Kemoterapötik ajanların neden olduğu over hasarında sildenafilin etkisi: İn vivo deneysel model /
Yazar: BAŞAK ERGİN
Danışman: DOÇ. MURAT MUHCU
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Ümraniye Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology
Dizin: Over = Ovary ; Over hastalıkları = Ovarian diseases ; Sildenafil = Sildenafil ; İlaç tedavisi = Drug therapy ; İlaç tedavisi-kombine = Drug therapy-combination ; İn vivo = In vivo

Özet:
AMAÇ:  Çalışmamızda kemoterapötik ajanların neden olduğu over hasarının, sildenafil kullanımıyla azaltılması amaçlanmıştır. 
GEREÇ VE YÖNTEMLER : 
Çalışmada, 62 adet, 10-12 haftalık gebe olmayan dişi, Sprague Dawley cinsi rat, Shamm(kontrol) grubunda 6 adet, diğer gruplarda 8 adet olmak üzere rastgele seçilerek gruplandırıldı. Shamm grubunda;6 adet rat bulunmaktaydı,  bu ratlara hiçbir ilaç verilmedi. Sildenafil grubunda; 8 adet rat bulunmaktaydı, bu ratlara oral olarak her gün 1,4 mg/kg dan sildenafil 15 gün boyunca verildi.
Doksorubisin grubunda; 8 adet rat bulunmaktaydı, bu ratlara 3 mg/kg doksurobisin intraperitoneal yolla birer hafta arayla iki kez verildi.
Sisplatin grubunda; 8 adet rat bulunmaktaydı, bu ratlara 5 mg/kg sisplatin intraperitoneal yolla birer hafta arayla iki kez verildi.
Siklofosfomid grubunda; 8 adet rat bulunmaktaydı, bu ratlara 200 mg/kg siklofosfamid intraperitoneal yolla birer hafta arayla iki kez verildi.
Doksorubisin+Sildenafil grubunda; 8 adet rat bulunmaktaydı, bu ratlara 3 mg/kg doksorubisin intraperitoneal yolla birer hafta arayla iki kez verildi ve aynı zamanda 1,4 mg/kg oral yolla sildenafil hergün verildi.
Sisplatin+Sildenafil grubunda; 8 adet rat bulunmaktaydı, bu ratlara 5 mg/kg sisplatin intraperitoneal yolla birer hafta arayla iki kez verildi ve aynı zamanda 1,4 mg/kg dan sildenafil oral yolla hergün verildi.
Siklofosfomid+Sildenafil grubunda; 8 adet rat bulunmaktaydı, bu ratlara 200 mg/kg siklofosfomid intraperitoneal yolla birer hafta arayla iki kez verildi ve aynı zamanda 1,4 mg/kg dan sildenafil oral yolla hergün verildi.
  15 gün sonunda over disseksiyonu sonrasında elde edilen dokular; primer, sekonder foliküller ve over boyutları histopatolojik açıdan incelenmek üzere formaldehitli kaplara alındı, daha sonra sıçanlar sakrifiye edildi.

BULGULAR: Kemoterapi ajanlarının verildiği her üç gruptada primer ve sekonder folikül sayısı kontrol grubundan sayısal olarak düşük bulunmuştur. Kemoterapi ilaçlarının yalnız verildiği ve beraberinde sildenafil verildiği gruplar istatiksel olarak kıyaslandığında; siklofosfomid grubunda sildenafil eklenmesi sadece primer folikül sayısını korumada etkili olmuş(p:0,026), sekonder folikül sayısını korumada(p:0,212) ve over boyutlarına(p:1.00) bakıldığında anlamlı sonuç elde edilememiştir. Yalnıca sisplatin verilen grupla; sisplatine ek olarak sildenafil verilen grup kıyaslandığında, primer folikül sayısı(p=0,011) , sekonder folikül sayısı(p=0,009) ve over boyutları(p=0,001) sildenafil eklenen grupta anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Doksorubisin verilen gruptaki 7 hayvan ex olmuştur, doksorubisin beraberinde sildenafil eklenen grupta ölen hayvan olmamıştır. Sildenafil eklenen grupta ölen hayvan olmaması ve hayvan ağırlıklarının gözle görülür şekilde iyi olması, folikül sayılarının sayısal olarak fazla olmasına rağmen çıkarılan over dokularının patolojik incelemelerinde primer folikül(p:1.00), sekonder folikül(p:0,379) ve over boyutlarında(p:0,492) istatiksel anlamlı fark bulunamamıştır.
SONUÇ:  Kemoterapötiklerin gonadotoksik hasarını azaltmak için beraberinde sildenafil kullanımı sisplatin grubunda primer folikül sayıları, sekonder folikül sayıları ve over boyutları açısından etkili bulunmuştur, siklofosfomid grubunda yalnızca primer folikül sayısını korumada etkili bulunmuştur, doksorubisin grubunda ise anlamlı fark bulunamamıştır.
ANAHTAR  KELİMELER: Sisplatin, siklofosfamid, doksorubisin, sildenafil, rat, over reservi.

Abstract:
OBJECTIVE: In this study, it was aimed that ovarian damage caused by chemotherapeutic agents may be reduced via the usage of sildenafil.
MATERIALS AND METHODS: In this study, 62 female Sprague Dawley  rats, who were around 10-12 weeks of age, and proven to be not pregnant, were grouped in random, with 6 of them selected in the Shamm (control) group, and 8 of them diversed in other groups.
In the Shamm group; There were 6 rats, which were given no drugs at all.
In the Sildenafil group; There were 8 rats, of which were given sildenafil orally and daily for 15 days at a dosage of 1.4 mg / kg.
In the Doxorubicin group; There were 8 rats, of which 3 mg / kg of doxorubicin was given intraperitoneally twice a week apart.
In the Cisplatin group; There were 8 rats,  of which 5 mg / kg cisplatin was given to, twice, with a week interval.
In the Cyclophosphamide group; There were 8 rats, of which 200 mg / kg cyclophosphamide was given to, twice a week apart, via intraperitoneally.
In the Doxorubicin+Cisplatin group; There were 8 rats, of which 3 mg / kg of doxorubicin was given intraperitoneally twice a week and 1.4 mg / kg of orally taken sildenafil was given daily.
In the Cisplatin+Sildenafil group; There were 8 rats, which were given cisplatin twice with a week interval of 5 mg / kg intraperitoneally, and a sildenafil dosage of 1.4 mg / kg was given daily orally.
In the Cyclophosphamide+Sildenafil group; There were 8 rats, of which 200 mg / kg cyclophosphomide were given twice a week intraperitoneally, and a sildenafil dosage of 1.4 mg / kg was given orally every day.
Tissues obtained after ovarian dissection, which were mainly primary, secondary follicles and ovarian sizes after 15 days of observation, were taken into formaldehyde vessels for histopathological examination, after which the rats were sacrificed.

RESULTS: The number of primary and secondary follicles was found as numerically lower than the control group in all three groups in which chemotherapy agents were given. When the groups in which chemotherapy drugs were given alone and sildenafil was given were compared statistically; it was found that the addition of sildenafil in the cyclophosphomide group was effective only in maintaining the number of primary follicles (p: 0.026), in terms of maintaining the number of secondary follicles (p: 0.212) and ovarian size (p: 1.00). When the group which was given only cisplatin and the group which was given sildenafil in addition to cisplatin were compared, it was found that the number of primary follicles (p = 0.011), secondary follicle number (p = 0.009) and ovarian sizes (p = 0.001) were found to be significantly higher in the group with sildenafil. 7 animals in the doxorubicin group had died, while there were no casualties in the group in which sildenafil was added alongside with doxorubicin. In the group where sildenafil was added, there were no dead animals and the animal weights were noticeably better; and although the number of follicles was numerically high, when the primary follicle (p: 1.00), secondary follicle (p: 0.397) and ovarian sizes (p: 0.492) were compared, no statistically significant difference was found.

CONCLUSION:  The use of sildenafil to reduce gonadotoxic damage of chemotherapeutics has been found effective in terms of primary follicle numbers, secondary follicle numbers and ovarian sizes in the cisplatin group. In the cyclophosphamide group, cyclophosphamide has been shown to be effective only in maintaining the number of primary follicles. No significant difference was found in the doxorubicin group.

KEYWORDS: Cisplatin, cyclophosphamide, doxorubicin, sildenafil, rat, ovarian reserve.