CYP2c9 ve VKORC1 polimorfizmlerinin derin ven trombozlu (DVT) hastalarda varfarin (kumadin) dozlamındaki etkisi
The influence of CYP2C9 and vkorc1 polymorphisms on warfarin (coumadin) dosing in patients with deep vein thrombosis (DVT)
Yazar: CANSU KARA ÖZTABAĞ
Danışman: PROF. DR. ALİ AKÇAHAN GEPDİREMEN ; DOÇ. DR. SELMA DÜZENLİ
Abant İzzet Baysal Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2017
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Emboli ve tromboz = Embolism and thrombosis ; Farmakogenetik = Pharmacogenetics ; Genetik = Genetics ; Genler = Genes ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Varfarin = Warfarin ; Venöz tromboz = Venous thrombosis

Özet:
Derin ven trombozu (DVT) alt veya üst ekstremitede derin yerleşimli ana toplardamarların pıhtı ile tıkanmasıdır. Derin ven trombozunun (DVT) başlıca nedenleri toplardamarlarda duvar zedelenmesi, kan akımının yavaşlaması ya da kanda pıhtılaşmaya yol açan faktörler (genetik) olabilir. Derin ven trombozunun önemli tehlikesi pulmoner emboliye neden olabilmesidir. DVT tanısı alan hastalarda tedaviye antikoagülan uygulanması ile başlanır. Günümüzde gelişmiş dünya nüfusunun %1-2'si Varfarin'i düzenli olarak kullanmaktadır. Varfarin bir K vitamini antagonistidir. Oluşan pıhtı heparin ile eritilir, varfarin ise damarlarda veya kalpte pıhtı oluşmasını, pıhtı mevcutsa pıhtının yaygınlaşmasını önler. Varfarin'in farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerinin çevresel ve genetik pek çok faktörden etkilenmesi nedeniyle hastaların ihtiyaç duyduğu optimum doz değişkenlik gösterir. İlaç metabolizmasında rol alan enzimlerin sentez hızının ve/veya niteliğinin değişkenlik göstermesinin ana nedeni genetik polimorfizmlerdir. Bu genetik etkenler arasında Varfarin metabolizmasından sorumlu olan VKORC1 ve CYP2C9 öne çıkmaktadır. Bu genlerdeki polimorfizmlerin bilinmesi varfarin başlama dozunun optimum doza daha yakın olabilmesini sağlar. Dolayısı ile INR stabilizasyonu daha hızlı olur ve pıhtılaşmanın önlenmesi ve aşırı kanama riski arasındaki denge daha hızlı sağlanır. Bu nedenle bu çalışmada DVT tanısı almış 132 olgu aracılığı ile CYP2C9 ve VKORC1 genlerinin etkisini Türk toplumunda ortaya koymayı amaçlamaktayız. Çalışmaya dahil edilen olgular arasında, en sık görülen CYP2C9 genotipi %69.8 ile *1/*1 iken en nadir olanları ise %1.5 ile *2/*2 ve *2/*3, VKORC1 genotipleri açısından ise en sık görülen %55.6 ile G/A (C/T heterozigot) genotipi olurken, en nadir görüleni %14.4 ile G/G (C/C homozigot yabanıl tip) olarak gözlenmiştir. Çalışma sonuçlarımız beyaz ırkta ve Türk popülasyonunda yapılan çalışmalar ile uyum gösterirken, Japon ve Çin popülasyonlarında yapılan çalışmalar ile büyük farklılıklar göstermektedir.
Türk populasyonu üzerinde yaptığımız çalışmanın, kişiye özgü tıp adına varfarin dozunun hızlı ve hastanın ilaç yan etkilerine daha az maruz kalması sağlanarak ayarlanmasında, kolaylık sağlayacağı düşünülmektedir.

Abstract:
Deep vein thrombosis is the blockage of a deep vein by a clot, in the upper or lower extremities. The main causes of deep vein thrombosis (DVT) can be the damage of blood vessel walls in veins, decreased blood flow rate, or the factors that affect coagulation (genetic). The significant danger of DVT is that it can lead to pulmonary embolism. In patients who get the diagnosis of DVT, the treatment starts with anticoagulant drugs. Today, 1-2% of the population in developed countries use warfarin regularly. Warfarin is a vitamin-k antagonist. Heparin cause thrombolysis of clots, while warfarin prevents spreading of existing thrombus or formation of new ones in heart or in veins. Because warfarin's pharmacokinetic and pharmacodynamics features are affected by many factors; extrinsic or genetic, the optimum dosage that the patients need show a wide range. The main reason for it, is  that the synthesis rate and/or quality of enzymes which play role in drug metabolism show genetic polymorphism. Among these genetic factors,VKORC1 and CYP2C9, which are responsible for Warfarin metabolism. are significant. It has been shown that  understanding the genotypes about these two genes are useful in the initial dosage of warfarin. It can be much closer to optimum dosage. So, the INR stabilization is more rapid and the balance between the prevention of clotting and the risk of overbleeding is made quicker. For this reason, through the 132 cases who took diagnosis with DVT, our aim is to reveal the effect of two genes, CYP2C9 and VKORC1 in Turkish people. Among the cases which are included in our study, the most common CYP2C9 genotype is *1/*1 with a rate of 69.8%; while the 2/*2 and *2/*3 are the least observed ones with a percentage of 1.5%. The most common VKORC1 genotype is G/A (C/T heterozygote) atb55.6%; while the least observed VKORC1 genotype is G/G (C/C homozygote wild type) with a rate of 14.4%. The results of study are compatible with the studies made in the White race and the Turkish population. On the other hand, it differs greatly with the studies made on the Japanese and Chinese population.
It is thought that our study which we made on Turkish population, will make it easier to adjust the warfarin dosage fast and in a way that enables patients to less exposure to the side effects of the medicine.