HER2 pozitif meme kanseri nedeni ile neoadjuvan tedavi alan hastalarda başlangıç doku p95 ve fosfotidilinositol 3 kinaz (p85) düzeylerinin patolojik yanıtla ilişkisi
Correlatıon between ınıtıal tıssue p95 levels and tıssue phosphatıdylınosıtol 3 kınase (p85) levels wıth pathologıcal response ın HER2 posıtıve breast cancer patıents who receıved neoadjuvant treatment
Yazar: FATMA KARAGÖZ ŞEN
Danışman: PROF. DR. ADNAN AYDINER
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2011
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Antikorlar-monoklonal = Antibodies-monoclonal ; ErbB reseptörleri = ErbB receptors ; Meme hastalıkları = Breast diseases ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Tedavi = Treatment

Özet:
Amaç: İnsan epidermal büyüme faktörü-2 (HER2) pozitif meme kanseri kötü prognoza sahip olmasına rağmen, anti-HER2 ajanlar ile iyi yanıt oranları elde edildiği gibi hastalıksız sağ kalım ve genel sağ kalım sürelerinde uzama elde edilmiştir. Ancak HER2 pozitif meme kanserlerinin bir kısmı trastuzumaba primer dirençli veya başlangıçta yanıtlı olsa da zaman içinde dirençli hale gelmektedir. Trastuzumab direncine neden olan çeşitli moleküler mekanizmalar gösterilmiştir. HER2'nun hücre dışı bağlanma bölgesinin budanması (p95 HER2) ve artmış fosfatidilinositol 3 kinaz (Pİ3K) düzeyleri veya Pİ3K aktivitesi trastuzumab direncindeki belli başlı mekanizmalardandır. Bu çalışmada lokal ileri hastalık nedeni ile neoadjuvan tedavi almış HER2+ meme kanseri olan hastalarda başlangıç doku Pİ3K ve p95 düzeyleri ile patolojik yanıt arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi amaçlandı.Gereç ve Yöntem: Çalışmaya 1999-2010 yılları arasında kliniğimizde lokal ileri HER2+ meme kanseri nedeni ile neoadjuvan tedavi almış 42 kadın hasta (medyan 49 yaş, 30-75 yaş) alındı. Hastaların başlangıç klinikopatolojik verileri ve tedavi yanıtları kaydedildi. Başlangıç tanı sırasında alınan meme biyopsi örneklerinde anti-p95 (P95 NBS1 antibody,Y112, ab32074) ve anti-p85 (PI3 Kinase p85 alpha + Gamma antibody, ab74136) antikoru kullanılarak immünohistokimyasal boyama yapıldı. Doku örneklerinde invazif tümör hücrelerinin %30'dan azının anti-p95 antikoru ile boyanma göstermesi ve invazif tümör hücrelerinin %50'inden azında anti-p85 ile boyanma göstermesi ilgili proteinlerin dokudaki kaybı olarak değerlendirildi. Başlangıç patolojik yanıt oranları ile klinikopatolojik özellikler ve Pİ3K, p95 düzeyleri arasındaki ilişki Pearson ?2 testi ile değerlendirildi.Bulgular: Neoadjuvan tedavi sonrası 10 (%24) hastaya meme koruyucu cerrahi yapıldı. Neoadjuvan tedavi altında progresyon izlenmedi. Patolojik tam yanıt 16 (%38) hastada, parsiyel yanıt 22 (%52) hastada ve 4 (%10) hastada stabil yanıt alındı. Başlangıç dokunun immünohistokimyasal incelemesi sonucu 19 (%45) hastada p95 kaybı saptanırken, 25 hastada p85 kaybı (%60) mevcuttu. Patolojik tam yanıtlı hastalar ile diğer hastalar karşılaştırıldığında başlangıç klinikopatolojik özellikler açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık gösterilemedi. Neoadjuvan trastuzumab alan 30 hastanın 15'inde patolojik tam yanıt alınmasına rağmen neoadjuvan trastuzumab almamış 12 hastanın sadece 1'inde patolojik tam yanıt alındı (p = 0.012). P85 kaybı patolojik tam yanıtı etkilemezken, p95 pozitifliği patolojik tam yanıt oranını istatistiksel olarak anlamlı arttırdı (p = 0.007).Sonuç: HER2 pozitif meme kanserli hastalarda p95 pozitifliğinin patolojik tam yanıt oranını arttırdığı gösterilmiştir. Pİ3K pozitifliğinin ise patolojik yanıtla ilişkisi saptanmamıştır.

Abstract:
Aim: Breast cancers with human epidermal growth receptor 2 (HER2) overexpression have poor prognosis. Since HER2 targeted agents, particularly trastuzumab, have been introduced as standart agent in treatments of HER2 positive tumors at neo-adjuvant and metastatic settings, improved response rates and increased progression free survivals could be achieved. However, several patients with HER2 positive tumors have primary resistance to treatment with trastuzumab given as single agent or in combination with other cytotoxics, or become resistant during the course of disease. Various molecular alterations have been postulated as the possible underlying mechanisms of trastuzumab resistance. HER2 protein without extracellular domain which is known as truncated HER2 protein (p95 HER2), and increased phosphatidilinostitol 3 kinase (PI3K) expression or activity are suggested to be some of these major mechanisms. Our aim was to investigate the possible association of PI3K and p95 positivity with the pathologic response to neodjuvant treatment in patients with locally advanced HER2 positive breast cancer.Materials and Methods: Totally 42 female patients who received neoadjuvant treatment due to locally advanced HER2 positive breast cancer between 1999-2010 were included in this study. Median age of patients was 49 years (30-75 years). Initial clinicopathologic data and response to neoadjuvant treatment were recorded. Immunohistochemical analyses were performed on parafin sections which obtained during the initial diagnosis of breast cancer. Paraffin sections were stained with anti-p95 (P95 NBS1 antibody,Y112, ab32074) and anti-PI3K (PI3 Kinase p85 alpha + Gamma antibody, ab74136) antibodies to determine the positivity of p95 protein or PI3K. When the percentage of positively staining invazive tumor cells with anti-p95 antibody was less than 30 %, it was defined as p95 loss. When the percentage of positively staining invazive tumor cells with anti-p85 antibody was less than 50 %, it was defined as p85 loss. The correlation between initial clinicopathological variables, tissue p95 and p85 values and pathological responses was performed with Pearson ?2 test.Results: Breast conserving surgery was performed to 10 patients (%10) after neoadjuvant treatment. There was no disease progression during neoadjuvant treatment. Pathological complete response was obtained in 16 (%38) patients, partial response was observed in 22 (%52) patients and stabile disease in 4 (%10) patients. P95 loss was detected in 19 (%45) patients whereas p85 loss was shown in 25 (%60) patients. There was no initial clinicopathologic variables which predict pathologic complete response. Fifteen of 30 patients who received neoadjuvant trastuzumab had pathologic complete response, whereas only 1 of 12 patients who did not receive trastuzumab did (p = 0.012). p85 loss did not predict the treatment response, however p95 positivity predicted the increased response rate to neaodjuvant treatment (p = 0.007).Conclusions: p95 positivity was shown to increase the pathologic complete response rate in HER2 positive breast cancer. P85 positivity was not found to be associated with pathologic complete response rate.