Vinblastin ve atorvastatinin P-glikoprotein üzerinden talinolol farmakokinetiğini değiştirmesinin incelenmesi
The investigation of the change in the pharmacokinetics of talinolol caused by vinblastine and atorvastatin through P-glycoprotein
Yazar: ALPER OKYAR
Danışman: PROF. DR. GÜL BAKTIR
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2004
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Çalışmamızda, P-glikoproteine bağımlı etkileşme çalışmalarında model ilaç olarak kullanılanselektif beta-1 reseptör bloken talinololün (TAL) farmakokinetiğine antineoplastik bir ilaç olanvinblastinin (VBL) etkisi in vivo; antihiperlipidemik bir ajan olan atorvastatinin (ATOR) etkisiise in situ ve in vivo yöntemlerle beyaz Wistar sıçanlar üzerinde incelendi (n= 3-6, 180-230g).İn vivo çalışmalarda TAL sıçanlara 20 mg/kg dozda oral yoldan tek başına (kontrol grubu) veVBL [iv. yoldan 0.1 mg/kg ve oral yoldan, 2.5 mg/kg (yüksek doz), 1 25 mg/kg (orta doz) ve0.5 mg/kg (düşük doz)] veya ATOR [oral yoldan 10 mg/kg (düşük doz), 50 mg/kg (orta doz)ve 100 mg/kg (yüksek doz)] ile birlikte uygulandı. Plazma ve doku örnekleri ilaç dozlarınınuygulanmasını takip eden 2, 4, 6 ve 8. saatlerde alınarak talinolol konsantrasyonları yüksekbasınçlı sıvı kromatografisi (HPLC) ile tayin edildi. TAL-VBL etkileşme çalışmasında, kontrolgrubu ile karşılaştırıldığında TAL'e ait maksimum plazma seviyeleri ve AUC değerlerindegerek i.v., gerekse yüksek ve orta dozlarda oral VBL ile kombine uygulamada anlamlı biryükselme gözlendi. Karaciğer ve beyin dokularındaki TAL düzeyleri ise iv. ve yüksek dozoral VBL ile kombine uygulamada yükseldi. Farklı ATOR konsantrasyonları ile yapılan in situintestinal perfuzyon çalışmasındaki sonuçlara göre ATOR, TAL sekresyonunu, jejunum vekolonda düşük oranda inhibe etti. İn vivo çalışmalarda ise, kontrol grubu ile karşılaştırıldığındaTAL'in plazmadaki konsantrasyonları 2. saatte üç ayrı dozda ATOR uygulamasında dayükseldi. TAL'e ait AUC değerleri kontrol grubuna kıyasla düşük ve yüksek doz ATORuygulamasıyla yükseldi, orta doz uygulamasıyla ise düştü. Karaciğer dokusuna ait TAL AUCdüzeyleri her üç dozda ATOR ile yükselirken, sadece düşük doz ATOR ile birlikte yapılanuygulamada böbrek ve kalp dokularında TAL'e ait AUC değerlerinde araş görüldü. VBL veyaATOR ile birlikte uygulandığında, TAL plazma ve doku konsantrasyonlarında saptananyükselmelerin, bu ilaçların P-gp inhibisyonu oluşturmasına bağlı olabileceği düşünülmektedir.Ancak 50 mg/kg dozda oral ATOR ile birlikte uygulandığında, TAL'e ait AUC değerlerininbeklenmedik bir şekilde düşmesi ve yüksek ve düşük doz oral ATOR ile birlikteuygulandığında TAL AUC değerlerinin ancak %20 oranında artması, ATOR'un muhtemelenhenüz bilinmeyen diğer mekanizmalar ile TAL absorpsiyonunu gölgelediğinidüşündürmektedir.

Abstract:
The investigation of the change in the pharmacokinetics of Talinolol caused by Vinblastine and Atorvastatin through P-glycoprotein In this study, the influence of vinblastine (VBL), an antineoplastic drug, and atorvastatin (ATOR), an antihyperlipidemic agent, on talinolol (TAL) absorption and disposition was investigated in rats by means of in situ and in vivo studies. In in vivo studies, White Wistar rats (180-230 g, n=3-6) were administered orally via gavage: either TAL alone (20 mg/kg, control group) or in combination with i.v. 0.1 mg/kg VBL or high (2.5 mg/kg), medium (1.25 mg/kg) and low (0.5 mg/kg ) oral VBL doses. ATOR was coadministered orally to rats in low (10 mg/kg), medium (50 mg/kg) and high (100 mg/kg) doses. Plasma and tissue samples were collected at 2, 4, 6 and 8h after administration. Plasma and tissue levels of TAL were analyzed by high pressure liquid chromatography (HPLC). In TAL- VBL study, when compared the control group, Cm» (maximum plasma levels) and plasma AUC (Area Under the Curve) values for TAL were increased by i.v. and high and medium oral doses of VBL significantly. Furthermore, TAL AUC levels for liver and brain tissues were elevated upon i.v. and per oral high dose VBL (»administration. The results from the intestinal perfusion study demonstrated that ATOR slightly inhibited intestinal secretion of TAL in jejunum and colon. In vivo in rats, plasma AUC levels of TAL were elevated when ATOR was coadministered in low and high doses whereas medium dose ATOR coadministration caused increment in plasma AUC levels. Liver AUC levels of TAL were also enhanced upon low, medium and high dose ATOR coadministration. Only low dose ATOR coadministration caused increment in TAL AUC levels of heart and kidney tissues. Intestinal secretion of TAL was slightly inhibited by ATOR but a remarkable effect at higher ATOR concentrations might be expected. Plasma AUC levels of TAL were increased by VBL and ATOR. These increments may be a result of P- glycoprotein inhibition by VBL and ATOR. But when 50 mg/kg ATOR was coadministered with TAL, TAL plasma AUC levels were increased unexpectedly; also upon low and high dose ATOR coadministrations, plasma levels of talinolol were elevated by 20%. Hence, according to the these results, we speculate that talinolol absorption may be overshadowed by ATOR by means of yet unknown mechanisms.