Bir şizofreni modelinde N-dezmetilklozapin ve klozapinin hipokampus üzerine etkilerinin davranışsal ve moleküler yöntemlerle incelenmesi
The study of behavioral and molecular effects of N-desmethylclozapine and clozapine on hippocampus in an animal model of schizophrenia
Yazar: AYGÜN ERTUĞRUL
Danışman: DOÇ. DR. ESEN SAKA TOPÇUOĞLU
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Temel Nörolojik Bilimler Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2009
Konu: Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Bellek = Memory ; Klozapin = Clozapine ; Şizofreni = Schizophrenia

Özet:
Tedaviye dirençli şizofrenide en etkili tedavi seçeneklerinden birisi olan klozapinin bilişsel belirtilere olumlu etkisi bildirilmiş, ana metaboliti N-dezmetilklozapinin (NDMK) terapötik etkinlikten sorumlu olabileceği iddia edilmiştir. Antipsikotiklerin hipokampusta beyinden köken alan nörotrofik faktör (BDNF) düzeylerine etkisi olabileceği öne sürülmektedir. Bu çalışmada sıçanlarda bir şizofreni modelinde bellek işlevinde ve hipokampusta BDNF düzeyinde olan değişiklikler ve klozapin ve NDMK'in bunlar üzerine olan etkilerinin incelenmesi amaçlanmıştır. Sıçanlarda şizofreni modeli oluşturmak için MK-801 kullanılmış, bellek değerlendirmesi yeni nesne tanıma testi ile yapılmıştır. MK-801 verilen sıçanlarda kısa ve uzun süreli bellek işlevlerinde bozulma olduğu, ancak klozapin ve NDMK'nin bunu geri döndürmediği saptanmıştır. Klozapinin bellek işlevlerine olumsuz etkisi olduğu, NDMK'nin ise bellek işlevlerini etkilemediği gösterilmiştir. Western blotlama ile değerlendirilen hipokampus BDNF düzeylerinde MK-801 uygulanan sıçanlarda kontrollere göre anlamlı farklılık bulunmamış, klozapin veya NDMK uygulamasının BDNF ekspresyonu üzerine anlamlı etkisi olmamıştır. Sonuçlar klozapinin bellek işlevlerini olumsuz etkilerken, NDMK'in etkilemediğini göstermekte, bu ilaçların etkilerinin BDNF üzerinden olmadığına işaret etmektedir. Bu çalışma yeni bir antipsikotik adayı olan NDMK'in bilişsel işlevler ve BDNF'ye etkisini araştıran ilk çalışmadır ve bu alanda ek çalışmalara gereksinim vardır.Anahtar kelimeler: Beyinden köken alan nörotrofik faktör (BDNF), bellek, Klozapin, N-dezmetilklozapin, Şizofreni.Bu tez çalışması Türkiye Psikiyatri Derneği ve Hacettepe Üniversitesi Bilimsel Araştırmalar Birimi tarafından desteklenmiştir.

Abstract:
Clozapine, which is the most effective treatment option for treatment-refractory schizophrenia, has been shown to have positive effects on cognitive symptoms, and its major metabolite N-desmethyl clozapine (NDMC) is suggested to be responsible from its therapeutic efficacy. Antipsychotics are reported to have effects on the levels of brain derived neurotrophic factor (BDNF) in hippocampus. The aims of this study were to investigate the change in the memory and BDNF expression in hippocampus, and to explore the influence of NDMC and clozapine on these variables in a schizophrenia model of rats. MK-801 was administered to make a schizophrenia model in rats, and memory was assessed by novel object recognition test. Short and long term memory were disturbed in rats which were administered MK-801, and clozapine and NDMC were not able to reverse this effect. In addition, clozapine was shown to have negative effect on memory, while NDMC did not have an effect. Western blotting studies showed that BDNF levels in hippocampus were not different in MK-801 administered rats compared to controls, and clozapine and NDMC did not have a significant effect on BDNF expression. These results show that clozapine affects memory negatively, while NDMC does not, and point out that the mechanism of action of these drugs are not through BDNF. This study is the first to investigate the effects of the new antipsychotic candidate, NDMC on cognitive functions and BDNF expression, and this issue needs further exploration.Key words: Brain derived neurotrophic factor (BDNF), memory, clozapine, N-desmethylclozapine, schizophrenia.Supported by Turkish Psychiatric Association and Hacettepe University