Deneysel alerjik astım modelinde mitokondri hedefli hidrojen sülfür donörü AP39 tedavisinin etkisinin araştırılması
Research of the effect of mitochondria-targeted hydrogen sulfide donor AP39 treatment in an experimental allergic asthma model
Yazar: BARTU ALTIPARMAK
Danışman: DOÇ. DR. TURGUT EMRAH BOZKURT
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Bu tez çalışmasında farelerde ovalbumin (OVA) ile indüklenen alerjik astım modelinde mitokondriye hedeflendirilmiş yavaş hidrojen sülfür (H2S) salıveren donör AP39'un etkileri incelendi. Bu modelde fareler, intraperitoneal OVA uygulamasıyla duyarlı hale getirildikten sonra intranazal (i.n.) OVA uygulanması ile deneysel alerjik solunum yolu inflamasyonu oluşturuldu ve bu farelerde i.n. 250 ve 1000 nmol/kg dozlarında AP39 tedavisi uygulandı. AP39 tedavisi, farelerde OVA'nın neden olduğu bronşiyal hiperreaktiviteyi önemli ölçüde önledi. OVA uygulaması farelerin bronkoalveoler lavaj (BAL) sıvılarında lenfosit ve eozinofil sayısında da artışa neden oldu ve bu artışlar AP39 tedavisinin 1000 nmol/kg dozu ile engellendi. Yüksek doz AP39 (1000 nmol/kg) tedavisi, BAL'daki artmış olan IL-4, IL-5 ve IL-13 sitokin düzeylerini de baskılarken, düşük AP39 dozu (250 nmol/kg) bu sitokinlerin düzeylerini etkilemedi. OVA uygulamasına bağlı olarak akciğer dokusunda meydana gelen histopatolojik değişiklikler de yüksek doz AP39 tedavisi ile azaldı. Bu sonuçlara dayanarak AP39, alerjik astımın klinik bulguları olan bronşiyal hiperreaktive ve solunum yolu inflamasyonu oluşumunu azaltmıştır. Solunum yolu düz kas hücrelerinde hidrojen sülfürün mitokondriyal fonksiyonları koruması ile alerjik astım oluşumunun engellenmesi ilişkilendirilmiştir. AP39 uygulama dozu ve süresi dahil olmak üzere AP39 tedavi stratejisinin terapötik etkinliğini optimize etmek için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Sonuç olarak AP39, bir hidrojen sülfür donörü olarak solunum yolu hastalıklarında umut verici bir terapötik potansiyel göstermektedir.

Abstract:
In this thesis, the effect of AP39, which is a mitochondria targeted slow releasing hydrogen sulfide (H2S) donor, were investigated in a mouse model of ovalbumin (OVA)-induced allergic asthma. In this model, experimental allergic airway inflammation was induced by intranasal (i.n.) OVA administration after sensitization of mice by intraperitoneal administration of OVA. AP39 treatment was applied in these mice at doses of 250 and 1000 nmol/kg. AP39 treatment significantly prevented OVA-induced bronchial hyperreactivity in mice. OVA administration also increased lymphocyte and eosinophil cells in the bronchoalveolar lavage (BAL) fluids of mice, and these increases were inhibited by the 1000 nmol/kg dose of AP39 treatment. While higher dose of AP39 (1000 nmol/kg) treatment suppressed IL-4, IL-5 and IL-13 cytokine levels which increased in BAL,  lower dose of AP39 (250 nmol/kg) had no affect on these cytokine levels. OVA-induced histopathological changes in the lung tissue were also reduced with higher dose AP39 treatment. Based on these results, AP39 reduced the occurrence of bronchial hyperreactivity and airway inflammation, which are clinical signs of allergic asthma. This is associated with the effect of hydrogen sulfide in airway smooth muscle cells to preserve mitochondrial function and therefore prevention of the allergic asthma. Further studies are needed to optimize the therapeutic efficacy of the AP39 treatment strategy including the dose and duration of the AP39 application. In conclusion, AP39, as a hydrogen sulfide donor, shows a promising therapeutic potential in respiratory diseases.