Sarkoidozlu hastalarda fibroblast büyüme faktörü-23 (FGF-23) ve alfa klotho düzeylerinin değerlendirilmesi
Evaluation of FGF-23 and alpha-klotho levels in patients with sarcoidosis
Yazar: ESRA ÖZEN
Danışman: PROF. DR. TANSU SAV
Düzce Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Nefroloji = Nephrology
Dizin: Fibroblast büyüme faktörü = Fibroblast growth factor ; Granülomatöz hastalık-kronik = Granulamatous disease-chronic ; Klotho = Klotho ; Sarkoidoz = Sarcoidosis

Özet:
Giriş: Sarkoidoz nedeni bilinmeyen, sistemik granülamatöz bir hastalıktır. En çok tutulan yapılar toraks içi lenf nodları ve akciğerler olmakla beraber birçok organ da hastalıktan etkilenebilir. Yapılan çalışmalarda sarkoidozlu hastaların %2-10'unda hiperkalsemi ve %40'ında hiperkalsiüri görüldüğü, erken saptanıp düzeltilmedikleri takdirde böbrek taşları, nefrokalsinozis ve böbrek hasarına neden olabilecekleri bildirilmiştir. Aktive makrofajlardan 1-alfa hidroksilaz enzimi üretimi ve aktivasyonu ile 1,25 dihidroksikolekalsiferol (1,25(OH)2D3) üretimi hastalık patogenezinde önemli faktörlerdir. Fibroblast büyüme faktörü (FGF-23) ve alfa klotho proteinleri ise kemik-paratiroid-böbrek aksında kilit rol oynayan, fosfat ve kalsiyum metabolizmasını düzenleyen aynı zamanda vitamin D metabolizmasında önemli olan proteinlerdir. FGF-23 başlıca osteositlerde olmak üzere diğer dokularda da düşük miktarlarda sentezlenebilen bir protein olup, başlıca üç fonksiyonu vardır: Proximal tübülden fosfat geri emilimini inhibe eder, böbrekte 1-alfa hidroksilazı inhibe ederek ve 24-hidroksilazı aktive ederek 1,25(OH)2D3 ve parathormon (PTH) düzeyini düşürür. Alfa klotho ise FGF-23 aracılıklı reseptör aktivasyonu için gerekli kofaktör görevi görür, ayrıca kendi başına da distal tübülde TRPV5 şeker zincirlerini enzimatik yolla modifiye ederek kalsiyum geri emilimini artırır. PTH sentezinde de doğrudan düzenleyici rol oynar. 
Biz bu çalışmada sarkoidozlu hastalarda serum FGF-23 ve alfa klotho düzeylerini değerlendirerek bu hastalarda böbrek dışı yollardan da vitamin D aktivasyonu olması ve hiperkalsemi ve hiperkalsiüri görülebilmesi nedeniyle, ortaya çıkan bu patolojik durumların kemik metabolizması üzerine etkileri ve vasküler kalsifikasyonun ortaya çıkışı ile bağlantılarını ortaya koyabilmeyi amaçladık.
Gereç ve Yöntem: Çalışma prospektif bir vaka kontrol çalışması olarak tasarlandı. Çalışmaya Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Göğüs Hastalıkları, Nefroloji ve İç Hastalıkları servis ve polikliniklerine Mayıs 2017- Aralık 2017 yılları arasında başvuran 18 yaş üstü sarkoidoz tanısıyla takipli 42 hasta ve ayrıca 42 sağlıklı gönüllü belirlenmiş dışlama kriterleri çerçevesinde dahil edildi. Kontrol grubundan 1 kişi dışlama kriterlerinden birinin ortaya çıkması nedeniyle çalışma dışı bırakıldı. 42 hasta ve 41 kişilik kontrol grubu ile çalışma tamamlandı. Hasta ve kontrol grubundan yaş, cinsiyet, ek hastalık bilgileri, son 6 ay içindeki kemik mineral dansitometrisi (KMD) ölçüm verileri, 24 saatlik idrar ve kan örnekleri alındı. 
Bulgular: Çalışmaya katılan kişilerin cinsiyet ve yaşları benzerdi. Hasta grubunda kalsiyum,  fosfor ve 24 saatlik idrarda kalsiyum atılımı istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek saptanmışdı. PTH düzeyi ise sarkoidozlu hastalarda anlamlı derecede düşük saptandı. Çalışma ve kontrol gruplarının kemik mineral yoğunluğu arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı. FGF-23 ve alfa klotho düzeyleri hasta grubunda anlamlı şekilde yüksek saptandı. Hasta ve kontrol grubunda FGF-23 ve alfa klotho arasında pozitif korelasyon saptandı. FGF-23 ve üre düzeyleri arasında negatif korelasyon, alfa klotho ile L1-L4 T skoru arasında  pozitif korelasyon saptandı. 
Sonuç: Çalışmamızda sarkoidozlu hasta grubunda serum kalsiyum, 24 saatlik idrar kalsiyumu ve serum fosfor düzeyi kontrol grubuna kıyasla anlamlı derecede yüksek, serum PTH ise anlamlı derecede düşük bulundu. Sarkoidozlu hasta grubunda FGF-23 ve alfa klotho düzeyleri istetiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu ve FGF-23 ile alfa klotho düzeyleri arasında pozitif korelasyon saptandı. Bu sonuçlar sarkoidoz seyri ile FGF-23 ve alfa klotho düzeyleri arasında bir ilişki olabileceğini düşündürdü. Tüm gruplarda alfa klotho ile L1-L4 T skoru arasında pozitif korelasyon saptanması da alfa klothonun osteoporozla ilişkili olabileceğini düşündürdü. Çalışmamızda güncel çalışmalar ile uyumlu sonuçlar elde ettiğimiz anlamlı değerler saptanmıştır. Çalışmamızın bu konuda yapılacak daha geniş ve kontrollü çalışmalara ışık tutacağını umuyoruz. 
Anahtar kelimeler: Sarkoidoz, FGF-23, alfa klotho

Abstract:
Introduction: Sarcoidosis is a systemic granulomatous disease of unknown origin. The most commonly held structures are the intrathoracic lymph nodes and the lungs, but every organ can be involved. Studies have reported hypercalcemia in 2-10%of patients with sarcoidosis and hypercalciuria in 40%. They have been reported to cause kidney stones, nephrocalcinosis, and kidney damage if not detected and corrected early. In its pathology, it is thought that 1-alpha hydroxylase production and activation as well as 1,25-hydroxy vitamin D production from active macrophages take place. FGF-23 and alpha klotho proteins are proteins that play a key role in the bone-parathyroid-kidney axis, regulation of phosphate and calcium metabolism, and vitamin D metabolism. FGF-23 is a protein mainly expressed in osteocytes and in low amounts in other tissues. Its three main functions are; it inhibits phosphate re-uptake from the proximal tubule, reduces 1,25(OH)2D3 and PTH levels by inhibiting 1-alpha hydroxylase in the kidney and activating 24-hydroxylase. Alfa klotho acts as a cofactor for FGF-23-mediated receptor activation. It also improves the calcium reabsorption by enzymatically modifying the TRPV5 sugar chains in situ. It also plays a direct role in the synthesis of PTH. In this study, we evaluated serum FGF-23 and alpha klotho levels in patients with sarcoidosis. We aimed to demonstrate the effects of pathologic conditions on bone metabolism and the occurrence of vascular calcification since vitamin D can be activated in non-kidney patterns and hypercalcemia and hypercalciuria can be seen in these patients.
Materials and Method: The study was designed as a prospective case-control study. The study included 42 patients with an age of 18 years or older diagnosed with sarcoidosis and 42 healthy volunteers who were admitted to the service and outpatient clinics of Pulmonary Diseases, Nephrology and Internal Medicine of Düzce University Medical Faculty Hospital between May 2017 and December 2017. One person from the control group was excluded from the study as one of the exclusion criteria was revealed. The study was completed with 42 patients and a control group of 41 patients. Age, gender, comorbidity informations, BMD measurement data within the last 6 months, 24 hour urine and blood samples were taken from the patient and control groups. 
Results: The proportion of female to male participants was similar and age was similar. The levels of calcium, phosphorus and calcium in the 24 hour urine were found significantly higher in the patient group in terms of mean values. PTH levels were significantly lower in patients with sarcoidosis. There was no significant difference between the bone mineral density of the study and control groups. FGF-23 and alpha klotho levels were significantly higher in the patient group. There was a positive correlation between   FGF-23 and alpha klotho. A negative correlation was found between FGF-23 and urea levels while positive correlation was found between alpha klotho and L1-L4 T-score.
Discussion: In our study, serum calcium, 24-hour urine calcium and serum phosphorus levels were found significantly higher in the study group compared to the control group and serum PTH was found significantly lower in the sarcoidosis group. FGF-23 and alpha klotho levels were significantly higher in sarcoidosis group and positive correlations were found between FGF-23 and alpha klotho levels. These results suggested that there may be a relationship between sarcoidosis progression and FGF-23 and alpha klotho levels. Positive correlation between alpha klotho and L1-L4 T score in all groups suggests that alpha klotho may be associated with osteoporosis. Significant values were found in our study that are consistent with current studies. We hope that our work will shed light on the broader and more controlled work to be done in this regard.    
Keywords: Sarcoidosis, FGF-23, alpha klotho