Diyabet kaynaklı kalp fonksiyon bozukluğunda hücre içi iyon derişimleri ile fosfodiesterazların aktiviteleri arasındaki ilişkinin tip 2 obez-sıçan modelinde incelenmesi
Investigation of the cross talk between intracellular ion concentrations and phosphodiesterase activities in type-2 diabetes induced cardiac dysfunctions
Yazar: ESMA NUR OKATAN
Danışman: PROF. DR. BELMA TURAN
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyofizik Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2015
Konu: Biyofizik = Biophysics
Dizin: Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Diabetes mellitus-tip 2 = Diabetes mellitus-type 2 ; Homeostaz = Homeostasis ; Kalp fonksiyon testleri = Heart function tests ; Metabolik sendrom = Metabolic syndrome ; Reseptörler = Receptors ; Ryanodin = Ryanodine ; Sarkoplazmik retikulum = Sarcoplasmic reticulum

Özet:
Metabolik sendrom (MetS); obezite, hiperinsülinemi, hiperlipidemi, hipertansiyon ile karakterize olan ve kardiyovasküler hastalıklar ile tip-2 diyabet için ciddi risk faktörü oluşturan bir patolojidir. MetS deney modelinde yüksek sükroz içeren diyet ile beslenen sıçanlarda hiperglisemi, hiperlipidemi, insulin direnci, glukoz intoleransı, hipertansiyon ve kalp fonksiyon bozukluğu geliştiği gösterilmiştir. Bu bulgular ışığında çalışmamızda MetS oluşturulmuş sıçanlarda gözlenen kalp fonksiyon bozukluğuna neden olan mekanizmalar ve bu bozukluğun oluşumuna fosfodiesterazların (PDE) olası katkısının incelenmesi hedeflenmiştir. 
MetS'un sıçan kalbinde miyofibril kayıplarına, bağ doku ve lipid birikimi ile yapısal değişimlere neden olarak ve Ca2+ homeostazından sorumlu olan protein aktivitelerinin bozulmasına yol açarak kontraktil performansı düşürdüğü bulunmuştur. MetS durumunda kalp dokusunda bazı PDE'ların (PDE3B, PDE4B ve PDE4D gibi) ifade düzeylerinin ve aktivitelerinin arttığı, bu bulgu ile uyumlu olarak PDE inhibitörlerinin kalp kasılmasını düzenleyen süreçler üzerine gösterdikleri etkilerin, MetS grubunda kontrole göre daha fazla olduğu gözlenmiştir. 
Sonuç olarak bu çalışmada, yüksek sükroz ile 16-hafta boyunca beslenen sıçanlarda MetS geliştiği ve bu hayvanların kalbin mekanik fonksiyonunun bozulduğu gösterilmiştir. MetS'da gözlenen kalp fonksiyon bozukluklarına katkı sağlayan süreçlerin arasında, kalbin yapısal değişimleri yanında hücre içi Ca2+ homeostazını sağlayan mekanizmaların bozulmasının bulunduğu gösterilmiştir. Ayrıca, kalp dokusunda ölçülen artmış PDE etkinliğinin, bu fonksiyon bozukluğunda rol oynayabileceğini işaret eden bazı önemli ön bulgular sergilenmiştir. Bu çalışma sonuçları ile, henüz tip-2 diyabet ya da obezite gelişmediği halde MetS varlığında kalpte önemli hasarın gelişebileceği gösterilmiş olması açısından klinik uygulamalar için de önemli bir temel ön çalışma olabileceğini işaret etmektedir. Buna ek olarak bu çalışma sonuçları, klinikte PDE inhibitörlerinin kullanımında sistemik insulin direnci ya da MetS durumunun göz önüne alınmasının, olası yan etkilerin kontrol altına alınabilmesi bakımından da önemlidir.

Anahtar sözcükler: Ca2+ homeostazı,  Kardiyomiyosit , Metabolik Sendrom, Ryanodin Reseptörü, SERCA

Abstract:
Metabolic syndrome (MetS) is a disease characterized by obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypertension and an important risk factor for development of type-2 diabetes and cardiovascular diseases. Previous studies reported that hyperglycemia, hyperlipidemia, insulin resistance, hypertension and cardiac dysfunction in high-sucrose diet induced MetS disease model. In light of these data, in this study we attempted to investigate the underlying mechanisms of MetS-induced cardiac dysfunction and the effects of phosphodiesterases (PDEs) on the pathophysiology. 
We found that MetS induced cardiac dysfunction through myofibril loss, connective tissue and lipid accumulation in the myocardium and alterations of Ca2+ handling protein activities. Cardiac expressions and activities of PDEs increased in MetS and, consistent with these results, the effects of PDE inhibitors on the pathways that control cardiac contraction were higher than those in the control group.
In conclusion, we established that a 16-wk high sucrose feeding protocol, which induced cardiac dysfunction, leads to MetS disease model in rats. We define the components of MetS-induced cardiac dysfunction as follows: structural changes in myocardium, Ca2+ dyshomeostasis and increased PDE activity. The most striking result of this study is, in the absence of type-2 diabetes or obesity, MetS induced by a high-sucrose diet was enough to alter cardiac performance in the rats. The presence of insulin resistance or MetS should be taken into account in connection with the clinical use of the PDE inhibitors to avoid their potential side effects. 

Key words: Cardiomyocyte, Ca2+  homeostasis, Metabolic Syndrome, Ryanodine receptor, SERCA