Metabolik sendromun patofizyolojisinde santral oksidatif stresin rolü
The role of central oxidative stres in pathophysiology of metabolic syndrome
Yazar: BORA PALABIYIK
Danışman: ÖĞR. GÖR. BİLGEN BAŞGUT
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2011
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antioksidanlar = Antioxidants ; Enzimler = Enzymes ; Metabolik hastalıklar = Metabolic diseases ; Oksidatif stres = Oxidative stress ; RNA-haberci = RNA-messenger ; Yaş faktörleri = Age factors

Özet:
Metabolik sendrom, aşırı yemek yeme ve hareketsiz yasam tarzının sonucu olarak ortaya çıkan abdominal obeziteden kaynaklanan; hipertansiyon, diyabet ve dislipideminin eşlik ettiği kompleks bir patolojidir. Bu hastalığın patofizyolojisinde yer alan metabolik bozuklukların her biri ateroskleroz gelisimi için risk faktörüdür. Bu nedenle metabolik sendromun, kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi arttırdığı bilinmektedir. Bu kompleks hastalığın patofizyolojisini aydınlatmaya yönelik bir çok çalışma olmasına karsın son yıllarda yapılan çalışmalar antioksidan/oksidan dengenin bozulmasına bağlı olarak periferal oksidatif stres artışı üzerine odaklanmıştır.Yaşlanma ile birlikte hipertansiyon ve obezite riski artmaktadır ve yaşlı bireylerde metabolik sendrom insidansının yüksek olduğu bilinmektedir. Yaşla birlikte gelişen hipertansiyonun ve obezitenin patofizyolojisine santral sempatik aktivasyonun ve oksidatif stres artışının eşlik ettiğini gösteren bir çok kanıt bulunmaktadır. Ancak, yaşlanma ile birlikte metabolik sendromun gelişmesinde yer alan santral mekanizmalar açık değildir.Bu çalışmanın amacı; metabolik sendromun patofizyolojisinde santral oksidatif stresin rolünün ve yaşın etkisinin araştırılmasıdır. Bu amaçla, fruktozla indüklenen metabolik sendrom oluşturulmuş sıçanların hipotalamuslarında oksidatif stres belirteçleri (NADPH oksidaz altüniteleri-p47, gp91, p22) ve antioksidan enzimlerin mRNA düzeyleri ölçülmüş ve değerlendirilmiştir.Genç (4 aylık) ve yaşlı (24 aylık) sıçanlar ağırlık ve kan basınçları homojen olacak şekilde 2 gruba ayrılmıştır. 6 hafta boyunca bir grup, standart yemin yanı sıra normal içme suyuyla beslenirken (kontrol) diğer grup standart yemle birlikte %20 fruktoz ilave edilmiş içme suyuyla beslenmiştir. Diyet protokolü tamamlandıktan sonra sakrifiye edilen sıçanlardan izole edilen hipotalamus dokularında gerçek zamanlı PCR tekniği kullanılarak oksidatif stresin değerlendirilmesi amacıyla NADPH oksidaz alt ünitelerinden gp91 phox, p22 phox ve p47 phox; antioksidaz enzimlerden Cu-Zn SOD, Mn SOD ve katalaz mRNA değerleri ; sempatik çıkışın değerlendirilmesi amacıyla TH mRNA düzeyleri ölçülmüştür.Çalışmamızda yaşlanmayla birlikte kan basıncının anlamlı olarak arttığı, buna sempatik sinir sistemi aktivitesi belirteçlerinden olan hipotalamik TH düzeylerindeki artışın eşlik ettiği saptanmıştır. Bununla birlikte yaşlanmanın hipotalamik NADPH oksidaz aktivitelerine ilişkin (gp91 phox, p22 phox ve p47 phox) mRNA düzeylerini arttırdığı saptanmıştır. çalışmamızda yaşlanmayla birlikte plazma glukoz düzeylerinin anlamlı olarak azaldığı, HDL düzeylerinin anlamlı olarak arttığı ancak TG düzeylerinin değişmediği gösterilmiştir.Bütün bu bulgular; yaşlılarda metabolik sendroma yatkınlığa santral mekanizmaların aracılık edebileceğini, gençlerde ise santralden çok periferal mekanizmaların metabolik sendrom gelişimine aracılık edebileceğini düşündürmektedir.

Abstract:
Metabolic syndrome is a complex pathology associated with hypertension, diabetes and dyslipidemia, and caused by over ingestion and sedentary lifestyle results in abdominal obesity. Each metabolic disorders which contribute to pathophysiology of this disease are risk factors for development of atherosclerosis. Although there is a lot of study for clarify to pathophysiology of metabolic sendrom, in recent studies are focused on peripherally increased oxidative stress due to risk of imbalance in antioxidant/oxidant status.It?s well known that risk of hypertension and obesity increase with age and incidence of metabolic sendrom is higher in elderly. Central sympathetic activation play an important role in age related hypertension and obesity. A lot of evidence showed that oxidative stress is accompanied by this activation. However, the central mechanisms of age associated metabolic syndrome is not clear yet.The aim of the study is to investigate the role of central oxidative stress and effects of age in the pathophysiology of metabolic syndrome. For this purpose, we will measure and evaluate mRNA levels of oxidative stres markers (NADPH oxidase-17 subunits- p47, gp91, p22) and antioxidant enzymes (Cu-ZnSOD, MnSOD and catalase) in the hypotalamus and brainstem from rats with fructose-induced metabolic syndrome.Animals were seperated two groups randomly: young (4 months), old (24 months). One group rats were fed with standart rat chow and tap water (control), another group were fed with standart rat chow and awter including 20% fructose for 6 weeks. After the experimental protocol, rats were sacrified and hypothalamus tissues were isolated. The mRNA levels of NADPH subunits: gp91 phox, p22 phox and p47 phox; antioxidant enzymes: Cu-Zn SOD, Mn SOD and catalase; TH were measured by real-time PCR.In present study, we found that the blood pressures and hypothalamic TH levels of old rats are incresed. In addition hypothlamic NADPH oxidase associated mRNA levels (gp91 phox, p22 phox and p47 phox) increased with aging. The plasma glucose levels decreased with age while HDL levels increased. However TG levels did not change in old groups.These results suggest that central mechanisms might be mediate predisposition of metabolic syndrome in the elderly. Although in young rats peripheral mechanisms rather than central ones plays an important role in development of metabolic syndrome.