Benign, Atipik ve Malign Meningiom hastalarında MGMT, THBS1, TIMP3 ve WNK2 gen metilasyon düzeylerinin hastalığın progresyonu ile ilişkisinin değerlendirilmesi
Evaluation of the relationship between MGMT, THBS1, TIMP3 AND WNK2 gene methylation levels and disease progression in patients with Benign, Atypical and Malignant Meningioma
Yazar: IRMAK TEKELİ BARUT
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ DERYA KARATAŞ NARİN
Mersin Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Beyin ve Sinir Cerrahisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Nöroşirürji = Neurosurgery

Özet:
Meningiomlar, erişkinlerde en sık karşılaşılan primer beyin tümörleridir.
Araknoid membranı çevreleyen meningotelyal hücrelerden köken alan
meningiomlar kraniyospinal bölgenin yavaş büyüyen, iyi huylu seyreden
tümörleri olarak bilinmektedir. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) 2021
sınıflandırmasına göre, meningiomlar grade 1 (benign), grade 2 (atipik) ve
grade 3 (malign) olarak gruplandırılırken 15 histopatolojik alt tipe ayrılmıştır.
DSÖ sınıflandırması meningiom prognozunu göstermede en güvenilir gösterge
olarak kabul edilmektedir. Ancak bazı olgularda tümör atipinin histolojik
özelliklerini göstermesede kötü prognoz gösterebilmektedir. Çalışmamızda
meningiom olgularının prognozu üzerine etkisi olabilecek demografik ve
histopatolojik özellikleri ile MGMT, THBS1, TIMP3 ve WNK2 genlerinin
metilasyonlarını karşılaştırarak erken tümör nüksünün öngörülmesine katkı
sağlamayı amaçladık.
Çalışmamıza, Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Beyin ve Sinir
Cerrahisi Anabilim Dalında Ocak 2017-Temmuz 2021 tarihleri arasında opere
edilerek meningiom tanısı alan 74 hastanın toplam 80 patoloji örneği olgu grubu
olarak, subdural hematom nedeniyle opere edilen 20 vakanın kronik subdural
hematom iç zarı kontrol grubu olarak dahil edilmiştir. Meningiom olgularının
demografik ve histopatolojik özellikleri metilasyon spesifik polimeraz zincir
reaksiyonu yöntemiyle elde edilen gen metilasyon sonuçları ile karşılaştırılırken,
kontrol ve olgu grubu metilasyon sonuçları kendi arasında değerlendirlmiştir.
Çalışmamızda 74 meningiom hastasının yaş ortalaması 54,57± 13,24
olarak saptanırken, kontrol grubunun ise 60,85±17,01 olarak tespit edilmiştir.
Meningiom hastalarının 52'si kadın, 22'si erkek, kontrol grubunun 2'si kadın 18'i
erkektir. Olgu grubunun%73,8'inin konveksite (n=59), %26,2'si (n=21) ise kafa
kaidesi yerleşimli olduğu görülmüştür. Olgu grubunun %57,5'i grade 1, %37,5'i
grade 2 ve %5'i ise grade 3 olarak tespit edilmiştir. Tüm hastaların yalnızca
6
%5,4'ü (n=4) upgrade olmuştur. DSÖ grade 1 meningiomların %5,1'inde, grade
2'lerin %21,7'sinde, grade 3 meningiomların ise %50'sinde nüks tespit edilmiştir.
Çalışmamızda olgu grubunun %82,5'inde (n=66), kontrol grubunun ise
%65'inde (n=13) MGMT promotör metilasyonu tespit edilmiştir. DSÖ grade 1
olguların %76'1'i metile olurken, grade 2 olguların neredeyse tamamı (%96,6)
metile olmuştur. Olgu grubunun %63,7'sinde (n=51), kontrol grubunun ise
yalnızca %20'sinde (n=4) THBS1 promotör metilasyonu tespit edilmiştir. Olgu ve
kontrol grubun tamamında TIMP3 ve WNK2 geninin metile olduğu tespit
edilmiştir.
Çalışmamızda atipik meningiom gelişimi ve MGMT gen metilasyonu
arasında anlamlı ilişki tespit edilmiştir. THBS1, TIMP3 ve WNK2 genlerinin
metilasyon sonuçlarının progresyonsuz sağ kalım oranları, nüks ve progresyonu
üzerine etkisi olabilecek demografik ve histopatolojik özellikler ile
karşılaştırıldığında anlamlı sonuçlar elde edilememiştir. Bu durumun tek gen
metilasyonu çalışma yöntemlerinin teknik sorunlarından kaynaklanabileceğini ve
meningiomun prognozu için yapılacak metilasyon çalışmalarında farklı
protokollerin kullanılmasının anlamlı sonuçlar sağlayabileceği öngörülmüştür.

Abstract:
Meningiomas are the most common primary brain tumors in adults.
Meningiomas originating from meningothelial cells surrounding the arachnoid
membrane are known as slow growing, benign tumors of the craniospinal
region. According to the World Health Organization (WHO) 2021 classification,
meningiomas are grouped as grade 1 (benign), grade 2 (atypical) and grade 3
(malignant) and divided into 15 histopathological subtypes. The WHO
classification is considered the most reliable indicator for showing meningioma
prognosis. However, in some cases, the tumor may not show histological
features of atypia but may have a poor prognosis. In our study, we aimed to
contribute to the prediction of early tumor recurrence by comparing
demographic and histopathological features that may have an effect on the
prognosis of meningioma cases and methylation of MGMT, THBS1, TIMP3 and
WNK2 genes.
A total of 80 pathology samples from 74 patients who were operated on
and diagnosed with meningioma between January 2017 and July 2021 at the
Department of Brain and Nerve Surgery of Mersin University Medical Faculty
Hospital were included in our study as the case group, and the chronic subdural
hematoma inner membrane of 20 cases who were operated on for subdural
hematoma as the control group. While the demographic and histopathological
features of meningioma cases were compared with the gene methylation results
obtained by the methylation specific polymerase chain reaction method, the
methylation results of the control and case groups were evaluated among
themselves.
In our study, the mean age of 74 meningioma patients was determined
as 54.57±13.24, while the mean age of the control group was determined as
60.85±17.01. Of the meningioma patients, 52 were female and 22 were male,
and of the control group, 2 were female and 18 were male. It was observed that
73.8% of the case group (n=59) was convexity, and 26.2% (n=21) were located
8
at the skull base. Of the case group, 57.5% were grade 1, 37.5% were grade 2,
and 5% were grade 3. Only 5.4% (n=4) of all patients were upgraded.
ecurrence was detected in 5.1% of WHO grade 1 meningiomas, 21.7% of grade
2, and 50% of grade 3 meningiomas. In our study, MGMT promoter methylation
was detected in 82.5% of the case group (n=66) and 65% of the control group
(n=13). While 76.1% of the WHO grade 1 cases were methylated, almost all of
the grade 2 cases (96.6%) were methylated. THBS1 promoter methylation was
detected in 63.7% of the case group (n=51) and only 20% of the control group
(n=4). TIMP3 and WNK2 genes were found to be methylated in all of the case
and control groups.
In our study, a significant relationship was found between atypical
meningioma development and MGMT gene methylation. When the methylation
results of THBS1, TIMP3 and WNK2 genes were compared with demographic
and histopathological features that may have an effect on progression-free
survival rates, recurrence and progression, no significant results were obtained.
It was predicted that this situation may be due to technical problems of single
gene methylation study methods and that the use of different protocols in
methylation studies to be conducted for the prognosis of meningioma may
provide significant results.