Mesane kanserinde HER2 ve CDK12 mutasyon varlığınınhistopatolojik ve klinik bulgular ile ilişkisinin değerlendirilmesi
Evaluation of the relationship between HER2 and CDK12 mutations in bladder cancer with histopathological and clinical findings
Yazar: BİLGE GÜNAY GÜLEN
Danışman: DOÇ. DR. BANU SARSIK KUMBARACI
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Patoloji = Pathology

Özet:
Amaç: HER2, 17. kromozomda lokalize bir gen olup, amplifikasyonu ve protein aşırı ekspresyonu meme ve mide karsinomunda tanımlanmış, prognostik ve terapötik etkisi gösterilmiştir. Aynı kromozomda yakın lokusta yer alan CDK12'nin de meme, over, prostat, mide kanserinde anormal ekspresyonu veya mutasyonları gösterilmiştir.  HER2'nin mesane kanserinde kötü prognostik rolü bildirilmiş olmakla birlikte, CDK12'nin mesane kanseri üzerine etkisi henüz araştırılmamıştır.  Çalışmamızda bu antikorların, "kas invaziv ürotelyal karsinom" tümör alt tipine ve prognozuna etkisini araştırmayı hedefledik.
Gereç ve Yöntemler: 2000-2021 yılları arasında "kas invaziv ürotelyal karsinom" nedeniyle radikal sistektomi yapılmış 415 olgunun tümöründeki HER2 ve CDK12 proteinlerinin ekspresyonu immunhistokimyasal yöntemle araştırılmış ve klinikopatolojik bulgularla ilişkisi değerlendirilmiştir. 
Bulgular: Olguların yaş ortalaması 63,8 ± 9,8 olup, %89,6'sı erkektir.  Tümörlerin %49'u pür konvansiyonel ürotelyal karsinom morfolojisinde, %51'inde ise histolojik alt tip saptanmıştır.  En sık görülen histolojik alt tip skuamöz diferansiyasyondur. Skuamöz ve sarkomatoid diferansiyasyon gösteren tümörler daha az, mikropapiller alt tip içerenler daha fazla HER2 ekspresyonu göstermektedir (p:0,04). Yüksek/güçlü CDK12 ekspresyonu ise mikropapiller alt tipteki tümörlerin hiçbirinde görülmemiştir.  HER2 ve CDK12 pozitif olan tümörlere daha fazla KİS eşlik etmekte olup, HER2 (3+) pozitif olanların %46,2'sinde ve CDK12 yüksek/güçlü pozitif olanların 1/3'ünde KİS mevcuttur (p<0,05). LVİ ve LNM olanlarda HER2 pozitifliği daha fazla saptanmıştır (p<0,01 ve p:0,06).  Primeri tümörü CDK12 negatif iken, metastazında güçlü ekspresyon ya da metastazı negatif iken primeri güçlü pozitif tümör görülmemiştir.  Ancak primer tümöründe HER2 ekspresyonu olmayıp, lenf nodülü metastazında (3+) olan iki tümör saptanmıştır. Primer tümörde HER2 (3+) iken LNM negatif olan tümör saptanmamıştır.  Altmış beş yaş altında olan, lenf nodülü ve uzak organ metastazı olmayan, neoadjuvan KT almayan hastalar ile tümöründe tek histolojik alt tip içerenlerin hastalıksız ve genel sağkalım sürelerinin daha uzun olduğu saptanmıştır (p<0,05). HER2 ve CDK12 ekspresyonunun sağkalım süresini kısalttığı görülmüş ancak istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. 
Sonuç: Mesane kanseri ürogenital sistemin en sık görülen kanserlerinden biridir ve hastaların yaklaşık %25'inde infiltratif ürotelyal karsinom morfolojisi mevcuttur. CDK12 ve HER2 ekspresyonu ürotelyal karsinom alt tiplerinde ve metastatik odaklarında farklılık göstermekte olup, her iki gen de hedefe yönelik tümör tedavi yönetimi için potansiyel adaydır.  İmmunhistokimyasal inceleme, prognozun belirlenmesinde ve tedavi seçiminde faydalı bir basamak olabilir.

Abstract:
Objective: HER2 is a gene localized on chromosome 17, and its amplification and protein overexpression have been described in breast and gastric carcinoma, and its prognostic and therapeutic effect has been shown. CDK12, which is located at a close locus on the same chromosome, has been shown to have abnormal expression or mutations in breast, ovarian, prostate and gastric cancer.  Although HER2 has been reported to have a poor prognostic role in bladder cancer, the effect of CDK12 on bladder cancer has not yet been investigated.  In our study, we aimed to investigate the effect of these antibodies on the tumor subtype and prognosis of "muscle invasive urothelial carcinoma".
Materials and Methods: The expression of HER2 and CDK12 proteins in the tumors of 415 patients who underwent radical cystectomy for "muscle invasive urothelial carcinoma" between 2000 and 2021 were investigated by immunohistochemical method and the relationship with clinicopathological findings was evaluated.

Results: The mean age of the patients was 63.8 ± 9.8 years and 89.6% were male.  49% of the tumors were pure conventional urothelial carcinoma morphology and 51% had histologic subtype.  The most common histologic subtype was squamous differentiation. Tumors with squamous and sarcomatoid differentiation showed less HER2 expression and those with micropapillary subtype showed more HER2 expression (p:0.04). High/strong CDK12 expression was not seen in any of the tumors with micropapillary subtype.  HER2 and CDK12 positive tumors were more frequently accompanied by LNM, with 46.2% of HER2 (3+) positive and 1/3 of CDK12 high/strong positive tumors having LNM (p<0.05). HER2 positivity was more common in patients with LVI and LNM (p<0.01 and p:0.06).  There was no strong expression in the metastasis when the primary tumor was CDK12 negative or strong positive tumor in the primary tumor when the metastasis was negative.  However, there were two tumors that did not have HER2 expression in the primary tumor but had (3+) lymph node metastasis. There were no tumors with HER2 (3+) in the primary tumor but negative LNM. Disease-free and overall survival times were longer in patients younger than 65 years, without lymph node and distant organ metastasis, who did not receive neoadjuvant CT, and those with a single histologic subtype in the tumor (p<0.05). HER2 and CDK12 expression was found to shorten the survival time, but it was not statistically significant. 
Conclusion: Bladder cancer is one of the most common cancers of the urogenital tract, with infiltrative urothelial carcinoma morphology present in approximately 25% of patients. CDK12 and HER2 expression differs in urothelial carcinoma subtypes and metastatic foci, and both genes are potential candidates for targeted tumor therapy management.  Immunohistochemical examination may be a useful step in prognosis and treatment selection.