Mide ve kolorektal, müsinöz ve taşlı yüzük hücreli karsinomlarda, DNA hatalı eşleşme (mismatch) tamir genleri MLH-1 ve MSH-2'nin karsinogenezdeki yeri, tümör biyolojisi ile ilişkisi
The role of DNA mismatch repair genes MLH-1 AND MSH-2 in carcinogenesis at gastric and colorectal musinous and signet ring cell carcinomas: it's relationship with tumor biology
Yazar: NURAY KEPİL
Danışman: PROF. DR. SÜHA GÖKSEL
İstanbul Üniversitesi / Cerrahpaşa Tıp Fakültesi / Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2009
Konu: Moleküler Tıp = Molecular Medicine ; Patoloji = Pathology
Dizin: DNA = DNA ; DNA onarımı = DNA repair ; Gastrointestinal sistem = Gastrointestinal system ; Gen ifadesi = Gene expression ; Genler = Genes ; Karsinoma = Carcinoma ; Kolorektal neoplazmlar = Colorectal neoplasms ; Mide neoplazmları = Stomach neoplasms ; Mutasyon = Mutation ; Neoplazmlar = Neoplasms

Özet:
Gastrointestinal müsinöz adenokarsinomlar, hem mide hem de kolorektal lokalizasyonda homojen bir morfolojik alt grup olmayıp, kendi içinde hem tümör davranışı açısından hem de morfolojik, moleküler ve genetik açıdan heterojenite göstermektedir. Literatürde gastrointestinal karsinomların gelişiminde, iyi tanımlanmış genetik ve moleküler değişiklikler sözkonusu olmasına rağmen, mide ve kolon karsinomlardaki değişken morfoloji veya aynı morfolojideki değişken biyolojik davranış, altta yatan farklı moleküler değişikliklerin bulunduğunu düşündürmektedir. Aynı sistem içinde yer almalarına karşın embriyogenetik ve fonksiyonel belirgin farklılıkları olan mide ve kalınbarsakta, çok benzer bir karsinom sınıflaması görülmektedir. Karsinogenez açısından da farklılıklar gösteren bu iki bölgede müsinöz karsinom ve taşlı yüzük hücreli karsinomlar arasında morfoloji, davranış, moleküler özellikler, genetik özellikler açısından farklılığın olup olmadığını araştıran yayınlar sınırlıdır. Bu nedenle çalışmamızda amacımız mide ve kolorektal karsinomlarda morfolojik bulguların, kolorektal karsinogenezde LOH yolunu temsilen olan p53 ekspresyonu ve BRAF mutasyonunun, mutator yolu temsilen MLH-1/MSH-2 ekpresyon kaybının prognostik parametreler ile ilişkilerini araştırmaktıBu çalışmada, 2000-2007 yılları arasında Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı'nda MAK ve TYHK tanısı almış, karsinom nedeniyle mide ve kolorektal rezeksiyon yapılan 173 vaka ele alındıOlguların lamları ışık mikroskobunda yeniden değerlendirildi. Doku mikroarray (tissue mikroarray=TMA) blokları oluşturularak, immunhistokimyasal olarak MLH-1, MSH-2 ve p53 protein ekspresyonları araştırıldıÇalışmanın BRAF mutasyonunun belirlenmesinde kullanılan polimeraz zincir reaksiyonu ( PCR) yöntemiyle yapılan bölümünde, doku mikrroarray için belirlenen olgulardan 57 kolorektal MAK, 3 kolorektal TYHK, 21 mide MAK, 54 mide MAK DNA izolasyonu ve PCR çalışmasına dahil edildi. BRAF mutasyon varlığının klinikopatolojik parametreler açısından ilişkili olup olmadığı değerlendirildi.

Abstract:
Gastrointestinal mucinous adenocarcinomas in either gastric or colorectal localizations are not a homogenous morphologic subgroup, and they show heterogenity in terms of tumor behaviour, morphologic, molecular and genetic features. Although there are well defined genetic and molecular alterations in the development of the gastrointestinal carcinomas in the literature, the variable morphology of the gastric and colorectal carcinomas or the variable biological behaviour in the same morphology suggests that there are different underlying molecular changes. While the stomach and the large bowel reside in the same system, they have significant differences in embryogenetic and functional characteristics, but their carcinoma classification is very similar. These two region also show differences in carcinogenesis, and the studies investigating the differences between mucinous carcinoma and signet ring cell carcinoma in these locations in terms of morphological, behavioural, molecular and genetic features are limited. Therefore the objective of this study was to investigate the correlations between the prognostic parameters and morphologic findings, p53 expression and BRAF mutation in colorectal carcinogenesis which represent the LOH pathway and loss of expression of MLH-1/MSH-2 which represents the mutator pathwayA total of 173 patients were included in the study who had diagnosed MAC and SRCC at Cerrahpaşa Faculty of Medicine, Department of Pathology and undergone gastric and colorectal resection between 2000 and 2007The slides of the cases were re-evaluated via the light microscope. Tissue microarray (TMA) blocks were formed and MLH-1, MSH-2, p53 protein expressions were investigated immunohistochemically. The PCR method, which is used to determine the BRAF mutation, were used in one part of the study. 57 colorectal MAC, 3 colorectal SRCC, 21 gastric MAC, 54 gastric SRCC cases, who were designated for tissue microarray, were included in the DNA isolation and PCR study. The associations between the clinicopathological parameters and presence of BRAF mutation were evaluated.