Non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri tanılı hastalarda targeting protein for xenopus kinesin-like protein 2 ekspresyonunun prognostik ve prediktif değeri
Prognostic and predictive value of targeting protein for xenopus kinesin-like protein 2 expression in patients diagnosed with non-squamous non-small cell lung cancer
Yazar: MERT ONUK
Danışman: PROF. DR. YALÇIN ÇIRAK
Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms ; Biyobelirteçler = Biomarkers ; Biyobelirteçler-tümör = Biomarkers-tumor ; Gen ifadesi = Gene expression ; Karsinoma-küçük hücreli olmayan-akciğer = Carcinoma-non small cell-lung ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Pemetreksed = Pemetrexed ; Prognoz = Prognosis

Özet:
Non-skuamöz Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri Tanılı Hastalarda Targeting Protein for Xenopus Kinesin-like Protein 2 Ekspresyonunun Prognostik ve Prediktif Değeri
Giriş ve Amaç: Akciğer kanseri hala tüm cinsiyetlerde en sık görülen ikinci malignitedir ve kansere bağlı ölümlerin en sık nedenidir. Türkiye'de akciğer kanseri erkeklerde en sık görülen kanserdir, kadınlarda ise en sık görülen dördüncü kanserdir. Akciğer kanserinde en önemli etiyolojik faktör sigaradır. Küresel olarak akciğer kanseri insidansı tütün karşıtı kampanyalar sayesinde azalmaktadır. Fakat gelişmiş ülkelerde akciğer kanseri insidansı azalsa da kadınlarda ve gelişmekte olan ülkelerde sigara kullanımı arttığı için bu gruplarda insidans artmaktadır. Akciğer kanseri iki tipe ayrılır: küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) ve küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK). KHDAK en yaygın olan tiptir ve akciğer kanseri vakalarının %80-85'ini oluşturur, KHAK ise vakaların %10-15'inden sorumludur. Bu iki akciğer kanseri tipi için tedavi yaklaşımları çok farklıdır. KHDAK'nin en sık görülen alt tipleri adenokarsinom, skuamöz hücreli karsinom ve büyük hücreli karsinomdur. Farklı akciğer hücrelerinden köken alan bu alt tipler, tedavileri ve prognozları sıklıkla benzer olduğu için KHDAK olarak gruplandırılır. Hastalar tanı anında genellikle ileri evreye sahiptir ve hayatta kalma oranları düşüktür. Çoğu hasta tanı anında ileri evre hastalığa sahip olduğundan tedavi genellikle sitotoksik kemoterapi, hedefe yönelik tedaviler, immünoterapi, immünoterapi+kemoterapi kombinasyonundan oluşur. Destekleyici tedavi ile medyan genel sağkalım sadece üç ayın altında iken, mevcut sistemik tedaviler sayesinde mOS her geçen gün artmaktadır. Targeting protein for Xenopus kinesin-like protein 2 (TPX2), kromatinden mikrotübül nükleasyonunu teşvik ederek ve iğ mikrotübüllerinin stabilizasyonunu sağlayarak mitotik iğ yapısını regüle eden bir mikrotübül ilişkili proteindir. Artan ekspresyonu sentrozomların amplifikasyonunu, kromozom yanlış ayrılmasını, DNA poliploidisini indükleyerek sonunda hücrelerin malign transformasyonuna neden olur. TPX2'nin aşırı ekspresyonu birçok malignitede rapor edilmiştir. Yüksek TPX2 ekspresyonunun tümör progresyonu ve kötü sağkalım oranları ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu çalışma metastatik non-skuamöz KHDAK hastalarında TPX2 ekspresyon seviyeleri ile progresyon ve pemetreksed tedavisine yanıt arasındaki ilişkiyi araştırmayı amaçlamıştır.
Materyal-Metod: Bu çalışma, Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi'nde 2012-2022 yılları arasında pemetreksed kemoterapisi verilmiş metastatik KHDAK tanılı 27 hastayı kapsamaktadır. Hastaların klinik izlemi genel sağkalım, progresyonsuz sağkalım, tümör diferansiyasyon derecesi ve pemetreksed tedavisine yanıt açısından retrospektif olarak incelenmiştir. Bu hastalardan elde edilen formalinle sabitlenmiş, parafine gömülü doku blokları 3 mikron kalınlığında kesitler halinde kesilmiş ve bu kesitler anti-TPX2 antikoru ile boyanmıştır. TPX2'nin immünohistokimyasal boyanma frekansını sınıflandırmak için semi-kantitatif bir skorlama yöntemi uygulanmıştır. Temsili boyanma skoru şu şekilde belirlenmiştir: 0-1, düşük ekspresyon; 2-4, yüksek ekspresyon. TPX2 protein ekspresyonlarına göre sınıflandırılan hastalar arasında progresyonsuz sağkalım, genel sağkalım, tümör diferansiyasyon derecesi ve pemetreksed tedavisine yanıttaki farklılıklar istatistiksel analizler kullanılarak değerlendirilmiştir.
Bulgular: TPX2 ekspresyonu düşük saptanan hasta grubunda ortalama genel sağkalım 26.9 ay iken, TPX2 ekspresyonu yüksek saptanan hasta grubunda ortalama genel sağkalım 20.6 aydı. İki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p değeri=0.586) ancak düşük TPX2 ekspresyonu olan hastalar, yüksek TPX2 ekspresyonu olan hastalara kıyasla daha uzun yaşadı. Progresyonsuz sağkalım süreleri her iki grupta da benzerdi. Düşük TPX2 ekspresyon seviyelerine sahip tümörlerin %64'ü iyi diferansiye iken, yüksek TPX2 ekspresyon seviyelerine sahip tümörlerin %76'sı kötü diferansiye idi. Verilerimiz, TPX2 aşırı ekspresyonunun kötü tümör diferansiyasyon derecesi ile ilişkili olduğunu gösterdi (p değeri = 0.038). Yüksek TPX2 ekspresyon düzeyleri olan hastaların %53.8'i pemetreksed tedavisine yanıt verirken, düşük TPX2 ekspresyon düzeyleri olan hastaların %71.4'ü pemetreksed tedavisine yanıt vermişti. Bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı olmasa da (p değeri = 0.293), düşük TPX2 ekspresyonu olan hastalarda pemetrexed tedavisine yanıt sayısal olarak daha iyiydi.
Sonuç: Çalışmamızda yüksek TPX2 ekspresyonu, tümör diferansiyasyon derecesi ve genel sağkalım ile negatif korelasyon gösterirken pemetreksed tedavisine yanıtla zayıf ilişkiliydi. Bulgularımız, TPX2'nin akciğer kanserinde prediktif bir belirteçten ziyade umut verici bir prognostik belirteç olabileceğini desteklemektedir.
Anahtar Kelimeler: Küçük hücreli dışı akciğer kanseri, TPX2, Pemetreksed, Prediktif belirteç, Prognostik belirteç

Abstract:
Prognostic and Predictive Value of Targeting Protein for Xenopus Kinesin-like Protein 2 Expression in Patients Diagnosed with Non-squamous Non-Small Cell Lung Cancer
Introduction and Purpose: Lung cancer is still the second most common malignancy of all genders and the most common cause of cancer-related death. In Turkey, lung cancer is the most common cancer among men, and it is the fourth most common cancer in women. The most important etiological factor is smoking. Globally lung cancer incidence is decreasing due to anti-tobacco campaigns. However, although the incidence decreases in developed countries, it increases in females and developing countries because of increased smoking. The two fundamental types of lung cancer are non-small cell lung cancer (NSCLC) and small cell lung cancer (SCLC). NSCLC is the most common and accounts for 80 to 85 percent of lung cancer cases, while SCLC is responsible for 10 to 15 percent. The treatment approaches for these two types of lung cancer are very different. The main subtypes of NSCLC are adenocarcinoma, squamous cell carcinoma, and large cell carcinoma. These subtypes, which start from different lung cells, are grouped as NSCLC because their treatment and prognosis are often similar. At the time of diagnosis, it is often already in an advanced stage, and the survival rate is low. Since most patients have the advanced-stage disease at diagnosis, treatment generally consists of cytotoxic chemotherapy, targeted therapies, immunotherapy, immunotherapy + chemotherapy combination. While median overall survival is only under three months with supportive treatment, mOS increases day by day with current systemic therapies. Targeting protein for Xenopus kinesin-like protein 2 (TPX2) is a microtubule-associated protein that regulates the mitotic spindle's construction by promoting microtubule nucleation from chromatin and stabilization of the spindle microtubules. Its increased expression induces the amplification of centrosomes, chromosome missegregation, DNA polyploidy and finally promotes the malignant transformation of cells. The overexpression of TPX2 has been reported in various malignancies. It has been demonstrated that high TPX2 expression was associated with tumor progression and poor survival rate. This study aimed to investigate the relationship between TPX2 expression levels and progression and response to pemetrexed treatment in patients with metastatic non-squamous NSCLC.
Material-Method: This study included 27 patients with metastatic NSCLC treated with pemetrexed chemotherapy at Çanakkale Onsekiz Mart University between 2012 and 2022. The clinical follow-up of the patients was evaluated retrospectively in terms of overall survival, progression-free survival, tumor differentiation grade, and response to pemetrexed treatment. The formalin-fixed, paraffin-embedded tissue blocks from obtained these patients were cut into 3 micron thick sections, and these sections were stained by the anti-TPX2 antibody. A semi-quantitative scoring method was applied to classify the frequency of immunohistochemical staining of TPX2. The represented staining score was designated as follows: 0 to 1, low expression; 2 to 4, high expression. The differences in progression-free survival, overall survival, tumor differentiation grade, and response to pemetrexed treatment among patients stratified by their TPX2 protein expression were evaluated using statistical analyzes.
Findings: For the group of patients in whom TPX2 expression was detected low, the mean survival time was 26.9 months, whereas, for the other group of patients in whom TPX2 expression was detected high, the mean survival time was 20.6 months. There was no statistically significant difference between the two groups (p value=0.586), but patients with low expression of TPX2 lived longer compared patients with high expression of TPX2. Progression-free survival times were similar in both groups. While 64% of tumors with low TPX2 expression levels were well-differentiated, 76% of tumors with high TPX2 expression levels were poorly differentiated. Our data showed that TPX2 overexpression was associated with a poor tumor differentiation grade (p value=0.038). As 53.8% of patients with high TPX2 expression levels had a response to pemetrexed treatment, 71.4% of patients with low TPX2 expression levels had a response to pemetrexed treatment. Although this result was not statistically significant (p value = 0.293), the response to pemetrexed treatment was numerically better in patients with low TPX2 expression.
Conclusion: In our study, high TPX2 expression correlated negatively with the tumor differentiation grade and overall survival but was weakly associated with response to pemetrexed treatment. Our findings support that TPX2 may be a promising prognostic marker rather than a predictive marker in lung cancer.
Keywords: Non-small cell lung cancer, TPX2, Pemetrexed, Predictive marker, Prognostic marker