Ailevi akdeniz ateşi olan çocuklarda genotip fenotip ilişkisi
Relationship between genotype and fenotype in children with familial mediterranean fever
Yazar: SEDA ŞAHİN
Danışman: PROF. DR. ZEYNEP BİRSİN ÖZÇAKAR
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Ailesel akdeniz ateşi = Familial mediterranean fever ; Fenotip = Phenotype ; Genler = Genes ; Genotip = Genotype ; Mutasyon = Mutation ; Çocuklar = Children

Özet:
Ailevi Akdeniz ateşi otozomal resesif geçişli; tekrarlayan ateş ve peritonit,
artrit, plörit gibi poliserözit atakları ile karakterize otoinflamatuar bir hastalıktır.
Türk, Ermeni, Arap ve Yahudi gibi Akdeniz kökenli toplumlarda sık
görülmektedir.
Hastalıkla ilgili gen (MEFV geni) 1997‟de iki grup tarafından
tanımlanmıştır. Genotiplendirme AAA‟nın çok farklı klinik bulgular ile ilişkili
olduğunu göstermiştir.
Bu çalışmanın amacı kliniğimizde AAA tanısı ile izlenen hastaların klinik,
laboratuar, genetik ve tedavi sonuçlarının değerlendirilmesi, genotip fenotip
ilişkisinin araştırılmasıdır.
Çalışmaya 2013-2015 yılları arasında Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Çocuk Romatoloji Polikliniği‟nde AAA tanısı ile izlenen hastalar dahil edildi ve
hastaların dosyaları geriye dönük olarak incelendi.
Genotip fenotip değerlendirmesi yapmak amacıyla hastalar mutasyon
sonuçlarına göre alt gruplara ayrıldı. Hastalar iki mutasyonu ve tek mutasyonu
olanlar, 2 mutasyonu olan hastalar; M694V homozigot, M694V/diğer mutasyon,
M694V mutasyonu taşımayanlar ve tek mutasyonu olan hastalar; M694V taşıyan
ve taşımayanlar olarak sınıflandırıldı. Gruplar arasında demografik, klinik ve
laboratuar bulguları, tedavi yanıtı, hastalık ağırlık skoru parametreleri açısından
karşılaştırmalar yapıldı.
Çalışmaya AAA tanısı ile izlenen 317 (170 kız, 147 erkek, ortalama yaş
12,5±5,7) hasta dahil edildi.
Hastaların 299‟unda genetik inceleme yapılmış; 181‟inde (%61) iki
mutasyon, 82‟sinde (%27) tek mutasyon saptanmıştır. Otuzaltı hastada (%12)
mutasyon saptanmamıştır.
 İki ve tek mutasyonu olan AAA hastalarının karşılaştırıldığında; iki
mutasyonu olan hastaların ailesinde AAA görülme sıklığı, son kullandığı kolşisin
dozu, PRAS skoru ve şiddetli hastalık sıklığı oranının istatistiksel olarak anlamlı
derecede yüksek olduğu görüldü.
 İki mutasyonu olan hastalar M694V mutasyonu taşımalarına göre
değerlendirildiğinde M694V taşıyan hastalarda ateş semptomunun daha sık
olduğu saptandı. Homozigot M694V mutasyonu taşıyan hastaların yakınmalarının
daha erken yaşta başladığı ve bu hastalarda eşlik eden hastalık, egzersizle bacak
ağrısı ve topuk ağrısı görülme sıklığının anlamlı derecede daha yüksek olduğu
görüldü. Bu hastaların son kullandıkları kolşisin dozları ve PRAS skoru diğer
gruplardan anlamlı derecede daha yüksek, hafif PRAS evresi sıklığı ise diğer
gruplardan daha düşük saptandı.
 M694V heterozigot mutasyonu olan hastalarda artralji, egzersizle bacak
ağrısı, topuk ağrısı görülme sıklığı diğer heterozigot mutasyonu olanlara göre
anlamlı derecede daha yüksek bulunmuştur.
 Sonuç olarak AAA‟da genotip fenotip ilişkisinin olduğu; özellikle iki
mutasyon taşıyan hastaların tek mutasyonu olanlara göre ve homozigot M694V
mutasyonu taşıyan hastaların diğer iki mutasyon taşıyan hastalara göre daha ağır 
hastalar olduğu görüldü. M694V mutasyonunun kas iskelet sistemi yakınmaları ile
ilişkili olduğu saptandı.

Abstract:
Familial Mediterranean fever (FMF) is an autosomal recessive and autoinflammatory
disease, characterized by recurring attacks of fever and polyserositis
such as peritonitis, arthritis and pleuritis. It is frequently seen in Mediterranean
populations such as Turkish, Armenian, Arabic ve Jewish.
The gene of the disease (MEFV gene) was identified by two groups
in1997. Genotyping has showed that FMF is associated with various clinical
findings.
The aim of this study was to evaluate the clinical, laboratory, genetical and
treatment findings of patients with FMF who were followed in our clinic and to
investigate the effect of genotype on phenotype.
Files of patients with FMF, who were followed in Ankara University
Medical Faculty Pediatric Rheumatology outpatient clinics between the dates of
2013 and 2015, were evaluated retrospectively.
Patients were classified into subgroups according to genetic results in
order to make a genotype - phenotype evaluation. Patients were categorized as
having two mutations and one mutation, patients with two mutations were 
categorized as having homozygous M694V, M694V/other mutation and without
M694V mutation and patients with one mutation were categorized as having and
not having M694V. Comparisons were done among groups in terms of
demographic, clinical and laboratory findings, treatment response, disease
severity scores.
317 patients (170 female, 147 male, average age 12,5 ± 5,7 years) with the
diagnosis of FMF were included to the study.
Genetic analysis was done in 299 patients; 181 (61%) had two mutations
and 82 (27%) carried one mutation. No mutation was detected in 36 (12%)
patients.
Patients with two mutations had more family history of FMF, needed
more colchicine inorder to control attacks, had higher PRAS scores and higher
frequency of severe disease according to PRAS scores when compared to patients
with heterozygous mutations.
Among patients with two mutations; fever was more frequently detected in
patients with M694V. Patients with homozygous M694V mutation had disease
onset at earlier ages and associated diseases, leg pain and ankle pain were more
frequently detected in these patients. Moreover, final colchicine dosages and
PRAS scores were found to be higher than other groups and frequency of mild
PRAS phase was found to be lower in these patients. Patients with heterozygous
M694V mutation had increased frequency of arthralgia, leg pain and ankle pain 
67
when compared to patients with other heterozygous mutations.
As a conclusion, there seems to be a genotype – phenotype relation in
patients with FMF; especially patients with two mutations when compared to
patients with one mutation and patients with homozygous M694V mutations with
regard to those having other two mutations had more severe disease. M694V
mutation was found to be a susceptibility factor for musculoskeletal system
complaints.