Konjenital adrenal hiperplazili hastalarda tuz tedavisi
Salt treatment in patients with congenital adrenal hyperplasia
Yazar: DİDEM KALAYCI ATMACA
Danışman: DOÇ. DR. HASAN ÖNAL
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Kanuni Sultan Süleyman Eğitim ve Araştırma  Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Adrenal hiperplazi-konjenital = Adrenal hyperplasia-congenital ; Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Obezite = Obesity ; Sodyum = Sodium ; Tedavi = Treatment ; Tuz = Salt

Özet:
Amaç: Konjenital adrenal hiperplazi (KAH), otozomal resesif geçişli kalıtsal bir hastalıktır. Hastalığın insidansı 1: 280 ile 1: 43 000 arasında değişmektedir. Kortizol biyosentezinde görevli enzimlerden birinin genetik defekti sonucu ortaya çıkar (1) (2). Kortizol eksikliği sonucunda negatif feedback bozulur. Hipofizden salınan ACTH artar. Adrenal bezde hiperplazi ve ara metabolitlerde aşırı üretim gerçekleşir (1) (3). Konjenital adrenal hiperplazide en sık görülen enzim eksikliği 21-hidroksilaz eksikliğidir (1) (4). 21-hidroksilaz enzim eksikliğinin, 'Klasik Basit Virilizan' (BV) ve 'Klasik Tuz Kaybettiren' (TK) olmak üzere iki ayrı alt tipi mevcuttur (1) (4). Klasik tuz kaybettiren tipte enzim aktivitesinin tam kaybı vardır. Kortizol yanında aldosteron da sentezlenemez. Hiponatremi, hiperpotasemi ve hipoglisemi gelişir. Basit virilizan tipte %1-2 oranındaki enzim aktivitesi vardır. Sadece kortizol eksikliği olur. Klinikte androjen fazlalığı nedeniyle ambigus genitale ortaya çıkar. KAH hastalarında büyüme gelişme geriliği, hipertansiyon, dislipidemi, insülin direnci, metabolik sendrom, tip 2 diyabet, adrenal medulla hipofonksiyonu, puberte bozuklukları ve infertilite, polikistik over sendromu, psikoseksüel gelişim kusurları, adrenal, gonad ve hipofiz tümörleri gelişebilir. KAH hastalarında görülen insülin direnci; glukoz intoleransı, tip2 diyabet, dislipidemi, hipertansiyon, ateroskleroz, kalp ve damar hastalıkları, obezite, hiperandrojenemi, PCOS, metabolik sendrom gibi sağlık sorunlarının gelişimine zemin hazırlamaktadır (5). Erişkin hipertansif hasta grubunda diyetteki tuz miktarında kısıtlama yapılan birçok çalışma mevcuttur. Bu çalışmalarda; tuz alımında kısıtlama ile hastaların tansiyon değerlerinde düşme, kan kolesterol düzeyinde yükselme, serbest yağ asitlerinde azalma, açlık insülin düzeyinde yükselme gibi çeşitli metabolik etkilerin ortaya çıktığı gösterilmiştir. Bu çalışmalardan yola çıkarak klasik tuz kaybettiren tipte karşı karşıya kaldığımız tuz kaybı ile hiperinsülinemi (insülin direnci) arasında ilişki olabileceği ve diyetteki tuz düzenlemesi ile insülin duyarlılığını arttırma yönünde bir etki sağlanabileceği düşünülmüştür. 
     Gereç ve yöntem: Hastanemiz pediyatrik endokrin bölümünde konjenital adrenal hiperplazi tanısı ile izlenen 30 hasta çalışmaya dahil edildi. Yaş aralığı 7-18 yaş; 6 hasta basit virilizan, 24 hasta tuz kaybettiren tipteydi. Hastaların diyetlerindeki tuz miktarı 3 hafta boyunca 6-8 gram/gün verildi. Sonrasında hastalar iki aşamalı olarak analiz edildi. İlk aşamada tüm hastalar 2 gruba ayrıldı. (Grup1: 1. OGTT sonuçları ve başvuruda alınan biyokimya, hormon test sonuçları, Grup2: tuz kullanımı sonrası bakılan 2. OGTT sonuçları ve kontrolde bakılan biyokimya, hormon test sonuçları). Gruplar arasında açlık kan şekeri, glukoz toleransı, insülin direnci, biyokimya ve hormon testleri açısından anlamlı bir fark olup olmadığı değerlendirildi. Daha sonra basit virilizan tip (kontrol grubu) ile tuz kaybettiren tip iki grup olarak değerlendirildi. Hastaların 1. OGTT ile 2.OGTT insülin dirençlerindeki değişim, açlık kan şekerlerindeki, glukoz toleransındaki, biyokimya ve hormon testlerindeki değişim açısından anlamlı farklılık olup olmadığı analiz edildi. 
    Bulgular: Tüm hastaların %13,3'ü preobez, %23,3'ü obez olarak saptandı. Tüm hastaların bel/kalça oranı artmış olarak tespit edildi. Boya göre tansiyon percentil değerlerine bakıldığında 1 kişi 90-95 percentil, 6 kişi 75-90 percentil 2 kişi >95 perceltil olarak saptandı. Tuz kullanımı ile ilişkili olarak basit virilizanda lipitlerde anlamlı değişim olmadı. Ancak tuz kaybettiren tipte ikinci ölçüm kolesterol değeri ilk ölçüme göre anlamlı artış gösterdi. Hastaların açlık kan şekeri değerleri 80-120 mg/dl aralığında değişmekteydi. Tuz kaybettiren grubunda ilk ölçüme göre ikinci ölçüm glukoz değeri anlamlı (p ˂ 0.05) düşüş göstermiştir. 30 hastanın ( basit virilizan ve tuz kaybettiren) 6'sında HbA1c >%5,6 olarak sonuçlandı. 13 hastada birinci OGTT'de insülin direnci tespit edildi. Birinci OGTT' de bakılan kan şekerine göre değerlendirmede 5 hastada bozulmuş açlık glukozu, 2 hastada bozulmuş glukoz toleransı saptandı. İlk yapılan OGTT testinde insülin direnci saptanan hastaların %45'inde tuz kullanımı sonrası yapılan 2. OGTT testinde insülin değeri gerilemiş ve insülin duyarlılığı artmış olarak sonuçlandı. Ancak istatistiksel analizinde 1. OGTT'ye göre 2. OGTT insülin değeri anlamlı (p ˃ 0.05) değişim göstermemiştir. Tuz kaybettiren ve basit virilizan grubunda insülin değişim miktarı anlamlı (p ˃ 0.05) farklılık göstermemiştir. 
    Sonuç: KAH hastalarında obezite, insülin direnci, diyabet, metabolik sendrom, dislipidemi, hipertansiyon gelişme riski yüksektir. KAH hastalarında komplikasyonları önlemek ve sağlık sonuçlarını iyileştirmek için pediatrik açıdan yakın izlem, erken teşhis ve ikinci koruma oldukça önemlidir. İnsülin direnci gelişme riski yüksek olduğu için, periyodik olarak açlık kan şekeri ölçümü yapılmalı, OGTT ile insülin duyarlılığı değerlendirilmelidir. KAH hastalarında obezite gelişiminin önlenmesi, kalori takibi diyet programı ileride gelişebilecek metabolik sendrom açısından koruyucu etki sağlayabilir. Çalışmamızda çeşitli kısıtlıklıklar mevcuttu. Örneklemimiz 30 vakadan oluşmaktaydı ve çalışmamızda 3 hafta süre ile uygulanan tuz etkisi değerlendirildi. Örneklem büyüklüğü arttırılarak ve daha uzun süreli tuz tedavisi uygulamanın daha farklı sonuçlara neden olabileceği, insülin direnci ve dislipidemi açısından daha net veriler elde edilebileceği düşünülmektedir.
 Anahtar kelimeler: konjenital adrenal hiperplazi, diyabet, obezite, sodyum

Abstract:
Objective: Congenital adrenal hyperplasia (CAH) is an inherited disease with an autosomal recessive transition. The incidence of the disease ranges from 1: 280 to 1: 43 000. It results from the genetic defect of one of the enzymes involved in cortisol biosynthesis (1) (2). Negative feedback is disrupted as a result of cortisol deficiency. ACTH secreted from the pituitary increases. Hyperplasia in the adrenal gland and overproduction in intermediate metabolites occur (1) (3). The most common enzyme deficiency in congenital adrenal hyperplasia is 21-hydroxylase deficiency (1) (4). 21 Hydroxylase enzyme deficiency has two subtypes: 'Classic Simple Virilizing' and 'Classic Salt Wasting' (1) (4). There is a complete loss of enzyme activity of the classical salt-wasting type. Both cortisol and aldesterone cannot be synthesized. Hyponatremia, hyperpotasemia and hypoglycemia is developed. Simple virilizing type has 1-2% enzyme activity. There is only a lack of cortisol. The ambigus genitalia are seen due to the excess of androgens in the clinic. Growth retardation, hypertension, dyslipidemia, insulin resistance, metabolic syndrome, type 2 diabetes, adrenal medulla hypofunction, puberty disorders and infertility, polycystic ovarian syndrome, psychosexual developmental defects, adrenal, gonad and pituitary tumors may develop in patients with CAH. Insulin resistance seen in CAH patients; prepare the ground for the development of health problems such as glucose intolerance, type2 diabetes, dyslipidemia, hypertension, atherosclerosis, cardiovascular diseases, obesity, hyperandrogenemia, PCOS, metabolic syndrome (5). There are many studies on restrictionof salt in the diet in adult hypertensive patients. In these studies; various metabolic effects have been shown with restriction salt intake, such as decrease blood pressure, increase blood cholesterol level, decrease free fatty acids and increase fasting insulin level. Based on these studies, it was thought that there may be a relationship between the salt deficiency of the classical salt-wasting type and hyperinsulinemia (insulin resistance). It was thought that insulin sensitivity would be increased by salt regulation in the diet (increasing salt intake). 
    Methods: Thirty patients who were followed up with congenital adrenal hyperplasia diagnosis in the pediatric endocrine department of our hospital were included in the study. The age range was 7-18 years old, 6 patients were simple virilizing and 24 patients were salt-wasting. The amount of salt in the diets of patients was given 6-8 grams / day for 3 weeks. Afterwards, patients were analyzed in two stages. At the first stage, all patients were divided into 2 groups. (group 1: Before increase of salt in the diet; OGTT, biochemistry and hormone test results; group 2: after increase of salt in the diet; OGTT, biochemistry and hormone test results). It was evaluated whether there was a significant difference in fasting blood sugar, glucose tolerance, insulin resistance, biochemistry and hormone tests between two groups. Then, simple virilizing type (control group) and salt-wasting type were evaluated as two groups. It was analyzed whether there was a significant difference in the changes in patients' 1st OGTT and 2.OGTT insulin resistance, changes in fasting blood sugars, glucose tolerance, biochemistry and hormone tests. 
    Results: 13,3% of all patients were preobese and 23,3% were obese. All patients were found to have increased waist / hip ratio. Tension percentil values were 23,3% prehypertensive (1 person, 90-95 percentil, 6 people 75-90 percentil) and 6,7% stage 1 hypertensive (2 person, >95 percentil). There was no significant change in lipids in simple virilizing type patients after salt use in diets. However, the second measurement cholesterol value in salt-wasting type showed a significant increase compared to the first measurement. The fasting blood glucose values of the patients ranged between 80-120mg/dl. In the salt loser group, the second measurement blood glucose value decreased significantly (p˂0.05) compared to the first measurement. In 6 of 30 patients (simple virilizing and salt-losing), HbA1c resulted in> 5,6%.Insulin resistance was detected in the first OGTT in 13 patients. According to the blood glucose examined in the first OGTT, impaired fasting glucose was detected in 5 patients and impaired glucose tolerance in 2 patients. İn %45 of patients with insulin resistance in the first test, a decrease in insulin level and on increase in insulin sensitivity were detected in the second test performed after salt used. However, in statistical analysis, there was no significant change between the first OGTT and second OGTT insulin values (p ˃ 0.05). The amount of insulin change in the salt-wasting and simple virilizing group did not differ significantly (p ˃ 0.05). 
    Conclusion: Patients with CAH have a high risk of developing obesity, insulin resistance, diabetes mellıtus, metabolic syndrome, dyslipidemia and hypertension. In patients with CAH, pediatric close monitoring, early diagnosis and second prevention are very important to prevent complications and improve health outcomes. Because of the risk of developing insulin resistance is high, fasting blood glucose should be measured periodically and insulin sensitivity should be evaluated with OGTT. Prevention of obesity development, calorie tracking, diet program in CAH patients may be protective effects in terms of metabolic syndrome that may develop in the future. There were various limitations in our study. Our sample consisted of 30 cases. In our study, the effect of salt applied for 3 weeks was evaluated. It is thought that increasing the number of cases and applying salt treatment for a longer period may lead to different results, and clearer data can be obtained in terms of insulin resistance and dyslipidemia. 
    Keywords: congenital adrenia hyperplasia, diabetes, obesity, sodium