Transmukozal etkin madde salımı için s-adenozil-l-metiyonin'in (SAMe) hızlı çözünen sublingual filmlerinin tasarımı ve değerlendirilmesi
Design and evaluation of fast dissolving sublingual films of s-adenosyl l-metionine (SAMe) for transmucosal active substance release
Yazar: ÇAĞDA GİZEM ÇELİK GÜLMEZ
Danışman: PROF. DR. NİLÜFER YÜKSEL
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2020
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Farmasötik teknoloji = Technology-pharmaceutical ; Farmasötikler = Pharmaceuticals ; Kollicoat = Kollicoat ; Pullulan = Pullulan ; S-adenozilmetiyonin = S-adenosylmethionine

Özet:
Transmukozal Etkin Madde Salımı İçin S-adenozil-L-metiyonin'in (SAMe) Hızlı Çözünen Sublingual Filmlerinin Tasarımı ve Değerlendirilmesi
Bu tez çalışmasında endojen bir molekül olan SAMe'nin hızlı çözünen sublingual film dozaj formlarının hazırlanması ve oluşturulan filmlerin gereken kontrol çalışmalarının yapılması hedeflenmiştir. SAMe, S-adenozil, L metiyonin sentetaz enzimi tarafından katalize edilen bir reaksiyonla sentezlenmektedir. Bu reaksiyonda reaksiyona giren maddeler L-metionin ve adenosin trifosfattır. SAMe, tek karbon döngüsü yolu ile L-metionin amino asitinden sentezlenmektedir. DNA ve RNA nükleik asitleri, fosfolipitler, proteinler, epinefrin, melatonin ve kreatinin biyosentezinde rol oynayan metil radikali donörüdür. SAMe, beyinde çeşitli nörotransmitterin sentezine dahil olduğundan dolayı antidepresan özelliklere sahip olduğu varsayılmaktadır. Bazı klinik çalışmalar değişen dozlarda oral veya parenteral yollardan uygulan SAMe'nin depresyon tedavisinde plasebodan daha üstün ve trisiklik antidepresanlarla karşılaştırılabilir seviyede etkili olduğunu göstermiştir.
SAMe'nin gastrointestinal (GI) sistemde degradasyona uğraması ve karaciğerde ilk geçiş etkisine uğramasından dolayı verilen dozun yaklaşık %1'i sistemik dolaşıma geçebilmektedir. Etkili bir tedavi için biyoyararlanımı arttırılmalıdır. Bu çalışmada SAMe'nin biyoyararlanımını ve stabilitesini arttırabilmek, gözlemlenen yan etkileri en aza indirilebilmek amacı ile SAMe'nin hızlı çözünen sublingual filmlerinin formülasyonları hazırlanmıştır. Film formülasyonlarında film oluşturucu olarak Pharmacoat C600®, PVA, Polivinil alkol-polietilen glikol graft kopolimer (Kollicoat® Protect ) ve pullulan; plastizer olarak gliserin, PEG400, propilen glikol ve sitrik asit kullanılmıştır. Film hazırlama yöntemi olarak çözücü buharlaştırma yöntemi tercih edilmiştir. Filmlerin kalınlık ve ağırlık tekdüzeliği, dağılma zamanı, katlanma dayanımı, mekanik özellikleri incelenmiştir. Ayrıca filmlerden etkin madde salım profilleri incelenmiş, mukoadezyon çalışmaları ve permeasyon çalışmaları yapılmıştır. Pullulan içeren film formülasyonu, yüzde etkin madde içeriğinin daha yüksek olması, daha hızlı dağılması ve etkin madde çıkışının daha hızlı olması nedeniyle optimum formülasyon olarak belirlenmiştir.
Sonuç olarak SAMe'nin sublingual film formunda hazırlanmasının biyoyararlanımı arttırabileceği, aynı zamanda uygulama kolaylığı sağlayacağı için hasta uyuncunu geliştirebileceği ön görülmektedir. Yapılan kontrol testlerinin sonucunda seçilen formülasyonun, daha detaylı çalışmalara tabi tutularak fonksiyonlarının geliştirilmesi mümkündür.

Abstract:
Design and Evaluation of Fast Dissolving Sublingual Films of S-adenosyl L-metionine (SAMe) for Transmucosal Active Substance Release
In this thesis, preparing fast dissolving sublingual film dosage forms of SAMe, which is an endogenous molecule, and evaluating these films are aimed. SAMe is formed by a reaction that is catalyzed by S-adenosyl, L-metionine synthetase enzyme. The substances used in this reaction are L-metionine and adenosine triphosphate. SAMe is synthesized from L-metionine amino acid with single carbon cycle pathway. It is a methyl radical donor that plays a role in the biosynthesis of DNA and RNA nucleic acids, phospholipids, proteins, epinephrine, melatonin and creatinine. Since SAMe is involved in the synthesis of various neurotransmitters in the brain, it is assumed to have antidepressant properties. Some clinical studies have shown that SAMe administered at varying doses orally or parenterally is superior to placebo and comparable to tricyclic antidepressants in the treatment of depression.
As SAMe is degraded in the gastrointestinal (GI) system and affected by a first-pass effect in the liver, approximately 1% of the dose can pass into the systemic circulation. Bioavailability is needed to be increased for effective treatment. In this thesis, formulations of SAMe's fast dissolving sublingual films were prepared in order to increase the bioavailability and stability of SAMe and to minimize the observed side effects. In film formulations, HPMC based Pharmacoat C600®, PVA, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer (Kollicoat Protect) and pullulan are used as film forming agents; glycerin, PEG400, propylene glycol and citric acid were used as plasticizers. The solvent casting method was preferred as the film preparation method. Thickness and weight uniformity, disintegration time, folding endurance and mechanical properties of the films were investigated. In addition, dissolution, mucoadhesion, and permeation studies were performed. The film formulation containing pullulan was determined as the optimum formulation because of its higher drug content, faster disintegration and faster drug release.
In conclusion, it has been found that the preparation of SAMe in sublingual film form may increase bioavailability and improve patient compliance as it provides ease of application. The formulation selected by the result of characterization tests might be improved after further studies.