D vitamini eksikliği olan çocuklarda retina sinir lifi tabakası kalınlığının optik koherens tomografi ile değerlendirilmesi ve D vitamini tedavisinin bulgular üzerine etkisi
Evaluation of retinal nerve fiber layer thickness by optical coherence tomography in children with vitamin D deficiency and the effect of vitamin D treatment on findings
Yazar: DEMET ALTUN
Danışman: PROF. DR. FİLİZ ŞİMŞEK ORHON
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Sosyal Pediatri Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2021
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Retina = Retina ; Sinir lifleri = Nerve fibers ; Tomografi-optik koherens = Tomography-optical coherence ; Vitamin D = Vitamin D ; Vitamin D eksikliği = Vitamin D deficiency ; Çocuklar = Children

Özet:
Son yıllarda yapılan çalışmalarda; DVE'nin kemik mineralizasyon bozukluğu dışında diğer biyolojik etkileşimleri nedeniyle birçok hastalıkla ve bu hastalıkların patogenezi ile ilişkilendirildiği bilinmektedir. Vitamin D bağlayıcı reseptör ve vitamin D düzenleyici enzimlerin göz içinde üretildiğinin araştırmalarda saptanmasıyla birlikte oküler doku ve bu dokunun patolojileri ile D vitamini arasındaki ilişkiyi araştıran çalışmalar önem kazanmıştır. Gözün yapısının ve görme fonksiyonunun bu vitamin eksikliği nedeniyle etkilenebileceği öne sürülmekte olup göz sağlığının idamesinde D vitamininin önemli olduğuna dair kanıtlar da gün geçtikçe artmaktadır. Literatür verilerinde erişkinlerde yapılmış çalışmalar olmasına karşın, DVE olan çocukluk yaş grubunda göz ve retina sinir lifi tabakasının (RSLT) değerlendirildiği ya da çocuklarda D vitamini tedavisi verilmesinin retina bulgularında düzelme üzerine etkisinin araştırıldığı bir çalışma bulunmamaktadır. Çalışmamızdaki amacımız; serum 25(OH)D düzeyleri normal ve düşük olan çocuklarda retina sinir lifi tabakası kalınlığının optik koherens tomografi (OKT) ile değerlendirilmesi ve DVE olan çocuklarda D vitamini tedavisinin retina sinir lifi tabakasında incelme üzerine olan etkisinin saptanmasıdır. 

Çalışmamız randomize kontrollü prospektif bir çalışma olup çocukluk döneminde DVE tanısı alan çocukları ve aynı yaş grubundan sağlıklı çocukları kapsamaktadır. Bu çalışma Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ve Göz Hastalıkları Anabilim Dallarında 1 Mayıs 2020 ile 31 Ekim 2020 tarihleri arasında yürütülmüştür. Çalışma; araştırmaya alınma kriterlerine uyan hasta grubunda 60 hasta ve kontrol grubunda 60 sağlıklı çocuk olmak üzere toplam 120 katılımcı ile tamamlanmıştır. 25(OH)D vitamini düzeyi <12 ng/mL olan çocuklar DVE tanısı konularak ve 12-20 ng/mL arasında olan çocuklar ise D vitamini yetersizliği tanısı konularak "hasta grubu"na alınmıştır. Bu çocuklara 2000 IU/gün D vitamini tedavisinin 6 hafta süreyle uygulanması ve tedavi bitiminden sonra da 600 IU/gün dozunda koruyucu dozda D vitamini verilmesine devam edilmesi planlanmıştır. Hasta grubundaki bu çocukların başlangıç oftalmolojik muayeneleri Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Polikliniği'nde yapılmış ve detaylı oftalmolojik muayeneleri ve SD-OKT cihazı ile RSLT kalınlıklarının ölçümü gerçekleştirilmiştir. 25(OH)D vitamini düzeyi ≥ 20 ng/mL olarak bulunan çocuklar "kontrol grubu"na alınmıştır. Tüm katılımcıların detaylı oftalmolojik muayenesi ve SD-OKT cihazı ile RSLT kalınlıklarının ölçümü gerçekleştirilmiştir. Hasta grubunda olan ve D vitamini tedavisi başlanan hastaların tedavi sonrası 6. ayının bitiminde serum 25(OH)D vitamini düzeyi analiz edilmiş, göz muayeneleri ve SD-OKT cihazı ile RSLT kalınlığı ölçümleri tekrar edilmiştir.  OKT ölçümlerinde Cirrus HD-OKT (Carl Zeiss Meditec, Model 400, Dublin, USA, Software 8.1.0.117) cihazı kullanılarak 'Optic Disc Cube 200x200' modunda ölçümler yapılmış ve RSLT sonuçları değerlendirilmiştir. İstatistiksel analiz SPSS 22.0 (Statistical Programme Social Sciences) paket programı ile yapılmıştır.

Çalışmada DVE grubunu ve kontrol grubunu oluşturan çocukların yaşları, cinsiyetleri, aile aylık geliri ve anne ve baba eğitim düzeyleri açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır. DVE grubunda en yüksek oranda hasta sayısını (%36,4) 12 yaş üstü çocukların oluşturduğu dikkati çekmektedir. Hem VKİ hem de RVKİ değerlerinin kontrol grubuna göre hasta grubunda daha yüksek olduğu belirlenmiştir (p=0,001; p<0,001). Çalışmaya katılan tüm olguların 25(OH)D vitamini düzeyi ile VKİ arasında anlamlı ve düşük derecede ters yönlü korelasyon saptanmıştır. 25(OH)D vitamini ile RVKİ arasında ise anlamlı ve orta derecede ters yönlü korelasyon belirlenmiştir. Hasta grubundaki olguların tedavi öncesi serum 25(OH)D düzeyi ortalaması 10,93±3,6 ng/mL iken tedavi sonrasında ortalama 23,78±2,7 ng/mL bulunmuştur. Artış görülmesine karşın tedavi sonrası değerlerin kontrol grubunun ortalamasından düşük olduğu saptanmıştır. Hasta grubundaki olguların tedavi öncesi sağ temporal RSLT kalınlığı değeri kontrol grubundaki olgulara göre anlamlı düzeyde düşük bulunmuştur (p<0,001). Sol süperior ve sol inferior RSLT kalınlığı değeri ise anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur (p=0,006; p<0,001). Kontrol grubundaki olguların yaşları ile sağ göz temporal, sağ göz nasal, sol göz temporal, sol göz nasal RSLT kalınlıkları arasında düşük derecede; sağ göz averaj ve sol göz averaj RSLT kalınlıkları arasında orta derecede ters yönlü korelasyon bulunmaktadır. Hasta grubundaki olguların yaşları ile sağ göz inferior RSLT kalınlıkları arasında düşük derecede ters yönlü korelasyon bulunmaktadır. Hasta grubundaki olguların tedavi sonrası sağ göz averaj, sol göz temporal, sol göz nasal ve sol göz averaj RSLT kalınlığı değerleri tedavi öncesi değerlerine göre anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur (p<0,001; p=0,002; p=0,001 ve p=0,013). Hasta grubundaki olguların tedavi sonrası sol süperior, sol inferior ve sol averaj RSLT kalınlığı değerleri kontrol grubundaki hastalara göre anlamlı düzeyde yüksek saptanmıştır (p=0,005; p<0,001 ve p=0,048). Hasta grubundaki hem DVE hem de D vitamini yetersizliği olan olguların tedavi öncesi sağ temporal RSLT kalınlığı değeri kontrol grubundaki olgulara göre anlamlı düzeyde düşük saptanmıştır (p=0,002). Hasta grubundaki DVE ve D vitamini yetersizliği olan olguların tedavi öncesi sol süperior ve sol inferior RSLT kalınlığı değerleri kontrol grubundaki olgulara göre anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur (p=0,021; p=<0,001).

Sonuç olarak; çalışmamız DVE olan çocukluk yaş grubunda göz ve RSLT'nin değerlendirildiği ve çocuklarda D vitamini tedavisi verilmesinin retina bulgularında düzelme üzerine etkisinin araştırıldığı litearatürdeki ilk çalışmadır. Çalışmamızda DVE olgularının tedavi öncesi temporal RSLT kalınlığı sağlıklı çocuklara göre düşük saptanmıştır. Bu durum DVE'nin retinada disfonksiyona yol açarak özellikle temporal kadranda RSLT kalınlığında incelmeye neden olduğunu düşündürmektedir. Ayrıca yaş almayla birlikte RSLT kalınlığında incelme olduğu görülmüştür. Bu bulgular göz önüne alındığında; klinisyenler yaş almayla birlikte oluşan fizyolojik kaybı dikkate almalı ve erken patolojik RSLT incelmesinden ayırt edebilmelidirler. Literatürde çocukluk yaş grubunda gözlenen ilk bulgu olarak çalışmamızda, çocuklarda D vitamini eksikliğinin yerine konmasının RSLT üzerine olumlu etkisinin olduğu saptanmış ve daha yüksek D vitamini düzeylerine ulaşıldıkça diğer kadranlardaki kalınlıklarda da artış gözlenebileceği öngörülmüştür. Bu etkinin ortaya konması için daha fazla sayıda çocuğun dahil edildiği, tedavi süresinin daha uzun olduğu ve farklı tedavi planlarının uygulandığı ileri çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Diğer yandan, RSLT kalınlığının ırklar arasında farklılık gösterdiği göz önüne alındığında çalışmamız Türk çocuk popülasyonunun anatomik özelliklerini ve RSLT kalınlığı varyasyonlarını ortaya koymak için farklı yaş gruplarını içeren ve çok merkezli longitudinal çalışmalar için öncü niteliği taşımaktadır.

Abstract:
Vitamin D deficiency (VDD) is known to be associated with many diseases due to biological interactions other than skeletal system and bone mineralization disorder in recent years and studies have shown that it may have a role in the pathogenesis of these diseases. It has been suggested that the structure and visual function of the eye may also be affected by the deficiency of this vitamin. With the demonstration of the production of vitamin D binding receptor and vitamin D regulating enzymes in the eye, studies investigating the relationship between the ocular tissue and pathologies and vitamin D have gained importance. Considering the effects of VDD on tissues and systems, it is important to detect its deficiency, to determine the etiological factors and to take the necessary precautions prevention. Evidence showing that vitamin D is important in maintaining eye health is also increasing day by day. Although there are adults' studies in the English literature, there is no study, to our knowledge, evaluating the eye and retinal nerve fiber layer (RNFL) in children with VDD or investigating the effect of vitamin D treatment on the improvement of retinal findings in children. The aims of this study were to compare the retinal nerve fiber layer thickness by optical coherence tomography (OCT) in children with normal and low serum 25 (OH)D levels and to determine the effect of vitamin D treatment on the improvement of retinal nerve fiber layer thinning in children with VDD. 
	
	Our study is a randomized controlled prospective study and involves children diagnosed with VDD in childhood and healthy children in the same age group. This study was carried out at the Department of Pediatrics and Ophthalmology, Ufuk University Faculty of Medicine between May 1, 2020 and October 31, 2020. The study was completed with a total of 120 participants: 60 patients in the patient group and 60 healthy children in the control group. Children with a 25 (OH) vitamin D level of <12 ng/mL were diagnosed to have VDD, and children with a level between 12 to 20 ng/mL were diagnosed to have vitamin D deficiency, and all were included in the "patient group". It was planned to administer 2000 IU/day vitamin D treatment to these children for 6 weeks and to continue giving vitamin D at a protective dose of 600 IU/day after the end of the treatment. Children with a 25(OH)D vitamin level of ≥20 ng/mL (normal) were included in the control group. Detailed ophthalmological examination and the measurement of RNFL thickness with SD-OCT device were performed in all participants. Measurement of serum 25(OH)D vitamin level, eye examinations and RNFL thickness measurements with SD-OCT device were repeated at the end of the 6th month after treatment in the patients in the patient group and who were given vitamin D treatment. OCT measurements were made in "Optic Disc Cube 200x200" mode using Cirrus HD-OCT (Carl Zeiss Meditec, Model 400, Dublin, USA, Software 8.1.0.117) device and RNFL results were evaluated. Statistical analysis was performed using the SPSS 22.0 (Statistical Program Social Sciences) package program.

	In the study, there were no statistically significant differences regarding age, gender, monthly family income, and education levels of the parents between the study and control groups. It is noteworthy that adolescents over the age of 12 constitute the highest proportion of the patients (36.4%) in the VDD group. BMI and RBMI values were higher in the study group (p=0.001 and p<0.001, respectively). A significant and slight reverse correlation was found between 25(OH)D vitamin level and BMI of all subjects included in the study. A significant and moderate reverse correlation was determined between 25(OH)D and RBMI. While the mean pre-treatment serum 25(OH)D level of the patients in the study group was 10.93±3.6 ng/mL, it was found to increase to a mean of 23.78±2.7 ng/mL after treatment but was still lower than the mean of the control group (28.25±2.48 ng/mL). The mean right temporal RNFL thickness of the patients in the study group before treatment was significantly lower than that of the control group (p<0.001). Mean values of left superior and left inferior RNFL thickness significantly higher (p=0.006 and p<0.001, respectively). A slight reverse correlation was present between the age and RNFL thickness of right eye temporal, right eye nasal, left eye temporal, left eye nasal regions of the subjects in the control group. A moderate inverse correlation was present between the mean right eye and left eye RNFL thickness in these subjects. There was a slight inverse correlation between the age and right eye inferior RNFL thickness of the cases in the study group. In the study group the post-treatment mean right eye, left eye temporal, left eye nasal and mean left eye RNFL values were significantly higher than the pre-treatment values (p<0.001; p=0.002, p=0.001 and p=0.013, respectively). The post-treatment left superior, left inferior and mean left RNFL values were higher than those of the control group (p=0.005, p<0.001 and p=0.048, respectively). The pre-treatment right temporal RNFL value of the patients with both VDD and vitamin D insufficiency was higher than that of the control group (p=0.002). The pre-treatment left superior and left inferior RNFL values of the cases with both VDD and vitamin D insufficiency in the study group were higher than those of the control group (p=0.021 and p<0.001).

	In conclusion, our study is the first study in the literature that evaluates eye and RNFL in childhood with EDC and investigates the effect of vitamin D treatment on improvement in retinal findings in children. In our study, the pre-treatment temporal RNFL thickness of the subjects with VDD were lower in comparison to healthy controls. This suggests that VDD causes dysfunction in the retina, causing a thinning in RNFL thickness, especially in the temporal quadrant. In addition, it was observed that there was a thinning of RNFL thickness with aging. Considering these findings; clinicians should consider the physiological loss associated with aging and distinguish it from early pathological RNF thinning. We demonstrated that replacing VDD in children may have a positive effect on RNFL thickness, and increase in RNFL thickness in other quadrants may be observed in increasing levels of vitamin D. To demonstrate this effect, further studies are needed in which more children are included, the treatment period is longer, and different treatment plans are applied. Considering that RNFL thickness varies between races, our study is a pioneer for multicenter longitudinal studies involving different age groups and different regions in order to reveal the anatomical characteristics of the Turkish population and the variations of RNFL thickness.