Akut miyeloblastik lösemilerde gen temelli kanser biyobelirteçlerin tespiti aracılığıyla ilaç duyarlılığı altgruplarının belirlenmesi ve prognoz ve tedaviye cevabın öngörülmesi
Determination of drug sensitivity subgroups in acute myeloblastic leukemia by the detection of gene based cancer biomarkers and the prediction of prognosis and treatment
Yazar: SEYHAN TÜRK TÜRK
Danışman: PROF. DR. GÜLBERK UÇAR
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyokimya Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine
Dizin: Biyobelirteçler = Biomarkers ; Biyobelirteçler-tümör = Biomarkers-tumor ; Doksorubisin = Doxorubicin ; Etoposide = Etoposide ; Genler = Genes ; Lösemi = Leukemia ; Lösemi-miyeloid = Leukemia-myeloid ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prognoz = Prognosis ; Tedavi = Treatment

Özet:
Bu çalışmada Akut Myeloblastik Lösemilerin Renin-Anjiotensin Sistemi gen ifade profilleri kullanılarak gen temelli homojen alt gruplarının belirlenmesi, belirlenen altgrupların klinik ilaçlarla ilişkilendirilmesi aracılığıyla biyobelirteç potansiyelli genlerin tespiti, prognoz ve tedaviye cevabın öngörülmesi amaçlanmıştır. Çalışmada Welcome Trust Sanger kaynaklı, Cancer Genom Project (CGP) veritabanı ve 6-Model IC50 hesaplama yöntemi kullanılmıştır. Homojen alt gruplara en etkili kemoterapötik ilaçların etoposid ve doxorubicin olduğu tespit edilmiştir. Hasta prognozlarının ve tedaviye yanıtlarının tahmininde kullanılabilecek 3 önemli biyobelirteç potansiyelli gen olarak 'IGF2R, CTSA ve ATP6AP2' belirlenmiştir. Bu genlerin ifadelenmeleri birlikte değerlendirildiğinde prognoz tahminini daha iyi yaptığı ve IGF2R'nin ve CTSA'nın iyi prognostik, ATP6AP2'nin ise kötü prognostik gen olduğu saptanmıştır. IGF2R'nin ve CTSA'nın otofajiye aracılık ederek hücre hassasiyetine, ATP6AP2'nin TGF- gibi direnç mekanizmaları ile ilişkili hücre direncinde rol alabileceği ortaya konmuştur. Bu gen panelinin, hasta için uygun ve etkili kemoterapötik ajanın saptanması için tedavi öncesi değerlendirme sırasında klinisyenler için yararlı olacağı düşünülmektedir. Bu gen paneli ile tedaviye başlamadan önce hasta prognozlarının tahmini mümkün kılınarak klinisyenlerin etkili tedaviye yönlendirilmesi sağlanabilecektir. Çalışmada büyük bir veri tabanının belli bir kanser türü için uygun kemoterapötik ajanın belirlenebilmesi ve biyobelirteç genlerin tespiti için nasıl kullanılabileceğine örnek ve özgün bir yaklaşım tanımlanmıştır.

Abstract:
The aim of this study is to determine the gene-based homogeneous subgroups of acute myeloblastic leukemias using the gene expression profiles of renin angiotensin system, the determination of biomarker potentially genes through the association of identified subgroups with clinical drugs and the prediction of prognosis and response to treatment. The Cancer Genom Project (CGP) database from Welcome Trust Sanger and the 6-Model IC50 calculation method have been used. Etoposide and doxorubicin were found to be the most effective chemotherapeutic drugs for homogenous subgroups. Three important potentially biomarker genes IGF2R, CTSA and ATP6AP2 were identified to predict the patient prognosis and response to treatment. When combined together it was found that genes were better prognostic predictors and IGF2R and CTSA were good prognostic and ATP6AP2 was poor prognostic gene. It has been demonstrated that IGF2R and CTSA can contribute to cell sensitivity by mediating autophagy and ATP6AP2 may contribute to cell resistance associated with resistance mechanisms such as TGF-. This gene panel would be useful for clinicians during pretreatment evaluation for determination of appropriate and effective chemotherapoetic agent for the patient. Before starting treatment, this gene panel could make the prediction of patient prognosis and it directs clinicians to the effective treatments. In our study, an exemplary and original approach to how a large database can be used for the detection of a suitable chemotherapeutic agent and biomarker gene for a particular type of cancer has been described.