Bazı tiyazol halkası içeren 1h-benzimidazol türevlerinin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin değerlendirilmesi
Synthesis and evaluation of biological activities of 1h-benzimidazole derivatives containing some thiazole rings
Yazar: NURDAN EBRU IRMAK
Danışman: PROF. DR. GÜLGÜN AYHAN KILCIGİL
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Prostoglandin düzeyinin yükselmesinin enflamasyonun temel nedeni olduğu bilinmektedir. Siklooksijenaz enzimi araşidonik asidin prostaglandinlere ve tromboksanlara dönüşümünü katalize eden ve birbirine %60 benzerlik gösteren iki izoformu bulunan enzimdir. Siklooksijenaz izoformlarından COX-1, birçok dokuda üretilen konstitütif bir enzim iken COX-2 indüklenebilirdir ve enflamasyona neden olan prostaglandinlerin oluşumundan sorumludur. COX-1'in inhibisyonu, sitoprotektif PGE2 ve PGI2'nin bazal üretimin azaltarak ülserasyona neden olmaktadır. Bu nedenle COX-1'in tam inhibisyonu tercih edilen bir durum değildir. Seçici olarak COX-2 enzimini inhibe eden bileşikler mide ülseri riskini daha az veya hiç taşımamaları nedeniyle daha faydalı antienflamatuar ajanlar olarak değerlendirilmektedir. Bu yüksek lisans tezi çalışmasında, olası COX inhibitörü, hidraziniliden ara zinciri ile benzimidazol halkasına bağlanan bazı yeni tiyazol türevi bileşikler tasarlanmış; bu türevlerin sentezi, yapılarının aydınlatılması ve biyolojik aktivitelerinin in vitro incelenmesi hedeflenmiştir. 
Hedeflenen türevlere ulaşmak üzere ilk basamakta o-fenilendiamin ile laktik asit reaksiyona sokulmuş ve siklokondensasyon reaksiyonu ile 1H-benzimidazol türevi elde edilmiştir. 2. konumdaki 1-hidroksi etil grubunun oksidasyonu sonucu 2-asetilbenzimidazol bileşiğine ulaşılmıştır. 1H-Benzimidazol'ün 1. konumuna alkil grubunun sübstitüsyonu için CH3I/p-florobenzil bromür/p-bromobenzil bromür ile muamele edilmiştir. Elde edilen bileşikler tiyosemikarbazit ile reaksiyona sokularak 2-asetilbenzimidazolün tiyosemikarbazonları sentezlenmiştir. Son basamakta 1. konumunda alkil grubu içeren tiyosemikarbazon türevlerinin -bromo asetofenon türevleri ile reaksiyonuyla da hedeflenen 4. konumunda sübstitüe fenil halkası içeren sonuç tiyazol türevlerine (6a-e, 7a-e, 8a-e) ulaşılmıştır.
Çalışma sonucunda toplam 23 bileşik sentezlenmiş olup bunlardan 20 adeti daha önce literatürde kaydı olmayan orijinal bileşiklerdir. Bu bileşiklerin yapıları, 1H, 13C NMR ve kütle analizleri ile kanıtlanmıştır. Benzimidazolün 1. konumunda p-sübstitüe benzil içeren türevlerden, tiyazol halkasının 4. konumunda yer alan fenil halkasının 3. ve 2. konumunda nitro grubu içeren türevlerin en etkili türevler olduğu, COX-2 enzim ihibisyonunda 6e hariç bileşiklerin tümünün iyi aktivite gösterdiği ve en etkili bileşiğin 8c olduğu, COX-1 enzimi inhibisyonunda en etkili bileşiklerin 7b ve 6c olduğu saptanmıştır. COX-1 ve COX-2 enzimine karşı inhibitör özellikleri kıyaslandığında, elde edilen bileşiklerin çok daha düşük IC50 değerleri ile COX-2 enzimini inhibe ettikleri görülmüştür. Bu da elde edilen bileşiklerin COX-2 enzimine daha selektif olduğunu göstermektedir. ADME parametreleri açısından da değerlendirildiğinde uygun fizikokimyasal parametreler sergilemeleri nedeniyle sentezlenen bileşikler arasında ilaç adayı olabilecek bileşikler olduğu görülmüştür.

Abstract:
It is known that increased prostaglandin level is the main cause of inflammation. The cyclooxygenase enzyme is an enzyme that catalyzes the conversion of arachidonic acid to prostaglandins and thromboxanes and has two isoforms with 60% similarity to each other. One of the cyclooxygenase isoforms, COX-1, is a constitutive enzyme produced in many tissues, while COX-2 is inducible and responsible for the formation of prostaglandins that cause inflammation. Inhibition of COX-1 causes ulceration by reducing basal production of cytoprotective PGE2 and PGI2. Therefore, complete inhibition of COX-1 is not preferred. Compounds that selectively inhibit the COX-2 enzyme are considered more beneficial anti-inflammatory agents because they carry little or no risk of gastric ulceration. In this master's thesis, some new thiazole derivative compounds, which are possible COX inhibitor and bound to the benzimidazole ring with the hydrazinilidene backbone, were designed; synthesis of these derivatives, evaluation of their structures and in vitro examination of their biological activities were aimed. 
In order to reach the targeted derivatives, in the first step o-phenylenediamine was reacted with lactic acid and 1H-benzimidazole derivative was reached by cyclocondensation reaction. As a result of the oxidation of the 1-hydroxyethyl group in the 2nd position 2-acetylbenzimidazole compound was reached. Substitution of the alkyl group at position 1 of 1H-Benzimidazole was treated with CH3I/p-fluorobenzyl bromide/p-bromobenzyl bromide. The thiosemicarbazones of 2-acetylbenzimidazole were synthesized by reacting obtained compounds with thiosemicarbazide. In the last step, the resultant thiazole derivatives (6a-e, 7a-e, 8a-e) containing a substituted phenyl ring in the 4th position were reached by the reaction of thiosemicarbazone derivatives containing an alkyl group in the 1st position with -bromoacetophenone derivatives.
As a result of the study, a total of 23 compounds were synthesized and 20 of them were original compounds that were not previously recorded in the literature. The structures of these compounds were proven by 1H, 13C NMR and mass analysis. Among the derivatives containing p-substituted benzyl in the 1st position of benzimidazole, the derivatives containing nitro group in the 3rd and 2nd positions of the phenyl ring in the 4th position of the thiazole ring are the most effective derivatives. It was determined that all of the compounds except 6e showed good activity in COX-2 enzyme inhibition and the most effective compound was 8c, and the most effective compounds in COX-1 enzyme inhibition were 7b and 6c. When the inhibitory properties against COX-1 and COX-2 enzymes were compared, it was observed that the compounds obtained inhibited the COX-2 enzyme with much lower IC50 values. This shows that the obtained compounds are more selective to the COX-2 enzyme. When evaluated in terms of ADME parameters, it was observed that there are compounds that can be drug candidates among the synthesized compounds due to their appropriate physicochemical parameters.