Prostetik metalik kapaklı hastalarda varfarin kullanım zamanının, kararlı antikoagülasyon sağlama üzerine etkisi
The effect of warfarin usage time on provided anticoagulation in patients with prosthetic metalic valve patients
Yazar: ÖMER FURKAN DEMİR
Danışman: DOÇ. DR. FATMA ÖZLEM ARICAN ÖZLÜK
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kardiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Kardiyoloji = Cardiology
Dizin: Antikoagülanlar = Anticoagulants ; Bursa = Bursa ; Kalp kapak protezleri = Heart valve prosthesis ; Kalp kapakçıkları = Heart valves ; Varfarin = Warfarin ; İlaç kullanımı = Drug utilization ; İlaç kullanımını değerlendirme = Drug utilization review

Özet:
GİRİŞ VE AMAÇ: Metalik prostetik kapaklı hastalarda antikoagülasyonu sağlamak için, çalışmalar ışığında elimizdeki tek ilaç tedavisi vitamin K antagonisti olan varfarindir. Varfarin tedavisinde kan ilaç düzeyleri, kişinin metabolizma hızına, beslenme alışkanlıklarına, kullanılan ek diğer ilaçlara bağlı olarak değişmektedir. Bu değişen ilaç düzeyleri ile hastalarda kararlı antikoagülasyonu sağlamak zor olmaktadır ve bunu sağlamak için hastalar sık aralıklarla INR (Internationel Normalized Ratio- Uluslararası Düzeltme Oranı) düzeyi kontrolleri ile takip edilmektedir. Bu takiplerde elde edilen INR değerleri ile hastaların uygun Terapötik Aralık (TTR)'da olup olmadığı değerlendirilmektedir. Kardiyoloji pratik uygulamamızda, genel öneri olarak görülen varfarinin akşam alınmasının bilimsel karşılığı net olarak bilinmemektedir. Günlük pratik kardiyoloji uygulamasında ilacın zamanlaması ile ilgili net bilgiler olmadığı için hekimden hekime değişen ampirik uygulamalar mevcuttur (sabah kahvaltısı sonrası, akşam yemeği sonrası gibi). Kronoterapik açıdan ilacın verilme saati, varfarinin yiyecekler ile etkileşiminin yüksek olması ve sirkadiyen ritimden etkilenme olasılığı nedeni ile mutlaka irdelenmesi gereken bir husus teşkil etmektedir. Bizim bu çalışmadaki amacımız, bizim hasta popülasyonumuzda varfarin tedavisinde kararlı düzeyi elde edebildiğimiz ideal zamanı değerlendirmek ve saptamaktır. Varfarinin antikoagülan etkisinin stabilitesi üzerine uygulama zamanının (sabah ve akşam) etkisini değerlendirmek ve aynı hasta popülasyonunda uygun zamanı belirlemek için bu araştırma yapılması planlanmıştır.  
MATERYAL VE METOD:  Prostetik kalp kapağı ile takipli, en az 6 aydır varfarin tedavisi almakta olan, kararlı INR değerlerine sahip olan 60 hasta çalışmaya dâhil edildi. Prospektif olarak yürütülen çalışmamızda hasta alımı ve takipleri Bursa Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kardiyoloji bölümünde, 1 Mart 2020 ile 31 Mayıs 2020 tarihleri arasında tamamlanmıştır. 
Tüm hastalara, ilk etapta bir ay boyunca varfarini saat 19.30-20.00 aralığında almaları belirtildi. Bu süreçte 15 günde bir olmak üzere hastalardan bir ay boyunca iki kez INR değeri bakıldı. Daha sonra aynı hasta grubunun varfarini alım zamanı 09.30-10.00 aralığında olacak şekilde düzenlenip hastalar benzer şekilde bir ay daha yakından takip edildi. Yine benzer şekilde hastalardan 15 gün ara ile iki kez kan INR düzeyi değerlendirmesi yapıldı. Bu örneklerdeki INR değerleri göz önüne alınarak TTR akşam (ilacı akşam kullanırken tespit edilen INR düzeylerinden hesaplanan terapötik aralıktaki yüzde) ve TTR sabah (ilacı sabah kullanırken tespit edilen INR düzeylerinden hesaplanan terapötik aralıktaki yüzde)  değerleri Rosendaal metodu ile hesaplandı. 
Hastalardan çalışmaya başlamadan önce, son bir ay içinde yapılmış olan hemogram ve biyokimya tahlilleri incelenerek değerlendirmeye alındı. Hastaların çalışmaya alınmadan önceki son üç ay içindeki INR değerleri değerlendirildi. Boy ve kilo ölçümleri çalışma süresince aylık olarak bakıldı. Her vizitte klinik durum, kan basıncı, ek ilaç kullanımı, varfarin ilaç uyumu ve haftalık dozu kontrol edilip kayıt altına alındı. 
BULGULAR: Çalışmaya 66 adet metalik kapak ile takipli hasta alındı. 6 hafta takipleri sırasında çalışmadan dışlandı ve 60 hasta ile çalışmaya devam edildi. Bu hastalardan 38 tanesi kadın (%63,3) ve 22 tanesi erkekti (%36,7). 60 hastanın 35 tanesi MVR (%58,3), 15 tanesi AVR (%25) ve 10 tanesi AVR+MVR (%16,7) ile takipli hastalardı. Metalik kalp kapağına sahip hastaların sabah ve akşam varfarin kullanımına göre INR sonuçları ve TTR değerleri karşılaştırıldığı zaman, TTR değerlerinde anlamlı farklılık saptanmadı. Hastaların TTR sabah ve TTR akşam değerleri kıyaslandığında, sabah kullanımda daha yüksek TTR yüzdesi elde edilmesine karşın, bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (Sırasıyla %66,23 ± 40,7 vs %64,12 ± 41,13, p=0.783). Fakat hastalar varfarini sabah kullanmaya başladığı zaman INR değerlerinde anlamlı yükseklik saptandı. Sabah varfarin kullanırken ortalama INR değeri ve akşam varfarin kullanırken ortalama INR değeri kıyaslandığında, sabah kullanımda ortalama INR değeri amlamlı olarak yüksek saptandı (Sırasıyla 3,06 ± 0,47 vs 2,73 ± 0,53, p=0.001). Bu farklılık TTR değerleri hesaplanırken kullandığımız rosendaal metodunun limitasyonlarından kaynaklanıyor olabilir. Ayrıca hasta popülasyonumuzun uzun süredir varfarin kullanıyor olması (9,9 ± 6,6 yıl), bazal TTR değerlerinin %69,98±24,4 gibi yüksek bir değere sahip olmasında etken olabilir. Uzun süredir ilacı kullanmakta olan hastalarımız ilaç konusunda yeterli bilinç düzeyine sahip bir popülasyonu temsil etmektedir.
Hastaların demografik verilerini bildirmek için tanımlayıcı istatistikler kullanıldı. Veriler, sürekli değişkenler için ortalama ± standart sapma ve kategorik değişkenler için yüzde olarak ifade edildi. Çalışmamız süresince hesaplanan değişkenleri karşılaştırmak için paired sample t testi kullanıldı (sabah ve akşam ilaç kullanım zamanı). P <0,05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Tüm istatistiksel analizler SPSS sürüm 22.0 (IBM-SPSS Inc., Armonk, NY, ABD) kullanılarak yapıldı.
SONUÇ: Varfarinin sabah ve akşam kullanımı arasında haftalık kullanılan tablet sayısında anlamlı değişiklik olmamasına karşın, sabah varfarin kullananlarda INR değerleri anlamlı olarak yüksek saptanmıştır. Hastaların sabah INR değerlerinde anlamlılığa ulaşan yükseklik mevcut iken, TTR değerlerinde bu durum karşılık bulmamıştır. Bunun önemli bir nedeni olarak, prostetik kapak nedeni ile varfarin kullanan hastalarda INR kararlılığını değerlendirmede Rosendaal Yönteminin ciddi kısıtlılıklar içermesi olabileceği düşünülmüştür. Bu çalışmanın sonuçları ışığında özellikle prostetik kapağı olan hastalarda ve hedef INR değerini elde etmede zorlanılan hasta grubunda sabah varfarin alımının göz önüne alınabileceğini ve özellikle hedef INR değeri daha yüksek olan gruplarda sabah varfarin alımı ile daha iyi sonuçlar elde edilebileceği sonucunu ileri sürmekteyiz ileri sürmekteyiz.
Anahtar Kelimeler: Varfarin, Metalik prostetik kapak, INR, Terapotik range, Kronoterapi

Abstract:
INTRODUCTION AND OBJECTİVE: In order to provide anticoagulation in patients with metallic prosthetic valves, the only drug treatment we have is warfarin, a vitamin K antagonist. Blood drug levels in warfarin treatment vary depending on the person's metabolism rate, nutritional habits, and other medications used. It is difficult to achieve stable anticoagulation in patients with these varying drug levels, and patients are followed by frequent INR level controls to achieve this. The INR values obtained during these follow-ups are evaluated whether the patient is in the appropriate Therapeutic Range (TTR). In our cardiology practice, the scientific response of taking warfarin as a general recommendation is not known. Since there is no clear information about the timing of the drug in daily practical cardiology practice, there are empirical applications varying from doctor to doctor (such as after breakfast, after dinner). Chronotherapically, the time of taking the drug is an issue that must be examined due to the high interaction of warfarin with food and the possibility of being affected by the circadian rhythm. Our aim in this study is to evaluate and determine the ideal time in our patient population, in which we can achieve stable levels of warfarin treatment. This research is planned to evaluate the effect of time of administration (morning and evening) on the stability of warfarin's anticoagulant effect and to determine the appropriate time in the same patient population. 
MATERIAL AND METHOD: Sixty patients with prosthetic heart valves, on warfarin therapy for at least 6 months, and stable INR values were included in the study. In our prospective study, patient recruitment and follow-up was completed in Bursa Yüksek İhtisas Training and Research Hospital Cardiology Department between March 1, 2020 and May 31, 2020.
All patients were instructed to first take warfarin for a month between 19.30 and 20.00. During this period, INR values were measured twice for a month, once every 15 days. Later, the warfarin intake time of the same patient group was arranged in the range of 09.30-10.00 and the patients were followed closely for a similar month. Similarly, blood INR levels were evaluated twice with 15 days intervals from the patients. Considering the INR values in these samples, TTR evening (therapeutic range calculated from INR levels detected when using the drug in the evening) and TTR morning (therapeutic range calculated from the INR levels detected when using the drug in the morning) values were calculated with the Rosendaal method.
Before starting the study, the hemogram and biochemistry tests performed in the last month were examined and evaluated. The INR values of the patients in the last three months before enrollment were evaluated. Height and weight measurements were taken monthly during the study. Clinical status, blood pressure, additional drug use, warfarin drug compliance and weekly dosage were checked and recorded at each visit.
RESULT: 66 patients with metallic valves were included in the study. During the 6-week follow-up, he was excluded from the study and the study continued with 60 patients. 38 of these patients were female (63,3%) and 22 were male (36,7%). 35 of the 60 patients were followed up with MVR (58,3%), 15 with AVR (25%) and 10 with AVR + MVR (16,7%). When the INR results and TTR values of patients with metallic heart valves were compared according to morning and evening warfarin use, no significant difference was found in TTR values. When patients' TTR morning and TTR evening values were compared, although a higher percentage of TTR was obtained in morning use, this difference was not statistically significant (%66,23 ± 40,7 vs %64,12 ± 41,13, respectively, p=0.783). However, when the patients started to use warfarin in the morning, a significant increase in INR values was found. When the mean INR value when using warfarin in the morning and mean INR value when using warfarin in the evening were compared, the mean INR value in morning use was found to be significantly higher (3,06 ± 0,47 vs 2,73 ± 0,53, respectively, p=0.001). This difference may be due to the limitations of the rosendaal method we use when calculating TTR values. In addition, the fact that our patient population has been using warfarin for a long time (9,9 ± 6,6 years) may have a high baseline TTR value of %69,98±24,4. Our patients, who have been using the drug for a long time, represent a population with sufficient awareness about the drug.
Descriptive statistics were used to report patients' demographic data. Data are expressed as mean ± standard deviation for continuous variables and percentages for categorical variables. Paired sample t test was used to compare the variables in the study periods (morning and evening drug using period). A p value <0.05 was considered statistically significant. All statistical analyses were performed using SPSS version 22.0 (IBM-SPSS Inc., Armonk, NY, USA).
CONCLUSION: Although there was no significant change in the number of tablets used weekly between morning and evening use of warfarin, a significant increase was found in INR values in those who used warfarin in the morning. While there was a significant increase in the morning INR values of the patients, this significance was not reflected in the TTR values. An important reason for this may be the serious limitations of the rosendaal method in evaluating the stability of INR in patients using warfarin due to the prosthetic valve. In the light of the results of this study, we suggest that warfarin intake in the morning can be considered especially in patients with prosthetic valve and in the group of patients who have difficulty in achieving the target INR value, and that better results can be obtained with morning warfarin intake, especially in groups with higher target INR values.
 Key Words: Warfarin, Metallic prosthetic valve, INR, Therapeutic range, Chronotherapy