Akciğer kanserli hastalarda sisplatin'in akut nefrotoksisitesinin hücre döngüsü duraklaması biyobelirteçleriyle değerlendirilmesi
Evaluation of the cisplatin nephrotoxicity with the cell-cycle arrest biomarkers in patients with lung cancer
Yazar: ZEKİ TOPRAK
Danışman: UZMAN EGEMEN CEBECİ
Sağlık Bakanlığı / İstanbul Okmeydanı Eğitim. ve Araştırma. Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / İç Hastalıkları Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Nefroloji = Nephrology

Özet:
ÖZET
Giriş: Sisplatin birçok malignitenin tedavisinde sıklıkla kullanılan potent ve sitotoksik bir kemoteropötik ajandır. Profilaktik intravenöz salin infüzyonuna rağmen doz kısıtlamasına sebep olan en önemli yan etkisi nefrotoksisitedir. Renal tübüler disfonksiyon ve böbrek fonksiyonlarındaki kümulatif bozulma, glomerüler filtrasyon hızında azalma ile karşımıza çıkar. Sisplatin'in neden olduğu akut börek hasarını saptamada üre, kreatinin gibi geleneksel belirteçler kullanılmakla beraber sisplatinin non oligürik akut böbrek hasarı yapması nedeniyle çoğu zaman hasarı erken saptamak mümkün olmamaktadır. Hasarın erken döneminde klinisyeni yönlendirecek biyobelirteç henüz rutin kullanıma girmemiştir.
Yapılan çalışmalarda renal tübüler hücrelerin sepsis ve iskemi sonrası G1 hücre siklus duraksamasına girdikleri gösterilmiştir. Bu nedenle hücre siklus duraksaması biyobelirteçleri olan idrar insulin-like growth factor binding protein (IGFBP-7) ve tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP-2)'nin birlikte kullanımları umut vaat edici olabilir. Bu biyobelirteçler inflamasyon, iskemi, oksidatif stres, ilaçlar, toksinler gibi değişik nedenlere bağlı tübüler hasarın erken döneminde ortaya çıkar (1, 2).
Amaç: Çalışmamızda akciğer kanseri nedeniyle sisplatin tedavisi alan hastaların tedavi öncesi ve sonrası idrar TIMP-2 ve IGFBP-7 düzeyleri değerlendirilecek olup bunun sonucunda TIMP-2 ve IGFBP-7 'nin akut böbrek hasarında erken tanıdaki rolü araştırılacaktır.
Gereç ve Yöntem: Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi medikal onkoloji kliniğinde ve polikliniğinde 1 Temmuz 2015 ile 1 Ekim 2015 tarihleri arasında akciğer kanseri nedeni ile sisplatin bazlı kemoterapi alan hastalar çalışmaya dahil edildi. Hastaların sisplatin tedavisinden önce ve sonra idrar ve kan örnekleri alındı. Hastalar 48 saat takip sonrası akut böbrek hasarı gelişen ve gelişmeyen olmak üzere iki gruba ayrıldı.
Bulgular: Çalışmaya alınan 45 hastanın ortalama yaşı 58,0±9,8 yıl ve hastaların %88,9'u erkekti ve aldıkları sisplatin dozu 106±25 mg idi. Hastaların 13'ünde (%28) akut böbrek hasarı gelişti. Tedavinin 24.saatindeki üre, kreatinin, IGFBP-7 ve (IGFBP-7*TIMP-2)/1000 değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı fark yokken 24. saat idrar TIMP-2 seviyesi tedavi öncesine göre anlamlı oranda yüksekti (p=0,02). Akut böbrek hasarı gelişen ve gelişmeyen gruplar arasında (IGFBP-7*TIMP-2)/1000 değerlerinde fark yoktu. 24.saat idrar (IGFBP-7*TIMP-2)/1000'nin eğri altında kalan alanı 0,46 (CI 0,26-0,67) saptandı. Tedavi öncesine göre tedavi sonrası magnezyum düzeyi anlamlı düşük saptandı (p<0,001).
Sonuç: İdrar IGFBP 7 ve TIMP-2 düzeyleri yoğun bakım ve cerrahi sonrası akut böbrek hasarının belirlenmesinde erken bir biyobelirteç olarak kullanılmaya başlanmasına rağmen sisplatin'e bağlı nefrotoksisitenin erken saptanmasında kullanışlı bir biyobelirteç değildir. Özellikle rutin pratikte serum kreatininine göre tanı konulan nonoligürik akut böbrek hasarı gelişmiş hastalarda idrar IGFBP-7 ve TIMP-2 düzeylerinin kullanılabilirliğinin anlaşılması için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.
Anahtar kelimeler: Akut böbrek hasarı, IGFBP-7, Sisplatin nefrotoksisitesi, TIMP-2

Abstract:
ABSTRACT
Introduction: Cisplatin is a potent, frequently used chemotherapeutic agent that has been administered in several malignancies. Despite the prophylactic intravenous saline infusion, the most important side effect causing dose reduction is nephrotoxicity. Renal tubular dysfunction and the cumulative deterioration in renal function present with reduction in the glomerular filtration rate. Although the conventional markers such as urea and creatinine are used to diagnose cisplatin nephrotoxicity, usually early diagnosis is not possible due to cisplatin caused nonoliguric acute kidney injury. Biomarkers which guide the clinician at the early stage of the injury, has not yet entered daily routine use. In the studies it has been shown that renal tubular cells interrupt the cell cycle at G1 fase of the cell cycle after sepsis and ischemia. Therefore the combined usage of the urinary insulin-like growth factor binding protein (IGFBP-7) and tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP-2) which are cell cycle arrest biomarkers, may be promising. Both TIMP-2 and IGFBP-7 may increase in response to a wide variety of tubular damage such as inflammation, oxidative stress, ultraviolet radiation, drugs and toxins, at the early stages of tubular damage(1, 2).
Purpose: In our study, urinary TIMP-2 and IGFBP-7 levels will be evaluated before and after the treatment with cisplatin in the patients with lung cancer; and their role will be researched in the early diagnosis of acute kidney injury.
Materials and methods: The patients who administered cisplatin based chemotherapy due to lung cancer were included in the study between July 1. 2015 to October 1. 2015 at Okmeydanı Research and Training Hospital medical oncology clinic and outpatient clinic. Urine and blood samples were taken before and after the treatment. Patients were divided into two groups, which are; patients with acute kidney injury or without acute kidney injury after 48 hours follow up.
Results: The average age of 45 patients in the study was 58.0 ± 9.8 years and 88.9% of patients were male and the cisplatin dose that administered was 106 ± 25 mg.
AKI occured in 13 patients (28%). Even though there were no statistically significant difference between patients' urea, creatinine, IGFBP-7 and (IGFBP-7 * TIMP-2) / 1000 levels in the 24th hour of the treatment; urine TIMP-2 levels in the 24th hour of the treatment were significantly higher than the levels before the treatment (p=0,02). (IGFBP-7*TIMP-2)/1000 values were not different between patients with AKI and without AKI. The area under the curve of (IGFBP-7*TIMP-2)/1000 in 24th hour of the treatment was determined 0.46 (CI 0,26-0,67). Magnesium levels after the treatment were significantly lower than magnesium levels before the treatment (p<0.001).
Conclusion: Despite urinary IGFBP-7 and TIMP-2 levels are being used as an early biomarker for early detection of acute kidney injury for patients in intensive care units and after surgery, they are not useful for early detection of acute kidney injury due to cisplatin. Especially, for the patients with nonoliguric acute kidney injury which are diagnosed based on the level of serum creatinine levels in routine practice, further studies are needed to understand the usage of urinary TIMP-2 and IGFBP-7 levels.
Keywords: Acute kidney injury, IGFBP-7, Cisplatin nephrotoxicity, TIMP-2