Ülseratif kolit hastalarında MDR-1 gen polimorfizminin hastalığın klinik seyrine etkisi
The effects of MDR-1 gene polimorphisms on the clinical course of ulcerative colitis
Yazar: MUSTAFA SAĞCAN
Danışman: DOÇ. DR. ABDULKERİM YILMAZ
Gaziosmanpaşa Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology
Dizin: Kolit-ülseratif = Colitis-ulcerative

Özet:
ÖZETÜlseratif kolit kolonun distalinden proksimaline doğru diffüz mukozal tutulum gösteren patogenezi kısmen anlaşılabilmiş kronik inflamatuvar bir hastalıktır. Çeşitli tedavi seçeneklerine rağmen (aminosaiisilatlar, kortikosteroidler, immünsüpresifler ve biyolojik ajanlar) günümüzde uzun dönem remisyon sağlayacak ve relapsı engelleyecek küratif tedavisi yoktur. Ülseratif kolitin etyopatogenezinde intestinal lümende yaşayan bakterilere karşı hücre aracılı immün cevap rol oynamaktadır. Barsağm ksenobiyotiklere ve bakteri toksinlerine karşı korunmasında, MDR-l geni tarafından kodlanan P-glikoproteininin fonksiyonunun ve ekspresyoıı seviyesinin önemli olduğu ileri sürülmektedir. MDR-l geni 3435T allelinin ülseratif kolit riskini azalttığı gösterilmiştir. MDR-l gen mutasyonların inflamatuvar barsak hastalığı (İBH) patogenezi ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.Bu çalışmada ülseratif kolit hastalarında MDR-l geninin C3435T SNP'sinin genotipleri ve allelleri belirlenerek bu polimorfizmin hastalığın seyri ve tedavi yanıtları arasındaki olası ilişkiler araştırıldı.Çalışmaya, ülseratif kolit tamlı, tedavi altmda olan 71 (E/K:47/14) hasta alındı. Hastaların ortalama yaşlan 46±14.7 yıl (aralık= 19-77 yıl), ortalama hastalık süreleri 58.36±79.59 ay olarak hesaplandı. Başvuru semptomları 43 (%60.6) hastada kanlı ishal, 28 (%39.4) hastada rektal kanamaydı. Kırk (%56.3) hastada proktit (El), 6 (%8.5) hastada sol kolon (E2), 25 (%35.2) hastada pankolit (E3) şeklinde tutulum saptandı. Tutulum şiddeti; 31 (%43.7) hastada hafif, 21 (%29.ö) hastada orta, 19 (%26.8) hastada ise şiddetliydi. Hastalar tedavi şekillerine göre 5-ASA alan (Grup 1) ve kombine tedavi alan (Grup 2) olarak iki gruba ayrıldı. Daha sonra bu gruplar kendi içinde klinik seyirlerine göre nüks ve remisyon grupları olarak ayrıldı.Grup l'de 57 (K/E: 17/40) ve Grup 2'de 14 (K/E:7/7) hasta mevcuttu. Hastaların yaş ortalamaları sırasıyla grup 1 için 45.21±13.48 ve grup 2 için 49.28±19.3 idi (p= 0.378). Grup 2'de CRP, WBC, sedimentasyon ve EAİ değerleri grup l'e göre istatistiksel açıdan anlamlı daha yüksek, Hgb ve albumin değerleri ise istatistiksel olarak anlamlı daha düşük tespit edildi (p<0.05). Klinik seyre göre remisyon grubunda (11=47, K/E: 14/33) ise CRP, ESR, EAİ nüks grubuna (n=24,K/E:10/14) göre istatistiksel açıdan anlamlı daha düşük, Hgb, albumin anlamlı ölçüde daha yüksek bulundu (p<0.05).Gruplarda, MDR-l geni C3435T SNP'sinin CC (Wild type), CT (heterozigot) ve TT (homozigot) genotipleri ile C ve T allel frekansları kaydedilip, karşılaştırıldı. Grup 1 ve 2'deki hastaların genotip dağılımları sırasıyla; CC %35.09 ve %50, CT %49.1 ve %50, TT %15.79 ve %0 olarak bulundu. İki grup karşılaştırıldığında genotip dağılımları benzer bulundu (p=0.121). Nüks ve remisyon grupları arasında genotip dağılımları incelendiğinde; CC %41.67 ve %36.17, CT %58.33 ve %44.68 ve TT %0 ve %19.15 olarak saptandı. Remisyon grubunda TT genotipi lehine istatistiksel fark anlamlı bulundu (p^O.Ol 8). C ve T allel dağılımları grup 1 ve 2 için sırasıyla, %59.65 ve %75, %40.3 ve %25 olarak saptandı. Remisyon ve nüks gruplarında C ve T allel dağılımları sırasıyla, %58.51 ve %70.84, %41.49 ve %29.7 idi. Gruplar arasında genotip dağılımları açısından istatistiksel olarak fark saptanmadı. Grup l'de C allelinin oranı arttıkça nüks oranının artmasının hasta sayısı arttığında istatistiksel olarak anlamlı olabileceği düşünülmüştür. Ek olarak Grup 2'de T alleli oranı azaldıkça ve C alleli oranı arttıkça nüks görülme oranı artmış ancak istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p>0.05).Bu bulgular sonucunda TT genotipinin klinik seyrinin daha iyi olduğu ve 5~ ASA ile remisyona sokulabileceği ve bu genotipe sahip olanların nükse karşı daha dirençli olduğu gösterilmiştir. CC genotipinin hastalığın klinik seyrini olumsuz etkilediği görülmüştür. Çalışmamızda ayrıca, T allelinin hastalığın klinik seyrini olumlu etkilediği ve nükse karşı koruyucu olduğu gösterilmiştir.Sonuç olarak; insan MDR-l gen polimorfizmi P-gp ekspresyonunu değiştirerek ülseratif kolit hastalığında hastalık seyrini ve tedavi yanıtlarını etkileyen bir faktör olabilir.Anahtar Kelimeler: Ülseratif kolit, MDR-l gen polimorfizmi

Abstract:
Diffuse which is from ulcerative colitis colon's distal to proximal towards, shown mucosal iııvolvement, and partially understood its pathogenesis, is a chronic inflammatory disease. Nowadays, there is no curative treatment to the supply of long-term remission and relapse preventer though there are various treatment options (aminosalicylates, corticosteroids, immune suppressants and biological agents). To protect against bacterial toxins and xenobiotics of intestine, it has been Suggested that P-glycoprotein function and expression levels, encoded by the MDR-la importante GeIler area. It is shown that the 3435T MDR-la-family again reduces the risk of ulcerative colitis. It is thought that MDR-l gene Mutations are associated with inflammatory bowel disease (IBD) pathogenesis.In this study, C3435T SNP genotypes and alleles were identified es of MDR-line again, that this polymorphism aııd the potential relations between disease progression and treatment response were investigated in Patients with ulcerative colitis.71 (M / F: 47/14) Hasta, Diagnosed with ulcerative colitis under treatment were included to the study. Average age was 46 ± 14.7 years of the Hasta (range: 19-77 years), average disease duration was 58.36 ± 79.59 months as Determined. Application SYMPTOMS Determined that were 43 Hasta (60.6%) are bloody diarrhea and 28 Patients (39.4%) are rectal bleeding. Hasta involvement was found out that forty (56.3%) had proctitis (EI), 6 Hasta (8.5%) had the left colon (E2), and 25 Patients (35.2%) had pancolitis (E3). Involvement severity was slightly for 31 Patients (43.7%), moderate for 31 Patients (43.7%), and like 19 Patients (26.8%), The patients are divided into two groups as Group 1 (5-ASA treatment) and Group 2 ( combined treatment) According to treatment types. Than, These groups are divided into groups based on clinical progress of relapse and remission.57 Patients (F / M: 17/40) were included in group 1. There were 14 Hasta (F / M: 7/7) in group 2. The mean age was 45.21 ± 13:48 of Hasta for group 1 and it was 49.28 ± 19.3 for group 2 (p = 0.378). In Group 2, CRP, WBC, sedimentation, and EAI Statistically Significant and values ​​were higher than group 1, but Hgb and albumin levels were lower and Statistically Significant (p <0.05). According If to the clinicaî code, CRP, ESR, EAI levels in remission group (n = 47, M / F: 14/33) were found out Statistically Significant and lower than recuiten by group (n = 24, M / F: 10/14 ), vvhereas Hgb, and higher albumin were Determined Statistically Significant (p <0.05)In groups, CC (Wild type) of MDR-l gene's C3435T SNP, CT (heterozygous), TT (homozygous) genotypes, allele frequencies of C and T were recorded and compared. Genotype DISTRIBUTIONS of Group 1 and 2 were Hasta Determined CC: 35.09% and 50%, CT: 49.1% and 50%, and TT 15.79% and 0%, respectively. DISTRIBUTIONS genotype were similar for the two groups were compared when (p = 0.121). When DISTRIBUTIONS genotype were Examined in between relapse and remission groups, CC was 36.17%, and 41.67%, 58.33% and 44.68% CT was, and TT was 0% and 19:15%, respectively. Statistically Significant genotype TT was in remission group (p = 0.018). C and T allele DISTRIBUTIONS Observed in groups 1 and 2 were 59.65% and 75%, 40.3% and 25%, respectively. C and T allele DISTRIBUTIONS remission and relapse groups around 58.51% and 70.84% ​​were found out), 41.49% and 29.7%, respectively. Genotype DISTRIBUTIONS were no Statistically Significant Difference Between the groups. It was Considered that it could be a Statistically Significant when C allele ratio and the number of Hasta increas in group 1 Furthermor to, the incidence rate of recurrence in Group 2 was increased & when T allele ratio decreases, and C allele ratio increases, but they were no Statistically Significant (p> 0.05).As a result of thes the findings, clinicaî course of the TT genotype was better than 5-ASA, and it can be in remission with 5-ASA, and also haviııg this genotypes were more resistant against to recurrence. It was Observed that the CC genotype affected negatively on clinicaî course of the disease. Furthermor to, it was Determined that T allele has a positive effect on the course of the disease clinicaî and it was protective against relapse in this study.As a conclusion, human MDR-l gene polymorphism may be a factor that changes the expression of P-gp and Affects on disease course and treatment responses.Key words: Ulcerative colitis, MDR-l gene polymorphism