Anti-tnf tedavisi alan psoriasis hastalarında tnf gen polimorfizminin ve otoantikor oluşumunun araştırılması ve tedaviye etkisinin değerlendirilmesi
The investigation of tnf gene polymorphisms and antidrug antibodies on patients treated with anti- tnf drugs and evaluation of their impact on treatment outcomes
Yazar: YILDIRAY YENİAY
Danışman: DOÇ. DR. EROL KOÇ
GATA / Gülhane Tıp Fakültesi / Deri ve Zührevi Hast. Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Dermatoloji = Dermatology ; Genetik = Genetics

Özet:
Dz.Tbp.Ütğm. Yıldıray YENİAY, "Anti-TNF Tedavisi Alan Psoriasis Hastalarında TNF Gen Polimorfizminin ve Otoantikor Oluşumunun Araştırılması ve Tedaviye Etkisinin Değerlendirilmesi", Gülhane Askeri Tıp Akademisi Askeri Tıp Fakültesi Dermatoloji Ana Bilim Dalı, Tıpta Uzmanlık Tezi, Ankara, 2013.
Psoriasis, etiyolojisinde genetik ve çevresel faktörlerin önemli rol oynadığı kronik inflamatuar bir dermatozdur. Genel prevalansının %1-3 olduğu, kadın ve erkek bireylerde eşit oranda izlendiği tahmin edilmektedir. Hastalığın tedavisinde topikal ve/veya sistemik tedaviler yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu tedavilerin yetersiz kaldığı olgularda ise anti-TNF ajan tedavileri uygulanmaktadır.
Anti-TNF ajanlar psoriasis tedavisinde etkili ve güvenilir bir tedavi seçeneği olmasına karşın, zaman içinde bazı hastalarda etkinliğinin azaldığı gözlenmektedir. İlaç etkinliğini azaltan faktörlerin belirlenmesine yönelik yapılan çalışmalarda otoantikor oluşumunun ön planda olduğu gösterilmiştir. Bunun yanında hastalarda izlenen TNF gen polimorfizmlerinin anti-TNF ajan tedavisinde yanıt düzeylerini etkilediğini bildiren çalışmalar da bulunmaktadır.
Bu çalışmada psoriasis nedeniyle anti-TNF ajan tedavisi kullanan hastalarda TNF gen polimorfizminin, otoantikor oluşumunun ve TNF-α düzeylerinin tedaviye etkisi değerlendirilmiştir. Çalışmaya 40 hasta ile 40 sağlıklı bireyden oluşan kontrol grubu dahil edildi. Hastaların 20'si infliksimab ve 20'si adalimumab tedavileri almaktaydı. Hastalık aktivitesini değerlendirmek için PAŞİ skorları kullanıldı.
Çalışma sonunda hastaların 27'sinin (%67,5) PAŞİ 75 tedavi yanıtı izlendi. PAŞİ 75 tedavi yanıtı izlenen hastaların 14'ü (%51,85) adalimumab, 13'ü (%48,15) infliksimab tedavisi kullanmaktaydı. Tedavi yanıtına göre TNF- α düzeyleri değerlendirildiğinde PAŞİ 75 tedavi yanıtı izlenen hastalarda ortalama TNF-α düzeyinin 7,44 ± 1,58 pg/ml, PAŞİ 75 tedavi yanıtı izlenmeyen hastalarda ise ortalama TNF-α düzeyinin 9,55 ± 2,94 pg/ml olduğu izlendi. Tedaviye yanıt vermeyen hastaların TNF-α düzeyleri tedaviye yanıt veren hastalara göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu.
Hasta grubu ile kontrol grubu arasında TNF-α gen polimorfizmleri karşılaştırıldığında; psoriasis hastalarında -308 AA ve -857 CC homozigositesinin kontrol grubuna oranla anlamlı şekilde yüksek olduğu (p<0,01, OR=15,000; p<0,01, OR=11,159), -308 AG ve -857 TC heterozigositesinin kontrol grubuna oranla anlamlı şekilde düşük olduğu (p<0,01, OR=0,160; p<0,01, OR=0,195) izlendi.
Her iki ilaç grubunda otoantikor oluşumu ile PAŞİ 75 yanıtı beraber değerlendirildiğinde; adalimumab grubunda PAŞİ 75 yanıtına ulaşan 14 hastanın 1'inde (%7,14), ulaşamayan 6 hastanın 5'inde (%83,3) anti- adalimumab antikoru oluştuğu, infliksimab grubunda ise PAŞİ 75 yanıtına ulaşan 13 hastanın 3'ünde (%23), ulaşamayan 7 hastanın 5'inde (%71,4) anti-infliksimab antikoru oluştuğu belirlendi. Anti-adalimumab antikoru oluşumuna göre TNF-α gen polimorfizmleri karşılaştırıldığında -857 TT homozigositesinin antikor gelişmeyen hastalarda anlamlı şekilde yüksek olduğu saptandı.
Çalışmamızda serum TNF-α düzeyinin PAŞİ 75 tedavi yanıtına ulaşamayan hastalarda yüksek olması, anti-TNF ajan tedavisinde izlenen etkinlik azalmasının serum TNF-α düzeyinde artma ile seyrettiğini göstermektedir. Anti-TNF ajanlara karşı oluşan antikorların ilacın TNF-α'ya bağlanmasını engelleyerek serum TNF-α düzeylerinde artışa neden oldukları kanaatindeyiz. Bunun yanında TNF-α -857 TT homozigositesine sahip olan hastalarda anti-adalimumab antikor oluşumunun anlamlı şekilde düşük olduğu ve bu hastalarda anti-TNF ajan tedavisi olarak adalimumabın ilk tercih olması gerektiğini düşünmekteyiz.

Abstract:
MD.LTJG. Yıldıray YENİAY, "The investigation of TNF gene polymorphisms and antidrug antibodies on patients treated with anti- TNF drugs and evaluation of their impact on treatment outcomes", Gulhane Military Medical Academy, Military Medical School Department of Dermatology, Dissertation-Specialization in Medicine, Ankara, 2013.
Psoriasis is a chronic dermatosis that includes genetic and environmental factors in the etiology. The prevalence of psoriasis is estimated to be around 1-3% and affects both genders equally. Topical and/or systemic treatment modalities are available for the treatment of psoriasis. In treatment refractory cases, anti-TNF agents are used in the treatment of psoriasis.
Although anti-TNF agents are a safe and effective therapeutic option for psoriasis, diminished efficiency of anti-TNF agents was observed in some patients during the course of the treatment. Several studies were conducted to find out the risk factors that diminish efficiency of anti-TNF agents. These studies reveal that antidrug antibodies play an important role in reducing drug efficiency. In addition to this, several studies reported that TNF gene polymorphisms might affect treatment responses of anti-TNF agents.
In this study, we evaluated the impact of TNF gene polymorphisms, antidrug antibodies and TNF levels on treatment outcomes of psoriasis patients treated with anti-TNF drugs. Total of 40 patients and 40 healthy subjects as controls were enrolled in this study. Of 40 patients, 20 were receiving infliximab therapy and 20 were receiving adalimumab therapy. PASI scores were used to assess the disease activity.
At the end of the study, 27 (67.5%) patients achieved a PASI 75 response. Of 27 patients, 14 (51.85%) were receiving infliximab therapy and 20 (48.15%) were receiving adalimumab therapy. According to treatment responses, mean serum TNF-α concentration was 7,44 ± 1,58 pg/ml in PASI 75 responders and 9,55 ± 2,94 pg/ml in non-responders. Serum TNF-α levels were significantly decreased in PASI 75 responders.
TNF-α -308 AA and -857 CC homozygosities were significantly increased in patients with psoriasis in comparison with healty controls (p<0.01, OR=15.000; p<0.01, OR=11.159). TNF-α -308 AG and -857 TC heterozygosities were significantly decreased in patients with psoriasis in comparison with healty controls (p<0.01, OR=0.160; p<0.01, OR=0.195).
Antidrug antibodies were evaluated in both adalimumab and infiliximab treatment groups and analysed according to PASI 75 treatment responses. In adalimumab treatment group 1 of 14 PASI 75 responder patients (7.14%) and 5 of 6 PASI 75 non-responder patients (83.3%) had anti-infliximab antibodies. In infliximab treatment group 3 of 13 PASI 75 responder patients (23%) and 5 of 7 PASI 75 non-responder patients (71.4%) had anti-infliximab antibodies. Anti-adalimumab antibodies were significantly decreased in patients with TNF-α -857 TT homozygosity.
In our study, high serum TNF-α concentrations in non-responding patients indicate that diminished efficiency of anti-TNF agents associated with elevated serum TNF-α levels. Thus we conclude that serum TNF-α levels may increase due to antidrug antibodies that prevent anti-TNF drugs from binding TNF-α. In addition to this, patients with TNF-α -857 TT homozygosity had significantly decreased anti-adalimumab antibodies and therefore adalimumab should be first treatment choice for anti-TNF drug therapy in patients with TNF-α -857 TT homozygosity.