Ülseratif kolit hastalarında NGAL ile S100A12 kan seviyelerinin hastalık aktivitesi ile olan ilişkisi
The relationship of NGAL and S100A12 blood levels with disease activity in ulcerative colitis pati̇ents
Yazar: ORHAN ÇİÇEK
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ FATİH KAMIŞ
Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / İç Hastalıkları Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Hastalık şiddeti indeksi = Severity of illness index ; Kolit-ülseratif = Colitis-ulcerative ; NGAL = NGAL ; S100 proteinleri = S100 Proteins

Özet:
Giriş ve Amaç: İnflamatuar barsak hastalığı (İBH), iki kronik idiyopatik (etiyolojisi belli olmayan) enflamatuar hastalık olan Ülseratif kolit (ÜK) ve Crohn hastalığı(CH)'na karşılık gelmektedir. Hastaların önemli bir kısmında günümüz tedavileri ile tam iyileşme elde etmede başarısız olunmakta veya perforasyon, obstrüksiyon gibi ciddi olumsuz etkilerle savaşılmaktadır. Bu nedenle her iki hastalık da hastanın okul, iş, sosyal ve aile hayatı gibi yaşam alanlarını en üretken olduğu dönemlerde ciddi bir şekilde etkilemektedir. ÜK'da hastalık aktivitesinin belirlenmesi prognoz ve tedavi kararında önem taşır. Bugüne kadar yapılmış çalışmalarda ideal bir hastalık belirteci bulunmaya çalışılmıştır. Son yıllarda hastalık aktivitesini ve tedavi yanıtının değerlendirilmesi için noninvaziv kolay ve hızlı yapılabilen laboratuvar belirteçleri arayışına girilmiştir. Birçok klinik aktivite göstergeci ve noninvaziv belirteç bu amaçla kullanılmış, fakat bunlar hastalık aktivitesinin değerlendirilmesinde yalnızca indirekt bulgular vermişlerdir. Hipotezimize göre; nötrofil denilen inflamasyon varlığında artan hücrelerden salgılanan ve inflamasyonda görev yapan S100 calcium-binding protein A12 (S100A12) ve Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) belirteçlerini incelemek bize hastalık aktivitesi ile ilgili önemli bilgiler verecektir. Yapacağımız çalışma hastaların klinik ve labratuvar verilerini kaydetme ve S100A12 ve NGAL kan seviyelerini düzeyini ölçmeyi içermektedir.
Materyal-Metod: Çalışmamız prospektif olarak planlandı. Çalışmamızda Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı ve İç Hastalıkları polikliniğine Mart 2019 ve Ağustos 2020 tarihleri arasında başvuran endoskopik olarak gösterilmiş aktif dönemdeki 41 ÜK hastası toplandı. Bu hastalardan endoskopik olarak gösterilen remisyona girmeyen 7 hasta çıkarıldı. Çalışmaya 34 aktif dönemdeki ÜK ve bu 34 hastanın remisyon dönemleri ve herhangi bir nedenle İç Hastalıkları veya Gastroenteroloji polikliniğine başvuru yapan, ek hastalığı olmayan, enfeksiyon kliniği dışlanmış 31 kontrol hastası çalışmaya dahil edildi.
Çalışmadan elde edilen verilerin istatistiksel analizlerinde, SPSS 22.0 (Statistical Packages for Socia Sciences;  SPSS Inc. Chicago, Illinois, USA) programı kullanıldı. Tüm istatistiksel analizler için %95 güven aralığında p değeri<0,05 anlamlı kabul edildi.
Bulgular: Çalışmamızda 34 Hasta ve 31 kontrol grubu mevcuttu. Hasta grubun  %38,2 si kadın ve %61,8 i erkekti. Kontrol grubunda ise %32,3 ü kadın iken %67,7 si erkekti. Hasta grubun yaş ortalaması 47,68±15,55 iken kontrol grubunun yaş ortalaması 52,45±12,51 olarak görüldü.
Hastaların aktif döneminde bakılan NGAL 152,26±36,48 iken remisyon grubunda 123,97±37,42 kontrol grubunda ise 123,88±22,25 olarak saptandı. NGAL açısından gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı düzeyde fark bulundu (p=0,001). Bu farklılığın yapılan post-hoc testte hastalarda aktif dönemdeki NGAL kontrol dönemine ve remisyon dönemine  göre daha yüksek olduğu görüldü.
Hastaların aktif döneminde bakılan S100A12 2598,17±672,8 iken remisyon grubunda 1179,55±385,08 kontrol grubunda ise 893,72±209,73 olarak saptandı. S100A12 açısından gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı düzeyde fark bulundu (p<0,001). Bu farklılığın yapılan post-hoc testte hastalarda aktif dönemdeki  S100A12 kontrol dönemine ve remisyon dönemine  göre daha yüksek bulundu, post-hoc testte remisyon dönemindeki S100A12 düzeyi kontrol grubuna göre daha yüksek bulundu.
Serum NGAL'in aktif dönem ÜK'yı tahmin etmede sensitivitesi %70.6 spesifitesi %61,5 olarak bulundu.  Serum S100A12 için sensitivite %97,1 spesifite %83,1 olarak bulundu. White blood cell (WBC) için sensitivite %70,6 spesifite %55,4 , C-reaktif protein (CRP) için sensitivite %73,5 spesitite %38,5 , ferritin için sensitivite %58,8 spesifite %53,8 olarak saptandı.
Çalışamada aktif dönem ÜK'yı tahmin etmede kullanılan inflamatuar belirteçlerden sentitivetesi ve spesitivetesi en yüksek S100A12 olarak tespit edildi.
Pozitif prediktif değeri (PPV) en yüksek bulunan belirteç serum S100A12 iken negatif prediktif değeride  (NPV) en yüksek olan belirteç S100A12 (%98,2) olarak tespit edildi.
Sonuç: Prospektif çalışmamızda klinik ve endoskopik olarak belirlenmiş ÜK aktif ve remisyon hasta grubunda serum NGAL ve S100A12 düzeylerinin hastalık aktivitesi ile olan ilişkisini değerlendirdik. Literatüre bakıldığında ÜK hastalarında serum NGAL ve S100A12'nin birlikte bakıldığı çalışmaya rastlanılmamıştır.
Serum NGAL ve S100A12 düzeyleri ÜK aktif hasta grubunda remisyon ve kontrol grubuna göre istatiksel olarak anlamlı fark görüldü. Serum NGAL ve S100A12 düzeylerinin ÜK aktif hasta grubunda yüksek sensitivite ve spesifiteye sahip olarak görüldü. Bu da serum NGAL ve S100A12 'nin aktif ÜK aktivasyonunu değerlendrimede bir serum markırı olarak kullanılabileceğini düşündük.
Özgünlüğü yüksek olan çalışmamızdaki bulguların uzun dönemde literatürde yer bulabilmesi için daha çok sayıda hasta ve kontrol grubu içeren, çok merkezli, fekal ve dokuda NGAL ve S100A12 de bakılan prospektif çalışmalar ile desteklenmesi gerektiğini düşünmekteyiz. 
Anahtar Kelimeler: Ülseratif kolit, NGAL, S100A12

Abstract:
Introduction and Purpose: Inflammatory bowel disease is defined based on two chronic idiopathic inflammatory diseases such that correspond to ulcerative colitis and Crohn's disease. Most patients cannot be successfully treated by applying current treatments, or they struggle with adverse effects such as perforation and obstruction. Hence, both diseases can severely affect the patient's school, work, social, and family life when the patient is more productive. It is crucial to determine the disease activity in the decision of prognosis and treatment in ulcerative colitis. The research has been observed to present an ideal mark for the treatment. An easy and quick noninvasive laboratory observation has been analyzed to assess disease activity and treatment response in recent years. Most clinic activities and noninvasive marks were used for this approach; however, the studies present only indirect results. According to this hypothesis, investigating the secreted cells from neutrophils that increase inflammation and Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL)  can enlighten valuable information about disease activity. This study covers saving clinic and laboratory data from patients and measuring the blood level of S100A12 and NGAL.
Material-Method: This study is designed based on a prospective clinical trial. The study consists of 41 endoscopically demonstrated active ulcerative colitis patients at the Canakkale Onsekiz Mart University between March 2019 and August 2020 in the Gastroenterology and Internal disease institute. Seven of these patients that were presented endoscopically and did not have remission were removed from the investigation. The study included 34 active ulcerative colitis and the remission of these patients, and 31 control patients who applied to the Internal diseases or Gastroenterology outpatient clinic for any reason and had no other disease were excluded from the infection clinic. 
SPSS 22.0 computer software was used to analyze the statistics data from the study (Statistical Packages for Socia Sciences; SPSS Inc. Chicago, Illinois, USA).  The analysis was considered as a %95 confidence interval of p<0,05.
Findings: The study included 34 patients and 31 control groups. While the ratio of female and male were %31,2 and %61,8 respectively in the patients' group, the control group comprised %32,3 of female and %67,7 of male. The average age of the patients and control groups was 47,68±15,55 and 52,45±12,51, respectively. 
In the active period of patients, the NGAL measurement was 152,26±36,48 while it was observed 123,97±37,42 in the remission group and 123,88±22,25 in the control group. Based on NGAL, it was observed a significant difference between the groups as p = 0,001. In the post-hoc test, this difference showed that the NGAL value of the active period is higher than the control and remission periods.
The S100A12 value was 2598,17±672,8 compared to the remission group of 1179,55±385,08 and the control group of 893,72±209,73 in the active period of patients. In terms of S100A12, there was a clear difference between groups as p < 0,001. In the post-hoc test, this difference results in a higher value of S100A12 than control and remission groups during the active period of patients. It was also observed that the level of S100A12 in the remission group was greater than the value of the control group. 
In the active period of ulcerative colitis, the sensitivity and specificity of the active period inflammatory reagents showed the highest value of S100A12. 
It was observed that the positive predictive value  of serum marker of S100A12 was the highest, while the highest negative predictive value  for S100A12 was %98,2.
Conclusion: In the prospective study, the observations were based on the active and remission patients' group of ulcerative colitis to analyze the relationship between the serum level of NGAL and S100A12 as clinically and endoscopically determined. 
There was statistically a noticeable difference in the ulcerative colitis active group compared to remission and control groups regarding serum NGAL and S100A12. It is inspected that the sensitivity and specificity level of NGAL and S100A12 was clearly high in the active ulcerative colitis patient group. It is concluded that the serum NGAL and S100A12 can be used to assess the activation of the active ulcerative colitis as a serum marker.
In this novel approach, it is recommended that the higher presence of patient and control group, multicenter outpatient study, fecal, and the prospective study of NGAL and S100A12 in the tissue can assist in presenting to the long-term literature. 
Keywords: Ulcerative Colitis, NGAL, S100A12