CYP2D6 genotipinin mesalazin metabolizmasındaki öneminin araştırılması
Investigation of the importance of CYP2D6 genotype in mesalazine metabolism
Yazar: MELEK BESTE ÖZEN
Danışman: PROF. DR. GÜRKAN SEMİZ ; PROF. DR. ALAATTİN ŞEN
Pamukkale Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Biyoloji = Biology
Dizin: Aminosalisilik asitler = Aminosalicylic acids ; Genotip = Genotype ; Metabolizma = Metabolism ; Sitokrom P 450 = Cytochrome P 450

Özet:
Mesalazin (5-aminosalisilik asit, 5-ASA), ülseratif kolit, Crohn gibi enflamatuar bağırsak hastalıklarına (EBH) sahip hastalarda hem terapötik anlamda hem de remüsyon kontrolü amacıyla kullanılan temel bir anti-inflamatuar ajandır. İBH hastaları anti-inflamatuar ilaçları hayatları boyunca kullanır. CYP2D6 enzimleri, sitokrom P450 enzimleri arasında psikiyatrik ilaçları en yakından ilgilendiren oldukça polimorfik olan enzimlerdir. Ultra hızlı metabolizörler, hızlı metabolizatörler, normal metabolizatörler ve yavaş metabolizatörler olmak üzere fenotip olarak sınıflandırılır. CYP2D6 polimorfizmi, metabolize edici durumu nedeniyle klinik sonucu etkiler. Yavaş metabolizörler yetersiz tedavi riskiyle karşı karşıya iken, ultra hızlı metabolizörlerde toksikasyon durumu görülebilir.  Bu çalışmada daha önce laboratuvarımızda yapılmış olan bir araştırmadan elde edilen verilerden yola çıkarak CYP2D6 enzimi ve 5-ASA ilişkisi incelenmiştir. 5-ASA'nın, CYP2D6 ile metabolize edilip edilmediği bilgisine kuşkusuz ulaşılması amaçlandı. Aynı zamanda varsa metabolitinin bulunması ve kinetiğinin aydınlatılmasıyla yeni bilgilerin literatüre kazandırılması tezin bir diğer amacıdır. Öncelikle 5-ASA uygun çözücü ile çözülüp CYP2D6 enzimi kullanılarak aktivite ölçümleri yapıldı. Sonrasında HPLC-ESI-MS/MS analizleri gerçekleştirilmiştir. Sonuçlara bakıldığında; mesalazinin, CYP2D6 enziminin substratı değil inhibitörü olma potansiyeli taşıdığı görüldü. Elde edilen bilgiler doğrultusunda, hastaların mesalazini ömür boyu kullandığı düşünüldüğünde, başka hastalıkların tedavileri için mesalazinin yanında farklı ilaçların kullanılması durumunda tedavi etkinliğinin düşebileceği ve bunun yanında istenmeyen ilaç yan etkilerinin ortaya çıkabileceğini söylemek yanlış olmayacaktır. Çalışmanın sonuçları göstermiştir ki klinikte ilaç dozu belirlenirken kişiye özel genotipleme testinin rutin olarak yapılması, ayrıca tedavinin kişinin kullandığı diğer ilaçlar ele alınarak düzenlenmesi gerekmektedir. Bahsedilen olası durumların, hastaların hayatını tehdit etmesinin yanısıra sağlık sistemine fazlaca yük binmesine sebep olduğu açıktır.

Abstract:
Mesalazine (5-aminosalicylic acid, 5-ASA) is a basic anti-inflammatory agent both used for the purpose of therapy and as a remission control in patients with enflammatory bowel diseases (EBD) such as ulcerative colitis and Crohn's disease. EBD patients use these anti-inflammatory drugs throughout their lives. Among the cytochrome P450 enzymes, the highly polymorphic enzymes most closely related to psychiatric drugs are the CYP2D6 enzymes. They are classified into ultra-rapid metabolizers, rapid metabolizers, normal metabolizers, and slow metabolizers based on their phenotypes. The metabolism status of CYP2D6 polymorphism influences its clinical outcome. While slow metabolizers are at risk of inadequate treatment, ultra-rapid metabolizers may experience toxicity. In this study, we investigated the relationship between CYP2D6 and 5-ASA based on the data obtained from the previous study conducted in our laboratory. The aim of this study is to investigate the effect of CYP2D6 on 5-ASA. At the same time, finding its metabolite, if any, and elucidating its kinetics, to bring new information to the literature was another purpose of this thesis. First of all, 5-ASA was dissolved with an appropriate solvent and the activity measurements were performed using the CYP2D6 enzyme. Then, HPLC-ESI-MS/MS analyzes was performed. Based the our results, Mesalazine appeared to have an inhibitory potential rather than being a substrate for the CYP2D6 enzyme. Based on the results from this research, when using mesalamine for a lifetime, the use of it with other drugs can lead to inadequate treatment or side effects in patients. The results of the study showed that when determining the drug dose in the clinic, a specific genotyping test should be routinely performed on the patient and the treatment should be regulated while considering the other drugs used by the patient. It is clear that the mentioned possible situations not only threaten the life of the patients, but also place a heavy burden on the health system.