Usnik asit türevlerinin ve Cu(II) kompleksinin sentezi, biyolojik aktivitelerinin araştırılması ve teorik hesaplamalar
Synthesis of usnic acid derivatives and Cu(II) complex, investigation of their biological activities, and theoretical calculations
Yazar: GHADİR JUMAH
Danışman: PROF. DR. EMEL YILDIZ
Çukurova Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Bu çalışmada, antioksidan özelliklere ve metal şelasyon bölgelerine sahip doğal bir bileşik olan 2,6-diasetil-7,9-dihidroksi-8,9b-dimetildibenzo[ b , d ]furan-1,3(2 H ,9b H )-dion, usnik asit (UA) öncü bir molekül olarak seçilmiştir. Kolinesteraz inhibitörleri ve metal şelatörleri olarak orjinal üç farklı UA türevleri ve 1-Cu(II) kompleksi sentezlenmiştir. Bu türevler, kolinesterazı inhibe etmede kritik bir farmakofor olarak bilinen amin gruplarını içermektedir. Çalışma kapsamında, türevlerin antioksidan, antikolinesteraz ve metal şelasyon aktiviteleri değerlendirilmiştir.  Elde edilen sonuçlar, 1–3 türevlerinin üstün antioksidan aktiviteler sergilediğini göstermiştir. Süpürme kapasiteleri açısından Cu(II) için A0.5 değeri 72.52 µM, ABTS için IC50 değeri 118.67 µM olarak ölçülmüştür. Bunun yanında, 1–3 türevleri kolinesteraz inhibisyonunda da etkili bulunmuş; asetilkolinesteraz (AChE) için en yüksek yüzdelik değer %32.63, bütirilkolinesteraz (BuChE) için ise %29.31 olarak hesaplanmıştır. Bu sonuçlar, AChE ve BuChE ile yapılan kuantum kimyasal hesaplama ve moleküler kenetlenme çalışmalarıyla elde edilen sonuçlarla uyumluluk göstermiştir.  Ayrıca, In vivo çalışmaları, Cu(II) uygulamasına bağlı Alzheirmer oluşturulan deney hayvanlarında, yeni sentezlenen ve Cu(II) ile şelasyon yapabilen tert-bütil(E)-(2-((1-(6-asetil-7,9-dihidroksi-8,9b-dimetil-1,3-diokso-3,9b-dihidrodibenzo[b,d]furan-2(1H)-iliden)etil)amino)ethyl)karbamit, (1) molekülünün uygulanması sonucu, Alzheirmer tablosunda gelişen öğrenme ve bellek fonksiyon bozukluklarının, depresyon davranışlarının düzeldiğini göstermiştir. Cu(II) kullanımıyla oluşturulan Alzheimer modelinin karaciğer ve böbrek üzerinde belirgin toksik etkiler gösterdiğini ancak, 1'in tedavi edici potansiyelinin bu etkileri hafiflettiğini ortaya koymuştur.

Abstract:
In this study, 2,6-diacetyl-7,9-dihydroxy-8,9b-dimethyldibenzo[b,d]furan-1,3(2H,9bH)-dione, known as usnic acid (UA), a natural compound with antioxidant properties and metal chelation regions, was selected as a precursor molecule. Three original UA derivatives and one Cu(II) complex were synthesized as cholinesterase inhibitors and metal chelators. These derivatives contain amino groups, which are known as critical pharmacophores for cholinesterase inhibition. Within the scope of the study, the antioxidant, anticholinesterase, and metal chelation activities of the derivatives were evaluated. The obtained results demonstrated that derivatives 1–3 exhibit superior antioxidant activities. In terms of scavenging capacity, the A0.5 value for Cu(II) was measured as 72.52 µM, and the IC50 value for ABTS was 118.67 µM. Furthermore, derivatives 1–3 were found to be effective in cholinesterase inhibition, with the highest percentage values calculated as 32.63% for acetylcholinesterase (AChE) and 29.31% for butyrylcholinesterase (BuChE). These results were consistent with findings from quantum chemical calculations and molecular docking studies conducted with AChE and BuChE. Additionally, in vivo studies demonstrated that the newly synthesized tert-butyl(E)-(2-((1-(6-acetyl-7,9-dihydroxy-8,9b-dimethyl-1,3-dioxo-3,9b-dihydrodibenzo[b,d]furan-2(1H)-ylidene)ethyl)amino)ethyl)carbamate (1), which can chelate with Cu(II), alleviated learning and memory dysfunctions, as well as depressive behaviors, in experimental animals with Alzheimer's induced by Cu(II) administration. It was also shown that the Cu(II)-induced Alzheimer model exhibited significant toxic effects on the liver and kidneys, whereas the therapeutic potential of compound 1 mitigated these effects.