Metisiline dirençli staphylococcus aureus (MRSA) kaynaklı deri enfeksiyonların tedavisi için topikal biyoadezif jel formülasyonlarının geliştirilmesi
Development of topical bioadhesive gel formulations for the treatment of skin infections caused by methicillin-resistant staphylococcus aureus (MRSA)
Yazar: ECE TÜRKMEN
Danışman: PROF. DR. SEVDA ŞENEL
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Stafilokok enfeksiyonları = Staphylococcal infections

Özet:
Bu çalışmada Staphylococcus aureus (S. aureus)'un antibiyotiklere dirençle birlikte son on yılda toplumda sıklıkla görülen enfeksiyonlara neden olan Metisiline dirençli S. aureus (MRSA)'unun derideki enfeksiyonlarının tedavisinde topikal yolla uygulanacak özellikle antimikrobiyal dirence karşı etkisi artırılmış ve "Tek Sağlık" kapsamında enfeksiyonun birbirleri arasında taşınmasını engelleyecek şekilde beşeri ve veteriner alanda kullanılacak bir ilaç sisteminin geliştirilmesi hedeflenmiştir. Antimikrobiyal dirençle (AMR) mücadelede enfeksiyonlarının tedavisi için geliştirilen alternatifler arasında antibiyotikler dışında antimikrobiyal aktiviteye sahip başka ilaçlar (fajlar, faj endolizinleri vb.) ve antibiyotiklerin etkisini artıran farklı formülasyon tasarımları bulunmaktadır. Bu tezde antimikrobiyal etkisi bilinen fusidik asit ve sodyum tuzu (sodyum fusidat) için etkinliğini artıracak şekilde bir formülasyon geliştirilmesi hedeflenmiştir. Bununla birlikte antibiyotiğe alternatif olarak sentezlenen bir faj endolizini (LysSA10) ve antibiyotik+endolizin kombinasyonu içeren kendisinin de antimikrobiyal özellikleri olan biyoadezif biyopolimer olan kitosan kullanılarak jel formülasyonları  geliştirilmiştir. Formülasyonların karakterizasyonunun ardından in vitro olarak ilaç salımı, biyogeçimlilik ve antibakteriyel aktivite incelenmiştir. En uygun formülasyonlar ile in vivo çalışmalara geçilerek farelerdeki MRSA ilişkili deri enfeksiyonu modelinde etkileri piyasa ürünleriyle karşılaştırılmıştır. Bu çalışma sonunda topikal uygulama için biyouyumlu, MRSA suşlarına karşı antibakteriyel aktivitenin artırıldığı ve kolay uygulanabilen, etki bölgesinde uzun süre kalarak sürekli ilaç salımı sağlayan daha etkili bir ilaç sistemi geliştirilmiştir.

Abstract:
In this study, it was aimed to develop a drug delivery system that will be applied topically in the treatment of skin infections caused by Methicillin-resistant S. aureus (MRSA), which has caused frequent infections in the community in the last decade together with resistance to antibiotics of Staphylococcus aureus (S. aureus), and will be used in human and veterinary fields in a way that will increase its effect especially against antimicrobial resistance and prevent the transmission of infection between each other within the scope of "One Health". There are other antimicrobials (phages, phage endolysins, etc.) and different formulation designs that increase the effect of antibiotics for the treatment of infections in the fight against antimicrobial resistance (AMR). In this thesis, it was aimed to develop a formulation for local application that will increase the effect of fusidic acid and its sodium salt (sodium fusidate), which have antimicrobial effects. In addition, gel formulations have been developed using chitosan, a bioadhesive biopolymer with antimicrobial properties, which contains a phage endolysin (LysSA10) synthesized as an alternative to antibiotics, along with a combination of antibiotic and endolysin. After characterization of the formulations, in vitro drug release, biocompatibility and antibacterial activity were examined. In vivo studies were conducted with the most suitable formulations and their effects were compared with commercial products in the MRSA-associated skin infection model in mice. As a result, a more effective, biocompatible drug  system for topical application was developed, characterized by increased antibacterial activity against MRSA strains, ease of application, and sustained drug release in the target area.