Yeni tiyazolidinon ve spirotiyazolidinon türevleri üzerinde çalışmalar
Studies on new thiazolidinone and spirothiazolidinone derivatives
Yazar: SERPİL TİRYAKİOĞLU
Danışman: PROF. DR. ZAFER CESUR
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Kimya = Chemistry
Dizin: Antiviral ajanlar = Antiviral agents ; Hidrazonlar = Hydrazones ; Spirotiyazolidinon = Spirothiazolidinone ; Tiyazolidinon = Thiazolidinone ; İnfluenza = Influenza

Özet:
Virüslere, özellikle influenza virüsüne etkili ilaçların korumada ve tedavide yetersiz kalması ve pandemi vakalarında mevcut olanların yeterli olamayacağı düşüncesi yeni anti influenza ilaçların bulunmasını zorunlu kılmıştır. Yapısında tiyazolidinon halkası taşıyan bazı bileşiklerin antiviral aktivite göstermeleri nedeniyle tiyazolidinon türevleri potansiyel antiviral ajan olarak görülmektedir. Bu çalışmada 1-tiya-4-azaspiro[4.5]dekan-3-on (11a-c, 12a-c, 13a-c, 14a-e, 15a, 15b, 16a-c) veya 2-sübstitüe-1,3-tiyazolidin-4-on (17-21) yapısını ihtiva eden bileşiklerin sentezi gerçekleştirilmiştir. Sentez, alisiklikketon veya aromatik aldehidlerin benzohidrazid, 2-metoksibenzohidrazid veya fenilasetohidrazid ile reaksiyona girmesi sonucu oluşturulan  hidrazonların (4a-g, 5a-e, 6a-e, 7-10), merkaptoasetik asit veya 2-merkaptopropanoik asit ile halka kapanması reaksiyonundan hedeflenen ürünlerin eldesi ile gerçekleştirilmiştir. Sentez bileşiklerinin oluşum mekanizmaları tartışılmış, yapılarının elemental analiz, UV, IR, 1H NMR, 13C NMR (DEPT, HSQC ve HMBC) ile aydınlatılması sağlanmıştır. Tüm bileşiklerin, influenza A/H1N1, influenza A/H3N2 ve influenza B virüslerini de kapsayan, virüs türlerine karşı etkinlikleri değerlendirilmiştir. 16a, 15a ve 14a-c bileşikleri influenza A/H3N2 virüsüne karşı zanamivir, ribavirin, amantadin ve rimantadin ile karşılaştırılabilir seviyede seçiçi biyolojik aktivite sergilemektedir (16a, 0,0031 mM; 15a, 0,0022 mM; 14a, 0,0273 mM; 14b, 0,0015 mM; 14c, 0,00042 mM). 16a reovirus-1'e karşı mikofenolik aside göre düşük aktivite (16a, 0,048 mM ve mikofenolik asit, 0,0028 mM), 14e ve 16b türevleri ise, punta toro virüse karşı mikofenolik asit ile kıyaslanabilir seviyede biyolojik aktivite göstermektedir (14e, 0,007 mM, 16b, 0,0095 mM, mikofenolik asit, 0,008,9 mM). 5e de respiratuvar sinsitiyal virüse karşı ribavirine göre düşük biyolojik aktivite göstermektedir (5e, 0,061 mM, ribavirin, 0,015 mM). Sentezlenen bileşiklerin aktivite testinde gösterdikleri etkinlik, yeni nesil antiviral ilaç etken maddelerin tasarlanmasına ışık tutacaktır.

Abstract:
Antiviral drugs, particularly those against the influenza virus, are thought to be therapeutically insufficient. The discovery of novel anti influenza drugs is required due to inadequacy against a possible influenza pandemic. Some compounds bearing thiazolidinone ring exhibit antiviral activity, thus they are potential drug candidates. In this study, compounds including 1-thia-4-azaspiro[4.5]decan-3-on (11a-c, 12a-c, 13a-c, 14a-e, 15a, 15b, 16a-c) or 2-substituted-1,3-thiazolidin-4-one (17-21) structure were synthesized. Alicyclic ketones or aromatic aldehydes were reacted with benzohydrazide, 2-methoxybenzohydrazide or phenylacetohydrazide to afford hydrazones (4a-g, 5a-e, 6a-e, 7-10), which were later reacted with mercaptoacetic acid or 2-mercaptopropanoic acid to give targeted cyclization products. Mechanisms of the reactions were discussed. The structures were confirmed by elemental analysis, UV, IR, 1H NMR, 13C NMR (DEPT, HSQC and HMBC). Compounds were evaluated against a large virus panel including influenza A/H1N1, influenza A/H3N2 and influenza B viruses. 16a, 15a and 14a-c were found to be active against influenza A/H3N2 virus as comparable level with zanamivir, ribavirin, amantadine and rimantadine (16a, 0,0031 mM; 15a, 0,0022 mM; 14a, 0,0273 mM; 14b, 0,0015 mM; 14c, 0,00042 mM). 16a showed less activity to reovirus-1 compared with mycophenolic acid (16a, 0,048 mM, mycophenolic acid, 0,0028 mM). 14e and 16b displayed biological activity to punta toro virus (14e, 0,007 mM; 16b, 0,0095 mM; mycophenolic acid, 0,0089 mM). Also lower activity was displayed by 5e to respiratory syncytial virus compared with ribavirin (5e, 0,061 mM, ribavirin, 0,015 mM). The antiviral activity profiles of these thiazolidinone derivatives will shed light on the design of novel antiviral drugs.