Flupentiksol'ün genotoksik ve oksidatif hasar oluşturma potansiyelinin değerlendirilmesi
Evaluation of potential of flupentixsol genotoxic and oxidative damage
Yazar: YUSUF TOY
Danışman: PROF. DR. LALE DÖNBAK
Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyoloji Ana Bilim Dalı / Genetik Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2019
Konu: Biyoloji = Biology ; Genetik = Genetics
Dizin: Genotoksik etki = Genotoxic effect ; Oksidatif stres = Oxidative stress ; Sitotoksik etki = Cytotoxic effect

Özet:
Flupentiksol, şizofreni hastalığının tedavisinde kullanılan antipsikotik bir ilaçtır. Bu çalışmada; flupentiksolün insan periferal lenfositlerinde olası genotoksik ve sitotoksik etkisi ile oksidatif hasar oluşturma potansiyeli araştırılmıştır. Bu amaçla, sigara ve alkol kullanmayan, sağlıklı donörlerden alınan periferik kan örnekleri genotoksik ve sitotoksik etkiyi incelemek için 0,75, 1,5, 3 ve 6 μg/ml konsantrasyonlarındaki flupentiksol dihidroklorür ile 24 ve 48 saat muamele edilmiş ve Kromozomal Anormallik (KA) ve Mikronükleus (MN) testleri ile daimi preparatlar hazırlanmıştır. KA preparatlarında yapılan mikroskobik incelemelerle; hücre başına düşen anormallik oranı (KA/Hücre), anormal hücre yüzdesi (% AH) ve mitotik indeks (MI) değerleri, MN preparatlarında ise; MN frekansı (‰ MN), mikronükleuslu binükleer hücre (‰ BNMN) oranı ve nükleer bölünme indeksi (NBI) saptanmıştır. Oksidatif hasar oluşturma potansiyelini incelemek için; flupentiksolün dört farklı konsantrasyonuyla 3 saat muamele edilen kan örneklerinde, total antioksidan seviyesi (TAS) ve total oksidan seviyesi (TOS) spektroskobik olarak ölçülmüş ve ayrıca oksidatif stres indeksi (OSİ) hesaplanmıştır. Elde edilen veriler SPSS (17.0) paket programı kullanılarak Mann Whitney-U testi ile istatistiksel olarak analiz edilmiştir. 
Flupentiksolle 24 saat muamele edilen hücrelerde; KA/Hücre, AH, MN ve BNMN frekanslarında en düşük doz hariç 1,5, 3 ve 6 μg/ml'lik konsantrasyonlarında, 48 saatlik muamele süresinde ise; tüm dozlarda kontrole göre önemli bir artış olduğu saptanmıştır (p<0,05; p<0,01). MI değerlerinin; 24 saat muamele edilen hücrelerde 3 ve 6 μg/ml'lik konsantrasyonlarda; 48 saat'lik muamele süresinde ise; 1,5, 3 ve 6 μg/ml'lik dozlarda kontrole göre önemli oranda azaldığı tespit edilmiştir (p<0,05; p<0,01). Benzer şekilde, flupentiksolle 24 saat muamele sonucu 1,5, 3 ve 6 μg/ml'lik dozlarda, 48 saat muamele edilen hücrelerde ise; çalışılan tüm dozlarda NBI değerlerinin önemli düzeyde azaldığı belirlenmiştir (p<0,01). Flupentiksol dihidroklorür ile 3 saat muamele edilen hücrelerde, TAS'ın en düşük doz hariç (0,75 μg/ml) diğer tüm dozlarda kontrole göre önemli oranda azaldığı (p<0,05; p<0,01), TOS'un ise; 3 ve 6 μg/ml'lik konsantrasyonlarda önemli bir artış gösterdiği tespit edilmiştir (p<0,05; p<0,01). OSİ değerlerinde; 1,5, 3 ve 6 μg/ml'lik flupentiksolle muamele edilen hücrelerde kontrole kıyasla önemli bir artış gözlenmiştir  
(p<0,05; p<0,01). Sonuçlar bütünüyle değerlendirildiğinde, bu çalışmada; flupentiksolün insan periferal lenfositlerinde genotoksik ve sitotoksik etki gösterdiği ve oksidatif hasar oluşturma potansiyeline sahip olduğu saptanmıştır.

Abstract:
Flupentixol dihydrochloride is an antipsychotic drug used in the treatment of schizophrenia. In this study; the possible genotoxic and cytotoxic effects and also potantial for causing to oxidative damage of flupentixol in human peripheral lymphocytes were investigated. For this purpose, peripheral blood samples taken from healthy donors, who are non-smoker and alcohol non-consomer, were treated with flupentixol dihydrochloride at concentrations of 0,75, 1,5, 3, and 6 μg/ml for 24 and 48 hours to examine the genotoxic and cytotoxic effects and permanent preparations were prepared by Chromosomal abnormality (CA) and Micronucleus (MN) tests. While the abnormalities per cell (CA/Cell), percentage of abnormal cells (AC %) and mitotic index (MI) were determined by microscopic examination of CA preparations; MN frequency (MN ‰), ratio of micronucleated binuclear cells (‰ BNMN) and nuclear division index (NBI) were determined via MN preparation examinations. To analyze the potential for causing oxidative damage; total antioxidant status (TAS) and total oxidant status (TOS) were measured spectroscopically in blood samples treated with four different concentrations of flupentixol for 3 hours and also oxidative stres index (OSI) were calculated. The data obtained were analyzed statistically by Mann Whitney-U test using SPSS (17.0) package program. In the cells treated with flupentixol for 24 h; a significant increase in the frequencies of CA/Cell, AC, MN, and BNMN has been observed at the 1,5, 3 and 6 μg/ml concentrations while this marked increase has been observed at all doses for 48 h treatment time as compared to control (p<0.05; p<0.01). MI values have been found sifnificantly reduced in the cells treated with 3 and 6 μg/ml concentrations for 24 h and in the cells treated with 1,5, 3 ve 6 μg/ml flupentixol for the 48 h treatment period as to control (p<0.05; p<0.01). Similarly, for 24 h treatment, in the cells treated with 1,5, 3 and 6 μg/ml flupentixol and in cells treated for 48 h in all doses studied, NBI have been determined to be markedly decreased (p<0.01). In the cells treated with flupentixol dihydrochloride for 3 h, TAS has been found significantly decreased (p<0.05; p<0.01) at all doses except for the lowest dose (0,75 μg/ml), while TOS has been determined to be increased significantly at the 3 and 6 μg/ml concentrations (p<0.05; p<0.01) compared to control. In OSI values; a significant elevation was observed in the cells treated with 1,5,  
3 and 6 μg/ml flupentixol as compared to control (p<0.05; p<0.01). When the results were evaluated completely; in this study, it has been determined that flupentixol has genotoxic and cytotoxic effect and also has the potential to cause oxidative damage in human peripheral lymphocytes.