PERK ve HRI aracılı entegre stres yanıtın Behçet hastalığındaki rolü
The role of PERK and HRI mediated integrated stress response in Behçet's disease
Yazar: İREM COŞKUNTAN
Danışman: PROF. DR. NESLİHAN ABACI ; PROF. DR. AHMET GÜL
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Genetik Ana Bilim Dalı / Genetik Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2021
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Behçet sendromu = Behcet syndrome ; Endoplazmik retikulum = Endoplasmic reticulum ; Genler = Genes ; Protein kinazlar = Protein kinases ; İnhibitör = Inhibitor

Özet:
Behçet Hastalığı (BH) tekrarlayan oral ve genital ülserler, üveit ve deri lezyonları ile karakterize, sistemik bir inflamatuar hastalıktır. BH etiyolojisi hala tam olarak bilinmemektedir; bu, varsayılandan çok daha kompleks bir hastalık olduğuna işaret etmektedir. Entegre stres yanıtı (ISR), çeşitli uyaranlara karşı hücresel tepkilerin kontrolünde anahtar bir rol oynayan ökaryotik translasyon başlatma faktörü 2 alfa'nın (eIF2α) fosforilasyonunu tetikleyen oldukça korunmuş bir yoldur. ISR yolağında streslerin tespiti dört kinazla gerçekleştirilir: Protein kinaz R (PKR), Genel kontrol baskılanamaz 2 (GCN2), PKR-benzeri endoplazmik retikulum kinaz (PERK) ve Hem düzenleyici inhibitör (HRI). ISR'deki ana mekanizma, eIF2α'nın, ISR kinaz ailesinin dört üyesinden biri ya da birkaçı tarafından fosforilasyonudur; bu, global protein sentezinde bir düşüşe neden olurken, aktive edici transkripsiyon faktör 4'ün (ATF4) dahil olduğu bir grup seçili genin ifadesinin yukarı düzenlenmesine yol açmaktadır. Tez çalışmamızın amacı, ISR yolağındaki eIF2α, PERK, HRI, HSPB8 ve ATF4'ün BH'deki gen ifadesi değişimlerini araştırmaktır. Tez çalışması için gerekli olan hasta örnekleri İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı'na başvuran BH tanısı konulmuş 83 hastadan ve 33 sağlıklı gönüllüden sağlandı. Çalışmada, kan ve eklem sıvısı örneklerinden izole edilmiş RNA materyalinde, hedef genlerin gerçek zamanlı kantitatif polimeraz zincir reaksiyonu (qRT-PZR) ile ifadeleri analiz edildi. Sonuçlarımız, eIF2α, PERK, HRI, HSPB8 ve ATF4 gen ifadelerinin BH hastalarında değiştiğini gösterdi. Bulgularımız doğrultusunda, ISR yolağının BH patogenezinde önemli bir rolü olduğu; bununla birlikte hastalık tanı ve tedavisinde yeni yaklaşımlar olarak hedeflenebileceği düşündesindeyiz. Ayrıca ilgili genlerin ISR yolağında BH patogenezindeki rollerinin aydınlatılması için daha geniş çapta araştırmalara gereksinim olduğu kanaatindeyiz.

Anahtar Kelimeler: Behçet Hastalığı, ISR, PERK, HRI, ATF4


Bu çalışma, İstanbul Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafından desteklenmiştir. Proje No: 36168

Abstract:
Behçet's Disease (BD) is a systemic inflammatory disease characterized by recurrent oral and genital ulcers, uveitis and skin lesions. The etiology of BD is still unknown and it appears to be a  more complex disease. The integrated stress response (ISR) pathway controls cellular responses to various stimuli. There are four kinases in the ISR pathway: PKR, GCN2, PERK and HRI. The main mechanism in ISR is phosphorylation of eIF2α by one or more of the four members of the ISR kinase family; this leads to a decrease in global protein synthesis, while upregulating the expression of a group of selected genes including ATF4. The purpose of the thesis study was to investigate the changes in gene expressions of eIF2α, PERK, HRI, HSPB8 and ATF4 in the ISR pathway in BD. Patient samples were obtained from 83 BD patients diagnosed in Istanbul University, Istanbul Faculty of Medicine, Department of Internal Diseases, Division of Rheumatology and 33 healthy control groups. In the study, expressions of target genes by qRT-PCR were analyzed in RNA material isolated from blood and synovial fluid samples. Our results showed that all targeted gene expression is altered in BD patients. In line with our findings, the ISR pathway has an important role in the pathogenesis of BD; however, we think that it can be targeted as new approaches in the diagnosis and treatment of the disease. We believe that further studies are needed to elucidate the role of the ISR pathway in the pathogenesis of BD.

Key Words: Behçet's Disease, ISR, PERK, HRI, ATF4


The present work was supported by the Research Fund of Istanbul University. Project No. 36168