İlaç salım sistemleri için poli(sübstitüye glikolid) nanomalzemeleri ve kemik doku mühendisliği için jelma bazlı hidrojel sistemleri
Poly(substituted glycolide) nanomaterials for drug release systems and gelma based hydrogel systems for bone tissue engineering
Yazar: MEHMET ONUR ARICAN
Danışman: PROF. DR. OLCAY MERT
Kocaeli Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Polimer Bilim ve Teknolojisi Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Polimer Bilim ve Teknolojisi = Polymer Science and Technology
Dizin: Camptothecin = Camptothecin ; Nanomateryaller = Nanomaterials ; Su emülsiyonları = Water emulsions ; Uzun etkili ilaçlar = Delayed action preparations

Özet:
Bu tez çalışması üç ana bölümden oluşmaktadır. İlk iki bölüm, PLA ve PLGA polimerlerinin eksikliklerine çözümler sunmak üzere son dönemlerde geliştirilen poli(sübstitüye glikolid) polimerlerinin ilaç salım uygulamaları ile ilgilidir. Üçüncü bölüm ise kemik doku mühendisliği uygulamalarında kullanılmak üzere JelMA-bazlı sulu iki-fazlı emülsiyon sistemlerinin üretilmesi üzerinedir.
Tez çalışmasının ilk bölümünde, simetrik sübstitüye glikolid'lerin oluşum mekanizması, literatürde ilk kez L-diizobutil glikolid sentezi üzerinden spektroskopik ve kromatografik yaklaşımlardan yararlanılarak açıklandı. İlaç taşıyıcı araçlar olarak nanopartiküllerin üretimi için MePEG-PDIBG diblok ve PDIBG-PEG-PDIBG triblok kopolimerlerinin sentezi, sırasıyla MePEG ve PEG makro-başlatıcıları kullanılarak çözücüsüz ortamda halka açılması polimerizasyonu ile gerçekleştirildi. Nanopartikül üretimi sürecinde boyut, polidispersite ve ilaç yükleme yüzdesi açısından formülasyon değişkenlerinin nanopartüküller üzerindeki etkileri değerlendirildi ve ardından nanopartiküllerin salım ve bozunma davranışları araştırıldı.
Tez çalışmasının ikinci bölümünde, ilk olarak PLA ve PLGA polimerleri kullanılarak hazırlanan nanopartiküllerdeki fonksiyonel grup tiplerinin eksikliği sorununa çözüm getirmek için αBrγBL monomerinin polimerizasyon ortamına dahil edilmesi ile ana zincirinde fonksiyonel gruplara sahip PLA- ve poli(sübstitüye glikolid)-bazlı polimerler sentez edildi. İkinci olarak, iki farklı fonksiyonellendirilmiş-kamptotesin antikanser ilacı ve folik asit hedefleyici ligantı kullanılarak karboksilik asit-alkil halojenür değişim reaksiyonları üzerinden polimerik konjugat sentezleri gerçekleştirildi. Son olarak, tekli emülsiyon çözücü buharlaştırma yöntemi ile redoks-duyarlı nanokonjugatların üretimleri ve bu nanokonjugatlardan kamptotesinin salım çalışmaları yapıldı.
Tez çalışmasının üçüncü bölümünde ise JelMA ve PEO kullanılarak dayanıklı mekanik özelliklere sahip gözenekli hidrojel sistemleri hazırlandı. Bu sistemlerin mekanik özellikleri, faz ayrım davranışları ve mikro-gözenek oluşturma kabiliyetleri detaylıca araştırıldı. Takiben, NIH/3T3 fibroblast ve insan mezenkimal kök hücrelerinin (hMSC) kullanılması ile in vitro hücre çalışmaları gerçekleştirildi.

Abstract:
This thesis consists of three main parts. The first two chapters are related to drug release applications of poly(substituted glycolide) polymers, which have recently been developed to provide solutions to the shortcomings of PLA and PLGA polymers. The third chapter is on the fabrication of GelMA-based aqueous two-phase emulsion systems for use in bone tissue engineering applications.
In the first part of the thesis, the formation mechanism of symmetrically substituted glycolides was elucidated for the first time in literature exploiting of the spectroscopic and chromatographic approaches over L-diisobutyl glycolide synthesis. The synthesis of MePEG-PDIBG diblock and PDIBG-PEG-PDIBG triblock copolymers for the fabrication of nanoparticles as drug delivery vehicles was performed by ring opening polymerization in solvent-free medium using MePEG and PEG macro-initiators, respectively. The effects of formulation variables on nanoparticles in terms of size, polydispersity, and drug loading percentage during the nanoparticle fabrication were assessed, and followed by release and degradation behaviors of the nanoparticles was investigated.
In the second part of the thesis, first of all, PLA- and poly(substituted glycolide)-based polymers having functional groups on main chain were synthesized by incorporating αBrγBL monomer into the polymerization medium to overcome the problem of lack of functional group types in nanoparticles prepared using PLA and PLGA polymers. Second of all, syntheses of polymeric conjugate were performed using two different functionalized-camptothecin anticancer drug and folic acid targeting ligand via carboxylic acid-alkyl halide exchange reactions. Last of all, the fabrication of redox-sensitive nanoconjugates through single emulsion solvent evaporation method and the release of camptothecin from these nanoconjugates were carried out.
In the third part of the thesis, porous hydrogel systems with robust mechanical properties were prepared by using GelMA and PEO. The mechanical properties, phase separation behavior, and micro-pore forming capabilities of these systems were investigated in detail. Subsequently, in vitro cell experiments were conducted by exploiting NIH/3T3 fibroblast and human mesenchymal stem cells (hMSC).