Tavşan damarlarında kalsiyum kanal blokörlerinin serotonin yanıtlarına etkisi /
Yazar: HAKAN GÜRDAL
Danışman: PROF.DR. F. CANKAT TULUNAY
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 1991
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antihipertansif ajanlar = Antihypertensive agents ; Kalsiyum kanal blokerleri = Calcium channel blockers ; Serotonin = Serotonin ; Tavşanlar = Rabbits

Özet:
Bu çalışmada 5-HT'ninin oluşturduğu kasılma yanıtlarının kalsiyum kanal blokörti nitrendipine duyarlılığının tavşan TA, KA ve PA'da araştırılması; bu duyarlılığın damardaki reseptör tipi, reseptör rezervi ve agonist efikasi ile nasıl değiştiğinin saptanması; bu faktörlerin kalsiyum kanal blokörlerinin antagonizmasındaki doku ve agonist seçici özelliklerinin açıklanmasında yeterli olup olmayacağı hakkında bilgi edinilmesi; Ruffalo ve Nichols'ün a-adrenerjik yanıtların kalsiyum kanal blokajından etkilenmeleri ile ilgili ileri sürdükleri bulguların serotonerjik yanıtlar için geçerli olup olmadığı ve bu konuda bir genellemeye gidilip gidilemeyeceğinin sınanması amaçlanmıştır. Ayrıca çalışma planı içersinde kullanılan serotonerjik agonistlerden 5-KT ve buspironun oluşturdukları yanıtlar incelenmiş ve aracı olan reseptörler tanımlanmaya çalışılmıştır. Tavşan TA, PA ve KA' 5-HT derişim-yanıt eğrilerinin kalsiyum kanal blokajından farklı etkilendikleri saptanmıştır. Bu damarlardaki 5-HT reseptör tipinin 5-HTz olduğu ve ayrıca 5-HT2 reseptör rezervinin farklılık göstermediği görülmüştür. 5-HT2 reseptör rezervinin düşürülmesinden sonra bu damarlardaki 5-HT yanıtlarının kalsiyum kanal blokajına olan duyarlılığında belirgin bir artış elde edümiştir. 5-HT2 reseptörleri aracılığı ile olan kasılma yanıtlarında daha az potent olan 5-KT derişim-yanıt eğrileri elde edilmiş ve bu yanıtların kalsiyum kanal blokajına olan duyarlılığına bakılmıştır. 5-KT yanıtlarının daha potent olan 5-HT yanıtlarına göre kalsiyum kanal blokajına daha duyarlı olduğu bulunmuştur. Kalsiyum kanal blokajında reseptör rezervinin ve agonist efikasisinin önemli oldufu ve kalsiyum kanal blokörlerinin etkilerinde doku seçici özellik gösterirken bu parametrelerin göz önünde bulundurulması gerektiği görülmek tedir. Bu damarlardaki 5-HT reseptör tipinin ve rezervinin farklı olmamasına ragmen 5-HT yanıtlarının kalsiyum kanal blokajından farklı etkilenmesi, agonist yanıtlarının kalsiyum kanal blokajından etkilenmesinde reseptör tipi, reseptör rezervi ve agonist efikasisinden farklı faktörlerinde rolü olabileceğini göstermektedir. 5-KT 5-HT2 reseptörleri aracılığı ile oluşturduğu kasılma yanıtına ek olarak yüksek derişimlerde a-adrenerjik reseptörler aracılığı ilede yanıt -25-oluşturmaktadır. Bu etkiye benzer etki 5-HT ile yapılan çalışmalardada gösterilmiştir. Ayrıca, bir 5-WT1 reseptör agonisti olan buspironun a-adrenerjik reseptörler aracılığı ile kasılma yanıtına neden olduğu saptanmıştır. Bu sonuçlar serotonerjik maddelerin a-adrenerjik reseptörlerle olan etkileşimlerinin bir çok çalışmalarda göz önünde bulundurul masınınm gerekliliğini göstermektedir.

Abstract:
Sensitivity of 5-HTz receptor mediated vascular responses to calcium channel antagonism was investigated in the rabbit thoracic aorta, common carotid artery and main pulmonary artery considering receptor type, tissue-state of receptor reserve and agonist efficacy. The vascular contractile responses are mainly mediated through 5-HTz receptor in these arteries. Although 5-HT2 receptor reserve seems to be similar in these preparations, nitrendipine had a heterogeneous inhibitory effect on the contractile response to 5-HT. Reducing 5-HT2 receptor reserve by phenoxybenzamine caused an increase in the inhibitory effect of nitrendipine in these vascular tissues. The vasoconstrictor responses induced by 5-carboxamidotryptamine, which are less potent and mainly mediated through 5-HT2 receptor, showed greater sensitivity to nitrendipine antagonism than the response to 5-HT. The results suggest that efficacy of agonists and tissue-state of receptor reserve seem to be important factors which are partially responsible for the inhibitory effect of nitrendipine on the contractile responses mediated by 5-HT2 receptors. The role of a-adrenoceptors in the vascular effects of buspirone (BUS) and 5-carboxamidotryptamine (5-CT) was also investigated in rabbit thoracic aorta. Buspirone produced a concentration-dependent contraction. The non selective 5-HTi and 5-HT2-receptor antagonist methysergide and the 5-HT2 receptor antagonist ketanserin did not alter the contractile effect of buspirone. However, the competitive antagonist of (^-adrenoceptors, prazosin, shifted the concentration-response curve of buspirone to the right without changing the maximal response. Benextramine tetrahydrochloride monohydrate (BHC), a noncompetitive antagonist of ^-adrenoceptors, inhibited the contraction induced by buspirone in a noncompetitive manner. After pretreat- ment with two different concentrations of BHC, the estimated apparent dissociation constants of buspirone were found to be identical. In addition, buspirone antagonized the concentration-response curve of phenylephrine again showing a similar dissociation constant, suggesting a partial agonistic action of buspirone at the level of 0,,-adrenoceptors. The concentration- response curve of 5-CT showed two components in the thoracic aorta obtained -27-from reserpine treated and untreated animals as verified by different pD2 values. The second component was observed with relatively higher concentra tions of 5-CT and could be blocked by prazosin or BHC. Neither of these compounds altered the first component. After pretreatment with BHC, the first component of 5-CT was competitively antagonized by methysergide and ketanserin, having pA2 values of 8.81 and 9.1 respectively. These results suggest that the contraction induced by buspirone is mainly mediated by cij-adrenoceptors, while the higher concentrations of 5-CT caused contraction via (^-adrenoceptor stimulation in addition to its 5-HT2 agonistic effect.