Canlı sistemlerde etkin olabilecek organik moleküllerin sentezi
Organic molecules that may be effective in living systems
Yazar: FATMA ALBAYRAK
Danışman: PROF. DR. ZEHRA NÜKET ÖCAL SUNGUROĞLU
Yıldız Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Kimya Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2018
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Amino asidler doğada bulunan en basit optikçe aktif bileşiklerdir; oluşturdukları polimerler, peptidler ve proteinler elektron transferi, bilgi transferi, foto aktivite ve selektif katalitik fonksiyonlar gibi çok geniş çeşitlikte sentetik bileşiklerin gösteremediği fonksiyonlar gösterirler. Doğal ve doğal olmayan amino asidler ve türevleri kiral reaktif, ara ürün ve ligand olarak asimetrik katalizlerde yaygın olarak kullanılırlar.
Diğer taraftan, malemid türevleri biyolojik ve kimyasal uygulamalarda önemli bir substrat sınıfıdırlar. Biyolojik uygulamalarda, protein yapılarının kimyasal incelemelerinde, bağışıklık çifti olarak kanser terapilerinde, katı destekli enzim olarak sentetik uygulamalarda ve ayrıca yeni pestisidler olarak kullanılırlar. Malemid kısmı, Michael aksöptör özelliğine bağlı olarak sentezlerde platform olarak görev alabilir. Dienofilik doğasından dolayı 1,3-siklokatılmalarda dipolarofiller kadar reaktivite gösterir.
Literatürde iskeletinde norbornenil kısım bulunduran N-substitue kiral maleimidlerin senteziyle ilgili birkaç rapor bulunmaktadır. Biagini ve çalışma arkadaşları, norbornen yapı içeren amino asit metil esterler sentezlemişlerdir [1].
Bu tezde indirgen Heck reaksiyonlarıyla aril modifiye bisiklik imid sistemler içeren yeni kiral amino asid metil ester sentezleriyle ilgili araştırma yapılmıştır. Geniş sentetik potansiyelinden dolayı stereoselektif karbon-karbon bağlama yöntemi olan Heck reaksiyonları son otuz yıl içinde birçok sentetik ve mekanistik çalışmaya konu olmuştur.
Peptidler bir veya daha fazla α-amino asidlerin birbirlerine kovalent bağ ile bağlanmasıyla oluşan polimer yapılardır. Uzun zincirli peptid bağının oluşumu ile canlıların yapı taşı olan protein molekülleri elde edilir. Bir amino asid ile diğeri arasındaki elektron alışverişi sonucu oluşan kovalent bağ bir "amid bağı" veya peptid bağı olarak bilinir. Son yıllarda literatürde biyolojik aktivite gösterebilecek birçok yeni peptid molekül sentezi yer almıştır.
Yapılan geniş literatür araştırmalarından sonra planlanan bu çalışma başlıca dokuz aşamadan oluşmaktadır. İlk aşama, başlangıç materyali olarak kullanılacak optikçe aktif norbornenil amino asidin sentezlemesidir, ikinci aşama bu amino asidin açil klorür türevinin sentezidir. Üçüncü aşama ise amino asidin açil klorüründen yola çıkarak alkenik peptid türevinin sentezlenmesidir. Ardından bu molekülün 1-iyodobenzen, 4-morfoliniyodobenzen ve 4- kloroiyodobenzen ile Heck tipi hidroarilasyon reaksiyonunu içermektedir. Sonrasında Heck tipi hidroarilasyon reaksiyonlarında tek taraflı ürünlerimizin, simetrik olmayan alkenik peptid türevine bağlanmasını açıklamak üzere 3,4-difloroiyodobenzen reaktifi ile N-N hidrazid bölünmesi gerçekleştirilmiştir.  Daha sonraki aşamalarda fenilasetilen, 1-iyodobenzen ile ve fenilasetilen, 4-kloroiyodobenzen ile Domino-Heck tipi hidroarilasyon reaksiyonu ile yeni peptid türevi moleküller sentezlenmiştir. Son aşamada sentezlenen tüm yeni bileşiklerin yapıları sırasıyla FTIR, 1H NMR, 13C NMR, GC-MS ve LC-MSMS/QTOF spektrofotometrik yöntemleriyle aydınlatılmıştır. Elde edilen bazı (bileşik 5, bileşik 8, bileşik 9, bileşik 10, bileşik 12) yeni moleküllerin DNA ile etkileşimleri incelenmiş ve canlı sistemler üzerindeki aktif grupları belirlenmeye çalışılmıştır.

Abstract:
Amino acids are the simplest optically active compounds found in nature that their polymer, peptide and protein forms demonstrate functions such as electron transfer, information transfer, photoactivity and selective catalytic functions which are not shown by a wide variety of synthetic compounds. Natural and unnatural amino acids and their derivatives are widely used in asymmetric catalysis as chiral reagents, intermediates and ligands.
On the other hand, malemide derivatives are an important substrate in biological and chemical applications. They are used in biological applications, chemical analyzes of protein constructs, cancer therapies as immune pairs, synthetic applications as solid-support enzymes, and also as new pesticides. The maleimide part could act as a platform in the synthesis thanks to the Michael accepter feature. Due to its dienophilic nature, it shows reactivity as much as dipolarophilia in 1,3-cyclocarbamates.
There are several reports in the literature about the synthesis of N-substituted chiral maleimides with norbornenyl part in their skeleton. Biagini and colleagues synthesized amino acid methyl esters containing the norbornene structure [1].
In this thesis, we research on the synthesis of new chiral amino acid methyl esters containing aryl modified bicyclic imide systems by reducing Heck reaction. 
Due to its broad synthetic potential, Heck reactions, a stereoselective carbon-carbon bonding method, have been the subject of many synthetic and mechanistic studies over the past three decades.
Peptides are polymeric structures formed by covalent bonding of one or more α-amino acids to each other. Protein molecules, building blocks of living cells, are obtained by forming long chain peptid bond. The covalent bond formed by the electron exchange between an amino acid and the other is known as an "amide bond" or peptide bond. In recent years there have been many new peptide molecule synthesis in the literature that may show biological activity.
This study was designed after extensive literature research carried out mainly consists of nine steps. The first step is the synthesis of the optically active norbornenyl amino acid to be used as starting material. The second step is the synthesis of this amino acid's acyl chloride derivative. The third step is the synthesis of the alkenic peptide derivative, starting from the amino acid's acyl chloride derivative. Then, the alkenic peptid derivative is used as a starting material, and hydroarylation reactions are done with 1-iodobenzene, 4-morpholinoiodobenzene and 4-chloroiodobenzene reagents. In order to explain our one-side hydroarylation reactions, N-N hydrazide cleavage is done with 3,4-difluoroiodobenzene reagent. After that, domino-Heck reactions are carried out with phenyllacetylene, 1-iodobenzene reagents and phenyllacetylene, 4-chloroiodobenzene reagents, and new peptid derivatives are synthesized. In the final stage, our new peptid derivatives are extensively characterized by the use of spectroscopic studies such as FTIR, 1H NMR, 13C NMR, GC-MS and LC-MSMS/QTOF analyses. We think that these new compounds (compound 5, compound 8, compound 9, compound 10, compound 12) can show various biological activities and can be studied in living systems due to carrying the structures such as aryl, leucine chain, amide and imide which are important for pharmacological studies.