Meme kanserinde doğal biyoaktif bileşenlerin antikanser etkilerinin karşılaştırmalı araştırılması
Comparative assessment of anticancer effects of natural bioactive compounds in breast cancer
Yazar: ESRA EROĞLU KÖKSAL
Danışman: PROF. DR. GÜNAY BALTA
Ankara Yıldırım Beyazıt Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı / Tıbbi Genetik Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2019
Konu: Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Fucoidan = Fucoidan ; Kafeik asit = Caffeic acid ; Meme hastalıkları = Breast diseases ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Timokinon = Thymoquinone

Özet:
Meme kanseri, kadınlarda en sık gözlenen ve en öldürücü kanser türü olup, dünyada yeni tanı kanserlerinin %25,4'ünü oluşturmaktadır. Hücresel kompozisyon ve klinik sonuçlarıyla kompleks ve heterojen karakterdedir. Moleküler alt-tipleri estrojen reseptör pozitif (ER+/PR+/HER2-) ve daha saldırgan karakterde triple-negatif (ER-/PR-/HER2-) olarak sınıflandırılmaktadır. Saldırgan doğası tedavide radyoterapi ve çoklu sentetik kemoterapi ilaçlarını içeren kombine rejimler kullanılmasını gerektirmektedir. Ancak, ağır yan etkilerin bulunması, yeni hedef/ajanlara veya destek tedavilerine olan gereksinim, bilim insanlarını yan etkisi bulunmayan doğal biyoaktif bileşenleri araştırmaya yönlendirmiştir. Antioksidan, antienflamatuar ve antikanser özellikleriyle dikkat çeken, çörek otundan timokinon (TK), balarısı propolisinden kafeik asit fenetil ester (KAFE) ve kahverengi yosun Fucus vesiculosus'dan fukoidan (FK) farklı kanser araştırmalarına konu olmasına karşın, antikanser etkinlikleri henüz karşılaştırılmamıştır. Bu çalışma, adıgeçen bileşenlerinin MCF-7 (ER+/PR+/HER2-) ve triple-negatif MDA-MB-231 (ER-/PR-/HER2-) meme kanseri hücre serileri üzerindeki doz ve zamana bağlı sitotoksik aktiviteleri bileşenler ve hücreler bazında ilk kez karşılaştırmalı araştırılmıştır. Çalışmada metabolik aktivite ölçümüne dayalı XTT hücre canlılığı ve xCELLigence gerçek zamanlı hücre davranışı analizlerinden yararlanarak sitotoksik aktivite tayinleri yapılmış ve iki yöntem kıyaslanmıştır. 
       Her iki meme kanseri modelinde TK'un diğer iki bileşenden çok daha güçlü antikanser etkiye sahip olduğu, KAFE'in ER+ MCF-7 hücrelerinde biraz sitotoksik aktivite göstermesine karşın, ER- MDA-MB-231 hücrelerinde yüksek dozlarda bile etkisiz olduğu, hatta proliferatif etkili olabileceği, FK'ın ER+ ve ER- hücrelerinin canlılığı üzerinde negatif etkisinin neredeyse olmadığı, TK ve KAFE birlikteliğinin ER+ hücreler üzerinde sinerjik etki yaratma potansiyelinin olabileceği gösterilmiştir. Bu sonuçlar, meme kanseriyle mücadelede TK'un, araştırmalarda başı çeken KAFE'den daha ümit verici fitoteröpotik bir molekül ve ilaç adayı olabileceğine, FK'ın ise sitotoksik açıdan kullanımda pek şansının olmadığına işaret etmektedir. 
Anahtar Kelimeler: Antikanser etki, fukoidan, kafeik asit fenetil ester, meme kanseri, timokinon

Abstract:
Breast cancer is the most frequently observed cancer in women with a high mortality rate, and is the cause of 25.4% of newly diagnosed cancers in the world. Breast cancer has a heterogenous and complex character in cellular compositions and clinical results, and is classified into estrogen receptor positive (ER+/PR+/HER2-) and the more aggressive triple-negative (ER-/PR-/HER2-) molecular subgroups. Its highly aggressive nature necessitates the use of multiple, combined synthetic chemotherapeutic and radiotherapeutic regimens. Since these treatments are complicated by serious side effects, new targets/agents or supportive treatment options are needed. Scientists, therefore, investigate natural bioactive compounds without important side effects, but with antioxidant, anti-inflammatory and anticancer characteristics. Among these, thymoquinone (TQ) isolated from black cumin/seeds, caffeic acid phenethyl ester (CAPE) from honeybee propolis and fucoidan (FC) from the brown seaweed Fucus vesiculosus have become the center of scientific attention. However, a comparative assessment of the anticancer properties of these molecules has, thus far, not been made in a single study.
	Here, dose and time-dependent cytotoxic activities of TQ, CAPE and FC on MCF-7 (ER+/PR+/HER2-) and triple negative MDA-MB-231 (ER-/PR-/HER2-) breast cancer cell lines were compared. Cytotoxic activities were determined using both XTT cell viability assay and xCELLigence real time cell monitoring system. TQ showed a stronger cytotoxicity than CAPE and FC in both MCF-7 and MDA-MB-231 cell lines. Although CAPE displayed noticeable cytotoxicity on ER+ MCF-7 cells, it was ineffective or even proliferative in ER- MDA-MB-231 cells. FC displayed no negative effects on viability of either cell line. Combination of TQ and CAPE may have potential synergistic anti-proliferative effect on ER+ MCF-7 cells. In conclusion, TQ is the most promising phytotherapeutic agent and a candidate drug in the battle against breast cancer in comparison to CAPE, whereas FC may not be a promising candidate from a cytotoxic point of view.
Keywords: Anticancer effects, breast cancer, caffeic acid phenethyl ester, fucoidan, thymoqinone