P-glikoprotein substratı talinololün dişi ve erkek farelerdeki farmakokinetiği
Pharmacokinetics of P-glycoprotein substrate talinolol in female and male mice
Yazar: DİLEK ÖZTÜRK
Danışman: DOÇ. DR. ALPER OKYAR
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Eczacılık Bölümü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı / Farmakoloji Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2014
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Adrenerjik beta agonistleri = Adrenergic beta-agonists ; Cinsiyet farkları = Gender differences ; Fareler = Mice ; Farmakokinetik = Pharmacokinetics ; Glikoproteinler = Glycoproteins

Özet:
ABC (ATP-binding cassette) taşıyıcı üst familyasına ait ilaç taşıyıcı proteinler ilacın farmakokinetiğinde değişikliğe yol açan önemli bir faktördür, dolayısıyla taşıyıcıların ekspresyonlarında ve aktivitelerinde cinsiyete bağlı farklılık oluşması,  ilacın farmakolojik etkisinde değişikliğe yol açabilir. Çalışmanın amacı; bir ilaç efluks proteini olan P-glikoprotein (P-gp) substratı talinololün erkek ve dişi C57BL/6J farelerdeki farmakokinetiğini in vivo olarak incelemektir. Çalışmada dişi ve erkek farelere i.p. yoldan 20 mg/kg talinolol ve/veya P-gp inhibitörü 30 mg/kg zosukidar gündüz periyodunda (ZT3) uygulanmıştır. Talinolol uygulamasını takiben farelerden 30, 60, 120, 240 ve 300. dakikalarda kan alınmış ve plazma talinolol konsantrasyonları valide edilmiş HPLC yöntemi ile tayin edilmiştir. Zosukidar uygulaması ile erkek farelerde, kontrol grubuna göre talinolol Cmaks ve AUC0-5sa değerleri sırasıyla %57 ve %69 artış göstermiştir. Dişi farelerde ise, zosukidar uygulaması ile talinolol Cmaks ve AUC0-5sa değerleri kontrol grubuna göre sırasıyla %78 ve %102 artmıştır. Verilerin çift yönlü ANOVA kullanılarak yapılan istatistiki analizine göre, cinsiyetin talinololün AUC ve Cmaks parametreleri üzerinde anlamlı bir etkisi bulunmamaktadır (p= 0,97 ve p=0,49). Zosukidarın, talinolol AUC değerleri üzerinde anlamlı şekilde yorumlanabilecek bir artış yaptığı (p= 0,05) fakat Cmaks üzerinde anlamlı bir artışa yol açmadığı görülmüştür (p= 0,25). Çalışmamızın bundan sonraki aşamasında, talinololün dokulardaki düzeyinin belirlenmesi ve aynı deney prosedürünün gece periyodunda (ZT15) tekrar edilerek, zamana bağlı bir farmakokinetik farklılığın değerlendirmesi ile devam edilmesi planlanmaktadır. Çalışmamızın sonuçları, P-gp ile taşınan ilaçların farmakokinetiğinde cinsiyet farkının öneminin ortaya konması ve bu konuda yapılacak olan klinik çalışmalara temel teşkil etmesi yönlerinden önem arz etmektedir.

Anahtar kelimeler: P-glikoprotein, talinolol, farmakokinetik, cinsiyete bağlı farklar, zosukidar.

Abstract:
The member of the ABC (ATP-binding cassette) superfamily transport proteins are important players leading to change of drug pharmacokinetics. Therefore sex-related differences in expression and function of transport proteins may change the pharmacological effects of drugs. The aim of this study is to investigate in vivo pharmacokinetics of talinolol as a P-glycoprotein substrate in female and male C57BL/6J mice. In the study, 20 mg/kg talinolol and/or 30 mg/kg zosuquidar were administrated i.p. to female and male mice at day period (ZT3). Following talinolol administration blood samples were taken at 30, 60, 120, 240 and 300 min from mice. Plasma concentrations of talinolol were determined by using validated HPLC method. As a result of zosuquidar administration, in male mice talinolol Cmax and AUC0-5h values increased 57% and 69%, respectively as compared to control group. In female mice, talinolol Cmax and AUC0-5h values increased 78% and 102%, respectively as the stuff combined with zosuquidar. According to two way ANOVA, gender has no remarkable effect on talinolol AUC and Cmax   (p= 0.97 and p= 0.49) although zosuquidar almost significantly increased talinolol AUC values (p= 0.05). However, no significant effect was observed in Cmax. (p= 0.25). In the next stage of our study, we plan to determine talinolol in tissues and evaluate time-dependent differences of pharmacokinetics via repetition the same experimental procedure at night period (ZT15). The result of our study is important as it revealed the importance of sex-related differences in pharmacokinetics of drugs transported by P-gp and it will provide basic knowledge on related clinical studies.

Key words: P-glycoprotein, talinolol, pharmacokinetics, sex-related differences, zosuquidar