Pulmoner hipertansiyon gelişmiş bronkopulmoner displazili yenidoğanlarda, hastalığın etyopatogenezinde mikrozomal RNA'ların rolünün değerlendirilmesi
Assessment of role of microsomal RNAS in disease etiopathogenesis in newborns with bronchopulmonary dysplasia developed pulmonary hypertension
Yazar: ULVİYE ESRA GÜLER
Danışman: PROF. DR. NAZMİ NARİN
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Bebek-yenidoğmuş = Infant-newborn ; Bebek-yenidoğmuş hastalıkları = Infant-newborn diseases ; Bebekler = Infant ; Bronkopulmoner displazi = Bronchopulmonary dysplasia ; Etyopatogenez = Etiopathogenesis ; Hipertansiyon-pulmoner = Hypertension-pulmonary ; Mikrozomlar = Microsomes ; RNA = RNA

Özet:
Amaç: Bronkopulmoner displazi (BPD), prematüre bebeklerde en sık görülen kronik akciğer hastalığıdır. BPD'li bazı bebeklerde, uzun süreli takipte pulmoner hipertansiyon (PH) ve sağ kalp yetmezliği (kor pulmonale) gelişebilmektedir. PH, endotel disfoksiyonu, düz kas hücre çoğalması ve pulmoner vasküler dirençte progresif artış ile karakterize, kronik, ilerleyici bir kardiopulmoner hastalıktır. Mikrozomal RNA'lar (miRNA),  18-24 nükleotid uzunluğunda, tek iplikli, küçük, kodlanmayan RNA'ların bir sınıfıdır ve postranskripsiyonal düzeyde gen ekspresyonunu düzenlenlerler. Literatürde pulmoner arter düz kas hücrelerinde proliferasyon, apoptozise direnç, endotel hücre hasarı, vasküler yeniden düzenlenme gibi bilinen PH patofizyolojik sürecine  miRNA disregülasyonunun katkıda bulunduğu gösterilmiştir.
Çalışmada, PH gelişmiş BPD'li bebeklerde miRNA'ların olaya katkısını ve etyopatogenezinde rolünü belirleyip, ilerde bu hastaların risk sınıflamasında ve prognozun belirlenmesinde kullanılabilir uygun bir belirteç olup olmadığının araştırılması amaçlanmıştır. 
Hastalar ve yöntem: Çalışmaya yaşları 28 gün ile 3 ay arasında olan, Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Yenidoğan Ünitesinde yatan ve Çocuk Kardiyoloji tarafınca takip edilen PH gelişmiş 21 BPD'li hasta (grup 1) ile PH gelişmemiş 17 BPD'li (grup 2) ve PH ile BPD bulunmayan (grup3) 21 sağlıklı preterm bebek alındı. Ekokardiografik değerlendirmeleri Vivid 7, GE , Horten, Norveç cihazı ile yapıldı. miRNA için ilk tanı anında EDTA'lı tüplere periferik kan örnekleri alınarak santrifüj edildi ve 25 miRNA ekspresyonu analiz edildi.
Bulgular: Pulmoner hipertansiyonla ilişkili 19 miRNA tespit ettik. 19 miRNA'dan 15'inin grup 2 ve 3'e göre grup 1'de istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde ekspresyonunun arttığı görülmüştür (miR 23a-3p, miR 23b-3p, miR 21-5p, miR 17-5p, miR 199a-3p, miR 451a, miR 191-5p, mir 206, miR 145-5p, miR 20a-5p, miR 26b-5p, miR 29c-3p, miR 126-3p, miR 130a-3p, miR 208b-3p). 3 miRNA'nın ekspresyonunun ise grup 1'de grup 3'e göre istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde yüksek olduğunu tespit edildi (miR 221-3p, miR 221-5p, miR 223-3p). miR 150-3p'nin ekspresyon düzeyini ise grup 2'de, grup 3'e göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde düşük tespit edildi.
Sonuç: Pulmoner hipertansiyon çevresel ve genetik nedenler sebebiyle ortaya çıkan mekanizması henüz tam olarak anlaşılamayan bir hastalıktır. Bu çalışma sonucunda ilişkili bulduğumuz miRNA'ların kontrol ettiği genler pulmoner hipertansiyonun mekanizmasında rol oynuyor olabilir. Bundan sonraki aşamalarda ilişkili bulduğumuz miRNA'ların hedef genlerine yönelinirse, pulmoner hipertansiyonun erken tanısına ve tedavisine katkı sağlayabilecek yeni yaklaşımlar ortaya konulabilir.

Abstract:
Aim: Bronchopulmonary dysplasia (BPD) is most common chronic lung disease in premature infants. In some infants with BPD, pulmonary hypertension (PH) and right heart failure (core pulmonale) may develop in long-term follow-up. The PH is a chronic, progressive cardiopulmonary disorder characterized by endothelial dysfunction, smooth muscle proliferation and progressive increase in pulmonary vascular resistance. Microsomal RNAs are a class of non-coding single-strand RNAs (18-24 nucleotide in length), which regulate gene expression at post-transcriptional level. In the literature, it was shown that miRNA dysregulation contributes established pathophysiological PH process including smooth muscle proliferation in pulmonary artery, resistance to apoptosis, endothelial damage and vascular remodeling. 
In this study, it was aimed to determine role of miRNAs in etiopathogenesis in infants with BPD developed PH and to investigate whether miRNAs are appropriate markers for risk stratification and prognostication in these patients. 
Patients and methods: The study included 21 BPD patients with PH (group 1), 17 BPD patients without PH (group 2) and 21 healthy preterm infant without BPD or PH (group 3) who were admitted to Neonatal Unit of Pediatrics Department of Erciyes University, Medicine School by Child Cardiology Department. All participants were aged between 28 days and 3 months. Echocardiography was performed by using Vivid 7 Ultrasound system (GE, Hortens, Norway). For miRNA assays, peripheral blood samples were drawn into EDTA tubes at time of diagnosis and expression of 25 miRNAs were analyzed. 
Findings: It was found that 19 miRNAs were associated to pulmonary hypertension. Of 19 miRNAs detected, it was found that expression was significantly increased in 15 miRNAs in group 1 when compared to groups 2 and 3 (miR 23a-3p, miR 23b-3p, miR 21-5p, miR 17-5p, miR 199a-3p, miR 451a, miR 191-5p, mir 206, miR 145-5p, miR 20a-5p, miR 26b-5p, miR 29c-3p, miR 126-3p, miR 130a-3p, miR 208b-3p). It was also found that expression was significantly higher in 3 miRNAs in group 1 when compared to group 3 (miR 221-3p, miR 221-5p, miR 223-3p). miR 150-3p expression level was significantly lower in group 2 than group 3.
Conclusion: Pulmonary hypertension is a disorder developing due to environmental and genetic reasons, in which underlying mechanism isn't fully understood. The genes controlled by miRNAs found to be related to PH in our study may have a mechanistic role in PH. In the future, it could be possible to establish novel approaches that may contribute early diagnosis and treatment of pulmonary hypertension by focusing target genes of miRNA found to be related in this study.