Preeklampsinin saptanmasında plasental lökosit inhibe edici faktör (LIF) ile vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) seviyelerinin ve bunların kombine kullanımının etkinliği
The diagnostic value of placental leukemia inhibitory factor (LIF) and vascular endothelial growth factor (VEGF) levels and their combined use in the prediction of preeclampsia
Yazar: EKİN ASANOĞLU EKİCİ
Danışman: PROF. DR. MEHMET ARMAĞAN OSMANAĞAOĞLU
Karadeniz Teknik Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology
Dizin: Gebelik = Pregnancy ; Hipertansiyon = Hypertension ; Lökosit migrasyon inhibisyon faktörleri = Leukocyte migration inhibitory factors ; Plasenta = Placenta ; Preeklampsi = Pre-eclampsia ; Vasküler endotel büyüme faktörleri = Vascular endothelial growth factors

Özet:
Amaç: Gebelikte hipertansif bozuklukların en önemlilerinden biri preeklampsidir. Preeklampsi gibi multisistemik, multifaktöriyel, yüksek morbiditesi olan ve mortal seyredebilen bir klinik tablonun tanı almadan önce tespit edilebilmesi önemlidir. Preeklampsi öngörüsü için günümüzde altın standart bir tarama testi yoktur. Bu araştırmada preeklampsi gelişimini öngörmede LIF ve VEGF moleküllerinin kullanım etkinliğini belirlemeyi amaçladık.
Gereç yöntem: Bu prospektif kohort çalışmasında 2020 ile 2022 yılları arasında Karadeniz Teknik Üniversitesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı gebe polikliniğinde takip edilen 40 preeklampsi, 20 preeklampsi olmayan toplam 60 gebe çalışmaya dâhil edildi. Preeklampsi grubu şiddetli özellik gösteren ve göstermeyen, erken ve geç başlangıçlı olmak üzere dört alt gruba ayrıldı. Olguların plasental doku örnekleri incelendi. Sitotrofoblast, sinsityotrofoblast, desidual, villöz stromal ve villöz kapiller hücrelerde immunohistokimyasal boyama ile LIF ve VEGF'in sitoplazmik düzeyleri belirlendi ve H skoru ile hesaplandı. İstatistiksel karşılaştırma, ANOVA ve lojistik regresyon analizleri ile yapıldı. Sensitivite, spesifite, pozitif ve negatif prediktif değerler ROC analizi ile belirlendi.
Bulgular: Preeklampsi grubunda LIF ve VEGF düzeyleri açısından kontrol grubuna göre istatistiksel anlamlı farklılıklar saptandı. Sitotrofoblast ve sinsityotrofoblastların LIF düzeyi preeklampsi grubunda daha yüksek saptandı. VEGF düzeyleri ise sitotrofoblast, sinsityotrofoblast ve villöz stromal hücrelerde preeklampsi grubunda kontrol grubuna göre yüksek saptandı. Erken ve geç başlangıçlı preeklampsi kendi aralarında karşılaştırıldığında istatistiksel anlamlılık saptanmadı. LIF sinsityotrofoblast ve VEGF sinsityotrofoblast düzeyleri birlikte değerlendirildiğinde preeklampsi öngörüsü için sensitivitenin %77.5, spesifitenin %95, pozitif prediktif değerin (PPV) %96.9 ve negatif prediktif değerin (NPV) %67.9 olduğu saptandı. LIF sitotrofoblast ve VEGF sitotrofoblast düzeyleri birlikte değerlendirildiğinde ise sensitivite %82.5, spesifite %100, pozitif prediktif değer (PPV) %100.0 ve negatif prediktif değer (NPV) %74.1 olarak saptandı. Çok değişkenli lojistik regresyon analizinde yaş veya BMI sabit alınarak, LIF sinsityotrofoblast ve VEGF sinsityotrofoblast tek başına veya birlikte değerlendirildiğinde, LIF sinsityotrofoblast ve VEGF sinsityotrofoblastın preeklampsiyi öngörmede bağımsız belirleyici faktörler olduğu görülmüştür.
Sonuç: Preeklampside plasental dokularda LIF ve VEGF düzeyleri artar. Erken başlangıçlı preeklampside sitotrofoblastlar ile geç başlangıçlı preeklampside sinsityotrofoblastlarda LIF ve VEGF düzeyleri daha fazladır. Preeklampsinin şiddeti ile LIF düzeyleri pozitif korelasyon gösterir. LIF ve VEGF'in preeklampsiyi öngörmede tek başına ve birlikte biyobelirteç olarak kullanılabileceğini düşünmekteyiz.

Abstract:
Subject: Preeclampsia is one of the most important hypertensive disorders during pregnancy. It is important to detect a multisystemic, multifactorial, high-morbidity, and potentially fatal clinical condition such as preeclampsia before it is diagnosis. Currently, there is no gold standard screening test for the prediction of pre-eclampsia. In the present study, we aimed to determine the effectiveness of using LIF and VEGF molecules in predicting the development of preeclampsia.
Materials and methods: In this prospective cohort study, a total of 60 pregnant women, 40 with preeclampsia and 20 without preeclampsia, who were followed up in the pregnancy outpatient clinic of Karadeniz Technical University, Department of Gynecology and Obstetrics, between 2020 and 2022, were included. The preeclampsia group was divided into four subgroups: severe or non-severe, early and late-onset. Placental tissue samples of the cases were examined. Cytoplasmic levels of LIF and VEGF were determined by immunohistochemical staining in cytotrophoblast, syncytiotrophoblast, decidual, villous stromal, and villous capillary cells and were calculated by H score. Statistical comparison was performed by ANOVA and logistic regression analyses. Sensitivity, specificity, and positive - negative predictive values were determined by ROC analysis. A multivariate logistic regression analyse was used.
Results: Statistically significant differences were found in LIF and VEGF levels in the preeclampsia group compared to the control group. LIF levels of cytotrophoblast and syncytiotrophoblast were higher in the preeclampsia group. VEGF levels were higher in cytotrophoblasts, syncytiotrophoblasts and villous stromal cells in the preeclampsia group compared to the control group. No statistically significance found when early and late-onset preeclampsia compared among themselves. When LIF syncytiotrophoblast and VEGF syncytiotrophoblast levels were evaluated together, the sensitivity, specificity, positive predictive value (PPV) and negative predictive value (NPV) for the prediction of preeclampsia were 77.5%, 95%, 96.9% and 67.9%, respectively. When LIF cytotrophoblast and VEGF cytotrophoblast levels were evaluated together, sensitivity was found to be 82.5%, specificity 100%, positive predictive value (PPV) 100.0%, and negative predictive value (NPV) 74.1%. By taking the age or BMI as constants in multivariate logistic regression analysis, it was observed that LIF syncytiotrophoblast and VEGF syncytiotrophoblast are independent determining factors in predicting preeclampsia when LIF syncytiotrophoblast and VEGF syncytiotrophoblast are assessed alone or together. 
Conclusion: LIF and VEGF levels are increased in placental tissues in preeclampsia. LIF and VEGF levels are higher in cytotrophoblasts in early-onset preeclampsia and in syncytiotrophoblasts in late-onset preeclampsia. LIF levels are positively correlated with the severity of preeclampsia. We suggest that LIF and VEGF can be used alone or in combination as biomarkers for the prediction of preeclampsia.