Meme kanserli hastaların klinikopatolojik özellikleri ve BRCA-1/ BRCA-2 mutasyonlarının araştırılması
The research of clinicopathologic characteristics and BRCA-1/ BRCA-2 mutations of patients with breast cancer
Yazar: TÜLİN AKAGÜN
Danışman: PROF. DR. FAZIL AYDIN
Karadeniz Teknik Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2009
Konu: Genetik = Genetics ; Onkoloji = Oncology
Dizin: Genler = Genes ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Mutasyon = Mutation ; Neoplazmlar = Neoplasms

Özet:
Giriş ve Amaç: Meme kanseri kadınlarda görülen en sık kanserdir ve etyolojisinde çevresel faktörler, hormonal faktörler ve genetik yatkınlık gibi çok sayıda faktör rol oynar. Meme kanserine genetik yatkınlıktan sorumlu olan genlerin başında BRCA-1 ve BRCA-2 gelmektedir. BRCA-1 ve BRCA-2 herediter meme kanserlerinin %30-70'inden sorumludur. Bu mutasyonlar farklı çalışmalarda farklı oranlarda tespit edilmiştir. Bizim araştırmamızın amacı Doğu Karadeniz bölgesi'nde yaşayan meme kanserli hastaların klinikopatolojik özelliklerini ve BRCA mutasyon oranlarını ortaya koymaktır.Materyal ve Metod: Bu çalışmaya Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi Farabi Hastanesi Tıbbi Onkoloji polikliniğine mayıs 2007- haziran 2008 tarihleri arasında başvuran meme kanseri tanısı konmuş 211 hasta dahil edildi. Çalışmaya dahil edilen tüm hastaların demografik, çevresel, ailesel ve reproduktif özellikleri sorgulandı. Hastaların dosyalarından patoloji raporları incelendi, tümörün patolojik özellikleri, hastalığın evresi, metastaz ve lokal nüks varlığı kaydedildi. Ayrıca hastaların, meme kanseri ile ilgili bilgi düzeyini belirlemeye yönelik sorular soruldu. Bu hastalardan BRCA-1 ve BRCA-2 mutasyon analizi için kan alındı ve Multiple Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) yöntemiyle mutasyon analizi yapıldı. Sayım ile elde edilen veriler sayı ve yüzde, niceliksel veriler ise ortalama ± standart sapma ile gösterildi. Ölçümsel verilerin karşılaştırılmasında student t testi, niteliksel verilerin kaşılaştırılmasında Ki-kare testi kullanıldı ve p< 0,05 anlamlı olarak değerlendirildi.Bulgular: Bu çalışmada meme kanserli hastaların genel yaş ortalamasının 50,7 olduğu ve ilk tam zamanlı gebelik yaş ortalamasının 21,8 olduğu tespit edildi. Meme kanserli hastaların %13,7'sinin hiç doğum yapmamış olduğu ve emzirme öyküsü olan hastaların ortalama emzirme süresinin 11,2 ay olduğu saptandı. Meme kanserli hastaların %21,3'ünün birinci derece akrabalarında meme kanseri öyküsü olduğu ve %33,6'sının birinci derece akrabalarında meme kanseri dışında kanser öyküsünün olduğu tespit edildi. Hastalarda en sık görülen tümör histolojik tipinin infiltratif duktal karsinom (hastaların %83,8'inde tespit edildi) olduğu ve hastaların %45,2'sinin ER, %37,9'unun PR ve %33,3'nün cErbB-2 pozitif tümöre sahip olduğu tespit edildi. Hastaların %33,4'nün histolojik grade'i 3 olan ve %29,9'nun nükleer grade'i 3 olan tümöre sahip olduğu saptandı. Tanı anında hastaların %5,7'sinin metastatik hastalığa sahip olduğu ve görüşme anında metastatik hastalığa sahip olan 61 hastada en sık saptanan uzak organ metastazının kemik metastazı olduğu tespit edildi. Hastaların %79,6'sının hastalanmadan önce kendi kendine meme muayenesi yapmayı bilmediği ve yapmadığı saptandı. Kırk yaş üstü hastaların sadece %16,7'sinin tarama amacıyla mamografi çektirmiş olduğu tespit edildi. Hastaların %26,5'unun triple negatif hastalığa sahip olduğu, triple negatif olan hastaların olmayanlarla karşılaştırıldığında histolojik grade'i daha yüksek tümörlere sahip olduğu (p= 0.009) ve triple negatif olan hastaların olmayanlara göre daha büyük çapta tümöre sahip olduğu tespit edildi (p=0.024). Meme kanserli hastaların %1,9'unda (4 hastada) BRCA-1 gen mutasyonunun pozitif olduğu saptandı. BRCA-1 gen mutasyonu tespit ettiğimiz iki hastamızda 21. ekzonda delesyon, kalan iki hastamızda da 18 ve 19. ekzonlarda delesyon tespit edildi. Hastalarda BRCA-2 gen mutasyonu tespit edilmedi.Tartışma: Bizim sonuçlarımızda hastaların özellikleri, literatürde belirtilen meme kanseri klinik ve patolojik özellikleriyle uyumludur. Bizim çalışmamızda triple negatif olan hastaların histolojik grade'nin yüksek ve tümör çapının büyük olması literatürle uyumlu bir bulgudur. Literatürde farklı ülkelerde meme kanserli hastalarda farklı yöntemlerle yapılan çok sayıda araştırmada farklı BRCA mutasyon analiz sonuçları elde edilmiştir. Araştırmalardaki hasta gruplarının özellikleri ve kullanılan yöntemlerin duyarlılıkları birbirinden farklıdır. Bu nedenle BRCA-1 ve BRCA-2 gen mutasyonu pozitiflik oranları kullanılan yönteme, hasta gruplarının özelliklerine, araştırılan toplumun etnik ve genetik özelliklerine göre farklılık gösterebilmektedir. Bizim araştırmamız, Türk hastalarda BRCA mutasyon analizi için yeni bir yöntem olan MLPA analizinin ilk kez kullanılması ve sonucunda Türk hastalarda delesyon tespit edilen ekzonları ortaya koyması açısından önemlidir. Türk hasta populasyonunda BRCA-1/BRCA-2 gen mutasyonu oranının ve mutasyon tiplerinin belirlenebilmesi açısından daha kapsamlı araştırmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Introduction and Aim: Breast cancer is the most common malignancy in women. The etiology of breast cancer is multifactorial, involving environmental, hormonal factors and genetic susceptibility. BRCA-1 and BRCA-2 are two major susceptibility genes for breast cancer. Between 30-70 percent of hereditary breast cancers thought to be attributable to mutations in BRCA-1 or BRCA-2. The aim of our study is to investigate the clinicopathologic characteristics and BRCA mutations of patients with breast cancer living in the northeast region of Turkey.Materials and Methods: In this study, 211 in or outpatients diagnosed as breast cancer in Department of Medical Oncology, School of Medicine, Karadeniz Technical University between the dates may 2007 and june 2008. All patients were asked about demographic, environmental, familial and reproductive traits. Pathologic reports, pathology of tumor, stage of disease, metastasis and locoregional recurrence were determined from patients files. Besides these, patients were asked about awareness of breast cancer, the screening methods and practice of breast self-examination. Patients were screened for mutations in BRCA-1 and BRCA-2 with MLPA test. Analysis of data obtained by count were shown with number and percent, quantitive data were shown with mean±standart deviation. Data obtained by measurement were compared with student t test, quantitive data were compared with chi-square test. P values <0,05 were considered to be significant.Results: In this study, mean age of breast cancer patients was 50,7 and mean age at first birth was 21,8. Percentage of nullipar breast cancer patients was 13,7 and mean breastfeeding duration of patients having history of breastfeeding was 11,2 months. The percentage of patients having first-degree relatives with breast cancer was 21,3 and besides breast cancer patients having first-degree relatives with history of other cancers was 33,6. It was detected that the most common tumor type is invasive ductal cancer (83,8% of patients), morover 45,2% of patients were ER, 37,9% of patients were PR and 33,3% of patients were c-ErbB-2 positive. It is shown that at the time of diagnosis 5,7% of patients have metastatic disease and at the time of interview 61 patients had distant metastasis. The location of metastatic occurrence was mainly in bone (38,9%). When the patients were asked about breast self-examination (BSE), a high proportion of patients (79,6%) stated they had no sufficient information about BSE and they had no practice of BSE. Percentage of triple negative patients was 26,5%. Patients with triple negative tumors in our study had more frequently histologic high grade tumors than non-triple negative tumors (p=0,009) and also triple negative patients had larger tumor size (p=0,024). In our study large genomic rearrangements in BRCA-1 were detected in four (1,9%) patients. Two of them had exon 21 deletion and the rest of them had exon 18-19 deletion. But no BRCA-2 rearrangements were detected in our study population.Conclusions: In our findings, patients? characteristics are consistent with the literature. In accordance with the literature patients with triple negative tumors had more frequently high grade tumors and larger tumor size. In literature different mutation analysis results were found in different countries by using different test techniques. Patients? characteristics and sensitivities of all methods were different in these studies. Due to these factors, BRCA mutation rates were different. In conclusion, our present data suggest that large genomic rearrangements? rate in BRCA-1 was 1,9% and no BRCA-2 rearrangements were detected among Turkish patients. Furthermore, this is the first study that MLPA was used to screen BRCA-1 and BRCA-2 mutations in Turkish population. However, more comprehensive studies were needed.