Kudret narı (Momordica charantia) çekirdek özütünün prostat kanseri hücrelerinde genomık olmayan androjen reseptör yolağı üzerinden antiproliferatif etkisi
Antiproliferative effect of bitter melon (momordica charantia) SEED extract through nongenomic androgen receptor pathway in prostate cancer cells
Yazar: CİHANGİR ASTA
Danışman: PROF. DR. AHMET CUMAOĞLU
Erciyes Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyokimya (Ecz) Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Apoptozis = Apoptosis ; Bitki özütü = Plant extract ; Kudret narı = Bitter melon ; Momordica charantia = Momordica charantia ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Proliferasyon = Proliferation ; Prostat hastalıkları = Prostatic diseases ; Prostat neoplazmları = Prostatic neoplasms ; Reseptörler-androjen = Receptors-androgens ; Sinyal nakli = Signal transduction

Özet:
Androjen reseptörü (AR) aracılı sinyalleşme, prostat kanseri hücre proliferasyonu için gereklidir ve terapötik ilaç gelişimi için önemli bir hedeftir. AR sinyalleri, genomik veya transkripsiyonel bir yol üzerinden androjene bağlı AR'nin çekirdeğe translokasyonunu, promotör üzerindeki aynı kökenli androjen yanıt elemanlarına bağlanmasını, ardından hedef gen ekspresyonunun modülasyonunu ve hücre çoğalmasına yol açmasını içerir. Bununla birlikte, prostat kanseri hücreleri, genomik AR sinyaline ihtiyaç duymadan dakikalar içinde androjene doza bağlı çoğalma tepkileri gösterebilir. Genomik olmayan AR sinyali olarak bilinen bu çoğalma tepkisine, Ras-Raf-1, fosfatidil inositol 3-kinaz (PI3K)/Akt ve protein kinaz C dahil olmak üzere kinaz sinyalleme kaskadlarının aktivasyonunu kolaylaştıran sitoplazmik AR aracılık eder, bu da mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK)/hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz (ERK) aktivasyonunda birleşir ve hücre çoğalmasına yol açar. Ayrıca, aktive edilmiş ERK ve diğer kinazlar kaspaz 9'u da fosforile edebildiğinden, genomik olmayan AR sinyali, prostat kanseri hücrelerinde apoptozu modüle edebilir. Bu veriler, AR nükleer translokasyonunu ve tek başına genomik AR sinyalini önlemeyi amaçlayan terapötik stratejilerin AR sinyalini tamamen ortadan kaldırmayabileceğini düşündürmektedir. Bu nedenle, genomik olmayan AR sinyalinin altında yatan mekanizmaların aydınlatılması, mevcut anti-androjenlere karşı potansiyel direnç mekanizmalarını tanımlayabilir ve prostat kanserinde tüm AR sinyallerini ortadan kaldıran yeni tedavilerin geliştirilmesine yardımcı olabilir. Bu çalışmada dihidrotestosteron ile uyarılan androjen reseptör aktivasyonu sonrası, genomik olmayan androjen sinyal ileti mekanizması üzerinden kudret narı çekirdek özütünün, androjene duyarlı prostat kanseri hücrelerinde, hücre proliferasyonu üzerine etkisinin moleküler mekanizmasının aydınlatılması amaçlanmaktadır. 

Anahtar Kelimeler: Apoptozis; Genomik olmayan adrojen reseptör sinyal yolağı; Kaspaz-9; Prostat kanseri.

Abstract:
Androgen receptor (AR)-mediated signaling is required for prostate cancer cell proliferation and is an important target for therapeutic drug development. AR signals via a genomic or transcriptional pathway involves translocation of androgen-linked AR to the nucleus, binding to cognate androgen response elements on the promoter, followed by modulation of target gene expression and leading to cell proliferation. However, prostate cancer cells can demonstrate dose-dependent proliferative responses to androgen within minutes without the need for genomic AR signaling. This proliferation response, known as non-genomic AR signaling, is mediated by cytoplasmic AR that facilitates activation of kinase signaling cascades, including Ras-Raf-1, phosphatidyl inositol 3-kinase (PI3K)/Akt and protein kinase C which combine in mitogen-activated protein kinase (MAPK)/extracellular signal-regulated kinase (ERK) activation and lead to cell proliferation. Further, since activated ERK and other kinases may also phosphorylate caspase 9, the non-genomic AR signaling may modulate prostate cancer cell apoptosis. These data suggest that therapeutic strategies aimed at preventing AR nuclear translocation and genomic AR signaling alone may not completely abolish AR signaling. Therefore, elucidating the mechanisms underlying non-genomic AR signaling could identify potential mechanisms of resistance to current anti-androgens and aid in the development of new therapies that abolish all AR signaling in prostate cancer. In this study, it is aimed to elucidate the molecular mechanism of the effect of bitter melon seed extract on cell proliferation in androgen sensitive prostate cancer cells through the non-genomic androgen signal transduction mechanism after androgen receptor activation induced by dihydrotestosteron.

Keywords: Apoptosis; Caspase-9; Non-genomic androgen receptor signaling pahway; Prostate cancer.