Doğumsal metabolizma hastalıklarında karaciğer tutulumunun retrospektif olarak değerlendirilmesi: Dokuz yıllık merkez deneyimi
Evaluation of liver involvement in inherited metabolic diseases: Nine-year experience of one center
Yazar: SAMIRA BAYRAMOVA
Danışman: PROF. DR. FATMA TUBA EMİNOĞLU
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Hepatomegali = Hepatomegaly ; Karaciğer hastalıkları = Liver diseases ; Karaciğer yetmezliği = Liver failure ; Metabolik hastalıklar = Metabolic diseases ; Metabolizma-doğuştan kusurlar = Metabolism-inborn errors ; Transaminazlar = Transaminases

Özet:
Giriş: Doğumsal metabolizma hastalıkları, karaciğer de dahil olmak üzere birçok organ bozukluklarını kapsayan heterojen bir gruptan oluşur. Yüzkırkiki farklı tipte doğumsal metabolik hastalığın karaciğer tutulumu yaptığı bildirilmiştir. Hepatomegali ve/veya anormal karaciğer fonksiyon testlerinin klinik hastalığın bir parçasını oluşturduğu metabolik bozukluklar, metabolik karaciğer hastalığı olarak tanımlanmaktadır. Metabolik karaciğer hastalıkları; organomegali, ensefalopati (hiperamonyemi ve/veya primer laktik asidemiye bağlı), akut karaciğer yetmezliği, siroz ve/veya portal hipertansiyon, kolestatik karaciğer hastalığı tablolarıyla ortaya çıkabilir. 
Amaç: Bu araştırmada, DMH şüphesi ve tanısı ile takip edilen çocuk hastalarda karaciğer tutulumunun, demografik, klinik, laboratuvar, görüntüleme özelliklerin belirlenmesi, klinik seyir ve prognostik faktörlerin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Metabolizma Bilim Dalı'nda, 2012 ve 2021 tarihleri arasında DMH şüphesi ile metabolizma poliklinikte takibe alınan 1237 çocuk hastanın demografik, klinik, laboratuvar ve radyolojik verileri geriye dönük incelenerek, karaciğer tutulumu olan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. DMH tanısı kesinleşenler (Grup 1) ve DMH tanısı şüphesi olanlar (Grup 2) şeklinde iki gruba ayrılmıştır. 
Bulgular: Karaciğer tutulumu saptanan 415 çocuğun tanı anındaki ortanca yaşı 9 ay (2-36 ay), 204'ü (%49,2) kız, 211'i (%50,8) erkek idi. Grup 1'de akrabalık oranı (%66,5), Grup 2'den (%46,4) daha yüksekti. Grup 1 hastaların 31'inde (%15) DMH tanılı kardeş ve 56'sında (%27,2) ölen kardeş öyküsü mevcuttu. Sarılık, kusma, akolik gaita, hipotonisite, karaciğer yetmezliği, yenidoğan kolestazı, kronik karaciğer hastalığı ve sağkalım açısından her iki grup arasında istatistiksel fark bulunmadı. Grup 2'de ishal sıklığı (%12) Grup 1'e (%4,4) göre daha sık bulundu. Grup 1'de plazma amonyak düzeyi Grup 2 hastalarına göre daha yüksek saptandı. Grup 1'in metabolik analizlerinde patolojik sonuç, Grup 2'ye göre daha sıktı. Görüntüleme sonuçları incelendiğinde, Grup 1'de ultrasonografide patolojik bulgu sıklığı Grup 2'ye göre daha sıktı. Grup 1 alt tanı gruplarına göre değerlendirildiğinde kusma en sık, organik asidemi (%51,6) ve üre siklus defektlerinde (%55) saptandı. Hepatomegali, en sık karbonhidrat metabolizma bozukluklarında (%82,5), aminoasidopatilerde (%68,8) görüldü. Splenomegali, karbonhidrat metabolizma hastalıkları (%30,4) ve kompleks molekül yapımı ve yıkımı ile ilgili bozukluklar (%47,6) daha sık saptandı. Dismorfik bulgu en sık kompleks molekül yapımı ve yıkımı ile ilgili bozukluklarda görülmüştür. Kompleks molekül yapımı ve yıkımı ile ilgili bozukluklarda (%86,1) ve aminoasidopatilerde (%78,6) patolojik USG bulgu sıklığı diğer tanı gruplarına göre daha yüksekti. Karaciğerde nodül (%42,9) ise en sık aminoasidopatilerde (tirozinemi tip 1) izlendi. Sağkalım en düşük mitokondriyal hastalıklarda (%14,2) saptandı. 
Tartışma: Araştırmamız doğumsal metabolik hastalıkların tanı, tedavi ve izlemini yapan üçüncü basamak bir merkezin 9 yıllık deneyimini sunan bir çalışma olup pediatrik yaş grubunda DMH tanısı ve şüphesi ile çocuk metabolizma bilim dalında izlenen hastalarımızda  %33 gibi yüksek bir oranda karaciğer tutulumu olduğu gösterilmiştir. Araştırmamızda karaciğer tutulumu ile giden doğumsal metabolik hastalıklar, tanı gruplarına göre değerlendirildiğinde en yüksek oranın kompleks molekül yapımı ve yıkımı ile ilgili bozukluklarına (%20,4) ait olduğu görüldü. Bunu mitokondriyal hastalıklar (%16), lipit metabolizma hastalıkları (%16) ve organik asidemiler (%15) izledi. Araştırmamızda doğumsal metabolik hastalık alt gruplarına göre karaciğer tutulumununa eşlik eden fizik muayene bulguları, laboratuvar ve radyolojik incelemelerin özellikleri değerlendirilmiş olup, tanı alt grupları için önemli tanısal ipuçları elde edilmiştir. Doğumsal metabolik hastalık şüpheli olguların başvuru anında ve takiplerinde karaciğer tutulumu açısından değerlendirilmesi hem tanı hem de prognoz ön görülmesi için çok önemli ve yol göstericidir. Özellikle akut karaciğer yetmezliği ile başvuran ve tedavi edilebilir doğuştan metabolik hastalıklarda morbidite ve mortalitenin azaltılması, sekelsiz sağkalımın sağlanabilmesi için doğru tanı ve erken tedavi başlanması çok önemlidir
 Sonuç: Ön planda karaciğer tutulumu ile başvuran küçük çocuklarda henüz tanı konulmamış bir doğumsal metabolik hastalık her zaman akılda bulundurulmalıdır. Son olarak metabolizma ve gastroenteroloji uzmanları arasında iş birliğinin olması hastaların tanılarının, takiplerinin ve uygun tedavilerinin zamanında uygulanması açısından büyük önem taşır.

Abstract:
Background: Inherited metabolic disorders (IMDs) comprise a heterogeneous group that includes diseases of many organs, including the liver. One hundred and forty-two different types of IMDs have been reported to involve the liver. IMDs in which hepatomegaly and/or abnormal liver function tests form part of the clinical disease is defined as metabolic liver disease. Metabolic liver diseases may present with organomegaly, encephalopathy (due to hyperammonemia and/or primary lactic acidemia), acute liver failure, cirrhosis and/or portal hypertension, and cholestatic liver disease.
Objective: This study aimed to determine demographic, clinical, laboratory, imaging features, clinical course, and prognostic factors in pediatric patients followed up with diagnosis or suspicion of IMDs with liver involvement.
Materials and Methods: Demographic, clinical, laboratory, and radiological data of 1237 pediatric patients who were followed up with the suspicion of IMDs between 2012 and 2021 in Ankara University Faculty of Medicine, Department of Pediatric Metabolism, were analyzed retrospectively. IMDs patients with hepatic involvement were included in the study. Those with a confirmed diagnosis of IMDs (Group 1) and those with suspected IMDs (Group 2) were divided into two groups.
Results: The median age at diagnosis of 415 children with hepatic involvement was nine months (2-36 months), 204 (49.2%) were girls, and 211 (50.8%) were boys. The rate of consanguineous marriage in Group 1 (66.5%) was higher than in Group 2 (46.4%). In Group 1 patients, 31 (15%) had a sibling with IMDs and 56 (27.2%) had a deceased sibling. There was no statistical difference between the two groups regarding jaundice, vomiting, acholic stool, hypotonicity, liver failure, neonatal cholestasis, chronic liver disease, and survival. The frequency of diarrhea was found to be higher in Group 2 (12%) than in Group 1 (4.4%). The plasma ammonia level was higher in Group 1 than in Group 2. In the metabolic analyzes of Group 1, the pathological outcome was more frequent than in Group 2. When the imaging results were examined, the frequency of pathological findings in ultrasonography was higher in Group 1 than in Group 2. When group 1 was evaluated according to sub-groups, vomiting was found most frequently in organic acidemia (51.6%) and urea cycle defects (55%). Hepatomegaly was most common in carbohydrate metabolism disorders (82.5%) and aminoacidopathies (68.8%). Splenomegaly, carbohydrate metabolism diseases (30.4%), and molecular complex formation and degradation (47.6%) were found more frequently. Dysmorphic finding was most frequently seen in molecular complex formation and degradation disorders. The frequency of pathological ultrasonography findings was higher in diseases related to molecular complex formation and degradation (86.1%) and aminoacidopathies (78.6%). Nodules in the liver (42.9%) were most frequently observed in aminoacidopathies (tyrosinemia type 1). Survival rate was the lowest in mitochondrial diseases (14.2%).
Discussion: Our study presents the 9-year experience of a tertiary center that diagnoses, treats, and monitors IMDs. It has been shown that a high rate of 33% liver involvement was observed in our pediatric patients who were followed up in the pediatric metabolism department with the diagnosis and suspicion of IMDs. In our study, when IMDs with liver involvement were evaluated according to the diagnostic groups, it was seen that the highest rate belonged to disorders related to molecular complex formation and degradation (20.4%). This was followed by mitochondrial diseases (16%), lipid metabolism diseases (16%), and organic acidemias (15%). In our study, physical examination findings accompanying liver involvement, characteristics of laboratory, and radiological examinations were evaluated according to IMDs groups, and important diagnostic clues were obtained for diagnostic subgroups. Evaluation of cases with suspected IMDs in terms of liver involvement at the time of admission and during follow-up is critical and guides for both diagnosis and prediction of prognosis. Accurate diagnosis and early treatment initiation are essential to reduce morbidity and mortality and ensure sequela-free survival, especially in treatable IMDs presenting with acute liver failure.
Conclusion: Undiagnosed IMDs should always be kept in mind in young children with hepatic involvement. Finally, cooperation between metabolism and gastroenterology specialists is of great importance in the timely diagnosis, follow-up, and appropriate treatment of patients.