Malign plevral mezotelyomalı hastaların tedavi takibinde biyomarkırların rolü: Boylamsal analiz
The role of biomarkers in treatment follow-up of malignant pleural mesothelioma patient: Longitudinal analysis
Yazar: FİLİZ BOĞAR
Danışman: PROF. DR. ADNAN AYHANCİ ; PROF. DR. GÜNTÜLÜ AK
Eskişehir Osmangazi Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyoloji Ana Bilim Dalı / Genel Biyoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2020
Konu: Biyoloji = Biology

Özet:
Malign plevral mezotelyoma (MPM)'da kemoterapiye ideal cevap ölçüm yöntemi belirleme çalışmaları devam etmektedir. Bu çalışmada kemoterapi ile tedavi edilen MPM'lı hastalarda tedavi cevabı ve tümör nüksünü belirlemede biyobelirteçlerin yerini belirlemek amaçlanmıştır. Aralık 2014 ile Mart 2019 tarihleri arasında tanı konulup, kemoterapi alan ve tedavi sonrası ölüme değin izlenen hastalardan kemoterapi öncesi, en iyi kemoterapi cevabı sırasında ve nüks sırasında alınan serum örneklerinde ELISA ile mezotelin, sestrin-1, hyaluronan synthase-2 (HAS-2), midkine, high mobility group box-1 (HMGB-1) seviyeleri belirlendi ve radyolojik ve klinik değerlendirmeye göre analiz edildi. Hastaların radyolojik cevap gruplarına göre biyobelirteç sonuçlarının karşılaştırılmasında Mann-Whitney U ve Kruskal Wallis testleri kullanıldı. Grupların kemoterapi öncesi, cevap ölçümleri ve nüksteki değerlerinin karşılaştırmalarında Wilcoxon Signed Rank test kullanıldı. Hastaların ortanca yaşam süreleri ve güven aralıkları Kaplan Meier metodu ile hesaplandı. Çalışmada epiteloid ve miksoid histopatolojiye sahip 64 hasta analiz edildi. Hastaların yaş ortalaması 63.7±9.8 yıldı. Grubun ortanca yaşam süresi 17.0±1.5 (14.1-19.9) aydı. Ortanca yaşam süresi kısmi cevaplılarda 20.0±2.4 (15.3-24.7) ay, stabil seyreden grupta 17.0±1.0 (15.0-19.0) ay ve ilerleyen hastalığı olanlarda 9.0±1.0 (7.0-11.0) aydı. Mezotelin seviyelerindeki değişim yüzdesine bakıldığında kısmi cevaplılarda %14'lük bir düşüş (p<0.001), progresif grupta %8'lik bir artış (p=0.152) olduğu, kısmi cevaplı grup nüks ettiğinde tekrar %14'lük bir artış (p=0.004) olduğu saptandı. Sestrin-1'in kısmi cevaplı grup nüks ettiğinde %8 arttığı (p=0.044) tespit edildi. HAS-2 seviyelerinde boylamsal süreçte değişiklik saptanmadı. Midkine'nın radyolojik olarak kısmi cevap alınan hastalarda %7 azaldığı (p=0.016), aynı grup hastalarda nüks saptandığında %12 arttığı (p=0.004) tespit edildi. HMGB-1'in radyolojik olarak kısmi cevap alınan hastalarda %14 azaldığı (p=0.035), progresyon gösteren hastalarda %15 arttığı (p=0.039) tespit edildi. Sonuç olarak, mezotelyomanın tanı, tedavi takibi ve prognozunda belli bir yer edinmiş olan mezoteline ilave olarak midkine ve HMGB-1'in de tedavi cevabını ve nüksü belirlemede etkili olabileceği, ancak daha fazla sayıda hasta içeren çalışmalarla sonuçların doğrulanması gerektiği düşünülmüştür.

Anahtar Kelimeler: Biyobelirteç, Mezotelyoma, Kemoterapi cevabı, Nüks

Abstract:
Efforts to determine the ideal response measurement method to chemotherapy in malignant pleural mesothelioma (MPM) continue. In this study, we aimed to determine the value of biomarkers in determining treatment response and tumor recurrence in patients with MPM treated with chemotherapy. Mesothelin, sestrin-1, hyaluronan synthase-2 (HAS-2), midkine, high mobility group box-1 (HMGB-1) levels were determined by ELISA in the serum samples taken before chemotherapy, at the best chemotherapy response and at recurrence from patients who were received chemotherapy and followed-up after treatment between December 2014 and March 2019, and analyzed according to radiological and clinical evaluation. Mann-Whitney U and Kruskal Wallis tests were used to compare the biomarker results according to the radiological response groups of the patients. Wilcoxon Signed Rank test was used for the comparison of the groups regarding before chemotherapy, at the best chemotherapy response and at recurrence values. The median survival and confidence intervals of patients were calculated by Kaplan-Meier method. Sixty-four patients with epithelioid and myxoid histopathology were analyzed. The mean age of the patients was 63.7±9.8 years. The median survival of the group was 17.0±1.5 (14.1-19.9) months. The median survival was 20.0±2.4 (15.3-24.7) months in the partial responses, 17.0±1.0 (15.0-19.0) months in the stable group, and 9.0±1.0 (7.0-11.0) months in the patients with progressive disease. For mesothelin levels, there was a 14% decrease in partial responses (p<0.001), an 8% increase in the progressive group (p=0.152), a 14% increase again when the partial response group recur (p=0.004) was detected. It was found that Sestrin-1 increased by 8% (p=0.044) when the partial response group relapsed. There was no change in the longitudinal process in HAS-2 levels. It was found that Midkine decreased by 7% (p=0.016) in patients with radiological partial responses, and increased by 12%  (p=0.004) when recurrence was detected in the same group of patients. It was determined that HMGB-1 decreased by 14% in patients with radiological partial response (p=0.035), and increased by 15% (p=0.039) in patients with progression. In conclusion, in addition to mesohelioma, midkine and HMGB-1 may also be effective in determining treatment response and recurrence, the results should be confirmed with studien with including a large number of patients.

Keywords: Biomarker, Mesothelioma, Chemotherapy Response, Recurrence