Monoamin oksidaz (MAO) inhibitör etkili yeni pirazolin türevleri ile moleküler doking
Molecular docking of new pyrazole derivatives having Monoamine oxidase (MAO) inhibitory effect
Yazar: SEYHAN TÜRKKAN
Danışman: PROF. DR. SAFİYE ERDEM
Marmara Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Organik Kimya Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2013
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Monoamin oksidaz (EC-1.4.3.4, MAO) biyolojik aminleri oksitleyen bir flavo enzimdir. MAO A ve MAO B olmak üzere %70 oranında birbirine benzeyen iki izoenzimi bulunmaktadır. Her iki enzim formu birbirinden farklı inhibitör, aminoasit dizisi ve substrat seçicilikleri ile ayrılırlar. MAO serotonin, dopamin, norepinefrin, epinefrin gibi amin nörotransmitter oksidasyonunda ve hücre içi konsantrasyonu düzenlenmesinde rol oynar. Depresyon durumunda beyindeki nöradrenalin ve serotonin, Parkinson hastalığında ise dopamin miktarı önemli derecede azalır. MAO enziminin inhibe edilmesi ile bu aminlerin seviyesi yükselerek normal düzeye gelmesi sağlanır. MAO A ve MAO B inhibitörleri, bu aminlerin yıkımını engelleyerek depresyon, bunalım, Parkinson ve hatta Alzheimer gibi hastalıkların tedavisinde kullanılabilir.Bu tez çalışmasında, insan MAO A ve MAO B kristal yapıları protein veri bankasından indirildi ve NAMD v2.6 programı kullanılarak Moleküler Dinamik (MD) simülasyonlarına tabi tutuldu. Daha sonra, Autodock 4.2 programı kullanılarak 20 adet N-sübstitüe pirazolin türevinin MAO A ve MAO B enzimleri ile kenetlenmesi (doking) gerçekleştirildi. Bağlanma enerjileri ve inhibisyon sabitleri (Ki) hesaplanarak Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi'nde yapılan enzimatik sonuçlar ile karşılaştırıldı. Sonuçlar bu bileşiklerin MAO A izoformuna seçici olduklarını göstermiştir. Çok fazla zaman alıcı olmasına rağmen elektronik etkileşimleri daha hassas hesaplayabilen quantum kimya hesaplamaları uygulayabilmek için inhibitörlerin yapıları enzimin aktif bölgesinde yarıdeneysel PM6 yöntemi ile de optimize edildi. Enzime bağlanma esnasındaki yönelmeleri ve aktif bölge ile yaptıkları moleküler etkileşimler incelendi.Hesaplanan ve deneysel Ki değerleri ve kuvvetli bağlanma etkileşimleri dikkate alınarak bu bileşiklerin umut verici MAO A inhibitörleri olduğu görülmüştür.

Abstract:
Monoamine oxidase (EC-1.4.3.4, MAO) is a flavo enzyme which oxidizes biological amines. It is found as two isozymic forms, MAO A and MAO B resembling 70% each other. These isozymes are distinguished by the differences in their inhibitors, aminoacid residues and substrate selectivities. MAO plays an important role in oxidation of neurotransmitter amines such as serotonin, dopamine, norepinefrin, epinefrin as well as regulation of intracellular concentration. In case of depression, the amount of noradrenaline and serotonin, and that of Parkinson disease, the amount of dopamine decreases. Through the inhibition of MAO enzyme, the level of these amines will increase and by doing so it is possible to attain a normal range. Therefore, the inhibition of MAO A and MAO B, by preventing the destruction of these amines, can be used in the treatment of depression, Parkinson and Alzeheimer diseases.In this thesis, human MAO A and MAO B crystal structures were obtained from protein data bank and subjected to Molecular Dynamic (MD) simulations using NAMD v2.6 software package. Then, Autodock 4.2 was used to perform molecular docking of 20 N-substituted pyrazoline derivatives into MAO A and MAO B. Binding energies and inhibition constants (Ki) were calculated and compared with the experimental inhibition constants of Hacettepe University Faculty of Pharmacy enzymatic studies. The results show that these inhibitors are selective to MAO A isoform. Semiempirical PM6 method was also applied to optimize the structure of bound inhibitors in the active site of MAO A, truncated from the overall enzyme to afford time consuming quantum chemical calculations. Binding orientation and the molecular interactions of the inhibitors in the active site were investigated.Considering the calculated and experimental Ki values and strong binding interactions, these compounds appear to be promising MAO A inhibitors.