Primer gastrik karsinomda ve lenf nodu metastazında IgG4
IgG oranı, IgG4 ve CCL18'in önemi / The importance of IgG4/IgG ratio, IgG4 and CCL18 in primary gastric carcinoma and lymph node metastasis
Yazar: SEDA KESKİN GÖKMEN
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ EMİNE KILINÇ GÜNAY
Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Patoloji = Pathology

Özet:
Giriş ve Amaç: Mide kanseri genellikle ileri evrede tanı almakta, prognozu çoğu kansere göre daha kötü izlenmekte olup gelişmiş imkanlara rağmen 5 yıllık sağ kalım %33'lerde seyretmektedir. Tedaviye cevabı, prognozu etkileme potansiyeline sahip tümör mikro çevresinin bir parçası olan inflamasyon, tümörle bağışıklık sistemi arasındaki ilişkiyi değiştirebilir. IgG4 pozitif plazma hücreleri de bu mikro çevreye ait hücrelerdendir. Çeşitli malignitelerde IgG4-pozitif plazma hücrelerinin artışları, agresif davranış ve prognozla ilişkilendirilmiştir. Ayrıca IgG4 pozitif plazma hücrelerinin izlendiği IgG4 ilişkili hastalıkta fibrozis gelişimine, hastalık aktivasyonuna, neoplastik hastalıkların bir belirteci olan CCL18 yardım etmektedir. Literatürde bu ekspresyonlar birlikte ve metastatik dokuda çalışılmamıştır. IgG4 ve CCL18'in beraber çalışılması, birbirine olan etkisini açığa çıkarabilir ve metastatik dokudaki ekspresyon metastaz biyolojisini anlamada yardım edebilir. Biz bu çalışmamızda; primer tümör ve metastatik lenf nodu dokularında IgG4/IgG pozitif plazma hücre oranı, IgG4 pozitif plazma hücre artışı ve CCL18 ekspresyonlarını ortaya koymayı, bu ekspresyonların klinikopatolojik parametrelerle ilişkisini araştırmayı hedefledik.
Gereç ve Yöntem: Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi Araştırma ve Uygulama Hastanesi Patoloji Anabilim Dalı arşivinden patoloji arşiv materyalleri ve hastane kayıtlarından klinik takiplerine ulaşılabilen Ocak 2008-Eylül 2021 tarihleri arasında mide adenokarsinomu nedeni ile gastrektomi uygulanmış, en az 1 adet metastatik lenf nodu olan 76 olgu çalışmaya dahil edildi. Bu olgulara immünohistokimyasal olarak Çalışmada kullanılan antikorlar IgG4 IgG ve CCL18 uygulandı. 
Çalışmamızda analizler SPSS (Statistical Package for Social Science) programında değerlendirildi. Gruplar birbirleriyle uygun istatistiksel testlerle karşılaştırıldı. Genel sağkalımda tek değişkenli analizler için Kaplan Meier analizi kullanıldı. Kategorik değişkenler arasında sağkalım süresinin karşılaştırılması için Log Rank (Mantel-Cox) analizi yapıldı. Yapılan analizlerde istatistiksel anlamlılık düzeyi p<0,05 olarak kabul edildi. 
Bulgular: Tümörde IgG4 düşük ekspresyonu ile ileri yaş, pT3 -T4 arasında anlamlı ilişki bulduk. Ayrıca IgG4 açısından yüksek ekspresyon olan olgularda pN1-N2; düşük ekspresyon olan olgularda pN3 öne çıkmaktadır. IgG4/IgG oranı ileri yaşta düşük izlendi. CCL18'in tümör stromasında yüksek ekspresyonu, kötü histolojik grade ile koreledir. Metastatik lenf nodunda IgG4 düşük ekspresyonu ile kötü histolojik grade, yüksek ekspresyonu ile intestinal tip arasında anlamlı ilişki bulduk. Yüksek IgG4/IgG oranı ile lenf nodu metastazındaki desmoplazi arasında pozitif korelasyon mevcuttu. Metastatik lenf nodu stromasında CCL18 yüksek ekspresyonu ile erkek cinsiyet arasında anlamlı ilişki bulduk. IgG4 açısından ikili karşılaştırmalarda normal doku ile tümör dokusu ekspresyonları arasında anlamlı fark bulduk. IgG4/IgG oranı açısından ikili karşılaştırmalarda normal doku ile tümör ve negatif lenf nodu ile pozitif lenf nodu arasında pozitif korelasyon mevcuttu. Tümör stromasında CCL18'in yüksekliğini ve metastatik lenf nodu epitelinde ise CCL18'in düşüklüğünü kötü prognoz ile ilişkili bulduk. Cox regresyon testi multivarite analizinde yaş, stage, tümör stromasında CCL18 ekspresyonu ve metastatik lenf nodunda epitelyal CCL18 ekspresyonunu bağımsız prognostik faktörler olarak saptadık. Primer ve metastaz ekspresyonunun konkordansı yüksek olmakla beraber p >0.05 izlendi. CCL18, IgG4 ve IgG4/IgG oranı ile ilişkili değildi.
Sonuç: IgG4, IgG4/IgG oranı, CCL18 ekspresyonları tumor davranışını etkileme potansiyeline sahiptir.  Çalışmamızda literatürden bir kısım farklı sonuçlar bulmamız lenf nodu metastazı olan olguların çalışılması ve örneklemin 65 yaş üstü baskın olmasından kaynaklanmış olabilir. Ayrıca bulgularımız metastaz sonrası ve ileri yaşta ayrı bir yolak mı devreye giriyor sorusunu düşündürebilir, bu durumu aydınlatacak geniş ek çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Introduction And Objectives: Stomach cancer is usually diagnosed at an advanced stage, with a prognosis that is generally worse compared to most cancers, despite advanced medical capabilities, resulting in a 5-year survival rate of around 33%. The response to treatment, inflammation, a part of the tumor microenvironment with the potential to impact prognosis, can alter the relationship between the tumor and the immune system. IgG4-positive plasma cells are also cells belonging to this microenvironment. Increases in IgG4-positive plasma cells in various malignancies have been associated with aggressive behavior and prognosis. Furthermore, in IgG4-associated disease, in which IgG4-positive plasma cells are observed, CCL18, a marker of neoplastic diseases, assists in the development of fibrosis and disease activation. In the literature, these expressions have not been studied together and in metastatic tissue. The combined study of IgG4 and CCL18 can reveal their mutual effects and may assist in understanding the expression of metastasis biology in metastatic tissue. In our study, we aimed to reveal the ratio of IgG4/IgG-positive plasma cells, the increase in IgG4-positive plasma cells, and CCL18 expressions in both primary tumor and metastatic lymph node tissues, and investigate the relationship of these expressions with clinicopathological parameters.
Materials and Methods: Between January 2008 and September 2021, 76 cases who underwent gastrectomy due to gastric adenocarcinoma, with at least one metastatic lymph node, were included in the study using pathology archive materials from the Department of Pathology at Kahramanmaraş Sütçü İmam University Research and Application Hospital, as well as hospital records and clinical follow-ups accessible from the archives. In this study, the cases were subjected to immunohistochemical analysis using antibodies including IgG4, IgG, and CCL18. The analyses in our study were evaluated using the SPSS (Statistical Package for Social Science) program. Groups were compared with appropriate statistical tests. Kaplan-Meier analysis was used for univariate analysis of overall survival. Log Rank (Mantel-Cox) analysis was conducted to compare the survival times among categorical variables. The statistical significance level in the conducted analyses was accepted as p<0.05.
Results: We found a significant association between low expression of IgG4 in the tumor and advanced age, as well as between low expression of IgG4 and stages pT3-T4. In addition, pN1-N2 is prominent in cases with high expression in terms of IgG4 and pN3 is prominent in cases with low expression. The IgG4/IgG ratio was observed to be low in advanced age. High expression of CCL18 in tumor stroma correlated with poor histological grade. We found a significant correlation between IgG4 low expression and poor histologic grade and high expression and intestinal type in metastatic lymph nodes. There was a positive correlation between a high IgG4/IgG ratio and desmoplasia in lymph node metastasis. We found a significant association between high expression of CCL18 in the stroma of metastatic lymph nodes and male gender. In pairwise comparisons regarding IgG4, we found a significant difference between the expressions in normal tissue and tumor tissue. In pairwise comparisons related to the IgG4/IgG ratio, we observed a positive correlation between normal tissue and tumor, as well as between negative lymph node and positive lymph node. We found an association between elevated levels of CCL18 in the tumor stroma and low levels of CCL18 in the epithelium of metastatic lymph nodes with poor prognosis. In the Cox regression test, we identified age, stage, CCL18 expression in the tumor stroma, and epithelial CCL18 expression in metastatic lymph nodes as independent prognostic factors in multivariate analysis. The concordance between primary and metastatic expression was high, however, p> 0.05 was observed. CCL18 was not associated with IgG4 and the IgG4/IgG ratio.
Conclusion: IgG4, IgG4/IgG ratio, CCL18 expressions have the potential to influence tumour behaviour. Our study may have yielded some different results compared to the literature, possibly due to the focus on cases with lymph node metastasis and the dominance of the sample population being over 65 years old. Additionally, our findings may raise the question of whether a separate pathway is activated after metastasis and in advanced age, necessitating further extensive studies to clarify this situation.