Böbrek nakilli çocukların renal osteodistrofi açısından değerlendirilmesi
The evaluation of renal osteodystrophy in kidney-transplanted children
Yazar: CEMİLE AYŞE ODACILAR ALPAY
Danışman: PROF. DR. AHMET NEVZAT NAYIR
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Nefroloji = Nephrology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Böbrek nakli = Kidney transplantation ; Böbrek yetmezliği-kronik = Kidney failure-chronic ; Fibroblast büyüme faktörü = Fibroblast growth factor ; Kronik böbrek hastalığı - mineral ve kemik bozukluğu = Chronic kidney disease-mineral and bone disorder ; Osteoprotegerin = Osteoprotegerin ; Çocuklar = Children

Özet:
Amaç: Çalışmamızda böbrek nakilli çocuk hastaların renal osteodistrofi açısından değerlendirilmesi, diyaliz alan çocuk hastalar ile karşılaştırılarak renal transplantasyonun kemik mineral hastalığı üzerine olan etkilerinin gösterilmesi, osteoprotegerin ve fibroblast büyüme faktörü 23 ile renal osteodistrofi ilişkisinin incelenerek renal osteodistrofi tanısında ve izleminde uygun belirtecin belirlenmesi amaçlanmıştır. 
Yöntem: Bu çalışma İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı'nda 2019-2020 yılları arasında, 0-18 yaş arası, kronik böbrek hastalığı tanısı ile izlenen ve diyaliz tedavisi alan hastalar ile  böbrek nakli olan, nakil üzerinden en az 6 ay geçmiş olan çocuk hastalarda yürütülmüştür. 31 böbrek nakilli hasta ile 25 diyaliz tedavisi alan hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Hastaların antropometrik ölçümleri, parathormon, alkalen fosfataz, kalsiyum, fosfor, 25-hidroksi D vitamini, kan gazı parametreleri, hemoglobin, lipit profili, vitamin düzeyleri, kemik mineral yoğunluk ölçümü değerleri ve ekokardiyografi, göz muayenesi, tansiyon ölçümü verileri dosyadan kaydedilmiştir. Hastalarda fibroblast büyüme faktörü 23 ve osteoprotegerin serum düzeyleri bakılmıştır. Serum düzeyleri Sandviç ELISA prensibine dayanan  Elabscience  marka (Texas, USA, katalog no: E-EL-H1116) ticari kitler ile ölçülmüştür.  Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metotların yanı sıra verilerin dağılımı Shapiro-Wilk Testi ile değerlendirilmiştir. Niceliksel verilerin normal dağılım göstermeyen üç ve üzeri grubun karşılaştırmasında Kruskall-Wallis testi, normal dağılım gösteren gruplarında ise ANOVA testi; normal dağılım göstermeyen iki grup karşılaştırmasında Mann-Whitney U Testi, normal dağılım gösteren iki grup karşılaştırmalarında ise Student t testi kullanılmıştır. Niceliksel verilerin arasındaki ilişkiyi belirlemek amacıyla Spearman's korelasyon analizi ve niteliksel verilerin arasındaki ilişkiyi belirlemek amacıyla Chi-square kullanılmıştır. Hastalar; diyaliz alma durumuna, primer renal hastalık tipine, hastalık başlangıç yaşına göre gruplara ayrılarak değerlendirilmiştir. Ayrıca böbrek nakilli hastalar rejeksiyon varlığına göre, diyaliz alan hastalar diyaliz modalitesine göre alt gruplara ayrılarak tekrar değerlendirilmiştir. 
Bulgular: Böbrek nakilli ve diyaliz alan hasta gruplarındaki olguların ortalama yaşı sırasıyla 14,16±3,93 ve 12,81±5,17 yıl olarak saptanmıştır. Olguların, %44,6'sı (n=25) kız iken, %55,4'ü (n=31) erkekti. Diyaliz alan hastaların %96'sının PTH değeri yüksekken, diyaliz almayan böbrek nakilli hastaların %54,8'inin PTH değeri yüksek saptanmıştır. Diyaliz alan grubun boy SDS, vücut ağırlık SDS ve VKİ SDS değerinin almayan gruba göre düşük olması istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (sırasıyla p=0,001;p<0,01; p=0,001;p<0,01ve p=0,022;p<0,05). Hastaların %58,9'unun boy SDS değeri -2 ve altında olup bu hastaların %66,6'sının 25-OH D vitamini  eksikliği, %9,1'inin folat eksiliği, %27,3'ünün vitamin B12 eksiliği saptanmıştır. Hastaların %17'sinin osteoporozu olduğu, %27,7'sinin osteopenisi olduğu gösterilmiştir. Alkalen fosfataz değeri ile kemik mineral yoğunluğu ölçümü BMD değeri arasında negatif yönde anlamlı bir ilişki bulunmuşken (r=-,525, p<0,01), hem BMD hem de Z skoru ile PTH arasında korelasyon saptanmamıştır. Diyaliz alan grubun kemik mineral yoğunluğu BMD değerinin almayan gruba göre düşük olması istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p=0,025; p<0,05). Glomeruler filtrasyon hızı ile parathormon değeri arasında negatif ilişki bulunmaktadır (r=-,373, p<0,01). FGF-23 değeri ile GFH, PTH, ALP, fosfor, osteoprotegerin düzeyi arasında ilişki saptanmamıştır (p>0,05). Diyaliz alan grupta osteoprotegerin ile kemik mineral yoğunluğu ölçümü BMD değeri ve boy SDS değeri arasında pozitif bir ilişki bulunmuştur (r=,518, p<0,05 ve r=,599, p<0,01). 
Sonuç: Böbrek nakilli hastalarda renal osteodistrofi bulgularının nispeten iyileşmiş olması, renal transplantasyonun erken dönemde yapılmasının kemik mineral hastalığı için koruyucu rolunu göstermiştir. Osteoprotegerin düzeylerinin BMD değeri ve boy SDS değeri ile pozitif korelasyonu, OPG'nin osteoporozdan koruyucu etkisini düşündürmektedir. Renal osteodistrofi izleminde hassas belirteçlerin belirlenmesi, bu göstergelerin hastanın takibinde ve tedaviye yanıtının izleminde kullanılması için ek çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Anahtar kelimeler: Pediatrik böbrek nakli, renal osteodistrofi, osteoprotegerin, fibroblast büyüme faktörü 23

Abstract:
Aim: The aim of this study was to evaluate kidney-transplanted pediatric patients from the renal osteodystrophy point of view, to show the effects of renal transplantation on bone mineral disease by comparing kidney-transplanted pediatric patients with pediatric patients on dialysis, and to determine the appropriate marker in the diagnosis and monitoring of renal osteodystrophy by examining the relationship between osteoprotegerin and fibroblast growth factor 23 and renal osteodystrophy.
Method: This study was conducted between 2019 and 2020 in the Department of Pediatric Nephrology at Istanbul Medical Faculty, Istanbul University. Study was conducted on patients between the ages of 0-18 who were followed up with a diagnosis of chronic kidney disease and received dialysis treatment, and the children who had a kidney transplant more than 6 months ago. 31 kidney-transplanted patients and 25 patients receiving dialysis treatment were included in the study. Anthropometric measurements, measurements of parathyroid hormone, alkaline phosphatase, calcium, phosphorus, 25-hydroxy vitamin D, blood gas parameters, hemoglobin, lipid profile, vitamin levels, bone mineral density and echocardiography, eye examination, blood pressure measurement data were recorded from the patients' files. Fibroblast growth factor 23 and osteoprotegerin serum levels of patients were measured. Serum levels were measured with commercial kits provided by Elabscience (Texas, USA; catalog no: E-EL-H1116) based on the Sandwich ELISA principle. While evaluating the study data, in addition to descriptive statistical methods, the distribution of the data was evaluated with the Shapiro-Wilk Test. The Kruskall-Wallis test was used to compare three or more groups which did not show normal distribution. ANOVA test was used in normally distributed groups. Mann-Whitney U Test was used to compare two groups that did not show normal distribution, and Student t test was used to compare two normally distributed groups. Chi-square and Spearman's correlation analysis were used to determine the relationship among the quantitative data and qualitative data, respectively. Patients were evaluated in groups according to dialysis status, primary renal disease type and disease onset age. In addition, kidney-transplanted patients were divided into subgroups according to the presence of rejection. Dialysis patients were divided into subgroups according to dialysis modality and re-evaluated.

Results: The average ages of the kidney-transplanted patients and dialysis patients were 14,16±3,93 and 12,81±5,17 years, respectively. While 44.6% (n=25) of the patients were female, 55.4% (n=31) were male. While 96% of the dialysis patients had high PTH value; 54.8% of the kidney-transplanted patients who did not receive dialysis had a high PTH value. The lower height SDS, body weight SDS and BMI SDS values of the group receiving dialysis was statistically significant (respectively p=0,001; p<0,01; p=0,001; p<0,01 and p=0,022; p<0,05). 58.9% of the patients had a height SDS value of -2 or below, and 66.6% of these patients had 25-OH vitamin D deficiency, 9.1% of the patients had folate deficiency, and 27.3% of the patients had vitamin B12 deficiency.  It has been shown that 17% of the patients have osteoporosis and 27.7% have osteopenia. While a significant negative correlation was found between alkaline phosphate value and BMD value of bone mineral density measurement (r=-,525, p<0,01), there was no correlation between both BMD and Z score and PTH. It was statistically significant that the bone mineral density BMD value of the group receiving dialysis was found to be lower than the group who did not receive (p=0,025; p<0,05). There was a negative relationship between glomerular filtration rate and parathyroid hormone value (r=-,373, p<0,01). There was no correlation between FGF-23 value and GFR, PTH, ALP, phosphorus, osteoprotegerin levels (p>0,05).  A positive correlation was found between osteoprotegerin and bone mineral density measurement BMD value and height SDS value in the dialysis group (r=,518, p<0,05 and r=,599, p<0,01). 

Conclusion: The improvement on the renal osteodystrophy symptoms in kidney-transplanted patients has shown that early renal transplantation has a protective role for bone mineral disease. The positive correlation of osteoprotegerin levels with BMD value and height SDS value suggests that OPG has protective effect for osteoporosis. Additional studies are needed to identify sensitive markers in the monitoring of renal osteodystrophy and to use these indicators to monitor the patients and the response received to treatment.

Key words: Pediatric kidney transplantation, renal osteodystrophy, osteoprotegerin, fibroblast growth factor 23