Pemfigus tanısı ile sistemik tedavi alan hastalarda tedavinin inflamatuvar belirteçlere ve hastalık şiddetine olan etkilerinin değerlendirilmesi
Evaluation of the effects of systemic therapy on inflammatory markers and disease severity in patients with pemphigus
Yazar: MEHMET ENES GÜNER
Danışman: PROF. DR. PERİHAN ÖZTÜRK
Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Deri ve Zührevi Hast. Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Dermatoloji = Dermatology
Dizin: Hastalık şiddeti indeksi = Severity of illness index ; Pemfigus = Pemphigus ; Tedavi = Treatment ; İmmünoglobülinler = Immunoglobulins ; İnflamasyon = Inflammation

Özet:
Pemfigus grubu hastalıklar büllerle karakterize kronik otoimmün hastalıklardır. İnflamasyon olarak da bilinen inflamatuvar yanıt, immün sistemin doku hasarına, enfeksiyona veya diğer stres türlerine yanıt verdiği bir süreç olup çeşitli farklı hücre tiplerini, sinyal yollarını ve aracıları içeren dinamik bir süreçtir ve birincil amacı, patojenler veya hasarlı doku gibi herhangi bir zararlı uyaranı uzaklaştırmak ve etkilenen bölgenin iyileşmesini ve onarımını desteklemektir. Ortaya çıkan kanıtlar, çeşitli inflamatuvar hastalıklarda tedavi yanıtını, hastalık şiddetini ve prognozu belirlemede inflamatuvar belirteçlerin kullanılabileceğini göstermektedir. Bu çalışmada pemfigus takibinde ve hastalık şiddetinin tespitinde kolayca, düşük maliyetle ve hızlıca ölçülebilecek hematolojik inflamatuvar belirteçlerin ve C reaktif protein (CRP) ile eritrosit sedimentasyon hızı (ESR) değerlerinin yerinin olup olmadığının ve tedavi grupları arasında farklılık oluşup oluşmadığının araştırılması amaçlandı.
Çalışmaya Ocak 2012- Haziran 2021 tarihleri arasında Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi Hastanesi dermatoloji bölümüne başvuran ve pemfigus tanısı alan 76 hasta dahil edildi. Pemfigus tanısıyla en az 6 ay sistemik tedavi alan hastaların tedavi başlangıcında ve bundan sonraki 3 ve 6.aylarda ölçülen tetkiklerindeki nötrofil/lenfosit oranı (NLO), platelet/ lenfosit oranı (PLO), lenfosit/monosit oranı (LMO), ortalama platelet hacimleri (MPV), CRP ve ESR değişimi incelendi. Tetkiklerle aynı anda hastalık aktvitesini gösteren pemfigus hastalık alan indeks skorları (PDAI) ölçüldü. PDAI'nin inflamatuvar belirteçlerle korele olup olmadığının ve 6 aylık takipte değişiminin incelenmesi planlandı. Hastalar sistemik steroid ve azatyopürine ek olarak, intravenöz immunglobulin (IVIG) alanlar ve almayanlar olarak 2 ayrı gruba alındı. İnflamatuvar belirteçlerin ve PDAI'nin farklı gruplardaki değişimleri üzerinden bu ilaçların etkinliklerinin karşılaştırılması planlandı. Ayrıca hastaların tedaviye başlandıktan sonra Uluslararası Pemfigus Komitesinin belirlediği remisyon kriterine göre ilk remisyonlarına girişlerinden itibaren remisyonda kalma süreleri kaydedildi.
Hastaların 45'inin (%59,2) intravenöz immunoglobulin (IVIG), sistemik steroid ve azatyopürin tedavisi ve 31'inin (%40,8) azatyopürin ve sistemik steroid tedavisi aldığı görüldü. Tüm hastalarda nötrofil sayısının başlangıç değerine göre 6.aydaki değeri, anlamlı düzeyde (p=0,039) azalmış bulundu. Ayrıca nötrofil sayısı tedavi başlangıcında ve tedavinin 6.ayında, aynı anda ölçülen PDAI skorlarıyla anlamlı pozitif korelasyon (başlangıç p=0,037; 6.ay p=0,030) gösterdi. Tüm hastalarda başlangıç değerine göre 6.aydaki platelet değerlerinde anlamlı (p=0,049) azalma saptandı ancak platelet değerleriyle PDAI arasında herhangi bir zamanda anlamlı korelasyon yoktu. Tüm hastalarda hem NLO hem PLO değerinin başlangıç değerine göre tedavinin 3.ayında anlamlı derece azaldığı (NLO için p=0,019; PLO için p=0,014) ve ayrıca PDAI ile 3 ve 6.aylarda anlamlı pozitif korelasyon gösterdiği bulundu. Tüm hastalarda LMO değerleri 3.ayda ve 6.aydaki PDAI skorlarıyla negatif yönde anlamlı korelasyon (3.ay r=-0,318 p= 0,005; 6.ay r=-0,353 p=0,002) gösterdi. Tüm hastalarda tedavinin 6.ayında ölçülen MPV ve CRP ile PDAI değerleri anlamlı pozitif korelasyon gösterdi (sırayla p= 0,027; p=0,005). Tedavinin herhangi bir zamanında sedimentasyonda anlamlı değişim saptanmadı ve PDAI ile herhangi bir korelasyon tespit edilmedi. IVIG alan hasta grubunda IVIG almayan hasta grubuna göre PDAI değişimi açısından anlamlı farklılık gözlenmedi. Ayrıca tedavi gruplarında inflamatuvar belirteçlerin 6 aylık değişimine bakıldığında, LMO dışındaki hiçbir parametrenin değişiminde iki grup arasında anlamlı farklılık saptanmadı (p>0,05). LMO değişiminin, IVIG alan grupta almayan gruba göre anlamlı şekilde yüksek olduğu bulundu. IVIG alanlarda 6 aylık LMO değeri değişimi pozitif yönde ortalama 0,54 iken IVIG almayan grupta LMO değişimi negatif yönde ortalama 0,51 olarak bulundu ve bu bulgular istatiksel açıdan anlamlıydı (p=0,002). Tedavi sonrası ilk remisyonda kalma sürelerine bakıldığında IVIG alan grupta remisyonda kalma süresi (30,95±20,17 ay) IVIG almayan gruba göre (11,87±10,53 ay) anlamlı olarak yüksek bulundu (p<0,001). IVIG alanlarda tüm zamanlarda bakılan LMO değerlerinin, hastalığın ilk remisyona girişinden itibaren remisyonda kaldığı süreyle anlamlı olarak pozitif korelasyon gösterdiği bulundu (başlangıç p=0,007; 3.ay p=0,005; 6.ay p=0,02).
Pemfigusta tedaviye yanıtın izleminde, tedaviyle beraber anlamlı azalma gösterdiklerinden ve hastalık şiddetini gösteren PDAI ile anlamlı pozitif korele olduklarından dolayı nötrofil, platelet, NLO ve PLO değerlerinin kullanılabileceğini; hastalık şiddetini belirlemede ise çalışmamızda PDAI ile anlamlı korelasyon gösterdiklerinden dolayı tedavinin başlangıç döneminde nötrofil değerinin; 3.ayda pozitif korelasyon gösteren NLO, PLO ve negatif korelasyon gösteren LMO değerlerinin; 6.ayda ise anlamlı pozitif korelasyon gösteren MPV ile CRP'ye ek olarak anlamlı negatif korelasyon gösteren LMO değerlerinin kullanılabileceğini ve sedimentasyon değerinin pemfigus takibinde yeri olmadığını düşünüyoruz. Pemfigus tanısıyla IVIG alan hastalarda ilk 6 ayda bakılan LMO düzeylerinin hastalığın remisyonda kalma süreleriyle anlamlı pozitif korelasyon göstermesinden dolayı, LMO düzeylerinin hastalığın remisyonda kalma süresini tahmin etmede kullanılabileceğini öneriyoruz.

Abstract:
Pemphigus is a group of chronic autoimmune diseases characterized by bullae. The inflammatory response, also known as inflammation, is a process in which the immune system responds to tissue damage, infection, or other types of stress, and is a dynamic process involving a variety of different cell types, signaling pathways, and mediators. Its primary purpose is to remove any harmful stimuli such as pathogens or damaged tissue and promote healing and repair of the affected area. Emerging evidence shows that inflammatory markers can be used to determine treatment response, disease severity and prognosis in various inflammatory diseases. In this study, it was aimed to investigate whether hematological inflammatory markers, C-reactive protein (CRP) and erythrocyte sedimentation rate (ESR) values, which can be measured easily, inexpensively and quickly, have a place in the follow-up of pemphigus and in determining the severity of the disease, and whether there is a difference in markers between the treatment groups.
The study included 76 patients who applied to the dermatology department of Kahramanmaraş Sütçü İmam University Hospital between January 2012 and June 2021 and received systemic treatment for at least 6 months with the diagnosis of pemphigus. The neutrophil/lymphocyte ratio (NLR), platelet/lymphocyte ratio (PLR), lymphocyte/monocyte ratio (LMR), mean platelet volumes (MPV), CRP and ESR values of the patients were recorded at the beginning of the treatment and at the next 3rd and 6th months. Pemphigus disease area index scores (PDAI) showing disease activity were also recorded in the same time period. It was planned to examine whether PDAI correlated with inflammatory markers and how it changed at 6-month follow-up. The patients were divided into two groups: those who received systemic steroids and azathioprine without IVIG, and those who received systemic steroids and azathioprine with IVIG. It was planned to compare the efficacy of these drugs over the changes of inflammatory markers and PDAI in different groups. In addition, the duration of the patients staying in remission from the time they entered their first remission according to the remission criteria determined by the International Pemphigus Committee was recorded.
It was observed that 45 (59.2%) of the patients received IVIG, systemic steroid and azathioprine treatment, and 31 (40.8%) received azathioprine and systemic steroid treatment without IVIG. In all patients, the value of neutrophil count at 6 months was found to be significantly decreased (p=0.039) compared to the baseline value. In addition, neutrophil counts showed a significant positive correlation (baseline p=0.037; 6th month p=0.030) with simultaneously measured PDAI scores at the start of treatment and at 6 months of treatment. There was a significant (p=0.049) decrease in platelet values at 6 months from baseline in all patients, but there was no significant correlation between platelet values and PDAI at any time. In all patients, both NLR and PLR values were found to decrease significantly at the 3rd month of treatment (p=0.019 for NLR; p=0.014 for PLR) compared to the baseline value, and also showed a significant positive correlation with PDAI at 3 and 6 months. LMO values in all patients showed a negative and significant correlation with PDAI scores at 3 months and 6 months (3 months r=-0.318 p= 0.005; 6 months r=-0.353 p=0.002). MPV and CRP values measured at the 6th month of treatment in all patients showed a significant positive correlation with PDAI (p= 0.027; p=0.005, respectively). There was no significant change in sedimentation at any time of treatment and no correlation was found with PDAI. The change in PDAI did not differ significantly in the group of patients who received IVIG compared to the group of patients who did not receive IVIG. In addition, when the 6-month change in inflammatory markers in the treatment groups was examined, no significant difference was found between the two groups in the change of any parameter other than LMO (p>0.05). LMO change was found to be significantly higher in the group that received IVIG than in the group that did not. While the mean 6-month LMO change in the IVIG group was 0.54 in the positive direction, the mean LMO change in the group that did not receive IVIG was 0.51 in the negative direction, and these findings were statistically significant (p=0.002). Considering the duration of first remission after treatment, the duration of first remission in the group receiving IVIG (30.95±20.17 months) was found to be significantly higher than the group that did not receive IVIG (11.87±10.53 months) (p<0.001). LMO values measured at all times in IVIG patients were found to be significantly positively correlated with the duration of first remission of the disease (baseline p=0.007; 3rd month p=0.005; 6th month p=0.02).
We think that neutrophil, platelet, NLR and PLO values can be used in monitoring the response to treatment in pemphigus, since they show a significant decrease with treatment and are significantly positively correlated with PDAI, which indicates the severity of the disease. In determining the severity of the disease, the neutrophil value can be used at the beginning of the treatment, since they showed a significant correlation with PDAI in our study. At 3 months, NLR and PLO, which are positively correlated with PDAI, and LMO, which are negatively correlated with PDAI, can be used. At 6 months, we think that MPV and CRP values, which show a significant positive correlation with PDAI, and LMO values that show a significant negative correlation with PDAI can be used, and the sedimentation value has no place in any time period in pemphigus follow-up. We suggest that LMO levels can be used to predict the duration of first remission, since LMO levels measured in the first 6 months show a significant positive correlation with the duration of first remission in patients receiving IVIG with a diagnosis of pemphigus.