Antikanser etkili olabilecek yeni indol türevlerinin tasarımı, sentezi ve aktivitelerinin incelenmesi
Anticancer effects for new indole derivatives, design, synthesis and evaluation of activity
Yazar: MOHAMMED M.A. HAWASH
Danışman: PROF. DR. SULTAN BAYTAŞ
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Farmasötik kimya = Chemistry-pharmaceutical ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Sitotoksisite = Cytotoxicity ; Sitotoksisite testleri-immünolojik = Cytotoxicity tests-immunologic ; İndoller = Indoles

Özet:
Kanser, dünyadaki ana ölüm nedenlerinden biri olmaya devam etmekte ve bu nedenle de, yeni ve etkin tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi ihtiyacı her geçen gün artmaktadır. Daha önce araştırma ekibimiz tarafından yürütülen ön çalışmalarda SNB178 daha ileri geliştirilebilecek öncü bileşik olarak tespit edilmiştir. Etkin bileşiklere ulaşılması amacıyla SNB178'den hareketle ara zincir üzerinde yapılacak türevlendirmeler sonucunda yeni kimyasal bileşik kütüphanesi oluşturulması amaçlanmıştır. Bu amaçla tasarladığımız tez çalışmamızda indol yapısı taşıyan iki farklı grupta indol-pirazol (20 adet) ve indol-izoksazol (21 adet) türevleri sentezlenmiştir. Yapılan testler ile öncelikle bileşiklerin hücreler üzerindeki sitotoksik etkilerinin belirlemesi hedeflenmiş ve daha sonra etkili bulunan bileşikler için ileri deneyler ile devam edilmiştir (tübülin polimerizasyonu inhibisyonu, kolşisin bağlanma testi, RT-CES, apoptoz ve hücre döngüsü analizi). Kanser hücre hatlarına (Huh7, MCF7 ve HCT116) karşı sentezlenen bileşiklerin çoğunun 5-FU kadar ve daha fazla antikanser aktiviteye sahip oldukları tespit edilmiştir. Bileşik 8a Huh7 kanser hücre hattına karşı çok yüksek aktivite (IC50 =0.1 µM) göstermiştir. Tübülin polimerizasyonunun inhibisyonu deney sonuçlarına göre bileşik 7i (IC50= 19 μM) ve 8a (IC50=18 μM), öncü bileşik SNB178 (IC50= 17 μM) kadar antitübülin aktivite göstermiştir. Bileşik 7i'nin hücre çekirdeklerinde gösterdiği morfolojik değişim sebebiyle farklı bir mekanizma üzerinden etkin olduğu ve mitotik katastrofiye sebep olabileceği düşünülmektedir.

Abstract:
Cancer remains one of the leading causes of death worldwide and requires a pressing need for the development of novel and more effective treatments. In this study, based on the structure activity relationship (SAR) research we aimed to design synthesis and evaluate Indole-Pyrazole hybrid derivatives and Indole-Izoxsazole hybrid derivatives. These derivatives may play a main role in the cell division as an anticancer agents. Our group preliminary screening showed that compound SNB178 is a lead compound to develop, design and synthesize new active compounds, using these new synthesized compound we aimed to establish new chemical derivatives library, and based on this target we synthesized two different indole groups, Indole-Pyrazole hybrid (20 derivatives) and Indole-Izoxazole hybrid (21 derivatives). These derivatives were investigated firstly by sulforhodamine B method to evaluate their cytotoxic activities. Letter, the most active derivatives were evaluated by more advanced anticancer activity tests (Inhibition of tubulin polymerization, colchicine binding assay, RT-CES, apoptosis and cell cycle analysis). Most of the derivatives owned anticancer activities equal to or more than 5-FU against cancer cell lines. We found that compound 8a possessed the highest activity against Huh7 cancer cell line (IC50 =0.1 µM). According to our results, the Inhibition of tubulin polymerization for the chosen derivatives 7i (IC50= 19 μM) and 8a (IC50= 18 μM) were very close to the lead compound SNB178 (IC50= 17 μM). We observed that compound 7i induced morphological changes in the cell nucleus. These morphological changes can confirm that this compound had potent activity and the main mechanism of action may be according to mitotic catastrophe.