Oksitosin reseptör desensitizasyonu oluşturulmuş gebe ve gebe olmayan sıçan uterus dokusunda TRPV4 kanallarının etkisi
Effects of trpv4 channel in pregnant and non-pregnant rat uterine tissue induced by oxytocin receptor desensization
Yazar: MERVE KILIÇ
Danışman: PROF. DR. MİNE DUMAN
Karadeniz Teknik Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Gebelik = Pregnancy ; Hemorajiler = Hemorrhage ; Oksitosin = Oxytocin ; Postpartum hemoraji = Postpartum hemorrhage ; Sıçanlar = Rats ; Uterus = Uterus

Özet:
Oksitosin doğum olayındaki en önemli hormondur. Uterus kontraksiyonlarının düzenlenmesinden sorumludur. Oksitosine devamlı yüksek miktarda maruziyet oksitosin reseptör desensitizasyonuna neden olur. Oksitosin reseptör desensitizasyonu uterus düz kaslarının doğum sonrası kasılamamasına (uterus atonisi) sebep olarak post partum hemoraji (PPH) yani doğum sonrası kanamaya yol açar. Bu çalışmada Oksitosin kullanımındaki sınırlamalar göz önünde bulundurularak uterus kasılmalarının düzenlenmesinde yeni bir tedavi hedefi bulunması amaçlanmıştır.
"Transient reseptör potansiyeli (TRP) kanalları" kalsiyum (Ca+²) geçirgen katyonik bir kanal ailesidir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda bu ailenin bir üyesi olan Transient reseptör potansiyeli vaniloid 4 (TRPV4) kanallarının uterus miyometrial dokularında var oldukları, gebelikle beraber hem m-RNA hem de protein düzeyinde arttıkları tespit edilmiştir. TRPV4 kanal antagonistlerinin uterus kasılmalarının azaltılmasında ve erken doğumun önlenmesinde kullanılabilecekleri yapılan çalışmalarla gösterilmiştir. TRPV4 kanal agonisti GSK1016790A'nın sıçanlarda uterus kasılmalarını artırdığı gösterilmiştir. Ancak oksitosin desensitizasyonunda bu kanalların rolleri ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır.
Bu çalışmada izole organ banyosu ortamında oksitosin desensitizasyonu geliştirilen gebe ve gebe olmayan sıçanların uterus stripleri TRPV4 agonist ve antagonistine maruz bırakılarak uterus kasılmaları kaydedildi. Söz konusu kanalların oksitosin desensitizasyonunda uterus dokusu üzerindeki etkileri araştırıldı. 
Gebe ve gebe olmayan sıçanlarda oksitosin desensitizasyonu gerçekleşmiş dokularda GSK1016790A'nın oksitosin kadar kontraksiyonları artırdığı banyo ortamında GSK1016790A'nın varlığında kümülatif oksitosin uygulanmasının tek başına oksitosin uygulanmasından daha etkili olduğu tespit edildi. Bu etkinin farklı mekanizmalarla hücre içi Ca+² düzeyini artırıyor olmalarından kaynaklandığı düşünülmektedir.

Abstract:
Oxytocin is the most important hormone in the labor. It is responsible for the regulation of uterine contractions. Continuous exposure to high doses oxytocin causes oxytocin receptor desensitization. Oxytocin desensitization causes postpartum haemorrhage (PPH), which is caused by failure in the contraction of the uterus following delivery (uterine atony). These limitations in the use of oxytocin have led to need for new therapeutic targets in the regulation of uterine contractions.
	Transient receptor potantial (TRP) channels' are superfamily of cation channels mostly permeable to calcium. In recent years studies have shown that the presence of transient receptor potantial vanilloid 4 (TRPV4) channels, a member of this family, are present in uterine myometrial tissues. It was also found that mRNA and protein levels of these channels are increased with pregnancy. Studies have shown that TRPV4 channel antagonists can be used to reduce uterine contractions and prevent preterm labor. TRPV4 channel agonist GSK1016790A have also been shown to increase contractions rat uterus. However, no study has been done on the role of these channels in oxytocin desensitization.
In this study, uterus strips obtained from pregnant and nonpregnant rats, who developed Oxytocin desensitization in isolated organ bath environment, were exposed to TRPV4 agonist and antagonist. Uterus contractions were recorded and the effects of these channels in Oxytocin desensitization on uterine tissue were investigated.
In pregnant and non pregnant rats, it was determined that GSK1016790A increased contractions as much as oxytocin in oxytocin desensitized tissues, and cumulative oxytocin administration in the presence of GSK1016790A in organ bath was more effective that oxytocin administration alone. It is thought that this effect is due to the fact that they increase the intracelular Ca+² level by different mechanisms.