Metabolik sendrom tanısı almış hastalarda medikal tedaviye ek olarak yapılan ılımlı egzersizin serum lipid, adipokin, sitokin ve apolipoprotein düzeylerine etkisi
The effect of moderate exercise plus medical treatment with MetS diagnosed patients on serum lipids, adipokine, cytokine and apolipoproteins levels
Yazar: KUTLUHAN ERTEKİN
Danışman: PROF. DR. METİN BAŞTUĞ
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Fizyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2019
Konu: Fizyoloji = Physiology
Dizin: Adipokinler = Adipokines ; Apolipoproteinler = Apolipoproteins ; Apolipoproteinler E = Apolipoproteins E ; Egzersiz = Exercise ; Lipidler = Lipids ; Metabolik sendrom = Metabolic syndrome ; Sitokinler = Cytokines

Özet:
Metabolik sendrom (MetS) tip II diyabet, insülin direnci veya glukoz intoleransı durumlarından en az birinin varlığına ek olarak hipertansiyon, dislipidemi, abdominal obezite, mikroalbuminuri durumlarından en az ikisinin yer aldığı bir endokrinopatidir. Uluslararası Diyabet Federasyonu 2006 yılında sunduğu raporda dünya yetişkin nüfusunun yaklaşık %20-25'nin MetS'li olduğunu, MetS'nin kardiyovasküler rahatsızlıklara bağlı ölüm oranını 2-3 kat arttırdığını bildirmiştir. Bu çalışmada fiziksel egzersiz ile MetS'nin yol açtığı rahatsızlıklara bağlı ölüm oranları, iş gücü kayıpları ve tedavi harcamalarının azaltılabileceğini ortaya koyan sonuçların elde edilmesi beklenmektedir. MetS'li hastalara medikal tedaviye ek olarak ılımlı aerobik egzersiz önerilmektedir. Sedanter yaşam MetS gelişiminde potansiyel bir risk faktörüdür. Fiziksel aktiviteyi arttırmak MetS'nin önlenmesi ve tedavisinde önemli yere sahiptir. Bu çalışmada MetS'te glukoz ve yağ metabolizmalarındaki bozulmada role sahip olduğu ileri sürülen apolipoproteinler, adipokinler ve sitokinler üzerine 12 haftalık aerobik antrenman programının etkisinin araştırılması amaçlandı.
MetS ile ilişkili hastalıklarda glukoz ve yağ metabolizmasında önemli role sahip olan apolipoproteinler (Apo), adipokinler ve sitokinlerin düzeylerinde değişiklikler olduğu bildirilmiştir. ApoE lipoprotein artık ürünlerinin, LDL ve şilomikron kalıntılarının kandan uzaklaşmasında görev alırken, ApoCIII lipoprotein lipaz inhibitörü olarak kanda trigliseritlerin yükselmesine neden olur. Fonksiyonları gereği ApoE/ApoCIII oranının kanda yüksek olmasının ateroskleroz ve kardiyovasküler hastalıklardan korunmada önemli olduğu vurgulanmıştır.
Adipokinlerden antiaterojenik ve anti-inflamatuar özelliği olan adiponektinin düzeyinin plazmada düşük olmasının MetS ile ilişkili durumlarda ve kardiyovasküler hastalıklarda risk faktörü olduğu bilinmektedir. Diğer bir adipokin olan rezistinin periferik sinyal molekülü olarak hücrelerin insülin duyarlılığında ve glukoz alımında azalmaya neden olarak obezite ve MetS gelişiminde role sahip olduğu gösterilmiştir. 
Esas olarak lökositlerden salgılanan sitokinlerin yağ dokusundan da salgılandığı ve MetS'te rolü olduğu saptanmıştır. Bunlardan tümör nekroz faktörü alfa (TNF-α) sağlıklı bireylerde yağ hücre sayısı ve hacmini düzenler, lipolizi stimüle eder, leptin üretimini arttırırken,  obezlerde lipoprotein lipaz aktivitesini azalttığı ve interlökin 6 (IL-6) gibi bazı sitokinlerin dolaşımdaki düzeylerini arttırdığı gösterilmiştir. IL-6'nın adipoz doku ve endotelyal lipoprotein lipazı inhibe ederek serum trigliserit düzeyini arttırdığı ve obezlerde hepatik trigliserit oluşumunu ve sekresyonunu arttırdığı bildirilmiştir.
Bu çalışmada egzersizin MetS'te koruyucu ve tedavi edici etkisi ile ilişkili mekanizmaların ortaya çıkarılması amacıyla, MetS'li hastalarda medikal tedaviye ek olarak düzenlenecek aerobik egzersiz antrenman programının ApoE, ApoCIII, adiponektin, rezistin, IL-6 ve TNF-α düzeyleri üzerine etkisi incelendi. 
Literatürde antrenman programı uygulanmış MetS'li bireylerde sözü edilen moleküllerin düzeylerinin değişimi hakkında yeterli bilgiye ulaşılamamıştır.  Çalışmanın özgünlüğü; MetS'li bireylerde düzenli egzersizde gözlenen insülin duyarlılığı ve HDL düzeyindeki artma ile trigliserit düzeyinde azalmanın ApoE/ApoCIII oranında, adiponektin, rezistin, TNF-α ve IL-6 seviyelerindeki değişimle ilişkisini ortaya çıkarma iddiası taşımasıdır. 
Araştırmamız 18-40 yaş arası MetS tanısı almış gönüllü hasta ve sağlıklı bireylerin dahil olacağı bir deneysel klinik çalışmadır. Toplam 72 katılımcının yer aldığı çalışma üç grup halinde gerçekleştirilmiştir. MetS+egzersiz (n=24) grubunu medikal tedavi yanında 12 haftalık antrenman programını kabul eden gönüllülerden oluştu. Antrenman programı koşu bandında %50 VO2max ile başlayıp, 4'er hafta arayla % 60 ve %70'e ulaşılarak tamamlanacak şekilde ayarlandı. Kontrol +Egz (n=25) grubundaki sağlıklı gönüllülere de aynı antrenman programı verilecektir. Egzersiz yapmayan grup MetS (n=23) grubu olup egzersiz yapmayan, sadece medikal tedavi alan MetS'li hasta gönüllülerden oluşacaktır. Örneklem büyüklüğü güç analizi kullanılarak her bir grupta 24-30 gönüllü olacak şekilde planlanmıştır. Çalışmaya alınan MetS'li bireylerin egzersiz yapacak ve yapmayacak gruplara atanmasında blok randomizasyon yöntemi uygulandı. Tüm katılımcıların ApoE, ApoCIII, adiponektin, rezistin, IL-6 ve TNF-α plazma düzeyleri çalışma başlangıcında ve 12 haftalık periyod sonunda ELISA yöntemi ile belirlendi.
MetS+egzersiz grubunda HDL serum seviyelerinde artış gözlenirken, Kontrol +Egz grubunda LDL seviyelerinde anlamlı düşüş gözlenmiştir ve MetS grubu ile MetS+egzersiz grubunun lipid ölçümlerinin tümü hem çalışma öncesinde hem de sonrasında Kontrol +Egz grubundan farklı bulunmuştur. İnsülin ve HOMA-IR değerleriniz MetS+egzersiz ve Kontrol +Egz gruplarında anlamlı derecede düştüğü gözlendi. Bununla beraber Kontrol +Egz grubunun çalışma öncesi ve sonrası HOMA-IR ve insülin değerleri MetS gruplarından farklı bulunmuştur. ApoCIII düzeylerinde her üç grupta da çalışma sonrası artış gözlendi. Egzersiz gruplarında IL-6 seviyelerinde azalma gözlendi ve sadece Kontrol +Egz grubunda TNF-α değerlerinde düşüş saptandı. VKİ, VFR ve BMR değerleri çalışma sonunda öncesine göre anlamlı derecede farklı bulundu.

Abstract:
Metabolic syndrome (MetS) is an endocrinopathy, which includes at least one of the conditions such as type II diabetes, insulin resistance, and glucose intolerance and at least two of the disorders such as hypertension, dyslipidemia, abdominal obesity, and microalbuminuria. The International Diabetes Federation declared with its report in year 2006 that approximately 20-25% of the world adult human population are with MetS, and MetS increases death toll associated with CVD disorders (hearth attack and stroke) 2 to 3 folds. In this study, it is expected to obtain results that reveal the reducibility of death ratio, the loss of work force and treatment expenses related to disorders caused by MetS with physical exercise. Moderate aerobic exercise programs are recommended to the patients with MetS in addition to medical treatment. Sedentary lifestyle is a potential risk factor for the development of MetS. Increasing the physical activity is important for the treatment and prevention of MetS. In this study, it is aimed to explore the effect of 12 weeks of moderate exercise training on apolipoproteins (Apo), adipokines and cytokines which are claimed to have role in the deterioration in glucose and lipid metabolism in MetS. 
It is reported that, in the diseases associated to MetS, there have been changes in the plasma levels of apos, adipokines, and cytokines who have important roles in glucose and lipid metabolism. Whereas ApoE mediates the removal of lipoprotein, LDL and chylomicron remnants from the blood, ApoCIII, as an inhibitor of lipoproteinlipase (LPL), increases triglycerides in the blood. It is highlighted that, because of their functions, high blood Apo E/ApoCIII ratio is important for prevention of atherosclerosis and cardiovascular diseases (CVD).
It has been known that low plasma level of adiponectin, which is an adipokine with antiatherogenic and antiinflammatory properties, is a risk factor in MetS associated conditions and CVD. It has been reported that another adipokine, resistin plays a role in the development of obesity and MetS by decreasing glucose intake and insulin sensitivity of the cells as a peripheral signaling molecule.
It has been determined that cytokines, which are essentially released from leukocytes, were also secreted from adipose tissue and have many roles in MetS. It has been shown that one of these cytokines, tumor necrosis factor alpha (TNF- α) regulates the volume and number of adipocytes, stimulates lipolysis and increases production of leptin in healthy humans. On the other hand, in obeses, it decreases LPL activity and increases blood levels of some cytokines such as interleukine 6 ( IL-6). It has been reported that IL-6 increases serum triglyceride level and increases production and secretion of hepatic triglyceride by inhibiting adipose tissue and endothelial LPL in obese individuals. 
In this study, for the purpose of revealing the mechanisms associated with preventive and treatment effects of aerobic exercise in MetS, the effects of aerobic exercise training program on the levels of Apo E, ApoCIII, adiponectin, resistin, IL-6 and TNF-α in addition to the medical treatment investigated.
It couldn't have been reached enough knowledge in the literature about the changes in the levels of aforementioned molecules in individuals with MetS who were applied a training program.  The originality of the proposed project is to carry the claim of uncovering the relation of changes in the ApoE and ApoCIII levels, the levels of adiponectin, resistin, IL-6 and TNF-α with the increase in insulin sensitivity and HDL level and the decrease in triglyceride level, which are observed in the individuals with MetS in regular exercise. 
This is a clinical experimental study that included patients aged between 18-40 who have been diagnosed with MetS and volunteer healthy individuals. Out of the three groups in this study, a group named MetS + exercise (n=24) is composed of the volunteers who accepted the 12 week training program together with the medical treatment. The training program will be arranged on the treadmill so as to start from 50% of VO2 max and complete at 60-70% of VO2 max by increasead the intensity every 4 weeks. The same training program be applied to the healthy volunteers in the control group (n=25). The third group, MetS (n=23) group includes the volunteer patients with MetS who will be applied only medical treatment but not exercise. The sample size was total  72 volunteers block randomization method will be applied when individuals with MetS to be studied are assigned to groups in terms of to exercise or not to exercise.  Plasma levels of apo E, apo C-III, adiponectin, resistin, IL-6 and TNF-α of all participants determineded via ELISA method both at the beginning of the study and at the end of 12 weeks of exercise period. 
As a result of the study we reached the conclusion; only MetS+exercise group HDL serum level significantly increased, only control group LDL levels significantly decreased and all the MetS and MetS +exercise groups before and after the study measured lipid levels different than the control groups. Insulin and HOMA-IR levels significantly decreased MetS+exercise and control groups. Therewithal before and after the study control Insulin and HOMA-IR levels are different from MetS groups. ApoCIII levels are increased all the groups after the study. IL-6 levels decreased in exercise gropus and TNF-α levels decereased only the control group. At the same time MetS groups before and after the study  IL-6 levels  differentf from the control group. BMI, VFR and BMR rates measurements found in MetS+exercise group are different from the begining of the study.