Yüksek dereceli seröz over kanserlerinde miRNA 1290 ekspresyonu ve FOXM1 mutasyonunun histolojik subtipler ve klinik parametrelerle ilişkisi
THE RELATIONSHIP OF miRNA 1290 EXPRESSION and FOXM1 MUTATION with HISTOLOGIC SUBTYPES and CLINICAL PARAMETERS IN HIGH-GRADE SEROUS OVARY CARCINOMAS
Yazar: MUSTAFA EMRE GÜLBAĞCI
Danışman: PROF. DR. SERDAR ALTINAY
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: DNA mutasyon analizi = DNA mutational analysis ; Gen ifadesi = Gene expression ; Genler-P53 = Genes-P53 ; Karsinoma = Carcinoma ; Mikro RNA = Micro RNA ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Over hastalıkları = Ovarian diseases ; Over neoplazmları = Ovarian neoplasms

Özet:
Amaç: Kötü prognoz gösteren yüksek dereceli seröz over karsinomlarında; miRNA
1290 ekspresyonu, FOXM1 ve p53 mutasyonlarının değerlendirilip, sonuçların
histolojik alt tiplerle, lenf nodu metastaz durumu, sağ kalım ve klinikopatolojik
parametrelerle ilişkisinin ortaya konulması hedeflendi.
Gereç ve Yöntem: 2008 – 2020 yılları arasında kliniğimizde tanı almış, yeterli oranda
normal over dokularını da içeren toplam 54 yüksek dereceli seröz over karsinom
olgusu çalışmaya dahil edildi. İmmünohistokimyasal olarak p53 ve FOXM1
mutasyonları, tümör hücrelerindeki boyanma kuvveti ve boyanma yüzdelerine göre
skorlandı. Olguların tümör ve normal over dokusu içeren parafin bloklarından qRTPCR yöntemi ile miRNA 1290 ekspresyon profillerini belirlemek üzere dokular elde
edildi. Fold change (tümör dokularında hedef miRNA düzeyinin normal doku ile
karşılaştırılması) 2
-ΔΔCT yöntemi ile hesaplandı. Hesaplanan değerlerin orantısal veri
olması nedeniyle logaritmik dönüşüm uygulandı. İstatistiksel analiz için dönüşüm
uygulanmış veriler kullanıldı.
Bulgular: Lenf nodu metastazı olan hastalarda mortalite ve hastalığın nüksü arasında
anlamlı ilişki saptandı (p<0,05). Artmış FOXM1 ekspresyon skorları ile azalmış sağ
kalım arasında anlamlı ilişki mevcuttur (p<0,05). Yüksek dereceli seröz karsinomun
histolojik alt tipleri ve miRNA 1290 ekspresyon seviyeleri ile klinikopatolojik
parametreler arasında anlamlı bulgu saptanamadı. Neoadjuvan tedavi almış hastalarda
sağ kalım anlamlı derecede düşük bulundu (p<0,05).
Sonuç: Genellikle daha ileri yaşlarda görülen ve spesifik olmayan semptomları
nedeniyle ileri evrelerde tanı alan HGSC'lar yüksek mortaliteye sahiptir. Bu nedenle
over tümörlerinde FOXM1 inhibisyonu tedavi stratejilerinde denenmeye başlanmıştır.
Çalışmamızda yüksek FOXM1 ekspresyonunun azalmış sağ kalım ile ilişkisini
gösterdik. HGSC'larda prognostik rolü ve tedavide kullanılmaya başlanması
nedeniyle, FOXM1'in immünohistokimyasal veya diğer yöntemlerle mutasyonunun
araştırılması faydalı olabilir. MikroRNA'ların HGSC'ların tanısı ve takibinde
prognostik açıdan bilgi sağlayacağı, tedavide kullanılabileceği önceki çalışmalarda
bildirilmiştir. İlk defa parafin blokta miRNA 1290 ekspresyon profilini incelediğimiz
serimizde ekspresyon seviyeleri ile klinikopatolojik parametreler arasında ilişki tespit
edemedik, ancak gelecek çalışmalarda farklı over tümör tiplerini de içeren, daha geniş
vaka serileri ile miRNA 1290 ve diğer miRNA'ların araştırılmasının, bu hastalığın
erken tanı ve tedavisinde fayda sağlayabileceğini düşünmekteyiz.
Anahtar Kelimeler: Yüksek dereceli seröz over karsinomu, FOXM1, miRNA 1290

Abstract:
Objectives: It is aimed to evaluate miRNA 1290 expression, FOXM1 and p53
mutations in high-grade serous ovarian carcinomas with poor prognosis, and to reveal
the relationship of results with histological subtypes, lymph node metastasis status,
survival and clinicopathological parameters.
Material and Methods: A total of 54 high-grade serous ovarian carcinoma cases,
including normal ovarian tissues, diagnosed in our clinic between 2008 and 2020 were
included in the study. Immunohistochemically, p53 and FOXM1 mutations were
scored according to the staining strength and percentage of staining in tumor cells.
Tissues were obtained from paraffin blocks containing tumor and normal ovarian
tissue of the cases by qRT-PCR method to determine miRNA 1290 expression profiles.
Fold change (comparison of target miRNA level in tumor tissues with normal tissue)
was calculated by 2-ΔΔCT method. Since the calculated values are proportional,
logarithmic transformation was applied. Transformed data were used for statistical
analysis.
Results: A significant correlation was found between mortality and recurrence of the
disease in patients with lymph node metastasis (p<0.05). There is a significant
correlation between increased FOXM1 expression scores and decreased survival
(p<0.05). There were no significant findings between the histological subtypes of highgrade serous carcinoma and miRNA 1290 expression levels and clinicopathological
parameters. Survival was significantly lower in patients who received neoadjuvant
therapy (p<0.05).
xii
Conclusions: HGSCs, which are generally seen at older ages and diagnosed at
advanced stages due to non-specific symptoms, have a high mortality. Therefore,
inhibition of FOXM1 in ovarian tumors has been started to be investigated in treatment
strategies. In our study, we showed the relation of high FOXM1 expression with
decreasing survival. Because of its prognostic role in HGSCs and its use in therapy, it
may be useful to investigate the mutation of FOXM1 by immunohistochemical or other
methods. It has been reported in previous studies that microRNAs can provide
prognostic information in the diagnosis and follow-up of HGSCs and can be used in
treatment. In our series, where we analyzed miRNA 1290 expression profile in paraffin
block for the first time and we could not detect a relationship between expression levels
and clinicopathological parameters. However, we think that investigating miRNA
1290 and other miRNAs with larger case series including different ovarian tumor types
in future studies may be beneficial in the early diagnosis and treatment of this disease.
Keywords: High grade serous ovarian carcinoma, FOXM1, miRNA 1290