Cohen Sendromu klinik tanısı almış hastalarda tüm ekzom dizilemeyle bilinen ve yeni mutasyonların araştırılması
Investigation of known and novel mutations by exome sequencing in patients with Cohen Syndrome
Yazar: ECE GÜL
Danışman: PROF. DR. BEYHAN TÜYSÜZ
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2013
Konu: Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Genetik-medikal = Genetics-medical ; Mikrosefali = Microcephaly ; Moleküler genetik = Molecular genetic ; Mutasyon = Mutation ; Obezite = Obesity ; Zeka geriliği = Mental retardation

Özet:
Cohen sendromu (CS; MIM #216550) klinik tablonun oldukça değişken olduğu, mental retardasyon, postnatal mikrosefali, fasiyel dismorfizm, trunkal obezite, eklem laksitesi, pigmenter retinopati/miyopi ve nötropeniyle karakterize nadir görülen otozomal resesif bir hastalıktır. Hastaların çoğunluğu Finlandiya?dan bildirilmekle birlikte etnik olarak farklı kökenlerden olan hastalarda COH1 (VPS13B)  gen mutasyonlarının hastalığa neden olduğu gösterilmiştir. Finli hastalarda founder mutasyona bağlı olarak homojen bir fenotip gözlenirken, diğer kohortlarda klinik spektrum çok geniştir ve gen üzerinde 100?den fazla mutasyon bildirilmiştir. Klinik olarak Cohen tanısı alan hastaların büyük kısmında COH1?de homozigot ya da birleşik heterozigot mutasyonlar bulunmakla beraber bazı hastalarda sadece heterozigot mutasyon bildirilmiş ya da mutasyon bulunamamıştır. Hastaların çoğunda terminasyon mutasyonları görülür, missense mutasyonlar ya da büyük delesyonlar daha nadirdir. Bu çalışmada Cohen Sendromu klinik tanısı almış, daha önce COH1 geninde sanger dizileme ile mutasyon bulunmayan 4 aileden 7 hasta dahil olmak üzere toplam 7 aileden 12 hastada ekzom dizileme yapılmıştır. Tüm ekzom dizilemeyi takiben sanger dizileme, COH1 geninde bilinen ya da yeni mutasyonların tanımlanması ve konfirme edilmesi yanı sıra ?Cohen-benzeri? fenotipe neden olabilecek aday genleri belirlemek amacıyla kullanılmıştır. COH1 geninde bir hastada daha önce bildirilmiş homozigot nonsense mutasyon ve iki etkilenmiş kardeşte ise yeni bir homozigot splice site mutasyonu tespit edilmiştir. Diğer hastalarda COH1?de homozigot, heterozigot ya da birleşik heterozigot mutasyon bulunamamıştır. Bu hastalardan bazıları için fenotipe etkisi olabilecek olası aday gen varyantları belirlenmekle birlikte, bunlardan hiçbiri aileler arasında ortak değildi. Verilerimiz Türkiyeli Cohen ya da Cohen-benzeri hastalarda klinik ve genetik heterojeniteyi ortaya koymaktadır. 

Anahtar Kelimeler: Cohen Sendromu, COH1, VPS13B, mutasyon, ekzom, genetik heterojenite

Abstract:
Cohen syndrome (CS; MIM #216550) is a rare autosomal recessive disorder with variability in the clinical manifestations, characterised by mental retardation, postnatal microcephaly, facial dysmorphism, truncal obesity,  joint hypermobility pigmentary retinopathy, myopia, and intermittent neutropenia. Mutations in the gene COH1 (VPS13B) have been found in an ethnically diverse series of patients.  Finnish patients present homogeneous phenotype as result of a founder effect. However, a broad clinical spectrum in non-Finnish cases and overall, more than different 100 mutations in COH1 have been reported.  Although the majority of patients clinically diagnosed as Cohen syndrome carried homozygous or compound heterozygous mutations in COH1, only one heterozygous mutation is detected and no mutations are found in some cases. Most are termination mutations and predicted to result in a null allele, while missense mutations and larger deletions are less common For these patients the underlying cause remains uncertain. Here we investigate the clinical and mutational spectrum of Cohen syndrome, we have characterized here 12 patients from7 families. Whole exome sequencing followed by sanger sequencing  has been used to  identify mutations in known or novel COH1 and defects in new candidate genes that may be the cause of ?Cohen-like? phenotype. We determined a known nonsense mutation in one patient and a novel splice site mutation in 2 two patients from a family in COH1. No homozygous, compound heterozygous or mutations heterozygous variants were determined in other patients in COH1. Although some possible candidate genes variants that may be  influence on phenotypes were found for these cases, none of them shared among patients.  Our data showed clinical and genetic heterogeneity in Turkish Cohen and Cohen-like patients.

Key words: Cohen Syndrome, COH1, VPS13B, mutation, exome, genetic heterogeneity