Disiplinlerarası biyoteknoloji anabilim dalı dibenzoazepin temelli yeni hibrit yapıların tasarımı sentezi karakterizasyonu ve antikanser ilaç olma potansiyellerinin araştırılması
Design synthesis characterization and investigation of the  anticancer drug potential of novel dibenzazepine-based hybrid structures
Yazar: AZZA ALLITO
Danışman: DOÇ. DR. MUSA ERDOĞAN
Kafkas Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Disiplinlerarası Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Biyoteknoloji = Biotechnology
Dizin: Antikanser = Anticancer ; Benzodiazepinler = Benzodiazepines

Özet:
Bu tez çalışmasında, moleküler hibridizasyon yaklaşımıyla 10 yeni dibromoazepin-sübstitüe triazol hibrit bileşiği (AZ1–AZ10) tasarlandı ve bu ürünler Klik kimyası yöntemi kullanılarak sentezlendi. Sentez aşamasında ilk olarak brominasyon tepkimesiyle dibromoazepin türevi 12 ve ardından bu ürünün propargilasyonu gerçekleştirilerek anahtar bileşik dibromoazepin-propargil türevi 13 sentezlendi. Propargil türevi 13'ün, literatürde belirtilen yöntemler doğrultusunda sentezlenen çeşitli sübstitüe azit türevleri (10 adet) ile bakır (Cu)-katalizli Klik reaksiyonu sonucunda yüksek verimlerle hedeflenen hibrit bileşikler elde edildi. Sentezlenen bileşiklerin yapıları ¹H NMR, ¹³C NMR ve MS gibi çeşitli spektroskopik yöntemler kullanılarak karakterize edildi. Bu bileşiklerin insan üçlü negatif meme kanseri (ÜNMK) hücre hattında (MDA-MB-231) antikanser etkinlikleri incelendi. Bileşiklerin artan derişimlerde 96 saatlik uygulamaları sonrasında hücre canlılığı üzerindeki etkileri değerlendirildi. Özellikle AZ8, AZ9 ve AZ10 türevleri ÜNMK MDA-MB-231 hücre hattında en yüksek sitotoksik etkiyi gösterdi. Buna göre, etkili dozlar AZ8, AZ9 ve AZ10 için sırasıyla 11,05 ± 0,96 µM, 3,88 ± 0,153 µM ve 13,56 ± 1,1 µM olarak belirlendi. Bu sonuçlara göre, sentezlenen bileşikler arasında AZ8, AZ9 ve AZ10 bileşikleri antikanser etkileri ile en umut verici bileşikler olarak belirlendi. AZ4 ve AZ7 ise yaklaşık 50 µM'da sitotoksik etki gösterdi. Sonuçlar yapı-etkinlik ilişkisi açısından değerlendirildiğinde, 2-hidroksifenil grubunun ÜNMK hücrelerinde antikanser etkinliğin artmasına büyük oranda katkı sağladığı görüldü.

Abstract:
In this thesis, 10 new dibromoazepine-substituted triazole hybrid compounds (AZ1-AZ10) were designed by molecular hybridisation approach and these products were synthesised using click chemistry method. In the synthesis step, firstly dibromoazepine derivative 12 was synthesised by bromination reaction and then the key compound dibromoazepine-propargyl derivative 13 was synthesised by propargylation of this product. Copper (Cu)-catalysed click reaction of propargyl derivative 13 with various substituted azide derivatives (10 structures) synthesised in accordance with the methods described in the literature yielded the targeted hybrid compounds in high yields. The structures of the synthesised compounds were characterised by various spectroscopic methods such as ¹H NMR, ¹³C NMR and MS. The anticancer activity of the synthesised compounds in human triple negative breast cancer (TNBC) cell line (MDA-MB-231) was investigated. The effects of the compounds on cell viability were evaluated after 96 h of treatment at increasing concentrations. Especially AZ8, AZ9 and AZ10 derivatives showed the highest cytotoxic effect in UNMK MDA-MB-231 cell line. Accordingly, the effective doses were determined as 11.05 ± 0.96 µM, 3.88 ± 0.153 µM and 13.56 ± 1.1 µM for AZ8, AZ9 and AZ10, respectively. According to these results, among the synthesised compounds, AZ8, AZ9 and AZ10 were determined as the most promising compounds with anticancer effects. AZ4 and AZ7 showed cytotoxic effect at approximately 50 µM. When the results were evaluated in terms of structure-activity relationship, the 2-hydroxyphenyl group contributed greatly to the increase of anticancer activity in TNBC cells.