Sefiksimin düşük çözünürlük ve permeabilitesinin siklodekstrin kompleksleri kullanılarak artırılması üzerine çalışmalar
Studies for enhancing poor solubility and permeability of cefixime using cyclodextrin complexation
Yazar: NURTEN ÇELEN
Danışman: PROF. DR. SEMA ÇALIŞ
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2015
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antibiyotikler = Antibiotics ; Antienfektif ajanlar = Anti infective agents ; Biyolojik yararlılık = Biological availability ; Sefalosporinler = Cephalosporins ; Siklodekstrinler = Cyclodextrins ; İlaçlar = Drugs ; İlaçlar-araştırma safhasında = Drugs-investigational

Özet:
Sefiksim(SEF), üçüncü jenerasyon sefalosporin grubuna dahil olan geniş spektrumlu bir antibiyotiktir ve oral biyoyararlanımı % 40'tır. Siklodekstrinlerin (CD) suda çözünürlüğü düşük ilaçlarla etkileşerek bu ilaçların çözünürlüğünde artış sağlama özellikleri vardır. Ayrıca CD kompleksleşmesinin suda çözünürlüğü düşük ilaçların oral biyoyararlanımlarını da artırdıkları bilinmektedir. Bu nedenle, bu çalışmada SEF'in sudaki çözünürlüğünü, permeabilitesini ve dolayısıyla oral biyoyararlanımını artırmak amacı ile SEF içeren CD komplekslerinin hazırlanması ve bunların toz ve tablet formunda çözünme profillerinin tespiti amaçlanmıştır. Bu çalışmada beş farklı siklodekstrin türevi kullanılarak yapılan faz çözünürlük çalışmalarını takiben, iki farklı hazırlama yöntemi olan yoğurma ve çöktürme/dondurarak kurutma yöntemleri ile SEF:CD inklüzyon kompleksleri hazırlanmış ve fizikokimyasal karakterizasyonları gerçekleştirilmiştir. Yapılan çalışmalar optimum sonuçların yoğurma yöntemi ve HP-β-CD ile elde edildiğini göstermiştir. Yoğurma yöntemi ile hazırlanan SEF:HP-β-CD ve SEF:M-β-CD kompleksi ile tablet formülasyonu geliştirilmiş ve hem tablet formülasyonu hem de inklüzyon kompleksleri için çözünme testi yapılmıştır. Çözünme deneyleri de CD kompleksleşmesinin, çözünürlüğü anlamlı ölçüde artırdığını göstermiştir. SEF ve SEF:CD kompleksleri için Caco-2 hücreler ile yapılan permeasyon çalışmaları, SEF'in in vitro permeasyonunun CD kompleksleşmesi ile artığını ve CD kompleksleşmesinin SEF'in sınırlı oral biyoyararlanımının artırılması için umut vaad eden bir çözüm olduğunu göstermektedir. Çözünme ve permeabilite çalışmaları da HP-β-CD ve yoğurma yönteminin en iyi veriler verdiğini destekler yönde bulunmuştur.

Abstract:
Cefixime(SEF) is a wide spectrum antibiotic that is included in the third generation cephalosporins group.  Its oral bioavailability is reported to be 40 %. Cyclodextrins have the ability to interact with poorly water-soluble drugs resulting  an increase in their apparent water solubility. It is also known that cyclodextrin complexation enhances oral bioavailability of poorly soluble drugs. Thus, it was aimed to design and develop cyclodextrin complexes containing SEF to improve aqueous solubility, permeability and oral bioavailability. In this study, using five different cyclodextrin derivatives, SEF's inclusion complexes were prepared by two different preparation  methods which are kneading and coprecipitation/colyophilisation methods and resulting complexes then physicochemically characterized. Studies showed that the optimum results were obtained by kneading method and HP-β-CD. Tablet formulations were developed using SEF: HP-β-CD and SEF: M-β-CD kneaded complex and dissolution studies were carried out for both inclusion complexes and tablet formulations. Results of the dissolution studies also showed that complexation with cyclodextrins increased SEF dissolution rates significantly. In vitro permeability studies for SEF and SEF:CD inclusion complexes using Caco-2 cell culture model, indicates that cyclodextrin complexation also helps improve in vitro permeation of SEF increasing the drug's apparent permeability constant. Thus, it seems to be a promising solution for improving SEF's poor oral bioavailability. Both dissolution and phase solubility studies appear to confirm that among CD derivatives HP-β-CD and among complexation methods kneading method yield optimum data for cefixime.