Koyunlarda diklofenak' ın farmakokinetiği ve sulfonamit-trimetoprim ile etkileşimi
Pharmacokinetics of diclofenac and its interaction with sulfonamide-trimetoprim in sheep
Yazar: ŞEVDA MAÇİN
Danışman: PROF. DR. GÜRDAL DAĞOĞLU
Fırat Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji ve Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2021
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Veteriner Hekimliği = Veterinary Medicine
Dizin: Antibiyotikler = Antibiotics ; Diklofenak = Diclofenac ; Farmakokinetik = Pharmacokinetics ; Koyunlar = Sheep ; Sülfonamitler = Sulfonamides ; İlaç etkileşimleri = Drug interactions

Özet:
Diklofenak ve Sülfonamid-trimetoprim kombinasyonu enfeksiyöz hastalıkların tedavisinde birlikte kullanılan ve karaciğerde P450 enzimi tarafından metabolize edilen iki bileşiktir. Sülfonamid-Trimetoprim bu enzimlerde inhibisyon yapmaktadır. Bu durum sülfonamid-trimetoprim ile birlikte kullanılan ilaçların farmakokinetiğini değiştirmektedir.
Çalışmada her grupta 6 koyun olmak üzere 18 adet hayvan kullanılmıştır. 1. gruba kas içi yolla 1 mg/kg dozunda diklofenak, 2. gruba damar içi yolla 1 mg/kg dozunda diklofenak, 3. gruba ise kas içi yolla diklofenak (1 mg/kg) ve damar içi yolla sülfadoksin-trimetoprim (5 mg/kg) karışımı verilmiştir. İlaçların uygulanmasından sonra 2, 5, 10, 15, 30, 45. dakikalarda ve 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 ve 24. saatlerde kan alındı.
Laboratuvarda serumları çıkarıldı, ekstraksiyonları yapıldı ve Yüksek Basınçlı Sıvı Kromatografisine  (HPLC) uygulandı. Yapılan analizler sonucunda diklofenak İV yolla verildiğinde t½ 1,481±0,056 saat, AUC0-t 3,407± 0,127µg/ml/saat, AUC0-∞ 3,549±0,143 µg/ml/saat, AUMC 5,096±0,343 µg/ml/saat, Vz 0,603±0,015 L/kg, MRT 1,428±0,039 saat, Cl 0,284±0,011 L/kg/saat, İM yolla  diklofenak'ın tek başına ve sülfadoksin-trimetoprim ile birlikte uygulamasından sonra, sırası ile t ½  2,313± 0,016- 3,628± 0,099 saat,    t max 0,750± 0,000-1,000± 0,000 saat, AUC0-t 3,313± 0,063-3,524± 0,055 µg/ml/saat, AUC0-∞ 3,467±0,065-4,065±0,078 µg/ml/saat, AUMC 12,219±0,236-22,689±2,377 µg/ml/saat, Vz 0,964± 0,020-1,452± 0,171 L/kg, MRT 3,523± 0,020-5,543± 0,465 saat, Cl 0,288± 0,005-0,246± 0,004 L/kg/saat, biyoyararlanım İM uygulamada % 93, kombine uygulamada % 99 bulunmuştur. Diklofenakın sülfadoksin-trimetoprim ile birlikte uygulanması t max, t ½,  AUC 0-t, AUC 0-∞, AUMC, Vz, MRT, Cl ve biyoyararlanımda  artışlara neden olmuştur. Bu, sitokrom P450 enzimlerinin sülfadoksin-trimetoprim tarafından doğrudan inhibisyonundan kaynaklanıyor olabilir.
Bu durumda diklofenakın dozunun koyunlarda yeniden ayarlanmasının uygun olacağı kanaatindeyiz.

Abstract:
Diclofenac and sulfonamide-trimethoprim combination are two compounds used together in the treatment of infectious diseases and metabolized in the liver by the P450 enzyme. Sulfonamide-trimethoprim inhibits these enzymes. This changes the pharmacokinetics of drugs used in combination with sulfonamide-trimethoprim.
Eighteen animals, 6 sheep in each group, were used in the study. 1. Group intramuscularly 1 mg/kg dose diclofenac, 2. Group intravenose 1 mg/kg dose and diclofenac (1 mg/kg) in the third group were administred intramusculary and a sulfadoxine-trimethoprim (5 mg/kg) mixture was administered intravenose. Blood was taken at 2, 5, 10, 15, 30, 45 minutes and at 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 and 24 hours after the administration of the drugs. 
Their serum was extracted in the laboratory,extracted and applied to High Pressur Liquid Chromatography (HPLC). The plasma concentration-time data following i.v. administration of diclofenac t½  1,481±0,056 h, AUC0-t 3,407± 0,127µg/ml/h,    AUC0-∞ 3,549± 0,143 µg/ml/h, AUMC 5,096± 0,343 µg/ml/h, Vz 0,603±0,015 L/kg, MRT 1,428± 0,039 h, Cl 0,284±0,011 L/kg/h  respectively. Following İM administration of diclofenac alone and in conjunction with  sulfadoxin-trimetoprim, the t½  2,313±0,016- 3,628±0,099 h,    tmax 0,750±0,000-1,000±0,000 h, AUC0-t  3,313±0,063- 3,524±0,055 µg/ml/h, AUC0-∞ 3,467±0,065- 4,065±0,078 µg/ml/h, AUMC 12,219±0,236- 22,689±2,377 µg/ml/h,  Vz 0,964± 0,020-1,452±0,171 L/kg, MRT 3,523±0,020-5,543±0,465  h, Cl 0,288±0,005-0,246±0,004 L/kg/h, bioavailability İM application it was found to be 93 % and 99 % in kombined application. Co-administration of sulfadoxin-trimetoprim resulted in increases in tmax, t½,  AUC0-t, AUC0-∞, AUMC, Vz, MRT, Cl MRT and bioavailability. This may be due to direct inhibition of cytochrome P450 enzymes sulfadoxine-trimethoprim. 
In this case, we think that it would be appropriate to read just the döşe of diclofenac in sheep.