Sıçanlarda deneysel spinal kord hasarı modelinde kronik tadalafil tedavisinin korpus kavernozum fonksiyonu üzerine etkileri /
Yazar: SERDAR TOKSÖZ
Danışman: PROF. DR. ÇETİN LEVENT PEŞKİRCİOĞLU ; PROF. DR. ŞABAN REMZİ ERDEM
Başkent Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Üroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2012
Konu: Üroloji = Urology

Özet:
Erektil disfonksiyon, cinsel birleşme için gerekli olan penil ereksiyona ulaşmakta ve sürdürmekte yetersizlik olarak tanımlanır. Penil ereksiyon, penil arteryel kan akımında artma, sinüzoidal düz kaslarda gevşeme, venöz dönüşte azalma ile karakterize, sinir sistemiyle lokal faktörlerin etkileşimi sonucu gelişen hemodinamik bir olaydır. Bu çalışmada, sıçanlarda deneysel spinal kord transeksiyonu oluşturulmasını takiben korpus kavernozumdaki işlevsel değişiklikleri ve spinal kord transeksiyonu sonrası kronik oral tadalafil tedavisinin erektil doku üzerindeki farmakolojik etkilerinin açıklanması hedeflendi. Çalışmaya 30 adet genç erişkin, erkek Spraque-Dawley sıçan dahil edildi. Deney hayvanları, 6'şarlı olarak 5 gruba ayrıldı: Gruplar 1. Kontrol, 2. Kontrol cerrahi (sham), 3. Tadalafil, 4. Deneysel spinal kord transeksiyonu (SKT), 5. Spinal kord transeksiyonu + Tadalafil (SKT+Td) olarak belirlendi. Deneysel Spinal Kord Transeksiyon (SKT) Sıçan Modeli: Deney hayvanlarında, anestezi altında T7-T10 arasına dorsal orta hat cilt insizyonuyla girilip, T8-T9 spinal prosesler ve laminaların uzaklaştırılmasının ardından, medulla spinalise bistüri ile tam kat kesi uygulandı. Oral Yoldan Tadalafil Verilen Spinal Kord Transeksiyon (SKT+Td) Sıçan Modeli: Spinal kord transeksiyonu yapılan deney hayvanlarına 4 hafta boyunca 5 mg /kg oral tadalafil verilip sonra en bloc penis eksizyonu uygulanarak elde edilen kavernöz dokular çeşitli biyoaktif ajanlara ve elektriksel alan uyarımına (EAU) maruz bırakılarak verdiği kasılma-gevşeme gibi izometrik gerim değişiklikleri araştırıldı.
Gruplar arasında fenilefrin konsantrasyon-kasılma yanıtları farklılık göstermedi. Ancak, tüm gruplarda nitrik oksit yolağının sorgulanması amacı ile uygulanan nitrik oksit sentaz inhibitörü L-NAME ve guanilat siklaz inhibitörü ODQ ile inkübasyon sonrasında, fenilefrin 10-4 M ile ön kasılma için oluşturulan kasılma yanıtları anlamlı olarak azaldı. SKT grubunda, asetilkolin ile 10-5 M dozda elde edilen gevşeme yanıtları SKT+Td ve diğer gruplara göre anlamlı olarak azaldı. Tadalafil grubunda, asetilkolin gevşeme yanıtları kontrol grubuna göre belirgin olarak arttı. Tadalafil, fosfodiesteraz-5 enzimini inhibe edip ortamdaki cGMP konsantrasyonunu yükselterek gevşeme yanıtlarının artmasını sağlar. SKT grubunda sodyum nitroprussid 10-4 M konsantrasyonda diğer gruplara göre anlamlı olarak daha az gevşeme oluşturdu. Bazal ve prekontrakte durumdaki kavernöz doku preparatlarında EAU ile oluşan
iv
gevşemelerde, SKT ve SKT+Td grupları arasında yapılan ikili karşılaştırmada SKT+Td grubunun daha fazla gevşeme yanıtı verdiği saptandı. Bu çalışma, spinal kord hasarına bağlı erektil disfonksiyonda kronik tadalafil kullanımının NO/cGMP yolağını etkileyerek, ereksiyonu sağlayan gevşeme yanıtlarını koruduğunu göstermiş aynı zamanda kavernöz dokuda kalıcı hasar oluşumunun önüne geçilmesi ve hastanın cinsel rehabilitasyonunun sağlanması açısından kronik tadalafil tedavisinin etkili olduğunu ortaya koymuştur.

Abstract:
Erectile dysfunction is defined, as the inability to achieve and maintain penile erection necessary for sexual intercourse. Penile erection is a hemodynamic process occuring by the interaction of nervous system and local factors, which is characterized by an increase in penile arterial blood flow, sinusoidal smooth muscle relaxation and decrease in venous return. The aim of this study is to reveal functional changes of the corpus cavernosum and the pharmacologic effects of chronic oral treatment of tadalafil on the erectile tissue in experimentally spinal cord injured rats. Thirty young adult, male Sprague-Dawley rats, were divided into 5 groups. Groups; 1) Control, 2) Control surgery (Sham), 3) Tadalafil, 4) Experimental spinal cord transection (SCT), 5) Spinal cord transection + Tadalafil (SCT + Td). Experimental Spinal Cord Transection (SCT) Rat Model: A dorsal midline incision between T7-10 is made and T8-9 spinal processes and laminates were removed than a full-thickness incision was performed to the spinal cord. Oral Tadalafil and Spinal Cord Transection (SCT + Td) Rat Model: The rats in this group after performed SCT received 5 mg / kg oral tadalafil for 4 weeks. After this period, penile cavernous tissue was obtained to observe the alterations in response to bioactive agents and electrical field stimulation. There was no difference in contractile response to phenylephrine between the groups. Contractile response 10-4 M phenylephrine significantly decreased in all groups after the incubation of L-NAME and ODQ. The relaxation achieved by 10-5 M acetylcholine significantly decreased in SCT group compared to SCT + Td and other groups. The relaxation response to acetylcholine increased significantly in tadalafil group compared to control group. Tadalafil, provides enhanced relaxation responses to sodium nitroprusside environment by increasing the concentration of cGMP by inhibiting phosphodiesterase 5 enzyme. Sodium nitroprusside in concentration of 10-4 M counted significantly less relaxation in SCT group according to other groups. SCT +Td group resulted with a higher relaxation in response to electrical field stimulation among other groups. When paired comparisons were made between basal and contracted cavernosal tissue preperations of SCT and SCT + Td groups.
The study is promising in showing that chronic tadalafil use in erectile dysfunction due to spinal cord injury preserves the relaxation responses responsible for erection via NO/cGMP
vi
pathway. Besides chronic tadalafil administration is effective in penile rehabilitation and prevent of permanent injury in cavernosal tissue.