Myelom ilişkili kemik hastalığının belirteçleri ve myelom prognozuna etkisi
Myelom incuded bone disease markers and effects on myelom prognosis
Yazar: MERYEM İREM TOKSOY ŞENTÜRK
Danışman: PROF. DR. GÜRAY SAYDAM
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Hiperkalsemi = Hypercalcemia ; Kemik hastalıkları = Bone diseases ; Kemik ve kemikler = Bone and bones ; Mortalite = Mortality ; Multipl miyelom = Multiple myeloma ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Sağkalım = Survival

Özet:
Amaç: Multipl myelom, kemik iliğinde monoklonal immünglobulin üreten plazma 
hücrelerinin artışı ile karakterize bir malignitedir. Hiperkalsemi, böbrek fonksiyon bozukluğu, 
anemi ve litik kemik lezyonlarını içeren birçok uç organ hasarı ile kendini gösterir. Klinikte bir 
grup hastada kemik lezyonları ve kemik kırıkları ile seyreden klinik bulgular daha ön planda 
gözlenirken, bir grup hastada ise kemik lezyonlarına daha az sıklıkta rastlanmaktadır. Bu 
çalışmada, myelom tanılı hastaların klinik ve laboratuvar verileri retrospektif olarak incelenerek 
kemik hastalığı olanlar ve olmayanlar arasındaki farklılıkların belirlenmesi, kemik hastalığı 
yönünden riskli hasta grubunun belirlenmesi ve sağkalıma etki eden faktörlerin belirlenmesi 
amaçlanmıştır.
Materyal ve Metot: Ocak 2011 ve Ocak 2022 tarihleri arasında myelom tanısı alan 
18 yaş üstündeki hastalar çalışmaya alınmış ve verileri retrospektif olarak değerlendirilmiştir.
Bulgular: Çalışmaya 179 hasta dahil edildi. Hastaların yaş ortalaması 61,7±11,2,
%54,7' si erkek ve %45,3' ü kadın, erkek/ kadın oranı:1,2/ 1 saptandı. Hastaların 123 (%68,7) 
tanesinde kemik hastalığı varken, 56 (%31,3) tanesinde kemik hastalığı yoktu. CRAB bulguları 
sıklık sıralamasına göre, kemik lezyonları (%58,7), anemi (%36,3), böbrek yetmezliği (%29,1) 
ve hiperkalsemi (%16,9) şeklinde bulundu. Kemik hastalığı varlığı ile hiperkalsemi saptanma 
oranı arasında anlamlı ilişki vardı (p<0,001). Kemik hastalığı olanların %72,1' inde kemik 
ağrısı, %43,1' inde plazmasitom ve %40,6' sında patolojik fraktür vardı (her 3 faktör için de 
p<0,001). Kemik hastalığı olan hastalardaki amiloidoz oranı (%4,1), olmayan hastalardaki 
amiloidoz oranına (%19,6) göre anlamlı şekilde düşüktü (p<0,001). Biyokimyasal verilerden 
ortalama IgG, serbest kappa hafif zincir, serbest kappa/ lambda hafif zincir oranı, 
sedimentasyon ve düzeltilmiş kalsiyum düzeyi, kemik hastalığı olan hastalarda olmayanlara 
göre anlamlı şekilde yüksek saptandı (sırasıyla p=0,008, p=0,02, p=0,02, p=0,01, p<0,001). 
Ancak albümin, globulin, beta-2-mikroglobulin, LDH, hemoglobin, trombosit değerleri ve ISS 
evresi arasında anlamlı fark saptanmadı. Kemik hastalığı varlığı ile kemik iliği plazma hücre 
yüzdesi 60 ve üzerinde olması arasında anlamlı ilişki bulundu (p=0,03). Yine kemik hastalığı 
varlığı ile kemik iliğinde yüksek fibrozis saptanma oranı arasında anlamlı ilişki bulundu
(p=0,03). İmmünohistokimyasal boyama özelliklerine bakıldığında CD 56 pozitif olma oranı 
kemik hastalığı olanlarda anlamlı şekilde daha yüksekti (p=0,005). Ancak kemik hastalığı ile
c-myc, siklin D1, bcl-2 ve CD 117 arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Yapılan binary regresyon 
analizinde hiperkalsemi (OR:15,32) ve CD 56 pozitifliğinin (OR:2,67) kemik hastalığını ön 
görmede bağımsız risk faktörleri olduğu bulundu.
Hastalara en sık verilen tedavi VCD rejimi (%63,3) idi. Kemik hastalığı olanların ortalama hat 
tedavi sayısı 2,3±1,2 olmayanlara göre anlamlı şekilde yüksek saptandı (p=0,01). Kemik 
hastalığı nedeniyle hastaların %91,7' sine bifosfonat ve/veya denosumab, %26,8' ine 
radyoterapi, %25,2' sine hem bifosfonat hem de radyoterapi verildiği görüldü. Sağkalım 
analizinde kemik hastalığı olan hastaların 1 yıllık sağkalımı %85,4 iken, 3 yıllık sağkalım 
%50,4 idi. Kemik hastalığı olmayan hastaların 1 yıllık sağkalımı %68,9 iken, 3 yıllık sağkalım 
%51,8 idi. Sağkalım ile kemik hastalığı, hiperkalsemi, kemik iliği plazma hücre yüzdesi, c-myc 
, siklin D1 ve CD 56 arasında anlamlı ilişki bulunamadı. Ancak böbrek yetmezliği ve anemi 
olan hastalarda sağkalım anlamlı şekilde azalmış saptandı (sırasıyla HR:8,89; p=0,001, 
HR:2,89; p=0,02). Ayrıca ISS-3 hastalarda, ISS-1' e göre sağkalım anlamlı şekilde azalmış 
saptandı (HR:4,27; p=0,03).
Sonuç: Tanı anında saptanan hiperkalsemi (OR:15,32) ve CD 56 pozitifliğinin (OR:2,67) 
myelom ilişkili kemik hastalığını öngörmede bağımsız risk faktörleri olduğu bulundu. CRAB 
bulgularından kemik hastalığı ile sağkalım arasında ilişki saptanmazken, böbrek yetmezliği ve
anemi olan hastalarda sağkalım anlamlı şekilde azalmış saptandı (sırasıyla HR:8,89; p=0,001, 
HR:2,89; p=0,02). Ayrıca ISS-3 hastalarda, ISS-1' e göre sağkalım anlamlı şekilde azalmış 
saptandı (HR:4,27; p=0,03).

Abstract:
Introduction and Aim: Multiple myeloma is a malignancy characterized by an 
increase in plasma cells producing monoclonal immunoglobulin in the bone marrow. It is 
manifested by multiple end-organ damage, including hypercalcemia, renal dysfunction, 
anemia, and lytic bone lesions. While clinical findings with bone lesions and bone fractures are 
more prominent in a group of patients, bone lesions are less common in a group of patients. In 
this study, it was aimed to determine the differences between those with and without bone 
disease, to determine the risky patient group in terms of bone disease, and to determine the 
factors affecting survival by retrospectively examining the clinical and laboratory data of 
patients with a diagnosis of myeloma.
Materyal and Method: Patients over the age of 18 who were diagnosed with multiple 
myeloma between January 2011 and January 2022 were included in the study and their data 
were retrospectively analyzed.
Results: 179 patients were included in the study. The mean age of the patients was 
61.7±11.2, 54.7% male and 45.3% female, male/female ratio: 1.2/1. While 123 (68.7%) of the 
patients had bone disease, 56 (31.3%) did not have bone disease. In order of frequency, CRAB 
findings were found as bone lesions (58.7%), anemia (36.3%), renal failure (29.1%) and 
hypercalcemia (16.9%). There was a significant correlation between the presence of bone 
disease and the rate of detection of hypercalcemia (p<0.001). Of those with bone disease, 72.1% 
had bone pain, 43.1% had plasmacytoma, and 40.6% had pathological fracture (p<0.001 for all 
3 factors). The rate of amyloidosis in patients with bone disease (4.1%) was significantly lower 
than the rate of amyloidosis (19.6%) in patients without bone disease (p<0.001). From 
biochemical data, mean IgG, free kappa light chain, free kappa/lambda light chain ratio, 
sedimentation and corrected calcium level were found to be significantly higher in patients with 
bone disease than in patients without bone disease (p=0,008, p=0,02, p=0,02, p=0,01, p<0,001, 
respectively. However, there was no significant difference between albumin, globulin, beta-2-
microglobulin, LDH, hemoglobin, platelet values and ISS stage. A significant correlation was 
found between the presence of bone disease and a bone marrow plasma cell percentage of 60 
and above (p=0.03). And, a significant correlation was found between the presence of bone 
disease and the rate of high fibrosis detection in the bone marrow (p=0.03). According to the 
immunohistochemical staining characteristics, the rate of being CD 56 positive was 
significantly higher in those with bone disease (p=0.005). However, no significant relationship 
was found between bone disease and c-myc, cyclin D1, bcl-2 and CD 117. By binary regression 
analysis, hypercalcemia (OR: 15.32) and CD 56 positivity (OR: 2.67) were found to be 
independent risk factors in predicting bone disease. The most common treatment given to the 
patients was the VCD regimen (63.3%). The mean number of line treatments in patients with 
bone disease was found to be 2.3±1.2, significantly higher than those without (p=0.01). It was 
observed that 91.7% of the patients were given bisphosphonate and/or denosumab, 26.8% 
radiotherapy, 25.2% both bisphosphonate and radiotherapy due to bone disease. In the survival 
analysis, 1-year survival of patients with bone disease was 85.4%, while 3-year survival was 
50.4%. The 1-year survival of patients without bone disease was 68.9%, while the 3-year 
survival was 51.8%. No significant relationship was found between survival and bone disease, 
hypercalcemia, bone marrow plasma cell percentage, c-myc, cyclin D1 and CD 56. However, 
survival was significantly reduced in patients with renal failure and anemia (HR:8.89; p=0.001, 
HR:2.89; p=0.02, respectively). In addition, survival was found to be significantly reduced in 
ISS-3 patients compared to ISS-1 (HR:4.27; p=0.03).
Conclusion: Hypercalcemia (OR:15.32) and CD 56 positivity (OR:2.67) detected at 
the time of diagnosis were found to be independent risk factors in predicting myeloma-related 
bone disease.While no relationship was found between bone disease, which is one of the CRAB 
findings, and survival, in the case of renal failure and anemia, which are other CRAB findings, 
survival was found to be significantly reduced (HR:8.89; p=0.001, HR:2.89; p=0.02, 
respectively). In addition, survival was found to be significantly reduced in ISS-3 patients 
compared to ISS-1 (HR:4.27; p=0.03).