2010-2014 yılları arasında hematoloji kliniğimizde rituksimab tedavisi alan hastalarda hepatit-b enfeksiyonu serokonversiyonu'nun değerlendirilmesi
The evaluation of hepatitis-b infection seroconversion in patients who has rituksimab treatment in OUR hematology clinic between the years 2010-2014
Yazar: İLYAS ÖZTÜRK
Danışman: PROF. DR. MEHMET GÜNDOĞDU
Atatürk Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Antikorlar-monoklonal = Antibodies-monoclonal ; Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Antiromatizmal ajanlar = Antirheumatic agents ; Hepatit = Hepatitis ; Hepatit B = Hepatitis B ; Hepatit B virüsü = Hepatitis B virus ; Rituksimab = Rituximab ; İlaç yan etkileri ve istenmeyen reaksiyonlar = Drug-related side effects and adverse reactions

Özet:
Amaç: Anti-CD 20 monoklonal antikor olan Rituksimab, hematolojik malignitelerin tedavisinde sık kullanılan ajanlardan birisidir. Rituksimab kullanımı sonrası Hepatit enfeksiyon reaktivasyonunda artış olduğu bilinmektedir. Bu çalışmada 2010-2014 yılları arasında Atatürk Üniversitesi Hematoloji Kliniğinde çeşitli hematolojik tanılar ile Rituksimab içeren farklı rejimler ile tedavi edilen hastalarda tedavi sonrası en az bir yıllık izlem süresi sonunda Hepatit B enfeksiyonu serokonversiyonunun değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda 1 Ocak 2010 ile 31 Aralık 2014 tarihleri arasında Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Kliniğimizde Rituksimab tedavisi alan hastalar Hepatit B enfeksiyonu serokonversiyonu açısından değerlendirildi. Hastaların cinsiyeti, yaşı, tanıları, almış oldukları ana tedavi protokolü, kaç kür Rituksimab tedavisi aldığı, tedavi öncesi ALT/AST/HBsAg/anti-HBS/HBcAb/HBV-DNA düzeyleri ve tedavi sonrası en az bir yıllık izlem süresi sonrası ALT/AST/HBsAg/anti-HBS/HBcAb/HBV-DNA düzeyleri, tanıları ile HBV serokonversiyonu ve almış oldukları ana tedavi protokolü ile HBV serokonversiyonu arasındaki ilişki incelendi. Tedavi sonrası en az bir yıllık izlem süresi tamamlanmayanlar, tedavi öncesi HBsAg(+) olması nedeniyle Rituksimab dışı tedaviler tercih edilmiş olanlar ve sonucu olumsuz etkileyebilecek ek malignitesi olanlar çalışma dışı bırakıldı. Veriler hastane otomasyon sisteminden ve hasta dosyalarından retrospektif olarak elde edildi.
Veriler sayı ve yüzde olarak sunuldu. İstatistiksel analizler için Pearson kikare testi kullanıldı. Anlamlılık düzeyi p<0,05 alındı.
Bulgular: Çalışmamız neticesinde 157 hastaya ulaşıldı. Bu hastaların 96'sı (%61.1) erkek, 61'i (%38.9) kadındı. Hastaların ortalama yaşı 59.75 (21-91) idi. 
NHL, KLL, HCL, İTP, MCL, BL, MZL WM, AA, OİHA gibi farklı hastalık gruplarından hastalar Rituksimab içeren tedavi rejimlerini 1-16 kür arasında almış idi.
Tedavi öncesi HBsAg tetkiki yapılanların oranı %61.2 olarak tesbit edildi. Tedavi öncesi hastaların %34.4'ünün anti-HBs(-), %25.5'inin ise anti-HBs(+) olduğu tesbit edildi. 
Hastaların tedavi öncesi ALT, HBsAg ve HBV-DNA düzeyleri ile almış olduğu tedaviler ve tedavi sonrası en az bir yıllık izlem süresi sonrası ALT, HBsAg ve HBV-DNA düzeyleri değerlendirildiğinde; tedavi sonrası 13 hastada (%8.2) HBV enfeksiyonu reaktivasyonu olduğu tesbit edildi. Bu hastaların tedavi öncesi tetkikleri değerlendirildiğinde; bunların altı tanesinde tedavi öncesinde de HBV reaktivasyonu kriterlerini sağlayan laboratuar bulguları olduğu gözlendi. Bu altı hastanın iki tanesinde ise başlangıçta HBV-DNA(+)'liği mevcut iken tedavi öncesi ve sürecinde alınan anti-viral tedavi ile HBV-DNA viral yükünde belirgin gerileme gözlendi, dört tanesinde ise HBsAg(+), HBcAb(+), HBV-DNA(-) tesbit edilmekle birlikte antiviral tedavi ile Rituksimab tedavisi verildi ve tedavi sonrası en az bir yıllık izlem süresi sonrasında HBsAg(+)'liği devam ederken ölçülebilir HBV-DNA düzeyi tesbit edilmedi. Bir hastada ise tedavi öncesi HBsAg(-) iken tedavi sonrası en az bir yıllık izlem süresi sonrasında HBV-DNA(+)liği tesbit edildi.  
Hastaların almış olduğu tedaviler ile tedavi sonrası en az bir yıllık izlem süresi sonrasında görülen HBV enfeksiyonu reaktivasyonu durumu analizi incelendiğinde istatistiksel fark gözlenmemektedir (Pearson kikare değeri:11.43, p:0.782).
Hastaların tanıları ile tedavi sonrası en az bir yıllık izlem süresi sonrasında görülen HBV enfeksiyonu reaktivasyonu durumu analizi incelendiğinde istatistiksel fark gözlenmemektedir (Pearson kikare değeri:19.98, p:0,334).
Sonuç: İmmünsupresyon durumunda artış gösteren HBV reaktivasyonu anti-CD20 monoklonal antikor Rituximab kullanımı sonrasında daha sık gözlenmektedir. Bu nedenle bu hastalar tedavi öncesinde, tedavi sürecinde ve sonrasında HBV enfeksiyonu açısından tetkik ve takip edilmelerinin uygun olduğu güncel klavuzlarda belirtilmektedir. Yüksek risk faktörü olan hastaların daha sık aralıklarla takip edilmesi gerektiği kanısına varıldı. Reaktivasyon riski olan hastalara tedavi öncesinde, sürecinde ve sonrasında anti-viral tedavi başlanmasının uygun olacağı sonucuna varıldı. Bu çalışmada hastaların almış olduğu tedavi rejimleri ve tanıları ile HBV reaktivasyonunda belirgin artış gözlenmedi.
Anahtar Kelimeler: Rituksimab, HBV enfeksiyonu, Reaktivasyon, Hepatit

Abstract:
Purpose: The anti-CD 20 monoclonal antibody Rituksimab is one of the most used agents for treatment of hematological malignancies. It is known that there is an increase in reactivation of hepatitis infection after using Rituksimab. In this study we aimed to evaluate the Hepatitis-B infection seroconversion in patients who has treated with different regimens containing Rituksimab in our Hematology Clinic with varios hematological diagnosis between the years 2010-2014 at least end of the one year follow up period after treatment. 
Material and Method: We evaluated Hepatitis-B infection seroconversion in patients who has Rituksimab treatment in Hematology Clinic between the years 2010-2014 in our study. We studied about patients genders, ages, diagnosis, main treatment protocol they received, how many cycles of Rituksimab treatment they take, pretreatment level of ALT/AST/HBsAg/anti-HBs/HBcAb/HBV-DNA and at least end of the one year follow up period after the treatment level of ALT/AST/HBsAg/anti-HBs/HBcAb/HBV-DNA, correlation between diagnosis with HBV seroconversion and correlation between main treatment protocol they received with HBV seroconversion. We excluded the patients who doesn't completed the at least one year follow up period, those who has treated with non-Rituksimab regimens because of exists of the pretreatment HBsAg(+) and those who has additional malignancies that may affect the result of the study adversly. We reached to data from hospital automation system and patients files retrospectively. 
Data was presented as number and percentage.  Pearson chi-square tests was used for statistycal analysis. P <0.05 was considered statistically significant.
Findings: We reached 157 patients as a result of study. 96 of these patients (61.1%) men and 61 (38.9%) were female. The average ages of patients was 59.75 (21-91).
Patients with several diagnosis such as NHL, KLL, HCL, ITP, MCL, BL, MZL, WM, AA, OIHA were taken Rituksimab containing regimens between 1-16 cycyles. 
The rate of HBsAg test been examined before treatment was found 61.2%. 34.4% of the patients were anti-HBs(-), 25.5% of the patients were anti-HBs(+) before treatment. 
When patients pretreatment levels of ALT, HBsAg and HBV-DNA evaluated with the treatments they have received and at least end of the one year follow up period after the treatment levels of ALT, HBsAg and HBV-DNA; there were HBV infection reactivation in 13 patients (8.2%) after treatment. When these patients pretreatment tests were evaluated; even six of those laboratory findings provide the criteria of HBV reactivation before the treatment. Two of these six patients had HBV-DNA(+) before the treatment and had regression in HBV-DNA viral load when they took anti-viral treatment before and process of the treatment, four of those had HBsAg(+), HBcAb(+), HBV-DNA(-) identified and had Rituksimab treatment with anti-viral treatment and HBsAg(+) was still exist and measurable HBV-DNA level was not detected at least end of the one year follow up period after the treatment. In a patient while he had HBsAg(-) before the treatment, had identified HBV-DNA(+) at least end of the one year follow up period after the treatment. 
When we examined, we haven't observed significant statistically difference between the treatments of patients that have received and HBV infection reactivation at least one year follow up period after treatment (Pearson chi-square value:11.43, p:0.782). 
When we examined, we haven't observed significant statistically difference between the diagnosis of patients and HBV infection reactivation at least one year follow up period after treatment (Pearson chi-square value:19.98, p:0.334). 
Results: HBV reactivation is common in immunsupresive conditions and has increases in patients who uses anti-CD20 monoclonal antibody Rituksimab. Therefore guidelines refers that these patients should be well monitorized in terms of HBV infection pretreatment, diagnostic process and after treatment. It was concluded that patients with high risk factors should be monitored more frequently. The reached result was treatment should be started pretreatment, diagnostic process and after treatment is more appropriate to the patients with the high risk of reactivation. In this study, there is any significant increase between the received treatment regimens, diagnosis and HBV reactivation. 
Key Words: Rituksimab, HBV infection, Reactivation, Hepatitis