Tip II diyabet oluşturulmuş sıçanlarda melatonin ve L-carnitin tedavisinin oksidatif stres ve damar yanıtları üzerine etkilerinin incelenmesi
The investigation of the effects of melatonin and l-carnitine on oxidative stress and vascular responses in  type 2 diabetic rat model
Yazar: DERYA SELCEN SALMANOĞLU
Danışman: DOÇ. DR. TUĞBA ÇAVUŞOĞLU
Celal Bayar Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2013
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Tip 2 diyabet çok yaygın görülen bir sağlık sorunudur. Vasküler disfonksiyon diyabetik kardiyo vasküler hastalıkların patogenezinde major rol oynar. Hiperglisemi, oksidatif stres ve dislipidemi gibi bir çok önemli faktörün vasküler disfonksiyona neden olduğu düşünülmektedir. Antioksidan parametrelerdeki azalma ve serbest radikal oluşumunda artma oksidatif strese neden olur ve bu durum diyabetik komplikasyonların gelişmesine katkıda bulunur.
L- karnitinin melatonin kadar güçlü bir antioksidan özelliğine sahip olduğu görülmüştür. Melatonin triptofandan derive edilen bir lipofilik indolamindir, esas olarak pineal bezden üretilir ve en güçlü antioksidan ajanlardan biri olarak kabul edilir. Daha önce melatoninin streptozosin ile indüklenen diyabetik ratlarda bozulmuş oksidatif durumu etkili bir şekilde normalleştirebildiği gösterilmiştir. L- Karnitin küçük bir suda eriyen kuaterner amin olup, lipit metabolizmasında çok önemli rol oynar. Diyabette plazma karnitin düzeylerinde belirgin bir azalma gösterilmiştir bu da diyabetik komplikasyonların patofizyolojisinde L- karnitinin önemli bir rol oynayabileceğini akla getirmektedir.
Bu çalışmada düşük multipl doz intraperitoneal STZ enjeksiyonu (2 kez, 30 mg/kg/ i.p) ve 8 haftalık yüksek yağlı diyet ile diyabet indüklenmiştir. Daha sonra diyabetik hayvanlar ; Kontrol (K),  yüksek yağlı diyet (HFD) ve STZ ile indüklenen diyabetik grup (HFD + STZ), melatonin (10mg/kg/g i.p) tedavisi alacak diyabetik grup (HFD+STZ+MLT), L- karnitin (0.6 g/kg i.p) tedavisi alacak diyabetik grup (HFD+STZ +LC) ve glibenklamid (5mg/kg/g oral) tedavisi alacak diyabetik grup (HFD+STZ+GB) olmak üzere rastgele gruplara ayrılmıştır. Serumda açlık kan şekeri, insülin ,total kolesterol, HDL- kolesterol, LDL kolseterol, trigliserit ve malodialdehid (MDA) seviyeleri ölçüldü. Aortadaki endotel fonsiyonunun belirlenmesinde,  endotel bağlı gevşeme için asetilkolin , endotelden bağımsız gevşeme için isee sodyum  nitroprussid ile indüklenen yanıtlara bakıldı. Ayrıca sıçan karaciğer örneklerinde, glutatyon peroksidaz, süperoksid dismutaz ve nitrik oksit aktivitelerine bakıldı. Sonuçlarımıza göre melatonin ve l- karnitin tedavisi kan şekeri, total kolesterol ve LDL düzeylerini belirgin olarak arttırdı. MDA düzeyleri melatonin tedavisi ile anlamlı olarak azalırken SOD düzeyleri gruplar arasında değişiklik göstermedi. Sonuçlara göre özellikle melatoninin diyabette damar yanıtları ve endotel disfonksiyonu üzerine olumlu etkileri gösterildi.

Abstract:
Tip 2 diabetes mellitus is a very common health disorder. Vascular dysfunction may play a major role in the pathogenesis of diabetic cardiovascular diseases. Mechanisms underlying the vascular dysfunction are multifactorial; hyperglycaemia, oxidative stress and dyslipidaemia are thought to be the important factors. Reduction in the antioxidant parameters and increased free radical formation contribute to the development of oxidative stress in diabetes and responsible in the development of diabetic complications.
L-carnitine as well as melatonin were shown to possess strong antioxidant properties. Melatonin is a lipophilic indolamine derived from tryptophan, mainly produced from pineal gland and is considered to be the one of the most potent antioxidative agent. It has been shown that melatonin reduces streptozotocin (STZ) -induced oxidative stress in diabetic rats. L-Carnitine  is a small water-soluble quaternary amine that plays an important role in lipid metabolism. In the diabetes  a significant reduction in plasma carnitine levels has been shown, which suggests that L-carnitine may play an important role in the pathophysiology of diabetic complications.
Diabetes induced with high fat diet (for 8 weeks) and multipl low doses intraperitoneal injection of STZ (twice, 30 mg/kg/ i.p). The diabetic animals were randomly assigned to one of the experimental groups as follows: Control group high fat diet (HFD) and STZ-induced diabetic group (HFD + STZ) , HFD + STZ diabetic group received L-carnitine (0.6 g/kg i.p), HFD + STZ  diabetic group received melatonin (10mg/kg/g i.p) and HFD + STZ  diabetic group received glibenclamide (5mg/kg/g oral). The serum fasting blood glucose, insulin, total cholesterol, HDL- cholesterol, LDL- cholesterol, triglyceride and malondialdehyde (MDA) level were tested.  Acetylcholine-induced endothelium-dependent relaxation and sodium nitroprusside induced endothelium-independent relaxation were measured in aortas for estimating endothelial function. Also, glutathione peroxidase (GSH- Px), superoxide dismutase (SOD) and nitric oxide (NO) levels activities were determined in rat liver.
According to our results. melatonin and L carnitin treatment significantly increased fasting blood glucose, total colesterol, and LDL levels.  MDA levels significantly decreased with the melatonin treatment whereas SOD levels were not significantly changed between the groups.  The results showed that especially melatonin restores the vascular responses and endothelial dysfunction in diabetes.