Çocukluk çağında lansoprazolün sitokrom P450 2C19 için fenotipleme belirteci olarak kullanılması ve genotip-fenotip ilişkisinin incelenmesi
The evaluation of lansoprazole as a probe for cytochrome P450 2C19 phenotyping and genotype-phenotype correlation in childhood
Yazar: ERSİN GÜMÜŞ
Danışman: DOÇ. DR. ÜMİT YAŞAR
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı / Farmakoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2010
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Gastroenteroloji = Gastroenterology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Antiülser ajanlar = Anti-ulcer agents ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Sitokrom P 450 = Cytochrome P 450

Özet:
Sitokrom P450 2C19 (CYP2C19) ilaç metabolizmasında rol alan önemli enzimlerden birisidir. Bu enzim proton pompa inhibitörleri, antidepresanlar, antikoagulanlar, barbitürat ve benzodiazepinler gibi klinikte sık kullanılan ilaçların metabolizmasından sorumludur. CYP2C19 yüksek oranda genetik polimorfizm gösterir ve polimorfizmlerin dağılımında etnik gruplar arasında belirgin farlılıklar vardır. Yeni tanımlanan bir varyant olan CYP2C19*17'nin, enzimin metabolik aktivitesini arttırarak çok hızlı metabolizma kalıbına yol açtığı bulunmuştur. Genetik varyasyonlar enzimin substratı olan ilaçların metabolizmasında değişikliğe neden olarak tedaviye verilen cevapta bireyler arası farklılıklara yol açar. CYP2C19 enzim aktivitesinin öngörülmesi için önerilmiş ilaçların hiçbiri ideal değildir ve çocuklardaki kullanımları ile ilgili yeterli bilgi yoktur. Bu çalışmada, klinikte sık kullanılan bir proton pompa inhibitörü olan lansoprazolün CYP2C19 aktivitesinin öngörülmesinde in vivo fenotipleme belirteci olarak kullanılabilirliği değerlendirildi. Ayrıca toplumumuzdaki dağılımı bilinmeyen CYP2C19*17 polimorfizminin sıklığı belirlendi. CYP2C19*2, *3 ve *17 polimorfizmleri yaşları 2-18 arasında olan 244 hastada PCR-RFLP metoduyla saptandı. CYP2C19 fenotiplemesi için plazma lansoprazol ve 5-hidroksi lansoprazol düzeyleri HPLC metoduyla ölçüldü. CYP2C19*17 varyant aleli yabanıl tipten sonra en sık (% 24,4) gözlenen alel olarak saptandı. CYP2C19*17*17 genotip grubunda ortalama plazma lansoprazol düzeyleri CYP2C19*1*1 genotip grubuna göre % 70 oranında düşükken (p<0,05) CYP2C19*2*2 genotip grubunda yaklaşık 7 kat yüksekti (p<0,01). Lansoprazol metabolik oranları genotip ve fenotip grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı şekilde farklıydı. Lansoprazol metabolik oranlarının frekans dağılım grafiği bimodal dağılıma uygundu ve görsel antimod değeri 1,6 olarak belirlendi. Lansoprazol metabolik oranlarının CYP2C19 fenotiplemesi için önerilmiş omeprazol metabolik oranları ile yüksek bir korelasyon gösterdiği saptandı. Sonuç olarak, çocukluk çağındaki hastalarda yaptığımız çalışmaya göre lansoprazol CYP2C19 fenotiplemesi için kullanıma uygun bir belirteç ilaçtır. CYP2C19*17 aleli Türk toplumunda en sık görülen varyant aleldir ve enzim substratları ile yapılan tedavilere klinik yanıtı öngörmek için dikkate alınmalıdır.

Abstract:
Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19) is one of the important drug metabolizing enzymes. Substrates of CYP2C19 include widely used drugs such as proton pump inhibitors, antidepressants, anticoagulants, barbiturates and benzodiazepines. CYP2C19 exhibits marked genetic polymorphisms and distribution of these polymorphisms varies among different ethnic groups. A novel variant, CYP2C19*17, is associated with increased metabolic activity of the enzyme resulting in ultra rapid drug metabolism. Genetic polymorphisms of CYPs cause interindividual variability in clinical outcome via altering the metabolism of substrate drugs. Drugs used for the determination of CYP2C19 activity are not ideal probes and there is limited data regarding their use in children. In this study, lansoprazole, a widely used proton pump inhibitor, was evaluated as an in vivo phenotyping probe for the determination of CYP2C19 activity. In addition, the frequency of novel CYP2C19*17 variant was studied for the first time in a Turkish population. The CYP2C19*2, *3 and *17 polymorphisms were determined by PCR-RFLP method in 244 patients with ages between 2 to 18 years. Plasma lansoprazole and 5-hydroxy lansoprazole concentrations were analyzed by an HPLC method. The CYP2C19*17 was the most frequent (% 24,4) variant allele among evaluated polymorphisms. The CYP2C19*17*17 group had a % 70 lower (p<0.05) mean lansoprazole plasma concentration compared to the CYP2C19*1*1 genotype group while CYP2C19*2*2 group had about 7 fold higher (p<0.01) mean lansoprazole plasma concentration compared to the same genotype group. Lansoprazole metabolic ratios were found to be significantly different among genotype groups as well as genotypic phenotypes. Frequency distribution histogram of lansoprazole metabolic ratios showed a bimodal distribution with a visually determined antimode of about 1.6. Lansoprazole metabolic ratios showed a statistically significant correlation with omeprazole metabolic ratios. In conclusion, according to our results from a pediatric population lansoprazole is a suitable probe drug for the phenotyping of CYP2C19. CYP2C19*17 allele is the most frequent variant allele in our population and it should be taken into consideration in predicting the clinical outcome of therapies with CYP2C19 substrates.