Mesanenin değişici epitel hücreli karsinomlarında antimetastatik gen Nm23 ve HER-2/neu'nun klasik prognostik parametrelerle karşılaştırılması ve prognostik önemi /
Yazar: REMZİ ARSLAN
Danışman: DOÇ.DR. FAZLI ERDOĞAN
Atatürk Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2006
Konu: Patoloji = Pathology

Özet:
IVÖZETSon yıllarda mesanenin değişici epitel hücreli karsinomlarının görülme oranıgittikçe artmaktadır. Dünya sağlık teşkilatı (WHO)'nın verilerine göre mesane kanserleridünya genelinde tüm kanserler içerisinde 7. (%3,2) en sık gözlenen kanserlerdir. Yinedünyada her yıl yaklaşık 260,000 erkek ve 75,000 kadın yeni mesane kanseri vakasıtespit edilmektedir. Görülme sıklığı yaşla birlikte artmaktadır. 40 yaş altında veçocuklarda nadir gözlenirken 60 yaş üzerinde ise sıklık artmaktadır.Gelişmiş ülkelerde gelişmekte olan ülkelerden 6 kat daha sık gözlenmektedir.Bunda. gelişmiş ülkelerdeki sanayileşmenin sonucu çevresel kirlenmenin ve sanayiatıklarına daha fazla maruz kalınmanın kanserojen etkiyi başlatacağı ileri sürülennedenler arasındadır.Mesane kanserlerinin en sık ve en iyi bilinen nedenleri arasında başta sigaraiçimi, olmak üzere mesleki olarak aromatik aminlere yoğun olarak maruz kalınması,fenasetin ve siklofosfamid gibi medikal ilaçların tedavi amacıyla kullanılması, özellikleschistosoma hematobiumun neden olduğu paraziter enfeksiyonlar, üriner kanalın diğerenfeksiyon ve taşları yanı sıra daha bir çok neden sayılmaktadır.Tüm kanser vakalarında olduğu gibi, mesane karsinomlarında da erken tanınınprognoza olumlu etkisi olduğu bilinmektedir. Ancak özellikle mesanenin kas tabakasınainvazyon oluşturmuş vakalarda 5 yıllık hayatta kalım oranları % 20 ler düzeyineinmektedir. Bu nedenle mesane karsinomları' nın prognozlarının belirlenmesinde evre,tümör grade, tümöral invazyon derinliği, tümör boyutu gibi prognostik değerlendirmeleryanısıra bu tümörlerde oluşan gen mutasyonları, normal ve mutant gen ürünleri deson yıllarda yaygın olarak prognostik öneme sahip olup olmadıkları araştırılmakta vebilim dünyasına sunulmaktadır.Son yıllarda insan genom dizininin belirlenmesi için yapılan araştırmalar,genlerin ve bu genlerin kodladığı proteinlerin yapıtaşlarının anlaşılması, tümörbelirleyicilerinin geliştirilmesine büyük katkı sağlamıştır. Bu tip tümör belirleyicilerikanserin prognozu ve tedaviye yanıtın tahmini gibi konularda gelecekte oldukça önemlibilgiler verebilecekler ve rutin kullanım imkanı bulabileceklerdir. NM23 antimetastatikgeni ve HER2/neu (c-erbB-2) geni son yıllarda oldukça sık olarak insanorganizmasında görülen tüm tümörlerde araştırılmaktadır.Nm23 geni ekspresyonu çok değişik insan tümörlerinde araştırılmıştır. Ancakfarklı sonuçlar tespit edilmiştir. Örneğin; invaziv meme karsinomları, prostatadenokarsinomları, serviks karsinomları, tiroid, kolon, mide gibi tümörlerde nm23Vekspresyonu azalması veya kaybının tespit edilmesi metastaz potansiyelini artıracağıve kötü prognostik değer taşıyacağı iddia edilmiştir.Mesane kanserlerinde yapılan çalışmalarda da değişik veriler elde edilmiştir.Yapılan incelemelerin birçoğunda özellikle kasa invazyon gösteren tümörlerde nm23-H1 ekspresyonunun arttığı ve bunun kötü prognostik değer taşıdığı tespit eden raporedilmektedir. Ancak bazı raporlar ise bu bulguları doğrulamamaktadır.İnsan genom projesinin verilerine göre insan genomundaki yaklaşık 32,000genin %20'si sinyal iletiminde görev alan proteinleri kodlamaktadır. Bunlardan birisi deepidermal growth faktör reseptör (EGFR) ailesinden olan Her2/neu (c-erb-B-2) dir. Bureseptörlere ulaşan bozuk sinyallerin malign transformasyon ve progressyonoluşturduğuna inanılmaktadır.Yapılan araştırmalarda c-erbB-2 nin artmış ekspresyonu over ve memekanserlerinde agressif davranış ve kötü prognoz ile ilişkili olduğu bilinmektedir. Aynızamanda yüksek c-erbB-2 ekspresyonu olan over kanserlerinin kemoterapi ye dirençliolduğu kabul edilmektedirHe2/neu invaziv gelişen mesane kanserlerinin %10-50 sinde overekspreseedilirken %10-20 sinde amplifiye olur.Bütün bu açıklamalar ışığında antimetastatik gen nm23-H1 ve c-erbB-2 nin aynıkromozomda lokalize olması ve mesanede yapılan araştırmaların sınırlı sayıda olmasıbu iki genetik materyalin daha fazla incelemeye gerek gösterdiği ortadadır.Bu maksatla araştırmamız da 2000-2006 yılları arasında sistektomi ile tedaviedilmiş ve mesanenin değişici epitel ( ürotelyal ) karsinomu tanısı almış, 50 olgu dahiledilmiş ve bu olguların yaş, cins, tümöral invazyon derinliği, tümör grade, lenfovaskülerinvazyon, makroskopik çap ve farklı difransiasyon alanları ile nm23-H1 ve c-erbB-2ekspresyonları karşılaştırılması amaçlanmıştır.Çalışmamızda tümöral invazyon derinliği, makroskopik çap, lenfovaskülerinvazyon varlığı ve skuamöz diferansiasyonla nm23-H1 ekspresyonu arasındaistatistiksel olarak anlamlı ilişki tespit edilmiştir. C-erb-2 ile invazyon derinliği arasındaanlamlı ilişki belirlenmiştir. Diğer parametrelerin kendi aralarında anlamlı ilişkibulunmasına rağmen nm23-H1 ve c-erbB-2 ile bu ilişki bulunmamıştır.Anahtar kelimeler; Ürotelyal karsinom, nm23-H1,c-erbB-2

Abstract:
VIABSTRACTIn recent years, the rate of ürotheliaal carcinoma of bladder has beenincreasing. According of WHO data, bladder carcinoma is the 7th most common canceramong the all of cancers in world. Each year in 260.000 male and 75.000 female newbladder cancer cases are determined in world. Worldwlde ratio M/F is 3,5. Theaccuırence of this cancers increases with age. İt is rare among children and under 40,frequency increases in people over 60.İt is seen 6 times more often in developed countries than developing countries.İn developed countries enviromental pollution and industrial waste because ofindustrialization begin carcinogenetic efect.The most common and best-known reason of bladder carcinoma are tobaccosmoking. Other etyolojical factors include exposure of occupational aromatic amines,using of medical drugs such as phanecetine, cyclophosphamid .a.g, chronic infectionscaused by schistosomia haemetobium and other infection and stones.As in all of cancers, in bladder cancer it is known that to early diagnosis haspositive effect to prognosis. But the survival rate for in cases in which bladder formsinvasion to muscle layer decreasing to level of %20. Progres in early detection andtreatment of bladder cancer has improved the prognosis with five years survival rates%60-70.İt is important determinate for prognosis of bladder carcinoma such as tumorgrade, invasion depth, tumour diameter and vascular invasion. These tumours is notconsidered to be familial disease. However in these tumours, genetic mutations ,normally and mutant genetic products are important. In recent years have beensearched if they have prognostic importance or not and it has been presented toscientic world.In recent years, human genomic maps have contributed to development oftumour determiners and understanding of protein buldingstones which genes code.These kind of tumor determiners will give as very important information about,prognosis and reaction the cure of tumours. And they will find a chance for routineusage.Nm23-H1 antimetastatic genes and HER-2/neu (C-ERBb-2) genes are oftensearched in all tumours that are seen in human organism. Nm23 genes expression issearched in various human tumors . But different results were determined. For exampleVIIit was claimed that in invasive breast carcinoma prostatic adenocarcinomas cervixcarcinomas, colon, stomach tumours determination of decrease nm23-H1 expressionof loss of it. İt will increase the metastasis potential and it will have bad prognosticvalueThis genes in bladder carcinomas had been studied. But different data areobtained. İn most of the studies it is reported that nm23-H1 expression decreasesmuscle invasive carcinomas. İn muscle invasive tumours which show poor prognosis.And this marker has bad prognostic value but some studies not confirm this. Thesestudies claim that muscle invasive bladder carcinomas show that high nm23-H1expression.According to human genom Project data, 32.000 genes are in human genomcodes. These genes is charge with signal transmission. One of them is HER-2/neuwhich is included epidermal growth factor receptors. İt is claimed that the bad signalswhich reach to this receptor form malign transformation begins and progression.In these studies it is known that increased expression of HER-2/neu hasagressive behavior in breast carcinomas and connected with poor prognosis. Also , itis accepted that over cancers which have high HER-2/neu expression are resistanttowards chemotherapy . İn bladder carcinomas , HER-2/neu ekpression is %10-50overexpressed, but it is amplified in %10-20These studies have shown that it is not clear that two genetic materials must beexamined carefully as nm23-H1 and HER-2/neu are localized in the same chromosomeand the studies in bladder cancer are limited.Thus in our research, between 2000-2006, 50 case that were cured cystectomywere included, and it was aimed to compare these cases ages, kind, tumour invasiondepth, macroscopict umour diameter, vascular invasion, different differantiation andnm23-H1 and HER2/neu.In our study, statisticaly significant relationship has been determined betweentumoral invasion depth and nm23-H1 expression. A significant relationship has beendetermined between HER-2/neu and invasion depth. A sinificant relationshipdetermined among invasion deepth, grade, vasculary invasion and squamousdiferantiation. There is no relationship between nm23-H1 and HER-2/2 neu.Key words: nm23-H1, HER-2/neu, Bladder carcinoma