Koyunlara uygulanan seftiofur hidroklorür'ün farmakokinetiğinin belirlenmesi ve fluniksin meglumin ile birlikte kullanımında iki ilaç arasındaki farmakokinetik etkileşimin araştırılması
Pharmacokinetics of ceftiofur hydrochloride administration in sheep and  pharmacokinetic interaction of between both drugs for administration with flunixin meglumine
Yazar: GÜLİZ ÇELİK
Danışman: PROF. DR. YAVUZ OSMAN BİRDANE
Afyon Kocatepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji ve Toksikoloji (Veterinerlik) Ana Bilim Dalı / Farmakoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Veteriner Hekimliği = Veterinary Medicine
Dizin: Farmakokinetik = Pharmacokinetics ; Flunixine meglumin = Flunixine Meglumin ; Koyunlar = Sheep ; Seftiofur = Ceftiofur ; Seftiofur hidroklorür = Ceftiofur hydrochloride ; Veteriner hekimlik = Veterinary medicine

Özet:
Bu çalışmada sağlıklı koyunlara 2,2 mg/kg dozda seftiofur hidroklorürün (CFT HCl) intravenöz (İV), intramüsküler (İM) ve subkutan (SC) yol ile uygulanmasını takiben, desfurilseftiofurun (DFC) farmakokinetiği ve biyoyararlanımının belirlenmesi, ayrıca CFT HCl (2,2 mg/kg) ve fluniksin megluminin (FM) (2,2 mg/kg) İV yolla eş zamanlı uygulanmasından sonra aralarında oluşabilecek farmakokinetik etkileşimin belirlenmesi amaçlandı. Çalışmada 6 adet kıvırcık ırkı dişi koyun (12-14 aylık, 37,21±1,70 kg) kullanıldı. Çalışma beş periyotlu longitüdinal farmakokinetik dizayna göre gerçekleştirildi. Uygulamalar arasında 2 haftalık arınma süresi bırakıldı. Birinci periyotta CFT HCl İV uygulama çözeltisi, ikinci ve üçüncü periyotta CFT sırasıyla İM ve SC yolla, dördüncü periyotta FM İV yolla, beşinci periyotta FM ve CFT HCl İV uygulama çözeltisi ayrı ayrı İV yol ile uygulandı. Plazma ilaç konsantrasyonları, yüksek basınçlı sıvı kromatografisi-UV kullanılarak ölçüldü, DFC'nin farmakokinetik parametreleri nonkompartmental modele, FM'in farmakokinetik parametreleri iki kompartmanlı açık modele göre hesaplandı. İV, İM ve SC uygulamaları takiben DFC'nin eliminasyon yarılanma ömrü (t1/2ʎz) benzerken, ortalama kalış süresi (MRT) sırasıyla 8,49; 12,87 ve 11,73 saat bulundu. DFC'nin biyoyararlanımı, İM ve SC uygulamadan sonra sırasıyla %70,79 ve %79,52 olarak belirlendi. DFC'nin EAA0-32, EAA0-∞ değerleri FM uygulaması ile artarken, ClT'si önemli ölçüde azaldı (P<0,05). FM'in CFT ile eş zamanlı uygulanmasında, FM'in t1/2α ve V1 değerleri artarken, k12 değeri anlamlı ölçüde azaldı (P<0,05). Bu çalışmada FM, DFC'nin eliminasyonunu azaltırken, plazma konsantrasyonunu artırdı. CFT 2,2 mg/kg dozda, 24 saat doz aralığında, tek başına İV, İM, SC ve FM ile eş zamanlı İV yolla uygulandığında MİK değeri ≤1 µg/mL olan bakteri izolatları için %T>MİK değerini %50-70 aralığında sağlayabildi. Enfeksiyonun varlığında farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşimin belirlenebilmesi için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Anahtar kelimeler: Farmakodinamik, farmakokinetik, fluniksin meglumin, koyun, seftiofur

Abstract:
In this study, it was aimed to determine the pharmacokinetics and bioavailability of desfuroylceftiofur (DFC) following intravenous (IV), intramuscular (IM), and subcutaneous (SC) administrations of 2,2 mg/kg dose of ceftiofur hydrochloride (CFT HCl) to healthy sheep, as well as to determine the pharmacokinetic interaction that may occur between CFT HCI (2,2 mg/kg) and flunixin meglumine (FM) (2,2 mg/kg) after simultaneous IV administration. Six Kıvırcık female sheep (12-14 months old, 37,21±1,70 kg) were used in the study. The study was carried out according to five-period longitudinal pharmacokinetic design. A 2-week washout period was left between administrations. In the first period, CFT HCl solution was administered by IV route, in the second and third periods CFT was used with IM and SC route respectively, in the fourth period FM was used by the IV route, in the fifth period FM and CFT HCl IV solutions were administered separately by IV route. Plasma drug concentrations were measured using high pressure liquid chromatography-UV. The pharmacokinetic parameters of DFC were analyzed using a noncompartmental model and the pharmacokinetic parameters of FM were analyzed using the two-compartment open model. After IV, IM and SC administrations, the elimination half-life (t1/2ʎz) of DFC was similar, while the mean residence time (MRT) was found to be 8,49; 12,87 and 11,73 hours, respectively. The bioavailability of DFC was determined as 70,79% and 79,52% after IM and SC administration, respectively. While AUC0-32, AUC0-∞ values of DFC increased with FM administration, its ClT decreased significantly (P<0,05). In simultaneous administration of FM with CFT, while t1/2α and V1 values of FM increased, the k12 value decreased significantly (P<0,05). In this study, FM decreased the elimination of DFC while increasing its plasma concentration. CFT was able to provide a %T>MIC value in the range of 50-70% for bacterial isolates with a MIC value of ≤1 µg/mL when CFT was administered at a dose of 2.2 mg/kg, at a dose interval of 24 hours, with IV alone, IM, SC and FM simultaneously. Further studies are needed to determine the pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction in the presence of infection.

Keywords : Pharmacodynamics, pharmacokinetics, flunixin meglumine, sheep, ceftiofur