Sülfonamit artığı taşıyan yeni pirazol türevlerinin sentezi ve sitotoksik etkilerinin araştırılması
Synthesis of new pyrazole derivatives containing sulfonamide moiety and investigation of their cytotoxic effects
Yazar: DİLAN ÖZMEN ÖZGÜN
Danışman: PROF. DR. H. İNCİ GÜL
Atatürk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Amaç: Bu tez çalışmasında yeni bir antikanser ilaç adayı bulmak amacıyla 4-(3,5-diaril-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il) benzensülfonamit yapısına sahip yeni bileşiklerin sentezlenmesi ve sitotoksik aktiviteleri ile mutajenik özelliklerinin belirlenmesi amaçlandı.
Materyal ve Metot: Bu çalışmada ilk adımda Claisen-Schmidt yöntemi ile şalkon türevleri, ikinci adımda p-hidrazinobenzensülfonamit hidroklorür ile metanol/etanol içinde katalitik miktarda glasiyel asetik asit varlığında geri çeviren soğutucu altında ısıtılması ile 1-95 nolu türevler sentezlenmiştir. Sentezlenen bileşiklerin MTT yöntemi ile bazı kanser hücre hatları [Ca9-22 (diş eti), HSC-2 (ağız), HSC-3 (dil), HSC-4 (dil)] ve normal hücrelere [HGF (diş eti fibroblast), HPLF (periodontal ligament fibroblastları)] karşı sitotoksisitesi, etkili bileşiklerin hücre siklusu analizleri, QSAR analizleri literatür yöntemine göre gerçekleştirildi ve Ames/Salmonella test sistemi ile mutajenik özellikleri araştırıldı.
Bulgular: Bileşiklerin kimyasal yapıları 1H NMR, 13C NMR ve HRMS ile aydınlatılmıştır. 67 adet bileşik (8, 9, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 43, 44, 51, 52, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 64, 65, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95) yenidir. Bileşiklere ait NMR ve HRMS spektral bulguları, sitotoksik aktivite bulguları, hücre siklusu analizleri, QSAR analiz bulguları ve mutajenite analiz bulguları bölüm 4'te sunulmuştur.
Sonuç: Tez kapsamında 95 adet bileşik (1-95), % 20-98 verimle sentezlenmiştir. 67 adet bileşik yenidir. Çalışılan tüm bileşikler içinde, 3-asetiltiyofenden türeyen bileşik 94 (PSİ1:155.1, PSİ2:145.7), en yüksek PSİ2 değeri ile sitotoksisite/antikanser etkisi açısından tezin lider bileşiği olarak belirlenmiştir. Etkili bulunan bileşik 14, 16, 31, 43, 56, 63, 77, 80, 87 ve 94' ün hücre siklusu analizleri yapılmış, farklı fazlarda etkinlikleri görülürken en aktif bileşik olan 94, subG1 yüzdesini indüklememiştir. 1-95 bileşikler, 5 mM konsantrasyona kadar genotoksik etki göstermemiştir. QSAR analizi yapılan bileşiklerin fizikokimyasal özelliklerine göre aktivite ve seçiciliklerindeki değişiklikler gözönüne alınarak farklı modifikasyonlar üzerine çalışmalar yapılabilir.

Anahtar Kelimeler: Mutajenite, pirazolin, sitotoksisite, sülfonamit, şalkon

Abstract:
Aim: In this thesis, it was aimed to synthesize new compounds with 4-(3,5-diaryl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl) benzenesulfonamide structure and to determine their cytotoxic activities and mutagenic properties in order to find a new anticancer drug candidate.
Material and method: In this study, chalcone derivatives were synthesized by Claisen-Schmidt method in the first step, and compounds numbered 1-95 by heating under reflux in the presence of catalytic amount of glacial acetic acid in methanol/ethanol with p-hydrazinobenzenesulfonamide hydrochloride in the second step. Cytotoxicity of synthesized compounds with MTT method using some cancer cell lines [Ca9-22 (gingival), HSC-2 (mouth), HSC-3 (tongue), HSC-4 (tongue)] and normal cells [HGF (gingival fibroblast), HPLF (periodontal ligament fibroblasts)], cell cycle analyzes of effective compounds, QSAR analyzes were performed according to the literature method and with the Ames/Salmonella test system their mutagenic properties were investigated.
Results: The chemical structures of the compounds were elucidated by 1H NMR, 13C NMR and HRMS. 67 compounds (8, 9, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 43, 44, 51, 52, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 64, 65, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95) are new. NMR and HRMS spectral findings, cytotoxic activity findings, cell cycle analyzes, QSAR analysis findings and mutagenicity analysis findings of the compounds are presented in section 4.
Conclusion: Within the scope of the thesis, 95 compounds (1-95) were synthesized with 20-98 % yield. 67 compounds are new. Among all studied compounds, compound 94 derived from 3-acetylthiophene (PSI1:155.1, PSI2:145.7) was determined as the leader compound of the thesis in terms of cytotoxicity/anticancer effect with the highest PSI2 value. Cell cycle analyzes of the effective compounds 14, 16, 31, 43, 56, 63, 77, 80, 87 and 94 were performed, and their activity was observed in different phases, while the most active compound, 94, did not induce the percentage of subG1. Compounds 1-95 did not show genotoxic effects up to 5 mM concentration. Considering the changes in activity and selectivity according to the physicochemical properties of the compounds analyzed for QSAR, studies on different modifications can be made.

Key Words: Chalcone, cytotoxicity, mutagenity, pyrazoline, sulfonamide