Diyabetik ve diyabetik olmayan KBY hastalarında kalp-ayak bileği vasküler indeksi (CAVİ) ölçümü ile belirlenen arteriyel sertlik ile mineral metabolizması, inflamasyon ve oksidatif stresin ilişkisi /
Yazar: MEHMET MERT
Danışman: PROF. DR. BELDA DURSUN
Pamukkale Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Nefroloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases ; Nefroloji = Nephrology
Dizin: Antioksidanlar = Antioxidants ; Ateroskleroz = Atherosclerosis ; Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Böbrek yetmezliği-kronik = Kidney failure-chronic ; Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Hipertansiyon = Hypertension ; Kalp hastalıkları = Heart diseases ; Kardiyovasküler hastalıklar = Cardiovascular diseases ; Vitamin D = Vitamin D ; İnflamasyon = Inflammation

Özet:
Giriş ve Amaç: Epidemiyolojik çalışmalar hafif derecedeki bir böbrek fonksiyon kaybının bile kardiyovasküler hastalık (KVH) riskini anlamlı derecede arttırdığını göstermektedir. Kronik böbrek hastalarında (KBH) geleneksel kardiyovasküler risk faktörlerinin (hipertansiyon, diyabet, hiperlipidemi vs) yanı sıra geleneksel olmayan risk faktörlerinin (inflamasyon, oksidatif stres, malnürtisyon, vasküler kalsifikasyon, vs) de artmış oranlarda bulunması yüksek kardiyovasküler morbidite ve mortaliteye zemin hazırlamaktadır. Son zamanlarda kalp-ayak bileği vasküler indeksi (CAVI), kan basıncından bağımsız bir şekilde, arteriyel sertliğin ve KVH'ın erken belirleyicisi olarak kullanılmaktadır. Bu çalışmada pre-diyaliz dönemdeki diyabetik ve diyabetik olmayan kronik böbrek hastalarında CAVI ile monosit kemoatraktan protein-1 (MCP-1), kemik morfogenetik protein-2 (BMP-2), sklerostin, fibroblast büyüme faktörü-23 (FGF-23), klotho, total oksidan durum (TOS), total anti-oksidan durum (TAS), 25-OH vitamin D ve diğer risk faktörleri arasındaki ilişkinin araştırılması amaçlandı.

Gereç ve Yöntem: Çalışmaya yaş ve cinsiyet açısından uyumlu ve bilinen kardiyovasküler hastalığı olmayan üç grup alındı. Birinci grup: Diyabetik olmayan 46 evre 3-5 (glomerüler filtrasyon hızı <60 ml/dk) KBY hastası grubu; İkinci grup: 44 diyabetik evre 3-5 KBY hastası grubu; Üçüncü grup: Üremik olmayan 44 kişilik kontrol grubu. Çalışmaya alınan kişilerin MCP-1, BMP-2, sklerostin, FGF-23, klotho, TOS, TAS ve 25-OH vitamin D düzeyleri ölçüldü. Ayrıca CAVI cihazı ile arteriyel sertlik değerlendirmesi yapıldı.

Bulgular= CAVI ölçümleri diyabetik KBY grubunda (8,22±0,18), diyabetik olmayan KBY grubu (7,61±0,18) ve kontrol grubuna (7,59±0,17) göre anlamlı yüksek saptandı (sırasıyla p=0,045; p=0,048). Ancak diyabetik olmayan KBY grubu ile kontrol grubu arasında anlamlı farklılık izlenmedi (p=0,995). TOS ölçümleri kontrol grubunda (5,81±0,36 µmol/L), diyabetik olmayan KBY grubu (4,41±0,29 µmol/L) ve diyabetik KBY grubuna (3,75±0,27 µmol/L) göre anlamlı yüksek saptandı (sırasıyla p=0,026; p=0,0001). Her iki KBY grubu arasında anlamlı farklılık saptanmadı (p=0,237). TAS ölçümleri kontrol grubunda (1,02±0,05 mmol/L), diyabetik olmayan KBY grubu (1,57±0,04 mmol/L) ve diyabetik KBY grubuna (1,53±0,04 mmol/L) göre anlamlı düşük saptandı (sırasıyla p=0,0001, p=0,0001). Her iki KBY grubu arasında anlamlı farklılık saptanmadı (p=0,818). FGF-23 ölçümleri aritmetik ortalama açısından bakıldığında diyabetik KBY grubunda (173,73±36,53 RU/ml) en yüksek olarak saptandı. Diyabetik olmayan KBY grubunda (132,65±37,18 RU/ml) da kontrol grubundan (74,60±6,55 RU/ml) yüksek saptandı. Ancak; gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (p=0,314). Klotho ölçümleri diyabetik KBY grubunda (223,84±19,07 pg/ml) diyabetik olmayan KBY grubuna göre (294,27±24,60 pg/ml)  sınırda anlamlı düşük saptandı (p=0,052). Kontrol grubu (255,14±14,65 pg/ml) ile diyabetik KBY ve diyabetik olmayan KBY grupları arasında anlamlı farklılık saptanmadı (sırasıyla p=0,148; p=1,0). BMP-2 ölçümleri diyabetik olmayan KBY grubunda (0,41±0,032 ng/ml), diyabetik KBY grubuna (0,31±0,031 ng/ml) göre anlamlı yüksek bulundu (p=0,008). Kontrol grubu (0,35±0,03 ng/ml) ile diyabetik KBY ve diyabetik olmayan KBY grupları arasında anlamlı farklılık saptanmadı (sırasıyla p=0,159; p=0,904). Sklerostin ölçümleri diyabetik olmayan KBY grubunda (0,16±0,009 ng/ml), diyabetik KBY grubu (0,12±0,01 ng/ml) ve kontrol grubundan (0,11±0,009 ng/ml) anlamlı yüksek bulundu(sırasıyla p=0,004; p=0,0001). Diyabetik KBY grubu ile kontrol grubu arasında anlamlı farklılık saptanmadı (p=1,0). MCP-1 ölçümleri diyabetik KBY grubunda (448,13±35,84 ng/ml), diyabetik olmayan KBY grubundan (296,54±18,93 ng/ml) anlamlı yüksek saptandı (p=0,0001). MCP-1 düzeyi kontrol grubunda (373,98±20,49 ng/ml) diyabetik olmayan KBY grubundan (296,54±18,93 ng/ml) anlamlı yüksek saptandı (p=0,005). Kontrol grubu ile diyabetik KBY grubu arasında MCP-1 düzeyleri açısından anlamlı farklılık izlenmedi (p=0,509). 25-OH vitamin D ölçümleri kontrol grubunda en yüksek olarak saptandı ancak; gruplar arasında anlamlı farklılık izlenmedi (p=0,123).  
	Tüm kohortta CAVI ile yaş (r=0,447, p=<0,0001), sigara maruziyet süresi (r=0,331, p=0,035), ortalama arteriyel kan basıncı (OAKB)(r=0,327, p=<0,0001), açlık kan şekeri (AKŞ)(r=0,185, p=0,033) ve HbA1c(r=0,258, p=0,003) arasında anlamlı pozitif korelasyon saptandı. CAVI ile MCP-1 arasında sınırda anlamlı pozitif korelasyon (r=0,159, p=0,067); klotho ile CAVI arasında ise sınırda anlamlı negatif korelasyon saptandı (r=-0,155, p=0,074). Klotho ile kalsiyum ve 25-OH vitamin D arasında anlamlı pozitif korelasyon saptandı (sırasıyla r=0,183, p=0,034; r=0,205, p=0,017). MCP-1 ölçümleri ile HbA1c arasında anlamlı pozitif korelasyon (r=0,294, p=0,001); BMP-2 ve sklerostin ile MCP-1 arasında ise anlamlı negatif korelasyon saptandı (sırasıyla r=-0,176, p=0,041; r=-0,303, p=0,0001). Yapılan doğrusal regresyon analizlerinde HbA1c, MCP-1, yaş ve OAKB'nin CAVI'yi belirleyen parametreler olduğu saptanmıştır.

Sonuç: Arteriyel sertlik göstergesi olan CAVI'nin, prediyaliz KBY grubunda yüksek olduğu gösterilmiştir. Çalışmada ayrıca hipergliseminin yanısıra MCP-1, yaş ve OAKB'nin de CAVI'yi belirleyici faktörler olduğu bulunmuştur. Hiperglisemi, inflamasyon ve yüksek kan basıncının kontrolü arteriyel sertliğin ilerlemesini önlemek açısından önemli olabilir. MCP-1'in, özellikle de hiperglisemi zemininde, arteriyel sertlik ve aterosklerozun erken belirleyicisi olarak kullanılabileceğini düşündürmüştür. 

Anahtar kelimeler: Ateroskleroz, CAVI, DM, İnflamasyon, KBY

Abstract:
Introduction and Purpose: Epidemiological studies show that even a slight loss of kidney function significantly increases cardiovascular disease (CVD) risk. Increased rates of non-traditional risk factors (such as inflammation, oxidative stress, malnutrition, vascular calcification) as well as traditional cardiovascular risk factors (hypertension, diabetes, hyperlipidemia) in chronic kidney disease (CKD) provide the basis for high cardiovascular morbidity and mortality. Recently, the Cardio-Ankle Vascular Index (CAVI) has been used as an early determinant of CVD and arterial stiffness, independent of blood pressure. In this study, we aimed to investigate the relationship between CAVI and Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1), Bone Morphogenetic Protein-2 (BMP-2), sclerostin, Fibroblast Growth Factor-23 (FGF-23), klotho, Total Oxidant Status (TOS), Total Anti-oxidant Status (TAS), 25-OH vitamin D and other risk factors in diabetic and non-diabetic pre-dialysis chronic renal disease patients.


Materials and Methods: Three groups compatible for age and gender but without documented CVD were included in the study. First group: 46 non-diabetic patients with stage 3-5 (glomerular filtration rate <60 ml / min) CKD patients group; Second group: 44 diabetic stage 3-5 CKD patients group; Third group: Control group of 44 non-uremic subjects. MCP-1, BMP-2, sclerostin, FGF-23, Klotho, TOS, TAS and 25-OH vitamin D levels were measured in the study subjects. In addition, arterial stiffness evaluation was performed with a  CAVI device.


Results: CAVI measurements were significantly higher in the diabetic CKD group (8,22 ± 0,18) than non-diabetic CKD group (7,61 ± 0,18) and control group (7,59 ± 0,17) (p= 0,045, p= 0.048, respectively). However, there was no significant difference between the non-diabetic CKD group and the control group (p= 0,995). TOS measurements were significantly higher in the control group (5,81 ± 0,36 µmol/L) than non-diabetic group (4,41 ± 0,29 µmol/L) and diabetic group (3,75 ± 0,27 µmol/L) (p= 0,026; p = 0.0001, respectively), there was no significant difference between the two groups of CKD (p= 0,237). TAS measurements were significantly lower in the control group (1.02 ± 0.05 mmol/L) than in the non-diabetic CKD group (1.57 ± 0.04 mmol/L) and diabetic CKD group (1.53 ± 0.04 mmol/L) (p=0,0001, p=0,0001, respectively), there was no significant difference between the two groups of CKD (p= 0.818). FGF-23 measurements were highest in the diabetic CKD group (173.73 ± 36.53 RU / ml) in terms of arithmetic mean. In the non-diabetic CKD group (132.65 ± 37.18 RU / ml), it was also higher than the control group (74.60 ± 6.55 RU / ml); but there was no statistically significant difference between the groups (p = 0,314). Klotho measurements were borderline significantly lower in the diabetic group (223,84 ± 19,07 pg/ml) than in the non-diabetic group (294,27 ± 24,60 pg/ml) (p= 0.052). There was no significant difference between the control group (255,14 ± 14,65 pg/ml) and diabetic CKD - non-diabetic CKD groups (p= 0,148; p= 1,0, respectively). BMP-2 measurements were significantly higher in the non-diabetic group (0.41 ± 0.032 ng/ml) than in the diabetic group (0.31 ± 0.031 ng/ml) (p= 0.008). There was no significant difference between control group (0,35 ± 0,03 ng/ml) and diabetic CKD - non-diabetic CKD groups (p= 0,159; p= 0,904, respectively). Sclerostin measurements were significantly higher in the non-diabetic CKD group (0,16 ± 0,009 ng/ml) than in the diabetic CKD group (0,12 ± 0,01 ng/ml) and in the control group (0,11 ± 0,009 ng/ml) (p= 0,004; p= 0,0001, respectively). No significant difference was found between the diabetic CKD group and control group (p= 1,0). MCP-1 measurements were significantly higher in the diabetic CKD group (448,13 ± 35,84 ng/ml) than non-diabetic CKD group (296,54 ± 18,93 ng/ml) (p= 0,0001). MCP-1 measurements were significantly higher in the kontrol group (448,13 ± 35,84 ng/ml) than non-diabetic CKD group (296,54 ± 18,93 ng/ml) (p= 0,0001). There was no significant difference between the control group and the diabetic CKD group in terms of MCP-1 levels (p= 0,509). 25-OH vitamin D measurements were the highest in the control group however; there was no significant difference between the groups (p= 0,123).
	There was a significant positive correlation between CAVI and age (r=0,447, p=<0,0001), cigarette exposure duration(r=0,331, p=0,035), mean arterial blood pressure (MABP) (r=0,327, p=<0,0001), fasting blood sugar (FBS)(r=0,185, p=0,033), HbA1c(r=0,258, p=0,003) in all cohorts. Borderline significant positive correlation was found between CAVI and MCP-1 (r=0,159, p=0,067). A borderline significant negative correlation was found between klotho and CAVI (r=-0,155, p=0,074). A significant positive correlation was found between Klotho and calcium (r= 0,183, p= 0,034) and 25-OH vitamin D (r= 0,205, p= 0,017). Significant positive correlation between MCP-1 measurements and HbA1c (r= 0.294, p= 0.001); significant negative correlation was found between MCP-1 and BMP-2 (r= -0,176, p= 0,041) - sclerostin (r= -0,303, p= 0,0001). In the linear regression analyzes performed, it was determined that HbA1c, MCP-1, age and MABP were the parameters determining CAVI.


Discussion: It has been shown that CAVI, which is an indicator of arterial stiffness, is high in the predialysis CKD group. The study also found that hyperglycaemic status as well as MCP-1, age and MAPB were also determinants of CAVI. Hyperglycemia, inflammation and control of high blood pressure may be important in preventing the progression of arterial stiffness. In the linear regression analysis performed, MCP-1 was detected to determine CAVI. This suggests that MCP-1, especially in the hyperglycemic status,  may be used as an early determinant of arterial stiffness and atherosclerosis.


Keywords: Atherosclerosis, CAVI, DM, Inflammation, CKD