Polo benzeri kinaz 1 (PLK-1) inhibitörü BI-2536 ile beta glukan'ın kolon ht29 ve mide ags hücre hatlarındaki antikanser etkilerinin araştırılması
Investigation of anti-cancer effects of polo-like kinase 1 (PLK-1) inhibitor bi-2536 and beta glucan in colon HT29 and gastric ags cell lines
Yazar: RABİA GÖKÇE TAKCI
Danışman: PROF. DR. BÜLENT SARAÇ
Sivas Cumhuriyet Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı / Farmakoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Apoptozis = Apoptosis ; Hücre döngüsü = Cell cycle ; Kolorektal cerrahi = Colorectal surgery ; Mide kanseri =

Özet:
Kolon kanseri ve mide kanseri dünya genelinde en sık görülen kanser türlerindendir. Cerrahi işlemler, radyoterapi, kemoterapi ve neoadvujan tedaviler günümüzde mevcuttur, fakat yan etkiler, tolerans, nüks sıklığı ve ekonomik faktörler yeni kemoterapötik ajan arayışını kuvvetlendirmektedir. Kanser hücrelerinde Polo benzeri kinazlar (PLK)'ın aşırı ekspresyonunun keşfinden sonra, PLK-1 inhibitörlerine ilgi artmış ve kanser tedavisi için yeni bir hedef ajan haline gelmiştir. Bu gelişmelerin ışığında çalışmamızda PLK-1 selektif inhibitörü olan BI-2536'nın tekli ve immünostimülan β-glukan ile kombinasyonu halinde mide ve kolon kanserlerinde antiproliferatif etkinliğinin araştırılması hedeflenmiştir.
Çalışmamızda selektif PLK-1 inhibitörü olan BI-2536 ve β-glukan, tekli ve kombinasyon halinde AGS ve HT29 kanser hücre hatlarına uygulanarak, antiproliferatif etkinliklerinin gözlemlenmesi ve kombinasyon uygulama ile daha düşük konsantrasyonlarda daha etkin, kemosensitivitesi daha yüksek bir tedavi oluşması amaçlanmaktadır.
BI-2536'nın tekli ilaç uygulamasının, β-glukan ile kombinasyon ilaç uygulamasına göre değerlendirildiğinde kombinasyon ilaç uygulamasının BI-2536'nın etkinliğini artırdığı düşünüldü. Bu etkinliğin değerlendirilmesi Chou-Talalay'ın kombinasyon indeksi metodunu temel alan Compusyn programı ile analiz edildi.
Kanser hücre hatlarına belirlenen IC50 konsantrasyonda BI-2536 ve kombinasyonu uygulandı. Flow sitometri ile apoptoza yönlendirme ve hücre döngüsüne etkisi değerlendirildi. 
Sonuç olarak BI-2536'nın HT29/AGS kanser hücre hatlarında antiproliferatif etkisinin olduğu, hücreleri apoptoza yönlendirdiği ve hücre döngüsünü belirli noktalarda daha etkin olarak durdurduğu gözlemlendi. BI-2536'nın β-glukan ile kombinasyon uygulamasının tekli ilaç uygulamasına kıyasla antikanser etkinliğinin daha fazla olduğu gözlemlendi. PLK-1 inhibitörü BI-2536'nın kolon ve mide kanseri tedavilerinde yeni bir tedavi seçeneği olabileceği, kombinasyon ilaç uygulaması ile daha düşük konsantrasyonlarda etkili ve yan etkilerinin daha düşük olabileceği fakat bu konuyla ilgili hem in vivo hem de in vitro faz çalışmaların az oluşu sebebiyle yeni çalışmalarla desteklenmesi gerektiği düşünülmektedir.

Abstract:
Colon cancer and stomach cancer are among the most common cancer types worldwide. Surgical procedures, radiotherapy, chemotherapy and neoadvugent treatments are currently available; however, side effects, tolerance, recurrence frequency and economic factors strengthen the search for new chemotherapeutic agents. After the discovery of overexpression of Polo-like kinases (PLK) in cancer cells, interest in PLK-1 inhibitors has increased and they have become a new target agent for cancer treatment. In light of these developments, our study aimed to investigate the antiproliferative activity of BI-2536, a selective inhibitor of PLK-1, in stomach and colon cancers, alone and in combination with immunostimulant β-glucan.
Our study aims to observe the antiproliferative activities of BI-2536 and β-glucan, a selective inhibitor of PLK-1, by applying them alone and in combination to AGS and HT-29 cancer cell lines, and to create a more effective treatment with higher chemosensitivity at lower concentrations with the combination application.
When the single drug application of BI-2536 was evaluated compared to the combination drug application with β-glucan, it was thought that the combination drug application increased the effectiveness of BI-2536. The evaluation of this effectiveness was analyzed with the CompuSyn program based on the combination index method of Chou-Talalay.
The determined IC50 concentration was given to the cell lines and the antiproliferative activity was evaluated by examining apoptosis and cell cycle with flow cytometry.
As a result, it was observed that BI-2536 had an antiproliferative effect on HT29/AGS cancer cell lines, directing the cells to apoptosis and stopping the cell cycle more effectively at certain points. It was observed that the combination application of BI-2536 with β-glucan had greater anticancer effectiveness compared to single drug application. PLK-1 inhibitor BI-2536 may be a new treatment option in colon and stomach cancer treatments, it may be effective at lower concentrations and have fewer side effects with combination drug application, but due to the lack of both in vivo and in vitro phase studies on this subject. It is thought that it should be supported by new studies.