Gastrointestinal kanserli hastalarda G Protein Beta3 Geni (GNB3) C 825T polimorfizminin değerlendirilmesi
The evaluation of G Protein Beta3 Gene (GNB3) C 825T polymorphism in gastrointestinal cancers
Yazar: ÖZLEN TUBAY BAĞDATOĞLU
Danışman: PROF. DR. UĞUR ATİK
Mersin Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2008
Konu: Genetik = Genetics ; Onkoloji = Oncology
Dizin: Neoplazmlar = Neoplasms

Özet:
Kanser yüzyılımızda sağlık problemlerinin başında gelmektedir. Neoplastik büyüme, malin hücre topluluğunun kontrolsüz yayılım gösterdiği otonom bir süreç olarak tanımlanmaktadır. Kanseri tetikleyen en önemli mekanizmalardan birisi de sinyal ileti yollarını da etkileyen genetik hasardır.Heterotrimerik G proteinleri transmembran reseptörlerinin bir kısmının önemli bir bileşenidir ve hücre içi sinyal iletiminin düzenlenmesinde rol alırlar. Heterotrimerik G proteinleri alfa, beta, ve gamma olmak üzere üç alt birimden meydana gelmektedir. Heterotrimerik G proteinlerinin hücre büyümesi ve mitozdaki rolleri nedeniyle tümör gelişimi ve büyümesi ile ilişkili olduğu düşünülebilir.GNB3 geni G protein beta3 alt birimini kodlayan gendir. Bu gene ait çeşitli polimorfizmler arasında ise en önemlisi ve çeşitli hastalıklarla ilişkilendirilmiş olanı C825T polimorfizmidir. Ekzon 10'da 825. nükleotidde C-T şeklinde tek baz değişikliği meydana gelirken, Ekzon 9'daki alternatif RNA kaymasına (splicing) bağlı olarak da 123 baz çiftlik bir delesyon meydana gelir. Bu durum T allel taşıyıcılarında bir splice varyant varlığı ve sinyal iletimindeki artış ile sonuçlanır.Bu noktadan hareket ederek G protein beta3 alt birim (GNB3) genindeki C825T tek nükleotid polimorfizminin gastrointestinal kanserlerdeki potansiyel rolünü belirlemek amacıyla 202 gastrointestinal kanser hastası ve 191 sağlıklı bireyin genetik analizlerini yapılarak, genotip ve allel sıklıkları araştırılmıştır. Ayrıca, bu gen polimorfizminin kanser progresyonu, metastaz özellikleri, yaşam süresi gibi faktörler üzerine olan etkileri incelenmiştir.Çalışmamızda genotip frekansları bakımından hasta ve kontrol grupları arasında istatistiksel olarak fark bulunmamıştır. Ayrıca T alleli taşıyıcılarının hastalık riski açısından C allelinden farklı olmadığına karar verilmiştir. Hasta grubunda bu polimorfizmin hastalık evresi ve uzak metastaz varlığı ile ilişkisi bulunduğu gözlenmiştir (p=0,000). Yine TT genotipinde hastalığın daha hızlı progresyon gösterdiği ve yaşam süresinin kısaldığı izlenmiştir (p=0,045).Çalışma sonucunda elde edilen verilerin kesin mekanizması açıklanamamakla birlikte, G protein bağlı reseptör ve ilişkili sinyal yollarının kanser invazyon ve metastaz sürecinde rolü olduğu düşünülebilir. Sonuç olarak, GNB3 geni C825T polimorfizminin gastrointestinal kanser hastalarında progresyon takibinde kullanılabilecek bir prognostik belirteç adayı olabileceğini düşünmekteyiz.Anahtar kelimeler: Kanser, GNB3, C 825T polimorfizmi, T allel, Progresyon.

Abstract:
Cancer is one of the most important health problems in the new century. Neoplastic growth is often regarded as an autonomous process driven by uncontrolled expansion of malignant cell population. Genetic damage, including the signaling pathways, is believed to be the main triggering mechanism of cancer.Heterotrimeric G proteins are important components of a multitude of transmembran receptors and are involved in the regulation of intracellular signaling pathways. Heterotrimeric G proteins consist of three subunits as alpha, beta, and gamma. Because of their role for controlling cell growth and mitosis, activity of heterotrimeric G proteins may be related to the growth and development of tumors.GNB3 is the gene that encodes the G protein beta3 subunit. There are numerous polymorphisms of this gene but C825T polymorphism is the most important one which is related with several diseases. There is a single base exchange as C-T at the nucleotide 825 in exon 10, and an alternative splicing associated with 123 bp deletion in exon 9. This condition appears to induce a splice variant in T allele carriers leading an enhanced signal transduction.Beginning with this point of situation, we determine the potential role of G protein beta3 subunit gene (GNB3) C825T single nucleotide polymorphism in gastrointestinal cancers. We genetically analysed and investigate the genotype and allele frequencies of 202 gastrointestinal cancer patient and 191 healthy control for this purpose. Besides, the effects of this gene polymorphism on some factors as cancer progression, characteristics of metastasis and survive was examined.In our study, no statistically difference was found between the patient and control groups for genotype frequencies. Also, we decided that T allele carriers were not different from C allele by means of the disease risk. In patient group, we observed a relation with this polymorphism and staging, also distant metastasis (p=0,000). There was a rapid progression of disease and a short survival period in TT genotype as well (p=0,045).Although there was no explanation for the exact mechanisms of the data obtained by this study, the roles of G protein coupled receptors and related signaling pathways can be considered in cancer invasion and metastasis. In conclusion, C825T polymorphism of GNB3 gene might be a candidate prognostic marker in gastrointestinal cancer patient follow-up for progression.Key words: Cancer, GNB3, C 825T polymorphism, T allele, Progression.