Behçet hastalığında ileri yaş tutulumunun özellikleri, juvenil ve erişkin tutulum gösteren behçet hastaları ile farklılıkların araştırıldığı, retrospektif kontrollü bir araştırma
The characteristics of late-onset behçet's disease: a retrospective case-control study evaluating the differences with juvenile and adult-onset behçet's disease
Yazar: KÜBRA NURSEL BÖLÜK
Danışman: PROF. DR. AFET AKDAĞ KÖSE
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Deri ve Zührevi Hast. Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Dermatoloji = Dermatology

Özet:
Giriş ve Amaç: Behçet hastalığı, genetik ve çevresel etkenlerle ortaya çıkan, her sistemi tutabilen, alevlenme ve remisyonlarla seyreden, kronik, sistemik bir vaskülittir. İleri yaş başlangıç gösteren olgularda hastalığın seyri bilinmemektedir. Bu nedenle ileri yaş başlangıç gösteren hasta grubunun özelliklerini ve sistem tutulumlarını belirlemek amacıyla, ileri yaş başlangıç gösteren hastaları, juvenil ve erişkin yaş başlangıç gösteren gruplarla kıyaslayarak, ileri yaş Behçet hastalarının farklılıklarını ortaya koymak amacıyla bu çalışmayı planladık.
Gereç ve Yöntemler: Bu retrospektif, kesitsel ve kontrollü çalışmada; İstanbul Tıp Fakültesi Deri ve Zührevi Hastalıklar Anabilim Dalı Behçet Hastalığı Polikliniği'ne başvuran ve takip edilen 4100 hasta içinden ISG ve/veya ICBD kriterlerine göre Behçet hastalığı tanısı alan 700 hasta dosyası, randomize seçilerek incelendi. Hastalar yaş gruplarına göre ileri yaş Behçet Hastalığı (İBH), erişkin (EBH) ve juvenil Behçet Hastalığı (JBH) olarak 3 gruba ayrıldı. Behçet hastalığı tanı kriterlerini 42 yaş ve üzerinde dolduranlar İBH, 17-42 yaş arasında dolduranlar EBH ve 16 yaş ve altında dolduranlar JBH kabul edildi. Hastalar demografik (cinsiyet, yaş, yaşadıkları bölge, aile hikayesi), ISG ve/veya ICBD kriterlerini doldurma yaşı, HLA-B5/B51 pozitifliği, paterji testi pozitifliği, komorbid hastalıklar, Behçet hastalığının ilk semptomu, hastalığın başlangıç yaşı, hastalığın seyri süresince olan mukokutan ve sistemik tutulumları ve tutulum yaşları, hastalık ve takip süresi açısından incelenerek EBH ve JBH'ler ile karşılaştırıldı.
Bulgular: Araştırma grubunun tamamını oluşturan 700 hastanın 369'u kadın (%52.7), 331'i (%47.3) erkekti. Eritema nodozum ve genital ülser kadın hastalarda daha sık görülürken, papülopüstüler lezyonlar, göz tutulumu ve vasküler tutulum erkek hastalarda daha sıktı. 
          Araştırma için 4100 hasta içinden 183 İBH (%4.7), 358 EBH (%8.7) ve 159 JBH (%3.9) incelendi. 
         İleri Yaş Behçet Hastalarının oranı tüm hasta grubu içinde %4.7 (183/4100) olarak bulundu. Hastaların yaşı 63 (42-92) yaş , hastalığın başlangıç yaşı 41 (10-62) yaş ve hastalık kriterlerini doldurma yaşı 46 (42-70) yaş olarak saptandı. Hastaların %53'ü kadın (97/183), %47'si erkekti (86/183). Oral aft %99.5 (182/183), genital ülser %69.9 (128/183), papülopüstüler lezyon %64.5 (118/183), eritema nodozum %46.4 (85/183), artrit %21.3 (39/183), göz tutulumu %20.2 (37/183), vasküler tutulum %13.1 (24/183), nörolojik tutulum %3.3 (6/183), akciğer tutulumu %0.5 (1/183), epididimoorşit %0.5 (1/183), gastrointestinal tutulum %0.5 (1/183), paterji pozitifliği %61.8 (107/173), HLA-B5/B51 pozitifliği %54.2 (39/72) sıklığındaydı. Eritema nodozum kadın İBH'lerde (p<0.001), vasküler tutulum ise erkek İBH'lerde (p=0.003) daha sık görüldü. İleri Yaş Behçet Hastalarında göz (p<0.001) ve vasküler (p=0.009) tutulumlar, paterjisi negatif hastalarda, pozitif olanlara göre daha sıktı. HLA-B5/B51 pozitiflerde, negatiflere göre eritema nodozum daha sık bulundu (p=0.015). En sık başlangıç semptomu oral afttı (%78.2). Ek hastalıklardan en sık kardiyovasküler hastalıklar (%19.7), kas-iskelet sistemi hastalıkları (%13.7), deri enfeksiyonu (%11.5), endokrinolojik hastalıklar (%10.9) ve gastrointestinal sistem hastalıkları (%10.4) görüldü.
         Erişkin Behçet Hastaları İBH'ler ile kıyaslandığında, İBH'lerde başlangıç semptomundan kriterlerin doldurulduğu yaşa kadar süre, EBH'lere göre daha uzun, hastalık süresi ise İBH'lerde daha kısaydı. İleri Yaş Behçet Hastalarında, EBH'lere (%86.3) göre genital ülser daha az oranda görülürken, diğer mukokutan ve sistemik tutulumlarında fark görülmedi. Aile anamnezi sıklığı İBH'lerde (%12), EBH'lere (%15.9) göre anlamlı oranda düşüktü. Başlangıç lezyonu olarak vasküler tutulum İBH'lerde (%2.4), EBH'lere (%0.3) göre anlamlılık sınırında yüksekti. İlk semptomdan oral aft, genital ülser, eritema nodozum ve göz tutulumuna kadar geçen süreler İBH'lerde EBH'lere göre uzundu. Ek hastalıklar açısından ise kardiyovasküler ve endokrinolojik hastalıklar İBH'lerde EBH'lere göre daha sık saptandı.
         İleri Yaş Behçet Hastaları ile JBH'ler kıyaslandığında, İBH'lerde başlangıç semptomundan kriterlerin doldurulduğu yaşa kadar süre, JBH'lere göre uzun, hastalık süresi ise İBH'lerde daha kısaydı. İleri Yaş Behçet Hastaları ve JBH'ler arasında genital ülser dışında mukokutan ve sistemik tutulumlarda fark saptanmadı. Genital ülser, İBH'lerde JBH'lere (%89.3) göre daha az görüldü. Aile anamnezi sıklığı da İBH'lerde (%12) JBH'lere göre (%18.2) daha düşüktü. Başlangıç semptomundan organ tutulumlarına kadar geçen süreler karşılaştırıldığında oral aft, genital ülser ve göz tutulumu İBH'lerde JBH'lere göre daha geç ortaya çıktı. Ek hastalıklarda ise kardiyovasküler, endokrinolojik, kas-iskelet sistemi hastalıkları ve maligniteler İBH'lerde, hematolojik hastalıklar ise JBH'lerde daha sık görüldü.
Sonuç: İleri Yaş Behçet Hastalığında genital ülser dışında mukokutan ve sistemik tutulumlar juvenil ve erişkin başlangıçlı Behçet hastalığı ile benzer sıklıktadır. Kadınlarda genital ülser, erkeklerde ise eritema nodozum ileri yaşta, erişkin ve juvenillere göre daha az görülürken; morbidite sebebi olabilen göz tutulumunun sıklığı özellikle erkek hastalarda ileri yaş ile azalmaktadır. Vasküler tutulum hariç, neredeyse tüm tutulumların EBH ve JBH'lere göre daha geç ortaya çıkması ve başlangıçtan tanı kriterlerinin doldurulmasına kadar geçen sürenin İBH'lerde daha uzun olması İleri Yaş Behçet Hastalığının daha yavaş seyirli olduğunu göstermektedir. Özellikle göz tutulumunun İBH'lerde çok daha geç dönemde olması ve genital ülser dışında tutulum sıklıkları arasında fark bulunmaması, İBH'lerin morbidite ve mortaliteye sebep olan tutulumlar açısından EBH ve JBH'ler gibi yakın izlenmesi gerekliliğini ortaya koymaktadır.

Abstract:
Introduction and Objectives: Behçet's disease is a chronic, systemic vasculitis that occurs with genetic and environmental factors. It might involve any system and progresses with exacerbations and remissions. The course of the disease in cases with late-onset is unknown. Therefore, to determine the characteristics and system involvements of the late-onset patients, we planned this study to reveal the differences in patients with late-onset Behçet's disease by comparing them with the juvenile and adult-onset groups. 
Materials and Methods: In this retrospective, cross-sectional case-control study, the files of 700 patients who were diagnosed with Behçet's disease according to the ISG or ICBD criteria among 4100 patients who applied to the Behçet's Disease Outpatient Clinic of the Department of Dermatology and Venereal Diseases of Istanbul Faculty of Medicine and were followed up, were randomly selected, and analyzed. Patients were divided into three groups according to age: Late-onset Behçet's Disease (LBD), adult-onset Behçet's disease (ABD), and juvenile-onset Behçet's disease (JBD). Those who fulfilled the diagnostic criteria of Behçet's disease at the age of 42 and over were considered late-onset, those between the ages of 17-42 were considered adult-onset, and those aged 16 and younger were considered juvenile-onset. By comparing with ABD and JBD patients, patients were examined in terms of demographic features (sex, age, region of residence, family history), age at fulfilling the ISG or ICBD criteria, HLA-B5/B51 positivity, pathergy test positivity, comorbidities, first symptom and age of onset of Behçet's disease, mucocutaneous and systemic involvement during the disease, age of involvement, duration of disease and follow-up. 
Results: Of the 700 Behçet's disease patients, 369 (52.7%) were female and 331 (47.3%) were male. Females suffered more frequently from genital ulcers and erythema nodosum than males, while papulopustular lesions, ocular, and vascular involvements were more frequent in males than in females. 
         Among 4100 patients, 183 LBD (4.7%), 358 ABD (8.7%), and 159 JBD patients (3.9%) were examined for the study. 
         The rate of LBD patients in all patients with Behçet disease was 4.7% (183/4100). The median age of the patients was 63 (42-92) years, the median age of disease onset was 41 (10-62) years, and the median age at completing the disease criteria was 46 (42-70) years. Of the 183 with LBD, 97 were female (%53), and 86 were male (%47). The most common symptom was oral ulceration (99.5%, 182/183), followed by genital ulcer (69.9%, 128/183), papulopustular lesion (64.5%, 118/183), erythema nodosum (46.4%, 85/183), arthritis (21.3%, 39/183), ocular involvement (20.2%, 37/183), vascular involvement (13.1%, 24/183), neurological involvement (3.3%, 6/183), lung involvement (0.5%, 1/183), epididymo-orchitis (0.5%,1/183), and gastrointestinal involvement (0.5%, 1/183). The positivity of the pathergy test was 61.8% (107/173), and HLA-B5/B51 positivity was 54.2% (39/72). Erythema nodosum was more common in female LBD patients (p<0.001), and vascular involvement was more common in male LBD patients (p=0.003). The ocular (p<0.001) and vascular (p=0.009) involvement frequencies were higher in the patients with negative pathergy results. Erythema nodosum was seen more frequently in HLA-B5/B51 positives than in negatives (p=0.015). The most common initial symptom was oral aphtha (78.2%). The most common comorbidities were cardiovascular diseases (19.7%), musculoskeletal system diseases (13.7%), skin infections (11.5%), endocrinological diseases (10.9%), and gastrointestinal system diseases (10.4%). 
         When LBD patients were compared with ABD patients, the time from onset to the age of the fulfillment of criteria was longer in LBD patients than in ABD patients, and the disease duration was longer in ABD. The frequencies of the mucocutaneous and systemic involvements were not different between LBD and ABD, except for genital ulcer, which was lower in LBD. The rate of positive family history was significantly lower in LBD (12%) compared to ABD (15.9%). As the initial manifestation, vascular involvement was higher in LBD (2.4%) than in ABD (0.3%). The time intervals from the first symptom to the occurrence of oral aphthae, genital ulcer, erythema nodosum, and ocular involvement were longer in LBDs than in ABDs. In terms of comorbid diseases, cardiovascular and endocrinological diseases were seen more frequently in LBDs than in ABDs. 
         When LBD patients and JBD patients were compared, the time from the initial symptom to the age at which the criteria were fulfilled in LBD was longer than in JBD, and the duration of the disease in LBD was shorter than in JBD. There were no differences in mucocutaneous and systemic involvements between LBD and JBD, except for genital ulcer. The prevalence of genital ulcer was lower in LBDs than in JBD (89.3%). The frequency of family anamnesis was also lower in LBD (12%) than in JBD (18.2%). When the time from the initial symptom to the mucocutaneous and systemic involvement was compared, oral aphthae, genital ulcer, and ocular involvement appeared later in LBD than in JBD. Cardiovascular, endocrinological, musculoskeletal diseases, and malignancies were more common in LBD patients, and hematological diseases were more common in JBDs.
Conclusions: Except for genital ulcer, the prevalence of mucocutaneous and systemic involvements in LBD are similar to those in ABD and JBD. While genital ulcer in women and erythema nodosum in men are less common in advanced age compared to those in adult and juvenile age, the frequency of ocular involvement, which might cause morbidity, decreases with advanced age, especially in male patients. Except for vascular involvement, almost all involvements in LBD occur later than in ABD and JBD, and the time from the onset to the completion of the diagnostic criteria is longer in LBD, showing that LBD has a slower course. The fact that ocular involvement occurs much later in LBD and there is no difference in the frequency of involvement except for genital ulcers reveals the necessity of close monitoring of LBD, like ABD and JBD, in terms of involvements that cause morbidity and mortality.