Melatonin ve normobarik oksijen tedavi kombinasyonunun beyin felci sonrası nöroprotektif rolü
The neuroprotective role of melatonin and normobaric oxygen therapy after cerebral ischemia
Yazar: MUSTAFA ÇAĞLAR BEKER
Danışman: PROF. DR. ERTUĞRUL KILIÇ
İstanbul Medipol Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Sinir Bilimi Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Fizyoloji = Physiology
Dizin: Beyin iskemisi = Brain ischemia ; Hiperbarik oksijenasyon = Hyperbaric oxygenation ; Kan beyin bariyeri = Blood brain barrier ; Oksijen = Oxygen ; Oksijen solutma tedavisi = Oxygen inhalation therapy ; İnme = Stroke

Özet:
KOMBİNASYONUNUN BEYİN FELCİ SONRASI NÖROPROTEKTİF ROLÜ
Dünya Sağlık Örgütü'nün verilerine göre beyin felci dünyada ölüm sebepleri bakımından 2. sırada yer alan bir hastalıktır. Her üç beyin felci vakasından biri ölüm ile sonuçlanırken beyin felci sonrası hayatta kalanlar ise yaşamlarının geri kalanını ciddi nörolojik eksiklikler ile sürdürmek zorunda kalmaktadır. Klinik açıdan beyin felci sonrası yüksek konsantrasyonda normobarik oksijen (NBO) tedavisinin uygulanması reperfüzyon hasarını, serbest oksijen radikallerinin (ROS) üretimi üzerinden arttırması nedeniyle yıllardır büyük tartışmalara neden olmaktadır. Aynı zamanda penumbra bölgesindeki elektriksel dalgalanmaların da kan damarlarında daralmaya neden olduğu patofizyolojik süreçler düşünüldüğünde NBO tedavisinin tekrar değerlendirilmesi gerekliliğini ortaya koymaktadır. Beyin felci sonrasında özellikle iskemik alanda artan ROS'ların NBO tedavisi ile beraber daha fazla artacağı düşünüldüğünde bu tedavinin serbest radikal yakalayıcı bir molekül olan melatonin ile kombinasyonunun tedavinin etkinliği arttıracağı düşünülmektedir. Bunun için beyin felci sonrası %21, %70 veya %100 NBO tedavilerinin tek başlarına veya melatonin ile kombinasyonun etkisini araştırabilmek için 8-12 haftalık erkek Balb/c farelere 30 veya 90 dakikalık orta serebral arter tıkanması sonrası sırasıyla 72 veya 24 saat reperfüzyon gerçekleştirilmiştir. Reperfüzyonun hemen başlangıcında farelere %21, %70 veya %100 NBO tedavileri uygulanmış ve 4 mg/kg melatonin veya taşıyıcı intraperitonel olarak uygulanmıştır.  Bu tez kapsamında orta serebral arter tıkanması metodu kullanarak gerçekleştirilen beyin felci sonrasında uygulanan %100 NBO tedavisi ve bu tedavinin melatonin ile kombinasyonu DNA kırıklarının oluşumunu, hasar alanını, beyin ödemini ve kan beyin bariyeri geçirgenliğini azaltırken, nörolojik iyileşmeyi ve iskemik bölgedeki beyin kan akımını arttırdığı görülmüştür. Elde edilen bulguların özellikle beyin felci gibi nörodejeneratif hastalıkların tedavisine yönelik yeni strateji ve hedef moleküllerin bulunmasına katkı sağlaması beklenmektedir.

Abstract:
Stroke is the second leading cause of death worldwide according to World Health Organization data. One third of all stroke cases results in death, while the survivors suffer from serious neurological deficits for the rest of their lives. Use of high concentration normobaric oxygen (NBO) therapy following stroke in the clinic is under substantial debate for many years since it results in increased production of reactive oxygen species (ROS). In addition, considering the pathophysiological processes which result in vasoconstriction due to the electrical fluctuations in the penumbra, it is important to re-evaluate the use of NBO therapy. It is believed that the efficacy of combinatory treatment consisting NBO therapy with free radical scavenger melatonin is going to be enhanced, as the increased ROS following cerebral ischemia are further promoted in the ischemic area by NBO. To this end, to investigate the effects of 21%, 70% or 100% NBO treatment alone or in combination with melatonin after cerebral ischemia, 8-12 weeks-old male Balb/c mice were subjected to 30 or 90 minutes of middle cerebral artery occlusion followed by 72 or 24 hours of reperfusion. Immediately at the onset of reperfusion, 21%, 70% or 100% NBO treatments and 4 mg/kg melatonin or vehicle control were administered intraperitoneally. In this thesis, 100% NBO treatment and combination of this treatment with melatonin, which was applied after cerebral ischemia that was carried out using middle cerebral artery occlusion method was demonstrated to decrease DNA fragmentation, infarct area, brain edema and blood brain barrier permeability, while increasing neurological recovery and cerebral blood flow in the ischemic region. The obtained results are expected to contribute to the identification of new strategies and target molecules intended for treatment of neurodegenerative disorders, especially such as brain ischemia.