Cam ampullerde ve flakonlarda extractable ve leachable çalışmaları için yöntem geliştirme ve validasyon: Farmasötik preparata uygulama
Method development and validation for extractable and leachable studies in glass ampoules and vials: Application to pharmaceutical preparation
Yazar: MUHAMMED HALİD MAVALDİ
Danışman: PROF. DR. ALPTUĞ ATİLA
Atatürk Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Organik Kimya Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Amaç: Extractable ve leachable çalışması için genel bir metot bulunmamakta olup, bu tez çalışmasında cam ampul ve flakon için yeni bir extractable ve leachable metodunun geliştirilmesi amaçlanmaktadır. Extractable ve leachable elementlerini nitel ve nicel olarak tanımlamayı sağlayacak hassas ve doğru yöntemleri ile ilaç sektörürünün ihtiyacını karşılayacak bir çalışma hedeflenmektedir.  
Yöntem: Bu çalışmada: Ampul (renksiz-amber) ve flakonlardan (renksiz-amber) sızabilecek Li, Al, Ti, V, Cr, Co, Ni, Cu, Zn, As, Mo, Ru, Rh, Pd, Ag, Cd, Sn, Sb, Ba, Os, Ir, Pt, Hg, Tl ve Pb elementlerinin extractable çalışmaları için yöntemin geliştirilmesi ve validasyonu gerçekleştirildi. Farklı çözelti ve sıcaklıklarda ekstraksiyonlar yapıldı. Leachable çalışması ise ilaçta cam ampul ve flakon (renksiz- amber) son kullanma tarihi geçmiş olan bozunma işlenmesi yapıp analiz edilmiştir. Elementlerinin analizleri endüktif olarak eşleşmiş plazma-kütle Spektrometresi (ICP-MS) ile yapılmıştır. Cam delaminasyonu belirlemek için tüm extractable çözeltilerinde Si analizi için ICP-MS kullanıldı, bu sonuçlara göre her çözelti için belirlenen bütün sıcaklıklarda en yüksek Si derişimi olan numunenin iç yüzeyi SEM ile görüntülenmiştir.  
Bulgular: Geliştirilen analitik yöntemi için seçicilik, doğrusallık, çalışma aralığı, doğruluk, kesinlik, sistem uygunluk ve geri kazanım parametreleri test edilmiş ve metot valide edilmiştir. Renksiz ampul ve flakon numunelerinde: Li, Al, Ba ve Ti elementlerinin sızdığı gözlendi, amber ampul ve flakonlarda ise V, Al, Ba ve Ti elementlerinin sızdığı gözlenmiştir. HCl, CH3COOH ve NaOH derişimleri azaldıkça elementlerin sızması azalmıştır. Sitrat tamponu kullandığında elementlerin sızması en yüksek pH 6'da gözlendi, fosfat tamponunda ise pH 7'de gözlenmiştir. Elde edilen Si analizi sonuçlarına göre en yüksek derişim 121°C'de 1 saat şartlarda gözlendi ve delaminasyon eğilimi tahmin edilmiştir. 
Sonuç: Bu çalışmada geliştirilen yöntem ile cam malzemeden ampul ve flakon (renksiz-amber) içerisinde bulunan farklı elementlerden oluşan farmasötik preparatta extractable ve leachable analizi için yöntem geliştirildi ve validasyon yapıldı. Elde edilen metot ile cam malzemelerinden gelebilecek elementler ve cam delaminasyoun eğilimi daha kolay ve keskin bir şekilde tespit edilmiştir. Sonuç olarak ilaçta kullanılan kapların uygunluğunu değerlendirmek için uygulanabilirdir.  
Anahtar Kelimeler: Extractable, Leachable, Cam ampul, Cam flakon, Cam delaminasyon.

Abstract:
Purpose: The purpose of this study is to develop a new extractable and leachable method for glass ampoule and vial because no method is available. The method developed by this study can provide pharmaceutical manufacturers with sensitive and accurate analytical method to perform qualitative and quantitative determination of elements in extractable and leachable studies.
Method: In this study a method was developed and validated for extractable analysis of Li, Al, Ti, V, Cr, Co, Ni, Cu, Zn, As, Mo, Ru, Rh, Pd, Ag, Cd, Sn, Sb, Ba, Os, Ir, Pt, Hg, Tl ve Pb that may release from glass container. Glass ampoule and vial (clear-amber) were subjected to treatment with different conditions and different concentration of extraction solution. In the Leachable study, glass ampoule and vial (clear-amber) that expired were processed and analysed. Inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS) was used to determine trace of elements. The delamination propensity was observed by measuring the increase of Si concentration in the extraction solutions then the inner surface of sample near the bottom was examined by scanning electron microscopy (SEM).
Findings: The extractable and leachable analytical method for glass ampoule and vial was validated with adequate accuracy, precision, specificity, limit of detection LOD, limit of quantification LOQ, linearity, range and system suitability testing. In the clear ampoule and clear vial Li, Al, Ba and Ti can be leached from glass, but in the amber ampoule and amber vial V, Al, Ba and Ti were observed. When acid and base concentration decrease the amount of element decrease too. In the citrate buffer solution the highest amount was observed at pH 6, but at pH 7 in the phosphst buffer solution. Based on the results of  Si analysis, the highest amount was observed at (121°C - 1h) conditions and the delamination propensity was predicted. 
Results: In this work the extractable and leachable method is developed and validated that provides a rough measure for pharmaceutical preparation consisting of different elements in ampoule and vial (clear-amber) related to elements that can release from glass conttainer, and delamination risk in a simple and reliable manner. The application of this testing method can be applied to assess suitability of primary glass containers for drug applications.
Keywords:  Extractable, Leachable, Glass ampoule, Glass vial, Glass delamination.