Kronik myeloid lösemi hastalarının ikinci ve üçüncü basamak tedavisinde kullanılan tirozin kinaz inhibitörü moleküllerin etkinlik, yan etki, sağkalım açısından geriye dönük analizi
Retrospective analysis of tyrosine kinase inhibitor molecules used in the second and third line treatment of chronic myeloid leukemia patients in terms of efficacy, side effects and survival
Yazar: YASEMİN EVLENDİ
Danışman: PROF. DR. İBRAHİM CELALETTİN HAZNEDAROĞLU ; DOÇ. DR. ÜMİT YAVUZ MALKAN
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Hematoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Hematoloji = Hematology

Özet:
Kronik Myeloid Lösemi (KML); pluripotent hematopoietik kök hücrelerin artmış tirozin kinaz aktivitesi sonucu patolojik düzeyde klonal çoğalmasıyla karakterize myeloproliferatif bir bozukluktur. KML erişkin çağı lösemilerinin yaklaşık olarak %15-20'sini oluşturur. Tirozin kinaz inhibitörleri dünyasında KML tedavisinin amacı, normal sağkalım süresi ve iyi yaşam kalitesidir. Bu çalışmanın amacı; kronik myeloid lösemi tanısı ile kliniğimizde izlenen hastaların ilk basamak tedavide yanıt oranları, ilk basamak tedavi sonrası ikinci ve üçüncü basamak TKİ tedavisine geçilme oranları, TKİ basamak sayısına etki eden faktörler, ikinci kuşak TKİ olan nilotinib ve dasatinib tedavilerinin etkinlik, yan etki, sağkalım, moleküler yanıt derinliği, moleküler remisyon süresi, MY 4.0 ve MY 4.5 hedeflerine ulaşma oran ve süreleri bakımından geriye dönük incelenmesidir. Çalışmaya 1 Ocak 2002 ve 1 Haziran 2022 tarihleri arasında Hacettepe Üniversitesi Erişkin Hastanesi Hematoloji Bilim Dalı tarafından kronik myeloid lösemi tanısı ile izlenen 105 hasta dahil edilmiştir. Çalışmamızda KML tanısı ile ortanca takip süresi 89(2-334) ay olarak hesaplanmıştır. Tanı anında 102(%97,1) hasta kronik fazda, 2(%2) hasta akselere fazda, 1(%1) hasta ise blastik fazda tanı aldı. Çalışmaya dahil edilen 105 hastadan 3 (%2,9) tanesinin tedavi ve izlem sürecinde akselere faza geçiş yaptığı tespit edildi, yine 3 (%2,9) hastanın izlem sürecinde blastik faza ilerlediği görüldü. KML çalışma hastalarımızda 5 yıllık sağkalım oranı %96,8  0,019 olarak hesaplandı. Takipler sırasında herhangi bir nedenle ölüm 6(%5,7) hastada gerçekleşmiştir. KML hastalarında prognostik skorlama sistemleri ile genel sağkalım ilişkisi incelendiğinde ELTS risk grupları ile genel sağkalım arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptandı (p:0,003). ELTS risk skoru yüksek olan gruptaki hastalarda genel sağkalım daha kötü olma eğilimindeydi. Sokal, Hasford ve EUTOS risk grupları ile genel sağkalım arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmadı. Çalışmaya dahil edilen 105 hastadan 61(%58) tanesi ilk basamakta imatinib tedavisi ile remisyonda izlendi, 43(%40,9) hastada ikinci basamak TKİ tedavisine geçilmesi gerekti, 14(%13,3) hastada ise üçüncü basamak TKİ tedavisine geçildiği görüldü. Tanıda varyant Ph kromozomu varlığı ile TKİ basamak sayısı arasında istatistiksel olarak anlamlılık saptandı (p:0,029), varyant Ph kromozomu taşıyan hastaların tamamının ikinci basamak TKİ tedavisine geçtiği görüldü. Hastaların tanıda hesaplanan Hasford, Sokal, EUTOS ve ELTS risk grupları ile TKİ basamak sayısı arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmadı. İlk basamak TKİ tedavisinde 3.ay ve 6.ayda moleküler yanıtsız olma durumu ile TKİ basamak sayısı arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (sırasıyla p:0,014, p<0,001). İkinci basamak tedavide 26(%60,5) hastanın dasatinib, 17(%39,5) hastanın nilotinib tedavisi aldığı görüldü. İkinci basamak tedavide dasatinib ile ortanca takip süresi 39(3-102) ay, nilotinib ile ortanca takip süresi 36(2-85) ay olarak hesaplandı. İkinci basamak TKİ tedavisinde erken moleküler yanıt elde etme açısından dasatinib ile nilotinib tedavileri arasında dasatinib lehine olmak üzere, istatistiksel olarak sınırda anlamlı fark bulundu ancak; ikinci basamak tedavide moleküler remisyonda kalma süreleri, MY 4.0 ve MY 4.5 yanıt hedeflerine ulaşma oranları, MY 4.0 ve MY 4.5 yanıtlarına ulaşma süreleri açısından dasatinib ve nilotinib tedavileri arasında anlamlı fark izlenmedi. Sonuç olarak KML ikinci basamak tedavisinde dasatinib ve nilotinib benzer etkinliğe sahiptir ve KML hastalarının genel sağkalımını öngörmede ELTS risk skorlama sistemi diğer skorlama sistemlerine göre daha başarılıdır.

Abstract:
Chronic Myeloid Leukemia (CML); it is a myeloproliferative disorder characterized by pathological clonal proliferation of pluripotent hematopoietic stem cells as a result of increased tyrosine kinase activity. CML accounts for approximately 15-20% of adult leukemias. In the world of tyrosine kinase inhibitors, the goal of CML treatment is normal survival time and good quality of life. The aim of this study; response rates of patients with chronic myeloid leukemia in first-line treatment, rates of switching to second and third-line TKI treatment after first-line treatment, factors affecting the number of TKI steps; It was aimed to retrospectively examine nilotinib and dasatinib treatments in terms of efficacy, side effects, survival, molecular response depth and molecular remission period in second-line therapy. Between January 1, 2002 and June 1, 2022, 105 patients followed by Hacettepe University Hospital Department of Hematology with the diagnosis of chronic myeloid leukemia were included in the study. In our study, the median follow-up period with the diagnosis of CML was calculated as 89(2-334) months. At the time of diagnosis, 102 (97.1%) patients were diagnosed in the chronic phase, 2 (2%) patients in the accelerated phase, and 1 (1%) patient in the blastic phase. It was determined that 3 (2.9%) of 105 patients transitioned to the accelerated phase during the treatment and follow-up period, and it was observed that 3 (2.9%) patients progressed to the blastic phase during the follow-up period. The 5-year survival rate in our CML study patients was calculated as 96.8%  0.019. During the follow-up, death from any cause occurred in 6 (5.7%) patients. When the relationship between prognostic scoring systems and overall survival in CML patients was examined, a statistically significant relationship was found between ELTS risk groups and overall survival (p:0.003). Overall survival tended to be worse in patients in the group with a high ELTS risk score. No statistically significant correlation was found between the Sokal, Hasford and EUTOS risk groups and overall survival. Of the 105 patients included in the study, 61 (58%) were followed in remission with first-line imatinib treatment, and 43 (40.9%) patients were switched to second-line TKI treatment. It was observed that 14 (13.3%) patients were switched to third line TKI treatment. A statistically significant difference was found between the presence of variant Ph chromosome and the number of TKI steps at diagnosis (p:0.029), and it was observed that all patients with variant Ph chromosome were switched to second-line TKI treatment. No statistically significant correlation was found between the Hasford, Sokal, EUTOS, ELTS risk groups calculated at diagnosis and the number of TKI steps. A statistically significant difference was found between the molecular unresponsiveness at the 3rd and 6th months in the first-line TKI treatment and the number of TKI steps (p:0.014, p<0.001, respectively). It was observed that 26 (60.5%) patients received dasatinib and 17 (39.5%) nilotinib treatment in the second-line treatment. In the second-line treatment, the median follow-up time with dasatinib was 39(3-102) months, and the median follow-up time with nilotinib was 36(2-85) months. A statistically significant difference was found between dasatinib and nilotinib treatments in favor of dasatinib in terms of early molecular response in second-line TKI treatment. There was no significant difference between dasatinib and nilotinib treatments in terms of the rates of reaching MR 4.0 and MR 4.5 responses in the second line treatment, and the time to reach MR 4.0 and MY 4.5 responses. In conclusion, dasatinib and nilotinib have similar efficacy in the second-line treatment of CML, and the ELTS risk scoring system is more successful than other scoring systems in predicting the overall survival of CML patients.