Bazı benzotiyazol türevleri üzerinde çalışmalar
Studies on some benzothiazole derivatives
Yazar: MERVE ZENGİN
Danışman: PROF. DR. AYLA BALKAN
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı / Farmasötik Kimya Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2018
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kimya = Chemistry
Dizin: Alzheimer hastalığı = Alzheimer disease ; Amiloid beta protein = Amyloid beta protein ; Asetilkolinesteraz = Acetylcholinesterase ; Benzotiyazoller = Benzothiazoles ; Butirilkolinesteraz = Butyrylcholinesterase ; Farmasötik kimya = Chemistry-pharmaceutical

Özet:
Bu çalışmada, fenil halkasının 4 numaralı konumunda sübstitüe piperazin ve azol yapıları taşıyan 2'si literatürde kayıtlı (Bileşik 2a, 2l) toplam 15 adet 2-(4-sübstitüefenil)benzo[d]tiyazol türevinin sentezi yapılarak, beta amiloid fibril oluşumu ve asetilkolinesteraz-butirilkolinesteraz enzimleri üzerindeki inhibitör aktiviteleri incelenmiştir. Bileşiklerin sentezinde başlangıç maddesi olarak kullanılan 4-sübstitüebenzaldehit türevleri (Bileşik 1a-o), 4-florobenzaldehidin çeşitli piperazin ve azol türevleri ile potasyum karbonat katalizörlüğünde reaksiyona sokulması sonucu elde edilmişlerdir. Bu bileşiklerin o-aminotiyofenol ile muamele edilmesi sonucu hedef bileşikler olan 2-(4-sübstitüefenil)benzo[d]tiyazol türevlerine (Bileşik 2a-o) ulaşılmıştır. Sentezi yapılan bileşiklerin (Bileşik 2a-o) fiziksel özellikleri belirlenmiş, yapıları IR, 1H-/13C-NMR, kütle spektroskopisi yöntemleri ve elementel analiz sonuçları yardımıyla aydınlatılmıştır. Hedef bileşiklerin (Bileşik 2a-o) beta amiloid fibril oluşumu ve asetilkolinesteraz-butirilkolinesteraz enzimleri üzerindeki inhibitör aktiviteleri sırasıyla Tiyoflavin T ve Ellman yöntemleri kullanılarak incelenmiş olup, sonuçlar referans bileşik olan donepezil karşılaştırılmıştır. Bileşiklerin beta amiloid fibril oluşumu üzerindeki inhibitör aktiviteleri incelendiğinde, fenil halkasının 4 numaralı konumunda sırasıyla imidazol, triazol ve benzimidazol halkalarını taşıyan Bileşik 2m-o'nun donepezilden daha güçlü inhibitör etki gösterdikleri belirlenmiştir. Ayrıca aktivite sonuçları piperazin halkasının 4 numaralı konumundaki sübstitüentin büyüklüğünün söz konusu inhibitör aktivite üzerinde etkili olduğunu göstermiştir. Diğer taraftan, bileşiklerin hiçbirinin asetilkolinesteraz-butirilkolinesteraz enzimleri üzerinde kayda değer inhibitör etki göstermedikleri saptanmıştır.

Abstract:
In this study, fifteen 2-(4-substitutedphenyl)benzo[d]thiazole derivatives carrying substituted piperazine and azole moities at the 4 position of phenyl ring were synthesized, of which two had been reported in literature (Compounds 2a,2l) and their inhibitory activities on beta amyloid fibril formation and acetylcholinesterase- butyrylcholinesterase enzymes were investigated. 4-Substituted benzaldehyde derivatives (Compounds 1a-o) used as starting compounds were obtained by the reaction of 4-fluorobenzaldehyde with various piperazine and azole derivatives in the presence of potassium carbonate. Then substituted benzaldehyde derivatives were treated with o-aminothiophenol to obtain the target compounds, 2-(4-substitutedphenyl)benzo[d]thiazole derivatives (Compounds 2a-o). The physical properties of the target compounds (Compounds 2a-o) were determined. Their structures were elucidated by using spectral methods (IR, 1H-/13C-NMR, ESI-MS) and elemental analysis results. Inhibitory activities of the target compounds (Compound 2a-o) on beta amyloid fibril formation and acetylcholinesterase- butyrylcholinesterase enzymes were evaluated using Thioflavin T and Ellman methods, respectively and the results were compared to reference compound donepezil. When the inhibitory activities on the beta amyloid fibril formation of the compounds were examined, it was found that Compound 2m-o carrying imidazole, triazole and benzimidazole rings, respectively at the 4 position of phenyl ring showed stronger inhibitory effect than that of the donepezil. Furthermore, the results of the activity showed that the size of the substituent at 4 position of the piperazine ring is effective on the inhibitory activity. On the other hand, none of the compounds were found to have a significant inhibitory effect on acetylcholinesterase- butyrylcholinesterase enzymes.