Kawasaki hastalığının epidemiyolojik karakteristiği, sorumlu genlerin tüm ekzom ve genom dizileme yöntemleriyle tespit edilmesi
Epidemiological Characteristics of Kawasaki Disease, Determination of Responsible Genes by Whole Exome Sequencing Methods
Yazar: YUSUF ZİYA VARLI
Danışman: DOÇ. DR. KAZIM ÖZTARHAN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Kanuni Sultan Süleyman Eğitim ve Araştırma  Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Anevrizma = Aneurysm ; Dizi analizi = Sequence analysis ; Genler = Genes ; Genom = Genome ; Kan damarları = Blood vessels ; Koroner anevrizma = Coronary aneurysm ; Koroner damarlar = Coronary vessels ; İmmünoglobülinler = Immunoglobulins ; İnflamasyon = Inflammation

Özet:
Amaç: Kawasaki hastalığı (KH), akut ateşli sistemik bir vaskülit olup çocuklarda koroner arter anevrizmasının (KAA) en sık nedenidir. Araştırmacılar hızla gelişen moleküler genetik sayesinde farklı ülkelerde genom boyu ilişkilendirme çalışmalarıyla (GWAS) hastalığa yatkınlık, komplikasyon gelişimi ve tedaviye dirençle ilgili çeşitli varyasyonlar saptamışlardır. Bu araştırma, serimizde KH'nin klinik sonuçlarını analiz etmeyi ve klinik ile ilişkili genetik varyantların popülasyonumuzdaki durumu hakkında fikir edinmeyi amaçlar.
Gereç ve Yöntem: KH tanılı hastaların demografik verileri, klinik, laboratuvar ve ekokardiyografik bulguları değerlendirilerek istatistiksel analizler yapıldı. Randomize oluşturulan alt gruptan kan örnekleri alındı. Hastalığa yatkınlık, KAA gelişimi ve intravenöz immunglobulin (IVIG) direnciyle ilişkilendirilen gen lokuslarındaki varyantlar ile birlikte diğer nadir varyantlar ekzom dizileme yöntemi ile incelendi.
Bulgular: Hastanemizde 2010–2019 yılları arasında 259 hasta (erkek/kız: 1,67) KH nedeniyle tedavi edildi. En sık başvuru şubat ayındaydı. Tanı kriterlerine göre oral mukozal değişikliklere en sık rastlanırken (%79,5),  servikal lenfadenopati görece en nadirdi (%47,9). KAA gelişimi %11,6, IVIG direnci %21,6 oranında saptandı. IVIG dirençli grupta anevrizma sıklığının anlamlı ölçüde arttığı görüldü (p: <0,001). 97 vakanın tüm ekzom dizilemesiyle; FCGR2A, CASP3, BLK, ITPKC, CD40 ve immünite ilişkili diğer genlere ait bazı varyant sıklıkları topluma göre anlamlı farklılık gösterdi. Ayrıca  yeni nadir varyantlar da saptandı.
Sonuç: Ülkemizdeki KH tanılı hastalar koroner komplikasyon gelişimi açısından yüksek riske sahiptir. Tedavi direnci ve KAA gelişimi açısından tipik ve atipik (inkomplet) KH arasında anlamlı bir fark görülmemiştir. IVIG direnci özellikle infantlarda sık gözlenir. IVIG'e direnç durumunda koroner komplikasyon ihtimali artmaktadır. Düzensiz immün yanıta bağlı artmış inflamasyon sonucu geliştiği düşünülen KH için tanımlanan genetik varyantlar hastalığın en çok görüldüğü Asya topluluklarında geniş kohortlarda tespit edilmiştir. Çalışmamız KH'ye genetik yatkınlık hakkında Türkiye'de yapılan ilk araştırmadır. Saptadığımız nadir varyantlar, popülasyonumuza özgü KH ilişkili yeni gen tayini ve etiyopatogenezi aydınlatmaya yönelik katkılar açısından önem taşımaktadır.

Anahtar kelimeler: intravenöz immunglobulin (IVIG), Kawasaki hastalığı, koroner arter anevrizması, tek nükleotid varyasyonu (SNV), tüm ekzom dizileme (WES)

Abstract:
Objective: Kawasaki disease (KD) is an acute febrile systemic vasculitis and is the most common cause of coronary artery aneurysm (CAA) in children. Due to the rapidly advancing molecular genetics, researchers from different countries have identified several variations related to disease susceptibility, complication development, and resistance  to treatment with genome-wide association studies (GWAS). This research aims to analyze the clinical results of KD in our series and to have an idea about the frequency of these genetic variants in our population.
Methods: Patients with KD were evaluated and statistically analyzed with demographic data, clinical, laboratory and echocardiographic findings. Blood samples were taken from a randomized subgroup. Variants at gene loci associated with disease susceptibility, CAA development, and intravenous immunoglobulin (IVIG) resistance were examined by whole exom sequencing (WES).
Results: Between 2010–2019, 259 patients (male/female: 1,67) were treated for KD  in our hospital. The admissions were mostly in February. Among the diagnostic criteria, changes in lip and oral mucosa were most common (79.5%), and the frequency of cervical lymphadenopathy was relatively rare (47.9%). CAA development and IVIG resistance were 11.6% and 21.6%, respectively. Frequency of aneurysm was significantly increased in IVIG resistant group (p: <0.001). As a result of WES in 97 cases; variant frequencies at FCGR2A, CASP3, BLK, ITPKC, CD40 and other immune-related genes are significant compared to the population. Further, novel rare variants with uncertain significance were identified.
Conclusion: KD patients in our country, in terms of development-related coronary complications, have a higher risk. There was no significant difference between the typical and atypical KD. IVIG resistance is common especially in infants. The probability of coronary complications increases in cases of resistance to IVIG. Genetic variants for the susceptibility to KD, which are assumed to result from increased inflammation due to irregular immune response, have been identified in large cohorts in Asian populations where the disease is most common. This is the first research on genetic susceptibility to KD in Turkey. The rare variants we have found are important for identifying novel genes and/or mutations in KD in our population and clarifying the etiopathogenesis.

Keywords: intravenous immunoglobulin (IVIG), Kawasaki disease, coronary artery aneurysm, single nucleotide variant (SNV), whole exome sequencing (WES)