Yeni bazı benzimidazol türevlerinin sentez, yapı aydınlatılması, antimikrobiyal ve antioksidan aktivitelerinin incelenmesi
Synthesis, structure elucidation and antimicrobial and antioxidant activity evaluation of some novel benzimidazole derivatives
Yazar: FATMA SÖZÜDÖNMEZ
Danışman: DOÇ. DR. CANAN KUŞ
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2008
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Bu tez çalışmasında 22 adet orijinal bileşik (1f, 3-23) üç farklı bölümde, toplam 10 reaksiyon basamağıyla sentezlenmiştir1) 4-( 5(6)- (nonsübstitüe,- metil, - kloro, - nitro) ve 5,6- dikloro -1H benzimidazol-2-il) benzoik asit (1a-1e) türevlerinin sentezi: sübstitüe-1,2-fenilendiaminlerin, 4-karboksibenzaldehitin Na2S2O5 katım ürünü ile DMF içinde reaksiyonu sonucu 4-(sübstitüe-1H-benzimidazol-2-il)benzoik asit türevleri elde edildi (1a-1e). Sentezlenen bileşikler (1a-1e) SOCl2 ile reaksiyona sokuldu2) 4-[ 5- kloro-1-(4- fluorobenzil)-1H- benzimidazol-2-il] benzoik asit (1f bileşiğinin sentezi: 2,5-dikloronitrobenzen'in p-fluorobenzilamin ile nükleofilik sübstitüsyon reaksiyonu sonucunda 4-kloro-N-(4-fluorobenzil)-2-nitroanilin elde edildi. Bu bileşiğin Zn/HCl ile etanol içinde redüksiyonu sonucu 4-kloro-N1-(4-fluorobenzil)benzen-1,2-diamin bileşiği sentezlendi. Bu aromatik o-fenilendiamin'in 4-karboksibenzaldehitin Na2S2O5 katım ürünü ile DMF içinde kondensasyonu sonucunda 4-[5-kloro-1-(4-fluorobenzil)-1H-benzimidazol-2-il] benzoik asit (1f) bileşiği sentezlendi3) 5(6)- (nonsubstitüe, -metil, kloro, -nitro), 5,6 dikloro 2-{4-[(4 - sübstitüe?piperazin/piperidin-1-il)karbonil]fenil}-1H- benzimidazol (3-23) türevlerinin sentezi:Açilasyn ürünlerinin uygun aminler ile (N-metilpiperazin, p-fluorofenilpiperazin, o-metoksifenilpiperazin ve piperidin) dehidrohalojenasyonu sonucunda karboksamido benzimidazol türevi sonuç bileşiklerine (3-23) ulaşıldı Sentezlenen bileşiklerin saflık kontrolleri erime noktası ve İTK ile tayin edildikten sonra ve yapıları elementel analiz, 1H-NMR, 13C-NMR (3, 23), Mass (ESI+) ve Infrared spektral verileriyle kanıtlanmıştır.Sentezi yapılan türevlerin S. aureus, MRSA, C. albicans, C. albicans, C. krusei, C. glabrata'ya karşı in vitro antimikrobiyal etkileri Tüp Dilüsyon yöntemi kullanılarak test edilmiştir. Bileşik 12 S. aureus ve MRSA'ya karşı 6.25 g/mL MİK değeri ile en iyi antibakteriyel aktiviteyi göstermiştir. Bileşik 11 C. albicans'a karşı flukonazole yakın antifungal aktivite göstermiştir (MİK= 3.12 ? g/mL). Bileşiklerden 5,6,10,11 ve 23 C. krusei'ye karşı (MİK= 3.12 ? g/mL) flukonazolden (MİK= 6.25 ? g/mL) daha iyi antifungal etki göstermiştir. Bileşik 5 in 1-(p-fluorobenzil) sübstitüe analoğu olan bileşik 23 25 ? g/mL MİK değeri ile S. aureus ve MRSA'ya karşı bileşik 5 den (MİK > 100 ? g/mL) daha iyi antibakteriyel etki gösterirken; benzer şekilde bileşik 23 Candida sp.lere karşı (MİK= 3.12 and 6.25 ? g/mL) bileşik 5 den (MİK= 6.25 and 12.5 ? g/mL), daha etkili türev olarak bulunmuştur.Sonuç bileşiklerin antioksidan özellikleri, in vitro olarak, DPPH ile etkileşim, süperoksid radikalinin süpürülmesi ve mikrozomal NADPH-bağımlı lipid peroksidasyon inhibisyonu ile araştırılmıştır. p-Fluoro ya da 2-metoksifenilpiperazin türevleri süperoksid anyon radikal oluşumunu göreceli olarak indüklerken, metil piperazin ve piperidin taşıyan türevlerle farklı düzeylerde olmak üzere genel bir inhibisyon gözlenmiştir. 1-p-Fluorobenzil sübstitüe türev (23) en yüksek lipid peroksidasyon inhibisyonu (% 83) gösterirken nonsübstitüe analoğu (5) ise % 57 oranında inhibisyona neden olmuştur.

Abstract:
In this study, 22 original compounds (1a-1e) were synthesized in three different parts in a total of 10 reaction steps1) Synthesis of 4-(5(6)- (nonsubstituted, - methyl, - chloro, - nitro) ve 5,6 dichloro -1H-benzimidazole-2-yl) benzoic acid (1a-1e) derivatives:The reaction of substituted-1,2-phenylendiamines with the sodium bisulfite adduct of 4-carboxybenzaldehyde in DMF gave 4-(substituted-1H-benzimidazole-2-yl) benzoic acid derivatives (1a-1e). Compounds (1a-1e) were converted to acyl chlorides with SOCl2.2) Synthesis of 4-[5- chloro-1-(4- fluorobenzyl)-1H- benzimidazole-2-yl benzoic acid (1f) The nucleophilic substitution of 2,5-dichloronitrobenzen with p-fluorobenzylamine gave 4-chloro-N-(4-fluorobenzyl)-2-nitroaniline. Its reduction with Zn/HCl produced 4-chloro-N1-(4-fluorobenzyl)benzene-1,2-diamine. Condensation of this aromatic o-phenylenediamine with sodium bisulfite adduct of 4-carboxybenzaldehyde in DMF gave 4-[5-chloro-1-(4-fluorobenzyl)-1H-benzimidazole-2-yl]benzoic acid (1f3) Synthesis of 5(6)-(nonsubstituted, -methyl, -chloro, -nitro), 5,6 dichloro- 2-{4-[(4-substituted-piperazine/piperidine-1-yl)carbonyl]phenyl}-1H benzimidazole (3-23) derivatives:Dehydrohalogenation between the corresponding acyl chlorides (6-10) and amines (N-methylpiperazine, p-fluorophenylpiperazine, o-methoxyphenylpiperazine and piperidine) gave the required benzimidazole carboxyamides (3-23The purity of the synthesized compounds were controlled by melting points and TLC and structures of these compounds were elucidated with their elemental analysis, 1H-NMR, 13C-NMR (for 3, 23), Mass (ESI+) and Infrared spectral dataThe in vitro antimicrobial effects of the compounds synthesized were evaluated against Staphylococcus aureus ATCC 25923, MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus, clinical isolate), and antifungal activity against Candida albicans ATCC 10231, Candida krusei ATCC 6258, Candida glabrata clinical isolate by tube dilution method. Compound 12 exhibited the best antibacterial activity against both S. aureus and MRSA MIC value of 6.25 ? g/mL. Compound 11 has the best antifungal activity against C. albicans similar to fluconazole (MIC= 3.12 ? g/mL). Compounds 5,6,10,11 and 23 exhibited better antifungal activity (MIC= 3.12 ? g/mL) against C. krusei than fluconazole (MIC = 6.25 ? g/mL). Compound 23 which is 1-(p-fluorobenzyl) substituted analog of 5 has better antibacterial activity (MIC = 25 ? g/mL) against both S. aureus and MRSA than 5 (MIC > 100 ? g/mL). Similarly, 23 more effective against Candida sp. (MIC= 3.12 ? g/mL and 6.25 ? g/mL) than 5 (MIC= 6.25 ? g/mL and 12.5 ? g/mL), so that substitution of 1st position will be important for antimicrobial activity.All the final compounds (3-23) were evaluated by their scavenger effects on 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH) radical, superoxide radical, rat liver microsomal NADPH-dependent lipid peroxidation levels by measuring the formation of 2-thiobarbituric acid reactive substancesThese final compounds had no effect on DPPH radical so data are not shown.The superoxide radical scavenging activities of the compounds were investigated using the xhantine / xhantine oxidase system, and there was no significant activity pattern obtained from this experiment (data are not shown). while N-methylpiperazin and piperidine derivatives showed moderate inhibitory effect on superoxide radical, p-fluorophenylpiperazin and o-methoxyphenylpiperazine derivatives relatively induced the superoxide radical production.