Tavşan izole damar preparatlarında çeşitli kastırıcı ajanların yanıtlarının endotel ile etkileşiminin incelenmesi /
Yazar: GÖNEN ÖZŞARLAK
Danışman: DOÇ. DR. ZELİHA KERRY
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2000
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
6. ÖZET Son yirmi yıl süresince, endotelyumun damar tonusunun düzenlenmesindeki rolü ile ilgili yoğun çalışmalar bu alanda çok önemli derecede bilgi birikiminin oluşmasını sağlamıştır. Endotel tabakası üzerindeki muskarinik reseptörlerin uyarılması sonucu vazodilatasyonu başlatan EDRF (Endothelium-dependent Relaxing Factor = endotel kaynaklı gevşetici faktör) ile ilgili ilk gözlemin Furchgott ve Zawadzki tarafından 1980 yılında yayınlanmasından sonra, çalışmalar bu faktörün doğasının aydınlatılması konusunda yoğunlaşmıştır. Daha sonraki yıllarda EDRF, nitrik oksid olarak tanımlanmıştır. Gerçekleştirilen yoğun araştırmalarda, nitrik oksidin endotelyumdan sürekli olarak sentezlenerek salıverildiği gösterilmiş ve vasküler dilatör tonusun düzenlenmesi, lokal hücre büyümesinin regülasyonu, damar duvarının dolaşımdaki trombositler ve diğer hücrelerin zararlı olabilecek etkilerinden korunmaları da dahil olmak üzere vasküler homeostazın sürdürülmesinde önemli rol oynadığı bildirilmiştir. Bunların yanı sıra, gerek klinik gerek deneysel olarak, günümüzde de sürdürülen çalışmalarda endotel disfonksiyonu ve buna bağlı olarak gelişen nitrik oksid sentezinin azalmasının ateroskleroz, hipertansiyon ve diabetes mellitus gibi bazı hastalıklarda rolü olduğu da bildirilmiştir. Dolaşım fizyolojisinde ve patolojisinde böylesine önemli rolü olduğu kabul edilen nitrik oksidin, son yıllarda yapılan çalışmalar ile, sentez basamakları, bu sentezde yer alan endojen maddeler, rol oynayan enzimler, bu enzimlerin izoformlan ve bu endojen vazodilatör ajanın meydana getirdiği vazodilatasyonun mekanizması da aydınlatılmış ve nitrik oksid sentezini inhibe eden selektif maddeler tanımlanmıştır.49 Biz de bu çalışmada, izole organ banyosu deney düzeneğinde, endotelyum ve nitrik oksidin tavşan torasik aorta ve karotid arterinde, vazokonstriktör bir ajan olan fenilefrinin kasılma yanıtlan üzerindeki etkilerini incelemeyi amaçladık. Bunun yanı sıra, çalışmamızı, nitrik oksid sentez inhibitörü olan N^-nitro-L- arginin'in (LNA) ve endoteli mekanik olarak uzaklaştırmanın, torasik aorta ve karotid arterde fenilefrinin kasılma ve asetilkolinin gevşeme yanıtlarını etkileyip etkilemediğini ve bu yanıtların damarlar arasında farklılıp gösterip göstermediğini araştırmak üzere planladık. Sonuç olarak çalışmamızdan elde edilen bulgular şöyle özetlenebilir; i. Endotelyumu korunmuş tavşan torasik aorta ve karotid arteri asetilkoline verdikleri gevşeme yanıtlan (EmakS) ve duyarlıktan (pD2) açısından farklılık göstermektedirler. ii. LNA (10"4 M) tavşan torasik aorta ve karotid arterinde asetilkolin ile uyarılan endotele-bağımlı gevşeme yanıtlarını tam olarak bloke etmemiştir ve torasik aortada asetilkolin duyarlığını, endotelyumu korunmuş damarlara göre anlamlı bir şekilde artırmıştır. üi. Gerek endotelyumu korunmuş gerek endotelyumu mekanik olarak kazınmış torasik aortaların potasyum klorüre ve fenilefrine (10"9 - 10"4 M) verdikleri maksimum kasılma yanıtları ve fenilefrin duyarlıklan karotid arterden daha fazladır. iv. Nitrik oksid sentezinin LNA (10"4 M) ile inhibisyonu tavşan torasik aortasında 60 mM potasyum klorür ve fenilefrin maksimum yanıtlanın anlamlı bir şekilde azaltırken karotid arterde bu yanıtları etkilememektedir. v. Nitrik oksid sentezinin LNA (10"4 M) ile inhibisyonu torasik aorta ve karotid arterin fenilefrine olan duyarlığını (pÜ2) etkilememektedir.

Abstract:
In the last 20 years, the studies on the role of endothelium on regulation of the vascular tone, supplied a good knowledge on this subject. After the first observation which was published by Furchgott and Zawadzki on EDRF-induced (Endothelium-dependent Relaxing Factor) vasodilatation resulting from stimulation of muscarinic receptors on on endothelium, the studies have been focused on discovering the nature of this factor. In the following years, EDRF was described as nitric oxide. Nitric oxide, continuosly synthesized and released by the endothelium, has been shown to have important biological properties that maintain vascular homeostasis including regulation of vascular dilator tonus, regulation of local cell growth and protection of vessel wall from injurious consequences of platelets and cells circulating in blood. Besides, it has been shown both clinically and experimentally that endothelial dysfunction resulting reduced synthesis of nitric oxide has important roles in some diseases including atherosclerosis, hypertension and diabetes mellitus Recently, steps of the synthesis of nitric oxide, the endogeneous substances which take place on this synthesis, the enzymes and isoforms of these enzymes and the mechanism of the vasodilatation of this endogeneuos vasodilator agent were well defined and the selective substances inhibiting nitric oxide synthesis were described by extensive studies. In this study, we investigated the effects of endothelium on phenyleprine-induced contractile responses in rabbit thoracic aorta and carotid artery. Besides, we also51 investigated the effects of N^-nitro-L- arginine, a nitric oxide synthase inhibitor, and mechanical removal of endothelium on phenylephrine-induced contractile responses and acethylcholine-induced relaxation in rabbit thoracic aorta and carotid arteries. Our results showed that; i) Acetylcholine-induced maximum responses and the pÜ2 values were significantly different in both thoracic aorta and carotid artery with intact endothelia. ii) LNA did not block acetylcholine-induced endothelium-dependent relaxation completely in both arteries. iii) The maximum contractile responses to potassium chloride and phenylephrine were significantly higher in thoracic aortae as compared to carotid arteries with intact endothelium and mechanically denuded ones. iv) Inhibition of nitric oxide synthesis by LNA (lO^M), significantly reduced the maximum responses to potassium chloride and phenylephrine in thoracic aorta whereas it did not affect these responses in carotid artery. v) Inhibition of nitric oxide synthesis by LNA (lO^M) did not affect the sensitivity to phenylephrine in both arteries.