Bazı yeni sübstitüe imidazo [2,1-b][1,3,4]tiyadiazol türevlerinin sentezi, karakterizasyonu, moleküler doking çalışması ve antimikrobiyal aktivitelerinin araştırılması
Synthesis, characterization, molecular docking study of some novel substituted imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole derivatives and investigation of their antimicrobial activities
Yazar: HATİCE KARACIK
Danışman: YRD. DOÇ. DR. HAKAN TAHTACI
Karabük Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Polimer Mühendisliği Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2017
Konu: Bilim ve Teknoloji = Science and Technology ; Biyoteknoloji = Biotechnology ; Kimya = Chemistry
Dizin: Biyosentez = Biosynthesis ; Mikrobiyoloji = Microbiology ; Organik kimya = Organic chemistry

Özet:
Son yıllarda antimikrobiyal aktiviteye sahip bileşiklerin sentezlerinde ve kullanımlarında önemli artışlar olmuştur. Ancak bu bileşiklerin kullanımları; ilaç direnci, yüksek toksisite riski, çeşitli yan etkilerin gözlenmesi, farmakokinetik eksiklik ve/veya biyolojik aktivitelerindeki yetersizlikler gibi nedenlerden dolayı oldukça sınırlı kalmıştır. Bu sebeplerden dolayı sentetik organik kimyacılar, ilaç kimyasında kullanılabilecek, çeşitli biyolojik aktivitelere sahip ve yan etkilerinin minimum olduğu bileşiklerin sentezi için büyük çaba harcamaktadır.  

Bu çalışmada, imidazol ve 1,3,4-tiyadiazol halkalarını birlikte içeren imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol türevlerini sentezlemek, çeşitli spektroskopik yöntemlerle karakterize etmek ve bu bileşiklerin antimikrobiyal aktivitelerini araştırmak amaçlandı. Bu amaç için ilk olarak 5-amino-1,3,4-tiyadiazol-2-tiyol'ün (1) 2-bromoasetofenon türevleri (2a-c) ile olan reaksiyonundan 2-amino-1,3,4-tiyadiazol türevleri (3a-c) sentezlendi.

Daha sonra hedef bileşikler olan imidazo[2,1-b][1,3,4]tiyadiazol türevleri (5-28), 2-amino-1,3,4-tiyadiazol türevlerinin (3a-c), 2-bromoasetofenon türevleri (4a-h)  ile olan reaksiyonlarından elde edildi. 

Sentezlenen tüm bileşiklerin yapıları IR, 1H NMR, 13C NMR, elementel analiz, kütle spektrosokpisi ve X-ışını analiz (10 nolu bileşik) teknikleri kullanılarak aydınlatıldı.

Ayrıca sentezlenen hedef bileşiklere biyolojik aktivite testleri uygulandı. Elde edilen biyolojik aktivite sonuçlarından, sentezlenen bileşiklerin çoğunun iyi derecede antibakteriyel aktivite gösterdiği ve bazılarının da orta derecede antifungal aktivite gösterdikleri belirlendi.

Son olarak da yapı-aktivite ilişkisi de hesaplama araçları kullanılarak araştırıldı. PM6 düzeyinde gerçekleştirilen elektronik yapı hesaplamaları ile Glide XP (Ekstra hassasiyet) modu kullanılarak yapılan moleküler doking simülasyonlarının kombinasyonu sonucunda, para konumunda elektron çeken sübstitüent bulunmayan ketoaril halkanın hidrofobik niteliğinin aktiviteyi artırdığını, diğer aril halkadaki elektron veren sübstitüentlerin ise aktiviteyi azalttığını göstermiştir.

Abstract:
In recent years, there has been a significant increase in synthesis and use of compounds with antimicrobial activity. However, the use of this compound has been quite limited due to reasons such as drug resistance, high toxicity risk, observation of various side effects, pharmacokinetic deficiencies and/or deficiencies in biological activity. For these reasons, synthetic organic chemists have been striving to develop compounds with biological activities and minimum side effects to be used in pharmaceutical chemistry.

The aim of this study was to synthesize imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole derivatives containing both imidazole and 1,3,4-thiadiazole rings, characterize them with various spectroscopic methods and investigate their antimicrobial activities. First of all, 2-amino-1,3,4-thiadiazole derivatives (3a-c) were synthesized from the reaction of 5-amino-1,3,4-thiadiazole-2-thiol (1) with 2-bromoacetophenone derivatives (2a-c).
 
Then imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole derivatives (5-28), the target compounds, were synthesized from the reactions of 2-amino-1,3,4-thiadiazole derivatives (3a,c) with 2-bromoacetophenone derivatives (4a-h). 

Structures of the synthesized compounds were elucidated by IR, 1H NMR, 13C NMR, elemental analysis, mass spectroscopy and X-Ray analysis (compound 10) techniques.

Furthermore, biological activity tests were applied to synthesized target compounds. According to the biological activity results the synthesized compounds showed very good antibacterial activity and some of the compounds showed moderate antifungal activity.

Finally, structure-activity relationship was also investigated with the help of computational tools. The combination of electronic structure calculations performed at PM6 level and molecular docking simulations using Glide extra-precision mode showed that the hydrophobic nature of keto aryl ring with no electron withdrawing substituents at para position enhances activity while electron-donating substituents at the second aryl ring is detrimental to activity.