Kronik hepatit B tedavisinde yeni yanıt göstergelerinin eşliğinde antiviral ilaçlara yanıt oranlarının değerlendirilmesi
Evaluation of response rates to antiviral drugs with novel markers in the treatment of chronic hepatitis B
Yazar: İLKNUR YAVUZ
Danışman: PROF. DR. İFTİHAR KÖKSAL
Karadeniz Teknik Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2012
Konu: Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları = Clinical Microbiology and Infectious Diseases
Dizin: Antiviral ajanlar = Antiviral agents ; Hepatit B = Hepatitis B ; Hepatit B = Hepatitis B ; Hepatit B virüsü = Hepatitis B virus ; Tedavi = Treatment

Özet:
Hepatit B virüs (HBV) enfeksiyonu global bir sağlık problemi olup HBV viralreplikasyonu artan morbidite ve mortalite ile ilişkilidir. Ülkemizde ve dünyada yeniantiviral ilaçlar kullanıma girmiş olmasına rağmen mevcut antiviral ajanlarla hedeflenenHbsAg kaybına henüz ulaşılması zor görünmektedir. Kronik hepatit B (KHB)enfeksiyonunda tedaviye yanıtı etkileyen konak ve virüse ait çok sayıda faktör bulunmaktaolup bunlar tedavi kararını verirken önem taşımaktadır. KHB tedavisinde tedaviye yanıtıngöstergeleri henüz net olarak ortaya konmamış olup her geçen gün bu konuyla ilgili yenifikirler ortaya atılmaktadır. Tedaviye yanıt göstergelerinin kalıcı virolojik yanıt üzerineolan etkileri de net olarak tanımlanmamıştır. Tedaviye yanıt göstergeleri içinde sontanımlananlardan biri de HbsAg ve HbeAg'nin kantite edilerek değerlendirilmesi fikridir.Bu tez çalışmasında KHB enfeksiyonu nedeniyle tedavi verilen hastalarda kullanılanantiviral ilaçların etkinliğinin değerlendirilmesi, tedavi aylarına ait yanıtların birbirleriyleolan ilişkileri ve kalıcı yanıtın göstergelerinin belirlenmesi gibi yeni yanıt göstergelerininincelenmesi amaçlanmıştır.Bu çalışma 1 Nisan 2007-31 Aralık 2010 tarihleri arasında KTÜ Tıp FakültesiEnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı'nda gerçekleştirildi.Çalışmada kronik viral hepatit B tanısıyla enfeksiyon hastalıkları polikliniğinde takipedilen ve tedavi endikasyonu alan hastalardan, potent oral antiviral tedavi başlanmış olanhastaların yanıtlarının değerlendirilmesi planlandı. Hastaların takiplerinde 12.hafta,24.hafta, 48.hafta, 96.hafta ve 144.haftaya ait virolojik, biyokimyasal ve serolojik yanıtlarile bu yanıtların birbirleriyle olan ilişkileri değerlendirildi. Yeni yanıt göstergeleri erkenvirolojik yanıt (EVR) pozitifliğinin 48.hafta sonu yanıtın öngördürücüsü olabilirliği, HbeAg pozitif hastalarda HbeAg seviyelerindeki düşüş ile HBV DNA düşüşü arasındakiilişkinin değerlendirilmesi olarak belirlendi. Elde edilen veriler SSPS programınaaktarılarak değerlendirildi.Çalışmaya 72 entekavir (ENT) ve 45 tenofovir (TDF) başlanmış toplam 117 hastadahil edildi. Hastaların 12.hafta, 24.hafta, 48.hafta, 96.hafta, 144.haftaya ait virolojik yanıtoranları ENT verilen grupta sırayla %95.8, %20.8, %68, %75.4, %66.7 iken TDF verilengrupta sırayla %86.6, %20, %71.1, %78.6 olarak saptandı ve her iki grup arasında yanıtoranları açısından anlamlı fark saptanmadı. Hastaların %92.3'ünde EVR(+)'liği saptanmışolup bu hastalardan %72.2'sinde 48.hafta sonunda cevap elde edilmiştir. 12. haftadakiHBV-DNA seviyesindeki azalma ile 48.haftadaki yanıt arasında anlamlı ilişki saptandı(p=0.023). HbeAg(+) 62 hastanın tedavi öncesi-tedavinin 24.haftası ile 24.hafta-48.haftaHBV DNA düzeylerindeki düşüşle HbeAg titrelerindeki düşüş arasında anlamlı ilişkisaptandı ( r=0.32 p=0.017, r=034 p=0.01).Sonuç olarak, KHB tedavisinde potent antiviraller arasında etkinlik açısından birfark saptanmazken, IFN bazlı tedavilerde yanıt öngördürücüsü olarak kullanılan EVR yani12.haftadaki HBV DNA'daki log düşüşünün oral antiviral ajanlarda da yanıt göstergesiolarak kullanılabileceğini göstermektedir. Ayrıca HbeAg(+) hastalarda, HbeAgtitrelerindeki düşüş ile HBV DNA seviyelerindeki düşüş arasında pozitif korelasyonsaptanması ile HbeAg titre takibinin yeni bir takip parametresi olarak kullanılabileceğitespit edildi.

Abstract:
Hepatitis B virus (HBV) infection is a global health problem, and HBV viralreplication is related to increasing morbidity and mortality. Although new antiviral drugshave entered into use in our country and the world, achieving the loss of HbsAg targetedwith existing antiviral agents is still problematic. Many factors involving the host and virusaffect response to treatment in chronic hepatitis B (CHB) infection, and these are importantwhen deciding on treatment. Markers of response to treatment in CHB have not yet beenfully established, and new ideas are being proposed every day. The effect of treatmentresponse markers on permanent virological response has also not been fully described. Oneof the latest proposals in treatment response markers is the quantification and analysis ofHbsAg and HbeAg. The aim of this study was to evaluate the effectiveness of antiviraldrugs in patients receiving treatment for CHB and to investigate the relations betweenresponses to months of treatment and to determine permanent response markers, as well asinvestigating new response markers.This study was performed at the KTU Medical Faculty Department of InfectiousDiseases and Clinical Microbiology between 1 April, 2007, and 31 December, 2010. Weplanned to evaluate the response rates of patients started on potent antiviral treatment fromsubjects diagnosed with chronic HBV and monitored at the infectious diseases polyclinic.Patients? virological, biochemical and serological response rates at weeks 12, 24, 48, 96and 144 of monitoring and the correlations between these responses were investigated.Novel response markers were defined as a fall in HbeAg levels in HbeAg positive patientsand early virological response (EVR). Data obtained were transferred to SPSS.One hundred seventeen patients, 72 started on entecavir (ETV) and 45 on tenofovir(TDF), were included. Patients? virological response rates at weeks 12, 24, 48, 96 and 144were 95.8%, 20.8%, 68%, 75.4% and 66.7%, respectively, in the group given ETV and86.6%, 20%, 71.1% and 78.6%, respectively, in the group given TDF. No difference wasdetermined between the groups in terms of response rates. EVR(+) was determined in92.3% of patients, and response was achieved in 72.2% of these patients after 48 weeks. Asignificant correlation was determined between the decrease in HBV-DNA levels at 12weeks and response at 48 weeks (p=0.023). A significant correlation was also determinedbetween a fall in the 62 HbeAg(+) patients? HBV DNA levels pre-treatment and on the 24thand 48th weeks of treatment and the fall in HbeAg titers (r=0.32 p=0.017, r=034 p=0.01).In conclusion, no difference was determined in terms of efficacy between potentantivirals in the treatment of CHB. EVR, used as a response predictor in IFN-basedtreatments, shows that the log decrease in HBV DNA at the 12th week can be used as aresponse marker in oral antiviral agents. In addition, with the determination of a positivecorrelation between the fall in HbeAg titers and a fall in HBV DNA levels in HbeAg(+)patients we determined that HbeAg titer monitoring can be used as a novel monitoringparameter.