Lipoid proteinozis olgularında genotip-fenotip ilişkisinin araştırılması
Genotype phenotype correlation in lipoid proteinosis
Yazar: FİRDEVS DİNÇSOY
Danışman: PROF. DR. HÜLYA KAYSERİLİ KARABEY ; DOÇ. DR. BİRSEN KARAMAN
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Deri hastalıkları = Skin diseases ; Deri hastalıkları-genetik = Skin diseases-genetic ; Fenotip = Phenotype ; Genetik hastalıklar-doğuştan = Genetic diseases-inborn ; Genotip = Genotype ; Lipoidproteinozis = Lipoidproteinosis ; Ses = Voice

Özet:
Lipoid proteinozis (LP), deri, müköz membranlar ve iç organlarda hiyalin birikimi ile karakterize, otozomal resesif kalıtımlı nadir görülen bir sendromdur. Yenidoğan döneminde ilk olarak ses kısıklığı dikkat çeker. Kirpik diplerine dizilmiş papüller, akneiform skarlar, balmumsu papül ve nodüller gibi çeşitli deri belirtileri çocukluk döneminde ortaya çıkar. Olguların bir kısmında temporal lob, amigdala, hipokampusta kalsifikasyon ve konvülziyon, absans benzeri dalma, hafıza kaybı gibi nörolojik, problem çözme ve planlama gibi yönetsel fonksiyonlarda bozulma, agresif davranış, paranoya, halüsinasyon, korku kaybı gibi nöropsikiyatrik bulgular görülmektedir. Histolojik incelemede, dermal-epidermal bileşkede, damar ve adneksiyal epiteli çevreleyen bazal membranda hiyalin (glikoprotein) birikimi görülür. Hastalıkla ilişkisi tanımlanmış tek gen 1q21.2'de lokalize ECM1 (NM_022664) geni olup ekstrasellüler bir matriks proteinini (NP_073155) kodlamaktadır. 10 ekzonu olan bu transkriptte mutasyonlar genelde ekzon 6 ve ekzon 7'de saptanmaktadır. Ekzon 7 dışındaki mutasyonların daha ağır bir fenotip (mukokutanöz LP) ile ilişkili olduğu düşünülmüş ancak daha sonra böyle bir ilişkili olmadığı bildirmiştir. Nörolojik bulgularla özgün bir mutasyon ilişkisi gösterilememiştir. Genotip-fenotip ilişkisinin araştırılması, etkilenmiş olgulara ve prenatal tanı isteyen ailelere özgün genetik danışma verilebilmesi açısından önemlidir ve Türkiye'de LP'de bu ilişkiyi araştıran bir çalışma bildiğimiz kadarıyla henüz yayınlanmamıştır.
Bu çalışmada, LP tanılı 10 aileden 15 olgu, aile ağacı, klinik/radyolojik incelemeler, ve ECM1 geninde moleküler analizler ile değerlendirildi. Tüm olgularda cilt ve mukoza bulguları mevcuttu. 15 olgunun 5'inde nörolojik bulgular ve bunların 4'ünde nöropsikiyatrik bulgular da olduğu belirlendi. Olgularda saptanan sekiz mutasyondan üçü (c.709-2A>G, c.1305-2A ve c.1411_1412insAT) daha önce literatürde tanımlanmamış mutasyonlardı. Aynı mutasyonu taşıyan olgularda fenotiplerin farklı olduğu görüldü ve mutasyonun tipi veya lokalizasyonu ile fenotip arasında bir ilişki kurulamadı.

Abstract:
Lipoid proteinosis (LP) is a rare, autosomal recessive disorder typified by generalized thickening of skin, mucosae, and certain viscera. The disorder usually presents in early infancy with hoarseness. Skin lesions like beaded eyelid papules, acneiform scars, wavy, yellow papul and nodules usually develop during the first few years of life. In some cases neurologic abnormalities such as calcification in the temporal lobes or hippocampi-amigdala complex and epilepsy and neuropsychiatric abnormalities such as memory impairment, executive dysfunction, aggressive behavior, paranoia, hallucination and absence of fear are observed. Histologically, there is a widespread deposition of hyaline (glycoprotein) material and basement membran thickening at the dermal-epidermal junction, surrounding blood vessels and adnexal epitelia. ECM1 (NM_022664), located at 1q21.2, encoding extracellular matrix protein (NP_073155) is the only gene known to be assosiated with LP, that have 10 exons and mutations frequently diagnosed in exon 6 and 7. Some reports concluded that, mutations outside exon 7 are usually associated with a slightly more severe phenotype (mucocutaneous LP) while some others do not support this anticipation. There is no specific genotype-phenotype correlation established for neurologic features.  Further research on  the genotype-phenotype correlation in LP is an important issue  since genetic consultation is to be offered to the affecteds and families for reproductive options.  To our knowledge, there is no study of genotype-phenotype correlation in LP cases fromTurkey, as of yet. 
In this study, we here report 15 affecteds with LP from 10 unrelated Turkish families along with clinical/radiological findings, family data and molecular analysis results to establish genotype-phenotype correlation. All affecteds have skin and mucosae lesions, in five out of 15 affecteds neurological findings and in four neuropsychiatric findings were present. We identified three novel ECM1 mutations (IVS6-2A>G;  c.1305-2A; c.1411_1412insAT). Inter and intra- familial clinical variability was observed among the cases even carryig the very same mutation. No correlation could be established between the genotype and the phenotype in our series of LP patients.