Non spesifik mental retardasyon olgularında FMR1 etkileşimli sitoplazmik protein 1 ve 2 (CYFIP1 ve CYFIP2) genlerinin incelenmesi
Investigation of cytoplasmic FMR1 interacting protein 1 and 2 (CYFIP1 and CYFIP2) genes in patients with non spesific mental retardation
Yazar: ZEYNEP GAMZE GÜVEN
Danışman: DOÇ. DR. ZEHRA OYA UYGUNER
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2008
Konu: Genetik = Genetics

Özet:
Dünya nüfusunun yaklaşık %2-3 ünün mental retardasyondan (MR) etkilendiği ve etiyolojisinde genetik ve non-genetik faktörlerin etkin olduğu bildirilmektedir. Bilişsel yetersizliğin tek majör bulgu olduğu MR, non sendromik mental retardasyon (NSMR) olarak adlandırılıp bu olguların yaklaşık %25inde otozomal resesif kalıtım gözlenmektedir (ORNSMR). ORNSMR de bugüne kadar 5 gen tanımlanmış ve 12 bölge haritalanmıştır.Projemizde, nöron iletişiminde önemli rol oynayan frajil X mental retardasyon proteinine (FMRP) bağlanan CYFIP1 ve CYFIP2 genlerinin ORNSMR tanısı alan 20 olgu ve ailesinde moleküler açıdan incelenmesi amaçlandı.İlk aşamada, CYFIP1 ve CYFIP2 genlerine informatif otozomal resesif bağlantı gösteren olguların homozigosite haritalaması ile belirlenmesi,. ikinci aşamada, belirlenen olgularda genlerin dizileme yöntemi ile incelenmesi planlandı. Haplotiplemede, CYFIP1 geni için 3 aile non informatif, 2 aile yarı informatif, CYFIP2 geni için 1 aile non informatif ve 4 aile yarı informatif bulundu. 3 aile, CYFIP2 genine informatif homozigot bağlantı gösterdi. Bu ailelerin etkilenmiş olgularında CYFIP2 geni dizilendi. Dizi analizi sonucunda tanımlanmış birçok polimorfizm saptandı. Bir ailede, 32 inci eksonda, translasyona uğramayan bölgede tanımlanmamış heterozigot bir dizi değişimi saptandı (c.*2380 T/G). Yapısal değerlendirmeye göre, bu değişim tek nükleotidlik bir polimorfizm (SNP) olarak değerlendirildi.Sonuçlarımız, CYFIP1 ve CYFIP2 genlerinin ORNSMR ailelerimizde etkin olmadığını, ancak, yüksek genetik heterojenite nedeniyle, başka MR ailelerinde otozomal resesif ve/veya de novo dominant mutasyonlarla etkin olabileceğinin dışlanamayacağını düşündürdü.Bundan sonraki aşamada, ailelerimizde FMRP ye bağlanan diğer proteinlerin araştırılmasının, MR nin moleküler etyopatogenezine katkı getireceğini düşünmekteyiz.

Abstract:
Mental retardation (MR), affects approximately 2-3% of the general population. Genetic and non-genetic conditions are reported to be effective in its etiology. In non syndromic mental retardation (NSMR) cognitive impairment is the only major finding. Autosomal recessive inheritance of NSMR (ARNSMR) may account for approximately 25% of all patients with NSMR.In this study, we aimed to investigate the fragile X mental retardation (FMRP) interacting protein CYFIP1 and CYFIP2 genes in our 20 ARNSMR families. In the first part, our strategy was to perform homozygosity mapping in order to define the informatively linked homozygous families to these genes. In the second part, we planed to sequence the linked genes. 3 families were found non informative and 2 families were found semi-informative for CYFIP1, while 1 family gave non informative, 4 families gave semi informative results for CYFIP2 gene. 3 families showed informatively homozygous linkage to CYFIP2 gene. Complete sequencing of CYFIP2 showed various identified polimorphysims and one unidentified heterozygous variation (c.*2380 T/G) in the untranslated region of exon 32. This is considered to be a single nucleotide polymorphysim (SNP) according to the structural evaluationOur data showed that, CYFIP1 and CYFIP2 genes are not associated in our ARNSMR families. Nevertheless, the association of these genes with autosomal reccesive and/or de novo dominant mutations could not be excluded in MR pathogenesis, due to high genetic heterogeneity.We think that investigation of other FMRP binding proteins in our families may be important for the enlightment of molecular pathogenesis of MR