Santral puberte prekokslu hastalarda GnRH analoğu kullanımının nihai final boya ve vücut kitle indeksine etkisinin araştırılması
Investigation of the effect of the use of GnRH analogue on the final height and body mass index in patients with central precocious puberty
Yazar: ELİF AKMAN
Danışman: DOÇ. DR. FATMA DURSUN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Ümraniye Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Giriş ve Amaç: Puberte, yetişkin vücut oranlarının ve fertilitenin elde edildiği bir geçiş dönemidir. Hipotalamus-hipofiz-gonad (HPG) ekseninin aktivasyonundan kaynaklanır. Puberte prekoks (PP), ergenliğin ilk belirtilerinin kızlarda 8, erkeklerde 9 yaşından önce ortaya çıkması olarak tanımlanır. Santral puberte prekoks (SPP), HPG ekseninin erken aktivasyonundan kaynaklanır. Spesifik genetik mutasyonlar, merkezi sinir sistemi (MSS) lezyonları ve sosyal stresörler, SPP'nin ana itici güçleridir. Fakat, SPP'li önemli sayıda hastada etiyoloji bilinmemektedir. SPP hastalarında, artan östradiol, epifizlerin gelişmiş füzyonu ile kemik olgunlaşmasının hızlanmasına neden olur ve sonuç olarak genellikle hedef boyuna kıyasla daha kısa bir yetişkin boyu ile sonuçlanır. GnRH analogları (GnRH-a), SPP'yi tedavi etmek için yaygın ve etkili bir şekilde kullanılmaktadır. GnRH-a tedavisi fiziksel değişikliklerin ve ergenlik evrelerinin ilerlemesini başarıyla durdurarak yetişkin boyunun kısa kalmasını önler.  Fakat özellikle 8 yaşından sonra tedavi başlanan hastalarda, hatta 6-8 yaşında bile tedavinin nihai erişkin boya etkisi ile ilgili çalışmalar çelişkili ve yetersizdir. Bu araştırmayı yaparak puberte prekoks nedeniyle tedavi başlanan ve tedavi sonrası nihai erişkin boya ulaşan hastaların final boylarını, hedef boy ile ve tedavinin başlangıcında hesapladığımız öngörülen erişkin boy (ÖEB) ile karşılaştırarak tedavinin boy uzamasına anlamlı etki yapıp yapmadığını, ayrıca 8 yaşından önce ve sonra tedavi başlanan hastalardaki boy kazancını karşılaştırarak, tedavinin hangi yaşta daha etkin olduğunu ve tedavinin vücut kitle indeksine etkisini  belirlemeyi amaçladık. 
Gereç ve Yöntem: Sağlık Bilimleri Üniversitesi Ümraniye EAH Çocuk Endokrinoloji Polikliniğinde, Ocak 2014- Ocak 2022 tarihleri arasında Santral Puberte Prekoks tanısı alan ve en az 1 yıl boyunca GnRH analoğu kullanan ve tedavisinin bitiminden itibaren en az 3 yıl geçmiş, yıllık büyüme hızı 2 cm'in altına düşmüş ve halen poliklinik takibinde olan kız hastalar çalışmaya dahil edildi.  Kemik yaşını (KY) ve boy uzamasını etkileyen ek hastalıkları olanlar, kronik hastalığı nedeniyle başka ilaçlar kullanan hastalar, henüz tedavi bitiminden sonra nihai boya ulaşmamış hastalar ve takiplere gelmemiş, antropometrik ölçümleri eksik olan hastalar çalışmaya dahil edilmedi. Hastalar hastaneye çağrılarak son boy ve kiloları ölçüldü. Hastalar 8 yaşından önce tedavi başlananlar (grup 1) ve 8 yaşından sonra tedavi başlananlar (grup 2) şeklinde iki gruba ayrıldı. Hastaların vücut kitle endeksi hesaplanarak tedavinin vücut kitle indeksine olumsuz etkisi olup olmadığı araştırıldı. 
 	Bulgular: Çalışmaya 38 kız hasta dahil edildi. 18 hastanın tedavi başlama yaşı 8'in altında (6-8 yaş) (grup 1), 20 hastanın 8'in üstündeydi (grup2). 1. grubun ortalama tedavi başlangıç boy SD: 1,01 ± 1,4; tedavi başlangıç KY: 8,96 ± 2,02; KY/TY: 1,23 ± 0,24; hedef boy SD: -0,39 ± 1,16 olarak bulundu. 2. grubun ortalama tedavi başlangıç boy SD: 0,91 ± 0,79; KY: 9,7 ± 1,17; KY/TY: 1,14 ± 0,13; hedef boy SD: -0,83 ± 0,84 olarak bulundu. 1. grubun ortalama final boy SD: -0,16 ± 1,4; 2. grubun ise 0,2±0,96 olarak saptandı. Her iki grup kendi içinde değerlendirildiğinde tedavi başlangıç boy SD'sinin final boy SD'sinden anlamlı derecede yüksek olduğu görüldü. Her iki grup birbiri ile karşılaştırıldığında tedavi başlangıç boy SD, tedavi sonu boy SD ve final boy SD değerleri açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanamamıştır (p>0,05). Tüm hastalar ele alındığında, ortalama tedavi başlangıç VKI SD: 0,34±1,13, final VKI SD: 0,39 ±1,22 olarak bulundu ve aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. 
Tartışma ve Sonuç: Her iki grupta da GnRH analog tedavisi ile final boyda ÖEB'ye göre anlamlı bir artış olmadı. VKI SD'lerinde de GnRH analog tedavisi öncesi ve sonrasında anlamlı bir değişiklik saptanmadı. Santral Puberte Prekoks hastalarında GnRHa tedavisinin 8 yaşından önce (6-8 yaş) veya sonra başlanmasının final boyuna olumlu katkısı yoktur.  Bu nedenle bu yaş grubundaki hastalarda SPP tedavisine karar verirken boydan ziyade erken menarş ve psikolojik etkileri göze alınarak karar verilmelidir.  
Anahtar Kelime: " puberte prekoks", "GnRH Analog"

Abstract:
Introduction: Puberty is a transitional period in which adult body proportions and fertility are achieved. It results from the activation of the hypothalamus-pituitary-gonadal (HPG) axis. Precocious puberty (PP) is defined as the onset of the first signs of puberty before the age of 8 in girls and 9 in boys. Central precocious puberty (CPP) results from early activation of the HPG axis. Specific genetic mutations, central nervous system (CNS) lesions, and social stressors are the main drivers of CPP. However, in a significant number of patients with CPP, the etiology is unknown. In CPP patients, increased estradiol causes acceleration of bone maturation with enhanced fusion of the epiphyses, resulting in a generally shorter adult height compared to the mid-parental target height. GnRH analogs (GnRH-a) are widely and effectively used to treat CPP. GnRH-a therapy successfully halts the progression of physical changes and puberty, preventing short adult height. However, studies on the final adult effects of treatment, especially in patients who started treatment after the age of 8, even at the age of 6-8, are contradictory and insufficient. By doing this research, we compared the final height of the patients who started treatment for precocious puberty and reached the final adult height after the treatment, with the target height and the predicted adult height we calculated at the beginning of the treatment, and we determined whether the treatment had a significant effect on the height increase, and also the height in the patients who started treatment before and after the age of 8 years. In addition to that, we aimed to compare BMI of the patients before and after treatment in order to search whether the treatment causes obesity or not. 
Materials and Methods: Female patients who presented to the Health Sciences University Ümraniye EAH Pediatric Endocrinology Outpatient Clinic between January 2014 and January 2022, were diagnosed with Central Precocious Puberty, had been using GnRH analogues for at least 1 year, and had at least 3 years since the end of the treatment with an annual growth rate of less than 2 cm were included in the research.  Patients with additional diseases affecting bone age (BA), patients using other drugs for their chronic disease, patients who could not reach their final height after the end of treatment, patients who did not come to follow-up and whose anthropometric measurements were missing were not included in the study. The patients were called to the hospital and their height and weight, and the height of their parents were measured. The patients were divided into two groups as those who started treatment before the age of 8 (group 1) and those who started treatment after the age of 8 (group 2). The effectiveness of the treatment will be investigated by comparing the height and weight measurements at the beginning of the treatment, body mass indexes, target height and estimated adult height with the final height and weight achieved after the treatment. In addition, the height efficacy of the treatment will be compared between the groups. The body mass index of the patients were calculated and it was investigated whether the treatment had a negative effect on the body mass index.
Results: 38 female patients were included in the study. The age of onset of treatment in 18 patients was below 8 (group 1), and that of 20 patients was above 8 (group 2). Group 1's mean treatment baseline height SD: 1.01 ± 1.4; treatment baseline BA (bone age): 8.6 ± 2.02; BA/CA (chronological age): 1.23 ± 0.24; and target height SD was found to be: -0.39 ± 1.16. Second group's mean treatment baseline height SD: 2: 0.91 ± 0.79; BA: 9.7 ± 1.17; BA/CA: 1.14 ± 0.13; and target height SD was found to be:-0.83 ± 0.84. The mean final height SD of the 1st group was -0,16 ± 1,4; In the second group, it was found to be 0.2±0.96. When both groups were evaluated within themselves, it was seen that the treatment baseline height SD was significantly higher than the final height SD. When the two groups were compared with each other, no statistically significant difference was found in terms of height SD at the beginning of treatment, height SD at the end of treatment and final height SD (p>0.05). When all patients were considered, the mean treatment baseline BMI SD was 0.34±1.13 and final BMI SD was 0.39 ±1.22, and there was no statistically significant difference between them.
Conclusion: In both groups, height SD before treatment was found to be significantly higher than final height SD. No significant changes were detected in BMI SDs. Initiating GnRHa treatment before the age of 8 (6-8 years) or after the age of 8 does not have a positive effect on final height in patients with central precocious puberty. Therefore, when deciding on CPP treatment in patients in this age group, early menarche and psychological effects should be taken into consideration rather than height. The treatment does not cause obesity. The treatment does not cause obesity.