Sıçanlarda parasetamol ile indüklenen akut karaciğer toksisitesi üzerine Aliskiren' in etkilerinin araştırılması
Investigation on effects of Aliskiren on paracetamol induced acute liver toxicity in rats
Yazar: SALİHA SENA KARCIOĞLU
Danışman: PROF. DR. ABDULMECİT ALBAYRAK
Atatürk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2019
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Aliskiren = Aliskiren ; Asetaminofen = Acetaminophen ; Eczacılık = Pharmacy ; Farmakoloji = Pharmacology ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Karaciğer = Liver ; Sıçanlar = Rats ; Toksisite = Toxicity ; Toksisite testleri = Toxicity tests

Özet:
Amaç. Parasetamol, ilaç intoksikasyonlarında hepatik hasara neden olan ilaçlar arasında ilk sıralarda yer almaktadır. Ancak parasetamol'ün karaciğer hasarını nasıl oluşturduğu henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Son yıllardaki çalışmalar reninin karaciğer, böbrek ve kalp gibi organlardaki çeşitli hastalıkların patofizyolojisinde rol oynadığını gösterdiği için dikkatler renin üzerinde toplanmıştır. Bu çalışmada da parasetamole bağlı karaciğer hasarında reninin rolü olabileceği aynı zamanda direk renin inhibitörü olan aliskiren ile karaciğer hasarının önlenebileceği düşünülmüştür. Bu nedenle ratlarda deneysel olarak parasetamol ile oluşturulan karaciğer toksisitesinde aliskirenin karaciğer hasarını azaltıp azaltmayacağını histopatolojik,  biyokimyasal ve moleküler olarak incelemeyi amaçladık.
Materyal ve Metot. Çalışmamızda 5 gruptan oluşan 30 adet dişi rat kullanıldı. Aliskiren (oral) verildikten 1 saat sonra parasetamol (2 ml PBS (%1'lik CMC içeren))'de 2 g/kg olarak (oral) verildi. Gruplar; I: Sağlıklı. 2 ml PBS oral verildi. II: Parasetamol 2 g/kg. III: Aliskiren 100 mg/kg. IV: 50 mg/kg Aliskiren + Parasetamol. V: 100 mg/kg Aliskiren + Parasetamol. Parasetamol uygulamasından 24 saat sonra ratlar sakrifiye edildi. Daha sonra ise alınmış olan kan ve doku örneklerinde histokimyasal, biyokimyasal ve moleküler incelemeler yapıldı.
Bulgular. Yapılan histopatolojik incelemelerde, zehirlenme grubunda ortaya çıkan patolojik değişikliklerin aliskiren tedavi gruplarında belirgin bir şekilde azaldığı gözlemlendi. Parasetamol ile hepatotoksisite oluşturulmuş grupta ALT ve AST değerleri anlamlı bir şekilde yükselmesine rağmen, aliskiren ile tedavi edilen gruplarda ise bu değerlerin önemli ölçüde azaldığı tespit edilmiştir. Doku düzeyinde yapılan değerlendirmelerde de parasetamol ile hepatotoksisite oluşturulmuş grupta SOD aktivitesi ve GSH seviyesinin anlamlı olarak düştüğü, MDA ve TNF- alfa değerlerinin ise yükseldiği görüldü. Aliskiren ile tedavi edilen gruplarda ise bu parametreler tersi yönde hareket ederek düzelme eğilimine girdiklerini istatistiksel olarak gösterdiler. 
Sonuç. Sonuç olarak; yüksek doz parasetamolün yol açtığı hepatotoksisitenin önlenmesinde aliskirenin tedavi edici–koruyucu etkisinin olduğu histopatolojik, biyokimyasal ve moleküler olarak gösterilmiştir. Bu sonuçlar, klinikte görülen parasetamol toksisitelerinin tedavisinde aliskiren kullanılabileceği konusunda bize yol göstermiştir. 
Anahtar Kelimeler: Aliskiren, karaciğer toksisitesi, parasetamol, rat, TNF-α.

Abstract:
Aim. Paracetamol is one of the first rank drugs which cause hepatic damage during drug intoxications. However the mechanism of paracetamol induced liver damage has not been understood yet. Since recent studies have shown that renin plays a role in the pathophysiology of various diseases in organs such as liver, kidney and heart, attention has been paid to renin. In this study, it was thought that renin may play a role in paracetamol-induced liver injury, as well as preventing liver damage by direct renin inhibitor aliskiren. For this reason, we aimed to investigate histopathologically, biochemically and molecularly whether or not aliskiren will reduce liver damage in paracetamol-induced liver-toxicity in rats. 
Material and Method. In our study, 30 female rats were used, consisting of 5 groups. One hour after aliskiren (oral) administration, paracetamol (2 ml PBS (containing 1% CMC)) was given as 2 g / kg (oral). Groups; I: Healthy. 2 ml PBS was orally administered. II: Paracetamol 2 g / kg. III: Aliskiren 100 mg / kg. IV: 50 mg / kg Aliskiren + Paracetamol. V: 100 mg / kg Aliskiren + Paracetamol. 24 hours after paracetamol administration, the rats were sacrificed. Then histochemical, biochemical and molecular examinations were performed on blood and tissue samples taken.
Results. Histopathological examinations revealed that the pathological changes in the poisoning group were significantly reduced in the aliskiren treatment groups. Although ALT and AST values were significantly increased in the hepatotoxicity-induced group with paracetamol, it was found that these values decreased significantly in the groups treated with aliskiren. SOD activity and GSH levels were significantly decreased, MDA and TNF-alpha levels were higher in the group with paracetamol hepatotoxicity in the tissue-level evaluations. In the groups treated with aliskiren, these parameters statistically showed that they tended to improve by moving in the opposite direction. 
Conclusion. As a result; by the biochemical and molecular that the therapeutic and protective effect of aliskiren in the prevention of hepatotoxicity caused by high doses of paracetamol has been demonstrated. These results have led us to the use of aliskirenin the treatment of paracetamol toxicities seen in the clinic.
Key Words: Aliskiren, hepatotoxicity, paracetamol, rat, TNF-α.