Senil aortik hasar ve aterosklerozun önlenmesinde bempedoik asitin vasküloprotektif ve kardiyoprotektif etkilerinin sıçanlarda incelenmesi
Investigation of vasculoprotective and cardioprotective effects of bempedoic acid in the prevention of senile aortic injury and atherosclerosis in rats
Yazar: CENK ANIL OLŞEN
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ ÖZGÜR BARIŞ ; PROF. DR. ŞADAN YAVUZ
Kocaeli Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kalp ve Damar Cerrahisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi = Thoracic and Cardiovascular Surgery

Özet:
Giriş ve Amaç: Yaşlanma, artan oksidatif stres ve inflamasyon yanıtı ile birlikte bozulan veya azalan antiinflamatuvar ve antioksidan savunma mekanizmalarıyla zamanla hücre ve dokularda ortaya çıkan hasarın sonucu olarak fonksiyonlarda ilerleyici bir bozukluk şeklinde kendini göstermektedir. Oksidatif stres ve inflamasyon, birbirlerini tetikleyici yönde etkileyebileceğinden birbirleriyle yakından ilişkilidir. Özellikle kronik inflamasyon ve oksidatif stres, hipertansiyon ve ateroskleroz gibi yaşla birlikte artış görülen birçok kardiyovasküler hastalığın patofizyolojisinde önemli rol oynamaktadır. Yaşlanmaya bağlı olarak kardiyak yapılarda, ilerleyici fibrozis, kalsifikasyon, dejenerasyon ve miyosit kaybı ile birlikte vasküler sistemde, artan endotel disfonksiyonu, endotel kaynaklı nitrik oksit üretiminde bozulma, vazokonstriksiyon ve inflamatuvar yolların aktivasyonu sonrası aterosklerotik plak oluşumu görülmektedir. Birçok çalışma, aynı statin grubu ilaçlar ve metformin gibi, aterogenez ile ilgili yolaklar, inflamasyonu ve oksidatif yanıtı baskılayan mekanizmalar üzerine yapılarak yaşlılığa bağlı gelişen kardiyovasküler hastalıkların önlenmesini hedeflemektedir. Özellikle statin grubu ilaçların yapılan çalışmalarda, kolesterol düzeyini düşürmenin yanında inflamasyonu ve oksidatif stresi azaltabilme, endotel fonksiyonunu iyileştirebilme ve atriyal fibrilasyonu önleme gibi etkileri keşfedilmiştir. Non-statin grubu olan ve hiperkolesterolemide LDL düzeyini tek başına düşürmede etkili bir ilaç olarak kullanılmaya yeni başlanan bempedoik asitin de, kolesterol biyosentezi yolağına olan etkisinin yanında birçok kardiyak ve vasküler sistem üzerine koruyucu etkiler barındırdığını düşünmekteyiz ki literatürde bu antiinflamatuvar, antioksidan ve antiaterosklerotik etkileri üzerine ayrıntılı çalışmalar bulunmamaktadır. Bu çalışma ile senil aortik hasar ve aterosklerozun önlenmesinde, bempedoik asitin vasküloprotektif ve kardiyoprotektif etkileri incelenmiştir. Gereç ve Yöntem: 12 aylık doğal yaşlanmış bir sıçan modeli oluşturuldu. 40 adet Wistar albino erkek sıçan, <6 aylık 20 adet genç ve >12 aylık 20 adet yaşlı olmak üzere 4 eşit gruba ayrıldı. Deney gruplarına günlük 30 mg/kg oral yolla bempedoik asit 4 hafta boyunca kronik olarak verildi. Oksidatif ve antioksidatif belirteçler, inflamatuvar ve antiinflamatuvar sitokinler gen ekspresyonu, ELİZA ve histolojik doku analizleriyle çok parametreli ve karşılaştırmalı olarak incelendi. Bulgular: Aort dokularında IL-1β ve IL-10 değerleri, bempedoik asit alan yaşlı grupta antiinflamatuvar yönde düzelmiş; kalp dokularında ise CASP3 düzeyleri bempedoik asit alan yaşlı grupta ve Nrf2 seviyeleri hem bempedoik asit alan genç grupta hem de bempedoik asit alan yaşlı grupta antiinflamatuvar ve antioksidan yönde düzelmiş bulundu. Ayrıca kalpten alınan serum örneklerinin ELİZA analizinde IL-1β düzeylerinin, bempedoik asit alan hem genç hem de yaşlı gruptaki sıçanlarda antiinflamatuvar yönde düzeldiği tespit edildi. Bempedoik asitle tedavi edilen yaşlı grupta aort histomorfolojisinin, genç kontrol grupları ile karşılaştırılabilir düzeyde iyileştiği gözlenmiştir. Aynı zamanda tedavi uygulanan genç ve yaşlı sıçanlarda kalp dokularında sağlıklı genç kontrole yakın morfoloji görülmüştür. Sonuç: Bempedoik asitin yaşlı hayvanlarda vasküloprotektif ve kardiyoprotektif etkileri, ELİZA analizi, gen ekspresyonu analizi ve histomorfolojik doğrulama ile niceliksel ve niteliksel olarak gösterilmiştir. Yaşlılığa bağlı kardiyovasküler sistem değişikliklerinde, aort ve kalp dokularının analizleri neticesinde bempedoik asitin antiinflamatuvar, antioksidan ve sitoprotektif özellikleri gösterilmiş olup yaşlılığa bağlı ateroskleroz ve kardiyovasküler patolojilere karşı bempedoik asit koruyucu etkilere sahiptir. Anahtar Kelimeler: Oksidatif stres, inflamasyon, ateroskleroz, bempedoik asit, yaşlılık

Abstract:
Introduction and Objective: Aging manifests itself as a progressive impairment in function as a result of damage to cells and tissues over time due to increased oxidative stress and inflammation response and impaired or decreased anti-inflammatory and antioxidant defense mechanisms. Oxidative stress and inflammation are closely interrelated as they can trigger each other. In particular, chronic inflammation and oxidative stress play an important role in the pathophysiology of many cardiovascular diseases that increase with age, such as hypertension and atherosclerosis. Aging is associated with progressive fibrosis, calcification, degeneration and loss of myocytes in cardiac structures, as well as atherosclerotic plaque formation in the vascular system following increased endothelial dysfunction, impaired endothelium-derived nitric oxide production, vasoconstriction and activation of inflammatory pathways. Many studies, like the statin group of drugs and metformin, aim to prevent age-related cardiovascular diseases by focusing on pathways related to atherogenesis and mechanisms that suppress inflammation and oxidative response. In addition to lowering cholesterol levels, statin group drugs have been found to reduce inflammation and oxidative stress, improve endothelial function and prevent atrial fibrillation. We think that bempedoic acid, which is a non-statin group and has recently started to be used as an effective drug to lower LDL levels alone in hypercholesterolemia, has protective effects on many cardiac and vascular systems in addition to its effect on cholesterol biosynthesis pathway, but there are no detailed studies on these anti-inflammatory, antioxidant and antiatherosclerotic effects in the literature. This study investigated the vasculoprotective and cardioprotective effects of bempedoic acid in the prevention of senile aortic injury and atherosclerosis. Materials and Methods: A 12-month-old naturally aged rat model was established. 40 male Wistar albino rats were divided into 4 equal groups: 20 young rats <6 months of age and 20 old rats >12 months of age. The experimental groups were chronically administered 30 mg/kg bempedoic acid orally daily for 4 weeks. Oxidative and antioxidative markers, inflammatory and anti-inflammatory cytokines were examined in a multiparametric and comparative manner by gene expression, ELISA and histological tissue analyses. Results: In aortic tissues, IL-1β and IL-10 levels improved in the anti-inflammatory direction in the elderly group receiving bempedoic acid; in cardiac tissues, CASP3 levels improved in the elderly group receiving bempedoic acid and Nrf2 levels improved in the anti-inflammatory and antioxidant direction in both the young group receiving bempedoic acid and the elderly group receiving bempedoic acid. In addition, ELISA analysis of serum samples taken from the heart revealed that IL-1β levels were improved in both young and old rats receiving bempedoic acid in an anti-inflammatory manner. In the aged group treated with bempedoic acid, aortic histomorphology improved at a level comparable to the young control groups. At the same time, heart tissues of young and old rats treated with bempedoic acid showed morphology close to that of healthy young controls. Conclusion: The vasculoprotective and cardioprotective effects of bempedoic acid in aged animals were quantitatively and qualitatively demonstrated by ELISA analysis, gene expression analysis and histomorphologic confirmation. The anti-inflammatory, antioxidant and cytoprotective properties of bempedoic acid have been demonstrated in the analysis of aortic and cardiac tissues in age-related cardiovascular system changes and bempedoic acid has protective effects against age-related atherosclerosis and cardiovascular pathologies. Keywords: Oxidative stress, inflammation, atherosclerosis, bempedoic acid, senility