Üç yıldan uzun süredir nükleoz(T)ID analoğu ile tedavi altında olan HBeAg negatif kronik hepatit B hastalarında tedavinin sonlandırılmasının HBsAg negatifleşmesi üzerine etkisi
The effect of treatment discontinuation on HBsAg negativity in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients treated with nucleos(T)ID analogue for more than three years
Yazar: AYDENİZ ŞENOL YILMAZ
Danışman: DOÇ. DR. NESRİN TÜRKER
İzmir Katip Çelebi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı / Enfeksiyon ve Klinik Mikrobiyoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji = Infectious Diseases and Clinical Microbiology
Dizin: Hepatit B yüzey antijenleri = Hepatitis B surface antigens ; Hepatit-kronik = Hepatitis-chronic ; Viral hepatit =

Özet:
Amaç: Kronik hepatit B (KHB) tedavisinde nükleoz(t)id analogları (NA) uzun süredir etkin bir şekilde kullanılmaktadır. Ancak antiviral tedavinin ne kadar süreyle kullanılacağı ve hangi hastalarda güvenli bir şekilde sonlandırılabileceği halen netlik kazanmamıştır. Bu çalışmada, uzun süredir KHB nedeniyle tedavi gören HBeAg negatif, non-sirotik hastalarda tedavi sonlandırılarak HBsAg kaybı gelişme oranını ve tedavisiz izlem yapabileceğimiz hasta oranlarını belirlemeyi amaçladık.
Yöntem: Çalışmaya 04/2022-08/2024 tarihleri arasında İzmir Katip Çelebi Atatürk Eğitim Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji polikliniğinde KHB nedeniyle takipli, siroz olmayan, HBeAg negatif, üç yıldan daha uzun süredir NA tedavisi almakta olup, en az üç yıldır HBV DNA'sı negatif,koenfeksiyonu olmayan 46 hasta dahil edildi. Bu hastalardan 23'ünde tedavi
sonlandırıldı. Tedavisi devam eden 23 hasta ise kontrol grubu olarak alındı. Tedavisi sonlandırılan hastalar ilk altı ay aylık, sonrasında üç ayda bir olmak üzere 24 ay takip edildi. Kontrol grubu ise üç ayda bir olmak üzere 24 ay takip edildi. Takiplerde rutin karaciğer hasar ve fonksiyon testleri (trombosit sayısı, ALT, AST, bilirubin, albümin, globulin, INR), HBV DNA düzeylerine ve HBsAg serolojisine bakıldı.
Bulgular: Çalışmaya alınan tüm hastaların yaş ortalaması 47,91±11,37 yıl ve 23'ü erkek, 23'ü kadın idi. Konsolidasyon süresi medyan 96 ay idi. Tedavisi sonlandırılan ve tedavisi devam edilen (kontrol grubu) gruplar arasında yaş, cinsiyet, karaciğer histopatolojisi, çalışmaya dahil edildiği zamanda kullanmakta oldukları NA, konsolidasyon süresi, daha önce almış olduğu tedaviler ve tedavi başlangıcındaki HBV DNA düzeyleri açısından istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p>0.05). Takip
süresince tedavisi sonlandırılan 23 hastadan 7 (%30,4)'sine yeniden tedavi başlandı. Antiviral tedavi sonlandırılması sonrası tedavisiz izleme devam edilen ve yeniden tedavi başlanan hastalar karşılaştırıldığında yeniden tedavi gereksinimini öngördürecek anlamlı bir değişken bulunmadı (p>0.05). Tedavi sonlandırımı öncesi tenofovir kullanan hastalarda tedavi sonlandırımı sonrası ilk 3 aylık dönemde virolojik relaps anlamlı olarak daha yüksek bulundu (p<0.001). Ayrıca, klinik relaps gelişimi açısından değerlendirildiğinde, öncesinde tenofovir tedavisi kullanan hastalarda kümülatif klinik relaps oranı anlamlı derecede daha yüksekti (p=0,009). 24 aylık takip süresince tedavisi
sonlandırılan hastalardan 3 (%13)'ünde HBsAg kaybı görülürken, tedavisi devam eden hastaların hiçbirinde HBsAg kaybı görülmedi. Tedavisi sonlandırılan hastaların %69,6'sı 24. ay takiplerinde tedavisiz izlemdeydi.
Sonuçlar: Bu prospektif çalışmada, KHB hastalarında tedavi sonlandırıldıktan sonra yakın takip sürecinde tedavisiz izlem stratejisinin uygulanabilirliği değerlendirildi. Yakın takiple 24 ay boyunca izlenen, tedavisi sonlandırılan hastalarda benzer özelliklere sahip kontrol grubuna göre HBsAg kaybı gelişme oranının daha yüksek olduğu ve %69,6'sının tedavisiz izlenebileceği gösterildi. KHB tedavisinde uzun süreli NA kullanımının getirdiği maliyet, yan etki, ilaç etkileşimleri gibi olumsuz durumların azaltılması için uygun hastalarda tedavi sonlandırımı bir seçenek olarak
düşünülmektedir. Bu konuda daha fazla hasta üzerinde, uzun süreli izlemin yapıldığı
prospektif çalışmalara ihtiyaç olduğu kanısına varıldı.

Abstract:
Aim: Nucleos(t)id analogues (NA) have long been used effectively in the treatment of chronic hepatitis B (CHB). However, it is still unclear how long antiviral treatment should be used and in which patients it can be safely discontinued. In this study, we aimed to determine the rate of HBsAg loss after discontinuation of treatment in HBeAg-negative, non-cirrhotic patients who have been treated for a long time for CHB and the rate of patients who can be followed up without treatment.
Methods: This study included 46 non-cirrhotic, HBeAg-negative CHB patients followed in the Infectious Diseases and Clinical Microbiology outpatient clinic of Izmir Katip Çelebi Atatürk Training and Research Hospital between April 2022 and August 2024. All patients had received NA therapy for more than three years, had maintained negative HBV DNA levels for at least three years, and had no co-infections. Of these patients, 23 discontinued treatment, while 23 continued treatment and were included as the control group. Patients who discontinued treatment were followed monthly for the first six months and then quarterly for 24 months. The control group was monitored every three months for 24 months. Routine liver function and damage markers (platelet count, ALT, AST, bilirubin, albumin, globulin, INR), HBV DNA levels, and HBsAg serology were regularly assessed.
Results: The mean age of all patients included in the study was 47.91±11.37 years and 23 were male and 23 were female. The median consolidation period was 96 months. There was no statistically significant difference between the groups whose treatment was discontinued and whose treatment was continued (control group) in terms of age, gender, liver histopathology, the NA they were using at the time of inclusion,consolidation period, previous treatments, and HBV DNA levels at the beginning of treatment (p>0.05). Treatment was restarted in 7 (30.4%) of 23 patients whose treatment had discontinued during follow-up. No significant variable was found to predict the need for re-treatment after comparing the patients who continued to be followed up without treatment after antiviral treatment discontinuation and the patients who started re-treatment (p>0.05). Virological relapse was significantly higher in patients who used tenofovir before treatment discontinuation in the first 3 months after treatment discontinuation (p<0.001). In addition, when evaluated in terms of clinical relapse development, the cumulative clinical relapse rate was significantly higher in patients who had previously used tenofovir treatment (p=0.009). During the 24-month follow-up
period, HBsAg loss was observed in 3 (13%) of the patients whose treatment was discontinued, while no HBsAg loss was observed in any of the patients whose treatment was continued. Among the patients whose treatment was discontinued, 69.6% of the patients were in treatment-free follow-up at the 24th month follow-up.
Conclusion: In this prospective study, we evaluated the feasibility of a no-treatment strategy during close follow-up after treatment discontinuation in CHB patients. It was shown that the rate of HBsAg loss was higher in patients who were followed up closely for 24 months and whose treatment was discontinued compared to the control group with similar characteristics and 69.6% of them could be followed up without treatment. Treatment discontinuation is considered as an option in appropriate patients to reduce adverse conditions such as cost, side effects and drug interactions
caused by long-term NA use in the treatment of CHB. It was concluded that prospective studies with more patients and long-term follow-up are needed in this regard.