Tiroid lezyonlarında inhibin alfa immünoreaktivitesi
Inhibin alpha immunoreactivity in thyroid lesions
Yazar: GÜLCAN KAYA
Danışman: DOÇ. DR. İCLAL GÜRSES
Mersin Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2012
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Neoplazmlar = Neoplasms ; Tiroid bezi = Thyroid gland ; Transforme edici büyüme faktörü-beta = Transforming growth factor-beta ; İmmünohistokimya = Immunohistochemistry ; İnhibinler = Inhibins

Özet:
İnhibin, TGFß ailesinin bir üyesidir, bir ? ve iki ? subünitinin birinden oluşan disülfid bağlı 32 kDa molekül ağırlığına sahip dimerik bir glikoproteindir. Overin granüloza ve teka hücreleri, testisin Sertoli ve Leydig hücrelerinde sentezlenir. İnhibin kadınlarda folikül matürasyonu ve ovulasyon, erkeklerde tonik sperm üretiminin devamıyla yakından ilgili, hipofiz FSH sekresyon ve sentezini düzenleyen endokrin bir hormondur. İki izoformu vardır; inhibin A ve inhibin B.İnhibin'in etkileşim halinde olduğu TGFß ailesinin diğer bir üyeside aktivin'dir. İnhibin aktivin'in zıt biyolojik etkiye sahip potent inhibitörüdür. Aile üyeleri ortak sinyal yolu, reseptör/koreseptör ve moleküllerini kullanmaktadır; ancak aralarında henüz tam aydınlatılamamış karmaşık ilişkiler mevcuttur ve her birinin kendine özgü görevleri vardır.İnhibin A'nın çeşitli tümörlerde immünohistokimyasal ekspresyonunu gösteren birçok çalışma bulunmaktadır. Jinekolojik tümörlerde tanısal değeri vardır. Overin seks kord stromal tümörlerinde (granüloza hücreli tümör, fibrotekom, Sertoli hücreli tümör, Sertoli-Leydig hücreli tümör), adrenokortikal tümörlerde, erkeklerin testiküler germ hücreli tümörlerinde, prostat kanserlerinde ve santral sinir sistemi tümörlerinden hemanjioblastom'da eksprese edilir.Mersin Üniversitesi Patoloji Laboratuarı arşivi'nden sağlanan, 1998-2011 yılları arasında tiroid lezyonu nedeni ile total tiroidektomi veya lobektomi geçirmiş 133 olgu çalışma kapsamına alınmıştır. Çalışmamızda inhibin A immünoreaktivitesi incelenmiştir. Lezyonlar nonneoplastik ve neoplastik olarak iki gruba ayrılmıştır. Neoplastik olanlar da benign ve malign olarak iki alt gruba bölünmüştür. Nonneoplastik grupta nodüler hiperplazi (NH), Hashimoto tiroiditi (HT) ve Basedow Graves (BG) hastalığı, neoplastik benign grupta foliküler adenom (FA) ve Hurthle hücreli adenom (HHA), neoplastik malign grupta ise foliküler karsinom (FK), papiller karsinom (PK), foliküler karsinom onkositik varyant (FKOV) ve medüller karsinom (MK) bulunmaktadır.Bizim tiroid lezyonlarındaki çalışmamız sonucunda neoplastik (FK, PK, MK, FA) grubun nonneoplastik (NH, BG) gruba (yaygınlık; p=0,003, yoğunluk; p=0,005), neoplastik malign (FK, PK, MK) grubun ise neoplastik benign (FA) gruba oranla (yaygınlık; p=0,001, yoğunluk; p=0,001) anlamlı şekilde inhibin eksprese ettiğini gördük. Antiteler arasında foliküler karsinom en fazla inhibin eksprese eden tümördür, bunu papiller karsinom ve medüller karsinom izlemektedir. Çalışmamızda foliküler karsinom başta olmak üzere tüm tiroid lezyonlarında malignden benigne doğru azalan inhibin ekspresyonu izlenmektedir. Aynı zamanda foliküler karsinomda kapsülü invaze eden tümör hücrelerinde ve PK'un kötü klinik gidişi bilinen `'tall cell'' varyantında belirgin boyanma izlenmesiyle, tümör hücrelerinin agresifleştikçe boyanma oranının arttığı görülmüştür.Sonuç olarak; elde ettiğimiz verilerin rutin patoloji çalışmalarında malignite tanısı yanısıra özellikle foliküler adenom-foliküler karsinom ayırıcı tanısında ve foliküler karsinomun kapsül invazyonunun değerlendirilmesinde yararlı olabileceği düşünülmüştür. Literatürdeki bilgiler ışığında malign tiroid lezyonlarındaki inhibin alfa ekspresyonunun yolakdaki bir direnç sonucu (ALK4 azalması, SMAD7 ekspresyonu gibi) aktivin artışını takip eden sekonder bir sonuç olabileceği düşünülmüştür. Eş zamanlı inhibin kan düzeyi tespiti ile yolakdaki direncin kontrolü ve bu ekspresyonun aktivin artışına sekonder olduğunun ispatlanması gereklidir. Aktivin, sinyal yolundaki reseptör, koreseptör ve sinyal proteinlerinin inhibin ile birlikte araştırılması artmış ekspresyonun biyolojik anlamını aydınlatmaya faydalı olacaktır. Ayrıca moleküler çalışmalarla inhibinde molekülün yapısal hasarı ve mutasyonun olup olmadığının incelenmesi katkı sağlayacaktır.Anahtar kelimeler: İnhibin, immünohistokimya, malign tümör, TGFß, tiroid.

Abstract:
Inhibin alfa is a member of TGFß superfamily, it is a disulfide ?linked 32 kDa dimeric glycoprotein composed of an ?-subunit and one of two ß-subunits. Inhibin being synthesized in granülosa and theca cells of ovary and Sertoli/Leydig cells of testis. Inhibin is an endocrin hormon which regulates FSH secretion and syntesis of pituitary gland and closely related follicul maturation and ovulation of women, tonic sperm production?s continuation of men. It has two isoforms; inhibin A and inhibin B.Activin is an other member of TGFß superfamily interaction with inhibin. Inhibin is potent inhibitor of activin and has opposite biologic effect. In the signal pathway, members of the family share the same receptor/co-receptor and molecules however there are complex relationship between the members and all of them have peculiar mission.There are many studies about immunohistochemical expression of inhibin A in various tumors. It has diagnostic value in gynecologic tumors. It is expressed ovarian sex cord tumors (granulosa cell tumor, fibrotechoma, Sertoli cell tumor, Sertoli/Leydig cell tumor), adrenocortical tumors, testicular germ cell tumors of men, prostat carcinoma and hemangiomas (a tumor which belongs to central nervous system).133 thyroid lesion which undergone total thyroidectomy or lobectomy were retrieved from the pathology archives of Mersin University Medical School from 1998 to 2011. Inhibin A immunoreactivity were examined in our study. Lesions were seperated two groups; nonneoplastic and neoplastic. Neoplastic lesions were also divided two subgroups; benign and malignant. There are nodulary hyperplasia (NH), Hashimoto?s thyroiditis (HT), and Basedow Graves (BG) disease in nonneoplastic group; follicular adenoma (FA) and Hurthle cell adenoma (HCA) in neoplastic benign group; follicular carcinoma, papillary carcinoma, follicular carcinoma oncocytic variant and medullary carcinoma (FC, PC, FCOV, MC) in malignant neoplastic group.At the end of our study with thyroid lesions we have seen that neoplastic group (FC, PC, MC, FA) expressed significant inhibin alfa in comparison to nonneoplastic group (NH, BG) (diffusiveness; p=0,003, consistency; p=0,005), and neoplastic malign group (FC, PC, MC) expressed significant inhibin alfa in comparison to neoplastic benign group (FA) (diffusiveness; p=0,001, consistency; p=0,001). Follicular carcinoma is the most of inhibin-expressing tumor between all antities; papillary carcinoma and medullary carcinoma followed it respectively.At the same time, because we saw the strong staining of tumor cells in capsule invasion region in follicular carcinoma and the evident staining in `tall cell?? variant of papillary carcinoma, we thought when the tumor cells became agressive, the staining of that cells were became strong.In conclusion the data which we have obtained could be valuable in routine pathology practice; the diagnosis of malignancy, especially differential diagnosis of follicular adenoma/follicular carcinoma and evaluation of capsule invasion. In the light of the current literature we thought inhibin alfa expression in malignant thyroid lesions should be secondary result which is following activin expression as a result of the resistance in signal pathway (ALK4 decrease, SMAD7 expression etc.). Nevertheles the resistance should be proved by the measurement inhibin?s serum level simultaneously. The simultaneous measurement of receptor, co-receptor and signal proteins in signaling pathway, activin and inhibin will be useful to illuminate the biological meaning of the increased expression. The examination of structural damage and mutations of inhibin with molecular studies will contribute it.Key words: Inhibin, immunohistochemistry, malignant tumor, TGFß, thyroid.