Kronik HBV enfeksiyonu olan renal transplantasyon yapılan hastalarda greft mortalite ve morbiditesini etkileyen faktörler
Factors that determi̇ned the graft survival and mortality in renal transplantation patients
Yazar: SENA İLİN
Danışman: YRD. DOÇ. DR. ÖZGÜR HARMANCI
Başkent Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Dahili Tıp Bilimleri Bölümü / Gastroenteroloji Ana Bilim Dalı / Gastroenteroloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology ; Nefroloji = Nephrology
Dizin: Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Böbrek nakli = Kidney transplantation ; Böbrek yetmezliği-kronik = Kidney failure-chronic ; DNA = DNA ; Gref yaşaması = Graft survival ; Hepatit B = Hepatitis B ; Hepatit B virüsü = Hepatitis B virus ; Sağkalım = Survival ; Transplantlar = Transplants

Özet:
Dünya genelinde 2 milyar kişide geçirilmiş veya aktif hepatit B enfeksiyonunu gösteren serolojik belirteçlerin varlığı veya kronik hepatit B enfeksiyonu izlenmekte olup, 350 milyon kişi kronik hepatit B ile enfekte ve HBV ilişkili karaciğer hastalığı gelişme riski altındadır. Kronik hepatit B ile enfekte olan hastaların %15-40'ında siroz, karaciğer yetmezliği ve/veya hepatosellüler karsinom gelişimi söz konusu olmaktadır. HBV enfeksiyonu nedeniyle her yıl 500,000-1,200,000 kişi kaybedilmektedir. 
HBV prevalansı, coğrafik yerleşim ile bağımlı olarak değişmekle beraber, enfeksiyonun alındığı yaşla büyük oranda orantılıdır. Kronikleşme riski perinatal bulaşlarda %70-90 oranında seyrederken, 5 yaş altında horizontal bulaş kaynaklı HBV enfeksiyonunun kronikleşme oranı %20-50'dir.
Çalışmamızda; HBV enfeksiyonunun greft ve hasta sağ kalımına olan etkisini değerlendirmek ve anti-viral ve renal transplantasyon sürecinde kullanılan immünsüpresiflerin etkinliğini değerlendirmeyi hedefledik. Tüm hastaların klinik bilgileri, serolojik belirteçleri ve laboratuvar bulguları dosya bilgilerinden elde edildi. Toplam 106 hastadan oluşan çalışma grubunun, 32'si HBV pozitif renal transplante hastadan ve 74'ü kontrol grubunu oluşturan HBV negatif  renal transplante hastadan oluşmaktadır. 
Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, HBV ile enfekte renal transplant hasta grubunda greft sağkalımı anlamlı olarak daha uzun (p=0.007) saptandı. Diabetes mellitus (DM) greft sağkalımını etkileyebilecek faktörlerden biri olmasına rağmen, iki grup arasında anlamlı bir fark izlenmedi. 
Aynı zamanda, çalışma gruplarında immünosüpressif ajanların etkilerini de değerlendirdik. Takrolimus ve pulse-steroid tedavisini baz alan rejimlerin HBV ile enfekte renal transplante grupta daha az tercih edildiğini saptandı.
İmmünosüpresif ajanların (özellikle takrolimus ve siklosporin) kullanımı indirekt olarak viral replikasyonu ve özellikle HBsAg pozitif renal transplante hasta grubunda karaciğer enzimlerini (AST, ALT) arttırmaktadır. Bu verilere dayanarak; çalışmamızda karaciğer yetmezliğine (akut veya kronik)  bağlı gelişen ölüm izlenmemekle beraber, HBsAg pozitif hasta grubunda karaciğer enzimlerinde artış (AST, ALT,GGT) saptanmıştır. 
Ayrıca, HBsAg pozitif renal transplante hasta grubu ile kontrol grubunu, immünsüpresif kullanımı ve HBV-DNA titreleri arasındaki ilişki açısından karşılaştırdık. 
Çalışmamızda; anti-viral tedavi yanıtlarına göre hastaları kategorize ettik. A grubu: pretranplantasyon döneminde HBsAg  pozitif, transplantasyon öncesinde profilaktik anti-viral tedavi alan HBV-DNA negatif olan hastalar ve post-tranplantasyon takiplerinde  HBV-DNA titresi negatif seyreden hastalardan, B grubu: pretransplantasyon HBsAg ve HBV-DNA titreleri pozitif olan fakat profilaktik tedavi ile HBV-DNA pozitivitesinde gerileme izlenen hastalardan oluşturuldu.
C grubu, B grubuna benzer şekilde pretransplantasyon döneminde  HBsAg ve HBV-DNA pozitif olup, pozitivitenin post-transplantasyonel dönemde de devam eden hastalardan, D grubu: pre-transplantasyonel HBsAg ve HBV-DNA negatif olup, post-transplant HBsAg ve HBV-DNA titrelerinin pozitif saptanan  hastalardan oluşturuldu. Grup 1 A olarak adlandırdığımız grup, A ve B'yi kapsarken, grup 2 C ve D'yi kapsamaktadır. Çalışmamızda; grup 1'de (A+B), takrolimus rejimi, HBV-DNA süpresyonunda  siklosporin rejimine göre daha efektif bulundu.
         Sonuç olarak; anti-viral tedavi rejimlerindeki gelişmeler ve yaygın kullanımlarının, HBV ile enfekte renal transplante hastalarda, greft ve hasta sağ kalımı üzerine önemli etkileri vardır.
Çalışmamızın az sayıda HBsAg pozitif renal transplante hastadan oluşan retrospektif dizaynına rağmen, farklı immünosüpresif ajanların greft sağ kalımı açısından farklı etkileri olduğu anlaşılmış oldu. Çalışmamızda ayrıca hastalık sürecinin takibinde, bilhassa renal transplantasyonlu hastalar söz konusu iken; serum biyokimya belirteçleri ve HBV DNA seviyelerinin karaciğer biyopsisi kadar etkili olmadığı gösterilmiştir.

Abstract:
Two billion people worldwide have serologic evidence of past or present hepatitis B virus (HBV) infection, and 350 million are chronically infected and at risk of developing HBV-related liver disease. Some 15–40% of chronically infected patients will progress to  develop cirrhosis, progressing to liver failure and/or HCC. HBV infection and its clinical outcomes account for 500.000–1.200.000 deaths each year.
The prevalence of HBV varies markedly between different regions of the world and is largely related  to  age at the start of the infection. The chance that acute infection will become chronic is 70–90% for perinatally acquired (vertical) infection and 20–50% for (horizontal) infections acquired during early childhood (under the age of 5 years). 
In our study we determined to show the impact of HBV infection on the graft and patient survival and to evaluate the impact of the anti-viral and the immunsupressive treatment regimes on viral replication. The demographic data, serologic markers and the laboratory tests were  analyzed in a retrospective cohort. A total of 106 subjects of whom; 32 were renal transplant recipients with HBV infection  and 74  were regarded as a control group (HBV negative renal transplant recipients). 
Compared to the control group, HBV infected renal transplant recipient patient group had a graft survival span significantly (p= 0.007) longer. Although another parameter that may affect the graft survival is diabetes mellitus (DM),  we found no significant difference between groups. 
We also evaluated the effects of immunesupressive agents in study groups. Tacrolimus and pulse steroid-based regimens were found to be less preferred choices in  HBV infected group.
The use of immunesupressive drugs (particularly cyclosporin and tacrolimus) indirectly enhances viral replication which may accelerate the rise of liver enzyme (ALT,AST) levels particularly in  HBsAg positive  renal transplant recipients. Based on these findings; our study revealed no deaths due to the liver failure (acute or chronic) but we determined  increased liver enzyme (ALT,AST,GGT) (P=0.02, P=0.017, P=0.024)  levels in HBsAg positive patients group. 
We also compared the relation between the use of immunsupressive regimens and HBV-DNA titers among  HBsAg positive renal transplant recipients and  control group. 
In our study we categorized the patients according to antiviral therapy responses; group A: pretransplanation HBsAg positive but HBV-DNA negative patients who began to receive prophylactic antiviral therapy prior to transplantation and posttransplantation follow-up HBV-DNA titers never became positive. Group B symbolizes patients whose pretransplantation HBsAg and HBV-DNA levels were positive but with prophlyactic regimens lost HBV-DNA positivity. Group C symbolizes patients whose pre-transplant HBsAg and HBV-DNA titers positive ( similar as group B) and the positivity remains  stable post-transplantation. Group D : pretransplantation HBsAg and HBV-DNA negative  but post-transplant  HBV-DNA titers are positive. Group 1 consist of A and B , group 2 consist of C and D. Our study revealed that  In Group 1 (A+B), tacrolimus regimen is found to be more effective than cyclosporin regimen in suppressing  HBV-DNA titers. 
As a result, the development and increasing use of the anti-viral agents has a significant impact  on the graft and the patient survival among the renal transplant recipients with HBV infection. Although our study has a  retrospective design, with a small number of HBsAg positive renal transplant recipients; it has shown that the use of different immunsuppresive regimens have had different outcomes on renal graft survival. Also, for the purpose of screening the disease progress, especially for the renal transplantation patients; serum biochemical markers as well as HBV-DNA titers are again shown to be inferior to the liver biopsy.