Tip 1 diyabeti olup nefropatisi olan ve olmayan hastalarda iskemi modifiye albumin ve arteriyel sertliğin değerlendirilmesi
Evaluation of ischemia modified albumin and arterial stiffness in patients with type 1 diabetes and with and without nephropathy
Yazar: SEVDA KOÇAK UÇKUN
Danışman: DOÇ. DR. SİBEL ERSAN ; PROF. DR. HARUN AKAR
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İzmir Tepecik Eğt. ve Arş. Hast. / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / İç Hastalıkları Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Ateroskleroz = Atherosclerosis ; Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Diabetes mellitus-tip 1 = Diabetes mellitus-type 1 ; Diabetik nefropatiler = Diabetic nephropathies ; Nabız = Pulse ; İskemi modifiye albumin = Ischemia-modified albumin

Özet:
Giriş: Tüm dünyada sıklığı giderek artan, mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonları ile hayat kalitesini olumsuz etkileyen, kronik bir hastalık olan Diyabetes Mellitus (DM), önemli sağlık problemlerinden biridir. DM'nin mikrovasküler komplikasyonu olan diyabetik nefropati (DN)  son dönem böbrek yetmezliği nedenlerinde başı çekmektedir. Diyabetli hastaların % 20-40'ında diyabetik böbrek hastalığı (DBH) gelişmektedir. DBH Tip 1 diyabette yaklaşık 10 yıllık diyabet süresinden sonra gelişirken, Tip 2 diyabette tanı anında bulunabilir. Albuminüri hem böbrek hastalığının progresyonu hem de kardiyovasküler prognozla ilişkili en önemli belirteçtir. Renal hemodinamik değişiklikler, oksidatif stres, inflamasyon, hipoksi ve aşırı aktif renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS) DBH patogenezi ile ilişkilidir ve sonuçta gelişen renal fibrozis anahtar rol oynamaktadır. İskemik Modifiye Albumin (İMA) kanda ölçülebilen bir iskemi belirtecidir. Yapılan çalışmalarda diyabetik nefropati patogenezinde rol oynayan, vasküler hasarı gösteren oksidatif stres belirteci olduğu saptanmıştır. Arteriyel Sertlik parametreleri ise arterlerin elastik özelliklerinin belirlenmesinde en etkili yöntemlerden biridir ve DN ile ilişkili olduğu saptanmıştır.
Amaç: Bu çalışmada Tip 1 diyabette İMA ve arteriyel sertlik parametrelerinin DN ile ilişkisinin olup olmadığı ve DN'nin daha erken dönemde saptanabilmesi açısından faydalı belirteçler olup olmadığını araştırmayı amaçladık. 
Materyal ve Yöntem: Araştırmaya Tip 1 diyabet tanısı olup nefropatisi olan 30 olgu, nefropatisi olmayan 40 olgu ve 37 kişilik sağlıklı kontrol grubu dahil edildi. Çalışmaya katılan hastaların yaş, cinsiyet, boy, kilo, vücut kitle indeksi, komorbid hastalıklar (hipertansiyon, serebrovasküler hastalık, kardiyovasküler hastalık), sigara ve alkol kullanımı, Tip 1 diyabet süresi, ACE-İ kullanımı, diyabetik retinopati, diyabetik ayak ve diyabetik nöropati öyküsü sorgulanarak kaydedildi. Çalışma grupları; Tip 1 diyabet tanısı olup Nefropatisi olmayan, nefropatisi olan ve sağlıklı kontrol grubu olacak şekilde üç gruba ayrıldı. Grup 1 ; Tip 1 diyabet tanısı olup, GFR> 60 ml/dk,  spot idarda albümin/kreatinin oranı < 30 mg/g olan, normoalbuminürik hastalar, Grup 2; GFR> 60 ml/dk olup spot idrarda albümin/kreatinin oranı< 30-300 mg/g olan mikroalbuminürik (orta derecede artmış albuminüri) ve albümin/kreatinin oranı>300 mg/g olan makroalbuminürik (ciddi derecede artmış albuminüri) hastalar ve KBH'ı olan (renal replasman tedavisi almayan, transplant olmayan) hastalar, Grup 3;  herhangi bir kronik hastalığı olmayan sağlıklı erişkinler olarak belirlendi.  Tip 1 diyabetli hastalarda hastalığın rutin takibi sırasında alınan, kontrol grubunda da başka nedenlerle alınan laboratuar tetkikleri kaydedildi. IMA testi spektrofotometrik yönteme göre yapıldı. Albuminin İMA'ya etkisini ortadan kaldırmak için albuminin düzeltilmiş İMA indeksi hesaplandı ve İMA'nın karşılaştırıldığı parametreler ile karşılaştırıldı. Hastaların nabız dalga hızı (NDH), augmentasyon indeksi (Alx) ve arteriyel kan basıncı parametreleri, ''Mobil-O-Graph® ARCsolver algorithm'' cihazı ile ölçüldü. 
Araştırmada elde edilen veriler, SPSS ile oluşturulan veri tabanına girildi ve istatistiksel analizler IBM SPSS® sürüm 25.0 (SPSS Statistics for Windows, Version 25.0. Armonk, NY: IBM Corp.) programı kullanılarak yapıldı. Analizlerde p<0.05 istatistiksel anlamlılık olarak kabul edildi.
Bulgular: Gruplar İMA ve Albüminin düzeltilmiş İMA indeksi açısından değerlendirildiğinde gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (sırasıyla p<0,001, p<0,001). İMA düzeyleri, nefropatisi olan (Grup2) ve nefropatisi olmayan (Grup1) Tip1 diyabetli hastalarda sağlıklı kontrol grubuna (Grup3) göre anlamlı yüksek saptandı (sırasıyla p<0,001, p<0,001). İMA İndeksi ile de benzer sonuçlar elde edildi. Grupların arteriyel sertlik parametrelerine bakıldığında, Grup3'te Grup1'e göre NDH istatistiksel olarak anlamlı yüksek saptandı (p=0,046), Augmentasyon İndexi (AIx) değerlendirildiğinde gruplar arasında anlamlı fark saptanmadı. Grup1 de; İMA ile hemoglobin ve kreatinin arasında negatif yönlü (sırasıyla p=0,036, p=0,001), NDH ile yaş, DM süresi ve VKİ arasında pozitif yönlü (sırasıyla p<0,001, p=0,008 ve p=0,002) ve eGFR ile (p=0,001) negatif yönlü, Alx ile VKİ ve kreatinin arasında (sırasıyla p=0,027 ve p=0,002) negatif yönlü anlamlı korelasyon ilişkisi saptanmıştır. Grup2 de; İMA ile VKİ arasında negatif yönlü (p=0,002) ve HbA1c ile (p=0,016) pozitif yönlü, İMA indeksi ile VKİ arasında (p=0,001) negatif yönlü, NDH ile yaş, DM süresi ve kreatinin arasında pozitif yönlü (sırasıyla p<0,001, p=0,008, p=0,027), Alx ile yaş ve hemoglobin arasında negatif yönlü (p=0,005, p=0,038) anlamlı korelasyon ilişkisi saptandı. Grup3'te de; İMA ile TG ve Alx arasında pozitif yönlü (sırasıyla p=0,046, p=0,007), İMA İndeksi ile TG ve Alx arasında pozitif yönlü (p=0,029, p=0,008), NDH ile yaş ve glukoz düzeyi ile pozitif yönlü (sırasıyla p<0,001, p=0,006) ve eGFR ile (p=0,001) negatif yönlü anlamlı korelasyon ilişkisi saptandı, Alx ile diğer parametreler arasında anlamlı korelasyon ilişkisi saptanmadı (p>0,05). 
Sonuç: İMA ve İMA İndeksi, nefropatisi olan ve olmayan hastalarda kontrol grubuna göre anlamlı yüksek saptanırken nefropatisi olan ve olmayan hasta grupları arasında anlamlı fark saptanmadı. Diyabetik nefropati, albüminüri ve eGFR taraması ile klinik olarak en erken mikroalbüminüri evresinde yani Evre 3'te tanınabilmektedir. İMA düzeyinin normoalbüminürik hastalarda da yüksek çıkmasının, DN'nin daha erken evreleri ile yani Evre1 ve Evre 2 ile ilişkili olabileceği düşünüldü. Bu nedenle de DN ile İMA arasındaki ilişkinin anlaşılabilmesi için albüminüri düzeyindeki değişim ile İMA düzeyindeki değişim arasında analizler yapılarak daha doğru sonuçlar elde edilebileceği ve daha yüksek katılımlı çalışmalara ihtiyaç duyulduğu sonucuna ulaşıldı. Çalışmamızda Diyabetik nefropati ile arteriyel sertlik parametreleri arasında anlamlı ilişki saptanmamış olup kontrol grubunda NDH, nefropatisi olmayan gruba göre anlamlı yüksek saptandı. Yaş, VKİ ve sigara içme oranının yine kontrol grubunda yüksek olduğu görüldü. Kontrol grubunda NDH'nın yüksek saptanmasının Arteriyel sertliği etkileyen değişkenlerden olan yaş, VKİ ve sigara içimi ile ilişkili olabileceği düşünüldü. 
Bu sonuçlara dayanarak, DN'nin ilk aşamalarında İMA ve arteriyel sertliğin prediktif değerlerini belirlemek için daha büyük çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Introduction: Diabetes Mellitus (DM), which is a chronic disease, is one of the important health problems that have an increasing frequency in the world and negatively affects the quality of life with its microvascular and macrovascular complications. Diabetic nephropathy (DN) is an important microvascular complication of DM that progresses to the development of end-stage renal failure (ESRD) in an increasing number of patients. Diabetic Kidney Disease (DKD) develops in 20-40% of patients with diabetes. DKD typically develops after diabetes duration of approximately 10 years in type 1 diabetes but may be present at diagnosis of type 2 diabetes. The most characteristic marker of DKD is albuminuria, which is associated with progression of kidney disease and cardiovascular events. Renal hemodynamic changes, oxidative stress, inflammation, hypoxia and overactive renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) are associated with DKD pathogenesis and renal fibrosis plays a key role. Ischemic modified albumin (IMA) is an ischemic marker that can be measured from the blood.  Several studies have shown that it is a marker of oxidative stress, which plays a role in the pathogenesis of diabetic nephropathy and shows vascular damage. Arterial Stiffness parameters are one of the most effective methods for determining the elastic properties of the arteries and have been found to be associated with DN.
Aim: In this study, we aimed to investigate whether IMA and Arterial stiffness parameters are associated with DN in Type1 Diabetes and whether there are useful markers for detecting DN earlier.
Materials and Methods: The study included 30 patients with nephropathy with Type 1 Diabetes, 40 patient without nephropathy and 37 healthy controls. Age, gender, height, weight, body mass index, comorbid diseases (hypertension, cerebrovascular disease, cardiovascular disease), smoking and alcohol use, Type 1 DM duration, ACE-I use, the history of retinopathy, diabetic foot and diabetic neuropathy were questioned and recorded. The study groups were divided into three groups as a type 1 diabetes patients with nephropathy, type 1 diabetes patients without nephropathy and a healthy control group. Group 1 included normoalbuminuric patients (GFR>60 ml/min with spot urine albumin/creatinine ratio <30 mg /g), Group 2 ; microalbuminuric patients (spot urine albumin/creatinine  ratio <30-300 mg/g),  Macroalbuminuric patients (spot urine albumin / creatinine ratio> 300 mg /g, GFR>60 ml/min) and patients with CKD (not receiving renal replacement therapy, not transplanted) and Group 3; healthy adult patients without any chronic disease. Laboratory tests, which were taken during routine follow-up of the disease in patients with Type 1 Diabetes and for other reasons in the control group, were recorded. The IMA test was performed according to the spectrophotometric method. To eliminate the effect of albumin on IMA, the corrected IMA index of albumin was calculated and also compared with the parameters on which IMA was compared. Pulse wave velocity (NDH), augmentation index (Alx) and arterial blood pressure parameters of the patients were measured with the "Mobil-O-Graph® ARCsolver algorithm" device.
The data obtained in the research were entered into the database created with SPSS and statistical analyzes were made using the IBM SPSS® version 25.0 (SPSS Statistics for Windows, Version 25.0. Armonk, NY: IBM Corp.) program. In the analysis, P-value less than 0,05 was considered as statistically significant.
Results: When the groups were evaluated in terms of IMA and IMA index, there was a statistically significant difference between the groups (respectively p <0.001, p <0.001). IMA levels was significantly higher in patients with Type 1 Diabetes with Nephropathy (Group2) and without Nephropathy (Group1) compared to the healthy control group (Group3) (respectively p<0.001, p<0.001). Similar results were obtained with the IMA Index. Considering the arterial stiffness parameters of the groups, NDH was found statistically significantly higher in Group3 than Group1 (p=0.046), and no significant difference was found between the groups when the Augmentation Index (AIx) was evaluated. In Group1; There was a negative correlation between IMA with Hemoglobin and Creatinine (respectively p=0.036, p=0.001). There was a negative correlation between NDH with age, DM time and BMI (respectively p<0,001, p=0.008 and p=0.002) and a positive correlation with eGFR (p=0.001). There was a negative correlation between Alx with BMI and creatinine (respectively p=0.027 and p=0.002). There was a negative correlation between IMA and BMI (p=0.002), positive correlation with HbA1c (p=0.016). There was a negative correlation between IMA index and BMI (p=0.001). There was a positive correlation between NDH with age, DM time and creatinine (respectively p<0,001, p=0,008, p=0,027), A significant negative correlation was found between Alx with age and Hemoglobin (respectively p=0.005, p=0.038). In Group3; There was a positive correlation between IMA with TG and Alx (respectively p=0.046, p=0.007), positive correlation between IMA Index with TG and Alx (respectively p=0.029, p=0.008), positive  correlation with NDH with age and glucose level (respectively p<0,001 , p=0.006) and a negative correlation relationship was detected with eGFR (p=0.001). No significant correlation was found between Alx and other parameters.
Conclusion: IMA and IMA Index were significantly higher in patients with and without nephropathy compared to the control group, but no significant difference was detected between patients with and without nephropathy. The earliest detection of DN can be at stage 3 based on albuminuria and eGFR screening. High  IMA levels in normoalbuminuric patients may be detected in the earlier stages of diabetic nephropathy, ie stage 1 and stage 2. To understand the relationship between DN and IMA, studies with higher patient populations are required and more accurate methods should be used to detect the rate of change in the level of albuminuria and the level of IMA. In our study, no significant correlation was found between diabetic nephropathy and arterial stiffness parameters, and NDH was significantly higher in the control group compared to the group without nephropathy. It was observed that the rate of age, BMI and smoking was also high in the control group. It was thought that the high detection of NDH in the control group may be related to age, BMI and smoking, which is one of the variables affecting arterial stiffness.
Based on these results, larger studies are needed to determine the predictive values of IMA and arterial stiffness at the initial stages of DN.