Bosentanın parasetamolle indüklenen akut böbrek toksisitesi üzerine etkilerinin araştırılması
Investigation on effects of bosentan on paracetamol induced acute kidney toxicity
Yazar: SEDA ÖZALTIN
Danışman: PROF. DR. ZEKAİ HALICI
Atatürk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Eczacılık Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2015
Konu: Biyokimya = Biochemistry
Dizin: Asetaminofen = Acetaminophen ; Bosentan = Bosentan ; Böbrek = Kidney ; Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Böbrek yetmezliği-akut = Kidney failure-acute ; Endotelinler = Endothelins ; Toksisite = Toxicity

Özet:
Amaç: Parasetamol, ilaç intoksikasyonlarında yaygın olarak hepatik hasarın yanı sıra böbrek hasarına da sebep olmaktadır. Bu sebeple parasetamolün hepatik hasar oluşturduğuna dair çok sayıda çalışma olmasına karşın oluşturduğu böbrek hasarını aydınlatan pek fazla çalışma bulunmamaktadır. Öte yandan, parasetamolün böbrek hasarını nasıl oluşturduğu da henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Tüm bu bilgiler ışığında parasetamole bağlı oluşan böbrek hasarında Endotelin-1 (ET-1) ve reseptörlerinin'in rolünü ET-1 reseptör antagonisti bosentan uygulayarak inceledik.
Materyal ve Metot: Çalışmamızda 7 gruptan oluşan 49 adet dişi sıçan kullanıldı. Bosentan (oral) veya N-asetil sistein (NAC) (oral) verildikten 1 saat sonra parasetamol (%1'lik Karboksi Metil Selüloz (CMC) içeren 2 ml Fosfat Buffer Saline'de (PBS) çözünen 2 g/kg parasetamol oral) verildi. Gruplar; I: Kontrol grubu. 2 ml PBS oral verildi. II: Parasetamol. III: 140 mg/kg NAC (X2 doz) + parasetamol. IV: 45 mg/kg Bosentan + parasetamol. V: 90 mg/kg Bosentan+ parasetamol. VI: 90 mg/kg Bosentan.VII: 140 mg/kg NAC (X2 doz). Parasetamol uygulamasından 24 saat sonra sıçanlar sakrifiye edildi.
Bulgular: Yapılan ölçümlerde serum kreatinin ve üre seviyeleri parasetamol grubunda artarken, bosentan verilen gruplarda bu parametreler düzelme eğilimine girdi. Parasetamol grubunda, böbrekte ölçülen Süperoksit Dismutaz  (SOD) aktivitesi ve Glutatyon (GSH) miktarları azalma gösterirken, bosentanın bu parametreleri istatistiksel olarak anlamlı şekilde düzelttiği görüldü. Aynı zamanda böbrek dokusunda Malondialdehid (MDA) miktarları parasetamol grubunda yükselirken, bosentan uygulanan gruplarda artmış olan MDA miktarlarının istatistiksel olarak anlamlı şekilde azaldığı görüldü. Histopatolojik bulgularda parasetamolün böbrekte hasara neden olurken, bosentanın bu etkiyi önlediği gözlendi.
Sonuç: Tüm bu sonuçlar ET-1' in parasetamole bağlı böbrek hasarında rol oynadığını göstermektedir. Aynı zamanda bosentan uygulaması, böbrekte deneysel olarak indüklenen parasetamol toksisitesine karşı koruyucu etki göstermiştir.

Abstract:
Aim: Paracetamol causes renal damage in addition to hapatic damage during drug intoxications.Therefore, although there are lots of studies about hepatic damage of paracetamol, there are no much studies about the renal damage induced by paracetamol. On the other hand, it is not fully understood that how paracetamol caused the renal damage. In the light of the information we investigated the roles of Endothelin-1 (ET-1) and its receptors on the renal damage caused by paracetamol by applying bosentan which is a selective ET-1 receptor antagonist. 
Material and Method: This study included 49 female rats divided in 7 groups. Paracetamol (received 2 g/kg orally paracetamol dissolved in 2 ml PBS) was given 1 hour after the bosentan (orally) or N-acetylcysteine (NAC) (orally) administration. Groups were; I: Control group that received 2 ml orally Phospahate Buffered Saline (PBS), II: Paracetamol. III: received 140 mg/kg NAC (2 doses) + paracetamol.  IV: received 45 mg/kg bosentan + paracetamol. V: received 90 mg/kg bosentan + paracetamol. VI: received 90 mg/kg bosentan. VII: received 140 mg/kg NAC (2 doses). The rats were sacrificed 24 hour after drug administrations.
Results: While serum creatinine and ürea levels were increased in paracetamol group, these parameters were improved in bosentan groups. Paracetamol administration decreased Superoxide Dismutase (SOD) activity and Glutathione (GSH) content of kidney; however bosentan administration significantly improved these parameters. Also it is observed that the increased levels of Malondialdehyde (MDA) in paracetamol group have been significantly decreased by bosentan administration. In histopathological analyses, it is shown that paracetamol caused kidney damage and bosentan prevented this effect.
Conclusion: All these results suggest that ET-1 has role in paracetamol induced kidney damage. Also bosentan, exerted protective effects against experimentally induced paracetamol toxicity in kidney.