Tiroid ince iğne aspirasyon sitolojisinde mikronükleol ve nükleer tomurcuklanma varlığının ayırıcı tanıya katkısı
The contribution of the presence of micronucleolus and nuclear budding to the differential diagnosis of the thyroid fine needle aspiration cytology
Yazar: NUR GİZEM KOCAOĞLU ÇELİK
Danışman: DOÇ. DR. AYŞEGÜL AKSOY ALTINBOĞA ; DOÇ. DR. TUBA DİLAY KÖKENEK ÜNAL
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Bilkent Şehir Hastanesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Biyopsi-iğne = Biopsy-needle ; Sitoloji = Cytology ; Sınıflandırma = Classification ; Tiroid bezi = Thyroid gland ; Tiroid hastalıkları = Thyroid diseases ; Tiroid neoplazmları = Thyroid neoplasms

Özet:
Giriş ve Amaç: Tiroid bezinin neoplastik ve nonneoplastik süreçleri ülkemizde ve dünyada sık görülen hastalıklardandır. Son yıllarda tanı yöntemlerinin gelişmesi ve taramaların artmasıyla tiroid kanseri insidansında %300'den fazla artış görülmüştür. Tiroitte saptanabilen nodüllerin %5'imaligndir. Bu nedenle tiroid nodüllerine yönelik tedavi yaklaşımında benign-malign ayrımının yapılabilmesi önemlidir. Tiroid nodüllerinin tanısında ince iğne aspirasyon biyopsisi (İİAB) en etkin tanı yöntemi kabul edilmektedir. Tiroitte İİAB tanı sınıflaması Bethesda sistemine göre yapılmaktadır ve bu tanıları verirken kullanılan temel morfolojik parametreler yapısal atipi ve nükleer atipi özellikleri olarak ikiye ayrılır. Son yıllarda literatürde yer alan çalışmalarda mikronükleol ve nükleer tomurcuklanma, kromozomal hasarı, genom instabilitesini ve kanser riskini ortaya koymada nükleer atipi açısından önemli bir uyarıcı olarak kullanılmaktadır. Bu çalışmayla mikronükleol ve nükleer tomurcuklanmanın morfolojik bir parametre olarak değerlendirilmesi ve tiroid ince iğne biyopsi aspirasyon biyopsisinde ayırıcı tanıya katkısının araştırılması amaçlanmaktadır. 
Gereç ve Yöntem: 'Tiroid ince iğne aspirasyon sitolojisinde mikronükleol ve nükleer tomurcuklanma varlığının ayırıcı tanıya katkısı' adlı çalışmamız için T.C. Sağlık Bilimleri Üniversitesi Ankara Şehir Hastanesi Etik Kurulu'ndan 23/02/2022 tarih ve E1-22-2419 sayılı kurul onayı alınmıştır. Bu çalışmada arşiv taraması sonucunda Şubat 2019 – Ocak 2020 arasında Ankara Şehir Hastanesi Tıbbi Patoloji Bölümünde tanı almış olan ve gerekli kriterleri taşıyan 350 olguya ait tiroid ince iğne aspirasyon biyopsisi değerlendirilmiştir. Olgular klinikopatolojik, histopatolojik ve sitopatolojik parametreler açısından incelenip ve biyoistatistiksel analizler yapılmıştır.
Bulgular: Çalışmamıza dahil edilen 350 olgunun ortalama yaşı 47,64±13,22 olup yaş dağılımı 15-83 aralığında değişmektedir. Olguların 94'ü (%26,86) erkek, 256'sı (%73,14) kadındır. Sitopatolojik tanı gruplarına göre 55 (%15,71) kişi benign, 159 (%45,43) kişi ÖBA/ÖBFL, 20 kişi (%5,71) FN/FNŞ, 48 (%13,71) kişi MŞ ve 68 (%19,43) kişi malign kategorilerinde değerlendirilmiştir. Rezeksiyon sonrası verilen histopatolojik tanılara göre 173 (%49,43) kişi benign, 156 (%44,57) kişi malign (Papiller tiroid karsinomu, folliküler tiroid karsinomu, onkositik karsinom, az diferansiye tiroid karsinomu) ve 21 (%6) kişi ise diğer (papiller benzeri nükleer özellikler sergileyen noninvaziv folliküler tiroid neoplazmı, malignite potansiyeli belirsiz folliküler tümör, malignite potansiyeli belirsiz iyi diferansiye tümör) grubunda yer almıştır. Nükleer ve yapısal atipi kriterleri tüm olgularda yeniden değerlendirilmiştir. Hem sitopatolojik hem histopatolojik olarak malign tanılı olgularda sellülaritenin yüksek olması, papiller yapının bulunması, zeminde kolloid olmaması, psammoma cisminin bulunması, nükleer üst üste binme varlığı, nükleer groove varlığı, intranükleer psödoinklüzyon varlığı, nükleer irileşme varlığı, nükleer elongasyon varlığı daha yüksektir ve istatiksel olarak anlamlıdır (p<0,001). Çalışmaya özgü parametreler olarak Bethesda kategorilerini içeren sitolojik tanı ve rezeksiyon sonrası histopatolojik tanıya göre, mikronükleol varlığı (MN), nükleer tomurcuklanma varlığı (NT), mikronükleol+nükleer tomurcuklanma (MN+NT) değerleri 
karşılaştırılmıştır. Bethesda gruplarında benignden malign kategoriye doğru ilerledikçe MN, NT ve MN+NT değerleri artış göstermektedir ve bu istatiksel olarak anlamlıdır (p<0,001). Histopatolojik olarak malign tanılı grupta bu üç parametre benign olanlara göre daha yüksek ve istatiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,001). Bethesda sistemine göre ara kategorilerden ÖBA/ÖBFL grubunda MN, NT ve MN+NT değerleri histopatolojik olarak malign tanısı alan olgularda benign tanılı olanlara göre yüksektir ve bu istatiksel olarak anlamlıdır (p<0,001). ROC analizi yapılarak MN, NT ve MN+NT değerlerinin tanı için altın standart yöntem olan rezeksiyon sonrası histopatolojik maligniteyi predikte edebileceği anlamlı eşik (cut off) değerleri araştırılmıştır. MN için eşik değer >5,50 alındığında %82,05 sensitivite, %79,90 spesifite, NT için eşik değer >14,50 alındığında % sensitivite, %76,29 spesifite, MN+NT için eşik değer >19,50 alındığında ise %82,69 sensitivite ve %77,84 spesifite elde edilmiştir.
Sonuç: Mikronükleol ve nükleer tomurcuklanma literatürdeki çeşitli çalışmalarda kromozomal hasarı, genom instabilitesini, kanser riskini ortaya koymada nükleer atipi parametrelerinden biri olarak kullanılmıştır. Bu çalışmamız ile Bethesda sistemi kategorilerine göre benignden maligne doğru ilerledikçe mikronükleol, nükleer tomurcuklanma ve mikronükleol+nükleer tomurcuklanma skorlarının artış gösterdiği ve ayırıcı tanıya katkı sağlayacağı gösterilmiştir. Günlük sitopatoloji pratiğinde Tiroid İİAB olgularını incelerken mikronükleol ve nükleer tomurcuklanma varlığı patologlar
için malignite açısından uyarıcı olmalıdır.

Abstract:
Introduction and Aim: Neoplastic and nonneoplastic processes of the thyroid gland are common diseases in our country and in the world. In recent years, with the development of diagnostic methods and the increase in screening, the incidence of thyroid cancer has increased by more than 300%. 5% of the nodules that can be detected in the thyroid are malignant. Therefore, it is important to distinguish benign from malignant in the treatment approach of thyroid nodules. Fine needle aspiration biopsy (FNAB) is considered the most effective diagnostic method in the diagnosis of thyroid nodules. Diagnostic classification of FNAB in thyroid is made according to the Bethesda system, and the basic morphological parameters used in making these diagnoses are divided into two as structural atypia and nuclear atypia. In recent studies in the literature, micronucleolus and nuclear budding have been used as an important stimulus for nuclear atypia in revealing chromosomal damage, genome instability and cancer risk. In this study, it is aimed to evaluate micronucleolus and nuclear budding as a morphological parameter and to investigate its contribution to the differential diagnosis in thyroid fine needle biopsy aspiration biopsy.
Materials and Methods: For our study titled "The contribution of the presence of micronucleolus and nuclear budding in thyroid fine needle aspiration cytology to the differential diagnosis", E1-22-2419 coded and 23/02/2022 dated board approval is received by T.R. Health Sciences University Ankara City Hospital Ethics Board. In this study, biopsies of 350 cases diagnosed in Ankara City Hospital Medical Pathology Department between February 2019 and January 2020 and meeting the necessary 
criteria were evaluated as a result of archive scanning. The cases were examined in terms of clinicopathological, histopathological and cytopathological parameters and biostatistical analyzes were made. 
Results: The mean age of 350 patients included in our study was 47.64±13.22 years, and the age distribution ranged from 15 to 83. Of the cases, 94 (26.86%) were male and 256 (73.14%) were female. According to the cytopathological diagnosticgroups, 55 (15.71%) cases were benign, 159 (45.43%) cases were AUS/FLUS, 20 (5.71%) cases were FN/SFN, 48 (13.71%) cases were SFM and 68 (19.43%) cases 
were evaluated in the malignant categories. According to the histopathological diagnoses, 173 (49.43%) cases were benign, 156 (44.57%) cases were malignant (Papillary thyroid carcinoma, follicular thyroid carcinoma, oncocytic carcinoma, poorly differentiated thyroid carcinoma), and 21 (6%) cases were in the other group (noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features, follicular tumor of uncertain malignant potential, well-differentiated tumor of uncertain malignant potential). Nuclear and structural atypia criteria were re-evaluated in all cases. High cellularity, presence of papillary structure, absence of colloid in the background, psammoma body, nuclear overlapping, nuclear groove, intranuclear pseudoinclusion, nuclear enlargement, nuclear elongation are higher in cases with malignant diagnosis both cytopathologically and histopathologically, and are statistically significant. (p<0.001). Micronucleolus (MN), nuclear budding (NT), micronucleolus+nuclear budding (MN+NT) values were compared according to cytological and histopathological diagnosis. MN, NT and MN+NT values increase as cytologic diagnosis progress from benign to malignant category significantly (p<0.001). These three parameters were found to be higher and statistically significant in the histopathologically malignant group compared to the benign ones (p<0.001). According to the Bethesda system, the MN, NT, and MN+NT values in the AUS/FLUS group, which is one of the intermediate categories, are higher in cases with a malignant histopathologic diagnosis than those with a benign diagnosis significantly (p<0.001). Significant cut-off values for MN, NT and MN-NT which are associated with histopathologic malinant diagnosis were investigated by ROC analysis, when the cutoff value for MN is >5.50, 82.05% sensitivity and 79.90% specificity, for NT >14.50 cut-off value 76.92% sensitivity and 76.29% specificity, for MN+NT >19.50 cut-off value was taken, 82.69% sensitivity and 77.84% specificity were obtained.
Conclusion: Micronucleolus and nuclear budding have been used as one of the parameters of nuclear atypia in various studies in the literature to reveal chromosomal damage, genome instability and cancer risk. In this study, it has been shown that micronucleolus, nuclear budding and micronucleol+nuclear budding scores increase as cytopathologic diagnosis progresses from benign to malignant and will contribute to the differential diagnosis. In daily practice, during evaluating thyroid FNAB, the presence of micronucleolus and nuclear budding should allert pathologists in terms of malignancy.