Diabet için risk faktörü olan gebelerde 1. trimester serum advanced glycation end products (AGE) düzeylerinin gestasyonel diabet test sonuçları ve obstetrik sonuçlar ile ilişkisi
Relationship between first trimester serum advanced glycation end products (AGE) levels of pregnant individuals who have risk factors for diabetes and gestational diabetes test results and obstetric outcomes
Yazar: ÖZGE GÜRBÜZ
Danışman: PROF. DR. YASEMİN TAŞCI
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Bilkent Şehir Hastanesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology
Dizin: Diabet-gebelik sırasında = Diabetes-gestational ; Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Gebelik = Pregnancy ; Glükoz tolerans testi = Glucose tolerance test ; Risk faktörleri = Risk factors ; İleri glikasyon ürünleri = Advanced glycation end products

Özet:
Amaç: Bu çalışmada, diabet için risk faktörü olan ilk trimester gebelerde serum advanced glycation end products (AGE) düzeylerinin 24-28. Gebelik haftasında uygulanan iki aşamalı test sonuçlarının yanı sıra gebelik sonuçları ile de ilişkisinin olup olmadığının araştırılması hedeflenmektedir. 
Materyal ve Metod: Bu gözlemsel vaka kontrol çalışmasına, Dr. Zekai Tahir Burak Kadın Sağlığı Eğitim ve Araştırma Hastanesi antenatal polikliniklerine Kasım 2018- Nisan 2019 tarihleri arasında gebeliğin ilk üç ayında başvuran, gönüllü olmak için onam verebilecek yeterlilikte olan, sigara kullanmayan, aşikar diabet dahil risk grubunda belirlenenler (Hipertansiyon, kardiyovasküler hastalık)  dışında kronik sistemik hastalığı olmayan 20-35 yaş aralığındaki tekil gebeliğe sahip 220 gebe dahil edilerek başlanmıştır.  Gebeliğinin ilk trimesterinde antenatal polikliniklerine başvuran ve American Diabetes Association (ADA) ve The American Collage of Obstetricians and Gynecologists (ACOG)'e göre overt diabet için risk faktörüne sahip olan olgular çalışma grubu (Grup 1) olarak tanımlanmıştır. ADA kriterlerine göre overt diabet kabul edilen gebeler çalışmaya dahil edilmemiştir. Gebeliğinin ilk üç ayında antenatal polikliniklerine başvuran, ADA ve ACOG'a göre overt diabet risk faktörü taşımayan gebeler ise kontrol grubu (Grup 2) olarak tanımlanmıştır. Her iki grupta ilk trimesterdaki başvuruda 8 saatlik gece açlığını takiben maternal kan örneği alınarak AGE, açlık kan şekeri (AKŞ), total protein ve albumin düzeyleri varlığı araştırılmıştır.  AGE için antikoagülansız tüpe alınan 5 cc lik kan numunesinden santrifüj ile elde edilen serum örnekleri -80 °C'de çalışma gününe kadar saklanmıştır. Örnekler çalışılacağı gün uygun ortamda çözdürüldükten sonra AGE düzeyleri ticari kit kullanılarak ELISA yöntemi ile ölçülmüştür. Çalışmaya dahil edilen tüm gebelere, 24-28. gebelik haftasında iki aşamalı oral glikoz tolerans testi (OGTT) uygulanarak GDM taraması yapılmıştır.  Her iki grupta perinatal komplikasyon varlığı, doğum şekilleri, bebeklerin doğum ağırlıkları, APGAR skorları ile yenidoğan yoğun bakım ihtiyaçları değerlendirilerek kaydedilmiş ve iki grup bu parametreler açısından karşılaştırılmıştır. 
Rutin antenatal takip programı dahilindeki 220 gebelikten 21'i abortus, 2 tanesi tıbbi tahliye ile sonuçlandığı ve 27'si takip programından çıktığı için değerlendirme dışı bırakılmıştır. Kalan 170 gebe, GDM için risk faktörlerine göre sınıflandırılmıştır. Çalışma grubundaki 84 gebe ve kontrol grubundaki 86 gebenin obstetrik sonuçları karşılaştırılmıştır. Yine bu 170 hastanın içinden 24-28. haftadaki rutin kontrollerinde 50 gr OGTT yaptırmayan 39 gebe çıkarıldığında OGTT sonuçlarına ulaşılan 131 gebe bulunmuştur. Tüm hastalar Excel üzerinde sıralanarak numaralandırılmıştır. Power analizi sonucu belirlenen çalışma örneklem büyüklüğüne ulaşılınca hasta alımına son verilmiştir. Math. Random programı kullanılarak basit rastgele örnekleme yöntemiyle seçilen numaralara karşılık gelen hastalar AGE için çalışma grubu (n=44) ve kontrol grubu (n=44) olarak çalışmaya alınmıştır. 
Bulgular: Çalışmamızda GDM için risk taşıyan çalışma grubunun VKİ kontrol grubundan anlamlı olarak yüksek bulundu. Ayrıca AKŞ, 50 gr OGTT sonuçları ile GDM oranları da çalışma grubunda kontrol grubundan anlamlı olarak yüksekti. Preterm eylem (<34 hafta) sayısı çalışma grubunda anlamlı olarak daha fazlaydı. Makrozomi sayısı çalışma grubunda (n=11) kontrol grubunun (n=5) iki katından fazlaydı. Çalışma grubunda en sık saptanan risk faktörü birinci derece akrabada DM varlığıydı. Ancak lojistik regresyon analizi sonuçlarına göre makrozomide en etkili risk faktörünün önceki gebelikte makrozomi veya GDM öyküsü olduğu görüldü. İkinci en etkili risk faktörü ise HbA1c'nin ≥ %5.7 olmasıydı. İlk trimester AGE değerlerinin GDM ile anlamlı bir ilişkisi olmadığı izlendi. Olumsuz gebelik sonuçlarının (preterm eylem, pprom, preeklamps, iugr, düşük doğum ağırlığı, makrozomi) ise ilk trimester AGE değerleri ile pozitif korelasyon gösterdiği saptandı.
Sonuç: Bu prospektif çalışma ile birinci trimester serum AGE düzeylerinin GDM için riskli grupla kontrol grubunda benzer bulunduğu gösterildi (470,42 (406,64; 529,26) versus 489,34 (366,11; 1288,96) ng/L; p>0,05). Olumsuz gebelik sonuçları (preterm eylem, pprom, preeklampsi, iugr, düşük doğum ağırlığı, makrozomi) ile AGE arasındaki pozitif korelasyon nedeni ile AGE'nin obstetrik sonuçlar için bir belirteç olabileceği gösterilmiştir (838,21 (472,34; 1574,03) versus 451,83 (373,38; 562,2); p<0,05). Makrozomiyi öngörmede en önemli risk faktörünün ise önceki gebelikte GDM veya makrozmi öyküsü olduğu saptanmıştır. GDM'li hastalarda glisemik kontrol ve obstetrik sonuçların iyileştirilmesi için gebelik izlemlerinde AGE'nin kullanılıp kullanılamayacağı ileride planlanan geniş kapsamlı çalışmalarla açığa kavuşturulabilir.
Anahtar Kelimeler: Advanced glycation end products; gestasyonel diabetes mellitus, oral glikoz tolerans testi, obstetrik sonuçlar

Abstract:
ABSTRACT
Objective: The aim of this study was to investigate the relationship between serum advanced glycation end products (AGE) levels of first trimester pregnant individuals, who have risk factors for diabetes, and two step oral glucose tolerance test results, applied in 24-28.gestational weeks, as well as pregnancy outcomes.
Materials and Methods: This observational case control study was conducted between November 2018- April 2019 at Health Sciences University Ankara Dr. Zekai Tahir Burak Women's Health Training and Research Hospital Obstetrics Clinics. A total of 220 pregnant women in the first trimester, in the 20-35 age range, who has singleton pregnancies, no chronic systemic diseases (except those specified in the risky group, hypertension and cardiovascular diseases) including overt diabetes, gave voluntary consent, was not smoking meet the criteria for inclusion and included in our study. Patients who admitted to antenatal clinics in the first trimester and had risk factors for overt diabetes acording to American Diabetes Association (ADA) and The American Collage of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) were consisted the study group (Group 1) . The individuals who was diagnosed with overt diabetes acording to the ADA criteria were not included in the study. Individuals who admitted to antenatal clinics in the first trimester and had no risk factors for overt diabetes acording to ADA and ACOG were included in the control group (Group 2). Maternal blood samples were collected after 8-hour night fasting from both groups and AGE, fasting plasma glucose, total protein and albumin levels were noted. In addition, 5 cc blood samples were taken to sample tubes without anticoagulant to study AGE levels and centrifuged and stored at -80 ° C. After all samples were collected, the samples are thawed at optimum conditions and studied by ELISA method using AGE commercial kit. GDM screening was made by two step oral glucose tolerance test done between 24-28 weeks of gestation to all patients included in our study. Presence of perinatal complications, type of delivery, birth weights of the newborns, APGAR scores, and need for admittance to neonatal intensicve care unit were recorded and compared between groups. 
Of the 220 pregnancies within the routine antenatal follow-up program, 21 were excluded from evaluation because they resulted in abortion, 2 resulted in medical termination and 27 left the follow-up program. The remaining 170 pregnant women are classified according to risk factors for GDM. The obstetric results of 84 pregnant women in the study group and 86 pregnant women in the control group were compared. In addition, 131 pregnants whose OGTT results could be obtained have been found appropriate after 39 pregnants have been removed from study who did not perform 50 gr OGTT in 24-28. weeks routine control. All patients have been listed with number codes in excel. When the sample size determined as a result of power analysis was reached, patient intake was terminated. Patients corresponding to the numbers selected by using simple random sampling program were included in the study as the study group (n = 44) and the control group (n = 44).
Results: In our study, the BMI of the study group having risk for GDM was found to be significantly higher than the control group. In addition, fasting plasma glucose, 50 g OGTT results and GDM levels were significantly higher in the study group than the control group. The number of preterm labor (<34 weeks) was significantly higher in the study group. The number of macrosomia was more than twice the control group (n = 5) compared to the study group (n = 11). The most frequent risk factor in the study group was the presence of DM in the first degree relative. However, according to the results of logistic regression analysis, it was seen that the most effective risk factor in macrosomia was a history of macrosomia or GDM in previous pregnancy. Second risk factor was HbA1C being greater than or equal to %5.7 (HbA1c ≥ 5.7%.). It was observed that first trimester AGE values have no significant relation with GDM. Nevertheless, negative pregnancy outcomes (preterm labor, pprom, preeclampsia, iugr, low birth weight, macrosomia) were found to be positively correlated with first trimester AGE values.
Conclusion: This prospective study demonstrated that the first trimester serum AGE levels were similar in the control group and in the risk group for GDM (470.42 (406.64; 529.26) versus 489.34 (366.11, 1288.96) ng / L; p> 0.05). It has been shown that AGE may be a marker for obstetric outcomes due to positive correlation between negative pregnancy outcomes (preterm labor, pprom, preeclampsia, iugr, low birth weight, macrosomia) and AGE (838.21 (472.34; 1574.03) versus 451.83 (373.38; 562.2); p <0.05). The most important risk factor for predicting macrosomia was found to be a record of GDM or macrosmia during the previous pregnancies. Weather AGE results in routine gestation controls can be used or not for improving obstetric results and glisemic control in patients with GDM can be clarified with more comprehensive studies that can be planned afterwards.
Keywords: Advanced glycation end products; gestational diabetes mellitus, oral glucose tolerance test, obstetric outcomes