Şizofreni hastalarında serum prolidaz aktivitesi, prolin, hidroksiprolin, ve mangan düzeylerinin incelenmesi
Evaluation of serum proline, hydroxyproline, manganese levels and prolidase activity in schizophrenia
Yazar: ARZU SAKALLI NURAL
Danışman: PROF. DR. ÖZCAN EREL
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı / Tıbbi Biyokimya Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Biyokimya = Biochemistry
Dizin: Glutamat = Glutamates ; Hidroksiprolin = Hydroxyproline ; Manganez = Manganese ; Prolidaz = Prolidase ; Prolin = Proline ; Şizofreni = Schizophrenia

Özet:
Amaç: Şizofreni, etiyolojisi büyük ölçüde bilinmeyen, yaygın, yıkıcı bir nöropsikiyatrik bozukluktur. Birleşen bulgular, şizofreni patofizyolojisinde glutamaterjik yolağı etkileyen aminoasit metabolizmasındaki denge bozukluklarının rol oynadığını düşündürmektedir. Bu çalışmada, şizofreni hastalarında serum prolidaz aktivitesi, prolin, hidroksiprolin, glutamat, glutamin ve mangan düzeyleri, bu düzeylerin semptom şiddetiyle ve antipsikotik ilaç kullanım durumu ile ilişkilerinin araştırılması amaçlanmaktadır.
Gereç ve Yöntem: Hastanemize akut alevlenmeyle başvuran ve DSM-V kriterlerine göre şizofreni tanısı konan, 34 tanesi ilaç kullanmayan (ilaçsız grup), 12 tanesi antipsikotik tedavi gören (ilaçlı grup) toplam 46 hasta ve 50 sağlıklı gönüllü ile çalışma yürütülmüştür. Şizofreni hastalarının psikotik belirtileri ve klinik durumları, Kısa Psikiyatrik Derecelendirme Ölçeği (BPRS) ve Pozitif ve Negatif Semptomları Değerlendirme Ölçeği (PANSS) kullanılarak değerlendirilmiştir. Katılımcıların serum prolidaz aktivitesi, prolin, hidroksiprolin, glutamat, glutamin ve mangan düzeyleri ölçülmüştür. Aminoasit düzeyleri, hastanemizde rutin olarak kullanılan valide yöntemle LC-MS/MS cihazında çalışılmıştır. Prolidaz aktivitesi Chinard'ın modifiye yöntemi ile kolorimetrik ölçülürken, mangan düzeyleri grafit fırın içeren atomik absorbsiyon spektrometresi kullanarak belirlenmiştir.
Bulgular: Şizofreni hastalarında prolidaz aktivitesi, hidroksiprolin ve glutamin düzeyleri sağlıklı kontrol grubuna göre düşük bulunmuştur (p<0,001, p<0,0001 ve p=0,021). Mangan düzeyleri ise şizofreni hastalarında yüksek çıkmıştır (p=0,038). Mangan düzeyleri PANSS pozitif alt skoruyla pozitif korelasyon göstermiştir (r ₌ 0,295). Gruplar arasında glutamat düzeyleri arasında anlamlı fark bulunmamıştır. Şizofreni hastalarında prolin düzeyleri sağlıklı gruptan düşük çıksa da istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır. Buna karşın şizofreni hastalarında prolin serum düzeyleri, PANSS bilişsel ve PANSS genel alt skoruyla negatif korelasyon gösterirken (r ₌ -0,502; r ₌ -0,296), glutamin düzeyleri ise BPRS klinik semptom skalasıyla negatif korelasyon göstermiştir (r ₌ -0,363).
x
Çalışmamızda ayrıca sağlıklı kontrol, aktif ilaç kullanan ve ilaç kullanmayan gruplar arasında en düşük prolin, hidroksiprolin düzeylerinin ve prolidaz aktivitesinin aktif ilaç kullanan grupta olduğu görülmüştür. Aktif ilaç kullanan grubun mangan düzeyleri ile Gln/Glu oranları diğer gruplardan daha düşük seviyelerde bulunmuştur.
Sonuç: Şizofreni hastalarında serum prolidaz aktivitesinin ve prolidaz enziminin ürünü olan hidroksiprolin düzeylerinin düşük çıkması, prolidaz aktivitesinde bir disregülasyondan kaynaklanıyor olabilir.
Çalışmamız, serum prolin, glutamin ve mangan düzeylerindeki değişikliklerin şizofreni hastalarının semptom şiddetini etkileyebileceğini gösteren değerli bir çalışmadır.
Aktif ilaç kullanan grupta prolidaz aktivitesinin ve hidroksiprolin düzeylerinin düşük düzeylerinin nedeni, tedaviye yanıt ile ilişkili olduğu veya antipsikotik ilaçların serum aminoasit düzeylerine farklı etkileri olduğu hipotezlerinden biriyle açıklanabilir. Ayrıca aktif ilaç kullanan grupta mangan düzeylerinin ve Gln/Glu oranlarının düşük düzeylerde çıkması, glutamin sentetaz enziminde aktivite kaybından kaynaklandığı düşünülebilir.
Bu çalışmada, şizofreni biyokimyasında bilinen verilerin eleştirel bir incelemesini sunmaktayız. Sonuçlarımız, aminoasit metabolizmasındaki bir dengesizliğin şizofrenide glutamaterjik yolu etkileyebileceğini göstermektedir.

Abstract:
Aim: Schizophrenia is a common devastating neuropsychiatric disorder with an unknown etiology. Converging findings indicates imbalances in amino acids metabolism, related the glutamatergic pathway, play a role in the pathophysiology of schizophrenia. In this study, we aimed to investigate prolidase activity, proline, hydroxyproline, glutamate, glutamine and manganese levels in peripheral blood, and also correlations with PANSS, BPRS scores. Likewise, we compared same parameters levels in drug free patients and patients on antipsychotic therapy with healthy control.
Materials and Methods: The study was conducted with 50 healthy volunteers and 46 patients presented with acute exacerbation and were diagnosed with schizophrenia according to DSM-V criteria. 34 patients who did not use drugs represented the drug-free group, while 12 patients who received antipsychotic treatment constituted the drug user group. Sociodemographic data forms were recorded after all participants were informed. Psychotic symptoms and clinical conditions were evaluated using Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) and Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). The participants' serum prolidase activity, proline, hydroxyproline, glutamate, glutamine and manganese levels were measured. Amino acid levels were measured in the LC-MS/MS device with the validated method. Prolidase activity was measured colorimetrically by Chinard's modified method, while manganese levels were determined using atomic absorption spectrometry with a graphite furnace.
Results: Prolidase activity, hydroxyproline and glutamine levels were significantly lower compared to healthy controls in schizophrenic patients (p<0.001, p<0.0001 and p=0.021 respectively). Manganese levels were significantly higher compared to healthy controls in schizophrenic patients (p=0.038). Manganese levels were positively correlated with the PANSS positive subscore (r ₌ 0.295). There was no significant difference in glutamate levels between two groups. Proline levels in schizophrenic patients were lower than the healthy group, yet there was no statistically significant differences between the two groups. Furthermore, serum proline levels were negatively correlated with the PANSS cognitive and PANSS general subscore (r
xii
₌ -0.502; r ₌ -0.296), while glutamine levels were negatively correlated with the BPRS clinical symptom scale in patients (r ₌ -0.363).
In our study, further analyzes were also performed between healthy control, active drug users and drug-free groups. Among the 3 groups, the lowest prolidase activity and proline-hydroxyproline levels were in the drug user group. The lowest manganese levels and Gln/Glu ratio were also found to be in drug user group.
Conclusion: Low prolidase activity and low levels of the enzyme's product (hydroxyproline) may indicate a dysregulation of prolidase activity in schizophrenic patients.
Our study is a valuable cause suggest that changes in serum proline, glutamine and manganese levels affect the severity of symptoms in patients with schizophrenia. Low prolidase activity and low hydroxyproline levels can be explained by one of the hypotheses that it is related to the response to treatment or that antipsychotic drugs have different effects on serum amino acid levels. Besides, low levels of manganese and Gln/Glu in drug users group may be correlated with the loss of glutamine synthetase activity.
In this study, we present a critical review of common data in the biochemistry of schizophrenia. Our results indicate that an imbalance in the metabolism of amino acids could affect the glutamatergic pathway in schizophrenia.