Urasil türevlerinin DFT çalışması ve antiparaziter aktiviteleri
DFT study and antiparasitic activities of uracil derivatives
Yazar: PINAR KUBAŞIK
Danışman: DOÇ. DR. NEVİN SÜLEYMANOĞLU ; DOÇ. DR. ŞAHİN DİREKEL
Gazi Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / İleri Teknolojiler Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2020
Konu: Fizik ve Fizik Mühendisliği = Physics and Physics Engineering ; Kimya = Chemistry ; Mikrobiyoloji = Microbiology

Özet:
Bu çalışmada; literatürde verilen yönteme göre sentezlenmiş ve moleküler yapıları FTIR ve 1H-NMR spektroskopik teknikleri kullanılarak karakterize edilmiş, urasil içeren azo boyarmaddeleri, 6-amino-5-[(4-nitrofenil) diazenil] pirimidine-2,4(1H,3H)-dion (I) ve 6-amino-5-[(4-bromofenil)diazenil]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (II) üzerine, moleküler modelleme çalışması ve antiparaziter aktivite çalışması gerçekleştirilmiştir. Moleküler modelleme çalışmasında; öncelikle, Bileşik I ve II'nin olası tautomerik formlarının moleküler yapıları optimize edilmiş ve moleküler toplam enerjileri hesaplanmıştır. Her iki bileşik için gaz fazında ve DMSO çözücüde, en düşük enerjili ve dolayısıyla en kararlı form olarak belirlenen imin-diketo-hidrazon formları dikkate alınarak; hesaplamalar, Yoğunluk Fonksiyoneli Teorisi (DFT) yöntemi ile gerçekleştirilmiştir. Bileşik I ve II'nin imin-diketo-hidrazon formlarının optimize geometrileri, IR ve 1H-NMR spektral verileri, DFT/B3LYP/6-311++G(d, p) yöntemi ile elde edilmiş ve, teorik spektral veriler deneysel olanlarla karşılaştırılmıştır. Antiparaziter aktivite çalışmasında; Bileşik I ve II, Leishmania infantum, Leishmania major, Leishmania tropica promastigotları ve Trichomonas vaginalis trofozoitlerine karşı ilk kez test edilmiştir. Layşmanya promastigotlarına karşı in vitro antilayşmanyaz aktiviteler, alamar mavisi eklenmiş sıvı mikrodilüsyon yöntemi ile ve in vitro trikomonasidal aktiviteleri, Trichomonas vaginalis parazitlerine karşı triptikaz maya özütü maltoz (TYM) ortamı kullanılarak test edilmiştir. Testlerde; antilayşmanyaz etki Minimum İnhibitör Konsantrasyon (MİK) değerlerinin ve trikomonasidal etki Minimum Letal Konsantrasyon (MLK) değerlerinin standart ilaçlar için elde edilen değerlerle karşılaştırılması ile belirlenmiştir. Teorik çalışma ileride ilaç geliştirme çalışmalarında kullanılabilecek, antiparaziter özellik gösteren ajanların yapısal özelliklerinin ortaya konulması açısından önemlidir. Bu çalışmalar antiparaziter aktivite sonuçları ile birlikte değerlendirildiğinde ilaç tasarımı ve geliştirilmesi çalışmalarına katkı sağlayacak ve bu çalışmalarda dikkate alınacak kimyasalları belirlemede yol gösterici olacaktır.

Abstract:
In this study; molecular modelling and antiparasitic activity study were carried out on azo dyes containing uracil, 6-amino-5-[(4-nitrofenil) diazenil] pirimidine-2,4(1H,3H)-dion (I) and 6-amino-5-[(4-bromofenil)diazenil]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (II), which were synthesized using the method given in the literature and whose molecular structures were confirmed using FTIR and 1H-NMR spectroscopic methods. In molecular modeling study; firstly, the molecular structures of the possible tautomeric forms of compounds I and II were optimized and their molecular total energies were calculated. In the gas phase and DMSO solvent for both compounds, as taking into account the imine-diketo-hydrazone forms, which were determined as the lowest energy and therefore the most stable form, the calculations were carried out by the Density Functional Theory (DFT) method. Optimized geometries, IR and 1H-NMR spectral data of the imine-diketo-hydrazone forms of compounds I and II were obtained by the DFT/B3LYP/6-311++G(d, p) method and, theoretical spectral data were compared with experimental ones. In antiparasitic activity study; compounds I and II were tested for the first time against to the parasites Leishmania infantum, Leishmania major, Leishmania tropica promastigotes, Trichomonas vaginalis trophozoits. In vitro antileishmanial activities against Leishmania promastigotes were tested by microdilution broth assay with alamar blue and, in vitro trichomonacidal activities against Trichomonas vaginalis parasites were tested using trypticase extract-maltose (TYM) medium. In tests; antileishmanial and trichomonacidal effects were determined by comparing the obtained Minimum Inhibitor Concentration (MIC) and Minimum Lethal Concentration (MLK) values with those obtained for standard drugs. The theoretical study is important in terms of revealing the structural properties of antiparasitic agents that can be used in drug development studies in the future. When these studies are evaluated together with antiparasitic activity results, they will provide an important contribution to drug design and development studies and will be guiding in determining the chemicals to be considered in these studies.