Nkx3.1 transkripsiyon faktörünün hedef genlerinin ve prostat kanseri gelişimindeki etkisinin araştırılması
Transcriptional targets of Nkx3.1 and its role in prostate cancer progression
Yazar: BİLGE DEBELEÇ BÜTÜNER
Danışman: DOÇ. DR. KEMAL SAMİ KORKMAZ
Ege Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2011
Konu: Biyoteknoloji = Biotechnology

Özet:
Bu tez çalışmasında, prostat kanserlerinin çoğunda eksprese edilmeyen NKX3.1'in, prostat kanserindeki tümör baskılayıcı fonksiyonunun mekanizmaları araştırılmıştır. NKX3.1 hem protein-DNA, hem de protein-protein etkileşimleri olan bir transkripsiyon faktörüdür.NKX3.1'in, transkripsiyon faktörü olarak, transkripsiyonal regülasyonda, antioksidan mekanizmalarda ve hücre döngüsü kontrolünde görev alan proteinlerin ekspresyonunu kontrol ettiği belirlenmiştir. İnflamasyonla tetiklenen prostat kanserinde, NKX3.1 kaybının önemi, LNCaP prostat kanseri hücrelerinde, in vitro akut ve kronik prostatik inflamasyon modelleri kullanılarak araştırılmış ve bu modelin, organizmadaki inflamasyonu temsil etmeye uygun olduğu gösterilmiştir. PCR array yöntemiyle, bazı oksidatif stres ve antioksidan savunma mekanizması proteinlerinin, kanserleşmedeki ekspresyon değişimlerinin inflamasyon ile tetiklendiği saptanmıştır. Fonksiyon kazandırma denemeleri sonucunda, NKX3.1 varlığında p53 degredasyonunun azaldığı ve proliferasyonun baskılandığı, ß-kateninin de hem proliferatif hem de invaziv aktivasyonunun baskılandığı belirlenmiştir. Çalışmalar sonucu elde edilen veriler değerlendirildiğinde, NKX3.1'in prostat kanseri gelişimindeki tümör baskılayıcı fonksiyonunu, antioksidan mekanizma proteinlerinin transkripsiyonunu düzenleyerek ve p53 ile ß-katenin sinyal yolaklarının proliferatif ve invaziv etkilerini baskılayarak gerçekleştirdiği sonucuna varılmıştır.Anahtar kelimeler: Prostat kanseri, NKX3.1, inflamasyon, p53, ß-katenin.

Abstract:
In this thesis, mechanisms of tumor suppressor function of NKX3.1 which is not expressed in many of prostate cancer cases are investigated. NKX3.1 is a transcription factor that has both protein-DNA and protein-protein interactions.It is determined that NKX3.1 transcriptionally regulates the genes which function in transcriptional regulation, antioxidant mechanisms and cell cycle regulation. Significance of NKX3.1 protein loss in inflammation-induced prostate cancer is studied in vitro acute and chronic inflammation models in LNCaP prostate cancer cells and the capability of the model was shown to represent the inflammation in the organism. Furthermore, by the use of PCR arrays, it is found that several deregulated expressions of antioxidant defense genes reported to be related to the tumor initiation and growth, were inflammation-induced alterations. By the ?gain of function? studies, it was concluded that a decrease in p53 degradation, suppression of the cell proliferation and inactivation of the proliferative and invasive effects of ß-catenin signaling were achieved in the presence of NKX3.1. By the evaluation of all data, it is concluded that NKX3.1 accomplished its tumor suppressor function in prostate cancer by the transcriptional regulation of antioxidant mechanism proteins and the suppression of proliferative and invasive effects of p53 and ß-catenin signaling pathways.Keywords: Prostate cancer, NKX3.1, prostatic inflammation, p53, ß-catenin