Atomoksetin tedavisi gören dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu olan çocuklarda CYP2d6 gen polimorfizmlerinin tedavi yanıtına etkisi
Effect of CYP2d6 gene polymorphisms on treatment response in children with attention deficit and hyperactivity disorder treated with atomoxetine
Yazar: HALİL İBRAHİM KOÇ
Danışman: DOÇ. DR. AHMET İLTER GÜNEY
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2020
Konu: Genetik = Genetics ; Psikiyatri = Psychiatry ; Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Atomoksetin = Atomoxetine ; Hiperaktiviteli dikkat eksikliği bozukluğu = Attention deficit disorder with hyperactivity ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Sitokromlar = Cytochroms ; Tedavi = Treatment

Özet:
Amaç: Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB), çocuk psikiyatri hastalıkları arasında sıklıkla görülen bozukluklardandır. Atomoksetin DEHB tedavisinde tercih edilen ve bir seçici norepinefrin geri alım inhibitörüdür. Atomoksetinin metabolizması karaciğerde CYP2D6 enzimi ile gerçekleştirilmektedir. CYP2D6 enzimini kodlayan gen oldukça polimorfiktir. CYP2D6 polimorfizmleri çeşitli hastalıkların tedavisinde klinik etkide değişkenliğe yol açmaktadır. Bu tez çalışmasında DEHB tanısı almış ve atomoksetin tedavisi gören çocuklarda CYP2D6 allelik varyantları ile atomoksetine verilen yanıt arasındaki ilişkinin araştırılması amaçlanmıştır. 
Gereç ve yöntem: Çalışmaya 50 DEHB tanısı almış ve atomoksetin tedavisi gören çocuk ile birlikte 54 sağlıklı (normal) çocuk dahil edildi. CYP2D6 genindeki polimorfizmlerin saptanması için her bir hastadan 5 ml tükürük temin edilerek hastanın DNA izolasyonu yapıldı. DNA'lardan gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (GZ-PZR) ile CYP2D6*3 ve CYP2D6*4 varyantlarının tespiti gerçekleştirildi. Elde edilen veriler istatistiksel açıdan değerlendirildi.
Bulgular: CYP2D6*3 ve CYP2D6*4 allelleri ile hastaların tedaviye yanıtı arasında ilişki bulunamadı. Homozigot yabanıl tip CYP2D6*4 genotipine sahip olgular DEHB grubunda daha fazla oranda saptandı. Cinsiyetler arasında düzelme seviyesi karşılaştırıldığında kadınların %50'sinin daha kötüleştiği bulundu. Yan etki şiddeti karşılaştırmasında tedavinin kadınların işlevselliğini önemli derecede etkilediği görüldü.
Sonuç: Genotip-fenotip ilişkisine uygun olarak optimal ilaç tedavisinin sağlanması, DEHB tedavisinde kullanılan atomoksetin başta olmak üzere CYP2D6 enzimi tarafından metabolize edilen ilaçlarla ilgili prospektif çalışmaların daha geniş toplumlarda ve daha fazla polimorfizmin incelenmesi ile mümkün olacaktır.
Anahtar kelimeler: DEHB, atomoksetin, CYP2D6

Abstract:
Objective: Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is one of the common disorders among pediatric psychiatric diseases. Atomoxetine is a selective norepinephrine reuptake inhibitor that is preferred in ADHD treatment. The metabolism of atomoxetine is carried out in the liver with the enzyme CYP2D6. The gene encoding the CYP2D6 enzyme is highly polymorphic. CYP2D6 polymorphisms cause variability in clinical effect in the treatment of various diseases. In this thesis, it is aimed to investigate the relationship between CYP2D6 allelic variants and the response to atomoxetine in children diagnosed with ADHD and treated with atomoxetine.
Material and methods: The study included 50 children with ADHD and 54 children with normal (control group). To detect polymorphisms in the CYP2D6 gene, 5 ml of saliva was obtained from each patient and DNA isolation of the patient was performed. CYP2D6*3 and CYP2D6*4 variants were detected with real-time polymerase chain reaction (qPCR) from DNA. The data obtained were evaluated statistically.
Results: No relation was found between the CYP2D6*3 and CYP2D6*4 alleles and the patients' response to treatment. Patients with homozygous wild-type CYP2D6*4 genotype were found to be more common in the ADHD group. When the level of improvement between genders was compared, it was found that 50% of women worsened. In the comparison of severity of side effects, it was seen that the treatment significantly affected the functionality of women.
Conclusion: Providing optimal drug therapy in accordance with the genotype-phenotype relationship will be possible through the study of prospective studies on wider societies and more polymorphism related to drugs metabolised by the enzyme CYP2D6 used in the treatment of ADHD.

Keywords: ADHD, atomoxetine, CYP2D6