5-lipoksijenaz inhibitörlerinin sentezi ve biyolojik aktiviteleri üzerinde çalışmalar
Synthesis of 5-lipoxygenase inhibitors and studies on biological activities
Yazar: ERŞAN ÇELİKOĞLU
Danışman: PROF. DR. ERDEN BANOĞLU
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2012
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kimya = Chemistry
Dizin: Biyolojik aktivite = Biological activity ; Lipoksijenaz = Lipoxygenase ; Lökotrienler B4 = Leukotrienes B4 ; Penisilinler = Penicillins ; İlaçlar-araştırma safhasında = Drugs-investigational ; İnhibitör = Inhibitor

Özet:
ÖZETLT'ler birçok hastalıkta proenflamatuvar etkileri nedeniyle önemli rol oynayan lipit medyatörlerdir. LT biyosentezinin ilk adımı, 5-LO enzimi tarafından katalizlenen AA'nın, 5-HPETE ve daha sonra LTA4'e dönüşümüdür. Ayrıca LT ürünlerinin oluşumunda FLAP'ın, AA'nın 5-LO'ya transferinde rolü olduğu gözlemlenmiştir. Bu yüzden, LT biyosentezinin inhibisyonu, ya doğrudan 5-LO enzim inhibisyonu ya da FLAP proteininin inhibisyonu ile dolaylı olarak mümkündür. Yakın zamanda 5-LO kristal yapısının aydınlatılması, enflamatuvar hastalıklar, kardiyovasküler hastalıklar ve kanser gibi hastalıkların ?antilökotrien tedavide? değeri olabilecek, LT biyosentezini erken basamakta engelleyen yeni 5-LO inhibitörlerinin geliştirilmesine olanak sağlamaktadır. Bu amaçla, izoksazol ana yapısına bağlı kalarak, lineer izoksazol, 4,5-diaril-3-metilizoksazol ve 4,5-diaril-3-karboksilikasitizoksazol yapılarında toplamda yirmi dokuz adet bileşik tasarlanıp sentezlenmiş ve bu bileşiklerin insan PMNL hücrelerinde LT biyosentezi inhibitör etkileri araştırılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin yapıları spektral ve elementel analiz verileriyle kanıtlanmıştır.Test edilen bileşiklerin LT biyosentez inhibitör etkileri değerlendirildiğinde lineer izoksazol türevlerinden ter-bütil 4-[({5-[4-(benziloksi)fenil]izoksazol-3-il}metil)amino]piperidin-1-karboksilat (7e), LT biyosentezini 1.5 µM IC50 değerinde inhibe ederek en etkili türev olarak bulunmuştur. Bunun yanında,1-({5-[4-(benziloksi)fenil] izoksazol-3-il}metil)-4-(2-furoil)piperazin (7d) için LT biyosentezi inhibisyonu için IC50 değeri 5 µM, 1-({5-[4-(benziloksi)fenil]izoksazol-3-il}metil)-4-[4-(triflorometil)benzil]piperazin (7a) ve 1-({5-[4-(benziloksi)fenil]izoksazol-3-il}karbonil)-4-(4-ter-bütilbenzil)piperazin (8) bileşikleri için IC50 değerleri 8 µM olarak bulunmuştur. Karboksilik asit türevlerine ait sonuçlara bakıldığında ise izoksazol halkasının 5'inci konumundaki fenil halkasında 2-CH3 taşıyan türevlerin 10 µM konsantrasyonda en aktif türevler olduğu görülmüş ve bu sonuçlar doğrultusunda ileri çalışmalar yapılması planlanmaktadır.

Abstract:
SUMMARYLT?s are proinflammatory lipid mediators which play an important role in a number of human diseases. The first step in LT biosynthesis is the transformation of AA to the 5-HPETE catalyzed by the 5-LO enzyme, which subsequently converted to LTA4 by LTA4 hydrolase. In addition, a helper protein FLAP has been observed to aid the transfer of substrate AA to the 5-LO. Hence, inhibition of LT biosynthesis can be accomplished either by direct inhibition of 5-LO or indirectly by the inhibiton of FLAP. Recently illimunated crystal structure of 5-LO provided an opportunity to develop the novel 5-LO inhibitors, which can prevent LT biosynthesis at early stages to develop novel therapies for inflammatory disorders, cardiovascular diseases and cancer. With this aim, by keeping the isoxazole ring as a main structure, a series of twenty nine compounds including linear isoxazole, 4,5-diaryl-3-methylisoxazole and 4,5-diaryl-3-carboxylic acidisoxazole derivatives were designed and synthesized. Their structures were fully elucidated using spectral techniques and elemental analysis.Twenty nine final compounds reported herein were evaluated for their ability to inhibit LT biosynthesis in human PMNL. Compound 7e, tert-butyl 4[({5-[4-(benzyloxy)phenyl]isoxazole-3-yl}methyl)amino]piperidine-1-carboxylate was found to be a potent inhibitor of LT biosynthesis with 1.5 µM IC50 value in PMNL. In addition, 1[({5-[4-(benzyloxy)phenyl]isoxazole-3-yl}methyl)4-(2-furoyl)piperazine (7d), 1[({5-[4-(benzyloxy)phenyl]isoxazole-3-yl}methyl)]-4-[4-(trifluoromethyl)benzyl]piperazine (7a) and 1[({5-[4-(benzyloxy)phenyl]isoxazole-3-yl}carbonyl)-4-(4-tert-butylbenzyl) piperazine (8) also potently inhibited LT biosynthesis in PMNL with IC50 values of 5, 8 and 8 µM, respectively. Judging from the results of carboxylic acid derivatives, its seen that derivatives with phenyl group bearing 2-CH3 at 5th position of isoxazole ring, are the most active compounds at 10 µM. according to promising results, further studies are in progress.