IL-1 antagonistlerinin hipofiz fonksiyonları üzerine etkisinin değerlendirilmesi /
Yazar: FADİME AKTAŞ KOÇ
Danışman: DOÇ. DR. BARIŞ SARIAKÇALI ; PROF. DR. ALİ ŞAHİN
Sivas Cumhuriyet Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Anakinra = Anakinra ; Antagonistler = Antagonists ; Hipofiz bezi = Pituitary gland ; Hipofiz fonksiyon testleri = Pituitary function tests ; Kanakinumab = Canakinumab ; İnterlökin 1 = Interleukin 1

Özet:
Hipofiz hormonları vücut homeostazının sağlanmasında önemli role sahiptir. Diğer endokrin bezlerin fonksiyonlarının regülasyonunda hayati rol oynarlar. Hipofizer hormonlar pulsatil salgılanırlar ve her biri periferal hedef bezlerde spesifik cevapların oluşmasına neden olurlar. Bu periferal bezler de hipofizer fonksiyonları düzenlemek üzere hipotalamus ve hipofiz düzeyinde feedback kontrol oluştururlar. IL-1, doğal bağışıklık ve inflamasyonun merkezi bir mediatörüdür. IL-1'in merkezi sinir sistemi üzerindeki etkileri ateş ve hipotalamus-hipofiz-adrenal (HPA) aksın aktivasyonudur. 

FMF; Doğu Akdeniz kıyısındaki toplumlarda sık görülen, genellikle otozomal resesif geçiş gösteren, tekrarlayan ateş, karın ağrısı, artralji, peritonit, plörit, erizipel benzeri cilt lezyonları ile karakterize familyal otoinflamatuvar sendromlar içerisinde yer alan bir hastalıktır. FMF, MEFV genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. MEFV geni tarafından kodlanan pyrinin önemli bir rolü IL-1β sekresyonunu düzenlenmesidir. Pyrindeki tek aminoasit fonksiyon mutasyonları, yüksek miktarda aktif olarak salgılanan IL-1β ile sonuçlanır. FMF'nin enflamatuar semptomlarının IL-1β tarafından tetiklendiği düşünülmektedir. IL-1β'nin blokajı, FMF için büyüleyici bir yardımcı tedavidir. Anakinra, rilonacept ve kanakinumab, IL-1 inhibitörleridir. Çalışmada IL-1'in inflamasyondaki rolü göz önüne alınarak kullanımı giderek artan IL-1 inhibitörlerin hipofiz fonksiyonları üzerindeki etkisini araştırmayı amaçladık. 

Çalışmamız Sivas Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Araştırma ve Uygulama Hastanesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı ve Romatoloji Bilim Dalı'nda yürütülmüştür. Prospektif olarak gerçekleştirilen çalışmamıza, en az 6 aydır IL-1 antagonisti kullanan ve çalışmamızda gönüllü olarak yer almayı kabul eden hastalar dahil edilmiştir. Yaşı 18'den küçük olan, 6 aydan kısa süreli IL-1 antagonisti kullanan, herhangi bir kortikosteroid ve türevi ilaç kullanımı olan, kanser hastaları, ileri derece kaşektik hastalar ve hemodiyaliz hastaları çalışmamıza dahil edilmemiştir. Kontrol grubu olarak IL-1 antagonisti kullanmayan sadece kolşisin tedavisi alan hastalar alınmıştır. Tüm hastalarımızdan bir EDTA'lı hemogram tüpüne, 3 tane jelli tüpe sabah kan örneği alınıp ACTH, bazal kortizol, TSH, serbest T4, serbest T3, FSH, LH, PRL, GH, IGF-1 çalışılmıştır. Kadın hastalardan ayrıca Estradiol, erkek hastalardan ise Total Testosteron çalışılmıştır. Kan örneği toplama işlemi 26.08.2021-03.12.2022 tarihlerinde yapılmıştır. Toplanan kan örneklerinden çalışılacak parametreler Sivas Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Araştırma ve Uygulama Hastanesi Biyokimya Anabilimdalı laboratuvarında Roche cobas 23 e801 cihazında çalışılmıştır. Yöntem olarak ECLİA yöntemi kullanılmıştır. Kortizol değeri düşük gelen hastalardan testi kabul edenlere synacten testi yapılmıştır. 

Çalışmamızda IL-1 antagonisti kullanan hastalar ile kontrol grubu arasında karşılaştırma yapılmıştır. Ayrıca anakinra ve kanakinumab kullanan hastalar  ayrı ayrı olarak da kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. IL-1 antagonisti kullanan hastalar ile kontrol grubu arasında yapılan karşılaştırmada TSH, sT4, sT3, ACTH, Kortizol, LH, Estradiol, IGF-1, PRL yönünden anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. FSH, Total Testosteron, GH yönünden ise anlamlı farklılıkların olduğu görülmüştür (*=p<0,050). FSH ve GH'da kontrol grubunun ortalamalarının yüksek olduğu görülürken Total Testosteronda ise deney grubunun ortalamalısının yüksek olduğu tespit edilmiştir.  

Anakinra / Kolsisin arasında yapılan ikili karşılaştırmada TSH, sT4, sT3, ACTH, Kortizol, LH, Estradiol, Total Testosteron, IGF-1, PRL yönünden anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. FSH, GH yönünden ise anlamlı farklılıkların olduğu görülmüştür (*=p<0,050). FSH ve GH'da kontrol grubunun ortalamalarının yüksek olduğu tespit edilmiştir. Kanakinumab / Kolsisin arasında yapılan ikili karşılaştırmada TSH, sT4, sT3, ACTH, Kortizol, FSH, LH, Estradiol, Total Testosteron, GH, IGF-1, PRL yönünden anlamlı bir farklılık bulunmamıştır.  

Tüm hastaların %14'ünde kortizol seviyesi referans aralığın altında saptandı. IL-1 antagonisti alan 8 , IL-1 antagonisti almayan 6 tane hastada Kortizol değeri 7 μg/dl'den düşük sonuçlanmıştır. Bu hastalara synacten testi yapılmıştır. Synacten testi yapılan hastalarımızda pik kortizol değerlerine (18 μg/dl) ulaşılmıştır. Adrenal ve hipofizer yetmezlik saptanmamıştır. 

IL-1, hipofiz hormonlarının salınımında birçok yolakta patogenezde rol alır. Literatürde IL-1 ve IL-1 reseptör antagonistleri ile yapılan bazı in vivo ve in vitro çalışmalar mevcuttur. Ancak literatürde IL-1 antagonistleri olan anakinra ve kanakinumabın doğrudan hipofiz fonksiyonları üzerine etkisini değerlendiren bir çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle IL-1'in hipofiz hormon salınımındaki rolü de göz önüne alındığında; klinikte kullanımı giderek artan IL-1 antagonistlerinin hipofiz fonksiyonları üzerindeki etkilerine dair daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. 

Anahtar Kelimeler: IL-1 Antagonist, Anakinra, Kanakinumab, Hipofiz, Hipofiz Fonksiyonları, FMF

Abstract:
Pituitary hormones have an important role in maintaining body homeostasis. They play a vital role in the regulation of the function of other endocrine glands. Pituitary hormones are secreted pulsatile and each one induces specific responses in peripheral target glands. These peripheral glands in turn establish feedback control at the level of the hypothalamus and pituitary to regulate pituitary function. IL-1 is a central mediator of innate immunity and inflammation. The effects of IL-1 on the central nervous system are fever and activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. 

FMF is a familial autoinflammatory syndrome characterized by recurrent fever, abdominal pain, arthralgia, arthralgia, peritonitis, pleuritis, erysipelas and erysipelas-like skin lesions, which is common in the Eastern Mediterranean coastal communities and is usually autosomal recessive. FMF is caused by mutations in the MEFV gene. An important role of pyrin encoded by the MEFV gene is the regulation of IL-1β secretion. Single amino acid function mutations in pyrin result in high amounts of actively secreted IL-1β. The inflammatory symptoms of FMF are thought to be triggered by IL-1β. Blockade of IL-1β is a fascinating adjunctive therapy for FMF. Anakinra, rilonacept and kanakinumab are IL-1 inhibitors. Considering the role of IL-1 in inflammation, we aimed to investigate the effect of IL-1 inhibitors on pituitary functions.  

Our study was conducted Division of Endocrinology and Metabolism and Division of Rheumatology in Sivas Cumhuriyet University Faculty of Medicine Research and Practice Hospital, Department of Internal Diseases. In our prospective study, patients who had been taking IL-1 antagonists for at least 6 months and who voluntarily agreed to participate in our study were included. Patients who were younger than 18 years of age, on IL-1 antagonists for less than 6 months, on any corticosteroid and its derivatives, cancer patients, severe cachectic patients and hemodialysis patients were not included in our study. Only colchicine-treated patients who were not using IL-1 antagonists were included as the control group. Morning blood samples were collected from all patients in one EDTA hemogram tube and 3 gel tubes and ACTH, basal cortisol, TSH, free T4, free T3, FSH, LH, PRL, GH, IGF-1 were measured. Estradiol was also analyzed in female patients and Total Testosterone in male patients. Blood samples were collected between 26.08.2021-03.12.2022. The parameters to be studied from the collected blood samples were studied in Roche cobas 23 e801 device in Sivas Cumhuriyet University Faculty of Medicine Research and Application Hospital Biochemistry Department laboratory. ECLIA method was used as the method. Among the patients with low cortisol values, synacten test was performed for those who accepted the test.  

In our study, a comparison was made between patients using IL-1 antagonists and the control group. In addition, patients using anakinra and kanakinumab were compared with the control group separately. No significant difference was found in TSH, sT4, sT3, ACTH, Cortisol, LH, Estradiol, IGF-1, PRL between patients using IL-1 antagonist and control group. There were significant differences in FSH, Total Testosterone and GH (*=p<0,050). While the mean values of the control group were higher in FSH and GH, the mean values of the experimental group were higher in Total Testosterone. 

In the pairwise comparison between Anakinra / Colsicin, no significant difference was found in terms of TSH, sT4, sT3, ACTH, Cortisol, LH, Estradiol, Total Testosterone, IGF-1, PRL. There were significant differences in FSH and GH (*=p<0.050). It was determined that the averages of the control group were higher in FSH and GH. There was no significant difference in TSH, sT4, sT3, ACTH, Cortisol, FSH, LH, Estradiol, Total Testosterone, GH, IGF-1, PRL in the pairwise comparison between Kanakinumab / Colsicin. 

Cortisol levels were below the reference range in 14% of all patients. Cortisol level was less than 7 μg/dl in 8 patients receiving IL-1 antagonist and 6 patients not receiving IL-1 antagonist. Synacten test was performed in these patients. Peak cortisol values (18 μg/dl) were reached in patients who underwent synacten test. Adrenal and pituitary insufficiency was not detected.  

IL-1 is involved in the pathogenesis of many pathways in the release of pituitary hormones. There are some in vivo and in vitro studies with IL-1 and IL-1 receptor antagonists in the literature. However, there is no study evaluating the effect of IL-1 antagonists anakinra and kanakinumab directly on pituitary functions. Therefore, considering the role of IL-1 in pituitary hormone secretion, more studies on the effects of IL-1 antagonists on pituitary functions are needed.  

Keywords: IL-1 Antagonist, Anakinra, Kanakinumab, Pituitary, Pituitary Functions, FMF