Açıklanamayan sol ventrikül hipertrofisinin (SVH) fabry hastalığı taramasında kullanılabilirliği /
Yazar: MURAT ESİN
Danışman: DOÇ. DR. ERKAN KÖKLÜ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi​ / Kardiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Genetik = Genetics ; Kardiyoloji = Cardiology
Dizin: Fabry hastalığı = Fabry disease ; Hipertrofi-sol ventrikül = Hypertrophy-left ventricular ; Kalp hastalıkları = Heart diseases ; Lizozomal depo hastalıkları = Lysosomal storage diseases ; Ventriküler fonksiyon = Ventricular function ; Ventriküler fonksiyon-sol = Ventricular function-left

Özet:
Anderson-Fabry hastalığı; α-galaktozidaz A genindeki (GLA) mutasyondan kaynaklanan, X'e bağlı resesif geçişli bir lizozomal depo hastalığıdır(1). Fabry hastalığının prevalansı 117000 doğumda 1 ve 40000 erkekte 1 olarak tahmin edilmektedir. Ancak gerçek prevalansı tam olarak bilinmemektedir. Hastalık multisistem tutulum gösterir. En çok tutulan organlar kalp, böbrek, kulak, göz, kas iskelet ve sinir sistemidir. Kardiyak tutulum en çok SVH şeklinde olmaktadır. Kardiyak varyant olarak adlandırılan formunda sadece SVH'da görülebilir. Bazı çalışmalarda sol ventrikül hipertrofisi ile Fabry hastalığı ve prevalansı ilişkilendirilmeye çalışılmıştır. Biz de bu çalışmamızda açıklanamayan SVH'ın Fabry hastalığı taramasındaki değeri ve kullanılabilirliğini araştırmayı amaçladık.
Kasım 2015 ve Aralık 2016 tarihleri arasında Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kardiyoloji kliniğine başvuran ve 2D ekokardiyografik olarak parasternal uzun aks değerlendirmede belirgin SVH saptanan 75 hasta değerlendirmeye alındı.  Venöz kan örneklerinden genetik merkezde GLA geni tüm kodlayan bölgeler ve ekzon intron bağlantı noktalarına bakılarak mutasyon analizi yapıldı.
      1 hastada (%1,3) Fabry hastalığı tanısı konuldu. Hastada GLA geninde p.S126G (c.376a>G) (Heterozigot) mutasyonu saptandı.  Bu hasta 47 yaş kadın hasta idi. Hipertansiyonu vardı. Aile öyküsünde de böbrek fonksiyon bozukluğu, açıklanmayan sol ventrikül hipertrofisi mevcuttu. Hastanın ekokardiyografisinde ejeksiyon fraksiyonu %60, sol ventrikül diyastolik çapı 44 mm, sistolik çapı 27 mm olarak ölçüldü. Hafif derecede mitral kapak yetersizliği mevcuttu. İnterventriküler septum 18 mm posterior duvar 14 mm olmak üzere simetrik bir sol ventrikül hipertrofisi saptandı. Herhangi bir obstruksiyon bulgusu saptanmadı. Klinik değerlendirmede ise hastada böbrek nakli öyküsü, gastrointestinal ve kas iskelet sistemi ile ilgili şikayetleri, görme ve işitme ile ilgili şikayetleri ve bir kez olan senkop öyküsü mevcuttu.
      Ayrıca genetik tanı negatif çıkan, 60 yaşında böbrek yetmezliği olan ve hemodiyalize giren kadın hastada; tüm sistem tutulumlarının olması nedeniyle yüksek klinik şüphe duyuldu. Tandem Mass Spectrometry yöntemi ile enzim aktivitesi ölçümü yapıldı. Gb-3 birikimi pozitif ve alfa galaktosidaz enzim aktivitesi azalmış olarak gözlendi. Bu hastanın da simetrik sol ventrikül hipertrofisi mevcuttu (Interventriküler septum 16 mm, posterior duvar 16 mm ).
      Sonuç olarak ; nadir karşılaşılan ve genetik geçişli bir hastalık olan Fabry hastalığı taramasında;  ekokardiyografik olarak belirgin sol ventrikül hipertrofisi (≥15 mm) olan ve böbrek tutulumunun eşlik ettiği hastaların, hastalık olasılığı açısından daha yüksek riskli grubu oluşturduğu kanaatindeyiz.

Abstract:
Anderson-Fabry disease is a x-linked lyposomal deposit disease caused by mutation in α-galactosidase A gene (GLA) (1). Prevalance of Fabry disease is expected as117.000 per birth and seen in 1 of 40000 males. Exact prevalance is not known. The disease has multisystem involvement. Mostly effected organs are; heart, kidneys, eyes, ears, musculoskelatal and neurological systems. Cardiak involvement mostly presents as LVH. Cardiac variant of disease is characterised with LVH only. There is some studies evaluating LVH and Fabry disease association in the literatüre. Aim of our study is evaluation of unexplained LVH as ascreenig method for Fabry disease. 
      75 patients examined in Antalya Training and Research Hospital Cardiology Clinic between November 2015-December 2016 with significant LVH in 2D echocardiographic parasternal long axis participated in the study. From venous blood samples, regions encoding GLA genes and intron/extron connection sides were evaluated for mutation analysis.
       1 patient (%1,3) had Fabry disease diagnosis. p.S126G (c.376a>G) (Heteroygous) mutation was present in GLA gene of the patient. She was 47 year old female patient. She had hypertensiyon and family hystory of renal funciton impairment,unexplained LVH. In echocardiograhy ejection fraction was %60, left ventricle diastolic diameter was 44 mm anda systolic diameter was 27mm. There was mild mitral insufficiency. Left venticle hypertrophy with İnterventricular septum as 18 mm and posterior Wall
thickness as 14 mm was detected. There was no obstruciton sign. In clinic evaluation; there were renal transplantation hsytory. She had gastrointestinal, musculoskeletal, visual and auditory comlaints and syncope hystory.
      A 60 year old patient with negative genetic test was suspected beacuse of having all system involvements and stage renal disease with hemodialysis requirement. Tandem mass spectrometry was performed for enzyme measurement of the patient. Gb-3 deposition was positive and alfa galactocydase enzyme activity was increased. LVH was present also (interventricular septum 16mm, posterior wall thickness16mm).
      In conlusion; we think that patients with echocardiograhically significant LVH (≥15 mm) and renal involvement; are in high risk group for probable diagnosis in Fabry disease screening.