Yeni bir ilaç hedefi olarak protein devir hızının (ribozom - proteazom yolakları) genomik veri tabanlarında sorgulanması ve ın-silico validasyonu ile kliniğe translasyonu
Investigation of protein turnover (ribosome-proteasome pathway) as a new drug target in genomic database and clinical translation with in-silico validation
Yazar: ASIM LEBLEBİCİ
Danışman: PROF. DR. YASEMİN BAŞBINAR
Dokuz Eylül Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Onkoloji Ana Bilim Dalı / Translasyonel Onkoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Biyoistatistik = Biostatistics ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine ; Onkoloji = Oncology
Dizin: Biyoinformatik = Bioinformatics ; Tıbbi onkoloji = Medical oncology ; Veri madenciliği = Data mining

Özet:
Protein bozunum süreci sürecinde etkili olduğu ortaya konulan genlerin ve
bunlarla ilişkili moleküler mekanizmaların, yolakların ortaya konulması, biyobelirteç
teminini ve terapötik hedeflerin aydınlatılmasını sağlayacaktır. Ubiquitin, proteinlere
bağlanarak apoptozis, hücre bölünmesi ve çoğalma, hücre dejenerasyonu, DNA
transkripsiyon ve tamiri, immun yanıt, organel biogenezi, antijen prosesleri, reseptör
modülasyonu, viral enfeksiyonlar gibi birçok süreçte rol oynamaktadır. Proteinlerin
ubiquitin modifikasyon süreçlerinde bağlanmayı kontrol eden E1 (activating enzyme),
E2 (conjugating enzyme) ve E3 (ligase) enzimlerinin yanı sıra ayrılmayı kontrol eden
de-ubiquitinasyon (DUB) enzimleri de görev almaktadır. Son zamanlarda, giderek
artan sayıda, DUB enzimlerinin ekspresyon değişiklikleri ya da germline/somatik
mutasyonları ile birçok kanser arasında ilişki olduğuna dair araştırmalar
yayınlanmaktadır. DUB enzimlerinin tümör metastazı ile ilgili birçok sürecin yanı sıra
EMT ile ilişkisini de ortaya koyan bazı çalışmalar bulunmaktadır. Araştırmanın amacı
kolorektal kanserde yeni bir ilaç hedefi olarak protein devir hızının (ribozomproteozom yolakları) transkriptom gen ekspresyon verilerinden sorgulamak ve insilico biyoinformatik yöntemlerle doğrulayarak bir profil hedefi oluşturmaktır.
Çalışmada yer alan ubiquitin-proteazom yolağı (UPP) ile ilişkili genler daha önce
yapılan çalışmalardan derlenmiş ve protein etkileşimleri ile ubiquitin-proteazom
yolağına özgü bir ağ oluşturulmuştur. Oluşturulan ağ analiz edilerek ADRB2, RXRA,
CHRNA1 ve FGFR2 için ilaç hedefleri bulunmuştur

Abstract:
Revealing the genes that have been shown to be effective in the protein
degradation process and the molecular mechanisms and pathways associated with
them will enable the provision of biomarkers and the elucidation of therapeutic targets.
Ubiquitin plays a role in many processes such as apoptosis, cell division and
proliferation, cell degeneration, DNA transcription and repair, immune response,
organelle biogenesis, antigen processes, receptor modulation, viral infections by
binding to proteins. E1 (activating enzyme), E2 (conjugating enzyme) and E3 (ligase)
enzymes that control binding as well as de-ubiquitination (DUB) enzymes that control
dissociation are involved in ubiquitin modification of proteins. Recently, an increasing
number of studies have been published on the association between altered expression
or germline/somatic mutations of DUB enzymes and many cancers. There are some
studies showing the association of DUB enzymes with EMT as well as many processes
related to tumor metastasis. The aim of the study is to interrogate the protein turnover
rate (ribosome-proteasome pathways) as a new drug target in colorectal cancer from
transcriptome gene expression data and to create a profile target by validating it with
in-silico bioinformatics methods. Genes related to the ubiquitin-proteasome pathway
(UPP) were compiled from previous studies and a ubiquitin-proteasome pathwayspecific network was created with protein interactions. The network was analyzed and
drug targets were found for ADRB2, RXRA, CHRNA1, and FGFR2.