Non-immune hydrops fetalis ilişkili sinyal yolağının in silico yöntemlerle araştırılması
Investigation of the non-immune hydrops fetalis-related signaling pathwayusing in silico methods
Yazar: FİKRET YANAR
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ GÖKHAN YILDIZ
Karadeniz Teknik Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Hücresel yolaklar = Cellular pathways ; Non-immune hydrops fetalis = Non-immune hydrops fetalis ; Protein etkileşim ağları = Protein interaction networks ; Sinyal nakli = Signal transduction

Özet:
Non-Immune Hydrops Fetalis (NIHF), fetal dönemde maternal alloimmünizasyon dışındaki nedenlerle deri altı ödem, plevral efüzyon, perikardiyal efüzyon ve asit birikimi bulgularından en az ikisinin görülmesiyle karakterize ölümcül bir patolojidir. NIHF'nin görülme sıklığı 1/1700-3000, mortalite oranını %50-98 aralıklarındadır. Tek gen mutasyonlarının NIHF'nin etiyolojisinin yaklaşık %85'ini oluşturduğu bilinmektedir ancak NIHF ilişkili genlerin ve mutasyonların listesi kesin olarak bilinmemektedir. Buna ek olarak, NIHF'nin moleküler etiyopatogenezi aydınlatılmamış, NIHF oluşumunda merkezi rol oynayan moleküller ve biyolojik süreçler tanımlanmamış ve NIHF'nin potansiyel alt grupları tespit edilmemiştir. Ayrıca, NIHF'ye özgü moleküler hedefli bir tedavi yöntemi bulunmuyor olup tüm dünyada NIHF tanılı gebeliklerin tıbbi müdahaleyle sonlandırılması önerilmektedir. Bu tez çalışmasının amacı, NIHF'nin monogenik genetik etiyolojisini derlemek ve bu gen listesini ve çeşitli in silico analiz yöntemlerini kullanarak NIHF ilişkili hücre sinyal yolağını belirlemektir. Bu kapsamda ilk olarak yapılan literatür taramasıyla 175 farklı gendeki toplam 415 tek gen varyasyonunun NIHF oluşumuna neden olduğu belirlendi. Bu gen listesiyle yapılan fonksiyonel zenginleşme analiziyle (FZA) NIHF oluşumunda rol oynayan ilk üç biyolojik süreçte Ras/MAPK sinyal yolağı, kas kasılması ve lizozom ilişkili proteinlerinin bulunduğu tespit edildi. Bunun ardından, NIHF proteinlerinin yaptığı 113 protein ve 229 bağlantıdan oluşan protein-protein etkileşimleri (PPE) ağı ve ağda merkezi konumda bulunan proteinler belirlendi. Son olarak, elde edilen FZA ve PPE verileri ile yolak veri tabanlarındaki ve literatürdeki veriler dikkate alınarak NIHF ilişkili hücre sinyal yolağı oluşturuldu. NIHF sinyal yolağı, NIHF'nin altı alt gruba ayrılabileceğini ve bunlardan organizasyon ve üye sayısına göre önce çıkan ilk üç alt grubun "FLT4/Ras/MAPK Sinyal Yolağı", "Ca+2 Sinyal Yolağı" ve "Biyoenjetik ve Metabolizma" olduklarını gösterdi. Sonuç olarak, bu tez çalışmasıyla NIHF'nin monogenik genetik etiyolojisini oluşturan genlerin ve mutasyonların listesi derlenmiş ve bu liste kullanılarak yapılan in silico analizlerle NIHF ilişkili hücre sinyal yolağı haritası ve NIHF'nin potansiyel alt grupları tespit edilmiştir.

Abstract:
Non-Immune Hydrops Fetalis (NIHF) is a fatal pathology characterized by the presence of at least two of the following findings; subcutaneous edema, pleural effusion, pericardial effusion or ascites, in a fetus for reasons besides maternal alloimmunization. The incidence and mortality rates of NIHF are 1/1700-3000 and 50-98%, respectively. It is known that monogenic mutations account for approximately 85% of the etiology of NIHF, but the exact list of NIHF-related genes and mutations is not known. In addition, the molecular etiopathogenesis of NIHF, the molecules and biological processes that play a central role in NIHF formation and potential subgroups of NIHF have not been identified. Additionally, there is no molecularly-targeted treatment method specific to NIHF, and when NIHF is diagnosed medical termination of the pregnancy is recommended all over the world. The aim of this thesis study is to review the monogenic genetic etiology of NIHF and to determine the NIHF-associated cellular signaling pathway using this gene list and various in silico analysis methods. In this context, it was determined that a total of 415 single gene variations in 175 different genes are associated with the formation of NIHF. The functional enrichment analysis (FEA) performed with this gene list indicated that Ras/MAPK signaling pathway, muscle contraction, and lysosome proteins are present in the top three biological processes that play a role in NIHF. After that, the protein-protein interactions (PPE) network consisting of 113 proteins and 229 junctions made by the NIHF proteins and the hub proteins of the network were determined. Finally, NIHF-associated cell signaling pathway was established by considering the data obtained via FEA and PPE, from pathway databases and literature. The NIHF signaling pathway showed that the NIHF could be divided into six subgroups, and the first three subgroups, according to organization and number of members, were "FLT4/Ras/MAPK Signaling Pathway", "Ca+2 Signaling Pathway", and "Bioenergetics and Metabolism". In conclusion, with this thesis, the list of genes and mutations that make up the monogenic genetic etiology of NIHF was compiled and by using this list and in silico analysis methods the map of the NIHF-related cell signal pathway and the potential subgroups of NIHF were determined.