Kanabinoidlerin sinir sistemi enzimlerine bağlanma potansiyellerinin moleküler doking ile incelenmesi
Investigation on the binding potential of cannabinoids to nervous system enzymes by molecular docking
Yazar: CELİLE DERVİŞOĞLU
Danışman: PROF. DR. SAFİYE ERDEM
Marmara Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Organik Kimya Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2020
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Kanabinoidler beyinde kanabinoid reseptörlerine (CB1 ve CB2) bağlanarak bunları modüle eden ve nörotransmitter salınımını değiştiren çeşitli bileşiklerdir.  Tıbbi olarak kemoterapi, nöropatik ağrı, Alzheimer hastalığı (AH), Parkinson hastalığı, Hungtinton hastalığı, epilepsi ve diğer nöbet bozukluklarına yönelik nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde kullanılma potansiyelleri olmasına rağmen, özellikle sentetik kanabinoidlerin eğlence amaçlı zevk verici madde olarak kullanıldığında bağımlılık yapıcı ve çeşitli olumsuz etkilere de sahip oldukları bilinmektedir. Kanabinoid türevleri genel olarak nörolojik, kardiyovasküler ve gastrointestinal sistemlerde birçok olumsuz etkilere neden olmakla birlikte, literatürde bu yan etkileri ortaya çıkaran moleküler başlatıcı olayların neler olabileceği hakkında çalışmalar bulunmamaktadır. Bu çalışmanın hipotezi, söz konusu istenmeyen etkilerin, kanabinoidlerin hedef dışı çeşitli enzimlere bağlanmalarından kaynaklanabileceği öngörüsüdür. Bu nedenle, çeşitli sinir sistemi enzimleri bu hipotezi test etmek üzere seçilmiştir. Bu çalışmada, seçilen çeşitli kannabinoid ligandların sinir sistemi enzimleri üzerine potansiyel biyolojik aktiviteleri incelenmiştir. Bir dizi kanabinoid türevinin sinir sistemi enzimlerine bağlanma afiniteleri bilgisayar ortamında moleküler doking yöntemi ile hesaplanmıştır. Çalışılan kannabinoidlerin çoğu monoamin oksidaz, asetilkolinesteraz, yağ asidi amit hidrolaz, siklooksigenaz 2 enzimlerine güçlü bağlanma afinitesi göstermiştir. Aynı ligandlar için, yapı ve şekil benzerliğine dayanan bir web-aracı kullanarak, potansiyel biyomakromolekül hedefleri ve ADME özellikleri de tahmin edilmiştir. Elde edilen sonuçlar, olası yan etkilerin ortaya çıkmasına neden olan moleküler başlatıcı olayların anlaşılmasında ve yeni potansiyel ilaç öncü bileşiklerinin mantıksal tasarlanmasında yol gösterici olacaktır.

Abstract:
Cannabinoids bind and modulate the cannabinoid receptors (CB1 and CB2) that change neurotransmitter release in the brain. Although cannabinoids (or cannabis) have potentials in the treatment of neuropathic pain, chemoterapy, neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease (AH), Parkinson's disease, Huntington's disease, epilepsy, and other seizure disorders, they are also known to have addictive and various negative effects when used as recreational-oriented stimulants, especially the synthetic cannabinoids. In general, the cannabinoid derivatives have many negative effects on neurological, cardiovascular and gastrointestinal systems. However, there is no study in the literature about what molecular initiating events are causing these side effects. The hypothesis of this study is that these undesirable effects may be due to the binding of cannabinoids to various non-target enzymes. 
For this reason, various nervous system enzymes were selected to test this hypothesis. Thus, the potential biological activity of various selected cannabinoid ligands on the nervous system enzymes were investigated. Binding affinities of a series of cannabinoid derivatives to nervous system enzymes were calculated in silico by molecular docking. Most of the studied cannabinoids showed strong binding affinities to monoamine oxidases, acetylcholinesterase, fatty acid amide hydrolase, cyclooxygenase 2 enzymes. 
ADME properties and potential target biomacromolecules of these ligands were also predicted using a web-tool based on structural and shape similarity with known ligands of a large data set. The results obtained will serve as a guide to understand the molecular initiating event causing the side-eeffects, as well as in rational design of the new drug lead compounds.