Metilfenidat kullanan hastalarda plazma/idrar düzeyi ritalinik asit düzeyi ve CES geni polimorfizmi ilişkisi
Metilfenidat kullanan hastalarda plazma/i̇drar düzeyi ritalinik asit düzeyi ve CES geni polimorfizmi i̇lişkisi
Yazar: GÜL ÜNSEL BOLAT
Danışman: PROF. DR. ALİ SAFFET GÖNÜL
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Sinir Bilimi Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Genetik = Genetics ; Psikiyatri = Psychiatry

Özet:
Psikostimülanlar, uluslararası kılavuzlarda Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB) için ilk basamak tedavi olarak önerilmektedir. Farmakogenetik kılavuzlara göre doz ayarlaması, tedaviye yanıt vermeyen hastaların yönetiminde ve yan etkileri olan hastaların yönetiminde önemlidir. Ancak bu kılavuz ve FDA onaylı farmakogenetik test imkanı DEHB tedavilerinde sadece atomoksetin için mevcuttur. 
FDA onaylı bir psikostimülan olan metilfenidat esas olarak karboksilesteraz-1 (CES-1) tarafından hidrolize edilir ve inaktif metaboliti olan ritalinik aside dönüşür. Bu çalışmada, metilfenidat tedavisi altındaki çocuklarda CES1 geni p.G143E (rs71647871) varyantının kan/idrar metilfenidat ve ritalinik asit düzeyleri üzerindeki etkisini belirlemeyi amaçladık. 
Psikiyatrik tanılar DSM-5-TR tanı ölçütlerine göre konulmuştur. Güçler ve Güçlükler Anketi ve Klinik Global İzlenim Ölçeği değerlendirilmiştir. CES1 geni G143E varyantı Yeni Nesil Dizi Analizi (NGS) kullanılarak analiz edilmiştir. Kan ve idrardaki metilfenidat ve ritalinik asit düzeyleri Sıvı Kromatografisi/Tandem Kütle Spektrometresi (LC/MS-MS) kullanılarak analiz edilmiştir.
DEHB tanısı konmuş 100 hastadan alınan kan ve idrar örnekleri üzerinde biyokimyasal ve genetik analizler yapılmıştır. DEHB örneklemimizde p.G143E (c.428G>A) varyantının sıklığı %4 olarak bulunmuştur. Çalışmamızda, CES1 geni p.G143E varyantının çocuklarda kan metilfenidat, kan ritalinik asit, idrar metilfenidat ve idrar ritalinik asit düzeylerini anlamlı olarak etkilemediğini bulduk. CES1 geni p.G143E taşıyan hastalarımızın klinik parametreleri, hastalık şiddeti ve yan etkileri diğer olgulardan anlamlı farklılık göstermemiştir. 
CES1 geni ve metilfenidat ile ilgili az sayıda çalışma vardır ve genellikle yetişkinlerde veya sağlıklı gönüllülerde yapılmıştır. Çalışmamızda, CES1 geni p.G143E varyantı ile metilfenidat metabolitleri veya çocuklar için klinik parametreler arasında istatistiksel anlamlılık bulunmamıştır. DEHB tanılı çocuklarda CES1 gen varyantlarının MPH tedavisi üzerindeki etkisini araştıran takip çalışmalarına ihtiyaç vardır.

Abstract:
Psychostimulants are suggested as first-line treatments for Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) in the international guidelines. Dose adjustment according to pharmacogenetic guidelines is important in the management of patients with no treatment response and in the management of patients with side effects. However, this guidance and the possibility of FDA-approved pharmacogenetic testing are only available for atomoxetine in ADHD treatments. 
Methylphenidate that is a FDA approved psychostimulant is mainly hydrolyzed by carboxylesterase-1 (CES-1) and turns into its inactive metabolite ritalinic acid. In this study, we aimed to determine the effect of CES1 gene p.G143E (rs71647871) variant on blood/urine Methylphenidate and Ritalinic Acid levels in children under the treatment of Methylphenidate. 
Psychiatric diagnoses were made according to DSM-5-TR diagnostic criteria. The Strengths and Difficulties Questionnaire and Clinical Global Impression Scale were evaluated. CES1 gene G143E variant was analyzed using Next Generation Sequence Analysis (NGS). Methylphenidate and ritalinic acid levels in blood and urine were analyzed using Liquid Chromatography/Tandem Mass Spectrometry (LC / MS-MS).
Biochemical and genetic analyses were performed on blood and urine samples obtained from 100 patients diagnosed with ADHD. The frequency of the p.G143E (c.428G>A) variant was found to be 4% in our ADHD sample. In our study, we found that the CES1 gene p.G143E variant did not significantly affect blood methylphenidate, blood ritalinic acid, urinary methylphenidate and urinary ritalinic acid levels in children. Using clinical parameters, disease severity and side effects of our patients who carried the CES1 gene p.G143E did not differ significantly from other cases. 
There are few studies on the CES1 gene and methylphenidate and generally conducted in adults or healthy volunteers. In our study, no statistical significance was found between CES1 gene p.G143E variant and methylphenidate metabolites or clinical parameters for children. Follow-up studies investigating the effect of CES1 gene variants on Methylphenidate treatment in children diagnosed with ADHD are needed.