Kontrollü salım yapan biyoadezif yeni vajinal ilaç şekilleri üzerinde çalışmalar
Studies on bioadhesive controlled release vaginal dosage forms
Yazar: FATMANUR TUĞCU DEMİRÖZ
Danışman: PROF. DR. FÜSUN ACARTÜRK
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2009
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Tezin amacı, sistemik ve topik etkili iki ayrı etkin maddenin kontrollü salım yapan biyoadezif vajinal sistemlerinin geliştirilmesi ve etkinliklerinin ölçülmesidir.Çalışmada etkin madde olarak, sistemik etki için oksibütinin, topik etki için ise cidofovir seçilmiştir. Seçilen bu etkin maddeler ile biyoadezif jel, biyoadezif lipozom-jel ve biyoadezif mikroküre-jel şeklinde yeni vajinal ilaç şekilleri geliştirilmiştir.Vajinal ilaç şekillerinin hazırlanması amacıyla polimer olarak hidroksipropilmetilselüloz (HPMC), kitosan, Carbopol, poloksamer ve karışımları kullanılmıştır.Etkin madde ve polimerlerin gerekli karakteristik özellikleri belirlenmiştir. Hazırlanan jellerin görünüş, pH, viskosite, akış, Franz Difuzyon hücresinden geçiş ve mukoadezyon özellikleri incelenmiştir. Sistemik etkili olması nedeniyle oksibütinin içeren jellerin ayrıca horizontal difüzyon hücresi kullanılarak tavşan vajinal dokusundan geçiş çalışmaları yapılmıştır.Cidofovir içeren formülasyonlar ile yapılan in vitro deneyler sonucunda kontrollu salım yapan ve mukoadezyon özelliği iyi olan HPMC ile hazırlanan CV-HPMCK100M2 biyoadezif vajinal jel formülasyonu sonuç formülasyon olarak seçilmiştir. Bu preparatın antiviral etkinliği hücre kültürü çalışmaları ile incelenmiş ve etkili olduğu sonucuna varılmıştır.Oksibütinin hidroklorürün HPMC ile hazırlanan OXB-HPMCK100M2 ve kitosan ile hazırlanan OXB-KITH3 biyoadezif vajinal jel preparatlarının ve çözeltisinin etkinliği tavşanlarda in vivo denenerek oral tablet ile karşılaştırılmıştır. Oksibütininin OXB-HPMCK100M2 formülasyonunun 2 gün süreyle sabit kan konsantrasyonu gösterdiği ve bağıl biyoyararlanımının % 179 olduğu görülmüştür. Ancak histolojik çalışmalar sonucunda OXB-HPMCK100M2 jeli uygulanan tavşanlarda vajinal epitelde hasar olduğu gözlenmiştir. Bu hasar OXB-KITH3 uygulanan grupta gözlenmemiştir.Anahtar Kelimeler: Oksibütinin, Cidofovir, idrar tutamama, HPV, HSV, genital lezyon, biyoadezif vajinal ilaç şekilleri, jel, mikroküre, lipozom

Abstract:
The aim of this study is to develop the controlled release, bioadhesive vaginal system of two different drugs which are used for systemic or topical effect and to measure their effectiveness.Cidofovir and oxybutynin hydrochloride are selected for local and systemic effect, respectively. Various new formulations for vaginal administration, such as bioadhesive gels, liposomal gels and microsphere-gels were developed.Hydroxpropylmethycellulose (HPMC), chitosan, Carbopol, poloxamer and their mixtures were used for the preparation of the vaginal dosage forms.The required properties of active ingredients and polymers were determined. Some properties of the gel formulations such as appearance, pH, viscosity, flow, diffusion (in Franz Diffusion cell) and mucoadhesion were investigated. Since oxybutynin is a systemically effective drug, the diffusion experiments of the gel formulations containing oxybutinin through the rabbit vaginal tissue were also carried out using horizontal diffusion cell.The vaginal gel formulation of cidofovir CV-HPMCK100M2 formulation prepared with HPMC showing optimum controlled release and mucoadhesive properties based on the in vitro studies of the cidofovir formulations developed. The effectiveness of this final formulation was tested with cell culture studies and it was found to be effective.The effectiveness of oxybutynin vaginal formulations of OXB-HPMCK100M2 (with HPMC), OXB-KITH3 (with chitosan) and OXB solution were compared with the oral tablet formulation in rabbits. Sustained plasma profile was obtained with OXB-HPMCK100M2 formulation. The relative bioavailability was found to be 179 %. However damage on vaginal epitel cells was observed in this group; based on histological studies. No damage was observed in OXB-KITH3 group.Keywords: Oxybutynin, Cidofovir, urinary incontinence, HPV, HSV, genital warts, bioadhesive vaginal dosage forms, gel, microsphere, liposome