Hematopoetik kök hücre nakli yapılan çocuk hastaların nakil sonrası birinci yılında immun sistem yeniden yapılanmasının değerlendirilmesi
Evaluation of immune system reconstitution in hematopoietic stem cell transplanted pediatric patients in the first year after transplantation
Yazar: MÜCAHİT BULUT
Danışman: PROF. DR. SUAR ÇAKI KILIÇ ; DOÇ. DR. HAYRUNNİSA BEKİS BOZKURT
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Ümraniye Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Giriş ve Amaç: Hematopoetik kök hücre nakli (HKHN), çocuklarda birçok hematolojik, onkolojik, immünolojik, metabolik ve otoimmün rahatsızlığın tedavisinde yaygın olarak kullanılan bir yöntem haline gelmiştir. Hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) sonrası uzun vadeli konak immün rekonstitüsyonu (IR) (yeniden yapılanması) hayati öneme sahiptir, çünkü nakil sonrası ortaya çıkan ciddi enfeksiyonlar, nüksler ve ikincil maligniteler kalıcı immün yetmezlikler gibi bir çok komplikasyon ile doğrudan ilişkilidir. Çalışamızın amacı, çocuk hastalarda hematopoetik kök hücre naklini (HKHN) takiben immün sistem yeniden yapılanma sürecini kapsamlı bir şekilde araştırmaktır. Bu araştırma, nakil sonrası dönemde immün hücre alt kümelerinin kinetiğini, fenotipik profillerini ve işlevsel kapasitelerini karakterize ederek, pediatrik alıcılarda başarılı immün iyileşmeyi etkileyen faktörleri aydınlatmayı amaçlamaktadır. Ayrıca bu çalışma, bağışıklık sisteminin yeniden yapılandırılması dinamikleri ile graft-versus-host hastalığı (GVHD), enfeksiyöz komplikasyonlar ve uzun vadeli bağışıklık yeterliliği gibi klinik sonuçlar arasındaki potansiyel korelasyonları tanımlamayı amaçlamaktadır.

Gereç ve Yöntem: Çalışmamıza Mart 2019 ile Haziran 2023 tarihleri arasında Sağlık Bilimleri Üniversitesi Ümraniye Eğitim Araştırma Hastanesi Çocuk Kemik İliği Nakil Ünitesinde yatan 18 yaşından küçük, allojenik ve otolog HKHN yapılan 55 hasta dahil edilmiştir. Çeşitli nedenlerde ikinci kez nakil olan, nakil sonrası herhangi bir nedenle ölen ve nakil sonrası takiplerinin birinci yılı dolmadan çeşitli nedenlerle takipten çıkan hastalar çalışma dışında bırakılmıştır. Veriler retrospektif olarak değerlendirilmiştir. Bütün analizlerde IBM SPSS.25 programı kullanılmış ve anlamlılık düzeyi olarak p< 0.05 değeri kabul edilmiştir.


Bulgular: Bu çalışmada, Mart 2019 – Haziran 2023 tarihleri arasında hematopoetik kök hücre nakli yapılan 29(%52.7)'u erkek, 26(%47.3)'sı kız olmak üzere 55 hastanın verileri değerlendirildi. HKHN yapılan hastaların nakil sırasındaki yaşları, 3 ile 211 ay arasında değişmekte olup ortalama değer 81,3 ay olarak görüldü. Hastaların nakil anında yaş ortalaması 81.31 ± 68.01, lenfosit alt grup değerlendirme yaş (ay) ortalaması 95.20 ± 67.02 olarak değerlendirilmiştir. Çalışmaya 6 (%10.9) otolog, 49 (%89.1) allojenik gruptan olmak üzere toplam 55 hasta dahil edildi. Çalışmaya dahil edilen hastaların nakil öncesi tanı grupları incelendiğinde 37'sinin (%67.3) tanısı non-malign hastalık, 18'inin (%32.7) tanısının malign hastalık olduğu saptandı. Hematopoetik kök hücre naklinde kullanılan kök hücre kaynağına bakıldığında 36 (%65.5) hastanın kök hücre kaynağı kemik iliği , 19 (%34.5) hastanın periferik kan olduğu görüldü. Donör kaynağına bakıldığında; 6 (%10.9) Otolog, 18 (%32.7) MSD/Kız, 18 (%32.7) MSD/Erkek, 5 (%9.1) MRD/Baba, 3 (%5.5) MRD/Anne, 4 (%7.3) MUD/Erkek, 1 (%1.8) Haploidentik donör olduğu saptandı. CD3+ hücre sayısı ile kimerizm arasında anlamlı bir ilişki bulunmuştur ve CD3 sayı düşük olan hastalarda kimerizmi '< %95 altı karışık kimerik' olan hastaların oranı (%50), normal olan hastalara göre (%14.6) anlamlı olarak daha yüksektir (p=.044). CD4+ hücre sayısı ile kimerizm arasında anlamlı bir ilişki bulunmuştur ve CD4+ hücre sayısı düşük olan hastalarda kimerizmi '<95 altı karışık kimerik' olan hastaların oranı (%42.9), normal olan hastalara göre (%11.4) anlamlı olarak daha yüksektir (p=.022). CD8+ hücre sayısı ile kimerizm arasında anlamlı bir ilişki bulunmuştur ve CD8+ hücre sayısı düşük olan hastalarda kimerizmi '<95 altı karışık kimerik' olan hastaların oranı (%75.0), normal olan hastalara göre (%15.6) anlamlı olarak daha yüksektir (p=.023). CD19+ hücre sayısı ile kimerizm arasında anlamlı bir ilişki bulunmuştur ve CD19+ hücre sayısı düşük olan hastalarda kimerizmi '<95 altı karışık kimerik' olan hastaların oranı (%75.0), normal olan hastalara göre (%15.6) anlamlı olarak daha yüksektir (p=.023). CD16+/56+ hücre % ile GVHH arasında anlamlı bir ilişki bulunmuştur ve CD16+/56+ %'si düşük olan hastalarda GVHH oranı (%71.4), normal olan hastalara göre (%20.8) anlamlı olarak daha yüksektir (p=.013).


Sonuç: Çalışmamızda, hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) yapılan çocuk hastalarda, nakil sonrası immün yeniden yapılanma hızı ve bu sürece etki ettiği düşünülen faktörler incelenmiştir. Kök hücre kaynağı, total lenfosit kimerizm değeri, engrafman günü ve graft versus host hastalığı (GVHH) gibi faktörlerin, çeşitli immün bileşenlerin toparlanma hızı ve niceliksel özellikleri üzerinde etkili olduğu ve bu bulguların literatürle uyumlu olduğu tespit edilmiştir.

Anahtar kelimeler: ''Hematopoetik kök hücre (HKHN) nakli'', ''İmmün yeniden yapılanma'', ''Lenfosit alt grup '', ''Pediatri''

Abstract:
Introduction and Objective: Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) has become a widely used modality for the treatment of many hematologic, oncologic, immunologic, metabolic and autoimmune disorders in children. Long-term host immune reconstitution (IR) after hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is of vital importance because serious post-transplant infections, relapses and secondary malignancies are directly associated with many complications such as persistent immune deficiencies. The aim of our study was to comprehensively investigate the immune reconstitution process following hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in pediatric patients. By characterizing the kinetics, phenotypic profiles and functional capacities of immune cell subsets in the post-transplant period, this research aims to elucidate the factors influencing successful immune recovery in pediatric recipients. Furthermore, this study aims to identify potential correlations between the dynamics of immune reconstitution and clinical outcomes such as graft-versus-host disease (GVHD), infectious complications and long-term immune competence.

Materials and Methods: We included 55 patients younger than 18 years of age who underwent allogeneic and autologous HSCT between March 2019 and June 2023 at the Pediatric Bone Marrow Transplant Unit of University of Health Sciences Ümraniye Training and Research Hospital. Patients who underwent transplantation for the second time for various reasons, who died for any reason after transplantation, and who were lost to follow-up for various reasons before the end of the first year of post-transplant follow-up were excluded from the study. Data were analyzed retrospectively. IBM SPSS.25 program was used in all analyses and p< 0.05 was accepted as significance level.


Results: This study consisted of 55 patients, 29(52.7%) males and 26(47.3%) females, who underwent hematopoietic stem cell transplantation between March 2019 and June 2023. The age of the patients who underwent HSCT at the time of transplantation ranged between 3 and 211 months, with a mean age of 81.3 months. The mean age of the patients at the time of transplantation was 81.31 ± 68.01 years and the mean age (months) at LYM Subset evaluation was 95.20 ± 67.02 years. A total of 55 patients, 6 (10.9%) autologous and 49 (89.1%) allogeneic patients were included in the study. When the pre-transplant diagnosis groups of the patients included in the study were analyzed, 37 (67.3%) were diagnosed with non-malignant diseases and 18 (32.7%) were diagnosed with malignant diseases. When the stem cell source used in hematopoietic stem cell transplantation was examined, it was seen that the stem cell source was bone marrow in 36 (65.5%) patients and peripheral blood in 19 (34.5%) patients. Regarding the donor source; 6 (10.9%) were autologous, 18 (32.7%) MSD/Female, 18 (32.7%) MSD/Male, 5 (9.1%) MRD/Father, 3 (5.5%) MRD/Mother, 4 (7.3%) MUD/Male, 1 (1.8%) Haploidentical donor. A significant correlation was found between CD3+ cell count and chimerism and the proportion of patients with chimerism '<95% mixed chimeric' was significantly higher in patients with low CD3+ cell count (50%) compared to normal patients (14.6%) (p=.044). A significant correlation was found between CD4+ cell count and chimerism and the proportion of patients with chimerism '<95% mixed chimeric' was significantly higher in patients with low CD4+ cell count (42.9%) compared to normal patients (11.4%) (p=.022). A significant correlation was found between CD8+ cell count and chimerism and the proportion of patients with chimerism '<95 mixed chimeric' was significantly higher in patients with low CD8+ cell count (75.0%) compared to normal patients (15.6%) (p=.023). A significant correlation was found between CD19+ cell count and chimerism, and the proportion of patients with chimerism '<95 mixed chimeric' was significantly higher in patients with low CD19+ cell count (75.0%) compared to normal patients (15.6%) (p=.023). A significant correlation was found between CD16+/56+ cell % and GVHD and the rate of GVHD was significantly higher in patients with low CD16+/56+ % (71.4%) compared to normal patients (20.8%) (p=.013).

Conclusion: In our study, we investigated the rate of post-transplant immune reconstitution in pediatric patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) and the factors thought to influence this process. Factors such as stem cell source, total lymphocyte chimerism value, day of engraftment and graft versus host disease (GVHD) were found to be effective on the recovery rate and quantitative characteristics of various immune components and these findings were consistent with the literature.

Keywords: ''Hematopoietic stem cell (HSCT) transplantation'', ''Immune reconstitution'', ''Lymphocyte subgroup'', ''Pediatrics''