Wilms tümorü nedeniyle nefrektomi uygulanan ve kemoterapi alan hastalarda aktif vitamin D konversiyonun ve kemik sağlığı parametrelerinin değerlendirilmesi
Evaluation of active vitamin D  conversion and bone health parameters in wilms tumor patients treated with nephrectomy and chemotherapy
Yazar: ONUR KÜÇÜKÖZER
Danışman: DOÇ. DR. DİLDAR BAHAR GENÇ ; UZMAN SEMA VURAL ; UZMAN GÜL ÖZÇELİK
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Şişli Hamidiye Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Böbrek = Kidney ; Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Kemik ve kemikler = Bone and bones ; Kemik ve kemikler = Bone and bones ; Kemoterapi-kanser-bölgesel perfüzyon = Chemotherapy-Cancer-Regional Perfusion ; Nefrektomi = Nephrectomy ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Vitamin D = Vitamin D ; Wilms tümörü = Wilms tumor ; İlaç tedavisi = Drug therapy

Özet:
Vücudumuzda aktif D vitamini (1,25(OH)2D3) üretimi böbreklerde gerçekleşmektedir. Soliter böbrekli olgularda 1,25(OH)2D3 düzeyi ve kemik sağlığı  parametreleri hakkında çalışmalar son derece nadir olmakla birlikte böbrek vericisi olup tek böbrek ile yaşamını sürdüren olgularda 1,25(OH)2D3 konversiyonun bozulduğu bilinmektedir. Benzer şekilde, erken evrede, kreatinini normal olan böbrek yetersizliği olgularında da aktif D vitamini üretiminin bozulabildiği bildirilmiştir. Ancak onkolojik bir nedene bağlı olarak nefrektomi yapılan ve kemoterapi (KT) alan hastalarda uzun vadede 25(OH)D3'ün 1,25(OH)2D3'e dönüşümünün etkilenme durumu ve kemik sağlığı parametreleri üzerine araştıran çalışma bulunmamaktadır. Onkoloji hastalarında kemik sağlığının olumsuz etkilendiği bilinmektedir. Ama Wilms tümörlü hastaların özel durumundan dolayı bu negatif etki daha erken yaşanabilir. Çalışmamızla böyle bir ilişki saptanması durumunda erken müdahele edilmesi hedeflenmektedir. 

Gereç ve Yöntem: Çalışmamız tek merkezli prospektif bir çalışma olarak tasarlandı. Hastanemizin Çocuk onkoloji polikliniğinden Wilms tümörü (WT)  nedeniyle nefrektomi uygulanmış, en az 6 aydır tedavisiz ve remisyonda izlenen ve rutin takipleri kapsamında 1,25(OH)2D3 düzeyine bakılmış hastalar ve çocuk nefroloji polikliniğinden doğumsal soliter böbrek tanısıyla izlemde olan hastalar çalışmaya dahil edildi. Çalışmamızın sağlıklı kontrol grubunu hastanemize aşı, masum üfürüm, rutin sağlık taraması, okul raporu alımı gibi sebeplerle başvuran, D vitamini dönüşümünü etkileyebilecek ilaç kullanım öyküsü olmayan olgular oluşturdu. Olguların ayrıntılı fizik muayenelerinin yanı sıra, vücut ağırlığı, boyu, vücut ağırlık ve boy persentilleri, vücut kitle indeksi (VKİ) ve arteryel tansiyon ölçüm sonuçları kaydedildi. Laboratuvar incelemesi olarak üre, kreatinin, kalsiyum, fosfor, alkalen fosfataz (ALP), 25(OH)D3, parathormon, 1,25(OH)2D3 ve tam idrar tahlili tetkik sonuçları değerlendirildi. Wilms tümörü olgularının olduğu gruba tanı tarihi, nefrektomi tarihi, aldığı kemoterapi ve radyoterapi (RT) tedavisinin detayı, son kemoterapi tarihi, nüks varlığı ile çalışmadaki tüm gruplara D vitamini dönüşümünü etkileyebilecek ilaçlar başta olmak üzere aldığı tüm ilaçlar, ne kadar süredir bu ilaçları almakta olduğu ve raşitizm, böbrek yetersizliği vb. gibi ek hastalıkların varlığı takip formuna kaydedildi. 1,25(OH)2D3 tedavisi kullanmış veya kullanmakta olan hastalar, bilinen raşitizm tanısı olan hastalar, kemoterapisi halen devam etmekte olan hastalar, bilinen böbrek yetersizliği olan hastalar ve D vitamini dönüşümünü etkileyebilecek ilaç kullanmış veya kullanmakta olan hastalar çalışmamıza dahil edilmedi.

Bulgular: Çalışmamıza 74 olgu dahil edildi. Katılımcıların %29,7'si (n:22) Wilms tümörü tanılı grup, %36,5'i (n:27) renal agenezi olan çocuk grubu, %33,8'i (n:25) sağlıklı kontrol grubundan oluşmaktaydı. Yüzde 56,8'i (n:42) erkek, %43,2'si (n:32) kız olan çalışma grubunun yaş ortalaması 9,44±4,70 yıl (ortanca:9,37, aralık:1,33-18,58 yıl) olarak saptandı. Glomerüler Filtrasyon Hızı (GFH) düzeyleri incelendiğinde tek böbrekle yaşamını sürdüren Wilms tümörü grubunda ve renal agenezi grubunda, kontrol grubuna göre daha düşük GFH değerlerleri olduğu izlendi. Ortanca 7,91 yıl sürelik izlemde WT hastalarında hiçbir olguda GFH düzeyi             90 ml/dk/1.73 m2 değerinin altında izlenmedi ve kreatinin değeri sadece üç hastada üst sınırda bulundu. Tüm katılımcılar arasında %77,3 oranla 25(OH)D3 düzeyinin   en düşük saptandığı grup olan Wilms tümörü grubunda 1,25(OH)2D3 düzeyi ve 1,25(OH)2D3 / 25(OH)D3 oranı en yüksek olarak izlendi. Vitamin D eksikliği olan hastalarda kalsiyum düşüklüğü ve ALP yüksekliği daha sık gözlendi.

Sonuç: Araştırmamızdaki her iki olgu grubunda ve sağlıklı kontrol grubunda yüksek oranda 25(OH)D3 eksikliği saptanması global bir sağlık sorununa işaret etmektedir. Çalışmamızda 25(OH)D3 düzeyinin en düşük olduğu grup WT grubu olmakla beraber aktif Vitamin D'ye dönüşüm kusurunun olmadığı gösterilmiştir. Bu durum GFH düzeyinde ciddi düşüklük olmamasına bağlanmıştır. Kısa izlem süresinin olması, böbrek fonksiyonlarını etkileyecek olumsuz faktörlerin (hipertansiyon, obezite vb.) halen pediatrik yaş grubunda olan çalışma grubumuzda gözlenmemesi bir faktör olarak düşünülmüştür. D vitamini eksikliğinin WT olgularında yüksek oranda gözlenmesi WT hastalarının nefrolojik uzun vadeli yan etkilerin yanısıra D vitamini desteği açısından da takibin önemine işaret etmektedir. 

Anahtar kelimler: Böbrek, Kemik, Nefrektomi, Vitamin D, Wilms

Abstract:
The production of active vitamin D (1,25(OH)2D3) takes place in the kidneys. Studies on the effects of 1,25(OH)2D3 level and related parameter levels in solitary kidney cases are extremely rare, and it is known that 1,25(OH)2D3 conversion might be impaired in patients who live with a single kidney due to kidney donation. Similarly, it was reported that active vitamin D production may be negatively effected in early stage-renal failure cases with normal creatinine. However, there is no study investigating the effect of the conversion of 25(OH)D3 to 1,25(OH)2D3 and bone health parameters in patients undergoing nephrectomy and receiving chemotherapy due to an oncological cause. It is known that bone health is adversely affected in oncology patients. However, due to the special condition of patients with Wilms tumor, this negative effect may be experienced earlier. In the long term, we aim to intervene early, in case, such a relationship can be proven by our study.
 
Material and method: Our study was designed as a single-center prospective study. Patients with nephrectomy for Wilms tumor who have been disease-free for at least 6 months after therapy were included. Patients with congenital solitary kidney were also included in the study to expose additional impact of chemotherapy in Wilms tumor patients besides having a single kidney. The healthy control group of our study was composed of children who applied to our hospital for vaccination, innocent murmur, routine health screening, and receiving a school report, without a history of drug use that may affect vitamin D conversion. Results of detailed physical examination, body weight, height, body weight and height percentiles, body mass index (BMI) and arterial blood pressure measurement results were recorded. Urea, creatinine, calcium, phosphorus, alkaline phosphatase, 25(OH)D3, parathormone, 1,25(OH)2D3 and complete urinalysis test results were evaluated. The group with the cases of Wilms tumor, the date of diagnosis, nephrectomy and completion of therapy, type of the chemotherapy and radiotherapy, history of medications that may affect the vitamin D conversion, and the presence of additional diseases such as kidney failure, rickets, etc. were recorded. Patients with a history of 1,25(OH)2D3 usage, patients with known rickets, patients still having chemotherapy, patients with known kidney failure and patients who have been using or are using drugs that may affect vitamin D conversion were not included in our study.

Results: Seventy-four cases were included in our study. Of the study participants, 29.7% (n: 22), 36.5% (n: 27) and 33.8% (n: 25) were Wilms tumor patients, renal agenesis patients, and the healthy control group, respectively. The mean age of the study group (56.8 percent (n: 42) male and 43.2% (n: 32) female)  was 9.44 ± 4.70 years (median: 9.37, range: 1.33 -18.58 years). The mean glomerular filtration rate (GFR) levels were found to be lower in the Wilms tumor group and renal agenesis group in comparison to that of healthy control group. At a median follow-up of 7.91 years, none of the WT patients had GFR levels less than                90 ml/min/1.73 m2 whereas the creatinine value was found to be at the upper limit in only three patients. The Wilms tumor group had highest frequency of Vitamin D deficiency (77.3% among all participants) and had the highest 1,25(OH)2D3 level and 1,25(OH)2D3/25(OH)D3 ratio. Hypocalcemia and elevated ALP were more common in patients with Vitamin D deficiency.

Conclusion: The high rate of 25(OH)D3 deficiency in both study groups and the healthy controls in our study indicates a global health problem. In our study, the group with the lowest 25(OH)D3 level was the WT group, but it was shown that there was no conversion defect to active Vitamin D. This situation was attributed to the fact that there was no serious decrease in GFR level. It was thought that short follow-up time and negative factors (hypertension, obesity, etc.) that would affect kidney function were not observed in our study group who are still in childhood as a reason. The high rate of vitamin D deficiency in WT cases indicates the importance of follow-up in terms of vitamin D support as well as nephrological long-term side effects of WT patients.

Keywords: Kidney, Bone, Nephrectomy, Vitamin D, Wilms