Benzoksazolinon-hidrazon farmakoforu taşıyan dual etkili MAO-Aromataz inhibitörlerinin tasarımı ve sentezi: İn siliko ve in vitro çalışmalar
Design and synthesis of dual MAO-Aromatase inhibitors containing benzoxazolinone-hydrazone pharmacophore: In silico and in vitro studies
Yazar: HAYRÜNNİSA TAŞCİ
Danışman: PROF. DR. NESRİN GÖKHAN KELEKÇİ
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı / Farmasötik Kimya Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Aromataz enzim inhibitörleri = Aromatase enzyme inhibitors ; Hidrazonlar = Hydrazones ; Monoamin oksidaz inhibitörleri = Monoamine oxidases inhibitors

Özet:
Taşçi, N., Benzoksazolinon-Hidrazon Farmakoforu Taşıyan Dual Etkili MAO-Aromataz İnhibitörlerinin Tasarımı Ve Sentezi: İn Siliko ve İn Vitro Çalışmalar, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Farmasötik Kimya Programı Doktora Tezi, Ankara 2022. Bu çalışmada N'-sübstitüeariliden-3-(5-metil-2-benzoksazolinon-3-il)propiyohidrazit yapısında 40'ı orijinal toplam 43 bileşiğin (Bileşik 1-43) sentezi yapılmış, yapıları spektral verilerle aydınlatılmış, saflıkları elementel analiz ile doğrulanmıştır. Bileşiklerin monoamin oksidaz izoformları üzerindeki inhibitör etkileri ve seçicilikleri in vitro testlerde incelenmiştir. N'-(3-hidroksibenziliden)-3-(5-metil-2-benzoksazolinon-3-il)propiyohidrazit (Bileşik 14) ve N'-(4-hidroksibenziliden)-3-(5-metil-2-benzoksazolinon-3-il)propiyohidrazit (Bileşik 15) türevlerinin en etkili MAO-A ve MAO-B inhibitörü türevler olduğu, serideki bileşiklerin genel olarak MAO-B seçiciliği sergilediği, MAO-A seçiciliği en yüksek türevin N'-(4-nitrobenziliden)-3-(5-metil-2-benzoksazolinon-3-il)propiyohidrazit (Bileşik 18) olduğu belirlenmiştir. Dual etkili MAO-Aromataz inhibitörü bileşik keşfi amacı doğrultusunda yüksek düzeyde MAO-A/B inhibisyonu gösteren bileşikler seçilip in vitro aromataz inhibitörü aktiviteleri ve MCF-7 meme kanseri hücre hattındaki sitotoksisiteleri değerlendirilmiştir. Bileşiklerin genel olarak yüksek düzeyde aromataz inhibitörü ve sitotoksik aktivite gösterdiği görülmüştür. En etkili aromataz inhibitörü türevin N'-(3-hidroksibenziliden)-3-(5-metil-2-benzoksazolinon-3-il)propiyohidrazit bileşiği (Bileşik 14) olduğu ve en yüksek sitotoksik aktivite gösteren türevin N'-(3-klorobenziliden)-3-(5-metil-2-benzoksazolinon-3-il)propiyohidrazit (Bileşik 4) olduğu belirlenmiştir. Tüm bileşiklerin MAO-A/B enzimlerinin aktif bölgelerindeki ve seçilen bileşiklerin aromataz enzim aktif bölgesindeki protein-ligand etkileşmeleri incelenmiştir.

Abstract:
Taşçi, N., Design and synthesis of dual MAO-Aromatase inhibitors containing benzoxazolinone-hydrazone pharmacophore: In silico and in vitro studies, Hacettepe University, Graduate School of Health Sciences PhD Thesis in Pharmaceutical Chemistry, Ankara, 2022. In this study, 43 compounds, 40 of which are original (Compounds 1-43) in N'-substitutedbenzylidene-3-(5-methyl-2-benzoxazolinon-3-yl)propiohydrazide structure were synthesized and their structures were elucidated with spectral data and their purity was confirmed by elemental analysis. The inhibitory effects and selectivity of the compounds on monoamine oxidase isoforms were studied in vitro tests. 
It was determined that N'-(3-hydroxybenzylidene)-3-(5-methyl-2-benzoxazolinon-3-yl)propiohydrazide (Compound 14) and N'-(4-hydroxybenzylidene)-3-(5-methyl-2-benzoxazolinon-3-yl)propiohydrazide (Compound 15) are the derivatives that inhibit MAO-A and MAO-B at the most effective level, the compounds generally show MAO-B selectivity, the derivative with the highest MAO-A selectivity is N'-(4-nitrobenzylidene)-3-(5-methyl-2-benzoxazolinon-3-yl)propiohydrazide (Compound 18). For the purpose of dual-acting MAO-Aromatase inhibitor compound discovery, compounds showing high MAO-A/B inhibition were selected and their in vitro aromatase inhibitor activities and cytotoxicity in MCF-7 breast cancer cell line were evaluated. It was observed that the compounds generally showed high levels of aromatase inhibitor and cytotoxic activity. The most effective aromatase inhibitor derivative was N'-(3-hydroxybenzylidene)-3-(5-methyl-2-benzoxazolinon-3-yl)propiohydrazide (Compound 14) and the derivative with the highest cytotoxic activity was N'-(3-chlorobenzylidene)-3-(5-methyl-2-benzoxazolinon-3-yl)propiohydrazide (Compound 4). Protein-ligand interactions in the active sites of MAO-A/B enzymes of all compounds and in the aromatase enzyme active site of selected compounds were investigated.