Hematopoetik kök hücre naklinin geç dönem enfeksiyon dışı akciğer komplikasyonları- risk faktörleri, prognozu
Late-onset noninfectious pulmonary complications after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation- risk factors, prognosis
Yazar: ÖZLEM IŞIK
Danışman: PROF. DR. ÖZLEM ÖZDEMİR KUMBASAR
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Göğüs Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Göğüs Hastalıkları = Chest Diseases
Dizin: Akciğer = Lung ; Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; Bronşiyolit obliterans = Bronchiolitis obliterans ; Hematopoetik kök hücre transplantasyonu = Hematopoietic stem cell transplantation ; Hematopoetik kök hücreler = Hematopoietic stem cells ; Komplikasyonlar = Complications ; Postoperatif komplikasyonlar = Postoperative complications ; Prognoz = Prognosis ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies ; Risk faktörleri = Risk factors

Özet:
Amaç: Hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) hematolojik maligniteler ve malignite dışı birçok hastalık için küratif bir tedavi seçeneğidir. Erken dönem komplikasyonların ve enfeksiyonların önlenmesi ve tedavisindeki gelişmelerle sağkalım uzamıştır. Buna karşın geç dönem enfeksiyon dışı pulmoner komplikasyonlar (GDEDPK) hala önemli mortalite ve morbidite nedenidir. Bu çalışmada, GDEDPK'lerin insidansının, gelişiminde rol oynayan risk faktörlerinin belirlenmesi; GDEDPK gelişen hastaların radyolojik bulguları ile solunum fonksiyon testi (SFT) sonuçlarının ve prognozun ortaya konulması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Ocak 2000 ve Aralık 2020 tarihleri arasında Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı'nda allo-HKHN yapılan hastalar retrospektif olarak tarandı. Nakil sonrası sağ kalımı 100 günden kısa olanlar ve nakil sonrası ilk 100 günde ikinci HKHN yapılanlar çalışma dışı bırakıldı. 745 hasta çalışmaya dahil edildi. GDEDPK ve bronşiolitis obliterans sendromu (BOS) gelişiminde etkili olası risk faktörlerini araştırmak amacıyla hastaların demografik özellikleri, komorbiditeleri, nakil özellikleri, nakil öncesi ve sonrasına ait SFT sonuçları değerlendirildi.
Bulgular: Çalışmaya dahil edilen 745 hasta değerlendirildiğinde %8,9 (n=66)'unda GDEDPK saptandı. Alt grup dağılımı incelendiğinde BOS (38, %5,1), venöz tromboemboli (13, %1,7), kriptojenik organize pnömoni (8, %1,1), pnömotoraks (5, %0,7), restriktif greft versus host hastalığı (GVHH) (4, %0,5), bronşektazi (3, %0,4), pnömomediastinum (2, %0,3), plevra sıvısı (1, %0,1) tanıları mevcuttu. GDEDPK olan ve olmayan hastalar karşılaştırıldığında demografik özellikler, sigara kullanımı, nakil endikasyonu, nakil özellikleri, hazırlık rejimi yoğunluğu, GVHH profilaksisi seçiminde iki grup arasında anlamlı fark saptanmadı. GDEDPK gelişenlerde busulfan kullanımı (p<0,05) daha fazlayken; Anti-timosit globulin (ATG) kullanımı (p<0,05) daha azdı. GDEDPK'si olanlarda hem akraba donörden yapılan nakil hem de kronik GVHH sıklığı daha fazlaydı (p<0,05, p<0,05). Mortalite oranı GDEDPK olanlarda %57,8, olmayanlarda %54'tü (p>0,05).
BOS tanısı olanlar olmayanlarla karşılaştırıldığında, BOS grubunda busulfan daha sık kullanılırken; total vücut ışınlaması ve ATG kullanımı daha azdı. BOS grubunda akraba donörden HKHN (p<0,05) ve nakil sonrası kronik GVHH sıklığı (p<0,001) anlamlı olarak daha yüksekti. Ayrıca ikinci defa HKHN yapılanlarda BOS gelişmesi riskinin arttığı saptandı. BOS tanılı hastaların toraks BT'sinde bronşektazi (%78,6), hava hapsi (%67,9), bronş duvar kalınlaşması (%53,6), mozaik atenüasyon (%39,3), nodül (%28,6), fibrozis (%14,3), buzlu cam (%11,1), amfizem (%7,1) mevcuttu. Nakil sonrası 6, 12, 18, 24 aydaki takip spirometri sonuçları BOS gelişmeyenlere göre anlamlı olarak düşüktü. BOS gelişenlerde pnömotoraks sıklığı anlamlı olarak daha yüksekti (p<0,001). BOS tanısı olanlarda mortalite oranı daha yüksekti ama bu fark istatistiksel açıdan anlamlı bulunmadı (%58,3 vs %54,1, p>0,05).
Nakil öncesi spirometrinin GDEDPK ve BOS gelişimini öngörmediği; ancak FVC (%) ve DLCO (%) düşüklüğünün artmış mortaliteyle ilişkili olduğu saptandı. 
Sonuç: HKHN uygulamalarının yaygınlaşması ve sağkalımın uzamasıyla görülme sıklığı ve önemi artan GDEDPK'lerin gelişiminde etkili risk faktörlerinin öngörülmesi; GDEDPK'leri önleme ve takibe yönelik stratejilerin geliştirilmesi gerekmektedir.
Anahtar Sözcükler: Bronşiolitis Obliterans, Greft versus host hastalığı, Hematopoetik kök hücre nakli, Kriptojenik organize pnömoni, Pulmoner komplikasyon

Abstract:
Aim: Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is a curative treatment for hematological malignancies and non-malignant diseases. Although survival is prolonged by advances in prevention and prophylaxis of early complications and infections, late-onset noninfectious pulmonary complications (LONIPCs) remain as a significant cause of mortality and morbidity. In this study, it was aimed to determine the incidence of LONIPCs and the risk factors that play role in its development; reveal the radiological findings, pulmonary function tests (PFT) results and prognosis of patients who developed LONIPCs.
Materials And Method: Patients who underwent allogeneic HSCT in the Department of Hematology of Ankara University Faculty of Medicine between January 2000 and December 2020 were retrospectively screened. Patients who had survival time less than 100 days after transplantation, and who underwent second HSCT in the first 100 days after transplantation were excluded. 745 patients were evaluated in the study. Demographic characteristics, comorbidities, HSCT characteristics, PFT results before and after transplantation were evaluated in order to find out possible risk factors affecting the development of LONIPCS and bronchiolitis obliterans syndrome (BOS).
Results: In this study, %8,9 (n=66) of 745 patients had LONIPCs. When the subgroup distribution is analyzed, complications were BOS (38, 5.1%), venous thromboembolism (13, 1.7%), cryptogenic organizing pneumonia (8, 1.1%), pneumothorax (5, 0.7%), restrictive graft versus host disease (GVHD) (4, 0.5%), bronchiectasis (5, 0.4%) pneumomediastinum (2, 0.3%), pleural effusion (1, 0.1%) were diagnosed. There was no significant difference between the patients with and without LONIPCs in terms of demographic characteristics, smoking history, HSCT indication and characteristics, conditioning regimen density, and GVHD prophylaxis. Busulfan usage was higher in those who developed LONIPCS, while anti-thymocyte globulin (ATG) was lower (p<0,05, p<0,05). Both HSCT from related donor and chronic GVHD were more common in those with LONIPCs (p<0,05, p<0,05). There was no significant difference in mortality rate between the two groups with and without LONIPCs (57,8%, 54%, p>0,05).
While busulfan used more frequently in the BOS group, total body irradiation and ATG usage were less (p<0,05). The rate of HSCT from a related donor and the frequency of chronic GVHD were significantly higher in patients with BOS (p<0,05, p<0,001). Besides, it was found the risk of BOS increased in case of recurrent HSCT. Bronchiectasis (78.6%), air trapping (67.9%), bronchial wall thickening (53.6%), mosaic attenuation (39.3%), nodule (28.6%), fibrosis (14.3%), ground glass opacities (11.1%), emphysema (7.1%) were present in thorax CT of patients with BOS. The incidence of pneumothorax was significantly higher in patients with BOS (p<0.001). The mortality rate was higher in BOS group, however this difference was not statistically significant (%58,3 vs %54,1). Follow-up spirometry results at 6, 12, 18, and 24 months after transplantation were significantly lower than patients who didn't have BOS.
Pre-transplant spirometry didn't predict the development of LONIPCs and BOS; however, low FVC (%) and DLCO (%) were found to be associated with increased mortality.
Conclusion: Determining the risk factors for the LONIPCs, of which importance and frequency increase with reduced early mortality after HSCT is significant for prevention and follow-up of LONIPCS.
Keywords: Bronchiolitis obliterans, Cryptogenic organizing pneumonia, Graft versus host disease, Hematopoietic stem cell transplantation, Pulmonary complications