Hematolojik malignite ve kök hücre nakil alıcılarında invaziv fungal enfeksiyon spektrumu ve antifungal kullanım pratikleri
Epidemiology of invasive fungal infections and antifungal treatment practices in hematological malignancy patients
Yazar: YEŞİM YILDIZ
Danışman: PROF. DR. ESİN ŞENOL
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Enfeksiyon Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları = Clinical Microbiology and Infectious Diseases
Dizin: Antifungal ajanlar = Antifungal agents ; Epidemiyoloji = Epidemiology ; Kan hastalıkları = Hematologic diseases ; Mantarlar = Fungi ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Nötropeni = Neutropenia ; Tedavi = Treatment

Özet:
İnvaziv fungal infeksiyonlar (İFİ) hematolojik malignitesi olan hastalar ve kök hücre nakil alıcılarında infeksiyon ilişkili morbidite ve mortalitenin önemli nedenlerindendir. Yoğun sitotoksik kemoterapi maruziyeti, kök hücre nakil tedavisi , myeloablatif rayoterapi, yüksek doz kortikosteroid , siklosporin ve yeni immünsupresif ajanların kullanımı konak savunma mekanizmalarını bozarak İFİ riskini arttırmaktadır.
İFİ' de ana patojenler aspergillus ve candida türleri olup son yıllarda daha yüksek mortalite ile ilişkili ve tedavisi daha zor patojenlerin sıklığı artmaktadır. İnvaziv fungal hastalık epidemiyolojisi farklı coğrafi bölgeler ve farklı sağlık merkezleri arasında değişkenlik göstermektedir. Bu anlamda her merkezin kendi İFİ hastalık spektrumunu, antifungal profilaksi ve sistemik antifungal tedavi yaklaşımlarını belirlemesi önem kazanmaktadır.
Çalışmamız tek merkezli, gözlemsel kayıt çalışması olup çalışmamızda merkezimizde kemoterapi ve immünsupresif tedavi alan hematolojik malignite ve/veya kök hücre nakil alıcı hasta grubundan yatarak takip edilenlerde gelişen ve tedavi dozundan antifungal ilaç kullanmayı gerektiren epizodlarda İFİ spektrumu ve antifungal kullanım pratiklerini değerlendirmek hedeflendi.
Hastanemizin hematoloji ve kök hücre nakil ünitesine Mayıs 2013 - Mart 2015 tarihleri arasında 793 hematolojik maligniteli hasta yatışı yapılmış olup 72 yatış epizodunda sistemik antifungal tedavi uygulandı. Tedavi dozundan herhangi bir antifungal başlanan hastaların verileri kayıt altına alındı. Kayıt altına alınan hastalar 21 gün süreyle izlendi. Aynı hastada gelişen her antifungal tedavi epizodu ayrı ayrı kaydedildi. Veriler Mayıs 2013- Haziran 2014 arasında hasta dosyalarından ve hastane bilgi yönetim sisteminden retrospektif olarak , Haziran 2014-Mart 2015 tarihleri arasında prospektif olarak kayıt altına alındı. Araştırıcılar içinde ilaca, tetkike ve tedaviye karar vericiler yoktu.
Demografik özellikler ve klinik parametreler ile ilgili değişkenler tanımlayıcı ve karşılaştırmalı istatistikler kullanılarak analiz edildi. Kategorize veri tipindeki değişkenler (kalitatif) için sıklıklar ve sayısal veri tipindeki (kantitatif) değişkenler için normal dağılıma uygun ise ortalamalar ± standart sapma, normal dağılıma uygun değil ise ortanca (min-max) değerleri belirtildi. Kategorik değişkenler frekans ve yüzde olarak belirtildi. Değişkenlerin normal dağılıma uyup uymadığı Kolmogorov Smirnov testi ile değerlendirildi. Normal dağılıma uymayan değişkenler için non parametrik testler kullanıldı.
Alt grup analizlerinin değerlendirilmesinde değişkenler kategorik ise ki-kare testi, numerik ise bonferroni düzeltmeli Mann Whitney U testi kullanıldı. Değişkenler arasındaki ilişkiler Spearman korelasyon analizi ile değerlendirilip P<0,05 değeri istatiksel olarak anlamlı kabul edildi. Çalışmada yapılan istatistiksel analizlerin hazırlanmasında SPSS 20.0 paket programı kullanıldı.
İFİ gelişen hastaların 37'si erkek 35'i kadın olup yaş ortalaması 43,4 (19-72) saptandı. 72 epizodun %48.6'sı AML ( 35 hasta) ve %20,8'i ALL (15 hasta) tanılı hastalarda meydana geldi. Fungal epizodların %45,8'i indüksiyon amacıyla, %34.7'si relaps nedeniyle kemoterapi almakta olan hastalarda gerçekleşti.Epizotların 28'i (%38.9) olası İFİ, 8'i (%11.1) yüksek olası İFİ, 14'ü (%19.4) kanıtlanmış İFİ, 22'si (%30.6) nedeni bilinmeyen ateş olarak tanımlandı. Kanıtlanmış infeksiyonlarda izole edilen ana patojenler candida türleri olup %71,4 oranında saptandı. Bir hastada skapulada osteomyelit etkeni olarak Rhizopus, bir hastada kan dolaşım infeksiyonu etkeni olarak Fusarium spp. izole edildi. Bir hastada BAL (bronkoalveoler lavaj) kültüründe, diğer bir hastada karın cilt altı apsesinde etken olarak Aspergillus spp. üredi.
Primer antifungal tedavilerin 29/72 ampirik, 38/72 preemptif, 5/72 hedefe yönelik başlandı. En çok İFİ gelişen odak akciğer ( %59.7) olarak tespit edildi.
Sağ kalım ile sonuçlanan 57 epizod olup bunların 45'inde (%78.9) antifungal tedavinin 21.gün sonuç değerlendirmesinde tam cevap saptandı. Tedaviye tam cevap alınan 45 hastayı olası fungal infeksiyon grubu (21; %46.7) ve nedeni bilinmeyen ateş grubu (18; %40) oluştururken tedavi başarısızlığı %40 oranla kanıtlanmış invaziv fungal infeksiyon grubunda görüldü.
Primer antifungal tedavide en çok tercih edilen ajan kaspofungin (%55.6) olup 21 günlük izlemde tedavi başarısı %44.5 olarak bulundu. Çalışma sonucunda antifungal tedavi kullanılan 72 epizod %20.8 oranla mortalite ile sonuçlandı.
Son dönemde AML indüksiyon, MDS ve AKHN alıcı hasta gruplarında kullanılan antifungal profilaksiler sayesinde yüksek olası ve kanıtlanmış invaziv fungal infeksiyon sayıca azalsa da kümülatif antifungal kullanımımızda bir azalma sağlanamamıştır. Uzamış febril nötropeni ataklarında antifungal kullanımı gereksiniminin ortaya çıkması bu durumun sebeplerinden biri olarak akla gelmektedir. Sonuç olarak; her merkezin kendi hastalarının İFİ sıklığını değerlendirip hastaları için hangi tedavi stratejisinin daha yararlı olduğuna karar vermesi uygun bir seçenek olacaktır.
Yüksek riskli hastalarda ampirik tedavi başlansa bile erken dönemde tanı araçlarını kullanarak kanıt elde etmeye çalışmak ve gereksiz durumlarda tedaviyi erken sonlandırmak şeklinde bir "dinamik" yaklaşımın kendi merkezimiz için uygun olduğu düşünülmektedir.

Abstract:
Invasive fungal infections (IFI) are one of the important infectious associative morbidity and mortality reason in patients who have hemathological malignancy or stem cell transplantation therapy. Exposure of intensive cytotoxic chemotherapy, stem cell transplantation therapy, myeloablative radiotherapy, high dose corticosteroids, cylosporine and new immunsupresant agents increases IFI risk via disrupting the host protection mechanisms.
Main pathogens are aspergillus and candida species in IFI. Recently incidence of some pathogens which are more difficult to treat and associated with higher mortality increased. The epidemiology of IFI varies between different geographical regions.and different madical centres. In this respect, each center has to determine their own invasive fungal disease spectrum, systemic antifungal prophylaxis and antifungal treatment approach.
Our study is a single-center, observational registry study that aimed to evaluate IFI spectrum and practical use of antifungal agents in the group of inpatient stem cell transplant recipients and/or chemotherapy and immunosuppressive therapy receiving hematological malignancy patients who developed IFI, that requiring treatment doses of antifungal medications.
Between May 2013 and March 2015; there were 793 inpatient admissions made in hematology and stem cell transplantation units of our medical center and systemic antifungal treatment was given to 72 inpatient episodes. One of an antifungal medication in treatment dose initiated to patients and data from the treatment were recorded. Patients who were recorded followed for 21 days. Each antifungal therapy episode were separately recorded in the same patient. Datas between May 2013- June 2014 were recorded retrospectively from medical records and hospital information management system and between June 2014- March 2015 datas were recorded prospectively. Who decided the drug choice, treatment options and examination types were not excist in the researchers group.
Variables related to demographic characteristics and clinical parameters were analyzed with using descriptive and comparative statistics. Categorizing data type variables (qualitative) were noted in frequencies. For numeric data types (quantitative), if it is appropriate to the normal distribution we noted in the mean ± standard deviation; if it is not normally distributed than we noted in median (min-max) values. Categorical variables are specified as a percentage and frequency. Kolmogorov Smirnov test was used to determine whether the variables fit the normal distribution. Non parametric tests were used for variables that are not normally distributed.
If the vaiables are categorical chi square test, if it is numeric bonferroni corrected Mann Whitney U test was used to evaluate the subgroup analyzis. The relationship between the variables evaluated by Spearman correlation analysis, P <0.05 was considered statistically significant. SPSS 20.0 software package was used in the preparation of statistical analyzes performed in this study.
Thirty seven of the patients are men and 35 are women with a mean age of 43.4 (19-72) were detected in patients who developed IFI. 48.6% were acute myeloid leukemia (AML) ( 35 patients) and 20,8% were acute lymphoblastic leukemia (ALL) (15 patients) in this 72 episodes. Fungal episodes occured in patients who received chemoterapy; 45,8% for the purpose of induction, 34.7 % for relaps.
Twenty eight of the episodes (38.9%) were possible IFI, 8 of them (11.1%) were probable IFI, 14 of them (19.4%) were proven IFI and 22 of them (30.6%) were defined as fever of unknown origin. The main pathogen that 71,4% rate of isolated in proven episodes were candida species. One patient had a Rhizopus scapula osteomyelitis, one had Fusarium spp. septisemia, Aspergillus spp. were detected in one patient's bronchoalveolar lavage ( BAL) and other's abdominal subcutaneous abscess.
Primary antifungal treatments initiated; 29/72 ampiric, 38/72 preemptive and 5/72 targeted. It was detected that lung was the main focus to develop IFI (59.7%)
Fifty seven episodes resulted with survival, 45 (78.9%) of them had a complete response to the 21th day of antifungal therapy evaluation. Probabale fungal infection group (21; 46.7%) and fever of unknown origin group (18; 40 %) form this 45 patient of complete response group. Treatment failure were seen in proven invasive fungal infection group with 40% rate.
The main choice of primary antifungal treatment is caspofungine (55.6%) had 44.5% treatment success rate at the 21th day of antifungal therapy evaluation. At the end of the study 20.8% of 72 episodes resulted with mortality.
Recently, high potential and proven invasive fungal infections declined in numbers, thanks to use of antifungal prophylaxis in the induction of AML, myelodysplastic syndrome (MDS) and allogenic stem cell transplantation (ASCT) receiver but cumulative use of antifungal agents have not achieved a reduction. One of the cause of this situation comes to mind that requirements of antifungals in prolonged febrile neutropenia episodes. As a result; each center ought to evaluate the incidence of IFI from their patients and decide which treatment strategy is more useful for their patients.
Eventhough empirical therapy is started in high risky patients; a "dynamic" approach is considered to be appropriate for our own center that trying to get evidence in early stages with diagnostic tools and termination of the treatment in unnecessary situations.