Herediter spastik paraparezinin çok yönlü incelenmesi (Klinik-Radyolojik-Genetik-Histopatolojik)
Multiple analysis of hereditary spastic paraplegia (Clinical-Radiological-Genetic-Pathological)
Yazar: NİHAN HANDE AKÇAKAYA
Danışman: PROF. DR. YEŞİM PARMAN
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2009
Konu: Nöroloji = Neurology
Dizin: Spastik parapleji-herediter = Spastic paraplegia-hereditary

Özet:
Giriş: Herediter spastik paraprezi (HSP) alt ekstremitelerde ilerleyici spastik zaaf ile karakterize, heterojen, genetik bir hastalıktır. Klasik olarak hastalığın klinik özelliklerine göre saf ve komplike HSP olarak sınıflanır. Bu bağlamda tabloya periferik nöropati, epilepsi, optik atrofi, retinopati, mental retardasyon, ekstrapiramidal bulgular, ataksi ve işitme kaybı gibi bulgular eklenebilir. Otozomal dominant (OD), otozomal resesif (OR) ve X'e bağlı kalıtım görülebilir. Yüksek genetik heterojeniteye sahip bu hastalıkta genetik çalışmalar sayesinde hastalığa yol açan 32 locus ve 11 gen bulunmuştur.Amaç: Nadir rastlanan bir hastalık olan HSP'nin klinik, radyolojik, genetik ve histopatolojik özelliklerini incelemek ve literatürden farklı olarak Türk toplumunda sık görülen akraba evliliği nedeniyle olduğunu düşündüğümüz kalıtımsal geçiş farklılığının daha iyi anlaşılmasını sağlamak ve fenotip-genotip ilişkilendirilmesi yapmak.Yöntem: Çalışmamızda yirmi HSP olgusunda bu hastalık çok yönlü olarak incelendi. Tüm olgulara ayrıntılı nörolojik muayene, beyin ve spinal MR görüntüleme, EMG, odiyometri ve oftalmolojik inceleme yapıldı. Yirmi HSP olgusu sık mutasyon bildirilmiş otozomal dominant SPG3A, SPG4, SPG6 ve SPG31 açısından kullanılarak tarandı. Bir olguya histopatolojik inceleme yapıldı.Sonuç: Yirmi olgunun on beş otozomal resesif, beşi otozomal dominant kalıtım gösteriyordu. HSP'ye ait klasik fenotipik özellikleri yanında bazı olgularda serebellar sendrom, mental retardasyon, sensörimotor polinöropati, distal atrofi, epilepsi, sensörinörol işitme kaybı, ince korpus kallosum ve cilt pigmentasyon anomalisi gibi özellikler saptandı. Sural sinir biyopsisi yapılan olguda aksonal nöropati ortaya kondu. Bir olguda SPG3A (Atlastin) mutasyonu bulundu.Tartışma: Yirmi olguluk hasta grubumuzda sık görüldüğü bildirilen OD mutasyonlardan Atlastin, Spastin, NIPA1 ve REEP1 çalışılmıştır. Bir olguda mutasyon bulunmuş olması daha nadir görülen OD mutasyonların da çalışılması gerektiğini göstermektedir. Ayrıca OR özellikli olgularımızın sayıca çok olması ve ülkemizde akraba evliliğinin sık görülmesi nedeniyle literatürde çok daha nadir rastlandığı bildirilen OR mutasyonların da çalışılması gerekliliğini göstermektedir. HSP hastalığı klinik, elektrofizyolojik ve genetik olarak heterojen bir hastalıktır. Bu çalışma Türk toplumunda OD ve OR geçişli HSP hastalığının kliniko-patolojik ve genetik özelliklerini inceleyen ilk çalışma olması nedeniyle önem taşımaktadır.

Abstract:
Introduction: Hereditary spastic paraplegias (HSPs) are a heterogeneous group of genetic disorders in which the main feature is progressive spasticity in the lower limbs. Traditional classification of the disease according to phenotype involves the `pure HSP? with typical paraplegia. In `complicated HSP? spastic paraparesis remains the major manifestation but additional features are present, including peripheral neuropathy, epilepsy, optic atrophy, retinopathy, mental retardation, extrapyramidal dysfunction, ataxia, and deafness. The mode of inheritance can be autosomal dominant (OD), recessive (OR) or X-linked. Genetic analyses led identification of 32 loci and 11 genes unraveling the high genetic heterogeneity of the disease.Objective: To evaluate the clinical, radiological, genetic, and cytopathological features of HSPs and to provide a better understanding of the different inheritance pattern of the Turkish population due to increased frequency of consanguinity and to define phenotype-genotype associations.Methods: Our study aimed at unraveling multiple aspects of HSP in a small cohort of Turkish patients. Twenty patients were included. All underwent, brain and spinal MRI, EMG, odiometric and ophthalmologic evaluations along with neurological examination. Twenty HSP patients were screened for the most frequently mutated autosomal dominant genes, SPG3A, SPG4, SPG6, and SPG31. Only one had sural nerve biopsy.Results: Of the twenty, 15 cases had apparently autosomal recessive inheritance, only five were autosomal dominant. Interesting associated clinical features in some patients, besides the classical HSP phenotype were cerebellar syndrome, mental retardation, sensory-motor polyneuropathy, distal amyotrophy, sensory-neuronal hearing loss, thin corpus callosum and skin pigmentation. Sural nerve biopsy in one was compatible with an axonal neuropathy. Sequencing analysis of one patient for exon eight of Atlastin revealed a heterozygous missense mutation.Discussion: Screening of commonly mutated genes; Atlastin, Spastin, NIPA1 and REEP1 in pure autosomal dominant HSP might be a preliminary step for genetic diagnosis of the disease. One known mutation in the Atlastin gene were defined in the study. Furthermore, autosomal recessive forms of HSP might be more common in Turkey and these genes should also be analyzed. HSP is a clinically, electrophysiologically and geneticly heterogenous diseas. This study is the first investigation of clinico-pathologic and genetic, Turkish populations OD and OR HSP.