Bazı anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin (ARA-II) floresans özelliklerinin incelenmesi ve florimetrik yöntem ile iyonlaşma sabitlerinin tayini
Investigation of the fluorescence proporties of some angiotensin II receptor antagonists (ARA-II) and determination of their ionization constants by using fluorimetric methods
Yazar: TESLİME ERŞAN
Danışman: YRD. DOÇ. DR. S. BENİZ GÜNDÜZ
Selçuk Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2011
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kimya = Chemistry
Dizin: Anjiyotensin II = Angiotensin II ; Spektrofluorimetrik yöntem = Spectrofluorumetric method ; Spektrofotometri = Spectrophotometry ; İyonlaşma sabiti = Ionization constant

Özet:
Anjiyotensin II Reseptör Antagonistleri (ARA-II), hipertansiyon ve kalp yetmezliği tedavisinde etkin maddelerdir ve geleneksel anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerine alternatif olarak düşünülmüştür. Çünkü bunlar, renin-anjiyotensin sistemde anjiyotensin tip 1'i (AT 1) seçimli olarak bloke edebilirler. İrbesartan, losartan, kandesartan, valsartan ve telmisartan birçok özelliği ADE inhibitörlerininkine benzeyen özgül anjiyotensin II reseptör antegonistleridir. Anjiyotensin II Reseptör Antagonistleri amfoterik bileşiklerdir ve yapısal olarak bağlı bifenilkarboksilik asit kısmı içeren telmisartan dışında, aynı bifeniltetrazol kısmına sahiplerdir. Anti-hipertansif ilaçlar olarak ARA II'lerin iyonlaşma sabitlerinin birkaç uygun yöntem ile tam olarak tayini, etki mekanizmalarının anlaşılmasında ve biyoyararlanabilirlikleri açısından oldukça önemlidir.Bu tez kapsamında öncelikle ARA-II'lerin organik çözücü-su ortamlarında florimetrik parametreleri (uyarma ve emisyon dalga boyu, floresans şiddeti) belirlenmiştir. Florimetrik parametrelerin belirlenmesi için, öncelikle saf asetonitril, metanol, DMF ve su içerisinde, daha sonra %10 organik çözücü - %90 su karışımlarında ilaç etken maddelerinin uygun derişimlerdeki çözeltileri hazırlanarak, uyarma dalga boyları 10' ar nm aralıklarla değiştirilip emisyon spektrumları alınmış ve her bir ilaç etken maddesinin, her bir organik çözücü-su ortamında maksimum floresans şiddetine sahip oldukları uyarma ve emisyon dalga boyları belirlenmiştir. ARA II'lerin molekül yapılarında karboksil (-COOH) ve amin (-NH) grupları gibi, asidik ve bazik fonksiyonlu gruplara sahip olduklarından, optimum koşullarda %10-40 asetonitril-su ortamlarında, bu ilaç etken maddelerinin iyonlaşma sabitleri spektroflorimetrik ve spektrofotometrik yöntemlerle hem pH-floresans şiddeti grafiklerinden hem de pKa değerlerini deney koşullarında hesaplayan bir bilgisayar programı olan STAR programıyla iyonlaşma sabitleri tayin edilmiştir. Deneysel yöntemlerle elde edilen pKa değerleri, SPARC programından (online teorik pKa hesaplama programı) hesaplanan teorik pKa değerleriyle karşılaştırılmıştır.

Abstract:
Angiotensin II receptor antagonists (ARA-II), are effective materials in hypertension and in the treatment of cardiac failure and is used as an alternative to conventional angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors because they can selectively block angiotensin type-I (AT I) in renin-angiotensin system. Irbesartan, losartan, candesartan, valsartan and telmisartan have many similarities to ACE inhibitors and are specific angiotensin II receptor antagonists. Angiotensin II receptor antagonists are amphoteric compounds and apart from telmisartan which contains biphenilcarboxilic acid in structure, they all have bipheniltetrazol fraction. The exact determination of ionization constants using several suitable methods is quite usefull in understanding the action mechanisms and bioavailability of ARA II anti-hypertensive drugs.For this reason in this study, the fluorimetric parameters of ARA IIs in organic solvent-water media are determined. In order to specify the fluorimetric parameters (excitation and emission wavelength, fluorescence intensity), the efficient drug components were prepared at suitable concentrations primarily in acetonitrile, methanol, DMF, DMSO and in pure water, and then in 10-90 % organic solvent-water mixtures. The emission spectra were obtained by changing the excitation wavelength at 10 nm intervals and the excitation and emission wavelengths were determined for every efficient drug molecule, in every organic solvent-water medium in which they had the maximum fluorescence intensity. Since ARA IIs contain acidic and basic functional groups such as carboxyl (-COOH) and amine (-NH) groups, under optimum conditions, 10-40 % acetonitrile-water medium, the effective drug materials? ionization constants were determined by spectrofluorimetric and spectrofluorimetric methods both from the pH-fluorecence intensity graphics and from the STAR programme which calculates the pKa values during experimental conditions. The pKa values obtained experimentally were compared to theoretic pKa values obtained from SPARC programme (online theoretic pKa calculation programme).