Siklik sistemlerde C-C ve C-N bağ oluşum reaksiyonları
C-C and C-N bond formation reactions of cyclic systems
Yazar: İREM KULU
Danışman: PROF. DR. NÜKET ÖCAL
Yıldız Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Organik Kimya Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2012
Konu: Kimya = Chemistry
Dizin: 1,3-dipolar siklokatılma = 1,3-dipolar cycloaddition

Özet:
Binlerce yıldır doğa insanlık için ilaçlarını temin edebileceği bir eczane gibi olmuştur. Bugün tüm ilaçların yaklaşık % 40'lık bir kısmı en az bir doğal madde türevi içermektedir.Daly ve çalışma arkadaşları tarafından, 1992 yılında ekvator bölgesinde bulunan Epipedobates tricolor adlı Ecuadorian kurbağasının derisinden izole edilen `epibatidin' bileşiği ? ekzo-2-(6-kloro-3-piridil)-7-azabisiklo[2.2.1]heptan ? , nikotinik reseptörler arasında merkezi sinir sistemi hastalıklarından alzheimer, parkinson ve şizofreniyi önleyebilecek ve ağrıların tedavisini sağlayacak özelliklere sahiptir [1].Epibatidin bileşiğinin zehirli olduğunun anlaşılması ve 1 mg'ı için binlerce kurbağaya ihtiyaç duyulması aynı biyolojik etkinliğe sahip fakat zehirli olmayan türevlerinin sentezlenmesini gerektirmektedir. Bu nedenle daha az zehirli ama onun kadar aynı ilaç etkisini gösterebilecek etkiye sahip olduğu ispatlanan en önemli analoglarından biri olan epiboksidinin yeni türevlerinin sentezlenmesi büyük önem taşımaktadır.Bunun yanı sıra, Heck reaksiyonu olarak bilinen alkenlerin paladyum katalizörlü arilasyonu ve alkenizasyonu, organik sentezlerde yeni bir karbon-karbon bağ oluşumu ile sonuçlandığı için çok etkili katalitik yöntemlerden biri olarak güncelliğini korumaktadır. Son yıllarda ise alkenlerin özellikle bisiklik halka sistemlerinin asimetrik Heck-tipi hidroarilasyonları, hem reaksiyon kolaylığı ve hem de stereoselektif sonuçlar vermesi nedeniyle yoğun bir şekilde Prof. Dr. Dieter Kaufmann ve grubumuz tarafından incelenmektedir [2], [3], [4], [5], [6].Diğer bir yandan, dipolar siklokatılma reaksiyonlarının birçok kullanışlı sentetik uygulama alanı bulunmaktadır, bunlardan en önemlisi yeni kiral merkez içeren bileşiklerin hazırlanmasıdır. Heterohalkalı bileşikler kimyasında nitril oksitler çok yönlü ara ürünlerdir ve çeşitli 1,3-dipolar siklokatılma reaksiyonlarında yer alarak beş üyeli heterohalkaları oluştururlar. Özellikle, nitril oksitlerin alkenlere siklokatılmasıyla elde edilen izoksazolinler bazı önemli farmasötiklerin yapılarında bulunmalarından dolayı dikkat çekicidir [7], [8].Bu çalışma, başlıca dört aşamadan oluşmaktadır. İlk aşama başlangıç maddeleri olarak kullanılacak N-(3-metilizoksazol-5-il)bisiklo[2.2.1]hept-8-en-2-endo,6-endo-dikarboksimid ve N-(3-metilizoksazol-5-il)-10-oksabisiklo[2.2.1]hept-8-en-2-ekzo,6-ekzo-dikarboksimid bileşiklerinin hazırlanmasıdır. İkinci aşama, sentezlenen trisiklik imid türevlerinin aril ve hetaril iyodürlerle hidroarilasyon reaksiyonundan oluşmaktadır. Üçüncü aşamada, başlangıç maddelerinin, nitril oksitlerle 1,3-dipolar siklokatılma reaksiyonları gerçekleştirilerek izoksazolin türevleri elde edilmiştir. Son aşamada ise, sırasıyla FTIR, 1H NMR, 13C NMR (APT), GC-MS ve LC-MS teknikleri kullanılarak sentezlenen tüm yeni bileşiklerin yapıları karakterize edilmiştir.

Abstract:
For thousands of years, nature, especially plant life, was the `pharmacy? from which people obtained their medicines. Even today it is estimated that 40 % of all drugs contain at least one plant-derived ingredient.Epibatidine molecule ? exo-2-(6-chloro-3-pyridyl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane ? which was isolated by Daly and coworkers in 1992 from the skin of Ecuadorian frog, Epipedobates tricolor lives in ecvator area, has potential interest among the nicotinic receptor agonists for treating neurological disorders such as alzheimer?s, parkinson?s diseases and schizophrenia [1].Epibatidine?s toxic effects and the fact that the amount of this compound had been isolated from Epipedobates tricolor less than one miligram, causes the need of synthesizing new epibatidine analogs which are not toxic but has the same biological active properties. Therefore this has great importance to synthesize new epiboxidine analogs which less toxic but have the same effect of drug.Furthermore, the arylation and alkenization of alkenes in presence of palladium catalyst in organic synthesis named as Heck reaction, keep their currency as very effective catalyzing method in forming carbon-carbon bonds. Recently, the asymmetric Heck-type hydroarylation of specific bicyclic ring systems of alkenes have been examined intensively, because of the easily obtained stereoselective results [2], 3], [4], [5], [6].On the other hand, dipolar cycloaddition reactions has found many useful synthetic applications, particularly with respect to the preparation of compounds with new chiral centers. Nitrile oxides are versatile intermediates in heterocyclic chemistry, taking part in a variety of 1,3-dipolar cycloadditions to give various five-membered heterocycles. In particular, cycloaddition of nitrile oxides to olefines are of considerable interest as the resulting isoxazolines are pharmacophores of note in several pharmaceutically important compounds [7], [8].This study planned as four steps. The first step is the synthesizing of starting materials N-(3-methylisoxazol-5-yl)bicyclo[2.2.1]hept-8-ene-2-endo,6-endo-dicarboximide and N-(3-methylisoxazol-5-yl)-10-oxabicyclo[2.2.1]hept-8-ene-2-exo,6-exo-dicarboximide. The second step is including hydroarylation reactions of these tricyclic imide derivatives with aryl(hetaryl) iodides. On the third step, we performed 1,3-dipolar cycloaddition reactions of starting materials with nitrile oxides to obtain isoxazoline derivatives. The last step is including structure characterizations of all new compounds by FTIR, 1H NMR, 13C NMR (APT) and GC-MS techniques, respectively.