Deneysel status epileptikusta midazolam ve klonazepamin ikinci basamak tedavide kullanılan antiepileptik ilaçlarla etkileşimi
Interaction of midazolam and clonazepam with the antiepileptic drugs used in second-line treatment in experimental status epilepticus
Yazar: CUMAALİ DEMİRTAŞ
Danışman: PROF. DR. MEHMET YILDIRIM
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Hamidiye Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Fizyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Fizyoloji = Physiology
Dizin: Antikonvülsanlar = Anticonvulsants ; Klonazepam = Clonazepam ; Lityum = Lithium ; Midazolam = Midazolam ; Pilokarpin = Pilocarpine ; Status epilepticus = Status epilepticus

Özet:
Amaç: Epilepsi ile ilgili en ağır tablolardan bir tanesi status epileptikustur. Status epileptikusun tedavisine ilişkin güncel kılavuzlarda, birinci basamak olarak bir benzodiazepin ve sonrasında bir antiepileptiğin sıralı kullanımı önerilmektedir. Sunulan tez çalışmasında status epileptikusun birinci basmak tedavisinde en sık kullanılan benzodiazepinler midazolam (MDZ) ile klonazepamın (CLZ) ikinci basamak tedavide kullanılan levetirasetam (LEV), lakosamid (LCM), valproik asit (VPA) ve fosfenitoin (fPHT) ile etkileşiminin erken politerapide kullanım potansiyellerinin araştırılması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: EEG elektrotu yerleştirilen Sprague-Dawley sıçanlarda lityum-pilokarpin (5 mEq/kg-320 mg/kg) ile status epileptikus modeli oluşturuldu. MDZ (9 mg/kg) ve CLZ (1 mg/kg) antiepileptik ilaçlarla (200 mg/kg LEV, 50 mg/kg LCM, 300 mg/kg VPA, 100 mg/kg fPHT) ikili kombinasyonlar halinde (i.p.) enjekte edildi.  Sıçanlardan status anı ve sonrasında video-EEG kayıtları alındıktan sonra davranış testleri (open field, rotarod, radyal arm maze ve pasif sakınma) uygulanarak ilaç etkileşimlerinin bilişsel ve motor davranışlar üzendeki etkileri incelendi.  
Bulgular: CLZ ve CLZ+LEV grupları hariç, diğer tüm deney gruplarında status epileptikus grubuna göre mortalite oranın anlamlı olarak azaldığı saptandı (p<0,05, p<0,01 veya p<0,001). Status epileptikusa bağlı spike frekansını en hızlı şekilde azaltan ilk üç deney grubu ve etkilerinin başlangıç zamanı sırası ile MDZ+LCM (<10.dk, p<0,05), CLZ+LCM (10.dk, p<0,01) ve CLZ+fPHT (10.dk, p<0,05) olarak tespit edildi. 
Sonuç: MDZ ile LCM kombinasyonunun, status epileptikusa bağlı epileptiform aktivite ve mortaliteyi önleyerek etkili bir nöbet kontrolü sağladığı görülmüştür. Genel olarak status epileptikusa ilişkin nöbet kontrolünde benzodiazepin olarak MDZ, antiepileptik ilaç olarak LCM ve etkileşim gruplarında ise MDZ etkileşim gruplarının daha etkili olduğu sonucuna varılmıştır.

Anahtar Kelimeler: Antiepileptik, Klonazepam, Lityum-Pilokarpin, Midazolam, Status Epileptikus

Abstract:
Aim: One of the most severe conditions of epilepsy is status epilepticus. Current guidelines for the treatment of status epilepticus recommend the sequential use of a benzodiazepine as first-line followed by an antiepileptic. The aim of the present thesis was to investigate the potential of use in early polytherapy of the interaction of midazolam (MDZ) and clonazepam (CLZ), the most commonly used benzodiazepines used in the first-line treatment of status epilepticus with levetiracetam (LEV), lacosamide (LCM), valproic acid (VPA) and fosphenytoin (fPHT) used in second-line treatment.
Material and Methods: The status epilepticus model was created with lithium-pilocarpine (5 mEq/kg-320 mg/kg) in Sprague-Dawley rats with EEG electrode placed. MDZ (9 mg/kg) and CLZ (1 mg/kg) were injected (i.p.) in paired combinations with antiepileptic drugs (200 mg/kg LEV, 50 mg/kg LCM, 300 mg/kg VPA, 100 mg/kg fPHT). After video-EEG recordings were taken from the rats during and after status epilepticus, behavioral tests (open field, rotarod, radial arm maze and passive avoidance) were applied to examine the effects of drug interactions on cognitive and motor behaviors.
Results: Except for the CLZ and CLZ+LEV groups, the mortality rate was found to be significantly lower in all experimental groups compared to the status epilepticus group (p<0.05, p<0.01 or p<0.001). The first three experimental groups that decrease the spike frequency due to status epilepticus in the fastest way and the onset time of their effects are respectively; MDZ+LCM (<10th min, p<0.05), CLZ+LCM (10th min, p<0.01) and CLZ+fPHT (10th min, p<0.05).
Conclusion: It has been observed that the combination of MDZ and LCM provides effective seizure control by preventing epileptiform activity and mortality due to status epilepticus. In general, it was concluded that MDZ as benzodiazepine, LCM as antiepileptic drug and MDZ interaction groups were more effective in seizure control of status epilepticus.

Key Words: Antiepileptic Drugs, Clonazepam, Lithium-Pilocarpine, Midazolam, Status Epilepticus