Doksorubisin ve elakridar içeren PLGA/silika hibrit nanopartiküllerin formülasyonu ve meme kanserindeki etkinliğinin değerlendirilmesi
Development of doxorubicin and elacridar loaded PLGA/silica hybrid nanoparticles and evaluation of activity against breast cancer
Yazar: HAYRETTİN TONBUL
Danışman: PROF. DR. YILMAZ ÇAPAN
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2019
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Doksorubisin = Doxorubicin ; Farmasötik teknoloji = Technology-pharmaceutical ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Nanopartiküller = Nanoparticles ; Nanoteknoloji = Nanotechnology ; Neoplazmlar = Neoplasms ; İlaç hedefleme = Drug targeting ; İlaç taşıyıcılar = Drug carriers ; İlaçlar = Drugs

Özet:
Doksorubisin kanser tedavisinde tek başına etkili olmasına rağmen, P-glikoprotein (P-gp) substratı olması etkinliğini sınırlamaktadır. Gelişen bu ilaç direncinin aşılması amacıyla çeşitli yaklaşımlar geliştirilmiştir. Bunlardan biri P-gp substratı antikanser ilacın, P-gp substratı olan başka bir madde ile birlikte uygulanmasıdır. Bu amaçla kullanılan inhibitörlerden olan Elakridar, BCRP (meme kanseri direnç proteini) ve P-gp'yi inhibe etmesinden dolayı üzerinde en sık araştırma yapılan inhibitörlerden biri olmuştur. Gelişen ilaç direncinin aşılmasında umut vadeden bir diğer yaklaşım ise antikanser ilacın nanopartiküler ilaç taşıyıcı sistemler içerisine yüklenmesi ve bu sistemlerin kanser hücrelerinde bulunan reseptörlere hedeflendirilmesidir. Bu tez kapsamında mezoporlu silika nanopartiküllerine doksorubisin yüklenerek kanser hücrelerine yüksek seviyede penetre olabilen küçük boyutta  (~50 nm), folik asit ile aktif olarak hedeflendirilmiş nanopartiküller hazırlanmıştır. Hazırlanan bu nanopartiküller, pasif hedeflendirilme ile istenilen dokuda birikmenin sağlanması ve kanda kalış sürelerinin uzatılması amacıyla P-gp inhibitörü olan elakridar ile birlikte   PLGA-PEG'den oluşan ikinci bir polimerik sisteme yüklenmiştir. Geliştirilen bu ilaç taşıyıcı sistem detaylı olarak karakterize edilmiş; sitotoksisiteleri, hücre içine alımları ve mekanizmaları T47-D, ZR-75-1 ve EMT6/AR1(doksorubisine dirençli) meme kanseri hücre hatları kullanılarak değerlendirilmiştir. Elde edilen nano ilaç taşıyıcı sistem doksorubisin çözeltisine ve piyasadaki ticari nanoilaç olan Caelyx®'e göre belirgin derecede daha iyi sonuç vermiştir. Anahtar Kelimeler: PLGA hibrit nanopartikül, elakridar, mezoporlu silika nanopartikülleri, meme kanseri, aktif ve pasif hedeflendirme

Abstract:
Although doxorubicin is efficient alone in cancer treatment, its being a substrate of P-glycoprotein (P-gp) limits its effectiveness. Various approaches have been developed to overcome the growing resistance to these drugs. One of them is the co-administration of P-gp substrate anticancer drugs with another P-gp inhibitor substance.  Elacridar which is an inhibitor used for this purpose, has been one of the most studied inhibitors because of the BCRP (breast cancer resistant protein) and P-gp inhibition ability.  Another promising approach about overcoming of developed drug resistance is the encapsulation of anticancer drugs into the nanoparticulate drug delivery systems and targeting these systems to the receptors found on cancer cells. In this thesis, folic acid targeted nanoparticles with small size (~50 nm) can penetrate to the cancer cells at a high level were prepared by loading doxorubicin to the mesoporous silica nanoparticles (MSN). Prepared nanoparticles and P-gp inhibitör, elacridar, were co-loaded to the second polymeric system made of PLGA-PEG to ensure the acumulation in desired tissue and extended blood residence time. Developed drug delivery systems were characterized in detail, cytotoxicity, cellular uptake and mechanism of nanoparticles were investigated on T47-D, ZR-5-1 and EMT6/AR1 breast cancer cell lines. The obtained nano-drug delivery system was significantly better than doxorubicin solution and Caelyx® which was the commercially available nano drug. Keywords: PLGA hybrid nanoparticle, elacridar, mesoporous silica nanoparticles, breast cancer, active and passive targeting