Küratif radyoterapi uygulanan baş-boyun kanserli hastalarda tek nükleotid polimorfizmi ve mikronükleus oluşumunun radyotoksisite üzerindeki etkisinin araştırılması
Investigation of the effect of single nucleotide polymorphism and micronucleus formation on radiotoxicity in patients with head and neck cancer treated with curative radiotherapy
Yazar: SEVDA YENER
Danışman: PROF. DR. ÖMER EROL UZEL
İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa / Cerrahpaşa Tıp Fakültesi / Radyasyon Onkolojisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Radyasyon Onkolojisi = Radiation Oncology

Özet:
Amaç: Baş boyun kanserlerinin tedavisinde radyoterapi (RT) önemli bir lokal tedavi
modalitesidir. Radyoterapi tekniklerinin gelişmesiyle tedaviye bağlı toksisite oranları
azalsa da hastalarda birçok erken veya geç dönem toksisite görülebilmektedir. RT
toksisitesini etkileyecek doz volüm gibi faktörlerin yanında, hastaların kişisel
duyarlılığının da bu toksisitelerin gelişiminde önemli bir yeri vardır. Kişisel
radyosensitivitenin belirlenmesi hastaların cerrahi veya RT ile tedavi kararını
etkileyebilir, doz volüm modifikasyonlarına olanak sağlar. Bu amaçla genetik verilerin
de dahil edildiği birçok çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada, Nibrin (NBN) genindeki
rs1805794 polimorfizminin ve tedavi sonrası mikronükleus sıklığının radyasyon
toksisitesi üzerindeki etkilerinin araştırması ve genetik parametreler, dozimetrik ve
klinik veriler kullanılarak ciddi yan etki geliştirme riski olan hastaları öngörebilecek bir
yapayzeka algoritması oluşturulması amaçlanmaktadır.

Gereç ve Yöntem: Çalışmaya baş boyun skuamöz hücreli karsinomu tanısıyla küratif
radyoterapi tedavisi alan ve kontrollerine hastalıksız devam eden 125 hasta dahil
edildi. Hastaların klinik ve dozimetrik verileri toplandı, rutin kontrolleri sırasında
kronik yan etki muayeneleri yapıldı ve kanları alındı. Kanlara Sitokinezi Bloklanmış
Mikronukleus (CBMN) yöntemi uygulanarak mikronükleus sıklıkları belirlendi ve PCR
ile NBN geni rs1805794 G>C polimorfizmine bakıldı. Toksisite üzerinde etkili olan
parametreler istatistiksel yöntemler kullanılarak belirlendi. Toksisite üzerinde etkili
olan parametreler kullanılarak dört farklı makine öğrenmesi yöntemiyle algoritmalar
oluşturuldu. Yapay zeka algoritması oluşturulurken modeli sadeleştirmek amacıyla 2
den fazla grad 2 ve üzeri toksisitesi olan hastalar duyarlı olarak gruplandırıldı.
Bulgular: MN sıklığının 10'un üzerinde olmasının grad 2 ve üzeri işitme kaybı ile ilişkili
olduğu bulundu. NBN1 geni rs1805794 G>C polimorfizminin ciddi akut dermatit ile
ilişkili olduğu bulundu. MN sıklığı ve NBN1 geni rs1805794 G>C polimorfizmi ile diğer
toksisiteler arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı. Hastaların 61 tanesi radyasyon
duyarlı ve 64'ü radyodirençliydi. Kronik toksisite gelişiminde etkili olan PTV 70
volümü, tedaviye KT eklenmesi, yaş, T ve N evresi, sigara kullanımı ile oluşturulan
algoritmalardan doğruluğu en yüksek olanın XGBoost algoritması olduğu bulundu. Bu
algoritmaya NBN1 geni rs1805794 G>C polimorfizimim eklenmesinin algoritmanın
doğruluğunu arttırdığı saptandı. SNP değişkeninin de dahil edildiği makine öğrenmesi
algoritmasının 2'den fazla grad 2 ve üzeri toksisitesi olan hastaları 0,76 doğrulukla
öngörebildiği bulundu. (AUC: 0,78; Sensitivite: 0,74; Spesifite: 0,79)

Sonuç: Radyoterapiye bağlı toksisite multifaktöriyel bir süreçtir. Bu çalışmada
toksisiteye etki eden dozimetrik, klinik ve genetik verilerle oluşturulan yapay zeka
algoritmalarının toksisiteyi öngörebildiği ve bireyselleştirilmiş tedavide
kullanılabileceği gösterildi. Geliştirilen algoritma rutin kullanıma uygun olmamakla
birlikte, daha fazla hasta sayısıyla, dozimetrik veriler detaylandırılarak ve genom
çapında bir yaklaşımla daha fazla genetik veri kullanılarak zenginleştirilebilir ve
rutinde kullanılabilir olma özelliğine sahiptir.
Anahtar kelimeler: Radyoterapi, toksisite, tek gen polimorfizmi, yapay zeka

Abstract:
Objective: Radiotherapy (RT) is an important local treatment modality in the
treatment of head and neck cancers. Although treatment-related toxicity rates have
decreased with the development of radiotherapy techniques, many acute or late
toxicities can be seen in patients. In addition to factors such as döşe and irradiated
volume that affect RT toxicity, the personal radiosensitivity of patients has an
important role in the development of these toxicities. Determination of personal
radiosensitivity may affect the decision of patients to be treated with surgery or RT
and may allow dose volume modifications. For this purpose, many studies have been
conducted including genetic data. In this study, we aimed to investigate the effects
of rs1805794 polymorphism in the Nibrin (NBN) gene and post-treatment
micronucleus frequency on radiation toxicity and to develop an artificial intelligence
algorithm that can predict patients at risk of developing serious side effects by using
genetic parameters, dosimetric and clinical data.

Materials and Methods: The study included 125 patients who received curative
radiotherapy treatment for head and neck squamous cell carcinoma and who were
disease-free at follow-up visits. Clinical and dosimetric data were collected, chronic
side effect examinations were performed during routine controls and blood samples
were collected. Micronucleus frequencies were determined by (Cytokinesis Blocked
Micronuclei) CBMN method and NBN gene rs1805794 G>C polymorphism was
analysed by PCR. Parameters effective on toxicity were determined by using
statistical methods. Algorithms were created with four different machine learning
methods using the parameters affecting toxicity. While creating the artificial
intelligence algorithm, patients with more than 2 grade 2 and above toxicity were
grouped as sensitive in order to simplify the model.
Results: MN frequency above 10 was found to be associated with grade 2 and higher
hearing loss. NBN1 gene rs1805794 G>C polymorphism was found to be associated
with severe acute dermatitis. No significant association was found between MN

frequency and NBN1 gene rs1805794 G>C polymorphism and other toxicities. Sixty-
one patients were radiosensitive and 64 were radioresistant. Among the algoritms

developed by using PTV 70 volume, addition of chemotherapy to the treatment, age,
T and N stage, smoking, which are effective in the development of chronic toxicity,
XGBoost algorithm was found to be the most accurate algorithm. It was found that
adding NBN1 gene rs1805794 G>C polymorphism to this algorithm increased the
accuracy. It was also determined that the machine learning algorithm including the
SNP variable could predict patients with more than 2 grade 2 and above toxicity with
an accuracy of 0.76 (AUC: 0.78; Sensitivity: 0.74; Specificity: 0.79).

Conclusion: Radiotherapy-related toxicity is a multifactorial process. In this study, it
was shown that artificial intelligence algorithms created with dosimetric, clinical and
genetic data can predict toxicity and can be used in individualised treatment.
Although the developed algorithm is not suitable for routine use, it can be improved
by larger number of patients, by detailing the dosimetric data and by using more
genetic data with a genome-wide approach.

Keywords: Radiotherapy, toxicity, single nucleotide polymorphism, machine
learning