Rosés – baş ağrısı ilişkisinin, dermatolojik ve nörolojik özellikler açısından değerlendirilmesi
Evaluation of the relationship between rosacea and headache with dermatological and neurological properties
Yazar: MERVE ALIZADA
Danışman: PROF. DR. PELİN KOÇYİĞİT
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Deri ve Zührevi Hast. Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Dermatoloji = Dermatology
Dizin: Baş ağrısı = Headache ; Baş ağrısı bozuklukları = Headache disorders ; Dermatoloji = Dermatology ; Gül hastalığı = Rosacea ; Migren hastalıkları = Migraine disorders ; Nörojenik inflamasyon = Neurogenic inflammation ; Nöroloji = Neurology

Özet:
AMAÇ: Rozase yüzün santral bölgesinde flushing atakları, eritem, papül ve püstüler lezyonlar ile seyreden kronik inflamatuar bir deri hastalığıdır.  Patogenezinde nörovasküler ve inflamatuar mekanizmaların rol aldığı rozase ile benzer mekanizmalarla gelişen diğer sistemik hastalıkların birlikteliğini bildiren yayınlar mevcuttur. Nörolojik hastalıklar da bunlar içinde yer almaktadır. Bu birlikteliğin incelendiği çalışmaların çoğu kesitsel ve retrospektif çalışmalardır. Baş ağrısı ise oldukça sık görülen bir nörolojik hastalık olup, biz de çalışmamızada baş ağrısı alt tipleri ile baskın rozase alt tipleri arasındaki ilişkiyi, hastaların dermatolojik ve nörolojik bulgularıyla birlikte ortaya koymayı amaçladık. Çalışmamız baş ağrısı alt tipleri ile rozasenin klinik ve fenotipik özelliklerini ilişkilendirmeyi amaçlayan ilk çalışmadır. 
GEREÇ YÖNTEM: Çalışmamızda 2020-2021 tarihleri arasında Ankara Üniversitesi Deri ve Zührevi Hastalıkları Anabilim Dalı Polikliniği'ne başvuran, 18 yaş ve üzeri, 300 rozase hastası ile yine bu polikliniğe başvuran, mast hücre aktivasyonu ilişkili hastalığı olmayan 320 kontrol grubu hastası prospektif olarak değerlendirildi. Her iki grupta da baş ağrısı olan kişiler Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı'nda tek bir hekim tarafından değerlendirildi. Hastaların dermatolojik ve nörolojik bulguları kaydedildi. Bulguların özellikleri, hasta özellikleri ve birliktelikleri açısından SPSS programı kullanılarak istatistiksel olarak değerlendirildi.
BULGULAR: Çalışma ve kontrol grubu değerlendirildiğinde toplam baş ağrısı sıklığı, rozase grubunda biraz daha fazla olmakla birlikte gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark göstermedi (Rozase grubunda %30,3; kontrol grubunda %25). Ancak rozase alt tipleri ve baş ağrısı alt tipleri detaylı olarak ilişkilendirilip incelendiğinde istatistiksel olarak anlamlı saptamalara ulaşıldı. Çalışma grubunda baş ağrısı olan hastaların çoğunluğunda baskın rozase alt tipi eritematelenjiektazik rozase idi (p<0,05). Şiddetli yanma batma kaşıntı semptomları olan eritematelenjiektazik rozase hastalarında baş ağrısı sıklığı belirgin olarak daha yüksek saptandı (p<0,05) ve bu semptomları olan hastalarda baş ağrısı daha şiddetli idi (p<0,05). Baş ağrısı sırasında yüzündeki kızarıklığın arttığını ifade eden hastaların çoğunda da baskın rozase alt tipi eritematelenjiektazik rozase idi (%83, p<0,05). Öte yandan papülopüstüler lezyonların eşlik ettiği izole olmayan eritematelenjiektazik rozase hastalarında; izole eritematelenjiektazik rozase hastalarına göre baş ağrısı sıklığı daha yüksekti (p<0,05). Baskın rozase alt tiplerinde benzer şekilde olmak üzere; baş ağrısı şiddeti ile rozase şiddeti arasında pozitif yönlü ilişki saptandı (r:0,237, p<0,05). 
Migren, rozase hasta grubunda en sık saptanan primer baş ağrısı tipi olup; rozase grubunda kontrol grubuna göre 2 kat daha fazla sıklıkta, %18 oranında saptandı (kontrol grubunda %9 sıklıkta, (p<0,05)). Çalışmamızda migreni olan rozase hastaları sıklıkla 40-49 yaş aralığındaki kadın hastalar olup, bu yaş aralığındaki hastaların %29'unda migren vardı. Migreni olan rozase hastalarının çoğunda baskın rozase alt tipi eritematelenjiektazik rozase olup, yanma batma kaşıntı semptomları olan hastalarda migren daha sık ve daha şiddetli idi (p<0,05). İzole olmayan eritematelenjiektazik rozase hastalarında migren sıklığı izole eritematelenjiektazik rozase hastalarına göre daha yüksekti (p<0,05). Migren ağrısı sırasında yüzündeki kızarıklığın arttığını tarifleyen hastaların çoğu da yanma batma kaşıntısı olan eritematelenjiektazik rozase hastaları idi (p<0,05) ve migren şiddeti ile rozase şiddeti hastalarda korele bulundu. Çalışma grubunda en sık saptanan migren tipi, epizodik aurasız migren olup; migren tipleri arasında baskın rozase alt tipi, rozase hastalık şiddeti açısından fark saptanmadı. Baş ağrısı ve rozase için aile öyküsü tarifleyen hastaların %75'inde baş ağrısı alt tipi olarak migren olması dikkat çekti.
Baş ağrısı alt tiplerinden gerilim tipi baş ağrısı ise kontrol grubunda en sık saptanan primer baş ağrısı idi. Gerilim tipi baş ağrısı kontrol grubunda daha sık olmak üzere; kontrol grubunda %11, rozase grubunda %8,7 oranında saptandı (p<0,05). Küme tipi baş ağrısı rozase grubunda 1 erkek hastada vardı ve kontrol grubunda hiçbir hastada küme tipi baş ağrısı saptanmadı. Her iki tip baş ağrısı da sıklıkla baskın rozase alt tipi eritematelenjiektazik rozase olan hastalarda görüldü. 
Çalışmamızda literatür verileri ışığında, yeni bir rozase alt tipi olarak tanımlanan ''nörojenik rozase'' alt grubuna dahil olduğu düşünülen 10 hasta vardı. Bu hasta grubunda baş ağrısı sıklığı %90, baş ağrısı alt tiplerinden ise migren sıklığı %80 olmak üzere dikkat çekici şekilde yüksek saptandı. 
SONUÇ: Rozase çalışma grubunda en sık görülen primer baş ağrısının migren olması (kontrol grubuna göre 2 kat daha yüksek) her iki hastalık için ortak nöroinflamatuar ve vasküler patogenetik mekanizmalar ile ilişkilendirilmektedir. Öyle ki, rozase hastalarında yüzdeki eritem ve flushing ile telenjiektaziden sorumlu vazodilatasyon ve vasküler disregülasyonun en belirgin olduğu alt tip eritematelenjiektazik rozasedir. Primer baş ağrılarından ise migren ağrısı sırasında dural damarlarda gelişen vazodilatasyon dikkat çeker. Hem migren hem de rozasede vazodilatasyondan sorumlu ortak nöroinflamatuar yolaklar tanımlanmıştır. Rozase gelişiminde rol oynayan vasküler yapılarla yakın ilişkili derideki serbest sinir uçlarıyla, migren oluşumunda da dural damarlar etrafında yerleşen sinir uçları nörojenik inflamasyona sebep olur. Derideki nörojenik inflamasyonun bir diğer klinik bulgusu ise yanma batma kaşıntı gibi dizestetik bulgular olup; çalışmamızda da bu patogenetik mekanizmayı destekler şekilde şiddetli yanma batma kaşıntısı olan eritematelenjiektazik rozase hastalarında yüksek migren sıklığı dikkat çekmiştir, üstelik bu hasta grubunda migren şiddetinin de daha yüksek olduğu görülmüştür. Yine çalışmamızda hem baş ağrısı için hem de rozase için aile öyküsü olan hastaların büyük çoğunda primer baş ağrısı olarak migren saptanması; her iki hastalık için de ortak olabilecek henüz aydınlatılmamış genetik mekanizmaları işaret etmektedir. Çalışmamız literatürde baş ağrısı, baş ağrısı alt tipleri, migren alt tipleri ile baskın rozase alt tipleri ve eşlik eden semptomların bir arada değerlendirildiği ve ilişkilendirildiği ilk çalışmadır.

''Nörojenik rozase'' yeni tanımlanmış bir rozase alt tipi olup, bu yeni alt tipin ''nöropatik rozase'' olarak tanımlanmasının daha doğru bir yaklaşım olacağını düşünmekteyiz. Çünkü nörojenik teriminin sözlükteki tanımı "sinir sisteminde oluşan"dır. Oysa ki, "nöropati" veya "nöropatik semptomlar" kaynaklandığı duruma bakmaksızın ağrı veya diğer duysal semptomları kapsamaktadır.  Bu sebeple, kanıtlanmamış etyolojik göndermelerden kaçınmak için "nöropatik semptomlarla birlikte olan rozase - nöropatik rozase" teriminin "nörojenik rozasea" yerine kullanılmasının daha doğru olacağını düşünmekteyiz. Yine bu yeni hasta grubunun klinik bulgularını değerlendirdiğimizde; periferik sinir duyu alanında; yüz bölgesinde, yanma batma ve hiperaljezi gibi ağrı dışında duysal yakınmaları olması, çeşitli uyaranlarla semptomlarda alevlenme görülmesi, eritem olması ve nöropatik ağrı tedavisinde kullanılan gabapentin, pregabalin, duloksetin gibi ajanlardan fayda görmeleri sebebiyle de bu hasta grubunu tanımlayan ifade olarak ''nöropatik rozase'' ifadesinin kullanılması daha uygun görünmektedir.
Çalışmamızda ''nöropatik rozase'' olarak tanımlanan, şiddetli yanma batma kaşıntı semptomlarının olduğu, baskın rozase alt tipi eritematelenjiektazik rozase olan 10 kadın hasta tespit edilmiş olup, bu gruptaki hastaların %80'inde migren olması oldukça dikkat çekiciydi. Bu hastalardaki bulgularla klasik rozase bulguları karşılaştırıldığında, klasik olarak tanımlanan rozase alt tiplerinden tamamen farklı, daha önce ''nörojenik rozase''diye adlandırılan, ancak altta yatan mekanizmalar itibariyle bizim ''nöropatik rozase'' olarak tanımladığımız ayrı bir rozase alt tipinin mevcut olduğunu ve bu alt tipin kendine özgü patolojik mekanizmaları sebebiyle tamamen farklı tedavi yaklaşımlarının gündeme gelmesi gerektiği ve bu hastaların eşlik edebilecek diğer olası komorbiditeler yönünden de bütünsel olarak değerlendirilmeleri gerektiği sonucuna ulaştık. Tüm bu verilerimizin klinik ve moleküler daha kapsamlı çalışmalarla netleştirilmesi, rozase hastalarında klinik yaklaşımımıza yeni bir yön verecektir.

Abstract:
AIM: Rosacea is a chronic inflammatory skin disease that progresses with flushing attacks, erythema, papules and pustular lesions in the central region of the face. There are publications reporting the coexistence of other systemic diseases that develop with similar mechanisms to rosacea, in which neurovascular and inflammatory mechanisms play a role in its pathogenesis. Neurological diseases are also included in them. Most of the studies examining this association are cross-sectional and retrospective studies. Headache is a very common neurological disease. Our study is the first to correlate headache subtypes with clinical and phenotypic features of rosacea.
MATERIAL AND METHOD: In our study, 300 rosacea patients aged 18 years and over, who applied to Ankara University Dermatology and Venereal Diseases Department between 2020-2021, and 320 control group patients without mast cell activation-related disease, who applied to this polyclinic, were prospectively evaluated. People with headache in both groups were evaluated by the same physician in Ankara University Faculty of Medicine, Department of Neurology. Dermatological and neurological findings of the patients were recorded and appropriate statistical evaluation was made using the SPSS program. 
RESULTS: When the study and control groups were evaluated, the total headache frequency was slightly higher in the rosacea group, but it did not show a statistically significant difference between the groups (30.3% in the rosacea group; 25% in the control group). However, statistically significant findings were obtained when rosacea subtypes and headache subtypes were correlated and analyzed in detail. In the majority of patients with headache in the study group, the predominant rosacea subtype was erythema- lentangiectatic rosacea (p<0.05). The frequency of headache was found to be significantly higher in patients with erythematelengiectatic rosacea with severe burning and stinging itching symptoms (p<0.05), and the headache was more severe in patients with these symptoms (p<0.05). The predominant rosacea subtype was erythematelengiectatic rosacea (83%, p<0.05) in most of the patients who reported increased facial redness during headache. On the other hand, in patients with non-isolated erythematelengiectatic rosacea accompanied by papulopustular lesions; Headache frequency was higher than patients with isolated erythematelengiectatic rosacea (p<0.05). Similar to the dominant rosacea subtypes; A positive correlation was found between headache severity and rosacea severity (r:0.237, p<0.05).
Migraine is the most common primary headache type in the rosacea patient group; It was detected 2 times more frequently in the rosacea group than in the control group, at a rate of 18% (9% in the control group, (p<0.05)). In our study, rosacea patients with migraine were mostly female patients between the ages of 40-49, and 29% of the patients in this age range had migraine. In most patients with migraine rosacea, the predominant rosacea subtype was erythematelengiectatic rosacea, and migraine was more frequent and more severe in patients with burning and stinging pruritus symptoms (p<0.05). Migraine frequency was higher in patients with non-isolated erythematelentangiectatic rosacea than in patients with isolated erythemamatelangiectatic rosacea (p<0.05). Most of the patients describing increased facial redness during migraine pain were patients with erythematelengiectatic rosacea with burning and stinging itch (p<0.05), and the severity of migraine was correlated with the severity of rosacea. The most common type of migraine in the study group was migraine without episodic aura; There was no difference between migraine types in terms of predominant rosacea subtype and severity of rosacea disease. It was noteworthy that 75% of the patients describing a family history of headache and rosacea had migraine as a headache subtype.
Tension headache, one of the headache subtypes, was the most common primary headache in the control group. Tension-type headache was more common in the control group; 11% in the control group and 8.7% in the rosacea group (p<0.05). Cluster headache was present in 1 male patient in the rosacea group, and cluster headache was not detected in any patient in the control group. Both types of headaches were frequently seen in patients with the predominant rosacea subtype, erythematelengiectatic rosacea.
In our study, there were 10 patients who were thought to be included in the "neurogenic rosacea" subgroup, which was defined as a new subtype of rosacea in the light of literature data. In this patient group, the frequency of headache was found to be 90%, and the frequency of migraine, which is one of the headache subtypes, was found to be remarkably high, with 80%.
CONCLUSION: The most common primary headache in the rosacea study group was migraine (2 times higher than in the control group), and it was associated with common neuroinflammatory and vascular pathogenetic mechanisms for both diseases. In fact, the subtype in which vasodilation and vascular dysregulation responsible for facial erythema and flushing and telangiectasia is the most prominent in rosacea patients is erythemateleingiectatic rosacea. Among the primary headaches, vasodilation in the dural vessels during migraine pain draws attention. Common neuroinflammatory pathways responsible for vasodilation have been identified in both migraine and rosacea. Free nerve endings in the skin, which are closely related to the vascular structures that play a role in the development of rosacea, and nerve endings located around the dural vessels in migraine formation cause neurogenic inflammation. Another clinical sign of neurogenic inflammation in the skin is dysesthetic findings such as burning, stinging, itching; In our study, a high frequency of migraine was noted in patients with erythematelengiectatic rosacea with severe burning and stinging itch, supporting this pathogenetic mechanism. Moreover, it was observed that migraine severity was higher in this patient group. In our study, migraine as primary headache was detected in most of the patients with a family history of both headache and rosacea; points to as yet unexplained genetic mechanisms that may be common to both diseases. Our study is the first in the literature to evaluate and correlate headache, headache subtypes, migraine subtypes and predominant rosacea subtypes and accompanying symptoms.
In our study, 10 female patients with predominant rosacea subtype erythematelengiectatic rosacea, defined as "neuropathic rosacea", with severe burning, stinging itching symptoms, were identified, and it was quite remarkable that 80% of the patients in this group had migraine. When the association of all signs and symptoms is correlated, there is a separate rosacea subtype, which was previously called "neurogenic rosacea", but which we defined as "neuropathic rosacea" due to the underlying mechanisms, which is completely different from the classically defined rosacea subtypes, and this subtype We think that different treatment approaches should be brought to the agenda due to the unique pathological mechanisms of the type and that these patients should be evaluated holistically in terms of other possible comorbidities. Clarifying all these data with more comprehensive clinical and molecular studies will give a new direction to our clinical approach in patients with rosacea.