ApoL3 aday geninin ateroskleroz ve alzheimer hastalığı patogenezindeki rolünün araştırılması
Investigation of the role of the candidate gene ApoL3 on the pathogenesis of atherosclerosis and alzheimer disease
Yazar: SEVDAN ÖZCAN
Danışman: PROF. DR. NİHAN ÜNALTUNA
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2014
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Alzheimer hastalığı = Alzheimer disease ; Apolipoproteinler = Apolipoproteins ; Ateroskleroz = Atherosclerosis ; Gen ifadesi = Gene expression ; Genotip = Genotype ; Tümör nekroz faktörleri = Tumor necrosis factors

Özet:
Kardiyovasküler hastalıklar ve Alzheimer hastalığı (AH), etiyolojisinde genetik ve çevresel faktörlerin etkili olduğu multifaktöriyel hastalıklardır. Tam olarak aydınlatılamamasına rağmen her iki hastalığın patogenezlerinde, APOE genotipleri gibi genetik faktörler ve iltihabi yanıt gibi süreçlerin ortak rol oynadığı bilinmektedir. Apolipoprotein L3 (APOL3), hücre içi ve dışında lipid taşınmasında görev aldığı düşünülen bir lipoproteindir. İşlevi tam olarak bilinmese de, tümör nekroz faktör (TNF-α) ve interferon gama gibi sitokinlerin kontrolünde olması ve BH3 bölgesine sahip olmasından dolayı APOL3'ün iltihabi yanıt ve apoptozda görev aldığı düşünülmektedir. APOL3'ün, APOE gibi lipid taşınmasında görev alan ve ekspresyonu sitokinler tarafından kontrol edilen bir lipoprotein olmasından dolayı AH ve ateroskleroz patogenezinde rol oynayabileceğini varsaydık. Bu düşünceler ışığında, kalp-damar hastalığı vakalarının otopsi materyalinden sağlanan 15 ateromlu ve 15 normal koroner arter damarda APOL3 gen ifadesi incelenmiştir ve geç başlangıçlı ailevi ve sporadik geçiş gösteren AH tanılı 50 hasta ve 30 sağlıklı kontrol bireyinin periferik kanından elde edilen DNA materyalinde, APOL3 geninin kodlayan ekzonları dizilenerek genotiplendi. Çalışmamız sonucunda, APOL3 geninin aterosklerotik plakta istatistiksel olarak anlamlı olmasa da (p=0,11) ekpresyonunun azaldığı görüldü. APOL3 geninin kodlayan ekzonlarının dizilenmesi sonucunda altı polimorfizm ve protein değişimine yol açan üç varyasyon (p.Ser39Arg, p.Ala228Thr, p.Val232Met) saptanmıştır. Biyoinformatik öngörü programlarında p.Val232Met varyasyonunun protein işlevini etkileyebileceği görülmüştür. Tanımlanan polimorfizmden rs3827346 ve rs61731692 hasta grubunda istatistiksel olarak anlamlı düzeyde (p=0,002 ve p=0,029) yüksek bulunmuştur. Bu sonuçlar, APOL3 geninin ateroskleroz ve Alzheimer patogenezinde rol oynayan bir aday gen olabileceği varsayımımızı desteklemektedir.        
Anahtar Kelimeler : Apolipoprotein L3, Alzheimer Hastalığı, Ateroskleroz, Dizi analizi, Gen ifadesi

Abstract:
Cardiovascular diseases and Alzheimer disease (AD) are defined as polygenic/multifactorial diseases. Despite their unclear aetiology, it is known that inflammatory processes and some genetic factors like APOE genotypes have play a common role in the pathogenesis of both diseases. Apolipoprotein L3 (APOL3) is a lipoprotein that is thought to work in lipid transportation both outside and inside of the cell. Since APOL3 is controlled by some cytokines such as tumour necrosis factor alpha and interferon gamma, and has the BH3 domain, APOL3 is supposed to be involved in inflammation and apoptosis. Because of its resemblance with APOE and cytokine-dependent expression, we have hypothesized that APOL3 may be involved both in  AD and atherosclerosis. Considering these claims, APOL3 expression has been examined in 15 atheroma and 15 normal coronary arteries obtained from autopsy material of cardiovascular patients. Besides, coding exons of the APOL3 were sequenced in 50 individuals having late-onset familial or sporadic transitional AD, and 30 control individuals. Our results have demonstrated that the expression of APOL3 was lower in the atherosclerotic plaqes with no statistically significancy (p=0,11). With the sequencing of APOL3 coding exons, three non-synonymous variants (p.Ser39Arg, p.Ala228Thr, p.Val232Met) and six coding polymorphisms were determined. According to bioinformatic prediction software analyses, p.Val232Met variation may have effect on protein function. Statistically significant associations in our patient population were observed for two (rs3827346 and rs61731692) of six polymorphisms identified (p=0,002 and p=0,029). These consequences support our hypothesis that APOL3 gene may be a candidate gene which plays a role in both atherosclerosis and Alzheimer pathogenesis. 
Key Words: Apolipoprotein L3, Alzheimer Disease, Atherosclerosis, Gene expression, Sequence analysis