Otonomik belirtili nöbeti olan olgularda elektrofizyolojik verilerin ve otoantikorların araştırılması
Investigation of electrophysiologic data and autoantibodies in patients with autonomic seizures
Yazar: LEYLA BAYSAL KIRAÇ
Danışman: PROF. DR. BETÜL BAYKAL
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı / Klinik Nörofizyoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2015
Konu: Nöroloji = Neurology
Dizin: Elektroensefalografi = Electroencephalography ; Elektrofizyoloji = Electrophysiology ; Epilepsi = Epilepsy ; Nörofizyoloji = Neurophysiology ; Otoantikorlar = Autoantibodies ; Otoimmün hastalıklar = Autoimmune diseases ; Otoimmünite = Autoimmunity ; Otonom sinir sistemi = Autonomic nervous system

Özet:
Giriş: Epileptik nöbetler sırasında ortaya çıkan otonomik bulgular sıklıkla diğer nöbet belirtilerine eşlik edebildiği gibi izole olarak da belirebilir. Nöbetler sırasında otonomik değişiklikler sıklıkla diğer dramatik motor belirtilerin gölgesinde kalır. Epilepsi hastalarında ortaya çıkan ani açıklanamayan ölümlerde otonomik sistemin, özellikle kardiovasküler sistem üzerindeki etkisinin rol oynadığı düşünülmektedir. Literatürde peri-iktal otonomik bulguların özellikleri ve lateralizasyon değeriyle ilgili bilgiler tartışmalıdır. Bu önemli nöbet alt-tipinin ardışık olarak video-EEG monitorizasyona (VEM) alınan olgularda EEG ve semiyolojik bulgular ile sistematik korelasyonuna ait çalışmalar yetersizdir. 
Geçtiğimiz yıllarda epilepsi etyolojisinde yeni bir olası etken olarak spesifik nöronal otoantikorlarla giden otoimmün epilepsiler tanımlanmıştır. N-metil-D-aspartat reseptör (NMDAR) ensefaliti ya da voltaj kapılı potasyum kanalı (VGKC) kompleksi antikorlarıyla ilişkili limbik ensefalit tanılı olgularda otonomik instabilite sık olarak bildirilmiştir. Peri-iktal otonomik bulguları olan epilepsi hastalarında eşlik eden nöronal otoantikor sıklığı ise bilinmemektedir. Otonom semptomların otoimmünite ile ilişkisi bilinse de sistemli bir tarama henüz yapılmamış ve EEG bulgularının yol gösterici olup olmadığı çalışılmamıştır.
Amaç: Bu çalışmada epilepsi tanılı hastalarda peri-iktal otonomik belirtilerin, özelliklerinin öykü ve nöbet kayıtları ile belirlenmesi, lateralizan ve lokalizan değerlerinin literatür verileri ile karşılaştırılması, otonomik nöbetler, epilepside ani ölüm riski, kardiyak ritim bozukluğu ve diğer elektroklinik veriler arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi, yanı sıra otonomik bulgulu nöbetleri olan hastalarda nöronal otoantikor pozitifliği ve bu antikorlarla klinik bulgular ve EEG özellikleri arasındaki ilişkinin gösterilmesi hedeflenmiştir.
Yöntem: Çalışmaya, İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Klinik Nörofizyoloji Bilim Dalı Epilepsi polikliniğinden takipli olgular içinden otonom özellikli nöbetleri olan hastalar dahil edildi. Hastaların yaşları, cinsiyetleri, epilepsi başlangıç yaşları, hastalık süreleri ve etyolojileri, febril nöbet, psikiyatrik bozukluk ve özgeçmişlerindeki diğer özellikler, immünolojik hastalık öyküleri, soygeçmişleri, nörolojik muayene bulguları, MRG ve fonksiyonel görüntüleme bulguları, nöropsikolojik test sonuçları, kullandıkları antiepileptik ilaçlar, auraları, interiktal, iktal ve postiktal EEG bulguları yapılandırılmış bir form aracılığıyla kaydedildi. Lokalizasyon ve lateralizasyon bulguları için en az 2 diyagnostik tanı yönteminde birbiriyle uyumlu sonuçları olması ve diğer tanı yöntemlerinde bu sonuçların aksini düşündürtecek bir bulgu olmaması dikkate alındı. Spesifik olmayan MRG ve fonksiyonel görüntüleme bulguları olan hastalarda epileptojenik alan lateralizasyonuna sadece EEG bulguları ve nöbet semiyolojisine göre karar verildi. VEM incelemesi yapılan olgularda peri-iktal dönemdeki minimum-maksimum ve ortalama kalp atım hızları ve kardiyak ritimleri EKG kaydı ile değerlendirildi. İstanbul Üniversitesi Deneysel Tıp Araştırma Enstitüsü Sinirbilim Anabilim Dalı Nöroimmünoloji laboratuvarında hastaların ve kontrol grubunun serum örneklerinde NMDAR, VGKC-kompleks antijenlerine (ve alt tipleri olan contactin-associated protein-like 2 (CASPR-2) ve "Leucin-rich glioma inactivated" 1 (LGI-1)'e), glutamik asit dekarboksilaza (GAD), alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoksazolproprionik asit reseptörü (AMPAR) ve gama-aminobütirik asid-B reseptörüne (GABABR) karşı olan antikorlar araştırıldı.
Bulgular: Bu çalışmaya kriterleri karşılayan 38'i kadın (% 59), 26'sı erkek (% 41) olmak üzere toplam 64 hasta (yaş ortalaması 31,6 ± 9,4 yıl, ortalama epilepsi süresi 16,2 ± 9,2 yıl) dahil edildi. 52 hasta VEM ile değerlendirildi, 3 hastanın rutin EEG çekimi sırasında nöbet kaydı yapılmıştı. Nöbet kaydı yapılan hastaların 48'inde (% 75) peri-iktal otonom bulgular kaydedildi. EEG çekimi sırasında peri-iktal otonom bulguları olmayan 16 hasta (% 25) öykülerinde tutarlı bir şekilde birden fazla kere otonomik aura bildirilmesi nedeniyle çalışmaya alındılar. Altmış iki hastanın serumlarında otoantikor sonuçları değerlendirildi. 
En sık görülen peri-iktal otonom belirtiler taşikardi ve kardiyak ritim bozukluğu (% 41), epigastrik aura, bulantı ve öğürme (% 41), su içme (% 16) ve hipersalivasyondu (% 14). Peri-iktal otonom belirti ve bulgular en çok tutarlı bir şekilde temporal lob epilepsisi (TLE) tanılı hastalarda izlendi. Öte yandan izole otonom nöbetler nadir (% 8) olarak görüldü. Peri-iktal bulantı ve öğürme, hipersalivasyon, tükürme ve su içme daha çok sağ; taşikardi, piloereksiyon, öksürük ve genital otomatizma ise daha çok sol hemisfer başlangıçlı nöbetlerde izlendi, ancak bulgular istatistiksel olarak anlamlı değildi. Peri-iktal su içme ve hipersalivasyon non-dominant hemisfer başlangıçlı nöbetlerde anlamlı olarak daha sık izlendi (p<0,05). Peri-iktal taşikardi en sık izlenen peri-iktal kardiyak değişiklikti ve kalp hızı artışı hastaların büyük kısmında (% 66) elektrografik nöbet başlangıcından önce izlenmekteydi. Hastaların % 8'inde peri-iktal dönemde ciddi risk içeren EKG değişiklikleri ile karşılaşıldı.
Peri-iktal otonom bulgulu nöbetleri olan 9 hasta (% 14,5) (3 K, 6 E, yaş ortalaması 31,8 ± 11) nöronal otoantikorlar açısından seropozitif idi. Üç hastada (% 5) NMDAR, 3 hastada (% 5) VGKC-kompleksi, 2 hastada (% 3) GAD ve önceki bir çalışmada 1 hastada (% 2) glisin reseptörüne karşı (GLYR) karşı otoantikor saptandı. Seropozitif gruptaki hastaların 6'sında (% 67) ek olarak epigastrik aura (bulantı, midede yanma hissi, epigastrik yükselme hissi), 2 hastada (%22) nöbet öncesi çarpıntı hissi, 2 hastada (% 22)  ise karın ağrısı vardı. Beş hastada peri-iktal taşikardi dikkati çekti. VGKC-kompleks antikor pozitifliği olan 2 hastada (% 22) peri-iktal ateş yüksekliği olması dikkat çekiciydi. Erkek hasta sayısı seropozitif grupta anlamlı derecede daha sık bulundu (p<0,05). Psikoz öyküsü ve peri-iktal otonom bulgulardan epigastrik aura ve ateş yüksekliği seropozitif grupta anlamlı olarak daha sık saptandı (p<0,05). 
Sonuç: Otonomik özelikli nöbetleri olan 64 olgudan oluşan grubumuzda en sık görülen peri-iktal otonom belirtiler taşikardi ve bulantıdır. İzole otonomik nöbet bu spesifik seçilmiş grupta bile sadece % 8 oranındadır. Hastaların % 8'inde peri-iktal dönemde ciddi risk içeren EKG değişiklikleri ile karşılaşılmıştır. Bu nedenle VEM kayıtlarında nöbet sırasındaki EKG değişikliklerinin dikkatli bir şekilde incelenmesi ve rapor edilmesi önemlidir. Peri-iktal taşikardi sık izlenen bir bulgu olmakla birlikte malign aritmileri tetikleme olasılığı açısından dikkatli olunmalıdır. SUDEP için yüksek riskli hastaların belirlenmesi ve uygun hastalara erken dönemde kardiyak tedavi seçenekleri yanı sıra mümkünse epilepsi cerrahisi planlanması mortaliteyi azaltabilir. 
Nadir görülen diğer otonom belirtilerin lateralizan değerleri kısmen geçerli olsa da yüksek güvenilirlik düzeyinde değildir, tek başına bir kriter olarak ele alınmamalıdır. İleri görüntüleme araştırmaları ile bu nadir ve ilginç bulguların altında yatan tutulan yapıları ve elektrofizyolojik yayılım paternlerini açıklayacak çalışmalara gereksinim vardır.
Peri-iktal otonom bulguları olan epilepsili olguların nöronal otoantikorlarla ilişkisi (%14,5) diğer epilepsi olgularına benzer oranlardadır ve daha yüksek oranda otoimmunite ile ilişkili bir grup olmadığı saptanmıştır. Ancak şu an bilmediğimiz farklı otoantikorlarla otonom bulguların ilişkisi olabileceği olasılığı dışlanamaz. Nöronal otoantikorların eşlik ettiği antiepileptik tedaviye dirençli hastalarda immün tedavi seçeneklerinin denenmesi açısından bu konu önemini devam ettirmektedir.

Abstract:
Introduction:  Autonomic symptoms occuring during epileptic seizures are frequently associated with other ictal symptoms or may appear isolated.  Autonomic changes during seizures are often overshadowed by other dramatic motor symptoms. These changes in cardiovascular system are thought to play a particular role in sudden unexplained death in epilepsy. In the literature, information about the features of peri-ictal autonomic symptoms and their lateralizing value are controversial. The studies about EEG and semiological findings of this important seizure subtype are insufficient.  
In recent years, autoimmune epilepsy associated with specific neuronal autoantibodies has been identified as a possible new factor in the etiology of epilepsy. Autonomic instability has been frequently reported in cases diagnosed with limbic encephalitis associated with N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) encephalitis or voltage-gated potassium channel (VGKC) complex antibody.  Frequency of neuronal autoantibodies in epilepsy patients with peri-ictal autonomic symptoms is unknown. Although the relation of autonomic symptoms with autoimmunity is already known, a systematic screening has not been established yet and there is no data on related EEG findings.
Objective: In this study, features of peri-ictal autonomic findings of patients with epilepsy were aimed to be determined with patient's history and seizure records; and lateralizing and localizing values of these findings were compared with the literature. The relation between cardiac rhythm disorders, other electroclinical data and risk of sudden unexplained death in epilepsy were evaluated. Furthermore the clinical and EEG features of patients with autonomic seizures associated with neuronal autoantibodies were assessed.
Method:  Patients with autonomic seizures who were followed up at the epilepsy unit of Istanbul University, Istanbul Faculty of Medicine, Department of Neurology and Clinical Neurophysiology were included in the study. Age, gender, age at onset of epilepsy, disease duration and etiology, history of psychiatric disorders, immunological disease and febrile seizures, family history of epilepsy, neurological examination, MRI and functional imaging findings, use of antiepileptic drugs, neuropsychological test results, auras, interictal, ictal and post-ictal EEG findings of the patients were recorded with a structured form. Localization and lateralization were supported by at least two diagnostic methods that were consistent with each other without any evidence that suggested otherwise. In patients with nonspecific MRI and functional imaging findings lateralization of epileptogenic zone was decided only by the EEG and the seizure semiology, where possible. Minimum, maximum and average heart ratea and cardiac rhythms in the peri-ictal period were assessed by ECG recordings. Sera from patients and control group were investigated at Istanbul University, Research Institute of Experimental Medicine, Department of Neuroscience, Neuroimmunology laboratory for antibodies against NMDAR, VGKC-complex antigens (and the subtypes of contactin-associated protein-like 2 (CASPR-2) and leucin-rich glioma inactivated 1 (LGI-1)), glutamic acid decarboxylase (GAD), alfa-amino-3-hidroxy-5-methyl-4-isoxazoleproprionic acid receptor (AMPAR), and gama-aminobutiric acid-B receptor (GABABR). 
Results: A total of 64 consecutive patients (38 F, 26 M; mean age: 31.6 ± 9.4 years, mean duration of epilepsy: 16.2 ± 9.2 years) were included in the study. Fifty-two patients were evaluated with VEM, and seizures were recorded from three additional patients during routine EEG. Peri-ictal autonomic symptoms were recorded in 48 patients (75%). Sixteen patients (25%) who did not have peri-ictal autonomic findings during ictal EEG recordings were also included in the study due to their autonomic aura which was reported in a consistent manner.  Neuronal autoantibodies were evaluated in the sera of 62 patients.
The most common peri-ictal autonomic findings were tachycardia and cardiac arrhythmia    (41 %), epigastric aura, nausea and retching (41 %), peri-ictal water drinking (16 %) and hypersalivation (14 %). Peri-ictal autonomic findings were most commonly observed in patients with temporal lobe epilepsy (TLE). On the other hand, isolated autonomic seizures (8 %) were rarely encountered.  Peri-ictal nausea and retching, hypersalivation, spitting and drinking were observed mostly in right; tachycardia, piloerection, cough, and genital automatisms were observed mostly in left hemisphere onset seizures. But the findings were not statistically significant. Peri-ictal drinking and hypersalivation in the non-dominant hemisphere onset seizures were significantly more frequent than dominant hemisphere onset seizures. Peri-ictal tachycardia is the most common peri-ictal cardiac change and increase in heart rate was observed before electrographic seizure onset in the majority of patients. Serious ECG changes were observed in 8 % of the patients. 
The investigated neuronal autoantibodies were present in the sera of 9 patients (14.5 %) (3 Females, 6 Males; mean age 31.8 ± 11 years) with peri-ictal autonomic findings. Antibodies were detected against NMDAR in 3 patients (5 %), VGKC-complex in 3 patients (5 %), GAD in 2 patients (3 %) and additionally GLYR was already found in one patient (2 %). In the seropositive group, 6 patients (67%) had epigastric aura (nausea, abdominal discomfort, rising sensations to chest or throat), 2 patients (22%) had palpitations before the onset of seizures and 2 patients (22%) had abdominal pain before the seizure. Five patients had peri-ictal tachycardia. Two patients (22 %) with VGKC-complex antibody had peri-ictal fever. The number of male patients were significantly more frequent in the seropositive group (p <0.05). History of psychosis and peri-ictal autonomic symptoms of epigastric aura, and fever were significantly more frequent in the seropositive group (p <0.05). 
Conclusion: Most common findings in our group of 64 patients with peri-ictal autonomic changes were episodes of tachycardia and nausea. Isolated autonomic seizures are rare (8%) even in this highly selected specific group. Eight percent of the patients were faced with serious ECG changes during peri-ictal period. Therefore careful analysis and reporting of ECG changes during seizures in VEM is important. Peri-ictal tachycardia may have the potential of triggering malignant arrhythmias. It is important to identify patients who are at high risk for SUDEP and plan early and appropriate medical treatment as well as epilepsy surgery options to reduce mortality related with seizures.
The lateralizing value of these rarely seen peri-ictal autonomic findings is still somewhat valid, but did not have high reliability. Thus they should not be used as a single criterion for reliable lateralization.  Investigations with advanced neuroimaging techniques are needed to elucidate the underlying structures and electrophysiological spread patters of these rare and interesting findings.
The relation between neuronal autoantibodies and epilepsy patients with peri-ictal autonomic findings were found at similar rates compared to other epilepsy patients and this group does not seem to have higher risk for autoimmunity. However, we can't exclude the possibility of autonomic symptoms related to different currently unknown autoantibodies. Immunotherapy is a treatment option for the patients with neuronal autoantibodies who are resistant for antiepileptic drug treatments.