Bleomisin ile uyarılmış deneysel skleroderma modelinde sekukinumab ve metformin tedavisinin etkinliği
Effectiveness of secukinumab and metformin treatments on bleomycin induced experimental scleroderma model
Yazar: ÇİĞDEM ÇELİK
Danışman: PROF. DR. SÜLEYMAN SERDAR KOCA
Fırat Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Romatoloji = Rheumatology
Dizin: Antikorlar-monoklonal = Antibodies-monoclonal ; Bleomisin = Bleomycin ; Metformin = Metformin ; Sekukinumab = Secukinumab ; Skleroderma-sistemik = Scleroderma-systemic

Özet:
Sistemik sklerozun patogenezi tam olarak bilinmese de, immün aktivasyonun patogenezde önemli rol oynadığı düşünülmektedir. Sekukinumab, interlökin (IL)-17A'yı bloke eden bir monoklonal antikordur. Metformin yaygın olarak kullanılan oral anti-diyabetik bir ilaçtır. Son zamanlarda, metforminin yeni pleiotropik etkileri, özellikle anti-proliferatif ve anti-fibrotik aktivitesi açıklanmıştır. Çalışmamızın amacı, bleomisin (BLM) ile oluşturulmuş deneysel deri fibrozunda sekukinumab ve metformin uygulamalarının profilaktik ve teröpatik etkinliklerinin belirlenmesidir. 
Çalışmaya ortalama 6 hafta yaşında ve 20-25 gram ağırlıklarında, 50 adet Balb/c dişi fare alındı. Fareler 5 gruba ayrıldı: (grup 1 [kontrol], 2 [sham], 3 [sekukinumab], 4 [metformin] ve 5 [sekukinumab + metformin]). Kontrol grubundaki farelere 100 μl fosftla tamponlanmış salin (FTS), diğer gruptaki farelere ise 100 μg BLM (100 μl FTS içerisinde), 4 hafta süre ile her gün, subkutan (sc) olarak uygulandı. Ek olarak, 3. ve 5. gruptaki farelere 10 mg/kg dozunda sekukinumab haftada bir sc; 4. ve 5. grupundaki farelere günlük 50 mg/kg metformin (oral) 28 gün olarak uygulandı. Fare gruplarının hepsi 4. hafta sonunda sakrifiye edildi ve yapılacak analizler için doku örnekleri alındı. Histopatolojik analizlere ek olarak, doku IL-17A ve kollajen 3A mRNA düzeyleri real-time PCR yöntemi değerlendirildi.
Tekrarlayan BLM enjeksiyonları dermal fibroza neden olmuştu. Ek olarak, BLM grubunda doku IL-17 ve kollajen 3A mRNA ekspresyonlaro artmıştı. Sekukinumab ve metformin dermal fibrozu hafifletmişti. Sekukinumab ve metformin demal kalınlığı, doku IL-17A ve kollajen 3A mRNA düzeylerini anlamlı azalmıştı.
Sonuç olarak, sekukinumab ve metforminin BLM ile uyarılmış dermal fibroz modelinde anti-fibrotik etkiler sergileyebilmektedir.

Anahtar Kelimeler: Deneysel skleroderma, sekukinumab, metformin

Abstract:
Although the pathogenesis of systemic sclerosis is not exactly known, it is thought that immune activation has prominent roles in pathogenesis. Secukinumab is monoclonal antibody againist interleukine (IL)-17A. Metformin is a widely used anti-diabetic medication. Recently, the pleiotropic effects of metformin have been disclosed, in particular its anti-proliferative, immunomodulating, and anti-fibrotic activities. The purpose of our study is to determine the prophylactic and therapeutic efficacy of secukinumab and metformin on bleomycin (BLM) induced skin fibrosis.
50 Balb/c female mice which their average age is 6 weeks and their average weight is 20-25 grams where selected. The mice were divided into 5 groups: (group 1 [control], 2 [sham], 3 [secukinumab], 4 [metformin] and 5 [secukinumab + metformin]). The mice in the control group received 100 μl phosphate buffered saline (PBS), while the mice in other groups received 100 μl (100 μg) BLM in PBS subcutaneously (sc) every day for 4 weeks. In addition, mice in groups 3 and 5 received secukinumab at a dose of 10 mg/kg/week sc, and mice in the groups 4 and 5 received oral metformin (50 mg/kg/day) for 28 days. All groups of mice were sacrificed at the end of 4th week and tissue samples were taken for analysis. In addition to histopathological analysis, skin tissue mRNA expressions of IL-17 collagen 3A were measured by real-time PCR.
Repeated BLM injections had caused dermal fibrosis. In addition, mRNA expressions of IL-17 and collagen 3A were increased in the BLM group. Secukinumab and metformin ameliorated dermal fibrosis. They decreased dermal thickness and IL-17A and collagen 3A mRNA levels.
In conclusion, secukinumab and metformin may exhibit anti-fibrotic effects in the BLM induced skin fibrosis.

Keywords: Experimental scleroderma, secukinumab, metformin.