Siklosporin içeren oftalmik nanopartiküllerin geliştirilmesi
Development of cyclosporin loaded ophthalmic nanoparticles
Yazar: PELİN AKSUNGUR
Danışman: PROF. DR. NURŞEN ÜNLÜ
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2009
Konu: Göz Hastalıkları = Eye Diseases

Özet:
Stabil olmayan gözyaşı, oküler yüzeyel inflamasyon ve epitelyopati kuru göz hastalığının klinik bulguları olup tedavi edilmeyen hastalarda, oküler enfeksiyon riski oldukça artmakta hastalığın seyri enfeksiyon, kornea ülserleri ve körlüğe kadar ilerlemektedir. CsA, T-hücresi aktivasyonunu inhibe etmesi nedeniyle birçok göz hastalığının tedavisinde kullanılmaktadır. Nanopartiküller biyoparçalanabilir PLGA yada PLGA ve Eudragit®'in karışımından ya da PLGA nanopartiküllerinin Karbopol®940 ile kaplanmasıyla hazırlanmıştır. Ayrıca CsA'nın HPßCD ile inklüzyon kompleksini içeren PLGA nanopartikülleri de hazırlanmıştır. Nanopartikülleri partikül boyutu, zeta potansiyeli, enkapsülasyon etkinliği ve morfolojik özellikleri tanımlanmıştır. Nanopartiküllerin oküler ilaç uygulama potansiyelinin değerlendirilmesi sitotoksisite ve hücresel alım çalışmalarıyla L929 fare fibroblast hücreleri kullanılarak incelenmiştir. Nanopartiküllerin gözdeki iritasyon etkisi Draize testi ile değerlendirilmiştir. CsA'nın gözde kalış süresi ve konsantrasyonu, piyasada bulunan oftalmik emülsiyon ile karşılaştırılarak tavşanlarda in vivo olarak değerlendirilmiştir. Nanopartiküllerin ortalama büyüklüğü Eudragit® veya Carbopol®'un bulunmasına bağlıdır. Bütün Eudragit® içeren nanopartiküllerin zeta potansiyelleri pozitif bulunmuştur. Nanopartikül formülasyonları bifazik ilaç salımı göstermiştir. Sitotoksisite çalışmasında, nanopartikül konsantrasyonu ve hücrelerin partiküllerle inkübasyon süresi arttıkça hücrelerin hayatta kalma oranının azaldığı görülmüştür. En yüksek hücresel alım P:E(75:25)-CsA nanopartikülleri ile elde edilmiştir. Draize testi sonucunda formülasyonlar mükemmel tolerans göstermiştir. En yüksek gözyaşı konsantrasyonu ve AUC0?24 değeri P:E(75:25)-CsA formülasyonları ile elde edilmiştir. Bu sonuçlar geliştirilen CsA yüklü nanopartiküllerin oldukça iyi bir ilaç taşıyıcı ve yüzeyel inflamasyon/otoimmun oküler hastalıkların tedavisinde ümit verici sistem olduğunu göstermektedir.

Abstract:
As the unstable lacrima, ocular surface inflammation and epitheliopati are clinical findings of keratoconjunctivitis sicca, for the untreated patients the risk of ocular infection increases at considerable level and clinical course of the disease may proceed up to infection, corneal ulcer and blindness. CsA is used for several eye diseases because it inhibits the T-cell activation. Nanoparticles were prepared either from biodegradable PLGA or a mixture of PLGA with Eudragit®RL or covered of PLGA nanoparticles with Carbopol®940NF . Also, PLGA nanoparticles containing inclusion complex of CsA with HPBCD were prepared.. Particle size, zeta potential, encapsulation efficiency and morphology of nanoparticle formulations were characterised. L929 line of mouse fibroblasts have been utilized to assess the potential of nanoparticles for ocular drug delivery by investigating their cytotoxicity and cellular uptake. The ocular irritancy of the nanoparticles were assessed by the Draize test. Residence time and tear concentrations of CsA were evaluated in vivo in rabbits in comparison to an ophtalmic emulsion which is commercially available on market. The mean size of nanoparticles was dependent on the presence of Eudragit® or Carbopol®. The zeta potential of all Eudragit® containing nanoparticles was positive. The nanoparticle formulation exhibited a biphasic drug release. In the cytotoxicity studies, it was seen that as the concentration and the incubation periyot of the nanoparticles increased with decreasing survival rate of the nanoparticles. The highest degree of uptake was showed with P:E(75:25)-CsA nanoparticles. The Draize test showed an excellent tolerance for the formulations. The highest tear concentration and AUC0?24 value was obtained by P:E (75:25)-CsA formulations. These results indicate that CsA loaded nanoparticles have greater potential as drug carries and promising system in the management of external inflammatory/autoimmune ocular diseases.