MEFV geninde "mutasyon saptanamayan veya tek mutasyon saptanan" ailesel Akdeniz ateşi olgularında, farklı gen varyantlarının araştırılması
Investigation of familial mediterranean fever cases without MEFV mutation or with single MEFV mutation for different gene variants
Yazar: MEHMET KOCABEY
Danışman: PROF. DR. ÖZLEM GİRAY BOZKAYA
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Ailesel akdeniz ateşi = Familial mediterranean fever ; Dizi analizi = Sequence analysis ; Ekzom dizileme = Exome sequencing ; Genetik varyasyon = Genetic variation ; Mutasyon = Mutation ; Varyasyon = Variation

Özet:
Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF); kendini sınırlayan ateş atakları ve beraberinde seröz zarların inflamasyonu ile seyreden bir otoinflamatuar hastalıktır. Ülkemizde en sık görülen genetik hastalıklardan biridir ve otozomal resesif kalıtımlı olduğu kabul edilmektedir. MEFV geni biallelik mutasyonları ile ilişkilendirilmesine karşın olguların yaklaşık %25-30'unda sadece tek mutasyon saptanmaktadır veya hiç mutasyon saptanmamaktadır.
Bu çalışmada 2019 yılı içerisinde Tel-Hashomer kriterleri doğrultusunda kesin tanı konulan, kolşisin tedavisine olumlu yanıt vermiş fakat genetik incelemede biallelik MEFV mutasyonu saptanmayan 5 indeks olgu ve birinci derece akrabaları olmak üzere toplam 17 bireyde tüm ekzom dizileme çalışılmıştır. MEFV harici genlerde kliniğe sebep olan yeni varyantların ortaya çıkarılması amaçlanmıştır.
Tüm ekzom dizileme sonucu olgularda kişi başına saptanan ortalama 33.474 varyant minör allel frekansları ve protein üzerindeki etkileri temel alınarak filtrelenmiş ve güncel kılavuzlara göre analiz edilmiştir. Beş indeks olgunun tamamında ortak olarak bulunan bir genetik değişim saptanmamıştır. Varyantların ilişkili bulundukları hücresel yolaklar belirlenerek karşılaştırılmış fakat ortak olarak etkilenmiş bir yolak tespit edilmemiştir. Olgular bireysel olarak incelendiğinde immunite ilişkili yolaklarda bir olguda BIRC2 geninde, bir başka olguda ise BCL10 geninde de novo varyantlar saptanmıştır. Bu varyantların fizyopatolojik ilişkisinin kesinleştirilebilmesi için ek çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
Bu çalışma; monoallelik MEFV mutasyonlu FMF olgularında yapılan literatürdeki en geniş çaplı etyolojik araştırma özelliği taşımaktadır. Olguların tamamında genotip-fenotip korelasyonu kurulmasını sağlayacak tek bir nadir varyant bulunmadığı gösterilmiştir. Söz konusu olgularda geniş serilerde poligenik/multifaktöryel etkenlerin araştırılması gerekliliği ortaya konmuştur. FMF genetiği hakkındaki bilgilerin artmasıyla gelecekte doğru tanı, tedavi ve izlem algoritmaları geliştirilebilecektir.

Abstract:
Familial Mediterranean Fever (FMF); is an autoinflammatory disease characterized by periodic fever and concurrent episodes of serous membrane inflammation. FMF is one of the most common genetic diseases in Turkey and is considered to be inherited in an autosomal recessive manner. Although biallelic mutations in MEFV gene is associated with disease, in approximately 25-30% of cases only a single mutation is detected.
In this study, we performed whole exome sequencing (WES) in 17 individuals, including 5 index cases and their first-degree relatives, who were diagnosed in accordance with the Tel-Hashomer criteria in 2019, responded positively to colchicine treatment, but had no biallelic MEFV mutation in genetic evaluation. We aimed to find novel gene variants that can contribute to FMF.
An average of 33.474 variants per person were revealed as a result of WES. We filtered rare non-synonymous exonic variants and analyzed clinically according to current guidelines. No shared gene or variant was detected in index cases. The cellular pathways which filtered variants are associated with were identified and compared, but no common affected pathway was identified. When the cases were examined individually, de novo variants were found in one case in the BIRC2 gene and in another case in the BCL10 gene. Additional studies are needed to confirm the physiopathological relationship of these genes with FMF.
This study is the most extensive etiological research in FMF cases with monoallelic MEFV mutation performed in the literature. We have shown that genotype-phenotype correlation in these cases may not be established by a single rare genetic variant. The necessity of additional investigations in larger series for polygenic/multifactorial factors has been revealed. By increasing knowledge about FMF genetics, accurate diagnosis, treatment and follow-up algorithms can be developed in the future.