Transtiretin ilişkili ailevi amiloid polinöropati (TTR-FAP) tanısı almış olgularda TTR genindeki mutasyonların retrospektif olarak araştırılması
Retrospective investigation of mutations in the TTR gene in patients diagnosed with transtiethin-related family amyloid polyneuropathy (TTR-FAP)
Yazar: MERVE SULTAN EMBEL
Danışman: DOÇ. DR. SEZİN YAKUT UZUNER
Akdeniz Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Genetik = Genetics ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine ; Nöroloji = Neurology
Dizin: Amiloid = Amyloid ; Dizi analizi-DNA = Sequence analysis-DNA ; Genler = Genes ; Moleküler genetik = Molecular genetic ; Mutasyon = Mutation ; Polinöropatiler = Polyneuropathies ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies

Özet:
Amaç: Transtiretin ilişkili ailevi amiloid polinöropatisi (TTR-FAP), toplumda nadir görülen bir hastalık olup, otozomal dominant kalıtılan ve toksik fonksiyon kazanımına bağlı sistemik bir hastalıktır. TTR-FAP, mutant TTR proteininin başta periferik sinir hücreleri olmak üzere çeşitli doku ve organlarda amiloid fibrillerinin birikmesiyle gelişir. TTR proteini, 18. Kromozom (18q12.1) tarafından kodlanır ve 127 aminoasit içermektedir. Şu ana kadar TTR geninde 150'den fazla mutasyon tanımlanmıştır. Bu çalışmada, TTR-FAP tanılı olguların DNA dizi analizi yöntemi ile TTR genindeki varyantlarının araştırılması amaçlanmıştır. Bu olgularda incelenen mutasyonların sıklığı ile hastalığın başlangıç yaşı, klinik bulguları ve klinik seyri ile ilişkilendirilecektir.
Yöntem: Bu proje, retrospektif incelemeye dayalı bir çalışmadır.  2017- Temmuz 2021 yılları arasında Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji ve Kardiyoloji Anabilim Dalları'ndan Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Genetik Hastalıkları Tanı Merkezi'ne TTR-FAP ön tanısı ile gönderilen ve Tanı Merkezi'nde TTR geni için DNA dizi analizi yapılan hastaların genetik test sonuçları taranmıştır ve mutasyon tespit edilen hastaların klinik bulguları ile karşılaştırılarak değerlendirilmiştir.
Bulgular: 423 olgunun 50 tanesinde mutasyon tespit edilmiştir. 21 olgu TTR geni için ekzon 3'te heterozigot c.325 G>C (p.E109Q) varyantına sahiptir. 25 olguda TTR geninde ekzon 2'de c.76G>A (p.Gly26Ser) varyantı tespit edilmiştir. Bu 25 olgunun 1 tanesi hem ekzon 3'te heterozigot c.325 G>C hem de ekzon 2'de c.76G>A genotipine sahiptir. İlave olarak 1 olguda ekzon 2'nin 9 nükleotid önünde intronik bölgede c.70-9 T>C değişimi saptanmıştır. 3 olgu ise TTR geni için ekzon 4'te saptanan c.417G>A (p.Thr139=) varyanta sahiptir.
Sonuç: TTR geninde ekzon 3'te heterozigot c.325 G>C varyantına sahip 21 olgunun tek bir sülaleden gelen ve 7 aileden oluşan bireyler olduğu tespit edilmiştir. 
Anahtar Kelimeler: TTR-FAP, TTR geni, Retrospektif Çalışma

Abstract:
Objective: Transthyretin-associated familial amyloid polyneuropathy (TTR-FAP) is a rare disease in the general population and is an autosomal dominant, systemic disease caused by the acquisition of toxic function. TTR-FAP develops as a result of the accumulation of amyloid fibrils in various tissues and organs, including peripheral nerve cells, due to mutant TTR protein. The TTR protein is coded by chromosome 18 (18q12.1) and contains 127 amino acids. To date, more than 150 mutations have been identified in the TTR gene. The aim of this study is to investigate the variants in the TTR gene in patients diagnosed with TTR-FAP using DNA sequence analysis. The frequency of the mutations studied will be correlated with the age of onset of the disease, clinical findings, and clinical course.
Method: This project is a retrospective study. The genetic test results of patients referred to the Genetic Diseases Diagnostic Center of the Faculty of Medicine at the Mediterranean University with a preliminary diagnosis of TTR-FAP between 2017 and July 2021 and who had DNA sequence analysis for the TTR gene at the Diagnostic Center were scanned and evaluated by comparing the clinical findings of patients with identified mutations.
Results: Mutations were identified in 50 out of 423 cases. 21 cases had the c.325 G>C (p.E109Q) variant in exon 3 of the TTR gene. The c.76G>A (p.Gly26Ser) variant in exon 2 of the TTR gene was identified in 25 cases. One of these 25 cases had both the heterozygous c.325 G>C in exon 3 and the c.76G>A genotype in exon 2. In addition, a c.70-9 T>C change in the intronic region 9 nucleotides upstream of exon 2 was detected in 1 case. 3 cases had the c.417G>A (p.Thr139=) variant detected in exon 4 of the TTR gene.
Conclusion: It has been determined that the 21 cases with the c.325 G>C variant in exon 3 of the TTR gene are individuals from a single family and 7 families.
Key words: TTR-FAP, TTR gene, Retrospective Study