Çocukluk çağında ASO (Anti-streptolizin O) yüksekliği ve romatolojik hastalıklarla ilişkisi
High ASO (Antistreptolysin O) levels in children and its relation with rheumatological diseases
Yazar: ESER AKKUŞ
Danışman: PROF. DR. GÜZİDE AKSU
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Romatoloji = Rheumatology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Antistreptolizin = Antistreptolysin ; Artrit-jüvenil = Arthritis-juvenile ; Artrit-reaktif = Arthritis-reactive ; Romatizmal ateş = Rheumatic fever ; Romatizmal hastalıklar = Rheumatic diseases ; Romatoloji = Rheumatology ; Teşhis = Diagnosis ; Teşhis-ayırıcı = Diagnosis-differential ; Çocuk hastalıkları = Child diseases ; Çocuklar = Children

Özet:
ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ASO (ANTİ-STREPTOLİZİN O) YÜKSEKLİĞİ VE ROMATOLOJİK HASTALIKLARLA İLİŞKİSİ  
Giriş: Çocuklardaki yineleyen ağrı yakınmalarının içinde baş ağrısı ve karın ağrısından sonra üçüncü sırayı ekstremite ağrıları almaktadır. Çocukların yaklaşık %7-8'i eklem ağrısından yakınırken bunların ancak %1'inde süregen artrit gelişmektedir. Artrit yakınmasıyla başvuran hastalarda laboratuar verilerinin kesin tanı koydurucu özelliği yoktur. Tam kan sayımı, eritrosit sedimentasyon hızı (ESH), formül lökosit, Antistreptolizin-O (ASO), C-Reaktif Protein (CRP), Romatoid Faktör (RF) tanıda yardımcı olabilmektedir. Streptokokal boğaz enfeksiyonları çocukluk çağında en sık görülen bakteriyel enfeksiyonlardır. Geçirilmiş streptokok infeksiyonlarını göstermek için en sık ve yanlış kullanılan test ASO'dur. ASO titresi yaş, coğrafi alan ve streptokoksik enfeksiyonların sıklığına etkileyen faktörlere bağlı olarak değişir. ARA'nın erken döneminde hastaların %80'inde, normal bireylerin ise %20'sinde de ASO yüksektir. FMF'li hastaların artrit atağı sırasında %75'inde ASO yüksekliği saptanmış olup Poststreptokoksik Reaktif Artrit (PSRA) gibi  artritin ön planda olduğu hastalıklarda da ASO yüksekliğinin saptanması ASO yüksekliği ile artrit ilişkisinin daha net ortaya konmasının gerekliliğini beraberinde getirmektedir.
Amaç: Bu çalışmada çocukluk çağında ASO yüksekliği ile ARA ve ayırıcı tanısında yer alan PSRA, FMF, JİA, Bağ Doku Hastalığı gibi romatolojik hastalıklar arasındaki ilişkiyi irdelemek amaçlandı.
Olgular ve Metod: EÜTF Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kardiyoloji polikliniği'nce takip edilen ARA tanılı 37, İmmünoloji polikliniğince takip edilen FMF tanılı 45, Bağ Doku Hastalığı tanılı 29 , JİA tanılı 36, PSRA tanılı 34 hastanın poliklinik takip dosyaları retrospektif olarak tarandı. Genel Pediyatri polikliniğine Mayıs 2011 ile Mayıs 2015 başvuran hastalardan ASO yüksekliği saptanan 44 hasta prospektif olarak takip edildi. Ayrıca Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji Laboratuarı verilerinde boğaz kültüründe Streptococcus pyogenes (S.pyogenes) üremesi olan 35 çocuk hastanın ASO değerleri retrospektif olarak tarandı. Bu şekilde toplam 7 hasta grubu oluşturuldu. Ortalama semptom yaşı 9,3 yaş (SD:3,58) toplam hasta sayısı 249 olup %50,2'si (n:125) kız, %49,8'i (n:124) erkekti. Hastaların demografik verileri, semptomları, fizik bakı bulguları, ASO düzeyi dışında ESH, CRP, SAA  gibi akut faz reaktanları, tam kan sayımı, kompleman düzeyleri, immünglobulinler, artritli olgularda MRI bulguları, MEFV gen analizi sonuçlarını içeren değişkenlerin bulunduğu olgu rapor formları her hasta için dolduruldu. Hasta ve hasta yakınlarından onam formu alındı ve Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurul onayı alındı. Verilerin istatistiksel karşılaştırılması SPSS 16 programında Pearson's ki kare ve korelasyon analizleri, Kruskal-Wallis ve Mann-Whitney U testleri kullanılarak  yapıldı. 0.05' den küçük p değerleri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
Bulgular: Ailede romatolojik hastalık varlığı %42,9 (n:19/45) ile en yüksek oranda FMF grubundaydı. Semptomların başlangıcından önceki son 2 hafta içinde üst solunum yolu enfeksiyonu geçirme oranı en çok %85,3(n:29/34) ile PSRA grubunda, ikinci sırada %62,2 (n:23/37) ARA grubunda saptandı. Artritli hastalar incelendiğinde PSRA'da akut, monoartrit, ARA'da akut, oligoartrit, JİA'da ise kronik, oligoartrit ve poliartrit en sık oranda gözlendi. JİA grubu IgG değeri en yüksek saptanan grup idi (p:0,016). FMF'de karın ağrısı sorgulanan semptomlar içinde %68,9 ile birinci sırayı, ateş %45,5 ile ikinci sırayı aldı. Tüm gruplar incelendiğinde BDH ve JİA tanılı hastaların ASO düzeyi en düşük iken; ARA ve boğaz kültür pozitifliği olan  grupta ise en yüksek düzeyde saptandı. ANA pozitifliği (>1/100 titre) en fazla olan grup BDH (%48,3) olup; en düşük oranda saptanan gruplar ARA ve FMF grubu saptandı. FMF tanılı 45 hastanın 25'inde M694V mutasyonu saptandı. Bunun 17'si heterozigot, 4'ü homozigot mutasyondu ve artritle ilişkili bulundu. FMF grubu SAA değeri(p:0,002) en yüksek olan hasta grubu idi (p:0,000). ASO düzeyi ile akut faz reaktanları incelendiğinde ise: ASO yüksekliği ile lökositoz (WBC>10000/mm3, p:0,001), CRP yüksekliği (>0,5 mg/dl, p:0,003) ve SAA yüksekliği (>5 mg/L, p:0,021) arasında anlamlı ilişki saptandı. ASO yüksekliği saptanan ve prospektif olarak yaklaşık 3 yıl (2,44±1,26 yıl) takip edilen 44 hastanın 2'sine ARA, 3'üne PSRA, 1'ine BDH, 3' üne FMF ve 2'sine JİA tanısı kondu ve bu hastalar ilgili hasta gruplarına dahil edildi. ASO yüksekliği olup izlemde romatolojik hastalık tanısı konmayan hasta grubunda (n:33) CRP %84,8 oranında negatif (<0,5 mg/dl) saptandı. ASO ölçümleri arası süresi arttıkça ASO düzeyinin düşme eğiliminde olduğu görüldü (p:0,000). Yüksek ASO grubunda (ASO:>350 IU/ml) yaş daha küçük saptandı (p:0,000). ARA tanılı hastaların %81,1'inde ASO yüksek saptandı. Boğaz kültürü pozitif olan grupta ASO yüksekliği (>350 IU/ml) oranı %71,4 saptandı. 
Sonuç: Bu çalışmada çocukluk çağında yüksek ASO düzeylerinin romatolojik hastalıklarla ilişkisi araştırıldı. Literatürde ASO düzeylerini değişik hasta gruplarında ASO değerlerini aynı anda karşılaştıran başka bir çalışma bulunmamaktadır. Eklem ağrısı  yakınmalarıyla başvuran, ASO yüksekliği saptanan hastalarda ARA ve PSRA başta olmak üzere JİA, FMF, BDH gibi romatolojik hastalıklar mutlaka ayırıcı tanıda yer almalıdır. Artrit yakınmasıyla başvuran bir çocukta ASO yüksekliği varsa ARA ve PSRA, eşlik eden ANA pozitifliği varsa BDH, eşlik eden hipergamaglobulinemi varsa JİA, yineleyen karın ağrısı ve ateş atakları varsa FMF ayırıcı tanıda akla gelmelidir. ASO yüksekliği halen iyi bir geçirilmiş streptokok enfeksiyon göstergesidir. Streptokoksik enfeksiyon geçiren olgularda, ARA ve PSRA gibi artritle prezente olan romatolojik hastalıklarda ASO yükselir ve izlem süresi içinde düşme eğilimi gösterir, JİA ve BDH' da ASO düzeyleri normal popülasyondan farklı saptanmamıştır. ARA olgularında ASO ile birlikte CRP ve ESH de yüksek saptanmıştır. İzole ASO yüksekliği olan olguların yaklaşık %25' i izlemde romatolojik hastalık tanısı aldı, bu olgularda ASO, düşme eğilimi göstermemekte idi. FMF ile ASO ilişkisi halen tartışmalı bir konudur. Gelişmekte olan ülkelerdeki genel eğilimin aksine, ASO' yu romatolojik hastalık belirteci veya tarama testi olarak kullanmak için yeterli veri bulunmamıştır.

Abstract:
HIGH ASO (ANTISTREPTOLYSIN-O) LEVELS IN CHILDREN AND ITS RELATION WITH RHEUMATOLOGICAL DISEASES
Introduction: Extremity pain is the third common complaint  after headache and abdominal pain in children. Seven to eight percent of children complain of joint pain while only 1% have chronic arthritis. Laboratory results are usually nondiagnostic for children who present with arthritis symptoms. Complete Blood Count (CBC), erythrocyte sedimentation rate (ESR), leukocyte formula, Anti Streptolysin-O (ASO), C-Reactive Protein (CRP) and rheumatoid factor (RF) are helpful markers for diagnosis. Streptococcal throat infections are the most common bacterial infection in children. The most commonly but the wrongly used test to show streptococcal infections is ASO. ASO titers can be affected by age, geographical area or the frequency of streptococcal infections.  Eighty percent of patients in the early phase of acute rheumatic fever (ARF) and also 20 % of normal population have high levels of ASO. A high level of ASO was observed at the time of arthritis attack in 75 % of Familial Mediterranean Fever (FMF) patients. The fact that   patients with post streptococcal reactive arthritis (PSRA) have especially  have high levels of ASO warrants  the need to associate high levels of ASO in patients with or without arthritis.
Objective: We aimed to examine the relation between high levels of ASO , acute phase reactants and tests used in differential diagnosis  of diseases like juvenile idiopatic arthritis (JIA), ARF, FMF, PSRA, connective tissue diseases (CTD). 
Cases and Methods: We retrospectively analysed 37 ARF patients  followed  by Pediatric Cardiology out-patient clinics,  and 45 FMF, 29 CTD , 36 JIA and 34 PSRA patients  followed  by pediatric immunology  out-patient clinics in Ege University Faculty of Medicine/ Department of Pediatrics. Forty-four patients with high levels of ASO that were were consulted within Ambulatory Pediatric clinics between May 2011 and May 2015 were followed up,  prospectively. Another set of 44 patients who were throat culture positive for S.Pyogenes from Microbiology Laboratory data were also retrospectively analyzed. Seven patient groups were established within 249 patients. Average age of  total patients was 9.3 ± 3.58 ,50.2 % of them (n:125) being females and 49.8 % (n:124) males. Patients' demographic data, symptoms, findings of physical examination , acute phase reactants like ESR, CRP, SAA beside CBC, complement levels, immunoglobulins, MRI findings in arthritis cases and MEFV gene analysis results were noted. All of these parameters were filled in patients' report forms for each patient. Informed consents were taken from all patients or their parents. The study was approved by the Ethical Committee of Ege University Hospital.
Results: Family history with rheumatological diseases was found in %42,9 (n:19/45) of patients and the highest rate was in FMF group. Patients who have had upper respiratory infection two weeks before the symptoms started,  were 85,3 %(n:29/34) in PSRA group , and 62,2 % (n:23/37) in ARA group. Arthritis presentation was as acute monoarthritis in PSRA, acute oligoarthritis in ARF; chronic, oligoarthritis and polyarthritis in JİA , within patients with arthritis complaints . JİA group had the highest level of IgG (p:0,016). In FMF group the most common symptom was abdominal pain  and fever  being, 68.9 % and  45.5 %, respectively. CTD and JIA groups had the lowest levels of ASO while the highest levels were in ARF group and those who had positive throat cultures. Positive ANA levels (>1/100 titre) were higher in CTD (%48,3) while the lowest levels were in ARF and FMF groups . Twenty five out of 45 FMF patients had M694V mutation. Seventeen of them had heterozygous and 4 of them had homozygous mutations and these were related to arthritis. The highest SAA level (p:0,002) was in FMF group. Statistically significant relationship was found between high ASO levels, leukocytosis (WBC>10000/mm3, p:0,001), high CRP levels (>0,5 mg/dl, p:0,003) and high SAA levels (>5 mg/L, p:0,021) . Forty-four patients with isolated high levels of ASO were followed prospectively for 3 years (2,44±1,26 years) and 2 of them were diagnosed as  ARF, while 3 PSRA, 1 CTD, 3 FMF and 2 JİA diagnoses were recorded. These patients were  included into relevant groups in this study. Most of (84.4 %) of the patients who had high levels of ASO not diagnosed having rheumatological diseases all had a negative CRP level (<0,5 mg/dl). It was observed that different measures of ASO showed gradually decreasing tendency as follow-up times increased. Patients with high level of ASO (ASO:>350 IU/ml) were younger (p:0,000). Eighty-one percent of ARF patients  compared to 71.4% of patients with positive throat cultures had high ASO levels (>350 IU/ml). 
Conclusion: In this study, association of high ASO levels with rheumatologic diseases was investigated in juvenile patients. To the authors' knowledge, there was no study comparing ASO levels in diverse patient groups in academic literature. It was found that, rheumatologic diseases such as JIA, FMF, BDH and especially ARA and PSRA should also be considered for differential diagnosis in patients with joint complaints and elevated ASO. In case of high ASO levels with arthritis first ARA and PSRA should be considered; with accompanying ANA positivity, CTD; JIA for accompanying hypergammaglobulinemia  or FMF for associated abdominal pain and fever. ASO tends to increase in patients with streptococcal infections and in ARF and PSRA in case of arthritis, decreasing gradually  in 3 months' time. ASO levels were similar to healthy subjects' in JIA and CTD.CRP and ESR were also found to be high with high ASO in ARF. Twenty-five percent of subjects with isolated high ASO levels are diagnosed with rheumatologic disease during follow-up. ASO levels do not tend to decrease in these subjects. FMF and ASO association is still not verified. Opposed to common practice in developing countries, this study found no evidence towards using ASO levels as a marker for juvenile rheumatical diseases.