Primer hiperlipidemili hastaların değerlendirilmesi ve ailevi hiperkolesterolemili çocuklarda mutasyon taraması
Evaluation of patients with primary hyperlipidemia and mutation screening in children with familial hypercholesterolemia
Yazar: HAYRETTİN HAKAN AYKAN
Danışman: DOÇ. DR. ALİ DURSUN
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases
Dizin: Aile = Family ; Genler = Genes ; Hiperkolesterolemi = Hypercholesterolemia ; Hiperlipidemiler = Hyperlipidemias ; Mutasyon = Mutation ; Çocuklar = Children ; Ölçekler = Scales

Özet:
Hiperlipidemi, plazma lipoprotein konsantrasyonlarının, etnik kökene, yaşa ve cinsiyete göre belirlenmiş sınır değerlerin üzerine çıkmasıyla karakterize tablodur. Lipoproteinlerin bir veya daha fazla grubunun üretiminde veya dolaşıma salınımında artış, plazmadan uzaklaştırılmasında azalma veya her iki mekanizma sonucu oluşabilmektedir. Hiperlipidemiler temel olarak genetik bir defekte bağlı olarak gelişen primer hiperlipidemiler veya altta yatan komplike bir duruma ikincil olarak gelişen sekonder hiperlipidemiler olarak sınıflandırılır. Günümüzde hiperlipidemiler için bir çok sınıflandırma sistemi mevcuttur. Lipoproteinleri elektroforetik mobilitelerine göre sınıflandıran Frederickson sınıflandırması bunlardan biridir.Hiperlipidemiler özellikle neden oldukları koroner arter hastalıkları nedeniyle dünya genelinde mortalite ve morbiditenin önde gelen sebebi haline gelmiştir. Ayrıca koroner arter hastalıklarına zemin hazırlayan morfolojik değişikliklerin erken çocukluk döneminde başladığı bilinmektedir. Bu nedenle hiperlipidemili çocuk hastaların erken tespit ve tedavileri toplum sağlığı açısından büyük öneme sahiptir. Koroner arter hastalıkları açısından en yüksek riski kolesterol yüksekliği ile giden hiperlipidemi tipleri oluşturmaktadır. Ailevi hiperkolesterolemi, LDLR genindeki defektler sonucu bozulmuş kolesterol yıkımı ve hiperkolesterolemi ile karakterize otozomal dominant bir hastalıktır. Kesin tanısı mutasyon analizi ile konulsa da, rutin mutasyon analizinin pratik olmaması nedeniyle bazı tanısal kriterler geliştirilmiştir. Bunlarda birisi de Simone Broome tanısal kriterleridir.Çalışmamızda, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Metabolizma ve Beslenme ünitesinde izlenmiş olan primer hiperlipidemili hastalarının dosyaları değerlendirilmiştir. Değerlendirme sonrası tüm hastalar Frederickson sınıflandırma sistemine göre tekrar sınıflandırılmış, buna göre hiperlipoproteinemi tip IIa grubuna giren hastalar ailevi hiperkolesterolemi tanısı açısından Simone-Broome kriterleriyle değerlendirilmiştir. Çalışmanın son aşamasında tip IIa hasta grubunda mutasyonların en sık görüldüğü 2 ekzonda DHPLC ve DNA dizi analiz yöntemleri kullanılarak mutasyon analizi yapılmıştır.Bu çalışmada, bölümümüzde takip edilen primer hiperlipidemi hastalarının genel özelliklerinin belirlenmesi, dosya tanıları ve gözden geçirme sonrası tanı değişikliklerinin ortaya konulması, ailevi hiperkolesterolemi hastalarının Simone Broome sınıflandırma kriterleri temel alınarak belirlenmesi, sonuçların mutasyon analizleri ile birlikte değerlendirilmesi ve sonuç olarak hiperlipidemi hastalarının tanı, tedavi ve takibinde kullanılabilecek bir kılavuzun hazırlanması amaçlanmıştır.163 primer hiperlipidemi hastasının değerlendirildiği çalışmada, hastalarımızın genel profili belirlenmiş, tanı, takip, sınıflandırma ve arşivleme sürecindeki eksiklikler ortaya konulmuştur. Özellikle sekonder etiyolojiye yönelik yapılan tetkik, aile hikayesi sorgusuyla ilgili eksiklikler ve çalışma sürecindeki tanı değişiklikleri dikkat çekici bulunmuştur. 84 tip IIa hastasına ait DNA materyaline uygulanan DHPLC metodu sonrası 20 hastaya DNA dizi analiz yapılmış, 4 hastada 2 farklı mutasyon, 17 hastada 6 farklı polimorfizm gösterilmiştir.Hafif hiperkolesterolemisi olan 2 hastada homozigot mutasyon saptanması fenotip genotip ilişkisi üzerine etkili faktörlerin varlığını ve önemini göstermiştir. Mutasyon çalışması yapılmış tüm hastalar Simone Broome kriterleri ile değerlendirildiğinde, kriterleri karşılayan hastalardaki mutasyon saptama oranının %84 olduğu görülmüştür. Dolayısıyla bu kriterlerin, rutin mutasyon taramasının mümkün olmadığı veya kısıtlı imkanlarla mutasyon taraması yapılacak şartlarda vakaların tespit ve tanımlanmasında kullanımının uygun olacağı ancak hastalığı ekarte etmeyeceği sonucuna varılmıştır.

Abstract:
Hyperlipidemia is characterized by elevated plasma lipoprotein concentrations over the limits determined by age, gender and ethnic origin. The mechanism mayeither be increased production of one or more groups of lipoproteins or their decreased clearence or both. Hyperlipidemias are classified as primary hyperlipidemias due to an underlying genetic defect and secondary hyperlipidemias resulting from other medical conditions. There are many classification systems used in practice and Frederickson classification is one of them, which classifies lipoproteins according to their electrophoretic mobilities.Hyperlipidemias, being an important risk factor for coronary artery disease, is one of the leading causes of mortality and morbidity all around the world. As morphological changes causing coronary artery diseases begin in childhood, early diagnose and treatment is very important for public health point of view. Among hyperlipidemias, hypercholesterolemia has the maximum risk for coronary artery disease development. Familial hypercholesterolemia is an autosomal dominant disease characterised with defective cholesterol removal from circulation caused by mutations in LDLR gene. Definite diagnosis is possible with mutation analysis, but genetic tests are not routinely available, some diagnostic criterias are developed, one of which is Simone Broome diagnostic criterias.In our study we evaluated patient files diagnosed as primary hyperlipidemia at Pediatric Metabolism and Nutrition unit, Hacettepe University Faculty of Medicine. After first evaluation period, all primary hyperlipidemia patients were classified according to Frederickson classification again and those who were classified as hyperlipoproteinemia type IIa are evaluated according to Simone Broome criteria to diagnose familial hypercholesterolemia. Finally, in type IIa patient group we analysed mutations by DHPLC and DNA sequence analysis methods on two exons that mutations are mostly encountered.In this study we aimed to review clinical characteristics of our primary hyperlipidemia patients, to show their changes of diagnosis before and after reevaluation, to determine familial hypercholesterolemia patients based upon Simone Broome criteria and to evaluate this data with mutation analyses results of those patients. As a result we aimed to prepare a guideline to diagnose, treat and follow-up those patients.In our study 163 primary hyperlipidemia patients were evaluated retrospectively to determine the overall distribution of spesific lipoprotein disorders, whilst the shortcomings in the course of diagnosis, follow-up, classification and archiving were presented. Especially lack of family histories information ,etiological work-ups for secondary hyperlipidemias and changes in the specific diagnosis were remarkable in the follow-up . Amplified DNA materials of 84 typeIIa hyperlipidemia patients were analysed with DHPLC method and subsequently DNA sequencing was carried out for the 20 patients with possible mutated DNAs. Two novel mutations in 4 patients and 6 novel polymorphisims in 17 patients were detected. Two patients with mild hypercholesterolemia were found to carry a homozygous mutation which suggests other factors influencing the genotype-phenotype relationship. When all mutation analysis carried out patients were re-evaluated according to Simone Broome criterias, mutation detection rate would be 84% amongst the patients fulfilling the criterias. We have come to the conclusion that, these criterias are very useful for defining and determining patients when mutation analysis is not routinely possible or only could be done in a limited setting.