Fibroblast büyüme faktörü-23 (FGF-23) ve matriks ekstraselüler fosfoglikoproteinin (MEPE) sağlıklı bireylerde yaşa ve cinse özgü referans değerlerinin belirlenerek fosfat regülasyonundaki rollerinin araştırılması /
Yazar: AHU ÖZŞEN
Danışman: DOÇ. DR. SERAP TURAN
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2012
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Cinsel kimlik = Gender identity ; Fibroblast büyüme faktörü = Fibroblast growth factor ; Fosfatlar = Phosphates ; Gebelik = Pregnancy ; Kadınlar = Women ; Kemik dansitesi = Bone density ; Postpartum dönem = Postpartum period ; Yaş faktörleri = Age factors ; Çocuklar = Children

Özet:
ÖZETGiriş ve Amaç: Fibroblast büyüme faktör-23 (FGF-23) ve matriks ekstraselüler fosfoglikoproteini (MEPE) hipofosfatemik hastalıklarda ve renal fosfat kaybında rol oynadığı ve kemik mineralizasyonunu etkilediği düşünülen iki önemli fosfatürik faktördür. Kalsiyum metabolizmasında rol alan faktörler çok iyi bilinmesine rağmen fosfat metabolizmasında rol oynayan faktörler ve serum fosfatının nasıl dengelendiği tam olarak bilinmemektedir. FGF-23'ün aktive edici mutasyonları sonucu ortaya çıkan hipofosfatemik raşitizmin otozomal dominant formunda (ODHR) FGF-23'ün yıkımını engelleyici mutasyonlar sonucu hastalık görülmektedir. Ancak heterozigot FGF-23 mutasyonu taşıyan kişiler, X'e bağımlı hipofosfatemik raşitizm (XLHR) veya otosomal resesif hipofosfatemik raşitizme (ORHR) benzer şekilde süt çocukluğu ve erken çocukluk döneminde hipofosfatemi ve raşitizm ile başvurabilmekle birlikte, bu iki durumdan farklı olarak; spontan remisyonlar gösterip çocuklukta bulgu vermeden erişkin yaşlarda da hipofosfatemi ile başvurabilmektedir. Bu klinik varyasyonların nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte, son dönemde yapılan çalışmalarda demir eksikliğinin FGF-23'yi arttırdığı hipotezi ileri sürülmüştür.Biz de ODHR'nin ortaya çıktığı yaşlar olan erken çocukluk ve süt çocukluğu, ergenlik ve peripartum dönemde FGF-23'ün fizyolojik olarak yükseldiğini ve bu dönemle FGF-23'ün yıkımını engelleyen mutasyon taşıyan kişilerde hastalığa sebep olduğu hipotezini öne sürerek çalışmamızı planladık.Çalışmamızda bu iki faktörün referans değerlerini oluşturmayı; sağlıklı bireylerde yaşa ve cinse özgü değişimlerinin belirlenerek fizyolojik ve patolojik durumlarda fosfat regülasyonundaki rollerini anlamayı ve ayrıca ferritin, büyüme parametreleri olan insulin benzeri büyüme hormonu I (IGF-I) ve insulin benzeri büyüme hormonu bağlayıcı protein 3 (IGFBP-3) ve vücut kitle indeksi (VKİ) ile ilişkilerini göstermeyi hedefledik.Gereç ve Yöntem: 0-18 yaş arası yaşa ve cinse göre gruplandırılmış 97 sağlıklı çocuğun (51 kız) yanısıra perinatal değişimleri görmek üzere gebe, lohusa ve kontrol kadın olarak gruplandırılmış 31 sağlıklı kadın çalışmaya dahil edildi. Serum (S) ve plazma örneklerinde FGF-23, MEPE, ferritin, PTH (parathormon), 25 OH D vitamini, ALP (alkalen fosfataz), IGF-I ve IGFBP-3; serum ve idrar (İ) örneklerinde kalsiyum (Ca), fosfat (PO4), kreatinin (Cr); TRP (tübüler fosfat reabsorbsiyonu), PO4 thresholdu (fosfat konsantrasyonu böbrek eşik değeri), VKİ için ortalamalar, standart sapmalar ve/veya z-skorlar hesaplandı. Parametreler ve parametrelerin z-skorları arası ilişki pearson korelasyon analizi; gruplar arası farklar t-test, varyans analizi (ANOVA) ve Bonferroni'nin çoklu kıyaslamaları ile değerlendirildi.Bulgular: Tüm populasyon için FGF-23 ortalama değeri 172.4 ± 72.64 pg/ml olarak bulundu. FGF-23 ortalama değerleri ilk 1 yaşta anlamlı olarak yüksekti (p: 0.038). Pubertal dönemde yükselişe geçen FGF-23 değerleri pubertal erkeklerde pubertal kızlardan anlamlı olarak yüksekti (p: 0.013).Tüm populasyon için MEPE ortalama değeri 2.82 ± 3.15 ng/ml olarak bulundu. MEPE ortalama değerlerinin yaşla birlikte azaldığı özellikle pubertal çocuklarda en düşük düzeylerde olduğu (p: 0.000) ve erişkin değerlerine yaklaştığı görüldü. Pubertal erkeklerde MEPE değerleri FGF-23'e benzer şekilde, pubertal kızlardan anlamlı olarak daha yüksekti (p: 0.005). En yüksek MEPE değerleri gebelerde (6.51 ± 6.65 ng/ml) tespit edildi ve erişkin kontrol kadın grubuna göre anlamlı yüksekti (p: 0.026).FGF-23 ile MEPE (r: 0.22, p: 0.01) ve S-PO4 (r: 0.18, p: 0.05) z-skorları arasında pozitif; IGFBP-3 (r: -0.18, p: 0.05) z-skorları arasında negatif korelasyon bulundu.MEPE ile FGF-23 (r: 0.22, p: 0.01) arasında pozitif; İ-Ca/Cr (r: -0.18, p: 0.05), İ-PO4/Cr (r: -0.18, p: 0.05) ve IGF-I (r: -0.19, p: 0.04) z-skorları arasında negatif korelasyon bulundu.Ferritin ile S-PO4, FGF-23 ve MEPE arasında korelasyon tespit edilmezken sadece PTH ile arasında negatif korelasyon bulundu (r: -0.19, p: 0.04).Sonuçlar ve Tartışma: Çalışmamızda FGF-23 ve MEPE için normal referans aralıkları tespit edilmiş olup, FGF-23'ün yaşla birlikte belirgin değişkenlik göstermediği, ancak MEPE'nin yaşla birlikte azaldığı gösterilmiştir. FGF-23 düzeylerinin artması ile S-PO4 artış göstermekte ve S-PO4'ün artışı ile İ-PO4/Cr artmaktadır. MEPE'nin direkt olarak İ-PO4/Cr'yi azaltan etkisine rağmen indirekt olarak FGF-23'ü arttırıcı etkisi üzerinden fosfat metabolizmasını etkilediği düşünülnüştür. FGF-23'ün 0-1 yaş ile gebelik ve lohusalık dönemlerinde yükseklik göstermesi FGF-23 mutasyonu taşıyan kişilerde ODHR'nin bu dönemlerde belirgin hale gelmesini açıklayabilir. Ancak, pubertal erkeklerde FGF-23'ün kızlardan daha yüksek olması hipofosfatemik raşitizmin daha çok kızlarda görüldüğü hipotezine ters düşmektedir.Ayrıca demir eksikliğinin daha önceki çalışmalarda iddia edildiği üzere FGF-23'ü arttırıcı etkisi bizim çalışmamızda gösterilememiştir. Bu nedenle, bu çalışma sonucunda fosfat metabolizmasında hala bilinmeyen pek çok faktör olduğunu söylenebilir.Çalışmamızda populasyona özgü normal değerlerin saptanmış olması fosfatürik hastalarda bu parametrelerin düzeylerinin sağlıklı olarak değerlendirilmesine ve ayırıcı tanısının daha kolay yapılmasına imkan sağlayacaktır.ANAHTAR SÖZCÜKLER: FGF-23, MEPE, sağlıklı kadın, çocuklar, gebelik, lohusalık, referans aralığı, kemik mineralizasyonu, fosfat metabolizması

Abstract:
ABSTRACTIntroduction and Objective: Fibroblast growth factor-23 (FGF-23) and matrix extracellular phosphoglycoprotein (MEPE) are the phosphaturic factors which cause both hypophosphatemic diseases and renal phosphate wasting disorders and also influence bone mineralization. Autosomal dominant hypophosphatemic rickets (ADHR) is characterized by elevated levels of FGF-23, related to activating mutation of FGF-23, which is caused by the mutation effecting cleavage of the protein. The patients with ADHR could present to clinic with hypophosphatemia similar to XLHR or ARHR in early childhood, in contrast to XLHR or ARHR in late adolescents or during pregnancy or lactation. However, the reason of the clinical variability have not been described yet, however, some discrete data are present about low serum iron leading to decrease FGF-23 cleavage and ADHR.We hypothesized that serum FGF-23 and MEPE levels show variation with age and these physiological changes are the reason of variable clinical presentation in ADHR.We aimed to study age specific reference values and age related changes in these two main phosphatonin and to find the regulatory factors for serum phosphate, MEPE and FGF-23, like ferritin, growth parameters, serum calcium, phosphate and PTH.Materials and Methods: We studied 97 healthy children (51 female) ages between 0 and 18 years and classified as their growth periods and pubertal status. Additionally, 11 healthy women, 10 pregnant and 10 lactating women were included to the study to examine the effect of pregnancy on phosphate metabolism. Descriptive statistic were performed for the parameter we studied i.e. FGF-23, MEPE, ferritin, PTH (parathormone), 25 OH D vitamin, ALP (alkaline phosphatase), IGF-I and IGFBP-3 in serum (S) and plasma samples and calcium (Ca), phosphate (PO4) and creatine (Cr) in serum and urine (U) samples. We also calculated the TRP (tubuler reabsorption of phosphate), renal PO4 threshold, BMI and their z-scores according to age group. The Pearson correlation analysis was used for evaluating the relationship between parameters and z-scores of the parameters; t-test, analysis of variance (ANOVA) and Bonferroni?s multiple comparisons were used for evaluating the differences among groups. Results: The mean FGF-23 value of the population was 172.4 ± 72.64 pg/ml. The FGF-23 values were significantly higher during the first year of life (p: 0.038). Pubertal male had significantly elevated FGF-23 levels than pubertal females (p: 0.013).The mean MEPE level of the population was 2.82 ± 3.15 ng/ml and it showed age dependent changes. The mean values of the MEPE decreased with age and especially the lowest value (p: 0.000) was observed in pubertal children, which is almost similar to adult values. The pubertal males had significantly higher MEPE levels than the pubertal girls (p: 0.005). The highest value of the MEPE (6,51 ± 6.65 ng/ml) was observed in pregnancy and this value was significantly higher (p: 0.026) than the adult woman control group.FGF-23 z-scores was positively correlated with MEPE (r: 0.22, p: 0.01) and S-PO4 (r: 0.18, p: 0.05) z-scores, but negatively with IGFBP-3 z-scores (r: -0.18, p: 0.05).MEPE was positively correlated with FGF-23 (r: 0.22, p: 0.01) and, negatively correlated with U-Ca/Cr (r: -0.18, p: 0.05), U-PO4/Cr (r: -0.18, p: 0.05) and IGF-I (r: -0.19, p: 0.04) which were evaluated according to z-scores.Ferritin was not correlated with any of the phosphate metabolism parameters except PTH (r: -0.19, p: 0.04).Discussion: This study as first time evaluated MEPE, FGF-23 levels and their correlation with serum phosphate, calcium, PTH and urinary phosphate and calcium excretion in healthy children and puerperal women. We found that FGF-23 seems not to be highly age dependent parameter, but, MEPE does. S-PO4 has positive effect on FGF-23 levels and U-PO4/Cr. MEPE has directly decreasing effect on U-PO4/Cr but seems to have indirect phosphaturic effect through the FGF-23. Higher FGF-23 levels during first year of life and non-significant higher levels of FGF-23 during pregnancy and lactation periods might be related to ADHR during early childhood and puerperium, respectively. However, significantly higher FGF-23 in pubertal males is opposing to the fact that increased presentation ADHR in girls during puberty. We claimed that teenage pregnancies should be excluded these specific cases. Additionally, the unknown mechanism might cause to increase FGF-23 in ADHR .However; we found that this unknown factor is not the ferritin, since we could not find any correlation of ferritin with FGF-23, MEPE, S-PO4 or U-PO4/Cr. Furthermore; more comprehensive studies will be required to evaluate MEPE effects on bone and phosphate metabolism especially in healthy children and perinatal women.KEYWORDS: FGF-23, MEPE, healthy women, children, pregnancy, lactation, reference values, bone mineralization, phosphate metabolism.