Gebeliğin hipertansif bozukluklarının tanısında klinik, biyokimyasal ve ultrasonografik parametrelerin analizi
Analysis of clinical, biochemical and ultrasonographic parameters in the diagnosis of hypertensive disorders of pregnancy
Yazar: NAZLI TUNCA ŞANLIER
Danışman: PROF. DR. ELİF GÜL YAPAR EYİ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Bilkent Şehir Hastanesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology

Özet:
Giriş: Gebeliğe özgü ve hala çözümlenememiş bir komplikasyon olan preeklampsi, genellikle gebeliğin 20. haftasından sonra başlar. Preeklampsi gelişimi için klinik risk faktörleri ile kombine edilen  ve plasental büyüme faktörü (PlGF) ve çözünür fms benzeri tirozin kinaz-1 (sFlt-1) veya sFlt-1/PIGF dahil olmak üzere anjiyojenik belirteçlerle erken preeklampsi taramasının evrensel tarama için düşük pozitif öngörü değerine sahip olduğu bildirilmiştir; ancak, preeklampsi açısından yüksek risk taşıyan kadınlarda 20. gebelik haftasından sonra preeklampsiyi öngörmedeki faydaları belirsizdir. Bu çalışmanın amacı, yüksek riskli gebeliklerde preeklampsi/suprtimpoze preeklampsi gelişimini tahmin etmede tek bir anjiyojenik belirteç olan PlGF'nin prognostik değerini değerlendirmektir. 
Yöntemler: Bu çalışma  Fetal Medicine Foundation Kriterlerine göre preeklampsi için yüksek risk faktörlerine sahip 168 tekil gebeyi içeren prospektif kohort bir çalışmadır: Preeklampsi tanısı konmamış ve yüksek riskli gebelerin 92'sinde (%54,76) kronik hipertansiyon, 12'sinde (%7,14) tip II diabetes mellitus, 8'inde (%4,76) tip I (diabetes mellitus (%0,59), birinde (%0,59) sistemik lupus eritematozus birinde (%0,59), kronik böbrek yetmezliği mevcuttu. Serideki 41 (24,40%) kadında ayrıca hipotiroidi tanısı ile izlenmekte idi. mevcuttu.  Gebeler, 20 ila 29 (ortalama: 26,1 + 2,1) gebelik haftası arasında tabakalı rastgele örnekleme yoluyla çalışmaya dahil edildi. Demografik faktörler, obstetrik öykü, kullanılan ilaçlar, vücut kitle indeksi, kan basıncı takibi, hematolojik ve biyokimyasal parametreler, ultrason ve Doppler özellikleri (uterin arter ölçümleri, fetal biyometri, umbilikal arter ölçümleri ve plasenta kalınlığı) değerlendirildi. Tüm kadınlara serum PlGF örneklemesi yapıldı. Gebelik sonucu, doğum şekli ve perinatal sonuçlar kaydedildi.
İstatistiksel analiz: Sürekli değişkenler ortalama, standart sapma, minimum) ve maksimum değerlerle, kategorik değişkenler (nitel değişkenler) frekans ve yüzde değerleriyle sunuldu. Çalışmada ele alınan nitel değişkenlerin istatistiksel analizinde ki-kare testi kullanıldı. Nicel değişkenlerin normal dağılıma uygunluğunu incelemek için Shapiro-Wilk testi kullanıldı. İki bağımsız grubun istatistiksel karşılaştırılmasında, normal dağılıma sahip nicel değişkenler için "Bağımsız örnekler T-testi", normal dağılıma uymayan değişkenler için "Mann-Whitney U testi" kullanıldı. Değişkenler arasındaki ilişkiler "Pearson Korelasyon Analizi (normal dağılıma uyan değişkenler için)" veya "Spearman Korelasyon Analizi (normal dağılıma uymayan değişkenler için)" ile incelendi. Preeklampsi için risk faktörlerini belirlemek amacıyla, tek değişkenli analizlerde (T-testi, Mann-Whitney U veya Ki-kare) anlamlı bulunan değişkenler için "Çoklu Lojistik Regresyon Analizi" kullanıldı. Çoklu Lojistik Regresyon analizinde, modele dahil edilecek bağımsız değişkenleri seçmek için "geriye doğru seçim" yöntemi kullanıldı. Ayrıca, preeklampsi varlığı için PIGF düzeyinin kesme noktasını belirlemek amacıyla ROC analizi yapıldı. Tüm istatistiksel analizlerde, istatistiksel anlamlılık düzeyi olarak p<0,05 kabul edildi. 
Bulgular: Kohorttaki 168 kadının 113'ünde (%67,3) preeklampsi (n=111) ve eklampsi (n=2) gelişti. Preeklampsi/eklampsi gelişen kadınlardan 10'unda ayrıca Hemoliz Yüksek Karaciğer Enzimleri ve Düşük Trombosit (HELLP) sendromu vardı. Üç kadında böbrek yetmezliği 
bir kadında kalıcı görme kaybı gelişti. Yüksek vücut kitle indeksi(p=0.012), ve nulliparite (p=0.006) preeklampsi gelişimi ile ilişkili bulundu (p<0,001). Preeklampsi gelişen gebelerde sistolik kan basıncı, diyastolik kan basıncı ve ortalama arter basıncı, hematolojik ve biokimyasal değerlendirmede de Lökosit sayımları (p=0,028), üre (p=0,001), kreatinin (p=0,014), LDH (p<0,001) ölçümlerinin preeklampsi gelişmeyenlere göre daha yüksekti, PIGF ölçümü 20. gebelik haftası sonrasında ve  yüksek riskli grupta preeklampsi öngörüsünde faydalıdır. PIGF değerleri preeklampsi gelişen gebelerde 130.3+ 29.5 (69.0-232.5), gelişmeyenlerde 247.0 ±5.5(99.5-501.3)bulunmuştur (p<0,001).  ROC analizi ile 179,2 pg/ml'nin altındaki PIGF değerlerinde %93,3 duyarlılık ve %95,6 seçicilik saptanarak istatistiksel olarak anlamlı olan; pozitif öngörü değeri 98,8, negatif öngörü değeri 79,2, yanlış pozitif oranı 4,4 ve yanlış negatif oranı 6,7 ve doğruluk: 93,8 değerleri hesaplandı . Çoklu lojistik regresyon testleri 24 saatlik idrar proteini, PIGF ve ince plasentanın preeklampsiyi öngörmede risk faktörleri olduğunu ortaya koydu. 168 fetüsün 51'inde (%45,13) fetal büyüme kısıtlaması mevcuttu. Preeklampsi gelişen kadınların 107'si (%94,63) sezaryenle, altısı ise vajinal yolla doğum yaptı. Preeklampsili annelerin bebeklerinin gebelik yaşı, doğum ağırlığı, boyu ve APGAR 1. ve 5. dakika skorları preeklampsisi olmayan annelere göre anlamlı derecede düşük bulundu (p<0,001).
Sonuçlar: Düşük PlGF < 179,2 pg/ml ölçümleri  yüksek riskli gebelerde ortaya çıkabilecek preeklampsi/eklampsi ve ilişkili komplikasyonlarının öngörülmesi, sıkı takip ve hastaneye yatırılırılarak izlem için.20. hafta sonrasında akılcı yaklaşım olabilir.  Genel topluma uygulanması ile ilgili randomize, çok merkezli ve kapsamlı çalışmalara gerek vardır.   
Anahtar Kelimeler: maternal adverse sonuçlar; angiyojenik faktör ; plasental büyüme faktörü;    preeklampsi; PlGF; eklampsi

Abstract:
Background: Preeclampsia, still an unresolved complication, unique to pregnancy, usually be-gins after 20 weeks. The clinical risk factors for the development of preeclampsia have been defined, and early preeclampsia screening with angiogenic markers including placental growth factor (PlGF) and soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt-1) or sFlt-1/PIGF have been reported to have a low positive predictive value for universal screening. However, their utility for predict-ing pre-eclampsia after 20 weeks of gestation for women at high risk for preeclampsia is uncer-tain. This study aimed to evaluate the prognostic value of a single angiogenic marker: PlGF, for predicting the development of pre-eclampsia/superimposed preeclampsia in pregnancies at high-risk 		                
Methods: This was a prospective cohort study involving 168 singleton pregnant women with high-risk factors for preeclampsia according to Fetal Medicine Foundation Criteria: 92 (54.76%) chronic hypertension,12 (7.14%) type II diabetes mellitus, 8 (4.76%) type I (diabetes mellitus (0.59%), one (0.59%) systemic lupus erythematosus one (0.59%), one chronic renal failure, but without an established diagnosis of preeclampsia. 41(24.40%). women in the series also had hypothyroidism Women were enrolled into the study by stratified random sampling between 20 and 29 (mean+ standard deviation: 26.1+2.1) weeks of gestation. Demographic factors, obstet-ric history, medications, body mass index, blood pressure monitoring, hematologic and bio-chemical parameters, ultrasound and Doppler features including uterine artery measurements, fetal biometry, umbilical artery measurements and placental thickness were evaluated. All wom-en underwent sampling of serum PlGF. Pregnancy outcome, mode of delivery and early neona-tal outcome were recorded.
Statistical analysis: Continuous are presented with mean, standard deviation, minimum) and maximum values, while categorical variables (qualitative variables) are presented with frequency and percentage values. The chi-square test was used in the statistical analysis of qualitative vari-ables considered in the study. Shapiro-Wilk test was used to examine the conformity of quanti-tative variables to normal distribution. In the statistical comparison of two independent groups, the "Independent samples T-test" was used for quantitative variables for normal distribution, and the "Mann-Whitney U test" was used for variables that did not conform to normal distribu-tion. The relationships between variables were examined with "Pearson Correlation Analysis (for variables that conform to normal distribution)" or "Spearman Correlation Analysis (for var-iables that do not conform to normal distribution)". To determine the risk factors for preeclamp-sia, "Multiple Logistic Regression Analysis" was used for variables that were found to be sig-nificant in univariate analyses (T-test, Mann-Whitney U or Chi-square). In the Multiple Logistic regression analysis, the "backward selection" method was used to select the independent varia-bles to be included in the model. In addition, ROC analysis was performed to determine the cut-off point of the PIGF level for the presence of preeclampsia. In all statistical analyses, p<0.05 was accepted as the statistical significance level.
Results: 113 of the 168 women (67.3%) in the cohort developed preeclampsia (n=111) and eclampsia (n=2). Of those women who developed preeclampsia/ eclampsia, 10 also had Hemol-ysis Elevated Liver enzymes and Low Platelets (HELLP) syndrome. Three women developed renal failure, one woman developed permanent vision loss.A high body mass index (p=0.012,and nulliparity (p=0.006) were associated with the development of preeclampsia .In pregnant women who developed preeclampsia, systolic blood pressure, diastolic blood pressure, and mean arterial pressure. WBC(p=0,028), urea (p=0,001), creatinine (p=0,014), LDH(p<0,001), were found to be higher than those without preeclampsia (p<0.001), PIGF measurements were 130.3+ 29.5 (69.0-232.5) for pregnant with preeclampsia, 247.0 ±5.5(99.5-501.3)for without preeclampsia (p<0,001).  ROC analysis revealed 93.3% sensitivity and 95.6% selectivity at PIGF values below 179.2 pg/ml for preeclampsia prediction at high-risk group after 20 weeks. The association of PIGF was statistically significant with a positive pre-dictive value of 98.8, a negative predictive value: of 79.2, a false positive rate of 4.4, and a false negative rate. 6.7, and accuracy: 93.8. Multiple logistic regression tests revealed PIGF, and thin placenta as the risk factors for predicting preeclampsia. Fetal growth restriction was present in 51 (%45.13) of 168 fetuses. 107 (94.63%) of the women who developed preeclampsia were delivered by cesarean section and six were delivered vaginally The gestational age, birth weight, height, and APGAR 1st and 5th minute scores of the babies of mothers with preeclampsia were found to be significantly lower than those without preeclampsia (p<0.001).Three perinatal deaths  occurred in preeclampsia group.  
Conclusions: The use of the PlGF for the prediction of pre-eclampsia/eclampsia and its associ-ated complications in pregnancies at high risk may be reasonable for the strict follow-up and hospitalization of the women. The established cut-off value for the PlGF< 179.2 pg/ml effec-tively predicted pre-eclampsia during the follow-up for women at high risk. 
Keywords: adverse maternal outcome; angiogenic marker;; placental growth factor;; pre‐eclampsia; PlGF, eclampsia