Yaygın değişken immün yetmezlik fenotipi ile gelen hastaların klinik, immünolojik, genetik özellikleri ve izlem sonuçlarının değerlendirilmesi
Evaluation of the clinical, immunological and genetic characteristics and follow-up results of patients presenting with a common variable immunedeficiency phenotype
Yazar: HATİCE BÜŞRA KÜTÜKÇÜ
Danışman: PROF. DR. ESİN FİGEN DOĞU
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Allerji ve İmmünoloji = Allergy and Immunology
Dizin: Alerji ve immünoloji = Allergy and immunology ; Farkındalık = Awareness ; Fenotip = Phenotype ; Genetik = Genetics ; Hasta takibi = Follow up studies ; Teşhis = Diagnosis ; İmmün yetmezlik = Immun deficiency ; İmmünoglobülin A = Immunoglobulin A ; İmmünoglobülin G = Immunoglobulin G ; İmmünoglobülin M = Immunoglobulin M

Özet:
Amaç: Yaygın değişken immün yetmezlik (YDİY), İmmünglobulin G (IgG) düzeyinde belirgin düşüklük, buna eşlik eden İmmunoglobulin A (IgA) ve/veya İmmunoglobulin (IgM) düzeylerinde düşüklük, aşılara karşı antikor yanıtının zayıf veya hiç olmaması ve izohemaglutinin yanıtının oluşmaması ile karakterize heterojen bir grup hastalığı tanımlamak için kullanılmaktadır. YDİY'nin klinik spektrumu geniştir. YDİY hastalarında en sık görülen klinik bulgular tekrarlayan sinopulmoner ve gastrointestinal sistem kaynaklı enfeksiyonlardır. Nonenfeksiyöz bulgular, progresif akciğer hastalığı, otoimmünite, gastrointestinal inflamatuar hastalıklar, karaciğer hastalığı, lenfoid hiperplazi ve özellikle lenfoma olmak üzere kanserleri içerir. YDİY hastalarının heterojen klinik bulgular ile başvurmaları bu olguların primer immün yetmezlik dışında farklı tanılar ile izlenmesine, tanı gecikmesine, çeşitli komplikasyonlar ve organ hasarına neden olmaktadır. Çalışmamızın amacı, 20 yıllık süre içerisinde kliniğimizde tanı alan ve takip edilen 51 YDİY hastasının demografik özelliklerini, doktora başvuru nedenlerini, klinik ve immünolojik özelliklerini, tanıda gecikme sürelerini, tanı gecikmesi ile organ hasarı ilişkisini ve hastaların prognozlarını değerlendirmektir.
Gereç ve Yöntem: Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Alerji ve İmmünoloji Bilim dalına Ocak 2002-Aralık 2022 tarihleri arasında başvuran, 2014 öncesi ESID/PAGID 1999 tanı kriterleri, 2014 sonrası ise ESID 2014 tanı kriterlerine göre Yaygın Değişken İmmün Yetmezlik tanısı alan ve Yaygın Değişken İmmün Yetmezlik fenotipi ile takip edilen 60 hasta değerlendirilmiştir. Dosya bilgilerine ulaşılamayan 9 hasta çalışma dışı bırakılmış, 51 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalar arşiv dosyaları ve hastane işletim sistemi üzerinden retrospektif olarak taranmıştır.
Bulgular: Çalışmaya katılan 51 olgunun 28'i (%54,9) erkek ve 23'ü (%45,1) kızdı. Hastaların semptom başlama median değeri 3 yaş (0,05-46 yaş arası), tanı median değeri 11,08 yaş (4-27,91 yaş arası), ortalama tanıda gecikme süresi 6,20±4,94 yıl olarak saptandı. Hastaların en sık başvuru nedeni sinopulmoner enfeksiyonlar (%96) ve gastrointestinal enfeksiyonlar (%47,1) olarak değerlendirildi. Enfeksiyon dışı en sık görülen bulgu %41,1 oran ile lenfoproliferasyondu. Otoimmünite, lenfoproliferasyondan sonra saptanan ikinci en sık görülen enfeksiyon dışı bulguydu. Hastaların %41,1'inde bronşiektazi, %11,8'inde enteropati, %5,9'unda malignite, %5,9'unda granülamatöz hastalık saptandı. Bronşiektazi ve enteropati varlığı ile tanıda gecikme süresi açısından anlamlı farklılık görülmedi.
Otoimmün hastalık ve splenomegali ilişkisi değerlendirildi ve otoimmün hastalığı olanlarda splenomegali görülme oranı (%53,3), otoimmün hastalığı olmayanlarda splenomegali görülme oranından (%24,2) anlamlı şekilde yüksek bulundu.
Çalışmamızda hastaların klinik bulguları ile laboratuar bulguları arasındaki ilişki değerlendirildi. Bronşiektazisi olan hastaların izotip değişimi yapmış hafıza B hücre değerinin olmayanlardan daha düşük olduğu gözlendi (p=0,020). Lenfoproliferasyonu olan hastaların RTE ve CD4+ deneyimsiz T hücre düzeyi, lenfoproliferasyonu olmayan hastalardan anlamlı düşük bulundu (p<0,001) (p=0,005). Malignite olan grubun CD4+ deneyimsiz T hücre değeri, malignite olmayan grubun değerinden anlamlı şekilde düşük bulundu (p=0,006). Splenomegalisi olan hastaların CD21lo B hücreleri değeri splenomegalisi olmayan hastaların değerinden anlamlı şekilde yüksek bulundu (p=0,016).
51 olgunun 40'ına genetik analiz yapılmıştı ve genetik test yapılan hastaların %35'inde genetik defekt saptanmıştı. Genetik analizde 4 hastada (%10) TACI defekti, 2 hastada (%5) ICOS defekti, 2 hastada (%5) NFKB2 defekti, 1 hastada (%2,5) NFKB1 defekti, 1 hastada (%2,5) CD40 defekti, 1 hastada (%2,5) CD40L defekti, 1 hastada (%2,5) BTK defekti, 1 hastada (%2,5) IL21 defekti ve 1 hastada (%2,5) GIMAP5 defekti saptandı.
Hastaların enfeksiyon nedenli hastane yatışlarında Ig replasman tedavisi sonrasında önemli bir azalma görüldü (Ig replasman tedavi öncesi hastane yatış oranı:%71,4, Ig replasman tedavi sonrası hastane yatış oranı:%9,8).
Sonuç: YDİY olguları enfeksiyöz ve noneenfeksiyöz çok çesitli klinik bulgularla karşımıza gelebilir. Bu hastalarda erken tanı ve erken tedavi, organ hasarı gelişimini azaltıp hayat kalitesini artırabilir. YDİY kliniği ile başvuran her olguda genetik analiz yapılmalıdır. Bu olgularda genetik defektin saptanması, immünopatogenezin daha iyi anlaşılmasını sağlayacak, farklı ve yeni tedavi seçeneklerini gündeme getirecektir.

Anahtar Kelimeler: Yaygın değişken immün yetmezlik, tanı gecikmesi, farkındalık

Abstract:
Aim: Common variable immunodeficiency (CVID), significant low level of Immunoglobulin G (IgG), which is accompanied by low levels of Immunoglobulin A (IgA) and/or Immunoglobulin (IgM), are used to define a heterogeneous group of disorders, which are characterized by poor or absent antibody response to vaccines and absence of isohemagglutinin response. The clinical spectrum of CVID is broad. The most common clinical findings in CVID patients are recurrent sinopulmonary and gastrointestinal infections. Noninfectious findings include progressive lung disease, autoimmunity, gastrointestinal inflammatory diseases, liver disease, lymphoid hyperplasia and cancers, especially lymphoma. The heterogeneous clinical  presentation of CVID patients cause different diagnoses other than primary immunodeficiency, delay in diagnosis, various complications and organ damage. The aim of our study is to evaluate the demographic characteristics, reasons for applying to the doctor, clinical and immunological characteristics, the relationship between diagnostic delay and organ damage, and the prognosis of 51 CVID patients who have been diagnosed and followed up in our clinic over a 20-year period.
Materials and Methods: 60 patients were evaluated, who were diagnosed with Common Variable Immunodeficiency according to the ESID/PAGID 1999 diagnostic criteria before 2014 and ESID 2014 after 2014, referred to Ankara University Faculty of Medicine, Department of Pediatric Allergy and Immunology between January 2002 and December 2022. 9 patients whose file information could not be reached were excluded from the study and thus, 51 patients were included . Patients were scanned retrospectively through archive files and hospital operating system.
Results: Of the 51 cases included in the study, 28 (54.9%) were male, and 23 (45.1%) were female. The median age of symptom onset was three years (0.05-46 years), the median age of diagnosis was 11.08 years (between 4-27.91 years), and the mean delay in diagnosis was 6.20±4.94 years. The most common reasons for admission were sinopulmonary infections (96%) and gastrointestinal infections (47.1%). The most common non-infectious finding was lymphoproliferation, with a rate of 41.1%. Autoimmunity was the second most common non-infectious finding detected after lymphoproliferation. Bronchiectasis was found in 41.1%, enteropathy in 11.8%, malignancy in 5.9%, and granulomatous disease in 5.9% of the patients. No significant difference between the presence of bronchiectasis and enteropathy and the delay in diagnosis has been detected.
The relationship between autoimmune disease and splenomegaly has been evaluated and the incidence of splenomegaly in patients with autoimmune disease (53.3%) is found significantly higher than the rate of splenomegaly in patients without autoimmune disease (24.2%).
In our study, the relationship between the clinical findings of the patients and the laboratory findings has been evaluated. The switched memory B cell value of patients with bronchiectasis has been found significantly lower than the value of the patients without bronchiectasis (p=0,020). The RTE level and naive CD4+ T cell value of the patients with lymphoproliferation were found significantly lower than the patients without lymphoproliferation (p<0,001) (p=0,005). The naive CD4+ T cell value of the malignant group was significantly lower than the value of the non-malignant group (p=0,006). CD21lo B cell value of patients with splenomegaly has been found significantly higher than the value of the patients without splenomegaly (p=0,016).
Genetic analysis was performed in 40 of 51 cases, and a genetic defect was detected in 35% of the patients who underwent genetic testing. In genetic analysis, TACI defect in 4 patients (10%), ICOS defect in 2 patients (5%), NFKB2 defect in 2 patients (5%), NFKB1 defect in 1 patient (2.5%), CD40 defect in 1 patient (2.5%) CD40L defect in 1 patient (2.5%), BTK defect in 1 patient (2.5%), IL21 defect in 1 patient (2.5%), and GIMAP5 defect in 1 patient (2.5%) was found.
There was a significant decrease in hospitalizations due to infection after Ig replacement therapy (hospitalization rate before Ig replacement therapy: 71.4%, hospitalization rate after Ig replacement therapy: 9.8%).
Conclusion: CVID cases may present with various infectious and non-infectious clinical findings. Early diagnosis and treatment can reduce the development of organ damage and improve the quality of life in these patients. Genetic analysis should be performed on every patient who presents with a CVID clinic. Detection of genetic defects in these cases will surely provide a better understanding of immunopathogenesis and will bring up different and new treatment options.

Keywords: Common variable immunodeficiency, delay in diagnosis, awareness