Inflamatuar bağırsak hastalarında matriks metalloproteinaz-3, matriks metalloproteinaz-9 ve metalloproteinaz -1 doku inhibitörünün spondiloartropati gelişiminde rolü
The role of matrix metalloproteinase-3, matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitör of matrix metalloproteinase-1 in the development of spondyloarthropathy in inflammatory bowel disease patients
Yazar: DURSUN ELMAS
Danışman: PROF. DR. NURAN TÜRKÇAPAR
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / İç Hastalıkları Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2012
Konu: Romatoloji = Rheumatology
Dizin: Matriks metalloproteinaz 9 = Matrix metalloproteinase 9 ; Matriks metalloproteinazlar = Matrix metalloproteinases ; Metalloproteinazlar = Metalloproteinases ; Spondilit-ankilozan = Spondylitis-ankylosing ; İnflamatuar bağırsak hastalıkları = Inflammatory bowel diseases ; İnhibitör = Inhibitor

Özet:
İNFLAMATUAR BAĞIRSAK HASTALARINDA MATRİKSMETALLOPROTEİNAZ-3, MATRİKS METALLOPROTEİNAZ-9 VEMETALLOPROTEİNAZ-1 DOKU İNHİBİTÖRÜNÜNSPONDİLOARTROPATİ GELİŞİMİNDE ROLÜGiriş: İnflamatuvar Bağırsak Hastalığında (Ülseratif Kolit ve Crohn Hastalığı) bağırsak dışı bulguların sık görüldüğü bilinmektedir. Bunlar arasında en sık ortaya çıkanları eklem bulgularıdır. Son yıllarda yapılan çalışmalarda matriks metalloproteinazların ve doku metalloproteinaz inhibitörlerinin, İBH'da direkt olarak hastalık aktivitesi ve ekstraintestinal bulguların ortaya çıkmasında; AS'de ise lokal hastalık seyrinde ve doku yeniden yapılanmasında etkili olabileceği düşünülmektedir. Bu çalışmada, İBH'lı olgulardaki SpA ve AS gelişim riski hakkında fikir edinebilmek amacıyla anti matriks metalloproteinaz-3, anti matriks metalloproteinaz- 9 ve matriks metalloproteinaz doku inhibitörü-1 antikorlarının rollerinin araştırılması planlanmıştır. Ayrıca İBH+AS ve AS'li hastalarda serum MMP-3, MMP-9, TIMP-1 seviyelerinin, hastalık aktivitelerini belirlemede ESR ve CRP'ye göre klinikte kullanılabilirliğini araştırmayı amaçladık.Gereç ve Yöntem: Bu çalışma Haziran 2011- Temmuz 2012 tarihleri arasında AÜTF Romatoloji ve Gastroenteroloji polikliniğine başvuran hastalar üzerinde gerçekleştirildi. Çalışmada 20 AS'li, 20 İBH'lı, 20 İBH ve AS'li ve 20 sağlıklı gönüllünün serum MMP-3, MMP-9 ve TIMP-1 düzeyleri, iki basamaklı sandwich ELİSA yöntemi ile bakıldı. İBH'lı hastaların aktivite indeksleri ayrıca değerlendirildi. AS'li hastaların BASDAI skorları hesaplandı. BASDAI ? 4 olanlar yüksek hastalık aktiviteli olarak kabul edildi. AS'li 40 hastanın değerleri karşılaştırıldı.Bulgular: Bu karşılaştırmalar sonucunda MMP-3 düzeyi en yüksek olarak İBH grubunda tesbit edildi (3351 ± 5956, p < 0,045). İBH ve İBH+AS bulunan hastaların MMP-3 değerlerinin AS'li hastalardan istatistiksel olarak da anlamlı şekilde yüksekolduğu görüldü (p < 0,007, p< 0,035). İBH'lı hastaların MMP-3 değerlerinin İBH+AS ve kontrol grubundan da yüksek olduğu ama bu farkın anlamlı olmadığı görüldü (p < 0,570, p < 0,180).MMP-9 değerleri ise en yüksek olarak kontrol grubunda saptandı. (1035 ± 261, p < 0,48) AS bulunan hastaların MMP-9 değerleri hem İBH'lı hem de İBH+AS'lı gruptan daha yüksek bulundu ama bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildi. (p < 0,494, p < 0,260) Kontrol grubunda MMP-9 değerlerinin en yüksek saptanması nedeni olarak AS ve İBH+AS grubundaki hastaların anti-TNF tedavialmaları ve anti-TNF tedavinin MMP düzeylerinde düşmeye yol açması olarak yorumlandı. TIMP-1 değerleri için ise en yüksek değerler İBH grubunda tesbit edildi (p < 0,006). İBH'lı grubun TIMP-1 düzeyleri hem AS hem de İBH+AS gruplarına göre istatistiksel olarak daha anlamlıydı (Sırasıyla, p < 0,033 ve p < 0,008). Ankilozan Spondilitli hastalarda yüksek hastalık aktivitesi ile BASDAI skoru arasında istatistiksel olarak en yüksek değer serum MMP-3 olarak saptandı (r =0,841, p < 0,05).Hastalık süresi ile serum MMP-3, MMP-9 ve TIMP-1 düzeyleri arasında yapılan non-parametrik korelasyon analizinde istatiksel anlamlı bir fark saptanmadı (p: 0,071 ve 0,257 ve 0,295).Sonuç: Ayrıca bu çalışmamızda serum MMP-3 seviyelerinin AS' de hastalık aktivitesini belirlemede ESR ve CRP' ye göre potansiyel olarak daha doğru bir biyomarkır olabileceğini göstermiş olduk. MMP-3 klinik kullanıma geçmesi için daha geniş serili çalışmalar yapılabilir.

Abstract:
THE ROLE OF MATRIX METALLOPROTEINASE-3, MATRIXMETALLOPROTEINASE-9 AND TISSUE INHIBITOR OF MATRIXMETALLOPROTEINASE-1 IN THE DEVELOPMENT OFSPONDYLOARTHROPATHY IN INFLAMMATORY BOWEL DISEASE PATIENTSObjective: It is known that extraintestinal findings are frequently seen in Inflammatory Bowel Disease (Ulcerative Colitis and Crohn's Disease). Joint manifestations are the most frequently occurring ones among them. It is considered in recent studies that matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases may be effective directly in the emergence of disease activity and extraintestinal findings in IBD, and in the tissue reconstruction in the course of local disease in Ankylosing Spondylitis (AS). In this study, the roles of anti-matrix metalloproteinase-3, anti-matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 antibodies inthe development of spondyloarthropathy are planned to be investigated in order to obtain an idea about their posing the risk of developing SpA and AS in IBD cases. Also we planned in this study, serum levels of matrix metalloproteinase-3 (MMP-3),matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and tissue inhibitors of metalloproteinase-1 (TIMP-1) to statistical analyses to test their exact degrees of clinical usefulness as biomarkers for detecting high disease activity in Ankylosing Spondylitis, comparing them with erythrocyte sedimentation rate (ESR) and c-reactive protein (CRP).Methods: This study was carried out on the outpatients applying to the rheumatology and gastroenterology polyclinic in Ankara University Faculty of Medicine between June 2011 and July 2012. In this study, serum MMP-3, MMP-9 and TIMP-1 levels of20 AS, 20 IBD, 20 with IBD and AS, and 20 healthy volunteers were compared with two-step sandwich ELISA method. Activity index of IBD patients were also analyzed. The Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) provided the gold standart for measuring disease activity. BASDAI scores werecalculated patients of AS. Patients with BASDAI ? 4 were regarded as having high disease activity. The results were compared with MMP-3, MMP-9, TIMP-1, ESR and CRP.Results: As a result of these comparisons, the highest level of MMP-3 was detected in the IBD group. (3351 ± 5956, p<0,045) MMP-3 levels of patients with IBD and patients with IBD + AS were found to be statistically and significantly higher thanthose of patients with AS. (p<0,007, p<0,035) It was found that MMP-3 values of IBD patients were higher than those of IBD+AS patients and the control group, but this difference was not statistically significant (p < 0,570, p < 0,180). The highest MMP-9 levels were found in the control group. (1035 ± 261, p <0,48) It was found that MMP-9 values of AS patients were higher than those of both the IBD group and IBH+AS group, but this difference was not statistically significant. (p < 0,494, p < 0,260) It was interpreted that the reason for the determination of the highest MMP-9 values in the control group was that the patients in the AS and IBD + AS groups received anti-TNF treatment, and anti - TNF therapy led to a fall in MMP levels.As for TIMP-1 values, the highest values were detected in the IBD group. (p<0,006) TIMP-1 values of the IBD group were statistically more significant as compared to those of both the AS and IBD+AS groups. (p < 0,033, p < 0,008) Within AS patients, MMP-3 levels were higher in patients with high disease activity compared with those low disease activity, and corraleted significiantly with BASDAI. (r = 0,841, p<0,05)In the non-parametric correlation analysis conducted between disease duration and serum MMP-3, MMP-9 and TIMP-1 levels, no statistically significant difference was found. (p: 0.071 and 0.257 and 0,295).Conclusion: In this study, we showed seruım MMP-3 is a potentially more accurate marker of AS disase activity than ESR and CRP. To validate the usefulness of MMP- 3, much largerscale multicentre studies will be needed.