Kardiyak cerrahi geçiren hastaların perikard sıvısı ve kan plazmasında NRF-2 düzeyinin böbrek hasarı ile ilişkisinin araştırılması
Investigation of NRF-2 level in the pericardial fluid and blood plasma of patients undergoing cardiac surgery and its relationship with kidney damage
Yazar: MAHMUT PADAK
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ REŞAT DİKME
Harran Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Perfüzyon Teknikleri Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi = Thoracic and Cardiovascular Surgery ; Kardiyoloji = Cardiology ; Nefroloji = Nephrology
Dizin: Akut böbrek hasarı = Acute kidney injury ; Böbrek hasar molekülü-1 =   ; Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Cerrahi-kardiyovasküler = Surgery-cardiovascular ; Kalp hastalıkları = Heart diseases ; Kardiyopulmoner bypass = Cardiopulmonary bypass ; Nükleer faktör-E2-ilişkili faktör 2 = Nuclear factor-E2-related factor 2 ; Perikardiyosentez = Pericardiocentesis ; Perikardiyum = Pericardium

Özet:
Kardiyovasküler cerrahinin yapılmasına olanak sağlayan kardiyopulmoner bypass yönteminde başta kalp ve böbrek olmak üzere birçok organ etkilenmektedir. Bu durumdan etkilenen organlar birçok molekül salgılamaktadır. Salgılanan bu moleküller bazı durumlarda biyobelirteç özelliği göstererek ilgili organ veya hastalık hakkında önemli bilgiler verebilmektedir. Son dönemlerde üre, ürik asit ve kreatinin gibi klasik böbrek biyobelirteçleri dışında HO-1, KIM-1 ve NRF-2 gibi yeni biyobelirteçler keşfedilmiştir. Bu biyobelirteçler insan plazmasında araştırılmasına rağmen, perikardiyal sıvıda araştırılmamıştır. Bu çalışma kardiyopulmoner bypass ile kardiyak cerrahi geçiren hastaların perikardiyal sıvısına ve sistemik dolaşımına geçen HO-1, KIM-1 ve NRF2 düzeylerinin karşılaştırılması, aralarındaki bilinmeyen ilişkinin çözülmesi ve kardiyopulmoner bypass süresinde böbrek hasarının patofizyolojisinin anlaşılmasına katkı sağlamak amacıyla yapılmıştır. 
Bu çalışmaya kardiyopulmoner bypass yöntemi ile kardiyak cerrahi geçiren 40 hasta ve kontrol grubunu oluşturmak üzere 40 sağlıklı birey dahil edildi. Hastalardan perikardiyal sıvı ve venöz kan örnekleri alınarak böbrek fonksiyon testleri, HO-1, KIM-1, NRF-2 ile Antioksidan ve Oksidatif Stres parametleri çalışıldı. Elde edilen verilerin İstatistiksel analizleri için SPSS Windows version 24.0 paket programı kullanılarak p<0,05 değerleri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
Yapılan çalışma sonucunda hasta grubunda operasyon öncesi, kardiyopulmoner bypass sonrası ve postop'ta Glukoz, Üre, Kreatinin, Albumin, ALT, AST, Direk Bilirubin, GGT, Na, Ca ve CR değerleri istatiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,05). Ayrıca kontrol grubunda, perikard sıvısında ve hasta grubunda HO-1, NRF-2, KIM-1, TAS, TOS ve OSİ ölçümlerinde istatistiksel olarak anlamlı düzeyde bir farka rastlanmıştır (p<0,01). Kontrol grubuna göre hasta plazması ve perikard sıvısında HO-1, NFR2, KIM-1, TAS değerleri daha düşük bulunurken TOS ve OSİ değerleri ise yüksek bulunmuştur. Hasta grubunda ise plazmaya göre perikard sıvısında HO-1, NRF-2, TOS ve OSI daha yüksek çıkarken, KIM-1, TAS değeri daha düşük çıkmıştır. Kardiyopulmoner bypass süresinde Üre, Kreatinin, CRP, HO-1, NRF2, KIM-1, TOS ve OSİ değerleri artmış, TAS değeri ise azalmıştır (p<0,01). Hasta plazmasında Üre, Kreatinin ve CRP değerleri ile HO-1, KIM-1 ve NRF-2 değerleri arasında pozitif korelasyon saptanmıştır (p<0,01). Çalışmamızda böbreklerle ilgili biyobelirteçlerin yüksek seviyede bulunması ve bunların birbirleriyle ilişkili olması kardiyopulmoner bypassın böbrek üzerinde olumsuz etki yaptığını göstermektedir. 
Kardiyopulmoner bypass sürecindeki cerrahi prosedür perfüzyon tekniği, non endotelyal yüzey ve anestezi uygulamasının tetiklemiş olduğu hücresel stres, inflamatuvar yanıt, hemoliz ve koagülasyon kaskadı neticesinde böbreklerin üzerindeki olumsuz durumları azaltıcı teröpatik stratejilerle olabilecek böbrek hasarının önüne geçilebilir veya bu durum azaltılabilir. Bunun için kardiyopulmoner bypass süresince ve postopta Üre, Kreatinin, CRP, HO-1, NRF-2, KIM-1, TAS, TOS ve OSI değerleri takip edilerek NRF-2/HO-1'yi artıran, KIM-1'i düşüren en uygun stratejilerin geliştirilerek uygulanması önemlidir.
Yapılan çalışmada plazmada bulunan bütün biyobelirteçlerin perikard sıvısında da ilk kez tespit edilmiş olması önemli olup bu durum perikard sıvısının plazma ultrafiltratı olduğu görüşünü desteklemektedir. Gelecekte intraperikardiyal ilaç uygulamaları sayesinde kalp fonksiyonları üzerinde iyileştirici tedavi yöntemleri geliştirilerek böbrek üzerindeki olumsuz kardiyorenal sendrom engellenebilir.

Abstract:
In the cardiopulmonary bypass method, which allows cardiovascular surgery to be performed, many organs, especially the heart and kidney are affected. The organs affected by this condition secrete many molecules. In some cases, these secreted molecules can show biomarker properties and provide important information about the relevant organ or disease. Recently, new biomarkers such as HO-1, KIM-1 and NRF-2 have been discovered besides classical kidney biomarkers such as urea, uric acid and creatinine. Although these biomarkers have been investigated in human plasma, they have not been investigated in pericardial fluid. This study was conducted to compare the levels of HO-1, KIM-1 and NRF-2 that enter the pericardial fluid and systemic circulation of patients who underwent cardiac surgery with cardiopulmonary bypass, to resolve the unknown relationship between them, and to contribute to the understanding of the pathophysiology of kidney damage during cardiopulmonary bypass.
In this study, 40 patients who underwent cardiac surgery with cardiopulmonary bypass method and 40 healthy individuals to form the control group were included. Pericardial fluid and venous blood samples were taken from the patients, and kidney function tests, HO-1, KIM-1, NRF-2, and Antioxidant and Oxidative Stress parameters were studied. For the statistical analysis of the data obtained, p<0,05 values were considered statistically significant by using the SPSS Windows version 24.0 package program.
As a result of the study, Glucose, Urea, Creatinine, Albumin, ALT, AST, Direct Bilirubin, GGT, Na, Ca and CR values were found to be statistically significant in the patient group before the operation, after cardiopulmonary bypass and postoperatively (p<0.05). In addition, a statistically significant difference was found in HO-1, NRF-2, KIM-1, TAS, TOS and OSI measurements in the control group, pericardial fluid and patient group (p<0,01). Compared to the control group, HO-1, NFR-2, KIM-1, TAS values were found to be lower in the patient's plasma and pericardial fluid, while TOS and OSI values were found to be higher. In the patient group, HO-1, NRF-2, TOS and OSI were higher in pericardial fluid compared to plasma, while KIM-1, TAS values were lower. During the cardiopulmonary bypass period, Urea, Creatinine, CRP, HO-1, NRF-2, KIM-1, TOS and OSI values increased, while TAS values decreased (p<0,01). A positive correlation was found between Urea, Creatinine and CRP values in patient plasma and HO-1, KIM-1 and NRF-2 values (p<0,01). The high levels of biomarkers related to the kidneys in our study and their correlation with each other indicate that cardiopulmonary bypass has a negative effect on the kidney.
As a result of the cellular stress, inflammatory response, hemolysis and coagulation cascade triggered by the surgical procedure perfusion technique, non-endothelial surface and anesthesia application in the cardiopulmonary bypass process, possible kidney damage can be prevented or reduced with therapeutic strategies that reduce the negative conditions on the kidneys. For this, Urea, Creatinine, CRP, HO-1, NRF-2, KIM-1, TAS, TOS and OSI values are monitored during cardiopulmonary bypass and in the postoperative period, and the most appropriate method that increases NRF-2/HO-1 and decreases KIM-1. It is important to develop and implement strategies.
It is important that all biomarkers in the plasma were detected for the first time in the pericardial fluid in the study, and this supports the view that the pericardial fluid is the plasma ultrafiltrate. In the future, thanks to intrapericardial drug applications, curative treatment methods on heart functions can be developed and adverse cardiorenal syndrome on the kidney can be prevented.