Glioblastom ve histolojik varyantlarında ATRX, IDH-1, P53 mutasyonlarının ki67 proliferasyonu ve prognozla ilişkisi
The relation of  ATRX, IDH1 and P53 mutations with Kİ 67 proliferation index and prognosis in glioblastoma and it's histological variants
Yazar: FATMA DİLEK KAYMAKÇI
Danışman: DOÇ. DR. SÜHEYLA BOZKURT
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Genler-P53 = Genes-P53 ; Glioblastoma = Glioblastoma ; Ki-67 = Ki-67 ; Mutasyon = Mutation ; Prognoz = Prognosis ; Protein-P53 = Protein-P53 ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies

Özet:
Amaç: Glioblastomun (GBM) histolojik varyantlarında ( küçük hücreli, dev hücreli, oligodendroglial komponent içeren, konvansiyonel GBM) ve gelişim mekanizmasına göre primer ve sekonder GBM'lerde ATRX, IDH-1, P53 mutasyonlarının sıklığını belirlemek ve bu mutasyon belirteçlerinin Ki67 proliferasyonu ve prognozla ilişkisini değerlendirmek.
Gereç ve yöntemler: Retrospektif olarak planlanan bu çalışmada 2001-2014 yılları arasında Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji ABD ve Marmara Üniversitesi Nörolojik Bilimler Enstitüsü Patoloji Bölümünde tanı alan ve klinik bilgilerine ulaşılabilen 82 GBM olgusu incelendi. Olgulara ait seçilen tümör bloklarına ATRX ve IDH1 immünhistokimyası uygulandı. p53 ve Ki67 immünhistokimya lamları arşivden elde edildi. İmmünhistokimya sonuçları semikantitatif olarak değerlendirilerek istatistiksel analiz yapıldı. 
Bulgular: Olguların %60'ı konvansiyonel GBM (n=49), % 17'i (n=14) küçük hücreli GBM, %16'sı (n=%13) oligodendroglioma komponentli GBM, % 7'i (n=6) dev hücreli GBM'dir. GBM'in histolojik varyantlara göre Ki67 değerlendirilmesinde küçük hücreli GBM'in diğer varyantlara göre, dev hücreli GBM'in konvansiyonel GBM'e göre daha yüksek proliferasyon indeksine sahip olduğu, konvansiyonel GBM'in ise diğer varyantlara kıyasla daha düşük Ki67 proliferasyon indeksine (<%25) sahip olduğu görüldü. p53 mutasyonuna sahip olguların olmayanlara kıyasla yüksek Ki67 proliferasyon indeksine sahip olduğu saptandı. IDH1 ekspresyonu saptanan 5 olgunun tamamı sekonder GBM grubunda idi. ATRX değerlendirmesinde 82 olgunun 28'inde ( %34,1), primer GBM'lerin %36,6'sında, sekonder GBM'lerin ise %18,2 sinde ATRX ekspresyon kaybı saptandı. ATRX ekspresyon kaybının düşük Ki67 proliferasyonuyla ilişkili olduğu görüldü. Sağkalım değerlendirmelerinde yüksek Ki67 proliferasyon indeksi, IDH1 ekspresyonu iyi sağkalımla ilişkili bulunurkan ATRX ekspresyon kaybı ve p53 mutasyonu sağkalımla ilişkili bulunmadı 
Sonuç: Ki67 proliferasyon indeksi GBM histolojik varyantları arasında farklılık göstermektedir ve yüksek Ki67 proliferasyonu iyi sağkalımla ilişkilidir. IDH1 sekonder GBM'lerde sık rastlanan bir mutasyondur ve iyi sağkalımla ilişkilidir. De novo gelişen primer GBM'lerde de ATRX ekspresyon kaybı görülmektedir ve  düşük dereceli gliomların aksine GBM'lerde ATRX mutasyonu iyi sağkalımla ilişkilendirilemez.

Abstract:
AIM: To detect frequencies of ATRX, IDH-1 and p53 mutations among histologic variants of glioblastoma (GBM) (conventional GBM, small cell GBM, giant cell GBM, GBM with oligodendroglioma component) with discrimination of developmental mechanism adressing primary (de novo) and secondary forms; and to evaluate the relationship between these mutations with Ki67 proliferation index and prognosis.
MATERIALS AND METHODS:  82 GBM cases with available clinical data, diagnosed at Marmara University Medical Faculty - Pathology Department and Marmara University - Neurological Sciences Institute between 2001 and 2014 were retrospectively evaluated. ATRX and IDH-1 immunohistochemistry were performed on selected tissues and assessed semiquantitatively under light microscope. Ki67 and p53 immunohistochemistry were assessed likewise semiquantitatively from previously prepared slides, performed for our routine practice and thus obtained from the archives of our department.
FINDINGS: 60% of the cases were conventional GBM (n=49), whereas 17% were small cell GBM (n=14), 16% were GBM with oligodendroglioma component (n=13), 7% were giant cell GBM (n=6). Assessment of Ki67 proliferation index in GBM's  according to histologic variants, resulted in a superiority in small cell GBM's comparing to other variants and in  giant cell GBM's comparing to conventional type. Conventional type GBM's displayed lower Ki67 index (<25%). p53 mutated cases displayed higher Ki67 index than the remainder. All 5 cases displaying expression with IDH-1 belonged to secondary GBM group. In ATRX evaluation; 28 of all cases (34.1%), 36.6% of primary GBM's and 18.2% of secondary GBM's displayed loss of ATRX expression. Loss of ATRX expression was found to be related to low Ki67 index. High Ki67 index and IDH-1 expression were found to be correlated with better prognosis, whereas loss of ATRX expression and p53 mutation could not be linked with prognosis.
RESULTS: Ki67 index shows dissimilarity among histologic variants of GBM. High Ki67 index is associated with better prognosis in GBM's. IDH-1 is a frequent mutation in secondary GBM's and related to better prognosis. Loss of ATRX expression is often observed in de novo/primary GBM's and despite low grade gliomas; can not be linked with better prognosis.