Nedeni belirlenemeyen (Kriptojenik) epilepsilerde otoimmun antikorların rolü /
Yazar: RABİA GÖKÇEN GÖZÜBATIK ÇELİK
Danışman: PROF. DR. ÇİĞDEM ÖZKARA
İstanbul Üniversitesi / Cerrahpaşa Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Nöroloji = Neurology
Dizin: Antikorlar = Antibodies ; Epilepsi = Epilepsy ; Otoimmünite = Autoimmunity ; İmmünite = Immunity

Özet:
GİRİŞ VE AMAÇ:
Epilepsi nöbeti; beyindeki sinir hücrelerinin artmış uyarılabilirliğinden (nöronal hiperekstabilite) kaynaklanmakta olup değişik nedenlere bağlı olarak ortaya çıkabilir. Son zamanlarda yapılan çalışmalar immun sistemin nöbet etyolojisinde önemli rolü olabileceğini göstermiştir. Etyolojinin doğru belirlenmesi, tedavi ve prognozu önemli ölçüde etkilemektedir ancak nörobilimdeki tüm gelişmelere karşın epilepsi olgularının %60'ında altta yatan etken saptanamamaktadır. Çalışmamızda, nöbetlere yol açabilecek belirgin bir neden bulunamayan epilepsi hastalarında, otoimmun antikorların varlığına bakmayı ve varsa bu otoantikorlarla klinik bulgular arasındaki ilişkiyi belirlemeyi amaçladık.
HASTALAR VE YÖNTEM:
Çalışmamıza Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı epilepsi polikliniğince izlenen, nedeni belirlenememiş ve/veya immun sistem tutulumunu düşündüren klinik özellikleri olan fokal nöbetli 94 hasta ve 50 sağlıklı gönüllü dahil edilmiştir. Tüm katılımcılarda serumda anti-GAD, anti-VGCaC, anti-VGKC ve VGKC kompleks antijenleri (LGI1, Caspr2), anti-NMDAR ve anti-AMPA R1-R2 tipi glutamat reseptörleri ve gama amino bütirik asit (anti GABABR) antikorları araştırılmıştır. Serumlar -70°C'de dondurulmuş ve antikorların ölçülmesinde immunsitokimyasal analizler veya ELISA yöntemleri kullanılmıştır. Hastaların klinik bulguları, laboratuvar incelemeleri ve tedavi sonuçları kaydedilmiş ve otoantikorların varlığı ile ilişkileri incelenmiştir.
SONUÇLAR:
Doksan dört hastanın ortalama yaşı 37,5 ±15 yıl (yaş aralığı: 18-84 yıl) olup 55'i erkek (%58,5), 39'u (%41,5) kadındı. Hastaların 13'ünde (%13,8) otoantikor pozitifliği saptandı. Bu hastalardan 4'ünün anti-GAD, 5'inin anti-VGKC, 1'nin anti-NMDAR ve 1'nin de anti-AMPAR otoantikorları pozitifti. 2 olguda ise hem anti-GAD hem anti-VGKC antikoru saptandı. Kontrol grupta otoantikor pozitifliği tespit edilmedi (p=0,350.).Otoantikor testi pozitif (OATP) grupta ortalama nöbet başlangıç yaşı 31±20 yıl, otoantikor testi negatif (OATN) grupta ise 26,3±15,9 yıldı (p=0,341). Ortalama epilepsi süresi, OATP'de 9,5±9,8 yıl, OATN'de 10,7±9,6 yıldı. OATP gruptaki
hastaların 7'sinde (%53,8) immun sistemi ilgilendiren başka bir hastalık mevcuttu. OATN grupta ise bu özellikleri olan toplam 24 hasta (%29,6) saptandı (p=0,602). Kranyal MR incelemeleri (p=0,601) ve EEG özellikleri (p=0,829) açısından iki grup arasında anlamlı bir farklılık saptanmadı. Test pozitif grupta 13 hastanın 11'i (%84,6), negatif grupta ise 81 hastanın 56'sının (%69,1) iyi prognozlu olduğu görülmüştür. Ancak bu sonuç istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır (p=0,161). Ayrıca OATP gruptaki hastaların %61,5'inde monoterapi ile son 1 yılda nöbetsizlik sağlanmıştır.
TARTIŞMA:
Otoimmun antikorları pozitif olan ve nedeni belirlenemeyen epilepsi hastalarında bu antikorların varlığı; ciddi enfeksiyonla tetiklenen nöbetler, otoimmun hastalık, allerjik hastalık, psikiyatrik hastalık öyküsü ve nöbetlerin geç yaşta başlaması gibi durumlarla ilişkili bulunmuştur. Sonuçlar istatistiksel anlamlılığa ulaşmasa da bulgularımız, bazı hastaların nöbet etyolojisinde immunitenin rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Seropozitif hastaların özellikle immünmodülatör tedavilerden fayda görebileceği, ayrıca önemli bir kısmının iyi gidişli olduğu belirlenmiştir. Sonuç olarak, nedeni belirlenemeyen epilepsilerde otoimmun antikorların araştırılmasının değerli olabileceği ancak aralarındaki ilişkinin henüz yeterince anlaşılamadığı ve yeni belirlenen diğer antikorlarla yürütülecek başka çalışmalara da ihtiyaç olduğu düşünülmüştür.

Abstract:
BACKGROUND AND AIM:
Epileptic seizure which originates from the increased excitability of neurons in brain (neuronal hyperexcitability) may develop secondary to diverse causes. Recent studies demonstrated important role of immune system in the etiology of seizures. Although correct determination of the etiology affects the treatment and prognosis substantially, the underlying factor cannot be determined in 60% of patients with epilepsy despite all the advancements in the neuroscience.
In our study, we aimed to analyze presence of autoantibodies in patients who did not have a possible cause underlying epilepsy and, if present, to determine clinical findings associated with these antibodies.
PATIENTS AND METHOD:
A total of 94 patients who were followed by Cerrahpasa School of Medicine Neurology outpatient clinic with the diagnosis of focal epilepsy of undetermined etiology and/or clinical features suggesting immune system involvement and 50 healthy volunteers were included in the study. Serum anti-GAD, anti-VGCaC, anti-VGKC and VGKC complex antigens (LGI1, Caspr2), anti-NMDAR and anti-AMPA R1-R2 type glutamate receptor and gamma amino butyric acid (anti-GABABR) antibodies were analyzed in all participants. Sera are frozen at 70 °C and immunocytochemical or ELISA methods were used for measurement of antibodies. Clinical findings, laboratory investigations and treatment results of patients were recorded and their relations with autoantibodies were analyzed.
RESULTS:
Mean age of patients was 37.5 ±15 years (age range 18-84 years). There were 55 males (58.5%), 39 (41.5%) females in the patient group. Autoantibodies were found to be positive in 13 (13.8%) patients. There were 4 patients with anti-GAD, 5 patients with anti-VGKC, 1 patient with anti-NMDAR and 1 patient with anti-AMPAR antibodies. Two patients, on the other hand, had both anti-GAD and anti-VGKC antibodies. No autoantibody was detected in control group (p=0.35). Mean age at seizure onset was 31.0±20.0 years in autoantibody-positive group whereas it was 26.3±15.9 autoantibody-negative group (p=0.341). Mean durations of epilepsy were 9.5±9.8 years and 10.7±9.6
years in autoantibody-positive and autoantibody-negative groups, respectively. Seven (53.8%) patients in the autoantibody-positive group had concomitant another disorder associated with immune system whereas 24 (29.6%) patients were found to have similar features in autoantibody-negative group (p=0.602). There were no significant difference of cranial magnetic resonance scans (p=0.601) or electroencephalographic findings (p=0.829) between two groups. We determined good prognosis in 11 (84.6%) patients among 13 patients showing positive results and in 56 (69.1%) patients among 81 patients with negative results. However, this result was not statistically significant (p=0.161). Monotherapy provided seizure freedom for one year in 61.5% of autoantibody-positive patients.
DISCUSSION:
In patients with undetermined cause and positive autoimmune antibodies epilepsy of was related with seizures triggered by severe infections, history of autoimmune, allergic or psychiatric disorders and seizure onset at older age. Although statistically insignificant, our findings suggest role of immunity in etiology of some patients with epilepsy. Seropositive patients were demonstrated to benefit from immunmodulatory treatments and to have good prognosis. In conclusion, we think that investigation of autoimmune antibodies in epilepsy of undetermined cause may be valuable, however, the association has not yet been understood sufficiently and there are requirements for further studies with newly detected antibodies.