Sıçan abdominal aorta fizyolojik yanıtlarına bevasizumabın etkileri
The effects of bevacizumab on rat abdominal aorta physiologic responses
Yazar: AYŞEGÜL GÜMÜŞ BAŞKAYA
Danışman: YRD. DOÇ. DR. CAHİT NAÇITARHAN
Akdeniz Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2016
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Aort = Aorta ; Aort-abdominal = Aorta-abdominal ; Bevacizumab = Bevacizumab ; Endotelinler = Endothelins ; Hipertansiyon = Hypertension ; Nitrik oksit = Nitric oxide ; Sıçanlar = Rats ; Vasküler endotel büyüme faktörleri = Vascular endothelial growth factors

Özet:
Bevasizumab, insan vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörüne spesifik rekombinant hümanize monoklonal antikordur. Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF)'nün reseptöre bağlanmasını inhibe ederek biyolojik aktivitesini nötralize eder. Böylelikle tümörün damarlanmasını dolayısıyla büyümesini yavaşlatır ve Bevasizumab ile tedavi edilen hastalarda %34'e kadar oranlarda hipertansiyon gözlenmektedir. Eldeki veriler hipertansiyonun esas kaynağı olarak damar endotel tabakasını işaret etmekte ise de bu konuda yapılmış kapsamlı bir çalışma bulunmamaktadır. Bu çalışmada bevasizumabın arter fizyolojisi üzerine in vitro etkileri araştırılmıştır.
Sıçanlara 35 mg/kg bevasizumab intravenöz 21 günde 1 defa olmak üzere toplam 3 defa uygulanmıştır. 3. uygulamadan 7 gün sonra sıçanlar sakrifiye edildikten sonra, abdominal aorta çıkarılıp uygun bir şekilde organ banyosuna asılmıştır.  Anjiyotensin II, noradrenalin ve endotelin-1 ile kümülatif ve 30 mM KCI ile tek konsantrasyonda kasılma yanıtları, fenilefrin ile ön kasılma oluşturulan preparatlarda asetilkolin veya sodyum nitroprussid ile gevşeme yanıtları ve L-arjinin, NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME), indometazin ve L-NAME+indometazin ile inkübasyon sonrasında asetilkolin konsantrasyon-yanıt eğrileri son olarak indometazin+karibdotoksin+apamin ile inkübasyon sonrasında bevasizumab uygulanan ve uygulanmayan gruplarda asetilkolin konsantrasyon-yanıt eğrileri elde edilmiştir. 
Çalışmada başlangıç ve 3. bevasizumab uygulama öncesinde ölçülen kan basınçları arasında anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Kasılma yanıtlarında da kontrol grubuna göre anlamlı fark gözlenmemiştir. Damar gevşeme yanıtlarında ise yalnızca Asetilkolin ile oluşturulan gevşeme yanıtlarının kontrole göre istatistiksel olarak anlamlı olarak azaldığı ve L-arjinin inkübasyonu sonrasında damar gevşeme yanıtlarının arttığı gösterilmiştir. Çalışmanın sonuçları bevasizumabın damar kasılma yanıtlarından öte gevşeme yanıtlarını bozduğunu göstermektedir. İlacın tedavi sırasında oluşturduğu hipertansif yan etkiden endotel kaynaklı nitrik oksit üretimi/salınımının bozulmasının sorumlu olabileceği düşünülmektedir.

Abstract:
Bevacizumab is a recombinant humanized monoclonal antibody which specifically binds to human vascular endothelial growth factor receptor. It inhibits the binding of vascular endothelial growth factor (VEGF) to its receptor and neutralize the vascularization of the tumor, thus slow the growth in cancer treatment. In cancer patients who had treated with bevacisumab, hypertension had been observed in amount of %34 patients. Available data suggest that the vascular endothelium as the main source of hypertension, there is no comprehensive study on this subject. This study investigated the in vitro effects of bevacizumab in the artery physiology.
Bevacizumab was administered doses of 35 mg/kg to Wistar rats intravenously once every 21 days a total of 3 times. 7 days after the last application the rats were sacrificed, the abdominal aorta was removed and was hanged on the  organ bath properly. Angiotensin II, norepinephrine and endothelin-1 with cumulatively concentrations and 30 mM KCl with a single concentration contractile responses, phenylephrine in front contractions generated preparations acetylcholine or sodium nitroprusside relaxant responses and L-arginine, NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME ), indomethacin acetylcholine concentration-response curves after incubation with L-NAME+indomethacin finally after incubation with indomethacin+charybdotoxin+apamin, bevacizumab were administered and were not administered to group, were obtained acetylcholine concentration response curves.
There was no significant difference in blood pressure measured at the beginning and after 3 prior bevacizumab administration were observed in this study. Contraction responses were not found a significant differences compared to the control group. After the incubation of  L-arginine, the response of vascular relaxation was increased and vascular relaxation had been observed statistically significant  only induced by acetylcholine  compared to control. Our results indicate that bevacizumab beyond vasoconstriction response impairs the response of relaxation. Our results suggest that hypertensive side effects during the treatment of drug are occured from the deterioration of the endothelium-derived NO generated / releasement.