Metastatik meme kanserli hastalarda CES1 gen polimorfizmlerinin görülme sıklıkları ve capecitabine kullananlarda ilaç yanıtına etkilerinin retrospektif olarak değerlendirilmesi
Frequencies of CES1 gene polymorphisms in patients with metastatic breast cancer and evaluation of drug response effects in capecitabine users as retrospectively
Yazar: DUYGU DÖNDÜ AYGÜNEŞ
Danışman: YRD. DOÇ. DR. BUKET KOSOVA
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2008
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Onkoloji = Oncology ; Tıbbi Biyoloji = Medical Biology

Özet:
Meme kanseri dünyada sık görülen ve kadın ölümlerinden en fazla sorumlu olan multifaktoriyel bir hastalıktır. Nedenleri arasında üremeyle ilgili etkenler, hormonal etkenler, genetik etkenler ve sosyo-ekonomik durum gibi faktörler yer almaktadır.Mevcut tümörün safhasına göre sınıflandırılan meme kanserinin en son aşaması, diğer dokulara yayılım gösterdiği metastaz aşamasıdır. Meme kanserinin en çok metastaz gösterdiği yerler lenf nodları, akciğerler, beyin ve kemiklerdir.Metastatik meme kanserinin tedavisinde, ilaçla tedavi önemli bir yer tutmaktadır. Mevcut ilaçlar içerisinde FDA onaylı olan ve ekonomik olması açısından en çok tercih edilen ilaçlardan biri capecitabine' dir. Capecitabine birkaç metabolik basamaktan geçerek 5-fluorourasil aktif bileşiğine dönüştürülür ve bağırsaklardan emilerek tümör hücrelerinde sitotoksisiteye neden olur. Capecitabine' nin metabolik basamaklarında görevli enzimlerden biri, karboksilestaraz olan CES1' dir.CES1 geninde meydana gelen genetik değişikliklerin ilaç yanıtı ve toksisitesi üzerinde etkili olabileceği düşünülmektedir. Bu amaçla, çalışmamızda amino asit değişikliklerine neden olan ve eksonik bölgelerden seçilen CES1 I49V, N75S ve H199R gen polimorfizmlerinin Türk toplumundaki sıklıkları incelenmiş ve capecitabine kullanan metastatik meme kanserli olgulardaki toksisite ile ilişkisi araştırılmıştır.CES1 I49V gen polimorfizmi için kontrol grubunda bulunan 60 olgunun 8'i (% 13.3) yabanıl genotipe (I/I) sahipken, 52' si (% 86.7) heterozigot genotipte bulunmuştur (I/V). Çalışma grubunda ise 20 olgudan 5' i (% 25) yabanıl genotipe sahipken, 15'i (%75) heterozigot bulunmuştur. CES1 N75S gen polimorfizmi için kontrol grubundaki 60 olgudan 41' i (% 68.3) yabanıl genotipte (N/N), 16' sı (% 26.7) heterozigot (N/S) ve 3' ü de (% 5) homozigot genotiptedir. Çalışma grubunda 20 olgudan 10' u (% 50) yabanıl genotipte (N/N), 9'u (% 45) heterozigot (N/S) ve 1' i (% 5) de homozigot genotipte bulunmuştur (S/S). CES1 H199R gen polimorfizmi için çalışma ve kontrol gruplarının tamamı (%100) yabanıl genotipte (H/H) bulunmuştur. CES1 N75S gen polimorfizmi için çalışma grubunda, kontrol grubuna göre heterozigot olgularda artış gözlenmekle birlikte, ikisi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunamamıştır. Ayrıca, araştırılan üç CES1 gen polimorfizminin capecitabine' e bağlı ilaç toksisitesi ile ilişkileri saptanamamıştır.Çalışma hem CES1' de görülen bu üç polimorfizmin sıklıklarını araştıran hem de bunların metastatik meme kanserinde capecitabine toksisitesi ile ilişkilerini saptayan ilk çalışma olmasından dolayı özgündür.

Abstract:
Breast cancer is a frequently observed multifactorial disorder with the highest rate of mortality between women all over the world. Reproductive effects, hormonal effects, genetic effects and socio-economic situation could considered in breast cancer?s causes.The last stage of the breast cancer which is classified according to the stage of the existing tumor is metastasis. Lymph nodes, lungs, brain and bones are the most vulnerable regions to breast cancer metastasis.Medication takes an important part in treatment of metastatic breast cancer. Among these, capecitabine is the most preferable drug due to its FDA approval and economic price. Capecitabine is absorbed in the intestines after converted to its active 5- fluorouracil compound by passing through several metabolic steps and exhibits cytotoxicity effects in tumor cells. In one of the enzymes that is responsible for its metabolism is CES1, a carboxyesterase.It is considered that genetic alterations in the CES1 gene may cause different drug responses and toxic effects. Fort his reason, the aim of our study was first frequencies of the CES1 I49V, N75S ve H199R gene polymorphisms that are located in exonic regions and trigger amino acid changes in Turkish population and later the relation between these polymorphisms and the presence toxic side effects of capecitabine in cases with metestatic breast cancerFor CES1 I49V gene polymorphism, eight cases (13.3 %) had a wild type (I/I) and 52 cases (86.7 %) had a heterozygous(I/V) genotype from a total of sixty control group cases. From twenty cases in study group five cases (25 %) had a wild type and 15 (75%) had a heterozygous genotype. For CES1 N75S gene polymorphism, fourty-one cases (68.3 %) were found to carry a wild type (N/N), 16 cases (26.7 %) a heterozygous (N/S) and 3 cases (5 %) a homozygous genotype in control group. Whereas, in study group, 10 cases (50 %) were found to carry a wildtype (N/N), 9 cases (45 %) a heterozygous (N/S) and 1 case (5 %) a homozygous (S/S) genotype. All study and control groups cases (100%) were found to carry the wild type (H/H) genotype for CES1 H199R gene polymorphism. When we compare the study and control group, an increase of heterozygous cases was observed in the study group, but with no statistically significant difference. And also, no association was determined between capecitabine-related drug toxicity and three CES1 gene polymorphisms that was investigated.This study is original, since it is the first one to investigate the frequencies of three CES1 gene polymorphisms and investigates them associating with metastatic breast cancer and capecitabine toxicity.