Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde PD1PDl1 sinyal yolu ile ilişkili kritik gen varyantları ve ilgili gen anlatımlarının incelenmesi
Critical gene variants related to PD1 PDl1 signal path in non-small cell lung cancer and investigation of related gene
Yazar: ŞEYDA DEMİRKOL
Danışman: PROF. DR. İLHAN YAYLIM
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı / Moleküler Tıp Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2019
Konu: Moleküler Tıp = Molecular Medicine
Dizin: Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; Akciğer hastalıkları-obstrüktif = Lung diseases-obstructive ; Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms ; Gen ifadesi = Gene expression ; Genetik varyasyon = Genetic variation ; Karsinoma-küçük hücreli olmayan-akciğer = Carcinoma-non small cell-lung ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Sinyal nakli = Signal transduction

Özet:
KHDAK dünya çapında ölümcül kanser türü olarak önemini korumaktadır.Akciğer kanseri tanısı temel olarak her ne kadar histopatolojik analizlere dayanıyor olsa da, yeni tanı ve prognostic biyobelirteçlerin araştırılması her geçen gün önemini artırmaktadır.Bu çalışmada;inflamasyona yanıtta önemli immünobiyobelirteçlerden olduğunu düşündüğümüz PD-1/PDL-1 moleküllerine ait polimorfizm ve protein analizlerinin KHDAK hastalığına yatkınlık ve klinik parametrelerle olası iliskisi incelenmektedir. Elde edilen bulgularda hasta ve kontroller arasında PD-1 C/T ve PD-L1 A/C SNP'lerine ait genotip ve allel dağılımları arasında fark gözlenmemiştir.PD-L1 A/C polimorfizmi; AA genotipi tasıma durumu hastalarda kontrollere kıyasla daha yüksek olup, aradaki farklılık anlamlı bulunmustur (p=0.043).PD-1 C/T gen polimorfizmi; anjiyolenfatik invazyon varlığındaCC genotipi taşıma durumu anjiyolenfatik invazyon yokluğunda CC genotipi taşıma durumuna kıyasla yüksek olup, aradaki fark anlamlı bulunmuştur (p=0,028). Anjiyolenfatik invazyon varlığında CC veya TT genotipi taşıma durumu,anjiyolenfatik invazyon yokluğunda homozigot olma durumuna kıyasla yüksek olup, aradaki fark anlamlı bulunmuştur (p=0,047). Perinöral invazyon varlığında CC genotipi taşıma durumu, perinöral invazyon yokluğunda CC genotipi taşımaya kıyasla yüksek bulunmuş olup, aradaki fark anlamlı bulunmuştur (p=0,026). Serum PD-1 düzeylerinde; CC genotipi hastalarda kontrol grubuna kıyasla daha yüksek tespit edilmiş olup, aradaki fark ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p=0,008).PD-1 ve PD-L1 genotipleri birlikte incelendiginde, kontrol grubu CTAC kombine genotip tasıma durumu hasta grubuna kıyasla daha yüksek bulunmuş olup aradaki farkanlamlı bulunmuştur (p=0,016). Ayrıca; tümörlü dokuda PD-L1 molekülü ekspresyon değeri normal dokuda bulunan ekspresyon değeri ile karşılaştırıldığında yüksek bulunmuş olup, "farklılık ileride derecede anlamlı bulunmuştur" (p<0,0001).

Anahtar Kelimeler: Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri, KHDAK, PD-1,PD-L1,Polimorfizm.

Bu çalışma, "İstanbul Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi" tarafından desteklenmiştir. Proje No: TDK-2018-30120

Abstract:
NSCLC remains the most deadly cancer type worldwide. However,the diagnosis of lung cancer is mainly based on histopathological analysis, new diagnostic and prognostic biomarkers are still under investigation. In this study, the polymorphism and protein analysis of PD-1 / PDL-1 molecules are examined in terms of susceptibility to NSCLC disease and possible relationship with clinical parameters.There was no difference between the genotype and allele distributions of PD-1 C/T and PD-L1 A/C SNP between the patients and controls. PD-L1 A/C polymorphism; The AA genotype was higher in patients than in controls and the difference was significant (p=0.043). For PD-1 C/T gene polymorphism;CC genotype was higher in the presence of angiolymphatic invasion than CC genotype in the absence of angiolymphatic invasion, and the difference was significant (p=0.028). CT genotype carrying status was higher in patients without angiolymphatic invasion compared to patients with angiolymphatic invasion and the difference was significant (p=0.047).The presence of

CC	genotype in the presence of perineural invasion was found to be higher than the patients with CC genotype in the absence of perineural invasion and the difference was significant (p=0.026).Serum PD-1 levels; CC genotype was found to be higher in patients compared to the control group, and the difference was significantly significant (p=0.008). When the PD-1 and PD-L1 genotypes were examined together, CTAC combined genotype carrying in the control group was found to be higher than the patient group and the difference was significant (p=0.016).Also; PD-L1 molecule expression value was higher in tumor tissue when compared with normal tissue expression value and the difference was statistically significant (p<0,0001).



Key words: Non-small cell lung cancer, NSCLC, PD-1, PD-L1, Polymorphism.

The present work was supported by the "Research Fund of Istanbul University". Project No. TDK-2018-30120