Endometrium kanserlerinde genetik alt grupların, tümör mikroçevresinin, t hücrelerinde eksprese edilen lag-3 immün kontrol noktası inhibitörünün ve tümör hücrelerinde eksprese edilen t hücre fonksiyonunu düzenleyen vısta, pd-l1 ve gal-3 moleküllerinin ekspresyonunun prognostik faktörler ile ilişkisi
Relationships of genetic subgroups, tumor microenvironment, lag-3 immune checkpoint inhibitor expressed in t cells, and expression of vista, pd-l1, and gal-3 molecules that regulate t cells expressed in tumor cells with prognostic factors in endometrial cancers
Yazar: DİLARA İREM ARSLAN KAHRAMAN
Danışman: PROF. DR. ÖZLEM ERDEM
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Patoloji = Pathology

Özet:
Endometrial kanserler, kadın genital sistemde en sık görülen tümörlerdir. Endometrial kanserlerin çoğu erken evrede tanı almasına rağmen, ileri evrede tanı alan tümörlerin prognozu kötüdür. 
Geleneksel ikili sınıflandırma sistemi, endometrial kanserlerin prognozunu öngörmek ve tedavi alternatiflerini değerlendirebilmek açısından eksik kalmıştır. TCGA çalışması ile birlikte tümörlerin moleküler özelliklerine göre prognozlarının belirlenerek tedavi yaklaşımlarına karar verilmek istenmiştir. TCGA çalışmasında belirlenen bu alt gruplar; POLE ultramutasyone, MSI hipermutasyone, kopya sayısı düşük ve kopya sayısı yüksek gruplardan oluşmaktadır. 
Tümör mikroçevresinin özelliklerini belirlemek, prognoz ve immünoterapi hedeflerini belirlemede artan bir öneme sahiptir. Günümüzde, çeşitli tümör tiplerinde immünoterapinin sıklıkla kullanılmaktadır. İmmün kontrol nokta moleküllerinin endometrial karsinomlardaki ekspresyonu da araştırmaların konusu olmuştur. Genetik alt gruplardan POLE ultramutasyone ve MSI hipermutasyone alt tiplerin immün kontrol nokta moleküllerini daha yüksek miktarda eksprese ettiği ve bu moleküllere yönelik immünoterapiden bu iki genetik alt gruptaki tümörlerin daha çok fayda görebileceğini konu alan araştırmalar yapılmıştır.
Çalışmamızda 529 adet endometrial karsinom vakasında immünhistokimyasal çalışmalar ile belirlenebilecek olası genetik alt gruplar belirlenerek (MSI hipermutasyone ve kopya sayısı yüksek/TP53 mutasyonu bulunduran grup), bu alt grupların klinik ve histopatolojik özellikler ile ilişkisi araştırılmıştır. Olgu serimizdeki vakaların %31,8'inde MSI, %13,9'unda mutant tipte p53 ekspresyonu saptanmıştır. CD3, CD8 ve CD163 ile tümör mikroçevresi değerlendirilmiş, PD-L1, VISTA, LAG-3 ve GAL-3 ekspresyonlarının klinik ve histopatolojik özellikler ve belirlenebilen olası iki genetik alt grupla ilişkisi karşılaştırılmıştır. Olgu serimiz geniş bir vaka sayısı içermektedir. Endometrial karsinomlarda, tümör mikroçevresi, VISTA, LAG-3 ve GAL-3 ekspresyonunun araştırıldığı çalışmalar kısıtlıdır. Bu nedenle, çalışmamızın literatüre immünoterapi alabilecek endometrial karsinomlar için hedef hasta grubunu belirlemede katkı sağladığı düşünülmüştür.

Abstract:
Endometrial cancers are the most common tumors in the female genital tract. Although most endometrial cancers are diagnosed at an early stage, tumors diagnosed at an advanced stage have a poor prognosis.
The traditional dual classification system has been incomplete for predicting the prognosis of endometrial cancers and evaluating treatment alternatives. With the TCGA study, it was desired to decide on the treatment approaches by determining the prognosis of the tumors according to their molecular characteristics. These subgroups determined in the TCGA study; POLE  ultramutated, MSI hypermutated, copy number low and high groups.Identifying the characteristics of the tumor microenvironment has increasing importance in determining prognosis and immunotherapy targets. Immunotherapy is frequently used in various tumor types. The expression of immune checkpoint molecules in endometrial carcinomas has been researching. Studies have been conducted on POLE ultramutated and MSI hypermutated subgroups, expressing immune checkpoint molecules in higher amounts and tumors in these genetic subgroups may benefit more from immunotherapy.
In our study, possible genetic subgroups that can be determined by immunohistochemical studies in 529 endometrial carcinoma cases were determined (MSI hypermutated and copy number high/TP53 mutated group), the relationship of these subgroups with clinical and histopathological features was investigated. MSI was found in 31.8%, mutant type p53 expression was found in 13.9% of the cases. The tumor microenvironment was evaluated with CD3, CD8 and CD163, and the relationship of PD-L1, VISTA, LAG-3 and GAL-3 expressions with clinical, histopathological features and two possible genetic subgroups were compared. Our study includes a large number of cases. Studies investigating tumor microenvironment, VISTA, LAG-3 and GAL-3 expression in endometrial carcinomas are limited. Therefore, our study contributed to the literature in determining the target patient group for endometrial carcinomas that can receive immunotherapy.