Tavşan kulağı modelinde multi target tirozin kinaz inhibitörü regorafenib'in hipertrofik skar üzerine etkisi
Effect of multi target tyrosine kinase inhibitor regorafenib on hypertrophicscar model in the rabbit EAR
Yazar: ÖZGÜN İLKE KARAGÖZ CEYLAN
Danışman: PROF. DR. EROL KESİKTAŞ
Çukurova Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Plastik Rekonstrüktif ve Estetik Cerrahi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Plastik ve Rekonstrüktif Cerrahi = Plastic and Reconstructive Surgery
Dizin: Hipertrofi = Hypertrophy ; Protein-tirozin kinaz = Protein-tyrosine kinases ; Regorafenib = Regorafenib ; Skar = Cicatrix ; Tavşanlar = Rabbits ; Triamsinolon asetonit = Triamcinolone acetonide ; İnhibitör = Inhibitor

Özet:
Giriş ve Amaç: Hipertrofik skar, yara iyileşmesindeki anormal yanıt sonucu
ortaya çıkan, kişileri fonksiyonel ve kozmetik açıdan olumsuz etkileyebilen aşırı iz
gelişimi ile karakterize bir durumdur. Cerrahi eksizyon, steroid enjeksiyonu,
radyoterapi, lazerler ve bası tedavisi gibi birçok tedavi yöntemi mevcut olmakla birlikte
bu yöntemler her zaman tatmin edici sonuç sağlamaz. Hipertrofik skar oluşumunu
önlemek ve tedavi etmek için alternatif tedavilerin araştırılmasına ihtiyaç vardır.
Regorafenib; anjiojenik, stromal, onkojenik reseptör tirozin kinazı hedefleyen çoklu
tirozin kinaz inhibitörüdür. Metastatik kolorektal kanserde, hepatoselüler karsinomda ve
gastrointestinal stromal tümörde kullanılmaktadır. Aşırı yara iyileşme sürecindeki
mikroçevre ile tümör mikroçevresi benzerlik gösterdiğinden bu çalışmada
Regorafenib'in hipertrofik skar üzerindeki etkisini araştırmak amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Ağırlıkları 2000-2600 gr olan Yeni Zelanda tipi 16 adet erkek
tavşan; sham grubu, kontrol grubu, Regorafenib grubu ve intralezyonel Triamsinolon
asetonid grubu olmak üzere 4 gruba ayrıldı. Sham grubuna hiçbir işlem yapılmadı.
Diğer gruplarda her bir tavşan kulağının ventraldeki kılsız yüzeyine steril koşullarda
birbirlerine eşit aralıklı 4 adet 6mm çaplı sirküler eksizyonel yaralar oluşturularak
hipertrofik skar modeli tasarlandı. 16. günde epitelizasyon tamamlandı, hipertrofik skar
formasyonları gözlendi. Sham grubundaki tavşanlara herhangi bir tedavi uygulanmadı.
Kontrol grubunda hipertrofik skarlar tedavisiz takip edildi. Regorafenib grubuna 21 gün
boyunca Regorafenib 10 mg/kg dozunda oral yolla verildi. Triamsinolon asetonid
grubuna intralezyonel Triamsinolon asetonid enjeksiyonu uygulandı. Tedaviler
başlandıktan 4 hafta sonra hipertrofik skarlar ve skarlardaki gerilemeler klinik olarak,
elektron mikroskobisi ile ve ışık mikroskobisi ile incelendi. Skar elevasyon indeksi,
kollajenizasyon ve immünohistokimyasal olarak vasküler endotelyal büyüme faktörü
(VEGF) ve alfa- düz kas aktin (α-SMA) düzeyleri değerlendirildi.
Bulgular: Makroskobik bakıda hipertrofik skarların tedavisiz takip edildiği
kontrol grubunda skarlar palpasyonla sert, ciltten kabarık nodüler şekilde ve hiperemik
gözlendi. Triamsinolon asetonid ve Regorafenib grubundaki skarların palpasyonla daha
yumuşak, düz ve renginin daha soluk olduğu görüldü. Histopatolojik olarak skar
elevasyon indeksi ve kollajenizasyon Regorafenib ve Triamsinolon asetonid gruplarında
kontrol grubuna göre anlamlı ölçüde düşük bulundu. VEGF ekspresyonu Triamsinolon
asetonid ve Regorafenib gruplarında sham grubuna benzer şekilde kontrol grubuna göre
anlamlı ölçüde düşük bulundu. α-SMA ekspresyonu Regorafenib grubunda,
Triamsinolon asetonid ve kontrol grplarına göre anlamlı ölçüde düşük bulunurken,
hiçbir cerrahi işlem ve tedavi uygulanmayan sham grubuyla aralarında anlamlı fark
olmadığı gözlendi.
Sonuç: Tavşan kulağı hipertrofik skar modelinde Regorafenib'in Triamsinolon
asetonide benzer şekilde hipertrofik skar üzerinde iyileştirici etkisi olduğu görülmüştür
ve bu iyileşme histopatolojik olarak da desteklenmiştir. Skar elevasyon indeksi,
kollajenizasyon ve VEGF düzeylerinde Triamsinolon asetonid ve Regorafenib grupları
arasında anlamlı fark görülmemiştir ve her iki grupta da kontrol grubuna göre anlamlı
ölçüde düşüş gözlenmiştir. α-SMA düzeyi Regorafenib grubunda kontrol ve
Triamsinolon asetonid gruplarına göre anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur. Bu
bulgular Regorafenib'in hipertrofik skar tedavisinde yeni bir modalite olabileceğini
göstermektedir.
Anahtar sözcükler: Hipertrofik skar, Regorafenib, Triamsinolon asetonid.

Abstract:
Introduction and Aim: Hypertrophic scar is a condition that occurs on the skin
as a result of an abnormal response in wound healing and is characterized by the
development of excessive scars that can negatively affect people functionally and
cosmetically. Although there are many treatment methods such as surgıcal excision,
steroid injection, radiotherapy, lasers and pressure therapy, these methods do not always
provide satisfactory results. There is a need to search alternative treatments to prevent
and treat hypertrophic scar. Regorafenib is a multiple tyrosine kinase inhibitor targeting
angiogenic, stromal, oncogenic receptor tyrosine kinase. It is used in metastatic
colorectal cancer, hepatocellular carcinoma and gastrointestinal stromal tumor. In this
study, it was aimed to observe the effect of Regorafenib on hypertrophic scar, since the
microenvironment in the excessive wound healing process and the tumor
microenvironment are similar.
Materials and methods: 16 New Zealand type male rabbits weighing 2000-2600
g; were divided into 4 groups as sham group, control group, Regorafenib group and
intralesional Triamcinolone acetonide group. No action was taken on the sham group. In
other groups, a hypertrophic scar model was designed by creating 4 equally spaced
circular excisional wounds of 6 mm diameter on the ventral hairless surface of each
rabbit ear under sterile conditions. On the 16th day, epithelialization was completed and
hypertrophic scar formations were observed. Rabbits in the sham group did not receive
any treatment. In the control group, hypertrophic scars were followed without treatment.
Regorafenib was given orally to the regorafenib group at a dose of 10 mg/kg for 21
days. Intralesional injection of Triamcinolone acetonide was applied to the
Triamcinolone acetonide group. 4 weeks after the treatment was started, hypertrophic
scars and regression of the scars were examined clinically, by electron microscopy and
light microscopy. Scar elevation index, collagenization, and immunohistochemically
vascular endothelial growth factor (VEGF) and alpha-smooth muscle actin (α-SMA)
levels were evaluated.
Results: In macroscopic examination, in the control group, in which hypertrophic
scars were followed without treatment, the scars were hard, nodular and hyperemic on
palpation. The scars in the Triamcinolone acetonide and Regorafenib groups were found
to be softer, flatter and paler in color. Histopathologically, scar elevation index and
collagenization were found to be significantly lower in Regorafenib and Triamcinolone
acetonide groups compared to the control group. VEGF expression was found to be
significantly lower in the Triamcinolone acetonide and Regorafenib groups, similar to
the sham group, compared to the control group. While α-SMA expression was found to
be significantly lower in the Regorafenib group compared to the Triamcinolone
acetonide and control groups, there was no significant difference between the sham
group, which did not undergo any surgical procedure or treatment.

Conclusion: In the rabbit ear hypertrophic scar model, Regorafenib was found to
improve scar appearance similar to Triamcinolone acetonide, and this improvement is
also supported histopathologically. There was no significant difference in the scar
elevation index, collagenization and VEGF levels between the Triamcinolone acetonide
and Regorafenib groups, and a significant decrease was observed in both groups
compared to the control group. The α-SMA level was found to be significantly lower in
the Regorafenib group than in the control and Triamcinolone acetonide groups. These
findings suggest that Regorafenib may be a new modality in the treatment of
hypertrophic scars.
Keywords: Hypertrophic scar, Regorafenib, Triamcinolone acetonide