Dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu ve eşlik eden agresyonda NR3C1 ve COMT genlerinin etkisi
Effect of NR3C1 and COMT genes in attention deficit hyperactivity disorder and comorbid aggression
Yazar: MERT KAAN KALE
Danışman: DOÇ. DR. ÖZNUR BİLAÇ
Manisa Celal Bayar Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Dikkat eksikliği ve aşırı hareketlilik bozukluğu = Attention deficit and hyperactivity disorder ; Genler-COMT = Genes-COMT

Özet:
Amaç: Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB) çocukluk çağında sık görülen nörogelişimsel bir bozukluk olup, eşlik eden agresyonla çocuk ve ergen psikiyatrisi kliniğine başvuru oldukça fazla olmaktadır ve günümüzde hala DEHB tanısı olan hastalarda, etiyolojik açıdan ne gibi farklılıkların agresyona sebep olduğu anlaşılamamıştır. Bu çalışmada DEHB ve eşlik eden agresyonu olan çocuklarda NR3C1 ve COMT genlerinin ilişkisinin incelenmesi amaçlanmıştır. Çalışmamızda incelenen parametrelerin düzeyleri arasında anlamlı bir fark bulunması durumunda, klinik uygulamalarda, agresyonu olan DEHB tanılı hastaların tedavileri düzenlenirken tamamlayıcı müdahalelerin uygulanması açısından fayda sağlayacaktır.
Yöntem: Araştırma Mayıs 2023-Mayıs 2024 tarihleri arasında Manisa Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Polikliniği'nde yapılmıştır. Çalışmanın örneklemini; hasta grubu için Manisa Celal Bayar Üniversitesi Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Polikliniğine başvuran, "Okul Çağı Çocukları için Duygulanım Bozuklukları ve Şizofreni Görüşme Çizelgesi- Şimdi ve Yaşam Boyu Versiyonu (ÇDŞG-ŞY)" kullanılarak yapılan klinik psikiyatrik görüşmede Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu tanısı alan ve çalışmaya dahil olma kriterlerini sağlayan 6-18 yaş aralığında 180 hastadan oluşturulmuştur. Daha sonra hasta grubunun ailelerine kliniğimizde oluşturulan ''sosyodemografik veri formu'', ''DÜZEY 2—Öfke—6–17 Yaş Arası Ebeveyn /Vasi ölçeği'', araştırmaya alınan çocuk veya ergene ise ''CRIES-13 Ölçeği'' ve ''Duygu Düzenlemede Güçlükler Ölçeği'' verilmiştir. Agresyon ve DEHB tanısı olanlar olgu grubu, sadece DEHB tanısı olan çocuk ve ergenler ise kontrol grubu olarak çalışmaya alınmıştır. DEHB ve eşlik eden agresyonu olan olgu grubu 69 kişiden oluşurken, sadece DEHB tanısı olan grup 111 kişiden oluşmaktadır. Psikometrik değerlendirmenin yapıldığı gün DEHB ve kontrol grubunu oluşturan olgulardan yaklaşık 2 mL periferik venöz kan alınıp sonrasında DNA izolasyonu yapılmış, daha sonra COMT rs4690 ve NR3C1 rs10052957 gen bölgelerinin Polimeraz Zincir Reaksiyonu (PZR) aracılıklı çoğaltımında kullanılacak primerleri tasarlanmış, daha sonra bu gen bölgeleri PZR Aracılığıyla çoğaltılmış, sonrasında çoğaltım ürünlerinin sanger sekans analizleri yapılmış ve hedef gen bölgelerinin nükleotid dizilerinin analizi yapılmıştır.
Bulgular: Çalışmamız sonucunda fiziksel agresyon ile ebeveynlerin medeni halinin, doğum sırasında yaşanan problem tipinin, duygu düzenlemede güçlükler ölçeğinin amaca yönelik davranabilme alt ölçeğinin arasında; sözel agresyon ile ebeveynlerin medeni halinin, ebeveyn eğitim düzeyinin, ebeveynin düzenli ilaç kullanmasının, ebeveynin veya çocuğun daha önce psikiyatrik tedavi almasının arasında; çocuğun daha önce psikiyatrik tedavi almasının arasında istatistiksel olarak anlamlı bir bağlantının var olduğu tespit edilmiştir. Benzer şekilde kin ve düşmanlık gütme ile COMT geni, NR3C1 genindeki sitozin (C) allel sayısı, COMT genindeki adenin (A) ve guanin (G)  allel sayısı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir bağlantının var olduğu tespit edilmiştir (p=0,037). 
Sonuç: Agresyon ile ilişkili olduğu düşünülen NR3C1 ve COMT gibi parametrelerin DEHB'deki yerini anlamak ve agresyonu olan DEHB tanılı hastaların tedavileri düzenlenirken tedavide tamamlayıcı müdahale olarak kullanılabilmesi için çalışmamızdaki kısıtlılıkları ele alan daha büyük örneklemlerle daha ileri çalışmalara ihtiyaç olduğu düşünülmektedir.

Anahtar kelimeler: DEHB, agresyon, NR3C1, COMT

Abstract:
Objective: Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is a prevalent neurodevelopmental disorder in childhood, and the accompanying aggression results in a substantial number of visits to child and adolescent psychiatry clinics. To date, the etiological differences that contribute to aggression in patients diagnosed with ADHD remain unclear. This study aims to investigate the relationship between the NR3C1 and COMT genes in children with ADHD and accompanying aggression. Should a significant difference be identified among the parameters examined in our study, it would be advantageous in clinical practice to implement complementary interventions when formulating treatment plans for patients diagnosed with ADHD who exhibit aggression.
Method: The research was conducted between May 2023 and May 2024 at the Department of Child and Adolescent Mental Health and Diseases Clinic, Manisa Celal Bayar University Faculty of Medicine. The study sample comprised 180 patients aged 6-18 years who were admitted to the Manisa Celal Bayar University Child and Adolescent Mental Health and Diseases Clinic, diagnosed with Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) through clinical psychiatric interviews using the "Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children-Present and Lifetime Version (K-SADS-PL)," and who met the inclusion criteria for the study. Subsequently, the families of the patient group were provided with the "sociodemographic data form," "LEVEL 2 – Irritability – Parent/Guardian of Child Age 6- 17" and the children or adolescents included in the study were administered the "CRIES-13 Scale" and the "Difficulties in Emotion Regulation Scale." The group diagnosed with both aggression and ADHD was designated as the case group, while children and adolescents diagnosed with only ADHD constituted the control group. The case group with ADHD and accompanying aggression consisted of 69 individuals, while the group diagnosed with only ADHD consisted of 111 individuals. On the day of psychometric assessment, approximately 2 mL of peripheral venous blood was drawn from the cases forming the ADHD and control groups, followed by DNA isolation. Subsequently, primers for the amplification of the COMT rs4690 and NR3C1 rs10052957 gene regions via Polymerase Chain Reaction (PCR) were designed. These gene regions were then amplified via PCR, the amplification products were analyzed by Sanger sequencing, and the nucleotide sequences of the target gene regions were analyzed.
Results: Our study found statistically significant correlations between physical aggression and parental marital status, the type of complications experienced during birth, and the goal-directed behavior subscale of the Difficulties in Emotion Regulation Scale; between verbal aggression and parental marital status, parental education level, regular medication use by parents, and previous psychiatric treatment of the parent or child; and between previous psychiatric treatment of the child. Additionally, statistically significant correlations were identified between holding grudges and hostility and regular medication use by parents, previous psychiatric treatment of the child, the COMT gene, the number of cytosine (C) alleles in the NR3C1 gene, and the number of adenine (A) and guanine (G) alleles in the COMT gene.

Keywords: ADHD, aggression, NR3C1, COMT