Sıçanlarda valproik asit ile oluşturulan otizm modelinde mitokondriyal dinamiklerin gelişimsel süreçte incelenmesi
Investigation of mitochondrial dynamics in the development process in the autism model created with valproic acid in rats
Yazar: SAMED ÖZER
Danışman: PROF. DR. GÜLDAL SÜYEN
Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Fizyoloji Ana Bilim Dalı / Fizyoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Fizyoloji = Physiology ; Genetik = Genetics ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: DNA-mitokondrial = DNA-mitochondrial ; Mitokondriler = Mitochondria ; Moleküler genetik = Molecular genetic ; Otistik bozukluklar = Autistic disorder ; Otistik çocuklar = Autistic children ; Otizm spektrum bozukluğu = Autism spectrum disorder ; Prefrontal korteks = Prefrontal cortex ; Sıçanlar = Rats ; Valproik asit = Valproic acid ; Öğretilebilir zihinsel engelli çocuklar = Flexibility training mentally retarded childrens

Özet:
Otizm kompleks nörogelişimsel bir hastalık olup iki ana semptom grubu ile karakterizedir, bunlar sosyal iletişim bozukluğu ve tekrarlayıcı/kısıtlı davranışlardır. Bunlara epilepsi, hiperaktivite, dikkat eksikliği, uyku bozuklukları ve gastrointestinal şikayetler eşlik edebilir. Son yıllarda prevalansı giderek artan otizmin patofizyolojisi tamamen açıklanamamıştır. Genetik faktörlerin yanında immun sistem ve mitokondriyal bozukluklar, inflamasyon, çevresel toksinler, gebelikte kullanılan bazı ilaçların otizmin patogenezinde rol oynadığı düşünülmektedir. Yapılan araştırmalar, mitokondriyal dinamik ve/veya fonksiyon bozukluğunun otizmle ilişkili olabileceğini işaret etmektedir. Gebelikte antiepileptik ilaç olarak kullanılan valproik asitin (VPA) otizm insidansını anlamlı olarak artırdığı bilinmektedir. VPA modeli otizm araştırmalarında yaygın olarak kullanılan ve insanlardaki otizm etiyolojilerinden birini taklit etmesi yönüyle de değerlidir. Çalışmamızda VPA indüklü otizm modeli dişi ve erkek sıçanlarda, bilişsel/davranışsal parametreler ile kortikal doku ve periferik kanda mitokondriyal dinamikleri inceledik. Çalışmamızın sonuçlarına göre, dişi sıçanlarda anksiyetede artış, lokomotor aktivite, öğrenme ve bellek ve sosyal davranışta bozulma gözlenmiştir. VPA oksidatif fosforilasyon, mitofaji ve mitokondriyal füzyon ile ilişkili genleri her iki cinsiyette bozmuş ve bu bozukluk dişilerde daha belirgin bulunmuştur. Periferik monosit ve lenfositlerde hem dişi hem de erkek VPA grubu sıçanlarda mitokondriyal kütle, membran potansiyeli ve reaktif oksijen türleri miktarı bozulmuş, bu bozukluklar cinsiyete göre farklılıklar göstermiştir. Sonuç olarak, gebelikte VPA maruziyeti otizme sebep olurken, otizmin şiddeti ve mitokondriyal dinamikler üzerine etkisi cinsiyete göre değişmektedir. Postnatal 21. günde, mitokondriyal dinamiklerde değişiklik gözlenmeyip postnatal 50. günde değişiklik gözlenmesi, mitokondriyal dinamiklerin otizmin gelişim sürecinde bozulduğunu düşündürmektedir. Bu yolakların aydınlatılması için daha detaylı çalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır.

Abstract:
Autism is a complex neurodevelopmental disorder characterized by two main symptom groups: social communication disorder and repetitive or restrictive behaviors and interests. In addition to these symptoms, epilepsy, hyperactivity, attention deficit, sleep disorders and gastrointestinal complaints accompany autism. The pathophysiology of autism, the prevalence of which has increased in the last 10 years, has not yet been fully elucidated. In addition to genetic factors, there are studies showing that immune system disorders, mitochondrial disorders, inflammation, environmental toxins, some drugs used during pregnancy and intestinal microbiota play a role in the pathogenesis. Recent studies have indicated that mitochondrial dynamics and/or dysfunction may be associated with autism. It is known that valproic acid (VPA), used as an antiepileptic drug during pregnancy, significantly increases the incidence of autism. The VPA model is a valuable model that is widely used in autism research and mimics one of the etiologies of autism in humans. In this study, we aimed to investigate mitochondrial dynamics in cortical and peripheral blood, as well as cognitive/behavioral parameters in male and female rats of VPA-induced autism model. According to the results of our study, anxiety, locomotor activity, learning and memory, and social behavior were worse in VPA group of female rats. VPA deregulated genes associated with oxidative phosphorylation, mitophagy, and mitochondrial fusion in both sexes, and this deregulation was more pronounced in females. Mitochondrial mass, membrane potential and amount of reactive oxygen species were deregulated in peripheral monocytes and lymphocytes in both female and male VPA group rats, and these deregulations showed differences according to gender. In conclusion, while the use of VPA during pregnancy causes autism, the severity of autism and its effect on mitochondrial dynamics vary according to gender. More detailed studies are needed to elucidate these pathways.