Posakonazolün farklı üretim teknikleri ile süspansiyon formülasyonlarının geliştirilmesi ve in vitro performanslarının değerlendirilmesi
Developing suspension formulations with different production techniques of posaconazole and evaluation of in vitro performances
Yazar: MAKBULE ÖZDEN
Danışman: PROF. DR. SEVGİ GÜNGÖR
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Farmasötik teknoloji = Technology-pharmaceutical ; Posakonazol = Posakonazol ; Süspansiyonlar = Suspensions ; Çözünürlük = Solubility ; İlaç formülleri = Formularies

Özet:
Posakonazol sistemik mantar enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan, diğer antifungal ilaçlara göre sahip olduğu üstünlükleri nedeniyle tedavide tercih edilen BCS Sınıf II bir moleküldür. Posakonazolün çözünürlüğünün oral biyoyararlanımı açısından hız sınırlayıcı olması nedeniyle süspansiyon formülasyonlarının optimizasyonunda zorluklar yaşanmaktadır. Bu çalışmada, posakonazolün süspansiyon formülasyonunun üretimindeki kritik proseslerinden olan öğütme basamağı için iki farklı teknik ile bu proseslerdeki işlem parametrelerinin etkisinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. 
Posakonazol süspansiyon formülasyonlarının referans ürün ile benzer in vitro çözünme hızına sahip olması hedeflenmiş ve partikül büyüklüğü dağılımı ile viskozitesi kritik kalite özellikleri olarak belirlenmiştir. Bu iki kritik özelliği etkileyen formülasyon bileşenleri, yüzey etken madde ve süspansiyon ajanıdır. Çalışmada öncelikle yüzey etken madde ve süspansiyon ajanı miktarı belirlenmiş ardından öğütme işleminin etkisi değerlendirilmiştir. Öğütme işlemi için yüksek devirli homojenizatör (Ultraturrax cihazı) ve boncukla öğütücü (DynoMill cihazı) kullanılmıştır. Hazırlanan formülasyonların çözünme hızı analizleri pazardaki referans ürün (Noxafil Oral Süspansiyon) ile karşılaştırılmış ve ürünlerin performansı f2 benzerlik faktörü ile değerlendirilmiştir. 
Bu tez çalışmasında, aynı bileşenleri aynı miktarda içeren ve aynı üretim basamakları ile üretilen süspansiyonlarda, öğütme prensibi farklı olan cihazlar kullanıldığında in vitro performansları farklı olan formülasyonlar elde edilmiştir. Öğütme işleminin süspansiyonların homojenize edilmesi amacının yanı sıra süspansiyonların kritik kalite özellikleri üzerinde de önemli etkileri olduğu gösterilmiştir.

Abstract:
Posaconazole is a BCS Class II molecule used for treating systemic fungal infections, preferred in the treatment due to its superiority over other antifungals. The solubility of posaconazole is the rate-limiting step in oral bioavailability and poses challenges in optimizing suspension formulations. In this study, we aimed to compare two different techniques for the milling, which is one of the critical processes in the production of the suspension formulation of posaconazole, to evaluate the effect of the process parameters.
        Posaconazole suspension formulations were aimed to have a similar in vitro dissolution rate to the reference product, and particle size distribution and viscosity were determined as critical quality properties. The formulation components that affect these two critical properties are surfactant and suspending agent. First, the amount of these to be used was determined, then the effect of the milling process was evaluated. A high-shear homogenizer (Ultraturrax device) and media (bead) mill (Dyno Mill devices) were used for the milling process. The dissolution rate analyzes of the prepared formulations were compared with the reference product (Noxafil Oral Suspension) and the performance of the products was evaluated with the f2 similarity factor.
       In this study, we found that despite using formulations with the same components in the same amount and with the same production steps for suspensions, different in vitro performances were obtained when devices with different milling principles were used. We also found that the milling process has significant effects on the critical quality properties and homogenization of the suspensions.