Ratlarda intratestiküler uygulanacak karboplatinin  intralenfatik taşınması sonrası retroperitoneal lenf nodlarındaki konsantrasyonunun farmakokinetik incelenmesi
Pharmacokinetics and tissue distribution of intratesticular applied carboplatin in rats
Yazar: ANAR İSMAYILOV
Danışman: PROF. DR. İBRAHİM YILDIRIM
GATA / Tıp Fakültesi / Üroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Üroloji = Urology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Farmakokinetik = Pharmacokinetics ; Germ hücreleri = Germ cells ; Lenf nodları = Lymph nodes ; Lenfatik sistem = Lymphatic system ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Sıçanlar = Rats ; Testiküler neoplazmlar = Testicular neoplasms ; Testis = Testis

Özet:
Bütün kanser tiplerinde olduğu gibi testis tümörü tedavisinde de kemoterapi yan etkilerini azaltarak iyi onkolojik veriler elde etmek için çeşitli çalışmalar yapılmaktadır.
Lokal kemoterapi uygulamalarının amacı yüksek intratümöral ilaç konsantrasyonu sağlamak ve sistemik toksik yan etkileri azaltmaktır. Literatür incelendiğinde intraperitoneal, intraplevral, intraarterial, elektrokemoterapi ve intratümöral kemoterapi gibi çeşitli lokal kemoterapi uygulamaları bulunmaktadır.
Evre 1 SDGHT'lerin değişik tedavi planları ile tedavi oranı %99'lara ulaşmaktadır. Ancak evre 1 kanser olgularında retroperitoneal lenf nodlarının yönetimi hala tartışmalıdır. Tartışmaların en önemli nedeni, evre 1 SDGHT'lerin %25-30'unun gerçekte evre 2 tümörler olması ve bu durumun mevcut görüntüleme yöntemleri ile tespit edilememesidir.
Evre 1 SDGHT'lerin yakın izlemde nüks oranı uzun takip sonuçlarına göre %25-30 arasındadır.Kemoterapi ve ya RPLND ile tedavi edilen %70-75 hastada ise uygulanan bu  tedavilerin fazladan uygulama olduğu düşünülmektedir. Son  yıllarda, özelikle sisplatin ve karboplatin olmak üzere platin bazlı kemoterapötik ajanlar, çeşitli kanserlerin kimyasal ajanlarla tedavisindebaşarılı sonuclar elde edilmiştir. Ancak ciddi yanetkileri nedeniyle farklı uygulama yöntemleri ve farklı platin derivelerinin ortaya çıkarılmasına yönelik ciddi çalışmalar yapılmaktadır. Bizim çalışmamız da karboplatinin farklı uygulama  yöntemlerinin  ortaya konulmasından  yanadır. Daha once yapılan çalışmada karboplatinin sistemik ve lokal uygulanmasından 2 saat sonra lenf nodu konsantrasonuna bakıldığında, lokal uygulanan grupta lenf nodlarında 4.5 kat daha fazla platin konsantrasyonu olduğu görülmüştür .
Biz de çalışmamızda intratestiküler uygulacak karboplatinin intralenfatik taşınması sonrası retroperitoneal lenf nodlarındaki konsantrosyonun farmakokinetiğini ve  ayrıca sistemik ve lokal karboplatin uygulanmasından 72 saat sonra lenf nodlarında platin konsantarayonu arasında farkı inceledik.
Çalışmamızda lokal kemoterapi uygulamalarını, direk olarak kemoterapötik ajanın testis içerisine verilmesiyle gerçekleştirdik.
Elde ettiğimiz veriler değerlendirildiğinde en dikkat çekici sonuç, lokal uygulama sonrası tüm gruplar değerlendirldiğinde  lenf nodu konsantrasyonu en yüksek olan (Grup 1) zaman 2. saattir (4.93μg/L). Karpoplatin lokal olarak uygulandıktan sonra 2. saatte lenf nodunda en yüksek konsantrasyona ulaşmaktadır. 24. saatte (Grup 2) serum platin değerleri en yüksekken (596,36μg/L), doku platin değerleri en düşük (0,65μg/g) saptanmıştır. Bu da  gösteriyor ki, 24. saatte karboplatin lenf nodundan seruma geçmektedir. Daha sonra seruma geçen karboplatin sistemik verilen karboplatine benzer şekilde serum ve lenf nodu arasında denge fazına ulaşmakta ve yaklaşık 4 hafta süreyle serum ve lenf nodunda kararlı durum konsantrasyonunda kalmaktadır. 8. haftada ise lenf dokusundaki konsantrasyon azalmaya başlamaktadır.
Hem sistemik hem de lokal uygulamalar sonrası 72. saatte retroperitoneal lenf nodlarında serum ve lenf nodu platin konsantrasyonlarına bakarak karşılaştırma yaptık. Karboplatinin lokal ve sistemik uygulanması arasında retroperitoneal lenf nodu platin düzeyleri arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bir fark göstermemektedir. 
Çalışmanın sonucunda hedef dokuda  kısa sürede etkin konsantrasyona ulaşabildik ve bu konsantrasyonu idame ettirebildik, sistemik konsantrasyonlar minimalize edilerek hedef bölgede maksimum ilaç konsantrasyonlarını sağlayabildik.
Retroperitoneal lenf nodlarına, lokal uygulamalar ile intralenfatik kemoterapötik ajan taşınabilmesinin, özellikle testis tümörü gibi retroperitoneal lenf nodu yayılımı olan tümörlerde çok önemli olduğunu düşünmekteyiz.

Anahtar Kelimeler	:Seminom dışı germ hücreli testis tümörleri, testis, Karboplatin, intralenfatik taşınma, retroperitoneal lenf nodları, konsantrasyon, farmakokinetik

Abstract:
As with all types of cancer, testicular tumor treatment by reducing the advers effects of chemotherapy well oncological studies are conducted to obtain data.
The aim of local chemotherapy is provide high intratumoral drug concentration and reduce systemic toxic advers effects. When analyzed in the literature, there are various chemotherapy like intraperitoneal, intrapleural, intraarterial, electrochemotherapy and intratumoral chemotherapy.
Stage 1 NSGCT treatment success rate reaches 99% with the different treatment plans. However, the management of retroperitoneal lymp nodes in patients with stage 1 cancer is still controversial. The most important reason of the discusion is 25-30 %of stage 1 tumors actually be presented stage 2 tumors and this condition can not be detected by imaginig techniques.
Close follow-up of stage 1 NSGCT relapse rate is between 25-30% according to the result of longer follow-up. In 70-75% patients who treated with chemotherapy and RPLND, this treatment applied is thought to be extra application. In recent years, especially including cisplatin and carboplatinum based chemotheropeutic agents, various chemical agents in the treatment of cancer has been found successful results. However, the serious studies are made for different applications and different methods for detection platinum derivates, due to serious advers effects. In earlier studies, analyzing of systemic and local administration of carboplatin lymph node concentration after 2 hours, in the local group were found 4,5 times higher concentration of platinum in the lyph nodes.
In our study, we have studied the difference between of pharmacokinetics of concentration in retroperitoneal lymph nodes intralymphatic after intratesticularly transporting which carboplatin adminstered intratesticular and also in the implementation of local and systemic carboplatin platinum concentration in lymph nodes after 72 hours. 
According to data, we obtained the remarkable result is after topical application in all group with the higest concentration of lymph node is second hours (goup-1) (4.93 μg/L). 2 hours after carboplatin administered locally, reaches the highest concentration in the lymph node. 24 hour (group-2 ) serum platinum levels at high (596,36 μg/L) while the lowest values were determined tissue platinum (0,65 μg/g). It also shows that  carboplatin lymph passes from the serum in 24 hours. Then the serum of carboplatin is similary of given systemic carboplatin reach equilibrium phase of serum and in lymph node and concentration remains at steady-state concentrations in serum and lymph node for about 4 weeks. The concentration of the lymph nodes starts to decrease in 8 week.
At 72 hours after both systemic and topical applications, retroperitoneal lymph nodes and lymph node platinum concentrations in the serum were compared.  After local and systemic administration of carboplatin, the platinum levels differences between retroperitoneal lymph node does not show a statistically significant difference.
At the end of the study, we reached effective concentration in the target tissue in a short time and we were able to sustain this concentration. We were able to provide the maximum drug concentration in the target region with minimizing systemic concentrations.
We believe that  intralymphatic chemotherapeutic agents transport with local application to retroperitoneal lymph nodes is obtained very significant results,  especially testis tumors with retroperitoneal lymph node metastases. 

Key words	:	Non seminom germ cell testicular tumors, testis, carboplatin, intralymphatic transport, retroperitoneal lymph nodes, concentration, pharmatokinetic