Deneysel üveit modelinde tofacitinib ve filgotinib'in etkisinin araştırılması
Investigation of the effect of tofacitinib and filgotinib in experimental uveitis model
Yazar: MURAT ERDAĞ
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ MEHMET BALBABA
Fırat Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Göz Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Göz Hastalıkları = Eye Diseases
Dizin: Filgotinib = Filgotinib ; Göz = Eye ; Göz hastalıkları = Eye diseases ; Tofasitinib = Tofacitinib ; Tümör nekroz faktörü-alfa = Tumor necrosis factor-alpha ; Üveit = Uveitis ; İnterleukin 6 = Interleukin 6

Özet:
Bu çalışmanın amacı, ratlarda endotoksin ile indüklenmiş üveit (EİÜ) modelinde Tofacitinib ve Filgotinib'in koruyucu etkinliğini araştırmaktır. 
Çalışmada toplam dört grup ve her grupta 8 denek olmak üzere 32 adet Wistar Albino cinsi rat kullanıldı. Tedavi grubu olarak belirlenen Grup III ve IV'e Tofacitinib ve Filgotinib on gün boyunca oral olarak verildi. Onuncu günde II, III ve IV gruplarda Lipopolisakkarit (LPS) enjeksiyonu ile EİÜ oluşturuldu. LPS enjeksiyonunu takiben üveit oluşumunun en yoğun olduğu düşünülen 24. saatte bütün gruplarda klinik aktivite skoru değerlendirildi. Daha sonra bütün hayvanlar sakrifiye edilerek sağ gözler histopatolojik inceleme, sol gözler ELISA (Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay) yöntemiyle doku homojenatında tümör nekrozis faktör- alfa  (TNF-α) ve  interlökin-6 (IL-6) düzeylerini tespit için kullanıldı.
Klinik aktivite skoru sham grubunda diğer gruplara göre daha yüksekti ve tedavi gruplarında anlamlı olarak azalmıştı (p<0.05). Sağlıklı kontrol grubuna kıyasla, sham grubundaki deneklerin siliyer cisminde yoğun inflamatuar hücre infiltrasyonu, ödem ve hiperemi belirgindi (p<0.05). Bu patolojik bulgular sham grubuna göre tedavi gruplarında anlamlı olarak azalmıştı (p<0.05). Tedavi grupları kendi arasında, sırasıyla, karşılaştırıldığı zaman bulgular benzer bulundu (p=0.284 ve p=0.929).
Grup I, II, III ve IV'de TNF-α ELISA düzeyleri sırasıyla; 50,20±3,24, 59,87±2,98, 53,04±3,70, 54,34±4,62 ve IL-6 ELISA düzeyleri sırasıyla; 30,88±1,79, 36,77±1,21, 33,28±3,48, 33,66±1,86 olarak ölçüldü. Tedavi gruplarında TNF-α ve IL-6 ELISA düzeyleri sham grubuna göre önemli ölçüde azaldı (p<0.05). Tedavi grupları, sırasıyla, kendi arasında karşılaştırıldığında sonuçlar benzerdi (p=0.879,   p= 0.985) 
Sonuç olarak tofacitinib ve filgotinib infeksiyöz olmayan üveit gelişimi ve uzun dönemde reaktivasyonları önlemede alternatif bir tedavi seçeneği olabilir. Ancak optimal doz ve yan etki profillerinin ileride yapılacak çalışmalarda daha kapsamlı olarak değerlendirilmesi gerekmektedir.

Abstract:
The aim of this study is to investigate the protective efficacy of Tofacitinib and Filgotinib in Endotoxin induced uveitis (EIU) model in rats.
In the study, 32 Wistar Albino rats were used, with a total of four groups and 8 subjects in each group. Tofacitinib and Filgotinib were given orally to Groups III and IV as the treatment group for ten days. On the tenth day, EIU was created by injection of lipopolysaccharide (LPS) in groups II, III and IV. Following the LPS injection, the clinical activity score was evaluated in all groups at the 24th hour, when uveitis formation is considered to be prominent. Then, all animals were sacrificed and the right eyes were used for histopathological examination, and the left eyes were used to detect tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) and interleukin-6 (IL-6) levels in tissue homogenate by ELISA (Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay) method.
The clinical score was higher in the sham group than in all other groups. These findings were reduced in treatment groups compared with the sham group (p<0.05). The ciliary body of the sham group displayed massive inflammatory cell infiltration, edema, and hyperemia compared with the control group (p<0.05). These pathological findings were significantly reduced in treatment groups compared with the  sham group (p<0.05). When the treatment groups were compared among themselves, the findings were similar, respectively. (p=0.879, p= 0.985)
TNF-α ELISA levels in Groups I, II, III and IV; 50,20±3,24, 59,87±2,98, 53,04±3,70, 54,34±4,62 and IL-6 ELISA levels, respectively measured as 30,88±1,79, 36,77±1,21, 33,28±3,48, 33,66±1,86. TNF-α and IL-6 ELISA levels decreased significantly in treatment groups compared to sham group (p<0.05). When the treatment groups were compared among themselves, the results were similar, respectively (p=0.879, p= 0.985).
As a result, tofacitinib and filgotinib may be an alternative treatment option in the prevention of non-infectious uveitis development and long-term reactivations. However, optimal dose and side effect profiles should be evaluated more comprehensively in future studies.