İnsan kolesterol metabolizmasında IDOL geninin potansiyel rolü
Potential role of the IDOL gene in human cholesterol metabolism
Yazar: FAHRETTİN DUYMUŞ
Danışman: PROF. DR. TÜLÜN ÇORA
Selçuk Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Genler = Genes ; Hiperkolesterolemi = Hypercholesterolemia ; Kolesterol = Cholesterol ; Kolesterol-LDL = Cholesterol-LDL ; Lipoproteinler = Lipoproteins ; Metabolizma = Metabolism ; Reseptörler = Receptors ; Reseptörler-LDL = Receptors-LDL

Özet:
Amaç: Hiperkolesterolemi, ateroskleroz ve koroner arter hastalığına katkıda bulunan ana risk faktörlerinden biridir. Bir E3 ubiquitin ligaz olan düşük dansiteli lipoprotein reseptörünün indüklenebilir bozundurucusu (IDOL), LDL reseptörü (LDLR) yolunun yakın zamanda tanımlanmış bir düzenleyicisidir. Kolesterol metabolizmasında IDOL tarafından düzenlenmenin altında yatan mekanizma, hücre temelli sistemlerde incelenmiştir ve in vivo olarak önemli bir rol aldığı öne sürülmüştür. Bu düşünce, IDOL'deki genetik varyasyonlar ile insanlarda dolaşımdaki LDL-K seviyeleri arasında bir ilişki olduğunu bildiren çalışmalarla desteklenmiştir. Ancak sonuçları tutarsız kalmaktadır. Türkiye'de ise bildiğimiz kadarıyla daha önce IDOL geninin varyantları ile lipid profilleri arasındaki ilişkiyi bildiren herhangi bir çalışma bulunmamaktadır. Bizim çalışmamızın amacı normal ve ekstrem LDL-K fenotipleri olan bireyleri tarayarak, IDOL'deki varyantları ve bu varyantların dolaşımdaki LDL-K seviyelerine olası katkısını araştırmaktır. Gereç ve Yöntem: LDLR geninde mutasyon saptanmayan Hollanda Lipid Klinik Ağı kriterleri ile kesin ya da muhtemel AH kategorileri arasında değerlendiren 125 kişilik olgu grubu ve yaş ve cinsiyete göre LDL seviyeleri normal sınırlarda olan 125 kişilik kontrol grubu çalışmamıza dahil edilmiştir ve IDOL geninin tüm ekzonları, ekzon - ekzon bağlantı noktaları, bu bölgelerde önemli olan intronlar ve 5' ve 3' uç bölgelerinin tamamı dizilenmiştir. Bulgular: Bu çalışmada 12 adet farklı varyant (rs2072784, rs2072783, rs1060901, rs79992066, rs34627146, rs3765234, rs754543202, rs149696224, rs78823578, rs148878853, rs139469255, rs9370867) tespit edilmiştir. Bütün varyantlar dbSNP veri tabanında daha önce tanımlanmıştır. Rs2072784, rs2072783, rs1060901, rs79992066, rs3765234, rs9370867 varyantları her iki gruptaki ortak varyantlardır ve yaygın varyant olarak değerlendirilmiştir. Kalan 6 adet varyant nadir varyant olarak değerlendirilmiştir ve rs149696224, rs78823578, rs148878853, rs139469255 sadece olgu grubundaki bireylerde saptanırken, rs34627146 ve rs754543202 varyantları kontrol grubundaki bireylerde mevcuttur. Sonuç: Çalışmamızda saptadığımız yaygın varyantların genotipleri ve alel dağılımları, genetik modeller kullanılarak gruplar arasında değerlendirilmiş ve bu varyantların minör alel frekanslarıda (MAF) gruplar arasında kıyaslanmıştır. Olgu ve kontrol gruplarındaki parametrelerde istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (p>0.05). Çalışmamız IDOL'un insanlarda kolesterol metabolizmasındaki rolüne dair daha fazla kanıt sağlamıştır. Bu çalışmanın gelecekte yapılacak araştırmalara katkı sağlayacağını ummaktayız.

Abstract:
Objective: Hypercholesterolemia is one of the main risk factors contributing to atherosclerosis and coronary artery disease. The inducible degrader of low-density lipoprotein receptor (IDOL), an E3 ubiquitin ligase, is a recently identified regulator of the LDL receptor (LDLR) pathway. The mechanism underlying the regulation of cholesterol metabolism by IDOL has been studied in cell-based systems and has been suggested to play an important role in vivo. This opinion is supported by studies reporting an association between genetic variations in IDOL and circulating LDL-C levels in humans. However, their results remain controversial. As far as we know to date there is no previous study in Turkey reporting the relationship between variants of the IDOL gene and lipid profiles. The aim of our study was to screen individuals with normal and extreme LDL-C phenotypes to investigate variants in IDOL and the possible contribution of these variants to circulating LDL-C levels. Methods: A group of 125 subjects with definite or probable FH diagnosis according to the criteria of the Dutch Lipid Clinical Network in which no mutations in the LDLR gene detected and a control group of 125 subjects with normal LDL-C levels according to age and gender were included in the study. We sequenced all exons, exon-intron boundary junction, 5'UTR, and  3'UTR region of the IDOL gene in each group. Results: In this study, we identified 12 different IDOL gene variants (rs2072784, rs2072783, rs1060901, rs79992066, rs34627146, rs3765234, rs754543202, rs149696224, rs78823578, rs148878853, rs139469255, rs9370867)...