IKK/NF-kB sinyal iletim yolunun prostat kanserinin gelişim sürecindeki rolü
Role of IKK/NF-kB signaling in development of prostate cancer
Yazar: ESRA BÜBER
Danışman: PROF. DR. MİCHAEL KARİN ; PROF. DR. N. LEYLA AÇAN
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2011
Konu: Biyokimya = Biochemistry
Dizin: Androjenler = Androgens ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Nükleer faktör-kappa B = Nuclear factor-kappa B ; Prostat neoplazmları = Prostatic neoplasms ; Sinyal nakli = Signal transduction ; Steroidler = Steroids ; İnhibitör = Inhibitor

Özet:
Nükleer faktör-kappa B (NF-?B) doğal ve kazanılmış immünitenin ve enflamasyonun düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Bazı anti-apoptotik genlerin aktivitesini kontrol etmesi ve kronik enflamasyon sürecinde aktif olması nedeniyle NF-?B, karsinogenez ve prostat kanserinin androjene bağımlıdan androjenden bağımsız, tedavi edilemeyen forma dönüşmesinde olası etkileri olan bir moleküldür. Bu çalışmanın amacı, prostat kanserinin ilerleme sürecinde NF-?B sinyal iletim yolunun rolünü araştırmaktır. Bu amaçla, prostat kanseri hücrelerinin proliferasyonuna TNFalfa ve DHT'nin etkisi incelendi. MTT sonuçları, TNFalfa veya DHT'nin varlığında LNCaP hücrelerinin canlılığının arttığını gösterdi. Bunun aksine, tripan mavisi yöntemi kullanıldığında hücrelerin canlılığının azaldığı bulundu. TNFalfa ve DHT'nin androjene bağımlı prostat kanseri hücrelerinin büyümesindeki etkileri tam olarak anlaşılamadı. Ayrıca, DHT uygulaması androjene bağımlı MycCaP ve LNCaP hücrelerindeki I?Balfa düzeyini artırdı. Buradan, DHT'nin NF-?B aktivasyonunu I?Balfa proteinlerinin düzeyini artırarak durdurabileceği fikri önerilmektedir; ancak bu inhibisyonun mekanizması bilinmemektedir. Androjenden bağımsız DU145 ve PC3 hücrelerindeki I?Balfa düzeyleri DHT uyarısından etkilenmedi. Fakat, bu hücrelerde konstitütif NF-?B aktivasyonuna işaret eden, I?B? fosforilasyonunun ve kinaz aktivitesinin artmış olduğu görüldü. IKK2 Inhibitor VI ve ML120B bileşiklerinin MycCaP ve LNCaP hücrelerindeki TNFalfa uyarısına bağlı olarak ortaya çıkan I?B? fosforilasyonunu inhibe ettikleri de gösterildi. Bu sonuçlardan, androjenden bağımsız prostat kanserinin tedavisinde NF-?B sinyal iletim yolunun hedef olabileceği düşünülmektedir.Anahtar kelimeler: NF-?B sinyal yolu, androjene bağımlı ve androjenden bağımsız prostat kanseri, dihidrotestosteron, IKK2 Inhibitor VI, ML120B.

Abstract:
Nuclear factor-kappa B (NF-?B) play an important role in regulation of innate and adaptive immunity and inflammation. Activating many anti-apoptotic genes alongside of their own activation in chronic inflammation, NF-?B is a potential key player in carcinogenesis and the transition of prostate cancer from androgen-dependent to incurable androgen-independent state. This study aimed to investigate the role of NF-?B signaling pathway during prostate cancer progression. For this purpose, the effects of tumor necrosis factor-alpha (TNFalpha) and dihydrotestosterone (DHT) on cell proliferation were examined in prostate cancer cell lines. The MTT results indicated that TNFalpha or DHT increased LNCaP cell viability. In contrast, the viability of cells was found to be reduced by trypan blue exclusion assay. The effects of TNFalpha and DHT on the growth of androgen-dependent prostate cancer cells remained controversial. Furthermore, DHT treatment increased I?Balpha levels in androgen-dependent MycCaP and LNCaP cells. The results suggest that DHT can inhibit NF-?B activation by increasing the I?Balpha levels, but the inhibition mechanism is not clear. I?Balpha levels in androgen-independent DU145 and PC3 cells were not affected by DHT stimulation. However, indicating constitutive NF-?B activation, a high level of I?B? phosphorylation and increased kinase activity were observed in DU145 and PC3 cell lines. Also, IKK2 Inhibitor VI and ML120B inhibited I?B? phosphorylation after TNFalpha stimulation in MycCaP and LNCaP cell lines. These results suggest that NF-?B signaling pathway may be a potential target for therapy against androgen-independent prostate cancer.Keywords: NF-?B signaling, androgen-dependent and androgen-independent prostate cancer, dihydrotestosterone, IKK2 Inhibitor VI, ML120B.