Barnidipin ve talinolol arasındaki P-glikoproteine bağlı olası bir farmakokinetik etkileşmenin incelenmesi.
Investigation of P-glycoprotein-mediated pharmacokinetic interaction between barnidipine and talinolol
Yazar: NARİN ÖZTÜRK
Danışman: YRD. DOÇ. DR. ALPER OKYAR
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı / Farmakoloji Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2010
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Farmakokinetik = Pharmacokinetics ; İlaç etkileşimleri = Drug interactions

Özet:
P-glikoprotein (P-gp), ATP'ye bağımlı bir efluks pompası işlevi gören bir transmembran proteinidir. P-gp substratlarının, P-gp inhibitörleri ile birlikte kullanılması farmakokinetik ilaç etkileşmelerine yol açmakta ve etkileşme sonucunda yan/toksik etkiler görülebilmektedir. İn vitro çalışmalarda, kalsiyum kanal blokeri olan barnidipinin P-gp'yi güçlü bir şekilde inhibe ettiği gösterilmiştir. Bir beta reseptör antagonisti olan talinolol ise saf P-gp substratıdır. Çalışmamızda amacımız, tek ve tekrarlanan dozda barnidipin kullanımının talinololün farmakokinetiği üzerine etkisini in vivo olarak Wistar sıçanlarda incelemektir. Tek doz çalışmasında, sıçanlara talinolol 20 mg/kg dozda tek başına ve 1 mg/kg (düşük), 10 mg/kg (yüksek) dozlarda barnidipin ile birlikte oral yoldan uygulanmıştır. Tekrarlı doz çalışmasında, 4 gün boyunca 1 mg/kg dozda barnidipin tek başına ve 5. gün 20 mg/kg talinolol ile birlikte oral yoldan uygulanmıştır. Kontrol grubuna ise 4 gün boyunca sıvağ ve 5. gün 20 mg/kg talinolol verilmiştir. Talinolol uygulanmasını takiben 0,5., 1., 2., 4. ve 6. saatlerde sıçanlardan kan alınmış ve plazma talinolol konsantrasyonları HPLC ile tayin edilmiştir. Düşük ve yüksek doz barnidipin ile birlikte uygulama, talinololün Cmax değerlerinde kontrol grubuna göre sırasıyla %9 ve %108; plazma AUC0-6saat değerlerinde ise sırasıyla %34 ve %47'lik bir artışa sebep olmuştur. Tekrarlı doz çalışmasında ise düşük doz barnidipinin talinolol ile birlikte uygulanması, kontrole göre talinololün Cmax ve AUC0-6saat değelerinde sırasıyla %90 ve %92'lik artışa sebep olmuştur. Fakat bu artışlar istatistiki olarak anlamlı değildir. Barnidipinin, talinololün biyoyararlanımını artırması P-gp inhibisyonuna bağlı olabilir. Tekrarlanan dozda barnidipin uygulanmasının talinololün AUC0-6saat değerlerinde daha yüksek bir artış meydana getirmesi ise barnidipin ile oluşan P-gp downregülasyonunu düşündürmektedir.

Abstract:
Concomitant administration of P-gp substrates and inhibitors may cause drug interactions leading to side/toxic effects. Barnidipine is antihypertensive drug and, inhibitor of P-gp in vitro and talinolol is beta blocker and pure P-gp substrate. The present in vivo study was designed to investigate the effects of both single and repeated doses of barnidipine on the pharmacokinetics of talinolol in rats. In single-dose study, talinolol (20 mg/kg) alone and talinolol with barnidipine at low (1 mg/kg) and high dose (10 mg/kg) administered to rats orally. In repeated-dose study, rats were treated with barnidipine (1 mg/kg/day) for four days orally then with talinolol (20 mg/kg p.o., on day 5) and, rats in control group were treated with excipient for four days and then talinolol alone on day 5. Blood samples were collected at 0.5, 1, 2, 4, 6h after administration of talinolol and, plasma talinolol levels were determined by HPLC. Cmax values of talinolol elevated by 9% and 108%, and plasma AUC0-6h values increased by 34% and 47% following barnidipine co-administration at low and high doses, respectively. In repeated-dose study, Cmax and AUC0-6h values of talinolol increased by 90% and 92% respectively following low doses of barnidipine co-administration with talinolol as compared to control. Nevertheless, these increments are not statistically significant. Increment of talinolol bioavailability upon co-administration of both low and high doses of barnidipine may be due to P-gp inhibition. Higher increase of talinolol plasma AUC0-6h values due to the repeated doses of barnidipine may be explained by downregulation of P-gp.