Ramipril tablet üretim prosesinde yenilikçi farmasötik üretim uygulamaları
Innovatıve pharmaceutıcal manufacturıng applıcatıons on the manufacturıng process for the tablets contaınıng ramıprıl as drug substance
Yazar: NEŞE BUKET AKSU
Danışman: PROF. DR. TAMER GÜNERİ ; PROF. DR. Peter YORK
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2010
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Anjiyotensin konverting enzim inhibitörleri = Angiotensin converting enzyme inhibitors ; Farmasötik teknoloji = Technology-pharmaceutical ; Tabletler = Tablets ; İlaç formülleri = Formularies ; İlaçlar = Drugs ; İlaçlar-araştırma safhasında = Drugs-investigational

Özet:
Kalite tasarımı, tanımlanmış ürün kalitesinin sağlanması için formülasyonlar ve üretim işlemlerinin tasarlanması ve geliştirilmesidir. Bu amaçla, kılavuzlar ve matematiksel modeller kullanılmaktadır.Çalışmamızda, yapay sinir ağı programları (Form Rules, INForm Neural ve GEP) aracılığı ile, işlem ve farklı formülasyon parametreleri kullanarak, ramipril içeren tablet formülasyonunun kalite tasarımıyla oluşturulması amaçlanmıştır. 5 mg ramipril içeren tabletler; doğrudan basım, yaş granülasyon ve sprey granülasyon yöntemleriyle hazırlandı. Ayrıca, farklı oranlarda, farklı bağlayıcı, dağıtıcı ve kaydırıcı kullanılarak, toplam 176 formülasyon hazırlandı.Çalışmada kritik kalite özellikleri olarak tablet sertliği, ramipril çözünme miktarı, miktar tayini, safsızlık C ve safsızlık D belirlendi. Elde edilen veriler, bilgisayar programları kullanılarak değerlendirildi.Kalite tasarım amaçlı yaptığımız çalışmamızda, yapılan çoklu deneylerin, yapay sinir ağlarıyla değerlendirilmesi sonucunda, formülasyon ve proses parametrelerinin etkisi, rutin Ar-Ge çalışmalarında görülemeyen detayda veri sağlamıştır. Bu değerlerin belirlenmesi tasarım alanları için gereklidir. Farklı bilgisayar programlarının kullanılması da bulguların doğruluğu açısından önemlidir.Yapılan bu model çalışmalarıyla; sonuçları bilinen verilerden hareket edilerek modeller geliştirilmiştir. Bu modeller kullanılarak, sonuçları bilinmeyen parametreler için sonuçların tahmin edilebileceği gösterilmiştir.

Abstract:
QbD is a systemic approach to pharmaceutical development which refers to designing and developing formulations and manufacturing processes to maintain the prescribed product quality. Guidelines and mathematical models are used to ensure the establishment and use of the knowledge on the subject in an independent and integrated way.The purpose of the study is to establish the tablet formulation containing the ramipril drug substance by the QbD approach, using different processes and formulation parameters via artificial neural network programs (Form Rules, INForm Neural and GEP). For this reason, the Ramipril tablets containing 5mg of drug substance were prepared by means of direct compression, wet granulation and spray granulation methods. Besides, using different binders, disintegrants and lubricants in distinctive ratios, a hundred and seventy six formulations in total have been prepared. For each method, the batch size was in laboratory scale and two batches were manufactured.The critical quality attributes were determined as hardness, ramipril dissolution rate, assay, impurity C and impurity D. The data obtained evaluated by the different softwares.In the study that aimed for quality by design, as a conclusion of the evaluation of the multi-experiments performed by means of artificial neural networks programs, with regards to the impact of the formulation and process parameters, a huge amount of detailed data gained that could not obtained with the routin R&D experiments. It is essential to determine these data for establishing the design spaces and it is crucial to utilize the different softwares in the point of integrity of the findings.Through the model experiments performed; using the data which their outcomes were known, more models were developed. By means of these models, it is shown that the outcome could be interpreted for the parameters which their outcomes were unknown.