Allilik aminasyon ile rasemik sülfamatların ve ß-laktamların sentezi
Synthesis of new sulfamates with allylicamination and synthesis of β-lactams
Yazar: SHAHLA DARYADEL
Danışman: PROF. DR. MURAT ÇELİK
Atatürk Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Amaç: Bu çalışmada allilik alkolerin sentezi yapıldıktan sonra, moleküle bağlı olarak CSI ile reaksiyonundan sonra mentol sülfamamat türevleri, sentezlendi. Daha sonra, Tek kademe klorosülfonil izosiyanat ile alkenler ile reraksiyonlarından sülfomilklorür -laktamlar sentezlendi. Bu yüksek reaktif bileşikler, uygun verimlerde karşılık gelen sülfamat türevlerini üretmek için MeOH ve Azit ile reaksiyonu gerçekleştirildi. Yöntem: Alil veya benzil alkol (1.0 eq) dichloromethane içinde çözüldü. Reaksiyon karışımı 0°C'ye soğutuldu ve CSI (1.1 eq) ilave edildi ve 1 saat karıştırıldı. Daha sonra reaksiyon karışımına mentol-Li ilave edildi ve 2saat karıştırıldı. Reaksiyon karışımı, diklorometan ile
çıkarıldı. Sonra alken (1 eq) diklorometan içinde çözüldü. Reaksiyon karışım 0°C'ye soğutuldu ve CSI (1.1 eq) eklendi ve 2 saat karıştırıldı. Daha sonra reaksiyon karışımı MeOH ilave edildi ve 1 saat karıştırıldı. Reaksiyon karışımı, dichloromethane ile çıkarıldı. Organik fazlar, sodyum sülfat üzerinde kurutuldu ve konsantre edildi. Saflaştırma, silika jel üzerinde ince tabaka ve kolon kromatografisi yoluyla gerçekleştirildi. Bulgular: Mentolden sekiz sülfamatın sentezi (5-28) CNMR ve 1H-NMR verileri kullanılarak doğrulandı. Yeni mentol sülfamat ve mentol karbonil sülfamat türevleri, hCA I'e karşı 34.37 ± 8.17 ila 53.40 ± 10.61 nM, hCA II'ye karşı 12,91 ± 4,57 ila 38,67 ± 6,22 nM, AChE'ye karşı 111.17 ± 52.36 ila 522.86 ± 120.08 nM ve BChE'ye karşı 50.01 ± 11.73 ila 109.63 ± 50.08 nM aralığında Ki değerleri gösterdi. Daha sonra β-laktamlardan β-amino asit türevlerinin (31-55) sentezi CNMR ve 1H-NMR verileri kullanılarak doğrulandı. Yeni sülfamat türevleri, hCA I'e karşı 23.81-42.97 nM, hCA II'ye karşı 8,95–52,23 nM, AChE'ye karşı 8,10–45,51 nM,BChE'ye karşı 23.16-81.84 nM, ve a-Gly'ye karşı 14.02-48.68 nM aralığında Ki değerleri gösterdi. Sonuç: Sülfamatlar enzim inhibisyonu içeren biyolojik aktivitelere sahiptirler. Sekiz mentol sülfamamat türevi (5-28) sentezlendi. Metabolik enzimler içeren asetilkolinesteraz (AChE), butirilkolinesteraz (BChE) and karbonik anhidraz Iand II enzimleri (hCAs I and II) 'nin activiteleri belirlendi. Diğer sülfamat ve türevleri lan -laktamlar geniş bir biyolojik aktiviteye sahiptir. Tek kademe klorosülfonil izosiyanat ile alkenler ile reraksiyonlarından sülfomilklorür -laktamlar sentezlendi (31-55). Daha sopnra yüksek raktiviteye sahip olan - laktam sülfomil klorürler metanol ve sodyum azit ile açılarak ilgili sülfamat türevleri sentezlendi. Yeni sülfamatların inhibisyon etkileri insan karbonik anhidraz I ve II izoenzimleri (hCA I and hCA II), asetilkolinesteraz (AChE), butirilkolinesteraz (BChE), ve α-glikozidaz (αGly)ile incelendi. Genel olarak, yeni sülfamat türevlerinin test edilen metabolik enzimler üzerindeki inhibitör etkileri nedeniyle, bunlar, yüksek enzimatik ile ilişkili glokom, epilepsi, lösemi, Alzheimer hastalığı ve tip 2 diyabetes mellitus gibi hastalıkların tedavisi için umut verici ilaç adaylarıdır. belirtilen metabolik enzimlerin aktivitesi.

Anahtar Kelimeler: Sülfamat, Mentol, Enzim inhibisyoni, Karbonik anhidraz, β -lactams, β-amino asit

Abstract:
Purpose: In this tez, first allylic alcohols were synthesized and then menthol sulfamamate derivatives were synthesized .Then, sulfomylchloride β -lactams were synthesized from the reaction of one-step chlorosulfonyl isocyanate with alkenes. These compounds were reacted with MeOH and Azide to produce the corresponding sulfamate derivatives in suitable yields. Method: Allyl or benzyl alcohol (1.0 eq) was dissolved in dichloromethane. The reaction mixture was cooled to 0°C and CSI (1.1 eq) was added and stirred for 1 hour menthol-Li was added to the reaction mixture and stirred for 2 h. The reaction mixture was extracted with dichloromethane. Then ,alkene (1 eq) was dissolved in dichloromethane. The reaction mixture was cooled to 0°C and CSI (1.1 eq) was added, and resulting solution was stirred for 2 hr. Then, the reaction mixture was added to MeOH and stirred for 1 hr. The organic phases was dried over sodium sulfate. Purification was performed through thin layer and column chromatography on silica gel. Findings: Synthesis of eight sulfamates from mentol (5-28) was confirmed using CNMR and 1H-NMR data.The new menthol sulfamate and menthol carbonyl sulfamate derivatives showed Ki values in the range of 34.37 ± 8.17 to 53.40 ± 10.61 nM against hCA I, 12.91 ± 4.57 to 38.67
± 6.22 nM against hCA II, 111.17 ± 52.36 to 522.86 ± 120.08 nM against AChE,and 50.01 ± 11.73 to 109.63 ± 50.08 nM against BChE. Then Synthesis of β-amino acid derivatives (31-55) from β-lactams was confirmed using CNMR and 1H-NMR data. Novel sulfamate derivatives showed Ki values in the range of 23.81–42.97 nM against hCA I, 8.95–52.23 nM
against hCA II, 8.10–45.51 nM against AChE, 23.16–81.84 nM against BChE, and 14.02–48.68 nM against α‐Gly. As a result, the novel sulfamate derivatives had potent inhibitory effects against both isoenzymes. Results: Sulfamates are compounds that have biological properties. Eight sulfamates from mentol (5-28) were synthesized.Also, new sulfamate derivatives of mentol were tested against some metabolic enzymes including acetylcholinesterase (AChE), butyrylcholinesterase (BChE)
and carbonic anhydrase Iand II enzymes(hCAs I and II). As a result, the new menthol sulfamate and menthol carbonyl sulfamate derivatives can be promising alzheimer's disease drug viianhydrase I and II isoenzymes (hCA I and hCA II), acetylcholinesterase (AChE), butyrylcholinesterase (BChE), and α-glycosidase (α-Gly). Overall, due to the inhibitory effects of the novel sulfamate derivatives on the tested metabolic enzymes, they are promising drug candidates for the treatment of diseases like glaucoma, epilepsy, leukemia, Alzheimer's disease, and type 2 diabetes mellitus, which are associated with high enzymatic activity of the indicated metabolic enzymes. Keywords: Sulfamate, Menthol, Enzyme inhibition,Carbonic anhydrase, β -lactams, β-amino asid candidates and novel hCA I and hCA II enzymes inhibitors. One-pot cyclocondensation of alkenes (29-53) with chlorosulphonyl isocyanate (CSI) generates β-lactams. β-amino acid
derivatives (31-55) from β-lactams sulfomyl chloride were synthesized. Then, these compounds were reacted with MeOH and the corresponding sulfamate derivatives were produced with high yields. The inhibitory effects of the novel sulfamate derivatives were tested on human carbonic n human carbonic anhydrase I and II isoenzymes (hCA I and hCA II), acetylcholinesterase (AChE), butyrylcholinesterase (BChE), and α-glycosidase (α-Gly). Overall, due to the inhibitory effects of the novel sulfamate derivatives on the tested metabolic enzymes, they are promising drug candidates for the treatment of diseases like glaucoma, epilepsy, leukemia, Alzheimer's disease, and type 2 diabetes mellitus, which are associated with high enzymatic activity of the indicated metabolic enzymes.

Keywords: Sulfamate, Menthol, Enzyme inhibition,Carbonic anhydrase, β -lactams, β-amino acid