Yassı hücreli kanser ve bazal hücreli kanserlerde `Hedgehog' sinyal yolagı : Shh, Ptch-1, Gli-1 düzeylerinin değerlendirilmesi
Evaluation of the 'Hedgehog' signalling pathways: Shh, Ptch-1, Gli-1 levels in squamous cell carcinoma and basal cell carcinoma.
Yazar: ALİ RIZA CENK ÇELEBİ
Danışman: PROF. DR. HAYYAM KIRATLI
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Göz Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Göz Hastalıkları = Eye Diseases
Dizin: Karsinoma-bazal hücreli = Carcinoma-basal cell ; Karsinoma-yassı hücreli = Carcinoma-squamous cell ; Kök hücreler = Stem cells ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Sinyal nakli = Signal transduction

Özet:
Ciltteki kök hücreleri yavaş bir sekilde sürekli bölünmeye devam etmektemikroçevrede bir degişiklik oldugu zaman hücrelerin kendini yenileme döngüsü hiziartmaktadir. Derideki kök hücrelerinin kendini yenileme ve tamirinde çeşitli sinyaliletim yolakları rol oynamaktadır. Bu sinyalizasyon yolakları; Wnt, Notch, TGFB,EGF, FGF, IGF, ve Hedgehog sistemleri ve bunların salgı ürünleri oluşturmaktadır.Hedgehog yolağının yanlış düzenlenmesinde hücrelerin kendini yenileyebilmedöngüsü aksamakta ve tümör oluşum süreci başlamaktadır. Sonic Hedgehog memeligelişiminde uygun hücresel proliferasyon için çok önemli bir morfojendir. Businyalizasyon ağındaki Ptch-1 12 döngülü bir transmembran protein olup Shhreseptörü olarak iş görür, ancak kendisi direk olarak hücre içine sinyal gönderemez.Ptch-1 inaktivasyonunun sonuç olarak görüldüğü hedgehog yolağı aşırı ekspresyonu;derinin bazal hücreli kanseri oluşumunda sorumlu olan Gli-1 hedef genlerinin aşırıekspresyonuna neden olmaktadır. Bu çalışmada konjonktival invaze YHK ve gözkapağı YHK tanılı toplam 22 kesite, konjonktival in situ kanser tanılı toplam 12kesite, göz kapağı BHK tanılı toplam 41 kesite indirekt IHK inceleme yöntemiyledeğerlendirme yapıldı. Shh, Ptch-1 ve Gli-1 primer antikorlar kullanılarakpreparatlardaki hedgehog sinyalizasyon ağı elemanlarının ekspresyonlarına bakıldı.Tümör yüzdesindeki puan ve boya intensitesinden elde edilen puanın çarpımı ile eldeedilen skorlar istatistik değerlendirmede kullanıldı. SHh intensitesinin BHKgrubundaki düşüklüğü istatistiksel olarak anlamlı bulundu bu durum seçilenpreparatların kayıtlı olduğu hasta gruplarında nihai cerrahinin eksizyon olduğudüşünüldüğünde invazyon derinliğinin azlığı ile ilişkili olabilir. Yine Ptch-1skorunun BHK grubundaki düşüklüğü istatistiksel olarak anlamlı bulunmuş olup budurum BHK grubundaki hastalarda Ptch-1 mutasyonunun olabileceğinidüşündürmektedir. Ancak konjonktival YHK grubundaki %25 hastada Ptch-1skorunun 0 olması ve Gli-1 skorunun %66 hastada 4 ve üzerinde olması ile in situkanser grubundaki %66 hastada Ptch-1 skorunun 2 ve üzerinde olup % 87.5 hastadaGli-1 skorunun 4 ve altında olması in situ kanserden invaze YHK dönüşümdehedgehog sinyalizasyonunun rolü olabileceğini düşündürmüştür.

Abstract:
Skin stem cells continue to divide slowly. When there is any change in itsmicroenviroment, rate of cell renewal cycle increases. Various signal transductionpathways are involved in the self-renewal and repair of stem cells in the skin. Thesesignaling networks include those of the Wnt, Notch, TGF, EGF, FGF,IGF, and most recently, the Hedgehog (Hh) families of secreted ligands. Hedgehogpathway mis-regulation can disrupt the cells renewal cycle and as a result of theprocess; tumor formation begins. Sonic hedgehog (Shh) is a secreted morphogencrucial for appropriate cellular proliferation during mammalian development. Ptch-1,a 12-transmembrane protein, functions as a receptor for Shh, but does not itselftransduce the intracellular signals. Constitutive activation of hedgehog signaling,often caused by Ptch-1 inactivation and leading to inappropriate activation of Gli-1target genes, is crucial for the development of several human tumors including basalcell carcinoma of the skin. In this study, 22 sections diagnosed as conjonctival andeyelid SCC, 12 sections with the diagnosis of conjunctival in situ carcinoma and 41sections diagnosed as eyelid BCC were evaluated with indirect method of IHCexamination. Shh, Ptch-1 and Gli-1 primary antibodies were used to search for thehedgehog signaling network in tumor sections. The percentage of tumor scoremultiplied with the dye intensity scores; obtained in the use of statistical evaluation.The low SHH intensity that was found in BCC group was statistically significant.This was explained with the limited depth of invasion that was understood from thefinal excisional surgery. Low Ptch-1 score in the BCC group was statisticallysignificant and this may suggested that Ptch-1 mutation is the probable explanationfor this result. The results of 25% patient?s Ptch-1 score 0 and 66% of the patient?sGli-1 score 4 and more in conjunctival invased SCC group?s and 66% of the patient?sPtch-1 scores 2 and more and 87.5% patient?s Gli-1 scores of 4 and less in theconjonctival in situ carcinoma group made us believe that hedgehog signaling has arole in the transformation of cancer invasion from in situ cancer to invased SCC.