Üçlü negatif meme kanseri (ÜNMK) tedavisinde, AZD7762 ilacına karşı hassaslığın rbfox2 gen ekspresyonu ile araştırılması
Üçlü negati̇f meme kanseri̇ (ÜNMK) tedavi̇si̇nde, azd7762 i̇lacina karşi hassasliğin rbfox2 gen ekspresyonu i̇le araştirilmasi
Yazar: İSMAİL MERT ALKAÇ
Danışman: DOÇ. DR. BURÇAK VURAL
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2014
Konu: Genetik = Genetics ; Onkoloji = Oncology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Antineoplastik birleşik kemoterapi protokolleri = Antineoplastic combined chemotherapy protocols ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms

Özet:
Meme kanseri kadınlarda en sık görülen kanser türüdür. Dünyada, yılda yaklaşık 1.000.000 meme kanseri teşhisi konulmakta ve 170.000'den fazlası üçlü negatif alt grup (ÜNMK) olarak tanımlanmaktadır. ÜNMK meme kanseri arasında en agresif, metastatik ve prognozu kötü takip eden gruptur. ÜNMK'ne karşı spesifik bir tedavi yaklaşımı henüz mevcut değildir. Mevcut kemoterapi ajanlarının farklı kombinasyonları ve aynı doz IR kullanılmaktadır.
Çalışmamızda, Garnett ve ark. verilerinin analizi sonucunda 23 adet meme kanseri hücre hattında ÜNMK grubunun ÜNMK olmayan gruba göre anlamlı olarak daha hassas olduğu bulunan AZD7762 ilacının %50 inhibisyon konsantrasyonları (IC50) ÜNMK olan ve olmayan 6 farklı hücre hattında SRB sitotoksisite yöntemiyle analiz edilmiştir. SRB yöntemiyle belirlenen IC50 değerleri ÜNMK olan ve olmayan gruplar arasında karşılaştırılmıştır. 
Ayrıca çalışmamızda, bu altı hücre hattında, Garnett ve ark. nın çalışmalarında meme kanseri hücre hatlarının IC50 değerleriyle korelasyon belirledikleri RBFOX2 geninin anlatımı incelenmiştir. Altı hücre hattının IC50 değerleriyle RBFOX2 anlatım miktarının korelasyon analizi yapılmıştır. Daha sonra hem IC50 hem de korelasyon analiz sonuçları Garnett ve arkadaşlarının verileriyle kıyaslanmıştır.
Yapılan analizlerde; ÜNMK olan ve olmayan grupların IC50 değerleri arasında anlamlı bir fark (p:0,1964) bulunamamasına karşın ÜNMK nın hassas olması yönünde eğilim göstermektedir. IC50 değerleriyle Garnett ve ark.'nın elde ettikleri IC50 değerleri arasında %94 oranında uyum saptanmıştır. IC50 değerleriyle gen anlatım katsayıları arasında yapılan korelasyon analizinde anlamlılık bulunmamıştır. 
Örnek sayısı arttırılarak ön analiz sonuçlarının doğrulanması durumunda meme kanseri hastalarından alınacak dokularda RBFOX2'nin hem gen anlatım seviyesine hem de protein düzeyinde ifadesine bakılması bir sonraki aşamada bizlere RBFOX2'nin klinikte AZD7762 ilacının uygulanabilirliği hakkında prediktif bir belirteç olma olasılığını gösterebilir.

Anahtar Kelimeler: Üçlü negatif meme kanseri, RBFOX2, AZD7762

Abstract:
Breast cancer is the most frequent cancer type in women.  Every year 10 million patients are diagnosed with breast cancer in the world and more than 170.000 patients are defined as triple negative subtype (TNBC), which represents the most aggressive, metastatic breast cancer with the worst prognosis among all breast cancer types. There is no specific treatment approach available for TNBC. TNBC is treated with different combinations of conventional chemotherapy agents and radiation doses.
In this study, six different cell lines from TNBC and non-TNBC patients were used. Garnett et al. has evaluated 23 breast cancer cell lines and described increased sensitivity of the AZD7762 drug in 6 TNBC cell lines as compared to non-TNBC cell lines. 50% inhibition concentrations (IC50) of AZD7762 have been  assessed in these six cell lines with the SRB cytotoxicity assay. In all cell lines, IC50 values obtained by the SRB method were compared among TNBC and non-TNBC patients. Moreover, expression levels of the RBFOX2 gene which have been found to be correlated with IC50 concentrations in the study of Garnett et al. were investigated in these cell lines. Correlation analysis was done for IC50 values and RBFOX2 expression levels of these six cell lines. 
No significant difference could be found between IC50 values of TNBC and non-TNBC groups (p=0.1964). Likewise, no correlation was detected in the correlation analysis of IC50 values and gene expression levels. However, IC50 values obtained in our study and in the study of Garnett et al. showed 94% accordance.
Although statistical analysis did not show a significant difference between IC50 values UNMK and non-UNMK groups, UNMK showed trends towards being more sensitive.  Our IC50 values and those of Garnett et al. showed 94% of concordance. No significant correlation was found between IC50 values and gene expression coefficients.
In case that our preliminary analysis results are confirmed by studies conducted by larger cohorts, RBFOX2 expression should be examined in breast cancer samples at both gene and protein levels, which might enable, in the next step, the RBFOX2 expression to act as a predictive marker for the clinical feasibility of the AZD7762 drug.

Key Words: Triple negative breast cancer, RBFOX2, AZD7762