Akut lenfoblastik lösemi hastalarında ilaç ilişkili diyabet sıklığı ve risk faktörleri
Frequency and risk factors of medication-i̇nduced diabetes in acute lymphoblastic leukemia patients
Yazar: FATMA GÜL ERSAN
Danışman: PROF. DR. ELMAS NAZLI GÖNÇ
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases ; Hematoloji = Hematology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL) tedavisi sırasında hiperglisemi yaygın görülen önemli bir komplikasyondur. Literatür verilerinde sıklığın %8,4-35 arasında değiştiği bildirilmiştir. Hiperglisemiden başlıca sorumlu tutulan faktör tedavi protokollerinde yer alan yüksek doz glukokortikoid ve asparaginazlardır. Glukokortikoidlerin glukoneogenezi artırıp, glukozun hücre içerisine alımını azaltarak insülin direncine yol açtığı aynı zamanda pankreas β hücrelerini etkileyerek insülin salgısını azalttığı bilinmektedir. Asparaginazlar da temel olarak insülin üretimini azaltarak hiperglisemiye yol açar. ALL hastalarında ilaca bağlı hiperglisemi gelişiminde ileri yaş, kız cinsiyet, obezite, ailede diyabet öyküsü, yüksek riskli hastalık gibi etkenler risk faktörleri arasında gösterilmektedir. Çalışmamızda amacımız ALL tedavisi alan çocuk hastalarda uygulanan farklı tedavi protokollerini hiperglisemi riski açısından karşılaştırmak, hiperglisemi tedavisinde uygulanan protokolleri incelemek, hiperglisemi gelişimi için risk faktörlerini ve ALL tedavisinde kan şekeri izleminin daha sıkı yapılması gereken hasta grubunu belirlemektir. Hastanemizde 2008-2016 yıllarında St Jude Total XV tedavi protokolü, 2016-2023 yılları arasında da ALL IC BFM 2009 tedavi protokolü uygulanmıştır. İki protokolde verilen kümülatif glukokortikoid ve asparaginaz dozları farklıdır. Çalışmamızda Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesinde Şubat 2008- Eylül 2023 yılları arasında ALL tedavisi almış 1-18 yaş arası hastalar geriye dönük olarak incelendi. Çalışmaya dahil edilen hastaların demografik ve oksolojik verileri, ailede diyabet öyküsü, hastalık risk grubu ile ilgili özellikleri, aldıkları tedavi protokolü ve kümülatif glukokortikoid ve asparaginaz dozları, hipergliseminin şiddet ve süresi, hipergliseminin tedavinin hangi döneminde geliştiği, hiperglisemi sırasındaki glukoz, insülin, C peptid, HbA1C düzeyleri incelendi. Çalışmaya dahil edilen 278 hastanın ortanca yaşları 5 yıl idi. Hastaların 115'i kız (%41,4), 163'ü (%58,6) erkekti. 173 hasta (%62,2) St Jude Total XV tedavi protokolü alırken 105 hasta (%37,8) ALL IC BFM 2009 tedavi protokolü aldı. 278 ALL hastasının 60'ında (%21,5) kısa süreli hiperglisemi, 45'inde (%16,2) diyabet gelişti. Kısa süreli hiperglisemi ve diyabetin en sık geliştiği tedavi dönemleri remisyon indüksiyon (sırası ile %15,4, %9,7) ve relaps (sırası ile %7,4, %26) dönemleriydi. İki farklı protokol arasında kısa süreli hiperglisemi ve diyabet sıklığı açısından fark yoktu. (sırası ile p=0,617, p=0,180) En sık diyabet gelişen dönemlerden biri olan remisyon indüksiyon döneminde diyabet gelişimi için risk faktörleri incelendiğinde ileri yaş, kız cinsiyet ve santral sinir sistemi (SSS) tutulumunun bağımsız risk faktörleri olduğu belirlendi. Diyabet gelişme riskini yaştaki her bir yıl artışın 1,39 kat, kız cinsiyetin 2,87 kat, SSS tutulumunun 4,16 kat, travmatik LP yapılmış olmasının da 3,85 kat artırdığı gösterildi. Tekli analizlerde risk faktörü olarak belirlenen 50.000 x103/μL'in üzerinde beyaz küre sayısı ve T hücre immünfenotipi çoklu analizde anlamını yitirdi. Diyabet gelişen 45 hastanın 25'ine (%55,5) insülin tedavisi verildi. Ortanca insülin kullanımı süresi 24,7 gün idi. İnsülin ihtiyacı süresine etki eden faktörleri araştırmak amacıyla dört gün ve daha kısa süre insülin kullanan hastalar ile daha uzun süre insülin kullanan hastalar karşılaştırıldığında; dört günden uzun süre insülin kullanan hastalarda HbA1C düzeyi ve glukoz/insülin oranının daha yüksek olduğu yani glukoz yükselişine cevap olarak daha az insülin salındığı görüldü (sırası ile p=0,002, p=0,009). Sonuç olarak ALL hastalarında diyabet gelişimi üzerinde tedavi protokolleri arasındaki farklılıklardan daha çok hastaya ait risk faktörleri rol oynamaktadır. 10 yaşın üzeri, kız cinsiyetli, SSS tutulumu olan ve relaps hastalığı olan hastaların daha yüksek risk altında olduğu akılda tutulmalı ve bu hastalara yakın kan şekeri izlemi yapılmalıdır. Çalışmamız ALL tedavisinde remisyon indüksiyon dönemiyle sınırlı kalan diğer çalışmaların aksine tedavinin tüm dönemlerindeki hiperglisemi sıklığı açısından bilgi vermekte, diyabet için çok sayıda olası risk faktörünün incelenmesi sonucunda güçlü risk faktörlerini belirleyerek literatüre katkı sağlamaktadır.

Abstract:
Hyperglycemia is a common complication during the treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). Its frequency varies between 8.4% and 35% as in previous studies. The main factor responsible for hyperglycemia is high-dose glucocorticoids and asparaginases in the treatment protocols. It is known that glucocorticoids increase gluconeogenesis and reduce the uptake of glucose into the cell, thus causing insulin resistance, and also affect pancreatic β cells hereby reducing insulin secretion. Asparaginases also lead to hyperglycemia, mainly by reducing insulin production. Factors such as advanced age, female sex, obesity, family history of diabetes, and high-risk disease are among the risk factors for drug-induced hyperglycemia in ALL patients. The objective of our study is to compare different treatment protocols administered in pediatric ALL patients in terms of hyperglycemia risk, to examine the protocols administered in the treatment of hyperglycemia, to determine the risk factors for hyperglycemia and to identify the patient group that should be monitored for blood glucose levels more closely. At our hospital, St Jude Total XV treatment protocol was administered between 2008 and 2016, and ALL IC BFM 2009 treatment protocol was administered between 2016 and 2023. The cumulative doses of glucocorticoids and asparaginase given in these two protocols were different. In our study, patients aged 1-18 years who received ALL treatment between February 2008 and September 2023 at İhsan Doğramacı Children's Hospital of Faculty of Medicine at Hacettepe University were retrospectively analyzed. We analyzed demographic and oxological data of the patients, family history of diabetes, characteristics related to the ALL risk group, treatment protocols and cumulative glucocorticoid and asparaginase doses, severity and duration of hyperglycemia, the phase of the treatment protocol in which hyperglycemia developed, glucose, insulin, C peptide and HbA1C levels during hyperglycemia. The median age of the 278 patients included in the study was 5 years. 115 (41.4%) were female and 163 (58.6%) were male. 173 patients (62.2%) received the St Jude Total XV treatment protocol, while 105 patients (37.8%) received the ALL IC BFM 2009 treatment protocol. 60/278 (21.5%) developed short-term hyperglycemia and 45/278 (16.2%) developed diabetes. The phases of chemotherapy protocols that short-term hyperglycemia and diabetes developed most frequently were remission induction (%15.4, %9.7, respectively) and relapse (%7.4, %26 respectively) periods. There was no difference between the two protocols in terms of the frequency of short-term hyperglycemia and diabetes (p=0.617 and p=0.180, respectively). When the risk factors for diabetes were examined during the remission induction period, which is one of the most common period diabetes is observed, it was seen that advanced age, female gender and central nervous system (CNS) involvement were independent risk factors. It was observed that the risk of developing diabetes increases by 1.39 times with each year of age, 2.87 times with the female sex, 4.16 times with CNS involvement, and 3.85 times with traumatic LP. In univariate analyses, white blood cells ≥50.000 x103/µL and T-cell ALL were identified as risk factors for diabetes, whereas they lost significance in multivariate analysis. 25 (55.5%) of the 45 patients with diabetes received insulin therapy. The median duration of insulin use was 24.7 days. In order to investigate the factors affecting the duration of insulin requirement, patients who used insulin for ≤ 4 days were compared with those who used insulin longer. HbA1c levels and the glucose/insulin ratio was higher in the patients who used insulin for more than four days, which means less insulin was secreted in response to the increase in glucose (p=0.002 and p=0.009, respectively). As a result, patient-specific risk factors play more important role in diabetes rather than the differences between treatment protocols in ALL patients. It should be kept in mind that, patients over 10 years of age, female gender, patients with CNS involvement and relapse disease are at higher risk, and blood glucose monitoring should be monitored closely in these patients. Unlike the other studies that are limited to the remission induction period in the treatment of ALL, our study provides information in terms of the frequency of hyperglycemia in all periods of the treatment and contributes to the literature by identifying strong risk factors as a result of investigating many possible risk factors for diabetes.