Yenidoğanlarda nöral tüp defektlerinde risk faktörlerinin araştırılması
Investigation of risk factors in neural tube defects in newborn
Yazar: NUSHABA ABDULLAYEVA
Danışman: PROF. DR. METE AKISÜ
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Bebek-yenidoğmuş = Infant-newborn ; Bebek-yenidoğmuş hastalıkları = Infant-newborn diseases ; Bebekler = Infant ; Folik asit = Folic acid ; Nöral tüp defektleri = Neural tube defects ; Risk faktörleri = Risk factors ; Vitamin B 12 = Vitamin B 12

Özet:
Giriş ve Amaç : Nöral tüp defektleri (NTD) santral sinir sisteminin kompleks ve heterojen anomalileridir. Nöral tüp defektleri, kardiyovasküler anormalliklerden sonra en sık rastlanan konjenital anomalilerdir. Anensefali ve Spina Bifida (SB), NTD'nin en sık rastlanan ve şiddetli formları olup yaygınlığı her 1000 canlı doğumda 1 bebek olmasına rağmen bu değer tüm dünyada değişkenlik gösterebilir. Nöral tüp defektleri hem genetik hem de çevresel faktörlere bağlı olarak multifaktöriyel olarak gelişmektedir. 
Tıbbi ve cerrahi alandaki gelişmeler sayesinde SB'li bireylerin hayatta kalma oranını önemli ölçüde artmıştır. Bununla birlikte, bu hastalar yaşamları boyunca morbidite ve mortalite için artmış risk altında olmaya devam etmektedir. Tedavi normal yaşamı tamamen düzeltmez.
Çalışmamızda, kliniğimizde NTD tanısı ile tedavi alan olguların demografik ve klinik özelliklerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Bu araştırmanın yapılma nedeni; NTD etiyolojisinde rol olan faktörleri ve anne ve bebek B12, folik asit, çinko düzeylerinin sağlıklı bebek ve anne ile karşılaştırılarak risk faktörlerini saptamaktır. Böylece NTD oluşmunu engellemek için gerekli önlemlerin alınması, gebelik öncesi ve tekrarlayan gebeliklerde risk faktörlerinin taranak özellikle B12, folik asit düzeyi bakılarak gerekli ise tedavi verilmesi ve NTD önlenmesidir.
Ülkemizde bu konuyla ilgili yeterince çalışma ve uzun dönemli takipler bulunmamaktadır. Bu konuda çok merkezli çalışmalara ihtiyaç vardır.

Gereç ve Yöntem: 2013 Ocak-2019 aralık ayları arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Neonatoloji Bilim Dalı Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesi ve Yenidoğan serviste NTD tanısıyla izlenmiş olan hastaların dosyaları geriye dönük olarak tarandı. Nöral tüp defektleri hastalar çalışmaya alındı. Hastalar için olgu rapor formu oluşturuldu. 
Ayrıca çalışmamızda NTD etiyolojilerine yönelik kontrol 30 sağlıklı anne ve bebeğinden B12, folik asit, çinko kan düzeyleri çalışıldı. NTD'li bebek ve onların annelerinin kanındaki B12, folik asit , çinko kan düzeyi sağlıklı doğan bebekler ve anneleri ile karşılaştırıldı.
Bulgular: NTD'li hastaların %48'i kız , %52'i erkek olduğu görüldü. Ortalama tanı haftası 21,3±6,2 hafta idi Bu gruptaki hastaların %12 normal spontan vajinal yolla (NVSY), %88 sezaryen (C/S) doğduğu saptandı. Ortalama gestasyon haftası 37,8 ± 8,1 gün (min 28hafta, max 40 hafta), ortalama doğum ağırlığı 2907,6 ± 470,1 gram (1125 gr-3995 gr) idi. Hastaların 82'i matür doğmuş idi. Olguların %20'nin anne ve babası arasında akraba evliliği öyküsü mevcuttu. Annelerin %24'nün gebelikte uygun dozda ve sürede folik asit kullandığı; %76 'nın ise gebelik esnasında folik asit kullanmadığı öğrenildi. Annelerde ek hastalıklar değerlendirildiğinde en sık hipotiroidiye rastlandı. NTD'li olguların anneleri sorgulandığında gebelikte radyasyon, hipertermi maruziyeti saptanmadı. Prenatal tanı oranlarımıza baktığımızda doğumdan sonra nöral tüp defekti tanısı alan 50 hastanın toplam %74'ü prenatal olarak fetal usg ile tanı almıştır. En sık üçüncü trimesterde tanı aldıkları görüldü. Tanı alamayan 13 olgunun 3'üne (%23) fetal hidrosefali tanısı koyulmuş olup kalan %77'i normal olarak değerlendirilmiştir. Eşlik eden kardiyak patolojiler açısından değerlendirildiğinde en sık ASD'e rastlandı. Eşlik eden üriner patolojiler açısından değerlendirildiğinde en sık hidronefroza rastlandı. Pes ekino varus  en sık eşlik eden ortopedik sorun olarak saptandı. NTD'li bebeklerin %46'da B12 değeri 300 pg/ml üzerinde sonuçlandı. Kontrol grup bebeklerin %53'de serum B12 değeri sınırın altında sonuçlanmıştır. NTD'li bebeklerin annelerinin %26 serum B12 değeri cut-off değerinin (200 pg/ml) altında, % 32 'de serum B12 değeri gri-zonda (200-300 pg/ml) sonuçlandı. Kontrol sağlıklı grup bebeklerin annelerinin % 70'de serum B12 değeri sınırın altında sonuçlanmıştır. NTD'li bebeklerin %92'de folik asit değerinin cutt-off değerinin üzerinde olduğu görüldü. Tüm kontrol grup bebeklerin serum folik asit düzeyi normal değerlerde idi. NTD'li bebeklerin annelerinin %70'de kanda folik asit değeri normal sınırlarda sonuçlandı. Kontrol grubu sağlıklı bebeklerin annelerinin kanda folik asit değeri %83,3 normal sınırlarda sonuçlandı. NTD'li bebeklerin % 62'nin kanda çinko değeri kayıtlarda bulunamadı. Kontrol grubu sağlıklı bebeklerden gönderilen çinko değerleri tüm hastalarda normal sınırlarda sonuçlandı. NTD'li bebeklerin annelerinin % 64'nün  kanda çinko değeri kayıtlarda bulunamadı. Kontrol grubu sağlıklı bebeklerin annelerinden gönderilen çinko değerleri %80'de normal sınırlarda sonuçlandı. NTD'li bebeklerde kanda folik asit değeri ile kontrol sağlıklı grup bebeklerin kanda folik asit değeri karşılaştırıldığında gruplar arasında anlamlı fark saptanmamıştır (p=0,118). NTD'li bebeklerde kanda çinko değeri ile kontrol sağlıklı grup bebeklerin kanda çinko değeri karşılaştırıldığında gruplar arasında anlamlı fark saptanmamıştır (p=0,62).NTD'li bebeklerin annelerinin kanda folik asitle değeri ile kontrol sağlıklı grup bebeklerin annelerinin kanda folik asit değeri karşılaştırıldığında gruplar arasında anlamlı fark saptanmamıştır (p=0,402). 
Sonuç : NTD hastalarımızda;  akraba evliği, anne hastalıklarından en sık hipotroidi önemli risk faktörleri olarak tespit edildi. En sık NTD meningomyelosel ve  NTD' ye  eşlik eden en sık anomaliler ASD, hidronefroz, hidrosefali olarak saptandı. 
            Çalışmamızda NTD'li hasta olguların ve kontrol sağlıklı grupların kanında vitamin B12, folik asit, çinko düzeyleri bakılmış ve sonuçları karşılaştırılmıştır. Fakat anlamlı sonuç elde etmememize rağmen daha geniş çaplı vaka serilerinde çalışma yapılarak değerlendirilmenin yapılması için ileri çalışmalara ve metaanalizlere ihtiyaç olduğu düşünülmektedir. 
Gebelik döneminde vitamin B12 düzeyinin <250 pg/ml altında olmasının NTD riskini artırması nedeni ile gebe kalmadan önce 300 pg/ml kan vitamin B12 düzeyinin sağlanması önerilmektedir . %46 oranında NTD hastamızda ve % 58 oranında annelerinde 300 pg/ml altında saptanması nedeniyle gebelik öncesi dönemde folik asit gibi vitamin B12 desteğinin de annelerin düzeylerine bakılarak yapılması önerilebilir. Kontrol grubuna göre anlamlı sonuç elde edilmemesinn nedenin nöral tüp defekti etiyolojisinin multifaktöriyal olmasına bağlanabileceği ve genetik , epigenetik faktörler açısından hastaların değerlendirmesinin önemli olabileceği düşünülmektedir

Anahtar Kelimeler: Nöral tüp defekti, risk, B12 vitamini, folik asit, yenidoğan

Abstract:
Introduction and Purpose: Neural tube defects (NTD) are complex and heterogeneous anomalies of the central nervous system.Neural tube defects are by far the most common birth defects and they are surpassed in frequency only by congenital cardiovascular abnormalities. Anencephaly and spina bifida are the most common and severe forms of NTD, with a prevalence of about 1 in 1,000 births, although this varies throughout the World. Human NTDs are multifactorial, with contributions from both genetic and environmental factors.
Individuals with spina bifida have substantially enhanced survival rate thanks to recent improvements in medical and surgical management. However, these patients continue to be at increased risk for morbidity and mortality throughout their life. Treatment does not completely restore normal life.
The aim of this study is to evaluate the demographic and clinical features of the cases treated with a diagnosis of NTD at our department.
The reason for this study is to determine the factors that play a role in the etiology of NTD, and to determine the frequency between risk factors by comparing mother and baby B12, folic acid and zinc levels with healthy baby and mother.
The aim of our study is to take necessary precautions to prevent NTD formation, to screen the risk factors in pre-pregnancy and recurrent pregnancies, especially if B12, folic acid level is given and treatment is necessary and prevention of NTD.
In our country, there are not enough studies and long-term follow-ups on this subject. Multicenter studies are needed in this regard.

Material and Method: The cases that treated and followed-up with a diagnosis of NTD at the Newborn Unit of the Ege University Faculty of Medicine Department of Pediatrics between Jan 2013 to Dec 2019 were evaluated retrospectively. Neural tube defects were included in the study. A case report form was created for patients.
In addition, in our study, B12, folic acid and zinc blood levels of 30 healthy mothers and babies for NTD etiology were studied. B12, folic acid and zinc blood levels in the blood of NTD babies and their mothers were compared with healthy babies and their mothers.

Results: It was observed that 48% of the patients with NTD were girls and 52% were boys. Mean week of diagnosis was 21.3 ± 6.2 weeks. In this group, 12% normal spontaneous vaginal delivery (NVSY), 88% cesarean (C / S) were born. The mean gestational week was 37.8 ± 8.1 days (min 28 weeks, max 40 weeks), and the mean birth weight was 2907.6 ± 470.1 grams (1125 g-3995 g). 82 of the patients were born mature. 20% of the patients had a consanguineous marriage history between their parents. 24% of mothers used folic acid in appropriate dosage and time during pregnancy; It was learned that 76% did not use folic acid during pregnancy. When additional diseases were evaluated in mothers, hypothyroidism was most common. . When the mothers of NTD cases were questioned, radiation and hyperthermia exposure were not detected during pregnancy. When we look at our prenatal diagnosis rates, a total of 74% of 50 patients who were diagnosed with neural tube defects after delivery were diagnosed prenatally with fetal usg. It was seen that they were diagnosed most frequently in the third trimester. Three (23%) of 13 cases who could not be diagnosed were diagnosed with fetal hydrocephalus, and the remaining 77% were evaluated as normal. When evaluated in terms of concomitant urinary pathologies, the most common hydronephrosis was found. 12% limb anomaly (pes equino varus) was found in our study and it was evaluated as the most common orthopedic problem accompanying NTD. It resulted. Serum B12 value resulted below the limit in 53% of the control group babies. 26% serum B12 value of mothers of NTD babies resulted below cut-off value (200 pg / ml) and serum B12 value at 32% resulted in gray-zone (200-300 pg / ml). The serum B12 value in 70% of the mothers of the control healthy group babies resulted below the limit. In 92% of the infants with NTD, the folic acid value was above the cutt-off value. Serum folic acid levels of all control group babies were at normal values. In 70% of mothers of NTD babies, folic acid value in the blood resulted within normal limits. The folic acid value in the blood of the mothers of healthy babies in the control group resulted within the normal limits of 83.3%. 62% of the babies with NTD were not found in the blood. Zinc values sent from control group healthy babies resulted in normal limits in all patients. Zinc values in blood of 64% of mothers of NTD babies were not found in the records. The zinc values sent from the mothers of the control group healthy babies resulted in normal limits in 80%. When the folic acid value in the blood of the babies with NTD was compared with the folic acid value in the blood of the control healthy group babies (p = 0.118). There was no significant difference between the blood zinc values in the babies with NTD and the blood zinc values of the control healthy group babies (p = 0.62). There was no significant difference between (p = 0.402).
Conclusion: In our NTD patients; consanguineous marriage, the most common form of maternal diseases, was determined as life-long risk factors. The most common anomalies accompanying NTD meningomyelocele and NTD were ASD, hydronephrosis, and hydrocephalus.
            In our study, vitamin B12, folic acid and zinc levels were examined in the blood of patients with NTD and control healthy groups, and the results were compared. However, although we do not obtain meaningful results, it is thought that further studies and metaanalyses are needed to perform the evaluation by conducting a larger scale of case studies.
            Since the level of vitamin B12 below <250 pg / ml during pregnancy increases the risk of NTD, it is recommended to provide 300 pg / ml blood vitamin B12 level before conception. Routine supplementation of vitamin B12, such as folic acid, may be recommended in the pre-pregnancy period, as 46% of the NTD patient and 58% of their mothers were below 300 pg / ml. It is thought that if no significant results were obtained compared to the control group, the etiology of the neural tube defect could be attributed to the multifactorial and the evaluation of patients in terms of genetic and epigenetic factors.
Keywords: Neural tube defect, risk, vitamin B12, folic acid, newborn