Akut ve kronik kaşıntı yolağında ısı şok proteini 90 (HSP90)'ın etkinliğinin incelenmesi
Investigation of heat shock protein 90 (HSP90) efficacy in the acute and chronic itching pathway
Yazar: ZEYNEP GİZEM TODURGA SEVEN
Danışman: PROF. DR. SİBEL ÖZYAZGAN
İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı / Tıbbi Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Kanabinoidler = Cannabinoids ; Kaşıntı = Pruritus ; Nitrik oksit = Nitric oxide ; Serotonin = Serotonin ; Sinyal nakli = Signal transduction ; Sıcaklık şoku proteinleri = Heat shock proteins

Özet:
Kaşıntının birçok türünde bağışıklık sistemi hücreleri, keratinositler ve kaşıntının iletiminde görevli olan duyusal sinirler arasındaki etkileşim oldukça karışıktır. Bu nedenle kaşıntının tedavisinde kullanılan ajanlar yetersiz kalmaktadır ve bu konunun moleküler mekanizmasının aydınlatılması için daha ileri araştırmalara ihtiyaç vardır. Bu çalışmada kaşıntının moleküler mekanizmasına katkı sağlamak amacıyla çalışmamızda hsp90'ın kaşıntı yolağındaki etkisini araştırdık. Ayrıca kannabinoid agonisti WIN 55,212-2 ve NOS inhibitörü L-NAME'in akut ve kronik kaşıntıda antipruritik etkisini inceledik. Akut kaşınma davranışı 5-HT (50 µg/µL, i.d.) uygulaması ile ve kronik kaşıntı farelerin ensesine AES (1,5 mL) uygulaması ile oluşturuldu. Kaşıntı modelleri oluşturulan farelere WIN 55,212-2 (1 mg/kg, i.p.), L-NAME (1 mg/kg, i.p.) ve artan dozlarda 17-AAG (1, 3, 5 mg/kg, i.p.) uygulandı. WIN 55,212-2 akut ve kronik kaşıntı davranışını azaltırken, L-NAME bu dozda anlamlı bir antipruritik etki gösterdi. 17-AAG doza bağlı olarak akut ve kronik kaşıntı davranışını azalttı. Kombinasyon gruplarında kullanılan ajanlar belirgin bir sinerjistik etki göstererek kaşıntı davranışını diğer gruplara göre azalttı. Plazma nitrat/nitrit seviyeleri kaşıntı gruplarında artarken, kullanılan maddeler nitrat/nitrit seviyesini değiştirmedi. Kaşıntı gruplarında artan plazma IgE seviyeleri iki kaşıntı modelinde de 17-AAG (5 mg/kg, i.p.) tarafından azalırken, L-NAME gruplarında azalma olmadı. WIN 55,212-2 serotonerjik ve AES kaynaklı kaşıntı modellerinde IgE seviyesini azalttı. Her iki kaşıntı modelinde de kombinasyon gruplarında IgE seviyeleri azaldı, ancak WIN 55,212-2'nin tek kullanıldığı gruba göre anlamlı değildi. Bizim sonuçlarımız hsp90'nın kaşıntı yolağında rolü olduğunu, kannabinoidlerin ve hsp90 inhibitörlerinin farklı dozlarda kaşıntı tedavisinde birlikte kullanılabileceğini ortaya koymaktadır.

Abstract:
In many types of itch, the interaction between immune system cells, keratinocytes, and sensory nerves involved in the transmission of itch is quite complex. Therefore, agents used in the treatment of pruritus are insufficient and further studies are needed to elucidate the molecular mechanism of this issue. We investigated the effect of hsp90 on itch pathway in our study in order to contribute to the molecular mechanism of itch. In addition, we examined the antipruritic effects of the cannabinoid agonist WIN 55,212-2 and the NOS inhibitor L-NAME in acute and chronic itching. Acute itching behavior was induced by applying 5-HT (50 µg/µL, i.d.) and chronic itching was induced by topical application of AES (1.5 mL). WIN 55,212-2 (1 mg / kg, ip), L-NAME (1 mg/kg, i.p.) and increasing doses of 17-AAG (1, 3, 5 mg/kg, i.p.) were administered. WIN 55,212-2 reduced acute and chronic itching behavior, while L-NAME showed a significant antipruritic effect at this dose. 17-AAG reduced acute and chronic itching behavior depending on the dose. The agents used in the combination groups showed a significant synergistic effect and reduced itching behavior compared to the other groups. Plasma nitrate/nitrite levels increased in the itch groups, while the substances used did not change the nitrate/nitrite level. While plasma IgE levels were decreased by 17-AAG (5 mg/kg, i.p.) in both models of itching, there was no decrease in the L-NAME groups. WIN 55,212-2 reduced IgE levels in both itch models. IgE levels decreased in the combination groups. Our results suggest that hsp90 plays a role in the itch pathway, and that cannabinoids and hsp90 inhibitors can be used together in the treatment of itch at different doses.