Yeni 2-fenil/benzilbenzoksazol türevlerinin ve olası metabolitlerinin sentezi, yapılarının aydınlatılması, mikrobiyolojik etkileri ve moleküler modelleme çalışmaları
The synthesis of possible metabolites, structure elucidation, antimicrobial activity and molecular modelling of some novel substituted heterocyclic compounds
Yazar: TUĞBA ERTAN
Danışman: PROF.DR. İLKAY YILDIZ
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2005
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Bazı Yeni Sübstitüe Heterosiklik Yapıların Olası Metabolitlerinin Sentezi, Yapılarının Aydınlatılması, Mikrobiyolojik Etkileri ve Moleküler Modelleme Çalışmaları Bu çalışmada, 30 tanesi orijinal olmak üzere toplam 48 adet bileşik sentezlenerek in vitro ortamda mikrobiyolojik etkileri saptanmış ve HipHop metodu kullanılarak farmakofor analizi çalışmaları yapılmıştır. Sentezlenen bu bileşiklerden 21 adeti benzoksazol halkasına sahip iken diğer 27 adeti ise sentezlenen benzoksazol yapılarının olası metabolitleri olarak değerlendireceğimiz amid türevleridir. Benzoksazol türevi bileşikler, uygun aminofenoller ile uygun asitlerin PPA kullanılarak reaksiyona sokulmasıyla elde edilirken, benzoksazol yapılarının olası metabolitleri olarak değerlendireceğimiz amid türevi bileşiklerin sentezi, tiyonil klorür ile acil klorürü haline getirilen uygun asitlerin, uygun aminofenoller ile kondensasyonu sonucu elde edilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin saflıkları înce Tabaka Kromatografisi ile kontrol edildikten sonra erime noktaları saptanmış ve yapılan İR, 'H-NMR, Mass ve elementel analiz sonuçları ile aydnüatılmışür. Sentezlenen bileşiklerin Staphylococcus aureus ATCC 25923, Bacillus subtilis ATCC 6633 gibi bazı gram-pozitif ve Escherichia coli ATCC 25822 ve Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 gibi bazı gram-negatif bakterilere karşı antibakteriyel ve Candida albicans ATCC 10231 susuna karşı antifungal etkileri, Minimum înhibisyon Konsantrasyonu (MİK) değerleri şeklinde saptanmış ve referans ilaçlar olan ofloksazin, ketokonazol ve flukonazol ile karşılaştırılmıştır. Moleküler Modelleme Çalışmaları, HipHop metodu uygulanarak C. Albicans'a karşı etkili bileşikler üzerinden farmakofor analizi çalışmaları yapılmıştır. Bu çalışma Unix sisteminde çalışan Catalyst paket programı ile gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmanın sonunda, tüm bileşiklerin dikkate değer şekilde etkili oldukları bulunmuştur. Bazı benzoksazol türevleri ile sentezlenen amid türevlerinin olası metabolit etkinlikleri antimikrobiyal etkileri yönünden kıyaslandığında, baza metabolitlerin ana bileşikten daha etkili, bazılarının aynı, bazılarının ise daha az etkiye sahip oldukları belirlenmiştir.Anahtar Sözcükler: benzamid, benzoksazol, fenilasetamicL, HipHop, moleküler modelleme, farmakofor analizi

Abstract:
The Synthesis of Possible Metabolites, Structure Elucidation, Antimicrobial Activity and Molecular Modelling of Some Novel Substituted Heterocyclic Compounds In this research, 48 compounds were synthesized, 30 of them were synthesized for the first time. Their in vitro antimicrobial activities were determined and pharmacophore analysis studies using HipHop method were applied. 21 molecules of these synthesized compounds have benzoxazole rings and the other (27) has amide derivative which could be possible metabolites of benzoxazole derivatives. Benzoxazol derivatives were synthesized by condensing of appropriate aminophenols and suitable acids in polyphoshoric acid. Amide derivatives which are possible metabolites of benzoxazole derivatives, were synthesized by condensing of appropriate aminophenol and suitable acid chlorides which were obtained by treating appropriate acids with tinonyl chloride. The purity of the compounds were controlled by TLC and melting points were determined. Chemical structures of the compounds were elucidated by using IR, JH- NMR, Mass and elemental analysis methods. Antimicrobial activities of these compounds, against some gram-positive bacteria such as Staphylococcus aureus ATCC 25923, Bacillus subtilis ATCC 6633 and some gram-negative bacteria such as Escherichia coli ATCC 25822 ve Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 and the antifungal activity against Candida albicans ATCC 10231 were observed as the Minimum Inhibitory Consantration (MIC) values and the MIC values all the derivatives were compared with some antibacterial (ofloxazine), antifungal (ketoconazole, fluconazole) drugs. Additionally, pharmakophore analysis were studied from a set of compounds which showed a good antifungal activity against C. albicans by using HipHop method. This study was applied by using Catalyst Pocket Programme at Unix system. As a result of this study all of the synthesized compounds were found significantly active. When the antimicrobial activities of the synthesized compounds were compared with the benzoxazoles in order to established their probable metabolitic activity effects, it was seen that some of the synthesized amide derivatives were possesing either better or similar activity than the corresponding benzoxazoles.Keywords: benzamide, benzoxazole, phenylacetamide, HipHop, molecular modeling, pharmacophore analysis