Türkiye'de yürütülen biyoeşdeğerlik çalışmalarında karşılaşılan advers olayların incelenmesi
Review of advers events observed in bioequivalence studies which is performed in Turkey
Yazar: ÇAĞRI GÜRER
Danışman: DOÇ. DR. GONCA ÇAKMAK
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2015
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Türkiye'de jenerik ilaç üretimi ve kullanımı; daha ekonomik olmaları, farklı ilaç formları ile daha geniş hasta kitlesine ulaşabilmeleri nedeniyle giderek artmaktadır. Türkiye'de biyoeşdeğerlik çalışmaları ile ilgili yönetmelik 1994 yılında yayınlanmış, 2000 yılı itibarıyla jenerik ilaçların ruhsatlandırılabilmesi için biyoeşdeğerlik çalışmalarını tamamlamış olması koşulu getirilmiştir. İlaç firmaları biyoeşdeğerlik çalışmalarını T.C. Sağlık Bakanlığı tarafından onaylı klinik araştırma merkezlerinde ve çoğunlukla Sözleşmeli Araştırma Kuruluşları (SAK) vasıtasıyla yaptırmaktadır. Ülkemizde biyoeşdeğerlik çalışmaları yaygın olarak yürütülmesine rağmen çalışmalara katılan gönüllüler, kullanılan etkin maddeler ve sınıfları ve gözlenen advers olaylara yönelik toplu bir değerlendirmeye rastlanmamıştır. Çalışmamızdaki amacımız Türkiye'deki SAK'lardan birinin (N-SAK) 2000-2013 yılları arasında yürüttüğü 261 biyoeşdeğerlik çalışmasındaki ilaç etkin maddelerinin ve bu çalışmalara katılan 7828 gönüllüde gözlenen 1642 advers olayın biraraya getirilip toplu veri dosyasının oluşturulması ve istatistiksel analizinin yapılmasıdır.  Ek olarak, verilerine sadece 63 çalışmada ulaşılabilen 1992 gönüllüde; ayrım noktası tespiti (Gini Indeks Yöntemi) ile Cmaks ve EAA değerlerinin advers olay gözlenme sıklığına etkisi incelenmiş ve test ve referans ilaçlar advers olay gözlenme sıklığı açısından karşılaştırılmıştır. Sonuçlarımıza göre, demografik verilerine ulaşılabilen 5498 gönüllünün yaş ve vücut kitle indeksi ulusal ve uluslararası kılavuzlarla uyumlu bulunmuştur.  Çalışmaların %92'sinin iki periyotlu tasarlandığı, periyotlar arası arınma süresi ve her bir periyottaki kan alım sayılarının kılavuzlarla uyumluluğu saptanmıştır. Toplam 109 farklı ilaç etkin maddesinin uygulandığı belirlenmiştir. Advers olay sıklığı çalışma başına 6,29, gönüllü başına 0,21 olarak hesaplanmıştır. Advers olaylar en sık "genitoüriner sistem ve cinsiyet hormonları" grubu ilaçlarda gözlenmiştir. En sık gözlenen ilk beş advers olay türü; başağrısı, somnolans, mide bulantısı, sersemlik hali ve kusmadır. Bu advers olayların bazılarının psikolojik stresle bağlantısı değerlendirilmiştir. Test ve referans ilaçlar arasında advers olay sıklığı açısından fark bulunmamıştır. Toplu değerlendirmede, test ve referans ilaçlar arasında EAA değerlerinde anlamlı farklılık gözlenmezken (p>0.05), Cmaks değerleri açısından fark anlamlıdır (p<0.05).  Cmaks ve EAA için belirlenen ayrım noktasının üzerinde advers olay gözlenme sıklığı, ayrım noktasının altındaki değerlere göre daha yüksektir. Sonuç olarak, 13 yıllık biyoeşdeğerlik çalışmalarının toplu değerlendirmesini yaparak, ilaç güvenliliği ve farmakovijilans çalışmalarına destek olma, çalışmalara katılan gönüllülerin güvenliliğini artırma ve advers olayların niteliklerini ortaya koyma yönünde bilimsel literatüre özgün katkı sağladığımız söylenebilir. Benzer çalışmaların diğer SAK veritabanları için de gerçekleştirilmesi ve bunların meta analiz çalışmaları için kaynak oluşturması gelecekteki araştırmalar için önerimizdir.

Abstract:
Since they are cheaper and available for wider population with different dosage forms, manufacturing and using of generic drug products in Turkey is increasing. Directive about bioequivalence studies has been published in 1994 and by 2000 bioequivalence studies have become mandatory for generic drug products' registration. The bioequivalence studies of pharmaceutical companies have been usually performed by Contract Research Organisations (CROs) in clinical research centers which were approved by Republic of Turkey Ministry of Health. Although bioequivalence studies are being performed routinely in our country, a combined evaluation about the attended volunteers, examined drug substances and their subclasses and the observed adverse events, couldn't be found. Our aim in this study was to combine the data of drug substances used in 261 bioequivalence studies and observed 1642 adverse events of 7828 volunteers, those belonged one of the CRO (N-CRO) in Turkey, to establish a bulk dataset and to carry out detailed statistical analysis. Additionally, in only 63 studies involving 1992 volunteers; test and reference drugs have been compared in terms of adverse events' frequency and the effect of Cmax and AUC values to adverse event frequency has been investigated by Gini Index Method to determine split points. According to our results, age and body mass index of 5498 volunteers were found in compliance with national and international guidances. It has been determined that %92 of the studies were designed as standart two-periods in which the duration of washout period and the number of blood sampling points in each period were in compliance with the guidances. It has been found that 109 different active ingredient were used in 261 studies. The frequency of adverse events were calculated as 6,29 per study and 0,21 per volunteer. Adverse events were seen mostly in "genitourinary system and sex hormones" group drugs. The most frequently observed adverse events were; headache, somnolance, nausea, dizziness and vomiting, respectively. It is suggested that some of these adverse events can be related with psychological stress. The frequency of adverse events between test and reference drugs were not different. In overall evaluation, it was determined that the difference between test and reference drugs for AUC values was not significant(p>0.05), but for Cmax the difference was significant(p<0.05). Observed adverse event frequency above the split points identified for Cmax and AUC values were higher than the values those were observed below ones. As a conlusion, our study could contribute to the scientific literature via overall evaluation of 13 years period of bioequivalence studies in terms of drug safety and pharmacovigilance issues, safety of volunteers and adverse events' characterization. Our suggestion for further studies could be to carry out similar studies with other CRO databases and to use this source for meta-analysis studies.