Fibromiyalji hastalarında küçük sinir patolojisinin tanımlanması ve tedavinin bu patoloji üzerindeki klinik etkinliğinin değerlendirilmesi
Defining small nerve pathology in patients with fibromyalgia and evaluation of the clinical effectiveness of the treatment on this pathology
Yazar: BETÜL KUBAT
Danışman: DOÇ. DR. SEMRA AKKAYA TURHAN
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Göz Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon = Physical Medicine and Rehabilitation ; Göz Hastalıkları = Eye Diseases
Dizin: Fiziksel tıp = Physical medicine ; Kornea = Cornea ; Oftalmoloji = Ophthalmology

Özet:
Amaç: Çalışmamızın amacı; fibromiyalji (FMS) hastalarında oküler yüzey semptom ve bulguları, subbazal sinir pleksus (SBNP) parametreleri, sinir tortiozitesi, mikronöroma ve sinir ileti testlerinin değerlendirilmesi ve tedavinin bu parametreler üzerine olan etkisinin araştırılmasıdır.
Gereç ve Yöntem: Bu prospektif randomize kontrollü çalışmaya, yeni tanı konmuş 21 FMS hastasının 42 gözü ve 25 sağlıklı kontrolün 50 gözü dahil edildi. Hastalara oral duloksetin (seratonin ve noradrenalin geri alım inhibitörü, SNRI) tedavisi başlandı. Çalışmada değerlendirilen parametreler sırasıyla; Kuru Göz Anketi-5 (Dry Eye Questionnaire-5; DEQ-5), görme keskinliği [düzeltilmemiş görme keskinliği (DGK) ve en iyi düzeltilmiş görme keskinliği (EİDGK)], manifest sferik eşdeğer (SE), esteziyometri (Cochet-Bonnet, Luneau Ophtalmologue, Chartres, Fransa) ile kornea duyarlılığı ölçümü, anterior ve posterior blefarit varlığı, konjonktival hiperemi evresi, invaziv gözyaşı kırılma zamanı (GKZ), oküler yüzey boyanması (Oxford evresi), kapak silici epitelyopati evresi (LWE), Marx çizgisi (ML) değeri, Schirmer I testi, Meibografi (MG) ölçümü (Sirius topografi, C.S.O, Floransa, İtalya) ve korneal konfokal mikroskopi (CCM) (HRT III/RCM, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Almanya) ile SBNP parametreleri, sinir tortiozitesi ve mikronöromalar idi. SBNP analizi, ACCMetrics programı (Corneal Nerve Fibre Analyser V.2, M.A. Dabbah, Manchester Üniversitesi, Manchester, İngiltere) kullanılarak yapıldı. Kornea sinir lifi yoğunluğu (Corneal Nerve Fiber Density; CNFD), kornea sinir lifi uzunluğu (Corneal Nerve Fiber Length; CNFL), kornea sinir lifi dallanma yoğunluğu (Corneal Nerve Fiber Branching Density; CNBD), kornea sinir lifi toplam dallanma yoğunluğu (Corneal Nerve Fiber Total Branching Density; CTBD) ve kornea sinir lifi fraktal boyutu (Corneal Nerve Fractal Dimension; CNFrD) değerleri kaydedildi. Küçük Sinir Nöropatisi Tarama Listesi (Small Fiber Neuropathy Screening List, SFNSL) testi yapıldıktan sonra duyu ve motor sinirlerine yönelik elektromiyografi (EMG), küçük sinirlere yönelik kutanöz sessiz periyod (KSP) ve sempatik deri yanıtı (SDY) uygulandı. Tüm bu değerlendirmeler tedavi öncesi, tedavinin 3. ve 6. aylarında tekrarlandı.
 Bulgular: Çalışmaya dahil edilenlerin yaş ortalamaları 41,25 ± 8,18 yıl idi. Katılımcıların %82,61'i kadın (n=38), %17,39'u erkekti (n=8). Gruplar arasında yaş ve cinsiyet farkı yoktu (sırasıyla; p=0,383, p=0,060). FMS grubunda DEQ-5 skorunun tedavi ile azaldığı (p<0,0001) [(tedavi öncesi: 11,71 ± 3,69), (tedavinin 3. ayı: 8,90 ± 3,84), (tedavinin 6. ayı: 6,33 ± 4,14)] ve kontrole (2,40 ± 1,78) kıyasla daha yüksek olduğu saptandı (p<0,0001). SFNSL skorunun tedavi ile değişmediği (p=0,298) [(tedavi öncesi: 27,90 ± 10,3), (tedavinin 3. ayı: 30,42 ± 12,15), (tedavinin 6. ayı: 32,61 ± 13,07)] ve kontrole (12,50 ± 9,30) kıyasla daha yüksek olduğu görüldü (p<0,0001). FMS grubunda, kornea duyarlılığında takipler arası anlamlı fark izlenmezken (p=0,202); tedavi öncesi değerlerin kontrol grubuna kıyasla daha düşük olduğu görüldü (p=0,002). Anterior ve posterior blefarit, LWE evresi ve ML değerinde takiplerde tedavi ile anlamlı iyileşme izlendi (sırasıyla; p=0,015, p=0,003, p=0,002, p=0,001). Konjonktival hiperemi, GKZ, Schirmer I testi ve Oxford evresinde tedavi ile anlamlı fark izlenmedi (sırasıyla; p=0,236, p=0,657, p=0,236, p=0,135). Anterior ve posterior blefarit varlığı, konjonktival hiperemi, GKZ ve ML değerinde gruplar arasında anlamlı fark izlendi (sırasıyla; p<0,0001, p<0,0001, p=0,013, p<0,0001, p<0,0001). Schirmer I testi, Oxford evresi ve LWE evrelerinde ise gruplar arası anlamlı farklılık yoktu (sırasıyla; p=0,056, p=0,121, p=0,083). FMS grubunda takiplerde alt MG evresi ve alt MG kayıp yüzdesinde azalma izlenmedi (sırasıyla; p=0,059, p=0,051). FMS grubunda alt MG evresi ve kayıp yüzdesi kontrol grubuna kıyasla daha yüksek idi (sırasıyla; p<0,0001, p<0,0001). SBNP analizinde; tedavi sonrası CNFL, CNFD, CNBD, CTBD, CNFrD değerleri artarken (sırasıyla; p<0,0001, p=0,015, p<0,0001, p=0,001), tortiozite derecesi azaldı (p<0,0001). Bazal CNFL, CNFD, CNBD ve CNFrD değerlerinde gruplar arasında fark gözlenirken (sırasıyla; p=0,021, p=0,002, p=0,008, p=0,002), tedavi sonrası FMS grubundaki değerlerin kontrol grubuna benzer olduğu izlendi (sırasıyla; p=0,145, p=0,875, p=0,085, p=0,504). Takiplerde, tortiozite derecesi FMS grubunda kontrol grubuna kıyasla daha fazla saptandı (p<0,0001). Mikronöroma sayısı takiplerde azaldı (p=0,020). Tedavi öncesi ve tedavinin 3. ayı mikronöroma sayısı, FMS grubunda kontrol grubundan fazlayken (sırasıyla; p<0,0001, p=0,001) tedavinin 6. ayında kontrol grubu ile benzerdi (p=0,075). FMS grubunda, tedavi ile mDH ve toplam DH'de azalma izlenirken (sırasıyla; p<0,0001, p=0,001), imDH'lerde anlamlı değişim saptanmadı (p=0,620). Tedavi öncesi mDH; FMS grubunda kontrol grubuna göre daha fazlayken (p=0,023), takiplerde kontrol grubu ile benzerdi (p=0,245). Takiplerde imDH ve toplam DH sayılarında, gruplar arasında anlamlı fark izlenmedi (sırasıyla; p=0,994, p=0,875). Hastaların ulnar ve sural duyu amplitüdlerinde tedavi ile anlamlı düzeyde artış izlendi (p=0,002, p=0,024). Hastaların peroneal, ulnar ve tibial motor amplitüdlerinde tedavi ile azalma saptandı (sırasıyla; p=0,013, p=0,023, p=0,024). Peroneal motor hızlarında ise tedavi ile anlamlı artış izlendi (p<0,0001). Hastaların sempatik deri yanıtı parametrelerinden ayak ve eldeki latans değerleri tedavi ile azaldı (sırasıyla; p=0,028, p=0,026). 
Sonuç: FMS hastalarında; sağlıklı kontrollere göre semptomların, oküler yüzey ve kornea sinir lifi patolojilerinin daha fazla olduğu görüldü. Tedavinin; semptom, oküler yüzey bulguları, SBNP patolojileri, kornea sinir tortiozitesi, mikronöroma sayısı ve sinir ileti testleri üzerine olumlu etkileri olduğu gösterildi.  
ANAHTAR KELİMELER: Elektromiyografi, fibromiyalji, kutanöz sessiz periyod, küçük sinir nöropatisi, korneal konfokal mikroskopi, mikronöroma, nöropatik korneal ağrı, sempatik deri yanıtı, subbazal sinir pleksusu

Abstract:
Purpose: The aim of our study was to evaluate ocular surface symptoms and findings, subbasal nerve plexus (SBNP) parameters, nerve tortuosity, microneuromas, and nerve conduction tests and to investigate the effect of treatment on these parameters in patients with fibromyalgia (FMS).
Materials and Methods: This prospective randomized controlled study included 21 newly diagnosed FMS patients' 42 eyes and 25 healthy controls' 50 eyes. Oral duloxetine (seratonin and noradrenaline reuptake inhibitor, SNRI) treatment was prescribed for FMS patients. The parameters evaluated in the study were respectively; Dry Eye Questionnaire-5 (Dry Eye Questionnaire-5; DEQ-5), visual acuities [uncorrected visual acuity (UCVA) and best corrected visual acuity (BCVA)], manifest spherical equivalent (SE), esthesiometry (Cochet-Bonnet, Luneau Ophtalmologue, Chartres, France) measurement of corneal sensitivity, presence of anterior and posterior blepharitis, conjunctival hyperemia stage, invasive tear break-up time (TBUT), ocular surface staining (Oxford stage), lid ciliary epitheliopathy stage (LWE), Marx line (ML) ) value, Schirmer I test, Meibography (MG) measurement (Sirius topography, C.S.O, Florence, Italy) and corneal confocal microscopy (CCM) (HRT III/RCM, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany) with SBNP parameters, nerve tort
uosity and microneuromas. SBNP analysis was performed using the ACCMetrics program (Corneal Nerve Fiber Analyzer V.2, M.A. Dabbah, University of Manchester, Manchester, UK). Corneal nerve fiber density (CNFD), corneal nerve fiber length (CNFL), corneal nerve fiber branching density (CNBD), corneal nerve fiber total branching density (CTBD) and corneal nerve fractal dimension (CNFrD) values were recorded. After the Small Fiber Neuropathy Screening List (SFNSL) test, electromyography (EMG) for sensory and motor nerves, cutaneous silent period (CSP) and sympathetic skin response (SSR) for small nerves were performed. All these evaluations were repeated before the starting to treatment, at the 3rd and 6th months of the treatment.
Results: The mean age of those included in the study was 41,25 ± 8,18 years. 82,61% were female (n=38), 17,39% (n=8) were male. There was no age or gender difference between the groups (p=0,383, p=0,060, respectively). In the FMS group, the DEQ-5 score decreased with treatment (p<0,0001) [(pre-treatment: 11,71 ± 3,69), (3rd month of treatment: 8,90 ± 3,84), (6th month of treatment): 6,33 ± 4,14)] and was found to be higher compared to the control (2,40 ± 1,78) (p<0,0001). SFNSL score didn't change with treatment (p=0,298) [(pre-treatment: 27,90 ± 10,3), (3rd month of treatment: 30,42 ± 12,15), (6th month of treatment: 32,61 ± 13,07)] and was higher than control (12,50 ± 9,30) (p<0,0001). In the FMS group, there was no significant difference in corneal sensitivity between follow-ups (p=0.202); the pre-treatment values were lower than the control group (p=0,002). Anterior and posterior blepharitis, LWE stage, and ML values were significantly improved with treatment during follow-ups (p=0,015, p=0,003, p=0,002, p=0,001, respectively). Conjunctival hyperemia, TBUT, Schirmer I test, and Oxford stage did not differ significantly with treatment (p=0,236, p=0,657, p=0,236, p=0,135, respectively). Presence of anterior and posterior blepharitis, conjunctival hyperemia, BUT and ML values were significantly different between the groups (p<0,0001, p<0,0001, p=0,013, p<0,0001, p<0,0001, respectively). There was no difference in Schirmer I test, Oxford grade and LWE stage values between groups (p=0,056, p=0,121, p=0,083, respectively). In the FMS group, lower eyelid MG stage and percentage of loss didn't change significantly with treatment (p=0,059, p=0,051, respectively). Lower eyelid MG stage and percentage of loss were higher in the FMS group compared to the control group (p<0,0001, p<0,0001, respectively). In SBNP analysis; after treatment, CNFL, CNFD, CNBD, CTBD and CNFrD values increased (p<0,0001, p=0,015, p<0,0001, p=0,001, respectively), while the degree of tortuosity decreased (p<0,0001). There were differences between the groups in baseline CNFL, CNFD, CNBD, and CNFrD values (p=0,021, p=0,002, p=0,008, p=0,002, respectively). These parameter in the control group and FMS group at the 6th month of the treatment were similar (p=0,145, p=0,875, p=0,085, p=0,504, respectively). There was a significant difference in the degree of tortuosity between the FMS and control groups at follow-up (p<0,0001). The number of microneuromas decreased during follow-up (p=0,020). While there was a significant difference in the number of microneuromas between the FMS and control groups before the treatment and at the 3rd month of the treatment (p<0,0001, p=0,001, respectively), there was no significant difference between groups at the 6th month of the treatment (p=0,075). In the FMS group, a decrease was observed in mDCs and total DCs with treatment (p<0,0001, p=0,001, respectively), while no significant change was found in imDCs (p=0,620). Before treatment; mDCs was higher in the FMS group than in the control group (p=0,023), it was similar to the control group in the follow-ups (p=0,245). There was no significant difference between the groups in the number of imDCs and total DCs in the follow-ups (p=0,994, p=0,875, respectively). A significant increase was observed in the ulnar and sural sensory amplitudes of the patients with treatment (p=0,002, p=0,024). A significant decrease was found in the peroneal, ulnar and tibial motor amplitudes of the patients with treatment (p=0,013, p=0,023, p=0,024, respectively). There was a significant increase was found in the peroneal motor nerve velocities of patients with treatment (p<0,0001). The latency values of the feet and hands, which are among the sympathetic skin response parameters of the patients, decreased significantly with treatment (p p=0,028, p=0,026, respectively).
Conclusion: In FMS patients; symptoms, ocular surface and corneal nerve fiber pathologies were more common than healthy controls. the SNRI treatment had positive effects on symptoms, ocular surface findings, SBNP pathologies, corneal nerve tortuosity, number of microneuromas, and nerve conduction tests.
KEYWORDS: Corneal confocal microscopy, cutaneous silent period, electromyography, fibromyalgia, microneuroma, neuropathic corneal pain, small fiber neuropathy, subbasal nerve plexus, sympathetic skin response