Endometrioid endometriyal karsinomlarda mikrokistik, elonge ve fragmente invazyon patern yaygınlığının prognostik parametrelerle ilişkisi ve moleküler sınıflamaya göre immünohistokimyasal profilinin araştırılması
Evaluation of Microcystic, Elongated, and Fragmented (MELF) Invasion Pattern inEndometrioid Endometrial Carcinoma: Prognostic Parameters and ImmunohistochemicalProfile
Yazar: LEYLA HASANALİYEVA
Danışman: PROF. DR. ÖZLEM ÖZEN
Başkent Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Patoloji = Pathology

Özet:
Amaç: Çalışmamızda, endometrioid endometrial karsinom olgularında, mikrokistik, elonge ve
fragmante (MELF) invazyon paterninin yaygınlığını değerlendirerek tümör derecesi, patolojik
evre, lenfovasküler invazyon, lenf nodu metastazı gibi prognostik parametrelerle ilişkisini,
nüks ve sağkalıma etkisini, ayrıca yeni entegre histomoleküler sınıflamaya göre
immünohistokimyasal profilini araştırmayı hedefledik.
Gereç ve Yöntem: Başkent Üniversitesi Ankara Hastanesinde, Aralık 2011-Ocak 2023
tarihleri arasında total abdominal histerektomi, bilateral salpingoooferektomi, omentektomi ile
pelvik ve paraaortik lenf nodu diseksiyonu uygulanan endometrioid tip adenokarsinom tanılı
560 kadın hastanın dosyaları incelendi. Olgulara ait Hematoksilen-Eozin (H&E) boyalı lamlar
arşivden çıkarıldı. Tümör içeren kesitler MELF invazyon paterni açısından tekrar
değerlendirildi ve MELF invazyon paterni gösteren 136 olgu çalışmaya dahil edildi. İnvaziv
tümör sınırlarında en az 10 büyük büyütme alanı taranarak 1 ve 2 MELF tipi invazyon odağı
bulunan olgular "fokal", 3 ve 3 üzeri MELF tipi invazyon odağı bulunan olgular "yaygın"
olacak şeklinde iki gruba ayrıldı. Her iki grup; tümör çapı, lenfovasküler invazyon, lenf nodu
metastazı, miyometriyal invazyon derinliği, endoservikal tutulum gibi prognostik parametreler
açısından değerlendirildi. Ayrıca her iki grupta immünohistokimyasal olarak ER, PR, p53,
MSH2, MSH6, MLH1 ve PMS2 antikorları ile boyanma sonuçları araştırıldı.
Bulgular: Çalışmaya dahil edilen 136 hasta MELF invazyon paterninin yaygınlığına göre iki
gruba ayrıldı. Fokal MELF invazyon paterni gösteren grupta 53 hasta, yaygın MELF invazyon
paterni gösteren grupta ise 83 hasta vardı. Yaygın MELF invazyon paterni gösteren grupta,
ileri evre ve yüksek risk grubuna ait olgular anlamlı derecede yüksek bulundu (p<0,001). Yine
bu grup ile tümör çapı (p=0,037), miyometriyal invazyon derinliği (p<0,001), endoservikal
tutulum (p=0,029), uterin seroza tutulumu (p=0,030) arasında anlamlı ilişki bulundu. Yaygın
MELF invazyon paterni gösteren grupta lenf nodu metastazı (p=0,005), makrometastaz varlığı
(p=0,015) anlamlı derecede fazla görüldü. Bölgesel lenf nodu metastazları açısından
değerlendirildiğinde paraaortik lenf nodu metastazının varlığı ile yaygın MELF invazyon

paterni arasında anlamlı ilişki olduğu görüldü (p=0,032). Lenfovasküler invazyon ile ise
anlamlı ilişki gösterilemedi (p=0,34). Fokal MELF invazyon paterni gösteren grupta ER
antikoru ile pozitiflik %92,4; yaygın MELF invazyon paterni gösteren gruptaysa %97,6'ydı.
Her iki grup arasında ER pozitifliği açısından anlamlı fark yoktu (p=0,155). PR antikoru ile ise
fokal MELF invazyon paterni gösteren grupta %88,7 hastada, yaygın MELF invazyon paterni
gösteren grupta ise %97,6 hastada pozitiflik görüldü. İstatistiksel olarak MELF yaygınlığı ve
PR pozitifliği arasında anlamlı ilişki bulundu (p=0,031). Ayrıca MELF yaygınlığı ile
immünohistokimyasal mutant tip p53 ekspresyonu arasında anlamlı ilişki olduğu tespit edildi
(p=0,045). İmmünohistokimyasal olarak DNA yanlış eşleşme (MMR) proteinleri olan MSH2,
MSH6, MLH1, PMS2 ve mikrosatellite durumu ile MELF invazyon paterni yaygınlığı
arasında anlamlı istatistiksel sonuç bulunmadı. İstatistiksel olarak MELF yaygınlığının genel
ve hastalıksız sağkalım sürelerine etki etmediği görüldü.
Sonuç: Çalışmamızın sonucunda, yaygın MELF invazyon paterni gösteren hasta grubunun
ileri evre, tümör çapı, lenf nodu metastazı, endoservikal tutulum gibi hastalığın gidişatını
etkileyen prognostik parametrelerle ilişkisini gözlemledik. Ayrıca, mutant tip p53 boyanma
paterni gösteren 6 adet olgunun tümünün yaygın MELF invazyon paterni gösteren grupta
olduğu görüldü. Çalışmamız sonucunda MELF invazyon paterni yaygınlığının hastalıksız sağ
kalım ve genel sağ kalım üzerine anlamlı bir etkisi olmadığı saptanmıştır ancak bu konuda
kesin değerlenlendirmeler yapabilmek için daha fazla sayıda olgunun yer aldığı, moleküler
sınıflamanın tüm kategorilerinin araştırıldığı uzun takip süreli çalışmalar yapılması
gerekmektedir. Mevcut çalışma ve bu konuda yapılacak daha ileri çalışmaların MELF
invazyon paterni gösteren endometrioid endometrial karsinomların tedavi ve prognozundakı
gelişmelere ışık tutacağına inanmaktayız.

Abstract:
Title: Evaluation of Microcystic, Elongated, and Fragmented (MELF) Invasion Pattern in
Endometrioid Endometrial Carcinoma: Prognostic Parameters and Immunohistochemical
Profile
Abstract: Objective: In our study, we aimed to assess the prevalence of microcystic,
elongated, and fragmented (MELF) invasion pattern in cases of endometrioid endometrial
carcinoma, investigate its association with prognostic parameters such as tumor grade,
pathological stage, lymphovascular invasion, lymph node metastasis, recurrence, and survival
impact. Additionally, we explored the immunohistochemical profile according to the new
integrated histomolecular classification.
Materials and Methods: We reviewed the files of 560 women diagnosed with endometrioid
adenocarcinoma who underwent total abdominal hysterectomy, bilateral salpingo-
oophorectomy, omentectomy, pelvic, and paraaortic lymph node dissection at Başkent
University Ankara Hospital between December 2011 and January 2023. Hematoxylin and
eosin (H&E) stained slides of the cases were retrieved from the archives. Sections containing
the tumor were re-evaluated for MELF invasion pattern, and 136 cases demonstrating MELF
invasion were included in the study. Cases were categorized into "focal" and "widespread"
groups based on the number of MELF foci, and both groups were evaluated for prognostic
parameters such as tumor size, lymphovascular invasion, lymph node metastasis, depth of
myometrial invasion, and endocervical involvement. Immunohistochemical staining for ER,
PR, p53, MSH2, MSH6, MLH1, and PMS2 antibodies was also performed in both groups.
Results: The study included 136 patients divided into two groups based on the prevalence of
MELF invasion pattern. There were 53 patients in the focal MELF invasion group and 83
patients in the widespread MELF invasion group. The widespread MELF invasion group
showed a significantly higher proportion of advanced stage and high-risk cases (p<0.001).
Significant associations were found between the widespread MELF invasion group and tumor
size (p=0.037), depth of myometrial invasion (p<0.001), endocervical involvement (p=0.029),
and uterine serosal involvement (p=0.030). Lymph node metastasis (p=0.005) and the
presence of macrometastasis (p=0.015) were significantly higher in the widespread MELF

invasion group. Para-aortic lymph node metastasis was significantly associated with
widespread MELF invasion (p=0.032). No significant relationship was found between
lymphovascular invasion and MELF invasion (p=0.34). ER positivity was 92.4% in the focal
MELF invasion group and 97.6% in the widespread MELF invasion group, with no significant
difference between the two groups (p=0.155). PR positivity was 88.7% in the focal MELF
invasion group and 97.6% in the widespread MELF invasion group, and a statistically
significant association was observed between MELF prevalence and PR positivity (p=0.031).
Additionally, a significant association was found between MELF prevalence and
immunohistochemical mutant-type p53 expression (p=0.045). There was no statistically
significant correlation between MELF prevalence and immunohistochemical expression of
DNA mismatch repair (MMR) proteins, including MSH2, MSH6, MLH1, PMS2, and
microsatellite status. Overall, MELF prevalence did not significantly impact overall and
disease-free survival.
Conclusion: Our study observed associations between widespread MELF invasion pattern and
adverse prognostic parameters in endometrioid endometrial carcinoma. Furthermore, all cases
with mutant-type p53 staining pattern were found in the widespread MELF invasion group.
The study concludes that the prevalence of MELF invasion pattern does not significantly
affect disease-free and overall survival. However, more extensive studies with a larger number
of cases and long-term follow-ups, exploring all categories of molecular classification, are
needed for definitive evaluations. We believe that our current study and future research in this
field will shed light on the developments in the treatment and prognosis of endometrioid
endometrial carcinomas demonstrating MELF invasion pattern.