Yeni benzotiyazol türevlerinin sentezi ve alzheımer hastalığına karşı enzim inhibitör etkilerinin araştırılması /
Yazar: ŞEVVAL KARACA
Danışman: PROF. DR. YUSUF ÖZKAY
Anadolu Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Alzheimer hastalığı = Alzheimer disease ; Amiloid beta protein = Amyloid beta protein ; Farmasötik kimya = Chemistry-pharmaceutical ; Kolinesteraz inhibitörleri = Cholinesterase inhibitors ; Moleküller = Molecules ; Moleküller = Molecules ; Monoamin oksidaz = Monoamine oxidases ; Monoamin oksidaz inhibitörleri = Monoamine oxidases inhibitors

Özet:
Alzheimer hastalığı genellikle davranışsal semptomlar ile bilişsel ve fiziksel işlev kaybı ile karakterize ilerleyici ve nedeni bilinmeyen ölümcül bir demans türüdür. Plakların oluşumuna yol açan β amiloid protein agregasyonu, nörofibriler yumaklara (NFY) yol açan tau proteinlerinin hiperfosfarilasyonu, sinaptik yetmezlik ve nörotransmitterlerin tükenmesi, mitokondriyal disfonksiyon ve oksidatif stres mekanizmaları AH'nın nöropatolojik bulguları olarak tahmin edilmektedir. Çeşitli AChE inhibitörleri AH'nın semptomatik tedavisinde kullanılmaktadırlar.
Bu çalışmada; benzotiyazol türevi 14 bileşik sentezlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin analizi; IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve Mass spektroskopik yöntemleri analiz bulguları ile aydınlatılmıştır. Elde edilen bileşiklerin kolinesteraz ve monoaminoksidaz (MAO) enzimleri üzerindeki inhibisyon etkisi araştırılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin hiçbiri butirilkolinesteraz (BChE) enzimi üzerinde önemli bir aktivite göstermemiştir. Fakat 4a, 4d, 4f, 4h, 4k ve 4m kodlu bileşikler; AChE ve MAO-B enzimleri üzerinde kayda değer etki göstermişlerdir. Ayrıca yüksek etkinlik gösteren bu bileşiklerin Aβ plak agregasyonu üzerindeki inhibe edici etkisi de araştırılmıştır.
Tez kapsamında AChE ve MAO-B enzim aktif yörelerinin yapısı moleküler modelleme çalışmaları ile aydınlatılmıştır. Seçilen bileşikler için docking çalışmaları yapılarak enzim aktif bölgesi ile bağlanma noktaları tespit edilmiştir. AChE ve MAO-B enzim aktif bölgeleri ile en güçlü etkileşimin 4f kodlu bileşik ile gözlendiği ortaya konmuştur.

Abstract:
Alzheimer's Disease (AD) is a progressive and fatal form of dementia of unknown cause, characterized by loss of cognitive and physical function, often with behavioral symptoms. β amyloid protein aggregation leading to plaque formation, hyperphosphorylation of tau proteins causing neurofibrillary tangles (NFY), synaptic insufficiency and depletion of neurotransmitters, mitochondrial dysfunction and oxidative stress mechanisms are predicted as neuropathological findings of AD. Various AChE inhibitors are the main stay drugs for the clinical management of AD. 
In this study; 14 compounds derived from benzothiazole were synthesized. Analysis of the obtained compounds; IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HRMS methods have been clarified by the analysis findings. The inhibition effect of the obtained compounds on cholinesterase and monoamineoxidase (MAO) enzymes was investigated. None of the synthesized compounds showed significant activity on butyrylcholinesterase (BChE) enzyme. But 4a, 4d, 4f, 4h, 4k and 4m coded compounds; showed a remarkable effect on AChE and MAO-B. In addition, the inhibitory effect of highly active compounds on Aβ plaque aggregation was also investigated.
Within the scope of the thesis, the active sites of AChE and MAO-B enzymes have been clarified as structures by molecular modeling studies. For the selected compounds, docking studies were performed and the enzyme active site and binding points were determined. It was revealed that the strongest interaction with AChE and MAO-B enzyme active sites was observed with the 4f coded compound.