Hidroksiapatit tabletlerden kontrollü ilaç salınımının incelenmesi
Investigation of controlled drug release                                              from hydroxyapatite tablets
Yazar: ÖZGE ULU
Danışman: PROF. DR. MUALLA ÖNER
Yıldız Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2015
Konu: Kimya Mühendisliği = Chemical Engineering

Özet:
Bilimin öncü alanlarından biri olan kontrollü ilaç salım sistemleri, farmasötik bileşiğin insanlar ve hayvanlardaki terapötik etkisinin kontrollü bir şekilde sağlanması amacıyla kullanılmaktadır. Bu çalışmanın amacı, deney ortamında gerçekleştirilen Hidroksiapatit (HAP)/Hidroksipropil metilselüloz (HPMC)/Mikrokristalin selüloz (MCC)  karışımındaki biyobozunur tabletten sefazolin sodyumun, kontrollü bir şekilde salınmasının formüle ve karakterize edilmesidir. İlaç etken maddesi olarak sefazolin sodyum antibiyotiği kullanılmıştır. Sefazolin sodyum kemik iliği iltihabı, yumuşak-doku enfeksiyonları ve cerrahi işlemler sonrası enfeksiyon oluşmasını engellemek için bölgesel olarak kullanılması istenilmektedir. Geleneksel yöntemlerle kullanıldığında ise düşük verimlilik göstermektedir. Bu nedenle, antibiyotik yüklü biyobozunur ilaç salım sistemlerinin kullanılması sadece kemik ve iskelet dokusunda bölgesel konsantrasyon artışını engellemekle kalmaz, aynı zaman da hastanede yatarak müdahaleyi ve parenteral uygulamaları da azaltmaktadır.
Bu çalışmada, kontrollü ilaç salım sistemi olarak HAP, hidrofilik polimer HPMC ile hidrofobik polimer MCC kullanılmıştır. HAP, birçok klinik çalışmalarda kullanımı oldukça geniş olan, diş ve ortopedi de kusurlu kemik dokusunun onarımında kullanılan yüksek biyouyumlu ve biyoaktif bir biyoseramiktir. Üretimlerinin kolay olmasından dolayı sıklıkla kullanılan hidrofilik matrikslerden biri olan HPMC, bu çalışma da salımın uzatılmasını sağlamak amacıyla kullanılmıştır. Hazırlanan bütün formülasyolarda sefazolin sodyum miktarı sabit tutulmuştur. Ancak, tablet içerisindeki HAP ile polimer miktarları değiştirilerek çeşitli formülasyonlar hazırlanmıştır. Yavaş salım HPMC miktarı %27,5 olduğunda gözlenmiştir. Kullanılan maddelerin kuru olarak karıştırılıp doğrudan basılması ile hazırlanan tabletlerde, %HAP miktarındaki değişikliklerin salım hızında önemli bir değişiklik oluşturmadığı gözlenmiştir. HAP'ın salım hızına olan etkisini arttırmak için yaş granülasyon yöntemi kullanılmıştır. Yaş granülasyon yöntemi ile hem ilaç salım hızı yavaşlatılmış hem de ani salım engellenmiştir. HPMC katkılı tabletlerden sefazolin sodyumun salım mekanizması Peppas eşitliği dikkate alınarak incelenmiştir. Tabletlerin kinetik davranışları, şişebilme özelliğine sahip matriks yapılara benzer olarak Fick yasasına uymayan salım davranışı göstermiştir. Eşitlikten elde edilen "n" değerinin 0,46 ile 0,80 aralığında belirlenmesi, matrikslerde normal olmayan taşınımın difüzyon, erozyon ve şişme ile ilişkili olduğunu göstermiştir.

Abstract:
Controlled drug delivery systems (CDDS) are one of the frontier areas of science and used for administration of a pharmaceutical compound in a controlled manner to achieve a therapeutic effect in humans or animals. The objectives of the present study was to formulate, characterize, in vitro drug release from blend of Hydroxyapatite (HAP)/ Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)/Microcrystalline cellulose (MCC) biodegradable tablet loaded with cefazolin sodium to achieve the controlled drug release system. Cefazolin sodium is an antibiotic, used as a pharmaceutical active substance. It shows limited effectiveness when used with conventional applications. Local delivery of cefazolin is desired in conditions such as osteomyelitis, soft-tissue infection and for prevention of post-surgical infections. Therefore, the placement of an antibiotic containing biodegradable drug delivery system do not only provide high sustained concentrations locally in the bone and skeletal tissue, but also decreased hospitalization, and avoidance of parenteral administration. 
In this work, HAP, hydrophilic polymer HPMC and hydrophobic biopolymer MCC were used for controlled drug delivery system. HAPwhich is highly biocompatible and bioactive bioceramic has been widely used in various clinical applications for repairing bone defects in dental and orthopedic sites. Hydrophilic matrices are most widely used because of its simplicity in manufacture. In this work the hydrophilic polymer, hydroxypropyl methylcellulose is used for extended release formulations. The amount of cefazolin sodium was kept constant in all formulations. However, various formulations were prepared by changing the amounts of polymers and HAP in the tablets. Slow drug dissolution was obtained when 27.5% w/w of HPMC was present in the tablet formulation.  It was observed that the amount of HAP creates non-significant changes on the releasing rate while tablets were prepared by direct pressing of the dry mixtures. To increase to effect of HAP on drug release, the method of wet granulation was used. The releasing rate was decreased and the burst effect was retarded by using wet granulation method. The drug release mechanism of cefazolin sodium from HPMC added tablets was described by Pappas's equation. The kinetic behavior of all tablets' formulations indicated a non-Fickian release which is parallel to the swelling featured matrix structure. The "n" values obtained from equation for matrices were between 0.46 to 0.80, indicating an anomalous behavior corresponding to diffusion, erosion and swelling mechanism.