Fenilketonüri ve hiperfenilalaninemili çocuklarda fenilalanin kısıtlı diyet ile tetrahidrobiyopterin'in oksidatif stres parametreleri üzerine etkisinin karşılaştırılması
The comparison of the effect of tetrahydrobiopterin and phenylalanine deficient diet on oxidative stress parameters in phenylketonuric and hyperphenylalaninemic children
Yazar: MEHTAP KAĞNICI
Danışman: PROF. DR. MAHMUT ÇOKER
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Çocuk Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2014
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Biopterin = Biopterin ; Diyet = Diet ; Fenilalanin = Phenylalanine ; Fenilketonüri = Phenylketonuria ; Oksidatif stres = Oxidative stress ; Çocuklar = Children

Özet:
Giriş ve Amaç: Hiperfenilalaninemiler, fenilalanin hidroksilaz enziminin eksikliği veya tetrahidrobiyopterinin üretim veya döngüsündeki bozukluk sonucu ortaya çıkan heterojen bir grup hastalık olup klasik fenilketonüri, fenilalanin hidroksilaz enziminin tama yakın eksikliğinden kaynaklanan otozomal resesif geçişli, doğumsal metabolik bozukluktur. Hastalığın patogenezinde oksidatif stres önemli bir yer tutmaktadır. Son yıllarda fenilketonüri tedavisinde kullanılan tetrahidrobiyopterinin in vivo ve vitro antioksidan etkileri tanımlanmıştır.
Bu çalışmada fenilketonüri ve hiperfenilalaninemili olgularda fenilalanin kısıtlı diyet ile tetrahidrobiyopterin'in oksidatif stres parametreleri üzerindeki etkinliği araştırılmıştır.
Gereç ve Yöntem: Çalışma, Temmuz 2013 – Ocak 2014 tarihleri arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Metabolizma – Beslenme Bilim Dalı'nda takip edilen toplam 40 fenilketonüri ve hiperfenilalaninemi tanılı hasta üzerinde gerçekleştirildi. Tetrahidrobiyopterin'e yanıtlı ve tedavi başlanan 16 olgu birinci grubu oluştururken, tetrahidrobiyopterin'e yanıtlı ve diyet ile takip edilen 10 olgu ikinci grubu ve tetrahidrobiyopterine yanıtsız diyet ile takip edilen 14 olgu üçüncü grubu oluşturdu. Olgularda tetrahidrobiyopterin ve diyet'in oluşturduğu antioksidan etkilerin değerlendirilmesi için tüm olguların, tetrahidrobiyopterin yükleme testi öncesinde ve çalışmanın 6. ayında plazma ve serumda oksidatif stres parametre düzeyleri ölçüldü ve değerlendirildi.
Sonuçlar: 14 hastada hiperfenilalaninemi, 13 hastada hafif fenilketonüri ve 13 hastada ise klasik fenilketonüri tanısı mevcuttu. Gruplar arasında anlamlı kilo, boy ve vücut kitle indeksi standart deviasyon skoru farkı saptanmadı. Tetrahidrobiyopterin yanıt yüzdesinin birinci grupta üçüncü gruba, ikinci grupta üçüncü gruba göre anlamlı yüksek olduğu saptandı. 6. ay fenilalanin toleransı açısından gruplar incelendiğinde birinci gruptaki değerin ikinci ve üçüncü, ikinci gruptaki değerin üçüncü gruba göre anlamlı ölçüde yüksek olduğu izlendi. Grupların bazal oksidatif stres parametreleri açısından değerlendirilmesi sonucunda, malondialdehit-bazal tiyobarbitürik asit reaktif türleri değerinin birinci grupta ikinci ve üçüncü gruba, stimüle tiyobarbitürik asit reaktif türleri değerinin birinci grupta üçüncü gruba göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha yüksek olduğu saptandı. Grupların 6. ay oksidatif stres parametreleri açısından değerlendirilmesi sonucunda, paraoksonaz aril esteraz ve arjinin değerlerinin birinci grupta üçüncü gruba göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha yüksek olduğu bulundu. Birinci grupta bazal ölçüme göre 6. ayda malondialdehit-bazal tiyobarbitürik asit reaktif türleri değerinde anlamlı bir düşme, paraoksonaz, paraoksonaz aril esteraz ve nitrit/nitrat değerlerinde anlamlı artış saptandı. İkinci grupta bazal ölçüme göre 6. ayda malondialdehit-bazal tiyobarbitürik asit reaktif türleri değerinde istatistiksel olarak anlamlı bir yükseliş izlendi. Üçüncü grupta bazal ölçüme göre 6. ayda malondialdehit-bazal tiyobarbitürik asit reaktif türleri ve stimüle tiyobarbitürik asit reaktif türleri değerlerinde anlamlı artış, paraoksonaz, paraoksonaz aril esteraz ve asimetrik dimetilarjinin düzeylerinde anlamlı düşüş saptandı. 
Yorum: Tetrahidrobiyopterin'in oksidatif stres parametreleri üzerine etkisi değerlendirildiğinde, oksidatif sürecin fenilalanin düzeylerinden pozitif olarak etkilendiği izlenmekte olup, tetrahidrobiyopterin kullanan grupta 6 aylık tedavi sonrasında oksidatif parametrelerde düzelme sağlanırken, diyet gruplarında oksidatif sürecin devam ettiği görülmektedir. Çalışma sonucunda tetrahidrobiyopterinin diyete göre oksidatif stres'ten koruyucu etkisi gösterilmiştir.

Abstract:
Introduction and aim: The hyperphenylalaninemias, a group heterogeneous disease, are either a result of phenylalanine hydroxylase enzyme deficiency or tetrahydrobiopterin production/ cycle disorder. Classical phenylketonuria is an autosomal recessive metabolic genetic disorder and is a result of near complete phenylalanine hydroxylase enzyme deficiency. Oxidative stress is implied in the pathogenesis of the disease. In recent years, the antioxidant effects of tetrahydrobiopterin, which is used in treatment of phenylketonuia, has been defined both in vivo and in vitro. In this study, the comparison of the effects of tetrahydrobiopterin and phenylalanine deficient diet on oxidative stress parameters in  phenylketonuric and hyperphenylalaninemic children were investigated.
Materials and Methods: The study was carried out on 40 phenylketonuric and hyperphenylalaninemic patients who were followed in Ege University Medical Faculty Pediatric Metabolism Department between July 2013 and January 2014. 16 patients, who were tetrahydrobiopterin responsive and treated with it, constituted the first, 10 patients who were tetrahydrobiopterin responsive and followed with phenylalanine restricted diet constituted the second and 14 patients who were not tetrahydrobiopterin responsive and followed with phenylalanine restricted diet constituted the third group. To review the antioxidant effect of tetrahydrobiopterin and phenylalanine restricted diet, all patients' oxidative stress parameters were calculated in plasma and serum before tetrahydrobiopterin loading test and in the sixth month of the study.  
Results: 14 patients were diagnosed with hyperphenylalaninemia, 13 patients had mild phenylketonuria and 13 patients had classical phenylketonuria.  The difference of height, weight and body mass index standard deviation scores were statistically insignificant between groups. Tetrahydrobiopterin response rate was higher in the first in comparison to the third and in the second in comparison to the third group, which were statistically significant. When Phenylalanine tolerance in the sixth month were reviewed, the result in the first group were higher in comparison to the second and the third, and in the second group in comparison to the third group, and the results were statistically significant. After reviewing the basal oxidative stress parameter results, malondialdehyde-basal thiobarbituric acid reactive substances values were higher in the first group in comparison to the second and the third and stimulated thiobarbituric acid reactive substances values were higher in the first group in comparison to the third group significantly. Sixth month values of oxidative stress parameters evaluation revealed paraoxonase arylesterase and arginine being significantly higher in the first group in comparison to the third group. After comparison between basal and sixth month, the drop in the values of  malondialdehyde-basal thiobarbituric acid reactive substances and the rising in the values of paraoxonase, paraoxonase arylesterase and nitrite/nitrate were found in the first group, all of which were statistically significant. In the second group, the significant rise in the value of malondialdehyde-basal thiobarbituric acid reactive substances was found in the sixth month. A significant rise in values of malondialdehyde-basal thiobarbituric acid reactive substances and stimulated thiobarbituric acid reactive substances and a significant drop in the values of paraoxonase, paraoxonase arylesterase and asymmetric dimethylarginine were detected in sixth month in third group.
Conclusion: The review of the effect of tetrahydrobiopterin on oxidative stress parameters revealed oxidative stress being positively affected from phenylalanine values. The parameters were ameliorated in the tetrahydrobiopterin treated group after six months. On the other hand, oxidative process continuation were observed in the diet groups. The result of the study revealed the protective effect of tetrahyrobiopterin against oxidative stress in comparison with phenylalanine restricted diet.