Prematürlerde intranazal anne sütü uygulamasının intrakraniyal kanamayı ve intrakranial kanamaya bağlı oluşacak komplikasyon sıklığını azaltmaya olan etkisinin incelenmesi
Investigation of the effect of intranasal breast milk application in premature infants on reducing intracranial hemorrhage and the frequency of complications related to intracranial hemorrhage
Yazar: ÖZCAN KART
Danışman: PROF. DR. METE AKISÜ
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Anne sütü = Milk-human ; Nöral kök hücreleri = Neural stem cells ; İlaç veriş-intranazal = Administration-intranasal

Özet:
Giriş -Amaç: Germinal Matriks Kanaması (GMK) ve İntraventriküler Kanama (IVK) preterm bebekler arasında en sık görülen erken dönem komplikasyonları arasında yer almaktadır. Kanamaya bağlı olarak prematüre bebeklerin izleminde gelişebilen Posthemorajik Ventriküler Dilatasyon (PHVD) ve Periventriküler Lökomalazi'de (PVL) uzun dönem morbidite ve mortalite ile yakın ilişkilidir. Kan Beyin Bariyeri (KBB) beyin homeostazını sağlayan ve geçirgenliği oldukça seçici bir yapıdır. Yapılan hayvan çalışmalarında saptanan ve olfaktör sinir ile subventriküler bölge arasında yer alan Rostral Göç Akışı (Rostral Migrotary Stream) yolağının, olfaktör sinir üzerinden merkezi sinir sisteme ilaç, büyüme faktörü ve kök hücrelerin iletilmesinde rol oynadığı saptanmıştır. Anne sütü sahip olduğu nutrisyonel kaynağın yanı sıra bioaktif komponentinin içerdiği yüksek miktarda büyüme faktörü, kök hücre ve immünolojik içeriği ile yenidoğan bebeğin büyüme-gelişmesi ve erken dönem komplikasyonlarından korunmasında oldukça önemli bir yere sahiptir.  Bu çalışmada anne sütünün sahip olduğu kök hücre ve nörotrofik faktörlerle intranazal anne sütü uygulamasının nörogelişimsel olarak yaptığı katkıyı ve kanama, PHVD, hidrosefali ve PVL gibi komplikasyonları azaltmaya olan etkisini göstermek hedeflendi.
Gereç ve Yöntem: Çalışmamıza Ege Üniversitesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Neonatoloji Yoğun Bakım bölümünde yatmakta olan 34 hafta ve/veya 2000 gram altında olan bebekler alındı. Doğum sonrası 24. saatten sonra yatırılan, 14 günden az yatan, izlemde eksitus olan, konjenital anomali, genetik anomalisi ve metabolik hastalık öyküsü olan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Neonatoloji Yoğun Bakım'ımızda 2022 yılı itibari ile rutin olarak yaşamın en az ilk 14 günü intranazal anne sütü uygulamasına başlanıldığı göz önüne alınarak; hastalar Ocak 2019-Aralık 2021 tarihleri aralığında yatan Grup-1 (intranazal anne sütü uygulanmayan grup) ve Ağustos 2022-Aralık 2023 tarihleri aralığında yatan Grup-2 (intranazal anne sütü uygulanan grup) olarak iki gruba ayrıldı. İntranazal anne sütü uygulaması ile, standartlaştırılmış protokole göre çekilen kranial ultrason sonuçlarının geriye doğru taranarak kaydedilmesi planlandı. Bununla beraber kanama saptanan hastalarda izlemi boyunca gelişebilecek PHVD, hidrosefali ve PVL gibi bulgularında kaydedilmesi planlandı. Aynı zamanda anne ve bebeğe ait demografik bulgular ve bebeğin izlem boyunca yaşamış olduğu klinik olarak eşlik eden durumlar ve izlem verileri kaydedildi. Çalışmamız; ortaya çıkan bu veriler eşliğinde intranazal anne sütü kullanımının yapıldığı dönem ile yapılmadığı dönemin verilerinin karşılaştırılması yapılarak, intranazal anne sütü uygulamasının komplikasyon sıklığını azaltmaya yönelik etkisinin var olup olmadığının belirlenmesi amacıyla, retrospektif tek merkezli kohort çalışması olarak planlandı.     
Bulgular: Araştırmaya 251 preterm olgu dahil edilmiştir. Hastaların 168'i (%67) intranazal anne sütü uygulanmayan grupta iken 83'ü (%33) intranazal anne sütü uygulanan grupta yer aldı. Bu hastaların 118'i (%53) kız, 113'ü (%47) erkektir. İntranazal anne sütü uygulanmayan grupta GMK-İVK sıklığı %20.2 (34 bebek) olarak saptanırken uygulanan grupta ise %21.7 (18 bebek) olarak saptandı. Kanama saptanan intranazal anne sütü uygulanmayan 34 hastanın 8'inde (%23.5) PHVD saptanırken bu hastaların 1 (bir)'nin şant ihtiyacı oldu. Anne sütü uygulanan grupta ise kanama saptanan 18 hastanın 4'ünde (%22.2) PHVD saptanırken bu hastaların 1 (bir)'nin şant ihtiyacı olduğu görüldü. PVL açısından bu iki grup karşılaştırıldığında Grup-1'de 21 (%12.5) hastada periventriküler lökomalazi saptanırken, Grup-2'de ise 7 (%8.4) hastada saptandı. İki grup istatistiksel olarak karşılaştırıldığında IVK açısından p değeri 0.79, PVL açısından p değeri 0,336 olarak saptandı ve iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı. Preterm bebeklerin izlemi sırasında ortaya çıkabilecek IVK, PHVD, PVL gibi komplikasyonları yanı sıra prematüriteye bağlı oluşabilecek morbidite durumları ile beraber bebeklerin mekanik ventilasyon, oksijen ihtiyacı, tedavi-transfüzyon ihtiyacı ve geçirmiş olduğu operasyon verileri gibi parametrelerin iki grup arasında karşılaştırılması yapılmıştır. Bebeklerin izlem verileri karşılaştırıldığında iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır.
          Sonuç: İntranazal anne sütü uygulamasının prematüriteye bağlı morbidite durumlarını azaltmaya yönelik etkileri olduğu düşünülse de bizim çalışmamız da iki grup arasında istatistiksel anlamda anlamlı bir farklılık saptanmamıştır. Fakat PVL için bakıldığında intranazal anne sütü uygulanan grupta orantısal olarak daha az saptanmıştır. 
Anahtar Kelimeler: Prematürite, İntraventriküler Kanama, Posthemorajik Ventriküler Dilatasyon,Periventriküler Lökomalazi, İntranazal Anne Süt

Abstract:
Introduction-Aim: Germinal Matrix Hemorrhage (GMH) and Intraventricular Hemorrhage (IVH) are among the most common early complications observed in preterm infants. Posthemorrhagic Ventricular Dilatation (PHVD) and Periventricular Leukomalacia (PVL), which can develop as a result of bleeding, are closely associated with long-term morbidity and mortality in premature infants. The Blood-Brain Barrier (BBB) is a structure that maintains brain homeostasis and has highly selective permeability. Animal studies have identified the Rostral Migratory Stream, located between the olfactory nerve and the subventricular zone, as playing a role in the delivery of drugs, growth factors, and stem cells to the central nervous system through the olfactory nerve. Besides its nutritional benefits, breast milk contains a high amount of growth factors, stem cells, and immunological components, making it crucial for the growth and development of the newborn and protection against early complications. This study aims to demonstrate the neurodevelopmental contributions of intranasal breast milk application, which contains stem cells and neurotrophic factors, and its effect on reducing complications such as hemorrhage, PHVD, hydrocephalus, and PVL.
Materials and Methods: Our study included infants admitted to the Neonatology Intensive Care Unit at Ege University School of Medicine, Department of Pediatrics, who were born at 34 weeks' gestation and/or weighed less than 2000 grams. Infants who were admitted after 24 hours of birth, stayed for less than 14 days, had an exit during follow-up, or had a history of congenital anomalies, genetic disorders, or metabolic diseases were excluded from the study. Considering that since 2022, our Neonatology Intensive Care Unit has routinely started intranasal breast milk application for at least the first 14 days of life, patients were divided into two groups: Group-1 (the group without intranasal breast milk application) for admissions between January 2019 and December 2021, and Group-2 (the group with intranasal breast milk application) for admissions between August 2022 and December 2023. The cranial ultrasound results, taken according to a standardized protocol, were retrospectively reviewed and recorded. Additionally, findings such as PHVD, hydrocephalus, and PVL, which could develop during follow-up in patients with detected bleeding, were also recorded. Demographic data of mothers and infants, as well as clinically significant conditions and follow-up data of the infants, were recorded. Our study was planned as a retrospective, single-center cohort study to determine whether there is an effect of intranasal breast milk application on reducing the frequency of complications by comparing data from the period when intranasal breast milk was used with the period when it was not used.
      Results: A total of 251 preterm cases were included in the study. Among these, 168 (67%) were in the group without intranasal breast milk application, while 83 (33%) were in the group with intranasal breast milk application. Of these patients, 118 (53%) were female, and 113 (47%) were male. In the group without intranasal breast milk application, the frequency of Germinal Matrix-Intraventricular Hemorrhage (GMH-IVH) was found to be 20.2% (34 infants), whereas in the group with intranasal breast milk application, it was 21.7% (18 infants). Among the 34 infants with bleeding in the group without intranasal breast milk, PHVD was detected in 8 (23.5%), and one of these infants required a shunt. In the group with intranasal breast milk application, PHVD was detected in 4 (22.2%) of the 18 infants with bleeding, and one of these infants also required a shunt. When comparing these two groups in terms of Periventricular Leukomalacia (PVL), Group-1 had PVL in 21 (12.5%) patients, while Group-2 had PVL in 7 (8.4%) patients. Statistically comparing the two groups, the p-value for IVH was 0.79, and the p-value for PVL was 0.336, with no statistically significant difference found between the two groups. Alongside complications such as IVH, PHVD, and PVL that may arise during the follow-up of preterm infants, parameters such as mechanical ventilation, oxygen needs, treatment-transfusion requirements, and surgical intervention data were compared between the two groups.
Conclusion: Although it is considered that intranasal breast milk application may reduce morbidity associated with prematurity, our study did not find a statistically significant difference between the two groups. However, in terms of Periventricular Leukomalacia (PVL), it was observed to be proportionally less in the group receiving intranasal breast milk application.
Keywords: Prematurity, Intraventricular Hemorrhage, Posthemorrhagic Ventricular Dilatation, Periventricular Leukomalacia, Intranasal Breast Milk