Kutan lupus eritematozus deri lezyonlarında matriks metalloproteinaz-9 düzeyleri
Matrix metalloproteinase-9 levels in cutaneous lupus erythematosus lesions
Yazar: GÖKŞEN YÜCEL
Danışman: PROF. DR. ŞEBNEM AKTAN
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Deri ve Zührevi Hast. Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Dermatoloji = Dermatology
Dizin: Deri = Skin ; Deri hastalıkları = Skin diseases ; Lupus eritematozus-kutanöz = Lupus erythematosus-cutaneous ; Lupus vulgaris = Lupus vulgaris ; Matriks metalloproteinaz 2 = Matrix metalloproteinase 2 ; Matriks metalloproteinaz 9 = Matrix metalloproteinase 9 ; Matriks metalloproteinazlar = Matrix metalloproteinases ; İnhibitör = Inhibitor

Özet:
Lupus eritematozus (LE), genetik, hormonal ve çevresel faktörlerin etkileşimiyle ortaya çıkan, aktivasyon ve remisyon dönemleriyle seyreden kronik autoimmün bir sayrılıktır. Matriks metalloproteinazlar(MMP) hücre-matriks oluşumunu düzenleyen, proteolitik aktiviteleri sırasında çinko kullanan büyük bir enzim grubudur. Birçok normal biyolojik işlemde gerekli olmalarının yanı sıra inflamasyon ve artrit gibi patolojik olaylarda da rol oynarlar. MMP ailesinin en kompleks ve en büyük elemanı olan MMP-9, keratinosit ve monosit, doku makrofajları, polimorfonükleer lökositler ve bir grup malin hücre tarafından salınır; özgün doku inhibitörlerinden TIMP-1 tarafından inhibe edilir. Bazal membranın önemli bir bileşeni olan tip IV kollageni ayıran MMP-9, limfosit ve diğer lökositlerin kan ve limf dolaşımına girip çıkmasına olanak sağlar; ayrıca myelin bileşiklerini parçalayarak autoimmuniteyi başlatan epitopların ortaya çıkmasına neden olur. Sistemik LE (SLE) patogenezinde MMP-9'un rol oynadığı ileri sürülmektedir. Kutan LE (KLE) patogenezinde ise MMP ve TIMP'in rolü tam olarak bilinmemektedir. Bu çalışmada Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Deri ve Zührevi Hastalıklar kliniğinde kutan lupus tanısı ile izlenen olguların lezyonel ve perilezyonel deri biyopsilerinde MMP-9, MMP-2 aktivite düzeyleri ve TIMP-1 düzeyleri ölçüldü. MMP-2 ve MMP-9 aktivite düzeyleri ve TIMP-1 düzeylerinin klinik, laboratuar bulgular ve kutan LE klinik şiddeti ile ilişkisi araştırıldı.Olguların lezyonel deri örneklerinde, normal deri ile karşılaştırıldığında MMP-2, MMP-9 ve pro MMP-9 aktiviteleri ve TIMP-1 düzeyleri anlamlı derecede yüksek olarak belirlendi(p=0,002; p=0,003; p=0,046). Kadın olgularda aktif/pro MMP-9 oranı erkek olgulara göre anlamlı olarak yüksek idi(p=0,038). Sigara kullanan olgularda kullanmayanlara göre aktif/pro MMP-9 oranı anlamlı derecede yüksek idi(p=0,026). Yaşı ortalamanın üzerinde olan olgularda aktif MMP-9 ve aktif/pro MMP-9 oranı genç olgulara göre anlamlı derecede yüksek olarak saptandı(p=0,014; p=0,003). Lezyon klinik şiddeti ile ANA pozitifliği, aktif/pro MMP-2 ve aktif/pro MMP-9 oranları arasında anlamlı pozitif korelasyon saptandı(p=0,04; p=0,027; p=0,015).Sonuç olarak bu veriler ışığında KLE patogenezinde MMP-2 ve MMP-9 aktivitelerindeki artışın rol oynadığı ve MMP-2 ve MMP-9 aktivitelerinin kutan sayrılık şiddetiyle ilişkili olduğu düşünülebilir. Ancak KLE patogenezinde MMP'ların tam olarak yerini ve kaynağını ortaya koyacak ileri çalışmalara gerek bulunmaktadır.

Abstract:
Lupus erythematosus (LE), a chronic autoimmune disease that progress with remissions and exacerbations is believed to result from the interplay of hormonal, environmental and genetic factors. Matrix metalloproteinases are a major group of enzymes that regulates cell-matrix composition by using zinc for their proteolytic activities. They are essential for various normal biological processes. Besides, they also play a role in pathological processes such as inflammation and arthritis. MMP-9 is the largest and most complex member of the MMP family and it is produced by selected cell types including keratinocytes, monocytes, tissue macrophages, polymorphonuclear leukocytes, and by a variety of malignant cells, while it is inhibited by specific tissue protein-the tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 (TIMP-1). It cleaves type IV collagen which is the major component of the basal membranes; thus helps lymphocytes and other leukocytes to enter and leave the blood and lymph circulations. In addition, MMP-9 also cleaves myelin compounds leading to remnant epitopes that can generate autoimmunity. MMP-9 has been implied to participate in the pathogenesis of systemic LE. The role of MMP and TIMP in the pathogenesis of cutaneous LE (CLE) is elusive. Lesional and perilesional skin biopsies were obtained from 22 patients with CLE who had been followed by Dokuz Eylül University Department of Dermatology and Venerology clinic and concentrations of MMP-2, MMP-9 activity levels and TIMP-1 levels were investigated in skin biopsy specimens. The correlations between clinical, laboratory parameters and cutaneous disease severity with MMP-2, MMP-9 activity levels TIMP-1 levels were explored.In the lesional skin samples, MMP-2, MMP-9, pro MMP-9 and TIMP-1 levels were found to be significantly higher than that of the normal skin samples (p=0,002; p=0,003; p=0,046). Active/pro MMP-9 rate was significantly higher in female patients than the male patients(p=0,038). Active MMP-9 level and active/pro MMP-9 rate was significantly higher in patients who smoke (p=0,026). The patients with ages higher than the median level had significantly higher active MMP-9 and active/pro MMP-9 rate levels than younger patients (p=0,014; p=0,003).There was also a significantly positive correlation between lesional cutaneous disease severity and ANA positivity, active/pro MMP-2 and active/pro MMP-9 rates(p=0,04; p=0,027; p=0,015).In conclusion, the results of our study suggest that MMP-2 and MMP-9 activities play a role in the pathogenesis of CLE and the activities of skin MMP-2 and MMP-9 are correlated with cutaneous disease severity. Further studies are needed to confirm the exact role and source of MMP?s in cutaneous lupus erythematosus.