Jüvenil Sistemik Lupus Eritematozus'ta serum matriks metalloproteinazları ve onların doku inhibitör düzeyleri ilekapilleroskopi bulguları arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi
Evaluation of the relationship between serum matrix metalloproteinases and their tissue inhibitor levels and capillaroscopy findings in Juvenile Systemic Lupus Erythematosus
Yazar: UFUK FURKAN ÖZDEMİR
Danışman: PROF. DR. NURAY AKTAY AYAZ
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Amaç: Bu çalışmada matriks metalloproteinaz-2 (MMP-2), matriks metalloproteinaz-9
(MMP-9), metalloproteinaz doku inhibitörü-1 (TIMP-1), metalloproteinaz doku inhibitörü-2
(TIMP-2) serum düzeyleri ve kapilleroskopi bulguları incelenmiş, bu biyobelirteçler ve
bulguların jüvenil başlangıçlı sistemik lupus eritematozus (jSLE)'ta tanı, hastalık aktivitesi,
tedavi düzenlenmesi ve prognoz göstergeleri olarak kullanılabilirliğinin değerlendirilmesi
amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Bu kesitsel ve tek merkezli çalışma, İstanbul Üniversitesi İstanbul
Tıp Fakültesi Çocuk Romatoloji Bilim Dalı'nda EULAR (Avrupa Romatoloji Dernekleri
Birliği) /ACR (Amerikan Romatoloji Koleji) 2019 sınıflama kriterlerine göre jSLE tanısı ile
takip edilen 30 hasta ile yaş, cinsiyet ve vücut kitle indeksi (BMI) dağılımı bakımından benzer
32 sağlıklı gönüllü ile yapıldı. Hasta grubundaki bireylerin yaş, tanı yaşı, cinsiyet, hastalık
süresi, çalışmaya katıldıkları andaki; BMI SDS (standart deviasyon skoru) değeri, klinik
bulgular, organ veya sistem tutulumu, seroloji sonuçları, kullanılan tedavi, Sistemik Lupus
Eritematozus Hastalık Aktivite İndeksi (SLEDAI) hastalık aktivite skoru ve Uluslararası
Sistemik Lupus Klinikleri İşbirliği (SLICC) hastalık hasar endeksi skoru kaydedildi. Kontrol
grubundaki bireylerin yaş, cinsiyet ve BMI SDS değeri kaydedildi. Çalışmaya dahil edilen hasta
ve kontrol gruplarından alınan kan örneklerinde MMP-2, MMP-9, TIMP-1 ve TIMP-2
düzeyleri ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) yöntemi ile belirlendi. Ayrıca
çalışmaya dahil edilen hasta ve sağlıklı kontrol grubunda Dino-lite Capillaroscope Pro 200
(MEDL4N Pro) videokapilleroskop ile 200x büyütme altında kapilleroskopi incelemesi yapıldı.
Kapilleroskopi okuma ve değerlendirmesi EULAR Romatizmal Hastalıklarda Mikrodolaşım
Çalışma Grubu'nun sınıflandırma parametreleri kullanılarak yapıldı.
Bulgular: Hasta ve kontrol grupları arasında biyobelirteç düzeyleri karşılaştırıldığında
hasta grubunda MMP-9 düzeyi kontrol grubundan anlamlı yüksek bulundu (p=0,019). MMP9'un 2550 ng/L kesim noktası için duyarlılığı %80, özgüllüğü %53,13, doğru sınıflama oranı
%66,13, pozitif kestirim değeri %61,54 ve negatif kestirim değeri %73,91 olarak hesaplandı.
Hasta ve kontrol grupları arasında nicel kapilleroskopi bulguları karşılaştırıldığında
apikal lup genişliği (p=0,026), dilate kapiller sayısı (p=0,026), cross kapiller sayısı (p=0,002),
kapiller tortiyozite sayısı (p=0,042) ve anormal damar sayısı (p=0,001) hasta grubunda anlamlı
olarak daha yüksek bulundu. Nicel kapilleroskopi bulgularının hastalığı belirleme
performansını incelediğimizde apikal lup genişliği için >16,5 µm (p=0,017), cross kapiller
sayısı için >0,25 (p=0,002) ve anormal damar sayısı için >0,38 (p=0,001) kesim noktalarında
ROC (Receiver Operating Characteristics) eğrisi altında kalan alan istatistiksel olarak önemli
bulundu. Bu değişkenler içerisinde cross kapiller sayısı en yüksek duyarlılık ve negatif kestirim
değerine sahipken, anormal damar sayısı en yüksek özgüllük, doğru sınıflama oranı ve pozitif
kestirim değerine sahipti. Hasta ve kontrol grupları arasında nitel kapilleroskopi bulguları
karşılaştırıldığında tortiyozite görülme yüzdesi hasta grubunda kontrol grubundan daha yüksek
bulundu (p=0,049).
Biyobelirteçler ile nicel kapilleroskopi bulguları arasındaki ilişki incelendiğinde TIMP1 ile apikal lup genişliği arasında (r=0,269, p=0,040) ve TIMP-1 ile kapiller tortiyozite sayısı
arasında (r=0,369, p=0,004) pozitif ilişki saptandı. TIMP-2 ile apikal lup genişliği arasında
(r=0,280, p=0,031), TIMP-2 ile cross kapiller sayısı arasında (r=0,280, p=0,032) ve TIMP-2 ile
kapiller tortiyozite sayısı arasında (r=0,300, p=0,021) pozitif ilişki saptandı. Biyobelirteçler ile
nitel kapilleroskopi bulguları arasındaki ilişki incelendiğinde TIMP-1 ile tortiyozite varlığı
arasında (r=0,342, p=0,008) ve TIMP-2 ile tortiyozite varlığı arasında (r=0,326, p=0,012)
pozitif ilişki saptandı.
Sonuç: Çalışmamızda elde ettiğimiz verilere baktığımızda; jSLE hastalığında vasküler
hasarın hastalık patogenezindeki rolü önemlidir. Özellikle MMP-9 serum düzeyi ve
kapilleroskopi bulgularının, jSLE'ta tanı, klinik bulgular ile organ tutulumunun öngörülmesi,
prognoz değerlendirilmesi ve gelişen komplikasyonlara yönelik bireyselleştirilmiş tedavi
yaklaşımlarının planlanması açısından kullanılabilecek değerlendirme yöntemleri arasında yer
alabileceğini düşünmekteyiz.
Anahtar kelimeler: jüvenil sistemik lupus eritematozus, matriks metalloproteinazları,
metalloproteinaz doku inhibitörleri, kapilleroskopi, hastalık aktivitesi

Abstract:
Aim: In this study, serum levels of matrix metalloproteinase-2 (MMP-2), matrix
metalloproteinase-9 (MMP-9), tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1), tissue
inhibitor of metalloproteinase-2 (TIMP-2), and capillaroscopy findings were examined. The
aim was to evaluate the potential utility of these biomarkers and findings as diagnostic, disease
activity, treatment management, and prognosis indicators in juvenile-onset systemic lupus
erythematosus (jSLE).
Materials and Method: This cross-sectional and single-center study was conducted
with 30 patients diagnosed with juvenile-onset systemic lupus erythematosus (jSLE) according
to the 2019 EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) / ACR (American
College of Rheumatology) classification criteria and followed up at the Department of Pediatric
Rheumatology, Istanbul University Istanbul Faculty of Medicine. They were compared with 32
healthy volunteers of similar age, gender, and body mass index (BMI) distribution. The
individuals in the patient group had their age, age at diagnosis, gender, duration of the disease,
BMI SDS (standard deviation score) at the time of participation, clinical symptoms, organ or
system involvement, serology results, treatment used, Systemic Lupus Erythematosus Disease
Activity Index (SLEDAI) disease activity score, and Systemic Lupus International
Collaborating Clinics (SLICC) disease damage index score recorded. The age, gender, and BMI
SDS value of individuals in the control group were also recorded. MMP-2, MMP-9, TIMP-1,
and TIMP-2 levels in blood samples taken from the included patient and control groups were
determined using the Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) method. Additionally,
capillaroscopy examination was performed on the included patient and healthy control groups
using Dino-lite Capillaroscope Pro 200 (MEDL4N Pro) videocapilleroscopy under 200x
magnification. Capillaroscopy reading and evaluation were performed using the classification
parameters of the EULAR Working Group on Microcirculation in Rheumatic Diseases.
Results: When comparing biomarker levels between the patient and control groups,
MMP-9 levels were found to be significantly higher in the patient group than in the control
group (p=0.019). For the cut-off point of 2550 ng/L for MMP-9, the sensitivity was calculated
as 80.00%, specificity as 53.13%, accuracy as 66.13%, positive predictive value as 61.54%,
and negative predictive value as 73.91%.
When comparing quantitative capillaroscopy findings between the patient and control
groups, the apical loop width (p=0.026), number of dilated capillaries (p=0.026), number of
cross capillaries (p=0.002), capillary tortuosity count (p=0.042), and number of abnormal
vessels (p=0.001) were significantly higher in the patient group. When evaluating the
performance of quantitative capillaroscopy findings in determining the disease, cut-off points
>16.5 µm for apical loop width (p=0.017), >0.25 for the number of cross capillaries (p=0.002),
and >0.38 for the number of abnormal vessels (p=0.001) were statistically significant under the
Receiver Operating Characteristics (ROC) curve. Among these variables, the number of cross
capillaries had the highest sensitivity and negative predictive value, while the number of
abnormal vessels had the highest specificity, accuracy, and positive predictive value. When
comparing qualitative capillaroscopy findings between the patient and control groups, the
percentage of tortuosity was higher in the patient group than in the control group (p=0.049).
When examining the relationship between biomarkers and quantitative capillaroscopy
findings, a positive correlation was found between TIMP-1 and apical loop width (r=0.269,
p=0.040), as well as between TIMP-1 and the number of capillary tortuosities (r=0.369,
p=0.004). Similarly, a positive correlation was observed between TIMP-2 and apical loop width
(r=0.280, p=0.031), TIMP-2 and the number of cross capillaries (r=0.280, p=0.032), and TIMP2 and the number of capillary tortuosities (r=0.300, p=0.021). When exploring the relationship
between biomarkers and qualitative capillaroscopy findings, a positive correlation was found
between TIMP-1 and the presence of tortuosity (r=0.342, p=0.008), as well as between TIMP2 and the presence of tortuosity (r=0.326, p=0.012).
Conclusion: When we look at the data obtained in our study, the role of vascular
damage in the pathogenesis of jSLE disease is important. We believe that especially the MMP9 serum level and capillaroscopy findings could be among the assessment methods that can be
used for the diagnosis of jSLE, prediction of clinical symptoms and organ involvement,
evaluation of prognosis, and planning personalized treatment approaches for emerging
complications.
Keywords: juvenile systemic lupus erythematosus, matrix metalloproteinases,
metalloproteinase tissue inhibitors, capillaroscopy, disease activity