Kronik kolite bağlı inflamasyon ve enterik sinir sistemi dejenerasyonu üzerine akkermansia muciniphila'nın iyileştirici etkisi
Ameliorative effect of akkermansia muciniphila on chronic colitis induced inflammation and enteric nervous system degeneration
Yazar: ÖZGÜR YILMAZ
Danışman: DOÇ. DR. MELTEM KOLGAZİ
Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Fizyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Fizyoloji = Physiology ; Gastroenteroloji = Gastroenterology ; Mikrobiyoloji = Microbiology
Dizin: Akkermansia muciniphila = Akkermansia muciniphila ; Endoskopi-gastrointestinal = Endoscopy-gastrointestinal ; Kolit = Colitis ; Mikrobiyota = Microbiota ; Sinir sistemi = Nervous system ; Trinitrobenzensulfonik asit = Trinitrobenzenesulfonic acid ; İnflamasyon = Inflammation ; İnflamatuar bağırsak hastalıkları = Inflammatory bowel diseases ; İntestinal hastalıklar = Intestinal diseases

Özet:
İnflamatuvar bağırsak hastalıkları (İBH) nedeni tam olarak anlaşılamamış ataklar ile seyreden kronik hastalıklardır. Günümüzde kullanılan ilaçlar yan etkileri nedeniyle yalnızca kısa süre uygulanabilmektedir. Bu nedenle yeni tedavi yaklaşımlarına ve araştırmalara ihtiyaç vardır. Ayrıca İBH'nin enterik sinir sisteminde (ESS) dejenerasyona neden olduğu bilinmektedir. Son yıllarda inflamasyona bağlı enterik dejenerasyonun önlenmesi ve tedavi edilmesinde mikrobiyota kaynaklı bakterilerin olumlu etkileri olabileceği tartışılmaktadır. Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) bağırsak mikrobiyotasında müsin tabakada bulunan anaerobik bir bakteridir. Yeni araştırmalar farklı hastalıklarda A. muciniphila popülasyonunun azaldığı veya koruyucu/tedavi edici olarak arttığı bulunmuştur. Bu bilgiler ışığında çalışmada A. muciniphila uygulamasının kolite bağlı inflamasyon ve enterik sinir dejenerasyonunda iyileştirici etkisi araştırılmıştır. Çalışmada Trinitro-benzen-sulfonik asit (TNBS) ile indüklenmiş kronik kolit modelinde farelere 5 hafta boyunca A. Muciniphila oral olarak verilmiştir. Kolon örnekleri mikroskopik, biyokimyasal ve moleküler düzeyde iyileşme bakımından incelenmiştir. Tedavi öncesi, sırası ve sonrası fekal örnekler toplanarak mikrobiyotada genel popülasyon değişimi izlenmiştir. ESS'den salgılanan spesifik proteinler ölçülmüş ve enterik dejenerasyon mikroskopik düzeyde incelenmiştir. Ek olarak in vitro myenterik pleksus izolasyonu yapılmış ve  A. Muciniphila'nın ESS hasarı üzerine etkileri araştırılmıştır. A. muciniphila'nın TNBS kolit modelinde inflamatuvar parametreler üzerinde ve ESS hasarı sonrası hem parametrelerde hem de doku düzeyinde iyileştirici etkileri olduğu görülmüştür. Sonuç olarak A. muciniphila'nın kronik kolit modelinde tedavi edici etkinliği ortaya konmuştur. A. muciniphila'nın İBH'de potansiyel bir mikrobiyota tedavi seçeneği olarak değerlendirilmesi için daha ileri klinik ve deneysel araştırmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Inflammatory bowel diseases (IBD) are chronic diseases that are not fully understood. Drugs in use can only be applied for a short time due to their side effects. Therefore, research is needed to develop new treatment approaches. In addition, it has been proven that IBD causes degeneration in the enteric nervous system (ENS). In recent years, it has been discussed that bacteria derived from microbiota may have positive effects in the prevention and treatment of inflammatory enteric degeneration. Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) is an anaerobic bacterium found in the mucin layer of the intestinal microbiota. It has been found that the population of A. muciniphila decreases in case of different diseases and it has an anti-inflammatory effect as a preventive and therapeutic. In the light of this information, the curative effect of A. muciniphila application on inflammation and enteric nerve degeneration due to colitis was investigated. 5 weeks of A. muciniphila treatment in Trinitro-benzene-sulfonic acid (TNBS) induced chronic colitis model was investigated. Colon samples were examined at microscopic, biochemical, and molecular levels for recovery. Fecal samples were collected before, during, and after treatment to evaluate the population changes in the microbiota. Specific proteins secreted from ENS were evaluated and enteric degeneration was examined at the microscopic level. In addition, the effects of A. muciniphila treatment on enteric nerve damage and healing after in vitro myenteric plexus isolation were investigated. As a result of the research, the ameliorative effects of A. muciniphila were observed in the TNBS colitis model induced inflammation and. ENS injury. In the light of these results, the therapeutic efficacy of A. muciniphila has been demonstrated. In combination of these results, A muciniphila can potentially evaluated as a microbiome-based treatment in IBD with further clinical and experimental studies.