Obez ve Tip 2 diyabetli çocuklarda inflamatuar belirteçlerin araştırılması
Investigation of inflammatory markers in children with obesity and Type 2 diabetes
Yazar: BEYZA AKALIN ERTÜRK
Danışman: PROF. DR. ŞENAY SAVAŞ ERDEVE
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Dr. Sami Ulus Çocuk Sağl. ve Has. Eğt. ve Arş. Hast. / Pediatri Ana Bilim Dalı / Çocuk Endokrinolojisi Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Adipoz doku = Adipose tissue ; Antiinflamatuar ajanlar = Anti inflammatory agents ; Biyobelirteçler = Biomarkers ; Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Diabetes mellitus-tip 2 = Diabetes mellitus-type 2 ; Obezite = Obesity ; İnflamasyon = Inflammation

Özet:
Giriş ve Amaç: Kronik inflamasyon, obezite, insülin direnci ve Tip 2 DM gibi metabolik bozukluklarla yakından ilişkili olup anormal sitokin üretimine ve inflamatuar sinyal yollarının aktivasyonuna bağlıdır. Adipoz doku, obez bireylerde düşük dereceli kronik inflamasyon kaynağı olabilen metabolik olarak aktif bir organdır. Obezitede adipoz doku içerisinde antiinflamatuar M2 makrofajlardan, proinflamatuar M1 makrofajlara değişim görülebilir. Bu çalışmadaki amacımız; obez/kilolu ve Tip 2 diyabetli çocuklarda proinflamatuar ve antiinflamatuar sitokin düzeylerinde değişim olup olmadığını belirlemek ve bunların klinik ve laboratuvar bulgularla ve vücut yağ dağılımı ile ilişkisini değerlendirmektir. 
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya obez/kilolu grup, Tip 2 DM grubu ve sağlıklı kontrol grubunun dahil edilmesi planlandı. Her üç grupta ek kronik sistemik hastalık, akut enfeksiyon hikayesinin olmaması, sitokin düzeylerini etkileyebilecek ilaç kullanım hikayesinin bulunmaması şartı arandı. Proinflamatuar belirteç olarak TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-18 ve IFN-γ; antiinflamatuar belirteç olarak TGF-β ve IL-10 düzeyleri ELISA yöntemi ile çalışıldı. Obez/kilolu grupta ve Tip 2 DM grubunda abdominal ultrasonografi yapılarak subkutan, preperitoneal ve viseral yağ doku kalınlığı ölçüldü ve hepatosteatoz varlığı ve derecesi değerlendirildi. Kontrol grubunda antropometrik ölçümler, bel çevresi, kalça çevresi, kan basıncı ölçümleri yapıldı, proinflamatuar ve antiinflamatuar sitokin düzeyleri çalışıldı. Çalışma Sağlık Bilimleri Üniversitesi tarafından Bilimsel Araştırma Projesi olarak desteklendi. 
Bulgular: Çalışmaya 10-18 yaş aralığında Mayıs 2019-Haziran 2021 yılları arasında Çocuk Endokrinoloji Kliniği'ne başvuran 44 (%50) obez/kilolu olgu, 16 (%18,2) Tip 2 diyabetli olgu ve 28 (%31,8) vücut kitle indeksi (VKİ) normal olan sağlıklı çocuk dahil edildi. Gruplar arasında yaş ve cinsiyet dağılımı benzerdi. Obez/kilolu ve Tip 2 DM grubunda ailede obezite, hiperlipidemi ve aterosklerotik kalp hastalığı oranı benzerdi. Tip 2 DM grubundaki 16 olgunun tümünde ailede diyabet hikayesi varken, 44 obez/kilolu olgunun 31'inde (%70,5) ailede diyabet hikayesi vardı (p=0,013). On altı diyabetli olgunun 14'ü hiperglisemi ile, 1'i ketoz, 1'i ketoasidoz ile tanı almıştı. Tip 2 DM grubunda C peptid 9 olguda normal, 5 olguda yüksekti. Tip 2 DM grubunda adacık ve insülin otoantikorları negatif, sadece 1 olguda anti-gad antikoru pozitifti. Tip 2 DM grubunda tüm olgularda hepatosteatoz varken, obez/kilolu grupta 36 olguda (%81,8) hepatosteatoz saptandı. 
Vücut ağırlığı, vücut ağırlığı sds, VKİ, VKİ sds, bel çevresi ve kalça çevresi obez/kilolu grupta ve Tip 2 DM grubunda kontrol grubuna göre yüksekti. Tip 2 DM grubunda sistolik ve diyastolik kan basıncı değerleri kontrol grubundan yüksek olup, obez/kilolu gruba benzerdi. Tip 2 DM grubunda yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol obez/kilolu gruptan düşüktü (p=0,016). Tip 2 DM grubunda viseral ve preperitoneal yağ doku kalınlığı obez/kilolu gruba benzerken, subkutan yağ doku kalınlığı obez/kilolu gruptan yüksekti (p=0,021). Tip 2 DM grubunda subkutan yağ doku kalınlığı ile HDL kolesterol anlamlı negatif koreleydi (p=0,003, r=-0,684). Tip 2 DM grubunda TGF-β düzeyi kontrol grubundan anlamlı düşüktü (p=0,039), diğer sitokin düzeylerinde gruplar arasında fark saptanmadı. Tip 2 DM grubunda TGF-β düzeyi ile klinik bulgular ve laboratuvar değişkenler arasında anlamlı ilişki saptanmazken, sadece diğer tüm proinflamatuar ve antiinflamatuar sitokin düzeyleriyle anlamlı pozitif korelasyon saptandı. 
Sonuç: Tip 2 DM'li çocuklarda TGF-β düzeyinin kontrol grubundan düşük olduğu tespit edildi. TGF-β düzeyindeki değişimin Tip 2 DM patogenezinde rolünün olabileceği düşünüldü. Obez/kilolu grup ve Tip 2 DM grubunda yağ doku dağılımı ile sitokin düzeyleri arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı. Erişkinlerde ve çocuklarda yapılan çalışmalarda proinflamatuar ve antiinflamatuar sitokin düzeylerinin obezite ve Tip 2 DM etkisi üzerine farklı sonuçlar elde edilmiştir. Bu konuda kesin sonuçlara ulaşmak için daha geniş vaka serili çalışmalara ve moleküler düzeyde kanıtlara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Introduction and aim: Chronic inflammation is closely associated with metabolic disorders such as obesity, insulin resistance and Type 2 DM, and is dependent on abnormal cytokine production and activation of inflammatory signaling pathways. Adipose tissue is a metabolically active organ that can be a source of low-grade chronic inflammation in obese individuals. In obesity, changes from antiinflammatory M2 macrophages to proinflammatory M1 macrophages can be seen in adipose tissue. Our aim in this study; to determine whether there are changes in proinflammatory and antiinflammatory cytokine levels in obese/overweight and Type 2 diabetes mellitus children and to evaluate their relationship with clinical and laboratory findings and body fat distribution.
Materials and methods: It was planned to include the obese/overweight group, Type 2 DM group and healthy control group in the study. All three groups were required to have no additional chronic systemic disease, no history of acute infection, no history of drug use that could affect cytokine levels. TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-18 and IFN-γ as proinflammatory markers; TGF-β and IL-10 levels as antiinflammatory markers were studied by ELISA method. Subcutaneous, preperitoneal and visceral fat tissue thickness was measured by abdominal ultrasonography in the obese/overweight group and Type 2 DM group, and the presence and degree of hepatosteatosis were evaluated. Anthropometric measurements, waist circumference, hip circumference, blood pressure measurements were made in the control group, and proinflammatory and antiinflammatory cytokine levels were studied. The study was supported by the University of Health Sciences as a Scientific Research Project.
Results: The study included 44 (50%) obese/overweight, 16 (18.2%) Type 2 Diabetes patients and 28 (31.8%) healthy children with normal body mass index (BMI), between the ages of 10-18 who applied to the Pediatric Endocrinology Clinic between May 2019 and June 2021. Age and gender distribution was similar between the groups. The familial rates of obesity, hyperlipidemia and atherosclerotic heart disease were similar in the obese/overweight and Type 2 DM groups. While all 16 patients in the Type 2 DM group had a family history of diabetes, 31 (70.5%) of 44 obese/overweight patients had a family history of diabetes (p=0.013). Of 16 diabetic patients, 14 were diagnosed with hyperglycemia, 1 with ketosis, and 1 with ketoacidosis. In the Type 2 DM group, C peptide was normal in 9 cases and elevated in 5 cases. In the Type 2 DM group, islet and insulin autoantibodies were negative, and only 1 case had positive anti-gad antibodies. While hepatosteatosis was present in all cases in the Type 2 DM group, hepatosteatosis was detected in 36 cases (81.8%) in the obese/overweight group.
Body weight, body weight sds, BMI, BMI sds, waist circumference and hip circumference were higher in the obese/overweight group and Type 2 DM group compared to the control group. Systolic and diastolic blood pressure values in the Type 2 DM group were higher than the control group and were similar to the obese/overweight group. High density lipoprotein (HDL) cholesterol was lower in the Type 2 DM group than in the obese/overweight group (p=0.016). While visceral and preperitoneal adipose tissue thickness was similar to the obese/overweight group in the Type 2 DM group, subcutaneous adipose tissue thickness was higher than the obese/overweight group (p=0.021). Subcutaneous adipose tissue thickness and HDL cholesterol were significantly negatively correlated in the Type 2 DM group (p=0.003, r=-0.684). TGF-β level was significantly lower in the Type 2 DM group than the control group (p=0.039), and there was no difference between the groups in other cytokine levels. While no significant correlation was found between TGF-β level and clinical findings and laboratory variables in the Type 2 DM group, only a significant positive correlation was found with all other proinflammatory and antiinflammatory cytokine levels.
Conclusion: TGF-β level was found to be lower than the control group in children with Type 2 DM. It was thought that the change in TGF-β level might have a role in the pathogenesis of Type 2 DM. There was no significant relationship between fat tissue distribution and cytokine levels in the obese/overweight group and Type 2 DM group. In studies conducted in adults and children, different results were obtained on the effects of proinflammatory and antiinflammatory cytokine levels on obesity and Type 2 DM. In order to reach definitive conclusions on this subject, studies with larger case series and molecular level evidence are needed.