Disgeneziye bağlı konjenital hipotiroidi olan çocuk hastalardagenetik farklılığın Levotiroksin etkinliği ve toksisitesine etkilerinin araştırılması.
Disgeneziye bağlı konjenital hipotiroidi olan çocuk hastalardagenetik farklılığın Levotiroksin etkinliği ve toksisitesine etkilerinin araştırılması.
Yazar: NAGİHAN AKÇAY
Danışman: PROF. DR. GÜL ÖZHAN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı / Farmasötik Toksikoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Farmasötik Toksikoloji = Pharmaceutical Toxicology

Özet:
Konjenital hipotiroidi yenidoğan döneminde en sık görülen endokrinolojik problem
olup tanı ve tedavide gecikmeyle orantılı olarak geri dönüşümsüz mental retardasyona
neden olabilmektedir. Tiroid hormonları pek çok dokuda farklılaşma süresince rol
oynayan genleri düzenlemektedir. Tiroid disgenezine katkıda bulunduğu bilinen genetik
faktörler, tiroid uyarıcı hormon reseptörü (TSHR), insan eşleştirilmiş kutu gen 8
(PAX8), tiroid transkripsiyon faktörü (TTF-1/NKX2-1) ve tiroid transkripsiyon faktörü
2 (TTF-2/FOXE1 veya FKHL15)'dür. Konjenital hipotiroidi için yenidoğan taraması
oldukça gerekli iken izlem, tanı ve tedavi, gözlem ve değerlendirmeyi de içeren
kapsamlı bir tarama programı çok daha önemlidir. Aynı hastalığa sahip bireylere aynı
ilaç ya da ilaç kombinasyonlarının aynı dozlarda verilmesi durumunda farklı cevaplar
alınabileceği yıllardır bilinmektedir. Günümüzde hipotiroidi replasman veya
destekleyici tedavisinde sıklıkla tercih edilen ilaç, tiroid reseptörlerine afinitesi oldukça
fazla olan Levotiroksin (LT4)'dir. Uygun doz ayarlanamadığı zaman; taşikardi,
anksiyete, yorgunluk, baş ağrısı, uykusuzluk, tremor, anjina, saç dökülmesi gibi advers
etkiler ortaya çıkabilmektedir. Deiyodinazlar (DIO1 ve DIO2) ve tiroid hormon
reseptörlerindeki (THRA ve TSHR) polimorfizmlerin LT4 biyoyararlanımında etkili
olduğu, dolayısıyla da bireyler arasında terapötik farklılıklara neden olduğu
düşünülmektedir. Bu sebeple, tez çalışmasında konjenital hipotiroidide %85 gibi
oldukça önemli kısmı oluşturan disgeneziye bağlı hipotiroidi teşhisli çocuk hastalarda
(n: 63) LT4 biyoyararlanımında rol oynayan genlerdeki tek nükleotid polimorfizmleri
(SNP) DIO2 rs939348, DIO1 rs2235544, THRA rs939348 ve TSHR rs4903957 analiz
edilmiştir. Ancak, levotiroksinin etkinliği ve toksisitesine üzerine incelenen genler
arasında ilişki tespit edilememiştir (p>0,05). Elde edilen veriler ile çocuk hastalarda doz
ayarlamasını sağlayacak farmakokinetik ve farmakodinamik değerlendirmede etkili
genetik yapının açıklanmasına katkı sağlayarak güncel tedavide sağlık personeline
destek vermesi hedeflenen çalışma bu konuda ilktir. Bu nedenle, örnek sayısının ve
grupların artırılması ve çalışma kapsamının genişletilmesi önerilmektedir.
Anahtar Kelimeler: Disgenezi, Hipotiroidi, Levotiroksin, Bireysel tedavi, Genetik
farklılık
Bu çalışma, İstanbul Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafından
desteklenmiştir. Proje No: 39691

Abstract:
Congenital hypothyroidism is the most common endocrinological problem in the
neonatal period and may cause irreversible mental retardation in proportion to delay in
diagnosis and treatment. Thyroid hormones regulate genes that play a role during
differentiation in many tissues. Genetic factors known to contribute to thyroid
dysgenesis include thyroid stimulating hormone receptor (TSHR), human paired box
gene 8 (PAX8), thyroid transcription factor (TTF-1/NKX2-1) and thyroid transcription
factor 2 (TTF-2/FOXE1 or FKHL15). New born screening for congenital
hypothyroidism is very important, but what is important is a comprehensive screening
programme including follow-up, diagnosis and treatment, observation and evaluation. It
has been known for many years that individuals with the same disease may respond
differently if the same drugs or drug combinations are given at the same doses.
Levothyroxine (LT4), which has a high affinity for thyroid receptors, is the drug of
choice in the replacement or supportive treatment of hypothyroidism. When the
appropriate dose is not adjusted, adverse effects such as tachycardia, anxiety, fatigue,
headache, insomnia, tremor, angina, hair loss may occur. Polymorphisms in deiodinases
(DIO1 and DIO2) and thyroid hormone receptors (THRA and TSHR) are thought to be
effective in LT4 bioavailability, thus causing therapeutic differences between
individuals. For this reason, in this thesis, single nucleotide polymorphisms (SNPs) in
genes that play a role in LT4 bioavailability which DIO2 rs939348, DIO1 rs2235544,
THRA rs939348 and TSHR rs4903957 were analysed in pediatric patients diagnosed
with hypothyroidism due to dysgenesis (n: 63), which constitutes a significant portion
of congenital hypothyroidism (85%). However, no relationship was found between the
genes analysed on the efficacy and toxicity of levothyroxine (p>0.05). This study,
which aims to support healthcare personnel in current treatment by contributing to the
explanation of the genetic structure effective in pharmacokinetic and pharmacodynamic
evaluation that will provide dose adjustment in paediatric patients with the data
obtained, is the first in this field. Therefore, it is recommended to increase the number
of samples and groups and to expand the scope of the study.
Key Words: Dysgenesis, Hypothyroidism, Levothyroxine, Individual treatment,
Genetic difference
The present work was supported by the Research Fund of Istanbul University. Project
No. 39691