Yeni sübstitüe pirimidiniltiyometil tiyazol türevlerinin sentezi ve farmakolojik etkilerinin araştırılması
Synthesis and investigation of pharmacological effects ofnew pyrimidinylthiomethyl thiazole derivatives
Yazar: ZAFER ŞAHİN
Danışman: DOÇ. DR. LEYLA YURTTAŞ ; PROF. DR. ŞEREF DEMİRAYAK
Anadolu Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2019
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kimya = Chemistry
Dizin: Adenozin = Adenosine ; Farmasötik kimya = Chemistry-pharmaceutical ; Glioblastoma = Glioblastoma ; Pirimidinler = Pyrimidines ; Tiyazoller = Thiazoles ; Tiyourasil = Thiouracil

Özet:
Pürin ve pirimidin bazları, vücudun en yaşamsal moleküllerinin ana yapısını oluşturur. Bu yapılar temel alınarak geliştirilen birçok aktif molekül bulunmaktadır. Urasil, sitozin ve tiyourasil, bu kimyasal grubun içinde farmakolojik çeşitliliğe sahip önemli heterosiklik farmakofor yapılardır. Bu farmakolojik etkilerden biri olarak son yıllarda yapılan çalışmalarda adenozinin; santral sinir sistemi, böbrek, kalp damar sistemi, tümör hücreleri gibi birçok sistem üzerinde önemli fonksiyonları olduğu belirlenmiştir. Bu etkiler 4 alt tipteki G protein kaplı reseptörler üzerinden gerçekleşmektedir. Adenozin A2A ve A1 reseptörünün kristallografik verileri kullanıma sunulmuştur. Bu sayede reseptör agonist ve antagonistlerini geliştirmek üzere çok sayıda çalışma yapılmıştır. Bu çalışmaların çoğunda bileşiklerde riboz kalıntısı vardır. Bunun yanında capadenoson gibi riboz olmayan bileşikler de yayımlanmıştır. Bu tez kapsamında sentezlenen bileşikler antitümör, antimikrobiyal, antiviral vb. birçok biyolojik etkin 5-siyanotiyourasil analogları ve riboz taşımayan adenozin reseptör ligandları temel alınarak tasarlanmış yeni kimyasal biyoaktif yapılardır. Sentezlenen 33 bileşiğin U87 MG glioblastoma tümör hücre hattı üzerinde antikanser etkinliği belirlenmiştir. Bu etkinin biyokimyasal temelini araştırmak üzere aktif bulunan (% 13-44 canlılık, 50 µM) 11 bileşiğin (4, 12, 25-33) adenozin reseptör bağlanma dereceleri de ölçümlenmiştir. Elde edilen sonuçların değerlendirilmesiyle deneysel çalışmaların geliştirilmesi ve bileşiklerin optimize edilmesi planlanmaktadır.


Anahtar Sözcükler: Tiyourasil, Pirimidin, Tiyazol, Glioblastoma, Adenozin

Abstract:
Purine and pyrimidine bases form the main structure of the most vital molecules of the body. There are many active molecules developed on the basis of these structures. Uracil, cytosine and thiouracil are important heterocyclic pharmacophores having pharmacological diversity within this chemical group. As one of these pharmacological effects, adenosine have important functions on many systems such as central nervous system, kidney, cardiovascular system, tumor cells. These effects occur through 4 subtypes of G protein-coupled receptors. Crystallographic data of the adenosine A2A and A1 receptor are available. Thus, numerous studies have been conducted to develop receptor agonists and antagonists. In most of these compounds, there is a ribose moiety have ribose moiety. Non-ribose compounds such as capadenoson have also been published. Compounds synthesized within the scope of this thesis are new chemical bioactive structures designed based on biologically active (antitumor, antiviral, etc.) 5-cyanothiouracil analogs and non-ribose-bearing adenosine receptor ligands. Antitumor activity of 33 synthesized compounds on U87 MG glioblastoma cell line was determined. Adenosine receptor binding affinity of 11 compounds (4, 12, 25-33) which were active (13-44% viability, 50 µM) were also measured to investigate the biochemical basis of their antitumor effect. With the evaluation of the obtained results, it is planned to develop experimental studies and optimize the compounds.


Keywords: Thiouracil, Pyrimidine, Thiazole, Glioblastoma, Adenosine