Steroid dirençli nefrotik sendromlu hastalarda podosin gen mutasyonu dağılımı ve genotip fenotip ilişkisi
Podocin mutations in children with steroid resistant nephrotic syndrome and genotype-phenotype association
Yazar: FATMA MUTLUBAŞ ÖZSAN
Danışman: PROF. DR. SEVGİ MİR
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Nefroloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2010
Konu: Nefroloji = Nephrology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Genler = Genes ; Genler = Genes ; Glomerüloskleroz-fokal = Glomerulosclerosis-focal ; Mutasyon = Mutation ; Nefrotik sendrom = Nephrotic syndrome ; Steroidler = Steroids ; Çocuklar = Children

Özet:
Steroid dirençli nefrotik sendrom (SDNS) klinik, histolojik ve progresyon özellikleri ile heterojen bir hastalıktır. Bu farklılık glomerüler filtrasyon bariyerinde görev yapan proteinlerde oluşan yapısal ve fonksiyonel değişiklikler ile açıklanmaktadır. Podosin, slit diyafram üzerinde yer alan ve NPHS2 geni tarafından kodlanan önemli bir transmembran proteinidir. Podosin geninde tanımlanan bir mutasyon hastanın tedavi şeklini değiştirebilmektedir. Podosin proteinin yapısında ve fonksiyonunda değişiklik yapan 80'e yakın mutasyon tanımlanmıştır. Ancak mutasyon tiplerinin genotip-fenotip ilişkileri net aydınlanmamıştır. Bu çalışmada, SDNS'lu çocuk hastalarda podosin gen mutasyonu dağılımını ve mutasyonların fenotipe etkisini araştırmak amaçlanmıştır. 63 SDNS' lu olgu çalışmaya alınmıştır. Hastalara ait klinik histolojik, tedavi ve hastalık progresyonuna ait veriler ve podosin gen mutasyon analizleri retrospektif olarak hasta kayıtlarından elde edilmiştir. Familyal NS'lu 4 olguda (%25), sporadik NS'lu 22 olguda (%46.8) podosin gen mutasyonu pozitif saptanmıştır. En sık 5. ekzon üzerinde mutasyon saptanmış olup SDBY`ne ilerleme oranı en sık 4. ekzondaki mutasyonlarda saptanmıştır. R229Q tek başına geç başlangıçlı hastalarda saptanmıştır. Siklosporin A yanıtlı SDNS'lu olgularda R229Q mutasyonu ve MLH histolojisi saptanmıştır. Podosin gen mutasyonu pozitif saptanan olguların hastalık başlangıç yaşı (4.2±3.2 yıl) küçük olup olguların yarısı SDBY'ne ilerlemiş ve SDBY yaşları (8.4±2.9 yıl) mutasyonu olmayan gruba (11.4±3.5 yıl) göre küçük saptanmıştır. Sonuç olarak, podosin gen mutasyonu hem sporadik hem de familyal NS olgularında hastalık nedeni olabilir. İlk NS kliniği ile gelen çocukta podosin gen mutasyonu analizi yapılarak, hastanın tedavi ve prognozu hakkında bilgi edinilip hastanın yönetilmesi gerekir.

Abstract:
Steroid resistant nephrotic syndrome (SRNS) is a heterogenous disease with clinical, histological and progressive features due to the changes in functional and structural components of proteins that are playing role in the glomerular filtration barrier. Podocin, is a transmembrane protein of the slit diaphragm which is encoded by NPHS2 gene. The detection of an NPHS2 mutation affects the treatment plan for children with nephrotic syndrome (NS). Although there are approximately 80 mutations reported on NPHS2 gene, the genotype-phenotype association is stil obscure. The aim of this study was to screen the podocin mutation frequency in our patient group with SRNS and to find out the genotype-phenotype association. Sixty-three children with SRNS were enrolled in the study. The data of the children including clinical, histological, medical and progressive features and NPHS2 gene mutation analysis were collected retrospectively from the patients records. The mutation detection rate was 25% for familial, and 46,7% for sporadic SRNS. The most common mutated exon was exon 5. Exon 4 was found to be most related with end stage renal disease (ESRD) progression. R229Q alone itself was found to be associated with late onset NS. The patients showing complete remission with cyclosporine A were found to have R229Q mutation and MLH on renal biopsies. Patients with mutations had a younger disease onset (4.2±3.2 years) with 50% ESRD. Among the patients with mutations, the age of the ESRD was significantly smaller (8.4±2.9 years) than in those without mutations (11.4±3.5 years). In conclusion, podocin mutations may be responsible for both familial and sporadic SRNS in children. The mutations in this gene should be searched for in every child after presentation with the first episode of NS to provide the optimum treatment management.