Ailevi akdeniz ateşi dışı herediter otoinflamatuar hastalıklarda genotip-fenotip ilişkisi
Genotype-phenotype relationship in non-familial mediterranean fever hereditary autoinflammatory diseases
Yazar: KUMRU BAĞ ATALAY
Danışman: PROF. DR. MUSTAFA KOYUN
Akdeniz Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Giriş ve Amaç: Otoinflamatuar hastalıklar (OİH), nadir doğası ve klinisyenler
tarafından az bilinmeleri nedeniyle zor tanı alan hastalık grubundadır. Literatürde
tanı koymada klinisyenlere yol göstermesi amacıyla çeşitli kriterler
oluşturulmuştur. Bu grup hastalıkların çoğunun monogenik kalıtım göstermesi
nedeniyle genetik taramalar da tanı koymada yardımcı olarak kullanılmaktadır.
Çalışmamızda; OİH şüphesi ile bölümümüze başvuran ve bu nedenle genetik
analiz gönderilmiş olan hastaların demografik özelliklerinin, klinik ve laboratuvar
bulgularının değerlendirilmesi; ayrıca, hastaların klinik bulguları ile hem 2019
Eurofever / PRINTO (Pediatrik Romatoloji Uluslararası Araştırmalar
Organizasyonu) klinik sınıflandırma kriterleri hem de genetik testler ile
korelasyonunun değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Akdeniz Üniversitesi Hastanesi Çocuk romatoloji ve
nefroloji polikliniklerine Ocak 2015-Aralık 2023 tarihleri arasında başvuran,
başvuru tarihinde 18 yaş altı olan ve otoinflamatuar hastalık ön tanısıyla Ege
Üniversitesi Hastanesinde yeni nesil dizileme yöntemiyle otoinflamatuar genetik
paneli çalışılan hastalar çalışmaya dahil edildi. Klinisyen görüşüne göre hastaların
aldığı OİH tanısı (PFAPA, CAPS, HİDS, TRAPS, atipik FMF ve
sınıflandırılmamış OİH) altın standart olarak kabul edilerek bu tanıların hem 2019
Eurofever / PRINTO klinik sınıflandırma kriterlerine hem de genetik test
sonuçları ile korelasyonuna bakılmıştır.
Bulgular: Bulgular: Çalışmamıza 52'si erkek 99 hasta alındı. Ortalama yaş
9.56±4.82 yıl, ortalama şikayet başlangıç yaşı ve ilk başvuru yaşı ise sırasıyla 3.91
ve 5.56 yıl idi. Klinisyen görüşüne göre hastaların 18'i PFAPA (%18.2), 9'u FMF
(%9.1), 7'si CAPS (%7.1), 3'er olgu ise HIDS (%3) ve TRAPS (%3) tanıları
alırken 37 olgu (%37.4) sınıflandırılmamış otoinflamatuar hastalık (SOİH) ve 10
olgu (%10.1) diğer grup hastalıklar (5 sistemik Juvenil İdiyopatik Artrit, 2
sistemik Lupus Eritematozus, 2 Kronik Rekürren Multifokal Osteomiyelit ve 1

74

Behçet hastalığı) olarak sınıflandırıldı; 12 olguda ise OİH hastalık düşünülmedi
En sık görülen semptom ateş (%94) iken bunu karın ağrısı (%57.5) ve eklem
ağrısı (%57.5) takip etmekteydi. Hastaların 29'unda anlamlı gen değişimi
saptanmadı. Gen değişimi saptanan 70 hastada mutasyonların çoğunluğu VUS
iken 8'i (%19.5) patojenikti. 39 (%42.9) hastada görülen NLRP3 c.2113C>A
heterozigot gen değişimi en sık mutasyondu. Eurofever kriterleri ve klinisyen
görüşüne göre verilen tanılar arasında yapılan uyum değerlendirilmesinde (κ)
0.346 (p<.001) ile orta derecede bir uyum; genetik sonuçlar ve klinisyen görüşü
ile verilen tanılar arasında yapılan değerlendirmede ise (κ) 0.09 (p <.001) ile zayıf
bir uyum görüldü.
Sonuç: Çalışmamızın sonuçları, otoinflamatuar hastalıklarda genetik testlerin
ve tanı kriterlerinin hastalara tanı koymada yol gösterici olarak
kullanılabileceğini; kesin tanı için ise her hastayı klinik semptomları, bulguları ve
genetik sonuçlarıyla beraber bireysel değerlendirmenin gerekli olduğunu
düşündürmektedir.
Anahtar Kelimeler: Otoinflamatuar hastalıklar, PFAPA, CAPS, TRAPS, HIDS,
genotip, fenotip.

Abstract:
Introduction and Aim: Autoinflammatory diseases (AIDs) constitute a
challenging group of disorders due to their rare nature and limited awareness
among clinicians, making diagnosis difficult. Various criteria have been
established in the literature to guide clinicians in making a diagnosis. Genetic
screenings are also utilized as diagnostic aids, given that many of these diseases
demonstrate monogenic inheritance.
In our study, we aimed to evaluate the demographic characteristics, clinical and
laboratory findings of patients referred to our department with suspicion of AIDs
and who consequently underwent genetic analysis. Additionally, we aimed to
assess the correlation between patients' clinical presentations and both the 2019
Eurofever / PRINTO (Pediatric Rheumatology International Trials Organization)
clinical classification criteria and genetic test results.
Materials and Methods: Patients who presented to the Pediatric Rheumatology
and Nephrology Clinics of Akdeniz University Hospital between January 2015
and December 2023, were under 18 years of age at the time of referral, and
underwent autoinflammatory genetic panel testing at Ege University Hospital with
a preliminary diagnosis of autoinflammatory disease were included in the study.
The diagnosis of AIDs received by patients, according to clinician assessment
(PFAPA, CAPS, HIDS, TRAPS, atypical FMF, and unclassified AIDs), was
considered the gold standard. Correlations with both the 2019 Eurofever /
PRINTO clinical classification criteria and genetic test results were examined.
Results: A total of 99 patients were included in the study, of whom 52 were male.
The mean age was 9.56 ± 4.82 years, with mean ages at symptom onset and initial
presentation being 3.91 and 5.56 years, respectively. According to clinician
assessment, 18 patients had PFAPA (18.2%), 9 had FMF (9.1%), 7 had CAPS
(7.1%), and 3 each had HIDS (3%) and TRAPS (3%) diagnoses. 37 patients

76

(37.4%) were classified as unclassified autoinflammatory disease (UAID), and 10
patients (10.1%) had other group diseases (5 systemic Juvenile Idiopathic
Arthritis, 2 systemic Lupus Erythematosus, 2 Chronic Recurrent Multifocal
Osteomyelitis, and 1 Behçet disease); in 12 cases, AIDs were not considered. The
most common symptoms were fever (94%), followed by abdominal pain (57.5%)
and joint pain (57.5%). Significant genetic changes were not detected in 29
patients. Among the 70 patients with identified genetic changes, most mutations
were variants of uncertain significance (VUS), while 8 (19.5%) were pathogenic.
The heterozygous NLRP3 c.2113C>A mutation, observed in 39 patients (42.9%),
was the most frequent mutation. Concordance evaluation between Eurofever
criteria and clinician diagnoses yielded a kappa (κ) value of 0.346 (p < .001),
indicating moderate agreement, whereas evaluation between genetic results and
clinician diagnoses showed a kappa (κ) value of 0.09 (p < .001), indicating weak
agreement.
Conclusion: Our study suggests that genetic testing and diagnostic criteria can
guide diagnosis in autoinflammatory diseases. However, individual assessment
based on clinical symptoms, findings, and genetic results is necessary for a
definitive diagnosis.
Keywords: Autoinflammatory diseases, PFAPA, CAPS, TRAPS, HIDS,
genotype, phenotype.