MAO inhibitörleri ile akılcı ilaç tasarımına yönelik QSAR analizi
QSAR analysis of MAO inhibitors for rational drug design
Yazar: MUSTAFA KÖKTÜRK
Danışman: PROF. DR. SAFİYE ERDEM
Marmara Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Organik Kimya Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2013
Konu: Kimya = Chemistry
Dizin: Bilgisayar destekli tasarım = Computer aided design ; Modelleme = Modelling ; Monoamin oksidaz inhibitörleri = Monoamine oxidases inhibitors ; Yapı aktivitesi = Structure activity ; İnhibitör aktivitesi = Inhibitor activity

Özet:
Monoamin oksidaz (EC-1.4.3.4, MAO) biyolojik aminleri oksitleyen bir flavo enzimdir. MAO-A ve MAO-B olmak üzere %70 oranında birbirine benzeyen iki formu bulunmaktadır. Her iki izomer birbirinden farklı inhibitör, aminoasit dizisi ve substrat seçicilikleri ile ayrılırlar. MAO serotonin, dopamin, norepinefrin, epinefrin gibi amin nörotransmitter oksidasyonunda ve hücre içi konsantrasyonu düzenlenmesinde rol oynar. Depresyon durumunda beyindeki nöradrenalin ve serotonin, Parkinson hastalığında ise dopamin miktarı önemli derecede azalır. MAO enziminin inhibe edilmesi ile bu aminlerin seviyesi yükselerek normal düzeye gelmesi sağlanır. MAO-A ve MAO-B inhibitörleri, bu aminlerin yıkımını engelleyerek depresyon, bunalım, Parkinson ve hatta Alzheimer gibi hastalıkların tedavisinde kullanılabilir.

Bu tez çalışmasında; iki veri seti (42 adet ksanton ve 82 adet pirazol türevi) MAO-A inhibisyon aktivitesinin (pIC50) bağımlı değişken olduğu QSAR (Kantitatif Yapı-Aktivite İlişkisi) modelleri geliştirmek amacıyla kullanılmıştır. Yapılan çalışmalar her iki molekül seti için genel olarak 3 basamak altında toplanabilir:

1.Spartan 04, Dragon 5.4 ve Codessa 2.2 programları kullanılarak yaklaşık 1600 tanımlayıcı hesaplandı.
2.Heuristik Yöntem ile tanımlayıcılar seçildi ve 27 adet QSAR modeli geliştirilerek validasyon işlemlerine tabi tutuldu.
3.Geliştirilen en iyi 3 model seçilerek modelin tahmin gücü dış validasyon işlemi ile test edildi.
4.Modellerin uygulama alanları belirlenerek aykırı değer analizi yapıldı.
Ksantonlar için geliştirilen QSAR modellerinden en iyi üç tanesi seçildi. Bu modellerde Dragon tanımlayıcılarının (BELp4, MATS4m, R6p+) baskın olduğu ve bileşiklerin büyüklük ve polarite özelliklerinin MAO-A inhibisyon aktivitesi ile ilişkili olduğu görülmüştür. Pirazol türevleri için ise en iyi üç modelde  Dragon ve Codessa tanımlayıcıları (göreceli çift bağ sayısı, BELm3, maksimum kısmi yük, göreceli pozitif yük) birlikte yer almıştır. Bu yapısal, elekrostatik ve Burden öz-değeri tanımlayıcılarının MAO-A inhibisyon aktivitesini açıklamada önemli olduğu görülmüştür. Pirazoller için ayrıca modellerin tahmin gücünü test etmek amacıyla 25 molekülden oluşan bir dış set kullanılmıştır. Geliştirilen modeller, yeni literatür gerekliliklerini istatistiksel kriterler anlamında sağladığından ve uygulanabilirlik alanları analiz edildiğinden, MAO-A inhibisyon aktivitesi bilinmeyen yeni bileşiklerin IC50 değerlerini tahmin etmek amacıyla kullanılabilir.

Abstract:
Monoamine oxidase (EC-1.4.3.4, MAO) is a flavo enzyme which oxidizes biological amines. MAO-A and MAO-B are the two forms of MAO which resemble 70% each other. These isozymes are distinguished by the differences in their inhibitor, aminoacid residues and substrate selectivities. MAO plays an important role in oxidation of neurotransmitter amines such as serotonin, dopamine, norepinefrin, epinefrin as well as regulation of intracellular concentration. In case of depression, the amount of noradrenaline and serotonin, and that of Parkinson disease, the amount of dopamine decreases. Through the inhibition of MAO enzyme, the level of these amines will increase and by doing so it is possible to attain a normal range. Therefore, the inhibition of MAO-A and MAO-B, by preventing the destruction of these amines, can be used in the treatment of depression, Parkinson and Alzheimer diseases.

In this thesis, two different data sets (42 xanthone and 82 pyrazole derivatives) were used to develop Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) where MAO-A inhibitory activity (pIC50) was the dependent variable. The studies can be categorized under three steps:
1. Using Spartan 04, Dragon 5.4 and Codessa 2.2 software programs, approximately 1600 descriptors have been calculated.
2. Descriptors have been selected by using Heuristic method and 27 QSAR models have been developed through the validation processes.
3. The prediction power of the best models has been tested with external validation. 
4. Applicability domain of all models has been determined and outlier analysis has been performed.

For xanthones, three best models were selected within the developed QSAR models. Dragon descriptors (BELp4, MATS4m, R6p+) were found to be dominant and the structural features related to mass and polarity of these compounds were proved to be closely related with their MAO-A inhibitory activities. For pyrazoles, three best models gave rise to Dragon and Codessa descriptors (relative number of double bonds, BELm3, maximum partial charge, relative positive charge).  These structural, electrostatics and Burden Eigenvalue descriptors were found to be important in explaining their MAO-A inhibitory activity. For pyrazole derivatives, an external set of 25 molecules was used to test external predictivity. Since the developed models fulfill the statistical criteria requirements in very recent literature and their applicability domain were analyzed, they can be used for prediction of unknown MAO-A inhibitory activity of new compounds.