Doksorubisine bağlı kardiyotoksisitede lerkanidipinin kardiyoprotektif etkisi otofajinin rolü
Cardioprotective effect of lercanidipine on doxorubicin-induced cardiotoxicity  the role of autophagy
Yazar: NASIF FATİH KARAKUYU
Danışman: DOÇ. DR. MEHTAP SAVRAN
Süleyman Demirel Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Farmasötik Toksikoloji = Pharmaceutical Toxicology ; Kardiyoloji = Cardiology
Dizin: Doksorubisin = Doxorubicin ; Farmakoloji = Pharmacology ; Farmasötikler = Pharmaceuticals ; Kalp = Heart ; Lerkanidipin = Lercanidipine ; Otofaji = Autophagy ; Toksisite = Toxicity ; İlaç tedavisi = Drug therapy ; İlaç tedavisi-kombine = Drug therapy-combination

Özet:
Doksorubisin (DOX) birçok kanser türünde etkili bir anti-neoplastik ilaç olsa da özellikle doza bağlı gelişen kardiyotoksisite ilacın kullanımını önemli oranda kısıtlamaktadır. Bu çalışmada DOX kaynaklı kardiyotoksisiteye karşı Lerkanidipinin (LRD) koruyucu etkinliğini araştırmak amaçlanmıştır.
Çalışmamızda 40 adet Wistar Albino dişi rat rastgele 5 gruba ayrılmıştır. Gruplar: Kontrol, DOX, LRD 0,5 (DOX+0,5 mg/kg LRD), LRD 1 (DOX+1 mg/kg LRD), LRD 2 (DOX+2 mg/kg LRD) şeklindedir. Deneyin sonunda ratlar sakrifiye edilerek alınan kan, kalp ve endotel dokuları biyokimyasal, histopatolojik, immünohistokimyasal ve genetik olarak incelenmiştir. 
Elde edilen bulgulara göre DOX grubunun kalp dokularında nekroz, tümör nekroz faktörü alfa aktivitesi, vasküler endotelyal büyüme faktörü aktivitesi ve oksidatif streste artış görülmüştür. Ayrıca biyokimyasal parametrelerde ve otofaji belirteçleri olan ATG5, Beclin1 ve LC3 düzeylerinde bozulmalar saptanmıştır. LRD tedavisiyle bu bulgularda belirgin şekilde doza bağlı düzelmeler gözlenmiştir. Ayrıca genetik analizlerle değerlendirilen ATG5, LC3, Beclin1 düzeyleri, LRD'nin endotel dokusunda otofajiyi düzenleyerek doku koruyucu etki gösterdiğini ortaya koymuştur. 
Sonuç olarak yeni nesil bir kalsiyum kanal blokörü olan LRD tedavisi kalp ve endotel dokusunda doza bağımlı olarak artan antioksidan, antiinflamatuvar ve anti-apoptotik özellikler göstererek, ayrıca endotel dokusunda otofajiyi düzenleyerek koruyucu etkinlik göstermiştir. Bu mekanizmaların daha detaylı değerlendirildiği çalışmalarla, LRD'nin koruyucu etkileri daha net ortaya konacaktır.

Abstract:
Although doxorubicin (DOX) is an effective anti-neoplastic drug for many types of cancer, particularly dose-related cardiotoxicity limits the use of the drug. In this study, it was aimed to investigate the protective effect of Lercanidipine (LRD) against DOX-induced cardiotoxicity.
In our study, 40 Wistar Albino female rats were randomly divided into 5 groups as Control, DOX, LRD 0.5 (DOX+0.5 mg/kg LRD), LRD 1 (DOX+1 mg/kg LRD), LRD 2 (DOX+2 mg/kg LRD). At the end of the experiment, the rats were sacrificed and their blood, heart and endothelial tissues were examined biochemically, histopathologically, immunohistochemically and genetically.
According to the findings, necrosis, tumor necrosis factor alpha activity, vascular endothelial growth factor activity and oxidative stress were increased in the heart tissues of the DOX group. In addition, deteriorations in biochemical parameters and levels of autophagy markers ATG5, Beclin1 and LC3 were detected. Significant dose-related improvements in these findings were observed with LRD treatment. Besides, ATG5, LC3 and Beclin1 levels evaluated by genetic analyzes revealed that LRD exerts a tissue protective effect by regulating autophagy in endothelial tissue.
In conclusion, LRD treatment, which is a new generation calcium channel blocker, showed antioxidant, anti-inflammatory and anti-apoptotic properties in heart and endothelial tissue in a dose-dependent manner and also showed protective activity by regulating autophagy in endothelial tissue. With studies evaluating these mechanisms in more detail, the protective effects of LRD will be revealed more clearly.