Küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında genetik test sonuçlarının; hastalık evresi, fonksiyonel değerler ile ilişkisi ve prognoza etkileri.
The relationship between genetic test results, disease stage, functional values, and prognosis in patients with non-small cell lung cancer.
Yazar: GUDRAT BADALOV
Danışman: PROF. DR. TURHAN ECE
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Göğüs Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Göğüs Hastalıkları = Chest Diseases

Özet:
Amaç: Küçük hücreli dışı Akciğer Kanseri (KHDAK) dünya genelinde yaygın ve mortalitesi yüksek bir kanser türüdür. Ülkemizde de önemli sağlık sorunu olan KHDAK'nin tüm kanser olguları arasındaki sıklığı; DSÖ 2018 verilerine göre erkeklerde 29405 (%24.7) kadınlarda 5298 (%5.8), popülasyonda 34703 (%15.5) olarak saptanmıştır. Önceki yıllarda KHDAK tedavisini; cerrahi, kemoterapi ve radyoterapi teşkil etmekte idi. Ancak Son yıllarda, tümör dokusunda meydana gelen genetik değişiklikler sonucu ortaya çıkan onko-proteinlerin baskılanabilmesi tedavi başarısına önemli katkı sağlamıştır. Bu genetik değişikliklerin tespit edildiği hastalarda hedefe yönelik tedavi modalitelerinin uygulanması; hastalık prognozuna, sağ kalımına olumlu tesir etmiştir. Diğer yandan immünoterapinin özellikle PD-L1 immünoekspresyonu izlenen hastalarda gösterdiği başarılı sonuçlar da başta akciğer kanseri olmak üzere pek çok tümör için umut verici olmuştur. Önceki yıllarda ileri evre hastalarında kullanılan bu tedavi modaliteleri, son zamanlarda yurtdışında erken evre hastalarında da kullanıma girmiştir. Bu yönelimin nedeni; hedefe yönelik tedavilerin ve immünoterapinin kemoterapiye kıyasla hastalar tarafından daha iyi tolere edilmesi ve yan etki profilinin daha düşük olduğunun çalışmalar ile ortaya konulmasıdır. Bu çalışmamızda; bizim populasyonumuzda KHDAK'li hastaların tümör genetik mutasyon test sonuçları ve güncel tedavi modalitelerinin prognoza ve sağkalıma etkilerini araştırmayı amaçladık.
Gereç ve Yöntemler: Bu çalışmaya; 2021-2023 yılları arasında İstanbul Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Kliniğine başvuran ve KHDAK tanısı alan hastalar dahil edildi. Vakalar 2 gruba ayrıldı. Birinci gruba (çalışma grubu) genetik mutasyon saptanan ve hedefe yönelik tedavi ve/veya immünoterapi alan hastalar dahil edildi. İkinci gruba (kontrol grubu) genetik mutasyon saptanmayan hastalar dahil edildi. Çalışma grubuna; 78 hasta, kontrol grubuna; 77 hasta dahil edildi. Takip dosyaları, e-nabız ve poliklinik kayıtları incelendi. Ardından yeterli verileri olan hastaların bilgileri değerlendirmeye alındı. 

Bulgular: 
Çalışmaya 78 hedefe yönelik tedavi ve immünoterapi alan hasta ve kontrol grubuna bu yeni tedavi modalitelerini almayan 77 hasta dahil edildi. evre 1 hastaların sayı 11; bunlardan 2si çalışma grubunda 9u kontrol grubunda, evre 2 hastaların sayı 21; bunlardan 4ü çalışma grubunda 17si kontrol grubunda, evre 3 hastaların sayı 56; bunlardan 25i çalışma grubunda 51i kontrol grubunda, evre 4 hastaların sayı 67: bunlardan 47si çalışma grubunda 27si kontrol gurbunda yer aldı. Tedavi grupları arasında hasta tanı yaşında bir farklılık yokken(p>0,05); hastalık yaşında istatistiksel olarak anlamlı derecede bir farklılık vardı. Immunoterapi verilen hastaların yaş ortalaması daha düşüktü (p=0,039). IT grubunda evre 3-4 hasta oranı (%66 ve %92) daha fazlayken; Sadece KT alan hasta grubunda evre 1-2 hasta oranı (%8 ve %34) istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazlaydı (p<0,001). Hastaların mortalite oranlarının dağılımı incelendiğinde; çalışma grubu ile kıyasla KT grubunda hastalığa bağlı ölüm görülme oranı (%35 ve %55) istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla olduğu belirlendi (p=0,012). Tedavi sürecinde, IT grubunda 21 (%27) hastada herhangi bir yan etki görülürken; KT grubunda 39 (%51) hastada en az bir yan etki görüldü. KT grubunda herhangi bir yan etki görülme oranı istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazlaydı (p=0,002). Tedavi gruplarına göre (IT vs KT) yan etki tiplerinin dağılımı incelendiğinde; GİS yakınması (%3 ve %22; p<0,001), anemi (%1 ve %14; p=0,002) ve nefes darlığı (%1 ve %17; p<0,001) KT grubunda daha yüksek oranda görüldüğü saptandı. 

IT grubunda 10 (%13) hastada herhangi bir komplikasyon görülürken; KT grubunda 24 (%31) hastada bir komplikasyon görüldü. KT grubunda komplikasyon görülme oranı istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazlaydı (p=0,006).
KT grubuna kıyasla IT grubunda tedaviye yanıt alınma oranının (%33 ve %56) istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek olduğu saptandı (p=0,003). PD-L1 gen mutasyon derecesi; 42 (%34) hastada %1 ve üzerindeydi. Genetik mutasyonların dağılımı incelendiğinde; en yüksek oranda görülen 3 mutasyonun sırasıyla EKZ 19 (%48), EKZ 21 KOD 858 (%26) ve EGFR (%22) olduğu belirlendi. EGFR pozitifliğine göre hasta tümör tipinde istatistiksel olarak anlamlı derecede bir farklılık olduğu saptandı. Adenokarsinom tümör tipinde EGFR pozitiflik oranı (%30) daha yüksekti (p=0,026). Çalışma grubundaki hastaların genel sağkalım olasılığı ile ilgili yapılan tek değişkenli analizlerde; İT alan (p=0,028), 65 yaş altı grupta olan (p=0,022), ADK tümör tipi olan (p=0,002), erken evre (I-II) tümörü olan (p=0,009), cerrahi işlem yapılan (p=0,002) ve tam veya kısmi tedavi yanıt elde edilen (p<0,001) hastalarda sağkalım olasılığı istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksekti. IT tedavisi alan 78 hastanın genel sağkalım süresi; median 44 (%95 GA:20-67) ay olarak hesaplandı. Takip süresinde (median takip 26 ay)35 olguda hastalığa bağlı ölüm görüldü. En son ölüm zamanı (En uzun yaşam süresi;) 44 aydı. Bu zamana karşılık gelen sağ kalım olasılığı %44,6 olarak belirlendi. Kaplan-Meier eğrisi analizine İT grubundaki göre hastaların 1, 2 ve 3 yıllık genel sağ kalım olasılığı; sırasıyla %82,1; %63,2 ve %53,8 olarak hesaplandı. ( KT grubu ile kıyasla anlamlı derecede sağ kalım yüksek olduğu görüldü) . 
KT alan 77 hastanın genel sağ kalım süresi median 19 ay (%95 GA:12-25) olarak hesaplandı. Takip süresinde 50 olguda hastalığa bağlı ölüm görüldü. En son ölüm zamanı (En uzun yaşam süresi;) 34. aydı. Bu zamana karşılık gelen sağ kalım olasılığı %33,5 olarak belirlendi.
Kaplan-Meier eğrisi analizine göre kontrol grubu hastaların  1, 2 ve 3 yıllık genel sağ kalım olasılığı; sırasıyla %71,4; %45,5 ve %33,5 olarak hesaplandı. Kontrol grubundaki hastaların genel sağkalım olasılığı ile ilgili yapılan tek değişkenli analizlerde; erken evre (1-2) tümörü olan (p=0,003), cerrahi işlem yapılan (p<0,001) ve tam veya kısmi tedavi yanıt elde edilen (p<0,001) hastaların genel sağ kalım olasılığı istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksekti. Araştırmaya dahil edilen hastaların 59'unda (%38,1) takip sürecinde hastalık progresyonu saptandı. Hastalık progresyonu varlığı ile ilişkili tek değişkenin tedavi türü olduğu saptandı. IT verilen hastaların 21'inde (%27) progresyon görülürken, KT verilen hastaların 38'inde (%49) progresyon görüldü. IT alma durumu referans alındığında KT almanın progresyon varlığını OR=2.65 (%95 GA=1,35-5,17) kat arttırdığı (hastalık progresyonunu  engelleyemediği)  saptandı (p=0,004). 

Sonuç: Toplumumuzda KHDAK yönetiminde genetik mutasyonların önemi ve moleküler biyolojik test sonuçlarına göre yapılan tedavilerin etkilerini değerlendirmek üzere tasarladığımız bu çalışmamızda elde ettiğimiz bulgulara göre; etkinliği daha yüksek, yan etki profili daha düşük olan hedefe yönelik tedaviler ve immünoterapilerin toplumumuzda da KHDAK tedavisinde daha iyi kontrol sağladığı, sağ kalım oranlarını arttırdığı teyid edilmiş olup; erken evre KHDAK de dahil olmak üzere daha yaygın gen mutasyon test analizleri yapılması ve hedefe yönelik ve/ veya immünoterapinin erken evre olgularda da neoadjuvan/ adjuvan tedavilerde daha yaygın uygulanımı ile KHDAK yönetiminin ve kontrolünün daha iyi olacağı kanatine varılmıştır.

Abstract:
Non-small cell lung cancer (NSCLC) is a common and highly fatal cancer worldwide. According to the WHO 2018 data, the incidence of NSCLC in Turkey among all cancer cases is 29,405 (24.7%) in men, 5,298 (5.8%) in women, and 34,703 (15.5%) in the population. In previous years, NSCLC treatment primarily consisted of surgery, chemotherapy, and radiotherapy. However, recent advances have shown that targeting oncoproteins arising from genetic changes in tumor tissue can significantly contribute to treatment success. Implementing targeted therapies in patients with identified genetic alterations has positively affected disease prognosis and survival rates. Furthermore, immunotherapy, especially for patients with PD-L1 expression, has shown promising results in various cancers, including lung cancer. While these therapies were initially used for advanced-stage patients, they have recently been applied to early-stage patients as well. This shift is due to studies showing that targeted therapies and immunotherapy are better tolerated by patients compared to chemotherapy and have a lower side effect profile. In this study, we aimed to investigate the effects of tumor genetic mutation test results and current treatment modalities on prognosis and survival in NSCLC patients in our population.
This study included patients diagnosed with NSCLC who presented to the Chest Diseases Clinic of Istanbul Faculty of Medicine between 2021 and 2023. The cases were divided into two groups. The first group (study group) consisted of patients with genetic mutations who received targeted therapy and/or immunotherapy. The second group (control group) included patients without genetic mutations. 78 patients were included in the study group, and 77 patients in the control group. Patient files, e-Nabız, and outpatient clinic records were examined. The data of patients with sufficient information were included in the analysis.A total of 78 patients who received targeted therapy and immunotherapy and 77 patients who did not receive these treatments were included. The number of stage 1 patients was 11; 2 in the study group and 9 in the control group. The number of stage 2 patients was 21; 4 in the study group and 17 in the control group. The number of stage 3 patients was 56; 25 in the study group and 51 in the control group. The number of stage 4 patients was 67; 47 in the study group and 27 in the control group. There was no significant difference between the groups in terms of the age at diagnosis (p>0.05). However, there was a statistically significant difference in age at disease onset, with immunotherapy patients being younger on average (p=0.039). The proportion of stage 3-4 patients was higher in the immunotherapy group (66% and 92%) while the proportion of stage 1-2 patients was significantly higher in the chemotherapy-only group (8% and 34%) (p<0.001). When examining the distribution of mortality rates, it was found that the mortality rate in the chemotherapy group was significantly higher within 1 year and 3 years after diagnosis (35% and 55%) (p=0.012). During treatment, 21 (27%) patients in the immunotherapy group experienced side effects, while 39 (51%) patients in the chemotherapy group experienced at least one side effect. The chemotherapy group had a significantly higher rate of side effects (p=0.002). Examining the distribution of side effects in the treatment groups (immunotherapy vs chemotherapy), gastrointestinal symptoms (3% vs 22%, p<0.001), anemia (1% vs 14%, p=0.002), and dyspnea (1% vs 17%, p<0.001) were more common in the chemotherapy group. 
In terms of complications, 10 (13%) patients in the immunotherapy group had complications, while 24 (31%) patients in the chemotherapy group had complications. The chemotherapy group had a significantly higher rate of complications (p=0.006).
Compared to the chemotherapy group, the immunotherapy group showed a significantly higher response rate to treatment (33% vs 56%) (p=0.003). The PD-L1 gene mutation rate was 1% or higher in 42 (34%) patients. The three most common mutations were EGFR 19 (48%), EGFR 21 (858) (26%), and EGFR (22%). There was a statistically significant difference in tumor type regarding EGFR positivity, with a higher EGFR positivity rate in adenocarcinoma (30%) (p=0.026). In univariate analysis regarding overall survival in the study group, patients who received immunotherapy (p=0.028), those younger than 65 years (p=0.022), those with adenocarcinoma (p=0.002), those with early-stage (I-II) tumors (p=0.009), those who underwent surgery (p=0.002), and those who achieved a complete or partial treatment response (p<0.001) had a statistically significantly higher survival probability. The median overall survival for the 78 patients receiving immunotherapy was 44 months (95% CI: 20-67). During the follow-up period (median follow-up 26 months), 35 patients died due to the disease. The longest survival time was 44 months. The survival probability corresponding to this time was 44.6%. In the Kaplan-Meier survival analysis, the 1-, 2-, and 3-year survival probabilities for immunotherapy patients were 82.1%, 63.2%, and 53.8%, respectively (significantly higher compared to the chemotherapy group). 
The median overall survival for the 77 patients receiving chemotherapy was 19 months (95% CI: 12-25). During the follow-up, 50 patients died due to the disease. The longest survival time was 34 months, with a survival probability of 33.5%.According to the Kaplan-Meier curve analysis, the 1-, 2-, and 3-year survival probabilities for control group patients were 71.4%, 45.5%, and 33.5%, respectively. Univariate analysis showed that patients with early-stage (1-2) tumors (p=0.003), those who underwent surgery (p<0.001), and those who had a complete or partial treatment response (p<0.001) had significantly higher overall survival rates. Disease progression was observed in 59 (38.1%) patients during the follow-up period. The only factor related to disease progression was the type of treatment. Disease progression was seen in 21 (27%) patients who received immunotherapy, and 38 (49%) patients who received chemotherapy. When comparing chemotherapy to immunotherapy, chemotherapy was associated with an increased risk of progression (OR=2.65, 95% CI=1.35-5.17) (p=0.004).
Conclusion: Based on the findings of our study, which was designed to evaluate the impact of genetic mutations and molecular biological test results in the management of NSCLC in our population, targeted therapies and immunotherapies, which have higher efficacy and lower side effect profiles, have shown to provide better control and improve survival rates in NSCLC management. Widespread genetic mutation testing and the increased use of targeted and/or immunotherapy in early-stage NSCLC, including neoadjuvant and adjuvant treatments, will likely lead to better control and management of NSCLC.