Ketiapin fumarat etkin maddesini içeren uzatılmış salımlı tablet formülasyonlarının yapay sinir ağları ile tasarımı
Quetiapine fumarate sustained release tablet formulation design by using artificial neural networks
Yazar: ESHER ÖZÇELİK
Danışman: PROF. DR. YILDIZ ERGİNER
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2014
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antipsikotik ilaçlar = Antipsychotic agents ; Bulanık mantık = Fuzzy logic ; Kalite = Quality ; Nöroloji = Neurology ; Sinir ağları = Nerve net ; Uzun etkili ilaçlar = Delayed action preparations ; İlaç taşıyıcılar = Drug carriers ; İlaçlar = Drugs

Özet:
Bu çalışmada Ketiapin Fumarat'ın değiştirilmiş salım tablet formülasyonunun kalite tasarımı ile bir nöro-bulanık mantık uygulaması olan FormRules V3.32 ve INForm V.4 ANN ile INForm V.4 GEP programları kullanılarak bulunması ve referans ürüne benzer olabilecek formülasyonun daha çabuk tespit edilebilmesi amaçlanmıştır.
Ketiapin Fumarat dibenzotiazepin türevi bir ilaçtır ve şizofrenide kullanılmaktadır. Türkiye'de ve dünyanın birçok ülkesinde hemen salım ile uzatılmış salım yapan preparatları mevcuttur. Klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak dozu, konvansiyonel tablette günde 150-750 mg arasında değişebilmekte fakat uzatılmış salımlı tabletlerde ise 400 miligramı aşmamaktadır.
Tasarımda kalite (QbD), ürünün geliştirilmesi ve prosesin planlanmasında üretim değişkenlerini ve formülasyonu kontrol etmek, buna bağlı olarakta değişkenlerin bu süreçteki etkisini anlamayı sağlamak amacıyla kullanılan sistematik bilimsel bir yaklaşımdır. Buna göre ICH Q8-Q9-Q10 kılavuzları kapsamında bulunan QbD yaklaşımı çerçevesinde formülasyonda kritik olan parametreler tespit edilerek tasarım çalışması şekillendirilmiştir. Hazırlanan uzatılmış salımlı tablet formülasyonlarında, polimer tipi (Karbopol 974P veya Ksantan zamkı), polimer konsantrasyonu (Karbopol 974P: %10-30-50, Ksantan zamkı: %15-25-35) kritik kalite özelliklerini, elek boyutu ise (0,8 mm ve 1,4 mm) kritik proses parametresini temsil etmektedir. Bu kriterlerde değişen 12 farklı tablet formülasyonu üretilerek, fiziksel (ortalama ağırlık, sertlik, çap ve kalınlık, % ufalanabilirlik) ve kimyasal (miktar tayini ve çözünme hızı testi) testler uygulanmış ve elde edilen analiz sonuçları çıktılar olarak Intelligensys Ltd. şirketinin FormRules V3.32, INForm V.4 ANN ve INForm V.4 GEP programlarını eğitmek amacıyla kullanılmıştır. Aynı analizlerin yapıldığı referans ürün olan Seroquel 200 mg XR Uzatılmış Salımlı Tabletin (Astra Zeneca) farklı pH'lardaki sonuçları ile programın önerdiği formülasyona (F13) 3 farklı pH'da (1,2; 4,5 ve 6,8) çözünme hızı testi yapılmış ve sonuçlar f2 benzerlik testi ile karşılaştırılmış, programın önerdiği formülasyonun uygunluğu teyit edilmiştir. Böylece yapay zeka teknolojilerinin ve tasarımda kalite yaklaşımının ürün geliştirme safhasında geleneksel yöntemlere göre zaman ve maliyet tasarrufu sağladığı görülmüş ayrıca Ketiapin fumarat'ın uzun salımlı tablet formülasyonu başarıyla hazırlanmıştır. Bu çalışma, İstanbul Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafından desteklenmiştir. Proje no: 26586

Anahtar Kelimeler: Ketiapin fumarat, Tasarımla kalite, yapay sinir ağı,  nöro-bulanık mantık, uzatılmış etkili salım sistemleri

Abstract:
Institute of Health Science, Pharmaceutical Technology Dept. Doctorate Thesis. İstanbul.
In this study, the aim was designing Quetiapine Fumarate sustained release formulations by using artificial neural networks with the help of Quality by Design.
Quetiapine fumarate is a dibenzothiazepine derivative and it uses in schizophrenia treatment. According to clinical response and patient tolerability can administer till 750 mg dozes one day for conventional tablet and up to 400 mg for sustained release formulations.
 Quality by Design (QbD) is a systematic and scientific approach used in product and process development in terms of production process variables determination and controlling the formulation. Within the framework of QbD approach included in the scope of ICH Q8-9-10 the critical formulation parameters are being determined and the design is being structured. 
Polymer type (Carbopol 974P or Xanthan gum), polymer concentration (Carbopol 974P: 10-30-50%, of xanthan gum: 15-25-35%) were critical quality attributes and sieve size (0.8-1.4 mm) was critical proses parametre in this study. 12 different formulations were considered during the production of the sustained release tablets. Following production, the prepared tablets were tested for physical (average weight, tablet hardness, outer dimensions (diameter, thickness), friability) and chemical properties (assay, dissolution). Then, outputs which are obtained from test results were processed by FormRules V3.32 software (Intelligensys Ltd.), which is working on the basis of neuro fuzzy logic principles and INForm V.4 ANN and INForm V.4 GEP. The same approach for chemical properties testing were followed for the reference product; sustained release tablet Seroquel 200 mg (Astra Zeneca). The aim was to generate "the best match" proposed formulation based on the evaluation and determination by the used softwares FormRules V3.32, INForm V.4 ANN and INForm V.4 GEP. 
After completion of the software run phase, dissolution tests at 3 different pH values (1.2; 4.5; 6.8) were performed with tablets of "the best match" formulation (F13) and the reference product. In order to measure the closeness between the profiles at each pH value separately, the obtained dissolution profiles were used to estimate the similarity factor f2 so that the proposed formulation was confirmed.
As a conclusion, it is obvious that compared to the traditional methodologies the artificial intelligent technologies and QbD approach have advantages about less time and less expenditure in terms of product development studies. Also Quetiapine fumarate sustained release tablets were prepared successfully. The financial support was provided for this study by I.U. Scientific Research Projects Coordination Unit. Project no: 26586

Key Words: Quetiapine fumarate, QbD, Artificial Neural Network, neuro-fuzzy logic, sustained release systems