Yeni furil hidrazid türevi bileşikler; tasarım, sentez, karakterizasyon, biyolojik aktivite
Novel furyl hydrazide derived compounds: Design, synthesis,characterization, biological activity
Yazar: EBRU DİDEM KURAN
Danışman: PROF. DR. NURAY GÜZELDEMİRCİ
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı / Farmasötik Kimya Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Bu tez çalışmasında furil hidrazid bileşiğinden hareket ile 1,2,4-triazol halkası içeren orijinal hidrazid bileşiği (4) ve bir seri yeni hidrazid-hidrazon bileşiği (5a-t) tasarlanmış, sentezlenmiş, molekül yapıları çeşitli spektroskopik yöntemler (FT-IR, 1H- NMR, 13C-NMR, HRMS) ve elementel analiz ile aydınlatılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin MCF7 ve HEK293 hücre hatlarına karşı sitotoksik aktiviteleri ve ayrıca 20 µM'da COX-1 ve COX-2 enzim inhibisyon yüzdeleri belirlenmiştir. Seçici COX-2 inhibitörlerinin meme kanserini önleyici etkileri bilindiğinden en iyi biyolojik aktivite gösteren 5r, 5s, 5t bileşiklerinin COX-1 ve COX-2 enzim inhibisyon değerleri hesaplanmıştır. 5r, 5s ve 5t bileşiklerinin COX-2 enzim inhibisyon IC50 değerleri sırası ile 16,05±1,03 µM; 10,21±0,57 µM ve 15,18±0,75 µM olarak bulunmuştur (Selekoksib IC50: 1,03±0,02 µM). Organik sentez ve in-vitro biyolojik aktivite çalışmalarının yanı sıra COX-2 enziminin (PDB ID: 1CX2, rezolüsyon: 3 Å) aktif bölgesini hedefleyen in silico moleküler kenetleme çalışmaları yapılmış ve sentezlenen bileşikler ile COX-2 enzimi arasındaki etkileşimler incelenmiştir. In silico ADME çalışmaları ile bileşiklerin farmakokinetik özellikleri değerlendirilmiştir.
Çalışmadan elde edilen bulgulara göre, seçici bir COX-2 enzim inhibitörü olarak 5s ve 5t bileşikleri MCF7 kanser hücre hattına karşı umut verici sitotoksik bileşikler olarak değerlendirilebilir. Çalışma, biyolojik aktivitesi yüksek ve toksisitesi düşük antikanser bileşiklerin elde edilmesinde medisinal kimyacılara yol gösterici olacaktır.

Abstract:
In this study, an original hydrazide compound (4) and a series of novel hydrazide- hydrazone compounds (5a-t) containing 1,2,4-triazole ring were designed and synthesized based on the furyl hydrazide. The molecular structures of the synthesized compounds were elucidated by various spectroscopic methods (FT-IR, 1H-NMR, 13C- NMR, HRMS) and elementel analysis. Cytotoxic activities of these compounds against MCF7 and HEK293 cell lines, as well as the percentages of COX-1 and COX-2 enzyme inhibition at 20 µM were determined. Since the preventive effects of selective COX-2 inihibitors on breast cancer are known, the COX-1 and COX-2 enzyme inhibition values of the 5r, 5s and 5t compounds which show the best biological activity were calculated. COX-2 IC50 values of 5r, 5s and 5t were calculated as 16,05±1,03 µM; 10,21±0,57 µM and 15,18±0,75 µM respectively, (Celecoxib IC50 value: 1,03±0,02 µM). In addition to organic synthesis and in-vitro biological activity studies, in silico molecular docking studies targeting the active site of COX-2 enzyme (PDB ID: 1CX2) were carried out and the interactions between the synthesized compıunds and the COX-2 enyzme were investigated. Pharmacokinetic properties of the compounds were evaluated with in silico ADME studies.
As the results obtained from this study, 5s and 5t compounds, as a selective COX-2 enzyme inhibitor, can be considered as promising cytotoxic agents against the MCF7 cancer cell line. This study guides medicinal chemists in the synthesis of novel anticancer compounds with high biological activity and low toxicity.