Yağ asidi oksidasyon bozukluğu tanılı hastalarda klinik çeşitliliğin belirlenmesi
Determining clinical diversity in patients diagnosed with fatty acid oxidation disorders
Yazar: CEREN DALKIRAN
Danışman: UZMAN MELİKE ERSOY
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Neonatal tarama = Neonatal screening

Özet:
Amaç: Yağ asidi oksidasyon bozuklukları (YAOB), mitokondriyal beta-oksidasyonun veya yağ asitlerinin mitokondriye karnitin bazlı taşınmasının bozulduğu kalıtsal metabolik hastalık grubudur. Ani bebek ölümünden yetişkinlerde kas güçsüzlüğüne ve semptomsuz vakalara kadar değişen ve farklı ağırlık derecesindeki klinik bir yelpazede bulgu gösterirler. Çalışmamızda hastanemiz Çocuk Metabolizma Hastalıkları bölümünde takip edilen YAOB tanılı hastaların tanı ve takiplerindeki klinik seyirlerinin değerlendirilmesi amaçlandı.

Gereç ve yöntem: Laboratuvar ve/veya genetik tanılı 0-18 yaş arası toplam 45 hastanın geriye dönük olarak klinik, laboratuvar ve takip bulguları belirlenmiş ve güncel klinik ve laboratuvar bulguları dökümente edilmiştir.

Bulgular: Hastalarımızın %13,33'ü (n=6) takip süresince kaybedilmiştir. Hastaların güncel ortalama yaşları 10,4 ± 5,2 (2,3-19,4) yıl, tanı yaşı ortalaması 5,3 ± 5,4 yıl olarak saptanmıştır. YAOB alt tipleri değerlendirildiğinde, hastalarda en çok multipl asil-KoA dehidrogenaz eksikliği (MADD) (%35,56) saptanmıştır. Tanı anında klinik bulgu dağılımında; en sık başvuru nedenlerinin miyopati bulguları ve kas enzim yüksekliği (%28,89), gelişim geriliği ve hipotonisite (%26,67) olduğu görülmüştür. Orta zincirli asil-KoA dehidrogenaz eksikliği (MCAD) tanılı bir hastamızda bilateral optik atrofi ve karnitin palmitoilfransferaz-2 (CPT-2) eksikliği tanılı bir hastamızda retinitis pigmentosa saptanmıştır. Tanı sırasındaki laboratuvar bulgularda; hastaların %23,26'sında hipoglisemi, %53,66'sında karaciğer enzim yüksekliği, %56,10'unda kreatinin kinaz yüksekliği, %82,93'ünde dikarboksilik asidüri ve %93,02'sinde Tandem MS'de karnitin profilinde patoloji saptanmıştır. Primer karnitin eksikliği tanılı iki hastamızdan birinde hipertrofik ve dilate kardiyomiyopati (KMP) beraber görülürken, birinde dilate KMP saptanmıştır. Kranial görüntüleme yapılan hastaların %44,44'ünde hipoglisemi sekeli bulguları, SCAD tanılı iki hastada periventriküler beyaz cevherde T2 sekansta intensite artışı bulgusu belirlenmiştir. Hastaların 97,3'ünün tedaviden fayda gördüğü, %2,7'sinde merkezi sinir sistem sekeli kaldığı saptanmıştır. 

Sonuç: Yağ asidi oksidasyon defektlerinde en sık klinik bulgu miyopati ve hipotoni iken kas enzim yüksekliği en sık biyokimyasal bulgudur. Bilinenin aksine hipoketotik hipoglisemi daha az gözlenen bir bulgu gibi durmaktadır. Karnitin esterlerinin ve dikarbosilik asidürinin, özellikle semptomatik hastalarda, yüksek oranda tanıya destek olduğu görülmüştür. 

Anahtar Kelimeler: Yağ asidi oksidasyon bozukluğu, klinik bulgu, metabolik tarama testleri

Abstract:
Aim: Fatty acid oxidation disorders (FAOD) are a group of inborn errors of metabolism in which mitochondrial beta oxidation or carnitine-based transport of fatty acids into the mitochondria is impaired. Severity of clinical symptoms may vary from sudden infant death to muscle weakness in adults or asymptomatic patients. 
In our study; we aimed to determine the clinical outcomes of the patients who are diagnosed with a FAOD and followed up in the Pediatrics Metabolism Department of our hospital. 

Materials and Methods: 45 patients, aged 0-18 years with laboratory and/or genetic diagnosis, were included in this study. Clinical and laboratuary findings of these patients at time of diagnosis were determined retrospectively and their current clinical and laboratory findings were documented.

Results: 13.33% of the patients (n=6) had died during the follow-up period. The mean of current age was 10,4 ± 5,2 (2,3-19,4) years, the mean age at time of diagnosis was 5,3 ± 5,4 years. Considering the subtypes of FAOD, most of the patients (35,56%) were diagnosed with multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MADD). Regarding the clinical symptoms, myopathy and elevation of muscle enzymes (28,89%) and developmental delay and hypotonicity (26.67%) were the most frequent ones. At one patient with medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MCAD) bilateral optic atrophy, in another with carnitine palmitoyltransferase-2 (CPT-2) deficiency retinitis pigmentosa was determined. Considering laboratory results; hypoglycemia was detected in 23.26% of the patients, elevation of liver enzyme levels in 53.66%, elevation of creatinine kinase levels in 56.10%, dicarboxylic aciduria in 82.93% and pathology in carnitine profile in Tandem MS in 93.02%. In a patient with primer carnitine deficiency (PCD), we determined hypertrophic and dilated cardiomyopathy (CMP) together; in another patient with PCD, we observed dilated CMP. In 44.44% of the patients who underwent cranial MRI, findings of hypoglycemia sequelae and in two patients diagnosed with SCAD, symmetrical intensity increases in T2 sequence in the periventricular white matter were detected. It was determined that 97.3% of the patients benefited from treatment and 2.7% of them had sequelae in the central nervous system.

Conclusion: Myopathy and hypotonia are the most common clinical findings seen in FAODs, while elevation of muscle enzymes is the most common biochemical finding. Contrary to popular knowledge, hypoketotic hypoglycemia seems to be a less common finding. Carnitine esters and dicarbosylic aciduria were found to support the diagnosis at a high rate, especially in symptomatic patients.

Keywords: Fatty acid oxidation disorders, clinical signs, metabolic screening tests