Prolaktinomalı kadınlarda hiperandrojenizm varlığının araştırılması, prolaktinomanın kardiyovasküler ve metabolik sistem üzerine etkilerinin incelenmesi ve tedavi ile değişimi
Evaluation of cardiovascular and metabolic disorders and hyperandrogenemia in women with prolactinoma
Yazar: MEHMET ÇAĞRI ÜNAL
Danışman: DOÇ. DR. ZÜLEYHA CİHAN ÖZDAMAR KARACA
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases
Dizin: Adrenokortikotropik hormon = Adrenocorticotropic hormone ; Hiperandrojenizm = Hyperandrogenism ; Hirsutizm = Hirsutism ; Kadınlar = Women ; Kardiyovasküler sistem = Cardiovascular system ; Metabolizma = Metabolism ; Prolaktinoma = Prolactinoma ; Tedavi = Treatment

Özet:
Giriş: Hiperprolaktinemi, androjen fazlalığı ile seyreden hastalıkların ayrıcı tanılarında araştırılması gereken durumlardandır. Ancak klinik pratikte hiperprolaktinemi olan hastalarda nadiren hiperandrojenizm görülmektedir. Hiperandrojenizm ve hiperprolaktinemi ilişkisini gösteren sınırlı sayıda çalışma bulunmaktadır. Çalışmamızda prolaktinoma tanısı almış hastalarda kabergolin tedavisi öncesi ve sonrası hiperandrojenizmin araştırılması ve endotel disfonksiyonun değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
Materyal Metod: Prolaktinoma tanısı konulan 19 hasta ve 15 sağlıklı kontrol çalışmaya dahil edildi. Bazal androjen (total testosteron, androstenedion, DHEAS), SHBG seviyeleri ölçüldü, serbest androjen indeksi hesaplandı. Her iki gruba ACTH stimülasyon testi, oral glukoz tolerans testi ve endotel disfonksiyonun değerlendirilmesi amacıyla akım aracılı dilatasyon (AAD) ve karotis intima media kalınlığı(KİMK) ölçüldü. Over morfolojisini değerlendirmek amaçlı pelvik ultrasonografi yapıldı. Prolaktinomalı hastalara kabergolin tedavisinden 6 ay sonra testler tekrarlandı. 
Bulgular: Total testosteron, serbest androjen indeksi, androstenedion, DHEAS, 17-OH progesteron, 11 deoksikortizol seviyeleri ve ACTH stimülasyon testine androjen yanıtı her iki grupta benzer bulundu. SHBG seviyeleri prolaktinomalı hastalarda (45±24,2 nmol/L) sağlıklı kontrol grubuna (72,2±47,3 nmol/L) göre daha düşük seviyede bulundu ve 6 aylık kabergolin tedavisi sonrası (58,1±6,6 nmol/L) anlamlı derecede arttı. Prolaktinoma hastalarında tedavi öncesi ACTH stimülasyon testinde bazal DHEAS (275±166 µg/dl), pik DHEAS (286±170 µg/dl) cevabı ve pik androstenedion (4,0±2,1 ng/mL) seviyesinin tedavi sonrasında [ACTH stimülasyon sonrası bazal DHEAS (192±111 µg/dl), pik DHEAS (201,7±111,2 µg/dl), pik androstenedion (3,22±1,33 ng/mL)] anlamlı derecede azaldığı gözlendi. Prolaktinoma grubunda 9 kişide pelvik ultrasonografide polikistik over görünümü saptandı ve kontrol grubuna göre oranı daha yüksek bulundu. Hasta grubunda OGTT'ye glukoz cevapları yüksek bulundu ve 2 kişide prediyabet saptandı. Tedavi sonrası OGTT'ye glukoz cevabı azaldı ve prediyabet olan hastalarda normal glukoz değerlerine geriledi. AAD prolaktinomalı hastalarda (7,01±4,95) sağlıklı gruba (16,8±2,59) göre anlamlı derecede düşük bulundu fakat tedavi sonrası anlamlı derecede yükseldi (13,1±5,78). KİMK gruplar arasında benzer izlendi. 
Sonuç: Prolaktinoma ile hiperandrojenemi arasında doğrudan bir ilişki saptanmadı. Prolaktinoma hastalarında kabergolin tedavisi sonrası ACTH stimülasyon testine DHEAS cevabı anlamlı derecede azalmasına rağmen başlangıçta sağlıklı kontrol ile benzer seviyede izlendi. DHEAS zayıf bir androjen olup, hiperandrojenizm semptomlarında testosteron daha çok sorumludur. Dolayısıyla hiperandrojenemide prolaktinin rolü şüphelidir. Prolaktinoma, hiperandrojenemiden bağımsız olarak endotelyal disfonksiyon ile ilişkili bulunmuştur. Hastalarda tedavi sonrası endotelyal disfonksiyon düzelmektedir.

Anahtar kelimeler: Prolaktinoma, hiperandrojenizm, hirsutizm, ACTH stimülasyon testi

Abstract:
Background: Hyperprolactinemia is included in the differential diagnosis of androgen excess disorders. However, in clinical practice hyperprolactinemia seems to be very rare as a cause of hyperandrogenemia. There are limited studies investigating the relationship of hyperandrogenemia and hyperprolactinemia. We aimed to investigate the presence of hyperandrogenemia in women with prolactinoma before and after treatment with cabergoline and to assess its relationship with endothelial dysfunction if any.
Material and method: 19 women with newly diagnosed prolactinoma and 15 healthy women were enrolled into the study. Basal androgen (total testosterone, androstenedione, DHEAS) and SHBG levels were measured free androgen index was calculated, an ACTH stimulation and oral glucose tolerance test (OGTT) was carried out at baseline in both groups and 6 months later in patients with prolactinoma.   Flow mediated dilatation (FMD) and carotid intima-media thickness(CIMT) was measured in order to assess endothelial dysfunction. Pelvic ultrasonography was performed to determine ovarian morphology.
Results: Total testosterone, free androgen index, androstenedione, DHEAS, 17-OH progesterone, 11 deoxycortisol levels and androgen responses to ACTH stimulation were found to be similar in two groups. SHBG levels were lower in patients with prolactinoma (45±24,2 nmol/L) than in healthy controls (72,2±47,3 nmol/L) and increased (58±28 nmol/L) significantly 6 months after cabergoline. Basal DHEAS (275±166 µg/dl), peak DHEAS response (286±170 µg/dl) and peak androstenedion response (4,0±2,1 ng/mL) to ACTH was decreased after cabergoline (192±111 and 201,7±111,2 µg/dl, 3,22±1,33 ng/mL, basal and peak DHEAS, peak androstenedion response to ACTH, respectively) in patients with prolactinoma. Polycystic ovarian morphology(PCOM) was seen in 9 patients with prolactinoma at pelvic ultrasonography and PCOM rate was higher than healthy controls. Glucose levels were higher in patients with prolactinoma after glucose load than in healthy controls and prediabetes was found in two individuals. After the treatment, glucose levels after glucose load were found to be decreased in patients with prolactinoma. FMD was lower in patients with prolactinoma (7,01±4,95) than in healthy volunteers (16,8±2,59), but increased significantly after treatment (13,1±5,78). There was no difference in CIMT between groups.
Conclusion: Prolactinoma was not found to be directly associated with hyperandrogenemia. Although treatment with cabergoline after 6 months lead to a significant decrement in basal and ACTH stimulated DHEAS levels; at baseline, levels were similar to healthy control. DHEAS is a weak androgen and testosterone is the main androgen responsible for hyperandrogenemic symptoms. So, the role of PRL in hyperandrogenemic disorders is questionable.  Endothelial dysfunction is a reversible feature of prolactinoma independent from hyperandrogenemia.

Keywords: Prolactinoma, hyperandrogenism, hirsutism, ACTH stimulation test