Metisilin dirençli staphylococcus aureus  üremesi tespit edilen çocuk hastaların, klinik, epidemiyolojik özellikleri ve vankomisin heterojen ve vankomisin orta duyarlı izolatların klinik yansımaları
Clinical and epidemiological characteristics of children with methicillin-resistant staphylococcus aureus and clinical reflections of vancomycin heterogeneous and vancomycin intermediate staphylococcus aureus
Yazar: ASLI TURGUTOĞLU YILMAZ
Danışman: PROF. DR. ATEŞ KARA
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Metisilin = Methicillin ; Staphylococcus aureus = Staphylococcus aureus ; Vankomisin = Vancomycin ; Çocuk hastalıkları = Child diseases ; Çocuklar = Children ; İlaçlara direnç = Drug resistance ; İlaçlara direnç-mikrobiyal = Drug resistance-microbial

Özet:
Staphylococcus aureus,  hem sağlık hizmeti ilişkili hem de toplum kaynaklı enfeksiyonlara yol açan önemli patojenlerden biridir. Bu enfeksiyonların bir kısmı metisilin dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) suşları ile gelişmektedir. Bu enfeksiyonların tedavisinde, genellikle, vankomisin gibi glikopeptid yapılı antibiyotikler kullanılmaktadır. Ne yazık ki artan sağlık hizmeti ilişkili MRSA enfeksiyonları ve yoğun vankomisin kullanımı sonucu, değişen seviyelerde, vankomisine karşı direnç meydana gelmektedir. Mikroorganizma, pek çok fenotipik, genetik ve biyokimyasal yollar ile vankomisine azalmış duyarlılık göstermektedir. 
 Penisilin G'nin 1941 yılında klinikte kullanıma girmesiyle Staphylococcus aureus'a bağlı gelişen ölümcül enfeksiyonlara karşı belirgin başarı sağlanmıştır. Fakat kısa süre sonra, penisiline dirençli S.aureus'lar ön plana çıkmıştır. 1959'dan itibaren beta-laktamaza dayanıklı semisentetik penisilin olan metisilinin klinik kullanıma girmesiyle bu sorunun aşıldığı düşünülmüş ancak, metisilin kullanımından sadece 2 yıl sonra 1961'de ilk MRSA izolatı tanımlanmıştır.
Metisilin dirençli Staphylococcus aureus bakteriyemisi,  belirgin morbidite ve mortalite ile ilişkilendirilen en ciddi bakteriyel enfeksiyonlardan birisidir. Avrupa'da ve Amerika Birleşik Devletleri'nde (ABD), 2000'li yılların ortasından itibaren,  alınan enfeksiyon kontrol önlemlerinin artmasıyla, MRSA enfeksiyonu sıklığında bir miktar azalma sağlanmıştır. Ancak, Asya'da MRSA enfeksiyonlarının sıklığı hala yüksektir.
Vankomisin, MRSA tedavisinde, standart antibiyotiktir. Ancak MRSA suşlarının vankomisine azalmış duyarlılıkları ortaya tehlikeli sonuçlar çıkarmaktadır. Bu şuşlar; vankomisin orta duyarlı Staphylococcus aureus (VISA) ve heterojen vankomisin orta duyarlı Staphylococcus aureus  (hVISA) olarak tanımlanmaktadır. 1996 yılında Japonya'da vankomisine azalmış duyarlılık gösteren ilk MRSA klinik izolatı tanımlanmıştır. VISA olarak değerlendirilen bu olgularda ortak olan özellik, direnç gelişiminden altı ay önceki dönem içinde, birkaç kez ve uzun süreli olmak üzere vankomisin ya da metisilin dirençli stafilokoklara karşı etkili olan bir diğer glikopeptid olan, teikoplanin tedavisini almış olmalarıdır. Farklı duyarlılık paternleri gösteren bu izolatların, tedavide birçok kez vankomisin kullanılması sonucunda ya da başka bir ifadeyle vankomisine defalarca maruz kalma neticesinde ortaya çıktığı düşünülmektedir.
Çalışmamızda hastanemize çeşitli sebeplerle başvurmuş ve alınan örneklerde metisilin direnci gösteren Staphylococcus aureus üremesi tespit edilmiş 18 yaş ve altındaki toplam 68 çocuk hasta ele alınmıştır. Bu hastaların demografik bilgileri, altta yatan hastalıkları, tanıları, daha önce hastaneye yatış sıklıkları, üreme öncesinde kullandıkları antibiyotikler, tedaviye verdikleri yanıtlar, steroid kullanım, entübasyon, kemoterapi veya immünsüpresan kullanımı, yoğun bakım ünitesinde yatış, tedavilerinin başlanma zamanı, santral venöz kateter veya periton diyaliz kateteri gibi yabancı cisim varlığı durumlarına bakılarak hVISA gelişme riskleri değerlendirilmiştir. 68 hastanın %72.1'i (n=49) erkek, %27,9'u (n=19) kızdır. MRSA üremesi olan hastaların yaş ortalaması 60.62±8.69 ay, ortancası 36 aydır. hVISA üremesi olan hastaların yaş ortalaması ise 26.07±8.97 ay, ortancası 11 aydır. Çalışma grubundaki hastaların %77.9'unda (n=53) MRSA, %22.1'inde (n=15) hVISA üremesi tespit edilmiştir. Hiç bir hastada VISA üremesine rastlanmamıştır. Hastaların çoğunun altta yatan hastalığı veya uzamış yatış öyküsü bulunmaktadır. MRSA üremesi olan hastaların vankomisin MİK ortalaması 1.13±0.41, E test ortalaması 1.17±0.4'dür. hVISA üremesi olan hastaların vankomisin MİK ortalaması 1.7±0.49, E test ortalaması 1.5±0.3'dür. Hastaların %55.9'unda (n=38) yoğun bakım ünitesine yatış öyküsü bulunmaktadır.  Çalışma grubundaki hastaların % 44.1'inde (n=30) bakteriyemi, %16.2'sinde (n=11) pnömoni, %22.1'inde (n=15) yumuşak doku enfeksiyonu, % 2.9'unda (n=2) menenjit, %1.5'inde (n=1) peritonit, %13.2'sinde (n=9) kateter ile ilişkili bakteriyemi görülmüştür.  Bakteriyemi olan hastaların %20'sinde (n=6), pnömoni olan hastaların  %27.2'sinde (n=3), yumuşak doku enfeksiyonu olan hastaların %20'sinde (n=3), menenjit olan hastaların %50 (n=1)'sinde ve kateter ilişkili bakteriyemisi olan hastaların %22.2'sinde (n=2) hVISA üremesi olduğu görülmüştür.  Çalışma grubundaki hastaların %35.3'ü (n=24) çeşitli nedenlerle ölmüş iken; %64.7'si (n=44) sağdır. MRSA üremesi olan hastaların %30.2'si (n=16), hVISA üremesi olan hastaların %53.3'ü (n=8) yaşamını kaybetmiştir. Antimikrobiyal tedavinin altıncı günü MRSA üremesi olan hastaların %62.3'ünde (n=33), hVISA üremesi olan hastaların %53.3'ünde (n=8) tedavi yanıtsızlığı mevcuttur. Tedavi sonu yanıtın değerlendirildiğinde ise MRSA üremesi olan hastaların %30.2 (n=16), hVISA üremesi olan hastaların ise %60'ında (n=9)  tedavi yanıtsızlığı mevcuttur. Hastaların daha önceki vankomisin, teikoplanin ve sefalosporin grubu antibiyotik deneyimleri sorgulanmıştır. hVISA gelişimi açısından anlamlı bir risk artışı bulunamamıştır.
Çalışmamızın sonucunda, tekrarlayan dozlarda antibiyotik kullanımının ve  yoğun bakıma yatışın, hVISA gelişme riskini arttırdığı yönde bir bulgu elde edilememiştir.

Abstract:
Staphylococcus aureus is one of the most important pathogens causing both nosocomial and community-acquired infections. These infections frequently develop with methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) strains. Glycopeptide antibiotics, such as vancomycin are the agents used in treatment of these infections. Unfortunately, increased nosocomial MRSA infections and intense use of vancomycin result in drug resistance at the various levels. Reduced sensitivity to vancomycin may develop because of many phenotypic, genetic and biochemical ways. The superficial layer adhesion and biofilm development are the most important mechanisms of virulence.
In 1940's, by the use of penicillin G treatment, a significant decrease was observed in S.aureus-induced lethal infections. Shortly after, penicillin-resistant S. aureus strains began to emerge. Since 1959, by the use of metisilin which is a beta-lactamase-resistant semisynthetic penicillin, this problem had been solved. In 1961, just two years after the first use of methicillin, MRSA was identified. 
Methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia is one of the most serious bacterial infections associated with significant morbidity and mortality. In Europe and the United States, since mid-2000s, the increase of infection control measures for MRSA, decreased the incidence of infection. However, the incidence of MRSA infections in Asia is still high. 
Vancomycin is the standard antimicrobial therapy for MRSA. Reduced sensitivity of vancomycin for MRSA strains poses dangerous consequences. These strains are; vancomycin-intermediate (medium resistance) Staphylococcus aureus (VISA) and heterogeneous vancomycin intermediate Staphylococcus aureus (hVISA). In Japan in 1996, the first MRSA isolate with reduced sensitivity for vancomycin, had been identified. The common feature of VISA cases was prolonged and several times use of vancomycin or teicoplanin six months prior to the development of resistance. Showing different susceptibility patterns of isolates,  vancomycin resistance is thought to occur as a result of repeated exposure.
We aimed to evaluate the clinical course of vancomycin moderate sensitive Staphylococcus aureus in Hacettepe Univercity İhsan Doğramacı Children's Hospital. We evaluated the patients who had been vancomycin moderate sensitive Staphylococcus aureus detected in microbiological samples. Demographic characteristics, underlying diseases, prevalence of previous hospitalizations, previous antibiotic use before therapy, type and duration of antibiotic intakes, identification of  community or hospital-acquired infection, chemotherapy or immunosuppressant use, responses to treatment, steroid use, intubation, intensive care unit admission,  presence of foreign bodies such as central venous catheter or peritoneum dialysis catheters, MIC values of vancomycin moderate sensitive Staphylococcus aureus and treatment modalititis for the infection were determined and risk factors of developing hVISA were described. 
A total of 68 children under 18 years of age who had methicillin resistant Staphylococcus aureus infections were included in the study.  Seventy-two percent of patients (n = 49)  were males and 27.9% (n=19) were females. The mean age was 60.62±8.69 months (median: 36 months) in patients with MRSA infection. The mean age was 26.07±8.97 months (median: 11 months) in patients with hVISA infection. MRSA was found in 77.9% (n = 53) of patients in the study group and hVISA was detected in 22.1% (n = 15) of patients. None of the patients had VISA isolates. Most of the patients had underlying illnesses and prolonged hospitalization history. The mean of MIC values for vancomycin was 1.13 ± 0.41 μg/mL and the mean of E test values was 1.17 ± 0.4 μg/mL for MRSA patients. In patients with hVISA the mean of MICs for vancomycin and mean of E test values were 1.7± 0.49 μg/mL and 1.5 ± 0.3 μg/mL, respectively. Types of infection were bacteriemia in 44.1% (n = 30), pneumonia in 16.2% (n = 11), soft tissue infection in 22.1% (n = 15), meningitis in 2.9% (n=1), peritonitis in 1.5 (n=1) and catheter related bacteremia in 13.2% (n = 9) of patients. Fifty –six percent (n=38) of the patients were hospitalized in intensive care unit. Twenty percent (n=6) of patients with bacteremia, 27.2% (n=3) of patients with pneumonia, 20% (n=3) of patients with soft tissue infection and 50% of patients with meningitis and 22.2% (n=2) of patients with catheter-associated bacteraemia had hVISA infection. Overall mortality was 35.3% (n = 24); MRSA infection related mortality was 30.2% (n = 16) and hVISA infection related mortality was 53.3% (n=8). On the sixth day of antimicrobial therapy, 62.3% (n = 33) of patients with MRSA infection and 53.3% (n = 8) of hVISA infection had treatment withdrawal. The end-treatment response was 30.2% (n=16) in patients with MRSA and 60% (n=9) in patients with hVISA. Previous vancomycin, teicoplanin and cephalosporin group antibiotic exposures of patients were evaluated and no significant risk determined in terms of hVISA development.
As a result of our study, the use of vancomycin in repeated doses and intensive care admision  were not considered as risk factors for developing hVISA infection.