Lityumun nöroprotektif etkisi ve bu etkide hücre içi sinyal iletim yolaklarının rollerinin incelenmesi
Investigation of the neuroprotective effect of lithium and the roles of intracellular signal transduction pathways
Yazar: NİLAY ATEŞ ÖZSOY
Danışman: PROF. DR. ERTUĞRUL KILIÇ
İstanbul Medipol Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Bilim ve Teknoloji = Science and Technology ; Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Beyin iskemisi = Brain ischemia ; Fosfoinositid 3-kinaz = Phosphoinositide 3-kinase ; Lityum = Lithium ; Nöroproteksiyon = Neuroprotection ; Sinyal nakli = Signal transduction

Özet:
Beyin felci dünyada ölüm nedenleri bakımından ikinci sırada, kalıcı hasar bakımından ise birinci sırada yer alan önemli bir hastalıktır. Son derece önemli bir hastalık olan beyin felci tedavisine yönelik çalışmalar günümüzde devam etmektedir. Esas olarak bipolar duygudurum bozukluğunun tedavisinde kullanılan lityum serebral iskemi dahil çeşitli nörodejeneratif hastalıklar üzerine nöroprotektif etki göstermektedir. Beyin felci üzerine yapılan çalışmalarda lityumun enfarktüs alanını azalttığı ve davranış bozukluklarını hafiflettiği görülmüştür. Lityum aracılı nöroprotektif etkinin moleküler mekanizmaları karmaşıktır ve henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Bu tezde lityumun beyin felci sonrası oluşan hasar üzerine etkilerinin ve etki mekanizmasının açıklanması amaçlanmaktadır. Bu amaçla farelere 30 veya 90 dakikalık orta serebral arterin oklüzyonu uygulandı ve lityumun nörolojik defisit, enfaktüs hacmi, beyin ödemi azalttığı ve kan-beyin bariyeri bütünlüğünü koruduğu gösterildi. Ayrıca lityumun nöronal hasarı azalttığı görüldü ve sinyal iletim yolları üzerindeki etkileri değerlendirildi. OSAO'dan sonra Akt ve ERK'ların lityum tedavisiyle fosforilasyonlarının arttığı bu tezde gösterildi. Sırasıyla Wortmannin ve PD98059 kullanarak iki sağ kalım kinazının fosforilasyonu inhibe edildi. Lityum tedavisi ile azalan apoptozun ve artan nöronal sağkalımın, PI3K/Akt kinazın fosforilasyonunun inhibe edilmesiyle tersine döndüğü görüldü. Bununla birlikte ERK'ların inhibisyonu lityumun apoptotik hücre ölümü ve nöronal sağkalıma olan etkisinde bir değişiklik göstermediği görüldü. Verilerimiz, Akt fosforilasyonunun lityumun nöroprotektif aktivitesine aracılık ettiğini ve inhibe olan Akt fosforilasyonunun apoptotik hücre ölümüne yol açtığını desteklemektedir. Elde edilen bu bulgularla özellikle beyin felci gibi nörodejeneratif hastalıklarından tedavisinde yeni yöntem ve hedeflerin araştırılmasına ve bulunmasına katkıda bulunması beklenmektedir. Bu çalışma Experimental Neurology dergisinin 351. sayısında yayımlanmıştır.

Abstract:
Stroke is the second leading cause of death and first in terms of permanent damage in the world. Studies on the treatment of stroke, which is an extremely important and effective disease, and to enlighten its mechanism continue today. Lithium, which is mainly used in the basic treatment of bipolar mood disorder, has a neuroprotective effect on various neurodegenerative diseases, including cerebral ischemia. Studies on stroke have shown that lithium reduces the infarct area and alleviates behavioral disorders. The molecular mechanisms of lithium-mediated neuroprotective action in the brain are complex and needs to be investigated. In this thesis, it is aimed to explain the mechanism of action by examining the effects of lithium on damage after focal cerebral ischemia. For this purpose, mouse was subjected 30 or 90 minutes of the middle cerebral artery occlusion and lithium was shown to reduce neurological deficit, infarct volume, brain edema and blood-brain barrier permeability. In addition, lithium reduced neuronal damage and its effects on signalling pathways were evaluated. It was shown in this thesis that the phosphorylation of Akt and ERKs increased with lithium treatment after OSAO. Phosphorylation of two survival kinases was inhibited using Wortmannin and PD98059, respectively. Decreased apoptosis and increased neuronal survival with lithium treatment observed to be reversed by inhibiting phosphorylation of PI3K/Akt kinase. However, inhibition of ERKs did not show any change in the effect of lithium on apoptotic cell death and neuronal survival. Our data support that Akt phosphorylation mediates the neuroprotective activity of lithium and that inhibited Akt phosphorylation leads to apoptotic cell death. With these findings, it is expected to contribute to the research and discovery of new methods and targets in the treatment of neurodegenerative diseases such as cerebral ischemia.