Sağ kalım analizinde grup ardışık test yöntemlerinin kullanımı
Using of group sequential methods in survival analysis
Yazar: ZEYNEP GÖKKUŞ
Danışman: DOÇ. DR. KAMİL ALAKUŞ
Ondokuz Mayıs Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / İstatistik Ana Bilim Dalı / İstatistik Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: İstatistik = Statistics

Özet:
Sağ kalım çözümleme yöntemleri ile çoğunlukla sansürlü olan sağ kalım süresi çözümlenmektedir. Sosyal deneylerde, üretimde ve özellikle tıbbi çalışmalarda kullanılan sağ kalım çözümlemesinin değişkeni pozitif tanımlı olan sağ kalım süresidir. Bu değişken, çalışmaya eş zamanlı dahil olan deneme birimlerinin ölçülmesiyle veya bir süreç boyunca farklı zamanlarda ardışık biçimde çalışmaya alınan her bir deneme biriminin izlenmesiyle elde edilebilmektedir. İzleme ile elde edilen verilerin çözümlenmesi için çalışmanın bitmesini beklemek, etkisiz deneme gruplarında gereksiz sayıda gözlem yapılmasına, verilerin güncelliğini kaybetmesine ve/veya zaman ve donanım israfına neden olabilmektedir. Bunun yerine izleme döneminde belli zamanlarda ara çözümleme yapılması etik açıdan tercih edilmektedir. Deneme birimlerinin çalışmaya ardışık olarak alındığı, iki ve ikiden fazla ortalama veya sağ kalım süresinin izlendiği araştırmalar grup ardışık test yöntemleri ile çözümlenmektedir.
	Bu çalışmada öncelikle sağ kalım verisinin özellikleri ve parametrik olmayan sağ kalım çözümleme yöntemleri anlatılmıştır. Ardından, iki grup karşılaştırması için temel grup ardışık testler, hata harcama fonksiyonu yaklaşımı ve ikiden fazla ortalamanın karşılaştırmasında Proschan vd. (1994)'nin önerdiği grup ardışık test yöntemleri açıklanmıştır. Ayrıca, ikiden fazla sağ kalım süresinin karşılaştırmasında Proschan vd. (1994)'nin önerdiği grup ardışık Mantel-Haenszel log rank testi yaklaşımına yer verilmiş ve uygulama bölümünde bu yaklaşıma katkı olarak Gehan-Wilcoxon, Tarone-Ware ve Peto-Prentice log rank testleri gerçekleştirilmiştir. Gerçekleştirilen çözümlemeler için NCSS 11 ve PASS 15 bilgisayar programları kullanılmıştır.
	Sayısal uygulama Su Ürünleri Mühendisliği alanında uygulanmıştır. Üç grup gökkuşağı alabalığına ait sağ kalım süreleri dört izleme dönemi boyunca gözlenmiş ve grup ardışık test yöntemleri ile karşılaştırılmıştır. Bu uygulama verisi için üç grup karşılaştırılmasına dair Mantel-Haenszel, Gehan-Wilcoxon, Tarone-Ware ve Peto-Prentice log rank testleri benzer sonuçlar vermiştir. Elde edilen sonuçlara göre çalışmanın üçüncü izleme döneminin ardından erken sonlandırılması uygun görülmüştür. Erken sonlandırma kararı ile 239 yerine 190 başarısızlık ve 450 yerine 360 deneme biriminin gözlenmesi sonucunda 1. deneme grubu ile 2. ve 3. deneme grupları arasında anlamlı fark olduğu tespit edilmiştir (p≤0.05).  2. ve 3. deneme grupları arasında anlamlı bir fark bulunamamıştır (p≤0.05). Deneme gruplarına ait hazard oranları kullanılarak benzetim ile bu üç grubun ikili karşılaştırmalarına ilişkin üç ayrı grup ardışık test düzeni oluşturulmuştur. Her bir test düzeni oluşturulurken yeterli istatistik güç elde edilmiştir (1-β≥0.90).

Abstract:
With the survival analysis methods, survival time which is often censored is analysed. The variable of the survival analysis used in social experiments, production and especially in medical trials is the positive definite survival time. This variable can be obtained by measuring the experimental units entering the study simultaneously or by monitoring each trial unit taken sequentially in trial at different times during a process. Waiting for the end of the study to analyze the data obtained by means of monitoring may lead to unnecessary number of observations in ineffective trial groups, loss of data update and / or waste of time and equipment. Instead, it is ethically preferable to conduct interim analysis at certain times during the monitoring process. The studies in which the trial units are taken sequentially and the two or more means or survival times are monitored are analyzed by the group sequential test methods.
In this study, firstly the features of survival data and nonparametric survival analysis methods are described. Subsequently, the basic group sequential tests for comparing two groups, error-spending function approach and in the comparison of the more than two means with group sequential test methods which proposed by Proschan et al. (1994) are described. In addition, in the comparison of more than two survival times, the Gehan-Wilcoxon, Tarone-Ware and Peto-Prentice log rank tests have been performed and as the contribution of group sequential Mantel-Haenszel test approach which proposed by Proschan et al. (1994) to the application of the thesis. NCSS 11 and PASS 15 computer programs were used for the analyzes performed in this study.
Numerical application has been applied in the field of water products engineering. The survival times of three groups of rainbow trout were observed during four monitoring periods and compared with the group sequential test methods. Mantel-Haenszel, Gehan-Wilcoxon, Tarone-Ware and Peto-Prentice log rank tests for this comparison of the three groups gave similar results. According to the results obtained, early termination of the study was approved after the third monitoring period. With the early termination decision, 190 failures instead of 239 and 360 samples instead of 450 showed significant difference between the 1st and 2nd, and 1st and 3rd trial groups (p≤0.05). No significant difference was found between the 2nd and 3rd experimental groups (p≤0.05). By using the hazard ratios of the trial groups, three different group sequential test designs were prepared, by simulation, for pairwise comparisons. Adequate statistical power was obtained on each test design was being constructed (1-β≥0.90).