Bazı yeni 2-sübstitüe-5-ariloksimetil-1,3,4-oksadiazol türevlerinin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin araştırılması
Synthesis of some novel 2-substituted-5-aryloxymethyl-1,3,4-oxadiazole and investigation of their biological activities
Yazar: HASAN ERDİNÇ SELLİTEPE
Danışman: PROF. DR. BEDİA KAYMAKÇIOĞLU
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kimya = Chemistry
Dizin: 1,2,4-triazol = 1,2,4-triazole ; Antioksidanlar = Antioxidants ; Farmasötik kimya = Chemistry-pharmaceutical ; Glükozidaz = Glucosidase ; Oksadiyazoller = Oxadiazoles ; Sübstitüe = Substitue ; Tirozin = Tyrosine ; Tiyon = Thione ; Tiyosemikarbazit = Thiosemicarbazide

Özet:
Amaç: Bu çalışmada bazı yeni tiyosemikarbazit; 1,2,4-triazol-5-tiyon ve 1,3,4-oksadiazol türevleri sentezlenerek, antioksidan, antitirozinaz ve α-glukozidaz inhibitör aktivitelerinin incelenmesi amaçlanmıştır. 
Gereç ve Yöntem: 6/7-Metoksi-2-naftol bileşiklerinin aseton içinde potasyum karbonat ve etil bromoasetat ile ısıtılmasıyla etil [(6/7-metoksi-naftalen-2-il)oksi)]asetat bileşikleri [IA; IB] sentezlenmiş, bu bileşiklerin hidrazin hidratla ısıtılmasıyla 2-[(6/7-metoksi-naftalen-2-il)oksi]asetohidrazit bileşikleri [IIA; IIB] elde edilmiştir. Bileşik IIA ve IIB uygun sübstitüe fenilizotiyosiyanatlarla reaksiyona sokularak 1-(2-(6/7-metoksi-2-naftiloksi)asetil)-4-(sübstitüefenil)-tiyosemikarbazit [IIIA1; IIIA2; IIIA3; IIIA4; IIIA5; IIIB1; IIIB2; IIIB3; IIIB4; IIIB5] bileşikleri elde edilmiştir. Tiyosemikarbazitlerin 2N NaOH ile ısıtılmasıyla 3-((6/7-metoksi-2-naftiloksi)metil)-4-(sübstitüefenil)-1,2,4-triazol-5-tiyon bileşikleri IVA1; IVA2; IVA3; IVA4; IVA5; IVB1; IVB2; IVB3; IVB4; IVB5]; alkali ortamda iyot varlığında gerçekleştirilen siklizasyon reaksiyonunda ise 2-(2-(6/7-metoksi-2-naftil)oksi)asetil]-5-((sübstitüfenil)amino)-1,3,4-oksadiazol bileşikleri [VA1; VA2; VA3; VA4; VA5; VB1; VB2; VB3; VB4; VB5] sentezlenmiştir. Sentezlenen bileşiklerin antioksidan, antitirozinaz ve α-glukozidaz inhibitör aktiviteleri incelenmiştir.
Bulgular ve Sonuçlar: Sentezlenen bileşiklerin yapıları 1H-NMR, 13C-NMR, FT-IR ve elementel analiz ile aydınlatılmıştır. Tüm bileşiklerin antioksidan, antitirozinaz ve α-glukozidaz inhibitör aktiviteleri değerlendirilmiştir. Test edilen bileşikler içerisinde tiyosemikarbazit türevlerinin 11,33 ile 63,41 µM arasında değişen SC50 değeri ile gallik asitten (SC50 70,03 µM) daha yüksek DPPH radikal süpürücü aktiviteye sahip olduğu tespit edilmiştir. En yüksek α-glukozidaz inhibisyonu gözlenen IIIB2 ve IIIB4 kodlu bileşiklerin IC50 değerleri sırasıyla 103,35 ve 89,59 µM olarak tespit edilmiştir. Bileşik IIIA1, IIIA2, IIIA5, IIIB1 sırasıyla 69,40; 58,42; 62,08 ve 45,70 µM IC50 değeri ile tirozinaz enzimini inhibe etmişlerdir. Yapılan enzim kinetiği çalışmaları ile her iki enzim inhibisyonunun da yarışmalı olarak gerçekleştiği tespit edilmiştir.
Anahtar Kelimeler: Antioksidan, antitirozinaz, α-glukozidaz inhibisyonu, 1,3,4-oksadiazol, 1,2,4-triazol-5-tiyon.

Abstract:
Aim: The aim of this study is to synthesize new thiosemicarbazide, 1,2,4-triazole-5-thione, 1,3,4-oxadiazole compounds and evaluate their antioxidant, antityrosinase, α- glucosidase inhibitor activities.
Materials and Methods: Ethyl [(6/7-methoxy-naphthalene-2-yl)oxy)]acetate compounds [IA; IB] were synthesized from 6/7-methoxy-2-naphthol with potassium carbonate and ethyl bromoacetate in acetone. 2-[(6/7-Methoxy-naphthalene-2-yl)oxy]acetohydrazide compounds [IIA; IIB] were obtained by reaction of compounds IA and IB with hydrazine hydrate. Hydrazide derivatives [IIA;IIB] and appropriate substituted phenylisothiocyanates refluxed and 1-(2-(6/7-methoxy-2-naphthyloxy)acetyl)-4-(substitutedphenyl)-thiosemicarbazide compounds [IIIA1; IIIA2; IIIA3; IIIA4; IIIA5; IIIB1; IIIB2; IIIB3; IIIB4; IIIB5] were gained. Thiosemicarbazide derivatives were refluxed in 2N NaOH and 3-((6/7-methoxy-2-naphthyloxy)methyl)-4-(substitutedphenyl)-1,2,4-triazole-5-thione compounds [IVA1; IVA2; IVA3; IVA4; IVA5; IVB1; IVB2; IVB3; IVB4; IVB5] were obtained. By the cyclization of thiosemicarbazide compounds in alkaline media with iodine, 2-(2-(6/7-methoxy-2-naphthyl)oxy)acetyl]-5-((substitutedphenyl)amino)-1,3,4-oxadiazole compounds [VA1; VA2; VA3; VA4; VA5; VB1; VB2; VB3; VB4; VB5] were synthesized. The synthesized compounds evaluated for their antioxidant, antityrosinase and α-glucosidase inhibitory activities.
Results and Conclusion: The synthesized compounds were characterized by 1H-NMR, 13C-NMR, FT-IR and elementel analysis. All the compounds evaluated for their antioxidant, antityrosinase and α-glucosidase inhibitory activities. Among the tested compounds, thiosemicarbazide compounds showed higher DPPH radical scavenging activity than gallic acid (SC50 70,03 µM) with SC50 values of ranging from 11,33 to 63,41 µM. The most active α- glucosidase inhibitors were compound IIIB2 and IIIB4 with IC50 values of 103,35 and 89,59 µM respectively. Compound IIIA1, IIIA2, IIIA5, IIIB1 showed antityrosinase activity with IC50 values of 69,40; 58,42; 62,08 and 45,70 µM respectively. The enzyme kinetic studies revealed that the tested compounds were competitive inhibitors of α-glucosidase and tyrosinase enzyme.
Key Words: Antioxidant, antityrosinase, α-glucosidase, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,4-triazole-5-thione.