Sübstitüebenzimidazol türevi platin (II) kompleksi sentez, yapı aydınlatma ve antikanser aktivite çalışmaları
Synthesis, structural elucidation and anticancer activity studies of platinum (II) complex with substituted benzimidazole derivative
Yazar: ELİF ERGİN
Danışman: PROF. DR. SEMRA UTKU
Mersin Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Dünyadaki en önemli sağlık sorunlarından biri olan kanser vücudun herhangi bir yerinde anormal hücrelerin kontrolsüz büyümesi olarak tanımlanır. Kanser tedavisindeki yoğun araştırmalara ve ilerlemelere rağmen, kemoterapötik ilaçlar birçok kanser türü için sistemik tedavinin temelidir ancak yan etkilerin fazlalığı ve rezistans gelişimi gibi nedenler klinik uygulamada kullanımlarını sınırlamaktadır. Kemoterapötik ilaçlardan olan sisplatin ve türevleri kanser tedavisinde klinikte en çok reçetelenen ilaç grubudur. Toksik yan etkilere sahip olmaları kazanılmış veya doğrudan direnç gelişimi gibi nedenlerle yeni platin kompleksi bileşik geliştirme çalışmaları hız kesmeden devam etmektedir. Bu amaçla platin atamuna bağlı taşıyıcı ve ayrılan ligandlar değiştirilerek yan etkisi azaltılmış ve teraötik etkinliği artmış platin(II) kompleksleri sentezlenmektedir. Benzimidazol halkası, değişik farmakolojik aktivitelere sahip olan, birçok hedefe etki eden, pürin bazlarının yapısına benzeyen ve vitamin B12 türevlerinin yapısında bulunan önemli bir ana halka sistemidir. Aynı zamanda toksisitesinin düşük, stabilitesinin yüksek olması, metallerle bağlanabilmesi ve çok farklı farmakolojik özellik göstermeleri nedeni ile ilaç tasarlanmasında sübstitüe benzimidazol türevleri, medisinal kimyacılar için önemini her geçen gün daha da artırmaktadır. Bu tez çalışmasında 2-(1-hidroksietil)benzimidazol (TL1) ve 5(6)-metil-2-(1-hidroksietil)benzimidazol (TL2) taşıyıcı ligandları sisplatin yapısındaki amonyak ligandı yerine kullanılmıştır. Taşıyıcı ligandlar, 1,2-fenilendiamin/4-metil-1,2-fenilendiamin ve laktik asitten hareketle sentezlenmiştir. Ayrılan ligand olarak klor taşıyan [Pt(TL1)2Cl2] (PtK1)  ve [Pt(TL2)2Cl2] (PtK3)  kapalı formülüne sahip kompleksler distile su içerisinde çözünmüş potasyum tetrakloroplatinatın üzerine sırasıyla TL1 veya TL2'nin etanol/distile su içerisinde çözünmüş çözeltilerinin ilavesi ile sentezlenmiştir. Ayrılan ligandın sitotoksik aktivite üzerine etkinliğini test etmek için [Pt(TL1)2I2] (PtK2) ve  [Pt(TL1)2I2] (PtK4) kapalı formülüne sahip kompleksler ise potasyum iyodür ve potasyum tetrakloroplatinatın reaksiyonu ile elde edilen potasyum tetraiyodoplatinat üzerine sırasıyla TL1 veya TL2 taşıyıcı ligandların etanol/distile su içerisindeki çözeltisinin ilavesiyle sentezlenmiş Pt(II) komplekslerdir. Sentez edilen ligandların kimyasal yapıları IR ve 1H NMR, komplekslerin kimyasal yapıları, IR, 1H NMR ve LC-MS ile aydınlatılmıştır. Sentez edilen PtK1-K4 platin(II) kompleksleri, 3-(4,5-dimetiltiyazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolium bromür (MTT) yöntemi ile MCF-7 (meme kanseri, T.C. Tarım ve Orman Bakanlığı Şap Enstitüsü, Hücre Kayıt No: 00092502), DU145 (prostat kanseri, ATCC, HTB-81) ve Ishikawa endometriyal kanser hücre hattına (Merck, 99040201)  karşı sitotoksik etkileri test edilmiştir.

Abstract:
Cancer, one of the most significant health problems worldwide, is defined as the uncontrolled growth of abnormal cells in any part of the body. Despite intensive research and advancements in cancer treatment, chemotherapy drugs remain the cornerstone of systemic therapy for many types of cancer. However, their use in clinical practice is limited due to the high occurrence of side effects and the development of resistance. Platinum-based chemotherapeutic drugs, such as cisplatin and its derivatives, are the most commonly prescribed drug group in cancer treatment. Ongoing efforts to develop new platinum complex compounds continue unabated due to their toxic side effects and the development of acquired or direct resistance. In this regard, platinum(II) complexes with reduced side effects and increased therapeutic efficacy are being synthesized by modifying the carrier and dissociating ligands associated with platinum coordination. Benzimidazole ring is an important core system found in various pharmacologically active compounds that target multiple pathways. It resembles the structure of purine bases and is also present in the structure of vitamin B12 derivatives. The low toxicity, high stability, ability to bind with metals, and electronic and steric properties make substituted benzimidazole derivatives increasingly important for drug design in medicinal chemistry. In this thesis study, 2-(1-hydroxyethyl)benzimidazole (TL1) and 5(6)-methyl-2-(1-hydroxyethyl)benzimidazole (TL2) carrier ligands were used instead of the ammonia ligand in the structure of cisplatin. The carrier ligands were synthesized using 1,2-phenylenediamine/4-methyl-1,2-phenylenediamine and lactic acid as starting materials. As for the dissociating ligand, complexes [Pt(TL1)2Cl2] (PtK1) and [Pt(TL2)2Cl2] (PtK3) with a closed formula were synthesized by adding TL1 or TL2 dissolved in ethanol/distilled water solutions, respectively, onto potassium tetrachloroplatinate dissolved in distilled water. For testing the cytotoxic activity of the dissociating ligand, complexes [Pt(TL1)2I2] (PtK2) and [Pt(TL1)2I2] (PtK4) with a closed formula were synthesized by adding TL1 or TL2 dissolved in ethanol/distilled water onto potassium tetraiodoplatinate obtained from the reaction of potassium iodide and potassium tetrachloroplatinate, respectively. The chemical structures of the synthesized ligands were elucidated using IR and 1H NMR spectroscopy, while the chemical structures of the complexes were characterized by IR, 1H NMR, and LC-MS techniques. The synthesized four platinum(II) complexes (PtK1-K4) in vitro cytotoxic effects were tested by 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) method against MCF-7 (breast cancer, T.R. Ministry of Agriculture and Forestry Alum Institute, Cell Registration Number: 00092502), DU145(prostate cancer, ATCC, HTB-81) and Ishikawa endometrial  cancer cell lines.