Covıd-19 pnömonisi eş zamanlı iskemik inmede immunotrombotik belirteçler
İmmunothrombotic markers in ischemic stroke with Covid-19 pneumonia
Yazar: MUHAMMET DURAN BAYAR
Danışman: DOÇ. DR. BİRGÜL BAŞTAN TÜZÜN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı / Nöroloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Nöroloji = Neurology
Dizin: COVID 19 = COVID 19 ; Histonlar = Histones ; Pandemiler = Pandemics ; Pnömoni = Pneumonia ; Sitrulin = Citrulline ; İnme = Stroke ; İnterlökin 8 = Interleukin 8 ; İskemi = Ischemia

Özet:
Amaç: Covid-19 pnömonisinin iskemik inme riskini arttırdığı bilinmektedir. 
Etyopatogenezinde endotel disfonksiyonu, vaskülit, inflamasyon ve immunotromboz 
gibi mekanizmaların sorumlu olabileceği düşünülmektedir. Önerilen bir hipotezde, 
virüs kaynaklı hiperkoagulopati nedeniyle arteriyel tromboz oluşmasıdır. Bizim bu 
çalışmada amacımız; Covid-19 hastalarında ortaya çıkan akut iskemik inmenin 
özelliklerine dair elde ettiğimiz verileri ortaya koymak ve virüs kaynaklı 
hiperkoagulopatinin etyolojisinde nötrofil ekstraselüler tuzak (NET) formasyonun 
(NETosis) yer aldığına kanıt sağlamaktı
Gereç ve Yöntem: Nisan 2020-Ağustos 2021 tarihleri arasında hastanemizde yatarak 
tedavi gören covid 19-pnömonisi ile eş zamanlı iskemik inme olan hastalar (1. grup; 
n= 26, 7K, 67,5±13) çalışmamıza alındı. Kontrol grubu olarak covid 19 olmayan 
iskemik inmesi olan (2. grup; n= 32, 13K, 62,6±17,9) ve covid-19 pnömonisi (3. grup; 
n=24, 7K, 63,6±15,6) olan hastalar alındı. Hastaların klinik özellikleri, 
nörogörüntüleme ve toraks BT bulguları, laboratuvar bulguları ile inme özellikleri 
olarak NIHSS skoru, mRS, TOAST sınıflaması kaydedildi. Hastaların yatışının ilk 
haftasında alınan serum örneklerinde IL-8, sitrüline histon 3 (H3Cit) ve C5a düzeyleri 
ELISA yöntemiyle belirlendi. 
Bulgular: H3Cit düzeyi Covid-19 pnömonisi olan akut iskemik inme grubunda diğer 
gruplara göre anlamlı olarak yüksek belirlendi (sırasıyla, p=0,05 ve p=0,02). Diğer 
çalışma grupları karşılaştırılabilir IL-8 ve C5a seviyeleri gösterdi Covid-19 
enfeksiyonu olan veya olmayan akut iskemik inmeli hastalarının inme etiyolojik alt 
grupları arasında anlamlı bir fark yoktu. COVID-19 enfeksiyonu olan akut iskemik 
inme hastaları, kontrol gruplarına göre nispeten yüksek beyaz kan hücresi, lenfosit, 
nötrofil, D-dimer, C-reaktif protein ve prokalsitonin seviyeleri gösterdi. H3Cit 
seviyeleri klinik/prognostik özellikler ve inflamasyon parametreleri ile korele değildi. 
H3Cit ve IL-8 seviyeleri, inme olmayan COVID-19 hastalarında korelasyon gösterdi, 
ancak COVID-19 pozitif veya negatif akut iskemik inmeli hastalarda korelasyon 
göstermedi.

Sonuç: COVID-19 ile ilgili akut iskemik inmeli hastalarda artan inflamasyon 
parametreleri ve H3Cit seviyeleri, NETosis' in arteriyel tromboza duyarlılığa neden 
olabileceğini düşündürmektedir.
Anahtar kelimeler: COVID-19; iskemik inme; sitruline histon H3; NETosis; IL-8

Abstract:
Background: Prevalence of acute ischemic stroke (AIS) is increased in patients with
coronavirus disease 2019 (COVID-19) infection. It is thought that mechanisms such 
as endothelial dysfunction, vasculitis, inflammation and immunothrombosis may be 
responsible in its etiopathogenesis. A proposed hypothesis is increased virus-induced 
propensity to hypercoagulation resulting in arterial thrombosis. Our aim was to reval 
the data we have obtained on the characteristics of acute ischemic stroke in Covid-19 
patients and provide evidence regarding the involvement of neutrophil extracellular 
trap (NET) formation (NETosis) in COVID-19 related AIS.
Methods: Patients with covid 19-pneumonia and acute ischemic stroke (1st group; n= 
26, 7F, 67.5±13) who were hospitalized in our hospital between April 2020 and August 
2021 were included in our study. As the control group, non-covid 19 ischemic stroke 
(2nd group; n= 32, 13F, 62.6±17.9) and only covid-19 pneumonia (3rd group; 
n=24.7F, 63.6±15, 6) patients were included. The clinical features of the patients, 
neuroimaging and thorax CT findings, laboratory findings, and stroke characteristics 
were recorded as The National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), modified 
rankin scale(mRS), and TOAST classification. Citrulline histone 3 (H3Cit) (marker 
of NETosis), IL-8 and C5a levels (mediators associated with NETosis) were 
determined by ELISA method in serum samples taken in the first week of 
hospitalization.
Results: H3Cit levels were significantly higher in COVID-19+ AIS patients, whereas 
all study groups showed comparable IL-8 and C5a levels. There were no significant 
differences among etiological subgroups of AIS patients with or without COVID-19 
infection. AIS patients with COVID-19 infection showed relatively increased white 
blood cell, lymphocyte, neutrophil, D-dimer, C-reactive protein and procalcitonin 
levels than control groups. H3Cit levels did not correlate with clinical/prognostic 
features and inflammation parameters. H3Cit and IL-8 levels were correlated in 
COVID-19 patients without stroke but not in COVID-19 positive or negative AIS 
patients.

Conclusion: Increased levels of inflammation parameters and H3Cit in COVID-19 
related AIS suggest that NETosis may cause susceptibility to arterial thrombosis. 
However, H3Cit levels do not correlate with clinical severity measures and 
inflammation parameters diminishing the prognostic biomarker value of NETosis 
factors. Moreover, the link between IL-8 and NETosis appears to be abolished in AIS.
Key words: COVID-19; ischemic stroke; citrullinated histone H3; NETosis; IL-8