Akut apandisit patofizyolojisinde endoplazmik retikulum stres, apoptoz ve otofaji markerlarının incelenmesi
Investigation of autophagy, apoptosis, and er stress markers in acute appendicitis pathogenesis
Yazar: BÜŞRA AYNEKİN
Danışman: DOÇ. DR. KADİR DEMİRCAN
Turgut Özal Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2015
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Apandisit = Appendicitis ; Apoptozis = Apoptosis ; Endoplazmik retikulum = Endoplasmic reticulum ; Otofaji = Autophagy ; İmmünohistokimya = Immunohistochemistry

Özet:
Akut apandisit (AA) karın hastalıkları içinde sık görülen ve sinsi ilerleyen bir hastalıktır. Hastalık tanısının erken yapılamaması ve tedavi seçeneklerinin kısıtlı olması bu hastalığı ölüm oranı yüksek hastalıklardan biri yapmaktadır. AA, apendiksin bir bölümünde izlenen akut iltihabi bir süreçtir ve pediatrik yaş grubunda en sık görülen, yaşamı tehdit eden, acil cerrahi gerektiren bir durumdur.
Son yıllarda bu hastalığa ilişkin bazı klinik tecrübeler kazanılmıştır. Ancak, hastalığın tek tedavisi cerrahi olarak apendiksin total olarak çıkarılmasıdır. Dolayısıyla mevcut yaklaşımların yerine alternatif tanı ve tedavi yöntemlerine ihtiyaç duyulmaktadır. Hastalıkların moleküler mekanizmasını anlayabilmek ve yeni tedaviler ortaya koyabilmek için yapılan genetik çalışmalar bu şartlarda önem kazanmaktadır.
Endoplazmik retikulum (ER) bir hücrenin protein sentezinden ve düzgün katlanmasından sorumlu bir organeldir. Diğer önemli görevi ise; bir sensör gibi hücresel stresi hissetmektir. ER, kalite kontrol merkezi gibi proteinlerin doğru katlanmasından sorumludur. ER kapasitesini aşan durumlarda proteinler katlanamamakta ya da yanlış katlanmaktadır. Bu duruma Endoplazmik retikulum  stresi (ER stresi) denilmektedir. Burada katlanamayan ya da yanlış katlanmış proteinler hücre dengesini bozmaktadırlar. Bu gibi durumlarda Unfolded Protein Response,  (UPR) devreye girmekte ve sorunu gidermeye çalışmaktadır 
UPR, hücrede sorunu gideremez ise; hücre iki ölüm mekanizmasından birini tercih etmektedir. Bu ölüm mekanizmalarından biri; içsel bir programı aktive ederek hücrenin kendi kendini yok etmesi olan apoptoz iken, diğeri ise hücrenin iç dengesini sağlamak için açlık gibi bazı koşullarda hücre içi yapıları parçalayarak kendi kendini yok etme mekanizması olan otofajidir.
 Yapılan bazı çalışmalar UPR'nin enflamasyonu başlatabileceğini savunmaktadırlar. Bu çalışmalar enflamasyon kaynaklı hastalıkların mekanizmasını anlamak için esas konu teşkil etmektedir. 
Enflamasyon; doku hasarı ya da enfeksiyon sonucu insan vücudunun immün sisteminin bu tepkilere karşı verdiği ilk yanıttır. Ancak enflamasyon halinin kronikleşmesi halinde zararlı hale gelecektir. Artrit, alzheimer, tip 1 ve tip 2 diyabet, kardiyovasküler hastalıklar gibi bazı hastalıların gelişmesine sebep olacaktır.
AA'da ER stres, apoptoz ve otofaji markerlarını araştırarak, AA patogenezine farklı bir bakış açısını kazandırmak amaç edinilmiştir.

Anahtar kelimeler: Akut apandisit (AA), Endoplazmik retikulum stresi (ER stresi), Apoptoz, Otofaji.




ÖZET
[AYNEKİN, Büşra]. [Akut Apandisit Patofizyolojisinde ER Stres, Apoptoz ve Otofaji Markerlarının İncelenmesi], [Yüksek lisans tezi], Ankara, [2015].

Akut apandisit (AA) karın hastalıkları içinde sık görülen ve sinsi ilerleyen bir hastalıktır. Hastalık tanısının erken yapılamaması ve tedavi seçeneklerinin kısıtlı olması bu hastalığı ölüm oranı yüksek hastalıklardan biri yapmaktadır. AA, apendiksin bir bölümünde izlenen akut iltihabi bir süreçtir ve pediatrik yaş grubunda en sık görülen, yaşamı tehdit eden, acil cerrahi gerektiren bir durumdur.
Son yıllarda bu hastalığa ilişkin bazı klinik tecrübeler kazanılmıştır. Ancak, hastalığın tek tedavisi cerrahi olarak apendiksin total olarak çıkarılmasıdır. Dolayısıyla mevcut yaklaşımların yerine alternatif tanı ve tedavi yöntemlerine ihtiyaç duyulmaktadır. Hastalıkların moleküler mekanizmasını anlayabilmek ve yeni tedaviler ortaya koyabilmek için yapılan genetik çalışmalar bu şartlarda önem kazanmaktadır.
Endoplazmik retikulum (ER) bir hücrenin protein sentezinden ve düzgün katlanmasından sorumlu bir organeldir. Diğer önemli görevi ise; bir sensör gibi hücresel stresi hissetmektir. ER, kalite kontrol merkezi gibi proteinlerin doğru katlanmasından sorumludur. ER kapasitesini aşan durumlarda proteinler katlanamamakta ya da yanlış katlanmaktadır. Bu duruma Endoplazmik retikulum  stresi (ER stresi) denilmektedir. Burada katlanamayan ya da yanlış katlanmış proteinler hücre dengesini bozmaktadırlar. Bu gibi durumlarda Unfolded Protein Response,  (UPR) devreye girmekte ve sorunu gidermeye çalışmaktadır 
UPR, hücrede sorunu gideremez ise; hücre iki ölüm mekanizmasından birini tercih etmektedir. Bu ölüm mekanizmalarından biri; içsel bir programı aktive ederek hücrenin kendi kendini yok etmesi olan apoptoz iken, diğeri ise hücrenin iç dengesini sağlamak için açlık gibi bazı koşullarda hücre içi yapıları parçalayarak kendi kendini yok etme mekanizması olan otofajidir.
 Yapılan bazı çalışmalar UPR'nin enflamasyonu başlatabileceğini savunmaktadırlar. Bu çalışmalar enflamasyon kaynaklı hastalıkların mekanizmasını anlamak için esas konu teşkil etmektedir. 
Enflamasyon; doku hasarı ya da enfeksiyon sonucu insan vücudunun immün sisteminin bu tepkilere karşı verdiği ilk yanıttır. Ancak enflamasyon halinin kronikleşmesi halinde zararlı hale gelecektir. Artrit, alzheimer, tip 1 ve tip 2 diyabet, kardiyovasküler hastalıklar gibi bazı hastalıların gelişmesine sebep olacaktır.
AA'da ER stres, apoptoz ve otofaji markerlarını araştırarak, AA patogenezine farklı bir bakış açısını kazandırmak amaç edinilmiştir.
Anahtar kelimeler: Akut apandisit (AA), Endoplazmik retikulum stresi (ER stresi), Apoptoz, Otofaji.












ÖZET
[AYNEKİN, Büşra]. [Akut Apandisit Patofizyolojisinde ER Stres, Apoptoz ve Otofaji Markerlarının İncelenmesi], [Yüksek lisans tezi], Ankara, [2015].

Akut apandisit (AA) karın hastalıkları içinde sık görülen ve sinsi ilerleyen bir hastalıktır. Hastalık tanısının erken yapılamaması ve tedavi seçeneklerinin kısıtlı olması bu hastalığı ölüm oranı yüksek hastalıklardan biri yapmaktadır. AA, apendiksin bir bölümünde izlenen akut iltihabi bir süreçtir ve pediatrik yaş grubunda en sık görülen, yaşamı tehdit eden, acil cerrahi gerektiren bir durumdur.
Son yıllarda bu hastalığa ilişkin bazı klinik tecrübeler kazanılmıştır. Ancak, hastalığın tek tedavisi cerrahi olarak apendiksin total olarak çıkarılmasıdır. Dolayısıyla mevcut yaklaşımların yerine alternatif tanı ve tedavi yöntemlerine ihtiyaç duyulmaktadır. Hastalıkların moleküler mekanizmasını anlayabilmek ve yeni tedaviler ortaya koyabilmek için yapılan genetik çalışmalar bu şartlarda önem kazanmaktadır.
Endoplazmik retikulum (ER) bir hücrenin protein sentezinden ve düzgün katlanmasından sorumlu bir organeldir. Diğer önemli görevi ise; bir sensör gibi hücresel stresi hissetmektir. ER, kalite kontrol merkezi gibi proteinlerin doğru katlanmasından sorumludur. ER kapasitesini aşan durumlarda proteinler katlanamamakta ya da yanlış katlanmaktadır. Bu duruma Endoplazmik retikulum  stresi (ER stresi) denilmektedir. Burada katlanamayan ya da yanlış katlanmış proteinler hücre dengesini bozmaktadırlar. Bu gibi durumlarda Unfolded Protein Response,  (UPR) devreye girmekte ve sorunu gidermeye çalışmaktadır 
UPR, hücrede sorunu gideremez ise; hücre iki ölüm mekanizmasından birini tercih etmektedir. Bu ölüm mekanizmalarından biri; içsel bir programı aktive ederek hücrenin kendi kendini yok etmesi olan apoptoz iken, diğeri ise hücrenin iç dengesini sağlamak için açlık gibi bazı koşullarda hücre içi yapıları parçalayarak kendi kendini yok etme mekanizması olan otofajidir.
 Yapılan bazı çalışmalar UPR'nin enflamasyonu başlatabileceğini savunmaktadırlar. Bu çalışmalar enflamasyon kaynaklı hastalıkların mekanizmasını anlamak için esas konu teşkil etmektedir. 
Enflamasyon; doku hasarı ya da enfeksiyon sonucu insan vücudunun immün sisteminin bu tepkilere karşı verdiği ilk yanıttır. Ancak enflamasyon halinin kronikleşmesi halinde zararlı hale gelecektir. Artrit, alzheimer, tip 1 ve tip 2 diyabet, kardiyovasküler hastalıklar gibi bazı hastalıların gelişmesine sebep olacaktır.
AA'da ER stres, apoptoz ve otofaji markerlarını araştırarak, AA patogenezine farklı bir bakış açısını kazandırmak amaç edinilmiştir.
Anahtar kelimeler: Akut apandisit (AA), Endoplazmik retikulum stresi (ER stresi), Apoptoz, Otofaji.








ÖZET
[AYNEKİN, Büşra]. [Akut Apandisit Patofizyolojisinde ER Stres, Apoptoz ve Otofaji Markerlarının İncelenmesi], [Yüksek lisans tezi], Ankara, [2015].

Akut apandisit (AA) karın hastalıkları içinde sık görülen ve sinsi ilerleyen bir hastalıktır. Hastalık tanısının erken yapılamaması ve tedavi seçeneklerinin kısıtlı olması bu hastalığı ölüm oranı yüksek hastalıklardan biri yapmaktadır. AA, apendiksin bir bölümünde izlenen akut iltihabi bir süreçtir ve pediatrik yaş grubunda en sık görülen, yaşamı tehdit eden, acil cerrahi gerektiren bir durumdur.
Son yıllarda bu hastalığa ilişkin bazı klinik tecrübeler kazanılmıştır. Ancak, hastalığın tek tedavisi cerrahi olarak apendiksin total olarak çıkarılmasıdır. Dolayısıyla mevcut yaklaşımların yerine alternatif tanı ve tedavi yöntemlerine ihtiyaç duyulmaktadır. Hastalıkların moleküler mekanizmasını anlayabilmek ve yeni tedaviler ortaya koyabilmek için yapılan genetik çalışmalar bu şartlarda önem kazanmaktadır.
Endoplazmik retikulum (ER) bir hücrenin protein sentezinden ve düzgün katlanmasından sorumlu bir organeldir. Diğer önemli görevi ise; bir sensör gibi hücresel stresi hissetmektir. ER, kalite kontrol merkezi gibi proteinlerin doğru katlanmasından sorumludur. ER kapasitesini aşan durumlarda proteinler katlanamamakta ya da yanlış katlanmaktadır. Bu duruma Endoplazmik retikulum  stresi (ER stresi) denilmektedir. Burada katlanamayan ya da yanlış katlanmış proteinler hücre dengesini bozmaktadırlar. Bu gibi durumlarda Unfolded Protein Response,  (UPR) devreye girmekte ve sorunu gidermeye çalışmaktadır 
UPR, hücrede sorunu gideremez ise; hücre iki ölüm mekanizmasından birini tercih etmektedir. Bu ölüm mekanizmalarından biri; içsel bir programı aktive ederek hücrenin kendi kendini yok etmesi olan apoptoz iken, diğeri ise hücrenin iç dengesini sağlamak için açlık gibi bazı koşullarda hücre içi yapıları parçalayarak kendi kendini yok etme mekanizması olan otofajidir.
 Yapılan bazı çalışmalar UPR'nin enflamasyonu başlatabileceğini savunmaktadırlar. Bu çalışmalar enflamasyon kaynaklı hastalıkların mekanizmasını anlamak için esas konu teşkil etmektedir. 
Enflamasyon; doku hasarı ya da enfeksiyon sonucu insan vücudunun immün sisteminin bu tepkilere karşı verdiği ilk yanıttır. Ancak enflamasyon halinin kronikleşmesi halinde zararlı hale gelecektir. Artrit, alzheimer, tip 1 ve tip 2 diyabet, kardiyovasküler hastalıklar gibi bazı hastalıların gelişmesine sebep olacaktır.
AA'da ER stres, apoptoz ve otofaji markerlarını araştırarak, AA patogenezine farklı bir bakış açısını kazandırmak amaç edinilmiştir.
Anahtar kelimeler: Akut apandisit (AA), Endoplazmik retikulum stresi (ER stresi), Apoptoz, Otofaji.

Abstract:
Acute appendicitis (AA) is the most common pathology in the abdomen and is an insidious disease, hardly having an early diagnosis and limited treatment options, making it one of the highest mortality rate of general. The entity hardly having an AA is an acute inflammatory process observed in the pediatric age group, and most common, life-threatening, is a condition which requires immediate surgery.
Some clinical experience has been gained in recent years for the disease. However, surgical treatment total removal of appendix remains the only choice. Therefore there is a need for alternative methods of diagnosis and treatment instead of the current approach. To understand the machinery disease at the molecular level and put forth new treatment regimes, conducted genetic studies gained importance. Endoplasmic reticulum (ER) is responsible for a cell's protein synthesis and its folding correctly. Another important task is to feel the cellular stress. It Is responsible for proper folding of proteins, working as a quality control center. In case of capacity excess of the ER, the protein is unfolded or misfolded. The condition is called ER stress. In this condition, the unfolded/misfolded proteins drive the cell to a stress, which in turn switches to a reaction cascade called unfolded protein response (UPR) entering the circuit to resolve the issue.
If the UPR can not provide adaptation to the cell, the cell has choose one of the two cell death mechanisms,
One of which is apoptosis, running by action of an internal program with self-destruction, and the other is the autophagy which is to ensure the cell's internal balance by breaking some conditions, such as intracellular structures in hunger with self-destructing mechanisms.
Some authors argue that UPR may initiate inflammation. These studies are essential issues to understand the underlying mechanisms of inflammation-induced diseases.
Inflammation is the reaction to a tissue injury or is the result of an infection of the human body via the immune system, which is the first reflex to these responses. However, it becomes harmful if the condition of the inflammation elongates as in in the state of chronic arthritis, Alzheimer's disease, type 1 and type 2 diabetes and cardiovascular diseases. 
We want to put a different aspect on the mechanism of AA, investigating the ER stress, apoptosis, and autophagy markers in the tissue of the patients.  

Key words: Acute appendicitis (AA), endoplazmic reticulum stress (ER stress), apoptosis, autophagy.