Prematür adrenarşlı çocukların puberte döneminde metabolik sendrom açısından değerlendirilmesi
Evaluation of children with premature adrenarche during pubertal ages with respect to metabolic syndrome
Yazar: GAMZE KAYA
Danışman: PROF. DR. FATMA FEYZA DARENDELİLER
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Çocuk Endokrinolojisi ve Metabolizma Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Prematür pubarş, kızlarda 8, erkeklerde 9 yaşından önce diğer cinsel gelişim göstergeleri olmadan pubik kıllanmanın başlamasını ifade eder. Prematür pubarşın önemli bir nedeni prematür adrenarştır. Prematür adrenarş tedavi gerektirmeyen benign bir durumdur. Ancak bu çocuklarda ilerleyen yaşlarda metabolik sendrom (obezite, dislipidemi, hipertansiyon, insülin direnci) ve tip 2 diyabet gibi sorunlar görülebileceğinden izlem gerektirmektedir.     
Çalışmamızda, prematür adrenarş tanısı alan hastaların başvuruda ve puberte döneminde metabolik sendrom komponentleri açısından incelenmesi amaçlanmıştır.
Çalışmaya Çocuk Endokrinoloji polikliniğimizden takip edilen prematür adrenarş tanılı, puberteye girmiş 48 kız ve 6 erkek olgu (yaş ortalaması: 12,5±2,4 yıl); kontrol grubu olarak puberteye girmiş sağlıklı 22 kız ve 6 erkek sağlıklı olgu (yaş ortalaması: 13,5±2,2 yıl) alındı. Olguların başvuru bilgileri (antropometrik ve hormonal) dosyadan alındı. İnceleme sırasında antropometrik ölçümler (boy, ağırlık, oturma yüksekliği, bel çevresi, kalça çevresi) bakıldı. OGTT yapıldı ve bazal kan örneğinden lipid düzeyleri, LH, FSH, E2, total testosteron, tiroid hormonları, kortizol, 17 OHP, DHEAS, AS, SHBG, IGF-1, IGFBP-3 çalışıldı. Tüm hastaların pelvik ultrasonografi (USG) ve karotis doppler USG incelemeleri yapıldı. Kontrol grubunda insülin, açlık kan şekeri, lipid değerleri bakıldı. Hasta ve kontrol grubunun serum örneklerinden adipositokinler (adiponektin, leptin, ghrelin, visfatin, resistin, RBP-4, TNF-α, IL-6) çalışıldı. 
Prematür adrenarş olgularında puberteye giriş yaşı kız olgularda 9,7±0,8 yıl, erkek olgularda 10,7±0,9 yıl, menarş yaşı 11,8 yıl idi.
Prematür adrenarş tanılı olgular ilk başvuru sırasında DHEAS düzeylerine göre sınıflandırıldığında %8,5'i idiyopatik (<40 μg/dl), %61,7'si tipik (40-130 μg/dl), %29,8'i abartılı prematür adrenarş (130-180 μg/dl) grubunda idi. 
Abartılı adrenarş olan olgularda çalışma sırasındaki DHEAS (p=0,010), testosteron (p=0,019), serbest testosteron (p=0,013) ve serbest testosteron indeksi (p=0,020) abartılı adrenarş olmayanlara göre daha yüksek idi. Abartılı adrenarş sadece insülin direnci ile ilişkili idi (p=0,027) ve bu grupta ISI daha düşük (p=0,037), 2. saat glukoz daha yüksek (p=0,019), IGF-1 SDS (p=0,025) düzeyleri daha yüksek bulundu. 
İlk başvuru sırasında kız olguların % 31,3'ünde, erkek olguların ise % 66,7'si fazla tartılı saptanırken, kız olguların %2,1'i ve erkek olguların %16,7'si obez idi. Başlangıç VKİ SDS ile çalışma sırasındaki VKİ SDS değerleri arasında fark olmayıp birbirleriyle korele idi (p=0,007; r=0,007). VKİ<1 SDS grubunda hastaların ağırlık (p=0,005) ve VKİ SDS (p=0,034) değerleri kontrollerden daha yüksekti. 
Prematür adrenarş olgularında total kolesterol kontrollerden daha yüksek idi (p=0,028). Normal kilolu olan hasta ve kontrol grubu karşılaştırıldığında, hasta grubunda total kolesterol (p=0,021) ve LDL (p=0,017) yüksek saptandı ve dislipidemi sıklığı (p=0,038) hasta grubunda daha yüksek idi. 
Prematür adrenarş olgularında sistolik tansiyon SDS değerleri kontrollerden daha yüksek idi (p=0,037). Başvuru ve çalışma sırasındaki kemik yaşı ve boy SDS değerleri kronolojik yaşa uygun bulundu.
İlk başvuruda 7 hastada (%25,9) insülin direnci, 4 hastada (%15,4) dislipidemi mevcut olup; çalışma sırasında %16,7 HOMA-IR yüksekliği,%63 OGTT'de insülin direnci, %11,1 bozulmuş glukoz toleransı, %3,7 diyabet saptandı. Prematür adrenarşlı olgularda açlık kan şekeri (p<0,001) ve FGIR (p<0,001) kontrol grubundan daha düşük, açlık insülin (p=0,002) ve HOMA-IR (p=0,023) değerleri daha yüksekti. HOMA-IR yüksek olan hastaların hepsinde OGTT'de de insülin direnci var olup HOMA-IR normal olan 45 (%83,3) hastanın OGTT sonrası 25'inde (%55,6) insülin direnci saptandı. Prematür adrenarşlı olgularda normal kilolu olanların %53'ünde, fazla tartılı olanların %68,8'inde, obezlerin %87,5'inde insülin direnci vardı. Çalışmamızda PKOS olan vakalarda olmayanlara göre insülin direnci oranlarında fark bulunmadı.
Çalışmamızda, SGA doğum öyküsü oranı %15,1, prematüre doğum oranı %17 saptandı. SGA öyküsü olan olgularda; insülin direnci %62,5 sıklıkla, LDL ara değer ve yüksekliği %86 oranında bulundu. SGA öykülü olguların VKİ SDS ortalaması 1,1±1,0 olup fazla tartılı düzeyindeydi. SHBG düzeyi SGA olanlarda daha düşük (p=0,038); total kolesterol (p=0,039), LDL(p=0,019)  ve açlık kan şekeri (p=0,036) ise daha yüksekti.
Menstruasyon gören prematür adrenarş olgularında PKOS oranı %33,3 idi. PKOS varlığı ile insülin direnci ve dislipidemi oranları arasında ilişki saptanmadı. Bununla birlikte PKOS olan hasta grubunda HDL daha düşük (p=0,016),  aterojenik indeks daha yüksekti (p=0,034). 
OGTT'ye göre insülin direnci olan prematür adrenarş olgularında olmayanlara göre IGF-1 değerleri daha yüksekti (p=0,049), IGFBP-3 düzeyleri arasında anlamlı fark saptanmadı.
Karotis doppler USG ile saptanan karotis İMK sonuçları VKİ SDS (r=0,281; p=0,043), bel çevresi (r=0,287; p=0,043), bel/kalça oranı (r=0,305; p=0,031)  ile pozitif yönde korele olup insülin direnci, PKOS ve dislipidemi grupları arasında fark saptanmadı.
Prematür adrenarş olgularında; leptin düzeyleri daha yüksek (p=0,011), ghrelin düzeyleri daha düşük (p=0,046), rezistin, TNF-alfa ve IL-6 düzeyleri kontroller ile benzer idi. Fazla tartılı-obez olan hasta grubunda leptin düzeyleri, normal kilolu gruba göre daha yüksekti (p=0,001). Erkek prematür adrenarş olgularında adiponektin (p=0,026) ve visfatin (p=0,041) düzeyleri kontrollerden düşüktü. RBP-4 düzeyleri kızlarda daha yüksekti (p=0,035). 
Bulguların sonuçları tüm olarak değerlendirildiğinde prematür adrenarş olgularında fazla tartı-obezite ve insülin direncine riskin arttığı, abartılı adrenarş grubunda bu riskin daha fazla olduğu görülmüştür. HOMA-IR değerleri normal olan hastalarda OGTT'de insülin direnci saptanması bu hastalarda izlemde OGTT'yi değerli kılmaktadır. PKOS ile insülin direnci arasında ilişki saptanmamıştır. Karotis doppler USG'nin ilerleyen yaşlarda vasküler komplikasyonların saptanmasında yararlı olabileceği düşünülmüştür.
Prematür adrenarş izlemde obezite, insülin direnci, hipertansiyon, dislipidemi, gibi metabolik sendrom bileşenlerine ve polikistik over sendromuna yatkınlık doğurmakta olup takip gerektirmektedir. Olgularının uzun vadeli izleminde metabolik sendrom bileşenlerine risk artışı olduğu görülmüştür.

Abstract:
Premature pubarche is defined as the appearance of pubic hair before age 8 years in girls and 9 years in boys, without other sexual development indicators. An important cause of premature pubarche is premature adrenarche. Premature adrenarche is a benign situation which does not require treatment. However follow-up is needed because with increasing age, morbities including metabolic syndrome (obesity, dyslipidemia, hypertension, insulin resistance) and type 2 diabetes can be seen in these children.
In our study, analysis of metabolic syndrome components of patients with premature adrenarche during presentation and puberty period were done.  
48 female and 6 male patients (mean age 12.5±2.4 years) followed in our Pediatric Endocrinology Unit, diagnosed with premature adrenarche and who have reached puberty were included in our study; as a control group 22 female and 6 male healthy cases (mean age 13.5±2.2 years) who have reached puberty were taken. Data (anthropometric and hormonal) of cases at presentation were taken from the files. During the examination, anthropometric measurements (height, weight, sitting height, waist circumference, hip circumference) were teken. OGTT was done and lipid levels, LH, FSH, total testosterone, thyroid hormones, cortisol, 17 OHP, DHEAS, AS, SHBG, IGF-1, IGFBP-3 were studied in basal blood samples. Pelvic ultrasonography (US) and carotid Doppler US were performed in all patients. Insulin, fasting blood glucose and lipid levels were analysed in the control group. Adipocytokines (adiponectin, leptin, ghrelin, visfatin, resistin, RBP-4, TNF- α, IL-6) were studied in the patient and control group serum samples. 
In premature adrenarche cases at onset of puberty was 9.7±0.8 in girls, 10.7±0.9 in boys, menarch age was 11.8±0,9 years. 
8.5 % of cases diagnosed with premature adrenarche were in idiopathic, 61.7 % were in typical and 29.8 % were in exaggerated premature adrenarche group when cases were classified according to DHEAS levels at the first application. DHEAS (p=0,010), testosterone (p=0,019), free testosterone (p=0,013) and free testosterone index (p=0,020) during the period of study in cases with exaggerated adrenarche were higher than cases without exaggerated adrenarche. Exaggerated adrenarche was related only with insulin resistance (p=0,027) and in this group ISI was lower (p=0,037), 2nd hour glucose was higher (p=0,019), IGF-1 SDS levels (p=0,025) were found higher. 
At the first presentation 31.3% of female cases and 66.7% of male cases were dedected to be overweight, 2.1% of female cases and 16.7% of male cases were obese. There was no difference between initial BMI SDS and BMI SDS levels during the study and they were corelated (p=0,007; r=0,007). In the BMI<1 SDS group, weight (p=0,005) and BMI SDS (p=0,034) values of the patients were higher than in the control group.  
Total cholesterol in premature adrenarche cases was higher than the control group (p=0,028). When comparing normal weight patient group and the control group, total cholesterol (p=0,021) and LDL (p=0,017) were found higher in patient group and dyslipidemia rate (p=0,038) was higher in patient group.
Systolic pressure SDS values in premature adrenarche cases were higher than in the control group (p=0,037). Bone age and height SDS levels at the presentation and during the study were found appropriate to chronological age.     	
At first presentation, 7 patients (25.9%) had insulin resistance and 4 patients (15.4%) had dyslipidemia. During the study 16.7% HOMA-IR had high, 63% insulin resistance on OGTT, 11.1% impaired glucose tolerance and 3.7% had. In cases with premature adrenarche fasting blood glucose (p<0,001) and FGIR (p<0,001) were lower than in the control group, fasting insulin (p=0,002) and HOMA-IR levels (p=0,023) were higher. All patients with high HOMA-IR had insulin resistance on OGTT, insulin resistance was dedected after OGTT in 25 (55.6%) of 45 (83.3%) patients with normal HOMA-IR. In cases with premature adrenarche, 53% of normal weight patients, 68.8% of over weight patients and 87.5% of obeses had insulin resistance. In our study, there was no difference in insulin resistance ratios between cases with and without PCOS.
In our study, SGA birth history was 15.1 % and premature birth was dedected as 17 %.  In cases with SGA history insulin resistance was 62.5 %, LDL abnormality was 86 %. BMI SDS mean value of cases with SGA history was 1.1±1.0 and was in overweight range. SHBG level in cases with SGA was low (p=0,038); total cholesterol (p=0,039), LDL (p=0,019) and fasting blood glucose (p=0,036) were higher.   
PCOS rate among premature adrenarche cases who have menstruation was 33.3 %. Relation was not dedected between PCOS, presence and insulin resistance and dyslipidemia. However, in the patient group with PCOS HDL (p=0,016) was lower, atherogenic index (p=0,034) was higher. 
IGF-1 values in premature adrenarche cases with insulin resistance on OGTT were higher (p=0,049) than cases without insulin resistance, significant difference was not dedected between IGFBP-3 levels.   
Carotid IMT results dedected with carotid doppler US were positively corelated with BMI SDS (r=0,281; p=0,043), waist circumference (r=0,287; p=0,043), waist/hip ratio (r=0,305; p=0,031) and no difference was dedected between cases with insulin resistance, PKOS and dyslipidemia groups.
In premature adrenarche cases; leptin levels were higher (p=0,011), ghrelin levels were lower (p=0,046), resistin, TNF-alfa and IL-6 levels were similar to the control group. Leptin levels in over weight – obese group were higher than normal weight group (p=0,001). Adiponectin (p=0,026) and visfatin (p=0,041) levels in male premature adrenarche cases were lower than the control group. RBP-4 levels were higher in females (p=0,035).      
The results of the findings in patients with premature adrenarche when considered as a whole overweight-obesity and an increased risk of insulin resistance, exaggerated adrenarche group, this risk has been shown to be more. HOMA-IR values in patients with normal, OGTT insulin resistance in these patients to determine the follow-up OGTT tests makes it worthwhile. There was no relationship between PCOS and insulin resistance. Carotid Doppler Ultrasonography in the detection of vascular complications in later years was thought to be useful.
Premature adrenarche causes liability to obesity, insulin resistance, hypertension, dyslipidemia, metabolic syndrome components and polycyctic ovarian syndrome during follow-up. At the long term follow-up of the cases, an increase in the risk of metabolic syndrome components were noted.