Lösemi dışı kanserli çocuklarda antrasiklin uygulanılmasına bağlı kronik kardiyotoksisitenin değerlendirilmesi
The evaluation of chronic cardiotoxicity in children with cancer (leukemia excluded) treated with antracyclin
Yazar: EVİÇ ZEYNEP BAŞAR TAŞDEMİR
Danışman: DOÇ. DR. FUNDA ÇORAPÇIOĞLU
Kocaeli Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2011
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Antrasiklin = Antracycline ; Ekokardiyografi = Echocardiography ; Kalp = Heart ; Manyetik rezonans görüntüleme = Magnetic resonance imaging ; Natriüretik ajanlar = Natriuretic agents ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Toksisite = Toxicity ; Ventrikülografi = Ventriculography ; Çocuklar = Children

Özet:
Çocukluk çağı kanserlerinde artan sağ kalım oranlarında 1960'lardan sonra tedaviye giren antrasiklin grubu kemoteropatik ajanların yeri çok önemlidir. Uzamış sağ kalım süresi, yaşam beklentisi olan hastalarda ilaç kullanımına bağlı yan etkiler üzerinde araştırmalar yapılmasını gerekli kılmıştır. En önemli yan etkilerden biri de kanserli çocuklarda mortalite ve morbidite sebebi olan antrasiklin kardiyotoksisitesidir. Çalışmamızda subklinik kronik kardiyotoksisitenin erken dönemde tanınmasını kolaylaştıracak izlem algoritmaları için yöntem önerisi belirlenmesi amaçlanmıştır.YÖNTEMBu çalışma çocuk Onkoloji Bilim Dalı'nda Ocak 2009-Nisan 2010 tarihlerinde yürütülmüş, antrasiklin uygulanan lösemi dışı kanserli çocuklarda yapılan prospektif nitelikte bir çalışmasıdır. Elli altı çocuk hasta tedavi kesiminden en az 3 ay geçtikten sonra çalışmaya dahil edildi. Tüm hastalar yaş, cinsiyet, tedavi kesiminden sonra geçen süre, tedavi yapıldığı tarihte onkolojik hastalığın durumu, değerlendirmenin yapıldığı tarihte kardiyovasküler semptomların varlığı, tanı tarihinden itibaren toplam izlem süresi, kullanılan antrasiklin tipi, kümülatif antrasiklin dozu, saatlik antrasiklin infüzyon hızı ve mediastinal radyoterapi uygulanması yönünden değerlendirildi. Subklinik kardiyotoksisite öykü, fizik muayene, elektrokardiyografi, Holter monitorizasyonu, ekokardiyografi (EKO), radyonüklid ventrikülografi (MUGA), kardiyak manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ve beyin natriüretik peptid (BNP) ile değerlendirildi. Verilerin istatistiksel analizi, SPSS-13.0 programında yapıldı.BULGULARÇalışma periyodu kapsamında değerlendirilen ve yaş ortalaması 11,2±4,6 (3,5-22,0) yıl olan 37 erkek 19 kız hastanın 2'sinde çarpıntı yakınması mevcuttu. Fizik muayenede taşikardisi olan 1 hasta ve aritmisi olan 2 hasta dışında tüm hastalar asemptomatikti. Kümülatif antrasiklin dozlarına göre değerlendirilen hastalarda yüksek doz antrasiklin tedavisi alan hasta grubunun EKG ve Holter monitorizasyonunda ortalama kalp hızları belirgin olarak yüksek ve EKG'de saptanan QTc mesafesi anlamlı olarak uzundu. Elektrokardiyogramda 1 hastada sinüs taşikardisi mevcuttu. Holter monitorizasyonunda 1 hastada modifiye Lown-Wolff sınıflamasına göre grade 2 ventriküler ekstra atım saptandı. Çalışma grubunda 8 hastada EKO'da sistolik disfonksiyon saptandı. Yüksek doz kümülatif antrasiklin alan hasta grubunda interventriküler septum kalınlığı anlamlı yüksek ve diyastolik bir parametre olan deselerasyon zamanı anlamlı düşüktü. Radyonüklid ventrikülografide 6 hastada sistolik, 4 hastada diyastolik disfonksiyon saptandı ve yüksek doz antrasiklin alan grupta kalp hızı anlamlı olarak yüksek, ejeksiyon fraksiyonu (EF) değeri anlamlı olarak düşüktü. Manyetik rezonans görüntülemede yüksek doz kümülatif antrasiklin alan hasta grubunda EF değeri anlamlı olarak düşüktü. Sol ventrikül duvar hareketlerinin MRG ile incelenmesinde 6 segmentte akinezi, 1 segmentte dizkinezi ve 1 segmentte anevrizma ve 111 segmentte hipokinezi saptandı. Ekokardiyografi, MUGA ve MRG tetkiklerinin tümünde sistolik disfonksiyon saptanan sadece bir hasta mevcuttu. Diğer 1 hastada ise EKO ve MUGA kardiyak disfonksiyonu birlikte göstermişti.Yüksek doz antrasiklin alan hastalarda EKO'da EF değeri normal sınırlardayken, MRG ve MUGA incelemelerinde EKO'ya oranla düşüktü. Ekokardiyografide mediastinal radyoterapi alan hasta grubunda sistolik bir parametre olan miyokard perfüzyon indeksi anlamlı olarak düşük bulundu. Kümülatif yüksek doz antrasiklin alan hastalarda BNP değerindeki artış anlamlı bulunmadı.SONUÇAntrasiklin uygulanan kanserli çocuklarda subklinik kardiyotoksisitenin saptanmasında EKO'nun yanı sıra MUGA ve MRG'nin klinik öneminin yüksek olduğu saptandı. Çalışma grubundaki hastaların farklı teknik yöntemlerle saptanan kardiak disfonksiyon bulgularının, uzun vadede hasta açısından klinik önemi olup olmadığınının değerlendirilmesi ancak hastaların uzun süreli takipleri ile mümkün olacaktır.Anahtar kelimeler: Çocuk, kanser, antrasiklin, kardiyotoksisite, ekokardiyografi, radyonüklid ventrikülografi, kardiyak manyetik rezonans görüntüleme ve beyin natriüretik peptid

Abstract:
Introduction and aimThe survival rate in childhood cancer after 1960?ies is increased depending on anthracyclines. Increased survival rate requried researchs on side effects of anthracyclines. The most important mortality and morbidity reason in children with cancer is anthracycline-induced cardiotoxicity. The aim of this study is to prepare an algorithym for the diagnosis of early subclinic cardiotoxicity of the anthracycline.MethodThis prospective study was conducted in Kocaeli University School of Medicine, Deparment of Pediatric Oncology between January 2009-April 2010 in children with cancer (leukemia excluded) who were treated by anthracyclines. The patients were evaluated according to age, sex, time after cessation of therapy, presence of cardiovascular symptoms, follow up time, type of anthracycline, total cumulative dose of the anthracycline and mediastinal radiotherapy. Subclinic cardiotoxicity were detected with history, physical examination, electrocardiography (EKG), Holter monitorization, echocardiography (EKO), radionuclide ventriculography (MUGA), cardiac magnetic resonance imaging (MRI) and brain natriuretic peptid (BNP). The results were analyzed by using SPSS-13.0 for Windows.ResultsThe study population included 37 boys and 19 girls with a mean age of 11,2±4,6 (3,5-22,0) years. Two patients presented with palpitation. All of the patients were asymptomatic except one had tachycardia and two had arrhythmia on physical examination. Patients were grouped according to cumulative anthracycline dosage; İn patients with high dosage, mean cardiac rates on EKG and Holter monitorization were high and QTc interval on EKG significantly long. One patient showed sinusal tachycardia on EKG. One patient showed grade 2 ventricular extra beat according to modified Lown-Wolff classification on Holter monitorization. Also, interventricular septum diameter was significantly thick and deselaration time was low. On MUGA 6 patients with systolic and 4 patients with diastolic dysfunction were recorded in that group . The beat rate was high and ejection fraction (EF) was low in that group. EF was low in MRG in that group. During left ventricule wall motion evaluation with MRI, 6 segments were akinetic, and one segment was dyskinetic, one segment was aneurismatic and 111 segments were hypokinetic. In cumulative high dose anthracycline group, ECHO revealed normal EF value whereas MRI and MUGA revealed decreased EF. Echocardiography, MUGA and MRI all together showed systolic dysfunction only in one patient. We detected cardiac dysfunction with ECHO and MUGA in another patient. In ECHO, myocard perfusion index was low in patients who received mediastinal radiotherapy.In conclusion; in children with cancer, subclinical cardiotoxicity caused by anthracycline could be shown not only by ECHO, but also MUGA and MRI, and they show a high clinical importance. It is not obvious that cardiac dysfunctional findings which were detected with different technical methods in our study group is clinically important or not. To understand that, long term follow-up of the patients is necessary.Key words: children, cancer, anthracycline, cardiotoxicity, echocardiography, radionuclide ventriculography, cardiac magnetic resonance imaging and brain natriuretic peptid