4- fenilbütirik asit'in streptozotosinle indüklenen diyabetik sıçan ovaryumları üzerine etkilerinin histokimyasal ve immunohistokimyasal olarak araştırılması
Histochemical and immunohistochemical investigation of 4- phenylbutyric acid, on streptozotocin- induced diabedic rat ovaries
Yazar: FUNDA NUR KÜÇÜK
Danışman: PROF. DR. ALTUĞ YAVAŞOĞLU
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Histoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Histoloji ve Embriyoloji = Histology and Embryology

Özet:
Günümüz toplumlarındaki bireylerin çoğu tarafından benimsenen, yüksek enerjili gıdaların tüketimine karşın fiziksel aktivite eksikliğine dayalı yaşam tarzı vücuttaki glikoz, lipit ve protein metabolizmalarında aksaklıklara neden olarak metabolik hastalıkların oluşumunun önünü açmaktadır. Dünya genelinde insidansı sürekli olarak artış gösteren bu metabolik hastalıklardan bir tanesi de Diabetes mellitus'tur.
Diabetes mellitus (DM), 2019 verilerine göre dünya genelinde 460 milyondan fazla kişiyi etkileyen metabolik bir hastalıktır. 2035 yılına kadar 592 milyon kişiyi etkilemesi beklenen bu hastalığın başlıca nedeni, pankreas β-hücreleri tarafından gerçekleştirilen insülin salgısında ortaya çıkan aksaklıklara bağlı olarak kan glikoz konsantrasyonu artışıdır. Vücutta karbonhidrat metabolizmasının yanı sıra lipit ve protein metabolizmalarında da ciddi aksamalara neden olan bu hastalık kardiyovasküler hastalıklar, oksidatif stres aracılı komplikasyonlar, kanser ve retinopati gibi komorbiditelerin oluşum riskini artırmaktadır. Bu komorbiditelere ek olarak, DM ovaryan folikül gelişimi süreci üzerinde olumsuz etkiler oluşturarak ovaryan disfonksiyon ve infertiliteye neden olmaktadır. DM'ye bağlı ovaryan disfonksiyon üzerine yapılan çalışmalardan elde edilen bulgular kronik hiperglisemi, oksidatif stres, inflamasyon ve apoptozis gibi moleküler mekanizmaların ovaryan folikül gelişim defektlerinin ortaya çıkışında etkili olduğuna işaret etmektedir. Diğer tataftan, DM'ye bağlı ovaryan disfonksiyonun patofizyolojisinde rol oynayan moleküler mekanizmalar günümüzde dahi tam anlamı ile aydınlatılamamıştır. Bu nedenle, DM'ye bağlı ovaryan disfonksiyon üzerinde yapılacak moleküler çalışmalar hem bu hastalığın patofizyolojisinin anlaşılması hem de yeni tedavi opsiyonları için moleküler hedeflerin belirlenmesi açısından oldukça önem taşımaktadır.
Endoplazmik retikulum stresi (ERS), endoplazmik retikulumun fonksiyonel kapasitesini aşan fizyolojik veya işlevini yerine getiremediği patolojik durumlarda ER lümeninde katlanmamış ya da yanlış katlanmış polipeptidlerin birikimi sonucunda ortaya çıkan biyolojik bir süreçtir. Yapılan çalışmalardan elde edilen bulgular, özellikle granüloza hücrelerinde artış gösteren ERS'nin ovulasyon, oosit matürasyonu
 
ve ovaryan folikül oluşum hatalarında rol oynadığını ortaya koymaktadır. Öte yandan, yapılan literatür taramasında DM'ye bağlı ovaryan disfonksiyonda ERS inhibisyonunun koruyucu ve/veya tedavi edici etkinliğini konu alan herhangi bir çalışmaya rastlanmamıştır.
Bu noktadan hareketle, DM'ye bağlı ovaryan disfonksiyonda, güçlü bir ERS inhibitörü olan 4-fenil bütirik asidin ovaryum dokusu üzerindeki etkilerini araştırmak için kurguladığımız tez çalışmasında toplamda 56 adet dişi sıçan kullanılmış ve bu sıçanlardan elde edilen dokular üzerinde histokimyasal ve immünohistokimyasal analizler gerçekleştirilmiştir. Bu analizlerden elde edilen bulgular DM'ye bağlı ovaryan disfonksiyonda ERS inhibisyonun potansiyel bir terapötik yaklaşım olabileceğine işaret etmektedir.

Abstract:
The lifestyle adopted by most individuals in today's societies, based on lack of physical activity despite the consumption of high-energy foods, causes disruptions in glucose, lipid and protein metabolisms in the body, paving the way for the formation of metabolic diseases. Diabetes mellitus is one of these metabolic diseases, the incidence of which is constantly increasing throughout the world.
Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease that affects more than 460 million people worldwide, according to 2019 data. The main cause of this disease, which is expected to affect 592 million people by 2035, is the increase in blood glucose concentration due to disruptions in insulin secretion by pancreatic β-cells. This disease, which causes serious disruptions in lipid and protein metabolisms as well as carbohydrate metabolism in the body, increases the risk of comorbidities such as cardiovascular diseases, oxidative stress-mediated complications, cancer and retinopathy. In addition to these comorbidities, DM causes adverse effects on the ovarian follicle development process, causing ovarian dysfunction and infertility. Findings from studies on ovarian dysfunction due to DM indicate that molecular mechanisms such as chronic hyperglycemia, oxidative stress, inflammation, and apoptosis are effective in the emergence of ovarian follicle development defects. On the other hand, the molecular mechanisms that play a role in the pathophysiology of ovarian dysfunction due to DM have not been fully elucidated even today. Therefore, molecular studies on ovarian dysfunction due to DM are very important in terms of understanding the pathophysiology of this disease and determining molecular targets for new treatment options.
Endoplasmic reticulum stress (ERS) is a biological process that occurs as a result of the accumulation of unfolded or misfolded polypeptides in the ER lumen in physiological or pathological conditions that exceed the functional capacity of the endoplasmic reticulum. The findings obtained from the studies reveal that ERS, which increases especially in granulosa cells, plays a role in ovulation, oocyte maturation and ovarian follicle formation errors. On the other hand, in the literature review, no study
 
was found on the protective and/or therapeutic efficacy of ERS inhibition in ovarian dysfunction due to DM.
From this point of view, a total of 56 female rats were used in our thesis study to investigate the effects of 4-Phenylbutyric acid, a strong ERS inhibitor, on ovarian tissue in ovarian dysfunction due to DM, and histochemical and immunohistochemical analyzes were performed on the tissues obtained from these rats. Findings from these analyzes indicate that ERS inhibition may be a potential therapeutic approach in DM- induced ovarian dysfunction.