Çocuklarda allojenik hematopoetik kök hücre nakli sonrası hemorajik sistit gelişen olguların değerlendirilmesi: Tek merkez deneyimi
Hemorrhagic cystitis following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children: Single-center experience
Yazar: NUR AYÇA ÇELİK
Danışman: PROF. DR. DİLBER TALİA İLERİ
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Hematoloji = Hematology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Hemorajik sistit (HS), allojenik hematopoietik kök hücre nakli (allo-HKHN) sonrasında gelişen, erken ve geç dönem morbidite ve mortalite ile ilişkilendirilen en önemli komplikasyonlardan biridir.
Bu çalışmada pediatrik transplantasyon ünitemizde Aralık 1997-Ocak 2023 arasında hematolojik hastalık nedeni ile 293 çocukta uygulanan 308 allo-HKHN'de HS insidansı, etiyolojisi, risk faktörleri, tedavisi ve sonuçlarının değerlendirilmesini amaçladık.
Üçyüzsekiz HKHN'de 63 HS atağı (%20.4) gelişmiş olup 10'u (%3.2) erken başlangıçlı, 53'ü (%17.2) geç başlangıçlı HS atağıydı.
Erken başlangıçlı HS ataklarının üçü evre 1(%30), altısı evre 2(%60), biri evre 3(%10)'tü. Hastaların dokuzu hazırlama rejimi için biri GVHH profilaksisi için siklofosfamid kullandı. HS ataklarının hepsi siklofosfamid ile ilişkilendirildi.
Geç başlangıçlı HS HKHN'den ortanca 27 gün sonra (3-72 gün) gelişti. HS ataklarının 5'i evre 1(%9.5), 26'sı evre 2(%49), 15'i evre 3(%28.3), 7'si evre 4(%13.2)'tü. İleri hasta ve verici yaşı (sırasıyla p<0,001 ve p=0,036), haplo HKHN (OR=4,91, p=0,003), akraba dışı verici (OR=2,44, p=0,021), akut GVHH (OR=2,61, p= 0,002) ve ilk 100 gündeki CMV reaktivasyonu (OR=3,78, p=<0,001) univariate ve multivariate analizlerde HS gelişimi için riskli bulundu. Tanı türü, hazırlama rejimi ilaçları ve ATG dozu HS gelişimi ile ilişkili bulunmadı. Geç başlangıçlı hastalar düşük evre HS (Evre 1-2) ve yüksek evre HS (Evre 3-4) olarak iki gruba ayrıldı. Verici yaşının ileri olması, haploidentik HKHN ve ilk 100 gündeki CMV reaktivasyonu yüksek evre HS ile ilişkili bulundu (p<0,05).
Etyolojik amaçlı BK virüsün değerlendirilebildiği 38 hastanın 32'sinde (%84.2) idrarda, 12'sinde (%33.3) ise kanda BK pozitif bulundu. Kanda saptanan hastaların tamamında idrarda da mevcuttu. Medyan idrar ve kan BK yükü sırasıyla 9x109 ve 2322 kopya/ml olup viral yük HS evresi ile ilişkili bulunmadı.
Üriner sistem ultrasonografisi 20/22 yüksek evre ve 18/31 düşük evre HS hastasına yapıldı. Vakaların %84,2'sinde mesane mukozası ortalama 8,52 mm ile kalınlaşmış olarak gözlendi. Hematom boyutu ve mesane mukozasında artış HS evresi ile ilişkili bulundu (p<0.001). Diffüz kalınlaşma lokale göre daha sıktı (25/32). Üst üriner sistem dilatasyonu yüksek evre HS'de (%55) düşük evre HS'ye (%0) göre daha sık görüldü (p= 0.001).
Düşük evre HS vakaları çoğunlukla hidrasyonla iyileşti. Yüksek evre HS hastalarının 17'sine mesane irrigasyonu, 14'üne intravezikal hyaluronik asit, 2'sine intravezikal ankaferd, 1'ine intravezikal sidofovir, 2'sine intravenöz sidofovir ve 4'üne sistoskopik girişim uygulandı. intravezikal hyaluronik asit uygulanmış olan 9 hastada ilk doz uygulamadan ortanca 3 (1-13) gün sonra HS kliniğinde düzelme görüldü.
Geç başlangıçlı HS ataklarında makroskopik hematüri ortanca 11 gün (1-90 gün) sürdü. HS gelişen hastaların hastanede kalış süresi HS olmayan hastalara göre daha uzundu (p<0,001). Geç başlangıçlı HS hastalarında genel mortalite daha yüksek izlendi (OR=2,034, p=0,043). Geç başlangıçlı HS hastalarında ortalama sağ kalım 171.6 ay, gelişmeyenlerde ise 244 aydı (p=0,021). İki yıllık genel sağ kalım HS gelişen ve gelişmeyenlerde %68.7'ye karşılık %88.2 idi. İki hasta, nakil sonrası erken dönemde HS kliniği düzelmeden kaybedildi, ancak HS hiçbir hastada doğrudan mortalite nedeni değildi.
Sonuç olarak HS, HKHN'nin genel sağ kalımını önemli ölçüde etkileyen komplikasyonlardan biridir. Risk faktörlerine sahip hastaların, yakın takibi ve tedavisi önemlidir. Yüksek evre HS hastalarında intravezikal hyaluronik asit uygulaması etkili ve güvenli yaklaşımdır.

Abstract:
Hemorrhagic cystitis (HC) is one of the important complication occured after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), which is associated with early and late term higher morbidity and mortality rate. This study aims to evaluate the incidence, etiology, risk factors, clinical management, and outcomes of HC presented in 308 allo-HSCT which conducted on 293 children due to hematologic disorders in our pediatric transplantation unit between Dec 1997-Jan 2023.
Out of 308 patients in HSCT, 63 attacks of HS (20.4%) occurred, with 10 of them (3.2%) being early-onset and 53 (17.2%) of them being late-onset HC attacks.
Three of the early-onset HC attacks were grade 1 (%30), the six of them were grade 2 (%60), and the one of them was grade 3(%10). Nine of the early-onset HC patients received cyclophosphamide for the conditioning regimen, along with one of the patients for GVHD prophylaxis. All of the early-onset HC attacks were associated with cyclophosphamide.
Late-onset HC was developed a median of 27 days (3-72 days) after HSCT. Of the HC attacks, 5 were grade 1 (9.5%), 26 were grade 2 (49%), 15 were grade 3 (28.3%), and 7 were grade 4 (13.2%).
Older recipient and donor age (p<0.001 and p=0.036, respectively), haplo HSCT(OR=4.91, p=0.003), unrelated donor (OR=2.44, p=0.021), acute GVHD (OR=2.61, p=0.002) and CMV reactivation in first 100 days (OR=3.78, p=<0.001) were found to be risk factors for HC development in univariate and multivariate analyses.
Diagnosis of the patients, medications used in preparative regimen, the dose of ATG were not found to be associated with HC development. Patients with late-onset attacks were divided into two groups which were low grade HC (Grade 1-2) and high grade HC (Grade 3-4).
Older donor age, haploidentical HSCT, CMV reactivation within the first 100 days were associated with high grade HS (p<0.05). Thirty eight patients who were assessed for BK virus on ethiological purposes, of which 32 (84.2%) were BK positive in urine and 12 (33.3%) in blood. All of the patients who were BK positive in the blood were also positive in the urine. The median urine and blood BK viral loads were 9x109 and 2322 copies/ml, respectively, and viral load was not associated with HC grade.
Urinary system ultrasonography was carried out in 20/22 high grade and 18/31 low grade HC patients. In 84.2% of the cases, the bladder mucosa was observed to be thickened with an average of 8.52 mm. It was observed that the hematoma size and an increase in bladder mucosa were associated with HC grade (p<0.001). Diffuse thickening in bladder mucosa was more common than the local thickening (25/32). Upper urinary system dilatation was more frequent in high grade HC (55%) compared to low grade HC (0%) (p=0.001).
Most of the low grade HC cases were improved with hydration. Bladder irrigation were performed in 17 high grade HC patients received, whereas intravesical hyaluronic acid in 14 patients, intravesical ankaferd in 2 patients, intravesical cidofovir in 1 patient, intravenous cidofovirin in 2 patients, and 4 of them underwent cystoscopic intervention. An improvement in HC clinic was observed in 9 patients, median 3 days (1-13 days) after the first dose of intravesical hyaluronic acid.
Macroscopic hematuria lasted a median of 11 days (1-90 days), in late-onset HC attacks. The hospital admission of the patients with HC lasted longer than those without HC (p<0.001). A higher general mortality rate was observed in patients with late-onset HC (OR=2.034, p=0.043). The average survival was 171.6 months for patients with late-onset HC, and 244 months for those without (p=0.021). Two-year overall survival was 68.7% for those with HC and 88.2% for those without. Two patients were lost in the the early post-transplant period without resolution of HC, but HC was not the direct cause of mortality.
In conclusion, HC is one of the most important complications of HSCT that effects the overall survival. The patients who have risk factors are in need of close monitoring and treatment. Intravesical hyaluronic acid is an effective and safe treatment options for severe HC patients.