İnflamatuar barsak hastalığında CRP+1059 G/C gen polimorfizminin etkisi
C reactive protein  +1059 G/C gene polymorphisms in inflammatory bowel disease
Yazar: FATMA DÜŞÜNÜR GÜNSEN
Danışman: DOÇ. DR. NEVİN ORUÇ
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology ; Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: C reaktif protein = C reactive protein ; Crohn hastalığı = Crohn disease ; Gastrointestinal hastalıklar = Gastrointestinal diseases ; Kolit-ülseratif = Colitis-ulcerative ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; İnflamatuar bağırsak hastalıkları = Inflammatory bowel diseases

Özet:
İnflamatuar barsak hastalığı (İBH); Crohn Hastalığı (CH) ve Ülseratif Kolit (ÜK) olmak üzere iki hastalığı kapsayan, gastrointestinal sistemin çeşitli bölgelerini ve katmanlarını tutabilen kronik inflamatuar hastalık grubudur. CRP (C reaktif protein), inflamatuar hasara erken tepki olarak salınan akut faz proteinlerinin prototipidir. İnflamatuar barsak hastalıklarında akut inflamasyon sırasında proinflamatuar sitokinler ve kompleman aktivasyon ürünlerine ek olarak dolaşıma karaciğerden çok miktarda CRP salınır. 
İBH?de genetik faktörlerin gerek hastalığa yatkınlık yarattığı gerekse hastalık seyrini etkilediği bilinmektedir.
Çalışmamızın amacı; Crohn hastalığı ve Ülseratif kolit tanılı hastalarda C-reaktif protein genindeki sık rastlanan CRP +1059 G/C gen polimorfizminin hastalığın kalıtımına ve davranışına etkisini araştırmaktır.
Çalışma grubu; 2011? 2012 yılları arasında, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji polikliniğine başvuran klinik ve görüntüleme, radyolojik veya patolojik olarak Ülseratif Kolit veya Crohn Hastalığı tanıları konulmuş olgulardan oluşturulmuştur. Sağlıklı kontrol çalışma grubu ise; Ege Üniversitesi Gastroenteroloji Polikliniğine herhangi bir şikayet ile başvurmuş olan, bilinen kronik hastalık öyküsü olmayan sağlıklı bireylerden oluşturulmuştur.
Çalışmaya dahil edilen olguların tıbbi özgeçmişleri irdelenerek; yaş, cinsiyet, aile öyküsü gibi demografik özellikleri, tanı yaşı, hastalık süresi kaydedilmiştir. CRP +1059 G/C gen polimorfizmi hastaların periferik kan örneklerinden elde edilen DNA? larda TAGMAN real time PCR yöntemi ile literatürdeki gibi çalışılmıştır. Hastaların hastalık aktiviteleri tutulum bölgesi, davranış özellikleri, hastalığa bağlı komplikasyonları tıbbi kayıtlar incelenerek kaydedilmiş ve bunlar tek tek CRP +1059 G/C gen polimorfizmi ile ilişkilendirilmiştir.
Çalışmaya 130 olgudan dışlama kriterlerine uyan ve onam veren toplam 101 İBH olgusu çalışmaya dahil edilmiştir.  Tüm çalışma grubunda CRP +1059 G/C gen polimorfizminin varlığı incelendiğinde hiçbir olguda homozigot mutasyon saptanmazken, toplam 8 olguda heterozigot mutasyon saptanmıştır. Bu olguların 5? i CH, 3?ü ÜK tanılı olgulardan oluşmaktadır. Tüm İBH grubunda, G allel sıklığı %96,1; C allel sıklığı %3,9 saptanmıştır. Sağlıklı kontrol grubunda 115 olgu incelenmiş olup; CRP +1059 G/C gen polimorfizminin varlığı açısından bakıldığında, hiçbir olguda homozigot mutasyon saptanmazken, toplam 9 olguda heterozigot mutasyon saptanmıştır. Kontrol grubunda G allel sıklığı  %96.1 ve C allel sıklığı % 3.9 saptanmıştır.  İBH grubu ile kontrol grubunda CRP mutasyon oranları benzer bulunmuştur. Ancak Crohn hastaları kendi içlerinde değerlendirildiğinde, C allel sıklığı CH? de ÜK hastalarından daha fazla oranda saptanmıştır. CRP +1059 C allel taşıyıcılığı Crohn hastalığı için kolaylaştırıcı bir risk faktörü olarak kabul edilebilir.
İBH? de CRP +1059 G/C gen polimorfizmi ile İBH aile öyküsü arasında bir bağlantı saptanmamıştır. Bu da CRP +1059 G/C gen polimorfizminin İBH? de kalıtsal bir risk faktörü olmadığını düşündürmektedir. Ancak CRP +1059 G/C gen polimorfizmi genel olarak erkeklerde daha fazla rastlanmış bu ilişkinin nedeni açıklanamamıştır.
CRP +1059 G/C gen polimorfizmi CH?de hastalığın tutuluşunun kolona kaymasına yol açarken ve hastalığın stenotik veya fistülizan seyri artmaktadır. Buna karşın CH? de hastalık aktivitesini etkilememektedir.
ÜK hastalarında ise CRP +1059 G/C gen polimorfizmi varlığı daha çok erkek ÜK hastalarında rastlanmaktadır. CRP +1059 G/C gen polimorfizmi olan hastalarda, hastalık diğer gruba göre yaklaşık 5 yıl daha erken ortaya çıkmaktadır. Bu hastalarda hastalık aktivitesi yüksek olmasına rağmen serum CRP seviyeleri yeteri kadar yüksek bulunmamıştır. Bulgular CRP +1059 G/C gen polimorfizmi taşıyan hastalarda serum CRP? nin uygun bir aktivite kriteri olarak kullanılamayacağını düşündürmüştür. Buna karşın CRP +1059 G/C gen polimorfizmi olan hastalarda ekstraintestinal tutulum daha fazla gelişebilmektedir.
Sonuç olarak CRP +1059 G/C gen polimorfizmi İBH hastalarında kalıtsal bir risk faktörü olarak görülmemektedir. Ancak özellikle Crohn hastalarında bir miktar çevresel faktörlere additif etki ile CH riskini artırabilir. CRP +1059 G/C gen polimorfizmi her iki hastalıkta da hastalık davranışını  veya serum CRP seviyelerini etkileyebilmektedir.  Özellikle ÜK hastalarında CRP mutasyonu hastalığın çok daha erken presente olmasına neden olmaktadır.

Abstract:
Inflammatory bowel disease (IBD) is chronic inflammatory disease of the gastrointestinal system and includes Crohn?s disease(CD) and ulcerative colitis (UC). CRP is one of the prototype of the acute phase reactant molecules which is released very early during inflammatory response. In IBD acute inflammation leads to release of proinflammtory cytokines, complemants as well as CRP from liver. 
Many genetic factors are known to effect genetic suseptibility and diasese progression in IBD. 
The aim of this study was to investigate the effects of the +1059G/C CRP polymorphism over disease genotype and phenotype in IBD. 
The study population included the patients admitted to Ege University Gastroenterology Department and diagnosed as UC or CD by clinical and imaging studies, radiological and pathological evaluation. Control population included the healty subjects admitted to outpatient clinic with nonspesific symtoms and had no detected disease. 
Subject?s medical and demographic background including age, gender, family history, disease diagnosis age and disease duration were recorded. The +1059G/C CRP polymorphism was evaluated by TAGMAN Real time PCR in peripheral blood DNA samples. The disease activity score, location, phenotype and disease related complications were recovered from medical records and each data were investigated for relation to the +1059G/C CRP polymorphism. 
Out of 130 IBD patients, 101 patients who give consent and has all the inclusion criteria were included to the study. In IBD patients no homozygote +1059G/C CRP polymorphism were detected. However 8 heterozyogte CRP mutation was detected in IBD group. The 5 of the CRP heterozygote mutation cariers were CD and 3 were UC patients. In IBD group G allele frequency was 96,1%;  and C allele frequency was 3,9%.  Healthy control population had 9 heterozygote CRP mutation and none homozygote mutation. The G allele frequency was 96,1%;  and C allele frequwency was 3,9% in controls. The +1059G/C CRP polymorphism rates were similar between IBD group and healthy controls. But, CD patients had significantly higher C allel freguency than UC patients. CRP 1059 C allel might increase CD risk as additive factor to other risk factors. 
There is no correlation between family IBD history of the patients and the presence of the +1059G/C CRP polymorphism. This findings leads the conclusion that the +1059G/C CRP polymorphism is not hereditary risk factor for IBD. Howewer we found the higher rates of the +1059G/C CRP polymorphism in male gender unexpectedly. 
The +1059G/C CRP polymorphism lead increased colonic diases and higher stenotic or fistulating behavious in CD. But it does not effect disease activity.
In UC patients the +1059G/C CRP polymorphism were more prominent in males similar to CD patients. The UK patients with +1059G/C CRP polymorphism C allele presented approximately 5 years earlier then non carriers. All the +1059G/C CRP polymorphism cariers UC patients had higher disease activity while they had lower or normal serum CRP levels. These results shows that in CRP +1059 C allele carier? s serum CRP levels can?t to be used alone as reliable disease activity criteria. On the other hand CRP mutation C allele cariers have higher extraintestinal manifestations. 
In conclusions The +1059G/C CRP polymorphism is not a hereditary risk factor for IBD.  However it acts as additive risk factor to environmental factor for CD. The +1059G/C CRP polymorphism effects  disease phenotype or serum CRP levels in UC or CD. Especially in UC patients presence of CRP C allele leads the presentation of the disease significatly earlier.