Repaglinid'in katı dispersiyonunu içeren zaman kontrollü salım gösteren tabletlerin tasarımı, hazırlanması ve in vitro-in vivo değerlendirilmesi
Design, preparation and in vitro ? in vivo assessment of time controlled releasetablets containing solid dispersion of repaglinide.
Yazar: ESİN ÖZMENER SÖZEN
Danışman: PROF. NURŞİN GÖNÜL
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Eczacılık Teknolojisi Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2008
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Tabletler = Tablets

Özet:
Çalışmamızda Tip 2 diyabetli hastaların tedavisinde kullanılan oral antidiyabetik ajan olan ve model etkin madde olarak seçilen Repaglinidin önceden belirlenmiş sürede pulsatil salım yapan diğer bir ifadeyle zaman kontrollü olarak dağılabilen tablet formülasyonlarının hazırlanması amaçlanmıştır. Kapsül içinde 3 mini tabletten oluşan bir tanesi hemen salım yapan ve diğer ikisi zaman kontrollü dağılabilen Repaglinid tablet formülasyonları klinik araştırmalarda verilen dozlama ve yemek saatlerine uyumlu olacak şekilde tasarlanmıştır. Böylece hastanın her yemek öğününde ayrı ayrı tabletleri almasına gerek kalmadan doz atlanması ve unutulması olasılığının elimine edilmesi ile daha iyi hasta uyuncunun ve zaman kontrollü etkin madde salımı ile daha iyi glisemik kontrolün sağlanması ve böylelikle hipoglisemi ve beta hücrelerinin glukoz toksisitesi riskinin azaltılması, sonuç olarak daha etkin bir Tip 2 diyabet tedavisinin gerçekleştirilmesi hedeflenmiştir.Çalışmada suda çözünürlüğü ve biyoyararlanımı düşük (yaklaşık %56) olan Repaglinid'in çözünürlüğü katı dispersiyonu hazırlanarak artırılmıştır. Bu amaca yönelik taşıyıcı sistem olarak yüksek molekül ağırlığına sahip Polietien Glikol 6000 (PEG 6000), Polivinilpirolidon vinilasetat 64 (PVP VA64) ? Polietien Glikol 6000 karışımı ve Pluronic F68 kullanılmış ve bunların içinden hem çözünürlük hem de çözünme hızı profillerinin değerlendirilmesi ile KD5 kodlu formülasyon en uygun formülasyon olarak belirlenmiştir. Bu formülasyon ile dioğrudan tabletleme yöntemi kullanılarak hemen salım yapan ve zaman kontrollü dağılabilen tabletler hazırlanmıştır. Zaman kontrollü tabletlerde çekirdekteki eksipiyan tipi ve miktarı, dış kaplama tabakasındaki etilselüloz miktarı, dış kaplama tabakasındaki etilselülozun partikül büyüklüğü ve çekirdek tablet/dış kaplama tabakasının basımı sırasında kullanılan basınç değiştirilerek zaman kontrolü sağlanmıştır.Hazırlanan tabletlerde ve Repaglinidin innovatör firmaya ait orijinal tabletlerinde in vitro çözünme hızı deneyleri yapılmıştır. Çözünme hızı deneyleri sonucunda zaman kontrollü tabletler için F4 ve F10 kodlu formülasyonlar en uygun zaman kontrollü tablet formülasyonları olarak seçilmiştir. Hemen salım yapan birinci tabletin, piyasa preparatının, F4 ve F10 kodlu formülasyonların in vivo davranışı tavşanlar üzerinde incelenmiştir. Formülasyonların in vivo değerlendirilmesi maksimum etkin madde plazma konsantrasyonu (Cmax), buna ulaşmak için gerekli zaman (tmax) ve eğri altı alanı (AUC) gibi farmakokinetik parametrelerin hesaplanması ve incelenmesi ile yapılmıştır.

Abstract:
In our study, it has been targeted to prepare pulsatile release, in other words time controlled tablet formulations of Repaglinide, which is the oral antidiabetic agent used for the treatment of Type 2 diabetic patients. Tablet formulations of Repaglinide consisting of three mini tablets in a capsule one of which is immediately release and the other two disintegrate as time controlled are designed in such a way that they match with dosages given in clinical studies and meal hours. In this way, it has been aimed to eliminate the possibility of dosage omitting and forgetting without having the necessity for the patient to take tablets separately at each meal, to ensure better patient compliance and better glycemic control by time controlled drug release, to decrease, therefore, hypoglycemia and glucose toxicity risk of beta cells and consequently to realize a more effective Type 2 diabetes treatment.The solubility of Repaglinide with low water solubility and bioavailability (approximately % 56) has been increased in the study by preparing its solid dispersion. Polyethylen Glycol 6000 (PEG 6000), Polyvinilpyrolidone vinilacetate 64 (PVP VA64) ? Polyethylen Glycol 6000 mixture with high molecular weight and Pluronic F68 have been used as carrier systems for this aim and the formulation with KD5 code has been determined as the most appropriate formulation among those by evaluating both solubilities and dissolution rate profiles. Tablets which can be immediately released and dispersed as time controlled system have been prepared with this formulation by using direct compression method. Time control behavior has been ensured in tablets by changing excipient type and amount in the core, ethylcellulose amount at outer coating layer, particle size of ethylcellulose at outer coating layer and pressure used during compressing core tablet/outer coating layer.In vitro dissolution rate experiments have been carried out in the formulated time controlled tablets and original tablets owned by the firm, innovator of Repaglinide. As a result of the dissolution rate experiments, formulations with F4 and F10 have been selected as the most appropriate time controlled tablets. In vivo behaviour of the tablets with immediate release, their market product and F4 and F10 formulations have been examined on rabbits. In vivo evaluation of the formulations have been made by calculating and examining pharmacokinetic parameters such as maximum plasma concentration (Cmax), necessary time to reach maximum plasma concentration (tmax) and area under curve (AUC).