Konjenital adrenal hiperplazi nedeniyle takipli olan hastalarda steroid dozu ile yıllık uzama arasındaki ilişki
Relationship between steroid dose and annual growth in HEİGHT for congenital adrenal hyperplasia patients
Yazar: BABAK ABBASOV
Danışman: PROF. DR. NİHAL HATİPOĞLU
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çevre Sağlığı Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Adrenal hiperplazi-konjenital = Adrenal hyperplasia-congenital ; Doz-cevap ilişkisi-ilaç = Dose-response relationship-drug ; Hasta takibi = Follow up studies ; Steroidler = Steroids

Özet:
Amaç: Konjenital adrenal hiperplazi (KAH), bozulmuş kortizol sentezi ile karakterize 
otozomal resesif geçişli bir hastalık grubudur(1). KAH'da hastalar yeterli bakım ve tedavi 
gördükleri sürece normal yaşamlarına devam edebilirler. Tedavinin amacı hem kortizol 
sekresyonundaki eksikliği düzeltmek hem de aşırı adrenokortikotropin hormon (ACTH)
üretimini baskılamaktır. Glukokortikoid ile uygun tedavi, androjen yolunun uyarılmasını 
azaltır, böylece daha fazla virilizasyonu önler ve normal büyüme ve gelişmeye izin 
verir(2). KAH tedavisinde kullanılan steroid tedavisinin bazı yan etkileri bulunmaktadır. 
Suprafizyolojik dozlar da büyümeyi engelleyebilir ve Cushingoid bulgularına neden 
olabilir. Çocuklarda şimdiye kadar hem hastalığın aşırı androjen salgısından, hem de 
steroid tedavisinin suprafizyolojik etkilerinden koruyacak net bir tedavi rehberi 
bulunmamaktadır. Bu çalışmada; KAH nedeniyle takipli olan hastaların, ilk başvuru 
bulguları, genetik tanıları, klinik ve genetik tanıya göre alt tipleri, tanı aldıkları yaşa göre 
hastalığın seyri, aldıkları tedaviler özellikle de steroid tedavisinin hastalığın klinik ve 
hormonal kontrolü, çocuğun boy, kilo ve vücut kitlesi üzerine olan etkisinin çok yönlü 
olarak değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Böylece hem hastaların mevcut durum 
değerlendirmesi yapılacak hem de tedavi süresi ve kısa ve uzun dönem etkileri 
değerlendirilecektir. .
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji 
Kliniğinde 0-18 yaş aralığında, KAH tanısı alan 134 hasta dahil edildi. Hastaların 
demografik, klinik, laboratuvar ve görüntüleme bulguları ve aldığı tedaviler geriye dönük 
incelendi. Üç yaş altı ve 3 yaş üzeri tanı alan hastalar, tanı anı, tedaviye başladıktan 
sonrabirinci yıl ve son kontrol anındaki parametreler mukayese edildi.
Bulgular: Çalışmaya KAH tanılı 134 hasta dahil edildi. Hastaların tanı yaşı ortalamaları 
51,1±56,5 ay iken; kız erkek oranı 2:1 idi. Genotip bulguları tespit edilen 134 hastadan; 
124 (%92,5)'ü 21-hidroksilaz eksikliği (21-OHE), 8 (% 5,9)'i 11-betahidroksilaz 
eksikliği (11-BHE), 2 (% 1,6)'si ise 3-betahidroksilaz eksikliğidir (3-BHE) idi. 21 OH 
olanların 46 (%37)'si non-klasik, 49 (%39,5)'i tuz kaybettiren, 29 (% 23,3)'i virilizan 
ix
sınıflamada yer almaktaydı. Hastaların ilaçlı takip süresi 74,4±63,3 ay; genel takip süresi 
ise 82,7±59,7 ay idi. Annelerin boy ortalaması 159,9±7,3 cm, babaların boy ortalaması 
ise 170,1±7,9 cm idi. Ailesel hedef boyu (AHB) ortalaması kız hastalarda 3 yaşın altında 
tanı alanlarda 159,5±3,2 cm, 3 yaşın üzerinde tanı alanlarda ise 158,9±1,6cm, erkek 
hastalarda 3 yaşın altında tanı alanlarda 167,7±3,2cm, 3 yaşın üzerinde tanı alanlarda 
172,1±1,9cm olduğu saptandı. Yapılan incelemeye göre tanı anında en sık sırasıyla 
hastaların 27 (%20,1)'sinde puberte prekoks, 20 (%14,9)'sinde elektrolit bozukluğu, 10 
(% 7,5)'unda ambigius genitale, 7 (% 5,2)'sinde kliteromegali, 6 (% 4,5)'sında tarama
sonuçlarında yükseklik, 5 (% 3,7)'inde mensturasyon bozukluğu, 3 (% 2,0)'ünde 
virilizan, 3 (% 2,2)'ünde adrenal kriz, 2 (% 1,5)'sinde aile öyküsü, 2 (% 1,5)'sinde ise 
akne ve 6 (% 4,5)'sında diğer başvuru şikayet ve bulgularına rastlanıldı. Hastalardan 3 
yaş ve altında tanı alanlarda erkeklerde tanı alma oranı daha yüksek idi (p=0,001). Tuz 
kaybettiren tip KAH oranı 3 yaş ve altında tanı alanlarda daha yüksek bulundu (p<0,001). 
Surrenal ultrasonografide görülen adrenal hiperplazi varlığı 3 yaş ve altında tanı alanlarda 
daha yüksek idi (p=0,001). Hastalardan 3 yaş ve altında tanı alanlarda ilaçlı takip süresi 
(ay) ve genel takip süresi (ay) oranları, 3 yaş üzerinde tanı alan hastalara göre anlamlı 
daha yüksek idi (sırasıyla p<0,001; p=0,001). Beklenildiği gibi 3 yaş altında ambigius 
genitale ve elektrolit bozukluğu 3 yaş üzerinde tanı alan hastalara göre daha yüksek 
bulundu (sırasıyla p=0,009; p<0,001).
Üç yaş ve altında tanı alanlarda 3 yaş üzerinde tanı alan hastalara göre vücut ağırlığı (VA)
persentil, VA standart deviasyon skoru (SDS), boya göre ağırlık (BGA), vücut kitle 
indeksi (VKİ), VKİ SDS, Glukoz, Sodyum (Na), kortizol değerlerinin daha düşük 
(sırasıyla p=0,004; p=0,004; p=0,001; p<0,001; p=0,002; p=0,046; p<0,001; p=0,001); 
K, ACTH, Renin, Dehidroepiandrosteron sülfat (DHEAS), 17-hidroksi progesteron (17-
OHP), 11-deoksikortizol (11-DOC), Hidrokortizon (HK) ilk doz, HK birinci yıl ortalama 
ve HK son doz değerlerinde daha yüksek olduğu saptandı (sırasıyla p=0,003; p=0,024; 
p=0,030; p=0,004;p=0,002; p=0,013; p<0,001; p=0,007; p=0,016). Bir sene sonra yapılan 
ölçümlerde 3 yaş ve altı grupta olan hastaların, 3 yaş üzeri grupta olan hastalara göre , 
VA persentil, VA SDS, boy persentil, boy SDS, BGA, VKİ, VKİ persentil, VKİ SDS, 
DHEAS, Androstenedion (AS), 17-OHP, değerlerinin daha düşük olduğu tespit edildi (17 
OHP için p=0,025, diğer parametreler için p<0,001). Son ölçümlerde 3 yaş ve altı tanı 
alanların, 3 yaş üzeri tanı alan hastalara göre VKİ, DHEAS, AS, BGA, değerlerinin daha 
x
düşük olduğu saptandı (sırasıyla p<0,001; p=0,014; p=0,043; p<0,001). Üç yaş ve altında 
tanı alan hastalarda AS ve 17-OHP değerlerindeki düşüşün 3 yaş üzerinde tanı alan 
hastalara göre daha yüksek olduğu belirlendi (sırasıyla p=0,040; p=0,034). Hastaların VA 
persentil, VA SDS, ve VKİ SDS değerlerindeki düşüşün ise 3 yaş üzerinde olan 
hastalarda, 3 yaş ve altında tanı alan hastalara göre daha yüksek olduğu saptandı (sırasıyla 
p=0,039; p=0,005; p=0,018).
Sonuç: KAH'da hastalar yeterli bakım ve tedavi gördükleri sürece normal yaşamlarına 
devam edebilirler. Çocuklarda uygun dozda glukokortikoid ile tedavi normal büyüme ve 
gelişmeye sağladığı için, optimal doz hesaplanması önemli rol oynar. Erten yaşta tanı alan 
hastalarda uzun dönem hormonal kontrol için daha sık suprafizyolojik dozu da aşan 
steroid verilmesi gerekebilir. Bu da çalışmamızda bulunduğu gibi erken yaşta tanı 
alanlarda takiplerde Cushingin de bulgusu olan nispeten daha az boy artışı ve daha yüksek 
VA persentil, VA SDS ve VKİ SDS değerlerine neden olacaktır. Erken tanı alan 
hastalarda bu durumun önlenmesine çalışılması için tedavi uyumunun dikkatle izlenmesi 
önerilir.

Abstract:
Objectıve: Congenital adrenal hyperplasia (CAH) is an autosomal recessive disease 
group characterized by impaired cortisol synthesis(1). As long as they receive adequate 
treatment and care, patients with CAD can continue to live normal lives. In addition to 
treating the deficiency in cortisol secretion, excessive ACTH production is also addressed 
through treatment. Appropriate treatment with glucocorticoids reduces stimulation of the 
androgen pathway, thereby preventing further virilization and allowing for normal growth 
and development(11). Steroid therapy used in the treatment of CAD also has side effects. 
There is also a possibility that supraphysiological doses will inhibit growth and cause a 
Cushingoid appearance. This study focuses on the first presentation findings, genetic 
diagnoses, subtypes based on clinical and genetic diagnosis, the course of the disease 
based on the age they are diagnosed, and the treatments they receive, especially the effect 
of steroid treatment on the clinical and hormonal control of the disease, and the height, 
weight and body mass of the child. Intended to be evaluated in a multi-faceted manner. 
Thus, both the current status of the patients as well as the duration of treatment and its 
short and long-term effects will be assessed.
Materıal and Method: The study included 134 patients, aged 0-18 years, with CAD 
diagnosed at Erciyes University Faculty of Medicine Pediatric Endocrinology Clinic. 
Retrospectively analyzed demographic data, clinical results, laboratory results, and 
imaging findings for the patients. A comparison was made between patients under 3 years 
old and over 3 years old at the time of diagnosis, in the first year of treatment, and at the 
time of the last follow-up.
Results: The study included 134 patients with CAD. At diagnosis, the patients were 51.1 
years old with a ratio of 2:1 females to males. In 134 patients with genotype findings, 124 
(92.5%) were 21OH, 8 (5.9%) were 11-beta, and 2 (1.6%) were 3-beta. A total of 21 
patients with OH were classified as non-classical (46%) , salt wasting (49%) , and 
virilized (29%) . Hyperplasia was detected in 11 (8.2%) patients. Patients on medication 
had a follow-up period of 74.4±63.3 months; the overall follow-up period was 82.7±59.7 
months. According to the results, the average height of the mothers was 159.9±7.3 cm, 
xii
and the average height of the fathers was 170.1±7.9 cm. According to the study, the 
family mid parental height (MPH) for girls diagnosed under three years of age is 159.5 
±3,2 cm. For girls diagnosed over three years of age, the MPH is 158.9 ±1,6 cm. In male 
patients diagnosed under the age of 3, the average height was 167.7 ± 3,2 cm, while in 
those diagnosed over the age of 3, the average height was 172.1 ±1,9 cm. According to 
the examination, the most frequent diagnoses at the time of diagnosis were prepubertal 
puberty in 27 (20.1%) patients, electrolyte disturbances in 20 (14.9%), ambigius genital 
in 10 (7.5%), 7 (5.2%) cliteromegaly, 6 (3.7%) menstrual disorders, 3 (2.0%) virilizing 
findings, 3 (2.2%) adrenal crisis, 2 (1.5%)' Family history was found in 2 patients (1.5%) 
and acne in 2 patients. It was more likely for males to be diagnosed at the age of 3 years 
or younger (p=0.001) than for females. A higher rate of salt wasting classification was 
observed in those diagnosed at the age of 3 years and younger (p0.001). Under 3 year 
olds were more likely to have hyperplasia (p=0.001). There was a significant difference 
between patients diagnosed under 3 years of age and those diagnosed over 3 years of age 
regarding the duration of medicated follow-up and the overall follow-up period (p<0.001; 
p=0.001, respectively). Under 3 years of age, a significant increase in ambigus genital 
and electrolyte disturbances was found (p=0.009 and p<0.001, respectively). Those 
diagnosed under 3 years of age had lower BW percentile, BW SDS, weight by height 
(WbH), BMI, BMI SDS, glucose, sodium, and cortisol values (respectively p=0.004; 
p=0.004; p=0.001; p<0.001; p=0.002; p=0.046; p<0.001; p=0.001); potassium, ACTH, 
renin, DHEAS, Progesterone17, DOC11, hydrocortisone first dose, hydrocortisone first 
year mean and hydrocortisone last dose values were found to be higher (respectively 
p=0.003; p=0.024; p=0.030; p=0.004; p=0.002; p=0.013; p<0.001; p=0.007; p=0.016). 
Among those measured one year later, the patients aged 3 years and younger were 
compared to those in the group of 3 years old, according to BW percentile, BW SDS, 
height percentile, height SDS, WgH, BMI, BMI percentile, BMI SDS, DHEAS, 
androstenedione (AS), and 17-OHP values were found to be lower (p<0.001, p<0.001, 
p=0.025, p<0.001, p<0.001, p<0.001, p<0.001, p<0.001, p<0.001, p<0.001, p<0.0011 
respectively).BMI, DHEAS, androstenedione, WbH, values were lower in patients under 
the age of 3 than in those over the age of 3. (p<0.001; p=0.014; p=0.043; p<0.001, 
respectively). Patients who were diagnosed under the age of three showed a greater 
decrease in androstenedione and Progesteron 17 values than those who were diagnosed 
xiii
over 3 years of age (p=0.040, p=0.034, respectively). BW percentile, BW SDS, and BMI 
SDS values decreased more in patients over 3 years of age than in those younger than 3 
years of age (p=0.039; p=0.005; p=0.018, respectively).
Conclusion: CAD patients can lead normal lives if they receive adequate care and 
treatment. Children's growth and development are ensured by appropriate glucocorticoids 
treatment, so determining the optimal dose is extremely important. For long-term 
hormonal control in patients diagnosed at an early age, steroid doses exceeding the 
supraphysiological level may need to be administered more frequently. Consequently, 
relatively less height gain will occur, as well as higher BW percentile, BW SDS, and BMI 
SDS values in the follow-up period in those diagnosed at an early age, as observed in our 
study. Patients with an early diagnosis should be closely monitored for treatment 
compliance in order to prevent this condition.