Osteogenezis imperfekta hastalarında kardiyovasküler değerlendirme
Cardiovascular evaluation in osteogenesis imperfecta patients
Yazar: EBRU DOĞAN TOPÇUOĞLU
Danışman: PROF. DR. ALİ DÜZOVA
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Osteogenezis imperfekta (Oİ), artmış kemik frajilitesi, düşük kemik mineral yoğunluğu ve tekrarlayan kırıklar ile seyreden kemik dokusunun en sık görülen kalıtsal bağ dokusu hastalığıdır. Klinik ve moleküler olarak çok heterojendir. Boy kısalığı, diş yapısında bozukluk, mavi-gri sklera, işitme kaybı, akciğer problemleri ve kardiyak kapak yetersizliği gibi klinik semptomlar görülebilir. Tip 1 kolajen kalp kapakçıkları, korda tendinea, kalbin fibröz halkaları, interventriküler septum, aort ve diğer birçok arter dahil olmak üzere kardiyovasküler sistemin çeşitli bölümlerinin önemli bir bileşenidir. Oİ tanısı olan hastalarda artmış kardiyovasküler hastalık riski olduğu yapılan çalışmalarda gösterilmiştir; ancak kan basıncı özelliklerine ait yeterli veri bulunmamaktadır. Bu çalışmada Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi Çocuk Endokrinoloji Polikliniği'ne Kasım 2022-Ağustos 2023 tarihleri arasında rutin kontrole gelen Oİ tanısı almış çocuklar kardiyovasküler ve böbrek sağlığı açısından değerlendirilmiştir. Ekokardiyografinin yanı sıra nabız dalga hızı ölçümü, 24-saat ayaktan kan basıncı ölçümü (AKBÖ) yapılarak kapsamlı bir şekilde kan basıncı özellikleri belirlenmiş, idrar ve serum incelemeleri ile böbrek fonksiyonları incelenmiş ve saptanan özelliklerin klinik ve genetik özellikler ile ilişkisi değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Hastaların 17'si kız (%48,6), 18'i (%51,4) erkekti. Klinik olarak Oİ tanısı alma yaşlarının ortalaması 27,94 ± 27,12 ay; ortanca değeri 20 (1,0-101,0) ay olarak belirlendi. Hastalar şiddet derecesine göre gruplandırıldı; 15 hasta (%42,9) tip I Oİ olarak bilinen hafif formda,  13 hasta (%37,1) tip IV olarak bilinen orta formda ve 7 hasta da (%20,0) ağır form olarak bilinen tip III Oİ olarak değerlendirildi. Sekiz hastada (%22,9) boy kısalığı mevcuttu; ağır Oİ grubunun %71,4'ünde boy kısalığı saptandı, bu sıklık hafif ve orta Oİ grubunda sırası ile %0 ve %23,1 idi (p <0,001). Hastalık gruplarına göre kümülatif pamidronat dozu farklılık gösteriyordu (p=0,002); ağır grubun, hafif ve orta gruba göre daha yüksek düzeyde kümülatif doz almış olduğu görüldü. Proteinüri ağır Oİ grubunda (%57,1), hafif Oİ grubuna (%7,1) göre istatistiksel açıdan anlamlı olarak daha yüksek oranda saptandı (p=0,047). Serum kreatinin temelli formüllerde ağır Oİ grubunun tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFH) değerinin daha yüksek olduğu saptandı ancak istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu. Ağır Oİ grubunun hafif-orta şiddetteki hastalara göre daha immobil olmasına bağlı kas kitlesinin daha düşük olduğu göz önüne alındığında serum kreatinin temelli eGFH değerlendirmeleri, kas kitlesi düşük hastalarda eGFH'nin olduğundan yüksek hesaplanmasına neden olabilir. Oİ şiddetine göre hastaların sol ventrikül geometrisi karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptandı (p=0,011); bu farklılığın ağır ve hafif grup arasında olduğu görüldü. Hafif Oİ grubunun %84,6'sında, ağır Oİ grubunun ise %14,3'ünde normal sol ventrikül geometrisi olduğu saptandı. Hastaların ekokardiyografik özellikleri genetik özelliklere göre karşılaştırıldığında, COL1A1-2 ilişkili olan grupta sol ventrikül kütle indeksi daha yüksekti ve bu farklılık istatistiksel olarak anlamlı idi (p=0,045). Nabız dalga hızı ölçümü yapılan hastaların nabız dalga hızı değerleri Oİ şiddetine göre karşılaştırıldığında; nabız dalga hızı SDS düzeyleri (hem yaşa göre, hem boya göre) orta Oİ grubunda, hafif Oİ grubuna göre daha yüksek bulundu (p<0,05). AKBÖ yapılan 18 hastanın sonuçları değerlendirildiğinde uyanıklık döneminde 3 hasta ve uyku döneminde 1 hasta olmak üzere toplam 4 hastada (%22) hipertansiyon saptandı. Çökme değerlerine bakıldığında, 4 hastaya ilaveten, 5 hastanın (%33) "non-dipper" olduğu görüldü. Dokuz hastada (%50) AKBÖ profilinin bozuk olduğu görüldü, bu 9 hastanın ofis kan basıncı ölçümleri normaldi. Oİ hastalarının pediatrik yaş grubundayken kan basıncı takibinin yapılması, kardiyovasküler açıdan uyarıcı bulguları olan çocukların yakın takip edilmesi önem arz etmektedir. Bu hasta grubunda aralıklı AKBÖ yararlı olabilir. AKBÖ ile hipertansiyon saptanan hastalarda antihipertansif tedavinin başlanması ileri yaşlarda kardiyovasküler morbiditeyi azaltabilir. "Non-dipper" hastaların izlemi ile bu hastaların hipertansiyon geliştirip geliştirmediği, diğer organ hasarları ile ilişkisi belirlenebilir. Daha fazla hasta sayısı ile, uzun dönem hasta izlemlerinin yapıldığı ileri araştırmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
. Osteogenesis imperfecta (OI) is the most common hereditary connective tissue disease of bone tissue, characterized by increased bone fragility, low bone mineral density and recurrent fractures. It is clinically and molecularly very heterogeneous. Clinical symptoms such as short stature, defective dentition, blue-gray sclera, hearing loss, lung problems and cardiac valve insufficiency may be observed. Type 1 collagen is an important component of various parts of the cardiovascular system, including the heart valves, chordae tendineae, fibrous rings of the heart, interventricular septum, aorta, and many other arteries. Studies have shown that there is an increased risk of cardiovascular disease in patients diagnosed with OI; However, there is not enough data on blood pressure characteristics. In this study, children diagnosed with OI who came for routine control at Hacettepe University Faculty of Medicine İhsan Doğramacı Children's Hospital Pediatric Endocrinology Polyclinic between November 2022 and August 2023 were evaluated in terms of cardiovascular and renal health. In addition to echocardiography, blood pressure characteristics were determined comprehensively by pulse wave velocity measurement and 24-hour ambulatory blood pressure measurement (ABPM), kidney functions were examined through urine and serum examinations, and the relationship between the detected characteristics and clinical and genetic features was aimed to be evaluated. 17 of the patients were girls (48.6%) and 18 (51.4%) were boys. The mean age at clinical diagnosis of OI was 27.94 ± 27.12 months; The median value was determined as 20 (1.0-101.0) months. Patients were grouped according to severity; 15 patients (42.9%) were evaluated as having the mild form known as type I OI, 13 patients (37.1%) as the moderate form known as type IV, and 7 patients (20.0%) as type III OI, known as the severe form. Eight patients (22.9%) had short stature; Short stature was detected in 71.4% of the severe OI group, and this frequency was 0% and 23.1% in the mild and moderate OI groups, respectively (p <0.001). Cumulative pamidronate dose differed according to disease groups (p=0.002); It was observed that the severe group received a higher cumulative dose than the mild and moderate groups. Proteinuria was detected at a statistically significantly higher rate in the severe OI group (57.1%) than in the mild OI group (7.1%) (p=0.047). In serum creatinine-based formulas, the estimated glomerular filtration rate (eGFR) value of the severe OI group was found to be higher, but there was no statistically significant difference. Considering that the severe OI group is more immobile and has lower muscle mass than the mild-moderate patients, serum creatinine-based eGFR evaluations may cause eGFR to be overestimated in patients with low muscle mass. When the left ventricular geometry of the patients was compared according to the severity of OI, a statistically significant difference was detected (p = 0.011); It was observed that this difference was between the severe and mild groups. Normal left ventricular geometry was found to be present in 84.6% of the mild OI group and 14.3% of the severe OI group. When the echocardiographic features of the patients were compared according to genetic features, the left ventricular mass index was higher in the COL1A1-2 related group and this difference was statistically significant (p = 0.045). When the pulse wave velocity values of the patients whose pulse wave velocity was measured were compared according to the severity of OI; Pulse wave velocity SDS levels (both according to age and height) were found to be higher in the moderate OI group than in the mild OI group (p<0.05). When the results of 18 patients who underwent ABPM were evaluated, hypertension was detected in a total of 4 patients (22%), 3 patients during the wakefulness period and 1 patient during the sleep period. When the dip values were examined, it was seen that in addition to 4 patients, 5 patients (33%) were "non-dipper". Nine patients (50%) had an abnormal ABPM profile, and office blood pressure measurements of these 9 patients were normal. It is important to monitor the blood pressure of OI patients in the pediatric age group and to closely follow children with cardiovascular warning signs. Intermittent ABPM may be useful in this patient group. Initiation of antihypertensive treatment in patients with hypertension detected by ABPM may reduce cardiovascular morbidity in later ages. By monitoring "non-dipper" patients, it can be determined whether these patients develop hypertension and its relationship with other organ damage. There is a need for further studies with a larger number of patients and long-term patient follow-up.