Asetilkolinesteraz inhibitörü olarak kullanılma potansiyeline sahip yeni fenotiyazin türevi bileşiklerin sentezi ve yapılarının aydınlatılması
Synthesis of new phenothiazine derivative compounds with the potential to be used as acetylcholinesterase inhibitors and enlightening their structures
Yazar: BENSU TAN
Danışman: PROF. DR. ALİ DİŞLİ
Gazi Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Alzheimer hastalığı (AH) zaman içerisinde sinir hücrelerinin kaybı ile sinir sistemi fonksiyonlarının azalmasına neden olan bir hastalıktır. Alzheimer hastalığının ana nedeninin asetilkolin miktarındaki azalma olduğu bilinmektedir. Asetilkolinesteraz enzimi (AChE), asetilkolinin parçalanmasından sorumludur ve asetilkolin miktarını azaltır. Asetilkolinesteraz inhibitörleri asetilkolinesteraz enzimini inhibe ederek AH'nın ilerlemesini önler. AH'nın tedavisinde daha çok asetilkolinesteraz inhibitörleri kullanımaktadır. Donepezil, bunlardan biridir ve AH'nın semptomlarını geçici olarak hafifletebilir veya ilerlemesini yavaşlatabilir. AH'nın tedavisi için bugüne kadar kesin bir çözüm bulunmamakla birlikte, araştırmacılar hastalığın etkilerini yavaşlatmaya veya semptomları hafifletmeye yönelik yeni tedavi yöntemleri geliştirme çabalarını sürdürmektedir. Bununla birlikte, erken tanı ve uygun tedavi ile hastalığın ilerlemesi kontrol altında tutulabilir ve yaşam kalitesi arttırılabilir. Son yıllarda AH'da kullanılma potansiyeli olan yeni ve etkili ilaç geliştirme çalışmaları (kolinesteraz inhibitörleri) hem ülkemizde hem de dünya çapında büyük bir önem kazanmıştır. Literatürde fenotiyazin ve tetrazol halkası içeren bileşiklerin sinir hücrelerindeki asetilkolinesteraz enziminin aktif bölgelerine bağlanarak sinaptik aktarımı engellediği ve asetilkolinesteraz enzimini inhibe ettikleri bildirilmiştir. Asetilkolinin parçalanmasında önemli bir role sahip olduğu bilinen fenotiyazin ve tetrazol, AH tedavisi için umut vericidir. Aynı zamanda fenotiyazin ve tetrazol halkaları güçlü biyolojik etkiye sahip olup ilaç sektöründe sıklıkla kullanılmaktadırlar. Bu tez çalışması kapsamında, asetilkolinesteraz inhibitörü olarak etki göstereceği öngörülen yapısında tetrazol halkası içeren bazı yeni fenotiyazin bileşikleri sentezlenmiştir. Sentezlenen bileşiklerin yapıları spektroskopik yöntemlerle (FT-IR, 1H NMR, 13C-APT NMR ve HR-MS) aydınlatılmıştır. Çalışmanın devamında ise, sentezlenen bu bileşiklerin AChE ve BuChE enzimlerine karşı inhibisyon etkileri incelenecektir.

Abstract:
Alzheimer's disease (AD) is a condition that leads to a decline in nervous system functions over time due to the loss of nerve cells. It is known that the main cause of Alzheimer's disease is a decrease in the amount of acetylcholine. The enzyme acetylcholinesterase (AChE) is responsible for the breakdown of acetylcholine and reduces its amount. Acetylcholinesterase inhibitors prevent the progression of Alzheimer's disease by inhibiting the acetylcholinesterase enzyme. Acetylcholinesterase inhibitors are most commonly used in the treatment of Alzheimer's disease. Donepezil is one such inhibitor and can temporarily alleviate the symptoms of Alzheimer's disease or slow its progression. Although a definitive cure for Alzheimer's disease has not yet been found, researchers continue to develop new treatment methods aimed at slowing the disease's effects or alleviating its symptoms. However, with early diagnosis and appropriate treatment, the progression of the disease can be controlled, and quality of life can be improved. In recent years, the development of new and effective drugs with potential use in Alzheimer's disease (such as cholinesterase inhibitors) has gained significant importance both in our country and worldwide. It has been reported in the literature that compounds containing phenothiazine and tetrazole rings bind to the active sites of the acetylcholinesterase enzyme in nerve cells, inhibiting synaptic transmission and the acetylcholineesterase enzyme. Phenothiazine and tetrazole, known to play a crucial role in the breakdown of acetylcholine, hold promise for the treatment of Alzheimer's disease. At the same time, phenothiazine and tetrazole rings have strong biological effects and are frequently used in the pharmaceutical industry. In this thesis, some new phenothiazine compounds containing tetrazole rings in their structure, which are predicted to act as acetylcholinesterase inhibitors, have been synthesized. The structures of the synthesized compounds have been elucidated using spectroscopic methods (FT-IR, 1H NMR, 13C-APT NMR, and HR-MS). In the continuation of the study, the inhibitory effects of these synthesized compounds against AChE and BuChE enzyme will be investigated.