Koyunlarda Meloksikamın Plazma ve Süt Dağılımına Enrofloksasinin Etkisi
The effect of enrofloxacin on plasma and milk distribution of meloxicam in sheep
Yazar: AHMET IŞIK
Danışman: PROF. DR. MUAMMER ELMAS
Selçuk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji ve Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Farmasötik Toksikoloji = Pharmaceutical Toxicology ; Veteriner Hekimliği = Veterinary Medicine
Dizin: Kan plazması = Blood plasma ; Koyun sütü = Sheep milk ; Meloksikam = Meloxicam

Özet:
Bu çalışmanın amacı sağlıklı Akkaraman ırkı koyunlarda enrofloksasin uygulamasının meloksikamın plazma ve süt dağılımına etkisini belirlemektir. 
Çalışmada, 48-57 kg ağırlığında, sağlıklı ve 2 ay önce doğum yapmış 4-6 yaş laktasyonda Akkaraman ırkı koyunlar kullanıldı. Toplam 12 hayvan meloksikam (MLX) ve MLX+ enrofloksasin (ENRO) olarak rastgele iki eşit gruba ayrıldı. MLX grubuna (n=6) derialtı (DA) yolla 1 mg/kg dozunda meloksikam sol ön kol arkasına uygulandı. MLX+ENRO grubuna (n=6) DA yolla 1 mg/kg dozunda meloksikam ve DA yolla 2,5 mg/kg dozunda enrofloksasin sağ ön kol arkasına eşzamanlı olarak uygulandı. Hayvanlardan; ilaç uygulamasından önce (0) ve takip eden 15, 30 ve 45. dakikalar ile 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 48, 72 ve 96. saatlerde V.jugularis'e yerleştirilmiş intraketlerle 5 ml kan örneği alındı. Hayvanlardan ilaç uygulama öncesi (0) ve takip eden 15, 30 ve 45. dakikalar ile 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 48, 72, 96 ve 120. saatlerde süt örnekleri toplandı. Meloksikamın plazma ve süt konsantrasyonları HPLC-UV ile tayin edildi. Her hayvan için ayrı ayrı çizilen konsantrasyon-zaman grafikleri non-kompartmental modele uygunluk gösterdi ve tüm farmakokinetik parametreler bu esasa göre hesaplandı.
MLX ve MLX+ENRO gruplarında plazmada ulaşılan maksimum konsantrasyon (Cmax) sırasıyla 2,15±0,35, 2,74±0,47 µg/mL;  Cmax 'a ulaşma süresi (tmax) sırasıyla 3 saat ve 4 saat; eğri altında kalan alan (EAA0-last) değerinin sırasıyla 33,47±5,18 ve 46,38±6,59 saat*ug/mL olarak önemli oranda arttıkları (P<0,05) tespit edildi
MLX ve MLX+ENRO gruplarında sütte ulaşılan maksimum konsantrasyon (Cmax) sırasıyla 0,53±0,12 ve 0,37±0,01 µg/mL;  eğri altında kalan alan değeri (EAA0-last) sırasıyla 8,50±1,61 ve 4,59±0,27 saat*µg/mL; EAA0-∞ süt / EAA0-∞ plazma oranları sırasıyla 0,25±0,08 ve 0,10±0,01 saat*µg/mL olarak önemli oranda azaldıkları (P<0,05) tespit edildi
Laktasyondaki koyunlarda meloksikamla eşzamanlı enrofloksasin uygulaması, plazma t1/2ʎz değerini etkilemezken ClT/F,  Vdarea/F değerlerini önemli oranda azalttı, Cmax, tmax, değerlerini önemli oranda arttırdı. Sütte ise; tmax değerini etkilemezken Cmax değerini ve meloksikamın süte geçiş oranını belirlemede gösterge olan EAA0-∞ süt / EAA0-∞ plazma değerini önemli oranda azalttı. 	
Sonuç olarak; ABCG2 taşıyıcı proteinin ortak substratı olan meloksikam ve enrofloksasinin uzun süreli birlikte kullanımlarında dozaj rejiminin yeniden düzenlenmesinin gerekebileceği, laktasyondaki hayvanlarda sütteki kalıntılarından arınma sürelerinde değişikler olabileceği değerlendirilmektedir.

Abstract:
The aim of this study was to determine the effect of enrofloxacin administration on plasma and milk distribution of meloxicam in healthy Akkaraman sheep.
In the study, healthy Akkaraman sheep weighing 48-57 kg, 4-6 years of age lactating and having given birth 2 months ago were used. A total of 12 animals were randomly divided into two equal groups as meloxicam (MLX) and MLX+enrofloxacin (ENRO). In the MLX group (n=6), 1 mg/kg meloxicam was administered subcutaneously (SC) to the back of the left forearm. In the MLX+ENRO group (n=6), 1 mg/kg meloxicam was administered SC and 2.5 mg/kg enrofloxacin was administered SC simultaneously to the back of the right forearm. From the animals; Before drug administration (0) and at the following 15, 30 and 45th minutes and at the 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 48, 72 and 96th hours, 5 ml blood samples were taken with intracatheters placed in the V.jugularis. Milk samples were collected from the animals before drug administration (0) and at the following 15, 30 and 45th minutes and at the 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 48, 72, 96 and 120th hours. Plasma and milk concentrations of meloxicam were determined by HPLC-UV. Concentration-time graphs drawn separately for each animal showed compliance with the non-compartmental model and all pharmacokinetic parameters were calculated according to this principle.
 In the MLX and MLX+ENRO groups, the maximum concentration (Cmax) reached in plasma was 2.15±0.35, 2.74±0.47 µg/mL, respectively; the time to reach Cmax (tmax) was 3 hours and 4 hours, respectively; the area under the curve (AUC0-last) value was found to be significantly increased (P<0.05) as 33.47±5.18 and 46.38±6.59 hours*µg/mL, respectively. In the MLX and MLX+ENRO groups, the maximum concentration (Cmax) reached in milk was 0.53±0.12 and 0.37±0.01 µg/mL, respectively; the area under the curve (AUC0-last) value was 8.50±1.61 and 4.59±0.27 hours*µg/mL, respectively; It was determined that AUC0-∞ milk / AUC0-∞ plasma ratios were significantly decreased as 0.25±0.08 and 0.10±0.01 hour*µg/mL, respectively (P<0.05).
Concurrent enrofloxacin application with meloxicam in lactating sheep did not affect plasma t1/2ʎz values, but significantly decreased ClT/F, Vdarea/F values, and significantly increased Cmax, tmax values. In milk; it did not affect tmax value, but significantly decreased Cmax value and AUC0-∞ milk / AUC0-∞ plasma value, which is an indicator for determining the rate of meloxicam passing into milk.
As a result; It is evaluated that the dosage regimen may need to be rearranged in long-term concomitant use of meloxicam and enrofloxacin, which are common substrates of ABCG2 transport protein, and the clearance times from residues in milk in lactating animals may change.