Alzheimer hastalığında amiloid plak oluşumunda yer alan proteinler
Proteins involved in amyloid plaque formation in Alzheimer's disease
Yazar: NEJLA YILDIRIM
Danışman: PROF. DR. BİNAY EKE
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı / Farmasötik Toksikoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Amiloid = Amyloid ; Plazma = Plasma

Özet:
Alzheimer hastalığı hafıza kaybı, bilişsel fonksiyon bozukluğu, günlük aktiviteleri gerçekleştirmede zorluk ve ileri safhalarda temel yaşam fonksiyonlarının kaybına kadar giden progresif ve zorlu nörodejeneratif bir hastalıktır. Hastalığın altında yatan patofizyolojik mekanizmalar nedeniyle ancak semptomlar başladıktan sonra teşhis edilebilen bir hastalık olması, teşhis yöntemlerinin hasta uyuncu açısından pratik olmaması (PET scan, diğer görüntüleme yöntemleri), erken teşhis yöntemlerine ait bir protokol olmayışı ve ülkelerin ekonomisine büyük bir yük bindirmesi açısından da hem hastalar, hem bakım sağlayıcılar, hem de sağlık hizmeti sunan sosyal devletler zorluk yaşamaktadır. Hastalığın patolojisini tamamen geriye döndürüp hastayı iyileştiren bir tedavi seçeneği henüz yoktur. Uzun yıllardır klinikte semptomatik tedaviler uygulanmakta (galantamin, rivastigmin, donepezil, memantin ve donepezil/menatinden oluşan kombinasyon tedavisi), bu semptomatik tedaviler sadece sendromlar üzerinde hafifletici etki göstermektedir. FDA tarafından yakın zamanlarda onaylanan iki molekül de (aducanumab ve lecanemab) hastalığın erken safhalarında kullanılması şartıyla hastalığın seyrini hafifletebilmektedir.
Hastalığın temelinde yatan en önemli iki mekanizma amiloid beta kaskatı ve tau patolojisidir. Bu iki protein de agrege olma ve yanlış katlanma potansiyelleri yüksek olan peptit sayılarına ve izoformlara sahiptir. Amiloid beta beyin dokusunda yer alan sinir hücreleri etrafındaki boşluklarda senil plaklar, fosforilasyona uğramış olan tau da sinir hücresi içerisinde nörofibriler yumaklar oluşturmaktadır. Senil plaklar amiloid beta-42'den, nörofibriler yumaklar ise fosforile taudan oluşmaktadır. Bu proteinlerin plazmadan hareketle teşhis edilebilemesi için henüz sağlık otoriteleri tarafından onaylanmış bir tanı yöntemi mevcut değildir. Tezimizin amacı, Alzheimer hastalığında plazmada arttığı düşünülen proteinlerin kontrol ve hasta grubu arasında anlamlı bir fark oluşturup oluşturmadığını ELISA yöntemiyle tespit etmektir. 37 kontrol 24 Alzheimer hastası ile yapılan çalışmamızda Aβ40, Aβ42, BACE-1, t-Tau ve p-Tau konsantrasyonları ölçülmüştür. Ayrıca gönüllülerden ve hastaların vasilerinden alınan onam formları ile birlikte demografik veriler değerlendirilmiştir. Yapılan değerlendirmenin sonucunda, artan eğitim düzeyi ile birlikte Alzheimer riskinin de artmış olduğu; artmış çay tüketiminin Alzheimer riskini azalttığı yönünde bulgular elde edilmiştir. ELISA yöntemi ile plazmada teşhis edilen Aβ40, Aβ42, BACE-1, t-Tau ve p-Tau konsantrasyonlarının ise hasta grubunda genel olarak kontrol grubuna göre artış gösterdiği fakat bu artışın istatistiksel olarak anlamlı bir fark olmadığı bulunmuştur. Literatür tarandığında dünya genelinde yapılan geniş çaplı çalışmalardan da plazmadan hareketle teşhisin önemi anlaşılmakta; ELISA yöntemiyle plazmada Aβ40, Aβ42, BACE-1, t-Tau ve p-Tau proteinlerinin ölçümü ise ülkemizde ilk defa yapılmaktadır. Daha fazla katılımcı ile yapılacak olan çalışmaların, plazmadan hareketle teşhis yönteminin geliştirilmesine katkıda bulunacağı öngörülmektedir.

Abstract:
Alzheimer's disease is a progressive and challenging neurodegenerative disorder that leads to memory loss, cognitive dysfunction, difficulty in performing daily activities, and, in advanced stages, the loss of basic life functions. The disease can only be diagnosed after symptoms have begun due to the underlying pathophysiological mechanisms, and the diagnostic methods are not practical from the patient's perspective (such as PET scans and other imaging techniques). Additionally, there is no protocol for early diagnostic methods, which places a significant burden on the economies of countries. As a result, patients, caregivers, and social states providing healthcare face considerable challenges. There is currently no treatment option that completely reverses the pathology of the disease and heals the patient. For many years, symptomatic treatments have been applied in the clinic (including galantamine, rivastigmine, donepezil, memantine, and combination therapy with donepezil/menantine), and these symptomatic treatments only have a mild alleviating effect on the syndromes. Two molecules recently approved by the FDA (aducanumab and lecanemab) can alleviate the course of the disease, provided that they are used in the early stages of the disease. 
The two most important mechanisms underlying the disease are amyloid beta cascade and tau pathology. The two most important mechanisms underlying the disease are amyloid beta cascade and tau pathology. Amyloid beta forms senile plaques in the spaces between nerve cells in the brain tissue, and phosphorylated tau forms neurofibrillary tangles within the nerve cells. Senile plaques consist of amyloid beta-42, and neurofibrillary tangles consist of phosphorylated tau. There is no diagnostic method approved by health authorities yet to diagnose these proteins based on plasma. The aim of our thesis is to determine by ELISA method whether the proteins that are thought to increase in plasma in Alzheimer's disease create a significant difference between the control and patient groups. In our study conducted with 37 controls and 24 Alzheimer's patients, Aβ40, Aβ42, BACE-1, t-Tau and p-Tau concentrations were measured. In addition, demographic data were evaluated along with consent forms obtained from volunteers and patients' guardians. As a result of the evaluation, it was found that the risk of Alzheimer's increased with increasing education level; there have been findings that increased tea consumption reduces the risk of Alzheimer's. It was found that Aβ40, Aβ42, BACE-1, t-Tau and p-Tau concentrations detected in plasma by ELISA method generally increased in the patient group compared to the control group, but this increase was not a statistically significant difference. A review of the literature reveals the significance of diagnosis based on plasma in large-scale studies conducted worldwide; the measurement of Aβ40, Aβ42, BACE-1, t-Tau, and p-Tau proteins in plasma using the ELISA method is being conducted for the first time in our country. It is anticipated that studies with more participants will contribute to the development of the plasma-based diagnostic method.