Bazı yeni 1,2,4-triazol-3-tiyo-n-sübstitüeamit türevlerinin sentezi ve alzheimer hastalığı üzerindeki etkilerinin araştırılması
Synthesis of some new 1,2,4-triazole-3-thio-n-substitueamide derivatives and investigation of effects on alzheimer's disease
Yazar: EBRU KOÇAK ASLAN
Danışman: PROF. DR. ERHAN PALASKA
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Bu çalışmada, selektif bütirilkolinestreaz inhibitörleri olarak 5-naftil-1,2,4-triazol ve 5-naftiloksimetil-1,2,4-triazol halkalarına amit yan zinciri ile benzotiyazol, tiyazol ve fenil gruplarının bağlı olduğu kırk yeni bileşik tasarlanmış ve sentezlenmiştir. Sentezlenen bileşiklerin yapıları IR, 1H NMR, 13C NMR, ESI-MS ve HRMS spektral yöntemleri ile aydınlatılmıştır. Bileşiklerin asetilkolinesteraz ve bütirilkolinesteraz enzimleri üzerindeki inhibitör etkileri ve seçicilikleri Ellman yöntemi kullanılarak belirlenmiştir. İnhibitör aktivite sonuçlarına göre, bileşiklerin çoğunun BChE enzimi üzerinde önemli inhibitör potansiyeli gösterdiği, buna karşın sentezlenen bileşiklerin hiçbirinin ise AChE enzimine karşı kayda değer aktiviteye sahip olmadığı gösterilmiştir. BChE enzimine karşı en yüksek inhibitör etki sergileyen türevlerin SH-SY5Y hücreleri üzerine sitotoksik etkileri ve antioksidan kapasiteleri test edilmiştir.   Ayrıca, en yüksek BChE inhibitör aktivitesine sahip türevler olan 2-[(4-allil-5-((naftalen-1-iloksi)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiyo]-N-(tiyazol-2-il)asetamit ve 2-[(4-metil-5-((naftalen-2-iloksi)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiyo]-N-(tiyazol-2-il)asetamitin inhibisyon tiplerini belirlemek amacıyla enzim kinetik çalışmaları yapılmış, amiloid β agregasyonunun inhibisyonu üzerine etkileri ve SH-SY5Y hücreleri üzerinde H2O2 ve Aβ1-42 ile indüklenen sitotoksisiteye karşı nöroprotektif etkileri değerlendirilmiştir. Seçilen bileşiklerin AChE ve BChE enzimlerinin aktif bölgelerindeki olası protein-ligand etkileşimleri moleküler modelleme çalışmaları ile incelenmiştir

Abstract:
In the current study, forty new compounds that have 5-naphthyl-1,2,4-triazole and 5-naphthyloxymethyl-1,2,4-triazole rings moiety linked to the benzothiazole, thiazole, and phenyl scaffolds via amid chain, were designed and synthesized as selective BChE inhibitors. The structures of the synthesized compounds were elucidated by IR, 1H NMR, 13C NMR, ESI-MS and HRMS spectral methods. The inhibitory effects and selectivity of the compounds on acetylcholinesterase and butrylcholinesterase enzymes were determined using Ellman method. The inhibitory activity results revealed that most of these compounds exhibited significant inhibitor potency on BChE while all synthesized compounds showed no significant activity on AChE.  The cytotoxicity effect against SH-SY5Y cells and antioxidant capacity of the most active derivatives were investigated. In addition, enzyme kinetic studies were performed to determine the inhibition types of 2-[(4-allyl-5-((naphthalen-1-yloxy)methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]-N-(thiazol-2-yl)acetamide and 2-[(4-methyl-5-((naphthalen-2-yloxy)methyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]-N-(thiazol-2-yl)acetamide, which are the derivatives with the highest BChE inhibitory activity, and their effects on the inhibition of amyloid β aggregation and neuroprotective effects against H2O2 and Aβ1-42-induced cytotoxicity on SH-SY5Y cells were evaluated.Protein-ligand interactions in the active sites of AChE and BChE enzymes of the selected compounds were investigated.