Gastrointestinal stromal tümör ile takipli hastalarda c-met ve pdl1 ekspresyonunun sağkalım üzerine etkisi
The effect of c-met and pdl1 expression survival period of treatment of patients with gastrointestinal tumor
Yazar: ELMAS UYSAL
Danışman: DOÇ. DR. MEVLÜDE İNANÇ
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: ErbB reseptörleri = ErbB receptors ; Gastrointestinal neoplazmlar = Gastrointestinal neoplasms ; Gen ifadesi = Gene expression ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prognoz = Prognosis ; Sağkalım = Survival ; Stroma = Stroma

Özet:
Amaç: GIST tanısı alan hastalar uzun yaşam sürelerine sahiptir. Bu hastalarda ilk tercih İmatinib tedavisi olup yanıt vermeyen hastalarda sunitinib ve regorafenib gibi yeni tedavi ajanlarına ihtiyaç duyulmaktadır. Bu tip hastalarda çeşitli direnç mekanizmalarının sorumlu olabileceği düşünülmektedir ve bu direnç mekanizmalarına yönelik yeni tedavi ajanları ile ilgili araştırmalar devam etmektedir. Literatürde GIST'ler ile c-Met ve PDL1 ekspresyonunun xenograf modeller düzeyinde çalışmaları mevcut olup hastalar üzerinde yapılan bir çalışma bulunmamaktadır. Bu çalışmada amacımız yeni hedef olarak görülen PDL1 ve c-Met ekspresyon düzeylerinin GIST hastalarının prognozu üzerine etkisini belirlemektir. 
Gereç ve yöntem: Çalışmaya 2005-2018 yılları arasında retrospektif olarak GIST tanısı konulmuş 54 hasta alındı. C-Met ve PDL1 boyamalarında %25 ve üzerindeki değerler yüksek ekspresyon olarak kabul edildi. Hastaların sağkalım süreleri, tümör özellikleri ile c-Met, PDL1 ekspresyon pozitiflikleri arasındaki ilişki yanısıra hematolojik parametreler ile sağkalım oranları arasındaki ilişki de değerlendirildi. Hastaların tanı anındaki tümör dokusunda bulunan parafin bloklarından immünhistokimyasal yöntem ile c-Met ve PDL1 boyamaları yapıldı.
Bulgular: Çalışmaya 54 hasta dahil edildi. Hastaların tanı anında median yaşı 58 (26-76) idi. Hastaların 31 (%57.5)'inde c-Met ekspresyonu pozitif olarak değerelendirildi. C-Met ekspresyonu pozitif olarak değerlendirilen hastaların ortanca hastalıksız sağkalım süresi 60 ay (%95 GA 34-85), negatif olarak değerlendirilen hastalarda ortanca süreye ulaşılamamakla birlikte ortalama hastalıksız sağkalım süresi 79 ay (%95 GA 65-93) olarak saptandı. 
İmatinib tedavisi alan metastatik hastalarda progresyona kadar geçen süre (PFS), c-Met ekspresyonu pozitif olan hastalarda 46 ay (%95 GA 31-60), c-Met ekspresyonu negatif hastalarda 58 ay (%95 GA 56-59); p=0.5 olarak bulundu. 
Hastaların 5 yıllık hastalıksız sağkalım oranı ile c-Met ilişkisi değerlendirildiğinde c-Met ekspresyonu pozitif olarak değerlendirilen hastalarda 5 yıllık hastalıksız sağkalım oranı %29 olarak bulunurken c-Met ekspresyonu negatif olarak değerlendirilen hastalarda %57 olarak saptandı (p=0.7). 
c-Met ekspresyonu pozitif olarak saptanan hastalarda genel sağkalım 55 ay ( %95 GA 33-76), negatif olarak saptananlarda genel sağkalım 58 ay (%95 44-71);p=0.04 olarak saptanmıştır. 
Tümör özellikleri ile c-Met ekspresyonu karşılaştırıldığında; Yüksek riskli olarak değerlendirilen hastaların 16 (%80)'sında c-Met ekspresyonu saptandı (p=0.01). Mitoz sayısı ile c-Met ekspresyonu arasında pozitif yönde ilişki saptandı (p=0.006). Hem mitoz sayısı hem de yüksek riskli hastalarla c-Met ekspresyon pozitifliği arasında korelasyon olduğu saptandı.
c-Met ekspresyonu ile tümör evresi karşılaştırıldığında evre 3-4 olanlarda evre 1-2'ye göre daha fazla ekspresyon gözlendi (p=0.05). 
PDL1 ekspresyon pozitifliği ile hastaların sağkalım süreleri karşılaştırıldığında DFS, PFS ve genel sağkalım sürelerinde istatiksel olarak anlamlılık saptanmadı ( Sırasıyla p=0.14, p=0.82, p=0.99).
Tümör boyutu, tümörün evresi, risk grubu, mitoz sayısı, metastaz sayısı ile PDL1 ekspresyon pozitifliği arasında istatiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunamadı.
Hematolojik parametrelerden LDH, PLT, MPV, MPV/PCT oranı, MPV/PLT oranı, NLR, PLR değerleri ile sağkalım oranları arasında anlamlı bir ilişki bulunamadı.
Sonuç: GIST tanısı alan c-Met ekspresyonu pozitif olarak saptanan hastaların genel sağ kalım oranları daha düşük ve istatiksel olarak anlamlı olarak saptanmakla birlikte; PFS ve DFS azalmış görülmesine rağmen istatiksel anlamlılığa ulaşmadı. Bunun yanında yüksek riskli ve evre 3-4 olarak değerlendirilen hastalarda, mitoz sayısı fazla olan hastalarda c-Met ekspresyon pozitifliği ile anlamlı bir korelasyon olduğu saptandı. PDL1 ekspresyon pozitifliği ile sağkalım süreleri ve tümör özellikleri arasında istatiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmadı.

Abstract:
Purpose: Patients with GIST have a long life span. In these patients, new agents such as sunitinib and regorafenib are needed in patients who are first choice Imatinib and not responding. It is thought that various resistance mechanisms may be responsible  ikrosko type of patients and researches are underway for new therapeutic agents for these resistance mechanisms. In the  ikroskobi, there are studies on the xenografue models of c-Met and PDL1 expression with GISTs and there is no study on patients.The aim of this study is to determine the effect of PDL1 and c-Met expression levels on the prognosis of GIST patients.
Material Method: The study included 54 patients with GIST diagnosed retrospectively between 2005-2018. For c-Met and PDL1 staining, values above 25% were considered high expression.The survival times of the patients were evaluated in terms of the relationship between tumor characteristics and c-Met, PDL1 expression positivity as well as the relationship between hematological parameters and survival rates. C-Met and PDL1 staining were performed by immunohistochemical method in paraffin blocks in tumor tissue at the time of diagnosis.
Findings: Fifty-four patients were included in the study. The median age at the time of diagnosis was 58 (26-76). In 31 (57.5%) patients, c-Met expression was assessed as positive.
The mean duration of disease-free survival was 60 months (95% CI 65-93) in patients with positive c-Met expression. The median duration was not reached in patients who were evaluated as negative. The mean duration of disease-free survival was 60 months (95% CI 34-85) in  patients with positive c-Met negative. 
The time to progression (PFS) in metastatic patients receiving imatinib treatment was 46 months (95% CI 31-60) in patients with positive c-Met expression, 58 months in patients with c-Met expression negative (95% CI 56-59); p = 0.5. 
When the 5-year disease-free survival rate and c-Met relationship were evaluated, 5-year disease-free survival rate was found to be 29% in patients with c-Met expression as positive and 57% in patients with c-Met expression as negative (p = 0.7). 
Overall survival was 55 months (95% CI 33-76) in patients with positive c-Met expression and 58 months (95% 44-71) and negative (p = 0.04). 
When c-Met expression is compared with tumor characteristics; While 16 (80%) of the patients who were evaluated as high risk showed c-Met expression (p = 0.01). There was a positive correlation between the number of mitosis and c-Met expression (p = 0.006). It was found that there was a correlation between both mitotic number and high risk patients and c-Met expression positivity.
When c-Met expression is compared with tumor stage; Compared with c-Met expression and tumor stage, more expression was observed in stage 3-4 than in stage 1-2 (p=0.05).
When PDL1 expression positivity was compared with the survival time of patients, there was no significant difference in DFS, PFS and overall survival times. ( Respectively p=0.14, P=0.82, p=0.99).
No statistically significant relationship was found between tumor size, tumor stage, risk group, mitosis number, number of metastases and PDL1 expression positivity.
LDH, PLT, MPV, MPV / PLT ratio, MPV / PCT ratio, NLR, PLR and survival rates were not significantly correlated with hematological parameters.
Conclusıon: Although the overall survival rates of patients diagnosed with GIST as positive as c-Met expression were found to be lower and statistically significant; Although PFS and DFS were decreased, it did not reach statistical significance. In addition, it was found that there was a significant correlation with c-Met expression positivity in patients with high mitotic counts in high-risk and stage 3-4 patients. There was no statistically significant relationship between PDL1 expression positivity and survival time and tumor characteristics.