Tip 2 DM'li kadın hastalarda beta -2 reseptör polimorfizminin obezite ve hipertansiyon ile ilişkisinin araştırılması
The investigation of the relation of beta-2-receptor polymorphism with obesity and hypertension in patients with type 2 diabetes mellitus
Yazar: SALİH KAYA
Danışman: DOÇ.DR. NESLİHAN AYGÜN KOCABAŞ
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2006
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Farmakogenetik çalışmalar ilacın metabolizmasındaki ya dafarmakodinamiğindeki bireysel farklılıklar nedeniyle, bireyin ilaca verdiğicevabı etkileyen genetik farklılıkları araştıran çalışmalardır. Î²2Adrenoreseptör (B2AR) gen sekansınında fonksiyonel mutasyonlar geninekspresyonunu, downregülasyonunu ve Î²2 adrenoreseptör agonistlerininreseptöre bağlanmalarını değiştirmektedir.B2AR geninde görülen mutasyonlardan bir tanesi Gln27Glu;27. kodonda yer almakta ve Glutamin (Gln) aminoasitinin Glutamik asit(Glu) amino asitine dönüşmesine neden olmaktadır. B2AR genfonksiyonlarındaki bu değişmeler, B2AR genlerinin regüle ettiği bütünfizyolojik, biyokimyasal ve farmakolojik (kardiovasküler) olaylarıetkilemektedir. B2AR polimorfizminin; solunum hastalıkları, konjestif kalpyetmezliği, diyabet, obezite ve hipertansiyon gibi hastalıkların oluşumundayer aldığı gösterilmiştir.Çalışmamızda 91 Tip 2 DM kadın hasta ve 66 sağlıklı kadınkontrol grubu B2AR 27.konumdaki tek nokta polimorfizminin DM, obeziteve hipertansiyon ilişkisini araştırmak amacıyla seçilmiştir. Bu bireylerdenelde edilen DNA örneklerine B2AR 27. konumdaki nokta mutasyonunutespit etmak amaciyla PCR-RFLP metodu uygulanmıştır. Gruplar taşıdığıgenotipe göre Gln27Gln (wild), Gln27Glu(heterozigot) ve Glu27Glu(mutant) üç gruba ayrılarak değerlendirme yapılmıştır.Deney ve kontrol grubunun genotip frekansları sırasıyla,Gln27Gln genotipi %13.2 ve %18.2, Gln27Glu genotipi %54.9 ve %34.8,Glu27Glu genotip ise %31.9 ve %47 olarak bulunmuştur. DM'luhastalarda, Gln27Glu genotip frekansı kontrol grununa göre istatistikselolarak anlamlı bulunmuştur (p < 0.005 ). Aynı zamanda, Hasta grubundawild alel genini taşıyanların(wild+heterozigot) oranı (%68.1 ) kontrolgrubu ile karşılaştırıldığında anlamlı derecede yüksek bulunmuştur(chi-square test p < 0.005).Bununla beraber, DMlu hastalarda Glu27Glu (mutant)genotipini taşıyanların insülin değerleri istatiksel olarak olarak farklıbulunmuşken , açlık kan şekeri ve HOMA IR(insülin direnci) değerleri diğergenotipi taşıyan hastalardan yüksek olduğu tespit edilmiştir. Obezif olanDM'lu hastaların (n=53, BMI>30kg/m2) genotip ve alel frekansı kontrolgrubuna göre istatiksel bir farklılığa neden olmazken, hasta grubu BMIaçısından değerlendirildiğinde üç genotip arasında herhangi bir farklılıkgörülmemiştir (p> 0,005). Hipertansif olan DM'lu hastalar (n=48) genotipve alel frekansı yönünden kontrol grubuna göre istatiksel olarak farklılıkgöstermezken, hasta grubunda üç genotip sistolik kan basıncı değerleriaçısından karşılaştırıldığında üç genotip arasında herhangi bir farklılıkgörülmemiştir (p> 0,005). Bu çalışmadan elde edilen sonuçlar, Türkpopulasyonundaki DM'lu kadınlarda B2AR Gln27Glu polimorfizminin açlıkkan şekeri, insülin, HOMA IR(insülin direnci) gibi Tip 2 DM için riskoluşturabilecek parametreleri etkiliyebileceğinden dolayı, Tip 2 DMhastalığına zemin oluşturabileceğini, fakat DM'lu hastalarda gözlenenobezite ve hipertansiyon gelişimi ile ilişkisi olmadığını göstermektedir.Anahtar Kelimeler: Tip2 DM, Obezite, Hipertansiyon, Farmakogenetik,B2AR Genetik Polimorfizm

Abstract:
Pharmacogenetics is the study of genetic variations that causea variable drug response characterized by alteration in drug metabolism orin pharmacodynamic. Î²2 Adrenoreceptor (B2AR) is a protein, which isexpressed widespread in the body and mediates catecholamine effectwithin several organs and tissues, that has insulin secretion and lipidstimulation as a result of its activation of catecholamines whilevasodilatation and bronchodilation are observed as primary effect whenstimulated. Functional mutations within the B2AR gene sequence havechanged the gene expression, down regulation, and coupling of thereceptor. One of the single nucleotide polymorphisms in the B2AR gene isGln27Glu; at codon 27 and results in the substition of Glutamine (Gln)amino acid to Glutamic (Glu) amino acid. These changes in the functions ofB2AR gene affect all physiological, biochemical, and pharmacological(cardiovascular) responses to ADRB2-mediated stimulation.It was shown that B2AR polymorphism plays a role in thedevelopment of respiratory diseases, and diseases such as congestiveheart failure, diabetes, obesity, and hypertension. In our case-controlstudy, we determined B2AR genotypes at codon 27 in 91 Type 2 DiabetesMellitus (DM) women and 66 healthy women controls to examine therelationship between these polymorphism and DM, obesity, andhypertension. Therefore, genomic DNA was amplified and genotyped usingAllele-Specific Polymerase Chain Reaction and Restriction FragmentLength Polymorphism assays, respectively. The healthy and patient groupsare strafied by three subgroups as Gln27Gln (wild), Gln27Glu(heterozygous) and Glu27Glu (mutant) according to their genotypes.The genotype frequencies of case and control groups werefound to be %13.2 and %18.2 for Gln27Gln genotype, %54.9 and %34.8for Gln27Glu genotype, %31.9 and %47 for Glu27Glu genotype,respectively. Gln27Glu genotype among the patients was more frequentthan the control group as statistically significant (p <0.005). The carriersof wild allele (Glu27) in the case group were significantly higher than thecontrol subjects with wild alelle(p <0.005). However, It was determinedthat the values for insulin, fasting blood glucose, and HOMA IR (InsulinResistance) of the patients who had Glu27glu (mutant) genotype werehigher than the ones with the other genotype. While the genotype andallele frequencies of obese diabetic patients(n=53, BMI>30kg/m2), werenot found statistically significant compared to control group. Moreover,neither BMI nor tension status (n=48, systolic blood pressure) did notappear to affect the development of diabetes mellitus (p>0.005). Ourresults showed that B2AR Gln27Glu polymorphism could form the basis forType 2 DM because it was related to the parameters such as fasting bloodglucose, insulin, HOMA IR that could pose risk for Type 2 DM, but was notrelated to development of obesity and hypertension in the DM.Key Words: Type2 Diabetes Mellitus, Obesity, Hypertension,pharmacogenetics, B2AR genetic polymorphism