Yeni benzimidazol türevi heterosiklik yapıların aydınlatılması, sentezi ve kemoterapötik etkileri
Identification, synthesis and chemotherapeutic effects of some novel benzimidazole derived heterocyclic structures
Yazar: SENA GAFİL
Danışman: PROF. DR. ESİN AKI YALÇIN
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antimikrobiyal aktivite = Antimicrobial activity ; Benzimidazoller = Benzimidazoles ; DNA = DNA ; Docking = Docking

Özet:
Bu yüksek lisans çalışmasında benzimidazol yapısı içeren heterosiklik bileşiklerin sentezi, yapılarının aydınlatılması, antimikrobiyal etki tayinlerinin yapılması ve  moleküler doking  çalışmalarıyla moleküler etkileşim dinamikleri incelenmiştir. Sentezlenmesi amaçlanan bileşikler için ilk olarak gerekli olacak benzaldehit yapılarının sodyum metabisülfit tuzları hazırlanmıştır. Devamında bu sodyum metabisülfit tuzları 3,4-diamino benzoik asit eşliğinde reaksiyona sokularak, 2-(4-sübstitüe fenil)-benzimidazol-5-karboksilik asit yapıları elde edilmiştir. Reaksiyon sonucu elde edilen ürünlerin tiyonil klorür ile reaksiyonu sonucunda açil türevleri sentezlenmiştir. Bu ürünlerin, uygun amin yapıları ile verdiği reaksiyon (Schotten-Baumann reaksiyonu) sonucu hedeflenen N'-(4-sübstitüe fenil)-2-(4-sübstitüe fenil)-1H-benzimidazol-5- karboksamid sonuç ürünleri elde edilmiştir.
Elde edilen ürünlerin yapıları 1H-NMR, MASS, analiz metodu tercih edilerek ve in vitro koşullarda bazı bakteri ve mantar standart suşları ve klinik izolatları üzerinden antimikrobiyal aktiviteler standart alınan ilaçlarla karşılaştırılarak incelenmiştir.  Sentezlenen bileşiklerin moleküler dinamikleri DNA Giraz B (PDB: 4DUH) üzerinden moleküler doking yöntemi kullanılarak incelenmiştir. 
Yapılan aktivite çalışmaları sonucunda sentezlenen sonuç ürünler arasında standart antimikrobiyal ajanlardan daha etkili bir molekül saptanmamıştır. Bununla beraber molekülleri kendi aralarında değerlendirecek olursak, 1e kodlu bileşiğin nispeten en etkili bileşik olduğu gözlenmiş ve bağlanma enerjisinin (-9.3 kcal/mol) diğerlere göre düşük olması ile açıklanmıştır. Yapılan moleküler doking işlemi valide etmek ve sonuçları yorumlamak amacıyla referans ilaç, siprofloksasin, ile gerçekleştirilen doking sonucunda da iyi bir bağlanma enerji ve şekli elde edilmiştir. Ancak etki tayini sonuçlarında da gördüğümüz gibi doking sonucunda da referans bileşikten daha iyi etkileşimi olan bir bileşik bulunmamıştır. Buna ek olarak sentezlenen bileşiklerin elde edilen MIK değerlerini destekleyecek düzeyde standart ilaçla bağlanma enerjisi ve etkileşim benzerliği olduğu ortaya çıkmıştır.
Bu çalışmada elde edilen bulgular; ileride daha etkili türevlerin bulunması adına önemli sonuçlardır. Ayrıca benzimidazol yapısı içeren heterosiklik moleküllerin antimikrobiyal etki mekanizmasının aydınlatılması konusunda da yol gösterici niteliktedir.
Anahtar Sözcükler : Benzimidazol , Antimikrobiyal, DNA Giraz B , Moleküler Doking

Abstract:
In this master's thesis, the synthesis and structure elucidation of some heterocyclic compounds having benzimidazole ring system and determination of antimicrobial effects were determined. Molecular interaction dynamics by molecular docking and pharmacophore studies were investigated.
Sodium metabisulfite salts of benzaldehyde compounds, which would be required for the compounds intended to be synthesized, were prepared firstly. Subsequently, these sodium metabisulfite salts were reacted with 3,4-diaminobenzoic acid to obtain 2-(4-substituted phenyl)-benzimidazole-5-carboxylic acid compounds. Acyl derivatives were synthesized through the reaction of the products obtained as a result of the reaction with thionyl chloride. Due to the reaction of these products with appropriate amine compounds (Schotten-Baumann reaction), the targeted final products such as N'-(4-substituted phenyl)-2-(4-substituted phenyl)-1H-benzimidazole-5-carboxamide were obtained.
The compounds of the obtained products were determined by using 1H-NMR, MASS analysis methods, and the in vitro antimicrobial activities against some bacteria and fungi were determined with the comparison of some standard drugs.
The molecular dynamics of the synthesized compounds were investigated by using molecular docking method using DNA Gyrase B (PDB: 4DUH).
As a result of the activity studies, among the tested compounds there were not found more effective than the normal antimicrobial drugs used. Nonetheless, among the tested synthesized molecules, it was observed that   1e coded compound was found as the most active compound clarified with its lower binding energy (-9.3 kcal/mol) then the others. For the purpose of validate the molecular docking process and to interpret the results, a good binding energy and form was obtained as a result of docking with the reference drug, namely, ciprofloxacin. Nevertheless, as can be seen in the activity results, none of the  compounds show better interaction than the reference compound as the result of docking studies. Moreover, it was revealed that the synthesized compounds had binding energy and interaction similarities with the standard drug at a level supported by the obtained MIC values.
The outcome obtained in this study are critical in terms of finding more effective derivatives in the future. It also guides the clarification of the antimicrobial action mechanism of heterocyclic molecules containing benzimidazole ring system.
Keywords: Benzimidazole, Antimicrobial, DNA Gyrase B, Molecular Docking