Sisplatin nefrotoksisitesine karşı Agmatine'in koruyucu etkisinin TC-99M DMSA uptake'i ve serum sistatin c ile değerlendirilmesi
Evaluation of protective effect of agmatine against cisplatin-induced nephrotoxicity with TC-99M DMSA uptake and serum cystatin c
Yazar: TARIK ELRİ
Danışman: YRD. DOÇ. YAVUZ SAMİ SALİHOĞLU
Bülent Ecevit Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nükleer Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Radyoloji ve Nükleer Tıp = Radiology and Nuclear Medicine
Dizin: Agmatine = Agmatine ; Nefrotoksisite = Nephrotoxicity ; Sisplatin = Cisplatin ; Sistein = Cysteine ; Teknesyum Tc-99m = Technetium Tc-99m

Özet:
Elri T, Sisplatin Nefrotoksisitesine Karşı Agmatine'in Koruyucu Etkisinin Tc-99m DMSA Uptake'i ve Serum Sistatin C ile Değerlendirilmesi, Bülent Ecevit Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nükleer Tıp Tezi. Zonguldak, 2013.
Amaç: Sisplatin nefrotoksik etkisi olduğu bilinen, ancak kanser tedavisinde yaygın kullanım alanı olan etkili bir anti tümör ajanıdır. Nefrotoksik etkisini azaltıcı ajanların geliştirilmesi ilgi duyulan bir araştırma konusu olmaya devam etmektedir. Böylelikle halen klinikte en çok tercih edilen kemoterapötik ilaçlardan biri olan bu ajanın güvenle ve daha etkin kullanımı mümkün olacaktır.
Agmatin, hipoksik-iskemik beyin hasarında, diğer nöronal hasarlarda ve akut iskemiye bağlı renal hasarda koruyucu etkisi gösterilmiş bir ajandır. Ancak literatürde sisplatin nefrotoksisitesine karşı koruyucu etkisinin araştırıldığı bir çalışmaya rastlanmamıştır.
Çalışmamızın amacı sisplatin nefrotoksisitesinin erken tespitinde ve agmatinin bu komplikasyona karşı koruyucu etkisini değerlendirmede sintigrafik yöntemin katkısını, biyokimyasal yöntemler ve histoljik bulgular eşliğinde değerlendirmektir.
Gereç ve Yöntem: Wistar Albino cinsi ratlar her biri 8 hayvandan oluşan 4 grupta ayrılmıştır: 1) Serum fizyolojik verilen, 2) Agmatin verilen, 3) Sisplatin verilen ve 4) Sisplatin ile birlikte agmatin verilen. İlaç uygulama döneminin sonunda tüm deneklerin kan örneklerinden plazma kreatinin, üre ve serum sistatin c düzeylerinin ölçülmüştür. Tc-99m DMSA ile sintigrafik görüntüleme ve in vitro doku uptake ölçümleri yapılmıştır. Bu işlemlerin sonunda ratların böbrekleri çıkarılarak histopatolojik olarak incelenmiştir.
Elde edilen sonuçların istatiksel analizi yapılarak; sisplatinin sebep olduğu nefrotoksisitenin erken tespitinde sintigrafik yöntemlerin ve serum sistatin C seviyelerinin etkinliği ile agmatinin sisplatin nefrotoksisitesine karşı koruyucu etkisi değerlendirilmiştir.
Bulgular: Sisplatin uygulanan grupta biyokimyasal, sintigrafik ve histolojik bulgular sisplatin nefrotoksisitesini desteklemekteydi. Bu grupta serum üre, kreatinin ve sistatin c düzeyleri anlamlı olarak artmış; Tc-99m DMSA uptake?inin ise anlamlı derecede azalmış olduğu saptandı. Ayrıca yaygın proksimal tübül hasarının yanı sıra glomerüler hasar bulguları da gözlendi. Agmatin uygulanan grupta biyokimyasal, sintigrafik ve histopatolojik olarak kontrol grubuna benzer sonuçlar elde edildi. Sisplatin ile beraber agmatin uygulanan grupta histopatolojik ve sintigrafik olarak kontrol grubu ile anlamlı istatistiksel farklılık saptanmamıştır. Sisplatin grubu ile kıyaslandığında ise istatistiksel olarak anlamlı, büyük oranda düzelme izlenmiştir. Biyokimyasal indekslerden serum sistatin c düzeylerinde de histopatolojik ve sintigrafik bulgular ile paralel sonuçlar elde edilmiş olup sisplatin+ agmatin grubunda kontrol grubuna göre hafifçe artış gözlenmekle birlikte istatistiksel anlamlılık saptanmamıştır. Serum kreatinin ve BUN değerleri ise sisplatin+ agmatin uygulanan grupta kontrol grubundan farklılık göstermemekteydi.
Sonuç: Bu çalışmada agmatinin sisplatin nefrotoksisitesi üzerinde koruyucu etkisinin olduğu Tc-99m DMSA uptake?i, histopatolojik ve biyokimyasal yöntemlerle ortaya konmuştur. Ayrıca sintigrafik yöntem düşük doz sisplatin uygulaması sonrası erken dönemde nefrotoksisiteyi saptamada başarılı bulunmuştur. Bu basit in vivo- in vitro radyofarmasötik modelin sisplatin gibi nefrotoksik ajanlara karşı potansiyel renoprotektif ajanların etkinliğinin değerlendirilmesinde önemli katkısı olabileceğini düşünüyoruz.

Anahtar Kelimeler: Sisplatin, agmatin, Tc-99m DMSA, nefrotoksisite, sistatin C

Abstract:
Elri T, Evaluation of Protective Effect of Agmatine Against Cisplatin-Induced Nephrotoxicity with Tc-99m DMSA Uptake and Serum Cystatin C, Bülent Ecevit University, Faculty of Medicine, Thesis in Nuclear Medicine, Zonguldak 2013.
Objective: Cisplatin is a nephrotoxic but an effective anti-tumor agent which widely used for treating cancer. There is still a great interest in developing new agents to reduce it?s nephrotoxicity. So it will be provide to use safely and more effective of this agent which is stil one of the most preferred chemotherapeutical drug clinically. Agmatine is a molecule which has shown protective effect against hypoxic-ischemic brain injury, other neuronal injuries and ischemic acute renal injury. But stil there is no reported study has known about effect of agmatine against cisplatin-induced nephrotoxicity. The aim of our study is assesment of Tc-99m DMSA uptake to early detection of cisplatin-induced nephrotoxicity and protective effect of agmatine against this complication with biochemical and histological findings.
Method: Wistar albino rats will be divided into four grous of eight animals each: 1) Saline (control); 2) Agmatine (AGM; 10mg/kg intraperitoneally); 3) Cisplatin (CIS; 7.5mg/kg intraperitoneally); 4) Cisplatine plus agmatine (CIS+ AGM). Agmatine will be injected 5 minutes before cisplatin and daily for 2 days alone in Group 4. After drug administration period, blood samples will be obtained and stored at optimal conditions. Tc-99m DMSA uptake and scintigraphy will be performed. Then rats will be killed and the kidneys will be removed by dissection. Renal tissues will be stored at optimal conditions for histopathological assesment. Renal function tests will be assessed by serum blood urea nitrogen (BUN), creatinine levels, serum cystatin C levels as well as scintigraphic and invitro ttissue radioactivity measurements with Tc-99 m DMSA.
Obtained data will be analyzed statisticaly. Effectiveness of Tc-99m DMSA uptake and serum cystatin-c level to early detect of cisplatin-induced nephrotoxicity and protective effect of agmatine against this complication will be assesed.
Results: Scintigraphic, biochemical and histopathological findings were compatible with nephrotoxicity in cisplatin administered group. Significant increase of serum BUN, creatinine and cystatin c and significant decrease of Tc-99m DMSA uptake, extensive damage of proximal tubules and also signs of glomerular damage were observed in this group. In agmatine administered group, all findings were similar with control saline group. İn agmatin with cisplatin administered group, scintigraphic and histopathological findings were not completeley normal, but there was no statistically significant difference between cisplatin+ agmatine and control saline group. In this group statistically significant, largely improvement in scintigraphic and histopathologic findings were observed in comparison with cisplatin group. İn cisplatin+ agmatine group, serum cystatin c levels were slightly increased but there was no statistically significant difference between cispaltin+agmatine group and control group. It was also compatible with scintigraphic and histopathologic findings. But there is no quantitative and statistically significant difference between cisplatin+ agmatine group and control group about serum BUN and creatinine levels.
Conclusion: In this study we showed protective effect of agmatine against cisplatin nephrotoxicity with Tc-99m DMSA uptake supported by histopatological, and biochemical findings. Additionally, this scintigraphic method has found succesfull to early diagnose of cisplatin nephrotoxicity. We suggest that this simple in vitro- in vivo radiopharmaceutical model can make a valuable contribution to assesment of the efficacy of potential renoprotective agents.

Key Words: Cisplatin, agmatine, Tc-99m DMSA, nephrotoxicity, cystatin c