Akut romatizmal ateş kliniğinin mefv geni 2. ve 10. ekzon mutasyonları ile ilişkisi
The relationship between acute rheumatic fever clinic and  2. and 10. exon mutations of MEFV gene
Yazar: METİN TAN
Danışman: DOÇ. DR. MUSTAFA DOĞAN
Pamukkale Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Ailesel akdeniz ateşi = Familial mediterranean fever ; Ailesel akdeniz ateşi = Familial mediterranean fever ; Genler = Genes ; Mutasyon = Mutation ; Romatizmal ateş = Rheumatic fever ; Romatizmal ateş = Rheumatic fever ; Romatizmal hastalıklar = Rheumatic diseases

Özet:
Akut romatizmal ateş, A grubu Beta hemolitik streptokok enfeksiyonuna karşı gelişen anormal immün yanıta bağlı oluşan, kalp, eklemler, beyin, deri ve derialtı dokuyu etkileyen akut inflamatuvar bir hastalıktır. Akut romatizmal ateş oluşumunun multifaktöryel veya poligenik olduğu düşünülmektedir. MEFV geni mutasyonlarının varlığı inflamatuvar hastalıklarda kardiyovasküler tutulumu ve tutulum şiddetini etkileyebilir. MEFV geni mutasyonlarının, akut romatizmal ateş fizyopatolojisindeki rolünün tespiti açısından bu çalışma yapıldı. Çalışmamız, akut romatizmal ateşli hastalarda MEFV geni mutasyonu araştırılması amacıyla bu konuda dünyada yapılan ikinci çalışmadır. Çalışmamızda akut romatizmal ateş tanısı konan, ailesinde, yakın akrabalarında ve kendisinde Ailesel Akdeniz Ateşi tanısı olmayan ARA artrit, ARA kardit ve ARA artrit+karditli toplam 60 hasta ile tamamen sağlıklı oldukları tespit edilen 4-16 yaş arası sağlıklı 60 çocukta MEFV geni 2. ve 10.  ekzon bölge mutasyonları taranarak hastalar karşılaştırıldı.
Çalışmaya katılan hasta ve kontrol grupları cinsiyet açısından karşılaştırıldığında istatiksel olarak anlamlı fark bulunmuştur (x2:9,67 p<0,05). Hasta grubunda (n:37, % 61,7) kontrol grubuna göre kadınların sayısı daha fazladır. Kontrol grubunda erkek sayısı (n:41, %68,3) hasta grubuna göre daha fazladır. Hasta ve kontrol grubunda cinsiyet açısından istatiksel olarak anlamlı fark olması çalışmamızın eksik yanıdır. Hasta ve kontrol grupları arasında yaş bakımından ise anlamlı farklılık bulunmamıştır (t=0,480; p>0,05). 
MEFV geni 2. ekzon E148Q mutasyonu haricinde, MEFV geni 2. ve 10. ekzon mutasyonlarının görülme sıklığı açısından hasta ve kontrol grubu arasında istatiksel açıdan anlamlı fark saptanmadı (X2=4,395; p>0,05). 
Akut romatizmal ateş tanılı hastalarımızda en sık görülen mutasyon, E148Q mutasyonu idi. Hastaların 13 tanesinin bazılarında bir, bazılarında iki alelde toplam 21 alelde E148Q mutasyonu saptandı. Kontrol grubunda ise 6 hastada toplam 8 alelde E148Q mutasyonu saptanmıştır. Ülkemizde sağlıklı toplumda E148Q allel sıklığı %13 olarak bildirilmekle birlikte çalışmamızda hasta grubunda alel sıklığı   % 17,5, kontrol grubunda ise %6,6 olarak saptandı. Kardit saptanan hastalarda E148Q mutasyonu alel sayısı 15, sadece artriti olan hastalarda E148Q mutasyonu alel sayısı 6 olarak saptanmıştır.  Artrit+kardit birlikteliği olan, E148Q homozigot mutasyonu saptanan iki hastamızın bir tanesinde 3. derece MY, 1. derece AY, hafif TY ve perikardiyal efüzyon, diğer hastamızda ise 3. derece MY, 2. derece AY, hafif TY, hafif pulmoner kapak yetmezliği saptandı. Çalışmamızda, akut romatizmal ateş tanılı hastalarda MEFV geni 2. ekzon E148Q mutasyonu varlığı istatistiksel olarak anlamlı saptandı (X2=5,648; p<0,05). Bu çalışma, akut romatizmal ateş tanılı hastalarda MEFV geni 2. ekzon E148Q mutasyonu varlığının kardit ve perikardiyal efüzyon ile ilişkili olduğunu düşündürmektedir.

	Türk populasyonunda yapılan iki farklı çalışmanın birinde M694V mutasyonu alel frekansı %44, diğerinde ise  %51,4 olarak saptanmıştır. Hasta ve kontrol grubumuzda M694V mutasyonu alel frekansı sırasıyla %7,5 ve %5 olup Türk toplumuna göre düşük saptanmıştır. 

	Çalışmamızda sonuç olarak, MEFV geni 2. ekzon E148Q mutasyonu saptanan bireylerde Akut romatizmal ateş varlığı ve hastalığın şiddetinin kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek olduğu saptandı. Otoinflamatuvar hastalıklarda yapılan bu tür çalışmalar, fizyopatolojilerinin anlaşılmasına yardımcı olacaktır. Bu tür hastalıklara neden olan faktörlerin araştırılması ile koruyucu ve tedavi edici yeni protokoller geliştirilebilecektir.

Abstract:
Acute rheumatic fever (ARF) is an acute inflammatory disease that affects heart, joints, brain, the skin and subcutaneous tissue and it is developed against group A beta haemolytic streptococci (GABHS) infection that occurs due to abnormal immune response. The occurrence of acute rheumatic fever is thought to be multifactorial or polygenic. The presence of MEFV gene mutations in inflammatory diseases can affect the cardiovascular involvement and severity of involvement. This study was conducted in terms of the determination of the role of the FMF gene mutations in the pathophysiology of acute rheumatic fever. Our study is the second study in the world on this issue that research purposes MEFV gene mutation in patients with acute rheumatic fever. We compared total of 60 patients with arthritis, carditis and arthritis+carditis patients diagnosed with acute rheumatic fever including no history of FMF in family, their close relatives and itself that not diagnosed with familial mediterranean fever with the patients which was found to be completely healthy children aged 4-16 and in both of groups patient MEFV gene mutations in exons 2 and 10 were scanned and compared.
Patients participating in the study and control groups were compared in terms of gender a statistically significant difference was found (x2:9,67 p<0,05). The number of women  (n:37, % 61,7) is higher compared to the patients in the control group. The number of men is higher (n:41, %68,3) compared to the control group of patients. Statistically significant difference between the patient and control groups in terms of gender is the missing side of our study. There were no significant differences in age between patient and control groups (t=0,480; p>0,05). 
There was no statistically significant difference between the patient and control groups in terms of the incidence of MEFV gene mutations in exon 2 and 10, except MEFV gene E148Q mutations in exon 2 (X2=4,395; p>0,05). 
The most common mutation in acute rheumatic fever patients was E148Q mutation. Thirteen of the patients, some in one, some in two alleles a total of twenty alleles E148Q mutation was detected. In the control group, a total of 8 allele in 6 patients, E148Q mutation was detected. E148Q allele frequency in healthy society in our country although reported to be 13% , in our study the frequency of alleles in the patient group was 17,5%  and in control group was 6,6%. The patients diagnosed with carditis, E148Q allele number was 15, in patients with arthritis alone E148Q allele number was determined to be six. We determined 3rd grade mitral insufficiency, 1st grade aortic insufficiency, mild tricuspid insufficiency, pericardial effusion in the E148Q homozygous mutation in one of our two patients who had combination of with arthritis and carditis, in the other patient 3rd grade mitral insufficiency, 2nd grade aortic insufficiency, mild tricuspid insufficiency and mild pulmonary valve insufficiency was detected. In our study, in patients diagnosed with acute rheumatic fever FMF gene 2nd Exon E148Q presence was statistically significant (X2=5,648; p<0,05).  This study  implicate  that, FMF gene exon 2 mutations in the presence of  E148Q in patients diagnosed with acute rheumatic fever is associated with pericardial effusion and carditis.
M694V mutation allele frequency in one of two different studies in Turkish population was 44%, and the other was found to be 51,4%. In our group of patients and controls M694V mutation allele frequency were 7,5% and 5% respectively and compared to Turkish community it was lower.
As a result in our study, MEFV gene second exon E148Q mutation which detected in the individual, the presence and severity of acute rheumatic fever was found to be significantly higher than the control group. Such studies in autoinflammatory diseases, will help the understanding of the pathophysiology. By investigation of the factors that cause such diseases, prevention and treatment of new protocols may be developed.