Febril nötropenik hastalarda invaziv pulmoner aspergillozda n-asetilsistein'in amfoterisin b deoksikolat'a bağlı nefrotoksisite üzerine etkilerinin değerlendirilmesi
Concomitant use of n-acetylcysteine and reduction of amphotericin b deoxycholate-induced nephrotoxicity in febrile neutropenic patients with invasive pulmonary aspergillosis
Yazar: BUKET ERTÜRK ŞENGEL
Danışman: DOÇ. DR. ZEKAVER ODABAŞI
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2012
Konu: Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları = Clinical Microbiology and Infectious Diseases
Dizin: Amfoterisin B = Amphotericin B ; Aspergilloz = Aspergillosis ; Aspergillus = Aspergillus ; N-asetilsistein = N-acetylcysteine ; Nefrotoksisite = Nephrotoxicity ; Nötropeni = Neutropenia

Özet:
ÖZETAmaç: Çalışmanın amacı febril nötropenik hastalarda gelişen invaziv pulmoner aspergilloz(İPA)tedavisindeülkemizde ilk seçenek olarak kullanılanAmfoterisinB deoksikolatın(AmB-D) özellikle renal yan etkileri ve eş zamanlıN-asetilsistein (NAS) kullanımının AmB-Dkullanımına sekonder gelişen nefrotoksisite ve elektrolit bozuklukları üzerindeki etkisini araştırmaktır. Yöntem:Çalışmaya hematolojikmalignitenedeni ile Sağlık Bakanlığı Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Eğitim ve Araştırma Hastanesinde takip edilen ve antifungal başlama endikasyonu olan yetişkin febril nötropenik hastalar alındı. Hastalar çalışmaya alınmadan önce febril nötropeni, fungal enfeksiyon, AmB-Dtedavisiyan etkileriveNAShakkında bilgilendirildive onam formu alındı. Hastalara febril nötropeni protokolüne göre ya empirikya da klinik, radyolojik bulgular veya galaktomannan antijen testi pozitifliğine görepreemptif antifungal (AmB-D) başlandı.Hastalar bire bir randomize edilerek sırası ile sadece AmB-D veya AmB-D + NASbaşlandı. Her iki grup için tedavi öncesi nötrofil sayısı, kan üre azotu (BUN), kreatinin (Cr), aminotransferazlar (AST, ALT), sodyum (Na), potasyum (K), kalsiyum (Ca), fosfor (P), magnezyum (Mg)bakılarak bazal değerlendirmeyapıldı.Antifungal tedavi süresince düzenliolarak bu tetkikler yapılarak kaydedildi.İlaç dozları AmB-D; 1 mg/kg/gün, intravenöz (IV) ve NAS; 3 x 600 mg/gün, oral olarak veriliptüm hastalarasadece ilk doz öncesi 20 mg prednizolon + 1 ampül feniramin maleat+1000 mgparasetamolkombinasyonu ile AmB-Dıninfüzyonel yan etkilerine yönelik olarak premedikasyon uygulandı.Nefrotoksisite, AmB-D tedavisi esnasındaserum kreatinin değerinde 0.5 mg/dL artışveya AmB-D başlamadan önceki bazal değerin 1.5 kat artışıveyaherhangi bir zamanda Cr değerinin laboratuvar bazal değerimiz olan 1.1mg/dLnin üzerine çıkması olarak; hipokalemi ise,bazal laboratuvar değeri olan3.5 mg/dLnin altı iiiolarak tanımlandı. Hastaların eş zamanlı almakta oldukları diğer potansiyel nefrotoksik ilaçlarda kaydedildi. Ayrıca hastalarıngünlük solunum semptomları sorgulanarak yan etki ve yanıt açısından değerlendirme yapıldı.Herhangibir yanetki gözlemlendiğinde veyafungal enfeksiyon ön tanısından uzaklaşıldığında antifungal tedavi değiştirildiyada kesildi.Sonuç: Nisan 2010 ve Ocak 2012 tarihleri arasında Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi (MÜTF) Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı tarafından takip edilen 26 hasta çalışmamıza dahil edildi. Hastalar bire bir randomize edilerek 13 hastaya AmB-D, diğer 13 hastaya ise AmB-D + NASkombinasyonu verildi.Çalışma sonunda her iki gruptaortalama AmB-D tedavi süreleri benzer bulundu. Tek başına AmB-D alan grubun ortalama tedavi süresi 8.7gün, AmB-D+NASalanların ortalama tedavi süresi ise 9.6günidi. Kombine tedavi alan13 hastanın 3ünde (%23) serum Cr değerlerinde yükselme (nefrotoksisite) gözlenirken, tek başınaAmB-D alan13 hastanın 10unda (%77) serum Cr değerlerinde yükselme (nefrotoksisite)gözlendi(Pearson Chi-Square: 7.538; p=0.006).Hipokalemi ise;kombine grupta 11(%85)hastada ortaya çıkarken, tekli grupta 12 (%92)hastada ortayaçıktı(Pearson Chi-Square: 0.377; p=0.539).Bu bulgulara göre; AmB-D tedavisi ile beraber NASkullanımı, tek başına AmB-D kullanımına göredaha az nefrotoksisite gelişimine neden olmaktadır. İki grup arasında %50den daha fazla fark olduğu görülmektedirancakNASkombinasyonununhipopotasemi üzerine engelleyici bir etkisi görülmemiştir.Anahtar kelimeler:İnvaziv pulmoner aspergilloz (İPA), Amfoterisin B deoksikolat (AmB-D), N-asetilsistein (NAS), nefrotoksisite

Abstract:
Background:Nephrotoxicity is one of the most important side effects of amphotericin B deoxycholate (AmB-D)treatment. N-acetylcysteine (NAC),a mucolytic agent and also a widely known anti-oxidant, was shown tosignificantly decrease AmB-D induced renal tubular apoptosis, in a previous animal study(Odabasi Z. et al, Antimicrob Agents Chemother, 2009). In this open label randomized study we aim to investigatethe efficacy of NAC to prevent nephrotoxicity in febrile neutropenic patients (pts) treated with AmB-D.Methods:We included 26 pts between April 2010 and January 2012 (AmB-D: 13 pts, AmB-D + NAC: 13 pts). Dosages of the drugs were as follows: AmB-D; 1 mg/kg/day, ivand NAC; 3 x 600 mg/day, po). Renal function tests were accessed by serum creatinin (SCr) before initiation and during useof AmB-D therapy. Nephrotoxicity was defined if the SCr valueduring useof AmB-D therapyincreased>0.5 mg/dL or above the upper limit of our laboratory(1,1 mg/dl ) or SCr increased more than 1.5 times ofbaseline valueat the normal rangebefore initiation of AmB-D therapy. Results:Duration of AmB-D therapy were similar in both groups: mean 8.7days (d), median 9d (range: 4 -13) for AmB-D group and mean 9.6 d, median 9d (range: 3 -16) for AmB-D + NAC group (p=0.717).Rise in SCr was observed in 3 (23 %) of 13 pts receiving AmB-D + NAC, whereas 10(77 %) of 13 pts receiving only AmB-D(Pearson Chi-Square: 7.538; p=0.006). Concomitant use of NACdecreased nephrotoxicitiy more than 50% as compared with AmB-D alone.Hypokalemia was observedin 11 (85%)of 13 pts with NAC combination group, and 12/13(92 %) ptsin the AmB-D only group (Pearson Chi-Square: 0.377; p=0.539). No infusional vreactions were seen in both groups most probably due tothe pre-medicationsused (20 mg prednisolone, 1000 mg paracetamol and 45.5 mg pheniramine maleat)Conclusions:In this preliminary study we showed that concomitant use of NAC may significantly prevent nephrotoxicity due to AmB-Don the other hand NAC has no preventive effect on the hypokalemia caused by AmB-D. Key words: Invasive pulmonary aspergillosis (IPA), Amphotericin B deoxycholate (AmB-D), N-acetylcysteine (NAC), nephrotoxicity