FGFR inhibitörü AZD4547'nin baş ve boyun kanseri hücrelerinde gelişen taksol direncine karşı potansiyel kullanımının in vitro testlerle araştırılması
Investigation of potential use of FGFR inhibitor AZD4547 against taxol resistance in head and neck cancer cells using in vitro tests
Yazar: ABDULMELİK AYTATLI
Danışman: DOÇ. DR. ÖMER FARUK KARATAŞ
Erzurum Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2021
Konu: Genetik = Genetics ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine ; Onkoloji = Oncology

Özet:
Baş ve boyun kanserleri dünya çapında en yaygın görülen kanserler arasındadır. Taksol baş ve boyun dahil birçok kanser türünde tedavide yaygın olarak kullanılır. Ancak taksole karşı gelişen direnç tedavi sürecini olumsuz etkilemektedir. Baş ve boyun kanserinde taksole karşı gelişen direnç mekanizmasının FGFR2'nin aktifleştirdiği PI3K/AKT yolağı aracılığıyla gerçekleştiğine dair bir çalışma bulunmamaktadır. Bu tez çalışması kapsamında AZD4547'in tek başına ve taksol ile birlikte kullanımının kanserle ilişkili hücresel fenotipler üzerindeki etkilerinin araştırılması ve hücrelerde gelişen taksol direncine karşı AZD4547 kullanımının bu direnci aşmakta kullanılma potansiyelinin incelenmesi amaçlanmıştır. Bu doğrultuda öncelikle AZD4547'nin FGFR2'yi inhibe etme potansiyeli ve tümör/normal doku çiftlerinde FGFR2 ve aşağı akış sinyal yolu hedeflerinin ifadeleri western blot ile analiz edildi. AZD4547 ve taksolün baş boyun kanseri hücrelerinde ve AZD4547'nin taksol dirençli Hep-2 hücrelerinde hücre canlılığı, hücre göçü ve koloni oluşturma potansiyelleri üzerindeki etkileri incelendi. Sonuçlar FGFR2 ve aşağı akış sinyal yolu hedeflerinin tümör dokularında normal dokulara göre daha fazla ifade edildiğini ve AZD4547'in FGFR2 ve hedeflerini etkili bir şekilde inhibe ettiğini gösterdi. Ayrıca AZD4547'nin hücre canlılığı, hücre göçü ve koloni oluşturma potansiyelini azalttığını ve taksol ile birlikte uygulanmasının taksolün etkinliğini artırdığı ortaya konuldu. AZD4547'nin taksole karşı direnç geliştirilen Hep-2 hücrelerinde aşırı ifade olunan FGFR2/AKT/SOX2 aksisini inhibe ettiği ve kanser ile ilişkili hücresel fenotipleri etkili bir şekilde baskıladığı gösterildi. Sonuçlar, AZD4547'in baş boyun kanserinde taksolün tedavi sürecindeki etkilerini artırabileceğine dair ön veriler ortaya koymuş ve taksole karşı gelişen direncin üstesinden gelmek için AZD4547'nin terapötik bir yaklaşım olabileceğine işaret edilmiştir.

Abstract:
Head and neck cancers are among the most frequent cancers worldwide. Although taxol is widely used for the treatment of many cancer types, including head and neck cancers, resistance to taxol negatively affects the treatment processes. To the best of our knowledge, there is no study reporting any resistance mechanism developed against taxol in head and neck cancers occurring through the activation of FGFR2/AKT/SOX2 axis. In this thesis study, we aimed at investigating the effects of AZD4547 alone or in combination with taxol on cancer associated phenotypes and to examine the potential of AZD4547 to overcome resistance developed against taxol in head and neck cancer cells. Inıtially, the potential of AZD4547 to inhibit FGFR2 and its downstream targets in head and neck cancer cells and the status of FGFR2/AKT/SOX2 axis in tumor/normal tissue pairs were analyzed by western blot. Then, the effects of AZD4547 and taxol in head and neck cancer cells and AZD4547 in taxol resistant Hep-2 cells on the cell viability, cell migration and colony forming potential were investigated. We showed that FGFR2 and its downstream targets were highly expressed in tumor tissues than corresponding normal tissues, and AZD4547 effectively inhibited FGFR2 and its downstream targets. In addition, we demonstrated that AZD4547 reduces cell viability, cell migration and colony formation potential, and its co-treatment with taxol increases the impact of taxol on cancer cells. We also found that AZD4547 inhibits the overexpressed FGFR2/ AKT/SOX2 axis and effectively suppresses cancer-related cellular phenotypes in Hep-2 cells that are resistant to taxol. Our results revealed preliminary data that AZD4547 could increase the effects of taxol in the treatment process in head and neck cancer, and we suggest AZD4547 as a therapeutic alternative to overcome the resistance to taxol.