Polikistik over sendromu (PKOS)  hastalarında oral kontraseptif kullanımının sempatik sinir aktivitesine olan etkisi
The effect of oral contraceptive pill use on sympathetic nerve activity in patients with polycystic ovarian syndrome
Yazar: BUKET ÇETİNTAŞ
Danışman: DOÇ. DR. RECEP EMRE OKYAY
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology ; Nöroloji = Neurology
Dizin: Kalp hızı = Heart rate ; Kontraseptif ajanlar = Contraceptive agents ; Kontraseptifler-oral = Contraceptives-oral ; Polikistik over sendromu = Polycystic ovary syndrome ; Sempatik sinir sistemi = Sympathetic nervous system

Özet:
AMAÇ: Polikistik over sendromu karmaşık bir endokrin bozukluktur. Hiperandrojenizm ile ovulatuar disfonksiyona ek olarak, obezite, lipid anormallikleri, insülin direnci ve hipertansiyon gibi artmış kardiyovasküler risk faktörleri ile ilişkilidir. Bir başka kardiyovasküler risk faktörü olarak nitelendirilebilecek yüksek sempatik sinir aktivitesinin, dolaşımdaki yüksek testesteron düzeyleri ile ilişkisi gösterilmiş olsa da polikistik over sendromu patofizyolojisindeki yeri net belirlenememiştir. Kombine oral kontraseptifler, fertilite beklentisi olmayan polikistik over sendromu  olguları için ilk seçenek tedavidir. Çalışmamızın amacı, polikistik over sendromlu kadınlarda sempatik sistem aktivitesini kontrol grubu ile karşılaştırmak ve kontrasepsiyon amaçlı oral kontraseptif kullanımının bu aktiviteye herhangi bir etkisinin olup olmadığını belirlemektir.ARAÇ VE YÖNTEM: Çalışmamız prospektif, olgu-kontrol çalışması olarak, Ekim 2017 – Mart 2018 tarihleri arasında Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı'nda kontrasepsiyon isteği nedeniyle kombine oral kontraseptif başlanan ve Rotterdam kriterlerine göre polikistik over sendromu tanısı almış (n=41) kadınlar arasında yapıldı. Olgular aynı sayıda sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırıldı. Sağlıklı, öncesinde infertilite öyküsü olmayan, menstrüel siklusu düzenli kadınlar kontrol grubu olarak tanımlandı. Çalışmaya dahil edilen kadınların tümünde tansiyon, vücut kitle indeksi, bel-kalça oranı, Ferriman – Gallway skorunu içeren fizik muayene ve jinekolojik muayene gerçekleştirildi ve kontraseptif kullanım sonrası tekrarlandı. Kontrasepsiyon amaçlı olarak çalışmanın homojenizasyonu açısından tek bir oral kontraseptif, monofazik, 30 microgram etinil Estradiol / 2 mg dienogest (Dienille; Exeltis, İstanbul) 21 film kaplı tablet verildi. Tüm katılımcıların başlangıç ve oral kontraseptif kullanımının birinci ayında, erken foliküler fazda (D1-D5 günler arası) olmak üzere, serum bazal folikül stimüle edici hormon, luteinize edici hormon, estradiol, total testosteron, dehidroepiandrosteron sülfat, seks hormon bağlayıcı globulin, prolaktin ve tiroid stimüle edici hormon düzeyleri ile serbest androjen indeksi,total testosteron ve seks hormon bağlayıcı globulin üzerinden hesaplandı. İnsülin rezistansı ve glukoz toleransı Dünya Sağlık Örgütü kriterlerine göre bazal 75 gram oral glukoz tarama testi (OGTT) yapılarak değerlendirildi. Ayrıca tüm olgulardan sempatik aktiviteyi değerlendirmek amacıyla başlangıç ve oral kontraseptif kullanımının ilk ayında tekrarlanmak üzere elektromiyografi laboratuvarında sempatik deri yanıtı ve kalp hızı değişkenliği ölçümleri yapıldı. İstatistiksel analiz için The Statistical Program for Social Sciences(SPSS, versiyon 16) programı kullanılmıştır. p<0,005 istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu ve Sağlık Bakanlığı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu'ndan onay alındı. BULGULAR: Çalışmaya dahil edilen toplam 82 olgunun ortalama yaşları 28.34 ± 5.63 olup, PKOS grubunda ortalama yaş değerinin kontrole kıyasla daha düşük olduğu görüldü. (sırasıyla 26.44±4.57 ile 30.24 ± 5.99, p=0,002). PKOS grubunda kontrol grubuna kıyasla ortalama arteriyel basınç (sırasıyla 87.65±7.89 mmHg ile 82.69±6.65 mmHg, p=0.003) ve Ferriman Galwey skorları (sırasıyla 9.12±2.77 ile 5.24±1.49, p<0.001) sağ ve sol over volümleri (sırasıyla p=0.001 ile p<0.001) ve antral folikül sayıları (sağ over için sırasıyla 12.12±2.81 ile 7.73±1.94, p <0.001; sol over için sırasıyla 12.80±3.60 ile 7.75±1.86, p <0.001.) istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek saptandı. Benzer şekilde hirsutism (FGS>8)( p<0.001) ve akne oranı (p=0.027) PKOS grubunda belirgin yüksekti. Biyokimyasal ve hormonal parametrelere bakıldığında başlangıç ve 1. ay bazal serum LH (p=0.044), LH/FSH oranı (p=0.026), DHEAS (p=0.023) ve total testesteron değerleri (p=0.040) PKOS grubunda, kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksekti. Başlangıç ve kontrasepsiyonun 1. Ay klinik ve bazal hormon değerlendirmesinde PKOS grubunda FGS skoru (p=0.011), over volümleri (her iki over için p<0.001), antral folikül sayıları (her iki over için p<0.001), LH (p=0.011), LH/FSH oranları (p=0.003) ile androjen hormon değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı bir düşüş izlenirken (DHEAS için p=0.001; total testosteron için p=0.011); VKİ (p=0.008) ve seks hormon bağlayıcı globulin düzeylerinde artış izlendi (p=0.007). PKOS ve kontrol grubunun başvuru ve kontraseptifin ilk ayında sempatik deri yanıtı (SSR latens, SSR amplitüd) ve R-R analiz parametreleri (valsalva testi, standup testi) değerlendirildi. SSR amplitüd ve R-R analiz valsalva testi ortalama değerleri PKOS grubunda, kontrol grubuna kıyasla daha yüksek olarak tespit edildi. Ancak bu farklılıklar istatistiksel olarak anlamlı değildi. Benzer şekilde SSR latens ve R-R analiz stand-up testinde de PKOS ve kontrol grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Hastaların tedavi öncesi ve sonrası sempatik deri yanıtı (SSR latens, SSR amplitüd) ve R-R analiz parametrelerindeki değişim değerlendirildiğinde, PKOS olgularında, istatistiksel olarak anlamlı bulunmamasına karşın, SSR amplitüd 1. ay ortalama değerlerinde başlangıç değerleri ile karşılaştırıldığında azalma olduğu izlendi. Kontrol grubunda ise SSR amplitüd ve R-R analiz valsalva testi ortalama değerlerinde istatistiksel anlamlı farklılık izlenmemesine karşın, SSR latens değerinde istatistiksel olarak anlamlı derecede azalma olduğu görüldü (sırasıyla 1.58±0.36 sn ve 1.34±1.41 sn, p<0.001). Benzer şekilde R-R analiz standup testi 0.ve 1.ay ortalama değerleri karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı düşüş izlendi. (sırasıyla 1.09±0.19 sn ve 1.01±0.13 sn, p=0.027) SONUÇ: PKOS grubunda saptanan yüksek SSR amplitüd ve düşük SSR latens bulguları, istatistiksel olarak anlam içermese de, artmış sempatovagal aktiviteyi destekler niteliktedir.

Abstract:
Objective: Polycystic ovarian syndrome is a complex endocrine disorder. In addition to hyperandrogenism and ovarian dysfunction, obesity is associated with increased cardiovascular risk factors such as lipid abnormalities. High sympathetic nerve activity, is thought to be  another cardiovascular risk factor, has been shown to correlate with circulating high testosterone levels. However its role on the pathophysiology of the polycystic ovarian syndrome has not been clearly established.  Oral contraceptive pills are considered as first line therapy for women with  polycystic ovarian syndrome who do not desire fertility. The aim of our study is to compare the sympathetic nerve activity between polycystic ovarian syndrome and control group and to evaluate whether oral contraceptive pill therapy has any effect on sympathetic nerve activity  at the end of 1 month follow-up period of oral contraceptive pill users with or without polycystic ovary syndrome .  Materials and Methods: Our study has designed as a prospective, case – control study  including patients diagnosed with  polycystic ovarian syndrome according to the Rotterdam criteria (n=41), in Department of Obstetrics and Gynecology at Dokuz Eylul University, Izmir, Turkey, between October 2017 and March 2018. The cases are compared with the same number of healthy controls. Healty women, who have  regular menstrual cycles and no fertility problems in history was defined as control group. Body mass index, waist-hip ratio, Ferriman–Gallwey score, systolic – diastolic blood pressure measurements (mm/Hg) were calculated before starting oral contraceptive pill therapy and at the end of one month follow up. For oral contraceptive pill treatment, we prescribed a monophasic oral contraceptive pill, containing 30 mcg ethinyl estradiol plus 2 mg dienogest (Dienille, Exeltis, Sariyer, Istanbul),  21 film-coated tablets for one month. Follicule stimulating hormone, luteinizing hormone, estradiol, total testosteron, dehydroepiandrosterone sulfate, sex hormone binding globuline, prolactin, tiroid stimulating hormone  were measured and free androgen index was calculated by using the total testosteron and sex hormone binding globuline levels ; Insulin  resistance and glucose tolerance were assessed by baseline 75 g oral glucose tolerance test (OGTT)  according to World Health Organization criteria,  before starting oral contraceptive pill therapy and at the end of one month treatment follow up, in early follicular phase (days between D1-D5  of the menstrual cycle). In addition,  sympathetic skin response and heart rate variability measurements were performed in the neurology / neuropsychology / electromyography laboratory to assess sympathetic activity for  all participants before starting oral contraceptive pill therapy and follow up evaluations were made one month later in all participants. The study protocol was approved by our Institutional Review Board and Turkish Health Ministry Drug and Medical Device Foundation.RESULTS: The mean value of age of all participants (n=82) included the study was  28.34 ± 5.63 years and the mean value of age in PCOS group was significantly lower than control group (26.44±4.57 vs 30.24 ± 5.99, p=0,002). The mean value of arterial pressure (87.65±7.89 mmHg vs 82.69±6.65 mmHg, p=0.003), Ferriman- Gallwey score (9.12±2.77 vs 5.24±1.49, p<0.001), ovarian volume (p=0.001 vs p<0.001), number of follicles (the mean value of right ovaries 12.12±2.81 vs  7.73±1.94, p <0.001); the mean value of left ovaries  12.80±3.60 ile 7.75±1.86, p <0.001 )were significantly higher in PCOS group as compared to healthy controls. Similarly, the prevalence of hirsutism (FGS>8)( p<0.001) and acne were significantly higher in PCOS group (p=0.027). In the baseline condition  the LH/FSH ratio (p=0.026), LH (p=0.044), DHEAS(p=0.023) and total testosterone levels(p=0.040) were significantly higher in women with PCOS as compared to healthy controls. After one month of treatment, reductions in Ferriman- Gallwey score (p=0.011), ovarian volumes (of both ovaries p<0.001), number of follicles (of both ovaries p<0.001), the LH/FSH ratio (p=0.003), LH (p=0.011)  and androgen hormone levels were statistically significant (of DHEAS p=0.001; of total testosterone p=0.011); while their SHBG levels were significantly increased (p=0.007) as compared to baseline measurements.Sympathetic skin response (SSR latency, SSR amplitude) and R-R analysis parameters (Valsalva test, Standup test) were evaluated before starting oral contraceptive pill therapy and at the end of one month treatment follow up in PCOS and control group. The mean values of SSR amplitude and R-R analysis- valsalva test were higher in PCOS group as compared to the  control group. However, these differences were not statistically significant. Similarly, no statistically significant difference in SSR latency and R-R analysis-standup test were demonstrated between PCOS and control groups.When evaluating the changes  before and after treatment, the mean value of SSR amplitude was lower as compared to baseline conditions in one month treatment follow up in PCOS patients, even the decrease was not statistically significant. In control group, there was no  significant difference in the mean values of SSR amplitude and R-R Valsalva test; while SSR latency and R-R standup test were found to be  significantly lower when comparing the baseline to one month follow up. CONCLUSION: Although there is no statistically significant difference, our observations demonstrated increased SSR amplitude and decreased SSR latency in PCOS group as compared to healthy controls. In conclusion our study supports the increased sympatovagal activity in patients with polycystic ovarian syndrome.