Anjiyografik kontrast maddelerin p2y12 inhibitörlerinin antiagregan  özelliklerine  etkilerinin ex vivo olarak değerlendirilmesi
Ex vivo analysis of the effect of contrast agents on the antiagregan effect of p2y12  inhibitors
Yazar: BERAT UĞUZ
Danışman: DOÇ. DR. HASAN ARI
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Bursa Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Kardiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Kardiyoloji = Cardiology
Dizin: Anjiyografi = Angiography ; Anjiyoplasti-balon-koroner = Angioplasty-balloon-coronary ; Antikoagülanlar = Anticoagulants ; Iodixanol = Iodixanol ; Kontrast maddeler = Contrast media ; Koroner anjiyografi = Coronary angiography ; Osmolar konsantrasyon = Osmolar concentration ; İyohekzol = Iohexol

Özet:
GİRİŞ VE AMAÇ: Girişimsel koroner işlemler sırasında kullanılan kontrast ajanların osmolaliteleri ve iyonik yapıları farklıdır. Kontrast ajanın yüksek osmolariteli oluşu trombosit agregasyonunu artırırken, iyonik yapıda olması kontrast ajana antiagregan özellik kazandırır. Koroner balon stent işlemleri sırasında kullanılan P2Y12 inhibitörlerinin antiagregan özelliklerinin kullanılan kontrast ajanlardan etkilenip etkilenmediğini gösteren yeterli veri yoktur. Bu çalışmanın amacı farklı kontrast ajanların (iohexol, iodixanol) P2Y12 inhibitörlerinin (klopidogrel, tikagrelor ve prasugrel) antiagregan etkinliği üzerine etkisinin ex vivo olarak değerlendirilmesidir.
MATERYAL VE METOD: Çalışmaya akut koroner sendrom nedeniyle perkütan koroner girişim yapılmış 10 günden daha uzun süredir P2Y12 inhibitörü kullanan 30 hasta ile 5 sağlıklı gönüllü dahil edildi. Çalışma hastaları 1. grup klopidogrel kullanan hastalar (10 hasta), 2. grup tikagrelor kullanan hastalar (10 hasta), 3. grup prasugrel kullanan hastalar (10 hasta), 4. grup kontrol grubu ( 5 hasta), olmak üzere 4 gruba ayrıldı. Kontrast ajanlar ise düşük osmolalite non-iyonik iohexol ile izoosmolar non-iyonik iodixanol olarak belirlendi. Klopidogrel, tikagrelor ve prasugrelin antiagregan özellikleri Verify-Now yöntemi ile değerlendirildi. Bu yöntem ile PRU (P2Y12 Reaction Units) değerleri hesaplanarak antiagregan etkinlik ölçüldü. Hastalardan ve kontrol grubundan son ilaç dozundan (klopidogrel, prasugrel, tikagrelor) 2 saat sonra 3 tüp (% 3,2 sodyum sitratlı tüpler) kan alındı. 1. tüpte 2ml, diğer 2 tüpte ise 9' ar ml kan vardı. Kanların tamamı 30 dakika süre ile çevirme cihazında bekletildi. 30 dak sonra, 9 ml kan olan 2. tüpe 1 ml iohexol, 9 ml kan olan 3. tüpe 1 ml iodixanol eklendi. Kontrast maddeler eklendikten 5 dakika sonra kontrol tüpü ve kontrast maddeli tüplerden PRU değerleri bakıldı. Kontrast madde eklenen 2. ve 3. tüpten 30 dk sonra tekrar bir ölçüm daha yapılarak PRU değerleri hesaplandı.
BULGULAR: Çalışmaya alınan hastaların kontrol grubuna göre daha yaşlı olduğu (Klopidogrel: 54,3±11, Tikagrelor: 52,8±9,9, Prasugrel: 50,8±9,3, Kontrol: 39,4±9,4),  ve EF lerinin daha düşük olduğu (Klopidogrel: 40,5±8,9, Tikagrelor: 41,5±8,5, Prasugrel: 46±9,6, Kontrol: 62,0±3,1) görüldü (p<0,05). Kontrol grubuna göre PRU değerleri klopidogrel, tikagrelor ve prasugrel grubunda anlamlı olarak daha düşük saptandı (p<0,05). Yine tikagrelor ve prasugrel grubunun PRU değerleri klopidogrel grubuna göre anlamlı olarak daha düşük saptanırken (p<0,001), tikagrelor ve prasugrelin PRU değerleri benzerdi (p>0,05).  İohexol ve iodixanol'un PRU değerlerinde kontrol grubunda ve klopidogrel grubunda anlamlı (p<0,05) olarak düşüşe neden olduğu görülürken tikagrelor ve prasugrel grubunda anlamlı bir değişiklik yapmadığı saptandı (p>0,05). Iohexol ve iodixanolün antiagregan etkinliğinin 5. ve 30. dakikada benzer olduğu görüldü (p>0,05).
SONUÇ: İohexol ve iodixanol'ün in vitro olarak antiagregan etki gösterdiği saptandı. İohexol ve iodixanol'ün in vitro olarak benzer antiagregan etkinliğe sahip olduğu görüldü. İohexol ve iodixanol'ün in vitro olarak klopidogrelin antiagregan etkinliğinde artış yaptığı gösterildi. İohexol ve iodixanol'ün in vitro olarak prasugrel ve tikagrelorun antiagregan etkinliğinde anlamlı bir değişiklik oluşturmadığı görüldü. Tikagrelor ve prasugrelin antiagregan etkinliği klopidogrelden anlamlı olarak daha fazlaydı.

Abstract:
INTRODUCTION AND OBJECTİVE: The contrast agents used during interventional coronary procedures have different osmolalities and ionic structures. The high osmolar contrast agent increases platelet aggregation but the ionic contrast agent decrease platelet aggregation There is insufficient data on whether the antiaggregan effect of P2Y12 inhibitors used during coronary interventions are affected by the contrast agents. The aim of this study was to evaluate the in vitro effect of different contrast agents (iohexol, iodixanol) on antiaggregant activity of P2Y12 inhibitors (clopidogrel, ticagrelor and prasugrel).
MATERIAL AND METHOD: Thirty patients (performed percutaneous coronary intervention and treated with P2Y12 inhibitor for minimum 10 days) and 5 healthy volunteers were included in the study. The study patients were divided into 4 groups: patients in the first group using clopidogrel (10 patients), patients in the second group using ticagrelor (10 patients), patients in the third group using prasugrel (10 patients) and patients in the forth group was control (5 patients). Iohexol (low osmolar nonionic) and iodixanol (iso osmolar nonionic) was used in this trial. Clopidogrel, ticagrelor and prasugrel anti-aggregan properties were evaluated using the Verify-Now method. The antiaggregant activity was measured by calculating the PRU (P2Y12 Reaction Units) values. Three tubes of blood (3.2% sodium citrate tubes) were withdrawn from the patients and control group 2 hours after the last dose of the drug (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor). There were 2 ml of blood in the first tube and 9 ml of blood in the other 2 tubes. All of the blood tubes was kept on the dialing device for 30 minutes. After 30 minutes, 1 ml iohexol was add the second tube and 1 ml iodixanol was add the third tube. PRU values were checked from the control tube (first tube) and the contrast material tubes 5 minutes after the contrast material was added. PRU values were calculated again 30 minutes after the 2nd and 3rd tubes (include contrast agent).
RESULT: The patients age were older than the control group (age (year); Clopidogrel: 54,3 ± 11, Ticagrelor: 52,8 ± 9,9, Prasugrel: 50,8 ± 9,3, Control: 39,4 ± 9,4), and the EF was lower than the control group (Clopidogrel: 40.5 ± 8.9, Ticagrelor: 41.5 ± 8.5, Prasugrel: 46 ± 9.6, Control: 62.0 ± 3.1) (p <0, 05). PRU values were significantly lower in clopidogrel, ticagrelor and prasugrel groups than control group (p<0,05). PRU values of ticagrelor and prasugrel groups were significantly lower than clopidogrel group (p <0,001) and ticagrelor and prasugrel PRU values were similar (p> 0,05). Iohexol and iodixanol were lead to a significant decrease in PRU values in the control group and the clopidogrel group (p<0,05), but not in the ticagrelor and prasugrel groups (p>0,05). The antiaggregant activity of Iohexol and iodixanol were found similar at 5th and 30th minutes (p>0,05).
CONCLUSION: Iohexol and iodixanol were have in vitro antiaggregant effects and both of them antiaggregant effects were similar. Iohexol and Iodixanol were increase the clopidogrel antiaggregant activity in vitro but did not significantly alter the prasugrel and ticagrelor antiaggregant activity. The antiaggregant activity of ticagrelor and prasugrel was significantly higher than that of clopidogrel.