Adenozin reseptörlerinin morfin bağımlılığı ve yoksunluğunda nucleus accumbens'teki rolü
The role of adenosine receptors in morphine dependence and withdrawal in the nucleus acumbens
Yazar: MAHLUGA JAFAROVA DEMİRKAPU
Danışman: DOÇ. DR. HASAN RACİ YANANLI
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Dahili Tıp Bilimleri Bölümü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Uyuşturucu Alışkanlığı ve Alkolizm = Drug Addiction and Alcoholism
Dizin: Adenozin = Adenosine ; Morfin = Morphine ; Narkotik bağımlılığı = Narcotic dependence ; Nükleus akümbens = Nucleus accumbens ; Reseptörler = Receptors

Özet:
Opioidler analjezi tedavisinde kullanılan en etkili ajanlardır. Ancak kullanımları sırasında bağımlılık, tolerans, bırakıldıklarında ise yoksunluk sendromunun gelişmesine yol açmaktadırlar. Opioid bağımlılığını ve yoksunluğunu etkileyen mekanizmalar arasında adenozinerjik sistemin de bulunduğunu gösteren çeşitli çalışmalar mevcuttur.
	Bu çalışmada adenozin A1 reseptör agonisti CPA ve A2A reseptör antagonisti SCH58261'in nükleus akümbens kabuk (NAcc) bölgesine uygulamalarının naloksonla tetiklenmiş morfin yoksunluğu sırasında yoksunluk bulguları, nükleus akümbensteki (NAc) dopamin ve noradrenalin düzeyleri ve lokomotor aktivite (LMA) üzerine etkileri araştırılmıştır.
	Naloksonla tetiklenen morfin yoksunluğu öncesi NAcc'e CPA (0.5 mg/ml ve 1.0 mg/ml, bilateral 250 nl) uygulanması, DMSO grubuyla karşılaştırıldığında, modifiye Gellert-Holtzman yoksunluk skalasını (p<0.05) ve ağırlık kaybını baskılamış (p<0.05), NAc'deki dopamin (p<0.05, p<0.01) ve noradrenalin (p<0.01) düzeylerini ise artırmıştır. 
	Naloksonla tetiklenen morfin yoksunluğu öncesi NAcc'e SCH58261 (0.35 mg/ml ve 0.70 mg/ml, bilateral 250 nl) uygulanması, DMSO grubuyla karşılaştırıldığında, yoksunluk skalasını baskılamıştır (p<0.01). 0.70 mg/ml SCH58261 NAc'deki dopamin (p<0.01) ve noradrenalin (p<0.05) düzeylerini, 1.40 mg/ml SCH58261 ise noradrenalin düzeylerini (p<0.05) artırmıştır.
	Kontrol grubunda NAcc'e CPA (1.0 mg/ml, bilateral 250 nl) uygulaması tüm LMA parametrelerini baskılamış (p<0.05 - p<0.01), NAc bölgesindeki dopamin (p<0.01) ve noradrenalin (p<0.05) düzeylerini ise artırmıştır.
	Bu çalışmada adenozin A1 agonisti ve A2A antagonisti doza bağımlı olarak morfin yoksunluğunda görülen davranışları baskılamış, NAc'de dopamin ve noradrenalin seviyelerini artırmıştır. Bu sonuçlar adenozinerjik sistemin morfin yoksunluğunun tedavisinde potansiyel bir mekanizma olarak araştırılması gerektiğini göstermektedir.

Abstract:
Opioids are the most effective analgesic agents but have serious adverse effects limiting their use such as opioid dependence which cause tolerance and withdrawal. However, the underlying mechanism of opioid addiction and withdrawal is not fully clarified. There are several studies indicating a relationship between adenosinergic system and drug addiction. 
	The aim of this study was to investigate the effects of selective A1 receptor agonist CPA and selective A2A receptor antagonist SCH58261 on withdrawal symptoms, concentration of dopamine and noradrenaline in the nucleus accumbens (NAc) and locomotor activity (LMA), during naloxone precipitated withdrawal in morphine dependent rats.  
	Local CPA (0.5 mg/ml and 1.0 mg/ml, bilateral 250 nl) administration into nucleus accumbens core (NAcc) decreased Gellert–Holtzman withdrawal scale (p<0.05) and weight loss (p<0.05), increased concentrations of dopamine (p<0.05, p<0.01) and noradrenaline (p<0.01) in the NAc during naloxone induced withdrawal. 
	Local SCH58261 (0.35 mg/ml and 0.70 mg/ml, bilateral 250 nl) administration into NAcc decreased Gellert–Holtzman scale (p<0.01) during naloxone induced withdrawal. Local administration of SCH58261 0.70 mg/ml increased concentrations of dopamine (p<0.01) and noradrenaline (p<0.05), local administration of SCH58261 1.40 mg/ml increased concentrations of noradrenaline (p<0.05) during naloxone induced withdrawal. Local CPA (1.0 mg/ml, bilateral 250 nl) administration into NAcc in non-dependent rats decreased all parameters of LMA (p<0.05 - p<0.01) and increased concentrations of dopamine (p<0.01) and noradrenaline (p<0.05) in the NAc.
	Our findings suggest that administration of A1 agonist and A2A antagonist significantly decreased withdrawal behaviors and increased dopamine and noradrenaline levels in opioid withdrawal in a dose-dependent manner. This results demonstrate that adenosine receptors should be examined as a potential mechanism that can be exploited for the treatment of morphine withdrawal.