Patolojik desidual senesense bağlı gelişen tekrarlayan gebelik kayıplarının desidual hücrelerinde progesteron analoğu uygulamasının foxm1 ekspresyonuna etkisinin araştırılması /
Yazar: REMZİYE KATIRCI
Danışman: PROF. DR. GÜLER LEYLA SATI DURAN ; PROF. DR. ÇİLER ÇELİK ÖZENCİ
Akdeniz Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Histoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Histoloji ve Embriyoloji = Histology and Embryology

Özet:
Amaç: Desidualizasyondaki fizyolojik desidual senesens (desidual yaşlanma), patolojik 
desidual senesense dönüşerek, tekrarlayan gebelik kayıplarına (recurrent pregnancy lossRPL) neden olmaktadır. FOXM1, desidualizasyonda proliferasyonla ilişkili 
transkripsiyon faktörüdür. Medroksiprogesteron asetat (MPA) ve didrogesteron (DYD) 
bir progesteron analoğudur. Çalışmamızda, "patolojik desidual senesense bağlı gelişen 
tekrarlayan gebelik kayıplarının desidual hücrelerinde FOXM1 ekspresyonu azalır ve 
progesteron analoğu uygulaması azalan FOXM1 ekspresyonunu tersine çevirir" hipotezi 
kurulmuştur. Bu amaçla, patolojik desidual senesense bağlı gelişen RPL'de desidual 
senesens ve FOXM1 ilişkisi ile progesteron analogları olan MPA ve DYD ile tedavisinin
etkisinin araştırılması amaçlanmıştır.
Yöntem: Kontrol gebelik ve RPL gruplarından izole edilen primer desidual hücreler ile 
MPA ve DYD uygulanmış ve uygulanmamış gruplar oluşturularak, PRL ve IGFBP-1 
düzeyleri ELISA yöntemiyle, FOXO1, DIO2, β-GAL, FOXM1 ve p-FOXM1'in
ekspresyonları immünofloresan yöntemi ile, FOXM1 ve p-FOXM1'in protein 
düzeylerindeki değişiklikler ise western blot yöntemiyle analiz edilmiştir. Endometriyal 
fonksiyonun değerlendirilmesi amacıyla da desidual hücreler ile insan ekstravillöz 
trofoblast benzeri hücre hattı olan AC-1M88 hücreleri ko-kültüre edilmiş, sferoid 
genişleme ve migrasyon analizleri yapılmıştır. 
Bulgular: RPL gruplarında MPA ve DYD uygulaması yetersiz desidualizasyona bağlı 
azalmış PRL, IGFBP-1, FOXO1, FOXM1 ve p-FOXM1 seviyelerini tersine çevirirken, 
desidual senesense bağlı artmış DIO2 ve β-GAL seviyelerini etkilemedi. Ayrıca MPA ve 
DYD uygulanmış RPL gruplarında artmış endometriyal proliferasyon ve migrasyon tespit 
edildi. Bununla birlikte, FOXM1 ve p-FOXM1 ekspresyonunu tersine çevirmede DYD 
tedavisi MPA tedavisinden daha etkili olmuştur.
Sonuç: Çalışmamız, literatürdeki FOXM1 ve desidual senesens ile FOXM1 ve RPL 
ilişkisini, ayrıca iki farklı progesteron analoğunun patolojik desidual senesense bağlı 
gelişen RPL hastalarında olası terapötik etkisinin temellerini ortaya koyan ilk çalışmadır.
Patolojik desidual senesense bağlı gelişen RPL'de MPA ve DYD uygulaması 
desidualizasyon, endometriyal proliferasyon ve migrasyonu teşvik etmiş ancak desidual 
senesensi etkilememiştir. Bulgularımız doğrultusunda RPL teşhisi alan hastaların 
tedavisinde, progesteron analoğu uygulamalarına ek olarak senesent hücrelerin de 
eliminasyonunu sağlayacak kombine tedavilerin geliştirilmesinin gelecekte umut vaad 
edici bir seçenek olduğunu düşünmekteyiz.

Anahtar Kelimeler: Patolojik Desidual Senesens, Tekrarlayan Gebelik Kaybı, FOXM1, 
Medroksiprogesteron Asetat, Didrogesteron

Abstract:
Aim: Physiological decidual senescence in decidualization turns into pathological 
decidual senescence and causes recurrent pregnancy loss (RPL). FOXM1 is a 
proliferation-related transcription factor in decidualization. Medroxyprogesterone acetate 
(MPA) and dydrogesterone (DYD) are progesterone analogues. In our study, we 
hypothesised that "FOXM1 expression is decreased in decidual cells of recurrent 
pregnancy loss due to pathological decidual senescence and progesterone analogue 
administration reverses the decreased FOXM1 expression". For this purpose, we aimed to 
investigate the relationship between decidual senescence and FOXM1 in RPL due to 
pathological decidual senescence and the effect of treatment with progesterone analogues 
MPA and DYD.
Method: PRL and IGFBP-1 levels were analyzed by ELISA method, FOXO1, DIO2, βGAL, FOXM1, and p-FOXM1 expressions were analyzed by immunofluorescence 
method, and changes in protein levels of FOXM1 and p-FOXM1 were analyzed by 
western blot method using primary decidual cells isolated from control pregnancy and 
RPL groups and MPA and DYD treated and untreated groups. In order to evaluate 
endometrial function, decidual cells, and human extravillous trophoblast-like cell line AC1M88 cells were co-cultured and spheroid expansion and migration analyses were 
performed.
Results: In women with RPL, MPA and DYD administration reversed the decreased PRL, 
IGFBP-1, FOXO1, FOXM1, and p-FOXM1 levels due to inadequate decidualization, but 
did not affect the increased DIO2 and β-GAL levels due to decidual senescence. In 
addition, increased endometrial proliferation and migration were detected in MPA and 
DYD treated RPL groups. However, DYD treatment was more effective than MPA 
treatment in reversing FOXM1 and p-FOXM1 expression.
Conclusion: Our study is the first study in the literature to demonstrate the relationship 
between FOXM1 and decidual senescence, FOXM1 and RPL, and the therapeutic effect 
of two different progesterone analogs in RPL patients with pathological decidual 
senescence. In RPL developing due to pathological decidual senescence, MPA and DYD 
treatment promoted decidualization, endometrial proliferation and migration but did not 
affect decidual senescence. In light of our findings, we suggest that the development of 
combined therapies to eliminate senescent cells in addition to progesterone analog 
applications is a promising option in the treatment of patients diagnosed with RPL.

Key words: Pathological Decidual Senescence, Recurrent Pregnancy Loss, FOXM1, 
Medroxyprogesterone Acetate, Dydrogesterone