Akut lenfoblastik lösemili hastalarda tanı anı ve değerlendirme zamanlarındaki monosit değerlerinin ve lenfosit/monosit oranlarının hastalığın prognozu ve tedavi yanıtı üzerine etkisinin araştırılması
Evaluation of the effects of absolute monocyte counts (AMC) and lymphocyte to monocyte ratio (LMR) at the time of diagnosis and end of induction therapy to prognosis and therapy response in patients with acute lymphoblastic leukemia
Yazar: ASLIHAN KARAKURUM
Danışman: PROF. DR. ELİF GÜLER
Akdeniz Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Onkoloji = Oncology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Lösemi = Leukemia ; Monosit/lenfosit oranı = Monocyte/lymphocyte ratio ; Monositler = Monocytes ; Prekürsör hücreli lenfoblastik lösemi-lenfoma = Precursor cell lymphoblastic leukemia-lymphoma ; Teşhis = Diagnosis

Özet:
Kanser gelişimi ve ilerlemesinde tümör mikroçevresi (tumor microenviroment) ve tümör ilişkili immün hücreler (Tumor associated immune cells- TAICs) önemli rol oynamaktadır. Özellikle lenfositlerin bölgesel immün yanıt oluşturduğu bazı makrofaj türlerinin de yanıtı baskılayarak invazyon ve metastazı kolaylaştırdığı bilinmektedir.
Çalışmamızda Aralık 2014- Aralık 2019 yılları arasında Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakülktesi Çocuk Hematoloji- Onkoloji Bölümü'nde takip ve tedavi edilen akut lenfoblastik lösemi tanılı 91 hastanın klinik özellikleri, tedavi sonuçları ve tanıdaki absolü monosit sayısı, monosit yüzdesi, lenfosit/monosit oranlarının tedavi yanıtı ve yaşam hızları üzerine etkisinin retrospektif olarak değerlendirilmesi amaçlanmıştır. 
Çalışma grubumuzun ortalama tanı yaşı 7,98±4,88, erkek/kız oranı 1,39 bulundu. Hastalarımızın %53,9'u tanıda 6 yaşından büyüktü. T ALL sıklığı  % 12,1 olarak saptandı. Genetik değişikliklerden t(12;21) sıklığı %18,7 iken t(9;22), t(4;11), hipodiploidi sıklğı %1 olarak bulundu. Ayrıca tanıda SSS tutulumu-3 olan hasta oranı %1'di. Çalışmaya dâhil edilen hastalarımıza ALL IC BFM 2009 kemoterapi protokolü uygulandı. Steroid yanıt oranı %78, 15.gün MRH yanıtı %70, 15. gün kemik iliği yanıtı M1-M2 %88, 33.gün tedavi yanıtı oranı %96,9 saptandı. Altı hastaya (%6,5) tedavi yanıtsızlığı ya da relaps nedeniyle HKHN yapıldı. Olguların ortalama takip süresi 35±17,6 ay ortanca takip süresi 36 ay (1-72,5 ay) olarak bulundu. Genel ve olaysız yaşam hızları sırasıyla %87,4±3,6 ve %77,4±5,2'ydi. Relaps oranı %8,7 olarak bulundu ve ortalama relaps süresi 22,9±11,9 aydı. Çalışmamızda 1-<6 yaş olmak (pGYH=0,046, pOYH=0,009), steroide iyi yanıtlı (pGYH =0,004, pOYH=0,004) 15.gün kemik iliği M1 yanıtlı (pGYH= 0,017, pOYH=0,035) ve 33.gün risk grubu SRG olmanın (pGYH=0,001, pOYH= <0,001) GYH ve OYH'yi olumlu etkilediği görüldü.
Hastalar AMS (<190/mm3 ve ≥190/mm3), MY (% <1,265 ve ≥1,265) ve LMO'larına (<46,625 ve ≥46,625) bakılarak ikişerli gruplara ayrıldı. Eşik değerlere göre hasta grupları arasında demografik, klinik ve tedavi yanıtı özellikleri arasında anlamlı fark saptanmadı (p>0,05). Yalnızca AMS'si yüksek olan grubun kötü genetik özellikler taşıdığı görüldü (p=0,047). Hastaların tanıdaki ortalama AMS'si (769,34±1910,38/mm³) ve LMO'su (113,71 ±167,46) 33.günlerine göre (sırasıyla AMS33= 78,24±131,46/mm³ ve LMO33= 22,50±24,13)  daha yüksekti (p<0,05). Aksine hastaların tanıdaki ortalama MY'si (%1,94±1,64), 33.günlerine (%4,28± 3,92) göre anlamlı olarak daha düşüktü (p<0,001). Relaps olan hastaların AMS ortalamasının (1080,00±816,70/mm3) 33.gün AMS ortalamalarına (42,50±37,70/mm3) göre arttığı saptandı (p=0,012). Yine bu hastaların relapstaki LMO ortalamaları (8,07±6,67), 33.gün LMO ortalamalarından (28,48±19,50) daha düşük bulundu (p=0,017). Ayrıca relaps hastaların; indüksiyon sonu MY ortalaması (%3,39±2,90) relaps zamanındaki MY ortalamalarından (%8,82±11,16) daha düşük bulundu ancak fark anlamlı değildi (p=0,069). Beş yıllık GYH düşük AMS'li grupta %94,2±3,3, yüksek AMS'li grupta ise %78,2±6,9 'du (p=0,039). Beş yıllık OYH'leri arasında da anlamlı bir fark bulunmadı (p=0,120). Monosit yüzdesi ve LMO yüksek/düşük gruplar arasında GYH ve OYH açısından anlamlı farka rastlanmadı (p>0,05).
Sonuç olarak; ALL tanılı hastalarımızın klinik özellikleri ve laboratuvar bulguları literatür ile benzerdir. ALL IC BFM 2009 protokolü tedavi sonuçlarımız bir önceki protokol ALL IC BFM 2002 sonuçları ile karşılaştırılabilir düzeydedir.  Ancak yüksek riskli hasta grubunda yaşam hızlarını artıracak yeni tedavilere ihtiyaç devam etmektedir. Çalışmamızda tanı anında yüksek AMS'nin ALL hastalarda  genel yaşam hızını olumsuz etkilediği bulundu. İndüksiyon sonunda AMS'de azalma ve relaps sırasında da tekrar artış tespit edildi. Tanı anında LMO yüksek olan hastaların genel yaşam hızı da anlamlı olmasa da daha yüksekti. Ancak hasta sayımızın az olması nedeni ile sonuçlarımızın başka çalışmalar ile de desteklenmesi gerekmektedir. Akut lenfoblastik lösemi tanılı hastalarda tanı anı AMS, LMO, MY ve monosit alt gruplarını ve tedavi sonrası değişimlerini geniş hasta serilerinde araştıracak çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Tumor associated immune cells (TAICs) and the tumor microenvironment play an important role in cancer development and progression. Lymphocytes are known to provide a local immune response, some macrophage types suppress this response; facilitate the invasion and metastasis of tumors.
The study's objective was to retrospectively evaluate the clinical features, treatment outcomes, absolute monocyte count (AMC), monocyte percentage (MP), lymphocyte to monocyte ratio (LMR) at diagnosis and their effect on the response to therapy and survival. It included 91 acute lymphoblastic leukemia (ALL) patients that recieved treatment at Akdeniz University Faculty of Medicine, Department of Pediatric Hematology-Oncology between December of 2014-December of 2019. 
The mean age of the patients at diagnosis was 7.98±4.88 years, 53% were older than 6 years. Male-to-female ratio was 1.39. T ALL frequency was 12.1 percent. As for genetic change t(12;21) frequency was 18.7%, t(9;22), t(4;11) and hypodiploidy were at 1% each. At diagnosis 1% of patients had CNS-3 (Central Nervous System-3) involvement. Patients were treated  with the ALL IC-BFM 2009 chemotherapy protocol. Response to steroids was 78%, MRD response at the 15th day was 70%, 15th day bone marrow M1-M2 response was 88%, response to treatment at 33rd day was 96.9%. Six patients underwent HSCT (Haematopoietic Stem Cell Transplantation) due to relapse or inadequate response to therapy. The mean follow-up duration was 35±17.6 months, median follow up was 36 months (27 days-72.5 months). Overall survival (OS) and event-free survival (EFS) were 87.4±3.6 and 77.4±5.2 percent respectively. Relapse ratio was 8.7%, mean relapse duration was 22.9±11.9 months. In our study being 1-<6 years old (pOS=0.046, pEFH=0.009), being responsive to steroids (pOS =0.004, pEFS=0.004), having an M1 response at the 15th day (pOS= 0.017, pEFS=0.035) and being in the SR group at the 33rd day (pOS=0.001, pEFS= <0.001) positively impacted OS and EFS. 
Patients were divided into two groups based on cut-off values as for AMC (<190/mm3 and ≥190/mm3), MP (<1,265% and ≥1,265%) and LMR (<46.625 and ≥46.625). Based on these cut-off values the two groups weren't different in regards to demographics, clinical features and response to therapy (p>0.05).  
The group with the higher AMC had worse genetic features (p=0.047). At diagnosis AMC (769.34±1910.38 /mm³) and LMR (113.71 ± 167.46) were higher than their respective values (AMC33= 78.24±131.46/mm³ and LMR33= 22.50±24.13) at the 33rd day (p<0.05). In contrast MP at diagnosis (1.94±1.64 %) was lower than MP at the 33rd day (4.28±3.92 %)(p=<0.001). Patients with relapse had a significantly higher AMC at diagnosis (1080.00±816.70/mm3) than at their 33rd day (42.50±37.70/mm3) (p=0.012). These patients had a significantly lower LMR at time of relapse (8,07±6,67) than at their 33rd day LMR (28.48±19.50) (p=0.017). The patients with relapse had lower MP values at the end of induction therapy      (3.39±2.9%) compared to their MP at the time of relapse (8.82 ± 11.16 %), but this difference wasn't significant (p=0.069). Five year OS was 94.2 ± 3.3 % at the low AMC group and 78.2±6.9% at the high AMC group (p=0.039). Five year EFS wasn't significantly different (p=0.120). When the high/low MP and LMR groups were compared OS and EFS weren't significantly different (p>0.05). 
In conclusion; the clinical features and laboratory findings of our ALL patients are similar to literature. The results of ALL IC BFM 2009 protocol are similar to the previous All IC BFM 2002 protocol but there is a need for treatments that improve OS in high risk patients. In our study we found high AMC at diagnosis worsened the OS of our ALL patients. A decrease in AMC at induction and increase at relapse was documented. The OS of patients with high LMR was non significantly higher, this could be due to the low number of participants in our study and our results should supported with other studies. Studies on a larger scale are required to investigate AMC, LMR, MP, monocyte subgroups and their progress after treatment in ALL patients.