Alzheimer demans hastalarında beyin manyetik rezonans görüntüleme volumetri ölçümleri ile nöropsikolojik testlerin ve beyin omurilik sıvısı biyobelirteçlerinin karşılaştırılması
CSF biomarkers, neuropsychologic assessment (NPA) and magnetic resonance imaging (MRI) volumetry in Alzheimer's disease
Yazar: ANIL TANBUROĞLU
Danışman: PROF. DR. GÖRSEV YENER
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Dahili Tıp Bilimleri Bölümü / Nöroloji Ana Bilim Dalı / Nöroloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Nöroloji = Neurology
Dizin: Alzheimer hastalığı = Alzheimer disease ; Beyin = Brain ; Biyobelirteçler = Biomarkers ; Demans = Dementia ; Manyetik rezonans görüntüleme = Magnetic resonance imaging ; Nöropsikolojik testler = Neuropsychological tests ; Serebrospinal sıvı = Cerebrospinal fluid ; Tau proteinleri = Tau proteins

Özet:
Giriş: Alzheimer Hastalığı (AH) dünya genelinde yaşlanan nüfus ile birlikte ciddi bir sağlık problemi haline gelmiştir. AH konusunda artan ilgi ve çalışmalar neticesinde, hastalığın tanı ve tedavisinde gelişmeler yaşanmaktadır. AH'nın semptom vermeden uzun yıllar önce başlayan patofizyolojik süreci biyobelirteçler adı verilen beyin omurilik sıvısı (BOS) biyopeptidleriyle saptanabilmektedir. AH  bu preklinik evreden, hafif kognitif bozukluk evresine, ardından da demans evresine ilerlemektedir. AH demansı subjektif ve sosyokültürel durumdan etkilenen kognitif testler ve işlevsel ölçekler ile takip edilmektedir. Yeni biyobelirteçler, ölçülebilir, objektif izlem yöntemleri, klinisyenler açısından hastalığın takibini kolaylaştıracak ve yeni tedavilere cevabın monitorize edilmesine katkı koyacaktır. Biyobelirteçler; BOS' da bulunan moleküller, genler, radyolojik ve nükleer görüntüleme yöntemleri gibi çeşitlilik göstermektedir. Bu çalışma AH demansı tanısı almış hastalarda BOS biyobelirteçleri, manyetik rezonans görüntüleme (MRG) volüm ölçümleri ile NPD alt testleri arasındaki ilişkiyi tartışmaktadır. 
Gereç ve Yöntemler: Çalışmaya 2012-2013 yılları arasında Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi (DEUTF) Nöroloji Anabilim Dalı Demans polikliniğinde izlenen, 2011 NIA-AA tanı kriterlerine göre patofizyolojik kanıtla desteklenen muhtemel AH demansı tanısı almış 29 hasta alınmıştır. NPD testlerinden oluşturulan batarya ile minimental durum muayenesi (MMSE),  sözel ve görsel bellek, frontal lob ve lisan ilişkili testler yapılmış, nöropsikiyatrik envanter (NPI), klinik demans evrelemesi(KDE) ve enstrumental günlük yaşam aktivitesi (EGYA) ölçekleri hesaplanmıştır. Sözel bellek  için sözel bellek süreçleri testi(SBST) ve görsel bellek için Wechsler hafıza skalası (WMS-R) görsel üretim alt testi, frontal lob ilişkili testlerden semantik akıcılık için hayvan listesi testi, fonemik akıcılık için KAS testi, planlama için Watson saat çizimi testi, karmaşık dikkat için ileri ve geri sayı menzili testleri, enterferans direnci için Stroop testi, lisan değerlendirmesi için Boston adlandırma testi kullanılmıştır. Yirmi dört hastaya ADNI protokolu ile  MRG incelemesi yapılmış ve 27 hastadan BOS örnekleri alınmıştır.. Çekilen MRG'lerin DEU Sinirbilimleri Anabilim dalında mim-Lava programı kullanılarak tüm beyin ve intrakranial hacimleri ölçülmüştür. BOS materyallerinden Aβ ve p-tau (fosforile tau) düzeyleri çalışılmıştır. 
Bulgular: Analiz sonucunda MMSE, sözel ve görsel bellek puanları, frontal lob test puanları ve Boston adlandırma testi puanları norm değerlere düşük saptanmıştır. MRG volüm ölçümleri ile tüm beyin volümü ve intrakranial volüme bölünerek bulunan oran, norm değerlere göre düşük bulunmuştur. BOS Aβ düzeyleri norm değerlere göre düşük  ve p-tau düzeyleri ile p-tau/Aβ oranı ise yüksek bulunmuştur. MRG volümleri ölçümleri ile NPD testleri arasında yapılan ilişki analizi sonucu SBST anlık bellek ve tanıma puanları, görsel spontan hatırlama puanları, ileri ve geri sayı menzili, semantik ve fonemik akıcılık testleri ile Boston adlandırma testleri ile volüm ölçümleri arasında yüksek derecede ilişki saptanmıştır. BOS proteinleri ile gerek NPD testleri, gerekse MRG volüm ölçümleri arasında ilişki saptanmamıştır.
Tartışma: Bulgular MRG volüm ölçümlerinde ortaya konan değerler ile beyin atrofisinin, amiloidoz, nörodejenerasyonu ve kognitif kötüleşmeyi işaret ettiğini göstermektedir. NPI ölçeği, davranış bozukluğunu, EGYA ölçeği ise işlevsellik kaybını yansıtmaktaydı. Çalışmada 21 Erken başlangıçlı AH (EBAH) olgusu bulunmaktaydı  EBAH hastaları nadir görülmesine rağmen çalışmamızda yüksek oranda bulunmaktdır. MRG volüm incelemeleri ile NPD testleri arasındaki yüksek derecede ilişki saptandı. Çalışmamızın bulguları, NPD testleri ile MRG volüm oranları birbiri yerine kullanılabilir ve MRG volümü klinik takipte yarar sağlamaktadır sonucuna ulaştırmaktadır. BOS biyobelirteçlerinin MRG volümleri ve NPD testleri ile ilişkili bulunmaması biyobelirteçlerin ön planda diagnoz amaçlı kullanılması ve prognostik  göstergeler olarak değerinin sorgulanabileceği sonucunu ortaya çıkarmıştır. Literatürde özellikle p-tau için AH klinik ağırlığını yansıttığı varsayımına karşı, Aβ ve p-tau'nun demans evresinde stabil kaldıkları ve hastalık hızını yansıtmadıkları varsayımına katkı sunan sonuçlar saptandı.
Sonuç ve Öneriler: Olgu grubunun EBAH ağırlıklı olması, çalışmanın literatüre katkısını güçlendirmektedir. Fakat genetik çalışma yapılmamış olması ve örneklem sayısı çalışmanın kısıtlıklılarındandır. Avrupa Birliği bünyesinde yapılan bir çalışmanın Türkiye ayağında gerçekleştirilen bu çalışmanın verilerinin daha geniş olgu gruplarına katkı koyacağı düşünülmektedir. Sonuç olarak MRG volümetrik incelemesi klinik parametrelerle korele iken, BOS biyobeliteçleri tanı amaçlı kullanılabilmektedir.

Abstract:
Background: Alzheimer's disease (AD) became a worldwide healthcare problem because of aging population.  There is novel diagnostic and therapeutic approaches due to  accelarating clinical studies and interest on the disease. Pathophysiological processes begin long years before clinical signs and can de diagnosed by cerebrospinal fluid biomarker peptids. AD progresses from preclinical stage to mild cognitive impairment stage, then progresses to demantia stage. Current clinical follow up tools include cognitive tests and functionality scales that are subjective and can change according to socio-cultural status. New biomarkers for diagnostic or prognostic purposes must be measurable and objective, and should contribute to clinicians treatment approach. Biomarker candidates for AD  include cerebrospinal fluid (CSF) peptids, genes, radiological and nuclear imaging technics. In this study we aim to explore the association between  CSF biomarkers, neuropsychologic assessment (NPA) and magnetic resonance imaging (MRI) volumetry for using biomarkers.
Method: Twenty nine  consecutive AD subjects who were followed in DEUTF Neurology Department Dementia Clinic between  2012 and 2013 were included to the study. The clinical diagnosis was based on the NIA-AA Criteria (McKhann et al, 2011). Neuropsychological assessment includes Mini-Mental State Examination (MMSE), Öktem's Verbal Memory Test, Wechsler Memory Scale (WMS-R) visual reproduction test for visual memory, Stroop test, verbal categorical fluency test, Watson's clock drawing test, and digit span tests for frontal lobe functions, and Boston naming test for language skills. Clinical severity of dementia was rated by Clinical Dementia Rating (CDR), behavioral scale was chosen as Neuropsychiatric Inventory, (NPI) and functionality was assessed by Brody-Lawton's Instrumental Daily Living Scale (IADL). Twenty four subjects underwent MRI imaging with ADNI protocol for neuroimaging and CSF sample was collected from twenty seven subjects. Images were analysed according to mimLAVA program for measuring total brain volume  in Neuroscience Department. CSF samples are analysed for Aβ and phospho tau (p-tau) levels.
Results: MMSE, all verbal and visual memory tests, all frontal lobe function tests and Boston naming test scores were worse than the normative data. MRI total brain volume and volume rates  showed decreased volume in all subjects comparison to normative values. CSF Aβ levels were lower, and p-tau levels were higher than normative data. Correlation between MRI volumetry measurements and NPA tests were higly remarkable for digit span tests, verbal fluency tests, Boston naming test, visual recall test and verbal recognition test. There found no association  between CSF biomarkers and MRI volumetry or NPA tests.
Discussion: The results in the present data indicate that brain volumetry is decreased which implicates amiloidosis, neurodegeneration and cognitive decline. Behavioral disturbance as showed by NPI and loss of functionality by IADL are common and well known findings in AD. In our study group, twenty one subjects were diagnosed as early onset AD. Early onset AD is a rare subgroup, in this regard the literature related to this subgroup is scarce. In the present study we found a high level of association between MRI volumetry and NPA tests. Our results implied that each can be used for predicting the other. It seems reasonable to use MRI volumetry for clinical follow up. On the other hand, CSF biomarker results suggests that they can be useful for diagnosis, but not for prognosis or clinical follow up. P-tau results contribute to the literature that p-tau is stable across dementia stage.
Conclusion: In the present study, majority of the subjects were EOAD, this empowers the study for contribution to the literature. The main limitations of this study included the lack of genetic investigation and the sample size. However, it is a part of  Europian Union  research project which will collect the multicenter data. As to conclude, MRI volumetry is associated to clinical parameters, whereas CSF measurements are useful for diagnosis in AD.