In situ oluşum yolu ile meydana gelen enjekte edilebilen implant formunda sürekli etkili ilaç salım sistemlerinin geliştirilmesi
Development of sustained drug delivery systems as in situ forming injectable implants
Yazar: EVREN ALĞIN YAPAR
Danışman: PROF. DR. TAMER BAYKARA
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2009
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Enjeksiyon yöntemi = Injection method ; Poliglikolik asit = Polyglycolic acid ; Polilaktik asit = Polylactic acid ; Polimer çözeltisi = Polymer solution ; Protezler ve implantlar = Prostheses and implants

Özet:
Bu çalışmanın amacı, in situ polimer çöktürülmesiyle oluşan ve 21 gün boyunca radyoterapiyle gelişen kusmayı baskılayan granisetron hidroklorür içeren enjekte edilebilen polimerik implantların performansını etkileyen parametrelerin değerlendirilmesidir. İncelenen formülasyonlar; % 32 (a/a) poli(laktid-ko-glikolid) 50:50 polimerinin çeşitli molekül ağırlıklı (Mw) türlerinin, % 64 (a/a) çözücü veya çözücü kombinasyonlarında çözülmesi ve % 2-4 (a/a) etkin madde ilavesiyle oluşturulan homojen dispersiyonlardır. Etkin madde salım (UV spektrofotometreyle analiz edilen) profilleri formülasyonlardan başlangıç etkin madde boşalmasının hidrofobik çözücüler ve yüksek Mw`li polimer kullanımıyla azaldığını, çözücülerin kombinasyonunun etkin madde salımını önemli ölçüde etkilediği, hidrofilik ve hidrofobik çözücü kombinasyonuna ilaveten yüksek Mw`li polimerle düzenli etkin madde salımının sağlandığı göstermiştir. Formülasyonlarda yüksek etkin madde oranının ve ? -radyasyonla sterilizasyon işleminin salım hızında artışa neden olduğu tespit edilmiş, etkin madde yükleme oranının (% 2-4) ve sterilizasyonun salım profillerine etkisi f1 ve f2 değerleriyle karşılaştırılmış ve farklı bulunmuşlardır. İncelenen tüm formülasyonlarda çoğunlukla Higuchi ve 0 derece kinetikle salım mekanizmasına uyum görülmüştür. Dimetilsülfoksit:propilen karbonat çözücü sistemi, Resomer RG504H polimeri ve % 4 etkin madde içeren en doğrusal salım profiline sahip formülasyonun morfolojisi taramalı elektron mikroskobuyla, akış özellikleri viskozimetreyle, polimer degredasyonu jel geçirgenlik kromotografisiyle ve termal stabilitesi difenransiyel taramalı kalorimetre ve termogravimetrik analiz teknikleriyle incelenmiş ve veriler salım profiliyle uyumlu bulunmuş ve formülasyonun 4 ay boyunca 25oC`de stabilitesini koruduğu tespit edilmiştir. Bu formülasyonun in vivo test (yüksek basınçlı sıvı kromotografisiyle analiz edilen) sonuçları birinci günde etkin maddenin hızlı çıkışını takiben 21 gün boyunca denge durumunu koruduğunu ve implant çevre dokusunda 21 günlük histopatolojik inceleme sonucu biyouyumlu olduğunu göstermiştir.

Abstract:
The objective of this study was to evaluate the parameters for efficacy of injectable polymeric implants of granisetron hydrochloride, formed in situ by polymer precipitation, in suppressing emesis induced by radiotherapy for 21 days. Investigated formulations contained 32% (w/w) poly(DL-lactide-co-glycolide) 50:50 polymer having varied average molecular weight (Mw), dissolved in 64% (w/w) solvent or combinations with 2-4 % (w/w) drug adding as a homogeneous dispersion. In vitro dissolution test (analysed by UV spectrofotometry) profiles showed that the initial drug burst decreased by using hydrophobic solvents and high Mw polymer. The combination of solvents effected the drug release and provided a uniform release profile combining hydrophilic and hydrophobic solvents with high Mw polymer. High drug loading and ? -sterilization increased drug release rate. Comparison in drug loading (2?4%) and sterilization of formulations on drug release according to values of f1 and f2 showed the difference. Investigated formulations mostly fitted to Higuchi and zero-order kinetics. Formulation containing dimethylsulphoxide:propylenecarbonate, Resomer RG504H and 4% drug with best release profile has been examined in morphology by scanning electron microscopy, rheological properties by viscosymeter, polymer degradation by gel permeation chromatography and thermal stability by differantial scanning colorimetry and thermogravimetric analyse tecniques, results were in accordance with in vitro release data and formulation was stable upon storage at 25oC over the 4 months. In vivo test results (analyzed by high performance liquid chromatography) of this formulation showed a burst release in first day followed by a steady state later along 20 days and histopathological analysis for 21 days showed it was biocompatible.