Böbrek nakilli hastalarda monosit/lenfosit oranı greft sağkalımı için bir belirteç midir?
Is the monocyte/lymphocyte ratio a predictor for graft survival in kidney transplant recipients?
Yazar: GÜL POLAT
Danışman: PROF. DR. SERPİL MÜGE DEĞER
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Nefroloji = Nephrology

Özet:
GİRİŞ: Greft sağkalımında ve akut rejeksiyon önlenmesinde immünsupresyon ve doku uyumu araştırmaları ile kısa dönemde ciddi iyileşmeler sağlanmış olsa da halen uzun dönemde greft sağkalımının iyileştirilmesine ihtiyaç vardır. Terapötik ajan seçimi ve doz belirlenmesi kararında noninvaziv, ucuz, kolay ulaşılabilir ve spesifik belirteçlere olan ihtiyaç gün geçtikçe artmaktadır. Noninvaziv biyobelirteç arayışında rejeksiyon patofizyolojisinde rol alan immün belirteçler ön planda araştırılmıştır. 
AMAÇ: Biz bu çalışmada düşük maliyete sahip ve rutin tetkiklerde bakılabilen monosit/lenfosit oranının (MLO) greft sağkalım belirteci olabilme ve immünsupresif tedaviyi yönlendirebilme özelliğini araştırarak literatüre katkıda bulunmayı amaçladık.
GEREÇ VE YÖNTEM: Bu retrospektif çalışmaya, Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı'nda 1996 ile 2022 yılları arasında takip edilen 450 böbrek nakli hastası dahil edilmiştir. 18 yaş altı hastalar, ikinci nakil geçmişi olan, kanser öyküsü olan ve takipten çıkan hastalar taramada dışlandıktan sonra toplamda 186 hasta istatistiksel analize alınmıştır. Greft yetmezliği biyopsi sonucunun rejeksiyon olarak değerlendirilmesi, evre 3-4 kronik böbrek hastalığı olması veya herhangi bir diyaliz tedavisine başlamak olarak tanımlanmıştır. 
BULGULAR: 186 böbrek nakli hastasının ortanca (çeyrekler arası aralık) 75 (49-110) aylık takip süresi boyunca 54'ünde (%28,3) greft yetmezliği geliştiği izlendi. Greft yetmezliği yaşayan hastalar yaş ortalaması açısından greft yetmezliği yaşamayan hastalardan istatistiksel olarak anlamlı derecede daha genç bulundu (p<0,001). Cinsiyet açısından ise belirgin bir fark bulunamadı. Başlıca hastalıklar arasında greft yetmezliği yaşayan grupta diyabet ve polikistik böbrek hastalığı oranları nispeten daha düşük bulundu (p=0,017). Greft yetmezliği yaşamayan hastalarda diyabetes mellitus tanısı daha yaygın olsa da bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0,13). Hipertansiyon ve yeni başlayan diyabetes mellitus açısından gruplar arasında anlamlı bir fark bulunamadı (sırasıyla p=0,57, p=0,07 ve p=0,14). Hemodiyaliz (HD), nakil öncesi takip döneminde her iki grupta da tercih edilen diyaliz seçeneğiydi. Ortalama diyaliz süresi gruplar arasında benzerdi. Canlı donörden nakil yüzdesi her iki grupta da daha yüksekti ve HLA uyumsuzluk sonuçları karşılaştırmalı analizde benzerdi. Tüm çalışma popülasyonunda en belirgin indüksiyon tedavisi Anti-timosit globülin (ATG) idi. Grup karşılaştırmasında immünsupresif rejimler açısından anlamlı fark mevcuttu (p=0,001). Steroidle birlikte mikofenolat mofetil içeren ikili tedavi yüzdesi greft başarısızlığı yaşayan hastalarda belirgin şekilde daha yüksekti. Greft yetmezliği yaşayan 50 hastada ve yetmezlik yaşamayan 15 hastada biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyon gelişti (p<0,001). Takip süresince bir hastada BK nefropatisine bağlı greft yetmezliği gelişirken, greft yetmezliği olmayan grupta dokümante edilmiş herhangi bir nefropati olmayan 8 hasta vardı. Gruplar arasında CMV(Sitomegalovirüs) enfeksiyonu açısından anlamlı bir fark bulunamadı. Takip süresince toplam 74 hasta hayatını kaybetti, bunların 21'i greft yetmezliği yaşayan grupta iken 53'ü greft yetmezliği yaşamayan gruptandı. MLO düzeyi nakilden sonraki ilk ayda greft yetmezliği olan hastalarda belirgin derecede yüksekti ve 9. aya kadar kademeli olarak azaldı, 5 yıl boyunca bazı dalgalanmalar gösterdi ve greft yetmezliği olan hastalarda 5 ila 10 yıl arasında artış gösterdi (p=0,42). MLO değerleri greft yetmezliği olan grupta ilk 6 ay boyunca istatistiksel olarak önemli ölçüde yüksekti ancak 6 aydan 108. aya kadar olan süreçte istatistiksel olarak önemli bir farklılık göstermedi ve yeniden greft yetmezliği olan grupta yüksek seyretti (p değerleri; ay 1 için p=0,01, ay 3 için p=0,001, ay 6 için p=0,018, ay 9-ay 98 arasında p>0,05, hem ay 108 hem de ay 120 için p=0,01).
SONUÇ: Böbrek nakli hasta grubunda özellikle nakil sonrası ilk 6 ayda daha yüksek MLO değerlerine sahip olan hasta grubunda uzun vadeli greft kaybı riski daha yüksektir. Bu nedenle erken dönemde daha yüksek MLO saptanması uzun dönemde greft kaybı için basit, kolay erişebilir bir biyobelirteç olabilir.

ANAHTAR KELİMELER: Böbrek nakli, Rejeksiyon, Greft Yetmezliği, Monosit/Lenfosit Oranı

Abstract:
ABSTRACT
INTRODUCTION: Although significant advancements have been made in research on immunosuppression and tissue compatibility to improve graft survival and prevent acute rejection in the short term, there is still a need to enhance graft survival in the long term. The selection of therapeutic agents and dosage determination increasingly requires non-invasive, cost-effective, easily accessible, and specific biomarkers. In the quest for non-invasive biomarkers, immune markers involved in the pathophysiology of rejection have been prominently investigated

OBJECTIVE: We aimed to contribute to the literature by investigating the potential of the monocyte-to-lymphocyte ratio (MLR), which is low-cost and assessable in routine tests, as a biomarker for graft survival and its ability to guide immunosuppressive therapy in this study

MATERIALS AND METHODS: In this retrospective study, a total of 450 kidney transplant patients followed between 1996 and 2022 at the Department of Nephrology, Dokuz Eylül University Faculty of Medicine, were initially included. After excluding patients under 18 years old, those with a history of secondary transplantation, a cancer diagnosis, and individuals lost to follow-up, a total of 186 patients were considered for statistical analysis. Graft failure was defined as biopsy-proven rejection, stage 3-4 chronic kidney disease, or the initiation of any form of dialysis treatment.

RESULTS: In this text, findings from a study are presented. The study included 450 kidney transplant patients followed at the Department of Nephrology, Dokuz Eylül University Faculty of Medicine, between 1996 and 2022, revealing significant insights into graft survival.Out of 186 kidney transplant patients observed over a median follow-up period of 75 (interquartile range: 49-110) months, graft failure was observed in 54 individuals, constituting 28.3% of the cohort.Patients experiencing graft failure were statistically significantly younger in terms of age compared to those who did not encounter graft failure (p<0.001). However, no significant difference was found concerning gender.Among primary diseases, patients experiencing graft failure had relatively lower rates of diabetes and polycystic kidney disease (p=0.017). While diabetes mellitus was more common in patients without graft failure, this difference was not statistically significant (p=0.13). There were no significant differences between the groups in terms of hypertension, incident diabetes mellitus, and the duration of hemodialysis prior to transplantation (p=0.57, p=0.07, p=0.14, respectively).Hemodialysis was the preferred dialysis modality for both groups during the pre-transplant period. The mean duration of dialysis was similar between the groups.The percentage of kidney transplants from living donors was higher in both groups, and HLA mismatch results were comparable.The most prominent induction therapy across the entire study population was Anti-Thymocyte Globulin (ATG). There was a significant difference observed in immunosuppressive regimens between the groups (p=0.001). The percentage of dual therapy including mycophenolate mofetil with steroids was notably higher in patients experiencing graft failure.Biopsy-proven acute rejection was observed in 50 patients with graft failure and 15 patients without graft failure (p<0.001).Throughout the follow-up period, one patient in the graft failure group developed BK nephropathy, while eight patients in the non-graft failure group had no documented nephropathy.No significant difference was found between the groups concerning CMV (Cytomegalovirus) infection.Over the follow-up period, a total of 74 patients deceased, 21 of whom were from the graft failure group, while 53 were from the non-graft failure group.The monocyte-to-lymphocyte ratio (MLR) was significantly higher in patients with graft failure during the first month after transplantation and gradually decreased until the 9th month. It exhibited fluctuations over five years and increased between 5 to 10 years (p=0.42).MLR values were statistically significantly higher in the graft failure group during the first 6 months but did not show a statistically significant difference between 6 months and 108 months. They remained elevated in the graft failure group (p values; p=0.01 for month 1, p=0.001 for month 3, p=0.018 for month 6, p>0.05 between months 9-98, p=0.01 for both month 108 and month 120).

CONCLUSION: In the kidney transplant patient group, individuals with particularly higher MLR values during the first 6 months post-transplantation are at a greater risk of long-term graft loss. Therefore, detecting elevated MLR levels early in the course of transplantation may serve as a simple, easily accessible biomarker for long-term graft loss.

KEYWORDS: Renal Transplantation, Rejection, Greft Failure, Monocyte/Lymphocyte Ratio