Bisfosfonatların aterosklerotik parametreler üzerine olan etkileri
Effects of bisphosphonates on atherosclerotic parameters
Yazar: CANAN ÖZKAL AKKUŞ
Danışman: DOÇ. DR. RIFAT EMRAL
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases
Dizin: Antikolesteremik ajanlar = Anticholesteremic agents ; Ateroskleroz = Atherosclerosis ; Bifosfonatlar = Biphosphonates ; Lipidler = Lipids

Özet:
Ateroskleroz ve osteoporoz tüm dünyada ciddi morbi-mortalite nedeni olarak karşımıza çıkmaktadır. Statinler hiperlipidemi, bisfosfonatlar osteoporoz tedavisinde kullanılan ilaçların başında gelmektedirler. Statinler bazı yayınlara göre mevalonat yolağını kullanarak pleiotropik etkiyle, osteoporoz gelişimi veya ilerlemesini yavaşlatmaktadırlar. Bunun yanında bazı çalışmalar intravenöz uygulanan bisfosfonatların mevalonat yolağı üzerinden yine pleiotropik etkiyle lipid düşürücü ve aterosklerotik parametreleri düzeltici yönde etkilerinin olduğunu göstermektedir.Bizim çalışmamızdaki amacımız oral uygulanan, tedavi dozundaki bisfosfonatların lipid parametreleri, ateroskleroz belirteci olan karotis intima-media kalınlığı ve bazı vasküler inflamatuar göstergeler üzerindeki etkilerini ortaya koymaktır.Çalışmamızda osteoporotik hastalar çalışma grubuna (n=28), osteopenik hastalar kontrol grubuna (n=28) dahil edildi. Ayrıca çalışma gurubundaki hastalar osteoporoz için başlanan tedaviye göre alendronat (70 mg / hf) (n=13) ve risedronat (35 mg / hf) (n=15) grubu olacak şekilde iki ilaç alt grubuna ayrıldılar. Ayrıca çalışmadaki tüm olgulara kalsiyum 1000 mg / gün, vitamin D 880 IU / gün desteği verildi.Çalışmanın başlangıcında hastaların boy ve kiloları ölçüldü, beden kitle indeksleri hesaplandı. Olguların hepsi yaş, mevcut hastalıkları, ilaç ve sigara kullanımları açısından sorgulandı. Hastaların açlık kan glukozu çalışma başlangıcında, 6. , 12. ayda, total kolesterolü, LDL kolesterolü, HDL kolesterolü, VLDL kolesterolü, trigliserid, Apolipoprotein-A1, Apolipoportein B, hs-CRP, homosistein seviyesi başlangıçta, 3. , 6. , 12. ayda değerlendirildi. Karotis intima-media kalınlık değerleri çalışma başlangıcı, 6. , 12. ayda ve kemik mineral yoğunlukları başlangıç ve 12. ayda ölçüldü.Olguların mevcut sistemik hastalıkları arasında en sık olanı hipertansiyondu. Hipertansiyon sıklığı anlamlı şekilde çalışma grubunda daha yüksekti (p=0.008). Her 2 grupta ilaç kullanımı açısından antihipertansif ajan kullanan vakaların oranı çalışma grubu lehine anlamlı olarak daha yüksek bulundu (p=0.007).Açlık kan glukozu, lipid parametreleri, Apo-A1 ve Apo B değerleri her iki grup arasında kıyaslandığında zamana bağlı değişimleri açısından anlamlı bir fark bulunmadı. Yine bu parametreler açısından grupların kendi içlerinde de zamana bağlı değişim açısından fark yoktu.hs-CRP ölçümlerinde kontrol grubunda çalışma başlangıcından sonuna doğru hafif bir yükselme, çalışma grubunda ise hafif bir düşme izlendi. Bu değişim, grupların kendi içinde anlamlı bir fark göstermezken her iki grup arasında istatistiksel bir anlam kaydetti (p=0,032). Fakat bu anlam Bonferroni düzeltmesi yapıldığında ortadan kalktı.Homosistein seviyesi her iki grupta da çalışma başlangıcından sonuna doğru düşme eğiliminde idi. Bu düşüş çalışma ve kontrol grubu arasında anlamlı bir fark göstermezken, grupların kendi içinde istatistiksel bir anlam kaydetti (sırasıyla p=0,015 ve p=0,002).Çalışmamızda KİMK ölçümü açısından da gerek gruplar içinde gerek gruplar arasında zamana bağlı anlamlı bir değişimin olmadığı tespit edildi. Çalışma grubunu oluşturan hastalar içindeki, alendronat ve risedronat kullanan ilaç alt grupları arasında da KİMK değişimleri anlamlı bulunmamıştır.Sonuç olarak çalışmamızda bisfosfonatların oral yolla, tedavi dozunda kullanıldıklarında lipidler, ateroskleroz belirteci olan karotis intima-media kalınlığı ve vasküler inflamatuar belirteçler üzerine etkili olmadığı saptanmıştır. Bunun nedeni oral yolla uygulanan bisfosfonatların büyük bölümünün kemikte birikmesi ve sonuç olarak karaciğerde ve periferik dokuda yeterli konsantrasyona ulaşamaması, bu nedenle de lipid düşürücü ve aterosklerozu iyileştirici yönde etki gösterememesi olarak açıklanabilir.Anahtar Kelimeler: Ateroskleroz, Bisfosfonatlar, Lipid Parametreleri, Mevalonat Yolağı, Statinler

Abstract:
Atherosclerosis and osteoporosis are serious morbidity-mortality related illnesses around the world. Statins and bisphosphonates are now widely used as a first line of therapy for hyperlipidemia and osteoporosis. Some reports have revealed that statins acting on mevalonate pathway by pleiotropic effect inhibit osteoporosis development and progression. On the other hand intravenous bisphosphonates acting on mevalonate pathway also by pleiotropic effect may reduce lipid levels and have favorable effects on atherosclerotic parameters in some studies.We present effects of oral administering bisphosphonates on lipid parameters, carotid intima-media thickness which is a marker of atherosclerosis and on some vascular inflammatory markers in our study.Study group (n=28) consisted of osteoporotic patients and control group (n=28) consisted of osteopenic patients. In addition study group is separated into two subgroups according to initial therapy with alendronate (70 mg / week) (n=13) and risedronate (35 mg / week) (n=15). All patients have also been given calcium 1000 mg / day, vitamine D 880 IU / day as supplement.At the beginning of the study, heigth and weight of patients were measured and body mass index calculated. Age, co-morbidities, smoking and medications of patients were noted. Fasting serum glucose levels were measured at initial, 6. months and 12. months of the study. Total cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, VLDL cholesterol, triglyceride, Apolipoprotein-A1, Apolipoprotein B, hs-CRP and homocysteine levels were measured at initial, 3. months, 6. months and 12. months of the study. Carotid intima-media thickness were measured at initial, 6. months and 12. months of the study. Bone mineral density were measured at initial and 12. months of the study.Hypertension is the most common co-morbid disorder of these cases. Hypertension frequency is significantly higher in the study group (p=0.008). Anti-hypertensive drug usage has been found to be significantly higher in study group than control group (p=0.007).There was no significant difference between two groups compared with fasting glucose level, lipid parameters, Apo-A1 and Apo B level alteration dependent on time. Also there was no significant alteration dependent on time in each group separately.High sensitive C-reactive protein measurements increased slightly in control group, decreased slightly in study group during follow-up. High sensitive C-reactive protein alteration was not significant in each group, statistically significant between two groups (p=0.032). But with Bonferroni correction this significance has been abolished.Homocysteine levels decreased during follow-up in study and control group. Reduction was not significantly different between two groups but in each group it has shown significance (p=0.015 and p=0.002, respectively).It was not determined significant alteration dependent on time comparing CIMT measurement between groups or in each group. Also there was no significant alteration in subgroups comparing CIMT measurements.In conclusion, our study demonstrated no effect of oral bisphosphonates on lipid parameters, carotid intima-media thickness and some of the vascular inflammatory markers. As it is known that oral bisphosphonates mostly accumulate at bones following administration, they can not reach enough concentration at liver and peripheral tissue. This may be an explanation for our results, as we have found no antihyperlipidemic and atherosclerotic healing effect due to oral bisphosphonates use.Key Words: Atherosclerosis, Bisphosphonates, Lipid Parameters, Mevalonate Pathway, Statins.