Yeni tiyazol türevlerinin tasarımı, sentezi ve hedefe yönelik antikanser etki çalışmaları
Design, synthesis of new thiazole derivatives and studies on their targeted anticancer activity
Yazar: TURANA ORUJOVA
Danışman: PROF. DR. MEHLİKA DİLEK ALTINTOP
Anadolu Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Apoptozis = Apoptosis ; Hidrazonlar = Hydrazones ; Karsinoma-küçük hücreli olmayan-akciğer = Carcinoma-non small cell-lung ; Protein kinazlar = Protein kinases ; Tiyazoller = Thiazoles ; İnhibisyon = Inhibition

Özet:
Bu çalışmada, on dört adet yeni tiyazolil hidrazon türevi (2a-n) sentezlenmiş ve bu bileşiklerin yapıları spektroskopik yöntemler kullanılarak teyit edilmiştir. Tüm bileşiklerin A549 insan akciğer adenokarsinom ve L929 fare embriyonik fibroblast hücreleri üzerine in vitro sitotoksik etkileri MTT deneyi ile saptanmıştır. Seçici antikanser aktivite gösteren bileşiklerin apoptoz ve Akt üzerine etkileri de araştırılmıştır. 2-[2-((İzokinolin-5-il)metilen)hidrazinil]-4-(4-metilsülfonilfenil)tiyazol (2k) (IC50= 1.43±0.12 µM) ve 2-[2-((izokinolin-5-il)metilen)hidrazinil]-4-(1,3-benzodioksol-5-il)tiyazol (2l) (IC50= 1.75±0.07 µM) A549 hücreleri üzerine cisplatinden (IC50= 3.90±0.10 µM) daha güçlü antikanser aktivite gösterirken; 2-[2-((izokinolin-5-il)metilen)hidrazinil]-4-(4-metoksifenil)tiyazol (2j) (IC50= 3.93±0.06 µM) ise cisplatine yakın antikanser etki göstermiştir. Bu bileşiklerin, A549 hücrelerinde kontrole kıyasla apoptozu daha fazla indükledikleri belirlenmiştir. Bileşik 2j (IC50= 3.55±0.64 µM) GSK690693'den (IC50= 4.93±0.06 µM) daha güçlü Akt inhibitör etki gösterirken, 2k ve 2l kodlu bileşikler ise IC50 konsantrasyonlarında (sırasıyla 1.43 ve 1.75 µM) Akt inhibisyonuna neden olmamıştır. In vitro çalışmalar sonucu, 2j kodlu bileşiğin A549 hücre dizisi üzerine sitotoksik ve apoptotik etkilerini Akt inhibisyonu yoluyla gösterdiği tespit edilmiştir. Bununla birlikte 2k ve 2l kodlu bileşiklerin ise A549 hücreleri üzerine güçlü antikanser etkilerini farklı yolaklar üzerinden gösterdikleri anlaşılmaktadır.

Abstract:
In this study, fourteen new thiazolyl hydrazone derivatives (2a-n) were synthesized and the structures of these compounds were confirmed using spectroscopic methods. The in vitro cytotoxic effects of all compounds on A549 human lung adenocarcinoma and L929 mouse embryonic fibroblast cells were determined by means of MTT assay. The effects of the compounds with selective anticancer activity on apoptosis and Akt were also investigated. 2-[2-((Isoquinolin-5-yl)methylene)hydrazinyl]-4-(4-methylsulfonylphenyl)thiazole (2k) (IC50= 1.43±0.12 µM) and 2-[2-((isoquinolin-5-yl)methylene)hydrazinyl]-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)thiazole (2l) (IC50= 1.75±0.07 µM) showed stronger anticancer potency than cisplatin (IC50= 3.90±0.10 µM) on A549 cells; 2-[2-((isoquinolin-5-yl)methylene)hydrazinyl]-4-(4-methoxyphenyl)thiazole (2j) (IC50= 3.93±0.06 µM) showed anticancer activity close to cisplatin. These compounds were found to induce apoptosis more in A549 cells compared to control. Compound 2j (IC50= 3.55±0.64 µM) showed stronger Akt inhibitory activity than GSK690693 (IC50= 4.93±0.06 µM), while compounds 2k and 2l did not cause Akt inhibition at IC50 concentrations (1.43 and 1.75 µM, respectively). As a result of in vitro studies, it was determined that compound 2j showed its cytotoxic and apoptotic effects on A549 cell line via Akt inhibition. However, it is understood that compounds 2k and 2l exert their strong anticancer effects on A549 cells through different pathways.