Yoğun bakım ünitelerinde yatan, enterik ve nonenterik bakterilerle ventilatörle ilişkili pnömoni gelişen hastalarda düşük ve yüksek doz kolistin kullanımının etkinlik ve güvenlik açısından değerlendirilmesi
Evaluation of efficiacy and safety of low and high dose colistin use in intensive care unit patients who had ventilator-associated pneumonia due to enteric or non-enteric bacteria
Yazar: VASIF ALIYEV
Danışman: PROF. DR. ARİF ATAHAN ÇAĞATAY
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları = Clinical Microbiology and Infectious Diseases
Dizin: Antibiyotikler = Antibiotics ; Antienfektif ajanlar = Anti infective agents ; Bakteriyel enfeksiyonlar = Bacterial infections ; Kolistin = Colistin ; Nefrotoksisite = Nephrotoxicity ; Pnömoni = Pneumonia ; Ventilasyon = Ventilation ; Yoğun bakım = Intensive care ; Yoğun bakım üniteleri = Intensive care units ; İlaçlara direnç = Drug resistance

Özet:
Yoğun bakım ünitelerinde yatan, enterik ve nonenterik bakterilerle ventilatörle ilişkili pnömoni gelişen hastalarda düşük ve yüksek doz kolistin kullanımının etkinlik ve güvenlik açısından değerlendirilmesi
Kolistin, siklik yapılı katyonik polipeptid antibiyotikler olan polimiksinlerin bir üyesidir. Konsantrasyon bağımlı bir antibiyotiktir. Farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerinin karmaşık olması nedeniyle kolistin uygulamalarında farklılıklar olmaktadır. 
Bu çalışmada hastanemizin yoğun bakım ünitesi (YBÜ)'de çoğu ilaç direnci olan K.pneumoniae, Pseudomonas spp. ve A.baumannii'nin neden olduğu ventilatörle ilişkili pnömoni (VİP) tanısıyla çeşitli dozlarda ve farklı kombinasyonlarda uygulanan kolistin kullanımının değerlendirilmesi amaçlandı. Çalışmaya Ocak 2011 – Aralık 2014 yılları arasında İstanbul Tıp Fakültesinde YBÜ'de yatan, en az 48 saat intübe ya da trakeostomize olan ve klinik olarak VİP teşhisi konulan 18 yaşından büyük olup, kolistin alan tüm hastalar (185 hasta) dahil edildi. Hastalara ait bilgiler geriye dönük olarak taranarak yaş, cinsiyet, ek hastalıkları, kolistin dozu, süresi ve uygulanma şekli, beraberinde kullanılan antibiyotikler ve immünosüpresif ajanlar, tedavi etkinliği ve yan etki gelişimi, klinik yanıt kayıt altına alındı. Kolistin başlandığı tarihten itibaren başlangıç gün, üçüncü gün, 7. gün, 2. hafta, 3. hafta, 4. hafta ve üzeri kan tetkik sonuçları [Lökosit sayısı, C-reaktif protein (CRP), kreatinin (KRE), prokalsitonin (PRC) değerleri] incelendi. KRE değerine göre CKD-EPI ve MDRD-4 glomerüler filtrasyon hızı hesaplandı. Yan etki olarak nefrotoksisite, nörotoksisite kayıt altına alındı. 
Kolistin kullanan 185 hastanın 74 (%40)'ü klinik iyileşme sağlanarak taburcu edilirken, 99 (%53.5) hastada eksitus gelişmiştir. 12 (%6.5) hasta ise başka bir merkeze sevk edilmiştir. Hastaların mortalite sıklığını etkileyen risk faktörleri arasında erkek hastalarda kadın hastalara göre mortalite hızı anlamlı ölçüde daha yüksek saptandı (p= 0.036). Hastaların son bir ayda ameliyat (p= 0.025) ve SVO (p=0.004) öykülerinin olması, yatış süresinin kısa olması             (p= 0.001), Charlson komorbidite indeksinin ortanca değerinin 4'e karşılık 6 olması (p< 0.001), kolistin kullanımı sırasında akut böbrek yetmezliği (ABY)'nin gelişimi (p> 0.001) ve bu nedenle hemofiltrasyon uygulaması yapılanlarda (p= 0.006) mortaliteye katkısı olumlu yönde anlamlı 
saptandı. Eşzamanlı bakteriyemi saptanan VİP'li hastalarda mortalite oranı anlamlı olarak yüksek saptandı (p= 0.005).   
Kolistin tedavisi alan VİP'li hastaların 95 (%51.4)'de nefrotoksisite gelişmiştir. Hastalarda hipertansiyonun eşlik etmesi (p= 0.036) ve Charlson komorbidite indeksinin ortanca değerinin 4'e karşılık 6 olması (p< 0.001) ABY'nin gelişimine katkıda bulunduğu saptandı. Ayrıca eksitus gelişen hastaların %71.6'da ABY'nin geliştiği gözlendi (p< 0.001). 
Kolistin YBÜ'de takip edilen 149 (%80.5) hastaya sadece intravenöz (İV), 9 (%4.9) hastaya inhalasyon yoluyla, 27 (%14.6) hastaya ise hem İV hem de inhalasyon yoluyla uygulanmıştır. Özellikle İV kolistin tedavisi alan hastalarda, kolistin dozlarında farklılık olduğu, yükleme dozunun büyük oranda (%87) uygulanmadığı tespit edildi. Kolistinin İV ve İV + inhalasyon yoluyla uygulanması ve yükleme dozu yapılanlarla yapılmayanlar, nefrotoksisite ve mortalite açısından kendi aralarında karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı.
Çeşitli kolistin dozları kendi aralarında ABY gelişimi, nefrotoksisteye yönelik doz azaltma gereği ve mortalite oranı açısından değerlendirildiğinde ABY açısından sadece 150 mg ile 450 mg kolistin tedavisi karşılaştırıldığında anlamlı saptandı (p= 0.024). Diğer kolistin dozları arasında istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. Mortalite oranı 150 mg göre 300 mg uygulanan hastalarda daha yüksek saptandı ve bu istatistiksel olarak anlamlıydı (p= 0.022).
14 hasta dışında tüm hastalara kolistin başka bir antimikrobik ilaçla kombine olarak uygulanmıştır. Kombinasyonda etkenin Pseudomonas spp. ve K.pneumoniae'nin olduğu vakalarda karbapenemlerin tercih edildiği, A.baumannii'nin neden olduğu VİP olgularında ise kolistinin öncelikle tigesiklin ve sulbaktamla kombine edildiği görüldü. Kolistinin imipenem, meropenem ve sulbaktamla olan kombinasyonunun kolistin-tigesiklin kombinasyonuyla yatış süreleri açısından yapılan karşılaştırılmasında istatistiksel olarak anlamlı farklar [sırasıyla         p= 0.44, p= 0.88, p= 0.74]; mortalite açısından karşılaştırılmasında istatistiksel olarak anlamlı farklar [sırasıyla p= 0.058; sınırda anlamlı, p= 0.002, p= 0.012], ABY gelişimi açısından karşılaştırılmasında istatistiksel olarak anlamlı farklar [sırasıyla p= 0.018, p= 0.007, p= 0.089] saptandı. Daha önce de tartışıldığı gibi kolistin kullanımı sırasında ABY gelişen  
hastalarımızda mortalite riskinin arttığı gözlendi (p> 0.001). VİP'li hastalarda, tedavide tigesiklin-kolistin kombinasyonu kullanan hastalarda mortalite riskinin arttığı saptanırken, nefrotoksisite gelişme riski de, tedavide kolistin-tigesiklin kombinasyonlarını kullanan hastalarda yüksek bulundu.
Çeşitli kombinasyon ve dozlarda kolistin tedavisi alan hastalarda biyomarkerlerın prediktif değerini karşılaştırmak için laboratuvar bulgular incelendi. Özellikle eksitus gelişen hastalarla gelişmeyenleri kıyasladığımızda ilk gün, 3. gün, 7. gün, 2. hafta, 3. hafta, 4. haftada bakılan CRP, KRE, CKD-EPI, MDRD-4 ve PRC değerleri istatistiksel olarak anlamlı bulundu. Benzer bulgular ABY gelişen hastalarda da tespit edildi.
Çalışmanın sonucunda, çoklu ilaç direnci olan Gram-negatif bakteri infeksiyonlarında sınırlı tedavi seçeneklerinden biri olan kolistinin en sık görülen yan etkisinin nefrotoksisite olduğu (%51.4) ve kolistin dozuna bağlı olarak toksisite hızının artması, ABY gelişenlerde ölüm oranının neredeyse eşit olması, hasta takipinde PRC ve CRP değerinin önemli olduğu,   kolistin-tigesiklin kombinasyonu uygulanan hastalarda mortalite hızının yüksek olduğu görüldü. Kolistin tedavisi alan hastalarda sıkı klinik ve laboratuvar takip edilerek kolistinin uygun doz ve kombinasyonda uygulanması, klinik yanıt alınması için zamanında doz azaltımı ve kombinasyon değişikliği yaparak tedavinin tekrar düzenlenmesi hayat kurtarıcı olacaktır.
Anahtar sözcükler: VİP, çoklu ilaca dirençli bakteriyel infeksiyon, kolistin, ABY, nefrotoksisite.

Abstract:
Evaluation of efficiacy and safety of low and high dose colistin use in intensive care unit patients who had ventilator-associated pneumonia due to enteric or non-enteric bacteria
Colistin is a member of antibiotic group known as polymyxins, has a structure of cyclic cationic polypeptide. It has concentration-dependent affect. Because of complexity of its pharmacodynamic and pharmacokinetic features, some difference in application of the drug may be seen.
 In this study, the primary goal is comparing colistin administration with different dose and combination with other antibiotics in patients in our hospital Intensive Care Unit (ICU),   with Ventilator-Associated Pneumonia (VAP) caused by multidrug-resistant K.pneumoniae, Pseudomonas spp. and A.baumannii. Between January 2011 and December 2014, in Istanbul Faculty of Medicine,  185 patients older than age 18, intubated or tracheostomized for at least 48 hours, clinically diagnosed as VAP and given colistin were included in the study. Data such as age, gender, comorbidities, colistin dose, treatment duration and route of administration, antibiotics used adjunct to colistin, immunosuppresive drugs, treatment efficiacy, adverse affects, clinical outcomes were retrospectively collected and recorded. The day 0, 3, 7, 14, 21, 28 of treatment, laboratory studies [WBC, C-Reactive Protein (CRP), creatinine, procalcitonin (PRC)] were analyzed. Glomerular filtration rate were calculated according to Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) and Modification of Diet in Renal Disease (MDRD-4). Adverse affects such as nephrotoxicity and neurotoxicity were recorded. 
74 of 185 patients (40%)  clinically improved and were discharged from hospital. 99 patients (53.5 %)  died. 12 patients (6.5%) transferred to other hospitals. Male gender was found to have statistically significant higher mortalitiy rate (p= 0.036). Surgery in the preceeding month (p= 0.025), shorter hospital stay (p= 0.001), Charlson comorbidity index median value of 6 (p< 0.001), development of Acute Kidney Injury (AKI) during colisitn treatment (p> 0.001) and need for hemodiafiltration due to AKI (p= 0.006) were associated with higher mortality rates. Concurrent bacteremia in patients with VAP was associated with statictically significant higher mortality rates (p= 0.005).
     Nephrotoxicity was observed in 95 VAP patients (51.4%) treated with colistin. Accompanying hypertension (p= 0.036) and Charlson comorbidity index median value of 6     (p< 0.001) were associated with increased risk of developing AKI. Among patients who succumbed 71.6% had evidence of AKI.
     149 (80.5%)  patients followed in the ICU received only IV colistin. (4.9%) patients received only inhaler colistin and 27 patients (14.6%) received both inhaler and IV colistin. It is observed that IV colistin dose varied from patient to patient and loading dose was not applied in 87%. There is no statistical difference between mortality and nefrotoxicity between use of only IV colistin,  use of IV plus inhaler colistin and patients in whom loading dose was applied. 
     On assessment of variable colistin doses,  450 mg colistin treatment was found to have higher risk for AKI, nephrotoxicity and mortality than 150 mg colistin dose (p= 0.024).  There was no statistical difference between other varied colistin doses. Higher mortality was observed in patient used 300 mg colistin when compared to patients used 150 mg (p= 0.022).
Colistin was combined with another antimicrobial agent in 171 patients. In cases there was an infection with Pseudomonas spp. or K.pneumoniae, carbapenems were preferred, however, tigecycline or sulbactam was combined with colistin in VAP due to A.baumannii. When we compared colistin-carbapenem, colistin-sulbactam, colistin-tigecyclin combinations, statistical difference was found in duration of hospital stay (p= 0.44, p= 0.88, p= 0.74, respectively ), in mortality (p= 0.058, p= 0.002, p= 0.012, respectively) , in development of AKI  (p= 0.018,        p= 0.007, p= 0.089, respectively). As mentioned before, AKI development during colistin treatment is associated with higher mortality (p< 0.01). Tigecyclin-colistin combination treatment in VAP patient had a higher mortality risk, however, nephrotoxicity risk is increased in patients treated with colistin and carbapenem.
To evaluate to predictive values of biomarkers, laboratory results were analyzed in patients who used different doses of colistin and variable combination therapy. Especially, in patients with treatment failure, at day 0, 3, 7, second week, third week and fourth week, markers such as CRP, creatinine, CKD-EPI, MDRD-4, PRC were found to be different from patients with treatment success and it is statistically significant. Similar results were obtained from patient with AKİ.
Overall, nephrotoxicity (51.4%) was the most common adverse effect of colistin treatment which is one of the limited treatment choices for multidrug-resistant Gram-negative bacterial infections. Nephrotoxicity risk was increased with higher colistin dose and mortality rate was similar between patients who developed AKI and patients who did not. PRC and CRP were valuble markers of predicting treatment outcome. Colistin and tigecycline combination had a higher mortality rate. Through close monitoring of clinical and laboratory markers, modification of colistin dose and combination therapy may be life saving.
Keywords: VAP, multidrug-resistant bacterial infection, colistin, AKI, nephrotoxicity.