Yenidoğanın deneysel hiperoksik akciğer hasarı modelinde klaritromisin, montelukast ve pentoksifilin tedavilerinin histolojik düzeyde etkinliğinin araştırılması
Assessment of histological efficiency of clarithromycin, montelukast, and pentoxifylline treatments on experimental neonatal hyperoxic lung injury model
Yazar: KORCAN DEMİR
Danışman: DOÇ.DR. ABDULLAH KUMRAL
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2007
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
YEN DOĞANIN DENEYSEL H PEROKS K AKC ĞER HASARI MODEL NDEKLAR TROM S N, MONTELUKAST VE PENTOKS F L N TEDAV LER N NH STOLOJ K DÜZEYDE ETK NL Ğ N N ARAŞTIRILMASIÖZETAmaç: Günümüzde bronkopulmoner displazi için etkinliği kanıtlanmış bir tedavimodeli bulunmamaktadır. Bu çalışmada klaritromisin, montelukast ve pentoksifilintedavilerinin tek başlarına ve kombine kullanımının, hiperoksiye bağlı akciğer hasarınıngiderilmesindeki etkinliğini histopatolojik düzeyde değerlendirmek amaçlandı.Gereç ve Yöntem: Deney, Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Deneysel HayvanLaboratuvarı'nda, altı gruba ayrılan toplam 47 yavru yenidoğan sıçan ile postnatal 3-13.günler arasında gerçekleştirildi. Grup 1'de bulunan sıçanlar kontrol grubu olarak oksijenemaruz bırakılmayıp oda havasında tutuldu. Grup 2 (klaritromisin), 3 (montelukast), 4(pentoksifilin), 5 (klaritromisin + montelukast + pentoksifilin) ve 6 (plasebo) pleksiglastanimal edilen kapalı alanda tutulup deney süresince hiperoksiye (%90 Â± 2) maruz bırakıldı.Postnatal 14. günde torakotomi ile çıkarılan akciğerlerde alveolar yüzey alanı, fibrozis ve düzkas aktin ekspresyonu değerlendirildi. Ortalama alveol alanları değerlerinin karşılaştırılmasıiçin one-way ANOVA, fibrozis skorlarının oranları için Kolmogorov-Smirnov veimmünohistokimyasal skorların karşılaştırılmasında Kruskal-Wallis ile Mann Whitney-Utestleri kullanıldı.Bulgular: Ortalama alveolar yüzey alanı (Âµm2), grup 6'da yer alan sıçanlarda, grup 1'debulunanlara göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha düşük bulundu (50.2 Â± 10.4 ve 65.3Â± 2.7, p=0.001). laç tedavileri, tek başına kullanıldığında, ortalama alveolar yüzey alanıaçısından plaseboya üstün bulunmadı. Kombine tedavi ise plasebo tedavi alan gruba göreanlamlı olarak daha yüksek ortalama akciğer alanı değerleri ile sonuçlandı (64 Â± 3 ve 50.2 Â±10.4, p=0.002). Fibrozis, grup 6'da yer alan sıçanlarda, grup 1'de bulunanlara göre anlamlıolarak fazla bulundu (p=0.007). laç tedavileri tek başına veya kombine kullanıldığındafibrozis açısından plasebo gruptan istatistiksel olarak farklı bulunmadı. mmünohistokimyasaldeğerlendirme sonucunda, grup 6'da yer alan sıçanlardaki düz kas aktin ekspresyonu, grup1'e göre anlamlı olarak yüksek saptandı (Ortanca aktin skoru, 6 [0-12] ve 2 [1-4], p=0.045).laç tedavileri, tek başına kullanıldığında, düz kas aktin ekspresyonu açısından plaseboyaüstün bulunmadı. Kombine tedavi ise plasebo tedavi alan gruba göre anlamlı olarak dahadüşük aktin skorları ile sonuçlandı (Ortanca aktin skoru, 0 [0-1] ve 6 [0-12], p=0.005).1Sonuç: Klaritromisin, montelukast ve pentoksifilin kombine ilaç tedavisinin, yenidoğansıçanlarda gerçekleştirdiğimiz hiperoksik akciğer hasar modelinde plasebo tedaviye göreüstün olduğu saptanmıştır. Bu çalışma, karmaşık patofizyolojik süreçlere sahip ve yerleşiketkili tedavi stratejilerinin bulunmadığı yeni BPD'de, kombine ilaç kullanımının başarılıolabileceğini göstermektedir.Anahtar Kelimeler: Hiperoksik akciğer hasarı, bronkopulmoner displazi, yenidoğan,klaritromisin, montelukast, pentoksifilin.2

Abstract:
ASSESSMENT OF HISTOLOGICAL EFFICIENCY OF CLARITHROMYCIN,MONTELUKAST, AND PENTOXIFYLLINE TREATMENTS ONEXPERIMENTAL NEONATAL HYPEROXIC LUNG INJURY MODELSUMMARYObjective: Currently, there is no such treatment regimen which is demonstrated to beefficient in bronchopulmonary dysplasia. In this study, it is aimed to assess the efficiency ofclarithromycin, montelukast, and pentoxifylline treatments, alone and combinated, inreducing the hyperoxic lung injury at the histopathologic level.Material and Methods: The experiment was carried out in Experimental AnimalLaboratory, Dokuz Eylul University Medical School with total 47 newborn rat pups dividedto six groups during postnatal day 3 and 13. The rats belonging to group 1 were designated ascontrol group and kept in room air without exposure to hyperoxia. Group 2 (clarithromycin),3 (montelukast), 4 (pentoxifylline), 5 (clarithromycin + montelukast + pentoxifylline), and 6(plasebo) were kept in Plexiglas chamber and exposed to hyperoxia (%90 Â± 2) throughout theexperiment. Alveolar surface area, fibrosis, and smooth muscle actin expression was assessedin the lungs, which were resected by thoracotomy on the postnatal day 14. One-way ANOVAtest was used for comparison of mean alveol area values, Kolmogorov-Smirnov analyses forcomparison of the ratio of fibrosis scores, and Kruskal-Wallis test together with MannWhitney-U test for the comparison of immunohistochemical scores.Results: Mean alveolar surface area (Âµm2) was found statistically significantly lower inthe group 6 rats with respect to group 1 (50.2 Â± 10.4 and 65.3 Â± 2.7, p=0.001). Drugtreatments, when used separately, were not detected superior to placebo regarding meanalveolar surface area. Combination treatment resulted in significantly higher mean lung areavalues with respect to placebo treatment group (64 Â± 3 and 50.2 Â± 10.4, p=0.002). Fibrosiswas found significantly high in the group 6 rats with respect to group 1 (p=0.007). Drugtreatments, when used separately or in combination, were not found statistically differentfrom placebo group regarding fibrosis. In consequence of immunohistochemical analyses, thesmooth muscle actin expression in the group 6 rats was detected significantly high withrespect to group 1 (Median actin score, 6 [0-12] ve 2 [1-4], p=0.045). Drug treatments, whenused separately, were not detected superior to placebo regarding smooth muscle actinexpression. Combination treatment resulted in significantly lower actin scores with respect toplacebo treatment group (Median actin score, 0 [0-1] ve 6 [0-12], p=0.005).3Conclusion: It is detected that clarithromycin, montelukast, and pentoxifyllinecombination treatment was superior to placebo treatment in the hyperoxic lung injury modelperformed on newborn rats. This study indicates that administration of drug combinationmight be successful in the new BPD, which has complex pathophysiologic processes andlacks established efficient treatment strategies.Key Words: Hyperoxic lung injury, bronchopulmonary dysplasia, newborn,clarithromycin, montelukast, pentoxifylline.4