Sonodinamik, fotodinamik ve fototermal terapileri birleştirenhibrit nanopartiküllerin sentezi
Synthesis of hybrid nanoparticles combining sonodynamic, photodynamic and phototermal therapies
Yazar: DİLŞAD TAYDAŞ
Danışman: PROF. DR. FAZLI SÖZMEN
Sivas Cumhuriyet Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Nanoteknoloji Mühendisliği Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Biyoteknoloji = Biotechnology ; Kimya = Chemistry ; Mühendislik Bilimleri = Engineering Sciences
Dizin: Altın = Gold ; Bakır (II) kompleksi = Copper (II) complexes ; Fotodegredasyon =   ; Fotosensitizer = Photosensitizer ; Fototerapi = Phototherapy ; N-izopropilakrilamid = N-isopropylacrylamide ; NMR =   ; Nanoteknoloji = Nanotechnology ; Neoplazm hücreleri = Neoplastic cells

Özet:
Kanserli lezyonları ortadan kaldırmak için farklı birçok yöntem denenmektedir; bu yöntemler arasında invaziv olmayan uygulamalara da sahip sonodinamik terapi (SDT), fotodinamik terapi (PDT) ve fototermal terapi (PTT) öne çıkmaktadır. Bu terapilerin önemli bileşenleri sırasıyla ses, ışık ve ısıdır. Sonodinamik terapi, sonoduyarlaştırıcı bir ajanın ultrasounda maruz bırakılması üzerine büyük ölçüde reaktif oksijen türleri (ROS) üreterek tümör hücrelerini öldürmeye dayanan bir terapi çeşididir. Fotodinamik terapide SDT'ye benzer şekilde, fotoduyarlaştırıcı ajanın ışık ile uyarılmasıyla ROS üretimi gerçekleştirilmektedir. Fototermal terapide ise bir fototermal dönüşüm ajanına yakın kızılötesi (NIR) lazer ile muamele edilmesi sonrasında üretilen ısı, kanser hücrelerinin termal ablasyonuna neden olmaktadır. Bu çalışma ile SDT, PDT ve PTT özelliklerinin hepsine tek bir nanoyapıda sahip hibrit nanopartiküllerin sentezlenmesi amaçlanmıştır. Ayrıca bu hibrit nanopartiküllerin üçlü (US+LED+Lazer) sinerjistik etkiye sahip olmaları da hedeflenmiştir. Bu amaçla, hibrit nanopartiküller hem sonoduyarlaştırıcı hem fotoduyarlaştırıcı hem de fototermal ajan içerecek şekilde tasarlanmıştır. Bu bağlamda, tez kapsamında, çok işlevli bir terapötik yaklaşım için HCuS@Cu2S@Au-P(NIPAM-co-AAm)-PpIX hibrit nanopartiküller başarıyla sentezlenip karakterize edilmiştir. İlk olarak, içi boş ve gözenekli (hollow) CuS nanopartiküller sentezlenmiş ve bu nanopartiküllerden de yine hollow yapılı CuS@Cu2S@Au nanopartiküller etkin bir PTT için sentezlenmiştir. Daha sonra, PTT için uygun LCST değerlerine sahip P(NIPAM-co-AAm) kopolimer, RAFT polimerizasyonu ile sentezlenmiş, HCuS@Cu2S@Au nanopartiküller bu kopolimer ile modifiye edilmiştir. Son olarak, sentezlenen HCuS@Cu2S@Au-P(NIPAM-co-AAm) nanopartiküller hem SDT hem de PDT ajanı olan Protoporfirin IX (PpIX) ile yüklenmiştir. Elde edilen HCuS@Cu2S@Au-P(NIPAM-co-AAm)-PpIX hibrit nanopartiküllerin 808 nm (1.5 W/cm2) dalga boylu lazer ile uyarıldıklarında hem fototermal terapi etkisi hem de singlet oksijen üreterek fotodinamik terapi etkisi gösterdikleri belirlenmiştir. 630 nm dalga boylu LED ve 3 MHz frekanslı ultrasound ile muamele edildiklerinde ise sono/fotoduyarlaştırıcı olan Protoporfirin IX aracılığıyla singlet oksijen üreterek hem fotodinamik hem de sonodinamik terapi etkileri gösterdikleri belirlenmiş; ayrıca üçlü (US+LED+Lazer) sinerjistik etkiye sahip oldukları da anlaşılmıştır. İlk defa bu tez kapsamında sentezlenen HCuS@Cu2S@Au- P(NIPAM-co-AAm)-PpIX hibrit nanopartiküllerin, sahip oldukları SDT-PDT-PTT özellikleri ile kanser tedavisi uygulamaları için son derece umut verici oldukları gösterilmiştir.

Abstract:
Many different strategies are tried to eliminate cancerous lesions. Among these strategies, sonodynamic therapy (SDT), photodynamic therapy (PDT) and photothermal therapy (PTT) with non-invasive applications are preferred. The important components of these therapies are sound, light and heat, respectively. Sonodynamic therapy is a type of therapy based on killing tumor cells by producing reactive oxygen species (ROS) upon exposure to ultrasound of a sonosensitizer. Similar to SDT, in photodynamic therapy, tumor cells are killed by ROS. However, in PDT, ROS is produced by stimulating the photosensitizer with light. In photothermal therapy, the heat is generated after irradiate a photothermal conversion agent with a near-infrared (NIR) laser causes thermal ablation of cancer cells. In this study, it was aimed to synthesize hybrid nanoparticles that have all SDT, PDT and PTT properties in a single nanostructure. It is also aimed that these hybrid nanoparticles have a triple (US+LED+Laser) synergistic effect. For this purpose, hybrid nanoparticles were designed to contain both a sonosensitizer, a photosensitizer and a photothermal agent. In this context, hybrid HCuS@Cu2S@Au-P(NIPAM-co-AAm)-PpIX nanoparticles have been successfully synthesized and characterized for a multifunctional therapeutic approach. First, hollow and porous CuS nanoparticles were synthesized and hollow structure CuS@Cu2S@Au nanoparticles were synthesized from HCuS nanoparticlesfor an enhanced PTT effect. Then, P(NIPAM-co-AAm) copolymer with suitable LCST values for PTT was synthesized by RAFT polymerization, and HCuS@Cu2S@Au nanoparticles were modified with this copolymer. Finally, the obtained HCuS@Cu2S@Au-P(NIPAM-co-AAm) nanoparticles were loaded with both SDT and PDT agent, Protoporphyrin IX (PpIX). It was determined that the obtained hybrid HCuS@Cu2S@Au-P(NIPAM-co-AAm)-PpIX nanoparticles exhibited both photothermal therapy effect and photodynamic therapy effect by producing singlet oxygen when excited with 808 nm (1.5 W/cm2) laser. When irradiated with 630 nm wavelength LED and exposed with 3 MHz frequency ultrasound, it was determined that they showed both photodynamic and sonodynamic therapy effects by producing singlet oxygen through the sono/photosensitizer Protoporphyrin IX; it has also been understood that they have a triple (US+LED+Laser) synergistic effect. Hybrid HCuS@Cu2S@Au-P(NIPAM-co-AAm)-PpIX nanoparticles synthesized for the first time within the scope of this thesis have been shown to be extremely promising for cancer therapy applications with their SDT-PDT-PTT properties.