Demiyelinizan hastalıklar ve limbik ensefalit hastalarında otoantikor pozitifliğinin araştırılması
Autoantibodies in demyelinating disorders and limbic ensephalitis
Yazar: HİKMET KIZTANIR
Danışman: PROF. DR. NUR AYDINLI
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Demiyelinizan hastalıklar = Demyelinating diseases ; Ensefalitler = Encephalitis ; Ensefalomiyelit = Encephalomyelitis ; Multipl skleroz = Multiple sclerosis ; Otoantikorlar = Autoantibodies

Özet:
Amaç: Merkezi sinir sistemi (MSS) semptom ve bulguları ile başvurmuş olan demiyelinizan hastalık ve limbik ensefalit (LE) hastalarında retrospektif olarak elde edilmiş paraneoplastik panel ile değerlendirilen otoantikorların varlığı araştırıldı.
Gereç ve Yöntem: Kliniğimize 1.1.2011-31.12.2014 yılları arasında başvuran demiyelinizan hastalık ve LE tanısı alan 39 hastanın başvuru şikayetleri, nörolojik muayeneleri, otoantikor varlığı, aldıkları tedaviler, elektroensefalografi, radyolojik incelemeler ve beyin omurilik sıvısı (BOS) bulguları retrospektif olarak değerlendirildi. Demiyelinizan hastalık tanısı alan hastalar ise kendi içinde multiple skleroz (MS), guillain barre sendromu (GBS), akut dissemine ensefalomyelit (ADEM), transvers myelit (TM) gruplandırılarak incelendi. Otoimmün antikorlar, İstanbul Tıp Fakültesi İmmünoloji laboratuvarında immünfloresan yöntemi ile çalışıldı ve ELİSA yöntemi ile doğrulaması yapıldı. Tüm otoantikor değerleri pozitif ve negatif olarak ayrı ayrı kaydedildi. Otoantikor pozitif olan hastaların sıklığı ve aldıkları tedaviler belirlendi. Tedaviye yanıtı Modifiye Rankin Skalası (MRSK) ile değerlendirildi.  
İstatistiksel analiz için Statistical Package for Social Sciences (SPSS) paket programı 15,0 versiyonu kullanıldı. Sonuçlar %95 güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde kabul edilerek değerlendirildi.
Bulgular: Çalışmamıza alınan 39 hastanın 17'si (%43,6) erkek ve 22'si (%56,4) kız idi. Ortalama yaş 9.59±4.95 olarak saptandı. Hastalıklar bazında değerlendirdiğimizde 14 hasta MS, 8 hasta GBS, 5 hasta ADEM, 4 hasta TM, 8 hasta LE tanısı almıştı. Çalışmamızda 39 hastanın 7 sinde  (%18) antikor pozitif saptandı. N-metil D-aspartat reseptör antikoru (NMDAR) beş vakada pozitif  (5/30)  bulundu. Bunlardan biri MS (1/14) dört tanesi LE (4/8) idi. AMPA-1, AMPA-2, CASPR-2 (VGKC), anti- LGI-1 (VGKC), GABAR B1 antikorları 30 vakada araştırıldı ve hepsinde negatif olarak saptandı. Hu, Yo, Ri, PNMA2/Ta, CV2.1, amfifizin antikorları 31 vakada araştırıldı. İki vaka da MS olmak üzere Yo (1/14) ve PNMA/TA (1/14) antikoru pozitif saptandı, diğer antikorların negatif olduğu görüldü. Antikor negatif olan 32 olgunun 6'sında (%19) afazi, 8'inde (%25) nöbet, 4'nde (%12,5)  kan basıncı değişiklikleri, 10'nda (%31) taşikardi/bradikardi saptandı. Antikor pozitif olan 7 olgunun 3'nde (%43) afazi, 3'nde (%43) nöbet, 2'sinde (%29)  kan basıncı değişiklikleri, 2'sinde (%29) taşikardi/bradikardi saptanmdı. Çalışmamızda 23 hastaya lomber ponksiyon (LP) yapıldı. LP yapılan 18 santral demiyelinizan sendrom ve LE hastalarının BOS total protein ortalamsı 43.6 mg/dl, BOS glukoz ortalaması 69 mg/dl olarak saptandı.  BOS kültürleri LP yapılan tüm hastaların BOS kültürü steril saptandı. Antikor pozitif olan hastaların kranial manyetik rezonans görüntülemesinin (MRG) %85'inde tutulum ve elektroensefalografi (EEG) bulgusu %75 olarak saptanmıştır. Tüm hastalara immünoterapi uygulandı. Sadece steroid 13 (%33) vakaya, sadece intravenöz immunoglobulin (IVIG) 15 (%38) vakaya, steroid ve IVIG 9 (%23) vakaya, steroid ve/veya IVIG sonrası plasma exchange (PE) 6 (%15) vakaya uygulandı. Antikor pozitif olan 7 vakadan sadece steroid 3 (%43) vakaya, sadece IVIG 2 (%29) vakaya, steroid ve IVIG 1 (%14) vakaya, steroid ve/veya IVIG sonrası PE 1 (%14) vakaya uygulandı. Antikor negatif olanlara da aynı tedaviler uygulandıktan sonra tedavi yanıtları MRSK'ye göre kıyaslandı. Antikor pozitif olanlar MRSK 4' den 2.57'ye antikor negatif olanlar 3.72'den 2.22'ye düşüş gösterdi.
Sonuç: Antikor pozitif ve negatif gruplar arasında klinik, BOS, radyolojik bulgular ve tedaviye yanıt prognozu açısından fark saptanmamıştır. Demiyelinizan ve LE hastalarında tanımlanan antikorlar tanıda yardımcı olsa da, klinik ve prognozu belirlememde yardımı dokunabilecek yeni hedeflerin araştırılması gereklidir.

Anahtar kelimeler: demiyelinizan hastalık, limbik ensafalit, otoantikor

Abstract:
Objectives: The presence or abscence of autoantibodies was determined in retrospect in the paraneoplastic panel results of patients with demyelinating diseases or limbic encephalitis who presented with CNS-associated symptoms or findigs.
Materials and Methods: Thirty nine patients who admitted to the hospital between 1.1.2011 and 31.12.2014 with a diagnosis of demyelinating disease and limbic encephalitis were studied; their presenting complains, neurological examinations, presence of autoantibodies, past medical treatments, EEG, radiological screenings and CSF findings were retrospectively evaluated. Patients with a diagnosis of demyelinating disease were further examined by assembling them into groups MS, GBS, ADEM, TM. In Istanbul Medical University Immunology lab, autoimmune antibodies were studied with immunofluorescence techniques and followed by ELISA for the confirmation.  All of the autoantibody results were recorded separately as positive and negative. The prevalence of patients with positive autoantibody results and their past medical treatments were determined. Modified Rankin Scale (MRSK) was used in order to evaluate the response to the treatment. 
The 15,0 version of SPSS software program was used for the statistical analysis. Statistical results were accepted based on a 95% confidence level, and p<0.05 was accepted as significance level. 
Results:  A total of 39 patients (17 males, 43.6% and 22 females, 56.4%) were analyzed and mean age was 9.59±4.95. When the diagnoses were evaluated; 14 patients had MS, 8 patients had GBS, 5 patients had ADEM, 4 patients had TM and 8 patients had LE.  7 patients in our study out of 39 total patients (18%) had positive antibody results.  5 patients had positive NMDA receptor antibody (5/30); of which was with MS (1/14) and 4 were with LE (4/8).AMPA-1, AMPA-2, CASPR-2 (VGKC), anti- LGI-1 (VGKC), GABAR B1 antibodies were investigated in 30 patients and the results were stated as negative. Hu, Yo, Ri, PNMA2/Ta, CV2.1, Amphiphysin antibodies were investigated in 31 patients; and 2 patients with MS had tested positive for Yo (1/14) and PNMA2/Ta (1/14) antibodies and the other patients were tested negative.  32 patients with negative antibody results were evaluated; and it was resulted that 6 (19%) had aphasia, 8 (25%) had seizures, 4 (12,5%) had blood pressure changes, 10 (31%) had tachycardia/bradycardia.  Out of 7 patients with positive antibody results, 3 (43%) had aphasia, 3 (43%) had seizures, 2 (29%) had blood pressure changes, 2 (29%) had tachycardia/bradycardia. In our study, LP was performed in 23 patients and 18 demyelinating disease and LE was detected that average CSF total protein was 43.6 mg/dl, and average CSF glucose level was 69 mg/dl. CSF cultures were sterile in all patients having a LP performed. Among the patients with positive antibody results, 85 % had cranial MRG involvement and 75% had EEG findings. Immunotherapy was applied to all patients involved in the study. Only steroid was given to 13 (33%) patients, only IVIG was given to 15 (38%) patients; and 9 (23%) patients had both steroid and IVIG, and 6 (15%) patients were given steroid and/or IVIG after PE.  Among 7 patients with positive antibody results, only steroid was given to 3 (43%) patients, only IVIG was given to 2 (29%) patients, 1 patient had both steroid and IVIG given, and steroid and/or IVIG after PE was given to 1 (14%) patient. The same treatment procedures were performed for the patients with negative antibody results and treatment outcomes were compared and assessed based on MRSK. Antibody- positive ones showed a decrease from mRS 4 to 2.57; and antibody-negative ones decreased from MRSK 3.72 to 2.22. 
Conclusion: We found no differences in clinical features, CSF and imaging findings, response to treatment and prognosis between patients with and without the pertinent antibodies. Although such antibodies are hepful in diagnosing demyelinizing diseases and LE, new markers need to be sought that may help in predicting the prognosis.

Key words: demyelinating disease, limbic encephalitis, autoantibody