba Derecelendirme Ölçeği Kısa Türkçe Formu (CADÖ-YK) ve Sosyal Cevaplılık Ölçeği (SCÖ) doldurmaları istenmiştir. OSB ve kontrol grubunda inflamasyon, kan-beyin bariyeri geçirgenliği ve nöronal/astroglial hasarın belirteçleri olan matriks metalloproteinaz-9 (MMP-9), glial fibriler asidik protein (GFAP), S100 kalsiyum bağlayıcı protein B (S100B), ubiquitin karboksil terminal hidrolaz-L1 (UCHL-1) ve nörofilament ağır zincir (NF-H) serum düzeyleri karşılaştırılmıştır; bunların düzeyinin OSB grubunda regresyon varlığı, klinik özellikler ve belirti şiddeti açısından değişimi incelenmiştir. Çalışma sonucunda OSB ve kontrol grupları arasında sosyodemografik özellikler açısından bir fark saptanmamıştır. OSB grubunda gebelikte annede fiziksel hastalık varlığı ve ilaç kullanımı ile perinatal komplikasyon oranları istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde daha yüksek bulunmuştur. OSB ve kontrol grupları arasında nöronal/astroglial hasar proteinleri ve MMP-9 serum düzeyleri arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır. OSB grubu kendi içerisinde regresyon gösteren ve göstermeyenler olarak incelenmiş; her iki grup arasında sosyodemografik değişkenler, klinik özellikler, ÇODÖ, SDKL, ODKL, CADÖ-YK ve SCÖ puanları, nöronal/astroglial hasar proteinleri ve MMP-9 serum düzeyleri arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır. Regresyon gösteren katılımcılar regresyonun başlangıç şekline göre daha önce normal olan gelişimi takiben regresyon gösterenler ve daha önce de var olan otistik özelliklerde kötüleşme gösterenler olarak iki gruba ayrılmış ve bu gruplar sosyodemografik ve klinik değişkenler ile biyokimyasal değişkenler açısından karşılaştırılmıştır. Daha önce var olan otistik özellikler kötüleşme gösteren grupta cümle kurmanın daha geç başladığı ve SDKL uygunsuz konuşma alt ölçeğinde normal gelişimi takiben regresyon gösterenlere göre daha yüksek puan aldıkları bulunmuştur. Diğer değişkenler açısından her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır. Bu çalışmada elde edilen bulgular periferik dolaşımın SSS'deki değişiklikleri temsil edebilirliğinin sorgulanmasının ve otistik regresyonun klinik özellikler ve etiyopatogenez açısından OSB'de görülen ayrı bir antite olarak varlığının gözden geçirilmesinin gerekliliğini düşündürmüştür.

Anahtar Kelimeler: Otizm Spektrum Bozukluğu, otistik regresyon, nöronal/astroglial hasar, nöroinflamasyon

Abstract:
Autism Spectrum Disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder characterized by disruptions of social communication and interaction, restricted interests, and stereotyped behaviors. The time of the beginning and clinical course shows heterogeneity in the disorder. Some of the patients lose their developmental steps after having a normal developmental period and this condition is known as "autistic regression". The etiopathology of ASD and autistic regression is still unclear. Still, both genetic and environmental factors influence the structural and functional development of the brain in the early years of life, and this situation is responsible for the emergence of autistic symptoms. Immune system problems, changes in blood-brain barrier permeability, and neuronal/astroglial damage are associated with the etiopathogenesis of ASD and autistic regression. It is thought that these changes may affect many parts of the brain and cause changes in cognitive and behavioral functions, which paves the way for the development of ASD as well as many neurological and psychiatric diseases. 50 children with ASD between the ages of 4-10 and 30 healthy children without any chronic disease were included in this study. K-SADS-PL psychiatric diagnosis interview, Childhood Autism Rating Scale (CARS), and a semi-structured interview in order to evaluate regression administered to all participants. Regression was defined as loss of acquired skills in language and/or non-linguistic social/communicative areas. Parents were asked to fill in the Aberrant Behavior Checklist (ABC), Autism Behavior Checklist (AuBC), Revised Conners Parent Rating Scale Revised Short Form (CPRS-RS) and Social Responsiveness Scale (SRS). Between ASD and control group, serum levels of Matrix Metalloproteinase-9 (MMP-9), glial fibrillary acid protein (GFAP), S100 calcium binding protein B (S100B), ubiquitin carboxyl terminal hydrolase-L1 (UCHL-1) and neurofilament heavy chain (NF-H) were compared; the changes in their level in the ASD group in terms of the presence of regression, clinical features, and symptom severity were examined. In this study, based on the hypothesis that inflammation may cause increased permeability in the blood- brain barrier and neuronal/astroglial damage; it was hypothesized that MMP-9 and neuronal/astroglial injury marker proteins would be higher in the ASD group than in the control group and in the ASD group in those with regression than in those without. As a result of the study, no difference was found between the ASD and control groups in terms of sociodemographic characteristics. In the ASD group, the presence of physical disease in the mother during pregnancy, drug use, and perinatal complication rates were found to be statistically significantly higher. There was no significant difference in serum levels of neuronal/astroglial injury proteins and MMP-9 between the ASD and control groups. The ASD group was examined in two groups according to the presence of regression; there was no statistically significant difference between the two groups in terms of sociodemographic variables, clinical features, CARS, ABC, AuBC, CPRS-RS, and SRS scores. In addition, no significant difference was found between neuronal/astroglial damage proteins and MMP-9 serum levels between regression and non-regression groups. Participants who showed regression were divided into two groups according to the onset of regression as those with regression following a previously normal development and those with worsening pre-existing autistic features, these groups were compared in terms of sociodemographic and clinical variables and biochemical variables. It was found that the group with worsening pre-existing autistic features started to form sentences later and scored higher on the ABC inappropriate speech subscale than those who showed regression following normal development. There was no statistically significant difference between the two groups in terms of other variables. As a result, it was determined that those with and without regression in the ASD group were similar in terms of sociodemographic, clinical, and biochemical variables. The findings obtained in this study suggested that it is necessary to question whether the peripheral circulation can represent changes in central nervous system and to review the existence of autistic regression as a separate entity in ASD in terms of clinical features and etiopathogenesis.

Keywords: Autism Spectrum Disorder, autistic regression, neuronal/astrogilal injury, neuroinflammation