Ailesel akdeniz ateşi (AAA) ve ankilozan spondilit (AS)'nin birlikte görüldüğü hastalar ile aaa ve as'nin tek başına görüldüğü hastaların klinik, laboratuvar, görüntüleme bulguları ve tedavi yanıtlarının karşılaştırılması
Comparison of clinical, laboratory, imaging findings and treatment response of patients with familial mediterranean fever (FMF) and ankylosing spondylitis(As), and of patients with FMF and as exclusively
Yazar: MELİH FİLİZ
Danışman: DOÇ. DR. SELDA ÇELİK
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Romatoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Romatoloji = Rheumatology ; İç Hastalıkları = Internal diseases

Özet:
Giriş: Ailesel Akdeniz Ateşi (AAA) Doğu Akdeniz popülasyonlarında sık görülen klinik olarak tekrarlayan ateş, poliserozit, erizipel benzeri eritem ve artrit şeklinde eklem tutulumu eşlik edebilen otoinflamatuvar periyodik ateş sendromlarından bir hastalıktır. Nadiren aksiyel eklemler ve sakroiliak eklem de etkilenebilmektedir. 
Ankilozan Spondilit (AS) sakroiliak ve aksiyel eklemlerin kronik inflamasyonu ile seyreden bir hastalıktır. Spondilartropatilerin (SpA)'ların prototipi olan AS'de periferal oligoartrit ve entezit AS'nin belirleyici bulgusu olarak öne çıkmaktadır. AAA ve AS aynı yaş grubunu etkileyebilmekte ve sakroiliak eklem ve büyük eklemleri tutarak benzer kas iskelet sistemi bulguları ile seyredebilmektedir. 
Amaç: Bu çalışmada hastanemizde takip ettiğimiz AAA ve AS hastalıklarının her ikisine de sahip olan hastalar ile sadece AAA ve sadece AS hastalığı olan hasta grubumuzun demografik, klinik, laboratuvar özellikleri ile genetik mutasyon varlığı, amiloidoz varlığı ve tedavi özelliklerinin karşılaştırılması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Çalışmamıza Sağlık Bilimleri Üniversitesi Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Romatoloji polikliniklerine 01.01.2018-01.12.2022 tarihleri arasında başvuran 18 yaş üstü bireyler dahil edilmiştir. Gebe hastalar, çalışmaya katılmak için onay vermeyenler ve yukarıdaki tarih aralığı dışında başvuran hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Hastanemiz sisteminden E85.0-E85.9 ICD tanı kodlarına sahip ilgili kriterleri sağlayan 476 hasta AAA hasta grubuna alınmıştır. M45.0-M45.9 ICD tanı kodlarına sahip hastalardan ilgili kriterleri sağlayan 683 hasta AS hasta grubuna alınmıştır. Her iki tanı koduna da sahip ve kriterleri sağlayan 71 hasta ise AAA+AS hasta grubu olarak seçilmiştir. AAA+AS hastaları diğer iki gruptan çıkarılmıştır. Çalışmamız retrospektif olarak tasarlanmıştır.
Bulgular: Çalışmaya 1230 hasta dahil edilmiştir. %5,8'inde (n=71) AAA ve AS hastalığı birlikte mevcutken %38,7'sinde (n=476) sadece AAA, %55,5'inde (n=683) sadece AS bulunmaktadır (Grafik 4.1). Tüm hastaların %53,7'si (n=660) erkek, %46,3'ü (n=570) kadındır. Hastaların yaş ortalaması 40,9  12,4 iken ortancası 41'dir ve yaşları 18 ile 85 arasında değişmektedir. 
AAA+AS ile sadece AAA hasta grubu karşılaştırıldığında AAA+AS hastalarında, AAA hastalarına göre ateş görülme oranı anlamlı olarak düşükken, periferik artrit görülme oranı anlamlı olarak yüksek saptanmıştır (sırasıyla p=0.003, p<0.001). AAA+AS  
hastalarının yaş ortalamaları AAA hastalarının yaş ortalamasından anlamlı olarak yüksek saptanmıştır (p=0.003).  AAA+AS hastaların erkeklerin oranı, AAA hastalarındaki erkek oranından anlamlı olarak yüksektir (%59,2 vs %42,2) (p=0.007). AAA+AS hastalarının sedimantasyon ve CRP ortalamaları, AAA hastalarının sedimantasyon ve CRP ortalamalarına göre anlamlı olarak yüksektir (p=0.003, p<0.001). AAA+AS hastaları ile AAA hastalarının kolsişin kullanma oranları arasında fark yokken, biyolojik ajan ve DMARD kullanımı AAA+AS hastalarında anlamlı olarak yüksektir (sırasıyla p=0.579, p<0.001, p<0.001). AAA+AS ve AAA hastalarının tespit edilen MEFV geni mutasyonları incelendiğinde; iki grupta anlamlı fark bulunmamıştır (p>0.05).
AAA+AS ile sadece AS hasta grubu karşılaştırıldığında AAA+AS hastalarının yaş ortalaması, AS hastalarının yaş ortalamasından anlamlı olarak düşüktür (p=0.023).  AAA+AS hastalarının AS tanı yaşları ortalaması, sadece AS hastalarının AS tanı yaş ortalamasından anlamlı olarak düşüktür (p=0.014). AAA+AS hastalarında inflamatuar bel ağrısı, kalça ağrısı ve sırt ağrısı görülme oranı, AS hastalarından istatistiksel anlamlı oranda fazladır (sırasıyla p=0.049, p=0.012, p=0.042).  MR ile sakroileit görülme oranı AAA+AS hastalarında daha yüksek iken, HLA B27 (+)'liği AS hastalarında daha yüksektir (sırasıyla p<0.001, p<0.001).  AAA+AS grubunun biyolojik ilaç kullanma oranları, AS grubuna göre anlamlı olarak daha yüksektir (p=0.048). 
AAA+AS hastalarını M694V mutasyonuna göre, EKZON10 mutasyonları varlığına göre ve patolojik mutasyon varlığına göre ikişerli gruplara ayrılıp incelendiğinde M694V+ grupta, EKZON 10 mutasyonlarına sahip grupta ve patolojik mutasyonlara sahip gruplarda CRP düzeyleri anlamlı olarak yüksek görülmüştür (p değerleri sırası ile p=0.019, p=0.024, p=0.024).
Sonuç: Çalışmamızın sonucunda sadece AAA hastalarına göre AAA+AS hastalarında erkek cinsiyet baskınlığı ve AAA'nın çocukluk çağında görülmesinden farklı olarak daha ileri yaşlarda görüldüğü saptanmıştır. AAA'daki ateş ataklarının daha geri planda olduğu, periferik artrit kliniğinin öne çıktığı, daha yüksek akut fazlarla seyreden ve inflamatuar barsak hastalığının daha yüksek oranda eşlik ettiği, DMARD ve biyolojik ajanların tedavide daha çok ihtiyaç duyulduğu bir tablo olarak karşımıza çıktığı görülmektedir. 
Çalışmamızın sonuçlarından biri de sadece AS hastalarına göre AAA+AS hastalarında AS tanı yaşının daha düşük olduğu, daha erken yaşlardaki hastalarda görülen muhtemelen eşlik eden AAA'nın inflamatuvar tablosuna sekonder 300 mg/gr'ın üzerindeki proteinürinin daha 
fazla olduğu, HLA-B 27'nin genellikle negatif olduğu, tedavide biyolojik ajanlara daha çok ihtiyaç duyulan bir tablo olduğu görülmektedir.
Anahtar kelimeler: Ailesel Akdeniz Ateşi, Adalimumab, Amiloidoz, Anakinra, Ankilozan Spondilit, Biyolojik, DMARD, Etanercept, Golimumab, İnfliksimab, Kanakinumab, Kolşişin, Sakroileit, Sekukinumab, Sertolizumab.

Abstract:
Background: Familial Mediterranean Fever (FMF) is an autoinflammatory periodic fever syndrome that is frequently seen in Eastern Mediterranean populations and accompanied by recurrent fever, polyserositis, erysipelas-like erythema, and joint involvement in the form of arthritis. Rarely, the axial joints and the sacroiliac joint may also be affected.
Ankylosing Spondylitis (AS) is a disease characterized by chronic inflammation of the sacroiliac and axial joints. In AS, which is the prototype of SpA, peripheral oligoarthritis and enthesitis stand out as the AS defining findings. FMF and AS can affect the same age group and may involve the sacroiliac joint and large joints and progress with similar musculoskeletal findings.
Aim: In this study, the aim was to compare the demographic, clinical, laboratory findings, the presence of genetic mutations, amyloidosis rates, and treatment characteristics among three groups of patients followed at our hospital: FMF+AS patients, FMF patients only, and AS patients only.
Methods: Our study was supported by the University of Health Sciences - Türkiye.  Individuals over the age of 18 who applied to the Dr. Sadi Konuk Training and Research Hospital Rheumatology department between 01.01.2018 and 01.12.2022 were included. Pregnant patients, individuals who applied outside the specified date range, and those who did not provide consent to participate in the study were excluded. A total of 476 patients with ICD diagnostic codes E85.0-E85.9 who met the relevant criteria were included in the FMF patient group. Among the patients with M45.0-M45.9 ICD diagnostic codes, 683 patients who met the relevant criteria were included in the AS patient group. 71 patients with both diagnostic codes and meeting the criteria were selected as the FMF+AS patient group. FMF+AS patients were excluded from the other two groups. Our study was designed retrospectively.
Results: 1230 patients were included in the study. While 5.8% (n=71) had FMF and AS disease both, 38.7% (n=476) had FMF only and 55.5% (n=683) AS only. 53.7% (n=660) of all patients were male and 46.3% (n=570) female. While the mean age of the patients was 40.9  12.4, the median was 41, and their ages ranged from 18 to 85.
When comparing FMF+AS patients to FMF patients only, it was observed that the rate of fever was significantly lower in FMF+AS patients, whereas the rate of peripheral arthritis was significantly higher (p=0.003, p<0.001, respectively). The mean age of FMF+AS patients  
was found to be significantly higher than FMF patients only (p=0.003). The proportion of males among FMF+AS patients was 59.2%, which was significantly higher than the proportion of males among FMF patients only, which was 42.2% (p=0.007). Sedimentation rate and CRP levels averages of AAA+AS patients are significantly higher than FMF patients only (p=0.003, p<0.001). While there was no difference between the use of colchicine in FMF+AS patients and FMF patients only; biologic agent use and DMARD use were significantly higher in FMF+AS patients (respectively p=0.579, p<0.001, p<0.001). When examining MEFV gene mutations in FMF+AS and FMF patients only, no significant difference was found between the two groups (p>0.05).
When FMF+AS and AS patient only group are compared, the mean age of FMF+AS patients is significantly lower than AS patients only (p=0.023). The mean age at diagnosis of AS in FMF+AS patients was significantly lower than AS patients only (p=0.014). The incidence of inflammatory low back pain, hip pain and back pain in FMF+AS patients was significantly higher than AS patient only (p=0.049, p=0.012, p=0.042, respectively). While the incidence of MRI and sacroiliitis is higher in FMF+AS patients, HLA B27 positivity is higher in AS patient only (p<0.001, p<0.001, respectively). AAA+AS group Biological drug use rates significantly higher than AS patient only (p=0.048).
When AAA+AS patients were divided into pairs according to the M694V mutation, according to the presence of EXON10 mutations, and into pairs according to the presence of pathological mutations, CRP levels were found to be significantly higher in the M694V+ group, the group with the EXON 10 mutations, and the groups with the pathological mutations (p values respectively p=0.019, p=0.024, p=0.024).
Conclusion: As a result of our study, it was determined that male gender predominance in FMF+AS patients compared to FMF patients only, and FMF is seen at later ages, unlike childhood. A picture is seen in which fever attacks in FMF are in the background, peripheral arthritis clinic is prominent, progressing with higher acute phases and accompanied by IBD at a higher rate, DMARDs and biologic agents are more needed in the treatment.
One of the results of our study is that the diagnosis age of AS is lower in patients with FMF+AS compared to patients with AS patients only. Proteinuria over 300 mg/gr is higher in FMF+AS group, possibly secondary to the inflammatory background of concomitant FMF seen in patients at earlier ages, A picture is seen in which the disease is generally negative for HLA-B27 and biological agents are more needed in the treatment.
 
Key words: Adalimumab, Amyloidosis, Anakinra, Ankylosing Spondylitis, Biologic, Certolizumab. Colchicine, DMARD, Etanercept, Familial Mediterranean Fever, Golimumab, Infliximab, Canakinumab, Sacroileitis, Secucinumab,