Kronik hepatit b hastalarında antiviral tedavi sonuçları ve tedavi esnasında görülen yan etkiler
Side effects and results of antiviral treatments used in patients with chronic hepatitis B
Yazar: RUKİYYE BULUT
Danışman: PROF. DR. MEHMET BİTİRGEN
Necmettin Erbakan Üniversitesi / Meram Tıp Fakültesi / Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Bakteriyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları = Clinical Microbiology and Infectious Diseases
Dizin: Adefovir dipivoksil = Adefovir dipivoxil ; Antiviral ajanlar = Antiviral agents ; Entekavir = Entecavir ; Hepatit B = Hepatitis B ; Lamivudine = Lamivudine ; Tedavi = Treatment ; Tenofovir = Tenofovir ; İlaç yan etkileri ve istenmeyen reaksiyonlar = Drug-related side effects and adverse reactions ; İnterferonlar = Interferons

Özet:
Amaç: Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları Kliniği'nde Kronik Hepatit B tanısı ile izlenen hastalarda kullanılan antiviral ilaçların etkinliğinin ve yan etkilerinin karşılaştırılması planlanmıştır.
Yöntem: Çalışmamıza, Ocak 2005- Kasım 2017 tarihleri arasında Necmettin Erbakan Üniversitesi (NEÜ) Meram Tıp Fakültesi Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniğinde KHB tanısı ile takip edilen, daha önce KHB tedavisi almamış (naiv) ve 6 aydan daha uzun süredir antiviral tedavi alan, 18-80 yaş aralığında olan 572 hasta dahil edildi. Hastaların KHB tanısı; serolojik ve patolojik olarak konuldu. Hastaların cinsiyet, yaş, antiviral tedavi süresi, karaciğer biyopsisinde fibrozis ve HAİ (Histolojik Aktivite İndeksi) sonuçları, uygulanan antiviral tedavi türü, tedavi öncesi AST, ALT, trombosit, INR, kreatinin, AFP, HBV DNA, HBsAg, HBeAg düzeyleri, tedavinin 3. 6. ve 12. aylarındaki ALT ve HBV DNA değerleri ve dosyalarındaki ilaç yan etkilerine dair takip bilgileri kaydedildi.
Bulgular: 572 hastanın 323'ü erkek (%56,5), 249'u (%43,5) ise kadındı. Hastaların yaş ortalaması 43,4 ±12,4 yıl olarak tespit edildi. Tenofovir grubu 153 (%26,8), telbivudin grubu 134 (%23,4), entekavir grubu 114 (%20), lamivudin grubu 92 (%16), adefovir grubu 26 (%4,5), pegile interferon-alfa (PEG-IFN-α) grubu 27 (%4,7), PEG-IFN-α+nükleoz(t)id analoğu (NA) grubu 26 (%4,6) hastadan oluşmaktaydı. Yaş, cinsiyet oranı, fibrozis skoru, HAİ skoru, başlangıç trombosit, INR, AFP değerleri açısından tedavi grupları arasında anlamlı fark yoktu (p>0,05). Lamivudin ve telbivudin tedavisi almakta olan hastaların başlangıç HBV DNA değerleri ortalamasının diğer tedavi gruplarına göre düşük olduğu saptandı. HBeAg durumuna bakılmış olan 568 hasta mevcuttu, bu hastaların 70'i (%12,3) HBeAg (+), 498'i (%87,7) HBeAg (-) idi. Tüm hastalarda antiviral tedavinin başlamasından sonraki 12 hafta içinde birincil cevap elde edildi. Birinci yıl sonu virolojik yanıt oranları telbivudinde %92,5, lamivudinde %82,6, entekavirde %72,8, tenofovirde %60,7, adefovirde %26,9, PEG-IFN-α'da %22,2, PEG-IFN-α+NA'da %65,3 olarak bulundu.
Tedavilerin 3. ve 4. yıl sonuçları değerlendirildiğinde tenofovir, entekavir, telbivudin, adefovir ve lamivudin grubundaki hastaların tümünde HBV DNA'nın negatif olduğu görüldü. Beşinci yılda virolojik yanıt oranlarının entekavir, tenofovir, telbivudin ve adefovir
kullanmakta olan grupta %100 olduğu görüldü. Başlangıçta HBeAg (+) olan 70 hastadan tedavi esnasında 15'inde (%21,4) HBeAg serokonversiyonu geliştiği tespit edildi. Takipler esnasında 572 hastadan 13'ünde (%2,3) HBsAg klirensi saptandı. PEG-IFN-α+NA ile %11,5, lamivudin ile %4,35, PEG-IFN-α ile %3,7, telbivudin ile %2,24, entekavir ile %0,9, tenofovir ile %0,65 hastada HBsAg klirensi saptandı, adefovir grubunda HBsAg klirensi görülmedi. Hastaların %23,8'inde tedavi değişikliği yapılmış olduğu, bu hastaların %76,3'ünde yeni tedavi olarak tenofovirin tercih edilmiş olduğu görüldü. Lamivudin direnci olduğu düşünülerek tedavi değişimi yapılan hastaların oranı %43,5 olarak bulundu. Telbivudinde %13,4, entekavirde %7, tenofovirde %0,65 oranında virolojik kırılma gözlendi; fakat genotipik direnç çalışması yapılamadığı için gerçek direnç oranları belirlenemedi.
Tedavi grupları arasında toplam yan etki görülme sıklığı değerlendirildiğinde, 572 hastanın 169'unda en az bir yan etki bildirilmiş olduğu görüldü. Mevcut tedaviler arasında en sık yan etki görülen grup PEG-IFN-α+NA (%92,3) ve PEG-IFN-α (77,8) olarak tespit edildi. PEG-IFN-α+NA tedavisinde en sık görülen yan etkiler sırasıyla, miyalji, halsizlik, kilo kaybı, sinirlilik, saç dökülmesi, ateş, artralji ve baş ağrısı idi. PEG-IFN-α monoterapisinde ise en sık görülen yan etkiler sırasıyla, miyalji, baş ağrısı, halsizlik, ateş ve titreme idi. Tedavi türlerine göre en sık görülen yan etkiler; lamivudinde amilaz artışı (%3,2), telbivudinde CPK artışı (%27,6), tenofovirde CPK artışı (%3,2) olarak saptandı. Yan etki görülme oranları en düşük tedaviler tenofovir ve entekavir olarak bulundu ve bu açıdan iki grup arasında anlamlı fark tespit edilmedi.
Sonuç: KHB enfeksiyonu bulunan hastalar için tedavideki başlıca amaç hastalık progresyonunun ve sonuç olarak HSK gelişiminin önlenmesiyle sağkalım ve yaşam kalitesinin iyileştirilmesidir. KHB tedavisinde, PEG-IFN alfa-2a ve 2b, lamivudin, adefovir, entekavir, tenofovir ve telbivudin ülkemizde mevcut olan ve kullanım onayı almış ilaçlardır. Mevcut kanıtlar, birçok hastada tam ve sürekli viral supresyonu sağlamak için NA'larla uzun süreli tedavinin gerektiğini düşündürmektedir. İlaç direncinin ortaya çıkması gibi tedavi başarısızlıklarının erken tespitine imkan vermek için tedaviye verilen yanıtlar düzenli olarak değerlendirilmelidir. Nükleoz(t)id analogları ile kür oranları düşük olduğundan, çoğu hastada süresiz tedavi gerektirir.
Tolerasyonun kötü olması ve belirgin yan etki profili nedeni ile interferonun kullanımı sınırlı kalmalıdır. İnterferon tedavisi özellikle iyi cevap verebilecek hasta gruplarında tercih edilmelidir. Yüksek virolojik yanıt oranları, kullanım kolaylığı, düşük yan etki profili ve düşük direnç oranları dikkate alındığında günümüzde KHB tedavisinde tenofovir ve entekavir
tercih edilmelidir. HSK sürveyansı, özellikle sirozlu hastalarda uzun dönem KHB yönetiminin önemli bir parçasıdır.
Tedavinin ne zaman durdurulabileceği konusunda açık, kanıta dayalı rehberlerin geliştirilmesi gelecekteki araştırmaların amaçlarından biri olmalıdır. KHB hastalarında yaşam kalitesinin arttırılması, siroz ve HSK gibi komplikasyonların önlenmesi ve kür sağlanması amaçları ile yeni tedavi stratejileri üzerinde daha çok çalışma yapılması gereklidir.


Anahtar Kelimeler: Kronik hepatit B, pegile interferon, tenofovir, entekavir, adefovir,
lamivudin, telbivudin, yan etki

Abstract:
Aim: The aim of this study is to compare the efficacy and side effects of antiviral drugs used in patients with chronic hepatitis B in Necmettin Erbakan University Meram Medical Faculty Hospital Infectious Diseases Clinic.
Methods: Between January 2005 and November 2017, 572 patients aged between 18-80 years who were diagnosed with CHB naiv patients and receiving antiviral therapy for more than 6 months at Necmettin Erbakan University (NEU) Meram Medical Faculty Infectious Diseases and Clinical Microbiology Clinic were included in our study. The diagnosis of CHB was made serologically and pathologically. Patients' gender, age, duration of antiviral treatment, fibrosis in liver biopsy and HAI (Histological Activity Index) results, type of antiviral therapy, pre-treatment AST, ALT, platelet, INR, creatinine, AFP, HBV DNA, HBsAg, HBeAg levels, ALT and HBV DNA values at the 3rd, 6th and 12th months of treatment and follow-up information about drug side effects were recorded.
Results: Of 572 patients, 323 were male (56.5%) and 249 (43.5%) were female. The mean age of patients was found as 43.4 ± 12.4 years. Tenofovir group 153 (26.8%), telbivudine group 134 (23.4%), entecavir group 114 (20%), lamivudine group 92 (16%), adefovir group 26 (4.5%), pegylated interferon-alpha (PEG-IFN-α) group 27 (4.7%), PEG-IFN-α+ nucleos(t)id analogue (NA) group consisted of 26 (4.6%) patients. There was no significant difference between the treatment groups in terms of age, sex ratio, fibrosis score, HAI score, initial platelet, INR, AFP values (p> 0.05). The mean HBV DNA values of patients receiving
lamivudine and telbivudine treatment were lower than the other treatment groups. There were 568 patients with HBeAg status, 70 (12.3%) had HBeAg (+) and 498 (87.7%) had HBeAg (-). Primary response was achieved in all patients within 12 weeks after the initiation of antiviral therapy. The first year-end virological response rates were 92.5% in telbivudine, 82.6% in lamivudine, 72.8% in entecavir, 60.7% in tenofovir, 26.9% in adefovir, 22.2% in PEG-IFN-α, PEG- IFN-α + NA was found to be 65.3%.
When the 3rd and 4th year results of the treatments were evaluated, HBV DNA was found to be negative in all patients in tenofovir, entecavir, telbivudine, adefovir and lamivudine group. The virological response rates at the fifth year were 100% in the group using entecavir, tenofovir, telbivudine and adefovir. HBeAg seroconversion was detected in 15 (21.4%) of 70 patients with HBeAg (+) at baseline. During follow-up, 13 (2.3%) of 572 patients had HBsAg clearance. HBsAg clearance was detected 11.5% with PEG-IFN-α + NA, 4.35% with lamivudine, 3.7% with PEG-IFN-α, 2.24% with telbivudine, 0.9% with entecavir, 0.65% with tenofovir in patients and HBsAg clearance was not observed in adefovir group. It was seen that 23.8% of the patients had a treatment change and in 76.3% of these patients tenofovir was preferred as a new treatment. Virologic breaktrough was observed in lamivudine 43.5%, telbivudine 13.4%, entecavir 7%, tenofovir 0.65%. However, since genotypic resistance study could not be performed, true resistance rates could not be determined.
When the incidence of total side effects among the treatment groups was evaluated, at least one side effect was reported in 169 of 572 patients. The most common side effects were seen in the treatments of PEG-IFN-α + NA (92.3%) and PEG-IFN-α (77.8) among the current treatments. The most common side effects of PEG-IFN-α + NA were myalgia, fatigue, weight loss, irritability, hair loss, fever, arthralgia and headache, respectively. The most common side effects in PEG-IFN-α monotherapy were myalgia, headache, fatigue, fever and tremor. The most common side effects according to the types of treatment; amylase increase in lamivudine (3.2%), CPK increase in telbivudine (27.6%), and CPK increase in tenofovir (3.2%). Tenofovir and entecavir were found to be the lowest side effects and no significant difference was found between the two groups.
Conclusion: The main goal of treatment for patients with CHB infection is to improve survival and quality of life by preventing disease progression and consequently the development of HCC. In the treatment of CHB, PEG-IFN alpha-2a and 2b, lamivudine,
adefovir, entecavir, tenofovir and telbivudine are drugs that are available and approved in our country. Current evidence suggests that long-term treatment with NAs is required to ensure complete and sustained viral suppression in many patients. Responses to treatment should be evaluated on a regular basis to allow early detection of treatment failures, such as the emergence of drug resistance. Since the cure rates are low with nucleos (t) id analogues, most patients need to be treated indefinitely.
The use of interferon should be limited due to poor tolerance and significant side effect profile. Interferon therapy should be preferred in patient groups that can respond particularly well. Considering high virologic response rates, ease of use, low side effect profile and low resistance rates, tenofovir and entecavir should be preferred in the treatment of CHB. HCC surveillance is an important part of long-term CHB management, especially in patients with cirrhosis.
One of the aims of future research should be to develop clear, evidence-based guidelines on when treatment can be stopped. Further studies are needed on new treatment strategies for the purpose of improving the quality of life in patients with CHB, preventing complications such as cirrhosis and HCC, and providing cure.

Keywords: Chronic hepatitis B, pegylated interferon, tenofovir, entecavir, adefovir,
lamivudine, telbivudine, side effect