Spondiloepi (meta) fizyel displazi ön tanılı hastalardaki genetik değişimin araştırılması
Investigation of genetic mutation in patients with pre-diagnosed spondyloepi(meta)physeal dysplasia
Yazar: HAMİDE BETÜL GERİK ÇELEBİ
Danışman: PROF. DR. FETHİ SIRRI ÇAM
Celal Bayar Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Artrit = Arthritis ; Dizi analizi-DNA = Sequence analysis-DNA ; Genetik = Genetics ; Osteokondrodisplaziler = Osteochondrodysplasias ; İskelet = Skeleton

Özet:
İskelet displazileri orantısız boy kısalığı ve çeşitli ortopedik komplikasyonlarla karakterize 436 farklı türden oluşan kompleks bir hastalık grubudur. Klinik, radyolojik ve moleküler farklılıklarına göre alt tiplere bölünmüştür. 
Bu alt tiplerden biri olan Spondiloepifizyel Displazi Tarda Sendromu ilerleyici spondiloepifizyel displaziye sıklıkla prematür osteoartrit bulgularının eşlik ettiği X'e bağlı resesif kalıtımlı bir iskelet displazisidir. Xp22.2 kromozomal bölgesinde lokalize, golgi aygıtından endoplazmik retikuluma vezikül transportunda rol oynayan sedlin proteininin sentezinde görevli SEDL (sedlin; OMIM*300202) genindeki mutasyonlar bu sendromdan sorumlu tutulmaktadır. İlerleyici Psödoromatoid Displazi (PPRD; Spondiloepifizyel Displazi Tarda ve ilerleyici artropati) ise elin küçük eklemlerinde genişleme ve artrit benzeri bulgularla karakterizedir. 6q21 kromozomal bölgesinde lokalize WISP3 (WNT1-İndüklenebilir Sinyal Yolağı Protein 3; OMIM*603400) genindeki mutasyonların neden olduğu otozomal resesif kalıtımlı bir iskelet displazisi alt grubudur. 
Tüm Ekzom Dizileme genotipi bilinmeyen hastalıkların genotipini belirleme, iskelet displazileri gibi nadir görülen alt tiplerden oluşan ve aynı fenotipe sebep olan farklı genotiplerin görüldüğü genetik heterojenite gösteren kompleks multifaktöriyel hastalıklara tanı olanağı sağlayan bir teknolojidir. 
Bu çalışmada ailede sadece erkek bireylerin etkilendiği, aile ağacı X' e bağlı kalıtımı ya da otozomal resesif kalıtımı düşündüren, akraba evliliği sonucu dünyaya gelmiş iskelet displazili 4 erkek kardeş tüm ekzom dizileme yöntemiyle taranmış ve WISP3 geninde NM_198239.1:c.210C>A; (p.Cys70Ter) nonsense değişimi ve NM_198239.1:c.302G>A (p.Gly101Glu) missense değişimi homozigot olarak saptanmıştır. 
Sonuç olarak X'e bağlı resesif kalıtım paternine benzer kalıtım sergileyen hastalara; otozomal resesif kalıtımlı İlerleyici Psödoromatoid Displazi tanısı konuldu ve genetik değişimi belirlendi. Saptanan p.Cys70Ter değişimi Türk hastalarda en sık saptanan patojenik varyant olup mevcut literatürle uyumlu olduğu görüldü. Aile öyküsü, klinik ve moleküler bulguların genetik heterojenite gösteren kompleks hastalık gruplarında yol gösterebileceği ancak kesin tanı ve ailelere preimplantasyon genetik tanı imkanı sunabilmek için moleküler çalışmalarla desteklenmesi gerektiği akılda tutulması gereken önemli bir noktadır.

Abstract:
Skeletal dysplasia is a complex disease group consisting of approximately 436 different species characterized by disproportionate short stature and various orthopedic complications. It is subdivided according to clinical, radiological and molecular differences.
X-Linked Spondyloepiphyseal Dysplasia Tarda -one of these subtypes- is a X-linked inherited skeletal dysplasia accompanied by progressive spondyloepi(meta)physical dysplasia and premature osteoartritis. The related gene of disorder, sedlin (SEDL, OMIM*300202) is mapped on the Xp22.2 chromosomal location that encodes sedlin protein play a vesicle role transport from the endoplasmic reticulum to the golgi apparatus. Progressive Pseudoromatoid Dysplasia (PPRD) is characterized by enlargement of the elbow joints and arthritis-like findings. It is an autosomal recessive subtype of skeletal dysplasia caused by mutations in WISP3 gene (WNT1-Induced Signal Transduction Protein 3; OMIM * 603400) and localization in the 6q21 chromosomal region.
The Whole Exom Sequencing is a technology that enable to determinate the genotypes of unknown disorders, the diagnosis of complex multifactorial diseases that are composed of rare subtypes such as skeletal dysplasia and show genetic heterogeneity of different genotypes causing the same phenotype.
  In this study, four siblings with skeletal dysplasia who were thought to have hereditary inheritance X-linked or autosomal recessive pattern, screened with whole exom sequencing were determined NM_198239.1: c.210C>A; (p.Cys70Ter) and NM_198239.1:c.302G>A (p.Gly101Glu) homozygous mutations.
As a result, on the patients with inherited pattern similar to X-linked recessive; autosomal recessive progressive pseudoromatoid dysplasia was diagnosed and determined their genotype. The detected p.Cys70Ter alteration was observed to be the most frequent pathogenic variant in Turkish patients and consistent with the current literature. It is important to keep in mind that family narratives, clinical and molecular findings may lead to complex disease groups showing genetic heterogeneity but must be supported by molecular studies to provide definitive diagnosis and preimplantation genetic diagnosis for families.