Çocukluk çağı ALL hastalarının idame tedavisinde kullanılan merkaptopürin farmakogenetiği ve ilaç dozları arasındaki ilişkinin belirlenmesi
The association of drug dosages during childhood ALL maintenance therapy and mercaptopurine pharmacogenetics
Yazar: İREM ELDEM
Danışman: PROF. DR. LEYLA ZÜMRÜT UYSAL
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Genetik = Genetics ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: 6-merkaptopürin = 6-mercaptopurine ; Farmakogenetik = Pharmacogenetics ; Farmakokinetik = Pharmacokinetics ; Genetik = Genetics ; Metotreksat = Methotrexate ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Prekürsör hücreli lenfoblastik lösemi-lenfoma = Precursor cell lymphoblastic leukemia-lymphoma ; Çocuklar = Children ; İlaçlar = Drugs

Özet:
Akut lenfoblastik lösemi çocukluk çağının en sık malignitesidir. Başarılı bir idame tedavisi ile remisyonun sürdürülmesi, 6-merkaptopürin (6-MP) ve metotreksat (MTX) ilaçlarının uygun dozlarda kullanılmasına bağlıdır. Ancak bu ilaçlar ciddi kemik iliği baskılanması yapıp ağır enfeksiyonlara sebep olabilmektedir. Klinik uygulamada bunu önlemek için zaman zaman tedaviye ara verilmekte ve doz azaltımına gidilmektedir. Bu ilaçların hastalarda gösterdikleri yan etkilere sık rastlanmakta; ancak sadece bir kısmı TPMT genetik polimorfizmleriyle açıklanmaktadır. Yapılan çalışmalar farklı etnik gruplarda, başka polimorfizmlerin etkili olduğunu göstermiştir. Çalışmaya alınan 48 tane çocuk ALL hastasının idame tedavisi sırasında tolere ettikleri 6-MP/MTX dozlarının, standart protokollerde önerilen 6-MP için 75 mg/m2/gün ve MTX için 20 mg/m2/hafta'dan düşük olduğu görülmüştür. Hastaların kullandıkları ortalama 6-MP: 37,8 mg/m2/gün ve MTX: 11,3 mg/m2/hafta'dır. Bunu açıklamaya yönelik 6-MP/MTX metabolizmasında yer alan 8 adet gende; TPMT, ITPA, MTHFR, IMPDH2, PACSIN2, SLCO1B1, ABCC4 ve PYGL, toplam 15 tek nükleotid polimorfizm KASP yöntemi ile genotiplendirilmiştir. SLCO1B1 genindeki rs4149056 ve rs11045879 polimorfizmlerinde en az bir varyant allele sahip hastaların normal genotipe sahip olanlara göre daha düşük dozda 6-MP ve MTX kullandıkları saptanmıştır. Diğer analiz edilen polimorfizmler, 6-MP/MTX dozları ve yan etkileri ile ilişkili bulunmamıştır. Sonuç olarak, idame tedavisi 6-MP/MTX dozlarının hasta özelinde ayarlanması için SLCO1B1 polimorfizmleri önemli bir genetik belirteç olabilir.

Abstract:
Acute lymphoblastic leukemia is the most common malignancy of childhood. Successful maintenance therapy that prolongs remission, depends on usage of 6-mercaptopurine (6-MP) and methotrexate (MTX) drugs at proper doses. However, these drugs may cause severe myelosuppression and lead to life threatening infections. In order to prevent such toxicities, the therapy can be discontinued and drug doses are reduced during clinical practice. Although the side effects due to these drugs are common, only few can be explained by TPMT genetic polymorphisms. It has been shown by previous studies that, other polymorphisms can be effective in different ethnic groups. In 48 pediatric ALL patients enrolled in this study, the tolerated 6-MP/MTX doses are lower than the scheduled doses for 6-MP: 75 mg/m2/day and for MTX: 20 mg/m2/week. It has been observed that the patients used 6-MP: 37,8 mg/m2/day and MTX: 11,3 mg/m2/week on average. In order to explain this, 15 single nucleotide polymorhisms in 8 candidate genes; TPMT, ITPA, MTHFR, IMPDH2, PACSIN2, SLCO1B1, ABCC4 and PYGL, which have a role in the 6-MP/MTX metabolism were genotyped by KASP. The average dose of 6-MP and MTX were lower in patients who have at least one variant allele in rs4149056 and rs11045879 polymorphisms of SLCO1B1 gene than in the patients with wild genotype. The other analyzed genetic polymorphisms were not associated with 6-MP/MTX doses or adverse effects. In conclusion, SLCO1B1 rs4149056 and rs11045879 polymorphisms can be important genetic markers to individualize 6-MP/MTX maintenance therapy.