Diyabetik nöropati ve egzersiz: Diyabetik nöropatik ağrıya irisinin etkileri üzerine deneysel inceleme
Diabetic neuropathy and exercise: Experiemental investigation of effects of irisin on diabetic neuropathic pain
Yazar: ÖMER FARUK KALKAN
Danışman: PROF. DR. AHMET AYAR
Karadeniz Teknik Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Fizyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Fizyoloji = Physiology
Dizin: Ağrı = Pain ; Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Diabetik nöropatiler = Diabetic neuropathies ; Egzersiz = Exercise ; Egzersiz tedavisi = Exercise therapy ; Kalsiyum = Calcium ; Nörodejeneratif hastalıklar = Neurodegenerative diseases ; Nöropatiler = Neuropathies ; İrisin = Irisin

Özet:
Periferik nöropati, periferal sinir sisteminde hasarlanmayla karakterize nörodejeneratif bir durumdur. Yaygın nedenlerinden biri diabetes mellitus olan bu duruma, ilerleyen süreçte nöropatik ağrı sıklıkla eşlik eder. Nöropatik ağrının mevcut tedavi seçeneklerinin yetersiz etkinlikleri ve belirgin yan etkileri, daha etkin ve güvenli tedavi seçenekleri geliştirmek için ağrıyı kontrol eden endojen mekanizmaların irdelenmesini ve etkinliğinden yararlanılma olasılığını cazip fikir ve hedef haline getirmiştir. Egzersizin nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde etkili olabileceği ileri sürülmektedir ancak etki mekanizması bilinmemektedir. Egzersize bağlı olarak salınan ve egzersiz hormonu olarak tanımlanan irisinin egzersizin sağlık üzerinde faydalı etkilerine aracılık etme potansiyeli düşünülmekle birlikte, nöropatik ağrı üzerine etkisi bilinmemektedir. Bu tez çalışmasının amacı, irisinin nöropatik ağrı üzerine olası etkilerini irdelemektir. Bu amaçla egzersiz yoluyla endojen irisin salıverilmesinin tetiklenmesine ilave olarak, eksojen uygulanan irisinin diyabetik nöropatik ağrı üzerine etkilerinin davranışsal ağrı modelinde incelenmesi hedeflenmiştir. Ayrıca, egzersiz/irisinin periferal duyusal nöronlarda "hücresel ağrı sinyalleşmesi" üzerine etkisi, acı biberin etken maddesi kapsaisin ile uyarı yapılarak irdelenmiştir. Araştırma için 60 adet Spraque Dawley cinsi erişkin erkek sıçan; kontrol, egzersiz (düşük ve yüksek şiddet egzersiz), diyabet, diyabet + düşük şiddetli egzersiz, diyabet + yüksek şiddetli egzersiz şeklinde gruplandırıldı. Streptozotosin ile diyabet indüklenmesinden sonra, egzersiz grubundaki hayvanlara 8 hafta boyunca haftada 5 gün süre ile düşük (0.5 km/s 30 dk) ve yüksek şiddetli (1 km/s 60 dk) egzersiz yaptırıldı. Termal ve mekanik ağrı eşikleri 0., 4., 6. ve 8. haftalarda ölçüldü. Egzersiz gruplarının 4. ve 8. haftada, kontrol ve diyabet gruplarının ise 8. hafta sonunda serum irisin seviyeleri ölçüldü. Diyabetli grupta termal ve mekanik ağrı latansının uzadığı saptandı. Egzersiz yapan gruptaki sıçanlarda termal ağrı latansları 8. haftanın sonunda diyabetli gruba göre anlamlı düzeyde düştüğü belirlendi (p <0.05). Diyabetli hayvanların mekanik ağrı eşikleri ise 6. haftadan itibaren hem düşük hem de yüksek şiddetli egzersiz gruplarında normale dönmeye başladı. Termal ve mekanik ağrı eşikleri üzerine egzersiz şiddetinin etkileri arasında anlamlı bir fark yoktu. İrisin seviyesinin diyabetli grupta anlamlı derecede düştüğü; egzersiz yapan gruplarda ise yükseldiği tespit edildi. Serum irisin seviyesinin, yüksek şiddetli egzersiz grubunda düşük şiddetli gruba göre sadece 4. haftada anlamlı düzeyde daha yüksek olduğu tespit edildi. Diyabetli gruplara 1, 10 ve 20 µg/kg, kontrol grubuna 10 µg/kg irisin intraperitonal uygulanarak 0, 15, 30, 60 ve 90. dakikalarda termal ağrı eşikleri ölçüldü. Eksojen irisin uygulamasına cevaben, kontrol grubunda ağrı eşikleri değişmezken, tüm dozlarda 60. dakikada ağrı latansının eksojen irisin uygulaması sonucu diyabetli gruba göre azaldığı görüldü. Sonuç olarak, egzersizle salınması tetiklenen irisinin mevcut deneysel modelde diyabetik nöropatik ağrı gelişimini önleyemediği ancak ilerleyen sürede nöropatik ağrı latansını normale doğru döndürdüğü tespit edildi. Periferal duyusal nöronlarda kalsiyum sinyalleşme verileri, irisinin periferal ağrı duyarlılığını etkilemediğini vurgulamaktadır. 
Anahtar Sözcükler: Diyabet, Egzersiz, İrisin, Kalsiyum, Nörodejenerasyon, Nöropatik Ağrı

Abstract:
Peripheral neuropathy is a neurodegenerative condition characterised by damage to the peripheral nervous system. Diabetes mellitus is among to the most common cause of this condition which often associates with neuropathic pain. Because of the lacking of ideally effective therapy and prominent side effects of drugs used for the treatment of neuropathic pain, evaluation and utilization of endogenous mechanisms controlling pain has become an optimistic idea and promising target for this purpose. Exercise has been suggested to be an effective treatment modality for neurodegenerative diseases but the mechanism is not clear yet. Irisin, released in response to exercise and referred as exercise hormone, has been proposed to mediate the beneficial effects of exercise on neurodegenerative diseases but information on its effect on neuropathic pain is lacking. In this thesis study, possible effects of irisin on neuropathic pain is examined. For this purpose, in addition to the triggering endogenous irisin release by exercise, irisin was exogenously administered and effects of irisin on neuropathic pain was investigated by use of behavioral pain model. Additionally, effects of exercise/irisin on "painful signalling" in sensory neurones by capsaicin, the ingredient of chili peppers, stimulation. A total of 60 male Sprague Dawley rats were used. Animals were divided into groups consistent of control, diabetes, exercise + low-intensity, exercise + high-intensity exercise groups. Following diabetes induction by streptozotocin, animals in exercise groups performed low intensity (0.5 km/h 30 min) and high intensity (1 km/h 60 min) exercise, for 8 weeks. Thermal and mechanical pain thresholds were measured in all groups at 0th 4th, 6th and 8th week. Serum irisin levels were measured at the 4th and 8th weeks for the exercise groups and at the 8th week for the control and diabetes groups. In exercise group, thermal pain thresholds returned to normal compared to diabetic group at the end of 8th week (p<0.05). Mechanical pain latencies tented to return basal levels from 6th week of exercise. Impact of exercise intensity did not differ significantly for both mechanical and thermal pain latencies in any time period. Irisin levels of the diabetic group were lower in diabetic group which were restored in the exercise groups. The levels of irisin was significantly different between the high and low-intensity exercise groups for only 4th week. In additional group, irisin was administered to diabetic groups (1, 10 and 20 μg/kg) and the control group (10 μg /kg). Thermal pain thresholds were measured at 0th, 15th, 30th, 60th and 90th minute time points. While the pain latencies were unchanged in the control group, for all doses, the pain latencies decreased at 60th minutes compared to the diabetic group. In conclusion, exercise mediated endogenous irisin release did not prevent the development of painful neuropathy in the current model but, as the exercise continued the pain latencies returned toward the baseline values. The calcium signalling data from peripheral sensory neurons indicates that endogenous irisin does not affect peripheral pain sensitivity.
Key Words: Calcium, Diabetes, Exercise, Irisin, Neurodegeneration, Neuropathic Pain