Alzheimer hastalığında yeni biyomarkır geliştirilmesi: Serumdan mikroRNAanalizi
Development of new biomarkers in alzheimer?s disease: MicroRNA analysis from serum
Yazar: MERYEM GÜLFEM ÖNER
Danışman: DOÇ. DR. ŞERMİN GENÇ
Dokuz Eylül Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Sinir Bilimi Ana Bilim Dalı / Sinirbilim Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2012
Konu: Genetik = Genetics ; Nöroloji = Neurology
Dizin: Alzheimer hastalığı = Alzheimer disease ; Biyobelirteçler = Biomarkers ; Demans = Dementia ; Mikro RNA = Micro RNA

Özet:
Alzheimer Hastalığı (AH), ileri yaşta görülen demansların en sık formudur. Kognitif fonksiyonlarda ilerleyici bozulma ile karekterizedir. Klinikte, AH'nın kesin kriterlerine rağmen tanısı sekonder nedenlerin ve diğer demansif hastalıkların dışlanması ile konur. Tanıda altın standart klinik AH tanısı almış kişide beyinde tipik nöropatolojik değişikliklerin gözlenmesidir. Bu patolojik değişiklikler ilerleyici sinaptik bozulma ve nöron kaybının yanı sıra hücre dışı amiloid-beta plaklarının birikimi, hücre içinde ise hiperfosforillenmiş tau proteinini içeren nörofibriler yumakların oluşumudur. Çalışmalar klinik tanının kesinliğinin %65 ile %96 arasında değiştiğini ortaya koymuştur. Bu açıdan bakılınca AH için spesifik bir biyomarkır çok önemlidir. Beyin omurilik sıvısının (BOS) elde edilme zorluğu ve AH'de beyinde gözlenen değişiklerin periferik kana yansıdığının gösterilmesi nedeniyle günümüzde AH'nın tanısına katkı sağlayacak biyomarkır arayışları daha çok periferik kan örneklerinde devam etmektedir.Post-transkripsiyonel gen regülasyonunda önemli rolü olan mikroRNA'lar (miRNA), kodlanmayan küçük ribonükleik asitlerdir (RNA). Gen ekspresyonunu mesajcı RNA (mRNA) parçalanması ya da translasyonel baskılanma yoluyla düzenlemektedirler. miRNA'ların sinir sisteminde; gelişimde, plastisitede, nörodejenerasyonda rol oynadıkları düşünülmektedir. miRNA ekspresyon bozuklukları daha çok kanserde çalışılmış olmakla birlikte son dönemde pek çok hastalıkta da çalışılmaktadır. miRNA'ların immun hücre gelişiminde, inflamatuar yanıtın oluşmasında anahtar bir rol üstlenebileceği ve nörodejeneratif hastalıkların patogenezinde rol oynayabileceği öne sürülmüştür. Son bir kaç yılda ise, gerek dolaşımdaki stabiliteleri gerekse dokudaki profilleri ile gösterdikleri korrelasyon nedeni ile dolaşımdaki miRNA'ların çeşitli hastalıkların diagnozu ve prognozonda biyomarkır kullanılması önerilmiştir.Çalışmamızda AH'lerin (n=10) ve kontrollerin (n=10) serum örneklerinde miRNA ekspresyon farklılıkları incelenmiştir. Bugüne kadar beyin dokularında yapılan çalışmaların farklı miRNA'ların AH patogenezinde rol aldığının göstermesi ve bu miRNA'ların AH için diagnostik bir biyomarkır olabileceklerinin öne sürülmesinden yola çıkılarak, dolaşımdaki miRNA'ların bu hastalık için yeni biyomarkır olarak kullanılması araştırılmıştır. Yapılan mikroarray analizi ile en fazla ekspresyon değişimi gösteren 20 adet miRNA belirlenmiştir.Anahtar sözcükler: Alzheimer hastalığı, mikroRNA, biyomarkır

Abstract:
Alzheimer?s disease (AD) is the most common form of dementia in elderly. It?s characterized by progressive deterioration of cognitive functions. In clinic, current criteria for diagnosis of AD are still largely based on the exclusion of secondary causes and other dementive disorders. The golden standard of diagnosis is the identification of typical neuropathological changes in the brain of a patient who has suffered from clinical AD. These neuropathological changes are progressive synaptic and neuronal loss, presence of extracellular beta-amyloid plaques and intracellular neurofibrillary tangels contining hyperphosphorylated tau protein. Studies have shown that the accuracy of clinical diagnosis is between 65% and 96%. In view of this, the need for spesific AD marker is great. Biomarker research for AD are doing in peripheral blood samples, because that obtaining cerebrospinal fluid (CSF) sample is difficult and brain alternations in Alzheimer?s disease could be observed in peripheral blood.MicroRNAs (miRNAs) are non-coding, small RNAs which are post-transcriptional regulator of gene regulation. miRNAs can regulate gene expression through messenger RNA (mRNA) degradation or translation repression. It?s thought that miRNAs have a role in development, plasticity and neurodegeneration of the nervous system. Although dysregulation of miRNA expression has been characterized mostly in cancer, it has recently been studied in many other diseases. Specifically, miRNAs have been proposed as regulators of immune cell development, playing roles in the inflammatory response, and as key players in the pathogenesis of neurodegenerative diseases. Recent studies suggested circulating miRNAs as new diagnostic and prognostic biomarkers of diseases, because of their high stability in circulation and correlation compared to tissue profiles.In this study, we searched for miRNA expression differences in serum samples of both AD (n=10) and controls (n=10). Up to date studies that focused on the expression changes of miRNAs from brain tissue of the AD showed that different miRNAs could play an important role in pathogenesis of AD and could be used as diagnostic markers for AD. In this study we searched the potential of circulating miRNAs as new class of biomarkers for AD. According to miRNA array analysis, 20 most significantly changed miRNAs are detected.Key Words: Alzheimer?s disease, microRNA, biomarker