Alkol dışı yağlı karaciğer hastalığının fibrozisteki ilerleme hızı ve ilişkili faktörlerin saptanması
Progression rate of fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease and determination of related factors
Yazar: GUNAY MAMMADOVA
Danışman: PROF. DR. ULUS SALİH AKARCA
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı /  Gastronomi Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology
Dizin: Aspartat aminotransferaz = Aspartate aminotransferases ; Fibroz = Fibrosis ; Karaciğer = Liver ; Karaciğer hastalıkları = Liver diseases ; Karaciğer yağlanması = Fatty liver ; Prognoz = Prognosis ; Ölçekler = Scales

Özet:
GİRİŞ: Non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) yetişkinlerin yaklaşık dörtte birinden 
fazlasını etkileyerek kronik karaciğer hastalığının dünya genelinde en sık nedeni haline 
gelmiştir. NAFLD sessiz, asemptomatik seyir göstermesine rağmen potansiyel olarak 
progressif hastalık olması nedeniyle erken teşhisi oldukça önemlidir. NAFLD'da karaciğerle 
ilişkili genel morbidite ve mortalitenin en önemli göstergesi ilerleyici karaciğer fibrozu 
gelişmesidir.
Karaciğer biyopsisi invaziv işlem olup hastalığının evresini anlık olarak 
değerlendirmektedir, hastalığın takibinde anlık değerlendirmeden daha önemlisi hastalığın 
değişim hızının, ilerleme hızının önceden kestirilebilmesidir. Non-invaziv yöntemler 
tekrarlanabilir oldukları için hem tanı, hem hastaların takibinde kullanılabilirler. Karaciğer 
fibrozisini değerlendiren non-invaziv birçok skorlama sistemleri vardır ancak en yaygın 
kullanılanları Fib-4, APRI ve NAFLD-Fibrozis skorlarıdır. APRI diğerlerinden daha zayıf bir 
skorlama sistemi olarak görünmektedir. Fib-4 ve NAFLD-F skorunu karşılaştıran bazı 
çalışmalar, bu iki skor arasında fark bulmazken, bazı çalışmalarda seçilen cut-off değerine 
bağlı olarak Fib-4'ün invaziv ancak altın standart yöntem olan biyopsi ile uyumunu daha 
yüksek bulmuşlardır. Biz de çalışmamızda daha kolay hesaplanabilen, daha çok hastada verisi 
olan ve kendi veri tabanımızda biyopsi verileri olan NAFLD hastalarında yaptığımız 
değerlendirmede biyopsideki fibrozisle en fazla korelasyon gösteren Fib-4 skoru üzerinden 
hastalığın ilerleme hızını ön görebilecek bir prognostik indeks geliştirmeyi amaçladık. 
AMAÇ-YÖNTEM: Bu çalışmaya, Ocak 1996 tarihinden Ekim 2020 tarihine kadar Ege 
Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Gastroenteroloji Bilim Dalı, Hepatoloji Polikliniğinde en 
az 1 yıl takip edilen alkol dışı karaciğer yağlanması tanısı konan, bazal verileri olan toplam 
637 hasta çalışmaya alındı. Fib-4 skorunda yılda en az 0,4 puan ilerleme gösteren hastalar 
hızlı fibrozis ilerlemesi olan hastalar olarak kabul edildi. Hızlı fibrozis ilerlemesi ile ilişkili 
olabilecek bazal parametreler araştırıldı. İlişkili bulunan parametreler regresyon analizlerine 
alındı. Fib-4 skoru üzerinden hastalığın ilerleme hızını ön görebilecek bir prognostik indeks 
geliştirmek amaçlandı.
BULGULAR: Hastaların 356'sı (% 55,9) kadın, 281'i (% 44,1) erkektir. Takip süresi: 5.9 
±4,7 yıl, median: 4,4 yıldır (1-23 yıl). Başvuru esnasında yaş: 51,6±11,5, median:53 yaş, 
x
BMİ: 30,18±4,76 median:29,7 kg/m2
dir. Hastaların başvuru esnasında % 40,2'si kilolu, 
%47,7'si obez bireylerdir. 
Biyopsi verileri olan 161 NAFLD hastasında yaptığımız değerlendirmede APRI, Fib-4 
ve NAFLD-fibrozis skorlarının biyopsideki fibrozisle korelasyonu araştırılmış ve en yüksek 
uyumun Fib-4'te görüldüğü hesaplanmıştır.
Fib-4 skorunda yılda 0,4 puan ilerlemeyle ilişkili bulunan pekçok bazal parametre 
arasında AKŞ (OR: 1,0081, %95 CI: 1,0024 - 1,0139), potasyum düzeyi (OR: 0,2075, %95 
CI: 0,0574 - 0,7503), ve trombosit sayısı (OR: 0,9832, %95 CI: 0,9765 - 0,9899) çok 
değişkenli lojistik regresyon analizinde bağımsız olarak ilişkili saptanmıştır.
Regresyon analizleri sonrasında elde edilen prognostik indeks = 6,36769 + 
0,008084×AKŞ (mg/dL) – 1,57261×Potasyum (mEq/L) - 0,01696×Platelet (x109
/L) olarak 
saptanmış ve ROC analizi ile elde edilen cut-off değerinden (0,0453 puandan) yüksek 
olmanın Fib-4 skorunda yıllık 0,4 puan ilerlemesini ön görmedeki sensitivitesi %96,0, 
spesifisitesi %78,9 olarak hesaplanmıştır (AUC: 0,916).
SONUÇ: Oluşturulan skor, takip sonunda ileri Fib-4, APRI ve NAFLD-F-skoruna 
sahip olmayı yüksek oranda öngörmektedir ancak oluşturulan bu prediktif indeksin karaciğer 
histolojisindeki progresyonla ilişkisi araştırılarak valide edilmesi gerekmektedir. 
Anahtar kelimeler: NAFLD, Fib-4, NAFLD fibrozis skoru, APRI, prognostik indeks

Abstract:
INTRODUCTION: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) affects more than a quarter 
of adults, making it the most common cause of chronic liver disease worldwide. Although 
NAFLD has a silent and asymptomatic disease, early diagnosis is very important because it is 
a potentially progressive disease. The most important indicator of general liver-related 
morbidity and mortality in NAFLD is the degree of liver fibrosis.
Liver biopsy is an invasive procedure and it evaluates the stage of the disease 
instantaneously. However, determining the rate of change in hepatic fibrosis is prognostically 
more important than the instantaneous assessment of fibrosis. Since noninvasive methods are 
reproducible, they can be used both in diagnosis and in the follow-up of patients. There are 
many non-invasive scoring systems that evaluate liver fibrosis, but the most commonly used 
are Fib-4, APRI and NAFLD-Fibrosis scores. APRI appears to be a weaker scoring system 
than others. While some studies comparing Fib-4 and NAFLD-F scores did not find a 
difference between these two scores, some found a higher agreement of Fib-4 with biopsy. In
our study, we aimed to develop a prognostic index that can predict the rate of progression of 
the disease over the Fib-4 score, which is the most correlated with fibrosis in the biopsy in our 
evaluation of NAFLD patients, which can be calculated more easily, have data on more 
patients and have biopsy data in our database.
AIMS & METHODS: A total of 637 patients with baseline data and diagnosed with nonalcoholic fatty liver disease, followed for at least 1 year in Ege University Medical Faculty 
Hospital Gastroenterology Department Hepatology Polyclinic from January 1996 to October 
2020 were included in the study. Patients with a progression of at least 0,4 points per year in 
the Fib-4 score were considered as patients with rapid fibrosis progression. Basal parameters 
that may be associated with rapid fibrosis progression were investigated. The related 
parameters were included in the regression analysis. We aimed to develop a prognostic index 
that can predict the progression rate of the disease based on the Fib-4 score.
RESULTS: Of the patients, 356 (55.9%) were female and 281 (44.1%) were male. Follow-up 
period: 5,9 ± 4,7 years, median: 4,4 years (1-23 years). Age at admission: 51,6±11,5, 
xii
median:53 years, BMI: 30,18±4,76 median: 29,7 kg/m2. At the time of admission, 40,2% of 
the patients were overweight and 47,7% were obese.
In our evaluation of 161 NAFLD patients with biopsy data, the correlation of APRI, 
Fib-4 and NAFLD-fibrosis scores with fibrosis in biopsy was investigated and it was 
calculated that the highest agreement was seen in Fib-4.
Among the baseline parameters associated with an improvement of 0,4 points per year 
in the Fib-4 score, FAB (OR: 1,0081, 95% CI: 1,0024 – 1,0139), potassium level (OR: 
0,2075, 95% CI: 0,0574 – 0,7503), and platelet count (OR: 0,9832, 95% CI: 0,9765 – 0,9899) 
were independently associated in multivariate logistic regression analysis. 
According to the multivariate logistic regression study, a prognostic index was 
developed (The prognostic index = 6.36769 + 0.008084×FPG (mg/dL) – 1.57261×Potassium 
(mEq/L) - 0.01696×Platelet (x109/L)). ROC analysis established a cut-off (>0,0453) level 
with 96,0% sensitivity and 78,9% specificity in predicting annual progression of 0,4 points in 
the Fiv-4 score (AUC=0,916).
CONCLUSION: The generated score highly predicts to have advanced Fib-4, APRI and 
NAFLD-F-scores at the end of the follow-up, but this predictive index should be validated 
with the histological follow-up studies.