Lokal ileri meme kanserli hastalarda neoadjuvan kemoterapi sonrası tümör-infiltre eden lenfosit (TIL) ve androjen reseptör (AR) ekspresyonlarındaki değişim ve rezidü tümör varlığı arasındaki ilişki
The relationship between the change in the tumor-infilteringlymphocyte (tiltıl of residential tumor after neoadjuvanchemoteraphy in patients with local advanced breast cancer
Yazar: VEDAT BUĞRA EROL
Danışman: PROF. DR. AHMET BİLİCİ
İstanbul Medipol Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Onkoloji = Oncology ; İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Meme hastalıkları = Breast diseases ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Neoadjuvan tedavi = Neoadjuvant therapy ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Patoloji = Pathology ; Reseptörler-androjen = Receptors-androgens ; İlaç tedavisi = Drug therapy

Özet:
Meme kanseri kadınlarda en sık görülen ve akciğer kanserinden sonra en sık ölüme neden 
kanser türüdür. Lokal ileri meme kanseri (LİMK) ise Tümör, Nod, Metastaz (TNM)
evrelemesine göre evre 2B (T3N0), 3A, 3B, 3C meme kanserlerini kapsayan uzak organ 
metastazı içermeyen ve başlangıç tedavisi olarak öncelikle cerrahi yerine, sistemik neoadjuvan 
kemoterapi (NAK) önerilen gruptur. LİMK'nde NAK kullanımının sağkalım üzerindeki olumlu 
sonuçlarının görülmesiyle prognostik biyobelirteçlerin önemi de giderek artmıştır. 
Çalışmamızda NAK alan LİMK'i hastalarında Tümör-infiltre eden lenfosit (TIL) ve Androjen 
Reseptör (AR) ekspresyonlarındaki değişimler, NAK öncesi biyopsi ve sonrası postoperatif 
rezeksiyon materyallerinde incelenerek bu değişimin sağkalım üzerine etkisi araştırıldı. 2014-
2020 yılları arasında Medipol Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Tıbbi 
Onkoloji Kliniği'nde takip ve tedavi edilen NAK uygulanmış ve sonrasında opere edilmiş, 25-
74 yaş aralığındaki LİMK'li 84 kadın hasta çalışmaya dahil edildi. Hastaların TIL oranları ve 
AR ekpresyonları preoperatif ve postoperatif olarak ayrı ayrı belirlendikten sonra 
sınıflandırılıp, verilerdeki değişimlerin klinikopatolojik faktörler ile ilişkisi, rezidü tümör 
varlığı (RCB) ve sağkalımlar üzerine etkileri değerlendirildi. TIL skorları %0, <%10, %10-50 
ve>%50 olarak gruplandırıldığında ortanca TIL yüzdesi NAK öncesi %17,5 iken NAK sonrası 
%5 olarak hesaplandı ve aradaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p<0.001). Böylece NAK 
sonrası TIL yüzdelerinde istatistiksel açıdan anlamlı bir azalma saptandı. Diğer taraftan, AR 
ekspresyonu <%1 olan tümörler AR-negatif, %1-34 olanlar AR düşük-pozitif, >%34 olanlar da 
AR yüksek-pozitif olarak kategorize edildiğinde, ortanca AR skoru NAK öncesi %30 iken 
NAK sonrası %90 olarak hesaplandı ve aradaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0.001). 
Böylece NAK sonrası AR skorunda istatistiksel açıdan anlamlı bir artış saptandı.
Klinikopatolojik verilerin patolojik tam yanıt (pTY) ile ilişkisi incelendiğinde NAK sonrası 
postop-Ki-67 (p=0.005), moleküler alt tip (p=0.027), pre-NAK TIL skoru (p=0.006), post-NAK TIL skoru (p<0.001), post-NAK AR skoru (p<0.001), postop-Ki-67 (p=0.005) ve preop 
rezidiüel kanser yükü-tümör infiltre eden lenfosit (RCB-TIL) (p<0.001) değişkenlerinde 
istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptandı. Pre-NAK TIL skoru yüksek olan hastalarda pTY 
oranı, düşük olanlara göre daha yüksekti. Pre-NAK AR skoru yüksek olan hastalarda pTY oranı 
daha düşük olarak görülse de istatistiksel açıdan anlamlı bulunmadı (p=0.21). pTY olan 
hastaların hepsinde post-NAK TIL skoru %0 iken benzer şekilde hepsinde post-NAK AR skoru 
da negatif olarak saptandı. HSK için tek değişkenli analiz yapıldığında, yalnızca postop-Ki-67 
düzeyi ve pTY varlığı anlamlı prognostik faktörlerdi. Çok değişkenli analiz yapıldığında ise, 
postop-Ki-67 skoru (p=0.012, %95, HR:6.16, CI:1.48-9.12), post-NAK TIL skoru (p=0.041, 
%95, HR:0.42, CI=0.16-1.06) ve pTY varlığı (p=0.038, %95, HR:0.10, CI: 0.01-0.87) HSK 
için bağımsız prognostik göstergeler olarak bulundu. GSK için yapılan tek değişkenli ve çok 
değişkenli analizlerde ise sadece postop-Ki-67 skoru (p=0.031) anlamlı bulundu. pTY'yi 
predikte eden bağımsız faktörlerin saptanması için yapılan analizde; preop-Ki-67 skorunun 
%14'den büyük olması (p=0.001, OR:4.55; %95 CI:0.11-1.49), postop-Ki-67 skorunun %14'e 
eşit veya düşük olması (p=0.011, OR:1.10; %95 CI:0.42-2.29), preop-grade'in 3 olması 
(p=0.01, OR:2.65; %95 CI:0.85-3.14), postop-TIL skorunun düşük olması (p<0.001, OR:3.14; 
%95 CI:0.79-4.11), preop-AR durumunun negatif veya düşük pozitif olması (p=0.002, 
OR:0.59; %95 CI:0.15-1.56) postop-AR durumunun negatif veya düşük pozitif olması 
(p<0.001, OR:1.34; %95 CI:0.78-1.89) pTY'ı predikte eden bağımsız faktörler olarak anlamlı 
bulundu. Çalışmamızda TIL ve AR ekspresyonlarının NAK ile tedavi edilen LİMK hastalarında 
sağkalımlar için prognostik olduğu ve pTY için öngördürücü biyobelirteçler olabilecekleri 
gösterilmiştir. Dolayısıyla çalışmamız hem TIL hem de AR ekspresyonlarının özellikle belirli 
moleküler meme kanseri alt tiplerinde tedavi hedefi olabilecekleri hipotezini de doğrular 
niteliktedir. TIL ve AR ekspresyonlarını moleküler alt tiplerde ayrı ayrı karşılaştıran ve 
NAK'nin pTY için farklı moleküler biyobelirteçlerle ilişkisini araştıran, daha fazla sayıda hasta 
içeren, prospektif çalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır.

Abstract:
Breast cancer is the most common type of cancer in women and the most common cause of 
death after lung cancer. Locally advanced breast cancer (LABC) on the other hand, is the group 
that does not include distant organ metastases, including stage 2B (T3N0), 3A, 3B, 3C breast 
cancers according to Tumor, Node, Metastasis (TNM) staging, and is recommended as initial 
treatment with systemic neoadjuvant chemotherapy (NAC) instead of surgery. The importance 
of prognostic biomarkers has gradually increased with the positive results of the use of NAC 
on survival in LABC. In our study, the changes in tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) and 
Androgen Receptor (AR) expressions in patients with LABC who received NAC, were 
examined in the core needle biopsy (CNB) before NAC and postoperative resection materials 
after NAC, and the effect of this change on survival was investigated. Between 2014 and 2020, 
84 female patients with LABC between the ages of 25-74 who were followed up and treated in 
Medipol University Faculty of Medicine, Department of Internal Medicine, Medical Oncology 
Clinic, underwent NAC and were subsequently operated, were included in the study. After the 
TIL ratio and AR expressions of the patients were determined separately as preoperative and 
postoperative, they were classified, and the relationship between the changes in the data and 
clinicopathological factors, the presence of residual tumor and their effects on survival were 
evaluated. When TIL scores were grouped as 0%, <10%, 10-50%, and >50%, the median TIL 
percentage was 17.5% before NAC and 5% after NAC, and the difference was statistically 
significant (p<0.001). Thus, a statistically significant decrease was found in TIL percentages 
after NAC. On the other hand, when tumors with <1% AR expression were categorized as ARnegative, 1-34% as AR low-positive, and >34% as AR high-positive, the median AR score was 
calculated 30% before NAC and 90% after NAC and the difference was statistically significant 
(p=0.001). Thus, a statistically significant increase was found in the AR score after NAC. When 
the relationship between clinicopathological data with pathological complete response (pCR) is examined, a statistically significant correlation was found in the variables of postop-Ki-67 
(p=0.005), molecular subtype (p=0.027), pre-NAC TIL score (p=0.006), post-NAC TIL score 
(p<0.001), post-NAC AR score (p<0.001), postop-Ki-67 (p=0.005) and preoperative residual 
cancer burden tumor-infiltrating lymphocyte (RCB-TIL) (p<0.001). The pCR rate was higher 
in patients with high Pre-NAC TIL scores than those with low pre-NAC TIL scores. Although 
the pCR rate was lower in patients with a high pre-NAC AR score, it was not statistically 
significant (p=0.21). While the post-NAC TIL score was 0% in all patients with pCR, the post-NAC AR score was similarly negative in all of them. When univariate analysis was performed 
for disease free survival (DFS), only postop-Ki-67 level and presence of pCR were significant 
prognostic factors. When multivariate analysis was performed, postop-Ki-67 score (p=0.012, 
95%, HR:6.16, CI:1.48-9.12), post-NAC TIL score (p=0.041, 95%, HR:0.42, CI= 0.16-1.06) 
and the presence of pCR (p=0.038, 95%, HR:0.10, CI: 0.01-0.87) were found to be independent 
prognostic indicators for DFS. In the univariate and multivariate analyzes for overall survival 
(OS), only the postop-Ki-67 score (p=0.031) was found to be significant. In the analysis 
performed to determine the independent factors predicting pCR; preop-Ki-67 score greater than 
14% (p=0.001, OR:4.55; 95% CI:0.11-1.49), postop-Ki-67 score equal to or lower than 14% 
(p=0.011, OR :1.10; 95% CI:0.42-2.29), preop-grade 3 (p=0.01, OR:2.65; 95% CI:0.85-3.14), 
low postop-TIL score (p<0.001, OR: 3.14; 95% CI:0.79-4.11), negative or low positive preopAR status (p=0.002, OR:0.59; 95% CI:0.15-1.56) negative or low positive postop-AR status 
(p<0.001 , OR:1.34; 95% CI:0.78-1.89) were significant as independent factors predicting pCR.
In our study, it has been shown that TIL and AR expressions are prognostic for survival in 
patients with LABC treated with NAC and may be predictive biomarkers for pCR. Therefore, 
our study confirms the hypothesis that both TIL and AR expressions may be therapeutic targets, 
especially in certain molecular breast cancer subtypes. Prospective studies with larger numbers 
of patients are needed to compare TIL and AR expressions separately in molecular subtypes 
and to investigate the relationship of NAC with different molecular biomarkers for pCR