Endometrium karsinomunda ölümcül traıl ligand ve reseptör ekspresyon profilinin tümör evreleri ile ilişkilerinin belirlenmesi
Determınatıon of the relatıonshıp between traıl lıgand and receptor expressıon profıle and tumor stages ın endometrıal carcınoma
Yazar: ÇİĞDEM AYDIN ACAR
Danışman: PROF. DR. SALİH ŞANLIOĞLU
Akdeniz Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2011
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology ; Onkoloji = Oncology ; Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Apoptozis = Apoptosis ; Endometrial hiperplazi = Endometrial hyperplasia ; Endometrial neoplazmlar = Endometrial neoplasms ; Endometriyum = Endometrium ; Genital hastalıklar-kadın = Genital diseases-female ; Genital neoplazmlar = Genital neoplasms ; Reseptörler = Receptors ; Tümör nekroz faktörleri = Tumor necrosis factors ; Uterus = Uterus

Özet:
Endometrium kanseri dünyada en sık görülen jinekolojik kanser türüdür ve kadınlarda meme, akciğer ve kolon kanserinden sonra dördüncü sırada yer almaktadır. TRAIL ve TRAIL reseptör ekspresyon profili son yıllarda kanserde prognostik belirteç olarak kullanılma potansiyeli üzerinde en çok araştırma yapılan konulardan biridir. TRAIL ölüm ligandı normal hücrelere zarar vermeksizin kanser hücrelerinde seçici olarak apoptozisi indükleyebilmektedir. TRAIL'ın membrana bağlı dört reseptörü tanımlanmıştır ki, bunlardan ikisi apoptozise aracılık eden ölüm reseptörleri, TRAIL-R1 (DR4) ve TRAIL-R2 (DR5) ve diğer ikisi ise apoptozisi inhibe eden dekoy reseptörlerdir, TRAIL-R3 (DcR1) ve TRAIL-R4 (DcR2). Fakat, TRAIL ve TRAIL reseptörlerinin endometrial karsinogeneze nasıl katkı sağladığı bilinmemektedir. Bu nedenle, bu çalışmada, prognostik belirteç olarak kullanılabilme potansiyelini değerlendirmek ve TRAIL aracılı gen tedavi yaklaşımının uygulanabilirliğini önceden tahmin edebilmek için endometrial karsinogenezde TRAIL ligand ve reseptör ekspresyon profili araştırılmıştır. Bu bağlamda, immunohistokimya yöntemi kullanılarak normal endometrium (n=18), endometrial hiperplazi (n=27) ve endometrial karsinoma dokularında (n=100) TRAIL ve reseptörlerinin ekspresyon profili analiz edilmiştir. Ayrıca, tüm dokularda apoptotik indeksi değerlendirmek üzere TUNEL yöntemi kullanılmıştır. Değerlendirilen endometrial karsinoma örneklerinde, normal endometrial dokular ile karşılaştırıldığında TRAIL ligand ve DR4 ölüm reseptör ekspresyonlarında azalma, DR5 ölüm reseptörü ve her iki dekoy reseptör (DcR1 ve DcR2) ekspresyonlarında ise artış gözlenmiştir. Ayrıca, değerlendirilen endometrial hiperplazi örneklerinin endometrial karsinomada gözlenen TRAIL ve TRAIL reseptör ekspresyon profiline sahip olduğu gözlenmiştir. Diğer taraftan, yapılan değerlendirmelerde TRAIL/TRAIL reseptör ekpresyon profili ile bilinen prognostik faktörler (tümör evresi, histolojik derece ve myometrial invazyon derinliği) arasında bir korelasyon belirlenememiştir. Sonuç olarak, endometrial karsinomalı hastalarda belirlenen TRAIL ve reseptörlerinin özgün ekspresyon profili TRAIL sinyalleşmesinin endometrial karsinoma gelişiminde önemli olabileceğini işaret etmektedir.

Abstract:
Endometrial cancer is the most common gynecologic malignancy in the world and the fourth most common maligancy in women after breast, colorectal and lung cancer. TRAIL and TRAIL receptor profile has recently been tested for its potential to be used as a prognostic marker in cancer. TRAIL death ligand selectively induces apoptosis in cancer cells without damaging healthy cells. Four membrane bound receptors for TRAIL have been identified, two apoptosis-mediating receptors, TRAIL-R1 (DR4) and TRAIL-R2 (DR5), and two apoptosis inhibiting receptors, TRAIL-R3 (DcR1) and TRAIL-R4 (DcR2). However, how TRAIL and TRAIL receptors contribute to endometrial carcinogenesis is not known. Thus, we investigated TRAIL and TRAIL receptor expression profiles during endometrial carcinogenesis to evaluate its potential as a prognostic marker and to predict the feasibility of TRAIL-mediated gene therapy approach. To test this, the expression profile of TRAIL and its receptors were analyzed and compared in normal endometrium (n=18), endometrial hyperplasia (n=27) and endometrial carcinoma samples (n=100) using immunohistochemistry. In addition, TUNEL assay was performed to determine the apoptotic index on all tissues. A decrease in TRAIL ligand and DR4 death receptor expression but an increase in DR5 death receptor and both of the decoy receptor (DcR1 and DcR2) expressions were observed in endometrial carcinoma samples compared with normal endometrial tissues. In addition, endometrial hyperplasia samples displayed TRAIL and TRAIL receptor expression profile similar to that of endometrial carcinoma samples. On the other hand, TRAIL/TRAIL receptor expression profiles did not correlate with any known prognostic factors (tumor stage, tumor grade and depth of myometrial invasion). As a result, distinctive expression profiles of TRAIL and its receptors in patients with endometrial carcinoma suggests that TRAIL signaling might be important during the endometrial carcinoma development.