Psoriasis tedavisinde kullanılmak üzere topikal taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesi ve değerlendirilmesi
Development and evaluation of topical delivery systems for use in the treatment of psoriasis
Yazar: ASLI GÜRBÜZ YURTSEVER
Danışman: DOÇ. DR. MERYEM SEDEF ERDAL
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Farmasötik teknoloji = Technology-pharmaceutical ; Farmasötikler = Pharmaceuticals ; Fluvastatin = Fluvastatin ; Nanotaşıyıcılar = Nanocomponents ; Psoriyazis = Psoriasis ; Transetozomlar = Transetozoms ; İlaç taşıyıcılar = Drug carriers

Özet:
Psoriasis dünya nüfusunun %2-5'ini etkileyen, genellikle dirsek, diz, kafa derisi ve tırnaklarda lokalize, eritemli, skuamöz, kronik enflamatuvar bir deri hastalığıdır. Psoriasis tedavisinde kullanılacak topikal taşıyıcı sistemler, derinin lipit düzeni bozulmuş, aşırı dehidrate ve kalınlaşmış yapısı göz önünde bulundurularak geliştirilmelidir. Statinler, HMG-CoA redüktazı ihhibe ederek kolesterol biyosentezini engelleyen lipit düşürücü ajanlardır. Son yıllarda yapılan çalışmalar statinlerin psoriasis de dahil olmak üzere çeşitli otoimmün hastalıklarda yararlı olabilecek anti-inflamatuvar ve immünomodülatör etkilere sahip olduğunu göstermiştir. 
Bu doktora tez çalışmasında, fluvastatin sodyum'un transetozomlarının ve nanoyapılı lipit taşıyıcı sistemlerinin hazırlanması ve optimizasyonları gerçekleştirildi. Partikül boyutu, polidispersite indeksi, zeta potansiyeli, enkapsülasyon etkinliği, pH'sı, iletkenliği, stabilitesi ve ATR-FTIR ve DSC ile yapı analizleri, TEM ve SEM analizleri ile morfolojik özellikleri değerlendirilerek fizikokimyasal karakterizasyonları gerçekleştirildi. Seçilen formülasyonlarla gerçekleştirilen in vitro penetrasyon çalışmalarını takiben fluvastatin sodyumun dermal tabakalardaki birikimi bant ile soyma yöntemi ile incelendi. Taşıyıcı sistemlerin deri üzerindeki etkileri ATR-FTIR spektroskopisi ile değerlendirildi. Konfokal lazer mikroskobi çalışmaları ile etkin maddenin derinin farklı tabakalarındaki birikimi, lokalizasyonu ve penetrasyonun gerçekleştiği yolaklar görüntülendi. Dermal tabakalarda en yüksek birikim sağlayan fluvastatin sodyum yüklü taşıyıcı sistemlerin in vitro hücre kültürü çalışmaları ile sitotoksisiteleri ve antipsoriatik aktiviteleri değerlendirildi. Son olarak seçilen transetozomların ve nanoyapılı lipit taşıyıcı sistemlerin jel formülasyonları hazırlanarak karakterizasyonları gerçekleştirildi. Aynı şekilde penetrasyon çalışmaları ile fluvastatin sodyumun dermal tabakalardaki birikimi ve ATR-FTIR analizleri ile deri lipitleri üzerine etkileri incelendi. Sonuç olarak, psoriasis tedavisindeki etkinliği in vitro hücre çalışmaları ile kanıtlanmış, deri ile uyumlu, stabil ve etkin maddenin derideki hedef bölgede lokalizasyonunu sağlayarak etkinliğini arttıran fluvastatin sodyum yüklü yenilikçi ilaç taşıyıcı sistemler geliştirilmiştir.

Abstract:
Psoriasis is an erythematous, squamous, chronic inflammatory skin disease that affects 2-5% of the world's population and is usually localized on the elbows, knees, scalp and nails. Topical delivery systems to be used in the treatment of psoriasis should be developed considering the lipid disorder of the skin, its excessively dehydrated and thickened structure. Statins are lipid-lowering agents that inhibit cholesterol biosynthesis by inhibiting HMG-CoA reductase. Recent studies have shown that statins have anti-inflammatory and immunomodulatory effects that may be beneficial in various autoimmune diseases, including psoriasis.
In this doctoral thesis, the preparation and optimization of the transethosomes and nanostructured lipid carrier systems of fluvastatin sodium were performed. Transethosomes and NLCs were characterized by evaluating particle size, polydispersity index, zeta potential, encapsulation efficiency, pH, conductivity, stability, and structure analysis with ATR-FTIR and DSC, and morphological properties with TEM and SEM. After in vitro penetration studies performed with selected formulations, the accumulation of fluvastatin sodium in the dermal layers was investigated by tape stripping. The effects of delivery systems on the skin were evaluated by ATR-FTIR spectroscopy. The accumulation, localization and penetration pathways of the active substance in different layers of the skin were visualized by confocal laser microscope studies. The cytotoxicity and antipsoriatic activities of the carrier systems loaded with fluvastatin sodium, which had the highest accumulation in the dermal layers, were evaluated by in vitro cell culture studies. Finally, gel formulations of selected transethosomes and nanostructured lipid carrier systems were prepared and their characterizations were performed. Likewise, the accumulation of fluvastatin sodium in the dermal layers by penetration studies and the effects of formulations on skin lipids were investigated by ATR-FTIR analysis. As a result, innovative drug delivery systems loaded with fluvastatin sodium have been developed, which has been proven to be effective in the treatment of psoriasis by in vitro cell studies, is compatible with the skin, is stable, and increases the effectiveness by localizing the active substance in the target area of the skin.