Pankreas adenokarsinomuyla ilişkili bazı proteinlerin potansiyel inhibitörlerinin sanal tarama ve moleküler kenetlenme yöntemleriyle belirlenmesi
Identification of potential inhibitors of some pancreatic adenocarcinoma-associated proteins through virtual screening and molecular docking
Yazar: FULDEN ULUCAN KARNAK
Danışman: PROF. DR. FERHAN GİRGİN SAĞIN ; DR. ÖĞR. ÜYESİ ARZU UYAR
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı / Tıbbi Biyokimya Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Biyoteknoloji = Biotechnology

Özet:
Pankreas kanseri yüksek mortaliteye sahip en invazif hastalıklardan biridir. Pankreas kanserlerinin %85'inden fazlası, pankreas başındaki pankreatik duktal epitelden kaynaklanan pankreatik duktal adenokarsinomdur (PDAC). Bu tez çalışmasında pankreas adenokarsinomuyla ilişkili olduğu ön çalışmalar ile belirlenmiş üç farklı proteinin (KYNU, CD73, AK4) (enzimin) alosterik bölgelerinin belirlenerek, bu bölgeleri hedefleyecek potansiyel modülatörlerin sanal tarama ve moleküler kenetlenme yöntemiyle ortaya çıkarılması amaçlanmıştır. Bu hedef doğrultusunda, çeşitli web sunucuları kullanılarak proteinlerin belirlenmiş üç boyutlu yapıları elde edilmiş, ardından bağlanma bölgelerinin tespiti ve konformasyonel örneklemeyi artırma için sırasıyla Temel Bölge Tarama Analizi (Essential Site Scanning Analysis-ESSA) ve ClustENMD elde edilen bu yapılara uygulanmıştır. Tespit edilen bu bölgelere yönelik FDA onaylı ilaç moleküllerinin sanal taraması DrugRep sunucusu ile yapılmıştır. Sonuç olarak, AK4 için ESSA taraması ve FTMap sonuçlarına göre ilk aşamada bir alosterik bölge bulunamamıştır. KYNU için ESSA ve FTMap sonuçları doğrultusunda potansiyel yeni alosterik bağlanma bölgeleri elde edilmiştir.  CD73 için ise açık ve kapalı yapı ayrı ayrı incelenmiş, ESSAve FTMap sonuçlarına göre dimer arayüzünde yeni potansiyel alosterik bağlanma bölgeleri tespit edilmiştir. Bu bölgeleri hedefleyen potansiyel modülatör olarak  açık yapı için Rimegepant, Antrafenin ve Bisoktrizol; kapalı yapı için ise, Naldemedine, Bisoktrizol ve Rimegepant önerilmiştir. Bu enzimin çalışmamızda elde edilen alosterik bölgesine yönelik ilaçların etkileşim desenleri değerlendirildiğinde, bileşiklerin önceden belirlenmiş aktif bölge inhibitörleri ile birkaç ortak etkileşimi sergilemesi ve MD simülasyonlarında proteinin alosterik bölgesinde iyi bir kararlılık göstermesi umut vaat edicidir.  Bu ilaçların CD73 modülasyonu ilişkilerini  doğrulamak için daha fazla deneysel araştırmalar gerekmektedir ve bu da gelecekteki kanser tedavileri için önemli fırsatlar sunmaktadır.

Abstract:
Pancreatic cancer is one of the most invasive diseases with high mortality. More than 85% of pancreatic cancers are pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), which arise from the pancreatic ductal epithelium in the head of the pancreas. In this study, we aimed to determine the allosteric regions of three different proteins (KYNU, CD73, AK4) (enzymes), which have been previously shown to be associated with pancreatic adenocarcinoma, and to reveal potential modulators that will target these regions by virtual screening and molecular docking methods. For this purpose, three-dimensional structures of the proteins were obtained using various web servers, and then Essential Site Scanning Analysis (ESSA) analysis and ClustENMD were applied to detect potential binding sites. Virtual screening of FDA-approved drug molecules for these detected regions was performed with the DrugRep server. In conclusion, according to the ESSA screening and FTMap results for AK4, no allosteric site was found in the first stage. Potential new allosteric binding sites were obtained for KYNU according to ESSA and FTMap results. For CD73, the open and closed structures were examined separately, and new potential allosteric binding sites were detected at the dimer interface according to ESSA and FTMap results. For the open structure, Rimegepant, Antrafenin and Bisoctrizol was proposed as potential modulators targeting these regions while for the closed structure, Naldemedine, Bisoctrizol and Rimegepant was recommended. When the interaction patterns of drugs targeting the allosteric site of this enzyme were evaluated, it is promising that the compounds exhibit several common interactions with previously determined active site inhibitors and show good stability in the allosteric site during MD simulations. Further experimental research is required to validate the relationships of these drugs with CD73 modulation, which also presents significant opportunities for future cancer treatments.