Dirençli obsesif kompulsif bozukluk hastalarında beyin kaynaklı nörotrofik faktör ve sitokin düzeylerinin prognostik değerleri /
Yazar: SHAFIGA MURSALOVA
Danışman: PROF. İSMET KIRPINAR ; DR. ÖĞR. ÜYESİ FATMA AKYÜZ KARACAN
Bezm-i Alem Vakıf Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Obsessif kompülsif bozukluk = Obsessive compulsive disorder ; Prognoz = Prognosis ; Serotonin geri alım inhibitörleri = Serotonin uptake inhibitors ; Sinir büyüme faktörleri = Nerve growth factors ; Sitokinler = Cytokines

Özet:
Giriş: Çalışmamızda DSM-5 tanı kriterlerine göre tanı alan tam remisyon sağlanamayan tedaviye dirençli obsesif kompulsif bozukluk (OKB) hastalarında, tedavinin başlangıcından beri tek ilaçla (seratonin geri alım inhibitörü) tama yakın iyilik hali sağlanan OKB hastalarında, henüz tedavi başlanmamış veya son 6 aydır tedavi kullanmayan ilaçsız OKB hastalarında, benzer sosyo-demografik özelliklere sahip hiçbir kronik ve psikiyatrik  hastalığı olmayan sağlıklı gönüllülerde BDNF ve IL-1, IL-2, TNF-alfa, IL-6, IL-1β, IL-17 sitokin düzeylerinin karşılaştırarak hastalığın seyri ve klinik özellikleri ile ilişkisini değerlendirmek amaçlanmıştır.

Yöntem: Psikiyatri polikliniğine başvuran 18-64 yaş arası kişilerden 4 çalışma grubu oluşturulmuştur. Bu gruplar: klinik değerlendirmede OKB tanısı alan ve en az altı aylık tedavi gören (en az altı hafta aralıklarla iki seratonin geri alım inhibitörü (SGİ) ve/ ve ya klomipramin tedavisi kullanan,  antipsikotik ve /veya duygudurum düzenleyici eklenen ancak semptomlarda tam remisyon sağlanamayan) tedaviye dirençli 25  OKB hastası (1.grup); tedavinin başlangıcından beri tek ilaçla (SGİ) tama yakın remisyon hali sağlanan 25 OKB hastası (2.grup), henüz tedavi başlanmamış veya son 6 aydır ilaç kullanmayan ilaçsız 25 OKB hastası (3.grup), benzer sosyo-demografik özelliklere sahip hiçbir kronik hastalığı olmayan 25 sağlıklı gönüllüler (4.grup) olarak oluşturulmuştur. Seçilen tüm hastalara ve sağlıklı gönüllülere onam formu okutulup imzalatılmış ve araştırmacı tarafından Sosyodemografik form, Yale Brown Obsesif Kompulsif Bozukluk Ölçeği, Maudsley Obsesif Kompulsif Bozukluk Ölçeği, Hamilton Anksiyete Değerlendirme Ölçeği, Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği  uygulanmıştır.


Bulgular: Çalışmamızda IL-1, IL-2, TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-17 sitokin düzeylerinin tümünün gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı düzeyde farklılık gösterdiği bulundu (p=0,001). Kontrol grubundaki bireylerde gözlenen IL-1, IL-2, TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-17 düzeylerinin ortalamalarının, hafif belirtili,  dirençli ve ilaçsız bireylerde gözlenen IL-1, IL-2, TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-17 düzey ortalamalarından istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşük olduğu görüldü. Aynı zamanda hafif düzeydeki bireylerin IL-1, IL-2, TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-17 değerleri ağır dirençli ve ilaçsız hastalarda gözlenen değerlere göre anlamlı düzeyde düşük; ilaçsız hastalarda görülen IL-1, IL-2, TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-17  düzeyleri diğer gruplara kıyasla anlamlı düzeyde daha yüksek düzeyde görüldü. BDNF değerlerinde gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı düzeyde farklara rastlandı (p=0,001). Kontrol grubundaki bireylerde gözlenen BDNF ortalamalarının, hafif, ağır dirençli ve ilaçsız bireylerde gözlenen BDNF ortalamalarından istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşük düzeyde olduğu görüldü. Hafif düzeydekilerin BDNF değerleri ağır dirençli ve ilaçsızdakilerde gözlenenlere göre anlamlı düzeyde düşük iken ilaçsız hastalarda görülen BDNF değerleri diğer gruplara kıyasla anlamlı düzeyde daha yüksek düzeyde saptandı. Bu veriler ışığında, hastalık şiddeti ile biyokimyasal belirteçlerin korelasyonu, gelecekte yapılacak araştırmalara yön verebileceği düşünülmektedir. Bu bulgularla nöroinflamasyon ve nörodejeneratif parametrelerin OKB'nin tanı ve takibinde kullanılabilirliği açısından önemli birer biyokimyasal parametre olabileceği düşünülmektedir.

Sonuç: OKB gelişiminde ve seyrinde rol oynayan çeşitli patofizyolojik mekanizmaların anlaşılmasının, OKB'nin  tedavisinde yeni farmakolojik yaklaşımların geliştirilebilmesine katkı sağlayabileceği düşünülmüştür. Ayrıca riskli bireylerin önceden belirlenip koruyucu önlemler alınması da mümkün olabilmektedir. Bu sayede pahalı, zaman isteyen yöntemler yerine daha pratik ve ucuz ölçüm araçları ile riskler ortaya konabilecektir. Çalışmamızdan elde ettiğimiz sonuçlar OKB patofizyolojisinde nöroinflamasyona ve noörodejenerasyona dikkat çekmektedir. Gruplar arası farklılıkların beden kitle indeksi, sigara, alkol, madde kullanımı, kronik hastalıklar gibi karıştırıcı faktörlerin etkilerinden bağımsız olarak ortaya konması çalışmanın güçlü taraflarından biridir. Çalışmada baktığımız BDNF ve IL-1, IL-2, TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-17 sitokin düzeylerinin OKB patogenezinde önemli adaylar olduğu görülmekte olup, klinikle ve hastalık şiddeti ile ilişkisine dair araştırmalar devam etmektedir. Bu parametreler riskli bireylerin değerlendirilmesinde klinik görüşmenin yanında tanıya yardımcı araçlar olarak akla gelebilir.
Bu bulgularla nöroinflamasyon ve nörodejeneratif parametrelerin OKB'nin tanı ve takibinde kullanılabilirliği açısından önemli birer biyokimyasal parametre olabileceği düşünülmektedir. Bildiğimiz kadarıyla, çalışmamız farklı hastalık şiddetlerine sahip grupları karşılaştırması yönünden literatürdeki ilk çalışmadır. Bu bulgular ışığında; OKB ile inflamasyon belirteçlerinin ilişkisini araştırmak amacıyla, çalışma modellemelerinin doğru ve kapsamlı kurulduğu, örneklem büyüklüğünün yeterli olduğu, kliniği değiştirebilecek tüm faktörlerin değerlendirildiği çalışmalara ihtiyaç vardır. Sonuç olarak, çalışmamızda inflamasyon belirteçleri ile OKB arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmış olsa da bu belirteçlerin rutin klinik kullanıma girebilmesi için çok sayıda çalışmaya ihtiyaç vardır.

Abstract:
Introduction: In our study, it was aimed to evaluate the relationship between the course and clinical features of the disease, and BDNF and IL-1, IL-2, TNF-α , IL-6, IL-1β, IL-17 cytokine levels by comparing in; treatment-resistant OCD patients who were diagnosed according to DSM-5 diagnostic criteria and could not achieve complete remission, in OCD patients who had almost complete recovery with a single drug (SRI) since the beginning of the treatment, in OCD patients who did not start treatment yet or did not use treatment for the last 6 months, and in healthy volunteers who have similar socio-demographic features but any chronic and psychiatric disease.  
Method: Four study groups were formed from people between the ages of 18-64 who applied to the psychiatry clinic. These groups are formed as; diagnosed with OCD in clinical evaluation and treated for at least six months (using two serotonin reuptake inhibitors (SRI) and/or clomipramine at least six weeks apart, adding antipsychotics and/or mood stabilizers but not achieving complete remission of symptoms) 25 treatment-resistant OCD patients (group 1st); 25 OCD patients  who have achieved almost complete general well-being with a single drug (SRI) since the beginning of the treatment (group 2nd), 25 OCD patients who have not started treatment yet or have not been using drugs for the last 6 months (Group 3rd), 25 healthy volunteers with similar socio-demographic characteristics and no chronic disease (Group 4th). Consent forms were read and signed by all selected patients and healthy volunteers, and the Sociodemographic form, Yale Brown Obsessive Compulsive Disorder Scale, Maudsley Obsessive Compulsive Disorder Scale, Hamilton Anxiety Rating Scale, and Hamilton Depression Rating Scale were applied by the researcher.
Results: In our study, all IL-1, IL-2, TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-17 cytokine levels were found to differ statistically among the groups (p=0.001). The mean levels of IL-1, IL-2, TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-17 observed in individuals in the control group, were found to be statistically significantly lower, compared to mean levels of IL-1, IL-2, TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-17 observed in mild, severely resistant and drug-free individuals. At the same time, IL-1, IL-2, TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-17 values in mild individuals were significantly lower than the values observed in severely resistant and drug-free patients; IL-1, IL-2, TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-17 levels observed in drug-free patients were significantly higher than the other groups. At the same time, statistically significant differences were found among the groups in BDNF values (p=0.001). It was observed that the BDNF averages observed in the individuals in the control group were statistically significantly lower than the BDNF averages observed in the mild, severely resistant and drug-free individuals. At the same time, BDNF values in mild patients were significantly lower than those observed in severely resistant and drug-free patients, while BDNF values in patients without medication were found to be significantly higher compared to other groups In the light of these data, it is thought that the correlation of disease severity and biochemical indicators may guide future research. With these findings, it is thought that neuroinflammation and neurodegenerative parameters may be important biochemical parameters in terms of their usability in the diagnosis and follow-up of OCD.
Conclusion: It is thought that understanding various pathophysiological mechanisms that play a role in the development and course of OCD may contribute to the development of new pharmacological approaches in the treatment of OCD. In addition, it is possible to pre-determine risky individuals and take protective measures. In this way, risks can be revealed with more practical and inexpensive measurement tools instead of expensive, time-consuming methods. The results of our study draw attention to neuroinflammation and nourodegeneration in the pathophysiology of OCD. One of the strengths of the study is to reveal the differences among the groups free of the effects of confounding factors such as body mass index, smoking, alcohol, substance use, and chronic diseases. BDNF and IL-1, IL-2, TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-17 cytokine levels, which we examined in the study, are seen to be important indicators in the pathogenesis of OCD, and the research about their relationship with clinic and disease severity continues. These parameters may come to mind as tools of diagnostic in addition to clinical interview in the evaluation of risky individuals. 
With these findings, it is thought that neuroinflammation and neurodegenerative parameters may be important biochemical parameters in terms of their usability in the diagnosis and follow-up of OCD. In the light of these findings; In order to investigate the relationship between OCD and inflammation indicators, there is a need for studies in which study models are established correctly and comprehensively, the sample size is sufficient, and all factors that can change the clinic are evaluated. In conclusion, although a statistically significant relationship was found between inflammation markers and OCD in our study, many studies are needed before these indicators can be used in routine clinical use.