İleri evre akciğer adenokanserinde mutasyon analizi ve (18)F-FDG PET/BT metabolik parametrelerinin prognoz üzerine etkisi /
Yazar: AHMET MELİH ŞAHİN
Danışman: PROF. DR. ELİF ŞEN
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Göğüs Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Göğüs Hastalıkları = Chest Diseases

Özet:
Amaç: Akciğer kanseri kanser ilişkili ölümlerde kadınlarda ve erkeklerde ilk sırada
görülmektedir. Akciğer adenokanseri ise akciğer kanserlerinin %40 kadarını oluşturmakta,
dünyada ve ülkemizde en sık görülen histolojik alt tiptir. Son yıllarda hız kazanan çalışmalarda
tümörün genetik profilinin daha net anlaşılmaya başlamasıyla, hedefe yönelik tedaviler için
mutasyon analizinin önemi her geçen gün artmaktadır. PET/BT (Pozitron Emisyon Sintigrafisi
– Bilgisayarlı Tomografi) tetkiki ise bu hasta grubunda tanı ve evrelemede sıklıkla kullanılan
bir tetkiktir. Bu çalışmada; patolojik olarak akciğer adenokanseri tanısı almış, klinik ve
radyolojik evreleme ile ileri evre akciğer adenokanseri olarak takip edilen hastalarda; mutasyon
analizi sonuçlarıyla birlikte, PET/BT sonucundaki metabolik parametrelerin (Standardized
Uptake Value, Maximum: SUVmax; Metabolic Tumour Volume: MTV; Total Lesion
Glycolysis: TLG) hastaların progresyonsuz (hastalıksız) sağkalım ve genel sağkalım süresini
öngörmedeki değerinin araştırılması amaçlanmıştır. Hastaların cinsiyeti, sigara öyküsü,
komorbidite varlığı, tanı anında performans durumu, tanıda laboratuvar parametrelerinin (laktat
dehidrojenaz, C-reaktif protein, hemoglobin, nötrofil/lenfosit oranı) progresyonsuz sağkalım ve
genel sağkalım süresini öngörmedeki değerinin araştırılması çalışmanın ikincil amaçlarıdır.
Gereç ve Yöntem: Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim
Dalı'na 2018 – 2023 tarihleri arasında başvuran; 18 yaş ve üstü, tarafımızca FOB – EBUS
aracılığıyla alınan patolojik/sitolojik örneklerinde adenokanser tanısı kanıtlanmış,
hastanemizde PET/BT tetkiki yapılan, patolojide yeni nesil dizileme analizi ile (NGS)
mutasyon analizi yapılmış olan, klinik olarak ileri evre olan 109 hasta çalışmaya dahil
edilmiştir. Hastalar Kasım 2023'e kadar izlenerek demografik verileri, sigara kullanım öyküleri
ve paket-yıl parametreleri, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ve CCI (Charlson
Comoborbidity Index) skorları, tanı sırasında laboratuvar tetkiklerinde CRP, Hb, LDH, NLR
değerleri, mutasyon analizi sonuçları, PET/BT metabolik parametreleri (SUVmax, MTV,
TLG), hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım süreleri retrospektif olarak kaydedilerek analiz
edilmiştir. PET/BT metabolik parametreleri primer tümör ve varsa ipsilateral nodül ile lenf
nodları lokal ileri kanser olarak kabul edilip toplanarak "toraks" olarak, uzak metastazlarla
birlikte tüm vücut PET parametreleri toplanarak "toplam" olarak sadeleştirilmiştir.
Bulgular: Araştırma sırasında, çalışmamıza dahil edilen 109 ileri evre adenokanser
hastasının 73'ü (%67) ölmüş, 36'sı (%33) yaşıyordu. Yaş ortalaması 64,48 ± 9,94 ve 76'sı erkek

2
(%69,7), 33'ü kadındı (%30,3). Hastaların ortalama hastalıksız sağkalımı 23,35 ± 3,33 ay, genel
sağkalımı 37,17 ± 4,50 ay olarak görüldü.
Çalışmamızda aktif sigara içen hastaların ortalama genel sağkalım süresi, özellikle
sigarayı bırakmış olanlara göre, daha kısaydı (25,03 ± 4,60 ay vs 33,66 ± 4,33 ay; p<0,05).
CCI >3 olan ve ECOG PS >2 olan hastaların hastalıksız ve genel sağkalımının belirgin
olarak daha düşük olduğu görüldü. CCI 0 – 3 olan hastaların hastalıksız sağkalımı ortalama
26,06 ± 4,07 ay, genel sağkalımı ortalama 42,36 ± 5,62 ay; CCI >3 olan hastaların hastalıksız
sağkalımı ortalama 13,23 ± 2,66 ay, genel sağkalımı ortalama 18,30 ± 3,31 ay olarak saptandı
(p<0,05). ECOG PS 0 – 1 grubunun hastalıksız sağkalımı ortalama 26,63 ± 3,96 ay, genel
sağkalımı ortalama 42,36 ± 5,41 ay olarak saptanmışken; PS >1 olan grubun hastalıksız
sağkalımı ortalama 9,15 ± 2,19 ay, genel sağkalımı ortalama 12,71 ± 2,70 ay bulundu ve
istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha kısaydı (p<0,001).
Hastaların 23'ü (%21,1) evre IIIA, 11'i evre IIIB (%10,1), 8'i evre IIIC (%7,3), 32'si evre
IVA (%29,4), 35'i evre IVB (%31,2) olup ölen hastaların özellikle evre IIIC, IVA ve IVB
grubunda toplandığı görüldü (p<0,001). Evre IIIC, IVA ve IVB olan hastaların hastalıksız
sağkalımları sırayla ortalama 12,87 ±4,20 ay, 16,00 ± 3,51 ay ve 9,57 ± 2,30 ay; genel
sağkalımları ise ortalama 20,00 ± 5,53 ay, 24,63 ± 3,72 ay ve 16,67 ± 3,09 ay olarak daha
kısaydı (p<0,001).
Yaşayan hastalarda LDH değeri ortalama 204,7 ± 93,2 U/L iken ölen hastalarda ortalama
249,53 ± 147,84 U/L olarak saptandı (p<0,05). Yaşayan hastaların ortalama CRP değeri 6,90 ±
10,13 mg/L iken ölen hastalarda ortalama 35,46 ± 53,91 mg/L olarak daha yüksek görüldü.
(p<0,001). Yaşayan hastaların tanıdaki ortalama NLR değeri 2,39 ± 1,15 iken ölen hastalarda
ortalama değer 4,25 ± 3,59 olarak daha yüksek görüldü (p<0,001). Yaşayan hastaların ortalama
Hb değeri 14,29 ± 1,65 g/dL iken, ölen hastalarda ortalama 13,57 ± 1,63 olarak daha düşük
görüldü (p<0,05).
Hastaların %79,8'i (87/109) en az bir mutasyona (insersiyon, delesyon veya
amplifikasyon) sahip olup en sık saptanan mutasyonlar EGFR amplifikasyonu, KRAS 2. ekzon
nokta mutasyonu ve MET amplifikasyonuydu (%32,1, %20,2, %16,5). KRAS 2. ekzon
mutasyonu görülen hastaların genel sağkalımı ortalama 18,11 ayken, görülmeyen hastaların
genel sağkalımı ortalama 40,73 ay olarak belirgin daha uzun görüldü (p<0,05).
Çalışmamızda, yaşayan ve ölen hastalar arasında primer tümör, toraks ve toplam
SUVmax, MTV ve TLG değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar görülmüş ve eşik

3
değerler belirlenmiştir. PET/BT parametreleri içinde belirlenen eşik değerlerin progresyonu
öngörmede en duyarlı parametrenin %89,5 ile toplam SUVmax 11,92 eşik değeri, mortaliteyi
öngörmedeki en duyarlı parametrenin de benzer şekilde %79,5 ile toplam SUVmax (19,73 eşik
değeri ile) olduğu saptandı. PET/BT metabolik parametrelerinde her bir parametre için
belirlenen eşik değerin üstünde kalan hastalarda, hastalıksız ve genel sağkalımın belirgin olarak
düşük olduğu saptandı (p<0,001).
Sonuç: İleri evre akciğer adenokanser hastalarını incelediğimiz bu çalışmada aktif sigara
içen, tanı anında ECOG PS >1, CCI >3 olan hastaların hastalıksız ve genel sağkalımının
belirgin olarak düşük olduğu gösterildi. Tanıya giderken sıklıkla başvurulan laboratuvar
parametrelerinden CRP ve NLR değerlerinin ölen hastalarda daha yüksek olduğu görüldü.
NGS yöntemi ile yüksek bir oranda (%79,8) en az bir mutasyon saptanmış olup,
mutasyonlar içinde en sık EGFR ilişkili mutasyonlar olduğu gösterildi. KRAS 2. Ekzon
mutasyonu olan hastaların, bu mutasyonun saptanmadığı hastalara göre daha kötü bir prognoza
sahip olduğu görüldü. Çalışmamız NGS ile belirlenen mutasyon profillerinin gelecekte
hastaların sınıflandırılmasında önemli bir rol oynayabileceğini öngörmektedir.
PET/BT metabolik parametreleri değerlendirildiğinde; primer tümör, toraks ve toplam
SUVmax, MTV, TLG değerlinin ROC eğrilerine göre belirlenen eşik değerlerine göre daha
yüksek metabolik aktivite gösteren hastaların hem hastalıksız sağkalım hem de genel sağkalım
sürelerinin daha kısa olduğu saptandı. Bu parametreler arasında progresyonu ve mortaliteyi
öngörmede en duyarlı parametrenin toplam SUVmax (sırasıyla %89,5 ve %79,5) olduğu
gösterildi. Çalışmamız, ileri evre adenokanser hastalarında primer tümöre ait PET-BT
parametrelerinin yanı sıra tüm vücut değerlerinin de kötü sağkalımla ilişkili olduğunu
göstermektedir. PET/BT metabolik parametrelerinin, özellikle SUVmax, MTV ve TLG'nin tanı
ve evreleme sırasında kullanılarak prognoz tahmininde etkili olabileceği düşünülmektedir.

Anahtar Kelimeler: akciğer kanseri, adenokanser, mutasyon, PET/BT, SUVmax, MTV, TLG,
prognoz

Abstract:
Aim: Lung cancer is the leading cause of cancer-related deaths in both men and women.
Lung adenocarcinoma constitutes approximately 40% of all lung cancers and is the most
common histological subtype worldwide and in our country. With recent advancements in
understanding the tumor's genetic profile, the importance of mutation analysis for targeted
therapies is increasing. PET/CT (Positron Emission Tomography - Computed Tomography) is
commonly used for diagnosis and staging in this patient group. This study aims to investigate
the predictive value of metabolic parameters in PET/CT results (Standardized Uptake Value,
Maximum: SUVmax; Metabolic Tumour Volume: MTV; Total Lesion Glycolysis: TLG), along
with mutation analysis results, for predicting progression-free survival and overall survival in
patients diagnosed with pathological lung adenocarcinoma undergoing clinical and radiological
staging, followed as advanced-stage lung adenocarcinoma. This study also aims to explore the
predictive value of patients' gender, smoking history, comorbidities, performance status at
diagnosis, and laboratory parameters (lactate dehydrogenase, C-reactive protein, hemoglobin,
neutrophil/lymphocyte ratio) for progression-free and overall survival.
Materials and Methods: A total of 109 patients diagnosed with advanced-stage lung
adenocarcinoma, who applied to Ankara University Faculty of Medicine, Department of Chest

Diseases between 2018 and 2023, with pathology/cytology samples obtained through FOB-
EBUS, proven adenocarcinoma, and underwent PET/CT in our hospital, were included in the

study. Demographic data, smoking history, pack-year, ECOG (Eastern Cooperative Oncology
Group) and CCI (Charlson Comoborbidty Index) scores, laboratory test results at the time of
diagnosis (CRP, Hb, LDH, NLR values), mutation analysis results, PET/CT metabolic
parameters (SUVmax, MTV, TLG), progression-free survival, and overall survival durations
were retrospectively recorded and analyzed. PET/CT metabolic parameters were simplified as
"thorax" by collecting primary tumor and, if any, ipsilateral nodules with lymph nodes as local
advanced cancer, and "total" by collecting whole-body PET parameters along with distant
metastases.
Results: During the study, 73 (67%) of the 109 included patients with advanced-stage
adenocarcinoma had deceased, and 36 (33%) were alive. The mean age was 64.48 ± 9.94, with
76 (69.7%) males and 33 (30.3%) females. The average progression-free survival was 23,35 ±
3,33 months, and overall survival was 37,17 ± 4,50 months.

5
The overall survival of actively smoking patients was significantly shorter compared to
those who had quit smoking (25,03 ± 4,60 months vs. 33,66 ± 4,33 months; p<0.05).
Patients with CCI >3 and ECOG PS >2 had significantly lower progression-free and
overall survival. The progression-free survival mean was 26.06 ± 4.07 months, and overall
survival mean was 42.36 ± 5.62 months for CCI 0-3 patients, while for CCI >3 patients, it was
13.23 ± 2.66 months and 18.30 ± 3,31 months, respectively (p<0.05). ECOG PS 0-1 group had
a progression-free survival mean 26.63 ± 3.96 months and overall survival mean 42.36 ± 5.41
months, while PS >1 group had significantly lower values, with progression-free survival at
9.15 ± 2.19 months and overall survival at 12.71 ± 2.70 months (p<0.001).
Patients in stage IIIA, IIIB, IIIC, IVA, and IVB were 23 (21.1%), 11 (10.1%), 8 (7.3%),
32 (29.4%), and 35 (31.2%), respectively. Deceased patients were predominantly in stage IIIC,
IVA, and IVB (p<0.001). Progression-free survival means were 12.87 ± 4.20 months, 16.00 ±
3,51 months, and 9.57 ± 2.30 months, and overall survival means were 20.00 ± 5.53 months,
24.63 ± 3.72 months, and 16.67 ± 3.09 months for stages IIIC, IVA, and IVB, respectively
(p<0.001).
The mean LDH value for alive patients was 204.7 ± 93.2 U/L, while for deceased patients,
it was 249.53 ± 147.84 U/L (p<0.05). The mean CRP value for the alive group was 6.90 ±
10.13 mg/L, whereas for the deceased group, it was significantly higher at 35.46 ± 53.91 mg/L
(p<0.001). The mean NLR value at diagnosis for alive patients was 2.39 ± 1.15, while for
deceased patients, it was higher at 4.25 ± 3.59 (p<0.001). The mean Hb value for the alive group
was 14.29 ± 1.65 g/dL, whereas for the deceased group, it was significantly lower with a mean
value of 13.57 ± 1.63 (p<0.05).
A total of 87 out of 109 patients (79.8%) had at least one mutation (insertion, deletion, or
amplification). The most common mutations were EGFR amplification, KRAS 2nd exon point
mutation, and MET amplification (32.1%, 20.2%, 16.5%, respectively). Patients with KRAS
2nd exon mutation had significantly shorter overall survival (mean 18.11 ± 3.55 months)
compared to those without the mutation (mean 40.73 ± 5.11 months; p<0.05).
Statistically significant differences in primary tumor, thoracic and total SUVmax, MTV,
and TLG values were observed between living and deceased patients, and threshold values were
determined. The most sensitive parameter for predicting progression among the PET/CT
parameters was the total SUVmax with a threshold value of 11.92 (89.5%), while for predicting
mortality, it was the total SUVmax with a threshold value of 19.73 (79.5%). Patients exceeding

6
the threshold values for each parameter in PET/CT metabolic parameters had significantly
lower progression-free and overall survival (p<0.001).
Conclusion: In this study examining advanced-stage lung adenocarcinoma patients, it
was demonstrated that those actively smoked, had an ECOG PS >1 and CCI >3 at the time of
diagnosis, exhibited significantly lower progression-free and overall survival. It was observed
that commonly referred laboratory parameters, CRP and NLR were found to be higher in
deceased patients when heading for diagnosis.
It was demonstrated that a high percentage (79.8%) had at least one mutation detected
using NGS, and among the identified mutations, the most common were EGFR-associated
mutations. It was observed that patients with KRAS exon 2 mutations had a worse prognosis
compared to those without this mutation. Our study anticipates that mutation profiles identified
by NGS may play a significant role in classifying patients in the future.
When evaluating PET/CT metabolic parameters, it was observed that patients with higher
metabolic activity, determined based on threshold values determined by ROC curves for

primary tumor, thoracic, and total SUVmax, MTV, and TLG values, had shorter progression-
free and overall survival. Among these parameters, total SUVmax was shown to be the most

sensitive parameter in predicting progression and mortality (89.5% and 79.5%, respectively).
Our study indicates that PET/CT parameters related to the primary tumor as well as whole-body
values are associated with poor survival in advanced-stage adenocarcinoma patients. The use
of PET/CT metabolic parameters, especially SUVmax, MTV, and TLG, during diagnosis and
staging is considered to be effective in predicting prognosis.

Key Words: lung cancer, adenocarcinoma, mutation, PET/CT, SUVmax, MTV, TLG,
prognosis