Trastuzumab ve antrasiklin içeren rejimler ile adjuvan kemoterapi almış meme kanserli hastalarda tedavinin arteriyel sertlik üzerine olan etkisinin değerlendirilmesi
Arterial stiffness analyzing in breast cancer patients after receiving antracycline based chemotherapy regimens with trastuzumab
Yazar: ÖZLEM YERSAL
Danışman: PROF. DR. SABRİ BARUTCA
Adnan Menderes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Onkoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2014
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Antikorlar-monoklonal = Antibodies-monoclonal ; Antrasiklin = Antracycline ; Ateroskleroz = Atherosclerosis ; Kalp hızı = Heart rate ; Kemoterapi-adjüvant = Chemotherapy-adjuvant ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Toksisite = Toxicity

Özet:
Amaç ve Hipotez: Kardiyotoksik ajanlarla kür sağlanan erken evre meme kanseri hastalarında kardiyovasküler hastalıklar erken morbidite ve mortalitenin en sık nedenidir. Günümüzde kardiyotoksisite riskini azaltmak için antrasiklin kümülatif dozu 450 mg/m2 ile sınırlandırılmaktadır. Özellikle HER2(+) olgularda antrasiklinlerle birlikte, yine bir kardiyotoksik ajan olan trastuzumab yaygın olarak kullanılmakta olup, bu durumun potansiyel kardiyovasküler sonuçları iyi bilinmemektedir ve bu alanda kardiyovasküler etkilenimi gösterebilecek ucuz, invaziv olmayan ve kolay uygulanabilir belirteçlere ihtiyaç vardır. Arteriyel sertlik, yaşamın ileriki dönemlerinde gelişecek kardiyovasküler hastalıklar için bağımsız bir risk faktörüdür ve subklinik kardiyak hasarın bir göstergesi olarak kullanılabilir. Bu çalışmada meme kanseri nedeniyle kardiyotoksik olduğu bilinen trastuzumab ve antrasiklin içeren adjuvan kemoterapi rejimleri almış, kanser nüksü ve kalp yetmezliği gelişmeksizin izlemde olan hastalarda arterial sertlik düzeyi ölçülerek, uzun dönem kardiyovasküler komplikasyonlar yönünden risk durumlarının değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
Yöntem: Erken evre HER2(+) meme kanserine yönelik adjuvan trastuzumab ve antrasiklin tabanlı kemoterapi sonrası en az altı aydır izlemde olan 45 hasta ile yaş uyumlu ve benzer kardiyovasküler risk faktörlerine sahip 30 kontrol (toplam 75 kişi) dahil edildi. Laboratuvar incelemelerinde rutin olarak değerlendirilmiş olan açlık kan glukozu, lipid profilleri, tam kan sayımı dosya bilgilerinden kaydedildi. Nabız dalga analizi cihazı (Mobil-O-Graph) ile elde edilen ölçümler 15 dk istirahat sonrasında osilometrik olarak tek operatör tarafından yapıldı. Veriler, Statistical Package for Social Sciences for Windows version 17 paket programı ile analiz edildi.
Bulgular: Arteriyel sertliğin temel göstergesi olan nabız dalga hızı ortalaması hasta grubunda 7,27±1,24, kontrol grubunda ise 5,78±1,43 olup, hasta grubunda anlamlı düzeyde yüksekti. Meme kanseri ile ilişkili olarak operasyon tipi ve radyasyon tedavisinin nabız dalga hızı üzerine etkili olmadığı saptandı. Antrasiklin ve trastuzumab içeren kemoterapi rejimlerindeki farklılıklara göre hastaların nabız dalga hızları arasında fark saptanmadı. Hormonoterapi uygulanması ve kullanılan ilaç türü (tamoksifen veya aromotaz inhibitörü) nabız dalga hızını etkileyen faktörler olarak belirlendi. Nabız dalga hızı aromataz inhibitörü alan grupta, hem hormonoterapi almayan gruba, hem de tamoksifen alan gruba göre anlamlı derecede yüksek bulundu. Hasta grubunda nabız dalga hızı ile ilişkili faktörler; ileri yaş (p<0,01; r = 0,871), yüksek çevresel sistolik kan basıncı varlığı (p<0,008; r = 0,396) ve postmenapozal durum olarak belirlendi. Premenopozal hastalarda nabız dalga basıncı 6,41±0,19; perimenopozal hastalarda 6,00±0,50 ve postmenopozal hastalarda 8,18±0,19 olarak bulundu (p<0,04). Postmenopozal hastaların nabız dalga hızı (8,18±0,19) benzer kardiyovasküler risk profiline sahip postmenopozal kontroller (6,48±0,42) ile karşılaştırıldığında da anlamlı derecede yüksek bulundu (p=0,001)
Sonuç: Meme kanseri nedeniyle antrasiklin ve trastuzumab tedavisi almış hastalarda nabız dalga hızı artmıştır. Hastaların izleminde arteriyel sertlik ölçümleri riskli bireyleri erken dönemde belirleyerek gerekli önlemler ve/veya tedaviler için olanak sağlayabilir. Bu hastalarda kardiyovasküler morbidite ve mortalite riskinin azaltılması yönünde benzer çalışmalar yapılması faydalı olabilir.

Abstract:
Aim: Cardiovascular diseases are the primary cause of premature morbidity and mortality in early breast cancer patients cured by cardiotoxic agents. Currently, cumulative antracyclin dosage is restricted to 450 mg/m2 to avoid cardiotoxicity. Especially in HER2(+) patients, trastuzumab, another cardiotoxic agent, is widely used with anthracyclines, however; the potential cardiovascular effects are not yet well defined and, inexpensive, non-invasive and practical tools are needed in this era. Arterial stiffness is an independent risk factor for future cardiovascular diseases and might be used as a predictive marker of subclinical cardiac damage. The aim of this study was to analyze the arterial stiffness in breast cancer patients in the follow-up period without heart failure and cancer recurrence after receiving antracycline based chemotherapy regimens with trastuzumab, to evaluate their risk status for late cardiovascular complications. 
Methods: We enrolled 45 HER2(+) patients in follow-up at least for six months after completion of adjuvant antracycline based chemotherapy with trastuzumab for breast cancer and 30 age, sex and cardiovascular risk matched controls (totally 75 women). In laboratuary analyzes routine fasting blood glucose, lipid profiles and hemograms were obtained from the patients records. The measurements obtained by pulse wave analyzes machine (Mobil-O-Graph®) were obtained by the same operator after 15 minutes rest period. The data were analyzed by Statistical Package for Social Sciences for Windows version 17 packet programme.
Results: Mean pulse wave velocity as an indicator of arterial stiffness, was higher in patients compared to controls (7,27±1,24 vs. 5,78±1,43 respectively, p<0,05). There was no correlation in-between the type of the operation for breast cancer and the existence of radiotherapy with arterial stiffness. The patients' pulse wave velocity was not affected related to their different anthracycline based chemotherapy regimens with trastuzumab. Existence of hormonal treatment and the type of medication (tamoxifen or aromatase inhibitor) had influence on pulse wave velocity. In patients receiving aromatase inhibitors, the pulse wave velocity was significantly higher compared to patients under tamoxifen or no treatment. Advanced age (p<0,01; r = 0,871), sytolic hypertension (p<0,008;  r = 0,396) and postmenopausal status were the factors correlated with pulse wave velocity for the patients. Pulse wave velocity was 5,93±0,19 in premenopausal, 5,50±0,43 in perimenopausal and 7,54±0,24 in postmenopausal patients (p<0,04). The pulse wave velocity was significantly higher in postmenapausal patients as compared to postmenopausal controls (8,18±0,19 vs. 6,48±0,42 respectively, p=0,001).
Conclusions: Pulse wave velocity is increased in patients who had received anthracycline based chemotherapy with trastuzumab for breast cancer. In the follow-up of patients, arterial stiffness measurements might predict the ones with higher risk for cardiovascular events earlier and enable the necessary preventive approaches and/or treatments. Further studies may be appropriate for the reduction of cardiovascular morbidity and mortality in early breast cancer patients.