KOAH'ta Alfa-1 antitripsin eksikliği malignite gelişimini etkiler mi?
Does Alpha-1 antitrypsin deficiency affect malignancy development in COPD?
Yazar: ASLI BİÇEN
Danışman: PROF. DR. SEDA TURAL ÖNÜR
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Yedikule Göğüs Hastalıkları Ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Göğüs Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Göğüs Hastalıkları = Chest Diseases

Özet:
Amaç: Alfa-1 antitripsin eksikliği kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) ile ilişkili olduğu en çok bilinen ancak üzerinde yapılan çalışmaların sınırlı olduğu bir genetik faktördür. KOAH'ın etiyolojik araştırmasında ve akciğer kanseri gelişimi riski etiyolojik araştırmasında alfa-1 antitripsin eksikliği konusunda yeterli ulusal ve uluslararası veri kaynağımız bulunmamaktadır. Bu çalışmada amacımız KOAH etyolojisinde alfa-1 antitripsin eksikliğinin yerini ve bu hastalarda akciğer kanseri gelişme riskinde artış olup olmadığını araştırmaktır. 
Gereç ve Yöntem: Araştırmamızda Nisan 2021-Nisan 2022 tarihleri arasında SBÜ Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi EAH'ne başvuran, GOLD 2021 kılavuzuna göre, KOAH tanısı alan hastalar dahil edildi. Rutin poliklinik kontrollerinde ve yatan hastalarda alfa-1 antitripsin değerleri, alfa-1 antitripsin mutasyonu, sigara içme öyküleri, ek hastalıkları, kullanmakta oldukları ilaçları ve toraks radyolojik bulguları incelendi. Prospektif olarak 6 aylık, 12 aylık ve 24 aylık sistem takiplerinde hasta e-Nabız ve Hastane Bilgi Yönetim Sisteminde (HBYS) mevcut olan akciğer grafisi ve/veya toraks bilgisayarlı tomografileri ile malignite gelişip gelişmediği ya da hastaya ICD kodu olarak (C34) akciğer kanseri tanısı eklenip eklenmediği takip edildi. KOAH tanısı ile çalışmaya dahil edilen hastalarda Alfa-1 antitripsin mutasyonu insidansı incelenip, Alfa-1 antitripsin mutasyonu olan hastalarda mutasyonu olmayanlara göre akciğer kanseri gelişme riski kıyaslandı. Aynı zamanda tüm değerler ve bulgular ana ve alt gruplarda analiz edildi. İstatiksel analizler için SPSS 28.0 programı kullanılmıştır. 
Bulgular: Çalışmamıza Nisan 2021-Nisan 2022 tarihleri arasında SBÜ Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi EAH'ne başvuran dışlama ve dahil edilme kriterlerine uygun 1.343 KOAH tanılı hasta dahil edildi. Birincil amacımız alfa-1 antitripsin mutasyonlu hastaları malignite açısından takip etmek olduğu için hastalar alfa-1 antitripsin genetik analizine göre iki ana gruba ayrıldı. Alfa-1 antitripsin mutasyonu saptanmayan 1.296 KOAH tanılı hasta kontrol grubu, alfa-1 antitripsin mutasyonu saptanan 47 hasta ise vaka grubu olarak belirlendi. KOAH tanılı hastalar içerisinde alfa-1 antitripsin mutasyon saptanma oranı ise %3.5 olarak bulundu.
Alfa-1 antitripsin genetik mutasyonu olan hasta grubumuzda genetik analiz dağılımı ise; 15 hastada Pi*M/Z mutasyonu (%31.9), 10 hastada Pi*M/P Lowel mutasyonu (%21.3), 10 hastada Pi*M/I mutasyonu (%21.3), 4 hastada Pi*M/M Malton mutasyonu (%8.5), 3 hastada Pi*Z/Z mutasyonu (%6.4), 2 hastada Pi*M/S mutasyonu (%4.3) ve birer hasta %2.1 oranında Pi*Kayseri/Kayseri, Pi*M/M Heerlen ve null mutasyon olan Pi*Q0amersfoort/Q0amersfoort olarak saptandı.
Vaka grubumuzda başvuru anında 9 (%19.1) hastada akciğer kanseri mevcuttu ve 2 yıllık takip sürecindeki 4 vizit sonunda 1 hastada daha akciğer kanseri gelişti. Bu oranlar kontrol grubuyla karşılaştırıldığında akciğer kanseri açısından anlamlı fark saptanmadı (p>0.05). Kontrol ve vaka grubu malignite tanısını karşılaştırdığımızda; elde ettiğimiz veriler doğrultusunda malignite histopatolojileri açısından ve aynı şekilde malignite evreleri açısından kontrol ve vaka gruplarında anlamlı farklılık saptanmamıştır (p>0.05).
Bizim çalışmamızda literatür ile uyumlu olarak heterozigot genotipli hastaların histopatolojisi adenokarsinom (%6.4) ve skuamöz hücreli karsinom (%6.4) ile ilişkili bulundu. Skuamöz hücreli karsinom gelişen hastalarda Pi*M/Z ve Pi*M/I genotipleri, adenokarsinom gelişen hastalarda Pi*M/S ve Pi*M/I genotipleri saptanmıştır.
Alfa-1 antitripsin serum düzeyi vaka ve kontrol grubunda karşılaştırıldı. Vaka grubunda serum AAT düzeyi 1.30 gr/dL (1.23±0.55), kontrol grubunda serum AAT düzeyi 1.85 gr/dL (1.97±0.56) saptandı. Vaka grubunun serum AAT düzeyinin kontrol grubuna oranla daha düşük olması istatistiksel olarak anlamlı saptandı (p<0.05).
Sonuç: Çalışmamızda alfa-1 antitripsin mutasyonu, akciğer kanseri gelişimi açısından anlamlı bulunmasa da literatürlerde saptanan heterozigot genotipli alfa-1 antitripsin mutasyonu olan akciğer kanserli hastalarda adenokarsinom ve skuamöz hücreli karsinomun daha sık görülmesi açısından anlamlı bulunmuştur.
Anahtar Kelimeler: Alfa-1 antitripsin, Akciğer kanseri, KOAH

Abstract:
Objective: Alpha-1 antitrypsin deficiency is a well-known genetic factor associated with chronic obstructive pulmonary disease (COPD), although studies on this association are limited. There is insufficient national data on alpha-1 antitrypsin deficiency in the etiological investigation of COPD and the risk of developing lung cancer. The aim of this study is to investigate the role of alpha-1 antitrypsin deficiency in the etiology of COPD and whether there is an increased risk of developing lung cancer in these patients.
Materials and Methods: In our study, patients diagnosed with COPD according to the GOLD 2021 guidelines, who presented to the SBÜ Yedikule Chest Diseases and Chest Surgery Training and Research Hospital between April 2021 and April 2022, were included. During routine outpatient clinic visits and hospitalized patients' alpha-1 antitrypsin levels, alpha-1 antitrypsin mutation status, smoking history, comorbidities, medications in use, and thoracic radiological findings were examined. During prospective 6-month, 12-month, and 24-month follow-up visits, patients were monitored to determine whether malignancy had developed based on chest X-rays and/or thoracic computed tomography scans available in the e-Nabız and Centralized Hospital Information Management System (CHIMS), or if a diagnosis of lung cancer (ICD code C34) had been added to the patient's record. The incidence of Alpha-1 antitrypsin mutation in patients included in the study with a diagnosis of COPD was examined, and the risk of developing lung cancer was compared in patients with Alpha-1 antitrypsin mutation compared to those without the mutation. Additionally, all data and findings were analyzed in both main and subgroup analyses. Statistical analyses were performed using SPSS 28.0 software.
Results: A total of 1.343 patients diagnosed with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) who presented to the at SBÜ Yedikule Chest Diseases And Thoracic Surgery Training And Reseaerch Hospital between April 2021 and April 2022 were included based on exclusion and inclusion criteria. As our primary aim was to monitor patients with alpha-1 antitrypsin mutation for malignancy, the patients were divided into two main groups according to genetic analysis of alpha-1 antitrypsin. The control group comprised 1.296 COPD-diagnosed patients in whom alpha-1 antitrypsin mutation was not detected, while the case group consisted of 47 patients in whom alpha-1 antitrypsin mutation was detected. The rate of detection of alpha-1 antitrypsin mutation among patients diagnosed with COPD was found to be 3.5%.
In our group of patients with genetic mutations in alpha-1 antitrypsin, the distribution of genetic analysis was as follows: Pi*M/Z mutation was observed in 15 patients (31.9%), Pi*M/P Lowel mutation in 10 patients (21.3%), Pi*M/I mutation in 10 patients (21.3%), Pi*M/M Malton mutation in 4 patients (8.5%), Pi*Z/Z mutation in 3 patients (6.4%), Pi*M/S mutation in 2 patients (4.3%), and one patient each had Pi*Kayseri/Kayseri mutation, Pi*M/M Heerlen mutation, and null mutation Pi* (Q0amersfoort/Q0amersfoort), each with a rate of 2.1%.
In our case group, lung cancer was present in 9 patients (19.1%) at baseline, and during the 2-year follow-up with 4 visits, lung cancer developed in 1 additional patient. When compared with the control group, no significant difference was observed in terms of lung cancer incidence (p>0.05). Comparison of malignancy histopathologies between the control and case groups revealed no significant difference in malignancy histopathologies or stages, based on the data obtained (p>0.05). In our study, consistent with the literature, the histopathology of patients with heterozygous genotypes was found to be associated with adenocarcinoma (6.4%) and squamous cell carcinoma (6.4%). The Pi*M/Z and Pi*M/I genotypes were detected in patients developing squamous cell carcinoma, while the Pi*M/S and Pi*M/I genotypes were observed in patients developing adenocarcinoma. Serum AAT levels were compared between the case and control groups. In the case group, the serum AAT level was determined to be 1.30 g/dL (1.23±0.55), while in the control group, it was 1.85 g/dL (1.97±0.56). The lower serum AAT level in the case group compared to the control group was statistically significant (p<0.05).
Conclusion: Although in our study the mutation in alpha-1 antitrypsin was not found to be significant in terms of lung cancer development, it has been noted in the literature that lung cancer patients with heterozygous genotypes of alpha-1 antitrypsin mutation tend to have a higher frequency of adenocarcinoma and squamous cell carcinoma.
Keywords: Alpha-1 antitrypsin, COPD, Lung cancer