Metilfenidatın dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu olan çocuklarda tau proteini ve alfa sinükleinin kan düzeyleri üzerine olan etkilerinin incelenmesi
Examination of the effects of tau protein and alpha synuclein on blood levels in children with attention deficit and hyperactivity disorder
Yazar: DENİZ DOĞAN
Danışman: PROF. DR. SÜREYYA BARUN
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı / Farmakoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB); aşırı hareketlilik, dürtüsellik ve dikkat eksikliği ile karakterize nörogelişimsel bir bozukluktur. Etiyopatojenezinde genetik ve çevresel etkenlerin bir arada rol aldığı, hastalığın özellikle dopaminerjik sistemle ilişkili olduğu düşünülmektedir. Alfa-Sinüklein (α-syn) ve Tau proteini (Tau)' nin bugüne kadar, başta Alzheimer Hastalığı ve Parkinson Hastalığı olmak üzere bazı nörodejeneratif hastalıklarda patolojik kümelenme gösterdikleri bilinmektedir ve bu iki proteinin bu hastalıklardaki kognitif değişikliklerle ilişkilendirildiği çalışmalar mevcuttur; ancak dopaminerjik sistemde işlevsel bozukluklarla ilişkili olan DEHB ile bu iki proteinin ilişkisinin ne olabileceğini anlamaya yönelik çalışmalar sınırlıdır.  Bir çalışmada DEHB ve kontrol grubu arasında serum α-syn düzeyleri arasında anlamlı fark bulunmamışken, bir diğerinde serum α-syn düzeyleri kontrol grubundan yüksek bulunmuştur. Tau düzeylerinin DEHB grubunda kontrol grubuna göre yüksek olduğunun ve anlamlı fark göstermediğinin bildirildiği iki çalışma mevcuttur.  Bu çalışmanın amacı, DEHB' de serum α-syn ve Tau düzeylerini değerlendirerek hastalığın fizyopatolojisi ile ilişkisini aydınlatmaya çalışmak ve metilfenidatın α-syn ve Tau' nun kan düzeyleri üzerine olan etkisini inceleyerek ilacın etki mekanizmasını ve yine hastalığın fizyopatolojisini aydınlatmaya katkı sağlamaktır. Çalışmada serum α-syn ve Tau düzeylerinin DEHB' de kontrollerden farklı olduğu ve metilfenidat (MFD) kullanımının bu parametreler üzerinde değişikliğe neden olduğu hipotezi test edilmiştir. Bu amaçla,  çalışmaya 18'i erkek ve 8'i kız olmak üzere 26 kişilik kontrol grubu, ilaç tedavisi görmeyen, 23' ü erkek ve 6'sı kız olmak üzere 29 kişilik DEHB grubu ve MFD tedavisi görmekte olan, 26'sı erkek ve 6'sı kız olmak üzere 32 kişilik DEHB grubu dâhil edilmiştir. Tüm gruplardaki çocuklar 6 ile 18 yaş arasındadır ve yaş ortancası 8' dir. Serum α-syn düzeyleri gruplar arasında anlamlı olarak farklı bulunmuştur. Kontrol grubunda düzeyler diğer gruplara göre düşük, ilaç kullanan grupta ise diğer gruplara göre yüksek bulunmuştur. Serum Tau düzeyleri ise MFD kullanmayan DEHB' li grupta diğer gruplara göre düşük olarak bulunmuştur ve bu düşüklük kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı bir düşüklüktür. DEHB'li iki grupta serum Tau düzeyleri benzerdir. Tedavi görmeyen DEHB' li grupta serum α-syn ve Tau düzeylerinin pozitif yönde orta kuvvette korele olduğu gözlemlenmiştir. Bildiğimiz kadarıyla, bu çalışma serum α-syn ve Tau düzeylerinin MFD tedavisi görmekte olan ve olmayan bireyler arasında karşılaştırıldığı ilk çalışmadır. Konu ile ilgili olarak daha önce yapılmış olan çalışmalar sınırlıdır; ancak bu çalışmadan elde edilen veriler doğrultusunda DEHB ile ilişkili patolojik süreçlerde α-syn ve Tau'nun da içinde yer aldığı dopaminerjik düzensizlikler ve artmış nörolojik aktivitenin varlığı düşünülebilir. Her iki proteinin ilaç kullanan grupta artmış bulunan düzeyleri MFD' nin kompansatuar olarak nöronal aktivite artışına yol açıyor olabileceğini destekler niteliktedir. Konu ile ilgili yapılacak benzer araştırmalar DEHB' nin nöropatojenezinin daha iyi anlaşılmasına, bu iki proteinin kan düzeylerinin değerlendirilmesi suretiyle ileride hastalığın tanı ve tedavisinin takibinde birer biyobelirteç olarak kullanılabilme olasılığının değerlendirilmesine ve MFD' nin etki mekanizmasının aydınlatılmasına katkı sağlayacaktır.

Abstract:
Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is a neurodevelopmental disorder characterized by excessive movement, impulsivity, and attention deficits. It is believed to involve a combination of genetic and environmental factors, with a particular association with the dopaminergic system. Alpha-Synuclein (α-syn) and Tau proteins have been found to exhibit pathological aggregation in various neurodegenerative diseases, including Alzheimer' s and Parkinson' s Diseases, and studies have linked these proteins to cognitive changes in these disorders. However, there is limited research on the relationship between ADHD, which is associated with functional abnormalities in the dopaminergic system, and these two proteins. One study found no significant difference in serum α-syn levels between ADHD and control groups, while another study reported higher serum α-syn levels in the ADHD group compared to the control group. Two studies have reported higher Tau levels in the ADHD group compared to the control group, but no significant difference was observed. The aim of this study is to investigate the relationship between serum α-syn and Tau levels in ADHD and shed light on the pathophysiology of the disorder. Additionally, this study examines the effects of methylphenidate (MPH) on the levels of α-syn and Tau in order to contribute to the understanding of the drug's mechanism of action and the pathophysiology of ADHD. The hypothesis tested in this study is that serum α-syn and Tau levels differ between ADHD and control groups, and that the use of MPH leads to changes in these parameters. The study included a control group of 26 individuals (18 males, 8 females), an untreated ADHD group of 29 individuals (23 males, 6 females), and an ADHD group receiving MPH treatment of 32 individuals (26 males, 6 females). All participants were between 6 and 18 years old, with a median age of 8. Significant differences were found in serum α-syn levels among the groups, with lower levels in the control group compared to the other groups and higher levels in the MPH-treated group compared to the other groups. Serum Tau levels were lower in the untreated ADHD group compared to the other groups, and this decrease was statistically significant compared to the control group. Serum Tau levels were similar in the two ADHD groups. In the untreated ADHD group, serum α-syn and Tau levels were moderately positively correlated. To the best of our knowledge, this study is the first to compare serum α-syn and Tau levels between individuals receiving and not receiving MPH treatment. Previous studies on this topic are limited; however, based on the data obtained from this study, it can be hypothesized that   α-syn and Tau, which are involved in dopaminergic abnormalities and increased neurological activity in association with ADHD-related pathological processes, may play a role. The increased levels of both proteins in the MPH-treated group support the possibility that MPH may lead to compensatory neuronal activity. Further research on this topic will contribute to a better understanding of the neuropathogenesis of ADHD, the potential use of these two proteins as biomarkers for diagnosis and treatment monitoring in the future through the evaluation of their levels in the blood, and the elucidation of the mechanism of action of MPH.