Prostat patogenezinde yeni aday genlerin in silico belirlenmesi ve analizi
In silico determinaton of candidate genes related to the pathogenesis of prostate diseases and their analyses
Yazar: HİKMET KÖSEOĞLU
Danışman: PROF. DR. AYŞE NUR BUYRU
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Genetik = Genetics ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine ; Üroloji = Urology
Dizin: Adenokarsinom = Adenocarcinoma ; Gen ifadesi = Gene expression ; Genler = Genes ; Moleküler genetik = Molecular genetic ; Prostat = Prostate ; Prostat hastalıkları = Prostatic diseases ; Prostat hiperplazisi = Prostatic hyperplasia ; Prostat neoplazmları = Prostatic neoplasms

Özet:
Amaç:   In silico ön değerlendirme neticesinde çalışmamızda prostat patogenezinde PRKACA ve STK11 ifade düzeylerinin saptanması ve klinik parametreler ile ilişkisinin araştırılması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Ocak 2016 ve Haziran 2017 arası ameliyat olan selim prostat hiperplazili ve lokalize prostat kanserli 60'şar hasta çalışmaya alındı.  Hastaların normal ve patolojik taze prostat dokularından STK11 ve PRKACA ifade analizi yapıldı. 
Bulgular: 60 adet selim prostat hiperplazisi hastası dokusundan 50'sinde, 60 lokalize prostat kanseri hastası dokusundan 57'sinde kontrol gen, STK11 ve PRKACA ifadeleri elde edilebildi. STK11 ifadesi hem selim prostat hiperplazisi hem de prostat kanserin benzer yaklaşık %60 oranında artmış olarak saptanırken PRKACA gen ifadesinde benzer yaklaşık %60 oranında azalma saptanmıştır. Gen ifadeleri arasında ilişki saptanmadı.   Büyük prostat hacimlerinde PRKACA gen ifadesi anlamlı olarak artmış olarak saptandı (p=0,01) ve tersine STK11 gen ifadesi ise anlamlı olarak azalmış (p=0,046) saptandı. Tüm prostat hastalarındaki ortak labaratuar, prostat ölçümleri, klinik değerlendirmeler, gen ifade değerleri, qPCR parametreleri kanser tanısı öngörmedeki etkinlikleri ROC analizleri ile değerlendirildi. PSA Dansitesi/ Ct (STK11) {AUC=0,895	p=0,001 (%95 CI 0,836-0,953)} ve PSA Dansitesi*[Ct(PKA)/Ct(STK11)] {AUC=0,893	p<0,001 (%95 CI 0,834-0,952)} yüksek eğri alan değerleri ile tek başına PSA dansitesi veya PSA ölçümüne göre prostat kanseri öngörmede daha etkin bulunmuştur. 
Sonuç: Selim prostat hiperplazisi ve lokalize prostat kanserinde STK11 ve PRKACA gen ifade oranları benzer olup gen ifadeleri özellikle prostat doku hacmi ile ilişkili saptandı. PSA Dansitesi/ Ct (STK11) ve PSA Dansitesi*[Ct(PKA)/Ct(STK11)] oranları, tek başına PSA ölçümü ve dansitesine göre prostat kanseri öngörmede daha etkin bulunmuştur.

Anahtar Kelimeler: Prostat, Adenokanser, Selim Prostat Hiperplazisi, STK11,
PRKACA, Gen İfadesi

Abstract:
Objective: Candidate genes functioning in prostate cancer-associated pathways were pre-determined by in silico analyses. PRKACA and STK11 genes were investigated to determine their correlation with prostatic diseases and clinical parameters.
Methods: Two groups of sixty patients operated for benign prostatic hyperplasia (BPH) or clinically localized prostate cancer between January 2016 and June 2017, were included in study.   Gene expression analyses of both STK11 and PRKACA were performed using both fresh normal and pathological prostate tissues from all patients. 
Results: Relevant gene expression could be determined in 50/60 of patients with BPH and 57/60 of  patients with prostate cancer. STK11 gene expression was increased and PRKACA gene expression decreased in approximately 60% of both BPH and prostate cancer tissues. Regardless of pathology, a correlation between prostate volume and expression was noted for both genes. In larger prostates, PRKACA gene expression was significantly increased (p=0,01) while STK11 gene expression significantly decreased (p=0,046). With ROC analyses including clinical parameters, labaratory and qPCR parameters to predict prostate cancer, ratio of PSA Density/cycle threshold for STK11  {AUC=0,895	p=0,001) (95% CI 0,836-0,953)} was found to predict prostate cancer more effectively when compared to PSA density or PSA alone.  
Conclusions: Similar but inverse rates of changes in the expression of STK11 and PRKACA genes were observed for both BPH and prostate cancer. Expression of STK11 and PRKACA genes were correlated with the volume of the prostate.  The ratio defined by the PSA Density/cycle threshold for STK11 gene was found as an effective parameter to predict prostate cancer.

Keywords : Prostate, Adenocarcinoma, Benign Prostate Hyperplasia, STK11,PRKACA,
Gene Expression