Merkezi yolla uygulanan üridin ve üridin nükleotidlerinin nöroendokrin ve  metabolik etkilerinin araştırılması
Investigation of neuroendocrine and metabolic effects of centrally administered uridine and uridine nucleotides
Yazar: CANSU KOÇ
Danışman: PROF. DR. MEHMET CANSEV
Bursa Uludağ Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Üridin, kan dolaşımında, dokularda ve anne sütünde bulunan önemli bir pirimidin nükleozitidir. Vücutta serbest formda bulunabilen üridin; mono-, di- ve tri-fosfatlı nükleotidlerin, nükleotid şekerlerin (örneğin UDP-glukoz, UDP-galaktoz) ve nükleik asitlerin (RNA ve DNA) yapısına katılarak, glikojen sentezi ile protein ve lipidlerin glikozilasyonunda rol oynar.
Bu çalışmanın amacı, üridin ve türevlerinin MSS üzerinden periferik metabolik ve nöroendokrin sistemler üzerindeki etkilerini incelemek ve bu etkilerde P2Y reseptörlerinin muhtemel rolünü araştırmaktır. Ayrıca hipotalamik çekirdeklerin bu süreçteki rolü de değerlendirildi.
Çalışmada, 4-6 aylık Sprague Dawley türü erkek sıçanlar kullanıldı. Deney gruplarına SF, üridin, UMP, UDP ve UTP intraserebroventriküler yolla uygulandı. P2Y reseptörlerinin rolünü anlamak için antagonist gruplarına P2Y2 reseptör antagonisti ARC-118925XX, P2Y6 reseptör antagonisti MRS2578 ve P2Y14 reseptör antagonisti PPTN hidroklorür verildi. Enjeksiyonlardan sonra belirli aralıklarda kan örnekleri alınarak kan şekeri ölçümleri yapıldı. Uygulamalardan 90 dakika sonra hayvanlar perfüze edildi ve beyin kesitlerinde P2Y2 içeren nöronlarda c-Fos aktivitesi ikili indirekt immünoperoksidaz yöntemi ile incelendi.
Sonuçlara göre; üridin ve UMP, açlık kan şekeri ile leptin, ghrelin, insülin ve glukagon seviyelerinde anlamlı bir değişiklik oluşturmadı. Ancak UDP, açlık kan şekerini ve glukagon düzeylerini yükseltirken, leptin ve insülin seviyelerini düşürdü. PPTN hidroklorür ve MRS2578 uygulamaları, açlık kan şekeri, leptin, insülin ve glukagon seviyelerini artırırken, ghrelin düzeylerini düşürdüğü bulundu. UTP uygulaması ise benzer şekilde açlık kan şekeri, leptin, insülin ve glukagon seviyelerini artırırken, ghrelin seviyelerini azalttı. ARC-118925XX, UTP'nin bu etkilerini kısmen baskıladı.
Bu bulgular, diyabet ve obezite gibi yaygın metabolik hastalıkların mekanizmalarını daha iyi anlamamıza yardımcı olabilir ve pirimidin bileşiklerinin bu hastalıkların tedavisinde potansiyel kullanımına yönelik yeni yaklaşımlara katkı sağlayabilir.

Abstract:
Uridine is a major pyrimidine nucleoside found in human blood circulation, tissues, and breast milk. Uridine can exist in free form within the body and plays roles in physiological functions such as glycogen biosynthesis and protein and lipid glycosylation by incorporating into nucleotides (mono-, di-, and tri-phosphorylated forms), nucleotide sugars (UDP-glucose and UDP-galactose), and nucleic acids (RNA and DNA).
The aim of this study was to investigate the potential metabolic and neuroendocrine effects of uridine and its nucleotides in the periphery via the central nervous system, the possible mechanisms involving P2Y receptor signaling in these effects, and the role of hypothalamic nuclei.
For this purpose, 4-6-month-old male Sprague Dawley rats were used in the study. Saline, uridine, UMP, UDP, and UTP were administered intracerebroventricularly to the experimental animals. In the antagonist groups, P2Y2 receptor antagonist ARC-118925XX, P2Y6 receptor antagonist MRS2578, and P2Y14 receptor antagonist PPTN hydrochloride were applied. Blood samples were collected at specific time intervals after the injections, and blood glucose levels were measured. Ninety minutes after the injections, the animals were perfused, and brain sections were analyzed for c-Fos labeling in P2Y2-containing neurons using a double indirect immunoperoxidase method.
As a result, uridine and UMP did not show any significant effect on fasting blood glucose and levels of leptin, ghrelin, insulin, or glucagon. However, UDP increased fasting blood glucose and glucagon levels while reducing leptin and insulin levels, with no significant effect observed on glucagon. PPTN hydrochloride and MRS2578 increased fasting blood glucose, leptin, insulin, and glucagon levels, while reducing ghrelin levels. Similarly, UTP increased fasting blood glucose, leptin, insulin, and glucagon levels but decreased ghrelin levels. ARC-118925XX partially inhibited these effects of UTP.
These findings may contribute to understanding the pathophysiology of common metabolic disorders such as diabetes and obesity and support the potential use of pyrimidine compounds for the treatment of these diseases.