Kolorektal kanserde peritoneal karsinomatozise ve karaciğer metastazına etki eden hücre içi sinyal yolakları ve mikrorna expresyonun ilişkisi
The relationship between intracellular signaling pathways and microrna expression affecting peritoneal carcinomatosis and liver metastasis in colorectal cancer
Yazar: MEHMET AZİRET
Danışman: PROF. DR. MUSTAFA DUMAN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Hamidiye Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Onkoloji Ana Bilim Dalı / Moleküler Onkoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Moleküler Tıp = Molecular Medicine ; Onkoloji = Oncology

Özet:
Amaç: Kolorektal kansere (KRK) bağlı peritoneal karsinotozis (PK) ve karaciğer metastazlarında (KCM) miR-99b, miR-135b'un analiz edilmesi, KRAS ve Akt genleri gibi hücre içi sinyal yolaklarının incelenmesi ve elde edilen sonuçların sağkalıma etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya KRK'ya bağlı PK ve KCM'li hastaların malign dokuları ve normal dokuları incelenerek arasındaki farklı yol gen ekspresyonunu değerlendirmek ve bu genlerle ilişkili miRNA'ları belirlemek için toplam 74 hastadan elde edilen verileri kullandık. KCM ve PK gelişen hastaların klinik verileri, KRAS ve Akt geni, miR-99b ve miR-135b seviyeleri ve sağkalıma etki eden faktörler kıyaslandı.
Bulgular: KRK, PK ve KCM'li dokulardaki AKT geni immunhistokimyasal grade sınıflama skoru ve yoğunluk oranı normal dokuya göre daha yüksekti (P<0,001). KRK'lı dokularda miR-99b ve miR-135b ekspresyon düzeyi normal dokuya göre arttığı belirlendi (P<0,05). Ayrıca, normal dokuya kıyasla PK ve KCM'ye ait dokularda miR-99b ve miR-135b ekspresyon seviyelerinin arttığı görüldü (P<0,05). KRK'lı doku ile kıyaslandığında PK ve KCM'de miR-99b ekspresyon düzeyinin azaldığı, miR-135b ekspresyon düzeyinin arttığı analiz edildi. Genel sağkalım üzerinde en fazla belirleyici olan etkenler; ana tümörde miR-99b (P=0,045), Akt (P=0,006) ve nüks varlığı (P=0,012) idi.
Sonuç: KRK'ya bağlı gelişen PK ve KCM'li dokularda yüksek exprese edilen miR-99b, miR-135b ve artmış Akt geni seviyelerinin normal dokuya göre önemli derecede farklı çıkması karsinomatozis ve metastazda önemli rol oynadığını göstermektedir. Primer tümörde miR-99b'in en yüksek iken, karaciğer metastazında düzeyinin düşmesi miR-99b'nın karaciğer metastazını koruyucu etkisinin olabileceğini düşündürmektedir. Diğer taraftan miR-135'nin ana dokuya göre en yüksek peritonda ve karaciğer metastazında tespit edilmesi karsinomatozisi ve metastazı progrese ettiğini düşündürmektedir.

Abstract:
Aim: To evaluate miR-99b and miR-135b in peritoneal carcinoma (PC) and liver metastases (LVM) associated with CRC and examine intracellular signaling pathways such as KRAS and Akt genes and investigate their effects on survival.
Materials and Methods: The present study examined malignancy and normal tissues from 74 CRC-associated PC and LVM. The KRAS and Akt gene, miR-99b, miR-135b levels, and factors affecting survival were compared in colorectal cancer-associated PC and LVM. 
Results: CRC tissue had the highest miR-99b and miR-135b expression levels (P<0.05). Moreover, the expression levels of miR-99b and miR-135b increased in PC and LVM when comparing normal tissue (P<0.05). On the other hand, the present study stated that the expression level of miR-99b decreased, and the expression level of miR-135b increased in PC and LVM compared to tumor tissue. MiR-99b (P=0.045) and Akt (P=0.006) in CRC, and recurrence (P=0.012) were risk factors affecting the overall survival rate. 
Conclusion: The fact that the high levels of miR-99b, miR-135b,, and increased Akt genes, which are highly expressed in primary tumor, PC, and LVM tissues, are significantly different from those in normal tissue, indicates that they play an important role in carcinomatosis and metastasis. While miR-99b is highest in the primary tumor, its decrease in LVM suggests that miR-99b may have a protective effect against LVM. On the other hand, detection of miR-135 in the highest peritoneum and liver metastasis compared to the main tissue suggests that it progresses carcinomatosis and metastasis.