Nöro-bulanık mantık yardımı ile Alfuzosin HC1 içeren tablet formülasyonlarının tasarım çalışması
Designing alfuzosin HC1 tablet formulations by using neuro-fuzzy logic
Yazar: BURCU MESUT
Danışman: PROF. DR. YILDIZ ÖZSOY ERGİNER
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2011
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Alfuzosin = Alfuzosin ; Bulanık mantık = Fuzzy logic ; Tabletler = Tablets ; Uzman sistemler = Expert systems ; Uzun etkili ilaçlar = Delayed action preparations

Özet:
Bu çalışmada Alfuzosin HCl'in değiştirilmiş salım formülasyonunun, nöro-bulanık mantık uygulaması kullanılarak tasarlanması amaçlanmıştır.Alfuzosin HCl, selektif ?- adrenerjik reseptör antagonistidir ve semptomatik benign prostat hipertrofisinde kullanılmaktadır. Dozu günde 3 defa 2,5 mg'dır, eğer gerekirse doz günde 10 mg'a kadar yükseltilebilir. Günde tek sefer uygulanan uzatılmış salım preparatı da mevcuttur. Türkiye'de ve dünyanın birçok ülkesinde hem hemen salım hem de uzatılmış salım yapan preparatları satılmaktadır.Tasarım ile kalite (QbD) ürün, proses dizaynı ve geliştirilmesinde, üretim değişkenlerini ve formülasyonu kontrol etmek ve anlamayı sağlayan sistematik bilimsel bir yaklaşımdır. ICH Q8-Q9-Q10 kapsamında bulunan QbD yaklaşımı çerçevesinde formülasyonda kritik olan parametreler tespit edilerek tasarım çalışması şekillendirilmiştir.Değiştirilmiş salım tabletler hazırlanırken kritik olan, polimer tipi (Hidroksi propil metil selüloz (HPMC) veya Ksantan zamkı), polimer konsantrasyonu (HPMC: %65-75, Ksantan zamkı: %45-55), baskı kuvveti (1000 ? 2000 psi) ve kaydırıcı oranı (magnezyum stearat: %0,5 - 1) değiştirilerek farklı üretimler yapılmıştır. Bu tabletlere fiziksel (ortalama ağırlık tayini, sertlik testi, çap ve kalınlık tayini, % ufalanabilirlik testi ) ve kimyasal (miktar tayini ve çözünme hızı testi) testler uygulanmış, elde edilen analiz sonuçları Intelligensys Ltd. şirketinin FormRules V3.32 Nöro-Bulanık Mantık yazılımına yüklenmiştir. Aynı analizlerin yapıldığı referans ürün Xalfu XL 10 mg Uzatılmış Salım Tablet (Generica) sonuçları da programa girilerek, yazılımdan referans ürüne en yakın formülasyonu değerlendirip tespit etmesi istenmiştir.FormRules programının önerdiği formülasyona ve referans ürüne 3 farklı pH'da (1,2, 4,5, 6,8) çözünme hızı testi yapılmış ve sonuçlar F2 benzerlik testi ile karşılaştırılmış, programın önerdiği formülasyonun uygunluğu teyit edilmiştir.Böylece yapay zeka teknolojilerinin ve QbD yaklaşımının ürün geliştirme safhasında geleneksel yöntemlere nazaran daha etkin ve faydalı olduğu görülmüştür.

Abstract:
In this study, the aim was designing Alfuzosin HCl tablet formulations by using neuro-fuzzy logic.Alfuzosin HCl is an selective ?-adrenergic receptor antagonist and it is used in symptomatic treatment of benign prostate hypertrophy. It is administered 2.5 mg dose three times a day and if it is necessary the dose can be increased till 10 mg a day.Quality by Design (QbD) is a systematic and scientific approach used in product and process development in terms of production process variables determination and controlling the formulation. Within the framework of QbD approach included in the scope of ICH Q8-9-10 the critical formulation parameters are being determined and the design is being structured.Different variations of the critical factors in terms of polymer type (Hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC) or Xanthan gum), polymer concentration (HPMC: 65-75%, of xanthan gum: 45-55%), compression force (1000-2000 psi) and rate of lubricant (Magnesium stearate: 0,5%-1,0%) were considered during the production of the modified release tablets. Following production, the prepared tablets were tested for physical (average weight, tablet hardness, outer dimensions (diameter, thickness), friability) and chemical properties (assay, dissolution). Then, obtained test results were processed by FormRules V3.32 software (Intelligensys Ltd.) which is working on the basis of neuro fuzzy logic principles. In parallel, the same approach for physical and chemical properties testing were followed for the reference product; sustained release tablet Xalfu XL 10 mg (Generica İlaç A.Ş.), and similarly, the test results were processed by the same software. The aim was to generate ?the best match? proposed formulation based on the evaluation and determination by the used software (FormRules V3.32).After completion of the software run phase, dissolution tests at 3 different pH values (1,2; 4,5; 6,8) were performed with tablets of ?the best match? formulation (F16) and the reference product. In order to measure the closeness between the profiles at each pH value separately, the obtained dissolution profiles were used to estimate the similarity factor f2 so that the proposed formulation was confirmed.As a conclusion, it is obvious that compared to the traditional methodologies the artificial intelligent technologies and QbD approach are quite more effective and helpfull in terms of product development studies.