Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi pediatrik kök hücre nakil merkezi'nde izlenen nakil hastalarının retrospektif incelenmesi
Retrospective evaluation of transplant patients followed in Çukurova University Faculty of Medicine paedatric bone marrow transplantation center
Yazar: YASEMİN SOFU ÖNER
Danışman: DOÇ. DR. GÜLAY SEZGİN
Çukurova Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Hasta takibi = Follow up studies ; Hematopoetik kök hücre transplantasyonu = Hematopoietic stem cell transplantation ; Komplikasyonlar = Complications ; Kök hücre taransplantasyonu = Stem cell transplantation ; Mortalite = Mortality ; Prognoz = Prognosis ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies

Özet:
Giriş ve Amaç: Hematopoetik Kök Hücre Nakli (HKHN), son yıllarda giderek artan endikasyonlarla özellikle malign ve hematolojik hastalıklarda uygulanılan, sağlıklı hematolojik ve immünolojik yapılanma sağlanılabilen ancak ölüme varabilen ciddi komplikasyonlarla da sonuçlanabilen bir tedavi yöntemidir. Bu çalışmada hematopoeitik kök hücre nakil hastalarının demografik verilerini, verici özelliklerini, nakil öncesi hazırlık rejimlerini, engraftman süresini ve nakil sonrası gelişen komplikasyonları, tedavileri ve sağkalımı değerlendirmeyi amaçladık.
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya Çukurova Üniveristesi Tıp Fakültesi (ÇÜTF)  Çocuk Kemik İliği Nakil Ünitesi'de 27 Ocak 1993 ile 24 Mayıs 2019 yılları arasında HKHN yapılan 242 hasta  dahil edildi. Hastalara ait veriler hasta dosyalarından ve bilgisayar bilgi sistemin geriye dönük olarak toplandı.
Bulgular: Hastaların % 62.4 (151 kişi) ü erkek, % 37.6 (91 kişi) sı kızdı. Hastaların % 81.4'ü Türk vatandaşı iken % 18.6 sı yabancı uyrukluydu. Hastaların yaş ortanca değeri 93 ay (7ay-225ay), 7 yaş 7 aylık idi. Hastaların 103'üne (% 42.6) malign hastalık, 117'sine (%48.3) hematolojik hastalık, 19'una (%7.8) immünolojik hastalık ve 3'üne (%1.2) metabolik hastalık tanısıyla nakil yapıldı. Malign hastalık grubundaki 103 hastanın 22'si (%21) ALL, 18'i (17.4) AML, 14'ü (%13.5) HL, 10'u (%9.7) MDS, 8'i (%7.7) NHL, 5'i (%4.8) HLH, 2'si (%1.9) KML, 1'i (%0.9) JMML ve 18'i (%17.4) nöroblastom, 2'si (%1.9) ewing sarkom, 2'si (%1.9) rabdomyosarkom, 1'i (%0.9) epandimom olmak üzere 23 hastanın (%22.3) solid tümör tanısı mevcuttu. Hematolojik hastalık grubundaki 117 hastanın 72'si (%61.5) talasemi, 30'u (%25.6) Fankoni aplastik anemi, 8'i (%6.8) aplastik anemi, 5'i (%4.2) orak hücreli anemi, 1'i (%0.8) konjenital diseritropoetik anemi, 1'i (%0.8) diamond-blackfan anemi tanısı mevcuttu. Hastaların 199'una (%82.2) allojenik, 43'üne (%17.8) otolog nakil uygulandı. Allojenik nakillerin 168'ine (%83.7) akraba, 31'ine (%16.3) akraba dışı vericilerden nakil yapıldı. Hastaların 126'sına (%82.9) 10/10, 24'üne (%15.8) 9/10, 2'sine 8/10 HLA uyumlu nakil yapıldı. Kök hücre kaynağı olarak 150 hastada (%62.2) kemik iliği, 90 hastada (%37.3) periferik kök hücre, 1 hastada (%0.4) kord kanı, 2 hastada kemik iliği ile birlikte kord kanı kullanıldı. Hazırlama rejiminde 175 hastaya (%81) myeloablatif, 41 hastaya (%18.9) non myeloablatif protokol uygulandı. HKHN yapılan hastaların 201'inde (%93.1) myeloid engraftman sağlanırken 15'inde (%6.9) sağlanamadı. Enfgraftman gelişme zamanı ortalama 13 (6-44) gündü. 22 hastada (%11.6) engraftman kaybı gelişti. Nakil sonrası 149 hastada (%61.6) sadece erken, 2 hastada (%0.8) sadece geç ve 56 hastada (%23.1) hem erken hem de geç komplikasyonlar görüldü. Nakil yapılan hastaların 200'üne (%97.5) bakteriyel enfeksiyon kiniği ile antibiyoterapi uygulandı ve 76'sında (%37) kan kültüründe üreme saptandı. Nakil sonrasında hastaların 109'unda (%53.1) viral enfeksiyon izlendi. Mantar enfeksiyonları 37 hastada (%18) görülürken, 2'sinin (%5.4) kan kültüründe üreme saptandı. Erken GVHH saptanan 55 (% 26.4) hastanın; GVHH görülme zamanı ortalaması 54 (3-207) gündür. Geç akut GVHH 14 hastada (%6.7), kronik GVHH 4 hastada (%1.9) görüldü. GVHH'nin 41'inde (%75.9) cilt tutulumu, 34'ünde barsak tutulumu (%62.9), 10'unda (%18.5) karaciğer tutulumu görüldü. GVHH'nin 15'i (%27.8) grade I, 17'si (%31.5) grade II, 17'si (%31.5) grade III ve 5'i (%9.3) grade IV olarak sınıflandırıldı. GVHH mortalitesi %61.1 olarak bulundu (n=33) (p=0.004).
	Nakil sonrası 30 hastaya hemorajik sistit tanısı (%14.3), 9 hastaya (%4.3) sinüzoidal obsrüksiyon sendromu tanısı koyuldu. Geç dönem komplikasyonlar 58 hastada (%28) izlendi. Engraftman sağlanamayan 17 hastaya (%7) ikinci nakil, 1 hastaya ise üçüncü nakil (%0.4) uygulandı.
	Hastaların % 1.2 sinde ikincil kanser; % 30 unda nüks gelişirken, % 39.3 ü de nakil  sonrası ex oldu. Hastaların kök hücre infüzyonu sonrası son görülme tarihlerine göre takip süreleri hesaplanarak sağkalım analizleri yapıldı. Hastaların nakilden sonra bir yıllık tahmini sağkalımı % 64.9, üç yıllık sağkalım % 52.8 ve 5 yıllık sağkalım % 49.7 olarak hesaplandı.

	Sonuç: HKHN sonrası morbidite ve mortalite oranı yüksek olmasına rağmen, genellikle pek çok hastalıkta son iyileştirici seçenektir. Nakil ünitemizdeki HKHN süreci protokollerinin geriye dönük incelemesi; prognostik belirteçleri tanımlama, gelecekte takip önlemleri için rehberlik sağlama ve kısa ve uzun vadeli komplikasyonları iyileştirmek için bireysel kök hücre nakli stratejilerini oluşturma açısından faydalı olabilir. Özel uzun vadeli takip programına sahip, riske göre uyarlanmış bir tedavinin oluşturulması, HKHN hastalarında uzun süreli yaşam kalitesini ve genel sağkalımı artırmak için sekonder morbiditeyi önleyerek HKHN başarısını daha da artırabilir.

Abstract:
Objective: Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT) is a treatment method, remaining a dangerous procedure with many possible complications including death, has been performed for the patients with malignant and hematological diseases with increasing indications in recent years, and leading to healthy hematological and immunological restructuring. In this study, we aimed to evaluate the demographic data, donor characteristics, pre-transplant preparation regimens, duration of engraftment, post-transplant complications and treatments, and survival in hematopoietic stem cell transplant patients.
Material and Method: The study included 242 patients who underwent HSCT in the Pediatric Bone Marrow Transplant Unit of Çukurova University School of Medicine (CUTF) between 27 January 1993 and 24 May 2019. Patient data were collected from patient files and computer information system retrospectively.
Findings: 62.4% (151 people) of the patients are boys and 37.6% (91 people) are girls. While 81.4% of the patients were Turkish citizens, 18.6% were foreign nationals.  The median age of the patients was 93 months (7 months-225 months) 7 years 7 months. Transplantation was performed for 103 (42.6%) patients with malignant disease, 117 (48.3%) with hematological disease, 19 (7.8%) with immunological disease and 3 (1.2%) with metabolic disease. 103 patients were analysed in the malignant disease group. 22 (21%) were ALL, 18 (17.4) were AML, 14 (13.5%) were HL, 10 (9.7%) were MDS, 8 (7.7%) were NHL. Solid tumors including 5 (4.8%) HLH, 2 (1.9%) KML, 1 (0.9%) JMML and 18 (17.4%) neuroblastoma, 2 (1.9%) ewing sarcoma, 2 (% 1.9) rhabdomyosarcoma, 23 patients (22.3%), including rhabdomyosarcoma and 1 (0.9%) epandymoma, were diagnosed in 23 patients. Of the 117 patients in the hematological disease group, 72 (61.5%) were thalassemia, 30 (25.6%) were FAA, 8 (6.8%) were aplastic anemia, 5 (4.2%) were SCA, 1 (0.8%) were congenital dyseritropoietic anemia and 1 (0.8%) were diagnosed as diamond-blackfan anemia. Allogenic transplantation and autologous transplantation were performed in 99 (82.2%) patients and 43 (17.8%) patients respectively. Allogenic transplants were conducted from 168 (83.7%) relatives and 31 (16.3%) non-relatives. 126 (82.9%) of the patients were 10/10, 24 (15.8%) of them were 9/10 and 2 of them were 8/10 HLA compatible transplants. The stem cell sources derived form bone marrow in 150 patients (62.2%), peripheral blood in 90 patients (37.3%), umbilical cord blood in 1 patient (0.4%); In 2 patients, umblical cord blood and bone marrow were used. In the preparation regimen, myeloablative protocol was used for 175 patients (81%) and non myeloablative protocol was used for 41 patients (18.9%). While myeloid engraftment was occured in 201 (93.1%) the patients who underwent HSCT, engraftment was not developed in 15 (6.9%) patients. The average time of development of engraftment was 13 (6-44) days. Loss of engraftment occurred in 22 patients (11.6%). Early postoperative complications were seen in 149 patients (61.6%), 2 patients (0.8%) had late, and 56 patients (23.1%) had both early and late complications. Antibiotherapy was administered to 200 (97.5%) patients with bacterial infection clinic and blood cultures of  76 (37%) detected the presence of bacteria. Viral infection was observed in 109 (53.1%) of the patients after transplantation. Fungal infections were seen in 37 patients (18%), while 2 (5.4%) blood culture reproduction was detected. 55 (26.4%) patients who had early GVHD. The mean time to determine GVHD was 54 (3-207) days. Late acute GVHD was seen in 14 patients (6.7%) and chronic GVHD was seen in 4 patients (1.9%). Skin involvement was observed in 41 (75.9%) of GVHD, intestinal involvement in 34 (62.9%), and liver involvement in 10 (18.5%). 15 (27.8%) of GVHD were grade I , 17 of them (31.5%) were classified as grade II, 17 (31.5%) were classified as grade III and 5 (9.3%) were classified as grade IV. GVHH mortality was 61.1% (n = 33) (p = 0.004). The diagnosis of hemorrhagic cystitis was diagnosed in 30 patients (14.3%) and  9 patients (4.3%) were diagnosed with sinusoidal obstruction syndrome. Late complications were observed in 58 patients (28%). Second transplantation was performed in 17 patients (7%) not provided engraftment, and third transplantation (0.4%) was perfomed in 1 patient. Secondary cancer was developed in 1.2% of patients; recurrence occurred in 30%, and  39.3% were exitus after the transplantation.After the transplantion, one-year estimated survival was 64.9%, three-year survival was 52.8% and 5-year survival was 49.7%.
Conclusion: Although the rate of morbidity and mortality is high after HSCT, it is generally the last healing option in many diseases. Retrospective review of the HSCT process protocols in our transport unit; identifying prognostic markers can be useful for providing guidance for future follow-up measures and creating individual stem cell transplant strategies to improve short and long term complications. Creating a risk-tailored treatment with a special long-term follow-up program can further increase HSCT success preventing secondary morbidity to improve long-term quality of life and overall survival in HSCT patients.