Yaşlıların diffüz büyük b hücreli lenfoması tedavi sonuçları ve etkileyen prognostik faktörler
Prognostic factors in elderly patients with diffuse large b-cell lymphoma and their treatment results
Yazar: SÜLEYMAN CEM ADIYAMAN
Danışman: PROF. DR. GÜNER HAYRİ ÖZSAN
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Geriatri = Geriatrics ; Lenfoma-B hücreli = Lymphoma-B cell ; Lenfoma-büyük hücreli = Lymphoma-large cell ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prognoz = Prognosis ; Yaşlılar = Aged

Özet:
GİRİŞ: Diffüz Büyük B-Hücreli Lenfoma (DBBHL) Non-Hodgkin Lenfomaların (NHL) en sık alt tipi olup, Hodgkin dışı lenfomaların yaklaşık %30-40 'ını oluşturmaktadır. Yaş ilerledikçe Hodgkin dışı lenfoma görülme sıklığında artış izlenmekle birlikte özellikle 60 yaş üzerinde bu artış yıllık yaklaşık %8-10 oranında izlenmektedir, yeni tanı alan hastaların %53 kadarı 65 yaş üzerinde olup, yapılan son çalışmalarda ortalama tanı yaşının 67'ye kadar ulaştığı söylenmektedir. Yapılmış olan serilerde ilerleyen yaşın negatif prediktif bir belirteç olduğu, yaşlı hastaların standart kemoterapi rejimlerini uygun dozda kullanamadığı, sahip oldukları komorbiditeler nedeniyle daha kötü prognoza sahip oldukları gösterilmiş, ancak daha sonralarında özellikle de yeni tedavilerin ışığında yapılan önemli çalışmalarda, standart rejimlerin tam doz yaşlı hastalarda küratif amaçla kullanılması sonucunda geriatrik hasta popülasyonunda da genç popülasyona benzer oranda yanıtların alındığı gösterilmiştir. Bu bilgiler ışığında yaşlı hastalarda NHL ve en sık alt tipi olan DBBHL' larda tedavi kararının doğru ve uygun olarak alınması çok önemlidir. 
AMAÇ: Araştırmamızın amacı Dokuz Eylül Universitesi Tıp Fakültesi Hastanesinde takip edilen 65 yaş üstü DBBHL tanılı hastaların demografik özellikleri, tedavi yanıtları, ve sağkalım sürelerini incelemektir.
MATERYAL METOT: Çalışmaya Ocak 2000 yılları ile Temmuz 2016 yılları arasında tanı anında 65 yaş üzerinde olan, Dokuz Eylül Universitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı'nda takip edilmiş DBBHL tanılı toplam 87 hasta alındı. Hastalardan ek malignite sahibi olanlar çalışmaya dahil edilmedi. Bu hastaların tanı anındaki patoloji preparatlarına ulasıldı ve dosyaları retrosprektif olarak tarandı. 51 hastanın patoloji preparatlarına ulaşılabilindi ve Hans algoritmine uygun olarak immunohistokimyasal alt tipleri belirlendi. 
BULGULAR: Hastaların medyan yaşı 72 (65-89) olarak hesaplandı. Hastalardan 74 (%85.1)'ü 80 yaşın altında ve 13 (%14.9)'ü 80 yaş ve üzerindeydi. Çalışmaya alınan hastaların 62 (%71.3) 'sinde herhangi bir komorbidite varken, 25 (%28.7) hastada yoktu. Tüm hastaların patoloji preperatlarına ulaşılamamakla birlikte mevcut olanlar ve ek immünohistokimya boyama yapılanlar içerisinde alt tipler; 14 (%27.5) hastada germinal ve 37 (%72.5) hastada non-germinal olarak tespit edildi. IPI skoru ise 12 (%13.8) hastada 1, 30 (%34.5) hastada 2, 30 (%34.5) hastada 3 ve 15 (%17.2) hastada 4 olarak bulundu, IPI skoru 5 olan hasta izlenmedi. Tedavi 63 (%72.4) hastada tam doz R-CHOP, 2 (%2.3) hastada azaltılmış R-CHOP, 10 (%11.5) hastada CHOP, 4 (%4.6) hastada R-CEOP, 4 (%4.6) hastada R-CVP, 1 (%1.1) hastada mini CEOP, 3 (%3.4) hastada R-Steroid şeklinde düzenlenmiş olarak bulundu. Antrasiklin türevi kemoterapi 75 (%86.2) hastada kullanılmışken, 12 (%12.8) hastaya verilmemiş olduğu gözlendi. Rituximab ise, 77 (%88.5) hastada kullanılmış ancak 10 (%11.5) hastada kullanılmamış olduğu saptandı.  Tedavi yanıtının 46 (%52.9) hastada tam, 29 (%33.3) hastada kısmi ve 12 (%13.8) hastada olmadığı saptandı. 80 yaş üstü ve altı hastalarda tedavi yanıtları açısından istatistiksel farklılık gözlenmedi (p=0.572). Alt tiplerin tedavi yanıtlarının; germinal merkezli NHL olgularının %64.3'ünde tam, non-germinal olgularının ise %37.8'inde tam olduğu görüldü. İki grup arasında tedavi yanıtı açısından istatistiksel fark izlenmedi (p=0.205). IPI skoru arttıkça sağkalım sürelerinin kısaldığı görüldü (p=0.008). Komorbiditesi olmayan hastaların genel sağkalım sürelerinin olanlardan daha uzun olduğu görünmekle birlikte istatistiksel anlamlılık saptanmadı (69ay x 35ay, p=0.366). Antrasiklin alan hastaların lehine sağkalım sonuçları elde edilmiş olsa da, antrasiklin alan ve almayan grupların medyan genel sağkalım süreleri arasında istatistiksel anlamlı farklılık saptanamadı (55ay x 35ay, p=0.678). Benzer olarak rituximab alan hastalarda da medyan genel sağkalım süresinin sayısal olarak daha uzun olduğu gözlendi ancak istatistiksel anlamlılık bulunamadı (27ay x 57ay, p=0.513). Genel medyan sağkalım süresi 55 ay olarak hesaplandı. Yaşı 80 altındaki hastalarda medyan genel sağkalım süresinin 57 ay ve yaşı 80'nin üstündeki hastalarda medyan genel sağkalım süresinin 31 ay olarak izlenmesine rağmen istatistiksel olarak anlam görülmedi (p=0.236). İmmunohistokimyasal alt tipler içinde germinal merkezli grubun germinal dışı gruba göre sağ kalımında daha avantajlı olduğu görülsede, istatistiksel olarak anlam izlenmedi (27ay x 21ay, p=0.218). Tedavi yanıtı olmayan hastalarda medyan sağkalım süresi 3 ay, kısmi olan hastalarda 14 ay ve tam olan hastalarda medyan genel sağkalım süresi 136 ay olarak ölçüldü ve tedavi yanıtları ile medyan sağkalım süreleri arasında istatistiksel anlamlı farklılık saptandı (p<0.001).
SONUÇ: Yaptığımız çalışmamızda DBBHL tanılı yaşlı hastalarda ilk sıra tedavi olarak rituximab bazlı tedavi rejimlerini uygun doz ve sürede tamamlayabilmelerinin sağkalıma önemli olarak etkili olduğu görülmüştür. Ek olarak hastaların değerlendirilmesinde IPI skorunun da önemini kaybetmemiş olduğu görülmüştür. Bu açıdan yaşlı hastalarda genel durumu elverdiği sürece standart ve uygun doz tedavi rejimlerinin kullanılmasından kaçınılmaması gerekmektedir.

Abstract:
BACKGROUND: Diffuse Large B-Cell Lymphoma is the most common Non-Hodgkin Lymphoma (NHL) type and accounts for 30-40% in all NHL. As age progresses the incidence of NHL rises. Especially after the age of 60 the incidence rate increases by 8-10% yearly and according to latest studies, nearly 53% of newly diagnosed patients are over 65 years old and the median age of patients with non-Hodgkin lymphoma is approximately 67. In the past larger series have shown that age is an independent negative predictor not only by itself but also, in elderly patients the standart treatment protocols cannot be used because of comorbid diseases and performance. However after new important studies, especially with newer treatment agents we can safely say that in elderly patients after full dosage chemotherapy, the treatment results show similar and favorable results like in younger patients. According to these informations the treatment decisions in elderly patients with diffuse large B cell lymphoma is very important should not be taken lightly just because of old age. 
PURPOSE: Our study's purpose is to examine the survival rates and influencing prognostic factors for diffuse large B cell lymphoma in patients aged 65 years or older treated in Dokuz Eylul University of Medicine Hematology Department.  
Material and Method: We included 87 patients aged 65 or older with DLBCL who were followed and treated in Dokuz Eylul University of Medicine Hematology Department between years of 2000 and 2016. Patients with other primary malignancies are excluded from the study. The patient's pathology specimens and medical dossiers have been carefully examined retrospectively using university archieves. We have managed to determine 51 patient's immunohistochemical subtypes by using Hans Algorithm. 
RESULTS: Patients median age were calculated as 72 (65-89). 74 of patient enrolled in this study were younger than the age 80 (85.1%) and 13 (14.9%) of them were older than 80 years old. 62 (71.3%) patients did have some type of comorbid disease and the other 25 (28.7%) patients did not. We could not manage to get all patient's pathology specimens for IHC staining but the ones we could get and determine the imunohistochemical subtypes were as, 14 (27.5%) patients with germinal B-cell subtype and 37 (72.5%) patients with non-germinal center B cell subtypes. The 12 patient (13.8%) had an IPI (international prognostic index) score of 1, 30 patients (34.5%) 2, 30 patients (34.5%) 3 and 15 patients (17.2%) 4. 63 patient (72.4%) received full dose R-CHOP, 2 patient (2.3%) received dose reduced R-CHOP, 10 patient (11.5%) received CHOP, 4 patient (4.6%) received R-CEOP, 4 patient (4.6%) R-CVP, 1 patient (1.1%) received mini CEOP, 3 patient (3.4%) received R-Steroid. Antracylin based therapy were used in 75 (86.2%) patient whereas 12 patient (12.8%) did not receive antracylin therapy. Rituximab were given to 77 patient (88.5%), 12 patient (12.8%) did not receive rituximab therapy. In 46 patient (52.9%) the treatment response was complete whereas in 29 (33.3%) patient it was partial and 12 (13.8%) patient were nonresponders. There were no significant statistical difference for treatment results between patients older than 80 and younger than 80 years old (p=0.572). Its been found out that in germinal B-cell cases 64.3% of were complete responsers, whereas complete response rate of non- germinal B-cell cases were 37.8%, however there were also no significant statistical difference between germinal subtypes and non-germinal subtypes according to their treatment results (p=0.205). For IPI scores we noticed that the higher the IPI score the lesser the survival rates were and it was statistically significant (p=0.008). The overall survival rates for patients without comorbid diseases were seemed longer but there were no statistical significancy (69 month vs 35 month, p=0.366 respectively). Similarly the survival rates for patients received antracylin based treatment and rituximab based therapy seemed longer however that was also statisticaly insignificant (55month vs 35month, p=0.678, 27 month vs 57 month, p=0.513 respectively). The overall median survival time was found as 55 month. For patients older than 80 years old the median OS was 31 month and in contrast, for patients younger than 80 the median OS was 57 month but we have found out that the difference was statistically insignificant (p=0.236). We also noticed a slight advantage for survival rates between IHC subtypes, as in favor of patients with germinal B cell subtypes however that was also statistically insignificant (27 months x 21 months, p=0.218 respectively). In all 87 patients enrolled in this study, the median OS for the ones who had a good therapy response was 136 months, 14 months for patients who responded partially and 3 months for the patients who responded poorly to therapy, the overall survival rates and patient's response stats it was statistically significant.      

CONCLUSIONS: According to our study, we think that being capable of completing full dose recommended R-CHOP treatment in elderly patients diagnosed with DLBCL is of great importance for survival rates. In addition having comorbidities and low IPI scores also show significantly better survival rates. Finally we think that it is safe say that using standart full dose approved therapy in elderly DLBCL patients is as effective as younger patients for prolonging survival time and should not be avoided simply because of age.