Van ve çevresindeki çocuklarda ailesel akdeniz ateşi gen mutasyonlarının sıklığı ve proinflamatuar sitokinlerle ilişkisi
Incidance of familial mediterranean fever (FMF) gene mutations in children in Van region and its relationship with proinflamatuar cytokines
Yazar: RUŞEN KÖÇEROĞLU
Danışman: PROF. DR. MEHMET RAMAZAN ŞEKEROĞLU
Yüzüncü Yıl Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2011
Konu: Biyokimya = Biochemistry
Dizin: Ailesel akdeniz ateşi = Familial mediterranean fever ; Genetik = Genetics ; Mutasyon = Mutation ; Sitokinler = Cytokines ; Van = Van

Özet:
Ailesel Akdeniz Ateşi (AAA) otozomal resesif bir hastalık olup, periyodik karın ağrısı, ateş ve eklem ağrısına yol açan seröz membranların tekrarlayan inflamatuar ataklarıyla karakterizedir. MEFV genindeki mutasyonların hastalıktan sorumlu olduğu gösterilmişse de hastalığın fizyopatolojisi bilinenden daha karmaşık görünmektedir. Hastalığın patogenezinde çeşitli sitokinlerin de rol oynadığı düşünülmektedir. Bu çalışmada AAA tanısı alan çocuklarda MEFV geninin 12 mutasyon açısından taranması ve hastalığın aktif ve pasif dönemlerinde sitokin düzeylerinin kontrollerle karşılaştırılarak hastalığın gelişiminde sitokinlerin rolünün değerlendirilmesi amaçlandı. Bu amaçla 5-15 yaşlarında 157 hasta çalışmaya alındı. Hastalar klinik bulgularına göre aktif (n=81) ve pasif (n=76) grup olarak ikiye ayrıldı. Ayrıca kontrol grubu olarak 30 çocuk çalışmaya alındı. Hastalarda revers hibridizasyon analizi ile MEFV gen mutasyonları incelendi. Ayrıca hasta ve kontrol gruplarında IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-? ve CRP düzeyleri ölçüldü. Hastaların %42,7'sinde heterozigot, %11,5'inde birleşik heterozigot ve %12,7'sinde homozigot olmak üzere toplam %66,87'sinde mutasyon saptandı. E148Q heterozigot (%22,92), M694V homozigot (%10,82) ve M694V heterozigot (%8,28) mutasyonları en sık izlenen mutasyonlardı. En sık tespit edilen alleller ise M694V (%40,0), E148Q (%32,41) ve V726A (%11,72) idi. Ayrıca IL-1ß seviyeleri aktif grupta kontrol grubundan yüksek bulunurken, IL-8, TNF-? ve CRP seviyeleri hem aktif hem de pasif grupta kontrollerden daha yüksekti (p<0,05). IL-6 seviyeleri ise hem aktif hem de pasif grupta kontrol grubundan yüksekken aynı zamanda aktif grubun seviyesi pasif gruptan da anlamlı olarak daha yüksekti (p<0,001). Bu çalışmanın sonuçları AAA'lı hastalarda MEFV gen mutasyonundaki heterojeniteyi desteklemiş ve hastalarımızın geniş bir mutasyon yelpazesine sahip olduğunu göstermiştir. Ayrıca, başta IL-6 olmak üzere IL-8, TNF-? ve CRP düzeylerinin akut atak tanısı ve tedaviye yanıtın izlenmesinde kullanılabileceğini düşündürmektedir. Yine pasif dönemde artmış sitokin düzeyleri bu hastalarda subklinik inflamasyonun devam ettiği görüşünü desteklemektedir.Anahtar Sözcükler: Ailesel Akdeniz Ateşi, MEFV gen mutasyonları, sitokinler.

Abstract:
Familial Mediterranean Fever (FMF) is an autosomal recessive disease, and it is characterized by recurrent inflammatory attacks of the serous membranes which cause periodic abdominal pain, fever and joint pain. Even if the mutations in the gene of MEFV have been shown to be responsible for the disease, the physiopathology of the disease seems more complex than it has been known. It has been considered that various cytokines have also played a role in the pathogenesis of the disease. The aim of this study was to screen MEFV gene for 12 mutations in children with FMF diagnosis and to evaluate the role of cytokines in the development of the disease by comparing cytokine levels in controls and in active and passive periods of the disease. The study included 157 patients aged 5-15 years. The patients were divided into two groups as active (n = 81) and passive (n = 76) according to their clinical findings. In addition, 30 children were included in the study as a control group. Mutations of MEFV gene in patients were examined by analysis of reverse hybridization. In addition, the levels of IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-? and CRP were measured both in patient and control groups. A total of 66,87% of the patients had mutation, of which 42,7% had heterozygous, 11,5% compound heterozygous and 12,7% homozygous mutations. The most frequently observed mutations were E148Q heterozygous (22,92%), M694V homozygous (10,82%) and M694V heterozygous (8,28%). The alleles which were most detected were M694V (40,0%), E148Q (32,41%) and V726A (11,72%). Furthermore, while the level of IL-1ß in the active group was found higher than that of the control group, the levels of IL-8, TNF-? and CRP were higher both in the active and in the passive group than those the controls (p <0.05). While the levels of IL-6 both in the active and in the passive group were higher than those of the control group, the level of active group was also significantly higher than that of the passive group (p <0,001). The results of this study have supported the heterogeneity of the mutation of MEFV gene in patients with FMF and have shown that our patients have a wide range of mutations. In addition, it is thought that, the levels of IL-8, TNF-?, CRP and especially IL-6 could be used in the diagnosis of acute attack and monitoring the response to the treatment. However, increased cytokine levels in the passive period have supported the view that the subclinical inflammation has continued in these patients.Keywords: Familial Mediterranean Fever, the mutations of MEFV gene, cytokines