MTOR inhibitörü everolimusun yaşa bağlı farmakokinetiğinin incelenmesi
Investigation of the age-dependent pharmacokinetics of MTOR inhibitor everolimus
Yazar: FERDİ ÖZTÜRK
Danışman: PROF. DR. ALPER OKYAR
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Eczacılık Farmakoloji Ana Bilim Dalı / Farmakoloji Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2019
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Everolimus = Everolimus ; Farmakokinetik = Pharmacokinetics ; Mammalian target of rapamycin = Mammalian target of rapamycin ; Yaş faktörleri = Age factors

Özet:
Yaş, ilaçların farmakolojik ve advers/toksik etkilerinde bireylerarası farklılığa neden olabilecek önemli bir faktördür. Oluşan bu farklılıklar terapötik indeksleri dar olan antikanser/immünosüpresan ilaçlar için etkililik ve güvenlilik yönünden özel bir önem taşımaktadır. Everolimus, kanser tedavisinde ve immünosüpresan tedavinin gerektiği durumlarda oral yoldan değişik yaş gruplarında kullanılabilmektedir. Bu çalışmamızda yaşa bağlı farmakokinetik farklılıkları ortaya koymak amacıyla everolimus genç ( ̴ 9 haftalık), yetişkin ( ̴ 23 haftalık) ve yaşlı ( ̴ 56 haftalık) erkek farelere oral yoldan 5 mg/kg ve tek doz halinde uygulanmıştır. Uygulama sonrasında 24. saate kadar belirli zaman noktalarında fareler feda edilerek kan örnekleri toplanmıştır. Kan örneklerinden elde edilen plazmalarda everolimus miktarı HPLC metodu ile tayin edilmiştir. AUCtoplam değerleri yaşlı fare grubuna kıyasla, genç fare grubunda %129, yetişkin fare grubunda %86 oranında daha fazladır. İstatistiksel olarak genç ve yaşlı fare gruplarının arasındaki fark anlamlı bulunmuştur (p<0,05). Cmaks değerleri yaşlı fare grubuna kıyasla, genç fare grubunda %95, yetişkin fare grubunda %72 oranında daha fazladır (sırasıyla p<0,01, p<0,05). AUCtoplam ve Cmaks değerlerinin azalması yaşın artışıyla birlikte everolimus biyoyararlanımının azaldığını göstermektedir. Oral klirens değerleri genç fare grubuna kıyasla, yetişkin fare grubunda %68, yaşlı fare grubunda %230 oranında daha fazladır. İstatistiksel olarak genç ve yaşlı fare gruplarının arasındaki fark anlamlı bulunmuştur (p<0,05). Dağılım hacmi değerleri genç fare grubuna kıyasla, yetişkin fare grubunda %47, yaşlı fare grubunda %187 oranında daha fazladır (sırasıyla p<0,01, p<0,001). Çalışmamızın sonuçları everolimusun farmakokinetiğinde yaşa bağlı anlamlı farkların olduğuna işaret etmektedir. Klinikte çeşitli yaşlardaki hasta gruplarında kullanılan everolimusun insanlardaki farmakokinetiğinde yaşa bağlı farklılıkların belirlenmesi tedavilerin bireyselleştirilmesi ve etkinliklerinin arttırılması açısından önem arz etmektedir.

Abstract:
Age is an important factor that may cause interindividual differences in pharmacological and adverse/toxic effects of drugs. These differences are of particular importance for safety and efficacy of anticancer/immunosuppressant drugs with narrow therapeutic index. Everolimus is an anticancer and immunosuppressant drug that can be used by oral route in different age groups. In order to determine age-related pharmacokinetic differences, everolimus was administered to young ( ̴ 9 weeks old), adult ( ̴ 23 weeks old) and old ( ̴ 56 weeks old) male mice at a dose of 5 mg/kg orally. The mice were sacrificed at certain time points until 24h. The concentration of everolimus in plasma was determined by HPLC. AUCtotal values were 129% (p<0,05) higher in young mice and 86% higher in adult mice compared to old mice. Cmax values were 95% higher (p<0,01) in young mice and 72% higher (p<0,05) in adult mice compared to old mice. The decrease in AUCtotal and Cmax values showed that bioavailability of everolimus decreases with increasing age. Oral clearance values were 68% higher in adult mice and 230% higher (p<0,05) in old mice compared to young mice. The volume of distribution values were 47% higher (p<0,01) in adult mice and 187% higher (p<0,001) in old mice compared to young mice. The results revealed that there are significant age-related differences in the pharmacokinetics of everolimus. The determination of age-related differences in the pharmacokinetics of everolimus in humans is important for the individualization of the treatments and for increasing their efficacy.