Deneysel alzheimer benzeri demans modelinde TRPC4/5 inhibitörü M084'ün etkilerinin araştırılması
Investigation of the effects of TRPC4 / 5 inhibitor M084 in experimental alzheimer-like dementia model
Yazar: ALİ GÜNEŞ
Danışman: DOÇ. DR. HASAN AKKOÇ
Dicle Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2020
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Alzheimer hastalığı = Alzheimer disease ; Bellek = Memory ; Demans = Dementia ; Fareler = Mice ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Sinir büyüme faktörleri = Nerve growth factors ; Skopolamin = Scopolamine ; İnhibitör = Inhibitor

Özet:
Amaç:
Bu çalışmada ki amacımız skopolamin ile oluşturduğumuz deneysel alzheimer benzeri demans modelinde N-butil- [lH] -benzimidazol-2-amin (M084)'in bilişsel fonksiyonlar üzerine etkileri araştırmaktır.
Gereç ve Yöntem:
Çalışmamızda erkek fareler altı gruba (n:8) ayrıldı. Kontrol grubu; 14 gün boyunca günde 1 ml 0.9% salin çözeltisi intraperitoneal (i.p.) uygulandı. Skopolamin grubu: İlk 7 gün günde 1 ml 0.9% salin çözeltisi i.p. olarak uygulanan farelere 8-14 günler arasında günde 3 mg/kg skopolamin i.p. uygulandı. M084+Skopolamin grubu; deneklere 0-14 günler arası günde 20 mg/kg M084 günde tek doz i.p + 8-14 günler arasında günde 3 mg/kg skopolamin i.p. uygulandı. Skopolamin +M084 grubu; İlk 7 gün günde 1 ml 0.9% salin çözeltisi i.p. uygulananan farelere 8-14 günler arasında günde 3 mg/kg skopolamin i.p. + 10-14 günler arası günde 20 mg/kg M084 günde tek doz i.p uygulandı. M084 grubu; Deneklere 0-14 günler arası günde 20 mg/kg M084 günde tek doz i.p uygulandı. Donepezil grubu: Pozitif kontrol grubu olarak deneklere 0-14 günler arası günde 5 mg/kg donepezil i.p + 8-14 günler arasında günde 3 mg/kg skopolamin i.p. uygulandı.
Çalışmanın 14 ve 15. günlerinde açık alan, pasif sakınma, yabancı obje tanıma ve modifiye artı labirent testi yapıldı. Beyin doku örneklerinde beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF), TAU, Aβ-42, CREB değerleri analiz edildi.
Bulgular:
Açık alan testinde; skopolamin grubunda kontrol grubuna göre ortalama hız, mesafe, açık alan periferik frekans değerlerinin anlamlı olarak yükseldiği bulunmuştur. Pasif alan testinde geçiş süresi skopolamin grubunda kontrol grubuna göre anlamlı olarak düşük çıktı. Modifiye Artı T Testinde T2 süresi skopolamin grubunda kontrol ve donezepil grubuna göre anlamlı yüksek bulunmuştur. Yeni obje tanıma testinde kontrol grubu, skopolamin-M084 grubu, donezepil grubu ve diğer gruplardaki değerler skopolamin grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. BDNF değerlerine bakıldığında skopolamin grubunda kontrol grubuna göre anlamlı olarak azaldığı, skopolamin–M084 uygulanan grupta ise kontrol grubuna göre artmakla birlikte istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. 
Sonuç:
Sonuç olarak Alzheimer benzeri demans modelinde M084 görsel bellek üzerine olumlu sonuçlar vermiş, fakat diğer bellek türleri üzerine etkisiz bulunmuştur.

Abstract:
Aim:
Our aim in this study is to investigate the effects of N-butyl- [1H] -benzimidazole-2-amine (M084) on cognitive functions in an experimental alzheimer-like dementia model created with scopolamine.
Materials and Methods:
In our study, male mice were divided into six groups (n: 8). Control group; For 14 days, 1 ml of 0.9% saline solution was administered intraperitoneally (i.p.) per day. Scopolamine group: Subjects were administered 1 ml 0.9% saline solution daily for the first 7 days (i.p.) and 3 mg / kg scopolamine daily for 8-14 days (i.p.). M084 + Scopolamine group; Subjects received a single dose (i.p) of 20 mg / kg M084 per day between 0-14 days and 3 mg / kg scopolamine (i.p.) per day between 8-14 days. Scopolamine + M084 group; For the first 7 days, 1 ml of 0.9% saline solution (i.p.) was applied daily and 3 mg / kg scopolamine (i.p.) daily for 8-14 days, and 20 mg / kg M084 daily for 10-14 days as a single dose (i.p). M084 group; Subjects received a single dose (i.p) of 20 mg / kg M084 per day between 0-14 days. Donepezil group: As a positive control group, subjects received 5 mg / kg donepezil (i.p) daily between 0-14 days and 3 mg / kg scopolamine (i.p.) daily between 8-14 days.
On the 14th and 15th days of the study, open area, passive avoidance, foreign object recognition and modified plus maze tests were performed. Neurotrophic factor (BDNF), TAU, Aβ-42, CREB values were analyzed in brain tissue samples.
Results:
In the open area test; The mean speed, distance and open area peripheral frequency values were significantly increased in the scopolamine group compared to the control group. In the passive area test; transition time was significantly lower in scopolamine group compared to the control group. In Modified Plus T Test; T2 duration was significantly higher in the scopolamine group compared to the control and donezepil group. In the new object recognition test; The values in the control group, scopolamine-M084 group, donezepil group and other groups were significantly higher than the scopolamine group. When the BDNF values were analyzed, the scopolamine group decreased significantly compared to the control group, while the scopolamine-M084 group increased compared to the control group but was not statistically significant. Tau and Abeta42 levels increased in scopolamine group compared to the control group but were not statistically significant. Creb level decreased in scopolamine group compared to control group, but it was not found statistically significant.
Conclusion:
As a result, in the Alzheimer's-like dementia model, M084 gave positive results on visual memory, but was found to be ineffective on other types of memory.