Miyelin interaktom analizi ile multiple skleroz için biyobelirteç ve tedaviye yönelik yolakların tanımlanması
Identification of biomarkers and candidate pathways for therapy of multiple sclerosis via interactome analysis
Yazar: BURCU KURT VATANDAŞLAR
Danışman: DOÇ. BİLAL ERSEN KERMAN
İstanbul Medipol Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Sinir Bilimi Ana Bilim Dalı / Sinirbilim Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Fizyoloji = Physiology

Özet:
Oligodendrositler, miyelini üreterek nöronlarda elektriksel sinyalin hızlı bir şekilde iletilmesini sağlar. Multipl Skleroz (MS) genç erişkinlerde en sık görülen nörodejeneratif hastalıktır. MS'de bağışıklık sistemi hücreleri aktive olarak miyeline ve onu oluşturan hücrelere saldırmaktadırlar. Hastalıkta, beyin ve spinal kordda inflamatuar hücrelerin, miyelin hasarının ve akson kaybının gözlendiği lezyon alanları bulunur. Klinikte MS tanısı koymada manyetik görüntüleme ve klinik değerlendirme kullanılmaktadır. Ekibimiz tarafından geliştirilen interaktom analizi olarak adlandırdığımız biyoinformatik yöntem kullanılarak MS transkriptom verileri ile oligodendrosit, T hücresi ve makrofajlara ait proteomik veriler birleştirildi ve MS'de rol alması muhtemel protein protein etkileşimleri -aday proteinler- belirlendi. Çalışmamızda aday proteinlerin ifadelerinin MS hasta kanlarında incelenmesi ile kolay ulaşılabilir bir örnek olan kanda hastalığa özgü biyobelirteçler tanımlanması amaçlanmıştır. İkinci hedefimiz belirlenen belirteçlerin oligodendrositler üzerindeki etkisinin tanımlanmasıdır. Biyobelirteçler aday proteinlerin hasta ve kontrol periferal kan mononükleer hücrelerindeki (PKMH) ifadelerinin akış sitometrisi analizlerinde karşılaştırılması ile belirlenmiştir. Analizlerde HSPA5 ve HSP90AB1'in EDSS şiddetleri farklı olan RRMS hastalarının, periferal kan mononükleer hücrelerdeki CD4+ lenfosit, ara form ve klasik olmayan monosit gruplarında ifadelerinin değiştiği belirlenmiştir. HSPA5 ve HSP90AB1 hastalığın farklı dönemlerinde kullanılabilecek biyobelirteç adayları olarak öne çıkmıştır. HSPA5'i farklı seviyelerde ifade eden hastaların M1 makrofajlarının oligodendrosit öncül hücrelerini etkilemediği, oligodendrosit sayısında ise azalmaya sebep olduğu görülmüştür.

Abstract:
Oligodendrocytes produce myelin and ensure the rapid transmission of electrical signals in neurons. Multiple Sclerosis (MS) is a neurodegenerative disease that occurs in oligodendrocytes and is most common in young adults. In MS, immune system cells are activated and attack myelin and the cells that form it. In the disease, there are lesion areas in the brain and spinal cord where inflammatory cells, myelin damage and axon loss are observed. Magnetic imaging and clinical evaluation are used to diagnose MS in the clinic. Using the bioinformatic method developed by our team, which we call interactome analysis, MS transcriptome data were combined with proteomic data of oligodendrocytes, T cells and macrophages, and protein protein interactions - candidate proteins - that were likely to play a role in MS were determined. In our study, we aimed to identify disease-specific biomarkers in blood, which is an easily accessible sample, by examining the expressions of candidate proteins in MS patient blood. Our second goal is to define the effect of the identified markers on oligodendrocytes. Biomarkers were determined by comparing the expressions of candidate proteins in patient and control peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) in flow cytometry analyses. In the analysis, it was determined that the expressions of HSPA5 and HSP90AB1 in CD4 + lymphocyte, intermediate form and non-classical monocyte groups in peripheral blood mononuclear cells of RRMS patients with different EDSS severities were changed. HSPA5 and HSP90AB1 have emerged as biomarker candidates that can be used in different stages of the disease. It was observed that M1 macrophages of patients expressing HSPA5 at different levels did not affect oligodendrocyte precursor cells, but caused a decrease in the number of oligodendrocyte.