Ülserli sıçanlarda tek başına Anjiyotensin-1 reseptör blokajı ile Anjiyotensin-1 reseptör-neprilisin inhibisyonu kombinasyonunun gastroproteksiyon açısından karşılaştırılması
Comparison of angiotensin-1 receptor blockade alone and the combination of angiotensin-1 receptor-Neprilysin inhibition in terms of gastroprotection in rats with ulcer
Yazar: BERNA ÖZTÜRK KARAGÖZ
Danışman: PROF. DR. BEYZAGÜL ERKAYMAN
Atatürk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
ÖZET
Ülserli Sıçanlarda Tek Başına Anjiyotensin-1 Reseptör Blokajı ile Anjiyotensin-1 Reseptör Neprilisin İnhibisyonu Kombinasyonunun Gastroproteksiyon Açısından Karşılaştırılması
Amaç: Sıçanlarda indometazin ile indüklenmiş gastrik ülser modelinde bir Anjiyotensin-1 reseptör blokeri olan valsartan ile bir Anjiyotensin-1 Reseptör Neprilisin inhibisyonu kombinasyonu olan LCZ696 nın olası gastroprotektif etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Hedefimiz, gastrik ülser hasarı oluşturulmuş sıçanlarda LZC696'nın midede meydana getireceği farklılıkları biyokimyasal ve moleküler açıdan ortaya koymaktır.
Materyal ve Metot: 66 adet dişi Albino Wistar sıçan 11 gruba rastgele ayrılmıştır. Tüm gruplardaki hayvanlar altı torlu ülser kafeslerinde 24 saat aç bırakılmıştır. İndometazin, valsartan, LCZ696 ve famotidin oral yoldan verilmiştir. Hayvanlara atandıkları grubun ilaçları verildikten 10'ar dakika sonra indometazin verilmiş ardından sıçanlar tekrar 6 saat aç bırakılmıştır. 6 saat sonra sıçanlara anestezi yapılmış mideleri çıkarılmış ve mide dokusunda oluşan ülser odakları makroskopik olarak incelenmiştir. Mide dokuları gerekli incelemeler için uygun şartlarda saklanmıştır. Bu mide dokularında MDA, SOD, GSH parametreleri uygun biyokimyasal yöntemlerle çalışılmıştır. Moleküler incelemeler için iNOS ölçümü, TNF-alfa ve IL-1ß seviyeleri, Real Time PCR yöntemiyle çalışılmıştır.
Bulgular: Modelimizde valsartan düşük dozda ülseri arttırmış, valsartan dozunu arttırdığımızda ise ülseri azaltmıştır. LCZ696 en düşük dozunda bile ülseri ciddi oranda azaltmış yüksek dozda ise ülseri tamamen süpürmüştür. MDA miktarı İNDO grubunda en fazla ölçülmüş olup İNDO+LCZ696-200 grubunda ise SAĞLIKLI ve İNDO+FAM grubuyla aynı seviyededir. GSH miktarı ve SOD aktivitesi ise hem İNDO+VAL gruplarında hemde İNDO+LCZ696 gruplarında doza bağımlı olarak artmıştır. iNOS, TNF-α, IL1-β İNDO grubunda en yüksek, LCZ696-200 grubunda SAĞLIKLI grupla aynı seviyelerde ölçülmüştür.
Sonuç: Valsartan ve LCZ696 artan dozlarda ülseri azaltmış ve LCZ696'nın 200mg/kg dozu ülseri tamamen süpürmüştür.
Anahtar Kelimeler: Gastrik ülser, indometazin, LCZ696, rat, valsartan

Abstract:
ABSTRACT
Comparison of angiotensin-1 receptor blockade alone and the combination of angiotensin-1 receptor-Neprilysin inhibition in terms of gastroprotection in rats with ulcer
Aim: It was aimed to investigate the possible gastroprotective effects of LCZ696, which is a combination of an Angiotensin-1 receptor blocker valsartan and an Angiotensin-1 Receptor Neprilysin inhibition, in a model of gastric ulcer induced by indomethacin in rats. Our goal is to reveal the biochemical and molecular differences that LZC696 will cause in the stomach in rats with gastric ulcer damage.
Materials and Methods: 66 female Albino Wistar rats were randomly divided into 11 groups. Animals in all groups were fasted for 24 hours in special ulcer cages. Indomethacin, valsartan, LCZ696, and famotidine were administered orally. Indomethacin was given 10 minutes after the animals were given the drugs of the group they were assigned to, and then the rats were fasted again for 6 hours. After 6 hours, the rats were anesthetized and their stomachs were removed and the ulcer foci formed in the stomach tissue were examined macroscopically. Stomach tissues were stored under suitable conditions for necessary examinations. In these gastric tissues, MDA, SOD, GSH parameters were studied with appropriate biochemical methods. For molecular analyzes, iNOS measurement, TNF-alpha and IL-1ß levels were studied by Real Time PCR method.
Results: In our model, valsartan was ulcerogenic at a low dose, and when we increased the dose of valsartan, it reduced the ulcer. Even at the lowest dose of LCZ696, the ulcer was significantly reduced, and at the high dose, the ulcer was completely swept away. The amount of MDA was measured the most in the INDO group, and it was at the same level in the INDO+LCZ696-200 group with the SAĞLIKLI and INDO+FAM groups. The amount of GSH and SOD activity increased in a dose-dependent manner in both INDO+VAL groups and INDO+LCZ696 groups. iNOS, TNF-α, IL1-β were measured at the highest in the INDO group and at the same levels in the LCZ696-200 group as the HEALTHY group.
Conclusion: Valsartan and LCZ696 at increasing doses reduced the ulcer, 200mg/kg of LCZ696 completely swept the ulcer.
Keywords: gastric ulcer, indomethacin, LCZ696, rat, valsartan