Reboksetin'in streptozotosin ile diyabet oluşturulmuş sıçanlardaki antihiperaljezik ve antiallodinik etkileri ve altta yatan mekanizmaların farmakolojik ve morfometrik yöntemler kullanılarak araştırılması
The antihyperalgesic and antiallodynic effects of reboxetine in streptozotocin induced diabetic rats and investigating the underlying mechanisms using pharmacological and morphometric methods
Yazar: NAZLI TURAN YÜCEL
Danışman: DOÇ. DR. ÖZGÜR DEVRİM CAN ; DOÇ. DR. ÜMİDE DEMİR ÖZKAY
Anadolu Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2019
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Allodini = Allodynia ; Diabetes mellitus-deneysel = Diabetes mellitus-experimental ; Ganglion = Ganglia ; Ganglion kistleri = Ganglion cysts ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Hiperestezi = Hyperesthesia ; Reboksetin = Reboxetine ; Streptozotosin = Streptozotocin

Özet:
Bu tez çalışmasında güçlü ve seçici bir noradrenalin gerialım inhibitörü olan reboksetin'in deneysel diyabet oluşturulmuş sıçanların plazma glukoz seviyeleri ve bu hayvanlarda gelişen hiperaljezi ve allodini yanıtları üzerine etkinliği araştırılmıştır.
Reboksetin'in (8 ve 16 mg.kg-1) 7 ve 14 günlük uygulamaları diyabetik sıçanların plazma glukoz seviyelerinde anlamlı bir değişikliğe neden olmamıştır. Nöropatik ağrıyı değerlendirmek üzere yapılan Randall-Selitto (mekanik hiperaljezi), dinamik plantar (mekanik allodini), Hargreaves (termal hiperaljezi) ve ılık plaka (termal allodini) testlerinin sonuçları, reboksetin tedavisinin diyabet kaynaklı hiperaljezi ve allodini yanıtlarını referans ilaç pregabalin ile kıyaslanabilir ölçüde düzelttiğini ortaya koymuştur. Mekanizma aydınlatmaya yönelik olarak yapılan fentolamin, metoprolol, SR 5923A ve atropin uygulamaları reboksetin'in söz konusu etkilerini değiştirmezken; α-metil-para-tirozin metil ester, propranolol, ICI 118,551, SCH 23390, sülpirid ve naltrindol uygulamaları bu etkileri önemli ölçüde ortadan kaldırmıştır. Bu bulgular, reboksetin'in antihiperaljezik ve antiallodinik etkilerinin katekolaminerjik sistem, β2-adrenoseptörler, D1, D2/D3-dopaminerjik reseptörler ve δ-opioid reseptörler aracılığı ile gerçekleştiğine işaret etmiştir. Diğer yandan, reboksetin uygulamaları, diyabetik sıçanlarda dorsal kök gangliyonu nöronlarının morfolojilerinde anlamlı bir değişikliğe neden olmamıştır.
Bu çalışmada elde edilen preklinik bulgular, reboksetin'in diyabete bağlı nöropatik ağrının tedavisinde önemli bir potansiyele sahip olduğuna işaret etmektedir.

Anahtar Sözcükler: Allodini, Dorsal kök gangliyonu, Hiperaljezi, Reboksetin

Abstract:
In this study, the effects of reboxetine, a potent and selective noradrenaline reuptake inhibitor, were investigated on the plasma glucose levels and hyperalgesia and allodynia responses of diabetic rats with experimental diabetes. 
Reboxetine administations for 7 and 14 days (8 and 16 mg.kg-1) did not cause any significant change in the plasma glucose levels of diabetic rats. The results of Randall-Selitto (mechanical hyperalgesia), dynamic plantar (mechanical allodynia), Hargreaves (thermal hyperalgesia) and warm plate (thermal allodynia) tests, performed to evaluate neuropathic pain, showed that reboxetine treatment improves diabetes-induced hyperalgesia and allodynia responses, which was comparable to reference drug pregabalin. Treatments of animals with phentolamine, metoprolol, SR 5923A and atropine for clarifying the underlying mechanisms did not alter; while a-methyl-para-tyrosine methyl ester, propranolol, ICI 118,551, SCH 23390, sulpiride and naltrindol pretreatments significantly reversed the presented effects of reboxetine. These findings pointed out that the antihyperalgesic and antiallodynic effects of reboxetine were mediated by the participation of catecholaminergic system, β2-adrenoceptors, D1, D2/D3-dopaminergic receptors and δ-opioid receptors. On the other hand, reboxetine administration did not cause a significant difference in the morphology of dorsal root ganglion neurons in diabetic rats.
These preclinical findings of this study indicate that this drug has a great potential in the treatment of diabetes-induced neuropathic pain.


Keywords: Allodynia, Dorsal root ganglion, Hyperalgesia, Reboxetine