Benzofuranon ve indol türevlerinin biyokatalitik rezolüsyonu
Biocatalytic Resolutions of Benzofuranone and Indole Derivatives
Yazar: EDA SOYDAN
Danışman: YRD. DOÇ. DR. ZERRİN ÇALIŞKAN
Yıldız Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2015
Konu: Biyoteknoloji = Biotechnology

Özet:
Biyolojik aktiviteleri nedeni ile ilaç öncü ve ara maddelerinden olan benzofuranon ve indol türevlerinin sentezi bilimsel alanda ve ilaç sanayinde oldukça önem taşımaktadır. Benzofuranon ve indol türevi bileşiklerin kimyasal olarak yüksek saflık ve seçicilikte sentezlenmesi oldukça zordur. Enzimler ve mikrobiyal hücreler ile biyolojik aktivitesi yüksek olan enantiomerik saflıkta benzofuranon ve indol türevlerinin biyotransformasyon ile kolay bir şekilde sentezlenmesi ilaç endüstrisi için büyük önem taşımaktadır. Bu çalışmada ilk olarak 7,7-dimetil-6,7-dihidrobenzofuran-4(5H)-on bileşiğinden başlanarak regioselektif asetoksilasyon ile farmakolojik açıdan önemli bir molekül olan 4,5,6,7-tetrahidro-4-okso-7,7-dimetil benzofuran-5-il astat bileşiğinin iki enantiyomeri kemoenzimatik olarak sentezlenmiştir. Enzim katalizli kinetik rezolüsyon ile rasemik asetoksi türevleri yüksek enantiyomerik fazlalıkla asetoksi ve hidroksi türevlerine dönüşmüştür. Çalışmanın ikinci basamağında 4,5,6,7-tetrahidro-4-okso-7,7-dimetil benzofuran-5-il asetat bileşiği benzil amin varlığında indol türevine dönüştürülmüş sonrasında enzimatik kinetik rezolüsyonu gerçekleştirilmiştir. α-asetoksi ve α-hidroksi indol türevleri yüksek verim ve yüksek enantiyomerik fazlalıkla elde edilmiştir. Ayrıca, farmakolojik olarak önemli olan 6,7-dihidro-5-hidroksi-7,7dimetil-1H-indol-4(5H)-on bileşiği mikroorganizmalar kullanılarak biyotransformasyon ile elde edilmiştir.

Abstract:
Drug precursors and intermediates leading to the synthesis of benzofuranone and indole type derivatives are very important field of science and pharmaceutical industry since their biological activities. Chemical synthesis of pure and enantioselective benzofuranone and indole derivatives are very difficult. It is important to synthesize easily enantiomerically pure benzofuranone and indole derivatives with high biological activity using biotransformation methods as enzymes and microbial cells for drug industry. In this study, first of all the chemoenzymatic synthesis of both enantiomers of pharmacologically interesting compound such as 4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-7,7-dimethyl benzofuran-5-yl acetate is synthesized starting from 7,7-dimethyl-6,7-dihydrobenzofuran-4(5H)-one by regioselective acetoxylation reaction. Enzyme catalyzed kinetic resolution of this racemic acetoxy derivative furnished the corresponding enantiomers of acetoxy and hydroxy derivatives in high enantiomeric excesses. In the second part of the study, 4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-7,7-dimethyl benzofuran-5-yl acetate is converted its indole derivative via benzyl amine, then enzyme-mediated kinetic resolution is applied. The α-acetoxy and  α-hydroxy indole derivatives are obtained in good yields and high enantiomeric excesses.
Furthermore, in this study the biotransformation of pharmacologically interesting compound such as 6,7-dihydro-5-hydroxy-7,7dimethyl-1H-indol-4(5H)-on is  also obtained by using microorganisms.