Akut rivaroksaban toksisitesi modelinde aktif kömür ve lipid emülsiyon tedavisinin değerlendirilmesi
Evaluation of active charcoal and lipid emulsion treatment in A model of acute rivaroxaban toxicity
Yazar: SİNAN CEM UZUNGET
Danışman: YRD. DOÇ. TOGAY EVRİN
Ufuk Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Acil Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: İlk ve Acil Yardım = Emergency and First Aid
Dizin: Acil servis-hastane = Emergency service-hospital ; Acil tıp servisleri = Emergency medical services ; Aktif kömür = Activated coal ; Antikoagülanlar = Anticoagulants ; Emülsiyonlar = Emulsions ; Zehirlenmeler = Poisonings ; Zehirler = Poisons ; İlaçlar = Drugs

Özet:
AMAÇ: Acil serviste, yeni bir oral antikoagülan olan rivoroksabanın, toksisite etkilerini azaltmak ya da tersine çevirmek önemli bir sorundur. Sunulan çalışmada amaç; farelerde, lipofilik bir ilaç olan rivoroksaban intoksikasyonunda, parenteral lipid emülsiyon ve toksik potansiyeli olan pek çok madde için etkili bir adsorban olan oral aktif kömürün toksik etkileri geri çevirme ve mortalite üzerindeki etkisini değerlendirmektir.
YÖNTEMLER: Araştırmamız Gazi Üniversitesi Laboratuvar Hayvanları Yetiştirme ve Deneysel Araştırmalar Merkezinde Kasım 2016'da gerçekleştirildi. Çalışmada ortalama 30 gram ağırlığında erişkin erkek Balb/c fareleri kullanıldı. Her grupta 6 fare olacak şekilde, 7 grup oluşturuldu. Yalnız rivaroksaban verilen grup 1 (n=6), yalnız lipid emülsüyon (LE) verilen grup 2 (n=6), sadece aktif kömür (AK) verilen grup 3 (n=6), rivaroksaban verilmesinin ardından 1.saatte LE uygulanan grup 4 (n =6), rivaroksaban verilmesinin ardından 3. saatte LE uygulanan grup 5 (n =6), rivaroksaban verilmesinin ardından 1.saatte AK uygulanan grup 6 (n =6) ve rivaroksaban verilmesinin ardından, 1.saatte AK ve 3.saatte LE uygulanan grup 7 (n= 6) olacak şekilde deney grupları oluşturuldu. Rivaroksaban 300 mg/kg ve AK 1 g/kg dozlarında orogastrik sonda ile oral yoldan, %20 LE 15 ml/kg dozunda intraperitonel verildi. Tüm deney hayvanları ilk ilaç verilmesinden 5 saat sonra anestezi sağlanarak, intrakardiyak kan alınması yöntemi ile sakrifiye edildi. Tüm hayvanlardan alınan kan %3.2'lik (109 mmol/L) sodyum sitratlı tüplere uygun oranda alınarak PT, İNR, aPTT ve Anti Faktör Xa aktivitesi incelendi. Sakrifiye edilen deneklerden kalp, akciğer, beyin, pankreas, mide, ince barsak, kalın barsak dokuları uygun şekilde alınarak patoloji incelemesi yapıldı.
BULGULAR: Tüm gruplar ortalama PT (grup1: 38,93 ±9,13, grup2: 10,50 ±0,33, grup3: 10,07 ±0,40, grup4: 32,07 ±9,31, grup5: 31,25±12,15, grup6: 26,13±7,60, grup7: 22,33±7,95, p<0,0001), İNR (grup1: 3,27±1,19, grup2: 0,73±0,26, grup3: 0,70±0,03, grup4: 3,12±1,14, grup5: 3,05±1,52, grup6: 2,41±0,85, 
grup7: 1,98±0,92, p<0,0001), aPTT (grup1: 42,80±7,94, grup2: 24,70±1,54, grup3: 22,30±1,66, grup4: 39,22±11,17, grup5: 41,73±10,10, grup 6: 34,30±7,58, grup7: 36,37±4,64, p=0,001) ve Anti-FaktörXa (grup1: 1929,83 ±344,18, grup2: <25, grup3: <25, grup4: 1320,33 ±275,61, grup5: 1708,67 ±482,20, grup6: 1237,67 ±344,95, grup7: 760,33 ±166,95, P<0,0001) değerleri açısından karşılaştırıldığında istatistiksel olarak önemli fark tespit edildi. Ancak yalnız rivoroksaban verilen grup (grup1) ve rivoroksaban sonrası LE ve\veya AK verilen gruplar (grup 4, grup5, grup6 ve grup7) birebir karşılaştırıldığında ortalama PT, İNR, aPTT ve Anti-FaktörXa değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı. Beyin, mide, ince ve kalın barsak dokularının patolojik incelemesinde herhangi bir kanama saptanmamıştır. Gözlem sırasında gruplarda ölüm gerçekleşmemiştir. 
SONUÇ: Rivaroksaban toksisitesinde AK ve LE'nin ayrı ayrı ya da birlikte verilmesi ortalama PT, İNR, aPTT ve Anti-Faktör Xa değerlerinde düşmeyle sonuçlanmış ancak bu sonuç grupların birebir karşılaştırılmasında istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. 

ANAHTAR KELİMELER: ilaç zehirlenmeleri, oral aktif kömür tedavisi, intraperitoneal lipid emülsiyon tedavisi

Abstract:
AIM: New oral anticoagulants do not require monitorization and suitable antidotes do not exist for them. Due to the fact that reducing or reversing the toxicity effects of these drugs is an important question. The purpose of the present study is to evaluate the effect of intraperitoneal lipid emulsion (LE) and Activeted Charcoal (AC) therapy on the intoxication of rivaroxaban, on mice.
METHODS: Our research was conducted at Gazi University Laboratory Animal Breeding and Experimental Research Center in November 2016. Adult male Balb / c mice weighing approximately 30 grams were used in the study. Seven groups were assigned, with six mice in each group.Groups were defined; given only rivaroxaban as gruop 1 (n=6), given only LE as gruop 2 (n=6), given only AK as gruop 3 (n=6), after the administration of rivaroxaban LE applied group in the 1st hour as grup 4 (n=6), after the administration of rivaroxaban LE applied group in the 3rd hour as grup 5 (n=6), after the administration of rivaroxaban AC applied group in the1st hour as grup 6 (n=6), after the administration of rivaroxaban AC applied group in the1st hour and LE applied group in the 3rd hour as grup 7 (n=6). Rivaroxaban 300 mg / kg and AC 1 g / kg were orally administered via an orogastric tube and 15 ml / kg 20%LE was administered intraperitoneally. All experimental animals were anesthetized 5 hours after first drug administration and sacrificed by intracardiac blood collection method. PT, INR, aPTT and Anti Factor Xa activity were measured in all blood samples from subjects. Pathology examination was performed by taking the heart, lung, brain, pancreas, stomach, small intestine and large intestine tissues appropriately.
RESULTS: A statistically significant difference was found when all groups were compared in terms of mean PT values (gruop1: 38,93 ±9,13, gruop2: 10,50 ±0,33, gruop3: 10,07 ±0,40, gruop4: 32,07 ±9,31, gruop5: 31,25±12,15, gruop6: 26,13±7,60, gruop7: 22,33±7,95, p<0,0001), INR values (gruop1: 3,27±1,19, gruop2: 0,73±0,26, gruop3: 0,70±0,03, gruop4: 3,12±1,14, gruop5: 3,05±1,52, gruop6: 
2,41±0,85, gruop7: 1,98±0,92, p<0,0001), aPTT values (gruop1: 42,80±7,94, gruop2: 24,70±1,54, gruop3: 22,30±1,66, gruop4: 39,22±11,17, gruop5: 41,73±10,10, gruop 6: 34,30±7,58, gruop7: 36,37±4,64, p=0,001) ve Anti-FaktörXa values (gruop1: 1929,83 ±344,18, gruop2: <25, gruop3: <25, gruop4: 1320,33 ±275,61, gruop5: 1708,67 ±482,20, gruop6: 1237,67 ±344,95, gruop7: 760,33 ±166,95, P<0,0001). However, no statistically significant difference was found in the mean PT, INR, aPTT and Anti-Factor Xa values when only rivaroxaban administrated group (group 1) and after the administration of rivaroxaban LE and/or AC applied groups (group 4, group 5, group 6 and group 7) were compared one to one No bleeding was detected in the pathological examination of the brain, stomach, small and large intestinal tissues. No deaths occurred in groups during the observation.
CONCLUSION: Although the administration of either AC or LE alone or in combination resulted in a decrease in the mean values of PT, INR, aPTT and anti-Factor Xa, in case of rivaroxaban toxicity, but one-to-one comparison of the groups was not statistically
significant.