Kronik hemodiyaliz hastalarında endotel progenitör hücreleri, inflamasyon ve endotel disfonksiyonu: Nokturnal ve konvansiyonel hemodiyaliz modalitelerinin karşılaştırılması
Endothelial progenitor cells, inflammation and endothelial dysfunction in chronic hemodialysis patients: Comparison of nocturnal and conventional hemodialysis modalities
Yazar: ABDULLAH ÖZKÖK
Danışman: PROF. DR. ALAATTİN YILDIZ
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Nefroloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Nefroloji = Nephrology
Dizin: ADMA = ADMA ; Böbrek yetmezliği = Kidney failure ; Böbrek yetmezliği-kronik = Kidney failure-chronic ; Endotelinler = Endothelins ; Mortalite = Mortality ; Nefroloji = Nephrology ; Renal diyaliz = Renal dialysis

Özet:
GİRİŞ: Kardiyovasküler komplikasyonlar, kronik böbrek yetersizliği (KBY) hastalarında ölüm sebebleri arasında birinci sıradadır. Bundan artmış inflamasyon, yüksek serum asimetrik dimetilarjinin (ADMA) düzeyleri, yeni damar oluşumuyla birlikte endotel hasarının tamirinde önemli rol oynayan endotel progenitör hücre (EPH) eksikliğinin ve endotel disfonksiyonunun sorumlu olduğu düşünülmektedir. Nokturnal hemodiyalizin daha iyi kan basıncı kontrolü, sol ventriküler hipertrofide gerileme ve endotel fonksiyonlarında düzelme gibi kardiyovasküler açıdan faydalı etkileri bilinmektedir. Son zamanlarda NHD'in inflamasyonu da kontrol edici özelliğinin bulunduğuna dair veriler ortaya çıkmaya başlamıştır.AMAÇ: Bu çalışmamızda, EPH, endotel disfonksiyonu, ateroskleroz ve inflamasyon göstergeleri açısından nokturnal (NHD) ve konvansiyonel hemodiyaliz (HD) tedavi modalitelerini karşılaştırmayı amaçladık.MATERYAL-METOD: Toplam 61 hemodiyaliz hastası (21 NHD, 40 HD) ve 15 sağlıklı kontrol grubu çalışmamıza dahil edildi. Serum ve plazma örneklerinde inflamasyon göstergeleri (C-reaktif protein (CRP), interleukin-6 (IL-6), tumör nekroz factörü ? (TNF-?), hücrelerarası yapışma molekülü (intercellular adhesion molecule, ICAM)), endotel disfonksiyonu göstergesi olan ADMA ve negatif akut faz reaktanı olarak Fetuin A seviyeleri ELISA yöntemi ile belirlendi. Anti-CD34-FITC, anti-CD133-PE ve anti-VEGF-R2-APC antikorları ile flow sitometrik olarak EPH belirteçleri saptandı. Ekokardiyografik olarak brakial arterin akımla-ilişkili dilatasyonu (AİD), sol ventrikül kitle indeksi (SVKİ), karotis intima-media kalınlığı (KİMK) ve karotis intima-media oranı (KIMO) ölçümleri yapıldı.BULGULAR: CD34+ hücre sayısı kontrol grubunda (%6.3 ± 4.8), HD (%2.81 ± 4.1) ve NHD grubuyla (%0,58 ± 0.2) karşılaştırıldığında anlamlı olarak yüksek saptandı (p=0.009 ve p=0.001 sırasıyla). CD34+ hücre sayıları açısından HD ve NHD grupları arasında fark saptanmadı. CD34+VEGFR-2+ ve CD133+VEGFR-2+ hücre sayıları açısından da HD ve NHD grupları arasında anlamlı fark saptanmadı (%0,05 ± 0.06 vs %0,05 ± 0.04, p=0.91 ve %0,04 ± 0.05 vs %0,03 ± 0.03, p=0.73). EPH sayıları ile diğer inflamasyon ve endotel disfonksiyonu göstergeleri arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı. KIMK ve KIMO değerleri açısından HD ve NHD grupları karşılaştırıldığında anlamlı fark bulunamadı (0.81 ± 0.18 mm vs 0.83 ± 0.18 mm, p=0.88; %108 ± 29.6 vs %115 ± 35.1, p=0.70). AID (FMD), kontrol grubunda (%14.76 ± 6.9), HD (%7.05 ± 5.8) ve NHD (%8.58 ± 6.1) grubuyla karşılaştırıldığında anlamlı olarak daha yüksek saptandı (p=0.01 ve p=0.01). HD ve NHD grupları karşılaştırıldığında AID (FMD) değerleri açısından istatistiksel anlamlı fark saptanmadı (%8.58 ± 6.1 vs %7.05 ± 5.8, p=0.64). Serum ADMA ve TNF-? seviyeleri NHD grubunda HD grubuyla karşılaştırıldığında anlamlı olarak daha düşük saptandı (sırasıyla 0.36 ± 0.06 µmol/L vs 0.67 ± 0.11 µmol/L, p<0.0001; 28.69 ± 8.07 pg/mL vs 48.39 ± 16.59 pg/mL, p<0.0001). HD grubunda inflamatuar göstergeler (IL-6, ICAM) ile ekokardiyografik ateroskleroz göstergeleri (KIMK, KIMO) arasında pozitif korelasyonlar saptandı (sırasıyla r = 0.44, p=0.01 ve r = 0.44, p=0.01). HD grubunda negatif bir akut faz reaktanı olan Fetuin A ile AID arasında da pozitif korelasyon belirlendi (r = 0.40, p=0.01). Bu korelasyonların hiçbirisi NHD grubunda saptanmadı. Bu durum, NHD grubunda saptanan daha düşük inflamasyon nedeni ile bu grup hastalarda aterosklerozun patogenezinde inflamasyonun rolünün daha az olabileceğini düşündürmektedir.SONUÇ: EPH sayıları açısından hemodiyaliz modaliteleri arasında fark saptanmamıştır. HD hastalarında inflamasyon ile ateroskleroz ve Fetuin A ile endotel disfonksiyonu ilişkili bulunmuştur. NHD grubunda standart HD hastaları ile karşılaştırıldığında inflamasyon ve endotel disfonksiyonu ile ilişkili mediatörler daha düşük bulunmuştur. Bu bulgular, NHD hastalarında bildirilmiş olan daha düşük kardiyovasküler mortaliteyi açıklamaya adaydır.

Abstract:
INTRODUCTION: Cardiovascular complications are the leading causes of death in patients with chronic renal failure. Incresed inflammation, high serum asymmetric dimethylarginine (ADMA) levels and exhaustion of endothelial progenitor cells (EPC) which are considered to have a pivotal role in maintaining the integrity of the endothelium and endothelial dysfunction are thought to be responsible for increased cardiovascular morbidity and mortality in this group of patients. Nocturnal hemodialysis (NHD) is known to be associated with better arterial blood pressure control, regression of left ventricular hypertrophy and improvement in endothelial functions. Recently, NHD has been shown to have favorable effects on inflammation.OBJECTIVE: We aimed to compare two hemodialysis modalities, HD and NHD in terms of EPC number, endothelial dysfunction, atherosclerosis and inflammation.MATERIAL and METHODS: Sixty-one chronic hemodialysis patients (21 NHD, 40 HD) patients and 15 healthy control were included in the study. Serum and plasma levels of inflammatory markers (C-reactive protein (CRP), interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor- ? (TNF-?) and intercellular adhesion molecule (ICAM)), ADMA and Fetuin A levels were investigated by the means of ELISA. EPC markers were detected by flow cytometry using anti-CD34-FITC, anti-CD133-PE ve anti-VEGF-R2-APC antibodies. Flow-mediated dilatation (FMD) of the brachial artery after transient ischemia, left ventricular mass index (LVMI), carotis intima-media thickness (CIMT) and carotis intima-media raito (CIMR) were measured by echocardiography.RESULTS: CD34+ cell count was significantly higher in the control group (6.3 ± 4.8%) when compared to HD (2.81 ± 4.1%) and NHD (0,58 ± 0.2%) groups (p=0.009 and p=0.001 respectively). There was no significant difference between HD and NHD groups with respect to CD34+ cell numbers. There was also no significant difference between HD and NHD groups in terms of CD34+VEGFR-2+ and CD133+VEGFR-2+ cell counts (0,05 ± 0.06% vs 0,05 ± 0.04%, p=0.91 and 0,04 ± 0.05% vs 0,03 ± 0.03%, p=0.73). No significant relationship was detected between EPC markers and parameters related to inflammation, atherosclerosis and endothelial dysfunction.CIMT and CIMR values were not significantly different between HD and NHD groups (0.81 ± 0.18 mm vs 0.83 ± 0.18 mm, p=0.88; 108 ± 29.6% vs 115 ± 35.1%, p=0.70). FMD was significantly higher in the control group (14.76 ± 6.9%) when compared to HD (7.05 ± 5.8%) and NHD (8.58 ± 6.1%) groups (p=0.01 and p=0.01). FMD was not statistically different between HD and NHD groups (8.58 ± 6.1% vs 7.05 ± 5.8%, p=0.64). Serum ADMA and TNF-? values were significantly lower in NHD group when compared to HD group (0.36 ± 0.06 µmol/L vs 0.67 ± 0.11 µmol/L, p<0.0001; 28.69 ± 8.07 pg/mL vs 48.39 ± 16.59 pg/mL, p<0.0001 respectively). Positive correlations were detected between inflammatory markers (IL-6, ICAM) and parameters of atherosclerosis (CIMT and CIMR) in HD group ( r = 0.44, p=0.01 and r = 0.44, p=0.01 respectively). There was also a positive correlation between Fetuin A and FMD in HD group (r = 0.40, p=0.01). These correlations were never observed in NHD group. Inflammation may be less important in the pathogenesis of atherosclerosis in NHD group due to lower inflammation seen in this patient group.CONCLUSION: EPC numbers were not statistically different between the hemodialysis modalities. Inflammation was significantly related to atherosclerosis and serum Fetuin A was correlated with endothelial functions in HD group. Inflammatory markers and mediators related to endothelial dysfunction were significantly lower in the NHD group when compared with HD group. These findings may explain the lower cardiovascular mortality observed in NHD patients.