Periton diyalizi ve hemodiyaliz alanson dönem böbrek hastalarında denosumab'ın kas gücüne etkisi
Perithoneal dialysis and hemodialisiseffect of denosumab on muscle strength in end-stage renal patients
Yazar: ZHALA HUMMATLI
Danışman: PROF. DR. ERKAN DERVİŞOĞLU ; DOÇ. DR. SİBEL GÖKÇAY BEK
Kocaeli Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / İç Hastalıkları Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases

Özet:
Giriş: Kronik böbrek hastalığı nedenine bağlı olmaksızın 3 ay veya daha fazla süren böbrek hasarının varlığı veya tahmini GFR değerinin 60 ml/dk/1.73 m2 'den düşük olması olarak tanımlanır. Evre 5 Son dönem böbrek yetmezliği aşamasıdır. Son dönem böbrek yetmezliği gelişen hastalarda renal replasman tedavileri uygulanmaktadır. Diyaliz tedavisi, vücutta artan toksik maddelerin ve aşırı suyun bir membran aracılığı ile vücuttan uzaklaştırılması işlemidir. KBH' da kemik fraktürleri ve artmış kardiyovasküler olaylara yol açan önemli morbidite ve mortalite nedenlerinden biri de kemik ve mineral metabolizma bozukluklardır. Bunlardan biri olan Osteoporoz düşük kemik kütlesi ve kemik dokusunun bozulması ile karakterize kemiğin yapısal yetmezliğidir. Kemik yapısının bozulmasına bağlı kemik frajil hale gelip kırılması kolaylaşmaktadır. Özellikle SDBH'da sıklıkla kas kütlesi eksikliği ve zayıf kas gücünden oluşan sistemik bir durum olan sarkopeni vardır. Kas tonusunun ve kuvvetinin iyileştirilmesi ve dengenin iyileştirilmesi, tüm osteoporoz hastalarının ve özellikle de KBH'lı hastaların genel tedavisine dahil edilmesi gereken önemli müdahalelerdir.
Bizim bu çalışmamızda amacımız, periton diyalizi veya hemodiyaliz yapan ve osteoporoz tanısı olan hasta grubunda Denosumab'ın kas gücüne olan etkisini Manuel kas testi yaparak MRC (Medical Research Council) skalası ile değerlendirmektir.  

   Gereç ve yöntem: Bu çalışmaya, Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Periton Diyalizi Polikliniği ve Hemodiyaliz ünitesinde tedavi gören ve takip edilen hastalar alınmıştır. Çalışmaya alınma kriterleri olarak 18 yaşından büyük, Kemik mineral bozukluğu olan ve hemodiyaliz veya periton diyalizi uygulayan hastalar alındı. Hastaların hastanemizde aynı yöntem ve cihaz ile yapılan biyokimya parametreleri ve DEXA raporları prospektif olarak incelenmiştir. Hastaların aynı hekim tarafından kas gücü muayenesi yapıldı. Muayene özellikleri olarak, Hemodiyaliz alan hastalarda diyaliz bitiminde, Periton diyalizi alan hastalar ise sabah diyaliz sonrası muayene edildi. Kas gücü muayenesi, Manuel kas testi yapılarak MRC (Medical Research Council) skalası ile (1/5-5/5 puanlama ile) değerlendirildi.  Aynı zamanda hastaların cinsiyeti, komorbid hastalıkları, KBH süresi, renal replasman tedavi süresi, Denosumab sonrasında oral veya paranteral kalsiyum preparatı kullanıp kullanmadığı değerlendirilmiştir. Biyokimyasal olarak hastaların Kalsiyum, Fosfor, Üre, Kreatinin, GFR, ALP, Hemoglobin değerleri incelenmiştir. Hastaların mevcut değerlerle korelasyon çalışmaları da yapılmıştır. Bu çalışmalarda, Hemodiyaliz ve Periton diyalizi alan hasta gruplarında üst ekstremite ve alt ekstremite kas gücü ve çoklu parametrik karşılaştırmadaysa, KMD L1-L4, KBH süresi, Diyaliz süresi, üst ekstremite ve alt ekstremite kas gücü karşılaştırılması yapılmıştır.
    Bulgular: Çalışmaya 22 kadın (%66,6) ve 11 erkek (%33,4) olmak üzere toplam 33 hasta alındı. Bu hastaların 10'nu (%30,3) hemodiyaliz, 23'ü (%69,7) periton diyalizi almakta. Hastaların 28'de (%84,8) komorbid hastalıklardan Hipertansiyon, 25'te (%75,7) Diyabetes mellitus, 23'te (%69.6) Hiperlipidemi, 15'de (%54.5) Kardiyovasküler hastalıklar ve 4'de (%15.1) diğer hastalıklar (Romatoid artrit, onkolojik hastalıklar vs) görülmüştür. KBH ve Diyaliz sürelerine baktığımızda, Hemodiyaliz alan hastaların ortalama KBH süresi 144 ay, Diyaliz süresi 125 ay, Periton diyalizi alan hastaların ise ortalama KBH süresi 113 ay, Diyaliz süresi 72 ay olarak hesaplanmıştır. Denosumab kullanan hastaların takipleri sırasında Denosumab kullandıktan tahmini 1 hafta sonra başlanan ve 6 ay süresince devam eden toplam 33 hastadan 24 (%72,7)'nün oral kalsiyum; 9 (%27,3)' nun intravenöz kalsiyum preparatı ihtiyacı olmuştur. Bu hastalardan hemodiyaliz alanların 5 (%50)'ne oral; 5 (%50)'se intravenöz kalsiyum replasmanı yapılmıştır. Periton diyalizi grubundaki hastaların 19 (82.6%)'nun oral kalsiyum ve 4 (17.4%)'nün intravenöz kalsiyum preparatı ihtiyacı olmuştur. 
Çalışmamıza alınan hastaların Denosumab öncesi ve sonrasında biyokimyasal değerlerden: Ca, P, üre, kreatinin, Hb, ALP bakılmıştır. Diğer parametrelerden ise: sağ üst ekstremite, sol üst ekstremite, sağ alt esktremite, sol alt esktremite kas gücüne bakılmıştır. 
Hastaların takipleri süresince kalsiyum ve fosforun 3.gün, 2.hafta, 2.ay, 6.ay değerleri, üre, kreatinin, GFR, ilaç öncesi ve sonrasında 2.hafta, 2.ay ve 6.ay değerleri ve Hemoglobin, ALP ve kas gücü için ilaç öncesi ve ilaç sonrası 6.ay değerleri izlenmiştir.
Çalışma sonunda mevcut parametreler incelendiğinde; Kalsiyumda ilaç öncesi ve 2.ay arasında; 2.ay ve 6.ay arasında; 2.hafta ve 6.ay arasında p<0,05 olup anlamlı azalma saptanmıştır. (p<0.001). İlaç öncesi ve sonrasında 6.ayda bakılan ALP değerlerinde anlamlı azalma saptanmıştır. (p:0.004). Üre'de: ilaç öncesi ve 6.ay arasında; ilaç öncesi ve 2.hafta arasında p<0,05 olup artma görülmüştür. Sağ üst ekstremite, sağ alt ekstremite, sol üst ekstremite ve sol alt ekstremite ilaç öncesi ve 6.ay sonrasında bakılan kas gücü için p<0,05 olup Denosumab sonrası sağ üst ekstremite kas gücünde anlamlı artma saptanmıştır. Denosumab öncesinde ve sonrasında 2.ayda bakılan Fosfor değerleri arasında p <0.05 olup anlamlı azalma saptanmıştır (p.0.014). İlaç sonrası 3.günde ve 2.haftada bakılan Kreatinin değerleri arasında p<0.05 olup anlamlı azalma saptanmıştır (p.0.022). Bakılan diğer parametrelerde (GFR, Hb) anlamlı bir değişim gözlenmemiştir.
Çalışmamızda bakılan parametrelerden; Kalsiyum değerinde en fazla azalma 2.haftada, Fosforda 2.ayda, ürede 2.haftada, kreatininde 6.ayda, eGFR' de 2.haftada, ALP değerinde ise en fazla azalma 6.ayda görülmüştür.
Yapılan korelasyon çalışmalarda, Denosumab öncesi ve sonrasında (6.ay) Hemodiyaliz ve Periton diyalizi alan hastaların üst ekstremite ve alt ekstremite kas gücü karşılaştırılmasında ise, ilaç sonrası Hemodiyaliz alan hasta grubunda sağ üst ekstremite ve sol üst ekstremitede p<0.05 olup anlamlı artma saptanmıştır. (p.0.025), (p.0.002). 
Bir diğer karşılaştırma çalışmasında ise, Hemodiyaliz ve Periton diyalizi alan hastalarda birçok parametreler karşılaştırılmıştır. Bu parametreler; KMD L1-L4 değerleri, KBH süresi, Diyaliz süresi ve ekstremite kas güçleri karşılaştırılmıştır. Bu korelasyon çalışması sonucunda çalışmamız için anlamlı değişiklik görülmemiştir.
    Sonuç: Diyaliz tedavisi alan Son dönem böbrek hastaları ve aynı zamanda osteoporozu olan hastalara medikal tedavi için başlanan Denosumab'ın kas gücü üzerine olumlu etkisi görülmüştür. Hastaların Denosumab öncesi ve sonrasında bakılan biyokimyasal parametrelerinden; Kalsiyumda ilaç öncesi ve 2.ay arasında; 2.ay ve 6.ay arasında; 2.hafta ve 6.ay arasında anlamlı azalma, Fosforda ilaç öncesi ve 2.ay arasında azalma, Kreatininde ilaç sonrası 3.gün ve 2.ay arasında azalma, ALP'de ilaç öncesi ve 6.ay arasında azalma görülmüştür. Diğer laboratuvar değerlerden; Ürede ilaç öncesi ve 6.ayda artma saptanmıştır. Bir diğer parametrelerden; sağ üst ekstremite, sol üst ekstremite, sağ alt ekstremite ve sol alt esktremite kas gücü bakılmıştır. Bunlardan ise sağ üst esktremite kas gücünde anlamlı artış saptanmıştır.
Çalışmamızda bakılan parametrelerden; Kalsiyum değerinde en fazla azalma 2.haftada, Fosforda 2.ayda, ürede 2.haftada, kreatininde 6.ayda, eGFR' de 2.haftada, ALP değerinde ise en fazla azalma 6.ayda görülmüştür.
Aynı zamanda, Periton diyalizi ve Hemodiyaliz alan hasta grupları da karşılaştırılmıştır. Korelasyon çalışmalarında, bu iki grup hastaların kas gücü karşılaştırılmıştır. Çalışma sonucunda, Hemodiyaliz alan hastalarda sağ üst ekstremite ve sol üst ekstremite kas gücünde anlamlı artma saptanmıştır. Bir diğer karşılaştırma çalışmasında ise, Hemodiyaliz ve Periton diyalizi alan hastalarda; KMD L1-L4 değerleri, KBH süresi, Diyaliz süresi ve ekstremite kas güçleri karşılaştırılmıştır. Bu korelasyon çalışması sonucunda çalışmamız için anlamlı değişiklik görülmemiştir.

Abstract:
Introduction: Chronic kidney disease is defined as the presence of kidney damage lasting 3 months or more, regardless of the cause, or an estimated GFR value of less than 60 ml/min/1.73 m2. Stage 5 is the stage of end-stage renal failure. Renal replacement treatments are applied to patients who develop end-stage renal failure. Dialysis treatment is the process of removing increased toxic substances and excess water from the body via a membrane. Bone and mineral metabolism disorders are one of the important causes of morbidity and mortality in CKD, leading to bone fractures and increased cardiovascular events. One of these, Osteoporosis, is a structural failure of bone, characterized by low bone mass and deterioration of bone tissue. Due to the deterioration of the bone structure, the bone becomes fragile and breaks easily. Especially in ESRD, sarcopenia, a systemic condition consisting of lack of muscle mass and poor muscle strength, is often present. Improving muscle tone and strength and improving balance are important interventions that should be included in the overall management of all osteoporosis patients, and especially those with CKD. In this study, our aim was to evaluate the effect of Denosumab on muscle strength in patients undergoing peritoneal dialysis or hemodialysis and diagnosed with osteoporosis with the MRC (Medical Research Council) scale by performing a manual muscle test.   
    
    Materials and methods: Patients treated and followed up in Kocaeli University Faculty of Medicine Hospital in the Peritoneal Dialysis Polyclinic and Hemodialysis Unit were included in this study. Patients older than 18 years of age, with bone mineral disorders and undergoing hemodialysis or peritoneal dialysis were included in the study. The biochemistry parameters and DEXA reports of the patients, which were performed with the same method and device in our hospital, were prospectively examined. Muscle strength examination was performed by the same person (me) on the patients. As for the examination characteristics, patients receiving hemodialysis were examined on an empty stomach at the end of dialysis, and patients receiving peritoneal dialysis were examined on an empty stomach in the morning after dialysis. Muscle strength examination was evaluated with the MRC (Medical Research Council) scale (1/5-5/5 score) by performing a manual muscle test. At the same time, the gender of the patients, comorbid diseases, duration of CKD, duration of dialysis, duration of renal replacement therapy, and whether they used oral or parenteral calcium preparations after Denosumab were evaluated. Biochemically, the patients' Calcium, Phosphorus, Urea, Creatinine, GFR, ALP and Hemoglobin values were examined. Correlation studies with the patients' current values were also performed. In this study, upper and lower extremity strength and multi-parametric comparison, BMD L1-l4, CKD duration, Dialysis duration and upper and lower extremity muscle strength were compared in patient groups receiving Hemodialysis and Peritoneal dialysis.
    
   Results: A total of 33 patients, 22 female (66.6%) and 11 male (33.4%), were included in the study. Of these patients, 10 (30.3%) received hemodialysis and 23 (69.7%) received peritoneal dialysis. Comorbid diseases were present in 28 (84.8%) of the patients, Hypertension in 25 (75.7%), Diabetes Mellitus in 23 (69.6%), Hyperlipidemia in 15 (54.5%), Cardiovascular diseases, and Other diseases (Rheumatoid arthritis, Myocardial infarction, etc.) were observed in 4 (15.1%). When we looked at the duration of CKD and Dialysis, the average CKD duration of patients receiving Hemodialysis was calculated as 144 months, the Dialysis duration was 125 months, and the average CKD duration of patients receiving Peritoneal dialysis was calculated as 113 months and the Dialysis duration was 72 months. During the follow-up of patients using Denosumab, 24 out of 33 patients (72.7%) had oral calcium intake, which started approximately 1 week after using Denosumab and continued for 6 months; 9 (27.3%) needed intravenous calcium preparation. Among these patients, 5 (50%) of those who received hemodialysis received oral; In 5 (50%) cases, intravenous calcium replacement was administered. In the peritoneal dialysis group, 19 (82.6%) of the patients required oral calcium and 4 (17.4%) required intravenous calcium preparation. Biochemical values of the patients included in our study: Ca, P, urea, creatinine, Hb, ALP were examined before and after Denosumab. Other parameters: muscle strength of the right upper extremity, left upper extremity, right lower extremity, and left lower extremity were examined. 
       During the follow-up of the patients, calcium and phosphorus values were determined on the 3rd day, 2nd week, 2nd month, 6th month, urea, creatinine, GFR values were determined before and after the medication, at the 2nd week, 2nd month and 6th month, and Values for hemoglobin, ALP and muscle strength were monitored before and 6 months after medication.
       At the end of the study, when the existing parameters are examined; In calcium, before the medication and between the 2nd month; Between the 2nd month and the 6th month; Between the 2nd week and the 6th month, p<0.05 showed a significant decrease. (p.<0.001). A significant decrease was detected in the ALP values measured before and after the medication and at the 6th month. (p:0.004). In urea: before medication, and between 6th month; An increase was observed between the pre-medication and the 2nd week, p<0.05. P was <0.05 for the muscle strength values measured in the right upper extremity, right lower extremity, left upper extremity and left lower extremity, before and 6 months after the drug. A significant increase in right upper extremity muscle strength was detected after Denosumab. There was a significant decrease between the phosphorus values measured before and after denosumab and at the 2nd month, with p <0.05 (p.0.014). Creatinine values measured on the 3rd day and 2nd week after the medication were p <0.05 and a significant decrease was detected (p.0.022). No significant change was observed in the other parameters examined (GFR, Hb). 
        In correlation studies, when comparing the upper and lower extremity muscle strength of patients receiving Hemodialysis and Peritoneal dialysis before and after Denosumab (6th month), in the patient group receiving hemodialysis after medication, p<0.05 and a significant increase was detected in the right upper extremity and left upper extremity (p.0.025), (p.0.002).
       In another comparative study, many parameters were compared in patients receiving Hemodialysis and Peritoneal dialysis. These parameters are: BMD L1-L4 values, CKD duration, Dialysis duration and extremity muscle strength were compared. No significant change was observed as a result of this correlation study.
   
     Conclusion: Denosumab, which was started as a medical treatment for end-stage renal disease patients receiving dialysis treatment and also for patients with osteoporosis, had effects on kidney functional tests rather than its positive effect on muscle strength. From the biochemical parameters of the patients before and after Denosumab; In calcium, between the pre-drug and the 2nd month; Between the 2nd month and the 6th month; There was a significant decrease between the 2nd week and the 6th month, a decrease in phosphorus between the pre-drug and 2nd month, a decrease in creatinine between the 3rd day and the 2nd month after the drug, and a decrease in ALP between the pre-drug and 6th month. From other laboratory values, an increase in urea was detected before the drug and at 6 months. From other parameters, Muscle strength of the right upper extremity, left upper extremity, right lower extremity and left lower extremity was examined. Of these, a significant increase was found in right upper extremity muscle strength. 
Among the parameters examined in our study; The highest decrease in calcium value occurs in the 2nd week, phosphorus in the 2nd month, urea in the 2nd week, creatinine in the 6th month, eGFR in the 2nd week, and ALP patients show the maximum decrease in the 6th month.
 At the same time, patient groups receiving peritoneal dialysis and hemodialysis were also compared. In correlation studies, the muscle strength in these two groups of patients was compared.  As a result of the study, a significant increase in right upper extremity and left upper extremity muscle strength was found in patients receiving hemodialysis. In another comparison study, in patients receiving hemodialysis and peritoneal dialysis; BMD L1-L4 values, CKD duration, dialysis time and extremity muscle strength were compared. As a result of this correlation study, no significant change was observed.