Açıklanamayan infertilite nedeniyle gonadotropin ile ovulasyon indüksiyonu yapılan hastalarda gonadotropin tedavi başarısınınsüperoksit dismutaz ve tiyol disülfit hemostazıaçısından değerlendirilmesi
Evaluation of gonadotropin treatment success in patientsundergoing ovulation induction with gonadotropin due tounexplained infertility in terms of superoxide dismutase and thiol disulfide hemostasisthi̇ol di̇sulfi̇de hemostasi̇s
Yazar: EDA KARAÇELEBİ ÖNDER
Danışman: PROF. DR. ÖZLEM UZUNLAR
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Bilkent Şehir Hastanesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology

Özet:
ÖZET

AÇIKLANAMAYAN İNFERTİLİTE NEDENİYLE GONADOTROPİN İLE
OVULASYON İNDÜKSİYONU YAPILAN HASTALARDA GONADOTROPİN
TEDAVİ BAŞARISININ SÜPEROKSİT DİSMUTAZ VE TİYOL DİSÜLFİT

HEMOSTAZI AÇISINDAN DEĞERLENDİRİLMESİ
Amaç: Çalışmamızda açıklanamayan infertilite nedeniyle gonadotropin indüksiyonu
yapacağımız hastalarda tedavi öncesi ve sonrası aldığımız kanda thiol disülfid hemostazı ve
süperoksit dismutaz düzeylerinin fertil hastalardan alınan thiol disülfid hemostazı ve
superoksit dismutaz düzeyleri ile istatistiksel olarak karşılaştırarak gonadotropin tedavi
başarısını ve fertilite prognozunu öngörmekte belirli bir düzeyin olup olmadığını araştırmayı
planladık .
Gereç ve Yöntem: Çalışmamız prospektif vaka kontrol çalışmasıdır. Ankara Bilkent
Şehir Hastanesi İnfertilite polikliniğine başvuran, açıklanamayan infertilite nedeniyle
gonadotropin tedavisi planlanan hasta grubunda tedavi öncesi ve tedavi sonrası alınan kan
örneklerinden ve kontrol grubu olarak aile planlanmasına kontrasepsiyon amacıyla başvuran
fertil hastalardan başvuru anında alınan kan örneklerinden çalışılacak olan süperoksit dismutaz
ve tiyol disülfid hemostazı parametrelerinin gonadotropin tedavisi başarısı ve fertilite ile
ilişkisinin olup olmadığı incelenmiştir. Dahil edilme kriterleri; 23-40 yaş arası, ek hastalığı
olmayan, BMI 30 un altında olan, eş spermiyogram sonucu oligospermi tanısı olması halinde
tpmss değerinin 5 milyon üstünde olan açıklanamayan infertilite nedeniyle gonadotropin
tedavisi planlanan hastalar hasta grubu olarak çalışmaya dahil edilmiştir. Kontrol grubu olarak;
Ankara Bilkent Şehir Hastanesi aile planlaması polikliniğine kontrasepsiyon amaçlı başvuran
, 23- 40 yaş arası herhangi bir sistemik hastalığı olmayan bireyler çalışmaya dahil edilmiştir.
Ek hastalığı olan, 23 yas altı ya da 40 yaş üstü, BMI 30 un üstü, eş spermiyogram sonucunda
oligospermi tanısı almış olup tpmss değeri 5 milyonun altında olan ve çalışmaya katılmayı
kabul etmeyen hastalar çalışma dışı bırakılmıştır.
Bulgular: Açıklanamayan infertilite tanısı almış 45 hasta ile kontrol grubu olarak
fertil 62 hasta çalışmaya dahil edildi. Hasta grubu ile kontrol grubu karşılaştırıldığında yaş
ortalamaları arasında anlamlı bir fark bulunamadı (p=0,325). Native Thiol, Total Thiol ve
TSOD seviyeleri hasta grubu ile kontrol grubu arasında anlamlı bir fark saptanmamış olup

(p=0,279, p=0,188, p=0,490) total Thiol, disülfid seviyesi, disülfid-native thiol oranı, disülfid-
total thiol oranı kontrol grubunda çalışma grubuna göre, native thiol-total thiol oranı çalışma

grubunda kontrol grubuna göre daha yüksek çıkmıştır (p=0,014, p=0,016, p=0,018, p=0,018).
Ayrıca hasta grubunda gonodotrapin tedavisi öncesi ve sonrası biyokimyasal değerler

x

karşılaştırıldığında native thiol, total thiol, disülfid, disülfid-native thiol oranı, disülfid-total
thiol oranı, native thiol-total thiol oranı, TSOD değerleri arasında anlamlı bir fark
bulunmamıştır (p=0,185, p=0,122, p=0,121, p=0,253, p=0,274, p=0,274, p=0,905). Kontrol
grubu, çalışma grubu tedavi öncesi ve tedavi sonrası 3 grupta biyokimyasal değerler
karşılaştırıldığında anlamlı bir fark saptanmamıştır (p=0,447, p=0,246, p=0,054, p=0,051,
p=0,059, p=0,059, p=0,706). İnfertiliteyi tahminde native thiol, disulfid ve TSOD değerlerinin
kullanıldığı logistik regresyon modelinde infertilite üzerine etkili tek değişkenin disülfid
seviyesi olduğu görüldü. Disülfid seviyesinde 1 birim artışın infertil olma olasılığını %8,7
azalttığı görüldü (%95 GA %1,1 - %16,3, p=0,031). Native thiol ve TSOD seviyelerinin
infertilite üzerine etkisi olmadığı görüldü (p=0,997, p=0,391).Disülfid seviyesinin infertilite
tanısında tanısal kesinliği ROC eğrisi ve eğri altı alan ile incelendiğinde eğri altı alan
(AUC –Area Under Curve) 0,585 (%95 GA 0,491-0,679) olarak bulundu. Youden
İndex metoduyla en yüksek sensitivite ve spesifiteye sahip disulfid seviyesi
hesaplandığında 22.725 seviyesinin %54.8 sensitivite ve %64.4 spesifisiteye sahip
olduğu bulunmuştur.Toplam Gonadotropin dozu ile disülfid seviyesi arasındaki ilişki
Pearson korelasyonu ile incelendiğinde anlamlı ve zayıf korelasyon saptanmıştır
(r=0,313, p=0,036).
Sonuç: Çalıştığımız parametrelerde infertilite üzerine etkili tek değişkenin
disülfid seviyesi olduğu görüldü. Serum disülfid değerlerinin fertil grupta infertil
gruba göre yüksek çıkması oksidatif stres yükünün kompansatuar mekanizmalarla
upregüle edildiğini düşündürmektedir. Düşük doz gonadotropin dozu ile ovulasyon
indüksiyonu protokolü uygulanan çalışma grubu siklus yönetiminde, optimal dozun
uygulanmasının antioksidan mekanizma üzerinden de katkı sağlayabileceğini
düşündürmektedir. Oksidatif stres hemostazının üremeye etkisini değerlendirmek için
oosit gelişimini daha yakından gösterebileceğimiz mikroçevrede oksidatif stres
değerlendirilmesinin yapılmamış olması ( folikül sıvısı gibi ), hasta sayımızın kısıtlı
olması, hasta seçim kriterlerinde oksidatif stres yükünün fazla olmamasının muhtemel
etkileri ile, gerek antioksidan marker seviyesi gerekse indeks olarak hesaplandığında,
çalışmamızda belirgin bir oksidatif stres tespit edilmemiştir. Oksidatif stresin
fertiliteye ve infertilite tedavisinde olan etkilerini değerlendirmek için daha geniş
ölçekli randomize kontrollü prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
ABSTRACT

EVALUATİON OF GONADOTROPİN TREATMENT SUCCESS İN PATİENTS
UNDERGOİNG OVULATİON INDUCTİON WİTH GONADOTROPİN DUE TO
UNEXPLAİNED INFERTİLİTY İN TERMS OF SUPEROXİDE DİSMUTASE AND

THİOL DİSULFİDE HEMOSTASİS

Objective: In our study, we plan to investigate whether there is a specific level of
thiol-disulfide homeostasis and superoxide dismutase levels in the blood obtained before and
after gonadotropin induction therapy in patients with unexplained infertility, by statistically
comparing them with levels obtained from fertile patients. Our aim is to assess whether there
is a certain level that predicts the success of gonadotropin therapy and fertility prognosis.
Materials and Methods: Our study is a prospective case-control study. We aimed to
investigate whether there is an association between superoxide dismutase and thiol-disulfide
homeostasis parameters obtained from blood samples taken before and after gonadotropin
treatment in patients with unexplained infertility who presented to the Infertility Clinic at
Ankara Bilkent City Hospital, and their treatment success and fertility outcomes, compared to
a control group of fertile patients seeking contraception at the Family Planning Clinic.
Inclusion criteria for the study group were patients aged 23-40 years, without any additional
diseases, BMI below 30, and in cases where male partners had oligospermia with a total
progressively motile sperm count (tpmss) above 5 million. The control group included
individuals aged 23-40 years, without systemic diseases, who visited the Family Planning
Clinic at Ankara Bilkent City Hospital for contraception purposes.Exclusion criteria were
individuals with additional diseases, aged under 23 or over 40 years, BMI over 30, male
partners with oligospermia and a tpmss below 5 million, and those who declined to participate
in the study.
Results: A total of 45 patients diagnosed with unexplained infertility were included
in the patient group, while 62 fertile patients were included in the control group. There was no
significant difference in mean age between the patient group and the control group (p=0.325).
Levels of Native Thiol, Total Thiol, and TSOD did not show significant differences between
the patient group and the control group (p=0.279, p=0.188, p=0.490). However, Total Thiol
levels, disulfide levels, disulfide/native thiol ratio, and disulfide/total thiol ratio were higher
in the control group compared to the patient group, whereas the native thiol/total thiol ratio
was higher in the patient group compared to the control group (p=0.014, p=0.016, p=0.018,
p=0.018). Additionally, when biochemical values were compared before and after

xii

gonadotropin treatment in the patient group, no significant differences were found in Native
Thiol, Total Thiol, disulfide, disulfide/native thiol ratio, disulfide/total thiol ratio, native
thiol/total thiol ratio, and TSOD values (p=0.185, p=0.122, p=0.121, p=0.253, p=0.274,
p=0.274, p=0.905).
There were also no significant differences observed when comparing biochemical
values among the control group, patient group before treatment, and patient group after
treatment (p=0.447, p=0.246, p=0.054, p=0.051, p=0.059, p=0.059, p=0.706).In logistic
regression models using Native Thiol, disulfide, and TSOD values to predict infertility, only
disulfide levels were found to significantly affect infertility. An increase of 1 unit in disulfide
levels was associated with a 8.7% decrease in the likelihood of infertility (95% CI 1.1% -
16.3%, p=0.031). Native Thiol and TSOD levels were found to have no effect on infertility
(p=0.997, p=0.391).The diagnostic accuracy of disulfide levels in predicting infertility was
assessed using ROC curve analysis, yielding an area under the curve (AUC) of 0.585 (95% CI
0.491 - 0.679). According to the Youden Index method, the disulfide level of 22.725 had a
sensitivity of 54.8% and specificity of 64.4% for predicting infertility.The relationship
between Total Gonadotropin dose and disulfide levels was examined using Pearson
correlation, revealing a significant and weak correlation (r=0.313, p=0.036).
Conclusıon: It was observed that the only variable significantly affecting infertility
among the parameters studied was the level of serum disulfide. The higher levels of serum
disulfide in the fertile group compared to the infertile group suggest that oxidative stress
burden may be upregulated through compensatory mechanisms. In the patient group where a
low-dose gonadotropin regimen was used for ovulation induction protocol in cycle
management, optimal dosing may contribute to antioxidant mechanisms.To evaluate the
impact of oxidative stress hemostasis on fertility more comprehensively, assessment of
oxidative stress in microenvironments that could more closely reflect oocyte development,
such as follicular fluid, was not conducted. Additionally, limitations in our study included a
limited number of subjects and potential effects of selecting patients with lower oxidative
stress burdens according to our criteria, both in terms of antioxidant marker levels and indices

calculated. Notably, significant oxidative stress was not detected in our study.Further large-
scale randomized controlled prospective studies are needed to assess the effects of oxidative

stress on fertility and in infertility treatment.