Beta talasemi major olgularında Luspatercept kullanımının gerçek yaşam verilerinin karma bir çalışma yöntemiyle değerlendirilmesi
Evaluation of real-life efficacy of Luspatercept in beta thalassemia major patients: A mixed-methods study
Yazar: BİLGE KAAN ANUTGAN
Danışman: PROF. DR. YEŞİM AYDINOK
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Hematoloji = Hematology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Kan transfüzyonu = Blood transfusion ; Talasemi = Thalassemia ; Yaşam kalitesi = Quality of life

Özet:
Kan transfüzyonları ve demir şelasyon tedavisi beta talasemi major (β-TM) hastalarında tedavinin temel taşları olmasına rağmen çeşitli sınırlılıklar içermektedir. Son yıllarda TM olgularında, eritropoetik üretimde, terminal eritroid olgunlaşmayı sağlayarak, hastalık patogenezinin temelini oluşturan inefektif eritropoezi kontrol altına almayı hedefleyen, Luspatercept tedavisi geliştirilmiştir. Yeni tedavi modellerinin ölçülebilir etkinlik ve yan etkileri kadar, hasta yaşam kalitesine olan katkılarının değerlendirilmesi de önem taşımaktadır. Bu çalışmada, TM hastalarının Luspatercept kullanımı süresince deneyimleri, düşünceleri, ilacın algılanan etkinliği ve karşılaştıkları problemler araştırılmaktadır.
Çalışmaya, Luspatercept kullanımı için ilaca erken erişim programına katılan ve mevcut çalışmada yer almak üzere bilgilendirilmiş onam formunu imzalayan yetişkin β-TM hastaları dahil edildi (ETK:23-9T/48). Hastalar ile derinlemesine görüşmeler gerçekleştirildi. Görüşmeler dijital olarak kaydedildi ve kelimesi kelimesine transkripte edildi. MAXQDA kullanılarak tümevarımsal yansıtıcı tematik analiz yapıldı. Luspatercept'in gerçek yaşam deneyiminde etkinliğinin değerlendirilmesi için, tedavinin ardışık 12 ve 24 haftalık dönemlerindeki ortalama kan transfüzyon hacmi, aralığı ve transfüzyon öncesi hemoglobin (Hb) düzeylerindeki değişimler, hastaların tedavi öncesi 24 haftalarına, ait bazal (BL) verileri ile karşılaştırıldı. Çalışmanın etkinlik için birincil sonlanım noktası, transfüzyon hacminde BL'e göre % azalma oranı olup, ≥%33 oranında azalma iyi tedavi yanıtı olarak değerlendirildi. BL'den ≥%20- <%33 ve <%20 ve oranında azalmalar sırasıyla orta ve yetersiz yanıt olarak kaydedildi. Lusptercept tedavisinin demir metabolizması üzerine etkileri, hastaların her transfüzyonu öncesi serum ferritin (SF) değerleri ve karaciğer ve kalp demirinin BL'de ve tedavinin birinci yılında magnetik rezonans görüntüleme (MRG) yöntemiyle ölçülmesiyle değerlendirildi. Hastaların tedavi süresince tüm advers olayları kayıt altına alındı.
Çalışma grubunu şiddetli β+ (n=7; IVS1-110/IVS1-110, n=4; IVS1-110/IVS2-745) veya β0 (n=3; β0/IVS1-110, n=1; β0/β0) genotiplerine sahip 15 yetişkin (ortalama yaş; 33±7.3 yıl) β-TM hastası oluşturdu. Luspatercept tedavisi ortalama 72 (medyan 72±16.6) hafta boyunca uygulandı. Hastaların %53'ü Luspatercept'e orta veya iyi yanıt gösterirken, transfüzyon öncesi Hb düzeyleri stabil kaldı ve bu olguların %75'inde kan transfüzyon aralıkları en az 4 gün uzadı. Luspatercept tedavisine yetersiz yanıt veren hastaların ise Hb seviyeleri stabil kalırken %43'ünde, kan transfüzyon aralıklarında en az 4 gün uzama izlendi. Çalışma grubunun tamamı Deferasiroks şelasyonu almaktaydı. Luspatercept tedavi başlangıcında, SF düzeyi ortalama 1281 ± 527 SD (minimum-maksimum; 588-2462) μg/L olup, karaciğer demir yoğunluğu (KDY) ortalama 4.8 ± 2.2 SD (minimum-maksimum; 2.5-10.5) mg/g bulundu. Hastaların tümünde kardiyak T2* MRG ≥20 ms olup kardiyak siderozis saptanmadı. Luspatercept tedavisinin birinci yılında hastaların SF düzeyleri anlamlı olarak gerilerken (p=0.0003), SF düzeylerindeki düşüş iyi yanıtlı grupta ortalama -536 μg/L, orta yanıtlılarda -402 μg/L ve yetersiz yanıtlı grupta -236 μg/L bulundu. SF düzeylerindeki düşüşle uyumlu olarak Deferasiroks dozlarında küçük de olsa azalma gözlemlendi. Buna karşın Luspatercept tedavisinin birinci yılında KDY BL'e göre anlamlı olarak artmış bulunurken (p=0.0051), kardiyak sideroziste anlamlı bir değişiklik izlenmedi ((p=0.2483). Hastaların tümünde en az bir advers olay (AO) yaşandı; çoğunluğu Grade 1-2 (yüzde 70) olup, dört Grade 3 AO hastaneye yatışla ilişkiliydi. Luspatercept tedavisi iki hastada 24. ve 72. haftada yanıt alınamaması nedeniyle ve üç hastada AO'lar nedeniyle durduruldu.
Yarı-yapılandırılmış derinlemesine görüşmelerin tematik analizi, Luspatercept ile ilişkili olumsuz algıların, tedavi sırasında hastaların yaşadığı advers olaylarla ilişkili olduğunu gösterdi. Luspatercept'e yanıt veren hastalar, tedaviyle ilişkili olumlu fiziksel sağlık belirtilerinin sıklığını olumsuz belirtilerden daha yüksek olarak algılamaktaydı. Luspatercept'e yetersiz yanıtlı hastalarda ise, Luspatercept ile ilişkili olumlu zihinsel ve bilişsel sağlık belirtilerinin sıklığı daha yüksek bulundu. Bazı hastalar, uzamış kan transfüzyon aralıklarının ve transfüzyon öncesi Hb değerlerindeki hafif bir artışın kendileri için anlamlı olduğunu ifade etti. Luspatercept ile gerçek yaşam deneyiminde, hastaların bildirdiği yaşam kalitesindeki iyileşmenin yalnızca azalmış transfüzyon yükü ile ilişkili olmayabildiği görüldü. Sonuç olarak, Luspatercept tedavisinin nicel veriler ile belirlenen etkinlik tanımlamalarının, nitel veriler ile ortaya konan yaşam kalitesindeki iyileşmeleri yansıtmayabileceği gösterildi.
Anahtar kelimeler: Yaşam kalitesi, Luspatercept, Talasemi, Transfüzyon

Abstract:
Despite being the backbone of treatment, red cell transfusions (RCT) and iron chelation treatment (ICT) have several drawbacks and limitations in beta thalassemia major (β-TM) patients. In recent years, Luspatercept has been developed to target ineffective erythropoiesis, a key component of disease pathogenesis, by facilitating terminal erythroid maturation in TM patients. Assessing the contributions of new treatment models not only in terms of measurable efficacy and side effects but also their impact on patient quality of life is crucial. This study investigates the experiences, perceptions of efficacy, thoughts, and problems encountered by TM patients during Luspatercept treatment. 
This study included adult β-TM patients who participated in an early access program for Luspatercept and signed and informed consent form to be included in this study (EC:23-9T/48). The interviews were digitally recorded and transcribed verbatim. Inductive reflective thematic analysis was performed using MAXQDA (Analytic Pro 24). To evaluate real-world efficacy of Luspatercept, changes in RCT volume, intervals of RCTs, and pre-transfusion haemoglobin (Hb) levels during consecutive 12 and 24- week periods were compared to patients' baseline (BL) data from 24-weeks prior to treatment. The primary endpoint for efficacy was a percentage reduction in transfusion volume compared to BL, with reduction of ≥33 considered a good treatment response. Reduction of ≥20-<33% and <20% were recorded as moderate and inadequate responses, respectively. The effects of Luspatercept treatment on iron metabolism were measured through serum ferritin (SF) levels before each transfusion, as well as liver and heart iron levels assessed by magnetic resonance imaging (MRI) at BL and during the first year of treatment. All adverse events experienced by patients during the treatment were documented. 
The study group comprises 15 adult β-TM patients (mean age; 33±7.3 years) with severe β+ (n=7; IVS1-110/IVS1-110, n=4; IVS1-110/IVS2-745) or β0 (n=3; β0/IVS1-110, n=1; β0/β0) genotypes. Luspatercept treatment was administered for an average of 72 (mean weeks; 72±16.6) weeks. Among the patients, 53% demonstrated a moderate or good response to Luspatercept, while pre-transfusion Hb levels remained stable and RCT intervals were increased by at least 4 days in 75% of responders. Among patients who did not respond adequately to Luspatercept, 43% maintained stable Hb levels while experiencing a similar extension in transfusion intervals. All patients were on Deferasirox chelation therapy. At the start of Luspatercept treatment, the mean serum ferritin level was 1281 ± 527 SD (minimum-maximum; 588-2462) μg/L, and the mean liver iron concentration (LIC) was 4.8 ± 2.2 SD (minimum-maximum; 2.5-10.5) mg/g. All patients had cardiac T2* MRI ≥20 ms, with no evidence of cardiac siderosis. During the first year of Luspatercept treatment, patients' SF levels significantly declined (p=0.0003), with decreases in the good response group averaging -536 μg/L, -402 μg/L in the moderate response group, and -236 μg/L in the inadequate response group. A slight reduction in Deferasirox doses was observed, consistent with the decrease in SF levels. However, LIC significantly increased compared to BL during the first year of Luspatercept treatment (p=0.0051), with no significant change in cardiac siderosis (p=0.2483). All patients experienced at least one adverse event (AE), with the majority being Grade 1-2 (70%), while four Grade 3 AEs were related to hospitalization. Luspatercept was stopped in two patients for unresponsiveness at 24 and 72 weeks and three for AEs.
The thematic analysis of semi-structured in-depth interviews revealed that negative perceptions associated with Luspatercept were related to the adverse events experienced during treatment. Patients responding to Luspatercept perceived the frequency of positive physical health indicators as higher than negative indicators. In contrast, patients who had inadequate respond to Luspatercept reported a higher frequency of positive mental and cognitive health indicators. Some patients noted that extended transfusion intervals and a slight increase in pre-transfusion Hb levels were meaningful for them. In real-world experiences with Luspatercept, it was observed that patients' reported improvement in quality of life was not solely related to reduced transfusion burden. Consequently, it was shown that the efficacy definitions determined by quantitative data may not reflect the quality of life improvements highlighted by qualitative data.
Key words: Quality of life, Luspatercept, Thalassemia, Transfusion