Meme kanseri alt-gruplarında monosit/makrofaj/alveolar makrofaj arası etkileşimlerin metastaz ve immün modülasyon üzerine etkileri
The effect of monocyte/macrophage/alveolar macrophage axis effect on metastasi̇s and immune modulation in breast cancer subtypes
Yazar: ONUR ETGÜ
Danışman: PROF. DR. HALUK BARBAROS ORAL
Bursa Uludağ Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / İmmünoloji Ana Bilim Dalı / İmmünoloji Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms ; Makrofajlar = Macrophages ; Meme hastalıkları = Breast diseases ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Monositler = Monocytes ; Neoplazm kök hücreleri = Neoplastic stem cells ; Neoplazm metastazları = Neoplasm metastasis ; Neoplazmlar = Neoplasms ; İmmünomodülasyon = Immunomodulation

Özet:
Meme kanseri kadın kanserleri arasında birinci sırada yer almaktadır. İlk olarak akciğere olmakla beraber, kemik, karaciğer ve beyin metastazı görülür. Kanser kök hücresi/kanser başlatıcı hücrelerin metastazdan sorumlu olduğu ve primer meme tümöründe bulunan kanser kök hücresi popülasyon ve yüzdesinin bu yayılımda sorumlu olduğu ileri sürülmektedir. Kanser kök hücresi ve immün modülasyon/kaçış ile ilgili birçok çalışma litaratürde bulunmakla beraber, monosit/makrofaj/doku yerleşik makrofajları ve kanser kök hücresi arasındaki ilişki henüz bilinmemektedir. Ayrıca, akciğer doku yerleşik makrofajları ile ilgili yapılacak çalışmalarda bu hücreler için bir hücre hattı mevcut değildir. İlgili tez kapsamında, monositik bir hücre hattı olan THP-1'den, spontan seçilim ile alveolar makrofaj benzeri bir hücre hattı (Al-Maq/D6P30-DAİSY5) oluşturulmuştur. Bu hücre hattı CD206, CD163, CD169, CD11b, CD11c, CD14, HLA-DR, CD16 ve CD68 belirteçleri kapsamında karakterize edilmiştir. İlgili hücre hattı seçilirken farklı yüzey ve ekstrasellüler matris bileşenleri kullanılarak, farklılaşmayı en çok destekleyen koşul ile devam edilmiştir. Oluşturulan alveolar makrofaj benzeri hücre hattı meme kanseri hücre hatları ile ko-kültüre edilerek CD44/CD24 belirteç düzeylerindeki değişim araştırılmıştır.
Kullanılan meme kanseri hücre hatlarından MDA-MB-468 ve T47D hücrelerinin ''karışık tip'' kanser kök hücresi alt-klonlarını bulundurduğu ve en çok bu hücrelerin alveolar makrofaj karakterini desteklediği görülmüştür. BT474 hücrelerinin CD14+ monositik alt-grupları arttırırken, CD169 belirtecini en az uyaran hücre hattı olduğu belirlendi. 
Tüm bu sonuçlar neticesinde, kanser kök hücresi alt-tiplerinin farklı monosit/makrofaj ve doku yerleşik makrofaj alt-grubunu destekleyebileceği belirlendi. Bu veriler ışığında ileri mekanistik çalışmalar planlanarak mekanizmanın aydınlarılması hedeflenmektedir.

Abstract:
Breast cancer is one of the most common cancer type among women. Lung is still the most common site of metastasis for breast cancer, followed by bone, liver and brain metastasis. It has been suggested that cancer stem cell/cancer initiating cells are responsible for metastasis of cancer and the population and/or percentage of cancer stem cells found in the primary tumor are responsible for this metastasis. Although there are many studies about cancer stem cell and their immune modulation/evasion in the literature, the axis between monocyte/macrophage/tissue resident macrophages and cancer stem cells is unknown. In addition, a cell line is not available for future studies on lung tissue resident macrophages. Within the scope of the thesis, an alveolar macrophage-like cell line (Al-Maq/D6P30-DAISY5) was generated from a monocytic cell line, THP-1, by spontaneous selection. This cell line has been characterized by using the markers CD206, CD163, CD169, CD11b, CD11c, CD14, HLA-DR, CD16 and CD68. While performing the spontaneous selection of the alveolar macrophage-like cell line, the condition that most favors differentiation was selected by using different surface and extracellular matrix components. The alveolar macrophage-like cell line was co-cultured with breast cancer cell lines to investigate the change in CD44/CD24 surface expression levels. Among the breast cancer cell lines used, MDA-MB-468 and T47D cells contained "mixed type" cancer stem cell subclones and mostly supported the alveolar macrophage character of these cells. While BT474 cells increased CD14+ monocyte subsets, it was determined that they were the cell line that stimulates the CD169 expression at least.
As a results, it was determined that cancer stem cell subtypes could support different monocyte/macrophage and tissue resident macrophage subsets. With these data, it is aimed to elucidate the mechanism by planning mechanistic and functional studies.