Bazı 5-(4-sübstitüebenziliden)-6-metil-3(4H)-piridazinon türevleri üzerinde çalışmalar
Studies on some 5-(4-substitutedbenzylidene)-6-methyl-3(4H)-pyridazinones
Yazar: OYA ÜNSAL
Danışman: PROF.DR. AYLA BALKAN
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2004
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
IV ÖZET Unsal, O., Bazı 5-(4-Sttbstitüebenziliden)-6-metil-3(4H)-piridazinon türevleri üzerinde çalışmalar, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Farmasötik Kimya Programı Bilim Uzmanlığı Tezi, Ankara, 2004. Bu çalışmada, 4-okso-3-arilidenpentanoik asit türevlerinden (bileşik la-e) hareketle 5-ariliden-6- metil-3(4H)-piridazinon (bileşik 2a-e) yapısındaki beş bileşikle, bunların ester (bileşik 3a-e), hidrazit (bileşik 4a-e) ve asetik asit (bileşik 5a-e) türevleri olan on beş bileşik sentezlenmiştir. Sentezi yapılan bileşiklerin antikonvülsan aktiviteleri incelenmiştir. Sentez çalışmalarının hareket maddesi olarak kullanılan 4~okso-3- arilidenpentanoik asit türevleri (la-e), 4-nonsübstitüe/sübstitüe benzaldehitlerin, levulinik asitle kuru hidrojen klorür varlığmda reaksiyonu sonucu hazırlanmıştır. Çalışmanın ikinci aşamasında 4-okso-3-arilidenpentanoik asit türevleri (la-e) hidrazin hidrat ile sıcakta muamele edilerek 5-ariliden-6-metil-3(4H)-piridazinon yapısındaki bileşikler (2a-e) elde edilmiştir. Etil 3-okso-5-ariliden-6-metil-(4H)-2- piridazinil asetat (3a-e) yapısmdaki bileşiklerin sentezi ise, 5-ariliden-6-metil-3(4H)- piridazinon türevlerinin (2a-e) metalik sodyum varlığmda etil bromoasetat ile reaksiyona sokulması ile gerçekleştirilmiştir. Çalışmanın son aşamasında, etil 3-okso- 5-ariliden-6-metil-(4H)-2-piridazinil asetat türevlerinin (3a-e), hidrazin hidrat ile muamelesiyle 3-okso-5-ariliden-6-metil-(4H)-2-piridazinil asetohidrazit yapısmdaki bileşikler (4a-e), sodyum hidroksit ile hidrolizleri sonucu da 3-okso-5-ariliden-6- metil-(4H)-2-piridazinilasetik asit türevleri (5a-e) elde edilmiştir. Sentezi yapılan bileşiklerin, reaksiyon verimleri ile erime dereceleri ve kristalizasyon çözücüleri Tablo 1' de verilmiştir. Sentezleri yapılan beş hareket maddesiyle (la-e) yirmi sonuç bileşiğinin (2a- 5e) fiziksel özellikleri, ince tabaka kromatografisindeki davranışları ve UV absorbsiyon özellikleri saptanmış; yapılan ER. ve ^-NMR spektrumları yardımıyla kanıtlanmıştır. Literatürde kayıtlı olmayan 12 yeni bileşiğin (lb, 2b, 3b, 4b, 5b, 3c, 4c, 5c, 2e, 3e, 4e ve 5e) yapılan, yukanda bildirilen analitik yöntemlerin yanısıra elementel analiz verileri ile desteklenmiştir. Yapılan kanıtlanan sonuç bileşiklerin (2a-5e) antikonvülsan aktiviteleri "pentilentetrazol tarama testi" kullanılarak incelenmiş ve 100 mg/kg dozda, bileşik2a, 2e, 4c ve 4d'nin karbamazepine benzer bir aktivite gösterdikleri belirlenmiştir. 150mg/kg dozda ise sadece bileşik 2a'da etosüksimide benzer bir antikonvülsan aktivite görülmüştür. Anahtar Kelimeler: 3(4H)-Piridazinon, antikonvülsan Destekleyen Kurumlar: Hacettepe Üniversitesi Bilimsel Araştırmalar Birimi, Proje no: 00 02 301 006VI Tablo.l. Sentezi yapılan bileşiklerin reaksiyon verimleri, erime dereceleri ve kristalizasyon çözücüleri

Abstract:
vıı ABSTRACT Unsal, O., Studies on some 5-(4-substitutedbenzyIidene)-6-methyI-3(4H)- pyridazinones, Hacettepe University, Institute of Health Sciences, MS Thesis in Pharmaceutical Chemistry, Ankara, 2004. In this study, starting from 4~oxo-3~ arylidenepentanoic acid derivatives (Compounds la-e), having 5-arylidene-6-methyl- 3(4H)-pyridazinone (Compounds 2a-e) structure and their ester (Compounds 3a-e), hydrazide (Compounds 4a-e) and acetic acid (Compounds 5a-e) derivatives were synthesized. The compounds were investigated for their anticonvulsant activities. 4-Oxo-3-arylidenepentanoic acid derivatives (la-e) were synthesized by reacting the nonsubstituted/substituted benzaldehydes with levulinic acid in the presence of dry hydrogen chloride. Then 4-oxo-3-arylidenepentanoic acids (la-e) and hydrazine hydrate were refluxed to obtain 5-arylidene-6-methyl-3(4H)-pyridazinone (2a-e) derivatives. The synthesis of the ethyl 3-oxo-5-arylidene-6-methyl-(4H)-2- pyridazinyl acetates, (3a-e) was performed by reacting 5-arylidene-6-methyl-3(4H)- pyridazinone (2a-e) derivatives with ethyl bromoacetate in the presence of metallic sodium. By the reaction of ethyl 3-oxo-5-arylidene-6-methyl-(4H)-2-pyridazinyl acetates (3a-e) with hydrazine hydrate, 3~oxo-5-arylidene-6-methyl-(4H)-2- pyridazinyl acetohydrazide (4a-e) derivatives, and by the hydrolysis of these compounds (3a-e) with sodium hydroxide, ethyl 3-oxo-5-arylidene-6-methyl-(4H)-2- pyridazinylacetic acid (5a-e) derivatives were obtained. The melting points, yield percentages and crystallisation solvents of the synthesized compounds are given in Table. 1. The physical and thin layer chromatographic properties and UV absorptions of the five starting compounds (la-e) and twenty target compounds (2a-5e) were determined. Their chemical structures were achieved by IR and 'H-NMR spectral data. Additional, elemental analysis data of the new compounds (lb, 2b, 3b, 4b, 5b, 3c, 4c, 5c, 2e, 3e, 4e and 5e), were done to identify the structures. Anticonvulsant activities of the target compounds (2a-5e) were screened by pentylentetrazole seizure model. Compounds 2a, 2e, 4c and 4d were shown an activity Tike carbamazepin at 1 00 mgTRg. Oh ffie om^^^ exhibited an anticonvulsant activity similar to etosuximide at 150 mg/kg.vm Keywords: 3(4H)~Pyridazinones, Anticonvulsant Supported by: H. Ü. Research Center Office Project no: 0002301006IX Tablo.2. Melting points, reaction yields and cyrstallization solvents of the synthesized compounds Ctfe-COOH Comp. Yield (%) M.p. (°C ) Crystallization Solvent la H 64.70 123-4 Ethyl acetate/n-hexane lc Br 62.89 216-7 Ethyl acetate/n-hexane CI 67.89 154-5 Ethyl acetate/n-hexane ld_ le CH3 64.61 219-20 Ethyl acetate/n-hexane OCH3 61.91 142-3 Ethyl acetate/n-hexane N-R'