O-vanilin gruplu halkalı trimerik fosfazen türevlerinin sentezi, karakterizasyonu ve biyolojik özelliklerinin in vitro çalışmalar ile değerlendirilmesi
Synthesis, characterization, and evalution of biological properties through in vitro studies of cyclotriphosphazene derivatives wi̇th o-vanilline groups
Yazar: NİSAN SEVİN PARMAKSIZ
Danışman: PROF. DR. SELEN BİLGE KOÇAK
Ankara Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Anorganik Kimya Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Kimya = Chemistry
Dizin: Doku iskeleleri = Tissue scaffolds ; Siklotrifosfazen = Cyclotriphosphazene ; Sitotoksisite = Cytotoxicity ; Spektroskopi = Spectroscopy

Özet:
Bu tez çalışması kapsamında, o-vanilinin kuru MeOH'de 1,2-diaminoetan ve 1,4-diaminobütan ile tepkimesinden 3-MeO-Salen bileşikleri (1a ve 1b) elde edildi. 3-MeO-Salen bileşikleri (1a ve 1b)'nin kuru MeOH ortamında NaBH4 ile indirgenmesi, 3-MeO-Salan bileşikleri (2a ve 2b)'nin oluşumu ile sonuçlandı. 3-MeO-Salan bileşikleri (2a ve 2b)'nin kuru THF'de K2CO3 ile tepkimesinden yeni bir iskelet yapısına sahip 3-MeO-Salan-2-on bileşikleri (3a ve 3b) sentezlendi. Bileşik 2a'nın kuru THF'de hekzaklorosiklotrifosfazen [halkalı trimer, N3P3Cl6] ile tepkimesi, kısmen sübstitüe spiro-bino-spiro- (4) ve spiro-ansa- (5) motifli fosfazen türevlerini verdi. Tamamen hetero halkalı amin sübstitüe spiro-bino-spiro-fosfazen türevleri (6a-6d), kuru THF'de kısmen sübstitüe spiro-bino-spiro-fosfazen (4)'ün hetero halkalı aminler {pirolidin, piperidin, 1-(2-aminoetil)pirolidin ve 1-(2-aminoetil)piperidin} ile nükleofilik sübstitüsyon tepkimelerinden sentezlendi. Kısmen sübstitüe spiro-ansa-fosfazen türevleri (7a-7e), kuru THF'de kısmen sübstitüe spiro-ansa-fosfazen türevi (5)'in hetero halkalı aminler {pirolidin, piperidin, 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan, morfolin ve 4-(2-aminoetil)morfolin} ile nükleofilik sübstitüsyon tepkimelerinden elde edildi. Sentezlenen tüm bileşikler; element analizi, FTIR, MS, 1D 1H, 13C ve 31P NMR yöntemleri kullanılarak karakterize edildi ve bileşikler (2a, 4, 5, 6a, 6c, 7b, 7c ve 7e)'nin yapısı (2D) HSQC yöntemi ile proton-karbon konumlandırmaları detaylandırılarak aydınlatıldı. 3-MeO-Salan-2-on (3b)'nin kristal yapısı, X-ışını krınımmetre yöntemiyle aydınlatıldı. Kısmen (5) ve hetero halkalı amin (7a-7e) sübstitüe fosfazenler, iki stereojenik fosfor atomu içerdiğinden örnek olması bakımından fosfazen türevleri (5 ve 7a)'nın kiral çözücü ajan (CSA) ilaveli 31P NMR spektrumu alındı ve bileşiklerin sırası ile psödomezo ve rasem karışımı halinde var olabileceği görüldü. Sentezlenen tüm bileşikler, adipoz kaynaklı kök hücreler (AKHler) üzerindeki sitotoksik etkileri açısından test edildi. İlave olrak elektro eğirme yöntemi kullanılarak tüm bileşiklerin polikaprolakton (PCL) ile mikro-/nano-lif temelli membranları elde edildi. SEM görüntüleriyle membranların morfolojisi incelendi, çapları belirlendi ve çekme testleri ile mekanik özellikleri araştırıldı. Ayrıca membranların doku mühendisliğinde üç-boyutlu biyoiskele olarak kullanım potansiyeli değerlendirildi.

Abstract:
Within the scope of this thesis, 3-MeO-Salen compounds (1a and 1b) were obtained from the reaction of o-vanillin with 1,2-diaminoethane and 1,4-diaminobutane in dry MeOH. The process of reducing 3-MeO-Salan compounds (1a and 1b) with NaBH4 in dry MeOH resulted in the formation of 3-MeO-Salan compounds (2a and 2b). 3-MeO-Salan-2-one compounds (3a and 3b) with a new skeletal structure were synthesized by reacting of 3-MeO-Salan compounds (2a and 2b) with K2CO3 in dry THF. The reaction of compound 2a with hexachlorocyclotriphosphazatriene [cyclic trimer, N3P3Cl6] in dry THF led to the formation of partly substituted phosphazene derivatives with spiro-bino-spiro- (4) and spiro-ansa- (5) motifs. The fully heterocyclic amine substituted spiro-bino-spiro-phosphazene derivatives (6a-6d) were synthesized from the nucleophilic substitution reactions of partly substituted phosphazene (4) with heterocyclic amines {pyrrolidine, piperidine, 1-(2-aminoethyl) pyrrolidine, and 1-(2-aminoethyl) piperidine} in dry THF. The partly heterocyclic amine substituted spiro-ansa-phosphazene derivatives (7a-7e) were obtained from the nucleophilic substitution reactions of partly substituted phosphazene (5) with heterocyclic amines {pyrrolidine, piperidine, 4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decane, morpholine, 4-(2-aminoethyl)morpholine} in dry THF. All synthesized compounds were characterized by elemental analysis, FTIR, MS, 1D 1H, 13C and 31P NMR techniques, and the structure of the compounds (2a, 4, 5, 6a, 6c, 7b, 7c ve 7e) was elucidated by detailing the proton-carbon positions using the 2D HSQC technique. The crystal structure of 3-MeO-Salan-2-on (3b) was determined by X-ray crystallography. Since partly (5) and heterocyclic amine (7a-7e) substituted phosphazenes contain two stereogenic phosphorus atoms, 31P NMR spectra of phosphazen derivatives (5 and 7a) with chiral solvating agent (CSA) addition were taken as an example and it was observed that the compounds could exist as pseudomeso and racemic mixture, respectively. All synthesized compounds were tested for their cytotoxic effects on adipose-derived stem cells (ADSCs). Additionally, membranes based on micro-/nano-fibers of all compounds were obtained with polycaprolactone (PCL) using the electrospinning method. The morphology of the membranes was examined using SEM images, their diameters were determined, and their mechanical properties were investigated using tensile tests. Furthermore, the potential of these membranes to be utilized as three-dimensional bioscaffolds in tissue engineering was assessed.