Dapagliflozin'in tekrarlanan maruziyet durumunda reprodüktif ve kardiyotoksik etki potansiyeli ve mekanizmasının aydınlatılması
Clarification of reproductive and cardiotoxic potentials and mechanism of Dapagliflozin in repeated exposure
Yazar: BAHAR KARACA
Danışman: PROF. DR. GÜL ÖZHAN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı / Farmasötik Toksikoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2020
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Dapagliflozin = Dapagliflozin ; Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Diabetes mellitus-tip 2 = Diabetes mellitus-type 2 ; Oksidatif hasar = Oxidative damage ; Sitotoksisite = Cytotoxicity ; Üreme sistemi = Reproductive system

Özet:
Sodyum bağımlı glikoz transport protein 2 (SGLT2) inhibitörü olan Dapagliflozin böbrekten glikoz atılımını sağlayarak, diğer antidiyabetik ilaç gruplarından farklı bir şekilde ve insülinden bağımsız etkisiyle, hiperglisemiyi kontrol altına almayı amaçlayan antidiyabetik bir ilaçtır. Dapagliflozin üriner glikoz atılımı ile kan glukoz düzeylerini, HbA1c değerini, hipertansiyonu ve insulin direncini iyileştirici etkiler gösterir. Sık gözlenen advers etkiler ortostatik hipotansiyon, dehidratasyon, glikozürinin sebep olduğu idrar yolu enfeksiyonları ve genital enfeksiyonlar gibi etkilerdir. Vaka çalışmaları, klinik araştırmalar ve in vivo çalışmalar ile ilaca bağlı advers etkiler sıklıkla güncellenmekte ve bu sebeple de Dapagliflozin ek izleme tabi ilaçlar arasında yer almaktadır. 
Çalışmamızda, 250-300 g genç yetişkin erkek Sprague-Dawley türü sıçanlarda diyabet Streptozotosin ile indüklendi. Dapagliflozin (10 mg/kg) 28 gün boyunca diyabetik sıçanlara oral gavaj yoluyla verildi. Hayvanlar 28. günün sonunda kurban edildikten sonra plazmada biyokimyasal ve hormonal analizler, kalp ve testislerde histolojik incelemeler, sperm sayımı ve morfolojik inceleme yapıldı. Elde edilen veriler tek yönlü ANOVA ile değerlendirildi.
Bu çalışmanın sonucunda; diyabet oluşumu ile hayvanlarda (i) seminifer tübüllerde apoptoz indüksiyonu ve oksidatif hasar oluşumu görüldüğü, testis dokusu ve sperm morfolojisinde değişim şeklinde reprodüktif sistem hasarlarının meydana geldiği; (ii) miyofibril yapısının ve miyokard düzenlenmesinin bozulduğu, kalpte oksidatif hasar meydana geldiği gözlenmiş (iii) bu hasarların DAPA uygulanan diyabetik hayvanlarda daha düşük ve kontrol grubuna yakın miktarlarda olduğu tespit edilmiştir. DAPA erkek üreme sistemi ve kardiyovasküler sistem üzerinde belirgin bir toksik etki oluşturmamıştır. Elde edilen sonuçların, DAPA'nın riskleri ve olası etkileri açısından literatüre katkı sağlayacağına inanılmaktadır.

Abstract:
Dapagliflozin, Sodium-Glucose co-transporter 2 inhibitor, is an antidiabetic drug that aims to control hyperglycemia with its insulin independent effect by providing glucose excretion from the kidney, different from other antidiabetic drug groups. Dapagliflozin shows the effects via urinary glucose excretion and decrease blood glucose levels, HbA1c values, hypertension and insulin resistance. It causes adverse effects such as orthostatic hypotension, dehydration, urinary tract and genital infections caused by glycosuria. As a result of case studies, clinical trials and in vivo studies, drug-related adverse reactions are frequently updated, so Dapagliflozin is among the drugs that are subject to additional monitoring.
In this study, diabetes was induced by streptozotocin in 250-300 g young adult male Sprague-Dawley rats. Dapagliflozin (10 mg/kg) was given by oral gavage to diabetic rats for 28 days. After the animals were sacrificed on the 28th day, biochemical and hormonal analyzes in plasma, histological examinations in the heart and testicles, and sperm counting and morphological examination were performed. The data obtained were evaluated by one-way ANOVA.
As a result of this study, with the diabetes development in animals, (i) reproductive system damage such as induction of apoptosis in the seminiferous tubules, changes in testis and sperm morphology and formation of oxidative damage; (ii) disordered myocardial cells and rupture of myocardial fibers and in the heart, formation of oxidative damage was observed. (iii) These damages were found to be lower and close to the control group in diabetic animals treated with DAPA. DAPA did not have a significant toxic effect on the male reproductive system and the cardiovascular system. It is believed that the results obtained will contribute to the literature in terms of the risks and possible effects of DAPA.