Anhidrit içeren kopolimer-ilaç taşıyıcı sistemlerinin tasarımı, nitroksit aracılığıyla polimerizasyonu (NMP) ve karakterizasyonu
Design, synthesis by nitroxide mediated polymerization and characterization anhydride containing copolymer-drug carrier
Yazar: SHAHED PARVIZIKHOSROSHAHI
Danışman: PROF. DR. HATİCE KAPLAN CAN
Hacettepe Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Malzeme biliminde ve biyoteknolojik alandaki son yıllarda olan gelişmeler,
birbirini besleyerek birçok alanda kullanılabilecek ve istenilen fonksiyonel yapı ve
nitelikte olan malzemelerin tasarımına, sentezine, karakterizasyonuna ve
uygulamalarına imkân tanımaktadır. Suda çözünen ilaç taşıma sistemleri büyük
moleküllere kovalent olarak bağlanmış kanser kemoterapi ajanları ile elde edilerek
var olan yöntemlerdeki istenmeyen etkileri ve biyolojik uyumluluğu sağlamak
amacıyla tasarlanarak sentezlenmektedir. Kanser, hücre büyümesini ve gelişmesini
sağlayan normal genlerin düzen bozukluğu veya düzenleyici mekanizmalardan
sapması ile ortaya çıkan bir hastalıktır. Çoğu kanser türleri lokalizasyonuna ve
evrelerine bağlı olarak cerrahi müdahale, radyoterapi ve/veya kemoterapi gibi
uygulamalarla tedavi edilebilmektedir.
5-Florourasil (5-FU) en geniş kullanım alanına sahip ve gerek tek bir ajan ile gerekse
kombinasyonlu biçimde intravenöz olarak hastaya uygulanan antikanser ilaçlardan
biridir. Başta over kanseri olmak üzere, meme, akciğer, tiroid kanseri, yumuşak doku
sarkomaları ve bazı tür lösemilerin tedavisinde kullanılır. 5-FU düzensiz kalp atışları,
kalp yetmezliği gibi istenmeyen birçok yan etkisi vardır. Biyolojik sistemlerde; 
polimer-ilaç konjugasyonu kullanılması ile ilacın aktivitesini arttırmak ve istenmeyen
yan etkilerinden kurtulmak ya da en aza indirmek mümkün olabilmektedir.
Antikanser ilaçlarının büyük kısmı düşük molekül ağırlığına sahiptir ve hücre
duvarını geçerek kolayca hücre içine girebilir. Bu durum ilaçların yarı ömrünü
azalttığı gibi tümör hücreleri yanında diğer hücrelerin de zarar görmesine sebep
olur. İlaç yan etkilerini azaltmak, biyoyararlanımı arttırmak ve spesifik hedeflendirme
sağlamak amacıyla lipozomlar, katı lipit nanopartiküller, polimerik miseller ve bu
miselleri içeren kendiliğinden oluşan polimerik agregatlar, inorganik ve metal
nanopartiküller gibi farklı boyut ve büyüklüklerde çeşitli ilaç taşıma ve salım
sistemleri geliştirilmektedir.
Bu tezin amacı, N-vinil pirolidon (NVP) ve Maleik anhidrit (MA) monomerlerinin yük
transfer kompleksi (CTC) üzerinden kompleks radikal kopolimerizasyonu ve bir
kontrollü polimerizasyon yöntemi olan nitroksit aracılığıyla polimerizasyon (NMP)
tekniklerinin kullanılması ile farklı kompozisyonlarda poli(MA-ard-NVP)
kopolimerlerinin sentezi, kopolimer karakterizasyonu ve her iki yöntemle
sentezlenen yapıların özelliklerinin karşılaştırılması ve elde edilen bu fonksiyonel ve
suda çözünebilen özel kopolimer sistemlerinin 5-FU ile polimer-ilaç kimyasal
konjugasyonudur.
MA ve NVP arasında oluşan kompleks UV-Vis spektroskopisi kullanılarak
incelenmiştir. Komplekse ait molar absorpsiyon katsayısı (εAD), kompleks denge
sabiti (KAD) ve geçiş enerjisi (EAD) Scott eşitliği ile belirlenmiştir. Sentezlenen
kopolimerlerin kompozisyonları elementel analiz yöntemi kullanılarak bulunmuştur.
Kopolimer içerisinde bulunan MA ve NVP monomerlerinin reaktiflik oranları element
analizi verileri ve Kelen-Tüdös (KT), Mayo-Lewis (ML), Fineman-Ross (FR) ve
Inverted Fineman-Ross (IFR) denklemleri kullanılarak hesaplanmıştır.
Yük transfer kompleks (CTC) üzerinden kompleks radikal kopolimerizasyon ve
kontrollü polimerizasyon yöntemi olan nitroksit aracığıyla polimerizasyon (NMP) ile
elde edilen kopolimer ve poli(MA-ard-NVP)-5-FU sistemlerinin yapı özellikleri ATRFTIR,
NMR (1H, 13C, 19F), XRD, Floresans, HR-Raman, UV-Vis, DSC, TGA ile
belirlenmiştir. MALDI-TOF-MS yöntemi kullanarak molekül ağırlığının tayini
yapılmıştır.
Antitümor ve biyolojik aktivititeye sahip poli(MA-ard-NVP) ve poli(MA-ard-NVP)-
5FU konjugatları Saos-2 hücreleri üzerinde canlı hücre sayısının ve hücre
çoğalmasının değerlendirilmesi amacıyla dsDNA yöntemi kullanarak incelenmiştir.

Anahtar Kelime: Yük Transfer Kompleksi (CTC), Nitroksit Aracılığıyla
Polimerizasyon (NMP), Poli(Maleik anhidrit-ard-N-vinil pirolidon), Polimer-İlaç
konjugasyonu.

Abstract:
In recent years developments in the field of material science and biotechnology,
feed off each other and the desired functional structure for use in many
areas of design, quality of materials, synthesis, characterization and applications of
enables cancer caused deregulation of cell growth and normal genes, or a disease
caused by diversion of regulatory mechanisms. In developed countries cancer is the
second among the most common cause of death after cardiovascular diseases.
According to recent statistics, in 2020, there will more than 15 million cancer patients
around the world. Most of cancer depending on the type and stage of cancer
localization can be treated with applications such as chemotherapy, surgery, and
radiation therapy.
Nowadays treatment of cancers is possible not only with cytotoxic drugs and
biological agents, but also via antibodies. Cancer therapy drug is analog of a
fluorinated pyrimidine. 5- fluorouracil (5-FU) with the wide range of usage and is one
way the need as well as a single agent administered to the patient intravenously in 
combination with anticancer drugs. This drug especially is used to treat ovarian
cancer, breast, lung, thyroid cancer, soft tissue sarcomas, and particularly for treat
certain types of leukemia. 5-FU have undesirable complications such as irregular
heartbeats, heart failure. Other side effects are mouth sores, digestive problems,
hair loss, hand and foot syndrome. It is possible to increase the activity of 5-FU and
eliminate/or minimize side effects with polymer/5-FU conjugation in biological
systems.
Polymers, metals, nanoparticles, or maybe ceramic materials could be used as drug
delivery systems. Acquire various features changing the shape and size of the
particles depending on the material used and the method of production. Liposomes,
solid lipid particles, micelles, cells, dendrimers, polymer-drug conjugates, hydrogels
are systems studied in this regard.
Most anticancer drugs have low molecular weight and can easily penetrate through
the cell wall. This reduces the half-life of drugs and causes damage to other cells as
well as tumor cells. To reduce side effects, increased bioavailability of the drugs and
provide specific targeting, various drug delivery and release systems in different
sizes are being developed liposomes, solid lipid nanoparticles, polymeric micelles
and self-induced polymeric aggregates comprising these micelles.
The aim of thesis is to synthesize of poly(MA-alt-NVP) first in different compositions
through charge transfer complex (CTC) copolymerization between N-vinyl
pirrolidone (NVP) and maleic anhydrid (MA) by complex radical polymerization and
nitroxide mediated polymerization (NMP) with is controlled polymerization
technique, further steps involve copolymer characterization and chemical
conjugation of 5-Florourasil (5-FU) to this functional and water-soluble special
copolymer system.
The complex formed between MA and NVP was investigated by using UV-Vis
spectroscopy. Complex molar absorption coefficient (εAD), Complex equilibrium
constant (KAD) and transition energy (EAD) is determined by using Scott equation.
Compositions of the synthesized copolymers were determined by elemental
analysis method.
Reactivity ratios of MA and NVP monomers in the copolymer were calculated by
using elemental analysis data and Kelen-Tüdös (KT), Mayo-Lewis (ML), FinemanRoss
(FR) and Inverted Fineman-Ross (IFR) equations.
Obtained poly(MA-alt-NVP) and poly(MA-alt-NVP)-5-FU conjugate via charge
transfer complex (CTC) polymerization and nitroxide mediated polymerization
(NMP) system and structure properties are clarified by using ATR-FTIR, NMR (
1H,
13C ve 19F), XRD, Fluorescence, HR-Raman, UV-Vis, DSC, TGA and determination
of molecular weight by using MALDI-TOF-MS methods.
Biological activity of poly(MA-alt-NVP) and poly(MA-alt-NVP)-5-FU conjugate were
investigated via Saos-2 cells by using the dsDNA method to assess the number of
viable cells and cell proliferation.
Keywords: Charge Transfer Complex (CTC), Nitroxide Mediated Polymerization
(NMP), Poly(Maleic anhydride-alt-N-vinylpyrrolidone), Polymer-Drug Conjugation.