İntrakraniyal anevrizmaların genetik temelleri
Genetic basis of intracranial aneurysms
Yazar: KAYA BİLGÜVAR
Danışman: PROF. DR. SIDIKA AYŞE ÖZER ; PROF. DR. MURAT GÜNEL
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı / Tıbbi Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Genetik = Genetics ; Nöroşirürji = Neurosurgery ; Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Anevrizma = Aneurysm ; DNA mutasyon analizi = DNA mutational analysis ; Ekzom dizileme = Exome sequencing ; Genetik = Genetics ; Genetik haritalama = Genetic mapping ; İntrakraniyal anevrizma = Intracranial aneurysm

Özet:
Amaç: İntrakraniyal anevrizmalar, tipik olarak katastrofik kanama öncesi bulgu vermeyen, anevrizma yırtılması sonucu oluşan kanamaya bağlı olarak yüksek morbidite ve mortaliteye sebep olan bir beyin damar hastalığıdır. Uzun yıllardır gözlenen yüksek kalıtımsallık ve ailesel kümelenmeler genetik nedenselliğe işaret etse de hastalığa yol açan genetik unsurlar ve hastalık biyolojisi hakkındaki bilgimiz sınırlıdır. Bu tezin amacı, anevrizma gelişimine yol açan nadir ve yaygın varyantların saptanmasıdır.
Gereç ve Yöntem: Bu tez çalışmasında sporadik anevrizma hastaları ve atasal olarak eşleşmiş kontroller ile beraber ailesel kümelenme gösteren anevrizma ailelerinde tüm-genom genotipleme ve tüm-ekzom dizileme yapılarak bağlantı haritalaması, genom-boyu asosiyasyon çalışmaları ve nadir varyant yük analizleri yapılmıştır.
Bulgular: Yapılan analizlerde, genel toplumda anevrizma riskini arttıran polimorfizmlerin yer aldığı sekiz kromozomal bölge ile nadir mutasyon yükü açısından hastalar ile kontroller arasında istatistiksel anlamlılık gösteren bir gen bulunmuştur.
Sonuç: İntrakraniyal anevrizmalar, diğer tüm kompleks hastalıklar gibi, yaygın ve nadir varyantların gösterdikleri değişik etki boyları ile hastalığın popülasyona atfedilen risk ve bireyler arası genetik varyans açısından belirgin heterojenite gösterdiği bir genetik nedensellik profiline sahiptir. Daha büyük kohortlar ve geniş aileler ile yapılacak çalışmalar, hastalığın henüz açıklanmamış genetik nedenlerini ortaya çıkararak elde edilen bulgular ile beraber erken tanı ve etkin tedavi olanaklarının geliştirilmesinin önünü açacaktır.
Anahtar kelimeler: Tüm-genom genotipleme, tüm-ekzom dizileme, genom-boyu asosiyasyon analizi, bağlantı haritalama, mutasyon yük analizi.

Abstract:
Objective: Intracranial aneurysms are typically silent until the catastrophic hemorrhage due to aneurysmal rupture which is associated with high morbidity and mortality. While it has been long recognized that intracranial aneurysms demonstrate high heritability and familial clustering, our understanding of the underlying genetic etiology and associated disrupted biology remains limited. This thesis work aims at the elucidation of common and rare variants associated with intracranial aneurysm risk.
Material and Methods: In this work, sporadic cases and ancestrally matched controls along with familial cases have been investigated with whole-genome genotyping and whole-exome sequencing to perform linkage analysis, genome-wide association and mutational burden analysis.
Results: The set of analyses performed in this thesis work identified eight loci harboring polymorphisms associated with increased aneurysm risk in the general population along with the identification of a new gene rare variant burden which differs statistically significantly between cases and controls.
Conclusion: Similar to other complex disorders, intracranial aneurysms are underlain by common and rare genetic variants showing varying effect sizes and associated population attributable risks and inter-individual genetic variance, demonstrating high genetic heterogeneity. Future studies with larger cohorts and families will reveal additional risk factors and along with current findings, will aid in the development of more efficient diagnostic and therapeutic modalities.
Keywords: Whole-genome genotyping, whole-exome sequencing, genome-wide association study, linkage analysis, mutational burden analysis.