İnsülin ile indüklenen tekrarlayan hipogliseminin karaciğer üzerine etkileri
Effects of insulin-induced recurrent hypoglycemia on the liver
Yazar: ZEHRA İBİLOĞLU
Danışman: PROF. DR. HAMİYET ALTUNTAŞ
Erciyes Üniversitesi / Gevher Nesibe Genom ve Kök Hücre Enstitüsü  / Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Moleküler Tıp = Molecular Medicine
Dizin: DNA hasarı = DNA damage ; Fare modeli = Mouse model ; Hipoglisemi = Hypoglycemia ; Karaciğer = Liver ; Kortizol =   ; Reseptörler = Receptors

Özet:
Hipoglisemi, kan glukoz seviyesinin 70 mg/dL'nin altına düşmesi durumudur. Hipoglisemi, Hipotalamus-Hipofiz-Adrenal (HPA) aksının aktivasyonuyla artan glukokortikoid sekresyonuna yol açan güçlü bir stres faktörüdür. Normal şartlarda strese karşı HPA aksı tarafından cevap olarak oluşan yeterli kortizol düzeyi organizmanın homeostazisi ve hayatta kalması için kritik öneme sahiptir. Fakat kronik ya da tekrarlı stres durumunda aşırı kortizolün glukoz metabolizması üzerine karşı düzenleyici etkisi ile insülin direnci meydana gelmektedir. Bu tez çalışmasında, Tip I ve Tip II diyabet hastalarında ve travma gibi çeşitli nedenlerle yoğun bakımda tedavi gören kritik hastalarda sıklıkla ortaya çıkan tekrarlayan hipogliseminin karaciğerdeki glukoz taşınımı, Glukokortikoid reseptörleri (GR'ler) ve DNA hasar sensörleri üzerindeki rolünün, tekrarlı hipoglisemi fare modeli kullanılarak araştırılması amaçlanmıştır.  
Bu çalışmada, insulin ile indüklenmiş ve tekrarlı hipoglisemi fare modelinde karaciğer dokularında GR geninin (Nr3c1(Gr)), glukoz taşınımında görevli transporter genlerinin (Glut-1, Glut-2, Glut-3, Glut-4) ve DNA hasar cevabında görevli genlerin (Trex-1, Trex-2, Parp-1, Parp-2) transkript seviyeleri belirlenmiştir. 
Kontrol gruplarına göre karaciğerde Nr3c1 transkript seviyelerinin akut hipoglisemi (p<0.01) ve tekrarlı kronik hipoglisemi (p<0.05) gruplarında arttığı, Glut1 transkript seviyelerinin akut hipoglisemi ve tekrarlı akut hipoglisemi kontrol gruplarında azaldığı (sırasıyla, p<0.01 ve p<0.0001), ve Glut2 transkript seviyelerinin tekrarlı akut ve kronik hipoglisemi gruplarında arttığı (p<0.05) bulunmuştur. Trex2 transkript seviyeleri kontrol grubuna göre bütün gruplarda azalırken Parp-1 transkript seviyelerinin akut hipoglisemi ve tekrarlı akut hipoglisemi gruplarında azaldığı (p<0.01) görülmüştür. Akut ve kronik hipoglisemi gruplarında Glut2 ve tüm gruplarda ise Glut3, Trex1, Parp-2 transkript seviyelerinin değişmediği bulunmuştur (p>0.05).
Sonuç olarak ilginç bir şekilde hem fizyolojik stres olan hipoglisemik stres hem de psikolojik stres olan enjeksiyon stresi, karaciğerdeki GR (Nr3c1(Gr)), glukoz transporter (Glut-1, Glut-2) ve DNA hasar sensör (Trex-2, Parp-1) genlerinin transkript seviyeleri üzerine hemen hemen aynı etkiyi yapmıştır. Bu durum her türlü stres faktörünün organizma üzerinde etkileri olabileceğini göstermektedir.

Abstract:
Hypoglycemia is a condition in which the blood glucose level falls below 70 mg/dL.Hypoglycemia is a potent stress factor leading to increased glucocorticoid secretion by activation of the Hypothalamus-Pituitary-Adrenal(HPA)axis.Under normal conditions,sufficient cortisol level generated by the HPA axis against stress is critical for the homeostasis and survival of the organism.However,in the case of chronic or repeated stress,insulin resistance occurs with the reverse regulatory effect of excessive cortisol on glucose metabolism.In this thesis study,it was aimed to investigate the role of recurrent hypoglycemia,which occurs frequently in Type I and Type II diabetes patients and in critically ill patients treated in intensive care unit for various reasons such as trauma,on glucocorticoid receptors(GRs),glucose transport pathway and DNA damage sensors in the liver by using a mouse model of recurrent hypoglycemia.
In this study,it was determined the transcript levels of GR gene(Nr3c1(Gr)),transporter genes(Glut1,Glut2,Glut3,Glut4)involved in glucose transport and genes involved in DNA damage response(Trex1,Trex2,Parp-1,Parp-2)in liver tissues in acute and chronic periods in insulin-induced and recurrent hypoglycemia mouse model. 
It was found that Nr3c1 transcript levels in the liver increased in acute hypoglycemia(p<0.01)and recurrent chronic hypoglycemia(p<0.05)groups,Glut1 transcript levels decreased in acute hypoglycemia and recurrent acute hypoglycemia control groups(p<0.01 and p<0.0001,respectively)and Glut2 transcript levels increased in recurrent acute and chronic hypoglycemia groups(p<0.05),compared to the control groups.Trex2 transcript levels were decreased in all groups compared to the control group,while Parp1 transcript levels were decreased in acute hypoglycemia and recurrent acute hypoglycemia groups(p<0.01).It was found that Glut2 transcript levels in acute and chronic hypoglycemia groups and Glut3,Trex1,Parp-2 transcript levels in all groups did not change(p>0.05).
As a result,interestingly,both hypoglycemic stress,which is physiological stress,and injection stress,which is psychological stress,had almost the same effect on the transcript levels of GR(Nr3c1(Gr)),glucose transporter(Glut1,Glut2)and DNA damage sensor (Trex2,Parp-1)genes in the liver.This shows that all kinds of stress factors can have effects on the organism.