Sıçanlarda oxaliplatinin neden olduğu nöropatik ağrıda  
CDP-kolinin etkisi ve etki mekanizması
Effect of CDP-choline on oxaliplatin-induced neuropathic pain in rats and its mechanism of action
Yazar: ÖZKAN KANAT
Danışman: PROF. DR. M. SİBEL GÜRÜN
Uludağ Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2013
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Onkoloji = Oncology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Ağrı = Pain ; Hiperestezi = Hyperesthesia ; Nöropatiler = Neuropathies ; Sitidin difosfat kolin = Cytidine diphosphate choline

Özet:
Oxaliplatin (OXA), gastrointestinal sistem kanserlerinin tedavisinde yaygın olarak kullanılan üçüncü kuşak, platin bileşiği bir kemoterapötik ilaçdır ve ağrılı periferik nöropati OXA?nın en önemli yan etkilerinden birisidir. CDP-kolin, vücutta endojen olarak sentezlenen bir nükleotiddir ve akut, nöropatik ve inflamatuvar ağrı modellerinde ekzojen (intraserebroventriküler [i.s.v.] veya lokal yolla) uygulanan CDP-kolin?in analjezik ve antihiperaljezik etki meydana getirdiği bilinmektedir. Bu çalışmada OXA?nın neden olduğu nöropatik ağrıda CDP-kolin?in antihiperaljezik etkisi ve etki mekanizmasının araştırılması amaçlandı. Deney hayvanı olarak sıçanlar kullanıldı ve ağrı eşiği Randall-Selitto cihazı ile pençe çekme eşiği olarak değerlendirildi. Sıçanlara tek doz (6 mg/kg) intraperitoneal yolla uygulanan OXA, uygulamadan bir gün sonra başlayan ve 14 gün süreyle devam eden mekanik hiperaljeziye neden oldu. OXA uygulamasından 48 saat sonra i.s.v. yolla  uygulanan CDP-kolin (0.5, 1.0 ve 2.0 µmol), OXA?nın neden olduğu mekanik hiperaljeziyi doza ve zamana bağlı olarak azalttı. Eşmolar dozlarda (1 µmol;i.s.v.) uygulanan CDP-kolin?in hidroliz ürünü kolin ve sitidin de CDP-kolin?e benzer şekilde antihiperaljezik etki gösterdi. CDP-kolin?in antihiperaljezik etkisi, yüksek afiniteli nöronal kolin geri alım inhibitörü hemikolinyum-3 (1 µg; i.s.v.), selektif olmayan nikotinik kolinerjik reseptör antagonisti mekamilamin (50 µg; i.s.v.), selektif ?7 nikotinik asetilkolin reseptör (nAChR) antagonisti ?-bungarotoxin (2 µg; i.s.v.) ve spesifik GABAB reseptör antagonisti CGP-35348 (20 µg; i.s.v.) ön tedavileri ile önlendi. Bununla birlikte, selektif olmayan opioid reseptör antagonisti nalokson (10 µg; i.s.v.) ve selektif olmayan muskarinik reseptör antagonisti atropin (10 µg; i.s.v.) ön tedavileri, CDP-kolin?in antihiperaljezik etkisini değiştirmedi. Bu çalışmadan elde elde edilen sonuçlara göre, merkezi yolla uygulanan CDP-kolin?in OXA tedavisinin neden olduğu nöropatik hiperaljeziyi azalttığı ve CDP-kolin?in bu etkisine presinaptik kolinerjik mekanizmalarla birlikte supraspinal ?7 nAChR ve GABAB reseptörlerinin aracılık ettiği ilk defa gösterildi.

Abstract:
Oxaliplatin (OXA) is a third-generation platinum compound that is commonly used for the treatment gastrointestinal cancer, and painful peripheral neuropathy is one of the most important side effects of OXA. CDP-choline is synthesized endogenously in the body, and it is known that exogenously administered (intracerebroventricularly [i.c.v.] or locally) CDP-choline produces analgesic and anti-hyperalgesic effects in acute, neuropathic and inflammatory pain models. In this study, we aimed to investigate the anti-hyperalgesic effect of CDP-choline and the mechanisms of its anti-hyperalgesic action in OXA-induced neuropathic pain. Rats were used in the experiment, and paw withdrawal pain threshold was assessed using the Randall-Selitto instrument. Intraperitoneal administration of a single dose (6 mg/kg) OXA to the rats caused mechanical hyperalgesia beginning on day 1 and continuing through 14 days after the injection. CDP-choline (0.5, 1.0 and 2.0 µmol), which was given i.c.v. 48 hours after OXA injection, significantly reduced OXA-induced mechanical hyperalgesia, in a dose- and time-dependent manner. Equimolar doses (1 µmol; i.c.v.) of choline and cytidine (hydrolysis products of CDP-choline) also showed significant antihiperalgesic effect. The antihyperalgesic effect of CDP-choline was blocked by  the pretreatment with neuronal high affinity choline uptake inhibitor hemicholinium-3 (1 µg; i.c.v.), nonselective nicotinic receptor antagonist mecamylamine (50 µg; i.c.v.), ?7 selective nicotinic acetylcholine receptor antagonist ?-bungarotoxin (2 µg; i.c.v.), and gamma-amino butyric acid (GABA)-B receptor antagonist CGP-35348 (20 µg; i.c.v.). However, it was not changed by the pretreatment with nonselective opioid receptor antagonist naloxone (10 µg; icv) and nonselective muscarinic receptor antagonist atropine (10 µg; icv). The results of the present study demonstrated that for the first time centrally administered CDP-choline attenuates hyperalgesia caused by OXA treatment, and antihyperalgesic effect of CDP-choline is mediated by a presynaptic cholinergic mechanisms and activation supraspinal ?7 nAChR and GABAB receptors.