Metformin'in yaşlı sıçanlarda kavrama, hafıza ve nörodavranış üzerine etkisi
Effects of metformin on learning, memory, neurobehaviour in old rats
Yazar: IŞIN AKCA
Danışman: PROF. DR. DUYGU KUMBUL DOĞUÇ
Süleyman Demirel Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Biyokimya = Biochemistry
Dizin: Bellek = Memory ; Bellek analizi = Memory analysis ; Davranış = Behavior ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Labirent = Labyrinth ; Merkez sinir sistemi = Central nervous system ; Metformin = Metformin ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Metformin tip 2 diabet için en sık reçete edilen oral antidiyabetik ajandır. Yapılan birçok çalışmada metforminin MSS üzerine olumlu etkileri gösterilmiştir. Biz de çalışmamızda 6 haftalık metforminin uygulamasının yaşlı sıçanlarda öğrenme, hafıza ve bazı nörodavranışsal parametreler üzerine etkilerini araştırdık.
Çalışmamızda 36 adet dişi (16-18 aylık) sıçan; kontrol (K), düşük doz (D1) ve yüksek doz (D2) olmak üzere 3 gruba (n:12) ayrılmıştır. 6 hafta boyunca D1 grubuna 25 mg/kg/gün, D2 grubuna 100 mg/kg/gün metformin uygulanırken, K grubuna aynı hacimde içme suyu uygulanmıştır. Daha sonra sıçanların Morris Su Labirenti, Açık Alan Testi ve Zorlanmış Yüzme Testindeki performansları değerlendirilmiştir. Bu testlerden sonra sıçanların hipokampüslerinden Western Blot yöntemiyle NR1, NR2A ve NR2B reseptör yoğunlukları değerlendirilmiştir.
Morris su labirentinde mekânsal hafıza ve açık alan testinde lokomotor aktivite ve keşifçi davranış açısından gruplar arasında anlamlı bir fark saptanmamıştır. Zorlanmış yüzme testinde, her iki doz grubunda da anksiyetenin azalıp, kurtulma isteğinin arttığı gözlenmiştir. Western Blot analizi ile yüksek doz metformin grubunda kontrol grubuna göre NR1, NR2A ve NR2B reseptör yoğunluklarının anlamlı düzeyde azaldığı saptanmıştır.
Çalışmamız sonucunda metforminin mekânsal hafıza ve öğrenme hızı üzerine olumlu bir etkisi gözlenemezken anksiyete üzerine olumlu sonuçları elde edilmiştir. Bu verinin NMDA reseptörleri ile direkt ilişkisi yok gibi görünmektedir. Yüksek doz metforminin, NMDA reseptörleri ile ilişkisi açısından bakıldığında öğrenme üzerine etkiden öte reseptör yoğunluğunun azalmış olması, doz ilişkili bir etki şeklinde yorumlanabilir.

Abstract:
Metformin is one of the most commonly prescribed oral antidiabetic agent for type II diabetes. Many studies have shown the positive effects of metformin on the central nervous system. In our study, we investigated the effects of metformin administration for 6 weeks on learning, memory and some neurobehavioral parameters in aged rats.
In our study, 36 female (16-18 months old) rats were divided into 3 groups as Control (C), Low Dose (LD) and High Dose (HD) groups (n:12). While 25 mg/kg/day metformin was administered to D1 group and 100 mg/kg/day to D2 group for 6 weeks, the same volume of drinking water was administered to C group. Later, the performances of the rats in the Morris Water Maze, Open Field Test and Forced Swim Test were evaluated. After these tests, density of NR1, NR2A and NR2B receptors were analyzed by Western Blot from the hippocampi of the rats.
No significant difference was found between the groups in terms of spatial memory in Morris Water Maze and locomotor activity and exploratory behavior in open field test. In the forced swimming test, it was observed that anxiety was decreased and the desire to escape was increased in both dose groups. By Western Blot Analysis, it was detected that density of NR1, NR2A, NR2B receptors were decreased significantly in high dose group compared to the control group.
As a result of our study, while a positive effect of metformin on spatial memory and learning was not observed, positive results were obtained on anxiety. This data does not appear to be directly related to NMDA receptors. Considering the relationship of high-dose metformin with NMDA receptors, the fact that the receptor density is decreased can be explained with dose relation rather than an association with learning and memory.