Bazı tiyazol türevlerinin sentezi ve aromataz inhibisyonu ve antikanser etkilerinin araştırılması
Evaluation of anticancer and aromatase inhibition activity of newly synthesized thiazoles
Yazar: ZAFER ŞAHİN
Danışman: YRD. DOÇ. DR. LEYLA YURTTAŞ ; PROF. DR. ŞEREF DEMİRAYAK
Anadolu Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2015
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kimya = Chemistry
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Aromataz = Aromatase ; Farmasötik kimya = Chemistry-pharmaceutical ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Modelleme = Modelling ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Sentez = Synthesis ; Tiyazoller = Thiazoles ; İnhibisyon = Inhibition

Özet:
Meme kanseri, dünya çapında tedavisi genellikle östrojenin vücutta kendiliğinden sentezlenmesinin engellenmesi yoluyla yapılan, kadınlarda yaygın olarak görülen bir kanser türüdür. Aromataz, isminin de yansıttığı üzere, aromatik olmayan androjen halka sistemine aromatiklik kazandırıldığı östrojen sentezinin son aşamasında rol alan bir enzimdir. Tedavi amacıyla genellikle steroitler kullanılır ancak büyük yapıları, aktiviteleri ile birlikte önemli yan etkileri beraberinde getirir. İşte bu amaçla non-steroidal türevlerin geliştirilmesi son yıllarda üzerinde çalışmaya değer bir alan haline gelmiştir. Bu tip ilaçların geliştirilmesinde eşdeğer bir etkinin oluşması için aromatik halkaya bağlı tiyazol türevleri düşünülmüştür. Aromataz enzimi aynı zamanda bir hem grubu içerdiğinden buradaki demirle kompleks yapılarak da spesifik inhibitör aktivite sağlanabilir. Metabolizasyonun en iyi şekle getirilmesi ve etkinin maksimum olması için tiyazol türevine bağlı fonksiyonel gruplar üzerinde yapılacak türevlendirmeler seçicilik ve toksisite açısından önemlidir. Çalışmamızda bu amaçla sentezlenmiş olan 2-piridil-4-fenolsübstitüe tiyazol türevlerinin, insan plasental aromataz sitokrom p450 enzimi üzerinde moleküler modelleme çalışmaları yapılmış ve bunu takiben xtt ölçüm yöntemleriyle antikanser aktiviteleri araştırılmıştır. Hantzsch yöntemine göre sentezlenen tiyazol türevi bileşiklerimizin fiziksel analizleri ve yapı aydınlatma çalışmaları yapılmıştır. Reaksiyon verimleri literatüre uyum göstermiş, spektral çalışmalar ise bileşiklerimizin öngörülen kimyasal yapıda olduklarını desteklemiştir. Sentezlenen bileşikler içinde 7 numaralı bileşik, yapılan XTT antikanser aktivite çalışmaları sonucu MCF7 hücre dizisine karşı en etkili bileşik olarak bulunmuştur. Ayrıca moleküler modelleme sonuçları, yapıların etkinliğini desteklemektedir.

Abstract:
Breast cancer is a cancer type which has been treating by inhibiting of estrogen synthesis in human body, and commonly seen in women. Aromatase, can be thought from its name, provides an aromatic ring to a non-aromatic cycle, so that the estrogen. Caused by important side effect feedbacks about steroid inhibitors which was used as primary agents in breast cancer, an alternative treatment is required. For this reason, non-steroidal inhibitors of aromatase developed consist a thiazole ring with aromatic functional groups on both sides. Additionally, as aromatase is a cyp 450 enzyme, includes a haem group and iron. Complexion by this iron group by a specific function group can provide specific activity. For the optimization of drug metabolism and obtaining best activity, functional groups on both sides of thiazole have considerable importance. In our study, 2-pyridyl -4-phenolesubstituted thiazole derivatives which are synthesized for this aim, have been evaluated for their anticancer activity by XTT assay. Compounds were synthesized by Hantzsch method and physical analysis and structural determination studies were performed. Reaction yields showed compatibility with literature and spectral studies verified the structure of compounds compared expectations. Among the synthesized compounds, compound 7 (showed best anticancer activity with the XTT method by its IC50 value. Furthermore, results of molecular modelling results showed convenience to biological evaluation.