Çocukluk çağı primer hipertansiyonda genetik faktörlerin rolü
The role of genetic factors in childhood primary hypertension
Yazar: YASEMİN ÖZDEMİR ŞAHAN
Danışman: PROF. DR. SEVGİ MİR
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2012
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Hipertansiyon = Hypertension ; Kardiyovasküler sistem = Cardiovascular system ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Çocuklar = Children

Özet:
Çocukluk çağında primer hipertansiyon ve yüksek kardiyovasküler mortalite ve morbidite ile ilişkisi son yıllarda ciddi bir sağlık sorunu haline gelmiş ve giderek önem kazanmıştır. Kan basıncı yüksekliğine bağlı hemodinamik stres ve inflamasyon ile endoteliyal disfonksiyon oluşmakta bunun sonucunda da kardiyovasküler mortalite ve morbidite gelişmektedir. Bu çalışmada amaç; primer hipertansiyonlu çocuklarda geleneksel ve geleneksel olmayan risk faktörlerinin (IL-6, VEGF, eNOS polimorfizmleri) kardiyovasküler hasarlanma (morfolojik ve fonksiyonel anlamda) üzerine etkisinin araştırılmasıdır ve bu çalışma çocukluk yaş grubunda Türkiye'de yapılan ilk çalışmadır.Primer hipertansiyon tanısı alan, 3-18 yaş arasındaki, 50 hasta (35 erkek, 15 kız) ve 100 sağlıklı kontrol (46 erkek, 54 kız) çalışmaya alındı. Tüm hastalara hedef organ tutulumunu göstermek amacıyla Vi-corder® ile fonksiyonel, ekokardiyografi ve cIMT ölçümü ile morfolojik kardiyak etkilenme bakıldı. 24 saatlik idrarda mikroalbuminüri ile böbrek hasarlanması ve göz dibi incelemesi ile göz tutulumu araştırıldı. Hasta ve kontrol grubunda IL-6-174G>C, eNOS-894G>T, VEGF+405G>C, VEGF-460C>T olmak üzere 4 farklı genetik polimorfizm çalışıldı ve bunların KVS tutulumu üzerine etkisine bakıldı.Hastalar (n:50) retrospektif olarak başvuru yakınmalarına göre değerlendirildiğinde 26'sında (%52) semptom olmadığı, semptom olmayan hasta grubunun 15'inde (%58) ise ağır HT olduğu görüldü. Hastaların genel özellikleri değerlendirildiğinde; 1)Özgeçmişte intrauterin büyüme geriliği öyküsü (OR:1,61[%95GA:0,13-11,9]); 2)Hastada obezite (OR:1,007[%95GA: 0,608-1,66]) ve horlama/uyku bozukluğu olması (OR:2,32[%95GA:0,28-19,21]); 3)Soygeçmişte ailede hipertansiyon (OR:1,87[%95GA:0,91-3,8]) ve kardiyovasküler hastalık öyküsü (OR:2,32[%95GA:0,75-7,1]) olması ağır HT gelişimi açısından daha riskli bulundu. Hasta grubunda ortalama yaş 13,1±3,2 yıl, kontrol grubunda 13,06±2,7 yıldı. Kan basıncı evrelemesi yapıldığında 4 hasta (%8) prehipertansif, 14 hastada (%28) evre 1 hipertansiyon, 32 hastada (%64) evre 2 hipertansiyon saptandı. Hasta grubunda 50 hastadan 39'u (%78) kilolu(n:8) ve obez (n:31) olarak değerlendirildi. Obez gruptaki 31 hastadan 28'inde (%90) evre 1 ve 2 hipertansiyon ölçüldü. Hastalar kan basıncı evreleri ve VKİ'lerine göre sınıflandığında evre 2 hipertansiyonlu hastaların %78'i (25/32), evre 1 hipertansiyonlu hastaların %79'u (11/14) obez ve kilolu olarak bulundu. Hasta grubu obeziteye göre gruplandırıldığında obez grupta total kolesterol ve LDL kolesterol anlamlı yüksek, HDL kolesterol ise anlamlı olarak düşük saptandı. (p<0,05). Hasta grubunda %16'sında (n:8) beyaz önlük hipertansiyonu saptandı. Bu hastaların tümünde morfolojik KVS etkilenmesi (cIMT artışı), 6'sında fonksiyonel KVS etkilenmesi (nabız dalga hızı artışı), 2'sinde göz tutulumu saptandı. Bu durum hedef organ hasarı yapan bu tablonun aslında düşünüldüğü gibi benign(masum) olmadığının göstergesidir. Hipertansif hasta grubunda (n:50) 17 hastada (%34) göz tutulumu, 1 hastada (%2) böbrek tutulumu, morfolojik KVS tutulumu göstergesi olarak 7 hastada (%14) sol ventrikül kitle indeksi artışı, 26 hastada (%52) cIMT artışı, fonksiyonel KVS tutulumu göstergesi olarak 18 hastada (%36) PWV yüksekliği, 11 hastada (%22) santral augmentasyon indeksi yüksekliği saptandı. Hastalar normal kilolu ve obez olarak ayrıldığında KVS etkilenmesi olarak SVKİ artışı obez grupta anlamlı olarak yüksek saptandı. (p:0,023) Mikroalbuminüri saptanan 1 hastada evre 2 HT ölçüldü. Hastalığın şiddetinin artışı ile mikroalbuminüride anlamlı artış saptandı. İnflamatuvar marker olarak bilinen ve inflamasyonun erken belirtesi olarak kabul edilen hsCRP ve Lp(a) değerleri evre 2 hipertansiyonlu grupta anlamlı olarak daha yüksek saptandı. Obez grupta ise hsCRP ve ürik asit değerleri anlamlı olarak daha yüksek saptandı. Hasta grubunda kan lipidlerine bakıldığında evre 2 hipertansiyonlu olguların HDL değerleri evre 1 ve prehipertansif gruptan anlamlı olarak düşük saptandı. Obez grupta, normal kilolu gruba göre total kolesterol ve LDL kolesterol anlamlı yüksek, HDL kolesterol ise anlamlı olarak düşük saptandı.Kontrol grubuna göre hipertansif grupta IL-6-174G>C G allel, VEGF+405G>C C allel varlığı anlamlı olarak daha sık bulundu. Bu allelleri taşıyan hastalarda ağır hipertansiyon ve hedef organ tutulumu daha yüksek saptandı. IL-6 GG homozigot olgularda sistolik kan basıncı diğer gruba göre anlamlı şekilde yüksek saptandı. GG genotipinde ve G allel taşıyan hastalarda cIMT ölçümleri (sağda ve solda) ve PWV değerleri CC genotipine göre daha yüksek bulundu. VEGF+405G>C polimorfizmi C alleli taşıyan olgularda anlamlı olarak morfolojik kardiak tutulum (sol ventrikül kitle indeksi) (p:0,043) ve göz dibi tutulumu daha yüksek bulundu. (p:0,041) VEGF+405 CC genotipinde hsCRP diğer genotipe göre daha yüksek saptandı. IL-6-174G/C ve VEGF+405G/C polimorfizmi Türk toplumunda hipertansiyon gelişimine etki etmektedir. VEGF+405 C allel varlığında morfolojik olarak kardiyak etkilenme (SVH) ve göz tutulumu; IL-6-174 G allel varlığında morfolojik (cIMT artışı) ve fonksiyonel kardiyak etkilenme daha sık gözlenmektedir. Bu genetik yatkınlıkların erken saptanması, hedef organ hasarının öngörülmesi ve erken tedavi yaklaşımı açısından anlamlı olacaktır.Tüm bu bulgular birleştirildiğinde; hasta grubunda geleneksel (yaş, cinsiyet, obezite, ağır hipertansiyon, aile öyküsü) ve geleneksel olmayan risk faktörleri (uyku bozukluğu/horlama, ürik asit yüksekliği, hsCRP yüksekliği, Lp(a) yüksekliği, şeker metabolizma bozukluğu, genetik polimorfizm) ile KVS etkilenmesi arasındaki ilişkiye bakıldığında postpubertal yaş, erkek cinsiyet, obezite, ağır hipertansiyon, şeker metabolizma bozukluğu, hsCRP yüksekliği, ailede obezite ve KVS hastalığı öyküsü ve genetik yapıda IL-6-174 G alleli ve VEGF+405 C alleli taşımak KVS (fonksiyonel ve/veya morfolojik) hasarlanması açısından yüksek risk yaratmaktadır.

Abstract:
Hypertension in childhood and its correlation with high cardiovascular mortality and morbidity have recently become a serious health problem and gained increasingly more importance. Hemodynamic stress due to high blood pressure and inflammation cause endothelial disfunction and therefore cardiovascular mortality and morbidity have occured. The aim of this study is to search the effects of traditional and non-traditional risk factors (IL-6, VEGF, eNOS polymorphisms) on cardiovascular damage (The morphological and functional sense) in children with primary hypertension. This is the first study that is conducted in pediatric age group of Turkey.50 pediatric patients (boy:35, girl:15) who are between 3 and 18 years old and diagnosed as primary hypertension have been examined together with a healthy control group that consists of 100 samples. In order to demonstrate the involvement of organ disease, the functional effect using Vi-corder® and the morphological cardiac effect using Echocardiography and cIMT estimation were measured. Using 24-hour urine, kidney damage with microalbuminuria analysis and the involvement of eye disease with fundus examination were done. Four different genetic polymorphisms that are correspondingly IL-6-174G>C, eNOS-894G>T, VEGF+405G>C and VEGF-460C>T were studied in patient and control group data and then the CVS involvement and microvasculer effects of these elements was examined.When the patients (Total:50) were evaluated based on their complaints, it was seen that 26 of them (%52) has no symptoms. On the other hand, 15 of the patient group that has no symptoms, had severe HT. When the general characteristics of the patients were analyzed, The following identified cases were seen at higher risk in terms of severe HT presence. 1. In their background, the story of intratuerin growth retardation (OR:1,61[%95GA:0,13-11,9]) 2. Obesity and snoring/sleep disorder (OR:2,32[%95GA:0,28-19,21]). 3. In the family history, the story of hypertension (OR:1,87[%95GA:0,91-3,8]) and cardiovascular disease (OR:2,32[%95GA:0,75-7,1]). The average age of the patient group was 13,1±3,2 years and of the control group was 13,06±2,7 years. When blood pressure staging was applied, prehypertensivity in 4 patients, Stage 1 hypertension in 14 patients, stage 2 hypertension in 32 patients were found. 39 of 50 patients (%78) was fat and 31 of them had obesity. Stage 1 and Stage 2 hypertension were found in 28 of 31 patients (%90) having obesity. When patients were classified according to their blood pressure stages and BMI, %78 of those (25/32) with stage 2 hypertension and %79 of those (11/14) with stage 1 hypertension were found as fat and obese. When the patients were grouped based on the obesity status, the total cholesterol and LDL significantly high, but HDL cholesterol was found significantly low (p<0,05). For %16 of the patients (n:8), white coat hypertension was diagnosed. All of those patients affected by the morphological CVS (cIMT increase), 6 of them affected by functional CVS (increase in pulse wave velocity) and 2 of them affected by the involvement of eye disease were identified. This was the indicator of the fact that the set forth results causing target organ damage is not innocent (benign). In hypertensive patient group (total 50), 17 of them (%34) had the involvement of eye disease, 1 of them (%2) had the involvement of kidney disease, 7 of them (%14) had the increase in left ventricular index as an indicator of morphological KVS involvement, 26 of them (%52) had cIMT increase, 18 of them (%36) had high PWV as an indicator of functional KVS involvement and 11 of them (%22) high central augmentation index. When the patients are divided into two groups called normal-weight and obese ones, increase of LVMI affected by CVS in obese group was found significantly high (p:0,023). Stage 2 HT was measured in 1 patient who has microalbuminuria. As the severity of the disease increased, the significant rise in microalbuminuria was also found. hsCRP and Lp(a) values, known as the inflammatory marker and early sign of the inflammation, were found significantly high in the group with stage 2 hypertension. On the other side, in obese group, hsCRP and uric acid values were found significantly higher. When blood lipids were examined in patients group, the HDL values of stage 2 hypertensive cases were found significantly lower than Stage 1 and prehypertensive group. Total and LDL cholesterol values were found significantly higher in obese group than in normal-weight group but HDL cholesterol value found lower than in normal-weight group. According to the comparison between the hypertensive and control groups, the existence of IL-6-174G>C G and VEGF+405G>C C allels found meaningfully more often in hypertensive patients. The severe hypertension and the involvement of the target organ disease were found higher among patients whose carrying these allels. Systolic blood pressure in IL-6 GG homozygous cases was also found significantly higher than for control groups. PWV values and cIMT estimations (at right and left) of patients carrying the GG genotype and G allele were found higher than CC genotype. Morphological cardiac (left ventricular mass index) (p:0,043) and fundus involvements were found significantly higher in cases carrying VEGF+405G>C polimorphism C allele. hsCRP value was found higher in VEGF+405 CC than other genotype. (p:0,041) Polymorphisms named IL-6-174G/C and VEGF+405G/C affect Turkish population in terms of rising hypertension rate. If the presence of VEGF+405 C allel exists then morphological cardiac (LVH) and eye disease involvements and if the presence of IL-6-174 G allele exists then morphological (cIMT increase) and functional cardiac involvements are observed more frequently. In case of early detection of the genetic predispositions and the prediction of target organ damage, the early treatment approach will be very significant.After all these findings were brought together and given the relation between CVS involvement and traditional (age, gender, obesity, severe hypertension, family history) and non-traditional (sleep/snoring disorder, high uric acid level, high hsCRP, high Lp(a), sugar metabolism disorder, genetic polymorphism) risk factors, postpubertal age, male gender, obesity, severe hypertension, sugar metabolism disorder, high hsCRP, obesity in family history, CVS disease story and carrying IL-6-174 G allele ve VEGF+405 C allele in genetic sequence create high risk in terms of CVS (functional and morphological) damage.