Bazı yeni 2-pirazolin türevlerinin sentezi ve monoamin oksidaz (MAO) inhibitör aktiviteleri üzerinde çalışmalar
Synthesis of some new 2-pyrazoline derivatives and studies on their monoamine oxidase (MAO) inhibitory activities
Yazar: UMUT SALGIN GÖKŞEN
Danışman: PROF. DR. NESRİN GÖKHAN KELEKÇİ
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2015
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antidepresif ajanlar = Antidepressive agents ; Eczacılık = Pharmacy ; Hidrazonlar = Hydrazones ; Monoamin oksidaz = Monoamine oxidases ; Monoamin oksidaz inhibitörleri = Monoamine oxidases inhibitors ; Pirazolinler = Pyrazolines ; Sentez = Synthesis

Özet:
Bu çalışmada 1-[2-(5-sübstitüe-2-benzoksazolinon-3-il)asetil]-3,5-disübstitüefenil-4,5-dihidro-1H-pirazol yapısında kırk iki ve N'-(1,3-disübstitüefenilalliliden)-2-(5-sübstitüe-2-benzoksazolinon-3-il)asetohidrazit yapısın-da dokuz bileşiğin sentezi yapılmış, yapıları spektral verilerle aydınlatılmış, saflıkları elementel analiz ile doğrulanmış ve MAO-A/MAO-B izoformları ile etkileşimleri moleküler yerleştirme kullanılarak incelenmiştir. MAO inhibitör aktiviteleri ve selektiviteleri insan MAO-A ve -B izoformları kullanılarak in vitro testlerle tayin edilmiştir. Bileşik 6 analitik yüksek basınçlı sıvı kromatografisi (YBSK) ile enantiyomerlerine ayrılmış, semipreparatif YBSK ile fraksiyonlar toplanarak polarize ışık düzlemini çevirme açıları bulunmuş ve titreşimsel dairesel dikroizm (TDD) tekniği ile absolü konfigürasyonları tayin edilmiştir. R izomerin S izomere kıyasla daha etkin MAO-A inhibitörü olduğu bulunmuştur. Beş bileşiğin akut ve kronik antidepresan etkileri farelerde Porsolt'un zorlu yüzdürme testi (ZYT) ile değerlendirilmiştir. In vivo deneylerden sonra farelerin beyinleri çıkarılmış ve beyin dokusunda MAO-A, serotonin, dopamin (DA) ve metabolitlerinin düzeylerine bakılmıştır. Bileşikler, beklenenin aksine DA düzeylerini yükseltmiştir. Bunun seçilen tarama dozunun (30 mg/kg) yüksek olmasından kaynaklandığı düşünülmüş ve bu nedenle etkin selektif dozu bulabilmek için doz-yanıt çalışmaları yapılmıştır. Ayrıca DA düzeyinde meydana gelen bu artışın, farelerin lokomotor aktivitelerini ve dolaylı olarak ZYT deneylerini etkileyip etkilemediğinin değerlendirilmesi için açık alan testi yapılmıştır.

Abstract:
In this study, forty two compounds which have 1-[2-(5-substituted-2-benzoxazolinone-3-yl)acetyl]-3,5-disubstitutedphenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole structure and nine compounds which have N'-(1,3-disubstitutedphenylallylidene)-2-(5-substituted-2-benzoxazolinone-3-yl)acetohydrazide structure have been synthesized, structures of the compounds have been proved by spectral techniques, their purity have been checked by elemental analyses and their interactions with MAO-A/MAO-B isoforms have been investigted by molecular docking. MAO inhibitory activities and selectivities of the compounds have been determined by in vitro tests using human MAO-A and -B isoforms. Compound 6 has been seperated to its enantiomers by analytical high pressure liquid chromatograpy (HPLC), fractions have been collected by semipreparative HPLC, the spesific rotations have been found and the absolute configurations have been determined by vibrational circular dichroism (VCD) technique. It was found that R isomer is more active than S isomer in terms of MAO-A inhibition. Following that, acute and subchronic antidepressant effects of five compounds have been evaluated via Porsolt's forced swimming test (PFST) on mice. After the in vivo tests, brain tissues of the mice were isolated and level of the serotonine, dopamine (DA) and their metabolites were determined in brain tissues. Contrary to expectations, compounds increased the DA level. It was thought that, this was result from the screening dose (30 mg/kg) was relatively high and for this reason dose-response studies were done to determine the efficient selective dose. Additionally, open field test was done to assess whether the increase on DA level has effected the locomotor activities of mice and PFST results indirectly.