Rosiglitazonun deneysel karaciğer hasarında asimetrik dimetilarginin düzeyleri ile dimetilarginin dimetilaminohidrolaz enzim aktivitesi üzerine etkisinin incelenmesi
Investigation of the effect of rosiglitazaon on asymmetric dimethylargnine levels and dimethylarginine dimethylaminohydrolase activity in acute liver failure
Yazar: DUYGU VARDAĞLI
Danışman: PROF. DR. SELDAĞ BEKPINAR
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2010
Konu: Biyokimya = Biochemistry
Dizin: ADMA = ADMA ; Dimetilarginin = Dimethylarginine ; Hipoglisemik ajanlar = Hypoglycemic agents ; Karaciğer = Liver ; Karaciğer hastalıkları = Liver diseases ; Oksidatif stres = Oxidative stress

Özet:
Karaciğer endojen nitrik oksit sentaz (NOS) inhibitörü olan asimetrik dimetilarginin'i (ADMA) dimetilarginin dimetilaminohidrolaz (DDAH) enzimi aracılığıyla metabolize etmektir. Karaciğer hasarına bağlı olarak ADMA'nın metabolize olamaması ve dolaşımda birikmesi, vasküler sistemi ve organ perfüzyonunu olumsuz etkilemektedir. Bu çalışmada, akut karaciğer hasarının karaciğerin ADMA'yı metabolize etme kapasitesi üzerine etkisi araştırılmıştır. Ayrıca peroksizom proliferatör ile aktiflenen reseptör-? (PPAR-?) agonisti olan rosiglitazonun (RGZ) karaciğer hasarını ne yönde değiştireceği incelenmiştir. Bu amaçla, 500 mg/kg tiyoasetamid (TAA) ile karaciğer hasarı oluşturmadan önce bir hafta süreyle hergün 5 ve 10 mg/kg rosiglitazon, gavaj yoluyla uygulanmıştır. Akut karaciğer hasarı, plazma alanin transaminaz (ALT) ve aspartat transaminaz (AST) aktivitelerinin yanı sıra karaciğer DDAH aktivitesi ve plazma ADMA ve simetrik dimetilarginin (SDMA) düzeyleri ölçülerek değerlendirilmiştir. Oksidatif stresteki değişimler ise doku malondialdehit (MDA) ve sülfidril (SH) düzeyleri ile belirlenmiştir.TAA uygulaması sıçanlarda akut karaciğer hasarı geliştirmiş, karaciğerde MDA düzeylerini arttırırken DDAH enzimini inhibe etmiş ve plazma ADMA düzeylerini arttırmıştır. Hasar öncesi 5 mg RGZ uygulaması, doku MDA düzeylerini azaltarak ve SH düzeylerini artırarak antioksidan bir etki göstermiştir.Ayrıca DDAH aktivitesinde hasara bağlı oluşan inhibisyonu da tamamen ortadan kaldırmıştır. Buna karşın 10 mg RGZ`nin hasara bağlı gelişen oksidatif stres ve DDAH inhibisyonu üzerine olumlu etkisi bulunamamıştır. Her iki RGZ uygulaması hasara bağlı ALT ve AST artışlarını düzeltmemiştir.

Abstract:
Liver metabolizes ADMA, which is an endogenous NOS inhibitor, by means of DDAH enzyme. Accumulation of ADMA in circulation due to the liver dysfunction has a serious negative impact on the vascular system and perfusion of organ.In our study, we aimed to investigate the effect of acute liver failure on the hepatic handling of ADMA. Beside that, it was invastigated that which direction rosiglitazone (RGZ), a PPAR-? agonist, change the dysfunction developed due to liver damage. Before generating damage with 500 mg/kg body weight,ip, we applied rosiglitazone (5 and 10 mg/kg body weight per day) by way of gavage during 7 days.Acute liver damage has been evaluated by measuring liver DDAH activity, plasma ADMA levels besides plasma ALT and AST activity. Change in the oxidative stress has been determined by tissue levels of malondialdehyde (MDA) and total sulphydryl (t-SH).TAA treatment in this dose, has generated acut liver damage. While increasing the level of MDA in the liver, this treatement has inhibited DDAH enzyme and raised increased the plasma ADMA levels. 5 mg RGZ administration before the liver damage has an antioxidant effect by decreasing tissıe MDA levels and increasing t-SH levels. Moreover, in the DDAH activity it has totally eliminated the inhibition occured due to the damage. However, positive effect of 10 mg RGZ on oxidative stres accuring due to the damage and DDAH inhibition has not been improved. In conclussion, our finding indicates that acute liver damage can seriously affect the hepatic handling of ADMA caused by DDAH inactivation. 5 mg dose of RGZ can improve this function possibly by preventing oxidative stress.