Neoadjuvan kemoterapi alan lokal ileri meme kanserli hastalarda PDL-1 ekspresyonunun prediktif ve prognostik önemi /
Yazar: GİZEM ÖNER
Danışman: PROF. DR. NESLİHAN CABİOĞLU
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Genel Cerrahi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Genel Cerrahi = General Surgery
Dizin: Hücre ölümü = Cell death ; Kemoterapi-adjüvant = Chemotherapy-adjuvant ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prognoz = Prognosis ; İlaç tedavisi = Drug therapy

Özet:
AMAÇ: Meme kanserinde PDL-1 ekspresyonu üzerinde artan çalışmalara rağmen, kullanılan metodoloji, skorlama farklılıkları ve araştırmalarda kullanılan farklı hasta popülasyonları nedeniyle PDL-1 ekspresyonunun sıklığı, prognostik ve prediktif değeri çelişkilidir. Bu çalışmada üçlü negatif meme kanserinde daha yüksek düzeylerde eksprese olması nedeniyle, neoadjuvan kemoterapiyi takiben rezidü tümör yükü olan hastalarda PDL-1 ekspresyonunu ve bunun kemoterapiye ve prognoza yanıtla ilişkisini analiz ettik.
HASTA VE METOD: Temmuz 2002 ve Aralık 2017 arasında, neoadjuvan kemoterapi ile tedavi edilen inflamatuar (n = 2) ve metaplastik tip (n = 6) dahil olmak üzere üçlü negatif meme kanseri olan 50 hastanın verileri retrospektif olarak analiz edildi. PDL-1 ekspresyonuna hastaların patoloji arşivinde bulunan mastektomi dokularının parafin blok kesitleri PDL-1 antikoru (tavşan monoclonal antibody; Ventana SP263 Klonu kiti) kullanılarak immünohistokimyasal yöntemle bakılmıştır. PDL-1 pozitifliği, tümör ve/veya stromal lenfositlerde herhangi bir membranöz boyama  > % 1 olarak tanımlanırken, yüksek PDl-1 pozitifliği tümör ve / veya stromal lenfositlerde herhangi bir orta- şiddetli boyanma ve / veya > % 5 olarak kabul edildi. Kemoterapi yanıtını ölçmek için "MD Anderson Kanser Merkezi Rezidüel Kanser Yükü İndexi" kullanıldı.  
BULGULAR: Medyan yaş 47,5 (24-76) yıl olarak bulundu. Neoadjuvan kemoterapi öncesinde hastaların 29'u klinik olarak T3-4 (% 58) iken hemen hemen hepsi N1-3 (% 96) idi. Tüm hastalara antrasiklin ve taksan içeren kemoterapi rejimleri verilirken, 3 hasta cerrahi öncesinde ilave platin içeren kemoterapi rejimleri aldı. Hastaların 29'unda (% 58) tümör dokusunda ve intratümöral lenfositlerde  PDL-1 ekspresyonu pozitif bulunurken, hastaların 25'inde (% 50) tümöral PDL-1 ekspresyonu pozitif bulundu.  Hastaların 23'ünde stromal lenfositlerde PDL-1 ekspresyonu pozitif iken 22 hastada (% 44) tümör dokusunda ve intratümöral lenfositlerde yüksek oranda PDL-1 ekspresyonu tespit edildi.  Hastaların 26'sında tümör ve/veya stromal lenfositlerde yüksek PDL1 ekspresyonu gösterildi.  İntratümöral lenfositlerde PDL-1 pozitifliği olan hastaların kemoterapiye daha iyi yanıt verme eğiliminde olduğu gösterildi (% 59'a karşılık % 37, p = 0.157). Ortalama takip süresi 28 ay (7-161) olarak bulundu. Beş yıllık hastalıksız sağkalım oranı (HSO) % 52.6, beş yıllık hastalık spesifik sağkalım oranı (HSS) ise %48 olarak hesaplandı. PDL-1 pozitif ve PDL-1 negatif  hastalar arasında HSO ve HSS açısından anlamlı fark bulunamadı.
SONUÇLAR: Bu sonuçlar PDL-1'in neoadjuvan kemoterapiye kısmi yanıt veren üçlü negatif meme kanserli hastalarda yüksek oranda eksprese edildiğini ortaya koymaktadır. Bu yüzden kötü prognoza sahip ve kemoterapiye dirençli tümör klonları içeren TNMK  hasta grubunda  kemoterapi rejimlerine  bir immün kontrol noktası inhibitörü tedavisinin eklenmesinin  kemoterapi cevabını artırmasına ve prognozu iyileştirmesine katkı sağlayabilir.

Abstract:
Background: Due to its higher frequency in triple negative breast cancer, we analyzed PDL-1 expression in patients with triple negative breast cancer and partial response to neoadjuvan chemotherapy and its correlation with response to chemotherapy and prognosis.
 Method: PDL-1 expression was examined immunohistochemically by staining archival tissue of mastectomy specimen (n=50) using PDL-1 monoclonal antibody (Ventana SP263 clone kit). PDL-1 positivity was defined as  membranous staining >1% in either tumor and /or stromal lymphocytes, whereas high PDL-1 positivity was considered as moderate/strong staining and/or >5% in either tumor and /or stromal lymphocytes.  
Results: Median age was 47.5 (24-76) years. Of those, 29 were clinically T3-4 (58%), whereas almost all of them were N1-3 (96%) before neoadjuvant chemotherapy.  All patients received anthracyclines&taxane containing regimens, whereas 3 patients received additional platin-based chemotherapy before definitive surgery.
 Of those, 29 patients (58%) were detected to be positive for PDL1 in both tumor site and intratumoral lmyphocytes, whereas 25 of those (50%) were positive for tumoral PDL-1 expression, and 23 were positive for PDL-1 in stromal lymphocytes.  Among those, 22 patients (44%) highly expressed PDL-1 in tumor and lymphocytes, and 26 have shown high expression of PDL1 in tumor and/or in stromal lymphocytes. Patients with lymphocyte-PDL1 positivity were more likely found to give a better chemotherapy response as measured by "MD Anderson Cancer Center Residual Cancer Burden Index" (59% vs 37%, p=0.157). Median follow-up time was 28 months (7-161). Five-year disease-free survival (DFS) was 52.6%, while five-year disease-specific survival (DSS) was 49.3%. No significant difference could be found in DFS and DSS  rates in regards to PDL1-positivity.
Conclusion: These results demonstrate that PDL-1 were found to be highly expressed in patients with partial response to neoadjuvant chemotherapy. These patients represent a cohort with poor prognosis and resistant tumor clones to chemotherapy that would justify an addititional immune check point inhibitor therapy that could improve the response to therapy and prognosis.