Model ilaçlar kullanılarak inhaler ürünler geliştirilmesi ve sanayiye uygulanabilirliği
inhaler products development by using model drugs and their applicablity to industry
Yazar: GÜLBEYAZ YILDIZ
Danışman: DOÇ. DR. ERCÜMENT KARASULU
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyofarmasötik ve Farmokokinetik Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2012
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antiastmatik ajanlar = Anti asthmatic agents ; Astım-egzersize bağlı = Asthma-exercise induced ; Hyalüronik asit = Hyaluronic acid ; İlaç maddeleri = Drug substances ; İlaçlar = Drugs ; İlaçlar-araştırma safhasında = Drugs-investigational

Özet:
Bu çalışmada astım hastalarında, bronkokonstriksiyonu önlemek için sodyum kromoglikat ve inflamasyonu önlemek için sodyum hyaluronat etken maddesini ayrı ayrı ve kombine halinde kullanarak kuru toz inhaler formülasyonlarını geliştirmeyi planladık. Bu kapsamda öncelikle etken madde partikül boyutu istenilen büyüklüklere getirildikten sonra, etken madde karakterizasyonlarının yapılması, ardından formülasyonların hazırlanması ve formülasyon karakterizasyonlarının yapılması gerçekleştirildi.Önformülasyon çalışması olarak, öncelikle, sodyum kromoglikat, sodyum hyaluronat ve kombine etken maddelerin miktar tayini analitik yöntem validasyonu ve partikül boyut dağılımı yöntem validasyonları ile tüm analiz yöntemlerinin her koşul altında geçerliliği teyit edildi.Önformülasyon çalışmasının devamında, sodyum kromoglikat ve sodyum hyaluronat etken maddeleri ile kombine hallerinin partikül boyutlarının d(0,1)-d(0,9) değerleri, sanayide yaygın kullanımı olan püskürterek kurutma yöntemi ile 1-7 µm aralığında küçültüldü ve işlem validasyonları gerçekleştirildi. Elde edilen ürünler ve hammaddelerin XRD, DSC ve morfolojik ölçümleri ile kıyaslamaları yapıldı.Formülasyon üretimi sürecinde sodyum kromoglikat ve sodyum hyaluronat etken maddeleri ile kombine hallerini içeren KTİ üretimi yapıldı ve kalite kontrol analizleri gerçekleştirilerek KTİ formülasyonlarının uygunluğu gösterildi.Etken maddelerin ayrı ayrı ve kombine haldeki formülasyonlarının analizleri sonucunda MMAD değerlerinin 3 µm, ince partikül oranlarının %30-50 civarlarında olduğu tespit edildi.Karakterizasyon çalışmalarının sonucunda, hedeflenen formülasyonların geliştirildiği görüldü. Bu çalışmanın devamında, laboratuvar ölçekli üretimden çıkıp bio-batch üretimlere geçilecektir. Üretilen formülasyonların, öncelikle hızlandırılmış ve uzun süreli stabilite çalışmaları yapılacaktır. Türkiye'de satışı olmayan sodyum kromoglikat içeren kuru toz inhaler formülasyonu ile dünya ilaç pazarında olmayan sodyum hyaluronat içeren kuru toz inhaler formülasyonu ve bunların kombine formülasyonlarının ilaç pazarına sunulması ile bu formülasyonların bu alanda yenilik getireceğini düşünülmektedir.

Abstract:
We have planned to develop dry powder inhaler formulations by using separately and combination forms of sodium cromoglycate and sodium hyoluronate to prevent broncoconstriction and inflammation respectively at asthmatic patiens. In this context principally after changing active ingredients particul size to what we desire, active ingredients characterization, formulation preaparation and characterization of formulation carried out respectivelyIn this context primarily after all active ingredients particule sizes were converted to desired sizes, active ingredients characterizations was performed, then preparation of formulations and characterization of formulations were performed.At prefomulation study, first of all, sodium hyaluronate and sodium cromoglycate and their combinations quantitation, analytical method validation and partical size distribution method validations and all analytical methods analysis were confirmed under all conditions.Later on preformulation studies, sodium hyaluronate and sodium cromoglycate active ingredients and their combinations particle sizes value of d(0,1)-d(0,9) were minimized to 1-7 µm by using spray drying method commonly used in industry and process validation was performed. Obtained products and raw materials measurements by XRD, DSC and morphologic were performed.On process of formulation production the DPI which contain the active ingredients of sodium cromoglycate and sodium hyaluronate and their combination was produced and conformity of DPI formulations demonstrated by quality control analysis performing.MMAD values and rates of fine particle are determined 3 µm and around %30-50 respectively after analysis of separately and combined state of the active substances formulations.It seen that targeted formulation has been developed at the end of characterization studies. Afterwards of this study bio-batch productions will start after laboratory-scale productions. Produced formulations primarily accelerated and long term stability studies will be done. We think that these sodium cromogylcate dry powder inhaler formulation which doesnt excist in Turkey and sodium hyoluranate dry powder inhaler formulaton and combine dry powder inhalation formulation which doesnt exist in the world marketing are going to bring an inovation to this field.