1-aril-2-morfolinometil-2-propen-1-on yapısındaki bileşiklerin sentezi ve antifungal etkilerinin araştırılması
Synthesis of the compounds with chemical structure of 2-morfolinometil-1-aril-2-propen-1-on and evaluation of their antifungal effects.
Yazar: SAKIP EMRE EREN
Danışman: PROF. DR. H. İNCİ GÜL
Atatürk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2010
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antifungal ajanlar = Antifungal agents ; Antifungal ajanlar = Antifungal agents ; Antifungal duyarlılık testleri = Antifungal sensitivity tests ; Mannich bazları = Mannich bases ; Mantarlar = Fungi ; Morfolinler = Morpholines

Özet:
Bu tez kapsamında 1-aril-2-morfolinometil-2-propen-1-on hidroklorür kimyasal yapısına sahip, ?,ß-doymamış keton artığı içeren Mannich bazlarının sentezi ve antifungal aktivitesinin araştırılması gerçekleştirilmiştir. Bileşiklerin sentezi uygun keton bileşiği, paraformaldehit ve morfolin hidroklorür 1:2:1 mol oranlarında alınarak ve asetik asitte ısıtarak konvansiyonel yöntemle gerçekleştirilmiştir. Reaksiyonlar ince tabaka kromotografisi İTK ve 1 H NMR alarak izlenmiştir. Yalnızca İTK ile izlemek çoğu zaman yanıltıcı olmuştur. Zira bu reaksiyonlar sırasında 1-aril-3-morfolino- -1-propanon hidroklorür yapısında mono Mannich bazı ve 1-aril-2-morfolinometil-2-propen-1-on hidroklorür yapısındaki akrilo türevi bileşikler aynı anda oluşmuştur. Bu maddeler İTK da çok benzer Rf değerine sahiptir. Bazen bu iki tip madde İTK da tek bir madde gibi tek bir leke şeklinde gözlenmiştir. Sentezlenen bileşiklerin yapıları 1H NMR ve 13C NMR ile saflık düzeyleri elemental analizle doğrulanmıştır. Sentezlerde aril kısmı C6H5 (1), 4-CH3C6H4 (2), 4-CH3OC6H4 (3), 4-NO2C6H4 (4), 4-CIC6H4 (5), 4-BrC6H4 (6), C4H3S (2-il) (7) olarak değiştirilmiştir. Sentezlenen bileşiklerden 2, 6 ve 7 ilk kez bu çalışma ile rapor edilmiştir.Sentezlenen bileşikler insan, bitki patojenleri ve bazı kontaminant patojenler olmak üzere 15 fungusa karşı test edilmiş, sonuçlar Minimum İnhibisyon Konsantrasyonu (MİK) cinsinden rapor edilmiştir. Elde edilen sonuçlar antifungal ilaç olan Amfoterisin B ile karşılaştırılmıştır.Sentezlenen bileşiklerin hiçbiri Botrytis sp., Fusarium monifolia, Rhizopus sp. ve Trichoderna harzianum'a karşı çalışılan konsantrasyon aralığında etki göstermemiştir. Phoma sp.'ye karşı Amfoterisin'den 8 kat güçlü antifungal aktivite gösteren 1-4, 6 ve 8, Penicillum expansum (Clinic)'a karşı Amfoterisin'den 4-16 kat güçlü aktivite gösteren 1, 2, 5 ve 6, Penicillum expansum (Limon)'a karşı Amfoterisin'den 2-16 kat güçlü aktivite gösteren 1, 2, 5 ve 8, Clodosporum herbarum ve Exophiala joseline'e karşı Amfoterisin'den sırasıyla 2 ve 16 kat güçlü antifungal aktivite gösteren 5, Fusarium proliferatum'a karşı Amfoterisin'den 2 kat güçlü antifungal aktivite gösteren 5 ve 6 söz konusu funguslara karşı antifungal etkili bileşikler geliştirmede model olabilir. İleriki çalışmalarda aynı kimyasal iskelete sahip farklı aminler içeren bileşiklerin ve aynı substitüenti farklı pozisyonlarda içeren bileşiklerin sentezi ve bileşiklerin sentezinin mikrodalga yöntemi ile denenmesi göz önünde bulundurulabilir.Anahtar Kelimeler: Antifungal, Mannich bazları, Minimum İnhibitör Konsantrasyonu (MİK), Morfolin, Sentez.

Abstract:
In this study, Mannich bases with the chemical structure of 1-aryl-2-morpholinomethyl-2-propen-1-one hydrochloride having ?,ß-unsaturated ketone moity were synthesized and their antifungal activities were investigated. The synthesis of the compounds has been carried out with conventional method by taking appropriate ketone compound, paraformaldehyde and morfoline hydrochloride in 1:2:1 molar ratio and heating them in acetic acid. The reactions were monitored with thin layer chromatography (TLC) and 1H NMR . Monitoring the reactions only with the TLC was mostly misleading, because mono Mannich base in the structure of 1-aryl-2-morfolino-1-propanone hydrochloride, and the compounds of acrylo derivatives in the sttucture of 1-aryl-2-morfolinomethyl-2-propen-1-one hydrochloride were formed at the same time during these reactions. These compounds have quite similar Rf value in TLC. Sometimes, these two kinds of compounds appeared as one spot in TLC.The structures of synthesised compounds have been confirmed by 1H NMR and 13C NMR, while theiry purity levels were determined by elemental analysis. The aryl part has been changed with C6H5 (1), 4-CH3C6H4 (2), 4-OCH3C6H4 (3), 4-NO2C6H4 (4), 4-CIC6H4 (5), 4-BrC6H4 (6), C4H3S (2-il) (7). 2, 6 and 7 of the synthesised compounds have been reported for the first time in this study. The synthesised compounds have been tested against fifteen fungus including human, plant pathogens and some contaminant pathogens, and the results have been reported as minimum inhibiton concentration (MIC, µg/ml).The results are compared with an antifungal drug, Amfoterisin B. None of synthesised compounds had antifungal effect in the concentration range studied against Botrytis sp., Fusarium monifolia, Rhizopus sp. and Trichoderna harzianum. 1-4, 6 and 8 which had 8 times stronger antifungal activity than Amfoterisin B against Phoma sp.; 1, 2, 5 and 6 which had 4-16 times stronger antifungal activity than Amfoterisin B against Penicillum expansum (Clinic); 1, 2, 5 and 8 which had 2-16 times stronger antifungal activity than Amfoterisin B against Penicillum expansum (Limon); 5 which had 2 and 16 times stronger antifungal activity than Amfoterisin B against Clodosporum herbarum and Exophiala joseline, respectively; 5 and 6 which had 2 times stronger antifungal activity than Amfoterisin B against Fusarium proliferatum, can be model compounds to develop effective antifungal compounds against aforementioned fungi.In future studies, compounds with the same chemical structure but having different amines, and having the same substituent in different positions, can be synthesized, and using microwave method to synthesize these compounds can be taken into account.Key Words: Antifungal, Mannich bases, Minimum Inhibitor Concentration (MIC), Morfolin, Synthesis.