Göz kapağı miyoklonisi olan idyopatik jeneralize epilepsi olgularında klinik ve EEG özellikleri, göz kırpma refleksi ile Glut-1 mutasyonunun araştırılması
The investigation of clinical and EEG features, blink reflex  
findings and Glut-1 mutations in patients with idiopathic generalized epilepsy presenting with eyelid myoclonia
Yazar: GÜNEŞ ALTIOKKA UZUN
Danışman: PROF. DR. BETÜL BAYKAN
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Genetik = Genetics ; Nöroloji = Neurology
Dizin: Elektroensefalografi = Electroencephalography ; Epilepsi = Epilepsy ; Epilepsi-miyoklonik = Epilepsy-myoclonic ; Epilepsi-parsiyel = Epilepsy-partial ; Genler = Genes ; Göz kapakları = Eyelids ; Göz kırpma = Blinking ; Mutasyon = Mutation

Özet:
Giriş: Göz kapağı miyoklonisi (GKM), idyopatik jeneralize epilepsilerde (İJE) görülebilen, absans nöbetlerinin de
eşlik edebildiği, "International League Against Epilepsy" (ILAE) sınıflamalarında farklı bir nöbet tipi olarak
yerini almış ancak az araştırılmış bir tablodur. Bu özgün nöbet tipinin en çok tariflendiği durum ise henüz
tartışmalı olan ve ILAE sınıflamasında ayrı bir sendrom olarak kabul görmeyen göz kapağı miyoklonili absans
epilepsi (GKMAE) sendromudur. Bilgi eksikliği nedeniyle diğer İJE'lerden ayırdedilemeyen ve geç tanı
konulabilen bu sendromda nöbetlerin erken yaşta ortaya çıktığı ve görece antiepileptik ilaç (AEİ) tedavisine
dirençli olduğu bilinmektedir. Bu çalışmada, erken başlangıçlı absans epilepsisinde ve mental tutulumu da olan
bazı İJE olgularında saptanmış olan GLUT-1 (diğer adıyla SLC2A1) genindeki mutasyonların GKM ile seyreden
İJE (GKM-İJE) olgularında taranması, klinik ve EEG özellikleri arasındaki ilişkisinin değerlendirilmesi ve bu özel
nöbet tipinin ortaya çıkmasında beyin sapı yapılarının katkısının araştırılması amacıyla göz kırpma refleksi
incelemesinin yapılması hedeflenmiştir.
Yöntem: Çalışmaya ILAE 2010 kriterlerine göre İJE tanısı almış ve GKM tarif eden ardışık hastalar etik kurul
onayı ve bilgilendirilmiş olurları alındıktan sonra dahil edilmiştir. Her hastanın klinik özellikleri ve sendromları,
AEİ tedavisine yanıtları, EEG bulguları standart bir form ile incelenmiştir. Genetik incelemeye alınabilen GKMİJE
olgularında ve kontrol grubunu oluşturan absans nöbetli diğer İJE olgularında GLUT-1 genine ait tüm
ekzonlarda dizayn edilen primerlerle polimeraz zincir reaksiyonu sonrası dizileme analizleri yapılmıştır. Ayrıca
GKM-İJE grubunda yapılan göz kırpma refleksi incelemesi sonuçları, yaş ve cins olarak benzer kontrol gruplarını
oluşturan sağlıklı bireyler ve absans nöbeti olmayan benzer AEİ alan juvenil miyoklonik epilepsi (JME) olguları
ile karşılaştırılmıştır.
Bulgular: GKM tarif eden ve İJE tanısı almış ardışık 352 hastadan, 31'i (%77,5) kadın, 9'u (%22,5) erkek 40
hasta çalışmaya alındı. Hastaların yaş ortalamaları 30,72±8,92, takip süreleri 8,48± 6,66 yıldı. Febril nöbet öyküsü
7 (%17,5) hastada saptandı. Ailede epilepsi öyküsü 24 (%60) olguda mevcuttu. Hastaların ilk nöbet başlangıç yaşı
9,61±4,69 idi. Yirmialtı (%65) olgunun ilk ortaya çıkan nöbet tipi GKM idi ve 12 (%30) olguda absans nöbeti
yoktu. Hastaların %50'si klinik olarak, %75'i ise EEG incelemesinde fotosensitif özellik göstermekteydi. Tüm
olguların %37,5'i GKMAE, %22,5'i İJE-Sınıflandırılamayan, %12,5'i çocukluk çağı absans epilepsisi, %12,5'i
juvenil absans epilepsi, %7,5'i JME, %2,5'i geç başlangıçlı absans epilepsi, %2,5'i GKMAE+temporal lob
epilepsisi, %2,5'i JME+GKMAE tanısını aldı. Son kontrolde olguların sadece %10'u ilaçsızdı, %75'i monoterapi,
%15'i ise politerapi altındaydı. Prognoz açısından %70'i AEİ tedavisine iyi, %20'si orta yanıtlıydı, %10'u ise
dirençliydi. GKM-İJE grubumuzda %12,5 oranında absans status epileptikus saptandı. Olguların %27,5'inde AEİ
kesimi ya da doz azaltılması sonrasında nüks geliştiği gözlendi. Tüm olgularda görülen jeneralize epileptiform
anomalinin %79,4 oranında belirgin multidiken özelliği gösterdiği, %38,4'ünde asimetrik olarak başladığı
görüldü. Görsel aura tarif eden 6 olgu olduğu dikkati çekti. Eşlik eden fokal epileptiform anomali oranı ise %48,7
idi. Göz kapama duyarlılığı (GKD) olguların %87,1'inde saptanırken, fotik stimülasyon ile GKD %23 oranında
vardı. Onbeş olguda (%37,5) posterior dikensi alfa aktivitesi gözlendi. EEG incelemesinde 4 olguda miyokloni,
8'inde absans ve 7'sinde de GKMA olmak üzere toplam 19 olguda klinik ve elektrofizyolojik nöbet kaydı izlendi.
Genetik açıdan incelenen 25 hastada ve kontrol grubunda GLUT-1 genine özgü mutasyon saptanmadı. Grupta sık
saptanması ile dikkat çeken 9. ekzondaki polimorfizmleri taşıyan 12 olgunun klinik özelliklerinde istatistiksel
anlamlı fark bulunmadı. Göz kırpma refleksi incelemesi yapılarak beyin sapı eksitabilitesi araştırılabilen 16 GKMİJE
olgusunda, sağlıklı kontrol ve JME olgularına göre göz kırpma refleksi toparlanmasının eşik değer, alan ve
amplitüd oranlarında istatistiksel anlamlılık saptanmadı.
Tartışma: Çalışmamızda GKM'nin farklı bir nöbet tipi olduğu, GKMAE sendromu için belirleyici olmakla
birlikte diğer İJE sendromlarında da görüldüğü doğrulanmıştır. Ayrıca GKMAE sendromunun kadınlarda sık
görülme, genetik geçişin belirginliği, GKD ve yüksek oranda fotosensitivite gibi çarpıcı klinik ve EEG özellikleri
ile diğer İJE sendromlarından ayrılmasının gerekli olduğu görüşüne varılmıştır. Göz kırpma refleksi sonuçları ele
alındığında GKM-İJE grubunda interiktal olarak ilişkili beyin sapı yapılarında belirgin bir hipereksitabilite
olmadığı, GKM'nin muhtemelen oksipital korteksle ilişkili mekanizmaların sonucu olarak ortaya çıkabileceği
düşünülmüştür. Ayrıca aday gen olabileceği düşünülen GLUT-1 geninin mutasyonlarının, ön planda GKM-İJE de
sorumlu olmadığı ancak bu konuda daha geniş hasta grupları ile yapılacak çalışmalara ihtiyaç olduğu görüşüne
varılmıştır.

Anahtar kelimeler: göz kapağı miyoklonisi, göz kapağı miyoklonili absans epilepsi, GLUT-1, göz kırpma
refleksi toparlanması, idyopatik jeneralize epilepsi.

Abstract:
Introduction: Eyelid myoclonia (EM) with or without absences which can occasionally be seen in idiopathic
generalized epilepsies (IGE), have been classified albeit rarely studied, as a different type of seizures in the
"International League Against Epilepsy" (ILAE) proposals. This peculiar seizure type is mostly depicted in
eyelid myoclonia with absences (EMA) syndrome which is still debatable and not recognized as a distinct
syndrome according to ILAE classification. It is known that, seizures can be seen at an early age and are
relatively refractory to antiepileptic drugs (AED) but this syndrome can not be distinguished from other IGEs
due to the lack of knowledge and there is a delay in diagnosis. In this study, it is aimed to screen the mutations in
GLUT-1 (also known as SLC2A1) gene, found in some IGE patients associated with early-onset absence epilepsy
and mental retardation, to investigate the relationships between clinical and EEG features in IGE patients with
EM (EM-IGE) and finally to analyze the possible contribution of the brain stem structures by blink reflex studies
in this special type of seizure.
Methods: Consecutive patients describing EM, diagnosed with IGE according to ILAE 2010 criteria were
included in this study after their written inform consent and ethic committee approval. Clinical characteristics,
types of syndromes, EEG findings and response to AEDs of the patients were examined with a standard form.
After polymerase chain reaction with designed primers, sequencing analysis were performed in all exomes of
GLUT-1 gene in available EM-IGE patients and in other IGEs with absence seizures who constituted the genetic
control group. Moreover, results of blink reflex studies in EM-IGE group were compared with two control
groups of age and gender-matched healthy volunteers and juvenile myoclonic epilepsy (JME) patients without
any absences and using similar AEDs.
Results: Forty patients (31 females, 77.5%; 9 males, 22.5%) suffering from EM were included among 352
patients with IGE. The mean age of the patients was 30.72±8.92 (arithmetic mean ± standard deviation) with a
follow-up period of 8.48± 6.66 years. Febrile seizure history was present in 7 (17.5%) and family history was
reported in 24 (60%) patients. Mean age at epilepsy onset was 9.61±4.69 years. The presenting seizure type was
EM in 26 (65%) patients, and absences were not seen in 12 (30%) patients. Clinical photosensitivity was reported
in 50% of the whole group and 75% of them displayed photosensitivity on the EEG. Out of all cases, 37.5% were
diagnosed with EMA followed by 22.5% IGE-nonclassified, 12.5% childhood absence epilepsy, 12.5% juvenile
absence epilepsy, 7.5% JME, 2.5% late onset absence epilepsy, 2.5% EMA+temporal lobe epilepsy and 2.5%
EMA+JME. In the last visit, only 10% of the patients were AED-free, whereas 75% were using monotheraphy
and 15% were using polytherapy. Regarding to their prognosis, 70% of the group was classified as wellresponders,
20% as moderate and 10% as poor responders to AEDs. Absence status epilepticus was diagnosed in
12.5%. There were relapses in 27.5% of the cases after reducing the dose or withdrawal of AEDs. 79.4% of the
seen generalized epileptiform discharges showed profound polyspike characteristics and 38.4% had an
asymmetric onset. Visual aura was noticed in 6 of the cases. 48.7% of them also had accompanying focal
epileptiform anomaly. Eye closure sensitivity (ECS) was seen in 87.1% whereas only 23% of them were noticed
during photic stimulation. Fifteen patients (37.5%) had posterior spiky alpha activity on routine EEG. Myoclonia
was observed in 4, absences in 8 and EMA in 7 out of the 19 patients with clinical and electrophysiological ictal
recordings. No mutation has been found in GLUT-1 gene analyses in any of the 25 genetically examined patients
and control group. No significant statistical difference in clinical features has been detected 12 individuals with
frequent polymorphisms in 9th exome. There were no statistical difference in the threshold, amplitude and area
ratios between healthy subjects, JME patients and 16 EM-IGE patients whose brain stem excitabilities were
examined by blink reflex studies.
Conclusions: Although EM is a different seizure type, decisive for the EMA syndrome, our study supported that
it could be seen in other IGE syndromes. Moreover with the existing high frequency in women, predominance of
genetic transition, salient clinical and EEG characteristics like ECS and photosensitivity, allowed us to speculate
that there is a need for differentiating EMA from other IGE syndromes. We also thought that there has been no
profound interictal hyperexcitability in the related brain stem structures of the EM-IGE group and EM has
probably occurred due to potential mechanisms of occipital cortex excitability. Furthermore the GLUT-1 gene
which we selected as a candidate gene, did not seem to be primarily responsible in EM-IGE patients but further
research with large number of patients will be needed.

Key words: eyelid myoclonia, eyelid myoclonia with absences, GLUT-1, blink reflex recovery, idiopathic
generalized epilepsy.