Sağlıklı gönüllülerde tenofovir ile para-aminosalisilik asit arasındaki farmakokinetik etkileşmenin incelenmesi
Evaluation of pharmacokinetic interaction between tenofovir and para-aminosalicylic acid in healthy volunteers
Yazar: SAİD NURİ KALKIŞIM
Danışman: PROF. DR. MELİH ÖNDER BABAOĞLU
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Aminosalisilik asitler = Aminosalicylic acids ; Anyonlar = Anions ; Farmakogenetik = Pharmacogenetics ; Farmakokinetik = Pharmacokinetics ; Tenofovir = Tenofovir ; İlaç etkileşimleri = Drug interactions

Özet:
Dünyada yılda yaklaşık on milyon yeni tanı alan tüberküloz hastası olduğu ve bunların bir milyonunun HIV ile de enfekte olduğu tahmin edilmektedir. Tenofovir, HIV enfeksiyonu tedavisinde en sık kullanılan ilaçlardandır. para-Aminosalisilik asit (PAS) dirençli tüberküloz tedavisinde kullanılan ikinci sıra ilaçlar arasındadır. Tenofovir başlıca glomerüler filtrasyon ve OAT1 (Organik Anyon Taşıyıcısı 1) - OAT3 aracılı tübüler sekresyon ile atılır. PAS'ın in vitro ortamda tenofovirin OAT1 ve OAT3 aracılı taşınmasını baskıladığı gösterilmiştir. Bu tez çalışmasının amacı; in vitro ortamda gerçekleşen bu etkileşmenin sağlıklı insanlarda olup olmadığını araştırmaktır. Bu amaçla açık etiketli, randomize, çift kollu, çift periyotlu, çapraz geçişli bir çalışma tasarlanmıştır. 20 sağlıklı, Güney Koreli gönüllüye tek doz tenofovir (300 mg, Referans grup) veya test grubu olarak tek doz tenofovir (300 mg) eşliğinde 7 doz PAS (2,64 g, 2x2) uygulandı. PAS'ın taşınmasında sorumlu olduğu gösterilen Organik Katyon Taşıyıcısı 2 (OCT2) genetik polimorfizmlerinin (c.808G>T, c.602C>T, c.596C>T) PAS farmakokinetiğine etkileri incelendi. Çalışmada katılımcıların plazma ve idrar örneklerinden tenofovir ve PAS ilaç düzeyleri ölçüldü. Plazma tenofovir düzeylerinin, PAS ile beraber uygulandığında anlamlı oranda azaldığı gözlendi. Plazma doruk konsantrasyonu (Cmaks) değerleri (ortalama ± standart sapma) referans ve test grubunda sırasıyla 245,2 ± 78,1 ve 86,5 ± 39,7 ng/mL; eğri altındaki alan (EAA) değerleri, 2205,9 ± 426,0 ve 789,3 ± 253,2 ng·sa/mL olarak hesaplandı. Cmaks ve EAA değerlerinin geometrik ortalama oranları (%90 güven aralığı) sırasıyla 0,33 (0,28-0,38) ve 0,29 (0,26-0,33) bulundu. Bu değerler, FDA tarafından önerilen 0,80-1,25 etkisizlik aralığından oldukça uzaktır ve bu nedenle önemli bir etkileşmeyi göstermektedir. OCT2 haplotiplerinin plazma PAS farmakokinetiğini etkilemediği gözlenmiştir. Sonuç olarak PAS ile beraber uygulandığında tenofovirin plazma konsantrasyonlarında belirgin bir azalma gözlenmiştir. Bu etkileşmenin uygulamada klinik öneminin olup olmadığı hastalar üzerinde yapılacak diğer klinik çalışmalarla desteklenmelidir.

Abstract:
Tuberculosis has an annual incidence rate of 10 million globally. One million of these new patients are expected to be HIV(+). Tenofovir is a widely used drug in HIV treatment. para-Aminosalicylic acid is a second line drug for treatment of drug resistant tuberculosis. Tenofovir is mainly excreted in urine via glomerular filtration and Organic Anion Transporter 1 (OAT1) and OAT3 mediated tubular secretion. It has been shown that PAS inhibits OAT1 and OAT3 mediated transport of tenofovir, in vitro. The aim of this study was to investigate if there is a drug-drug interction between PAS and tenofovir in healthy human subjects. For this purpose, we designed an open-label, randomised, two-period and two-sequence, crossover clinical study. Twenty healthy Korean volunteers were included into the study. The drugs have been administered as single dose tenofovir (300 mg) in the reference group and simultaneous single oral dose of tenofovir (300 mg) and 7 oral doses of PAS (5.28 g, BID) in the test group. Since PAS is a substrate of organic cation transporter 2 (OCT2), effect of OCT2 genetic polymorphisms (c.808G>T, c.602C>T, c.596C>T) on PAS pharmacokinetics was evaluated. Plasma and urine samples of the volunteers were collected and tenofovir and PAS concentrations were analysed. Plasma tenofovir concentrations significantly decreased when it was administered concomitantly with PAS. Maximum plasma concentration (Cmax) values (mean ± SD) were 245.2 ± 78.1 and 86.5 ± 39.7 ng/mL; area under the curve (AUC) values were 2205.9 ± 426.0 and 789.3 ± 253.2 ng·h/mL in the reference and test groups, respectively. The geometric mean ratios (test/reference) and 90% CIs of the Cmax and AUC were 0.33 (0.28-0.38) and 0.29 (0.26-0.33), respectively. These values were beyonf the range of 0.80-1.25 "no effect boundaries" suggested by the FDA. Therefore the interaction was significant. OCT2 haplotypes did not affect PAS pharmacokinetics. In conclusion, concomitant administration of PAS significantly decreased plasma tenofovir concentration in healthy human subjects. Other clinical studies are warranted to support the clinical significance of this interaction.