Alzaymır tedavisi için ilaç olabilecek yeni nesil takrin-sülfanamit bileşiklerinin mikrodalga destekli sentezi ve kolinesteraz izoenzimleri üzerine inhibisyon uygulamalarının değerlendirilmesi
Microwave-based synthesis of novel generation tacrine-solfonami̇de compounds that could be drug for treating alzheimer's disease and assesment of inhibition applications on cholinesterase isoenzymes
Yazar: RAMAZAN ULUS
Danışman: DOÇ. DR. MUHARREM KAYA
Dumlupınar Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2016
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Bu çalışmada, sülfanamit grubu içeren yeni aldehit, kromen ve takrin bileşikleri sentezlendi. Bu bileşiklerin sentezi ile Alzaymır tedavisinde daha etkili kolinesteraz inhibitörleri elde edildi. İlk aşamada 4-sülfamoilbenzoik asit bileşiği SOCl2 varlığında mikrodalga desteği ile 4-sülfamoilbenzoil klorür bileşiğine dönüştürüldü. İkinci aşamada hidroksibenzaldehit bileşikleri ile 4-sülfamoilbenzoil klorür etkileştirilerek yeni aldehit-sülfanamit bileşikleri elde edildi. Üçüncü aşamada yeni aldehit-sülfanamit bileşikleri, dimedon ve malononitril bileşikleri mikrodalga desteği ile etkileştirildi ve yeni kromen-sülfanamit bileşikleri elde edildi. Daha sonra elde edilen kromen-sülfanamit bileşikleri ve halkalı keton bileşikleri (siklopentanon, sikloheksanon, sikloheptanon) arasında mikrodalga desteği ile halkalaşma reaksiyonu gerçekleştirildi ve takrin-sülfanamit bileşikleri elde edildi. Elde edilen nihai ürünler kolon kromatografisi kullanılarak saflaştırıldı. Sentezlenen bileşiklerin yapıları spektroskopik yöntemler (IR, 1H-NMR, 13C-NMR (APT) ve HRMS) kullanılarak aydınlatıldı. 
Bu bileşiklerinin kolinesteraz enzimleri üzerine inhibitör etkisi Ellman yöntemine göre incelendi. Sentezlenen bileşikler arasında en iyi inhibitör özelliği gösteren bileşikler; AChE için 4-(11-amino-3,3-dimetil-1-okso-2,3,4,7,8,9,10,12-oktahidro-1H-kromen[2,3-b]kinolin-12-il)fenil 4-sülfamoilbenzoat bileşiği (VIIIf, IC50=0.009 μM) ve BuChE için 4-(2-amino-3-siyano-7,7-dimetil-5-okso-5,6,7,8-tetrahidro-4H-kromen-4-il)fenil 4-sülfamoilbenzoat bileşiğidir (VIIb, IC50= 0,243 μM). Ayrıca, elde edilen moleküllerin AChE ve BuChE enzimleri ile yapı-aktivite ilişkileri incelenerek, farklı sübstitüentlerin ve bağlanma pozisyonlarının enzim inhibisyonuna etkileri tartışılmıştır.

Abstract:
In This study, novel aldehyde, chromene and tacrine compounds containing sulfonamide groups were synthesized. The cholinesterase inhibitors, which are more probable to be effective for Alzheimer's treatment, were obtained with the synthesis of these compounds. At the first stage, 4-sulfamoylbenzoic acid was converted to 4-sulfamoylbenzoyl chloride in SOCl2 with assisted microwave irritation. At the second stage, novel aldehyde-sulfonamide compounds were obtained with interactions of hydroxybenzaldehydes and 4-sulfamoylbenzoyl chloride. In the third step, the novel cromene-sulfonamide compounds were synthesized by enabling the aldehyde-sulfonamides, malononitrile, and dimedone compounds interact to each other with assisted microwave irritation. Then, the tacrine-sulfonamides were obtained between the new cromene-sulfonamide compounds and the cyclic ketone compounds (cyclopentanone, cyclohexanone, cycloheptanone) with the help of microwave irritation. The obtained new products were purified using column chromatography. The structures of the synthesized compounds were characterized by using spectroscopic methods (IR, 1H-NMR, 13C-NMR (APT) and HRMS). 
The inhibition effect of these compounds on cholinesterase enzymes were investigated according to Ellman's method. Among the synthesized compounds, 4-(11-amino-3,3-dimethyl-1-oxo-2,3,4,7,8,9,10,12-octahydro-1H-chromeno[2,3-b]quinolin-12-yl)phenyl 4-sulfamoylbenzoate (VIIIf, IC50=0.009 μM) for AChE, 4-(2-amino-3-cyano-7,7-dimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-chromen-4-yl)phenyl 4-sulfamoylbenzoate (VIIb, IC50= 0,243 μM) for BuChE were found to be the most active ones. Also, structure–activity relationships were investigated and the effects of different substituents and their binding positions on the enzyme inhibition were discussed.