Antikanser etki göstermesi olası diflunisal tiyosemikarbazit ve 1,2,4-triazol-3-tiyon bileşiklerinin sentezi
Synthesis and anticancer activity of diflunisal thiosemicarbazides and 1,2,4-triazole-3-thiones
Yazar: GÖKNİL PELİN COŞKUN
Danışman: PROF. DR. ŞÜKRİYE GÜNİZ KÜÇÜKGÜZEL
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2016
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: 1,2,4-triazol = 1,2,4-triazole ; Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Diflunisal = Diflunisal ; Farmasötik teknoloji = Technology-pharmaceutical ; Moleküler yapı = Molecular structure ; Tiyon = Thione ; Tiyosemikarbazit = Thiosemicarbazide ; Üreaz = Urease

Özet:
Amaç: Bu çalışmada antikanser ilaç olarak geliştirilmesi düşünülen yeni maddeler sentezlenmiş ve bu maddelerin çeşitli kanser hücre hattı üzerinde aktivitelerinin incelenmesi amaçlanmıştır. 
Gereç ve Yöntem: Diflunisal'in metanol içinde derişik sülfirik asit ile ısıtılması ile 2´,4´-difluoro-4-hidroksi-bifenil-3-karboksilik asit metil esteri [1] sentezlenmiş, bu bileşik üzerinden hidrazin-hidratla reaksiyonu sonucu 2´,4´-difluoro-4-hidroksi-bifenil-3-karboksilik asit hidrazidi [2] elde edilmiştir. Bileşik 2'nin çeşitli alifatik/aromatik izotiyosiyanatlarla katımı sonucunda N-sübstitüe-2-[(2',4'-difluoro-4-hidroksibifenil-3-il)karbonil] hidrazinokarbotiyoamit [SGK 503-511; SGK 531; SGK 533-539; SGK 541], oluşan tiyosemikarbazitlerin 2N NaOH ile ısıtılması sonucu 5-(2',4'-difluoro-4-hidroksibifenil-3-il)-4-(sübstitue)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiyon [SGK 513-514; SGK 516-517; SGK 519-520; SGK 542; SGK 544-545; SGK 547; SGK 549; SGK 552] bileşikleri sentezlenmiştir. 
Bulgular ve Sonuçlar: Sentezlenen bileşiklerin yapıları elementel analiz, UV, FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC ve LC-MS ile kanıtlanmış, saflıkları ise İTK ve YBSK ile kontrol edilmiştir. Tez çalışmamızda PC-3 hücre hattına SGK 519, SGK 536 ve SGK 541 bileşikleri sırası ile 145, 41.8 ve 11.7 nM IC50 değeri ile; HCT-116 hücre hattına SGK 520 bileşiği 6.2 nM IC50 değeri ile; T47D hücre hattına ise SGK 519, SGK 520 ve SGK 536 bileşikleri sırası ile 43.4, 23.7 ve 100 nM IC50 değeri ile aktivite göstermiştir. Kanser aktivitesine bağlı olarak yapılan COX-1 ve COX-2 enzimine yönelik doking çalışmalarında ise SGK 519 ve SGK 520 COX-1'e nazaran COX-2'ye daha selektif bulunmuştur. Doking çalışmaları en güçlü COX-2 inhibisyonunu SGK 514 tespit edilmiştir. Sentezlenen bileşiklerden test edilen tüm bileşikler ise Helicobacter pylori'ye karşı aktivite göstermiş, en yüksek aktiviteyi ise 2 µg/ml MIC değeri ile SGK 503 ve SGK 538 bileşikleri göstermiştir.

Anahtar Kelimeler: Antikanser, Antiüreaz, Tiyosemikarbazit, 1,2,4-Triazol-3-tiyon, Moleküler Modelleme.

Abstract:
Aim: The purpose of this study is to synthesize new compounds that might have possible anticancer activities and test them on different cancer cell lines.
Materials and Methods: 2´,4´-difluoro-4-hydroxy-biphenyl-3-carboxylic acid methyl ester [1] was synthesized from Diflunisal with concentrated sulphuric acid and methanol. With the reaction of ester and hydrazine-hydrate, 2´,4´-difluoro-4-hydroxy-biphenyl-3-carboxylic acid hydrazide [2] was synthesized. Compound 2 and substituted aliphatic/aromatic isothiocyanates were refluxed and N-substituted-2-[(2',4'-difluoro-4-hydroxybiphenyl -3-yl)carbonyl] hydrazino carbothioamides [SGK 503-511; SGK 531; SGK 533-539; SGK 541], were obtained. By the cyclization of thiosemicarbazide compounds in 2N NaOH, new 5-(2',4'-difluoro-4-hydroxybiphenyl -3-yl)-4-(substituted)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thione [SGK 513-514; SGK 516-517; SGK 519-520; SGK 542; SGK 544-545; SGK 547; SGK 549; SGK 552] compounds were synthesized.
Results and Conclusion: The synthesized compounds were elucidated by elementel analysis, UV, FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC and LC-MS. Their purity were proven by TLC and HPLC. Compounds SGK 519, SGK 536 and SGK 541 were found active againts PC-3 cancer cell line with IC50 values of 145, 41.8 ve 11.7 nM respectively. Compound SGK 520 was found active againts HCT-116 cancer cell line with 6.2 nM IC50 value. Compounds SGK 519, SGK 520 and SGK 536 were found active againts T47D cancer cell line with IC50 values of 43.4, 23.7 ve 100 nM respectively. COX docking studies showed that compounds SGK 519 and SGK 520 were found more COX-2 selective. The best COX-2 selectivity was shown with compound SGK 514. All of the compounds that are tested againts Helicobacter pylori were found active but the best activity belongs to compounds SGK 503 and SGK 538 with 2 µg/ml MIC value.

Key Words: Anticancer, antiurease, thiosemicarbazide, 1,2,4-triazole-3-thione, molecular modelling.