Narkotik antagonist bir etkin maddenin uzatılmış salım yapan enjekte edilebilir in situ implant formülasyonlarının tasarımı ve in vitro karakterizasyonu
Design and in vitro characterization of prolonged release injectable in situ implant formulations of A narcotic antagonist active pharmaceutical ingredient
Yazar: SEVGİ TEKTAŞ
Danışman: PROF. DR. NİLÜFER YÜKSEL
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Alkolizm = Alcoholism ; Antagonistler = Antagonists ; Bağımlılık = Dependency ; Benzil alkol = Benzyl alcohol ; Biyobozunur polimerler = Biodegradable polymers ; Naltrekson = Naltrexone ; Narkotikler = Narcotics ; Opioidler = Opioids ; Polilaktik asit = Polylactic acid

Özet:
Opioid ve alkol bağımlılığı ciddi bir sağlık sorunudur. Dünya çapında yaklaşık 275 milyon kişi, yani 15-64 yaş arası küresel nüfusun yaklaşık % 5,6'sı en az bir kere uyuşturucu madde kullanmıştır. Opioidler ise uyuşturucu kullanım bozukluklarının dahil olduğu ölümlerin % 76'sını oluşturarak en fazla zarar veren gruptur. Alkol kullanım bozukluklarının bir yıllık yaygınlığının Amerika bölgesinde % 5,2; Avrupa ülkelerinde % 5,5 ve Doğu Avrupa bölgelerinde % 10'un üzerinde olduğu tahmin edilmektedir ve kasıtlı yaralanmaların % 20-30'una; küresel ölümlerin ise % 3,6'sına neden olmaktadır.
Naltrekson, μ, κ ve δ opioid reseptör bölgelerinde etkili olan psikoaktif maddelerin ve alkolün etkilerini bu reseptörlere yarışmalı olarak bağlanarak bloke etmektedir. Yoğun ilk geçiş etkisi nedeniyle biyoyararlanımı düşüktür ve oral yolla kullanımında plazma konsantrasyonunda dalgalanmalar meydana gelmektedir. Ayrıca oral yolla kullanılan tabletleri tedaviyi erken bırakma oranlarının yüksek olması ile ilişkilendirilmiştir.
Bu nedenlerle karaciğerden geçişin elimine edildiği, sabit bir plazma konsantrasyonunun sağlanabildiği ve hastalara ilaç alma sorumluluğunun yüklenmediği, invaziv olmayan bir dozaj formu olan in situ oluşan jellerin hazırlanması hedeflenmiştir. Bu amaçla çözücü göçü ile çökme ve sıcaklık değişimi ile jelleşme olmak üzere iki farklı oluşum mekanizmasına sahip ve  biyolojik olarak paraçalanabilir  polimerler ve   biyolojik olarak geçimli çözücüler  kullanılarak in situ jel oluşturan formülasyonlar geliştirilmiş ve optimize edilmiştir. Formülasyonlar in vitro testlerle karakterize edilmiş; etkin madde salım  mekanizması ve salım hızı uygun bulunan formülasyonda daha ileri tetkikler yapılmıştır. Sonuçta subkütan enjeksiyon hacmi sınırları dahilinde, 28 gün süresince etkin madde salımının sağlandığı, uygun viskozite ve enjekte edilebilirlik değerlerine sahip çözelti formunda bir in situ oluşan bir implant sistem geliştirilmiştir.

Abstract:
Opioid and alcohol addiction is a serious health problem. Approximately 275 million people worldwide, approximately 5.6%  of the global population aged 15-64, have used drugs at least once. Opioids remained as the most harming group, accounting for 76 percent of deaths involving drug use disorders. The one-year prevalence of alcohol use disorders is estimated  at 5.2% in the America regions; 5.5 % in European countries and over 10 % in Eastern European regions and causes 20-30% of intentional injuries and 3.6% of global deaths.
Naltrexone blocks the effects of psychoactive substances and alcohol acting on μ, κ and δ opioid receptor sites by binding competitively to these receptors. Because of the extensive first pass metabolism, the bioavailability of this group of active pharmaceutical substances is low and fluctuations in plasma concentrations occur when used orally. In addition, oral tablets have been associated with high rates of early withdrawal from treatment.
For these reasons, it was aimed to prepare in situ forming gels, which is a non-invasive dosage form, in which the liver is bypassed, a constant plasma concentration can be achieved, and patients are not burdened with taking medication. For this purpose, in situ gel forming formulations with two different formation mechanisms namely solvent removal precipitation, and thermally induced gelation were developed by using biodegradable polymers and biocompatible solvents, and the compositions of the formulations were optimized. The formulations were characterized by in vitro tests and the formulation that was found to be the most suitable regarding the active substance release mechanism and the release rate, was evaluated with further tests. As a result, a formulation in the form of a solution with appropriate viscosity and injectability values, in which the active substance is released for 28 days, within the limits of s.c. injection volume has been developed.