Periyodik ateş sendromlarında TNFRSF1A geni varyantlarının öneminin araştırılması
Investigation the importance of TNFRSF1A gene variants in periodic fever syndromes
Yazar: SELİME AKDENİZ
Danışman: YRD. DOÇ. A. ESRA MANGUOĞLU
Akdeniz Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2010
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Ailesel akdeniz ateşi = Familial mediterranean fever ; Ateş = Fever ; DNA = DNA ; Genler = Genes ; Polimeraz zincirleme reaksiyonu = Polymerase chain reaction ; Tümör nekroz faktörleri = Tumor necrosis factors

Özet:
?Tümör Nekroze Edici Faktör Reseptörü ile İlişkili Periyodik Sendrom? ilk kez 1982 yılında Williamson ve arkadaşları tarafından İrlanda/İskoçya kökenli bir ailede ?Ailesel Hibernian Ateş? olarak tanımlanmıştır. 1998 yılında sendromdan sorumlu gen 12 nolu kromozomun kısa kolunda bulunan ?Tümör Nekroze Edici Faktör Reseptörü Süper Ailesi 1A? (Tumour Necrosis Factor Receptor Super Family 1A / TNFRSF1A) olarak tanımlanmış ve sendrom ?TNF Reseptörü ile İlişkili Periyodik Sendrom (TRAPS)? adını almıştır. Sendrom başta Kuzey Avrupa ülkeleri olmak üzere Hindistan, Türkiye, Japonya, İsrail gibi birçok ülkede tanımlanmış olup geniş bir etnik çeşitlilik sergilemektedir.TNFRSF1A geninde şimdiye kadar 98 farklı varyasyon tanımlanmış ve bu varyasyonların 65'inin TRAPS fenotipine yol açtığı bildirilmiştir.Çalışmamızda, klinik bulguları ile periyodik ateş sendromu tablosu oluşturan olgularda, TNFRSF1A geni varyantlarının dağılımının ve sıklığının belirlenmesi amaçlandı. Çalışmaya dahil edilen 30 hastada TNFRSF1A geninin tüm eksonları için DNA dizi analizi gerçekleştirildi. Olgularda, literatürde TRAPS fenotipine yol açtığı tespit edilmiş varyasyonlardan hiçbiri bulunamadı. Ancak, 18 olguda 1 numaralı ekson bölgesindeki sinonim c.36 A>G (G allel frekansı %40, A allel frekansı %60), 27 olguda 4 numaralı intron bölgesinde c.473?33 T>C (T allel frekansı %28, C allel frekansı %72), 18 olguda 6 numaralı intron bölgesinde c.625+10 A>G (A allel frekansı %62, G allel frekansı %38), 16 olguda 7 numaralı intron bölgesinde c.740?9 T>C (C allel frekansı %30, T allel frekansı %70) transisyonları ve önceden bilinen bu değişimlere ek olarak ilk defa bu çalışmada tanımlanan 6 numaralı intron bölgesinde c.626?32 G>T transversiyonu da 1 olguda saptandı.Çalışmamız, ülkemizde periyodik ateş sendromlarında, klinik tablonun oluşmasında, TNFRSF1A geninin öneminin araştırıldığı, geniş olgu grubunda yapılan ilk çalışma niteliğinde olması nedeniyle önem taşımaktadır. Anahtar kelimeler: DNA dizi analizi, Periyodik ateş sendromu, TRAPS, TNFRSF1A.

Abstract:
?Tumour Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Syndrome? was reported for the first time as ?Familial Hibernian Fever? in Irish/Scottish family by Williamson and his collaborators in 1982. The gene responsible for the syndrome was defined in 1998 as Tumour Necrosis Factor Receptor Super Family 1A (TNFRSF1A) which is located in the short arm of chromosome 12, and later the syndrome was identified as TNF Receptor Associated Periodic Syndrome (TRAPS). The syndrome was reported mainly in European countries as well as other countries such as India, Turkey, Japan, Israel and exhibits a broad ethnic diversity.There have been 98 different variants of TNFRSF1A identified so far, and 65 of which were reported to cause TRAPS phenotype.Our aim was to evaluate the distribution and frequency of TNFRSF1A gene variants in cases with periodic fever syndrome symptoms. The DNA sequence analysis for all exons of TNFRSF1A gene was performed for 30 cases. None of the mutations that was reported as TRAPS causing before, was identified in our study. However a synonym c.36 A>G transition in exon 1 in 18 cases (G allel frequency %40, A allel frequency %60), c.473?33 T>C transition in intron 4 in 27 cases (T allel frequency %28, C allel frequency %72), c.625+10 A>G transition in intron 6 in 18 cases (A allel frequency %62, G allel frequency %38), c.740?9 T>C transition in intron 7 in 16 cases (C allel frequency %30, T allel frequency %70) and a novel transversion c.626?32 G>T in intron 6 in 1 case were detected.Our study is important for being, in our country, the first study in which the importance of TNFRSF1A gene variants in clinical manifestations of TRAPS in a large patient group was investigated. Keywords: DNA sequencing analysis, Periodic fever syndrome, TRAPS, TNFRSF1A.