Sıcak eriyik ekstrüzyon teknolojisi ile posakonazol etken maddesinin çözünürlüğünü arttırmak için hidrofilik polimerlerin kullanımı
Solubility enhancement of posaconazole active ingredient by hot melt extrusion technique using hydrophilic polymers
Yazar: AYLA AKINCIOĞLU
Danışman: DOÇ. DR. MEHMET MURAT ÖZMEN
Yıldız Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyomühendislik Ana Bilim Dalı / Biyomühendislik Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2019
Konu: Biyomühendislik = Bioengineering ; Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Polimer Bilim ve Teknolojisi = Polymer Science and Technology

Özet:
Yeni bir antifungal ajan olan posakonazol (PSZ) etken maddesi, etkili antifungal özelliklerinden dolayı büyük ilgi çekmektedir. Ancak, lipofilik kristal yapısından dolayı suda çözünürlüğü düşük olduğundan, çözünme hızı ve biyoyararlanımı da düşüktür. Katı dispersiyon tekniklerinden biri olan sıcak eriyik ekstrüzyonu (HME), son zamanlarda etken madde çözünürlüğünü arttırmak için etkili bir yöntem olarak kullanılmaktadır. HME yönteminde, ilaç etken maddesi polimerik bir taşıyıcı ile karıştırılmakta ve çözünürlüğü arttırmak için etken maddenin kristal yapısı amorf forma dönüştürülerek işlenmektedir. 
Bu tezin amacı, PSZ etken maddesinin çözünürlüğünü arttırmak için alternatif olabilecek taşıyıcı hidrofilik polimerler ile PSZ'nin yeni katı dispersiyonlarını HME ile üretmek ve bunları karakterize etmektir. Bu amaç için,  bütil metakrilat kopolimer (Eudragit EPO) ve polivinil alkol (PVA) polimerlerinin PSZ ile değişik oranlarda ekstrudatları ilk defa üretilmiştir. Eudragit EPO ve PVA'nın taşıyıcı bir polimer olarak performansları, literatürde mevcut olan Soluplus ve Povidon K17 polimerleriyle karşılaştırılmıştır.
Elde edilen ekstrudatlar, Diferansiyel Taramalı Kalorimetre (DSC), X-Işını Kırınım Yöntemi (XRD), Fourier Dönüşümlü Kızılötesi Spektroskopisi (FTIR), in vitro çözünme testleri ve stabilite çalışmaları ile karakterize edilmiştir. 
Elde edilen sonuçlar, Eudragit EPO kullanılarak HME tekniği ile üretilen PSZ ekstrudatlarının kristal yapıdan tamamen amorf yapıya döndüğünü ortaya koymuştur. İn vitro çözünme çalışmaları, HME ile işlenmiş Eudragit EPO-PSZ katı dispersiyonlarının, ilk fiziksel karışıma kıyasla yaklaşık beş kat daha yüksek çözünme oranına sahip olduğunu göstermiştir. Ayrıca, Eudragit EPO ile hazırlanan katı dispersiyonlar, yaklaşık %99 çözünme hızı (ilaç salımı) ile diğer polimerik taşıyıcılara oranla daha iyi ilaç salım performansını mümkün kılmıştır. Böylece, PSZ etken maddesinin çözünürlüğünü ve çözünme hızını önemli oranda arttıran Eudragit EPO'nun, ticari son ürün eldesi için alternatif bir taşıyıcı polimer adayı olduğu sonucuna varılmıştır.

Abstract:
The active pharmaceutical ingredient posaconazole (PSZ), a new antifungal agent, is of great interest due to its effective antifungal properties. However, since it has highly lipophilic crystalline structure, PSZ has poor water solubility, and thus reduced dissolution and oral bioavailability. Recently, one of the solid dispersion techniques, hot melt extrusion (HME), has been used as a facile method to enhance drug substance solubility. In the HME method, the drug active ingredient is mixed with a polymeric carrier and processed to convert the crystalline structure of the active substance to amorphous form to overcome solubility issues.
The aim of this thesis is to produce and characterize new solid dispersions for enhancing PSZ solubility by proposing alternative hydrophilic polymer carriers in HME technique. For this purpose, solid dispersions of butyl methacrylate copolymer (Eudragit EPO) and polyvinyl alcohol (PVA) polymers with PSZ were produced for the first time in different polymer-PSZ ratios. The performance of Eudragit EPO and PVA as a carrier polymer was compared with Soluplus and Povidon K17 polymers available in the literature.
The extrudates obtained were characterized using Differential Scanning Calorimetry (DSC), X-Ray Diffraction (XRD), Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FTIR), in- vitro dissolution and stability tests.
The results revealed that the PSZ extrudates produced by HME technique using Eudragit EPO were completely transformed from the crystal structure to the amorphous structure. In-vitro dissolution studies have shown that HME processed Eudragit EPO-PSZ solid dispersion has a dissolution rate of about five times higher than the initial physical mixture.  Furthermore, solid dispersion prepared with Eudragit EPO has enabled better drug release performance than other polymeric carriers with a dissolution rate (drug release) of about 99%. Thus, it has been concluded that Eudragit EPO, which significantly increases the solubility and dissolution rate of the PSZ, is an alternative carrier polymer candidate to produce commercial finished drug product.