Heterosiklik yapıdaki bazı bileşiklerin sentezi, yapı aydınlatılması ve biyolojik etki çalışmaları
Synthesis, structural analysis and studies of biological activity of some heterocyclic compounds
Yazar: SELEN GÜRKAN
Danışman: PROF.DR. ERDEM BÜYÜKBİNGÖL
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2004
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
169 ÖZET Heterosîklik Yapıdaki Bazı Bileşiklerim Sentezi, Yapı Aydınlatılması ve Biyolojik Etki Çalışmaları Bu çalışmada, indol halkasının 1 veya 5 no' lu konumlarında çeşitli sübstitüentler içeren, 1, 3 veya 5 no' lu konumlarında yer alan amin grupları ile a-lipoik asitin amidleştirilmesi sonucu elde edilmiş; 14 tanesi ilk defa bu çalışmada olmak üzere, 3 grup halinde, 15 tane a-lipoik asit türevi madde hazırlanmıştır. Tasarlanan bileşiklerden I. grupta bulunan ve indol halkasının 1 nolu konumundan sübstitüe 2, 3, 4, 5, 6, 7 ve 8 nolu bileşikler 3 basamakta; II. grupta bulunan ve indol halkasının 5 nolu konumundan sübstitüe 9, 10, 11, 12 ve 13 nolu bileşikler 2 basamakta; III. grupta ve indol halkasının 5. konumundan sübstitüe 14 ve 15 no' lu bileşikler ise 4 basamakta sentezlenmişlerdir. Antioksidan aktivite göstermesi beklenerek sentezlenen bileşiklerin kimyasal okunuşları aşağıda verildiği gibidir. 1: 5-(l,2-Ditiyolan-3-il)-N-(lH-indol-5-il)pentanamid (Yeni) 2: 5-(l,2-Ditiyolan-3-il)-N-(l -metil- lH-indol-5-il)pentanamid (Yeni) 3: 5-(l,2-Ditiyolan-3-il)-N-(l-etil- lH-indol-5-il)pentanamid (Yeni) 4: 5-( 1,2-Ditiyolan-3-il)-N-( 1 -izopropil- 1 H-indol-5-il)pentanamid (Yeni) 5: N-(l-Butil-lH-mdol-5-il)-5-(l,2-ditiyolan-3-il)pentanamid (Yeni) 6: N-( 1-Benzil- 1 H-indol-5-il)-5-( 1,2-ditiyolan-3-i!)pentanamid (Yeni) 7: N-(l-(4-Fluorobenzil)-lH-indol-5-il)-5-(l,2-ditiyolan-3-il)pentanamid (Yeni) ®: N-îl-^^-DiklorobenzilJ-lff-indol-S-ılJ-S-fl^-ditiyolan-S-ilÎpentanamid (Yeni) 9: 5-(l,2-Ditiyolan-3-il)-N-(lH-indol-l-il)pentanamid (Yeni) 10: 5-{l,2-Ditiyolan-3-il)-N-(5-metoksi-lH-indol-l-il)pentanamid (Yeni) 11: N-(5-Bromo- lH-indol- l-il)-5-(l,2-ditiyolan-3-il)pentanamid (Yeni) 12: 5-(l,2-Ditiyolan-3-ü)-N-(5-nitro-lH-indol-l-il)pentanamid (Yeni) 13: 5-(l,2-Ditiyolan-3-il)-N-(5-metil-lH-indol-l-il)pentanamid (Yeni) 14: N-(2-(lH-indol-3-il)etil)-5-(l,2-ditiyolan-3-il)pentanamid (Yeni) 15: 5-(l,2-Ditiyolan-3-il)-N-(2-(5-metoksi-lH-indol-3-ü)etü)pentanamid Bileşikler, etilasetat/n-hekzan (1:2) solvan sistemi kullanılarak, kolon kromatografisi ile safiaştınlmıştır. Saflıkları, İ.T.K ve erime noktalan ile kontrol edilmiştir. Bileşiklerin kimyasal yapılan İR, ^-NMR ve kütle spektroskopisi bulgulan ile aydınlatılmıştır. Bu çalışmada sentez edilen yeni a-lipoik asit türevi bileşiklerin sıçan karaciğer mikrozomlannda NADPH'ya bağımlı lipid peroksidasyon üzerindeki olası inhibitor etkileri in vitro olarak araştırılmıştır. (Tablo 4.1). Lipid peroksidasyonu inhibisyonunda standart antioksidan bileşikler a-lipoik asit, melatonin ve BHT ile sentezlenen bileşikler karşılaştmldığmda, 1, 3, 4, 5, 7, 9, 10, 11, 14 ve 15 nolu bileşiklerin, lipid peroksidasyonunu yüksek oranda inhibe ettikleri görülmüştür. Bileşiklerin hesaplanan fizikokimyasal parametreleri ile biyolojik aktiviteleri arasinda bir ilişki olup olmadığı, yapı aktivite çalışmalan ile belirlenmeye çalışılmıştır. Anahtar kelimeler : Antioksidan, indol, lipid peroksidasyonu, a-lipoik asit, oksidatif stres.

Abstract:
170 SUMMARY Synthesis, Structural Analysis and Studies of Biological Activity of Some Heterocyclic Compounds In this study, 3 groups of fifteen a-lipoic acid derivatives are designed and synthesized, bearing substituents the 1st or 5th positions of indole ring and having an amid bound which occured between the carboxyl group of a-lipoic acid and amin moiety where the 1st, 3rd or 5th position of indole is bearing it. Fourteen out of fifteen are derived as novel a-lipoic acid compounds. Designed compounds 2, 3, 4, 5, 6, 7 and 8 bearing substituent at the 1st position are involved in the 1st group and were synthesized in three steps while compounds 9, 10, 11, 12 and 13 bearing substituent at the 5th position are in the 2nd group and were synthesized in two steps. Compounds 14 and 15 bearing substituent at the 5th position are involved in the 3rd group and were synthesized in four steps. The compounds which are expected to show antioxidant activity are; 1: 5-(l,2-Dithiolan-3-yl)-N-(lH-indol-5-yl)pentanamide (New) 2: 5-( l,2-Dithiolan-3-yl)-N-(l -methyl- 1 H-indol-5-yl)pentanamide (New) 3: 5-( 1,2-Dithiolan-3-yl)-N-( 1-ethyl- 1 H-indol-5-yl)pentanamide (New) 4: 5-( 1,2-Dithiolan-3-yl)-N-( 1 -isopropyl- 1 H-indol-5-yl)pentanamide (New) 5: N-(l -Butyl- lH-indol-5-yl)-5-(l,2-dithiolan-3-yl)pentanamide (New) 6: N-(l-Benzyl-lH-indol-5-yl)-5-(l,2-dithiolan-3-yl)pentanamide (New) 7: N-(l-(4-Fluorobenzyl)-lH-indol-5-yl)-5-(l,2-dithiolan-3-yl)pentanamide (New) 8: N-(l-(2,4-Dichlorobenzyl)-lH-indol-5-yl)-5-(l,2-dithiolan-3-yl)pentanamide (New) 9: 5-(l,2-Dithiolan-3-yl)-N-(lH-indol-l-yl)pentanamide (New) 10: 5-( 1,2-Dithiolan-3-yl)-N-(5-methoxy- 1 H-indol- l-yl)pentanamide (New) 11: N-(5-Bromo-lH-indol-l-yl)-5-(l,2-dithiolan-3-yl)pentanamide (New) 12: 5-( 1,2-Dithiolan-3-yl)-N-(5-nitro- 1 H-indol- 1 -yl)pentanamide (New) 13: 5-(l,2-Dithiolan-3-yl)-N-(5-methyl-lH-indol-l-yl)pentanamide (New) 14: N-(2-(lff-indol-3-yl)ethyl)-5-(l,2-dithiolan-3-yl)pentanamide (New) 15: 5-(l,2-Dithiolan-3-yl)-N-(2-(5-methoxj'-lH-indol-3-yl)ethyl)pentanamide The compounds were fully purified by column chromatography using ethylacetate/ n-hexane (1:2) solvent system. The purity of the compounds was controlled by TLC, melting points were determined. The structure of the compounds were elucidated by IR, JH-NMR, and Mass spectral analyses. In this study, newly synthesized a-lipoic acid derivatives were investigated the in vitro inhibition of on NADPH-bounded lipid peroxidation activity on liver, microsomal mixed-function oxidase system of rat (Table 4.1). It is found that compounds 1, 3, 4, 5, 7, 9, 10, 11, 14 and 15 have shown significant inhibitory activity when compared with antioxidant referans compounds a-Lipoic acid, melatonin and BHT. It has been tried to determine whether there is a relation or not between computed the physicochemical parameters of the compounds and their biological activities by studying of quantitative structure and activity relationships. Key words: Antioxidant, indole, lipid peroxidation, a-lipoic acid, oxidative stress.