COVİD 19 ilişkili hiperinflamasyon sendromunda tedavi modaliteleri solunum mekanikleri ve gaz değişimini etkiliyor mu?
Does treatment modalities in hyperinflamation syndrome related with COVID 19 effects respiratory mechanics and gas exchange?
Yazar: İBRAHİM TUNCA
Danışman: UZMAN GÜLSÜM OYA HERGÜNSEL ; UZMAN SİNAN AŞAR
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Anesteziyoloji ve Reanimasyon Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Anestezi ve Reanimasyon = Anesthesiology and Reanimation
Dizin: Adrenal korteks hormonları = Adrenal cortex hormones ; COVID 19 = COVID 19 ; Kök hücreler = Stem cells ; Solunum = Respiration ; Solunum mekaniği = Respiratory mechanics ; Solunum sistemi = Respiratory system ; Solunum sıkıntı sendromu = Respiratory distress syndrome ; Tosilizumab = Tocilizumab ; İnflamasyon = Inflammation

Özet:
Giriş-Amaç
COVID-19'a bağlı mortalite sıklıkla şiddetli ARDS sonucu gelişmektedir. Sitokinlerin aşırı sekresyonu sonucu gelişen sitokin fırtınası /makrofaj aktivasyon benzeri sendrom (SF/MAS), ARDS ve multiorgan yetmezliğine neden olmaktadır. COVİD-19 hastalığının prognozunda SF/MAS oldukça önemli rol oynamasına rağmen henüz spesifik bir tedavi yöntemi bulunamamıştır. 
Bu çalışmanın amacı; COVİD-19 ilişkili ağır ARDS(CARDS) nedeni ile yoğun bakımda invaziv mekanik ventilasyon uygulanan hastalarda gelişen hiperinflamasyonu önlemede kullanılan yüksek doz kortikosteroid (KS) tedavisi, mezenkimal kök hücre (MKH) tedavisi ve spesifik İL-6 reseptör blokeri Tosilizumab'ın (TSZ) solunum mekaniği ve gaz değişim parametreleri üzerine etkilerinin incelenmesidir.
Gereç-Yöntem	
Bakırköy Dr.Sadi Konuk Eğitim Araştırma Hastanesi Anestezi ve Reanimasyon Kliniği Genel Yoğun Bakım Ünitesinde 15.03.2020 ile 26.01.2021 tarihleri arasında Covid-19 ilişkili orta-ağır ARDS'li hastalar retrospektif olarak değerlendirilmiştir. Hastaların demografik verileri, komorbiditeleri, tedavimodaliteleri, laboratuvar bulguları, solunum mekanikleri ve prognozları incelendi. Hastalar hiperinflamatuvar yanıtı önleme protokolüne göre 4 gruba ayrılarak, birincil olarak mortalite, horowitzoranı, dinamik kompliyans ve yoğun bakımda yatış süreleri; ikincil olarak akut faz reaktanları ve kan gazı değerleri açısından karşılaştırıldı.
Bulgular
Covid-19 ilişkili orta-ağır ARDS'li 328 hastadan çalışma kriterlerini sağlayan 95 hasta çalışmaya dahil edildi. Ortalama yaş 59.8 yıl bulundu.Bunların %76.8'i erkek cinsiyette ve %63.2'sinde en az bir ko-morbid hastalık mevcuttu. Hastaların 35'ine sadece KS, 24'üne KS + TSZ ve 22'sine KS + TSZ + MKH tedavisi uygulanırken 14'üne ise hiçbir antiinflamatuar ilaç (Aİİ) tedavisi verilmemiştir. Tüm hasta gruplarında tanıdan 48 saat sonraki PaO2/FiO2 değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı derece artış mevcuttu (p<0.05). Hasta grupları incelendiğinde KS+TSZ+MKH alan grupta hiperinflamasyon tedavisi sonrası (III. dönem)  PaO2/FiO2 artışı diğer gruplarından istatiksel olarak daha anlamlıydı.(p<0.05). Tüm gruplardaki yoğun bakım mortalitesi oranı %53.7 olarak saptandı. KS+TSZ+MKH tedavisi alan gruptaki yoğun bakım mortalitesi (%27.3) diğer tedavi gruplarına göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha düşüktü (p=0.007).
KS + TSZ + MKH tedavisi kullanılan hastalarda hiperinflamasyon tedavisinden sonraki dönemdeki (III.dönem) AFR değerlerindeki düşüş diğer tüm gruplara göre anlamlı derecede daha fazla iken, KS + TSZ alan gruptaki ferritin düşüşü diğer gruplara göre daha fazlaydı. (sırasıyla, p=0.028, p=0.047 ve p=0.049). Hasta gruplarının mekanik ventilasyon parametrelerinin benzer olduğu istatistiksel olarak anlamlı fark olmadığı saptandı (p>0.05). 
Sonuç
COVİD-19'a bağlı gelişen klinik tablo ve mortaliteden hiperinflamatuvar yanıtın neden olduğu organ hasarları sorumlu tutulmaktadır. En sık gözlenenpulmoner tutulum ve ARDS (CARDS)'nun mortalite oranları oldukça yüksektir. Hiperinflamasyonsendromunun patofizyolojisinde farklı yolaklar üzerinden etkiliçok sayıda farmakolojik tedavi mevcut olup;  tedavi modaliteleri yolaklar üzerindeki farklı bölgeleri etkilemektedir. Kontrolsüz inflamatuar kaskadı durdurmadaspesifik yolaklar üzerine uygulanan antiinflamatuar tedavi yöntemlerinin klinik tabloyu düzeltmede etkili olabileceği düşünülmektedir. Çalışmamızda; CARDS'nun tedavisinde bireyselleştirilmiş koruyucu mekanik ventilasyon stratejileri ve 4 farklı antiinflamatuvar modalitenin solunum mekanikleri ve gaz değişimini erken dönemde olumlu yönde etkilediği ve mortaliteyi azalttıkları düşünülmektedir.  Mevcut tedavi modalitelerinin SF/MAS'ın neden olduğu klinik ve laboratuar bulguların yanında solunum mekanikleri ve gaz değişimine doğrudan etkilerinin değerlendirildiği büyük örneklemli prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Background &Aim
Mortality due to COVID-19 often develops as a result of severe ARDS. Cytokine storm/macrophage activation syndrome (CS/MAS), which develops as a result of excessive secretion of cytokines, causes ARDS and multiorgan failure. Although SF/MAS plays a very important role in the severity and prognosis of COVID-19 disease, a specific treatment method has not been found yet.
Our aim is to provide high-dose corticosteroid (HDC) therapy, mesenchymal stem cell (MSC) therapy, and IL-6 receptor blocker Tocilizumab (TCZ), which are used for the hyperinflammatory response developed in patients diagnosed with COVID-19 and hospitalized in the intensive care unit due to ARDS, intubated and followed up under mechanical ventilationand its effects on gas exchange parameters.
Material & Methods
The patients who hospitalized in Bakırköy Dr.Sadi Konuk Training and Research Hospital Anesthesia and Reanimation Clinic General Intensive Care Unit between 15.03.2020 and 26.01.2021 were included in the study, retrospectively. Demographic data, comorbidities, treatments, laboratory findings, mechanical ventilator parameters and prognoses of the patients were examined.
Results
Of the 328 patients with moderate-to-severe ARDS associated with COVID-19, 95 patients who met the study criteria were included in the study. The mean age was 59.8 years. Of these, 76.8% were male and 63.2% had at least one co-morbid disease. While 35 of the patients were treated with only HDC, 24 with HDC + TSZ, and 22 with HDC + TSZ + MSC, 14 of them were not given any anti-inflammatory drug (AII) treatment. There was a statistically significant increase in PaO2/FiO2 values 48 hours after the diagnosis in all patient groups (p<0.05). When the patient groups were examined, the PaO2/FiO2 increase after hyperinflammation treatment (III. period) was statistically higher in the group that received HDC+TSZ+MSC than in the other groups. was significant (p<0.05). The intensive care mortality rate in all groups was 53.7%. Intensive care mortality (27.3%) in the group receiving HDC+TSZ+MSC treatment was statistically significantly lower than the other treatment groups (p=0.007).
While the decrease in APR values after hyperinflammation treatment (III. period) was significantly higher in patients who received HDC + TSZ + MSC treatment compared to all other groups, the decrease in ferritin in the group receiving HDC + TSZ was higher than in the other groups. (p=0.028, p=0.047 and p=0.049, respectively). It was determined that the mechanical ventilation parameters of the patient groups were similar and there was no statistically significant difference (p>0.05).
Conclusion
Organ damage caused by hyperinflammatory response is held responsible for the clinical picture and mortality due to COVID-19. The most common pulmonary involvement and ARDS (CARDS) have very high mortality rates. There are many pharmacological treatments effective through different pathways in the pathophysiology of hyperinflammation syndrome; treatment modalities affect different regions on the pathways. It is thought that anti-inflammatory treatment methods applied on specific pathways in stopping the uncontrolled inflammatory cascade may be effective in improving the clinical picture. In our study; it is thought that in the treatment of CARDS, individualized protective mechanical ventilation strategies and 4 different anti-inflammatory modalities positively affect respiratory mechanics and gas exchange in the early period and reduce mortality. Prospective studies with large samples are needed to evaluate the direct effects of current treatment modalities on respiratory mechanics and gas exchange, as well as clinical and laboratory findings caused by CF/MAS.