Kuprizon modelinde periferal nonspesifik uyarılmış Tlenfosit çalışması:Alternatif bir bakış
Study on peripheral non-specific stimulated T lymphocytesin the cuprizone model: An alternative perspective
Yazar: MELİKE ÇAKAN ERCAN
Danışman: PROF. DR. MERYEM ASLI TUNCER
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı / Nöroloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Nöroloji = Neurology

Özet:
Melike Çakan Ercan, Kuprizon Modelinde Periferal Nonspesifik Uyarılmış T Lenfosit Çalışması:Alternatif Bir Bakış, Multipl Skleroz, merkezi sinir sisteminin kronik demiyelinizan bir hastalığıdır. Patofizyolojisinde nöroinflamasyon ve nörodejenerasyonun birlikte bulunduğu gösterilmiştir. Ancak başlatıcı faktörün ne olduğu henüz aydınlatılamamıştır. Literatürde MS'in değişik yönlerini konu alan birçok deneysel hayvan modeli mevcuttur. Ancak bu modellerden hiçbiri MS'in patofizyolojisini tümüyle açıklayamamaktadır. Çalışmamızda, özgül olmayan bir uyarımla aktifleştirilmiş periferal T lenfositlerin MSS'deki demiyelinizasyona katkısını incelemek amacıyla basamaklı bir deney modeli oluşturulmuştur. Öncelikle sağlıklı farelerde yapılan biyodağılım çalışmalarıyla, aktifleştirilmiş T lenfositlerin MSS'e naif T lenfositlerden daha fazla göç edebildiği ve lenfositlerin elde edildiği lenfoid organın bu göçte etkili olmadığı saptanmıştır. Kuprizonlu toksik demiyelinizasyonun indüklendiği farelerde yapılan biyodağılım çalışmalarında, oligodendrosit hasarı gibi nörodejenerasyon ve lokal inflamasyon oluşturabilecek koşulların varlığında hem naif hem aktif T lenfositlerin MSS'e yöneliminin arttığı gösterilmiştir. Deneylerde, T lenfosit aktivasyonun organlara yönelimi artırdığı, bu artışın omurilik ve beyin için belirgin olduğu gösterilmiştir. Toksik demiyelinizasyona sahip fare grubunda T lenfosit enjekte edilmiş ve böylece çift indüksiyon sağlanmış fare grubunda da deneysel otoimmün ensefalomiyelit (DOE) skorlarında belirgin artış görülmemiştir. Nörolojik fonksiyonel kötüleşmeyi tespit edebilmek için eklenen davranış deneylerinde çift indüksiyon uygulanan farelerde ve kuprizonlu farelerde kontrol gruba göre lokomosyonda kötüleşme, allodini ve artmış anksiyete semptomları olduğu gösterilmiştir. Histopatolojik incelemelerle, kuprizonun tek başına uygulandığında yaygın demiyelinizasyona, mikroglia aktivasyonuna ve mikroglia sayısında artışa yol açabildiği saptanmıştır. Bu etkiler, T lenfosit enjeksiyonunun deneye dahil edilmesi ile birlikte daha belirgin hale gelmiştir. Çalışmamızda, özgül olmayan bir uyarımla aktifleştirilen periferal T lenfositlerin MSS'deki demiyelinizasyona histopatolojik ve klinik düzeyde katkı sağladığı kanıtlanmıştır. Ayrıca önerilen modelde lokal inflamasyonun ve nörodejenerasyonun baskın olması nedeniyle progresif MS modellerine bir alternatif sunabileceği düşünülmüştür.

Abstract:
Melike Çakan Ercan, Study on Peripheral Non-specific Stimulated T Lymphocytes in the Cuprizone Model: An Alternative Perspective. Multiple sclerosis (MS) is a chronic demyelinating disease of the CNS, involving neuroinflammation and neurodegeneration. The initiating factor remains unclear. Various experimental animal models address aspects of MS, but none fully elucidate its pathophysiology. Our study investigates the role of non-specifically activated peripheral T lymphocytes in CNS demyelination using a stepwise experimental model.Biodistribution studies in healthy mice showed that activated T lymphocytes migrate to the CNS more efficiently than naive T lymphocytes, regardless of the lymphoid origin. In mice with cuprizone-induced toxic demyelination, both naive and activated T lymphocytes exhibited increased CNS migration, likely due to neurodegeneration and local inflammation.Activation enhanced organ-specific migration, notably affecting the CNS. In the toxic demyelination group, adding T lymphocyte injection to cuprizone-induced demyelination created a double induction model. Despite this, experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) scores did not significantly increase.Behavioral experiments revealed worsened locomotion, allodynia, and increased anxiety symptoms in both double induction and cuprizone-only groups compared to controls. Histopathological studies found that cuprizone alone caused widespread demyelination and increased microglia activation and numbers, which were more pronounced with T lymphocyte injection. Our study shows that non-specifically stimulated peripheral T lymphocytes contribute to CNS demyelination at both histopathological and clinical levels. The model, highlighting local inflammation and neurodegeneration, may offer an alternative to progressive MS models.