Tip 2 diyabetik hastalarda düzeltilmiş qt intervalinin kardiak sonlanımla ilişkisi
Relationship of corrected qt interval with cardiac outcomein type 2 diabetic patients
Yazar: REMZİ YILDIZ
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ MUSTAFA TEMİZEL
Sağlık Bakanlığı / İstanbul Okmeydanı Eğitim. ve Araştırma. Hastanesi / Dahiliye Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2011
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases

Özet:
TARTIŞMA ve SONUÇ
        Kalp hastalığının diyabet ile birlikteliği 1883'te Vergeley'in anjinalı hastaların idrarında glikoz bakılmasını önerdiğinden bu yana düşünülmektedir(131). Bununla birlikte insülinin keşfinden ve böbrek yetmezliği ve infeksiyon tedavilerindeki gelişmelerden sonra diyabetik hastaların sağkalım oranlarının artmasıyla birlikte, bu hastalarda kardiovasküler hastalıklara bağlı mortalite ve morbidite de belirgin artış izlenmiştir. Diyabet, Birleşik Devletler'de 7. önde gelen ölüm nedenidir; mortalitenin çoğu kardiovasküler hastalık sonucu gelişir(132). Ancak bu istatistikler altta yatan nedene bağlı olarak yapıldığından, diyabetin mortalite üzerindeki etkisini düşük olarak göstermektedir.
        Sonuç olarak, ateroskleroz Kuzey Amerikalı diyabetik hastalardaki mortalitede % 65-80 rol oynarken, bu oran genel Kuzey Amerika popülasyonunda tüm nedenlere bağlı mortalitede 1/3'tür (133, 134, 135). Diyabetik bireylerde görülen bu koroner arter hastalığına (KAH) bağlı 2-4 katlık artış, çeşitli etnik ve ırk gruplarını kapsayan birçok prospektif çalışma sonucu belirlenmiştir(136). Diyabet ayrıca ciddi karotis aterosklerozu riskini de arttırmaktadır(137, 138) ve diyabetik hastalarda hastalarda inmeye bağlı mortalite 3 kat artmıştır(139). Bu yüzden hem tip 1, hem de tip 2 diyabet KAH, inme ve periferik arter hastalığı için güçlü ve bağımsız risk faktörleridir(133, 139, 140). Ayrıca diyabetik hastalarda gelişen klinik olayların prognozu, diyabetik olmayanlara göre daha kötüdür(141). Bu makrovasküler komplikasyonlarla beraber retinopati, nöropati ve nefropati gibi mikrovasküler komplikasyonlar da mevcuttur ve bunlar diyabete bağlı mortalite ve morbiditenin büyük bir kısmından sorumludurlar. Her ne kadar diyabet glikoz metabolizmasının bir problemi olsa da son zamanlarda Amerikan Kalp Cemiyeti (AHA) diyabetin kardiovasküler bir hastalık olduğunu ifade etmiştir(133).
         Geniş otopsi serileri koroner arter hastalığının diyabetli hastalarda hem şiddet hem de yaygınlığı açısından çok ağır olduğunu göstermektedir(142). İleri derecede koroner aterosklerozun diyabetli hastalarda % 75, diyabetli olmayanlarda % 50 oranında bulunduğu bildirilmiştir. Erkek ve kadınlardaki sıklığı hemen hemen birbirine çok yakındır. Diyabetli olup koroner arter hastalığı olmayan hastalardaki koroner lezyonların yaygınlığı ve ağırlığı diyabeti olmayan ancak koroner arter hastalığı olan kişilerinkine benzer durumdadır(142). Anjiografik çalışmalar diyabetli hastalarda yaygın, diffüz, çok damar hastalığı (sol ana koroner dahil ) ve fakir koroner kollateral oluşumu ile birlikte distal hastalığın daha sık olduğunu göstermektedir(143).
        Diyabetlilerin % 20-30 gibi önemli bir kısmında sessiz iskemi bulunmaktadır (144, 145). Coronary Artery Surgery Study (CASS) kayıtları sessiz iskemi varlığının 6 yıllık takipte hayatta kalım oranına önemli derecede etkili olduğunu göstermiştir. Bu çalışmaya göre diyabetli olanlarda sessiz iskemi varlığında hayatta kalım % 59 olurken, diyabetli olmayanlarda % 82 bulunmuştur (146).
        Koroner damar hastalığının klinik görünümü diyabetli bir hastada 1. '' stable ''- kararlı angina pektoris, 2. '' unstable ''- kararsız angina pektoris, 3. miyokard infarktüsü, 4. kalp yetersizliğ, 5. ani ölüm şeklinde olabilir (147).
        Uzamış OT aralığı ile ani ölüm riski artışı arasındaki ilişki, ailesel uzun QT sendromu, ani infant ölümü ve iskemik kalp hastalıklarında kapsamlı çalışılmıştır.(148, 149, 150). Yeni yapılan bazı çalışmalarda yetişkinlerde QTc aralık uzaması ile diabetik komplikasyonlar ve artmış mortalite arasındaki ilişki tanımlamıştır(151, 152). Kan şekeri değişikliklerin QT veya QTc interval uzunluğu üzerindeki etkileri farklı olabilmektedir. Deneysel hipoglisemi ve günlük hayatta spontan hipoglisemi atakların QTc intervalinde uzamaya neden olduğu gösterilmiştir (153, 154). Uzamış kardiak repolarizasyonun, diabetli genç kişilerde noktürnal hipoglisemi ilişkili ani ölüme neden olduğuna dair bazı kanıtlar vardır (155, 156). Diğer taraftan da hiperglisemi ile anormal kardiak repolarizasyon arasında ilişki olabileceği de gösterilmiştir (157).
        Suys ve arkadaşları çalışmalarında Tip 1 diabetik çocuk ve gençlerde QTc aralık uzaması ve QT dispersyonu araştırmışlardı. Bu amaçla eş zamanlı olarak 24 saatlik holter EKG ile QT intervali ve QTc değerlerini ve devamlı glukoz monitörizasyon sistemiyle de glukoz düzeylerini kaydetmişlerdir. Çalışma tip 1 diyabetik hastalarda önemli QTc aralık uzaması olduğunu( 578 ms'ye kadar uzama) göstemiş ve QTc değerleri ile glisemi düzeyi arasında güçlü anlamlı ilişki tespit edilmiştir(158).
        Brezilya da yapılan bir prospektif izlem çalışmasında 471 tip 2 diabetik hasta primer sonlanım noktaları olan tüm nedenlere bağlı ölümler, diabet ilişkili ölümler ve kardiovasküler ölümler açısından ortalama 57 ay (2-84 ay) süre ile takip edilmiştir. Mortalite ön göstergeleri olarak ileri yaş, artmış 24 saatlik proteinüri, vasküler hastalık varlığı mevcudiyeti, sık ventriküler ekstrasistol, düşük HDL düzeyi ve QTc interval uzaması(>470 ms) tespit edilmiştir(159).
        Lykke ve arkadaşları çalışmalarında uzun süreli tip 1 diyabetik hastalarda kalp hızı değişkenliği ve QTc interval faktörlerinin kardiovasküler mortalite ile ilişkisini araştırmışlardır. 391 hasta ( 240 erkek ve 151 kadın, ortalama yaş 41.8±9.9 yıl, diabet süresi 27.3±8.2 yıl) 10 yıl süre ile takip edilmiştir. Azalmış kalp hızı değişkenliği artan mortalite(p=0.071), uzamış QTc interval ise erken ölüm(p=0.005) ile ilişkili bulunmuştur; iki risk faktörünün birlikte bulunması kötü prognoz açısından aditif etki yaratmıştır(p:0.005) (160).
       Bizim çalışmamızda  elde edilen veriler literatür ile uyumlu olup bazı yönleriyle faklı bakış açısı getirdiğini de söylebiliriz. Sonlanım noktalarında farklı olarak kalp yetmezliği yerine atriyal fibrilasyon belirlendi. 75 aylık takip sonucunda 84 hastanın 22'sinde kardiak sonlanım (% 26,2) saptandı. Bu hastaların 2'sinde ani ölüm (% 2,4), 2'sinde atriyal fibrilasyon (% 2,4), 1'inde myokard enfarktüsü(% 1,2), 17'sinde koroner arter hastalığı (% 20,2) (5'i medikal tedavi, 10'u PTCA/stent, 2'si koroner by-pass) dökümante edildi. Gruplar arası basit karşılaştırmada anlamlı sonuç elde edemedik. Mikrovasküler komplikasyonlarının kardiyak sonlanımlı grupta daha sık olduğunu saptadık ancak bu değer istatistiki anlamlılığa ulaşmadı(p=0.061). Sadece 6 hastada mutlak QTc uzaması saptanmıştır(Erkek> 450 mlsn, kadın 470 mlsn). Sonuç hastalarının az olması ve bu hastalarda da mutlak QTc interval sınırlarının aşılması daha da az olduğu için gruplar arası karşılaştırma efektif olamamıştır. Bu nedenle QTc intervalini lojistik regresyon modeli içinde değerlendirdik, ilişkileri belirlemeye çalıştık ve modeli yorumladık.      
            QTc uzaması, HbA1c, BMİ, insulin kullanımı ve yaş faktörlerinin kardiyak sonlanım ile ilişkili olduğunu tespit ettik(p<0.05). Etkileme gücü açısından (Exp değerleri) bakıldığında kardiak sonlanım üzerinde en yüksek risk düzeltilmiş QT(QTc) (6.10), HbA1C (5,68),  vücut kitle indeksi(BMI) (4,84) olmaktadır. Daha düşük oranda da insülin kullanımı (1,14), yaş (0,002) olmaktadır. Ayrıca QTc'nin diğer risk faktörleri ile birlikte bulunması kardiak sonlanım riskini kümülatif olarak artırmaktadır(7,2 E+11).
           Diyabetik hastalarda QTc uzaması kardiyovasküler sonlanım açısından kuvvetli bir öngördürücüdür. Hastaların takibinde standart parametrelere ek olarak QTc hesaplanmasının da eklenmesi  isabetli olacaktır.

Abstract:
DISCUSSION AND RESULT
           The coexistence of heart dısease with diabetes has been considered since 1883, when Vergeley suggested that the patient's urine should be checked for glucose(131). However, after the discovery of insulin and improvements in renal failue and infection treatments, the survival rates of diabetic patients increased, and mortality and morbidity due to cardiovascular diseases were observed in these patients. Diabetes is the 7th leading cause of death in the United States; Most of the mortality results from cardiovascular disease(132). However, since these statistics are based on the underlying cause, they show a low impact of diabetes on mortality. 
           Consequently, atherosclerosis plays a role of % 65-80 in mortality in North American diabetic patients, while this rate is 1/3 in all- cause mortality in the general North American population(133, 134, 135). This 2-4 fold increase in coronary artery disease, which is seen in diabetic individuals, has been determired as a result of many prospective studies involving various ethnic and racial groups(136). Diabets  also increases the risk of severe corotid atherosclerosis (137, 138) and mortality due to stroke in diabetic patients is 3 times higher(139). Therefore both type 1 and type 2 diabetes are strong and independent risc factors for CAD, stroke and peripheral artery disease(133, 139, 140). In addition, the prognosis of clinical events in diabetic patients is worse than in nondiabetic patients(141). Along with these macrovascular complications, there are also microvascular complications such as retinopathy, neuropathy and nephropathy, and these are responsible for a large portion of the mortality and morbidity associated with diabetes. Although diabetes is a problem of glucose metabolism, the American Heart Association (AHA) has recently stated that diabetes is a cardiovascular disease(133).
           Large autopsy series show that coronary artery disease is very severe in diabetes patients in terms of both severity and extent(142). It has been reported that severe coronary atherosclerosis is found in %75 of patients with diabetes and %50 of patients without diabetes. The frequency in men and women is almost very close to each other. The extent and weight of coronary lesions in patients with diabetes but not coronary artery disease is similer to those of persons without diabetes but with coronary artery disease(142). Angiographic studies show that widespread diffuse, multi-vessel disease including left main coronary and distal disease is moree common with poor coronary collateral formation in patients with diabetes(143). 
           There is silent ischemia in a significant portion of % 20-30 of these with diabetes(144, 145). Coronary Artery Surgery Study (CASS)  reconds show that the presence of silent ischemia has a significant impact on survival rate in 6 year follow up. According to this study, while survival was %50 in those with silent ischemia in those with diabetes, it was found to be %82 in those without diabetes(146).
           The clinical presentation of coronary artery disease may be in the form of 1. stable angina pectoris, 2. unstable angina pectoris, 3. myocardial infarction, 4. heart failure and 5. Sudden death in a diabetic patient(147).
           The relationship between prolarged QT interval and increased risk of sudden death has been extensively studied in familial long-term QT syndrome, sudden infant death and ischemic heart disease( 148, 149, 150). Some recent studies have described the relationship between prolongation of the interval to QTc in adults and diabetic complications and increased mortality(151, 152). The effects of blood glucose changes on QT or QTc and interval length may be different. It has ben shown that experimental hypoglycemia and spontaneous hypoglicemia in daily life cause prolongation in the ataclatin QTc and interval(153, 154). There is some evidence that prolonged cardiac repolarization causes the sudden death associated with nocturnal hypoglycemia in young people with diabetes(155, 156). On the other hand, it has been shown that there may be a relationship between hyperglycemia and abnormal cardial repolarization(157).
           Suys and his friends, in their study, investigated QTc interval elongation and QT dispersion in type 1 diabetic children and adolescents. For this purpose, they recorded QT interval and QTc values with 24 hor holter ECG and glucose levels with continuous glucose monitoring system simultaneously. The study showed that there is a significant QTc interval prolongation in type 1 diabetic patients ( to prolong until 578 ms ) and a strong significant relationship was found between QTc values andglycemia level(158).
           In a prospective follow-up study conducted in Brazil, 471 type 2 diabetic patients were followed up for on average of 57 months (2-84 months) in terms of primary endpoints of all-cause deaths, diabetes- related deaths and cardiovasculer deaths. Advanced age, increased 24-hour proteinuria, presence of vascular disease, frequent ventricular extrasystole, low HDL level and QTc interval prolongation (> 470 ms) were determined as pre mortality indicators(159).
           Lykke and his friens inverstigated the relationship between heart rate variability and QTc interval factors with cardiovascular mortality in long-lasting type 1 diabetic  patients. 391 patients ( 240 men and 151 women, nearly age 41,8± 9,9 year, duration of diabetes 27,3 ± 8,2 year ) were followed for 10 years Decreased heart rate variabilty has been associated with increased morbality ( P= 0,071 ), prolonged QTc interval and early death ( P= 0.005); The coexistence of two risk factors created an additive effect in terms of poor prognosis ( P= 0.005) (160).
           The data obtained in our study are compatible with the literature and we can say that they bring a different perspective with some aspects. Atrial fibrillation was determined instead of heart failure in different endpoints. After 75 months of follow-up, 22 of 84 patients had cardiac outcomes( %26,2). Of these patients two of them had sudden death (%2,4), 2 had atrial fibrillation (%2,4), 1 had myocardial infarction (%1,2), 17 had coronary artery disease (% 20,2) ( 5 of them medical treatment, 10 of them PTCA/stent, 2 of them coronary bypass ). We could not get a meaningful result in simple comparison between groups. We found that microvascular complications were more common in the group with cardiac outcome, but this value did not reach statistical significance ( P= 0.061 ). Absolude QTc prolongation was detected in only 6 patients ( men> 450 ms, women> 470 ms ). As a result, the comparison between the groups was not effectivite, as the number of patients was small and the absolute QTc interval limits were even lower in these patients. Therefore, we evaluated the QTc interval within the logistic regnession model, tried to determine the relationships and interpreted the model.
           We found that QTc prolongation, HbA1c, BMI insulin use end age factors were associated with cardiac outcome ( P< 0.05 ). In terms of efficiency ( Exp values ), the highest risk on cardiac outcome is corrected QT (QTc) (6,10), HbA1c (5,68) and body mass index is (BMI) (4,84) within this range. The use of insulin at a lower rate is (1,14) age (0,002). In addition, the presence of QTc with other risk factors cumulatively increases the risk of cardiac outcome ( 7,2 E+11 ).
           QTc prolongation is a strong predictor of cardiovascular outcome in diabetic patients. In the follow-up of patients, it will be oppropriate to add QTc calculation in addition to Standard parameters.