Evre 3 küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde neoadjuvan kemoterapi/kemoradyoterapinin tümör dokusunda pd-l1 ve VISTA ekspresyon düzeyine etkisi
The effect of neoadjuvant chemotherapy / chemoradiotherapy on tumor tissue pd-l1 and VISTA expression level in stage 3 non-small cell lung cancers
Yazar: ORHUN AKDOĞAN
Danışman: DOÇ. DR. OZAN YAZICI
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Onkoloji = Oncology ; İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms ; Gen ifadesi = Gene expression ; Karsinoma-küçük hücreli olmayan-akciğer = Carcinoma-non small cell-lung ; Kemoterapi-adjüvant = Chemotherapy-adjuvant ; Neoadjuvan tedavi = Neoadjuvant therapy ; PD-1 = PD-1 ; PD-L1 = PD-L1 ; Radyoterapi = Radiotherapy

Özet:
Akciğer kanseri, tüm dünyada erkeklerde en sık ve kadınlarda 2. sıklıkta görülen kanserdir. Akciğer kanserinin yaklaşık %80'ini Küçük Hücreli Dışı Akciğer kanseri (KHDAK) oluşturmaktadır. Programlanmış hücre ölümü 1'i (PD - 1) veya ligandını (PD - L1) hedefleyen immün kontrol noktası inhibitörlerinin (ICI) ortaya çıkması, lokal ileri ve ileri evre KHDAK tedavisini önemli ölçüde değiştirmiştir. Radyasyonun tümör antijen salınımını indükleyerek PD-L1 ekspresyonunu arttırıcı etkisi gösterilmiştir. Bu etki,  radyoterapi ve kontrol noktası inibitörlerinin birlikte kullanımını birçok çalışmanın odak noktası haline getirmiştir.  Bir diğer kontrol noktası reseptörü olan VISTA'nın (V-domain Ig Suppressor of T Cell Activation) da KHDAK'inde immünmodülatör rol oynadığı ve terapötik hedef olabileceği gösterilmiştir. Bu nedenle bu çalışmada, Evre 3 Küçük Hücreli Dışı Akciğer kanseri hastalarında neoadjuvan kemoterapi ya da kemoradyoterapi tedavisi sonrasında, PD-L1 ve VISTA ekspresyon düzeyinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Onkoloji Bilim Dalı'nda takip edilen; patolojik tanısı Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri, tümör evresi Evre 3a, 3b ve 3c olan, neoadjuvan kemoterapi ya da kemoradyoterapi sonrasında opere edilmiş hastaların tedavi öncesi ve sonrası doku biyopsileri arasındaki PD-L1 ve VISTA ekspresyon düzeyi değerlendirilmiştir. Uygun kriterleri karşılayan 34 hasta çalışmaya dahil edilmiştir.
Çalışmanın sonuçlarına bakıldığında; neoadjuvan kemoterapi veya kemoradyoterapi sonrasında tümör dokusunda PD-L1 ve Vista düzeyinin arttığı gösterilmiştir (PD-L1 için p değeri 0,004, VİSTA için p değeri 0,025).Tanı anında 22 hastanın PD-L1 düzeyi < %1 iken, tedavi sonrasında 11 hastanın PD-L1 düzeyi  <%1 olarak değerlendirilmiş ve 14 hastada PD-L1 düzeyinde tedavi sonrası artış olduğu saptanmıştır.Vista düzeyi tanı anında 20 hastanın <%1 iken , tedavi sonrası 12 hastanın Vista düzeyi <%1 olarak saptanmıştır ve 15 hastanın Vista düzeyinde tedavi sonrası artış olduğu saptanmıştır.
Tanı anı yüksek PD-L1 düzeyinin azalmış sağkalım ile ilişkili olduğu saptanmıştır (p değeri 0.033). Vista düzeyi ile sağkalım arasında ilişki gösterilememiştir( p değeri 0.534) .İmmünoterapi KHDAK hastalarında umut vadetmektedir.İmmünoterapi etkisini arttırmak için kemoterapi ve radyoterapi immünizan olarak kullanılabilir. Bu konuda daha geniş çalışmalara, tedavi alt tipleri ile olan daha geniş analizlere ve tedavi hedefi olarak Vista'nın değerlendirildiği çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Lung cancer is the most common cancer in men and the second most common cancer in women worldwide. Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) constitutes approximately 80% of lung cancer. The development of immune checkpoint inhibitors (ICIs) targeting programmed cell death 1 (PD - 1) or its ligand (PD - L1) has significantly changed the treatment of local advanced and advanced NSCLC. Radiation has been shown to induce tumor antigen release and increase PD-L1 expression. This effect has made the combined use of radiotherapy and checkpoint inhibitors the main focus of many studies.

It has been shown that VISTA (V-domain Ig Suppressor of T Cell Activation), another checkpoint receptor, also plays an immunomodulatory role in NSCLC and can be therapeutic target. Therefore, in this study, we aimed to evaluate the expression level of PD-L1 and VISTA after neoadjuvant chemotehrapy or chemoradiotherapy in Stage 3 Non-Small Cell Lung Cancer patients.

Patients with pathological diagnosis of Non-Small Cell Lung cancer, tumor stages 3a, 3b and 3c were operated after neoadjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy and followed in Gazi University Medical Faculty Oncology Department were included in study. The expression levels of PD-L1 and VISTA between pre-and post- treatment tissue biopsies of these patients were evaluated. Thirty four patients meeting the appropriate criteria were included in the study.  When we look at the results of our study, it has been shown that PD-L1 and Vista levels increase in tumor tissue after neoadjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy (p value for PD-L1 0.004, p value 0.025 for VISTA). While the PD-L1 level of 22 patients at the time of diagnosis was <1%, after treatment, the PD-L1 level of 11 patients was evaluated as <1%, and an increase in the PD-L1 level was found in 14 patients after treatment. While Vista level of 20 patients at the time of diagnosis was <1% ,it was found that the Vista level of 12 patients after treatment was <1% and 15 patients had an increase in Vista level after treatment.High PD-L1 level at the time of diagnosis was found to be associated with decreased survival.

There was no relationship between Vista level and survival ( p value 0.534). Immunotherapy is a promising treatment modality in patients with NSCLC. Chemotherapy and radiotherapy can be used as immunizers to increase the effect of immunotherapy. There is a need for larger studies on this subject, broader analyzes with treatment subtypes and studies evaluating Vista as a treatment target.