Antibiyotik üretiminde kullanılan mupirosin etken maddesinin çevreye yönelik olarak arıtılması.
Environment oriented treatment of mupirocin active ingredient used in the production process of antibiotics.
Yazar: NAİL SERHAN ÜREK
Danışman: PROF. DR. MAHMUT ERCAN AÇMA
İstanbul Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Metalurji ve Malzeme Mühendisliği Ana Bilim Dalı / Malzeme Bilimi ve Mühendisliği Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2019
Konu: Metalurji Mühendisliği = Metallurgical Engineering

Özet:
Antibiyotikler, mikroorganizmalar tarafından üretilen veya kimyasal sentez yöntemi ile elde edilen, kendi yapısı içerisinde kompleks organik bileşikler içeren ve düşük konsantrasyonlarda kullanıldığı takdirde hedef mikroorganizmaların gelişmesini durduran veya öldüren maddelerdir.
Antibiyotikler, dünya ilaç sektörü için tüm ilaçlar nezdinde en önemli gruplar
içerisinde yer almaktadır. 
Antibiyotikleri farklı kriterlere göre gruplandırmak mümkündür. Bunlar; etki mekanizmalarına, kimyasal yapılarına, mikroorganizmalar üzerindeki etki derecelerine ve farmakokinetik özelliklerine göredir. Ancak, bugün en sık kullanılan gruplandırma, antibiyotiklerin etki mekanizmalarına ve etki güçlerine göredir.
Antibiyotikler, insan metabolizmasında ya hiçbir değişikliğe uğramadan ya da çok az dönüşüm ile vücuttan idrar ve dışkı olarak uzaklaştırılır. Kanalizyon şebekesi neticesinde ise atıksu arıtma tesislerine varır. Bunların dışında ne yazık ki; gerek sağlık sektörü, gerekse hayvancılık ve tarımda kullanılan ilaçların bazıları çeşitli sebeplerle hiç kullanılmadan doğrudan tuvaletlere atılmaktadır ve şebekeler aracılığı ile atıksu tesislerine ulaşmaktadır. Bir diğer en önemli problem ise; bu ilaçların bilinçsiz şekilde ve aşırı kullanımıdır. İşte gerek direkt olarak şebekeye karışan  gerekse besin zinciri yoluyla ekosisteme giren bu antibiyotikler, son aşamada doğadaki yararlı mikroorganizmaları öldürür veya onların bu antibiyotiklere karşı direncini arttırır. Bu da tüm canlı yaşamı için büyük bir risk teşkil eder. 
Tüm bu nedenlerden ötürü; antibiyotik atıklarının ekosisteme karışmadan önce mutlaka belirlenen yönetmeliklere uygun olarak arıtılması gerekmektedir.
Bu çalışmada; B ürününün üretici firması konumunda bulunan G-Pharma firması, Türkiye'de faaliyetlerini sürdüren A-Pharma firması ile B ürünün %2'lik ve %10'luk etken madde içeren versiyonlarının Türkiye'de A-Pharma firması tarafından fason olarak üretilmesi için anlaşma görüşmelerini yapmaktadır. 
Anlaşmanın mali ve diğer koşullarından bağımsız olarak, öncelikle bu ürünün her iki tipi için de, üretici firma A-Pharma'dan olası bir üretim sonrası atıksuya karışacak olan ürün etken maddelerinin; mupirosin; A-Pharma'daki mevcut ileri biyolojik atıksu arıtma tesisinde istenilen konsantrasyon aralığına indirgenerek yasal KOI değerleri içerisinde kalacağının kanıtlamasını istemektedir. 
Bu çalışmada, %2 ve %10'luk mupirosin etken maddeli B ürününün, analizler yardımı ile A-Pharma'ya ait mevcut ileri biyolojik atıksu arıtma tesisinde istenilen etken konsantrasyonu aralığına arıtılıp arıtılmayacağına ilişkin veriler elde edilmiştir. 
Türkiye'de bu kontrol, Resmi Gazete'de yayınlanan Su Kirliliği Kontrolü Yönetmeliği'ne göre kimyasal oksijen ihtiyacı (KOI) ve pH gibi çeşitli değerler üzerinden yapılmaktadır. Bir diğer kontrol mekanizması da İSKİ Atıksuların Kanalizasyona Deşarjı Yönetmeliği'dir. Bu yönetmeliğe göre; ilaç firmalarına yönelik, atıksu çıkış suyuna ilişkin olarak maksimum değerler belirlenmiştir. Bunlar; AKM (askıda katı madde) için; maksimum 500 mg, KOI (kimysal oksijen ihtiyacı) için; maksimum1000 mg/l ve pH aralığı da 6 ile 12 arasında olmalıdır. 
Ancak Türkiye'de atıksularda bulunması gereken etken madde konsantrasyonuna ilişkin bir standart, yükümlülük henüz bulunmamaktadır. Bu nedenle; G-Pharma firması, etken madde konsantrasyon analizlerini kendi yapmaktadır. Bunun için kendilerine A-Pharma ileri biyolojik arıtma tesisinin bazı değerlerinin verilmesi istenmiştir; tesis verimliliği, her batchte atıksuya verilen API (aktif farmasötik bileşenler) kaybı gibi. G-Pharma firması, gizlilik nedeni ile bu analizlere ait bilgi vermemektedir. Ancak hesaplama çizelgesini paylaşmaktadır. Bu çizelgeye göre de; A-Pharma firmasının mevcut ileri biyolojik atıksu arıtma tesislerinde, istenen ürünün, G-Pharma'nın belirlemiş olduğu (<1) standartta arıtılıp arıtılamayacağı bilgisine varılmaktadır.
Bu çalışmada, G-Pharma firmasından gelen mevcut ileri biyolojik atıksu arıtma tesisinde arıtılabilirlik verilerine istinaden; %2 ve %10 etken maddeli numune mevcut sistemde arıtılmaya çalışılmıştır. 
Çalışmadan elde edilen sonuçlar şunlardır: (1) üretici firma hesaplamalarına göre %2'lik mupirosin etkeni A-Pharma mevcut ileri biyolojik atıksu arıtma sisteminde arıtılabilir aralıktadır; <1; (2) fakat, %10'luk mupirosinin bu sistemde arıtılamadığı verilerine ulaşılmıştır; ≥1; (3) arıtma sonrası, yapılan analiz sonuçlarına göre; %2 etken maddeli B ürününün, G-Pharma hesaplamalarında da olduğu gibi uygun etken konsantrasyonuna indirgenerek  çıkış suyunun yasal KOI değerleri içerisinde olduğu görülmüştür; (4) %10 etken maddeli ürünün G-Pharma hesaplamalarındaki uygunsuzluğu neticesinde, bu etkeni ileri biyolojik atıksu arıtma sistemine vermeden önce uygun giriş konsantrasyonu aralığına indirgemek gerektiği sonucuna varılmıştır; (5) bu noktada, mevcut biyolojik arıtma tesisine entegre olarak, kimysal ön arıtma sistemi kurulması gerekliliği sonucuna varılmıştır; (6) buna ilişkin olarak; literatürdeki kimyasal indirgeme reaksiyonları incelenmiş olup, mupirosin etkeni konsantrasyonu üzerindeki etkisi irdelenmiştir. Yapılan analizler neticesinde; kimyasal ön arıtma sistemi kurulması ile %10'luk mupirosin etken maddesinin, mevcut ileri biyolojik ön arıtmaya girmeden önce istenilen giriş konsantrasyonuna gelerek çıkış suyunun yasal KOI değerleri içerisine gelmesi beklenmektedir. Bu veriler G-Pharma firması ile paylaşılmış olup, onay alınmıştır; (7) kurulması gerekli olan kimysal ön arıtmaya ilişkin fizibilite çalışması yapılarak A-Pharma üst yönetimine sunulmuştur. Alınan onay neticesinde, olası A-Pharma ve G-Pharma firmaları arasında, B ürünü üretimine ilişkin imzalanacak olan anlaşmaya istinaden bu kimyasal ön arıtma sistemi kurulacaktır.

Abstract:
According to the recent data of WHO, 0-17 age range is defined as teenagers, 18-65 age range as young adults, 66-79 age range as middle aged and 80-99 age range as old. Weakend or even collapsed immune system by aging causes increase in drug usage. There are several more reasons than aging. Changing life style and eating habits, load of work life, immotility due to time constraint, stress can be examples of many reasons. All these increase consumption of drugs and respectively their production. Drugs are manufactured not only for treatment but also for preservation.
Antibiotics are materials those are produced by microorganisms or obtained by chemical synthesis, containing complex organic compunds in their structure and killing or blocking the development of targeted microorganisms when used in low concentrations. 
Antibiotics are among the foremost groups in the worldwide pharmaceutical industry.
The main purpose of the antibiotics is to kill targeted microorganisms and to prevent their maturation. The contradiction here is that, antibiotics not only target harmful microorganisms, but also beneficial microorganisms in waste water treatment facilities they merge in. Therefore, merging of antibiotics in the waste water poses a danger for the viables.
Antibiotics can be classified according to different criteria. These are; effect mechanism, chemical structures, impact level on microorganisms and pharmacokinetics. However, the most commonly used grouping today depends on the effect mechanism and effect strenght. 
Antibiotics are removed from human body by urinary system without any change or with a very slight transformation. 
They reach waste water treatment facilities through sewerage system. Besides and unfortunately, some of the drugs used in health industry, livestock and agriculture are directly disposed into the toilets without any usage on various reasons and reach waste water treatment facilities through sewerage system. Another significant problem is the unconscious and excessive usage of these drugs. Antibiotics those are directly merged to the sewerage or introduced to the ecosystem via food chain, kill beneficial microorganisms in the nature or increase their resistance against antibiotics. This situation presents a huge risk for all living life.
Because of all these reasons, waste of antibiotics should be treated in compliance with the regulations before merging into the ecosystem.
Mupirocin is the most important fermentation metabolite. Its chemical formula is C26H44O9.
Mupirocin, differentiates from other antibiotics by its structure and effect mechanism. It blocks bacterial protein synthesis by prohibiting addition of isoleucineto protein chain. Having 30 minutes of plasma half life, mupirocin hydrolizes into intermediates of metabolism. Accordingly, it can only be used topically. It is effective against major factors of skin infections. 
According to continual researches, with fewer side effects, mupirocin is prove to be as effective as oral antibiotics for treatment of impetigo with low and medium intensity. 
In this study; G-Pharma, the manufacturer of product B, is conducting negotiations with A-Pharma operating in Turkey for contract manufacturing of versions of product B including 2% and 10% active ingredient. 
Apart from the financial and other clauses of the business agreement, A-Pharma is requested for both strengths of the products to prove that legally allowable KOI values can be obtained by decreasing the concentration of mupirocin, which will comtaminate wate water after a potential production, in current advanced biological waste water treatment facility. 
In this study, the capability of A-Pharma to reduce the concentration of the active ingredient Mupirocin in waste water after the production of 2% and 10% concentration versions of product B to the desired limits by analyses in the available state of art biological waste water treatment facility has been evaluated according to the obtained data.
Such controls in Turkey are carried out in compliance with Control of Water Pollution Regulations published in the official journal using various values as chemical oxygen requirement (COR) and pH. Another control mechanism is İSKİ's regulations on Discharge of Waste Water to Sewerage. According to these regulations, maximum acceptable values in the waste water of pharmaceutical facilities are defined. These are, maximum 500 mg for suspended solid materials (SSM), maximum 1000 mg/l for chemical oxygen requirement (COR), and pH range between 6-12.
However, there are no standards or obligations yet in Turkey regarding the allowable concentration of active ingredient in waste water. So, G-Pharma carries out its own analyses on the concentration of the active ingredient. A-Pharma is requested to provide some values from their biological treatment facility, like yield of the facility, active ingredient waste in waste water after the production of each batch. G-Pharma does not provide the data of these analyses due to confidentiality, but provides the relevant calculation table. The capability of A-Pharma's biological waste water treatment facility to treat the product to meet G-Pharma's standard (<1) is assessed according to this table.
In this study, with reference to the data provided from G-Pharm's biological waste water treatment facility, treatment of a sample with 2% and 10% concentration of active ingredient has been challenged.
The outcome of the study: (1) according to manufacturer company's calculations, 2% Mupirocin is within the treatable range, <1, in A-Pharma's biological waste water treatment facility; (2) however 10% Mupirocin cannot be treated, ≥1; (3) according to the results of post-treatment analyses, product B with %2 active ingredient concentration is reduced to the proper concentration just in line with the calculations of G-Pharma, resulting in legally allowable KOI values of outlet waste water; (4) as the results of the product with 10% concentration do not comply with G-Pharma's calculations, it is concluded that before the active ingredient is introduced to the biological waste water treatment facility the concentration needs to be reduced to allowable limits, (5) at this point it is also concluded that construction of a chemical pre-treatment facility integrated to the current biological waste water treatment facility is required, (6) accordingly, chemical redox reactions in the literature and their effect on mupirocin concentration have been studied. As a result of the analyses, it is aimed to have allowable KOI values of waste water as mupirocin of %10 concentration will be reduced to the desired inlet concentration prior to biological treatment facility, by establishing chemical pretreatment facility. Thesee data have been shared with and approved by G-Pharma. (7) a feasibility survey on chemical pre-treatment facility has been presented to A-Pharma's upper management. Following the approval, chemical pre-treatment facility will be constructed in line with the business agreement to be signed between G-Pharma and A-Pharma regarding the contract manufacturing of product B.