Adenozinerjik nöromodülatör sistemin absans epilepsi ve serebrovasküler geçirgenlik üzerine etkilerinin araştırılması
Effects of the adenosinergic neuromodulator system on absence epilepsy and cerebrovascular permeability
Yazar: DENİZ ÖZTÜRK ŞAHİN
Danışman: PROF.DR. NURBAY ATEŞ
Kocaeli Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Fizyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2004
Konu: Fizyoloji = Physiology

Özet:
ÖZET Adenozin merkezi sinir sisteminde yaygın olarak bulunan reseptörleri aracılığı ile pek çok nörotransmitterin salınımı, pre ve post sinaptik etkinliğim düzenleyen önemli bir ince ayar molekülüdür. Endojen adenozin merkezi sinir sisteminde (MS S) epilepsi, iskemi, uyku ve inme (stroke) de rol oynayan önemli bjr inhibitor nöromodülatördür. Yapılan çalışmalarda adenozinin özellikle Aı reseptörleri aracılığı ile epileptik aktiviteyi baskılayabildiği ve yeni nöbet oluşumuna karşı inhibitor etkinliği arttırdığı gösterilmiştir. Adenozinin çeşitli sistemik etkileri ile ilgili yoğun çalışmalara rağmen, konvulsif ve nonkonvulsif absans nöbetlerin oluşumu ve altta yatan mekanizmalarında adenozinin rolü henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Bu amaçla, nonkonvulsif absans epilepsili sıçanlara adenozin agonist ve antagonistleri hem periferik hem de merkezi yolla uygulanarak, absans epilepsi üzerindeki etkileri, elektroensafologram (EEG) kayıtlanndaki diken dalga deşarj (spike wave discharges S WD) akti vitesinin sayı ve süreleri hesaplanarak değerlendirildi. Jeneralize tonik-klonik nöbetler üzerine adenozinerjik sistemin etkinliği, adenozin agonist ve antagonistlerinin intraperitoneal verilmesini takiben, nöbet aktivitesinin skorlanması ve buna eşlik eden kan basıncı ve serebrovasküler geçirgenlik değişikliklerinin incelenmesiyle değerlendirildi. Nonselektif adenozin analoğu, 2-chloroadenosine (CADO)' in genetik absans epilepsili WAG/Rij sıçanlara intraserebroventriküler (icv) uygulanması SWD sayı ve süresinde 24 saat içinde başlayan ve 72 saate kadar devam eden istatistiksel olarak anlamlı artışlara yol açmıştır. Direkt talamus bölgesine CADO uygulanmasını takiben SWD sayı ve süresindeki artışlar ikinci saatte başlayıp, 48 saate kadar devam etmiştir. CADO'in nonkonvulsif nöbetler üzerine olan etkileri, adenozin antagonisti l,3-dipropyl-8-cyclopentylxanthine (DPCPX) tarafından engellenmiştir. Talamus bölgesine A] selektif adenozin antagonisti DPCPX'in tek basma uygulanması ise WAG/Rij sıçanların SWD sayı ve süresini azalttığı saptanmıştır. Teofılin'in farklı dozlarda intraperitoneal olarak uygulanması doz bağımlı olarak SWD'lann sayı ve süresinde azalmaya yol açmıştır. Pentylenetetrazole (PTZ) ile oluşturulan jeneralize status epileptikus nöbetlerde ise adenozin nöbet başlangıcını (onseti) geciktirmiş ve major nöbet latansını uzatmıştır. Adenozinle tedavi, nöbete eşlik eden kan-beyin bariyeri (K-BB) açılımım da önemli derecelerde azaltmıştır. Öte yandan adenozin antagonisti olan teofılin'in 20 ve 40 mgkg"1 dozlarının adenozinden 40 dk önce uygulanması ivadenozinin nöbet onseti ve jeneralize major nöbet latansı üzerindeki etkilerinin görülmesini engellerken, K-BB de şiddetli yıkıma yol açmıştır. Teofilin, nöbet onseti ve jeneralize nöbet latansını kısaltarak nöbet basamaklarının hızlı ilerlemesine yol açmıştır. Nöbet basmaklarının daha da hızlı ilerlediği yüksek doz teofilinde K-BB yıkıhmımn sıklığı da artmıştır. Diğer taraftan PTZ ile birlikte sadece teofilin' in 20 ve 40 mgkg"1 dozları uygulandığında doz bağımlı olarak nöbet eşiğinde azalma saptanmıştır. Özellikle 40 mgkg"1 teofilin, nöbet basamaklarında çok hızlı ilerleme ve sonuçta hızlı olarak ölüme yol açmıştır. Ayrıca teofilin'in her iki doz grubu, tek başına PTZ verilen grupla karşılaştırıldığında mortalite oranında önemli artışa yol açtığı saptanmıştır. Sonuçlarımız beyindeki adenozinerjik modülasyonun konvulsif ve nonkonvulsif epilepsilerde nöbet oluşumu üzerine farklı etkiler gösterdiğini ortaya koymaktadır. Adenozinerjik sistem jeneralize tonik klonik konvulsif nöbetlerde antikonvulsan etkili iken, nonkonvulsif jeneralize epilepsilerde proepileptik etki göstermektedir. Adenozin antagonizması ise konvulsiyonlann oluşumunu kolaylaştırması, konvulsiyonlan şiddetlendirmesi ve beraberinde ciddi derecede serebrovasküler geçirgenlik artışı oluşturması bakımından önem taşımaktadır. Anahtar Kelimeler: Adenozin, konvulsif epilepsi, nonkonvulsif epilepsi, serebrovasküler geçirgenlik, WAG/Rij.

Abstract:
ABSTRACT Adenosine is an important fine-tuning molecule that regulates the release and pre and post-synaptic activity of several neurotransmitters. Endogenous adenosine is an important neuroinhibitory molecule that plays a role in epilepsy, ischemia, sleep and stroke. Studies show that adenosine, especially via Aj receptors, can suppress the epileptic activities and the elucidate an inhibitory action against the propagation of seizures activity. Although there are several studies concerning various systemic effects of adenosine, its effects on the convulsive and non-convulsive seizure activity and the underlying mechanisms have not been fully understood. For this purpose, adenosine agonists and antagonists were administered to rats with absence epilepsy via peripheral or central routes, and their effects on absence epilepsy were evaluated with the number and duration of spike wave. discharges (SWDs) in EEG recordings. Following the administration of adenosine agonists and antagonists; the activity of adenosinergic system on generalized tonic-clonic seizures were evaluated with the scoring of the seizure activity and the accompanying blood pressure and examination of the cerebrovascular permeability changes. Administration of nonselective adenosine analog 2-chloroadenosine (CADO) to WAG/Rij rats with absence epilepsy via intracerebroventricular (icv) route caused a statistically significant increase in the number and duration of SWDs that started in 24 hours and lasted up to 72 hours. The increase in number and duration of SWDs started at the 2nd hour and lasted, up to 48 hours following the administration of CADO directly to the thalamic region. The effects of CADO on nonconvulsive seizures were inhibited by the adenosine antagonist l,3-dipropyl-8- cyclopentylxanthine (DPCPX). Administration of the A] selective adenosine antagonist DPCPX alone to the thalamic region of WAG/Rij rats was found to be effectivelly decreased the number and duration of SWDs. Different doses of nonselective adenosine antagonist theophylline was administered intraperitoneally caused a significant decrease in the number and duration of SWDs in a dose- dependent manner. In the pentlenetetrazole (PTZ)-induced generalised status epilepticus seizures, adenosine delayed the onset of seizures and increased the major seizure latency. Treatment with adenosine also significantly decreased the opening of blood-brain barrier (B-BB) accompanying the seizure activity. On the other hand, administration of theophylline at the doses of. 20 and 40 mgkg -1, 40 minutes before adenosine, viprevented the effects of adenosine on the onset of seizures and generalized major seizure latency, while causing intense destruction in the BBB. Theophylline caused acceleration of the seizure steps by shortening the onset of seizures and generalized major seizure latency. At high doses of theophylline where the seizure steps progressed faster, the frequency of B-BB destruction also increased. On the other hand, when only theophylline at the doses of 20 and 40 mgkg"1 was given together with PTZ, a decrease in the seizure threshold was observed in a dose-dependent manner. Especially 40 mgkg"1 theophylline caused the steps of seizure to progress very rapidly and eventually lead to death. In addition, it was found that theophylline caused significant increase in the mortality rate in both dose groups when compared with the group that was given PTZ alone. Our results indicate that adenosinergic modulation shows different effects on the occurrence of seizures in convulsive and non-convulsive epilepsy. Adenosinergic system has anticonvulsive effect on generalized tonic-clonic convulsive seizures whereas it displays a proepileptic effect on nonconvulsive generalized absence epilepsy. On the other hand, adenosine antagonism facilitated to the occurrence of convulsive seizure activity and caused significant increase in the cerebrovascular permeability. Key Words: Adenosine, convulsive epilepsy, nonconvulsive epilepsy, cerebrovascular permeability, WAG/Rij. vn