Hekzahidroindazol türevleri üzerinde çalışmalar
Studies on hexahydroindazole derivatives
Yazar: ÖMER ÖZGÜN ŞİMŞEK
Danışman: DOÇ. DR. NESRİN GÖKHAN KELEKÇİ
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2009
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Docking = Docking ; Kalkonlar = Chalcones ; Monoamin oksidaz = Monoamine oxidases ; Monoamin oksidaz inhibitörleri = Monoamine oxidases inhibitors ; Pirazolinler = Pyrazolines ; Siklohekzanon = Cyclohexanone ; Tiyokarbamatlar = Thiocarbamates ; Tiyokarbamoil = Thiocarbamoil ; Tiyokarbamoil = Thiocarbamoil

Özet:
Bu çalışmada, ikisi 3-(2-furil/tiyenil)-2-tiyokarbamoil-2,3,4,5,6,7-hekzahidro-1H-indazol ve sekizi 3-(2-furil/tiyenil)-2-(N-substitüe tiyokarbamoil)-3,3a,4,5,6,7-hekzahidro-2H-indazol yapısında on bileşiğin sentezi yapılmış (Bileşik 1a-2e) ve monoamin oksidaz (MAO) enzim inhibitörü etkileri incelenmiştir. Ayrıca tüm bileşikler için moleküler docking çalışması yapılarak bileşiklerin MAO izozimleri ile etkileşimleri irdelenmiştir. Bileşik 1a ve 2a, 2-furfuriliden ve 2-(2-tiyenilmetilen)siklohekzanonun alkali ortamda tiyosemikarbazitle ısıtılmasıyla elde edilmiştir. Diğer bileşikler ise şalkon türevlerinin hidrazin hidratla ısıtılmasını takiben substitüe izotiyosiyanatlarla reaksiyonu sonucu elde edilmişlerdir. Sentezi yapılan bileşiklerin fiziksel özellikleri saptanmış, yapıları spektral yöntemler (UV, IR, 1H-NMR, 13C-NMR (Bileşik 1a, 1e ve 2c için), kütle spektroskopisi ve eleman analizi) ile kanıtlanmıştır. Ayrıca bileşik 1a için COSY, HETCOR ve DEPT, bileşik 2c için HETCOR spektral analiz tekniklerinden yararlanılmıştır. Bileşik 1e'nin X-ışınları analizi ile kristal yapısı aydınlatılmış ve trans konfigürasyonu doğrulanmıştır. Bileşiklerin MAO enzim inhibitörü aktivite testleri, sıçan karaciğerinden elde edilen MAO izoformları kullanılarak yapılmıştır. Aktivite tarama testlerine göre tiyokarbamoil ve N-metiltiyokarbamoil grubu taşıyan bileşik 1a, 1b, 2a ve 2b'nin (1c hariç) MAO-B selektif; N-allil ve N-fenil taşıyan bileşik 1d, 1e, 2d ve 2e'nin ise MAO-A selektif inhibitör aktiviteye sahip olduğu görülmüştür. Bileşiklerin docking çalışmaları AutoDock 4.01 programı kullanılarak yapılmış ve elde edilen hesaplamalı Ki değerleri ile deneysel Ki değerlerinin birbirine paralel olduğu ve birbirini desteklediği görülmüştür.

Abstract:
In this study ten compounds two of which having 3-(2-furyl/thienyl)-2-thiocarbamoyl-1,3,4,5,6,7-hexahydro-2H-indazole structure and eight of which having 3-(2-furyl/thienyl)-2-(N-substitued thiocarbamoyl)-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2H-indazole structure have been synthesized (Compound 1a-2e) and their monoamine oxidase (MAO) inhibitory activities have been investigated. Furthermore, molecular docking study has been done for all compunds, compounds? interactions with MAO izozymes and selectivity properties have been screened. Compounds 1a and 2a were synthesized by refluxing 2-furfurylidene/2-(2-thienylmethylene)cyclohexanone with thiosemicarbazide in alkali media. Other compounds were obtained by refluxing chalcone derivatives with hydrazine hydrate followed by reacting with substitued isothiocyanates. Physical properties of the synthesized compounds have been determined, and their structures have been proved by (UV, IR, 1H-NMR, 13C-NMR (for compunds 1a, 1e and 2c), Mass Spectra and microanalyses) spectral techniques. Furthermore for compund 1a, COSY, HETCOR and DEPT and for compound 2c, HETCOR have been utilized. The crystal structure of compund 1e has been elucidated by X ray crystallography and trans configuration has been corrected. MAO inhibitory activity tests of compounds have been studied by using rat liver MAO isoforms. The screening activity tests have showed that compounds which have thiocarbamoyl and N-methylthiocarbamoyl moiety except compound 1c (compounds 1a, 1b, 2a, 2b) possess MAO-B selective inhibitory; compounds which have N-allyl and N-phenyl moiety (compounds 1d, 1e, 2d, 2e) possess MAO-A selective inhibitory activities. Docking studies of compounds have been done by means of Autodock 4.01 program and it is seen that obtained values of calculated Ki and experimentel Ki are collateral and supporting each other.