Vasküler homeostaz üzerine perivasküler adipoz dokunun fizyolojik ve patofizyolojik rolünün incelenmesi
Investigation of physiological and pathophysiological roles of perivascular adipose tissue on vascular homeostasis
Yazar: GÜLSEV ÖZEN
Danışman: DOÇ. DR. GÖKCE TOPAL TANYILMAZ
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı / Farmakoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2016
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Kan damarlarını çevreleyen perivasküler adipoz doku, vasküler fonksiyonların düzenlenmesinde önemli rol oynamaktadır. Çalışmamızın amacı, fizyolojik ve patofizyolojik koşullarda perivasküler adipoz dokunun vasküler tonus veya vasküler yeniden şekillenme üzerindeki etkisi ile bu etkide prostaglandin E2'nin (PGE2) rolünün belirlenmesidir. Öncelikli olarak, bulgularımız PGE2'nin, insan koroner arter (KA) damar duvarında eksprese olan EP3 reseptörü aracılığı ile kasılma yanıtı oluşturduğunu göstermektedir. Ateroskleroz ve/veya vasküler inflamasyonda, PGE2'nin sentezinden sorumlu olan mPGES-1 (mikrozomal prostaglandin E sentaz-1) enziminin indüklenmesiyle PGE2 düzeyleri artmıştır. mPGES-1 inhibitörü ise prostasiklin (PGI2) düzeyini artırmak suretiyle koroner arter bypass greft materyali olarak kullanılan internal mamariyal arter (IMA) ve safen vende (SV) vasküler tonusta azalmaya neden olmaktadır. Diğer taraftan, PGE2 perivasküler adipoz dokuda eksprese olan EP3 reseptörü aracılığı ile hidrojen sülfür (H2S) salınımını stimüle ederek, kontrol KA ve IMA preparatlarında perivasküler adipoz dokunun gevşetici etkisine aracılık etmektedir. Perivasküler adipoz dokunun gevşetici etkisi, aterosklerotik KA veya IMA preparatlarında in vitro inflamatuvar koşullarda ortadan kalkmaktadır. Perivasküler adipoz dokunun vasküler tonus üzerindeki rolü dışında, aterosklerotik KA perivasküler adipoz dokusundan matriks metalloproteinaz-1, -2 (MMP) ile PGE2 salınımının arttığı tespit edilmiştir. Bu durumun aterosklerotik KA'da fibröz kapsülde incelmeye yol açabileceği düşünülmektedir. Bir bütün olarak bulgularımız; aterosklerozda hem perivasküler adipoz dokunun gevşetici etkisinin ortadan kalkmasının hem de perivasküler adipoz dokudan salınan MMP-1, -2 düzeylerinin yükselmesinin, ateroskleroz patogenezinde önemli rol oynayabileceğini göstermektedir. mPGES-1 inhibitörlerinin veya perivasküler adipoz dokudan H2S salınımını artıran yeni tedavi yaklaşımlarının, ateroskleroz gibi inflamatuvar hastalıkların tedavisinde önemli bir terapötik yaklaşım oluşturabileceğini düşünmekteyiz.

Abstract:
Perivascular adipose tissue (PVAT) which surrounds blood vessels, play important roles in the regulation of vascular functions. The aim of this study was to investigate the role of PVAT on the regulation of vascular tone or vascular remodeling in physiological and pathophysiological conditions and the involvement of prostaglandin (PG)E2 in these effects. First, our results showed that PGE2 induced contraction of human coronary artery (CA) via EP3 receptor present in vascular wall. During atherosclerosis and/or vascular inflammation, PGE2 levels were increased after induction of the enzyme (mPGES-1, microsomal PGE synthase-1) which is responsible for its synthesis. The inhibitor of mPGES-1 reduced the vascular tone via increased PGI2 release in coronary bypass grafts such as internal mammary artery (IMA) and saphenous vein (SV). On the other hand, PGE2 stimulated the release of hydrogen sulfide (H2S) as PVAT-vasorelaxant factor via EP3 receptor expressed in PVAT of control CA and IMA. This PVAT-vasorelaxant effect was abolished in either atherosclerotic CA or IMA under inflammatory condition. Beside the role of PVAT on vascular tone, we determined that matrix metalloproteinase (MMP)-1,-2 and PGE2 release from PVAT of atherosclerotic CA were increased and this could lead to thinning of fibrous cap in atherosclerosis. Taken together, our results showed that the loss of PVAT-relaxant effect and increased MMP-1,-2 release from PVAT in atherosclerosis could contribute pathogenesis of this disease. Finally, our results suggest that inhibition of mPGES-1 and/or stimulation of H2S release from PVAT could be beneficial therapeutic target for prevention of inflammatory diseases such as atherosclerosis.