Pulmoner arteriyal hipertansiyon tedavisinde Sildenafil + Everolimus kombinasyonunun potansiyel etkisi
The potential effect of the Sildenafil + Everolimus combination on the pulmonary arterial hypertension treatment
Yazar: SİNEM ILGIN
Danışman: DOÇ. DR. BAŞAR SIRMAGÜL
Eskişehir Osmangazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2009
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Hipertansiyon-pulmoner = Hypertension-pulmonary ; Pulmoner arter = Pulmonary artery

Özet:
Çalışmamızda sıçanlarda monokrotalin ile oluşturulan pulmoner hipertansiyon modelinde sildenafile eklenen everolimus kombinasyonlarının hemodinamik ve morfolojik değerlendirmeler sonucunda ne ölçüde etkili olduğu araştırılmıştır. Sağ ventrikül basınçları, sağ ventrikül hipertrofisi ve pulmoner arterlerde miyografta vazokonstriktör ve vazodilatör ajanlara alınan yanıtlar yanında histopatolojik değişimler gruplar arasında karşılaştırılmıştır. Sağ ventrikül basınçları ve sağ ventrikül/kalp ağırlık oranları tedavisiz monokrotalin gruplarında kontrole oranla anlamlı şekilde artarken tedavili gruplarda bu artış azalarak kontrolden farksız değerlere ulaşmıştır. Everolimus eklenen gruplarda sildenafil tedavisine oranla bu parametrelerde anlamlı fark gözlenmemiştir. Pulmoner arterlerde potasyum klorür, endotelin-1 ve noradrenalin kasılma yanıtları tedavisiz monokrotalin gruplarında kontrole oranla azalırken serotonin kasılma yanıtları artmıştır. Tedavili gruplarda özellikle de everolimuslu gruplarda azalan kasılma yanıtlarının kontrolden farksız değerlere ulaştığı, serotonin yanıtlarının ise tedavisiz monokrotalin gruplarında olduğu gibi arttığı görülmüştür. Asetilkolin ve sodyum nitroprussid gevşeme yanıtlarının tedavisiz monokrotalin gruplarında azaldığı tedavili gruplarda özellikle de everolimuslu gruplarda belirgin şekilde düzeldiği saptanmıştır. Histopatolojik incelemelerde monokrotalin gruplarında meydana gelen vasküler ve kardiyak hipertrofinin tedavi ile düzeldiği görülmüştür. Özellikle de everolimuslu tedavi gruplarında bu düzelmeler inflamatuar değişiklikleri de içine alacak şekilde daha ön plana çıkmıştır. Tüm bu sonuçlar değerlendirildiğinde monokrotalin ile indüklenen pulmoner hipertansiyon modelinde sildenafil+everolimus kombinasyonunun kardiyovasküler toksik etki oluşturmaksızın remodeling sürecinde salt sildenafil tedavisine oranla daha etkili olduğu söylenebilir.

Abstract:
In our study, we investigated the efficacy of everolimus combination treatment with sildenafil on hemodynamical and morphological parameters in the monocrotaline induced pulmonary hypertensive rats. Right ventricular pressure, right ventricular hypertrophy and the response to vasocontrictors and vasodilators agents in pulmonary arteries by myograph and also the histopathological changes were compared between the groups. Right ventricular pressures and right ventricule/heart weight ratios were increased in non-treated monocrotaline groups versus the controls, these increased ratios were decreased in the treated groups and reached to similar values as controls. There is no significant difference in the everolimus added groups versus to sildenafil groups. The contraction responses to noradrenaline, potassium chloride and endothelin-1 were decreased in the non-treated monocrotaline groups versus controls; in contrast the contraction responses to serotonin were increased in pulmonary arteries. Reduced contraction responses were reached to control? s values and the contraction responses to serotonin were increased like non-treated monocrotaline groups in the treatment groups especially in the everolimus groups. Acetylcholine and sodium nitroprusside relaxation responses were decreased in non-treated monocrotaline groups and significantly improved especially in the everolimus groups. At the histopatological examinations, vascular and cardiac hypertrophy occured in monocrotaline groups was improved by the treatment. Particularly these improvements became an abundant, including the inflamatory changes in the everolimus treatment groups. In the light of these results sildenafil+everolimus combinations were more efficient than sildenafil treatment in the remodeling process without any cardiovascular toxic effects in the monocrotaline induced pulmonary hypertension.