Metformin HCl yüklü ilaç taşıyıcı sistemlerin hazırlanması ve in vivo değerlendirilmesi
The preparation and in vivo evaulation of metformin HCl–loaded drug deli̇very systems
Yazar: BEHZAD MOKHTARE
Danışman: DOÇ. DR. MELTEM ÇETİN
Atatürk Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Nanobilim ve Nanomühendislik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2015
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Bu çalışmanın amacı, oral uygulama için metformin HCl-yüklü polimerik ilaç taşıyıcı sistemleri geliştirmek ve bu sistemlerin in vitro özelliklerini ve in vivo aktivitesini değerlendirmektir. UV-spektrofotometrik yöntem kullanılarak etkin madde miktar tayini gerçekleştirilmiştir. Aljinat (AL), aljinat-kitosan (AL-CS) boncukları ve CS mikroküreleri sırasıyla iyonotropik jelasyon ve emülsiyon-çapraz bağlanma yöntemleriyle hazırlanmıştır.  Hazırlanan boncuk ve mikroküre formülasyonlarının partikül büyüklüğü-dağılımı, yüzey morfolojisi, yüzde yükleme etkinliği (%EE) ve in vitro etkin madde salım özellikleri (fosfat tamponu (PB) pH 6,8 ve HCl pH 1,2 ortamlarında) değerlendirilmiştir. FT-IR ve DSC de bu sistemleri karakterize etmek için kullanılmıştır. Ayrıca, uygun özelliklere sahip boncukların in vivo hipoglisemik etkileri diyabetik Sprague Dawley cinsi sıçanlarda değerlendirilmiştir. Hazırlanan AL ve AL-CS boncuklarının yaş halde partikül boyutları 1714±140-1850±103 m (p>0.05) aralığında bulunmuştur. Liyofilize boş ve metformin HCl içeren CS mikrokürelerinin ortalama partikül boyutları ise sırasıyla 9.06±1.32 ve 9.21±2.16 m (p>0.05) olarak saptanmıştır. %EE değerleri %20.05±6.92-33.58±1.56 aralığında olan boncuk ve mikroküre formülasyonlarından PB pH 6,8 ortamında 8 gün içerisinde %89-96 oranlarında sürekli salım elde edilmiştir. Boncuk formülasyonu için kitosan kullanıldığında yükleme etkinliği hafif bir düşüş göstermiştir (p=0.05). Saf etkin madde ile karşılaştırıldığında metformin HCl-yüklü AL ve AL-CS boncuk formülasyonları diyabetik sıçanlarda oral uygulama sonrası daha uzun süreli hipoglisemik etki göstermişlerdir (p<0.05). Metformin HCl'nin yüksek dozlarda tekrarlayan oral uygulamalarını ve yan etkilerini azaltmak, hasta uyuncunu artırmak ve uzun süreli hipoglisemik etki elde etmek için AL ve AL-CS boncukları faydalı olabilir.

Abstract:
The purpose of the present study was to prepare metformin HCl-loaded polymeric drug delivery systems for oral application and to evaluate their in vitro characteristics and in vivo activity. The amount assay of active substance was performed using UV-spectrophotometric method. Alginate (AL) and alginate-chitosan (AL-CS) beads and CS microspheres were prepared using ionotropic gelation and emulsion-crosslinking method, respectively. The prepared beads and microspheres were evaluated for particles size and distribution, surface morphology, drug encapsulation efficiency (EE%) and in vitro drug release (in phosphate buffer (PB) pH 6.8 and HCl pH 1.2). FT-IR and DSC were also used to characterize these systems. Besides, the beads with expected characteristic was evaluated in vivo by hypoglycemic response in diabetic Sprague Dawley rats. The mean particle sizes of prepared AL and AL-CS beads in wet state ranged from 1714±140 to 1850±103 m (p>0.05).  The average sizes of lyophilized blank and metformin HCl-loaded CS microspheres were 9.06±1.32 and 9.21±2.16 m, respectively (p>0.05). The EE% of beads and microspheres was within the range of 20.05±6.92 to 33.58±1.56% with sustained in vitro drug release of about 89 to 96% within 8 days in PB pH 6.8. The encapsulation efficiency slightly decreases with using CS polymer in the beads formulation (p=0.05).  The optimized metformin HCl-loaded AL and AL-CS beads showed significant hypoglycemic effect in diabetic rats over prolonged period after oral administration compared to pure drug (p<0.05). AL and AL-CS beads might be useful to reduce the repeated oral administrations of high doses of metformin HCl and its side effects, to increase patient compliance and to obtain prolonged hypoglycemic effect.