Primer over yetmezliklerinde geri dönüşü etkileyen genetik faktörler
Genetic factors affecting resumption of ovarian functions in primary ovarian uinsfficiency
Yazar: GİZEM KAVAL KARAOĞLU
Danışman: PROF. DR. SEMİH KALELİ
İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa / Cerrahpaşa Tıp Fakültesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology
Dizin: Dizi analizi = Sequence analysis ; Ekzom dizileme = Exome sequencing ; Genetik = Genetics ; Over = Ovary ; Over hastalıkları = Ovarian diseases ; Over rezervi = Ovarian reserve

Özet:
Amaçlar: Primer over yetmezliği(POY), genetik, çevresel, iyatrojenik çeşitli sebeplerle, bazen de nedeni gösterilemeden idiyopatik olarak, kırk yaş altında gelişen klimakterik durum olarak özetlenebilir. Kadınların yaklaşık %1'ini etkileyen bu durum geliştikten sonra, overlerin tekrar fonksiyon kazanabildiğini gösteren çalışmalar mevcuttur. Literatürde POY etiyolojisini ortaya koymak için yapılmış genetik çalışmalara rastlanırken, geri dönüşlerin genetik sebepleriyle ilgili yayın bulunmamaktadır. Çalışmamızda primer over yetmezliğinden geri dönüşleri etkileyen genetik faktörler araştırılarak literatüre katkı sağlanması amaçlanmıştır. 
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya, primer over yetmezliği tanısı koyulmuş ve en az bir yıl sonra geri dönüş bulgusu gösteren hastalar dahil edilmiştir. Geri dönüş bulgusu olarak spontan gebelik, postmenopozal hormon tedavisi(PHT) alınmayan dönemde normal adetin üçüncü günü hormon profili ve PHT alınmayan dönemde spontan menstruasyonların olması kabul edilmiştir. Bu koşulları karşılayan altı hastanın periferik kan örneklerinden tüm ekzon dizileme(WES) analizi yapılmış; saptanan varyasyonlar güncel veritabanlarıyla karşılaştırılmıştır.
Bulgular: Çalışmaya dahil edilen altı hastanın dördü POY ile takip edilirken spontan gebe kalan, ikisi ise PHT alınmayan dönemde normal hormon profilleri olan hastalardı. WES sonucunda bu hastaların birinde hastalık ilişkili ZP1 ve PSMC3IP genlerinde patojenik potansiyeli bilinmeyen, veritabanlarında kayıtlı olmayan iki yeni mutasyon, bir hastada da GNAS-AS1'de yine daha önce kayıtlı olmayan patojenitesi bilinmeyen bir mutasyon saptandı. Diğer dört hastada hastalık ilişkili genlerde mutasyon izlenmedi. Ayrıca bu altı hastanın WES sonuçları ortak varyantlar açısından tarandı ve bu hastalarda polimorfizm dışı ortak varyanta rastlanmadı.
Sonuç: Çalışmaya katılan hastaların hiçbirinde, hastalık ile ilişkili olup patojenik olduğu gösterilen hiçbir mutasyona rastlanmamıştır. WES sonucunda patojenik olarak bildirilen diğer mutasyonların ise günümüz verileriyle POY ile ilişkisi bulunamamıştır. 

Anahtar Kelimeler: primer over yetmezliği, erken over yetersizliği, over fonksiyon geri kazanımı, yeni nesil dizileme, tüm ekzon dizileme

Abstract:
Aim: Primary ovarian insufficiency (POI) can be summarized as a climacteric condition that develops under the age of forty, due to various genetic, environmental, iatrogenic reasons or sometimes idiopathic which means without any demonstrable cause. POI affects approximately 1% of women and there are studies pointing that the ovaries can regain function after this condition. While there are many genetic studies in the literature to reveal the etiology of POI, it's not possible to find a paper about the genetic background of the ovarian function resumption. In this study, we aimed to provide information to the literature by investigating and revealing possible genetic factors which play role in the resumption of ovarian functions after POI.
Material and Method: Patients who were diagnosed with primary ovarian insufficiency and showed signs of ovarian function resumption at least one year period after the diagnosis were included in the study. Spontaneous pregnancies, normal serum hormone profile in the period without postmenopausal hormone treatment(PHT) and spontaneous menstruations in the period without PHT were accepted as criterias of resumption. Whole exome sequencing (WES) was performed from peripheral blood samples of six patients who have one of these signs, and the detected variations were compared with the current databases.
Results: Four of the six patients included had spontaneous pregnancies after the POI diagnosis, besides two of them had normal serum hormone profiles in the period without PHT. As a result of WES, in one patient, two new mutations were detected in the disease-related ZP1 and PSMC3IP genes with unknown pathogenic potential and not registered in the databases, and again a previously unregistered mutation in GNAS-AS1 of unknown pathogenicity was detected in one patient. No mutations in disease-related genes were detected in the other four patients. In addition, the WES results of these six patients were screened for common variants, and no common variants other than polymorphism were found in these patients.
Conclusion: None of the patients included in the study had disease-related mutations that were shown to be pathogenic. Other mutations reported as pathogenic as a result of WES could not be associated with POY with current data.

Keywords: primary ovarian failure, premature ovarian insufficiency, resumption of ovarian functions, next generation sequencing, whole exome sequencing