Parkinson hastalığı ve akciğer kanserinde dj-1 ve αlfa-sinüklein'in ortak PI3K/AKT yolağı üzerindeki etkilerinin karşılaştırılması
Comparison of the effects of the DJ-1 and alpha-synuclein in common Pİ3K/AKT pathway in parkinson's disease and lung cancer
Yazar: NAZLI YALÇINKAYA
Danışman: PROF. DR. ERDEM TÜZÜN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Sinir Bilimi Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2015
Konu: Biyoloji = Biology ; Genetik = Genetics ; Nöroloji = Neurology

Özet:
Parkinson hastalığı (PH) sıklıkla görülen nörodejeneratif hastalıklardan biridir. Kırk yaş üzeri populasyonunun %0.2'ni etkilemekte ve artan yaşla birlikte insidansı yükselmektedir. PH'de kanser prevalansının düşük olduğunu gösteren çalışmalar bulunmaktadır. Bu bağlamda kanser ve PH patognezinde rol oynadığı bilinen fosfoinositidil-3-kinaz (PI3K)/Akt yolağı dikkat çeken sağkalım yolaklarından biridir. Bu yolağa ait ekspresyon değişimlerinin araştırılması PH'ye yönelik tedavi ve biyobelirteçlerin bulunmasına yardımcı olabilir. Bu çalışmada, PH, akciğer kanseri (AK) olgularının ve sağlıklı kontrollerin periferik kan mononükleer hücrelerinde DJ-1-PI3K/Akt sinyal yolağı komponentlerinin ve bu yolağa etki eden proteinlerin ekspresyonu ölçülmüş ve ekspresyon düzeylerinin PH'nın klinik parametreleri ile korelasyonu araştırılmıştır. Fosfataz ve tensin homolog (PTEN) (p<0,0001) ve mitokondriyal apoptoz-indükleyici faktör 1 (Aifm1) (p<0,0001)'in PH'de sağlıklı kontrollere göre anlamlı derecede azaldığı ve insülin-benzeri büyüme faktörü (IGF-1)'in (p<0,0002) anlamlı derecede arttığı saptandı. AK hastalarında ise PTEN (p<0,0001), kaspaz-3 (p<0,002) ve α-sinüklein (p<0,01)'in ekspresyonlarının anlamlı derece arttığı, IGF-1 (p<0,0002)'in ise anlamlı derecede azaldığı saptandı. B hücreli lenfoma-2 (Bcl-2) ve "mouse double minute-2 monolog" (Mdm2) hastalık başlangıç yaşı ile negatif korelasyon gösterirken, Aifm1 ve IGF-1 Hoehn-Yahr skoruyla pozitif korelasyon gösterdi. Ayrıca α-sinüklein, IGF-1, kaspaz-3, DJ-1, memeli hedef rapamisin (mTOR), Mdm2 ve Akt-1 faktörleriyle PH'nin klinik alt tipleri arasında korelasyon belirlendi.
PH olgularında pro-apoptotik PTEN ekspresyonunun düşmesi ve anti-apoptotik PI3K/Akt yolağının ekspresyonunun artması, PH'de artan nöronal yıkımı kompanse etmek amacıyla anti-apoptotik yolakların etkinleştiğini düşündürmektedir. Çeşitli PI3K/Akt yolağı ekspresyon düzeyleri ile klinik parametreler arasında korelasyon saptanması PH olgularında bu faktörlerin özürlülük ve prognoz belirteci olarak kullanılabileceğini göstermektedir. Özellikle postural instabilitesi olan olgularda anti-apoptotik faktör ekspresyonunun azalması bu semptomla nöronal yıkım arasında bir ilişki olduğunu düşündürmektedir.

Abstract:
Parkinson's disease (PD) is a common neurodegenerative disorder affecting more than 0.2% of the population over the age of forty and there is an increased incidence of PD in the elderly population. There are many studies showing low prevalence of cancer in PD. Thus, the PI3K/Akt signaling pathway, which is known to play a role in both PD and cancer pathogenesis, is attracting increasing amounts of attention. Investigation of expression variations related with this pathway might aid in improvisation of novel treatment methods and biomarkers for PD. In this study, we evaluated the expressions of DJ-1-PI3K/Akt signaling pathway components and proteins that affect this pathway in peripheral blood mononuclear cells in PD, lung cancer (LC) patients and healthy controls and seek for a possible correlation between expression levels and clinical stage and duration of PD. Levels of phosphatase and tensin homolog(PTEN)(p<0.0001) and apoptosis inducing factor-1, mitochondrial(Aifm1)(p=0.0001) significantly decreased and insulin-like growth factor–1(IGF-1)(p=0.0002) significantly increased in PD as compared to the healthy control group. Levels of PTEN(p<0.0001), caspase-3(p<0.002), α-synuclein(p=0.01) significantly increased and IGF-1(p=0.0002) significantly decreased in LC patients. While statistically significant but inverse correlation was found between age of onset and B-cell lymphoma-2(Bcl-2) and mouse double minute-2 monolog(Mdm2), statistically significantly positive correlation was found between Hoenh-Yahr scale and Aifm1 and IGF-1. Furthermore, there was a correlation between α-synuclein, IGF-1, caspase-3, DJ-1, mechanistic target of rapamycin(mTOR), Mdm2 and Akt-1 factors and clinical subtypes of PD. 
In PD patients expression levels of pro-apoptotic PTEN decreased and anti-apoptotic PI3K/Akt pathway increased suggests that activation of anti-apoptotic pathways in order to compansate increased neuronal destruction in PD. Correlation between several PI3K/Akt expression levels and clinical parameters, suggests that these factors may be used as disability and prognostic markers in PD patients. Especially PD patients with postural instability decreased expression levels of anti-apoptotic factors suggests a close relationship between neuronal destruction and this symptom.