Kognitif bozukluk sürekliliğinde görsel atrofi ölçeklerinin değerlendirilmesi
Evaluation of visual atrophy scales in cognitive impairment continuum
Yazar: ÇAĞLA AKI
Danışman: PROF. DR. İBRAHİM HAKAN GÜRVİT
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Nöroloji = Neurology
Dizin: Alzheimer hastalığı = Alzheimer disease ; Atrofi = Atrophy ; Biliş = Cognition ; Biliş bozuklukları = Cognition disorders ; Bilişsel işlevler = Cognitive functions ; Biyobelirteçler = Biomarkers ; Demans = Dementia ; Görsel analiz = Visual analysis ; Ölçekler = Scales

Özet:
Giriş ve Amaç: İlerleyici kognitif bozukluk, başta Alzheimer hastalığı (AH) olmak üzere çoğunlukla nörodejeneratif hastalıkların sebep olduğu bir klinik semptomdur. Bu nörodejeneratif hastalıkların demans aşamasından önce tanınması ve nörodejeneratif demanslar arasında ayrım yapılması gerek nedene yönelik tedavilerin uygulanması gerekse prognozun ön görülmesi açısından her geçen gün daha fazla önem arz etmektedir. Bu sebeple kognitif bozukluk sürekliliğinin demans öncesi evresinde çeşitli laboratuar yöntemleri, biyobelirteçler ve bunların kombinasyonu ile altta yatan patoloji ve demans dönüşüm riski tahmin edilmeye çalışılmaktadır. Bu laboratuar yöntemleri arasında yapısal manyetik rezonans görüntüleme (MRG) önemli bir yere sahiptir. Bu çalışmada ilk olarak, görsel ölçeklerin farklı hasta gruplarında değişik yıllar nöroloji tecrübesi sahip değerlendiriciler arası güvenilirliğinin incelenmesi amaçlandı. İkinci olarak ise, geniş kapsamlı görsel ölçekler kullanılarak kognitif bozukluk sürekliliğinde atrofi tarzlarının demans öncesi evrede ve farklı demans tiplerinde ayrım gücü, kognitif bozukluğun şiddetiyle ilişkisinin incelenmesi amaçlandı. 
Yöntem: Çalışmamıza kognitif bozukluğu olan 135 hasta ve kontrol grubu olarak da kognitif olarak normal 38 birey dahil edildi. Literatürde tanımlanmış görsel ölçekler yanında kognitif bozukluk sürekliliğinde temporal lobun atrofi gelişimini daha hassas değerlendirmek için temporal bölgede yeni ölçekler tanımlandı. İlk örneklemde, bu ölçekler beyin omurilik sıvısı (BOS) incelemelerine göre AH ilintili ve ilintili olmayan hafif kognitif bozukluk (HKB), erken ve orta-ileri evre Alzheimer hastalığı demansı (AHD) gruplarında, kognitif bozukluk sürekliliği, şiddeti ve altta yatan muhtemel patolojiye göre karşılaştırıldı. İkinci örneklemde, Alzheimer dışı demanslar klinik tanı kriterleri doğrultusunda gruplara ayrıldı. Bu gruplarda görsel ölçekler tanımlandı, davranışsal varyant frontotemporal demans (dvFTD) ile AHD arasında karşılaştırmalar yapıldı. Ayrıca ölçeklerin farklı kesme değerlerine göre sensitivite/spesifisiteleri değerlendirildi. 
Bulgular: Değerlendiriciler arası güvenilirlik literatürde hali hazırda tanımlanmış ölçeklerin hepsinde iyi, yeni tanımlanmış ölçeklerde sol inferior temporal sulkus  haricinde iyi olarak (sol inferior temporal sulkusta 0,56, diğerleri   0,71) saptandı. AH ilintili olmayan HKB hastalarında görsel ölçeklerin kontrollerle benzer olduğu gösterildi. Bununla beraber, AH ilintili HKB hastalarında temporal ve frontal bölgedeki atrofinin normallerden daha fazla olduğu ve bu atrofi tarzının erken evre AHD ile benzer olduğu görüldü. Posterior atrofinin demansın orta evresinden itibaren belirginleştiği, erken evre ve demans öncesi evrede ayrımda faydası olmadığı gösterildi. Tanımlanmış ölçeklerden fronto-insula, kollateral sulkus ve superior temporal sulkus ile tüm ölçeklerin toplam skorunun, diğer ölçeklerden farklı olarak orta-ileri evre AHD'yi AH ilintili HKB'den ayırabildiği görüldü. Bu ölçeklerden medial temporal atrofi (MTA) ve kollateral sulkusun beraber ≥1 kesme değerindeki sensitivite %80,8, spesifisite %90,1 olarak bulundu ve bu ölçekleri beraber değerlendirmenin AHD'nin en erken dönemine tekabül eden prodromal AH dönemini belirlemede, tek başına MTA skoruna göre çok daha duyarlı olduğu görüldü. Ak madde lezyonlarının kognitif bozukluğun şiddetlenmesi ile, demans evresinde belirginleştiği gösterildi. AHD ile dvFTD arasındaki karşılaştırmada orbito-frontal atrofinin dvFTD'de daha belirgin olduğu ve iki demansın ayrımında en belirleyici ölçek olduğu görüldü. 

Tartışma: Bu çalışma, rutin çekilen yapısal kranyal görüntülemeler üzerinde basit ve güvenilir bir şekilde değerlendirilebilen bu ölçeklerin kognitif bozukluğun etyolojisi, şiddeti ve demans klinik ayrımı açısından bize değerli bilgiler verebileceğini göstermiştir. Yapısal incelemelerde frontal ve temporal bölge ölçeklerinde atrofi görülen HKB'lerde, bunun altta yatan bir Alzheimer hastalığı patolojisini gösterebileceği, bu hastaların mekanizma temelli tedavilere aday olabileceği göz önünde bulundurulmalı ve buna yönelik incelemeler derinleştirilmelidir.

Abstract:
Introduction and Objective: Progressive cognitive impairment is a clinical symptom particularly caused by neurodegenerative dementias, mostly Alzheimer's disease (AD). It is becoming increasingly important to recognize and differentiate the neurodegenerative diseases which lead cognitive impairment in the pre-dementia state, to apply disease modifying therapies and to predict the prognosis. Precisely for this reason, various biomarkers and their combinations are used to anticipate the underlying pathology and the risk of progression of dementia in the pre-dementia stage of cognitive impairment. Structural magnetic resonance imaging (MRI) plays a substantial role among these biomarkers. In this study, our first aim was to assess the reliability of the visual scales evaluated in the different patient groups by four neurologists with different years of clinical experience. Our second aim was to investigate the patterns of atrophy in the cognitive impairment continuum, to differentiate pre-dementia stages, different causes of dementia, and to show the change in the atrophy with the severity of cognitive impairment.
Methods: We included 135 patients with cognitive impairment and 38 cognitively normal individuals as the control group. Besides the visual rating scales have defined in the literature so far, new visual rating scales have been defined to evaluate the atrophy more precisely in the temporal lobe and analyse the development of temporal lobe atrophy throughout the cognitive impairment continuum.  In the first cohort, visual assessment scales were applied to the groups of mild cognitive impairment (MCI)-due to AD and MCI- unlikely due to AD (based on cerebrospinal fluid biomarkers), mild Alzheimer's disease dementia (ADD), and moderate-severe ADD to determine the patterns of atrophy according to cognitive impairment severity and possible underlying pathology. In the second cohort, non-Alzheimer's dementias were grouped in accordance with the clinical diagnostic criteria. The scores of the visual assessment scales were defined in these groups, and comparisons were made between behavioural variant frontotemporal dementia (dvFTD) and ADD. In addition, the sensitivity/specificity values of the scales were evaluated according to different cut-off scores. 

Results: Inter-rater reliability was good in all of the scales have already defined in the literature, and also good in newly defined scales except for the left inferior temporal sulcus (0.56 in the left inferior temporal sulcus,  0.71 in the others). The visual assessment of the scales was demonstrated similar pattern in the MCI- unlikely due to AD patients and in the control group. However, in the MCI- due to AD patients scores in the all temporal and frontal scales were significantly higher than the control group and were similar to the mild ADD patients. Posterior atrophy was evident from the moderate-severe ADD stage and therefore was not a useful scale for identifying mild dementia and pre-dementia stages. It was observed that the fronto-insula, collateral sulcus, and superior temporal sulcus, and the total score of the all scales, could identify moderate-severe ADD from MCI-due to AD, unlike other scales. Among these scales, the sensitivity of MTA and collateral sulcus together at a cut-off value of ≥1 was 80.8% and the specificity was 90.1%, and evaluating these scales together was much more sensitive than the MTA score alone in determining the prodromal AD. It has been shown that white matter lesions become more pronounced in the dementia stage with the progression of cognitive impairment. In the comparison between ADD and dvFTD, orbito-frontal atrophy was more prominent in dvFTD and was the best scale in the differentiation of the two dementias.
Discussion: This study has demonstrated that the visual rating scales, which can be evaluated simply and reliably on routinely acquired magnetic resonance images, can provide us valuable information regarding the aetiology and severity of cognitive impairment, as well as the differential clinical diagnosis of dementia. Atrophy in the frontal and temporal lobar regions on structural MRI in MCI patients should be considered as an indicator of an underlying Alzheimer's disease pathology. These patients may be candidates for disease modifying therapies, therefore investigations in this group should be reinforced.