Aterosklerotik karotis hastalığında inme riskinde artışla ilişkili laboratuvar ve radyolojik bulgular ile bilişsel işlevlerin değerlendirilmesi
Evaluation of laboratory, radiological findings and cognitive functions associated with increased risk of stroke in atherosclerotic carotid disease.
Yazar: SEVIL YUSİFLİ
Danışman: DOÇ. DR. ESME EKİZOĞLU TURGUT
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Nöroloji = Neurology

Özet:
Amaç: İskemik inme semptomlarına neden olabilecek aterom plağı aktivasyonunun göstergesi olarak klinik pratikte kullanılabilecek enflamatuar, radyolojik biyobelirteçlerin tanımlanmasına katkı sağlamak ve  inme riskinin yüksek olduğu alt grupların belirlenmesi amaçlanmıştır. Ayrıca bu enflamatuar belirteçlerin beyinde ak madde bozukluğu ya da bilişsel işlevlerde bozulma varlığı ile ilişkisi değerlendirilecektir.

Yöntem: Çalışmaya dahil edilen 62 olgu asemptomatik karotis darlığı (AKD), semptomatik karotis darlığı (SKD) ve kontrol grubu olmak üzere 3 grupta incelenmiştir. SKD grubunu son beş gün içerisinde iskemik inme veya geçicisi iskemik atak geçirmiş hastalar, AKD grubunu son altı ay içinde atak geçirmemiş hastalar, kontrol grubunu nöral parankim ve vasküler görüntülemeleri normal bireyler oluşturmuştur. Serum örneklerinde ELISA ile enflamatuar belirteçler değerlendirilmiş ve akım sitometrisi ile doğal immün sistem aktivitesi ve immün fenotipleme yapılmıştır. SKD grubunda bu incelemeler akut dönemde ve 6.ayda olmak üzere iki kez değerlendirilmiştir. Ayrıca, beyin MR'da ak madde lezyonu "yok-hafif" (Fazekas 0 ve 1) ve "orta-ağır" (Fazekas 2 ve 3) olmak üzere iki alt grup oluşturulmuş, MPRAGE yapılabilen hastalarda plak içi kanama varlığına bakılmıştır. Rutin değerlendirmede yapılmış olan MR ya da BT anjiyografi, doppler ulstrasonografi (DUS) ile görüntülenen plak özellikleri ve darlık düzeyleri kaydedilmiştir. Bilişsel değerlendirme için elverişli tüm olgulara Addenbrooke Kognitif Değerlendirme Bataryası-Gözden Geçirilmiş Versiyonu (ACE-R) ve Mini Mental Durum değerlendirmesi (MMSE) yapılmıştır. Gruplar arasında ve plak özelliklerine göre oluşturulan alt gruplar arasında enflamatuar belirteç düzeyleri ve bilişsel işlev bulguları karşılaştırılmıştır. 
Bulgular:  SKD grubunda IL-6 ve IL-1 beta seviyeleri, AKD ve kontrol gruplarıyla karşılaştırıldığında anlamlı derecede yüksek olup (sırasıyla her grup için p < 0,01, p < 0,05), bu belirteçlerin SKD grubunda akut dönemden 6 ay sonra anlamlı şekilde azaldığı görülmüştür (sırasıyla p<0,001, p<0,05). IL-8 düzeyleri SKD grubunda kontrol grubundakinden yüksek saptanmıştır (p < 0.05). İmmün hücre alt gruplarından proenflamatuar M1 monosit seviyeleri SKD grubunda AKD ve kontrol gruplarına göre (p<0,05), nötrofil/lenfosit oranı (NLO) ise AKD grubunda kontrol grubuna göre yüksek bulunmuştur (p<0,05). AKD grubunda IL-8 düzeyleri plak yüzeyi heterojen görünümlü olan hastalarda homojen görünümlü gruptan yüksektir (p=0,04). SKD grubunda plak içi kanama olan hastalarda netozis parametrelerinden PR-3, PMN ve MPO düzeyleri kanama olmayanlardan daha yüksek (p=0,04); Citrullinated Histone H-3, PMN ve MPO düzeyleri lipit içeriği yoğun plaklı hastalarda kalsifik içeriği yoğun plaklı olanlardan daha yüksek (p=0,034) bulunmuştur. AKD grubunda IL-6 düzeyleri, SKD grubunda Citrullinated Histone H-3 ve PMN düzeyleri  ileri karotis darlığı olan hastalarda orta düzey darlığı olanlardan anlamlı şekilde yüksektir (sırasıyla p=0,008, p=0,009 ve p=0,043). AKD grubu hem MMSE, hem de ACE-R testlerinde kontrol grubuna göre daha kötü bilişsel performans göstermiştir (sırasıyla p=0,045, p=0,005). Ağır ak madde yükü olan hastalarda, sistemik enflamasyon artışını destekleyen bulgu elde edilememiştir.

Sonuç. Bu çalışmada, aterosklerotik karotis hastalığında artmış enflamasyon ve netozisin, aterom plağında aktivasyonla gelişen inme ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Tedavi sonrası akut dönemde saptanan enflamatuar aktivitede anlamlı azalma saptanmıştır. Asemptomatik grupta önceki çalışmalarda da gösterildiği gibi bilişsel işlevlerde bozulma görülmüştür. Bununla birlikte, aterosklerotik karotis hastalığı olan bireylerde, ağır ak madde bozukluğu ile artmış sistemik enflamasyon arasında net bir ilişki gösterilememiştir.

Abstract:
Objective: We aimed to identify inflammatory and radiological biomarkers that can be used in clinical practice as possible indicators of the activation of atherosclerotic plaque  that may cause  ischaemic stroke, as well as to define subgroups at high stroke risk. Furthermore, the relationship between the inflammatory markers and the presence of white matter damage or cognitive dysfunctions was investigated.

Method: A total of 62 patients included in the study were analysed into 3 groups: asymptomatic carotid stenosis (ACS), symptomatic carotid stenosis (SCS) and control group. The SCS group consisted of patients who had ischaemic stroke or transient ischaemic attack within the last five days, the ACS group consisted of patients who were attack free within the last six months, and the control group consisted of individuals with normal neural parenchymal and vascular imaging. Inflammatory markers were evaluated by ELISA and innate immune system activity and immune phenotyping were investigated by flow cytometry. These investigations were evaluated twice; during the acute period and at 6 months follow-up in the SCS group. Furtheremore, two subgroups were identified as 'absent/mild' (Fazekas 0 and 1) and 'moderate-severe' (Fazekas 2 and 3) according to the lesions on brain MRI, and the presence of intraplaque haemorrhage was screened in patients who could undergo MPRAGE. Plaque characteristics and degree of stenosis were determined using by MR or CT angiography and Doppler ultrasonography (DUS). Addenbrooke's Cognitive Assessment Battery-Revised Version (ACE-R) and Mini Mental State Examination (MMSE) were performed in all eligible patients. Lveles of inflammatory markers and findings of cognitive function tests were compared between groups and subgroups defined according to plaque characteristics. 

Results:  IL-6 and IL-1 beta levels were significantly higher in the SCS group compared to the ACD and control groups (for each group respectively p < 0.01, p < 0.05, respectively), and these markers decreased significantly 6 months after the acute period in the SCS group (p < 0.001, p < 0.05, respectively). IL-8 levels were higher in the SCS group than in the control group (p < 0.05). Among immune cell subgroups, proinflammatory M1 monocyte levels were higher in the SCS group than in the ACS and control groups (p<0.05) and neutrophil/lymphocyte ratio (NLR) was higher in the ACS group than in the control group (p<0.05). In the ACS group IL-8 levels were higher in patients with heterogeneous plaque than in the homogeneous plaque group (p=0.04). In the SCS group, PR-3, PMN and MPO levels (the netosis parameters) were higher in patients with intraplaque haemorrhage than in those without haemorrhage (p=0.04); Citrullinated Histone H-3, PMN and MPO levels were higher in patients with lipid rich plaques than in patients with calcified plaques (p=0.034). In the ACS group IL-6 levels and in the SCS group Citrullinated Histone H-3 and PMN levels were significantly higher in patients with severe carotid stenosis than in patients with moderate stenosis (p=0.008, p=0.009 and p=0.043, respectively). The ACS group showed worse cognitive performance in both MMSE and ACE-R tests compared to the control group (p=0.045, p=0.005, respectively). There was no evidence to support an increase in systemic inflammation in patients with severe white matter disease.

Conclusion. This study demonstrated that increased inflammation and netosis in atherosclerotic carotid disease are associated with the activation of the atherosclerotic plaque leading to stroke. There was a significant decrease in inflammatory activity after treatment during follow-up in comparison to the acute period in symptomatic patients. In the asymptomatic group, we detected impairment in cognitive functions similar to the previous studies. However, a clear relationship between severe white matter disease and increased systemic inflammation in individuals with atherosclerotic carotid disease has not been demonstrated.