PEG-interferon + ribavirin tedavisi başarısız HCV genotip 1 ile enfekte karaciğer transplant alıcılarında tedavi öncesi ve sonrasında viral genomda ortaya çıkan mutasyonların incelenmesi
Analysing of the viral genome mutations in  before and after treatment samples of hcv genotype 1 infected liver allograft recipients  that did not respond  to the pegylated interferon+ribavirin therapy
Yazar: ÇAĞLA ÇİFTÇİ
Danışman: PROF. DR. AYÇA ARZU SAYINER ; PROF. DR. YUSUF HAKAN ABACIOĞLU
Dokuz Eylül Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı / Viral Hepatitler Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2016
Konu: Mikrobiyoloji = Microbiology
Dizin: Genotip = Genotype ; Hepatit C = Hepatitis C ; Hepatit C virüsü = Hepatitis C virus ; Karaciğer nakli = Liver transplantation ; Mutasyon = Mutation ; Proteaz inhibitörleri = Proteases inhibitors

Özet:
NS3-NS4A serin proteaz,kronik hepatit C virüs enfeksiyonu için geliştirilmekte olan direk etkili antiviral (DEA) ilaçların temel hedeflerinden biridir. 
HCV enfeksiyonu sırasında lökosit hücre antijenleri tarafından oluşturulan seçici baskının sonucu olarak, viral genomda yüksek seviyede nükleotit mutasyonu gözlenmekteve viral kaçış mutasyonlarının meydana çıkmasına neden olmaktadır. Bu çalışmanın amacı, proteaz inhibitöreleri yönünden naif, HCV genotip 1b ile enfekte karaciğer alıcılarında, daha önce proteaz bölgesinde ilaç direnciyle ilişkilendirilmiş amino asit değişimlerini ve CTL epitoplarındaki değişimleri karakterize etmektir.
Dirençle ilişkilendirilen varyantlar 3 hastada bulunmuştur (3/5). Toplam 14 serum örneğinde 3 farklı (155G,168A ve 168G) dirençli varyant bulunmuştur. Sonuçlarımız, HCV ile enfekte ve proteaz inhibitörü kullanmayan karaciğer organ alıcılarında kendiliğinden oluşan  dirençli varyantların varlığını göstermiştir.
İki farklı veri bankasından  NS3 bölgesinde bulunan ve HCV genotip 1 olarak bildirilen CTL epitopları indirilmiştir. Transgenik memeli hücrelerinden gelen epitoplar ve HLA tipi belirsiz olanlar dışlanmıştır. Beş hastadan elde edilen 14 serum örneğinin CTL epitoplarının korunmuşluk oranları %28 ile %57.3 arasındadır. 
HCV ile enfekte karaciğer organ alıcılarında kendiliğinden oluşan dirençli varyantların proteaz inhibitörleriyle üçlü sağaltıma başlanmadan önce tanımlanması, sağaltıma yanıtı tahmin etmede yardımcı olabilir.  Bağışık yanıttan kaçış ve ilaç direnci profillerinin karakterizasyonu, kişinin ilaç rejiminin belirlenmesinde önemli bilgiler sağlayabilir.

Abstract:
Several new direct-acting antiviral drugs are in development for chronic hepatitis C viral infection and NS3-NS4A serine protease have been one of the major target. HCV variants displaying drug-resistant phenotypes have been observed both in vitro and clinical trials. 
As a consequence of selective pressure exerted by the host immun leukocyte antigen (HLA)- restricted immun responses during HCV infection, a high rate of nucleotide mutations in the viral genome is observed  which leads to the emergence of viral escape mutations. The aim of this study was to chracterize amino acid changes at the positions associated with resistance to  protease inhibitors and the changes in the CTL epitopes, in  protease inhibitor naive liver allograft recipients infected with  HCV genotype 1b.
Resistance associated variants were found in 3 patients (3/5). Three different resistance associated variants (155G,168A and 168G) were observed in 14 serum samples. Our results demonstrated existing of naturally occuring resistance variants in HCV infected liver allograft recipients .	
CD8+  cell epitopes for NS3 region that are specified  as HCV genotype 1 were downloaded from public databases.Epitopes  from HLA transgenic mammalian cells were excluded. Samples were analysed  and epitopes conservancy rates of 14 samples were between 28%-57.3%.
Identification of naturally occuring drug-resistance variants in HCV infected liver allograft recipients before triple therapy could asist to predict responses therapy outcomes. Characterization of immun escape and drug resistance profiles may provide important information defining an individual's drug regimen.