Tip 2 diyabetes mellitus hastalarında metformin ve/veya pioglitazon kullanımının oksidatif strese etkileri
Effects of metformin and / or pioglitasone use on oxidative stress in type 2 diabetes mellitus patients
Yazar: AYŞE TUĞÇENUR TEMİZ GENÇOĞLU
Danışman: DOÇ. DR. İHSAN ATEŞ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Bilkent Şehir Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases ; İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Diabetes mellitus-tip 2 = Diabetes mellitus-type 2 ; Metformin = Metformin ; Oksidatif stres = Oxidative stress ; Pioglitazon = Pioglitazone

Özet:
Amaç: Diyabetes mellitus, kardiyovasküler hastalıkların etyopatogenezinde 
rol oynayan morbidite ve mortalitesi yüksek bir hastalıktır. Diyabetes mellitusta ortaya 
çıkan hiperglisemi ile insülin direnci, nonenzimatik glikasyon, metabolik stres, 
sorbitol yol aktivitesine bağlı olarak inflamatuar süreç ve oksidatif stres düzeyi artar. 
Bu oksidatif stresin de diyabete bağlı kardiyovasküler komlikasyonların ilerlemesinde 
önemli rol oynadığı düşünülmektedir. Bu nedenle bu çalışmada Tip 2 Diyabetes 
Mellitus tanısı ile metformin ve/veya pioglitazon başlanan hastalarda, tedavi sonrası 
oksidatif stresin nasıl değiştiğini ve bunun metabolik parametreler ile ilişkisini 
incelemeyi amaçladık.
Gereç ve Yöntem: Araştırmamız; tek merkezli prospektif gözlemsel bir 
çalışma olarak planlandı. Çalışmamıza 15 Haziran 2020 – 15 Kasım 2020 tarihleri 
arasında Ankara Şehir Hastanesi İç Hastalıkları Kliniğinde 18 – 65 yaş arası erkek ya 
da kadın, her grupta 30 katılımcı olmak üzere toplam 90 Tip 2 Diyabet hastası dahil 
edildi. Thiol/Disülfid dengesi spektrofotometrik, İMA düzeyi kalorimetrik yöntemle 
ve TAS – TOS düzeyi elisa kiti ile ölçüldü. İstatistiksel değerlendirme SPSS 20 (IBM 
SPSS Inc. Chicago, IL) programı kullanılarak yapıldı. 
Bulgular: Çalışmamız genelinde %43 kadın %57 erkek hasta olmak üzere 
erkek popülasyonu daha baskındı. Gruplar arasında cinsiyet dağılımı arasında anlamlı 
fark saptandı (p<0.05). Yaş ortalaması, metformin grubunda 51,23±8,65 pioglitazon 
grubunda 54,87±7,56 ve metformin ile pioglitazon kombinasyon grubunda 50,77±7,35 
saptanmış olup gruplar arasında anlamlı fark saptanmadı. Çalışma gruplarında tedavi 
öncesi biyokimyasal parametrelerde AKŞ, HbA1c, spot idrarda proteinüri düzeyi 
metformin ile pioglitazon kombinasyon grubunda en yüksekti. Tedavi öncesi oksidatif 
stres parametrelerinde metformin ile pioglitazon kombinasyon grubunda native SH 
(305,66±50,91), total SH (342,15±66,97) anlamlı olarak daha düşük saptanırken 
(p=0,02), SS (18,24±8,96) ve İMA (0,68±0,07) düzeyide anlamlı olarak daha düşük 
saptandı (p=0, 01). Yine bu grupta TAS düzeyi (1, 39±0, 2) anlamlı olarak en düşük 
(p=0, 01) saptanırken TOS düzeyi (17, 19 (5, 1)) ise en yüksek saptandı ancak diğer 
gruplar ile arasında anlamlı fark yoktu. Tedavi sonrası pioglitazon grubunda native SH, total SH ve SS düzeyinde anlamlı derecede azalma olurken, metformin ve metformin 
ile pioglitazon kombinasyon grubunda artış saptandı (Δp<0,001). Serum İMA 
düzeyinde metformin ve metformin ile pioglitazon kombinasyon grubunda artış 
saptarken, pioglitazon grubunda diğer iki gruba kıyasla anlamlı azalma saptandı 
(Δp<0,001). Serum TAS düzeyine bakıldığında metformin ve metformin ile 
pioglitazon kombinasyon grubunda artış saptarken, pioglitazon grubunda diğer iki 
gruba kıyasla anlamlı azalma saptandı (Δp<0, 001). Serum TOS düzeyinde her üç ilaç 
grubunda azalma olup bu değer pioglitazon ve metformin ile pioglitazon kombinasyon 
grubunda anlamlıydı fakat gruplar arasında kıyaslandığında anlamlı fark saptanmadı 
(Δp=0, 27). OSI oranına bakıldığında ise yine her üç grupta azalmakla birlikte 
metformin ile pioglitazon kombinasyon grubunda anlamlı azaldığı ancak gruplar 
arasında kıyaslandığında anlamlı fark saptanmadı (Δp=0, 25).
Sonuç: Metformin, pioglitazon ve bunların kombinasyonunun diyabetik 
hastalarda oksidatif stres üzerine etkinliğini araştırdık. Ortalama 3 aylık takip süreci 
sonrasında metformin ve metformin ile pioglitazon kombinasyon gruplarında thiol ve 
disülfitin her ikisini de arttırdığını, TAS ile TOS düzeyinde ise TAS düzeyi lehine 
değişim yaptığını saptadık. Pioglitazonun ise Thiol/Disülfid homeostazisini SS lehine 
etkilediğini ve TAS ile TOS düzeyinde ise her ikisini de azalttığını saptadık. 
Metformin, pioglitazon ve bunların kombinasyonunun oksidatif stres üzerine 
etkinliğini net olarak belirlemek adına daha fazla hastanın dahil edildiği ve daha uzun 
süreli ve daha fazla parametrenin çalışıldığı randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç 
vardır.
Anahtar kelimeler: Oksidatif stres, Pioglitazon, Metformin, Tip 2 Diyabetes Mellitus

Abstract:
Objective: Diabetes mellitus is a disease with high morbidity and mortality, 
which plays a role in the etiopathogenesis of cardiovascular diseases. With 
hyperglycemia occurring in diabetes mellitus, inflammatory process and oxidative 
stress level increase due to sorbitol pathway activity, insulin resistance, nonenzymatic 
glycation, metabolic stress. This oxidative stress is thought to play an important role 
in the progression of cardiovascular complications associated with diabetes. Therefore, 
in this study, we aimed to examine how oxidative stress changes after treatment and 
its relationship with metabolic parameters in patients who were started on metformin 
and / or pioglitazone with the diagnosis of Type 2 diabetes mellitus.
Materials and Methods: Our research; It was planned as a single center 
prospective observational study. A total of 90 Type 2 Diabetes patients, including 30 
participants in each group, between the ages of 18 and 65 and men or women, were 
included in our study in the Ankara City Hospital Internal Medicine Clinic between 
June 15, 2020 and November 15, 2020. Thiol / Disulfide balance was measured 
spectrophotometrically, IMA level was measured by calorimetric method and TAS -
TOS level was measured with ELISA kit. Statistical evaluation was made using SPSS 
20 (IBM SPSS Inc. Chicago, IL) program.
Results: In our study, the male population was more dominant, with 43% 
female and 57% male patients. There was a significant difference in gender 
distribution between the groups (p <0.05). The mean age was 51,23±8,65, in the 
metformin group, 54,87±7,56 in the pioglitazone group and 50,77±7,35 in the 
metformin and pioglitazone combination group, and there was no significant 
difference between the groups. In the study groups, pre-treatment biochemical 
parameters, FPG, Hba1c, and proteinuria in spot urine were the highest in metformin 
and pioglitazone combination groups. In the pretreatment oxidative stress parameters, 
Native SH (305,66±50,91) and Total SH (342,15±66,97) were significantly lower in 
the metformin and pioglitazone combination group(p=0,02),SS (18,24 ±8,96) and 
IMA (0,68 ± 0,07) levels were also significantly lower (p = 0,01). Again in this 
group,TAS level(1,39±0,2)was found to be significantly the lowest(p=0,01), while theTOS level (17,19(5,1)) was found to be the highest, but there was no significant 
difference between the other groups. After treatment, there was a significant decrease 
in native SH, total SH and SS levels in the pioglitazone group, while an increase was 
found in the metformin and metformin&pioglitazone combination group (Δp <0,001). 
Serum IMA level was increased in metformin and metformin&pioglitazone 
combination group, while a significant decrease was found in the pioglitazone group 
compared to the other two groups (Δp<0,001). When the serum TAS level was 
examined, an increase was found in the metformin and metformin & pioglitazone 
combination group, while a significant decrease was found in the pioglitazone group 
compared to the other two groups (Δp <0,001). Serum TOS level was decreased in all 
three drug groups, and this value was significant in the combination group with 
pioglitazone and metformin, but no significant difference was found between the 
groups (Δp = 0, 27). When the OSI ındex was examined, it decreased in all three 
groups, but it decreased significantly in the metformin &pioglitazone combination 
group, but when compared between the groups, no significant difference was found 
(Δp = 0,25).
Conclusion: We investigated the efficacy of metformin, pioglitazone and their 
combination on oxidative stress in diabetic patients. After an average of 3 months of 
follow-up, we found that in the metformin and metformin and pioglitazone 
combination groups both thiol and disulfide increased, and the TAS and TOS levels 
changed in favor of TAS. We found that pioglitazone affected Thiol / Disulfide 
homeostasis in favor of SS and decreased both at TAS and TOS levels. In order to 
clearly determine the efficacy of metformin, pioglitazone and their combination on 
oxidative stress, there is a need for randomized controlled studies involving more 
patients and studying more parameters over a longer period of time.
Keywords: Oxidative stress, Pioglitazone, Metformin, Type 2 Diabetes Mellitus