NON-sendromik konjenital kalp hastalıklarında aday genlerin değerlendirilmesi
Evaluation of candidate genes in NON-syndromic congenital heart disease
Yazar: SİNEM KOCAGİL
Danışman: DOÇ. DR. OĞUZ ÇİLİNGİR
Eskişehir Osmangazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Dizi analizi = Sequence analysis ; Genler = Genes ; Kalp = Heart ; Kalp defektleri-konjenital = Heart defects-congenital ; Kalp hastalıkları = Heart diseases

Özet:
Konjenital kalp hastalıkları (KKH) toplumda en sık görülen konjenital malformasyonlar olup, süt çocukluklarında %1 sıklıkta izlenmektedir. Konjenital kalp hastalıkları etiyolojisinde yer alan nedenlerin %20-25'lik kısmını genetik nedenler oluşturmaktadır. İzole/non-sendromik konjenital kalp hastalıkları herhangi bir ilave doğumsal malformasyonun veya nörolojik bulgunun eşlik etmediği gruptur. Bu grupta rol oynayan moleküler yolakların genellikle primordial kardiyojenik odaklar, kardiyak kresent, primitif kalp tüpleri, primitif atriyumlar, primitif ventriküller, girim ve çıkım yolaklarının morfogenezi sırasında kesintiye uğraması sonucu hastalığın ortaya çıktığı düşünülmektedir. Bu çalışmada, ekokardiyografi ile değerlendirme sonrası non-sendromik KKH tanısı alan ve yapılan mikroarray analizinde herhangi bir patojenik/olası patojenik kopya numarası değişikliği saptanmayan 0-18 yaş grubundaki 40 hasta ve benzer yaş grubunda olan 40 kontrol bireyde, KKH etiyolojisinde yer aldığı bilinen MYH6, NKX2-5, GATA4, NOTCH1, TBX1 genleri yeni nesil dizi analizi yöntemi ile dizilendi. Saptanan tüm varyantlar ACMG kriterlerine göre sınıflandırılıp patojenite skorlaması yapıldı. Patojenik/olası patojenik sınıfına uygun herhangi bir varyant saptanmamış olmakla birlikte, NKX2-5 geninde (NM_004387.3) c.355G>T p.(Ala119Ser) varyantı, NOTCH2 geninde (NM_017617.3) c.700C>T p.(Arg234Cys) varyantı ve MYH6 geninde (NM_002471.3) c.3251+72G>A (rs372656808) varyantları ''Klinik Önemi Bilinmeyen Varyant'' olarak sınıflandırıldı ve kontrol grubunda bu varyantlara rastlanmadı. Saptanan varyantların segregasyon çalışmaları yapıldı ve çalışma sonuçları literatür verileri ile kapsamlı bir şekilde değerlendirildi.

Abstract:
Congenital heart disease is the most common congenital malformation in the population. The prevalence of the disease is 1% in the infantile period. All the known genetic factors explain approximately 20-25% of the cases. Nonsyndromic congenital heart diseases are the heart defects without any detected extracardiac anomalies or neurologic symptoms. Disruption of the molecular pathways during the morphogenesis of the primordial cardiogenic cords, primitive cardiac tubes, primitive atrium, primitive ventricles and ouflow tracts are believed to be the main reasons of the nonsyndromic congenital heart disease. In this study, MYH6, NKX2-5, GATA4, NOTCH1 and TBX1 genes, that are known to be involved in the etiology of nonsyndromic congenital heart disease, were sequenced by next generation sequencing platform in the 40 patients between the ages of 0-18. Patients were diagnosed with congenital heart defects by echocardiography and did not have any likely pathogenic/pathogenic CNVs detected by microarray analysis. Also age-matched 40 controls without any cardiac defects were evaluated. All the variants are analyzed and classified according to the ACMG criteria. There were no pathogenic or likely pathogenic variants according to the classification, yet c.355G>T p.(Ala119Ser) variant in NKX2-5 gene, c.700C>T p.(Arg234Cys) variant in NOTCH1 gene and c.3251+72G>A (rs372656808) variant in MYH6 gene were classified as ''Variant of Uncertain Significance'' and were not detected in the control group. Segregation analyses have been done for the relevant variants and the results are evaluated with previously published literature.