Kolanjioselüler kanserde CDX2 proteinin prognoz ve klinik parametreler ile ilişkisi /
Yazar: OSMAN ÇERKEZOĞLU
Danışman: PROF. DR. KADİR ESER
Mersin Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Dahiliye Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Onkoloji = Oncology

Özet:
Kolanjioselüler kanser safra yolu ve safra kesesi epitel hücre kökenli
invaziv bir kanserdir. Stem cell hastalığı olarak kabul edilir. Kolanjiokarsinom
erkeklerde kadınlara göre daha sık gözlenmektedir. Görülme sıklığı intrahepatik
kolanjiokarsinom için gittikçe yükselmektedir. Prevalansı 0.5-1.2/100.000 kişidir.
5 yıllık survey ortalama %5-10'dur. Postoperatif 5 yıllık survey ise %25-30
civarıdır. Metastatik olgularda kemoterapi tedavisine rağmen ortalama yaşam
süresi 8-12 ay sürmektedir. Doğu Asya ülkelerinde, Japonya'da, Şili'de,
Hindistan'da diğer ülkelere kıyasla daha sık görülmektedir.
Kolanjiokarsinomların %70-80‟i perihiler, %20-30 distal ve %5-10
intrahepatik tümör şeklindedir. Etyolojide karaciğer filariazis, PSK ve
hepatolitiazis gibi çeşitli faktörler bulunmuştur. Geç tanı alınması ve tedaviden
yeterli survey yanıtı alınamaması nedeniyle üzerinde çalışılmaktadır.
Kemoterapi faydası nispidir.
Kaudal ilişkili homeobox gen ailesinden olan CDX2 (Caudal homeobox 2)
küçük ve büyük epitel hücrelerinde eksprese edilir. CDX2 bağırsak epitel
hücresinin farklılaşma sürecinde ve çoğalma sürecinde görev alır. CDX2
malignitelerde prognostik faktör olarak kullanılmaktadır. Kolon, ince barsak
tümörlerinde oldukça fazla üretilmektedir. Özefagus, mide, safra kesesi, ince
barsak-kolon nöroendokrin tümörde de fazlaca sentezlenir. CDX2'nin yıkılması
ile, in vitro hücre proliferasyonunu uyardığı ve in vivo tümöral oluşum
hızlandırdığı görülmüştür. G0/G1-S döngüsü indüklenmektedir. Aşırı
ekspresyonunda hücre proliferasyonunun inhibe edildiği gösterilmiştir. Nükleer
reaktivite baz alınarak incelenmektedir. Anormal ekspresyonu hepatolitiazis ile
ilişkili olan müsinöz ICC ve intraduktal papiller biliyer neoplazide MUC2'nin aşırı
ekspresyonu ile ilişkili bulunmuştur.
Bu tez çalışmasında Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Onkoloji kliniğine
10 yıl boyunca başvuran kolanjiokanser tanılı hastalarda CDX2'nin sağkalıma
etkisini araştırmayı amaçladık. HCC ile kombine tanılı, pankreas başı kitlesi
olan ve erken evre-operasyona uygun hastalar dahil edilmedi. Çalışmayı 63
olgu ile yaptık. Hastalar yaş, cinsiyet, exitus durumu, ECOG düzeyi,
6
hepatolitiazis varlığı, bilirubin düzeyi, kemoterapi alıp-almadığı ve tümör
differansiasyon derecesine göre incelendi. Patoloji preparatları CDX2 proteini ile
immünohistokimyasal olarak boyandı. CDX2 ile boyanma %26,9 olarak
bulundu. Toplam hastaların tanı yaşı minimum 35 iken maksimum 85'dir.
Ortalama yaşları ve sapması 65.41±10.26 idi. Hastaların %42,9'u erkek, %57,1'i
kadın idi. Hastaların %87,3'ü exitus iken, %12,7'si hayatta kalmış idi. Hastaların
ECOG durumu incelendiğinde %88,9 hasta ECOG 0-1 saptanmış iken,
%11,1'inde ECOG 2 saptanmıştır. Hastaların hepatolitiazis durumu
incelendiğinde %57.1'inde hepatolitiazis yok, %42,9'unda hepatolitiazis var idi.
Bilirubin dağılımı %79,3'inde normal, %20,7'sinde ise normal idi. Hastaların
kemoterapi durumu dağılımında kemoterapi öyküsü olmayan %44.4,
kemoterapi öyküsü olan grup %55,6 idi. Hastaların kemoterapi türü dağılımında;
%86'sınde en fazla oranda sisplatin ve gemsitabin, %8'i sadece gemsitabin,
%3'ü oksaliplatin ve kapesitabin, %3'ü gemsitabin ve oksaliplatin tedavisi
verilmiş idi. Hastaların diferansiasyon dağılımında %33,3'ü iyi differansiye,
%27'si orta differansiye ve %39,7'si ise kötü differansiye idi.
CDX2 durumuna göre CDX2 pozitif olan hastalarda median sağkalım
süresi negatif olanlara göre daha uzun bulunmuştur. İstatistiksel olarak CDX2
değişkeninin toplam sağkalım süresi üzerinde önemli bir etkisi olduğu
görülmüştür. Aynı zamanda CDX2 iyi differansiasyon ile ilişkilendirilmiştir. CDX2
pozitif hastalarda kemoterapi alma oranı istatistiksel olarak fazla idi.
Multivariate analiz yapıldığında kemoterapi alıp-almama durumu ile
CDX2 arasındaki anlamlı sağkalım ilişkisi kaybolmaktadır. Hastalar kemoterapi
alıp-almadığına göre ayrıldıktan sonra kemoterapi öyküsü olan grupta CDX2
pozitif olan hastaların negatif olanlara oranla daha uzun median sağkalım süresi
olduğu bulunmuştur. İstatiksel olarak CDX2 değişkeninin kemoterapi öyküsü
olan grupta toplam sağkalım üzerinde önemli bir etkisi olduğu görülmüştür.
Kemoterapi almayan CDX2 pozitif hastalarda anlamlı fark izlenmemiştir. Ancak
mevcut durumun bu gruptaki hasta sayısı az olmasından kaynaklandığı
düşünülmektedir. Kolanjioselüler kanserde CDX2 iyi prognoz ile
ilişkilendirilmiştir.

Abstract:
Cholangiocellular cancer is an invasive cancer of the biliary tract and
gallbladder epithelial cell origin. It is considered a stem cell disease.
Cholangiocarcinoma is more common in men than in women. The incidence is
increasing for intrahepatic cholangiocarcinoma. The prevalence is 0.5-
1.2/100.000 persons. The 5-year survey is 5-10% on average. Postoperative 5-
year survey is 25-30%. Despite chemotherapy treatment in metastatic cases,
the average life expectancy is 8-12 months. It is more common in East Asian
countries, Japan, Chile, Chile and India compared to other countries.
Cholangiocarcinomas are 70-80% perihilar, 20-30% distal and 5-10%
intrahepatic tumours. Various factors such as liver filariasis, PSC and
hepatolithiasis have been found in the etiology. It is being studied because of
late diagnosis and inadequate survey response to treatment. The benefit of
chemotherapy is relative.
CDX2 (Caudal homeobox 2), a member of the caudal associated
homeobox gene family, is expressed in small and large epithelial cells. CDX2 is
involved in the differentiation and proliferation process of intestinal epithelial
cells. CDX2 is used as a prognostic factor in malignancies. It is highly produced
in colon and small intestine tumours. It is also synthesised in oesophagus,
stomach, gall bladder, small intestine-colon neuroendocrine tumours.
Knockdown of CDX2 stimulates cell proliferation in vitro and accelerates tumour
formation in vivo. G0/G1-S cycle is induced. It has been shown that cell
proliferation is inhibited in overexpression. It is analysed on the basis of nuclear
reactivity. Abnormal expression was found to be associated with overexpression
of MUC2 in mucinous ICC and IPN, which is associated with hepatolithiasis.
In this thesis, we aimed to investigate the effect of CDX2 on survival in
patients with cholangiocarcinoma admitted to the Oncology Clinic of Mersin
University Faculty of Medicine for 10 years. Patients with HCC combined with
HCC, pancreatic head mass and early stage-operable patients were excluded.
We conducted the study with 63 patients. Patients were analysed according to
age, gender, exitus status, ECOG level, presence of hepatolithiasis, bilirubin
level, chemotherapy or not, and tumour differentiation grade. Pathological
8
preparations were immunohistochemically stained with CDX2 protein. CDX2
staining was found to be 26.9%. The minimum age at diagnosis was 35 years
and the maximum age was 85 years. The mean age and deviation were
65.41±10.26. 42.9% of the patients were male and 57.1% were female. While
87.3% of the patients were exitus, 12.7% survived. When the ECOG status of
the patients was analysed, 88.9% of the patients had ECOG 0-1, while 11.1%
had ECOG 2. When the hepatolithiasis status of the patients was analysed,
57.1% had no hepatolithiasis and 42.9% had hepatolithiasis. Bilirubin
distribution was normal in 79.3% and high in 20.7%. The distribution of
chemotherapy status of the patients was 44.4% without chemotherapy history
and 55.6% with chemotherapy history. Regarding the type of chemotherapy,
86% of the patients received cisplatin and gemcitabine, 8% received only
gemcitabine, 3% received oxaliplatin and capecitabine, 3% received
gemcitabine and oxaliplatin. Differentiation distribution of the patients was
33.3% well differantiation, 27% moderate differantiation and 39.7% poor
differantiation.
According to CDX2 status, median survival time was found to be longer
in CDX2 positive patients compared to negative patients. Statistically, CDX2
variable was found to have a significant effect on the duration of exitus. At the
same time, CDX2 has been associated with good differantion. The rate of
receiving chemotherapy was statistically higher in CDX2 positive patients.
When multivariate analysis is performed, the significant survey with
chemotherapy factor and CDX2 positivity disappears. After the patients were
separated according to whether they received chemotherapy or not, it was
found that CDX2 positive patients in the group with chemotherapy history had a
longer median survival time compared to negative patients. Statistically, CDX2
variable was found to have a significant effect on the duration of exitus in the
group with chemotherapy history. No significant difference was observed in
CDX2 positive patients who did not receive chemotherapy. However, the
current situation is thought to be due to the small number of patients in this
group. In cholangiocellular cancer, CDX2 is associated with good prognosis.