Kemoterapi ve ımmunoterapi tedavisini almakta olan ımmunsüpresif  hastalarda hbv reaktivasyon oranları
Hbv reactivation ratios in immunsupresive patients who are taking treatment of chemotherapy, immunotherapy and steroid therapy
Yazar: MURAT KARAKOÇ
Danışman: DOÇ. DR. EROL ÇAKMAK
Cumhuriyet Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology

Özet:
AMAÇ: Çeşitli nedenlerle immunsüpresif tedavi alan hastalarda Hepatit B virus (HBV) reaktivasyonu ortaya çıkabilir. İmmunsüpresif hastalarda HBV reaktivasyonu ciddi morbidite ve mortaliteye sahiptir. Bu çalışmada hastanemizde çesitli nedenlerle sitotoksik kemoterapi, steroid tedavisi, monoklonal antikor tedavisi veya Anti-TNF tedavi gibi immunsüpresif ajan kullanan hastalar incelenerek bu hastalardaki HBV reaktivasyon oranları ve risk faktörleri tespit edildi.
YÖNTEM: Şubat 2008-Şubat 2018 yıllları arasında Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi'nde çesitli sebeplerle immunsüpresif tedavi almış olan 5230 hasta retrospektif değerlendirildi. Bu hastaların 3840 tanesinde immunsüpresif tedavi öncesi hepatit serolojisi bakıldığı görüldü. Çalışmaya HBV DNA dikkate alınmaksızın tüm HBsAg pozitif hastalar dahil edildi. HBsAg negatif ise Anti-HBc pozitif/anti-HBs negatif ve HBV DNA pozitif hastalar, Anti-HBc pozitif/anti-HBs negatif ve HBV DNA negatif hastalar ile Anti-HBc pozitif/anti-HBs pozitif ve HBV DNA negatif hastalar çalışmaya dahil edildi. Çalışmanın şartlarını sağlayan 89 hasta değerlendirildi. Çalışmada konak faktöre ait bulgular, altta yatan hastalık, almış oldukları immünsupresif tedaviler ve bazal hepatit serolojileri ayrıntılı incelenerek hastalar; yüksek riskli, orta riskli ve düşük riskli şeklinde risk gruplarına ayrıldı. Her risk grubundaki reaktivasyon oranları tespit edildi. Hastaların konak faktörleri olarak cinsiyet ve yaş ortalaması ile HBV reaktivasyonu arasındaki ilişki incelendi. Altta yatan hastalıklar hematolojik maligniteler, solid organ tümörleri, romatolojik hastalıkları, dermatolojik hastalıklar ve IBH olarak 5 ayrı gruba ayrıldı ve bu gruplardaki reaktivasyon oranları incelendi. Hastalar almış oldukları immünsupresif tedavi yönünden rituksimab, kortikosteroid, sitotoksik kemoterapi, Anti-TNF ajanlar ve diğer immünsupresif (metotreksat, azatiyoprin) tedaviler olarak gruplara ayrıldı ve her gruptaki reaktivasyon oranları belirlendi.  Ayrıca hastaların immunsüpresif tedavi öncesi hepatit serolojileri ve laboratuvar değerleriyle HBV reaktivasyonu arasındaki ilişki incelendi.
BULGULAR: Çalışmada incelenen 89 hastanın %58.42'si (n=52) erkek, %41.58'i (n=37) ise kadın hastaydı. Çalışmaya katılan hastaların yaşları 18 ile 83 arasında değişmekte olup, ortalama 58.13±11.88 yaş olarak saptandı. Çalışmada incelenen hastaların %14.6'sının (n=13) hematolojik malignite, %26.96'sında (n=24) solid organ kanseri, %46.17'sinin (n=42) romatolojik hastalık, %7.86'sının (n=7) dermatolojik hastalık ve %3.37 (n=3) IBH tanısıyla immunsüpresif tedavi aldığı görüldü. Hastaların almış oldukları immunsüpresif tedaviye bakınca %22.47'sinin (n=20) rituksimab, %3.37'sinin (n=3) kortikosteroid, %26.96'sının (n=24) sitotoksik kemoterapi, %42.69'unun anti-TNF (n=38) ve %4.49'unun (n=4) diğer immunsüpresif tedavileri almış olduğu görüldü. Çalışmaya katılan hastaların bazal hepatit serolojileri incelendiğinde %21.34'ünün (n=19) HBsAg pozitif olduğu, %78.66'sının (n=70) HBsAg negatif olduğu tespit edildi. HBsAg negatif olan hastaların %82.85'i (n=58) Anti-HBs pozitif/Anti-HBc IgG pozitif iken, %17.15'i (n=12) ise Anti-HBs negatif/Anti-HBc IgG pozitif geldi. Hastaların Anti-HBs antikorlarına bakıldığında %65.16'sının (n=58) Anti-HBs antikorlarının pozitif olduğu, %44.84'ünün (n=31) Anti-HBs negatif olduğu görüldü.
SONUÇ: Çalışmamızdaki hastalar konak faktörleri açısından incelendiğinde erkek cinsiyet ile HBV reaktivasyonu arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulundu(p=0.038). Yaş ortalaması ile HBV reaktivasyonu arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmadı(p=0.174). Altta yatan hastalıklara bakıldığında hematolojik maligniteye sahip olan hastalarda HBV reaktivasyon riski daha yüksek bulundu. Hastalar almış oldukları immünsupresif tedaviye göre gruplara ayrıldığında rituksimab tedavisi alanlarda HBV reaktivasyon oranı istatistiksel olarak anlamlı ölçüde yüksek çıkmıştır(p=0.027). İmmünsupresif tedavi öncesi HBsAg pozitif olan hastalarda HBV reaktivasyon oranı, HBsAg negatif olan hasta grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı ölçüde yüksek çıkmıştır(p=0.001). Anti-HBs titresinin saptanabilir düzeyde pozitif olmasının HBV reaktivasyon riski açısından koruyucu olduğu saptandı(p=0.001). Ayrıca bazal ALT yüksekliği (p=0.038) ve kreatin yüksekliği (p=0.029) ile HBV reaktivasyonu arasındaki ilişki istatistiksel olarak anlamlı geldi. Hastaların HBeAg durumları, bazal AST, bilirubin, albümin değerleriyle reaktivasyon arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmadı.
Anahtar kelimeler: HBV, İmmünsupresyon, Reaktivasyon, Kemoterapi, İmmunoterapi

Abstract:
OBJECTIVE: Hepatitis B virus (HBV) reactivation may occur in patients receiving immunosuppressive therapy such as chemotherapy or immunotherapy for various reasons. HBV reactivation has significant morbidity and mortality in immunosuppressive patients. In this study, patients who given immunosuppressive agents therapy such as cytotoxic chemotherapy, steroid therapy, monoclonal antibody therapy or anti-TNF treatment were examined and HBV reactivation rates and risk factors were determined in these patients.
METHODS: The records of 5230 patients who had received immunosuppressive treatment in Cumhuriyet University Medical Faculty between February 2008 and February 2018 were scanned retrospectively. Hepatitis serology was observed before or during immunosuppressive treatment in 3840 of these patients.  The study was completed with 89 patients. All HBsAg positive patients were included in the study regardless of HBV DNA. The patients HbsAg negative were included in the study if Anti-HBc positive / anti-HBs negative and HBV DNA positive, Anti-HBc positive / anti-HBs negative and HBV DNA negative patients or Anti-HBc positive / anti-HBs positive and HBV DNA negative detected. The findings of the host factor, underlying disease, immunosuppressive agent and basal hepatitis serologies were examined in detail and the patients were divided into risk groups as high-risk, moderate-risk and low-risk. The reactivation rates in each risk group were determined. 
The relationship between sex and age mean with HBV reactivation was investigated as the host factors. The underlying diseases were divided into 5 groups as hematological malignancies, solid organ tumors, rheumatologic diseases, dermatological diseases and IBD, and the reactivation rates in these groups were examined. The patients were divided into groups as rituximab therapy, corticosteroid therapy, cytotoxic chemotherapy, anti-TNF agents and other immunosuppressive (methotrexate, azathioprine) treatments for immunosuppressive treatment and reactivation rates were determined in each group.
RESULTS: The study ıncluded 89 patients, 58.42% (n = 52) were male and 41.58% (n = 37) were female. The ages of the patients who participated in the study ranged from 18 to 83 years and the mean age was 58.13 ± 11.88 years. The patients examined at the study 14.6% (n = 13) had hematological malignancy, 26.96% (n = 24) had solid organ cancer, 46.17% (n = 42) had rheumatic disease, 7.86% (n = 7) had dermatological disease and 3.37% (n = 3) had IBD. The patients included at the study were given immunosuppressive therapy, 22.47% (n = 20) received rituximab, 3.37% (n = 3) corticosteroids, 26.96% (n = 24) cytotoxic chemotherapy, 42.69% Anti-TNF and 4.49% (n = 4) had other immunosuppressive treatments. When the basal hepatitis serology of the patients was examined, it was found that 21.34% (n = 19) of the patients were HBsAg positive and 78.66% (n = 70) were HBsAg negative.  When HBsAg negative patients were examined; 82.85% (n = 58) were found Anti-HBs positive / Anti-HBc IgG positive, while 17.15% (n = 12) were found Anti-HBs negative / Anti-HBc IgG positive. Anti-HBs antibodies were found that 65.16% (n = 58) of the patients were Anti-HBs positive and 44.84% (n=31) were Anti-HBs negative.  
CONCLUSION: When the patients in our study were examined about host factors, statistically significant relationship was found between male gender and HBV reactivation (p = 0.038). There was no statistically significant difference between the mean age and HBV reactivation (p = 0.117).  When we look at the underlying diseases, the risk of HBV reactivation was higher in patients with hematological malignancy. When the patients were divided into groups according to the immunosuppressive treatment, HBV reactivation rate was significantly higher in the patients receiving rituximab treatment (p = 0.027). HBV reactivation rate was significantly higher in HBsAg positive patients than in patients with HBsAg negative (p = 0.001). The detectable level of anti-HBs titer was found to be protective in terms of HBV reactivation risk (p = 0.001). In addition, the correlation between basal ALT elevation (p = 0.038) and creatinine height (p = 0.029) with HBV reactivation was statistically significant. There was no statistically significant relationship between HBeAg status, baseline AST, bilirubin and albumin with HBV reactivation.

Key Words: HBV, Immunosuppression, Reactivation, Chemotherapy, Immunotherapy