Kronik miyeloid lösemide mutasyonların araştırılması ve klinikle olan ilişkilerinin incelenmesi
Investigation of mutations in chronic myeloid leukemia and assessment of the relation between mutations and the clinical response
Yazar: PELİN AYTAN
Danışman: PROF. DR. BİROL GÜVENÇ
Çukurova Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Hematoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2013
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Genler = Genes ; Lösemi-miyeloid-kronik-BCR-ABL pozitif = Leukemia-myelogenous-chronic-BCR-ABL positive ; Mutasyon = Mutation ; Tirozin = Tyrosine ; İnhibitör = Inhibitor

Özet:
ÖZET
Kronik Miyeloid Lösemide Mutasyonların Araştırılması ve Klinikle Olan İlişkilerinin İncelenmesi

AMAÇ: Kronik Myeloid Lösemi (KML) sık görülen ve önemli bir hematolojik hastalıktır. Tedavisinde son yıllarda yeni ilaçların kullanılmaya başlanması ile yüz güldürücü sonuçlar alınmaya başlanmış olsa da bazı hastalarda kullanılan yeni nesil ilaçlara karşı yanıtsızlık tespit edilmektedir. Bu hastalarda sekonder direncin en yaygın mekanizması BCR-ABL aktivasyonunun reaktivasyonudur. TKI tedavisine direnç sıklıkla BCR-ABL geninin ABL tirozin kinaz domainindeki nokta mutasyonlarıyla gelişir. Bu çalışmada amaç kliniğimizde KML tanısı ile takip ve tedavi edilen hastalarda mutasyon durumlarının incelenmesi ve verilen tedaviye olan yanıtın araştırılmasıdır.
GEREÇ ve YÖNTEM: Araştırmamızda kliniğimizde takip edilen tüm KML hastaları - toplam 100 hasta ? çalışmaya davet edilmiş, 6 hastaya ulaşılamadığından, 2 hasta da çalışmaya katılmak istemediklerinden çalışma dışı bırakılmış, geri kalan 92 hasta değerlendirilmiştir. Bu hastaların bilgilerine medikal kayıtlardan ve bire bir görüşmelerden ulaşılmıştır. Hastalarda en sık görülen mutasyonlardan beş tanesi - T315I, Y253H, E255K, E255V ve M351T mutasyonları - çalışıldı. Mutasyon varlığı ile hastalarda elde edilen majör moleküler yanıt arasındaki ilişki değerlendirildi.
BULGULAR: İncelenen hasta grubunda mutasyon oranı % 3.3 olarak tespit edildi. Çalışmamızda mutasyonu olan 2 hastada T315I mutasyonu mevcut idi ve bu hastalarda nilotinib ve dasatinib tedavileri etkili olmadı. Bu hastalar halen akselere fazda idi. Yine diğer M351T mutasyonu olan hastada da bu ilaçlar ile majör moleküler yanıt elde edilemedi.
SONUÇ: ABL kinaz domain mutasyonları arasında T315I mutasyon varlığı imatinib, dasatinib ve nilotinibe en yüksek direnci gösterir. T315I'ya ilave olarak F317 ve V299 dasatinibe ve Y253H, E255 ve F359 nilotinibe dirençlidir. Bu çalışmada da mutasyon mevcudiyetinin uygulanan tedavi ile elde edilen majör moleküler yanıt üzerine negatif etkili olabileceğini tespit ettik. 
Anahtar Kelimeler: kronik myeloid lösemi, tirozin kinaz inhibitörü, BCR-ABL, mutasyon

Abstract:
ABSTRACT
Investigation of Mutations in Chronic Myeloid Leukemia and Assessment of the Relation between Mutations and the Clinical Response 

AIM: Chronic Myeloid Leukemia (CML) is a common and important hematological disorder. Although recently good results have been obtained with the administration of new drugs, resistance to new generation drugs have been observed in some patients. In these patients the most common mechanism of secondary resistance is the reactivation of BCR-ABL activation. Resistance to TKI treatment often develops with the point mutations in the ABL tyrosine kinase domain of the BCR-ABL gene. The aim of the present study is to assess the mutation status of the patients with CML who have been treated and followed-up in our clinics and to assess the response to the treatments.
MATERIALS and METHODS: All the patients with the diagnosis of CML treated in our clinics ? totally 100 patients ? were invited, 6 patients who could not be reached and 2 patients who did not want to participate were excluded and the remaining 92 patients were studied. The data of the patients were gathered from patient files and from the interview with the patients. The most common 5 mutations - T315I, Y253H, E255K, E255V and M351T mutations - were assessed. The association between the presence of mutations and rate of the major molecular response that had been obtained were analyzed.
RESULTS: The prevalence of the mutations in the studied population was found to be %3.3. T315I mutation was detected in 2 patients and no response could be obtained with either nilotinib or dasatinib in these two patients. These patients were still in the accelerated phase. In one patient with M351T mutation major molecular response could not be obtained with these two drugs.
CONCLUSION: Among ABL kinase domain mutations presence of T315I mutation is associated with the highest degree of resistance to imatinib, dasatinib and nilotinib. In addition to T315I, F317 and V299 mutations are resistant to dasatinib and Y253H, E255 ve F359 mutations are resistant to nilotinib. In this it was found that presence of mutations may affect the rate of major molecular response negatively.
Key Words: Chronic Myeloid Leukemia, tyrosine kinase inhibitors, BCR-ABL, mutation