Kondanse 1,4-dihidropiridin türevleri ve kalsiyum kanalları üzerine etlileri
Condensed 1,4-dihydropyridine derivatives and their effects on calcium channels
Yazar: BAHADIR BÜLBÜL
Danışman: DOÇ. DR. RAHİME ŞİMŞEK
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2008
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Biyotransformasyon = Biotransformation ; Hekzahidrokinolin = Hexahydroquinoline ; Kalsiyum kanal blokerleri = Calcium channel blockers ; Sentez = Synthesis ; Spektrum = Spectrum

Özet:
Bu çalışmada, alkil 2,6,6-trimetil-4-(2-fluoro-3-kloro-5-trifluorometilfenil)-5-okso-1,4,5,6,7,8-hekzahidroki-nolin-3-karboksilat (Bileşik I-VII) ve alkil 2,7,7-trimetil-4-(2-fluoro-3-kloro-5-trifluorometilfenil)-5-okso-1,4,5,6,7,8-hekzahidrokinolin-3-karboksilat (Bileşik VIII-XIV) ile 9-(3-kloro-2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-6,6(7,7)-dimetil-6,7-dihidrofuro[3,4-b]kinolin-1,8-dion (Bileşik XV-XVI) yapısına sahip, onaltı bileşiğin sentezi yapılmıştır. Bileşiklerden hekzahidrokinolin türevleri (Bileşik I-XIV), Hantzsch sentezine göre 4,4 (5,5)-dimetil-1,3-siklohekzandion, alkil asetoasetat, 2-fluoro-3-kloro-5-trifluorometilbenzaldehit ve amonyum asetatın, metanol içinde reaksiyonu, oktahidrofurokinolin türevleri (Bileşik XV-XVI) ise uygun hekzahidrokinolin türevlerinin piridinyum bromür perbromür ile reaksiyonu sonucu elde edilmiştir. Bileşiklerin fiziksel özellikleri ve UV absorpsiyon özellikleri saptanmış, bileşiklerin yapıları; IR, 1H-NMR, 13C-NMR, COSY, DEPT, kütle spektroskopisi ve eleman analizleriyle kanıtlanmıştır. Bileşiklerden birinin (Bileşik VI) yapısı, X-ışınları analizi ile doğrulanmıştır. Bileşiklerin kalsiyum kanal antagonist etkileri, izole tavşan sigmoid kolonunda yapılan testlerle saptanmıştır. Biyolojik aktivite tayin çalışmalarında, nifedipin standart olarak kullanılmıştır. İzole tavşan sigmoid kolonunda yapılan çalışmalarda, aktivite sırası nifedipin >XI ? IV ? VIII > II=IX ? I şeklinde bulunmuştur. Elde edilen sonuçlar, bileşiklerin pD2 değerleri açısından irdelendiğinde ise aktivite sırasının nifedipin > XI > II > I > IV> VIII > IX olduğu görülmüştür. Aktivite sonuçları ester grupları açısından incelendiğinde, 2-metoksietil esterlerinin seri içinde en aktif türevler olması dikkat çekicidir. Furokinolin türevlerinin aktivitelerinin, türedikleri esterlere oranla aktif olmadıkları bulunmuştur. Farmakolojik sonuçlar istatistiksel açıdan anlamlı bulunmuştur. Bileşik I'in in vitro biyotransformasyon sonucu, Bileşik XV'e dönüştüğü HPLC ile kanıtlanmıştır.Anahtar Kelimeler: Hekzahidrokinolin, oktahidrofurokinolin, kalsiyum kanal antagonist aktivite, sentez, spektrum, biyotransformasyon.

Abstract:
In this study, sixteen compounds having, alkyl 2,6,6-trimethyl-4-(2-fluoro-3-chloro-5-trifluoromethyl phenyl)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxylate (Compound I-VII), alkyl 2,7,7-trimethyl-4-(2-fluoro-3-chloro-5-trifluoromethylphenyl)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxylate (Compound VIII-XIV) and 9-(3-chloro-2-fluoro-5-(trifluoromethylphenyl)-6,6(7,7)-dimethyl-6,7-dihydrofuro[3,4-b] quinoline -1,8-dione (Compound XV-XVI) structure have been synthesized. The synthesis of the Compounds I-XIV were realised by the reaction of 4,4 (or 5,5)-dimethyl-1,3-cyclohexanedione, alkyl acetoacetate, 2-fluoro-3-chloro-5-trifluoromethylbenzal-dehyde and ammonium acetate in methanol according to Hantzsch synthesis. Octahydrofuroquinoline derivatives (Compound XV-XVI) were obtained by the reaction of appropriate hexahydroquinoline derivatives and pyridinium bromide perbromide. The physical properties and UV absorption characteristics of the compounds were determined. The structure of the compounds have been elucidated by IR, 1H-NMR, 13C-NMR, COSY, DEPT, mass spectroscopy and elemental analysis. The structure of Compound VI was also proven by X-ray analysis. Calcium antagonistic activities of the compounds were determined by the tests performed on isolated rabbit sigmoid colon. In biological activity tests nifedipine was used as the standart. In the studies on isolated rabbit sigmoid colon, the activity order has been found as nifedipine > XI ? IV ? VIII > II=IX ? I. When the obtained results were analysed in respect to pD2 values of the compounds, the activity order is nifedipine >XI > II > I > IV> VIII> IX. When the activity results are investigated in respect to ester groups, it is interesting that the 2-methoxyethyl esters are the most active derivatives in this series. It has been found that the furoquinoline derivatives are less active than hexahydroquinoline derivatives. The pharmacological results have been found statistically significant. It has been proven that Compound I converted to Compound XV in the result of in vitro biotransformation by HPLC.Key Words: Hexahydroquinoline, octahydrofuroquinoline, calcium channel antagonistic activity, synthesis, spectra, biotransformation.