Meningiomlarda immün kontrol noktası moleküllerinin klinikopatolojik parametreler ve mikrosatellit instabilite ile ilişkisi
The relationship of immune control checkpoint molecules in meningioma with clinicopathological parameters and microsatellit instability
Yazar: MÜŞERREF MÜGE USTAOĞLU
Danışman: DOÇ. DR. İSMAİL SAYGIN
Karadeniz Teknik Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Patoloji = Pathology

Özet:
Meningiomlar beyin ve medulla spinalisteki meningotelyal hücrelerden köken alan, genelde yavaş büyüme gösteren, benign neoplazmlardır. Tüm beyin tümörlerinin %39,7'sini oluşturan, santral sinir sisteminde en sık görülen primer beyin tümörüdür. Mevcut terapötik yaklaşımlarla, derece 1, 2 ve 3 tümörlerin 10 yıllık genel sağkalım oranları sırasıyla %84, %53 ve %0'dır. Semptomatik meningiomlarda cerrahi rezeksiyon birincil tedavi yaklaşımıdır. Ancak cerrahi veya radyasyon tedavisine yanıt vermeyen progresif seyirli vakalarda önerilebilecek etkili sistemik tedaviler bulunmamaktadır. Kanser immünoterapisi, kanserle mücadele eden immün sistemi güçlendirmeyi amaçlamaktadır. Özgüllüğü, uzun süreli etkileri ve iyileşmeye olan katkıları sayesinde, kanser tedavisindeki yerini sağlamlaştırmaya devam etmektedir. Meningiomların da immün kontrol noktası moleküllerini eksprese etmesi sayesinde hedefe yönelik tedavi açısından potansiyel aday olarak görülmektedir. Bu nedenle meningiomlarda immün kontrol noktasında yer alan PD-1 ve PD-L1 moleküllerinin tümör hücrelerinde ve immün hücrelerdeki ekspresyonlarının, klinikopatolojik veriler ve mikrosatellit instabilite ile ilişkisini incelemeyi amaçlamaktayız.
Çalışmamıza 2007-2021 yılları arasında bölümümüzde tanı alan 200 adet meningiom (derece 1 ve derece 2) olgusu dahil edilmiştir. Seçilen uygun bloklardan doku microarray yöntemiyle yeni bloklar elde edilmiştir. Hazırlanan yeni kesitler PD-1, PD-L1, MLH1, MSH2, MSH6 ve PMS2 immünhistokimya antikorları ile boyanmıştır. Elde edilen veriler istatistiksel analizler yardımıyla değerlendirilmiştir. 
Tümör hücrelerinde PD-L1 ekspresyonu görülme oranı %29'dur. Histopatolojik derece artışı, spontan nekroz varlığı, beyin invazyonu, boyut artışı ve 10 BBA'da değerlendirilen artmış mitoz sayısı ile membranöz PD-L1 ekspresyon oranında anlamlı artış saptanmıştır. Tümör içi lenfositlerde PD-L1 boyanma oranı %19,5'tur. Tümör derecesinin artması ve spontan nekroz varlığı PD-L1 pozitif immün hücre görülme oranını arttırmaktadır. PD-L1 pozitif immün hücre saptanan vakalarda sağkalım oranı düşmektedir. Tümör içi lenfositlerde PD-1 boyanma oranı ise %12'dir. Beyin invazyonu bulunan vakalarda PD-1 pozitif immün hücre oranı ve sayısı istatistiksel olarak anlamlı oranda artmaktadır. Mikrosatellit instabilite ile PD-L1 ve PD-1 pozitifliği arasında ististiksel anlamlı ilişki saptanmamıştır.
PD-L1 ve PD-1 ekspresyonu meningiomlarda tümör agresifliği ile yakından ilişkilidir ve kötü prognostik faktör olarak yorumlanmıştır. İmmünkontrol noktası moleküllerinin meningiomlardaki durumunun rutinde araştırılması, klinik deneyimlerin artmasıyla immünoterapinin umut verici bir tedavi yöntemi olabileceği öngörülebilir.

Abstract:
Meningiomas are benign neoplasms originating from meningothelial cells in the brain and spinal cord, which usually show slow growth. It is the most common primary brain tumor in the central nervous system and accounts for 39.7% of all brain tumors. With current therapeutic approaches, the overall 10-year survival rates of grade 1, 2 and 3 tumors are 84%, 53% and 0%, respectively. Surgical resection is the primary treatment approach in symptomatic meningiomas. However, there are no effective systemic treatments that can be recommended in cases with a progressive course that do not respond to surgical or radiation therapy. Cancer immunotherapy aims to strengthen the immune system that fights cancer. Thanks to its specificity, long-lasting effects and contributions to recovery, it continues to consolidate its place in cancer treatment. Since meningiomas also express immune checkpoint molecules, they are seen as potential candidates for targeted therapy. Therefore, we aimed to investigate the relationship between the expression of PD-1 and PD-L1 molecules in the immune checkpoint in tumor and immune cells, clinicopathological data and microsatellite instability in meningiomas.
Our study included 200 cases of meningioma (grade 1 and grade 2) diagnosed in our department between 2007- 2021. New blocks were obtained by tissue microarray method from selected suitable blocks. New sections were stained with PD-1, PD-L1, MLH1, MSH2, MSH6 and PMS2 immunohistochemistry antibodies. The data were evaluated with the help of statistical analyses. 
The incidence rate of PD-L1 expression in tumor cells is 29%. A significant increase in the rate of membranous PD-L1 expression was found as a result of an increase in histopathological grade, the presence of spontaneous necrosis, brain invasion, an increase in the size and number of mitoses. The rate of PD-L1 staining in tumor infiltrating lymphocytes is 19.5%. An increase in the degree of tumor and the presence of spontaneous necrosis increases the incidence of PD-L1 positive immune cells. The survival rate decreases in cases with PD-L1 positive immune cells. The rate of PD-1 staining in tumor infiltrating lymphocytes is 12%. In cases with brain invasion, both the incidence rate of PD-1 positive immune cells and the increase in the number of cells are statistically significant. In cases with a high risk of microsatellite instability, there was no significant difference when comparing the PD-L1 and PD-1 relationship.
PD-L1 and PD-1 expression are associated with tumor aggressiveness in meningiomas and have been interpreted as a poor prognostic factor. It is thought that immunotherapy may be a promising treatment method thanks to the routine investigation of the status of immunocheckpoint molecules in meningiomas and the increase in clinical experience.