İlaçta yarar/risk dengesinin saptanmasında kullanılabilecek metodların araştırılması ve sibutramin molekülüne uygulanması
Search for methods to determine benefit/risk balance in medicinal products and applications to sibutramine molecule
Yazar: NİGAR DEMET AYDINKARAHALİLOĞLU
Danışman: PROF. DR. SEMRA ŞARDAŞ
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2013
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Analiz yöntemleri = Analysis methods ; Karar analizi = Decision analysis ; Matematiksel yöntemler = Mathematical methods ; Risk faktörleri = Risk factors ; İlaç kullanımı = Drug utilization ; İlaç tedavisi = Drug therapy ; İlaçlar = Drugs

Özet:
Pazarlama sonrası dönemde ilaçların yarar/risk dengelerinin yeniden gözden geçirilmesinde standart bir yöntemin geliştirilmesi çabaları tüm dünyada devam etmektedir. Çalışmamızda Türkiye?de ilk defa ruhsatlı ilaçların güvenliliğinin sağlıklı bir şekilde ortaya konulabilmesi için yarar/risk analizinde kullanılabilecek yöntemler araştırılmış ve bu yöntemlerden ?Yarar/risk Analizi için Kantitatif Çerçeve?, ?NNT/NNH? ve ?Çok Kriterli Karar Analizi? piyasadan çekilen ve ruhsatı askıya alınan sibutramin molekülüne uygulanmıştır. Analizde kullanılan yöntemlerin ilki ?Yarar/risk Analizi için Kantitatif Çerçeve? olup sibutraminin kontrendike olduğu popülasyonda uzun dönem kardiyovasküler risklerinin araştırıldığı ve ilacın piyasadan çekilmesine neden olan SCOUT çalışmasında meydana gelen primer sonuç olayları (ölümcül olmayan MI, ölümcül olmayan inme, KV mortalite ve toplam mortalite)?nın insidans hızları, pazarlama sonrası bildirimler, Framingham Kohortu, PSC Kohortu, PHS kohortu ve SCOUT?un plasebo kolunda görülen insidans hızları ile karşılaştırılmıştır. Sibutramin SCOUT?un sibutramin kolunda plasebo grubuna göre ölümcül olmayan MI ve ölümcül olmayan inme riskinde artış olması sebebiyle piyasadan çekilmiştir. Yaptığımız analizde MI?ın SCOUT?un sibutramin kolundaki insidans hızının, pazarlama sonrası bildirimlerdeki insidans hızına göre 640 kat, Framingham Kohortuna göre 9.1 kat fazla; inmenin SCOUT?un sibutramin kolundaki insidans hızının pazarlama sonrası bildirimlerdeki insidans hızına göre 610 kat, Framingham kohortuna göre 9 kat ve PHS kohortuna göre 1.8 kat fazla olduğu bulunmuştur. Yarar/risk değerlendirmesinde kullanılan ikinci yöntem meta-analize dayanılarak yapılan NNT/NNH analizleridir. NNT sonuçlarına göre tedavide başarı kriteri olarak %5 veya %10 kilo kaybı kabul edilirse sibutraminin plaseboya üstünlüğünü göstermek için sırasıyla en az 3 ve 5 kişinin tedavisi gerekir. NNH sonuçlarına göre ise, bir fazladan kişinin advers olay nedeniyle tedaviyi bırakması için 36 kişinin tedavi edilmesi gerekmektedir. Yarar/risk değerlendirmesinde kullanılan üçüncü yöntem Çok Kriterli Karar Analizi?dir. Çok Kriterli Karar Analizinde toplam yarar, toplam riske göre fazla bulunmuş ve sonuç duyarlılık analizleri ile desteklenmiştir. Yapılan çalışma bundan sonra Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumunda yapılacak olan yarar/risk analizleri için nasıl bir yol izlenmesi gerektiği ile ilgili somut bir yol ortaya koymuştur.

Abstract:
The quest to create a standard procedure for the review of the benefit/risk asssesment of medicinal products beyond the marketing phase is ongoing throughout the world. In this work, the methods for benefit/risk analysis have been searched, for the first time in Turkey, in order to establish the safety of authorized drugs and from amongst them, ?Quantitative Framework for Risk/Benefit Analysis?, ?NNT/NNH? and ?Multi-Criteria Decision Analysis? have been applied to sibutramine molecule that has been withdrawn from the market and its authorization suspended. The first of the methods used in the analysis is the ?Quantitative Framework for Risk/Benefit Analysis?, in the population where cardiovascular (CV) risks have been researched and the incidence rate of the primary outcome events (non-fatal miyocardial infarction (MI), non-fatal stroke, CV mortality, and total mortality) in the SCOUT work, that resulted in the withdrawal of the sibutramine from the market, has been compared with the incidence rates in the post marketing reports, Framingham cohort, PHS cohort, and SCOUT placebo branch incidence rates. Sibutramine has been withdrawn from the market due to the increase in the risk of non-fatal MI and non-fatal stroke in the sibutramine branch of the SCOUT work in comparison with its placebo branch. In our analysis, the incidence rate of MI in the sibutramine branch of SCOUT was found to be 640 times the incidence rate of post marketing reports and 9.1 times more than Framingham cohort; incidence rates for strokes in the sibutramine branch of SCOUT was found to 610 times that of the post marketing reports and 9 times the Framingham cohort and 1.8 times the PHS cohort. The second method used in benefit/risk analysis is the NNT/NNH analysis that depends on meta-analysis. According to the results of NNT, if the criteria for success in treatment is set as either 5% or 10% weight loss, to show the superiority of sibutramine over the placebo, requires the treatment of 3 or 5 persons, respectively. According to the results of the NNH, in order for one additional person to leave the treatment due to an adverse effect, 36 persons need to be treated. The third method used in the benefit/risk analysis is the Multi-Criteria Decision Analysis. In this method, total benefit was found to be bigger than total risk and the results have been supported with sensitivity tests. This work has established a concrete methodology on how to conduct benefit/risk analysis in Turkish Medicines and Medical Devices Agency.