Bazı sübstitüe benzimidazol türevlerinin sentezi ve bu bileşikler üzerinde yapı-etki çalışmaları
Syntheses and structure-activity studies on some substituted benzimidazole derivatives
Yazar: AYŞE SELCEN (ALAN) ALPAN
Danışman: PROF.DR. SEMİH GÜNEŞ
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2005
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Biyolojik aktivite göstermeleri düşünülen 24 bileşiğin sentezi ve yapı aydınlatma çalışmaları yapılmıştır. Ayrıca, sentezlenen bileşiklerin topoizomeraz I enzim inhibisyonu üzerindeki etkileri incelenmiştir. Çekirdek olarak alman \H- benzimidazol halkası üzerinde 5- ve/veya 6-konumundan molekülün lipofîlliği ve iyonizasyonu üzerinde etkili olabilecek atom veya gruplarla sübstitüsyon gerçekleştirilmiştir. Ayrıca, lif-benzimidazol halkasının 2-konumuna, 4-konumunda molekülün polarlanabilirliğinde önemli bir değişikliğe neden olabilecek bir hidroksil grubu taşıyan bir fenil grubu sübstitüe edilmiştir. Böylece elde edilen bir seri ara ürün eterifikasyona tabi tutulması sonucunda, yapıya ucunda muhtelif bazik azot bulunan bir alkil zinciri katılmıştır. Üç basamaklı sentez işleminin ilk basamağında, 4-hidroksibenzaldehit'in sodyum bisülfit çözeltisi ile etkileşmesi sonucunda sodyum hidroksi (4-hidroksifenil)metansülfonat tuzu elde edilmiştir. İkinci basamakta, bu tuzun nonsübstitüe ya da 4- ve/veya 5-konumundan sübstitüe o-fenilendiamin türevleri ile kondensasyonu, 4-(lif-benzimidazol-2-il)fenol türevlerini vermiştir. Üçüncü ve son basamakta, bazik azot taşıyan alkil zincirlerin ilavesiyle sentetik işlem tamamlanmıştır.Spectroscpic analyses have been used for the structure confirmations of both the intermediate and the final compounds. The intermediate compounds and some of the final compounds were investigated for their interaction and inhibition of the topoisomerase I enzyme. The biological activity studies done by using camptotecin as reference showed that some of the compounds possessed topoisomerase I inhibitory activity comparable to the reference compound.

Abstract:
Synthesis and structure elucidation of twenty-four compounds with potential biological activity have been done. Moreover, topoisomerase I enzyme inhibitory activities of these compounds have been investigated. The basic skeleton, IH- benzimidazole, was substituted on positions 5- and/or 6- with atoms or groups with potential effects on the lipophilicity and ionization of the molecule. Additionally, a phenyl group with a hydroxyl on position 4, which might significantly alter the polarization of the molecule, was substituted on C-2 of the lif-benzimidazole ring. A series of intermediates thus obtained were subjected to etherification, as a result of which an alkyl chain with a terminal basic nitrogen was appended to the structures. In the initial step of the three-step synthetic process, 4-hydroxybenzaldehyde was reacted with a solution of sodium bisulfite to furnish sodium hydroxy(4- hydroxyphenyl)methanesulfonate salt. In the second step, the condensation of this salt with nonsubstituted or various 4- and/or 5-substituted o-phenylenediamines furnished 4-(lif-benzimidazol-2-yl)phenol derivatives. The synthetic process was completed by appending different basic nitrogen-containing alkyl chains in the third and last step.Spectroscpic analyses have been used for the structure confirmations of both the intermediate and the final compounds. The intermediate compounds and some of the final compounds were investigated for their interaction and inhibition of the topoisomerase I enzyme. The biological activity studies done by using camptotecin as reference showed that some of the compounds possessed topoisomerase I inhibitory activity comparable to the reference compound.