Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı'nda 1990 - 2002 arasında büyüme hormonu tedavisi alan olguların tedavi sonuçları ve tedaviyi etkileyen faktörler
The Results of the patients treated with recombinant growth hormone between 1990 and 2002 in Dokuz Eylül University, Deparment of Pediatric Endocrinology and Metabolism and factors affecting response to growth hormone therapy
Yazar: BUMİN NURİ DÜNDAR
Danışman: PROF. DR. ATİLLA BÜYÜKGEBİZ
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2002
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı'nda 1990-2002 Arasında Büyüme Hormonu Tedavisi Alan Olguların Tedavi Sonuçları ve Tedaviyi Etkileyen Faktörler AMAÇ: Dokuz Eylül Üniversitesi Pediatrik Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı'nda1990- 2002 yılları arasında Büyüme Hormonu (BH) kullanan hastaların retrospektif analizini yaparak, bu hastaların tedaviye yanıtları, tedaviyi etkileyen faktörleri ve tedavinin yan etkilerini araştırmaktır. OLGULAR VE METOD: Düzenli kontrolleri bulunan ve en az bir yıl BH tedavisi almış toplam 77 olgunun dosya kayıtları incelenerek doğum öyküleri, anne-baba boyları, tedavi öncesi ve sonrası oksolojik verileri, puberte evreleri, tedavi süreleri, tedaviye başlama yaşları ile tedaviden sonraki ilk 3 yıllık dönemdeki uzama hızlan kaydedildi. Standart büyüme eğrileri yardımıyla tedavi öncesi ve sonrası boy standart deviasyon skorları (SDS), boya göre ağırlık (W/H) ve kazanılan boy SDS'leri (Aboy SDS) hesaplandı. Ayrıca sol el bilek grafilerinden G&P yöntemiyle kemik yaşlan (KY) belirlenerek, Bayley-Pinneau yöntemiyle tedavi öncesi ve sonrası tahmini erişkin boy SDS'leri (TEB) ve ayrıca anne-baba boylarından hedef boylan (HB) hesaplandı. Olgular tanılarına ve tedavi başlangıcındaki puberte durumlarına göre sınıflandırıldı. BULGULAR: Toplam 77 olgunun 40'ı erkek (%52) ve 37'si kız (%48) olarak bulundu. 59 olgu (%76,6) izole BH eksikliği (IBHE) tanısı alırken.8 olgu (%10,4) kombine BH eksikliği (KBHE) ve 7 olgu (%9,1) Turner sendromu, 1 hasta intrauterin gelişme geriliği (IUGR) (%1.3), 1 hasta KBY) (%1.3) ve 1 hasta XY gonadal disgenezi) (%1.3) tanıları ile BH tedavisi aldıkları görüldü. Tüm hastaların ortalama tedaviye başlama yaşlan 11,2 ± 2,9 ve ortalama tedavi süreleri 3,8 ± 2,6 yıl, HB SDS'leri -0,8 ± 0,94, Aboy SDS'leri 1,02 + 1, ATEB SDS'leri 0,52 ± 0,99 olarak bulundu. Tedavi öncesi ve sonrası boy SDS'leri (sırasıyla; -3,09 ± 0,88 ve - 2,05 ± 1, p < 0,05) TEB SDS'leri (sırasıyla; - 1,6 ± 1,17 ve -1,17 ± 1,16, p < 0,05) arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanırken (p < 0,05), W/H'leri ve TY/KY oranları arasında anlamlı fark bulunmadı (p > 0,05). Tüm olgulann tedavi öncesi uzama hızları 3,27 ±1,6 cm/yıl iken, tedavinin 1., 2. ve 3. yıllarında sırasıyla; 7,8 ± 2,06, 6,2 ±2,1 ve 5,3 ± 2,22 cm/yıl olarak bulundu ve 1. yıl ile 3. yıl uzama hızlan arasında anlamlı fark saptandı (p < 0,05) KBHE'li, Turner sendromlu olgularla XY gonadal disgenezili olgu dışındaki olgular tedavi başlarken pubertede olup olmadıklanna göre sınıflandırdığında, toplam 40 olgunun (%65) prebubertal, 21 olgunun (%35) ise puberteye girdikten sonra BH tedavisi almaya başladığı görüldü. Puberteye girmemiş ve puberteye girmiş olguların ortalama tedaviye başlama yaşları sırasıyla; 10,1 ± 2,7 ve 13,5 ± 1,6; ortalama tedavi süreleri sırasıyla; 3,8 ± 2,6 ve 2,3 ± 0,87 olarak bulundu ve aralarında anlamlı fark vardı (p < 0,05). İki grubun tedavi öncesi TY/KY oranları arasında anlamlı fark bulundu (sırasıyla; 1,4 ± 0,38 ve 1,1 ± 0,12, p < 0,05) İki grubun tedavi sonrası TEB SDS'leri (sırasıyla; - 0,96 ± 0,98 ve -1,49 ± 0,8, p < 0,05) ve ATEB SDS'leri (sırasıyla; 0,24 ± 0,83 ve -0,15 ± 0,90, p < 0,05) arasında ilk iki yıllık uzama hızlan arasında fark yokken, 3. yıl uzama hızları arasında (sırasıyla; 5,6 ± 1,6 cm ve 3,9 ± 2,4 cm, p < 0,05) anlamlı fark saptandı anlamlı fark saptandı. Olgular tanılarına göre IBHE, KBHE ve Turner sendromu olarak sınıflandırdığında, tedavi öncesi boy SDS'leri (sırasıyla; -2,8 ± 0,76, -4,03 ± 1,07 ve -3,4 ± 0,67, p < 0,05), TEB SDS'leri (sırasıyla; -1,4 ± 1,11, -2,2 ± 1,5 ve -2,4 ± 0,97, p < 0,05) ve TY/KY (sırasıyla; 1,3 ± 0,34, 2 ± 0,97 ve 1,2 ± 0,18, p < 0,05) oranlan arasında anlamlı fark saptandı. Tedavi sonrası ise 3 grubun tedavi süreleri (sırasıyla; 3,35±2,3, 7,9 ± 3 ve 3,25 ± 1,6 yıl, p < 0,05) ve Aboy SDS'leri (sırasıyla; 0,92 ± 0,64, 2,04 ± 1ve 1,04 ± 1,4, p < 0,05) olarak saptanırken, en uzun tedavi süresi ve en çok boy SDS kazanımı KBHE'li grupta bulundu. 3 grubun tedavinin 1., 2. ve 3. yılarında uzama hızlan değerlendirildiğinde (sırasıyla; 1. yıl 8,04 ± 1,76, 9,3 ± 1,8 ve 5,8 ±VIII 2,05 cm, p < 0,05, 2. yıl 6,4 ± 2,05, 7,3 ± 1,8 ve 4,6 + 1,5 cm p < 0,05, ve 3. yıl 5,4 ± 1,79 6,3 + 3,3 ve 3,9 ± 1,4 cm, p >0,05) 1. yıl en yüksek uzama hızı KBHE'li grupta saptanırken, 1. ve 2. yıllar en düşük uzama hızı Turnerlı grupta saptandı. BH tedavisi sonrası 17 IBHE'Iİ, 7 KBHE'li ve 2 Turner sendromlu hastanın final boya ulaştıkları gözlendi (sırasıyla; -1,8 ± 0,75, -2 ± 1,4 ve -0,86 ± 0,72). Final boya ulaşan IBHE'li olguların tedavi süreleri (sırasıyla; 3,4 ± 2,4 ve 7,4 ± 2,9 yıl, p < 0,05) ve tedavi sonrası Aboy SDS'leri (sırasıyla; 1,11 ± 0,71ve 2,02 ± 1,14, p < 0,05) KBHE'li olgulardan anlamlı derecede düşük bulunurken, tedavi öncesi boy SDS'leri (sırasıyla; -2,96 ± 0,78 ve -4,02 ± 1,16, p < 0,05), tedavi öncesi TY/KY oranları (sırasıyla; 1,2 ± 0,13 ve 2,02 ± 1,05, p < 0,05) ve tedavi öncesi yıllık uzama hızlan (sırasıyla; 4,6 ±1,1 ve 1,33 ± 0,75 cm, p < 0,05) anlamlı derece de yüksek bulundu (p<0,05). Final boy SDS'leri arasında anlamlı fark bulunamadı. Tedavi süresi ile Aboy SDS'i arasında anlamlı pozitif ilişki ( r= 0,34, p < 0,05), tanı yaşı ile tedavi öncesi TY/KY oranlan ve 3. yıl uzama hızları arasında negatif ilişki (sırasıyla; r= -0,31, p < 0,05; r= -0,37, p < 0,05), tedavi öncesi boy SDS'i ile tedavi öncesi TEB SDS, tedavi sonrası boy SDS, tedavi sonrası TEB SDS, Aboy SDS'i ve 3. yıl uzama hızı arasında pozitif ilişki (sırasıyla; r= 0,65, p < 0,05; r= 0,57, p < 0,05; r= 0,54, p < 0,05; r= 0,35, p < 0,05; r= 0,38, p < 0,05), tedavi öncesi TEB SDS'i ile tedavi sonrası boy SDS'i, tedavi sonrası TEB SDS'i, 3. yıl uzama hızı arasında pozitif, ATEB SDS'i ile negatif anlamlı ilişki (sırasıyla; r= 0,46, p < 0,05; r= 0,64, p < 0,05; r= 0,44, p < 0,05 ; r=- 0,56, p < 0,05), tedavi sonrası boy SDS'i ile 1. yıl, 2. yıl, 3. yıl uzama hızları arasında pozitif ilişki (sırasıyla; r= 0,48, p < 0,05; r= 0,25, p < 0,05; r=- 0,56, p < 0,05; r= 0,47, p < 0,05), Aboy SDS'i ile tedavi öncesi TY/KY oranları ve 1. yıl uzama hızı arasında anlamlı pozitif ilişki (sırasıyla; r= 0,30, p < 0,05 r= 0,42, p < 0,05), tedavi öncesi TY/KY oranları ile 2. ve 3. yıl uzama hızları arasında pozitif ilişki (sırasıyla; r= 0,25, p < 0,05 r= 0,37, p < 0,05), tedavi sonrası TY/KY oranlan ile tedavi sonrası boy SDS'i arasında negatif ilişki, tedavi öncesi TY/KY ile arasında anlamlı pozitif ilişki (sırasıyla; r= -0,26, p < 0,05 r= 0,32, p < 0,05) saptandı. IBHE bulunan olgularda BH uyan testlerinde bulunan maksimum BH piki ve HB SDS ile hiçbir parametre arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Bir olguda tedavinin 3. yılında kompanse hipotiroidi gözlenirken.hiçbir olguda tedavi süresince başağrısı, sıvı retansiyonu, glukoz tolerans bozukluğu gibi yan etkiler saptanmadı. Sonuç: BH tedavisine ilk yılda daha yüksek bir uzama hızıyla cevap oluşurken, daha sonraki yıllarda bu cevap kademeli olarak azalmaktadır. KBHE'li olgular BH tedavisine IBHE'li olgulardan boy SDS kazanımı açısından daha iyi yanıt vermektedir. Turner sendromlu olgular BH tedavisine ilk yıllar diğer olgularla benzer şekilde cevap vermektedir. Tedavi öncesindeki boy SDS'i ve tedaviye başlama yaşı düşük hastalarla, tedavi öncesi puberteye girmemiş ve KY daha geri hastalarda BH tedavisine cevabın daha iyi olduğu göze çarpmaktadır. BH tedavisi IBHE'li, KBHE'li ve Turner sendromlu hastalarda güvenli bir tedavi olarak gözükmektedir.

Abstract:
the Results of The Patients Treated with Recombinant Growth Hormone Between 1990 and 2002 in Dokuz Eylül University, Department of Pediatric Endocrinology and Metabolism and Factors Affecting Response to Growth Hormone Theraphy Aim: Retrospective analysis of the patients treated with recombinant Growth Hormone (rGH) between 1990 and 2002 in Dokuz Eylül University, Department of Pediatric Endocrinology and Metabolism to evaluate results of rGH therapy, and to investigate factors affecting response to rGH and side effects of rGH treatment. Subjects and Methods: Seventy-seven children who treated with rGH at least 1 year throughout 12 years have been studied. Birth histories, heights of mothers and fathers, auxological data before and after treatment, pubertal status and ages at the start of therapy, duration of therapy and height velocities (HV) during the first 3 years of the patients have been recorded. Height SDS, Weight for height (W/H), target height (TAH) SDS have been calculated with standard growth charts and initial height SDS-height SDS after treatment has been recorded for each patient. Bone ages (BA) were determined according to G&P and predicted adult height (PAH) was calculated according to Bayley-Pinneau method. Results: Forty (52%) of total 77 patients were boy and the remaining 37 (48%) patients were girl. 59 (76.6%) children had isolated GH deficiency (IGHD), 8 (10.4%) children had multiple pituitary hormone deficiency (MPHD), 7 (9.1%) girls were diagnosed as Turner syndrome and the remaining 3 (3,9%) children treated with rGH because of intrauterine growth retardation, chronic renal failure and XY gonadal dysgenesis. The mean age at the start of treatment was 11,2 ± 2,9 year, median rGH treatment period was 3,8 ± 2,6 year and mean TAH was -0,8 ± 0,94. At the end of rGH therapy; Aheight SDS and APAH SDS were 1,02 + 1 and 0,52 ± 0,99, respectively. There was a significant difference between before and after treatment's height SDS (-3,09 ± 0,88 and - 2,05 ± 1, p < 0,05) and PAH SDS (- 1,6 ± 1,17 and -1,17 ± 1,16, p < 0,05). HVs before therapy and during 1st, 2nd and 3rd year of therapy were 3,27 ± 1,6, 7,8 ± 2,06, 6,2 ±2,1 and 5,3 ± 2,22 cm, respectively. HV during 1st year was found significantly higher than 3rd year (p < 0.05). After exclusion of patients with MPHD and gonadal dysgenesis, the remaining 61 patients divided into 2 groups based on pubertal status at the start of rGH therapy; 40 (65%) pre pubertal and 21 (35%) pubertal. The mean age of 2 groups at the start of treatment was 10,1 ± 2,7 and 13,5 ± 1,6, p < 0.05, and median rGH treatment period was 3,8 ± 2,6 and 2,3 ± 0,87, p < 0.05, respectively. A significant difference was found between 2 groups for CA/BA before treatment (1,4 + 0,38 and1,1 ± 0,12, p < 0,05). After treatment, PAH SDS (- 0,96 ± 0,98 and - 1,49 ± 0,8, p < 0,05), APAH SDS (0,24 ± 0,83 and -0,15 ± 0,90, p < 0,05) and HV during 3rd year (5,6 ± 1,6 cm and 3,9 ± 2,4 cm, p < 0,05) were significantly higher in pre-pubertal group than pubertal group. Before treatment, the mean height SDS in patients with IGHD, MPHD and Turner Syndrome were (-2,8 ± 0,76, -4,03 ± 1,07 and -3,4 ± 0,67, respectively; p < 0,05) and PAH SDS were (- 1.4 ± 1,11, -2,2 ± 1,5 ve -2,4 ± 0,97, p < 0,05). CA/BA was significantly higher in MPHD group than IGHD and Turner group (1,3 ± 0,34, 2 ± 0,97 and 1,2 ± 0,18, p < 0,05). The median duration of rGH therapy was found significantly higher in MPHD group compared with the others ( 3,35± 2,3, 7,9 ± 3 and 3,25 ±1,6 year, p < 0,05). After treatment; more pronounced high values in Aheight SDS was found in MPHD group (0,92 ± 0,64, 2,04 ± 1 and 1,04 ± 1,4, p < 0,05). HV was significantly higher in MPHD during 1st year (8,04 ± 1,76, 9,3 ± 1,8 and 5,8 ± 2.05 cm, p < 0,05) and significantly low in Turner group during 2nd and 3rd year of therapy ( 2nd yean 6,4 ± 2,05, 7,3 ± 1,8 and 4,6 ± 1,5 cm p < 0,05, and 3rd year: 5,4 ± 1,79 6,3 ± 3,3 and 3,9 ± 1,4 cm, p >0,05). Twenty-six patients (17 with IGHD, 7 with MPHD and 2 with Turner syndrome) reached final height with rGH therapy.Final height SDS were found -1,8 ± 0,75, -2 ± 1,4 and -0,86 ± 0,72 in 3X groups respectively. Before treatment, Height SDS (-2,96 ±0,78 and -4,02 ±1,16, p < 0,05) and HV (4,6 ±1,1 and 1,33 ± 0,75 cm, p < 0,05) were found significantly higher in IBHD group. The median duration of therapy (3,4 ± 2,4 and 7,4 ± 2,9 year, p < 0,05), and Aheight SDS after treatment (1,11 ± 0,71 and 2,02 + 1,14, p < 0,05) were significantly low in patients with IGHD than MPHD group. There was a positive correlation between duration of therapy and Aheight SDS ( r= 0,34, p < 0,05). A negative correlation was found between age at the start of therapy and CA/BA before treatment and HV during 3rd year (r= -0,31, p < 0,05; r= -0,37, p < 0,05). Height SDS before therapy was found to be positively correlated with PAH SDS before treatment, height SDS after treatment, Aheight SDS and HV during 3rd year (r= 0,65, p < 0,05; r= 0,57, p < 0,05; r= 0,54, p < 0,05; r= 0,35, p < 0,05; r= 0,38, p < 0,05). PAH before treatment was found to be positively correlated with height SDS and PAH SDS after treatment, HV during 3rd year and negatively correlated APAH SDS (r= 0,46, p < 0,05; r= 0,64, p < 0,05; r= 0,44, p < 0,05 ; r=- 0,56, p < 0,05). There was a positive correlation between Height SDS after rGH therapy and HVs during 1st, 2nd and 3rd year(r= 0,48, p < 0,05; r= 0,25, p < 0,05; r=- 0,56, p < 0,05; r= 0,47, p < 0,05). CA/BA before treatment was positively correlated with Aheight SDS and HVs during 2nd and 3rd year (r= 0,30, p < 0,05. r= 0,25, p < 0,05 r= 0,37, p < 0,05). Neither pik GH levels which were obtained after GH stimulation testing nor TAH SDS were to be correlated with response to rGH. No side effect such as pseudotumor cerebri, slipped capital epiphysis, fluid retention, hyperglycemia or neoplasm was determined during study period. Conclusion: This study showed that increases in HV after rGH treatment are more pronounced during 1st year of treatment and then reduce gradually. Response to rGH treatment is better in MPHD than IGHD and Turner syndrome. Patients with Turner syndrome show similar growth rates during 1st year of treatment compared with IGHD and MPHD. Height SDS before treatment, duration of rGH therapy, age, pubertal status and CA/BA at the start of treatment seems to be important predictors of response to rGH therapy. Ttreatment with rGH can be considered a safe intervention for children with various growth disorders.