Bronkopulmoner displazi ile ilişkilendirilen belirli genlerdeki polimorfizmlerin Türk populasyonu üzerinde incelenmesi
Investigation of polymorphisms on certain genes which are associated with bronchopulmonary dysplasia among Turkish population
Yazar: AYBERK AKAT
Danışman: PROF. DR. DİLEK BALIK
Yıldız Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyomühendislik Ana Bilim Dalı / Biyomühendislik Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Biyomühendislik = Bioengineering ; Genetik = Genetics
Dizin: Moleküler biyoloji = Molecular biology ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic

Özet:
Bronkopulmoner displazi (BPD), preterm infantlarda en sık görülen kronik akciğer hastalıklarından biridir. Merkezlerin kronik akciğer hastalığı ve BPD tanımlarının farklılıklarından dolayı BPD insidansı da merkezlere göre değişkenlik gösterse de çoğu Avrupa ülkesine göre, hamileliğin 30. haftasından önce doğan preterm infantların %30'undan fazlasına BPD teşhisi konmaktadır. BPD geliştirme eğilimi olan preterm infantlar, akciğer gelişiminin geç kanaliküler veya erken sakküler evresinde doğarlar ve sonuçta alveol sayıları matür bebeklere göre daha az olur. Günümüzde enflamasyon ve özellikle prematürite ile birlikte alveol gelişimindeki duraklama, sürfaktan eksikliği ve göğüs duvarının olgunlaşmaması BPD'nin en önemli etiyolojik faktörleri olarak görülmektedirler. BPD, genetik ve çevresel faktörlerin (hiperoksi, invazif mekanik ventilasyon ve sepsis) karşılıklı etkileşimi sonucunda meydana gelmektedir. Literatürde BPD riskine etki eden genetik faktörler ikiz çalışmaları, ailesel birikim, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (genome wide association studies, GWAS) ve hedef genlerde tek nükleotid polimorfizmleri (single nucleotide polymorphism, SNP) gibi farklı yaklaşımlar ile araştırılmaktadır. Bu tez çalışmasında, dünyada farklı populasyonlar üzerinde yapılmış çalışmalarda bronkopulmoner displazi (BPD) ile ilişkilendirilmiş bazı SNP'ler seçilerek, Türk populasyonunda da bu SNP allel ve genotip frekanslarının görülüp görülmediğinin multipleks reaksiyonlar ve MALDI-TOF kütle spektrometrisi yöntemi ile belirlenmiştir.  Elde edilen veriler ayrıca hastaların klinik ve demografik bilgileri ile de karşılaştırılarak anlamlı bir ilişki kurulmaya çalışılmış ve BPD'nin Türk toplumuna özgü genetik tabanının anlaşılabilmesine katkıda bulunulması amaçlanmıştır. 96'sı BPD hastası, toplam 192 prematüre infanttan toplanan kan örneklerinden genotiplenen 45 SNP bölgesi arasından rs11003125, rs2233406, rs3138053, rs55716084 ve rs62468577 polimorfizmlerinin allel düzeyinde; rs4883955, rs833061 ve rs9953270 polimorfizmlerinin ise hem allel hem de genotip düzeyinde Türk populasyonunda BPD insidansı ile istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki içerisinde olduğu saptanmıştır. Bununla birlikte hastalardan toplanan klinik ve demografik verilerin araştırılan SNP'ler ile olan ilişkileri incelendiğinde ise pek çok polimorfizmin ailede görülen kronik akciğer, zatürre, BPD, RDS ve sigara kullanımı öyküsü ile anlamlı bir ilişki içerisinde olduğu bulunmuştur. Sonuç olarak bu tez çalışması ile toplumumuz için ilk kez BPD hastalığının genetik altyapısının araştırılması amacıyla çoklu polimorfizm bölgeleri yüksek doğruluk ile genotiplenerek BPD insidansı ile ilişkileri ortaya konmuştur.

Abstract:
Bronchopulmonary dysplasia (BPD) is one of the most common chronic lung diseases seen in preterm infants. Although BPD incidence varies among different facilities due to differences between facilities for defining chronic lung diseases and BPD, according to most of the European countries more than 30% of preterm infants born before 30th week of pregnancy are diagnosed with BPD. Preterm infants who are predisposed to develop BPD are born in the late canalicular or early saccular stage of lung development, thus the number of alveoli they have stay lower than mature babies. Today, most important etiological factors of BPD are considered as inflammation, discontinuance of alveoli development due to prematurity, lack of surfactant and immaturity of chest wall. BPD occurs by the interaction of genetic and environmental factors (hyperoxia, invasive mechanic ventilation and sepsis) together. Genetic factors causing predisposition to develop BPD are being investigated with different approaches in the literature like twin studies, GWA studies and single nucleotide polymorphism (SNP) studies on target genes. Certain SNP's which are reported in the literature to be associated with BPD incidence in different populations have been designated to be investigated in Turkish population by determining allelic and genotypic frequencies of these SNP's using multiplex reactions and MALDI-TOF mass spectrometry methods and the information obtained has also been compared with clinical and demographical data acquired from patients with the aim of contributing to understand the genetic basis of BPD incidence specifically in Turkish population. Among 45 SNP sites genotyped from blood samples obtained from 192 premature infants, including 96 BPD diagnosed infants, rs11003125, rs2233406, rs3138053, rs55716084 and rs62468577 polymorphisms showed significant relationship at allelic level and rs4883955, rs833061 and rs9953270 polymorphisms showed statistically significant relationship both at allelic and genotypic level with BPD incidence in Turkish population. Furthermore, when clinical and demographical data obtained from patients were investigated for any relationship with SNP's in prospect, chronic lung disease, pneumonia, BPD, RDS and cigarette consumption stories seen in the patient's family seemed to be in a significant relationship with these SNP's. In conclusion, with the aim of investigating the genetic basis of BPD incidence in Turkish population for the first time in the literature, this study has revealed the relationship between multiple polymorphisms and BPD incidences by using high fidelity genotyping methods.