Ratlarda paklitakselle oluşturulan nöropatik ağrı modelinde, antipsikotiklerin etkilerinin araştırılması
Investigation of the effects of antipsychotic drugs in paclitaxel-induced neuropathic pain model in rats
Yazar: AYŞENUR BUDAK SAVAŞ
Danışman: PROF. DR. AHMET HACIMÜFTÜOĞLU
Atatürk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antipsikotik ilaçlar = Antipsychotic agents ; Ağrı = Pain ; Kronik ağrı = Chronic pain ; Nöropatiler = Neuropathies ; Paklitaksel = Paclitaxel ; Psikofarmakoloji = Psychopharmacology ; Reseptörler-N-metil-D-aspartat = Receptors-N-methyl-D-aspartate ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Amaç: "Somatosensör sistemin bir lezyonu veya hastalığının neden olduğu ağrı" olarak tanımlanan nöropatik ağrı, yeterli düzeyde tedavi edilemeyen yaygın bir sağlık sorunudur. Patofizyolojisi üzerine yapılan çalışmalarda santral sensitizasyon mekanizmalarının rolü olduğu gözlenmiştir. Günümüzde nöropatik ağrı tedavisinde kullanılan bazı ilaç grupları bu mekanizmayı baskılamak suretiyle analjezik etki sağlamaktadır. Çalışmamızın amacı antipsikotiklerin nöropatik ağrıdaki etkinliğini ölçmek ve analjezik rolü olan etken maddelerin etki mekanizmasında santral sensitizasyon baskılanmasının rolünü belirlemektir.  
Materyal ve Metot: Bu çalışmada, 95 adet 250-300 gr ağırlığında erkek Sprague dawley sıçan kullanıldı. Yaygın kullanılan beş antipsikotik etken maddenin ağrı üzerindeki etkisi analjeziyometre ve lokomotor aktivite testi ile değerlendirildi. Deney bitiminde sakrifiye edilen hayvanlardan alınan beyin ve Medulla spinalis'ten immunohistokimyasal boyama ve in-situ hibridizayon ile santral sensitizasyon ilişkili belirteçlerin düzeylerindeki değişiklikler saptandı. ELISA testleri aracılığıla immun belirteçlere etkisi ölçüldü. Elde edilen tüm sonuçlar istatistiksel yöntemlerle değerledirildi.
Bulgular: Analjeziyometre ve lokomotor aktivite deneylerinde tüm etken maddelerde anlamlı analjezik etki görüldü. Histopatolojik incelemede tüm gruplarda dejeneratif değişikliklerde azalma izlendi. İmmunohistokimyasal boyama ve İn-situ hibridizasyon ile yapılan değerlendirmede beyin ve Medulla spinalis ERK, p-ERK, NMDAR2B ve p-NMDAR2B düzeylerinde paklitaksel alan kontrol grubuna kıyasla tüm gruplarda istatistiksel olarak anlamlı bir düşüş görüldü.
Sonuç: Bu çalışma ile yaygın kullanılan beş antipsikotik ilacın nöropatik ağrıda analjezik etkinliği olduğu tespit edilmiştir. Bu ağrı kesici etkide santral sensitizasyon mekanizmalarının baskılanmasının da rolü olduğu gösterilmiştir.
Anahtar Kelimeler: Antipsikotik, ERK, NMDAR2B, Nöropatik ağrı, Sigma-1 reseptörü

Abstract:
Aim: Neuropathic pain, defined as "pain caused by a lesion or disease of the somatosensory system," is a common health problem that cannot be adequately treated. In the studies on pathophysiology, it has been observed that central sensitization mechanisms have a role. Today, some drug groups used in the treatment of neuropathic pain provide analgesic effects by suppressing this mechanism. The aim of our study is to measure the effectiveness of antipsychotics in neuropathic pain and to determine the role of central sensitization suppression in the effect of active substances with analgesic role.
Material and method: In this study, 95 male Sprague dawley rats weighing 250-300 g were used. The effect of five commonly used antipsychotic agents on pain was evaluated by analgesiometer and locomotor activity test. At the end of the experiment, changes in the levels of markers associated with central sensitization with in-situ hybridization and immunohistochemical staining from brain and Medulla spinalis from sacrificed animals were detected. The effect on immune markers was measured through ELISA tests. All results obtained were evaluated by statistical methods.
Results: In analgesiometer and locomotor activity experiments, significant analgesic effects were seen in all active substances. Histopathological examination revealed a decrease in degenerative changes in all groups. Immunohistochemical staining and evaluation by in-situ hybridization showed a statistically significant decrease in brain and Medulla spinalis ERK, p-ERK, NMDAR2B and p-NMDAR2B levels in all groups compared to the paclitaxel field control group.
Conclusion: With this study, five commonly used antipsychotic drugs were found to have analgesic efficacy in neuropathic pain. It has been shown that suppression of central sensitization mechanisms also plays a role in this pain-relieving effect.
Key Words: Antipsychotic, ERK, Neuropathic pain, NMDAR2B, Sigma-1 receptor