Over kanserinde kullanılmak üzere lhrh reseptör hedefli peg-plga-pga triblok sisplatin içeren polimerik misellerin hazırlanması ve oral yolla kullanım olanaklarının in vitro/ ex vivo
in vivo araştırmaları / Preparation of lhrh receptor targeted cisplatin containing peg-plga-pga triblock polymeric micelles for use in ovarian cancer and investigation the possibilities in oral administration with in vitro/ex vivo/in vivo studies
Yazar: İRFAN AKARTAŞ
Danışman: PROF. DR. HATİCE YEŞİM KARASULU
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Kanser günümüz en yaygın görülen hastalıkların başında gelmektedir. Dünya istatistiklerinde 2020 yılında kanser hastalarının sayısının 15 milyondan fazla olacağı belirtilmiştir. Over kanseri, dünya istatistiklerine göre kadınlarda en sık görülen dokuzuncu kanser türüdür ve en ölümcül jinekolojik kanserdir. 2014 yılı kanser istatistiklerine göre Türkiye'de over kanseri %6,1'lik oranla kadınlarda en sık görülen yedinci kanser türüdür. Çoğu kanser türleri lokalizasyonuna ve evrelerine bağlı olarak cerrahi müdahale, radyoterapi ve kemoterapi gibi uygulamalarla tedavi edilebilmektedir. Over kanserinin tedavisinde kemoterapi önemli bir role sahiptir ve tedavisinde Melfalan, Doksurubisin, Sisplatin, Karboplatin, Altretamin, Paklitaksel, Topotekan, Gemsitabin, Trabestedin ve Bevakizumab gibi FDA (Food and Drug Administration) ve EMA (European Medicines Agency) onaylı ilaçlar kullanılmaktadır. Sisplatin en sık kullanılan kemoterapötik ajan olup over kanser tedavisinde birinci basamak tedavi ilacı olarak tercih edilmektedir. Sisplatin primer, ileri evredeki ve refrakter over kanserlerinde endikedir. Sisplatin ile tedavide gastrointestinal, üriner, hematolojik, otolojik, psikonörolojik yan etkilerin yanı sıra karaciğer ve kardiyovasküler sistemde de yan etkiler görülebilir. Sisplatin'in diğer antikanser ilaçlarla veya radyoterapiyle birlikte kullanılması halinde kemik iliği inhibisyonuna neden olabileceği belirtilmektedir.
Kemoterapide klasik ilaç uygulama yolları intravenöz ve oral yoldur. Bu uygulama yollarının bazı dezavantajları bulunmaktadır. Oral yol ile kullanılan ilaçların emilimi tam değildir. Dolayısıyla verilmesi gereken dozdan daha yüksek miktarda uygulamak gerekir ve bu durum da toksisitenin artmasına neden olur. İntravenöz uygulanan ilaçların da spesifikliğinin düşük olması ve sağlıklı dokulara zarar vermesi nedeniyle problem yarattığı bilinmektedir. Konvansiyonel tedavide gözlenen olumsuzlukları elimine etmek ya da en aza indirgemek, hücresel düzeylere taşınımı artırmak, ilaçların dolaşımda ya da diğer biyolojik sıvılardaki konsantrasyonunu ve salım kinetiklerini optimize etmek, ilaçların farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerini değiştirmek, düşük ya da yüksek dozlarda etkin ve güvenli tedavi sağlamak, toksik ve immunojenik özellikleri gidermek ya da en aza indirgemek, ilaçların stabilitesini artırmak, vücudun diğer bölgelerinde herhangi bir istenmeyen etkileşmeye neden olmadan hedef bölgede istenilen düzeyde farmakolojik yanıt elde etmek amacıyla günümüzde hedefleme çalışmaları gerçekleştirilmektedir.
Tez kapsamında ilaç hedeflemesinde, LHRH (Luteinizing Hormone Releasing Hormone) reseptörü kullanılması planlanmıştır. LHRH, hipotalamus tarafından üretilen ve üreme üzerinde etkisi olan hormonal bir dekapeptittir. LHRH, LHRH reseptörüne yüksek affinite ile bağlanarak lüteinleştirici hormon ve folikül uyarıcı hormon salımını başlatır. LHRH (GnRH) polipeptit dizisinde yer alan 11 aminoasitten bazıları sadece reseptör ile bağlanmada, bazıları ise hem bağlanma hem de aktivasyonda görevlidir. LHRH reseptörü hipofizde gonadropik hücrelerin membranında yer alan, rodopsin benzeri G- protein bağlı proteindir ve 7 transmembran domain ile bir ekstrasellüler domain içermektedir. LHRH ligandı taşıyan yapılar LHRH reseptörüne bağlandığında reseptör aracılı endositoz ile hücre içine alınır. LHRH reseptörü, hipofiz harici diğer normal dokularda dedekte edilemeyecek kadar az miktarda eksprese edilmektedir. Bunun yanısıra meme kanseri türlerinin %52'si, over ve endometrial kanser türlerinin %80'i ve prostat kanseri türlerinin %86'sında sentezlendiği bilinmektedir.
Tez kapsamında oral kemoterapi amacıyla LHRH hedefli Sisplatin içeren PEG-PLGA-PGA (Polietilenglikol-Polilaktid-ko-glikolid-Poliglutamikasit) triblok polimerik miselinin hazırlanılması, hazırlanılacak polimerik miselin karakterizasyonu ve over kanserinde etkinliğinin in-vitro/ex-vivo/in-vivo koşullarda araştırılması planlanmaktadır. Literatür verileri ve klinik araştırmalar internet sitesi tarandığında Sisplatin veya farklı ilaç içeren LHRH reseptör hedefli PEG-PLGA-PGA triblok polimerik miselden oluşan oral yolla kullanılabilen ilaç taşıyıcı sisteme rastlanmamıştır.

Anahtar Kelimeler: PEG-PLGA-PGA misel; LHRH; oral; over; Sisplatin

Abstract:
Cancer, today, is one of the most threatening diseases to society. World statistics on the number of cancer patients in 2020 will be more than 15 million was stated. World statistics stated that the number of cancer patients will be more than 15 million in 2020. Ovarian cancer is the ninth most common cancer in women and the most lethal gynecologic cancer. Based on the cancer statics in 2014, ovarian cancer is the seventh most common cancer in women with 6,1% in Turkey. Depending on the location and stage, many types of cancer may be treated with surgery, radiotherapy and chemotherapy. Chemotherapy has an important role in ovarian cancer and EMA (European Medicines Agency) and FDA (Food and Drug Administration) approved drugs for the treatment are Melphalan, Doxorubicin, Cisplatin, Carboplatin, Altretamine, Paclitaxel, Topotocan, Gemcitabine, Trabestedine and Bevacizumab. Cisplatin is most commonly used chemotherapeutic agent and it is chosen as first stage drug in ovarian cancer. Cisplatin is indicated in primary, advanced stage and refractory ovarian cancer. In treatment with Cisplatin, gastrointestinal side effects as well as urinary, hematologic, otologic, physhoneurologic side effects and side effects in cardiovascular system may be observed. When using Cisplatin with other anticancer drugs and radiotherapy, it is stated that it can cause bone marrow inhibition.
Classical drug application routes in chemotherapy are intravenous and oral. There are some disadvantages of these methods. Absorption of the drugs used for the oral route is not complete. Hence, it should be applied in higher dosage and this situation causes an increase in toxicity. It is known that there is a problem in intravenously applied drug because of the low specifity and harmful effects in healthy tissues. In order to eliminate or minimize the observed negativity in treatment, increasing the delivery to cellular levels, optimization of concentration in circulatory system or other biological fluids and release kinetics of drugs, changing the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of drugs, ensuring the efficient and safety usage in low and high doses, eliminating or minimazing the toxic and immunogenic properties, increasing the stability of drugs and obtaining the pharmacological response in the desired level at target site without causing any undesired interactions with ohter parts of the body, nowadays targeting studies are carried out.
In the scope of the proposed thesis, the use of LHRH (Luteinizing Hormone Releasing Hormone) receptors in drug targeting are planned. LHRH is a decapeptide produced by the hypothalamus and the hormonal effect on reproduction. LHRH binds with high affinity to LHRH receptor to start luteinizing hormone and follicile-stimulating hormone release. Some of 11 aminoacids in the LHRH (GnRH) polypeptide sequence, is induced in only receptor binding and others in both activation and binding. LHRH receptor is a rhodopsin-like G-protein linked protein which is localized in gonadotropic cell membrane in pituatary gland and containes an extracellular domain with 7 transmembrane domain. LHRH ligant bearing structures are taken into cell with receptor-mediated endocytosis when bind to the LHRH receptor. LHRH receptor is expressed in undetectable small amount in other normal tissues except pituatary gland. In addition to this, it is known that this receptor is synthesized in 52% of breast cancers, 80% of ovarian and endometrial cancer species and 86% of prostate cancer species.
In the scope of the thesis, fot the purpose of oral chemotherapy, it is planned to prepare LHRH targeted Cisplatin containing PEG-PLGA-PGA (Polyethyleneglycol-Polylactid-co-glycolyde-Polyglutamicacid) triblock polymeric micelle, characterize the prepared polymeric micelles and investigate the activity in ovarian cancer with in vitro/ex vivo/in vivo studies. When literature data and clinical research web site was scanned, LHRH receptor targeted drug containing Cisplatin or different PEG-PLGA-PGA triblock oral drug delivery systems consisting of polymeric micelles has not been found.

Keywords: PEG-PLGA-PGA micelle; LHRH; oral; ovarian; Cisplatin