Koroner kalp hastalığı olmayan Tip 2 Diabetes Melitus'lu hastalarda sol ventrikül diyastolik fonksiyonu ile egzersiz kapasitesi arasındaki ilişkinin araştırılması
To investigate relation between left ventricular diastolic function and exercise capacity in patients with Type 2 Diabetes Mellitus without evidence of coronary arter disease
Yazar: AHMET GÜRDAL
Danışman: PROF. DR. ZEHRA BUĞRA
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kardiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2011
Konu: Kardiyoloji = Cardiology
Dizin: Diabetes mellitus-tip 2 = Diabetes mellitus-type 2 ; Diastol = Diastole ; Egzersiz = Exercise ; Ekokardiyografi-doppler = Echocardiography-doppler ; Kalp yetmezliği = Heart failure ; Ventriküler fonksiyon-sol = Ventricular function-left

Özet:
Kardiyovasküler hastalıklar; dünyada ölüm nedenleri arasında birinci sırada yer almaktadır. Diabetes mellitus, ateroskleroz ve kardiyovasküler hastalıklar açısından son derece önemli bir risk faktörüdür. Diyabetik hastalarda miyokard kontraktilitesinin göstergesi olan sistolik fonksiyonlar normal iken diyastolik fonksiyonlar bozulabilmektedir. Diyastolik disfonksiyon, kalbin yapısında ve kardiyomyositlerin ultrastrüktüründe meydana gelen değişiklikler, kollajen ve ileri glikozilasyon ürünlerinin myokard içinde birikmesi sonucu oluşmaktadır. Global myokardiyal performans bozukluğu diyabetik hastalarda diyastolik disfonksiyon gelişmeden önce tespit edilebilen bir patolojidir. Diyabetik kardiyomiyopati; hipertansiyon ve koroner arter hastalığından bağımsız olarak interstisyel fibrozis, kardiyomyosit kaybı, enerji kullanımında bozulma, küçük damar hastalığı ve otonom nöropati gibi birçok faktöre bağlı olarak gelişen kalp yetersizliğidir. Diyabetik kardiyomyopatinin erken döneminde yapılan tedavi, süreci geciktirmekte ve kalıcı hasar gelişimini engelleyebilmektedir. Bu hastalığın erken teşhisinde invazif olmayan önemli bir tanı yöntemi ekokardiyografidir.Diyabetik hastalarda, kardiyovasküler hastalık riskinin azaltılması açısından metabolik değişikliklerin takibi, glisemik kontrolün sağlanması, açlık kan şekeri, HbA1C, kolesterol, trigliserit ve kreatinin değerlerinin yakın takibi önem arzetmektedir. Dolayısıyla asemptomatik, hipertansiyon ve koroner arter hastalığı bulunmayan diyabetik hastalarda subklinik myokard performans bozukluğunu tespit edebilmek kalp yetersizliğine gidişi önlemek açısından önemlidir.Egzersiz kapasitesi kardiyovasküler mortalite açısından güçlü bir prediktör faktördür ve bu nedenle diyabetik hastalarda egzersiz testi, bazal ve maksimum kalp hızı, VO2 max (maksimum oksijen kullanımı), VE/VCO2 (ventilasyon hacminin karbondioksit atılımına oranı) gibi parametrelerin değerlendirilebildiği bir test olması açısından büyük öneme sahiptir. Günümüze kadar yapılmış olan çalışmalarda diyabetik hastalarda egzersiz kapasitesinin azaldığı gösterilmiş ve bu azalmanın kardiyovasküler mortalitenin prediktörü olduğu belirtilmiştir.Amacımız, bilinen hipertansiyonu ve koroner arter hastalığı olmayan asemptomatik Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda kalp yetersizliğinin öngördürücüsü olan sol ventrikül diyastolik disfonksiyonunu konvansiyonel Doppler ve doku Doppler ekokardiyografi yöntemleri ile araştırmak, sol ventrikül sistolik ve diyastolik fonksiyonlarının göstergesi olan ve Doppler parametrelerinden hesaplanan miyokard performans indeksini (MPI) değerlendirmek, ekokardiyografik diyastolik parametrelerin egzersiz kapasitesi, HbA1C, proBNP ve mikroalbüminüri gibi biyokimyasal paremetrelerle ilişkisini araştırmaktır. Çalışmanın ikinci amacı, diyastolik disfonksiyon tesbit edilen diyabetik hastalarda, diyastolik doluş parametreleri ile egzersiz kapasitesi, HbA1C, proBNP ve mikroalbüminüri ilişkisini araştırmaktır.Çalışmaya İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Diyabet Bilim Dalı' nda Tip 2 diabetes mellitus tanısı ile takip edilmekte olan, klinik takiplerinde kan basıncı normal değerlerde seyreden (<130/80 mm Hg), bilinen koroner arter hastalığı olmayan, efor testi iskemi açısından negatif bulunan, asemptomatik 43 hasta (yaş ortalaması 50 + 5 yıl, 24'ü erkek (%56)) ile tamamen sağlıklı, egzersiz testini yapmaya engel teşkil edecek durumu olmayan yaş ve cinsiyet dağılımı açısından hasta grubuyla benzer özellikte 20 sağlıklı birey (yaş ortalaması 48 + 4 yıl, 13'ü erkek (%65)) alınmıştır.Çalışmaya katılan hasta ve sağlıklı bireylerin tümünde fizik muayene yapılmış, kan basınçları ölçülmüş, bir kez alınan kan tetkiklerinde kolesterol, trigliserid, HDL, LDL, kreatinin, hemoglobin, glukoz, HbA1C, proBNP ve spot idrarda mikroalbüminüri bakılmıştır. Hasta ve kontrol grubunda transtorasik ekokardiyografik ölçümleri yapılmış, sol ventrikül sistolik ve diyastolik fonksiyonları değerlendirilmiştir. Sol ventrikül sistolik fonksiyonu değerlendirmesi için ejeksiyon fraksiyonu (%EF) iki boyutlu transtorasik ekokardiyografiden alan-uzunluk metodu ile hesabedilmiştir. Sol ventrikül diyastolik fonksiyonlarının değerlendirilmesi için konvansiyonel Doppler yönteminin pulsed-wave (PW) Doppler seçeneği ve doku Doppler kullanılmıştır. Apikal dört boşluk görüntülerinde diyastolde mitral kapaklarının açık ucuna yerleştirilen Pulsed-wave Doppler sinyali ile mitral diyastolik akımından erken diyastolik doluş dalgasının hızı (E), E dalgasının deselerasyon zamanı (DT), atriyal doluş dalgasının hızı (A), E/A oranı, izovolumetrik gevşeme zamanı (IVRT), izovolumetrik kasılma zamanı (IVCT) ölçülmüş ve miyokardiyal performans indeksi (MPI-Tei index) hesaplanmıştır. Apikal dört boşluk görüntülerinde mitral anulusunun septal ve lateral bölgesine yerleştirilen Doku Doppler sinyali ile kaydedilen doku Doppler E' ve A' ile sistolik dalga (Sm) hızları ölçülmüş ve ortalamaları alınmış, bu değerlerden E'/A' ve E/E' hesaplanmıştır. Hasta ve kontrol grubuna Spor Hekimliği Anabilim Dalı tarafından kardiyopulmoner egzersiz testi yapılmış, hasta ve kontrol grubunun egzersiz testlerinde iskemik kalp hastalığı yönünden anlamlı bulgulara rastlanmamış, test sırasında maksimum oksijen kullanımı (VO2max), anaerobik eşikteki oksijen tüketim miktarı (VO2-an), maksimum dakika ventilasyon hacmi (VE), maksimum karbon dioksit atılımı (VCO2) bakılmış ve VE/VCO2 hesaplanmıştır.Hasta ve kontrol gruplarının biyokimyasal verileri, proBNP ve mikroalbümiüri düzeyleri benzer değerlerde, diyabetik grupta glukoz ve HbA1C değerleri kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur (herikisi için de p<0.001). İki boyutlu ekokardiyografik incelemede sol ventrikül ölçümleri, sol ventrikül kas kitlesi ve kitle indeksi, ejeksiyon fraksiyonu, sağ ventrikül ve sol atriyum çapları benzer değerlerde bulunmuştur. Diyabetik grubun diyastolik parametreleri kontrol grubuna göre anlamlı derecede patolojik bulunmuştur. Konvansiyonel Doppler ekokardiyografi pulsed-wave Doppler ile diyabetik grupta, kontrol grubuna göre IVRT (p<0.001), IVCT (p<0.001) değerlerinde anlamlı uzama, E/A oranında anlamlı azalma (p<0.004), MPI (p<0.001) anlamlı derecede artmış bulunmuştur, doku Doppler ile E' hızında anlamlı azalma (p<0.001) ve E/E' oranında anlamlılık düzeyine ulaşmayan (p=0.05) artış saptanmıştır. Kardiyopulmoner egzersiz testi parametreleri açısından karşılaştırıldığında diyabetik grupta kontrol grubuna göre istirahat kalp hızı ve VE/VCO2 anlamlı derecede yüksek (sırasıyla p=0.013 ve p<0.001), egzersiz sırasındaki maksimum kalp hızı, egzersiz süresi, VO2max, VO2-an ve VCO2 anlamlı derecede düşük bulunmuştur (hepsi için p<0.001), VE iki grupta benzer değerlerdedir. Hasta grubunda MPI, HbA1C ve proBNP ile VO2max arasında negatif, E'/A' ile VO2max arasında pozitif korelasyon bulunmuştur. Miyokard performans bozukluğunun göstergesi olan MPI ve glisemik takibin göstergesi olan HbA1C arttıkça ve kalp yetersizliği göstergesi olan proBNP arttıkça VO2max azalmakta ve egzersiz süresi kısalmaktadır (sırasıylar=0.415, p<0.01 ve r=0.456, p<0.01).Diyabetik grupta diyastolik disfonksiyon kriterlerine ulaşılmış ve E/A oranı < 1, DT > 220 msn, IVRT > 90 msn bulunan 19 hastada (%44) diyastolik disfonksiyon tespit edilmiştir. Diyastolik disfonksiyonu olmayan diyabetik grup (Grup 1, %56) ile diyastolik disfonksiyonu olan diyabetik grup (Grup 2, %44) kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. Grup 2 ve Grup1'de HbA1C, proBNP, mikroalbüminüri benzer değerlerde bulunmuştur. Grup 2'de beklendiği üzere egzersiz kapasitesinde anlamlı azalma bulunmuş olup beklenmeyen ilginç bulgu ise diyastolik fonksiyonları normal olan Grup 1 de de egzersiz kapasitesinin anlamlı düzeyde (p<0.05) kısıtlanmış olmasıdır.Sonuç olarak Tip 2 diyabetik hastalar asemptomatik olsa bile sol ventrikül sistolik fonksiyonları normal olmasına rağmen sol ventrikül diyastolik doluşu bozulmuştur, egzersiz kapasitesi sınırlanmış, istirahat kalp hızı yükselmiş, egzersiz sırasındaki kalp hızı ve maksimum O2 kullanımı azalmış, miyokardiyal performans indeksi patolojik düzeyde artmıştır. Diyastolik disfonksiyon gelişmiş olan asemptomatik diyabetik hastalarda bu parametrelerin kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı bir fark göstermesi beklenen bir sonuçtur, ilginç olan diyastolik fonksiyonları normal olan diyabetik grupta egzersiz kapasitesinin anlamlı düzeyde azalmış olmasıdır. Yapılmış olan çalışmalardan elde edilen veriler diyastolik disfonksiyonun bir sonraki aşamasının, hipertansiyon ve koroner arter hastalığından bağımsız kalp yetersizliği olduğunu göstermektedir. Asemptomatik diyabetik hastalarda kalp yetersizliğinin öngördürücü göstergesi olan diyastolik disfonksiyon erken evrede, kolay, risk içermeyen, güvenilir, sık tekraralanabilir bir tanı yöntemi olan konvansiyonal ve doku Doppler ekokardiyografi ile teşhis edilebilir. Yapılacak daha geniş ölçekli ve uzun süreli takip çalışmaları ile diyastolik disfonksiyonun erken teşhisi ile kalp yetersizliğinin önlenmesine yönelik tedavi seçenekleri geliştirilebilir.

Abstract:
Cardiovascular diseases are the primary cause of death worldwide. Diabetes is a very important risk factor for atherosclerosis and cardiovascular disease. In patients with diabetes, left ventricular diastolic function may be impaired even though systolic function which is the indicator of myocardial contractility remains in normal range. Diastolic dysfunction is the result of morphological changes including ultrastructural changes of cardiomyocytes, increased collagen and accumulation of glycated end products in the myocardium. Myocardial performance index, a Doppler derived index of left ventricular function predicts heart failure even when diastolic function is normal. Diabetic cardiomyopathy, independent of hypertension and coronary artery disease, is a heart failure which develops in presence of interstitial fibrosis, cardiomyocyte loss, deterioration of energy consumption, small vessel disease and autonomic neuropathy. Echocardiography is a noninvasive method in early diagnosis of diastolic dysfunction and medical treatment can alleviate heart failure.Metabolic changes such as blood glucose level, HbA1C, cholesterol, triglyserides and creatinin should be tightly controlled in order to decrease the risk of cardiovascular events. Therefore in asymptomatic patients with diabetes it is important to diagnose subclinical impairment of myocardial performance and diastolic function in order to prevent cardiovascular events.Exercise capacity is a strong predictor of cardiovascular mortality. In patients with diabetes, cardiopulmonary exercise testing is a methodology which evaluates the performance and physiological parameters to the underlying metabolic substratum and exercise capacity. Studies performed has established that, exercise capacity is decreased in diabetic patients and this is a predictor of cardiovascular mortality.The aim of this study is to investigate left ventricular diastolic filling parameters with conventional and tissue Doppler echocardiography and myocardial performance index with conventional Doppler in asymptomatic patients with type 2 diabetes, without hypertension and coronary artery disease and to evaluate the relation between diastolic functions and exercise capacity, HbA1c, ProBNP, and microalbuminuria. The second aim of the study is to evaluate the relation between diastolic dysfunction and exercise capacity, HbA1c, proBNP and microalbuminuria.Fourty three asymptomatic patients with type 2 diabetes (age 50 + 5 years, 24 men (56%)) were enrolled. Blood pressure values were in normal range (<130/80 mm Hg), exercise testing were negative for ischemia, and no history of any other chronic disease. The control group consisted of 20 healthy age and sex matched volunteers (age 48 + 4 years, 13 men (65%)).All the patients and controls underwent physical examination with blood pressure measurements, blood samples were obtained for glucose, cholesterol, LDL, HDL,triglycerids, creatinine, haemoglobin, HbA1c, proBNP and microalbuminuria was tested in random spot urine samples. Transthoracic two-dimensional, convantional pulsed-wave Doppler and tissue Doppler echocardiography was performed and left ventricular systolic and diastolic parameters were evaluated. Left ventricular ejection fraction (%) was calculated with area-length method. Diastolic parameters with convantional Doppler echocardiography were the mitral early diastolic filling (E) wave velocity, atrial filling (A) wave velocity, E/A ratio, decceleration time of E wave (DT), isovolumetric relaxation time (IVRT), isovolumetric contraction time (IVCT) and myocardial performance index (MPI, Tei index). Tissue Doppler parameters were the average velocities of septal and lateral mitral annular systolic wave (Sm), E? and A? waves, and E?/A? ratio. Cardiopulmonary exercise testing was performed and VO2max (Maximal Aerobic Capacity), VO2-an (Oxygen Uptake at Anaerobic Threshold), VE (Minute Ventilation), VCO2 (Carbon Dioxide Output) and VE/VCO2 were calculated.Plasma glucose and HbA1C values were significantly increased in diabetic group (p<0.001), cholesterol, LDL, HDL, triglyserids, creatinine, haemoglobin, HbA1c, proBNP, microalbuminuria and two dimensional echocardiographic measurements were similar in two groups. Diastolic filling parameters with convantional pulsed-wave Doppler were significantly impaired in the diabetic group, IVRT and IVCT significantly increased (p<0.001 for both), E/A ratio significantly decreased (p=0.04), MPI significantly increased (p<0.001). Tissue Doppler echocardiography revealed significant decrease in E? velocity (p<0.001), E/E? ratio was increased in the diabetic group in the borderline of significance (p=0.05). In the cardiopulmonary exercise testing, VE was similar in both groups but resting heart rate and VE/VCO2 were significanty increased (p=0.013 and p<0.001 respectively), maximal heart rate, exercise time, VO2 max, VO2an and VCO2 were significantly decreased (p<0.001 for all). In the diabetic group there were negative correlations between MPI - VO2max (r = - 0.415, p<0.01), HbA1C-VO2max (r = - 0.456, p<0.01) and proBNP-VO2 max (r = - 0.365, p<0.01) and positive correlation between E?/A? and VO2max (r = 0.418, p<.0.01).In the diabetic group there was 19 patients (44%) with left ventricular diastolic dysfunction (Group 2) and 24 (56%) without. HbA1C, proBNP, microalbuminuria and exercise parameters were similar in both groups. It was an expected result to find significant decrease in exercise capacity of Group 2, the challenging result was the significant decrease in exercise capacity in Group 1.We conclude that; in asymptomatic patients without evidence of hypertension and coronary artery disease, left ventricular diastolic filling is impaired, exercise capacity is decreased, MPI is increased significantly. In patients with diastolic dysfunction it is logical to find significant differences of these parameters, the challenging result is significant decrease of exercise capacity in patients without diastolic dysfunction. In patients with diabetes, the next step following diastolic dysfunction is heart failure independent of hypertension and coronary artery disease. We have the evidence that diastolic dysfunction is the predictor of heart failure and can be diagnosed by conventional pulsed-wave and tissue Doppler echocardiography, which is a simple and reliable method of diagnosis. In patients with diabetes it is important to diagnose diastolic dysfunction and large scale trials are needed in order to prevent and to treat heart failure.