İndol türevi yeni bileşiklerin sentezleri, yapı aydınlatmaları ve biyolojik aktiviteleri üzerine çalışma
Studies on the synthesis, structural characterization and biological evaluation of new idole derivatives
Yazar: HANİF SHİRİNZADEH
Danışman: PROF. DR. SEÇKİN ÖZDEN
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2010
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antioksidanlar = Antioxidants ; Melatonin = Melatonin ; İndoller = Indoles

Özet:
Oksidatif stres nedeniyle artan reaktif oksijen türleri (ROT), kardiyovasküler, nörodejeneratif ve otoimmün gibi bazı hastalıkların oluşumundan sorumlu tutulmaktadır. Enzimatik ve non-enzimatik antioksidanlar çeşitli mekanizmalarla biyolojik moleküllerin oksidatif hasarını önlemeye çalışır. Endojen bir hormon olan melatonin pineal bezinden geceleri salgılanır ve uyku gibi biyolojik ritmi düzenler. Melatonin ve metabolitleri ROT ları başarı ile yakalayabilen çok etkili serbest radikal yakalayıcı olarak gösterilmektedir. Melatoninin kısıtlı biyoyararlılığı ve çok kısa olan yarılanma ömrü gibi farmakokinetik davranışları nedeniyle, en yüksek aktivite ve en düşük yan etkiye sahip yeni antioksidan bileşikler araştırılmaktadır.Bu çalışma ile ondokuz adet yeni (1a,1j, 1r hariç) melatonin analoğu indol türevi bileşik sentezlenmiş ve IR, NMR, Mass spektrometresi ve elementel analiz ile yapısı aydınlatılmıştır. Sentezi yapılan bileşikler aşağıdaki gibi listelenebilir.1-Metilindol-3-karboksaldehit fenil hidrazon (1a), 1-Metilindol-3-karboksaldehit(2-florofenil) hidrazon (1b), 1-Metilindol-3-karboksaldehit(3-florofenil) hidrazon (1c), 1-Metilindol-3-karboksaldehit(4-florofenil) hidrazon (1d), 1-Metilindol-3-karboksaldehit (2,4-diflorofenil) hidrazon (1e), 1-Metilindol-3-karboksaldehit (2,5-diflorofenil) hidrazon (1f), 1-Metilindol-3-karboksaldehit (3,5-diflorofenil) hidrazon (1g), 1-Metilindol-3-karboksaldehit (2-klorofenil) hidrazon (1h), 1-Metilindol-3-karboksaldehit (3-klorofenil) hidrazon (1i), 1-Metilindol-3-karboksaldehit (4-klorofenil) hidrazon (1j), 1-Metilindol-3-karboksaldehit(2,5-diklorofenil) hidrazon (1k), 1-Metilindol-3-karboksaldehit(3,4-diklorofenil) hidrazon (1l), 1-Metilindol-3-karboksaldehit(3,5-diklorofenil) hidrazon (1m), 1-Metilindol-3-karboksaldehit(2-bromofenil) hidrazon (1n), 1-Metilindol-3-karboksaldehit (3-bromofenil) hidrazon (1o), 1-Metilindol-3-karboksaldehit (4-bromofenil) hidrazon (1p), 1-metilindol-3-karboksaldehit izonikotinoilhidrazon (1r), N-(4metoksibenzoil)-N'-(1-metilindolil-3-metilen)-hidrazon (1s).Sentezlenen türevlerin olası antioksidan etkileri üç farklı yöntemle araştırılmıştır. Bunlar reaktif oksijen bileşiklerinin oluşumunu (ROB) önleme ya da oluşan bileşikleri yok edici etkilerinin incelenmesini amaçlayan reaktif oksijen bileşikleri oluşumunun ölçülmesi, eritrosit membran lipitlerinin oksidasyonu (Lipid peroksidasyonu) üzerine etkilerinin araştırılması ve eritrositlerde oksidatif hemoliz üzerine etkilerinin araştırılmasıdır. Sentezlenen maddelerin tamamı (1r ve 1s hariç) melatoninden çok yüksek antioksidan aktivite göstermiştir. Aktif bileşiklerin yapılarında bir ya da daha fazla halojen atomu taşıması dikkat çekmektedir.Anahtar Kelimeler : melatonin, indol türevleri, sentez, antioksidan aktivite

Abstract:
Increased levels of ROS due to oxidative stress have been found responsible in the development of some diseases such as cardiovascular, neurodegenerative and autoimmune diseases. Antioxidants, both enzymatic and non-enzymatic, prevent oxidative damage to biological molecules by various mechanisms. An endogen hormone melatonin is the secretory product of the pineal gland and is released at night. It modulates biological rhythms such as sleep. Melatonin and its metabolites successively scavenge ROS is referred as very effective free radical scavenger. Because of melatonin?s pharmacokinetic behavior such as a limited bioavailability and very short plasma half-life after oral administration, new antioxidant compounds are under investigation to determine which exhibit the highest activity with the lowest side effects.With this study nineteen new (except 1a, 1j, 1r) melatonin based analogue indole derivatives were synthesized and elucidated by IR, NMR, Mass spectrometry and elemental analysis. The synthesized compounds can be listed as follows.1-Methylindole-3-carboxaldehyde phenyl hydrazone (1a), 1-Methylindole-3-carboxaldehyde (2-fluorophenyl) hydrazone (1b), 1-Methylindole-3-carboxaldehyde (3-fluorophenyl) hydrazone (1c), 1-Methylindole-3-carboxaldehyde (4-fluorophenyl) hydrazone (1d), 1-Methylindole-3-carboxaldehyde (2,4-difluorophenyl) hydrazone (1e), 1-Methylindole-3-carboxaldehyde (2,5-difluorophenyl) hydrazone (1f), 1-Methylindole-3-carboxaldehyde (3,5-difluorophenyl) hydrazone (1g), 1-Methylindole-3-carboxaldehyde (2-chlorophenyl) hydrazone (1h), 1-Methylindole-3-carboxaldehyde (3-chlorophenyl) hydrazone (1i), 1-Methylindole-3-carboxaldehyde (4-chlorophenyl) hydrazone (1j), 1-Methylindole-3-carboxaldehyde (2,5-dichlorophenyl) hydrazone (1k), 1-Methylindole-3-carboxaldehyde (3,4-dichlorophenyl) hydrazone (1l), 1-Methylindole-3-carboxaldehyde (3,5-dichlorophenyl) hydrazone (1m), 1-Methylindole-3-carboxaldehyde (2-bromophenyl) hydrazone (1n), 1-Methylindole-3-carboxaldehyde (3-bromophenyl) hydrazone (1o), 1-Methylindole-3-carboxaldehyde (4-bromophenyl) hydrazone (1p), 1-Methylindole-3-carboxaldehyde isonikotinoylhydrazone (1r), N-(4-methoxybenzoyl)-N?-(1-methylindolyl-3-methylene) hydrazine (1s), N,N?-bis-(1-methylindole-3-ylmethylene) hydrazine (1t),To investigate antioxidant activity of the synthesized compounds and to compare with melatonin, three different in vitro assays were performed by evaluating their reducing effect against reactive oxygen species-induced oxidation of a redox sensitive fluorescent probe, DCFH-DA, by investigating their protective effect against H2O2-induced membrane lipid peroxidation and by determining their inhibitory effect on 2,2?-azobis(2-amidinopropane hydrochloride) (AAPH) ?induced hemolysis of human erythrocytes. Free radical scavenging activity of all synthesized compounds (except 1r and 1s) was found significantly higher than melatonin. It is noteworthy that all the active compounds contain one or more halogen atom in their structure.Key words : melatonin, indole derivatives, synthesis, antioxidant activity