Lupus nefritinde trombotik mikroanjiopatinin prognoza etkisi ve vaskülit risk skorunun lupus nefritine uygulanabilirliği
The prognosis effect of thrombotic microangiopathy in lupus nephritis andapplicability of vasculitis risk score to lupus nephritis
Yazar: EDA OTMAN AKAT
Danışman: PROF. DR. SERVET AKAR
İzmir Katip Çelebi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Romatoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2022
Konu: Romatoloji = Rheumatology
Dizin: Lupus eritematozus-sistemik = Lupus erythematosus-systemic ; Lupus nefriti = Lupus nephritis ; Prognoz = Prognosis ; Tromboz = Thrombosis ; Vaskülit = Vasculitis

Özet:
Giriş: Lupus nefriti (LN), sistemik lupus eritematozus (SLE) hastalarının yaklaşık yarısında görülür ve böbrek hasarının en yaygın şeklidir. Ancak son zamanlarda renal vasküler lezyonların önemi vurgulanmaktadır. Bu lezyonlardan özellikle trombotik mikroanjiopati (TMA)'nin prognoz üzerine etkisine yönelik çalışmalar yapılmıştır ve çelişkili sonuçlar elde edilmiştir. Bu amaçla biz de LN tanısı olan hastalarımızdaki TMA sıklığını ve prognoz üzerine etkisini inceledik.
Metod: 2009-2020 yılları arasında İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi'nde LN tanısı almış hastaların böbrek biyopsileri tekrar değerlendirildi. Rutin histopatolojik değerlendirmeye ek olarak mikrotrombozları değerlendirmek için anti-glikoptotein IIIa (CD61, 1/50, M075301-1, mouse mono, Y2/51, DAKO) ve anti-fibrin (1/50, A008002-2, rabbit poly, DAKO) uygulandı. Hastaların son dönem böbrek yetmezliği, kronik böbrek yetmezliği, mortalite gelişme durumu sonlanım olarak belirlendi ve bu şekilde prognostik faktörler incelendi.
Bulgular: LN tanısı konulan, ilk böbrek biyopsisi kliniğimizde yapılmış olan 66 hasta analizlere dahil edildi. Hastaların ortalama yaşı 42.6 (±14.6), SLE tanı yaşı 33.5 (±15.1), LN tanı yaşı 35.3 (±15.1) idi ve kadın hasta oranı (%80.3) daha fazlaydı. Rutin histopatolojik değerlendirmede sadece dört hastada TMA olması nedeniyle, anti-CD61 ve anti-fibrin pozitifliğinin prognoz üzerine etkisi incelendi. Biyopsilerin %56.5'i anti-CD61, %41.7'si anti-fibrin pozitif boyanma gösterdi. Anti-CD61 ve anti-fibrin pozitif ve negatif hastaların bazal demografik, klinik özellikleri benzerdi. Anti-fibrin pozitif hastalarda anti-fosfolipid antikor (AFA) pozitifliği, anti-fibrin negatif gruba göre istatistiksel anlamlı derecede daha fazlaydı (%52.9 vs %15, p=0.014). Histopatolojik değerlendirmede anti-fibrin pozitif hastalarda negatif olanlara kıyasla kronisite indeksi daha yüksekti (2.90 (±1.16) vs 2.30 (±1.46); p=0.040).  Anti-fibrin pozitif grupta negatif gruba göre remisyon oranlarının 12. ayda daha düşük (%40 vs %72; p=0.046), mortalite oranının daha yüksek (%36.8 vs %10.7; p=0.032) olduğu gözlendi. Ortanca 38 (0-136) ay takip süresi sonunda hastaların %20'sinde kronik böbrek yetmezliği (KBY), %10'unda son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) geliştiği ve gruplar arasında bu sonlanımlar açısından istatiksel anlamlı fark olmadığı gözlendi. Anti-CD61 pozitifliği ile mukokutanöz tutulum (r:.302 ve p=0.042) ve biyopsi anındaki C4 düşüklüğü (r:.316 ve p=0.034) arasında hafif düzeyde korelasyon saptandı. KBY gelişen hasta grubunda biyopsi sırasındaki eGFR'nin daha düşük (p=0.004); kronisite indeksi (p=0.003), glomerüler skleroz (p=0.001) ve tübüler atrofi (p=0.009) skorlarının ise daha yüksek olduğu görüldü. Ayrıca KBY gelişen hastalarda 3.ay (p=0.003), 6.ay (p=0.003) ve 12.ay (p <0.001) tedavi yanıt oranlarının daha kötü olduğu görüldü. SDBY gelişen grupta da biyopsi sırasındaki eGFR (estimated glomerular filtration rate)'nin daha düşük (p=0.009); selüler kresent (p=0.020), kronisite indeksi (p=0.006), glomerüler skleroz (p=0.009), tübüler atrofi (p=0.004) ve intertisyel fibrozis (p=0.005) skorlarının daha yüksek olduğu görüldü. Ölen hasta grubunda ise SLE tanı yaşı [46.4 (±20.0) vs 30.7 (±11.9); p=0.006] ve LN tanı yaşının [48.7 (±18.3) vs 32.4 (±12.3); p=0.002] daha ileri olduğu görülürken, daha fazla AFA pozitifliği (p=0.030) ve anti-fibrin pozitifliğinin (p=0.032) olduğu görüldü. Ayrıca ölen hastalarda 12. ay tedavi yanıtının yaşayan hastalara göre daha kötü olduğu gözlendi (p=0.004).
Sonuç: Anti-CD61 ve anti-fibrin gibi mikrotrombüsü saptamada daha duyarlı olduğu düşünülen belirteçlerin geleneksel yöntemlere göre mikrotrombüsü çok daha iyi tespit ettiği gözlenmiştir. Ancak bu belirteçlerin klinik önemi ile ilgili tatmin edici sonuçlar elde edilememiştir. Bu nedenle, rutin uygulamada bu belirteçlerin kullanımını önermek için daha fazla araştırma gerekmektedir.
Anahtar sözcükler: sistemik lupus eritemtozus, lupus nefriti, trombotik mikroanjiopati, prognoz

Abstract:
Objectives: Lupus nephritis occurs in about half of SLE patients and is the most common form of kidney damage. Recently, however, the importance of renal vascular lesions has been emphasized. There are conflicting results of studies evaluating the impact of thrombotic microangiopathy, especially thrombotic microangiopathy, on the prognosis of those lesions, and conflicting results have been obtained. For this purpose, we examined the frequency of TMA in our patients with LN and its effect on the prognosis.
Materials and methods: First renal biopsies of patients diagnosed as LN at İzmir Katip Çelebi University Atatürk Training and Research Hospital between 2009 and 2020 were re-evaluated. In addition to conventional histopathological evaluation, anti-glycoprotein IIIa (CD61, 1/50, M075301-1, mouse mono, Y2/51, DAKO) and anti-fibrin (1/50, A008002-2, rabbit poly, DAKO) were administered to evaluate microthrombosis. The patients were examined in terms of end-stage renal disease, chronic renal failure, mortality as the outcome and the factors affecting them.
Results: 66 patients diagnosed as LN and whose first kidney biopsy was performed in our clinic were included in the analysis. The mean age of the patients was 42.6 (±14.6) years, the age of diagnosis of SLE was 33.5 (±15.1), the age of diagnosis of LN was 35.3 (±15.1), and the rate of female patients was higher (80.3%). Since only four patients had TMA in routine histopathological evaluation, the effect of anti-CD61 and anti-fibrin positivity on prognosis was investigated. In total 56.5% of the patients showed anti-CD61, 41.7% anti-fibrin positive staining. Baseline demographic and clinical characteristics of anti-CD61 and anti-fibrin positive and negative patients were similar. Antiphospholipid antibody positivity was statistically significantly higher in anti-fibrin positive patients than in the anti-fibrin negative group (%52.9 vs %15, p=0.014). While the amount of cellular crescent was higher in anti-CD61 positive patients than in anti-CD61 negative patients (0.36 (±0.56) vs 0.05 (±0.22); p=0.025), the chronicity index was higher in anti-fibrin positive patients compared to negative patients (2.90 (±1.16) vs 2.30 (±1.46); p=0.040). It was observed that the remission rates were lower (%40 vs %72; p=0.046) and the mortality rate was higher (%36.8 vs %10.7; p=0.032) in the anti-fibrin positive group at 12 months compared to the negative group. At the median 38 (0-136) months follow-up period, it was observed that 20% of the patients developed chronic renal failure and 10% developed end-stage renal disease and there was no statistically significant difference between the groups in terms of these outcomes. A mild correlation was found between anti-CD61 positivity and mucocutaneous involvement (r:.302 and p=0.042) and low C4 (r:.316 and p=0.034) at the time of biopsy. As expected in the group of patients who developed chronic renal failure, the eGFR (p=0.004), at the time of biopsy was lower whereas the chronicity index (p=0.003), glomerular sclerosis (p=0.001) and tubular atrophy (p=0.009)   scores were higher. In additon, the treatment response rates at the 3rd (p=0.003), 6th p=0.003) and 12th (p <0.001) months were worse in patients who developed chronic renal failure. In the end-stage renal disease group, the eGFR at the time of biopsy (p=0.009) was lower whereas the cellular crescent (p=0.020), chronicity index (p=0.006), glomerular sclerosis (p=0.009), tubular atrophy (p=0.004) and interstitial fibrosis (p=0.005) scores were higher. In the group of patients who died, it was observed that the age at diagnosis of SLE (46.4 (±20.0) vs 30.7 (±11.9); p=0.006) and age at diagnosis of LN (48.7 (±18.3) vs 32.4 (±12.3); p=0.002), Antiphospholipid antibody positivity (p=0.030) and anti-fibrin positivity (p=0.032) were higher and they had worse 12th months treatment response (p=0.004). 
Conclusion: The results of the present study showed that markers such as anti-CD61 and anti-fibrin, which are thought to be more sensitive in detecting microthrombus, detect microthrombi much better than conventional methods. However, in order to recommend the use of those markers in routine practice is inconsistent with the available data and requires further investigation.
Key words; systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, thrombotic microangiopathy, prognosis