Kronik granülomatöz hastalık tanısı alan hastaların klinik ve immünolojik özelliklerinin araştırılması
Investigation of clinical and immunologic features of patients with chronic granulomatous disease
Yazar: HALİL TUNA AKAR
Danışman: PROF. DR. FEYZİ İLHAN TEZCAN
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Allerji ve İmmünoloji = Allergy and Immunology
Dizin: Granülomatöz hastalık-kronik = Granulamatous disease-chronic ; Çocuk hastalıkları = Child diseases ; Çocuklar = Children ; İmmün yetmezlik = Immun deficiency ; İmmünolojik faktörler = Immunologic factors

Özet:
Primer immün yetmezlikler çocukluk çağının önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Fagositer sistem defektleri primer immün yetmezliklerin 9 ana alt grubundan biridir. Bu grup fagositer hücrelerin sayı ve/veya fonksiyonlarındaki defektlerle ilişkilidir.  Fagositer sistem defektlerinden biri olan "kronik granülomatöz hastalık" nötrofilik granülositler ve monositlerdeki NADPH oksidaz kompleksinin fonksiyonel işlevsizliğinin yol açtığı, edinilmiş primer immün yetmezliktir. Çalışmamıza Hacettepe Üniversitesi İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi Çocuk İmmünoloji BD.' de 1984-2017 yılları arasında takipli olunan KGH'li hastalar dâhil edilmiştir. Çalışmada hastaların demografik, klinik, genetik özellikleri değerlendirilmiştir. Çalışmaya toplam 63 hasta dâhil edilmiştir. Hastaların %63,5'inin (n:40) ebeveynlerinde akrabalık öyküsü saptanmıştır. Hastaların ortalama tanı yaşı 82,53±109,96 ay, ortancası 43 aydır. Hastaların ortalama takip süresi 73,84±78,81 ay, ortanca takip süresi 44 ay olarak bulunmuştur. Çalışmada ortalama tanı gecikmesi 38,24±52,29 ay, ortancası ise 19,5 ay olarak bulunmuştur. Hastalar en sık İç Anadolu bölgesinden (%36) gelmektedir. İlk klinik bulguları bilinen hastaların (%74,6) en sık görülen ilk klinik bulgularının sırasıyla; akciğer enfeksiyonu (%42,6), takiben lenfadenopati (%19,2) ve cilt absesi (%14,9) olduğu görülmüştür. Enfeksiyöz klinik bulgularının dağılımı sırasıyla; akciğer enfeksiyonu (%84,1), cilt absesi (%68,3), lenfadenit (%30,2), karaciğer apsesi (%17,5), osteomyelit (%17,5), otitis media (%15,9) anal-perianal apse (%12,7) olarak görülmüştür. Diğer klinik bulgular incelendiğinde hastaların %69,8'sinde lenfadenopati, %42,9'unda hepatomegali, %31,7'sinde splenomegali, %52,4'ünde büyüme geriliği, %22,2'sinde gelişme geriliği (en az bir defa olmak üzere) %25,4'ünde uzamış/dirençli ateş ve %23,8'inde kronik ishal görülmüştür. Tanı anındaki ortanca hemoglobin değeri 10,55 g/dl, ortanca lökosit değeri 10950/mm3 idi. Tanı anında ESR ortancası 27.5 mm/saat, CRP ortancası 3,55 mg/dl idi. Hastaların %60,3'ünde tanı DHR testi ile doğrulandığı öğrenildi. Genetik mutasyonu bilinen olguların %23,1'inin (CYBB) X'e bağlı, %76,9'unun otozomal resesif kalıtıldığı saptandı. CYBA mutasyonu çalışma grubunda en sık saptanan mutasyondu (%35). Hastaların %47,6'sına (n:30) toraks bilgisayarlı tomografisi tetkiki yapıldığı, en sık görülen radyolojik bulgunun lenfadenopati olduğu (%70), nodül ve infiltrasyonun (%36,7) izlediği bulundu. Çalışma grubunda KGH'li hastaların %9,5'inde inflamatuar barsak hastalığı saptanmıştır. KGH'li hastaların %92,1'inin antimikrobiyal profilaksi kullandığı, %92,1'inin antibakteriyal profilaksi (trimetoprim sülfametoksazol), %88,9'unun itrakonazol profilaksisi kullandığı bulundu. Hastaların %44,4'ünün (n:28) antitüberküloz tedavi aldığı görüldü. 6 hastanın takipleri süresince en az bir defa olmak üzere granülosit transfüzyonu aldığı görüldü. Hastaların %54'ünün (n:34) interferon-gamma tedavisi aldığı görüldü. Çalışma grubundaki hastaların %7,9'una (n:5) hematopoietik kök hücre transplantasyonu yapıldığı, bir hastanın nakil sonrası öldüğü bulundu. Kronik granülomatöz hastalık nedeniyle takipli olan hastaların %19'unun (n:12) izlemleri sırasında vefat ettiği saptandı. Hastaların sağ kalımı ile kalıtım paterni (X-linked, otozomal resesif) değerlendirildiğinde istatistiksel anlamlı fark saptanmadı.

Anahtar kelimeler: Pediatri, Primer immün yetmezlik, Kronik granülomatöz hastalık

Abstract:
Primer immunodeficiencies are a major cause of morbidity and mortality in childhood. Phagocyte system defects are one of the 9 main subgroups of primary immunodeficiencies. This group is associated with defects in number and / or function of phagocytic cells. "Chronic granulomatous disease", one of the phagocytic system defects, is the a primary immunodeficiency caused by dysfunction of the NADPH oxidase complex in neutrophilic granulocytes and monocytes. In our study patients who were followed with chronic granulomatous disease diagnosis at Hacettepe University İhsan Doğramacı Children's Hospital Departmant of Pediatric Immunology between 1984-2017, were included. Demographic, clinical and genetic characteristics of the patients were evaluated in the study. A total of 63 patients were included in the study. 63.5% (n: 40) of the patients had consanguinity history. The mean age of the patients at diagnosis was 82.53 ± 109.96 months and the median was 43 months. The mean duration of follow-up was 73.84 ± 78.81 months and the median follow-up duration was 44 months. The mean diagnostic delay in the study was found to be 38.24 ± 52.29 months and the median was 19.5 months. Patients most frequently come from the Central Anatolian Region (36%) of Turkey. The first most frequent clinical manifestations of patients -with known first clinical findings (74.6%)- were; lung infection (42.6%), followed by lymphadenopathy (19.2%) and skin abscess (14.9%). The distribution of infectious clinical findings were; lung infections (84.1%), skin abscess (68.3%), lymphadenitis (30.2%), liver abscess (17.5%), osteomyelitis (17.5%), otitis media (15,9%)  anal-perianal abscess (12,7%). When other clinical findings were examined, 69.8% of the patients had lymphadenopathy, 42.9% had hepatomegaly, 31.7% had splenomegaly, 52.4% had growth retardation, 22.2% had developmental delay, 25.4% had prolonged / refractory fever and 23.8% had chronic diarrhea. The median hemoglobin value at the time of diagnosis was 10,55 g / dl and the median leukocyte level was 10950 / mm3. At the time of diagnosis, ESR median was 27.5 mm / h and CRP median was 3.55 mg / dl. In 60.3% of the patients CGD diagnosis was confirmed by the DHR test. In our study, 23,1% of the cases with known genetic mutation were X-linked (CYBB) and 76,9% were inherited as autosomal recessive. The most frequently detected mutation in our patient group was CYBA gene mutation (35%). Thorax computerized tomography examination was performed in 47.6% (n: 30) of patients; lymphadenopathy (70%), nodule and infiltration (36,7%) were the most common radiological findings. In the study group inflammatory bowel disease was detected in 9.5% of patients with CGD. It was found that 92.1% of patients with CGD used antimicrobial prophylaxis, 92.1% used antibacterial prophylaxis (trimethoprim sulfamethoxazole) and 88.9% used itraconazole prophylaxis. 44.4% (n: 28) of the patients were treated with antituberculosis treatment. Six patients received granulocyte transfusions at least once during their follow-up. 54% of the patients (n: 34) received interferon-gamma therapy. 7.9% of the patients in the study group (n: 5) were found to have undergone hematopoietic stem cell transplantation and one patient died after transplantation. It was determined that 19% (n: 12) of the patients who were followed due to chronic granulomatous disease, died during follow-up. No statistically significant difference was found between the patients' survival and inheritance pattern (X-linked, autosomal recessive).


Key words: Pediatrics, Primary immunodeficiency, Chronic Granulomatous Disease.