Glutatyon S-transferaz GSTM-1 ve GSTT-1 polimorfizmlerinin glutatyonla ilişkili detoksifikasyon sistemlerine etkisi
The Effects of glutathione S-transferase GSTM-1 and GSTT-1 polymorphisms on the glutathione related detoxification systems
Yazar: AHMET ÖZAYDIN
Danışman: PROF. DR. TURGUT ULUTİN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2000
Konu: Tıbbi Biyoloji = Medical Biology

Özet:
VI. ÖZET Son epidemiyolojik çalışmalarda glutatyon S- transferaz (GST) T1 null veya GSTM1 null genotipin, kanser gibi oksidatif stresin katkısının olduğu bildirilen hastalıklara yatkınlığı artıran bir risk faktörü olduğu belirlenmiştir. Bununla birlikte glutatyon konjugat transportunun oksidatif strese karşı hücresel savunmanın önemli bir komponenti olduğu bilinmektedir. Çalışmamızın amacı, in vitro bir sistemle glutatyon konjugat transportu üzerinde bu polimorfik enzimlerin etkisini araştırmaktır. Aynı zamanda null genotipli bireylerin eritrositlerinde karşılaştırmalı bir çalışma ile bu genlerin yokluğunun oksidan strese karşı direnci nasıl etkilediğini anlamaktır. Model glutatyon S-konjugat olarak c-bimane S-glutatyon (B-SG) ve 2,4- dinitrofenil-S-glutatyon (DNP-SG) kullandığımız çalışmamızda DNP-SG transportunun genotip grupları içinde farklılık göstermediğini bulduk. Ancak, B-SG transportunun, kontrol grupla (hem GSTT1 pozitif, hem de GSTM1 pozitif) karşılaştırıldığında GSTT1 null genotipli kişilerde anlamlı olarak azaldığı görülmektedir. Biz, dolayısıyla GSTT1 null genotipli kişilerin spesifik substratlanna karşı artmış bir sitotoksik risk taşıyabileceğini öne sürdük. Çalışmamızın ikinci bölümünde null genotipli kişilerin malondiladehid ve karbonil içerikleri ile fluoresans oluşumunun peroksidasyona bağımlı değişiklikleri, kontrol gruptaki kişilerin eritrositleriyle karşılaştırmıştır. Sonuçlarımız; GSTT1 yada GSTM1 null genotipli kişilerin eritrositlerinin kümen hidroperoksidin indüklediği oksidatif strese karşı daha duyarlı olmadığını ortaya çıkartmaktadır. Anahtar kelimeler Glutatyon S-transferaz, GSTT1, GSTM1, polimorfizm, eritrosit, oksidatif stres 61

Abstract:
SUMMARY Recent epidemiological studies proposed that glutathione S-transferase (GST) T1 or M1 null genotype has been associated with an increased susceptibility in diseases associated with oxidative stress, such as cancer. The aim of the present study was to investigate the effect of these null genotypes on the glutathione conjugate transport by in vitro system. A comparative study on erythrocytes of individuals with null genotype was also carried out to understand how the resistance to oxidative stress is affected by the lack of these genes. In our study on intact erythrocytes of GSTT1 null or GSTM1 null control (both GSTM1 and GSTT1 positive) individuals, in which c-bimane S-glutathione (B-SG) and 2,4- dinitrophenyl-S-glutathione (DNP-SG) were used as model glutathione S- conjugates, were found that the efflux of DNP-SG remained unchanged in the genotype groups. However, a significant decrease in the B-SG transport was observed in GSTT1 null genotype subjects in comparison to that in control subjects. We concluded, therefore, that individuals negative for this gene may carry a heightened cytotoxicity for susceptibility to specific substrates. In second part of our study, when peroxidation-dependent changes of malondialdehyde and carbonyl content levels, and fluorescence formation were compared with of the control subjects, we found that erythrocytes from individuals with GSTT1 null or GSTM1 null genotype are not abnormally susceptible to cumene hydroperoxide- induced oxidative stress. Key words: Glutathione S- transferase, GSTT1, GSTM1, polymorphism, erythrocyte, oxidative stress 62