Beta3-adrenoseptörlerin kardiyak iskemi reperfüzyon hasarı üzerindeki etkileri
The effects of beta3-adrenoceptors on cardiac ischemia reperfusion injury.
Yazar: DENİZ KALELİ DURMAN
Danışman: PROF. DR. B.SÖNMEZ UYDEŞ-DOĞAN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2008
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Beta3-adrenoreseptörlerin (AR) kalpteki varlığı yaygın olarak tanımlanmasına rağmen kardiyak kontraktilite üzerindeki etkileri halen tartışmalıdır. Buna ilaveten, iskemi repürfüzyon hasarı üzerindeki etkileri ile ilgili olarak yeterli veri bulunmamaktadır. Bu çalışmada, iskemi öncesi veya iskemi sonrası beta3-AR aktivasyonunun iskemi-reperfüzyon hasarına bağlı bozulan kardiyak fonksiyonu modifiye edip etmediği araştırılmıştır. Selektif beta3-AR agonisti BRL37344'ün (10-9-10-6M) etkisi tek başına, selektif beta3-AR antagonisti SR59230A varlığında veya SR59230A'nın nonselektif beta1/2-AR antagonisti nadolol ile kombinasyonu varlığında incelenmiştir. Langendorff izole perfüze sıçan kalpleri 30 dakika süreyle global iskemiye, ardından 1 saat süreyle reperfüzyona tabi tutulmuşlardır. BRL37344, 10-7M ve 10-6M konsantrasyonlarda iskemi öncesi uygulandığında, konsantrasyon-bağımlı olarak akut pozitif inotropik, kronotropik ve koroner akımı arttırıcı etkilere neden olmuş ve iskemi sonrası kardiyak kontraktiliteyi arttırmıştır. SR59230A (10-5M), BRL37344 (10-6M) `ün akut ve iskemi sonrası etkilerini azaltmış, SR59230A ve nadolol (10-5M) kombinasyonu ise iskemi sonrası yararlı etkilerini tamamen geriye döndürmüştür. BRL37344, 10-8M konsantrasyonda nadolol varlığında uygulandığında ise akut negatif inotropik etkiye neden olmuş ancak, iskemi sonrası bozulmuş kardiyak fonksiyonlar üzerinde herhangi bir etki oluşturmamıştır. BRL37344'ün 10-8M ve 10-6M konsantrasyonlarda reperfüzyon esnasında uygulanması ise kardiyoprotektif bir etkiye neden olmamıştır. Kardiyak fonksiyonel bulguları destekleyici olarak, BRL37344 uygulaması miyokardiyal hasarın biyokimyasal belirteçlerinin (Kreatin kinaz ve Troponin-I) düzeylerinde ve infarkt alanında benzer olumlu değişikliklere neden olmuştur. Bulgularımız, BRL37344'ün iskemi öncesinde uygulandığı takdirde yüksek konsantrasyonlarda miyokardı iskemi-reperfüzyon hasarından koruyabileceğini ve bu etkilerine hem beta3-AR'ler hem de beta1/2-AR aktivasyonunun aracılık ettiğini göstermektedir.

Abstract:
Although beta3-adrenoceptors (AR) have extensively been characterized in the heart, their effectiveness in cardiac contractility is still in contraversy. In addition, no sufficient data is available in relation to its function in ischemia-reperfusion injury. Herein, we investigated whether activation of beta3-ARs before or after ischemia could modify the deteriorated cardiac function in ischemia-reperfusion injury. The effect of selective beta3-agonist, BRL37344 (10-9-10-6M) was investigated in the absence and presence of a specific beta3-AR antagonist, SR59230A or its combination with a nonselective beta-1/2-AR antagonist, nadolol. Langendorff-perfused isolated rat hearts were subjected to 30 min global no-flow ischemia followed by 1h reperfusion. BRL37344 produced concentration-dependent acute positive inotropic and chronotropic effects, increased coronary flow and enhanced postischemic cardiac contractility when administered at 10-6M and 10-7M concentrations before ischemia. SR59230A (10-5M) significantly attenuated the acute and postischemic effects of BRL37344 (10-6M), whereas, combination of SR59230A with nadolol (10-5M) completely reversed its postischemic protective influence. BRL37344 produced acute negative inotropic effect at 10-8M concentration, when administered in the presence of nadolol, without affecting the deterioted postischemic cardiac functions. Application of BRL37344 at 10-8 and 10-6M concentrations at reperfusion did not produce a cardioprotective effect. In proportional to cardiac functions, biochemical markers of myocardial damage (Creatine kinase, Troponin-I) and the infarct area displayed similar favourable changes with BRL37344. Hence, our results suggested that higher concentrations of BRL37344 may protect myocardium from ischemia-reperfusion injury by activation of beta3-AR as well as beta-1/2-ARs when used before ischemia.