Piridin halkası taşıyan bazı yeni bileşiklerin sentezi ve yapılarının aydınlatılması
Synthesis and structure elucidation of some new compounds bearingpyridine rings
Yazar: SENA DEMİRARAN
Danışman: DOÇ. DR. FATİH TOK
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Amaç: Bu çalışmada metil 6-kloropiridin-3-karboksilat başlangıç maddesinden hareketle hidrazit bileşiği, bazı yeni tiyosemikarbazit ve 1,3,4-tiyadiazol bileşiklerinin sentezi tasarlanmıştır. Sentezi tamamlanan bileşiklerin yapılarının çeşitli fizikokimyasal ve spektral yöntemlerle aydınlatılması amaçlanmıştır. Bileşiklerin daha sonra in vitro sitotoksik etkinlikleri ve aromataz enzimine karşı inhibisyon özelliklerinin araştırılması hedeflenmiştir.
Gereç ve Yöntem: Metil 6-kloropiridin-3-karboksilat, ilk basamakta etanollü ortamda geri çeviren soğutucu altında hidrazit yapısına dönüştürülmüştür. İkinci basamakta hidrazit bileşiği, çeşitli izotiyosiyanatlarla etanol içinde ısıtılarak bazı yeni tiyosemikarbazit yapıları elde edilmiştir. Son basamakta ise tiyosemikarbazit bileşiklerinden hareketle derişik asit katalizörlüğünde 1,3,4-tiyadiazol bileşikleri sentezlenmiştir. Tiyosemikarbazit ve 1,3,4- tiyadiazol yapılarının MCF-7 ve NIH3T3 hücrelerine karşı sitotoksik etkinlikleri MTT testi ile belirlenmiştir. In vitro aromataz enzim inhibisyon çalışması için ise kit yöntemi kullanılmıştır. Bulgular: Sentezlenen bileşiklerin yapıları FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve 2D-NMR (HSQC) ile kanıtlanmış, saflıkları ise İTK ve elemental analiz yöntemleri ile tespit edilmiştir. Aktivite çalışmaları sonucunda bileşiklerden 4a, 4b, 4d ve 4g; MCF-7 hücresine karşı 3,102±0,096- 12,630±0,101 μM arasında IC50 değerleriyle sitotoksik etkinlik göstermişlerdir. Bu bileşiklerin in vitro aromataz enzim inhibisyon çalışmaları sonucunda ise 0,027±0,002-3,316±0,001 μM arasında IC50 değerleri elde edilmiştir.
Sonuç: Yapılan aktivite çalışmaları sonucunda; 1,3,4-tiyadiazol serisinin genel olarak öncü tiyosemikarbazit serileriyle karşılaştırıldığında hem daha güçlü sitotoksisite hem de daha yüksek seçicilik indeksleri sergilemişlerdir. Aktif bileşikler aromataz enzim inhibisyon çalışmalarına tabi tutulduğunda ise bileşik 4a (4-florofenil yapısı taşıyan bileşik), referans ilaç letrazol ile hemen hemen benzer inhibitör aktiviteye sahip olduğu tespit edilmiştir.

Abstract:
Objective: In this study, the synthesis of hydrazide compound, some new thiosemicarbazide and 1,3,4-thiadiazole compounds based on methyl 6-chloropyridine-3-carboxylate starting material was designed. It was aimed to elucidate the structures of the synthesized compounds by various physicochemical and spectral methods. The in vitro cytotoxic activity and aromatase inhibition properties of the compounds were also aimed to investigate.
Materials and Methods: In the first step, methyl 6-chloropyridine-3-carboxylate was converted to hydrazide structure in ethanol under reflux. In the second step, some new thiosemicarbazide structures were obtained by heating the hydrazide compound with various isothiocyanates in ethanol. In the last step, 1,3,4-thiadiazole compounds were synthesized from the thiosemicarbazide compounds via concentrated acid catalysis. The cytotoxic activity of thiosemicarbazide and 1,3,4-thiadiazole structures against MCF-7 and NIH3T3 cells was determined by the MTT assay. The kit method was used for in vitro aromatase enzyme inhibition study.
Results: The structures of the synthesized compounds were proved by FT-IR, 1H-NMR, 13C- NMR and 2D-NMR (HSQC) and their purities were determined by TLC and elemental analysis methods. As a result of activity studies, compounds 4a, 4b, 4d and 4g showed cytotoxic activity against MCF-7 cells with IC50 values between 3.102±0.096-12.630±0.101 μM. As a result of in vitro aromatase enzyme inhibition studies of these compounds, IC50 values between 0.027±0.002-3.316±0.001 μM were obtained.
Conclusion: In activity studies, the 1,3,4-thiadiazole series generally exhibited both stronger cytotoxicity and higher selectivity indices compared to the corresponding thiosemicarbazide series. When the active compounds were subjected to aromatase enzyme inhibition studies, compound 4a (bearing 4-fluorophenyl structure) was found to have almost similar inhibitory activity against aromatase enzyme as the reference drug letrazole.