Klasik hodgkin lenfoma vakalarında pd-l1 ekspresyonunun sıklığı, ebv ile ilişkisi, klinik ve prognostik önemi
Pd-l1 expression on classical hodgkin lympoma patients, relationship with ebv, clinical and prognostic importance
Yazar: SÜLEYMAN ÖZDEMİR
Danışman: UZMAN DR ÖZLEM TON ERYILMAZ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Şişli Hamidiye Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Gen ifadesi = Gene expression ; Genler = Genes ; Herpesvirüs 4-insan = Herpesvirus 4-human ; Hodgkin hastalığı = Hodgkin disease ; Lenfoma = Lymphoma ; Prognoz = Prognosis

Özet:
Programlı ölüm yolağı fizyolojik olarak T hücre anerjisine yol açar. Dokuları uzamış inflamasyon ve otoimmün reaksiyona bağlı gelişebilecek hasardan korur. İnflamasyon yerinde bulunan makrofajlar, dentritik hücreler, mezenkimal stromal hücreler ve lenfositler gibi çeşitli hücrelerde eksprese edilen PD-L1 proteini ile onun reseptörü olan T hücreler üzerindeki PD1'i uyarır. T hücre yüzeyinde antijen sunucu hücreler ile etkileşime geçip T hücrelerin aktive olmasını sağlayan TCR ekspresyonu azalır. Pek çok farklı tümörde de neoplastik hücrelerin ya da tümöre mikroçevresini oluşturan diğer hücrelerin PD-L1 eksprese ederek T hücre yanıtını baskıladığı gösterilmiştir. Klasik Hodgkin lenfoma vakalarında her ne kadar farklı sonuçlar elde edilse de pek çok çalışmada hem neoplastik Hodgkin Reed-Sternberg hücrelerinde hem de tümör yüksek oranda mikroçevresinde PD-L1 ekspresyonu saptanmıştır. PD-L1 ekspresyonu ile klinik ve prognostik parametreler karşılaştırıldığında herhangi bir ilişki saptanmamıştır. Klasik Hodgkin lenfoma vakalarının önemli bir kısmında bulunan EBV 'nin PD-L1 gen bölgesini uyardığı gösterilmiş ise de EBV pozitif ve negatif vakalar ile PD-L1 ekspresyonu arasında istatistiksel ilişki saptanmamıştır. Çalışmamızda neoplastik Hodgkin Reed-Sternberg hücrelerinde %88,2 oranında PD-L1 pozitif saptandı. Tüm vakalarda tümör mikroçevresinde PD-L1 ekspresyonu gözlendi. Kayıtlarına ulaşılan hastaların klinik ve prognostik parametreleri ile PD-L1 pozitifliği karşılaştırıldı. İstatistiksel ilişki saptanmadı. EBV pozitif ve negatif vakalarda benzer oranlarda PD-L1 pozitifliği saptandı. Bulgularımız literatürdeki sonuçlar ile uyumlu idi. Programlı ölüm yolağına karşı hem PD-L1 hem de PD1 proteinlerini hedef alan pek çok immünoterapötik ajan için klinik çalışmalar devam etmektedir. Bunlar arasından anti PD-1 etki gösteren nivolumab ve pembrolizumab isimli iki molekül yakın zamanda Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından kemik iliği transplantasyonu sonrası nüks gelişen klasik Hodgkin lenfoma vakalarında konvansiyonel kemoterapiye ek olarak kullanılma onayı almıştır. Klasik Hodgkin lenfoma vakalarında hem neoplastik hücreler hem de tümör mikroçevresinde yaygın PD-L1 ekspresyonu olması hastaların tedavilerden potansiyel olarak yüksek fayda görebileceğini gösterir. Kesin sonuçlar için bu yönde daha fazla klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Programmed death pathway leads to T cell anergy, and protects the tissue from damage caused by autoimmune reaction and prolonged inflammation. It consists of the ligand protein PD-L1 expressed on macrophages, dendritic cells, mesenchymal stromal cells and lymphocytes on the site of inflammation and its receptor protein PD1 expressed on T cells. PD1 activated by its ligand protein down-regulates TCR protein expressed on T cells which interacts with antigen presenting cells. In many neoplastic diseases, either  neoplastic cells or cells on the tumor microenvironment expresses PD-L1 and it causes neoplastic cells escape from cellular immunity. In classical Hodgkin's lymphoma, studies found  that both neoplastic Hodgkin Reed-Sternberg cells and cells of tumor microenvironment has strong PD-L1 expression. These studies showed no correlation of PD-L1 expression with clinical symptoms and prognosis of the patients. We found PD-L1 positivity in 88,2% of the patients.  Tumor microenvironment was positive for PD-L1 in all patients.  EBV activates the gene locus that produces PD-L1. But, our study showed no correlation between EBV and PD-L1 expression.  Patient records were examined. For 39 patients, clinical parameters at the time of diagnosis, such as age, sex, stage of disease, histological phenotype were examined. For 34 patients, prognostic parameters were found. There was no correlation between PD-L1 expression and clinical and prognostic parameters. Our results were consistent with the literature. There are ongoing clinical trials for monoclonal antibodies against PD-L1 and PD1 on classical Hodgkin's lymphoma patients. Among them, PD1 inhibitors nivolumab and pembrolizumab got approval from FDA (Food and Drug Administration) recently for advanced stage patients and patients which has relapsed disease despite bone marrow transplantation. High level of PD-L1 expression on both neoplastic cells and tumor microenvironment in classical Hodgkin lymphoma patients shows that these patients can potentially benefit from therapies against the programmed death pathway. More clinical data is needed for conclusion.