Nükleozid yapılı olmayan yeni HCV-NSB RNA polimeraz inhibitörlerinin tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi
The new without nucleoside structure design, synthesis and investigation of biological activities of HCV-NS5B RNA polymerase inhibitors
Yazar: MERVE CAMCI
Danışman: PROF. DR. NİLGÜN LÜTFİYE KARALI
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı / Farmasötik Kimya Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Bu çalışmada fenilasetaldehitten Strecker sentezi ile 2-amino-3-fenilpropiyonitril (1) elde edilmiş, bu bileşiğin seçilen aldehitler ile reaksiyonundan 2-[(3-nitro/ (triflorometil)/ bromo benziliden)amino]-3-fenilpropiyonitril (3a-c) türevleri ve 3a-c türevlerinin indirgenmesi ile 2-[(3-nitro/ (triflorometil)/ bromo benzil)amino]-3-fenilpropiyonitril (4a-c) türevleri sentezlenmiştir. 4a-c türevleri 2,4-diklorobenzoil klorür ile etkileştirerek karşılık gelen tersiyer amit yapılı N-(1-siyano-2-feniletil)-N-(3-sübstitüe benzil)-2,4-diklorobenzamit (6a-c) türevlerine dönüştürülmüştür. Ayrıca 2-amino-3-fenilpropiyonitrilin (2) 2,4-diklorobenzoil klorür ile reaksiyonundan 2-[(2,4-diklorobenzoil)amino]-3-fenilpropiyonitril (5) kazanılmış, bu bileşiğin 3-floro/ kloro benzil halojenür ile etkileştirilmesi ile N-(1-siyano-2-feniletil)-N-(3-sübstitüe benzil)-2,4-diklorobenzamit (6d-e) türevleri elde edilmiştir. 6a-e türevleri hidroksilamin hidroklorür ile etkileştirilerek N-(1-amino-1-(hidroksiimino)-3-fenilpropan-2-il)-2,4-dikloro-N-(3-sübstitüe benzil)benzamit (7a-e) türevleri, 7a-e türevlerinin karbonildiimidazol ile etkileştirilmesi sonucu 2,4-dikloro-N-(3-sübstitüe benzil)-N-(1-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-feniletil)benzamit (8a-e) türevleri ve tiyokarbonildiimidazol ile etkileştirilmesi  sonucu 2,4-dikloro-N-(3-sübstitüe benzil)-N-(1-(5-tiyokso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-feniletil)benzamit (9a-e) türevleri sentezlenmiştir. Ayrıca 9b-c bileşiklerinin metil halojenür ile reaksiyonundan 2,4-dikloro-N-(3-(sübstitüe benzil)-N-(1-(5-metiltiyo-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-feniletil)benzamit (10b-c) türevleri ve 9a-c bileşiklerinin klorometil pivalat ile reaksiyonundan 2,4-dikloro-N-(3-sübstitüe benzil)-N-(1-(5-(pivaloiloksimetil)tiyo-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-feniletil)benzamit (11a-c) türevleri elde edilmiştir. Sentezi gerçekleştirilen tüm bileşiklerin yapıları analitik ve spektral yöntemler ile kanıtlanmıştır. HCV-NS5B RNA polimeraz enzimine moleküler modelleme çalışmaları yapılmış ve fizikokimyasal parametreleri belirlenmiştir. Anti-HCV aktiviteleri ve antiviral aktivite taramaları in vitro çalışmalar ile gerçekleştirilmiştir. Anti-HCV aktivite çalışmalarında 6a, 6d, 7b ve 10b bileşiklerinin HCV replikonlarına karşı etkili olduğu tespit edilmiş, 6d ve 7b önder bileşik olarak seçilmiştir. Antiviral aktivite tarama testlerinde ise 6a, 6d-e ve 9c bileşiklerinin CHIKV'ne, 6d ve 8a-e bileşiklerinin ise PIV3-GFP'ne karşı etkili olduğu saptanmıştır.

Abstract:
In this study, 2-amino-3-phenylpropionitrile (1) was obtained from phenylacetaldehyde by Strecker synthesis and the reaction of this compound with selected aldehydes gave 2-[(3-nitro/ (trifluoromethyl)/ bromo benzylidene)amino]-3-phenylpropionitrile (3a-c) derivatives. 2-[(3-nitro/ (trifluoromethyl)/ bromo benzyl)amino]-3-phenylpropionitriles (4a-c) were synthesized by reduction of 3a-c. The 4a-c derivatives were converted to the corresponding N-(1-cyano-2-phenylethyl)-N-(3-substituted benzyl)-2,4-dichlorobenzamides (6a-c) with a tertiary amide structure by reacting with 2,4-dichlorobenzoyl chloride. In addition, 2-[(2,4-dichlorobenzoyl)amino]-3-phenylpropionitrile (5) was obtained from the reaction of compound 2 with 2,4-dichlorobenzoyl chloride. The reaction of compound 5 with 3-fluoro/ chloro benzyl halide gave N-(1-cyano-2-phenylethyl)-N-(3-substituted benzyl)-2,4-dichlorobenzamides (6d-e). 6a-e derivatives are reacted with hydroxylamine hydrochloride to form N-(1-amino-1-(hydroxyimino)-3-phenylpropan-2-yl)-2,4-dichloro-N-(3-substituted benzyl)benzamides (7a-e). By the reaction of 7a-e with carbonyldiimidazole gave 2,4-dichloro-N-(3-substituted benzyl)-N-(1-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-2-phenylethyl)benzamides (8a-e) and the reaction with thiocarbonyldiimidazole gave 2,4-dichloro-N-(3-substituted benzyl)-N-(1-(5-thioxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazole-3-yl)-2-phenylethyl)benzamides (9a-e). In addition, 2,4-dichloro-N-(3-(substituted benzyl)-N-(1-(5-methylthio-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-phenylethyl)benzamides (10b-c) were obtained from the reaction of 9b-c compounds with methyl halide and 2,4-dichloro-N-(3-substituted benzyl)-N-(1-(5-(pivaloyloxymethyl)thio-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-phenylethyl)benzamides (11a-c) were obtained from the reaction of 9a-c with chloromethyl pivalate. The structures of all synthesized compounds were proven by analytical and spectral methods. Molecular modeling studies were performed on the HCV-NS5B RNA polymerase enzyme and physicochemical parameters were determined. Anti-HCV activities and antiviral activity screenings were performed by in vitro studies. Anti-HCV activity studies found that compounds 6a, 6d, 7b and 10b were effective against HCV replicons, 6d and 7b were selected as the lead compound. In antiviral activity screening tests, compounds 6a, 6d-e and 9c were found to be effective against CHIKV, and compounds 6d and 8a-e against PIV3-GFP.