Deneysel apandisit modelinde antibiyoterapinin etkinliğinin  gösterilmesi
Demonstration of antibiotic activity in experimental appendicitis model
Yazar: HALİS CAN DEMİRTÜRK
Danışman: PROF. DR. CÜNEYT GÜNŞAR
Manisa Celal Bayar Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Cerrahisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Çocuk Cerrahisi = Pediatric Surgery
Dizin: Antibiyotikler = Antibiotics ; Antienfektif ajanlar = Anti infective agents ; Apendektomi = Appendectomy ; Apendiks = Appendix ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Apandisit Çocuk Cerrahisi pratiğinde oldukça önemli bir yer tutmaktadır. Apandisitin temel tedavisi cerrahidir. Ancak son dönemde apandisitin tedavisinde cerrahi uygulanmadan antibiyotik ile tedavi gündeme gelmiştir. Apandisitte inflamasyona bağlı akut faz reaktanlarında artış olur. Cerrahi ya da antibiyoterapi ile iyileşme ile birlikte akut faz reaktanları geriler. Bu çalışmada ratlarda deneysel olarak oluşturulan apandisit modelinde akut faz reaktanlarının düzeyleri bakılarak antibiyoterapinin etkinliğini değerlendirdik. 
Çalışmamızda Sprague Dawley cinsi 200-250 gr arası toplam 28 hayvan kullanıldı. Hayvanlar 7'şerli 4 gruba ayrıldı. 1. grup şam grubunu, 2. grup kontrol grubunu, 3. grup hastalık + antibiyoterapi grubunu, 4. grup hastalık +  cerrahi grubunu oluşturdu. Hayvanlara intraperitoneal anestezi yapıldıktan sonra steril boyama ve örtüleme ile laparotomi yapıldı.  Deneysel apendisit modelinde hayvanların çekumlarının distalindeki küçük bir alan damarı korunarak sütür ile daraltılıp içi çekal materyal ile doldurularak obstrüksiyon oluşturuldu. Sütür çekum duvarının dolaşımını bozmayacak şekilde gevşek olarak bağlandı.  Ardından karın sütüre edilerek kapatıldı. 1. grupta apandisit oluşturulmadı, sadece laparotomi yapılıp karın kapatıldı,  herhangi bir tedavi verilmedi. 2. grupta sadece apandisit oluşturuldu, herhangi bir tedavi verilmedi. 3. grupta apandisit oluşturulduktan sonra günlük düzenli olarak antibiyotik (Sulbaktam ampisilin 100 mg/kg) intraperitoneal olarak verildi. 4. grupta apandisit oluşturulduktan 48 saat sonra yeniden laparotomi yapılıp apendektomi yapıldı. Tüm gruplarda hayvanlardan 0, 2. ve 7. günlerde kan örneği alındı. 7. günde grup 1, 2 ve 3 deki ratlara yeniden anestezi altında laparotomi ile apendektomi yapıldı. Operasyon sonrası tüm hayvanlara ekssanguinasyon yöntem ile ötenazi uygulandı. 
Çalışmamızda; Grup 2 ve Grup 3 istatistiksel olarak incelendiğinde prokalsitonin değerleri ve lökosit değerleri arasında anlamlı bir fark izlenmemiştir.  CRP değerlerinde 0. Gün, 2. Gün ve 7. Gün değerleri arasında iki grup arasında anlamlı fark izlenmiştir. Antibiyotik kullanımı olan ve olmayan iki grup arasında antibiyotik CRP düzeylerinde düşmeye yol açmaktadır. Bu durum bize enflamasyonun gerilediğini göstermektedir.  Prokalsitonin düzeyi iki grupta da 2. gün düşmüş iki grupta da 7. gün yükselmiştir ancak iki grup arasında istatistiksel anlamlı fark izlenmemiştir. Lökosit düzeyleri Grup 2 ve Grup 3 de ikinci gün yükselmiştir. İki grup için de 7. gün lökosit düzeyleri gerilemiştir. Ancak antibiyotik verilen grupta lökosit düzeyleri daha belirgin düşmüştür. Bu düşüş istatistiksel olarak anlamlı değildir. Sonuçta antibiyotik tedavisi enflamasyonu azaltmakta bunun en belirgin göstergesi CRP değerlerinin 2. ve 7. günlerde hastalık grubuna göre anlamlı düşük olmasıdır. 
Grup 2 ve Grup 4 istatistiksel olarak incelendiğinde Prokalsitonin değerleri ve lökosit değerleri arasında anlamlı bir fark izlenmemiştir. CRP değerlerinde 0. gün, 2. gün ve 7. gün değerleri iki grup arasında anlamlı fark izlenmiştir. Grup 3 ve Grup 4 istatistiksel olarak incelendiğinde Prokalsitonin değerleri ve lökosit değerleri arasında anlamlı bir fark izlenmemiştir. CRP değerlerinde 0. Gün,  2. Gün değerleri arasında iki grup arasında anlamlı fark izlenmiştir. Antibiyotik verilen 3. Grupta lökosit değerlerinde belirgin düşme gözlenirken apendektomi yapılan grupta düşüş gözlenmemiştir. Ancak istatistiksel olarak anlamlı değildir. Antibiyotik tedavisi geç dönemde CRP değerlerinin cerrahide olduğu kadar düşük olmasını sağlamaktadır. 
   	Patolojik incelemelere baktığımızda;
Mukozada, submukoza ve subserozanın enflamasyon tutulumu açısından dört grup arasında anlamlı saptanmıştır (chi – square 0,01). TNF alfa immunhistopatolojik incelemede 4 grup arasında anlamlı çıkmıştır. (chi – square 0,043).  IL6 doku immunhistopatolojik incelemede 4 grup arasında anlamlı izlenmiştir (chi – square 0,014). IL6 immunhistokimyasal incelemede;  Grup 3 ve Grup 4' de yani antibiyotik tedavisi alan ve apendektomi yapılan grupta   enflamasyon azalmıştır.  
Grup 2 ve 3 arasında immunhistokimyasal olarak bakılan TNF alfa ve IL6 değerleri  açısından anlamlı fark izlenmiştir (Chi-square 0,031 - 0,018  ). Antibiyotik tedavisi enflamasyonu azaltmıştır. 
Grup 2 ve 4 arasında TNF ve IL6' da enflamasyon açısından anlamlı fark izlenmiştir  (chi-square 0,031-0,01) .  Apendektomi enflamasyonu azaltmıştır. 
Biyokimyasal çalışma  izlem kriteri olarak düşünüldüğünde prokalsitonin değerlerinin oluşturduğumuz appandisit modelinde bir anlamı olmadığı sonucunu çıkarıyoruz. Antibiyotik tedavisi prokalsitonin değerlerini geç dönemde düşürüyor olsa dahi, prokalsitonin değerleri değişkendir ve düşük değerler enflamasyonun varlığı veya enflamasyonun gerilemesi ile korele değildir. 
Apendektominin lökosit değerlerini etkilememiş olduğu görülüyor. Antibiyotik grubunda lökosit değerlerinin apendektomi grubuna göre düşük olması antibiyotik tedavisinin etkinliğini gösteren bir bulgu olabilir.
Bu modelde apandisit CRP' yi geç dönemde yükseltmektedir cerrahi ise bu yüksekliği anlamlı olarak engellemektedir.
Antibiyotik tedavisi de hastalık grubuna göre CRP' yi anlamlı olarak düşürmektedir ve aynı zamanda cerrahi kadar etkili olmaktadır. Dolayisıyla CRP antibiyotik tedavisi için özellikle 2. günden itibaren bir izlem kriteri olabilir. 
Antibiyotik tedavisi patolojik enflamasyonu olumlu yönde etkilememiştir. Diğer yandan enflamasyonun mediatör düzeyinde göstergeleri olan TNF ve IL6 açısından bakıldığında enflamasyon anlamlı derecede azalmıştır. Dolayısıyla genel anlamda bakıldığında antibiyotik tedavisi patolojik enflamasyonu azaltmaktadır.

Abstract:
Appendicitis has a very important place in the practice of
Pediatric Surgery. The fundamental treatment of appendicitis is surgery.
However, antibiotics treatment without surgery for appendicitis came up
recently. Appendicitis increases acute phase reactants due to
inflammation. Acute phase reactants are decreased due to surgery or
antibiotic treatment. In this study,
68
 In our study; When group 2 and group 3 were statistically
analyzed, there was no significant difference between procalcitonin
values and leukocyte values. There was a significant difference in CRP
values between the two groups on Day 0, Day 2 and Day 7. The antibiotic
treatment causes to decrease in CRP levels in two groups. This situation
shows inflammations have decreased. As a result, antibiotic treatment
reduces inflammation, the most significant sign of which is that the CRP
values are significantly lower on days 2 and 7 than in the disease group.
But there was no statistically signicant difference in both groups.
Leukocyte levels increased in group 2 and group 3 on the second day.
For both groups, leukocytes were degenerated on the 7th day. However,
antibiotics have been found to be more appropriate for leukocytes in the
given group. This decline is statistically meaningless. At last antibotic
treatmant decrease inflamation and lowered CRP values on days 2 and
7 when compared to the disease group was the most important indicator
of this condition.
 When Group 2 and Group 4 were statistically analyzed, no
significant difference was observed between Procalcitonin values and
leukocyte values. There was significant difference in CRP values
between the two groups on Day 0, Day 2 and Day 7.
 When group 3 and group 4 were statistically analyzed, there was
no significant difference between procalcitonin values and leukocyte
values. There was a significant difference in CRP values between the two
groups on Day 0 and Day 2. There was no significant decrease in
leukocyte counts in group 3, treated with antibiotics, while no decrease is
observed in the group treated with the appendectomy. Nevertheless,
Antibiotic therapy ensures that late period CRP levels are as low as in
surgery.
 When pathological examinations are analyzed;
There was a significant difference between groups in terms of
inflammation of the mucosa, submucosa, and subserosal parts (chisquare 0.01). TNF alpha immunohistopathological examination showed 
69
significant difference among the 4 groups (chi-square 0.043). IL - 6
immunohistopathological examination showed a significant difference
between the 4 groups (chi-square 0.014). IL6 immunhistokimyasal
incelemede; Grup 3 ve Grup 4' de yani antibiyotik tedavisi alan ve
apendektomi yapılan grupta enflamasyon azalmıştır. For the IL6
immunohistochemical examination; In Group 3 and Group 4, ie, the
groups receiving antibiotic treatment and appendectomy respectively,
inflammation decreased.
 Significant differences were observed between groups 2 and 3 in
terms of immunohistochemical TNF alpha and IL6 values (Chi-square
0.031 - 0.018). Antibiotic therapy has reduced inflammation.
 There was a significant difference in inflammation in
terms of TNF and IL6 between groups 2 and 4 [(chi-square (0,031-0,01)].
Appendectomy has decreased the inflammation.
 When the biochemical study is considered as a monitoring
criterion, we conclude that the values of procalcitonin have no meaning
in the appendicitis model we have created. Although antibiotic therapy
decreases the values of procalcitonin in the late period, the values of
procalcitonin vary and lower values do not correlate with the presence of
inflammation or the degree of inflammation.
 .Appendectomy seems to have not affected leukocyte levels.
Leukocyte levels in the antibiotic group may be lower than in the
appendectomy group, which may indicate the efficacy of antibiotic
therapy. .
In this model, appendicitis elevates CRP in the late period and
surgery significantly inhibits this elevation. Antibiotic therapy also
significantly reduces CRP according to the disease group and is as
effective as surgery at the same time. Thus, CRP may be a monitoring
criterion for antibiotic treatment, especially since the second day.
. However, antibiotic therapy did not affect pathological inflammation
positively. On the other hand, inflammation was significantly reduced 
when TNF and IL6, which are indicators of mediator level of inflammation,
are observed. Therefore, in general terms, antibiotic treatment reduces
pathological inflammation.

Keywords:Apandiscitis, rat, experimental, non surgical therapy, antibiotic therapy, non complicated