Yeni benzimidazol türevlerinin sentezi ve lökotrien biyosentez inhibitörü etkilerinin incelenmesi üzerine yapılan çalışmalar
Synthesis of novel benzimidazole derivatives and the studies on their leukotriene biosynthesis inhibitory activities
Yazar: GÜLER YAĞMUR ÖZKAN
Danışman: PROF. DR. ERDEN BANOĞLU
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2011
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kimya = Chemistry
Dizin: Benzimidazol türevleri = Benzimidazole derivatives ; Benzimidazoller = Benzimidazoles ; Biyosentez = Biosynthesis ; Lipoksijenaz = Lipoxygenase ; Lipoksijenaz = Lipoxygenase ; Lökotrienler = Leukotrienes

Özet:
LT'ler kardiyovasküler ve alerjik hastalıkların patofizyolojisinde önemli rol oynayan mediyatörlerdir. LT biyosentezinin ilk aşamasında integral membran proteini FLAP, hem AA için hem de 5-LO için bağlanma noktası görevi görür. Yakın zamanda aydınlatılan FLAP x-ray kristal yapısı, LT biyosentezini inhibe eden yeni moleküllerin geliştirilmesine olanak sağlamaktadır. Bu amaçla, benzimidazol ana yapısına bağlı kalarak, otuz iki adet bileşik tasarlanıp sentezlenmiş ve bu bileşiklerin insan PMNL hücrelerinde LT biyosentezi inhibisyon etkileri araştırılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin yapıları spektral ve elementel analiz verileriyle kanıtlanmıştır.Elde edilen otuz iki bileşiğin LT biyosentez inhibisyonu etkileri değerlendirildiğinde, 1-(2-klorobenzil)-2-(1-(4-izobütilfenil)etil)-5-metoksi-1H-benzimidazol (6e), LT biyosentezini 0.12 µM IC50 değerinde inhibe ederek en etkili türev olarak bulunmuştur. Bunun yanında, 1-(2-klorobenzil)-2-[1-(4-izobütilfenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-ol (7e) ve 1-(2-klorobenzil)-2-[1-(4-izobütilfenil)etil]-5-(piridin-2-il-metoksi)-1H benzimidazol (9e) için LT biyosentezi inhibisyonu IC50 değerleri sırasıyla 0.19 µM ve 0.18 µM olarak hesaplanmıştır. Moleküler modelleme çalışmaları ile seçilen bileşiklerin FLAP aktif bölgesiyle etkileşimleri incelenmiş daha ileri araştırmalar için ipuçları elde edilmiştir.

Abstract:
LTs have important pathophysiological roles in inflammatory, cardiovascular and allergic diseases. The first committed step in the synthesis of leukotrienes involves the function of integral membran protein FLAP to transfer AA to 5-LO. The recent elucidation of FLAP x-ray crystal structure caused increased interest for development of new LT biosynthesis inhibitors for treatment of inflammatory diseases. For this purpose, we decided to synthesize new compounds that may exhibit the inhibition of LT biosynthesis in human PMNL. By keeping the main benzimidazole structure, thirty two novel compunds were synthesized. Their sturctures were fully elucidated using spectral techniques and elemental analysis.The obtained thirty two final compunds reported herein were evaluated for their ability to inhibit LT biosynthesis in human PMNL. The compund 6e (1-(2-chlorobenzyl)-2-(1-(4-isobutylphenyl)ethyl)-5-methoxy-1H-benzimidazole) was found to be a potent inhibitor of LT biosynthesis with 0.12 µM. In addition, 1-(2-chlorobenzyl)-2-(1-(4-isobutylphenyl)ethyl)-1H-benzdimidazol-5-ol (7e) and 1-(2-chlorobenzyl)-2-(1-(4-isobutylphenyl)ethyl)-5-(pyridin-2-ylmethoxy)-1H-benzimidazole (9e) derivatives also potently inhibited LT biosynthesis with IC50 values 0.19 µM and 0.18 µM, respectively. By using molecular modeling approaches, molecular binding patterns of selected compounds with FLAP active site resulted insight for further studies.