Örnek molekül kabergolin üzerinden farmasötik ürünlerde safsızlıkların değerlendirilmesi
Evaluation of impurities in pharmaceutical products: In the case study of cabergoline
Yazar: ESİN ALTINORDULU
Danışman: PROF. DR. GÜLER YALÇIN
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Analitik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2010
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Analitik kimya = Analytical chemistry ; Safsızlık = Impurity

Özet:
Jenerik farmasötik ürünlerde safsızlıklarla ilgili uluslararası kılavuzlar ve incelenmiştir. Kabergolin etkin maddesinin farmakope monografları mevcuttur. Tez çalışmasında kullanılan ticari ürün ilave olarak R33 İzomeri içerdiği için Avrupa farmakopesindeki safsızlık metodu kullanılarak R33 izomeri ile kabergolinin ayrımı sağlanamamıştır. Bu sebeple yeni bir metot geliştirilmiş ve bu metodun validasyonu yapılmıştır. Kabergolinin bozunma ürünlerini tespit etmek için etkin madde zorlama şartlarına maruz bırakılmıştır. Kabergolinin yalnızca oksidasyon şartlarında bozunduğu bu çalışmalarda gösterilmiştir. Kabergolin Tablet için yalnızca USP monografı mevcuttur ve etkin maddeden farklı olarak bozunma ürünü N-Oksit içermektedir. N-Oksit'in standardı mevcut olmadığı için bağıl pik alıkonma (RRT) zamanından tespit edilmektedir. Bir vaka çalışması yapılarak, yeni bir safsızlık metodu geliştirilmiş ve N-Oksit ile birlikte diğer bozunma ürünleri geliştirilen yeni metot kullanılarak incelenmiştir. Geliştirilen metodun validasyonu yapılmış ve bozunma ürünlerini değerlendirmek için tabletler zorlama şartlarına maruz bırakılmıştır. Elde edilen sonuçlardan kabergolin etkin maddesinin bazik, asidik ve oksidasyon şartlarında bozunduğu tespit edilmiştir. N-Oksit'i tespit etmek için referans ürünün 40°C'de %75 RH şartları altında stabilitesi takip edilmiştir. Elde edilen stabilite verilerinden, bağıl pik alıkonma zamanı 1,05 dakikada zamanla miktarı yükselen ve büyük bir olasılıkla N-Oksit olabilecek bozunma ürünü tespit edilmiştir.

Abstract:
International guidelines and pharmacopeia related with the impurities in generic pharmaceutical products have been reviewed. Currently, there are pharmacopoeia monographs available for Cabergoline drug substances. Since the commercial drug substance which used in this study contains R33 isomer, resolution between Cabergoline and R33 isomer have not been provided using the test method described in the European Pharmacopeia. For this reason, a new method has been developed and fully validated. In order to determine degradation products of Cabergoline, the active substance have been exposed to stress conditions. The study demonstrated that Cabergoline only undergoes to form degredant in the oxidation condition. There is only USP monograph available for Cabergoline tablets and differently from drug substances it contains N-Oxide degradation product. Since no reference standard is available for N-Oxide, it is determined by relative retention times of Cabergoline. As a case study, a new impurity method has been developed and N-Oxide with the others impurities have been examined using the new method. The new method has been fully validated and the tablets have been exposed to stress to determine degradation products. The study demonstrated that it decomposed under basic, acidic and oxidation condition. To identify the N-Oxide, stability of reference product have been monitored under the condition of 40°C, 75% RH. Obtained stability data showed that the amount of degredant which relative retention time is at 1.05 minutes increased in the course of time and there is a highly possible that the degredant would be N-Oxide.