Antifosfolipid sendromunda Beta 2 Glikoprotein I valin/lösin 247 polimorfizminin sıklığı ve klinik öneminin araştırılması
Investigation of frequency and clinical significance of Glycoprotein I valin/leucine 247 polymorphism in antiphospholipid syndrome
Yazar: SENEM TEKEOĞLU
Danışman: PROF. DR. MELİHA NALÇACI
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2011
Konu: Genetik = Genetics ; Hematoloji = Hematology ; Romatoloji = Rheumatology
Dizin: Amino asitler = Amino acids ; Antifosfolipid sendromu = Antiphospholipid syndrome ; Glikoproteinler = Glycoproteins ; Leucine = Leucine ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic

Özet:
Antifosfolipid sendromu (AFS), toplumda en sık rastlanan edinsel hiperkoagulasyon sebebidir. Klinik seyrinde arteriyel ve venöz trombozlar ile gebelik morbiditesi görülebilir. Hastalığın patogenezinde lupus antikoagulanı (LAK), anti-kardiyolipin (aCL) antikorları ve anti-beta 2 glikoprotein I (anti-ß2-GP I) antikorlarının rol oynadığı düşünülmektedir. Önceleri bu antikorların fosfolipidlerle direkt olarak reaksiyona girdiği düşünülürken, yapılan çalışmalarda bu antikorların asıl hedeflerinin beta 2 glikoprotein I (ß2-GP I) olduğu gösterilmiştir.ß2-GP I, AFS gibi otoimmun hastalıklarda antifosfolipid (aPL) antikorlarının negatif yüklü fosfolipid membranlara bağlanmasında kofaktör olarak rol oynayan ayrıca koagulasyon, lipoprotein metabolizması ve ateroskleroz gibi süreçlerde rol oynadığı gösterilmiş bir otoantijendir. Son günlerde otoimmun antikor üretimi ve otoimmun hastalıkların oluşumunda antijen polimorfizminin önemi tartışılmaktadır. Bir proteindeki aminoasit (aa) değişikliğinin antijenik epitopta değişikliğe sebep olacağı öne sürülmektedir. Fosfolipid bağlanma bölgesi veya yakınındaki ß2-GP I polimorfizmi anti-ß2-GP I antikoru bağlanmasını veya üretimini etkileyebilir. AFS olan hastalarda ß2-GP I'in fosfolipid membran ile bağlanmasından sorumlu olan 5. kısmının 247. pozisyonundaki Valin (Val) Lösin (Leu) değişimi ile anti-ß2-GP I antikorları varlığı arasında ilişki olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur.Çalışmamızda, İstanbul Tıp Fakültesi Hematoloji ve Romatoloji Bilim Dallarından AFS tanısı ile izlenmekte olan 83 hastada ve tromboz öyküsü olmayan 63 sağlıklı kontrolde ß2-GP I Val/Leu247 polimorfizminin varlığı, hastalardaki anti-ß2-GP I antikor varlığı ve klinik bulgular ile ilişkisi araştırıldı. Çalışma grubunda VV 13 (%15,7), VL 30 (%36,1), LL 40 (%48,2) hastada; kontrol grubunda ise VV 8 (%12,7), VL 30 (%47,6), LL 25 (%39,7) bireyde saptandı. Gruplara göre genotip sıklığı arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmadı (p>0,05). Allel sıklıkları açısından değerlendirildiğinde hasta grubunda V alleli sıklığı %33.73, L alleli sıklığı %66.27; kontrol grubunda ise V alleli sıklığı %36.5, L alleli sıklığı %63.5 olarak hesaplandı. Allel sıklıkları açısından da her iki grup arasında anlamlı fark saptanmadı (p>0,05). Genetik polimorfizmi değerlendirilen hastalar incelendiğinde ß2-GP I Val/Leu247 polimorfizmi ile anti-ß2-GP IgM veya IgG düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (p>0,05). Hasta sayısı kesin bir sonuca varmak için yeterli olmamakla birlikte, bulgularımız AFS'lu hastalarda ß2-GP I Val/Leu247 polimorfizminin tromboz, gebelik morbiditesi ve trombositopeni üzerine etkili olmadığını; allel ve genotip sıklıklarının sağlıklı kontrole benzer dağıldığını göstermektedir. Bu bulgular, beyaz ırkta daha önce yapılan çalışmalardaki sonuçlarla benzer yöndedir.

Abstract:
In the general population, antiphospholipid syndrome (APS) is the most common acquired cause of hypercoaguability. Clinical manifestations of APS include arterial, venous, vasculopathic thrombosis and pregnancy morbidity. Lupus anticoagulant (LAC), anti-cardiolipin (aCL) antibodies and anti-beta 2 glycoprotein I (anti-ß2-GP I) antibodies take part in the pathogenesis of APS. At first, these antibodies were assumed to interact directly with phospholipids; but in further studies, the true target was proved to be ß2-GP I.ß2-GP I is an autoantigen which acts as a cofactor in the interaction between antiphospholipid (aPL) antibodies and negatively charged phospholipid membranes in autoimmune diseases like APS and is found to be associated with coagulation, lipoprotein metabolism, and atherosclerosis. The significance of antigen polymorphism in the production of autoantibodies or the development of autoimmune diseases is now being widely discussed. It is speculated that amino acid (aa) substitution in antigens can lead to differences in antigenic epitopes of a given protein. ß2-GP I polymorphism on or near the phospholipid binding site can affect the binding or production of anti-ß2-GP I antibodies. The coexistence of anti-ß2-GP I antibodies and Valine/Leucin247 polymorphism of ß2-GP I on the fifth domain which binds to phospholipid membranes, is significant in patients with APS.In this project, we investigated the relationship between the presence of Val/Leu247 polymorphism, anti-ß2-GP I antibodies and clinical correlations in 83 patients with antiphosholipid syndrome from our hematology and rheumatology departments and in 63 healthy individuals without any thrombosis history. VV genotype was present in 13 patients (15,7%), VL genotype was present in 30 patients (36,1%), LL genotype was present in 40 patients (48,2%). In control group, VV was present in 8 individuals (12,7%), VL was present in 30 individuals (47,6%), LL was present in 25 individuals (39,7%). There was no statistical difference in genotype freqeuncies between the groups (p>0,05). In patient group V allel frequency was 33.73% and L allel frequency was 66.27%. In control group, V allel and L allel frequency was 36.5% and 63.5%, respectively. There was no statistical diffrences between patient and control groups (p>0,05). There was no statistical difference between ß2-GP I Val/Leu247 polymorphism the anti-ß2-GP IgM and IgG antibody levels in patient group (p>0,05). Eventhough due to small number of patients it is difficult to draw a firm conclusion; our results show no significant relationship between ß2-GP I Val/Leu247 polymorphism and thrombosis, pregnancy morbidity or thrombocytopenia in patients with APS. Genotype frequencies are similar between patients and healthy controls. Our results are similar to the previous studies made in Caucasian patients and healthy controls.