Gebeliğin intrahepatik kolestazında ursodeoksikolik asit tedavisinin maternal serumdaki inflamasyon parametreleri üzerine etkisi
The effect of ursodeoxycholic acid treatment on inflammation parameters in maternal serum in intrahepatic cholestasis of pregnancy
Yazar: MELİS ECE MEN PEKER
Danışman: PROF. DR. DİLEK ŞAHİN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Bilkent Şehir Hastanesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology
Dizin: Akut faz reaksiyonu = Acute phase reaction ; Gebelik = Pregnancy ; Kan sayımı = Blood cell count ; Kaşıntı = Pruritus ; Kolestaz = Cholestasis ; Kolestaz-intrahepatik = Cholestasis-intrahepatic ; Safra asit ve tuzları = Bile acids and salts ; Tedavi = Treatment ; Ursodeoksikolik asit = Ursodeoxycholic acid ; İnflamasyon = Inflammation

Özet:
Gebeliğin İntrahepatik Kolestazında Ursodeoksikolik Asit Tedavisinin
Maternal Serumdaki İnflamasyon Parametreleri Üzerine Etkisi
Amaç: Gebeliğin İntrahepatik Kolestazı (GİK), gebeliğe özgü ve gebelikte en
sık görülen karaciğer hastalığı olup, tedavisinde yaygın olarak kullanılan
ursodeoksikolik asitin (UDKA) etki mekanizmaları arasında anti inflamatuar ve
immun-modulatuar, sitoprotektif ve safra asit düzeyini değiştirici etkileri olduğu
bilinmektedir. UDKA'nın maternal semptomlar ve biyokimyasal değerler üzerinde
iyileşme sağladığı gösterilmiştir. Biz çalışmamızda GİK'te safra asitlerine sekonder
olarak geliştiği düşünülen inflamatuar sürecin maternal tam kan sayımı ve maternal
serum örneğinden elde edilen çeşitli inflamasyon belirteçleri sonuçları ile hastalığın
prospektif olarak takibini ve ilacın etki mekanizmasının izlemini amaçladık. Aynı
zamanda hastaların klinik iyileşmesinin objektif izlemi amacıyla, hastalar kaşıntı
ölçekleriyle değerlendirildi.
Gereç ve Yöntem:
Çalışmamıza Ankara Şehir Hastanesi Antenatal ve Perinatoloji
polikliniklerine, Ekim 2020- Mayıs 2021 tarihleri arasında vücudunda kaşıntı
şikayetiyle başvuran 52 gebe hastadan, 7 hasta safra asit düzeyi <10 μmol/L olması,
10 hasta ilaçsız takip edilmesi, 7 hasta Covid-19 PCR pozitif olması, 3 hasta çoğul
gebelik olması, 1 hasta koledokolitiazis olması, 3 hasta da çalışmamızda planlanan
takip aralıklarına uymaması nedeniyle araştırmamızdan dışlanmasını takiben
ursodeoksikolik asit tedavisi alan, ayaktan ve yatarak takip edilen 21 gebe çalışmamıza
dahil edildi.
Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde cilt lezyonu olmaksızın başka türlü
açıklanamayan yaygın kaşıntısı olan, serum total safra asitleri >10 μmol/L alanin
aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferaz (AST) düzeyleri >40 U/L olan ve
doğumdan sonra kendiliğinden düzelen klinik ve laboratuvar bulgularına sahip
gebeler, gebeliğe bağlı kolestaz kabul edildi. Çoğul gebelikler, akut veya kronik 
xii
karaciğer hastalığı, böbrek fonksiyon bozukluğu, kronik hipertansiyon,
pregestasyonel diyabet gibi ek hastalığı olan gebeler, ayrıca preeklampsi gelişen
gebeler, doğum eyleminde olan gebeler, ilacın başlanmasından bir hafta önce herhangi
enfeksiyon hastalığı ve semptomu olan gebeler (üst ve alt solunum yolu enfeksiyonu,
üriner sistem enfeksiyonu, akut gastroenterit,Covid-19 vb. geçiren hastalar), Covid
PCR test sonucu pozitif olan gebeler, membran rüptürü olan gebeler, ateşi olan olgular
çalışmaya dahil edilmedi.
Çalışmaya dahil edilen gebelerin, kliniğe kabul edildiğinde obstetrik ve genel
tıbbi anamnezleri detaylı olarak alınarak hastalığın risk faktörlerinin varlığı
sorgulandı. Başvuru anındaki safra asit düzeyi, ALT düzeyi, AST düzeyi ve şiddetli
kolestaz varlığı değerlendirilip kaydedildi. Hastaların medikal tedavilerinin başlandığı
gün 0. Gün olarak kabul edilerek ilerleyen vizitler bu takvim gününe göre planlandı.
Hastaların çalışmada verilen takip süreleri bu takvim gününe göre hesaplandı.
Çalışmaya dahil olan hastalar UDKA başlanan gün 0. Gün olarak kabul
edilerek takibe alınmasının ardından, olguların planladığı şekilde 0. Gün, 7. Gün, 14.
Gün ve 28.gün vizitlerinde maternal kan sayımı örneğinden inflamasyon parametreleri
çalışılarak, tedavinin ve hastalık sürecinin izlemi amaçlandı. Bu vizitlerde seçilen
paramatrelerin hastalık şiddetiyle korelasyonu ve prospektif olarak değişimini
izlenmesi amaçlandı. Hastalara semptomatik değerlendirme için 5-D Kaşıntı Ölçeği
ve Sayısal Derecelendirme Ölçeği (Numeric Rating Scale) uygulandı. Bu ölçekler
medikal tedavi başlandığında (0. gün) ve ilaç kullanımın 2. haftasında yapıldı. UDKA
başlanan gebelik haftası, UDKA kullanma süreleri, ursodeoksikolik asit dozları,
antihistaminik kullanıp kullanmadıkları, antihistaminik başlanan hafta ve antenatal
kortikosteroid uygulanması kaydedildi. Doğum indüksiyon yöntemlerinin kullanımı,
fetal distres varlığı, doğum şekli, doğumun gerçekleştiği hafta, sezaryen
endikasyonları, yenidoğanın cinsiyeti, yenidoğanın kilosu, yenidoğan 1. ve 5. dk
APGAR skorları çalışmamızda incelenmiştir.
Araştırmada yer alan değişkenlerin tanımlayıcı istatistiksel verileri, ortalama,
standart sapma yüzde, medyan, minimum-maksimum, çeyrekler arası yüzde olarak
verildi. Araştırmada yer alan değişkenlerin normal dağılıma uygunluğu grafiksel 
xiii
olarak ve Shapiro-Wilks testi ile değerlendirildi. Değişkenlerin normal dağılım
göstermediği belirlendi. Bunun için niceliksel veriler ortanca (çeyrekler arası yüzde)
olarak ifade edildi. Araştırma kapsamında elde edilen kategorik değişkenlerin
dağılımını göstermek amacıyla sayı (n) ve yüzde değerleri verildi. Normal dağılım
göstermeyen niceliksel verilerin değerlendirilmesinde; gruplar arası karşılaştırmada
Mann Whitney U, gruplar içi karşılaştırmada ise Wilcoxon İşaretli Sıra Testi
kullanıldı. Kategorik verilerin karşılaştırılması için Ki-Kare Testi kullanıldı. Ayrıca
değişkenler arası ilişkilerin incelenmesinde Sperman's Rho korelasyon testi kullanıldı.
İstatistiksel anlamlılık düzeyi <0.05 olarak kabul edildi. İstatistiksel analizler ve
hesaplamalar için IBM SPSS Statistics 21.0 (IBM Corp. Released 2012. IBM SPSS
Statistics for Windows, Version 21.0. Armonk, NY: IBM Corp.) ve MS-Excel 2007
programları kullanıldı.
Bulgular: Eleme kriterlerine uygun ayaktan ve yatarak takip edilmiş toplam
21 hasta çalışmamıza dahil edildi. Çalışmamıza katılan hastaların, 21'inin de tanı
anında safra asit düzeyi >10 μmol/L idi. Şiddetli kolestaz tanılı grup (safra asit düzeyi
40>μmol/L), 6 hastadan (%28,6) oluşmaktaydı. Hastaların 5'nin safra asidi düzeyi 40-
99 μmol/L aralığında olup, 1 hastanın safra asit düzeyi 100 μmol/L değerinin
üzerindeydi. Çalışmamıza dahil olan hastaların tanı konulmasını takiben, ortalama
medikal tedavi başlanan gebelik haftası 33,292,95 (Hafta) idi. UDKA sonrası
doğuma kadar takip süresi ortalama 24,3322,68 (gün) idi. Hastaların günlük
kullandığı ortalama UDKA (250 mg oral tablet form) dozu, 3,190,81 tablet/gün idi.
Hastalara semptomatik değerlendirme için 5-D Kaşıntı Ölçeği ve Sayısal
Derecelendirme Ölçeği (Numeric Rating Scale) uygulandı. Bu ölçekler medikal tedavi
başlandığında (0. gün) ve ilaç kullanımın 2. haftasında yapıldı. 5-D ölçeği ile 0. gün
elde edilen değerlendirme skoru 18,193,23, 2. haftadaki değerlendirme skoru ise
9,81 3,33 olarak izlendi. Hastalara aynı görüşmelerde Sayısal Derecelendirme Ölçeği
uygulandı. Hastaların ilk vizitte ortalama skoru 8,102,29, 2. hafta skorları ise
3,431,74 olarak kaydedilmiştir. Çalışmamızda takip edilen hastaların 16'sının
(%76,2) 0-28 günler arasında doğumu gerçekleşti. 0-7 günler arası 5 hasta (%23,8), 7-
xiv
14 günler arası 5 hasta (%23,8), 14-28. Günler arası 6 hasta (%28,6) doğumunu
gerçekleştirdi.
Hastaların tedavi başlangıcından itibaren planlı olarak yapılan vizitlerinde,
0.gün ve 7.gün sonuçları ele alındığında 7 günde eozinofil ve SII değerleri, istatiksel
olarak anlamlı düzeyde daha düşük bulunduğu gözlendi (sırasıyla, p=0.04 ve
p=0.015). PLO ise istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek bulundu (p=0.026).
0.gün ve 14.gün vizitlerinde yapılan testlerin sonucunda 14. günde monosit ve
RDW değerleri istatiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek bulundu (sırasıyla, p=0.047
ve p=0.016). Eozinofil ise istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşük bulundu
(p=0.003).
0.gün ve 28.gün vizitinde elde edilen sonuçlarda ise 28. günde monosit ve
lenfosit değerleri istatiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek bulundu (sırasıyla, p=0.043
ve p=0.043). MPV ve PLO istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşük bulundu
(p=0.043 ve p=0.043).
Çalışmamızda, şiddetli ve şiddetli olmayan GİK hasta grupları demografik,
klinik, takip, kaşıntı ölçekleri ve laboratuvar parametreleri açısından istatistiksel
olarak fark bulunmadı. Şiddetli olan ve olmayan hasta grupları arasında; medikal
öyküsü, ilaç kullanımı, obstetrik öyküleri, fetal ve neonatal sonuçlar açısından
istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı.
GİK tanılı hastaların başvuru anındaki açlık safra asidi düzeyi ile ALT pozitif
yönde ve orta düzeyde (r: 0.448; p: 0.042) korele bulundu. Ayrıca d-dimer değeri ile
de pozitif yönde orta- yüksek düzeyde (r: 0.786; p: 0.021) korele bulundu.
Sonuç: Çalışmamızda UDKA tedavisinin GİK'li hastalarda kaşıntı şiddetini
azalttığı görüldü. 0-7. günler arasında eozinofil sayısının azalmakta, SII düşmekte,
PLO'nun artmakta olduğu görüldü. 0-14. günler arasında ise eozinofil sayısının
azaldığı, monosit sayısının ve ve RDW'nin arttığı izlendi. 0-28. günler arasında ise
MPV ve PLO azalmakta, monosit ve lenfosit sayılarının artmakta olduğu görüldü.
UDKA'nın etki mekanizmaları farklı yollardan olmakla birlikte, UDKA'nın anti
inflamatuar etkisinin tam kan parametreleri üzerinden prospektif olarak gösterilmesini
sağlaması nedeniyle, çalışmamız literatürdeki bu konudaki ilk çalışmadır. Bizim
çalışmamızda araştırdığımız tam kan parametreleri, GİK üzerine yapılmış önceki
çalışmalarda farklı sonuçlar olarak dokümente edilmiştir. UDKA tedavisi alan GİK
hastalarının, inflamatuar belirtçeleri üzerine değişimin araştırılması için prospektif
randomize kontrollü geniş sayıda hasta içeren çalışmalara ihtiyaç olduğu
kanaatindeyiz.
Anahtar Kelimeler: Gebeliğin İntrahepatik Kolestazı, Serum Maternal Akut Faz
Reaktanları, İnflamasyon, Tam Kan Sayımı, Pruritus, Serum
Safra Asitleri

Abstract:
The Effect of Ursodeoxycholic Acid Treatment on Inflammation Parameters
in Maternal Serum in Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy
Objective: Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy (ICP) is the most common
hepatic disorder in pregnancy. Ursodeoxycholic Acid (UDCA) is commonly used in
ICP for treatment. UDCA is known to have anti-inflammatory, immune-modulatory,
cytoprotective, and reducing bile acid concentration effects. UDCA is reported to have
positive effects on maternal clinical symptoms and biochemical inflammation
parameters. In our study, we aimed to follow the inflammation process which is caused
by the increased level of bile acids and the effects of the treatment by evaluation of the
maternal complete blood count (CBC) and maternal biochemical inflammation
parameters. At the same time, we used 5-D Itch Scale and Numerical Rating Scale for
evaluation of itchiness to determine objectively.
Materials and Methods: Between October 2020 and May 2021, 52 patients
were administered with the complaint of itching to Ankara City Hospital Antenatal
and Perinatology outpatient clinic. We excluded 7 patients who had a bile acid level
<10 μmol/L, 10 patients were followed without medication, 7 patients were positive
for Covid-19 PCR, 3 patients had multiple pregnancies, 1 patient had
choledocholithiasis and 3 patients did not comply with the follow-up intervals planned
in our study. This prospective study included 21 patients who are diagnosed with ICP
and receive UDCA therapy, whose bile acid levels are above >10 μmol/L.
Our diagnostic criteria are unexplained pruritus without skin lesion in second
and third trimesters of pregnancy, laboratory findings are serum total bile acids >10
μmol/L alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) levels >40
U/L and spontaneously resolving symptoms and laboratory parameters after delivery.
Pregnant women with comorbidities such as multiple pregnancies, acute or chronic
liver disease, kidney dysfunction, chronic hypertension, pregestational diabetes, as
well as pregnant women with preeclampsia, pregnant women in labor, pregnant
women with any infectious disease and symptoms one week before the start of the
drug (upper and lower respiratory tract infection, urinary system infection, acute 
gastroenteritis, Covid-19, etc.), pregnant women with positive Covid PCR test results,
pregnant women with ruptured membranes, and patients with fever were not included
in the study.
Obstetric and medical histories are recorded when they first were applied to
the clinic. Bile acid level, ALT level, AST level, and presence of severe cholestasis at
the time of admission were evaluated and recorded. The day of the onset of the UDCA
was accepted as the 0th day, and the follow-up visits were planned according to the
first day.
It was aimed to detect the effect of treatment and the inflammatory process
by studying the maternal CBC and maternal inflammation parameters from the
maternal blood count sample on the 0th day, 7th day, 14th day, and 28th-day visits.
 In these visits, we investigated the correlation between selected parameters
and severe ICP. We recorded changing levels of inflammation parameters during the
study period.
5-D Itch Scale and Numeric Rating Scale were questioned to the patients for
symptomatic assessment. These scales were performed at the start of medical treatment
(day 0) and the second week of drug use.
We recorded UDCA dosage and frequency of usage, whether antihistamine
usage, antihistamine starting day, and antenatal corticosteroid administration. The use
of labor induction methods, the incidence of fetal distress, vaginal delivery, gestational
week of delivery, indications for cesarean section, newborn gender, newborn weight,
newborn 1st, and 5th minute APGAR scores were studied in our study.
Descriptive statistical data of the variables included in the study were given
as mean, standard deviation percent, median, minimum-maximum, interquartile
percent. The conformity of the variables in the study to the normal distribution was
evaluated graphically and using the Shapiro-Wilks test. It was determined that the
variables did not show normal distribution. For this, quantitative data were expressed
as median (interquartile percent). To show the distribution of categorical variables 
obtained within the scope of the research, number (n) and percentage values were
given. In the evaluation of quantitative data that do not show normal distribution;
Mann Whitney U was used for intergroup comparison and Wilcoxon Signed Rank Test
was used for intragroup comparison. A Chi-square test was used to compare
categorical data. In addition, Spearman's Rho correlation test was used to examine the
relationships between variables. Statistical significance level was accepted as <0.05.
IBM SPSS Statistics 21.0 (IBM Corp. Released 2012. IBM SPSS Statistics for
Windows, Version 21.0. Armonk, NY: IBM Corp.) and MS-Excel 2007 programs
were used for statistical analysis and calculations.
Results: In all the patients (n=21) that are included in this study, bile acid
level was >10 μmol/L at the time of diagnosis. We separated patients into two groups.
The first group was severe cholestasis (bile acid level 40>μmol/L) and this group
included 6 patients (28.6%). The bile acid level of 5 of the patients was in the range of
40-99 μmol/L, and the bile acid level of 1 patient was above 100 μmol/L. The second
group was the mild ICP (n=16) bile acid level 40<μmol/L. The mean gestational week
was 33.292.95 (Weeks) when UDCA treatment started. The mean follow-up period
until delivery after UDKA was 24.3322.68 (days). The mean daily dose of UDKA
(250 mg oral tablet form) was 3.190.81 tablets/day.
The evaluation score obtained with the 5-D Itch Scale on the 0th day mean
score of the patients was 18.193.23, and the evaluation score at the 2nd week was
9.813.33. The Numerical Rating Scale (NRS) was applied to the patients at the same
visits. The mean score of the patients at the first visit was 8.102.29, and the second
week's scores were recorded as 3.431.74. During our study 5 patients (23.8%)
between the 0th and 7th days, 5 patients (23.8%) between the 7th -14th days, 6 patients
(28.6%) between the 14th- 28th days were delivered.
Results of the 0th and 7th days of the planned visits, it was observed that the
eosinophil and SII values were found to be statistically significantly lower (p=0,04 and
p=0,015 , respectively). PLR was found to be statistically significantly higher
(p=0,026). 
xix
As a result of the tests performed at day 0 and day 14 visits, monocytes and
RDW values were found to be statistically significantly higher (p=0,047 and p=0,016,
respectively). Eosinophils were found to be statistically significantly lower. (p=0,003).
Results the 0th and 28th-day visits, the monocyte and lymphocyte levels were found
to be statistically significantly higher (p=0,043 and p=0,043, respectively). MPV and
PLR were found to be statistically significantly lower (p=0,043 and p=0,043).
In our study, no statistical difference was found between severe and nonsevere ICP patient groups in terms of the demographic, clinical, follow-up period,
pruritus scales, and laboratory parameters. Between severe and non-severe patient
groups; there was no statistically significant difference in terms of medical history,
drug use, obstetric histories, fetal and neonatal outcomes.
The fasting bile acid level of the patients with ICP was found to be positively
and moderately correlated (r: 0.448; p: 0.042) with the fasting bile acid level. In
addition, the d-dimer value was positively correlated with moderate to the high level
(r: 0.786; p: 0.021).
Conclusion: Our study revealed that UDCA treatment in ICP was associated
with reducing pruritus scores. Between the 0th and 7th days, eosinophils and SII
decreased, PLR increased. Between 0th -14th days, eosinophils are decreased and
monocytes and RDW increased. Between 0th -28th days, MPV and PLR decreased,
monocyte and lymphocyte increased. Our study has a specific prospective design and
it makes our study is the first in the literature. Parameters in complete blood count
which we studied in this study, is shown different results from previous articles about
ICP. We believe that prospective randomized controlled studies with a large number
of patients are needed to investigate the change in inflammatory markers of ICP
patients receiving UDCA treatment.
Keywords: Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy, Serum Maternal Acute Phase
Reactants, Inflammation, Complete Blood Count, Pruritus, Serum Bile
Acids