Rasajilin içeren ağızda dağılan tablet formülasyonlarının geliştirilmesi, in vitro ve in vivo değerlendirilmesi
Development of rasagiline-containing oral disintegrating tablet formulations, in vitro and in vivo evaluation
Yazar: ERTAN ÖZDEMİR
Danışman: PROF. DR. SELMA ŞAHİN
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyofarmasötik ve Farmokokinetik Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Bağırsaklar = Intestines ; Biyofarmasötikler = Biopharmaceutics ; Karaciğer = Liver ; Parkinson hastalığı = Parkinson disease ; Perfüzyon = Perfusion ; Rasajilin = Rasagiline ; İlaç formülleri = Formularies ; İlaç üretimi = Drug production ; İn vitro = In vitro ; İn vivo = In vivo

Özet:
Parkinson
hastalığı, çoğunlukla motor hareketlerin, konuşmanın ve diğer fonksiyonların zayıfladığı, sinir
sisteminin nörodejeneratif bir hastalığıdır. MAO-B enziminin dopamin metabolizmasında rolü
nedeniyle, MAO-B inhibitörleri parkinson hastaları için önemli terapötik gelişmelerdir.
Selejiline göre etkili ve daha selektif MAO-B inhibitörü olan rasajilin mesilatın ticari bir ODT
formu mevcut değildir. Bu tez kapsamında, parkinson hastalığının tedavisinde kullanılmak
üzere rasajilin içeren ağızda dağılan tablet formülasyonları geliştirilmesi amaçlanmıştır. Farklı
dağıtıcı/süperdağıtıcı içeren plasebo ODT tabletleri geliştirilerek toz ve tablet kontrollerinden
elde edilen sonuçlar doğrultusunda optimum ODT formülasyonu belirlenmiştir. Optimum
ODT formülüne rasajilin eklendikten sonra toz ve tablet kontolleri yapılmıştır. Ayrıca
rasajilinin intestinal permeabilitesini tayin etmek için Caco-2 hücreleri ve intestinal
perfüzyonu yapılmıştır. Rasajilinin hepatik disposizyonu in situ karaciğer perfüzyonu yöntemi
kullanılarak incelenmiştir. Optimum ODT formülasyonun (ODT-9R) dağılma süresi
10,671,04 sn olarak tayin edilmiştir. İçerelik tekdüzeliği %1014,8'dır. Çözünme hızı
çalışmaları üç farklı ortamda (distile su, 0,1N HCl, pH 6,8 fosfat tamponu) gerçekleştirilmiş
ve ilk 5 dakikada rasajilinin yaklaşık %100'ü çözünmüştür. ODT-9R formülasyonunun Caco2 hücre hattında permeabilitesi (5,624x10-57,88x10-6
cm/sn) eksipiyanların etkisiyle anlamlı
derecede artmıştır (p<0,05). ODT-9R formülasyonunun intestinal permeabilite değerleri
(3,73x10-4
, 5,89x10-4
, ve 3,27x10-4 cm/sn) jejunum, ileum ve kolonda artış göstermiştir.
Eritrosit ve Evans mavisi ile karşılaştırıldığında, rasajilin karaciğerde daha geniş bir alana
dağılmış, hepatik ekstraksiyonu 0,404 ± 0,060, hepatik klerensi ise 0,101±0,015 mL/sn olarak
tayin edilmiştir. Tez çalışmalarından elde edilen bulgular doğrultusunda hedeflenen amaca
uygun bir rasajilin ODT formülasyonu geliştirilmiştir.
Anahtar Kelimeler: Ağızda dağılan tablet, Bağırsak perfüzyonu, Caco-2, Karaciğer
perfüzyonu, Rasajilin

Abstract:
Parkinson's disease is a neurodegenerative disease of the nervous system, in which
mostly motor movements, speech and other functions are impaired. Because of the role of the
MAO-B enzyme in dopamine metabolism, MAO-B inhibitors are important therapeutic
advances for Parkinson's patients. There is no commercial ODT form of rasagiline mesylate,
which is an effective and more selective MAO-B inhibitor than selegiline. In this thesis, it is
aimed to develop orally disintegrating tablet formulations containing rasagiline for use in the
treatment of Parkinson's disease. Placebo ODT tablets containing different
dispersants/superdispersants were developed and the optimum ODT formulation was
determined in line with the results obtained from powder and tablet controls. After adding
rasagiline to the optimum ODT formula, powder and tablet controls were made. In addition,
Caco-2 cells and intestinal perfusion were performed to determine the intestinal permeability
of rasagiline. The hepatic disposition of rasagiline was studied using the in situ liver perfusion
method. The disintegration time of the optimum ODT formulation (ODT-9R) was determined
as 10.67±1.04 s. Content uniformity is 101.7±4.8. Dissolution studies were performed in three
different media (distilled water, 0.1N HCl, pH 6.8 phosphate buffer) and approximately 100%
of rasagiline was dissolved in the first 5 minutes. The permeability of the ODT-9R formulation
in the Caco-2 cell line (5.624x10-57.88x10-6
cm/s) increased significantly with the effect of
excipients (p<0.05). Intestinal permeability values of the ODT-9R formulation increased
(3.73x10-4
, 5.89x10-4
, ve 3.27x10-4 cm/s) across jejunum, ileum and colon. Compared with
erythrocyte and Evans blue, rasagiline was more widely distributed in the liver, hepatic
extraction was determined as 0.404 ± 0.060, and hepatic clearance was determined as 0.101 ±
0.015 mL/s. In line with the findings obtained from the thesis studies, a rasagiline ODT
formulation suitable for the targeted purpose was developed.
Key words: Orally disintegrating tablet, Intestinal perfusion, Caco-2, Liver perfusion,
Rasagiline