Metastatik renal hücreli kanser hastalarında birinci basamak tedavide nötrofil/lenfosit, platelet/lenfosit oranının ve HALP skorunun prognositik önemi
The prognocytic significance  of neutrophil/lymphocyte, platelet/lymphocyte ratio and HALP score in first line treatment in patients with metastatic renal cell cancer
Yazar: AHMET MERT DAĞ
Danışman: DOÇ. DR. TARIK SALMAN ; DOÇ. DR. UTKU OFLAZOĞLU
İzmir Katip Çelebi Üniversitesi / İzmir Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Onkoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Onkoloji = Oncology ; İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Birinci basamak sağlık hizmetleri = Primary health care ; Karsinoma = Carcinoma ; Karsinoma-renal hücreli = Carcinoma-renal cell ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Nötrofil/lenfosit oranı = Neutrophil/lymphocyte ratio ; Nötrofiller = Neutrophils ; Prognoz = Prognosis ; Sağkalım = Survival ; Trombosit/lenfosit oranı = Platelet/lymphocyte ratio ; Ölçekler = Scales

Özet:
Amaç: Bu çalışmada, hesaplanması oldukça pratik olan, aynı zamanda ucuz ve noninvaziv bir belirleyici olan periferik kan nötrofil/lenfosit ve platelet/lenfosit oranının ve HALP skorunun İleri Evre Renal Hücreli Kanser hastalarında prognostik bir rolü olup olmadığı ve sağkalım ile olan ilişkisinin araştırılması hedeflenmiştir.
 Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Atatürk Eğitim Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Kliniğinde Ocak 2015- Aralık 2021 yılları arasında İleri Evre Renal Hücreli Kanser tanısıyla takip edilen hastalar retrospektif olarak çalışmaya alındı. Hastaların yaş, cinsiyet, tanı yaşı, operasyon tarihi, metastaz durumu, patolojik bulgular, aldığı tedavi, tedaviye yanıt, nüks/progresyon tarihi kaydedildi.
Tüm verilerine ulaşılan 52 hasta çalışmaya dahil edildi.
İstatistiksel analizler, IBM® SPSS® 26 (SPSS Inc., Chicago, IL, ABD) yazılımı ile yapıldı. Değişkenlerin normal dağılıma uygunluğu analitik yöntemlerle (Kolmogorov-Smirnov/Shapiro¬Wilk testleri) kullanılarak incelendi. Tanımlayıcı analizler normal dağılan değişkenler için ortalama±standart sapma, normal dağılım göstermeyenler için ortanca (medyan) ve min-maks olarak verildi. Sosyodemografik ve klinik bilgilerden elde edilen kategorik değişkenler frekans ve yüzde değerleri verilerek tanımlayıcı istatistikleri yapıldı. NLR, PLR, MPV ve De Ritis Risk Oranına ait değerlerin HALP skoru ile ilişkisi Spearman's rho korelasyon testi ile incelendi. İlişkisi bulunan NLR ve PLR parametreleri ile HALP skoru arasında parametrik olmayan regresyon analizi ile kurulan model incelendi, anlamlı model kuruldu ve saçılım grafiği regresyon denklemi ile gösterildi. Receieve Operative Characteristics (ROC) analizi ile NLR, PLR, MPV, De Ritis Risk Oranı ve HALP skorlarına ait kesim değerleri (cut-off) oluşturulan düşük/yüksek gibi dikotom değişkenlerin genel sağkalım (OS) ve progresyonsuz sağkalım (PFS) süreleri üzerinde prediktif marker olup olamayacakları incelendi. Risk parametreleri, histolojik ve patolojik vb. ilgili parametreler ele alınarak Kaplan-Meier sağkalım analizi ile incelendi. p-değerinin 0,05'in altında olduğu durumlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
Bulgular:  Demografik özelliklere bakıldığında tanı anında metastatik olan toplam 52 hasta çalışmaya dahil edilmiş olup hastaların genel yaş ortalaması 58,9±12,0 yıl olarak bulunmuş ve minimum 27 maksimum 91 yaşında hasta vardır. Hastaların çoğunluğu  (71,2) erkek hastalardan oluşmaktaydı. Hastaların ECOG Performans Skorları incelendiğinde skorların 0-1 arası olduğu n=43 (%82,7)'ünün iyi performans gösterdiği kalan 9 hastanın performanslarının kötü olduğu belirlendi. IMDC Risk Skoru incelendiğinde 2 (%3.8) hastanın iyi risk grubunda olduğu, 29 (%55,8) hastanın orta risk grubunda olduğu ve 20 (%38,1) hastanın skorlarının kötü risk grubunda olduğu belirlendi. Hastaların 43'üne (%82,7) nefrektomi uygulandığı tespit edildi. 
Çalışmamızda OS için anlamlı ve belirleyici bir kesim noktası saptanamaması nedeni ile daha önce yapılmış olan yayınlardan ve ilgili çalışmalardan elde edilen ve NLR, PLR, HALP, MPV Ve De Ritis  için sıklıkla kullanılan değerlerden olan sırasıyla 2,60, 220, 20, 7,5, 1,85 kesim değeri ile bir değerlendirme yapıldı. 
NLR, PLR, HALP ve De Ritis Skorları için Genel sağkalım süresi üzerinde istatistiksel açıdan anlamlı belirgin bir kesim noktası saptandı. MPV'de ise anlamlı bir kesim süresi saptanamamıştır.
NLR düşük (<2.60) olan grupta median genel sağkalım 38,9 ay, yüksek olan grupta 22,5 ay ile iki grup arasında anlamlı istatistiksel fark saptandı. (p=0,031). 
PLR düşük (<220) olan grupta median genel sağkalım 30,4 ay, yüksek olan grupta 20,1 ay ile iki grup arasında anlamlı istatistiksel fark saptandı. (p=0,019).
HALP düşük (<20,0) olan grupta median genel sağkalım 19,8 ay, yüksek olan grupta 31 ay ile iki grup arasında anlamlı istatistiksel fark saptandı. (p=0,041).
De Ritis Skoru düşük (<1,85) olan grupta median genel sağkalım 12,1 ay, yüksek olan grupta 29,3 ay ile iki grup arasında anlamlı istatistiksel fark saptandı. (p=0,003).
Çalışmamızda ayrıca HALP skoru ile NLR, PLR, MPV ve De Ritis Risk oranlarına ait skorlar arasında ilişkiye bakılmıştır. İstatistiksel olarak anlamlı olarak ve en iyi ilişki (negatif yönde güçlü korelasyon) PLR ve ikinci sırada (negatif yönde orta korelasyon) NLR ile olduğu tespit edilmiştir (sırasıyla; r=-,0891, r=-0,451, Spearman's rho korelason analizi uygulandı). MPV ve De Ritis Risk oranları ile istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır. 
Sonuç: Tümöre karşı gelişen immün yanıtın dolaylı bir göstergesi olarak değerlendirebileceğimiz NLR, PLR, HALP ve DeRitis skorlamaları ucuz, kolay bakılabilen, noninvaziv olabilecek belirteçlerdir. Bazı sınırlamalar ve daha fazla doğrulama gerekli olmasına rağmen, sonuçlarımız tedavi öncesi yüksek NLR ve PLR düzeylerinin ve düşük HALP ve DeRitis skorlarının metastatik ileri evre renal hücreli kanser hastalarında kötü prognostik gösterge olduğunu ve genel sağkalım açısından kötü prognositik olabileceği açısından yol gösterici olarak kullanılabiliceğinin ipuçlarını vermektedir. 

Anahtar Kelimeler: Renal Hücreli Kanser, Nötrofil/Lenfosit oranı (NLR),  Platelet/Lenfosit oranı (PLR), HALP skoru, De Ritis Oranı, MPV, Genel Sağkalım

Abstract:
Objective: In this study, it was aimed to investigate whether peripheral blood neutrophil/lymphocyte and platelet/lymphocyte ratio and HALP score, which is a very practical, inexpensive and noninvasive determinant, have a prognostic role in patients with Advanced Renal Cell Cancer and their relationship with survival.
Materials and Methods: In our study, patients who were followed up with the diagnosis of Advanced Renal Cell Cancer in Izmir Katip Çelebi University Atatürk Training and Research Hospital Medical Oncology Clinic between January 2015 and December 2021 were included in the study retrospectively. The patients' age, gender, age at diagnosis, date of operation, metastasis status, pathological findings, treatment received, response to treatment, date of recurrence/progression were recorded.
Fifty-two patients whose data were available were included in the study.
Statistical analyzes were performed with IBM® SPSS® 26 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) software. The conformity of the variables to the normal distribution was examined using analytical methods (Kolmogorov-Smirnov/Shapiro¬Wilk tests). Descriptive analyzes were given as mean±standard deviation for normally distributed variables, median and min-max for non-normally distributed variables. Descriptive statistics were made by giving frequency and percentage values of categorical variables obtained from sociodemographic and clinical information. The relationship between the NLR, PLR, MPV and De Ritis Risk Ratio values with the HALP score was analyzed using Spearman's rho correlation test. The model established by non-parametric regression analysis between the correlated NLR and PLR parameters and the HALP score was examined, a meaningful model was established and the scatter plot was shown with the regression equation. The cut-off values of NLR, PLR, MPV, De Ritis Risk Ratio and HALP scores were created by Receieve Operative Characteristics (ROC) analysis, predictive of the overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) times of dichotomous variables such as low/high. It was examined whether they could be markers or not. Risk parameters, histological and pathological etc. The relevant parameters were examined by Kaplan-Meier survival analysis. Cases with a p-value below 0.05 were considered statistically significant. 
Results: Considering the demographic characteristics, a total of 52 patients who were metastatic at the time of diagnosis were included in the study, the mean age of the patients was 58.9±12.0 years, and there were a minimum of 27 patients and a maximum of 91 years of age. Majority of the patients (71.2) were male patients. When the ECOG Performance Scores of the patients were examined, it was determined that the scores were between 0-1, and the performance of the remaining 9 patients, of which n=43 (82.7%) performed well, was poor. When the IMDC Risk Score was examined, it was determined that 2 (3.8%) patients were in the good risk group, 29 (55.8%) patients were in the medium risk group, and 20 (38.1%) patients were in the bad risk group. Nephrectomy was performed in 43 (82.7%) of the patients. Since a significant and determinative cut-off point for OS could not be determined in our study, the cut-off values for NLR, PLR, HALP, MPV and De Ritis, which were obtained from previous publications and related studies, were determined as 2.60, 220, 20, 7.5, 1.85, respectively.
A statistically significant cut-off value on overall survival time was determined for NLR, PLR, HALP and De Ritis Scores. No significant cut-off value was found in MPV.
A significant statistical difference was found between the two groups, with a median overall survival of 38.9 months in the group with low NLR (<2.60) and 22.5 months in the group with high NLR. (p=0.031).
There was a significant statistical difference between the two groups, with a median overall survival of 30.4 months in the group with low (<220) PLR and 20.1 months in the group with high PLR. (p=0.019).
A significant statistical difference was found between the two groups, with a median overall survival of 19.8 months in the group with low HALP (<20.0), and 31 months in the group with high HALP. (p=0.041).
There was a significant statistical difference between the two groups, with a median overall survival of 12.1 months in the group with a low (<1.85) De Ritis Score, and 29.3 months in the group with a high score. (p=0.003).
In our study, the relationship between the HALP score and the scores of NLR, PLR, MPV and De Ritis Risk ratios was also examined. Statistically significant and the best correlation (strong negative correlation) was found with PLR and second (negative moderate correlation) with NLR (r=-.0891, r=-0.451, respectively; Spearman's rho correlation analysis was applied). No statistically significant correlation was found with MPV and De Ritis Risk ratio.
Conclusion: NLR, PLR, HALP and DeRitis scores, which we can evaluate as an indirect indicator of the immune response against the tumor, are cheap, easy to look at, and noninvasive markers. Although some limitations and further validation are required, our results suggest that high NLR and PLR levels and low HALP and DeRitis scores before treatment are poor prognostic indicators in metastatic advanced renal cell cancer patients and can be used as a guide in terms of poor prognosticity in terms of overall survival.

Keywords: Renal Cell Cancer, Neutrophil/Lymphocyte ratio (NLR), Platelet/Lymphocyte ratio (PLR), HALP score, De Ritis Ratio, MPV, Overall Survival