Neoadjuvan kemoterapi sonrası meme koruyucu cerrahi yapılan hastalarda tümörün klipslenmesi ile cilt izdüşümünün işaretlenmesi yöntemlerinin karşılaştırılması
Comparison of tumor clipping and skin projection marking methods in patients undergoing breast conserving surgery after neoadjuvant chemotherapy
Yazar: ABDULLAH KUT
Danışman: DOÇ. DR. MUSTAFA TÜKENMEZ
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Genel Cerrahi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Genel Cerrahi = General Surgery
Dizin: Cerrahi klipleme = Surgical clipping ; Meme hastalıkları = Breast diseases ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Neoadjuvan tedavi = Neoadjuvant therapy ; Neoplazmlar = Neoplasms ; İlaç tedavisi = Drug therapy ; İşaretleme = Marking

Özet:
Amaç:
Meme kanseri kadınlarda en fazla görülen kanser olup ayrıca kadınlarda kansere bağlı ölümlerin 2. sık sebebidir. Dünya genelinde sıklığı ve mortalitesi giderek artmaktadır (1-3). Meme kanseri, biyolojik alt tipleri ve tanımlanan genetik mutasyonları nedeniyle oldukça heterojendir. Meme kanserinin güncel tedavisinde neoadjuvan tedavi önemli bir yer teşkil etmektedir. Neoadjuvan tedavi hastalığın evresinde düşüş, meme koruyucu cerrahi oranlarında artış, verilen sistemik kemoterapötiklere yanıtı belirleme, aksiller diseksiyon oranlarında azalma gibi birçok klinik avantaj sağlar. Neoadjuvan sistemik tedavi ile memedeki primer tümöral kitle fizik muayene ve görüntüleme yöntemleriyle değerlendirildiğinde aynı boyutta kalabilir, küçülebilir ya da tamamen kaybolabilir, nadiren de büyüyebilir. Klinik olarak tam yanıt alınan hastalarda %30 oranında patolojik tam yanıt gelişmediği bilinmektedir (4). Klinik-patolojik diskordansın olduğu kanıtladığından dolayı neoadjuvan tedavi alan hastalar fizik muayenede ve radyolojik olarak tam yanıtlı olsa da ameliyat edilmelidirler. Neoadjuvan kemoterapi sonrası meme koruyucu cerrahi planlanan hastalarda primer kitle metalik klips ile ya da cilt izdüşümü kalıcı boya(dövme, tatuaj) veya haritalama yöntemi ile işaretlenir. Standart yöntem metalik klips ile işaretlemedir. Klips ile işaretli olan, neoadjuvan tedavi sonrası tümörü palpe edilemeyen hastalarda klipsin yeri ameliyat gününde bir görüntüleme eşliğinde tel ile işaretlenir. Bu ek invaziv girişim genellikle bir radyolog tarafından ultrasonografi eşliğinde yapılır. Meme koruyucu cerrahi prensiplerine uyularak tel ile işaretli alan eksize edilir. Neoadjuvan tedaviye patolojik tam yanıt oranını ortalama %50 kadar olsa da %65' e kadar bildiren çalışmalar vardır (5, 6). Neoadjuvan tedavi sonrası kitlelerin birçoğu nonpalpabl hale geldiğinden metalik klips sonrası tel ile işaretleme de sık uygulanır. Bu durumda tedavi maliyetleri ve invaziv işleme bağlı komplikasyonlar  artmaktadır. Klips ile işaretleme tekniğinde dislokasyon (migrasyon), tümör hücrelerinin ekilmesi, hematom, ekimoz, ağrı, enfeksiyon gibi komplikasyonlar gelişebilir. Bu invaziv girişim yerine noninvaziv alternatif olarak tatuajın uygulanabilirliğini belirlemek üzere karşılaştırmalı bir çalışma planlanmıştır.
Hastalar ve Yöntemler:
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Genel Cerrahi Ana Bilim Dalı Meme Hastalıkları ve Meme Cerrahisi Kliniği' nde Ocak 2019 ile Aralık 2020 tarihleri arasında cT1-T3, cN-/+, M0 meme kanseri tanısı almış, neoadjuvan tedaviye uygun ve neoadjuvan tedavi sonrası meme koruyucu cerrahi planlanan 18 yaşından büyük kadın hastalar çalışmaya dahil edildi. Planlanan çalışma kapsamında lokal ileri meme kanseri tanısıyla neoadjuvan kemoterapi alan ve meme koruyucu cerrahi yapılan hastalarda meme işaretlemesinde kullanılan "kalıcı boya ile dövme veya tatuaj" yönteminin etkinliğinin belirlenmesinde kullanılacak örneklem büyüklüğü hesaplanırken, standart yöntemde komplikasyon oranı %20 iken tauaj yönteminde bu oranın %0' a ineceğini hipotezledik ve etki boyutu d=0,34, α=0,05 ve power (1-β) = %80 olacak şekilde örneklem büyüklüğü toplam 68 hasta olarak hesapladık. Pandemi koşulları nedeniyle her grupta 20 hasta olmak üzere çalışma toplam 40 hasta (deney:20, kontrol:20) ile tamamlandı. Çalışmamızın standart yönteme göre komplikasyonu azaltmadaki etki büyüklüğü d=0,5 ve gücünün (power) %88 olduğu saptandı. 
Toplam 40 hastaya randomizasyon, başvuru anındaki dosya numarasının tek veya çift sayı olmasına göre eşit iki grup olarak planlandı. Tek sayılara klips çift sayılara tatuaj uygulandı. Metalik klips meme radyolojisi bölümünde ultrasonografi eşliğinde yapıldı. Tatuaj ise kitlenin cilt izdüşümüne kalıcı boya injeksiyonu şeklinde uygulandı.   
Hastaların %98' ine (n=39) neoadjuvan sistemik kemoterapi olarak AC+T ± Anti-Her2 protokolleri uygulandı. Neoadjuvan sistemik kemoterapi sonrasında klips ile işaretli olan grupta nonpalpabl olan hastalara ameliyat öncesi görüntüleme eşliğinde tel ile işaretleme yapılarak meme koruyucu cerrahi uygulanırken; tatuaj grubunda tatuajı içeren cilt ile birlikte meme koruyucu ameliyat yapıldı. Ameliyat sırasında çıkarılan piyes volümü su taşırma kabı yardımıyla cm3 cinsinden ölçüldü. Frozen incelemede cerrahi sınırlar belirlendi. Gereklilik halinde reeksizyon yapılarak bu dokunun da volümü ölçüldü. Neoadjuvan tedavi sonrası patolojik incelemede cerrahi sınır yakınlığı ve ikincil cerrahi gereksinimi her iki grup arasında karşılaştırıldı. 
İstatistiksel analizler SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) sürüm 25.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA) programı kullanılarak yapıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metotlardan (sayı, yüzde, ortalama, standart sapma vb.) yararlanıldı. Gruplar arasındaki oransal farklılıklar Ki-Kare testi, niceliksel farklılıklar ise Mann-Whitney U testi ile analiz edildi. p<0.005 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
Bulgular:
Çalışmaya alınan 40 hastanın ortanca yaşı 52,5 (34-76), %32,5'i (n=13) premenopozal, 27' si (%67,5) postmenopozal idi. Hastaların 6' sını (%15) beden kitle indeksi normal, 17' si (%42,5) kilolu ve kalan 17' si (%42,5) ise obez kategorisinde olduğu saptandı. Demografik özellikler yönünden iki grup arasında anlamlı fark saptanmadı. Tümör 3 hastada (%7,5) cT1, 37 hastada (%92,5) cT2 idi, 28 (%70) aksilla klinik pozitifti. Yirmi iki (%55) hastada tümör invaziv duktal karsinom idi. Tümörler 24 hastada (%60) üst dış kadran yerleşimliydi. Hastaların 33' ünde (%82,5) östrojen reseptörü, 16' sında (%72,5), progesteron reseptörü, 14' ünde (%35) HER-2 ekspresyonu ve 32' sinde (%80) Ki67 ekspresyonu pozitifti (≥%20). Klinikopatolojik özellikler yönünden gruplar arasında anlamlı fark saptanmadı (p>0.05). Hastaların 39' unda (%98) neoadjuvan sistemik kemoterapi olarak AC-T±Anti-Her2 protokolleri uygulanırken; neoadjuvan tedavi sonrası hastaların 15' inde (%37,5) memede patolojik tam cevap saptandı. Hastaların meme cup size sınıflaması 7 hastada (%17,5) "B", 29 hastada (%72,5) "C" ve 4 hastada (%10) "D" idi. Radyolojik olarak tümörün meme cildine olan uzaklığı ortalama 18,1±8,8 mm olarak hesaplandı. Hastaların tamamına (n=40) meme koruyucu cerrahi, 8' ine (%20) telle işaretleme, 18' ine (%45) intraoperatif cerrahi sınır incelemesi (frozen) ve onuna (%25) eş seanslı re-eksizyon yapıldı. Hastaların nihai tümör cerrahi sınırı 4 hastada (%10) 1-2 mm arasında ve 36 hastada (%90) 2 mm ve üzerindeydi. Tümörün radyolojik olarak cilde uzaklığı dövme tekniği ile işaretleme yapılan hasta grubunda, klips yapılan hasta grubuna göre (dövme:15,7±7,4 vs klips:20,7±9,5) anlamlı ölçüde düşüktü (p=0,045). Dövme grubunda reeksizyon gereksinimi daha düşüktü (%35' e karşı %15, p=0,273). Tümörün cerrahi sınır yakınlığı 1-2 mm olarak saptanan 4 hastanın tamamı klips grubundaydı (p=0,106). Klips grubunda hastaların 6' sında (%15) komplikasyon (hematom/ekimoz) ve 5' inde (%12,5) ağrı görüldü. Komplikasyon saptanan tüm hastaların klips ile işaretleme yapılan grupta olduğu saptandı. Klips ile işaretlenen hastaların 3' ünde (%15) klips migrasyonu görüldü. Tatuaj grubunda herhangi bir komplikasyon izlenmedi.
Çalışmada klips uygulanan hastalarda hasta başına birim fiyat olarak bir hasta için 900 TL, toplamda ise 18.000 TL (20*900) maliyet olurken, dövme ile işaretleme yapılan hastalarda hasta başına birim fiyat yaklaşık 4 TL olmak üzere toplamda 80 TL (20*4) maliyet olduğu saptandı. Bu bulgular toplam maliyet etkinlik analizi ile kanıtlanamamakla beraber dövme yönteminin maliyet açısından daha uygun olduğu öngörülmüştür.
Sonuç:
Neoadjuvan tedavi uygulanan meme kanseri hastalarında meme koruyucu cerrahi yapılması durumunda kitlenin günümüzde standart kabul edilen metalik klips ile işaretlenmesi yöntemine alternatif olan tatuajın daha az komplikasyonla kolay ve daha ucuz bir şekilde uygulanabilir yöntem olduğu saptanmıştır.

Abstract:
Objective: 
Breast cancer is the most common cancer in women and is also the second most common cause of cancer-related deaths in women. Its frequency and mortality are increasing worldwide (1-3). Breast cancer is highly heterogeneous due to its biological subtypes and identified genetic mutations. Neoadjuvant therapy occupies an important place in the current treatment of breast cancer. Neoadjuvant therapy provides many clinical advantages such as a decrease in the stage of the disease, an increase in breast conserving surgery rates, determination of the response to systemic chemotherapeutics, and a decrease in axillary dissection rates. When the primary tumoral mass in the breast is evaluated by physical examination and imaging methods with neoadjuvant systemic therapy, an unresponsive, partial or complete response may develop, and rarely it may progress. It is known that 30% of patients with complete clinical response do not develop a pathological complete response (4). Patients who receive neoadjuvant therapy should be operated on, even if they have complete responses in physical examination and radiology because of clinical-pathological discordance. In patients scheduled for breast conserving surgery after neoadjuvant chemotherapy, the primary mass is a metallic clip mark, and the skin projection should be marked with permanent paint (tattoo, tatuage) or mapping method. The standard method is marking with metallic clip markers. In patients whose tumors cannot be palpated after neoadjuvant treatment, which is marked with a clip marker, the location of the clip is marked with a wire on the day of surgery with an imaging. The area marked with a wire is excised in accordance with the principles of breast conserving surgery. There are studies reporting the pathological complete response rate to neoadjuvant therapy up to 65% (5, 6). Since the mass becomes non-palpable clinically after neoadjuvant treatment, wire marking is frequently applied after metallic marker marking. In this situation, the treatment costs and complications due to the invasive procedure increase. Complications such as dislocation (migration), implantation of tumor cells, hematoma, ecchymosis, pain, and infection may occur in clip marking technique. In this procedure, additional invasive interventions such as radiologist need, preoperative wire marking are also required. Instead of this invasive intervention, we aimed to prevent complications that may occur in the standard technique and reduce the cost of the treatment by using the non-invasive technique of marking the skin projection method.
Patients and Methods:
Female patients older than 18 years of age, diagnosed with cT1-T3, cN - / +, M0 breast cancer and scheduled for breast conserving surgery following neoadjuvant therapy between January 2019 and December 2020 at the Breast Diseases and Breast Surgery Clinic, Department of General Surgery, Istanbul Faculty of Medicine, Istanbul University were included in the study. While the complication rate was 20% in the standard method, we hypothesized that this rate would decrease to 0% in the tattoo method, and the sample size was calculated as 68 patients, with the effect size d=0.34, α=0.05 and power (1-β) = 80%.  Due to pandemic conditions, the study was completed with a total of 40 patients, 20 patients in each group. The effect size of our study in reducing complications compared to the standard method was found to be d=0.5 and its power was 88%. In the control group, the tumors were marked by metallic clips during neoadjuvant therapy, under the guidance of ultrasonography in the breast radiology department. In the study group, tattoos were applied at th skin projection of the mass with permanent paint.
AC + T ± Anti-Her2 protocols were applied to 98% (n = 39) of the patients as neoadjuvant systemic chemotherapy. After neoadjuvant systemic chemotherapy, breast conserving surgery was performed by marking with a sample matching wire before surgery in patients who were nonpalpable in the group marked with a clip; In the tattoo group, breast conserving surgery was performed with the skin containing the tattoo. The volume of the specimen removed during the operation was measured in cm3 of the water overflow vessel. The distance between the tumor and the skin was determined by the frozen section. If necessary, re-excision was performed and the volume of this response was measured. After neoadjuvant treatment, surgical margins were compared between the two groups. 
While evaluating the findings obtained in the study, SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) version 25.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA) program is used. Descriptive methods (number, percentage, mean, standard deviation, etc.) were used while evaluating the study volume. Differences between groups were analyzed using the Chi-Square test, and quantitative differences were analyzed using the Mann-Whitney U test. Significance was determined at p below 0.05.

Results:  
The median age of the 40 patients included in the study was 52.5 (34-76), %32,5(n = 13) were premenopausal, %67,5 (n = 27) were postmenopausal. It was found that %15 of the patients (n = 6) had normal body mass index, %42,5(n = 17) were overweight and %42,5 (n =17) were in the obese category. It was found that there was no statistically significant difference between the demographic characteristics of the patients according to the study groups (tattoo and clip) (p> 0.05). While %7,5 of the patients (n = 3) were cT1, %92,5 (n = 37) were cT2 tumors; %70 (n = 28) of the patients were clinically positive for axillae. 55% (n = 22) of the tumors were invasive ductal carcinoma. %60 (n = 24) of the tumors were located in the upper outer quadrant. Estrogen receptor in %82,5 (n = 33), progesterone receptor in %72,5 (n = 16), HER-2 expression in %35 (n = 14) and %80 (n = 32) Ki67 expression %20 was positive. It was found that there was no statistically significant difference in the clinicopathological characteristics of the patients according to the study groups (tattoo and clip) (p> 0.05). While AC-T ± Anti-Her2 protocols were applied as neoadjuvant systemic chemotherapy to %98 of the patients (n = 39); Pathological complete response was detected in %37,5 (n = 15) of the patients after neoadjuvant treatment. The breast cup size classification of the patients was "B" in 7 patients (%17,5), "C" in 29 patients (%72,5), and "D" in 4 patients (%10). Radiologically, the average distance of the tumor to the breast skin was calculated as 18.19 ± 8.77 mm. In all patients (n = 40) breast conserving surgery, %20 (n = 8) wire marking (breast), 45% (n = 18) intraoperative surgical margin examination (frozen) and %25 (n = 8) 10) re-excision was performed in a single session. The final tumor surgical margin of the patients was between 1-2 mm in 4 (%10) patients and 2 mm and above in 36 patients (%90). The distance of the tumor to the skin was statistically significantly shorter (p = 0.045) in the study group compared to the control (tattoo: 15.74 ± 7.41 vs clips: 20.64 ± 9.51). Although not statistically significant, the rate of reexcision in the same session (tattoo: %3 vs clips: %35) was smaller in the study group (p = 0.273). Although not statistically significant, all of the patients (n = 4) with tumors found to be close to the surgical margin (1-2 mm) were in the clip group (p = 0.106). Complications (hematoma / ecchymosis) were observed in % 15 (n = 6) of the patients, and pain was observed in %12.5 (n = 5). All patients with complications were found to be in the group marked with clips. Clip migration was observed in %15 (n = 3) of the patients marked with clips. In the study, while the unit price per patient was 900 TL and a total cost of 18.000 TL (20*900) per patient in patients with clips applied, the unit price per patient was approximately 4 TL in tattoo marking patients, and a total cost of 80 TL (20*4) was found to be. Although these findings could not be proven with the total cost effectiveness analysis, it was predicted that the tattoo method was more cost-effective.
Conclusions:
In patients scheduled for breast preserving surgery following neoadjuvant therapy for breast cancer, tattooing the skin projection of the tumor is an alternative method which can be applied easly, cheaper with fewer complications compared to the standart approach of marking with metalic clips application.