Juvenil pompe hastalığı düşünülen olgularda klinik belirteçlerin tanıya katkısının belirlenmesi
Determination of contribution of clinical markers to diagnosis in cases considering juvenile pompe disease
Yazar: ELİF AKKAYA
Danışman: PROF. DR. AYŞE SEMRA HIZ
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Alfa-glükozidaz = Alpha-glucosidases ; Belirti ve semptomlar = Signs and symptoms ; Biyobelirteçler = Biomarkers ; Glükozidaz = Glucosidase ; Kas distrofileri = Muscular dystrophies ; Pompe hastalığ = Pompe disease ; Teşhis = Diagnosis

Özet:
Giriş ve Amaç: Pompe Hastalığı asit alfa glukozidaz enziminin kalıtsal eksikliğinin neden olduğu geniş fenotipik dağılım gösteren ilerleyici bir kas hastalığıdır. Asit alfa glukozidaz enzim eksikliği lizozomlarda aşırı glikojen birikimi nedeniyle hücre hasarı ve organ disfonksiyonuna neden olmaktadır. Otozomal resesif olarak kalıtılan bu hastalıktan sorumlu gen bölgesi 17q25'dir. 1/33.000 ile 1/300.000 arasında değişen görülme sıklığına sahip olan Pompe Hastalığı'nın belirti ve bulgularının başlangıç yaşı hastalar arasında önemli ölçüde farklılık göstermektedir. İnfantil Başlangıçlı Pompe Hastalığı'nda asit alfa glukozidaz enzim aktivitesi %1'in altında saptanmıştır ve aşırı glikojen birikimi sıklıkla 1 yaş altında ölümle sonuçlanmaktadır. İnfantil Başlangıçlı Pompe Hastalığı kardiyomiyopati ve hipotoni ile karakterizedir. Diyafram disfonksiyonuna bağlı solunum sıkıntısı, ılımlı hepatomegali, makroglossi, üst solunum yolu enfeksiyonu sıklığında artış, motor gelişim geriliği, beslenme güçlüğü infantil formda karşımıza çıkabilmektedir. Asit alfa glukozidaz enzim aktivitesi %1 ile %40 arasında değişim gösteren geç başlangıçlı form, infant olgulara göre daha yavaş  bir seyir göstermekle birlikte miyopati, kas güçsüzlüğü, kas atrofisi, bulber ve kraniyal sinir tutulum bulguları, skolyoz, büyüme gelişme geriliği, solunum güçlüğü, kardiyovasküler yetmezlik gibi farklı klinik bulgular ile başvurmakta ve olgular arasında heterojen bir klinik seyir görülebilmektedir. Geç Başlangıçlı Pompe Hastalığı'nın belirti ve bulguları pek çok hastalıkla kolayca karışabilmekte ve hastalar uzun yıllar tanı alamamaktadır. Bu nedenle klinik bulguların ne oranla tanıya katkı sağladığı ve hangi olgularda Pompe Hastalığı'nın araştırılması gerektiği önem kazanmaktadır. Pompe Hastalığı tanısı alan hastalarda 2006 yılından itibaren "alglukozidaz alfa" ile enzim replasman tedavisi uygulanmaktadır. Alglukozidaz alfa tedavisi etkili, genellikle hastalar tarafından iyi tolere edilen, Geç Başlangıçlı Pompe hastalarında hastalığın ilerleme hızını yavaşlatan bir tedavi yöntemidir. Bu tedavi sayesinde infant hastalarda yaşam süresi uzatılmış, Geç Başlangıçlı Pompe hastalarında ise klinik iyileşme veya stabilizasyon sağlanmıştır.
 Bu çalışmanın amacı Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi'nde Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları, Çocuk Nöroloji polikliniklerine başvuran on iki ay ile 18 yaş arasında  nedeni bilinmeyen proksimal, aksiyal, solunum kas güçsüzlüğü, pitozis, rigid spine, asemptomatik kreatin kinaz yüksekliği, kardiyomegali ve hipotoni olan olgularda Geç Başlangıçlı Pompe Hastalığı'nın erken tanı almasını sağlamak üzere klinik belirteçlerin tanıya katkısının araştırılmasıdır.
Gereç ve yöntem: Bu çalışma Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Nöroloji polikliniğine başvuran spesifik bir hastalık tanısı almamış, miyopati, kas güçsüzlüğü, kas atrofisi, bulbar ve kranyal sinir tutulum bulguları, skolyoz, büyüme gelişme geriliği, solunum güçlüğü, kardiyovasküler yetmezlik bulguları olan ve ayırıcı tanı için asit alfa glukozidaz enzim analizi gönderilen hastalardan gönüllü olan 100 hasta dahil edilmiştir. On iki aydan küçük ve 18 yaşından büyük hastalar ile tanımlanmış nöromusküler veya metabolik herhangi bir hastalığı bulunan olgular çalışma dışı bırakılmıştır.
Bulgular: Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Nöroloji polikliniğine başvuran spesifik bir hastalık tanısı almamış, miyopati, kas güçsüzlüğü, kas atrofisi, bulbar ve kranyal sinir tutulum bulguları, skolyoz, büyüme gelişme geriliği, solunum güçlüğü, kardiyovasküler yetmezlik bulguları olan 12 ay ile 18 yaş arasındaki 100 hastaya semptom değerlendirme anketi uygulanarak asit alfa glukozidaz enzim analizi çalışılmıştır. Olguların %64'ü erkek, %36'sı kız cinsiyettedir. Olguların %50 sinde kreatin kinaz yüksekliği mevcuttur. En sık bulgular ise %32 proksimal alt ekstremitede güçsüzlük, %27 egzersiz intoleransı, %20 proksimal üst ekstremitede güçsüzlük olarak saptanmıştır. Asit alfa glukozidaz enzim düzeyinde düşüklük veya enzim geninde mutasyon saptanmamıştır. Ancak 4 hasta Duchenne Musküler Distrofisi, 1 hasta Becker Musküler Distrofisi, 1 hasta Konjenital Musküler Distrofi, 1 hasta Limb Girdle Musküler Distrofi tanısı almıştır.
Sonuç: İnfantil Başlangıçlı Pompe Hastalığı'ndan farklı olarak Geç Başlangıçlı Pompe Hastalığı daha hafif bir klinik seyir göstermekte ve bu olgular yetişkin çağlara kadar tanı alamamaktadır. Çabuk yorulma, kramplar gibi müphem şikayetler ile kas güçsüzlüğü düşündüren şikayet ve bulguların varlığında Geç Başlangıçlı Pompe Hastalığı düşünülmesi gereken ön tanılardan biri olmalıdır. Tanıya yönelik klinik belirteçlerin saptanması amacıyla çok merkezli, ulusal çalışmalara ihtiyaç vardır.
Anahtar kelimeler: Asit alfa glukozidaz, Geç Başlangıçlı Pompe Hastalığı, kas güçsüzlüğü

Abstract:
Introduction: Pompe Disease is a progressive muscle disease with a wide phenotypic distribution caused by an inherited deficiency of the acid alpha glucosidase enzyme. Acid alpha glucosidase enzyme deficiency causes cell damage and organ dysfunction due to excessive accumulation of glycogen in lysosomes. The gene region responsible for this disease, which is inherited as an autosomal recessive, is 17q25. The age of onset of the signs and symptoms of Pompe Disease, which has an incidence varying between 1/33.000 and 1/300.000, varies significantly between patients. Acid alpha glucosidase enzyme activity has been detected below 1% in Infantile-Onset Pompe Disease and excessive glycogen accumulation often results in death under 1 year of age. Infantile Onset Pompe Disease is characterized by cardiomyopathy and hypotonia. Respiratory distress due to diaphragm dysfunction, mild hepatomegaly, macroglossia, increased frequency of upper respiratory tract infections, motor developmental retardation, feeding difficulties can be encountered in infantile form. The late-onset form, whose acid alpha glucosidase enzyme activity varies between 1% and 40%, shows a slower course compared to infant cases. It presents with different clinical findings such as cardiovascular insufficiency, myopathy, muscle weakness, muscle atrophy, bulbar and cranial nerve involvement signs, scoliosis, growth and development retardation, respiratory distress. and a heterogeneous clinical course can be observed among the cases. Symptoms and signs of Late-Onset Pompe Disease can easily be confused with many diseases and patients cannot be diagnosed for many years. Therefore, it becomes important to what extent the clinical findings contribute to the diagnosis and in which cases Pompe disease should be investigated. Enzyme replacement therapy with "alglucosidase alfa" has been used in patients diagnosed with Pompe disease since 2006. Alglucosidase alfa treatment is an effective treatment method that is generally well tolerated by the patients and slows the progression of the disease in Late-Onset Pompe patients. With this treatment, the life span of infant patients was extended, and clinical improvement or stabilization was achieved in Late-Onset Pompe patients.
The aim of this study was to study proximal, axial, respiratory muscle weakness of unknown cause, ptosis, rigid spine, asymptomatic creatine kinase elevation, cardiomegaly and hypotonia between the ages of 12 months and 18 years who were admitted to the Pediatrics and Pediatric Neurology outpatient clinics at Dokuz Eylül University Medical Faculty Hospital. The purpose of this study is to investigate the contribution of clinical markers to the diagnosis in order to provide early diagnosis of Late Onset Pompe Disease.
Materials and Methods: This study was conducted with the patients that have symptoms of  myopathy, muscle weakness, muscle atrophy, bulbar and cranial nerve involvement findings, scoliosis, growth retardation, respiratory distress, cardiovascular failure findings. One hundred volunteers among the patients who were sent alpha glucosidase enzyme analysis were included. Patients younger than 12 months and older than 18 years and those with any neuromuscular or metabolic disease were excluded from the study.
Results: Acid alpha glucosidase enzyme analysis was studied by applying the symptom evaluation questionnaire to 100 patients aged between 12 months and 18 years with no specific disease diagnosis and have myopathy, muscle weakness, muscle atrophy, bulbar and cranial nerve involvement findings, scoliosis, growth and development retardation, respiratory distress, cardiovascular failure who applied to the Dokuz Eylül University Medical Faculty Pediatric Neurology outpatient clinic. 64% of the cases are male and 36% are female. Creatine kinase elevation is present in 50% of the cases. The most common findings were 32% weakness in the proximal lower extremity, 27% exercise intolerance, and 20% weakness in the proximal upper extremity. A low level of acid alpha glucosidase enzyme or mutation in the enzyme gene was not detected. However, 4 patients were diagnosed with Duchenne Muscular Dystrophy, 1 patient with Becker Muscular Dystrophy, 1 patient with Congenital Muscular Dystrophy, 1 patient with Limb Girdle Muscular Dystrophy.
Conclusion: Unlike Infantile Onset Pompe Disease, Late Onset Pompe Disease has a milder clinical course and these cases cannot be diagnosed until adulthood. Late-onset Pompe disease should be one of the pre-diagnoses to be considered in the presence of ambiguous complaints such as fatigue, cramps, and complaints and findings suggesting muscle weakness. Multi-center, national studies are needed to identify clinical markers for diagnosis.

Keywords: Asid alpha glucosidase, Late Onset Pompe Disease, muscle weakness.