KRAS mutant küçük hücreli dışı akciğer kanserinde PD-L1 ve HIF-1 αlfa ekspresyonunun klinikopatolojik parametrelerle korelasyonu
Correlation of PD-L1 and HIF-1α expression with clinicopathological parameters in KRAS-mutant non-small cell lung cancer
Yazar: SEDA ER ÖZİLHAN
Danışman: DOÇ. DR. HAYRİYE TATLI DOĞAN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Bilkent Şehir Hastanesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Patoloji = Pathology

Özet:
Amaç: Dünyada kanser nedenli ölümlerin başında akciğer kanseri gelmektedir. 
Akciğer kanserlerinin büyük bir kısmını küçük hücreli dışı akciğer karsinomları 
oluşturmaktadır. Akciğer kanserlerinin hem ileri evrede tanı alması hem de bu kadar 
yüksek ölüm oranına sahip olması nedeniyle son dönemde tedaviye yönelik çalışmalar 
yoğunlaşmıştır. Akciğer kanserinde hedefe yönelik tedaviler bakımından önem arz 
eden genler içinde KRAS geni ön plana çıkmıştır. PD-L1 ve HIF-1α, malign hücre 
proliferasyonunda önemli moleküllerdir. Çalışmamızın amacı, KRAS mutant 
tümörlerdeki PD-L1 ve HIF-1α ekspresyon durumunu saptamak, PD-L1 ve HIF-1α 
ekspresyonunun klinikopatolojik bulgularla ilişkisini belirlemektir.
Gereç ve Yöntem: 2022-2023 yılları arasında Ankara Bilkent Şehir Hastanesi 
Patoloji Kliniği' nde rezeksiyon materyalleri değerlendirilmiş, gerçek zamanlı PCR 
yöntemiyle KRAS mutasyon analizleri yapılarak mutasyon saptanan 85 olgu 
çalışmaya dahil edilmiştir. Tümöre ait parafin bloklardan doku mikrodizini 
hazırlanarak HIF-1α ve PD-L1' e yönelik immünhistokimyasal boyama yapılmıştır. 
Boyanma yoğunluğu ile histopatolojik ve prognostik değişkenler analiz edilmiştir. 
Bulgular: Çalışmamıza dahil edilen 85 hastanın ortalama tanı yaşı 66,4 olup olguların 
66' sı erkekti. Yetmiş hasta adenokarsinom, 5 hasta KHDAK-NOS ve 10 hasta 
skuamöz hücreli karsinom tanısı almıştır. KRAS G12C mutasyonu olan ve KRAS 
G12C dışı mutasyon olan gruplar arasında hem PD-L1 hem de HIF-1α 
mikroçevresinde ekspresyon durumu açısından anlamlı düzeyde fark saptanmıştır.
Tümör hücrelerindeki PD-L1 ve HIF-1α boyanma yüzdesi arasında pozitif korelasyon 
saptanmıştır. Tüm hastalar genel sağkalım açısından değerlendirilmiş olup sağkalım 
üzerine anlamlı farklılık saptanmamıştır. Evre III ve IV hastalarda progresyonsuz
sağkalım incelenmiş olup gruplar arasında anlamlı farklılık görülmemiştir. 
Sonuç: KRAS mutant küçük hücreli dışı akciğer karsinomu vakalarında tümör 
dokusunda PD-L1 ile hem tümör dokusunda hem de mikroçevrede HIF-1α
incelenmiştir. İncelenen PD-L1 ve HIF-1α ekspresyonunun sağkalım üzerine belirgin 
anlam içermediği görülmüştür. KRAS G12C mutasyon durumunun HIF-1α
ekspresyonu ile arasında istatistiksel anlamlı ilişki saptanmazken, HIF-1α
mikroçevresi ve PD-L1 ekspresyonu açısından anlamlı ilişki saptanmıştır. Bununla 
birlikte, PD-L1 ve HIF-1α ekspresyonu arasında pozitif korelasyon olduğu 
gösterilmiştir. Çalışmamız prognostik önemini ele alan daha geniş kapsamlı çalışmalar 
ile desteklenmelidir.

Abstract:
Objective: Lung cancer remains the leading cause of cancer-related deaths worldwide. 
Non-small cell lung carcinomas (NSCLCs) account for the majority of lung cancer 
cases. Given the frequent late-stage diagnosis and high mortality rate of this cancer, 
recent research has increasingly focused on therapeutic interventions. Among the 
genes critical for targeted therapies in lung cancer, the Kirsten rat sarcoma viral 
oncogene homolog (KRAS) gene has gained prominence. Programmed death-ligand 1 
(PD-L1) and hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF-1α) are key molecules involved in 
malignant cell proliferation. This study aimed to determine the expression status of 
PD-L1 and HIF-1α in KRAS-mutant tumors and investigate the relationship between 
their expression and clinicopathological findings.
Materials and Methods: Materials obtained from resections performed at the 
Pathology Clinic of Ankara Bilkent City Hospital between 2022 and 2023 were 
evaluated. KRAS mutation analyses were undertaken using the real-time polymerase 
chain reaction test, and 85 cases with detected mutations were included in the study. 
Tissue microarrays were prepared from the paraffin blocks of tumor tissues, followed 
by immunohistochemical staining for HIF-1α and PD-L1. Staining intensity was 
analyzed in relation to histopathological and prognostic variables.
Results: The mean age of diagnosis for the 85 patients included in the study was 66.4 
years, with 66 of the cases being male. Seventy patients were diagnosed with 
adenocarcinomas, five with NSCLCs (not otherwise specified), and 10 with squamous 
cell carcinomas. A statistically significant difference was observed between the groups 
with and without KRAS G12C mutations regarding the expression of PD-L1 and 
HIF-1α within the tumor microenvironment. In addition, a positive correlation was 
found between the percentage of PD-L1 and HIF-1α staining in tumor cells. Overall 
survival was evaluated for all patients, and no significant difference was detected in 
survival outcomes. Similarly, no significant differences were noted between the 
progression-free survival of patient groups with stage III and IV disease.
Conclusion: This study analyzed PD-L1 expression in tumor tissue and HIF-1α 
expression in both the tumor and its microenvironment in cases of KRAS-mutant 
NSCLC. The results revealed that the expression of PD-L1 and HIF-1α did not 
significantly affect survival outcomes. Although KRAS G12C mutation status did not 
have a statistically significant correlation with HIF-1α expression, it was significantly
correlated with the HIF-1α microenvironment and PD-L1 expression. Furthermore, 
there was a positive correlation between PD-L1 and HIF-1α expression. These 
findings should be supported by further large-scale studies that explore the prognostic 
significance of these expressions.