Anjiyojenez üzerine etkili olabilecek heterosiklik bileşikler üzerinde çalışmalar
Investigations on the heterocyclic compounds effective on angiogenesis
Yazar: AKIN YILMAZ
Danışman: YRD. DOÇ. DR. ÖZTEKİN ALGÜL
Mersin Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2008
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Tümör hücresinin büyüyüp geli?mesi, tümörü besleyecek olan yeni damarların olu?masına ve böylece diğer doku ve organlara tümörün yayılabilmesini sağlamaktadır ki bu olaylar zinciri ?anjiyojenez? olarak tanımlanmaktadır.Özellikle tümör hücrelerinde ekstraselüler matriks çok hızlı deği?mekte iken sağlıklı hücrelerde ekstraselüler matriks son derece yava? yapısal deği?ikliğe uğradığı olduğu bilinmektedir. Ekstraselüler matriksin yapısının uzun zincirli polimerlerden, mukopolisakkaritlerden, glikozaminoglikanlardan ve proteoglikanlardan olu?tuğu üç boyutlu çalı?malarda belirlenmi?tir. Hücrelerde yer alan en yaygın glikozaminoglikanlardan birisi hiyaluronik asittir. Hiyaluronik asitin endotel hücrelerinin yapısında yer almakla birlikte bu hücrelerin ta?ınmalarında anahtar rol oynadığı çe?itli çalı?malarla ortaya konmu?tur. Hiyaluronik asitin vücutta sentezini kontrol eden hiyalüronidaz enzimleridir. Dolayısıyla hiyalüronidaz enzimi inhibisyonunun hiyaluronik asitin kontrolünü sağlayabileceğini dü?üncesini desteklemektedir.Anjiyojenez olayında ara?tırmacıların dikkatini çeken heterosiklik halkalardan biri de benzimidazol halkasıdır. Benzimidazol halkasının ya?am için gerekli olan bazı biyolojik moleküllerin yapısında yer almakla birlikte canlı sistemlerde benzimidazol halkasının biyopolimerlerle kolayca etkile?im gösterebileceği dü?ünülmektedir.Bu çalı?mada benzimidazol halkasının 2 numaralı konumunda fenil, sübstitüe benzil grupları ta?ıyan yapılar ile bisbenzimidazol türevlerinden olu?an 7 adet benzimidazol türevi bile?ik hiyaluronidaz enzim inhibitör etkileri belirlenmek amacıyla sentezlenmi?tir. Sentezlenen benzimidazol türevi bile?ikler ve standart madde olarak kullanılan askorbik asit palmitat tuzu pH 3.5 ve 7'de ?Morgan-Elson? ve ?Stains-all? testleri kullanılarak antihiyaluronidaz etkileri tespit edilmi?tir. Sentezlenen bile?iklerin 100 mM konsantrasyonda % inhibisyon değerleri incelendiğinde, Bile?ik 5-7'nin pH 7'de % 60-67 ve pH 3.5'de 59-63 inhibisyon yaptığı görülmektedir. Bu çalı?mada sentezlenen di(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metan (Bile?ik No: 6) bile?iğinin en yüksek antihiyaluronidaz etkiye sahip olduğu belirlenmi?tir. Bile?ik 1-4'de oldukça dü?ük aktivite gözlenirken ve 5 ve 7 numaralı bile?ikler bile?ik 6'ya göre dü?ük olmasına rağmen oldukça önemli aktiviteye sahiptirler. Ancak antihiyaluronidaz aktiviteye sahip bu bile?iklerin anjiyojenez aktivitelerinin varlığı daha ileri çalı?malar ile desteklenmesi ve kanıtlanması gerekmektedir.

Abstract:
Tumor angiogenesis is described as growth and development of a tumor cell, formation of new tumor-feeding vessels and hence, proliferation of the tumor to adjacent tissues and organs. In particular, the association of the tumor angiogenesis with the extracellular matrix has been investigated due to the slow structural change in the extracellular matrix of healthy cells unlike the rapid alterations in those of tumor cells. Three dimensional studies revealed that the structure of extracellular matrix is composed of the long chain polymers, mucopolysaccharides, glycosaminoglycans and proteoglycans. Hyaluronic acid is one of the most common glycosaminoglycans present in cells. It was revealed that hyaluronic acid exists in the structure of endothelial cells and also plays a key role in migration of these cells. Hyaluronidase enzymes are those in charge of controlling the synthesis of hyaluronic acid in the body. Thus, it supports the assumption that inhibition of these enzymes may provide a control over hyaluronic acid.In angiogenesis, one of the heterocyclic rings drawing the attention of the scientists is benzimidazole ring. It is assumed that benzimidazole ring exists in the structure of some biological molecules essential for survival of an organism and also interacts easily with biopolymers in living systems.In this study, the moieties having substituted benzyl group at the position of 2 in a benzimidazole ring as well as seven benzimidazole derived compounds of bisbenzimidazol derivatives were synthesized in order to determine the hyaluronidase enzyme inhibiting activity. Anti-hyaluronidase effect of the benzimidazole derived compounds and ascorbyl palmitate, the reference substance, was investigated at pH 3.5-7 using ?Morgan-Elson? and ?Stains-all? tests. Upon determination of percent inhibition values of synthesized compounds at the concentration of 100 mM, it is evident that the compounds 5-7 exhibit inhibitory activity of 60-67 % at pH 7 and 59-63 % at pH 3.5, respectively.In this study, it was determined that the synthesized compound 6, di(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methane, possesses the highest anti-hyaluronidase activity. The compounds 1-4 have lower activity whereas the compounds 5 and 7 exhibit significantly higher activity. However, the activity of the compounds 5 and 7 is lower than the compound 6. Nevertheless, the presence of angiogenic activity of these compounds with anti-hyaluronidase activity should be supported and proved by further investigations.