Dihidropiridin türevlerinin sentezi ve L-/T-tipi kalsiyum kanal bloke edici aktiviteleri
Synthesis of dihydropyridine derivatives and their L-/T-type calcium channel blocking activities
Yazar: DİLARA AKMAN
Danışman: DOÇ. DR. MİYASE GÖZDE GÜNDÜZ
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Dihidropiridin = Dihydropyridine ; Hekzahidrokinolin = Hexahydroquinoline ; Kalsiyum kanalları = Calcium channels ; Moleküler modelleme = Molecular modeling ; İzomerler = Isomers

Özet:
1,4-Dihidropiridinler (DHP), L-tipi kalsiyum kanallarının en bilinen inhibitörleri olup, kardiyovasküler hastalıklara karşı önemli terapötik değere sahiptir. Farklı kalsiyum kanal alt tiplerini de hedeflemeleri nedeniyle aynı zamanda nörolojik ve psikiyatrik hastalıklarda da kullanım alanı bulmaktadırlar. Kırk yıldan uzun süredir piyasada bulunan türevler incelendiğinde en az modifikasyon gerçekleştirilen konumun DHP halkasının dört numaralı konumu olduğu açıktır. Bu tez kapsamında halkanın belirtilen konumuna odaklanarak on iki adet DHP temelli hekzahidrokinolin türevi bileşik (DA1-DA12) sentezlenmiştir. Bileşiklerin sentezi asimetrik Hantzsch reaksiyonu uygulanarak, 4,4-dimetil-1,3-siklohekzandion, izobütil asetoasetat, farklı aldehit türevleri ve amonyum asetatın reaksiyonuyla gerçekleştirilmiştir. Kimyasal yapıları 1H NMR, 13C NMR, kütle spektrumu ve eleman analizi ile doğrulanan bileşiklerin L- (Cav1.2) ve T- (Cav3.2) tipi kalsiyum kanallarını bloke etme oranları patch clamp tekniğiyle saptanmıştır. Elde edilen sonuçlarla farklı selektivite profillerine sahip beş bileşik tanımlanmıştır. T-tipi kalsiyum kanalını selektif olarak bloke eden DA1 bileşiğinin izomer ayırımı HPLC ile gerçekleştirilerek, enansiyomerlerin konfigürasyon tayini titreşimsel dairesel dikroizm yöntemi ile yapılmıştır. Enantiyomerler Cav3.2 üzerinde ayrı ayrı test edilerek, hangi izomerin kalsiyum kanal inhibisyonundan sorumlu olduğu bulunmuştur. Bileşiklerin kalsiyum kanallarına bağlanma mekanizmaları, homoloji modelleme, doking ve moleküler dinamik simülasyon yöntemleriyle incelenmiştir.

Abstract:
1,4-Dihydropyridines (DHPs) are the most well known inhibitors of L-type calcium channels and have important therapeutic value against cardiovascular diseases. Since they target different calcium channel subtypes, they are also used in neurological and psychiatric diseases. When the derivatives that have been on the market for more than forty years are examined, it is obvious that the least modified part of the DHP ring is its fourth position. Within the scope of this thesis, twelve DHP-based hexahydroquinoline derivatives (DA1-DA12) were synthesized by focusing on the mentioned position of the ring. The synthesis of the compounds was carried out by the reaction of 4,4-dimethyl-1,3-cyclohexanedione, isobutyl acetoacetate, different aldehyde derivatives and ammonium acetate by applying the asymmetric Hantzsch reaction. The blocking percentages of L- (Cav1.2) and T- (Cav3.2) type calcium channels of the compounds, whose chemical structures were confirmed by 1H NMR, 13C NMR, mass spectrum and elemental analysis, were determined by patch clamp technique. Based on the results obtained, five compounds with different selectivity profiles were identified. The isomer separation of the DA1 compound, which selectively blocks the T-type calcium channel, was performed by HPLC, and the configuration of the enantiomers was determined by the vibrational circular dichroism method. The enantiomers were tested separately on Cav3.2 to determine which isomer was responsible for calcium channel inhibition The binding mechanisms of the compounds to the calcium channels were investigated by homology modeling, docking and molecular dynamics simulation methods.