Koroner arter ektazisi ile pai-1 4G/5G gen polimorfizmiarasındaki ilişkinin incelenmesi
The relationship between coronary artery ectasia and PAİ-1 4G/5G gene polymorphi̇sms
Yazar: MUHAMMET ERGÜL
Danışman: PROF. DR. YÜKSEL ÇİÇEK
Recep Tayyip Erdoğan Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kardiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Kardiyoloji = Cardiology

Özet:
Giriş ve Amaç: Kardiyovasküler hastalıklar tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de
en önemli mortalite ve morbidite nedenleri arasında yer almaktadır. Kardiyovasküler
hastalıklar içerisinde en sık görülen hastalık ise koroner arter hastalığıdır. Koroner arter
hastalığı (KAH) epikardiyal koroner arterlerde daralma veya tam tıkanıklık sonucu
oluşmaktadır. KAH hastalarda kalp fonksiyonlarında bozulmaya, kalp yetersizliği
gelişmesine ve ölüme sebebiyet verebilen ciddi bi hastalık olup, günümüzde geliştirilen
tüm tedavi yöntemlerine rağmen, henüz tedavisinde istenilen yüz güldürücü sonuç çoğu
hastada tam olarak alınamamaktadır. Koroner arteleri ilgilendiren bir diğer patolji ise
koroner arter ektazisidir. Koroner arter ektazisi(KAE) ise koroner epikardiyel arterlerde
anormal genişleme ile seyreden bir patolojidir. KAE klinik olarak bazı hastalarda
asemptomatik seyretmekle birlikte bazı hastalarda anjina, çarpıntı şikayeti gelişmesine yol
açmakta, bazı hastalarda ise koroner tromboemboli oluşumuna bağlı miyokard enfarktüsü
gibi ölümcül hadiselere yol açabilmektedir. Yapılan araştırmalar sonucu koroner arter
ektazisinin KAH ile benzer patofizyolojik mekanizmalara sahip olduğu ve KAH
birlikteliğinin sık olduğu görülmektedir. Ayrıca ateroskleroz için geçerli olan risk
faktörlerinin, KAE'li hastalar için de geçerli olduğu bildirilmiştir. Ancak KAE saptanan
birçok hastada koroner arter hastalığı bulgusu olmadan, yalnızca ektazi görülmektedir. Bu
hasta grubu izole koroner arter ektazisi (İKAE) olarak tanımlanmaktadır. İKAE hastalığı
etyoljisinde birçok çevresel faktör öne sürülmekle birlikte genetik faktörlerin de rol
aldığından şüphelenilmektedir.
Kardiyovasküler hastalıkların etiyolojisinde çevresel etkenlerin yanında genetik
faktörlerin de önemli etkisinin olduğu birçok çalışmada kanıtlanmıştır. Diğer
kardiyovasküler hastalıkların patogenezinde olduğu gibi KAE gelişiminde de çevresel
faktörlerle birlikte genetik faktörlerin rolü yadsınamayacak oranda fazladır. Ancak KAE
oluşumununda rol oynayan genetik mekanizmalar henüz tam olarak anlaşılamamıştır. KAE
histopatoljik yapısı incelendiğinde; koroner arter duvarının özellikle tunika media
tabakasının sağlamlığını kaybettiği ve dejenere olduğu saptanmıştır. Atar damar duvarının
sağlamlığının korunmasında ve beslemesinde vasovasorumlar çok önemli bir yere sahiptir.
Tunika media tabakasının vazo-vazorumlar tarafından sağlıklı beslenebilmesi için
homeostatik sistemin düzgün bir şekilde çalışması gerekmektedir. Bu nedenle koagülasyon
ve fibrinolitik sistem bozukluklarının KAE oluşumu sürecinde önemli rol oynadığı
iv
düşünülebilir. Plazminojen aktivatör sistem bu iki sistem arasındaki dinamik dengede
merkezi bir rol oynar.
Plazminojen aktivatör sistem, doku-plazminojen aktivatör (t-PA) ve plazminojen
aktivatör inhibitör-1 (PAI-1)' i de içeren farklı protein ve enzimlerden oluşur. Plazmin
fibrinolitik sistem ve fibrin pıhtısının eritilmesinde esas enzimdir. Plazminojenin plazmine
dönüşümü t-PA tarafından katalize edilir ve PAI-1 ile inhibe edilir. Bu nedenle yüksek
PAI-1 aktivitesi fibrinolitik sistem aktivitesinin düşmesine neden olur. Ayrıca yüksek PAI-
1 aktivitesi ateroskleroz, tromboembolik hastalıklar ve inme gibi patolojilerin ortaya
çıkmasında önemli rol oynamaktadır. Plazma PAI-1 seviyelerini etkileyen -675 4G/5G
insersiyon/delesyon polimorfizmi ve -844 G/A tek nükleotid polimorfizmi gibi çeşitli
polimorfizmler tanımlanmıştır. Biz bu çalışmada daha önce yapılan çalışmalarda miyokard
enfarktüsü, iskemik inme, preeklampsi gibi çeşitli vasküler hastalıkların oluşumunda rol
oynadığı gösterilmiş olan PAI-1 4G/5G polimorfizminin; koner arter ektazisi oluşumu
üzerindeki etkisini araştırdık.
Gereç ve Yöntem: Çalışma Rize Recep Tayyip Erdoğan Üniversitesi Eğitim
Araştırma Hastanesi'nde; kesitsel-gözlemsel türde çalışma dizaynı ile yapılmıştır. Koroner
arter ektazisi en az bir koroner arterin komşu normal koroner arter segmentinin 1,5 katı
veya daha fazlası olacak şekilde genişlemesi olarak tanımlanmıştır. KAE tanısı hastalara
konvansiyonel koroner anjıografi yapılarak konuldu. Koroner arter ektazisi saptanan 53
hasta ile yaşları uyumlu 52 normal koroner arterler saptanan kontrol hastası çalışmaya
dahil edildi. Hasta ve kontrol grubu içerisindeki her bireyin demografik özellikleri, klinik
ekokardiyografi bulguları, serum biyokimya parametreleri, kardiyovasküler hastalık risk
faktörlerinin var olup olmadığı kayıt altına alındı. Hastaların DNA genotip analizleri
yapıldı. DNA genotip analizi için bireylerin genomik DNA'ları periferik tam kandaki
lökositlerden izole edildi. DNA örneklerinin varyantı için genotip analizi Taqman
kimyasına dayanan real-time polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) ile gerçekleştirildi.
Gruplardaki PAI-1 4G/5G polimorfizmi sıklığı ile ekokardiyografik bulgular, kan serum
parametrelerinden üre, kreatin, ALT, AST, glukoz, total kolesterol, LDL , HDL, trigliserit
düzeyleri; hastaların demografik özellikleri, vasküler risk faktörlerlerinin varlığı gibi
durumlar istatistiksel olarak karşılaştırıldı.
Bulgular: Koroner arter ektazisi tipleri, tip 1(n=17), tip 2 (n=7), tip3(n=7), tip4
(n=22) grupları kendi aralarında ve kontrol grubu ile genotip sıklığı açısından
v
karşılaştırıldı. 4G/5G polimorfizminin dağılımı açısından KAE ve kontrol grubu arasında
istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı. KAE alt grupları arasında 4G/5G
polimorfizmi görülme sıklığında istatistiksel olarak anlamlı farklılık tespit edilmedi. 5G
allel frekansı hasta grubunda oran olarak daha fazla saptandı ancak bu farklılık istatistiksel
olarak anlamlı bulunmadı.
Sonuç: Yaptığımız araştırma sonucunda elde edilen veriler; 4G/5G polimorfizmi
ile KAE riski arasında anlamlı bir ilişki olduğunu düşündürmemektedir. Ancak PAİ-1 gen
polimorfizmi diğer belirli çevresel ve genetik faktörlerle birlikte KAE gelişmesinde rol
oynuyor olabilir.

Abstract:
Introduction and Aim: Cardiovascular diseases are among the most important
causes of mortality and morbidity in our country as well as all over the world. Coronary
artery disease occupies the most important place among cardiovascular diseases. CAD
occurs as a result of narrowing or complete occlusion of the epicardial coronary arteries.
CAD is a serious disease that can cause deterioration in cardiac functions, development of
heart failure and death in patients, and despite all the treatment techniques developed
today, the desired satisfactory results cannot be obtained in most patients.
Another pathology related to coronary artery is coronary artery ectasia.Coronary
artery ectasia is a pathology with abnormal enlargement of the coronary epicardial
arteries.Although CAE is clinically asymptomatic in some patients, it causes the
development of angina and palpitations in some patients, and in some patients it may lead
to fatal events such as myocardial infarction due to coronary thromboembolism.Studies
show that coronary artery ectasia has similar pathophysiological mechanisms with CAD
and its association with coronary artery disease is common.In addition, it has been reported
that the risk factors valid for atherosclerosis are also valid for patients with CAE.However,
many patients with CAE only have ectasia without any signs of coronary artery disease.
This group of patients is defined as isolated coronary artery ectasia (ICAE).
Although many environmental factors have been suggested in the etiology of
ICAE, it is suspected that genetic factors also play a role. It has been proven in many
studies that genetic factors besides environmental factors have an important effect on the
etiology of cardiovascular diseases. As in the pathogenesis of other cardiovascular
diseases, the role of genetic factors together with environmental factors is undeniably high
in the development of CAE. However, the genetic mechanisms that play a role in the
formation of CAE are not yet fully understood. When the histopathological structure of
CAE is examined; It has been determined that the coronary artery wall, especially the
tunica media layer, has lost its strength and degenerated. Vasovasorum has a very
important role in maintaining the strength and feeding of the artery wall. The homeostatic
system must work properly in order for the tunika media layer to be fed healthily by
vasovasorums. Therefore, it can be thought that coagulation and fibrinolytic system
vii
disorders play an important role in the process of CAE formation. The plasminogen
activator system plays a central role in the dynamic balance between these two systems.
Plasminogen activator system consists of different proteins and enzymes, including
tissue-plasminogen activator (t-PA) and plasminogen activator-1 (PAI-1). Plasmin is the
main enzyme in the fibrinolytic system and dissolution of the fibrin clot. Conversion of
plasminogen to plasmin is catalyzed by t-PA and inhibited by PAI-1. Therefore, high PAI-
1 activity causes a decrease in fibrinolytic system activity. In addition, high PAI-1 activity
plays an important role in the emergence of pathologies such as atherosclerosis,
thromboembolic diseases and stroke. Various polymorphisms have been identified that
affect plasma PAI-1 levels, such as the -675 4G / 5G insertion / deletion polymorphism and
the -844 G / A single nucleotide polymorphism. In this study, we investigated the effect of
PAI-1 4G / 5G polymorphism, which has been shown to play a role in cardiovascular
diseases in previous studies, on the formation of coner artery ectasia.
Material and Methods: The study is conducted in Rize Recep Tayyip Erdogan
University Education Research Hospital as a cross section observational study. The
diagnosis of coronary artery ectasia was defined as dilatation of an arterial segment to a
diameter at least 1.5 times that of the adjacent normal coronary artery. The diagnosis of
CAE was made in the patients by conventional coronary angiography. 53 patients with
coronary artery ectasia and 52 age-matched control patients with normal coronary arteries
were included in the study. Demographic characteristics, clinical findings, biochemical
parameters, and presence of cardiovascular disease risk factors of each individual in the
patient and control groups were questioned. DNA genotype analysis of the patients was
performed. For DNA genotype analysis, genomic DNAs of individuals were isolated from
peripheral whole blood leukocytes. Genotype analysis for the variant of DNA samples was
performed by real-time polymerase chain reaction (RT-PCR) based on Taqman chemistry.
The frequency of PAI-1 4G / 5G polymorphism and clinical findings, certain blood serum
parameters, demographic characteristics of the patients, presence of risk factors were
statistically compared in the groups.
Results: Types of coronary artery ectasia, type 1 (n =17), type 2 (n =7), type
3(n=7), type4 (n =22) groups were compared among themselves and with the control group
viii
in terms of genotype frequency. A statistically significant difference was not found
between the CAE and control groups in terms of the distribution of 4G / 5G polymorphism.
We found no difference in the incidence of polymorphism among CAE subgroups.
Conclusion: These results suggest that there is not a significant relationship
between 4G / 5G polymorphism and CAE risk. However the PAI-1 gene polymorphism,
together with certain other environmental and genetic factors, may be playing a role in the
risk of developing CAE.