Pediatrik obezitede melanokortin 4 reseptör geni,plazminojen aktivatör inhibitör 1 geni (-675 4g/5g), tümör nekrozis faktör alpha (-308 g/a), yağ asiti bağlama proteini -87 T/C ve interlökin -6 (-174 G/C) gen değişimlerinin önemi ve siRNA yaklaşım ile fonksiyon tayini
Melanocortin 4 receptor gene, plasminogen activator inhibitor - 1 gene (-675 4g/5g), tumor necrosis factor alpha (-308 g/a) , interleukin -6 (-174 G/C) and fatty acid binding protein -87 T/C gene interactions in pediatric obesity
Yazar: FATMA DUYGU ÖZEL DEMİRALP
Danışman: PROF. DR. NEJAT AKAR
Ankara Üniversitesi / Biyoteknoloji Enstitüsü / Temel Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2006
Konu: Biyoteknoloji = Biotechnology ; Hematoloji = Hematology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Obezite ya da halk arasinda bilinen adiyla sismanlik, vücutta fazla miktarda yag birikmesi sonucu
ortaya çikan kronik degisikliklerle karakterize kompleks, multifaktöriyal bir hastaliktir. Obezite, besinlerle
alinan enerji miktarinin, metabolizma ve fiziksel aktivite ile tüketilen enerji miktarini sagligi bozacak
ölçüde astigi durumda ortaya çikar ve mutlaka tedavi edilmesi gereken bir hastaliktir (WHO 2000).
Obezitenin özellikle diabetes mellitus, koroner kalp hastaligi, hipertansiyon gelisimi ve bazi
kanserlerin insidansinda artisa yol açtigi kabul edilmektedir. Bunun disinda kalp ve damar sistemi, solunum
sistemi, hormonal sistem, sindirim sistemi gibi sistemleri etkileyen ve birçok önemli rahatsizliga zemin
hazirlayan bir hastaliktir. Dolayisiyla obezite, mortalite ve morbitideyi artiran, insan yasamini kisaltan ve
yasam kalitesini olumsuz yönde etkileyen bir hastalik olarak tanimlanabilir.
Yapilan arastirmalara göre, obezite özellikle son 20 yilda, bütün dünyada süratle artmakta ve bir salgin
hastalik gibi yayilmaktadir. Dünyada 315 milyon insanin vücut kitle indeksinin (BMI) 30 kg/m2 oldugu, 750
milyon insanin ise BMI?inin 25-30 kg/m2 araliginda oldugu dolayisiyla 1.1. milyar insanin asiri kilolu veya
obez oldugu rapor edilmektedir (Caterson-Gill, 2002). Bu salgindan ülkemiz de etkilenmektedir. Kadin
nüfusumuzun yaklasik üçte biri, erkek nüfusumuzun da yaklasik beste biri obezdir (Satman I, 2001).
Ortaya çikan hizla artan obezite tablosunda son yillarda degisen fiziksel aktivite düzeyleri ve sedental
yasam tarzi mutlak etkili olmakla beraber kalitsal etkenlerin önemi yadsinamaz. Özellikle ikiz ve adoptin
çalismalarinda BMI ile genetik etkilesimler 60%-84% 'lere kadar çikmaktadir. (Maes, Neale et al.
1997).
Tüm bu hayati özelliklerinden dolayi ve multifaktoriyal bir hastalik olarak genetik etkinin yadsinamaz
ölçüde önemli olmasindan ötürü pediatrik obezitede gen degisimleri bu doktora tez çalismasi kapsaminda
arastirilmistir. Bu çalismanin baslangiç noktasini teskil eden gen frekanslarinin kontrol ve klinik olarak
pediatrik obez tanisi ile izlenen grupta degerlendirilmesi, karsilastirilmasi asamasinda elde edilen PAI-1 geni
verileri yayimlanmistir (Berberoglu, Evliyaoglu et al. 2006) (EK1). Daha sonra pediatrik obezitede etkili
olabilecek diger hedef genler ile pediatrik obezitede genetik etkenler arastirilmistir.
Bu çalisma ile, arastirmaya dahil edilen IL-6 -174 G/C ve FABP4 T/C gen degisimlerinin pediatrik yas
grubu obezitesinde koruyucu yönde etkili olabilecegi, TNF-a -308 G/A degisiminin istatistiksel
olarak kontrol-obez gruplari arasinda anlamli bir fark olusturmadigi ve PAI-1 -675 4G/5G polimorfizminin
2.8 kat pediatrik obezitede anlamli oldugu gösterilmistir Tüm eksonu taranan Melanokortin 4 reseptör
geninde toplam 18 obez bireyde biri literatürde daha önce tanimlanmamis 2 farkli gen degisimi tespit
edilmistir. Bu çalisma ile pediatrik obezitede etkili gen degisimleri ön veriler ile degerlendirilmistir.
Melanokortin 4 reseptör geni ve Plazminojen aktivatör inhibitör-1 geni üzerinde çalismalarin devam
etmesinin önemli oldugu düsünülmektedir.
Anahtar kelimeler: Plazminojen Aktivatör Inhibitör-1 (PAI-1), Melanokortin 4 Reseptör
(MC4R), Tümör Nekrozis faktör ?alfa (TNF-a), Interlökin-6 (IL-6), ), Obezite, Diabetes
mellitus

Abstract:
Obesity is a complex, multi-factorial chronic disease, frequently associated with cardiovascular risks,
hypertriglyceridaemia, low HDL-cholesterol, high blood pressure and the insulin resistance that appears to
be central to the pathogenesis of type II diabetes. Obesity occures when the energy in take from foods is
over than energy used and balance is break-down (WHO 2000).
Obesity Over the last several decades, cases of obesity and Type II diabetes have reached epidemic
proportions and threaten to over burden the world?s health care systems. The incidance of obesity seems over
315 million in the world. This effective increase of obesity is also affect Turkey. In our country; 1/3 of
women and 1/5 of men are obese (satman i 2001).
There is considerable evidence to suggest that, like height, weight is a heritable trait. Traditionally the
most favoured model for seperation of the genetic component of variance is based on studies of twins , as
monozygotic co- twins share 100% of their genes and dizygotes 50% on average. Overall, data from twin and
adoption studies are consistent with a genetic contribution for body mass index of between 60-84%. It is clear
that different individuals have a certain genetic propensity to store excessive caloric intake as fat(Maes,
Neale et al. 1997).
However the role of PAI-1 in adipogenesis is still unknown, circulating PAI-1 levels are elevated at
an early stage of impaired glucose tolerance and continue to be elevated as diabetes and metabolic syndrome
develop humans. In our study we investigated PAI-1 promoter -675 4G/5G polymorphism in pediatric
obese group as a risk factor with 2.8 fold (Berberoglu, Evliyaoglu et al. 2006). And we demonstrated that the
4G/4G genotype increase the PAI-1 promoter activity, PAI 1 increases the differentiation of preadipocytes
to adipocytes.
In this present studie, IL-6 -174 G/C and FABP4 T/C polymorphisms were investigated as protector
gene alternations and TNF-a -308 G/A polymorphism was not significant in our obese group. Tha last gene
we focus on was melanocortin 4 receptor gene that in 18 obese patients, 2 different mutations were found.
One of these mutations was a new mutation. So that we conclude, Melanocortin 4 receptor gene and
plasminogen activator inhibitor-1 genes modulate the obesity and thought to continue focus on these genes
with additional studies.
Key Words: Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), Melanocortin 4 Reseptor gene
(MC4R), Tumor Necrosis faktor ?alpha (TNF-a), Interleukin-6 (IL-6), Obesity, Diabetes
mellitus