Otizm spektrum bozukluğu olan çocuklarda NRF2, KEAP1 AND GSK-3ß  düzeylerinin araştırılması
Investigation of NRF2, KEAP1 AND GSK-3ß levels in children with autism spectrum disorders
Yazar: FATMA SUBAŞI TURGUT
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ MEHMET KARADAĞ
Gaziantep Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Glikojen sentaz kinazlar = Glycogen synthase kinases ; Nükleer faktör-E2-ilişkili faktör 2 = Nuclear factor-E2-related factor 2 ; Oksidatif stres = Oxidative stress ; Otistik bozukluklar = Autistic disorder ; Otizm spektrum bozukluğu = Autism spectrum disorder ; Peroksinitrit = Peroxynitrite ; Çocuklar = Children

Özet:
Otizm spektrum bozukluğu (OSB), belirtileri ilk olarak erken çocukluk döneminde ortaya çıkan, günlük işlevselliği kısıtlayan ve temel belirtileri karşılıklı toplumsal etkileşimde süregiden bozulma ve sınırlı ve basmakalıp ilgi alanı ve davranışlar ile karakterize nörogelişimsel bir bozukluktur. 
Son yıllarda yapılan çalışmalar oksidatif stresin genetik, çevresel ve immünolojik faktörleri birbirine bağlayan bir mekanizma olarak etiyolojide önemli bir role sahip olduğunu göstermektedir.
Nrf2-ARE yolağı oksidatif strese karşı koruyucu bir mekanizma görevi gören çok önemli bir yolaktır. Nrf2 sinyal yolağının aktivitesi Keap1 ve Gsk-3ß tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilmektedir. Kanser, nörodejeneratif hastalık, kardiyovasküler hastalık, diyabet, kronik obstrüktif akciğer hastalıkları, otoimmün hastalık, enflamasyon ve psikiyatrik hastalıklar dahil olmak üzere çeşitli hastalıklarda Nrf2 düzeylerinin anlamlı olarak değiştiği gösterilmiş ancak OSB ile ilişkisi yeterince çalışılmamıştır. Nrf2 sinyal yolağının önemli bileşenlerinden olan Keap1 ve Gsk-
3ß'nın da benzer şekilde OSB ile bağlantıları yeterince açık değildir. 
Araştırmamızda Gaziantep Üniversitesi Şahinbey Araştırma ve Uygulama Hastanesi Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Polikliniğine ayaktan başvuran 3-12 yaş Otizm Spektrum Bozukluğu olan çocuklar ile sağlıklı kontrollerin serum Nrf-2, Keap1, GSK-3ß ve peroksinitrit düzeyleri ve otizmli çocuklarda bu parametrelerin otizm şiddeti ile ilişkisi karşılaştırılmıştır. 
Çalışmamızda güçlü bir oksidan olarak kabul edilen peroksinitrit düzeyleri de gruplar arasındaki oksidatif stres düzeyini karşılaştırmamıza olanak sağlaması açısından çalışılmıştır.Çalışmamız bildiğimiz kadarıyla OSB tanısı olan çocuklarda Nrf2, Keap1, Gsk-3ß ve peroksinitritin bir arada değerlendirildiği ilk çalışmadır. Yine bildiğimiz kadarıyla Gsk-3ß ve peroksinitritin otizmli çocukların serumlarında çalışıldığı ilk çalışmadır. 
Çalışmamızda hipotezimizle uyumlu olarak oksidatif stresde kilit rol oynayan Nrf2 düzeyi otizm tanılı grupta sağlıklı kontrol grubuna kıyasla daha düşük, Keap1 ise otizmli çocuklarda daha yüksek saptanmıştır. Birçok psikiyatrik ve nörodejeneratif hastalıkta artan seviyelerine karşın GSK-3β
literatür bilgileri ile uyumlu olarak otizmli grupta düşük saptanmıştır ve GSK-3β ağının karmaşıklığını bir kez daha ortaya koymuştur. Son olarak otizmde oksidatif stresin arttığına dair artan kanıtlarla tutarlı olarak peroksinitrit düzeyleri otizm tanısı olan grupta daha yüksek bulunmuştur. 
Verilerimiz Nrf2, Keap1, Gsk-3ß ve peroksinitrit düzeyleri ile otizm şiddeti arasında anlamlı ilişki olmadığını göstermektedir.Bu sonuçlar bu belirteçlerin otizm şiddetinden bağımsız olarak otizm
etiyolojisinde rol aldıklarını düşündürmektedir.Sonuç olarak, oksidatif stresin düzenlenmesinde merkezi bir rolü olan Nrf2 ve modülatörlerinin otizm patofizyolojisinde rol oynadığı düşünülebilir.

Abstract:
Autism spectrum disorder is a neuro developmental disorder whose symptoms first appear in early childhood, restricting daily functionality, and its main symptoms are characterized by ongoing impairment in mutual social interaction and limited and stereotypical interests and behaviors.
Recent studies show that oxidative stress has an important role in etiology as a mechanism that connects genetic, environmental and immunological factors. The Nrf2-ARE pathway is a crucial pathway that acts as a protective mechanism against oxidative stress, and the activity of the Nrf2 signaling
pathway is firmly controlled by Keap1 and Gsk-3ß. It has been shown that Nrf2 levels significantly change in various diseases, including cancer, neurodegenerative disease, cardiovascular disease, diabetes, chronic obstructive pulmonary diseases, autoimmune disease, inflammation, and psychiatric diseases, but its relation to ASD has not been sufficiently studied. Similarly, the connections of Keap1 and Gsk-3ß, which are important components of the Nrf2 signaling pathway, with OSB are not clear enough. 
In our study, serum Nrf-2, Keap1, GSK-3ß and peroxynitritis levels of children aged 3-12
years with Autism Spectrum Disorder and healthy controls admitted to Gaziantep University Child and Adolescent Psychiatry and Diseases and the relationship of these parameters with autism severity in children with autism were compared. In our study, peroxynitrite levels, which are considered to be a strong oxidant, were also studied in order to allow us to compare the oxidative stres level between the groups. 
To the best of our knowledge, our study is the first study in which Nrf2, Keap1, Gsk-3ß and peroxynitrite were evaluated together in children with ASD. Again, to the best of our knowledge, this is the first study in which Gsk-3ß and peroxynitrite were studied in the serum of children with autism. Consistent with our hypothesis in our study, the Nrf2 level, which plays a key role in oxidative stress, was found to be lower in the group with autism compared to the healthy control group, while Keap1 was found to be higher in children with autism. Despite its increasing levels in many psychiatric and neurodegenerative diseases, GSK-3β was found to be low in the autistic group in
accordance with the literature, and once again revealed the complexity of the GSK-3β
network. 
Finally, consistent with increasing evidence of increased oxidative stress in autism, peroxynitritis levels were higher in the group with autism. Our data show that there is no significant relationship between Nrf2, Keap1, Gsk-3ß and peroxynitrite levels and autism severity.
These results suggest that these markers play a role in autism etiology independent of autism severity. In conclusion, Nrf2 and its modulators, which have a central role in the regulation of oxidative stress, can be thought to play a role in the pathophysiology of autism.