Böbrek transplantasyon hastalarında değişik immünsupresif tedavi protokollerinin immünfenotiplere etkisi
Effects of different immunosupressive protocols on immunophenotypes in renal transplant patients
Yazar: MEDİHA ÇAVUŞOĞLU
Danışman: PROF. DR. ALAATTİN YILDIZ
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Dahili Tıp Bilimleri Bölümü / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Nefroloji = Nephrology
Dizin: Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Böbrek nakli = Kidney transplantation ; Böbrek nakli = Kidney transplantation ; Fenotip = Phenotype ; Gref yaşaması = Graft survival ; Kalsinörin = Calcineurin ; Tedavi = Treatment ; İmmünosupresif ajanlar = Immunosuppressive agents ; İmmünosüpresyon = Immunosuppression

Özet:
Giriş ve Amaç: Kısa dönem graft sağkalım oranlarında belirgin iyileşme sağlandıktan sonra, renal transplantasyon alanındaki yeni hedef grafta karşı tolerans geliştirilerek uzun dönem sağkalımını artırmak olmuştur. Regulatuar T hücrelerinin (Treg) artırılması toleransı indükleyen mekanizmalardan biridir. Çalışmamızın amacı kalsinörin inhibitörlerinden (KNİ) m-TOR (mammalian target of rapamycin) inhibitörlerine geçişin periferik Treg oranları ve serum sitokin düzeyleri üzerine olan etkisini araştırmaktır. 
Materyal ve metod: Çalışmaya KNİ kullanan, stabil graft fonksiyonu ve düşük immünolojik riski olan, 30 renal transplantasyonlu hasta dahil edildi. Hastaların 19'u erkek (%63.3), 11'i kadındı (%36.7). Yaş ortalaması 40.8±12 yıl,  posttransplant geçen süre ortalama 33.5±18 aydı. On dört hastada KNİ'den everolimusa geçildi, 16'sı kontrol grubu olarak KNİ'ye devam etti. Başlangıçta ve 3. ayda periferik Treg (CD4+CD25highCD127low/-) oranları ve serum sitokin düzeyleri (IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17, TNFα, IFNγ) flow sitometrik yöntemle ölçüldü. 
Bulgular: İki grubun bazal Treg oranları, serum sitokin düzeyleri ve biyokimyasal parametreleri arasında anlamlı fark bulunmadı. Everolimus grubunda 3. ayda Treg oranında bazale göre anlamlı bir artış (%1.12±0.19, %5.67±1.32; p<0.001) saptanırken, KNİ grubunda anlamlı bir değişiklik olmadı (%1.18±0.16, %1.39±0.09; p=0.144). Ayrıca everolimus grubunda serum IL-17A ve IL-8 düzeylerinde bazale göre anlamlı bir düşme saptandı (sırasıyla p=0.023 ve p=0.045). IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, TNFα ve IFNγ düzeylerinde ise değişiklik saptanmadı.
Sonuç: m-TOR inhibitörleri, regulatuar T hücrelerinde artışa yol açarak immüntolerans gelişimine olumlu etki yapabilir. İnflamatuar yanıt m-TOR inhibitörü dönüşümü sonrası azalmaktadır.  
Anahtar kelimeler: Renal transplantasyon, immüntolerans, regulatuar T hücreleri, kalsinörin inhibitörleri, m-TOR inhibitörleri

Abstract:
Background: After the improvements in short-term renal allograft survival rates, the main goal in transplantation has been achieving immunotolerance to the graft which will improve long-term outcomes. Enhancing regulatory T cells (Tregs) is known to induce tolerance. We aim to compare Treg ratios and serum cytokine levels of patients converted from CNIs (calcineurin inhibitors) to m-TOR (mammalian target of rapamycin) inhibitors. 
Methods:  Thirty CNI-treated renal transplant recipients with stable graft functions and low immunologic risk were included in the study; 19 were male (63.3%), 11 were female (36.7%). Mean age and posttransplant time were 40.8±12 years and 33.5±18  months, respectively.  Fourteen patients were converted to everolimus, 16 patients served as control group and continued CNIs. We compared the baseline and 3rd month results of peripheric Treg (CD4+CD25highCD127low/-) ratios and serum levels of cytokines (IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17, TNFα, IFNγ) by flow cytometry. 
Results: No significant difference in Treg ratios, serum cytokine levels or other biochemical parameters between groups were present at the baseline. Treg ratios significantly increased in the everolimus group at 3rd month (1.12%±0.19 vs. 5.67%±1.32; p<0.001) whereas there was no significant difference in the CNI group (1.18%±0.16 vs. 1.39%±0.09; p=0.144). Patients on everolimus had lower serum IL-17A and IL-8 levels than baseline  (p=0.023 and p=0.045, respectively) whereas IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, TNFα and IFNγ levels did not change. 
Conclusions: m-TOR inhibitors may facilititate immunologic tolerance to the graft by increasing Treg ratios. After conversion to m-TOR inhibitors, inflammatory  response is decreasing. 
Keywords: Renal transplantation, immunotolerance, regulatory T cells, calcineurin inhibitors, m-TOR inhibitors