İzole sıçan mesanesi detrüsör striplerinde non-steroidal anti-inflamatuar ilaçların etki mekanizmalarının araştırılması
Action mechanism of nsaids in isolated rat urinary bladder detrusor strips
Yazar: DUYGU BELKIS BAŞ
Danışman: PROF.DR. YÜKSEL KESİM
Ondokuz Mayıs Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2007
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
NSAİİ'ların siklooksijenaz enzimini inhibe etmek suretiyle prostaglandin sentez inhibisyonu yaptıkları bilinmektedir. Bu çalışma; NSAİİ'ların mesane detrüsör-kas motilitesini prostaglandin sentez mekanizmaları dışındaki fizyolojik mekanizmalar yolu ile etkileyip etkilemediklerini araştırmak amacı ile yapıldı. Bu amaçla çeşitli NSAİİ (aspirin, indometazin, ketoprofen, etofenamat) ların izole sıçan detrüsör stripleri üzerindeki etkileri incelendi. Çalışmamızda NSAİİ'ların varlığında karbakol (kolinerjik), isoprenalin (ß-adrenerjik), EAS (kolinerjik ve NANK) yanıtları değerlendirildi ve farklı NSAİİ'ların olası etkileri birbirleriyle karşılaştırıldı.En düşük aspirin konsantrasyonu karbakol yanıtlarını anlamlı olarak azalttı. Daha yüksek konsantrasyonlarda ise karbakol yanıtları değişmedi. Aspirin kullanıldığı dozlarda isoprenalin yanıtlarını değiştirmedi. Aspirin en düşük konsantrasyonda EAS'nun yüksek frekanslı yanıtlarını anlamlı olarak azalttı, düşük frekanslı yanıtlarını ise değiştirmedi. Daha yüksek konsantrasyonları EAS yanıtlarında bir değişiklik yapmadı.İndometazin kullanıldığı dozlarda karbakol yanıtlarını değiştirmedi, isoprenalin yanıtlarını anlamlı olarak azalttı. EAS yanıtlarını değiştirmedi.Ketoprofen karbakol yanıtlarını anlamlı olarak artırdı. İsoprenalin yanıtlarını sadece en yüksek konsntrasyonda anlamlı olarak azalttı. Ketoprofen kullanıldığı dozlarda EAS yanıtlarını değiştirmedi.Etofenamat karbakol yanıtlarını anlamlı olarak artırdı. İsoprenalin yanıtlarını sadece en yüksek konsantrasyonda anlamlı olarak azalttı. Düşük konsantrasyonda EAS yanıtlarını değiştirmedi. Yüksek konsantrasyonlarda EAS yanıtlarını anlamlı olarak artırdı.Sonuçlarımız, sıçan detrüsör striplerinde NSAİİ'lar varlığında karbakol, isoprenalin ve EAS yanıtlarında meydana gelen değişikliklerin temel olarak prostaglandin sentez inhibisyonu ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Diğer fizyolojik mekanizmaların katkısı daha az görünmektedir. Olasılıkla prostaglandinlerin mesanedeki düzenleyici etkileri kolinerjik transmisyonla ilişkili değildir. Ketoprofen ve etofenamat deneylerinde bulunan sonuçlar AA (araşidonik asit) yolağının LPO (lipoksijenaz) yolağına kayması ve buna bağlı oluşan LT'lerin (lökotrien) de kasılma yanıtlarını arttırması ile açıklanabilir. Aspirin'in en düşük dozunda ortaya çıkan inhibitör etki TxA2 (tromboksan A2) sentez inhibisyonuna bağlanabilir. Sıçan mesanesinde elektriksel stimülasyona verilen kontraktil yanıtların kolinerjik ve NANK iki farklı komponenti vardır. EAS artan frekanslarda uygulandığında düşük frekanslı yanıtlar baskın olarak NANK, yüksek frekanslı yanıtlar ise çoğunlukla kolinerjiktir. Sonuçlarımız EAS yanıtlarında NANK komponentin etkisini de göstermektedir. Aspirin varlığında en düşük dozda görülen inhibitör etki karbakol yanıtları ile uyumlu olup, TxA2 sentez inhibisyonuna bağlanabilir.NSAİİ'lar varlığında karbakol, isoprenalin ve EAS yanıtlarını etkileyebilecek en güçlü olası fizyolojik mekanizma Ca++ kanalları olabilir. NSAİİ'lar ile Ca++ kanalları arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için başka çalışmalar gerekmektedir.

Abstract:
It?s well known that NSAIDs inhibit prostaglandin synthesis through inhibition of cyclooxgenase. This study was designed to ascertain whether NSAIDs affect bladder detrusor-muscle motility through physiological mechanisms other than those involving prostaglandin synthesis. For this purpose, we investigated the influence of various NSAIDs (aspirin, indomethacin, ketoprofen and etofenamate) in isolated rat detrusor strips. In our study, in the presence of NSAIDs carbachol (cholinergic), isoprenalin (ß-adrenergic), EFS (cholinergic and non-cholineric) evoked- response were evaluated and the possible effects of different NSAIDs were compared with each other.The lowest aspirin concentration significantly reduced the detrusor response to carbachol. At the higher concentrations of aspirin left the response to carbachol unchanged. Aspirin at the doses used, did not change isoprenalin-evoked reponse. The lowest aspirin concentration signigicantly reduced the high frequencies of EFS-evoked response, but low frequencies of EFS-evoked response left unchanged. And also at the higher concentrations of aspirin left the response to EFS-evoked response unchanged.Indomethacin at the doses used did not change the carbachol-evoked response, significantly reduced the detrusor response to isoprenalin. Indomethacin did not change EFS-evoked response.Ketoprofen significantly enhanced response to carbachol. Only the highest ketoprofen concentration significantly inhibited isoprenalin-evoked response. Ketoprofen at the doses used did not change EFS-evoked response. Etofenamate significantly enhanced response to carbachol. Only the highest etofenamate concentration significantly inhibited isoprenalin-evoked response. The lowest etofenamate concentration did not change EFS-evoked response. At the higher concentrations significantly enhanced EFS-evoked response.Our findings in rat detrusor strips show that the changes of carbachol, isoprenalin and EFS-evoked response that occur in the presence of NSAIDs is mainly associated with inhibition of prostaglandin synthesis. The contribution of other physiological mechanisms seems to be less. Probably modulatory role of prostaglandins in the bladder is not associated with cholinergic transmission. The results that we found in etofenamate and ketoprofen trials can be explained by a shift of the arachidonic acid cascade toward the lipooxygenase pathway and leukotriens, the consequent production of lipoxygenase pathway, enhance the contractile response. The reduction of carbachol-evoked response that we have seen at only the lowest concentration of aspirin can be connected to TxA2 synthesis inhibition. In rat bladder electrical stimulation have two different component; cholinergic and non-adrenergic non-cholinergic componenet (NANC). When trains of electrical stimuli applied at low frequencies the resultant contractile response tends to be predominantly non-cholinergic, but when high frequencies of EFS are employed the resultant contractile response is largely cholinergic. Our findings may provide a evidence that, the contrubition of NANC component. The inhibitory effect that we have seen in the presence of the lowest aspirin concentration is competible with the carbachol results and that can be connected to TxA2 synthesis inhibition.In the presence of NSAIDs the strongest physiological mechanism that could effect carbachol, isoprenalin and EFS-evoked responses is Ca++ channels. And to evalute the possible relation between Ca++ channels and NSAIDs further studies are necessary.