Karaciğer metastazı oluşturulmuş deneysel metastatik meme kanseri fare modelinde pegile doksorubisin ve fluoksetin kombinasyonunun antineoplastik etkilerinin araştırılması
Investigation of effects of pegylated doxorubicin and fluoxetine combination in experimental liver metastatic breast cancer mouse model
Yazar: ESİN TATLI
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ GÜL ÖZBEY
Akdeniz Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2018
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Doksorubisin = Doxorubicin ; Fluoksetin = Fluoxetine ; Karaciğer neoplazmları = Liver neoplasms ; Neoplazm metastazları = Neoplasm metastasis ; Neoplazmlar = Neoplasms

Özet:
Amaç: Metastaz potansiyelinin yüksek olmasına bağlı olarak zayıf prognoza ve sınırlı tedavi seçeneklerine sahip olan üçlü negatif meme kanseri, en agresif meme kanseri alt tipidir. Üçlü negatif meme kanserinin uzak metastazlarında temel sorun ilaç direncidir. Bu tez çalışmasının amacı, fare metastatik meme kanseri modelinde pegile lipozomal doksorubisin ve fluoksetinin sinerjistik etkilerini araştırmaktır.
Yöntem: 4TLM fare meme kanseri karaciğer metastazı hücreleri dişi balb-c farelerin sağ memedeki yağ dokusuna enjekte edildi. Fareler 4 gruba randomize edildi: kontrol (0.1 ml/gün serum fizyolojik), fluoksetin (0.4 mg/kg/gün), pegile lipozomal doksorubisin (kümülatif olarak 17.5 mg/kg) ve pegile lipozomal doksorubisin (kümülatif olarak 17.5 mg/kg) - fluoksetin (0.4 mg/kg/gün) kombinasyonu. Tedavi boyunca primer tümör hacmi vernier kaliperi kullanılarak izlendi. Fareler 4. haftanın sonunda feda edildi. IL-6, IL-10, IL17A ve IFN-gama karma lökosit kültürü süpernatantlarında ELISA ile ölçüldü. Akciğer metastazları makroskopik olarak değerlendirildi.
Bulgular: Primer tümör hacmi ve akciğer metastazları, pegile lipozomal doksorubisin ve pegile lipozomal doksorubisin-fluoksetin ile tedavi edilen gruplarda azaldı. Pegile lipozomal doksorubisin-fluoksetin tedavisi IL-10, IL17A ve IFN-gama düzeylerini arttırdı, IL-6 düzeylerini ise azalttı.
Sonuç: Pegile lipozomal doksorubisin ve pegile lipozomal doksorubisin-fluoksetin tedavileri primer tümör ve akciğer metastazları için etkin bulundu. Sitokin düzeyleri sadece pegile lipozomal doksorubisin-fluoksetin kombinasyonu ile değişti. Pegile lipozomal doksorubisin-fluoksetin kombinasyonu, farklı dozlarda primer tümör ve metastaz parametrelerini değiştirebilir.  
Anahtar Kelimeler: pegile doksorubisin, fluoksetin, meme kanseri

Abstract:
Objective: Triple-negative breast cancer is the most aggressive breast cancer subtype that has poor prognosis and limited effective treatment options due to the high metastasis potential. Drug resistance is a major therapeutic obstacle in metastatic triple-negative breast cancer treatment. In this thesis study, our objective was to investigate the synergistic effects of pegylated liposomal doxorubicin and fluoxetine in mice metastatic breast cancer model.  
Method: Female mice were inoculated into right mammary fat pad with 4TLM murine breast cancer liver metastasis cells. Mice were randomized into four groups: control (0.1 ml/day, serum physiologic), fluoxetine (0.4 mg/kg/day), pegylated liposomal doxorubicin (cumulative dose of 17.5 mg/kg) and pegylated liposomal doxorubicin (cumulative dose of 17.5 mg/kg) - fluoxetine (0.4 mg/kg/day) combination. Primary tumor volume was monitored by using vernier caliper during the treatment. Mice were sacrificed at the end of the 4th week. IL-6, IL-10, IL17A and IFN-gamma were measured in mix leukocyte culture supernatants by ELISA. Lung metastasis was evaluated macroscopically.
Results: Primary tumor volume and number of lung metastasis decreased in groups treated with pegylated liposomal doxorubicin and pegylated liposomal doxorubicin-fluoxetine combination. Pegylated liposomal doxorubicin-fluoxetine treatment increased IL-10, IL17A and IFN-gamma levels, but decreased IL-6 levels.  
Conclusion: Pegylated liposomal doxorubicin and pegylated liposomal doxorubicin-fluoxetine treatments were found to be effective for primary tumor and lung metastasis. Cytokine levels was changed only by pegylated liposomal doxorubicin-fluoxetine combination. Pegylated liposomal doxorubicin-fluoxetine combination, could influence primary tumor and metastasis parameters in different doses. 
Key words: pegylated doxorubicin, fluoxetine, breast cancer