Anti-HIV etkili HEPT, TIBO, tiyazolidin ve DABO türevlerinin elektron konformasyonel-genetik algoritma metodu kullanılarak yeni bir 4D-QSAR yöntemi ile aktif gruplarının belirlenmesi
Determination of the active groups of anti-HIV effective HEPT, TIBO, thiazolidin and DABO derivatives using electron conformational-genetic algorithm method as a new 4D-QSAR method
Yazar: LALEHAN AKYÜZ
Danışman: PROF. DR. EMİN SARIPINAR
Erciyes Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2010
Konu: Kimya = Chemistry
Dizin: Yapı aktivite ilişkisi = Structure activity relationship

Özet:
Bu çalışmada, Elektron Konformasonel metot ve Genetik Algoritma optimizasyon metodunun kombinasyonu şeklinde, hibrid bir 4D-QSAR yaklaşımı olan Elektron Konformasyonel-Genetik Algoritma EC-GA metot 1-[(2-hidroksietoksi)metil]-6-(feniltiyo)timin (HEPT), tetrahidro-imidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepin-2(1H)-on ve -tion (TIBO), dihidro-alkil (yada siklo-alkil)tiyo-benzil-oksopirimidin (DABO), ve 2,3-Diaril-1,3-tiyazolidin-4-on türevlerinin farmakoforunu açıklamak ve anti-HIV-1 aktivitesini tahmin etmek için uygulanmıştır. Bu amaçla kapsamlı bir 4D-QSAR yazılım paketi (EMRE, ECSP ve Matlab kodları) geliştirilmiştir. EC-GA metodun ilk kısmında her bir serideki bileşiklerin semiempirik-PM3/HF metodu ile kuantum kimyasal hesaplamaları ve konformasyonel analizleri gerçekleştirilmiştir. Elektronik ve yapısal özelliklerle temsil edilen elektron konformasyonel uygunluk matrisleri (ECMC) kuantum kimyasal hesaplamalardan elde edilen verileri kullanarak her bir bileşiğin her bir konformeri için EMRE programı ile hazırlanmıştır. Referans olarak seçilen en aktif bileşiğin en düşük enerjili konformerinin ECMC si diğer bileşiklerin ECMC'leri ile belirli tolerans aralığında ECSP programı ile karşılaştırılmış vefarmakoforu temsil eden elektron konformasyonel alt matris (ECSA) belirlenmiştir. Daha sonra belirlenen farmakoforu da dikkate alarak EMRE programı ile her bir bileşik serisi için bir parametre havuzu oluşturulmuştur. Her bir seride aktiviteye en fazla etkisi olan alt parametre setini seçmek ve teorik aktivite değerlerini hesaplamak için genetik algoritma ve doğrusal olmayan en küçük kareler (lsqnonlin) yöntemi kullanılmıştır. HEPT, TIBO, Tiyazolidin ve DABO serileri için R2eğitim, R2test ve q2değerleri sırasıyla 0.867, 0.923, 0.811; 0.889, 0.916,0.824; 0.759, 0.795, 0.641 and 0.805, 0.743, 0.692'dir.

Abstract:
In this work, electron conformational-genetic algorithm, EC-GA method, a hybrid 4D-QSAR approach that combines genetic algorithm optimization method (GA) and electron conformational (EC) method, has been applied in order to explain pharmacophore (Pha) and to predict anti HIV-1 activity for 1-[(2-hydroxyethoxy)-methyl]-6-(phenylthio) thymine (HEPT), tetrahydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepinone and thione (TIBO), dihydro-alkyl (or cyclo-alkyl)thio-benzyloxopyrimidines (DABO) and 2,3-Diaryl-1,3-thiazolidin-4-ones derivatives. We present a pharmacophore identification, molecular descriptor and activity calculation using a comprehensive 4D-QSAR program package (EMRE, ECSP and codes of activity) which runs on personal computers. In the part of EC-GA method, the three dimensional structures of compounds were geometry-optimized and subjected to conformational analysis by means of the semiemprical PM3/HF method. The electron-conformational matrices of congruity (ECMCs) which are representation of structural and electronic features are constructed for each conformer of the molecules in the compound series by EMRE programme using the data obtained from quantum chemical calculations. ECMC of the most active compound chosen as a template is compared with other ECMCs to reveal Pha by ECSP software, within given tolerances and identified electron conformational submatrix of activity (ECSA) which represents the Pha. Later, a descriptor pool was generated for each compound series taking into account the revealed pharmacophore with EMRE software. To predict the theoretical activity and select the best subset of variables affecting bioactivities, nonlinear least square regression method and genetic algorithm were performed. For HEPT, TIBO, Thiazolidin and DABO series R2training, R2test ve q2 values are 0.867, 0.923, 0.811; 0.889, 0.916,0.824; 0.759, 0.795, 0.641 and 0.805, 0.743, 0.692 respectively.