Doğumsal kalp hastalıklarında matriks metalloproteinazlar ve doku inhibitörlerinin serum düzeyleri ile kardiyak fonksiyonların ilişkisi
The relation of serum levels of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors with cardiac functions in congenital heart diseases
Yazar: ZÜBEYİR KILIÇ
Danışman: PROF. DR. TÜRKAN ERTUĞRUL
Eskişehir Osmangazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Çocuk Kardiyolojisi Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2009
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Matriks metalloproteinazlar (MMP) ekstraselüler matriksi (ESM) parçalayan endopeptidazlardır. Doku metalloproteinaz inhibitörleri (tissue inhibitors of matrix metalloproteinases; TIMP) MMP'lerin spesifik inhibitörleridir. Çalışmamızda asiyanotik ve siyanotik doğumsal kalp hastalıklarındaki (DKH) serum MMP-2, MMP-9, TIMP-1 ve TIMP-2 düzeylerini ve bunların ventrikül fonksiyonları ile ilişkilerini araştırmayı amaçladık. Çalışmaya yaşları 3 ay-18 yıl arasında değişen (57,1±6,2 ay) 87 DKH olgusu alındı. Çalışma grubu sağ ventrikülde (RV) volüm yüklenmesi (ASD'li) (n: 14), sol ventrikülde (LV) volüm yüklenmesi (VSD'li ya da PDA'lı) (n: 30), pulmoner hipertansiyon gelişmiş olan soldan sağa şantlı (n: 19) ve siyanotik DKH (Fallot tetralojisi ve diğer kompleks siyanotik DKH'ları) (n: 24) olan hastalar şeklinde dört gruba ayrılarak incelendi. Kontrol grubu ise yaşları 3 ay-18 yıl arasında değişen (78,4±8,3 ay) 47 sağlıklı çocuktan oluşuyordu. Sol ventrikül sistolik ve diyastolik fonksiyonlarının değerlendirilmesinin yanısıra doku Doppler yöntemi ile LV'ün ve RV'ün, eş zamanlı sistolik ve diyastolik pik akım velositeleri ve myokard performans indeksi (MPİ) hesaplandı. Venöz kan örneklerinde serum MMP-2, MMP-9, TIMP-1 ve TIMP-2 düzeyleri ?enzyme-linked immunosorbent assay? (ELISA) yöntemi ile çalışıldı. Serum MMP-2 düzeyi RV'de volüm yüklenmesi olan hastalarda , MMP-9 ve TIMP-1 düzeyleri LV'de volüm yüklenmesi olan hastalarda kontrol grubundan yüksek, TIMP-2 düzeyleri ise hem RV'de hem de LV'de volüm yüklenmesi olan gruplarda kontrol grubundan düşük bulunmakla birlikte gruplar arasındaki farklılıklar anlamlı değildi (p>0,05). Pulmoner hipertansiyonu olan hastalardaki serum TIMP-1 düzeyleri, pulmoner hipertansiyonu olmayan hastalardakinden ve kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu (sırasıyla 905,3±191,2; 370,1±76,7 ve 344,1±76,3 pg/ml) (p<0,01). Siyanotik hasta grubunda MMP-2 ve MMP-9 düzeyleri düşük, TIMP-1 düzeyi ise yüksek olarak saptandı. TIMP-2 düzeyleri hem asiyanotik, hemde siyanotik grupta düşük olmakla birlikte gruplar arasındaki farklılıklar anlamlı değildi (p>0,05). Pulmoner hipertansiyonu olan soldan sağa şantlı hasta grubunda MMP-2 düzeyleri Qp/Qs oranı ile negatif, Rp/Rs oranı ile pozitif, TIMP-1 düzeyleri RV MPİ ile pozitif, TIMP-2 düzeyleri ise RV diyastolik basıncı ile pozitif korelasyon gösteriyordu. Siyanotik DKH grubunda MMP-9 ve TIMP-1 düzeyleri Qs ile pozitif, Rs ile negatif, TIMP-2 düzeyleri ise MCV değerleri ile pozitif korelasyon göstermekteydi (p<0,05). Sonuç olarak; çalışmamızda pulmoner hipertansiyonun patogenezinde TIMP-1'in önemli rolü olduğu vurgulanmıştır. Ayrıca kalpte volüm yüklenmesine yol açan ve siyanotik DKH'da serum MMP ve TIMP düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte değişimler olduğu gözlenmiş, bu hastalıklarda görülen kalbin yeniden şekillenmesinde MMP ve TIMP'lerin rolü olabileceği düşünülmüştür.

Abstract:
Matrix metalloproteinases (MMP) are endopeptidases responsible for extracellular matrix (ECM) degradation. Tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP) are specific inhibitors of MMPs. In this study, we aimed to investigate the serum levels of MMP-2, MMP-9, TIMP-1, and TIMP-2 and their relations to ventricular functions in congenital heart diseases (CHDs). Eighty-seven patients with CHD aged between 3 months-18 years (57.1±6.2 months) were included in this study. The study group was evaluated by separating them into four groups consisting of those with right ventricular (RV) volume overload (ASD) (n: 14), left ventricular (LV) volume overload (VSD or PDA) (n: 30), left to right shunt who developed pulmonary hypertension (n: 19), and cyanotic CHDs (tetralogy of Fallot and the other complex cyanotic CHDs) (n: 24). The control group was consisted of 47 healthy children aged between 3 months-18 years (78.4±8.3 months). Besides the evaluation of LV systolic and diastolic functions by the conventional echocardiographic methods, simultaneous systolic and diastolic peak flow velocities of the both ventricles and myocardial performance indexes (MPI) were measured by tissue Doppler echocardiography. Serum levels of MMP-2, MMP-9, TIMP-1, and TIMP-2 were analyzed with enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) method. Serum levels of MMP-2 were higher in the RV volume overload group whereas MMP-9 and TIMP-1 levels were higher in the LV volume overload group than controls. However, TIMP-2 levels were lower in both the RV and LV volume overload groups than the control group. But all these differences between the groups were not statistically significant (p>0.05). Serum TIMP-1 levels of the patients with pulmonary hypertension were significantly higher than those of the patients without pulmonary hypertension and than those of the control group (905.3±191.2; 370.1±76.7 and 344.1±76.3 pg/ml, respectively) (p<0.01). In the cyanotic CHD group serum levels of MMP-2 and MMP-9 were lower, but TIMP-1 levels were higher than the acyanotic CHD group and control group. TIMP-2 levels of both acyanotic and cyanotic patients were lower, but these differences between the groups were not statistically significant (p>0.05). In the patients with left to right shunt associated with pulmonary hypertension, serum MMP-2 levels negatively correlated with Qp/Qs ratio and positively correlated with Rp/Rs ratio; TIMP-1 levels positively correlated with RV MPI; TIMP-2 levels positively correlated with diastolic pressure of the RV. In the cyanotic CHD group, serum levels of both MMP-9 and TIMP-1 positively correlated with Qs but negatively correlated with Rs, however TIMP-2 levels positively correlated with MCV values (p<0.05). In conclusion, our study demonstrated that TIMP-1 has an important role in the pathogenesis of pulmonary hypertension. Even if they are not statistically significant, some changes in the serum levels of MMPs and TIMPs were observed in the CHDs causing to volume overload in the heart and the cyanotic CHDs. Therefore, it was thought that MMPs and TIMPs may have a role in the cardiac remodeling observed in these diseases.