Prostat kanseri ile ilişkili olduğu düşünülen bazı gen polimorfizmlerinin Türk hastalarda incelenmesi
Investigation of some gene polymorphisms thought to be associated with prostate cancer in Turkish patients
Yazar: EBRU ÖZKAN
Danışman: PROF. DR. DİLEK TURGUT BALIK
Yıldız Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyomühendislik Ana Bilim Dalı / Genetik Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2014
Konu: Biyomühendislik = Bioengineering ; Genetik = Genetics

Özet:
Erkeklerde dünya genelinde en sık görülen ikinci kanser türü prostat kanseridir. Türkiye'de erkekler arasında kanserlerden ölümlerin ikinci sıradaki sebebidir. Prostat kanseri sıklıkla erken dönemde bulgu vermemekte ve belirtilerin ortaya çıkması hastalığın ilerlediğini veya metastaz yaptığını işaret etmektedir. Prostat kanserinin doğrudan sebebi henüz tanımlanmamış olmakla beraber bu hastalığa neden olan yaş, kalıtsal yatkınlık, sigara ve alkol kullanımı, beslenme biçimi, ırk ve genetik faktörler gibi birkaç risk faktörü tespit edilmiştir.
Tek nükleotid polimorfizmi (SNP), genomun herhangi bir bölgesinde bulunan tek nükleotid dizilim farklılıkları olup hastalığa yatkınlık nedeni olabilmektedir. Bu nedenle, SNP'ler hastalıkla ilişkilendirme çalışmalarında ideal belirteçler olarak önerilmektedir. Farklı populasyonlarda hasta ve kontrol gruplarında yapılan araştırmalar sonucu, prostat kanseri ile ilişkili olan birçok SNP tanımlamıştır. Farklı toplumlarda risk allellerinin de farklı olduğu bilinmektedir, bu nedenle her toplumun SNP profillerinin ayrı ayrı tanımlanması gerekmektedir. Bu tez çalışmasının temel amacı daha önce farklı toplumlarda prostat kanseri ile ilişkili olduğu bildirilen 67 SNP'nin; toplumumuzdaki prostat kanseri hastalarında ve sağlıklı bireylerde araştırılarak prostat kanseri ile ilişkilendirilmesidir. 
Bu tez çalışmasında 175 örnekte (85 hasta, 90 kontrol) 67 SNP'nin iPLEX yöntemi ile genotiplemesi gerçekleştirilmiştir. Her bir SNP'nin Hardy Weinberg dengesi test edilmiştir ve rs11135910, rs11902236, rs445114, rs721048, rs6497287 ve rs6983267 polimorfizmlerinin genotipleri için Hardy Weinberg dengesinden sapma olduğu belirlenmiştir (p≤0,05). SNP allellerinin prostat kanseri ile ilişkisi araştırıldığında, rs1016343 (OR=1,91; %95 GA=1,12-3,26; p=0,017), rs1456315 (OR=2,40; %95 GA=1,22-4,72; p=0,011), rs10896449 (OR=1,54; %95 GA=1,00-2,37; p=0,047), rs3771570 (OR=2,07; %95 GA=1,04-4,14; p=0,039), rs7141529 (OR=1,61; %95 GA=1,05-2,46; p=0,029) ve rs684232 (OR=1,61; %95 GA=1,03-2,51; p= 0,038) varyantlarının en yüksek olasılıklar oranı (OR) değerleri ile istatistiksel olarak prostat kanseri ile belirgin bir şekilde ilişkili olduğu belirlenmiştir. Bunlardan rs1016343 (OR=1,90; %95 GA=1,01-3,57; p=0,046), rs7141529 (OR=2,31; %95 GA=1,01-5,27; p=0,046)  ve rs684232 (OR=1,83; %95 GA=0,10-3,36; p=0,05) genotiplerinin en yüksek OR değerleri ile istatistiksel olarak prostat kanseri ile ilişkili olduğu tespit edilmiştir. SNP genotipleri ile hastaların bazı kliniko-patolojik değişkenlerle ilişkisi araştırıldığında; yaş ile rs1218582 ve rs3850699; ailede kanser öyküsü ile rs5945572; ailede prostat kanseri öyküsü ile rs5945572 ve rs7931342; Gleason skoru ile rs1571801 ve rs7611694; sigara kullanımı ile rs9623117, rs10896449 ve rs1270884; alkol kullanımı ile rs1270884 genotiplerinin istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde ilişkili olduğu saptanmıştır (p≤0,05). Gerçekleştirilmiş olan çalışma ile Türk toplumunda ilk defa çok sayıda SNP prostat kanseri ile ilişkilendirilmiş olup, bu sonuçların ileride toplumumuzda hastalığın muhtemel genetik riskinin tanımlanmasında kullanılabilecek ileri biyomarkır çalışmalarının önünü açacağı düşünülmektedir.

Abstract:
Prostate cancer is the second most common cancer type in men throughout the world. It is the second cause of death because of cancer among men in Turkey. Prostate cancer is often asymptomatic at early stages of the disease and occurrence of symptoms indicates the progression of disease or metastasis formation. A direct cause of prostate cancer has not been identified, but a number of risk factors such as age, hereditary predisposition, smoking and alcohol consumption, diet, race and genetical factors have been identified.
Single nucleotide polymorphism (SNP) is a variation of one nucleotide sequence at any region of genome that may cause disease susceptibility. Therefore, SNPs have been proposed as ideal markers in disease association studies. As a result of these studies that were performed in case and control groups from various populations, multiple SNPs associated with prostate cancer have been identified. It is known that different populations may have different sets of risk alleles, thus SNP profiles of each population must be defined, separately. The main purpose of this thesis study was to associate 67 SNPs with prostate cancer which were previously reported to be associated with prostate cancer in different societies, by investigating SNPs in prostate cancer and healthy control subjects.
In this study, genotyping of 67 SNPs was performed in 175 samples (85 patients, 90 controls) by iPLEX method. Hardy Weinberg Equilibrium was tested for each of 67 SNPs and it is obtained that rs11135910, rs11902236, rs445114, rs721048, rs6497287 and rs6983267 genotype frequencies significantly differed from HWE (p≤0,05). The association of SNP alleles and prostate cancer was investigated and rs1016343 (OR=1,91; 95% CI=1,12-3,26; p=0,017), rs1456315 (OR=2,40; 95% CI=1,22-4,72; p=0,011), rs10896449 (OR=1,54; 95% CI=1,00-2,37; p=0,047), rs3771570 (OR=2,07; 95% CI=1,04-4,14; p=0,039), rs7141529 (OR=1,61; 95% CI=1,05-2,46; p=0,029) and rs684232 (OR=1,61; 95% CI=1,03-2,51; p=0,038) variants were determined to be statistically associated with prostate cancer with the highest odds ratio (OR) values. The genotypes of rs1016343 (OR=1,90; 95% CI=1,01-3,57; p=0,046), rs7141529 (OR=2,31; 95% CI=1,01-5,27; p=0,046) and rs684232 (OR=1,83; 95% CI=0,10-3,36; p=0,05) were found to have the highest OR values and determined to be statistically associated with prostate cancer. Associations between genotypes of SNPs and clinico-pathological variables were also investigated and SNPs that found to be statistically associated with age were rs1218582 and rs3850699; with family history of cancer was rs5945572; with family history of prostate cancer were rs5945572 and rs7931342; with Gleason score were rs1571801 and rs7611694; with smoking were rs9623117, rs10896449, rs1270884; with alcohol was rs1270884 (p≤0,05). In this study, the large number of SNPs have been associated with prostate cancer for the first time in Turkish population and these results may pave the way for further biomarker studies that can be used in detecting possible genetic risk of disease in our population.