Anti-vasküler endotelyal büyüme faktörü (ANTİ-VEGF) bevasizumab tedavisi alan metastatik kolorektal kanserli hastalarda kras mutasyon durumunun tedavi sonuçları ile olan ilişkisi
Kras mutation status and its relationship to treatment outcomes in metastatic colorectal cancer patients treated with anti-vascular endothelial growth factor bevacizumab
Yazar: AYDIN ÇİLTAŞ
Danışman: PROF. DR. MUSTAFA BENEKLİ
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2013
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Anjiyogenez = Angiogenesis ; Anjiyogenez inhibitörleri = Angiogenesis inhibitors ; Bevacizumab = Bevacizumab ; Kolon neoplazmları = Colonic neoplasms ; Kolorektal neoplazmlar = Colorectal neoplasms ; Neoplazm metastazları = Neoplasm metastasis ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prognoz = Prognosis ; Vasküler endotel büyüme faktörleri = Vascular endothelial growth factors

Özet:
Giriş : Son 2-3 dekaddır standart kemoterapilerle kombine edilen hedefe yönelik ajanlar ile kolorektal kanser tedavisinde önemli gelişmeler kaydedilmiştir. VEGF fizyolojik ve patolojik anjiogenezin önemli bir regülatörüdür ve birçok tümörde aşırı eksprese edilir. Bevasizumab VEGF-A üzerinden etkinligini gösteren monoklonal antikordur.Birçok çalışmada farklı moleküller degerlendirilmesine ragmen bugüne kadar klinikte antianjiojenik tedavi yanıtını predikte eden biomarker tanımlanamamıştır. Çalışmamızda KRAS mutasyon durumunun MKRK'li hastalarda prognostik önemi degerlendirildi.Hastalar ve Yöntem : 10 farklı merkezden 236 metastatik kolorektal kanserli hastanın klinik ve patolojik özellikleri dosya kayıtlarından retrospektif olarak analiz edildi. Hastaların parafin bloklarındaki kanserli dokudan Polimeraz zincir reaksiyonu ile KRAS mutasyon durumları tesbit edildi. Hastaların kombinasyon tedavisinde sıklıkla FOLFİRİ tedavisi uygulanırken, daha az hastada historik olarak IFL, FOLFOX ve XELOX rejimleri uygulanmıştı.Bulgular: Çalışmaya alınan 236 hastanın 156'sı KRAS wild tip, 80'i KRAS mutant olarak bulundu. KRAS wild tipte hastaların median yaşı 54 (23-80) iken, mutant gruptaki hastaların median yaşı da 54 (18-76) olarak bulundu. KRAS wild tip grupta 60 kadın (%38.5), 96 erkek (61,5) hasta, KRAS mutant grupta ise 29 kadın hasta (%36,3) ve 51 erkek hasta mevcuttu (%63,8). KRAS wild tip gruptakombinasyon kemoterapisi olarak 141 hastada FOLFİRİ kullanılırken (%90,4), 1 hastada IFL (%0,6), 1 hastada irinotekan ile (%0,6) kombine edilmişti, 13 hastada ise diger rejimler (xeliri,xeloda,xelox ve folfox) (%8,3) kullanılmıştı. KRAS mutant grupta ise 75 hastada FOLFİRİ rejimi (%93,8), 1 hastada IFL rejimi kullanılırken (%1,3), 4 hastada ise diger kombinasyon rejimleri kullanılmıştı (%5,0). KRAS mutasyon varlıgı/ yoklugu durumuna göre hastalar degerlendirildiginde KRAS wild tip hasta grubunda ortanca progresyosuz sagkalım (PFS) 11,7 ay (%95 CI, 9,6 ? 13,8) bulunurken, KRAS mutant grupta ise ortanca progresyonsuz sagkalım 11,9 ay (%95 CI, 9,4 -14,5) olarak benzer bulundu.Her iki grup arasında istatiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p =0,758). KRAS mutasyon varlıgı/ yoklugu durumuna göre hastalar degerlendirildiginde KRAS wild tip hasta grubunda genel sagkalım (OS) 35,1 ay (%95 CI,30,9- 39,3) bulunurken, KRAS mutant grupta ise genel sagkalım 30,1 (%95 CI, 25,1-35,1) olarak benzer bulundu.Her iki grup arasında istatiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p =0,231).Sonuç : KRAS gen mutasyonu metastatik kolorektal kanserde anti-EGFR tedavisi etkinligini gösteren prediktif markır olmasına ragmen anti-VEGF tedavisi üzerine etkinligi tartışmalıdır. Pratik düzeyde KRAS testi hangi hastanın bevasizumab tedavisi alması gerektigini belirlemekten uzaktır ve bu veriler MKRK biyolojisindeki KRAS kompleksligini vurgulamaktadır. Bu bulgular daha geniş popülasyonlarda prospektif olarak konfirme edilmelidir. Bununla birlikte hastalar rutin olarak uygulanabilen, güvenilir, mutasyon tipi ve sıklıgını belirleyen testler ile KRAS mutasyonu açısından degerlendirilmelidir.Anahtar Kelimeler: Metastatik kolorektal kanser, Bevasizumab, Anjiogenez, KRAS mutasyonu, prognoz

Abstract:
Background : The treatment of advanced colorectal cancer (CRC) has improved significantly over recent decades, with targeted or biologic agents providing additional benefit to standard chemotherapyVEGF is an important regulator of physiologic and pathologic angiogenesis and is overexpressed in a wide range of human malignancies. Bevacizumab is a recombinant humanized monoclonal IgG1 antibody that neutralizes VEGF-A. In many studies, although evaluated different types of molecules no identified biomarkers that predict response to antiangiogenic therapy in the clinic so far.This analysis, therefore, was performed to assess the predictive and prognostic impact of KRAS gene mutation status on PFS, OS, and response rate (RR) in patients receiving anti- VEGF therapy.Patients and Methods : The clinical and pathological characteristics of 236 patients with advanced colorectal cancer were retrospectively analyzed in the records of the file from ten different centers. KRAS mutations were detected by polymerase chain reaction from paraffin embedded tissue blocks. FOLFİRİ regimen applied in combination with bevasizumab and less patient as historical IFL, FOLFOX and XELOX regimen was performed.Results : 156 of the 236 patients included in the study KRAS wild-type, mutant KRAS was 80 patients. The median age of patients with KRAS wild-type and mutant group was 54 (23-80) and 54 (18-76), respectively. There were 60 female (38.5%) and 96 male (61.5%) patients in KRAS wild-type group, 29 female (36,3%) and 51 male (63,8%) patients in the KRAS mutant group. The progression free survival was 11,7 months (%95 CI, 9,6 ? 13,8) in the KRAS wild type, 11,9 months (%95 CI, 9,4 -14,5) in the KRAS mutant groups and there was no statistically significant difference (p =0,758).According to the KRAS mutation status, the overall survival of the patients was 35, 1 months (%95 CI,30,9- 39,3) in the KRAS wild type patients, 30,1 months (%95 CI, 25,1-35,1) in the KRAS mutant groups and there was no statistically difference (p =0,231).Conclusion : Unlike EGFR MAbs, there are no predictive markers to assist in patient selection for anti-VEGF therapy. KRAS gene mutation on the effectiveness of anti-VEGF therapy in metastatic colorectal cancer is controversial. At a practical level, K-ras testing is unnecessary to determine which patients should receive bevacizumab and these data also highlight the complexity of K-ras biology in mCRC. These findings should be confirmed prospectively in larger populations. However, patients evaluated with KRAS mutation tests which can be applied as a routine, reliable and for determining the frequency and type of KRAS mutations.Key Words : Metastatic colorectal cancer, Bevacizumab, Angiogenesis KRAS mutation, prognosis.