Akciğer kanserinde metabolik polimorfizmin (GSTP1 Ala114Va1) ilaç rezistansındaki rolü
The role of metabolic polymorphism (GSTP1 Ala114Va1)
Yazar: FİGEN HANÇER
Danışman: PROF.DR. MÜMTAZ İŞCAN
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2006
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
ÖZETAkciğer Kanserinde Metabolik Polimofizmin (GSTP1 Ala114Val) laçRezistansındaki RolüAkciğer kanseri olgularının çoğunu oluşturan küçük hücreli dışı akciğer kanserlihastalarda kemoterapiye yanıt oldukça düşük düzeydedir. Bu kanser hücrelerinözelikle platinyum bileşiklerine karşı kemorezistansında çeşitli faktörler arasındaglutatyon S-transferazlar (GST) önemli rol oynamaktadır. GST'lerdeki bazıpolimorfizmler enzim aktivitesinin değişmesine ve bu da kemoterapiye duyarlılığınve hastanın sağ kalım süresinin değişmesine neden olabilmektedir. Örneğin GSTP1ekzon 6 (Ala114Val) genetik polimorfizmi bu enzimin aktivitesini azaltabilmektedir.Bu çalışmada platinyum bazlı kemoterapi alan ilerlemiş evreli (evre III ve IV) küçükhücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) 139 hastanın (127'si erkek ve 12'si kadın)GSTP1 Ala114Val gen polimorfizmi ile kemoterapiye yanıtları ve sağ kalım süreleriile ilişkileri araştırılmıştır. Genetik polimorfizmi lenfosit DNA'sı kullanılarakpolimeraz zincir reaksiyonu ve restriksiyon parçası uzunluk yöntemiylebelirlenmiştir.. Platinyum bazlı kemoterapiye genelde hastaların 42'sinin (% 30.2)yanıt verdiği ve 97'sinin (% 69.8) ise yanıt vermediği saptanmıştır. HastalardaGSTP1 (Ala 114 Val) polimorfizminin platinyum bazlı kemoterapiye karşı alınanyanıtı anlamlı olarak değiştirmediği saptanmıştır. Genotiplerin kemoterapiye karşıverdikleri yanıtın yaş, cinsiyet, sigara içme durumları, uygulanan farklı ilaç rejimi,hastalığın evresi ve tümör histolojisi ile de etkilenmediği belirlenmiştir. GSTP1ekzon 6 variant genotipine sahip hastaların sağ kalım süreleri yabanıl genotipe sahiphastalardan daha uzun bulunmuştur (p=0,032) ( ortanca 19 aya karşı 14 ay).Düzeltilmiş çoklu regresyon Cox proportional hazard modeli ile de hazard oranının(hazard ratio-HR) 0,52 (0,26-1,03, % 95 Güven Aralığı (GA)) variant genotip ilekoruyucu yönde sağ kalım süresi arasında ilişki olduğunu göstermiştir. Benzeranaliz, kemoterapiye yanıt ile sağ kalım arasında bir ilişkinin bulunmadığınıgöstermiştir (1.40, HR; 0.80-2.46, % 95 GA). Bu sonuçlar, ileri evreli (evre III veevre IV) KHDAK'lı hastalarda GSTP1 (Ala114 Val) polimorfizminin, yanıttanbağımsız olarak, klinik sonucu etkileyen lehte bir prognostik faktör olabileceğiniortaya koymaktadır.Anahtar sözcükler : Glutatyon S-transferaz P1 (Ala114 Val) polimorfizm, ilaçrezistansı, kemoterapi , küçük hücreli dışı akciğer kanseri, platinyum bileşikleri

Abstract:
SUMMARYThe role of metabolic polymorphism (GSTP1Ala114Val) in drug resistance inlung cancerThe response to chemotherapy of patients with non-smal cell lung cancer is ratherpoor. The chemoresistance of lung cancer cells especially against platinumcompounds is influenced by several factors including Glutathione S-transferases(GST)s. Certain polymorphisms in GSTs are associated with changes in enzymeactivity, sensitivity to chemotherapy and overall patient survival. For examplegenetic polymorphism of GSTP1 exon 6 (Ala114 Val) appears to reduce thisenzyme?s activity. In this study the association between the polymorphismsm ofGSTP1 exon 6 (Ala114 Val) and response to chemotherapy and survival of the 139(127 men and 12 women) patients with advanced-stage (stages III and IV) non-smallcell carcinoma have been investigated. Lymphocyte DNA was used for PCR-RFLPbased genotyping. Overall % 30,2 of the patients responded whereas % 69,8 of thepatients did not respond to the platinum based chemotherapy. The polymorphism ofGSTP1 (Ala114Val) did not significantly influence the responses to platinum basedchemotherapy. No significant associations were noted between the responses ofgenotypes to chemotherapy and age, sex, smoking status, chemotherapy treatmentstatus, tumor stage and histology. Patients who had the exon 6 variant genotype(Ala/Val or Val/Val) had significantly better survival compared with patients withwho had the wild type genotype (Ala/Ala; p=0.032) with median survival of 19months and 14 months, respectively. Multivariate analysis also revealed a reducedadjusted hazard ratio (HR) of death associated with the exon 6 variant genotype of0.52 (95 % CI, 0,26-1.03). The protective association was not observed with theresponse to chemotherapy (HR,1.40; 95 % CI, 0.80-2.46). These results show thatthe GSTP1 (Ala114Val) polymorphism is a favourable prognostic factor thatinfluences the clinical outcome independent of response to chemotherapy in thepatients with advanced-stage (stages III and IV) non-small cell lung carcinoma.Key Words: Glutathione S-transferase P1(Ala114 Val) polimorphism, drugresistance, chemotherapy, non-small cell lung carcinoma, platinum compounds