Tiroid medüller karsinomunda prognostik belirteçler
Prognostic markers in medullary thyroid carcinoma
Yazar: GÖZDE KILIÇ
Danışman: DOÇ. DR. GÜLÇİN YEGEN
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Biyobelirteçler-tümör = Biomarkers-tumor ; Gen ifadesi = Gene expression ; Karsinoma = Carcinoma ; Neoplazm metastazları = Neoplasm metastasis ; Nöroendokrin tümörler = Neuroendocrine tumors ; Prognoz = Prognosis ; Tiroid hastalıkları = Thyroid diseases ; Tiroid neoplazmları = Thyroid neoplasms

Özet:
Amaç: Medüller tiroid karsinomu (MTK), tiroid tümörlerinin %2'sini oluşturan bir 
nöroendokrin tümördür. Hastalığın klinik seyri genellikle agresiftir ve tek tedavi yöntemi total 
tiroidektomi ile santral boyun lenf nodu disseksiyonudur. Agresif cerrahi tedaviye rağmen 
hastalarda nüks ve metastaz insidansı oldukça yüksektir. Sistemik terapi ve postoperatif takip 
stratejilerine yardımcı olabilmesi için ek prognostik faktörlerin daha fazla çalışma ile 
araştırılması gerekmektedir.
 Bcl-1 geni ve p27 molekülünün ekspresyon durumu ile Ki-67 hücre proliferasyon 
indeksinin birçok tümörde metastaz potansiyeli ve prognozla ilişkili olduğu bilinmektedir.
 Çalışmamızda medüller tiroid karsinomunda immünhistokimyasal olarak bcl-1, p27 ve 
Ki-67 proliferasyon indeksi ekspresyon durumlarının lenf nodu ve uzak metastaz ile ilişkisini 
ortaya koymak amaçlanmaktadır. Ayrıca yaş, cinsiyet, tümör boyutu, tümör sınırları, mitoz 
oranı, nekroz varlığı, desmoplastik reaksiyon, amiloid varlığı, kapsül invazyonu, lenfatik ve 
vasküler invazyon, ekstratiroidal yayılım gibi bazı histomorfolojik ve demografik bulguların 
metastaz ile ilişkisini değerlendirmek hedeflenmektedir.
Gereç ve Yöntem: İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı
arşiv kayıtlarından 2000-2020 yılları arasında medüller tiroid karsinomu nedeniyle opere olmuş 
hasta kayıtlarına ulaşıldı. Bu kayıtlar içerisinden düzenli klinik takipleri olan ve bloklarına 
ulaşılabilen vakalar seçilerek, 95 vakadan oluşan çalışma grubu oluşturuldu. Bu hastalara ait 
tümörü temsil eden formalin fikse parafin bloklardan hazırlanan kesitler üzerinde Bcl-1, Ki67 
ve p27 antikorları ile immünhistokimyasal incelemeler gerçekleştirildi. Hematoksilen-Eozin 
boyalı kesitlerde histopatolojik parametreler değerlendirildi. Çalışma grubuna dahil edilen 
olgulara ait nüks ve metastaz durumları ile sağkalımlarıyla ilgili güncel bilgiler ilgili kliniklerin 
hasta dosyalarından elde edildi.
Bulgular: Çalışma grubundaki 95 vakadan 51'inde lenf nodu metastazı, 22'sinde lokalbölgesel nüks, 17'sinde ise uzak metastaz izlenmiş olup, 13 vakada hastalık sebebiyle ölüm 
tespit edildi. DSÖ 2022 Endokrin Sistem Tümör Sınıflaması'nda önerilen MTK derecelendirme 
sistemi kullanılarak yapılan derecelendirmede, vakaların 61'i (%64,2) düşük dereceli, 34'ü 
(%35,8) yüksek dereceli olarak belirlendi. Derecenin prognostik olarak anlamlı olduğu tespit 
2
edildi. Nekroz içeren vakalarda lenf nodu metastazı ve uzak metastazın daha sık, sağkalımın
ise daha düşük olduğu görüldü.
Lenf nodu metastazı ile erkek cinsiyet, tümör çapının 4 cm'den büyük olması, cerrahi 
sınır pozitifliği, fibrozis, ekstratiroidal yayılım, yüksek derece, nekroz, lenfatik invazyon, 
vasküler invazyon ve uzak metastaz arasında anlamlı ilişki saptandı.
Ki67 proliferasyon indeksi ≥%5 olan vakalarda, <%5 olan vakalara göre lenf nodu 
metastazı ve uzak metastazın daha sık olup, Ki67 değerinin %5'in üzerinde olmasının sağkalımı 
anlamlı düzeyde düşürdüğü tespit edildi. Bcl-1 immünhistokimyası ile lenf nodu metastazı, 
uzak metastaz ve sağkalım arasında anlamlı ilişki saptanmadı. P27 immünhistokimyasal 
incelemesi ile tümör hücrelerinde heterojen, zayıf-fokal reaksiyon izlendi ve antikor rutin 
pratikte kullanılabilecek güvenilirlikte bulunmadı.
Sonuç: Fibrozis, ekstratiroidal yayılım, cerrahi sınır pozitifliği, nekroz, lenfatik 
invazyon görülen vakalarda genel sağkalım daha düşüktür. Yaş, tümör çapı ve amiloid varlığı
ile sağkalım arasında ilişki bulunmamıştır. Erkek hastalarda ve vasküler invazyon görülen 
vakalarda, sağkalım daha düşük olmakla birlikte istatiksel olarak anlamlı saptanmamıştır. 
Vakalar yüksek ve düşük dereceli olarak iki gruba ayrıldığında, derecelendirmenin sağkalımı 
öngördüğü tespit edilmiştir. Nekroz varlığı, çok değişken analizde genel sağkalımı öngörmede
tek bağımsız prognostik faktör olarak bulunmuştur. Ki67 değerinin %5'in üzerinde olmasının 
sağkalımı anlamlı düzeyde düşürdüğü tespit edilmiştir. Bcl-1 immünhistokimyası ile lenf nodu 
metastazı, uzak metastaz ve sağkalım arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır. P27 antikoru rutin 
pratikte kullanılabilecek güvenilirlikte bulunmamıştır.

Abstract:
Aim: Medullary thyroid carcinoma (MTC) is a neuroendocrine tumor that accounts for 
2% of thyroid tumors. The clinical course of the disease is usually aggressive and the only 
treatment method is total thyroidectomy and central neck lymph node dissection. Despite 
aggressive surgical treatment, the incidence of recurrence and metastasis is quite high.
Additional prognostic factors need to be investigated further in order to aid systemic therapy 
and postoperative follow-up strategies. 
It is known that the expression status of the Bcl-1 gene and p27 molecule and the Ki-67 cell 
proliferation index are associated with metastasis potential and prognosis in many tumors. 
In our study, it is aimed to reveal the relationship between the immunhistochemical 
expression status of bcl-1, p27 and Ki-67 proliferation index and lymph node and distant 
metastasis in medullary thyroid carcinoma. In addition, the relationship between metastasis and 
some histomorphological and demographic findings such as age, gender, tumor size, tumor 
margins, mitosis rate, presence of necrosis, desmoplastic reaction, amyloid, capsule invasion, 
lymphatic and vascular invasion, and extrathyroidal extension will be evaluated.
Materials and methods: The digital archive records of Istanbul University, Istanbul 
Faculty of Medicine, Department of Pathology is searched for the cases that were diagnosed as
medullary thyroid carcinoma cases, between the years 2000 and 2020. From these records, cases 
with regular clinical follow-ups and whose blocks could be accessed were selected, and a study 
group consisting of 95 patients was formed. Immunohistochemical analyzes were performed 
with Bcl-1, Ki67 and p27 antibodies on the sections prepared from the formalin fixed paraphine 
embedded tumor blocks. Histopathological parameters were re-evaluated in hematoxylin-eosin
stained sections. Follow up data of the cases were retrieved from the medical records of relevant 
clinics.
Results: Lymph node metastasis was observed in 51 of 95 cases in the study group, 
local-regional recurrence was observed in 22, distant metastasis was observed in 17 cases, and 
death due to disease was detected in 13 cases. According to the grading system referred in the 
WHO 2022 Endocrine System Tumor Classification, 61 (64.2%) of the cases were determined 
as low grade and 34 (35.8%) as high grade. The grade was found to be prognostically 
4
significant. It was observed that lymph node metastases and distant metastases were more 
frequent and survival was lower in cases with necrosis.
A significant correlation was found between lymph node metastasis and male gender, 
tumor diameter greater than 4 cm, positive surgical margins, fibrosis, extrathyroidal extension, 
high grade, necrosis, lymphatic invasion, vascular invasion, and distant metastasis.
It was observed that lymph node metastasis and distant metastasis were more frequent 
in cases with a Ki67 proliferation index of ≥5% than in cases with a Ki67 proliferation index 
of <5%. It was also significantly associated with reduced survival. No significant correlation 
was found between Bcl-1 immunohistochemistry and lymph node metastasis, distant metastasis 
and survival. Heterogeneous, weak-focal reaction was obtained in tumor cells with P27 
immunohistochemical examination, and the antibody was not found to be reliable to be used in 
routine practice.
Conclusion: The overall survival is lower in cases with fibrosis, extrathyroidal 
extension, positive surgical margins, necrosis, and lymphatic invasion. No correlation was 
found between age, tumor size, presence of amyloid and survival. Although survival was lower 
in male patients and in cases with vascular invasion, it was not statistically significant. When 
the cases were divided into two groups as high and low grade, grading was found to predict 
survival. It was determined that a Ki67 value above 5% significantly reduce survival. In
multivariate analysis, the only independent prognostic factor predicting overall survival was 
found to be the presence of necrosis. No significant correlation was found between Bcl-1 
immunohistochemistry and lymph node metastasis, distant metastasis and survival. The p27 
antibody has not been found to be safe to be used in routine practice.