Kuduz aşı merkezimize başvuran hastalarda farklı aşı programlarına göre nötralizan antikor seviyelerinin karşılaştırılması
Comparison of neutralizing antibody levels in patientswho applied to our rabies vaccine center according to different vaccination programs
Yazar: ESRA KAYA KILIÇ
Danışman: DOÇ. DR. CEMAL BULUT
Sağlık Bakanlığı / Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2011
Konu: Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları = Clinical Microbiology and Infectious Diseases

Özet:
Kuduz, insanlarda ve birçok memeli hayvanda ölümcül seyreden ensefalomiyelite yol açan akut viral bir zoonotik hastalıktır. Kuduzun mevcut bir tedavisinin olmaması nedeniyle profilaksi çok önem kazanmaktadır. Kuduz profilaksisi aktif ve pasif immünizasyonla olmaktadır.
	Günümüzde çeşitli temas sonrası profilaksi şemaları uygulanmaktadır. Bunlardan ikisi;
	Standart aşı rejimi (Essen rejimi): Doku kültür aşıları için standart doz 1 ml ya da aşıya bağlı olarak 0,5 ml'dir. Deltoid kas içine temas günü ya da mümkün olduğunca en erken zamanda, rabies immuglobulin (RIG) ile birlikte ilk doz ve ardından 3., 7.,  14. ve 28. günlerde uygulanır.
	Zagreb rejimi ya da azaltılmış İ.M. rejim:  İlk gün iki doz, 7. ve 21. günde birer doz kas içine uygulanır. Bu şema da RIG'nin uygulanamadığı durumlarda önerilmekte ve erken antikor yanıtı oluşturmaktadır.
	Çalışmamızda  Türkiye Cumhuriyeti Sağlık Bakanlığı Temel Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü'nün Kuduz Korunma ve Kontrol Yönergesi'nde yer alan ve bu yönergeye göre kuduz riskli temas sonrası erişkinlerde uygulanan RIG + 5 doz aşı (0., 3., 7., 14., 28. gün) ve RIG bulunamadığı ya da uygulanamadığı durumlarda uygulanan 2-1-1 aşı  programı sonrası, ilk kan örnekleri 2-1-1 uygulanan hastalarda son aşı uygulaması sonrasında 21. günde, RIG + 5 doz aşı uygulanan hastalarda son doz aşı uygulamasında 28. günde ve her iki grup için son aşı uygulamasını takiben 31. (±2.8) günde alınan ikinci serum örneklerinde, nötralizan antikor seviyelerini, ELİSA testi kullanarak karşılaştırdık.
	Çalışmaya Ağustos 2010 ve Temmuz 2011 tarihleri arasında T.C.S.B Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği Kuduz Aşı Merkezi'ne kuduz şüpheli temas nedeniyle başvuran, kuduz aşı progamına alınan ve kan örneği vermeyi kabul eden 85 hasta alındı. Hastaların 61'ine (%71.8) 2-1-1 aşı programı, 24 (%28.2) hastaya beş doz kuduz aşısı ve 40 IU/kg kuduz immunglobulini uygulandı.
	Tüm hastalarda aşılama sonrası nötralizan antikor seviyelerine bakıldı. DSÖ'nün koruyucu titre olarak kabul ettiği serum nötralizan antikor seviyesi 0,5 IU/ml,  serokonversiyon için alt sınır olarak kabul edildi.
	2-1-1 aşı programı uygulanan hastaların 49'unda (%80,3) 21. gündeki nötralizan antikor seviyesi 0,5 IU/ml'nin üzerinde, 12 (%19,7) hastada ise 0,5 IU/ml'nin altında saptanmıştır. Kuduz immunglobulini ve beş doz kuduz aşısının uygulandığı 24 hastanın, 28. gündeki nötralizan antikor seviyesi,  17 hastada (%70,8) 0,5 IU/ml'nin üzerinde iken, 7 hastada (%29,2) 0,5 IU/ml'nin altında belirlenmiştir. Her iki aşı uygulaması arasındaki bu farklılık istatistiksel olarak anlamlı saptanmadı (p=0.344).
Çalışmaya alınan hastaların son aşılamadan sonra ortalama 31. günde (±2.8) alınan ikinci venöz kan örneklerinin serokonversiyon oranları incelendi. 2-1-1 aşı programına alınan hastalardan 55'inde (%90,2) serokonversiyon saptandı. Son doz aşılama sonrasında alınan venöz kan örneklerinde (21. günde) serokonversiyon gelişmediği saptanan 6 (%9,8) hastada son aşımayı takiben yaklaşık 4 hafta sonra alınan kan örneklerinde serkonversiyon geliştiği, 6 (%9,8) hastada ise nötralizan antikor negatifliğinin devam ettiği saptandı. Kuduz immunglobulini ve beş doz aşı yapılan hastaların ortalama 30. günde (±2,5) alınan ikinci venöz kan örneklerinde, 18 (%75) hastada serokonversiyon geliştiği saptandı. Son doz aşılama sonrasında alınan venöz kan örneklerinde serokonversiyon gelişmediği saptanan hastalardan sadece birinde (%1,6) serokonversiyon geliştiği, 6 (%25) hastada ise nötralizan antikor negatifliğinin devam ettiği belirlendi.
Cinsiyetle, her iki aşı uygulamasının (2-1-1 ve RIG+ 5 doz aşı) son doz uygulamasından yaklaşık 4 hafta sonra alınan ikinci kan örneklerinin serokonversiyon oranları değerlendirildiğinde; erkek hastaların 43'ünde (%93,5) pozitiflik saptanırken, 3 (%6,5) hastada serkonversiyon gelişmedi belirlendi. Kadın hastaların ise 30'unda (%76,9) serokonversiyon gelişmişken, 9 (%23,1) hastada serokonversiyon gelişmediği belirlendi ve bu farlılık istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p=0.029).
Sonuç olarak; çalışmamızda aşılama programı tamamlanmış hastalarda bile, nötralizan antikor geliştirme oranlarının %75-90 olarak saptanması, bu kişilerde kuduz virüsüne tekrar maruz kalma durumda bakılabiliyorsa nötralizan antikor titrelerine bakılmasını ve titre 0,5 IU/ml' nin altında ise tekrar aşılanmalarını zorunlu kılmaktadır. İki farklı aşı programının uygulanmasında da benzer serokonversiyon oranlarının saptanması 2-1-1 aşı programının, RIG yokluğunda standart aşı rejimine alternatif olabileceğini düşündürmektedir.
Bununla birlikte, sahipli ve sahipsiz hayvanların aşılanması yolu ile rabies virüs eradikasyonunun bir devlet politikası olarak uygulanması gerekliliğini düşünmekteyiz.

Abstract:
Rabies is a viral zoonotic disease that causes fatal encephalomyelitis in humans and many other mamals. Because of there isn't a treatment of rabies, prophylaxy is more necessary. Rabies prophylaxy is done by active or passive immunization.
Many kind of prophylaxy programs can be used in these days. Two of them are;
Standart vaccine regimen (essen regimen): Standart dose for tisue vaccines is 1 ml (or 0.5 ml accoding to the vaccine). It must be applicated at the contact day or the day as early as possible and after day 3, 7, 14, and 28 into the deltoid muscle.
Zagreb regimen or minimized I.M. regimen: It must be applicated two dose at the firs day and day 7th. and 21th. one dose. This vaccine program is suggested if RIG can not be used.
In the present study, we compered the neutralizing antibody levels in who were vacinated as suggested by the Ministry of Health of Turkey with 2-1-1 vaccination protocol and the 5 doses regimen with use of horse originated rabies immunoglobulin used for post-exposure prophylaxis, by using ELİSA. The samples are taken from the patients at the 21-28th. day and at the day mean 31.3 (±2.8) after the last vaccine schedule.
We reviwed records from August 2010 to July 2011 and identiﬁed 85 patients who had received vaccination at our Rabies vaccine health center.
We accepted 0.5 IU/ml titres are pozitive as WHO recommended for all samples.
The antibody neutralizing titres are higher than 0.5 IU/ml for 49 patients (80.3%) who administired 2-1-1 regimen, at the day 21th. and lover than 0.5 IU/ml for 12 patients (19.7%). We difened that, the neutralizing antibody levels are higher than 0.5 IU/ml for 17 patients (70.8%) and lover than 0.5 IU/ml for 7 patients (29.2%) in samples of patients who were vaccinated by standart regimen, at the day 28th. The difference between neutralizing antibody levels after the application of two different vaccination programs, is not significant (p=0.344).
We investigated the seroconvertion levels of patients serum samples which were taken at day mean 31.3 (±2.8) after the last vaccination schedule. 55 patients (90.2%) have seroconvertion and 6 patients (9.8%) have not seroconvertion who were vaccination by 2-1-1 regimen. In the patients who were applied standart regimen, 18 patient (75%) have seroconvertion and 6 (25%) patient persisted the lover neutralizing antibody levels.
When we analysed the relation between sex and seroconvertion, we found 43 (93.5%) patients of males have seroconvertion and this rates are 76.9% for females. The difference between males and females seroconvertion rates is significant (p=0.029).
Last of all; in the people who were finished the vaccination programme, have neutralizing antibody 75-90% in our study. If these patients will contact with rabies suspected animals again must be assessed for neutralizing antibody levels and vaccinate again if it's lover than 0.5 IU/ml. We determinated similar neutralizing antibody levels at the appiling the two different vaccination programme, in the absence of RIG, appling a 2-1-1 vaccination may be an alternative to the standart vaccination regimen.
However, basic subject about eradication of rabies virus is vaccination of animals who had owner or not, it must be a goverment policy.