Meme kanseri ve trastuzumab tedavisine dirençte p95'in rolü
Breast cancer and the role of p95HER2 in trastuzumab resistance
Yazar: NUKET ELİYATKIN
Danışman: PROF. DR. SAFİYE AKTAŞ
Dokuz Eylül Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Temel Onkoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2015
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Antikorlar-monoklonal = Antibodies-monoclonal ; Epidermal büyüme faktörü = Epidermal growth factor ; ErbB reseptörleri = ErbB receptors ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Onkogenler = Oncogenes ; Tıbbi onkoloji = Medical oncology ; İlaçlara direnç = Drug resistance

Özet:
Amaç: HER2 onkogenini hedefleyen trastuzumab, HER2 amplifikasyonu gösteren meme kanser hastalarında belirgin klinik yarar sağlar. Güçlü aktivitesine rağmen, HER2 pozitif meme kanser hastalarının bazıları, trastuzumab direnci nedeniyle klinik yarar görmez. Trastuzumab direncinin moleküler mekanizmalarından birisi, p95HER2 (truncated HER2)'nin aşırı ekspresyonudur. Bu çalışmanın amacı, p95HER2 aşırı ekspresyonu gösteren meme kanserlerinin trastuzumaba direnç gösterip göstermediğini araştırmaktır. 
Materyaller ve Yöntemler: p95HER2 ve HER2 ekspresyon seviyesi, eş zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu ile saptandı. HER2 protein ekspresyonu ve HER2 gen amplifikasyonu, immunohistokimya ve kromojenik in situ hibridizasyon ile belirlendi.  Tüm değerlendirmeler, formalinde tespit edilmiş parafine gömülmüş 80 meme kanser dokusu arşiv materyalinden elde edilen örneklerde yapıldı. Tanı sırasında, hastaların hiçbirinde uzak metastaz yoktu. HER2 pozitif meme kanser hastalarına, kemoterapi ile birlikte yada tek ajan trastuzumab tedavisi uygulandı.                   	Bulgular: Bu çalışma seksen meme kanser hastasından oluşmaktadır. Otuzdokuz olgu, HER2 pozitifti ve trastuzumab tedavisi aldı. Bu 39 hastanın 11'i (%28,2), trastuzumaba dirençli idi ve 28'i (%71,8) trastuzumaba dirençli değildi. Üç hasta takip sırasında eks oldu. Trastuzumab direnci gösteren 11 olguda, p95HER2 ortalama değeri 11,01±19,73 (0,41-5,89) olarak bulundu. Trastuzumab direnci göstermeyen 28 olguda ise p95HER2 ortalama değeri 1,99±1.37 (0,51-6,63) idi. p95HER2 oranı düşük ise, trastuzumab direnci yoktur şeklinde bir sonuç elde edilemedi (p=0,210 Mann-Whitney U testi). Ancak, p95HER2 oranının yüksek olduğu her durumda trastuzumab direnci vardı.								Sonuç: p95HER2'nin, trastuzumab direnci ile korele olduğu bulundu. Ancak, yalnızca p95HER2'nin değerlendirilmesinin, trastuzumab direncinin belirleyicisi olmadığı saptandı. Bu sonuç, trastuzumab direncinin öngörülmesinde, p95HER2'nin duyarlı ancak özgün olmadığını düşündürmektedir.

Abstract:
Aim: Trastuzumab, the HER2 oncogene targeting drug, shows remarkable clinical efficacy in HER2-amplified breast cancer patients. In spite of robust activity, some of the patients with HER2-positive breast cancers do not get the benefit because of the resistance to trastuzumab. Overexpression of p95HER2 (truncated HER2)  is one of the molecular mechanisms of trastuzumab resistance. We aimed to investigate whether p95HER2 overexpressing breast cancers were resistant to trastuzumab. 										
Materials and Methods:  p95HER2 and HER2 expression was determined by real-time polimerase chain reaction (RT-PCR) analysis. HER2 protein expression and HER2 gene amplification was also determined by immunohistochemistry and chromogenic in situ hybridization.  80 formalin fixed paraffin-embedded (FFPE) breast cancer tumor tissue archieve materials were used to analyze all of the evaluations. According to clinical information of the cases, none of the cases had distant metastases in the initial diagnosis. HER2 positive cases underwent trastuzumab regimens with/without chemoterapy.					Results: This study included 80 breast cancer cases. 39 cases were HER2 positive and had trastuzumab treatment. 11 (28,2%) of these 39 cases were trastuzumab resistance and 28 (71,8%) of 39 cases did not show trastuzumab resistance. 3 cases were exitus. p95HER2 mean ratio was 11,01±19.73 (0,41-5,89)  on 11 cases which were trastuzumab resistant. p95HER2 mean ratio was 1,99±1.37 (0,51-6,63)  on 28 cases without trastuzumab resistance. If p95HER2 ratio was low, there was no trastuzumab resistance. However, for every statement on which p95HER2 ratio was high, there was trastuzumab resistance (p=0,210 Mann Whitney test).										
Conclusion: p95HER2 was found to be correlated with trastuzumab resistance, but it was not a determinant of trastuzumab resistance alone. We suggest that p95HER2 is sensitive but not specific for prediction of the trastuzumab resistance.