Erzurum Bölgesi'nde CYP2C9 gen polimorfizmi ve varfarin doz gereksinimi
CYP2C9 gene polymorphism and Warfarin dose requirement in Erzurum region
Yazar: RAHŞAN YILDIRIM
Danışman: PROF. DR. MEHMET GÜNDOĞDU
Atatürk Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Hematoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2011
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Antikoagülanlar = Anticoagulants ; Enzimler = Enzymes ; Erzurum = Erzurum ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Sitokrom P 450 = Cytochrome P 450 ; Varfarin = Warfarin

Özet:
Oral antikoagülanlar, klinik pratikte arteryel ve venöz tromboembolik bozuklukların tedavisinde ve profilaksisinde sık kullanılan ilaçlardır. Varfarin, dünyada oral antikoagulan olarak kullanılan en yaygın ilaçtır. İnsanların farmakolojik ajanlara olan cevabında genetik polimorfizmlerin önemli yeri vardır. Varfarin, günlük pratikte, farmakogenomik testlerin uygulanmakta olduğu ilaçlardan biri olması yönüyle önemlidir. Sitokrom P450 2C9 `CYP2C9' insan karaciğerinde ilaç metabolizmasında rolü olan bir enzimdir. Yapılan çalışmalarda CYP2C9 *2 ve *3 varyant alele sahip hastalarda, artmış kanama riski olduğu, bu nedenle düşük doz varfarine ihtiyaç duydukları bildirilmiştir. Bu çalışmada; Erzurum Bölgesi'deki varfarin kullanmakta olan hastalarda görülen kanama komplikasyonu ile CYP2C9 polimorfizmi arasındaki ilişki araştırıldı.Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Polikliniği'ne Mayıs 2009 - Mayıs 2010 tarihleri arasında başvuran, varfarin kullanmakta olan toplam 80 hasta çalışma kapsamına alındı. Hastalarda görülen kanama komplikasyonları kaydedildi. Hastaların genotip incelemeleri yapılarak; CYP2C9*2 ve CYP2C9*3 varyantlarını taşıma şekilleri (homozigot, heterozigot ve wild tip) tespit edildi. Çalışma verileri değerlendirilirken niceliksel verilerin karşılaştırılmasında Student t-Test, Mann-Whitney U test, Kruskal Wallis testi kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare ve Fisher Exact test kullanıldı. Sonuçlar %95'lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi.Hastalar CYP2C9*2 allelini % 17,5 oranında heterozigot, % 3,8 oranında homozigot olarak taşırken, CYP2C9*3 allelini % 25 oranında heterozigot, % 2,5 oranında ise homozigot olarak taşıyordu. CYP2C9*2 allelini heterozigot olarak taşıyan hastaların ortalama INR değerleri bu alleli taşımayan veya homozigot olarak taşıyan hastalara göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksekti (p<0.05). Heterozigot hasta grubundaki yüksek ortalama INR nedeni, homozigot grubundaki kişi sayısının az olması olarak düşünüldü. CYP2C9*3 alelini taşımayan, heterozigot veya homozigot olarak taşıyan hastaların ortalama INR değerleri arası anlamlı derecede fark yoktu (p>0.05). INR değeri <4, 4-8, >8 olan hasta gruplarına ait kullanılan ortalama varfarin dozları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamadı (p>0.05). Hastalarda tespit edilen bu allellerle, kanama komplikasyonu arasında yapılan karşılaştırmada; CYP2C9*2 allelini heterozigot olarak taşıyan hastalardaki kanama oranı, bu alleli taşımayan veya homozigot olarak taşıyan hastalara göre anlamlı derecede yüksek bulundu (p<0.05). CYP2C9*2 allelini homozigot olarak taşıyan gruptaki kanama oranının, heterozigot gruba göre beklenenin aksine düşük olması, homozigot grubundaki hasta sayısının az (n=3) olmasının neden olabileceği düşünüldü. CYP2C9*3 allelini homozigot olarak taşıyan hastalardaki kanama oranı, bu alleli heterozigot olarak taşıyan ve taşımayan hasta gruplarına göre beklenildiği üzere istatistiksel açıdan anlamlı derecede yüksek bulundu (p<0.05).Sonuç olarak; oral antikoagülan tedavi başlanacak hastalara, CYP2C9 genotip taraması yapılarak *2 ve *3 varyantlı yüksek riskli hastaların tespit edilmesi, klinisyenin bu hastalara daha düşük dozlarda varfarin başlaması ve sıkı doz ayarlamaları yapmasına imkân sağlayacaktır. Bu sayede güvenilir ve etkin tedavi, zaman zaman ölümcül olabilen kanama komplikasyonlarının azalmasına yardımcı olacaktır.Anahtar Kelimeler: CYP2C9, Gen-Polimorfizm, Varfarin

Abstract:
Oral anticoagulants are frequently used drugs in clinical practice in the treatment and prophylaxis of arterial and venous thromboembolic disorders. Warfarin, is the most widely used oral anticoagulant drug around the world. People's genetic polymorphisms have an important place in the response to pharmacological agents. One of the important aspects of Warfarin is it was one of the drug that pharmacogenomics tests to be applied in daily practice. Cytochrome P450 2C9 'CYP2C9' is an enzyme that involved in drug metabolism in human liver. Studies have been reported that patients with CYP2C9 * 2 and * 3 variant allele have an increased risk of bleeding, therefore, they need lower doses warfarine. In this study, we investigated the relationship between CYP2C9 polymorphisms with bleeding complications in patients under warfarin therapy within Erzurum Region.A total of 80 patients whose applied warfarin therapy enrolled in the study between the May 2009 - May 2010 that followed in Atatürk University Faculty of Medicine, Internal Medicine Clinic. Patients with bleeding complications were recorded. Examinations of patients by genotype, CYP2C9 * 2 and CYP2C9 * 3 variant forms of transportation (homozygous, heterozygous and wild-type) were determined. The Student's t tests, Mann-Whitney U test, Kruskal-Wallis tests were used in the study to evaluate comparison of quantitative data. Qualitative data were compared using Chi-square-Fisher's exact test. Results were evaluated with 95% confidence interval, significance regarded at p <0.05.Among 17.5% of the patients detected as heterozygous carriers for CYP2C9 * 2 allele and 3.8% were detected as homozygous. CYP2C9 * 3 allele carriage was detected heterozygous and homozygous among the patients accordingly 25% and 2.5%. The average INR values of the patients carrying the CYP2C9 * 2 allele in heterozygous or homozygous compare to patients without this allele, was found statistically significantly higher (p<0.05). Higher average INR of heterozygous patient group commented to, less number of patients in homozygous group. There is no statistically significant difference at an average INR between the groups that did not carry the CYP2C9 * 3 allele, carry the allele heterozygous or homozygous (p>0.05). The patient groups; INR <4, 4-8,> 8 of used in the mean warfarin doses found no statistical significant difference (p> 0.05). When we compared bleeding complications according to carried allele, bleeding rate in patients carrying the CYP2C9 * 2 allele as a heterozygote was significantly higher than patients carry this allele in homozygous state or did not carry the allele (p<0.05). We thought that contrary to expectations low rate of bleeding in the group CYP2C9 * 2 allele in homozygous state compare to the heterozygous group is caused by the small number of patients with homozygous group (n = 3). The rate of bleeding in patients with homozygous CYP2C9 * 3 state, was found statistically significantly higher compare to heterozygous for this allele and allele negative groups as expected, (p<0.05).As a result, by screening CYP2C9 * 2 and * 3 variant genotype to identify high-risk patients will enable clinicians safe treatment modalities with oral anticoagulation, begin warfarin at lower doses than those patients who do and will provide strict dosage adjustments. In this way, reliable and effective treatment will help reduce bleeding complications that were sometimes fatal.Key words: CYP2C9, Gene-polymorphism, Warfarin