DNA onarım enzimi OGG1 Ser326Cys polimorfizmi ile akciğer kanseri ilişkisinin Türk popülasyonunda araştırılması ve oksidatif hasarın biyogöstergesi 8-OHdG ölçümü
Association of the OGG1 ser326cys polymorphism with lung cancer risk and 8-OHdG levels as a biomarker of oxidative damage in Turkish population
Yazar: ESRA EMERCE TUFAN
Danışman: PROF.DR. BENSU KARAHALİL
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2007
Konu: Biyoteknoloji = Biotechnology ; Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Onkoloji = Oncology

Özet:
Akciğer kanseri dünyada yaygın olarak görülen ve mortalite oranıyüksek olan kanserlerin başında yer alır. Etiyolojisindeki en önemli etkensigara olmakla birlikte pek çok çevresel faktör ve bireylerin genetik özellikleriakciğer kanseri gelişiminde rol oynamaktadır. Sigara ile akciğer kanseriarasındaki bağlantı, Reaktif Oksijen Türleri (ROT) tarafından lipid, protein veDNA'da meydana gelen oksidatif stresdir. Endojen ve ekzojen kaynaklartarafından üretilen ROT'lar DNA'da önemli lezyonlardan biri olan 8-hidroksiguanin (8-OHG) oluşumuna neden olur. 8-OHG baz çıkarma onarımyolağında görev alan 8-hidroksiguanin DNA glikozilaz (OGG1) enzimi ileonarılır. Onarılamaması durumunda DNA'da GC?TA transversiyonlarınaneden olarak mutajenik etki göstermektedir. OGG1 geninde sıkça görülenSer326Cys polimorfzminin enzim aktivitesinde fonksiyonel değişikliğe nedenolduğu yönünde çelişkili sonuçlar mevcuttur. Bu sebeple OGG1 Ser326Cyspolimorfizmi ile kanser ilişkisinin saptanması ve bireylerde oksidatif hasarınbiyogöstergesi olan 8-hidroksi-2'-deoksiguanozin (8-OHdG) miktarınınölçülmesi hedeflenmiştir.Akciğer kanser teşhisi konmuş 165 hasta ve 250 sağlıklı bireydePCR-RFLP metodu ile yapılan genotipleme çalışmasının ardından Türkpopulasyonunda OGG1 Ser326Cys genotipi ile akciğer kanseri arasında anlamlıbir ilişki olmadığı belirlenmiştir. Kemoterapi ve radyoterapi almamış kanserlihastalar ve sağlıklı bireylerde idrardan ELISA yöntemiyle ölçülen 8-OHdG atılımdüzeylerinde de anlamlı bir fark olmadığı gözlenmiştir. Beklenilenin tersine,Ser326Cys polimorfizmi ve akciğer kanseri riski arasında günde içilen sigaramiktarına göre ilişki incelendiğinde, günde >20 sigaradan fazla içen varyantgenotipe sahip bireylerin akciğer kanserine yakalanma risklerinde düşüşolduğu bulunmuştur. Birden fazla onarım genindeki polimorfizmlerin kombineetkilerinin analizi ile birlikte sigara ve diğer risk faktörlerinin neden olduğuoksidatif stresin birden fazla ürününün ölçülmesi, karsinojenezis sürecindegenetik varyasyonun etkisini daha iyi açıklamamıza yardımcı olabilecektir

Abstract:
Lung cancer is the most common cancer and has the highestmortality rate in the world. The dominant role of tobacco smoke as a causativefactor in lung cancer has been well established. Environmental and geneticpredisposition can also play an important role in development of lung cancer.The connection between smoking and these diseases is oxidative stress, acondition in which lipids, proteins and DNA are damaged by the reactiveoxygen species. Reactive Oxygen Species (ROS) formed by exogeneously andendogeneously processes cause oxidative damage to DNA. 8-hydroxyguanine(8-OHG) is one of the major lesions and repaired by 8-oxoguanine DNAglycosylase (OGG1) which plays an important role in Base Excision Repair(BER) system. 8-OHG is highly mutagenic and, if not excised /repaired on DNAreplication, can cause GC to TA transversion mutations. There are manyconflicting studies which are showing the association between OGG1 activityand OGG1 Ser326Cys polymorphism. Thus, in this study, it was aimed toinvestigate the relation between OGG1 Ser326Cys polymorphism and the riskof lung cancer and to measure the levels of urinary 8-OHdG as a biomarker ofoxidative DNA damage.One hundred sixty-five subjects with lung cancer and 250 healthycontrol subjects were genotyped by Restriction Fragment LengthPolymorphism-Polymerase Chain Reaction (RFLP-PCR) for OGG1 Ser326Cyspolymorphism. We could not find any association between OGG1 Ser326Cyspolymorphism and the risk of lung cancer. It was also measured urinary 8-OHdG levels by ELISA immunoassay in patients (no received anychemotherapy and radiotherapy) and healthy control subjects. There was nosignificant difference between patients and control subjects. Surprisingly, ourdata demonstrated that subjects, with carrying variant genotype, who smokedmore than 20 cigarettes /day were, decreased the risk of cancer. Investigatingof the combined effects of polymorphisms within many DNA repair genes,measuring products of oxidative stress from smoking and other risk factorsmay help to clarify the influence of genetic variation in the carcinogenicprocess.