Methotrexate ile oluşturulan karaciğer hasarına karşı molsidominin koruyucu ve tedavi edici etkisinin ratlarda araştırılması
Investigating the protective and therapeutic effect of molsidomine on methotrexate induced liver damage in rat
Yazar: MUSTAFA HÜZ
Danışman: DOÇ. DR. EMİNE ŞAMDANCI
İnönü Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2017
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Fibroz = Fibrosis ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Karaciğer = Liver ; Metotreksat = Methotrexate ; Molsidomin = Molsidomine ; Sıçanlar = Rats ; Toksisite = Toxicity ; Toksisite testleri = Toxicity tests

Özet:
Methotrexate ile Oluşturulan Karaciğer Hasarına Karşı Molsidominin Koruyucu ve Tedavi Edici Etkisinin Ratlarda Araştırılması
Amaç: Methotrexate (Mtx), bazı malignitelerde antineoplastik, bazı kronik hastalıklarda immünsüpresif olarak kullanılmaktadır. Yüksek doz veya uzun süreli düşük dozda kullanımı sonucu hepatotosik etkiler gösterebilmektedir. Molsidomin (Mol) vazodilatasyon ve antioksidan etkileri nedeni ile angina başta olmak üzere tedavi edici olarak kullanılan nitrik oksit donörüdür. Burada, ratlarda Mtx ile oluşturulan hepatotoksik etkiyi Mol'ün düzeltip düzeltmediği araştırılmıştır.
Materyal ve Metot: Her grupta 8'er tane olmak üzere 40 adet Vistar albino rat kullanılmıştır. 
Grup I (Kont grubu), Grup II (Mol grubu), Grup III (Mtx grubu), Grup IV (Mol-Mtx grubu), Grup V (Mtx-Mol grubu) şeklinde gruplara ayrılmıştır. Histopatolojik bulgular Roening fibrozis derecelendirmesi, BCL-2 için semikantitatif derecelendirme kullanıldı.
Bulgular: Mol ve Mtx grubundaki histomorfolojik bulgular benzer olup, hafif artmış safra duktus proliferasyonu, orta derecede kronik inflamasyon, hepatositlerde perisantral daha belirginleşen dağınık vakuoler dejenerasyon izlendi. Fibrozis ve yağlı değişiklik yoktu. Mol-Mtx grubunda diğer üç gruba göre inflamasyonda azalma saptandı (skor 1). Mtx grubunda BCL-2 antikoru ile skor 2 boyanma görüldü. Mol-Mtx grubunda BCL-2 antikoru ile boyanmada azalma izlendi. AST ve ALT düzeylerinde artış olmayıp gruplar arasında da anlamlı farklılık saptanmadı. GSH, Mol ile Mtx grupları arasında ve Mol-Mtx ile Mtx grupları arasında farklılık, istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p<0.001). MDA, Kont grubu ile Mol grubu ve Kontgrubu ile Mtx grubu arasında istatistiksel anlamlılık mevcuttu (p<0.001). SOD, bütün gruplardaMtx grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı izlendi (p<0.001).
Sonuç: Yüksek doz Mtx kullanımında yağlanma, fibrozis izlenmemiş olup transaminaz seviyeleri de normal kalmıştır. Mtx ile oluşan histopatolojik hepatotoksisite bulguları, histopatolojik olarak ve MDA, SOD, KAT enzim düzeylerinde Mol ile azalma göstermiştir. 

Anahtar Kelimeler: Metotreksat, molsidomin, hepatik fibrozis, karaciğer toksisitesi.

Abstract:
Investigating the Protective and Therapeutic Effect of Molsidomine on Methotrexate Induced Liver Damage in Rat
Aim: Methotrexate (Mtx) is used as antineoplastics in some malignancies, and as immunosuppressive in some chronic diseases. High doses or long-term low doses usage may cause hepatotoxic effects. Molsidomine (Mol) is a nitric oxide donor used as a therapeutic agent mainly for angina due to vasodilation and antioxidant effects. Herein, it was investigated whether Mol could improved the Mtx-induced hepatotoxic effect in rats or not.
Material and method: Forty vistar albino rats were used for the study. Rats weredivided into fivegroupsof 8 animals: Group I (control group), Group II  (Mol group), Group III (Mtx group), Group IV (Mol-Mtx group), Group V (Mtx-Mol group).  Roening fibrosis grading for histopathological findings and semiquantitative grading for BCL-2 were used.
Results: The histomorphological findings in the Mol and Mtx groups were similar. Slightly increased bile duct proliferation, moderate chronic inflammation, and patchy vacuolar degeneration which became more pronounced in the pericentral area of hepatocytes were seen. There wasn't fibrosis and fatty degeneration. Compared with the other three groups, a decrease in inflammation was determined in the Mol-Mtx group (score 1) . Score 2 staining of BCL-2 antibody was observed in the Mtx group. A decrease in staining with BCL-2 antibody was seen in the Mol-Mtx group. There was no increase in AST and ALT levels and no significant difference was found between the groups. GSH, the difference between the groups of Mol and Mtx and between the groups of Mol-Mtx and Mtx was statistically significant (p<0.001). There was statistical significance betweencontrol group and Mol group and between control group and Mtx group with MDA (p<0.001). SOD was statistically significant in all groups according to Mtx group (p<0.001).
Conclusion: Steatosis and fibrosis were not observed with the use of high-dose Mtx, and the transaminase levels remained in normal limits. Mol treatment demonstrated histopathologic improvement in histopathological findings of Mtx-induced hepatotoxicity and decreased levels of MDA, SOD, KAT enzymes.
Key words: Methotrexate, Molsidomine, hepatic fibrosis, hepatotoxicity