İmmünoterapide yeni bir yaklaşım: Subkutan immünoterapi ile sublingual immünoterapinin kombinasyonu ve 18 ay takip
A novel approach in sublingual allergen specific immunotherapy; combination with subcutaneous immunotherapy and 18 month follow-up
Yazar: SEVGİ KELEŞ
Danışman: PROF. DR. IŞIL. B. BARLAN
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Pediatrik İmmünoloji ve Allerji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2010
Konu: Allerji ve İmmünoloji = Allergy and Immunology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Alerjenler = Allergens ; Astım = Asthma ; Ev tozu = House dust ; Rinit = Rhinitis ; Çocuklar = Children ; İmmün sistem = Immune system ; İmmünoterapi = Immunotherapy

Özet:
Giriş: Çocuklarda astım tedavisinde subkütan immünoterapinin (SCIT) sublingual immünoterapiye (SLIT) göre daha etkin, ancak hipersensitivite riskinin daha fazla olduğu bildirilmektedir. SLIT ise daha emniyetli bir tedavi olmasına rağmen klinik etkinliğin geç başlaması nedeniyle günümüzde halen hem etkin hem güvenli alternatif immünoterapi yöntemleri araştırılmaktadır. Çalışmamızda prospektif olarak subkütan yüklemenin ardından sublingual idameyle devam edilen allerjen spesifik immünoterapinin klinik etkinliğinin ve sitokin kinetiğinin (0, 1, 4 ve 12.aylarda) araştırılması, ayrıca SCIT ve SLIT ile karşılaştırılması amaçlanmıştır.Yöntem: Ev tozu akarı allerjenine duyarlı, hafif-orta astımlı, 53 çocuk (5-12 yaş) çalışmaya alındı. Hastalar randomize olarak SCIT (n=11), SLIT (n=15), yüklemeden SCIT ardından idameden SLIT (SCIT+SLIT, n=15) ve standart farmakoterapi alanlar (n=12) (kontrol grubu) olarak gruplandırıldı. Klinik etkinlik; astım semptom skoru (ASS), ilaç skoru (İS) ve göresel değerlendirme skoru (GDS) ile immünolojik etkinlik ise total IgE, ev tozu akarı spresifik IgE, allerjen spesifik nazal provakasyon testi (ASNPT) ve nonspesifik bronşial provakasyon testleri (NSBPT) ile değerlendirildi. Ayrıca tedavi öncesinde ve tedavinin 1. 4. ve 12. aylarında periferik kandan lenfositler izole edilerek Der p 1 ile kültüre edildi. Kültür üst-sıvılarında ve uyaransız ortamda Th1 (IFN-?), Th2 (IL-5, IL-13), Treg (IL-10, TGF-ß) ve Th17 (IL-17) sitokinleri ELISA yöntemiyle ölçüldü.Bulgular:Klinik izlem parametreleri: Dört ve 12. ayda SCIT+SLIT grubunda ASS ve IS kontrol grubuna göre anlamlı olarak azalırken (4.ay:p=0.020 ve p=0.020, 12.ay: p=0.004, p=0.016), SCIT grubunda 4 ayda sadece İS, 12.ayda ise hem İS hem de ASS anlamlı olarak azaldı (4.ay:p=0.008 ve 12.ay: p=0.030, p=0.020). SLIT grubunda ise sacece İS 12. ayda anlamlı olarak azaldı. GDS ise her üç immünoterapi grubunda da 4. ve 12. aylarda anlamlı oranda azalıyordu.İmmünolojik parametreler; Başlangıçta ve 1.ay sonunda, immünoterapi grubları ile farmakoterapi grubu arasında sitokin yanıtları açısından fark bulunmazken, 4.ayda Der p 1 ile uyarılmış kültür üst-sıvılarında SCIT grubunda IFN-? ve IL-10 düzeyleri (p=0,020, p=0,040), SCIT+SLIT'de IFN-?, IL-10, TGF-ß ve IL-5 düzeyi (p=0.040, p=0.004, p=0.010, p=0,040), SLIT'de ise IL-10 ve TGF-ß düzeyinde artış gözlendi (p=0,006, p=0,007). 12. ayda ise her üç tedavi grubunda da IL-10 ve TGF-ß düzeyinde farmakoterapi grubuna göre anlamlı olarak daha yüksekti (SCIT;p=0.007, p=0,028 SCIT+SLIT;p=0.003, p=0.023 SLIT;p=0.014, p=0.019). Derp-1 ile uyarılmış kültürlerde IL-13 düzeyi, bazalde ve 1. ay sonunda SCIT ve SLIT grubunda, 4 ayda ise SCIT+SLIT grubunda farmakoterapi grubuna göre daha düşük idi. IL-17 düzeyinin her üç immünoterapi grubunda da birinci yılda tedavinin başlangıcına göre azaldığı gözlendi. Fakat bu azalma istatiksel anlamlılığa ulaşmadı.Bir yıl sonunda, total serum IgE ve allerjen spesifik IgE düzeyi ve NSBPT her üç grupta da değişmezken, ASNPT her üç grupta farmakoterapi grubuna göre anlamlı düzeyde azaldı.Sonuç: Bu prospektif çalışmada; SCIT yükleme fazı ile ile SLIT idamesinin kombinasyonunun erken dönemde klinik düzelmeyi ve Der p 1 ile uyarılmış kültürlerde IFN-?, IL-10 ve TGF-ß artışını sağladığı göstermektedir. IL-10 ve TGF-ß'daki bu artış birinci yılda da devam etmektedir. Bu veriler SCIT+SLIT kombinasyonunun SLIT'e göre klinik ve immünolojik olarak daha erken dönemde etkin ve SCIT'e kıyasla uzun dönemde daha emniyetli olabileceğine işaret etmektedirAnahtar Kelimeler: Allerjen spesifik immünoterapi, astım, çocuk, ev tozu, rinit, subkutan immünoterapi, sublingual immünoterapi.

Abstract:
Background: Subcutaneous and sublingual routes of allergen specific immunotherapy have been used effectively for the treatment of allergic rhinitis and asthma. Although subcutaneous allergen specific immunotherapy has an early onset of action on both clinical and immunological points of view, repeated injections and safety concerns have limited its usage in pediatric age group. On the other hand, the improved safety profile of sublingual route has been accepted as an alternative despite the late onset clinical and immunological efficacy. The idea of combining the early onset of action of subcutaneous route with the safety and ease of applicaiton of sublingual route has led us to design a novel allergen specific immunotherapy approach with a build-up phase with subcutaneous route and maintained sublingually.Objective: To analyze the clinical and immunological efficacy of this novel approach as a combinational regimen.Methods: Fifty-three house-dust mite sensitized children with mild-moderate asthma were randomized into four parallel-groups as to receive allergen specific immunotherapy either a) subcutaneously, b) sublingually, c) combination and as d) a pharmacotherapy alone groups. Symptom and medication scores at baseline, 1st, 4th, 12th and 18th months were evaluated. Der-p-1 stimulated cytokine responses for IL-5, IL-10, IL-13, IL-17, TGF-beta, and IFN-gamma were measured in supernatants of peripheral blood mononuclear cells at baseline, 1st, 4th and 12th month of follow-up.Results: Medication and symptom scores revealed a significant decrease in combination group at 4th and 12th month. Subcutaneous immunotherapy group revealed a significant decrease in medication scores at the 4th month and in both medication and symptom scores at the 12th month, whereas medication scores decreased at the 12th month in sublingual immunotherapy group.Higher levels of IFN-gamma and IL-10 in subcutaneous, IFN-gamma, IL-10, TGF-beta and IL-5 in combination, IL-10 and TGF-beta in the sublingual immunotherapy groups were detected when compared to pharmacotherapy group at 4th month. All three groups showed higher levels of IL-10 and TGF-beta when compared to the pharmacotherapy group at 12th month.Conclusion: Combinational subcutaneous and sublingual allergen specific immunotherapy has promising results in both clinical and immunological aspects.Key words: Asthma, Rhinitis, Children, Allergen specific immunotherapy, House-dust mite, Sublingual immunotherapy, Subcutaneous immunotherapy