Migren tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilen hibrit nanopartiküllerin In Vitro ve In Vivo etkinliklerinin değerlendirilmesi
Evaluation of In Vitro and In Vivo activities of hybrid nanoparticles developed for the treatment of migraine
Yazar: MELİH ZEKİ KAYA
Danışman: PROF. DR. SİBEL PEHLİVAN
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı / Farmasötik Teknoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Farmasötik nanoteknoloji = Pharmaceutical nanotechnology ; Kontrollü ilaç salımı = Controlled drug release

Özet:
Kaya MZ. Migren Tedavisinde Kullanılmak Üzere Geliştirilen Hibrit Nanopartiküllerin İn Vitro ve İn Vivo Etkinliklerinin Değerlendirilmesi, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Farmasötik Teknoloji Programı Doktora Tezi, Ankara, 2023. Bu tez çalışmasında migren tedavisi için intranazal yol ile uygulanmak üzere; RZT yüklü CGRP(8-37) ile konjuge edilmiş PLGA nanopartiküllerinin geliştirilmesi, in vitro karakterizasyon ve hücre kültürü deneylerinin yapılarak in vivo fare modelinde beyne ulaşan RZT miktarının tespiti, metabolik analizler ve optogenetik yöntem ile oluşturulmuş kortikal yayılan depresyon migren modeli üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. PLGA polimerine CGRP (8-37) peptit konjugasyonu gerçekleştirilmiş ve bu konjugat kullanılarak sonuç nanopartikül formülasyonları uygun şekilde elde edilmiştir. Hücre kültürü çalışmalarında, konjugasyon ile nanopartiküllerin reseptöre afinitesinin arttığı bulunmuştur. Ayrıca formülasyonların in vivo deneylerde kullanılacakları konsantrasyonlarda sitotoksik olmadığı gösterilmiştir. İntranazal ve intraperitoneal uygulanması sonucu, formülasyonların RZT çözelti grubuna göre beyinde daha yüksek oranda RZT taşınmasını sağladığı ve konjugasyon yapılmış/hedeflendirilmiş nanopartikül formülasyonları ile beyinde daha yüksek oranda RZT taşınmasının gerçekleştiği tespit edilmiştir. Metabolomik çalışmalarda intranazal ve intraperitoneal formülasyon uygulamasından sonra beyinde bazı metabolit düzeylerinde değişiklik olduğu bulunmuştur.  İn vivo fare migren modeli ile konjugasyon yapılmış/hedeflendirilmiş formülasyonlarının etkin olduğu gösterilmiştir. 
Anahtar Kelimeler: Migren, Rizatriptan, CGRP(8-37), PLGA, Nanopartikül Temelli İlaç        		           Taşıyıcı Sistemler
Destekleyen Kurum: Türkiye Bilimsel ve Teknik Araştırma Kurumu (TÜBİTAK); Öğrenci doktora eğitimi süresince TÜBİTAK 2244 (118C131) programında bursiyer olarak görev almıştır. Ayrıca in vivo deneyleri, TÜBİTAK 2214 (1059B142100088) bursundan faydalanarak ABD'de yürütmüştür.

Abstract:
Kaya MZ. Evaluation of In Vitro and In Vivo Activities of Hybrid Nanoparticles Developed for the Treatment of Migraine, PhD Thesis, Pharmaceutical Technology Program, Graduate School of Health Sciences, Hacettepe University, Ankara, 2023. In this thesis study, the development of PLGA nanoparticles conjugated with RZT-loaded CGRP (8-37) for intranasal administration for migraine treatment is aimed. The objective includes the in vitro characterization of the developed nanoparticles, cell culture experiments, determination of the amount of RZT reaching the brain in an in vivo mouse model, metabolic analyses, and evaluation of their effects on a cortical spreading depression migraine model created using optogenetic methods. Conjugation of CGRP (8-37) peptide to PLGA polymer was performed, and nanoparticle formulations were obtained using this conjugate. Cell culture studies revealed an increased receptor affinity of the nanoparticles through conjugation. Furthermore, it was demonstrated that the formulations were not cytotoxic at the concentrations to be used in in vivo experiments. Upon intranasal and intraperitoneal administration, the formulations facilitated higher transport of RZT to the brain compared to the RZT solution group, with the conjugated/targeted nanoparticle formulations showing even higher levels of RZT transport to the brain. Metabolomic studies indicated alterations in some metabolite levels in the brain after intranasal and intraperitoneal formulation application. The effectiveness of conjugated/targeted formulations was demonstrated in the in vivo mouse migraine model.
Keywords: Migraine, Rizatriptan, CGRP (8-37), PLGA, Nanoparticle-Based Drug 		        Delivery Systems
Supporting Institutions: Scientific and Technological Research Council of Turkey (TÜBİTAK); The student received a scholarship under the TUBITAK 2244 (118C131) program during their doctoral education. Additionally, in vivo experiments were conducted in the USA with the support of the TUBITAK 2214 (1059B142100088) scholarship program.