Oksijence yoğunlaştırılmış siklitollerin sentezi ve karakterizasyonu
Synthesis and characterization of highly oxygenated cyclitols with a new method
Yazar: GÖKAY AYDIN
Danışman: PROF. DR. ARİF BARAN
Sakarya Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Organik Kimya Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2016
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Polihidroksi siklohekzanoid türevlerine sahip olan bileşikler doğada yaygın olarak bulunmaktadır. Son yarım yüzyılda bu bileşiklerin önemli biyolojik aktiviteye sahip olmaları ve yöndeki uygulanmaları, çeşitli kimyasal reaksiyonlarda ara kademelerinde sentezlenebilmeleri gibi özelliklerinden dolayı kimyacılar tarafından oldukça ilgi çekicidirler. Siklitoller glikozidaz inhibisyonunda, hücreler arası iletişimde, fosfat depolamada, protein kaynağı olmaları gibi önemli roller üstlenmektedirler. Sonuç olarak glikozidaz inhibitörleri genellikle yeni ilaçların geliştirilmesi için umut verici adaylar olarak görülmektedirler. Pseudokarbaşekerler, karbaşekerlerin monosakkaritlerde endosiklik oksijen atomunun yerini bir metilen grubuyla yerdeğiştirilerek oluşan moleküllerdir. Bu tür moleküller hidrolitik koşullarda, doğal şekerlerden daha fazla ilaç adayları olma nitellikleri taşımaktadır. Bu çalışmada α-glikozidaz aktivitesini engelleyen ve α-amilaz aktivitesini arttıran bazı yeni karbaşeker türevleri sentezlendi. Ayrıca α-glikozidaz için güçlü inhibisyon gösteren, çeşitli karbahekzanopiranoz türevleri elde edildi. Öncelikle burada cis-tetrahidroftalitik anhidrit 163'den çıkılarak birkaç basamaklı sentez ile ekzosiklik dien 166 ve dien 180 üzerinden yeni siklitol türevleri sentezlendi. Ekzosiklik dien 166 singlet oksijen ile tandem reaksiyonu üzerinden gerçekleşerek yeni bisiklik endoperoksi 168 ve 169 türevleri elde edildi. 168 ve 169'un ılıman şartlar altında peroksi bağları kırılarak karbaşeker iskelet taşıyan siklitol türevleri, heptol 176 ve 179 elde edildi. Biyolojik aktivite çalışmalarında α-glikozidaz ve α-amilaza karşı inhibe edici özellik gösterdiği tespit edildi.

Dien 180 yapısındaki çift bağlar m-kloroperbenzoik asit ile çeşitli epoksi-benzoat ve bisepoksi 188, 201, 213, 214 türevleri elde edildi. Bu türevlerdeki epoksi halkaları sodyum azid ile açıldı. Azido yapılı bileşiklerin indirgenmesi ve tetrahidrofuran halkasının sülfamik asit ile açılması sağlanarak çeşitli mono- ve diamino- siklitol türevleri elde edildi. Elde edilen yirmi civarında bileşiğin inhibitör etkisi α-glikozidaz ve α-amilaza karşı test edildi. 186, 191, 217 ve 220 bileşikleri α-glikozidaza karşı iyi bir inhibitör etkisi gözlenirken, 204 ve 218 hariç diğerlerinden hiçbiri α-amilaza karşı herhangi bir inhibe edici özellik göstermediği tespit edildi. Böylece çalışmada α-glikozidaz ve α-amilaza karşı inhibitör potansiyeline sahip bileşikler belirlenerek hidroksi, azid, amin gruplarının konumu ve sayısının önemli bir rol oynadığı görüldü. Böylelikle bisiklik peroksi, epoksi ve tetrahidrofuran halkalarının açılmasıyla ve hedef ürüne götürecek bazı reaksiyonların sonucunda oluşan siklitol yapılarının biyolojik aktiviteleri incelendi. Böylece hyperglisemia ve diyabet hastalıklarının tedavisi için yeni ilaçların geliştirilmesi için bu sonuçlar literatüre kazandırıldı.

Abstract:
Structural entities having polyhydroxylated cyclohexanoid cores are widely distributed in nature, and they have, in recent decades, attracted interest among chemists due to their significant biological properties and diverse synthetic intermediates. Cyclitols are involved in glycosidase inhibition, intercellular communication, phosphate storage, protein anchoring, etc. Therefore, glycosidase inhibitors are generally regarded as promising candidates for the development of new drugs. Carbasugars, generated by replacing the endocyclic oxygen atom in monosaccarides, are thought to be more viable drug candidates than natural sugars, since they are stable under hydrolytic conditions.

In study we synthesized some new carbasugar derivatives and showed that they inhibit the activity of α-glycosidase and increase the activity of α-amylase. Furthermore, we prepared various branched carbahexopyranose derivatives, which showed strong inhibition for α-glycosidase. Firstly, exocyclic diene 166 and dien 180 were synthesied starting from cis-tetrahydrofthalitic anhydride 163 a few steps to aimed of new cyclitol derivatitives. Exocyclic diene 166 was reacted with tandem reaction of singlet oxygen to afforded new bicyclic peroxy compounds 168 and 169. Cleaveged of peroxy bonds in 168 and 169 in mild condition to have obtained branch of carbasugars cyclitol heptol 176 and 179. In study of bioligical activity, these compounds were showed inhibition for α-glycosidase and α-amylase.

Dien 180 was treated with m-chloroperbenzoic acide and obtained varied of epoxy benzoat and bisepoxy 188, 201, 213, 214. The complex stereochemistry was introduced by epoxidation of the diene followed by epoxide-ring-opening reactions with sodium azide. Reduction of the azido functionalities and cleavage of the tetrahydrofuran ring with sulfamic acid gave various mono- and diaminocyclitol derivatives. The inhibitory effects of 20 compounds against α-glucosidase and α-amylase were tested. The results indicated that compounds 186, 191, 217 and 220 seem to have good inhibitory activity against α-glucosidase, and none of the synthesized compounds showed good inhibitory activity against α-amylase, except for 204 and 218. Furthermore, the study demonstrated that both the number and position of azide, amine, and hydroxy groups appears to play an important role in determining the inhibitory potency of the compound against α-glucosidase and α-amylase. Furthermore, study was noted that the ring-opening of the tetrahydrofuran, epoxy ring, bicyclic peroxy moiety results in an increased activity. These results may be used for the development of new drugs for the treatment of diseases like hyperglycemia and diabetes mellitus.