N-metilsakkarinin kükürtlü türevlerinin sentezi, yapılarının aydınlatılması ve biyolojik etkilerinin incelenmesi
Synthesis, structure elucidation of sulfur derivatives of N-methyl saccharin and the investigation of their biological activities
Yazar: ÖZLEN GÜZEL
Danışman: PROF.DR. AYDIN SALMAN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2005
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Bu çalışmada (l,l-Dioksido-3-okso-l,2-benzisotiyazol-2(3H)-il)metil N,N- disubstitüeditiyo-karbamat ve (1,1 -Dioksido-3 -okso- 1,2-benzisotiyazol-2(3H)-il)metil O-alkilditiyokarbonat yapısında aşağıdaki bileşikler sentez edilmiştir. (1,1 -Dioksido-3 -okso- 1,2-benzisotiyazol-2(3H)-il)metil N,N-dietilditiyo-karba- mat (4) (l,l-Dioksido-3-okso-l,2-benzisotiyazol-2(3H)-il)metil piperidin-1-karbodi- tiyoat (5) (1,1 -Dioksido-3-okso-l,2-benzisotiyazol-2(3H)-il)metil 2-metilpiperidin-l -kar- boditiyoat (6) (l,l-Dioksido-3-okso-l,2-benzisotiyazol-2(3H)-il)metil 3-metilpiperidin-l-kar- boditiyoat (7) (l,l-Dioksido-3-okso-l,2-benzisotiyazol-2(3H)-il)metil 4-metilpiperidin-l-kar- boditiyoat (8) (1,1 -Dioksido-3-okso- 1,2-benzisotiyazol-2(3H)-il)metil 4-benzilpiperidin- 1 -kar- boditiyoat (9) (l,l-Dioksido-3-okso-l,2-benzisotiyazol-2(3H)-il)metil 4-metilpiperazin-l-kar- boditiyoat(lO) (1,1 -Dioksido-3 -okso- 1,2-benzisotiyazol-2(3H)-il)metil 4-fenilpiperazin- 1 -kar- boditiyoat(ll) (1,1 -Dioksido-3-okso- 1,2-benzisotiyazol-2(3H)-il)metil pirolidin- 1 -karbodi- tiyoat (12) (1,1 -Dioksido-3-okso- 1,2-benzisotiyazol-2(3H)-il)metil morfolin- 1 -karbodi- tiyoat(13) (1,1 -Dioksido-3 -okso- 1,2-benzisotiyazol-2(3H)-il)metil 2,6-dimetilmorfolin- 1 - karboditiyoat (14) (1,1 -Dioksido-3-okso- 1,2-benzisotiyazol-2(3H)-il)metil N-metil-N-[3-(diben- zo[b,e]bisiklo[2.2.2]oktadienil)propil]ditiyokarbamat (15) (1,1 -Dioksido-3 -okso- 1,2-benzisotiyazol-2(3H)-il)metil O-etilditiyokarbonat (16) (1,1 -Dioksido-3-okso- 1,2-benzisotiyazol-2(3H)-il)metil O-propilditiyokarbonat (17) (1,1 -Dioksido-3-okso- 1,2-benzisotiyazol-2(3H)-il)metil O-isopropilditiyokar- bonat(18) (l,l-Dioksido-3-okso-l,2-benzisotiyazol-2(3H)-il)metil O-butilditiyokarbonat (19) (1,1 -Dioksido-3 -okso- 1,2~benzisotiyazol-2(3H)-il)metil O-isobutilditiyokarbonat (20) Bu amaçla sakkarinden N-hidroksimetilsakkarin (2); N-hidroksimetilsakkarin- den de N-klorometilsakkarin (3) hazırlanmıştır. N-klorometilsakkarinin potasyum N,N- disübstitüeditiyokarbamatlarla reaksiyonundan (1,1 -Dioksido-3 -okso- 1,2-benzisotiya- zol-2(3H)-il)metil N,N-disubstitüeditiyokarbamat yapısında 11 yeni bileşik (4-15) ve potasyum O-alkil ditiyokarbonatlarla (l,l-Dioksido-3-okso-l,2-benziso-tiyazol-2(3H)- il)metil O-alkilditiyokarbonat yapısmda 5 yeni bileşik (16-20) sentez edilmiştir. Çalışmada bileşiklerin oluşum mekanizmaları incelenmiş ve sentez edilen bileşiklerin yapıları elementel analiz, UV, İR, 1HNMR, 13C-NMR, HSQC ve kütle spektrumu verileri ile kanıtlanmıştır. Sentez edilen bileşiklerin (4-15, 16-20) mikrobiyal aktiviteleri Staphylococcus aureus ATCC 6538, Staphylococcus epidermidis ATCC 12228, Escherichia coli ATCC 8739, Klebsiella pneumoniae ATCC 4352, Pseudomonas aeruginosa ATCC 1539, Salmonelle typhi, Shigelle flexneri, Proteus mirabilis ATCC 14153 ve Candida albicans ATCC 10231' e karşı incelenmiştir. Bileşiklerden 4, 5, 7, 10, 13'ün Candida albicans'^ karşı iyi aktive; 6, 8, 9, 11, 15, 16, 18'in ise zayıf etki gösterdiği saptanmıştır. 4-15, 16-20 bileşiklerde Mycobacterium tuberculosis H37PV susuna karşı 6.25 ug/ml konsantrasyonda test edilmiş, 4, 8 ve 18 numaralı bileşiklerin %100 inhibisyon, 5, 6, 10, 12, 17, 19 numaralı bileşiklerin %99 inhibisyon, 7 numaralı bileşiğin %98 inhibisyon, 16 numaralı bileşiğin %96 inhibisyon ve 20 numaralı bileşiğin %78 inhibisyon gösterdiği saptanmıştır. Aktivite gösteren bu bileşiklerden 4, 5, 6, 7,8 ve 12 numaralı bileşikler daha düşük konsantrasyonlarda inhibisyonun belirlenmesi için ileri inceleme aşamasına alınmıştır. Mycobacterium tuberculosis H37Pv'a karşı 1.56 ug/ml konsantrasyonda 4 numaralı bileşiğin %100 inhibisyon, 5 ve 6 numaralı bileşiklerin %99 inhibisyon gösterdiği saptanmıştır. Mycobacterium tuberculosis H37Pv'a karşı 0.78 ug/ml konsantrasyonda 8 numaralı bileşiğin %100 inhibisyon, 12 numaralı bileşiğin %99 inhibisyon ve 7 numaralı bileşiğin %98 inhibisyon gösterdiği saptanmıştır.

Abstract:
This report describes the synthesis of the following compounds having the (1,1- dioxido-3-oxo-l,2-benzisothiazol-2(3H)-yl)methyl N,N-disubstituteddithiocarbamate or the (l,l-dioxido-3-oxo-l,2-benzisothiazol-2(3H)-yl)methyl O-alkyl dithiocarbonate structure. (1,1 -dioxido-3 -oxo-1,2-benzisothiazol-2(3i^)-yl)methyl diethyldithiocarbamate (4) (1,1 -dioxido-3-oxo- 1,2-benzisothiazol-2(3i7)-yl)methyl piperidine- 1 -carbodi- thioate (5) (1,1 -dioxido-3-oxo- 1,2-benzisothiazol-2(3if)-yl)methyl 2-methylpiperidine- 1 - carbodithioate (6) (1, l-dioxido-3-oxo-l,2-benzisothiazöl-2(3i^)-yl)methyl 3-methylpiperidine-l- carbodithioate (7) (l,l-dioxido-3-oxo-l,2-benzisothiazol-2(3/f)-yl)methyl 4-methylpiperidine-l- carbodithioate (8) (1,1 -dioxido-3-oxo- 1,2-benzisothiazol-2(3.#)-yl)rnethyl 4-benzylpiperidine- 1 - carbodithioate (9) (1,1 -dioxido-3 -oxo- 1,2-benzisothiazol-2(3i^)-yl)methyl 4-methylpiperazine- 1 - carbodithioate (10) (1,1 -dioxido-3-oxo- 1,2-benzisothiazol-2(3i2)-yl)methyl 4-phenylpiperazine-l - carbodithioate (1 1) (1,1 -dioxido-3 -oxo- 1,2-benzisottaazol-2(3#)-yl)methyl pyrrolidine- 1 -carbodi thioate (12) (l,l-dioxido-3-oxo-l,2-benzisottaazol-2(3ii0-yl)methyl morpholine-4-carbodi- thioate(13) (l,l-dioxido-3-oxo-l,2-benzisothiazol-2(3F)-yl)methyl 2,6-dirnethylmorpho- line-4-carbodithioate (14) (1,1 -dioxido-3-oxo-l,2-benzisothiazol-2(3#)-yl)methyl N-methyl-N-[3-(diben- zo[b,e]bicyclo[2.2.2]octadienyl)propyl]dithiocarbamate (15) S-[(l,l-dioxido-3-oxo-l,2-benzisothiazol-2(3if)-yl)methyl] O-ethyl dithiocar bonate (16) S-[(l, 1 -dioxido-3-oxo- 1,2-benzisothiazol-2(3i/)-yl)methyl] O-propyl dithiocar bonate (17) S-[(l,l-dioxido-3-oxo-l,2-benzisothiazol-2(3i7)-yl)methyl] O-isopropyl dithio carbonate (18) S-[(l, 1 -dioxido-3-oxo- 1,2-benzisothiazol-2(3#)-yl)methyl] O-butyl dithiocar- bonate (19) S-[(l, 1 -dioxido-3-oxo-l,2-benzisothiazol-2(3i^-yl)methyi] O-isobutyl dithio- carbonate (20) In this study, N-chloromethylsaccharin (3) was synthesized from N- hydroxymethylsaccharin (2) formed by the reaction of saccharin and formaldehyde. N- chloromethylsaccharin (3) was reacted with potassium N,N-disubstituteddithio- carbamates and potassium O-alkyl dithiocarbonates to obtain sixteen new compounds having either of the following structures: (l,l-dioxido-3-oxo-l,2-benzisothiazol-2(3H)- yl)methyl N,N-disubstituteddithiocarbamates (compounds 4-15) or (l,l-dioxido-3-oxo- l,2-benzisothiazol-2(3H)-yl)methyl O-alkyl dithiocarbonates (compounds 16-20). The reaction mechanism involved in the formation of the end product and the structure of the new compounds were established by elemental analysis, UV, IR, lHNMR, 13C-NMR, HSQC and mass spectrometry. Compounds 4-15 and 16-20 were tested for antibacterial and antifungal activity against Staphylococcus aureus ATCC 6538, Staphylococcus epidermidis ATCC 12228, Escherichia coli ATCC 8739, Klebsiella pneumoniae ATCC 4352, Pseudomonas aeruginosa ATCC 1539, Salmonelle typhi, Shigelle flexneri, Proteus mirabilis ATCC 14153 and Candida albicans ATCC 10231. Compounds 4, 5, 7, 10 and 13 showed strong activity and compounds 8, 9, 11, 15, 16 and 18 showed weak activity against Candida albicans. All compounds synthesized in this investigation were screened for in vitro antituberculosis activity against Mycobacterium tuberculosis H37PV at a concentration of 6.25 ug/ml using a BACTER 460 radiometric system. Compounds 4, 8 and 18 exhibited 100% inhibition, compounds 5, 6, 10, 12, 17 and 19, 99% inhibition, compound 7, 98% inhibition, compound 16, 96% and compound 20, 78% inhibition. Compounds 4, 5, 6, 7, 8 and 12 (of the active ones) were further screened in order to determine their inhibition against Mycobacterium tuberculosis H37PV at lower concentrations. At a concentration of 1.56 ug/ml compound 4 exibited 100%) inhibition, compound 5 and 6, 99% inhibition, at a concentration of 0.78 (J-g/ml compound 8 100% inhibition, compound 12, 99%) inhibition and compound 7 exhibited 98% inhibition.