İskelet tutulumunun olduğu siliyopatilerin klinik ve moleküler özellikleri ile oksidatif stres parametrelerinin değerlendirilmesi
Evaluation of clinical and molecular features and oxidative stress parameters of ciliopathies with skeletal involvement
Yazar: GİZEM ÜREL DEMİR
Danışman: PROF. DR. PELİN ÖZLEM ŞİMŞEK KİPER
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Pediatrik Temel Bilimler Ana Bilim Dalı / Genetik Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Genetik = Genetics

Özet:
Siliyopatiler, siliyogenez ve siliyer trafikle ilişkili genlerdeki varyantların neden olduğu  geniş bir spektrumu içermektedir. Bu grupta yer alan iskelet tutulumunun ön planda olduğu siliyopatiler ise, iskeletin genetik hastalıklarının bir alt grubu olarak sınıflandırılmaktadır. Çalışmaya, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Genetik Hastalıkları Bilim Dalı polikliniğine başvuran ve iskelet siliyopatisi klinik ön tanısı olan toplamda 20 hasta dahil edilmiştir. Çalışmaya alınan hastaların klinik ve radyografik bulguları gözden geçirilmiş ve moleküler etiyolojiyi aydınlatmak amacıyla tüm ekzom dizileme analizi uygulanmıştır. Bu hastaların 16'sında (%80) moleküler etiyoloji tespit edilirken, dördünde (%20) nedensel bir varyant saptanamamıştır. Klinik ve moleküler bulgular doğrultusunda, hastaların altısına Ellis-van Creveld sendromu, altısına oral-fasiyal-dijital sendrom, beşine kısa kosta torasik displazi, birine Meckel Gruber sendromu, birine kraniyoektodermal sendrom, birine ise tanımlanmamış iskelet tutulumu olan siliyopati tanısı koyulmuştur. Çalışmada en sık EVC, ikinci sıklıkta ise DYNC2H1 gen varyantları tespit edilmiştir. Saptanan varyantlar arasında; EVC, EVC2, DYNC2H1, FAM149B1, KIAA0586, IFT80 ve WDR35 genlerinde daha önce literatürde bildirilmemiş olan dokuz yeni varyant tanımlanmıştır. Oksidatif stres parametrelerinin iskelet siliyopatisi hasta grubunda, kontrol grubuna kıyasla artış gösterdiği görülmüş, ancak istatistiksel analizlerde anlamlı fark saptanmamıştır. Çalışmamız ile, iskelet siliyopatisi grubunda yer alan hastalıkların klinik, radyografik ve moleküler özellikleri detaylandırılmış, mutasyonel spektrumun genişletilmesine katkıda bulunulmuştur.

Abstract:
Ciliopathies encompass a broad spectrum caused by variants in genes associated with ciliogenesis and ciliary trafficking. Among these, ciliopathies with predominant skeletal involvement are classified as a subgroup of genetic skeletal disorders. A total of 20 patients with a clinical preliminary diagnosis of skeletal ciliopathy who presented to the outpatient clinic of Hacettepe University Faculty of Medicine, Department of Pediatrics, Division of Pediatric Genetic Diseases, were included in the study. The clinical and radiographic findings of the patients were reviewed, and whole exome sequencing was performed to elucidate the molecular etiology. Molecular etiology was identified in 16 (80%) of the patients, while no causal variants were detected in four (20%). Based on clinical and molecular findings, six patients were diagnosed with Ellis-van Creveld syndrome, six with oral-facial-digital syndrome, five with short-rib thoracic dysplasia, one with Meckel-Gruber syndrome, one with cranioectodermal dysplasia, and one with an undefined ciliopathy with skeletal involvement. The most frequently detected variants were in the EVC gene, followed by DYNC2H1. Among the identified variants, nine novel variants were described in the EVC, EVC2, DYNC2H1, FAM149B1, KIAA0586, IFT80, and WDR35 genes. Oxidative stress parameters were found to be elevated in the skeletal ciliopathy patient group compared to the control group; however, statistical analyses did not show a significant difference. This study has detailed the clinical, radiographic, and molecular characteristics of skeletal ciliopathies and contributed to the expansion of the mutational spectrum.