Akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendrom tanılı hastalarda MEFV gen mutasyon sıklığı ve prognostik önemi
MEFV gene mutation frequency and prognostic importance in patients diagnosed with acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome
Yazar: ÖMER IŞIK
Danışman: PROF. DR. IŞIK ATAGÜNDÜZ
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Genetik = Genetics ; Hematoloji = Hematology ; İç Hastalıkları = Internal diseases

Özet:
Amaç: FMF'den sorumlu olan MEFV geni 10 exon'dan oluşur ve 16. kromozomun kısa kolunda lokalize (16p13.3) olup 781 aminoasid içeren protein pyrin'i kodlar. MEFV gen mutasyonlarının normal pyrin yapısını ve diğer proteinlerle etkileşimini bozarak apoptoziste azalmaya, inflamasyonda ve NF-kB aktivitesinde artışa yol açabileceği ileri sürülmektedir. MEFV ekspresyonu öncelikle miyeloid lösemik hücre serisinde bildirilmiştir. Pyrin IL-1B inhibisyonuyla normal apoptozisi sağlar. NF-KB apoptozisin düzenlenmesini ve neoplastik dönüşümle ilişkili genleri etkileyebilir. Çoğu hematolojik neoplazi gen kromozomal translokasyonları, amplifikasyonları veya nokta mutasyonları gibi farklı faktörlerden dolayı NF-kB aktivasyonu veya proliferasyon ve apoptozis arasındaki dengede değişiklikler barındırır. MEFV gen mutasyonu ile hematolojik malignitelerin ilişkisi merak uyandırmaktadır. Apoptoziste etkili genlerin AML ve MDS patofizyolojisine etkileri bilinmektedir. Literatürde AML ve MDS'de MEFV gen mutasyon sıklığının arttığını gösteren çok az sayıda çalışma vardır ve prognostik önemi bilinmemektedir. Bu nedenle çalışmamızda AML ve MDS tanılı hasta gruplarında MEFV mutasyon sıklığı ve prognostik öneminin belirlenmesi amaçlanmıştır. 

Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda 2021-2023 yılları arasında Marmara Üniversitesi Pendik Eğitim ve Araştırma Hastanesi'nde takip edilen AML ve MDS tanılı toplam 80 hastanın MEFV gen mutasyon sıklığı prospektif olarak incelendi ve 186 kişiden oluşan sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırıldı. Aynı zamanda hastaların tanıda laboratuvar değerleri, biyopsi sonuçları, prognostik risk grupları, tedavi yanıtları, tedavi süreleri, relaps ve sağ kalım verileri değerlendirildi. MEFV gen mutasyon varlığının hastalık seyri üzerine etkileri araştırıldı.

Bulgular: Çalışmaya 53'ü AML ve 27'si MDS tanılı 80 hasta alındı. MEFV mutasyon sıklığı MDS grubunda (%33,3, n=9), kontrol grubundan (%19,9, n=37) daha sık bulunmuş olsa da fark istatistiksel olarak anlamlı değildir (p=0,113). M694V, V726A, M680I ve E148Q MDS grubunda kontrol grubundan daha sık saptanmıştır (tümü için p>0,05). Her iki grupta da M694I ve K695R mutasyonu saptanmamıştır
	AML grubunda MEFV mutasyonları (%20,8, n=9), kontrol grubundan (%19,9, n=37) daha sık bulunmuş olsa da fark istatistiksel anlamlı değildir (p=0,890). M694V ve V726A mutasyonu kontrol grubunda daha sık; M680I, K695R ve E148Q AML grubunda daha sık saptanmıştır ancak farklar istatistiksel anlamlı bulunmamıştır. Her iki grupta da M694I mutasyonu saptanmamıştır.
	MDS grubunda erkek hasta oranı MEFV mutasyonu olan grupta, MEFV mu-tasyonu olmayan gruptan istatistiksel anlamlı daha yüksek bulunmuştur (sırasıyla; %66,7, n=6; %22,2 n=4; p=0,039). MEFV mutasyonlu MDS hastalarında tanı yaşı daha erken, takip süresi kısalmıştır. Mortalite erken ortaya çıkmaktadır. Tanıda daha düşük hemoglobin ve yüksek LDH gözlenmiştir. TS ihtiyacı daha fazla görülmüştür. MEFV mutasyonu taşıyan MDS hastalarında daha yüksek oranda blast artışı görülmekle birlikte tanı tarihinden itibaren daha kısa süre içerisinde blastik transformasyon gözlenmiştir ancak aradaki fark istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır.
	AML grubunda erkeklerde MEFV mutasyonu daha sık görülmüştür. MEFV mutasyonu olan hastalar daha erken yaşta tanı almıştır. Hemoglobin ve trombosit sayısı tanı sırasında daha düşük görülmüştür. Mutasyonu taşıyan hastalarda birinci basamak sonrası tedavi refrakterliği daha sık görülmüştür. AML hastalarında MEFV gen mutasyonu taşıyan hastalarda relapssız sağ kalım oranları daha düşük görülmüştür. 

Sonuç: AML ve MDS tanılı hastalarda MEFV gen mutasyon sıklığında kontrol grubuna göre istatistiksel anlamlılığa ulaşan bir artış saptanmamıştır. MDS'de M694V, V726A, M680I, E148Q mutasyon sıklığı; AML'de M680I, K695R, E148Q mutasyon sıklığı kontrol grubuna göre artmıştır.  MDS hastalarında MEFV mutasyonu olan hastalarda hastalık daha kötü (erken blastik dönüşüm, daha yüksek oranda blast artışı görülmesi) seyrettiği gözlenmiştir. AML tanılı hastalarda birinci basamak tedaviye refrakterlik oranlarında artış, relapssız sağ kalım oranlarında azalma görülmüştür. MDS ve AML tanılı hastalarda MEFV mutasyon sıklığının arttığını ileri süren az sayıda çalışma vardır fakat hastalık seyri üzerine etkilerini araştıran çalışma mevcut değildir. Çalışmamızda AML ve MDS hastalarında MEFV gen mutasyonu sıklığında sağlıklı kontrol grubuna göre anlamlı bir artış gösterilemese de MEFV mutasyonu taşıyan hastalarda hastalık seyrinin daha kötü olduğu izlenmiştir ancak istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır.

Abstract:
Introduction and Aim: The MEFV gene, which is responsible for FMF, consists of 10 exons and is localized on the short arm of chromosome 16 (16p13.3) and encodes the protein pyrin containing 781 amino acids. It is suggested that MEFV gene mutations may disrupt the normal pyrin structure and interaction with other proteins, leading to a decrease in apoptosis and an increase in inflammation and NF-kB activity. MEFV expression has been reported primarily in miyeloid leukemic cell lines. Pyrin ensures normal apoptosis through IL-1B inhibition. NF-κB may affect the regulation of apoptosis and genes associated with neoplastic transformation. Most hematological neoplasias involve NF-kB activation or changes in the balance between proliferation and apoptosis due to different factors such as gene chromosomal translocations, amplifications, or point mutations. The relationship between MEFV gene mutation and hematological malignancies is intriguing. The effects of genes effective in apoptosis on the pathophysiology of AML and MDS are known. There are very few studies in the literature showing that the frequency of MEFV gene mutations increases in AML and MDS, and its prognostic significance is unknown. Therefore, our study aimed to determine the MEFV mutation frequency and prognostic significance in patient groups diagnosed with AML and MDS.

Findings: 80 patients, 53 of whom were diagnosed with AML and 27 of whom were diagnosed with MDS, were included in the study. Although the frequency of MEFV mutation was found to be more frequent in the MDS group (33.3%, n=9) than in the control group (19.9%, n=37), the difference was not statistically significant (p=0.113). M694V, V726A, M680I and E148Q were detected more frequently in the MDS group than in the control group (p>0.05 for all). M694I and K695R mutations were not detected in both groups
Although MEFV mutations were found more frequently in the AML group (20.8%, n=9) than in the control group (19.9%, n=37), the difference was not statistically significant (p=0.890). M694V and V726A mutations were more common in the control group; M680I, K695R and E148Q were detected more frequently in the AML group, but the differences were not statistically significant. M694I mutation was not detected in both groups.
In the MDS group, the rate of male patients was found to be statistically significantly higher in the group with MEFV mutation than in the group without MEFV mutation (66.7%, n=6; 22.2% n=4; p=0.039, respectively). In MDS patients with MEFV mutation, the age at diagnosis is earlier and the follow-up period is shorter. Mortality occurs early. Lower hemoglobin and higher LDH were observed at diagnosis. The need for TS was seen more. Although a higher rate of blast increase was observed in MDS patients carrying MEFV mutation, blastic transformation was observed in a shorter time from the date of diagnosis, but the difference did not reach statistical significance.
MEFV mutation was more common in men in the AML group. Patients with MEFV mutation were diagnosed at an earlier age. Hemoglobin and platelet counts were lower at diagnosis. Post-first-line treatment refractoriness was observed more frequently in patients carrying the mutation. Relapse-free survival rates were observed to be lower in AML patients carrying the MEFV gene mutation.

Conclusion: No statistically significant increase was detected in the MEFV gene mutation frequency in patients diagnosed with AML and MDS compared to the control group. M694V, V726A, M680I, E148Q mutation frequency in MDS; The frequency of M680I, K695R, E148Q mutations in AML increased compared to the control group. It has been observed that the disease progresses worse (early blastic transformation, higher rate of blast increase) in MDS patients with MEFV mutation. In patients diagnosed with AML, an increase in refractoriness rates to first-line treatment and a decrease in relapse-free survival rates were observed. There are a few studies suggesting that the frequency of MEFV mutation increases in patients diagnosed with MDS and AML, but there are no studies investigating its effects on the course of the disease. Although our study did not show a significant increase in the frequency of MEFV gene mutation in AML and MDS patients compared to the healthy control group, it was observed that the disease course was worse in patients with MEFV mutation, but it did not reach statistical significance.