İn-vivo sıçan akut doksorubisin kardiyotoksisite modelinde buğday ruşeym yağı etkisinin araştırılması
Investigation of the effect of wheat gum oil on the in-vivo rat acute doxorubicin cardiotoxicity model
Yazar: GAMZE GÖKALP
Danışman: PROF. DR. NİL HOCAOĞLU AKSAY
Dokuz Eylül Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı / Toksikoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Farmasötik Toksikoloji = Pharmaceutical Toxicology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Doksorubisin (Doks); meme, endometriyum, over ve akciğer kanserlerinin tedavisinde 
kullanılan etkili bir kemoterapötik ajandır. Doz ve süre bağımlı olarak hastalarda önemli bir 
yan etki olarak gelişen kardiyotoksisite, tedavinin kesilmesine yol açabilmekte ve hayatı tehdit 
edebilmektedir. Bu çalışmada, Doks'a bağlı gelişen akut kardiyotoksisite tedavisinde buğday 
rüşeym yağının etkisinin araştırılması amaçlanmıştır.
Bu çalışma randomize, kontrollü deneysel araştırmadır. Toplam 28 adet Wistar Albino 
sıçan kullanılan çalışma, Dokuz Eylül Üniversitesi (DEÜ) Deney Hayvanları Laboratuvarı, 
DEÜ Tıbbi Farmakoloji Laboratuvarı ve DEÜ Histoloji ve Embriyoloji Laboratuvarı'nda 
gerçekleştirildi. Sıçanlar, randomize edilerek 4 gruba ayrılmıştır. Kontrol (Grup 1) grubuna 
Doks ile aynı miktarda serum fizyolojik (SF) gün aşırı i,p. olarak uygulandı, ardından 3 mL/kg 
SF gavaj yolu ile verildi. Grup 2, Grup 3 ve Grup 4'teki hayvanlara Doks'a bağlı 
kardiyotoksisite oluşturmak için 2.5 mg/kg dozunda, 6 kez, gün aşırı enjeksiyon yapıldı. Bu 
periyodda tedavi amacıyla, her gün gavaj yolu ile Grup 2'ye 3 mL/kg SF, Grup 3'e 1.5 mg/kg 
buğday ruşeym yağı, Grup 4'e 3 mg/kg buğday ruşeym yağı uygulandı. Tüm sıçanlar 12. gün 
değerlendirmeye alındı. Üretan (500 mg/kg) + alfa kloraloz (50 mg/kg) ile anestezi uygulanan 
hayvanlardan karotid arter kanülasyonu aracılığı ile arteriyel kan basıncı (sistolik, diyastolik ve 
ortalama) ölçümleri yapıldı. Ayrıca D2 derivasyonda ölçülen elektrokardiogram (EKG) 
parametreleri (PR, QRS, QT, QTc, kalp atım hızı) değerlendirildi. Deney protokolünün 
sonunda çıkarılan kalp dokusu kuru ağırlığı ölçüldü ve histomorfolojik olarak incelendi. 
İstatistiksel analizde kardiyovasküler parametrelerin değerlendirilmesinde varyans analizi 
(ANOVA) ve Tukey-Kramer kullanıldı, p<0.05 anlamlı kabul edildi.
Doks uygulanan gruplarda (Grup 2, 3 ve 4'te) ikişer hayvan kaybedildi. Doks 
uygulaması, Kontrol grubuna kıyasla Grup 2'de sistolik (SAB), diyastolik (DAB) ve ortalama 
(OAB) arter basınçlarında istatistiksel olarak anlamlı azalma oluştururken (p<0.05), Grup 3 ve 
4'te anlamlı değildi. Benzer şekilde Grup 2'de PR mesafesi, QRS süresi, QT intervali, QTc 
intervali ve kalp atım hızında (KAH) anlamlı uzama meydana gelirken, Grup 3'te bu anlamlılık 
sadece QTc intervalinde ve Grup 4'te QTc mesafesi ve KAH'nda mevcut idi (p<0.05). Tüm 
grupların yaşam sürelerinde anlamlı fark bulunamadı (p<0.05). Doks uygulanan grupların 
tümünde, kontrol grubuna kıyasla histomorfolojik olarak kardiyotoksisite bulguları tespit 
edildi. 
x
Doks'a bağlı akut kardiyomiyopati modeli oluşturduğumuz sıçanlarda kardiyovasküler 
parametrelerde bozulma ile birlikte kalp dokusunda histomorfolojik olarak hasar geliştiği ve 
buğday ruşeym yağının tedavi edici etkisinin olduğu gösterilmiştir.

Abstract:
Doxorubicin (Dox) is an effective chemotherapeutic agent used in the treatment of 
breast, endometrial, ovarian, and lung cancers. A significant dose- and time-dependent side 
effect, cardiotoxicity, can occur in patients, potentially leading to the discontinuation of 
treatment and even life-threatening conditions. This study aims to investigate the effect of wheat 
germ oil in the treatment of acute cardiotoxicity induced by Dox.
This study is a randomized, controlled experimental investigation. A total of 28 Wistar 
Albino rats were used in the study, which was conducted at the Experimental Animal 
Laboratory, Medical Pharmacology Laboratory, and Histology and Embryology Laboratory of 
Dokuz Eylül University (DEU). The rats were randomly divided into four groups. The Control 
Group (Group 1) received the same amount of normal saline (SF) as Dox, administered every 
other day via intraperitoneal (i.p.) injection, followed by 3 mL/kg of SF via gavage. In Groups 
2, 3, and 4, 2.5 mg/kg of Dox was administered every other day for six injections to induce 
cardiotoxicity. During this period, the treatment was applied daily via gavage: 3 mL/kg of PS 
for Group 2, 1.5 mg/kg of wheat germ oil for Group 3, and 3 mg/kg of wheat germ oil for Group 
4. All rats were evaluated on day 12. Under anesthesia induced by urethane (500 mg/kg) and αchloralose (50 mg/kg), arterial blood pressure (systolic, diastolic, and mean) was measured 
through carotid artery cannulation. Electrocardiogram (ECG) parameters (PR, QRS, QT, QTc, 
heart rate) were assessed in D2 derivation. At the end of the experiment, the dry weight of heart 
tissue was measured, and histomorphological examination was performed. Statistical analysis 
of cardiovascular parameters was carried out using analysis of variance (ANOVA) and TukeyKramer test, with p<0.05 considered statistically significant. 
 In the Dox-treated groups (Groups 2, 3, and 4), two animals were lost in each group. 
Dox administration significantly reduced systolic arterial pressure (SAP), diastolic arterial 
pressure (DAP), and mean arterial pressure (MAP) in Group 2 compared to the Control group 
(p<0.05), whereas no significant changes were observed in Groups 3 and 4. Similarly, Group 2 
showed significant prolongation in PR interval, QRS duration, QT interval, QTc interval, and 
heart rate (HR), whereas only the QTc interval in Group 3 and the QTc interval and HR in 
Group 4 showed significant changes (p<0.05). No significant difference was found in the 
lifespan of the animals among the groups (p<0.05). Histomorphologically, all Dox-treated 
groups showed signs of cardiotoxicity compared to the Control group.
xii
 In rats with Dox-induced acute cardiomyopathy, a deterioration in cardiovascular 
parameters and histomorphological damage in heart tissue was observed. The results suggest 
that wheat germ oil has a therapeutic effect in mitigating Dox-induced cardiotoxicity