S-adenozil-L-metiyonin'in oral yolla verilişte biyoyararlanımını artırmak için formülasyon yaklaşımları: İn vitro ve in vivo değerlendirilmeleri
Formulation approaches for oral bioavailibility enhancement of S-adenosylmethionine: In vitro and in vivo evaluation
Yazar: AHMET DOĞAN ERGİN
Danışman: PROF. DR. NİLÜFER YÜKSEL
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2019
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Biyolojik yararlılık = Biological availability ; Farmasötik teknoloji = Technology-pharmaceutical ; Nanopartiküller = Nanoparticles ; Pektin = Pectin ; S-adenozilmetiyonin = S-adenosylmethionine ; İlaç formülleri = Formularies ; İlaç veriş-oral = Administration-oral ; İn vitro = In vitro ; İn vivo = In vivo ; İnsülin = Insulin

Özet:
S-adenozil-L-metiyonin (SAMe) vücutta tüm hücrelerde doğal olarak bulunan metil donörüdür. Vücutta başta metilasyon olmak üzere birçok kimyasal reaksiyonda rol almaktadır. 1973 Yılına dayanan klinik çalışmalara göre depresyonlu hastalarda beyin omurilik sıvısında SAMe oranının düşük olduğu ve oral veya parenteral SAMe uygulamasıyla bu molekülün beyine geçerek antidepresan etki gösterdiği kanıtlanmıştır. Yapılan birçok çalışma sonunda SAMe'nin tedavide tek başına etkili olabildiği gibi konvansiyonel antidepresanların etkilerini potansiyalize etmek için kombine olarak da kullanılabileceği tespit edilmiştir. Psikiyatrik rahatsızlıklarda önerilen SAMe dozu genel olarak 800-1600 mg/gündür. Fakat gastrointestinal sistemde degradasyona uğraması, karaciğerde ilk geçiş etkisine uğraması ve düşük permeabilitesinden dolayı dozun yaklaşık %1'i sistemik dolaşıma geçebilmektedir. 


Bu veriler ışığında planlanan tezde, oral yolla verilecek SAMe'nin biyoyararlanımını artırmak için ilk geçiş etkisi büyük oranda elimine edildiğinden, SAMe'nin kolondan absorbsiyonu hedeflenmiştir. Bu amaçla prebiyotik etkili ve kolon-spesifik degrade olan inülin ve pektin ile biyoadezif etkili ve kolonda sıkı birleşim yerlerini (tight junction) açarak permeabiliteyi artıran kitozan nanopartikülleri hazırlanmıştır. Tez kapsamında SAMe yüklü nanopartiküller, in vitro testlerle karakterize edilmiştir. Uygun bulunan nanopartiküller akışkan yatak teknolojisi kullanılarak inert pelletler üzerine tabaka şeklinde yüklendikten sonra enterik polimerlerle kaplanmıştır. Sonuçta seçilen formülasyonların in vivo olarak sıçanlara oral yolla verilişlerini takiben SAMe'nin farmakokinetik özellikleri incelenmiştir. Elde edilen verilere göre SAMe'nin çözeltiye göre bağıl biyorarlanımı, inülin ve pektin nanopartikülleri için  % 128 ve %18; inulin ve pektin nanopartikülleri ile kaplı pelletler için ise % 383 ve %260  olmuştur.  Sonuç olarak nanopartiküler formüller ve fonksiyonel kaplama, başarı ile etkin maddenin kolona hedeflenerek biyoyararlanımının artmasını sağlamıştır.

Abstract:
S-adenosyl-L-methionine (SAMe) is an endogenic methyl donor naturally present in all cells. It is involved in many chemical reactions primarily in methylation. Based on the clinical studies in 1973, it was found that SAMe levels in the cerebrospinal fluid of depressed patients were low and it was proved that upon its oral or parenteral applications, SAMe has demonstrated antidepressant activity by the passage of this molecule to the brain. According to multiple studies on SAMe, it was approved that SAMe can be used in monotherapies alone or combined with conventional antidepressants to potentiate their effects. The recommended dosage of SAMe in psychiatric disorders is 800-1600 mg/day. However, due to the degradation in the gastrointestinal system (GIS), the first-pass effect in the liver and low permeability, only 1% of the administered dose can reach the systemic circulation.

In this thesis which was planned in the light of this knowledge, it was intended to increase the bioavailability of oral SAMe by providing its absorption from colon so that the first pass effect could be substantially eliminated. To achieve this goal effectively, it was planned to prepare nanoparticle formulations of SAMe with pectin and inulin which can degradate in colon and possess prebiotic activity Besides bioadhesive chitosan nanoparticles which modulate drug permeability via opening tight junctions were prepared. In the scope of the thesis SAMe loaded nanoparticles were characterized by the in vitro tests. Selected nanoparticle formulations were converted into granules or loaded on inert pellets and coated with enteric polymers using fludized bed technology. Finally, the pharmacokinetic properties of SAMe were evaluated following oral administration of selected formulations to rats in vivo. According to the obtained data, SAMe relative bioavailabilities were 128 and 184 % for  inulin and pectin nanoparticles and,  383 and 260%  for inulin and pectin coated pellets compared to SAMe solution.  As a result, nanoparticle formulations and functional coating successfully targeted the drug to colon and provided enhanced bioavailability.