Ratlarda inferior epigastrik arter bazlı cilt ada flebinde ağızda çözünürlüğü arttırılmış karvedilol'ün flep viabilitesine etkisi ve antioksidan etkisinin araştırılması
Investigation of the effects of orally soluble carvedilol with enhanced oral solubility on flap viability and antioxidant effects in a skin flap based on the inferior epi̇gastric artery in rats
Yazar: SERKAN TOKGÖNÜL
Danışman: DOÇ. DR. HÜLDA RIFAT ÖZAKPINAR
Sağlık Bakanlığı / Ankara Etlik Şehir Hastanesi / Plastik ve Rekonstrüktif Cerrahi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Plastik ve Rekonstrüktif Cerrahi = Plastic and Reconstructive Surgery

Özet:
AMAÇ : Flepler çeşitli kompozisyonlara sahip, kendi vaküler desteği ile donör alandan alıcı alana transfer edilebilen bir doku birimidir. Flep cerrahisi plastik cerrahide çok yaygın kullanılan ve geçmişten günümüze kadar sürekli araştırılan bir cerrahi yöntemdir. Flep beslendiği dokudan damarı ile ayrıldığı anda başlayan bir iskemi ve reperfüzyon durumu mevcuttur. Karvedilol bir B-reseptör blokürü olmasına rağmen aynı zamanda alfa-1 agonistik etkisi ile vazodilatasyon yapar. Ayrıca Anti-oksidan etkinliği de çeşitli çalışmalarla kanıtlanmıştır. Siklodekstrin ile bağlanan karvedilolün ağızda çözünürlüğü ve biyoyararlanımı arttırılarak daha hızlı etki etmesi planlanlandı. Bu amaçla, sıçan inferior epigastrik arter İRH modelinde; karvedilol(CRV) ve siklodekstrin bağlı karvedilolün(CRV-CD) flep yaşayabilirliğine ve antioksidan etkiye katkısı değerlendirildi.

GEREÇ YÖNTEM: 24 erkek Sprague-Dowley cinsi sıçan, kontrol grubu(Grup1), 2mg/kg karvedilol verilen grup(Grup 2) ve 2mg/kg siklodekstrin-karvedilol (grup3) verilen grup olmak üzere  3 eşit grupta incelendi. Her grup 8'er saat mikroklemp ile iskemiye maruz bırakıldı daha sonra 7 gün flepler takip edildi. Çalışma sonunda fleplerin viabilitesi, histopatoloji ve biyokimyasal bulgular ve ilaç miktar tayini değerlendirildi. 

	BULGULAR: flep sağ kalımları grup 2 ve grup 3'te, kontrol grubuna göre  istatistiksel olarak anlamlı şekilde yüksek çıkmıştır. Plazma Total Oksidan Stres ve malondialdehit, grup 2 ve grup 3'te  istatistiksel olarak anlamlı şekilde düşük çıkmıştır. Plazma Paroksanaz'da (PON-1) grup 1 ve grup 2 arasında anlamlı fark izlenmezken grup 3 ve grup 1 arasında istatistiksel olarak anlamlı fark izlenmiştir. Plazma NO seviyeleri grup 2 ve grup 3'te istatistiksel olarak anlamlı şekilde arttı. Doku NO seviyeleri grup 2 de kontrol grubuna göre ve grup3'e göre anlamlı şekilde yükselirken grup 1 ve grup 3arasında anlamlı fark izlenmedi. İlaç miktar tayini sonuçlarına göre siklodekstrin, karvedilolün emilimini anlamlı şekilde arttırmıştır. Histopatolojik inceleme sonuçlarımız, kontrol grubuna kıyasla, Kardevilol uygulamasının akut enfeksiyon ve ülserasyonu istatistiksel olarak anlamlı şekilde azalttığını (P<0.05), fibrozis ve vaskülarizasyonu istatistiksel olarak anlamlı şekilde artırdığını (P<0.05) gösterdi. Kontrol grubu ile kıyaslandığında, Kardevilol+siklodekstrin uygulanan grupta akut enfeksiyon ve ülserasyonun azaldığı, fibrozis ve vaskülarizasyonun arttığı görülmekle birlikte istatistiksel olarak anlamlılık tespit edilemedi. 

	SONUÇ: Siklodekstrin-Karvedilol kompleksi  TOS, MDA, NO düzeylerinde, flep viabilitesinde ve ilaç miktar tayininde beklediğimiz sonuçları verse de tek başına karvedilol ile arasında anlamlı bir fark izlenmemiştir. PON-1 düzeyinde CRV-CD kompleksi CRV'den üstün izlenmiştir. Siklodekstrin karvedilolün emilimini anlamlı şekilde arttırmıştır. Ancak histopatolojik incelemelerde karvedilolün tek başına siklodekstrin kompleksinden daha üstün olduğu gösterilmiştir.

Abstract:
Aim: Flaps are tissue units with various compositions that can be transferred from a donor area to a recipient area with their own vascular support. Flap surgery is a surgical technique widely used in plastic surgery and has been continuously researched from the past to the present. An ischemia and reperfusion condition begins as soon as the flap is separated from the tissue it is nourished by. Despite being a B-receptor blocker, Carvedilol also causes vasodilation with its alpha-1 agonistic effect. Additionally, its antioxidant activity has been proven through various studies. It was planned to enhance the oral solubility and bioavailability of carvedilol bound to cyclodextrin to make it act faster. For this purpose, in a rat inferior epigastric artery ischemia-reperfusion injury model, the contribution of carvedilol (CRV) and cyclodextrin-bound carvedilol (CRV-CD) to flap viability and antioxidant effect was evaluated.

Materials and Methods: A total of 24 male Sprague-Dawley rats were divided into three equal groups for the study: the control group (Group 1), the group receiving 2mg/kg carvedilol (Group 2), and the group receiving 2mg/kg cyclodextrin-carvedilol (Group 3). Each group was subjected to ischemia using microclamps for 8 hours, followed by 7 days of flap monitoring. At the end of the study, the viability of the flaps, histopathological and biochemical findings, as well as drug quantity determination were evaluated.

Results: Flap survival rates were found to be significantly higher in Group 2 and Group 3 compared to the control group. Plasma Total Oxidant Stress and malondialdehyde levels were significantly lower in Group 2 and Group 3. While no significant difference in plasma Paraoxonase (PON-1) levels was observed between Group 1 and Group 2, a statistically significant difference was observed between Group 3 and Group 1. Plasma NO levels increased significantly in Group 2 and Group 3. Tissue NO levels were significantly higher in Group 2 compared to the control group and Group 3, with no significant difference observed between Group 1 and Group 3. According to the drug quantity determination results, cyclodextrin significantly increased the absorption of carvedilol. Histopathological examination results showed that compared to the control group, carvedilol application significantly reduced acute infection and ulceration (P<0.05) while significantly increasing fibrosis and vascularization (P<0.05). When compared to the control group, the group treated with Carvedilol+cyclodextrin showed a reduction in acute infection and ulceration and an increase in fibrosis and vascularization, but statistical significance was not detected.

Conclusion: While the Cyclodextrin-Carvedilol complex yielded the expected results in terms of TOS, MDA, NO levels, flap viability, and drug quantity determination, no significant difference was observed when compared to Carvedilol alone. However, at the PON-1 level, the CRV-CD complex demonstrated superiority over CRV. Cyclodextrin significantly enhanced the absorption of carvedilol. Nevertheless, histopathological examinations indicated that carvedilol alone outperformed the cyclodextrin complex.