Üç boyutlu baskı tekniği ile yetim ilaç içeren katı ilaç formülasyonlarının tasarımla kalite (QBD) prensiplerine dayanılarak geliştirilmesi
Development of additive manufactured solid dosage formulations containing orphan drug using quality by design (QBD) principles
Yazar: MEHTAP SAYDAM
Danışman: PROF. DR. SEVGİ TAKKA
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Bilim ve Teknoloji = Science and Technology ; Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Farmakokinetik = Pharmacokinetics ; Hücre kültür teknikleri = Cell culture techniques ; Yetim ilaç = Orphan drug ; Çözünme = Dissolution ; Üç boyutlu yazıcı = Three dimensional printer ; İlaç formülleri = Formularies ; İlaç üretimi = Drug production ; İlaçlar = Drugs

Özet:
"Yetim İlaçlar" nadir hastalıklara yönelik, pazar hacmi küçük ve Ar-Ge harcamaları yüksek ilaçlardır. Çalışmada eklemeli üretim yöntemi ile düşük ölçekli üretilmesi gereken ve Lennox-Gastout sendromunda kullanılan yetim ilaç grubundan rufinamit etkin maddesi için oral tablet formülasyonu geliştirilmiştir. Rufinamit suda çözünürlüğü düşük olan BCS Class II grubundan bir etkin maddedir. Düşük çözünürlüğünden dolayı 200 mg ile 1200 mg dozları arasında non-lineer farmakokinetik gösterir ve bu nedenle terapötik dozu çok yüksektir (3200 mg). Çalışmanın amacı rufinamitin çözünme davranışını hızlandırarak daha düşük dozlarda aynı etkinin sağlanacağı bir formülasyon geliştirmektir. Geliştirme çalışmaları tasarımla kalite (Quality by Design) prensipleri doğrultusunda risk analizi bazlı sistematik bir yaklaşımla gerçekleştirilmiştir. İn-vitro çözünme analizinde kullanılan analitik yöntem istatistiksel deney tasarımı ile incelenmiş olup tasarım alanı oluşturulmuştur. Üretim yönteminin çözünme üzerindeki etkisi incelendiğinde, formülasyon bileşenlerinin eriyik birikimleme (FDM) tekniğinde uygulanan filament ekstrüzyonu esnasında erime sonucu meydana gelen katı dispersiyonun çözünmeyi artırdığı, ilaveten üç boyutlu baskı (3DP) tasarım ile çözünmenin daha da yükseldiği tespit edilmiştir. Optimum formülasyon ve referans ürünün terapötik doz olan 1600 mg dozda çözünmeleri karşılaştırılmış olup geliştirilen optimum formülasyonun çok daha yüksek çözündüğü tespit edilmiştir. Gerçekleştirilen MTT sitotoksisite çalışmalarına göre hem Hep G2 hem de Caco-2 hücre hatlarında en yüksek hücre canlılığının optimum 3DP tablet ile elde edilebildiği gözlenmiştir. Caco-2 hücre hattında gerçekleştirilen permeabilite deneyleri sonuçları incelendiğinde en yüksek permeabilitenin optimum 3DP formülasyonu ile elde edildiği gözlenmiştir. Son olarak farmakokinetik veriler değerlendirildiğinde AUC ve Cmax değerlerinin optimum 3DP tablet formülasyonunda referans ürün Inovelon® film tablete göre 40 mg/kg dozunda daha yüksek olduğu görülmüştür. Tez çalışmasında geliştirilen formülasyon ile etkin maddenin artan çözünürlüğü sayesinde ticari preparata kıyasla daha düşük dozla etkili bir tedavi sağlayan 3DP tablet formülasyonu geliştirilmiş ve bu etkinlik in-vitro ve in-vivo olarak kanıtlanmıştır.

Abstract:
"Orphan Drugs" are drugs for rare diseases, with a small market volume and high R&D expenditures. In this study, an oral tablet formulation was developed for rufinamide, which is one of the orphan drugs used in Lennox-Gastout syndrome, which needs to be produced in low scale. Rufinamide is an active substance from BCS Class II group with low water solubility. Due to its low solubility, it exhibits non-linear pharmacokinetics between 200 mg and 1200 mg doses, and therefore its therapeutic dose is very high (3200 mg). The aim of the study is to develop a formulation that will accelerate the dissolution behavior of rufinamide and provide the same effect at lower doses.  Development studies were carried out with a risk analysis-based systematic approach in line with the principles of Quality by Design. The analytical method used in in-vitro dissolution analysis has been examined by statistical experimental design and a design space has been established. It was determined that the solid dispersion formed as a result of the melting of the formulation components during the filament extrusion applied in the FDM technique increased the dissolution, and the dissolution increased even more with the 3DP design. It was determined that the developed optimum formulation dissolved much higher than reference formulation at therapeutic dose (1600 mg). According to the MTT cytotoxicity studies carried out, it was observed that the highest cell viability could be achieved with the optimum 3DP tablet in both Hep G2 and Caco-2 cell lines. Additionally, it was observed that the highest Caco-2 permeability was obtained with the optimum 3DP formulation. Finally, the in-vivo pharmacokinetic behavior of the optimum 3DP tablet in the test and reference product was examined and it was seen that the AUC and Cmax values were higher in the Optimum 3DP tablet formulation compared to the reference product Inovelon® film tablet at a dose of 40 mg / kg. With the developed formulation in the thesis study, thanks to the increased solubility of the active substance, the 3DP tablet formulation, which provides an effective treatment with a lower dose compared to the commercial preparation, was developed, and this efficiency was proven in-vitro and in-vivo.