Kronik hepatit B tedavisinde kullanılan tenofovir disoproksil fumarat ve entekavirin vestibülokoklear toksisitesinin klinik olarak araştırılması
Clinical investigation of the vestibulocochlear toxicity of tenofovir disoproxil fumarate and entecavir used in the treatment of chronic hepatitis B.
Yazar: ÖMER ŞAHİN
Danışman: PROF. DR. SERDAR GÜL
Kırıkkale Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji = Infectious Diseases and Clinical Microbiology

Özet:
Nükleoz(t)it analogları (NA), kronik hepatit B tedavisinde kullanılan temel ilaç grubudur. Bu gruptan tenofovir ve entekavir tedavide ilk seçenek oral antiviral ilaçlardır. NA alan çok sayıda kronik hepatit B hastası göz önüne alındığında, bu ilaç grubunun yan etkileri ve sistemler üzerine potansiyel toksisiteleri önemli bir tıbbi sorunu temsil eder. NA'ların vestibülokoklear sistem üzerine toksisite verileri son derece kısıtlıdır. Bu çalışmada, kronik hepatit B tanılı, tenofovir disoproksil fumarat (TDF) veya entekavir (ETV) tedavisi alan hastalarda tedaviye bağlı vestibülokoklear toksisitenin klinik olarak araştırılması amaçlandı. 
   Çalışma 15/06/2023-15/04/2024 tarihleri arasında yapıldı. Çalışma için, Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Girişimsel Olmayan Araştırmalar Etik Kurulu'ndan onay alındı. Kronik hepatit B tanılı olup TDF tedavisi alan 50 kişi, ETV tedavisi alan 50 kişi ve kontrol grubu 50 kişi olmak üzere toplam 150 kişi çalışmaya dahil edildi. Hastalara ve kontrol grubundaki kişilere kulak burun boğaz ve vestibüler muayeneleri yapıldıktan sonra, saf ses odyometrisi, geçici uyarılmış otoakustik emisyon (TEOAE) ve video head impulse testleri (VHIT) uygulandı. Hastaların ve kontrol grubunun test verileri değerlendirildi. İstatistik analizler SPSS versiyon 20.0 yazılımı kullanılarak yapıldı. P değerinin 0,05'in altında olduğu durumlar istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar olarak değerlendirildi.
   TDF tedavisi alan grubun %26'sında, ETV tedavisi alan grubun %16'sında işitme kaybı tespit edildi. En çok saptanan işitme kaybı türü sensörinöral tip işitme kaybı idi. Saptanan işitme kayıplarının; %90.4'ü hafif derecede iken, %9.6'sı ise orta derecede idi. TDF tedavisi alan grubun %36'sında, ETV tedavisi alan grubun ise %30'unda TEOAE yanıtı alınamadı. Tedavi alan gruplar ile kontrol grubu arasında test edilen her bir semisirküler kanaldaki (SSK) patolojik VHIT, vestibülo-oküler refleks (VOR) kazancı ve VOR kazanç asimetrisi yüzdeleri açısından anlamlı fark saptanmadı. TDF ve ETV tedavisi alan grupların her ikisinde de en az bir SSK'da overt veya covert sakkad saptanan kişi sayısı kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek saptandı. TDF ve ETV tedavisi alan gruplardaki hastaların kontrol grubuna göre test edilen tüm frekanslarda işitme eşikleri anlamlı derecede daha yüksek, TEOAE yanıtları anlamlı derecede daha düşük saptanırken, vestibüler kayıpları ise daha sınırlı idi. TDF ve ETV tedavisi alan grupların test sonuçları kıyaslandığında, her iki gruptaki sonuçların birbirine yakın olduğu ve iki grup arasında genellikle istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadığı izlendi.
   Çalışmamızdaki saf ses odyometrisi, TEOAE ve VHIT verileri; TDF ve ETV tedavilerinin hem koklear hem vestibüler fonksiyon kaybı yaptıklarını, ototoksik ilaçlar olduğunu destekler niteliktedir. TDF ve ETV'nin neden oldukları koklear ve vestibüler toksisiteleri kıyaslandığında, koklear toksisitelerinin daha büyük ve daha ön planda olduğu sonucuna ulaşıldı. TDF veya ETV tedavisi başlanacak olan kronik hepatit B tanılı hastalara hem tedavi öncesinde hem tedavilerinin devamında belirli periyotlar ile işitme ve vestibüler düzeylerinin kontrol edilmesi gerektiği kanaatine varıldı. İşitme ve vestibüler fonksiyonların takibi için basit, kısa süren ve objektif yöntemler olan odyometri, otoakustik emisyon ve VHIT testlerinin uygulanabileceği düşünüldü.

Abstract:
Nucleos(t)ide analogues (NA) are the main drug group used in the treatment of chronic hepatitis B. In this group, oral tenofovir and entecavir are first choice drugs in treatment. Considering the large number of chronic hepatitis B patients receiving NA, the side effects of this group of drugs and their potential toxicity to systems represent a significant medical problem. Toxicity data of NAs on the vestibulocochlear system are extremely limited. This study aimed to clinically investigate treatment-related vestibulocochlear toxicity in patients diagnosed with chronic hepatitis B, receiving tenofovir disoproxil fumarate (TDF) or entecavir (ETV) treatment.
   The study was conducted between 15/06/2023-15/04/2024. Approval for the study was received from Kırıkkale University Faculty of Medicine Non-Interventional Research Ethics Committee. A total of 150 patients, including 50 of them diagnosed with chronic hepatitis B and receiving TDF treatment, 50 of them receiving ETV treatment and 50 of them in the control group, were included in the study. After ear, nose and throat and vestibular examinations were performed on the patients and the control group, pure tone audiometry, transient evoked otoacoustic emission (TEOAE) and video head impulse tests (VHIT) were performed. The test data of the patients and the control group were evaluated. Statistical analyzes were performed using SPSS version 20.0 software. Cases where the P value was below 0.05 were considered statistically significant results.
   Hearing loss was detected in 26% of the TDF treatment group and 16% of the ETV treatment group. The most common type of hearing loss was sensorineural type hearing loss. Detected hearing losses; While 90.4% were mild, 9.6% were moderate. No TEOAE response was obtained in 36% of the TDF treatment group and 30% of the ETV treatment group. No significant difference was detected between the treatment groups and the control group in terms of the percentages of pathological VHIT, vestibulo-ocular reflex (VOR) gain and VOR gain asymmetry in each semicircular canal (SCC) tested. In both groups receiving TDF and ETV treatment, the number of patients with an overt or covert saccade in at least one SSC was found to be significantly higher than the control group. The hearing thresholds of the patients in the TDF and ETV treatment groups were significantly higher at all frequencies tested, their TEOAE responses were significantly lower, and their vestibular losses were more limited than the control group. When the test results of the groups receiving TDF and ETV treatment were compared, it was observed that the results in both groups were close to each other and there was generally no statistically significant difference between the two groups.
   Pure tone audiometry, TEOAE and VHIT data in our study; this supports that TDF and ETV treatments cause loss of both cochlear and vestibular functions and are ototoxic drugs. When the cochlear and vestibular toxicities caused by TDF and ETV were compared, it was concluded that the cochlear toxicities were greater and more prominent. It was concluded that patients diagnosed with chronic hepatitis B who will start TDF or ETV treatment have their hearing and vestibular levels checked periodically, both before and during treatment. It was thought that audiometry, otoacoustic emission and VHIT tests, which are simple, short-term and objective methods, can be applied to monitor hearing and vestibular functions.