Seramidaz inhibisyonunun potansiyel terapötik hedef olarak kanser hücrelerinde incelenmesi
Investigation of ceramidase inhibition in cancer cells as a potential therapeutic target
Yazar: DİLA KUMAŞ
Danışman: PROF. HATİCE MEHTAP KUTLU
Eskişehir Teknik Üniversitesi / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / Biyoloji Ana Bilim Dalı / Moleküler Biyoloji Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2021
Konu: Biyoloji = Biology

Özet:
Kanser hücreleri, kontrollü bir şekilde bölünme yeteneklerinin kontrolünü kaybetmiş düzensiz bir şekilde bölünen, büyüyen hücrelerdir. Normal hücreler kontrollü bir şekilde büyür, bölünür ve ölürler ancak kanserli hücreler normal hücrelerden farklıdır ve tehlikelidir. Kanser, kalp damar hastalıklarından sonra Dünya'da ve ülkemizde görülme sıklığı olarak ikinci sırada yer almaktadır. Her yıl dünya çapında 8 milyondan fazla insan çeşitli kanser türlerinden dolayı ölmektedir. Bu nedenle kanser ciddi bir sağlık sorunu haline gelmiştir. Akciğer kanseri, görülme sıklığı açısından kanser türleri arasında ilk sırada yer almaktadır. Akciğer kanser hücrelerinin; böbrek üstü bezleri, karaciğer, kemik ve beyin gibi çok farklı organlara metastaz yapabilme kabiliyetinden dolayı öldürücülüğü yüksek bir kanser türüdür. Son yıllardaki akciğer kanseri tedavisindeki gelişmelere rağmen tam yanıt veren bir tedaviye ulaşılamadığı bilinmektedir. Bu nedenle, akciğer kanserini tedavi etmek ve hastaların tedavi sürecindeki yaşam kalitesini iyileştirmek için güvenli ve etkili ilaçların geliştirilmesine yüksek seviyede ihtiyaç duyulmaktadır. ARN14974 (BOC) bir seramidaz inhibitörü olup hücrede seramid birikimine yol açarak hücreyi apoptoza sürüklemektedir. Seramid, apoptozun indüklenmesinde rol oynayan önemli bir sfingolipittir. Asit seramidaz, seramidin sfingozin ve yağ asidine hidrolizini katalize eden bir enzimdir. Asit seramidaz inhibisyonu, normal ve neoplastik kanser hücrelerinin hem büyümesini hem de hayatta kalmasını etkileyerek hücrenin çoğalma ve ölümü arasındaki dengeyi etkilediği bilinmektedir. Çalışmamızda, bir seramidaz inhibitörü olan ARN14974 maddesinin küçük hücreli dışı akciğer kanseri hücreleri (A549) ve sağlıklı epitelyal akciğer hücreleri (Beas-2B) üzerindeki sitotoksik, anti-proliferatif ve apoptotik etkilerinin karşılaştırmalı olarak analiz edilmesi amaçlanmıştır. Bir diğer amacımız ise hücrenin yaşamını ve çoğalmasını sağlayan ve aynı zamanda apoptozu inhibe eden seramid-1 fosfat oluşumunu engellemek, seramidin hücre içi seviyesini arttırarak yeni ve etkili bir tedavi yaklaşımını araştırmaktır.

Abstract:
Cancer cells are cells that divide and grow irregularly and have lost control of their ability to divide in a controlled manner. Normal cells grow, divide, and die in a controlled manner, but cancerous cells are different from normal cells and are dangerous. Cancer takes second order after cardiovascular diseases in terms of its prevalence in the world and in Turkey. Over 8 million people worldwide have been dying every year from cancer. Therefore, cancer has become a serious health problem. Lung cancer ranks first among cancer types in terms of its incidence. Although genetic factors are effective in the development of lung cancer, tobacco use is the biggest cause. Lung cancer is a cancer type with high lethality due to its ability to metastasize to many different organs such as the adrenal glands, liver, bone and brain. It is known that despite the advances in lung cancer treatment in recent years, a fully responsive treatment has not been achieved. Therefore, there is an unmet need for the development of safe and effective drugs to treat lung cancer and improve patients' quality of life during the treatment process. ARN14974 (BOC) is a ceramide inhibitor that causes the accumulation of ceramide in the cell and drives the cell into apoptosis. Ceramide is an important sphingolipid involved in the induction of apoptosis. Acid ceramidase is the enzyme that catalyzes the hydrolysis of ceramide to sphingosine and fatty acid. Acid ceramidase inhibition is known to affect the balance between cell proliferation and death by affecting both growth and survival of normal and neoplastic cells. In our study, we aimed to compare the cytotoxic, antiproliferative and apoptotic effects of ARN14974, a ceramide inhibitor, on non-small lung cancer cells (A549) and healthy epithelial lung cells (Beas-2B). Another aim of ours is to prevent the formation of ceramide-1-phosphate, which provides cell survival and proliferation and also inhibits apoptosis, and to investigate a new and effective treatment approach by increasing the intracellular level of ceramide.