Serviks uterinin neoplastik lezyonlarında golgi fosfoprotein 2'nin rolü ve bu belirtecin human papillomavirüs, p16 ve ki-67 ile karşılaştırılması
The role of the golgi phosphoprotein 2 in neoplastic lesions of the cervix uteri and comparison of that marker with human papillomavirus, p16 and ki-67
Yazar: ZEHRA AKMAN İLİK
Danışman: PROF. DR. İRFAN BAYRAM
Van Yüzüncü Yıl Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Fosfoproteinler = Phosphoproteins ; Ki-67 = Ki-67 ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Papillomavirüsler = Papillomaviridae ; Uterin servikal hastalıklar = Uterine cervical diseases ; Uterin servikal neoplazmlar = Uterine cervical neoplasms

Özet:
AMAÇ: Serviks kanseri (SK), dünyada kadınlar arasında kansere bağlı morbidite ve mortaliteye neden olan en yaygın kanserlerden biridir. Golgi fosfoprotein 2 (GOLPH 2) geni, 73 kilodalton ağırlığında, GOLM1 geni tarafından kodlanan, tip II transmembran glikoprotein olup bir dizi kanserin progresyonu ve agresivitesi ile ilişkili bulunmuştur. Çalışmamızda serviksin prekürsör lezyonlarının derecelendirilmesinde ve ayırıcı tanısında kullanılan p16 ve Ki-67 gibi belirteçlerle GOLPH 2 ekspresyonunu karşılaştırmayı hedefledik. Ayrıca SK'lerinin ve serviksin prekürsör lezyonlarının majör etkeni olan yüksek riskli Human Papillomavirüs (HR HPV) ile genellikle viral enfeksiyonlarda artan ve karsinogenezis ile ilişkili bulunan GOLPH 2 proteini arasındaki ilişkiyi araştırmayı amaçladık.
GEREÇ VE YÖNTEM: Nonneoplastik serviks (Kontrol) tanılı 19, düşük dereceli skuamöz intraepitelyal lezyon (LSIL; CIN I) tanılı 22, yüksek dereceli skuamöz intraepitelyal lezyon (HSIL; CIN II) tanılı 21, yüksek dereceli skuamöz intraepitelyal lezyon (HSIL; CIN III) tanılı 19 ve serviks skuamöz hücreli karsinom (SHK) tanılı 35 olgudan oluşan toplam 116 vaka belirlendi. Tüm vakalara p16, Ki-67 ve GOLPH 2 antikorları ile immünhistokimyasal boyama yapıldı. LR HPV ve HR HPV in situ hibridizasyon (ISH) yöntemi ile olguların sinyal paternleri araştırıldı. Ayrıca SHK olguları iyi (10 olgu), orta derecede (14 olgu) ve az diferansiye (11 olgu) olmak üzere 3 gruba ve erken evre 13 olgu ile ileri evre 22 olgu içeren 2 gruba ayrıldı.
BULGULAR: Çalışmamızda GOLPH 2 ile kontrol grubunda %0, LSIL (CIN I) grubunda %0, HSIL (CIN II) grubunda % 33, HSIL (CIN III) grubunda % 52, SHK grubunda % 91 ''yüksek'' ekspresyon izlendi. p16 ile 71 olguda (%61,2) ve Ki-67 ile 44 olguda (%37,9) ''yüksek'' ekspresyon görüldü. LR HPV ISH ile 22 olguda pozitif boyanma ve HR HPV ISH ile 18'inde "0" (%15,5), 3'ünde epizomal (%2,6), 54'ünde integre (%46,6) ve 41'i mikst (%35,3) sinyal paterni izlendi. SONUÇ: Çalışmamızda; GOLPH 2'nin, serviksin prekürsör lezyonlarının tanısında p16 ve Ki-67'yle birlikte kullanılabileceği, LSIL/HSIL ve LSIL/SHK ayrımında faydalı olduğu görüldü. Bulgular GOLPH 2'nin, serviksin prekürsör lezyonlarının progresyonunda ve karsinogenezisinde rolü olduğunu düşündürmektedir. İleri evre SHK'lerde yüksek GOLPH 2 ekspresyonu nedeniyle tümörün agresivitesi ve prognostik önemi ile ilişkili olabileceği kanaatindeyiz. HR HPV ile SIL progresyonu arasında anlamlı bir ilişki saptanırken, LR HPV ile benzer sonuçlar elde edilemedi. GOLPH 2 ''yüksek'' ekspresyonuyla HR HPV enfeksiyonu arasında ve özellikle de HR HPV'nin integre sinyal paterniyle ile ilişkili olduğu bulundu. GOLPH 2'nin SHK diferansiasyonu ile ilişkisi saptanmadı.

Abstract:
OBJECTIVE: Cervical cancer (CC) is identified as one of the most common types of cancer that causes cancer-related morbidity mortality, affecting many woman, worldwide. The Golgi Phosphoprotein 2 (GOLPH 2) gene is a type II transmembrane glycoprotein coded by the GOLM1 gene and weighs around 73 kilodaltons. This protein has been linked to the progression and aggressive nature of series of cancer types. We aimed to compare the use of GOLPH 2 expression with markers such as p16 and Ki-67 to classify and perform the differantial diagnosis of cervical precursor lesions. We also aimed to evalute the relationship between high risk human papillomavirüs (HR HPV) which has been identified as the major causal factor of CCs and cervical precursor lesions and GOLPH 2 protein which tends to increase usually during the course of viral infections and is linked to carcinogenesis.
MATERIALS AND METHODS: A total of 116 cases including 19 cases identified as having nonneoplastic cervix (control), 22 with low-grade squamous intraepithelial lesions (LSIL; CIN I), 21 with high grade squamous intraepithelial lesion (HSIL; CIN II), 19 with high-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL, CIN III) and 35 cases with cervical squamous cell carcinoma (SCC). Immunohistochemical staining using p16, Ki-67 and GOLPH 2 antibodies were applied to all cases. The signal paterns of the cases were researched using low risk HPV (LR HPV) and HR HPV in situ hybridization (ISH) techniques. Also, SCC cases were divided into three groups defined as well-differentiated (n=10 cases), moderately-differentiated (n=14), poorly-differentiated (n=11) and into two groups identified as early stage (n=13) and advanced stage (n=22).
RESULTS: In our study, ''high'' GOLPH 2 expression rates were found as follows; 0 % in the control group, 0 % in the LSIL (CIN I) group, 33 % in the HSIL (CIN
vi
II) group, 52 % in the HSIL (CIN III) group and 91 % in the SCC group. ''High'' expression was seen in 71 (61.2%) cases using p16 and 44 (37.9%) cases with Ki-67. Twenty-two cases had positive staining with LR HPV ISH, and 18 had 0(15.5%), 3(2.6%) had episomal, 54(46.6%) had integrated and 41(35,3%) had mixed signaling patterns using HR HPV ISH.
CONCLUSION: GOLPH 2, can be used as a marker along with p16 and Ki-67, for the diagnosis of cervical precursor lesions, and it was proven to be beneficial in the distinction of LSIL / HSIL and LSIL / SCC. Additionaly, our findings suggest that GOLPH 2 might have a role in the progression of cervical precursor lesions and cervical carcinogenesis. ''High'' levels of GOLPH 2 expression observed in advanced stage SCCs may reflect its possible connection to the aggression of the tumor and its significance in the prognosis. Although a significant relationship between HR HPV and SIL progression were determinated, similar results were not obtained with LR HPV. A significant correlation was observed between ''high '' GOLPH 2 expression and HR HPV infection, especially with the integrated signaling pattern of HR HPV. No relationship was observed between GOLPH 2 and SCC differentiation.