Kronik hepatit C hastalarında karaciğer fibrozisinin belirlenmesinde invaziv olmayan belirteçlerin rolü ve direkt etkili antiviral ajanlar ile tedavi sonrası değişimin değerlendirilmesi
The role of non-invasive markers in the determinationof liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C andevaluation of their changes after therapy with directacting antiviral agents
Yazar: RAHIM BIZHE
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ METE AKIN
Akdeniz Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology
Dizin: Antiviral ajanlar = Antiviral agents ; Fibroz = Fibrosis ; Hepatit = Hepatitis ; Hepatit C = Hepatitis C ; Karaciğer hastalıkları = Liver diseases ; Tedavi = Treatment

Özet:
Kronik hepatit C virüs (HCV) enfeksiyonu kronik hepatit, karaciğer fibrozisi, karaciğer sirozu (KcS) ve hepatosellüler karsinom gelişiminde önemli bir faktördür. Hastalığın ilerlemesinin bir öngörüsü olan fibrozisin derecesi ve yaygınlığı uygun tedavinin yanı sıra optimal tedavi süresinin seçilmesine de yardımcı olabilir. AST-trombosit oran endeksi (APRI) skoru, FIB-4 indeksi ve aspartat aminotransferaz ile alanin aminotransferaz aktivitelerinin oranı (AST/ALT) (AAR) fibrozis endeksi olarak kullanılmaktadır. Kronik HCV tedavisinde direkt etkili oral antiviral ajanların (DEAA) kullanıldığı yeni tedavi protokolleri oldukça etkin ve güvenilir olarak kullanılmaktadır. HCV tanı ve tedavisindeki bu gelişmeler klinik uygulamada karaciğer biyopsisine duyulan ihtiyacı önemli ölçüde azaltmıştır. Bu çalışmanın amacı; non-invaziv fibrozis belirteçlerinden olan APRI, FIB-4 ve AAR skorlarının kronik HCV hastalarında gelişen fibrozisi saptamadaki yerinin ve DEAA ile tedavi sonrası değişimlerinin değerlendirilmesidir. 
Bu çalışmada Temmuz 2016 ile Eylül 2018 tarihleri arasında kronik HCV enfeksiyonu nedeniyle DEAA ile tedavi verilen ve tedavisi tamamlanmış 72 hastanın verileri retrospektif olarak değerlendirildi. Bu hastalarda APRI, FIB-4 skoru ve AAR oranı belirlenerek biyopsi bulguları ile korelasyonları ve yine bu belirteçler tedavi sonunda tekrar hesaplanarak tedavi sonrası değişimleri değerlendirildi. Aynı zamanda KcS'li hastalarda tedavi başlangıcında ve sonundaki CTP ve MELD skorları değerlendirildi.
Bulgular olarak; tedavi sonrasındaki APRI ve FIB-4 değerlerinin, tedavi öncesi ölçümlere kıyasla anlamlı olarak daha düşük olduğu, tedavi sonrasında ölçülen AAR değerlerinin ise tedavi öncesi ölçümlere göre anlamlı olarak daha yüksek olduğu görülmüştür. İshak fibrozis skorlamasına göre ileri fibrozis görülen grubun APRI, FIB4 ve AAR skorlarının da istatistiksel olarak anlamlı olarak yükseldiği görüldü. İshak fibrozis skorlamasına göre; fibrozis evre 1-2 olup FIB4 skoru <1,45, APRI skoru ≤0,5, AAR skoru ≤1; fibrozis evre 3-4 olanların %33,3'nün FIB4 skoru <1,45; fibrozis evre 5-6 olanların %81,1'inde FIB4 skoru >3,25 idi. Hastaların İshak fibrozis sınıflaması ile FIB4 ve AAR değerleri arasında yüksek derece, APRI değerleri arasında ise orta derecede uyum olduğu görüldü. Non-invaziv belirteçlerin hafif fibrozisi göstermedeki etkinliğini araştırmak için ROC eğrisi altında kalan alanları (AUROC) APRI 0,79, FIB4 0,878 ve AAR 0,82 ile yüksek bulunmuştur. FIB4 için eşik değer ≤2,52 olarak alındığında hafif fibrozisi göstermedeki anlamlılık <0,001, sensivite %93, spesifite %82 bulunmuştur. APRI için ≤0,95, AAR için ≤0,79 eşik değeri alındığında hastaları ve sağlamları en iyi ayırabildiği gözlenmiştir. KcS'nin ön görülmesindeki etkinliklerini araştırmak ve fibrozis skoru F0-F4 olan grupla karşılaştırmak için 3. ROC eğrisi çizilerek AUROC değerlerinin AAR 0,882 , FIB4 0,952 , APRI 0,82 yüksek olduğu gösterilmiştir.  FIB4 için eşik değer ≥1,34 olarak alındığında sirozu göstermedeki anlamlılık <0.001, sensivite %100, spesifite %60 bulunmuştur. 
Kronik HCV'li hastalarda APRI, FIB-4 ve AAR gibi non-invaziv fibrozis belirteçleri, biyopsi ile tanımlanan fibrozis ile korelasyon göstermektedir ve HCV enfeksiyonu yönetiminde karaciğer biyopsisine duyulan ihtiyacı büyük ölçüde azaltmaktadır. Yeni DEAA'lar kronik HCV tedavisinde oldukça etkin ve güvenilirdir. Tedavi sonrası APRI ve FIB-4 skorlarında da düzelmeler görülmektedir. Non-invaziv fibrozis belirteçlerinin uygun kullanımı tedavi ardından hepatoloji takibinin optimize edilmesi için de önemli olacaktır. Kalıcı virolojik yanıta ulaşmanın fibrozis regresyonu üzerindeki etkisi ve bunun non-invaziv şekilde nasıl ölçüleceği daha ileri araştırmalar için önemli bir konu olmaya devam etmektedir.

Abstract:
Chronic hepatitis C virus (HCV) infection is an important factor in the development of chronic hepatitis, liver fibrosis , liver cirrhosis  and hepatocellular carcinoma. The degree and extent of fibrosis, a predictor of disease progression, may help in selecting the optimal treatment as well as the optimal duration of treatment. AST-platelet ratio index (APRI) score, FIB-4 index, and ratio of aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase activities (AST/ALT) (AAR) are used as fibrosis index. New treatment protocols using direct-acting oral antiviral agents (DAAA) in the treatment of chronic HCV have been used effectively and reliably. These advances in the diagnosis and treatment of HCV disease have significantly reduced the need for liver biopsy in clinical practice. The aims of this study is to evaluate the role of APRI, FIB-4 and AAR scores, which are non-invasive fibrosis markers, in detecting fibrosis in chronic HCV patients and the changes after DEAA treatment.
Between July 2016 and September 2018, the data of 72 patients treated with DEAA for chronic HCV infection were completed retrospectively. In these patients, APRI, FIB-4 score and AAR ratio were determined and and these markers were recalculated at the end of treatment and their changes after treatment were evaluated. In addition, CTP and MELD (model of end-stage liver disease) scores were evaluated at the beginning and end of treatment in patients with liver cirrhosis.
As results; the post-treatment APRI and FIB-4 scores were significantly lower than pre-treatment measurements, and AAR values after treatment were significantly higher than pre-treatment measurements. It is detected that APRI, FIB4 and AAR scores of the patients with advanced fibrosis according to Ishak fibrosis scores were also significantly increased. According to Ishak fibrosis scoring; fibrosis stage 1-2, FIB-4 score <1.45, APRI score ≤0.5, AAR score ≤1; 33.3% of patients with fibrosis stage 3-4 had FIB-4 score <1.45; FIB-4 score was> 3.25 in 81.1% of patients with fibrosis stage 5-6. There was a high degree of correlation between FIB-4 and AAR values and a moderate correlation between APRI values and Isaac fibrosis classification. In order to investigate the efficacy of non-invasive markers in showing mild fibrosis, areas under the ROC curve (AUROC) were found to be high with APRI 0.79, FIB4 0.878, and AAR 0.82. When the cut-off value for FIB4 was taken as ≤2.52, the significance of showing mild fibrosis was <0.001, sensitivity 93%, specificity 82%. It was observed that when the cut-off value of ≤0.95 for APRI and ≤0.79 for AAR were taken, it was able to distinguish between patients and intact patients. To investigate the efficacy in predicting cirrhosis and to compare with the group with fibrosis score F0-F4, the third ROC curve was plotted to show that the AUROC values were AAR 0.882, FIB4 0.952, and APRI 0.82 high. When the cut-off value for FIB-4 was taken as ≥1.34, the significance in detecting cirrhosis was found as <0.001, sensitivity 100%, specificity 60%.
Non-invasive fibrosis markers such as APRI, FIB-4, and AAR in patients with chronic HCV patients correlate with fibrosis identified by biopsy and greatly reduce the need for liver biopsy in the management of HCV infection. New DAAAs are highly effective and safe in the treatment of chronic HCV. It is seen that post-treatment APRI and FIB-4 scores also improved. Proper use and interpretation of non-invasive fibrosis markers will also be important for optimizing hepatology follow-up after treatment. The effect of achieving a permanent virologic response on fibrosis regression and how to measure it by non-invasive methods remains an exciting way of further investigation.