Meme kanserinde carbonic anhydrase IX ve Hipoxia inducible factor-1 alpha ekspresyonlarının değerlendirilmesi
Carbonic anhydrase IX and Hipoxia-inducible factor-1 alpha expression in breast cancer
Yazar: ALİ OSMAN KAYA
Danışman: PROF. DR. NAZAN GÜNEL
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2008
Konu: Onkoloji = Oncology ; Patoloji = Pathology

Özet:
Haziran 1996 ile Şubat 2008 tarihleri arasında Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı'nda takip edilen toplam 111 kadın meme kanseri hastası çalışmaya alındı. Bu çalışmada, östrojen ve progesteron reseptörü pozitif, Her-2/neu negatif (grup 1) ve östrojen ve progesteron reseptörü negatif, Her-2/neu pozitif (grup 2) iki farklı prognostik grup oluşturuldu. Grup 1'de 56 hasta, grup 2'de 55 hasta vardı. Her iki grupda, tümör hipoksi markırları olarak kabul edilen HIF 1 alfa ve CA IX ekspresyonlarına bakıldı. Literatür bilgisi göz önüne alınarak HİF 1 alfa ekspresyonu, %2 ve üzeri değerler (nükleer boyanma oranı) pozitif, %2'nin altı değerler negatif olarak kabul edildi. CA IX ekspresyonu için, herhangi bir membranöz boyanma pozitif, hiç boyanma olmaması negatif olarak kabul edildi (166).Ayrıca, gruplardaki HIF 1 alfa ve CA IX ekspresyonlarının, evre, grade, lenf nodu metastazı, tümör büyüklüğü, menapoz durumu ile ilişkisini araştırdık.Grup 1'deki hastaların ortanca yaşı 52 (aralık:34-77), grup 2'deki hastaların ortanca yaşı 47 (aralık: 27-83) idi. Grup 1'deki hastaların 23'ü (% 41.1) premenapozal, 33'ü (%58.9) postmenapozal idi. Grup 2'deki hastaların 33'ü (%60) premenapozal, 22'si (%40) postmenapozal idi. Grup 1'de 56 hastanın 26 (% 46.4)'sında HIF 1-alfa ekspresyonu nükleer pozitif bulunurken, 30'unda (% 53.6) HIF 1-alfa ekspresyonu gözlenmedi. Grup 2'de 55 hastanın 46 (% 83.6)'sında HIF 1-alfa ekspresyonu nükleer pozitif bulunurken, 9'unda (%16.4) nükleer boyanma negatif idi. Grup 2'de HIF-1 alfa ekspresyon pozitifliği grup 1'den daha fazla idi. İki grup arasındaki bu farklılık istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p< 0.0001).Grup 1'de 56 hastanın 25 (% 46.4)'inde CA IX ekspresyonu membranöz pozitif bulunurken, 31'inde (% 55.4) CA IX ekspresyonu gözlenmedi. Grup 2'de 55 hastanın 37 (% 67.3)'sinde CA IX ekspresyonu membranöz pozitif bulunurken, 18'inde (%32.7) membranöz boyanma negatif idi. Grup 2'de CA IX ekspresyon membranöz pozitifliği grup 1'den daha fazla idi. İki grup arasındaki bu farklılık istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p< 0.013).Grup 1' de greyd 1, bir hasta (% 1.8), greyd 2, 43 hasta (% 76.8), greyd 3, 12 hasta (% 21.4) bulunurken, grup 2'de greyd 1 hasta yoktu, greyd 2, 24 hasta (% 43.6) ve greyd 3, 31 hasta (% 56.4) bulunuyordu. İki gruptaki tümör greydleri karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı idi (p=0.001). İki grup tümör büyüklüğü ve lenf nodu durumu açısından karşılaştırıldığında, iki grup arasında istatistiksel anlamlılık bulunamadı (p=0.383, p=0.703).Grup 1'de median hastalıksız sağ kalıma ulaşılamadı. Ortalama sağ kalım süresi, 88.35 ±6.73 ay idi. Grup 2'de median hastalıksız sağ kalım, 46 ay (%95 CI: 42.98-49.02) idi. Grup 2'de median hastalıksız sağ kalım süresi daha kısa olarak bulundu. İki grup arasındaki bu farklılık istatistiksel olarak anlamlı idi (log-rank p= 0.0308). Grup 1'de median toplam sağkalım süresi, 108 ay (%95 CI: 90.65-125.35) iken grup 2'de toplam sağkalım süresi, 75 ay (%95 CI: 64.94-85.06) olarak değerlendirildi. Gruplar arasındaki bu farklılık istatistiksel olarak anlamlı bulundu (log-rank p=0.0339).Sonuç olarak, HIF-1 alfa ve CA IX ekspresyonu, östrojen ve progesteron reseptörü negatif, Her-2/neu pozitif kötü prognostik faktörlü grupda daha fazla gözlenmekte olup, daha kısa hastalıksız sağkalım ve toplam sağkalım süreleri ile ilişkili olarak bulunmuştur.ÖZETHaziran 1996 ile Şubat 2008 tarihleri arasında Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı'nda takip edilen toplam 111 kadın meme kanseri hastası çalışmaya alındı. Bu çalışmada, östrojen ve progesteron reseptörü pozitif, Her-2/neu negatif (grup 1) ve östrojen ve progesteron reseptörü negatif, Her-2/neu pozitif (grup 2) iki farklı prognostik grup oluşturuldu. Grup 1'de 56 hasta, grup 2'de 55 hasta vardı. Her iki grupda, tümör hipoksi markırları olarak kabul edilen HIF 1 alfa ve CA IX ekspresyonlarına bakıldı. Literatür bilgisi göz önüne alınarak HİF 1 alfa ekspresyonu, %2 ve üzeri değerler (nükleer boyanma oranı) pozitif, %2'nin altı değerler negatif olarak kabul edildi. CA IX ekspresyonu için, herhangi bir membranöz boyanma pozitif, hiç boyanma olmaması negatif olarak kabul edildi (166).Ayrıca, gruplardaki HIF 1 alfa ve CA IX ekspresyonlarının, evre, grade, lenf nodu metastazı, tümör büyüklüğü, menapoz durumu ile ilişkisini araştırdık.Grup 1'deki hastaların ortanca yaşı 52 (aralık:34-77), grup 2'deki hastaların ortanca yaşı 47 (aralık: 27-83) idi. Grup 1'deki hastaların 23'ü (% 41.1) premenapozal, 33'ü (%58.9) postmenapozal idi. Grup 2'deki hastaların 33'ü (%60) premenapozal, 22'si (%40) postmenapozal idi. Grup 1'de 56 hastanın 26 (% 46.4)'sında HIF 1-alfa ekspresyonu nükleer pozitif bulunurken, 30'unda (% 53.6) HIF 1-alfa ekspresyonu gözlenmedi. Grup 2'de 55 hastanın 46 (% 83.6)'sında HIF 1-alfa ekspresyonu nükleer pozitif bulunurken, 9'unda (%16.4) nükleer boyanma negatif idi. Grup 2'de HIF-1 alfa ekspresyon pozitifliği grup 1'den daha fazla idi. İki grup arasındaki bu farklılık istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p< 0.0001).Grup 1'de 56 hastanın 25 (% 46.4)'inde CA IX ekspresyonu membranöz pozitif bulunurken, 31'inde (% 55.4) CA IX ekspresyonu gözlenmedi. Grup 2'de 55 hastanın 37 (% 67.3)'sinde CA IX ekspresyonu membranöz pozitif bulunurken, 18'inde (%32.7) membranöz boyanma negatif idi. Grup 2'de CA IX ekspresyon membranöz pozitifliği grup 1'den daha fazla idi. İki grup arasındaki bu farklılık istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p< 0.013).Grup 1' de greyd 1, bir hasta (% 1.8), greyd 2, 43 hasta (% 76.8), greyd 3, 12 hasta (% 21.4) bulunurken, grup 2'de greyd 1 hasta yoktu, greyd 2, 24 hasta (% 43.6) ve greyd 3, 31 hasta (% 56.4) bulunuyordu. İki gruptaki tümör greydleri karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı idi (p=0.001). İki grup tümör büyüklüğü ve lenf nodu durumu açısından karşılaştırıldığında, iki grup arasında istatistiksel anlamlılık bulunamadı (p=0.383, p=0.703).Grup 1'de median hastalıksız sağ kalıma ulaşılamadı. Ortalama sağ kalım süresi, 88.35 ±6.73 ay idi. Grup 2'de median hastalıksız sağ kalım, 46 ay (%95 CI: 42.98-49.02) idi. Grup 2'de median hastalıksız sağ kalım süresi daha kısa olarak bulundu. İki grup arasındaki bu farklılık istatistiksel olarak anlamlı idi (log-rank p= 0.0308). Grup 1'de median toplam sağkalım süresi, 108 ay (%95 CI: 90.65-125.35) iken grup 2'de toplam sağkalım süresi, 75 ay (%95 CI: 64.94-85.06) olarak değerlendirildi. Gruplar arasındaki bu farklılık istatistiksel olarak anlamlı bulundu (log-rank p=0.0339).Sonuç olarak, HIF-1 alfa ve CA IX ekspresyonu, östrojen ve progesteron reseptörü negatif, Her-2/neu pozitif kötü prognostik faktörlü grupda daha fazla gözlenmekte olup, daha kısa hastalıksız sağkalım ve toplam sağkalım süreleri ile ilişkili olarak bulunmuştur.

Abstract:
111 women patients with breast cancer followed up by Medical Oncology Department of Gazi University Medical School in a period between June 1996 and February 2008 are included in the study. Two groups are set with 56 estrogen progesterone receptor positive, Her-2/neu negative patients and 55 estrogen progesterone receptor negative, Her-2/neu positive patients. HIF 1 alpha and CA IX expressions are investigated in both groups and compared with each other. Values of HIF-1 alpha expression above 2% are considered as positive and fewer than 2% (nuclear staining ratio) are considered as negative. For CA IX expression any membranous staining is accepted as positive and if there was no staining the samples were accepted as negative. Additionally, relation of HIF 1 alpha and CA IX expressions with stage, grade, lymph node metastasis, tumor dimensions and menopause is also examinedMedian age of patients in group 1 was 52 (range 34-77), and median age of patients in group 2 was 47 (range: 27-83). 23 (41, 1 %) of patients in group 1 were premenopausal and 33 of them (60 %) were postmenopausal. 33 (60%) of patients in group 2 were premenopausal and 22 of them (40 %) were postmenopausal. In 26 (% 46.4) of 56 estrogen and progesterone receptor positive/ Her-2/neu negative (group 1) patients HIF-1alpha expression was detected as nuclear positive and in remaining 30 patients (% 53.6) any HIF-1 alpha expression was not detected. 46 (% 83.6) of 55 estrogen and progesterone receptor negative/ Her-2/neu positive patients (Group 2) HIF-1 alpha expression was nuclear positive and in 9 patients (%16.4) nuclear staining was negative. Group 2 produced more positive results for HIF-1 alpha expression when compared to Group 1. The difference between two groups was statistically significant (p< 0.0001In 25 (% 46.4) of 56 estrogen and progesterone receptor positive/ Her-2/neu negative (group 1) patients CA IX expression was detected as membranous positive and in remaining 31 patients (% 55,4) any CA IX expression was not detected. 37 (% 67.3) of 55 estrogen and progesterone receptor negative/ Her-2/neu positive patients (Group 2) CA IX expression was membranous positive and in 18 patients (%32.7) membranous staining was negative. Group 2 produced more positive results for CA IX expression when compared to Group 1. The difference between two groups was statistically significant (p< 0.013).In group 1, there were one grade 1 patient (1,8 %), 43 grade 2 patients (76,8 %) and 12 grade 3 patients (21,4 %). In group 2 there were no grade 1 patient, 24 grade 2 patients (43,6 %) and 31 Grade 3 patients (56,4 %). Difference in tumor grades between groups was statistically significant (p=0.001). When two groups were compared for tumor size and lymph node status no statistically significant difference was detected (p=0.383, p=0.703). .Median disease free survival in group 1 was not reached. Mean survival time was 88.35 ±6.73 months. For group 2\ median disease free survival was 46 months (%95 CI: 42.98-49.02). Median disease free survival duration found to be shorter in endocrine insensitive Her-2/neu positive (Group 2) patients. Difference between two groups was significant. (log-rank p= 0.0308). In group 1, median overall survival was 108 months ( 95% CI: 90.65-125.35). In group 2, median overall survival was 75 months (95 % CI: 64.94-85.06). Difference between two groups was statistically significant. (log-rank p= 0.0339)In conclusion, hypoxic tumor indicators HIF-1 alpha and CA IX expressions are observed more in ER and PR negative, Her-2/neu (c-erbB2) positive breast cancer. For the patients with HIF-1 alpha and CA IX over expression, disease free survival and total survival durations are shorter.