Kortikal gelişimsel malformasyonların klinik, elektrofizyolojik,  nörogelişimsel ve nörobilişsel değerlendirilmesi
Clinical, electrophysiological, neurodevelopmental and neurocognitive assessment of cortical developmental malformations
Yazar: OLCAY ŞAH
Danışman: PROF. DR. DİLŞAD TÜRKDOĞAN
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Nöroloji = Neurology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Elektroensefalografi = Electroencephalography ; Epilepsi = Epilepsy ; Malformasyonlar = Abnormalities ; Manyetik rezonans görüntüleme = Magnetic resonance imaging ; Motor beceri testleri = Motor skills tests ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies ; Serebral korteks = Cerebral cortex

Özet:
Kortikal gelişimsel malformasyonlar (KGM); çocukluk çağında mental motor gerilik, epilepsi, duyusal ve motor bozuklukların önemli  nedenleri arasındadır. KGM'ler, günümüzde kortikal formasyonun proliferasyon, migrasyon ve organizasyon şeklindeki üç embriyolojik ana başlığı altında sınıflandırılmış olup; alt grupların belirlenmesinde klinik, histopatolojik, radyolojik ve genetik veriler kullanılmıştır. 
Bu çalışmada; retrospektif olarak, KGM'li çocuk ve ergenlerden oluşan olgu grubunun kraniyal manyetik rezonans görüntüleme (MRG) bulgularına göre güncel sınıflama zemininde belirlenmiş alt grupları arasında klinik, epilepsi ve elektroensefalografi (EEG) özelliklerinin incelenmesi; malformasyonların türü, oluşum evresi, lokalizasyonu, lateralizasyonu ve nöbet/epilepsi ile ilişkisinin nörogelişimsel ve nöropsikolojik işlevlere etkisinin aydınlatılması hedeflenmiştir.
Marmara Üniversitesi Pendik Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Nörolojisi Bilim Dalı'nda Nisan 2013 - Aralık 2016 tarihleri arasında kraniyal MRG incelemesine göre KGM tanısı ile izlenen, yaşları 1 ay ile 16.5 yaş arasında,  42'si erkek, 33'ü kız 75 olgu çalışmaya alındı. Gruplandırmada Barkovich kortikal gelişimsel malformasyon sınıflandırması 2012 güncellemesi kullanıldı ve olgular tip 1- anormal nöronal ve glial proliferasyon veya apopitozis sonucu oluşan malformasyonlar [mikrosefali, hemimegalensefali (HMG), fokal kortikal displazi (FKD), diffüz kortikal disgenezi, tuberozskleroz (TS)], tip 2 - anormal nöronal migrasyon sonucu oluşan malformasyonlar (heterotopi, lizensefali) ve tip 3 - anormal postmigrasyonel gelişim sonucu oluşan malformasyonlar [polimikrogiri (PMG), şizensefali] olarak gruplara ayrıldı. Bu 3 ana grubun dışında, alt gruplar içindeki hasta sayıları gözetilerek olgular; mikrosefali, TS, lizensefali, PMG  ve şizensefali alt başlıkları altında ve ayrıca MRG'deki lezyon tutulum derecesine göre fokal (unilateral/bilateral), hemisferik/multilober ve diffüz tutulum olmak üzere 3 grup altında incelendi. Olguların tıbbi ve aile öyküsü ile birlikte ayrıntılı nörolojik muayeneleri, EEG incelemeleri ve nörogelişimsel- nörobilişsel  değerlendirilmeleri yapıldı. 

Olguların %44'ünü premigrasyonel (mikrosefali %14.6 TS %24, FKD %2.7, HMG %1.3  ve diffüz kortikal disgenezi %1.3 ), %17.3 'ünü migrasyonel (lizensefali %14.6, heterotopi %2.7) ve %38.6'sını postmigrasyonel malformasyonlar (şizensefali %14.6, PMG %24) oluşturmakta; kortikal lezyon tutulum derecelerine göre ise olguların %34.7'si hemisferik/multilober, % 33.3'ü diffüz ve %32'si fokal tutulum göstermekteydi. Olguların yarısına yakınında prenatal sorun öyküsü, yarısında ailede epileptik nöbet ve/veya nöromotor psikososyal gerilik öyküsü, yaklaşık 1/3'ünde annede abort öyküsü, 1/4'ünde ise intrauterin mikrosefali, gelişme geriliği, hidrosefali gibi tanılar mevcuttu. Anne baba arası akrabalık, olguların %38.7'sinde mevcut olup; mikrosefali ve lizensefaliler ile çoğunluğunu oluşturdukları diffüz patolojilerde anlamlı olarak daha sıktı. Nörolojik defisit KGM'lerde %83 oranında görülmekte, özellikle motor ve postür değişiklikleri belirgin olmak üzere migrasyonel malformasyonlar (lizensefaliler) ve diffüz tutulumlarda sık, premigrasyonel malfomasyonlar (TS) ve hemisferik/multilober tutulumlarda daha az görülmekteydi. KGM'lerin yarısına eşlik eden korpus kallosum hipoplazisi (KKH)/agenizisi (KKA), ventrikülomegali gibi ek radyolojik bulguların varlığı da nörolojik defisit ile anlamlı olarak ilişkiliydi. Olguların %75'inde nöbet öyküsü ve bunların %90'dan fazlasında dirençli epilepsi mevcuttu. Tüm çalışma grubunda, klinik nöbeti olmayan olguların %41'inde EEG'de bozukluk bulunmaktaydı. Nöbetler mikrosefaliler ve ardından lizensefaliler ile çoğunluğunu oluşturdukları diffüz malformasyonlarda  en erken başlangıç göstermekte ve ilk EEG' lerde bu iki grupta epileptik ensefalopati daha sık görülmekteydi. Şizensefaliler ve fokal malformasyonlar ise nöbet ve EEG özellikleri olarak en az patolojiye sahip grupları oluşturmaktaydı. KGM'lere eşlik eden mikrosefali varlığı erken nöbet başlangıcı ve dirençli epilepsi için anlamlı risk faktörüydü. Olguların %95'inde, Denver-II gelişimsel tarama testi (DGTT) veya Bayley bebeklik ve erken çocukluk dönemi gelişimsel değerlendirme ölçeği-III (Bayley-III) ile saptanmış en az bir düzeyde gelişimsel gerilik mevcut olup; nöbet sıklığı fazla olan olgularda gelişimsel gerilik anlamlı olarak daha sıktı. Yaklaşık %65 olguda Wechsler'in çocuklar için zeka ölçeği (WISC-R) ile saptanmış çeşitli derecelerde zeka geriliği mevcut olup, diffüz patolojilerde, nöbet kontrolü zor olup sık nöbet geçiren olgularda ve mikrosefali eşlik eden KGM'lerde zeka geriliği anlamlı olarak daha sık ve ağırdı.
KGM olguları çocukluk çağında, malformasyon türü, yaygınlığı ve tutulum yerine bağlı olarak geniş bir spektrumda klinik göstermektedir. Sorunlu prenatal ve benzer aile öyküsü ile birlikte dirençli epilepsi, gelişimsel gerilik ve fonksiyonel kayıp ile izlenmekte olan hastalarda nöroradyolojik yöntemlerle KGM araştırılmalıdır.

Abstract:
Malformations of cortical development (MCDs) are among the major causes of mental motor retardation, epilepsy, sensory and motor disorders in childhood. Nowadays, MCDs are classified under three main embryological title of cortical formation: proliferation, migration and organization; and clinical, histopathological, radiological and genetic data were used in identification of subgroups. 
This study was aimed retrospectively to identify clinical, epilepsy and electroencephalographic (EEG) features among subgroups which was specified on the current classification basis according to cranial magnetic resonance imaging (MRI) findings of a case group of children and adolescents with MCDs; and to elucidate the effect of neurodevelopmental and neuropsychological functions on the type, formation phase, localization, lateralization and seizure/epilepsy of malformations.
A total of 75 patients, 42 male and 33 female, aged between 1 month and 16.5 years diagnosed and monitored with MCD according to their cranial MRI examinations in Marmara University Faculty of Medicine, Pendik Training and Research Hospital, Department of Pediatrics, Division of Pediatric Neurology between April 2013 and December 2016 were included in the study. The revised 2012 Barkovich classification system for malformation of cortical development was used in the grouping and the cases were classified into 3 groups: Type 1- malformations due to abnormal neuronal and glial proliferation or apoptosis [(microcephaly, hemimegalencephaly (HMG), focal cortical dysplasia (FCD), diffuse cortical dysgenesis, tuberous sclerosis (TS)], type II- malformations due to abnormal neuronal migration (heterotopia, lissencephaly) and type III- malformations due to abnormal postmigrational development [(polymicrogyria (PMG), schizencephaly]. Apart from these 3 main groups, the cases were examined under microcephaly, TS, lissencephaly, PMG and schizencephaly subtitles and further focal (unilateral / bilateral), hemispheric / multilobar and diffuse involvement according to the degree of lesion involvement in MRI when the number of patients in subgroups were considered. Detailed neurological examinations, EEG examinations and neurodevelopmental-neurocognitive assessments of the cases were performed with medical and family history. 
44% of the cases were premigrational (microcephaly 14.6%, TS 24%, FCD 2.7%, HMG 1.3% and diffuse cortical dysgenesis 1.3%), 17.3% migrational (lissencephaly 14.6%, heterotopia 2.7%) and 38.6% of the cases were malformations due to postmigrational development (schizencephaly 14.6%,PMG 24%); the cases were 34.7% hemispheric/ multilobar, 33.3% diffuse and 32% focal involvement according to the degree of involvement of cortical lesions. Nearly half of the cases were diagnosed with prenatal medical story, half of the cases were epileptic seizure and / or neuromotor psychosocial retardation story and in nearly one-third of the cases were abortion history in mother, one-fourth of the cases were intrauterine microcephaly, developmental retardation and hydrocephalus. Parental relationship was present in 38.7% of the cases; microcephaly and lissensephaly were significantly more common in diffuse pathologies that majority of them formed. Neurological deficit were seen in 83% of MCDs, especially frequent in malformations due to neuronal migration (lissensephaly) and diffuse involvements with significant motor and posture changes and less frequent in premigrational malformations (TS) and hemispheric/multilobar involvement. The presence of additional radiological findings, such as hypoplasia (HCC) / agenesis (ACC) of corpus callosum and ventriculomegaly were also significantly associated with the neurological deficit. 75% of the cases had a history of seizures and more than 90% of them had refractory epilepsy. In the entire study group, 41% of patients without clinical seizure had a disorder in EEG. Seizures were the earliest onset with diffuse malformations, most of which consisted of microcephaly followed by lissencephaly and epileptic encephalopathy was more common in the first EEGs in these two groups. Schizencephaly and focal malformations constituted the groups with at least pathology according to their seizures and EEG features. The presence of concomitant microcephaly with MCDs was a significant risk factor for early seizure onset and refractory epilepsy. 95% of the cases had at least one level of developmental delay detected by the Denver-II Developmental Screening Test (DDST) or The Bayley Scale of Infant and Toddler Development (Bayley-III). Developmental retardation was significantly more frequent in cases with high seizure frequency. There are various degrees of mental retardation identified with The Wechsler Intelligence Scale for Children-Revised (WISC-R) were present in about 65% of cases. In diffuse pathologies, seizure control was difficult, and mental retardation was more frequent and severe in cases with frequent seizures and concomitant microcephaly with MCDs.
MCD cases clinically manifest in childhood in a wide spectrum depending on the malformation type, prevelance and area of involvement. MCD should be investigated with neuroradiological methods in patients with resistant epilepsy, developmental retardation, and functional loss concurrently with problematic prenatal and similar family history.