İlaç üretim sektöründe iş sağlığı ve güvenliği risk değerlendirmesi üzerine bir araştırma
A research on occupational health and safety  risk assessment in pharmaceutical production sector
Yazar: FATMA DEMİRCAN YILDIRIM
Danışman: PROF. DR. İSMAİL EKMEKCİ
İstanbul Ticaret Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / İş Sağlığı ve Güvenliği Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Halk Sağlığı = Public Health ; Mühendislik Bilimleri = Engineering Sciences
Dizin: Risk değerlendirmesi = Risk assesment ; İlaç sektörü = Pharmaceutical sector ; İlaç yan etkileri ve istenmeyen reaksiyonlar = Drug-related side effects and adverse reactions ; İlaç üretimi = Drug production ; İş güvenliği = Work safety ; İş sağlığı = Occupational health

Özet:
İş Güvenliği ve Sağlığı İdaresi (OSHA) ve Avrupa Parlamentosu (AP)'nun, başta üreme sistemi olmak üzere kanserojen, mutajen veya toksik etkiler sahip maddelerle çalışan işçiler üzerinde maruziyetin izlenmesini tavsiye etmesine rağmen, dünyada yaklaşık 11 milyon işçi, tehlikeli ilaçlara veya toksik metabolitlerine maruz kalmaktadır. Bu çalışmanın amacı, ilaç endüstrisi çalışanları arasında aktif farmasötik bileşenlere maruziyeti belirlemek ve aynı zamanda iyi üretim uygulamalarına (GMP) uygun olarak etken madde maruziyetinin doğru bir şekilde izlenmesini, değerlendirilmesini ve kontrolünü destekleyen bir metodoloji geliştirmektir. Pilot çalışma, Birleşik Devletler Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından yayınlanan "Aseptik İşlemler ile Üretilen Steril İlaç Ürünleri - Güncel İyi Üretim Uygulamaları" kılavuzuna uygun olarak tasarlanmıştır. Örnekler, "Temizleme İşlemlerinin Doğrulanması (7/93)" kılavuzunda önerilen swab tekniği ile toplanmış, minimum lokasyon adedi (NL = 9) ve örnekleme sayısı (NL(T) = 63), Uluslararası Standardizasyon Örgütü (ISO) tarafından yayınlanan ISO 14644-1: 2015 "Temiz Odalar ve İlgili Kontrollü Alanlar" standardına göre belirlenmiştir. Numuneler, ultra yüksek performanslı kromatografi (U-HPLC) sisteminde Uluslararası Uyum Komitesi (ICH) tarafından yayınlanan "Q7A, Aktif Farmasötik Bileşenler için İyi Üretim Uygulamaları Kılavuzu"na göre geliştirilen ve doğrulanan analitik yöntem ile analiz edilmiştir. Kullanılan yöntemin düşük kantitasyon limiti (17 ng/ml), düşük seviyelerdeki maruziyetin belirlenebilmesini sağlamıştır. Toplanan 63 örneğin 43'ünde (%68.3) kontaminasyon tespit edilirken, 20'sinde (%31.7) kontaminasyon tespit edilememiştir. 0 ile 15000 ng/cm2 aralığında değişen yüzey kontaminasyon sonucu ile çalışma ortamında API maruziyet riskinin>2 g olduğu değerlendirilmektedir. 10 ng/cm2 seviyesini kantitatif açıdan yasaklayıcı risk seviyesi olarak kabul edilmesi gerektiğini öne süren araştırmalar ile elde edilen sonuçlar karşılaştırıldığında, objektif ve bilimsel olarak tehlikenin büyüklüğü açıkça gösterilmekte ve kanıtlanmaktadır.

Abstract:
About 11 million workers in the world are potentially exposed to hazardous drugs or their toxic metabolites over a long period of time despite the fact that both the Occupational Safety and Health Administration (OSHA) and the European Parliament (EP) recommend monitoring of exposure among workers dealing with substances which have carcinogenic, mutagenic or toxic effects on the body especially on the reproductive system. The objective of this study is to determine exposure to active pharmaceutical ingredients (APIs) among pharmaceutical industry workers, and to develop a methodology which promotes the accurate monitoring, evaluation and control of exposure to APIs, also in compliance with good manufacturing practice (GMP). The pilot study was designed in accordance with "Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice," issued by the U.S. Food and Drug Administration (FDA). The samples were collected with the swab technique which was recommended in the "Validation of Cleaning Processes (7/93)" guideline. The minimum numbers of locations (NL = 9) and sampling points (NL(T) = 63) were determined in accordance to ISO 14644-1:2015 "Cleanrooms and Associated Controlled Environments" issued by the International Organization for Standardization (ISO). The samples were analyzed using an ultra high performance liquid chromatography (U-HPLC) system, with an analytical method which was developed and validated in accordance to "Q7A, Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients" issued by the International Council for Harmonization (ICH). The low limit of quantification of the method (17ng/ml) enables the determination of exposure at low concentrations. While contamination was detected in 43 (68.3%) of the 63 samples collected, 20 (31.7%) could not be detected. When the environmental monitoring results ranged in 0–15000 ng/cm2 assessed, the risk of exposure to API was considered to be >2 g. When compared to the researches which suggest that 10 ng/cm2 should be considered the prohibitory risk level in quantitative terms, the results clearly prove and reveal the magnitude of the hazard, objectively and scientifically.