Çocukluk çağı solid tümörlerinde doksorubisine bağlı kardiyotoksisitede RARG rs2229774,SLC28A3 rs7853758 ve UGT1A6 *4 rs17863783 genlerinin rolü /
Yazar: ABDULLAH GÜNDÜZ
Danışman: DOÇ. DR. DERYA KARPUZ
Mersin Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Doksorubisin = Doxorubicin ; Gen ifadesi = Gene expression ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Toksisite = Toxicity ; Çocuklar = Children ; Çocukluk dönemi = Childhood

Özet:
Çocukluk çağı kanserleri, nadir görülmekle birlikte morbidite ve mortalitenin en sık nedenlerinden biridir. Son dönemlerde kanser tedavisinde, erken teşhis ve kemoterapötiklerin etkili kullanımı sayesinde yaşam şansı  %70'lere yükselmiştir. Antrasiklinler solid tümör ve lösemi tedavilerinde kullanılan oldukça etkili sonuçlar veren antinoeplastik ilaçlardır. En ciddi ve en sık görülen yan etkisi ise kardiyotoksisitedir. Çalışmamızda çocukluk çağı solid tümörlerinde doksorubisine bağlı kardiyotoksisite gelişme riski açısından RARG rs2229774, SLC28A3 rs7853758 ve UGT1A6*4 rs17863783'ın tek nükleotid polimorfizmlerinin rolünü belirlemeyi hedefledik.
Çalışmaya doksorubisin tedavisi alan ve en az iki yıl önce tedavisi tamamlanan 60 çocuk hasta (yüksek doz: 30 hasta, düşük doz: 30 hasta), yaş ve cinsiyet yönünden benzer 50 sağlıklı çocuk (kontrol grubu) alındı. Hastalar ayrıca sol ventrikül sistolik ve diyastolik fonksiyonlarına göre kardiyotoksisite gelişen ve gelişmeyen olarak iki grupta incelendi. Tüm çocuklardan alınan periferik kan örneklerinden RARG rs2229774, SLC28A3 rs7853758 ve UGT1A6*4 rs17863783 polimorfizmleri çalışıldı. Hasta ve kontrol grubunun demografik özellikleri, ekokardiyografik parametreleri ve genetik sonuçları değerlendirildi.
Yapılan analizler neticesinde RARG rs2229774 ve UGT1A6*4  rs17863783 polimorfizmleri kardiyotoksisite gelişen hastalarımızın önemli bir kısmında saptanmasına rağmen kardiyotoksisite ile arasında ilişki anlamlı değildi. SLC28A3 rs7853758 polimorfizminin ise kardiyotoksisite riski azaltma etkisi anlamlı değerlere yakın olarak bulundu (p=0,061). Çalışmamızda ejeksiyon fraksiyonu ve kısalma fraksiyonu ortalama değerleri doksorubisin alan grupta kontrollere göre düşük saptandı ve bu fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p<0,001). Kardiyotoksisite gelişme oranı ise %46 olarak bulundu. 
Sonuç olarak, bu çalışma Türk toplumunda çocukluk yaş grubunda doksorubisin alan hastalarda RARG rs2229774, UGT1A6*4 rs17863783, ve SLC28A3 rs7853758 gen polimorfizimin kardiyotoksisite ile ilişkisinin araştırıldığı ilk çalışmadır. Araştırdığımız gen polimorfizmi kardiyotoksisite riskini erken dönemde ön görmede yararlı olabileceği düşündürmektedir. Ancak sonuçların klinik yansımalarını değerlendirmek için geniş hasta popülasyonlarının dahil edildiği çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Cancers in childhood, although it is rare, they are one of the most common causes of mortality and morbidility. As mentioned in [ ], the chance of survival in childhood cancer treatments has increased to 70% with early diagnosis and effective use of chemotherapeutics recently. Anthracyclines are antinoeplastic drugs used in solid tumor and leukemia treatments with quite effective results. The most serious and common side effect of anthracyclines is cardiotoxicity. In our study, we aimed to determine the role of RARG rs2229774, SLC28A3 rs7853758 and UGT1A6 *4 rs17863783 genes in the risk of doxorubicin-induced cardiotoxicity in childhood solid tumors.
60 pediatric patients (high dose: 30 patients, low dose: 30 patients) who received doxorubicin treatment and completed at least two years ago, and 50 healthy children (control group) who are similar in age and gender were included in the study. The patients were also analyzed in two groups according to their left ventricular systolic and diastolic functions as those with and without cardiotoxicity. Genes (RARG rs2229774, SLC28A3 rs7853758 and UGT1A6 *4 rs17863783) were studied from peripheral blood samples taken from all children. Also, demographic characteristics, echocardiographic parameters and genetic results of the patient and control groups were evaluated.
As a result of the analysis, although genes (RARG rs2229774, SLC28A3 rs7853758 and UGT1A6 *4 rs17863783) were detected in a significant portion of our patients who developed cardiotoxicity, no significant relationship was found between these genes and cardiotoxicity. The cardiotoxicity risk reduction effect of SLC28A3 rs7853758 gene was found to be close to significant values (p=0,061). In our study, mean values of ejection fraction and shortening fraction were found to be lower in the doxorubicin group compared to the controls, and this difference was statistically meaningful (p<0.001). The rate of development of cardiotoxicity was found to be 46%.
Eventually, this is the first study to investigate the association of RARG rs2229774, UGT1A6*4 rs17863783, and SLC28A3 rs7853758 gene polymorphisms with cardiotoxicity in children receiving doxorubicin among the Turkish community. The gene polymorphism we investigated suggests that it is useful in predicting the risk of cardiotoxicity at an early stage. However, studies involving large patient populations are needed to evaluate the clinical implications of the results.