Şizofreni hastalarında RASD1 geni mutasyonlarının araştırılması
Investigation of RASD1 gene mutations in schizophrenia patients
Yazar: CEREN DAMLA DURMAZ ÖZDİNÇ
Danışman: PROF. DR. HATİCE ILGIN RUHİ
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: DNA mutasyon analizi = DNA mutational analysis ; Dizi analizi-DNA = Sequence analysis-DNA ; Genler = Genes ; Mutasyon = Mutation ; Psikiyatrik hastalıklar = Psychiatric sickness ; Şizofreni = Schizophrenia

Özet:
Şizofreni kronik seyirli ve tekrarlayan psikozlarla karakterize psikiyatrik bir hastalıktır. Şizofreninin toplumda görülme sıklığı yaklaşık %1 olarak belirtilmektedir. Günümüzde şizofreni tanısında rutin olarak kullanılan biyolojik bir marker bulunmadığından şizofreni tanısı klinik olarak koyulmaktadır. Post mortem beyin dokularından yapılan çok sayıda anatomik ve histokimyasal çalışmalara, patolojik incelemelere ve fonksiyonel nörogörüntülemelere rağmen şizofreninin patogenezi net olarak aydınlatılamamıştır.
Dexras1, RASD1 geni tarafından kodlanan ras süper ailesine mensup küçük bir GTPazdır. Dexras1 proteini glutaminerjik post sinaptik terminalde oluşan Dexras1-NOS1AP-NOS1 üçlü kompleksinin bir bileşenidir. NOS1, NMDAR aracılı kalsiyum akışı ile aktive olur ve nitrik oksit üretilir. Oluşan NO Dexras1'in S-Nitrozilasyonunu sağlar. S-Nitrozilasyon sonrası aktive olan Dexras1 hücre içinde işlevlerini gerçekleştirir. Dexras1, Gαi proteinlerini aktive ederek adenil siklazı ve dolayısıyla ERK/MAPK/CREB sinyal yolaklarını inhibe eder. Dexras1 gerek daha önce şizofreni ile ilişkisi gösterilmiş NOS1, NOS1AP ve NMDAR ile olan yakın ilişkisi, gerekse rol aldığı hücre içi sinyal yolakları ile şizofreni etiyolojisinde rol oynama potansiyeli olan bir proteindir. 
Bu çalışmada şizofreni tanılı 200 hastaya ait DNA materyalinde RASD1 tüm gen (promoter, 5'UTR, her iki ekzon, intron ve 3'UTR bölgesi)  dizi analizi yapılmıştır. Olguların %87'sinde RASD1 geninde en az bir varyant saptanmıştır. Bir tanesi 5'UTR, bir tanesi intronik bölge, bir tanesi 2. ekzon ve altı tanesi 3'UTR bölgesinde olmak üzere toplam 9 farklı varyant tespit edilmiştir. Bu dokuz varyantın sekiz tanesi dbSNP veri tabanında daha önce tanımlanmış değişiklikler olup, 3'UTR bölgesinde yer alan NM_016084.4:c*32G>A değişikliği ilk kez bu çalışmada tanımlanmıştır. Yapılan in-siliko analizler sonucunda bu varyantlar şizofreni ile ilişkilendirilememiştir.

Abstract:
Schizophrenia is a chronic psychiatric disorder characterized by recurrent psychotic attacks. The incidence of schizophrenia in the population is reported as about 1%. Currently, there are no biological markers routinely used in the diagnosis of schizophrenia, so the diagnosis is based on clinical assessments. Despite numerous anatomical and histochemical/pathological examinations of post-mortem brain tissues and functional neuroimaging studies, pathogenesis of schizophrenia is still unknown. 
Dexras1 (Dexamethasone-induced Ras-related protein 1) is a small GTPase encoded by the RASD1 gene and belongs to the ras superfamily. The Dexras1 is a component of the Dexras1-NOS1AP-NOS1 ternary complex in the glutaminergic post-synaptic terminal. NOS1 is activated by NMDAR-mediated calcium influx so that nitric oxide is produced. Dexras1 is activated by S-Nitrosylation caused by NO.  Active Dexras1 inhibits adenylyl cyclase through Gαi activation; as a result of this interaction ERK/MAPK and CREB signal pathways are indirectly inhibited. Dexras1 has a potential role in the etiology of schizophrenia with its close interactions with NOS1, NOS1AP and NMDAR which were previously shown to be associated with schizophrenia, as well as its functions in intracellular signaling pathways.
In this study; we performed sequence analysis (promoter, 5'UTR, both exons, intron and 3'UTR) of RASD1 in DNA sample of 200 schizophrenia patients and nine variants in different regions of the gene were found. At least one variant was detected in 87% of cases. Distribution of these variants was as follows: one in 5'UTR, one in the intronic region, one in exon 2 and six in the 3'UTR. While eight of nine variants was defined in the dbSNP database; NM_016084.4:c*32G>A variant, located in 3'UTR, was described in this study for the first time. None of the variants detected in this study was found to be associated with schizophrenia by in-silico analysis.