Prostatik adenokarsinom olgularında MMP-1, MMP-9 ve TIMP-2 ekspresyonlarının prognostik faktörler ve sağkalım ile ilişkisi
Relation of MMP-1, MMP-9 and TIMP-2 expressions with prognostic factors and survival in prostatic adenocarcinoma cases
Yazar: FERHAT ÖZDEN
Danışman: DOÇ. DR. HİLAL AKI
İstanbul Üniversitesi / Cerrahpaşa Tıp Fakültesi / Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2012
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Adenokarsinom = Adenocarcinoma ; Matriks metalloproteinaz 2 = Matrix metalloproteinase 2 ; Matriks metalloproteinaz 9 = Matrix metalloproteinase 9 ; Matriks metalloproteinazlar = Matrix metalloproteinases ; Prognoz = Prognosis ; Prostat = Prostate ; Prostat neoplazmları = Prostatic neoplasms ; Sağkalım analizi = Survival analysis ; İmmünohistokimya = Immunohistochemistry

Özet:
Son yıllarda MMP ve TIMP ekspresyonlarının diğer tümörlerde olduğu gibi prostat karsinomunda da metastaz ve invazyonla; Gleason skoru, evre ve tanı dönemi PSA değerleri gibi prognostik faktörlerle ilişkili olduğu bildirilmektedir. Bazı yayınlarda MMP ve TIMP ekspresyonlarının prognozla ve sağkalımla ilişkisi olduğu ileri sürülmektedir. Ancak gerek MMP/TIMP sisteminin karmaşık yapısı gerekse prostat karsinomunun biolojik heterojenitesi nedeniyle bu belirteçlerin değerlendirilmesi oldukça zor gözükmektedir.İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı'nda tanı almış 145 prostat karsinomu olgusundan klinik takip bilgisi olan 103 olguda tümör alanları, tümör çevresi prostatik glandlar ve stromal elemanlar olmak üzere her 3 alan için immunhistokimyasal yöntemle MMP-1, MMP-9 ve TIMP-2 immun belirteçlerinin boyanma özelliklerini inceledik. Bulgularımız prostat karsinomu için prognostik anlamı olan, primer Gleason paterni, Gleason skoru, perinöral ve vasküler invazyon, cerrahi sınır durumu, tümör evresi (T), lenf nodu tutulumu (N) ve tanı dönemi PSA değerleri gibi bulgularla karşılaştırdık. Ayrıca immun belirteçlerin genel ve hastalıksız sağkalım üzerindeki etkilerini araştırdık.Bu çalışmanın sonuçlarına göre;- EvreT2 olgulara kıyasla evre T3 olgularda, MMP-1 ve MMP-9 ile tümör hücrelerinde, TIMP-2 ile tümör çevresi benign prostatik glandlarda boyanma kaybı saptandı. Evre ile tümör çevresi benign prostatik glandlarda ve stromal alanlardaki MMP-1 ve MMP-9 boyanmaları arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Benzer şekilde evre ile tümör hücreleri ve stromal elemanlardaki TIMP-2 boyanmaları arasında anlamlı ilişki saptanmadı.-Perinöral invazyon görülmeyen olgulara kıyasla perinöral invazyon görülen olgularda tümöral alanlarda MMP-1 boyanma kaybı saptandı. Perinöral invazyon durumu ile tümör çevresi prostatik glandlarda ve stromal elemanlardaki MMP-1 boyanmaları arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Benzer şekilde her üç alan için MMP-9 ve TIMP-2 boyanmaları ile perinöral invazyon durumu arasında anlamlı ilişki saptanmadı-Vasküler invazyon görülmeyen olgulara kıyasla vasküler invazyon görülen olgularda MMP-1 ile tümör hücrelerinde ve MMP-9 ile tümör hücreleri, tümör çevresi benign prostatik glandlar ve stromal elemanlar olmak üzere her üç alanda boyanma kaybı saptandı. Tümör çevresi benign prostatik glandlarda ve stromal elemanlardaki MMP1 boyanmaları ile vasküler invazyon durumu arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Her üç alandaki TIMP-2 boyanmaları ile vasküler invazyon durumu arasında anlamlı ilişki saptanmadı.-Primer Gleason paterni 2 ve 3 olan olgulara kıyasla primer Gleason paterni 4 ve 5 olan olgularda; MMP-1 ile tümör hücrelerinde, MMP-9 ile tümör hücreleri, tümör çevresi benign prostatik glandlar ve stromal elemanlarda, TIMP-2 ile tümör hücreleri ve tümör çevresi prostatik glandlarda boyanma kaybı saptandı. Tümör çevresi prostatik glandlar ve stromal elemanlardaki MMP-1 ve tümör hücrelerindeki TIMP-2 boyanmaları ile primer Gleason paterni arasında anlamlı ilişki saptanmadı.-Gleason skoru 7'nin altında olan olgulara kıyasla Gleason skoru 7 ve üzeri olan olgularda; MMP-1 ve TIMP-2 ile tümör hücrelerinde, MMP-9 ile tümör hücreleri ve tümör çevresi benign prostatik glandlarda boyanma kaybı saptandı. Tümör çevresi prostatik glandlarda ve stromal elemanlardaki MMP-1 ve TIMP-2 boyanmaları ve stromal elemanlardaki MMP-9 boyanmaları ile Gleason skoru arasında anlamlı ilişki saptanmadı.-Lenf nodu tutulumu (N) ile tümör hücreleri, tümör çevresi benign prostatik glandlar ve stromal elemanlardaki MMP-1, MMP-9 ve TIMP-2 boyanmaları arasında anlamlı ilişki bulunmadı.-Cerrahi sınır durumu ile tümör hücreleri, tümör çevresi benign prostatik glandlar ve stromal elemanlardaki MMP-1, MMP-9 ve TIMP-2 boyanmaları arasında anlamlı ilişki bulunmadı.-Tanı dönemi PSA değerlerine göre oluşturulan gruplar (<10ng/ml, 10-20ng/ml, >20ng/ml) arasında tümör hücreleri, tümör çevresi benign prostatik glandlar ve stomal elemanlardaki MMP-1, MMP-9 ve TIMP-2 boyanmaları açısından anlamlı ilişki bulunmadı.-MMP-1 ile tümör hücrelerinde boyanma görülmeyen olguların, boyanma görülen olgulara kıyasla hastalıksız sağkalım süreleri anlamlı olarak düşük bulundu. Tümör çevresi prostatik glandlarda ve stromal elemanlardaki MMP-1 ile boyanma görülen ve görülmeyen olgular arasında, hastalıksız sağkalım süreleri açısından anlamlı ilişki saptanmadı.-MMP-9 ile tümör hücreleri, tümör çevresi prostatik glandlar ve stromal elemanlar olmak üzere tüm alanlarda, boyanma görülmeyen olguların, boyanma görülen olgulara kıyasla hastalıksız sağkalım süreleri anlamlı olarak düşük bulundu.-TIMP-2 ile tümör çevresi prostatik glandlarda boyanma görülmeyen olguların, boyanma görülen olgulara kıyasla hastalıksız sağkalım süreleri anlamlı olarak düşük bulundu. Tümör hücreleri ve stromal elemanlardaki TIMP-2 ile boyanma görülen ve görülmeyen olgular arasında hastalıksız sağkalım süreleri açısından anlamlı ilişki saptanmadı.-MMP-1 ile tümör hücreleri, tümör çevresi prostatik glandlar ve stromal elemanlar olmak üzere tüm alanlarda, boyanma görülmeyen olguların, boyanma görülen olgulara kıyasla genel sağkalım süreleri arasında anlamlı ilişki saptanmadı.-MMP-9 ile tümör hücreleri, tümör çevresi prostatik glandlar ve stromal elemanlar olmak üzere tüm alanlarda, boyanma görülmeyen olguların, boyanma görülen olgulara kıyasla genel sağkalım süreleri anlamlı olarak düşük bulundu.-TIMP-2 ile tümör çevresi prostatik glandlarda boyanma görülmeyen olguların, boyanma görülen olgulara kıyasla genel sağkalım süreleri anlamlı olarak düşük bulundu. Tümör hücreleri ve stromal elemanlardaki TIMP-2 ile boyanma görülen ve görülmeyen olgular arasında genel sağkalım süreleri açısından anlamlı ilişki saptanmadı.

Abstract:
Matrix metalloproteinases are zinc-dependent enzymes, belonging to a family of more than 20 endopeptidases, which are capable of degrading numerous components of the extracellular matrix. They play a central role in many biological processes as well as in cancer progress. Their natural specific inhibitors TIMPs partially regulate MMP?s activities and a balance between them is necessary in certain conditions.MMP and TIMP expressions have been reported to be related with prognostic factors such as stage, Gleason score, pretherapy PSA values, tumor invasion and spread in prostate cancer. In some studies, it has also been suggested that they have a relationship with survival. However, due to both the complexity of MMP/TIMP system and biologic heterogeneity of prostate cancer, evaluation of these markers immunohistochemically seems to be quite difficult.The aim of this study is to evaluate the expression profile of three of these markes in prostatic adenocarcinoma as well as to understand possible relationships between prognostic factors and survival by using immunhistochemical method.Samples taken from radical prostatectomy and prostate core biopsy materials of 103 prostate cancer patients with follow-up information, were used to construct the microarray blocks. Tissue sections were stained with antibodies MMP-1, MMP-9 and TIMP-2. Intensity of staining was scored in a four semiquantitative category, as negative, weak, moderate and strong positive. In every section; tumour, adjacent normal glands and stromal cells were evaluated and scored separately. Negative and weak positive cases were regarded as negative while moderate and strong positive ones were grouped as positive to provide statistical significance. Immunostaining was evaluated by two independent experienced pathologists who were blinded to the clinicopathological data and clinical outcomes of the patients.The fİndings related to the expression features of immune markers were evaluated according to prognostic factors of prostate cancer such as primary Gleason patern, Gleason score, tumour stage, perineural and vascular invasion status, pretherapy PSA values, surgical margin and lymph node status. Also prognostic values of these markers were assesed in this study.The results were as fallows;-In T3 tumours statistically significant loss of MMP-1 and MMP-9 expressions in tumour tissue and loss of TIMP-2 expression in adjacent normal glands were observed compared to T2 tumours. There was no significant relationship between tumour stage and MMP-1 and MMP-9 staining in normal glands and stromal cells Similarly we found no relationship between stage and TIMP-2 expressions in tumor tissue and stromal cells.-In cases with perineural invasion, statistically significant loss of MMP-1 expression in tumour tissue was observed compared to the cases without perineural invasion. There was no significant relationship between perineural invasion status and MMP-1 staining in adjacent normal glands and stromal cells. Similarly we found no relationship between perineural invasion status and MMP-9 and TIMP-2 stainings in each compartment.-In cases with vascular invasion, statistically significant loss of MMP-1 expression in tumour tissue and loss of MMP-9 expression in each compartent were observed compared to the cases without vascular invasion. There was no significant relationship between vascular invasion status and MMP-1 staining in adjacent normal glands and stromal cells. Similarly we found no relationship between vascular invasion status and TIMP-2 stainings in each compartment.-In cases with primary Gleason pattern 4 and 5, significant loss of MMP-1 expressions in tumour tissue was observed compared to the cases with primary Gleason pattern 2 and 3. Also there were significant losses of TIMP-2 expressions both in tumour tissue and adjacent normal glands and MMP-9 expression in each compartment. No significant relationship between primary Gleason pattern and MMP-1 staining in adjacent normal glands and stromal cells and TIMP-2 staining in tumour tissue were assesed.-In cases with high Gleason score (7 or greater), significant losses of MMP-1 and TIMP-2 expressions in tumor tissue and loss of MMP-9 expressions both in tumour tissue and adjacent normal glands compared to those with low Gleason score (below 7). We found no relationship between Gleason score and MMP-1 and TIMP-2 stainings in adjacent normal glands and stromal cells and MMP-9 staining in stromal cells.-There was no significant relationship between lymph node status and MMP-1, MMP-9 and TIMP-2 expressions in each compartment.-There was no significant relationship between surgical margin status and MMP-1, MMP-9 and TIMP-2 expressions in each compartment.-There was no significant relationship between groups according to PSA values(<10ng/ml, 10-20ng/ml, >20ng/ml) and MMP-1, MMP-9 and TIMP-2 expressions in each compartment.-The cases, in which MMP-1 negativity was observed in tumour tissue, had shorter disease free survival compared to those with MMP-1 positivity in tumour tissue. We found no significant relationship between disease free survival and MMP-1 expressions in adjacent normal glands and stromal cells.-The cases, in which MMP-9 negativity was observed in each compartment, had shorter disease free survival compared to those with MMP-9 positivity.-The cases, in which TIMP-2 negativity was observed in adjacent normal glands, had shorter disease free survival compared to those with TIMP-2 positivity in adjacent normal glands. We found no significant relationship between disease free survival and TIMP-2 expressions in tumour tissue and stromal cells.-There was no statistical significance between overall survival and MMP-1 expression in each compertment.-The cases, in which MMP-9 negativity was observed in each compartment, had shorter overall survival compared to those with MMP-9 positivity.-The cases, in which TIMP-2 negativity was observed in adjacent normal glands, had shorter overall survival compared to those with TIMP-2 positivity in adjacent normal glands. We found no relationship between overall survival and TIMP-2 expressions in tumour tissue and stromal cells.