Dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğunun patogenezinde nöroinflamasyonun rolü ve EEG'deki epileptik aktivite ile ilişkisi /
Yazar: GÜLBERK TAHAOĞLU BARIN
Danışman: PROF. DR. SEMA SALTIK
İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa / Cerrahpaşa Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Elektroensefalografi = Electroencephalography ; Epilepsi = Epilepsy ; Hiperaktiviteli dikkat eksikliği bozukluğu = Attention deficit disorder with hyperactivity ; Nöroinflamatuar hastalıklar = Neuroinflammatory diseases

Özet:
Giriş ve Amaç: Dikkat Eksikliği/Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB) etiyolojisi ve patofizyolojisi hala tam olarak anlaşılamamıştır. İmmün sistem ve DEHB arasında bir ilişki olduğu bilinmekle birlikte bu ilişkinin özellikleri konusunda net bilgi bulunmamaktadır. Bu çalışma, inflamasyonun hem DEHB patogenezinde ki hem de DEHB ve epilepsi birlikteliğindeki rolünü araştırmak amacı ile planlanmıştır. Çalışmamızda DEHB tanısı ile izlenen hastalarda etiyolojiye yönelik nöroinflamasyonun rolünün araştırılması, epilepsi ile birlikteliğinin incelenmesi ve böylece tedavi konusunda yeni bir bakış açısı oluşturulması amaçlandı.
Gereç ve yöntem: DEHB tanısı almış, ilaç tedavisi başlanmamış ya da daha önce tanı almış olmasına rağmen son 6 aydır DEHB tanısına yönelik tıbbi tedavi almamış ilave bir nörogelişimsel bozukluk ya da psikiyatrik rahatsızlığı olmayan 6-18 yaş arasında 69 çocuktan alınan serum örnekleri eşlik eden epilepsi tanısı varlığına göre gruplandırılarak birbirleriyle ve 26 sağlıklı çocuktan oluşan kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. Nöroinflamasyonu göstermek amacıyla çalışılacak serum inflamatuar belirteçler; IL-2, IL-10, IL-1beta, IL-6, TGF-beta, TNF-alfa, HMGB1, TLR4, ve SRAGE olarak belirlenmiştir. Ayrıca tüm katılımcılara uyku ve uyanıklık EEG çekimi yapılmıştır.
Bulgular: Çalışmamızda, DEHB tanılı çocuklarda ölçülen sitokinlerden, serum IL-2, IL-1 beta, ve IL-10 düzeyleri sağlıklı çocuklara göre daha yüksek oranda saptanmıştır (p<0,01, p<0,01, p<0,01). Öte yandan, TNF-alfa ve IL-6 ile ilişkisi tespit edilmemiştir. Ayrıca DEHB tanılı çocuk hastalarda ölçülen HMG1, TLR4, SRAGE serum seviyeleri sağlıklı kontrol grubuna göre farklılık göstermemiştir. Epilepsi tanısı eşlik eden hasta grubunun serum sitokin seviyeleri sadece DEHB olan hasta grubu ile kıyaslandığında ise TLR4 düzeyleri dışında farklılık görülmemiştir. Epilepsi özellikleri incelendiğinde; jeneralize epilepsisi olan hastalar, EEG'de ağır derecede epileptik aktivite gösteren hastalar ve ciddi epilepsisi olan hastalar ile diğer alt gruplar arasında IL-2, IL-1 ve IL-10, SRAGE düzeylerinde anlamlı farklılık saptanmıştır. Nöbet remisyon durumu ve tedavi şekli ise sonuçlarda farklılık yaratmamıştır. Epilepsi ve DEHB tanılı hastaların DEHB ile ilgili şikayetlerinin başlama ve tanı yaşları, sadece DEHB tanılı hastalara göre anlamlı düzeyde düşük saptanmıştır.
Sonuç: Bilgilerimize göre tıbbi yazındaki DEHB tanılı çocuk hasta grubunda serum inflamatuvar belirteçlerin ve eşlik eden epilepsinin tüm özelliklerinin incelendiği ilk çalışma olan bu çalışmamızın sonuçları; DEHB patogenezinde nöroinflamatuar bir sürecin varlığını ve IL-2, IL-1 beta, ve IL-10 sitokinlerinin rolü olabileceğini göstermektedir. Ayrıca eşlik eden epilepsi varlığında TLR4'ün etkin rolü olabileceğine ait bulgular elde ettik. Gelecekte hastalığın bu nöroinflamatuvar mekanizma ile ilişkisinin aydınlatılması ve bu mekanizmanın tedaviye yansıtılabilmesi için patogeneze yönelik daha ayrıntılı ve daha geniş hasta gruplarını içeren çalışmalara gereksinim vardır.
Anahtar kelimeler:
DEHB, nöroinflamasyon, epilepsi

Abstract:
Introduction and Aim: The etiology and pathophysiology of Attention Deficy/Hyperactivity Disorder (ADHD) is still not fully understood. Although it is known that there is a relationship between the immune system and ADHD, there is no clear information about the characteristics of this relationship. The aim of this study is to investigate the role of inflammation in the pathogenesis of ADHD and in the co-occurence of ADHD and epilepsy. In our study, we investigated the role of neuroinflammation in the etiology of ADHD and also we examined the association of ADHD with epilepsy.
Material and Method: 69 ADHD patients (6-18 years) and 26 healthy age- and sex-matched children were included. Patients with ADHD who are drug-naive or who had not received medical treatment in the last 6 months were selected. Furthermore, patients with concomitant neuro-developmental disorders or psychiatric disorders were excluded. We compared the levels of serum inflamatory markers of selected patients and grouped them according to the presence of concomitant epilepsy then compared with the control group. IL-2, IL-10, IL-1beta, IL-6, TGF-beta, TNF-alpha, HMGB1, TLR4 and SRAGE were the serum inflamatory markers studied to show the neuroinflammation. In addition, EEG was recorded for all participants.
Results: In our study, serum IL-2, IL-1 beta, and IL-10 levels of children with ADHD were higher than those measured in the healty control group (p<0.01, p<0.01, p<0.01, p<0.01). However, the relationship with TNF-alpha and IL-6 was not been observed. In addition, HMG1, TLR4, and SRAGE serum levels measured in children with ADHD didn't differ from the healthy control group. Except for TLR4, there was no significant difference in the serum cytokine levels between the concomitant group of patients diagnosed with epilepsy and the group of patients with ADHD. When patients are grouped according to the characteristics of epilepsy; IL-2, IL-1, IL-10, and SRAGE levels were significantly higher in patients with generalized epilepsy group, severe epilepsy group and group of patients with severe epileptic activity in EEG compared to other subgroups. Seizure remission and number of antiepileptic drugs did not make any difference in results. The age of symptom onset and diagnostic age of ADHD in patients with epilepsy and ADHD were significantly lower than patients diagnosed with only ADHD.
Conclusion: According to our knowledge, this is the first study which investigates the serum inflammatory markers and all the features of concomitant epilepsy in the group of children with ADHD. Our study showed the presence of a neuroinflammatory process in the pathogenesis of ADHD and the cytokines IL-2, IL-1 beta, and IL-10 may have a role in disease development. We also found that TLR4 may have an active role in the presence of concomitant epilepsy. In order to clarify the relationship with this neuroinflammatory mechanism and to reflect a new treatment option, further studies are required involving wider groups of patients.
Keywords 
ADHD, neuroinflammation, epilepsy