Epileptik ensefalopati: Glial aktivite faktörleri biyobelirteç olarak kullanılabilir mi?
Epileptic encephalopathy: Can glial activity factors be used asbiomarkers?
Yazar: MINARA CHARKAZZADE
Danışman: DOÇ. DR. PINAR TOPALOĞLU
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı / Çocuk Nörolojisi Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Nöroloji = Neurology
Dizin: Biyobelirteçler = Biomarkers ; Ensefalopati = Encephalopathy ; Epilepsi = Epilepsy ; Kitinaz = Chitinase ; Lennox-Gastaut sendromu = Lennox-Gastaut syndrome ; Nöroinflamatuar hastalıklar = Neuroinflammatory diseases ; West sendromu = West syndrome

Özet:
Giriş ve Amaç: Epileptik ensefalopatiler (EE), her yaşta görülebilen fakat çoğunlukla süt çocukluğu ve erken çocukluk döneminde başlayan, epileptik aktivite ile ilişkili olarak kognitif ve nörolojik fonksiyonların kötüleştiği durumlara verilen isimdir. Çok çeşitli, dirençli nöbetlerle giden Lennox-Gastaut Sendromu ve epileptik spazmlarla giden West Sendromu, en sık görülen epileptik ensefalopatilerdendir ve immunoterapiye verdikleri yanıtla immunolojik mekanizmalarla ilişkili olabilecekleri akla gelmektedir. Bu nedenle ağırlıklı olarak bu hastaların çalışılması planlanmıştır. Bu çalışmada, West Sendromlu ve Lennox-Gastaut Sendromlu olgular başta olmak üzere nedeni belirlenemeyen epileptik ensefalopatili hastaların kanında TREM2, RANKL, HMGB1, S100-B, GFAP, CHI3L1, CXCL-13, sIL-2R, sCD-163 gibi glial aktivite faktörlerinin varlığını incelemek ve çıkan sonuçlara göre bu faktörlerin EE'de biyobelirteç olarak rolüne dair yeni bilgilere ulaşmak, tanı ve tedavi stratejileri geliştirilmesine zemin hazırlamak amaçlanmaktadır.

Hastalar ve Yöntem: Çalışmaya EE tanısı almış 0-18 yaş arası 18 nedeni belirlenemeyen WS hastası, 13 nedeni belirlenemeyen LGS hastası olmakla toplam 31 hasta ve 31 yaş/cinsiyet uyumlu sağlıklı kontrol dahil edilmiştir. EE'deki glial aktivitenin katkısını tanımlamak için, tüm serum örneklerinde TREM2, RANKL, HMGB1, S100-B, GFAP, CHI3L1, CXCL-13, sIL-2R, sCD-163 serum seviyeleri immünohistokimyasal analiz veya ELISA yöntemi ile ölçülmüştür.

Bulgular: Hastaların nöbet başlangıç yaşı ve hastalık süresi değerlendirildiğinde, LGS hastaları WS hastalarından anlamlı olarak daha yaşlıydı ve hastalık süresi anlamlı olarak daha uzun olmuştur.  EE'li hastalar, sağlıklı kontrollerden önemli ölçüde daha yüksek CHI3L1 seviyeleri gösterdi. LGS hastalarında HMGB1, CHI3L1, sCD163 ve TREM2 seviyeleri WS hastalarına ve/veya sağlıklı kontrollere göre daha yüksekti. Araştırılan mediatörlerden biri veya birden fazlası tedaviye yanıt verme, hastalık şiddeti ve EEG'de patolojik özelliklerin varlığı ile ilişkilendirildi.
 
Sonuç: Bildiğimiz kadarıyla bulgularımız, LGS ve WS'nin patogenezinde astrosit ve mikroglia aracılı nöroinflamasyonun rol oynayabileceğine dair ilk hasta temelli kanıtı sağlar. Ayrıca, glial aracılar, idiyopatik EE'li hastalarda prognostik biyobelirteçler olarak hizmet edebilir. Özetle, sonuçlarımız özellikle LGS hastalarında glial hücrelerin katkısına ilişkin bir "kavram kanıtı" temeli sağlar ve böylece önceki hayvan modeli çalışmaların ve hasta temelli immünohistokimya raporlarının bulgularını doğrular.

Anahtar Kelimeler: Epileptik Ensefalopati; West sendromu; Lennox-Gastaut sendromu; Kitinaz-3 benzeri protein 1; Glia; Nöroinflamasyon.

Abstract:
Objectives: Epileptic encephalopathies (EE) is the name given to conditions that can be seen at any age, but mostly begin in infancy and early childhood, where cognitive and neurological functions worsen in relation to epileptic activity. Lennox-Gastaut Syndrome with a wide variety of resistant seizures and West Syndrome with epileptic spasms are among the most common epileptic encephalopathies, and it is thought that they may be related to immunological mechanisms with their response to immunotherapy. Therefore, it was planned to study these patients mainly. In this study, to investigate the presence of glial activity factors such as TREM2, RANKL, HMGB1, S100-B, GFAP, CHI3L1, CXCL-13, sIL-2R, sCD-163 in the blood of patients with idiopathic epileptic encephalopathy, especially in patients with West Syndrome and Lennox-Gastaut Syndrome. and according to the results, it is aimed to reach new information about the role of these factors as biomarkers in EE and to lay the groundwork for the development of diagnosis and treatment strategies.

Materials and Methods: A total of 31 patients, including 18 idiopathic WS patients aged 0-18 years, 13 idiopathic LGS patients diagnosed with EE, and 31 age/sex-matched healthy controls were included in the study. To identify the contribution of glial activity in EE, serum levels of TREM2, RANKL, HMGB1, S100-B, GFAP, CHI3L1, CXCL-13, sIL-2R, sCD-163 were measured in all serum samples by immunohistochemical analysis or ELISA. 

Results: When patients' seizure onset age and duration of disease were evaluated, LGS patients were significantly older than WS patients and the disease duration was significantly longer. Patients with EE showed significantly higher levels of CHI3L1 than healthy controls. HMGB1, CHI3L1, sCD163 and TREM2 levels were higher in LGS patients compared to WS patients and/or healthy controls. One or more of the mediators investigated were associated with response to treatment, disease severity, and presence of pathological features on EEG.

Conclusion: The findings of our study provide the first patient-based evidence that astrocyte- and microglia-mediated neuroinflammation may play a role in the pathogenesis of LGS and WS. Moreover, glial mediators may serve as prognostic biomarkers in patients with idiopathic IE. In summary, our results provide a "proof-of-concept" basis for the contribution of glial cells, particularly in LGS patients, thereby confirming the findings of previous animal model studies and patient-based immunohistochemistry reports.

Keywords: Epileptic Encephalopathy; West syndrome; Lennox-Gastaut syndrome; chitinase-3-like protein 1; glia; neuroinflammation