Çocukluk çağı epilepsilerinde levetirasetam ve valproik asit tedavisinin karaciğer fonksiyonları, plazma serbest karnitin ve lipid peroksidasyonu ile oksidatif DNA hasarı üzerine etkileri
Effects of levetiracetam and valproic acid treatment on  liver function tests, plasma free carnitine, lipid peroxidation and oxidative dna damage in childhood epilepsies
Yazar: PINAR HAZNEDAR
Danışman: DOÇ. DR. FATMA TUBA EMİNOĞLU
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Antikonvülsanlar = Anticonvulsants ; DNA hasarı = DNA damage ; Epilepsi = Epilepsy ; Karaciğer fonksiyon testleri = Liver function tests ; Karnitin = Carnitine ; Lipid peroksidasyonu = Lipid peroxidation ; Malondialdehit = Malondialdehyde ; Oksidatif hasar = Oxidative damage ; Valproik asit = Valproic acid ; Çocuklar = Children

Özet:
Amaç: Antiepileptik ilaçların antioksidan sistem ve oksidatif hasar ile ilişkisi henüz net olarak anlaşılamamıştır. Bu çalışmada epilepsi ile takipli, valproik asit ve levetirasetam kullanan çocuklarda oksidatif stres parametrelerinin serbest karnitinin ve karaciğer fonksiyonlarının değerlendirilmesi; eski ve yeni olan iki etkili ajanın bu sistemler üzerindeki etkilerinin irdelenmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Nöroloji'sinde epilepsi tanısı ile takipli ve en az 6 ay valproik asit veya levetirasetam kullanan hastalarda karaciğer fonksiyonları, antioksidan bir madde olan karnitin düzeyi ve oksidatif hasar belirteçleri ve bu parametrelerin birbirleri ile olan ilişkileri değerlendirilmiştir. Bu amaçla çalışmaya terapötik dozlarda valproik asit kullanan 25 (grup 1), levetirasetam kullanan 26 hasta (grup 2) ile birlikte yine Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Polikliniklerine başvuran 26 sağlıklı ve gönüllü kontrol hastası (grup 3) dahil edilmiştir. Olguların ALT, AST, GGT, amonyak, serbest karnitin düzeyi ve lipid peroksidasyonunu gösteren malondialdehit (MDA) ile DNA kırıklarını gösteren 8–hidroksi–2-deoksiguanozin (8-OHdG) düzeyleri ölçülmüştür. İlaç kullanan hasta gruplarının değerleri ile sağlıklı kontroller kıyaslanmıştır. Veriler IBM SPSS Statistics 22.0 istatistik paket programında değerlendirilmiştir.
Bulgular: Karaciğer fonksiyon testleri 3 grupta da normal aralıkta bulunmuştur; ancak amonyak değerleri ortalamaları 3 grup arasında karşılaştırıldığı zaman ortalamanın grup 2'de anlamlı yüksek olduğu görülmüştür. Oksidatif stres belirteçlerinden MDA sadece grup 2'de anlamlı yüksek, 8-OHdG ise hem grup 1, hem de grup 2'de anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Grup 2'de MDA ile amonyak arasında ve MDA ile 8-OHdG arasında pozitif korelasyon saptanmıştır. Serbest karnitin düzeyi grup 1'de anlamlı olarak düşük bulunurken, bu düşüklüğün ilaç kullanım süresi ile doğru orantılı olduğu bulunmuştur. Karnitin düşüklüğü ile oksidatif stres belirteçleri veya karaciğer foknsiyonları arasında ise ilişkili saptanmamıştır. 
Tartışma ve sonuç: Sonuç olarak, çocukluk çağında primer jeneralize epilepsi tanısı ile izlenen ve valproik asit kullanan hastalarda, serum serbest karnitin düzeyi düşerken, 8-OHdG düzeyleri de anlamlı olarak artmaktadır; ancak aralarında bir korelasyon saptanmamıştır. Terapötik doz aralığında VPA kullanan hastalarda hepatotoksisite izlenmemiştir. Levetirasetam tedavisi alan hastalarda oksidatif stres parametreleri anlamlı olarak yükselmektedir ve MDA ile 8-OHdG arasında pozitif korelasyon gözlenmiştir. Çalışmamız, çocukluk çağında yaygın kullanılan bu iki antiepileptiğin oksidan sistem üzerine etkilerini karşılaştıran ilk çalışmadır. Çocukluk çağı epilepsilerinde levetirasetamın oksidatif hasarı artırdığına yönelik saptadığımız bulgu ilk defa gözlenmiş olup, mekanizmasının anlaşılması için ileri çalışmaların yapılması gerekmektedir.

Anahtar kelimeler: Epilepsi, valproik asit, levetirasetam, oksidatif stres, malondialdehit, 8–hidroksi–2-deoksiguanozin, karnitin

Abstract:
Objective: The relationship between anti-epileptic drugs, antioxidant system and oxidative damage has not been clearly understood so far. In our study, we aimed to evaluate epileptic children treated with valproic acid or levetiracetam with oxidative stress parameters, an antioxidant molecule, carnitine and liver function tests and their relations with each other as well as determining their effects on these systems.
Materials and Methods: Patients who are being followed up with the diagnosis of epilepesy at Ankara University, Faculty of Medicine, Pediatric Neurlogy department are included in our study. Liver function tests, antioxidant agent carnitine and oxidative damage markers and their relations with each other were determined in patients who are on valproic acid or levetiracetam treatment at least for 6 months. 25 patients on therapeutic doses of valproic acid (group 1), 26 patients on therapeutic doses of levetiracetam (group 2) and 26 healthy volunteers as controls (group 3) were selected. ALT, AST, GGT, ammonia, carnitine, lipid peroxidation biomarker malondialdehyde (MDA) and a marker for DNA damage, 8-hydroxy-2-deoxyguanosine (8-OHdG) levels are measured. Results of patients are compared to healthy controls. The data are evaluated with IBM SPSS Statistics 22.0 statistics program.
Results: Liver function tests (ALT, AST, GGT and ammonia) were in normal range among all groups; however mean ammonia level was highest and statistically significant in patients in group 2. Oxidative stress biomarker MDA levels were elevated in patients in group 2 whereas 8-OHdG levels were found elevated in both group 1 and group 2. Positive correlation between MDA-ammonia and MDA-8OHdG was also detected in group 2. Carnitine levels were significantly low in group 1, however these low levels were not found to be correlated with MDA, 8-OHdG or liver function tests.
Discussion: In conclusion, serum free carnitine levels are decreased while 8-OHDG levels are significantly increased in patients treated with valproic acid followed by primary generalized epilepsy in childhood; but no correlation was found between these groups. In patients treated with levetiracetam, oxidative stress parameters were significantly elevated and positive correlation between MDA and 8-OHdG was observed. Our study is a first in comparing these two commonly used drugs in treating childhood epilepsies. Increased oxidative damage due to levetiracetam use in childhood epilepsy is determined for the first time and further studies are needed to understand its mechanism.

Key words: Epilepsy, valproic acid, levetiracetam, oxidative stress, malondialdehyde, 8-hydroxy-2-deoxyguanosine, carnitine