Ezetimib ve atorvastatin'i birlikte içeren tablet formun geliştirlmesi ve biyoyararlanımını
Bioavailability study of a novel combination of Ezetimib & Atorvastatin.
Yazar: NİZAM MOHAMED EMRİTTE
Danışman: PROF. DR. NURAY ARI
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2008
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Hiperlipidemi tedavisinde kullanılan ilaçlar olan atorvastatin ve ezetimib'i kombine olarak bulunduğu herhangi bir müstahzar günümüzde bulunmamaktadır. Bu ilaçların ayrı ayrı birlikte verildiği klinik çalışma bulguları da böyle bir kombinasyonun etkinlik, yan etki insidansı, uyunç ve farmakoekonomi açısından tek başlarına kullanımlarına göre daha üstün olacağını vurgulamaktadır. Bulgularımız, proje kapsamında yeni geliştirdiğimiz Atoreze 10/20 film tablet formülasyonu, stabilite ve in vitro performansının, innovatör ürünler ile tek tek kıyaslandığında benzer olduğunu, ve üretim yöntemininin endüstriyel ölçeklere uyarlanabileceğini ve valide edilebileceğini göstermektedir. İn vitro miktar tayini analitik yöntemleri, impürite yöntemleri ve dissolüsyon analitik yöntemleri, her iki etken madde (atorvastatin ve ezetimib,) için valide edilmiştir. Öte yandan, biyoanalitik yöntem, atorvastatin, para OH atorvastatin, orto OH atorvastatin ve total ezetimibi plasmada tayın edebilecek düzeylerde (LOQ düzeylerde) valide edilmiştir. Klinik biyoyararlanım çalışma sonucunda, Atorvastatin ve p-OH atorvastatin için tüm primer farmakokinetik parametrelerde (Cmax, AUC last, AUC infinity) anlamlı farklılıklar saptanmamıştır. (p<0,05), Ezetimib için de AUC last ve AUC infinity değerlerinde anlamlı fark bulunmazken (p<0,05), Cmax değerlerinde anlamlı fark olduğu saptanmıştır. Klinik çalışma boyunca test üründen kaynaklanan herhangi ciddi ve/veya beklenmeyen advers etkinin kayıt edilmemesi hazırlanan ürününün güvenli olduğunu göstermektedir.Anahtar sözcükler; Atorvastatin, biyoyararlanım, ezetimib, atorvastatin, o OH atorvastatin , p OH atorvastatin

Abstract:
Currently there are no available combined formulation of Ezetimib & Atorvastatin, two commonly used antilipidemic agents, although sveral studies have shown better performance in reduction of LDL-C, total cholesterol while using both atorvastatin & ezetimib separately, when compared to their respective mono therapy. Higher % reduction in cholesterol level is thus achieved, allowing the possibility of reducing the statin dose level, thus minimizing statin induced side effects.Our findings shows comparable stability & in vitro product performance of the combined formulation Atoreze 20/10 film tablet when compared with each innovator?s product, Lipitor & Ezetrol taken seperately, with a scaled up, validated industrial manufacturing process. All analytical methods for the active substances, its respective related substances & dissolutions methods have been valided. as per latest guidances. Furthermore the bioanalytical methods for justified LOQ determination of atorvastatin, para- OH atorvastatin, & total ezetimib has been validated.Furthermore there were significant difference p<0,05 between the mean value of both Atorvastatin & o-OH atorvastatin, for all the the three primary pharmacokinetic parameters measured, comparing the test & reference product.. No significant difference p<0,05 was also shown between the mean value of ezetimib regarding AUC last & AUC infinity comparing the test & referans product. On the other hand, a significant difference for Ezetimib Cmax comparing the test & reference product. All volunteers enrolled into this study completed the study without any deviating from the clinical protocol & without any registered side or adverse effect, justifying safety of the novel atorvastatin / ezetimib combination.Keywords; Atorvastatin , bioavailability , ezetimib, o OH atorvastatin, p OH atorvastatin .