5-metil-2-izopropilfenol'ün mannich  bazlarının sentezi ve sitotoksik  aktivitelerinin incelenmesi
Synthesis of mannich base derivatives of 5-methyl-2-isopropylphenol and investigation of their cytotoxicity activities
Yazar: ASİYE TUĞÇE YAŞA
Danışman: PROF. DR. HALİSE İNCİ GÜL
Atatürk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2016
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Mannich bazları = Mannich bases ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Sitotoksisite = Cytotoxicity ; Timol = Thymol

Özet:
Amaç: Bu çalışmanın amacı, 5-metil-2-izopropilfenol (timol)'ün çeşitli Mannich bazlarının sentezi ve sitotoksik aktivitelerinin bazı kanserli hücre hatları ve normal hücrelere karşı incelenmesidir.
Materyal ve Metot:  5-Metil-2-izopropilfenol bileşiğinin Mannich bazı türevleri konvansiyonel yöntem ile sentezlenmiştir. Timol, formalin solusyonu ve amin karışımı 1:1:1 mol oranında methanol içerisinde ısıtılmıştır. Elde edilen viskoz madde kolon kromatografisi ile saflaştırılmıştır. Bileşiklerin kimyasal yapıları spektral analiz yöntemleri ile aydınlatılmıştır. Bileşiklerin sitotoksik aktiviteleri kanserli ve normal hücre hatlarına karşı test edilmiştir. Kullanılan hücre hatları; kanser hücre hatları [Ca9-22 (diş eti), HSC-2 (ağız), HSC-3 (dil), HSC-4 (dil)] ve normal hücreler [HGF (diş eti fibroblast), HPC (pulpus hücreleri), HPLF (periodontal ligament fibroblastları)]'dır.
Bulgular: Bileşiklerin kimyasal yapıları 1H NMR, 13C NMR ve HRMS yardımı ile aydınlatılmıştır. Bileşiklere ait NMR verileri Tablo 4.1.' de, sitotoksik aktivite sonuçları Tablo 4.2. ve  Tablo 4.3.' de sunulmuştur.
Sonuç: Sentezlenen bileşikler (1-4) %6-15 verimle başarıyla sentezlenmiştir. 2 ve 3 nolu bileşikler yenidir. Bileşiklerin sitotoksisiteleri ve tümör selektiviteleri ilk kez bu çalışma ile rapor edilmiştir. Dipropilamino grubu taşıyan 2 nolu bileşik kanserli hücre hatlarına düşük konsantrasyonda seçicilik göstermiştir. Bileşik 2 kanserli hücre hatlarının büyümesini 7.8-15.6 µg/ml konsantrasyon aralığında azaltırken, normal hücre hatlarının büyümesini 16-31 kat daha fazla konsantrasyonda (250 µg/ml) azaltmıştır. Bu durum bileşik 2'nin sitotoksik bir bileşik olarak ileri araştırmalarda kullanılabileceğini göstermektedir.

Anahtar Kelimeler: Antikanser, Mannich bazı, sitotoksisite, timol

Abstract:
Synthesis of Mannich Base Derivatives of 5-Methyl-2-Isopropylphenol and Investigation of Their Cytotoxicity Activities
Aim: The aim of this thesis is to synthesize of Mannich bases of 5-methyl-2-isopropylphenol and to investigate their cytotoxicity aginst on some cancer cell lines and normal cells.
Material and Method: A series of Mannich base derivatives of 5-methyl-2-isopropylphenol synthesized by the conventional heating method. The mixture of thymol, formalin solution and amine was refluxed in methanol in 1:1:1 mole ratios. The obtained compounds were purified by coloumn chromatography. The cytotoxicity of the compounds were tested against a series of cancer cell line and normal cells. The cancer cell lines used were in Ca9-22 (gum), HSC-2 (mouth), HSC-3 (tongue), HSC-4 (tongue), and normal cells were  HGF (tooth ethyl fibroblast), HPC (pulpus cells) HPLF (periodontal ligament fibroblasts).
Results: The chemical structures of the compounds were confirmed by 1H NMR, 13C NMR and HRMS. The results of the NMRs were presented in Table 4.1 and results of the cytotoxic activities of the compounds were presented in Table 4.2 and Table 4.3.
Conclusion: The compounds 1-4 were successfully synthesized in the range of 6-15% yield. Compounds 2 and 3 are reported here for the first time. The cytotoxicities and tumour selectivities of the compounds (2 and 3) were reported here for the first time. Compound 2 which is carring dipropylamino group showed some selectivity against human oral squamous cell lines, especially at lower concentration. The growth of all four OSCC cell lines declined at 7.8~15.6 µg/ml, whereas the growth of all three normal cells declined at 16~32-fold higher concentration (250 µg/ml). This suggests that compound 2 can be considered as cytotoxicity enhancing drug candidate for further investigations

Key Words: Anticancer, Mannich base, cytotoxicity, thymol.