Yeni diarilpirazol türevlerinin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi
Synthesis of novel diarylpyrazole derivatives and investigation biological activity
Yazar: NAZAN İNCELER
Danışman: DOÇ. DR. SULTAN NACAK BAYTAŞ
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2012
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kimya = Chemistry
Dizin: Antiinflamatuar ajanlar-nonsteroid = Anti inflammatory agents-nonsteroidal ; Antitrombinler = Antithrombins ; Pirazol = Pyrazole ; Pirazol türevleri = Pyrazole derivatives ; İlaçlar = Drugs

Özet:
ÖZETNon-steroidal antienflamatuvar ilaçlar (NSAEİ) ağrı ve enflamasyonun tedavisinde en yaygın olarak kullanılan terapötik ajanlardır. Etkin bir antienflamatuvar tedaviye ihtiyacı olan ve aynı zamanda mide kanaması ve/veya kardiyovasküler tromboz riski bulunan hastalarda selektif COX-2 inhibitörlerinin bir antiplatelet ajanla (ör,tromboksan sentaz (TxSI) enzim inhibitörleri) beraber kullanılması tavsiye edilmektedir. Bu sebeple, enflamasyon tedavisinde COX-2 inhibitörü ve antiplatelet bileşiklerin ayrı ayrı tek olarak kullanılmasına kıyasla, bu iki farmakolojik etkiyi gösterebilecek bileşiklerin geliştirilmesi uygun bir yaklaşım olarak belirlenmiştir. Bu amaçla, diarilpirazol ana yapısına bağlı kalarak, yirmi yedi adet bileşik tasarlanıp sentezlenmiş ve bu bileşiklerin olası COX-1 ve COX-2 inhibitör aktiviteleri, EIA-COX inhibitör tarama yöntemi (Cayman Chemical) ile incelenmiştir. İnsan PRP hücrelerinde antiplatelet inhibisyon etkileri araştırılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin yapıları spektral ve elementel analiz verileriyle kanıtlanmıştır.Sentezlenen yirmi yedi bileşiğin COX ve antiplatelet inhibisyonu etkileri değerlendirildiğinde, (2E)-3-{1-[4-(Metansülfonil)fenil]-3-piridin-3-il-1H-pirazol-4-il}-N-(piridin-3-il-metil)akrilamit (5n), (2E)-3-{1-[4-(Metansülfonil)fenil]-3-piridin-3-il-1H-pirazol-4-il}-N-(2-piridin-2-il-etil)akrilamit (5p), (2E)-3-{1-[4-(Metansülfonil)fenil]-3-piridin-3-il-1H-pirazol-4-il}-N-(2-piridin-4-il-etil)akrilamit (5s), (2E)-3-(1-Fenil-3-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)-N-(piridin-2-il-metil)akrilamit (10d) ve (2E)-3-(1-Fenil-3-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)-N-(2-piridin-2-il-etil)akrilamitin (10g) 100 µM konsantrasyonda, AA ile indüklenen platelet agregasyonunu sırasıyla %89, %90, %100, %100, %100 oranlarında inhibe ettiği ve COX-2 enzimlerine karşı %58, %66, %66, %43, %49 oranlarında potent inhibitör etkiye sahip oldukları belirtilmiştir. Ayrıca bileşik (2E)-3-(1-Fenil-3-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)-N-(2-piridin-3-il-etil)akrilamit (10h) ve (2E)-3-(1-Fenil-3-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)-N-(2-piridin-4-il-etil)akrilamitin (10i) COX enzimini inhibe etmeksizin AA ile indüklenen platelet agregasyonunu %93 ve %71 oranlarında inhibe ettiği belirlenmiştir. Tez çalışmamız kapsamında elde ettiğimiz bu sonuçlar daha ileri çalışmaların temelini oluşturacaktır.

Abstract:
SUMMARYNSAI drugs commonly used as a therapeutic agent for treatment of pain and inflammation. In a patient who needs effective anti-inflammatory treatment and has a high risk of both gastrointestinal bleeding and cardiovascular thrombosis, the use of selective COX-2 inhibitors with antiplatelet agents is recommended. Therefore in comparison to treatment of inflammation using COX-2 inhibitors and thromboxane synthase enzyme inhibitors separately, the development of an inhibitor of both enzymes at the same time as dual COX-2/TxS inhibitors has been identified appropriate approach.For this purpose we decided to synthesize new compounds possessing both anti-inflammatory and antiplatelet activities. The committed to diarylpyrazol structure, twenty seven new compounds were synthesized. COX-1, COX-2 and antiplatelet activities were demonstrated. They were fully elucidated using spectral techniques and elemental analysis.The obtained twenty seven compounds reported herein were evaluated for their ability to inhibition of platelet aggregation and COX enzyme. (2E)-3-{1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-4-yl}-N-(pyridin-3-yl-methyl)acrylamide (5n), (2E)-3-{1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-4-yl}-N-(2-pyridin-2-yl-ethyl)acrylamide (5p), (2E)-3-{1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-4-yl}-N-(2-pyridin-4-yl-ethyl)acrylamide (5s), (2E)-3-(1-phenyl-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-4-yl)-N-(pyridin-2-yl-methyl)acrylamide (10d) and (2E)-3-(1-phenyl-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-4-yl)-N-(2-pyridin-2-yl-ethyl)acrylamide (10g) demonstrated COX-2 inhibition as well as inhibition of AA-induced platelet aggregation. Their COX-2 inhibition values are 58%, 66%, 66%, 43%, and 49%, respectively and inhibition of platelet aggregation values are 89%, 90%, 100%, 100%, 100%, respectively. Additionally, it is found that (2E)-3-(1-phenyl-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-4-yl)-N-(2-pyridin-3-yl-ethyl)acrylamide (10h) and (2E)-3-(1-phenyl-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-4-yl)-N-(2-pyridin-4-yl-ethyl)acrylamide (10i) derivatives have shown inhibition on AA-induced platelet aggregation, 93% and 71%, respectively, with no inhibition on COX enzyme. To obtain more efficient compounds for platelet aggregation this thesis will form basis for our further research.