Kalsiyum modülatör etkili hekzahidrokinolin türevleri üzerinde çalışmalar
Studies on hexahydroquinoline derivatives possessing calcium modulating activity
Yazar: RAHİME ŞİMŞEK
Danışman: PROF.DR. CİHAT ŞAFAK
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2000
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Dihidropiridin = Dihydropyridine ; Hekzahidrokinolin = Hexahydroquinoline

Özet:
ÖZET Şimşek, R., Kalsiyum modulator etkili hekzahidrokinolin türevleri üzerinde çalışmalar, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Farmasötik Kimya Programı Doktora Tezi, Ankara, 2000. Bu çalışmada 2,6,6-trimetil-3- k^bmetoka(karbetoksi)^-arU-5^kso-lA5,6J,8-hekzahidrokinolin yapısına sahip 32 yeni bileşik ile, bunlardan hareketle l,3,4,5,6,7,8,9^klahidro-7J-dimetil-9-arilfuro [3,4-b]kinolin-l,8-dion yapısına sahip 14 yeni bileşiğin sentezi yapılarak kalsiyum antagonist etkileri ve bir bileşiğin de in vitro biyotransformasyon ürünleri incelenmiştir. Hekzahidrokinolin türevleri Hantzsch reaksiyonuna göre, 4,4-dimetil- 1,3-siklohekzadion, metil(etil) asetoasetat, uygun aromatik aldehidin, amonyak varlığında metanol içinde reaksiyonu sonucu kazanılmıştır. 1,3,4,5,6,7,8,9-oktahidro- 7,7-dimetü-9-arilfuro[3,4-b]kinolin-l,8-dion türevleri ise, hazırlanan hekzahidrokinolin türevlerinin piridinyum bromür perbromür ile reaksiyonuyla kazanılmıştır. Sentezlenen bileşikler, Tablo'da gösterilmiştir. Bileşiklerin fiziksel özellikleri, ince tabaka kromatografisinde Rf değerleri ve UV absorbsiyon özellikleri saptanmıştır. Bileşiklerin yapılan; İR, ^-NMR, 13C - NMR, DEPT, COSY, HMBC, HSQC, kütle spektroskopisi ve elementel analizleri ile kanıtlanmıştır. Bileşiklerin kalsiyum antagonist etkileri, izole sıçan ileumu ve koyun karotid arteri testleri ile saptanmıştır. Sentezi yapılan bileşiklerden hiçbiri izole sıçan ileumunda nikardipin kadar aktif değildir. Koyun karotid arterinde ise Bileşik V; 10"*, 10"5 ve 10^* M konsantrasyonlarda nikardipinden daha aktiftir. Bileşik XX ise, 10"6 ve 10's M konsantrasyonda baryum klorür ile oluşturulan kasılmaları, nikardipinden daha güçlü inhibe etmiştir. Aynı bileşik, 10"4 M konsantrasyonda ise nikardipine yakın aktivite göstermiştir. Bileşik n'nin metabolizma çalışmaları, bileşiğin biyotransformasyon sonucu bileşik XXXTV oluştuğunu göstermiştir. Bu durum HPLC ile kanıtlanmıştır. Biyotrans formasyon sonucu tanımlanamayan bir ürün oluştuğu da saptanmıştır. Anahtar Kelimeler: Hekzahidrokinolin, furokinolin, kalsiyum antagonistik aktivite, spektrum Destekleyen Kurumlar: HÜAF 98.T12.102.001 TÜBİTAK TBAG 1660M

Abstract:
vu ABSTRACT Şimşek, R., Studies on hexahydroquinoline derivatives possesing calcium modulating activity, Hacettepe University Health Sciences Institute PhD Thesis in Pharmaceutical Chemistry Ankara, 2000. In this study, thirty-two new compounds having 2,6,6-trimethyl-3-carbmethoxy (carbethoxy)-4-aryl-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexa- hydroquinoline structure and fourteen new 1,3,4,5,6, 7,8,9-octahydro-7,7-dimethyl-9- aryl-furo[3,4-b]quinolin-l,8-dione derivatives have been synthesised and screened for their calcium antagonistic activities. In addition, the in vitro biotransformation, of one hexahydroquinoline derivative was investigated. The hexahydroquinoline derivatives were prepared by the reaction of appropriate aromatic aldehyde, 4,4-dimethyl-l,3- cyclohexadion, methyl(ethyl) acetoacetate, in the presence of ammonia in methanol according to Hantzsch reaction. The l,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-7,7-dimethyl-9-arylfuro [3,4-b]quinolin-l,8-dione derivatives were obtained by the reaction of hexahydro quinoline derivatives with pyridinium bromide perbromide. The synthesized compounds are given in the Table. The physical properties, Rf values on thin layer chromato-graphy and UV absorption properties of the compounds have been determined. The structure of the compounds has been elucidated by IR, ^-NMR, UC - NMR, DEPT, COSY, HMBC, HSQC, mass spectra and elemental analyses. The calcium antagonistic activities of the compounds were determined by the tests performed on isolated rabbit ileum and lamb carotid artery. None of synthesized compounds are active as much as nicardipine in isolated rabbit ileum. Compound V is more active than nicardipine in 10"6, 10"5 ve 10"4 M concentration in lamb carotid artery. Compound XX inhibited the barium chloride induced contractions more effective than nicardipine in 10"* and 10"5M concentration. Same compound, in lO^M concentration, have been found as active as nicardipine. The studies on the in vitro hepatic microsomal biotransformation of compound II have shown the formation of the compound XXXTV. This phenomen was verified by HPLC. It was also determined that an unidentified compound has been formed in this biotransformation studies. Keywords: Hexahydroquinoline, furoquinoline, calcium antagonistic activity, spectral data Supported by: HÜAF98.T12. 102.001 TÜBİTAK TBAG 1660vıu