Bortezomib ve imatinib'in pankreas kanserinde olası sinerjistik etkisinin incelenmesi
Investigation of the possible synergistic effect of bortezomib and imatinib in pancreatic cancer
Yazar: GAYE PİŞİREN
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ BEGÜM KOCATÜRK ; DR. ÖĞR. ÜYESİ SEÇİL DEMİRKOL CANLI
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Temel Onkoloji Ana Bilim Dalı / Tümör Biyolojisi ve İmmünolojisi Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Bortezomib = Bortezomib ; Endoplazmik retikulum = Endoplasmic reticulum ; Kanser =   ; Pankreas = Pancreas ; Sinerji = Synergy ; Stres = Stress ; İmatinib mesilat = Imatinib mesilat

Özet:
Pankreas kanseri hastaları arasındaki yüksek ölüm oranı, uygun tedavinin önemine dikkat çekmektedir. Ancak geleneksel tedavi stratejilerinin yetersiz kalması, alternatif yöntemlerin araştırılması gerektiğini göstermektedir. Proteozom inhibitörü olan bortezomib, hücre içerisinde anormal proteinlerin uzaklaştırılmasını engellemektedir ve bu proteinlerin endoplazmik retikulumda (ER) birikmelerine neden olarak organel içerisinde stres oluşumunu tetiklemektedir. Pankreas organında var olan aktif protein sentezi, bu organın çok iyi bir şekilde kontrol edilen protein homeostaz merkezi ihtiyacını vurgulamaktadır. Bu durum bortezomib ilacının pankreas kanseri tedavisinde iyi bir aday olabileceğini göstermektedir. Fakat tedavi etkinliğinin arttırılması amacıyla stres eşiğinin aşılması büyük önem arz ettiği için bu ilaç ile birlikte diğer ER stres aktive edici ilaçların birlikte uygulanması gerekmektedir. Bu doğrultuda kombine tedavi amacıyla ER stresi aktive edebildiği bilinen tirozin kinaz inhibitörü olan imatinib ilacı kullandı.  Bu tez çalışmasında, bortezomib ve imatinib kombinasyonunun pankreas kanseri hücreleri üzerindeki olası sinerjistik etkisinin araştırılması amaçlandı. BxPC-3 ve MIA PaCa-2 pankreas kanseri hücrelerinde sXBP1 transkript seviyesi qRT-PCR ile incelenerek hem bortezomib hem de imatinibin ER stresi aktive edebildiği gösterildi. Elde edilen bulgular doğrultusunda, ilaç kombinasyonunun kanser hücresinin ölümü üzerinde sinerjistik bir etkiye yol açtığı gözlendi. Ayrıca imatinib ve bortezomibin RIDD mekanizması üzerinde aktive edici etkiye de sahip oldukları anlaşıldı. Yapılan in silico analizler sonucunda ER stres ile ilişkili olduğu bilinen genlerden DERL2, DNAJB11, EDEM1, EIF2AK3, HSPA5 ve CEBPB'in pankreas kanserlerinde bortezomibe karşı gösterilen dirençte rol oynayabildiği ortaya koyuldu. Sonuç olarak, bortezomib ve imatinibin pankreas kanseri hücrelerinde daha önce bilinmeyen etkileri keşfedildi ve ER strese bağlı hücre ölüm aktivasyonunun pankreas kanseri tedavisinde bir tedavi seçeneği olarak kullanılabileceği gösterildi.

Abstract:
The high mortality rate among pancreatic cancer patients underlines the importance of proper treatment. However, the traditional treatment strategies remain inadequate indicating that alternative therapy options need to be explored. Bortezomib is a proteasome inhibitor which blocks the removal of aberrant proteins and causes their accumulation in endoplasmic reticulum (ER) which in turn triggers stress in this organelle. The active protein synthesis in pancreas emphasizes the need for a stringent central of protein homeostasis thus bortezomib might be a good candidate for pancreatic cancer treatment. However, it is important to note that exceeding the stress threshold is crucial, indicating that combination of bortezomib with other ER stress activating drugs might increase the effectiveness of therapy. Imatinib is a tyrosine kinase inhibitor that is used for the purpose of combination with bortezomib due to its known effect on ER stress activation. In this thesis, we aimed to understand if combination of bortezomib and imatinib shows a synergistic effect on pancreatic cancer cells. We showed that both bortezomib and imatinib activates ER stress in BxPC-3 and MIA PaCa-2 pancreatic cancer cells via analysing sXBP1 levels by qRT-PCR. Our findings revealed that the combination of these drugs resulted in a synergistic effect in the cancer cell death. It is also discovered that both imatinib and bortezomib have an activator impact on the RIDD mechanism. In silico analysis further unveiled that ER stress-related genes DERL2, DNAJB11, EDEM1, EIF2AK3, HSPA5, CEBPB may be involved in bortezomib resistance in pancreatic cancers. Overall, our study discovered the previously unknown effects of imatinib and bortezomib in pancreatic cancer cells and indicated that activation of ER stress induced death might be used as a therapy option for pancreatic cancer treatment.