Sitokrom P450 2C19 (CYP2C19) genetik polimorfizmlerinin ülseratif kolit ve Crohn hastalığındaki etkileri
Effects of  cytochrome P450 2C19 (CYP2C19) genetic polymorphisms in ulcerative colitis and Crohn's disease
Yazar: SILA SOYLU KOÇOĞLU
Danışman: PROF. DR. MELİH ÖNDER BABAOĞLU
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı / Farmakoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
İnflamatuvar barsak hastalıkları (İBH), intestinal mukozanın kronik inflamasyonu ile
karakterize hastalıklardır. Bu hastalıkların içinde yer alan ülseratif kolit (ÜK) ve
Crohn hastalığı (CH) iki ayrı patolojik durumdur ve birbirinden farklı özelliklere
sahiptir. Genetik faktörler bu bozuklukların patogenezinde önemli yer tutar.
Hastalıkla ilişkili olabilecek genetik polimorfizmlerin saptanması, patofizyolojinin
aydınlatılmasına yardımcı olabileceği gibi tanı ve tedavide, ayrıca tedavinin
bireyseleştirilmesinde yol gösterici olabilir. CYP2C19 bir epoksijenaz enzimi olup
araşidonik asitten vazodilatör ve anti-inflamatuvar özellikleri olan
epoksieikozatrienoik asitlerin (EET) sentezinden kısmen sorumludur. İlaç metabolize
eden enzim aktivitesinin inflamasyondan etkilendiği, akut ya da kronik
inflamasyonun CYP enzim aktivite ve düzeyini inhibe edebileceği çeşitli
çalışmalarda gösterilmiştir. CYP2C19 genetik varyantlarının Behçet hastalığı,
diyabetik retinopati, koroner arter hastalığı, preeklampsi gibi inflamatuvar hastalıklar
için risk faktörü olduğu bilinmektedir.
Bu çalışmanın amacı, ÜK ve Crohn hastalarında CYP2C19*2 ve *17 genetik
polimorfizmlerinin etkilerinin incelenmesidir. Kontrol grubuna 110 sağlıklı gönüllü,
çalışma grubuna 131 İBH'lı hasta dahil edildi. Genetik analizler için polimeraz zincir
reaksiyonu ve restriksiyon analizi yöntemi kullanıldı. Kontrol, ÜK ile CH grupları
arasında CYP2C19*2 ve *17 genetik polimorfizmlerinin genotip ve alel sıklıkları
açısından anlamlı farklılık saptanmadı. CH grubunda, genotipler ile tutulum
lokalizasyonu (ileal, kolon ve ileokolon tutulum) arasında istatistiksel olarak anlamlı
fark saptandı (p<0,05). Yabanıl (*1/*1) genotipi olan hastalarda, ileum tutulumu
%20 ve kolon/ileokolon tutulumu % 80 dolayında iken, *2 veya *17 aleli taşıyan
hastalarda lokalizasyon dağılımı sırasıyla %60 ve %40 dolayında idi (p<0,05).
Hastaların tümü incelendiğinde, yabanıl genotipte (*1/*1) olanların yaklaşık
%25'inde; yabanıl tip dışında kalan diğer genotiplerde olanların yaklaşık %10'unda
cerrahi rezeksiyon öyküsü mevcut idi ve dağılımdaki fark anlamlı idi (p=0,02).
Crohn hastalık davranışı, tanı yaşı, medikal tedavi tipi, ekstraintestinal bulgular,
perianal hastalık gibi klinik özelliklerle genotipler arasında anlamlı ilişki bulunmadı.
Çalışma sonuçları, CYP2C19*2 ve *17 polimorfizmlerinin inflamatuvar barsak
hastalarının tanı, tedavi ve izleminde yararlı biyobelirteçler olabileceğini
düşündürmektedir.

Abstract:
Inflammatory bowel diseases (IBD) are diseases characterized by chronic
inflammation of the intestinal mucosa. Ulcerative colitis (UC) and Crohn's disease
(CH) are clinical entities presenting different characteristics. Genetic factors play an
important role in the pathogenesis of inflammatory conditions. Detection of genetic
polymorphisms associated with these disorders may help understand the
pathophysiology, as well as may guide the diagnosis and individualized treatment.
CYP2C19 is an enzyme that is partially responsible for the synthesis of
epoxyieicosatrienoic acids (EETs) with vasodilatory and anti-inflammatory
properties. Various studies have shown that acute or chronic inflammation can
modulate activities of CYP enzymes. CYP2C19 genetic variants have been reported
among risk factors for inflammatory diseases, such as Behçet's disease, diabetik
retinopathy, coronary artery disese and preeclampsia.
The aim of this study is to examine the effects of genetic polymorphisms of CYP
2C19 (CYP2C19*2 and *17) in patients with UC and CH. Healthy volunteers
(n=110) as the control group and patients with IBD (n=131) were included. PCR and
restriction fragment length polymorpihsm analysis were used for genetic analysis.
There were no significant differences among the control, UC and CD groups in terms
of distribution of CYP2C19*2 or *17 alleles or genotypes. In CH group, while ileum
involvement was about 20% and colon/ileocolon involvement was around 80% in
patients with the wild-type genotype, the respective ratios in non-wild-type patients
were about 60% and 40% (p<0,05). There was a statistically significant distribution
difference for a higher frequency ( 25% vs. 10 %) of surgical resection in patients
with the wild-type (*1/*1) genotype, as compared to the patients with other
genotypes (p=0,02).
There were no significant differences among genotype groups for other clinical
features, such as the age at the diagnosis, the type of medical treatment applied, or
presence of extra-intestinal findings.
Our results may suggest that CYP2C19*2 and *17 polymorphisms may be useful
biomarkers in the diagnosis, treatment and follow-up of patients with IBD.