Epitelyal over kanserinde oksidan/antioksidan statü değişikliklerinin prognostik etmenler ile birlikte değerlendirilmesi
Assessment of oxidant/antioxidant status alterations and prognostic factors in epithelial ovarian cancer
Yazar: AYDAN ÇAĞLAYAN
Danışman: PROF. DR. BELMA  GİRAY
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji ve Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2012
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology ; Onkoloji = Oncology
Dizin: Antioksidanlar = Antioxidants ; Glütatyon peroksidaz = Glutathione peroxidase ; Katalaz = Catalase ; Lipid peroksidasyonu = Lipid peroxidation ; Oksidanlar = Oxidants ; Over neoplazmları = Ovarian neoplasms ; Prognoz = Prognosis ; Süperoksit dismutaz = Superoxide dismutase

Özet:
Over kanseri, histopatolojisi, moleküler biyolojisi ve klinik sonuçları itibariyle heterojen bir hastalık olup jinekolojik kanserler içerisinde ölüm oranı en yüksek kanser türü olarak bilinmektedir. Hormonal, çevresel, diyetsel ve kalıtsal olmak üzere çok sayıda risk etmeni over kanseri gelişimini tetikler. Tümör gelişimi ve ilerlemesinde oksidatif stres mekanizmalarının önemine ilişkin genel bilgilerin varlığına karşılık, over kanserlerinde oksidan/antioksidan statünün değerlendirilmesine ilişkin çalışmalar sınırlıdır ve mevcut data yeterince kapsamlı değildir. Son yıllarda yapılan çalışmalar, mangan süperoksit dismutazın (MnSOD) az farklılaşmış ve hızlı prolifere olan agresif insan solid tümörlerinde, yüksek düzeyde eksprese edilebildiğini göstermektedir. Malign tümörlerde gözlenen MnSOD ekspresyonundaki artış, kötü prognoz ile ilişkilendirilmiştir. Over kanseri ve MnSOD ilişkisini değerlendiren çalışmalar ise son derece sınırlıdır.Bu bilgiler ışığında planlanan tez çalışmasında, benign veya malign over tümörü tanısı konan hastalarda, tümör biyogöstergeleri, üreme sistemine ilişkin hormon düzeyleri, oksidan/antioksidan statü değişiklikleri [lipid peroksidasyonu (over dokusu ve plazma MDA, idrar F2-isoprostan), antioksidan enzim aktiviteleri (doku ve/veya eritrosit total SOD, CuZnSOD, MnSOD, CAT, GPx1)] ve doku MnSOD protein ekspresyonu tayin edilmiştir. Sonuçlar, malign ya da benign tümör tanısı konmamış, ancak olası patolojileri önlemek üzere overleri alınmış hastalardan oluşan doku kontrol grubu ile sağlıklı bireylerden oluşan eritrosit/plazma kontrol grubuna ait sonuçlarla karşılaştırmalı olarak değerlendirilmiş; over kanseri patogenezinde oksidan/antioksidan statü değişikliklerinin olası rolü ve diğer parametreler ile ilişkisi irdelenmiştir.Malign grupta, kontrol grubuna oranla, doku total SOD, CuZnSOD ve MnSOD spesifik aktivitelerinin azaldığı; CAT ve GPx1 aktivitelerinin ve doku MDA ile idrar F2-isoprostan düzeylerinin önemli ölçüde arttığı saptanmıştır. Ayrıca, doku MnSOD protein ekspresyonunun da kontrol grubuna oranla anlamlı ölçüde (1.5 kat) arttığı, bu artışın tümör derecesi arttıkça daha da belirgin olduğu gözlenmiştir. Eritrosit GPx1 ve CAT aktivitelerinde de kontrol grubuna kıyasla önemli farklar saptanmıştır. Tüm bu sonuçlar, primer epitelyal seröz malign over tümöründe oksidan/antioksidan dengenin bozulması ile oksidatif stres varlığına işaret etmekte ve hastalığın patogenezinde bu dengenin önemine işaret etmektedir. Benign grupta da malign gruptaki kadar belirgin olmasa da kontrol grubuna oranla oksidan/antioksidan statüde önemli değişiklikler gözlenmiş, malign ve benign gruplar arasında incelenen parametreler yönünden ayırt edici farklar bulunduğu belirlenmiştir. Özellikle, primer epitelyal seröz malign over tümör grubunda idrar F2-isoprostan düzeylerinin sağlıklı kontrol grubuna kıyasla yaklaşık 3 kat artmış bulunması, bu artışın ileri evre ve yüksek derecede daha belirgin olması, benign gruba oranla %60 artış göstermesi, bu parametrenin malign over tümörü şüphesi olan bireylerde invaziv olmayan bir biyogösterge olarak kullanılabileceğini düşündürmektedir.Bu çalışma H.Ü. Bilimsel Araştırmalar Birimi (proje no: 08D09301001) ve TÜBİTAK (proje no: 108S411) tarafından desteklenmiştir.

Abstract:
Ovarian cancer is a heterogeneous disease with respect to histopathology, molecular biology, and clinical outcome, and is the leading cause of death from gynecological cancers. Various risk factors, including hormonal, environmental, dietary and hereditary factors trigger the development of ovarian cancer. Despite the availability of general knowledge and various data on the fundamental importance of oxidative stress in the development and progression of tumors, studies assessing the oxidant/antioxidant status in ovarian cancer are limited and not comprehensive. Recent studies have shown that manganese superoxide dismutase (MnSOD) can be highly expressed in undifferentiated, aggressive human solid tumors. The enhancement of MnSOD expression in malignant tumors is suggested to be associated with poor prognosis. However, the studies evaluating the association between ovarian cancer and MnSOD are limited.Based on those data and knowledge, tumor biomarkers, the levels of hormones related to reproductive system, alterations of oxidant/antioxidant status [lipid peroxidation (ovary and plasma MDA, urinary F2-isoprostan), antioxidant enzyme activities (ovarian and/or erythrocyte total SOD, CuZnSOD, MnSOD, CAT, GPx1)] and ovarian MnSOD protein expression were determined in patients undergone surgical operation with confirmed pathology of benign or malign ovarian tumor. The overall data were compared to a tissue control group composed of ovariectomized patients with no benign or malign ovarian pathology, and a erythrocyte/plasma control group composed of healthy individuals. The possible role of alterations in oxidant/antioxidant status in pathogenesis of ovarian cancer was assessed and the correlations between the parameters were also evaluated.In malign group, the decreases in activities of total SOD, CuZnSOD, MnSOD and the increases in CAT and GPx1 activities in ovarian tissue were observed significantly along with the significant enhancement of ovary MDA levels and urinary F2-isoprostane concentrations compared to control group. Moreover, ovarian MnSOD protein expression increased significantly compared to control group (1,5 fold) and this enhancement was found to be more significant in high grade tumors. On the other hand, significant alterations in erythrocyte GPx1 and CAT activities were also observed. Overall results indicate oxidant/antioxidant imbalance and the presence of oxidative stress in the primary epithelial serous malign ovarian tumors and suggest the importance of oxidant/antioxidant status in the pathogenesis of the disease. Futhermore some significant changes were determined in oxidant/antioxidant status of benign ovarian tumors, although they were not as significant as in malign group. The 3-fold increase in the urine F2-isoprostan levels of the patients with primary epithelial serous malign ovarian tumor compared to healthy individuals, more marked enhancement related to grade and stage of disease, and 60% higher levels compared to benign tumor patient, suggested that this parameter may be used as a non-invasive primary marker in patients with suspected ovarian cancer.This study was supported by H.U. Scientific Research Fund (project no: 08D09301001), and The Scientific and Technological Research Council of Turkey (TÜBİTAK, project no: 108S411).