Yardımcı üreme teknikleri kullanılarak gebelik elde edilen hastalarda serum kisspeptin düzeyinin erken gebelik sonuçlarını öngörmedeki rolü
The role of serum kisspeptin level in prediction of EARLYpregnancy outcomes in patients with pregnancy using assistedreproductive techniques
Yazar: GÖKÇE AYKANAT
Danışman: DOÇ. DR. RECEP EMRE OKYAY ; PROF. DR. ALİRIZA ŞİŞMAN
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology
Dizin: Abortus = Abortion ; Gebelik = Pregnancy ; Üreme sağlığı = Reproductive health ; Üreme teknikleri = Reproduction techniques ; Üreme tıbbı = Reproductive medicine

Özet:
AMAÇ: Abortus, ilk trimester gebeliklerinin en sık görülen komplikasyonudur ve her beş gebelikten birini etkiler. Özellikle ilk trimesterde gelişen embriyonun sitogenetik anormalliği, bozulmuş implantasyon ve plasentasyon ile ilişkilidir. Human koryonik gonadotropinin β alt ünitesi (β-hCG) en yaygın kullanılan gebelik biyobelirtecidir. Abortus tanısı, ultrasonografi ve seri β-hCG ölçümleri ile konulmasına karşın günümüzde halen abortus riskini doğru bir şekilde öngören güvenilir bir biyobelirteç bulunmamaktadır. Erken gebelikte β-hCG düzeylerindeki geniş değişkenlik nedeniyle tek bir ölçümün abortus tanısında değeri sınırlıdır. Kisspeptinler, G proteinine bağlı "kisspeptin reseptörüne" bağlanan KISS1 geni tarafından kodlanan bir peptit ailesidir. Son çalışmalar, kisspeptinin puberte, ovulasyon ve plasentasyon dahil olmak üzere fertilitenin birçok dalında önemli bir rolü olduğunu göstermektedir. Kisspeptin, insanlarda gebelik boyunca plasentada yüksek oranda eksprese edilir. Dolaşımdaki kisspeptin düzeyi, üçüncü trimesterde gebe olmayan kadınlara göre yaklaşık 7.000 kat daha yüksek seviyelere ulaşır. Doğumdan sonra ise hızla düşer. Yapılan çalışmalar, kisspeptinin abortus için bir biyobelirteç olma potansiyeline sahip olduğunu düşündürmektedir. Çalışmamızda yardımcı üreme teknikleri kullanılarak gebelik elde edilen 18-40 yaş arası olgularda kisspeptin düzeylerinin gebelik sonuçlarını öngörmedeki yerinin belirlenmesi ve olası abortusu öngörmede bir biyobelirteç olarak kullanılıp kullanılamayacağının belirlenmesi amaçlanmıştır.
YÖNTEM: Bu prospektif kohort çalışma Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Girişimsel Olmayan Araştırmalar Etik Kurulu izni alındıktan sonra gerçekleştirildi. Çalışmamız Ekim 2020-Eylül 2021 tarihleri arasında Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Tüp Bebek Merkezi'ne başvuran ve çalışmaya dahil olma kriterlerine uygun olan 28 gönüllü arasında planlandı. Merkezimize başvuran olgulardan kontrollü ovaryan stimülasyona başlanmadan önce, embriyo transfer günü ve embriyo transferinden 14 gün sonra olmak üzere toplam 3 defa venöz kan örneği alınarak kisspeptin düzeyi belirlendi. Çalışmaya dahil edilmesi planlanan olgu grubu hasta sayısı G-Power 3.1.9.2 programında tekrarlayan ölçüm karşılaştırılmasına yönelik F testi seçilerek düşük etki büyüklüğü (0.25), α: 0,05 ve güç: %80 olması durumunda en az 28 hasta olarak bulundu. Tüm analizler için anlamlılık seviyesi p<0,05 olarak belirlendi. Analizlerin uygulanmasında The Statistical Program for Social Sciences (IBM SPSS 22.0) programı kullanıldı.
BULGULAR: Çalışmaya dahil edilen 28 olgunun 18'i gebeliğini canlı doğumla sonuçlandırmış, 10 olgunun gebeliği ise gebelik kaybı ile sonuçlanmıştır. Canlı doğum yapan olgularda kisspeptin ölçüm ortalamalarının istatistiksel açıdan anlamlı seviyede değiştiği (χ²=11,44, p=0,003), bu grupta ilk ölçümden ikinci ölçüme (p=0,043), ilk ölçümden üçüncü ölçüme (p=0,010) ve ikinci ölçümden üçüncü ölçüme (p=0,006) kisspeptin değerlerinin istatistiksel açıdan anlamlı derecede arttığı saptandı. Ayrıca canlı doğum yapan gebelerin β-hCG (p=0,049) ve KİSS3 (p=0,002) değerlerinin ortalamaları gebelik kaybı olan hastaların ortalamalarından istatistiksel açıdan anlamlı derecede daha yüksek olduğu bulundu. Gebelik kaybı olan vakalarda kisspeptin ölçüm ortalamalarının istatistiksel açıdan anlamlı seviyede değişmediği (χ²=2,60, p=0,273) ancak bu grupta ilk ölçümden üçüncü ölçüme kisspeptin değerlerinin istatistiksel açıdan anlamlı derecede azaldığı (p=0,017) saptandı. Hastaların β-hCG değerleri ile KİSS3 değerleri arasında istatistiksel açıdan anlamlı derecede pozitif yönde ilişki olduğu (r=0,405, p=0,032), KİSS3 değerlerinin, canlı doğum yapma olasılığını istatistiksel açıdan anlamlı seviyede 1,05 kat artırdığı (p=0,009 OR=1,05 [%95 CI 1,01-1,09]) saptandı.
SONUÇ: Çalışmamızda gebeliği canlı doğumla sonuçlanan hastaların IVF tedavisi esnasında bakılan kisspeptin ölçümleri istatistiksel olarak anlamlı derecede artış gösterdi (p=0,003) ayrıca KİSS3 değerlerinin, canlı doğum yapma olasılığını istatistiksel açıdan anlamlı seviyede artırdığı (p=0,009 OR=1,05) saptandı. Gebelik kaybı yaşayan hastalarda KİSS1 ölçümünden KİSS3 ölçümüne anlamlı derecede azalma (p=0,017) olduğu saptandı. Sonuç olarak, çalışmamızda IVF tedavisinde kisspeptin düzey artışının canlı doğum ile sonuçlanan olgularla ilişkili olduğu gösterilmiş olup, kisspeptin düzey artışının canlı doğumu öngörebilmesi ve eşik değerinin belirlenmesi açısından daha geniş serili çalışmalara ihtiyaç vardır.
ANAHTAR KELİMELER: Kisspeptin, Abortus, Yardımcı Üreme Teknikleri

Abstract:
OBJECTIVE: Abortion is the most common complication of first trimester pregnancies and affects one out of every five pregnancies. Especially in the first trimester, cytogenetic abnormality of the developing embryo is associated with impaired implantation and placentation. The β subunit of human chorionic gonadotropin (β-hCG) is the most widely used pregnancy biomarker. Although the diagnosis of abortion is made by ultrasonography and serial β-hCG measurements, there is still no reliable biomarker that accurately predicts the risk of abortion. Due to the wide variability in β-hCG levels in early pregnancy, a single measurement is of limited value in the diagnosis of abortion. Kisspeptins are a family of peptides encoded by the KISS1 gene, which binds to the G protein-coupled "kisspeptin receptor". Recent studies show that kisspeptin has an important role in many aspects of fertility, including puberty, ovulation, and placentation. Kisspeptin is highly expressed in the placenta throughout pregnancy in humans. Circulating kisspeptin levels reach levels approximately 7,000 times higher in the third trimester than in non-pregnant women. It decreases rapidly after birth. Studies suggest that kisspeptin has the potential to be a biomarker for abortion. In our study, it was aimed to determine the role of kisspeptin levels in predicting pregnancy outcomes in cases aged 18-40 years who achieved pregnancy using assisted reproductive techniques and to determine whether it could be used as a biomarker in predicting possible abortion.
METHODS: This prospective cohort study was conducted after obtaining the permission of Dokuz Eylul University Faculty of Medicine Non-Invasive Research Ethics Committee. Our study was planned among 28 volunteers who applied to Dokuz Eylul University Medical Faculty Hospital IVF Center between October 2020 and September 2021 and met the inclusion criteria of the study. Kisspeptin level was determined by taking venous blood samples from the patients who applied to our center 3 times, before the start of controlled ovarian stimulation, on the day of embryo transfer and 14 days after the embryo transfer. The number of patients in the case group planned to be included in the study was found to be at least 28 patients in the case of low effect size (0.25), α: 0.05 and power: 80%, by choosing the F test for repetitive measurement comparison in the G-Power 3.1.9.2 program. The significance level for all analyzes was determined as p<0.05. The Statistical Program for Social Sciences (IBM SPSS 22.0) was used for the analysis.
RESULTS: Eighteen of the 28 cases included in the study resulted in live birth, and the pregnancies of 10 cases resulted in pregnancy loss. It was observed that kisspeptin measurement averages in cases who had live births changed statistically significantly (χ²=11.44, p=0.003). In this group, kisspeptin values from the first measurement to the second measurement (p=0.043), from the first measurement to the third measurement (p=0.010) and from the second measurement to the third measurement (p=0.006) were found to increase statistically significantly. In addition, the mean values of β-hCG (p=0.049) and KISS3 (p=0.002) in pregnant women who had a live birth were found to be statistically significantly higher than the mean values of patients with pregnancy loss. In cases with pregnancy loss, mean kisspeptin measurements did not change statistically (χ²=2.60, p=0.273), but kisspeptin values decreased statistically from the first measurement to the third measurement in this group (p=0.017). There was a statistically significant positive correlation between β-hCG values and KISS3 values of the patients (r=0.405, p=0.032), and KISS3 values increased the probability of having a live birth by 1.05 times at a statistically significant level (p=0,009 OR=1,05 [%95 CI 1,01-1,09]) was detected.
CONCLUSION: In our study, kisspeptin measurements measured during IVF treatment of patients whose pregnancies resulted in live birth showed a statistically significant increase (p=0.003), and it was found that KISS3 values increased the probability of having a live birth statistically (p=0,009 OR=1,05). It was determined that there was a significant decrease (p=0.017) from KISS1 measurement to KISS3 measurement in patients who experienced pregnancy loss. In conclusion, in our study, it was shown that the increase in kisspeptin level in IVF treatment is associated with cases resulting in live birth, and studies with larger series are needed to predict live birth and to determine the threshold value of the increase in kisspeptin value.
KEYWORDS: Kisspeptin, Abortion, Assisted Reproductive Techniques