Farelerde parasetamolle indüklenen akut karaciğer hasarına karşı omapatrilatın etkisinin araştırılması
Investigation of the effect of omapatrylate on acute liver damage induced in paracetamole in mice
Yazar: ZEYNEP BERNA AKSAKALLI MAĞDEN
Danışman: PROF. DR. ELİF ÇADIRCI
Atatürk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2020
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Asetaminofen = Acetaminophen ; Fareler = Mice ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Karaciğer = Liver ; Karaciğer hastalıkları = Liver diseases ; Omapatrilat = Omapatrylate ; Toksisite = Toxicity

Özet:
Amaç: Parasetamol toksisitesi ilaçla zehirlenme vakaları arasında halen en çok karşılaşılan vakalar arasındadır ve gerek patofizyolojisini aydınlatmaya gerekse yeni tedavi protokollerini araştırmaya yönelik çalışmalar devam etmektedir. Bu tez ile amacımız, karaciğer toksisitesi oluşturulmuş farelerde renin-anjiyotensin sistemini etkileyen ilaçlardan anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) ve nötral endopeptidaz (Neprilisin veya NEP) inhibitörü olan Omapatrilatın etkisini incelemektir.
Materyal ve Metot: Erkek Balb C fareler 7 adet gruba ayrılmış, 24 saat aç bırakılmış, sonrasında Parasetamol, Omapatrilat ve NAC oral yoldan verilmiştir. Parasetamol uygulaması Omapatrilat ve NAC verildikten 1 saat sonra yapılmıştır. Parasetamol uygulamasından 24 saat sonra farelerin serum ve doku örnekleri elde edilmiştir. Fare gruplarında SOD, GSH, ACE, Neprilisin seviyeleri ve ALT, AST, MDA değerleri biyokimyasal yöntemlerle ve elde edilen dokular histopatolojik olarak çalışılmıştır.
Bulgular: İncelemelerde toksisite grubundaki değişikliklerin omapatrilat gruplarında yüksek oranda azaldığı görüldü. Parasetamol toksisitesi ile artmış olan ALT ve AST miktarlarının omapatrilat uygulaması ile sağlıklı gruplara yaklaştığı ve bu etkinin doza bağlı olduğu gözlendi. 40 mg/kg dozunda omapatrilat uygulanan fare dokularında yapılan histopatolojik incelemede neredeyse hiç patolojik bulgulara rastlanmadı ve sağlıklı gruba en benzer sonuçlar elde edildi. 10 mg/kg'dan 40 mg/kg'a artan omapatrilat miktarı ile SOD, GSH ve MDA değerleri sağlıklı gruba yaklaştı. Parasetamol toksisitesi oluşturulan gruplarda ACE ve Neprilisin seviyeleri sağlıklı gruba göre anlamlı artış gösterdi. Parasetamol+omapatrilat uygulanan gruplarda doz arttıkça ACE ve Neprilisin seviyelerinde de artış gözlenirken NAC uygulaması parasetamol grubunda artmış olan bu parametreleri anlamlı olarak azalttı.
Sonuç: 40 mg/kg dozunda uygulandığında omapatrilat grubunun gerek histopatolojik, gerek de GSH, SOD, MDA, ALT ve AST seviyeleri dahil olmak üzere biyokimyasal tetkiklerle elde edilen bulgularının sağlıklı grup ile çok benzer olduğunu gördük. Parasetamol uygulaması ile ACE ve Neprilisin seviyesinde meydana gelen artışın hasara eşlik eden bir savunma mekanizması olabileceğini ve NAC ile tedavi sağlandıkça azaldığını öne sürebiliriz. Omapatrilat ile dokulardaki patolojik ve biyokimyasal bulgularda düzelme gözlemlemiş olmamıza rağmen bu iki enzimin artması, son ürünle çalışan negatif feedback mekanizmasının çalışamadığını göstermektedir. Bu bulgular ACE ve Neprilisin enzimlerinin parasetamol toksisitesindeki rolünü ve omapatrilatın koruyucu etkilerini ortaya koymuştur.
Anahtar Kelimeler: Hepatotoksisite, Omapatrilat, Parasetamol.

Abstract:
Objective: Paracetamol toxicity is still one of the most common cases among drug poisoning cases; and studies are underway to both clarify its pathophysiology and investigate new treatment protocols. Our aim with this thesis is to investigate the effect of angiotensin converting enzyme (ACE) and neutral endopeptidase (Neprilisin or NEP) inhibitor Omapatrilat, which is used in liver toxic mice.
Material and Method: Male Balb C mice were divided into 7 groups, fasted for 24 hours, then Paracetamol, Omapatrilat, and NAC were given orally. Paracetamol was administered 1 hour after administration of Omapatrilat and NAC. Serum and tissue samples of mice were obtained 24 hours after paracetamol administration. SOD, GSH, ACE, Neprilisin activities and ALT, AST, MDA values in mouse groups were studied by biochemical methods; and the tissues obtained were studied histopathologically.
Results: In the studies, it was seen that the changes in the toxicity group decreased significantly in the omapatrilat groups. It was observed that ALT and AST levels increased with paracetamol toxicity approached healthy groups with omapatrilat application and this effect was dose dependent. Histopathological examination of mouse tissues with 40 mg/kg omapatrilat showed almost no pathological findings; and results in this group were the most similar to the healthy group. With increasing omapatrilat dose from 10 mg/kg to 40 mg/kg, the SOD, GSH and MDA values approached the healthy group. ACE and Neprilisin levels increased significantly in groups with paracetamol toxicity. In groups treated with paracetamol + omapatrilat, an increase in ACE and Neprilisin activities was observed as the dose increased while NAC administration significantly decreased these activities.
Conclusion: When applied at a dose of 40 mg/kg, we found that the results of the omapatrilat group obtained by both histopathological and biochemical tests including GSH, SOD, MDA, ALT and AST levels were very similar to the healthy group. With Paracetamol application, the rise in ACE and Neprilisin levels may be defense mechanisms accompanying the damage, and decrease as the NAC treatment is provided. Although we observed an improvement in the pathological and biochemical findings in the tissues with omapatrilat, the increase of these two enzymes shows that the negative feedback mechanism utilizing the end product cannot work. These findings reveal the role of ACE and Neprilisin enzymes in paracetamol toxicity and protective effects of omapatrilat.
Keywords: Hepatotoxicity, Omapatrilat, Paracetamol.