Haploidentik  nakilde  HLA uyumsuzluk  oranı  artması  ile  relaps ve sağ kalımarasındaki  ilişkinin  değerlendirilmesi
Evaluation of the relationship between increased HLA incompatibility rate and relapse/survival in hla haploidentical stem cell transplantation
Yazar: NURCAN ÖZÇELİK KÜRKÇÜ
Danışman: DOÇ. DR. GÜNNUR DEMİRCAN
Demiroğlu Bilim Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Hematoloji = Hematology

Özet:
Amaç: Allojenik Hematopoietik Kök Hücre Nakli (AHKHN), konvansiyonel tedavilere dirençli veya yüksek riskli hematolojik habis hastalıklar ve bazı selim hematolojik hastalıklarda önemli bir küratif tedavi seçeneğidir. Bunun yanı sıra nakil komplikasyonlarının da çeşitli oranlarda artmış mortalite ve morbidite ile birlikte olduğu bilinmektedir. Allo-HKHN'nde alıcı ve donör arasındaki İnsan Lökosit Antijen (HLA-Human Leukocyte Antigen) uyumu; Alıcı Donör Doku Çatışma Hastalığı (Graft Versus Host Hastalığı-GVHH), relaps, hastalıksız sağ kalım ve genel sağ kalım (GSK) üzerinde kritik öneme sahiptir. Bununla birlikte HLA uyumlu kardeş donörü bulunmayan hastalar için HLA uyumsuz akraba (haplotip uyumlu) donörler günümüzde önemli ve sık kullanılan bir seçenek haline gelmiştir. Bu çalışmamızda HLA Haploidentik uyumlu nakil yapılan hastalarda HLA uyumsuzluk oranının artması ile relaps ve sağ kalım verileri arasındaki ilişkinin retrospektif olarak gösterilmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Bu çalışmada Grup Florence Nightingale Hastanesi Hematopoietik Kök Hücre Nakil (HKHN) Ünitesinde 2013-2021 yılları arasında hematolojik habis hastalıklar nedeni ile haploidentik kök hücre nakil yapılan, 18-70 yaş arası hastaların verileri kullanılmıştır. Toplam hasta sayısı 95 olup, hastalar en az 12 aylık takip süresini tamamlamış olgulardı. Hastalar HLA uyumsuzluk derecelerine göre 4/10, 5/10, 6/10, 7/10 ve 8/10 uyumlu (antijen/allel uyumsuzluğa sahip) olarak gruplandırıldı. Haploidentik nakilde HLA Uyumsuzluk oranlarının hastalık ilişkili (transplant öncesi hastalık durumu ve primer hastalık), hasta ilişkili (hasta yaşı, cinsiyeti, performans durumu ve komorbidite), donör ilişkili (HLA uyumu, yaş, cinsiyet) ve transplant ilişkili (kök hücre kaynağı, hazırlık rejimi, anti timosit globulin (ATG) ve Siklofosfamid kullanımı) faktörlerle; hastalıksız sağ kalım, GSK, engrafman yetmezliği (EY), relaps ve GVHH sıklığı ile arasındaki korelasyon incelendi. İstatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for the Social Science) istatistik programı kullanıldı. Sağ kalım verileri Kaplan Meier kullanılarak değerlendirildi.  P değeri <0.05 anlamlı kabul edildi.
Bulgular: Hastaların ortalama yaşı 40.4 olup, 29 (%30,5) kadın, 66 (%69,5) erkek idi. Otuz altı hasta (%37,9) akut miyeloid lösemi (AML), 30 hasta (%31,6) akut lenfoblastik lösemi (ALL), 2 hasta (%2,1) kronik lenfositik lösemi (KLL), 5 hasta (%5,3) miyelodisplastik sendrom (MDS), 17 hasta (%17,9) non-hodgkin lenfoma (NHL), 5 hasta (%5,3) hodgkin lenfoma (HL) idi. Nakil öncesi hastalık durumu 71 hastada (%74,7) tam remisyon (TR), dört hastada (%4,2) parsiyel remisyon (PR), 20 hastada (%21,1) refrakter (RF) hastalık olarak belirlendi. Seksen üç hastada (%87,4) miyeloablatif, 12 hastada (%12,6) indirgenmiş yoğunlukta (RIC Reduced Intencity Conditioning) hazırlık rejimi uygulandı. Kök hücre kaynağı; 55 hastada (%57,9) periferik kök hücre, 40 hastada (%42,1) kemik iliği idi. Nakil öncesi bakılan panel reaktif antikor (PRA) testi 30 hastada (%31,6) pozitif saptandı. HLA uyumsuzluk derecelerine göre; bir hastanın (%1,1) 4/10 uyumlu donörden, 63'ünün (%66,3) 5/10 uyumlu, 15'inin (%15,8) 6/10 uyumlu, 11'inin (%11,6) 7/10 uyumlu, 5'inin (%5,3) 8/10 uyumlu donörden nakil yapıldığı saptandı. GVHH profilaksisinde 92 hastada (%96,8) post transplant siklofosfamid, 3 hastada (%3,2) ATG ile birlikte siklosporin (CSA) ve mikofenolat mofetil (MMF) kullanıldı. Nötrofil ve trombosit engrafmanı (sırasıyla >500 mm3/L, ve >20000 mm3/L) her iki seride ortalama 18 gün olarak bulundu. Dört hastada (%4,2) primer, 2 hastada (%2,1) sekonder EY gelişti. Post transplant +30. günde 86 hasta (%90,5), +100. günde 85 hasta (%89,5) tam kimerik bulundu. Hastaların 35'inde (%36,8) akut GVHH, 32'sinde (%33,7) kronik GVHH, 73'ünde (%76,8) CMV (Sitomegalovirüs) aktivasyonu ve 13'ünde (%13,7) hemorajik sistit gelişti. Hastaların 20'sinde (%21,1) relaps izlendi. Haploidentik Kök Hücre Nakli'nin 100. gün toplam sağ kalım oranı %87,3, 1. yıl %64,2 ve 2. yıl %60 olarak bulundu. 

Sonuç: Haploidentik nakilde HLA Uyumsuzluk oranlarının hastalık ilişkili (transplant öncesi hastalık durumu ve primer hastalık), hasta ilişkili (hasta yaşı, cinsiyeti, performans durumu ve komorbidite), donör ilişkili (HLA uyumu, yaş, cinsiyet) ve transplant ilişkili (kök hücre kaynağı, hazırlık rejimi, ATG ve Siklofosfamid kullanımı) olarak değerlendirildiğinde hastalıksız sağ kalım, GSK, EY, relaps ve GVHH sıklığı üzerine anlamlı etkisinin bulunmadığı saptanmıştır.
Anahtar Kelimeler: Allojenik Haploidentik HKHN, HLA, Relaps, GVHH

Abstract:
Aim : Allogeneic Hematopoietic stem cell transplantation (Allo-HSCT) is an important curative treatment option in high-risk or resistant hematological malignancies and some benign hematological diseases. In addition , it is known that transplant complications are accompanied by increased mortality and morbidity at various rates. Human leukocyte antigens (HLA) compatibility between recipient and donor in allo-HSCT has a critical impact on Graft Versus Host Disease (GVHD) relapse, disease-free survival and overall survival. However, for patients who do not have an HLA-compatible sibling donor , HLA-incompatible family (haplotype compatible) donors have become an important and frequently used option today. In this study, we aimed to retrospectively demonstrate the effect of increased rate of HLA incompatibility on relapse and survival in patients who underwent haploidentical stem cell transplantation.
Equipment And Method : In this study the patients (age 18-70 years) with hematological malignancies who underwent haploidentical transplantation in Group Florence Nightingale Hospital HSCT Unit between 2013-2021 were included. The total number of patients was 95 and the follow up time was required to be at least 12 months. Patients were grouped as 4/10, 5/10, 6/10, 7/10 and 8/10 matched (antigen/allele incompatible) according to their HLA disparity. We analysed the relation between HLA mismatch rates and disease related (primary diagnosis, pre-transplant disease status), patient related (age, gender, performance status, comorbidity), donor related (age, gender, HLA compatibility) and transplant related (stem cell source, conditioning regimen, ATG and Cyclophosphamide use) factors. The correlation between these factors and the frequency of GVHD, relapse, engrafment failure, disease-free survival and overall survival was examined. SPSS statistical program was used for statistical analysis. Survival data were evaluated using Kaplan Meier P value <0.05 was considered significant.
Results: Patients average age was 40.4 (age 18-70 years), female 30.5%, male 69.5%. Thirthysix patients had (37.9%) AML, 30 patients (31.6%) ALL, 2 patients (2.1%) CLL, 5 patients (5.3%) MDS, 17 patients (17.9%) NHL, 5 patients (5.3%) HL diagnosis. The remission status before transplantation was complete remission in 71 patients (74.7%), partial remission in 4 patients (4.2%) and refractory in 20 patients (21.1%). The conditioning regimen was Myeloablative in 83 patients (87.4%) and reduced intensity in 12 patients (12.6%). Stem cell source was peripheral blood in 55 patients (57.9%), bone marrow in 40 patients (42.1%). Anti HLA Antibody (PRA) was positive in 30 patients (31.6%). According to HLA incompatibility degrees; 1 patient was (1.1%) 4/10, 63 (66.3%) were 5/10, 15 (15.8%) were 6/10, 11 (11.6%) were 7/10, and 5 (5.3%) were 8/10. In GVHD prophylaxis; Post transplant cyclophosphamide in 92 patients (96.8%), anti-thymocyte globulin (ATG) in 3 patients (3.2%) along with cyclosporine (CSA) and mycophenolate mofertil (MMF) were used. Neutrophil and platelet engraftment (>500 mm3/L, and>20000 mm3/L, respectively) was 18 days for each series. Primary engraftment failure occurred in 4 patients (4.2%), secondary engrafment failure occured in 2 patients (2.1%). Full chimerism was achieved in 86 patients (90,5%) on 30 days of transplantion and in 85 patients (89,5%) on 100 days of transplantation. Thirthyfive (36.8%) patients developed Acute GVHD, 32 (33.7%) chronic GVHD. CMV activation occurred in 73 patients (76.8%). Thirteen patients 13 (13.7%) were complicated with hemorrhagic cystitis. Relapse was observed in 20 (21.1%) of the patients. The overall survival rate was 87.3%, 64.2% and 60% on days 100, 1st year, 2nd year, respectively .
Conclusion : In this study we found that there was no correlation between HLA mismatch rates and GVHD, relapse, engrafment failure, disease-free survival and overall survival. 
Key Words : Allogeneic Haploidentical HSCT, HLA, Relapse, GVHD