Bazı histamin (H1) agonist ve antagonistlerin oluşturduğu denge ve denge dışı yanıtların tavşan arterlerinde incelenmesi /
Yazar: H. ONGUN ONARAN
Danışman: PROF.DR. T. ARDA BÖKESOY
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 1989
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Aort-torasik = Aorta-thoracic ; Arterler = Arteries ; Farmakoloji = Pharmacology ; Histamin H1 antagonistleri = Histamine H1 antagonists ; Reseptörler-histamin = Receptors-histamine ; Tavşanlar = Rabbits

Özet:
ÖZET Antazolin, (+)-bromfeniramin, (±)-klorfeniramin, difenhidramin, mepiramin ve 2-metilhistamin, N^-metilhistamin, N^N^-dimetilhistamin, 2- tiyazoliletilamin, (histamin) gibi Özgün histamin-H^ antagonist ve agonistlerinin kullanıldığı bu çalışmada, damar düz kasında H-^ reseptörleri üzerinden H2 antagonisti varlığında oluşan denge ve denge dışı yanıtlar in-vitro teknikler ve sayısal yöntemler uygulanarak incelenmiştir. Histaminerjik yanıtların antagonizmasıyla ilgili denge deneylerinde, Schild'in yöntemi ve aynı ktıramdan yola çıkılarak geliştirilmiş iki bağımsız büeşen modeli kullanılmıştır. Aorlathoracica'da histamin ile yapılan deneylerde, antazolin dışında diğer antagonistlerler için elde edilen Schild dönüştürmelerinin beklentilere uymadığı (1 den küçük eğim, doğrusallıktan sapma, beklenmeyen pÂ£ değeri) izlenmiştir. Bu durumun agoniste bağımlılığı yukarıda belirtilen agonistler kullanılarak aorta abdominalis'te difenhidramin için sınanmıştır. 2- tiyazoliletilamin ve 2-metilhistamin için gözlenen küçük ama anlamlı PA2 sapmaları iki bileşen modeliyle açıklanamamıştır. Bunun dışında difenhidramine ait Schild eğrilerinin aorta abdominalis'te sorunsuz olduğu ve saptanan pA£ değerlerinin aorta thoracica'da iki bağımsız bileşen modeliyle bulunan yüksek afinite değerine uyduğu saptanmıştır. Aynı modelle aorta thoracica'da saptanan agonist (histamin) uyarı oranları antagonistten bağımsız olarak yaklaşık 1:9 bulunmuştur. Bu bulgular, diğer olası nedenler elden geldiğince tartışıldıktan sonra, aorta thoracica'da H^ yanıtlarında ( + )-bromfeniramin, (±)-klorfeniramin, difenhidramin ve mepiraminle ayırdedilebilen, ama antazolinle aynı oranda inhibe edilen ve büyük bir olasılıkla reseptör düzeyinde bulunan iki bileşenin varlığı biçiminde yorumlanmıştır. Denge dışı antagonizma, yarışmayı reseptör düzeyinde anlatan bir modelle çözümlenmiştir. Arcus aorta, aorta thoracica, arteria carotis communis, arteria iliaca commxmis gibi arterlerin kullanıldığı bu deneylerde saptanan hız sabitlerinin büyük arterlerde (arcus ve thoracic aorta) agonist ya da antagonist derişimine bağımlı olduğu gözlenmiş ve bu 38damarlardaki antagonizmanın difüzyonla sınırlandığı savunulmuştur t Daha küçük çaplı arterlerde (a. iliaca ve carotis communis) denge sabitlerinin de hız sabitlerinin yanı sıra özellikle agonist derişimiyle değiştiği ve kullanılan iki arter arasında bu açıdan büyük farklar bulunduğu saptanmıştır. Bu durum reseptör rezerv varlığı ve farkı ile açıklanmış, saptanan parametrelere rezervin etkisini anlatan bir de model geliştirilmiştir. Bu modelin yardımıyla en uygun damar (a, carotis communis) ve ilaç derişimleri seçilerek, antazolin, (+)-bromfeniramin, difenhidramin ve mepiramin için hız sabitleri saptanmıştır. Böylece ilaç-reseptör etkileşmesini kavramada ve özellikle yeni ilaçların tasarımında önemli olan hız sabitlerinin farmakolojik yöntemlerle saptanabileceği gösterilmiş ve uygun deney tasarımının koşulları sunulmuştur. 39

Abstract:
SUMMARY Competitive antagonists of histamine-Hi -receptors, to wit antazoline, (+)- brompheniramine, (±)-chlorpheniramine, diphenhydramine and mepyramine, were investigated for their effects on histamine-induced responses in rabbit aorta, using the Schild transformation as an analytical tool. Antazoline-induced antagonism gave linear Schild-plots with slope equal 1, while the other antagonists produced "atypical" nonlinear plots with slopes generally less than unity, in thoracic aorta. Schild-plots obtained with (+)-brompheniramine, (±)-chlorpheniramine, diphenhydramine and mepyramine were evaluated using a model describing the effects of two independent components on the Schild transformation. The parameters (Jfe or -logfüe] values) thus estimated were compatible with those that have been reported in the literature, while the linear regression of the Schild- plots yielded unusual pAs values. Agonist dependence of antagonism induced by diphenhydramine (which was "atypical" in thoracic aorta) was investigated in abdominal aorta using histamine and the specific. Hi -receptor agonists 2-thiazolylethylamine, 2- methylhistamine, Na-methylhistamine and Na,Na-dimethylhistamine. Schild- plots of diphenhydramine, obtained with the above mentioned agonists, were linear in abdominal aorta regardless of the agonist, used, pAz values estimated through the linear regression of these Schild-plots, are comparable with those that were estimated in thoracic aorta for the high- affinity component. Characteristics of antazoline-induced antagonism were not found to be different in thoracic and abdominal aorta. Kinetics of antagonist-induced decrease of histamine-Hi receptor- mediated steady-state responses in isolated rabbit arteries were studied in the presence of histamine-H2 receptor antagonist famotidine. Data were fitted using a model which describes competition kinetics at the receptor level. Estimated rate and equilibrium constants were evaluated for their dependence on tissue, agonist and antagonist, concentrations, using (+)- brompheniramine as antagonist. In large arteries (thoracic, and arcus aorta), rate constants were observed to be modified by agonist and/or antagonist concentrations, suggesting a diffusion-controlled process. In relatively small (common carotid and iliac) arteries, estimated equilibrium constants (and consequently the rate constants) were found to diverge 40despite the invariance of equilibration times between arteries, leading us to include the effects of spare receptors in our evaluation. A model describing the effects of receptor reserve on the estimated equilibrium dissociation constant was developed and simulated and the results then compared with those that had been experimentally estimated. Results suggest, that the estimated parameters reflect drug-receptor interaction. 41