Perkutan koroner girişim uygulanan hastalarda klopidogrel direnci ile CYP2C19 gen polimorfizmi ve serum leptin düzeyi arasindaki ilişki
The relationship between clopidogrel resistance and CYPC19 gene polymorphism and serum leptin level
Yazar: ALİ DOĞAN
Danışman: PROF. DR. ÇAVLAN ÇİFTCİ
İstanbul Bilim Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kardiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2012
Konu: Kardiyoloji = Cardiology
Dizin: Antitrombinler = Antithrombins ; Ateroskleroz = Atherosclerosis ; Koroner arter bypass = Coronary artery bypass ; Leptin = Leptin ; Obezite = Obesity ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic

Özet:
ÖZETGiriş: Trombosit aktivasyonu ve agregasyonunun inhibe edilmesi akut koroner sendrom ve perkutan koroner girişim sonrasında kritik öneme sahiptir. Klopidogrel tienopiridin türevi bir ilaç olup, etkisini trombosit agregasyonunu ADP P2Y12 reseptörlerini inhibe ederek gösterir. Klopidogrelin aspirin ile kombine edilerek antitrombosit tedavi uygulanması akut koroner sendrom geçiren ve perkutan koroner girişim uygulanan hastalarda kabul gören tedavi yaklaşımıdır.Klopidogrel ile trombosit agregasyonunun inhibe edilmesi hastalar arasında değişkenlik gösterebilir. Klopidogrel direnci yeterli antitrombosit tedaviye rağmen klopidogrel reseptörünün devam eden aktivitesi olarak tanımlanıp, klopidogrel sonrası yüksek trombosit reaktivitesinin başta stent trombozu ve kardiyovasküler ölüm olmak üzere, olumsuz kardiyovasküler olay riski ile ilişkili olduğu ortaya konmuştur.Amaç : Klopidogrel direnci ile obezite, serum leptin düzeyi ve CYP2C19 gen polimorfizmi arasındaki ilişkiyi araştırmak.Gereç ve Yöntem: Çalışmamıza, hastanemiz acil servis veya kardiyoloji polikliniğine başvurmuş, koroner arter hastalığı tespit edilip perkutan koroner girişim uygulanmış 100 adet hasta dahil edilmiştir. Hastaların demografik özellikleri, kardiyovasküler hastalık risk faktörleri, vücut kitle indeksleri, klopidogrel ile etkileşebilecek ilaç kullanımları, biyokimyasal parametreleri, sol ventrikül fonksiyonları, serum leptin seviyeleri ile CYP2C19*2 ve CYP2C19*3 mutant allel varlığı klopidogrel direnci olan ve olmayan grupta karşılaştırılmıştır. Çalışmamızda klopidogrelin trombosit inhibisyon düzeyi, Verify Now © P2Y12 sistemi ile ölçülmüş olup PRU > 240 olan hastalar dirençli kabul edilmiş, PRU < 240 olanlar ise klopidogrel yanıtının olduğu şeklinde değerlendirilmiştir. Ayrıca, leptin düzeyi > 15 ng/ml olması hiperleptinemi olarak kabul edilmiştir.Bulgular: Çalışmamızda CYP2C19*2 ve CYP2C19*3 mutant allelerinin varlığı ile klopidogrel direnci arasında ilişki istatiksel anlamlılığa ulaşmamıştır. (p=0.073). Tek başına CYP2C19*2 allel varlığı da yine istatiksel anlamlılığa ulaşmamaktadır. (p=0.141) Benzer biçimde, PRU değeri açısından karşılaştırıldığında tüm mutant allelerde (CYP2C19* 12+22+13) 260.88±70.97 iken, normal allel sahibi bireylerde 213.69±70.99'dir. (p=0.093)Klopidogrel direnci olan ve olmayan grupta sırasıyla leptin düzeyi 8.03 ± 7.27 ve 5.48± 5.82 iken bu farklılık istatiksel anlamlılığa ulaşmadı. ( p= 0.116) Leptin düzeyi >15 olan grupta ise klopidogrel direnci anlamlı olarak daha fazla idi. (p= 0.017) Leptin düzeyi > 15 hastalarda PRU değeri daha yüksek olup, istatiksel olarak anlamlı ilişki saptandı. (292.18±70.11 vs 208.76±66.98, p= 0.001) Benzer biçimde, VKİ > 30 hastalarda, istatiksel olarak anlamlı derece daha fazla sayıda hastada klopidogrel direnci izlenmiştir.( p=0.015 )Sonuç : Obez, leptin düzeyi yüksek hastalarda klopidogrel direnci daha fazla görülmektedir. Bu hasta grubunda, klopidogrel tedavi dozunun arttırılması düşünülebilir. Klopidogrel direnci ile CYP2C19 gen polimorfizmi arasındaki ilişki için daha fazla mutant allel taşıyan hasta sayısına ve yeni çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
SUMMARYIntroduction: Platelet activation and aggregation play a crucial role after acute coronary syndrome and percutaneous coronary intervention. Clopidogrel is a thienopyridine derivative that inhibits platelet aggregation by blockade of platelet ADP P2Y12 receptor. Combination with aspirin for patients with acute coronary syndrome and percutaneous coronary intervention is accepted treatment approach. Inhibition of platelet aggregation by clopidogrel can vary between patients. Clopidogrel resistance can be described as the persistent activity of clopidogrel receptor despite an adequate antiplatelet regime. High platelet reactivity after clopidogrel was shown to be associated with adverse cardiovascular events, particularly stent thrombosis and cardiovascular death.Purpose: The aim of the study is to investigate relationship between clopidogrel resistance and obesity, serum leptin levels and CYP2C19 gene polymorphismMethods: In this study, 100 patients who have undergone percutaneous coronary intervention for coronary artery disease after their admission to hospital emergency department or cardiology clinic were included. Patients? demographic data, risk factors for cardiovascular disease, body mass index, use of drugs that can interact with clopidogrel, biochemical parameters, left ventricular functions, serum leptin levels and the presence of CYP2C19 * 2 and CYP2C19 * 3 mutant allele were compared between clopidogrel resistant and responsive groups. Clopidogrel platelet inhibition level is measured by the Verify Now © P2Y12 system. Patients whose PRU level > 240 were accepted resistant to clopidogrel, while PRU <240 ones were evaluated as responsive to clopidogrel. In addition, leptin levels > 15 ng / ml was considered to be hyperleptinemia.Results: In our study, relationship between the presence of CYP2C19 *2 and CYP2C19 *3 mutant alleles and clopidogrel resistance did not reach statistical significance. (p=0.073). The presence of CYP2C19 * 2 allele alone did not also achieve statistical significance. (p=0.141) Similarly, in terms of PRU value, patients carrying mutant alleles (CYP2C19* 12+22+13) PRU were 260.88±70.97, while patients carrying normal alleles PRU were 213.69±70.99 (p=0.093). Leptin levels were respectively 8.03 ± 7.27 and 5.82 ± 5:48, in clopidogrel resistant and responsive groups. However, this difference did not reach statistical significance. ( p= 0.116). Clopidogrel resistance is significantly more in patients with leptin level > 15. (p= 0.017) PRU value was higher in in patients with leptin level > 15, statistically significant relationship was found. (292.18±70.11 vs 208.76±66.98, p= 0.001). Similarly, in patients with BMI> 30, statistically significant greater number of clopidogrel resistance was observed. ( p=0.015 )Conclusion: Clopidogrel resistance is seen more in obese, hyperleptinemic patients. Increasing the dose of clopidogrel should be considered in this group. For the relationship between clopidogrel resistance and CYP2C19 gene polymorphism, more patients carrying mutant alleles and new studies are needed