Dahiliye polikliniğine başvuran B12 vitamini eksikliği tespit edilen hastalarda pernisiyöz aneminin etyolojideki rolü ve oral replasman tedavisinin yeri
Ole of pernicious anemia in patients admitted to internal medicine outpatient clinic with vitamin B12 deficiency and oral replacement therapy as A treatment option
Yazar: SÜLEYMAN DOLU
Danışman: DOÇ. DR. AYHAN HİLMİ ÇEKİN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi​ / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology
Dizin: Anemi = Anemia ; Anemi-pernisiyöz = Anemia-pernicious ; Gastrit-atrofik = Gastritis-atrophic ; Helicobacter pylori = Helicobacter pylori ; Vitamin B 12 = Vitamin B 12 ; Vitamin B 12 eksikliği = Vitamin B 12 deficiency ; Vitamin B 12 eksikliği = Vitamin B 12 deficiency ; İç hastalıkları = Internal medicine

Özet:
Amaç: Vitamin B12 eksikliğinde pernisiyöz aneminin (PA) rolünü saptamak ve etyolojiden bağımsız olarak verilen oral vitamin B12 replasman tedavisinin etkinliğini tespit etmek.
Yöntem: Mayıs 2015 - Mayıs 2016 tarihleri arasında, vitamin B12 düzeyleri 200 pg/ml altında olan 18-65 yaş arası toplam 216 hasta çalışmamıza alınmıştır. Hastaların demografik özellikleri,  hastalıkları, kullandığı ilaçları, diyet alışkanlıkları (kırmızı et ve karaciğeri ne kadar sıklıkla yediği), daha önce vitamin B12 replasman tedavisi alıp almadıkları, ailelerinde vitamin B12 eksikliği olan bireylerin olup olmadığı, laboratuvar değerleri (hemoglobin, Ortalama eritrosit hacmi (MCV), ferritin ve vitamin B12 düzeyi) ve başvuru anındaki varolan nörolojik semptomları (psikiyatrik problemler, kol ve bacak ağrısı, vs.) değerlendirilmeye alınmıştır. Çalışmamıza dahil edilen tüm hastalara endoskopi yapılmış olup, bu hastalarda etyolojiye yönelik atrofik gastrit ve helicobacter pylori (HP) varlığı başta olmak üzere olası mide patolojileri araştırıldı. Tüm hastalardan anti-pariyetal hücre antikoru (APCA) ve anti-intrinsik faktör antikoru (AIFA) analizi yapıldı. Anemi ve mide korpus atrofisinin eşlik ettiği APCA veya AIFA pozitif gelen hastalar Pernisiyöz anemi olarak sınıflandırıldı. APCA veya AIFA pozitif olup korpus atrofisinin eşlik etmediği hastalar şüpheli Pernisiyöz anemi olarak değerlendirildi. Mide patoloji raporlarında antrum, korpus ve incisura bölümleri HP ve atrofi varlığı açısından değerlendirildi. Çalışmaya alınan tüm hastalara 1000 µg/gün oral vitamin B12 replasman tedavisi başlandı ve yanıtları ortalama 40 gün sonra değerlendirildi.
Sonuçlar: Çalışm
aya 145'i (%67,1) kadın, 71'i (%32,9) erkek toplam 216 vitamin B12 eksikliği tanısı olan hasta dahil edildi. Çalışmaya alınan hastaların yaş ortalaması 41,4 yıl olarak tespit edildi. Hastaların başvuru anlarındaki ortalama vitamin B12 düzeyi 127 pg/mL, tedavi sonrası ortalama vitamin B12 düzeyi 334 pg/mL olarak saptandı. Vitamin B12 eksikliği ile polikliniğe gelen hastaların sadece 2'sinde MCV yüksekliği (>100 fl) saptandı. Kırk (%18,5) hastada APCA pozitifliği, 5 (%2,3) hastada AIFA pozitifliği, 53 (%24,5) hastada endoskopik olarak atrofi, 90 (%41,7) hastada patolojik olarak atrofi ve 196 (%90,7) hastada helicobacter pylori pozitifliği saptandı. Hastaların 4'üne (%1,9) Pernisiyöz anemi (korpus atrofinin eşlik ettiği APCA veya AIFA pozitif gelen hastalar) tanısı konuldu. APCA pozitif olup korpus atrofisi tespit edilmeyen 36 hasta (%16,7) şüpheli PA hastası olarak kabul edildi. Vitamin B12 düzeyi 100 pg/mL`nin altında, 100-150 pg/mL arası ve 150 pg/mL'nin üzerinde olmak üzere 3 gruba ayrıldı. Pernisiyöz anemi tanısı alan 4 hastanın 2'sinin vitamin B12 düzeyi 100-150 pg/mL arasında ve diğer 2'sinin ise 150 pg/mL'den daha yüksek olduğu saptandı. Yapılan istatistiksel değerlendirmelerde vitamin B12 düzeyi (<100, 100-150, >150 pg/ml) ile endoskopik olarak atrofi saptanması, patolojik olarak atrofi saptanması, HP varlığı, APCA pozitifliği arasında anlamlı fark saptanmadı. APCA pozitifliği ile HP arasında istatistiksel olarak ilişki kurulamadı. AIFA pozitif gelen 5 hastada da HP pozitifliği saptandı. Pernisiyöz anemi tanısı alan 3 (%75)hastada endoskopik olarak atrofi saptandı. Sadece antrumda 16 (%7,4) hastada, sadece korpusta 7 (%3,2) hastada HP pozitifliği tespit edilirken, antrum ve korpus birlikteliğinde 173 hastada (%80,1) HP pozitif bulundu. Antrum ve korpus bölümünün beraber tutuluğu 3 hastaya ve HP tutulumun olmadığı 1 hastaya pernisiyöz anemi tanısı konuldu. Sadece antrumda HP saptanan 15 hastada, sadece korpusta HP saptanan 7 hastada ve hem antrum hem de korpusta HP saptanan 160 hastada oral vitamin B12 tedavisine yanıt alındı. Oral replasman tedavisine cevabı olan hasta sayısı 200 (%92,5), cevapsız hasta sayısı 16 (%7,5) olarak belirlendi. Oral vitamin B12 tedavisine yanıtı olan hastaların 66'sı (%33) erkek ve 134'ü (%67) kadın idi. Tedaviye yanıt ile cinsiyet arasında istatistiksel olarak ilişki yoktu. Tedaviye yanıt ile yaş arasında istatistiksel olarak ilişki yoktu. İlaç kullanımı ile tedaviye yanıt arasında istatistiksel olarak ilişki kurulamadı. Diyet alışkanlığı ile tedaviye yanıt arasında istatistiksel olarak ilişki bulunamadı. Tedavi yanıtı olan 36 (%18) hastada APCA pozitifliği ve 5 (%2,5) hastada AIFA pozitifliği
saptandı. Tedavi yanıtı olan 3 (%1,5) hastaya pernisiyöz anemi tanısı konuldu. Tedaviye yanıt ile HP poziftifliği arasında istatistiksel olarak ilişki bulunamadı. Tedavi yanıtı ile endoskopik olarak atrofi saptanması ve patolojik olarak atrofi saptanması arasında istatistiksel olarak ilişki saptanmadı. 
Tartışma: Vitamin B12 eksikliği olan 216 hastanın katıldığı çalışmamızda hastaların vitamin B12 eksikliğine neden olabilecek mide patolojileri (atrofik gastrit, HP, PA) ve oral replasman tedavisine yanıtları araştırılmıştır. Vitamin B12 emilim patogenezinde rol oynayarak vitamin B12 eksikliğine yol açabilen atrofik gastrit endoskopik biyopsilerle %41,7 oranında tespit edilmiştir. Ayrıca otoimmun atrofik gastrit (pernisiyöz anemi) açısından otoantikorları araştırılan hastaların %18,5'inde APCA pozitifliği ve %2,3'ünde AIFA pozitifliği saptanmıştır. Otoimmun markır pozitifliği ve korpus atrofik gastriti varlığı ile toplam 4 hastaya (%1,9) PA tanısı konulmuştur. APCA pozitifliğini PA tanısı için yeterli bulmamamız nedeniyle PA sıklığını literatüre göre daha düşük bulduğumuzu düşünmekteyiz.Çalışmamızda vitamin B12 eksikliği olan hastalarda HP sıklığı %90,7 olarak saptandı. HP ile atrofi ilişkisine baktığımızda aralarında anlamlı ilişki kurulamadı fakat patolojik atrofi saptanan 84 (%93,3) hastada HP pozitif saptandı. Ülkemiz gelişmekte olan bir ülke olduğu için toplumumuzda HP prevelansı yüksek beklenmektedir. Ancak vitamin B12 eksikliği olan hastalarda normal popülasyondan daha fazla HP saptanması dikkat çekmiştir. HP`nin vitamin B12 eksikliğindeki rolü için; atrofik gastrite yol açarak vitamin B12 emilimini bozduğunu söyleyemeyiz. Ancak vitamin B12 eksikliği tespit edilmiş özel bir popülasyonda toplumdan belirgin olarak daha yüksek HP enfeksiyonunun bulunması bu hasta grubunda HP`nin patofizyolojik etkileri üzerine daha detaylı çalışmalar yapılması gerekliliğini düşündürmelidir. Çalışmamıza dahil edilen hastalara tanıdan itibaren 1000 µg/gün B12 vitamini reçete edilmiştir. Bu hastaların ortalama 40 gün sonra yapılan kontrollerinde hastaların%92,5'inde vitamin B12 seviyelerinde anlamlı yükselme görüldü. Tedaviye yanıt ile cinsiyet, ilaç kulanımı, HP varlığı, atrofi saptanması arasında anlamlı ilişki kurulamadı. Bizim çalışmamızda oral replasman tedavisine yanıt veren 3 kesin tanılı, 33 şüpheli tanılı pernisiyöz anemi hastası tespit ettik. Sadece 1 kesin ve 3 şüpheli pernisiyöz anemi tanısı bulunan hastada oral replasman tedavisi ile vitamin B12 düzeyleri yükselmemiştir. Oral replasman tedavisinin hastalarda PA olsa dahi büyük oranda etkili olduğunu gösteren çalışmamızın sonucunda sadece oral replasman tedavisine yanıt vermeyen hastalara parenteral vitamin B12 tedavisi tedavisi uygulanmasının doğru olacağı kanaatına vardık.
Sonuç olarak: Bizim ülkemiz gibi gelişmekte olan ülkelerde Helicobacter pylori enfeksiyonunun vitamin B12 eksikliğindeki rolü mutlaka akla gelmelidir. Vitamin B12 eksikliğinde atrofik gastrit ve pernisiyöz anemi beklenenden daha yüksektir. Burdan yola çıkarak vitamin B12 eksikliği olan hastalarda atrofik gastrit ve PA araştırmasının uygun olacağı kanısına vardık. Vitamin B12 eksikliğinde oral replasman tedavisinin ilk basamak tedavi olması gerektiği kanaatına varılmıştır.

Abstract:
Aim: To detect the role of pernicious anemia in patients with vitamin B12
deficiency and evaluation of the efficiency of oral vitamin B12 treatment.
Method: Totally 216 patients with vitamin B12 level below 200 pg/ml and aged
between 18 and 65 years included in the study. Demographic features, medications,
medical and family histories, complaints of patients, dietary habits and laboratory
values were evaluated.
We performed upper gastrointestinal endoscopy to all patients included in the
study. We evaluated anti-parietal cell antibody (APCA) and anti-intrinsic factor
antibody (AIFA) in all participants. Patients with atrophic gastritis of corpus and anemia
together with APCA or AIFA positivity were diagnosed as pernicious anemia. Patients
with positive APCA or AIFA but not having corpus atrophy were diagnosed as
suspicious pernicious anemia. Pathology reports of patients were evaluated precisely for
the presence of Helicobacter pylori (HP) and atrophy in antrum, corpus, and incisura.
We prescribed 1000 µg/daily vitamin B12 for oral replacement to all participants and
evaluated the response to therapy after 40 days of treatment.
Results: 145 female patients (67,1%) and 71 male patients (32,9%) with vitamin
B12 deficiency were included in the study. Mean age of patients was 41,4 years. Mean
vitamin B12 level was 127 pg/ml at admission and 334 pg/ml after treatment. MCV
levels of only 2 patients were higher than 100 fl. We determined APCA as positive in
40 patients (18,5%) whereas AIFA was positive in only 5 patients (2,3%). Atrophy was
detected in 53 patients (24,5%) endoscopically and in 90 patients (41,7%)
histopathologically. Helicobacter pylori was positive in 196 patients (90,7%). We
diagnosed 4 patients (1,9%) as pernicious anemia whereas we diagnosed 36 patients
(16,7%) as suspicious pernicious anemia.
Patients were divided into 3 groups according to vitamin B12 level as below 100
pg/mL, between 100-150 pg/mL and above 150 pg/mL. Vitamin B12 levels of 2 patients with diagnosis of pernicious anemia were between 100-150 pg/mL and
remaining 2 patients were higher than 150 pg/mL. There were no significant difference
between vitamin B12 level and presence of atrophy, positivity of HP and autoantibody
in statisticaly analyses. We did not find statistically significant relationship between
APCA positivity and presence of HP. HP was present also in all patients (totally 5
patients) with AIFA positivity. We detected atrophy in 3 patients (75%) with pernicious
anemia endoscopically. HP was positive in 16 patients (7,4%) of antrum, 7 patients
(3,2%) of corpus and 173 patients (80,1%) of corpus and antrum. In pernicious anemia
patients, 3 cases have HP in antrum and corpus, and HP was negative in 2 case.
15 patients with HP in antrum, 7 patients in corpus, and 160 patients in corpus and
antrum responded to oral vitamin B12 treatment. 200 of patients (92,5%) responded to
oral treatment wheras 16 of patients (7,5%) did not. 66 male (33%) and 134 female
(67%) of patients responded to therapy. There was no statistically significant
relationship between gender and response to treatment. Drug usage and dietary habits
were also not related with response to treatment statistically. While patients who
responded to treatment were evaluated; APCA positivity was detected in 36 patients
(18%) and AIFA positivity in 5 patients (2,5%). 3 of patients who responded to
treatment were diagnosed as pernicious anemia. There was no statistically significant
relationship between HP positivity and response to treatment. Also, there was no
statistically significant relationship between response to treatment and presence of
atrophy diagnosed either with endoscopy or pathology.
Discussion: 216 patients with vitamin B12 deficiency were evaluated for
etiological causes such as gastric disorders and response to oral replacement vitamin
B12 treatment. Atrophic gastritis leading to vitamin B12 malabsorbtion was detected in
41.7% of our patients. Patients were also evaluated for autoimmune disorders and
APCA positivity was detected 18,5% and AIFA positivity as 2,3%. Totally 4 patients
(1,9%) were diagnosed as pernicious anemia with atrophy presence and autoantibody
positivity. We think that APCA positivity alone is not enough for the diagnosis of
pernicious anemia, because prevalence of pernicious anemia was detected lower than
the literature in our study.
In our study, HP positivity was 90,7% in patients with vitamin B12 deficiency.
Although we did not observe significant relationship between HP and atrophy, HP was present 84 of patients (93,3%) with pathological atrophy. Because of Turkey is a
developing country HP prevalence is higher in our country. However, HP positivity was
detected more often in patients with vitamin B12 deficiency than normal population in
our study. We can not say that HP may cause atrophic gastritis and thus vitamin B12
malabsorbtion as a result of our study. But, HP prevalence was detected higher than
normal population in patients with vitamin B12 deficiency in our study and more
detailed studies should be performed considering this issue.
We prescribed 1000 µg/Daily oral vitamin B12 to all patients after diagnosis.
After 40 days follow up period, we observed significant elevation of vitamin B12 level
in 92,5% patients. We did not detect any significant relationship between response to
treatment and gender, drug usage, HP presence, and atrophy. We diagnosed 3 patients
as pernicious anemia and 33 patients as suspicious pernicious anemia in whom
responded to treatment. Only 1 of patients diagnosed with pernicious anemia and 3 of
them with suspicious pernicious anemia did not respond to oral vitaminB12 treatment.
Because our results showed the efficiency of oral vitamin B12 treatment in patients with
pernicious anemia diagnosis, we suggest that parenteral treatment should be given on
non-responders to oral vitamin B12 treatment. Finally, we should keep in our mind that
HP infection may be a cause of vitamin B12 deficiency, especially in developing
countries like Turkey. Atrophic gastritis and pernicious anemia were present more often
in vitamin B12 deficiency. So, we determined that atrophic gastritis and pernicious
anemia in patients with vitamin B12 deficiency should be evaluated. We suggest that
oral replacement treatment should be first line therapy in vitamin B12 deficiency.