Kliniğimizde takip edilen intrahepatik kolestazlı gebelerin ve sağlıklı gebelerin ilk trimester hemogram parametrelerinden inflamatuar belirteçlerin karşılaştırılması
A comparison of inflammatory markers from the first trimester hemogram parameters of pregnancy with intrahepatic cholestas and healthy pregnancy followed in our clinic
Yazar: OKTAY ŞAHİN
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ ARZU YAVUZ
Sağlık Bakanlığı / Kocaeli Şehir Hastanesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology
Dizin: Gebelik = Pregnancy ; Kan sayımı = Blood cell count ; Kolestaz = Cholestasis ; Kolestaz-intrahepatik = Cholestasis-intrahepatic ; Safra asit ve tuzları = Bile acids and salts

Özet:
Amaç: Gebeliğin İntrahepatik Kolestazı (GİK), gebeliğe özgü ve gebelikte en sık görülen karaciğer hastalığı olup, hastaların genellikle tanı alma haftaları gebeliğin 2. trimester sonu ile 3. trimester başlarındadır. Tedavisinde yaygın olarak kullanılan ajan ursodeoksikolik asittir (UDKA). UDKA'nın etki mekanizmaları arasında anti inflamatuar ve immün-modülatuar, sitoprotektif ve safra asit düzeyini değiştirici etkileri vardır. UDKA'nın maternal semptomlar ve biyokimyasal değerler üzerinde iyileşme sağladığı gösterilmiştir. Biz retrospektif çalışmamızda GİK tanısı almış kolestazlı gebelerle sağlıklı gebelerin ilk trimester maternal tam kan sayımı ve maternal serum örneğinden elde edilen çeşitli inflamasyon belirteçlerini kıyaslayarak GİK geliştiren gebelerle sağlıklı gebeler arasında farklılık olup olmadığını araştırmayı amaçladık. 

Gereç ve Yöntem: Çalışmamıza Sağlık Bilimleri Üniversitesi Kocaeli Derince Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum polikliniklerine Ocak 2017- Mart 2022 tarihleri arasında başvuran, gebeliğin 2. ve 3. trimesterinde primer deri lezyonu bulunmadan yaygın kaşıntıya sekonder abrazyonu olup, serum açlık safra asitleri >10 μmol/L, ALT ve AST değerleri normalin üst sınırını geçen ve ek komorbiditesi olmayan 41 gebe GİK olarak kabul edildi ve çalışma grubuna alındı. Aynı tarihler arasında gebe olan ve rastgele seçilen, vücudunda kaşıntı şikayeti olmayan benzer gebelik haftasındaki 41 sağlıklı gebe kontrol grubu olarak çalışmaya dahil edildi.  

Akut veya kronik karaciğer hastalığı, böbrek fonksiyon bozukluğu, kronik hipertansiyon, pregestasyonel diyabetes mellitus gibi herhangi bir komorbiditesi olan gebe çalışmaya dahil edilmedi. Özellikle ilk trimesterde hastaneye ilk başvurusundan bir hafta önce herhangi bir enfeksiyon hastalığı ve semptomu olan gebeler (üst ve alt solunum yolu enfeksiyonu, üriner sistem enfeksiyonu, akut gastroenterit, Covid-19 vb. geçiren gebeler), Covid-19 PCR (Koronavirüs hastalığı - 2019 polimeraz zincir reaksiyonu) test sonucu pozitif olan gebeler, ateşi olan olgular ise çalışma için değerlendirmeye alınmadı.  

Retrospektif taranan elektronik arşiv kayıtlarından kaşıntı şikayeti olan ve serum açlık safra asitleri >10 μmol/L olan ve UDKA tedavisi verilen gebelerin ve eşlenerek seçilen sağlıklı gebelerin birinci trimester hemogram parametreleri veri olarak toplandı. Bu verilerde, beyaz küre sayısı (WBC), hemoglobin sayımı (Hb), platelet sayımı (PLT), nötrofil sayımı (NE), lenfosit sayımı (LY), monosit sayımı (MO), eozinofil sayımı (EO), bazofil sayımı (BA), nötrofil lenfosit oranı (NLR, NLO), platelet lenfosit oranı (PLR, PLO), lenfosit monosit oranı (LMR, LMO), sistemik immün-inflamatuar indeks (SII) (NE×PLT/LY) sonuçları hesaplandı. 

Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistik analiz için Number Cruncher Statistical System (NCSS) 2020 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken, nicel değişkenler ortalama, standart sapma, medyan, minimum (min) ve maksimum (max) değerleriyle, nitel değişkenler frekans ve yüzde gibi tanımlayıcı istatistiksel metodlar ile gösterildi. Verilerin normal dağılıma uygunluklarının değerlendirilmesinde Shapiro Wilk test ve Box Plot grafiklerden yararlanıldı. Normal dağılım gösteren niceliksel iki grup değerlendirmelerinde Student t-test, normal dağılım göstermeyenlerde Mann Whitney-U test kullanıldı. İki takip arasında normal dağılım gösterenlerde paired samples test kullanılırken normal dağılmayanlarda Wilcoxon Signed Rank test kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare test, Fisher's Exact test ve Fisher Freeman Halton test kullanıldı. Sonuçlar % 95'lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi.  

Bulgular: Çalışmaya katılan olguların ortalama yaşı 28,7±4,8 yıl idi. Çalışmaya alınan GİK'li hastaların ilk trimester gebelik haftaları ortalama 8,9±1,9 iken, sağlıklı gebelerinki 8,5±2,0 olarak saptandı.  

Çalışmamızda kolestazlı gebelerin ilk trimester PLT değerleri, sağlıklı gebelerden istatistiksel olarak anlamlı bir seviyede yüksek bulundu (p=0,048; p<0,05). İlk trimesterde GİK'li hastaların ALT ve AST değerleri kontrol grubundaki olgulara göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek saptandı (p=0,006; p<0,01). Diğer parametrelerde istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı.  

Sonuç: Çalışmamızda, GİK'li olguların kontrol grubu ile karşılaştırıldığında 1. trimesterde PLT, ALT ve AST değerlerinde yükseklik olduğu görüldü. Bu yükseklik gebelikte normal kabul edilen değer aralıklarının üst değerlerinden yüksek değildi. WBC, hemoglobin, nötrofil, lenfosit, monosit, eozinofil, bazofil, NLR, PLR, LMR, SII, LDH, GGT ve ALP değerlerinde gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark görülmedi. Çalışmamızda araştırdığımız tam kan parametreleri, GİK üzerine 1. trimesterde yapılmış sınırlı sayıdaki önceki çalışmalar ile yakın benzer sonuçlar olarak dokümente edilmiştir. GİK'li hastalarının gebeliğin erken döneminde tanı konulup konulamayacağını öngermek ve mümkünse hastalığa erken önlem alınmasında inflamatuar belirtçelerin rolünün araştırılması için prospektif randomize kontrollü geniş sayıda hasta içeren çalışmalara ihtiyaç olduğu kanaatindeyiz.  

Anahtar Kelimeler: Gebeliğin İntrahepatik Kolestazı, Serum Açlık Safra Asitleri, Tam Kan Sayımı

Abstract:
Objective: Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy (ICP) is pregnancy-specific and the most common liver disease during pregnancy, and the diagnosis weeks of the patients are usually between the end of the 2nd trimester and the beginning of the 3rd trimester of pregnancy. The commonly used agent in its treatment is ursodeoxycholic acid (UDCA). Among the mechanisms of action of UDCA, it has anti-inflammatory and immune-modulatory, cytoprotective and bile acid level-modifying effects. UDCA has been shown to improve maternal symptoms and biochemical values. In our retrospective study, we aimed to compare the various inflammation markers obtained from the first trimester maternal complete blood count and maternal serum samples of pregnant women with cholestasis diagnosed with ICP and healthy pregnant women, and to investigate whether there is a difference between pregnant women who developed ICP and healthy pregnant women. 

Materials and Methods: In our study, 41 pregnant women with ICP who applied to Health Sciences University Kocaeli Derince Training and Research Hospital Gynecology and Obstetrics outpatient clinics between January 2017 and March 2022 were included in the study group. These cases were patients with abrasion secondary to widespread pruritus without primary skin lesion in the 2nd and 3rd trimester of pregnancy, with serum fasting bile acids >10 μmol/L, ALT and AST values exceeding the upper limit of normal, and without additional comorbidities. Forty-one healthy pregnant women who were pregnant between the same dates and were randomly selected and had no itching on their bodies were included in the study as the control group.  

Pregnant women with any comorbidities such as acute or chronic liver disease, renal dysfunction, chronic hypertension, pregestational diabetes mellitus were not included in the study. 

Especially in the first trimester, pregnant women with any infectious disease and symptoms one week before their first admission to the hospital (pregnant women with upper and lower respiratory tract infection, urinary system infection, acute gastroenteritis, Covid-19 etc.), pregnant women with positive Covid-19 PCR (Coronavirus disease - 2019 polymerase chain reaction) test results, and cases with fever were not included in the study.  

From the retrospectively scanned electronic archive records, first trimester hemogram parameters of pregnant women with itching and serum fasting bile acids (FBA) >10 μmol/L, who were given UDCA treatment, and selected healthy pregnant women were collected as data. In these data, white blood cell count (WBC), hemoglobin count (Hb), platelet count (PLT), neutrophil count (NE), lymphocyte count (LY), monocyte count (MO), eosinophil count (EO), basophil count (BA), neutrophil lymphocyte ratio (NLR, NLO), platelet lymphocyte ratio (PLR, PLO), lymphocyte monocyte ratio (LMR, LMO), systemic immune-inflammatory index (SII) (NE×PLT/LY) results were calculated.  

While evaluating the findings of the study, the Number Cruncher Statistical System (NCSS) 2020 Statistical Software (Utah, USA) program was used for statistical analysis. While evaluating the study data, quantitative variables were shown with mean, standard deviation, median, minimum (min) and maximum (max) values, and qualitative variables were shown with descriptive statistical methods such as frequency and percentage. Shapiro Wilk test and Box Plot graphics were used to evaluate the conformity of the data to the normal distribution. Student's t-test was used for quantitative evaluations of two groups with normal distribution, and Mann Whitney-U test was used for those without normal distribution. Paired samples test was used for those with normal distribution between two follow-ups, while Wilcoxon Signed Rank test was used for those who did not. Chi-square test, Fisher's Exact test and Fisher Freeman Halton test were used to compare qualitative data. The results were evaluated at the 95% confidence interval and the significance level of p<0.05.  

Results: The mean age of the subjects participating in the study was 28.7±4.8 years. The mean first trimester gestational weeks of the patients with ICP included in the study were 8.9±1.9, while those of healthy pregnant women were found to be 8.5±2.0. 

In our study, first trimester PLT values of pregnant women with cholestasis were found to be statistically significantly higher than healthy pregnant women (p=0.048; p<0.05). ALT and AST values of patients with ICP in the first trimester were found to be statistically significantly higher than the patients in the control group (p=0.006; p<0.01). No statistically significant difference was found in other parameters. 

Conclusion: In our study, when the cases with ICP were compared with the control group, it was observed that the PLT, ALT and AST values were elevated in the first trimester. This height was not higher than the upper values of the range of values considered normal during pregnancy. There was no statistically significant difference between the groups in WBC, hemoglobin, neutrophil, lymphocyte, monocytes, eosinophil, basophil, NLR, PLR, LMR, SII, LDH, GGT and ALP values. The whole blood parameters we investigated in our study were documented as close to similar results with the limited number of previous studies on ICP performed in the first trimester. We believe that prospective randomized controlled studies involving a large number of patients are needed to predict whether patients with ICP can be diagnosed in the early stages of pregnancy and, if possible, to investigate the role of inflammatory markers in taking early prevention of the disease.  

Keywords: Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy, Serum Fasting Bile Acids, Complete Blood Count