Kronik immun trombositopenili hastalarda spleen tirozin kinaz ekspresyonu
Spleen tyrosine kinase expression in patients with chronic immune thrombocytopenia
Yazar: RANA ISMAYILOVA
Danışman: PROF. DR. GÖKSEL LEBLEBİSATAN
Çukurova Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Dalak = Spleen ; ErbB reseptörleri = ErbB receptors ; Kronik hastalık = Chronic disease ; Trombositopeni = Thrombocytopenia

Özet:
Amaç: Dalak makrofajlarının trombosit yıkımı aktiviteleri ile ilgili olduğu bilinen Dalak Tirozin Kinaz (SYK) ekspresyon çalışması yapılarak hem kronik İTP ile takipli hastalar, hem de kontrol grubunda SYK aktivitesini saptamayı amaçladık.

	Materyel ve metod: Bu çalışmaya Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Polikliniğine başvuran, 1-18 yaş arası kronik İTP tanılı olan 35 İTP hastası alındı. Kontrol grubu olarak Sağlam Çocuk Polikliniğine başvuran aynı yaş grubundaki demir eksikliği anemisi dışında hematolojık problemi, fizik müayenesinde enfeksiyon bulgusu olmayan 15 hasta alındı. Çalışmaya alınan hastaların tanı zamanı, tanıdan önce enfeksiyon öyküsü (1-4 hafta öncesinde geçirilen ÜSYE, ASYE, döküntülü hastalık), tanı sırasında beyaz küre, hematokrit, trombosit sayısı, aylık platelet seyri, otoantikorlar, aldığı tedaviler değerlendirildi. Yaş ve cinsiyet eşlemeli çocuklardan aileler bilgilendirilerek diğer kan tahlilleri alınırken EDTA'lı tüpe kan örneği alındı ve ortalama SYK aktivasyon değerine bakıldı.

	Bulgular: Çalışmamıza alınan 35 hastanın yaş ortalaması ortalaması 9.1±4.17 yıl, kontrol grubunun yaş ortalaması 8.45±5.08 yıl idi. Olgularımızda kız/erkek oranı 0,7 olarak tespit edildi. Geçirilmiş enfeksiyon öyküsü (GEÖ) vakaların %25.7'inde, aşılanma öyküsü ise %2.9'unde mevcuttu. Viral seroloji değerlendirmesinde pozitif saptanan hastaların bakılan hasta sayısına oranları ise EBV IgG 11/35 (%31.4), Toxoplasma IgG 1/35 (%2.9), Rubella IgG 1/35 (%2.9) şeklindeydi. Değerlendirilen hastaların, ortalama SYK aktivasyon değeri 2.2±3.14, kontrol grubunun ise ortalama SYK aktivasyon değeri ise 2.1±2.55 idi. Hasta ve kontrol grubunun ortalama SYK aktivasyon değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (p= 0.65). Hasta ve kontrol grubunda 3 grup şeklinde kategorize edilen başlangıç ve ortalama trombosit değerleri ile ortalama SYK aktivasyon değeri karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmedi ( p=0.934, p=0.264). Verilen tedaviler ele alındığında ise metilprednizolon ve İVİG tedavisi alan ve almayanlar arasında SYK aktivasyonu açısından anlamlı farklılık saptanmasa da (p= 0.595, p= 0.382), deksametazon alan ve almayan hastalar arasında sınırda anlamlı farklılık saptandı (p= 0.05). Eltrombopag (Revolade) tedavisi alan ve almayan hastalar karşılaştırıldığında ise ortalama SYK aktivasyon değeri açısından istatistiksel olarak sınırda anlamlı farklılık saptandı (p = 0.06).

	Sonuç: İTP çocukluk çağında sık görülen bir hastalık olup, hastaların %20 - 30'u kronikleşmektedir. Çalışmamızın önemli kısmı olan ortalama SYK aktivasyon değerine baktığımızda hematolojik verilerle SYK aktivasyonu arasında ilişki olmadığı saptanmıştır. Hastalarda başlangıç ve ortalama trombosit değerleri 3 grup şeklinde kategorize edilmiş ve SYK aktivasyonu açısından değerlendirildiğinde anlamlı farklılık saptanmamıştır. Verilen tedavilerden Revolade alanlarda ortalama SYK aktivasyon değerinin almayanlara kıyasla düşük saptanması, klinik bulguların iyileşmesi ve trombosit değerlerinin yükselmesi de ilacın İTP'li hastaların tedavisinde önemli yere sahip olduğunu göstermektedir. Sonuç olarak, SYK aktivasyonu İTP'li hastalarda yüksek beklenmektedir, ancak çalışmamızda hasta sayı kısıtlı olduğundan beklenen değerler elde edilmemiştir. Fc aktive edici reseptörler ve B-hücre reseptörü aracılığıyla sinyal iletiminin durdurulması yoluyla fagositozu azaltarak ve otoantikor kaplı trombositlerin makrofajlar tarafından imha edilmesini engelleyerek İTP'li erişkin hastalarda trombosit sayısını arttırdığı düşünülen SYK inhibitörleri ile ilgili çocuk hastalarda çalışmalar bulunmamaktadır. Dalak tirozin kinaz ekspresyonu ve İTP arasındaki ilişkiye yönelik daha geniş vaka serilerinde yapılacak olan çalışmalar İTP patofizyolojisi ve yeni tedavi arayışları açısından katkı sağlayabilir.

Anahtar kelimeler: Kronik immun trombositopeni, dalak tirozin kinaz, SYK aktivasyon değeri

Abstract:
Objective: By conducting a Spleen Tyrosine Kinase (SYK) expression study, which is known to be associated with thrombocyte degradation activities of macrophages in the spleen, we aimed to determine SYK activity in both patients followed up with chronic ITP and in the control group.

	Material and Method: Thirty-five ITP patients aged 1-18 years with chronic ITP who applied to the Hematology Outpatient Clinic of Çukurova University Faculty of Medicine were included in this study. Fifteen patients in the same age group who applied to the Healthy Child Outpatient Clinic, who did not have any hematological problems except for iron deficiency anemia, and showed no signs of infection on physical examination were included as the control group. The time of diagnosis of the patients included in the study, the history of infection before the diagnosis (URTI, LRTI, rash disease within last 1-4 weeks), white blood cell count, hematocrit, thrombocyte count, monthly platelet course, autoantibodies and treatments received were evaluated. The families of the age and sex matched children were informed, blood samples were taken into EDTA tubes while other blood tests were taken, and the SYK activation value was measured.

	Findings: The mean age of 35 patients included in our study was 9.1±4.17 years, and the mean age of the control group was 8.45±5.08 years. The female / male ratio was found to be 0.7 in our cases. History of previous infection (HPI) was present in 25.7% of the cases and vaccination history was present in 2.9%. The ratio of patients who were found to be positive in viral serology evaluation to the number of patients examined were as follows; EBV IgG 11/35 (31.4%), Toxoplasma IgG 1/35 (2.9%), Rubella IgG 1/35 (2.9%). The mean SYK activation value of the evaluated patients was 2.2±3.14, and the mean SYK activation value of the control group was 2.1±2.55. There was no statistically significant difference between the mean SYK activation values of the patient and control groups (p = 0.65). When the baseline and mean platelet values, which were categorized as 3 groups in the patient and control groups, and mean SYK activation values were compared, no statistically significant difference was found (p=0.934, p=0.264). Regarding the treatments given, although there was no significant difference in SYK activation between those who received methylprednisolone and IVIG treatment and those who did not (p = 0.595, p = 0.382), there was a borderline significant difference between patients who received and did not receive dexamethasone (p = 0.05). When the patients who received and did not receive Eltrombopag (Revolade) treatment were compared, a statistically significant difference was found in terms of mean SYK activation value (p = 0.06).

	Conclusion: ITP is a common disease in childhood and 20-30% of patients become chronic. When we look at the mean SYK activation value, which is an important part of our study, it was found that there was no relationship between hematological data and SYK activation. The initial and mean platelet values of the patients were categorized into 3 groups and when evaluated in terms of SYK activation, no significant difference was found. Among the treatments given, the fact that the average SYK activation value was found to be lower in the Revolade patients compared to those who did not take it, the improvement of the clinical findings and the increase in thrombocyte values indicate that the drug has an important place in the treatment of patients with ITP. As a result, SYK activation is expected to be high in patients with ITP, but in our study, the expected values were not obtained due to the limited number of patients. There are no studies in pediatric patients on SYK inhibitors, which are thought to increase the platelet count in adult patients with ITP by reducing phagocytosis by inhibiting Fc-activating receptors and signal transduction via B-cell receptors, and by destroying autoantibody-coated platelets by macrophages. Studies on the relationship between spleen tyrosine kinase expression and ITP in larger case series may contribute to the understanding of the pathophysiology of ITP and help support new treatment searches.

Keywords: chronic immune thrombocytopenia, spleen tyrosine kinase, SYK activation value