Ratlarda 4-nitroquinoline 1-oxide 'in tetiklediği dil yassı hücreli karsinomasının oluşumuna ve gelişimine propranololun etkisi
The efficiency of propranolol on occurrence and development of 4-nitroquinoline 1- oxide induced squamous cell carcinoma of the tongue in rats
Yazar: SEÇİL ÇUBUK
Danışman: PROF. DR. İBRAHİM SİNA UÇKAN
Başkent Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Ağız, Diş, Çene Hastalıkları ve Cerrahisi Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2014
Konu: Diş Hekimliği = Dentistry
Dizin: Ağız = Mouth ; Ağız neoplazmları = Mouth neoplasms ; Karsinojenler = Carcinogens ; Karsinoma-yassı hücreli = Carcinoma-squamous cell ; Propranolol = Propranolol ; Quinolinler = Quinolines ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Oral kavite karsinomaları en sık görülen neoplazmlardandır. Oral kanserlerin tedavisine yönelik pekçok çalışma yapılmış olmasına ragmen son 4-5 yıllık dekatta hastaların sağkalım oranında önemli bir değişiklik elde edilememiştir. Hastalığın  kompleks tedavi yöntemleri, yüksek mortalite ve morbidite oranları göz önünde bulundurulduğunda karsinogenezis sürecinin latent dönemini uzatan kimyasal korunma yöntemlerinin geliştirilmesi önemli bir yaklaşımdır.
Propranolol non-selektif  β-bloker ilaçlardandır. İlacın antianjiogenezis ve β-adrenerjik reseptör baskılama özelliği sayesinde kanser gelişiminde koruyucu etkisi olabileceğine dair çalışmalar bulunmaktadır.
 4-Nitroquinoline 1-Oxide (4NQO) modeli oral karsinogenezisten kimyasal korunma yöntemleri geliştirmek için sıklıkla kullanılan bir yöntem olmuştur. Bu çalışmanın amacı ratlarda 4NQO' nun tetiklediği dil yassı hücreli karsinogenezis süreci üzerine propranololun etkisini araştırmaktadır.
Çalışma 27 adet Sprague Dawley cinsi erkek ratlar üzerinde yapılmıştır. Bütün ratlara 50 ppm dozunda 4NQO içme suyunda uygulanmıştır.   Yapılan diğer işlemler ise şöyledir (her grup için  n= 9 ) : Grup 1, 50 mg/kg/ gün dozunda propranolol oral gavaj yoluyla 20 hafta uygulanmıştır ; Grup 2, 20 haftalık karsinogenezis süreci sonunda 2 hafta 50 mg/kg/gün dozunda propranolol uygulanmıştır; Grup 3 (kontrol grubu) , tedavi uygulanmamıştır.
Histopatolojik değerlendirme sonucu malign transformasyon  riskinin bulunma  oranı Grup '1 'de (%33.3)  Grup 2 (%55.5)  ve 3 (%77.8) ile karşılaştırıldığında daha düşüktür. İkili derecelendirme sistemine göre prekanseröz lezyonların yüksek risk kategori oranları üç grupta benzerdir. Düşük risk kategori oranları ise; 1. Grupta %22.2, 2. Grupta %33.3 ve 3. Grupta %55.5'tir. 'Likelihood  ratio testi' ile istatistiksel analiz yapıldı ve gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık  olmadığı görüldü. (p>0.05) 
Oluşan beyaz lezyonların hiperkeratinizasyon ve vazodilatasyon dereceleri üç grupta benzerdir. (Median :2) 
Her grupta  birer  tümöral oluşum tespit edildi. Birinci grupta oluşan tümör çapı (1.8 cm) 3. Grupta oluşanın (0.6 cm)  3 katı  ve 2. Gruptaki örneğin (0.9 cm)  2 katı kadardır.
Bizim çalışmamızda propranololun dil karsinogenezisinin özellikle erken evrelerinde kimyasal korunmada etkili olabileceği  gösterilmiştir. Ancak örnek sayısının daha fazla olduğu ileri çalışmalarla bu etki  daha net ortaya koyulmalıdır

Abstract:
Oral cavity cancers are one of the most frequent neoplasms.  Although there have been many reported studies about treatment approach,  survival rates in oral cancer patients have been similar for 4-5 decades. Chemoprevention can extend the latency period of carcinogenesis and it seems to be a crucial approach considering complex treatment procedures and high morbidity and mortality rates of oral cancers. 
Propranolol is a non-selective β-blocker drugs. Many previously reported study showed that this agent can be effective for prevention of cancer development or anticancer therapies by its anti-angiogenesis and β- adrenergic reseptor (β-AR) inhibition action.
4-nitroquinoline 1-oxide model (4NQO) have been frequently used for development new chemoprevention methods for   oral carcinogenesis. The aim of this study was to investigate the efficiency of propranolol on  4NQO induced squamous cell carcinogenesis of the tongue in rats. 
A total of 27 male Sprague Dawley rats were received 50 ppm 4NQO for 20 weeks in drinking water. The other procedures were  as follows (n=9 per group) :Group 1, treated with 50 mg/kg/day propranolol by oral gavage; Group 2, following to carcinogesis inducement for 20 weeks, propranolol were applied for 2 weeks; Group 3 (control group),  no treatment was applied.
Histopathological analysis revealed  decreased  risk of malignant transformation rates in Group 1 (33.3%) when compared with Group 2 (55.5%) and 3 (77.8%). According to binary system of oral precancerous lesion there were slightly difference between 3 groups regarding to high risk category (Group 1; 11.1%, Group 2 and 3; %22.2) The rates of  low risk category were  22.2% in Group 1, 33.3% in Group 2 and 55.5% in Group 3.  The statistical comparision was performed by likelihood ratio test and the difference between groups were not statistically significant. (P>0.05)
One tumor occurrence was detected for each group. Considering tumor size  the sample in Group 3 (1.8 cm) was almost threefold of the sample in Group 1 (0.6 cm) and twofold of the tumor sample in Group 2 (0.9 cm)
Hiperkeratinisation and vasodilation degrees were similar for all groups (Median: 2)
As we concluded propranolol usage may provide  chemoprevention especially in early carcinogenesis stages.  Though there advanced studies with larger samples is required  for revealing this effect more precisely.