Asetilkolinesteraz enzim inhibitör etkili heterosiklik bileşiklerin sentezi ve yapı aktivite ilişkileri ile ilgili çalışmalar
Studies on synthesis and structural activity relationships of heterocyclic compounds acetylcholinesterase enzyme inhibitor effect
Yazar: ÖMER FARUK ÇÖL
Danışman: PROF. DR. MEHTAP UYSAL
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2019
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Alzheimer hastalığı (AH), kişinin günlük aktivitelerini gerçekleştirme yeteneğinde bozulma ve hastalığın ilerleyen dönemlerinde kognitif fonksiyon bozuklukları ve değişik nöropsikiyatrik semptomlarla karakterize, devamlı ilerleyen ölümcül bir nörodejeneratif hastalıktır. Yaşlılarda görülen demansın en yaygın şekli olan Alzheimer hastalığının görülme yüzdesi her beş yaşta iki katına çıkarak, 60 yaşında %1 iken 85 yaşında %30'a ulaşmaktadır. Alzheimer hastalığı ile ilgili yapılan epidemiyolojik çalışmaların sonucuna göre hasta sayısının Amerika Birleşik Devletleri'nde yaklaşık 5 milyon, dünya çapında ise 24 milyon kişi olduğu tahmin edilmektedir. Tahminler bu sayının her 20 yılda iki katına çıkarak 2020'de 42 milyona, 2040'da ise 81 milyona ulaşacağı yönündedir. Alzheimer hastalığının tedavisinde, asetilkolin düzeyinin artırılması ve bunun için de asetilkolini yıkan asetilkolinesteraz enziminin baskılanması sık başvurulan tedavi yöntemlerinden biridir. Kolinerjik anormallikler aynı zamanda bilişsel olmayan davranışsal anormalliklere ve AH'da toksik nöritik plakların birikmesine de neden olabilmektedir. Bu nedenle, kolinerjik temelli stratejiler, AH'nın diğer demans formlarının tedavisinde rasyonel ilaç geliştirilmesine yönelik bir yaklaşım olarak geçerli kalacaktır. Bütün bu bilgilerin ışığında bu tezde, asetilkolin esteraz aktivite göstermesini beklediğimiz 3(2H)-piridazinon türevi yeni 12 bileşiğin sentezi yapılmıştır. Bileşikler glioksalik asit ve asetofenon türevlerinden hareketle sentezlenmiştir. İlk basamakta elde edilen 6-sübstitüefenil3(2H)-piridazonun etil 3-bromopropiyonat ile bazik ortamdaki reaksiyonu sonucu ester türevi oluşturulmuştur. Ester yapısındaki piridazinon bileşiğinin hidrazin hidrat ile reaksiyonundan ise propiyonohidrazit türevi elde edilmiş, elde edilen bu bileşik ile çeşitli sübstitüe ve nonsübstitüe benzen sulfonilklorür türevlerinin reaksiyonu sonucunda sonuç bileşiklerine ulaşılmıştır. Sentezi yapılan ve saflaştırılan bileşiklerin yüzde verimleri, erime dereceleri, fiziksel özellikleri, ince tabaka kromatografisinde Rf değerleri belirlenmiş; yapıları IR, 1H-NMR, ve kütle spektrumu verileri ile kanıtlanmıştır. Bileşiklerin asetilkolinesteraz üzerindeki IC50 değeri referans bileşik takrinin IC50 değerinden çok düşük bulunmuştur. En etkili olan bileşik 4g, takrinden 40 kat daha aktifdir.
Anahtar Kelimeler	: Asetilkolinesteraz, Butirilkolinesteraz, Piridazinon

Abstract:
Alzheimer's disease (AD) is a fatal neurodegenerative disease characterized by the individual's inability to perform daily activities of the person and progressive cognitive dysfunctions and various neuropsychiatric symptoms in the later stages of the disease. The prevalence of AD, one of the types of dementia seen in the elderly, doubles everyfive years, reaching 30% at the age of 85 while it is %1 at the age of 60. According to the results of the epidemiological studies on AD, it is estimated that the number of patients is approximately 5 million in the United States and 24 million in the world. Estimates suggest that this number will be doubled after 20 years and it can be attained 42 million in 2020 and 81 million in 2040. In the treatment of AD, increasing acetylcholine level and suppressing acetylcholinesterase enzyme is one of the frequently used treatment modalities. Cholinergic abnormalities can also cause noncognitive behavioral abnormalities and accumulation of toxic neuritic plaques in AD. Besides, the methods which are cholinergic-based will continue as an approach to progress of rational drugs in the medication of AD and another types of mental disorder. All these findings in this thesis, the synthesis of 12 new compounds, 3 (2H) -pyridazinone derivative, which we expect to exhibit acetylcholinesterase activity, was performed. Compounds have been synthesized starting from glyoxalic acide and acetophenone derivatives. Ester derivative was obtained from the reaction of the resulting lactam compound with ethyl 3-bromopropionate. After that propionhydrazide derivative was contituted by reaxion of this ester derivative compound with hydrazine hydrate and the propionohydrazides were changed to title compounds which have sulphonylchloride structure by using substituted/nonsubstituted sulphonylchlorides. Yields, melting points, physical properties, values in thin-layer chromatography were determined. Their structures have been confirmed by IR, 1H-NMR, 1 and mass spectrum datas. The IC50 value of compounds on AChE was found to be much lower than IC50 value of tacrine. 4g, Most effective compounds was found to be 40 times more active than tacrine. 
Key Words		: Acetylcholinesterase, Butyrylcholinesterase, Pyridazinone.