Sleeve gastrektomi yapılan obez hastalarda oluşan kilo kaybı mekanizmasında enteroendokrin cevabına sprosin ve fibroblast growth factor 21 düzeyleriyle değerlendirilmesi ve tip 2 diabetes mellitus remisyonu ilişkisi
Evaluation of enteroendocrin response byasprosin and fibroblast growth factor 21 levelsin the mechanism of weight loss occuring in obsepatients who performed sleeve gastrectomy andtype 2 diabetes mellitus remitis
Yazar: ALPER SEYDİCAN TÜRKER
Danışman: DOÇ. DR. UMUT RIZA GÜNDÜZ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi​ / Genel Cerrahi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Genel Cerrahi = General Surgery
Dizin: Asprosin = Asprosin ; Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Diabetes mellitus-tip 2 = Diabetes mellitus-type 2 ; Fibroblast büyüme faktörü = Fibroblast growth factor ; Gastrektomi = Gastrectomy ; Kilo verme = Weight loss ; Obezite = Obesity ; Obezite cerrahisi = Bariatric surgery

Özet:
Amaç: Bir halk sağlığı sorunu olan obezite başlı başına bir hastalık iken bazı
kanser türleri ile tip 2 diabetes mellitus (T2DM), hiperlipidemi, hipertansiyon (HT),
aterosklerotik ve kardiyovasküler hastalıklar (KVH) gibi birçok kronik hastalığa da
zemin hazırlamaktadır. Bariyatrik cerrahinin, artan tecrübe ile obezitede morbiditede
azalma, anlamlı kilo verme ve komorbiditelere bağlı sağlık maliyetlerini düşürme
açısından medikal tedaviye üstün olduğu birçok çalışmada kanıtlanmıştır. Henüz bir
altın standart bulunmamış olmasına rağmen yıllar içerisinde popülerliği ve kullanımı
artan sleeve gastrektomi (SG) obezite ile mücadelede en etkin yöntemlerdendir.
Obezitede, artmış adipoz dokunun dolaşıma daha fazla adipokin ve sitokin salgıladığı
ve bununla düşük seviyede kronik inflamasyona neden olduğu ve bununla hastalıkların
ortaya çıkmasında rolü olduğu belirtilmiştir.Asprosin beyaz adipoz dokudan
sentezlenen ve salgılanan bir adipokin olup santral etki gösteren oreksijenik bir
hormon olduğu obezite ile birlikte artarak, insülin direncini (IR) arttırdığı, T2DM'li
hastalarda asprosin düzeylerinin arttığı bir çok çalışmada bildirilmiştir.FGF-21,
glukoz ve lipidin iç dengesine yararlı etkileri olduğu, vücut enerji metabolizmasının
önemli bir regülatörü olduğu düşünülmektedir. Yapılan bazı hayvan çalışmalarında,
deneklere uygulanan FGF-21'in, kan glukozunu düşürdüğü ve glukagon
salgılanmasını inhibe ettiği gösterilmiştir. Ancak FGF-21 seviyelerinin, MS, obezite,
T2DM tanılı hastalarda sağlıklı bireylere göre daha yüksek olduğu da
bulunmuştur.Sleeve gastrektomi obez hastalarda kilo kaybını başarılı bir şekilde
sağlamaktadır. Sleeve gastrektomi ile sağlanan kilo kaybı her hastada farklı
düzeylerde olmaktadır. Ayrıca bozulmuş açlık glukozunun eşlik ettiği obezite
hastalarının bir kısmında, kilo kaybı ile açlık glukozunun düzeldiği görülürken, bir
kısmında hastalığın devam ettiği görülmektedir. Biz bu çalışmada yapılan cerrahi
müdahalenin sonuçlarının, Asprosin ve FGF-21 üzerindeki etkisini inceleyerek;
sonuçlarla bu değişim arasında bir korelasyon olup olmadığını ortaya koymayı
amaçladık. Ayrıca bu markerlar cerrahinin sağladığı kilo kaybının mekanizmasını
ortaya koymamıza ve bozulmuş açlık glukozu mekanizmasını anlamamıza fayda
sağlayabilir.
Gereç ve Yöntem: Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesine başvurmuş en az
altı ay boyunca kilo vermeyi denemiş ancak başaramamış random seçilmiş 50 obez
hasta (en az 18'i random olarak seçilmiş T2DM tanılı hasta olacaktır) bu hastaların
hepsine sleeve gastrektomi operasyonu yapılacaktır. Çalışmaya dahil edilen hasta
grubundan preoperatif ve postoperatif 12. ay'da alınan serum örneklerinde Asprosin
ve FGF-21 düzeyleri bakılacaktır. Bu takip süresinin sonunda kilo kaybı, VKİ, bel
çevresi, kol çevresi, HbA1C, T2DM remisyon oranları ile korelasyon olup olmadığı
iii
araştırılacaktır. Kontrol grubunu da ek hastalığı olmayan random seçilmiş VKİ 30
kg/m2
'nin altında olan sağlıklı 43 gönüllü oluşturacaktır. İntravenöz olarak alınan kan
örnekleri plastik jel barındıran sarı kapağa sahip tüplere alınacak ve örnekler 4000 rpm
devirde 10 dakika santrifüj edilecek. Elde edilen serumlar ayrı ayrı ependorf tüplerde
analiz edilinceye kadar –80 °C'de saklanacak. Bu serum örneklerinde Asprosin ve
FGF-21 testleri mikroelisa yöntemi kullanılarak hastanemiz laboratuvarında mevcut
olaan otomatik mikroelisa cihazı ile analiz edilecektir. Asprosin ve FGF-21
parametreleri ile T2DM remisyonu arasında anlamlı bir ilişki tespit edilirse, bu
parametrelerin herbirinin T2DM remisyonunu predikte etme gücünü araştırmak üzere
lineer regresyon analizi yapılacaktır. Anlamlı bulunan her bir parametrenin en ideal
duyarlılık ve özgüllük değerinin kesim değeri için ROC analizi yapılacaktır.
Bulgular: Çalışmaya vaka grubunda 33 (%43) kontrol grubunda 43 (%57)
olmak üzere toplam 76 hasta dahil edilmiştir. Postoperatif kilo, VKİ, kol çevresi ve
bel çevresindeki azalmalar Operasyon sonrası asprosin, FGF-21, HbA1C, açlık kan
glukozu değerlerindeki düşüş istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,001).
Yapılan analizlerde Asprosin değişimleri ile HbA1c (p=0,120), açlık kan glukozu
(p=0,715), VKİ (p=0,220), bel çevresi (p=0,545), kol çevresi (p=0,279) ve kilo
(p=0,236) değişimleri arasında ve FGF-21 değişimleri ile HbA1c (p=0,300), kan şekeri
(p=0,064), VKİ (p=0,820), bel çevresi (p=0,661), kol çevresi (p=0,235) ve kilo
(p=0,627) değişimleri arasında anlamlı bir ilişki olmadığı anlaşılmıştır. Vaka ve
kontrol gruplarında Asprosin, FGF-21, HbA1c ve Açlık Kan Glukozu değerleri
karşılaştırıldığında ise tüm parametrelerde anlamlı farklılıklar olduğu tespit edilmiştir.
Asprosin ortanca değeri vaka grubunda 21,32(17,73-37,23), kontrol grubunda
68,56(39,46-148,3) olarak hesaplanmış ve kontrol grubunda anlamlı olarak daha
yüksek bulunmuştur (p<0,001). FGF-21 ortanca değeri vaka grubunda 260,73(220,25-
457,57), kontrol grubunda 465,94(250,26-984,56) olarak hesaplanmış ve kontrol
grubunda anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur (p=0,005). HbA1C, açlık kan
glukozu vaka grubunda anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur (p<0,001). Vaka
grubundaki hastalar preoperatif açlık kan glukozu değerlerine göre iki gruba
ayrılmışlardır. Preoperatif 100 ve altında olan 13 hasta (%39,4) "normal" 100'ün
üzerinde olan 20 hasta (%60,6) "bozulmuş açlık glukozu" grubuna alınmıştır. Vaka
grubundaki bozulmuş açlık glukozu olan hastalarda yapılan analizlerde asprosin
değişimleri ile HbA1c (p=0,366), kan şekeri (p=0,701), VKİ (p=0,845), bel çevresi
(p=0,917), kol çevresi (p=0,297) ve kilo (p=0,823) değişimleri arasında ve FGF-21
değişimleri ile HbA1c (p=0,520), kan şekeri (p=0,352), VKİ (p=0,450), bel çevresi
(p=0,157) ve kilo (p=0,324) değişimleri arasında anlamlı bir ilişki olmadığı
anlaşılmıştır. FGF-21 değişimi ile kol çevresi değişimi arasında ise aynı yönde orta
düzeyde anlamlı bir ilişki tespit edilmiştir (r=0,512; p=0,021). Hastalarda preoperatif
asprosin ve FGF-21'in bozulmuş açlık glukozunu tahmininde ayırt edici performansın
belirlenmesi amacıyla ROC analizi yapılmış preoperatif asprosin (AUC=0,581 [%95
GA: 0,384-0,778]; p=0,439;) preoperatif FGF-21 (AUC=0,563 [%95 GA: 0,360-
0,767]; p=0,543; Grafik 10); preoperatif asprosin için Youden indeks ile belirlenen
optimal cut-off değeri >31,74 (Duyarlılık: %45,0 ve Seçicilik: %84,6), preoperatif
FGF-21 için >250,61 (Duyarlılık: %60,0 ve Seçicilik: %61,5) olarak hesaplanmıştır,
ancak preoperatif asprosin ve fgf 21 değişkenlerinin bozulmuş açlık glikozundaki tanı
değerleri istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.
Sonuç: T2DM ve türevleri obezite ile beraber görülen hastalıklar olup bu
hastalıklarla mücadele konusunda prediktif belirteç arayışları Asprosin ve FGF-21'in
iv
bu konuda değerli markerlar olabileceğini düşündürmüştür. COVİD-19 pandemisi
nedeniyle araştırmamız sekteye uğrasa da sonraki çalışmalar için ışık olabileceğini
düşünmekteyiz.
Anahtar Kelimeler: Asprosin, FGF-21, Obezite, Sleeve gastrektomi, Tip 2
diyabetes mellitus,

Abstract:
Objective: While obesity, which is a public health problem, is a disease in
itself, it also paves the way for many chronic diseases such as some types of cancer
and type 2 diabetes mellitus (T2DM), hyperlipidemia, hypertension (HT),
atherosclerotic and cardiovascular diseases (CVD). With increasing experience,
bariatric surgery has been proven in many studies to be superior to medical treatment
in terms of reducing morbidity in obesity, significant weight loss and reducing health
costs due to comorbidities. Although there is no gold standard yet, SG, which has
increased in popularity and use over the years, is one of the most effective methods in
the fight against obesity. It has been stated that in obesity, increased adipose tissue
secretes more adipokines and cytokines into the circulation, causing low-level chronic
inflammation and thus playing a role in the emergence of diseases.
Asprosin is an adipokine synthesized and secreted from white adipose tissue,
and it has been reported in many studies that it is an orexigenic hormone with central
effects, increasing with obesity, increasing insulin resistance (IR), and increasing
asprosin levels in patients with T2DM. has beneficial effects,
It is thought to be an important regulator of body energy metabolism. In some animal
studies, it has been shown that FGF 21 administered to subjects lowers blood glucose
and inhibits glucagon secretion. However, it was also found that FGF-21 levels were
higher in patients with MS, obesity, and T2DM than in healthy individuals. Sleeve
gastrectomy successfully provides weight loss in obese patients. Weight loss achieved
by sleeve gastrectomy is at different levels in each patient. In addition, in some of the
obesity patients accompanied by impaired fasting glucose, it is observed that fasting
glucose improves with weight loss, while the disease persists in some. We examined
the effect of the results of the surgical intervention in this study on Asprosin and FGF
21; We aimed to reveal whether there is a correlation between the results and this
change. In addition, these markers may help us to reveal the mechanism of weight loss
by surgery and to understand the mechanism of impaired fasting glucose.
Materials and methods: A sleeve gastrectomy operation will be performed on
50 randomly selected obese patients (at least 18 with T2DM diagnosis) who applied
to Antalya Training and Research Hospital and tried to lose weight for at least six
months but failed. Asprosin and FGF-21 levels will be measured in serum samples
taken preoperatively and at the postoperative 12th month from the patient group
included in the study. At the end of this follow-up period, it will be investigated
whether there is a correlation with weight loss, BMI, waist circumference, arm
circumference, HbA1C, T2DM remission rates.
The control group will consist of 43 randomly selected healthy volunteers with
no additional disease and a BMI below 30 kg/m2. Blood samples taken intravenously
vi
will be taken into tubes with yellow caps containing plastic gel and the samples will
be centrifuged at 4000 rpm for 10 minutes. The serum obtained will be stored at –80
°C until analyzed in individual Eppendorf tubes. Asprosin and FGF 21 tests in these
serum samples will be analyzed by using the micro-elisa method, with the automatic
micro-elisa device available in our hospital's laboratory. If a significant relationship is
detected between Asprosin and FGF 21 parameters and T2DM remission, linear
regression analysis will be performed to investigate the power of each of these
parameters to predict T2DM remission. ROC analysis will be performed for the cutoff value of the most ideal sensitivity and specificity value for each significant
parameter.
Results: A total of 76 patients, 33 (43%) in the case group and 43 (57%) in the
control group, were included in the study. Reductions in postoperative weight, BMI,
arm circumference and waist circumference The decrease in asprosin, FGF-21,
HbA1C and fasting blood glucose values after the operation was found to be
statistically significant (p<0.001). Asprosin changes in HbA1c (p=0.120), fasting
blood glucose (p=0.715), BMI (p=0.220), waist circumference (p=0.545), arm
circumference (p=0.279) and weight (p=0.236) were analyzed. between changes in
FGF 21 and HbA1c (p=0.300), blood glucose (p=0.064), BMI (p=0.820), waist
circumference (p=0.661), arm circumference (p=0.235) and weight (p=0.627) It was
found that there was no significant relationship between the changes.
When the Asprosin, FGF-21, HbA1c and Fasting Blood Glucose values in the
case and control groups were compared, it was determined that there were significant
differences in all parameters. The median value of asprosin was calculated as
21.32(17.73-37.23) in the case group, 68.56 (39.46-148.3) in the control group, and it
was found to be significantly higher in the control group (p<0.001). The median value
of FGF-21 was calculated as 260.73 (220.25-457.57) in the case group, 465.94
(250.26-984.56) in the control group and was found to be significantly higher in the
control group (p=0.005). HbA1C was found to be significantly higher in fasting blood
glucose case group (p<0.001).
The patients in the case group were divided into two groups according to their
preoperative fasting blood glucose values. Thirteen (39.4%) patients who were 100 or
less preoperatively were included in the "normal" and 20 (60.6%) patients with a score
above 100 were included in the "impaired fasting glucose" group. In the analyzes
performed in patients with impaired fasting glucose in the case group, changes in
asprosin and HbA1c (p=0.366), blood glucose (p=0.701), BMI (p=0.845), waist
circumference (p=0.917), arm circumference (p=0.297) and between changes in
weight (p=0.823) and changes in FGF 21 and HbA1c (p=0.520), blood glucose
(p=0.352), BMI (p=0.450), waist circumference (p=0.157) and weight (p=0.324) It
was found that there was no significant relationship between A moderately significant
relationship was found between FGF-21 change and arm circumference change in the
same direction (r=0.512; p=0.021).
Preoperative asprosin (AUC=0.581 [95% CI: 0.384-0.778]; p=0.439;)
preoperative FGF-21 (AUC=0.563); [95% CI: 0.360-0.767], p=0.543); Optimal cutoff value determined by Youden index for preoperative asprosin >31.74 (Sensitivity:
45.0% and Selectivity: 84.6%), for preoperative FGF-21 >250.61 (Sensitivity: 60.0%
and Selectivity) : 61.5%, but the diagnostic values of the preoperative asprosin and fgf
21 variables in impaired fasting glucose were not statistically significant.
vii
Conclusion: T2DM and its derivatives are diseases associated with obesity,
and the search for predictive markers to combat these diseases suggested that Asprosin
and FGF 21 may be valuable markers in this regard. Although our research was
interrupted due to the COVID-19 pandemic, we think that it can be a light for future
studies.
Keywords: Asprosin, FGF-21, Obesity, Sleeve gastrectomy, Type 2 diabetes
mellitus