Amino alkinlerin metal katalizli halkalama reaksiyonları
Metal catalayzed ringing reactions of amino alkynes
Yazar: NURGÜL ÇANTA
Danışman: PROF. DR. MUSTAFA ESKİCİ
Manisa Celal Bayar Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Organik Kimya Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Kimya = Chemistry
Dizin: Organik kimya = Organic chemistry

Özet:
Bu tez çalışması siklik sülfamidatların asetilenik sübstitüsyon reaksiyonlarından elde edilen farklı koruma gruplu kiral aminoalkinlerin metal katalizli halkalama reaksiyonları ile sübstitüe pirolidin bileşiklerin sentezlerine yönelik bir metod geliştirilmesini kapsamaktadır. Aminoalkinlerin metal katalizli hidroaminasyon çalışmaları ağırlıklı olarak altın (I) katalizör ile araştırılmıştır. Bununla birlikte aminoalkinler alternatif farklı metal katalizörler (gümüş ve demir) kullanılarak pirol ve pirolidin türevi halkalı bileşiklerin sentezlerine yöntem geliştirme amacı ile kapsamlı olmayacak şekilde incelenmiştir. 

Çalışma kapsamında metal katalizli halkalama çalışmalarında başlangıç bileşikleri olarak reaksiyonlarındaki koruyucu grup etkilerini araştırmak için farklı koruma gruplu kiral N-Bn, Ts, CBz, Boc aminoalkinler kullanılmıştır. Çalışmada kullanılan halkalama öncüsü aminoalkinler alkinür yapılarının 1,2-siklik sülfamidatların asetilenik sübstitüsyon reaksiyonlarından sentezlenmiştir. N-CBz, Bn, Ts ve Boc fenil alaninol türevi 1,2 siklik sülfamidatlar literatür prosedürlerine uygun olarak iki basamaklı yöntem ile öncü aminoalkollerinden sentezlenmiştir. Sentezlenen N-CBz, Bn, Ts, Boc model fenilalanin türevi 1,2-sülfamidatların fenilasetilenür ile sübstitüsyon reaksiyonlarından halkalama öncüsü N-Bn, Ts, Boc kiral aminoalkin bileşikleri yüksek verimlerde, N-Cbz % 51 verim ile elde edilmiştir. N-Ts aminalkin bileşiğinin, altın (I) (Ph3PAuCl)/AgSbF6) katalizörü ile intramoleküler hidroaminasyon reaksiyonundan elde edilen ürünün spektroskopik NMR sonuçları  % 85 verimle siklik pirolidin imin türevi bir halkalı bileşik sentezlendiğini göstermiştir. N-Bn, CBz, Boc amino alkin bileşiğinin altın(I) katalizörüyle intramoleküler hidroaminayon reaksiyonlarından, başlangıç aminoalkin bileşiğinin reaksiyon ortamında tükenmesine rağmen izole edilerek spektroskopik karakterizasyonu yapılabilecek bir ürün elde edilememiştir. Söz konusu N-Bn, CBz, Boc amino alkin bileşiğinin altın(I) katalizörüyle halkalama reaksiyonları farklı değişkenler (çözücü, sıcaklık, katalizör miktarı, katkı madde ilavesi) altında kapsamlı bir şeklide araştırılmıştır, ancak hedeflenen halkalı piroldin türevi bileşikler sentezlenemiştir. Reaksiyon karışımında oluşturulan muhtemel reaksiyon ara ürünlerinin kararsız olduğu ve work up ve/veya kromotografik saflaştırma işlemleri esnasında bozunmuş olabileceği düşünülmüştür. Tez çalışmasının sonlarına doğru literatürde yayınlanan çalışmalar aminoalkinlerin altın katalizli halkalama reaksiyonlarında oluşan ara ürün iminyum yapılarının dış nükleofil kullanılarak yakalanması sonucu kararlı piroldin türevi halkalama ürünlerinin sentezlenmesini sağladığını göstermiştir. Tez kapsamında sınırlı zaman kalmasından dolayı reaksiyon şartlarında kararsız iminyum yapılarının söz konusu dış nükleofil kullanılması fikri ile kararlı reaksiyon ürünleri oluşturabilmesi noktasında bu literatür çalışmalarından faydalanılamamıştır. 

Ayrıca mikrodalga etkisi altında N-Bn aminonoalkin bileşiği gümüş katalizörü ile hidroaminasyon reaksiyonu ve farklı elektronik ve sterik etkiye sahip N-Bn aminonoalkin sübstratlar kullanılarak Fe-katalizli halkalama reaksiyonu ile nitropirollerin sentezleri araştırılmıştır. Ancak bu iki metal katlizörün kullanıldığı incelenen reaksiyon şartlarında hedeflenen halkalı ürünler eldesi yönünde bir başarı sağlanamadığı için bu çalışmalar ileri bir aşamaya taşınmamıştır.

Abstract:
This thesis encompasses the development of a method for the synthesis of substituted pyrrolidine compounds by metal-catalyzed cyclization reactions of different protected chiral aminoalkynes obtained from acetylenic substitution reactions of cyclic sulfamidates. The metal-catalyzed hydroamination studies of aminoalkynes have been mainly investigated with gold (I) catalyst. In addition, aminoalkynes have been investigated separately, not comprehensively in dept, with the aim of developing methods for the synthesis of pyrrole and pyrrolidine-derived cyclic compounds using alternative metal catalysts (silver and iron). 

In the scope of this study, chiral N-Bn, Ts, CBz, Boc aminoalkynes with different protecting groups were used as starting compounds in metal-catalyzed cyclization studies to investigate the effects of protecting groups in cyclization reactions. The cyclization precursor amino alkynes used in the study were synthesized from acetylenic substitution reactions of 1,2-cyclic sulfamidates with acetylides.       N-CBz, Bn, Ts, and Boc-protected phenylalaninol derivatives of 1,2-cyclic sulfamidates were synthesized from precursor amino alcohols using a two-step method in accordance with literature procedures. From the acetylenic substitution reactions of the synthesized N-CBz, Bn, Ts, Boc model phenylalanine derivative 1,2 sulfamidates with phenylacetylene, the cyclization precursor N-Bn, Ts, Boc chiral aminoalkyne compounds were obtained in high yields, and N-CBz was obtained in 51% yield. The NMR spectroscopic results of the product from the intramolecular hydroamination reaction of N-Ts aminoalkyne compound with gold(I) (Ph3PAuCl)/AgSbF6 catalyst showed the synthesis of a cyclic pyrrolidine imine derivative with 85 % yield. Despite the comsumption of the starting aminoalkyne compound in the reaction medium, any characterizable product spectroscopically could not be isolated from intramolecular hydroamination reactions of N-Bn, CBz, Boc aminoalkyne compounds with gold(I) catalyst. The gold(I) catalyzed cyclization reactions of N-Bn, CBz, Boc aminoalkyne compounds were extensively investigated under various conditions (solvent, temperature, catalyst amount, additive addition), but the targeted cyclic pyrrolidine derivatives could not be synthesized. It was thought that the possible reaction intermediates formed in the reaction mixture were unstable, and may have been decomposed during the work-up and/or chromatographic purification processes. Towards the end of the thesis, literature studies revealed that capturing unstable iminium type reaction intermediates in gold-catalyzed cyclization reactions of aminoalkynes using external nucleophiles allowed for the synthesis of stable pyrrolidine derivative cyclization products. Due to the time limitation available for the thesis, the use of external nucleophiles for capturing unstable iminium intermediates in cyclization reactions in this thesis could not be examined in order to produce stable pyrroldine derived cyclic products. 

The hydroamination reaction of the N-Bn aminoalkyne with a silver catalyst under the microwave effects and the synthesis of nitropyroles via Fe-catalyzed cyclization reactions using N-Bn aminoalkyne substrates with different electronic and steric effects were also investigated. As these cyclization reactions under the examined conditions did not provide any succes for the synthesis of the targeted cyclic products, this part of the study were not carried out further.