Anaplastik tiroid kanseri hücre kültüründe rho kinaz inhibitörü olan Y27632 ve pravastatin ile atorvastatinin tek ve kombine kullanımlarının antitümöral etkinliğinin araştırılması
The investigation of antitumor activity of both single and combine use of Y27632 which is rho kinase inhibitor together with pravastatin and atorvastatin at anaplastic thyroid cancer cell culture
Yazar: SELVER ÇOR
Danışman: PROF. DR. ALİ ARICAN
Mersin Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Antikolesteremik ajanlar = Anticholesteremic agents ; Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Antineoplastik birleşik kemoterapi protokolleri = Antineoplastic combined chemotherapy protocols ; Atorvastatin = Atorvastatin ; Hücre kültürü = Cell culture ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Pravastatin = Pravastatin ; Rhokinaz = Rhokinase ; Tiroid hastalıkları = Thyroid diseases ; Tiroid neoplazmları = Thyroid neoplasms

Özet:
Anaplastik tiroid kanseri prognozu kötü olan agresif tümörlerdendir. Tedavi seçenekleri arasında tümör büyüklüğüne ve yayılımına göre cerrahi, radyoterapi ve kemoterapi rejimleri bulunmaktadır; ancak özellikle metastatik vakalarda uygulanan tedavi protokolleri etkin değildir. Vakaların yaklaşık %90'ı tanı anında yerel veya uzak yayılım göstermektedir ve tanıdan sonra ortanca sağkalım 2-6 ay civarındadır. Bu nedenle günümüzdeki tedavi protokollerinden farklı olarak, özellikle hedefe yönelik tedavi rejimlerinin araştırılması gerekmektedir.
Statinler, 3-hidroksi-3 metilglutaril-koenzimA (HMG-KoA) redüktaz inhibitörleri olup HMG-KoA'nın mevalonata dönüşümünü inhibe ederler. Mevalonat yolağının inhibisyonu ile Ras prenilasyonu ve böylece tümör büyümesi inhibe olabilir. Rho/Rho kinaz yolağı da kanser hücre proliferasyonu ve metastazında önemli role sahiptir. Tümör metastazında ROCK aktivitesi artmaktadır ve ROCK'un fazla sunumu tümör invazyonuna öncülük etmektedir. Bu çalışmada, HMG-KoA redüktaz inhibitörü olan statin grubu ilaçlardan pravastatin ve atorvastatin ile Rho kinaz inhibitörü olan Y-27632'nin, anaplastik tiroid kanseri hücre kültüründe hücre proliferasyonunu baskılayarak antitümöral etkinliği araştırıldı. Pravastatinin 20 mikromol (?M) ve 60 ?M, atorvastatinin 10 ?M ve 30 ?M, Y-27632'nin 10 ?M ve 30 ?M konsantrasyonlardaki solüsyonlarına ek olarak; pravastatin 20 ?M ile Y-27632 10 ?M, pravastatin 60 ?M ile Y-27632 30 ?M, atorvastatin 10 ?M ile Y-27632 10 ?M, atorvastatin 30 ?M ile Y-27632 30 ?M konsantrasyonlarında kombinasyonları elde edildi. Anaplastik tiroid kanser hücre kültürü, hazırlanan bu ilaç solüsyonları ile muamele edildi. Suda çözünürlülüğü fazla olan pravastatin doz ve zaman bağımlı bir şekilde hücre indeksinde azalma yaptı. Ancak yağda çözünürlülüğü fazla olan atorvastatine göre etkinliliği çok daha az saptandı. Atorvastatin belirgin bir şekilde proliferasyonu baskılayarak, hücre indeksinde azalma yaptı. Y-27632 doz ve zaman bağımlı bir şekilde hücre indeksinde azalma yaptı. Y-27632'nin pravastatin ve atorvastatin kombinasyonlarında, aditif, sinerjik veya antagonistik bir etkileşme görülmedi.
Anahtar kelimer: anaplastik tiroid kanseri, Rho-kinaz inhibitörü, statin.

Abstract:
Anaplastic thyroid cancers (ATCs) are agressive tumor and have a poor prognosis. According to tumor size and extend, various theraphy regimens are applied to ATCs; that are surgery, radiotherapy and chemotherapy. Although, any therapatic regimen is not effective, especially at metastatic case. Also about ninety percent of ATCs have regional or distant metastasis at time of diagnosis and prognosis is very poor. Median survival is approximately two-six months. For this reason, more investigation needed for distinct therapy modalities, especially targeted therapy.
Statins are inhibitors of HMG-CoA reductase that inhibit the conversion of HMG-CoA to mevalonate. Inhibition of mevalonate pathway provide the inhibit Ras prenylation and thus tumor growth. Rho/Rho kinase pathway has an important role in cancer cell proliferation and metastasis. ROCK activity is increased in tumor metastasis. ROCK overexpression is leading to tumor invasion. In this study, we investigate to suppressing of cell proliferation and antitumoral activity of statin group of drugs, that are pravastatin, atorvastatin and Rho-kinase inhibitor, that is Y-27632, at the anaplastic thyroid cancer cell line. Drugs are prepared at the various concentrations. Pravastatin 20 ?M and 60 ?M, atorvastatin 10 ?M and 30 ?M, Y27632 10 ?M and 30 ?M also, combinations with pravastatin 20 ?M and Y27632 ?M, pravastatin 60 ?M and Y27632 30 ?M, atorvastatin 10 ?M and Y27632 10 ?M and finally atorvastatin 30 ?M and Y27632 30 ?M. Solutions are prepared with these drugs concentrations and combinations. Anaplastic thyroid cancer cell culture was treated with these solutions. Water soluble pravastatin is dose and time-dependent reduction at the cell index. However, efficacy of pravastatin is much less compared to lipid soluble atorvastatin. Atorvastatin is decreased the cell index markedly, by supressing cell proliferation significantly. Y-27632 is dose and time-dependent reduction at the cell index. Additive, synergistic or 6
antagonistic interactions are not observed between combinations of Y-27632 with atorvastatin and Y-27632 with pravastatin.
Key words: anaplastic thyroid cancer, Rho-kinase inhibitor, statin.