Kas invaziv ürotelyal karsinomda platin temelli tedavi yanıtı ile ilişkili prediktif moleküler biyobelirteçlerin değerlendirilmesi
Evaluation of predictive molecular biomarkers associated with platinum-based treatment response in muscle invasive urothelial carcinoma
Yazar: SHAGHAYEGH REZAPOOR BEHNAGH
Danışman: PROF. DR. YÜKSEL ÜRÜN
Ankara Üniversitesi / Biyoteknoloji Enstitüsü / Temel Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Biyoteknoloji = Biotechnology ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine ; Onkoloji = Oncology

Özet:
Kasa invaziv mesane kanseri (KİMK) olan hastalar için standart tedavi neoadjuvan kemoterapi (NAK) ve ardından radikal sistektomidir. Radikal sistektomide patolojik tam yanıt (ypT0) sadece %30-40 oranında görülmektedir. NAK sonrası rezidüel tümör varlığı veya nodal tutulumu olan hastalarda nüks riski yüksektir. Mevcut tedavi seçenekleriyle bazı hastalarda tedaviden beklenen yanıt elde edilememekte, yanı sıra hastalar kemoterapinin toksik yan etkilerine maruz kalmaktadır. NAKtedavisine yanıt verme olasılığı düşük olan hastaları belirlemek erken sistektomi ya da başka tedavilere yöneltmek bu hastalarda daha iyi sonuçların elde edilmesini sağlayabilir. Son yıllarda NAK yanıtını ön görmede yardımcı olabilecek biyobelirteç araştırmaları yapılmıştır. Yapılan farklı gen panelleri özellikle DNA tamir mekanizması ve hücre döngüsünde yer alan yolakları göz önünde bulundurarak ATM, RB, FANCC, ERCC2, BRCA1, ERBB2, P53, Emmprin, Survivin genlerinin sisplatin yanıtıyla ilişkili olabileceğini düşündürmüştür. Ancak günümüzde klinik pratikte rutin kullanımda yer alabilen bir biyobelirteç mevcut değildir. Bu çalışma kapsamında elde edilen sonuçlara bağlı, CDC20, ASPM ve CDCA8 genleri KİMK'lerinde tanısı için potansiyel diagnostik biyobelirteçler potansiyeline sahipler ve bunun yanı sıra yalnızca CDC20'nin prognostik değere sahip olduğu doğrulandı ve KİMK'i için aday bir prognostik biyobelirteç ve terapötik hedef olma potansiyel sahipler. KİMK'leri için kullanılan sisplatin tedaviler için ilaç direnciyle epitelyalden mezenkimal geçişte rol oynayan WNT (KRT18, KRT8), Riboflavin metabolizması (RFK) ve PPAR sinyal yolağı (FABP4, MMP1, ADIPOQ, SORBS1) yolakların ilişkisi doğrulanmıştır. Bu bilgiler sonucu bu grup hastalarda kök hücre özellikleri, kanser hücrelerinde değişen metabolizma, antioksidan miktarıyla ilişki vitaminler ve kanser hücreleriyle ilişkili bağışıklık sistemi inhibitörleri bu grup hastalarda sisplatin yanıtıyla ilişkili olduğu düşünülmüştür. Elde ettiğimiz veriler dikkate alındığında bu grup hastada sisplatin direnci ve yeni tedaviler konusunda yeni fikirlerin önünü açmıştır.

Abstract:
The standard treatment for patients with muscle-invasive bladder cancer (MIBC) is neoadjuvant chemotherapy (NAC) followed by radical cystectomy. A complete pathological response (ypT0) is seen in only 30-40% of patients after radical cystectomy. The risk of relapse is high in patients with residual MIBC or nodal involvement after NAC. Some patient groups do not achieve the expected response from current treatment options, and patients are exposed to the toxic side effects of chemotherapy. Identifying patients who are unlikely to respond to NAC could allow for early cystectomy or redirection to other treatments, which may lead to better outcomes in these patients. In recent years, research has been conducted on biomarkers that may help predict the response to NAC. Various gene panels, especially those considering pathways involved in DNA repair and the cell cycle, suggest that ATM, RB, FANCC, ERCC2, BRCA1, ERBB2, P53, Emmprin, Survivin genes may be associated with a cisplatin response. However, there is currently no biomarker that is available for routine use in clinical practice. Based on the results obtained in this study, CDC20, ASPM and CDCA8 genes have the potential as diagnostic biomarkers for the diagnosis of MIBC, and only CDC20 was confirmed to have prognostic value and could be a candidate prognostic biomarker and therapeutic target for MIBC. For cisplatin treatments used for MIBC, WNT (KRT18, KRT8), which plays a role in epithelial to mesenchymal transition, Riboflavin metabolism (RFK) and PPAR signaling pathway (FABP4, MMP1, ADIPOQ, SORBS1) have the relationship with drug resistance. As a result of this information, it was thought that stem cell characteristics, altered metabolism in cancer cells, vitamins related to the amount of antioxidants, and immune system inhibitors associated with cancer cells were related to the cisplatin response in this group of patients. Considering the data we obtained, it has opened new ideas about cisplatin resistance and new treatments in this group of patients.