Siroz hastalarında özofagus varis kanamasını öngörmede yeni non-invaziv yöntem: Splenik indeks
New non-invasive method for predicting esophageal varicole bleeding in cirrhosis patients: :Splenic index
Yazar: ÇİĞDEM BENGÜ AĞAR
Danışman: PROF. DR. RONİ ATALAY ; DR. MUHAMMED FATİH ACEHAN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Bilkent Şehir Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases

Özet:
Amaç: Çalışmamızda üst gastrointestinal sistem (GİS) endoskopisi ile özofagus varisi (ÖV) tespit edilen, özofagus varislerinden kanama öyküsü olan ve olmayan hastaların, abdominal tomografi (BT) ve/veya magnetik rezonans (MR) gibi görüntüleme yöntemleri ile, portal ven çapı (PVÇ), splenik ven çapı (SVÇ), splenik indeks (SI) değerleri hesaplanmıştır. Bu değerler, hastaların laboratuvar parametreleri ile kombine edilerek anlamlı bir indeks ortaya koyulması ve bu indekslerin özofagus varis kanamalarını (ÖVK) öngörüp öngeremediğinin tespit edilmesi aynı zamanda bulacağımız bu invaziv olmayan indeksleri klinikte kullanarak gereksiz endoskopik işlemlerin önüne geçilmesi amaçlandı.
Yöntem: Çalışmaya Ocak 2019-Eylül 2023 tarihleri arasında dahiliye ve gastroenteroloji polikliniklerine, acil servise başvuran üst GİS endoskopi ile ÖV tespit edilen 18 yaş üstü siroz hastaları dahil edilmiştir. Hastaların ÖVK nedeniyle yapılan üst GİS endoskopileri, üst GİS endoskopi yapıldığı tarihin 6 ay öncesi/sonrasındaki MR ve BT görüntüleri, üst GİS endoskopi yapıldığı tarihteki laboratuvar değerlerinin retrospektif olarak dahil edilmesi amaçlanmıştır. Hastalardan çalışmamıza dahil edildiği tarih öncesi daha önce porto-sistemik şant prosedürü veya transjuguler intrahepatik porto-sistemik şant (TIPS) uygulanmış, başka bir nedenle koagülasyon parametrelerinde bozukluk olanlar, splenektomi öyküsü olanlar dışlanmıştır. Dahil edilen hastaların BT veya MR görüntülemeleri ile PVÇ, SVÇ ve SI değerleri hesaplanmış olup bu değer hastaların işlem tarihine en yakın platelet değeri kullanılarak invaziv olmayan bir indeks hesaplanmıştır. Aynı zamanda hastaların Child Pugh skoru (CPS) ve MELD-Na skorları da hesaplanmıştır.
Bulgular: Çalışmaya alınan hastaların 143'ü (%61,1) erkek, 91'i (%38,9) kadındı. Hastaların 43 (%18,4)'ünün üst GİS endoskopisinde aktif ÖVK mevcuttu. ÖVK olan hastaların MELD-Na skoru, ÖVK olmayan hastalara göre daha düşük olup, gruplar arasında bu fark istatistiksel olarak anlamlıdır (p=0,016). ÖVK olmayanlarda HES ve HCC varlığı daha yüksek olup istatistiksel olarak anlamlıydı (p<0,05). Üst GİS endoskopide ÖVK görülen ve görülmeyen grupların laboratuvar bulguları karşılaştırıldığında amilaz, t. bilirubin, direkt bilirubin, aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) seviyeler ÖVK olmayan grupta daha yüksek iken Cl, monosit, WBC, NEU, PLT, PCT, nötrofil/lenfosit oranı ve laktat değerleri ÖVK olan grupta daha yüksek görülmüştür. Üst GİS endoskopide aktif ÖVK olan ve olmayan gruplar kıyaslandığında ÖVK görülen grubun PVÇ/PLT oranının (ortanca :0,0848), ÖVK görülmeyen gruba (ortanca :0,1203) kıyasla daha az olduğu saptanmıştır (p=0,001). SVÇ/PLT oranı gruplar arasında karşılaştırıldığında ÖVK görülen grupta bu oranın (ortanca:0,0535), ÖVK görülmeyen gruba (ortanca:0,0789) göre daha az olduğu görülmüştür (p<0,001). Gruplar arasında ÖVK olan grubun SI/PLT oranının (ortanca:5,0234), ÖVK olmayan gruba (ortanca: 9,2308) kıyasla daha az olduğu saptanmıştır (p=0,008). Üst GİS endoskopide ÖVK'ını öngören değişkenler arasında yapılan çok değişkenli regresyon analizi sonucuna göre MELD-Na skorundaki artış, HCC varlığı ÖVK'ında azalmaya yol açarken, PLT sayısındaki artış ÖVK 'ında artmaya yol açmaktadır.
Çalışmaya dahil edilen 234 hastanın 79 (%33,8)'unun ÖV'lerine endoskopik tedavi uygulanmıştır. Bu hastalara bakıldığında 36'sında aktif ÖVK ,26 'sında kanama belirtisi ,17'sinde ise F3 ÖV varlığı nedeniyle endoskopik tedavi uygulandığı görüldü. ÖV'lere endoskopik tedavi uygulanan ve uygulanmayan hastaların yaş ve cinsiyetleri, CPS'ları, CCI'leri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmemiştir. MELD-Na skoru ortalaması endoskopik tedavi uygulanmayan grupta daha yüksek hesaplanmış olup bu istatistiksel olarak anlamlıdır (p=0,002). Gruplar ek hastalıklar ve klinik özellikler yönünden karşılaştırıldıklarında ÖV'lere endoskopik tedavi uygulanmayan grupta diğer gruba göre daha yüksek oranda HCC, asit ve HES öyküsü görülmüş olup istatistiksel olarak anlamlıdır(p>0,05). ÖV'lere endoskopik tedavi uygulanan ve uygulanmayan grupların görüntüleme bulguları değerlendirildiğinde kranio-kaudal dalak uzunluğu endoskopik tedavi uygulanan grupta, uygulanmayan gruba göre daha yüksek görülmüş olup istatistiksel olarak anlamlıdır (p=0,029). ÖV'lere endoskopik tedavi uygulanan hasta grubunun üre, NEU, NEU/lenfosit oranı ÖV'lere endoskopik tedavi uygulanmayan gruba göre yüksek olup istatistiksel olarak anlamlıdır. ÖV'lere endoskopik tedavi uygulanmayan hasta grubunda AST, ALP, amilaz, lipaz, t.bilirubin, direkt bilirubin, aPTT, MCV, MCH, eozinofil, HCT, Hb değerleri endoskopik tedavi uygulanan gruba göre daha yüksek olup istatistiksel olarak anlamlıdır. Tek değişkenli analizde ÖV 'lere endoskopik tedavi ile ilişkili olan faktörler, Forward LR (likelihood ratio) yöntemiyle çok değişkenli analize alındığında MELD-Na skoru, HCC varlığı, asit varlığı, MCV değeri bağımsız prediktörler olarak belirlenmiştir (p<0,05).Lojistik regresyon analizinde bu prediktörler non-selektif beta-bloker kullanımına göre ayrı ayrı uyumlandırıldığında MELD-Na skoru (OR: 0,916, %95 GA: 0,867-0,969), HCC varlığı (OR: 0,315, %95 GA: 0,142-0,699), asit varlığı (OR: 3,497, %95 GA 1,798-6,801), MCV değeri (OR: 0,956, %95 GA: 0,929-0,984) anlamlı bulunmuştur.
Çalışmaya dahil edilen 234 hastanın 86 (%36,8)'inin üst GİS endoskopisinde aktif kanama odağı görülmüş veya ÖV'lerine endoskopik tedavi uygulanmıştır. Grupların yaş ve cinsiyetleri, CCI skorları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmemiştir. MELD-Na skoru üst GİS endoskopide aktif kanama odağı görülen veya ÖV'lerine endoskopik tedavi uygulanan grupta daha düşük görülmüş olup istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0,001). CPS ortalaması endoskopik tedavi uygulanmayan veya üst GİS endoskopide aktif kanama odağı görülmeyen hasta grubunda daha yüksek görülmüş olup istatistiksel olarak anlamlıdır (p=0,035). Gruplar ek hastalıklar ve klinik özellikler yönünden karşılaştırıldıklarında üst GİS endoskopide aktif kanama odağı olmayan veya endoskopik tedavi uygulanmayan hasta grubunda daha yüksek oranda HCC (p=0,015), asit (p=0,018) ve HES (p=0,006) görülmüş olup istatistiksel olarak anlamlıdır. Üst GİS endoskopide aktif kanama odağı gösterilen veya ÖV'lere endoskopik tedavi uygulanan grup ile uygulanmayan grup karşılaştırıldıklarında PVÇ/PLT oranı üst GİS endoskopide aktif kanama odağı gösterilen veya endoskopik tedavi uygulanan grupta daha düşük hesaplanmış olup istatistiksel olarak anlamlıdır(p=0,046). Üst GİS endoskopide  aktif kanama gösterilen  veya ÖV'lere endoskopik tedavi uygulanan grup ile diğer grubun laboratuvar verileri değerlendirildiğinde glukoz (p=0,023), üre (p=0,002), total protein (p=0,042), AST (p=0,009), ALP (p=0,029), amilaz (p<0,001), lipaz (p=0,001), total bilirubin (p<0,001), direkt bilirubin (p<0,001), INR (P=0,046) aPTT (p<0,001), MCV (p=0,002),MCH (p=0,003) , WBC (p=0,026), NEU (p=0,008) ,eozinofil (p=0,012), HCT (p=0,022), Hb (p=0,027), PLT (p=0,015), laktat (p=0,048) ve nötrofil/lenfosit (p=0,003) değerleri arasında istatiksel olarak anlamlı farklılık görülmüştür. Glukoz, üre, WBC, NEU, PLT, nötrofil/lenfosit ve laktat oranı üst GİS endoskopide aktif kanama odağı gösterilen veya ÖV'lere endoskopik tedavi uygulanan grupta istatistiksel olarak anlamlı yüksek görülmüştür. Total protein, AST, ALP, amilaz, lipaz, t. bilirubin, direkt bilirubin, INR, aPTT, MCV, MCH, eozinofil, HCT, Hb değerleri ise üst GİS endoskopide aktif kanama odağı gösterilmeyen veya ÖV 'lere endoskopik tedavi uygulanmayan grupta istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde yüksek görülmüştür. Tek değişkenli analizde üst GİS endoskopide aktif kanamayı veya ÖV 'lere endoskopik tedavi uygulamasını öngören faktörler, Forward LR (likelihood ratio) yöntemiyle çok değişkenli analize alındığında MELD-Na skoru, CPS, HES, HCC ve asit varlığı bağımsız prediktörler olarak belirlenmiştir. Lojistik regresyon analizinde bu prediktörler non-selektif beta-bloker kullanımına göre ayrı ayrı uyumlandırıldığında MELD-Na Skoru (OR: 0,902 %95 GA:0,853- 0,954), HES varlığı (OR: 0,386 %95 GA:0,171 – 0,871), HCC varlığı (0,441 %95 GA:0,208 – 0,936), asit varlığı (OR: 2,99 %95 GA:1,583 – 5,648) anlamlı bulunmuştur. MELD-Na skoru, HES ve HCC varlığı ile üst GİS endoskopide aktif kanama odağı olması veya ÖV'lerine endoskopik tedavi uygulanması ile ters bir ilişki vardır. Asit varlığı ise üst GİS endoskopide aktif kanama odağının olması veya ÖV'lerine endoskopik tedavi uygulanmasını pozitif anlamda öngörmektedir.
Sonuç: Çalışmamızda, ÖVK'nı öngören, üst GİS endoskopinin yerine kullanılabilecek, görüntülüme ve laboratuvar bulgularının dahil olduğu, invaziv olmayan anlamlı bir parametre bulanamamıştır. Literatürde ÖV varlığını öngören birçok invaziv olmayan parametre söz konusudur. Bununla birlikte, bu parametrelerin ÖVK'nın doğrulanması için yeterli duyarlılık ve özgüllük sağlamadığı görülmektedir. Dolayısıyla, ÖVK'nın doğru bir şekilde tanımlanması ve izlenmesi için daha geniş kapsamlı çalışmalar yapılması gerekmektedir.
Anahtar kelimeler: Karaciğer Sirozu, Özofagus Varisi, Özofagus Varis Kanaması, Splenik İndeks, Portal Ven Çapı, Splenik Ven Çapı, invaziv olmayan parametre

Abstract:
Objective: In our study, we aimed to detect whether imaging methods such as abdominal tomography (CT) and/or magnetic resonance (MR) could predict or prevent esophageal variceal bleeding (EVB) by calculating portal vein diameter (PVD), splenic vein diameter (SVD), splenic index (SI) in patients with esophageal varices (EV) detected by upper gastrointestinal system (GIS) endoscopy and with or without a history of variceal bleeding. Additionally, we aimed to use these non-invasive indices in clinical practice to prevent unnecessary endoscopic procedures.
Method: All cirrhotic patients aged 18 and over who presented to the internal medicine and gastroenterology outpatient clinics, as well as the emergency department, between January 2019 and September 2023 were included in the study. The aim was to include patients who were diagnosed with esophageal varices (EV) through upper gastrointestinal endoscopy due to esophageal variceal bleeding (EVB). The study retrospectively included upper gastrointestinal endoscopies performed for EVB, as well as MR and CT images taken 6 months before and after the date of the endoscopy, and laboratory values on the day of the endoscopy. Patients who had previously undergone portosystemic shunt procedures or transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS), or who had coagulation parameter abnormalities due to other reasons, or had a history of splenectomy were excluded. The included patients' CT or MR imaging was used to calculate the PVD, SVD, and SI values, and an non-invasive index was calculated using the platelet value closest to the procedure date. Additionally, the Child Pugh score (CPS) and MELD-Na scores were calculated for the patients.
Results: A total of 143 (61.1%) of the patients included in the study were male, while 91 (38.9%) were female. Among the patients, 43 (18.4%) had active EVB during upper gastrointestinal endoscopy. The MELD-Na score of patients with EVB was lower compared to patients without bleeding, and this difference was statistically significant (p=0.016). The presence of hepatic encephalopathy (HE) and hepatocellular carcinoma (HCC) was higher in individuals without EVB and statistically significant (p<0.05). When comparing laboratory findings of the group with and without EVB during upper gastrointestinal endoscopy, amylase, total bilirubin, direct bilirubin, and aPTT levels were higher in the group without EVB, while Cl, monocytes, white blood cells (WBC), neutrophils (NEU), platelets (PLT), PCT, neutrophil/lymphocyte ratio, and lactate values were higher in the group with EVB. When comparing the group with active EVB to the group without EVB during upper gastrointestinal endoscopy, it was found that the PVD/PLT ratio was lower in the group with EVB (median: 0.0848) compared to the group without EVB (median: 0.1203) (p=0.001). The SVD/PLT ratio ,was also lower in the group with EVB (median: 0.0535) compared to the group without EVB (median: 0.0789) (p<0.001). Furthermore, the SI/PLT ratio was lower in the group with EVB (median: 5.0234) compared to the group without EVB (median: 9.2308). According to the multivariate regression analysis among the variables predicting EVB on upper GI endoscopy, an increase in MELD-Na score and the presence of HCC lead to a decrease in the likelihood of EVB, while an increase in PLT count leads to an increase in the likelihood of EVB.
Out of the 234 patients included in the study, 79 (33.8%) received endoscopic treatment for their esophageal varices. Among these, 36 had active AEV, 26 had signs of bleeding, and 17 had F3 varices, which led to endoscopic treatment. When looking at the age and gender of patients who received endoscopic treatment and those who did not, there was no statistically significant difference in their Child-Pugh scores and CCI scores. The mean MELD-Na score was higher in the group that did not receive endoscopic treatment and this was statistically significant (p=0.002). When comparing the groups in terms of comorbidities and clinical characteristics, the group that did not receive endoscopic treatment had a higher incidence of HCC, ascites, and HES, and this was statistically significant (p>0.05). The cranio-caudal length of the spleen was higher in the group that received endoscopic treatment compared to the group that did not receive endoscopic treatment, and this was statistically significant (p=0.029). The levels of urea, NEU, and NEU/lymphocyte ratio were higher in the group that received endoscopic treatment, and this was statistically significant. The group that did not receive endoscopic treatment had higher levels of AST, ALP, amylase, lipase, total bilirubin, direct bilirubin, aPTT, MCV, MCH, eosinophils, HCT, and Hb, and this was statistically significant.In univariate analysis, factors associated with endoscopic treatment for esophageal varices were identified. In logistic regression analysis, the MELD-Na score, CPS, HES, the presence of HCC, and the presence of ascites were identified as independent predictors (p<0.05). When these predictors were adjusted for non-selective beta-blocker use, the MELD-Na score (OR: 0.902, 95% CI: 0.853-0.954), the presence of HES (OR: 0.386, 95% CI: 0.171-0.871), the presence of HCC (OR: 0.441, 95% CI: 0.208-0.936), and the presence of ascites (OR: 2.99, 95% CI: 1.583-5.648) were found to be statistically significant.
Out of the 234 patients included in the study, 86 (36.8%) had active bleeding or had received endoscopic treatment for esophageal varices. There were no statistically significant differences in age, gender, and CCI scores between the groups. The MELD-Na score was lower in the group with active bleeding or endoscopic treatment for esophageal varices, and this was statistically significant (p<0.001). The CPS score was higher in the group that did not have active bleeding or did not receive endoscopic treatment, and this was statistically significant (p=0.035). When comparing the groups in terms of comorbidities and clinical characteristics, the group without active bleeding or without endoscopic treatment had a higher incidence of HCC (p=0.015), ascites (p=0.018), and HES (p=0.006), and this was statistically significant. When evaluating the imaging findings of the groups that received endoscopic treatment and those that did not, the cranio-caudal length of the spleen was higher in the group that received endoscopic treatment, and this was statistically significant (p=0.029). The urea, NEU, and NEU/lymphocyte ratio were higher in the group that received endoscopic treatment, and this was statistically significant. In the group that did not receive endoscopic treatment, AST, ALP, amylase, lipase, total bilirubin, direct bilirubin, aPTT, MCV, MCH, eosinophils, HCT, Hb values were higher compared to the group that received endoscopic treatment, and this was statistically significant. In univariate analysis, factors associated with active bleeding or endoscopic treatment for esophageal varices were identified. In logistic regression analysis, the MELD-Na score, CPS, HES, the presence of HCC, and the presence of ascites were identified as independent predictors. The MELD-Na score, HES, and the presence of HCC were inversely related to the presence of active bleeding or endoscopic treatment for esophageal varices, while the presence of ascites was positively associated with active bleeding or endoscopic treatment.
Conclusion:In our study, we could not find a noninvasive parameter that predicts the presence of EVB and can be used as an alternative to upper gastrointestinal endoscopy while including imaging and laboratory findings. There are several noninvasive parameters in the literature that predict the presence of EV. However, it is observed that these parameters do not provide sufficient sensitivity and specificity for confirming EVB. Therefore, more comprehensive studies are needed to accurately define and monitor EVB.
Keyword: Liver cirrhosis, Esophageal varices, Esophageal variceal bleeding, Splenial index, Portal vein diameter, Splenic vein diameter, Non-invasive parameter.