Farelerde siklofosfamidle oluşturulan deneysel sistit modelinde fosaprepitantın terapötik etkisinin ve olası mekanizmalarının incelenmesi
Investigation of the therapeutic effect and possible mechanisms of fosaprepitant in the experimental cystitis model informed with cyclophospamide in mice
Yazar: YAREN YEŞİLBAŞ AKSEL
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ ELİF NUR BARUT
Karadeniz Teknik Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
İnflamatuar süreçlerin inhibisyonu, interstisyel sistit (IC) tedavisi için önemli bir terapötik hedeftir. Son raporlar, nörokinin 1 reseptörü (NK1R) antagonistlerinin inflamatuvar temelli hastalıklarda önemli terapötik rollere sahip olduğunu göstermektedir. Bu çalışmada, siklofosfamid (SFD) kaynaklı sistitte bir NK1R antagonisti olan fosaprepitantın (FOS) olası üroprotektif etkisini araştırdık. Sistit modeli, yedi gün boyunca birer gün arayla çoklu SFD (80 mg/kg; i.p.) enjeksiyonu ile oluşturuldu ve fareler yedi ardışık gün boyunca FOS (20 ve 60 mg/kg/gün; i.p.) veya serum fizyolojik ile tedavi edildi. Detrusor kontraktilitesi, mesane vasküler geçirgenliği, miyeloperoksidaz (MPO) aktivitesi ve TLR4 yolağının protein ekspresyon seviyeleri fare mesanesinde değerlendirildi. Detrusor şeritlerinin karbakol ve elektriksel alan stimülasyonuyla uyarılan kasılmaları SFD ile tedavi edilen farelerde önemli ölçüde arttı ve bu artış FOS (60 mg/kg/gün) tedavisi ile önemli ölçüde azaldı (p˂0.001, p˂0.05). Özellikle, mesane vasküler geçirgenliği SFD ile indüklenen sistitte belirgin şekilde arttı ve bu durum FOS (60 mg/kg/gün) tedavisi ile azaldı (p˂0.01). MPO aktivitesi sistit grubunda önemli ölçüde artarken, FOS (20 ve 60 mg/kg/gün) tedavisi mesane dokusunda bu aktiviteyi önemli ölçüde baskıladı (p˂0.001). TLR4 ekspresyonu sistit ile artmasına rağmen, MyD88 ve p-NFκBser536/total NFκB oranı değişmedi, FOS (20 ve 60 mg/kg/gün) tedavisi TLR4 ekspresyonunda önemli bir azalmaya neden oldu (p˂0.001) ve bu durum FOS'un antiinflamatuar etkisinin olabileceğini gösterdi. Sonuç olarak FOS, MPO aktivitesini ve TLR4 ekspresyonunu inhibe ederek detrusor aşırı aktivitesini ve inflamatuar yanıtı iyileştirdi ve bunun sonucunda FOS tedavisiyle SFD kaynaklı sistitte fonksiyonel ve histolojik iyileşme sağlandı.

Abstract:
Inhibition of inflammatory process is a key therapeutic target for the treatment of interstitial cystitis (IC). Recent reports indicate neurokinin 1 receptor (NK1R) antagonists have important therapeutic roles in inflammatory-based diseases. Herein, we investigate the potential uroprotective effects of fosaprepitant (FOS), a NK1R antagonist, in cyclophosphamide (CP)-induced cystitis. The cystitis model was established multiple CP (80 mg/kg; i.p.) injection one day apart, and mice were treated with FOS (20 and 60 mg/kg/day; i.p.) or saline for seven consecutive days. Detrusor contractility, vesical vascular permeability, myeloperoxidase (MPO) activity and protein expression levels of the TLR4 pathway were evaluated in mice bladder. Carbachol and electric field stimulation-evoked contractions of detrusor strips were significantly increased in CP-treated mice, and this increase was significantly attenuated by FOS (60 mg/kg/day) treatment (p˂0.001,  p˂0.05). Notably, vesical vascular permeability was markedly impaired in CP-induced cystitis, that was restored by FOS (60 mg/kg/day) treatment (p˂0.01). MPO activity was significantly increased in cystitis group whereas FOS (20 and 60 mg/kg/day) treatment remarkably suppressed this activity in bladder tissue (p˂0.001). Although TLR4 expression increased with cystitis, MyD88 and the ratio of p-NFκBser536/total NFκB did not change, FOS (20 and 60 mg/kg/day) treatment caused a dramatic decrease in TLR4 expression (p˂0.001), indicating thepotential antiinflammatory effect of FOS. In conclusion, FOS improved detrusor overactivity and inflammatory response by inhibiting MPO activity and TLR4 expression, resulting in functional and histological recovery in CP-induced cystitis.