Efavirenz'in anksiyojenik ve depresyon benzeri etkilerinde monoaminerjik, gabaerjik ve nitrerjik sinir iletim sistemlerinin rolü
The role of monoaminergic, gabaergic and nitrergic neurotransmission systems in anxiogenic and depression-like effects of efavirenz
Yazar: SELİM KARAHAN
Danışman: PROF. DR. MERAL ERDİNÇ
Dicle Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2019
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Anksiyete = Anxiety ; Antiretroviral ajanlar = Anti-retroviral agents ; Depresyon = Depression ; Efavirenz = Efavirenz ; Sinaptik iletişim = Synaptic transmission ; Sinir lifleri = Nerve fibers ; Sinir sistemi = Nervous system ; Sinyal nakli = Signal transduction

Özet:
Amaç: Efavirenz (EFV), HIV-1 tedavisinde sıklıkla kullanılan bir ilaçtır. EFV ile tedavinin ilk haftalarında birçok nöropsikiyatrik yan etkinin gelişimesi, kullanımını kısıtlayan bir durumdur. Bu çalışmada, akut EFV uygulamasının farelerde anksiyete ve depresyon benzeri nöropsikiyatrik yan etkileri ve bu etkilere aracılık eden nöronal mekanizmaları ortaya koymak amacıyla EFV'in prefrontal korteks (pFK) dokularında mitokondriyal ve nöronal fonksiyonlar, oksidatif stres ve inflamasyon mekanizmaları üzerine olan etkileri araştırıldı. 
Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda, BALB/c türü erkek fareler Kontrol, EFV, EFV+ATR, EFV+BCL, EFV+ M10907, EFV+SHTN, EFV+HPDL, EFV+FBZM, EFV+PRPL ve EFV+AMGN olarak 10 gruba (n=7) ayrıldı. Herbir grupta, deneklere EFV (20 mg/kg, i.p.) uygulamasından 30 dk. önce monoaminerjik, GABAerjik ve nitrerjik reseptör antagonistleri (i.p.) uygulandı. İlaç uygulamalarından 60 dk. sonra denekler açık alan, yükseltilmiş artı labirent, aydınlık/karanlık kutusu, kuyruktan asma ve zorunlu yüzme testlerine tabi tutularak psikofarmakolojik incelemeler gerçekleştirildi. Sakrifiye edilen farelerin pFK dokularında BDNF, VEGF-A, PGC-1, TFAM, UCP-2, IL-1, IL-6 ve TNF- genlerinin ekspresyon düzeyleri Real-time PZR yöntemi ile ölçüldü. pFK dokularında malondialdehit düzeyleri ölçülerek biyokimyasal incelemeler gerçekleştirildi. 
Bulgular: Akut EFV uygulaması, farelerde anksiyete ve depresyon benzeri davranış değişikliklerine neden oldu. Gelişen depresyon ve anksiyete tablosu, atropin ve aminoguanidin ile tersine çevrildi. EFV, pFK dokularında BDNF ve TFAM genlerinin ekspresyonlarını önemli şekilde düşürdü; IL-1β düzeylerini arttırdı. Düşmüş olan BDNF düzeyleri M10907 ile tersine çevrildi. Artan IL-1β düzeylerinin ise siproheptadin ve aminoguanidin ile tersine çevrildiği görüldü.  EFV'in, pFK dokularında malondialdehit seviyelerini arttırdığı saptandı. 
Sonuç: Çalışmamızda, EFV'in anksiyojenik ve depresyon benzeri etkilerinde nitrerjik ve kolinerjik sinir iletim sistemlerinin önemli rollerinin bulunduğu, EFV uygulamasının nöronal fonksiyonları ve mitokondriyal enerji homeostazını bozduğu, inflamatuar ve oksidatif stres ile ilgili mekanizmaları tetiklediği görülmüştür.

Abstract:
Aim: Efavirenz (EFV) is an antiretroviral drug and frequently used in HIV-1 treatment. Several neuropsychiatric side effects occur during the first weeks of EFV administration and these side effects restrict the using EFV in the HIV-1 treatment. In this study, it was aimed to investigate the acute effects of EFV administration including anxiogenic and depression-like effects in mice and to understand potential neurotransmission mechanisms of these effects during the acute EFV administration. In addition, the effects of EFV administration on neuronal and mitochondrial functions, oxidative stress and inflammation mechanisms were also examined.
Material and Method: For those purposes, BALB/c type male mice were divided into 10 equal groups (n=7) as following; Control, EFV, EFV+ATR, EFV+BCL, EFV+M10907, EFV+SHTN, EFV+HPDL, EFV+FBZM, EFV+PRPL and EFV+AMGN. In treatment groups, one of monoaminergic, GABAergic or nitrergic receptor antagonists (i.p.) was administered to mice 30 min before EFV administration (20 mg/kg, i.p.). Sixty min after the last drug administration, psychopharmacological experiments (open field test, elevated plus maze, light/dark box test, tail suspension test, and forced swimming test) were performed. The expression profiles of BDNF, VEGF-A, PGC-1, TFAM, UCP-2, IL-1β, IL-6 and TNF- genes in mice brain prefrontal cortex (pFK) were detected by using Real-time PCR. Level of Malondialdehyde in pFK tissues were measured and biochemical parameters in brain samples were detected.
Results: Acute EFV administration caused anxiety and depression-like behavioral changes in mice. Developing depression and anxiety statement was reversed with atropine and aminoguanidine. While EFV administration significantly decreased expression levels of BDNF and TFAM genes in pFK tissues, level of IL-1β gene was increased. However, in EFV+SHTN and EFV+AMGN groups, IL-1β mRNA levels were decreased.  In EFV+M10907 group, BDNF mRNA level was increased, compared to EFV group. EFV also caused an increase in malondialdehyde level in pFK tissues.
Conclusion: This study clearly indicates that nitrergic and cholinergic neurotransmission systems play important roles in response to the anxiogenic and depression-like effects of EFV. It was also found that EFV administration disrupts neuronal functions and mitochondrial energy homeostasis and may trigger mechanisms related to inflammatory and oxidative stress.