Hipokondroplazi hastalarında klinik, radyolojik ve moleküler bulguların değerlendirilmesi
Evaluation of clinical, radiological and molecular findings in patients with hypochondroplasia
Yazar: GOZEL JUMAYEVA
Danışman: PROF. DR. PELİN ÖZLEM ŞİMŞEK KİPER
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Hipokondroplazi, otozomal dominant kalıtım gösteren, orantısız boy kısalığı ile tanımlanan iskeletin genetik bir hastalığıdır. Hastaların %60-70'inde FGFR3 geninde patojenik bir varyant, c.1620C>A ve c.1620C>G; p.(Asn540Lys), saptanırken bir kısmında saptanmamaktadır. Tanı, klinik bulgulara dayanarak konulmakta olup bulgular bireyler arasında değişkenlik göstermektedir. Hipokondroplazide iskelet sistemi bulgularının yanı sıra zihinsel yetersizlik ve nöbet gibi bulgular da görülebilmektedir. Bu hastalarda temporal lob dizgenezisi bulunduğu gösterilmiştir, ancak nörolojik bulguları olmayan hastalarda beyin yapısal bozukluklarının varlığı bilinmemektedir. Bu çalışmada klinik ve/veya moleküler olarak hipokondroplazi tanısı ile izlenen 17 hastanın klinik, radyolojik ve moleküler bulguları değerlendirilmiştir. Retrospektif olarak hasta dosyaları incelenmiş ve hastalar iki ana gruba ayrılmıştır; Grup 1: Hipokondroplazi ile ilişkili FGFR3 patojenik varyantı bulunan hastalar (%53; n=9/17), Grup 2: FGFR3 patojenik varyantı bulunmayan hastalar (%47; n=8/17). Hastalarda en sık görülen bulgular arasında boy kısalığı ve vücut orantısızlığı olduğu izlenmiştir. Grup 1'de vücut orantısızlığı, rölatif makrosefali, uzun tübüler kemiklerde kısalık ve interpedinküler aralıkta genişlememe daha sık görülmüştür. Grup 1'deki tüm hastalarda (%100, n=9/9) temporal lob disgenezisi saptanmış, hastaların %66,7'sinde p.Asn540Lys, %33,3'ünde p.Arg200Cys FGFR3 patojenik varyantı bulunduğu görülmüştür. Bilateral temporal lob disgenezisi saptanan hastaların %57'sinde zihinsel gelişimin normal olduğu, %43'ünde ise zihinsel gelişimin farklı derecelerde etkilenmiş olduğu görülmüştür. Bu hastalardan yalnızca birinde orta derecede zihinsel yetersizlik ve nöbet geçirme öyküsü olduğu, bu hastada da hipokondroplazinin yanı sıra ERF-ilişkili kraniyosinostoz klinik ve moleküler tanısının olduğu saptanmıştır. Grup 2'deki hastalarda temporal lob disgenezisi saptanmamıştır. Hipokondroplazinin klinik ve radyolojik bulguları boy kısalığına yol açan diğer hastalıklarla karışabilmektedir. Klinik tanının genetik testlerle doğrulanması uygun bir yaklaşım olmaktadır. FGFR3 patojenik varyantı bulunan hipokondroplazi hastalarında bilateral temporal lob disgenezisi sıktır ve nörolojik bulguları olmayan hastalarda da görülebilmektedir. Hipokondroplazide genotip-fenotip ilişkisini belirlemek ve FGFR3 patojenik varyantlarının benzer nöroradyolojik bulgulara yol açma mekanizmasını ortaya koymak için daha geniş ve kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Hypochondroplasia (HCH) is an autosomal dominant genetic skeletal disorder characterized by short stature with a relatively long trunk and short extremities. The diagnosis of HCH is primarily based on clinical findings. About 60-70% of patients with clinical and radiographic findings of HCH have recurrent c.1620C>A and c.1620C>G; p.(Asn540Lys) variants in the FGFR3 gene. Other less frequent pathogenic variants have also been described. However, not all patients with presumed HCH have demonstrable FGFR3 pathogenic variants. Along with skeletal findings, intellectual disability and seizures have also been described. Bilateral temporal lobe dysgenesis has been demonstrated in these patients. It is unknown whether such structural abnormalities exist in patients without neurological symptoms. In the present study the clinical, radiological, and molecular findings of 17 patients diagnosed with hypochondroplasia, based on clinical and/or molecular findings, were evaluated. After a retrospective evaluation of medical records, patients were divided into two main groups; Group 1: Patients with FGFR3 pathogenic variants associated with HCH (53%; n = 9/17); Group 2: Patients without FGFR3 pathogenic variants (47%; n = 8/17). The most common findings were short stature and body disproportions. Relative macrocephaly, shortening of the long tubular bones, and moderate narrowing of the interpedincular distances were more frequently observed in Group 1. Temporal lobe dysgenesis was observed in all patients in Group 1 (100%, n=9/9). Of all patients with a pathogenic FGFR3 variant, 66,7% carried the p.Asn540Lys variant while 33,3% carried the p.Arg200Cys variant. Mental development was normal in 57% of patients with bilateral temporal lobe dysgenesis, while 43% had varying degrees of intellectual impairment. Moderate intellectual disability and seizure were observed in only one patient. In addition to hypochondroplasia, this patient was also diagnosed with ERF-related craniosynostosis. Temporal lobe dysgenesis was not observed in Group 2. Clinical and radiological findings of HCH can be confused with other conditions that cause short stature. Confirming the clinical diagnosis with genetic testing is an appropriate approach. Bilateral temporal lobe dysgenesis is common in HCH patients with FGFR3 pathogenic variants and can be observed in individuals without neurological symptoms. More comprehensive studies are needed to determine the genotype-phenotype relationship in HCH and to elucidate the mechanism by which FGFR3 pathogenic variants lead to similar neuroradiological findings.