Diarilpirazol türevi bileşiklerin sentezi ve antiplatelet etkilerinin incelenmesi üzerinde çalışmalar
Studies on the synthesis and the antiplatelet activity of diarylpyrazole derivatives
Yazar: MURAT ÇİFTCİ
Danışman: PROF. DR. ERDEN BANOĞLU
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2011
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Agregasyon = Aggregation ; Antitrombinler = Antithrombins ; Kan trombositleri = Blood platelets ; Pirazol = Pyrazole

Özet:
Dünyadaki en yaygın ölüm nedenlerinden biri koroner arteriyel trombozun neden olduğu akut miyokardiyal enfarktüstür (MI). Arteriyel trombozun oluşmasında ise plateletler (trombositler) önemli rol oynamaktadır. Plateletlerin endotel hasarını takiben adezyona uğrayıp aşırı aktivasyonları sonucu agrege olmaları hasarlı damarda pıhtı oluşumuna neden olarak vasküler tıkanıklığa yol açmaktadır. Plateletlerin özellikle koroner ve serebral arter tıkanmalarda rol aldığı bilinmektedir. Bu sebeple, platelet agregasyonunu engelleyen tedaviler aterotromboza bağlı gelişen akut koroner sendrom, MI ve felç vakalarının önlenmesinde ve tedavisinde çok önemlidir. Klinikte güncel antiplatelet tedavide en yaygın kullanılan ilaçlar aspirin, ADP P2Y12 reseptör antagonisti tiyenopiridin türevleri (örn; klopidogrel), ?IIbß3 integrin (GPIIb/IIIa) antagonistleri (örn; tirofiban) ve fosfodiesteraz inhibitörleri dipiridamol ve silostazoldur.Antiplatelet etkili yeni molekül bulma çalışmalarında farklı kimyasal yapıda birçok bileşiğe rastlanmaktadır. Bununla beraber bu bileşiklerin yapısal özellikleri ile antiplatelet etkileri arasındaki ilişkiyi gösteren yapı-aktivite çalışması sınırlı sayıdadır. Bu sebeple, geliştirilen bileşiklerin farmakoforik özelliklerinin belirlenmesi ve bu çalışma sonuçlarından faydalanarak etkin inhibitörlerin tasarlanabilmesi için önem taşımaktadır. Bu amaçla başlattığımız tez çalışmalarımızda 5-(4-klorofenil)-1-(6-metoksipiridazin-3-il)-1H-pirazol-3-karboksilik asit (Bileşik 2) ana yapısından hareketle bir seri ester ve amit türevi bileşik sentezlenmiştir. Bu bileşiklerin araşidonik asitle indüklenen platelet agregasyonu üzerindeki inhibitör etkileri 100 µM tek dozda test edilmiş ve agregasyonu %96-100 oranında inhibe ettikleri bulunmuştur. Bileşiklerden sadece Bileşik 9 kollajen ile indüklelen platelet agregasyonuna karşı test edilmiş ve % 67 oranında inhibitör etkisi tespit edilmiştir. Bu verilerin ışığında, bu tez çalışmasında seçilen ana yapının antiplatelet etki için uygunluğu kanıtlanmış ve bu yapı üzerinde yapı-aktivite çalışmaları için daha ileri çalışmaların gerekliliği ortaya konmuştur.

Abstract:
Myocardial infarction (MI) may occur as a result of coronary atherothrombotic vascular disease is a leading cause of morbidity and mortality in many countries around the world. Platelets play a pivotal role in the pathogenesis of cardiovascular thrombosis. Following endothelial damage platelets adhere with the collagen in the subendothelium and aggregate upon their activation with different agonists and form a thrombus leading to a vascular blockage. Therefore, antiplatelet drugs are very important for prevention and treatment of recurrent acute coronary syndrome (ACS), MI and stroke. Current clinical antiplatelet therapies include aspirin, ADP P2Y12 receptor antagonists thienopyridine derivatives (i.e., clopidogrel), ?IIbß3 integrin (GPIIb/IIIa) antagonists (antibody abciximab, oligopeptid eptifibatide and nonpeptide tirofibane) and phosphodiesterase inhibitors dypyridamole and cilostazole.Many compounds owing to different chemical classes as antiplatelet agents have been developed. However, a limited number of SAR studies are available to explain the relationship between chemical structure and antiplatelet activity. Therefore, understanding the structural properties of developed compounds is very critical for coherent evaluation these studies and for developing better inhibitors. With this encouragement, we have synthesized a series of ester and amide derivatives starting from 5-(4-chlorophenyl)-1-(6-methoxypyridazin-3-yl)-1H-pyrazol-3-carboxylic acid (Compound 2). We tested the inhibitory activities of these compounds on AA-induced platelet aggregation at 100 µM screening dose and found that these compounds inhibited AA-induced platelet aggregation (96-100%). One of the compounds is also tested against collagen-induced platelet aggregation and found that the inhibitory activity was 67%.