Bazı non-steroidal antiinflamatuvar ilaçların analjezik etki mekanizmasında ß-2 adrenerjik reseptörlerin indirekt rolü
Indirect role of ß2-adrenergic receptors in the mechanism of analgesic action of some non-steroidal anti inflammatory drugs
Yazar: ELİF ÇADIRCI
Danışman: DOÇ. DR. HALİS SÜLEYMAN
Atatürk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2009
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Analjezi = Analgesia ; Epinefrin = Epinephrine ; Karragenan = Carrageenan ; Prednizon = Prednisone ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), inflamasyon ve ağrı ile seyreden hastalıkların tedavisinde en çok tercih edilen ilaçlardandır. NSAİİ'ler analjezik, antipiretik ve antiinflamatuvar etkileri bir arada bulundurdukları için ağrı, ateş ve inflamasyonla seyreden birçok hastalığın tedavisinde narkotik analjeziklere ve steroid yapıdaki antiinflamatuvar ilaçlara göre oldukça avantajlıdırlar. NSAİİ'lerin antiinflamatuvar etki mekanizmasında böbreküstü bezi hormonlarının da rolünün olduğu gösterilmiştir. Bu bilgiler, NSAİİ'lerin analjezik etki mekanizmasında da böbreküstü bezi hormonlarının rolünün olabileceğini düşündürmektedir. Bu çalışmada indometazin, diklofenak sodyum, aspirin ve nimesulidin (İDAN) analjezik etkilerinin böbreküstü bezi hormonlarına bağlı olup olmadığı araştırıldı ve ayrıca analjezik etkide rolü tespit edilen hormonların analjezik etki mekanizması incelendi. Bu amaçla İDAN'ların analjezik etkileri, adrenalektomisiz ve adrenalektomili sıçanlarda karrageninle oluşturulan pençe ağrı modelinde test edildi. Sonuçlarımız, İDAN'ların adrenalektomili hayvanlarda analjezik etkilerinin kaybolduğunu gösterdi. Daha sonra İDAN'ların analjezik etkilerinin kortizol ve adrenaline bağlı olup olmadığı araştırıldı. İDAN'ların analjezik etkisi adrenalektomi ile kaybolduğu halde, prednizolon ve adrenalin verilen adrenalektomili sıçanlarda, anlamlı analjezi oluşturdu. Daha sonra prednizolon ve adrenalinin, adrenerjik ? ve ß reseptörler üzerinden analjezik etki oluşturup oluşturmadığını belirlemek amacıyla önceden fenoksibenzamin (non selektif ? reseptör blokörü), propranolol (non selektif ß reseptör blokörü) ve metoprolol (selektif ß-1 reseptör blokörü) verilmiş adrenalektomili hayvanlarda ağrı testi yapıldı. Deneyde prednizolon ve adrenalinin, fenoksibenzamin alan sıçan gruplarında anlamlı analjezi oluşturduğu görüldü. Prednizolon ve adrenalin metoprolol, verilen adrenalektomili sıçanlarda karrageninle indüklenen pençe ağrısını önlerken, propranolol verilenlerde önleyemedi. Böylece çalışmamızda kullanılan NSAİİ'lerin analjezik etki mekanizmasında adrenalin ve kortizolun önemli roller üstlendiğini gösterdik. Gerek adrenalinden gerekse prednizolondan kaynaklanan analjezik etkinin ?-1, ?-2 ve ß-1 blokerler ile engellenemediğini, ancak ß-2 reseptörler bloke edildiğinde analjezik etkilerinin kaybolduğunu gösterdik. Sonuç olarak, çalışmamızda İDAN'ların analjezik etkilerinin endojen adrenalin ve kortizole bağlı olduğu gösterildi. Ayrıca adrenalin ve prednizolonun ß-2 adrenerjik reseptörler üzerinden direkt analjezik etki oluşturdukları, İDAN'ların analjezik etki mekanizmasında ise, bu reseptörlerin doğrudan rolünün olmadığı öğrenildi.

Abstract:
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are the most preferred drugs for the treatment of diseases accompanied by inflammation, fever, or pain. NSAIDs are quite advantageous in the treatment of these types of diseases when compared to narcotic analgesics and steroidal anti-inflammatory drugs, because they trigger a combination of analgesic, antipyretic, and anti-inflammatory effects. The mechanism of the anti-inflammatory effect of NSAIDs appears to involve the adrenal gland hormones. These hormones may also have a role in the mechanism underlying the analgesic effect of NSAIDs. In this study, it was investigated whether analgesic effects of indomethacin, diclofenac sodium, aspirin and nimesulide (IDAN) are related to adrenal gland hormones or not, and also analgesic effect mechanism of the hormones, which?s roles in analgesic effect were determined, has been examined. For this purpose, analgesic effects of NSAIDs were studied in the carrageenan-induced paw-ache model in both intact and adrenalectomized rats. The analgesic effects of NSAIDs disappeared in the adrenalectomized rats. The relationship of NSAIDs to cortisol and adrenaline was next investigated. Although the analgesic effects of NSAIDs were lost in adrenalectomized rats, they exerted significant analgesia in adrenalectomized rats that had been pre-treated with prednisolone and adrenaline. To determine whether prednisolone and adrenaline had produced analgesic effects via adrenergic ? and ß receptors, pain tests were performed in adrenalectomized rats that had been pre-treated with fenoxibenzamine (a non-selective ? receptor blocker), propranolol (a non-selective ß receptor blocker) and metoprolol (a selective ß-1 receptor blocker). Prednisolone and adrenaline produced significant analgesia in fenoxibenzamine-treated rat groups. While prednisolone and adrenaline inhibited carrageenan-induced paw-ache in adrenalectomized rats groups pre-treated with metoprolol, they failed to prevent it in rats given propranolol. Thus, we demonstrated that adrenaline and prednisolone play important roles in the analgesic effect mechanism of the NSAIDs that we used. We showed that the analgesic effects that arise from either prednisolone or adrenaline could not be inhibited by ?-1, ?-2 or ß-1 blockers. However the analgesic effects disappeared when ß-2 receptors were blocked. In conclusion, the analgesic effects of NSAIDs appear to be related to endogenous adrenaline and cortisol. Adrenaline and prednisolone produce direct analgesic effects via ß-2 adrenergic receptors; however, these receptors do not have a direct role in the analgesic mechanism of IDAN.