Clusterin polimorfizmleri ile alzheimer hastalığı arasındaki ilişkinin araştırılması
Investigation of relationship between clusterin polymorphisms and alzheimer's disease
Yazar: MERVE ALAYLIOĞLU
Danışman: PROF. DR. SELMA YILMAZER
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2014
Konu: Genetik = Genetics ; Nöroloji = Neurology ; Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Alzheimer hastalığı = Alzheimer disease ; Apolipoproteinler E = Apolipoproteins E ; Clusterin = Clusterin ; Polimeraz zincirleme reaksiyonu = Polymerase chain reaction ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic

Özet:
Alzheimer hastalığı (AH) ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır. Geç başlangıçlı Alzheimer hastalığıyla (GBAH) ilgili risk genlerini belirlemek amacıyla yapılan genetik çalışmalarla 660'dan fazla genin hastalıkla ilişkisi olduğu bildirilmiştir. Çalışmamızda, bu genler arasında ön sıralarda yer alan CLU geninin rs11136000, rs9331888 ve rs2279590 bölgelerindeki polimorfizmlerle GBAH arasındaki ilişkiyi araştırmayı amaçladık. Ayrıca, ApoE genotipleri belirlenerek söz konusu polimorfizmlerle ilişkisini inceledik. Çalışmada, McKhann 1984 kriterine göre teşhisi konulan 183 Alzheimer hastasıyla nörodejeneratif hastalığı bulunmayan sağlıklı kontrollerden elde edilen DNA örnekleri kullanıldı. CLU geni polimorfizmleri ve ApoE genotipleri Gerçek Zamanlı Polimeraz Zincir Reaksiyonu yöntemiyle belirlendikten sonra istatistiksel analizleri yapıldı. Ayrıca, CLU genine ait 3 SNP'nin haplotip analizi yapıldı. rs11136000 ve rs2279590 bölgeleriyle GBAH arasında ilişki saptanmadı. Ancak, rs9331888 bölgesi GG genotipinin hastalarda, CC genotipinin kontrollerde istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla görüldüğü, G allelinin hastalarda, C allelinin ise kontrollerde istatistiksel olarak yakın anlamlı derecede daha sık görüldüğü bulundu. Haplotip analizi sonuçlarına göre, "GCG" haplotipinin hastalarda istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla görüldüğü belirlendi. ApoE geni allel dağılımına bakıldığında ε2 allelinin kontrollerde, ε4 allelinin ise hastalarda istatistiksel olarak anlamlı derecede arttığı ve ε4 allelinin hastalık riskini 2,1 kat arttırdığı belirlendi. ApoE ε4 alleliyle CLU geni rs9331888 genotipleri istatistiksel olarak karşılaştırıldığında ε4 alleli taşımayan hastalarda G allelinin, kontrollerde ise C allelinin daha sık görüldüğü bulundu. Buna göre; ε4 alleli taşımayan bireylerde rs9331888 bölgesi G allelinin hastalığa yatkınlığı arttırdığı, C allelinin ise koruyucu özelliği olduğu saptandı. ε4 alleli ile CLU geni rs9331888 bölgesi genotipleri arasında saptanan ilişki CLU geninin ApoE'den bağımsız olarak hastalık gelişiminde rolü olabileceğine işaret etmektedir.

Abstract:
Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder. More than 660 genes are reported to be associated with late-onset Alzheimer's disease (LOAD) by the studies has done in order to identify risk genes of the disease. In this study, we aimed to investigate the relationship between LOAD and rs11136000, rs2279590 and rs9331888 polymorphisms in CLU gene. Moreover, we investigated the relationship between these polymorphisms and ApoE genotypes. In the study, DNA samples obtained from 183 patients that were diagnosed according to the criteria of McKhann 1984 and 154 healthy controls without neurodegenerative disorders were used. Statistical analysis were performed after detection of genotypes of CLU and ApoE by Real-Time PCR technique. Haplotype analysis was performed for these 3 SNPs in CLU. A relationship between rs11136000 and rs2279590 regions and LOAD was not determined. But for rs9331888, it was found that "GG" genotype in patients and "CC" genotype in controls were significantly higher and "G" allele in patients and "C" allele in controls were nearly significant. According to haplotype analysis, it was found that "GCG" haplotype were significantly higher in patients. According to allele distribution of ApoE, it was determined that ε2 allele in controls and ε4 allele in patients were significantly higher and ε4 allele increased the risk for 2,1 times. When ApoE ε4 allele and rs933188 genotypes were compared statistically, it was found that "G" allele in patients and "C" allele in controls were higher in non-carriers of ApoE ε4 allele. It is shown that "G" allele of rs933188 polymorphism increases risk for AD and "C" allele has a protective role in non-carriers of ε4. These results indicates that CLU gene might have a role in development of AD  independently from ApoE.