Translasyonel bireye özgü bir tedavi modeli olarak dediferansiye kondrosarkomlarda in vitro ilaç direncinin nanopartikül bağlı hedeflenmiş moleküllerle aşılması
Overcoming in vitro drug resistance with nanoparticle-bound targeted molecules in dedifferentiated chondrosarcomas as a translational personalized treatment model
Yazar: ECE ÇAKIROĞLU
Danışman: PROF. DR. İLHAN ÖZTOP
Dokuz Eylül Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Temel Onkoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2016
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Hücre kültürü = Cell culture ; Kemik hastalıkları = Bone diseases ; Kemik neoplazmları = Bone neoplasms ; Kondrosarkom = Chondrosarcoma ; Nanopartiküller = Nanoparticles ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Sarkom = Sarcoma ; İlaç taşıyıcılar = Drug carriers ; İlaçlara direnç = Drug resistance

Özet:
Kondrosarkom, en sık görülen ikinci malign kemik tümörüdür. Alt tipleri arasında en
kötü sağkalım oranına sahip olan çeşidi dediferansiye kondrosarkomdur. Kondrosarkomlarda
kemoterapi ve radyoterapi direncinin sık görülmesinden dolayı, ana tedavi olarak cerrahi
müdahale kullanılmaktadır. Bu direncin nedenleri olarak, ekstraselüler matriksin
yoğunluğunun fazla olması, hücre bölünmesinin az olmasından ötürü hücre siklusu hedefli
ilaçların az etki göstermesi ile zayıf vaskülarite sonucu ilacın hedef bölgelere ulaşamaması ve
çoklu ilaç direnci (multi-drug resistance, MDR) gen ekspresyonunun artmasıyla P-
likoprotein ekspresyonunun artmasından ötürü hidrofobik ilacın hücreden dışarıya atılması
gösterilmektedir. Bu direnç, kondrosarkom sağkalım sürelerindeki başarısızlığın temel
nedenidir. Bu durum, özellikle en kötü sağkalım oranlarına sahip olan dediferansiye
kondrosarkomda, başarısızlık oranlarını arttırmaktadır. Bu çalışmada, MDR1 ekspresyonunun
regülatörlerinden biri olan, pregnane X receptor (PXR)'nin güçlü ve spesifik agonisti olduğu
bilinen rifampin uygulaması ile MDR1 ekpresyonu arttırılarak, MDR1 ekspresyon artışı
ilişkili direnç, nanopartikül bağlı ilaç olan lipozomal doksorubisin ile aşılmaya çalışılmıştır.
Dediferansiye kondrosarkomda lipozomal doksorubisin kullanımı, doksorubisine oranla daha
az olmakla birlikte, hücre çoğalmasını inhibe etmiştir. Aynı zamanda, IC50 dozundan düşük
dozlarda bile apoptotik etki gösterilmiştir. Ancak, efflux proteini ekspresyonu arttırılarak
sağlanan direncin aşılmasında etkin bulunmamıştır. Ayrıca, aynı çalışma üç boyutlu pellet
modelinde de uygulanmış ve üç boyutlu yapının iki boyutluya göre daha dirençli olduğu
saptanmıştır. Burada, oluşan ilaç direncinin efflux protein ekspresyonundan başka nedenleri
de olabileceği gibi; lipozomal taşıyıcıların ortam şartlarına bağlı olarak değişen salınım
mekanizmaları da etkin olabilir. Bu açıdan, araştırma modelimizde doksorubisinin farklı
nanotaşıyılar ile enkapsüle edilerek çalışılması planlanmıştır. Ayrıca, nanopartikül dizaynında
dirence neden olan diğer faktörlerin de paralel olarak değerlendirildiği kapsamlı bir
çalışmanın yapılması önerilmektedir.

Abstract:
Chondrosarcoma is the second most recent malignity of bone. Among its subtypes
dedifferentiated chondrosarcoma has the worst survival rates. Because of resistance to chemo-
nd radiotherapy, surgery is the main treatment option in chondrosarcoma. Intense
extracellular matrix, slow cell division, poor vascularity and increased activity of multi-drug
esistance (MDR) pump have reported as reasons of resistance. This resistance is the main
reason of the poor survival rates. Especially, dedifferentiated chondrosarcoma, survival rate of
which is the worst increases the failure rates. In this study, we tried to overcome the resistance
associated with MDR1 expression by increasing the expression of MDR1 by administration of
rifampin, a potent and specific agonist of pregnane X receptor (PXR), one of the regulators of
MDR1 expression, with a nanoparticle-bounded drug liposomal doxorubicin. The use of
liposomal doxorubicin in the dedifferentiated chondrosarcoma inhibited cell proliferation,
however it was less effective than doxorubicin. At the same time, apoptotic effects were
shown even at lower doses than the IC50 dose. However, it wasn't found to be effective in
increasing resistance acquired with increased expression of efflux protein. Here, as well as the
drug resistance may have other causes than efflux protein expression, release mechanisms that
vary depending on the ambient conditions of liposomal carriers may also be effective. In this
respect, it has been planned in our standardized research model to encapsulate doxorubicin
with different nanostructures. In addition, it is recommended to perform a comprehensive
study in which other factors causing resistance are evaluated in nanoparticle design.