Rekürren GBM olgularında rCBV ve DCE perfüzyon parametreleri ile genetik ve immünohistokimyasal biyobelirteç durumunun belirlenmesi
Determination of genetic and immunohistochemical biomarker status by rCBV and DCE perfusion parameters in patients with recurrent GBM
Yazar: EMRE ALP
Danışman: PROF. DR. HATİCE GÜL HATİPOĞLU ÇETİN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Bilkent Şehir Hastanesi / Radyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Radyoloji ve Nükleer Tıp = Radiology and Nuclear Medicine
Dizin: Glioblastoma = Glioblastoma ; Ki-67 = Ki-67 ; Manyetik rezonans görüntüleme = Magnetic resonance imaging ; Nüks = Recurrence ; Reperfüzyon = Reperfusion

Özet:
Bu çalışmada klinik kötüleşme ve gerçek progresyon gibi nedenlerle Glioblastom(GBM) tanısı ile tekrar opere olan ve operasyon sonucunda patolojik materyali rekürren tümör dokusu ile uyumlu Dünya Sağlık Örgütü 2016 sınıflamasında belirtildiği gibi sistemde entegre tanısı bulunan operasyon öncesinde Dinamik Kontrastlı(DCE) ve Dinamik Suspeptibilite Ağırlıklı Kontrastlı(DSC) perfüzyon MR incelemeleri bulunan olgularda genetik ve immunohistokimyasal biyobelirteçler ile perfüzyon parametrelerinin ilişkisi değerlendirildi. Çalışmamızda öncelikle biyobelirteçlerin perfüzyon parametreleri ile ayrımı değerlendirilmiştir. İkincil olarak rekürren GBM olgularında rCBV ile DCE perfüzyon parametreleri arasındaki korelasyon araştırılmıştır. Retrospektif yolla yapılan bu araştırmada, paramanyetik etki ve hareket artefaktları gibi çekim tekniği etkenleri olan, patolojik preparatı yetersiz, entegre tanı konulamamış ve DSÖ 2016 sınıflaması dışında kalan hastalar çalışma dışında bırakılmış olup 47 olgu çalışmaya dahil edilmiştir.
Çalışmaya dahil edilen hastaların DCE ve DSC perfüzyon incelemeleri deneyimli nöroradyolog eşliğinde kontrastlı T1 ve FLAIR incelemede progresyon gösteren tümör dokusu üzerinde en yüksek değerlerin ölçüldüğü ROI'ler elde olunarak parametrik değerlere ulaşıldı. rCBV için internal kontrol noktası kontralateral beyaz cevher seçildi ve düzeltme yapıldı.
İstatiksel değerlendirme sonucunda Kep ortalaması IDH wild tipte IDH mutant gruba göre daha fazla olup istatiksel açıdan anlamlı bulunmuştur(p<0,001). Bulgu bu çalışmada elde edilen önemli radyogenomik veriyi oluşturmuştur. Kep değişkeni ile IDH pozitifliğini öngören ROC eğrisinde eğri altında kalan alan %93,6 olup istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0,001). Youden indeksine göre cut off belirlenmiş olup en yüksek Youden indeksi değerine(0,776) karşılık gelen 0,450 Kep değeri cut off olarak belirlenmiştir. IDH pozitifliğini tahmin etmede Kep 0,450 ve altındaki değerleri cut off olarak aldığımızda sensivite %85, spesifite %92,6 olarak tespit edilmiştir.
Yaş ortalamaları için bakıldığında IDH wild olan grubun IDH mutant olan gruba göre ve ATRX mutasyonu (-) grubun ATRX mutasyonu (+) gruba göre yaş ortalamasının daha yüksek olduğu tespit edilmiş olup bulgular istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0,05). Ki-67 proliferasyon indeksi değeri ile p53 mutasyonu arasında istatiksel açıdan anlamlı ilişki saptanmıştır. P53 mutasyonu (+)  olan olgularda Ki-67 değeri daha yüksek bulunmuştur (p<0,05).
Bu çalışmada rekürren GBM olgularında Kep değerinin IDH mutasyonu durumunu değerlendirmede önemli bir MR perfüzyon parametresi olduğu bulunmuştur. Ayrıca rekürren GBM olgularında herhangi bir neden ile DSC perfüzyon incelemesi yapılamadığı durumlarda ya da artefaktların neden olduğu inceleme zorluğu oluşturan durumlarda DCE perfüzyon parametrelerinden Ve değerinin GBM olgularının takibinde rCBV ile yüksek korelasyon gösterdiği, IDH ve ATRX mutasyon durumlarının yaş ile kuvvetli bir ilişki gösterdiği ve p53 mutasyonu pozitif olgularda Ki-67 değerinin yüksek olduğu bulunmuştur.
Anahtar kelimeler: GBM, rekürren, radyogenomik, IDH, ATRX, Ki-67, MR, Perfüzyon MR, DCE, DSC, Kep, Ktrans, Ve, Max slope, IAUGC, CER,  rCBV

Abstract:
In this study, cases operated with a pre-diagnosis of recurrent Glioblastoma(GBM)  due to clinical deterioration and true progression included and the relationship between genetic-immunohistochemical biomarkers and Dynamic Contrast Enhancement(DCE) and Dynamic Suspectibility-weighted Contrast (DSC) perfusion parameters were examined. In these cases as a result of the operation, the pathological material compatible with recurrent GBM was determined by the World Health Organization Central Nervous System Tumors Classification 2016 scheme. In our study, the distinction of biomarkers with perfusion parameters was evaluated first. The correlation between rCBV and DCE perfusion parameters was investigated secondary in recurrent GBM cases. In this retrospective study technique factors such as paramagnetic effect and motion artifacts, with insufficient pathological material, patient without integrated diagnosis and not conformed WHO 2016 classification were excluded from the study and 47 cases included.
Parametric values ​​were obtained on the tumor tissue showing progression in postcontrast T1 and FLAIR examination in which the highest values ​​were measured by ROIs in the DCE and DSC perfusion examinations of the patients included. Internal control point contralateral white matter was selected for rCBV and correction was made.
As a result of statistical evaluation, Kep mean was higher in IDH wild type than IDH mutant group and it was found statistically significant(p<0,001). This finding produced important radiogenomic data obtained in this study. The area under the curve in the ROC curve that predicts IDH positivity with the Kep variable is 93.6% and is statistically significant(p<0,001). Cut off is determined according to Youden index and 0.450 Kep value corresponding to the highest Youden index value (0.776) is determined as cut off. In predicting IDH positivity when Kep was taken as 0.450 and below this value sensitivity was determined as 85% and specificity as 92.6%

	 IDH wild group was elder than the IDH mutant group and similarly ATRX mutation (-) group was elder than the ATRX mutation (+) group, and the findings were statistically significant (p<0,05). A statistically significant relationship was detected between the Ki-67 proliferation index value and the p53 mutation. Ki-67 value was higher in patients with P53 mutation (+) (p <0.05)
In this study, it was found that Kep value is an important MR perfusion parameter in evaluating IDH mutation status in recurrent GBM cases. In addition, in cases of recurrent GBM cases, when DSC perfusion examination cannot be performed for any reason, or in situations that cause examination difficulty caused by artifacts, Ve values which contained DCE perfusion parameters are highly correlated with rCBV values in the follow-up of recurrent GBM cases. IDH and ATRX mutation states show a strong relationship with age. It was found that Ki-67 value was high in p53 mutation positive cases.
Keywords: GBM, recurrent, radiogenomic, IDH, ATRX, p53, Ki-67, MR, Perfusion, DCE, DSC, Kep, Ktrans, Ve, Maxslope, IAUGC, CER,  rCBV