Tavşanlarda akut kanamada periferik yüksek doz noradrenalin infüzyonunun beyin üzerine etkisinin serebral oksimetre ve S100β protein ile korelasyonunun incelenmesi
Investigation of the effect of high-dose peripheral noradrenaline infusion in acute hemorrhage on the brain in rabbits and its correlation with cerebral oximetry and S100β protein
Yazar: AYŞENUR ŞİMŞEK
Danışman: PROF. DR. AYŞE GÜLBİN ARICI
Akdeniz Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Anesteziyoloji ve Reanimasyon Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Anestezi ve Reanimasyon = Anesthesiology and Reanimation

Özet:
Amaç: Bu çalışmanın amacı; tavşanlarda akut hemorajiye bağlı oluşturulan
hipotansiyonun tedavisinde sıvı resüsitasyonuna ek olarak yüksek doz noradrenalin
infüzyonu kullanımının beyin perfüzyonuna etkisini saptamak amacıyla serebral
monitörizasyonla rSO2 ve serebral iskemiyi gösteren S100β proteinini ölçerek
aralarında herhangi bir korelasyon olup olmadığını araştırmaktır.
Yöntem: Çalışmaya sağlıklı New Zealand cinsi 2300-3500 gr aralığında 30
adet erkek tavşan dahil edildi. Deneklerin ikisi ciddi aritmi ve desatürasyon
gelişmesi nedeniyle çalışmadan çıkarıldı ve 28 adet tavşan 4 gruba randomize
edildi. Her 4 grupta da akut hemoraji ile OAB'nin 65mmHg'nin altına düşmesi
sağlandı. OAB 65 mmHg'nin altına düştüğünde resüsitasyona başlandı; idame
sıvısı olarak 1 saat iv Serum Fizyolojik (NaCl %0,9) verilen ve 1,5 mcg/kg/dk
Noradrenalin infüzyonu verilen grup (grupD1), 1 saat iv Serum Fizyolojik (NaCl
%0,9) yanında 1,5 mcg/kg/dk Noradrenalin infüzyonu verilen ve 24 saat takip
edilen grup (GrupD24), 1 saat iv Serum Fizyolojik (NaCl %0,9) infüzyonu verilen
grup (GrupK1), 1 saat iv serum fizyolojik (NaCl %0,9) infüzyonu verilen ve 24 saat
takip edilen grup (GrupK24). Tüm gruplarda hemodinamik parametreler ve serebral
monitörizasyon takibi çalışma boyunca 10 dakikalık aralıklarla kaydedildi. AKG
ve S100β parametreleri başlangıç, resüsitasyon sonu ve post resüstasyon
dönemlerinde (24.saat) çalışıldı. Deneylerin sonunda tavşanlar yüksek doz
tiyopental ile sakrifiye edildi.
Bulgular: Tüm deneklerde akut hemoraji dönemindeki değişimleri
başlangıçtaki bazal verilerle karşılaştırıldığında OAB (p<0,0001), rSO2 (p<0,0001)
düzeylerinde anlamlı bir azalma gözlenmiştir. Resüsitasyon dönemi sonunda deney
grubunda hem SAB (94,3±13,09'e karşın 84,6±6,12) hem de OAB (76,5±10,58'e
karşın 64,9±2,87) kontrole göre daha yüksek ve anlamlı olup, resüsitasyon dönemi
boyunca SAB ve OAB verileri yüksek seyir gösterdi. Resüsitasyon dönemi sonunda (70.dk) rSO2 (p=0,0193) ve kan gazında Laktat (p<,0002) düzeylerinde anlamlı fark
saptanmış olup rSO2 (63,5±1,34'e karşın 61,6±2,53) düzeyleri kontrol grubunda
daha yüksek seyretti (0,0193). Buna karşın Laktat (3,6±1,20'ye karşın 1,7±0,49)
düzeyleri ise deney grubunda daha yüksek seyretmiştir. 24.saat rSO2 değeri kontrol
grubunda daha yüksek seyretmesine rağmen anlamlılık teşkil etmemiştir. S100β
düzeyinde ise bazal değere göre hem deney hem kontrol gruplarında anlamlı bir
artış görülmüştür (p=0,0005). Resüsitasyon sonu ve 24.saat arasındaki S100β
düzeylerinde zamanla ilişkili azalma bulundu (p=0,0067). 24.saat S100β düzeyi
kontrol grubunda bazal değerlere dönerken, deney grubunda bazale göre yüksek
seyretmesine rağmen ilgili değişimler istatistiksel olarak anlamlılık teşkil
etmemiştir (p>0,05). Genel örneklemde Pearson korelasyon analizi kullanılarak
nicel veriler arasında anlamlı bir korelasyon ilişkisi olup olmadığı incelenip
değerlendirilmiştir. Hct ile rSO2 arasında pozitif yönde orta düzeyli anlamlı bir
ilişki (r=0,44539 p=0,0003), S100β ile ile negatif yönlü orta düzeye yakın ve
anlamlı bir ilişkinin (r=-0,24897 p=0,0491) olduğu görülmüştür. Serebral rSO2 ile
S100β protein düzeyleri karşılaştırıldığında orta düzeyde negatif yönlü ve anlamlı
bir ilişki (r=-0,2998 p=0,0111) saptanmıştır.
Sonuçlar: Hipotansiyon, pek çok duruma bağlı oluşabilen ve tüm sistemleri
etkileyen ciddi bir durumdur. Beyin perfüzyonunun korunması hipotansiyonun
tedavisinde primer hedeflerden biridir. Hipotansif olan hastalarda serebral
hipoperfüzyonu önlemek adına sıvı resüsitasyonunun yanı sıra inotropik veya
vazopressör ajanlara ihtiyaç duyulmaktadır. Vazopressör ajanların kullanımıyla
serebral perfüzyon basıncı artsa da bu durum serebral oksijenizasyonu
iyileştirmeyebilir. Akut hemorajiye bağlı oluşturulan hipotansiyonun resüsitasyon
döneminde yüksek doz noradrenalin infüzyonu kullandığımızda serebral rSO2'yi
olumsuz etkilediğini ve S100β değerini daha fazla arttırdığını bulduk. Akut
kanamada kan replasmanı yapılamadığı durumlarda kan basıncı regülasyonu için
yüksek doz noradrenalin infüzyonu kullanıldığında rSO2'yi düşürdüğünü ve
serebral iskemiye katkı sağladığını; rSO2 ve S100β'deki bu anlamlı değişimlerin
orta düzeyde korele olduğunu bulduk. Akut kanamada volüm replasmanının
yanında yüksek doz noradrenalin infüzyonu kullanmanın kardiyovasküler olumlu etkileri olsa dahi serebral hasara yol açabileceğini ve daha düşük dozlarda kullanılması gerektiğini düşünüyoruz.

Anahtar Kelimeler: Noradrenalin, Beyin, NIRS, S100β, Tavşan

Abstract:
Objective: The aim of this study is to investigate whether there is any
correlation between the use of high-dose noradrenaline infusion in addition to fluid
resuscitation in the treatment of hypotension induced by acute hemorrhage in
rabbits and its effect on cerebral perfusion, as determined by cerebral monitoring
of regional oxygen saturation (rSO2) and measurement of S100β protein, which
indicates cerebral ischemia.
Methods: The study included 30 male rabbits of the healthy New Zealand
breed weighing between 2300-3500 grams. Two subjects were excluded from the
study due to the development of severe arrhythmia and desaturation, and 28 rabbits
were randomized into 4 groups. In each of the 4 groups, acute hemorrhage was
induced to lower the mean arterial blood pressure (MAP) below 65mmHg.
Resuscitation was initiated when MAP dropped below 65 mmHg. Group D1
received 1 hour of intravenous normal saline (NaCl 0.9%) and a noradrenaline
infusion of 1.5 mcg/kg/min as maintenance fluid, while Group D24 received the
same treatment along with 24 hours of follow-up. Group K1 received 1 hour of
intravenous normal saline (NaCl 0.9%) infusion, and Group K24 received the same
treatment along with 24 hours of follow-up. Hemodynamic parameters and cerebral
monitoring were recorded at 10-minute intervals throughout the study. AKG and
S100β parameters were measured at baseline, at the end of resuscitation, and during
the post-resuscitation period (24 hours). At the end of the experiments, the rabbits
were euthanized with a high dose of thiopental.
Results: When the changes in OAB (p<0.0001) and rSO2 (p<0.0001) during
the acute hemorrhage period were compared with the baseline data, a significant
decrease was observed in all subjects. At the end of the resuscitation period, both
SAB (84.6±6.12 vs. 94.3±13.09) and OAB (64.9±2.87 vs. 76.5±10.58) were significantly higher in the experimental group compared to the control group, and
SAB and OAB values remained high throughout the resuscitation period. At the
end of the resuscitation period (70 min), a significant difference was found in rSO2
(p=0.0193) and lactate levels in blood gas analysis (p<0.0002), with rSO2 levels
being higher in the control group (61.6±2.53 vs. 63.5±1.34, p=0.0193). However,
lactate levels were higher in the experimental group (3.6±1.20 vs. 1.7±0.49).
Although the 24-hour rSO2 value was higher in the control group, it was not
statistically significant. There was a significant increase in S100β levels in both the
experimental and control groups compared to the baseline (p=0.0005). A timerelated decrease was observed in S100β levels between the end of resuscitation and
24 hours (p=0.0067). While the 24-hour S100β level returned to baseline in the
control group, it remained elevated compared to baseline in the experimental group,
but these changes were not statistically significant (p>0.05). Pearson correlation
analysis was used to examine and evaluate whether there was a significant
correlation between quantitative variables in the overall sample. A positive
moderate-level significant correlation was found between Htc and rSO2
(r=0.44539, p=0.0003), and a negative close to moderate-level significant
correlation was found between S100β and Htc (r=-0.24897, p=0.0491). When
cerebral rSO2 and S100β protein levels were compared, a moderate-level negative
and significant correlation was found (r=-0.2998, p=0.0111).
Conclusions: Hypotension is a serious condition that can occur due to
various reasons and affects all systems. Preserving brain perfusion is one of the
primary goals in the treatment of hypotension. In addition to fluid resuscitation, the
use of inotropic or vasopressor agents is necessary to prevent cerebral
hypoperfusion in hypotensive patients. Although the use of vasopressor agents can
increase cerebral perfusion pressure by regulating blood pressure, it may not
improve cerebral oxygenation. We found that high-dose noradrenaline infusion
during the resuscitation period, in cases of hypotension induced by acute
hemorrhage, negatively affected cerebral rSO2 and increased S100β levels. When
high-dose noradrenaline infusion was used for blood pressure regulation in
situations where blood replacement could not be performed in acute hemorrhage, it
decreased rSO2 and contributed to cerebral ischemia. We found that these significant changes in rSO2 and S100β were moderately correlated. Although highdose noradrenaline infusion in addition to volume replacement may have positive
cardiovascular effects in acute hemorrhage, we believe that it can cause cerebral
damage and should be used at lower doses.

Keywords: Noradrenaline, Brain, NIRS, S100β, Rabbit