Jeneralize ve fokal dirençli epilepside nöropsikolojik eeg aktivasyon yöntemleri ile refleks uyaran ve görüntüleme özelliklerinin araştırılması
Investigation of reflex triger and imaging properties in generalized and focal resistant epilepsy with neuropsychological eeg activation methods
Yazar: EMEL UR ÖZÇELİK
Danışman: PROF. DR. BETÜL BAYKAN BAYKAL
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Sinir Bilimi Ana Bilim Dalı / Elektronörofizyoloji Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2020
Konu: Nöroloji = Neurology
Dizin: Epilepsi = Epilepsy

Özet:
Epileptogenezin halen aydınlatılamadığı düşünüldüğünde refleks nöbet tetikleyici uyaranları inceleyen, elektroensefalografi (EEG)'de nöropsikolojik aktivasyon (NPA) yöntemini farklı epilepsi sendromlarında irdeleyen,ve beynin spontan nöronal senkronizasyonu ile intrinsik nörofizyolojik işleyişine dair önemli katkılar sunan fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme (fMRG) yöntemiyle korele eden araştırmalara gerek vardır. Juvenil miyoklonik epilepsi (JME), absans epilepsi (AE) ve dirençli fokal epilepsi (FE)'si olan olgularda; refleks nöbet tetiklenme özelliklerini ve sıklığını anket aracılığıyla araştırmayı; standart EEG'yle birlikte NPA yöntemlerini uygulayarak epileptiform deşarj (ED) sıklığının uyarana göre değişimini incelemeyi; epileptogenez açısından önemli kortikal ve subkortikal yapıların birbirleriyle bağlantısallığını görece sık izlenen fotosensitivite varlığı ve JME model alınarak, dinlenim durumu fMRG (dd-fMRG) ile inceleyip, bu alanlarda olabilecek farklılıkların söz konusu epileptik refleks mekanizmalarla ilişkilerini değerlendirmeyi amaçladık.
İlk olarak epilepsi hastalarının ataklarının çeşitli uyaranlarla tetiklenme özellikleri standardize bir anket kullanılarak migren hastaları ile karşılaştırıldı. İkinci basamakta JME, AE ve dirençli FE gruplarında NPA'lı EEG ile ED'lerin değişimi incelendi. Ardından JME olgularında dd-fMRG ile seçilen bölgelerde bağlantısallık analizleri yapıldı.
Epilepsi (n=96) ve migren (n=64) gruplarında en sık bildirilen ortak tetikleyiciler stres (%59,4 ve %84,4) (p<0,001) ve uykusuzluk (%62,5 ve %73,4) olmakla beraber, migrenliler epilepsililere göre birçok uyarana daha duyarlı olduklarını bildirdiler. Epilepside (%30,2) migrene (%0) göre anlamlı yüksek sıklıkta görülen tek tetikleyici ise uykudan uyanmaktı (p<0,001).
JME (n=34), AE (n=16) ve dirençli FE (n=16) grupları arasında, konvansiyonel aktivasyon ve NPA yöntemleri ile EEG'de görülen ED'lerin  provoke ya da inhibe olmaları açısından anlamlı bir fark saptanmadı. Hiperventilasyon ile hastaların %24'ünde, intermitan fotik stimülasyon ile %18,1'inde ED'lerde provokasyon izlenirken, NPA ile de oldukça benzer  oranda, %21,2'sinde provokasyon izlendi. Konvansiyonel yöntemler negatif kalırken NPA ile 6 (%11) hastada aktivasyon görüldü. Sadece 2 hastada NPA ile inhibisyon izlendi. Dört hastada ankette bildirdikleri tetikleyicileriyle ilişkili olan NPA yöntemleri sırasında EEG'lerinde ED izlendi. 
 Araştırmamızın bir diğer önemli boyutu olan dd-fMRG analizlerinde ise; JME (n=29)'lilerde talamus posterior grup nükleuslarının ve bazı asendan retiküler aktive edici sistem (ARAS) nükleuslarının fonksiyonel bağlantısallıklarının sağlıklı kontrol (n=28) grubuna göre artmış olduğu izlendi (p<0,002). Ayrıca fotosensitif olan (n=16) ve olmayan (n=13) JME'liler arasında görsel korteksin bağlantısallıklarında farklılıklar saptandı. 
Epilepsi ve migrenlilerin tetikleyicileri aynı çalışma içinde ilk kez standardize bir anketle karşılaştırılmış olup migrenlilerin uyaranlara daha "duyarlı" olduğu sonucuna varılmıştır. Epilepside ise grubun önemli bir kısmını oluşturan JME sendromunun fizyopatolojisi ile uyumlu şekilde uykudan uyanmanın migrene göre tek artmış uyaran olduğu saptanmıştır. Hastaların nöbet tetikleyicilerinin iyi sorgulanarak EEG kayıtları sırasında spesifik tetikleyicilere yönelik NPA yöntemlerinin planlanmasının ve özellikle EEG'lerinde standart aktivasyon yöntemleri ile ED görülmeyen hastalarda NPA'nın provokasyon yöntemi olarak uygulanmasının tanı açısından fayda sağlayabileceği kanısındayız. Öte yandan dd-fMRG ile uyku uyanıklık siklusunda önemli rol alan ARAS'ın değişen bağlantısallığı JME'lilerde ilk kez çalışmamızla ortaya konulmuştur. Yine fotosensitif olan ve olmayan JME'lilerin görsel kortekslerinin bağlantısallık farklılıkları da ilk kez vurgulanmış olup daha önce bu açıdan iyi ayrıştırılmış alt gruplarda araştırılmamıştır. Çalışmamız birçok parametrenin ilk kez irdelendiği öncül bir araştırma olup, JME patogenezinin özellikle fotosensitif boyutu açısından aydınlatılmasına önemli bir katkı sağlayarak yeni tanı ve tedavi yaklaşımları açısından umut oluşturmuştur.

Abstract:
Considering that epileptogenesis has not been illuminated yet, there is an inevitable need for research that investigates triggering stimuli for reflex seizures and neuropsychological activation (NPA) methods with electroencephalography (EEG) in different epileptic syndromes and also correlates them with functional magnetic resonance imaging (fMRI) method which presents important contributions to understand the spontaneous neuronal synchronization of the brain and its intrinsic neurophysiological functioning.
We aimed to examine the characteristics and frequency of triggering of reflex seizures, changes in the frequency of epileptiform discharges (ED) according to the stimulus and the interconnections of cortical and subcortical structures that are important for epileptogenesis by resting state fMRI (rs-fMRI), and to evaluate the relationship of possible differences between these areas and the aforementioned epileptic reflex mechanisms in patients with juvenile myoclonic epilepsy (JME), absence epilepsy (AE) and drug-resistant focal epilepsy (FE).
First, the characteristics of triggering attacks with various stimuli in epilepsy patients were compared to migraine patients using a standardized questionnaire. As a second step, the change of EDs in JME, AE and resistant FE groups were examined by NPA methods with EEG. Afterwards, connectivity analysis of selected regions was performed by rs-fMRI in JME patients. 
Although stress (59.4% and 84.4%) (p<0.001) and lack of sleep (62.5 % and 73.4%) were the most commonly reported triggers both in epilepsy (n=96) and migraine (n=64) groups, migraineurs reported that they were more sensitive to many stimuli compared to patients with epilepsy. The only trigger that was seen at a significantly higher frequency in epilepsy group (30.2%) compared to migraine (0%) was awakening (p<0,001). 
There was no significant difference between JME (n=34), AE (n =16) and resistant FE (n=16) groups in terms of neither provocation nor inhibition of EDs in EEG by conventional activation and NPA methods. While provocation of EDs was occurred in 24% of patients by hyperventilation and in 18.1% by intermittent photic stimulation, a similar rate of provocation was detected in 21.2% of patients by NPA methods. While results of conventional EEG activation methods were negative, activation was occurred in 6 patients during NPA (11%). Only 2 patients showed inhibition by NPA methods. Four patients had EDs on their EEGs during NPA methods associated with triggers reported in the questionnaire.
According to rs-fMRI analysis which is another important aspect of our study, functional connectivity of the thalamus posterior group nuclei and some ascending reticular activating system (ARAS) nuclei was higher in JME group (29) compared to healthy control group (n=28) (p <0.002). There were also differences in the connectivity of the visual cortex between the JME patients who were photosensitive (n =16) or not (n = 13).
The triggers of epilepsy and migraine attacks were compared with a standardized questionnaire for the first time in the same study and it was concluded that migraineurs were more "sensitive' to stimuli. In the epilepsy group, awakening was the only increased stimulus compared to migraine group in accordance with the pathophysiology of JME syndrome which constitutes an important part of the epilepsy group. We think that it may be useful for diagnosis, to plan the NPA methods for specific triggers during EEG recordings by questioning the seizure triggers, and to perform NPA as a provocation method especially in patients who do not have ED in their EEGs with standard activation methods. On the other hand, variable connectivity patterns of ARAS, which has a substantial role in sleep-wake cycles, have been revealed in JME by rs-fMRI for the first time in our study. Moreover, variability in connectivity between the visual cortices of both photosensitive and non-photosensitive JME patients has been emphasized for the first time in well-delineated subgroups. Our study is a pioneering work in which many parameters have been investigated for the first time and promises new diagnostic and therapeutic approaches as providing an important contribution for illuminating the JME pathogenesis especially in terms of photosensitive aspect.