Antikanser ilaçların oluşturduğu nöropatik ağrı ve glutamat taşıyıcı aktivite değiştiricilerinin bu ağrının tedavisindeki rolleri
Anticancer agent induced neuropathic pain and the role of glutamate transporter activity enhancers in treatment of this type of pain
Yazar: FATİH SARUHAN
Danışman: DOÇ. DR. AHMET HACIMÜFTÜOĞLU
Atatürk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2010
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Glütamik asit = Glutamic acid

Özet:
Paklitaksel solid tümörlerin tedavisinde sıklıkla kullanılan antikanser bir ilaçtır. Ancak ağır seyreden nöropatik ağrı sendromu ve diğer bazı yan etkileri bu ilacın uzun süre ve yüksek dozlarda kullanımını engellemektedir. Bahsedilen nöropatik ağrı sendromunun etiyolojisinin henüz tam olarak saptanamamış ve tedavisi için yeterince etkin bir yöntem geliştirilememiş olması onkologları birçok vakada paklitakselin tedavi dozunu düşürmek veya paklitakselle tedaviyi kesmek zorunda bırakmaktadır.Bu çalışma, paklitaksel kemoterapisinin etkinliğini artırmak amacıyla doz kısıtlayan nöropatik ağrının tedavisinde glutamat taşıyıcı aktivitesini artıran iki önemli antibakteriyel, penisilin G ve seftriaksonun, paklitakselle oluşturulan bir nöropatik ağrı sendromu modelinde analjezik etkilerinin olup olmadığını araştırmak için tasarlanmış ve yürütülmüştür. Bu amaçla 200-220 g ağırlığında 48 adet Albino Wistar türü erkek sıçan 8 gruba ayrılmış ve Randall Selitto analjeziyometre test aparatı ile bazal ağrı eşikleri tespit edildikten sonra bu gruplardan altısına birer gün ara ile (0, 2, 4, 6. günler) toplam dört kez paklitaksel (2.0 mg/kg) intraperitoneal yoldan zerk edilmiştir. Bir ay sonra bu gruplardan üçüne ikinci kür olarak paklitaksel injeksiyonları, penisilin G ve seftriaksonun paklitakselin tekrarlayan dozlarındaki analjezik etkinliğini araştırabilmek için tekrarlanmıştır. Bahsedilen nöropatik ağrı 25-30. günlerde en şiddetli hale geldiğinden bu nöropatik ağrıda analjezik tedavi etkinliklerini araştırdığımız penisilin G (400.000 U/kg) ve seftriakson (200 mg/kg) 30. günden itibaren 10'ar gün süre ile 1 mL taşıyıcı içerisinde sıçanlara intraperitoneal yoldan zerk edilmiştir.Ağrı eşikleri tek kür paklitaksel injeksiyonu sonrası 0, 30 ve 96. günlerde yapılan test sonuçlarında penisilin G, seftriakson ve paklitaksel kontrol gruplarında sırasıyla 9,5±3,6; 18,5±7,7; 32,2±29,9 gram olarak tespit edilmiş ağrı eşikleri ß-laktam tedavisinden sonraki 66. günde yine sırasıyla 26,6±25,4; 45,7±24,1; 33,7±20,1 grama yükselmiştir. Bir ay ara ile yapılan iki kür paklitaksel injeksiyonu sonrası yapılan tedavide yine sırasıyla 19,1±6,9; 15±3,79; 16,4±3,4 gram olarak tespit edilmiş ağrı eşiklerinin 66. gün 31,3±12; 31,6±1 ve 22,6±7 grama yükseldiği gözlemlenmiştir. Elde edilen sonuçlar hem penisilin G hem de seftriaksonun tedaviye başlandıktan 66 gün sonra mekanohiperaljeziyi anlamlı ölçüde tedavi ettiğini göstermektedir. Ancak sıçanların ağrı eşiği tam olarak paklitaksel uygulamasından önceki değerlere geri dönmemiştir.Penisilin G ve seftriaksonun paklitakselle indüklenen hiperaljezide terapötik etkinliklerinin olduğunu tespit ettiğimiz bu çalışma beta-laktam antibiyotiklerin kemoterapiyle indüklenen nöropatik ağrının yanında amyotrofik lateral skleroz (ALS), Alzheimer, inme ve Merkezi Sinir Sistemi (MSS)'nde hücre dışında artmış glutamat konsantrasyonlarıyla yakından ilişkilendirilen diğer nörolojik rahatsızlıklarda da faydalı olabileceğini göstermiştir.

Abstract:
Paclitaxel, an anticancer drug, is the one of the most frequently used chemotherapeutics for the treatment of solid tumours. However, its use is often limited because of the incidence of severe adverse reactions including the neuropathic pain syndrome. Because the ethiolgy of paclitaxel induced pain syndrome has not been adequately understood yet and, unfortunately, there are no acceptable therapies to prevent this side effect ongologists have to stop paclitaxel therapy or reduce paclitaxel dose in most cases.To develop a treatment healing aforesaid side affect of paclitaxel and enhance the success of paclitaxel therapy, the present study was undertaken to observe the anti-nociceptive effects of ceftriaxone and penicillin G, two important glutamate activity enhancers, in an animal model of neuropathic pain induced by paclitaxel. Fourty eight adult male Albino Wistar rats (200-220 g) were housed in groups of eight. After baseline measurement of pain sensitivity by Randall Selitto apparatus, six groups of rats were injected intraperitoneally on four alternate days (days 0, 2, 4, and 6) with vehicle or paclitaxel (2,0 mg/kg). One month later, four of them were injected intraperitoneally with vehicle or paclitaxel again to observe if ceftriaxone and penicillin G had anti-nociceptive effects in repetitive dosage regimens. Because Paclitaxel-evoked hypralgesia reaches peak severity on 25th?30th days ceftriaxone (200 mg/kg), penicillin G (400.000 U/kg) or distilled water, as vehicle, was administered intraperitoneally once a day in a volume of 1 mL for 10 days.Mechanical tresholds measured by Randall Selitto analgesiometer were almost stable at 75 g for intact group of rats. Mechanical tresholds measured on 30th day, for penicillin G, ceftriaxone and paclitaxel control groups were 9,5±3,6; 18,5±7,7; 32,2±29,9 g and on 66th day (after ß-lactam therapy) at 26,6±25,4; 45,7±24,1; 33,7±20,1 g respectively. The mechanical tresholds measured after second paclitaxel injection on 30th day were 19,1±6,9; 15±3,79; 16,4±3,4 g and on and 96th day 31,3±12; 31,6±1 and 22,6±7 g respectively. This study showed that penicillin G and ceftriaxone, significantly suppressed mechanohyperalgesia 66th day (after ß-lactam therapy) but complete recovery was not observed.In the present study, we found ceftriaxone and penicillin G have terapotic affects in the treatment of paclitaxel induced hyperalgesia. This findings support the idea that beta-lactam antibiotics may be useful in the treatment of ALS, Alzheimer, stroke and other neurological diseases associated to increased glutamate levels in extracellular area of CNS.