Diabetik erektil disfonksiyon'lu ratlarda sildenafil+alt-711 kombinasyon tedavisinin etkinliğinin değerlendirilmesi
Evaluation of effectivity of sildenafil + alt-711 combination treatment in diabetic rats with erectile dysfunction
Yazar: AHMET ŞANLI
Danışman: PROF. DR. AHMET DANIŞMAN
Akdeniz Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Üroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2008
Konu: Üroloji = Urology

Özet:
Diyabetik ED'nin birçok faktöre bağlı karmaşık bir süreç olduğu ve diyabette ortaya çıkan AGE molekülleri ile ED arasında yakın bir ilişki olduğu bildirilmektedir. Bu nedenle deneysel diyabetik ED modelinde AGE çapraz bağ kırıcı ajan olan ALT-711'in sildenafil ile kombinasyon tedavisinin erektil kapasite, penil doku MAPK, NF-kB, apoptozis üzerine etkisi değerlendirildi ve penil dokuda oluşan yapısal değişikliklerin elektron mikroskopik değerlendirmesi yapıldı. Çalışmaya alınan ratlar 1) kontrol grubu, 2) STZ ile diyabet oluşturulan grup, 3) diyabet oluşturulup sildenafil (5mg/kg p.o) tedavisi verilen grup, 4) diyabet oluşturulup sildenafil (5mg/kg p.o) + ALT-711 (10 mg/kg p.o) tedavisi verilen grup olacak şekilde 4 gruba ayrıldı. 3. ve 4. gruplarda tedaviler 2 aylık diyabet periyodunun son 1 ayında verildi. Toplam 2 aylık takip süresi sonunda tüm ratlara erektil kapasitelerinin değerlendirilmesi amacıyla kavernozal sinir stimülasyonu uygulandı. Ayrıca tüm gruplardaki ratların penil dokularında NF-kB, MAPK ve apoptozis düzey skorlarına bakıldı. 3. grup ile 4. gruplarda 2.gruba göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek IKB/OAB değerleri elde edildi (p<0.05). Total IKB (total ereksiyon süresi basıncı, mmHg.sn)  açısından da 3. grup ile 4. gruplarda 2. gruba göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha iyi erektil yanıtlar elde edildi (p<0.05). 3. grup ile 4. grup arasında istatistiksel açıdan fark görülmemesine rağmen 4. gruptaki erektil yanıtlar daha iyiydi. NF-kB ve MAPK skorlarında 4.grupta 2.ve 3. gruba göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha düşük sonuçlar saptandı (p<0.05) ve kontrol grubu ile aralarında anlamlı fark olmadığı gözlendi (p>0.05). Apoptozis düzey skorlarında 3. ve 4.  gruplarda 2. gruba göre istatistiksel olarak anlamlı derecede azalma saptandı (p<0.05). Ancak 3. grup ile 4. grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark tespit edilmedi (p>0.05). Sonuç olarak çalışmamızda ALT-711'in sildenafil ile kombinasyonunun yalnızca sildenafil tedavisi verilen gruba kıyasla istatistiksel olarak anlamlı olmasa da erektil kapasitelerde daha iyi düzelme sağladığı, MAPK, NF-kB skorlarında istatistiksel olarak anlamlı derecede düşme sağladığı, apoptozis skorlarındaki düşmenin ise istatistiksel açıdan anlamlı fark oluşturmadığı saptandı. Ayrıca ALT-711'in sildenafil ile kombinasyonunun diyabetik ratlarda oluşan elektron mikroskopik değişikliler üzerine olumlu etkisi olduğu tespit edildi. Böylece ED tedavisinde yaygın olarak kullanılmakta olan PDE-5 inhibitör tedavisinin etkinliğinin arttırılabileceği görüldü.

Abstract:
It has already been reported that diabetic erectile dysfunction (ED) is a multifactorial, complicated  process and there is a close relationship between ED and Advanced Glycation End Products (AGE) molecules produced in Diabetes Mellitus (DM). For this reason, the effects of combination of AGE cross link breaker agent ALT 711 and sildenafil on erectile capacity, penile tissue MAPK, NF kB and apopitosis in experimental diabetic ED model was evaluated and electron microscopic changes of penile tissue was assesed in this study. Rats included in the study were divided into four groups. The first group was control group, the second group was STZ induced diabetic rats, the third group was composed of STZ induced diabetic rats which were given sildenafil (5 mg/kg po) and the last group was composed of diabetic rats which were given combination of sildenafil (5 mg/kg po) and ALT 711  (10 mg/kg po). The third and fourth groups were treated  during the last one month of two-month diabetic period. At the end of two-month follow up cavernosal nerve stimulation was done to all rats to determine erectile capacity. Also NFkB , MAPK, apopitosis level scores in the penile tissue of rats in all groups were studied. IKB/OAB ratios  were significantly higher in third and fourth groups compared to the second group (p<0.05). Erectile response measured as total IKB (total erection time pressure, mmHg.sn) was significantly better in groups 3 and 4 compared to group two (p<0.05). Erectile responses were beter in the fourth group compared to third group but this was not stastically significantly. NFkB and MAPK scores were stastically lower in the fourth group compared to the second and third group (p<0.05). Apopitosis level score were similar in third and fourth groups and a significant decrease of apopitosis level scores were seen in third and fourth group compared to second group (p<0.05).
As a result in our study, a significant decrease in MAPK and NFkB scores and a decrease in apopitosis score -which was not stastically significant-  in ALT 711 and sildenafil combination group compared to sildenafil only group was found. Also combination therapy was more effective in increasing erectile capacity than sildenafil therapy but the difference was insignificant. Moreover combination of ALT 711 and sildenafil was found to have favorable effects on electron microscopic changes of diabetics rats. Thus, we found that the effectivity of widely used PDE-5 inhibitory treatment can be enhanced.