Kritik hastalık miyopatisi modelinde plazma ve kas TNF-α düzeylerinin miyopati oluşumundaki rolü ve anti-TNF-α ajanlarının kritik hastalık miyopatisi tedavisindeki yeri
Role of plasma and muscle TNF-α levels on critical illness myopathy in septic rat model and the effect of anti-TNF-α treatment on critical illness myopathy
Yazar: AMBER EKER
Danışman: PROF. DR. ERSİN TAN ; PROF. DR. SEVİM ERDEM ÖZDAMAR
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Nöroloji = Neurology
Dizin: Dermatomiyozit = Dermatomyositis ; Etanersept = Etanercept ; Kritik hastalık = Critical illness ; Miyopati = Myopathy ; Pentoksifilin = Pentoxifylline ; Tümör nekroz faktörleri = Tumor necrosis factors

Özet:
Kritik Hastalık Miyopatisi (KHM) yoğun bakımda 1 haftadan uzun süre kalış sonrası çeşitli risk faktörleri, en başta da sepsisle tetiklenen, yaygın ekstremite ve solunum kasları güçsüzlüğüne eşlik eden mekanik ventilatörden ayrılma güçlüğü ile karakterize bir klinik tablodur. Etkin bir tedavisi yoktur. Sepsis sırasında TNF-? artışı, kas yıkımını tetiklemekte ve kas uyarılabilirliğini azaltmaktadır. Bu bilgi bize sepsis sırasında oluşan KHM için TNF-?'nın kritik molekül olduğunu ve KHM'nin TNF-? azaltıcı ajanlar pentoksifilin ve etanersept ile önlenebileceğini düşündürmüştür. KHM, çekal ligasyon ve ponksiyon (CLP) ile sepsisin tetiklendiği sıçanlarda incelendi. TNF-? seviyeleri plazma ve kastan operasyon sonrası 2. saatte ölçüldü. Sinir iletim çalışmaları 48. saatte uygulandı. Birleşik kas aksiyon potansiyelleri (BKAP) tibial sinir uyarımı ile kaydedildi. Bir gruba pentoksifilin (10mg/100gr,ip.), operasyondan 1 saat önce ve takip eden 6 gün boyunca verildi. Diğer bir gruba etanersept (0,4 mg/kg,sc.) operasyondan 1 gün önce verildi ve 72 saat sonra tekrarlandı. Altıncı gün histopatolojik tanı ve miyozin düzeyi ölçümü için kas biyopsileri alındı. Çalışma sonucunda, hem pentoksifilin hem de etanersept gruplarında mortalite oranı CLP grubundan daha düşük bulundu. Sadece CLP uygulanan grupta kas TNF-? düzeylerinin diğer gruplar ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı şekilde arttığı saptandı. Yine bu grupta BKAP amplitüdleri anlamlı şekilde düşük bulundu. Kas biyopsisindeki ana patolojik bulgular olan lif atrofisi ve bazofili artışı en şiddetli olarak CLP grubunda izlendi. Miyozin düzeyleri CLP ve CLP+Pentoksifilin gruplarında en düşük, CLP+Etanersept grubunda da kontrol grubu ile benzer saptandı. Bu çalışma TNF-? antagonizmasının septik sıçanlarda mortalite hızında bir artışa yol açmadan bu süreçte oluşan nöromusküler değişiklikleri önleyebileceğini göstermiştir.

Abstract:
Critical Illness Myopathy (CIM) is characterized with generalized and respiratory muscle weakness, accompanied with difficulty of weaning from mechanical ventilation and occurs result of many risk factors mainly sepsis after 1 week intensive care stay. There is no effective treatment. During sepsis, TNF-? causes muscle breakdown, also influences muscle excitability. This knowledge has led us think that TNF-? might be the critical molecule for CIM and CIM can be prevented by TNF-? decreasing agents pentoxyphylline and etanercept. CIM have been searched with septic rats, induced by cecal ligation and puncture (CLP). TNF-? and IL-1ß levels were measured in plasma and muscle at 2nd hour after operation. Nerve conduction studies (NCS) performed at 48th hour. Compound muscle action potentials (CMAP) were recorded by tibial nerve stimulation. In one group Pentoxyphylline (10mg/100gr,ip.), was given 1 hour before the operation and for 6 days after. In the other group etanercept (0,4 mg/kg,sc.) was given 1 day before the operation and repeated after 72 hours. Muscle biopsies performed on 6th day for histopathologic diagnosis and for detecting myosin level. This research showed that, both pentoxyphylline and etanercept reduced mortality. Increased TNF-? levels of muscle revealed statistically significant difference from other groups in CLP group. NCS investigations revealed early decrease in CMAP amplitudes in the same group. The main findings were fiber atrophy and basophillic fiber staining mainly and more severly in CLP group muscle biopsies. Myosin levels were lowest in CLP and CLP+Pentoxyphylline group and similar with control group in CLP+Etanercept group. This study showed that TNF-? antagonism prevented the development of the neuromuscular changes in septic rats, and did not cause any increase in mortality rate.