MRNA yüklü iyonize edilebilen katyonik lipitler ile oluşturulan lipozomal nanoyapıların DPD yöntemi ile simülasyonu
Simulation of liposomal nanostructures formed with ionizable cationic lipids loaded with mRNA using the DPD method
Yazar: BUKET YOLDAŞ
Danışman: PROF. DR. GÖKHAN KAÇAR
Trakya Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyoteknoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı / Nanobilim ve Nanoteknoloji Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrol = Computer Engineering and Computer Science and Control ; Bilim ve Teknoloji = Science and Technology ; Biyomühendislik = Bioengineering
Dizin: Farmasötik nanoteknoloji = Pharmaceutical nanotechnology ; Hesaplamalı modelleme = Computational modeling ; Katı modelleme = Solid modelling ; Kontrollü ilaç salımı = Controlled drug release ; Moleküler modelleme = Molecular modeling ; mRNA = mRNA

Özet:
mRNA, protein sentezinde DNA'dan genetik mesajı alıp ribozoma protein sentezi 
için taşıyan bir biyomoleküldür. Hücreye, sahip olmadığı bir genin proteinini 
sentezletmek için dışarıdan mRNA aktarımı yapılabilir. Günümüzde biyoteknolojinin 
gelişmesi ile hassas yapılı mRNA'nın hücre içine iletilmesi önemli bir araştırma konusu 
olmuştur. mRNA, protein sentez kodlarını taşıyan biyomolekül olması nedeniyle genetik 
tedavilerde ve aşı geliştirmede büyük potansiyele sahiptir, ancak hassas yapısı doğrudan 
hücreye iletilmesini zorlaştırır. Bu sorunun üstesinden gelmek için nanoteknoloji umut 
vaat etmektedir. Nanoyapılar mRNA'nın hücre içine taşınmasında yüksek potansiyele 
sahiptir. Birçok malzeme ile oluşturulabilen nanoyapılar biyouyumlu olmaları, 
biyoyararlanımı arttırmaları gibi pek çok avantaja sahiptir. Lipitler hücre zarında da 
bulunan biyomoleküller olduklarından lipit nanoyapılar mRNA'nın güvenli ve etkili 
taşınması için umut verici taşıyıcı sistemlerdendir. Biyogüvenli, sirkülasyon süresi uzun 
ve modifiye edilebilir özelliklere sahip lipit nanoyapılar, gen ve ilaç taşıyıcı sistemler 
olarak dikkat çekmektedir. Özellikle, iyonize edilebilir katyonik lipitler, pH'a duyarlı 
olmaları, negatif yüklü nükleik asitleri pozitif yükleri ile stabile edebilmeleri, hücre zarına 
entegrasyonları ve immün sistemden kaçabilme yetenekleri sayesinde, lipozomlar 
arasında daha güvenli ve etkili adaylar olarak gösterilebilirler. Moleküler Dinamik (MD) 
simülasyonları, moleküller arası ve molekül içi etkileşimleri bilgisayar teknolojileri ile 
inceleyen bir alandır. Deneysel verilerle uyumlu sonuçlar elde edilebilen MD 
simülasyonları araştırmacılara maliyet, zaman tasarrufunun yanı sıra moleküler düzeyi 
daha iyi anlamayı sağlar. Biyolojik sistemler gibi karmaşık sistemlerin simülasyonunda 
v
kullanılan Dağıtıcı Parçacık Dinamiği (DPD) yöntemi, yüksek zaman ölçeklerinde ve 
büyük sistemlerde verimli simülasyonlar gerçekleştirebilir, bu da iyonize edilebilir 
katyonik lipitler ve hassas yapılı mRNA arasındaki etkileşimleri incelemek için idealdir.
Bu çalışma, mRNA-ilaç taşıyıcı sistemlerde kullanılan iyonize edilebilir katyonik 
lipitlerin davranışlarını anlamak, moleküller arası ve molekül içi etkileşimi detaylıca 
incelemek için DPD yöntemi ile simülasyonlar yapmayı amaçlanmıştır. Sonuç olarak, 
mRNA'nın hücre içine taşınmasında iyonize edilebilir katyonik lipitlerle oluşturulan 
nanoyapıların DPD yöntemiyle incelenmesi, bu alandaki bilgi birikime katkılar sunmayı 
ve mRNA taşıma sistemlerinin geliştirilmesinde yeni ve etkili stratejilerin belirlenmesine 
yardımcı olmayı hedeflemektedir. Bu tezde, iyonize edilebilir katyonik lipitlerle 
oluşturulan nanoyapının mRNA taşıma mekanizmasını ve moleküller arası etkileşimlerini 
detaylıca incelemek amacıyla Dağıtıcı Parçacık Dinamiği (DPD) yöntemi kullanılacaktır.

Abstract:
mRNA is a biomolecule that receives the genetic message from DNA and carries 
it to the ribosome for protein synthesis. External mRNA can be transferred to the cell to 
synthesize the protein of a gene it does not possess. With the development of 
biotechnology, delivering precisely structured mRNA into the cell has become an 
important research topic. Since mRNA carries protein synthesis codes, it holds great 
potential in genetic therapies and vaccine development, but its sensitive structure makes 
direct delivery to the cell challenging. Nanotechnology shows promise in overcoming this 
problem, as nanostructures have high potential for transporting mRNA into the cell. These 
nanostructures, which can be formed from various materials, offer advantages such as 
biocompatibility and increased bioavailability. Lipid nanostructures are particularly 
promising carrier systems for the safe and effective transport of mRNA, given that lipids 
are biomolecules also found in the cell membrane. Lipid nanostructures with biosafety, 
long circulation time, and modifiable properties attract attention as gene and drug carrier 
systems. Ionizable cationic lipids, in particular, are seen as safer and more effective 
candidates among liposomes due to their pH sensitivity, ability to stabilize negatively 
charged nucleic acids with their positive charges, integration into the cell membrane, and 
ability to escape the immune system.
Molecular Dynamics (MD) simulations study intermolecular and intramolecular 
interactions using computer technologies. MD simulations can produce results 
compatible with experimental data, providing researchers with cost and time savings and 
vii
a better understanding of molecular-level interactions. Dissipative Particle Dynamics 
(DPD), used for simulating complex biological systems, can perform efficient simulations 
on high time scales and in large systems, making it ideal for studying interactions between 
ionizable cationic lipids and precisely structured mRNA. This study aims to perform 
simulations using the DPD method to understand the behavior of ionizable cationic lipids 
used in mRNA-drug carrier systems and to examine intermolecular and intramolecular 
interactions in detail. By using the DPD method to examine nanostructures formed with 
ionizable cationic lipids in the transport of mRNA into the cell, this study aims to 
contribute to the knowledge in this field and help determine new and effective strategies 
in developing mRNA transport systems. In this thesis, the Dissipative Particle Dynamics
method will be used to examine in detail the mRNA transport mechanism and the 
intermolecular interactions of the nanostructure formed with ionizable cationic lipids.