Over kanserlerinde primer tümör dokusunda ve omental metastazlarlarda lenfosit infiltrasyonunun sağkalıma etkisi
The effect of lymphocyte infiltration on survival in primary tumor and omental metastasis in ovarian cancer
Yazar: NURİ YILDIRIM
Danışman: PROF. DR. MUSTAFA COŞAN TEREK
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı / Onkoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2016
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology ; Onkoloji = Oncology
Dizin: Lenfositler = Lymphocytes ; Neoplazm evreleri = Neoplasm staging ; Neoplazm metastazları = Neoplasm metastasis ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Over neoplazmları = Ovarian neoplasms ; Sağkalım = Survival ; İnfiltrasyon = Infiltration

Özet:
Amaç: Bu çalışmada, over karsinomlarında erken ve ileri evrelerde, ayrıca ileri evre olguların metastatik odaklarında lenfosit infiltrasyonu ve bunların sağkalıma olan etkileri araştırılmıştır. 
Yöntem: Bu çalışmaya, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı'nda 1997-2008 tarihleri arasında malign over tümörü nedeniyle opere edilmiş ve operasyon sonrası en az 12 aylık izlemi olan hastalar dahil edilmiştir. Hastaların demografik verileri, operasyon bilgileri ve nihai patoloji sonuçları (evre, histolojik derece, histolojik alt tipi) kaydedilmiştir. Hastaların hastalıksız ve genel sağkalım süreleri kaydedilmiştir. Hastaların mevcut parafine gömülü dokularından kesitler alınarak, bu kesitlerde immunohistokimyasal olarak lenfositler üzerinde bulunan moleküller olan CD3, CD4, CD8, CD20 (Ventana Medical Systems, Tucson, AZ) ve FoxP3 (Abcam, USA) ekspresyonları değerlendirilmiştir. Bu moleküllerin ekspresyon düzeyleri ile sağkalım süreleri arasındaki ilişki değerlendirilmiştir.
Bulgular: Çalışmada, over kanseri nedeniyle opere edilen 62 hasta değerlendirilmiştir. Bu hastalardan, 21'i erken evre (Evre I-II), 42'si ileri evredir (evre III-IV). 14 ileri evre olgunun, arşiv materyalinde omental metastaz odağına ait parafin blokları bulunmuş; bu olgularda, primer odak ve metastatik odak karşılaştırmalı olarak değerlendirilmiştir. İleri evre olgularda operasyon öncesi serum CA125 düzeyi, seröz histoloji ve yüksek dereceli tümör görülme oranı erken evreye göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Ortalama takip süresi 87 aydır. Erken evrede hastalıksız sağkalım (DFS) 108 ay, genel sağkalım (OS) 111 ay iken, ileri evrede hastalıksız sağkalım 36.4 ay, genel sağkalım 74.6 ay olarak bulunmuştur (DFS için p=0.0001, OS için p=0.006). Tüm olgular bir arada değerlendirildiğinde, CD3+ ve CD8+ T lenfosit infiltrasyonu, yüksek dereceli, ileri evre ve omental metastazı olan olgularda anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (sırasıyla CD3 için p=0.0001, p=0.029, p=0.016; CD8 için p=0.044, p=0.002, p=0.046). CD8+ T lenfosit infiltrasyonu olan hastalarda, hastalıksız sağkalım süresi, infiltrasyon olmayan hastalara göre anlamlı olarak daha az saptanmıştır (p=0.028). 5 yıllık hastalıksız sağkalım CD8+ T lenfosit bulunmayan grupta %67 iken, CD8+ T lenfosit bulunan grupta %39'dur. Bu grupta genel sağkalım açısından anlamlı farklılık saptanmamıştır. Diğer antijenleri içeren T lenfositlerin infiltrasyonu ile sağkalım arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır. Metastatik odaktaki T lenfosit infiltrasyonu ile sağkalım arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır.
Sonuç: CD3+ ve CD8+ T lenfosit infiltrasyonu over kanserinde ileri evre, yüksek dereceli tümör ve omental metastaz ile ilişkili bulunmuştur. CD8+ T lenfosit infiltrasyonu bulunan hastalarda, hastalıksız sağkalım daha az bulunmuştur. Sonuç olarak over kanserinde, CD3+ ve CD8+ T lenfosit infiltrasyonu, over kanserinde kötü prognoz ile ilişkilidir.

Abstract:
Objective: The aim of this study is to compare lymphocyte infiltration between early and advanced stage ovarian carcinoma as well as between primary tumor and metastatic implant and to investigate the effect of lymphocyte infiltration on survival.
Materials and Methods: Patients who were operated for malignant ovarian carcinoma between 1997-2008 in Ege University Faculty of Medicine, Department of Obstetrics and Gynecology and who has had a follow up of at least 12 months were included in this study. Demographic and surgical data and pathology results (stage, grade and histological subtype) were collected. Disease-free and overall survivals were recorded. CD3, CD4, CD8, CD20 (Ventana Medical Systems, Tucson, AZ) and FoxP3 (Abcam, USA) expressions were evaluated immunohistochemically on sections from paraffin-embedded tissues. The relationship between expression levels and the survival of the patients were evaluated.
Results: Sixty-two patients who were operated for ovarian carcinoma were evaluated. 21 of them were early stage (stage I-II) and 42 of them were advanced stage (stage III-IV).  In 14 of advanced stage patients, metastatic paraffin-embedded tissues from the greater omentum were obtained and primary tumor and the metastatic lesions were also compared. In advanced stage cases, preoperative serum CA125 level, the ratio of serous histology and high-grade tumors were significantly higher according to early stage cases. Median follow up was 87 months. Disease free survival (DFS) was 108 months and overall survival (OS) was 111 months in early stage patients where as DFS was 36.4 months and OS was 74.6 months for advanced stage patients (p=0.0001 for DFS and p=0.006 for OS). In all cohort of patients, CD3+ and CD8+ T lymphocyte infiltration were significantly higher in patients with high-grade tumors, advanced stage tumors and the patients with omental metastasis (for CD3 p=0.0001, p=0.029, p=0.016; for CD8 p=0.044, p=0.002, p=0.046, respectively). DFS was significantly lower among patients with CD8+ T lymphocytes (p=0.028). 5 year DFS rate was 67% among patients with CD8+ T lymphocyte infiltration, where it was 39% in patients without CD8+ T lymphocyte infiltration. There was no difference for OS in this group. There were no correlation between other antigen expressions and the survival. There was no correlation between T lymphocyte infiltration and survival in the metastatic omental lesion.
Conclusion: CD3+ and CD8+ T lymphocyte infiltrations were related with advanced stage, high-grade tumor and the omental metastasis in ovarian cancer. DFS was significantly shorter in patients with CD8+ T lymphocyte infiltration. CD3+ and CD8+ T lymphocyte infiltrations were related with poor prognosis in ovarian cancer.