Tetrahidrocurcumin'in (THC) anaplastik tiroid kanserinde doxorubicine ve paclitaksel direnç mekanizmalarına anti-kanser parametrelere etkinliğinin incelenmesi
Investigation of the effectiveness of tetrahydrocurcumin (THC) on doxorubicine and paclitaksel resistance mechanisms and anti-cancer parameters in anaplastic thyroid cancer
Yazar: MEHMET ALİ KOÇDOR
Danışman: PROF. DR. NUR ARSLAN
Dokuz Eylül Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Moleküler Tıp = Molecular Medicine ; Onkoloji = Oncology

Özet:
Giriş: Anaplastik tiroid kanseri (ATK), nadir görülen ancak en ölümcül insan malignitelerinden biridir. Kanser tedavilerindeki ilerlemelere rağmen, etkili tedavilerin eksikliği nedeniyle günümüzde ATK tedavi edilemez durumdadır. ATK hücreleri, tüm sitostatiklere direnç gösterir. Tedavide adriyamisin ve taksanlar ancak sınırlı etkinlikle kullanılabilirler. Mevcut tedavilerin etkinliğini artıracak yeni tedavilere ve daha az toksik maddelere acil ihtiyaç vardır. En etkili kurkumin türevlerinden birisi olan tetrahidrokurkumin (THC), birkaç antikanser ve anti-MDR (çoklu ilaç direnci) etkisi göstermektedir. Bu nedenle tez çalışmamızda; THC'nin antikanser etkinliğini adriyamisin ve dosetaksel ile karşılaştırmayı ve varsa iki ilacın iki ATK hücre hattında anti-MDR etkisini değerlendirmeyi amaçladık.
Yöntemler: İnhibitör konsantrasyon 50 (IC50), MTT analizleri kullanılarak adriyamisin (ADR) ve dosetaksel için, 8505C ve CAL 62 hücreleri için belirlendi. Hücrelere IC50 ve yarı IC50 (IC25) dozlarında işlem yapıldı. IC25 dozları ayrıca ilaç kombinasyonları için de kullanıldı. Yara iyileşme testi, yumuşak agar içinde sferoid oluşumu, oksidatif stres analizi ve akım sitometrik apoptoz ve MDR1 (P-gp), MRP1/2, BCRP ekspresyonları için çoklu ilaç direnci aktivite faktörü analizi (MAF) her iki hücre hattında gerçekleştirildi.
Sonuçlar: Kurkumin, her iki hücre hattında IC50 dozunda hücre göçü, sferoid oluşumu, antioksidan kapasite ve apoptoz indüksiyonunda dosetaksel ve adriyamisinden daha etkiliydi. Kurkumin tarafından indüklenen MAF baskılanması özellikle her iki hücre hattında MDR1 için elde edildi. Adriyamisin ve dosetaksel tedavileri ise MRP1/2 ve BCRP ekspresyonlarına yol açtı. Kurkumin, bu etkileri doza bağlı olarak baskıladı.
Sonuç: Kurkumin, MDR protein ekspresyonlarını ve kök hücre özelliklerini değiştirebilir, bu da anaplastik tiroid kanserinin tedavisinde adriyamisin ve dosetakselin etkinliğini artırabilir. Kurkumin, bu iki sitostatik ile karşılaştırılabilir antikanser potansiyele sahiptir. Kurkumin, ATK tedavisinin yardımcı bir bileşeni olarak düşünülebilir.

Abstract:
Introduction: Anaplastic thyroid cancer (ATC) is rare but, one of the most lethal human malignancies. Despite the advances in cancer treatments, ATK remained incurable due to a lack of effective treatments. ATC cells display resistance against all cytostatics. Adriamycin and taxanes have been used with limited efficacy. There is an urgent need for new treatments and less toxic substances that will enhance the effectiveness of current treatments. One of the most effective curcumin derivatives, tetrahydrocurcumin (THC) appears to have several anti-cancer and anti-MDR (multidrug resistance) actions. Thus, we aimed to compare the anti-cancer efficacy of THC with adriamycin and docetaxel as well as to evaluate the anti-MDR action of two drugs on two ATC cell lines if any.
Methods: Inhibitory concentration 50 (IC50) was determined using MTT analyses for Adriamycin (ADR) and 8505C cells. The cells were treated with IC50 and half IC50 (IC25) doses. IC25 doses are also used for drug combinations. Wound healing assay, spheroid formation in soft agar, oxidative stress analysis and flow-cytometrically apoptosis, and multidrug resistance activity factor analysis (MAF) for MDR1 (P-gp), MRP1/2, BCRP expressions were performed in both cell lines. 
Results: Curcumin was more potent than docetaxel and adriamycin on cell migration, spheroid formation, antioxidant capacity, and apoptosis induction at IC50 dose in both cell lines. Curcumin-induced MAF suppression was particularly obtained for MDR1 in both cell lines. Whereas adriamycin and docetaxel treatments lead to MRP1/2 and BCRP expressions. Curcumin suppressed these actions dose-dependent manner.
Conclusion: Curcumin can modify MDR protein expressions and stem cell properties, which can increase the efficacy of docetaxel and adriamycin, in treating anaplastic thyroid cancer. Curcumin has anti-cancer potential that is comparable to these two cytostatics. Curcumin could be considered as an adjunctive component of the ATC treatment.