Mda-mb-231 ve Mcf-7 insan meme kanseri hücre dizilerinde dosetaksol, karboplatin, gemsitabin'in yaptığı sitotoksisite üzerine, verapamil'in etkilerinin araştırılması
Investigation into the effects of verapamil on the cytotoxicity of docetaxol, gemcitabine and carboplatine in Mda-mb-231 And Mcf-7 breast cancer cell lines
Yazar: DİLEK ABİ YEĞİN
Danışman: DOÇ. DR. ENGİN ULUKAYA
Uludağ Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Biyokimya ve Klinik Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2009
Konu: Biyokimya = Biochemistry

Özet:
Kanser tedavisinde çok sayıdaki kemoterapötik ilaçlara direnç en yaygın klinik problemdir. Bu direnç primer tedavi sırasında yada tedavi sonrası kazanılmış olabilmektedir. Çoklu ilaç direnci denilen bu durum, başarılı kanser tedavisinde en büyük engeli teşkil etmektedir. Çoklu ilaç direncinin en sık sebebi p-glikoprotein'in intrensek yada ekstrensek olarak gelişen aşırı ekspresyonudur.Kalsiyum kanal blokörü olup hipertansiyon, supraventriküler taşikardi, hipertrofik kardiyomiyopati tedavisinde kullanılan verapamil, p-glikoprotein ekspresyonunu azaltmaktadır. Ayrıca verapamilin kanser hücrelerindeki ilaç direncini düzelttiği düşünülmektedir.Bu çalışmada MDA-MB-231 ve MCF-7 meme kanser hücre dizilerinde verapamili tedavide kullanılan ajanların değişik dozları ile kombine ederek, düşük tedavi dozlarının etkinliğinin arttırılıp arttırılamadığı araştırıldı. Böylece meme kanserinde yeni tedavi yaklaşımlarının bulunması planlandı.Bu nedenle dosetaksol, gemsitabin ve karboplatin kanser ilaçları seçildi. Dosetaksol, gemsitabin ve karboplatin hem tek başlarına hem de verapamil ile kombine edilerek kullanıldı. Diğer bir nedende bu ilaçlarla ilgili mevcut literatürlerde çok az sayıda bilginin mevcut olmasıydı.Çalışmamızda verapamilin, hem MDA-MB-231 hemde MCF-7 hücre dizilerinde dosetaksolün ve karboplatinin sitotoksisitelerini arttırdığı bulundu. Aynı zamanda verapamilin, gemsitabinin etkinliğini hücre tipine bağlı olarak modifiye ettiği görüldü. Aynı zamanda verapamil tüm ilaç gruplarında ve her iki hücre dizisinde kaspazla kırılmış sitokeratin 18'i (M30 antijeni) arttırdığı saptandı. Fakat bu etkinin MCF-7 hücre dizilerinde çok daha belirgin ve şiddetli olduğu görüldü.iiSonuç olarak bu bulgulara dayanarak ileri araştırmaların (hayvan ve insan deneyleri) planlanmasının uygun olabileceği sonucuna varıldı.Anahtar Kelimeler: Verapamil, çoklu ilaç direnci, meme kanseri, p-glikoprotein.

Abstract:
Investigation into the effects of verapamil on the cytotoxicity of docetaxol, gemcitabine and carboplatine in MDA-MB-231 and MCF-7 breast cancer cell linesResistance to chemotherapeutic drugs is the most common and serious clinical problem in cancer treatment. During the primary treatment or after treatment period, the resistance may occur. This stuation is called multi-drug resistance which is the most important challenge in successful cancer treatment. The common reason for the multi-drug resistance is the over expression of p-glycoprotein.Verapamil is a calcium channel blocker that is used for hypertension, supraventricular tachycardia and hypertrophic cardiomyopathy. In addition, it decreases the p-glycoprotein expression. It has therefore been thought that verapamil restores the resistance to the drugs in cancer cells.In this study, MDA-MB-231 and MCF-7 breast cancer cell lines have been used to investigate the effect of verapamil in terms of its ability to increase the cytotoxic potential of chemotherapeutics at various doses. We thus aimed to create new therapeutic approaches to the treatment of breast cancer.For this reason, docetaxol, gemsitabine, carboplatine were chosen to study in this thesis. Other reason was that little information is present in literature.In our study, it was found that verapamil increased the cytotoxic effect of docetaxol and carboplatine in both cell lines of MDA-MB-231 and MCF-7.ivIn addition, verapamil modified the effectiviness of gemcitabine depending on the cell type. Verapamil combined with or without the chemotherapeutics at all the doses used in this study increased the caspase cleaved cytokeratin 18 (M30 Antigen) in both cell lines. However,this (M30 Antigen-inducing) effect was more pronounced in MCF-7 cells than MDA-MB 231 cells.In conclusion, taking into account the data above, we suggest that further research on laboratory animals or clinical phase trials in vivo are warranted.Key Words: Verapamil, multi-drug resistance, breast cancer, p-glycoprotein.