Erken başlangıçlı bipolar bozukluk tanısı olan hastalarda antidepresan tedavisi ile ortaya çıkan mani gelişimine katkıda bulunan risk faktörlerinin araştırılması
Investigation of risk factors contributing to mania development with antidepressant treatment in patients with early onset bipolar disorder
Yazar: DOĞUKAN KOÇ
Danışman: PROF. DR. AYNUR AKAY ; PROF. DR. FATMA NESLİHAN EMİROĞLU
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Antidepresif ajanlar = Antidepressive agents ; Bipolar bozukluk = Bipolar disorder ; Ergenlik = Puberty ; Hipotalamo hipofizeal sistem = Hypothalamo hypophyseal system ; Otoimmün hastalıklar = Autoimmune diseases ; Risk faktörleri = Risk factors ; Tiroid hastalıkları = Thyroid diseases

Özet:
Amaç: Erken başlangıçlı Bipolar bozukluk (BPB) ciddi bir hastalık seyri ve kötü
prognoz ile ilişkilidir. BPB'ın ortaya çıkması %60 oranında 20 yaş altında olmakla
birlikte prepubertal başlangıçlı BPB olan çocuklar, puberte sonrası başlangıçlı BPB
olanlara göre hastalık seyri yaklaşık 2 kat daha şiddetlidir. Buna göre, çocuk ve ergen
olgu grubunda BPB'yi başlatıcı faktörlerin tespit edilmesi önem kazanmıştır. Bu
faktörlerin içerisinde kanıtlanmış en önemli bulgu ailede BPB öyküsünün olmasıdır.
Ayrıca Antidepresan Tedavisi ile Ortaya çıkan Mani (ATOM) gelişimi de önemli bir risk
faktörü olarak düşünülmüş olup DSM 5' te bipolar bozukluğun bir belirtisi olarak
antidepresan ilaç kaynaklı BPB'in kavramlaştığı görülmektedir. Çocuk ve ergen yaş
grubunda ATOM gelişimine yol açan biyolojik faktörler daha önce araştırılmamış olup
bu projede özellikle hipotalamo-pitüiter-tiroid ve hipotalamo-pitüiter-gonadal eksenler
değerlendirilerek bu duruma yol açan biyolojik bir öngördürücü bulunması amaçlanmıştır.
Yöntem: Bu çalışma Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Çocuk
ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Polikliniğine başvurmuş ve BPB tanısı ve majör
depresif bozukluk tanısı almış 9-18 yaş aralığındaki çocuk ve ergenler dahil edilmiştir.
Olgular 2 gruba ayrılacak şekilde seçilmiştir. Bu gruplar; ATOM ve Unipolar Depresyon
olarak adlandırılmış olup toplamda 60 çocuk ve ergen alınmıştır. Bu olgulara Çocuklar
için Global Değerlendirme Ölçeği ve Çocukluk Çağı Travmaları Ölçeği uygulanmıştır.
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Endokrinolojisi Bilim Dalı tarafından çalışmaya dahil edilen olguların puberte ve
genel gelişim evrelemesi yapılmıştır. Hipotalamik-pitüiter-tiroid eksenini
değerlendirmek için tiroid hormon düzeyleri ve tiroid otoantikorlarları düzeyleri
bakılmıştır. Sex steroidlerinin dahil olduğu hipotalamik-pitüiter-gonadal eksenin
değerlendirilmesinde ayrıntılı puberte muayenesi yapılmış ve puberte ile ilişkili
hormonların (FSH, LH, Total Testesteron, Serum Estradiol, DHEA-S) kan düzeyi
belirlenmiştir.
Bulgular: ATOM oluşumunda tespit edilen risk faktörleri olarak; otoimmun
tiroid hastalığı (Hashimato tiroidi) (OR=3.6; %95 GA:1.1-12.2; p=0.035), eşlik eden
panik bozukluk öyküsü (OR=10.9; %95 GA:1.9-62.6; p=0.007), postpartum depresyon
(OR=5.5; %95 GA:1.6-18.5; p=0.005) ve otoimmun tiroid hastalığı (OR=3.6; %95
GA:1.1-11.1; p=0.022) olması tespit edilmiştir. ATOM grubunda cinsel (p=0.001) ve
fiziksel istismar (p=0.049) puanlarının ve genel toplam travma puanlarında (p=0.011)
anlamlı olarak daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Pubik kıllanma başlangıç yaşı
incelendiğinde ATOM grubundaki hastalarında pubik kıllanmanın daha erken yaşta
başladığı tespit edilmiştir (p=0.001). Ayrıca gonadal steroid düzeylerinde, ATOM grubu
Unipolar Depresyon grubu ile cinsiyete göre karşılaştırıldığında kız cinsiyet grubunda
total testosterone (p=0.020) ve DHEA-S (p=0.035) düzeylerinin anlamlı olarak yüksek
olduğu saptanırken, erkek grubunda ise sadece DHEA-S (p=0.029) düzeylerinde
anlamlı yükseklik saptanmıştır.
Sonuç: Anti-TPO antikorlarının ve puberte ile ilişkili hormonlardaki saptanan
dengesizliklerin ATOM fenotipinin oluşumu ile ilişkilidir. Otoimmun tiroid hastalığı ve
puberte değerlendirmesinin özellikle riskli gruplarda antidepresan tedavisi öncesinde
yapılmasını içeren, farklı sosyodemografik özelliklere sahip örneklemlerde randomize
kontrollü çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Abstract:
Objective: Early onset Bipolar disorder (BPD) is associated with a severe
disease course and poor prognosis. Although the occurrence of BPD is 60% below the
age of 20, the course of the disease is approximately 2 times more severe in children
with prepubertal-onset BPD compared to those with postpubertal-onset BPD.
Accordingly, it has become important to identify the factors that initiate BPD in the child
and adolescent patient group. The most important finding proven among these factors
is the history of BPD in the family. In addition, the development of Mania (ATOM) with
Antidepressant Treatment is also considered as an important risk factor, and it is seen
that antidepressant drug-induced BPB is conceptualized as a symptom of bipolar
disorder in DSM 5. The biological factors that lead to the development of ATOM in the
pediatric and adolescent patient group have not been investigated before, and in this
project, it is aimed to find a biological predictor that causes this situation by evaluating
the hypothalamo-pituitary axes.
Method: In this study, patients aged 9-18 years who applied to the Child and
Adolescent Psychiatry Outpatient Clinic of Dokuz Eylül University Medical Faculty
Hospital and diagnosed with BPD and major depressive disorder were included. The
patients were chosen to be divided into 2 groups. These groups are; It was named
ATOM and Unipolar Depression, and a total of 60 patients were enrolled. Global
Assessment Scale for Children and Childhood Trauma Scale were applied to these
cases.The puberty and general developmental stages of the patients included in the
study by Dokuz Eylül University Faculty of Medicine, Department of Pediatrics, Division
of Pediatric Endocrinology were performed. Thyroid hormone levels and thyroid autoantibodies levels were measured to evaluate the hypothalamic-pituitary-thyroid
axis. In the evaluation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis including sex
steroids, a detailed puberty examination was performed and the blood levels of
hormones associated with puberty (FSH, LH, Total Testosterone, Serum Estradiol,
DHEA-S) were determined.
Results: As risk factors identified in ATOM formation; autoimmune thyroid
disease (OR = 3.6; 95% CI: 1.1-12.2; p = 0.035), history of accompanying panic
disorder (OR = 10.9; 95% CI: 1.9-62.6; p = 0.007), postpartum depression (OR = 5.5 ;
95% CI: 1.6-18.5; p = 0.005) and autoimmune thyroid disease (OR = 3.6; 95% CI: 1.1-
11.1; p = 0.022). It was shown that sexual (p = 0.001) and physical abuse (p = 0.049)
scores were significantly higher in the ATOM group. When the age of onset of pubic
hair was examined, it was found that it started at a younger age in patients in the ATOM
group (p = 0.001). In addition, in gonadal steroid levels, when the ATOM group was
compared with the Unipolar Depression group by gender, it was found that total
testosterone (p = 0.020) and DHEA-S (p = 0.035) levels were significantly higher in the
female gender group, whereas only DHEA-S (p = 0.029) levels were found to be
significantly higher in male gender group.
Conclusion: It is thought that anti-TPO antibodies and imbalances in hormones
associated with puberty play a role in the formation of the ATOM phenotype. There is
a need for randomized controlled studies in samples with different sociodemographic
characteristics, including evaluation of autoimmune thyroid disease and puberty before
antidepressant treatment, especially in risky groups.