Tip 2 diyabetik nefropatili hastalarda plazma fibroblast growth faktör 23 ve soluble alfa klotho düzeyleri ile kognitif fonksiyonlar arasındaki ilişki
In patients with type 2 diabetic nephropathy plasma fibroblast growth factor 23 and with soluble alfa klotho levels relationship between cognitive functions
Yazar: MERVE GÜL DEVECİ
Danışman: PROF. DR. FERHAN CANDAN
Sivas Cumhuriyet Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / İç Hastalıkları Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Klotho = Klotho ; Nefropati = Nephropathy

Özet:
Yaşlanma ile birlikte hızlıca artan şekilde bireylerde kognitif fonksiyonlarda bozulma ile karşılaşılmaktadır. Yaş ile ilişkili kognitif fonksiyonda azalmanın altta yatan mekanizması henüz yeterince bilinmemektedir. Tip 2 diyabetik hastalarda ileri yaşlarda kognitif fonksiyonlarda azalma sıklıkla gözlenmektedir. 
Fibroblast growth factor 23 (FGF-23) kemikten salgılanan bir hormon olup, vitamin D ve fosfor metabolizmasını böbrekler vasıtasıyla düzenlemektedir. Kardiyovasküler olaylarla ilişkili olduğu birçok çalışmayla ortaya konmuştur. Ayrıca nefropati düzeyi arttıkça serum FGF-23 değerlerinin de arttığı bildirilmiştir. FGF-23'ün dokularda etkisini gösterebilmesi için Soluble α-Klotho faktörüne ihtiyaç vardır. Soluble α-Klotho, kendi başına FGF-23'ten bağımsız fosfatüri oluşturabilen oksidatif stres ve endotel koruması ile kardiyorenal faydalar sergileyebilen bir dolaşım hormonudur. Aterosklerotik koroner kalp hastalığı, arteryel sertliği ve karotid intima-media kalınlığı artmış olan ileri evre kronik böbrek hastalarında yüksek FGF-23 düzeylerinin yukarıda bahsi geçen durumlarla ilişkili olduğu bildirilmiştir.
Biz de çalışmamızda Tip 2 diyabetik nefropatili hastalarda sıkça görülen kognitif bozukluğun temelinde, vasküler etkileri nedeniyle plazma FGF-23 ve Soluble α-Klotho düzeylerinin ilişkisinin olup olmadığını araştırmayı amaçladık.
Çalışmamıza Sivas Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Sağlık Hizmetleri Uygulama ve Araştırma Hastanesi'ne Haziran 2023 ve Şubat 2024 tarihleri arasında başvuran, diyabet dahil bilinen kronik hastalığı olmayan 23 sağlıklı birey, Tip 2 Diyabetes mellitus (DM) tanılı 143 hasta olmak üzere 166 birey dahil edildi. Katılımcıların spot idrarda ve 24 saatlik idrarda albümin atılımları incelendi. Böbrek fonksiyonları ve çeşitli biyokimyasal parametreleri incelendi. Tip 2 DM hasta grubundakiler, spot idrardaki albümin/kreatinin (UACR) derecelerine göre 3 alt gruba ayrıldı: Normoalbuminürik grup (UACR:<30 mg/gün), mikroalbuminürik grup (UARC: 30-300 mg/gün), makroalbuminürik grup (UACR: >300 mg/gün). Plazmadan FGF-23 ve Soluble α-Klotho çalışıldı. Bilişsel fonksiyonları değerlendirebilmek için, katılımcılara yüz yüze Standardize Mini Mental Durum Testi (SMMSE) uygulandı.
Sağlıklı kontrol grubundaki bireylerin SMMSE'ye göre bilişsel fonksiyonları, Tip 2 DM'li hastalardan anlamlı olarak daha yüksekti (p<0,05). Sağlıklı grubun Mini Mental Test (MMT) puanı ortalaması 27,35±2,25, normoaalbuminürik grubun 24,99±3,92, mikroalbuminürik grubun 24,86±3,85, makroalbuminürik grubun 23,77±3,95 olarak tespit edildi. Diyabetik hasta grup kendi içinde albuminüri derecelerine göre gruplara ayrıldığında, albuminüri derecesi ile bilişsel fonksiyonlar arasında anlamlı ilişki bulunmadı (p>0,05). Ancak; tahmini glomerüler filtrasyon hızının (eGFR) azalmasıyla ve idrar protein/kreatinin oranının (UPCR) artmasıyla; bilişsel fonksiyonlar anlamlı bir şekilde azalmaktaydı (p<0,05). Demans deresine göre gruplandırıldığında; eGFR değerlerinin ortalamaları sırasıyla "normal" grupta 84,48±11,53 ml/dk/1,73 m², "hafif demans" grubunda 71,32±23,08 ml/dk/1,73 m², "ağır demans" grubunda 56,81±27,4 ml/dk/1,73 m² olarak tespit edildi.
Sağlıklı kontrol grubu ve diyabetik hasta grup karşılaştırıldığında, FGF-23 ve Soluble α-Klotho değerleri, sağlıklı kontrol grubunda anlamlı olarak daha yüksek tespit edildi (p<0,05). FGF-23 ve Soluble α-Klotho değerleri sırasıyla sağlıklı grupta 345,31±115,14 pg/ml ve 3,21±1,16 ng/ml, normoalbuminürik grupta 351,37±168,9 pg/ml ve 3,38±2,14 ng/ml, mikroalbuminürik grupta 262,46±151,34 pg/ml ve 2,51±1,47 ng/ml, makroalbuminürik grupta 375±413,96 pg/ml ve 3,45±6,94 ng/ml olarak tespit edildi.  Sağlıklı kontrol grubunda ve diyabetik hasta grubunda kendi içinde FGF-23 ve Soluble α-Klotho birbirleriyle pozitif yönlü korele bulundu (p<0,05). Hem sağlıklı kontrol grubunda hem de diyabetik hasta grupta Soluble α-Klotho (α-KL) ile albuminüri ve eGFR arasında bir korelasyon tespit edilmedi (p>0,05). 
Katılımcılar demans derecelerine göre gruplandırıldığında, FGF-23 ve Soluble α-Klotho değerlerinin ortalaması sırasıyla "normal" grupta 314,88±157,36 pg/ml ve 2,94±1,7 ng/ml, "hafif demans" grubunda 357,34±306,77 pg/ml ve 3,57±5,06 ng/ml, "ağır demans" grubunda 338±242,31 pg/ml ve 2,94±2,82 ng/ml olarak tespit edildi. FGF-23 ve Soluble α-Klotho ile bilişsel fonksiyonlar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki olduğunu bulamasak da (p>0,05) böbrek fonksiyon bozukluğunun bilişsel fonksiyonları kötü etkileyebileceğini tespit ettik. Tip 2 DM'li hastalarda (makroalbuminürik grupta daha çok olmak üzere), FGF-23 ve Soluble α-Klotho değerlerinin artışı böbrek fonksiyon bozukluğunun bir göstergesi olarak kullanılabilir. Korelasyon analizi değerlendirildiğinde ise diyabetik hasta gruptaki bireylerin Soluble α-Klotho değerinin yükselmesi, bilişsel fonksiyonları azaltıyordu (p<0,05). 
Çalışmamızdaki bireylerin yaşı ilerledikçe bilişsel fonksiyonları gerilemekteydi (p<0,0,5). Çalışmamızda, diyabetik hastalarda bilişsel fonksiyon azalması ile FGF-23 ve Soluble α-Klotho düzeyleri arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı (p<0,05). Ancak eGFR azalması ve UPCR artmasıyla bilişsel fonksiyonların gerilediğini tespit ettik (p<0,05).
FGF-23 artışının, böbrek fonksiyon bozukluğunun göstergesi olduğunu kabul edersek; böbrek fonksiyonları bozulan Tip 2 DM'li bireylerin dolaylı olarak bilişsel fonksiyonlarının azalacağını öngörebiliriz. Böylece; FGF-23 ve Soluble α-Klotho değerlerinin tayini, Tip 2 DM'li bireylerde ilerde oluşabilecek komplikasyonlar hakkında bize yol gösterip; erken tedbir alınmasına ve tedavi planlarının yapılmasına yardımcı olabilir. FGF-23 ve Soluble α-Klotho düzeyleri ile bilişsel fonksiyonlar arasındaki ilşkiyi irdeleyen, daha çok denek içeren çalışmalara ihtiyaç olduğu kanısındayız.

Abstract:
Deterioration in cognitive functions is encountered in individuals, which rapidly increases with aging. The underlying mechanism of age-related decline in cognitive function is not yet well known. Decreased cognitive functions are frequently observed in type 2 diabetic patients in advanced ages.
	Fibroblast growth factor 23 (FGF-23) is a hormone secreted from the bone and regulates vitamin D and phosphorus metabolism via the kidneys. It has been demonstrated by many studies that it is associated with cardiovascular events. It has also been reported that serum FGF-23 values increase as the level of nephropathy increases. Soluble α-Klotho factor is needed for FGF-23 to show its effect in tissues. Soluble α-Klotho is a circulatory hormone that can exert cardiorenal benefits with oxidative stress and endothelial protection, capable of producing FGF-23-independent phosphaturia on its own. It has been reported that high FGF-23 levels are associated with the above-mentioned conditions in patients with advanced stage chronic kidney disease with atherosclerotic coronary heart disease, increased arterial stiffness and increased carotid intima-media thickness.
	In our study, we aimed to investigate whether there is a relationship between plasma FGF-23 and Soluble α-Klotho levels due to their vascular effects on the basis of cognitive impairment, which is frequently seen in patients with Type 2 diabetic nephropathy.
	Our study included 166 patients, including 23 healthy individuals with no known chronic diseases, including diabetes, and 143 patients diagnosed with Type 2 DM, who applied to Sivas Cumhuriyet University Faculty of Medicine Health Services Application and Research Hospital between June 2023 and February 2024. Albumin excretion of the participants in spot urine and 24-hour urine was examined. Kidney functions and various biochemical parameters were examined. Those in the Type 2 Diabetic patient group were divided into 3 subgroups according to albumin/creatinine (UACR) levels in spot urine: Normoalbuminuric group (UACR: <30 mg/day), microalbuminuric group (UARC: 30-300 mg/day), macroalbuminuric group (UACR). : >300 mg/day). FGF-23 and Soluble α-Klotho were studied from plasma. To evaluate cognitive functions, the participants were administered face-to-face Standardized Mini Mental State Test (SMMSE).
	According to SMMSE, cognitive functions of individuals in the healthy control group were significantly higher than those of Type 2 Diabetic patients (p<0.05). The mean Mini Mental Test (MMT) score of the healthy group was 27.35±2.25, the normoalbuminuric group was 24.99±3.92, the microalbuminuric group was 24.86±3.85, and the macroalbuminuric group was 23.77±3.95. When the diabetic patient group was divided into groups according to the degree of albuminuria, no significant relationship was found between the degree of albuminuria and cognitive functions (p>0.05). However; with a decrease in the estimated glomerular filtration rate value (eGFR) and an increase in the urine protein/creatinine ratio value (UPCR); cognitive functions were decreasing significantly (p<0.05). When grouped according to dementia course; The averages of eGFR values are 84.48±11.53 ml/min/1.73 m² in the "normal" group, 71.32±23.08 ml/min/1.73 m² in the "mild dementia" group, and 71.32±23.08 ml/min/1.73 m² in the "severe dementia" group, respectively. It was determined as 56.81±27.4 ml/min/1.73 m².
	When the healthy control group and the diabetic patient group were compared, FGF-23 and Soluble α-Klotho values were found to be significantly higher in the healthy control group (p<0.05). FGF-23 and Soluble α-Klotho values were 345.31±115.14 pg/ml and 3.21±1.16 ng/ml in the healthy group, and 351.37±168.9 pg/ml and 3.38±2 in the normoalbuminuric group, respectively. .14 ng/ml, 262.46±151.34 pg/ml and 2.51±1.47 ng/ml in the microalbuminuric group, 375±413.96 pg/ml and 3.45±6.94 ng/ml in the macroalbuminuric group. It was determined as ml. FGF-23 and Soluble α-Klotho were found to be positively correlated with each other in the healthy control group and the diabetic patient group (p<0.05). No correlation was detected between Soluble α-Klotho (α-KL) and albuminuria and eGFR in both the healthy control group and the diabetic patient group (p>0.05).
	When participants are grouped according to their dementia degree, the average of FGF-23 and Soluble α-Klotho values are; 314.88±157.36 pg/ml and 2.94±1.7 ng/ml in the "normal" group, 357.34±306.77 pg/ml and 3.57±5.06 ng in the "mild dementia" group. /ml was detected as 338±242.31 pg/ml and 2.94±2.82 ng/ml in the "severe dementia" group. Although we did not find a statistically significant relationship between FGF-23 and Soluble α-Klotho and cognitive functions (p>0.05), we found that renal dysfunction may negatively affect cognitive functions. In type 2 diabetic patients (mostly in the macroalbuminuric group), increased FGF-23 and Soluble α-Klotho values can be used as an indicator of renal dysfunction. When the correlation analysis was evaluated, increasing the Soluble α-Klotho value of individuals in the diabetic patient group decreased cognitive functions (p<0.05).
	As the individuals in our study got older, their cognitive functions declined (p<0.0.5). In our study, no significant relationship was found between decreased cognitive function and FGF-23 and Soluble α-Klotho levels in diabetic patients (p<0.05). However, we found that cognitive functions decreased with eGFR decrease and UPCR increase (p<0.05).
	If we accept that FGF-23 increase is an indicator of kidney dysfunction; We can predict that the cognitive functions of individuals with Type 2 DM whose kidney functions are impaired will indirectly decrease. Like this; the determination of FGF-23 and Soluble α-Klotho values can guide us about future complications that may occur in individuals with Type 2 DM; it can help take early precautions and make treatment plans. We believe that studies involving more subjects are needed to examine the relationship between FGF-23 and Soluble α-Klotho levels and cognitive functions.