Kinazolin-triazol türevlerinin potansiyel kolinesteraz enzim inhibitör özelliklerinin in vitro ve in silico incelenmesi
In vitro and in silico investigation of potential cholinesterase enzyme inhibitory properties of quinazoline-triazole derivatives
Yazar: EBRU ERDOĞAN
Danışman: DOÇ. DR. SEYİT ALİ GÜNGÖR
Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Kimya Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Kimya = Chemistry

Özet:
Tez çalışması kapsamında kinazolin 1,2,3-triazol türevi (4a-d) bileşikler sentezlendi ve bunların in vitro olarak asetilkolinesteraz (AChE) ve butirilkolinesteraz (BChE) inhibisyon aktiviteleri incelenmiştir. Sentezlenen bileşiklerin yapıları FTIR, 1H ve 13C NMR spektroskopik metotlar ile karakterize edilmiştir. Ayrıca 2a, 2c, 2d ve 3a bileşiklerin moleküler yapıları tek kristal X-ışını kırınım yöntemi ile aydınlatılmıştır. AChE ve BChE'ye karşı test edilen bileşikler arasında 4a bileşiği (AChE enzimi için IC50 =0.85 ± 6.09 μM ve BChE enzimi için IC50 =1.16 ± 0.42 μM) en iyi inhibitör aktivitesi sergilemiştir. Ayrıca 4a bileşiği referans bileşik donepezil'den (AChE için IC50 =1.03±0.2 μM ve BChE için IC50 =1.37±0.2 μM) daha güçlü inhibisyon etkisi göstermiştir. Deneysel olarak her iki enzim için en güçlü inhibitör olan 4a bileşiğinin AChE ve BChE enzimlerinin aktif bölgesinde bağlanma modlarını bulmak amacıyla moleküler yerleştirme çalışmaları ile daha da desteklenmiştir. En güçlü inhibitör olan 4a bileşiğinin AChE'ye karşı yerleştirme çalışmasında aktif bölgede hem katalitik anyonik bölgede (CAS) hem de periferik anyonik bölgede (PAS) yer almaktadır. 4a bileşiğinin AChE karşı bağlanma afinitesi -10,09 kcal/mol ve BChE karşı bağlanma afinitesi -9,04 kcal/mol olarak hesaplanmıştır. İn silico ve in vitro çalışmaları sonucunda AChE enzimini BChE enziminden daha iyi inhibe ettiği görülmüştür

Abstract:
In this thesis study, quinazoline 1,2,3-triazole derivative (4a-d) compounds were synthesized and in vitro acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BChE) inhibition activities were examined. The structures of the synthesized compounds were characterized by FTIR, 1H and 13C NMR spectroscopic methods. Additionally, the molecular structures of compounds 2a, 2c, 2d and 3a were elucidated by single crystal X-ray diffraction method. Among the compounds tested against AChE and BChE, compound 4a (IC50 =0.85 ± 6.09 μM for AChE enzyme and IC50 =1.16 ± 0.42 μM for BChE enzyme) exhibited the best inhibitory activity. Additionally, compound 4a showed a stronger inhibitory effect than the reference compound donepezil (IC50 = 1.03±0.2 μM for AChE and IC50 =1.37±0.2 μM for BChE). It was further supported by molecular docking studies to find the binding modes of compound 4a, which is experimentally the strongest inhibitor for both enzymes, in the active site of AChE and BChE enzymes. In the docking study of compound 4a, which is the strongest inhibitor, against AChE, it is located in both the catalytic anionic site (CAS) and the peripheral anionic site (PAS) in the active site. The binding affinity of compound 4a against AChE was calculated as -10.09 kcal/mol and the binding affinity against BChE was calculated as -9.04 kcal/mol. As a result of in silico and in vitro studies, it was observed that it inhibits the AChE enzyme better than the BChE enzyme.