Primer immün yetmezlikli hastalarda eşlik eden gastrointestinal sistem bulgu ve hastalıkları
Findings and diseases of the gastrointestinal system in patients with primary immune deficiency
Yazar: LEYLA ALLAHVERDIYEVA
Danışman: PROF. DR. FERAH GENEL
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İzmir Dr.Behçet Uz Çocuk Hastalıkları Ve Cerrahisi Eğt. ve Arş. Hast. / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Gastrointestinal hastalıklar = Gastrointestinal diseases ; Gastrointestinal sistem = Gastrointestinal system ; Karaciğer = Liver ; Prognoz = Prognosis ; Safra kesesi = Gallbladder ; İmmün yetmezlik = Immun deficiency

Özet:
Primer immün yetmezlik (PİY) hastalıkları doğumsal immün sistem bozuklukları sonucu gelişen, yineleyen ağır fırsatçı enfeksiyonlarla seyreden, birçok organ ve sistemi etkileyebilen hastalık grubudur. İmmün yetmezliklere eşlik eden klasik bulguların yanı sıra hastalarda inflamatuar, otoimmün hastalıklar, gastrointestinal, hepatik hastalıklar ve maligniteler de görülebilmektedir. Bazı PİY'li olgularda gastrointestinal sistem (GİS) bulguları ilk bulgu olarak karşımıza çıkabilir. PİY'li olgularda GİS bulgularının eşlik etmesi tedavi yaklaşımını değitirebilmekte ve prognozu olumsuz yönde etkileyebilmektedir. Yaptığımız çalışmada Çocuk İmmünoloji Kliniğimizde izlenen GİS bulguları saptanan PİY'li hastalarda klinik izlem verilerini ve prognozu retrospektif olarak değerlendirmeyi amaçladık.

Bu çalışmada Sağlık Bilimleri Üniversitesi İzmir Dr. Behçet Uz Çocuk Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk İmmünoloji Polikliniklerinde Eylül 2011 – Haziran 2021 tarihleri arasında takip edilen Avrupa İmmün Yetmezlikler Derneği'nin (ESID) tanı kriterlerine göre PİY tanısı alan 0-18 yaş arasındaki olgular değerlendirilmiş ve dosya kayıtları retrospektif olarak incelenmiştir. PİY tanısı alan ve tanı sürecinde veya izlem sürecinde gastrointestinal kanal ve/veya hepatobiliyer sistem bulgu ve hastalık belirlenen hastalar tespit edilmiştir.

Avrupa İmmün Yetmezlikler Derneği tanı kriterlerine göre PİY tanısı alan toplam 631 hasta saptanmış ve 161 hastada gastrointestinal kanal ve/veya hepatobilier sistem bulgusu belirlenerek çalışmaya dahil edilmiştir. Gastrointestinal kanal ve/veya hepatobilier sistem bulgusu eşlik eden hastaların 64'ünde (%39,8) genetik mutasyon tanımlanmıştır.

Hastalarda immün yetmezlik ilişkili bulguların ortaya çıktığı ortanca yaş 9 (min-max: 1-192) ay iken ilk gastrointestinal kanal ve/veya hepatobilier sistem bulgularının görüldüğü ortanca yaş 40

ortanca yaş 50 (min-max: 1-240) ay olarak belirlendi. Gastrointestinal kanal ve/veya hepatobilier sistem bulgularının başlama zamanı değerlendirildiğinde 109 olguda (%67,7) bulguların tanı esnasında ve öncesinde başladığı, 52 olguda (%32,3) ise bulguların tanı sonrası izlem sürecinde ortaya çıktığı görüldü.

En sık görülen gastrointestinal kanal ve/veya hepatobilier sistem bulguları hepatomegali (%25,4), tekrarlayan oral aft (%18) ve kronik ishal (%12,4) olarak saptandı. Hastaların GİS bulguları tutulum gösterdiği yere göre değerlendirildiğinde gastrointestinal kanal bulguları %54,7 oranı ile en sık tutulan sistem olarak belirlendi. İkinci sıklıkta %33,5 oranı ile hepatobilier sistem tutulumu görülürken hastalarda pankreas ile ilgili bir tutulum saptanmadı. Hastaların %11,8'lik kısmında hem gastrointestinal kanal hem de hepatobilier sistem tutulumunun birlikte olduğu görüldü. Gastrointestinal kanal ve/veya hepatobilier sistem bulgularının tanı gruplarında görülme sıklığı anlamlı olarak farklı olup %78,6 oranı ile en sık fagositer sistem defektleri, ikinci sıklıkta %77,8 oranı ile immün disregülasyon hastalıkları ve üçüncü sıklıkta %47,8 oranı ile kompleman sistem defektleri yer almakta idi (p<0.001).

Gastrointestinal kanal ve/veya hepatobilier sistem bulgularının bir hastada görülme sayısı yönünden hastalar sınıflandırıldığında; 116 hastada (%72) tek bulgu mevcut iken 34 (%21,1) hastada iki bulgu, 9 (%5,6) hastada 3 bulgu, 2 (%1,2) hastada ise 4 ve üzeri bulgu mevcut olduğu saptandı.

Hastalar gastrointestinal kanal ve/veya hepatobilier sistem dışı tutulumların varlığı yönünden değerlendirildiğinde 66 (%41) hastada GİS dışı sistem tutulumu olmadığı, 55 (%34,2) hastada bir ek sistem tutulumu, 40 (%24,8) hastada ise birden fazla ek sistem tutulumu olduğu görüldü.

Tüm PİY'li hastalar incelendiğinde GİS bulgusu mevcut olan olgularda anne baba arasında olan akrabalık durumunun anlamlı yüksek bulunduğu görüldü (p<0,001). Gastrointestinal kanal ve/veya hepatobilier sistem bulguları eşlik etme yönünden bakılan olgularda cinsiyet, tanı yaşı, ilk bulgu yaşı ve izlem süreleri açısından anlamlı fark izlenmez iken GİS bulgusu eşlik eden hastalarda ek sistem

tutulumu varlığının ve exitus oranlarının anlamlı olarak daha yüksek bulunduğu görüldü (p<0,045), (p<0,001).

Gastrointestinal kanal ve/veya hepatobilier sistem bulgusu mevcut olan hastaların izlem sürecinde 14 hastaya kemik iliği transplantasyonu (KİT) yapıldı, toplam 18 hasta kaybedildi. Hastaların yaşama durumları ile demografik ve klinik verileri değerlendirildiğinde cinsiyet, ilk bulgu yaşı, tanı yaşı, gastrointestinal kanal ve/veya hepatobilier sistem bulgularının başlama yaşı, izlem süresi ve ek sistem tutulumları yönünden anlamlı fark saptanmadı. Exitus olan hastalarda anne baba arasındaki akrabalık oranının yüksek olduğu ve tanı grupları arasında kombine T ve B hücre yetmezliği tanılı olgularda exitus oranının en yüksek olduğu belirlendi (p=0,006), (p=0,009). Ayrıca gastrointestinal kanal ve hepatobilier sistem tutulumunun birlikte olduğu hasta grubunda exitus oranının anlamlı olarak daha yüksek idi (p<0,001).

Sonuç olarak gastrointestinal kanal ve/veya hepatobilier sistem hastalıkları PİY'li olgularda sık olup prognozu olumsuz olarak etkilemektedir. Erken tanı ve tedavi yaşam kalitesinin arttırılması ve komplikasyonların gelişiminin engellenmesi açısından çok önemlidir. Çalışmamızda görüldüğü gibi gastrointestinal kanal ve/veya hepatobilier sistem bulgu gelişimi gösteren hastaların çoğunluğunda bulgular tanı esnası ve öncesinde ortaya çıkmakta ve geniş yelpazede sistem tutulumları görülmektedir. Bu nedenle gastrointestinal kanal ve/veya hepatobilier sistem bulgusu gösteren olguların altta yatan PİY yönünden değerlendirilmesi önem arz etmektedir. Gelecekte immün yetmezlikli olgularda GİS komplikasyonlarının ortaya çıkmasında etkin olan spesifik faktörlerin belirlenmesi bu zor olgularda yeni tedavilerin geliştirilmesine imkan sağlayacaktır.

Abstract:
Primary immunodeficiency (PID) diseases are a group of diseases that develop as a result of congenital immune system disorders, progress with recurrent severe opportunistic infections, and can affect many organs and systems. In addition to the classical findings accompanying immunodeficiencies, patients may also have inflammatory, autoimmune, gastrointestinal, hepatic diseases and malignancies. Gastrointestinal system (GIS) findings may be the first symptoms in some PID cases. Accompanying GIS findings in cases with PID may change the treatment approach and adversely affect the prognosis.In our study, we aimed to retrospectively evaluate the clinical follow-up data and prognosis of patients with PID who were followed up in our Pediatric Immunology Clinic with GIS findings.

In this study, patients aged 0-18 years who were diagnosed with PID according to the diagnostic criteria of the European Society for Immunodeficiencies (ESID), followed in the Pediatric Immunology department of Behçet Uz Pediatrics and Surgery Training and Research Hospital, between September 2011 and June 2021, were evaluated. File records of the patients were retrospectively reviewed. Patients diagnosed with PID and diagnosed with gastrointestinal tract and/or hepatobiliary system signs and diseases during the diagnosis or follow-up period were identified.

A total of 631 patients diagnosed with PID according to the diagnostic criteria of the European Immunodeficiencies Society were identified, and gastrointestinal tract and/or hepatobiliary system findings were determined in 161 patients and included in the study. Genetic mutations were identified in 64 (39.8%) patients with accompanying gastrointestinal tract and/or hepatobiliary system findings.

The median age at which immunodeficiency-related findings appear in the patients was 9 (min-max: 1-192) months, while the median age at which the first gastrointestinal tract and/or hepatobiliary system findings appear was 40 (min-max: 1-276) months. The median age, at which diagnosis of PID was made, was 50 (min-max: 1-240) months. When the onset time of the gastrointestinal tract and/or hepatobiliary system findings were evaluated, it was seen that the findings started

during and before the diagnosis in 109 cases (67.7%), and the findings appeared in the follow-up period after the diagnosis in 52 cases (32.3%).

The most common gastrointestinal tract and/or hepatobiliary system findings were hepatomegaly (25.4%), recurrent oral aphthae (18%) and chronic diarrhea (12.4%). When the GIS findings of the patients were evaluated according to the involved system, gastrointestinal tract findings were most frequent with a rate of 54.7%. While hepatobiliary system involvement was observed second frequently with a rate of 33.5%, no pancreatic involvement was detected in the patients. In 11.8% of the patients, both gastrointestinal tract and hepatobiliary system involvement were seen together. The incidence of gastrointestinal tract and/or hepatobiliary system findings in the diagnostic groups was significantly different, with 78.6% phagocytic system defects, second most common with 77.8% immune dysregulation diseases and third with 47.8% complement system defects were present (p<0.001).

When patients are classified in terms of the number of gastrointestinal tract and/or hepatobiliary system findings in a patient; While there was only one finding in 116 (72%) patients, two findings were found in 34 (21.1%) patients, 3 findings in 9 (5.6%) patients, and 4 or more findings in 2 (1.2%) patients.

When the patients were evaluated in terms of the presence of involvements other than the gastrointestinal tract and/or hepatobiliary system, 66 (41%) patients did not have non-GI system involvement, 55 (34.2%) patients had one additional system involvement, 40 (24.8%) patients had more than one additional system involvement.

When all PID patients were examined, it was observed that the consanguinity status between parents was significantly higher in cases with GIS findings (p<0.001). There was no significant difference in terms of gender, age at diagnosis, age of first finding and follow-up periods in cases with accompanying gastrointestinal tract and/or hepatobiliary system findings. It was observed that the presence of additional system involvement and mortality rates were significantly higher in patients with accompanying GIS findings (p< 0.045), (p<0.001).

During the follow-up period of patients with gastrointestinal tract and/or hepatobiliary system findings, bone marrow transplantation (BMT) was performed in 14 patients, and death was observed in 18 patients. When the living conditions, demographic and clinical data of the patients were evaluated, no significant difference was found in terms of gender, age at first sign, age at diagnosis, age of onset of gastrointestinal tract and/or hepatobiliary system findings, follow-up period and additional system involvement. It was determined that the rate of consanguinity between the parents was high in patients with mortality, and the rate of mortality was the highest in cases diagnosed with combined T and B cell deficiency among the diagnostic groups (p=0.006), (p=0.009). In addition, the death rate was significantly higher in the patient group with gastrointestinal tract and hepatobiliary system involvement (p<0.001).

In conclusion, gastrointestinal tract and/or hepatobiliary system diseases are common in patients with PID and adversely affect the prognosis. Early diagnosis and treatment are very important in terms of increasing the quality of life and preventing the development of complications. As seen in our study, most of the patients with gastrointestinal tract and/or hepatobiliary system symptoms develop during and before the diagnosis, and a wide range of system involvements are observed. Therefore, it is important to evaluate cases with gastrointestinal tract and/or hepatobiliary system findings in terms of underlying PID. In the future, determining the specific factors that are effective in the emergence of GIS complications in immunocompromised cases will enable the development of new treatments in these difficult cases.