Kök hücre nakli yapılan primer immün yetmezlik 
olgularının retrospektif değerlendirilmesi
Retrospective evaluation of hematopoetic stem-cell 
transplantation in primary immunodeficiency disorders
Yazar: GÜLŞAH KILBAŞ
Danışman: DOÇ. DR. NESLİHAN EDEER KARACA
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Giriş ve Amaç: Primer immün yetmezlikler (PİY) immün sistemin doğuştan gelen
bozuklukları nedeniyle oluşur ve tekrarlayan bakteriyel, viral, protozoal ve mantar
enfeksiyonları, otoimmünite alerji ve maligniteye yatkınlık gibi bulgularla karşımıza
çıkar. Erken tanı ve tedavi primer immün yetmezlik hastalıklarında hayat
kurtarıcıdır. Kök hücre nakli bu gruptaki birçok hastalık için tek küratif tedavi
seçeneğidir. Özellikle ağır kombine immün yetmezlikler pediatrik acil hastalıklar
grubundan olup bu hastalıktan şüphelenildiğinde hızlıca ileri merkezlere
yönlendirilmelidirler. Bu çalışmada hastanemiz Çocuk İmmünoloji Bilim Dalı
tarafından takip edilen ve Pediatrik Kök Hücre Transplantasyon Ünitesi tarafından
kök hücre nakli yapılan primer immün yetmezlik olgularının retrospektif olarak nakil
öncesi ve sonrası klinik ve laboratuvar özellikleri, nakil süreci, nakil başarısına ve
sonrasında prognoza etki eden faktörlerin incelenmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve
Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk İmmünüloji Bilim Dalı'nda tanısı konularak
izleme alınan ve Pediatrik Kök Hücre Nakil Ünitesi tarafından Ağustos 1998 ve
Ocak 2017 yılları arasında kök hücre nakli uygulanan 57 hasta alındı. Hastalar 2015
IUIS primer immün yetmezlikler sınıflandırmasına göre sınıflandırıldı. Başlıca
AKİY, AKİY dışı kombine immün yetmezlikler (KİY) ve diğer primer immün
yetmezlikler olarak 3 ana grupta incelendi. İmmün fenotiplerine göre AKİY' ler T-BNK+,
T-B+NK+ ve T-B+NK- gruplarına ayrıldı. T+ kombine immün yetmezlikler
(leaky AKİY), DOCK8 eksikliği, CD40 eksikliği, CD40L eksikliği, Artemis defekti,
MHC sınıf 2 eksikliği, ZAP70 eksikliği, Omenn sendromu, Pürin nükleozid
fosforilaz eksikliği ve Wiskott-Aldrich sendromu AKİY dışı kombine immün
yetmezlikler grubunu oluşturdu. Kronik granülomatöz hastalık, Chediak Higashi
sendromu, Griscelli sendromu, İnterferon-gamma reseptör 1 komplet defekti, İL10
reseptör defekti ve yaygın değişken immün yetmezlik olguları diğer primer immün
yetmezlikler grubuna alındı. Çocuk İmmünoloji Bilim Dalı izlem dosyaları, Pediatrik
Kök Hücre Nakil Ünitesi izlem dosyaları ve elektronik kayıtlardan hastalara ait ilk başvuru bilgileri, tanıdan transplantasyona kadar geçen süreç, transplantasyon ve
sonraki izlem döneminde klinik ve laboratuvar özellikleri, uygulanan tedaviler
incelendi. İstatiksel analiz, IBM SPSS Statistics 23 programı ile yapıldı.
Bulgular: Başvuru ve demografik özellikler incelendiğinde başvuru yaşı ve tanı yaşı
ortancası AKİY grubunda daha düşük olup tanı grupları arasında istatistiksel olarak
anlamlı fark tespit edildi (sırasıyla p=0.003 ve p=0.004). En sık başvuru yakınması
tüm gruplarda tekrarlayan enfeksiyonlardı. Başvuru yakınmalarında içinde büyüme
geriliği en sık AKİY grubunda (p=0.048), tekrarlayan abse en sık diğer PİY
grubunda (p=0.001) görüldü. İlk başvuru laboratuvar bulgularında lökosit, mutlak
nötrofil, lenfosit sayıları, IgG, IgM, IgA ve lenfosit alt grupları AKİY grubunda daha
düşüktü (p<0.005). Tanı gruplarına göre izlemdeki komplikasyonlar incelendiğinde
mikobakteriyel enfeksiyon diğer PİY, CMV enfeksiyonu KİY grubunda sıklıkla
görüldü (p=0.001). Transplant yaşı, tanı ve transplantasyon arası geçen süre AKİY
grubunda diğer gruplara göre daha kısa idi (p<0.001). Onbir hastaya hazırlık rejimi
verilmedi. Tüm grupta 37 hastaya myeloablatif, 4 hastaya non-myeloablatif, 5
hastaya RİC (Reduced intensity conditioning) protokolü uygulandı. Tüm gruba
bakıldığında 41 (%71.9) hastada median 16. günde nötrofil, 32 (%55.4) hastada
median 24. günde trombosit engrafmanı oldu. Nakil sonrası BCG ilişkili
komplikasyon görülen 8 hastanın 5'i AKİY grubundandı (p=0.018). Tanı gruplarına
göre 1., 2. ve 12. ay kimerizm değerleri incelendiğinde 1. ve 12. ay kimerizm
oranları AKİY grubunda istatistiksel olarak düşük bulundu (p<0.05). Tanı gruplarına
göre 1., 2. ve 12. ay lenfosit alt grupları karşılaştırıldığında CD3+ T hücre, CD19+ B
hücre, CD3-CD16+/56+ doğal öldürücü hücre (NK) oranları arasında anlamlı fark
saptanmadı (p>0.05).
AKİY grubunda tanı yaşı ortancası (p =0.008), transplant yaşı ortancası (p =0.007),
tanı ve transplant arası geçen sürenin ortancası (p=0.036) yaşayanlarda
kaybedilenlere göre daha kısa tespit edildi. Transplantasyon öncesi kronik akciğer
hastalığı (p=0.024), malnütrisyon (p=0.008), donör tipi (p=0.032) ve transplantasyon
öncesi Lansky skoru (p=0.001) yaşayan ve kaybedilen hastalar arasında istatistiksel
olarak anlamlı fark bulundu.
Kaybedilen hastaların ölüm nedenleri arasında en sık nedeni akciğer enfeksiyonu
oluşturdu. Donör tipine göre overall survival tüm grupta %67.3, MSD grubunda
%89.5, MRD grubunda %75, MUD grubunda %58.3 idi, MMRD transplantların
tümü kaybedildi.
Sonuç: Primer immün yetmezliklerin ağır formlarının küratif tedavisinde KHN
Türkiye' de halen devam eden uygulamadır. Hastalarımızda altta yatan immün
yetmezliklerine bağlı transplantasyon öncesi dönemde eşlik eden morbiditelere
(malnutrisyon, kronik akciğer hastalığı, CMV enfeksiyonu) rağmen hastalarımızın
kök hücre nakil sonuçları tatmin edicidir. Ülkemizde birinci basamak hekimlerinin
erken teşhis konusunda eğitimleri ile farkındalıklarının arttırılması ve AKİY' lerin
yenidoğan tarama programına dahil edilmesi ile PİY hastalarında daha iyi sağkalım
oranları sağlanabilir.

Abstract:
Introduction and Objective: Primary immunodeficiency disorders (PID) are
inherited diseases characterized by impairment of innate or adaptive immunity,
leading to recurrent infections, autoimmunity, allergy and susceptibility to
malignancy. Early diagnosis and treatment are life-saving in primary
immunodeficiency diseases. Hematopoetic stem cell transplantation (HSCT) is a
curative treatment for many diseases in this group. Especially severe combined
immunodeficiencies are pediatric emergent diseases, and when it is suspected,
patients should rapidly be referred to tertiary care centers where HSCT are available.
In this study, it was aimed to analyze the clinical and immunological data and
immune reconstitution of 57 PID patients that had undergone HSCT.
Materials and Methods: The study population was composed of 57 patients who
were followed up by Pediatric Immunology and Pediatric Stem Cell Transplantation
Departments, Ege University Faculty of Medicine between August 1998 and January
2017. Patients were classified according to 2015 IUIS primary immunodeficiencies
classification. Patients were classified in three main groups such as SCID (severe
combined immunodeficiency disease), non-SCID combined immunodeficiencies
(CID) and other primary immunodeficiencies (other-PID). SCID patients were
grouped as T-B-NK+, T-B+ NK+, and T-B+NK- according to their immune
phenotypes. T+ combined immunodeficiencies (leaky SCID), DOCK8 deficiency,
CD40 deficiency, CD40L deficiency, Artemis deficiency, MHC class 2 deficiency,
ZAP70 deficiency, Omenn syndrome, Purine nucleoside phosphorylase deficiency
and Wiskott-Aldrich syndrome constituted non-SCID combined immunodeficiency
group. Chronic granulomatous disease, Chediak Higashi syndrome, Griscelli
syndrome, Interferon-gamma receptor 1 complete defect, IL10 receptor defect and
common variable immunodeficiency subjects were grouped as other-PIDs.
Information about the demographic features, diagnosis, follow-up period, treatment
strategies, transplantation procedures, complications and outcome of HSCT were
vii
collected from medical files. Statistical analysis was performed with IBM SPSS
statistics 23 program.
Results : Median age on admission and age at diagnosis age was lower in SCID
group and there was a statistically significant difference among disease groups
(p=0.03 and p=0.04, respectively). The most common complaint was the recurrent
respiratory infections. Growth failure was more prevalent in the SCID group
(p=0.048) and the recurrent abscess was mostly observed in the other PID group
(p=0.001). Initial laboratory findings, such as leucocyte, absolute neutrophil and
lymphocyte counts, IgG, IgM, IgA levels, and lymphocyte subsets were lower in
SCID group (p<0.005). Mycobacterial infections were more common in the other-
PID group and CMV infection was commonly seen in CID group (p=0.001). Age at
HSCT, and the follow-up period between diagnosis and transplantation was shorter
in SCID patients (p<0.001). Eleven SCID patients did not received conditioning
regimen, 37 patients had myeloablative, 4 had non-myeloablative protocol, and 5 had
RIC (Reduced Intensity Conditioning) conditioning protocol. Median time to
neutrophil engrafment was 16 days in 41 patients (71.9%), and it was 24 days in 32
patients (55.4%) for the thrombocyte engrafment. Five out of 8 patients with BCGrelated
complication after transplantation were in SCID group (p=0.018).
Considering 1st, 2nd and 12th month chimerism values according to the disease
groups, 1st and 12th month chimerism ratios were found to be statistically lower in
SCID group (p<0.05). There was no statistically significant difference between the
ratios of CD3+ T cells, CD19+B cells, CD3-CD16+/56+ natural killer cells (NK)
checked on 1, 2 and 12 months after HSCT (p>0.05). The median age of diagnosis
age in SCID group (p=0.008), the median age of transplantation (p=0.007), the
median interval between the diagnosis and transplantation (p=0.036) were found to
be shorter in surviving SCID patients than deceased ones. A statistically significant
difference was found between the alive and deceased patients in terms of chronic
lung disease before transplantation (p=0.024), malnutrition (p=0.008). Lung
infections were the most common cause of death after HSCT. Overall survival was
89.5% in MSD group, 75% in MRD group, and 58.3% in MUD group; all of MMRD
transplants were all lost.
Conclusion: In terms of the ongoing utility of HSCT, it will remain the mainstay of
correcting severe PIDs in Turkey. Despite significant pre-HSCT morbidity from the
underlying PID in our patients (malnutrition, chronic lung disease, CMV infection),
viii
the outcome of our patients is satisfactory. Efforts to educate primary care physicians
on early diagnosis and efoorts to implement newborn screening in our country might
result in better survival rates in PID patients.