Graves tanılı hastalarda oftalmopati ve klinik aktivitede IgG4 düzeyi
IgG4 level in ophthalmopathy and clinical activity in patients diagnosed with graves
Yazar: DOĞAN MENGEŞ
Danışman: DR. AHU YILMAZ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Göz Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Göz Hastalıkları = Eye Diseases

Özet:
Amaç:  Bu tez çalışmasının amacı Graves oftalmopati gelişen hastalarda serum IgG4 düzeyini tespit etmek, IgG4 düzeylerinin şiddet ve aktivite ile ilişkisini değerlendirmek, serum IgG4 kesme değerine göre (135 mg/dL) oküler klinik ve laboratuvar özellliklerini karşılaştırmaktır. 
Gereç ve Yöntem: Çalışma için etik kurul izni Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi S.B.Ü. Klinik Araştırma Etik Kurulu Başkanlığı'ndan Alındı.  Aralık 2023 - Ocak 2024 tarihleri arasında Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Göz hastalıkları Kliniği Oküloplasti Polikliniği'ne Graves hastalığı tanısıyla başvuran ve Graves oftalmopati tanısı alan 23 hasta ile oftalmopati gelişmeyen 23 hasta çalışmaya dahil edildi. Tüm hastaların demografik özellikleri ve ayrıntılı oftalmolojik bulguları kaydedildi. Tüm hastaların serum IgG4 ve IgG Total düzeylerine bakıldı. Oftalmopati gelişen hastalar serum IgG4 sınır değeri (135 mg/dL), klinik aktivite skoru ve EUGOGO kriterlerine göre alt gruplara ayrıldı. Graves oftalmopati gelişen hastalara kontrastlı orbital MR görüntüleme çekildi. 
Bulgular: Çalışmamıza katılan Graves oftalmopati gelişen grubun 12'si (%52,2) kadın 11'i (%47,8) erkekti. Ortalama yaş 44,22±11,99 olup yaş aralığı ise 18-60 idi. Graves oftalmopati gelişmeyen grubun 20'si (%86,96) kadın 3'ü (%13,04) erkekti. Ortalama yaş 41,87±13,96 olup yaş aralığı ise 18-67 idi. GO gelişen ve gelişmeyen gruplar epidemiyolojik, laboratuvar ve klinik özellikler açısından karşılaştırıldı. GO gelişen grupta TRAb, serum IgG4 düzeyleri ve IgG4/IgG Total oranı gelişmeyen gruba göre anlamlı yüksekti (p=0,05 p=0,041 p=0,027). IgG total düzeyleri benzerdi (p=0,637). İki taraflı Hertel değeri ve sol GİB düzeyi GO gelişen grupta gelişmeyen gruba göre anlamlı yüksekti (p<0,001 p=0,040). GO gelişmeyen Graves hastalarında 2 (%8,7), GO gelişen hastalarda ise 5 (%21,7) hasta serum IgG4 ≥135 mg/dL düzeyini karşılıyordu. Oftalmopati grubunda hafif-orta-şiddetli, aktif ve inaktif hastalar epidemiyolojik, laboratuvar ve klinik özellikler açısından karşılaştırıldı. Orta-ciddi hastalarda erkek yüzdesi (%66,7) ve ortalama yaş (47,80±10,03 ) hafif hastalara göre anlamlı yüksekti (p=0,013 p=0,048). Orta-ciddi hastalarda serum IgG4 düzeyi ve IgG4/IgG Total oranı hafif hastalara göre anlamlı yüksekti ve  IgG Total düzeyleri benzerdi (p=0,042 p= 0,041 p= 0,771). Aktif hastalarda serum IgG4 düzeyi inaktif hastalara göre anlamlı yüksek ve IgG4/IgG Total oranı ve IgG Total düzeyi benzerdi (p=0,049 p=0,065 p=0,878).
Korelasyon analizinde Graves oftalmopati hastalarında serum IgG4 düzeyi hem aktivite (r=,420 p=0,046) hem de şiddet düzeyi (r=,434 p=0,039) ile pozitif koreledir. Ortalama klinik aktivite skoru ile korele değildi. GO gelişen hastalarda 5 (%21,7) hasta serum IgG4 ≥135 mg/dL düzeyini karşılıyordu. Hastalar yüksek (≥135 mg/dL) ve normal (<135 mg/dL)  serum IgG4 düzeylerine göre epidemiyolojik, laboratuvar ve klinik özellikler açısından karşılaştırıldı. Cinsiyet, yaş, sigara kullanımı, laboratuvar parametreleri ve oftalmolojik özellikler açısından fark saptanmadı. 
Sonuçlar: Graves hastalarında GO gelişenlerin gelişmeyenlere, aktif GO'lu hastaların aktif olmayanlara, orta-ciddi GO'lu hastaların hafif GO'lu hastalara göre daha yüksek IgG4 serum konsantrasyonlarına sahip olduğu gösterilmiştir. Bu bulgular IgG4 seviyelerinin Graves hastalarında GO'nun gelişimi ve derecesi ile ilişkili olabileceğini göstermektedir. Yüksek ve normal serum IgG4 düzeyi olan GO hastaları arasında klinik özellikler açısından anlamlı fark bulamadık. Bu nedenle yüksek serum IgG4 düzeyi olan GO'lu hastaların ayrı bir klinik antiteyi mi temsil ettiği ile ilgili daha fazla veri gerekmektedir. Serum IgG4'ün Graves hastalığında ilerde GO gelişebilecek hastaları tahmin etme, aktivite ve şiddet değerlendirmesinde belirteç olma ve tedaviye yanıtta ki rolü hakkında daha geniş katılımcı ve histopatolojik değerlendirmenin yapıldığı prospektif çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. 
Anahtar Kelimeler: Graves oftalmopati, IgG4, IgG4 ile ilişkili hastalık

Abstract:
Purpose: The  aim of this thesis was to determine serum IgG4 levels in patients with Graves' ophthalmopathy, to evaluate the relationship between IgG4 levels and severity and activity, and to compare ocular clinical and laboratory features according to serum IgG4 cut-off value (135 mg/dL). 
Materials and Methods: Ethics committee approval for the study was obtained from Haseki Training and Research Hospital, University of Health Sciences, Clinical Research Ethics Committee. Among the patients who applied to Haseki Training and Research Hospital Ophthalmology Clinic Oculoplasty Polyclinic with the diagnosis of Graves' disease between December 2023 and January 2024, 23 patients diagnosed with Graves' ophthalmopathy and 23 patients who did not develop ophthalmopathy were included in the study. Demographic characteristics and detailed ophthalmologic findings of all patients were recorded. Serum IgG4 and IgG Total levels of all patients were evaluated. Patients with ophthalmopathy were divided into subgroups according to serum IgG4 cut-off value (135 mg/dL), clinical activity score and EUGOGO criteria. Patients with Graves' ophthalmopathy underwent contrast-enhanced orbital MRI. 
Results: Of the group with Graves' ophthalmopathy, 12 (52.2%) were  female and 11 (47.8%) were male. The mean  age was 44.22±11.99 years  and the age range was 18-60. Of the group that did not develop Graves' ophthalmopathy, 20  (86.96%) were female and 3 (13.04%) were male. The mean  age was 41.87±13.96  years and the age range was 18-67 years. The groups that developed and did not develop GO were compared in terms of epidemiological, laboratory parameters and clinical features. TRAb, serum IgG4 levels and IgG4/IgG Total ratio were significantly higher in the group developing GO than in the group without GO (p=0.05, p=0.041, p=0.027). IgG total levels were similar (p=0.637). Bilateral Hertel value and left IOP level were significantly higher in the group with GO than in the group without GO (p<0.001, p=0.040).  Serum IgG4 levels were recorded in 2  (8.7%) patients without GO and 5 (21.7%) patients with GO levels ≥135 mg/dL. In the ophthalmopathy group, mild to moderate-severe and active and inactive patients were compared in terms of epidemiological, laboratory and clinical features. The percentage of males (66.7%) and mean age (47.80±10.03)  were significantly higher in moderate-severe patients than in mild patients (p=0.013, p=0.048). Serum IgG4 level and IgG4/IgG Total ratio were significantly higher in moderate-severe patients than in mild patients, and IgG Total levels were similar (p=0.042, p= 0.041, p= 0.771). Serum IgG4 levels were significantly higher in active patients than in inactive patients, and IgG4/IgG Total ratio and IgG Total levels were similar (p=0.049, p=0.065, p=0.878).
In the correlation analysis, serum IgG4 level in patients with Graves' ophthalmopathy was positively correlated with both activity (r=.420, p=0.046) and severity level (r=.434, p=0.039). It was not correlated with mean clinical activity score.  Serum IgG4 ≥135 mg/dL levels were recorded in 5 (21.7%) patients in the ophthalmopathy group. Patients  were compared according to elevated (≥135 mg/dL) and  normal (<135 mg/dL)  serum IgG4 levels in terms of epidemiological, laboratory and clinical features. There was no difference in terms of gender, age, smoking, laboratory parameters and ophthalmologic features. 
Conclusion: It was shown that the group that developed ophthalmopathy in Graves' patients had higher IgG4 serum concentrations than the group that did not. It was shown that active and severe patients had higher IgG4 serum levels in the group that developed ophthalmopathy. These findings suggest that IgG4 levels may be associated with the development and grade of GO in Graves' patients. We did not find any significant difference in clinical features between GO patients with high and normal serum IgG4 levels. Therefore, more data are needed to determine whether patients with GO with high serum IgG4 levels represent a separate clinical entity. Prospective studies with a larger participant and histopathological evaluation are needed to determine the role of serum IgG4 in predicting future GO in Graves' disease, being a marker in the assessment of activity and severity, and responding to treatment. 
Keywords:  Graves' ophthalmopathy, IgG4, IgG4-related disease