Subtoksik dozlarda uygulanan İvermektin ve Karprofen'in farmakokinetiği
toksikokinetiği üzerine damar içi yağ emülsiyonunun etkilerinin araştırılması / Investigation of the effects of intravenous lipid emulsion on the pharmacokinetics / toxicokinetics of Ivermectin and Carprofen administered at subtoxic doses
Yazar: BÜŞRA ASLAN AKYOL
Danışman: PROF. DR. CENGİZ GÖKBULUT
Balıkesir Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji ve Toksikoloji (Veterinerlik) Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Veteriner Hekimliği = Veterinary Medicine
Dizin: Farmakokinetik = Pharmacokinetics ; Farmakoloji = Pharmacology

Özet:
Damar içi yağ emülsiyonu olarak da adlandırılan intravenöz lipit emülsiyonu çeşitli bitkisel yağlar, yumurta fosfolipitleri, su ve gliserinden oluşan parenteral bir beslenme formülasyonudur. Son yıllarda hem beşerî hem de veteriner hekimliğinde, özellikle lipofilik ilaçların ve çeşitli bileşiklerin akut toksikasyonlarında tedavi amacıyla etiket dışı etkin bir antidot olarak kullanılmaktadır. İntravenöz lipit emülsiyonunun etki mekanizması net olarak belli olmamakla birlikte toksikasyona neden olan ilaçların kinetik davranışları üzerine etkisi de tam olarak aydınlatılamamıştır. Bu çalışmada, subtoksik dozlarda damar içi yolla uygulanan ivermektin ve karprofenin kinetik davranışları üzerine intravenöz lipit emülsiyonunun etkisinin araştırılması amaçlanmıştır.
Bu çalışma klinik olarak sağlıklı ve ilaç uygulanmamış, ortalama 2.78±0.2 kg ağırlığında, 24 adet erkek Yeni Zelanda tavşanı üzerinde gerçekleştirildi. Her bir grupta 12 adet tavşan olacak şekilde karprofen ve ivermektin gruplarına ayrıldı. Karprofen grubunda, 6 tavşana sadece karprofen (12 mg/kg, damar içi), diğer 6 tavşana aynı dozda karprofen ve belirli aralıklarla üç defa bolus olarak intravenöz lipit emülsiyonu (2.5 ml/kg) uygulandı. Uygulamalar sonrası 0.5, 1., 2., 4., 6., 8., 12., 16., 24., 32., 48. saatlerde ve 3., 4., 5. günlerde kan örnekleri alındı. İvermektin grubunda, 6 tavşana sadece ivermektin (0.6 mg/kg, damar içi), diğer 6 tavşana aynı dozda ivermektin ve belirli aralıklarla üç defa bolus olarak intravenöz lipit emülsiyonu (2.5 ml/kg) uygulandı. Uygulamalar sonrası 0.5., 1., 2., 4., 8., 12., 16., 24., 32., 48. saatlerde ve 3., 4., 5., 6., 7., 8., 10., 15., 20. günlerde kan örnekleri alındı. Plazma örneklerinde ilaç konsantrasyonları yüksek basınçlı sıvı kromatografi ile belirlendi. Kinetik parametreler ivermektin uygulamalarında bölmesiz ve üç bölmeli, karprofen uygulamalarında ise sadece bölmesiz model kullanılarak hesaplandı. Biyokimyasal analizler ise otoanalizör cihazında yapıldı. 
Hiçbir hayvanda klinik olarak herhangi bir olumsuzluk gözlenmedi. Tavşanlara karprofen ve eş zamanlı intravenöz lipit emülsiyonu uygulamasını takiben C0 ve ilk 6 saat EAA değerlerinin yüksek ve Vdss ile Vz değerlerinin ise düşük olduğu belirlendi (P<0.05). Biyokimyasal parametrelerde 1. gün trigliserit ve uygulama süresince ALT ile AST düzeylerinde artış tespit edildi (P<0.05). İvermektin ve eş zamanlı intravenöz lipit emülsiyonu uygulamasını takiben C0, EAA, OKS ve T1/2α değerlerinin yüksek ve Cl, Vz, Vdss, K12 ve ClD1-2 değerlerinin ise düşük (P<0.05) olduğu belirlendi. Biyokimyasal parametrelerde 2. gün kolesterol düzeylerinde artış belirlendi (P<0.05). 
Sonuç olarak, intravenöz lipit emülsiyonunun tavşanlarda ivermektin ve karprofenin kinetik profilini değiştirdiği ve etki mekanizmasının lipit lavabo teorisini destekler nitelikte olduğu fikrine varıldı.

Abstract:
Intravenous lipid emulsion, also called intravenous fat emulsion, is a parenteral nutritional formulation consisting of various vegetable oils, egg phospholipids, water and glycerin. In recent years, it has been used as an effective antidote off-label for treatment in both human and veterinary medicine, especially in the acute toxication of lipophilic drugs and toxic compounds. Although the mechanism of action of intravenous lipid emulsion is not clear, the effect on the kinetic behavior of drugs that cause a toxication has not been fully elucidated. In this study, it was aimed to investigate the effect of intravenous lipid emulsion on the kinetic behavior of ivermectin and carprofen administered intravenously at subtoxic doses.
In this study was carried out on 24 clinically healthy and drug-free male New Zealand rabbits with an average weight of 2.78±0.2 kg. 12 rabbits in each group were divided into ivermectin and carprofen groups. In the carprofen group, 6 rabbits were received carprofen alone (12 mg/kg, intravenously) and the other group (6 rabbits) received same dose of carprofen with intravenous lipid emulsion (2.5 ml/kg) as bolus three times at regular intervals. Blood samples were collected 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 16, 24, 32 and 48 hour and 3, 4 and 5 days. In the ivermectin group, 6 rabbits were received ivermectin alone (0.6 mg/kg, intravenously) and the other group (6 rabbits) received same dose of ivermectin with intravenous lipid emulsion (2.5 ml/kg) as bolus three times at regular intervals. Blood samples were collected 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24, 32 and 48 hour and 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 15 and 20 days. Drug concentrations in plasma samples were determined by high pressure liquid chromatography. Kinetic parameters were calculated using a non-compartment and three-compartment model for ivermectin, and only a non-compartment model for carprofen. Biochemical analyzes were performed on an autoanalyzer device.
No clinical adverse effects were observed in any animals. It was determined that C0 and AUC values in the first 6 hours were significantly higher (P<0.05) and Vdss and Vz values were significantly lower (P<0.05) in the group that was administered intravenous lipid emulsion to the rabbits. Biochemical parameters increased in triglyceride on the 1st day and in ALT and AST levels during the application (P<0.05). It was determined that C0, AUC, MRT and T1/2α values were significantly higher (P<0.05) and Cl, Vz, Vdss, K12 and ClD1-2 values were significantly lower (P<0.05) in the group that was administered intravenous lipid emulsion to the rabbits. Biochemical parameters increased in cholesterol levels was determined on the 2nd day in the group treated with intravenous lipid emulsion (P<0.05).
As a result, it was concluded that intravenous lipid emulsion changed the kinetic profile of ivermectin and carprofen in rabbits and the mechanism of action supports the lipid sink theory.