Ailesel akdeniz ateşi hastalarında pteridin metabolitlerinin hastalığın aktivasyonu ve tedavi yanıtıyla olan ilişkisi /
Yazar: KAĞAN ÇALIŞGAN
Danışman: PROF. DR. AYŞE ÇİĞDEM AKTUĞLU ZEYBEK
İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa / Cerrahpaşa Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Amaç: Pteridin metabolitleri guanozin trifosfatın (GTP) yıkımıyla oluşmaktadır. Bu sürecin bazı otoimmün hastalıklar, maligniteler, çeşitli viral enfeksiyonlarla tetiklendiği bilinmektedir. Bir pteridin metaboliti olan neopterin düzeyinin artması dihidropterin redüktaz (DHPR) enzim aktivitesini baskıladığı düşünülmekte ve çalışmalarda bu enzim aktivitesinin azalması çeşitli enflamatuvar hastalıklarla ilişkilendirilmektedir. Benzer şekilde hücresel bağışıklığın uyarılmasıyla indolamin 2,3-dioksijenaz (IDO) enzim aktivitesini gösteren kinureninin triptofana oranı artmaktadır. Ailesel Akdeniz Ateşi (AAA) genetik geçişli bir otoenflamatuvar hastalık olup tekrarlayan ateş ve serozal enflamasyonla karakterizedir. Bu çalışmada AAA hastası çocuklarda pteridin metabolitleri, DHPR enzim aktivitesi ve kinurenin triptofan oranının ölçülmesi ve bu metabolitlerin hastalığın aktivitesi ve tedavi yanıtıyla ilişkisinin gösterilmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Kesitsel ve prospektif çalışmamıza Kasım 2021-Kasım 2022 tarihleri arasında İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı tarafından izlenen 37'si atak döneminde, 32'si remisyon döneminde ve 12'si subklinik enflamasyon döneminde olan 81 hasta; kontrol grubu olarak da yaş ve cinsiyet açısından uyumlu 66 sağlıklı çocuk alındı. Tüm katılımcıların serum ve idrar örneklerinden neopterin, biopterin, monapterin, pterin, pterin-6-karboksilik asit, izoksantopterin, kan DHPR aktivitesi ve serum kinürenin ve triptofan düzeyleri ölçüldü.
Bulgular: AAA hastalarında tüm idrar pteridin metabolitleri ve serum neopterin/biopterin oranı, sağlıklı kontrollere göre, istatistiksel olarak anlamlı yüksek saptandı. Hasta grupları kendi içerisinde değerlendirildiğinde idrar pteridinlerinin remisyon dönemindeki hastalarda diğerlerine göre daha yüksek olduğu, kan pteridinleri ve neopterin/biopterin oranı arasında ise anlamlı fark olmadığı gözlendi. DHPR aktivitesinin beklenenin aksine, sağlıklı grupta, AAA hastalarına oranla düşük
XVI
olduğu; hasta grupları kendi arasında değerlendirildiğinde ise atak grubunda DHPR enzim aktivitesinin diğerlerine oranla anlamlı düşük olduğu gözlendi. Kinürenin/triptofan oranı açısından hasta ve sağlıklı grup arası fark saptanmazken, hasta grubu kendi içerisinde değerlendirildiğinde atak grubunda remisyon dönemine oranla anlamlı yüksek olduğu saptandı.
Sonuç: İdrarda pteridin metabolitlerinin tamamı ve serum neopterin/biopterin oranı AAA hastalarında sağlıklı çocuklardan yüksek saptanmış ve bu metabolitlerin hastalık için özgüllükleri düşük olsa da hastalığı saptamada duyarlı olduğu görülmüştür. Serum neopterin/biopterin oranı dışındaki serum pteridin metabolitleri sağlıklı kontrollerde daha yüksek saptanmış ancak AAA hastalığı için özgül veya hastalığı saptamada duyarlı olmadığı görülmüştür. AAA hastalarında hastalık alevlenmesi sırasında DHPR enzim aktivitesinin düştüğü ve kinurenin/triptofan oranının arttığı izlenmiş olsa da bu metabolitlerin hastalık aktivasyonu için özgüllüğünün düşük ve aktivasyonu saptamada duyarlı olmadığı görüldüğünden aktivasyon belirteci olarak kullanımının uygun olmadığı sonucuna varılmıştır.
Anahtar Kelimeler: Ailesel Akdeniz Ateşi, Pteridin metabolitleri, Dihidropterin redüktaz enzim aktivitesi, Kinurenin/tripofan oranı

Abstract:
Aim: Pteridine metabolites are formed through the degradation of guanosine triphosphate (GTP). It is known that this process is triggered by certain autoimmune diseases, malignancies, and various viral infections. The increased level of neopterin, a pteridine metabolite, is thought to suppress the activity of the enzyme dihydropterin reductase (DHPR), and studies have associated the decrease in this enzyme activity with various inflammatory diseases. Similarly, the ratio of kynurenine with respect to tryptophan, which demonstrates indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) enzyme activity upon stimulation of cellular immunity, increases. Familial Mediterranean Fever (FMF) is a genetic autoimmune-inflammatory disease characterized by recurrent fever and serosal inflammation. This study aims to measure pteridine metabolites, DHPR enzyme activity, and the kynurenine-to-tryptophan ratio in children with FMF and demonstrate their relationship with disease activity and treatment response.
Materials and Methods: Our cross-sectional and prospective study included a total of 81 patients, who were monitored between November 2021 and November 2022 at the Department of Pediatric Rheumatology, Istanbul University-Cerrahpaşa, Cerrahpaşa Medical Faculty. Of these patients, 37 were in the acute phase, 32 were in remission, and 12 were in subclinical inflammation phase. Additionally, a control group of 66 healthy children, matched for age and gender, was included. Neopterin, biopterin, monapterin, pterin, pterin-6-carboxylic acid, isoxanthopterin, blood DHPR activity, as well as serum kynurenine and tryptophan levels, were measured from serum and urine samples obtained from all participants.
Results: In patients with FMF, all urinary pteridine metabolites and the serum neopterin/biopterin ratio were found to be statistically significantly higher compared to healthy controls. When patient groups were evaluated within themselves, it was observed that urinary pteridines were higher in patients in remission compared to others, while there was no significant difference in blood pteridines and the
XVIII
neopterin/biopterin ratio. Contrary to expectations, DHPR activity was found to be lower in the healthy group compared to FMF patients, but when patient groups were evaluated among themselves, it was observed that DHPR enzyme activity was significantly lower in the acute group compared to others. While no difference was observed between the patient and healthy groups in terms of the kynurenine/tryptophan ratio, it was found to be significantly higher in the acute attack group compared to the remission period when the patient group was evaluated within itself. Conclusion: All measured pteridine metabolites in urine and the serum neopterin/biopterin ratio were significantly higher in patients with FMF compared to healthy children. Although these metabolites have low specificity for the disease, they have been observed to be sensitive in detecting the disease. Apart from the serum neopterin/biopterin ratio, serum pteridine metabolites were higher in healthy controls, but they were not specific to FMF nor sensitive in detecting the disease. In patients with FMF, it was observed that DHPR enzyme activity decreased during disease flare-ups and the kynurenine/tryptophan ratio increased. However, due to the low specificity of these metabolites for disease activation and their lack of sensitivity in detecting activation, it is considered inappropriate to use them as activation markers. Keywords: Familial Mediterranean Fever, Pteridine metabolites, Dihydropterin reductase enzyme activity, Kynurenine/tryptophan ratio.