Kanserli çocuklarda tedavi ile ilişkili akut ve kronik kardiyotoksisitenin değerlendirilmesi
Evaluation of the treatment related acute and chronic cardiotoxicity in children with cancer
Yazar: HİLAL ÇETİNKAYA
Danışman: DOÇ.DR. KAMER MUTAFOĞLU UYSAL
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2007
Konu: Onkoloji = Oncology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
ÖZETKANSERLİ ÇOCUKLARDA TEDAVİ İLE İLİŞKİLİAKUT VE KRONİK KARDİYOTOKSİSİTENİN DEĞERLENDİRİLMESİAmaç:Kardiyotoksisite kanser tedavisi sırasında ortaya çıkan en önemli yan etkidir.Çocukluk çağı kanserlerinde antrasiklinler ortaya çıkan kardiyotoksisiteye rağmen anti -tümor aktiviteleri mükemmel olmasından dolayı çok sık kullanılan ajanlardan biridir.Antikanser tedavi ile ilişkili kardiyotoksisite için risk faktörleri; hastanın cinsiyeti ve tanıyaşı, mevcut kalp hastalığı, diğer kardiyotoksik kemoterapötik ilaçlar, bu ilaçların dozları veuygulama şemaları ve mediyastene yönelik radyoterapi, kalbi etkileyecek cerrahiuygulamalarını içermektedir.Bu çalışmada Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi (DEÜTF) Çocuk Onkoloji BilimDalı (B.D.)'nda, son 10 yılda, lenfoma ve maliyn solid tümör tanısı alan, tedavi ve izlemiyapılan on sekiz yaşından küçük hastalarda akut ve kronik kardiyak toksik etkilerinretrospektif olarak değerlendirilmesi amaçlanmıştır.Hastalar ve Yöntem:01 Ocak 1996-01 Ocak 2006 tarihleri arasında, DEÜTF Çocuk Onkoloji B.D.'ndalenfoma ve maliyn solid tümör tanısı alan, 18 yaşından küçük çocukların tümü analiz edildi.Antrasiklin tedavisi alanlar ve mediyastinel alanı içerecek şekilde radyoterapi uygulananlar ve/ veya mediyastinel alan ve kalbi etkileyecek major veya minör cerrahi yapılan hastalarçalışmaya alındı. Tanı ve tedavilerinin bir bölümünü başka merkezlerde alan ve bu döneme aitayrıntılı epikrizi olmayan hastalar çalışma dışında bırakıldı. Tüm hastaların hastane dosyaları,Çocuk Onkoloji B.D. dosyaları ve Çocuk Kardiyoloji B.D.'na ait kardiyolojik incelemekayıtları değerlendirildi. Hastaların özgeçmişleri ve soygeçmişleri; mevcut kalp hastalığı,erken yaşta akut miyokard infarktı, koroner arter hastalığı açısından analiz edildi.Bulgular:Toplam 330 hasta değerlendirildi, 109'u (%33) kardiyotoksisite riski olan onkolojiktedavi almıştı, bunların yedisi detaylı epikrizleri olmadığı için çalışmadan çıkarıldı, 102'siçalışmaya dahil edildi.1Bu çalışmaya alınan 102 hastalanın 37'si (%36) kız, 65'i (%65) erkek ve ortanca tanıyaşları 10 yaş (0 - 18 yaş) idi. Hastaların 46'sı (%45) lenfoma ve 56'sı (%55) solid tümörtanısı almıştı, ortanca izlem süresi 3,7 yıl (1 ay-11 yıl) idi. Sadece iki (%2) hastada tanıdöneminde kalp hastalığı mevcuttu ve 11 hastanın soygeçmişi kalp hastalıkları açısındanpozitif idi. Yüz iki hastaya (%33) antrasiklin içeren kemoterapi uygulandı ve 102 hastada dauygulanan kümülatif antrasiklin dozları sınır değerleri aşmamıştı. Ek olarak 27 (%26) hastamediyastinel radyoterapi; 11 (%11) hasta akciğere radyoterapi almıştı, 10 (%10) hastaya kalbietkileyecek major veya minör cerrahi girişim uygulanmıştı. Major kardiyak cerrahi, 102hastadan sadece birine uygulanmış ve bu hastada da henüz kardiyotoksisite izlenmemiştir.İlk tanı döneminde kardiyak değerlendirme sonuçları hastaların %86'sındaulaşılabildi, bunların %86'sı normaldi, %14'ünde kardiyak üfürüm saptanmıştı ki bunların da%92'si fonksiyonel üfürüm idi. Sadece bir hastada (%8) primer hastalığı ile ilişkili kalptutulumu saptanmıştı.Hastaların 14'ünde (%14) kardiyotoksisite saptandı. Bu 14 hastanın ortanca tanı yaşı11 yaş (1-17 yaş) ve kız / erkek oranı 1:1 idi. Kardiyotoksisite gelişme oranı kızlarda %19,erkeklerde %11 bulundu. Bu hastaların %29'unda tanı Hodgkin lenfoma idi. Bu hastalardakalp hastalığı öyküsü yoktu. Aile öyküsü bu hastaların sadece birinde pozitif idi.Kardiyotoksisite gelişen 14 hastada uygulanan kümülatif antrasiklin dozları sınır değerleriaşmamıştı. Antrasiklinlerin intravenöz infüzyon süreleri beş hastada bir saat, 8 hastada dörtsaat ve bir hastada 48 saat idi. Kardiyotoksisite gelişen grupta (n:14), üç hasta mediyastinelradyoterapi, bir hasta akciğere ve mediyastene radyoterapi almıştı. Kardiyotoksisite gelişenhastaların sadece birine cerrahi müdahale (torakotomi ile lenf nodu biyopsisi) yapıldı. Dörthastada akut, sekiz hastada kronik, iki hastada akut ve kronik kardiyotoksisite gelişti.Kardiyotoksisite gelişen hastaların ortanca izlem süresi 4,4 yıl (3-91 ay) idi. Kronikkardiyotoksisite gelişen, aile öyküsü pozitif olan bir hasta yatağında ani ölüm ile kaybedildi.Bu çalışmaya dahil hastaların hiçbirinde akut miyokardit-perikardit sendromu,kardiyomiyopati, konjestif kalp yetmezliği saptanmamıştır. Tüm hastaların kardiyotoksisiteaçısından izlemleri fizik inceleme, EKG ve EKO ile yapılmıştı. Egzersiz testi, radyonüklidanjiografi, endomiyokardiyal biyopsi hastaların hiç birine yapılmamıştı.Sonuçlar:Antrasiklinler en potent kardiyotoksik kemoterapötikler ajanlardır ve lenfomalar vemaliyn solid tümörler gibi çocukluk çağı tümörlerinin kemoterapi şemalarında yeralmaktadırlar. Bu çok etkili sitostatik ajanın neden olduğu kardiyotoksisite erken2tanımlanmaya ve önlenmeye çalışılıyor olsa da halen kardiyotoksisite klinik olarakkarşılaşılan doz sınırlayıcı bir yan etkidir. Bu genç hasta populasyonunda 5 yıllık sağ kalımoranı %61 bulunmuştur. Bu çalışmadaki kardiyotoksisitesi gelişen hastalar izlemde geçkardiyotoksisite gelişmesi açısından büyük risk taşımaktadır. Çocuk onkoloji hastalarındansağ kalanlarda kardiyotoksisite tümör dışı ölüm nedenlerinin en önde gelenlerinden biridir.Antrasiklin içeren kemoterapi ve / veya kalp fonksiyonlarını etkileyebilecek başka tedavileruygulanan hastaların dikkatli takip edilmeleri, kardiyotoksisitenin erken tanımlanması gerekir.Anahtar kelimeler: Antrasiklin, Radyoterapi, Cerrahi, Kardiyotoksisite, Çocukluk çağı3

Abstract:
SUMMARYEVALUATION OF THE TREATMENT RELATED ACUTE & CHRONICCARDIOTOXICITY IN CHILDREN WITH CANCERAim:Cardiotoxicity is one of the most important side effects of anticancer treatment.Although anthracyclines are the major cause of cardiotoxicity in children with cancer, theyremain as one of the most frequently used agents because of their excellent antitumouractivity. There are some other risk factors that may also induce cardiac side effects such assex and age of patients at diagnosis, pre-existing hearth disease, other cardiotoxicchemotherapeutic agents, doses and administration schedule of these agents, mediastinalradiotherapy and surgery that effects the heart. The aim of this study was to retrospectivelyevaluate the oncologic treatment related acute and chronic cardiotoxicity in 18 years oldpatients with the diagnosis of lymphoma and solid tumor whose diagnosis, treatment andfollow-up have been done at the Pediatric Oncology department of Dokuz Eylul University,Faculty of Medicine during the last ten years.Patients and methods:From January 01, 1996 to January 01, 2006, 330 consecutive patients 18 years ofage with the diagnosis of lymphoma and solid tumors who were diagnosed at Dokuz EylulUniversity Faculty of Medicine Department of Pediatric Oncology were analized. Patientswere analized, and patients who received anthracyclines, and/or received radiotherapy to theheart, and/or performed minor/major surgery that effects the heart were included to this study.Patients who diagnosed and treated at another center and who hadn?t detailed medical reportfor that period were excluded. Hospital medical records and Pediatric Oncology Departmentreports and cardiologic examination records of Pediatric Cardiology department were analizedfor all patients. Medical history and family history of patients were assessed for existent heartdisease, acute myocardial infarction at early ages and coronary artery diseases.Findings:Total of 330 patients were evaluated, 109 (33%) of them received oncologic treatmentthat had cardiotoxicity risk, and 7 of them were excluded because of they hadn?t detailed4medical report, 102 of them were included to this study.The sex distribution of patients (n:102) included to this study was as following: 37(36%) patients were female and 65 (65%) patients were male, the median age of diagnosiswas 10 years (0-18 y). Forty-six (45%) patients had lymphoma, and 56 (55%) patients haddiagnosis of solid tumor. The median follow up time of patients was 3,7 years (1mos-11years). Only two (2%) patients had existent heart disease at the time of diagnosis, and 11patients had positive family history for heart disease. All 102 patients received anthracyclineincluding chemotherapy, and the cumulative doses of anthracyclines were not exceeded thelimit values in all 102 patients. Additionally 27 (26%) patients received mediastinalradiotherapy, 11 (11%) patients received pulmonary radiotherapy, and minor/major surgerythat effects the heart was performed in 10 (10%) patients. Major cardiac surgery wasperformed in only one patient among 102 patients, and any cardiotoxicity has not beenobserved yet.Cardiac examination findings were attainable in 86% of patients at the time ofdiagnosis, and 86% of them were normal, 14% of them had cardiac murmur whose 92% wereevaluated as a functional murmur. Cardiac involvement was found only in one patient (8%)which was related to the primary disease.Cardiotoxicity was detected in 14 (14%) patients. The median diagnosis age of these14 patients was 11 years (1-17 y), and male to female ratio was 1:1. The rate ofcardiotoxicity was found 19% in females, 11% in males. Twenty-nine percent of this patientshad Hodgkin lymphoma. There is no history of heart disease in these patients. Family historywas positive in only one patient in this group. The cumulative doses of anthracyclines werenot exceeded the limit values in all 14 patients. Intravenous infusion durations ofanthracyclines were one hour in five, 4 hours in 8, and 48 hours in one patient. Three patientshad received mediastinal RT, and one patient had received pulmonary radiotherapy in thiscardiotoxicity group. Surgical intervention (thoracotomy and lymph node biopsy) wasperformed in only one patient in cardiotoxicity group. Four patients had acute, 8 patients hadchronic, and two patients had acute and chronic cardiotoxicities. The median follow up timeof patients with cardiotoxicity was 4,4 years (3 - 91 mos). One patient who had chroniccardiotoxicity and positive family history died suddenly in her bed.The acute myocarditis-pericarditis syndrome, cardiomyopathy, congestive heartfailure were not detected in any patient included to this study. Follow-up for cardiotoxicityhad been made by physical examination, chest radiography, ECG and ECO examinations in5all patients. Exercise testing, radionuclide angiography, endomyocardial biopsy were not donein any patient.Results:Anthracyclines are the most potent cardiotoxic agents that take place in chemotherapyprotocols of lymphomas and malignant solid tumors during childhood. Although there is a lotof attempt for prevention and early definition of cardiotoxicity; patients are exposed with thisdose limiting side effect presently. The 5 years survival rate was 61% in this young patientpopulation. Patients without cardiotoxicity in this study group have a great risk of latecardiotoxicity during follow-up. Cardiotoxicity is one of the leading non-tumoral deathreasons in pediatric oncology patient survivors. Patients who receive chemotherapy includinganthracyclines and/or other treatments that might effect cardiac functions should be followed- up carefully, cardiotoxicity should be detected early.Key words: Anthracycline, Radiotherapy, Surgery, Cardiotoxicity, Childhood6