Standart tedaviye dirençli kronik ürtikerli hastalarda omalizumab tedavisinin etkinliğinin değerlendirilmesi
Evaluation of the efficacy of omalizumab treatment in standard treatment resistant chronic urticaria patients
Yazar: GÖKHAN ŞAHİN
Danışman: PROF. DR. MEHMET TAYYAR CANTÜRK
Ondokuz Mayıs Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Deri ve Zührevi Hast. Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Dermatoloji = Dermatology
Dizin: Deri hastalıkları = Skin diseases ; Omalizumab = Omalizumab ; Tedavi = Treatment ; Ürtiker = Urticaria ; İlaçlar = Drugs ; İlaçlara direnç = Drug resistance

Özet:
Amaç:
Ürtiker genel populasyonun yaklaşık %20'sini etkileyen sık görülen bir hastalıktır. Olası tetikleyiciler ilaç, çeşitli yiyecekler, böcek ısırığı, enfeksiyon olabileceği gibi hastaların çoğunda herhangi bir neden bulunamamaktadır. Ürtiker altı haftadan uzun sürerse kronik ürtiker olarak adlandırılır. Kronik ürtiker, hastaların yaşam kalitesini belirgin olarak olumsuz etkileyebilir; hastalarda sosyo-ekonomik sorunlara yol açabilir. Kronik ürtikerli hastalarda pek çok ilaç denenmiş, bu ilaçların istenen düzeyde etki etmediği görülmüştür. Omalizumab; astım hastalarında kullanılan, IgE antikoru olan biyolojik ajandır ve Faz II ve Faz III çalışmalarda kronik ürtiker tedavisinde etkili olduğu görülmüştür. Bu çalışmada, 2012 yılından bugüne kadar kliniğimize başvuran, kronik ürtiker tanısı alan ve tedavi ajanı olarak omalizumab kullandığımız hastaların epidemiyolojik özelliklerini, tedavinin etkinliği ve tedavinin etkinliğine etki edebilecek değişkenleri belirleyebilmeyi amaçladık.
Yöntem:
Bu çalışma, Aralık 2012 ve Kasım 2016 tarihleri arasında, Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi, Dermatoloji Polikliniği'ne başvuran, standart tedaviye dirençli kronik ürtiker tanısı olan ve omalizumab tedavisi uygulanan 165 hastanın retrospektif analizini içermektedir. Hastaların anamnezi, özgeçmişi, eşlik eden hastalıkları, daha önce kronik ürtiker için kullandığı ilaçlar not edilmiş, hastadan ürtikere yönelik tetkikler istenmiş, tanıda şüphe varsa deri biyopsisi alınmıştır. Hastalara, çalışmalardaki etkin doz olan 300 mg/4 hafta omalizumab tedavisi başlanmıştır. Hastanın şikayet durumuna göre, uygulanan doz ve uygulama süresi değişmiştir. Omalizumab tedavisinin etkinliği; tedaviye başlanmadan önceki yedi günün ÜAS7'si ile tedavi başlandıktan sonraki bir ayın ortalama ÜAS7 skoru karşılaştırılarak değerlendirilmiştir. Son olarak yaş, cinsiyet, tiroid hastalığı, astım, malignite varlığı, psikiyatrik hastalık varlığı, diyabetes mellitus varlığı ve anjioödem varlığı değişkenlerinin omalizumab tedavisinin etkinliğine etkisi araştırılmıştır. 
Bulgular:
Hastalarda K/E oranı yaklaşık 2,5 olarak bulundu. Kronik ürtiker başlangıç yaşı, ortalama 40,17 idi. Hastaların kronik ürtiker süresi, ortalama 6,95 yıl olarak belirlendi. Kronik ürtiker tanısı olan hastalara, %27,8 oran ile en fazla otoimmun hastalıkların eşlik ettiği görüldü. En fazla eşlik eden otoimmun hastalık ise, %17 oranı ile otoimmun tiroid hastalığı olarak belirlendi. Psikiyatrik hastalık görülme sıklığı %26,7 olarak bulundu. Hastaların %28,5'ine anjioödem eşlik etmekteydi. Anjioödemin eşlik ettiği kronik ürtiker tanısı olan hastaların, yalnızca kronik ürtiker tanısı olan hastalara göre "%90 güven aralığında" anlamlı oranda, psikiyatrik hastalık eşlik ettiği görülürken (p=0,079); tiroid hastalığı eşlik etmesinde anlamlı bir farka rastlanmamıştır (p=0,484). Omalizumab kullanan hastaların %58,5'inde tam iyileşme, %28.57'sinde anlamlı iyileşme, %10,88'inde kısmi iyileşme görülürken; %2.04'ünde ise anlamlı iyileşme görülmedi. Fiziksel ürtiker tarifleyen dokuz hastanın sekizinde tam iyileşme, kalan bir hastada ise anlamlı iyileşme görülmüştür. Hastaların büyük çoğunluğu omalizumab 300 mg/4 hafta şeklinde olan uygulanımdan fayda görmekte iken, bireysel farklılıklar yüzünden 300 mg/3 hafta veya 150 mg/2 hafta şeklinde etkin dozu olan, az bir hasta grubu da bulunmaktadır. Hastalarda belirgin bir yan etki not edilmedi. Omalizumab tedavisi öncesi kullanılan pek çok ilacın, omalizumab tedavisi ile birlikte kullanımının anlamlı oranda azaldığı görülürken; aynı zamanda antidepresan özelliği de bulunan doksepin kullanımında, omalizumab tedavisi sonrası anlamlı bir azalma görülmedi. Ayrıca omalizumab tedavisi tek başına etkin olmakla birlikte, hastalığı kontrol etmede hastaların çoğunda (%70) standart dozda antihistaminik tedavisine (kullanımı anlamlı oranda azalsa da) ihtiyacın devam ettiği  gözlendi. Hastalarda tiroid hastalığı eşlik etmesinin, diğer değişkenlerden bağımsız olarak, omalizumab tedavisi etkinliğini azaltabileceği görüldü.   
Sonuç:
Standart tedaviye dirençli kronik ürtikerli hastalarda 300 mg/4 hafta şeklinde uygulanan omalizumab tedavisinin etkin olması, belirgin bir yan etkisinin olmaması nedeniyle tercih edilebilecek iyi bir seçenektir; ancak bireysel farklılıkların ve eşlik edebilecek diğer hastalıkların tedavi etkinliğini düşürebileceği gözardı edilmemelidir. Bu konuda yapılacak randomize kontrollü çalışmalar ve uzun süreli klinik gözlemler ile birlikte elde edilecek veriler, bilgilerimizi güncellemeye devam edecektir.

Abstract:
Objective: 
Urticaria is a common disease affecting approximately 20% of the general population. Possible triggers may be drugs, various foods, insect bites, infections, but no cause in the majority of patients. Urticaria is called chronic urticaria if it lasts for longer than six weeks. Chronic urticaria can significantly affect the quality of life of patients; It can lead to socio-economic problems in patients. Many drugs have been tried in patients with chronic urticaria, and these drugs have not been found to have the desired effect. Omalizumab is a biological agent that is an IgE antibody used in asthmatic patients, has been shown to be effective in the treatment of chronic urticaria in Phase II and Phase III trials. In this study, we aimed to determine the epidemiologic characteristics of the patients who applied to our clinic since 2012 and have chronic urticaria in which we used omalizumab as a treatment agent, effectiveness of the treatment and variables that can affect the effectiveness of the treatment.
Methods: 
This study included a retrospective analysis of 165 patients who have standardized treatment-resistant chronic urticaria and received omalizumab treatment between December 2012 and November 2016 at the Ondokuz Mayis University,Faculty of Medicine, Dermatology Polyclinic. Patients' anamnesis, medical history, comorbid diseases, previous drugs for chronic urticaria were noted, tests for urticaria were performed to the patients, and skin biopsy was taken if there was doubt. An effective dose of 300 mg/4 week omalizumab treatment in studies was initiated to the patients. Depending on the patient's complaint, the dose administered and the duration of administration have changed.UAS7 seven days before the start of treatment was compared with the mean UAS7 (Urticary activity score 7) of the first month after the initiation of treatment for efficacy of omalizumab treatment. Finally, the effects of age, gender, presences of thyroid disease, asthma, malignancy, psychiatric disease, diabetes mellitus and angioedema on the efficacy of omalizumab treatment were investigated.
Results: 
Female to male ratiowas about 2,5 in patients. The mean age of onset of chronic urticaria was 40,17. The mean duration of chronic urticaria in patients was 6,95 years. The most common comorbid disease were autoimmune diseases in patients with chronic urticaria with a rate of 27,8%. The most common autoimmune diseases were thyroid diseases with a rate of 17%. The incidence of psychiatric illness was 26,7%. 28,5% of the patients were accompanied by angioedema. Patients with chronic urticaria with angioedema were significantly more likely to have psychiatric disease in the "90% confidence interval" (p = 0,079) than patients with only chronic urticaria, but there was no significant difference when accompanied by thyroid disease (p = 0,484). In 58,5% of the patients who used omalizumab, complete recovery was achieved, 28,57% was observed significant improvement, and 10,88% was observed partial improvement. No significant improvement was observed in 2,04%. Eight of the nine patients describing physical urticaria had complete recovery, and one of the patients showed significant improvement. The vast majority of patients have benefited from omalizumab 300 mg/4 weeks, while there are fewer patients who are effective at 300 mg/3 weeks or 150 mg/2 weeks due to individual differences. A significant side effect was not noted in the patients. While many medications used before omalizumab treatment were significantly reduced in combination with omalizumab therapy, there was no significant decrease in the use of doxepin, which also had antidepressant properties, after omalizumab treatment. Besides, while omalizumab therapy alone was effective, it was observed that the majority of patients (70%) continued to need antihistamine treatment (even if the use is significantly reduced) at standart dose. It was observed that patients with thyroid disease could reduce the effectiveness of omalizumab therapy independently of other variables.
Conclusion:
Omalizumab therapy in the form of a 300 mg/4 week treatment in patients with chronic urticaria who are resistant to standard therapy is a good option because of its effectiveness and lack of significant side effects; but it should not be overlooked that individual differences and other diseases that accompanied may diminish the efficacy of the treatment. The results obtained with randomized controlled trials and long-term clinical observations to be made in this area will continue to update our knowledge.