Ailesel Akdeniz ateşi tanısı ile izlenmekte olan çocukların demografik, klinik, genetik ve laboratuvar sonuçlarının değerlendirilmesi
Evaluation of demographic, clinical, genetic and laboratory results of children diagnosed with familial mediterranean fever
Yazar: SEVİYE GÜNEŞ YILMAZ
Danışman: PROF. DR. BELDE KASAP DEMİR ; UZMAN EREN SOYALTIN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İzmir Tepecik Eğt. ve Arş. Hast. / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Ailesel akdeniz ateşi = Familial mediterranean fever ; Demografi = Demography ; Genetik = Genetics ; Genotip = Genotype ; Çocuklar = Children

Özet:
Amaç: Ailesel Akdeniz Ateşi (AAA) tanısı ile izlenen olguların; demografik, klinik,
laboratuvar özellikleri, hastalığın şiddeti, izlemdeki bulgular ile gen analizleri arasındaki
ilişkiyi incelemek ve saptanan mutasyonların klinik ağırlık ile ilişkisini araştırmak
amaçlanmıştır.
Gereç ve yöntemler: Ocak 2010 – Temmuz 2020 tarihleri arasında SBÜ İzmir Tepecik
Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Nefroloji ve Romatoloji polikliniklerine başvuran
ve Tel Hashomer kriterlerine göre Ailesel Akdeniz Ateşi tanısı ile izlenmekte olan tüm
çocuk olgular retrospektif olarak incelenmiştir. Çalışmamıza; düzenli poliklinik
kontrollerine devam eden, en az 6 ay izlenen ve 18 yaş altı olan olgular dahil edilirken;
Tel Hashomer kriterlerini karşılamayan, genetik analizde hiçbir allelde mutasyonu
saptanmayan ve bening mutasyon saptanan (P706P ve R202Q gibi) hastalar çalışma dışı
bırakılmıştır. Olgular, genetik mutasyonlarına göre M694V homozigot, diğer homozigot,
M694V bileşik heterozigot, diğer bileşik heterozigot, M694V heterozigot ve diğer basit
heterozigotlar olarak 6 farklı gruba ayrılarak gruplar arasında karşılaştırma yapılmıştır.
Bulgular: Çalışmaya Tel Hashomer kriterlerine göre AAA tanısı almış olan 311 hasta
alındı. 18 hasta genetik analizi negatif, 30 hasta genetik analizinde benign mutasyonlar
(R202Q, P706P) saptandığı için çalışmadan çıkarılmış geri kalan 263 hasta çalışmaya
alınmıştır. Hastalarımızda görülen semptomlar sırasıyla karın ağrısı (%85), ateş (%42),
eklem ağrısı (%31), göğüs ağrısı (%8) ve erizipel benzeri eritem (%1) olarak saptandı.
Hastaların atakta bakılan beyaz küre (BK), trombosit (Tr), nötrofil (PNL),
sedimentasyon (ESH) ve C-reaktif protein (CRP) değerlerinin, atak dışı döneme göre
daha yüksek ve hemoglobin (Hb) değerlerinin daha düşük olduğu görüldü. Olguların
başlangıç ve son kontrol döneminde büyüme parametreleri arasında fark saptanmadı.
Allel frekanslarına göre en sık M694V (%35,5), ikinci sıklıkta E148Q (%12) ve üçüncü
sıklıkta V726A (%10) mutasyonları görülmekteydi. M694V homozigot ve diğer
homozigot olgular karşılaştırıldığında; atak döneminde ESH değerinin, atak dışı
dönemde ESH ve CRP değerlerinin ve Pras skorunun M694V homozigot grupta daha
yüksek olduğu saptandı. M694V mutasyonu taşıyan ve taşımayan bileşik heterozigot
gruplar karşılaştırıldığında, M694V taşıyanlarda başlangıçta göğüs ağrısının daha fazla,
atak döneminde Hb değerinin daha düşük, ESH ve CRP değerlerinin daha yüksek olduğu
görüldü. M694V heterozigot mutasyon taşıyan ve diğer basit heterozigot mutasyonları
taşıyan olgular karşılaştırıldığında, M694V heterozigot grupta izlemde eklenen eklem
ağrısına daha sık rastlandığı ve diğer heterozigot mutasyonları taşıyan grupta son
kontrolde boy SDS'nin başlangıca göre daha düşük saptandığı görüldü. Her iki allelinde
mutasyon taşıyan olgular değerlendirildiğinde en az bir allelinde M694V mutasyonu
taşıyan olgularda atak döneminde Hb değerinin daha düşük, ESH ve CRP değerlerinin
daha yüksek olduğu; atak dışı dönemde BK değerinin daha düşük, ESH ve CRP
değerlerinin daha yüksek olduğu; Pras skorunun da daha yüksek olduğu ve yüksek doz
kolşisin kullanımının daha sık olduğu görüldü. Birinci derece akrabada AAA
görülmesinin en az bir allelinde M694V mutasyonu taşıyan homozigot ya da bileşik
heterozigot mutasyona sahip olma olasılığını 2,63 kat arttırdığı; Pras ağırlık skorundaki
her 1 birim artışın da bu olasılığı 1,63 kat arttırdığı; düşük bir duyarlılık (%65) ve
özgüllük (%55) değerine sahip olmakla beraber bu olasılığı gösteren eşik Pras değerinin
5,5 olarak alınabileceği saptandı.
Sonuç: Sonuç olarak, klasik olarak en ağır olduğu bilinen ve toplumumuzda da en
sık olarak bildirilen M694V mutasyonu, çalışma grubumuzda da daha ağır klinik ve
laboratuvar bulgularına eşlik etmiş, daha yüksek hastalık şiddet skorlarına neden olmuş;
bunun yanısıra en sık mutasyon olarak bulunduğu gibi ikinci ve üçüncü sırada yer alan
mutasyonlar da bölgemizden bildirilen verilere uygunluk göstermiştir. Yanısıra
verilerimiz, AAA'da rastlanabilecek ek hastalıkların da akılda tutulması gerektiğini
göstermektedir. Çalışmamızda, en ağır mutasyonlar olarak kabul edilebilecek olan
M694V taşıyan homozigot ve bileşik heterozigot olguların tahmininde aile öyküsü ve
Pras skorunun önemli olabileceği bulunmuş, genetik analiz için öncelikli grubun
belirlenmesinde yardımcı olabileceği düşünülmüştür.
Anahtar Kelimeler: Ailesel Akdeniz Ateşi, çocuk, genotip

Abstract:
Aim: It was aimed to examine the relationship between demographic, clinical, laboratory
features, disease severity findings at follow-up and gene analysis in cases with the
diagnosis of Familial Mediterranean Fever (FMF), and to investigate the relationship
between the detected mutations and clinical severity.
Material and Methods: All pediatric cases who were admitted to SBU İzmir Tepecik
Training and Research Hospital Pediatric Nephrology and Rheumatology outpatient
clinics between January 2010 and July 2020, and who were diagnosed with FMF
according to Tel Hashomer criteria were examined retrospectively. Patients who
continued regular polyclinic controls, followed up for at least 6 months, and were under
18 years of age were included. Patients who did not meet the Tel Hashomer criteria, had
no allele mutations in genetic analysis, those with benign mutations (such as P706P and
R202Q) were excluded. The cases were divided into 6 different groups as M694V
homozygous, other homozygous, M694V compound heterozygous, other compound
heterozygous, M694V heterozygous and other simple heterozygous patients according to
their genetic mutations and the parameters listed above were compared between the
groups.
Results: 311 patients diagnosed with FMF according to Tel Hashomer criteria were
included in the study. 18 patients who had negative genetic analysis and 30 patients who
had benign mutations (R202Q, P706P) were excluded and the remaining 263 patients
were included in the study. Symptoms seen in our patients were determined as
abdominal pain (85%), fever (42%), joint pain (31%), chest pain (8%) and erysipelaslike erythema (1%), respectively. The white blood cell (WBC), thrombocyte (Tr),
polymorphonuclear lymphocytes (PNL), erythrocyte sedimentation rate (ESR) and Creactive protein (CRP) values of the patients during the attack were higher and the Hb
values were lower than the non-attack period. There was no difference between the
growth parameters of the cases during the initial and final control periods. The most
common 3 mutations according to allele frequencies in our patients were M694V (35.5%), E148Q (12%), V726A (10%). When M694V homozygous and other
homozygous cases were compared, it was found that ESR values during the attack
period, ESR and CRP values in the attack-free period and Pras scores were higher in the
M694V homozygous group. When the combined heterozygous groups with and without
M694V mutation were compared, it was observed that those with M694V had higher
chest pain at the beginning, lower Hb values, and higher ESR and CRP values during the
attack period. When the cases with M694V heterozygous mutation and other simple
heterozygous mutations were compared, it was observed that joint pain was more
common in the M694V heterozygous group during the follow-up, and the height SDS
was found to be lower in the last control in the group with other heterozygous mutations
compared to the baseline. Besides, when the cases with mutations in both alleles were
evaluated, it was found that the Hb values were lower and the ESR and CRP values were
higher during the attack period; and WBC values were lower, ESR and CRP values were
higher in the attack-free period in cases with M694V mutation in at least one allele. It
was also observed that the Pras score was higher and the use of high dose colchicine was
more frequent in the latter group. The presence of FMF in a first degree relative
increases the probability of having a homozygous or compound heterozygous mutation
carrying the M694V mutation in at least one allele by 2.63 times; each 1 unit increase in
Pras score increases this probability 1.63 times; and although it has a low sensitivity
(65%) and specificity (55%), the threshold Pras score value showing this possibility can
be taken as 5.5.
Conclusions: In conclusion, the M694V mutation, which is classically known to be the
most severe and the most common mutation in our society, was accompanied by more
severe clinical and laboratory findings in our study group, and caused higher disease
severity scores. In addition, the second and third most frequent mutations, as well as the
most common mutations, were in accordance with the data reported from our region.
Moreover, our data showed that additional diseases that might be encountered in FMF
should be kept in mind. In our study, family history and Pras scores were found to be
important in the prediction of homozygous and compound heterozygous cases carrying
M694V, which can be considered as the most severe mutations, and it was thought that
they would be helpful in determining the priority group for genetic analysis.
Keywords: Familial Mediterranean Fever, children, genotype