Çelidamik asit koordinasyon bileşiklerinin deneysel ve hesaplamalı yöntemlerle incelenmesi, DNA ile etkileşimlerinin moleküler modellemesi
Investigation of coordination compounds of chelidamic acid via experimental and computational methods, molecular modelling of their interactions with DNA
Yazar: HATİCE VURAL
Danışman: DOÇ. DR. İBRAHİM UÇAR
Ondokuz Mayıs Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Fizik Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2014
Konu: Fizik ve Fizik Mühendisliği = Physics and Physics Engineering

Özet:
Bu tez çalışması iki bölümden oluşmaktadır. Tezin birinci bölümünde sekiz adet karışık ligantlı çelidamik asit kompleksleri sentezlenerek kristal yapıları X-ışınları kırınım yöntemi, spektroskopik özellikleri ise IR ve UV-Vis teknikleri ile incelenmiştir. Çelidamat anyonu tüm komplekslerde metal(II) [Cu(II), Ni(II), Cd(II), Zn(II)] iyonuna karboksil oksijenleri ile azot atomu üzerinden bağlanarak üç dişli ligant davranışı sergilemektedir. Cd(II) çelidamat kompleksi diğer komplekslerden farklı olarak iki monomerik ve bir dimerik birimden oluşmaktadır. Cd(II) kompleksinin dimerik birimi hariç sentezlenen tüm komplekslerde metal (II) iyonlarının koordinasyon küresi bozulmuş oktahedral geometriye sahiptir. Dimerik Cd(II) iyonu ise tek şapkalı üçgen prizma geometrisi sergilemektedir. Çelidamik asitin ligant davranışı IR spektrumlarındaki frekans kaymaları dikkate alınarak incelenmiştir. Sentezlenen komplekslerin teorik modellemeleri HF ve DFT metotları kullanılarak gerçekleştirilmiştir. X-Işını verileri kullanılarak modellenen kompleksler optimize edilmiş, teorik titreşim frekansları ve elektronik geçişleri hesaplanmıştır. Frekans hesaplamaları gaz fazında yapıldığından 3000 cm-1 üzerindeki titreşim fekanslarında deneysel sonuçlardan sapmalar gözlenmiştir. Teorik UV-Vis hesaplamalarında çözücü etkisi PCM (Polarizable Continuum Model) tekniği kullanılarak dikkate alınmış ve hesaplanan dalgaboylarının deneysel verilerle uyumlu olduğu görülmüştür.
Tezin ikinci bölümünde, modellemeleri yapılan çelidamat komplekslerinin B- DNA ile moleküler (docking) kenetlenme çalışmalarında Autodock 4. Programı kullanılmıştır. Kenetlenme çalışmaları sonucunda komplekslerin B-DNA ile etkileşmesi DNA'nın büyük oluk denilen bölgesinden gerçekleştiği tespit edilmiş ve bağlanma enerjileri hesaplanmıştır. Sentezlenen komplekslerin DNA üzerindeki etkilerini deneysel olarak gözlemleyebilmek amacıyla Agaroz Jel Elektroforez çalışmaları yapılmıştır. Koordinasyon bileşiklerinin plazmid DNA ile etkileşimi sonucunda DNA üzerinde oluşan hasarlar araştırılmış, 4-metilpirimidin ve di-2 pikolamin çelidamat komplekslerinin DNA'nın süperkoil (süper sarmal) yapısını açarak doğrusal yapıya dönüştürdüğü tespit edilmiştir. Buna göre bu iki çelidamat kompleksinin potansiyel antikanser ajanı olabileceği düşünülmektedir.

Abstract:
This thesis consists of two parts. In the first part, eight mixed ligand chelidamic acid complexes have been synthesized. The structural and spectroscopic properties of the synthesized complexes have been investigated by XRD (X-ray diffraction) and spectroscopic methods (IR and UV-vis). The chelidamate anion behaved as a tridentate ligand was bonded to metal(II) [Cu(II), Ni(II), Cd(II) and Zn(II)] ion through two carboxyl oxygens together with a nitrogen atom. Unlike other complexes, the Cd(II) compound contains two monomeric units and one dimeric unit. The coordination sphere of metal(II) ions has exibited distorted octahedral geometry except for dimeric unit of Cd(II) compound. In the dimeric unit, the environment of the Cd(II) ion has a distorted monocapped trigonal prism geometry. The characteristic vibrational frequencies of chelidamic acid complexes were assigned via IR studies. The shifts in frequency have been used to determine the metal-ligand coordination forms. Theoretical calculations of the all complexes have been carried out by using the Hartree Fock (HF) and Density Functional Theory (DFT). Firstly, the modeling of complexes has been made by geometric optimization. Secondly, theoretical calculations were performed. Basing on the optimized structure, theoretical vibrational frequencies and electronic transitions have been calculated. The shifts in theoretical vibrational frequencies compare to the experimental values were observed above 3000 cm-1. The solvent effect on electronic transitions has been examined by using the polarizable continuum model (PCM). The calculated results are compatible to experimental values.
The second part of thesis is devoted to non-covalent interactions between the coordination complexes and the B-DNA. The investigation was carried out by using molecular docking method (Autodock 4 programme). The molecular docking studies indicated that all complexes interact with the DNA major groove. The binding energy has been calculated for all the comlexes. When the complexes interact with plasmid DNA, the DNA damage due to the conformational change can be examined via Agaroze Gel Electrophoresis. 4-Methylpyrimidine and di-(2-picolyl)amine chelidamate complexes were evaluated by the conversion of supercoiled DNA to the linear. It is supposed that those complexes exhibit potent anticancer activities.