Sugammadeksin kalp kası aksiyon potansiyeli üzerine doz bağımlı ın vitro etkileri
Dose-dependent in vitro effects of sugammadex on cardiac muscle action potential
Yazar: OĞUZHAN ARUN
Danışman: PROF. DR. MURAT AYAZ
Selçuk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyofizik Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Anestezi ve Reanimasyon = Anesthesiology and Reanimation ; Biyofizik = Biophysics ; Fizyoloji = Physiology
Dizin: Elektrofizyoloji = Electrophysiology ; Kalp = Heart ; Kalp kası = Heart muscle ; Miyosit-kardiyak = Myocytes-cardiac ; Nöromusküler blokaj = Neuromuscular blockade ; Rokuronyum = Rocuronium ; Sugammadeks = Suggamadex ; İn vitro = In vitro

Özet:
Modifiye bir gama-siklodekstrin olan sugammadeks, roküronyum ve vekuronyum gibi steroid yapıdaki nöromuskuler bloker ajanların etkisini enkapsülasyon ile hızlı ve tam olarak geri çeviren bir farmakolojik ajandır. EKG'de QTc mesafesinde uzama, hipotansiyon, bradikardi, atrioventriküler blok, atrial fibrilasyon ve hatta asistoli sugammadekse bağlı rapor edilmiş olan kardiyovasküler yan etkiler arasındadır. Bu çalışmada kalp kası dokusunda biriktiği yapılan çalışmalarla gösterilmiş olan sugammadeks, roküronyum ve roküronyum-sugammadeks kompleksinin kalp dokusunda aksiyon potansiyeli ve kontraksiyon gibi çeşitli elektrofizyolojik parametreler üzerindeki etkisinin araştırılması ve bu şekilde sugammadeksin kalp dokusu üzerinde olası klinik etkilerinin olup olmadığının incelenmesi amaçlanmıştır.

Hayvan Deneyleri Yerel Etik Kurul onamı sonrası 12 adet Wistar türü erkek sıçanlardan (4 grup için her grupta 3'er sıçan olacak şekilde) elde edilen myositler üzerinde sugammadeks, roküronyum ve bu iki ilacın kombinasyonları in vitro ve kümülatif doz düzeni ile uygulandı. Myosit kontraksiyon ve relaksasyon yanıtları, aksiyon potansiyeli, L-tipi kalsiyum (Ca+2) ve potasyum (K+) kanal akımları ölçülerek kaydedildi. İstatistiksel analizler ve verilerin karşılaştırılması, uygun durumlarda Student's paired t testi ile yapılmıştır. Bununla birlikte, ikiden fazla veri grubu için Tukey çoklu karşılaştırma testi ile ANOVA tekrarlanan ölçümleri yapılmıştır. İstatistiksel anlamlılık düzeyi %95 olarak kabul edilmiştir.
  
Sugammadeks, roküronyum ve bu iki ilacın kombinasyonu myositte doz bağımlı şekilde kasılma ve gevşeme yanıtlarında azalmaya neden olmuştur. Sugammadeks myositte aksiyon potansiyelinin (AP) repolarizasyon fazında bir uzamaya neden olurken, roküronyum tüm AP fazlarında uzamaya neden olmuş, her iki ilacın kombinasyonu ise AP'de herhangi bir etkiye yol açmamıştır. Sugammadeks Ca+2 kanal akımlarının tepe değerinde bir baskılanmaya neden olmuş, roküronyum ve her iki ilacın kombinasyonunda ise buna ek olarak L tipi Ca+2 akımlarının I-V karakteristiklerinde anlamlı bir azalma saptanmıştır. Çalışmada uygulanan ilaçların hiçbirisinde It0, Iss ve IK1 akımlarında herhangi bir anlamlı farklılık gözlenmemiştir.

Sugammadeks, roküronyum ve bu iki ilacın kombinasyonuna bağlı AP ve Ca+2 kanal akımları üzerinde ortaya konan baskılayıcı etkilerin kardiyak fonksiyonlar üzerindeki klinik sonuçlarının ortaya konabilmesi için ileri in vivo ve in vitro deneysel çalışmaların yanı sıra klinik çalışmalara da ihtiyaç vardır.

Abstract:
Sugammadex, a modified gamma-cyclodextrin, is a pharmacological agent that rapidly and completely reverses the effects of steroidal neuromuscular blocking agents such as rocuronium and vecuronium by encapsulation. Prolongation of the QTc interval on ECG, hypotension, bradycardia, atrioventricular block, atrial fibrillation, and even asystole are among the cardiovascular side effects reported due to sugammadex. In this study, it was aimed to investigate the effects of sugammadex, rocuronium and rocuronium-sugammadex complex, which have been shown to accumulate in cardiac muscle tissue by clinical trials, on various electrophysiological parameters such as action potential and contraction in heart tissue, and to examine whether sugammadex has possible clinical effects on heart tissue.

After the approval of the Local Ethics Committee of Animal Experiments, sugammadex, rocuronium and combinations of these two drugs were applied on myocytes obtained from 12 Wistar species male rats (3 rats in each group for 4 groups) in vitro and in a cumulative dose order. Myocyte contraction and relaxation responses were recorded after measuring action potential, L-type calcium (Ca+2) and potassium (K+) channel currents. Statistical analyzes and comparisons of data were made with Student's paired t-test where appropriate. However, repeated measures of ANOVA were performed with Tukey's multiple comparison test for more than two data sets. The statistical significance level was accepted as 95%.

Sugammadex, rocuronium, and the combination of these two drugs caused a dose-dependent decrease in myocyte contraction and relaxation responses. Sugammadex caused a prolongation in the repolarization phase of the action potential (AP) in myocyte, while rocuronium caused a prolongation in all AP phases, while the combination of both drugs did not cause any effect on AP. Sugammadex caused a suppression of the peak value of Ca+2 channel currents, and in addition to this effect, an additional significant decrease was found in the I-V characteristics of L-type Ca+2 currents in response to the rocuronium and to the combination of both drugs. No significant difference was observed in It0, Iss and IK1 currents in any of the drugs administered in the study.

Further in vivo and in vitro experimental studies as well as clinical studies are needed in order to reveal the clinical consequences of the suppressive effects on AP and Ca+2 channel currents on cardiac functions due to sugammadex, rocuronium, and the combination of these two drugs.