İmmün trombositopenik purpuralı hastaların klinik, laboratuvar bulguları ve tedavi sonuçlarının değerlendirilmesi
Clinic, laboratory findings and treatment results of immune trombocytopenia purpuric patients
Yazar: SEHER YILDIZ TACAR
Danışman: PROF. DR. MELİHA NALÇACI
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Hematoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Antikorlar = Antibodies ; Laboratuvarlar-hastane = Laboratories-hospital ; Purpura-trombositopenik = Purpura-thrombocytopenic ; Purpura-trombositopenik-idyopatik = Purpura-thrombocytopenic-idiopathic ; Tedavi = Treatment ; Trombosit sayısı = Platelet count

Özet:
İmmün trombositopeni trombosit membranlarının immün kompleks depozitleri veya otoantikorlar tarafından erken dönemde yıkılması ile meydana gelmektedir. Bu hastalık daha önce idiyopatik trombositopenik purpura olarak adlandırılırken günümüzde İmmün Trombositopeni olarak adlandırılmaktadır. Primer İTP tanısı daha çok dışlama tanısı olarak konulmaktadır.Günümüzde trombosit ile ilişkili antikor , antiplatelet antikor ya da immün kompleks olarak kullanılabilecek spesifik ve sensitif bir markır bulunmamaktadır. Akut İTP daha çok çocuklarda görülmektedir , her iki cinste de benzer sıklıkta rastlanıp genellikle spontan remisyon görülmektedir. Kronik İTP ise daha çok erişkinlerde görülmekte; genç yaşlarda kadınlarda daha sık görülürken yaş arttıkça erkeklerde de görülme sıklığı artmaktadır ve spontan remisyon pek görülmemektedir.
İTP tedavisinde erişkin hastalarda özellikle başlangıç tedavisi kortikosteroidlerle yapılmaktadır. Yanıt alınamayan ya da steroid altında nüks eden hastalarda splenektomi, immunsupresif ajanlar ve trombopoetin analogları tedavi seçeneği olarak değerlendirilmelidir.
Bizim çalışmamızda 1 Ocak- 31 Aralık 2016 tarihleri arasında İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Hematoloji Bilim Dalı Polikliniğine başvuran ve akut ya da kronik İmmün Trombositopeni tanısı ile takibe alınan hastaların klinik ve laboratuar bulguları ile tedavi sonuçları retrospektif olarak değerlendirildi. Çalışmaya dahil edilen toplam 62 hastanın 43'ü kadın, 19'u erkek olup hastaların toplam yaş ortalamaları 46,21±17,973 (Dağılım aralığı: 20-87 yaş) yıl olarak belirlenmiştir . Çalışmamızda kadın hastaların sıklığı erkeklerin iki katından fazla (K/E: 2.26) saptandı. Başvuru sırasında hastaların laboratuar bulguları değerlendirildiğinde; kadınlarda trombosit sayısı ortalama değeri 32.500/mm3, erkeklerde ise 42.000/mm3 olmak üzere bütün hastalarda ortalama 35.400/mm3 olarak hesaplandı. Bazı hastalara başvuru öncesi acil tedavi başlandığı için bize başvuruda trombosit sayısı normal bulundu. Trombosit sayısı 20.000/mm3 ün altında olan toplam 34 (%54.8) hasta direkt tedaviye alındı, bunun yanında trombosit sayısı 20 bin/mm3 ün üstünde olduğu halde kanama bulgusu olan hastalara da tedavi verildi. Hastaların takip süresi 5 ay ile 375 ay arasında değişmekte olup ortalama takip süresi 106,5 ay olarak belirlendi.
Başlangıç tedavisi olarak 61 olgunun tümüne metilprednisolon tedavisi uygulandı. Hastalarımızdan biri ilaç tedavisi yapılmadan takibe alındı. Prednisolon tedavisi alan hastaların 7'sine (%11,3) başlangıç dozu olarak 0.5 mg/kg, 47'sine (%75,8) 1mg/kg ve 7'sine
x
(%11,5) pulse şeklinde (3 gün arka arkaya 1gr) prednisolon uygulanmıştır.Prednisolon kullanımından 1 ay sonra ölçülen trombosit değerlerinin, prednisolon kullanımı öncesi ölçülen trombosit değerlerinden istatistiksel olarak anlamlı (p=0,000) olacak şekilde yüksek olduğu belirlenmiştir. Hastalarımız prednizolon başlangıç dozuna göre sınıflandırılıp, uygulamadan 1 ay sonra ölçülen trombosit değerleri karşılaştırıldığında; 0.5 mg/kg doz uygulanan 7 hastanın trombosit ölçüm ortalaması 98.000/mm3, 1 mg/kg doz uygulanan 34 hastanın trombosit ölçüm ortalaması 112.300/mm3 ve pulse şeklinde doz uygulaması yapılan 7 hastada ortalama trombosit değeri 195.400/mm3 olarak bulundu. Pulse şeklinde doz uygulaması yapılan hastalarda gözlenen yüksek trombosit değerlerinin diğer gruplarla karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı olduğu belirlendi. Ayrıca prednisolon kullanımı öncesi ve sonrası trombosit takibi yapılan hastalarımızın %52,1'inde komplet remisyon, % 27,1'inde parsiyel remisyon sağlanırken %20.8'inde yanıt alınamamıştır.
Çalışmamızda 13 (%21) hastaya eltrombopag tedavisi verilmiştir. Bu hastaların tamamına eltrombopag 50 mg/gün dozunda uygulanmıştır. Eltrombopag kullanımından 1 ay sonra ölçülen trombosit değerleri, eltrombopag kullanımı öncesi ölçülen trombosit değerlerinden istatistiksel olarak anlamlı (p=0,001) olacak şekilde yüksek bulunmuştur. Bunun yanında eltrombopag kullanımı öncesi ve sonrası trombosit takibi yapılan hastalarımızın %69,2'sinde komplet remisyon, % 15,4'ünde parsiyel remisyon sağlanırken yine %15.4'ünden yanıt alınamamıştır.
Çalışmamız değerlendirilen 21 (%33,9) hastaya splenektomi yapılmıştır. Splenektomi uygulamasından 1 ay sonra ölçülen trombosit değerleri, splenektomi öncesi ölçülen trombosit değerlerinden istatistiksel olarak anlamlı saptanmıştır. Splenektomi öncesi ve sonrası trombosit takibi yapılan hastalarımızın tamamında (%100, n=9) komplet remisyon sağlanmıştır. Ancak bir hastamızda nüks rapor edilmiştir.
Çalışmamızda toplam 24 (%38,7) hastaya farklı rejimlerde ek tedaviler uygulanmıştır. Bu hastaların 8'ine (%12,9) Vinkristin uygulanmıştır. Vinkristin uygulaması sonucunda 2 hastadan yanıt alınmış, 1 hastada nöropati sonucu ilaç uygulaması durdurulmuş ve 5 hastada yanıt alınamamıştır. Bir hastada (%1,6) Danazol uygulanmış ve yanıt alınamamıştır. Bunların dışında 17 (%27,4) hastaya Azathiopurin uygulanmış ve sonuç olarak; 8 hastada yanıt alınmış, 9 hastada yanıt elde edilememiştir. Benzer şekilde 11 (%17,7) hastaya İVİG uygulanmış; 5 hastada yanıt elde edilirken, 6 hasta yanıtsız kalmıştır. Son olarak
xi
çalışmamızda 5 hastaya (%8,1) Rituksimab uygulanmış ve sadece bir hastadan yanıt elde edilmiştir
Tanı ve son takip sürecinde trombosit ölçümleri ile takibi yapılan tüm (n=62) hastalarımızın %61,3'ünde komplet remisyon, % 27,4'ünde parsiyel remisyon sağlanırken, %11.3'ünde tedavilere yanıt alınamamıştır. Bütün bunların yanında takip sürecinin sonunda elde edilen trombosit değerleri ile hastalarımızın cinsiyeti, ek hastalık mevcudiyeti, kadın hastalarımız arasında gebelik varlığı, prednisolonun başlangıç dozu, splenektomi işleminin yapılıp yapılmaması, eltrombopag tedavisi alıp almama ve hastaların ek tedavi alıp almaması arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark elde edilmemiştir.

Abstract:
Immune thrombocytopenia occurs by destruction of platelet membranes during the early period via immune complex deposits or autoantibodies. This disease has been called 'idiopathic thrombocytopenic purpura'in the past and is now called immune thrombocytopenic purpura (ITP). Primary ITP is commonly diagnosis of exclusion. Today there is no specific and sensitive marker as plateletassociated antibody, antiplatelet antibody or immune complex utilization. Acute ITP is more common in children with similar frequency among both gender and usually spontaneous remission is observed. On the contrary chronic ITP is more common in adults, it isassociated with younger ages for women and prevalence is increasing with age in men, additionally spontaneous remission is rare.
The standard initial treatment of adult patients with ITP is particularly corticosteroids. The patients with relapse or lack of response should be offered further treatment options included therapy with immunosuppressive agents, thrombopoietin analogues and splenectomy.
This study was performed in İstanbul Unıversity Faculty of Medicine, Departmentof Internal Medicine, Clinic of Hematology between 1 January 2016- 31 December 2016. The patients who diagnosed with acute or chronic ITP were enrolled in this study, in addition treatment results, clinic and laboratory findings were evaluated retrospectively. The 62 patients included in this study were 19 male, 43 female and the total mean age of patients was 46,21±17,973 (Ranged: 20-87 ages) years. The female to male ratio was more than two times (F/M=2.26) in our study. The initial laboratory findings were recorded before treatment.The mean platelet levels were 32.500/mm3 and 42.000/mm3 in the female and male patients, respectively and the total mean platelet levelwas measured as 35.400/mm3. Some of our patients had already received therapy before application, therefore platelet counts were found
xii
within normal ranges. The 34 (54.8%) patients with lower 20.000/mm3 platelet counts were received therapy directly. Moreover the patients who had higher platelet counts than 20.000/mm3 also received therapy due to the presence of bleeding symptoms. The mean duration of follow-up was measured as 106,5 months and ranged between 5 to 375 months for our patients.
The 61 patients were all received methylprednisolone as an initial treatment. One of our patients was followed up without medication.Prednisolone was initially administeredinthedoseof 0.5 mg/kg for 7 (11,3%) patients, 1 mg/kg for 47 (75,8%) patients, additionally 7 (11,3%) patients received pulse form of prednisolone (1mg/kg for 3 consecutive days). The platelet count was found statistically higher after a month of prednisolone administrationin patients (p=0,000).The patients classified into 3 groups according to the initial dose of prednisolone and compared in terms of platelet counts after a month of prednisolone administration. The mean platelet level was 98.000/mm3 in the 0.5 mg/kg prednisolone administered group (n=7), 112.300/mm3 in the 1 mg/kg prednisolone administered group (n=34) whereas it was found as 195.400/mm3 in the pulse formadministered group (n=7). The platelet count was found statistically higher after a month of prednisolone administration in the pulse form administered group than other groups. Furthermore the 52.1% of our patients achieved a complete remission and 27.1% of patients were reported in a partial remission immediately after prednisolone administration, besides no response was observed in the 20.8% of our patients.
The total number of 13 (21%) patients received eltrombopag therapy in our study. Eltrombopag was administered in the daily dose of 50 mg for these patients. The platelet count was found statistically higher after a month of eltrombopag administration in patients (p=0,001).Furthermore the 69.2% of our patients achieved a complete remission and 15.4% of patients were reported in a partial remission immediately after eltrombopag administration, besides no response was observed in the 15.4% of our patients.
The total numbers of 21 (33,9%) patients were underwent splenectomy in our study. The platelet levels were found statistically higher after a month of splenectomy than platelet levels before splenectomy. Furthermore all of our patients achieved a complete remission immediately after splenectomy, besides only one relapse was reported in a patient.
The total number of 24 (38,7%) patients received various type of additional treatment in this study. The 8 (12,9%) patients received Vincristine. After administration of vincristine 2 patients responded and 5 patients did not have any response to the therapy, additionally treatment was stopped in a patients due to neuropathy. Besides one patients (1,6%) received
xiii
danazol and failed to response. Similarly the 17 (27,4%) patients received Azathiopurin; 8 patients responded and 9 patients did not have any response to the Azathiopurin. Additionally the 11 (17,7%) patients received IVIG; 5 patients responded and 6 patients did not have any response to the treatment. Finally the 5 (8,1%) patients received Rituksimab and only a patient responded to the treatment.
In present study during diagnosis to the last follow-up period the 61.3% (n=62) of overall patients achieved a complete remission and 27.4% of patients were resulted in a partial remission after all treatment options, besides no response was reported in the 11.3% of our patients. In addition there were no statistically significant differences found according to the gender, presence of additional disease, the initial dose of prednisolone, presence of pregnancy among female patients, splenectomy procedure, eltrombopag administration and presence of additional therapy options in terms of platelet levels at the end of follow-up period.