Migren tanılı çocuklarda sirkadiyen ritim proteinlerinin değerlendirilmesi ve sağlıklı çocuklarla karşılaştırılması
Evaluation of circadian rhythm proteins in children diagnosed with migraine and comparison with healthy children
Yazar: ERALP GÖKSU
Danışman: PROF. DR. DERYA BÜYÜKKAYHAN ; DR. ÖĞR. ÜYESİ FEYZA ÇELİK
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Amaç: Çocuklarda en sık görülen baş ağrısı tipleri gerilim tipi baş ağrısı ve migrendir. Migren, ataklarla seyreden ve ataklar arasında asemptomatik olan kronik tekrarlayıcı bir bozukluktur. Migren patofizyolojisi hakkında pek çok çalışma olmasına rağmen patofizyolojik mekanizmalar tam olarak aydınlatılamamıştır. Migrenin uyku bozukluklarıyla ilişkilendirilmiş olması nedeniyle sirkadiyen ritim bozukluklarının migren ile ilişkili olabileceği düşünülerek çalışmamız planlanmıştır. Bu ilişkinin ortaya çıkarılması hem migrenin patofizyolojisinin aydınlatılmasında hem de migren hastalığının tedavisinde yol gösterici olacaktır. 
Gereç ve Yöntem: Çalışmamıza çocuk nörolojisi polikliniğine Ocak 2023-Şubat 2023 tarihleri arasında başvuran, Uluslararası Baş Ağrısı Cemiyeti (International Headache Society-3 (IHS-3)) beta kriterlerine göre migren tanısı almış olan 7-17 yaş aralığında 32 hasta, genel pediatri polikliniğine non spesifik şikayetlerle başvuran 30 kontrol grubu dahil edilmiştir. Hasta ve kontrol grubundan alınan kanlarda sirkadiyen ritim proteinleri (CRY1, CRY2, CLOCK, BMAL1, PER1, PER2) ölçülmüş ve iki grubun değerleri karşılaştırılmıştır. Aynı zamanda hasta grubuna yapılan anket verileri (ek hastalık, infantil kolik öyküsü, ilaç kullanımı, baş ağrısının hava durumundan etkilenme durumu, baş ağrısız aura, baş dönmesi, gözlerde kararma, bulantı, aralıklı kusma, aura, ağrının yeri, zonklama, ağrı süresi, ağrının şiddeti, bugüne kadar geçirilen atak sayısı, uyku süresi, gece uyanma sıklığı, karın ağrısı, kafein tüketimi, fiziksel aktivite ile baş ağrısında artış, kusma, fotofobi, fonofobi, ailede migren tanılı hasta varlığı, taşıt tutması, analjezik yanıtı ve hastaların migren tedavisi alıp almadıkları) ile sirkadiyen ritim protein düzeylerinin ilişkisi incelenmiş, korelasyon analizleri yapılmıştır.
Bulgular: Çalışmamızda hasta ve kontrol grupları arasında cinsiyet ve yaş dağılımı açısından istatistiksel olarak anlamlı fark yoktur. Hasta grubunda CRY1, CRY2, CLOCK ve BMAL1 proteinleri kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük saptanmıştır (sırasıyla; p<0,0001, p=0,0002, p<0,0001, p=0,0453). PER1 ve PER2 proteinlerinin düzeylerinde ise hasta ve kontrol grubu arasında anlamlı fark saptanmamıştır. CRY1 protein seviyesi ile migren atağının şiddeti arasında orta derece pozitif yönde bir ilişki bulunmuştur (r=0,465, p=0,007). CRY1 protein seviyesi ile atak sayısı ve infantil kolik öyküsü arasında ise orta derecede negatif yönlü bir ilişki bulunmuştur (sırasıyla r=-0,414, p=0,026 ve r=0,405, p=0,021). CRY2 protein seviyesi ile migren atağının şiddeti arasında zayıf derece pozitif yönde bir ilişki bulunmuştur (r=0,365, p=0,047). CRY2 protein seviyesi ile atak sayısı arasında zayıf derecede negatif yönde ilişki saptanmıştır (r=-0,379, p=0,043). CRY2 protein seviyesi ile infantil kolik öyküsü arasında ise orta derecede negatif bir korelasyon saptanmıştır (r=-0,419, p= 0,017). PER1 ve PER2 protein seviyesi ile aura, şiddet, atak sayısı, taşıt tutması, infantil kolik öyküsü, süre, 1. derece akraba öyküsü değerleri arasında anlamlı bir ilişki saptanmamıştır. CLOCK protein seviyesi ile migren atağı şiddeti arasında zayıf düzeyde pozitif ilişki saptanmıştır (r=0,354, p=0,047). CLOCK protein seviyesi ile infantil kolik öyküsü arasında ise orta düzeyde negatif korelasyon saptanmıştır (r=-0,461, p=0,008). BMAL1 protein seviyesi ile migren atağı süresi arasında orta düzeyde pozitif ilişki saptanmıştır (r=0,426, p=0,017). 
Sonuç: Migren hastalığında sirkadiyen ritim protein seviyelerinde saptanmış olan farklılıklar patofizyolojik mekanizmaların aydınlatılması açısından yol gösterici olabilir. Bu bağlamda, hastalığın tedavisi ve takibinde sirkadiyen ritim proteinlerinin kullanımı potansiyel bir avantaj sağlayabilir. Ancak, bu proteinlerin sentetik formlarının rutin kullanımdaki standartlarının belirlenmesi için ileri çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Sonuç olarak, migren gibi etiyolojisi tam olarak aydınlatılmamış hastalıklar için sirkadiyen ritim proteinlerinin rolünü ve kullanımını kapsamlı bir şekilde değerlendiren araştırmalar, klinik uygulamalarda önemli bir ilerleme sağlayabilir.

Anahtar Kelimeler: Migren, Baş Ağrısı, Sirkadiyen Ritim, Sirkadiyen Ritim Proteinleri

Abstract:
Aim: The most common types of headaches in children are tension-type headaches and migraines. Migraine is a chronic, recurrent disorder characterized by attacks with asymptomatic periods in between. Despite numerous studies on the pathophysiology of migraines, the pathophysiological mechanisms have not been fully elucidated. Due to the association of migraines with sleep disorders, our study was planned to investigate whether circadian rhythm disturbances could be associated with migraines. Revealing this relationship will not only shed light on the pathophysiology of migraines but also provide guidance for the treatment of migraine disease.
Materaials and Methods: Thirty-two patients aged 7-17 years diagnosed with migraines according to the International Headache Society-3 (IHS-3) beta criteria who presented to the pediatric neurology outpatient clinic between January 2023 and February 2023, and 30 control subjects presenting to the general pediatric outpatient clinic with nonspecific complaints were included in our study. Circadian rhythm proteins (CRY1, CRY2, CLOCK, BMAL1, PER1, PER2) were measured in the blood samples obtained from the patient and control groups, and the values of the two groups were compared. Additionally, correlation analyses were performed to examine the relationship between the levels of circadian rhythm proteins and questionnaire data from the patient group (including comorbidities, history of infantile colic, medication use, sensitivity to weather conditions, painless aura, dizziness, vision darkening, nausea, intermittent vomiting, aura, location of pain, throbbing, duration of pain, severity of pain, number of attacks experienced to date, sleep duration, frequency of nocturnal awakenings, abdominal pain, caffeine consumption, increase in headache with physical activity, vomiting, photophobia, phonophobia, presence of migraine diagnosis in the family, motion sickness, analgesic response, and whether patients received migraine treatment).
Results: There was no statistically significant difference between the patient and control groups in terms of gender and age distribution. In the patient group, CRY1, CRY2, CLOCK, and BMAL1 proteins were found to be significantly lower compared to the control group (p<0,0001, p=0,0002, p<0,0001, p=0,0453, respectively). There was no significant difference in the levels of PER1 and PER2 proteins between the patient and control groups. A moderate positive correlation was found between CRY1 protein level and the severity of migraine attacks (r=0,465, p=0,007). A moderate negative correlation was found between CRY1 protein level and the number of attacks and a history of infantile colic (r=-0,414, p=0,026; r=0,405, p=0,021, respectively). A weak positive correlation was found between CRY2 protein level and the severity of migraine attacks (r=0,365, p=0,047), while a weak negative correlation was found between CRY2 protein level and the number of attacks (r=-0,379, p=0,043). A moderate negative correlation was found between CRY2 protein level and a history of infantile colic (r=-0,419, p= 0,017). No significant relationship was found between PER1 and PER2 protein levels and aura, severity, number of attacks, motion sickness, history of infantile colic, duration, or family history of first-degree relatives. A weak positive correlation was found between CLOCK protein level and the severity of migraine attacks (r=0,354, p=0,047), while a moderate negative correlation was found between CLOCK protein level and a history of infantile colic (r=-0,461 p=0,008). A moderate positive correlation was found between BMAL1 protein level and the duration of migraine attacks (r=0,426, p=0,017).
   Conclusion: Differences in circadian rhythm protein levels observed in migraine patients may provide guidance for elucidating the pathophysiological mechanisms. In this context, the use of circadian rhythm proteins in the treatment and monitoring of the disease may offer a potential advantage. However, further studies are needed to determine the standards for the routine use of synthetic forms of these proteins. Ultimately, research evaluating the role and use of circadian rhythm proteins comprehensively for diseases with unclear etiologies like migraines could lead to significant progress in clinical practice.

Key Words: Migraine, Headache, Circadian Rhythm, Circadian Rhythm Proteins