2-asetilnaftalen türevi yeni bileşiklerin sentezleri, enansiyomer ayırımları, antikonvülsan ve antimikrobiyal aktiviteleri üzerine çalışmalar
Studies on synthesis, enantiometric separation, anticonvulsant and antimicrobial activities of some new 2-acetylnaphtalene derivatives
Yazar: ARZU KARAKURT
Danışman: PROF.DR. SEVİM DALKARA
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2004
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
2-Asetilnaftalen türevi yeni bileşiklerin sentezleri, enansiyomer ayırımları, antikonvülsan ve antimikrobiyal aktiviteleri üzerinde çalışmalar, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Farmasötik Kimya Programı Doktora Tezi, Ankara, 2004. Bu çalışmada, antikonvülsan ve antimikrobiyal aktivite göstermesini beklediğimiz 2-asetilnaftalen türevi 16 bileşiğin sentezi yapılmıştır (Tablo). Bileşiklerin tasannu, (arilalkil)imidazol yapısındaki antikonvülsan bileşiklerin öncülerinden olan nafimidon (2-(imidazol-l-il)-l-(naftalen-2-il)etanon) ve aktif metaboliti nafimidon alkolün (2-(imidazol-l-il)-l-(naftalen-2-il)etanol) modifikasyonu ile gerçekleştirilmiştir. Ara zincirde ester grubu taşıyan bileşikler (1-12), keton grubunun redüksiyonu ile elde edilen alkolün esterleştirme reaksiyonları ile hazırlanmıştır. ?~co~R O-CO-R cct^q ?» cac'v Bileşik 1-8 Bileşik 9-12 Ara zincirde etilenik yapı taşıyan bileşik (13) (2-(l//-imidazol-l-il)-l- (naftalen-2-il)eten), alkali ortamda alkil haloj emirden (l-(2-kloro-2-(naftalen-2- il)etil)-l//-imidazol) hidroklorik asit eliminasyonu sonucu elde edilmiştir. 2-Bromo- l-(asetiloksinaftalen-2-il)etanon ile imidazolün N-alkilasyon reaksiyonu sonucu Bileşik 14 (l-(l-Mdroksinaftalen-2-il)-2-(li/-imidazol-l-il)etanon hidroklorür) ve bu bileşiğin redüksiyonuyla Bileşik 15 (l-(l-Wdroksinaftalen-2-il)-2-(li/-imidazol-l- il)etanol hidroklorür) elde edilmiştir. Alkil zincirinde imin grubu taşıyan Bileşik 16'nın (4-(l-(l-MdroksinafMen-2-il)etilidenamino)bütanoik asit) sentezi, 1-hidroksi- 2-asetilnaftalen ile y-aminobütanoik asitin amin grubunun reaksiyonu sonucu gerçekleştirilmiştir. Sentezi yapılan ve saflaştırılan bileşiklerin bazı fiziksel ve UV spektral özellikleri ile ince tabaka kromatografisinde Rf değerleri saptanmıştır. Bileşiklerin formülleri, erime dereceleri ve reaksiyon verimleri tabloda verilmiştir. Bileşiklerin yapıları İR, !H-NMR, kütle spektral verileri ve eleman analizleri ile kanıtlanmıştır. Rasemik karışım olarak elde edilen 13 bileşiğin (1-12, 15) enansiyomer ayırımları OD kolon kullanılarak HPLC ile yapılmış; 8 bileşik (1-8) için baseline ayırım, 5 bileşik (9-12, 15) için kısmi ayırım elde edilmiştir. Bileşik 14'ün X-ışmı kırınımı analizi sonucu, molekül içi ve moleküller arası hidrojen bağları yaptığı gözlenmiştir. Bileşiklerin antikonvülsan aktiviteleri "National Institutes of Health" (NIH) Antiepileptik İlaç Geliştirme (ADD) programına göre yapılmış; antikonvülsan aktivite için maksimal elektroşok nöbet (MES) ve subkütan metrazol nöbet (ScMet) testleri, nörolojik bozukluklar için farelerde rotorod, sıçanlarda pozisyon duyu ve yürüme-durma toksisite testleri uygulanmıştır. İmidazol içeren ester türevlerinin tamamında (1-8) ve alkil zincirinde çifte bağ taşıyan bileşikte (13) antikonvülsan aktivite gözlenmiştir. Bu bileşiklerden en aktif bulunan Bileşik 4 ve 13 ikincil değerlendirmeye alınmış; ED50 ve TD50 değerleri (Bileşik 4 için ED50: 38.46 mg/kg, TD50: 123.83 mg/kg; Bileşik 13 için ED50: 25.72 mg/kg, TD50: >500 mg/kg) hesaplanmıştır. İmidazol taşımayan (12) ve naftalen halkası üzerinde hidroksil grubu taşıyan (14-16) bileşiklerde antikonvülsan aktivite gözlenmemiştir. Sentezi yapılan bileşiklerden imidazol halkası taşıyanların, 1-sübtitüe l#-azol grubu antifungal bileşiklere yapısal benzerliği nedeniyle antimikrobiyal aktiviteleri de tayin edilmiştir. Bileşiklerin antimikrobiyal aktiviteleri iki Gram (+) (S. aureus, E. faecalis) ve iki Gram (-) (E. coli, P. aeruginosa) bakteri ve 3 maya benzeri fungusa (C. albicans, C. parapsilosis ve C. krusel) karşı mikrodilüsyon yöntemi ile incelenmiştir. İmidazol halkası taşıyan bileşiklerin tamamı Gram (+) bakterilere ve bazı bileşikler (1-4, 14) ise funguslara (C. krusei ve C. parapsilosis) karşı etkili bulunmuştur. Anahtar Kelimeler: Antikonvülsan, antifungal-antibakteriyel, nafimidon, (arilalkil)imidazol, GABA, valproik asit, ön ilaç, hibrit molekül, ester, Schiff bazı, X-ışını kırınımı, kiral ayırım. Destekleyen Kurumlar: HÜBAB 02 02 301 002

Abstract:
Studies on synthesis, enantiomeric separation, anticonvulsant and antimicrobial activities of some new 2-acetylnaphthalene derivatives, Hacettepe University Institute of Health Sciences PhD. Thesis in Pharmaceutical Chemistry, Ankara, 2004. In this study 16 compounds in 2-acetylnaphthalene structure which are expected to show anticonvulsant and antimicrobial activities have been synthesized (Table). The molecular design of the compounds has been based on the modification of nafimidone molecule (2-(imidazole-l-yl)-l-(naphthalene-2-yl)ethanone) which is the representative of the (arylalkyl)imidazole anticonvulsant compounds and its active metabolite, nafimidone alcohol (2-(imidazole-l-yl)-l-(naphthalene-2- yl)ethanol). Compounds 1-12 which have ester group in the alkyl chain, have been prepared by esterification of the alcohol synthesized by reduction of the ketone. ?~co_R O-CO-R Compound 1-8 Compound 9-12 The compound (13) (2-(li/-imidazole-l-yl)-l-(naphthalene-2-yl)ethene) which has ethylenic group in the alkyl chain, has been prepared by hydrocloric acid elimination from the alkyl halide derivative (l-(2-chloro-2-(naphthalene-2- yl)ethyl)imidazole) in alkali medium. Compound 14 (l-(l-hydroxynaphthalene-2- yl)-2-(l //-imidazole- l-yl)ethanone hydrochloride) has been synthezised by N- alkylation of imidazole with 2-bromo-l-(l-acetyloxynaphthalene-2-yl)etanone. Compound 15 (l-(l-hydroxynaphthalene-2-yl)-2-(l //-imidazole- l-yl)ethanol hydrochloride) has been prepared by the reduction of Compound 14. Compound 16 (4-(l-(l-hydroxynaphmalene-2-yl)ethylidenearnino)butanoic acid) which has imine group in the alkyl chain, has been synthesized by the reaction of l-hydroxy-2- acetylnaphthalene and amino group of y-aminobutanoic acid. Some physical and UV spectral properties of the compounds and their Rf values in thin-layer chromatography have been determined. The structure, meltingIX point and reaction yield of the compounds are given in the table. Their structures have been confirmed by IR, ^-NMR, Mass spectral and the elemental analysis data. Chiral separation of 13 racemic compounds (1-12, 15) have been carried out by HPLC on Chiralcel OD column. Baseline separation for 8 of the compounds (1-8) and partial separation for 5 of the compounds (9-12, 15) have been achieved. Intra and intermolecular hydrogen bonds of Compound 14 have been showed by its X-ray crystallographic analysis. Anticonvulsant activity of the compounds was determined according to the Antiepileptic Drug Development (ADD) program of National Institutes of Health (NTH) by maximal electroshock seizure (MES) and subcutaneous metrazol seizure (ScMet) tests. Rotorod test in mice and "positional sense" and "gait and stance" tests in rats have been applied for neurological deficits. The ester derivatives (1-8) with imidazole ring and the compound which has double bond in the alkyl chain (13) have showen anticonvulsant activity. The most active compounds (Compond 4 and 13) have been chosen for the secondary evaluation and their ED50 and TD50 values (ED50: 38.46 mg/kg, TD50: 123.83 mg/kg for Compound 4 and ED50: 25.72 mg/kg, TD50: >500 mg/kg for Compound 13) have been determined. The compounds without imidozole ring (12) and 1-hydroxynaphthalene derivatives (14-16) showed no anticonvulsant activity. Antimicrobial activities of the compounds which has imidazole ring have also been determined due to the structural similarities of these compounds with 1- subtituted IH-azole antifungal compounds. Antimicrobial activity of the compounds has been tested against two Gr (+) (S. aureus, E. faecalis), two Gr (-) (E. coli, P. aeruginosa) bacteria and three yeast like fungi (C albicans, C. parapsilosis ve C. krusei) by microdilution method. All of the compounds with imidazole ring have showen antibacterial activity against Gr (+) bacteria; some of the compounds (1-4, 14) have also showen antifungal activity against fungi (C krusei ve C. parapsilosis). Keywords: Anticonvulsant, antifungal-antibacteriyal, nafimidone, (arylalkyl) imidazole, GAB A, valproic acid, hybrid molecules, prodrug, ester, Schiff base, X-ray crystallography, chiral separation. Supported by HÜBAB 02 02 301 002