CIC-rearanjman sarkomlarda sı̇klı̇n E1 ekspresyonunun ewı̇ng sarkomlar ı̇le ayırıcı tanısındakı̇ önemı̇, klı̇nı̇k, hı̇stomorfolojı̇k ve ı̇mmünhı̇stokı̇myasal parametrelerle ı̇lı̇şkı̇si
The importance of cyclin-E1 expression in the differential diagnosis of CIC-rearrangement sarcomas and ewing sarcomas, its relationship with clinical, histomorphological and immunohistochemical parameters
Yazar: BERNA KARABULUT
Danışman: DR. FİSUN ARDIÇ YÜKRÜK ; PROF. DR. SİBEL YENİDÜNYA ; DOÇ. DR. KEMAL KÖSEMEHMETOĞLU
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Dr. Abdurrahman Yurtaslan Ankara Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Gen ifadesi = Gene expression ; Histolojik özellikler = Histological properties ; Sarkom = Sarcoma ; Sarkom-Ewing = Sarcoma-Ewing ; Siklin = Cyclin ; Teşhis-ayırıcı = Diagnosis-differential ; İmmünohistokimya = Immunohistochemistry

Özet:
Amaç: CIC rearanjman sarkomlar (CRS), EWSR1 gen rearanjmanı içermeyen 
küçük yuvarlak hücreli tümörler grubunda yer alan yüksek dereceli sarkomlardır. 
Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) 2020 sınıflamasından önce Ewing benzeri sarkom olarak 
nitelendirilen CRS olguları, Ewing Sarkomu'na (ES) göre daha agresif klinik ve 
patolojik özellikler göstermesi ile güncel DSÖ sınıflamasında ayrı bir başlık altında 
incelenmektedir. CRS'lerde en sık görülen gen rearanjmanı olan CIC::DUX4 
tümörlerde, siklin E1 gen ekpresyonunda artışın tümörün büyümesi ile ilişkili 
olduğunu gösteren deneysel çalışma bulunmaktadır. Ayrıca immünohistokimyasal 
siklin E1 ekspresyonundaki artışın osteosarkom ve kordoma gibi tümörlerde kötü 
prognostik faktör olduğu gösterilmiştir. 
Çalışmamızda, CIC rearanjman tümörler başta olmak üzere küçük yuvarlak 
hücreli tümörlerde, immünohistokimyasal siklin E1 ekspresyon düzeyinin saptanması 
ve klinikopatolojik özellikler ile ilişkisinin olup olmadığını incelemeyi amaçladık. 
Gereç ve Yöntem: Çalışmamıza küçük yuvarlak hücreli tümör tanısı almış ES, 
Atipik ES ve ES benzeri sarkom olarak yorumlanmış 40 hasta dahil edildi. Doku 
mikroarray yöntemi (DMA) ile hazırlanmış parafin bloklardan alınan kesitlerde 
ayrılma FISH yöntemi ile EWSR1 ve CIC gen rearanjmanları araştırıldı ve siklin E1 
antikoru ile boyandı. Siklin E1 ekspresyon şiddetine göre gruplanarak klinikopatolojik 
verilerle karşılaştırıldı. 
Bulgular: FISH çalışmasında 40 olgunun 5'i CIC (+), 22'si EWSR1 (+) ve 
13'ü EWSR1 (-) / CIC (-) olarak değerlendirildi. Her üç tanı grubu arasında CRS ve 
EWSR1 (-) / CIC (-) olgu grubunda siklin E1 ekspresyon düzeyi, EWSR1 (+) olgulara 
göre daha yüksekti (p<0.001). 5 CRS olgusunun 4'ünde yüksek siklin E1 ekspresyonu 
gördük. Ayrıca siklin E1 ekspresyon düzeyi yüksek olan olgularda, ortalama tanı yaşı, 
atipi, miksoid stroma, düşük CD99 ekspresyonu ve tanı anında metastaz varlığının 
görülme sıklığı anlamlı olarak daha yüksekti. Yüksek siklin E1 ekspresyon düzeyinin 
EWSR1 (-) olguları saptamadaki duyarlılık ve özgüllüğü sırasıyla %66,67 ve %95,45 
idi. Ancak siklin E1 ekspresyon düzeyi ve sağ kalım arasında istatistiksel anlamlı ilişki 
saptamadık.
Sonuçlar: Çalışmamız bu konudaki ilk çalışma olup, EWSR1 gen rearanjmanı 
görülmeyen sarkomlarda, EWSR1 gen rearanjmanı görülen sarkomlara göre siklin E1 
ekspresyon düzeyi istatistiksel olarak anlamlı oranda olması ve siklin E1 ekspresyon 
düzeyinin klinikopatolojik verilerle ilişkisi düşünüldüğünde, tanı ve tedavide yol 
gösterici olabileceğini düşünmekteyiz. Olgu sayımızın azlığı nedeni ile daha geniş 
vaka serilerinin yer aldığı çalışmalara ihtiyaç vardır. 
Anahtar Kelimeler: Küçük Yuvarlak Hücreli Sarkomlar, CIC-rearanjman 
sarkom, Siklin E1, Ewing Sarkomu, EWSR1 gen rearanjmanı

Abstract:
Aim: CIC rearrangement sarcomas (CRS) are high grade sarcomas in the group 
of small round cell tumors that do not contain EWSR1 gene rearrangement. CRS, 
which was described as Ewing-like sarcoma before the World Health Organization 
(WHO) 2020 classification, is now examined under a separate title in the current WHO 
classification; since they show more aggressive clinical and pathological features 
compared to Ewing's Sarcoma (ES). There is an experimental study showing that the 
increase in cyclin E1 gene expression is associated with tumor growth in CIC::DUX4 
tumors, which is the most common gene rearrangement in CRSs. In addition, 
immunohistochemical high expression of cyclin E1 has been shown to be a poor 
prognostic factor in tumors such as osteosarcoma and chordoma.
In our study, we aimed to determine whether the immunohistochemical cyclin 
E1 expression level is correlated with clinicopathological features in small round cell 
tumors, especially in CIC-rearrangement tumors.
Materials and Methods: Forty patients diagnosed as small round cell tumor 
with a comment as ES, atypical ES and ES-like sarcoma were included in our study. 
EWSR1 and CIC gene rearrangements were investigated by FISH method in sections 
taken from paraffin blocks prepared by tissue microarray method (TMA) and stained 
with Cyclin E1 antibody. They were grouped according to the level of cyclin E1 
expression intensity and compared with clinicopathological data.
Results: According to the FISH, 40 cases were distributed as 5 CIC (+), 22 
EWSR1 (+), and 13 EWSR1 (-) / CIC (-). Among all three diagnostic groups, we found 
cyclin E1 expression level to be higher in CRS and EWSR1 (-) / CIC (-) case groups 
compared to EWSR1 (+) cases (p<0.001). We observed high cyclin E1 expression in 
4 of 5 cases. In addition, the mean age at diagnosis, atypia in histological findings, 
xi
myxoid stroma, low CD99 expression, and presence of metastasis at diagnosis were 
significantly higher in cases with high cyclin E1 expression levels. The sensitivity and 
specificity of high expression level of Cyclin E1 in detecting EWSR1 (-) cases was
66.67% and 95.45% respectively. However, we did not find a statistically significant 
correlation between cyclin E1 expression level and survival.
Conclusion: In this unique study on this subject, considering higher expression 
level of cyclin E1 in sarcomas without EWSR1 gene rearrangement than sarcomas with 
EWSR1 gene rearrangement and the relationship between cyclin E1 expression level 
and clinicopathologic data, cyclin E1 levels can guide the diagnosis and treatment. 
Due to the small number of our cases, studies with larger case series are needed. 
Keywords: Small Round Cell Sarcomas, CIC-rearrangement sarcoma, Cyclin
E1, Ewing Sarcoma, EWSR1 gene rearrangement