Diyabetik hastalarda distal simetrik periferik nöropati varlığının klinik ve elektrofizyolojik olarak araştırılması, bulguların serum vitamin B12, folat ve ferritin düzeyleri ile korelasyonunun değerlendirilmesi /
Yazar: DAMLA ERİMHAN ÇEVİK
Danışman: DOÇ. DR. ŞULE BİLEN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Bilkent Şehir Hastanesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Nöroloji = Neurology
Dizin: Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Diabetik nöropatiler = Diabetic neuropathies ; Elektrofizyoloji = Electrophysiology ; Ferritin = Ferritin ; Folat = Folate ; Vitamin B 12 = Vitamin B 12

Özet:
Amaç: Diyabetik nöropati, tüm dünyada yaygın olarak rastlanan diyabet hastalığının en sık ve özürleyiciliği yüksek komplikasyonlarından biridir. Diyabetik periferik nöropatinin (DPN) etiyopatogenezi halen tam olarak bilinmemekte ve etkin bir tedavisi bulunmamaktadır. Bu nedenle hastalığın patogenezinde rol oynadığı düşünülen faktörlerin araştırılması ve hastalığın erken tanısı önem arz etmektedir. Literatür verilerine göre serum vitamin B12, folat ve ferritin düzeylerinin diyabetik nöropati gelişiminde etkisi olabileceği düşünülmektedir ancak bu konuda yapılmış çalışmalar yeterli değildir. Çalışmamızda diyabetik hastalara Michigan Nöropati Tarama Testi ve DN4 Nöropatik Ağrı Anketi uygulanarak elde edilen klinik veriler ve elektrofizyolojik veriler ile diyabetik hastalarda nöropati varlığının araştırılması; elde edilen bulguların serum vitamin B12, folat ve ferritin düzeyleri ile korelasyonunun değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Araştırma tarihleri arasında Ankara Şehir Hastanesi Nöroloji polikliniğinde Kasım 2020 ile Mart 2021 tarihleri arasında vaka-kontrollü  kesitsel ve gözlemsel bir çalışma olarak yapıldı. Ulusal Diyabet Konsensus grubunun Diyabet Tanı ve Tedavi Rehberine göre diyabet tanısı alan 18-60 yaş arasındaki bireyler ile hasta grubuyla yaş ve cinsiyet açısından uyumlu, nöropatik yakınması veya nöropatiye sebep olabilecek bir hastalığı olmayan sağlıklı kontroller çalışmaya dahil edildi. Gönüllülerin demografik verileri, sigara-alkol kullanımları, ilaç kullanımları, aile öyküleri, nörolojik yakınmaları kaydedildi. Tüm hastalara Micgihan Nöropati Tarama Testi ve DN4 Nöropatik Ağrı Anketi uygulandı. Gönüllülerden en az 12 saat açlık sonrası sabah kan tetkikleri alındı ve ENMG çalışması uygulandı. Elde edilen veriler IBM SPSS V23 programı ile analiz edildi. Anlamlılık düzeyi p<0,050 olarak alındı.
Bulgular: Çalışmaya katılan hastaların %43,3'ünde ENMG'ye göre, %65'inde MNTT-1 anket bölümüne göre, %38,3'ünde MNTT-2 muayene bölümüne göre ve %56,4'ünde DN4 nöropatik ağrı anketine göre nöropati varlığı tespit edilmiştir. ENMG ile nöropati tespit edilen hastaların MNTT ve DN4 puanları nöropati tespit edilmeyenlere göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulunmuştur. Diyabetik hastaların ENMG verileri sağlıklı kontrollerle kıyaslandığında peroneal sinir BKAP amplitüdü harici tüm sinirlerin ileti hızlarında yavaşlama ve amplitüdlerinde düşme gözlenmiştir. Elektrofizyolojik olarak DPN saptanmayan ancak klinik olarak nöropatik yakınması olan dolayısıyla MNTT veya DN4 skorları yüksek olan hastaların elektrofizyolojik parametreleri sağlıklı kontroller ile kıyaslandığında özellikle duyu iletimlerinde normal sınırlar içinde kalsa dahi sağlıklı kontrollere göre bozulan değerler olduğu görülmüştür. Ulnar ve posterior tibial sinirler için bakılan F dalga latanslarından çok F dalga latanslarının kişinin boyuna oranı bu hastalarda sağlıklı kontrollere göre daha yüksek saptanmıştır. Üst ekstremite verilerinin alt ekstremite verilerine oranları incelendiğinde özellikle radial sinir DSAP amplitüdü ve duyu iletim hızının (DİH) sural sinir DSAP amplitüdü ve DİH'ine oranları nöropatik yakınması olan ancak elektrofizyolojik olarak DPN saptanmayan hastalarda sağlıklı kontrollere göre belirgin yüksek saptanmıştır. Çalışmamızda diyabetik hastalarda metformin kullanımı ile serum vitamin B12 eksikliği veya nöropati gelişimi arasında anlamlı ilişki bulunmamıştır. Diyabet takip süresi ve HbA1c yüksekliğinin elektrofizyolojik parametrelerde kötüleşme ile korelasyon gösterdiği saptanmıştır. Serum folat seviyelerinin elektrofizyolojik değerler üzerinde anlamlı etkisi bulunamamıştır. Serum vitamin B12'nin yüksekliğinin bazı elektrofizyolojik veriler üzerinde olumlu anlamda etkisi olduğu görülmüştür. Ferritin yüksekliğinin ise elektrofizyolojik değerlerde bozulmaya yol açtığı tespit edilmiştir.
Sonuç: Çalışmamızın sonuçlarına göre DN4 ve MNTT testleri klinik pratikte kolay ve hızlı bir şekilde uygulanabilecek duyarlı testlerdir. ENMG tektiki rutin uygulamalar sonucunda DPN tespit edilemediğinde F dalga latansının kişinin boyuna oranı ve radial sinirin DSAP amplitüdü ve hız değerlerinin sural sinir DSAP amplitüdü ve hız değerlerine oranı daha erken ve duyarlı bir şekilde gösterebilir. Çalışmamızda serum folat değerlerinin DPN üzerinde olumlu veya olumsuz bir etkisi gösterilememiştir, serum vitamin B12'nin bazı elektrofizyolojik verilerde iyileşme sağladığı gösterilmiştir. Ferritinin ise yüksekliği elektrofizyolojik verilerde bozulma ile ilişkili bulunmuş ve oksidatif strese yol açması nedeniyle diyabetik hastalarda nörotoksik etkisinin olabileceği düşünülmüştür.

Abstract:
Objective: Diabetic neuropathy is the most common complication of diabetes. It is also one of the leading causes of disability in diabetic patients. Etiology and pathogenesis of diabetic neuropathy is yet to be fully understood and effective treatment options are yet to be identified.  Due to these reasons, early diagnosis is key and it is imperative to research any factor that may be taking part in development of the disease. It is postulated that serum levels of vitamin B12, folate and ferritin may affect the development and course of diabetic neuropathy, although more work is needed to identify underlying mechanisms. In this study, diabetic patients were evaluated using Michigan Neuropathy Screening Instrument (MNSI) and Douleur Neuropathique en 4 Questions (DN4) for determination of clinical neuropathy. Data acquired from these clinical scales are further analyzed together with electrophysiologic data from nerve conduction studies and serum levels of vitamin B12, folate and ferritin.
Materials and Methods: The study was conducted as a cross-sectional, observational case-control study in the Neurology Department of Ankara City Hospital between November 2020 and March 2021. Diabetic patients between 18 and 60 years that have been complying with the American Diabetes Association and Turkish National Diabetes Consensus Group's Guideline of Diabetes Diagnosis and Treatment criteria are included together with age and gender matched healthy control group who do not have any neuropathic sypmtoms or a probable cause for neuropathy. Demographic data, tobacco and alcohol use, medications, family history and neurological complaints were recorded from all volunteers. Patients were evaluated with MNSI and DN4. Serum samples were obtained in mornings following 12 hours of fasting overnight. Volunteers were subjected to electroneuromyographical evaluation. Collected data were analyzed using Statistical Package for Social Sciences program version 23 (SPSS v23). The level of significance was assumed as p<0,050.
Results: Of all the patients, 43,3% were demonstrating neuropathy in ENMG evaluation. MNSI-1 questionnaire were indicating neuropathy in 65% of the patients, whereas MNSI-2 physical examination were in favour of neuropathy in 56,4%. Scores of ENMG-diagnosed patients in MNSI and DN4 were significantly higher than patients whom ENMG weren't definitive as neuropathy. Compared with control group, all neural conduction velocities and amplitudes were significantly lower in diabetic volunteers, except peroneal nerve compound muscle action potential (CMAP) amplitude. Compared to healthy control group, ENMG data of patients with neuropathic complaints, which translates to high MNSI and DN4 scores, and without electrophysiological neuropathic findings were deteriorated even though values were in the normal range. Among ratios of upper extremity to lower extremity electrophysiological data, radial sensory nerve action potential (SNAP) and nerve conductian velocity (NCV) to sural nerve SNAP and NCV ratios were especially significant in patients with neurological complaints without neuropathic findings in ENMG. Metformin use was not associated with vitamin B12 deficiency or neuropathy. Higher serum B12 levels were associated with better electrophysiologic results. Higher ferritin levels were associated with worse electrophysiologic results. 
Conclusion: Our study underlines that MNSI and DN4 are quick tests that can be applied easily with sensitivity for diagnosis in diabethic neuropathy. When routine ENMG evaluation was not diagnostic for diabetic neuropathy, ratio of ulnar and posterior tibial nerve F wave latency to body height, ratio of radial SNAP amplitude and NCV to sural SNAP amplitude and NCV are useful for early and sensitive diagnosis of diabetic polineuropathy. Folate was not found to be associated with diabetic neuropathy in any way. Vitamin B12 is associated with better electrophysiological parameters. Higher ferritin levels were associated with impairment in nerve conduction, which may be due to neurotoxicity of oxidative stress caused by excess iron.