Sıçanlarda oluşturulan depresyon modelinde nod benzeri reseptör proteini 3 inflamazomu aracılı inflamatuvar yolaklar ve nitriderjik sistem arasındaki ilişkinin araştırılması
Investigating the association between nod like receptor protein 3 inflammasome mediated inflammatory pathways and nitridergic system in A rat model of depression
Yazar: CEREN ÖZKARTAL
Danışman: PROF. DR. FEYZA ARICIOĞLU
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Agmatine = Agmatine ; Depresyon = Depression ; Nitrik oksit = Nitric oxide ; Sıçanlar = Rats ; İnflamazom = Inflammasome

Özet:
Amaç: Bu çalışmada kronik öngörülemeyen hafif stres (KÖHS) modelinde agmatin, indüklenebilir ve nöronal nitrik oksit sentetaz inhibitörleri (iNOSi ve nNOSi) ile yapılan tedavilerin NOD-benzeri reseptör proteini (NLRP) inflamazomu aracılı nöroinflamatuvar yolaklar ve depresyon üzerindeki etkisinin araştırılması amaçlandı.
Gereç ve Yöntem:  Erişkin erkek Sprague-Dawley sıçanlar 6 gruba ayrıldı: Kontrol, KÖHS, KÖHS+İMİ (İmipramin; 10 mg/kg/gün), KÖHS+AGM (Agmatin; 40 mg/kg/gün), KÖHS+iNOSi (Aminoguanidin; 50 mg/kg/gün) ve KÖHS+nNOSi          (3-Br-7-NI; 20 mg/kg/gün). KÖHS modeli 6 hafta süreyle, tedaviler ise modelin son 3 haftası boyunca günde 1 kez intraperitoneal (i.p.) olarak uygulandı. Depresyon-benzeri davranışlar; sükroz tercih ve zorunlu yüzme testleriyle değerlendirildi. NLRP inflamazom bileşenleri, proinflamatuvar sitokinler ve NOS düzeyleri prefrontal korteks ve hipokampüste araştırıldı. Gen ve protein analizleri; real-time PCR ve western blot, astroglial aktivasyon ise immünohistokimyasal yöntemle incelendi. 
Bulgular: KÖHS modelinde depresyon-benzeri davranışlara NLRP inflamazom bileşenleri, proinflamatuvar sitokinler, iNOS, eNOS düzeyleri ve astroglial aktivasyonda artışın eşlik ettiği, bu artışın uygulanan tedavilerle bölge ve değerlendirilen parametre bazında farklı düzeylerde baskılandığı görüldü. NLRP3 düzeylerinin agmatin tedavisiyle, NLRP1 düzeylerinin ise NOS inhibitörleri ile daha güçlü şekilde baskılandığı saptandı.
Sonuçlar: Kronik stres maruziyeti ile gelişen depresyona NLRP3 yanında NLRP1 inflamazom aktivasyonunun da eşlik edebileceği, inflamazom yolağının baskılanması aracılığıyla antidepresan etki oluşabileceği ve nitriderjik sistem modülasyonunun terapötik bir değerinin olabileceği gösterildi.

Anahtar Sözcükler:  Depresyon, inflamazom, NLRP, agmatin, NOS inhibitörleri

Abstract:
Objective: The aim of the present study was to investigate the effects of agmatine, inducible and neuronal nitric oxide synthase inhibitors (iNOSi and nNOSi) on NOD-like receptor protein (NLRP) inflammasome-mediated neuroinflammatory pathways and depression in chronic unpredictable mild stress (CUMS) rat model of depression. 
Materials and Methods: Adult male Sprague-Dawley rats were divided into 6 groups: Control, CUMS, CUMS+IMI (Imipramine; 10 mg/kg/day), CUMS+AGM (Agmatine; 40 mg/kg/day), CUMS+iNOSi (Aminoguanidine; 50 mg/kg/day) and CUMS+nNOSi (3-Br-7-NI; 20 mg/kg/day). CUMS model was applied for 6 weeks and the treatments were daily administered via intraperitoneal (i.p.) route for the last 3 weeks. Depression-like behaviors were assessed by sucrose preference and forced swim tests. NLRP inflammasome components, proinflammatory cytokines and NOS levels were investigated in prefrontal cortex and hippocampus. The gene and protein analysis were conducted by real-time PCR and western blot while astroglial activation was assessed immunohistochemically.
Results: CUMS-induced depression-like behaviors accompanied with increased NLRP inflammasome components, proinflammatory cytokines, iNOS, eNOS levels and astroglial activation were suppressed by the treatments in different levels based on the region and parameter. NLRP3 and NLRP1 levels were suppressed more efficiently by agmatine and NOS inhibitors treatments, respectively.
Conclusions: It was demonstrated that the activation of NLRP1 and NLRP3 inflammasomes together may be involved in CUMS-induced depression, the inhibition of inflammasome pathway may be associated with antidepressant effects and the modulation of nitridergic system might have therapeutic significance.

Key words:  Depression, inflammasome, NLRP, agmatine, NOS inhibitors