Psoriasiste anti-TNF ajanlarla tedaviye yanıtta TNF-alfa gen polimorfizmlerinin biyomarker olarak rolü
Role of TNF-alpha gene polymorphisms as A biomarker in response to treatment of psoriasis with anti-tnf agents
Yazar: BERRİN GÜNAY
Danışman: PROF. DR. KENAN AYDOĞAN
Uludağ Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Dermatoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Dermatoloji = Dermatology
Dizin: Biyobelirteçler = Biomarkers ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Psoriyazis = Psoriasis ; Tümör nekroz faktörleri = Tumor necrosis factors ; Tümör nekroz faktörü-alfa = Tumor necrosis factor-alpha

Özet:
Psoriasis, eritemli, skuamlı plaklar ile karakterize, multisistemik, Th1 ve Th17 hücre aracılı enflamatuvar bir hastalıktır. Sistemik konvansiyonel tedavilere yanıtsızlık veya kontrendikasyon varlığında anti-TNF (Tümör nekrozis faktör) ajanlar kullanılmaktadır. Anti-TNF ajanlar hastalık kontrolünde efektif bir tedavi yöntemi olmasına rağmen direnç gelişimi önemli bir sorundur. 
Bu çalışmada psoriasis hastalarında anti-TNF ajanlara yanıt ile TNF-α gen polimorfizmleri arasındaki ilişki araştırılmıştır. Klinik ve histopatolojik olarak psoriasis tanısı almış ve en az bir yıl süreyle anti-TNF ajan tedavisi alan 157 olguda, TNF- 238G>A, -308G>A, -857C>T, -1031T>C gen polimorfizmlerinin, anti-TNF ajanlara primer ve/veya sekonder direnç gelişimi ile ilişkisi değerlendirildi. Genotip tayini için "Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism" (PCR-RFLP) yöntemi uygulandı. 
Çalışmamızda, 22/157 hastada bu ajanlardan en az birine karşı primer direnç mevcuttu. Primer direnç gelişimiyle TNF-α 238G>A, -308G>A, -857C>T, -1031T>C polimorfizmleri arasında herhangi bir ilişki saptanmadı. Sekonder direnç göz önünde bulundurulduğunda, 62 hastada (%39.5) herhangi bir ajana karşı direnç gelişimi saptanmazken, 95 hastada (%60.5) en az bir ajana karşı primer ve/veya sekonder direnç saptandı. Direnç gelişimi ile TNF-α 857C>T ve 1031T>C polimorfizmleri arasında herhangi bir ilişki yoktu. TNF-α 238 AA ve TNF-α 308 AA genotipleri, GA ve GG genotiplerine göre daha düşük direnç gelişimi oranlarıyla ilişkili bulundu. (sırasıyla %16.7 vs %85.7 ve %60.3, p=0.013; %0 vs %63.0 ve %57.7, p=0.43). Adalimumab kullananlarda; TNF-α 238 GA genotipi, AA ve GG genotiplerine göre daha yüksek sekonder direnç oranlarıyla ilişkili bulundu (%69.2 vs %0 ve %40.7; p=0.035).
Bulgularımız, spesifik gen polimorfizmlerinin tedaviye sekonder direnç gelişimini öngörmede rolü olabileceğini gösterse de; sonuçlarımızın, geniş serili çalışmalarla desteklenmesine ihtiyaç vardır.

Abstract:
Psoriasis is a multisystemic, Th1 and Th17 cell-mediated inflammatory disease, characterized by erythematous, squamous plaques. Anti-TNF agents are used in the presence of unresponsiveness to conventional therapies or any contraindication. Anti-TNF agents represent an effective treatment modality to control the disease, however, treatment resistance remains a significant issue. In the current study, we aimed to evaluate the relationship between the response to anti-TNF agents in psoriasis patients and the TNF-α gene polymorphisms. 
In 157 cases of the study, who were clinically and histopathologically diagnosed with psoriasis and received anti-TNF therapy for at least one year, the relationship between TNF- 238G>A, -308G>A, -857C>T, -1031T>C gene polymorphisms and the primary and/or secondary non-response to anti-TNF agents was investigated. Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) method was used to determine the genotype. In this study, 22 of 157 patients had primary resistance to at least one of these agents. No relationship between primary non-response and TNF-α 238G>A, -308G>A, -857C>T, -1031T>C polymorphisms was found. Considering secondary non-response, 62 patients (39.5%) had no resistance to any of the agents, while 95 patients (60.5%) had primary and/or secondary non-response to at least one agent. There was no relation between non-responsiveness and TNF-α 857C>T and 1031T>C polymorphisms. The genotypes of TNF-α 238 AA and TNF-α 308 AA were found to be associated with lower rates of non-response, comparing to the genotypes of GA and GG (16.7% vs 85.7% and 60.3%, p=0.013; 0% vs 63.0% and 57.7%, p=0.43, respectively). TNF-α 238 GA genotype was found to be associated with higher rates of secondary non-response, comparing to the genotypes of AA and GG in patients who were receiving adalimumab (69.2% vs 0% and 40.7%; p=0.035).
Although the results of the current study show that specific gene polymorphisms may play a role in predicting the secondary non-response to therapy, these results are needed to be supported by further large series.