Kalsinörin ve m-tor inhibitörü kullanan böbrek transplantasyonlu hastaların kardiyovasküler ve renal fonksiyonlarının değerlendirilmesi /
Yazar: NADİR ALPAY
Danışman: PROF. DR. ALAATTİN YILDIZ
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Nefroloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2013
Konu: Nefroloji = Nephrology

Özet:
ÖZET

	Renal transplantasyon son dönem börek yetmezliği olan hastalara yapılan hem sağkalım hem de yaşam kalitesi açısından en seçkin tedavi şeklidir. Transplantasyon sonrası amaç hastaların allograft ile birlikte genel sağkalımlarını arttırmaya çalışmaktır. 
	Yeni immunosupresif ajanların tedaviye girmeleri ile kısa dönem transplant sağkalımları önemli ölçüde artmıştır. Bu olumlu etki ne yazık ki uzun dönem sağkalımda belirgin olarak görülmemektedir. Uzun dönem allograft kayıpları önündeki en önemli sorun kronik allograft nefropatisidir. Kronik allogtraf nefropatisi de immun ve immun olmayan sebeplerin birlikte oluşturduğu histopatolojik bir tablodur. İmmun olmayan sebeplerin en önemlilerinden birisi tedavide kullanılan kalsinörin inhibitörleridir. Kalsinörin inhibitörleri solid organ transplantasyonlarında çığır açmış çok önemli ilaçlardır. Tedaviye girmelerinden hemen sonra akut rejeksiyon oranları dramatik olarak düşmüş ve transplantasyonun geleceği için çok önemli bir ümit oluşturmuştur. Zamanla tedavide bu grup ilaçların akut ve kronik yan etkileri saptanmıştır. Özellikle yapılan biopsi çalışmalarında KAN gelişiminde sebep oldukları ispatlanmış ve uzun dönem sağkalım için kullanımları sorgulanır olmuştur. 
	Kalsinörin inhibitörlerinin bu yan etkileri ile tedavide doz azaltılması, belirli bir süreden sonra kesilmesi veya hiç kullanılmaması ve yerine m-TOR grubu ilaçlarının (sirolimus, everolimus) kullanılması gibi yaklaşımlar gündeme gelmiştir. Bu grup ilaçların renal fonksiyonlar üzerine olumlu etkisi, antiproliferatif özellikleri ve KAN'ni yavaşlatıcı özellikleri öne çıkan yararlı etkileridir. Akut rejeksiyon oranlarının yüksek olması, proteinüri ve diğer yan etkilerinin olması kullanımlarını sınırlamaktadır. 
	Kalsinörin inhibitörlerinin etkisinde TGF-beta önemli bir yer tutmaktadır. Bir yanda immunsupresif etkiye aracılık ederken diğer yandan fibrozis oluşumuna da sebep olarak KAN patogenezinde rol oynamaktadır. Çalışmamızda KNI kullanan hastalar everolimusa dönüştürülmüş ve TGF-beta seviyeleri anlamlı olarak düşmüştür. Bunu fibrozis gelişimi yönünden olumlu olarak düşünebiliriz ancak TGF-betanın yaptığı immunsupresyon azalması da hastaların rejeksiyonlara açık hale getirebilir. Bu ikilemin çözümü için TGF-betanın rolünün tam olarak anlaşılması ve m-TOR grubu ilaçların güvenilirliği, yararları açısından da uzun dönem sonuçlarının beklenmesi  gerekmektedir. 
Çalışmamızda everolimusun idrar NGAL seviyelerini de düşürdüğünü saptadık. Akut böbrek yetmezliğinin erken bir göstergesi olan NGAL düşüşü, m-TOR inhibitörlerinin KNI'leri ile olan tubuler toksik etkileri azaltması olarak düşünülebilir. Ayrıca KAN patogenezinde tubulointerstisyel hasar da rol oynadığı için hem kısa hem de uzun dönemde KAN'e karşı koruyucu bir etki olarak görünmektedir.

Abstract:
SUMMARY

	Renal transplantation is the most preferred choice of treatment of end-stage renal insufficiency patients by means of survival and life quality. Main purpose after the transplantation is  try to improve the survival allograft and the patient at the same time.

Short term survival after the transplantation has markedly increased since new immunosupressive agents are in use of treatment. This positive effect is unfortunately not seen in the long term survival. Long term allograft lost is mostly caused by chronic allograft nephropahty, which is a histopatologic phenomenon due to both immune and non-immune reasons. One of the most important non-immune reason is the calcineurin inhibitors used in the treatment. Calcineurin inhibitors are a milestone in solid organ transplantation medicine, after whose appearance in treatment made acute rejection rates drop dramatically. This brought new hopes in transplantation medicine, although after some time this group of medicine's acute and chronic side effects were discovered. It was proven that they were responsible in chronic allograft nephropathy occurence, leading authorities to question their use in long-term survival. 

Decreasing the dose of treatment, cutting off after a while, not starting at all and using m-TOR group of (sirolimus, everolimus) medicine are proposed due to above-named side effects of calcineurin inhibitors. m-TOR group has advantages; such as positive effects on renal functions, anti-proliferative features and slowing down chronic allograft nephropathy . Nevertheless, their usage again is limited due to high acute rejection rates and side effects such as proteinuria. 

TGF-beta has an important role in the effects of calcineurin inhibitors; by mediating the immunosupressive effect and causing fibrosis at the same time which then takes place in pathogenesis of chronic allograft nephropathy. In our study, patients using calcineurin inhibitors was changed to everolimus, then their TGF-beta levels decreased significantly. This decrease can be evaluated as means of lower fibrosis, but at the same time may cause patients being more prone to rejection due to decrased inhibitory effect on immunosupression. The roles of TGF-beta should be understood well and reliability and benefits of m-TOR group of medicine should be
waited in long term to resolve this dilemma. 
In our study, we found everolimusun urinary NGAL levels also reduced. NGAL is an early indicator of acute renal failure so decreased effect of the NGAL, m-TOR inhibitors can be considered to reduce the toxic effects of tubular with CNI. Tubulointerstitial damage also play a role in the pathogenesis of chronic allograft nephropathy  for both short-and long-term protective effect against chronic allograft nephropathy  seems to be.