Türkiye'de yaygın olarak kullanılan sitotoksik ilaçların ambalajlarında bulunan üretim kaynaklı ilaç kalıntılarının değerlendirilmesi
Evaluation of production originated drug residues in packages of cytotoxic drugs widely used in Turkey
Yazar: ORHAN ZİYA
Danışman: PROF. DR. MERVE GÜDÜL BACANLI
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Gülhane Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Farmasötik Toksikoloji = Pharmaceutical Toxicology

Özet:
Amaç: Tehlikeli ilaçlar olarak nitelendirilen kanser tedavisinde kullanılan sitotoksik ilaçların birçok sağlık riskine neden olduğu bilinmektedir. Bu nedenle bu tez kapsamında da Türkiye'de sıklıkla kullanılan sitotoksik ilaçların flakon yüzeylerinde üretim kaynaklı ilaç kalıntısının kantitatif analizinin yapılarak üretici firmaların üretim güvenliği konusunda yönlendirilmesi, ilaç üretiminden hazırlanmasına kadar olan süreçte görevli personel için sağlık riskinin ortaya konması/riske dikkat çekilmesi ve güvenlik önerilerinde bulunulması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: 5-Fluorourasil, doksorubisin, etoposid, gemsitabin, ifosfamid ve siklofosfamid etken maddeli sitotoksik ilaçların üretim kaynaklı flakon yüzey kontaminasyonunun belirlenmesi için farklı firmalara ait belirlenen sayıdaki ilaç flakonunun yüzeyinde amacıyla %10 metanol ve %90 amonyum asetat 5 mmol/L çözeltisi ile ıslatılan/nemlendirilen yüzey silme mendilleri kullanılarak numune alınmış ve ilaç kontaminasyon düzeylerinin belirlenmesi için sıvı kromatografisi- kütle spektroskopisi/kütle spektroskopisi (LC-MS/MS) yöntemi kullanılarak miktar tayini gerçekleştirilmiştir.
Bulgular: Analizler sonucunda altmış beş numunenin ilaç flakonundan alınan numunenin kırk beşinde (%69,23) istatistiksel olarak anlamlı ölçülebilir düzeyde ilaçların kendi etken maddeleri ile kontaminasyon tespit edilmiştir. 5-Fluorourasil 1000 mg ve 5000 mg dozlu sekiz ilaç numunesinin tamamında (%100), doksorubisin 50 mg etken maddesi içeren on dört ilaç numunesinin altısında (%42,86), etoposid 100 mg etken maddeli on beş ilaç numunesinin beşinde (%33,33), gemsitabin 1000 mg etken maddesi içeren dört farklı üreticiden alınan on yedi ilaç numunesinin tamamında (%100), ifosfamid 1000 mg etken maddeli aynı üreticiden alınan beş ilaç numunesinin birinde (%20), siklofosfamid 1000 mg etken maddesi içeren aynı üreticiden alınan altı ilaç numunesinin dördünde (%66,67) ilgili etken maddeler ile kontaminasyon tespit edilmiştir. Yetmiş beş numunenin otuz yedisinde (%49,33) ise numunenin alındığı ilacın etken maddesinden farklı olarak en az bir etken madde ile istatistiksel olarak anlamlı düzeyde çapraz kontaminasyon tespit edilmiştir.
Sonuç: Analiz sonuçlarına istinaden Türkiye piyasasında kullanılan alt farklı etken maddeli ilacın flakon yüzeyinde yüksek oranda istatistiksel olarak anlamlı düzeyde ilacın etken maddesi ve üretim süreci kaynaklı diğer sitotoksik ilaç etken maddeleri ile çapraz kontaminasyon tespit edilmiştir. Kontaminasyon tespit edilmeyen ilaç flakonlarının varlığı üretim aşamasının gerekli önlemlerin alınması durumunda kontaminasyonun çok yüksek oranda engellenebileceğini göstermektedir. Resmi otoriteler tarafından üretim aşaması ile ilgili düzenleyici mevzuatların oluşturularak gerekli kontrollerin yapılması ve üretici firmalar tarafından mevzuatlar doğrultusunda üretim yapılması durumunda sitotoksik/tehlikeli ilaçlarla çalışan personel için riskin en aza indirilebileceği veya ortadan kaldırılabileceği değerlendirilmektedir. Kontaminasyon yaygınlığının kesin olarak ortaya konabilmesi açısından çalışmada kullanılan altı etken maddenin dışındaki etken maddeli sitotoksik/tehlikeli ilaçlarla da çalışma yapılması ihtiyacı bulunmaktadır.

Anahtar Kelimeler: Antineoplastik ilaç, flakon kontaminasyonu, çapraz kontaminasyon, mesleki maruziyet, silme örnekleme, LC-MS/MS

Abstract:
Purpose: It is known that cytotoxic drugs used in cancer treatment, which are characterized as dangerous drugs, cause many health risks. Therefore, in this thesis, it was aimed to conduct quantitative analysis of production-induced drug residue on the vial surfaces of cytotoxic drugs, which are frequently used in Turkey, to guide the manufacturing companies on production safety, to reveal the health risk for the personnel involved in the process from drug production to preparation, to draw attention to the risk and to make safety recommendations.
Materials and Methods: In order to determine the production-related vial surface contamination of cytotoxic drugs containing 5-fluorouracil, doxorubicin, etoposide, gemcitabine, ifosfamide and cyclophosphamide active ingredients, samples were taken from the surface of a determined number of drug vials belonging to different companies using surface wiping wipes wetted/moistened with 10% methanol and 90% ammonium acetate 5 mmol/L solution and quantification was performed using liquid chromatography-mass spectroscopy/mass spectroscopy (LC-MS/MS) method to determine drug contamination levels.
Results: As a result of the analyzes, forty-five of the sixty-five samples taken from drug vials (%69.23) were detected to have statistically significant measurable contamination with the drugs' own active ingredients. Contamination with the relevant active ingredients was detected in all eight drug samples with 1000 mg and 5000 mg doses (%100), in six of fourteen drug samples containing doxorubicin 50 mg active ingredient (%42.86), in five of fifteen drug samples containing 100 mg active ingredient etoposide (33.33), in all seventeen drug samples containing 1000 mg active ingredient gemcitabine (100%) taken from four different manufacturers, in one of five drug samples containing 1000 mg active ingredient ifosfamide (20%) taken from the same manufacturer, and in four of six drug samples containing 1000 mg active ingredient cyclophosphamide (66.67%) taken from the same manufacturer. In thirty-seven of seventy-five samples (49.33%), statistically significant cross-contamination was detected with at least one active substance different from the active substance of the drug from which the sample was taken.
Conclusion: Based on the analysis results, a statistically significant level of cross-contamination was detected on the vial surface of the drug with six different active ingredients used in the Turkish market with the active ingredient of the drug and other cytotoxic drug active ingredients originating from the production process. The presence of drug vials in which no contamination was detected indicates that contamination can be prevented to a very high extent if the necessary precautions are taken during the production phase. It is evaluated that the risk for personnel working with cytotoxic/hazardous drugs can be minimized or eliminated if the regulatory legislations related to the production phase are established by the official authorities and the necessary controls are carried out and the production is carried out in accordance with the legislations by the manufacturing companies. In order to precisely demonstrate the prevalence of contamination, there is a need to conduct studies with cytotoxic/hazardous drugs with active ingredients other than the six active ingredients used in the study.

Keywords: Antineoplastic drug, vial contamination, cross-contamination, occupational exposure, swab sampling, LC-MS/MS