Düşük grade non-hodgkin lenfoma hastalarında EZH-2 ekspresyonu ve prognostik önemi
EZH-2 expression and its prognostic significance in patients with low - grade non-hodgkin lymphoma
Yazar: MERYEM ŞENER
Danışman: PROF. DR. EMEL GÜRKAN
Çukurova Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Epigenez-genetik = Epigenesis-genetic ; Lenfoma = Lymphoma ; Lenfoma-non Hodgkin = Lymphoma-non Hodgkin ; Prognoz = Prognosis ; İmmünohistokimya = Immunohistochemistry

Özet:
Düşük grade Non-Hodgkin Lenfoma Hastalarında EZH-2 Ekspresyonu ve Prognostik Önemi
Giriş ve Amaç: NHL lenfositlerin malign mutasyonu sonucu kontrolsüz proliferasyonu ile karakterize birçok alt tipi bulunan heterojen bir grup hastalıktır. Lenfoma insidansında 20. yüzyılın ikinci yarısında belirgin bir artış dikkati çekmektedir. NHL moleküler patogenezi oldukça komplekstir. Proto-onkogenlerdeki mutasyonlar, epigenetik modifiye edici faktörler ve karyotipik anormallikler NHL'de sıklıkla görülür. Bu epigenetik faktörlerden biri olan EZH2, policomb baskılayıcı kompleks 2 (PRC2)'nin fonksiyonel enzimatik komponentidir. DNA metilasyonu ve transkripsiyonel baskılamada görev alır. EZH2 aşırı ekspresyonu veya mutasyonu çeşitli kanserlerle ilişkilendirilmiştir. EZH2'nin aktif SET bölümündeki tirozin 641'in fenilalanin mutasyonu H3K27 trimetilasyonu ile sonuçlanır ve bu da lenfoma ile ilişkilendirilmiştir. Biz bu çalışmamızda düşük grade NHL hastalarında EZH2 ekspresyonunu ve prognoz üzerine etkisini incelemeyi amaçladık.
Gereç ve Yöntem: Çalışmamıza 2009-2019 yılları arasında Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde takip edilen patolojik tanısı bulunan 141 indolent lenfoma tanılı vaka seçildi. EZH2 immunohistokimya yöntemi ile değerlendirildi. EZH2 ekspresyon düzeyine göre alt grup analizi ile değerlendirildi. 
Bulgular: Çalışmamıza alınan hastaların 94'ü (%66,7) erkek, 47'si (%33,3) kadındı. Hastaların ortanca yaşı 56±12,18(28-87) olarak saptandı. İmmünhistokimya yöntemi ile bakılan EZH2 boyanma yüzdesine göre 94(%66,7) hastada negatif, 47(%33,3) hastada pozitif boyanma saptandı. EZH2 boyanma şiddetine göre 102(%72,3) hastada negatif boyanma, 39(%27,7) hastada pozitif boyanma saptandı. Çalışmamızda EZH2 boyanmasının pozitif olması sağkalım süresini anlamlı olarak azaltmakta olduğu tespit edildi. Toplam sağkalım için EZH2 boyanması pozitif olan hastalarda ölüm riski 2,2 kat artmakta hastalıksız sağkalım için ise EZH2 boyanması pozitif olan hastalarda nüks veya hastalık progresyon riski 1,7 kat arttığı tespit edildi. Güçlü EZH-2 ekspresyonunun daha kısa toplam ve hastalıksız sağkalım ile ilişkili olduğu saptandı. 
Sonuç: EZH2 gibi epigenetik faktörlerin patogenezi henüz araştırma aşamasında olup EZH2 düşük dereceli NHL hastalarında prognostik açıdan sağkalım üzerinde önemli bir etkisi vardır. EZH2'yi hedefleyen tedavilere ışık tutması açısından daha geniş yol gösterici çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
EZH-2 Expression and Its Prognostic Significance in Patients with Low - grade Non-Hodgkin Lymphoma
Background and Aim: Non-Hodgkin lymphoma (NHL) comprises a heterogeneous group of diseases with many subtypes and is characterized by uncontrolled proliferation of lymphocytes undergoing a malignant mutation. A significant increase in the incidence of lymphoma in the second half of the 20th century receives attention. The molecular pathogenesis of NHL is highly complex. Mutations in proto-oncogenes, epigenetic modifiers, and karyotypic abnormalities are common in NHL. One of these epigenetic factors, EZH2, is a functional enzymatic component of the polycomb repressive complex 2 (PRC2); which is involved in DNA methylation and transcriptional suppression. EZH2 overexpression or its mutation has been associated with various cancers. The phenylalanine mutation of tyrosine 641 in the active SET domain of EZH2 results in H3K27 trimethylation, which has been associated with lymphoma. In this study, we aimed to investigate EZH2 expression and its impact on prognosis in low-grade NHL patients.
Material and Method: Our study included 141 patients with a pathologically confirmed diagnosis of indolent lymphoma, followed up in Çukurova University Faculty of Medicine in the period from 2009 to 2019. EZH2 expession is evaluated by immunohistochemistry. A subgroup analysis was performed based on the EZH2 expression level. 
Results: Of the study patients; 94 (66.7%) were males and 47 (33.3%) were females. The median age of the patients was 56±12,18 (28-87) years. The immunohistochemical demonstration of EZH2 revealed negative staining in 94 (66.7%) patients and positive staining in 47 (33.3%) patients. According to the EZH2 staining intensity; negative staining was observed in 102 (72.3%) patients and positive staining was observed in 39 (27.7%) patients. İn this study, we found that high EZH2 expression in patients with indolent NHL was associated with descreased overall survival. High EZH2 expression increased mortality risk by a factor of 2,2 for overall survival and 1,7 for PFS. It was found that strong EZH-2 expression was associated with shorter total and disease-free survival. 
Conclusion: The pathogenesis of epigenetic factors such as EZH2 is still under investigation. EZH2 has prognostic significance in low-grade NHL patients and has a significant impact on survival. Further large-scale studies are required to shed light on therapies targeting EZH2.