İnflamatuar bağırsak hastalıklarında biyolojik ajan kullanımı: Tek merkez deneyimi
Use of biologic agents in the treatment of inflammatory bowel disease
Yazar: EZGİ PAYAS
Danışman: PROF. DR. ORHAN SEZGİN
Mersin Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology

Özet:
Giriş ve Amaç

Bu çalışmada; bölgemizde üçüncü basamak sağlık merkezi olan kliniğimizde, son on beş yılda inflamatuar bağırsak hastalığı (İBH) nedeniyle biyolojik ajan tedavisi alan hastaların demografik bilgilerinin ve tedavi sonuçlarının sunulmasını ve ülkemiz verilerinin oluşumuna katkıda bulunmayı amaçladık.

Gereç ve Yöntemler

Bu retrospektif çalışmada, 2002-2017 yılları arasında Mersin Üniversitesi Sağlık Araştıma ve Uygulama Merkezi Gastroenteroloji Kliniği'ne kabul edilen, 18-70 yaş arasındaki, İBH nedeniyle biyolojik ajan (infliksimab, adalimumab,vedolizumab) tedavisi uygulanan hastaların kayıtları incelendi. Hastaların demografik ve klinik özellikleri, tedavi süreçleri ve uygulanan biyolojik ajanlarin etkinliği ve yan etki profilleri değerlendirildi. İnflamatuar belirteçler biyolojik ajan tedavisinin hemen öncesinde ve sırasıyla 0-3, 3-6, 6-12 ve 12-18 ay aralıkları ile ölçüldü. İBH'nin tedavisinde biyolojik ajan kullanımı ile bu belirteçlerdeki değişimler arasındaki ilişkiler incelendi.

Bulgular

Çalışmaya toplam 75 hasta dahil edildi. Bu hastaların 40'ında Crohn hastalığı (CH) ve 35'inde ülseratif kolit (ÜK) mevcuttu. Çalışma populasyonunun %66.6'sı kadın, %33.4'ü erkekti ve ortalama yaşı 40.4±11.6 idi. Biyolojik ajana geçişin en sık sebebi non-biyolojik tedaviye dirençti (%62.1) ve bunu artrit takip etti (%14.8). Tanıdan biyolojik ajana geçene kadar geçen sürenin ortalaması CH için 73,5±90,5 ay, ÜK için 50,1±38,5 ay idi; bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.137). Biyolojik ajana geçilmeden önce en sık kullanılan ajanlar oral mesalazin, azatioprin ve oral steroiddi. Biyolojik ajanlar arasında, en sık tercih edilen başlangıç tedavisi adalimumab idi (%61.3). Tanıdan biyolojik ajana geçene kadar geçen sürelerin ortalamaları ajan tipine göre farklılık göstermedi (p=0.0628). Ekstraintestinal tutulum, biyolojik ajan değişimi, biyolojik ajan uygulama sıklığı değişimi, biyolojik ajan yan etki sıklığı açısından CH ve ÜK hastalarının dağılımları karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (p=0.333). Hastaların %10.8'inde (8 hasta) çeşitli nedenlerle bir biyolojik ajandan diğerine geçilmişti. Tüm hasta grubunun %2.7'sinde (2 hasta) biyolojik ajan uygulama sıklığında değişiklik yapılmıştı. Hastaların %6.7'sinde (5 hasta) biyolojik ajanlara bağlı çeşitli yan etkiler gelişmişti.
Ortalama serum C-reaktif protein (CRP) düzeyleri hem tüm hastalarda hem de hastalık gruplarında tedaviye başlandıktan sonra zaman içinde önemli ölçüde düştü (p=0.001). Özellikle, ortalama CRP seviyesinin tedaviye başladıktan sonraki ilk üç aylık periyot içerisinde belirgin düştüğü; ancak 3 aydan sonraki değişimin stabil kaldığı ve bunu koruduğu görüldü. Bununla birlikte, ortalama CRP değeri hiçbir zaman laboratuvarımızda alt sınır değeri olarak belirlenen 5 mg/dL'nin altına düşmedi. Eritrosit sedimentasyon hızı (ESH), CH grubunda istatistiksel olarak anlamlı derecede azalma göstermesine rağmen; ÜK hastalarında bu düşüş anlamlı değildi. Ortalama serum platelet sayısının hem ÜK hem CH gruplarında ilk üç ay içerisinde anlamlı derecede düştüğü; üç aydan sonra ise stabil bir patern gösterdigi görüldü.
Ortalama serum fibrinojen düzeyleri ile nötrofil/lenfosit ve platelet/lenfosit oranlarındaki değişimler, tüm hasta grubunda ve hasta grupları arasında tedavi seyri sırasında istatistiksel anlamlı bir farklılık göstermedi. Ortalama eritrosit dağılım genişliği (RDW) değeri, tedavi başlangıcından 18. aya kadar geçen sürede tüm hastalar değerlendirildiğinde anlamlı olarak azaldı (p=0.0001). Ancak bu azalma ÜK grubunda anlamlı bulunmazken; CH grubunda anlamlı bulundu.

Sonuçlar

Bu çalışmanın sonuçlarına göre; çalışma populasyonumuzun çoğunu erkek hastalar oluşturuyordu. Biyolojik ajana en sık geçiş sebepleri non-biyolojik ajanlara direnç ve artritti. Aynı zamanda, artrit literatürle uyumlu bir şekilde en sık görülen ekstraintestinal bulguydu. Ekstraintestinal tutulum ve biyolojik ajanlar arası değişim oranları ile biyolojik ajan uygulama ve yan etki sıklıkları açısından CH ve ÜK grupları arasında anlamlı bir farklılık yoktu. Ayrıca, tedaviyi kesmeyi gerektiren herhangi bir ciddi yan etki görülmedi. Serum CRP seviyesi ve/veya PLT sayısının, İBH olan hastalarda biyolojik ajan tedavisine yanıtın değerlendirilmesinde yararlı belirteçler olduğu bulundu. ESH ve/veya RDW değerlerinin kullanımının ise sadece CH olgularında faydalı olabileceği bulundu. Çalışmamızda incelenen diğer belirteçlerin İBH olan hastalarda biyolojik ajan tedavisine yanıtı ön görmede ek bir avantaj sağlamadığı saptandı. İBH olgularında biyolojik ajanlara yanıtın
değerlendirilmesinde inflamatuar belirteçlerin rolünün daha iyi anlaşılması için prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Aim

In this study, we aimed to present the demographic data and treatment outcomes of patients treated with biological agents due to inflammatory bowel disease (IBD) in a tertiary care center located in our region during the past fifteen years and contribute to generating our country database.

Materials and methods

In this retrospective study, the medical records were examined for patients aged between 18 and 70 years who were admitted to the Gastroenterology Clinic of Health Research and Application Center of Mersin University from 2002 to 2017 and treated with biological agents (infliximab, adalimumab, and/or vedolizumab) due to IBD. patients' demographic and clinical characteristics, the course of treatment and the effectiveness and adverse effect profiles of the biological agents were evaluated. Inflammatory markers were measured immediately before the biological agent treatment and subsequently 0-3, 3-6, 6-12 and 12-18 month intervals the following the treatment. The relationships between the use of biological agent in the treatment of IBD and changes in these markers were examined.

Results

A total of 75 patients were included in the study. Of these, 40 had Crohn's Disease (CD) and 35 had Ulcerative Colitis (UC). Of the study population, 66.6% were female, 33.4% were male, and the mean age was 40.4±11.6 years.
The most common reason for transitioning to biologic agents was the resistance to non-biologic agents (62.1%), followed by arthritis (%14.8). The average elapsed time from the diagnosis to the transition to biologic agents was 73.5±90.5 months for CD and 50.1±38.5 months for UC and this difference was not statistically significant (p=0.137). The most commonly used agents before the transition to biologic agents were oral mesalazine, azathioprine and oral steroid. Among the biologic agents, the most commonly preferred initial agent was adalimumab (61.3%). The average elapsed time from the diagnosis to the transition to a biological agent did not differ in terms of the type of biologic agent (p=0.0628). No statistical difference existed between the CD and UC groups in terms of the rates of extraintestinal involvement and switching between biologic agents in addition to the administration intervals of biologic agents and the frequencies of their side effects (p=0.333). Of all patients, %10.8 (8 patients) were required to be switching between the biologic agents for varied reasons, %2.7 (2 patients) were required to change the administration intervals of any biological agents, and %6.7 (5 patients) developed a variety of adverse effects secondary to the biologic agents.
The mean serum C-reactive protein (CRP) level significantly dropped in the course of time after the beginning of treatment in both all patients and the patient groups (p = 0.001). In particular, the mean CRP level substantially fell within a period of the first three months after the beginning of treatment; however, it was noted that CRP level remained stable, thereafter. However, the mean CRP value never fell below 5 mg/dL, which was the lower threshold of CRP for our laboratory. Although erythrocyte sedimentation rate (ESR) showed a statistically significant decrease in the CD group, this decrease was not significant in the UC group. The mean serum platelet (PLT) counts significantly decreased in the first three months after the beginning of treatment in both the UC and CD groups; it showed a stable pattern after the first three months.
The mean serum fibrinogen levels and the changes in neutrophil/lymphocyte and platelet/lymphocyte ratios did not show a statistical difference in all patients and between the patient groups during the course of treatment. The mean red cell distribution width (RDW) value significantly decreased in all patients during the time, from the initiation of treatment until 18th month (p=0.0001). However, this decrease was found not to be significant in the UC group but in the CD group.

Conclusions

Based on the results of this study, the majority of our study population composed of male patients. The most common reasons for transitioning to biological agents were the resistance to non-biological agents and arthritis. In addition, arthritis was the most common extraintestinal finding, which was in accordance with the literature. There were no differences between the CD and UC groups in terms of the rates of extraintestinal involvement and switching between biological agents in addition to the administration intervals of biological agents and the frequencies of their side effects. There were no any serious adverse events necessitated stopping the treatment. It was found that serum CRP level and/or PLT counts were useful markers in the assessment of treatment response in patients with IBD who received biological agents. The use of ESR and/or RDW was beneficial in only patients with CD. The other markers examined in our study were found not to provide an additional advantage in the assessment of treatment response to biological agents in patients with IBD. Prospective studies are needed to better understand the role of inflammatory markers in the assessment of response to biological agents in cases with IBD.