Non-nörojenik nörojenik mesane ve ürofasial sendrom (ochoa sendromu) olgularında HPSE2 gen değişimlerinin araştırılması
Analysis of hpse2 gene mutations in children with non-neurogenic neurogenic bladder and urofacial (ochoa) syndrome
Yazar: BURCU BULUM
Danışman: DOÇ. DR. ZEYNEP BİRSİN ÖZÇAKAR
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Çocuk Nefrolojisi Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2013
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Genetik hastalıklar-doğuştan = Genetic diseases-inborn ; Genler = Genes ; Mesane-nörojenik = Urinary bladder-neurogenic ; Mutasyon = Mutation ; Ürinasyon = Urination ; Ürinasyon bozuklukları = Urination disorders ; Üriner sistem = Urinary tract ; İşitme bozuklukları = Hearing disorders

Özet:
İşeme bozukluğu çocukluk çağında sık görülen bir klinik tablodur. Geniş bir klinik spektrumdan oluşur. Non-nörojenik nörojenik mesane (NNNM) spektrumun en ucunda yer alan, işeme bozukluğunun en ağır formudur. Patogenezi bilinmemektedir. Ürofasial Sendrom (ÜFS) (Ochoa Sendromu) ise NNNM?nin erken başlangıçlı ve şiddetli bir formudur. Gülerken ağlayan yüz ifadesi ve belirgin nörolojik hasar veya anatomik mesane çıkış obstrüksiyonu olmaksızın mesanenin tam olarak boşaltılamaması ile karakterize otozomal resesif geçişli bir hastalıktır.
Son yıllarda ÜFS?u olan bazı olgulardan HPSE2 ve LRIG2 mutasyonlarının sorumlu olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmanın amacı ülkemizdeki ÜFS olgularında ve yüz bulgusu olmayan diğer NNNM?li ve AÜSD olan olgularda HPSE2 gen değişimlerinin araştırılmasıdır. HPSE2 geninin mesanede eksprese olması, aynı genlerdeki değişimlerin izole NNNM ve alt üriner sistem disfonksiyonu (AÜSD) olan olgularda da sorumlu olabileceklerini düşündürmektedir.
Çalışma grubunu 33 ayrı aileden gelen 35 hasta oluşturdu. Beş ayrı aileden gelen yedi ÜFS hastası, 21 NNNM ve yedi AÜSD olan hasta çalışmaya alındı. Bu hastalarda HPSE2 gen değişimlerinin varlığı araştırıldı. Bu çalışmada gen değişimi tarama yöntemi olarak Polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) tekniği kullanılmış, sonrasında doğrudan dizi analizi işlemi yapılmıştır.
HPSE2 gen değişimi 33 ailenin 20?sinde (%61), 35 hastanın 21?inde (%60) saptandı. ÜFS?u olan beş ailenin üçünde (%60), yedi ÜFS?u olan hastanın dördünde (%57), 21 NNNM?si olan ailenin 13?ünde (%62), yedi AÜSD olan ailenin dördünde (%57) HPSE2 gen değişimi tespit edildi. 3. eksonda homozigot c.457C>T (p.R153X), 4. eksonda homozigot ve heterozigot c.631T>C (p.Y211H) ve 12. eksonda homozigot ve heterozigot c.1736A>T (p.Y579F) gen değişimleri saptandı. Ancak sadece homozigot c.457C>T (p.R153X) anlamsız (nonsense) mutasyonunun ÜFS?lu olgularda hastalıktan sorumlu olduğu, c.457C>T (p.R153X) ve c.631T>C (p.Y211H) gen değişimlerinin ise tek nokta polimorfizmi olduğu düşünüldü. Sonuç olarak NNNM ve AÜSD?na neden olabilecek yeni genler araştırılmalıdır.

Anahtar Kelimeler: İşeme bozukluğu, Non-nörojenik nörojenik mesane (NNNM), Hinman Sendromu, Ürofasial sendrom (ÜFS), Ochoa Sendromu, Alt üriner sistem disfonksiyonu (AÜSD), HPSE2 mutasyonları.

Abstract:
Dysfunctional voiding is a common manifestation in childhood and it has a wide clinical spectrum. Non-neurogenic neurogenic bladder (NNNB) also called as Hinman?s Syndrome is a severe form of voiding dysfunction. The pathogenesis of the syndrome is not clear. Urofacial (Ochoa) Syndrome (UFS) is a severe and early onset form of NNNB. It?s a rare, autosomal recessive disorder which is characterized by abnormal facial expression as if in pain or sadness when they tried to smile or laugh and neurogenic bladder without apparent neurological or obstructive abnormality. 
In recent years it was found that HPSE2 and LRIG2 mutations cause UFS. The aim of our study is to analyse HPSE2 mutations in UFS patients, patients who have NNNB without abnormal facial expression or lower urinary tract disease (LUTD) in our country. Due to the expression of HPSE2 gene in the bladder, these mutations might also be responsible from NNNB without abnormal facial expression and LUTD.
We examined total of 35 patients from 33 families. There were seven UFS patients from five different families, 21 patients with NNNB and seven with LUTD. HPSE2 gene mutation analysis was performed using the polymerase chain reaction protocol followed by direct sequencing in these patients.
HPSE2 gene mutations were detected in 20 (%61) of 33 families and 21 (60%) of 35 patients studied; three (60%) of five families with UFS, four (57%) of seven patients with UFS, 13 (62%) of 21 families with NNNB and four (57%) of seven families with LUTD. The detected mutations included homozygous c.457C>T (p.R153X) (exon 3), homozygous and heterozygous c.631T>C (p.Y211H) (exon 4) and homozygous and heterozygous c.1736A>T (p.Y579F) (exon 12). Homozygous c.457C>T (p.R153X) nonsense mutation is the only UFS-causing mutation, but c.631T>C (p.Y211H) and c.1736A>T (p.Y579F) are benign SNP. As a consequence, NNNB or LUTD-causing new gene mutations should be investigated.

Key words: Voiding dysfunction, Non-neurogenic neurogenic bladder (NNNB), Hinman's Syndrome, Urofacial Syndrome (UFS), Ochoa Syndrome, Lower urinary tract disease (LUTD), HPSE2 gene mutations