Çocuk nefroloji B.D polikliniğimizde izlediğimiz böbrek nakli hastalarında everolimus deneyimimizin retrospektif olarak değerlendirilmesi
Retrospective evaluation of everolimus experience in renal transplantation patients at department of pediatric nephrology outpatients
Yazar: BURCU MENEKŞE
Danışman: PROF. DR. OSMAN DÖNMEZ
Bursa Uludağ Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Böbrek nakli = Kidney transplantation ; Böbrek yetmezliği-kronik = Kidney failure-chronic ; Everolimus = Everolimus ; Mammalian target of rapamycin = Mammalian target of rapamycin ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies ; Çocuk hastalıkları = Child diseases ; Çocuklar = Children

Özet:
Böbrek yerine koyma tedavilerinden biri olan böbrek nakli son dönem böbrek hastalarında en önemli tedavi seçeneğidir. Pediyatrik böbrek naklinde optimal idame immunsupresif tedavi belirlenmemiştir. Çocuklarda kalsinörin kullanımı, ilk yıl greft sağkalımını iyileştirmesine rağmen, uzun süreli greft kaybında belirgin bir iyileşme sağlamamıştır. Mammallian target of rapamycin inhibitörleri (mTORi) (sirolimus ve everolimus) kalsinörin inhibitörlerine benzer davranması ve daha az nefrotoksik profillerinden dolayı immunsupresif tedavi rejimlerinde kullanılmaya başlanmıştır. Çalışmamızda pediyatrik böbrek nakilli hastalarda everolimus kullanım deneyimimizin paylaşılması amaçlanmıştır. 
Bu çalışmaya Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Polikliniği'nde böbrek nakli tanısıyla 2006 Ocak-2018 Mayıs ayları arasında takip edilmiş olan 18 yaşından önce böbrek nakli olmuş 73 olgu geriye dönük olarak taranmış everolimus tedavisine geçilmiş 28 olgu dahil edilmiştir. Bu olgular geriye dönük olarak taranarak; everolimus tedavi süresi boyunca veya 21 yaşına gelene kadar veya rejekt olana kadar; tedaviye geçtiği ay, 3. ay, 6.ay ve 6 aylık periyotlar şeklinde en uzun 42. aya kadar ki takipleri incelendi.
28 olgunun 7'si (%25) kız, 21'i (%75) erkek idi. 14 olguya kadavradan (%50), 14 olguya (%50) canlı vericiden böbrek nakli yapılmıştı. 28 olgunun 1 olgusu böbrek nakli sonrası idame immunsupresif olarak kalsinörin inhibitörü yerine everolimus (everolimus/mikofenolat mofetil/prednizolon) başlanmıştır. Diğer olguların everolimus öncesi tedavi rejimleri 16 olguda (%59,3) takrolimus / mikofenolat mofetil / prednizolon, 9 olguda (%33,3) siklosporin A / mikofenolat mofetil / prednizolon, 1 olguda (%3,7) siklosporin A / azatiyoprin / prednizolon, 1 olguda (%3,7) takrolimus / azatiyoprin / prednizolon du. Böbrek nakli sonrası everolimus tedavisine geçiş süresi ortanca 5,88 ay (en düşük 0,36 ay, en yüksek 62,28 ay) idi. 28 olgunun everolimus tedavi takip süresinde 3 olgu kronik rejeksiyon kabul edildi. 2 olguya hemodiyaliz, 1 olguya periton diyalizi başlandı. 
Olguların graft sağ kalım oranı Kaplan-Meier yöntemini kullanarak 1 yıl %96, 5 yıl %86 olarak bulundu. Everolimus tedavisine geçildikten sonra takip aylarda başlangıca göre ortalama ve ortanca tüm üre değerlerinde anlamlı düşüş saptandı. Başlangıca göre ortalama ve ortanca tüm kreatinin değerlerinde ise sayısal olarak düşüş saptanırken istatiksel olarak 12, 24, 36. aylardaki düşüş anlamlı değildi. HDL, trigliserid değerlerinde, lökosit sayılarında anlamlı fark saptanmamıştır. Hemoglobin değerlerinde ise düşme gözükmezken tüm takip aylarında anlamlı olarak yükseklik saptandı. 42.aya kadar toplam 70 hastaneye yatış gerçekleşmiştir. Yatışların nedenleri incelendiğinde; 43'ünde (%61,42) enfeksiyon olduğu, 17'sinde (%24,28) üre, kreatinin değerlerinde yükselme olduğu, 4'ünde (%5,71) hipertansiyon olduğu, 2'sinde (%2,85) ciddi aftöz stomatit olduğu, 2'sinde (%2,85) elektrolit bozukluğu olduğu, 2'sinde (%2,85) lenfosel olduğu saptanmıştır. 
Sonuç olarak everolimus dönüşümü pediyatrik böbrek nakli alıcılarında güvenlik ve etkinlik olarak önemli bir seçenek haline gelmiştir. Bizim çalışmamızda everolimusa dönüşüm önceki çalışmalarala uyumlu olarak böbrek fonksiyonlarında belirgin iyileşme sağlamıştır. Çocuklarda bu sonuçları doğrulamak, yan etkileri gözlemlemek için uzun süreli ve daha fazla olgu sayılı takip gereklidir.

Abstract:
Renal transplantation, one of the kidney replacement therapies, is the most important treatment option for end-stage renal disease. Optimal maintenance immunsuppressive therapy has not been established in pediatric kidney transplantation. The use of calcineurin inhibitors in children improved graft survival in the first year but did not provide a significant improvement in long-term graft loss. Mammalian target of rapamycin inhibitors (mTORi) (sirolimus and everolimus) have been used in immunosuppressive regimens due to their behavior similar to calcineurin inhibitors and less nephrotoxic profiles. The aim of our study was to share our experience of everolimus use in pediatric renal transplant patients.
This study included 28 patients who were scanned everolimus of 73 patients who was followed between 2006 January- 2018 March, had renal transplanted before age of 18 by Uludag University Faculty of Medicine, Department of Pediatric Nephrology outpatients. These cases were retrospectively screened until everolimus for the duration of the treatment or until the age of 21 years or until transplated kidney was rejected; the treatment period of the patients was followed up with six-month periods up to 42 months, especially at the month of conversation, 3rd month, 6th month.
Of 28 cases, 7 (25%) were female and 21 (75%) were male. 14 patients (50%) received kidney transplant from deceased donor and 14 patients (50%) received kidney transplant from live donor. One case of 28 patients underwent everolimus (everolimus / mycophenolate mofetil / prednisolone) instead of calcineurin inhibitor after renal transplantation. The other cases had everolimus pre-treatment regimens in 16 cases (59,3%) cyclosporine A / mycophenolate mofetil / prednisolone, 9 cases (33,3%) cyclosporine A / mycophenolate mofetil / prednisolone, 1 case (3,7%) cyclosporine A / azathioprine / prednisolone, 1 case (3,7%) tacrolimus / azathioprine / prednisolone. The median time to transition to everolimus treatment after kidney transplantation was 5,88 months (lowest 0,36 months, highest 62,28 months). Three cases of chronic rejection were accepted in 28 cases. 2 patients underwent hemodialysis and 1 patient underwent peritoneal dialysis.
The graft survival rate was 96% for 1 year and 86% for 5 years using Kaplan-Meier method.  After the transition to everolimus treatment, mean and median whole urea values decreased significantly in the follow-up months. While mean and median all creatinine values decreased numerically, the decrease in 12, 24 and 36 months was not statistically significant. No significant difference was found in HDL, triglyceride values, leukocyte counts. Hemoglobin levels did not appear to decrease, but significantly increased in all follow-up months. There were a total of 70 hospitalizations until 42 months. The reason of hospitalizations were; 43 (61,42%) for infections, 17 (24,28%) for urea and creatinine levels, 4 (5,71%) for hypertension and 2 (2,85%) for serious aphthous stomatitis, 2 (2,85%) for electrolyte abnormalities and 2 (2.85%) for lymphocytes.
 As a result, everolimus transformation has become an important option in pediatric renal transplant recipients as safety and efficacy. In our study, conversion to everolimus resulted in significant improvement in renal function in accordance with previous studies. To confirm these results in children, it is necessary to follow long-term and more cases numbered to observe side effects.