Kronik böbrek hastalığındaki sekonder hiperparatiroidi ve 
sağlıker sendromu'nun patogenezinde FGFR3 geni 1138 G>A mutasyonunun yeri
The possible effects of FGFR3 gene 1138 G>A mutation on sagliker syndrome -a unique entity of chronic kidney disease with seconder hyperparathyroidism-
Yazar: HASAN SABİT SAĞLIKER
Danışman: PROF. DR. EKREM DOĞAN
Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Dahili Tıp Bilimleri Bölümü / Dahiliye Ana Bilim Dalı / Nefroloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Nefroloji = Nephrology
Dizin: Akondroplazi = Achondroplasia ; Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Genetik hastalıklar-doğuştan = Genetic diseases-inborn ; Genler = Genes ; Hiperparatiroidizm = Hyperparathyroidism ; Mutasyon = Mutation ; Sağlıker sendromu = Sagliker syndrome

Özet:
Kronik Böbrek Hastalığı (KBH), başta diyabet ve hipertansiyon olmak üzere etiyolojisinde birçok faktörün rol oynayabileceği, hastalık seyri boyunca da çok çeşitli morbidite ve hatta mortalitelere yol açabilecek, dünyadaki tüm toplumlar için çok önemli bir kronik hastalıktır. KBH seyri sırasında, eğer uygun zaman ve şekilde hastalığa müdahale edilmez ise; Sekonder Hiperparatiroidi (SHPT) gelişir. SHPT, başta kemikler olmak üzere, pek çok organ ve sistem üzerine KBH'nın kötü etkilerini arttırabilecek bir süreçtir. 
Son 15 yılda yapılan araştırmalar neticesinde, KBH olan ve üzerine SHPT eklenen hastaların bir kısmında, boy kısalığı, yüz ve kafa kemiklerinde deformitelerle seyreden tipik bir durumun meydana geldiği tespit edilmiş ve bu durum Sağlıker Sendromu olarak adlandırılmıştır. Yapılan çok sayıda tetkik ve çalışmaya rağmen, sendromun ortaya çıkış nedeni hala tam olarak aydınlatılamamıştır. Gelinen aşamada, etiyolojide genetik faktörlerin önemli rol oynayabileceği düşünülmektedir. Bu nedenle yapılan bu çalışma, sendromun etiyolojisinde genetiğin rolünü araştırmak için yapılan çalışmalar zincirine eklenen yeni bir halkadır.   
Genetik çalışmalarının başlangıcında, sitogenetik analizler yapılmış ve majör bir kromozomal anomali saptanmamıştır. Bir sonraki çalışma, CaSR geni ekzon 2 ve 3 ile ilgili olup, Sağlıker Sendromlu hastaların bu ekzonlarında yine anlamlı anomalilere rastlanmamıştır. Sonra birden, Dr. Sağlıker'in aklında "Herediter Osteodistrofiler" parlamış ve rota; klinik özellikleri nedeniyle Sağlıker Sendromu'nu anımsatan bu hastalık grubuna çevirilmiştir. Mc Cune Allbright Hastalığı, bu gruptaki hastalıklardan biriydi ve bu hastalıkla; GNAS1 geni arasında bir ilişki olduğu biliniyordu. Sıradaki çalışma açıktı ve araştırmacılar, GNAS1 geni ekzon 1,4,5,7,10 ve 13'e baktılar. Ekzon 1,4,10 ve yine 4'te; toplam 4 tane missens mutasyonu buldular. Bu bir sonuçtu ama, sendromun meydana gelişini açıklamaya yeterli değildi.
Biz bu çalışmada, sıradaki Herdeiter Osteodistrofi; yani Akondroplazide; en sık görülen genetik bozukluk olan "FGFR3 geni 1138 G>A mutasyonu"nu; Sağlıker Sendromlu hastalarda araştırmayı planladık. 
Çalışma, spesifik bir hasta grubu ile icra edildiği için, oldukça yoğun ve zorlu bir süreç sonucunda tamamlanabilmiştir. Bu süreçte başta KSÜ Tıp Fakültesi Nefroloji ve Tıbbi Biyoloji ve Genetik Bilim Dalları olmak üzere, Çukurova Üni. Tıp Fakültesi, Gaziantep Üni. Tıp Fakültesi'nden bir grup akademisyen tarafından oluşan bir ekip; Adana, Mersin, Antakya, K.Maraş, Malatya, Bingöl, Konya ve İzmit illerinde, toplam 17 Sağlıker Sendromlu hastanın çalışmaya katılmasını sağlamıştır. Tüm hastaların evleri ziyaret edilmiş, kendileri ve ailelerinin tıbbi durumları gözden geçirilmiş, izinleri alınmak suretiyle gerekli örnekler alınmış ve önerilerde bulunulmuştur.
Alınan kan örneklerinden, KSÜ Tıp Fakültesi Genetik Laboratuvarında elde edilen DNA'lar, FGFR3 geni 1138 G>A mutasyonu açısından incelenmiş ve 17 hastanın hiçbirinde de bu mutasyon saptanmamıştır.
Herediter osteodistrofiler olarak tanımlanan grubun, en sık görülen ve en çok araştırılmış üyesi olan Akondroplazilerde yaklaşık %95 oranında görüldüğü bilinen bu mutasyonun, Sağlıker Sendromlu hastalarda görülmemesi, Sağlıker Sendromu'nun büyük ihtimalle Akondroplazilerden farklı bir hastalık veya durum olduğunu düşündürmektedir.
Sağlıker Sendromu ile ilgili şimdiye kadar yapılan tüm çalışmalar gibi bu çalışma da; bu sendromun nedenlerini öğrenmeye giden yolda sadece bir adımdır. Bu konuda da yeni ve daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Chronic Renal Disease (CRD); is a disease which is caused by a lot of determinant, particularly diabetes (DM) and hypertension (HT). In the course of this important disease for all populations in the world, a number of morbidities; even mortalities may be happen.
If CRD is not been in interfered as early as possible with the proper medications, the occurence of Seconder Hyperparathyroidism (SHPT) is going to be inevitable. SHPT is a period, that aggravates the CRD's worse effects on many organs and systems, particularly the bones, on the body.
By the efforts in the last 15 years, in some of the patients who have CRD and also SHPT, observers have found a typical situation with short stature, severe face and cranial bone defformities; and it is called "Sagliker Syndrome". 
Despite the plenty of examinations and studies, reason for the emergence of this syndrome is stil not elucidated completely. At the present stage, it is strongly thought that, Genetics may be the major factor in the etiology. For this reason; this study is the newest ring of chain;  that tries to find out the answer in the Genetics.  
In the beginning of the genetic studies, sitogenetical analysis were performed. No major chromosomal abnormalities have been found. The next study was about CaSR gene exon 2 and 3.  Also there was no significant abnormalities about this exons of the Sagliker Syndrome patients. 
Due to similarity between Sagliker's syndrome and "Hereditary Osteodystrophies"s Mc Cune Allbright Disease -which has been known to be a relationship between this disease and the gene GNAS1-  the researchers searched for the mutations in the GNAS1 gene exon 1,4,5,7,10 and 13. They have found 4 missense mutations in exons 1,4,10 and again 4. It was a  result but unfortunately that result was not able to explain the syndrome's occurence.
We have planned to search the next Hereditary Osteodystrophy- so The Achondroplasia Disease's most seen genetic disorder: "FGFR3 gene 1138 G>A mutation."
Due to the study group was really a spesific patient group, it has been completed barely, after a hard and intensive effort. In the study period, a team consist of kind observers from Kahramanmaras Sutcu Imam University (Nephrology and Genetics Departments), Cukurova University (Nephrology Department), Gaziantep University (Genetics Department), went to some cities in Turkey (Adana, Mersin, Antakya, K.Maras, Malatya, Bingol, Konya and Izmit), and helped 17 patients who have Sagliker Syndrome to join the study. All of the patients have been visited at their home, they were kindly examined medically, the samples were collected with their own consent and they have been given medical information about medical issues, either the study or whatever they asked. 
The samples that are collected from the patients processed to get the DNA at KSU Medical Faculty Genetics Department and then the DNA's have been analyzed for wether any  FGFR3 gene 1138 G>A mutation exists or not. At the end, it has been seen that; none of the 17 Sagliker Syndrome patients have this mutation.
Achondroplasia, is one of the most common member of the disease group "Hereditary Osteodistrophies".  FGFR3 gene 1138 G>A mutation ratio is nearly 95% in Achondroplasia disease.  The fact that the absence of this mutation in Sagliker Syndrome; suggests that Sagliker Syndrome and Achondroplasia are probably different diseases or situations.
Just like the previous studies on Sagliker Syndrome; this study is also just one step, on the long long way to comprehend the syndrome and its causes. It is a "should" even a "must"; to go further with new projects.