Yeni tiyazol türevlerinin sentezi ve antikanser etki çalışmaları
Synthesis and anticancer activity studies of new thiazole derivatives
Yazar: EBRU ZEYTÜN
Danışman: DOÇ. DR. MEHLİKA DİLEK ALTINTOP
Anadolu Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2020
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Apoptozis = Apoptosis ; Protein-tirozin kinaz = Protein-tyrosine kinases

Özet:
Bu çalışmada, yeni tiyazolil hidrazonlar (2a-p) sentezlenmiş ve K562 kronik miyeloid lösemi hücre dizisi üzerine sitotoksik etkileri için araştırılmıştır. Bu bileşikler arasında, 2h, 2j ve 2l kodlu bileşikler K562 hücre dizisine karşı güçlü antikanser aktivite göstermiştir. Bu bileşiklerin diğer lösemi (HL-60, MT-2 ve Jurkat) hücreleri ve periferik kan mononükleer hücreleri üzerine sitotoksik etkileri belirlenmiştir. Özellikle 4-(4-(metilsülfonil)fenil)-2-[2-((1,3-benzodioksol-4-il)metilen)hidrazinil]tiyazol (2j) yüksek selektivite indeksi (SI>11.27) ile K562 hücre dizisine karşı imatinibe (IC50= 6.84±1.11 µM) benzer antikanser aktivite (IC50= 8.87±1.93 µM) göstermiştir. Bileşik 2j'nin HL-60, Jurkat ve MT-2 hücreleri üzerinde imatinibden daha etkili olduğu bulunmuştur. Seçici antikanser aktivitesi nedeniyle bileşik 2j, K562 hücreleri üzerindeki apoptotik etkisi ve sekiz farklı tirozin kinaz üzerindeki inhibitör etkileri için araştırılmıştır. Bileşik 2j, imatinibden daha fazla apoptozu indüklemiş ve ABL1 kinaza karşı güçlü inhibitör aktivite (IC50= 5.37±1.17 µM) göstermiştir. Bileşiğin ABL1 kinazın (PDB kodu: 1IEP) ATP bağlanma bölgesine bağlanma modunun araştırılması için, MOE 2018.01 programı kullanılarak moleküler docking çalışması yapılmıştır. Bileşik 2j, güçlü etkileşimler oluşturarak ABL1 kinazın ATP bağlanma bölgesine yüksek affinite göstermiştir. In vitro ve in silico çalışmalar, ABL1 kinaz inhibitör aktivite için metilsülfonil sübstitüentinin önemini göstermiştir.

Abstract:
In the current work, new thiazolyl hydrazones (2a-p) were synthesized and investigated for their cytotoxic effects on K562 chronic myelogenous leukemia cell line. Among these derivatives, compounds 2h, 2j and 2l showed potent anticancer activity against K562 cell line. Their cytotoxic effects on other leukemia (HL-60, MT-2 and Jurkat) cells and peripheral blood mononuclear cells were determined. In particular, 4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-[2-((1,3-benzodioxol-4-yl)methylene)hydrazinyl]thiazole (2j) showed anticancer activity against K562 cell line (IC50= 8.87±1.93 µM) similar to imatinib (IC50= 6.84±1.11 µM) with a high selectivity index (SI>11.27). Compound 2j was also found to be more effective than imatinib on HL-60, Jurkat and MT-2 cells. Due to its selective anticancer activity, compound 2j was investigated for its apoptotic effect on K562 cells and inhibitory effects on eight different tyrosine kinases. Compound 2j induced apoptosis more than imatinib and showed stronge inhibitory activity against ABL1 kinase (IC50= 5.37±1.17 µM). Molecular docking study was conducted to investigate its binding mode into the ATP binding site of ABL1 kinase (PDB code: 1IEP) using MOE 2018.01 program. Compound 2j showed high affinity to the ATP binding site of ABL1 kinase forming strong interactions. The in vitro and in silico studies pointed out the importance of the methylsulfonyl substituent for ABL1 kinase inhibitory activity.