İmidazotiyazol türevi yeni moleküllerin sentez, yapı tayini, biyolojik aktivite ve moleküler modelleme çalışmaları
Synthesis, structure determination, biological activity and molecular modeling studies of novel imidazothiazole derivatives
Yazar: EFE DOĞUKAN DİNCEL
Danışman: PROF. DR. NURAY GÜZELDEMİRCİ
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı / Farmasötik Kimya Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Docking = Docking ; Moleküller = Molecules ; Sentez = Synthesis ; İmidazoller = Imidazoles

Özet:
Bu çalışmada imidazo[2,1-b]tiyazol halkası içeren bir seri yeni hidrazinkarbotiyoamid (tiyosemikarbazid) (4a-r) ve 1,2,4-triazol-3-tiyon (5a-p) türevleri sentezlenmiş, bileşiklerin moleküler yapıları çeşitli analitik ve spektral yöntemlerle aydınlatılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin antioksidan aktiviteleri, α-glukozidaz ve AChE enzim inhibisyon aktiviteleri in vitro olarak analiz edilmiştir. Bileşiklerin antioksidan aktivitelerinin değerlendirilmesinde DPPH radikali süpürücü etkisi ve demir (III) iyonu redükleyici antioksidan potansiyeli (FRAP) tayini analizleri gerçekleştirilmiştir. Bileşik 4i, 4j, 4k, 4n ve 4o'nun sentezlenen bileşikler içinde en yüksek DPPH radikali süpürücü aktiviteye sahip olduğu ve 4i, 4j, 4k, 4o, 5l bileşiklerinin en yüksek FRAP değerlerine sahip olduğu tespit edilmiştir. Bileşik 4l, 4p, 5d, 5g, 5h, 5l'nin α-glukozidaz enzim inhibisyonu aktiviteleri referans bileşik Akarboz'dan 68,85 – 1,41 kat daha iyi bulunmuştur. 4h bileşiği sentezlenen bileşikler içerisinde en güçlü AChE inhibe edici aktiviteyi göstermiştir.
Tüm bu in vitro analizlerin yanında, İnsan Peroksiredoksin 5 (PDB ID: 1HD2), N-terminal İnsan Maltaz-Glukoamilaz enzimi (PDB ID: 3CTT) ve Asetilkolinesteraz enzimi (PDB ID: 1DX6) aktif bölgelerini hedefleyen docking çalışmaları yürütülmüş ve sentezlenen bileşiklerle hedef reseptörler arasındaki etkileşimler aydınlatılmıştır. In siliko ADME çalışmaları gerçekleştirilerek sentezlenen bileşiklerin in siliko farmakokinetik değerlendirmesi yapılmıştır.

Abstract:
In this study, a series of novel hydrazinecarbothioamide (thiosemicarbazide) (4a-r) and 1,2,4-triazole-3-thione (5a-p) derivatives bearing imidazo[2,1-b]thiazole moiety, were synthesized. The molecular structures of the synthesized compounds were illuminated by diverse analytical and spectral methods. In vitro antioxidant activities, α-glucosidase and AChE enzyme inhibition activities of the compounds were performed. Ferric-Reducing antioxidant power (FRAP) and DPPH radical scavenging activity of the compounds were determined for the evaluation of their antioxidant activities. Within the synthesized compounds, 4i, 4j, 4k, 4n and 4o displayed the highest DPPH radical scavenging activity. Besides, 4i, 4j, 4k, 4o and 5l were determined as possessing the highest FRAP values. The α-glucosidase enzyme inhibition activities of 4l, 4p, 5d, 5g, 5h and 5l were found 68.85 – 1.41 times better than the reference compound Acarbose. 4h displayed the best AChE inhibitory activity among the synthesized compounds.
In addition to the in vitro analyzes, docking studies targeting the active site of Human Peroxiredoxin 5 (PDB ID: 1HD2), N-terminal Human Maltase-Glucoamylase (PDB ID: 3CTT) and AChE (PDB ID: 1DX6) were performed and the interactions between the synthesized compounds and target receptors were elucidated. In silico Pharmacokinetic characteristics of the novel compounds were evaluated by conducting virtual ADME studies.