Alkol esteri yapısındaki yeni azol türevlerinin sentezi, biyolojik aktiviteleri, moleküler modelleme çalışmaları ve yapı-etki ilişkileri
Synthesis of new azole derivatives in alcohol ester structure, biological activities, molecular modeling studies and structure-activity relationships
Yazar: YUSUF ATAKER
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ SUAT SARI
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı / Farmasötik Kimya Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antifungal duyarlılık testleri = Antifungal sensitivity tests ; Antikolinezteraz = Anticholinesterase ; Azoller = Azoles ; IDO 1 = IDO 1 ; Moleküler kenetleme = Molecular docking

Özet:
Ataker, Y., Alkol Esteri Yapısındaki Yeni Azol Türevlerinin Sentezi, Biyolojik Aktiviteleri, Moleküler Modelleme Çalışmaları ve Yapı-Etki İlişkileri, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Farmasötik Kimya Programı Yüksek Lisans Tezi, Ankara, 2023.  Bu çalışmada, antimikrobiyal ve antikolinesteraz etkili yeni organik bileşiklerin keşfedilmesi amacıyla, 1-aril-2-(1H-imidazol-1-il/1H-1,2,4-triazol-1-il)etanolün çeşitli karboksilik asit esterleri sentez edilmiş; antifungal, asetilkolinesteraz (AChE) ve bütirilkolinesteraz (BChE) enzim inhibitör etkileri test edilmiştir. Ayrıca literatürde, kolinesteraz ve indolamin 2,3-dioksijenaz 1 (IDO1)/triptofan 2,3-dioksijenaz 2 (TDO2) enzimlerini bir arada inhibe edebilen bileşiklerin Alzheimer Hastalığı (AH) tedavisinde etkili olabileceğinin gösterilmesi üzerine sonuç bileşiklerin IDO1/TDO2 enzim inhibitör aktiviteleri taranarak yapı-aktivite ilişkileri (YAİ) ortaya konmuştur. Bileşikerin kolinesteraz inhibitör etkilerine yönelik YAİ moleküler modelleme çalışmaları ile desteklenmiştir. Özellikle antimikrobiyal ajanların konak hücreler üzerinde toksik etkilerinin en az düzeyde olması gerektiği için aktif bileşiklerin sağlıklı hücreler üzerindeki sitotoksik etkileri de test edilmiştir. Hedef bileşikler, 1-ariletanon türevlerinin 2 numaralı konumdan bromlanmasının ardından seçilen azol halkalarının bromlanmış türevlerle N-alkilasyonu ve devamında elde edilen alkillenmiş türevlerin redüksiyonu sonucu oluşan arilazoletanon türevlerinin redüklenmesiyle elde edilen alkol türevlerinin çeşitli karboksilik asit türevleri ile esterleştirilmesi yoluyla elde edilmiştir. Sentez edilen hedef bileşiklerin antimikrobiyal etkileri mikrodilüsyon yöntemiyle, kolinesteraz ve IDO1/TDO2 inhibitör etkileri ise spektrofotometrik yöntemlerle test edilmiştir. Tez çalışması sonunda güçlü BChE ve IDO1 inhibitör etkili, düşük sitotoksisite gösteren yeni azol bileşiklerine ulaşılmıştır.

Anahtar Kelimeler: Azol, antifungal, antikolinesteraz, IDO1, TDO2, moleküler kenetleme

Abstract:
Ataker, Y., Synthesis of New Azole Derivatives in Alcohol Ester Structure, Biological Activities, Molecular Modeling Studies and Structure-Activity Relationships, Graduate School of Health Sciences, MS Thesis in Pharmaceutical Chemistry, Ankara, 2023. In this study, various carboxylic acid esters of 1-aryl-2-(1H-imidazol-1-yl/1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanol was synthesized in order to discovery new organic compounds with antimicrobial and anticholinesterase effects; antifungal, acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BChE) enzyme inhibitory effects were tested. As compounds simultaneously inhibiting cholinesterase and indolamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1)/tryptophan 2,3-dioxygenase 2 (TDO2) enzymes could actually be effective in the treatment of Alzheimer's Disease (AD) according to the literature studies, the IDO1/TDO2 enzyme inhibitory activities of the title compounds were screened and structure-activity relationships (SAR) were established. The SARs regarding cholinesterase inhibitory effects of the compounds were supported by molecular modeling studies. Since the toxic effects of antimicrobial agents on host cells should be minimal, the cytotoxic effects of active compounds on healthy cells were also tested. The target compounds were synthesized by esterification of various carboxylic acids with the alcohol derivatives, which were the reduction products of respective arylazoleethanones obtained by bromination of 1-aryletanone derivatives at position 2 followed by N-alkylation of the selected azole rings with the brominated derivatives. At the end of this thesis study, strong BChE and IDO1 inhibitory and low cytotoxic new azole compounds were found.

Keywords: Azole, antifungal, anticholinesterase, IDO1, TDO2, molecular docking