Yoğun bakım ünitesinde yatan ve bakteriyemi/kandidemi gelişen hastalarda tanı ve izlemde prokalsitonin kullanımı
Use of procalcitonin in diagnosis and follow-up in patients hospitalized in the intensive care unit who develop bacteremia / candidemia
Yazar: DİLEK YILMAZ
Danışman: PROF. DR. HÜSEYİN ŞENER BARUT
Tokat Gaziosmanpaşa Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları = Clinical Microbiology and Infectious Diseases
Dizin: Bakteriyemi = Bacteremia ; Biyobelirteçler = Biomarkers ; Kalsitonin = Calcitonin ; Kan kültürü = Blood culture ; Kandida = Candida ; Teşhis = Diagnosis ; Yoğun bakım = Intensive care ; Yoğun bakım üniteleri = Intensive care units

Özet:
Sepsis ve bakteriyemi yoğun bakım ünitesi (YBÜ) hastalarında sık görülen ve aynı zamanda önemli mortaliteye yol açan infeksiyonlardır. Bu tür hastalarda erken tedavi hayat kurtarıcı olabilmektedir. Kan kültüründe bakteri üremesi zaman alan bir uygulamadır. Prokalsitonin (PCT) bakteriyemiyi kan kültüründen önce gösterebilir mi sorusuna cevap bulmak ve ayrıca PCT'yi ateş ve diğer infeksiyon markerlarıyla karşılaştırmak amacıyla bu çalışma yapılmıştır.
Birinci, ikinci ve üçüncü basamak yoğun bakım ünitelerinde Ocak 2019 ve Mart 2020 tarihleri arasında yatan hastalar arasında infeksiyon şüphesi ile eş zamanlı kan kültürü ve PCT, C-reaktif protein (CRP), beyaz küre (WBC), trombosit (PLT) ve laktat ölçümü için örnek alınan hastaların demografik özellikleri, komorbid hastalıkları, kültür alınması sırasında gözlenen olası infeksiyon odakları, sepsis ile ilişkili olabilecek klinik bulguları ve laboratuvar ölçümleri kaydedildi. Kan kültürlerinde üreme olan ve olmayan hastalar ateş değeri, serum PCT, CRP, laktat düzeyleri, WBC, nötrofil-lenfosit oranı (N/L oranı) yönünden karşılaştırıldı. İki grup arasında önemli farklılık gösteren belirteçlerin ROC analizi ile en uygun eşik değerleri ve bu değerler uygulandığında belirteçlerin bakteriyemi/kandidemiyi göstermede duyarlılık, özgüllük ile pozitif ve negatif olabilirlik oranları hesaplandı. 
Çalışmaya alınan 155 hastanın 60'ının kan kültüründe üreme görüldü. Hemokültürde üreme olan ve olmayan hastalar karşılaştırıldığında, kan kültürü alındığı sırada bakılan laboratuvar parametrelerinden WBC, N/L oranı, CRP, laktat ve PLT yönünden fark saptanmazken PCT seviyeleri yönünden önemli düzeyde fark saptanmıştır; bakteriyemik olanların PCT ortancası 3 [0,95-17,34] ng/ml iken bakteriyemik olmayanların 1,38 [0,5-13,2] ng/ml bulunmuştur (p=0,034). Tedavi başlandığı sırada ise PCT, vücut ısısı ve (sepsis ilişkili organ yetmezlik değerlendirme) SOFA skorunun bakteriyemik olanlarda diğerlerinden daha yüksek olduğu görülmüştür. Bakteriyemik olanların ateş ortalaması diğerlerinden daha yüksek (sırasıyla 37,81±0,87°C ve 37,36±0,86°C) bulunmuştur (p=0,001). 
ROC analizi sonucunda bakteriyemi/kandidemiyi saptamada PCT için en uygun eşik değeri 2,18 ng/ml, ateş için ise 37,8°C olarak belirlenmiştir (PCT için eğri altında kalan alan (EAA)=0,63, p=0,025; ateş için EAA=0,6645, p<0,001). Belirlenen cut off değerinde PCT'nin duyarlılığı %62,7, özgüllüğü %60, pozitif prediktif değeri (PPV) %49 ve negatif prediktif değeri (NPV) %72 saptanmıştır. Belirlenen eşik değerinde vücut ısısı artışı görülmesinin bakteriyemiyi saptamada duyarlılık, özgüllük, PPV ve NPV değerleri sırasıyla, %56,7, %74,5, %58,6, %72,9 bulunmuştur. SOFA skoru için ise en uygun eşik değer 10 olarak saptanmıştır.
Gram-negatif bakteriyemisi (GNB) olanlar ile tüm diğer hastalar karşılaştırıldığında yalnızca PCT ve ateşin GNB'si olan hastaları diğerlerinden ayırabildiği saptanmıştır (kan kültürü alındığı esnada bakılan PCT medyan değeri GNB'de 4,77 ng/ml diğer infeksiyonlarda 1,48 ng/ml (p=0,037). ROC analizi sonucunda PCT ve ateşin GNB tanısı koymada (EAA her ikisi için de yaklaşık 0,63), en uygun eşik değerleri ise sırasıyla 2,18 ng/ml ve 37,8°C olarak belirlenmiştir. PCT için 2,18 ng/ml eşik değeri alındığında GNB'yi göstermede duyarlılık, spesifite, PPV ve NPV değerleri sırasıyla %78,57, %57,94, %29,33 ve %92,41 olarak saptanmıştır. Ateş<37,8°C'nin NPV'si ise %88,5 bulunmuştur.
Sonuç olarak, YBÜ ortamında, infeksiyon şüphesi olan hastalar içinde bakteriyemi/kandidemi gelişen hastaların tanısında ateş ve PCT düzeyleri yararlıdır. GNB olan hastaların PCT düzeyleri daha çok yükselmektedir bu yüzden bakteriyemik ve bakteriyemik olmayanları ayırmak için belirlenen en uygun eşik değeri (2,18 ng/ml),  GNB'yi dışlamak için oldukça faydalıdır, daha yüksek değerlerde ise PCT'nin GNB için spesifitesi artar. Anahtar kelimeler: Bakteriyemi, C-reaktif protein, Kandidemi, Prokalsitonin, Yoğun bakım infeksiyonu

Abstract:
Sepsis and bacteremia/candidemia are frequently seen infections in intensive care unit (ICU) settings and they are significant causes of mortality. In these patients early treatment can be life saving. It takes time to grow bacteria and to diagnose bacteremia with current blood culture systems. So, this study was performed to answer the question of whether procalcitonin can predict bacteremia before the blood culture test was concluded and compare PCT with fever and other infection markers.
Between January 2019 and March 2020, among patients hospitalized in primary, secondary or tertiary intensive care units the following features and findings of those patients with suspected infection and who had blood culture were recorded: procalcitonin (PCT), CRP, white blood cell (WBC) count, neutrophil/lymphocyte (N/L) ratio, platelet and lactate test results concomitant with blood culture collection, infection site, clinical and laboratory signs associated with sepsis. Patients with positive blood culture were compared with patients without in terms of body temperature, PCT, CRP lactate levels, WBC count and N/L ratio. The optimum cut off values of markers showing significant difference between groups were determined by the receiver operating characteristics curves (ROC) analysis. When these cut-offvalues were applied, sensitivity, specifity, positive predictive (PPV) and negative predictive values (NPV) of markers to predict bacteremia/candidemia were also determined.
Blood culture growth occurred in 60 of 155 patients. When patients with positive blood culture were compared patients without, PCT test results taken at the same day of blood culture showed significant difference between groups while no significant difference was detected in terms of laboratory markers including WBC, N/L, CRP, lactate and platelet count. Median PCT level in patients with positive blood culture was 3 ng/ml while it was 1,38 ng/ml in patients without blood culture positivity (p=0,034). Among paremeters obtained at antibiotic initiation, PCT levels, body temperature and SOFA scores were found to be significinatly higher in bacteremic patients than nonbacteremic patients. The mean of body temperature of bacteremic patients was found to be higher than others (37,81±0,87°C vs 37,36±0,86°C, p=0,001). Optimum PCT and body temperature cut off values to diagnose bacteremia/candidemia were found to be 2,18 ng/ml and 37,8°C after ROC analysis was performed (area under curve (AUC) for PCT 0,63, p=0,025; AUC for body temperature 0,66, p<0,001). At these cut off levels sensitivity, specifity, PPV and NPV's of PCT and body temperature to predict bacteremia were as follows respectively: %62,7, %60, %49, %72 for PCT and %56,7, %74,5, %58,6, %72,9 for body temperature. The optimum cut off of SOFA score was found to be 10. When patients with gram negative bacteremia (GNB) compared with all other patients, it was found that only PCT and body temperature can distinguish patients with Gram negative bacteremia from others (median of PCT level taken on the same day of blood culture was 4,77 while 1,48 in other patients, p=0,037). ROC analysis revealed that the optimum thresholds of PCT and body temperature for diagnosis of GNB were 2,18 ng/ml and 37,8°C (AUC's for both markers were approximately 0,63). Sensitivity, specifity, PPV and NPV of PCT at a cut off of 2,18 ng/ml to diagnose GNB were found to be %78,57, %57,94, %29,33 ve %92,41 respectively. NPV of fever<37,8°C was determined as %88,5.
In conclusion, in ICU settings, among patients with suspected infection, fever and PCT levels are usefull in diagnosing bacteremia/candidemia. Patients with GNB had higher PCT levels, therefore the cut off of 2,18 ng/ml which is determined as the optimum cut off for distinguishing bacteremic patients from nonbacteremic ones, is very usefull to exclude GNB. Higher PCT levels show higher spesifity for GNB. Key words: Bacteremia, C-reactive protein, Candidemia, Procalcitonin, Intensive care infection