Oral fluoropirimidin kullanan hastalarda oluşan kardiyak etkilenmelerin analizi
The analysis of cardiac effects in patients who use oral fluoropyrimidin
Yazar: DOĞAN KOCA
Danışman: PROF. DR. UĞUR YILMAZ
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2010
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Anjina pektoris = Angina pectoris ; Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Antineoplastik birleşik kemoterapi protokolleri = Antineoplastic combined chemotherapy protocols ; Flüor = Fluorine ; Kardia = Cardia ; Miyokardial reperfüzyon = Myocardial reperfusion ; Pirimidinler = Pyrimidines

Özet:
Çalışmamıza haziran 2009 ile haziran 2010 tarihleri arasında Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Medikal Onkoloji Bilim Dalı'na kanser tedavisi amacıyla başvuran ve bu amaçla ülkemizde kullanım onayı bulunan oral fluoropirimidin olan kapesitabin planlanmış olan hastalar alındı.Daha önce kapesitabin tedavisi almış olan hastalar değerlendirmeye alınmadı. Daha önceden herhangi bir kardiyak hastalık öyküsü olması kapesitabin tedavisi açısından engel olarak görülmemişti.Çalışmaya kapesitabin kullanan, ortanca yaşları 59,0 olan toplam 52 hasta alındı. Hastaların 39'u (%75,0) kadın, 13'ü (%25,0) erkekti. Hastaların 32 (%61,5)'si metastatik meme kanseri, 18 (%34,6)'i metastatik kolon kanseri, 2 (%3,9)'si metastatik mide kanseriydi.Takibe alınan hastaların 18 (%34,6)'i tek ajan kapesitabin kullanırken 34 (%65,4)'ü kapesitabin ile kombine halde diğer kemoterapötik ilaçları da kullanmıştı. Hastaların 29 (%55,7)'u daha önce göğüs bölgesine radyoterapi almıştı. Hastaların 30 (%55,7)'u daha önceden antrasiklinli kemoterapi (KT) rejimi kullanmıştı. Hastaların 9 (%17,3)'u daha önceden meme kanseri tedavisi amacıyla bir monoklonal antikor olan trastuzumab kullanmıştı.Hastalar kapesitabin tedavisi almadan önce özellikle kardiyovasküler sistem (KVS) anormallikleri açısından değerlendilmiş ve burada tüm hastaların 12 (%23,0)'sinde kapesitabin tedavisi öncesinde KVS'ye ait şikayet tespit edilirken, 16 (%30,8)'sında daha önceden kardiyovasküler hastalık (KVH) öyküsünün olduğu görüldü. KVH öyküsü olan hastalardanda 10'u antihipertansif ilaç, 3'ü hem antihipertansif ilaç hem de antihiperlipidemik ilaç kullanıyordu.Kapesitabin tedavisi başlanılmadan önce yapılan fizik muayenelerde tüm hastaların 16 (%26,9)'sında KVS'ye ait bulgu tespit edildi. Hastaların kapesitabin tedavisi başlanılmadan önce çekilen elektrokardiyografi (EKG) tetkiklerinde tüm hastaların 37 (%71,8)'sinde önemli EKG bulgusu saptanıldı. Gereksinim duyulması halinde hastalar Kardiyoloji AD ile konsülte edildi. Gerekli görülmesi üzerine hastalardan 11'ine ekokardiyografi (EKO) tetkiki uygulandı ve bunlarında 5'inde önemli kardiyolojik patoloji tespit edildi. Bununla birlikte kapesitabin kullanmasında sakınca görülen hasta olmadı.Hastaların takipleri kapesitabin tedavisi başlamadan önce başlarken kapesitabin tedavisi başladıktan sonra da kapesitabin tedavisinden en az bir saat sonra, kapesitabin tedavisi alırken 4. günde, 21. günde ve 24. günde yine özellikle KVS'ye yönelik kontrolleri yapıldı. Yapılan takiplerde tüm hastaların 18 (%34,6)'inde yeni gelişen KVS'ye ait şikayet, 6 (%11,5)'sında fizik muayene değişikliği, 17 (%32,6)'sinde EKG bulgu değişikliği saptanıldı. Yapılan bu EKG tetkikleri sonucu düzeltilmiş QT intervali (QTc) tüm hastaların 10 (%19,2)'unda uzamış olarak saptanıldı. Tüm hastaların 6 (%11,5)'sında ilk EKG değerlendirmelerinde PR mesafeleri uzun iken, hiçbir hastada kısa PR mesafesi saptanılmadı. Kapesitabin tedavisi başlanıldıktan sonra tüm hastalardan 3 (%5,8)'ünde kapesitabine bağlı EKG tetkikinde PR mesafesinde uzama saptanıldı. Bu hastalardan ikisinde takiplerinin dördüncü gününde hem PR mesafesi hem de QTc intervali uzamış olarak tespit edildi.Hastalar kapesitabin tedavisi öncesi ile kapesitabin tedavisi sırasında değerlendirildiğinde, KVS'ye ait şikayetler ve KVS'ye ait fizik muayene bulguları ile yeni gelişen şikayet ve fizik muayene bulguları arasında anlamlı bir farklılığın olmadığı görüldü. Kapesitabin tedavisi öncesi EKG bulguları ile tedavi sırasında yeni gelişen EKG bulguları karşılaştırıldığında ise yeni gelişen EKG bulgularının anlamlı sayıda olduğu tespit edildi. Bununla birlikte hastaların kapesitabin tedavisi sırasında yeni gelişen şikayetlerinin, kapesitabin tedavisi alırken yeni tespit edilen fizik muayene bulgularının ve kapesitabin tedavisi alırken yeni gelişen EKG bulgularının daha çok kapesitabin tedavisinin dördüncü gününde saptanılması anlamlı bulundu.Hastaların takip sırasında kapesitabin kullanmalarına bağlı özellikle KVS'ye ait yeni şikayetlerinin gelişmesinin, EKG değişikliği oluşmasının, QTc intervalinde uzama saptanılmasının, kapesitabine bağlı herhangi önemli bir kardiyak kötü etkilenme olmasının ve bu kardiyak kötü etkilenme sonucunda kapesitabin tedavisinin kesilmesinin hastaların sahip olduğu diğer faktörlerle ilişkileri incelendiğinde, kapesitabin tedavisi öncesi yapılan EKO tetkikinde anormallik saptanan hastalarda KVS'ye ait yeni gelişen şikayetlerin daha fazla olduğunu, daha önceden göğüs bölgesine radyoterapi (RT) alan hastalarda yeni gelişen EKG değişikliklerinin daha fazla görüldüğünü, meme kanseri olan hastalarda QTc uzaması istatistiksel olarak sınırda iken bu hastalardan daha önceki tedavilerinde trastuzumab alan hastalarda QTc uzamasının daha fazla geliştiğini tespit ettik.Kapesitabine bağlı ciddi kardiyak etkilenme ve bu ciddi kardiyak etkilenme nedeniyle kapesitabini bırakma 3 (%5,8) hastada tespit edilmiş olup bu hastaların tedavisinde kapesitabin tedavisi kesildikten sonra tüm anormal bulguların düzeldiği saptanıldı. Burada kapesitabin kullanan hastalarda KVS'ye yönelik takiplerin önemi ortaya konuldu. Her üç hastada kadın hastaydı ve her üç hastanın da kapesitabin tedavileri kesildi.Hastalarda kapesitabine bağlı ciddi kardiyak etkilenme oranı %5,8 olarak saptanılırken burada anjina pektoris, myokardial iskemi ve kardiyak ritm bozukluğu ciddi kardiyak etkilenme olarak not edildi. Miyokardial infarktüs (MI) ve ölüm gibi diğer ciddi kardiyak etkilenmeler hiçbir hastada saptanılmadı.

Abstract:
Our study include the patients who made applicated Dokuz Eylül Üniversity Internal Medicine Main Department, Medical Oncology Department between June 2009 and June 2010 for the cancer treatment and for this purpose in our country using approved the oral fluoroprimidin the capesitabine planned.Patients who had received previous capesitabine treatment could not be evaluated. Of patients already have a history of any cardiac disease, were not seen as obstacles to treatment.Capesitabine applied 52 patients were studied and the mean age was 59. 39 of patients (%75) was female and 13 of patients(%25) were male. 32 of patients(% 61,5) were metastatic breast cancer, 18 of patients (%34,6) were metastatic colon cancer and 2 of patients(% 3,9) were metastatic gastric cancer.Of the patients followed, 18 patients(% 34,6) applied single agent capesitabine, 34 patients (% 65,4) applied capesitabine in combination with other chemotherapeutic drugs . 29 of the patients (%55,7) had previously received radiotherapy to the chest. 30 of the patients (% 55,7) previously treated with antracycline regimen chemotherapy. 9 of the patients (% 17,3) previously treated with monoclonal anticor,transtuzumab, for the breast cancer therapy.Before capesitabine treatment, patients were evaluated for abnormalities, particularly cardio-vascular system. 12 of all patients (%23) the symptoms in the cardiovascular system before capesitabine treatment was observed and 16 of all patients (%30,8) with a history of prior cardiovascular disease was observed. 10 of the patients with cardiovascular disease history used antihypertensive medication, and 3 of the patients used both antihypertensive medication and antihiperlidemic.Before treatment, in 16 of all patients (%26,9) in the physical examination findings were detected of the cardiovascular system. Before starting the treatment of patients electrocardiographic examinations made and 37 of all patients (%71,8) revealed significant electrocardiography symptoms. In case of need, the patients was consulted with cardiology department. Upon necessary, patients 11 had echocardiographic examinations were performed. Important cardiac pathologies were detected in 5 of these patients. However, the book was applied to all patients.Patient follow-up, capesitabine treatment before, getting started, after the start; capesitabine treatment began an hour after the treatment of the fourth day, the twenty-first day, and twenty-fourth day; cardiovascular system were controlled. The monitoring of all patients, 18 patients (%34,6)developed new symptoms of the cardiovascular system, physical changes in 6 ( %11,5), 17(%32,6) echocardiographic changes were observed. Echocardiography tests results configure that the corrected QT interval (QTc) were prolonged at all of 10 patients (%19,2). The first evaluations of ECG, 6 of all patients (%11,5) PR distance was long, while the short PR distances were observed in any patients. After capesitabine treatment, in 3 of all patients (%5,8) , depending on capasitabine usage PR prolongation seen in the distance. On the fourth day of follow-up in two of these patients, both prolonged QTc interval and PR distance were observed.Of patients receiving capesitabine treatment before and during treatment outcome evaluation showed no significant change in cardiovascular system complaints, physical examination of cardiovascular system symptoms. ECG findings between before capesitabine treatment and during treatment, showed that significant results at the new developed ECG findings. However, during the capesitabine treatment of patients who developed complaints, physical examination findings and ECG findings were more significant at the observation of the fourth day of treatment.When the patients followed during capesitabine use assessed; especially cardiovascular complaints of development, the formation of ECG changes, QTc interval prolongation detection, a bad cardiac effection, the causes of this ill-effects as resulted with half-cut of treatment; -the patients who has detected abnormalities in echo results before treatment, have the more of the new complaints in cardiovascular system,- the patients who apllied radiotherapy to the chest area earlier, developed more new ECG changes,- In patients with breast cancer, QTc prolongation was statistically at borderline, whereas previously treated of these patients with transtuzumab had more QTc prolongation was observed.Capesitabine has severe cardiac involvement and three patients (%5,8) has been discontinuation of treatment due to this involvement. After discontinuation of capesitabine treatment , all abnormal findings were observed to be normal in these patients. In this study, importance of follow-up of cardiovascular system in the patients used capesitabin revealed. The patients who had discontinued the treatment were all female.Developed severe cardiac involvement in patients due capesitabine rate was 5,8%. Angina pectoris, myocardial ischemia, and arrhythmias were noted serious cardiac effect . Such as cardiac death, myocardial infarction and other serious impacts, not found in any patients.