Sistemik sklerozlu hastalardaki malignite sıklığı /
Yazar: SERDAR BAYSAL
Danışman: PROF. DR. GÜLAY KINIKLI
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases

Özet:
Giriş ve Amaç: Sistemik skleroz (SSk), küçük damar vaskülopatisi, spesifik otoantikorların üretimi ile immün yanıtta bozukluk, deri ve iç organların fibrozisi ile karakterize inflamatuar, sistemik otoimmün bir hastalıktır. Hastalık tedavi edilmezse, ilerleyici yıkımla birlikte ölüm ve sakatlığa sebep olabilir. SSk kanser sıklığında artışla ilişkili bulunmuştur. Bu çalışmanın amacı, sistemik skleroz hastalarında kanser sıklığının değerlendirilmesi ve kanser riskini artıracak faktörlerin araştırılmasıdır.
Materyal-Metod: Bu çalışmada Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı/Romatoloji Bilim Dalına 2005-2021 yılları arası başvuran, SSk tanısıyla takip edilen hastaların Avicenna sistemi ve dosya kayıtları üzerinden taranması planlanmıştır. Çalışmaya sistemden taranan 252 hasta dahil edilmiştir. Çalışmaya katılan tüm hastaların yaş, cinsiyet, sigara öyküsü, ANA, Anti-Scl-70 ve anti- CENP-B antikor varlığı, tedavileri, malignite varlığı, malignite türü, malignite tanısı anında SSk hastalık süresi, premalign lezyonlar ve ek hastalıkları bakılmıştır.
Bulgular: Hastaların cinsiyete göre dağılımı değerlendirildiğinde % 90,1'i kadın (n:227), % 9,9'u erkekti (n:25). Ortalama tanı yaşı 44,4 ± 14,2 yıldır. Hastaların yaş ortalaması 54,7±14,9' yıldır. Hastalık süresi 123,8 ± 92,2 aydır. Aktif sigara içen hasta sayısı 46 (%24,2), sigarayı bırakan hasta sayısı 20 (%10,5) ve hiç sigara içmemiş hasta sayısı 124 (%65,3)' tür. Ortalama sigara içme süresi 19,8 ± 16,6 paket/yıldır. ANA pozitif hasta sayısı 230 (%94,3) 'dur. Anti-Scl 70 pozitif hasta sayısı 85 (%34,7)' tir.Anti CENP B pozitif hasta sayısı 94 (%42,7)' tür. Tedavide KKB 214 (%84,9), PDE5i 24 (%9,5), İloprost 74 (%29,4), ERA 57 (%22,6), steroid 158 (%62,7), metotreksat 54 (%21,4), MMF 48 (%19), azatioprin 62 (%24,6), rituximab 12 (%4,8) ve siklofosfamid 49 (%19,4) hastada kullanılmıştır. Malignite tanısı olan hasta sayısı 19 (%7,5) ve birden fazla malignitesi olan hasta sayısı 1 (%5,3)' dir. Hastaların malignite tanısı alana kadar geçen izlem süresi ortalama 95,9±57,6 aydır. Hastalardan 5(%26,3)'i malignite tanısından sonra ölmüştür. Hastaların toplamda 20 malignitesi mevcuttu. Malignite gelişen hastaların tümü kadın cinsiyete sahipti. Maligniteler içinde akciğer kanseri 5 kişide görüldü. 2 hastada  DBBHL, endometrium karsinom ve mide karsinomu görüldü.  Birer hastada ise kolon karsinomu, glioblastoma, bazal hücre karsinomu, feokromasitoma, sinovyal sarkom, mezotelyoma, multiple myelom, renal onkositom ve papiller tiroid karsinomu görüldü.
 Yaş,  malignite riskini artırmaktadır (p=0,003). 
Tartışma ve sonuç: Sistemik skleroz, akciğer kanseri ve gastrointestinal sistem kanserleri başta olmak üzere, kanser sıklığında artışla ilişkili bulunmuştur. SSk dışı hasta gruplarında yapılan çeşitli çalışmalarda DMARD ve biyolojik ajan kullanımının malignite riskini  artırdığına dair veriler mevcuttur. Ancak çalışmamızda rituximab, metotreksat, azatioprin, siklofosfamid ve mikofenolat mofetil kullanan SSk hastalarında malignite riskinde artış  görülmemiştir.Otoantikorlar üzerine yapılan çalışmalarda anti-Scl-70 antikor pozitifliğinin malignite riskini arttırdığına dair veriler mevcuttur. Çalışmamızda Anti-Scl-70 antikor varlığının malignite için bir risk faktörü olmadığı görülmüştür.2018 Türkiye kanser istatistik verileri ele alındığı zaman Türkiye'de kanser insidansı erkeklerde 262,4/100.000, kadınlarda 188/100.000 ve her iki cinste 225,2/100.000 olarak karşımıza çıkmaktadır. Çalışmamızda SSk hastalarında malignite oranı %7.5 olarak hesaplanmış olup, kadınlarda 807,9/100.000(p<0.001) ve her iki cinsiyette 731/100.000(p<0.001) olarak bulunmuş ve normal popülasyona göre daha yüksek kanser oranı karşımıza çıkmıştır. Bu bağlamda SSk hastalarında rutin tarama programlarına başta akciğer ve gastrointestinal sistem olmak üzere ek taramalar planlanması malignite tanısını erken koymak için faydalı olacaktır. Çalışmamızda SSk hastalarında kanser gelişimi için ek risk faktörü olarak ileri yaş tanımlanmış olup, özellikle bu hasta grubunda malignite taramalarını daha kısa periyotlarda yapmak erken tanı için fayda sağlayacaktır.
Anahtar kelimeler: sistemik skleroz, malignite, biyolojik ajanlar, antikor, epidemiyoloji

Abstract:
Introduction and Aim: Systemic sclerosis (SSc) is an inflammatory, systemic autoimmune disease characterized by small vessel vasculopathy, impaired immune response with the production of specific autoantibodies, and fibrosis of the skin and internal organs. If the disease is left untreated, it can cause death and disability with progressive destruction. SSc has been found to be associated with an increase in cancer incidence.The aim of this study was to evaluate the incidence of cancer in patients with systemic sclerosis and to investigate the factors that increase the cancer risk.
Material-Method: In this study, it was planned to screen the patients who applied to Ankara University Faculty of Medicine, Internal Medicine/  Rheumatology Department between 2005-2021 and followed up with the diagnosis of systemic sclerosis, using the Avicenna system and file records. 252 patients scanned from the system were included in the study. Age, gender, smoking history, presence of ANA, Anti-Scl-70 and anti-CENP-B antibodies, treatments, presence of malignancy, type of malignancy, duration of SSc disease at the time of diagnosis of malignancy, premalignant lesions and additional diseases of all patients participating in the study were examined.
Results: When the distribution of patients by gender was evaluated, 90.1% were female (n:227) and 9.9% were male (n:25). The mean age at diagnosis is 44.4 ± 14.2 years. The mean age of the patients was 54.7±14.9 years. Disease duration is 123.8 ± 92.2 months. The number of active smokers was 46 (24.2%), the number of patients who quit smoking was 20 (10.5%), and the number of patients who had never smoked was 124 (65.3%). Mean smoking duration 19.8 ± 16.6 pack/year. The number of ANA positive patients is 230 (94.3%). The number of anti-Scl 70 positive patients is 85 (34.7%). The number of anti-CENP B positive patients is 94 (42.7%). In treatment, CCB 214 (84.9%), PDE5i 24 (9.5%), Iloprost 74 (29.4%), ERA 57 (22.6%), steroid 158 (62.7%) ), methotrexate 54 (21.4%), mycophenolate mofetil 48 (19.4%), azathioprine 62 (24.6%), rituximab 12 (4.8%) and cyclophosphamide 49 (19.4%) were used. The number of patients diagnosed with malignancy was 19 (7.5%) and the number of patients with more than one malignancy was 1 (5.3%). The mean follow-up period of the patients until the diagnosis of malignancy was 95.9±57.6 months.5 (26.3%) of the patients died after the diagnosis of malignancy. The patients had 20 malignancies in total. All patients with malignancy were female. Lung cancer was seen in 5 of the malignancies. Diffuse large B-cell lymphoma, endometrial carcinoma, and gastric carcinoma were seen in 2 patients. Colon carcinoma, glioblastoma, basal cell carcinoma, pheochromocytoma, synovial sarcoma, mesothelioma, multiple myeloma, renal oncocytoma, and papillary thyroid carcinoma were observed in each patient.
  Age increases the risk of malignancy (p=0.003). 
Discussion and conclusion: Systemic sclerosis has been associated with an increased incidence of cancer, especially lung cancer and gastrointestinal system cancers. Non-SSc patients there are data showing that the use of DMARDs and biological agents increases the risk of malignancy in various studies conducted in the groups. However, in our study no increase risk of malignancy was observed in SSc patients using rituximab, methotrexate, cyclophosphamide, mycophenolate mofetil and azathioprine. Studies on autoantibodies have data showing that anti-Scl-70 antibody positivity increases the risk of malignancy. In our study, it was observed that the presence of anti-Scl-70 antibodies was not a risk factor for malignancy.Considering Turkish cancer 2018 statistical data,the incidence of cancer in Turkey is 262.4/100.000 in men, 188/100.000 in women and 225.2/100.00 in both genders. In our study, the malignancy rate in SSc patients was 7.5% and it was 807.9/100.000 (p<0.001) in women and 731/100.000(p<0.001) in both genders. The rate of cancer in SSc patients is higher than the normal population. In this context, planning additional screenings, especially lung and gastrointestinal system, into routine screening programs in SSc patients, making the diagnosis of malignancy early It will be useful for the patients. In our study,  advanced age was defined as additional risk factors for the development of cancer in SSc patients, and especially in this patient group, screening for malignancy in shorter periods will be beneficial for early diagnosis.
Keywords: systemic sclerosis, malignancy, biological agents, antibody, epidemiology