Yeni hekzahidrokinolin türevlerinin sentezi, karakterizasyonu, sitotoksisite, intrasellüler ros üretimi ve enflamasyon mediyatörlerine inhibitör etkilerinin saptanması
Synthesis, characterization, cytotoxicity, intracellular ros production and detection of inhibitory effects on inflammation mediators of novel hexahydroquinoline derivatives
Yazar: EZGİ PEHLİVANLAR
Danışman: PROF. DR. RAHİME ŞİMŞEK
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı / Farmasötik Kimya Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Bu çalışmada enflamatuvar mediyatörler üzerine inhibitör aktivite göstermesi beklenen 1,4-DHP'nin kondanse türevi alkil 2-metil/2,6,6/2,7,7-trimetil-4-(4-difluorometoksifenil)-5-okso-1,4,5,6,7,8-hekzahidrokinolin-3-karboksilat genel yapısına sahip 15 yeni hekzahidrokinolin türevi bileşik sentezlenmiştir. Bileşikler 4-(difluorometoksi)benzaldehit, sübstitüe/nonsübstitüe 1,3-siklohekzadion türevleri ve uygun alkil asetoasetat türevlerinin azot kaynağı olarak amonyum asetat varlığında Hantszch sentez yöntemine göre reaksiyonu sonucu elde edilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve HRMS yöntemleriyle aydınlatılmıştır. Uygun kristal formuna sahip bazı bileşiklerin X-ışınları diyagramları alınmıştır. Bileşiklerin 3T3 hücre hattında MTT yöntemiyle sitotoksik özellikleri incelenmiştir. 15 bileşik arasında hücrenin canlılığını en az azaltan 3 bileşik ileri deneyler için seçilmiştir. Seçilen bileşiklerin 3T3 hücre hattında lipooksijenaz (LPS) ile indüklenen enflamasyon sonucunda reaktif oksijen türleri (ROS), sitokin, kompleman yolağı c3 ve c9 regülatör proteinleri düzeylerine etkisi araştırılmıştır. Seçilen her üç bileşiğin de TGF-1 düzeyini istatiksel olarak anlamlı şekilde azalttığı, bu bileşikler içinde bileşik 3e'nin söz konusu sitokin üzerinde en aktif bileşik olduğu saptanmıştır. İlaveten seçilen her üç bileşiğin de IL-1 düzeyini istatiksel olarak anlamlı şekilde arttırdığı ve bileşik 3b'nin söz konusu sitokin üzerinde en yüksek aktiviteye sahip olduğu belirlenmiştir. Bileşik 3b'nin moleküler hedeflerle etkileşimini belirlemek için moleküler docking çalışmaları gerçekleştirilmiştir.

Abstract:
In this study, 15 new hexahydroquinoline derivative compounds with the general structure of alkyl 2-methyl/2,6,6/2,7,7-trimethyl-4-(4-difluoromethoxyphenyl)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxylate, a condensed derivative of 1,4-DHP, which is expected to show inhibitory activity on inflammatory mediators, were synthesized. The compounds were obtained by reaction of 4-(difluoromethoxy)benzaldehyde, substituted/non-substituted 1,3-cyclohexadione derivatives and appropriate alkyl acetoacetate derivatives in the presence of ammonium acetate as nitrogen source according to Hantszch synthesis method. The structures of the synthesized compounds were elucidated by IR, 1H-NMR, 13C-NMR and HRMS methods. X-ray diagrams of some compounds with suitable crystal forms were taken. The cytotoxic properties of the compounds were examined by MTT method in 3T3 cell line. Among the 15 compounds, 3 compounds with the least decrease in cell viability were selected for further experiments. The effects of the selected compounds on the levels of reactive oxygen species (ROS), cytokines, complement pathway c3 and c9 regulatory proteins as a result of lipooxygenase (LPS)-induced inflammation in the 3T3 cell line were investigated. It was found that all three selected compounds statistically significantly decreased TGF-1 levels and compound 3e was the most active compound on this cytokine. In addition, all three compounds statistically significantly increased the level of IL-1 and compound 3b was found to have the highest activity on this cytokine. Molecular docking studies were performed to determine the interaction of Compound 3b with molecular targets.