Hastalık modifiye edici ajan kullanan romatoid artritli hastalardaki hepatit B ve C enfeksiyon sıklığı /
Yazar: ÇAĞATAY ÇAYLI
Danışman: PROF. DR. GÜLAY KINIKLI
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Antijenler = Antigens ; Antiromatizmal ajanlar = Antirheumatic agents ; Artrit = Arthritis ; Artrit-romatoid = Arthritis-rheumatoid ; Hepatit B = Hepatitis B ; Hepatit C = Hepatitis C ; Romatizmal hastalıklar = Rheumatic diseases ; İlaç kullanımı = Drug utilization

Özet:
Giriş: Romatoid artrit (RA), tedavisinde inflamasyonu kontrol altında tutmak için  DMARD (hastalığı modifiye eden antiromatizmal ilaç) kullanılmaktadır. RA tedavisinde kullanılan bazı ajanların hepatit enfeksiyonu reaktivasyonuna neden olabileceği bilinmektedir.  Bu çalışmada amacımız, bilim dalımızda izlenen RA hastalarımıza immunsüpresif tedavi vermeden önce HBV, HCV enfeksiyonları açısından ne kadar profilaksiye yöneldiğimizi ve klasik DMARD alanlar ile biyolojik DMARD alanlar arasındaki HBV, HCV enfeksiyon sıklığındaki farklılıkları göstermektir.
Materyal- metod: 2010-2019 tarihleri arasında RA hastalarının kayıtları incelendi. Tüm hastalarda RA tanı belirteçlerinden; RF ve ANTİ-CCP ve hepatit reaktivasyonu açısından HBsAg, anti-HBs, antiHBe, HBe Ag, antiHBc, anti-HCV serolojisi gerektiğinde HBV DNA, HCV RNA çalışıldı. Hastalar, klasik ve biyolojik DMARD kullanımına göre iki gruba ayrıldı. Cinsiyet dağılımı, tanı yaşı, takip süresi, RF, ANTİ-CCP pozitiflik oranları, hepatit serolojileri, kullanılan RA ve antiviral ilaçları, aşılanma oranları açısından karşılaştırıldı.
Bulgular: Yaklaşık 5000 hastanın kayıtları incelendi. Çalışmaya 1249 RA hastası dahil edildi. Hastaların tanı yaşı ortalama 49,1 yıldı. Klasik DMARD kullananlarda bu değer 50,3 yıl ve biyolojik DMARD kullananlarda ise 44,5 yıl bulundu (p<0,001). Klasik DMARD ile biyolojik DMARD alanların cinsiyet dağılımı benzerdi. Biyolojik DMARD alan hastalar daha uzun süreden beri izlenmekteydi (p<0,001). klasik DMARD alanlar ile biyolojik DMARD alanlar arasında RF pozitifliği (p=0,026), anti CCP pozitifliğinde anlamlı fark mevcuttu (p<0,001). En sık kullanılan ilacın Metotreksat (%72,1) olduğu görülmüştür. Biyolojik ajanların kullanım oranları %20,3 olarak bulunmuştur. Biyolojik DMARDlardan en sık kullanılan Rituksimabdı. Kullanılan tedaviler açısından iki grup karşılaştırıldığında biyolojik DMARD kullananlarda sadece Leflunomid ve Sulfasalazin kullanım oranı anlamlı yüksek bulundu (p<0,001). Klasik DMARD alan hastalara oranla biyolojik DMARD kullanan hastalarda hepatit serolojik incelemesi daha ayrıntılı yapılmıştı (<0,001). Biyolojik DMARD kullananlarda seropozitiflik anlamlı olarak yüksek olduğu görülmüştür (p=0.006). Her iki grup arasında sadece anti HBs pozitifliği açısından istatiksel olarak anlamlı fark vardı (p=0,001). Antiviral ilaç kullanım oranı klasik DMARD kullananlarda %0.7, biyolojik DMARD kullananlarda %13,4 olarak bulunmuştur (p<0,001). Tüm hastalardan 18'inin HBsAg'i pozitif olarak bulunmuştur, bunların (n=9) %50'sinin antiviral kullandığı görülmüştür. En sık kullanılan antiviral ajan Tenofovirdir. Antiviral kullanımı açısından klasik ve biyolojik DMARD kullananlarda anlamlı fark izlenmemiştir (p=0.620). Tüm hastalardan 143 hastanın izole AntiHBc pozitifliği bulunmuştur. Bu hastalardan 32 (%22,4)'ünün antiviral kullandığı görülürken, bunlardan 30 (%49,2)'nun biyolojik DMARD kullandığı görülmüştür (p<0,001).  Anti HBc pozitif olan 161 hastada biyolojik DMARD kullananların antiviral kullanımı daha yüksek izlenmiştir (p<0,001). Anti HBc pozitifliği olan, Tofasitinib kullananlarda antiviral kullanım oranın daha yüksek olduğu görülmüştür (%61,5). 460 hasta anti HBc pozitif ve negatif olmasına göre iki grubu ayrıldığında, iki grubun cinsiyet RF, CCP pozitifliği oranı açısından benzer oldukları izlendi. İki grup arasında RA DMARD tedavisinin oranları karşılaştırıldığında; Metotreksat kullananların 238 (%79)'inde Anti HBc negatifken, 109 (%67,7) hastada Anti HBc'nin pozitif olduğu görüldü ve sadece Metotreksat kullananlarda bu farkın anlamlı olduğu bulunmuştur (p=0,005). Metotreksat alan hastalarda anti-HBC daha az sıklıkta pozitif saptandı. Biyolojik DMARD alanlarda diğer gruba göre Hepatit B ile aşılanma oranı istatiksel olarak anlamlı derecede daha fazlaydı
Sonuç: Biyolojik DMARD kullanan hastalarda, hepatit serolojisi daha fazla incelense de, tüm RA tedavisi alan hastaların hepatit reaktivasyonu açısından sorgulanması ve gerekirse seroloji ile araştırılması ve de anti-viral proflaksi veya tedavi başlanması önemlidir.

Abstract:
Introduction: DMARD (disease-modifying antirheumatic drug) is essential in the treatment of rheumatoid arthritis (RA). Some can cause hepatitis infection reactivation. Our aim is to show how much prophylaxis we use in terms of HBV and HCV infections before giving immunosuppressive treatment to our RA patients followed in our department, and to show the differences in the frequency of HBV and HCV infections between those who received classical DMARDs and those who received biological DMARDs.
Material-method: records   of RA patients between 2010-2019 were reviewed. RF and ANTI-CCP and hepatitis reactivation, HBsAg, anti-HBs, antiHBe, HBe Ag, antiHBc, anti-HCV serology, HBV DNA, HCV RNA were studied. Patients were divided into two groups according to classical and biological DMARD use. Gender distribution, age at diagnosis, follow-up period, RF, ANTI-CCP positivity rates, hepatitis serologies, used RA and antiviral drugs, vaccination rates were compared.
Results: 1249 RA patients were included. mean age at diagnosis of the patients was 49.1 years. This value was 50.3 years in classical DMARD users and 44.5 years in biological DMARD users (p<0.001). The gender distribution was similar. Patients receiving biological DMARDs were followed longer (p<0.001). There was a significant difference in RF positivity (p=0.026) and anti-CCP positivity (p<0.001). The most used drug was Methotrexate (72.1%). Rate of use of biological agents was 20.3%. Rituximab was the most commonly used biological DMARDs. Only Leflunomide and Sulfasalazine was found to be significantly higher in those using biological DMARDs (p<0.001). Hepatitis serological examination was more detailed in patients using biological DMARDs (<0.001). Seropositivity was also significantly higher (p=0.006). There was a statistically significant difference between the two groups only in terms of anti-HBs positivity (p=0.001). rate of antiviral drug use was 0.7% in classical DMARD users and 13.4% in biological DMARD users (p<0.001). 18 patients were found to be HBsAg positive, 50% of them (n=9) were using antiviral. Tenofovir is used mostly. In terms of antiviral use, no significant difference was observed (p=0.620). Isolated AntiHBc positivity was found in 143 patients. 32 (22.4%) of them were using antiviral, while 30 (49.2%) were using biological DMARDs (p<0.001). In 161 anti-HBc positive patients, antiviral use was higher in those using biological DMARDs (p<0.001). rate   of antiviral use was higher (61.5%) in those with antiHBc positivity and using biological DMARDs and those using tofacitinib. When 460 patients were divided into two groups being  anti HBc positive or negative, they were similar in terms of gender, RF, and CCP positivity rates. Anti-HBc was negative in 238 (79%) of those using methotrexate, while Anti-HBc was positive in 109 (67.7%) patients, and this difference was found to be significant in those using only Methotrexate (p=0.005). Anti-HBC was detected less frequently in patients receiving methotrexate. The rate of hepatitis B vaccination was statistically higher in biological DMARDs group.
Conclusion: Although hepatitis serology is examined more in patients using biological DMARDs, it is important to question hepatitis reactivation in all patients receiving RA treatment and, to investigate with serology and to initiate anti-viral prophylaxis or treatment