İnterlökin-10'un deneysel tıkanma sarılığı endotoksemisinde serum tümör nekrozis faktör-alfa ve dokulara etkisi
Effect of interlukin-10 on serum tumor necrosis factor-alfa and tissues in experimental obstructive jaundi̇ce endotoxemia
Yazar: İBRAHİM SELÇUK ÖKTEMER
Danışman: PROF. DR. ALİ OSMAN DURMUŞ
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Genel Cerrahi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 1998
Konu: Genel Cerrahi = General Surgery

Özet:
Tıkanma sarılığı, ekstrahepatik safra yolu patolojilerine veya pankreas patolojilerine bağlı olarak sık karşılaşılan bir klinik belirtidir (98). Son yıllarda, cerrahi tekniklerinde, anestezi uygulanmalarında, kullanılan antibiyotiklerde, preoperatif ve postoperatif hasta takibinde kaydedilen tüm gelişmelere rağmen, tıkanma sarılıklı hastalarda sepsis, kanama bozuklukları, yara iyilesmesinde gecikme, böbrek yetmezliği gibi komplikasyonlar mortalite ve morbiditeyi yüksek kılmaktadır (37, 106). Birçok deneysel ve klinik çalışma, hipotansiyonun, kanda bilirubin gibi toksik maddelerin varlığının, beslenme durum bozukluğunun, baskılanmış immün sistemin ve altta yatabilen malignitenin tıkanma sarılıklı hastalarda görülen komplikasyonlar hazırlayıcı etkenler olduğunu göstermistir (16. 37, 106, ISO). Ancak son yıllarda yapılan klinik ve deneysel calışmalarda, yukarıda sayılan hazırlayıcı etkenler bir şekilde önlendiğinde bile, tıkanma sarılığında mortalite ve morbiditenin yine yüksek olduğu rapor edilmiştir (106). Bunun üzerine araştırmalar bu problemin gerçek nedenine yönelmiş ve postoperatif komplikasyonların oluşmasında endotokseminin doğrudan ilgisi olduğunu saptamıştır (73. 74, 139, 151. 156). Antiendotoksin tedaviler ile endotoksinin olumsuz etkilerinin önlenmesi, endotokseminin, tıkanma sarılığındaki mortalite ve morbiditeden sorumluluğunun bir kanıtı olmuştur (10, 117, 153, 158). Kalın bağırsak endotoksinler için önemli bir havuz olmasına karşın, normal koşullarda, bunların vücudumuza herhangi bir zararı yoktur (147). Ancak tıkanma sarılığındaki patolojiye bağlı olarak gastrointestinal sisteme safra akımının olmaması ve karaciğerde Kupffer hücrelerinin klirens kapasitesindeki azalma sonucu %65 portal, %85 sistemik endotoksemi oluşmaktadır (38. 45. 105, 127, 146). 

Bakterinin kendisinin veya özellikle aerobik Gram (-) bakterilerin lipopolisakkarid yapıdaki bakteri duvarının toksik etkileri ile ortaya çıkan endotoksemide, birçok karmaşık ve zincir tepkimeler görülmekte, bunların etkisiyle de çeşitli fizyolojik sonuçlar ortaya çıkmaktadır (27, 12, 142). Ortaya çıkan fizyolojik sonuçlardan belki de en önemlisi spesifik şoktur (15, 63, 105, 149). Endotoksin, sitokin indükleyen prototipler grubu üyesidir (105, 142). Endotoksemi varlığında, özellikle lipopolisakkaridin ateşlediği endotoksemide ve Sepsis Sendromunda, monosit-makrofaj sisteminin etkin hale gelmesi ile proinflamatuar sitokinler salınır (105, 149). Bu sitokinler içinde anahtar konumunda olan, bir başka deyişle septik şokun tüm belirtilerinin açığa çıkmasına neden olan olayları başlatan sitokin, Tümör Nekrozis Faktör- a'dır (TNF-a) (13, 121, 122, 127, 148). TNF-a'nın uygulandığı deney hayvanlar veya gönüllü insanlarda, Gram(-) septisemide olduğu gibi renal, gastrointestinal, pulmoner problemler açığa çıkmakta, hipermetabolizma görülmekte, kapiller permeabilitede artış, laktik asidozis, hipotansiyon, pulmoner hipertansiyon tespit edilmektedir (46, 94, 105, 148, 149).  Endotoksemide TNF-a'nın artmış serum seviyeleri ile multiorgan yetmezliği ve mortalite arasında doğru orantı olduğu bir cok çalışmada gösterilmiştir (3, 17, 45). 
TNF-a organizmadaki birçok etkisini, hem doğrudan hem de interlökin-1 (IL- 1), IL-6, IL-8, granülosit monosit-koloni stimüle edici faktör (GM-CSF) gibi proinflamatuar sitokinlerle sinerjik etkide bulunarak gerçekleştirilir (148). Anahtar görevdeki TNF-a'nın, bu olumsuz etkilerini, son yıllarda yukarıda belirtildiği gibi anti-INF-a antikorları dışında, Pentoksifillin ve safra tuzları kullanılarak önlendigi rapor edilmiştir (17, 41). 
Bu konudaki diğer bir gelişme de, sitokin sentezini inhibe eden faktör (CSIF), yani interlökin-10 (IL-10)'dur (5, 87).  T helper 2 lenfosit hücrelerinden salınan, IL-10 inflamasyonun kuvvetli bir inhibitörüdür (26, 72, 85, 88, 122, 123). IL-10, monosit ve doku makrofajlarında TNF-a'nın mRNA ekspresyonu ve gen transkripsiyonu üzerinde etkili olarak sentezini önler (5, 29, 136). Ayrıca IL-1, IL-6, IL-8 sentezini de azaltır (12, 72, 97, 122). Son zamanlarda gözler çok önemli etkileri nedeniyle IL-10'a çevrilmiştir. 
Tıkanma sarılıklı hastalarda, hem hastalığın doğal seyri nedeniyle yukarıda açıklandığı gibi endotoksemi görülmektedir, hem de bu hastalarda preoperatif birçok girişim yapılarak kolanjit gibi enfeksiyöz tablolar sıkça ortaya çıkmaktadır (105). Bu çalışmanın amacı, daha önce calışılmamış olan, tıkanma sarılık modelinde, deneysel endotoksemiyi takiben, IL-10'nun, serum TNF-a düzeyleri ve dokular üzerine etkilerini göstermektir. IL-10, sitokinler üzerinden etki ederek endotokseminin olumsuz sonuçlarını önleyebilir. Bu çalışma tıkanma sarılığının yüksek orandaki mortalite ve morbidite oranlarını azaltarak tedavide yeni yaklaşımların ortaya çıkmasına yol açabilir.

Abstract:
Obstructive jaundice is a common clinical manifestation due to extrahepatic bile duct pathologies or pancreatic pathologies. Despite all the advances in surgical techniques, anesthesia, antibiotics used, and preoperative and postoperative patient follow-up in recent years, complications such as sepsis, bleeding disorders, delayed wound healing, and kidney failure in patients with obstructive jaundice make mortality and morbidity high. Many experimental and clinical studies have shown that hypotension, the presence of toxic substances such as bilirubin in the blood, malnutrition, suppressed immune system, and underlying malignancy are predisposing factors for complications seen in patients with obstructive jaundice. However, in clinical and experimental studies conducted in recent years, it has been reported that mortality and morbidity in obstructive jaundice is still high, even when the above mentioned predisposing factors are somehow prevented. Thereupon, studies focused on the real cause of this problem and determined that endotoxemia is directly related to the occurrence of postoperative complications. Prevention of the adverse effects of endotoxin with antiendotoxin treatments has been a proof of the responsibility of endotoxemia for mortality and morbidity in obstructive jaundice. Although the large intestine is an important pool for endotoxins, under normal conditions, they do not cause any harm to our body. However, due to the pathology in obstructive jaundice, the absence of bile flow to the gastrointestinal tract and the decrease in the clearance capacity of Kupffer cells in the liver result in 65% portal and 85% systemic endotoxemia.Many complex and chain reactions are seen in endotoxemia, which is caused by the toxic effects of the bacteria itself or especially the bacterial wall of lipopolysaccharide structure of aerobic Gram (-) bacteria, and various physiological consequences arise with the effect of these. Perhaps the most important physiological outcome is specific shock. Endotoxin is a member of the cytokine-inducing prototypes group . In the presence of endotoxemia, especially in lipopolysaccharide-induced endotoxemia and Sepsis Syndrome, proinflammatory cytokines are released with the activation of the monocyte-macrophage system. Tumor Necrosis Factor-a (TNF-a) is the cytokine that is key among these cytokines, in other words, that initiates events that cause all symptoms of septic shock to emerge. Renal, gastrointestinal and pulmonary problems occur, hypermetabolism is observed, increase in capillary permeability, lactic acidosis, hypotension, and pulmonary hypertension are detected, as in Gram(-) septicemia, in experimental animals or human volunteers administered TNF-a. Many studies have shown that there is a direct correlation between increased serum levels of TNF-a in endotoxemia and multiorgan failure and mortality.factor that inhibits cytokine synthesis (CSIF), that is, interleukin-10 (IL-10). IL-10, released from T helper 2 lymphocyte cells, is a potent inhibitor of inflammation. IL-10 prevents the synthesis of TNF-a in monocytes and tissue macrophages by acting on mRNA expression and gene transcription. It also decreases the synthesis of IL-1, IL-6, IL-8. Recently, attention has been turned to IL-10 for its very important effects.
In patients with obstructive jaundice, endotoxemia is observed as explained above due to the natural course of the disease, and infectious conditions such as cholangitis frequently occur in these patients by making many preoperative interventions. The aim of this study is to demonstrate the effects of IL-10 on serum TNF-a levels and tissues following experimental endotoxemia in an obstructive jaundice model that has not been studied before. IL-10 can prevent the negative consequences of endotoxemia by acting on cytokines. This research may lead to the emergence of new approaches in the treatment of obstructive jaundice by reducing the high mortality and morbidity rates.