Transfüzyon bağımlı talasemi hastalarında artropati
Arthropathy in patients with transfusion-dependent thalassemia
Yazar: ÖMER DEMİROĞLU
Danışman: DOÇ. DR. DİDEM ARSLAN
Çukurova Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Hematoloji = Hematology ; Romatoloji = Rheumatology
Dizin: Artropati = Arthropathy ; Deferiprone = Deferiprone ; Talasemi = Thalassemia

Özet:
Amaç: Otozomal resesif bir hemoglobinopati olan beta-talasemi, dünya genelinde en sık görülen tek gen hastalıklarından biridir. Beta talasemi major hastalığın şiddetli tipidir. Hastalığın patofizyolojisi ve tekrarlayan kan transfüzyonları sonucunda artmış demir yüküne bağlı gelişen yaygın komplikasyonlar vardır. Ayrıca artmış demir yükü nedeniyle kullanılan şelasyon tedavisine bağlı yan etkiler oluşmaktadır. Bölgemizde hastalık sık görülmektedir. Bu nedenle pek çok Talasemi hastası kliniğimizde yakın takip altındadır. Bu hastalarda sıklıkla eklem ağrısından yakındıklarını gözlemlemekteyiz. Literatür araştırmalarında talasemi hastalarının eklem tutulumunun araştırıldığı geniş kapsamlı bir çalışma saptanmamıştır. Bu çalışmada, merkezimizde takipli transfüzyon bağımlı talasemi hastalarının eklem tutulumlarının araştırılması planlanmıştır.  
	Gereç ve Yöntem: Bu çalışmada hastanemizde takip edilen 45 Beta Talasemi Major ve Beta Talasemi İntermedia hastaları kesitsel olarak değerlendirilmiştir. Kontrol grubu alınmamıştır. Hastaların poliklinik kontrolleri sırasında artropatiyi tanımlamak amacıyla laboratuar testlerinden hemogram, ANA, RF, ESH, CRP, ferritin ve ürik asit düzeyleri eş zamanlı olarak el, ayak, kalça, diz, sakroiliyak eklemlerin, servikal ve lomber vertebraların konvansiyonel radyolojik değerlendirilmesi planlanmıştır. Periferik eklem grafileri demineralizasyon, eklem aralığında daralma, artrit ve erozyon açısından değerlendirilmiştir. Bunların yanı sıra, hastaların demografik bilgileri, ek hastalık varlığı, kullandığı şelasyon ilaçları, aile öyküsü, inflamatuar eklem ağrısı, sabah tutukluğu, ağrı başlangıç yılı, bağ doku hastalıklarına ait semptomlar, bel ağrısı, hassas eklem ve şiş eklem varlığı sorgulanmıştır. 
	Bulgular: Çalışmamızdaki hastaların 6 tanesi beta talasemi intermedia ve 39 tanesi beta talasemi majordur. Hastalarımızın yaş ortalaması 33,31±10,72 yıl idi. Bir yıllık hemoglobin ortalamaları 7,88±1,13 gr/dl, ESH ortalamaları 16,22±16,67 mm/s idi. Ferritin düzeyi >3000 ng/ml olan 5 hastamız, CRP değeri >8 mg/dl olan 6 hastamız vardı. Toplam 45 olan hasta sayımızın 14 (% 31,1)'ünde periferik eklem şikayetleri vardı. Hastaların 19 (% 42,2)'unda bel ağrısı mevcuttu. En sık şikayet olarak bel ağrısı görülmekteydi. Eklem şikayetleri en sık el eklemlerinde (% 35,7)  ikincil olarak (% 28,5) diz ekleminde görüldü. Hastaların grafi bulgularını inceleyecek olursak: el grafisinde hastaların 16 (% 35,6)'sında eklem bulgusuna rastlanırken,  29 (% 64,4)  hastada herhangi bir bulguya rastlanılmadı, ayak grafisinde hastaların 17 (% 37,8)'sinde eklem bulgusu saptanırken,  28 (% 62,2) hastada herhangi bir bulgu saptanmadı, kalça grafisinde hastaların 18 (% 40,0)'inde eklem bulgusuna rastlanırken, 27 (% 60,0) hastada herhangi bir bulguya rastlanılmadı, diz grafisinde hastaların 18(%40,0)'inde eklem bulgusuna rastlanırken, 27 (% 60,0) hastada ise herhangi bir bulgu saptanmadı. Hastaların toplam periferik eklem bulgularını inceleyecek olursak hastaların 19 (% 42,2)'unda demineralizasyon, 6 (% 13,3)'sında eklem aralığında daralma, 4 (% 8,9)'ünde artrit, 5 (% 11,1)'inde erozyon bulguları gözlenirken, 26 (% 57,8) hastada herhangi bir bulguya rastlanılmadı. Lomber vertebra grafisi bulgularına bakıldığında; hastaların 18(% 40,0)'inde demineralizasyon, 3 (% 6,7)'ünde çökme fraktürü, 7 (% 15,6)'sinde osteofit, 2 (% 4,4)'sinde erozyon, 4 (% 8,9)'ünde skleroz, 5 (% 11,1)'inde skolyoz bulgularına rastlanırken, 26 (% 57,8) hastada ise herhangi bir bulgu gözlenmedi. Sakroiliyak grafi bulguları hastaların 44 (% 97,8)'ünde sakroiliyak grafi bulgusu gözlenmezken, bir hastada tek taraflı grade 2 sakroiliyak grafisi bulgusuna rastlanıldı.
	Deferiprone kullanan toplam 11 (% 24,4) hastanın 4 (% 36)'ünde eklem şikayetleri bulunmuştur. El eklem grafi bulgusu olan hastaların 7 (%43,8)'si deferiprone almaktaydı, elde edilen bu oran el grafisi bulgusu olanlarda istatistiksel olarak anlamlı daha yüksekti (p=0,032, p<0,05). Ayak eklem grafi bulgusu olan hastaların 7 (% 41,2)'si deferiprone kullanmaktaydı, elde edilen bu oran ayak grafisi bulgusu olanlarda istatistiksel olarak anlamlı daha yüksekti (p=0,048, p<0,05).
	Deferasiroks tedavisi alan 34 hasta mevcuttu. El eklem grafi bulgusu olmayan hastaların  25 (%89,3)'i deferasiroks tedavisi almaktaydı, bu oran el grafisi bulgusu olmayanlarda istatistiksel olarak anlamlı yüksek olduğu tespit edildi (p=0,005, p<0,05). Ayak grafi bulgusu olmayan hastaların 25 (% 89,3)'i deferasiroks kullanmaktaydı, bu oran ayak grafisi bulgusu olmayanlarda istatistiksel olarak anlamlı yüksek olduğu tespit edildi (p=0,009, p<0,05). Diz grafi bulgusu olmayan hastaların 24 (% 88,9)'ü deferasiroks tedavisi almaktaydı, bu oran diz grafisi bulgusu olmayanlarda istatistiksel olarak anlamlı yüksek olduğu tespit edildi (p=0,014, p<0,05). Kalça grafi bulgusu olmayan hastaların 24 (%88,9)'ü deferasiroks tedavisi almaktaydı, bu oran kalça grafisi bulgusu olmayanlarda istatistiksel olarak anlamlı yüksek olduğu tespit edildi (p=0,014, p<0,05). Toplam periferik eklem grafi bulgusu olmayan hastaların 23 (%88,5)'ü deferasiroks kulanmaktaydı, bu oran toplam periferik eklem grafi bulgusu olmayanlarda istatistiksel olarak anlamlı yüksek olduğu tespit edildi (p=0,023, p<0,05).  Lomber vertebra grafi bulgusu olmayan 23 (% 88,5)'ü deferasiroks tedavisi almaktaydı. Bu oran lomber vertebra grafi bulgusu olmayanlarda istatistiksel olarak anlamlı yüksek olduğu tespit edildi (p=0,023, p<0,05).
	ANA, 1 hastada 1/160 titrede pozitif idi. Bu hastada bağ doku hastalıklarına ait ek bulgu saptanmadı. İki hastada RF >20 IU/L üzerinde pozitif saptandı. Bu iki hastanın RF pozitifliği, mevcut olan hepatit C enfeksiyonuna bağlandı. Sadece bir hastamız ACR kriterlerine göre RA tanısı aldı. Eklem grafi bulguları ile ferritin düzeyleri arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Hastaların tanıları ile el, ayak, kalça, diz grafisi ve toplam periferik eklem grafi bulguları arasında istatistiksel açıdan anlamlı farklılıklar olmadığı saptandı.
	Sonuç: Transfüzyon Bağımlı Talasemi hastalarında artropati sık gözlenmektedir. Ferritin yüksekliği ile artropati arasında ilişki bulunamıştır. Deferasiroks şelasyonu kullanmayanlarda periferik eklem ve lomber vertebra grafi  bulgusu daha yüksek bulundu, bu da deferasiroks kullanımının artropati açısından koruyucu olabileceğini düşündürdü. Mevcut eklem bulgularına deferiprone tedavisininde neden olabileceği düşünülmüştür. Hastaların tanıları ile grafi bulguları arasında anlamlı fark bulunmadı.

Anahtar kelimeler: Transfüzyon Bağımlı Talasemi, Artropati, Deferiprone.

Abstract:
Purpose: Beta-thalassemia, an autosomal recessive hemoglobinopathy, is one of the most common single gene diseases worldwide. Beta thalassemia is a severe type of major disease. There are many complications that develop upon the increased iron load as a result of the pathophysiology of the disease and repetitive blood transfusions. Besides, some side effects occur due to chelation treatment for the increased iron load. The disease is frequently seen in our region.  Therefore, there are a great number of Thalassemia patients under the close follow-up in our clinic. We observe that these patients generally complain about arthralgia. The related literature was reviewed but not a large scale study which investigated the joint involvement in thalassemia patients. Our purpose in this study is to investigate the joint involvements of the transfusion-dependent thalassemia patients who are under the follow-up in our centre.
	Material and method: In this study, 45 patients with beta-thalassemia major and beta-thalassemia intermedia who were under the follow-up in our centre were evaluated cross-sectionally. No control group was taken in this study. During the polyclinic controls of the patients, some laboratory tests of hemogram, ANA, RF, ESR, CRP, ferritin and uric acid levels were simultaneously planned together with the conventional radiological evaluations of the radiographs of hand, foot, gluteal area, knee, sacroiliac and cervical and lumbar vertebras in order to define arthropathy. Peripheral joint radiographs demineralisation was evaluated in terms of intra-articular narrowing, arthritis and erosion parameters. In addition to these, the patients' demographical information, existence of additional disease, chelation medications, family history, inflammatory joint aches, morning stiffness, starting year of the ache, connective tissues symptoms, backache, existence of sensitive joint and swollen joints were examined. 
	Findings: 6 of the patients in our study had beta-thalassemia intermedia ad 39 of them had beta-thalassemia major. The mean age of the patients was 33.31±10.72 year. One-year mean of their haemoglobin was 7.88±1.13 gr/dl and their mean ESR was 16.22±16.67 mm/h. Ferritin levels of five patients were >3000 ng/ml and CRP value of 6 patients were >8mg/dl. 14 (31.1%) of our 45 patients had complaints of peripheral joints. 19 (42.2%) of the patients had backaches. The most common complaint was backache. The complaints about joints were most common in hand joints (35.7%) and this was followed by knee joints (28.5%). When the radiograph findings of the patients were considered, joint findings were obtained in 16 (35.6%) of the patients while no findings were obtained in 29 (64.4%) of the patients in the hand radiographs. In the foot radiograph, joint findings were obtained in 17 (37.8%) of the patients while no findings were obtained in 28 (62.2%) of the patients. In the gluteal area radiograph, joint findings were obtained in 18 (40.0%) of the patients while no findings were obtained in 27 (60.0%) of the patients. When the total peripheral joint findings of the patients were regarded, it was seen that 19 (42.2%) of the patients had demineralization, 6 (13.3%) of them had intra-articular narrowing, 4 (8.9%) of them had arthritis, 5 (11.1%) of them had erosion while no findings were obtained in 26 (57.8%) of the patients. When the lumbar vertebra radiographs were checked, it was seen that 18 (40.0) of the patients had demineralization, 3 (6.7%) of the patients had compression fracture, 7 (15.6%) of the patients had osteophyte, 2 ( 4.4%) of them had erosion, 4 ( 8.9%) of them had sclerosis and  5 (11.1%) of them had scoliosis  while no findings were obtained in 26 (57.8%) patients.   
	Joint complaints were observed in 4 (36%) out of 11 (24.4%) patients who were using deferiprone. Seven (43.8%) of the patients with hand joint radiographs findings were taking deferiprone, and this rate was statistically higher in those with hand radiographs (p = 0.032, p <0.05). Seven (41.2%) of the patients with foot joint radiographs were using deferiprone, and this rate was significantly higher in patients with foot radiographs (p = 0.048, p <0.05).
	34 patients were receiving deferasirox treatment. Twenty-five (89.3%) of the patients without hand joint radiographs were receiving deferasirox treatment, and this rate was found to be statistically and significantly higher in patients without hand radiographs (p = 0.005, p <0.05). 25 (89.3%) of the patients without foot radiographs were using deferasirox, and this rate was found to be significantly higher in patients without foot radiographs (p = 0.009, p <0.05). Twenty-four (88.9%) of the patients without knee radiographic findings were receiving deferasirox treatment, and this rate was found to be significantly higher in patients without knee radiographic findings (p = 0.014, p <0.05). Twenty-four (88.9%) of the patients without gluteal area radiographs were receiving deferasirox treatment, and this rate was found to be significantly higher in patients without gluteal radiographs (p = 0.014, p <0.05). 23 (88.5%) of the patients without total peripheral joint radiographs were using deferasirox, and this rate was found to be significantly higher in patients without total peripheral joint radiographs (p = 0.023, p <0.05). Twenty-three (88.5%) of the patients without lumbar vertebra radiographs were receiving deferasirox treatment and this rate was found to be significantly higher in patients without lumbar vertebra radiographs (p = 0.023, p <0.05).
	ANA was positive in 1 patient 1/160 titre. No additional finding about connective tissue diseases was found in this patient. RF was observed over >20 IU/L positive. RF positiveness of these two patients was considered due to existing HCV infection. Only one of our patients received RA diagnosis according to ACR criteria. No significant relationship was found between the joint radiograph findings and ferritin levels. No statistically significant differences were found between the findings of hand, foot, gluteal area, knee graphs and total peripheral joint graphs and the diagnosis of the patients.
	Result: Arthropathy is often observed in patients with transfusion-dependent thalassemia. There was no relationship between arthritis and elevated ferritin levels. Peripheral joint and lumbar vertebra radiographs were found to be higher in patients who did not use deferasirox chelation and this suggested that deferasirox use may be protective for arthropathy. It was also concluded that deferiprone treatment might also be the cause of existing joint findings. There was no significant difference between the diagnosis of the patients and radiographic findings.

Keywords: Transfusion-dependent thalassemia, Arthropathy, Deferiprone