Mersin ilindeki kronik obstrüktif akciğer hastalarında serum alfa-1 antitripsin düzeyi ve alfa-1 gen mutasyon sıklığı
Serum alpha-1 antitrypsin level and alpha-1 gene mutation frequency in patients with chronic obstructive pulmonary disease in mersin province
Yazar: GÜLDESTE KÖSE
Danışman: PROF. DR. MUKADDER ÇALIKOĞLU
Mersin Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Göğüs Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Göğüs Hastalıkları = Chest Diseases

Özet:
Çalışmamızda Mersin ilinde Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) tanılı hastalarda alfa-1 antitripsin (A1AT) gen mutasyon sıklığını belirlemek, nadir görülen alelleri tespit etmek ve serum A1AT seviyesinin solunum sisteminde fonksiyonel ve radyolojik etkilerini değerlendirmek amaçlanmıştır. 
Çalışmamıza GOLD (Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease) rehberi KOAH tanı kriterlerine uyan stabil dönemde olan 641 gönüllü hasta dahil edildi. Tüm hastaların sosyodemografik verileri, klinik özellikleri, boy ve kilo ölçümleri, Modified Medical Research Council (mMRC) dispne skoru kaydedildi. Hastalara spirometrik solunum fonksiyon testi yapıldı. Hastaların, hemogram (hemoglobin (HB), beyaz kan hücresi (WBC), nötrofil (NEU), lenfosit (LYM)), c reaktif protein (CRP), aspartat aminotransferaz (AST), alanın amınotransferaz (ALT), serum A1AT değerleri kaydedildi. Akciğer bilgisayarlı tomoğrafi (BT) görüntüleme bulguları radyolojik raporlardan elde edildi. A1AT genotipleme testi için hastaların parmak ucundan kan alındı. Kan örnekleri , filtre kağıdına kurutulmuş kan lekeleri (DBS) olarak toplandı. Kuru kan örnekleri Progenika Biopharma S.A'ya gönderildi. Alele özgü A1AT genotipleme testi Progenika Labaratuarında (Progenika, Grifols şirketi, Derio, İspanya) yapıldı. Test sonuçları alphakit sisteminden öğrenildi.
Çalışmamızda KOAH tanılı 641 hastanın 12'sinde (%1,87) A1AT gen mutasyonu saptandı. Gen mutasyonu olan hastalardan %25' i sık görülen S ve Z alellerine sahipken, %75'i nadir görülen alelleri taşıyordu (Pİ*M/P lowell, Pİ*M/I, Pİ*M/M Malton, Pİ*Z/M Malton, Pİ*I/I, Pİ*M Procida/M Procida). En sık görülen mutasyon %33,3 sıklıkla Pİ*M/P lowell iken, ikinci sırada %16,7 sıklık ile Pİ*M/S mutasyonu tespit edildi.
A1AT gen mutasyonu olan hastaların yaş ortalaması gen mutasyonu olmayanlara göre anlamlı olarak daha düşüktü (p=0,009). Gen mutasyonu olan hastalarda eşlik eden hastalık olarak bronşektazi varlığı daha sık izlendi (p=0,016). Bunun dışında hastalar arasında sosyodemografik ve fonksiyonel olarak farklılık gözlenmedi. Hastalar radyolojik olarak değerlendirildiğinde gen mutasyonu olan ve olmayan hastalar arasında amfizem varlığı ve dağılımı açından anlamlı farklılık gözlenmedi; ancak gen mutasyonu gözlenen hastalarda bronşektazi daha sık izlendi (p=0,012). Gen mutasyonu olan hastalarda serum A1AT seviyesi anlamlı olarak daha düşüktü (p =0,000). Serum A1AT seviyesi ve CRP arasında orta dereceli bir pozitif korelasyon izlendi (p=0,000, r=0.488).
Sonuç olarak Mersin ilinde KOAH tanılı hastalarda A1AT gen mutasyon sıklığı açısından Türkiye'nin diğer bölgelerine göre daha düşük bir sıklık saptandı. Bizim ilimizde de diğer bölgelerdeki tarama çalışmalarıyla uyumlu olarak nadir görülen aleller daha sık gözlendi.
Tanımlanmış tek kesin genetik neden olan A1AT eksikliğine bağlı gelişen KOAH, spesifik A1AT tamamlama tedavisi ile önlenebilir/tedavi edilebilir özelliğe sahiptir. Bu nedenle A1AT eksikliğinin erken teşhisi önemlidir. KOAH tanılı tüm hastalarda A1AT eksikliği akılda tutulmalı ve araştırılmalıdır. Hastaların aile üyelerine yönelik tarama çalışmaları genişletilmelidir.

Anahtar Kelimeler: alfa1 antitripsin, gen, kronik obstrüktif akciğer hastalığı

Abstract:
The aim of this study was to determine the frequency of alpha-1 antitrypsin (A1AT) gene mutations, to identify rare alleles and to evaluate the functional and radiological effects of serum A1AT levels on the respiratory system in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in Mersin province.
In our study, 641 volunteer patients with stable COPD who met the GOLD (Global initiative for chronic obstructive lung disease) guideline diagnostic criteria for COPD were included. Sociodemographic data, clinical characteristics, height and weight measurements, Modified Medical Research Council (MmRC) dyspnea score were recorded. Spirometric pulmonary function test was performed. Hemogram (hemoglobin (HB), white blood cell (WBC), neutrophil (NEU), lymphocyte(LYM)), c reactive protein (CRP), aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), serum A1AT values were recorded. Lung computed tomography (CT) imaging findings were obtained from radiologic reports. For A1AT genotyping test, blood was collected from the fingertips of the patients. Blood samples were collected as dried blood spots (DBS) on filter paper. The dried blood samples were sent to Progenika Biopharma S.A. Allele-specific A1AT genotyping test was performed at Progenika Laboratory (Progenika ,Grifols company, Derio, Spain). Test results were obtained from the alphakit system. 
In our study, A1AT gene mutation was detected in 12 (1.87%) of 641 patients with COPD. While 25% of the patients with gene mutations had the common S and Z alleles, 75% carried rare alleles (PI*M/P lowell, PI*M/I, PI*M/M Malton, PI*Z/M Malton, PI*I/I, PI*M Procida/M Procida). The most common mutation was PI*M/P lowell with a frequency of 33.3%, followed by PI*M/S with a frequency of 16.7%. 
The mean age of patients with A1AT gene mutation was significantly lower than those without gene mutation (p=0.009). The presence of bronchiectasis as a comorbidity was observed more frequently in patients with gene mutation (p=0.016). Otherwise, no sociodemographic and functional differences were observed between the patients. When the patients were evaluated radiologically, no significant difference was observed in the presence and distribution of emphysema between patients with and without gene mutation; however, bronchiectasis was observed more frequently in patients with gene mutation (p=0.012). Serum A1AT levels were significantly lower in patients with gene mutations (p=0.000). There was a moderate positive correlation between serum A1AT level and crp (p=0.000, r=0.488).
In conclusion, the frequency of A1AT gene mutations in patients with COPD in Mersin province was lower than in other regions of Turkey. Rare alleles were observed more frequently in our province, in line with the screening studies in other regions.
COPD associated with A1AT deficiency, the only identified definitive genetic cause, is preventable/treatable with specific A1AT complementation therapy. For this reason, early diagnosis of A1AT deficiency is important. A1AT deficiency should be kept in mind and investigated in all patients with COPD. Screening studies for family members of patients should be widened.

Keywords: alpha1 antitrypsin, chronic obstructive pulmonary disease, gene