Prefrontal kortekste nudt6 ifadesindeki değişikliklerin sıçanda depresyon-benzeri ve anksiyete-benzeri davranışa etkileri
The effects of nudt6 expression changes in prefrontal cortex on depression- and anxiety-like behaviour in rats
Yazar: FATMA ÖZLEM HÖKELEKLİ
Danışman: DOÇ. DR. EMİNE EREN KOÇAK
Hacettepe Üniversitesi / Nörolojik Bil. ve Psikiyatri Enstitüsü / Temel Nörolojik Bilimler Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Anksiyete = Anxiety ; DNA-antisense = DNA-antisense ; Depresyon = Depression ; Fibroblast büyüme faktörü = Fibroblast growth factor ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Prefrontal korteks = Prefrontal cortex ; RNA-antisense = RNA-antisense ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Doğal "antisense" transkriptler çoğunlukla protein kodlayan bir "sense" DNA zincirinin karşı zincirinden sentezlenen ve "sense" mRNA'ya tamamlayıcı olup onun ifadesini düzenleyen mRNA molekülleridir. NUDT6, FGF2'nin doğal "antisense" transkriptidir, FGF2 ifadesinin kontrolünde yer almaktadır. FGF2 antidepresan ve anksiyolitiktir, bu nedenle NUDT6'nın afektif davranıştaki rolü araştırılmalıdır. Laboratuvarımızdaki sıçan çalışmalarında, kronik hareketsiz bırakma stresinin prefrontal kortekste (PFK) NUDT6 ifadesini azalttığı gösterilmiştir. Buna dayanarak, bu çalışmada, sıçan PFK'sında NUDT6 ifadesindeki değişikliklerin depresyon- ve anksiyete-benzeri davranışla ilişkisi incelenmiştir. Prelimbik ve infralimbik kortekslerde AAV2 aracılığıyla NUDT6 fazla ifade ettirilmiş ve ifadesi baskılanmıştır. Depresyon-benzeri davranış sükroz tercihi ve zorla yüzdürme; anksiyete-benzeri davranış yükseltilmiş artı labirenti ve aydınlık-karanlık kutu; öğrenme pasif kaçınma testiyle değerlendirilmiştir ve hayvanlar sakrifiye edilerek PFK'daki moleküler değişiklikler incelenmiştir. PFK'da NUDT6 fazla ifadesinin depresojenik ve anksiyojenik olduğu, ancak ifade baskılamasının davranışta önemli bir değişikliğe yol açmadığı gösterilmiştir. Ek olarak, NUDT6 fazla ifadesinin dürtüsellik-benzeri davranışa etkisi olabileceği gözlenmiştir, bu bağlantı ileri çalışmalarla netleştirilmelidir. NUDT6'nın etkilerine aracılık eden mekanizmaların ortaya konması, depresyonun ve anksiyete bozukluklarının patogenezinin daha iyi anlaşılması için büyük önem taşımaktadır. 

Anahtar Kelimeler: NUDT6, FGF2, "antisense", depresyon, anksiyete
Bu çalışma Hacettepe Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Koordinasyon Birimi tarafından THD-2016-11687 proje numarası ile desteklenmiştir.

Abstract:
Natural antisense transcripts are mRNA molecules, which are synthesized from the anti-sense strand of a protein coding gene. They are complementary to the sense transcript and thought to regulate its expression. NUDT6 is the natural antisense transcript of FGF2 and is involved in the control of FGF2 expression. The antidepressant and anxiolytic effects of FGF2 makes it worth to study the role of NUDT6 in affective behaviour. Previously in our lab, chronic restraint stress was shown to decrease NUDT6 expression in prefrontal cortex (PFC). Based on this finding, we investigated the effects of NUDT6 expression changes in rat PFC on depression- and anxiety-like behaviors. NUDT6 was overexpressed and NUDT6 expression was knocked down by AAV2 injections. Depression-like behaviour was tested using sucrose preference test and forced swim test, anxiety-like behaviour was evaluated by elevated plus maze and light-dark box test and learning was investigated using passive avoidance test. The animals were sacrificed for molecular investigations. It was shown that NUDT6 overexpression in PFC is depressogenic and anxiogenic. NUDT6 knockdown in PFC, on the other hand, does not cause any significant changes on behavior. Additionally, it was shown that NUDT6 overexpression in PFC might have an influence on impulsivity-like behaviour, which needs to be addressed in future studies. It is of great importance to elicit the molecular mechanisms underlying NUDT6 effects in order to understand the pathogenesis of major depression and anxiety disorders.

Key Words: NUDT6, FGF2, antisense, depression, anxiety
This study was supported by Hacettepe University Research Projects Coordination Unit with the project number THD-2016-11687.