Allojenik kök hücre nakli yapılan lösemi ve myelodisplastik sendrom hastalarında nakil sonrası gelişen nükslerin değerlendirilmesi
Evaluation of post–allojenic stem cell transplant relapses in leukemia and myelodysplastic syndrome
Yazar: HİKMET BETÜL CULFA
Danışman: DOÇ. DR. LEYLAGÜL KAYNAR
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Hematopoetik kök hücre transplantasyonu = Hematopoietic stem cell transplantation ; Hematopoetik kök hücreler = Hematopoietic stem cells ; Lösemi = Leukemia ; Miyelodisplastik sendromlar = Myelodysplastic syndromes ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Nüks = Recurrence ; Sağkalım = Survival ; İlaç tedavisi = Drug therapy ; İlaç tedavisi-kombine = Drug therapy-combination

Özet:
Amaç: Hematopoetik kök hücre nakli; akut lösemi ve myelodisplastik sendrom (MDS) tanılı hastalarda kür şansı sağlayan etkin bir tedavi yöntemidir. Ancak nakil sonrası nükslerde hala prognoz oldukça kötü seyretmektedir. Bu çalışmada nakil sonrası nüksleri ve sağkalımı etkileyen faktörleri değerlendirmeyi planladık.
Hastalar ve Yöntem:  Bu çalışmada Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı Erciyes Transplant Merkezi'nde Ocak 2001–Haziran 2016 tarihleri arasında alloHKHN sonrası nüks gelişen yeterli dosya verilerine ulaşılan 57 hastanın verileri geriye dönük olarak değerlendirildi. Çalışmamıza dahil edilen alloHKHN sonrası nüks ile takipli akut lösemi ve MDS tanılı hastalar kemik iliği ve extrameduller bölge nüksleri olarak 2 grupta incelendi. Gruplar nüks riskleri ve nüks sonrası toplam yaşam sürelerini etkileyecek faktörler açısından karşılaştırıldı.
Bulgular: alloHKHN sonrası nüks gelişen hastaların prognozu kötü seyirli görülmüştür. Çalışmamızda alloHKHN sonrası extrameduller bölgeden nüks ile takipli hastalarda sağkalım oranları belirgin yüksekti (p:0.039). alloHKHN sonrası nüks gelişen hastalarda nakilden relapsa kadar geçen sürenin kısa olması, haploidentik nakil tipi, alloHKHN sonrası kemik iliği relapsı görülen ve birinci tam remisyon sağlanamayan (CR1) refrakter akut lösemide FLAG (Fludarabin, sitozin arabinosid (ARA-C), granulosit koloni stimulan faktör (G-CSF) ) dışındaki kemoterapiler ile ikinci tam remisyon (CR2) fazında nakle alınan hastalarda nüks sonrası mortalite göreceli riskinin anlamlı derecede daha yüksek olduğu tespit edildi. 
Çalışmada tanı, yaş, cinsiyet, HLA (İnsan lökosit antijen) uyumu, uygulanılan hazırlık rejimi, nakle girerken hastalık durumu, nakile girerken blast oranı, akut GVHH (graft versus host hastalığı) ve kronik GVHH varlığı, nüks öncesi kimerizm yüzdesi ve nakilden relapsa kadar CMV (sitomegalovirus) reaktivasyonu ile mortalite arasında anlamlı bir ilişki tespit edilmedi. Nakil ilişkili mortalite göreceli riski HLA uyumu 10/10-10/9 olan hastalara kıyasla 10/8-10/5 olan hastalarda 1.62 kat, indirgenmiş yoğunluktaki nakil rejimleri ile nakle alınan hasta grubunda myeloablatif nakil rejimi ile nakle alınan hastalara kıyasla 1.48 kat, nakil sonrası dönemde kronik GVHH gelişmeyen olgularda gelişenlere kıyasla 1.42 kat ve nakil sonrası relapsa kadar geçen sürede CMV reaktivasyonu olan hastalarda 1.25 kat daha yüksek bulundu. Nüks ilişkili mortaliteye anlamlı derecede katkı sağlayan faktörler çoklu değişkenli regresyon analizi (multivariate cox regresyon) ile değerlendirildiğinde mortalite gelişimi üzerinde en anlamlı parametrenin nakil tipi ve FLAG kemoterapisi ile hastanın ikinci tam remisyonda nakile girmesi olduğu gösterildi.
Sonuç: Nakilden relapsa kadar geçen süre, nakil tipi, nüks bölgesi, birinci tam remisyon sağlanamayan refrakter akut lösemide FLAG kemoterapisi ile hastada ikinci tam remisyon sağlanması ve nüks tedavisinde 2.kez nakil uygulanması başta olmak üzere hasta, verici ve nakil kaynaklı faktörler alloHKHN sonrası nüks ile takip edilen hastalarda sağkalımla ilişkilidir.
alloHKHN yapılan hastalarda nakil merkezlerinin nakil ilişkili mortalite, nüks gelişimi ve hastalıksız sağkalım üzerine etkili risk faktörlerini belirlemesi büyük önem taşımaktadır. Nakil merkezlerinin kendi merkezlerinde yaptığı değerlendirmelerin bir merkez altında toplanması, merkez sonuçlarının karşılaştırılması ve Türkiyedeki sonuçlar ile uluslararası sonuçların çok yönlü olarak karşılaştırılması nakilde büyük gelişmelere imkan verecektir. Bu sayede nakil merkezlerininin takip ve tedavideki yenilikleri uygulamaya geçirmeleri nakil başarılarını artıracaktır.

Abstract:
Objective: Hematopoietic stem cell transplantation is the most effective treatment option for patients with acute leukemia and myelodysplastic syndrome. However, the prognosis of patients with post-transplant relapse was very poor. In this retrospective study, we are planned to evaluate the factors that affecting of post-transplant relapse  and survival.
Materials and methods:  In this study, the data of 57 patients with adequate file access were evaluated retrospectively; who had relapse of allo-HSCT between January 2001 and June 2016 in the Erciyes Transplant Center of the Department of Internal Medicine, Department of Internal Medicine, Hematology Science Faculty of Erciyes University. Patients with myelodysplastic syndrome and acute leukemia followed by recurrent alloHKHN who were included in our study were studied in 2 groups as bone marrow and extramedullary sites relapses. Two groups were compared in terms of risk factors for relapse and survival after relapse.
Results: The prognosis of patients with post-transplant relapse was poor. In this study, extrameduller relapse was also associated with a longer post-relapse survival (p:0.039). İt was found that relapses occuring earlier than 6 months after allo-HSCT, haploidentical transplantation, bone marrow relapse after allo-HSCT and induced complete remission before transplantation without FLAG (fludarabine, Cytosine arabinoside, Granulocyte colony stimulating factor (G-CSF)) chemotherapy in refractory acute leukemia without first complet remission (CR1) were strongly associated with  increased risk of mortality after relapse. Although diagnosis, age, sex, disease status at transplantation, pre-transplant extramedullary disease status, blast ratio at transplant, developing GVHD before relapse, HLA compatibility, conditioning regimens, disease status at transplantation,  reactivation of CMV from transplant to relapse and evaluated chimerism before relapse are determining risk factors for post-transplant relapse, these parameters did not appear to influence the outcome after relapse in our study.  HLA compatibility 10/8-10/5 ( HR, 1,62; 95% Cl, 0.80 to 3.28; P=.177), reduced intensity conditioning for allo-HSCT (HR, 1.48;95 Cl, 0.55 to 3.98; P=.434), absence of chronic GVHD (HR,1.42; 95%Cl, 0.76 to 2.56) P= .282 reactivation of CMV from transplant to relapse HR,1.25; 95%Cl, 0.45 to 1.44 P=.459) associated with increased risk of mortality after relapse. The major finding of this study was that when confounding factors of transplant-related mortality were assessed using multivariate regression analysis, haploidentical transplantation (HR: 2.25; 95%CI: 1.02 to 4.96) P=.044) and induced second complete remission before transplantation without FLAG chemotherapy (HR: 3.99; 95%CI: 1.26 to 12.65; P=.019)  shown to be the most significant factor affecting mortality.
Comment: The patient, donor and transplantation-related factors, especially interval from transplantation, relapse type of transplantation, relapse sites and induced second complete remission before transplantation without FLAG chemotherapy in refractory acute leukemia is without first complete remission (CR1) and second transplantation in relapse treatment are all related to overall survival (OS)  in patients with relapse after allo-HSCT. It is very important for each stem cell transplantation centers determine the risk factors for transplant-related mortality, relapse and disease-free survival in patients with allo-HSCT. The collection of transport centers assessments at their centers under a center, comparison of center results and multidimensional comparison of international outcomes with Turkish outcomes; this will allow the stem cell transplantation to greatly improve. In this respect, the implementation of transplant centers innovations in patient follow-up and care will increase their transplantation success.