Topikal uygulamaya yönelik polimerik misel sistemlerinin geliştirilmesi
Development of polymeric micellar systems for topical administration
Yazar: EMİNE KAHRAMAN
Danışman: PROF. DR. YILDIZ ERGİNER
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Dermatoloji = Dermatology ; Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Polimer Bilim ve Teknolojisi = Polymer Science and Technology
Dizin: Deri = Skin ; Deriden emilim = Skin absorption ; Misel = Micelle ; Penetrasyon = Penetration ; Polimerik partiküller = Polymeric particles ; Takrolimus = Tacrolimus

Özet:
Deri, stratum corneum tabakasının bariyer özelliği ile insan vücudunu dış etkenlerden koruyan eşsiz bir bariyerdir. Bu nedenle, ilaç moleküllerinin derinin canlı tabakalarına ulaşması kısıtlı topikal biyoyararlanım ile sonuçlanabilmektedir. Bu yaklaşımla, stratum corneum bariyerinin aşılması için fiziksel, kimyasal ve fizikokimyasal çeşitli yöntemler kullanılmaktadır. Son yıllarda ise deriye uygulandıktan sonra kıl foliküllerinde birikme potansiyelleri nedeni ile nano-taşıyıcı sistemler de bu yöntemlere alternatif olarak sunulmaktadır. 
Polimerik miseller, belirli bir polimer konsantrasyonda ve sıcaklıkta sulu ortamda kendiliğinden oluşan nano-taşıyıcı sistemlerdir. Çekirdek-kabuk yapısındaki bu yapılar özellikle lipofilik ilaçların çözünürlüğünü arttırmaktadır. Topikal uygulamada ise, özellikle lipofilik ilaçların deri tabakalarına hedeflendirilmesi ve biyoyararlanımı artırması, iritasyon gibi yan etkilerin azaltılması, ışık, oksidasyon gibi çevresel koşullardan ilaç moleküllerinin korunması gibi çeşitli avantajlar sunmaktadırlar. 
Miseller, çoğunlukla deride kıl foliküllerinde birikim göstermektedir. Ancak, kıl foliküllerinin deri yüzeyinde kapladığı toplam alan dikkate alındığında, birikim miktarının  oldukça az olması beklenmektedir. Bu çalışmada, polimerik misellere etkin madde ile birlikte ilk defa penetrasyon artırıcı maddeler de yüklenerek, sinerjik etki sağlama yaklaşımı ile model ilaç olarak seçilen lipofilik ve büyük molekül ağırlığında bir etkin madde olan takrolimusun derinin canlı tabakalarındaki birikiminin artırılması amaçlanmıştır. 
Çalışmamızda penetrasyon artırıcı maddelerin polimerik misel oluşumuna ve karakterizasyonlarına etkisi, penetrasyon artırıcı maddeler içeren miseller ile deri tabakalarındaki ilaç birikimi ve bu yapıların sitotoksisite potansiyelleri incelenmiştir. 
Sonuç olarak, bu tez çalışması ile penetrasyon artırıcı maddeler kullanılarak polimerik misellerin oluşturulabileceği, miseller yapıların kolloidal stabilitelerinin iyileştirilmesi yanında, topikal uygulamada aşırı lipofilik ve büyük molekül ağırlığındaki moleküllerin stratum corneum ve kıl foliküllerindeki birikiminin arttırılabileceği ve konvansiyonel dozaj şekillerine göre ilaç sitotoksisitenin de azaltılabileceği gösterilmiştir.

Abstract:
The skin is a unique barrier that protects  human body from external factors through barrier property of stratum corneum. So that, limited topical bioavailability occurs due to failure of drugs in deeper layers. Physical, chemical and physicochemical methods are used to overcome stratum corneum. In recent years, nano-carriers have been presented as alternative to these methods due to their accumulation potential in hair follicles.
Polymeric micelles are nano-carriers  that spontaneously form in aqueous medium at specific polymer concentration and temperature. These carriers with core-shell structure increase solubility of  lipophilic drugs and have superior such as targeting drugs into skin layers, increasing topical bioavailability, reducing side effects and protecting drugs form environmental conditions.
Micelles accumulate intensively in hair follicles. However, their accumulation can be insufficient for treatment when taken into account of total area which is covered by hair follicles. In this study, accumulation of increased tacrolimus with highly lipophilic structure and large molecular weight was proposed into viable skin layers, providing synergistic effect of penetration enhancers and polymeric micelles for the first time. The effect of penetration enhancers on polymeric micelle formation and their characterizations, drug accumulation via polymeric micelles containing penetration enhancer in skin and their cytotoxicity potentials were examined.
Conclusionly, polymeric micelles containing penetration enhancers can be formed, their colloidal stability can be improved, accumulation of drugs with highly lipophilic sturcture and large molecular weight in stratum corneum and hair follicles can be increased via polymeric micelles and drug cytotoxicity can be reduced according to conventional dosage forms.