Dev hücreli kemik tümörlerinde morfolojik ve immünhistokimyasal açıdan prognostik parametrelerin değerlendirilmesi
Evaluation of prognostic parameters from morphological and immunhistochemical aspects in giant cell tumor of bone
Yazar: CEM BERK TÜRK
Danışman: PROF. DR. HÜSEYİN KEMAL TÜRKÖZ
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Patoloji = Pathology

Özet:
Giriş ve Amaç: Dev hücreli kemik tümörleri (DHKT) tüm primer kemik tümörlerinin %4-5'ini oluşturmaktadır. Tümörde çok sayıda multinükleer dev hücreler bulunmaktadır. Ancak tümörün neoplastik komponentini dev hücreler değil, dev hücre formasyonlarının oluşumuna sebep olan stromal mononükleer hücreler oluşturur.
Tıbbi literatürde, DHKT olgularında nüks/metastaz gelişimi, neoplastik komponenti oluşturan stromal mononükleer hücrelerin non-neoplastik dev hücrelere oranı ve stromal mononükleer hücrelerin histomorfolojik ve moleküler özellikleri ile açıklanmaya çalışılmaktadır.
DHKT'lerindeki mononükleer hücrelerin bir kısmında p63 proteini eksprese olmaktadır. p63 eksprese eden mononükleer hücrelerin osteoblastlara transforme olan grubu oluşturduğu tahmin edilmektedir. Bu ilişki prognostik açıdan anlamlı olabilir.
DHKT'lerdeki mononükleer hücreler RANK (Receptor activator of nuclear factor κB) ligandı sentezler. Bu ligand monositik hücrelerdeki RANK'ı uyararak sellüler füzyona ve osteoklastik dev hücre oluşumuna yol açar. Artmış RANK/RANKL aktivitesi kemik matriks erozyonunda artışa ve buna bağlı olarak matrikste hücre proliferasyonunu stimüle eden faktörlerin serbestleşmesine sebep olur. RANKL-RANK aktivitesi kemikte yapım ve yıkım artışına ve bununla ilişkili olarak hücre proliferasyonunun artışına sebep olarak nüks ve metastaz riskini arttırıyor olabilir.
DHKT'ler, çoğunlukla hipervaskülerize tümörlerdir. Klinik olarak agresif gidişe sahip DHKT olgularında vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ekspresyonunun arttığı yönünde savlar vardır. VEGF'in anjiogenesis dışında DHKT içinde izlenen mononükleer hücrelerin bir kısmının migrasyonundan da sorumlu olduğu düşünülmektedir. VEGF'nin DHKT agresifliği ile ilişkisinin araştırılması, DHKT metastazlarını önceden tespit etmek için faydalı olabilir.
Çalışmamızda amacımız nüks/metastaz görülen ve görülmeyen DHKT'li olgularda, yukarıda belirttiğimiz patofizyolojik mekanizmaları araştırmak, immünhistokimyasal yöntemlerle ve histomorfolojik olarak bu hastalıkta prognostik açıdan nüks/metastaz riski tayin edebilecek parametreler oluşturmaya çalışmaktır.

Yöntem: Hastanemiz Patoloji Laboratuvarı arşivinde yer alan 2012- 2023 yılları arasında raporlanmış dev hücreli kemik tümörü tanısı almış olgular çalışmamıza dahil edilecektir. Bu hastaların hastanemiz otomasyon sisteminden ve ortopedi kliniği dosya arşivlerinden klinik verilerine ulaşılacak, hastaların cerrahi sonrası nüks, metastaz durumu araştırılacak, ayrıntılı görüntüleme verilerine ulaşılacak ve patolojik veriler bu veriler ile birlikte değerlendirilecektir. Bu olguların lamları arşivden çıkartılarak biri yumuşak doku patolojisi alanında uzman iki patolog tarafından, histomorfolojik olarak değerlendirilecektir. Nüks ve metastaz görülen olgularda olası risk faktörleri olarak tümör boyutu, cerrahi yöntem, tümörün cerrahi sınırlar ile ilişkisi ve histomorfolojik açıdan ayırıcı özellikleri araştırılacaktır. Buna ek olarak formalin fikse parafine gömülü tümör bloklarından kesitler hazırlanarak p63, RANK, RANKL, VEGF immünhistokimya belirteçleri ile boyanacak ve bu belirteçlerin ekspresyon durumu ile nüks/metastaz ilişkisi araştırılacaktır.

Bulgular: 32 olgunun 11'inde (%34,3) nüks, 3'ünde (%9,3) metastaz tespit edildi. Olguların tümünde H3.3 G34W ile yaygın boyanma izlendi. İğsi patern yüzdesindeki artış ile nüks sıklığında azalma görüldü. Tanı anında tümör çapı ile metastaz sıklığı ilişkili bulundu. Diğer parametreler ile nüks ve metastaz arasında anlamlı istatistiksel ilişki saptanmadı. İncelenen parametrelerin birbirleri ile ilişkisi araştırıldığında, mitoz sayısındaki azalma ile kemik korteks invazyonu sıklığının arttığı, iğsi patern yüzdesi arttıkça RANK ekspresyonunun azaldığı görüldü. RANK ekspresyonu yüksek olan vakaların RANKL ve p63'ü de yüksek oranda eksprese ettiği görüldü.

Sonuçlar: DHKT'de, tümörde görülen iğsi patern yüzdesi nüks gelişimi ile tanı anında tümör çapı ise metastaz gelişimi ile ilişkili prognostik öneme sahip olabilir. Bu bulgular daha fazla çalışma ile değerlendirilmelidir.

Abstract:
Background: Giant cell tumour of bone (GCTB) constitute 4-5% of all primary bone tumors. There are many multinuclear giant cells in the tumor. However, the neoplastic component of the tumor is not giant cells, but stromal mononuclear cells, which cause giant cell formations.
In the medical literature, development of relapse/metastasis in GCTB cases is suggested to be related with the ratio of stromal mononuclear cells constituting the neoplastic component to non-neoplastic giant cells and histomorphological and clonal features of stromal mononuclear cells.
p63 protein is expressed in some of the mononuclear cells in GCTBs. The mononuclear cells expressing p63 are presumed to constitute the group that transforms into osteoblasts. This relationship may be prognostically significant.
There are mononuclear cells expressing "Receptor activator of nuclear factor κB" (RANK) in GCTB. Cellular fusion of these mononuclear cells begins with the stimulation of RANK ligand (RANKL), a membrane protein among the "tumor necrosis factor" (TNF) family. Increased RANK/RANKL activity causes an increase in bone matrix erosion and, accordingly, the release of factors that stimulate cell proliferation in the matrix. RANKL-RANK activity may increase the risk of recurrence and metastasis by causing bone remodeling and associated cell proliferation.
GCTBs are mostly hypervascularized tumors. There are arguments that VEGF expression is increased in patients with clinically aggressive GCTB. Apart from angiogenesis, VEGF is thought to be responsible for the migration of some of the mononuclear cells observed in GCTB. Investigating the relationship of VEGF with GCTB aggressiveness may be useful for predicting GCTB agresiveness.

Objectives: In our study, our aim is to investigate the pathophysiological mechanisms mentioned above in cases with relapse/metastasis and to try to establish parameters that can determine the prognostic risk of recurrence/metastasis in this disease by immunohistochemical methods and histomorphologically.
Results: Recurrence was detected in 11 (34.3%), metastasis was detected in 3 (9.3%) of 32 cases. Diffuse staining with H3.3 G34W was observed in all cases. A decrease in the frequency of recurrence was observed with the increase in the percentage of spindled pattern. Tumor diameter at diagnosis was found to be related to the frequency of metastasis. No significant statistical relationship was found between other parameters and recurrence and metastasis. When the relationship between the examined parameters was investigated, it was seen that the frequency of bone cortex invasion increased with the decrease in the number of mitosis, and RANK expression decreased as the percentage of spindled pattern increased. It was observed that cases with high RANK expression also expressed RANKL and p63 at high rates.

Conclusions: In GCTB, the percentage of spindled pattern seen in the tumor may have prognostic importance related to the development of recurrence, and the tumor diameter at the time of diagnosis may have prognostic importance related to the development of metastasis. These findings should be evaluated with further studies.