Biyotinidaz eksikliği olan hastalarda klinik ve genotipik özelliklerin değerlendirilmesi
Evaluati̇on of cli̇ni̇cal and genotypi̇c characteri̇sti̇cs i̇n pati̇ents wi̇th bi̇oti̇ni̇dase defi̇ci̇ency
Yazar: DUDU DUYGU CİVAN
Danışman: PROF. DR. ERDOĞAN SOYUÇEN
Akdeniz Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Biyotinidaz = Biotinidase ; Fenotip = Phenotype ; Genotip = Genotype ; Metabolik hastalıklar = Metabolic diseases

Özet:
Giriş: Biyotinidaz eksikliği (BE), insidansı dünyada 1:40000-60000 doğum olan otozomal resesif geçişli nörokutanöz bulguların olduğu metabolik bir hastalıktır. Serum biyotinidaz aktivitesine göre tam eksiklik(<%10 aktivite), kısmi eksiklik(<%10-30 aktivite) ve taşıyıcılık(<%30-50) aktivite olarak tanımlanmaktadır. 4 ekzondan oluşmakta olan bu gende gün geçtikçe tanımlanan mutasyon sayısı artmış, fenotip ve genotip korelasyonu sağlanamamıştır.

       Amaç: Çalışmamızda biyotinidaz eksikliği nedeniyle takipli hastaların demografik, klinik ve karakteristik özellikleri ile genetik analizleri incelenmesi, fenotip ve genotip ilişkisinin değerlendirilmesi hedeflendi.

       Yöntem ve Gereç: Akdeniz üniversitesi tıp fakültesi çocuk metabolizma polikliniğine Ocak 2018-Eylül 2021 tarihleri arasında başvurmuş tüm biyotinidaz eksikliği olan hastaların dosyalarının incelenmesi, demografik özellikleri, klinik ve laboratuvar verileri ile genetik analizlerinin kaydedilmesi, biyotinidaz enzim aktiviteleri ile varyantlar arasında ilişkilerin gösterilmesi, fenotip ve genotip ilişkisinin ortaya konulması planlandı. Veriler IBM SPSS Statistics 18 © Copyright SPSS Inc. 1989, 2010 yazılımı kullanılarak analiz edildi.

       Bulgular: Dosyası incelenen 107 hastanın %60'ı erkek, %47'si kızdır. Yaş ortalamaları 61,06±52,83 ay olarak hesaplanmıştır. Hastaların en sık görüldüğü bölge %33 oranında Akdeniz Bölgesi ve %21 oranında Antalya ilindendi. Akraba evliliği oranımız %35,5'tir. Biyotinidaz enzim aktivite ortalamaları 1,80±1,03 nmol/dk/ml'dir. Hastaların %14'ü tam eksiklik, %46'7 si kısmi eksiklik, %39,3'ü taşıyıcı grupta yer almaktadır. % 15,9 hastada semptom mevcut olup %7,5 cilt ve %6,5 saç bulgusu, %4,7'sinde nöromotor gelişim geriliği, %3,7 konvülziyon en sık gözlenen semptomlardır. Hastalar tam eksiklik, kısmi eksiklik ve 

52
taşıyıcı olarak gruplandırıldığında yaş ortalaması en düşük olan grup taşıyıcılar 21,5 ay olarak bulundu. Akrabalık öyküsü %66,7 oranında tam eksiklik grubunda fazla tespit edildi. Semptomatik olan 17 hasta değerlendirildiğinde ise istatistiksel olarak anlamlı sonuca ulaşılamadı.107 hastanın 83'ünde mutasyon saptanmıştır. En sık görülen mutasyon %47 heterozigot p.D444H mutasyonudur. Tam eksikliğe sahip olanlarda %62,5 oranında homozigot p.Q456H, kısmi eksiklikte heterozigot p.D444H, taşıyıcı grupta ise homozigot p.D444H mutasyonu bulundu. Frame shift mutasyonu sadece Ege ve Akdeniz Bölgesi'nde bulundu.

       Sonuç: Metabolik bir hastalık olan biyotinidaz eksikliğinde yenidoğan tarama programları ile erken tanı ve tedavi imkanı sağlanmıştır. BTD enzim aktivitesi tanıda esas olsa da BTD gen analizinin yapılması tanının desteklenmesi, hastanın komplikasyonlar açısından takibi ve genotip - fenotip ilişkisinin belirlenmesinde önem taşımaktadır.

       Anahtar kelime: biyotinidaz eksikliği, kalıtsal metabolik hastalık, genotip – fenotip ilişkisi

Abstract:
Introduction: Biotinidase deficiency (BE) is a metabolic disease with autosomal recessive neurocutaneous findings with an incidence of 1:40000-60000 births in the world. According to serum biotinidase activity, it is defined as complete deficiency (<10% activity), partial deficiency (<10-30% activity) and carrier (<30-50%) activity. The number of mutations identified in this gene, which consists of 4 exons, increased day by day, and phenotype and genotype correlation could not be achieved.

       Objective: In our study, it was aimed to examine the demographic, clinical and characteristic features and genetic analyzes of patients followed up for biotinidase deficiency, and to evaluate the relationship between phenotype and genotype.

       Methods and Materials: Examining the files of all patients with biotinidase deficiency who applied to Akdeniz University Medical Faculty Pediatric Metabolism Polyclinic between January 2018 and September 2021, recording their demographic characteristics, clinical and laboratory data and genetic analysis, showing the relationship between biotinidase enzyme activities and variants, phenotype and It was planned to reveal the genotype relationship. Data IBM SPSS Statistics 18 © Copyright SPSS Inc. It was analyzed using the 1989, 2010 software.

        Results: Of the 107 patients whose files were examined, 60% were boys and 47% were girls. The mean age was calculated as 61.06±52.83 months. The most common region of the patients was the Mediterranean Region (33%) and Antalya (21%). Our consanguineous marriage rate is 35.5%. Biotinidase enzyme activity averages are 1.80±1.03 nmol/min/ml. 14% of the patients are in the complete deficiency, 46.7% in the partial deficiency, and 39.3% in the carrier group. Symptoms are present in 15.9% of the patients, 7.5% of the patients have skin and 6.5% hair findings, 4.7% of them have neuromotor developmental delay, 3.7% of them have convulsions. When the patients were grouped as complete deficiency, partial deficiency and carriers, the carriers with the lowest mean age were found to be 21.5 months. The history of consanguinity was found to be higher in the complete deficiency group with a rate of 66.7%. When 17 symptomatic patients were evaluated, no statistically significant results could be obtained. Mutation was detected in 83 of 107 patients. The most common mutation is 47% heterozygous p.D444H. Homozygous p.Q456H mutation was found in 62.5% in complete deficiency, heterozygous p.D444H mutation in partial deficiency, and homozygous p.D444H mutation in carrier group. Frame shift mutation was found only in Aegean and Mediterranean Regions.

       Conclusion: Neonatal screening programs provide early diagnosis and treatment in biotinidase deficiency, which is a metabolic disease. Although BTD enzyme activity is essential in the diagnosis, performing BTD gene analysis is important in supporting the diagnosis, following the patient in terms of complications, and determining the genotype-phenotype relationship.

   Keyword: biotinidase deficiency, hereditary metabolic disease, genotype-phenotype correlation