Antifibrotik ajan nintedanibin sıçanlarda deneysel olarak oluşturulan priapizm modeli üzerine etkileri
The effects of antifibrotic agent nintedanib on experimental priapism model in rats
Yazar: GÖKHAN ÇEKER
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ REHA GİRGİN
Zonguldak Bülent Ecevit Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Üroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Üroloji = Urology
Dizin: Antifibrinolitik ajanlar = Antifibrinolytic agents ; Fibroz = Fibrosis ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Nintedanib = Nintedanib ; Priapizm = Priapism ; Priapizm = Priapism ; Reseptörler = Receptors ; Sıçanlar = Rats ; Vasküler endotel büyüme faktörleri = Vascular endothelial growth factors

Özet:
Giriş: Priapizm cinsel uyarıdan bağımsız olarak gelişen süre olarak 4 saati aşan istemsiz ereksiyon halidir. Ürolojik acil müdahale gerektiren, penise düşük kan akımıyla karakterize olan iskemik priapizm klinikte en sık karşılaşılan priapizm türüdür. İskemik priapizm gelişmesi durumunda doku hipoksisi ve asidoz gelişir ve progresif olarak şiddeti zamanla artar. Acil ürolojik müdahale yapılmaz ise penil düz kaslarda nekroz ve daha sonrasında ise fibrozis gelişir. Fibrozis süreci sonrası kişide erektil fonksiyonlarda azalma görülmektedir. Düşük molekül ağırlıklı üçlü Tirozin kinaz inhibitörü olan Nintedanib, idiyopatik pulmoner fibrozis (IPF) gelişiminde etkili Fibroblast Büyüme Faktörü (FGF), Platelet Kaynaklı Büyüme Faktörü (PDGF) ve Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü (VEGF) reseptörlerinin sinyal aktarımını inhibe eder. Bu özelliklerinden dolayı IPF tedavisinde kullanılmaktadır.                                                                                                                  Amaç: Çalışmamızda; penil düz kas nekrozu ve sonrasında fibrozise ilerleyen priapizmin sıçan modeli oluşturulup, pulmoner fibrozis tedavisinde etkili sonuçlar elde edilen nintedanibin priapizm sonrası oluşan fibrozis sürecine etkisi incelendi.                             Gereç ve Yöntem: Çalışma Wistar albino türü erkek sıçanlarda yapıldı. Deneysel priapizm modeli oluşturuldu. Çalışma beş gruptan oluştu. Her grupta on iki sıçan ile çalışıldı. Her grupta elektriksel stimülasyon (4 volt) ile 60 saniye süreyle ereksiyon modeli oluşturulup intrakavernozal basınçlar ölçülürken eşzamanlı olarak karotis içi kan basıncı monitorizasyonu yapıldı. Kontrol grubunda; sadece penektomi yapıldı, kavernosal doku histopatolojik olarak incelendi. Patoloji grubunda; 1 saatlik iskemik priapizm sonrasında penektomi yapıldı ve kavernosal doku incelendi. Tedavisiz patoloji grubunda; 1 saatlik iskemik priapizm sonrasında 6 hafta süreyle tedavisiz takip edildi ve sakrifiye edildi. Çalışma grubunda 1 saatlik iskemik priapizm sonrasında oral Nintedanib 60 mg/kg/gün dozunda günde 2 doz şeklinde verildi ve 6 hafta sonra sakrifiye edildi. İlaç kontrolü grubunda; priapizm modeli oluşturulmadan oral Nintedanib 60 mg/kg/gün dozunda günde 2 doz şeklinde verildi ve 6 hafta sonra sakrifiye edildi. Kavernozal dokular immunohistokimyasal ve biyokimyasal yöntemlerle değerlendirildi. 
Sonuç: Patolojik kesitler, elektrofizyoloji, ELISA ve Spektrofotometre sonuçları birlikte değerlendirildiğinde Nintedanibin priapizm sonrası gelişen fibrozisi arttırdığı ve ereksiyon kusuruna yol açtığı tespit edildi. Bu etkisini özellikle VEGFR-2 inhibisyonu yapması nedenli gerçekleştirdiği düşünülmektedir. Akciğer için antifibrotik olan Nintedanib'in kavernoz dokulardaki iskemi öyküsü varlığında penil dokular için profibrotik, normal şartlarda ise profibrotik olmamasına rağmen intrakavernozal basıncı düşürerek ereksiyon kusuruna yol açabileceği tespit edildi.

Anahtar Kelimeler: İskemik Priapizm, Nintedanib, Penil Fibrozis, Priapizm, Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü Reseptörü-2

Abstract:
Introduction: Priapism is an involuntary erection that exceeds more than 4 hours without sexual stimulation. Ischemic priapism which requires urological emergency intervention is characterized by low blood flow to the penis and is the most common type of priapism. In the event of ischemic priapism, tissue hypoxia and acidosis occur and progressively increase by the time. If immediate urological intervention is not performed, necrosis and fibrosis develops in the penile smooth muscles. After the fibrosis process, a decrease in erectile functions start to develop. Nintedanib, a low molecular weight triple tyrosine kinase inhibitor, inhibits the signaling of the Fibroblast Growth Factor (FGF), Platelet Derived Growth Factor (PDGF) and Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) receptors, which are effective in the development of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). It is used in the treatment of IPF due to these characteristics.
Purpose: In our study, the rat model of priapism which progresses to penile smooth muscle necrosis and subsequent fibrosis was created and the effects of nintedanib which had effective results in the treatment of pulmonary fibrosis has been studied on the fibrosis process after priapism. 
Material and Method: The study was performed in Wistar albino type male rats. Experimental priapism model was created. The study consisted of five groups. Twelve rats were studied in each group. In each group, an erection model was created for 60 seconds with electrical stimulation (4 volts) and intracavernosal pressures were measured, while intra-carotid blood pressure monitoring was performed simultaneously. In the control group; only penectomy were performed, cavernosal tissue were examined histopathologically. In the pathology group; after 1 hour of ischemic priapism penectomy were performed and cavernosal tissue were examined. In the untreated pathology group, after 1 hour of ischemic priapism, rats were followed 6 weeks without treatment and were sacrificed. In the study group, after 1 hour of ischemic priapism, oral Nintedanib was given a dose of 60 mg/kg/day in the form of 2 doses per day and were sacrificed after 6 weeks. In the drug control group; oral Nintedanib were administered at a dose of 60 mg / kg / day in the form of 2 doses, without priapism, and were sacrificed after 6 weeks. Cavernosal tissues were evaluated by immunohistochemical and biochemical methods.
Conclusion: When the results of pathological sections, electrophysiology, ELISA and Spectrophotometer were evaluated together, it was found that Nintedanib increased fibrosis after priapism and caused an erection defect. It is thought that this effect is especially due to the inhibition of VEGFR-2. Nintedanib, which is antifibrotic for the lung, was found to be profibrotic for penile tissues in the presence of a history of ischemia in cavernous tissues, and in normal conditions, it may decrease intracavernosal pressure and cause an erection defect.

Key Words: Ischemic Priapism, Nintedanib, Penile Fibrosis, Priapism, Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2