Polikistik over hastalarında endoplazmik retikulum stresinin gösterilmesi
Demonstration of endoplasmic reticulum stress in polycystic ovarian patients
Yazar: SİBEL YILMAZ
Danışman: PROF. DR. İSMAİL ÖZDEMİR
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Kanuni Sultan Süleyman Eğitim ve Araştırma  Hastanesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology
Dizin: Böbrek = Kidney ; Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Endoplazmik retikulum = Endoplasmic reticulum ; Polikistik over sendromu = Polycystic ovary syndrome ; X box binding protein 1 = X box binding protein 1

Özet:
Polikistik over sendromu (PKOS) fazla LH salgılanması, hiperandrojenemi, polikistik over (PCO) görünümde overler, insülin direnci, hiperinsülinemi, infertilite ile bağlantılı heterojen bir sendromdur. PKOS hastalarındaki bu metabolik değişiklikler oositin gelişimi, fertilizasyonu, embriyogenez ve sonraki gelişiminde farklılıklara neden olur. Literatürde endoplazmik retikulum (ER) stresi endometriyozis hastalarında araştırılmıştır. ER stresinin endometriomalı overlerde granüloza hücrelerinde yüksek oksidatf stres tarafından aktive edildiği ve bu durumun over disfonksiyonuna ve hücre apoptozuna neden olduğu anlaşılmıştır. Çok sayıda genetik ve çevresel faktör hücrelerin ER sekretuar ve transmembran proteinleri düzgün bir şekilde katlama ve posttranslasyonel modifikasyon yeteneğini engelleyerek ER içerisinde yanlış katlanmış proteinlerin birikmesine yol açar. Bu duruma ER stresi adı verilir. ER stresine maruz kalan hücrelerde yüksek miktarda katlanmamış protein yanıtı (UPR) adı verilen bir sinyal yolu oluşur. Kronikleşen ER stresi durumunda UPR hücreye apoptoz sinyali gönderir. Kronik ER stresi ile birlikte UPR sinyal yolağındaki kusurlar diyabet, nörodejeneratif hastalıklar ve kanser gibi birçok hastalığın patogenezinde rol oynar. Bu çalışmada bir ER stres belirteci olan x-box binding protein-1'in PKOS hastalarındaki değerleri PKOS olmayan hastalarla karşılaştırarak anlamlı sonuçlar elde edilmesi böylece tanı ve tedavide anlamlı bir belirteç olarak yararlı olacağı öngörülmüştür. 
Gereç ve Yöntem: Aralık 2020 – Mart 2021 tarihleri arasında Sağlık Bilimleri Üniversitesi İstanbul Kanuni Sultan Süleyman Sağlık Uygulama ve Araştırma Merkezi jinekoloji poliklikniklerine Rotterdam kriterlerine göre PKOS tanısıyla başvuran 18-45 yaş arasında gebe olmayan ve ek ovaryan patolojisi olmayan 42 hasta çalışmaya dahil edildi. Hastalar siklüslerinin 2. veya 3. gününde önce tranvajinal ultrasonografi (TVUSG) ile değerlendirildi, ardından hormon profilleri ve X-box binding protein-1 (xbp-1) markerı için kan alındı. 
Bulgular: Hasta ve kontrollerin yaş ortalamaları anlamlı derecede farklıydı (p=0,003). Hastalar ve kontroller arasında kilo ve vücut kitle indeksi açısından anlamlı fark vardı (sırasıyla p=0,005 ve p=0,002). Hastaların ve kontrol grubunun boy ortalaması açısından anlamlı bir farkı bulunmadı. PKOS grubunun %85,2'sinde oligo-anovulasyon, %78,7'sinde hiperandrojenemi, %88,5'inde menstrüel düzensizlik, %19,7'sinde infertilite saptandı. Hasta grubunda %57,4'ünde aile öyküsü yokken, %42,6'sında aile öyküsü vardı. Hastaların HOMAİR değerlerinin ortalaması 8,26±1,05, Ferriman Gallwey skorlarının ortalaması 13,68 ± 6,88 olarak saptandı. Xbp-1 değerleri ise kontrol grubuna göre anlamlı şekilde yüksek bulundu (p<0,001). Xbp-1 değeriyle diğer bakılan parametreler herhangi bir korelasyon göstermedi.
Sonuç: Bu çalışmada ER stresinde artan xbp-1 ekspresyonunu araştırdık. PKOS hastalarının da kronik ER stresine bağlı olarak daha yüksek xbp-1 seviyelerine sahip olduklarını gördük. Literatürde direk PKOS ve xbp-1 ilişkisini araştıran bir çalışma bulamadık. Yaptığımız çalışmanın bundan sonra yapılacaklara kaynak olabileceğini düşündük. 
Anahtar Kelimeler: PKOS, xbp-1, endoplazmik retikulum stres

Abstract:
Objectives: PCOS is a heterogeneous syndrome associated with excess LH secretion, hyperandrogenemia, PCO-like ovaries, insülin resistance, hyperinsulinemia and infertility. These metabolic changes in PCOS patients cause differences in oocyte development, fertilization, embryogenesis and subsequent development. Endoplasmic reticulum (ER) stress has been investigated in patients with endometriosis in the literatüre. It has been found that ER stress is activated by high oxidative stress in granulosa cells in ovaries with endometriomas, which causes ovarian dysfunction and cell apoptosis. Numerous genetic and environmental factors inhibit the cells ability to properly fold and posttranslational modification of ER secretory and transmembrane proteins, leading to the accumulation of misfolded proteins within the ER. This condition is called ER stress. A signal pathway called a high amount of unfolded protein responce (UPR) occurs in cells exposed to ER stress. In the case of chronic ER stress, UPR sends apoptosis signal to the cell. Along with chronic ER stress, defects in the UPR signaling pathway play a role in the pathogenesis of many diseases such as diabetes, neurodegenerative diseases and cancer. In this study, it was predicted that x-box binding protein-1, which is an ER stress marker, will be useful as a significant marker in diagnosis and treatment, thus obtaining significant results by comparing the values in PCOS patients with patients without PCOS. 

Methods: Fourty-two patients between the ages of 18-45 who were not pregnant and did not have any additional ovarian pathology were included in the study, between december 2020 and march 2021, who admitted to the gynecology outpatient clinics of Health Sciences University İstanbul Kanuni Sultan Süleyman Health Training and Research Medical Center with the diagnosis of PCOS according to Rotterdam criteria. On the 2nd or 3rd day of their cycle, the patients were first evaluated with TVUSG and then blood was drawn for hormone profiles and xbp-1 marker. 
Results: Mean age of patients and controls were significantly different (p=0,003). There was a significant difference between patients and controls in terms of weight and BMI (respectively p=0,005 ve p=0,002). There was no significant difference between the patients and the control group in terms of average height. Oligo-anovulation was found in 85,2%, hyperandrogenemia in 78,7%, menstrual irregularity in 88,5% and infertility in 19,7% of the PCOS group. Again, while 57,4% of the patient group had no family history, 42,6% had positive family history. The mean HOMAIR values of the patients were 8,26 ± 1,05, and the mean of Ferriman-Gallwey scores was 13,68 ± 6,88. Xbp-1 values were found to be significntly higher than the control group (p<0,001). The xbp-1 value and other examined parameters did not show any correlation.
Conclusion: In this study, we investigated the increased xbp-1 expression in ER stress. We have seen that PCOS patients also have higher xbp-1 levels due to chronic ER stress. We could not find any study in the literatüre that directly investigated the relationship between PCOS and xbp-1. We thought that our work could be a source for what will be done next.
Keywords: PCOS, xbp-1, endoplasmic reticulum stress