Çocuklarda obezite tedavisinde metformin ve tiamin uygulanmasinin insülin direnci üzerine etkilerinin araştirilmasi
The effect of metformin and tiamin therapy in insulin resistance with obesis adolescents
Yazar: MEHMET AKİF GÖKTAŞ
Danışman: PROF. DR. SELİM KURTOĞLU
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Obezite = Obesity

Özet:
Amaç: Metformin, metformin-tiamin, tiamin ve plasebo uygulanmasının obez çocuklarda insülin direnci üzerine ekilerinin araştırılmasıdır.
Materyal ve metod: Çalışmaya obezite tanısı alıp insülin direnci saptanan, yaşları 9-17  arasında olan 129 adolesan alındı. Hastalar metformin (n=33), tiamin (n=35), metformin+tiamin (n=31)  ve plasebo (n=30) alan dört gruba ayrıldı. Tüm hastalara diyet ve egzersizle birlikte 6 aylık metformin, tiamin, metformin+tiamin, plasebo verilerek tedavi başlangıcında ve tedavi bitiminde, sistemik ve endokrinolojik muayene ve vücut ölçümleri yapıldı. Daha sonra olgulara tedavi başlangıcında ve 6 aylık tedavi sonrasında OGTT yapıldı. İnsülin direnci değişik parametrelerle değerlendirildi. Plasebo ve diğer tedavilerin etkileri karşılaştırıldı.  
Bulgular: Çalışmanın başlangıcında gruplar arasında yaş, cinsiyet, pubertal evre, vücut ağırlığı, boy, VKİ, bel çevresi ve insülin direnci arasında fark yoktu. Hastaların  yaşları 9-17 (ortalama 12,72±1,90 yıl), vücut ağırlığı 80,27±19,39 kg (46,6-137 kg), VKİ'leri ortalama 31,78±4,6 kg/m2 (22,7-45 kg/m2) idi. 6 aylık tedavi sorasında metformin, tiamin ve metformin+tiamin gruplarında tedavi sonrasında tedavi başlangıcına göre vücut ağırlığı sırasıyla (4,69±3,58; -2,17±4,20; 2,26±4,87; 0,55±3,85 p<0,001) ve VKİ'nde (-2,22±1,56; -1,57±1,59; -1,66±1,81; -0,19±1,7 p<0,001) istatistiksel anlamda önemli düşüşler saptandı. Bu üç tedavi grubunda VKİ'nde plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı, diğer gruplar arasında fark saptanmadı. Bel çevresinde metformin (p<0,001) ve tiamin (p=0,004) tedavi gruplarında, boyun çevresinde metformin tedavi grubunda (p<0,001) anlamlı azalma saptanmıştır. Serum trigliserid, LDL, HDL, kolesterolde anlamlı farklılık saptanmamakla birlikte tiamin grubunda serum total kolesterol düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı azalma saptanmıştır (p=0,005). Vitamin B12 düzeylerinde anlamlı değişiklik saptanmamıştır. Tedavi sırasında sadece metformin+tiamin tedavi grubunda 2 hastada bozulmuş açlık glukozu görülürken bozulmuş glukoz toleransı olan hasta sayısı tedavi gruplarında tedavi öncesi ve sonrası sırasıyla metformin;1-4, tiamin;3-2, metformin+tiamin;3-1 ve plaseboda;2-4 şeklinde gerçekleşti. Açlık kan glukoz seviyeleri değerlerinde gruplar arasında fark bulunmamakla birlikte sadece metformin tedavi grubunda anlamlı azalma saptanmıştır (p=0,046). Açlık serum insülin düzeylerinde metformin (p<0,001), metformin+tiamin (p<0,001) ve tiamin tedavi grubunda (p=0,018) önemli düşüş gözlendi ancak gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmadı. Tedavi sonrası her grupta HOMA-IR değerlerinde düşüş dikkati çekmektedir ancak HOMA-IR değerindeki düşüş plasebo grubunda anlamsız iken diğer üç tedavi grubunda istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (-1,45 p<0,001;           -0,46 p=0,024; -1,34 p<0,001; -0,21 p=0,530). İnsülin direçleri açısından tedavi sonunda Matsuda indekslerinde (ISI) tedavi sonrasında her dört tedavi grubunda istatistiksel olarak anlamlı düşüş görüldü (p<0,001) ancak plasebo grubundaki düşüş istatistiksel olarak oldukça zayıf bulundu (p=0.047). 6 aylık tedavi sonrasında GlukozEAA düzeyleri değerlendirildiğinde tiamin ve metformin+tiamin tedavi grubundaki azalmalar anlamlı bulundu(p=0,034 vs p<0,001). İnsülinEAA düzeyleri tedavi sonrasında değerlendirildiğinde her üç tedavi grubunda tedavi öncesine göre istatistiksel anlamda önemli azalma bulundu (p<0,001; p=0,002; p<0,001) ancak gruplar arasında fark saptanmadı. İnsülin düzeyleri toplamının 300 µIU/mL'ü geçen olgu sayısı açısından tedavi sonrasında  her dört grupta da istatistiksel olarak anlamlı düşme bulundu (p=0,004; p=0,002; p=0,021; p=0,039). OGTT sırasında 120.dk'daki serum insülin düzeyi 75 µIU/mL'in üzerinde olan insülin değerlerinin sayısının tedavi sonrasında metformin ve metformin+tiamin grubundaki azalması istatistiksel olarak önemli bulundu(p=0,012 vs p=0,008). OGTT sırasında 0, 30, 60, 90, 120. dk serum insülin değerlerinden 100 µIU/mL'ü geçen sayıların toplamı değerlendirildiğinde her dört grupta da istatistiksel olarak anlamlı düşme olmakla birlikte gruplar arasında fark saptanmadı (p<0,001; p=0,047; p=0,001; p=0,045)
Sonuç: Çalışmamız literatürde ilk olarak insülin direnci olan obez adolesanlarda tiamin tedavisinin yararlı etkilerinin olduğunu göstermekle birlikte metformin tedavisinin de etkili olduğunu desteklemektedir. Yeni çalışmaların yapılmasına gereksinim duyulmaktadır.
Anahtar kelimeler: Obezite, insülin direnci, metformin, tiamin, çocuk

Abstract:
Objective: To investigate the efficacy of 6 months of metformin, metformin-tiamin, tiamin and placebo therapy in the treatment of insulin resistance at obesity.
Methods: We conducted a study comparing metformin, tiamin with placebo in 129 adolescants admitted to Department of Pediatrics, Erciyes University Hospital in Kayseri, Turkey, with a diagnosis of obesity with insulin resistance. The patints were randomly assigned to receive 850 mg metformin twice a day (n=33), or 300 mg tiamin (n=35), or 850 mg metformin twice a day with 300 mg tiamin (n=31), or placebo (n=30) everyday, for six months. Physical, endocrinologic examination and obesity body measurements were done, peripheral blood samples were drawn and OGTT were applied to all of the patients pretreatment, and after 4-6 months metformin, metformin-tiamin, tiamin or pacebo treatment with dietary and exercise.
Results: There wasn't any difference between groups about age, sex, pubertal status, body weight, length, BMI, waist circumference and insulin resistance. The patients age; 9-17 years (mean 12,72±1,90 years), weight; 80,27±19,39 kg (46,6-137 kg), BMI; 31,78±4,6 kg/m2 (22,7-45 kg/m2). After six months with treatment metformin, tiamin and metformin+tiamin groups there was a significant decline in body weight (respectively 4,69±3,58; -2,17±4,20; 2,26±4,87; 0,55±3,85 p<0,001) and BMI (respectively -2,22±1,56; -1,57±1,59; -1,66±1,81; -0,19±1,7 p<0,001). Compared to placebo, all treatment groups were significiant. At waist circumference metformin (p<0,001) and tiamin (p=0,004), at neck circumference metformin (p<0,001) was performed significiant decreased. However there were no differences in serum lipits, tiamin was significiant decline in serum cholesterol (p=0,005). There was no differences in vitamin B12. Although only two patients in metformin+tiamin group had IFG, IGT was respectly before and after treatment metformin;1 to 4, tiamin;3 to 2, metformin+tiamin;3 to 1 ve placebo;2 to 4. Fasting glucose only decreased in metformin group (p=0,046). Fasting insulin decreased in metformin (p<0,001), metformin+tiamin (p<0,001) and tiamin (p=0,018) but no differences between groups. HOMA-IR reduction was significiant in drug treatment (respectively -1,45 p<0,001; -0,46 p=0,024; -1,34 p<0,001; -0,21 p=0,530). Insulin resistance with Matsuda index all of the groups decreased significiantly without any difference between groups. AUCglucose differences with treatment tiamin and metformin+tiamin groups  decreased sinificiantly (p=0,034 vs p<0,001). AUCinsulin were significiantly decreased in drug therapy groups (metformin p<0,001; tiamin p=0,002; metformin+tiamin p<0,001) without any difference between groups. The number of insulin levels greater then 300 μIU/ml  in all of the groups decreaesed (respectively p=0,004; p=0,002; p=0,021; p=0,039). The number of insulin levels above 75 μIU/ml at 120 minutes  metformin and metformin+tiamin group significiantly decreased (p=0,012 vs p=0,008). The number of the sum of serum insulin levels at 0, 30, 60, 90, 120. minutes  above 100 μIU/ml in all of the groups decreaesed respectively (p<0,001; p=0,047; p=0,001; p=0,045) without any difference between groups.
Discussion: Our study presented the benefical effects of thiamine treatment in obese adolescents with insulin resistance firstly in literature and supported metformin treatment's efficiancy. Further studies are required to conﬁrm these results and investigate the mechanisms.
Key Words: Obesity, insulin resistance, metformin, tiamin, child