Lenvatinib ve palbosiklib kombinasyonunun hepatosellüler karsinom hücreleri üzerinde antikanserojen etkisinin değerlendirilmesi /
Yazar: ERTAN SAYLAN
Danışman: PROF. DR. ERDEM GÖKER
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Onkoloji = Oncology ; İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Hepatoma =   ; Karsinoma-hepatoselüler = Carcinoma-hepatocellular ; Lenvatinib = Lenvatinib ; Palbosiklib = Palbociclib

Özet:
Giriş ve Amaç: Hepatosellüler karsinom (HSK) dünya genelinde en sık tanı konan altıncı kanserdir ve kansere bağlı ölümlerin üçüncü en sık sebebidir. HSK tedavisinde cerrahi rezeksiyon ve transplantasyon gibi çeşitli küratif tedavi seçenekleri mevcuttur ancak tanı anında çoğu HSK olgusu ileri evrede olduğu için bu tedavilerden fayda görememektedir. İleri evreli HSK olgularında birinci basamak sistemik tedavi seçeneği olarak bir tirozin kinaz inhibitörü olan sorafenib, uzun yıllardır bayrağı taşımaktadır. Ancak bu tedavinin etkinliğinin sınırlılığı nedeniyle hedefe yönelik yeni ajanlar, çeşitli kombinasyon tedavileri ve immun kontrol noktası inhibitörleriyle ilgili çalışmalar sürdürülmektedir.
	Bu çalışmada, HSK tedavisinde yeni bir strateji olarak lenvatinib ve palbosiklib kombinasyonunun potansiyel antikanserojen etkileri araştırılmıştır. Lenvatinib, bir tirozin kinaz inhibitörü (TKİ) olarak HSK tedavisinde ilk basamak onayı almış bir ilaçtır; palbosiklib ise hücre döngüsünü düzenleyen CDK4/6 inhibitörüdür. Çalışmanın amacı, bu iki ajanın kombinasyonunun HSK hücre hatlarındaki (Mahlavu) etkilerini değerlendirmektir. 
	Materyal ve Metod: Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tülay Aktaş Onkoloji Hastanesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı Araştırma Laboratuvarı'nda gerçekleştirilen bu çalışmada insan kaynaklı bir hücre hattı olan Mahlavu hücreleri üzerinde lenvatinib ve palbosiklibin ayrı ayrı ve kombinasyon halinde sitotoksik etkileri doz ve zaman bağımlı olarak değerlendirilmiştir.  
	Bulgular: Lenvatinib ve palbosiklibin, Mahlavu hücre hatlarında canlılığı doz ve zaman bağımlı olarak azalttığı görülmüştür. 48. saat IC50 değerleri lenvatinib için 48.17 μM, palbosiklib için 11.73 μM olarak hesaplanmıştır. Ayrıca iki ilacın belirli dozlardaki kombinasyonlarının; ilaçların tek başına uygulanmasına göre hücre canlılığını azaltmada daha etkili olduğu gösterilmiş ve sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur.
	Tartışma: Lenvatinib, HSK tedavisinde ilk basamakta kullanım onayı almış bir TKİ'dir. Bir CDK4/6 inhibitörü olan palbosiklibin HSK üzerindeki etkisine dair in vitro ve preklinik çalışmalar devam etmektedir. HSK hücrelerinde CDK4/6 ekspresyonunun ve RB1 (retinoblastoma) mutasyonlarının gösterilmesi, palbosiklibin tedavideki yerine dair çalışmaları hızlandırmıştır. Literatürde bu ilaçların farklı kanserler üzerindeki kombine kullanımlarıyla ilişkili çeşitli çalışmaları inceleyerek; bu çalışmamızda HSK tedavisi için yeni kombinasyon tedavisi fikrini ortaya atmayı amaçladık. Belirli dozlarda kombinasyonun etkinliğinin, ilaçların tek başına kullanımına göre daha üstün olduğunu belirledik ve istatistiksel analizler hipotezimizi destekledi. Bu kombinasyonunun hücre canlılığı üzerine olan sitotoksik etkisini değerlendirebilmek için daha fazla in vitro ve preklinik çalışmaya ihtiyaç duyulmaktadır.
Anahtar Kelimeler: Hepatosellüler karsinom; Lenvatinib; Palbosiklib

Abstract:
Introduction and Objective: Hepatocellular carcinoma (HCC) is the sixth most commonly diagnosed cancer worldwide and the third most frequent cause of cancer related deaths. Various curative treatment options, such as surgical resection and transplantation, are available for HCC treatment. However, because most HCC cases are diagnosed at an advanced stage, they are not eligible for these treatments. For advanced stage HCC cases, sorafenib, a tyrosine kinase inhibitor, has long been the standard first line systemic treatment option. However, due to the limitations of this treatment's efficacy, research is ongoing into new targeted agents, various combination therapies, and immune checkpoint inhibitors.
In this study, the potential anticancer effects of the combination of lenvatinib and palbociclib as a new strategy for HCC treatment have been investigated. Lenvatinib is a tyrosine kinase inhibitor (TKI) that has received first line approval for HCC treatment, while palbociclib is known as a CDK4/6 inhibitor that regulates the cell cycle. The aim of the study is to evaluate the effects of this combination on HCC cell lines (Mahlavu).
Materials and Methods: In this study conducted at the Research Laboratory of the Department of Medical Oncology, Tülay Aktaş Oncology Hospital, Ege University School of Medicine, the cytotoxic effects of lenvatinib and palbociclib, both separately and in combination, were evaluated in a dose and time dependent manner on Mahlavu cells, a human derived cell line.
Results: Lenvatinib and palbociclib were found to reduce viability in Mahlavu cell lines in a dose and time dependent manner. The IC50 values at 48 hours were calculated as 48.17 μM for lenvatinib and 11.73 μM for palbociclib. Additionally, the combination of the two drugs at specific doses was shown to be more effective in reducing cell viability compared to the application of each drug alone, with the results being statistically significant.
Discussion: Lenvatinib is a TKI that has been approved for first line treatment of HCC. In vitro and preclinical studies on the effects of palbociclib, a CDK4/6 inhibitor, on HCC are ongoing. The demonstration of CDK4/6 expression and RB1 (retinoblastoma) mutations in HCC cells has accelerated studies on the therapeutic potential of palbociclib. By reviewing various studies in the literature related to the combined use of these drugs in different cancers, we aimed in this study to propose a new combination therapy idea for the treatment of HCC. We determined that the efficacy of the combination at specific doses was superior to the use of the drugs alone, and statistical analyses supported our hypothesis. Further in vitro and preclinical studies are needed to evaluate the cytotoxic effect of this combination on cell viability.
Keywords: Hepatocellular carcinoma; Lenvatinib; Palbociclib