Analjezik etkili topikal tenoksikam preparatlarının formülasyonu ve karakterizasyonu
Formulation and characterization of topical tenoxicam dosage forms with analgesic effect
Yazar: SEMRA CANÖZKAN
Danışman: DOÇ. DR. NEFİSE ÖZLEN ŞAHİN
Mersin Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2012
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Tenoksikam, kas ve iskelet sistemi bozuklukları ile enflamasyon tedavisinde kullanılan nonsteroidal anti-enflammatuar bir ilaçtır. Nonsteroidal anti-enflamatuar ajanların oksikam grubunda yer alır. Dolayısıyla, osteoartrit, romatoid artrit, ankilozan spondilit, gut, ekstra-artiküler eklem bozuklukları, bursit, tendonit ve diğer romatizmal rahatsızlıkların tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Tenoksikam, oral uygulandığında, epigastrik ağrı, mide yanması, bulantı, ishal, kusma, peptik ülser ve karaciğer yetmezliği gibi bazı ciddi yan etkilere yol açmaktadır. Bu çalışmanın amacı, oral uygulanan dozaj şekillerine alternatif olarak, tenoksikamın çeşitli polimerler (HPMC, Carbopol 941 ve NaCMC) ve plastifyanlar (PG ve PEG 400) topikal jel ve film formülasyonlarını geliştirmektir. 
Öncelikle, tenoksikam ve yardımcı maddelerin saflığı kontrol edilmiştir. Daha sonra, yardımcı maddelerin Tenoksikam ile geçimliliği FTIR analizi ile incelenmiştir. Sonra, transdermal filmler hazırlanmıştır. Hazırlanan filmlerin organoleptik ve fiziksel özellikleri incelenmiştir. Bu açıdan en uygun olan formülasyonlar seçilip in vitro koşullarda etkin madde salım çalışmaları yapılmıştır. Salım çalışmaları, Franz diffüzyon hücrei kullanılarak (37 ± 0.5°C ve pH 7.4) gerçekleştirilmiştir. Elde edilen veriler, sıfırıncı derece kinetiğine en yakın ilaç salımını sağlayan formülasyonun TNX4101 kodlu (%1 tenoksikam, %10 PEG 400 ve %4 HPMC) formülasyon olduğunu göstermektedir. 
Sodyum karboksi metal selüloz (NaCMC) ile hazırlanan topikal filmler, fiziksel özellikleri transdermal uygulamaya uygunluk göstermediğinden salım çalışmaları kapsamı dışında tutulmuştur.  
Kıyaslama amacıyla, tenoksikamın topikal jelleri de aynı polimerler kullanılarak hazırlanmıştır ve fiziksel özellikleri belirlenmiştir. Topikal jellerden in vitro koşullarda ilaç salımı da transdermal filmlerdeki gibi çalışılmıştır. Jellerden salınan ilaç miktarı ile formülasyon sırasında jele katılan ilaç miktarı arasında pozitif korelasyon olduğu tespit edilmiştir. Formülasyona katılan ilaç miktarı arttıkça, jelden salınan ilaç miktarı da artmaktadır. Aksine, jel oluşturmada kullanılan polimerlerin konsantrasyonu ile jelden salınan ilaç miktarı arasında negatif korelasyon olduğu tespit edilmiştir. Polimer konsantrasyonu arttıkça, salınan ilaç miktarı azalmaktadır. Bu, jelin viskozitesinin yüksek polimer konsantrasyonlarında artması ve ağ yapısından ilacın çıkması için daha fazla enerjinin gerekmesinden kaynaklanıyor olabilir. Hidroksi propel metal selüloz (HPMC) ile hazırlanan jel formülasyonları, Carbopol 941 ile hazırlananlardan daha fazla ilaç salımını sağlamaktadır. Bunun nedeni, Carbopol 941'in çapraz bağlı kompleks yapısı olabilir. Bu yapıya sahip polimerin jel oluşturması durumunda bünyesindeki sıkı ağ yapısında hapsettiği ilacın salımını zorlaştırır.Jellerin stabiliteleri, 3 ay süresince 40°C'da hızlandırılmış stabilite testine tabi tutulmuştur. Stabilite çalışmasının sonunda, jellerin viskozite ve pH değerleri ölçülerek, çalışma öncesi değerleri iel kıyaslanmıştır. %2'lik HPMC ile hazırlanan jel formülasyonlarının viskozite ve pH değerleri, çalışma sonunda önemli ölçüde değişmezken, %0.5 oranında Carbopol 941 kullanılarak hazırlanan formülasyonların viskozite değerleri büyük ölçüde artış göstermiştir. Daha yüksek konsantrasyonda polimer kullanılarak hazırlanan jel formülasyonları, viskozite değerleri transdermal uygulama için çok yüksek olduğundan karakterizasyon çalışmalarına dahil edilmemiştir. . 
Sonuç olarak, bu çalışma kapsamında hazırlanan topikal formülasyonlar, ilacın oral yolla uygulamasına alternatif olarak ağrı ve enflamasyonun lokal tedavisinde kullanılmak üzere önerilebilir.  

Anahtar sözcükler: Tenoksikam, transdermal filmler, topikal jeller, Carbopol 941, HPMC, NaCMC.

Abstract:
Tenoxicam is a nonsteroidal antiinflammatory drug, used in the treatment of inflammatory and degenerative disorders of the musculoskeletal system. It is from the oxicam group of nonsteroidal antiinflammatory agents. Therefore, it is widely prescribed for the treatment of osteoarthritis, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, gout, extra-articular disorders, bursitis, tendonitis, and nonarticular rheumatic condition. Tenoxicam causes some side effects upon oral administration such as epigastric pain, heartburn, nausea, diarrhoea, vomiting, peptic ulcer, and hepatic impairment. The aim of this study was to formulate topical gel and film formulations containing tenoxicam in various polimers (Carbopol-941, HPMC, and NaCMC) and penetration enhancers (PG and PEG-400). At frst, purity of Tenoxicam and polymers were checked. Then, compatibility of ingredients with the active substance was tested by FTIR technique. Next, transdermal films were prepared. Their organoleptic and physical properties were determined. The best formulations were selected for drug release study. Release studies were conducted using Franz diffusion cell (37 ± 0.5°C and pH 7.4). The data indicate that the formulation with the drug release approximating the zero order kinetics at most is the one encoded TNX4101 (%1 tenoxicam, %10 PEG 400, and %4 HPMC). 
Topical films formulated using NaCMC were discarded as their physical properties were not suitable for transdermal use. 
For comparison purposes, topical gels of tenoxicam were also prepared with the same polymers and characterized physically. In vitro drug release from topical gels was also studied. A positive correlation was found between drug incorporated into the gels and the amount released from the gels. Greater the amount incorporated, greater the amount released. On the contrary, a negative correlation was found between the concentration of the polymer used for the formation of gels and the released amount of drug. As the concentration of the polymer increased, the amount of drug released decreased. This may be due to the high viscosity and strong network formation requiring more energy to release the drug out of gel. The gels formulations prepared with HPMC released more drug than those formulated with Carbopol 941. This may be due to the cross-linked structure of Carbopol 941 not making it easier to release the drug entrapped in the gel network. Stability of the gels was tested for over 3 months by conducting accelerated stability study at 40°C. In the end of stability study, viscosity and pH values of the formulations prepared with %2 HPMC didn't change dramatically whereas those formulated with %0.5 Carbopol 941 showed significant change in viscosity. Gels formulated with higher polymer concentrations were not used for characterization as their viscosity values were too high to be suggested for transdermal use. 
In conclusion, topical formulations prepared in this study can be suggested for local treatment of pain and inflammation as an alternative to orally administered forms of the drug. 

Keywords: Tenoxicam, transdermal films, topical gels, Carbopol 941, HPMC, NaCMC.