A549, NIH3T3, RATEC ve C6 hücre kültürlerinde kaptopril ve losartanın antiproliferatif ve sitotoksik etkileri
Antiproliferative and cytotoxic effects of captopril and losartan on A549, NIH3T3, RATEC and C6 cell cultures
Yazar: NUSRETULLAH REŞİDİ
Danışman: PROF.DR. YUSUF ÖZTÜRK
Anadolu Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2007
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antihipertansif ajanlar = Antihypertensive agents ; Losartan = Losartan ; Neoplazm hücreleri = Neoplastic cells ; Nitrik oksit = Nitric oxide ; Sitotoksisite = Cytotoxicity

Özet:
Kaptopril ve losartan gibi renin-anjiyotensin sistemine müdahele eden ilaçların keşfi, hipertansiyon ve diğer yaşamı tehdit eden kardiyovasküler hastalıkların klinik tedavisi için gerçekten önemli bir gelişme olmuştur. Son yıllarda klinik kullanımları sırasında kaptopril ve losartan'ın çeşitli kanser tipleri üzerinde yararlı etkileri dikkat çekmiştir. Bu bağlamda çeşitli kanser hastalarında antiproliferative ve sitotoksik etkilerinin olduğu rapor edilmiştir. Ancak, kaptopril ve losratan'ın bu antiproliferatif ve sitotoksik etkileri sadece klinik çalışmalarda değil, aynı zamanda hücre kültürü çalışmalarında ve tümör taşıyan hayvanlarla yapılan in vivo araştırmalarda da rapor edilmiştir.Bu nedenle tez çalışması, kaptopril ve losartan'ın A549 küçük hücreli olmayan akciğer adenokarsinomu hücreleri, C6 glioma hücreleri, NIH3T3 fibroblastları ve RATEC endotel hücreleri gibi çeşitli kötücül ve kötücül olmayan kültür hücreleri üzerindeki antiproliferatif ve sitotoksik etkilerini araştırmak üzere tasarlanmıştır. Çalışmanın kapsamı içinde kaptopril ve losartan'ın A549 hücreleri, C6 glioma hücreleri, NIH3T3 hücreleri ve RATEC hücreleri üzerindeki antiproliferatif ve sitotoksik etkilerinin, immün savunma, anjiyojenez ve kötücül hücrelere karşı sitotoksisitesinde önemli bir endojen faktör olduğu bildirilmiş olan nitrik oksit üretimi ile ilişkili olarak araştırılması amaçlanmıştır. Kullanılan kültür hücreleri arasından, C6 glioma hücreleri ve RATEC hücreleri kaptopril ve losartan'ın antiproliferatif ve sitotoksik etkilerinin araştırılmasında daha önce hiç kullanılmamıştır. Ayrıca, C6 glioma ve RATEC hücrelerinin proliferasyon yetenekleri ve nitrik oksit üretimi üzerideki etkileri daha önce kaptopril ve losartan ile hiç araştırılmamıştır. Kaptopril ve losartan'ın A549 üzerine etkileri ile ilgili olarak da sınırlı sayıda araştırma bulunmaktadır.Bu çalışmada elde edilen bulgular, kaptopril ve losartan'ın şiddetleri hücre tipinden tipine değişkenlik gösteren bir biçimde antiproliferatif ve sitotoksik etkileri olduğunu göstermektedir. Benzer durum kültür hücrelerinin nitrik oksit üretme yeteneklerinde de gözlenmiştir. Test edilen kültür hücrelerinde renin-anjiyotensin sistemi komponentlerinin değişken ekspresyonu, bu değişkenlik gösteren etki şiddeti için en olası neden olarak gözükmektedir. Bu çalışmada elde edilen bulgular literatur verileri temel alınarak tartışılmıştır.Anahtar Kelimeler: kaptopril, losartan, antiproliferatif etki, sitotoksisite, nitrik oksit

Abstract:
Discovery of interfering drugs with renin-angiotensin system, such as captopril, losartan, etc., is a real breakthrough for the clinical management of hypertension and other life threatening cardiovascular diseases. Recently, beneficial effects captopril and losartan on various cancer types have been noticed during their clinical uses. In this context, they have been reported to possess antiproliferative and cytotoxic activities in various cancer patients. However, these antiproliferative and cytotoxic effects with captopril and losartan have been reported not only in clinical studies, but also in cell culture studies and in vivo investigations with tumor bearing animals.The present thesis studies were, therefore, designed for the investigation of antiproliferative and cytotoxic effects of captopril and losartan on certain malignant and non-malignant cell lines, A549 non-small cell lung adenocarcinoma cells, C6 glioma cells, NIH3T3 fibroblasts and RATEC endothelial cells. Within the scope of this study, it was aimed to investigate the antiproliferative and cytotoxic effects of captopril and losartan on A549 cells, C6 glioma cells, NIH3T3 fibroblasts and RATEC cells in relation to their nitric oxide production, which has been reported as an important endogenous factor for immune defense, angiogenesis and cytotoxicity against malignant cells. Among the cell lines used, C6 glioma cells and RATEC cells have not been investigated previously for the antiproliferative and cytotoxic effects of captopril and losartan or relatively less investigated only with a few previous studies. In addition, the effects of these two drugs on the proliferation abilities and nitric oxide productions of C6 glioma cells and RATEC cells have not been investigated previously. There is also a limited number of investigations related to the effects of captopril and losartan on A549.The findings obtained in the present study revealed that captopril and losartan have antiproliferative and cytotoxic effects whose potencies are varying from one cell type to another cell type. Similar situation was also observed in the nitric oxide production abilities of the cultured cells. The most probable reason for varying potencies observed in these experiments seem to be varying expressions of renin-angiotensin system components in cultured cells tested. Findings obtained in the present study were discussed on the basis of literature data.Keywords: captopril, losartan, antiproliferative effect, cytotoxicity, nitric oxide