Büyüme hormonu eksikliğinin genom stabilizasyonu üzerine etkisi
Effect of growth hormone deficiency on genome stabilization
Yazar: NİHAL HATİPOĞLU
Danışman: PROF. DR. SERPİL TAHERİ
Erciyes Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Tıbbi Biyoloji = Medical Biology

Özet:
Boy kısalığı Çocuk Endokrinoloji Kliniklerine en sık başvuru nedenidir ve etyolosi oldukça farklılık gösterir. Bu kısalığının en sık görülen endorinolojik nedenlerinden biri büyüme hormonu (BH) eksiklikliğidir. Patolojik boy kısalığının BH eksikliğinin olmadığı diğer nedenleri; Turner Sendromu, Noonan Sendromu, gestasyon hastasında göre ufak doğmuş (SGA) ve büyümeyi yakalayamamış çocuklar ve nedeni bulunamadığı halde aşırı kısa olan çocuklar oluşturur. Patolojik boy kısalığında BH tedavisi kullanılır.
Hücre bölünmesi ve yaşlanması için kullanılan biyobelirteçlerden biri telomer uzunluğudur. Telomer stabilitesi göstergesi olarak uzun non koding bir RNA olan TERRA ve bunun R-loop oluşumunu gösteren hibrit-TERRA'da son zamanlarda çalışılmaya başlanmıştır. 
Bu çalışmada BH ve gen stabilitesi göstergesi olarak telomer, serbest TERRA ve hibrit TERRA etkileşimi birkaç basamakta çalışılmıştır. İlk olarak BH eksikliği olan ve BH eksikliği olmadığı halde patolojik boy kısalığı olan çocukların telomer, sesrest TERRA ve hibrit TERRA düzeyleri kontroller ile karşılaştırılmıştır. Ayrıca boy kısalığının BH'a bağlı olup olmamasının bu hücre döngüsü parametreleri üzerindeki etkileri değerlendirilmiştir. Çalışmanın ikinci aşamasında bu çocukların tedavisinde kullanılan BH'nun telomer, serbest-TERRA ve hibrit-TERRA değişimi üzerindeki etkileri değerlendirilmiştir. Son olarak BH tedavisi süresi boyunca telomer, serbest-TERRA ve hibrit-TERRA düzeylerinin nasıl etkilendiği araştırılmıştır.
Sonuçta nedenden bağımsız olarak boy kısalığı olan çocuklarda telomer uzunluğunun kontrollere göre daha fazla olduğu görülmüştür. Bu durum bu çocuklarda hücre döngüsünn az alması dolayısıyla telomer kısalması için yeter şartın oluşmamasına bağlanmıştır. BH tedavisinin bu parametreler üzerindeki etkisi sadece BH eksikliği olan grupta görülmüştür. Bu hastalarda tedavinin birinci yılından 5. yılına kadar telomer düzeylerinde progresif bir kısalma olduğu ve bunu destekler şekilde serbest-TERRA düzeylerinde ise tam tersi artış olduğu gözlenmiştir. Ancak bu etki tedavinin beşinci yılından sonra ortadan kalmıştır. Bu durum BH tedavisinin başlangıç yıllarında daha hızlı uzama ve zamanla bu etkisinin azalmasıyla paralellik göstermektedir. BH eksikliği olmayanlarda ise BH tedavisinin bakılan parametrelere etkinin olmaması ise bu çcoukların daha az uzama göstemesine bağlanabilir.
Sonuç olarak, boy kısalığı olan çocuklarda telomer uzunluklarının normal boydaki çocuklara göre daha fazla olduğunu ilk kez göstermiş olduk. Ayrıca, BH tedavisinin etiyolojiye bağlı olarak hem telomer hem de serbest-TERRA düzeylerini etkileyebildiği tespit edilmiştir. Bu bulgular, büyüme geriliği ve kullanılan büyüme hormonunun hücre bölünmesi ve genom stabilizasyonu üzerinde, telomer ve serbest-TERRA değişimleri yoluyla önemli etkileri olduğunu ortaya koymaktadır.

Abstract:
Short stature is the most common reason for presentation to paediatric endocrinology clinics and the etiology varies considerably. One of the most common endorinological causes of short stature is growth hormone (GH) deficiency. Other causes of pathological short stature for which GH deficiency is not present are Turner Syndrome, Noonan Syndrome, children born small for gestational age (SGA) and who have not caught up with their growth, and children who are extremely short although no cause can be found. GH treatment is used in pathological short stature. 
One of the biomarkers for cell division and ageing is telomere length. As an indicator of telomere stability, TERRA, a long non-coding RNA, and its hybrid-TERRA, which shows R-loop formation, have recently been studied. 
In this study, the interaction between BH and telomeres, free TERRA and hybrid TERRA as indicators of cell stability was studied in several steps. Firstly, telomere, free-TERRA and hybrid TERRA levels of children with BH deficiency and children with pathological short stature without BH deficiency were compared with controls. In addition, the effects of whether short stature was due to GH or not on these cell cycle parameters were evaluated. In the second phase of the study, the effects of GH used in the treatment of these children on telomere, free-TERRA and hybrid-TERRA changes were evaluated. Finally, it was investigated how telomere, free-TERRA and hybrid-TERRA levels were affected during the duration of GH treatment.
As a result, it was observed that telomere length was higher in children with short stature compared to controls regardless of the cause. This was attributed to the lack of sufficient conditions for telomere shortening due to the lack of cell cycle in these children. The effect of GH treatment on these parameters was observed only in the GH deficient group. In these patients, a progressive shortening of telomere levels was observed from the first year to the 5th year of treatment and in support of this, an opposite increase in free-TERRA levels was observed. However, this effect disappeared after the fifth year of treatment. This is in parallel with the faster elongation in the initial years of GH treatment and the decrease in this effect over time. The lack of effect of GH treatment on the parameters analysed in children without GH deficiency may be attributed to the fact that these children grew less tall.
In conclusion, we have shown for the first time that telomere lengths are higher in children with short stature than in children of normal height. Furthermore, we found that GH treatment can affect both telomere and free-TERRA levels depending on the etiology. These findings suggest that growth retardation and growth hormone treatment have important effects on cell division and genome stabilisation through telomere and free-TERRA changes.