Fare beyninde dorsal rafe çekirdeği nöronlarında pindololün serotonin cevabı üzerine etkisi
Effect of pindolol on serotonin response in dorsal raphe nucleus neurons in mice brain
Yazar: BURAK YAMAN
Danışman: PROF. DR. RAMAZAN BAL
Gaziantep Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Fizyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2019
Konu: Fizyoloji = Physiology
Dizin: Beyin = Brain ; Depresyon = Depression ; Fareler = Mice ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Nöronlar = Neurons ; Pindolol = Pindolol ; Serotonin = Serotonin

Özet:
Majör depresyon gibi duygudurum bozukluklarının tedavisinde antidepresan ilaçlar etkilidir. Ancak kullanılmaya başlandığı ilk birkaç gün içerisinde serotonerjik dorsal rafe çekirdeği nöronlarında somatodendritik bölgede serotonin artışına yol açarak bu nöronların inhibisyonuna neden olmaktadırlar. Antidepresan ilaçlarla birlikte kullanıldığında pindololün bu inhibisyonu ortadan kaldırabileceği geçmiş çalışmalarda raporlanmıştır. Bu çalışmada 28-34 günlük Balb/c ırkı fareler kullanılmıştır. İn vitro yama kenetleme tekniği kullanılarak canlı dorsal rafe çekirdeği dorsal altçekirdeği (DRD) nöronlarından elektrofizyolojik kayıtlar elde edilmiştir. Yapılan deneylerde DRD nöronlarında serotonin (25µM) istirahat zar potansiyelinde 14.3 ± 3.14 mV (n=9) hiperpolarizasyona (p˂0.05) ve 23,36 ± 3,79 pA (n=27) dışa doğru akıma neden olmuştur. Bu etki ayrı ayrı kinin (GIRK blokörü, 1mM), WAY-100135 (5-HT1A blokörü, 21 µM) ve pindolol (10µM) ön uygulaması ile inhibe edilmiştir. (p˂0.05). 8-OHDPAT (5-HT1A agonisti, 30µM) serotonin benzeri dışa doğru akıma yol açmıştır (p˃0.05) ve bu akım pindolol (10µM) ön uygulaması ile inhibe edilmiştir (p˂0.05). İn vivo davranış deneylerinde, kuyruk asma ve zorunlu yüzme testlerinde pindolol (15 mg/kg/gün) – venlafaksin (20 mg/kg/gün) kombinasyonu, lokomotor aktivitede değişikliğe yol açmadan kontrol grubuna göre immobilizasyon süresini istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşürmüştür (p<0.05) . Venlafaksin ya da pindolol tek başına uygulandığında immobilizasyon süresini istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşürmemiştir (p>0.05). Bu çalışmada pindololün antidepresan ilaçların dorsal rafe çekirdeğinde yol açtığı serotonin artışından kaynaklanan inhibisyonu burada bulunan 5-HT1A otoreseptörlerini inhibe ederek engelleyebilme potansiyeline sahip olduğu gösterilmiştir. Ayrıca pindololün venlafaksinle birlikte kullanıldığında antidepresan etki açısından venlafaksini potansiyalize edebildiği davranış deneyleriyle gösterilmiştir. Özellikle antidepresan tedaviye cevap vermeyen duygudurum bozukluklarının tedavisinde geri alım inhibitörü antidepresan ilaçlarla pindolol kombine edilerek antidepresan etkinliğin artması sağlanabilir.

Abstract:
Antidepressants are effective in treatment of mood disorders like major depression. However, in the first few days of their usage, they lead to increase in serotonin level in the somatodendritic region of the serotonergic dorsal raphe nucleus (DRN) neurons, inhibiting the serotonergic neurons locally. Pindolol may eliminate this inhibition when used in combination with antidepressants. In this research, Balb/c mice, 28-34 days-old, were used. Electrophysiological recordings from the neurons in the dorsal subnucleus of the dorsal raphe were obtained by using the patch clamp technique. Serotonin application (25µM) resulted in 14.3 ± 3.14 mV (n = 9) hyperpolarization (p˂0.05) of resting membrane potential and induced an outward current by 23.36 ± 3.79 pA (n = 27). This effect was inhibited by pre-administration of quinine (GIRK blocker, 1mM), WAY-100135 (5-HT1A blocker, 21 µM) and pindolol (10µM) separately. (P˂0.05). 8-OHDPAT (5-HT1A agonist, 30µM) induced a serotonin-like outward flow (p˃0.05), which was inhibited by pre-administration of pindolol (10µM) (p˂0.05). Besides, combination of venlafaxine (20 mg/kg/day) and pindolol (15 mg/kg/day) significantly reduced immobilization time compared to the control group in tail suspension test and forced swimming test (p<0.05) without any change in locomotor activity. Venlafaxine or pindolol alone did not significantly reduce immobilization time (p>0.05). In conclusion, pindolol, which blocks somatodendritic 5-HT1A receptors, has the potential to prevent the inhibition of serotonergic neurons resulting from increased serotonin levels in the DRN after antidepressant use. Hence, pindolol can potentiate antidepressant effect of venlafaxine. In the mood disorders that do not respond to antidepressant treatment, pindolol is likely to increase the effectiveness of antidepressant drugs when given in combination.