Bazı 3(2H)-piridazinon halka sistemine sahip bileşiklerin sentezi ve aldoz redüktaz enzim inhibitörü etkilerinin araştırılması
Synthesis and investigation of aldose reductase enzyme inhibitory effect of some compounds bearing 3(2H)-pyridazinone ring
Yazar: MEVLÜT AKDAĞ
Danışman: PROF. DR. AZİME BERNA ÖZÇELİK
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Aldose redüktaz = Aldose reductase ; Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Piridazinon = Pyridazinon

Özet:
Diabetes mellitus 21. yüzyılda hem gelişmiş hem de gelişmekte olan ülkelerde en önemli sağlık sorunlarından biri haline gelmiştir. Kronik hiperglisemiye bağlı olarak diyabetli hastalarda retinopati, nöropati, nefropati ve kardiyovasküler bozukluklar gibi birçok komplikasyon gelişmektedir ve bunların tedavisi ülke ekonomilerine ağır bir yük bindirmektedir. Diyabetik komplikasyonların açıklanması ve tedavisi için bazı biyokimyasal yolakların aktivasyonu incelenmiş ve çeşitli hipotezler ortaya atılmıştır. Bunlardan biri de uzun yıllardır araştırılan poliol yolağıdır. Aldoz redüktaz poliol yolağının ilk basamağında glikozun sorbitole dönüşümünü katalizleyen enzimdir. Sorbitol ise hücrelerde osmotik strese sebebiyet vermektedir ve aynı zamanda ileri metabolizasyonu sonucu inflamatuvar olaylarda rol aldığı düşünülmektedir. Poliol yolağının ilk ve hız kısıtlayıcı basamağı olan aldoz redüktaz enziminin inhibisyonu bu bağlamda terapötik bir hedef olarak karşımıza çıkmaktadır. Son yıllarda aldoz redüktaz inhibisyonunu hedef alan birçok bileşik geliştirilmiştir ve klinik aşamaya ilerlemiştir fakat bu bileşiklerin çoğunun klinik olarak etkinliği zayıf bulunmuştur. Bu nedenle de daha etkili yeni inhibitörlerin geliştirilmesi gerekmektedir. Aldoz redüktaz inhibisyonu gösteren bileşikler arasında karboksilik asit taşıyan türevler önemli bir bileşik sınıfını temsil etmektedir. Bu çalışmada 2-sübstitüe-6-arilokso-piridazinon iskeleti taşıyan karboksilik asit yapısında olan ve olmayan bir grup bileşik sentezlenmiş, aldoz redüktaz aktivitesi incelenmiş ve bazı yapı etki ilişkilerine ulaşılmıştır. Bu yapı etki ilişkileri moleküler modelleme çalışmaları ile açıklanmıştır. Bileşiklerin hepsi 2 μM'dan daha düşük konsantrasyonlarda inhibitör aktivite göstermiş ve bileşik 3 en etkili bileşik olarak bulunmuştur. Sonuç olarak 2-sübstitüe- 6-arilokso-piridazinon yapısının aldoz redüktaz inhibisyonu için uygun bir iskelet olduğu görülmüş ve bileşik 3 ile 18'nin ileri optimizasyonunun yapılmasına karar verilmiştir.

Abstract:
Diabetes mellitus has been one of the most important health problems in both developed and developing countries in the 21st century. Many complications such as retinopathy, neuropathy, nephropathy, and cardiovascular disorders develop in diabetic patients due to chronic hyperglycemia and their treatment puts a heavy burden on national economies. Activation of some biochemical pathways has been investigated and various hypotheses have been proposed in order to explain and treat diabetic complications. One of them is the polyol pathway which has been investigated for many years. Aldose reductase is an enzyme catalyzing the conversion of glucose to sorbitol in the first step of the polyol pathway. Sorbitol causes osmotic stress in the cells and also appears to play a role in the inflammatory processes as a result of its advanced metabolization. In this context, inhibition of the aldose reductase enzyme, the first and rate-limiting step of polyol pathway, appears to be a therapeutic target for diabetes mellitus. In recent years, many compounds targeting aldose reductase inhibition have been developed and progressed to the clinical stage, yet, many of these compounds have been found to have poor clinical efficacy. Therefore, more effective new inhibitors need to be developed. Of the compounds that exhibit aldose reductase inhibition, carboxylic acid-bearing derivatives represent an important class of inhibitory compounds. In this study, a group of compounds which are carboxylic acid and non-carboxylic acid derivatives bearing 2-substitued-6-aryloxo-pyridazinone scaffold were synthesized, aldose
reductase inhibitory activity of the compounds were evaluated, and some structureactivity relationships were achieved for this serie. The structure activity-relationships were explained by applying molecular modelling approaches. All the compounds were found to be active against aldose reductase with IC50 values lower than 2 μM and compound 3 was found to be the most active one. Conclusively, 2-substituted-6-aryloxo-pyridazinone scaffold was found to be a suitable scaffold for aldose reductase enzyme inhibition and it was decided that the compound 3 and 18 are to be further optimized.