Kardiyak progenitör hücrelerinde doksorubisin tarafından oluşturulan hasarın dimetil fumarat tedavisi ile azaltılması
DMF treatment alleviates DOX-induced cardiotoxicity on CPCS
Yazar: GÖKÇE YAĞMUR SUMMAK
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ MEHMET ALTAY ÜNAL
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Kök Hücre Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Biyoloji = Biology ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine
Dizin: Antioksidanlar = Antioxidants ; Dimetil fumarat = Dimethyl fumarate ; Doksorubisin = Doxorubicin ; Kök hücreler = Stem cells ; Miyokardiyal hastalıklar =

Özet:
Doksorubisin (DOX) kemoterapötik bir ajan olup tedavisine maruz kalan hücrelerde reaktif oksijen türlerinin (ROS) oluşunun arttığı ve hücrelerin apoptoza yönlendiği gözlemlenmiştir. DOX kullanımının kanser hücrelerini öldürmesiyle birlikte birçok hücre tipinde de hasara yol açtığı ve tedavi sonrası DOX kullanımına bağlı kardiyomiyopati geliştiği gözlemlenmiştir. DOX uygulamasının endojen multipotent kalp kök hücresi olarak bilinen Kardiyak Progenitör Hücrelerinde (KPH) hücrelerin senesense yöneldiği, ROS oluşumunu ve apoptozu arttırdığı gösterilmiştir. KPH'leri oluşabilecek kalp hasarı sonrasında kalp hücrelerinin yenilenmesinde rol oynarlar. Diğer yandan Dimetil fumarat (DMF) anti-inflamatuvar ve multipl skleroz tedavisinde kullanılan bir ilaçtır. DMF tedavisi oksidatif strese karşı sitoprotektif Keap1-Nrf2 antioksidan yolağının aktifleşmesini sağlar. Bununla bilirlikte DMF uygulamasının KPH'ler üzerinde koruyucu bir etki yarattığına dair bir çalışmaya rastlanmamıştır. Antioksidan mekanizmaların tetiklenmesi sitoprotektif bir etki yaratacağından dolayı DMF ön tedavisi KPH'lerinde sitoprotektif Keap1-Nrf2 antioksidan yolağının aktivasyonu aracılığıyla DOX'un KPH'lerinde gösterilen ROS oluşumuna bağlı apoptoza yönlenmesi gibi olumsuz etkilerini azaltmak için uygulanması amaçlanmıştır.

Bu tez çalışmasında KPH'lerinde DOX tedavisinin yıkıcı etkisi gözlemlenirken bu hasarın kombine olarak uygulanan DOX ve DMF tedavisi sinerjistik bir etki yaratmasıyla birlikte hem ROS ölçümünde hem de apoptoz ölçümünde bu etkilerin azaltıldığı gözlemlenmiştir. Kombine ilaç uygulaması hücre siklusunda, proliferasyonda, antioksidan mekanizmada rol oynayan ve KPH'lerinin fonksiyonlarını idame ettirmesi için gerekli olan genlerin ifadesinde olumlu etki göstermiştir. Sonuç olarak çalışmada kullanılan kombine tedavi mekanizmasının, elde edilen ilginç bulguların ışığında sitoprotektif bir etkiye sahip olduğu ve DOX'un neden olduğu kardiyotoksisite için etkili olduğu düşünülmektedir.

Abstract:
Doxorubicin (DOX) is a chemotherapeutic drug, and DOX treatment induces apoptosis by increasing ROS generation. Although DOX therapy is effective for cancer cells, it also has negative effects on non-cancerous cells and causes DOX-induced cardiomyopathy. DOX treatment has been shown to induce senescence, ROS generation, and apoptosis in cardiac progenitor cells (CPCs), known as endogenous cardiac stem cells, which are involved in the regeneration of cardiac cells. On the other hand, Dimethyl Fumarate (DMF) is originally indicated for the treatment of multiple sclerosis. It upregulates Nrf2 and activates the Nrf2-Keap1 antioxidant pathway against oxidative stress. Therefore, DMF treatment protects cardiomyocytes against mitochondrial damage. However, there isn't any study showing the relationship between  DMF administration and its cytoprotective effect on CPCs. Since the cytoprotective effect is achieved through antioxidant mechanisms, DOX-induced cardiotoxicity might be alleviated upon DMF therapy in CPCs by reducing aging, apoptosis, and ROS generation.

In this thesis, the combinatorial application of DOX and DMF treatment attenuated the destructive effect of DOX on CPCs in both ROS and apoptosis measurements. Combinatorial drug administration upregulates the expression of genes involved in the cell cycle, proliferation, and antioxidant mechanism, and are essential for maintaining the functions of CPCs. Consequently,  combinatorial DMF and DOX treatment has a cytoprotective effect and is effective for DOX-induced cardiotoxicity.