Bipolar bozukluk hastalarında kognisyon alt gruplarının BDNF, GDNF ve IL-6 ile ilişkisi
The relationship of cognitive subgroups with BDNF, GDNF and IL-6 in bipolar disorder patients
Yazar: AHMET METE DEMİR
Danışman: PROF. DR. YASEMİN GÖRGÜLÜ
Trakya Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Psikiyatri = Psychiatry

Özet:
Bipolar bozukluk, kronik, ilerleyici ve tekrarlayıcı bir bozukluktur. Bipolar bozukluğun yürütücü işlev, bellek ve dikkat bozuklukları ile seyreden bir bozukluk olduğu ve bilişsel bozuklukların ötimik dönemde de devam ettiği bilinmektedir. Klinik özelliklere ek olarak, bipolar bozuklukta bilişsel performansın heterojen olduğuna dair kanıtlar bulunmaktadır. Bazı hastalarda ciddi bilişsel bozukluklar görülürken neden diğer hastalarda bilişsel bozukluk görülmediği bilinmemektedir. Bu araştırmada; bipolar bozukluk-I tanılı hastalar bilişsel performanslarına göre alt gruplara ayrılarak, klinik özellikler, bilişsel işlevler ve serum BDNF, GDNF ve IL-6 düzeyi arasındaki ilişkinin araştırılması amaçlanmıştır.
Araştırmamıza, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı polikliniğine başvuran, DSM-5 tanı ölçütlerine göre bipolar bozukluk-I tanı ölçütlerini karşılayan 149 hasta ve 48 sağlıklı kontrol dahil edildi. Tüm katılımcıların serum BDNF, GDNF ve IL-6 düzeyleri; bipolar bozukluk grubundaki hastaların ayrıca ilaç kan (lityum, valproik asit), CRP, TSH, vitamin B12 düzeyleri ölçüldü. Katılımcılar için sosyodemografik veri formu dolduruldu ve oluşturduğumuz nörobilişsel test bataryası (Stroop testi, sözel bellek süreçleri testi, sayı dizisi testi, kontrollü kelime çağrışım testi, saat çizme testi) ile bilişsel işlevler değerlendirildi. Bipolar bozukluk tanılı hastalara ayrıca Young Mani Derecelendirme Ölçeği ve Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği uygulandı.
Bipolar bozukluk tanılı hastaların, test bataryası puanlarına göre; bilişsel bileşenlerinde bozulma olmayan "bilişsel işlevleri korunmuş olan hastalar"; bilişsel alt bileşenlerinin bir veya birkaçında kısmi bozulma olan "bilişsel işlevleri kısmen bozulmuş olan hastalar" ve bilişsel alt bileşenlerinin tamamında ciddi bozulma izlenen "bilişsel işlevleri bütünsel bozulmuş olan hastalar" şeklinde üç bilişsel alt gruba ayrıldığı bulundu. 
 
Bipolar bozukluk grubundakiler, remisyonda olmalarına rağmen, sağlıklı kontrollere kıyasla bilişsel testlerin büyük kısmında daha düşük performans gösterdi. Bilişsel alanlardaki en belirgin bozuklukların işleme hızı ve sözel bellekte olduğu, bu alanların bilişsel alt grupları ayırt etmede önemli olduğu belirlendi. Bilişsel testte; sağlıklı kontrollere kıyasla, bilişsel işlevleri korunmuş olan grup benzer, bilişsel işlevleri kısmen bozulmuş olan grup inhibisyon kontrolü ve işleme hızı dışındaki alanlarda daha düşük ve bilişsel işlevleri bütünsel bozulmuş olan grup tüm bilişsel alanlarda önemli ölçüde daha düşük performans gösterdi. 
Araştırmamızda, kontrol grubuna göre bipolar bozukluk grubunun serum GDNF ve IL-6 düzeylerinin düşük, BDNF düzeyinin yüksek olduğu bulunmuştur. BDNF düzeyi, bilişsel işlevleri kısmen bozulmuş olan grupta en yüksek, kontrol grubunda en düşük saptanmıştır. Serum GDNF ve IL-6 düzeyleri bilişsel alt gruplar arasında benzer iken, en yüksek kontrol grubunda saptanmıştır. CRP düzeyi en yüksek bilişsel işlevleri bütünsel bozulmuş olan grupta bulunmuştur. BDNF düzeyi ile inhibisyon kontrolü performansı arasında pozitif; sözel akıcılık, çalışma belleği, kısa ve uzun süreli bellek performansları arasında negatif ilişki olduğu; GDNF düzeyi ile sözel akıcılık, çalışma belleği, kısa ve uzun süreli bellek performansları arasında pozitif ilişki olduğu; IL-6 düzeyi ile çalışma belleği, kısa ve uzun süreli bellek performansları arasında pozitif ilişki olduğu tespit edilmiştir. CRP düzeyi ile tüm bilişsel alan performansları arasında negatif ilişki olduğu saptanmıştır.
Bu araştırma; bipolar bozukluk hastalarında bilişsel işlevler, bilişsel alt gruplar, bu grupların klinik özellikleri ve serum BDNF, GDNF ve IL-6 düzeylerini aynı anda inceleyen ilk araştırmadır. Bilişsel alt gruplar arasında sosyodemografik veriler, klinik özellikler, bilişsel işlevler ve serum BDNF, GDNF ve IL-6 düzeyleri bakımından bazı farklar bulunmuştur. Bilişte bozulma ile serum BDNF düzeyinin giderek artması ve belli bir bozulmadan sonra azalmaya başlaması; BDNF'nin beyindeki bir hasara yanıt olarak artmaya başladığı ancak, beyin hasarı boyutunun aşırı olmasıyla azaldığı yönündeki bulguları desteklemektedir. IL-6 ve GDNF ile bilişsel performans arasında pozitif ilişki bulunması, bu faktörlerin bilişsel işlevleri koruyucu bir etkisi olabileceğini düşündürmektedir.
Anahtar kelimeler: Bipolar bozukluk, biliş, BDNF, GDNF, IL-6

Abstract:
Bipolar disorder is a chronic, progressive and recurrent illness. It is known that bipolar disorder is an illness with executive function, memory and attention impairment, and cognitive disruption continue in the euthymic period. In addition to clinical features, there is evidence that cognitive performance in bipolar disorder is heterogeneous. It is not known why some patients have severe cognitive impairment while other patients do not. In this study; it was aimed to investigate the relationship between clinical features, cognitive functions and serum BDNF, GDNF and IL-6 levels by dividing patients with bipolar disorder-I into subgroups according to their cognitive performance.
Our study included 149 patients who applied to Trakya University Faculty of Medicine, Department of Psychiatry, and met the diagnostic criteria for bipolar disorder-I according to DSM-5 diagnostic criteria, and 48 healthy controls. Serum BDNF, GDNF and IL-6 levels were measured in all participants. In addition, in the bipolar disorder group, blood medicine levels (lithium, valproic acid), CRP, TSH, vitamin B12 levels of the patients were also measured. Sociodemographic data form was filled in for the participants and cognitive functions were evaluated with the neurocognitive test battery (Stroop test, verbal memory processes test, digit span test, controlled word association test, clock drawing test) we created. Young Mania Rating Scale and Hamilton Depression Rating Scale were also applied to patients with bipolar disorder.
 
According to the test battery scores of patients with bipolar disorder; they were divided into three cognitive subgroups as "intact cognition" with no impairment in cognitive domains; "selectively impaired cognition" with partial impairment in one or more of the cognitive domains and "globally impaired cognition" with severe impairment in all cognitive domains. Those in the bipolar disorder group, despite being in remission, underperformed on most cognitive tests compared to healthy controls. We found that the most prominent impairment in cognitive domains were in processing speed and verbal memory, and these were significant in distinguishing cognitive subgroups. Compared to healthy control group, intact cognition group had similar performance, selectively impaired group performed poorer in domains other than the inhibition control and processing speed, and globally impaired group performed significantly poorer in all cognitive domains.
In our study, serum GDNF and IL-6 levels were found to be lower and BDNF levels were higher in the bipolar disorder group compared to the control group. It was determined that the BDNF level was highest in selectively impaired group, and the lowest in the control group. While blood GDNF and IL-6 levels were similar between cognitive subgroups, they were found to be highest in the control group. The highest CRP levels were found in the globally impaired cognition group. BDNF levels and inhibition control performance were positively correlated however, there was a negative correlation with verbal fluency, working memory, short and long term memory performances. GDNF levels and verbal fluency, working memory, short and long term memory performances were positively correlated. We also found that there was a positive correlation between IL-6 levels and working memory, short and long-term memory performances. A negative correlation was found between CRP levels and all cognitive domain performances.
This is the first study to simultaneously examine cognitive functions, cognitive subgroups, clinical features of these groups, and serum BDNF, GDNF, and IL-6 levels in bipolar disorder patients. Some differences were found between cognitive subgroups in terms of sociodemographic data, clinical features, cognitive functions, and serum BDNF, GDNF, and IL-6 levels. With the deterioration of cognition, the serum BDNF level gradually increased and started to decrease after a certain threshold. This supports the findings that BDNF increases in response to an insult to the brain, but decreases as the extent of insult becomes excessive. The positive correlation between IL-6 and GDNF with cognitive performance suggests that these factors may have a protective effect on cognitive functions.
Keywords: Bipolar disorder, cognition, BDNF, GDNF, IL-6