Moleküler kenetlenme yöntemi ile HIV-1 proteaz için yeni aday inhibitörlerin tasarlanması
Designing new candidate inhibitors for HIV-1 protease by molecular docking
Yazar: AYİSHA İSBANDİYAROVA
Danışman: DOÇ. DR. VİLDAN ENİSOĞLU ATALAY
Üsküdar Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı / Moleküler Biyoloji ve Genetik  Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Biyoloji = Biology ; Genetik = Genetics

Özet:
İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV), vücudun enfeksiyonla savaşmasına yardımcı olan hücrelere saldırarak kişiyi diğer enfeksiyonlara ve hastalıklara karşı savunmasız bırakan bir virüstür. HIV aynı zamanda, bu hastalığa sahip bir hastanın vücut sıvılarıyla temas ve enfekte ilaç ekipmanının kullanımı yoluyla yayılabilen bir hastalıktır.
Bu çalışmada HIV-1 proteaz inhibitörlerinin tasarımı moleküler kenetlenme yöntemiyle yapılmıştır. Bu yöntem, proteaz enziminin aktif bölgesinin tanımlanmasını ve inhibitörün aktif bölgeye nasıl bağlandığını göstermektedir. İnhibitörlerin tasarımı, HIV-1 proteaz enziminin inhibitor aktivitesini artırarak virusun replikasyonunu önlemeyi amaçlar. Bu yöntem, antiviral tedavilerin geliştirilmesi ve HIV hastalığının tedavisi için etkili bir araç olarak kullanılabilir.
Çalışmada, hastalığın tedavisinde etkili olabileceği düşünülmüş ligand molekülleri 'ZINC15 Docking' veri tabanından seçilmiş ve bazı referans ligand molekülleri ise Spartan'14 V1.1.4 programında bazı grupların eklenmesi yapılarak daha etkili sonuçlar elde edilmiştir. Seçilmiş ligandların ilaç olabilme ihtimalini değerlendirmek için SwissAdme veritabanında seçilen aday ligandlara filtrelemeler yapılmıştır. Protein Data Bank veri tabanından seçilmiş ve HIV-1 virüsü hastalığında rol oynayan HIV-1 proteaz enziminin iki farklı kristal yapıya sahip  olan ve X-ışını, Homosapies organizması üzerinde çalışılmış, hastalığın tedavisinde kullanılan ilaçların ve yapıca benzerlerinin bağlanma afiniteleri araştırılmıştır. Bunun için başta referans moleküller olmak üzere bütün moleküllerin Autodock Vina programıyla bağlanma değerleri ölçülüp, Discovery Studio Visualizer programından faydalanarak ligandın proteinle etkileşimde olduğu amino asitlerin iki boyutlu diyagramı elde edilmiştir. Moleküllerin SwissAdme ve Molinspiration programı ile ulaşılmış çeşitli parametrelerin lineer regresyon analizi ise Microsoft Excel programı yardımıyla yapılmış, parametrelerin afiniteye olan etkisi incelenmiştir. Yapılan hesaplamalar sonucunda elde edilen veriler değerlendirildiğinde 2o4l ve  2xyf pdb kodlu yapıları için sırasıyla ZINC000000869551, ZINC001481451751 ve ZINC001481451826 moleküllerinin HIV-1 proteaz yapısı için aday olarak değerlendirilebileceği ve devam eden aşamalarda deneysel süreç ile bu verilerin incelenmesi önerilmektedir.

Abstract:
Human İmmunodeficiency Virus (HIV) is a virus that makes the body vulnerable against other infections and diseases by attacking the immune system cells that help the body to fight infection. HIV is also a disease that can spread with body fluids of a patient with this virus or through the use of infected drug equipment.
In this study, the design of HIV-1 protease inhibitors was made by molecular docking method. This method defines the active site of the protease enzyme and demonstrates how the inhibitor binds to the active site. The design of inhibitors aims to prevent the replication of the virus by increasing the inhibitor activity of HIV-1 protease enzyme. This process can be used as an effective tool for the development of antiviral therapies and for the treatment of HIV disease.
In the study, ligand groups thought to be effective in the treatment of thought were selected from the 'ZINC15 Docking' database and some reference ligand groups were derived from the Spartan'14 V1.1.4 model, resulting in more effective results. SwissAdme reserves the right to have selected candidate ligands in their collections to limit the possibility of selected ligands to be drugs. The affinity of the HIV-1 protease enzyme, which plays a role in HIV-1 disease, was studied on the X-ray, Homosapies organism, which was selected from the Protein Data Bank database, and the affinities of combining organs using surgery and structural analogs were investigated. For this, the values of all parts, including the basic reference units, were measured with the Autodock Vina program, and a two-dimensional diagram of the amino acids in which the ligand interacts with the protein was obtained by using Discovery Studio Visualizer. The linear regression analysis of the various parameters of the molecules reached with the SwissAdme program, on the other hand, reduces the effect of the parameters on the affinity, which is not available in the Microsoft Excel program. When the sections obtained as a result of the calculations are evaluated, it is seen that ZINC000000869551, ZINC001481451751 and ZINC001481451826 units can be evaluated as candidates for HIV-1 protease structures for the  2o4l and  2xyf pdb coded structures, and the process is handled in this process in the ongoing stages.