Yüksek dereceli kas-invaziv olmayan mesane kanserinde PD-L1 ekspresyonunun BCG immünoterapisine direnç gelişmesi ve tümör progresyonuna etkisi
The effect of PD-L1 expression on development of DCG resistance and tumor progression in high-grade non-muscle-invasive bladder cancer
Yazar: AHMET MURAT AYDIN
Danışman: PROF. DR. CENK YÜCEL BİLEN
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Üroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Üroloji = Urology
Dizin: Apoptozis = Apoptosis ; Biyobelirteçler = Biomarkers ; Biyobelirteçler = Biomarkers ; Mesane hastalıkları = Urinary bladder diseases ; Mesane neoplazmları = Urinary bladder neoplasms ; Mesane neoplazmları = Urinary bladder neoplasms ; Mycobacterium bovis = Mycobacterium bovis ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prognoz = Prognosis ; İmmünoterapi = Immunotherapy

Özet:
Hastanemizde 2004-2017 yılları arasında tanı almış, en az 6 kür adjuvan intravezikal BCG immünoterapisini tamamlamış, primer ve yüksek dereceli kas-invaziv olmayan mesane kanseri (KİOMK) hastalarının  medikal verileri retrospektif olarak incelendi. İntravezikal BCG immünoterapisi sonrası tedavi başarısızlığı gelişen (refrakter, relaps veya progresif KİOMK) 70 hasta ile intravezikal BCG tedavisine tam yanıt vermiş ve en az 2 yıl rekürrensiz izlenmiş 71 hasta çalışmaya dahil edildi. Toplam 117 hastanın BCG tedavisi öncesi ve 49 nüks izlenen hastanın BCG tedavisi sonrası formalinle fikse-parafin gömülü doku örnekleri SP-142 immunohistokimya (İHK) testi (Ventana, Arizona, ABD) ile programlanmış hücre ölümü ligand 1 (PD-L1) ekspresyonu açısından incelendi. PD-L1 İHK skorlaması, PD-L1+ tümör infiltre eden inflamatuar hücrelerin (İH) tümör içerisinde tuttuğu alanın yüzdesine göre belirlendi. BCG tedavisi öncesi, pozitif PD-L1 ekspresyonu, pT1 tümörlerde pTis/pTa tümörlere göre daha sık izlendi (%54.0- %23.3, p=0.05). pT1 tümörle CIS tümör birlikteliğinde ve lamina propria invazyonunun derin izlendiği pT1b tümörlerde, PD-L1 ekspresyon sıklığı daha da yüksek saptandı (sırasıyla %60.0 ve %69.6). Refrakter KİOMK'de %71.4 oranında pozitif PD-L1 ekspresyonu saptandı (p=0.050). KİOMK'ta rekürrensiz veya progresyonsuz sağkalım ile PD-L1 ekspresyonu arasında anlamlı bir ilişkili saptanmadı. Çok değişkenli analizde, indüksiyon BCG tedavisi sonrası idame için alınan her bir siklus BCG'nin, rekürrens ve progresyon ihtimalini azalttığı saptandı (p=0.009 and p=0.040). Ürotelyal karsinoma iki ve daha fazla varyant histoloji eşlik ettiğinde progresyonsuz sağkalım ihtimalinin azaldığı belirlendi (p=0.004). Kas-invazyonsuz yüzeyel mesane tümörü nüksü ve ilk 6 ay içerisinde refrakter tümör nüksü gösteren hasta gruplarında, BCG sonrası PD-L1 ekspresyon düzeyinin belirgin olarak azaldığı saptandı (p=0.029 ve p=0.012). Ancak kas-invazyonu göstermiş veya izlemde lenf nodu/ uzak metastaz geliştirdiği saptanmış hastalarda PD-L1 down/upregülasyonu saptanmadı. BCG tedavi öncesi ve sonrası PD-L1 ekspresyon düzeyleri bu hastalarda sabit kaldı. Bu bulgulara göre, KİOMK'de PD-L1 ekspresyonu bazı kötü histopatolojik faktörler ile ilişkili olmakla beraber, rekürrens ve progresyon için prognostik bir değer taşımamaktadır. Genel anlamda PD-L1 ekspresyon düzeyleri BCG tedavisinden etkilenmemiştir. Bu nedenle ilk kanser tanısı koyulduğu sırada yapılan PD-L1 analizinin, tümör mikroçevresini yansıtmada ve anti-PD-L1 antikor tedavilerden fayda görebilecek hastaların seçiminde yeterli olabileceği düşünülmüştür. Ancak istisnai bir durum olarak, PD-L1 ekspresyonunun tedavi öncesi oldukça sık izlendiği BCG refrakter hastalarda, PD-L1 ekspresyonunun düzeyi BCG tedavisi sonrası anlamlı bir şekilde düşüş göstermektedir.

Abstract:
Medical records of patients with primary high-grade non-muscle invasive bladder carcinoma (NMIBC) who was diagnosed between 2004 and 2017 at our institution and treated with at least 6 cycles of adjuvant intravesical BCG immunotherapy were retrospectively reviewed. Seventy patients with treatment failure (refractory, relapsing and progressive NMIBC) following intravesical BCG immunotherapy and 71 patients with a complete response to BCG who remained recurrence-free for at least 2 years were included in the study. A total of 166 formalin-fixed paraffin-embedded tissue samples obtained prior to BCG therapy (117) and at the time of recurrence (49) were analysed for Programmed Cell Death Ligand-1 (PD-L1) expression by SP-142 immunohistochemistry (IHC) test (Ventana, Arizona, USA). PD-L1 IHC scoring was based on percentage of PD-L1+ tumor infiltrating immune cells (IC) covering the tumor area. Prior to BCG therapy, PD-L1 expression was more frequent in pT1 tumors compared to pTis/pTa tumors (%54.0 vs %23.3, p=0.05). In pT1 tumors with co-existing CIS and in pT1b tumors which shows deep lamina propria invasion, the frequency of PD-L1 expression were noted even higher (%60.0 and %69.6 respectively). The frequency of PD-L1 expression was 71.4% in refractory NMIBC (p=0.050). In NMIBC, no association was demonstrated between PD-L1 expression and recurrence/progression-free survival. In multivariable analysis, every one more BCG cycle following induction BCG therapy was associated with a decrease in probability of recurrence and progression (p=0.009 and p=0.040). In coexistence of two and more variant histology with urothelial carcinoma, a decrease in the probability of progression-free survival was also noted (p=0.004). A significant decrease in the levels of PD-L1 expression was noted in patients with non-muscle invasive superficial recurrence and with refractory recurrence in the first 6 months (p=0.029 and p=0.012). However, no PD-L1 down/up regulation was observed during BCG therapy in either patients who had muscle-invasive progression or patients who had lymph node/distant site metastasis in the later disease course. Pre-treatment and post-treatment levels of PD-L1 expression were stable in these patients. According to the findings of the study, despite being associated with some unfavorable histopathologic factors, PD-L1 expression does not have any prognostic significance for recurrence and progression. In overall, PD-L1 expression level is not affected by BCG therapy. Therefore it is considered that PD-L1 analysis performed at the time of bladder carcinoma diagnosis seems adequate for reflection of tumor microenvironment and for selection of patients who benefit from anti-PD-L1 antibody therapy. But as an exception, BCG refractory patients who have quite frequent PD-L1 expression prior to treatment have significantly decreased levels of PD-L1 expression after BCG therapy.