Mesane kanseri hastalarında toll like reseptör ekspresyonunun prognoz üzerine etkisi
The effect of toll like receptor expression on prognosis in bladder cancer patients
Yazar: DEMET KIVANÇ
Danışman: PROF. DR. FATMA OĞUZ
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Onkoloji = Oncology ; Tıbbi Biyoloji = Medical Biology ; Üroloji = Urology

Özet:
Giriş ve amaç: Mesane kanseri immünojeniktir ve oluşumu ve ilerlemesinde enflamasyonun da etkisinin olduğu düşünülmektedir. Mesane kanseri gelişimine yol açan veya tedavi sonuçlarını etkileyen ana bağışıklık mekanizmaları henüz açıklığa kavuşmamıştır. Mesanenin konak savunması öncelikle doğal bağışıklık sistemi tarafından gerçekleştirilir.  Patojenler ürotelyumdan geçtiğinde, toll benzeri reseptörler (TLR'ler) onlara karşı oluşacak bağışıklık tepkisini aktive ederler. TLR'ler hem immün sistem hücrelerinde hem de tümör hücrelerinde eksprese edilirler ve kanserin tedavisinde olduğu kadar ilerlemesinde ve yayılmasında da immün yanıtı yönlendirebilirler. Çalışmamızda TLR4 ekspresyonunun mesane kanseri hastalarının prognozuna etkisi, TLR4 ekspresyonu ile epitelyal mezenkimal geçişte (EMT) önemli genler arasındaki ilişki ve miRNA'ların bu ilişkiye etkisinin incelenmesi amaçlanmıştır.
Materyal method: Radikal sistektomi gerçekleştirilen 25 hastaya ait parafine gömülü mesane piyeslerinden tümör örnekleri ve komşu sağlıklı doku örnekleri TLR4 geninin, EMT'de önemli bazı genlerin ve bazı miRNA'ların ekspresyonu yönünden RT-PCR ve immünohistokimya yöntemleri ile karşılaştırılmalı olarak değerlendirilmiştir. 
Sonuç: Mesane kanseri dokularında, sağlıklı dokuya kıyasla daha yüksek SPRR2A ekspresyonu tespit edilmiştir, ayrıca tümörlü doku örneklerinde TLR4 ile SPRR1A, ZEB2 ve CDH1 genlerinin ekspresyonu arasında pozitif korelasyon saptanmıştır. TLR4 ekspresyonunun lenf nodu metastazı olan hastalarda anlamlı olarak aşağı regüle olduğu bulunmuştur. Sigara kullanan hastalarda EMT genlerinin önemli bir baskılayıcısı olan miR-200c-3p ekspresyonunun anlamlı olarak aşağı regülasyonu tespit edilmiştir. Hastaların genel sağ kalım süresi ile SPRR2B geni ekspresyon düzeyi arasında ve kansere bağlı ölüm ile SPRR1A ve SPRR2B gen ekspresyon düzeyi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir negatif korelasyon saptanmıştır. 
Tartışma: Bulgularımız, TLR4 ekspresyonunun EMT'de önemli bazı genler ile ilişkili olabileceği ve miR-200c-3p'nin EMT genlerinin regülasyonunda rol oynayabileceğini düşündürmektedir. 
Anahtar Kelimeler: Mesane kanseri, Toll benzeri reseptör, Epitelyal mezenkimal geçiş, miRNA, Prognoz
Bu çalışma, İstanbul Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafından desteklenmiştir. Proje No: 39194

Abstract:
Aim: Bladder cancer is immunogenic and inflammation is thought to be involved in its development and progression. The main immune mechanisms leading to the development of bladder cancer or influencing treatment outcomes have not yet been elucidated. Host defense of the bladder is primarily performed by the innate immune system.  When pathogens pass through the urothelium, toll-like receptors (TLRs) activate the immune response against them. TLRs are expressed on both immune system cells and tumor cells and may direct the immune response in the progression and spread of cancer as well as in its treatment. In our study, we aimed to investigate the effect of TLR4 expression on the prognosis of bladder cancer patients, the relationship between TLR4 expression and genes important in epithelial mesenchymal transition (EMT) and the effect of miRNAs on this relationship. 
Material and method: Tumor samples and adjacent healthy tissue samples from paraffin-embedded bladder slides of 25 patients who underwent radical cystectomy were comparatively evaluated by RT-PCR and immunohistochemistry for the expression of TLR4 gene, some genes important in EMT and some miRNAs. 
Results: Higher SPRR2A expression was detected in bladder cancer tissues compared to healthy tissue, and there was a positive correlation between TLR4 and the expression of SPRR1A, ZEB2 and CDH1 genes in tumor tissue samples. TLR4 expression was found to be significantly down-regulated in patients with lymph node metastases. Significant down-regulation of miR-200c-3p expression, an important suppressor of EMT genes, was detected in smoking patients. A statistically significant negative correlation was found between overall survival and SPRR2B gene expression level and between cancer-related death and SPRR1A and SPRR2B gene expression level. 
Conclusions: Our findings suggest that TLR4 expression may be associated with some important genes in EMT and miR-200c-3p may play a role in the regulation of EMT genes.
Key Words: Bladder cancer, Toll like receptor, Epithelial-mesenchymal transition, miRNA, Prognosis
The present work was supported by the Research Fund of Istanbul University. Project No. 39194