PPAR-γ agonisti pioglitazonun perivasküler adipoz doku üzerine olan etkilerinin incelenmesi
Investigation of effects of PPAR-γ agonist pioglitazone on perivascular adipose tissue
Yazar: ERKAN CİVELEK
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ DENİZ KALELİ DURMAN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Adipoz doku = Adipose tissue ; Agonistler = Agonists ; Diabetes mellitus-tip 2 = Diabetes mellitus-type 2 ; PPAR = PPAR ; Pioglitazon = Pioglitazone

Özet:
Perivasküler adipoz doku (PVAD), vasküler tonusun düzenlenmesi, vasküler inflamasyon ve ateroskleroz gibi pek çok fizyolojik ve patolojik süreçte rol almaktadır. Çalışmamızın amacı tip 2 diyabette (T2DM) PVAD'ın yapı ve fonksiyonunda meydana gelen değişimlerin değerlendirilmesi ve T2DM tedavisinde kullanılan PPAR-γ agonisti pioglitazonun bu tablodaki olası rolünün araştırılmasıdır. 	Çalışmamızda pioglitazon tedavisinin, T2DM gibi patolojik bir koşulda meydana gelen PVAD disfonksiyonu üzerine olan etkisinin incelenmesi hedeflenmiştir. Bu amaçla Wistar albino erkek sıçanlarda HFD/STZ-T2DM modelinde 6 hafta süre ile 20mg/kg oral pioglitazon uygulamasının biyokimyasal parametreler (açlık glukoz, OGTT, total kolesterol ve trigliserit), PVAD miktarı, vasküler reaktivite, PVAD'da adipokin (adiponektin ve leptin), inflamatuvar sitokin (TNF-α ve IL-6) ve çeşitli gen ekspresyon düzeyleri üzerine olan etkisi değerlendirilmiştir. Ayrıca kalp, karaciğer, torasik aorta ve PVAD örnekleri histopatolojik açıdan değerlendirilmiştir. Bulgularımız sıçanlarda HFD/STZ T2DM modelinde pioglitazon uygulamasının kan glukozu ve lipid profilinde olumlu etkiler gösterdiği, PVAD miktarını arttırdığı, bununla birlikte PVAD'ın vasküler reaktivite üzerindeki antikontraktil etkisini anlamlı bir düzeyde değiştirmediği, endotel-aracılı veya endotel-aracısız gevşeme yanıtları üzerinde bir etkisinin olmadığı, adiponektin, leptin ve IL-6 düzeylerini değiştirmezken TNF-α düzeylerini artırdığını göstermektedir. Ayrıca diyabet grubunda PVAD dokusunda PPAR-γ ekspresyon düzeylerini belirgin düzeyde artırmıştır. Buna ilaveten pioglitazon diyabet grubunda otofaji ile ilişkili Beclin ve LC3-II gen ekspresyon düzeylerinde anlamlı bir azalma oluşturmuştur. Histopatolojik bulgular varolan klinik çalışmaları destekler niteliktedir. Ayrıca pioglitazon uygulaması PVAD'da adiposit büyüklüğünü artırmıştır. Bulgularımızın pioglitazonun kardiyovasküler sistem üzerine olan etkilerinin anlaşılmasında farklı bir boyut kazandıracağını düşünmekteyiz.

Abstract:
Perivascular adipose tissue (PVAT) plays a role in many physiological and pathological processes, such as regulation of vascular tone, vascular inflammation and atherosclerosis. The aim of our study is to evaluate the changes in the structure and function of PVAT in type 2 diabetes (T2DM) and to investigate the possible role of PPARγ agonist pioglitazone. In our study, it was aimed to examine the effect of pioglitazone treatment on PVAT dysfunction that occurs in a pathological condition such as T2DM. For this purpose, the effects of 20mg/kg oral pioglitazone administration for 6 weeks in HFD/STZ T2DM model in Wistar albino male rats on biochemical parameters (fasting glucose, OGTT, total cholesterol and triglyceride), amount of PVAT, vascular reactivity, adipokine (adiponectin and leptin) and inflammatory cytokine (TNF-α and IL-6) levels, various gene expression levels in PVAT were evaluated. In addition, heart, liver, thoracic aorta and PVAT samples were evaluated histopathologically. Our findings showed that pioglitazone administration showed positive effects on blood glucose and lipid profile in the HFD/STZ T2DM model in rats, increased the amount of PVAT, however, it did not significantly change the anticontractile effect of PVAT on vascular reactivity, and had no effect on endothelium-mediated or non-endothelium-mediated relaxation responses. Pioglitazone administration increased TNF-α levels while not changing adiponectin, leptin and IL-6 levels. It also significantly increased PPAR-γ expression levels in PVAT tissue in the diabetes group. In addition, pioglitazone caused a significant decrease in autophagy-related Beclin and LC3-II gene expression levels in the diabetes group. Histopathological findings support existing clinical studies. In addition, pioglitazone administration increased adipocyte size in PVAT. We think that our findings will add a different dimension to the understanding of the effects of pioglitazone on the cardiovascular system.