Hematopoetik kök hücre nakli yapılan hasstalarda metabolik sendrom gelişimi, risk faktörleri ve kan basıncı değişkenliği ile ilişkisi
The relationship between metabolic syndrome develeopment, risk factors with blood pressure variability in hematopoietic stem cell transplantation patients
Yazar: ŞEYMA YILDIZ
Danışman: PROF. DR. ÜLVER BOZTEPE DERİCİ
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Nefroloji = Nephrology
Dizin: Greft versus host hastalığı = Graft versus host disease ; Hematopoetik kök hücre transplantasyonu = Hematopoietic stem cell transplantation ; Hematopoetik kök hücreler = Hematopoietic stem cells ; Kan basıncı = Blood pressure ; Kan basıncı ölçülmesi = Blood pressure determination ; Metabolik sendrom = Metabolic syndrome ; Risk faktörleri = Risk factors

Özet:
Amaç: Hematopoetik Kök Hücre Nakli (HKHN),malign ve malign olmayan hematolojik, hematolojik olmayan hastalıklarda (solid organ tm,otoimmün hastalıklar vb) küratif tedavi seçeneği olarak genel kabul gören bir  tedavi şeklidir. Erken (ilk 3 ay) ve geç (3 ay sonrası) dönemde komplikasyonlar gelişebilmektedir. Bu komplikasyonlardan birisi de metabolik sendromdur (MetS). Kan basıncı gün içerisinde salınan farklı nörohumoral sistemler arasındaki etkileşim nedeniyle dalgalanmalar gösterir. Endotel disfonksiyonu ve ateroskleroz gelişiminde yüksek kan basıncı değişkenliği (KBD) primer suçlu etken olarak gösterilmiştir. Ambulatuar kan basıncı monitörizasyonu (ABPM) ile KBD'nin derecesi hesaplandığında, KBD'nin  uzun dönem prognozda hedef organ hasarı, KVH riski ile ilişkili olduğu görülmüştür. Ayrıca KBD gösterenlerde karotis intima media kalınlığının (KIMT) daha fazla olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmada HKHN sonrası MetS gelişimi ve etki eden faktörlerin gözden geçirilmesi, nakil yapılan hastalarda KBD ve KBD'nin MetS, GvHH ile ilişkisinin gösterilmesi amaçlanmıştır. 
Gereç ve Yöntem: Bu çalışmada HKHN üzerinden en az 12 ay geçmiş, remisyonda izlenen 33 allojenik KHN (AKHN), 15 otolog KHN toplamda 48 HKHN  olgusu ve 20 sağlıklı kontrol grubu olgusu rutin poliklinik başvuruları sırasında kesitsel olarak değerlendirildi. MetS tanısı NCEP ATP-III (2005) kriterleri kullanılarak belirlendi. Bütün hastalara ABPM cihazı yerleştirildi. 24 saatlik süre boyunca gündüz 20 dakika, gece 30 dakikalık aralıklarla kan basıncı ölçümleri yapıldı. KBD avarage real variability (ARV) index yöntemi kullanılarak hesaplandı. Karotis intima media kalınlık (KIMT) ölçümleri Radyoloji bölümünce aynı uzman tarafından ultrasonografik olarak değerlendirildi.
Bulgular: HKHN yapılanların (n=48) 26'sı erkek (%54.2), 22'si (%45.8) kadın hastalardan oluşmaktaydı. Ortanca yaş değeri 51, kontrol grubunun ise 49 idi. Ortanca primer hastalık tanı ve nakil yaşı 47 idi. Transplantasyon üzerinden geçen süre ortalama 48 ay idi. Hastaların %33.3'ü (n=16) Akut Myeloid Lösemi (AML), %27.1'i (n=13) Multiple Myelom (MM),  %22.9'u (n=11) Akut Lenfositik Lösemi (ALL) tanısına sahipti. AKHN yapılan hastaların 24'ünde (%72.7) GvHH gelişmişti. HKHN yapılan hastaların %37.5'inde MetS geliştiği saptandı. Hastaların %55.5'i erkek iken, %44.5'i kadın hastalardan oluşmaktaydı. 18 hastanın 10'u (%55.5) allojenik, 8'i (%44.5) otolog nakil yapılan hasta idi. MetS'lu hastalarda bel çevresi yüksekliği %88.8 oranla ilk sırada, hiperglisemi %77.8 oranla 2.sırada, ardından trigliserid yüksekliği %72.2 ile 3.sırada yer aldı. MetS'lu hastalar ile kontrol grubu karşılaştırmasında hastaların 24 saat sistolik ARV (p=0.003) , diyastolik ARV (p=0.003), nabız ARV (p=0.043), gündüz sistolik ARV (p=0.030), gece sistolik ARV (p=0.022), CRP (p=0.021) ve ferritin (p<0.001) ortalama değerleri kontrol grubundan belirgin olarak yüksek saptandı. GvHH'li hastalar ile kontrol grubu kıyaslamasında 24 saat sistolik ARV (p=0.016), diyastolik ARV (p=0.011), nabız ARV (p=0.005), ortalama nabız (p=0.012), ferritin (p=0.001) ve trigliserid (p=0.037) ortalama değerleri kontrol grubundan belirgin olarak yüksek saptandı. HKHN yapılan hasta grubu 24 saat sistolik ARV değerlerine göre <8.4 ve ≥8.4, diyastolik ARV 'ye göre <7 ve ≥7, nabız ARV'ye göre <6.3 ve ≥6.3 olmak üzere 2'şerli gruplara ayrıldı. Bu gruplar kendi içerisinde proteinüri, kreatinin, GFH, karotis IMK değerleri kullanılarak hedef organ hasarı açısından değerlendirildi. ARV değerleriyle ilişkili anlamlı farklılık izlenmedi. HKHN  yapılan hastalarla kontrol grubu hastaları KIMT değerleri açısından kıyaslandı ve anlamlı farklılık izlenmedi (p=0.087). 
Sonuç: Bu çalışmada HKHN'nin önemli bir geç dönem komplikasyonu olan MetS oranları değerlendirilmiştir. Genel popülasyona göre artmış olarak saptanmış ve literatür verileriyle uyumlu olarak bulunmuştur. Nakil  öncesi  yoğun kemoterapi, total vücut ışınlaması (TBI), kortikosteroidlerin insülin direnci, hipertansiyon, hipertrigliseridemi, obezite ile ilişkisi göz önüne alındığında HKHN sonrası MetS gelişmesinde etkili olduğu düşünülmektedir. Benzer şekilde, kalsinörin inhibitörleri ve mTor inhibitörleri gibi immünsupresifler; hiperlipidemi, hipertansiyon ve insülin direncine neden olabilir. Bu hastalarda proinflamatuar sitokinler ayrıca akut ve kronik GvHH'nin aracıları olarak işlev görür ve hiperlipidemi ile de ilişkilendirilmiştir. Hiperlipidemi ve hipergliseminin  sonucu olan ateroskleroz kardiyovasküler komplikasyon olarak  karşımıza  çıkmaktadır. Transplantasyon  sırasında  yüksek  doz  ve  farklı  kemoterapi  rejimleri  veya nakil nedeniyle immun sistemdeki  değişimler inflamasyonu tetikleyerek  ateroskleroz gelişimini kolaylaştırmaktadır. Bu çalışmada ilk kez HKHN yapılan olgularda KBD gösterilmiş ve 24 saat ARV değerlerinde kontrol grubu ile kıyaslandığında anlamlı farklı bulunmuştur. KBD yüksek olan bu hasta grubunun subklinik organ hasarı,  kardiyovasküler hastalıklar ve nakil sonrası uzun dönemde ateroskleroz gelişimi açısından yakın takip edilmesi gerekmektedir. KBD'nin hem MetS hem GvHH gelişen hastalarda yüksek saptanmış olması, inflamasyonun önemini bir kez daha ortaya koymuştur. HKHN yapılan hastalar primer hastalıklarından bağımsız olarak uygulanan işlem, kullanılan ilaçlar ve karşılaşılan komplikasyon bağlamında kardiyovasküler olay gelişimine yatkınlık oluşturabilecek hastalardır. Bu nedenle bu hastalarda uzun dönemde kardiyovasküler korumaya yönelik takiplerinin iyi yapılması ve MetS açısından iyi değerlendirilmesi, takip ve tedavi edilmeleri gereklidir. 

Anahtar Kelimeler: Hematopoetik kök hücre nakli, metabolik sendrom, kan basıncı değişkenliği, graft versus host hastalığı

Abstract:
Aim: Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT) is common accepted as a curative treatment option for malignant and non-malignant hematologic and non-hematologic diseases (solid organ tm, autoimmune diseases, etc.). Complications may occur in the early (first 3 months) and late (3 months later) periods. One of these complications is metabolic syndrome (MetS). Blood pressure shows fluctuations due to interaction between different neurohumoral systems released during the day. It has been shown that the high blood pressure variability (BPV)  to be the primary criminal in the development of endothelial dysfunction and atherosclerosis. When the degree of BPV was calculated with ambulatory blood pressure monitoring (ABPM), it was found that BPV was associated with target organ damage and BPV risk in long-term prognosis. Furthermore, carotid intima media thickness (CIMT) was found to be higher in patients with high BPV. In this study, we aimed to demonstrate the relationship between BPV and BPV with MetS and GvHD in transplanted patients and review the development of MetS after HSCT and to determine the risk factors contribute to this.
Material and Method: In this study, total 48 HSCT patients who were followed at remission for at least 12 months after HSCT: 33 allogeneic HSCT (AKHN), 15 autologous HSCT, and 20 healthy cases for control group were evaluated cross-sectionally during their routine outpatient visits. The diagnosis of MetS was determined using the NCEP ATP-III (2005) criteria. ABPM device was placed in all patients. Blood pressure measurements were performed for 24 hour at intervals of 20 minutes during the day, 30 minutes during night. BPV was calculated with avarage real variability (ARV) index method. Carotid intima media thickness (CIMT) measurements were evaluated ultrasonographically by the same specialist in radiology department.

Results: 26 (54.2%) were male and 22 (45.8%) were female, of 48 patients who undergo HSCT (n = 48). The median age was 51 years while control group median age was 49 years. Primary diagnosis and transplant median age was 47 years. Mean time after transplantation was 48 months. 33.3% (n = 16) of the patients had acute myeloid leukemia (AML), 27.1% (n = 13) had multiple myeloma (MM), 22.9% (n = 11) had acute lymphocytic leukemia (ALL) diagnosis. GvHD developed in 24 (72.7%) patients who underwent AKHN. It was founded that MetS developed in 37.5% of patients who underwent HSCT. 10 (55.5%) were allogeneic and 8 (44.5%) were autologous transplant patients of these 18 patient. In patients with MetS, increased waist circumference was seen in first place with 88.8%, hyperglycemia was seen in second place with 77.8% and then triglyceride height was seen in third place with 72.2%. In comparison of patients with MetS and control group, it was found that 24-hour systolic ARV (p = 0.003), diastolic ARV (p = 0.003), heart rate ARV (p = 0.043), daytime systolic ARV (p = 0.030), night systolic ARV (p = 0.022), CRP (p = 0.021) and ferritin (p <0.001) mean values were significantly higher than the control group. In comparison with GvHD patients and control group, it was found that, 24-hour systolic ARV (p = 0.016), diastolic ARV (p = 0.011), pulse ARV (p = 0.005), mean pulse (p = 0.012), ferritin (p = 0.001) and triglyceride (p = 0.037) mean values were significantly higher than the control group. The patients who underwent HSCT were divided into two groups: <8.4 and ≥8.4 according to 24-hour systolic ARV, <7 and ≥7 according to diastolic ARV, <6.3 and ≥6.3 according to pulse ARV. These groups were evaluated within themselves for target organ damage by using proteinuria, creatinine, GFR, carotid IMT values. There was no significant difference between ARV values. HSCT and control group patients were compared in terms of CIMT values and no significant difference was observed (p = 0.087).
Discussion: In this study, MetS rates, an important late-stage complication of HSCT, were evaluated. It was found to be increased compared to the general population and was consistent with the literature data. Intensive chemotherapy before transplantation, total body irradiation (TBI), insulin resistance of corticosteroids, hypertension, hypertriglyceridemia and obesity are considered to be effective in the development of MetS after HSCT. Similarly, immunosuppressants such as calcineurin inhibitors and mTor inhibitors may contribute to hyperlipidemia, hypertension and insulin resistance. In these patients, proinflammatory cytokines also act as mediators of acute and chronic GvHD and have been associated with hyperlipidemia. Atherosclerosis which is a result of hyperlipidemia and hyperglycemia is encountered as a cardiovascular complication. During transplantation high dose and different chemotherapy regimens or changes in the immune system trigger inflammation and facilitate the development of atherosclerosis. In this study BPV was shown in HSCT cases and 24-hour ARV values were found to be significantly different compared to the control group fort he first time. This group of patients with high BPV should be closely monitored for subclinical organ damage, cardiovascular disease and long-term development of atherosclerosis after transplantation. Increased level of BPV in patient with GvHD and MetS revealed that the importance of inflammation once again. Patients who undergo HSCT independently of primary diseases may be predisposed to the development of cardiovascular events in the context of the procedure applied, drugs used and complications encountered. Therefore, long-term follow-up of cardiovascular protection should be performed in these patients. Therefore, long-term follow-up for cardiovascular protection, good evaluation, follow-up and treatment for MetS should be performed in these patients.
Key Words : Hematpoietic stem cell transplantation, metabolic syndrome, blood pressure variability, graft versus host disease