Mesanenin ürotelyal hücreli karsinomlarında apoptozis yolaklarında rol oynayan fas, fasl, BCL-2 ve bax ekspresyonlarının değerlendirilmesi
The evaluation of the fas, fasl, BCL-2, and bax expressions which play a role in apoptozis pathways in urethelial cell carcinoma of the bladder
Yazar: ÖZGÜR BOZTEPE
Danışman: DOÇ. DR. BEKİR SÜHA PARLAKTAŞ
Gaziosmanpaşa Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Üroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Üroloji = Urology
Dizin: Apoptozis = Apoptosis ; Gen ifadesi = Gene expression ; Genler = Genes ; Karsinoma = Carcinoma ; Karsinoma-renal hücreli = Carcinoma-renal cell ; Mesane hastalıkları = Urinary bladder diseases ; Mesane neoplazmları = Urinary bladder neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Nüks = Recurrence ; Prognoz = Prognosis

Özet:
Mesane kanseri ürolojik kanserler içinde prostat kanserinden sonra ikinci sıklıkta görülmekte ve tüm kanserler içinde erkeklerde 4. kadınlarda ise 8. sırada yer almaktadır. Fizyolojik olarak oluşan hücre ölümü uzun yıllardır bilinmesine rağmen apoptozis terimi ilk olarak 1972 yılında Wyllie tarafından kullanılmıştır. Programlı hücre ölümü veya apoptozis, ökaryotik hücre ölümünün en sık formu olup, tümör regresyonu ve embriyonik gelişim sırasında görülür. APO-1/Fas (CD95), TNF/NGF reseptör ailesinin bir üyesi olup, tekli trans membran bölgesi içeren, glikozillenmiş, 48kDA ağırlığında bir yüzey proteinidir. APO-1, birçok B ve T hücre serisinden ve birçok farklı tümör hücresinden eksprese edilebilir. APO-1'in spesifik ligandı (FasL) veya anti-APO-1 monoklonal antikoru ile tetiklenmesi sonucunda programlı hücre ölümünün hızlı bir indüksiyonu görülür. B-cell lymphoma/leukemia (Bcl-2)'nin apoptozisteki regülasyonu büyük ölçüde mitokondrial fonksiyonun düzenlenmesi ile oluşturulur. Bax, proapoptotik bir reseptör olup apotoziste önemli bir rol oynamaktadır. Mesane kanserlerinde apoptozisin indüksiyonu önemli bir hedef olup bcl-2 gibi bir antiapoptotik proteinin düzeyinin düşürülmesi, tümör hücrelerinde apoptozisin artmasına neden olmaktadır. Bu çalışmanın amacı, mesane kanseri tanısı almış hastalarda apoptoziste rol oynayan Fas, FasL, bcl-2 ve bax proteinlerinin immünohistokimyasal yolla tümör dokularında gösterilmesi ve mesane tümörü karsinogenezinde ne oranda etkili olduklarının değerlendirilmesidir.Ocak 2007 ve Temmuz 2010 tarihleri arasında Gaziosmanpaşa Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı'nda transüretral tümör rezeksiyon sonrası mesane ürotelyal karsinomu tanısı konulan ve en az 2 yıllık takipleri yapılan mesane kanserli 47 hasta çalışmaya alındı. Hastaların tümör dokuları retrospektif olarak değerlendirildi. Yüzeyel mesane kanseri olan 31 (%66) hasta ve kas invazyonu olan 16 (%34) hastanın dokuları immünohistokimyasal boyama yöntemi ile boyanarak hastaların tümör derecesi, nüks, progresyon olup olmaması, tümör sayısı ve tümör büyüklüğü gibi parametreler kullanılarak Fas, FasL, bcl-2 ve bax antikorları ile boyanma oranları gruplar arasında ayrı ayrı olarak karşılaştırıldı. İstatistiksel değerlendirme için lojistik regresyon testi kullanıldı.Hastaların ortalama yaşı 66.57 ± 1.4 (47-80) yıl idi. Tüm hastaların 29 (%61.7) tanesinde düşük dereceli tümor saptanırken 18 (%38.3) hastada yüksek dereceli tümör saptandı. Toplam 36 (%76.6) hastanın tümör çapı 3 cm'den büyük iken, 11 (%23.4) hastada 3 cm'den küçük tümör saptandı. Çalışmaya alınan hastaların 33'ünde (%70.2) birden fazla tümör bulunurken, 14 (%29.8) hastada tek tümör odağına rastlandı. Hastalar tümör sayısı, tümör büyüklüğü, progresyon gösterip göstermemesi, nüks olup olmaması, evresi ve derecesine göre Fas, FasL, bcl-2 ve bax antikorları ile ayrı ayrı karşılaştırıldı. Fas'ın evre ile ilişkisi değerlendirildiğinde yüzeyel tümörü olan 31 (%66) hastanın 20 (%69)'sinde ekspresyon oranlarının arttığı görülürken, istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamadı (p>0.05). FasL, bcl-2 ve bax gibi apoptozis yolağında rol alan proteinlerin boyanma oranlarının tümör derecesi, evresi, tümör sayısı, nüks, progresyon ve tümör büyüklüklerinin her grup için karşılıklı olarak kıyaslanmaları sonucu farklı oranlarda boyanma gözlenirken gruplar arasındaki karşılaştırmada istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamamıştır (p>0.05).Son zamanlarda bazı kanser türlerinin tedavisinde moleküler hedeflenmiş tedavilerin kullanımı söz konusudur. Apoptozis yolakları üzerindeki apoptozis oranının artırıcı etkileri ile moleküler hedeflenmiş tedavilerin mesane kanseri tedavisinde de kullanılmaya başlanılması ile mesane kanseri tedavisine yeni boyutlar getireceği düşünülmektedir.Anahtar kelimeler: Mesane kanseri, apoptozis, prognoz, nüks, progresyon

Abstract:
The bladder cancer is the second mostly seen urological cancer after prostate cancer. It is the fourth most commonly seen cancer in males and eighth in females. Although the physiological cell death has been known for many years, the term apoptosis was first used by Wyllie in 1972. Apoptosis or programmed cell death is the most common form of eukaryotic cell death and it is seen during embryonic development and tumor regression. APO-1/Fas (CD95), which is a member of TNF / NGF family, is a glycosylated surface protein with a single trans-membrane region weighing 48 kDA. APO-1 series, can be expressed from many B and T cells and many different tumor cells. Due to induction of APO-1 with its specific ligand (FasL) or anti-APO-1 monoclonal antibody, a rapid induction of programmed cell death occurs. Regulation of B-cell lymphoma/leukemia-2 (bcl-2) in apoptosis is largely dependent to mitochondrial function. Bax is a proapoptotic receptor which plays important role in apoptosis. Induction of apoptosis in bladder cancer is an important goal and reducing the level of bcl-2 as an antiapoptotic protein leads to an increase in apoptosis in tumor cells. The aim of this study was to show the levels of proteins, such as Fas, FasL, bcl-2, bax which play role in apoptosis in tumoral tissues of patients who had been diagnosed as the bladder cancer and to evaluate their relationship with bladder cancer carcinogenesis.A total of 47 patients who, had been diagnosed as bladder cancer after transurethral resection of bladder and followed up for at least 2 year in Urology Department of Gaziosmanpasa University, School of Medicine between January 2007 and July 2010, were included into the study. Tumor tissues of patients were evaluated retrospectively. Tumor tissues of 31 (66%) superficial bladder cancer and 16 (34 %) muscle invasive bladder cancer patients were stained with immunohistochemical methods and comparisons of the expression rates of Fas, FasL, bcl-2, bax antigens with tumor grade, recurrence, progression rates, tumor number and tumor size between each group was performed. Logistic regression tests were used for statistical analysis.The mean age of the patients was 66.57 ± 1.4 (47-80) years. Of all the patients 29 (61.7%) had low-grade tumor and 18 (38.3%) of the patients had high-grade tumors. In 36 patients (76.6%) tumors were larger than 3 cm, they were whereas 11 (23.4) of the tumors were smaller than 3cm. In 33 patients (70.2%) there were more than one tumor foci, but in 14 (29.8%) patients there were only one tumor focus. In the evaluation of the relationship between Fas and stage of the tumor it was seen that in 20 (69%) of 31 (66%) patients with superficial tumor the expression rates were increased but difference was statistically insignificant (p> 0.05). As the expression rates of Fas L, bcl-2 and bax proteins were compared in all groups according to tumor grade, stage, tumor number, recurrence, progression rate and tumor size; expression rates were different in all groups but the differences were not statistically significant in all of the comparisons between the groups (p>0.05).Recently, the usage of the targeted molecular therapies has begun in the treatment of some types of cancers. As well as their effect on apoptotic pathways and increasing the rates of apoptosis; it is thought that the beginning of usage of molecular targeted therapies in the treatment of bladder cancer will bring new insights in bladder cancer treatment.Key Words: Bladder cancer, apoptosis, prognosis, recurrence, progression