Akromegali hastalarında tedaviye direnç ve PD-1/PD-L1 ekspresyonu ilişkisi
The relationship between resistance to treatment and PD-1/PD-L1 expression in acromegaly patients
Yazar: ZERRİN DÜZGÖREN
Danışman: PROF. DR. ZEYNEP CANTÜRK
Kocaeli Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases
Dizin: Akromegali = Acromegaly ; Gen ifadesi = Gene expression ; Lanreotid = Lanreotide ; Oktreotid = Octreotide ; PD-1 = PD-1 ; PD-L1 = PD-L1 ; Somatostatin = Somatostatin ; İmmün kontrol noktaları = Immune checkpoints ; İmmünoterapi = Immunotherapy

Özet:
Giriş ve Amaç: Akromegali artmış mortalite ve morbidite ile ilişkili kronik bir hastalıktır.
Serum GH ve IGF-1 düzeylerinin normalleştirilmesiyle sağ kalım artmaktadır. Birinci kuşak
somatostatin reseptör ligandları (SRL) cerrahiden sonra en yaygın kullanılan tedavi yöntemidir
ancak sadece bir kısım hastada yanıt alınmaktadır. Tedaviye dirençli ve agresif tümörlerde
daha etkili ajanlara ihtiyaç duyulmaktadır. GH salgılayan adenomlar başta olmak üzere,
hipofiz adenomlarında PD-1 ve PD-L1 ekspresyonu daha önce gösterilmiştir.
İmmünoterapinin akromegalide kullanım imkanını araştırmak için dirençli hastalarda PD-1,
PD-L1 ekspresyonunu göstermeyi amaçladık.
Gereç ve Yöntem: 105 hipofiz hastası çalışmaya alındı; klinik verileri, laboratuvar sonuçları,
patoloji sonuçları ve prognozları retrospektif olarak incelendi, SAGIT® skorları hesaplandı.
24 hastanın patoloji bloklarına ulaşılamadı veya yetersiz numune saptandı, 81 hastada
immünhistokimyasal boyama yapıldı. Patologlara hastaların klinik bilgileri verilmeden,
programlanmış ölüm proteini (PD-1) ve programlanmış ölüm ligandı (PD-L1) ekspresyonu
açısından numuneler incelendi.
Bulgular: Cerrahi remisyona girenlerle girmeyenler; SRL'ye duyarlılarla dirençli hasta
grupları arasında PD-L1 ekspresyonu açısından fark görülmedi. PD-1 tüm hastalarda negatif
gözlendi. Gruplar arasında komorbiditeler, radyolojik özellikler, invazyon açısından fark
saptanmadı. Hem cerrahi remisyona girenler ve girmeyen, hem de SRL yanıtlılar ve dirençliler
arasında SAGIT® skorlaması açısından anlamlı fark saptanıp (p=0,016; p=0,008) cerrahi
remisyona girenlerde ve SRL'ye dirençli hastalarda daha yüksek skorlar gözlendi. Cerrahi
remisyona giren hastalarda pre-operatif IGF-1 ve GH düzeyleri belirgin olarak düşük gözlendi.
SRL dirençli hastalarda duyarlı hastalara göre daha yüksek IGF-1 ve PRL belirlendi. PD-L1
ekspresyonu ile ekstrasellar tutulum, kavernöz sinüs invazyonu, adenom boyutu ve Ki-67
indeksi ve SAGIT® skorlaması arasında doğru orantılı ilişkiler saptandı. ( p=0,003;
p=0,02;p=0,016; p=0,014;p=0,006)
Sonuç: PD-1 hiçbir hastada saptanmazken, PD-L1 %70,4 hastada pozitif saptandı. SRL'ye
direnç ile arasında PD-1/PD-L1 ekspresyonu arasında ilişki görülmedi. Ancak PD-L1 ile
agresif seyir özellikleri olan yüksek Ki-67 indeksi, invazyon ve yüksek SAGIT® skorları
arasında pozitif korelasyon görüldü. Bunun sonucunda, agresif, invaziv seyreden, pre-operatif
SAGIT® değerleri yüksek olan hastalarda PD-L1 ekspresyonunun yüksek olabileceği, bu
sebeple de tümörün bağışıklık sisteminden kaçabildiği düşünülmektedir. PD-L1 ekspresyonu
olan hastalarda immünoterapi alternatif bir tedavi olabilir, ancak bu konuda daha fazla çalışma
yapılmasına ihtiyaç vardır.
Anahtar Kelimeler: PD-1, PD-L1, akromegali, immün kontrol noktası, immünoterapi, direnç,
somatostatin reseptör ligandları, oktreotid, lanreotid

Abstract:
Objective: Acromegaly is a chronic disease associated with increased mortality and
morbidity. Survival rates increases by normalizing serum GH and IGF-1 levels. The first
generation somatostatin receptor ligands (SRL) are the most widely used treatment method
after surgery, but only some patients are responded. More effective agents are needed in
treatment resistant and aggressive tumors. PD-1 and PD-L1 expression has been shown in
pituitary adenomas, especially in GH secreting adenomas. In order to investigate the
possibility of use of immunotherapy in acromegaly, we aimed to show PD-1, PD-L1
expression in patients with resistant patients.
Materials and Methods: 105 Pituitary patient was included to the study; Clinical data,
laboratory results, pathology results and prognosis were retrospectively examined, SAGIT®
scores are calculated. 24 patients' pathology blocks could not be reached or insufficient
samples were detected, immunhistochemical painting was performed in 81 patients. The
pathology samples were examined in terms of programmed death protein (PD-1) and
programmed death ligand (PD-L1) by two pathologists who were blinded to all clinical data.
Results: There was no difference in terms of PD-L1 expression among SRL sensitive and
resistant; surgical remission and non surgical remission patient groups. PD-1 was negative in
all patients. There was no difference between the groups in terms of comorbidities,
radiological properties and invasion. Significantly higher SAGIT® scores were observed in
both surgical non-remission and SRL-resistant patient groups then surgical remission and SRL
respondents groups respectively(p = 0.016; p = 0.008). IGF-1 and GH levels were
significantly low in patients with surgical remission. In SRL-resistant patients, higher IGF-1
and PRL were identified than sensitive patients. Directly proportional relationship between
PD-L1 expression and extrasellar involvement, cavernous sinus invasion, adenoma size and
Ki-67 index and SAGIT® score were explored.
Conclusion: While PD-1 was not detected in any patient, PD-L1 was positive in 70.4% of the
patients. There was no relationship between SRL resistance and PD-1/PD-L1 expression.
However, PD-L1 and the aggressive features, such as higher Ki-67 index and invasion, were
seen to be associated. As a result, it is thought that PD-L1 expression may be high in patients
with aggressive, invasive, high pre-operative SAGIT® scores, and therefore tumors with these
features can escape from the immune system. Immunotherapy may be an alternative treatment
in patients with PD-L1 expression, but more studies are needed.
Key words: PD-1, PD-L1, acromegaly, immun check point, immunotherapy, resistance,
somatostatin reseptor ligand, octreotid, lanreotid