ALS'de motor nöron tutulumunun elektrofizyolojik olarak incelenmesi
Electrophysiological evaluation of motor neuron involvement in ALS
Yazar: CANSU AYDIN KAYA
Danışman: PROF. DR. HİLMİ UYSAL
Akdeniz Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Nöroloji = Neurology
Dizin: Amyotrofik lateral skleroz = Amyotrophic lateral sclerosis ; Biyobelirteçler = Biomarkers ; Elektrofizyoloji = Electrophysiology ; Motor nöron hastalığı = Motor neuron disease ; Motor nöronlar = Motor neurons ; Refleksler = Reflex ; Transkraniyal manyetik uyarı = Transcranial magnetic stimulation

Özet:
ALS/ MNH (Motor Nöron Hastalığı) nadir, progresif ve kötü prognozlu  nörodejeneratif bir  hastalıktır. Alt motor nöron tutulumunun elektrofizyolojik olarak incelenmesi iyi tanımlanmış olup üst motor nöron tutulumu ile ilgili elektrofizyolojik metodlar hala tartışılmakta ve henüz tanı kriterleri içerisinde yer almamaktadır.
ALS olgularında birbirini tamamlayan bu iki temel sinir sistemi yapılarının birlikte değerlendirilmesinin erken ve daha kesin tanı imkanı sağlayarak hastalık sürecine katkıda bulunulabileceğini düşünüyoruz. Üst motor nöron incelemesi olarak spinal ve kortikal eksitabilitenin ALS'de birlikte incelendiği çalışmalar ise neredeyse yok denilecek kadar az olup çalışmamıza burdan yola çıkarak başladık.
Bu tez çalışmasında aklımızdaki "ALS'li hastalarda erken dönemde elektrofizyolojik spinal ve kortikal eksitabilite değişimlerinin birlikte ve daha detaylı teknik yöntemler ile çalışılmasının, ALS'de üst motor nöron tutulumu için tanı kriterlerinde dahi yer alabilecek güçte destekleyici bir elektrofizyolojik belirteç olabileceği" sorusuna çözüm getirmeyi amaçladık.
Toplam 19 ay süren bu tez çalışması sürecinde benzer yaş/cinsiyet dağılımı gösteren 30'u erkek, 22'si kadın toplam 52 hasta ve 8 erkek,12 kadın olmak üzere toplam 20 kontrol olgusunu çalışmaya aldık.
Olguların 9'unda bulber (%17,3), 22'sinde servikal (%42,3), 20'sinde lumbosakral (%38,5), 1'inde ise respiratuvar başlangıç mevcuttu.
Olguların Revize El-Escorial Kriterleri'ne göre 25'i kesin ALS (%48,1), 14'ü muhtemel ALS (%26,9), 13'ü laboratuvar destekli ALS (%25,0); Awaji Kriterlerine göre 24'ü kesin ALS (%46,2), 16'sı muhtemel ALS (%30,8), 12'si olası ALS (%23,1) olup Gold Coast Kriterlerine göre ise 52 hastanın tamamı (%100,0) ALS tanısı almaktaydı.

Olguların toplam MRC skoru 40-100 arasında olup ortalaması 80,2 ± 13,5; üst motor nöron skoru 1-16 arasında olup ortalaması 11,2 ± 4,5 idi. Ayrıca olguların çalışmaya dahil edilme anındaki total ALSFRS-R skoru hesaplandı ve elde edilen skorlar 17-45 arasında olup ortalaması 36,6 ± 6,9 idi.
Nörolojik muayene ile birlikte klinik olarak değerlendirilen hasta ve kontrollerin elektrofizyolojik olarak 2 kastan (APB ve ADM) BKAP kaydı, üst-alt ekstremite kaslarının toplam 7'sinden (bilateral soleus ve tek taraflı ADM, APB, EDK, FCR ve AH)  H refleksi ve son olarak da bilateral APB-TA'dan hem kortikal hem de radiküler uyarım ile MEP incelemesi yapıldı.
52 hastanın 15'i çalışmaya dahil edildiği sırada riluzol kullanmaktaydı (kullanım süresi > 1 ay olanlar). 
Hastalarda yakınmanın başladığı taraftan kayıtla soleus H refleksi 52 hastanın 43'ünde (%82,7), 20 kontrolün ise hepsinde (%100) elde edildi.
Tek taraflı bakılan solues dışı kaslardan hastaların 3'ünde (%5,8) APB'den, 5'inde (%9,6) EDK'den, 12'sinde (%24,5) FCR'den ve 3'ünde (%5,8) AH'den H refleksi yanıtı elde edilirken ADM'den H refleksi yanıtı elde edilemedi.
Normal olgularda ise soleus dışı kaslardan H refleksi hiç elde edilemedi. 52 ALS olgusunun 15'inde H refleksi patolojik elde edilirken bunların hepsinde aynı zamanda MEP patolojisi de mevcuttu.
Hasta grubunda Hmaks / Mmaks oranı ortalama değeri 0,42 ± 0,28; kontrollerin ise 0,28 ± 0,33 olarak elde edilerek bu iki grup karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir fark tespit edilirken; H ve M soleus eşik değerleri arasında ise anlamlı bir fark görülmedi.
Kontrollerin tümünde APB ve TA'dan iki yanlı MEP yanıtı elde edilirken hastalarda elde edilme oranları sırasıyla sağ-sol APB'den kortikal uyarım ile %53,8 - %55,8 ; radiküler uyarım ile %84,6 - %88,5 olarak elde edilmiştir.
Genel sonuçlar doğrultusunda hasta ve kontroller karşılaştırıldığında TMS patolojisi olarak SMİZ'deki uzama ile MEP amplütüd değişimi ve yanıtsızlık temel bulgular olarak saptandı.
SMİZ da hesaba katıldığında 52 olgunun 48'i TMS'ye göre üst motor nöron tulumunu desteklemekteydi.
Sonuç olarak ALS olgularında üst motor nöron tutulumunun klinik nörofizyolojik karşılığı veya belirteci olarak üst ve alt ekstremitede sağ/sol simetrik yapılan ve kortikal/radiküler uyarımlar ile detaylı olarak değerlendirilen TMS'nin tanıda %95'e yakın bir değerde katkı yapabileceğini söyleyebiliriz. H refleks yayılımı ise üst motor nöron tutulumunda normallerden farklı olmuş olsa da tanısal anlamda TMS'ye göre bir katkısı olmamıştır.

Abstract:
ALS/MND (Motor Neuron Disease) is a rare, progressive and neurodegenerative disease with a poor prognosis. While electrophysiological examination of lower motor neuron involvement have already well defined, electrophysiological methods for upper motor neuron involvement are still being discussed and are not yet included in any diagnostic criteria.
We think that the evaluation of these two basic supplementary nervous system structures in ALS cases can contribute to the process of disease by providing an early and more precise diagnosis. There was almost no study in the literature examining both spinal and cortical excitability in ALS as an upper motor neuron evidence, thus we started from this point..
Our aim in this thesis study is finding a solution to the question of studying the early electrophysiological spinal and cortical excitability changes of upper motor neuron involvement in patients with ALS together and with more detailed technical methods can be a powerful significant supportive electrophysiological marker that can even be included in the diagnostic criteria for upper motor neuron involvement in ALS.
During this thesis study, which lasted for a total of 19 months, we included 52 patients (30 male, 22 female) with a similar age/gender distribution and a total of 20 control cases (8 males and 12 females).
There was a bulbar onset in 9 (17.3%), cervical in 22 (42.3%), lumbosacral in 20 (38.5%), and respiratory onset in 1 of the cases.
According to the Revised El-Escorial criteria of the cases, 25 (48.1%) were definite ALS, 14 (26.9%) probable ALS, 13 (25.0%) laboratory-supported ALS; According to the Awaji Criteria, 24 (46.2%) patients were diagnosed with definite ALS, 16 (30.8%) probable ALS, 12 (23.1%) probable ALS, and all 52 patients (100%) according to Gold Coast Criteria.  was diagnosed with ALS.
The total MRC score of the cases was between 40-100, with a mean of 80.2 ± 13.5; upper motor neuron score ranged from 1 to 16, with a mean of 11.2 ± 4.5. In addition, the total ALSFRS-R score at the time of inclusion in the study was calculated, and the obtained scores ranged from 17 to 45, with a mean of 36.6 ± 6.9.
Electrophysiologically, CMAP recording from 2 muscles (APB and ADM), H reflex from 7 upper-lower extremity muscles (bilateral soleus and unilateral ADM, APB, EDC, FCR and AH) of patients and controls were evaluated clinically together with neurological examination, and Finally, MEP examination was performed from bilateral APB-TA with both cortical and radicular stimulation.
Fifteen of 52 patients were using riluzole at the time of enrollment (duration of use > 1 month).
Soleus H reflex was obtained in 43 (82.7%) of 52 patients and in all 20 controls (100%) by recording from the side where the complaint started.
In unilateral non-soles muscles, 3 (5.8%) patients had APB, 5 (9.6%) EDC, 12 (24.5%) FCR, and 3 ( 5.8% H-reflex response was obtained from AH, while H-reflex response could not be obtained from ADM.
In normal cases, the H reflex could not be obtained from the muscles except soleus at all. While the H reflex was pathological in 15 of 52 ALS cases, all of them also had MEP pathology.
The mean value of the Hmax /Mmax ratio in the patient group was 0.42 ± 0.28; When the controls were obtained as 0.28 ± 0.33, a statistically significant difference was detected when these two groups were compared; There was no significant difference between the H and M soleus threshold values.
While bilateral APB and TA MEP responses all controls, the rates of obtaining it in patients were 53.8% - 55.8% with cortical stimulation from right-left APB, respectively; 84.6% - 88.5% were obtained with radicular stimulation.
When the patients and controls were compared in line with the general results, the main findings were found to be prolongation in central motor conduction time (CMCT), change in MEP amplitude and unresponsiveness as TMS pathology.
When CMCT was taken into account, 48 of 52 cases supported upper motor neuron involvement according to TMS.
As a result, we suggest that TMS, which is performed symmetrically on the upper and lower extremities and evaluated in detail with cortical/radicular stimulation, can contribute to the diagnosis with a value close to 95%, as the clinical neurophysiological counterpart or marker of upper motor neuron involvement in ALS cases. Although the extension of the H reflex was different from the normal ones in upper motor neuron involvement, it did not contribute to TMS in the diagnostic sense.