Alopesi areata hastalarında serum interlökin-35 ve transforme edici büyüme faktörü-beta seviyelerinin değerlendirilmesi
Evaluation of serum interleukin-35 and transforming growth factor-beta levels in patients with Alopecia areata
Yazar: TUĞCAN YÜKSEK
Danışman: PROF. DR. MÜZEYYEN GÖNÜL
Sağlık Bakanlığı / Ankara Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim Ve Araştırma Hastanesi / Deri ve Zührevi Hast. Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Dermatoloji = Dermatology
Dizin: Alopesi = Alopecia ; Alopesi areata = Alopecia areata ; Transforme edici büyüme faktörü-beta = Transforming growth factor-beta ; İnterlökin 35 = Interleukin 35

Özet:
Amaç: Alopesi areata (AA), sık görülen yamasal tarzda skarsız saç kaybı ile karakterize organ spesifik otoimmün bir hastalıktır.  Hastalığın patogenezi henüz tam olarak aydınlatılamamış olsa da temel mekanizmanın immün ayrıcalık özelliğini kaybetmiş kıl folikülü bulbusunda açığa çıkan self antijenlere karşı gelişen T hücre aracılı otoimmünite olduğu düşünülmektedir. Güncel çalışmalar T helper (Th) 1, Th17 ve T regülatör (Treg) hücreler arasındaki dengenin Th1, Th17 lehine bozulmasının otoimmünite aracılı hastalıkları tetikleyebileceğini düşündürmektedir. Treg hücrelerin self toleransın korunmasında ve otoimmünitenin engellenmesinde rol oynayan sitokinler salgıladığı bilinmekte olup bu hücrelerin AA'nın patogenezindeki rolü henüz tam olarak aydınlatılamamıştır.

İnterlökin (IL)-35, IL-12 sitokin ailesinin bir üyesi olup defektif salınımının otoimmünitenin tetiklenmesine sebep olabileceği düşünülen bir sitokindir. Transforme edici büyüme faktörü-beta (TGF-β) ise lokal olarak immün ayrıcalığın korunmasında rol aldığı düşünülen antiinflamatuar özellikte bir sitokindir.   Her iki sitokinin de temel kaynağı Treg hücreleridir ve AA patogenezinde rolleri olup olmadığı henüz tam olarak aydınlatılamamıştır.

Bu çalışmada AA hastalarının serumlarında TGF-β ve IL-35 seviyeleri araştırılarak AA etyopatogenezindeki rollerinin incelenmesi amaçlanmıştır.

Gereç ve Yöntem:Deri ve zührevi hastalıklar polikliniğine başvurmuş, bilinen otoimmün hastalığı olmayan son 3 ay içinde sistemik tedavi, son 1 ay içinde topikal tedavi almamış 42 AA hastası ve 38 sağlıklı kontrol dahil edilerek serum IL-35 ve TGF-β seviyeleri ELİSA yöntemi ile ölçüldü. Elde edilen değerler kontrol grubu ile karşılaştırıldı ve hastalığın şiddeti, aktivitesi, süresi ve hastaların demografik özellikleri ve laboratuvar sonuçları ile ilişkisi değerlendirildi.

Bulgular: Çalışmamıza 42 AA (30 erkek, 12 kadın) hastası ve 38 (24 erkek, 14 kadın) sağlıklı kontrol dahil edildi. Hasta ve kontrol grubu cinsiyet ve yaş açısından farklı değildi. Hasta grubunun ortanca IL-35 seviyesi 27 pg/ml (1,1-122,5), kontrol grubunun ortanca IL-35 seviyesi ise 17,3 pg/ml (1,1-40,2) idi ve IL-35 seviyesi hasta grubunda kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksekti (p=0,002). Hasta grubunda ortalama TGF-β seviyesi 70,49±29,01 pg/ml olarak ölçüldü ve kontrol grubuyla arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmadı (p>0,05).  Hastalık şiddeti, süresi, aktivite durumu ve cinsiyet ile IL-35 ve TGF-β seviyeleri arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmadı.

Sonuç:	Çalışmamızın sonucunda TGF-β seviyeleri hasta ve kontrol grubunda benzer bulunmuştur. TGF-β ile ilgili literatürde de çelişkili sonuçlar olması bu sitokin ile ilgili daha geniş çaplı çalışmaların gerekli olduğu görüşünü desteklemektedir. Serum IL-35 seviyesinin ise hasta grubunda anlamlı olarak yüksek olması bu sitokinin ve salgılayan spesifik Treg hücrelerin AA patogenezinde rolü olabileceğini düşündürmüştür. Antiinflamatuvar rolü olduğu düşünülen bu sitokinin hasta grubunda yüksek olması kompansasyon amaçlı yükselebileceğini akla getirse de IL-35'in fonksiyonunun tam olarak açıklanabilmesi için daha geniş çaplı, şiddet açısından homojen dağılımlı, lezyonel derideki IL-35 ekspresyonun da incelendiği çalışmalara ihtiyaç vardır.

Kısa Özet:AA hastalarında regülatör T hücrelerden üretilen IL-35 ve TGF-β'nın serum seviyeleri ölçülerek bu sitokinlerin otoimmün bir hastalık olduğu bilinen AA'nın patogenezinde rolü olup olmadığı araştırıldı. Hastalar ve kontrol grubu arasında serum TGF-β seviyeleri açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmazken IL-35 seviyeleri hastalarda kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek olarak tespit edildi ve patogenezde rolü olabileceği kanısına varıldı.

Abstract:
Aim:Alopecia areata (AA) is a common, organ-specific autoimmune disease characterized by patchy non-scarring hair loss. Although the pathogenesis of the disease has not been fully clarified yet, it is thought that the basic mechanism is T cell-mediated autoimmunity that develops against self-antigens released in the hair follicle bulb which has lost its immune privilege.
Current studies have suggested that disruption of the balance between T helper (Th1) 1, Th17 and regulatory T cells (Treg) in favor of Th1, Th17 may trigger autoimmunity-mediated diseases. In recent years, lesional skin and serum cytokine studies have shown that T helper (Th) 1 and Th17 cells play a role in the pathogenesis of AA. It is known that Treg cells secrete cytokines that play a role in maintaining self-tolerance and preventing autoimmunity. However, the role of Treg cells in the pathogenesis of AA has not yet been fully understood.
Interleukin-35 (IL-35) is a member of the IL-12 cytokine family and its defective function is thought to trigger autoimmunity. Transforming growth factor-beta (TGF-β) is an anti-inflammatory cytokine that plays a role in the maintenance of local immune privilege.The main source of these two cytokines is Treg cells, and whether they play a role in the pathogenesis of AA has not yet been fully elucidated.
In this study, it was aimed to measure the serum levels of TGF-β and IL-35 in AA patients and compare them with the control group in order to examine the role of these two Treg cytokines in the etiopathogenesis of AA.

Material and Methods:42 AA patients who had no known autoimmune disease and 38 age and sex-matched healthy controls who approached to dermatology and venereology outpatient clinic were enrolled in the study. The patients were not receiving any systemic treatment in the last three months and any topical treatment in the last one month. Serum interleukin-35 and TGF-β levels were measured by ELISA. The obtained results were compared with the control group and the severity, activity, duration of the disease, and its relationship with the demographic characteristics and laboratory results of the patients were assessed..

Results:42 AA patients and 38 healthy controls, were included in our study. The patient group included 30 males and 12 females whereas the control group included 24 males and 14 females. There was no statistically significant difference in terms of gender distribution in the patient and control groups (p=0.430). The mean TGF-β level in the patient group was measured as 70.49±29.01 pg/ml, and no statistically significant difference was found between the patient and control group (p>0.05). The median IL-35 level of the patient group was 27 pg/ml (1,1-122,5), and the median IL-35 level of the control group was 17.3 pg/ml (1,1-40,2). IL-35 levels were found to be significantly higher in the patient group than in the control group (p=0.002). No statistically significant difference was found between mild (localized AA) or severe (common AA or AT/AU) disease groups in terms of TGF-β and IL-35 levels.

Conclusion:In our study, the serum levels of TGF-β in patients were found to be comparable with the healthy control group. Considering the contradictory results in literature about TGF-β, it is suggested that there is a need for further, more extensive studies on this cytokine. On the other hand, the significantly higher serum IL-35 level in the patient group suggested that this cytokine and the specific Treg cells responsible for its secretion may have a role in the pathogenesis of AA.
As IL-35 is known for its antiinflammatory features, the significantly higher levels in the patient group may suggest a mechanism of compensatory action. However, there is still a need for large-scale studies with a higher number of patients and homogenous ditribution of severity in which the expression of IL-35 in the lesional skin is also examined in order to fully explain its role in the pathogenesis of AA.

Short Summary:Serum levels of TGF-β and IL-35 produced by regulatory T cells in AA patients were measured to investigate whether these cytokines play a role in the pathogenesis of AA, which is known to be an autoimmune disease. There was no statistically significant difference between the patients and the control group in terms of serum TGF-β levels. IL-35 levels were found to be statistically significantly higher in patients compared to the control group suggesting that it may have a role in the pathogenesis of AA.