Yapısal büyüme ve puberte gecikmesi olan çocuklarda ghrelin düzeyleri
Ghrelin levels in children with constitutionally delayed growth and puberty
Yazar: TOLGA ALTUĞ ŞEN
Danışman: PROF. DR. MAHMUT ÇOKER
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2009
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Son yıllarda yağ dokusundan kaynaklanan leptin hormonunun tanımlanması ile vücudun enerji homeostazının sürdürülmesinde karmaşık düzenleyici bir nöroendokrin ağın varlığı dikkati çekmiş ve araştırmalar bu yönde ivme kazanmıştır. Mideden beyne önemli bilgiler sağlayan, geniş bir spektrumda biyolojik aktivitesi olan ghrelin, bu konuda yeni keşfedilmiş dönüm noktası niteliğinde nöroendokrin bir sinyal olup halen bilinmeyen, araştırmaya açık birçok yönü bulunmaktadır. Yapısal büyüme ve puberte gecikmesi olan çocuklarda bulunan boy kısalığının etiyolojisi için yetersiz beslenme, genetik faktörler, IGF-1 ve büyüme hormonu aksı anormallikleri üzerinde durulmuş, kesin bir neden gösterilememiştir. Ghrelinin büyüme hormonunun güçlü bir salgılatıcısı olmasının yanı sıra iştah artırıcı özelliğinin bulunması bu çocuklardaki büyüme gecikmesinde kısmen bile olsa, rol oynayabileceğini düşündürdü. Ghrelin ve çocuklarda büyüme ilişkisini değerlendiren çok fazla çalışma bulunmamaktadır. Çalışmamızda bu ilişkinin varlığını anlayabilmek için yapısal büyüme ve puberte gecikmesi olan çocuklarda ghrelin düzeylerini normal boydaki sağlıklı çocuklarla kıyasladık.Çalışmamız için yapısal büyüme ve puberte gecikmesi tanısı konulan otuz erkek çocuk seçilmiş ve normal boyda, sağlıklı onbeş erkek çocuk kontrol grubunu oluşturmuştur. Yapısal büyüme ve puberte gecikmesi tanısı koymak için, çocukların boylarının yaşa göre üçüncü persentilin (-2 SD'nin) altında bulunması, son 1 yıl içinde büyüme hızlarının yaşa ve cinse göre beşinci persentil altında kalması, ergenlik bulgularının gecikmiş olması, AGA olmaları, ailesel boy kısalığının bulunmaması, kemik yaşlarının takvim yaşına göre geri, boy yaşlarına uygun bulunması, tahmini erişkin boylarının normal olması, sistemik veya kronik hastalıklarının bulunmamasına dikkat edildi. Olguların 12 saatlik açlığı takiben, sabah 08.30'da ghrelin düzeyleri için kan örneği alındıktan sonra yaşlarına uygun standart kahvaltı ile beslenmeleri sağlandı ve tokluk ghrelin düzeyleri için kan örnekleri alındı. Alınan örnekler -80 ?C derin dondurucuda saklandıktan sonra ELISA yöntemiyle total (deaçile) plazma ghrelin düzeyleri ölçüldü, açlık ve tokluk düzeyleri arasındaki farklar hesaplandı. Yapısal büyüme ve puberte gecikmesi olan çocuklar için elde edilen değerler kontrol grubundaki çocuklarla kıyaslandı. Ghrelin düzeyleriyle birlikte serum IGF-1 ve IGFBP-3 düzeyleri kıyaslandı.Yapısal büyüme ve puberte gecikmesi olan çocukların açlık plazma ghrelin düzeylerinin ortalaması 824.23±523.46 pg/ml, tokluk plazma ghrelin düzeylerinin ortalaması 447.26±259.92 pg/ml idi (Şekil 2). Kontrol grubundaki çocukların açlık plazma ghrelin düzeylerinin ortalaması 687.38±481.43 pg/ml, tokluk plazma ghrelin düzeylerinin ortalaması 365.59±260.43 pg/ml idi (Şekil 2). Yapısal büyüme ve puberte gecikmesi olan çocukların plazma ghrelin düzeyleri açlıkta ve toklukta kontrol grubundaki çocuklarla benzer bulundu (p>0.05). Yapısal büyüme ve puberte gecikmesi olan çocukların açlık ve tokluk plazma ghrelin düzeyleri arasındaki fark 394.44±369.10 pg/ml, kontrol grubundaki çocukların 346.55±338.67 pg/ml idi, açlık ve tokluk düzeyleri arasındaki farklar anlamlı bulunmadı (p>0.05).Yapısal büyüme ve puberte gecikmesi olan çocukların ortalama IGF-1 düzeyleri kontrol grubundaki çocukların IGF-1 düzeylerine göre anlamlı olarak düşük bulundu (p<0.05, sırasıyla 239.5±83.95 ng/ml, 339.20±63.08 ng/ml). Benzer ilişki IGFBP-3 düzeyleri açısından da bulundu (p<0.05, sırasıyla 3.09±0.54 mg/L, 3.62±0.41 mg/L). Yapısal büyüme ve puberte gecikmesi olan çocuklarda IGF-1 düzeyleriyle açlık ghrelin düzeylerinin ters yönde ilişkili olduğu, ghrelin düzeyleri azalırken IGF-1 düzeylerinin arttığı görüldü (p<0.05). Tokluk ghrelin düzeyleriyle IGF-1 düzeyleri arasında anlamlı ilişki bulunmadı (p>0.05, Tablo 3, Şekil 3-4). Açlık ve tokluk ghrelin düzeyleriyle IGFBP-3 düzeyleri arasında anlamlı ilişki bulunamadı (p>0.05, Tablo 3, Şekil 5-6). Yapısal büyüme ve puberte gecikmesi olan çocuklarda açlık ghrelin düzeylerinin takvim yaşı, kemik yaşı, boy, vücut ağırlığı ve VKİ'yle ters yönde ilişkili olduğu gözlendi (p<0.05, Tablo 3). Tokluk ghrelin düzeyleriyle vücut ağırlığı ve VKİ arasında ters yönde ilişki ilişki olduğu gözlendi (p<0.05, Tablo 3).Yapısal büyüme ve puberte gecikmesi olan çocuklarda ghrelin düzeylerini kontrol grubuyla benzer bulmamız, yetersiz ghrelin düzeylerinin bu çocuklardaki iştah ve kilo azlığıyla beraber boy kısalığına neden olan bir faktör olduğu düşüncesini desteklemedi. Tersinden düşünüldüğünde ghrelin düzeyleri yapısal büyüme ve puberte gecikmesi olan çocuklarda azalmış olan iştahlarını ve yetersiz kalori alımını dengelemek için ?kompansatuar? artış göstermedi. Yapısal büyüme ve puberte gecikmesi olan çocuklarda ve kontrol grubundaki çocuklarda açlık ve tokluk ghrelin düzeyleri arasında fark bulunmaması, yapısal büyüme ve puberte gecikmesi olan çocuklarda besin alımıyla birlikte iştahın daha fazla baskılanmış olabileceği, doygunluk hissinin daha kısa sürede oluşarak daha az besin tüketildiği düşüncesinin zayıflamasına neden oldu. Çalışmamızda elde ettiğimiz sonuçlar ghrelin düzeylerinin yapısal büyüme ve puberte gecikmesi olan çocuklarda kontrol grubundaki çocuklara göre anlamlı bir değişiklik göstermediğini ortaya koydu.

Abstract:
In recent years after definition of leptin hormone secreted by fatty tissue, a complex neuro-endocrinological pathway carrying on an important role in energy homeostasis of human body has been called attention and investigations about that topic has been become increased. Discovering the ghrelin hormone which has a wide spectrum of biological activity, is a turning point in neuro-endocrinological signalling system from stomach to brain, but there are stil obscure points about it and further investigations about ghrelin is needed. For the ethiology of constitutionally delayed growth and puberty in children, genetical factors, defective nutrition, abnormalities in IGF-1 and growth hormone axis were considered, but no certain cause has been demonstrated. We thought that, since ghrelin hormone besides growth hormone secreting activity, was also controlling the appetite, it may play a role in delayed growth of constitutionally short children. There is not much studies subjecting the relation of ghrelin in growth children. In our study we compared the ghrelin levels of children with constitutionally delayed growth and puberty with normal children in order to detect the relation between ghrelin hormone and growth delay.For the study group, thirty male children who had constitutionally delayed growth and puberty was selected and fifteen normal children formed the control group. In order to diagnose a child as the constitutionally delayed growth and puberty we used some criteria: Those children?s heights were below the third centile for age, target heights were within normal limits, but with annual growth rate below fifth centile for age, delayed bone age and delayed puberty, birth weight appropriate for the gestational age, normal predicted adult height and no history of systemic or chronical illness. After 12 hours fasting we took their blood samples at 08.30 in the morning for the ghrelin levels. After standard breakfast we took blood samples for the postprandial ghrelin levels and we preserved the samples at -80 ?C in deep freze. We measured total (deacylated) ghrelin levels by ELISA method and we determined the differences between those two measurements in children with constitutionally delayed growth and puberty and also in normal children. Besides ghrelin levels we compared serum IGF-1 and IGFBP-3 levels of children who had constitutionally delayed growth and puberty with the normal children.The mean fasting ghrelin levels in children with constitutionally delayed growth and puberty was 824.23±523.46 pg/ml and the mean postprandial ghrelin levels in constitutionally short children was 447.26±259.92 pg/ml (Figure 2). In the control group the mean fasting ghrelin levels was 687.38±481.43 pg/ml, and the mean postprandial ghrelin levels was 365.59±260.43 pg/ml (Figure 2). Both fasting and postprandial ghrelin levels were similar in constitutionally short children and normal children (p>0.05). The difference between the fasting and postprandial ghrelin levels in children with constitutionally delayed growth and puberty was 394.44±369.10 pg/ml and it was 346.55±338.67 pg/ml in ormal children. The differences between fasting and postprandial ghrelin levels were similar in children with constitutionally delayed growth and puberty and normal children (p>0.05). The mean IGF-1 levels in children constitutionally delayed growth and puberty were significantly lower than those of normal children (p<0.05, 239.5±83.95 ng/ml and 339.20±63.08 ng/ml respectively). Similarly the mean IGFBP-3 levels of children with constitutionally delayed growth and puberty were significantly lower than those of normal children (p<0.05, 3.09±0.54 mg/L and 3.62±0.41 mg/L respectively).In children with constitutionally delayed growth and puberty IGF-1 levels were negatively correlated with the fasting ghrelin levels, as the ghrelin levels decreased IGF-1 levels were increased (p<0.05). No significant relation was detected between the postprandial ghrelin levels and IGF-1 levels (p>0.05, Tabl3 3, Figure 3-4). No significant relation was detected between either fasting or postprandial ghrelin levels and IGFBP-3 levels (p>0.05, Table 3, Figure 5-6). In children with constitutionally delayed growth and puberty fasting ghrelin levels were negatively correlated with the chronological age, skeletal age, height, weight and body mass index (p<0.05, Table 3). Postprandial ghrelin levels were negatively correlated with the weight and body mass index (p<0.05, Table 3).Similar ghrelin levels in children with constitutionally delayed growth and puberty and normal children didn?t support the idea that lower ghrelin levels in children with constitutionally delayed growth and puberty caused decreased appetite and weight besides short stature. When we thought paradoxically ghrelin levels didn?t show any increase in children with constitutionally delayed growth and puberty in order compensate the decreased appetite and calorie intake. Similar differences between the fasting and postprandial ghrelin levels in children constitutionally delayed growth and puberty and normal children weakened the idea that children with constitutionally delayed growth and puberty had more reduced appetite, and got satiety easily after meals compared to normal children. Our results showed that no significant differences existed between the children with constitutionally delayed growth and puberty and normal children for the ghrelin levels.