Valsartanın oral yolla kullanımı için kendiliğinden emülsifiye olabilen sistemlerinin hazırlanması ve in vivo-in vitro değerlendirilmesi üzerine çalışmalar
Development of oral self-emulsifying drug delivery systems valsartan and in vitro-in vivo evaluation
Yazar: EDA GÜLMEZOĞLU
Danışman: PROF. DR. HATİCE YEŞİM KARASULU
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2019
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antihipertansif ajanlar = Antihypertensive agents ; Antihipertansif ajanlar = Antihypertensive agents ; Farmasötik teknoloji = Technology-pharmaceutical ; Misel = Micelle ; Valsartan = Valsartan ; İlaç taşıyıcılar = Drug carriers ; İn vitro = In vitro ; İn vivo = In vivo

Özet:
Birçok kardiyovasküler hastalık yüksek kan basıncına bağlı gelişmektedir. Yüksek kan basıncı sakatlık ve erken ölüm için, özellikle endüstrileşmiş ülkelerde en büyük risk faktörlerinden biridir. Dolayısıyla antihipertansif tedavi, hipertansiyonla yüksek ölüm oranına sahip hastalarda kardiyovasküler komplikasyon riskini azaltır. Valsartan, yüksek seçiciliğe sahip ve oral yoldan aktif anjiyotensin II tip I reseptör antagonist grubuna dahil antihipertansif bir ilaçtır. Valsartanın anjiyotensin II tip I reseptörüne afinitesi, anjiyotensin II tip II reseptörüne olan afinitesinden yaklaşık 20000 kat fazladır. Bu sayede kan damarlarında gevşemeye ve kan basıncında düşmeye sebep olur. Valsartan oral alımdan sonra hızla absorbe olur fakat yetersiz ve dengesiz biyoyararlanıma sahip olmasından dolayı oral biyoyararlanımı yaklaşık %25'tir. Gastrointestinal kanalın üst kısmından absorbe olur ve buranın asidik ortamı nedeniyle de bu bölgede az çözünür. Ayrıca karaciğerde ilk geçiş etkisine uğrar ve yemek etkisiyle de biyoyararlanımı azalan ilaçlar arasında yer alır. Valsartanın düşük çözünürlük ve biyoyararlanım sorununun üstesinden gelebilmek için literatür de birçok çalışma yapılmıştır.  Bunlar arasında katı dispersiyonlar, siklodekstrin kompleksleri, mikrokapsül formülasyonları, kendiliğinden emülsifiye olabilen sistemler yer almaktadır. Tez çalışmamda, farklı olarak, valsartanın değişik lipid bazlı ilaç taşıyıcı sistemleri geliştirilerek, bu formülasyonlar birbiri içinde kıyaslanmıştır. Sonuç olarak, düşük çözünürlük ve biyoyararlanmın gösteren valsartan için ideal bir ilaç taşıyıcı sistem önerilmiştir. Bilindiği gibi, hipertansiyon tedavisinde valsartan tek başına artan dozlarda kullanıldığı gibi, tedavinin yetersiz olduğu durumlarda kombinasyon tedavileri de kullanılmaktadır. Ancak günümüzde uygulanan sağlık tedbirleri gereği, antihipertansif kombine formlar son çare olarak reçetelenmektedir. Bu nedenle de yüksek seçiciliğe sahip ve pazar payı yüksek olan valsartanın, biyoyararlanım problemini aşacak şekilde yenilikçi bir formülasyon ile yeniden formüle edilmesi oldukça önemlidir. Böylelikle önerilen bu yeni formülasyon ile hastaların hem tedaviye uyuncu artacak hem de valsartan içeren kombine formülasyonlara gereksinimi azalarak ilaç sarfiyatı düşecek ve sağlık harcamalarına da olumlu bir katkı sağlaması söz konusu olacaktır.

Abstract:
Many cardiovasculer diseases have been resulted from high blood pressure. Especially in endustrized countries for disability and early death high blood pressure is one of the biggest risk factor. Therefore, antihypertensive treatment reduce the risk of cardiovasculer complications in patients with high mortality with hypertension. Valsartan is an orally active antihypertensive drug with high mortality with high selectivity and included in angiotensin II type I receptor antagonist group. The affinity of Valsartan for angiotensin II tip I receptor is about 20000 fold greater than its affinity for angiotensin II tip II receptor. This loosed the blood vessels and decreases blood pressure. Valsartan rapidly absorbed after oral administration but oral bioavailability is 25% because of its inadequate and unbalanced bioavailability. It is absorbed from the upper part of the gastrointestinal tract and it is less soluble in this region because of its acidic environment. Also Valsartan exposed to first pass metabolism in liver and its bioavailability decreases with food. Many studies have been made in the literature in order to achieve the low solubility and bioavailability problem of Valsartan. These include solid dispersions, cyclodextrin complexes, microcapsule formulations, self emulsifying systems. In this project, different lipid-based drug delivery systems of valsartan will be developed and these formulations compared within each other. As a result, an ideal drug delivery system for valsartan with low solubility and bioavailability will be recommended. As is known, valsartan is used in increasing doses in treatment of hypertension alone, and it is used in combination products when treatment is insufficient. However, according to today's health precautions, antihypertensive combination forms are prescribed as a last solution. For this reason, it is very important that valsartan, which has high selectivity and high drug market share, is reformulated with an innovative formulation to overcome the problem of bioavailability. Thus, with this new formulation, it will be possible for patients to increase their treatment tolerance and reduce the requirement of combined formulations containing valsartan, thereby reducing drug consumption and contributing positively to the health expenses.