Lenfoma ve multipl myelom hastalarında otolog kemik iliği nakli sonrası fungal infeksiyon gelişme sıklığı, nedenleri ve tedavisi
Prevalence, predictive factors and treatment of fungal infections in the patients with lymphoma and multiple myeloma after autologous stem cell transplantation
Yazar: ÇAĞLAR ÜNAL
Danışman: PROF. DR. MELİHA NALÇACI
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Hematopoetik kök hücre transplantasyonu = Hematopoietic stem cell transplantation ; Kemik iliği nakli = Bone marrow transplantation ; Lenfoma = Lymphoma ; Mantar hastalıkları = Mycoses ; Multipl miyelom = Multiple myeloma ; Nötropeni = Neutropenia

Özet:
Amaç:  İnvaziv fungal infeksiyon (IFI), hematolojik malignitesi olan  hastalarda otolog nakil sonrasında artmış sıklıkta görülmekte olup yüksek mortalite ve morbidite sebebidir. Biz bu çalışmada lenfoma ve myelom hastalarında nakil sonrası fungal infeksiyon gelişmesinde etkili olabilen nötropeni,ileri yaş, nakil öncesi aktif hastalık, nakil sonrası nüks, antifungal profilaksi tedavisialıp almadığı gibi faktörlerin etkinliğinin belirlenmesini amaçladık.
Materyal ve Metod:  İ.Ü İTF Otolog KİT servisine Mart 2014 - Şubat 2017 tarihleri arasında  mobilizasyon hedeflenerek yatan  78 MM ve lenfoma hastası retrospektif olarak incelenmiştir. Bu hastalara daha önce verilen kemoterapi rejimleri ve aldıkları kemoterapi kür sayısı, radyoterapi ek tedavisi, mobilizasyon için yatışta bakılan  hemogram, kreatinin ve LDH değerleri,nakil öncesi hastalık aktivasyonu,antifungal profilaksi tedavisi alıp almadıkları,fungal infeksiyon gelişenlerde antifungal tedavi etkinliği ve surveye etkisi incelenmiştir.
Bulgular:  78 hastanın 9'unun mobilizasyon başarısızlığı sebebiyle 2.kez hemotopoetik kök hücre toplanması için yatışı yapılmış olup; bu hastaların tamamında 2.mobilizasyon başarılı olmuştur.(%100). 50 myelom ve 28 lenfoma (NHL ve HL) hastası olmak üzere 78 hastaya nakil gerçekleşitirilmişir. Takipleri sırasında hastaların tamamına otolog kök hücre nakli yapılmıştır ve nakil sonrası 11 hasta ex olmuştur .Toplam mortalite %14.1 olarak hesaplanmıştır. Nakil sonrası 19 hastada nüks saptanarak (%24.4); nakil sonrasında ortalama 6.06±4.39 ay sonra nüksün gerçekleştiği tespit edilmiştir.Lenfoma ve myelom hastalarında nakil sonrası fungal infeksiyon gelişmesinde etkili olabilen nötropeni, ileri yaş, nakil öncesi aktif hastalık, nakil sonrası nüks, antifungal profilaksi tedavisi alıp almadığı gibi faktörlerin etkinliği araştırılmıştır. Hastalarımızda fungal infeksiyon oranları tanılara göre istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermektedir. Fungal infeksiyon (+) grupta Non hodgkin lenfoma tanısı, myelom tanısı alanlardan yüksek bulunmuştur (p=0.044).. Bu hastalarda en çok %67,7 (n=21) oranla invaziv mantar infeksiyonu şüphesi &uzayan ateş olmak üzere olguların %39,7'sinde (n=31) fungal infeksiyon şüphesi saptanmıştır. Hastaların 64'ü profilaktik antifungal tedavi olarak flukonazol oral almıştır, buna rağmen hastaların 31'inde yatış süresi içinde antifungal tedavi başlanması gerekmiştir. 6 hastada ikinci kez fungal infeksiyon gelişmiştir. Antifungal Flukonazol  oral profilaksisi alanların %39,1'inde almayanların ise %42,9'unda fungal infeksiyon geliştiği saptanmış olup;  profilaksi alımı ile fungal infeksiyon gelişme oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır (p>0,05). Tanı yaşı, tanıdan sonra geçen süre, kemoterapi basamak sayısı ile fungal infeksiyon gelişimi arasında anlamlı fark bulunmamıştır. Hastaların radyoterapi alma öyküsünün olduğu grupta anlamlı olarak mantar infeksiyonu sıklığı düşük bulunmuştur.
Sonuç:	Hematolojik maligniteli  hastalarda otolog nakil sonrasında invaziv fungal infeksiyon sıklıkla görülmekte olup yüksek mortalite ve morbidite sebebidir. Fungal infeksiyona predispozan olabilecek bir çok faktör literatürde belirtilmiştir. Lenfoma ve myelom hastalarında nakil sonrası fungal infeksiyon gelişmesinde etkili olabilen nötropeni, ileri yaş, nakil öncesi aktif hastalık, nakil sonrası nüks, antifungal profilaksi tedavisi alıp almadığı gibi faktörlerin etkinliğinin araştırıldığı çalışmamızda, fungal infeksiyon oranları tanılara göre istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermektedir. Lenfomalı hastalarda sıklığının artmış olması bu hastaların relaps refrakter hastalık nedeniyle yoğun kemoterapi protokolleri o almış daha önce hastane yatışı olmuş hastalar olmasının katkısı vardır.Otolog kök hücre nakli sırasında fungal infeksiyon gelişen hastalarımızda mortalite oranı yüksek bulunmuştur.  Mortalitenin artmış olması otolog kök hücre nakli yapılacak hastaların mantar infeksiyonunu kolaylaştıracak nedenler açısından iyi değerlendirilmesi,  infeksiyon bulguları ortaya çıktığında olabildiğince erken tanı ve erken sistemik antifungal tedavinin başlatılması gerekliliğini ortaya koymaktadır.

Abstract:
Objectives:  Invasive fungal infectionscan be frequently seen in patients with hematological malignancies after autologous transplantation and can be considered as an important cause of high mortality and morbidity. In this study, we aimed to determine the effects of factors such as neutropenia, age, the illness activity before transplantation, recurrence following transplantation, antifungal prophylactic treatment, which may play an important role in the development of fungal infections in patients withlymphoma and myeloma.
Materials anad Methods: Seventy eightpatients with myeloma and lymphoma, who were hospitalized for mobilization in Istanbul University  Istanbul Medical Faculty Autologous Stem Cell Transplation Inpatient Clinic between March 2014 and February 2017 were investigated retrospectively. Chemotherapy regimens and the number of chemotherapy cycles prior to mobilization, additional treatment with radiotherapy, Complete Blood Count, creatinine and LDH values of the hospitalisation day,  antifungal prophylactic treatment, antifungal therapy and its effect on mortalitywere evaluated.
Results: Nine of 78 patients were hospitalized for mobilization for the second time because of mobilization failure; 2.mobilization was successful in all of these patients (100%). Transplantation was performed to 78 patients; 50 with myeloma and 28 with lymphoma (NHL and HL). During their follow-up, all patients underwent autologous stem cell transplantation and 11 patients died. The total mortality rate was calculated as 14.1%. Recurrence was detected in 19 patients after transplantation (24.4%), mean recurrence durationwas 6.06 ± 4.39 months after the transplantation. The effect of factors such as neutropenia, advanced age, illness activation prior to transplantion, recurrence following transplantion and antifungal prophylaxis treatment were investigated in patients with lymphoma and myeloma. The rates of fungal infection in our patients were statistically different compared to the diagnoses. The diagnosis rate of non-hodgkin lymphoma was higher in the fungal infection (+) group than in those diagnosed with myeloma (p = 0.044). (n = 31) had suspicion of fungal infection. 64 of the patients received fluconazole as prophylactic antifungal treatment, although 31 of the patients required antifungal treatment during the hospitalization period. In 6 patients, a secondary fungal infection developed. Fungal infections developed in 39.1% of the patients who received oral antifungal fluconazole prophylaxis, whereas in 42.9% of those who did not. There was no statistically significant relationship between prophylactic treatment and fungal infection development (p> 0.05).  No significant difference was found between the age of diagnosis, time after diagnosis, number of chemotherapy cycles and development of fungal infection. Thefrequency of fungal infection was found to be lower in the group of patients with radiotherapy administration.

Conclusion: Invasive fungal infections are frequently seen after autologous transplantation in patients with hematological malignancies and cause noteworthilyhigher mortality and morbidity. Many factors that may be predisposing to fungal infections are reported in the literature. In our study, we investigated the efficacy of factors such as neutropenia, advanced age, disease activity prior to the transplantation, recurrence after transplantation, antifungal prophylaxis in patients with lymphoma and myeloma, which may be effective in the development of fungal infection. The increased frequency of patients with ymphoma may be contributed to the fact that being hospitalized before these patients have received intensive chemotherapy protocols due to relapse of refractory disease. Mortality rate was found to be higher in patients who had fungal infection during autologous stem cell transplantation. Increased mortality rates suggest that patients with autologous stem cell transplantation should be evaluated in terms of factors that facilitate fungal infection, and that early diagnosis and early systemic antifungal therapy should be initiated as soon as possible.