Solunum yetmezliği olan hastalarda ıl-8 ve trombomodulin düzeylerinin araştırılması, ARDS ile ilişkilerinin değerlendirilmesi
Investigation of il-8 and TM levels in patients with respiratory failure and evaluation of their relationship with ARDS
Yazar: DİLAN AKGÜN ÜNLÜ
Danışman: DOÇ. DR. SEHER ERDOĞAN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Ümraniye Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Solunum sıkıntı sendromu = Respiratory distress syndrome ; Solunum yetmezliği = Respiratory insufficiency ; Trombomodulin = Thrombomodulin ; İnterlökin 8 = Interleukin 8

Özet:
Giriş ve Amaç: Akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS), alveolokapiller membranın bozulmasına bağlı olarak gelişen, her iki akciğeri de içine alan, diffüz infiltrasyonla karakterize akut akciğer hasarıdır. Akciğer hasarı ve inflamasyonun yaygınlaşması, sitokin aktivasyonu ve proinflamatuvar mediyatörlerin salınımı ile gerçekleşir. Çocuklarda ARDS başlangıcında ölçülen IL-8 düzeyinin kötü seyir ve mortalite ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Trombomodulin (TM), endotel hücre yüzeyinde bulunur ve farklı organların endotel hasarına yanıt olarak artar. Ancak en çok akciğerlerde eksprese olur. Artmış plazma TM düzeyi, inflamasyonu, endotel hasarını ve tromboza karşı eğilimi yansıtır. TM, solunum yetmezliği ve ARDS için bir biyolojik gösterge olmaya adaydır. 
Bu çalışmamızda, çocuk yoğun bakım ünitemizde solunum yetmezliği nedeniyle invaziv ve non invaziv mekanik ventilasyon ile solunum desteği verilen hastaların 24. ve 72. Saat IL-8 ve TM düzeylerini inceledik. IL-8 ve TM düzeylerinin prognozla ilişkisini değerlendirmeyi ve bu markerların ARDS gelişiminde erken biyobelirteç olabileceğini göstermeyi amaçladık.
Gereç ve Yöntem: Bu prospektif ve tek merkezli çalışmada, Mart 2022-Aralık 2022 tarihleri arasında, Sağlık Bilimleri Üniversitesi Ümraniye Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Yoğun Bakım Ünitesi'nde solunum yetmezliği nedeniyle 72 saatin üzerinde invaziv ve noninvaziv solunum desteği alan 55 çocuk hasta incelendi. Aktif enfeksiyonu bulunmayan 18 hasta ise kontrol grubu olarak tanımlandı. Hastaların solunum desteğinin 24. Ve 72. saatinde bakılan IL-8 ve TM düzeyleri ve ARDS gelişimi değerlendirildi. İmmunsuprese hastalar, kortikosteroid kullanan hastalar (1 ayın üzerinde 1 mg/kg/gün dozu ile) hastalar ve yeterli dosya verisi bulunmayan hastalar çalışma dışı bırakıldı.

Bulgular: Çalışma solunum yetmezliği ile NIV ve MIV desteği alan 55 hasta ve aktif enfeksiyonu olmayan endokrin servisinde takip edilen 18 hasta kontrol grubu ile yapıldı. Hastaların %38.2'sine NIV, %61.8'ine MIV ile solunum desteği verildi. Hastaların 47,3'ü solunum yetmezliği tanısı ile ÇYBÜ'ne yatırıldı. %81.8''inin altta yatan hastalığı vardı, %54.5'i sepsis ve %29.1'i ARDS kliniğine sahipti. Hasta grubu ile kontrol grubunun 1. gün IL-8 ve TM düzeyleri karşılaştırıldı. Hasta grubunun IL-8 ve TM düzeyi kontrol grubununkine göre anlamlı olarak daha yüksekti (sırasıyla p:0.011 ve p:0.021). Hastaların 3. gün serum IL-8 ve TM düzeylerinde 1. güne göre istatistiksel olarak anlamlı bir azalma saptandı (p:0.001; p<0.05). Hastaların 1. gün CRP, PCT, WBC, ALT, AST, BUN, kreatinin, laktat ve PaCO2 düzeylerinde 3. günde görülen azalma istatistiksel olarak anlamlıydı(p<0.05). 3.günde kalsiyum, kan gazı pH, HCO3 istatistiksel olarak anlamlı bir artış saptandı (p<0.05). Hastaların 3. gün PRİSM, PELOD, OFİ, OSİ skorlarında 1. güne göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde bir azalma saptandı. ARDS kliniği olan hastaların 1. gün ve 3. gün hem IL-8, hem de TM düzeyleri, ARDS olmayanlara göre belirgin olarak daha yüksekti (p<0.05). Sepsis görülen ve görülmeyen hastalar arasında 1. gün ve 3. gün IL-8 ve TM düzeyleri açısından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktu (p>0.05). NIV ve MIV uygulanan çocuklar arasında 1. gün ve 3. gün IL-8 ve TM düzeyleri açısından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktu (p>0.05). 1.gün IL 8 düzeyi ile organ yetmezlik sayısı, PELOD skoru, AST düzeyi arasında pozitif yönlü, orta düzeyli ve istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki vardı (p<0.05). 1.gün TM düzeyi ile organ yetmezlik sayısı, AST, aPTT arasında pozitif yönlü, orta düzeyli ve istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulundu (p<0.05). Kaybedilen hastaların 1. gün IL-8 düzeyleri, sağ kalanlardan daha yüksekti (p:0.016; p<0.05), 1. gün TM düzeyleri, sağ kalanlara göre anlamlı düzeyde yüksekti (p:0.020; p<0.05). Mortalite öngörüsünde 1. gün IL-8 düzeyi için tespit edilen cut-off noktası >154.7 ng/L, değerin duyarlılığı %76.9, özgüllüğü %73.8; TM düzeyi için tespit edilen cut-off noktası >8.4 ng/mL, değerin duyarlılığı %76.9, özgüllüğü %66.7 olarak bulundu.
Sonuç: Çalışmamızda   solunum yetmezliği nedeniyle invaziv ve noninvaziv solunum desteği alan çocuk hastalarda yüksek TM ve IL-8 düzeyleri, oksijenasyonda bozulma, daha yüksek mortalite oranı ve daha fazla organ yetmezliği sayısı ile ilişkiliydi. ARDS'li hastalarda daha yüksek saptanan TM ve IL-8 düzeylerinin akciğer vasküler hasarının ve inflamasyonun bir göstergesi olduğunu düşünmekteyiz. Hastaların izleminde IL-8 ve TM düzeylerinde görülen tedrici azalma, bu parametrelerin hem tedavi hedefinin belirlenmesinde hem de prognozu öngörmede biyobelirteç olarak kullanılabileceğini ortaya koymaktadır. Ancak IL-8 ve TM düzeylerinin ARDS prognozu ile ilişkisinin değerlendirilmesi için daha geniş kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır.
Anahtar Kelimeler: ARDS, IL-8, TM, Mekanik ventilasyon, Solunum yetmezliği

Abstract:
Introduction and Objective: Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is an acute lung injury characterised by diffuse infiltration involving both lungs due to disruption of the alveolocapillary membrane. Lung injury and the spread of inflammation are mediated by cytokine activation and the release of proinflammatory mediators. IL-8 levels measured at the onset of ARDS in children have been shown to be associated with poor prognosis and mortality. Thrombomodulin (TM) is found on the endothelial cell surface and increases in response to endothelial damage in different organs. However, it is mostly expressed in the lungs. Increased plasma TM levels reflect inflammation, endothelial damage and a tendency towards thrombosis. TM is a candidate biomarker for respiratory failure and ARDS.
In this study, we analysed the 24th and 72nd hour IL-8 and TM levels of patients who were given respiratory support with invasive and non-invasive mechanical ventilation due to respiratory failure in our pediatric intensive care unit. We aimed to evaluate the relationship of IL-8 and TM levels with prognosis and to show that these markers may be early biomarkers in the development of ARDS.
Materials and Methods: In this prospective and single-centre study, 55 pediatric patients who received invasive and noninvasive respiratory support for more than 72 hours due to respiratory failure in the Pediatric Intensive Care Unit of Health Sciences University Ümraniye Eğitim ve Araştırma Hastanesi between March 2022 and December 2022 were examined. Eighteen patients without active infection were defined as the control group. IL-8 and TM levels measured at 24 and 72 hours of respiratory support and ARDS development were evaluated. Immunosuppressed patients, patients using corticosteroids (with a dose of 1 mg/kg/day for more than 1 month) and patients without sufficient file data were excluded from the study.

Results: The study was performed with 55 patients with respiratory failure who received NIV and MIV support and 18 patients who were followed up in the endocrine ward without active infection as control group. Respiratory support was given with NIV in 38.2% and MIV in 61.8% of the patients. 47.3% of the patients were admitted to the PICU with a diagnosis of respiratory
failure. 81.8% had an underlying disease, 54.5% had sepsis and 29.1% had ARDS clinic. IL-8 and TM levels of the patient group and the control group on day 1 were compared. IL-8 and TM levels of the patient group were significantly higher than those of the control group (p:0.011 and p:0.021, respectively). A statistically significant decrease was found in the serum IL-8 and TM levels of the patients on day 3 compared to day 1 (p:0.001; p<0.05). The decrease in CRP, PCT, WBC, ALT, AST, BUN, creatinine, lactate and PaCO2 levels on day 3 was statistically significant (p<0.05). On day 3, there was a statistically significant increase in calcium, blood gas pH, HCO3 (p<0.05). There was a statistically significant decrease in PRISM, PELOD, OFI, OSI scores on day 3 compared to day 1. Both IL-8 and TM levels on day 1 and day 3 of patients with ARDS clinic were significantly higher than those without ARDS (p<0.05). There was no statistically significant difference in day 1 and day 3 IL-8 and TM levels between patients with and without sepsis (p>0.05). There was no statistically significant difference in IL-8 and TM levels on day 1 and day 3 between NIV and MIV treated children (p>0.05). There was a positive, moderate and statistically significant relationship between day 1 IL-8 level and the number of organ failure, PELOD score and AST level (p<0.05). There was a positive, moderate and statistically significant relationship between day 1 TM level and number of organ failure, AST, aPTT (p<0.05). Day 1 IL-8 levels of the deceased patients were higher than the survivors (p:0.016; p<0.05), and day 1 TM levels were significantly higher than the survivors (p:0.020; p<0.05). For mortality prediction, the cut-off point for day 1 IL-8 level was >154.7 ng/L, with a sensitivity of 76.9% and a specificity of 73.8%; the cut-off point for TM level was >8.4 ng/mL, with a sensitivity of 76.9% and a specificity of 66.7%.

Conclusion: In our study, high TM and IL-8 levels were associated with impaired oxygenation, higher mortality rate, and more organ failure in pediatric patients receiving invasive and noninvasive respiratory support for respiratory failure. We suggest that higher sTM and IL-8 levels in patients with paediatric ARDS are indicators of pulmonary vascular injury and inflammation. The gradual decrease in IL-8 and TM levels in the follow-up of the patients suggests that these parameters can be used as biomarkers both in determining the treatment target and in predicting prognosis.

Keywords: ARDS, IL-8, TM, Mechanical ventilation, Respiratory failure