Dirençli gram negatif bakteri enfeksiyonlarında kolistin uygulamasının sonuçlarının değerlendirilmesi
Assessment of colistin treatment in multi-drug resistant gram negatif bacterial i̇nfections
Yazar: BELGİN COŞKUN
Danışman: PROF. DR. ALPAY AZAP
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı / Enfeksiyon ve Klinik Mikrobiyoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları = Clinical Microbiology and Infectious Diseases
Dizin: Bakteriyel enfeksiyonlar = Bacterial infections ; Gram negatif bakteriler = Gram negative bacteria ; Kolistin = Colistin ; Nefrotoksisite = Nephrotoxicity ; Polimiksinler = Polymyxins ; İlaç alerjisi = Drug hypersensitivity ; İlaçlara direnç = Drug resistance ; İlaçlara direnç-mikrobiyal = Drug resistance-microbial

Özet:
Kolistin, siklik yapılı katyonik polipeptid antibiyotikler olan polimiksinlerin bir üyesidir. Konsantrasyon bağımlı bir antibiyotiktir. Farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerinin karmaşık olması nedeni ile, kolistin uygulamalarında farklılıklar olmaktadır. Bu çalışmada hastanemizde kolistin kullanımını değerlendirmek amaçlanmıştır.
Çalışmaya 01.05.2014-31.12.2014 tarihleri arasındaki sekiz aylık sürede Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanelerinde yatmakta olan ve 18 yaşından büyük olup, ampirik veya etkene yönelik olarak kolistin alan tüm hastalar (193 hasta) dahil edildi. Hastalar eczane kayıtları ve hastane bilgi yönetim sistemi üzerinden tespit edildi. Hastalara ait bilgiler retrospektif olarak taranarak yaş, cinsiyet, yattığı servis, ek hastalıkları, enfeksiyon hastalığı, var ise kültür sonuçları ve duyarlılıkları, kolistin dozu ve süresi, beraberinde kullanılan antibiyotikler ve nefrotoksik ajanlar, tedavi etkinliği ve yan etki gelişimi, klinik ve mikrobiyolojik yanıt kayıt altına alındı. Hastaların klinik yanıtları beyaz küre sayısı, c-reaktif protein ve ateş dikkate alınarak değerlendirildi.
Kolistin kullanan hastaların uzun süredir hastanede yatan, çoklu ilaç dirençli gram negatif mikroorganizmalar ile enfekte olmuş veya enfekte olduğu düşünülen hastalar olduğu tespit edildi. Kolistin hastaların yatışlarının ortalama 20. gününde başlanmıştı. IV ve intratekal kolistin alan tüm hastalara kolistinin başka bir antimikrobiyal ile kombine olarak uygulandığı tespit edildi. Kombinasyonda öncelikle karbapenemlerin tercih edildiği görüldü.
Özellikle IV kolistin tedavisi alan hastalarda, kolistin dozlarında farklılık olduğu, yükleme dozunun büyük oranda (%98) uygulanmadığı tespit edildi. İnhaler ve intratekal tedavi dozlarının literatür önerilerine uygun şekilde verildiği görüldü. İntratekal tedavi uygulamalarında kolistin mutlaka intravenöz uygulama ile birlikte verilirken, inhaler tedavi uygulamalarında kimi zaman inhaler kolistinin tek başına verildiği görüldü. Tek başına inhaler kolistin uygulaması ile inhaler ve IV kolistinin beraber verildiği hastalar karşılaştırıldığında şifa oranlarında bir fark gözlemlenmedi.
Kolistin kullanımı sırasında yan etki olarak en çok nefrotoksisite (%25.4) ardından nörotoksisite (%3.6) geliştiği görüldü. Yapılan tek değişkenli ve çok değişkenli istatistik analizde nefrotoksisite gelişmesinde etkili tek faktörün, ileri yaş olduğu tespit edildi (P= 0.0004). Çalışmaya alınan hastalar içinde 19 hastada kolistin tedavisi yan etki nedeniyle sonlandırılmıştı. Etken mikroorganizmalar arasında kolistin direnç oranı %4.3 olup, direnç gelişen hastaların direnç gelişmeden önce ortalama19.9 ± 9.4 gün kolistin kullandıkları tespit edildi. Kolistin tedavisi alan hastalarda şifa oranı %56 idi ve tüm hastalarda mortaliteyi belirleyen en önemli faktörün ileri yaş (63.9 ± 2) olduğu görüldü (P=0.001).
Çalışmanın sonucunda, çoklu ilaç dirençli gram negatif bakteri enfeksiyonlarında sınırlı tedavi seçeneklerinden biri olan kolistinin en sık görülen yan etkisinin nefrotoksisite olduğu (%25.4) ancak bu yan etkinin nadiren tedavi kesilmesine yol açtığı, IV kolistin uygulaması ile ilgili olarak hastanemizde farklı uygulamalar olduğu, ilaç prospektüsünde ve literatürde önerilen yükleme dozunun hastaların çok önemli bir kısmında (%98) uygulanmadığı görülmüştür. Kolistin direnci henüz önemli bir sorun olmamasına rağmen direnç gelişen hastaların tamamının öncesinde kolistin kullandığı gözlendiğinden direnç gelişimini önlemek için kolistinin uygun endikasyonlarda, uygun doz ve sürede kullanılmasının önemli olduğu kanısına varılmıştır.

Abstract:
Colistin which is a concentration-dependent antibiotic belongs to the polymyxin group of cyclic cationic polypeptide antibiotics. Application of colistin varies due to it's compex pharmacokinetic and pharmacodynamic features. In this study, we aimed to evaluate the use of colistin in our hospital.
All the patients (193) who were hospitalized in Ankara University Medical Faculty Hospital between the dates of 01 May 2014-31 December 2014 (8 months long period), older than 18 years of age and received specific or empiric colistin treatment, were enrolled in this study. The patients were identified from information management system of the hospital and on pharmacy registries. Patient datas were retrospectively scanned. Age, gender, hospital wards, comorbidities, site of infection, culture results and susceptibilities (if known), doses and durations of colistin treatment, concomitant antibiotics and nephrotoxic agents, effectivity of the treatment, side effects, clinical and microbiological responses were recorded. Clinical responses of the patients were evaluated by considering white blood cell count, c-reactive protein and fever.
Colistin was usually used empirically or in patients whose cultures grew multiple drug resistant gram negative microorganisms. Colistin was administered approximately on the 20 th day of hospital admission. Carbapenems were the most choiced drug in combination therapy.
Colistin doses were detected to be different and loading dose was not administered in 98% of patients. Inhaler and intrathecal treatment doses were administered in accordance with the literature suggestions. Intrathecal colistin administration was always followed by IV colistin administration however occasionally single inhaler colistin was administered. When single inhaler colistin and inhaler-IV colistin combination were compared, no difference was found in cure rates.
Most common side effect therapy was nephrotoxicity (25,4%) and neurotoxicity (3.6%) . The univariate and multivariate analyses revealed that the advanced age was the only factor which affected the development of nephrotoxicity (P= 0.0004). Colistin treatment was terminated in 19 patients out of 193 due to the side effects. Rate of colistin resistance among infectious agents was 4,3%. The colistin resistance was developed on the 19.9 ± 9.4 days of the treatment. Cure rates in colistin receiving patients was 56% and the most crucial factor determining the mortality was the advanced age (63.9 ± 2) (P=0.001).
As a result of the study, colistin is one of a limited number of treatment options for multiple drug resistant gram negative bacterial infections and nephrotoxicity is the most common side effect (25,4%) of colistin. However the treatment was rarely terminated baecause of the nephrotoxicity . Different practices of IV colistin application are preferred in our hospital; the loading dose suggested in drug prospectuses and literature are not adopted in most cases (98%). Although colistin resistance is not an important issue today, observation of resistance development in colistin using patients consider us that colistin should be used only when indicated and in appropriate dose and durations in order to avoid development of resistance.