Yeni pirazolin türevlerinin sentezi ve antikanser etki çalışmaları
Synthesis and anticancer activity studies of new pyrazoline derivatives
Yazar: BELGİN SEVER
Danışman: DOÇ. DR. MEHLİKA DİLEK ALTINTOP
Anadolu Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2019
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Apoptozis = Apoptosis ; Epidermal büyüme faktörü = Epidermal growth factor ; ErbB reseptörleri = ErbB receptors ; Farmasötik kimya = Chemistry-pharmaceutical ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Pirazol türevleri = Pyrazole derivatives ; Pirazolinler = Pyrazolines ; Tiyazoller = Thiazoles

Özet:
Bu çalışmada, yeni tiyazolil-pirazolin türevleri (3a-v) sentezlenmiş ve  bu türevlerin A549 insan akciğer adenokarsinoma ve MCF-7 insan meme adenokarsinoma hücrelerine karşı sitotoksik etkileri araştırılmıştır. 1-(4-(4-Florofenil)tiyazol-2-il)-3-(4-morfolinofenil)-5-(4-klorofenil)-2-pirazolin (3c), 1-(4-(4-siyanofenil)tiyazol-2-il)-3-(4-morfolinofenil)-5-(4-klorofenil)-2-pirazolin (3f) ve 1-(4-(4-siyanofenil)tiyazol-2-il)-3-(4-piperidinofenil)-5-(4-klorofenil)-2-pirazolin (3q), A549 ve MCF-7 hücrelerine karşı erlotinibe kıyasla güçlü antikanser aktivite göstermişlerdir. Ayrıca, bu bileşikler Jurkat insan lösemi T hücre ve periferal kan mononükleer hücre (PBMC) dizileri arasında selektif sitotoksisite göstermişlerdir. Bileşikler 3c, 3f ve 3q aynı zamanda A549 ve MCF-7 hücre dizileri üzerine apoptotik etkileri ve sekiz farklı reseptör tirozin kinaza (RTK) karşı inhibitör etkileri için incelenmişlerdir. Bileşikler 3f ve 3q her iki hücrede apoptozu önemli ölçüde indüklemişler ve sırasıyla 4.34±0.66 ve 4.71±0.84 μM IC50 değerleriyle erlotinibe kıyasla (0.05±0.01 μM) umut vaat eden epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) inhibitörü aktivite göstermişlerdir. Ayrıca, bileşik 3f HER2 ve HER4'ü de sırasıyla 2.28±0.53 μM ve 4.68±1.12 μM değerleriyle inhibe etmiştir. Moleküler docking çalışmalarına göre, bileşik 3f EGFR ve HER2'nin ATP bağlanma bölgelerine yüksek affinite göstererek önemli aminoasitlerle güçlü etkileşimler göstermiştir. In vitro ve in silico çalışmalar bileşik 3f'nin çok hedefli RTK inhibisyonu ve apoptoz indüksiyonu gösterdiğini ortaya koymuştur.


Anahtar Sözcükler: Pirazolin, Tiyazol, Antikanser etki, Apoptoz, EGFR.

Abstract:
In the current work, new thiazolyl-pyrazoline derivatives (3a-v) were synthesized and investigated for their cytotoxic effects on A549 human lung adenocarcinoma and MCF-7 human breast adenocarcinoma cell lines. 1-(4-(4-Fluorophenyl)thiazol-2-yl)-3-(4-morpholinophenyl)-5-(4-chlorophenyl)-2-pyrazoline (3c), 1-(4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl)-3-(4-morpholinophenyl)-5-(4-chlorophenyl)-2-pyrazoline (3f) and 1-(4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-yl)-3-(4-piperidinophenyl)-5-(4-chlorophenyl)-2-pyrazoline (3q) showed potent anticancer activity against A549 and MCF-7 cell lines as compared to erlotinib. Besides, these compounds exhibited selective cytotoxicity between Jurkat human leukemic T-cell line and PBMC. Compounds 3c, 3f and 3q were also searched for their apoptotic effects on A549 and MCF-7 cell lines and inhibitory potencies against eight different receptor tyrosine kinases (RTKs). The results indicated that compounds 3f and 3q induced apoptosis in both cell lines significantly and showed promising epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitory activity with IC50 values of 4.34±0.66 and 4.71±0.84 μM, respectively when compared with erlotinib (0.05±0.01 μM). Furthermore, compound 3f also inhibited HER2 and HER4 with IC50 values of 2.28±0.53 μM and 4.68±1.12 μM, respectively. According to molecular docking studies, compound 3f demonstrated high affinity into the binding sites of EGFR and HER2 forming important interactions. In vitro and in silico studies pointed out that compound 3f exhibited multi-targeted RTK inhibition and apoptosis induction.