İnvaziv malign melanomun klinikopatolojik kriterleri ile genel sağkalım ilişkisi ve 2018 Dünya Sağlık Örgütü melanom sınıflamasına göre yeniden değerlendirilmesi
The relationship between invasive malignant melanoma and its clinicopathological features and the reassessment of melanoma according to the 2018 World Health Organization
Yazar: SELİN KESTEL KAYIK
Danışman: DOÇ. DR. FERİHA PINAR UYAR GÖÇÜN
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Elastozis = Elastosis ; Melanom = Melanoma ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Sağkalım = Survival

Özet:
Melanom, pigment oluşturan hücreler ve baskın olarak deride bulunan
melanositlerin malignitesidir. Deri dışında, göz (iris), kulak (koklea),
gastrointestinal sistem, leptomeninksler, oral ve genital mukozal membranlarda da
görülür. Malign melanom, kadınlarda ve erkeklerde 5. en sık görülen malignitedir.
Amerika'da, tüm deri kanserlerinin %4'ünü oluşturmasına rağmen, deri
kanserlerine bağlı mortalitenin %75'inden sorumludur.
 DSÖ 2018 Melanom sınıflaması, farklı histopatolojik, klinik ve genomik
veriler doğrultusunda melanom gelişiminin farklı yolaklar üzerinden
gerçekleştiğini ortaya koymuştur. Çalışmamızda Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi
Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı'nda tanı almış, primer deri melanomu, mukozal
melanomu, konjonktival melanomu ve uveal melanomu olan toplam 304 hasta (166
erkek ve 138 kadın) Dünya Sağlık Örgütü sınıflamasına tabi tutulmuştur. Ortalama
tanı yaşı 58,09 ± 16,97 y (aralık 1- 95, ortanca 60,5) olarak saptanmıştır. On dokuz
(%6,25) hasta herhangi bir sınıfta yer almazken, 96 (%31,58) hasta düşük kümülatif
güneş hasarı ilişkili melanom, 45 (%14,80) hasta yüksek kümülatif güneş hasarı
ilişkili melanom, 6 (%1,97) hasta dezmoplastik melanom, 7 (%2,30) hasta Spitz
melanom, 48 (%15,79) hasta akral melanom, 40 (%13,16) hasta mukozal melanom,
17 (%5,59) hasta konjenital nevüsten gelişen melanom, 7 (%2,30) hasta mavi
nevüsten gelişen melanom ve 19 (%6,25) hasta uveal melanom olarak
sınıflandırılmıştır. Mukozal melanom vakalarında sağkalım süresi diğer tüm
sınıflardan daha kısa olarak saptanmıştır (p<0,001). Düşük kümülatif güneş hasarı
ilişkili melanomların sağkalım süresi ise, mavi nevüsten gelişen melanom 
(p=0,021) ve uveal melanom (p=0,16) olgularına göre daha uzun olarak
hesaplanmıştır. Çalışma sonlandırıldığında 192 (%63,37) hasta halen hayatta iken,
111 (%36,63) hastanın takibi ölüm ile sonuçlanmıştır. Ayrıca, çalışmaya Gazi
Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı'nda tanı almış ve/veya
moleküler çalışma için başvurmuş, metastatik melanomu olan 122 olgu (77 erkek
ve 45 kadın) dahil edilmiştir. Hastaların, çalışmadaki metastatik melanom örneği
ile tanı aldıkları yaş ortalaması 55,95 ± 1,35 y (aralık 19- 89) olarak saptanmıştır.
Çalışma sonlandırıldığında 29 (%23,77) hasta halen hayatta iken, 93 (%76,23)
hastanın takibi ölüm ile sonuçlanmıştır.
 Çalışmamızda primer deri melanomlarında; erkek cinsiyet, cerrahi sınır
pozitifliği, 1 mm'den kalın ve pT1'den ileri evrede tanı alınması, VBF saptanması,
mikrosatellit varlığı, lenf nodu metastazı, patolojik uzak metastaz varlığı,
lenfovasküler invazyon görülmesi, ülserasyon varlığı, Clark seviyesinin II'den
fazla olması, mitoz sayısının 1 mm²'de 6'dan fazla olması, perinöral invazyon
saptanması genel sağkalımı istatistiksel olarak anlamlı şekilde olumsuz etkileyen
özellikler olarak saptanmıştır. TİL, öncül lezyon, solar hasar ve regresyon varlığı
ise primer deri melanomlarında genel sağkalım üzerinde istatistiksel olarak olumlu
faktörler olarak izlenmiştir. Mukozal melanom hastalarında, cerrahi sınır pozitifliği
sağkalım üzerinde olumsuz etkili bulunmuştur. Ayrıca gastrointestinal sistemde
izlenen mukozal melanomların genel sağkalımı, baş-boyun bölgesinde görülen
mukozal melanomlara göre daha kısa saptanmıştır. Konjonktival melanomu olan
olgularda TİL varlığı genel sağkalım üzerinde olumlu etkiliyken; lenfovasküler
invazyon varlığı, tümör kalınlığının 2 mm'den fazla olması ve milimetrekarede mitoz sayısının 1'den fazla olması, patolojik tümör evresinin 3 olması genel
sağkalım üzerinde olumsuz etkili bulunmuştur. Uveal melanom olgularında,
konjonktiva ve lens tutulumu genel sağkalımı olumsuz etkilerken, en büyük tümör
çapı 9,1-15 mm arasında olan olguların genel sağkalımı, en büyük tümör çapı 15
mm'den fazla olan olgulardan daha kısa saptanmıştır. Metastatik melanom
olgularında; tanı yaşının 60'tan fazla olması 31-60 yaş arasında tanı almaya göre;
yerleşimin akciğer ve merkezi sinir sistemi olması lenf nodu, deri ve subkütan
yumuşak doku metastazlarına göre; karaciğer, kemik iliği, paranazal sinüs yerleşimi
lenf nodu metastazına göre; soluk eozinofilik ve eozinofilik-şeffaf sitoplazmalı
örneklerin, soluk eozinofilik-şeffaf sitoplazmalı örneklere göre; nöroendokrin
benzeri nükleer özellikler gösteren vakaların veziküler nükleuslu örneklere göre
genel sağkalımı daha kısa saptanmıştır. Perivasküler psödorozet oluşturan
metastatik melanom olgularında sağkalımın anlamlı şekilde kısa olduğu
saptanmıştır. Aynı görünüm daha önce olgu sunumu şeklinde primer melanom
vakasında bildirilmiştir. Anjiotropizmin metastatik melanomda, metastatik
olmayan melanoma göre daha sık görüldüğü ise farklı bir çalışmada incelenmiş ve
melanomda lenfovasküler invazyon dışı metastaz yolakları olabileceği ve
perivasküler psödorozet görünümü ile aynı olmamakla birlikte bu görünümü
kapsayan anjiotropizm ile karakterli, melanomda ekstravasküler migratuar metastaz
olasılığı yaklaşık 20 yıl önce ilk kez ortaya konmuş ve farklı çalışmalarla
desteklenmiştir.
 Sonuç olarak, çalışmamızda histopatolojik ve klinik veriler doğrultusunda
yapılan DSÖ sınıflamasının genel sağkalım ile ilişkili olduğu saptanmıştır. DSÖ 
sınıflamasında solar hasar ayrımda kullanılan başlıca kriterlerden biridir. Güneş
görmeyen ya da güneş hasarı ilişkisi belirlenememiş melanomların sağkalımının
daha kısa olduğu saptanmıştır. Primer deri melanomlarında öncül lezyon tespit
edilebilen olguların sağkalımının daha uzun olması melanom gelişim
basamaklarının aydınlatılması ve prognostik önemi açısından ileri incelemeye
değer bir bulgu olarak saptanmıştır. Regresyonun primer deri melanomlarında
sağkalım üzerine olumlu etkisi, literatürdeki görüş ayrılıklarının azaltılması adına
destekleyici bir bulgu olarak görülmüştür. TİL varlığı hem primer deri
melanomlarında hem de konjonktival melanomlarda sağkalım üzerine olumlu etkili
bir faktör olarak saptanmıştır. Melanom erken tanısının, genel sağkalım ve prognoz
üzerine etkisinin önemi, metastaz anında başvuran hastaların mortalitesinin
yüksekliği ile perçinlenmiştir. Metastatik melanom hastalarında, perivasküler
psödorozet oluşumunun genel sağkalıma anlamlı olumsuz etkisi, literatürde
perivasküler yerleşip anjiotropizm gösteren melanom hücrelerinin ekstravasküler
yayılım gösterdiği görüşünü destekler niteliktedir.

Abstract:
Melanoma is a malignancy of pigment-producing cells and melanocytes which
are prominently located in the skin. In addition to the primary skin melanoma,
melanoma is also seen in the uvea, cochlea, gastrointestinal tract, leptomeninges,
ocular, oral, and genital mucosal membranes. Melanoma is the fifth most common
malignancy in females and males. Even though melanoma constitutes 4% of all skin
malignancies, it is responsible for 75% of skin cancer-related mortality.
In the 2018 WHO Classification of Skin Tumours book, a new
multidimensional pathway classification for melanocytic lesions has been
proposed. This new classification is based on the role of ultraviolet radiation, the
cell (or tissue) of origin, and characteristic recurrent genomic alterations. In our
study, 304 melanoma patients (138 females and 166 males), who were diagnosed
in the Gazi University Hospital, Pathology Department, has been included. These
cases were classified according to the new multidimensional pathway system
depending on the clinicopathological features. The mean patient age at diagnosis
was 58,09 ± 16,97 yrs (range, 1- 95, median 60,5). According to the new
classification, the cases were classified as low cumulative sun damage (CSD)
melanoma/superficial spreading melanoma (SSM) in 96 (31,58%), high-CSD
melanoma /LMM in 45 (14,80%) of cases, desmoplastic melanoma in 6 (1,97%),
Spitz melanoma in 7 (2,3%), acral melanoma in 48 (15,79%), mucosal melanoma
in 40 (13,16%), melanoma in congenital nevus in 17 (5,59%), melanoma in blue
nevus in 7 (2,3%), uveal melanoma in 19 (6,25%). Finally, nineteen (6,25%) of the
cases could not be included in any pathway. Overall survival of mucosal melanoma
cases was statistically significantly lower than the other melanoma classes
(p<0,001). The overall survival of low-CSD melanoma/SSM was significantly
longer than melanoma in blue nevus (p=0,021) and uveal melanoma (p=0,16). At
the end of the study, 192 (63,37%) of the patients were alive, whereas 111 (36,63%)
of the patients were deceased. Additionally, 122 (45 female and 77 male) metastatic
melanoma cases, that were metastatic at the time of diagnosis and/or consulted for
molecular pathological analysis, were also included in this study. The mean age of
diagnosis at the time of metastasis and/or consultation was 55,95 ± 1,35 yrs (range
19- 89). When this study was concluded, 29 (23,77%) of the patients were alive,
whereas 93 (76,23%) of them were deceased. In primary skin melanoma; male
gender, surgical margin positivity, tumor thickness of more than 1 mm, pathological
tumor stage (pT) of more than 1, presence of vertical growth phase, identification
of microscopic satellites, lymph node metastasis, pathologically proven distant
metastasis, lymphovascular invasion, ulceration, Clark level of more than II, mitotic
rate of ≥6/1 mm² and perineural invasion were statistically significantly associated
with shorter overall survival, whereas identification of precursor lesion, tumor infiltrating lymphocytes (TILs), solar elastosis, and regression was statistically
significantly associated with longer overall survival. In mucosal melanoma
patients, localization of the gastrointestinal tract compared with the head and neck
mucosa and surgical margin positivity were significantly associated with shorter
overall survival. In conjunctival melanoma patients, the presence of TILs was
significantly associated with longer overall survival, whereas lymphovascular 
invasion, ≥2 mm tumor thickness, mitotic rate of >1/1 mm², diagnosis at the pT3
were significantly associated with shorter overall survival. In uveal melanoma
cases, conjunctiva and lens involvement was an unfavorable effect on overall
survival, whereas the cases with the largest tumor diameter of 9,1-15 mm had
shorter overall survival than the cases with the largest tumor diameter of >15 mm.
In metastatic melanoma cases, the diagnosis age of >60 yrs had a shorter overall
survival when compared with the patients with the diagnosis age of 31-60 yrs. Lung
and central nervous system localization for metastatic melanoma had a worse
overall survival than lymph node, skin, and subcutaneous soft tissue whereas liver,
bone marrow, paranasal sinus metastasis had shorter overall survival than lymph
node metastasis. Cytoplasmic features of metastatic melanoma cases have been
found also important for overall survival. Pale eosinophilic cytoplasm and
eosinophilic-clear cytoplasm had shorter overall survival than pale eosinophilic-clear cytoplasm. Neuroendocrine-like nuclear features were also associated with
worse overall survival than vesicular nuclei. Perivascular pseudorosette formation
reduced the overall survival of metastatic melanoma patients. The same appearance
has been described for primary melanoma as a case report in the literature. It has
been reported that angiotropism is seen more frequently in metastatic melanoma
cases than melanoma cases without metastasis. This difference leads to an argument
that melanoma metastasis pathways could be diverse and include other options
besides lymphovascular invasion. Perivascular pseudorosette has not the same
appearance as angiotropism. However, the definition of angiotropism also covers
the perivascular pseudorosette formation. Extravascular migratory metastasis in
melanoma was firstly described approximately 20 years ago as an alternative
metastatic pathway characterized by angiotropism. This idea has been endorsed by
different studies related to melanoma metastasis pathways.
Conclusively, in our study, the overall survival was found to be associated with
the new WHO melanoma classification that depends on clinicopathologic features.
In WHO classification, solar damage is one of the primary criteria used for the
classification of melanoma according to multidimensional pathways. Melanomas
with no solar elastosis or without related to solar damage were found out with
shorter overall survival than melanomas with histologic evidence of solar elastosis.
In primary skin melanoma with clinicopathologic evidence for precursor lesion had
longer overall survival than without precursor lesion. Identification of precursor
lesion as a prognostic parameter was thought to be valuable and could deserve
further study to describe developmental pathways in melanoma. In this study,
regression was found to be positively effective on overall survival as opposed to the
conflicting ideas in the literature. TILs in both primary skin and conjunctival
melanoma were associated with longer overall survival. The importance of early
recognition and diagnosis of melanoma for improving patient outcomes was
supported by the higher mortality rates of metastatic melanoma than primary ones.
Finally, in metastatic melanoma patients, the significant negative impact of
perivascular pseudorosette formation on overall survival might be supportive for
the idea of melanoma extravascular metastasis pathway in which melanocytes have
a perivascular arrangement and show angiotropism.