Yüksek dereceli primer beyin tümörü (Glioblastoma multiforme) olgularında TGF-beta ailesi ve smad reseptörlerinin prognostik önemi
The role of tgf-β and smad receptors in determining prognosis in high grade primary brain tumors (Glioblastoma multiforme)
Yazar: GÜVEN GÜRSOY
Danışman: YRD. DOÇ. DR. MUSTAFA BARUTÇUOĞLU
Celal Bayar Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Beyin ve Sinir Cerrahisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Nöroşirürji = Neurosurgery
Dizin: Beyin neoplazmları = Brain neoplasms ; Glioblastoma = Glioblastoma ; Prognoz = Prognosis ; Reseptörler = Receptors ; Transforme edici büyüme faktörleri = Transforming growth factors ; Transforme edici büyüme faktörü-beta = Transforming growth factor-beta

Özet:
Glioblastoma multiforme (GBM) primer beyin tümörleri içerisinde en sık görülen ve en malign glial tümördür. Yerleşim yeri, yaş ve cinsiyet olarak heterojen bir grup oluşturmaktadır. Tedavisinde; cerrahi olarak çıkarımı, radyoterapi, kemoterapi ve kombinasyonlarını içeren palyatif tedavi rejimler bulunmaktadır. Tedavisiz sağ kalımı yaklaşık 3 aydır. Cerrahi ve buna ek olarak radyoterapi ve kemoterapi uygulanan hastalarda ortalama sağ kalım 12 ayı bulabilmektedir. Hastaların %25'den azı iki yıl sağ kalım gösterebilirken, 5 yıllık sağ kalım oranı isen %10'un altındadır.
TGF-β aktivitesi Tip I ve Tip II reseptörler üzerinden etki ederek hücre içi Smad ailesi üyelerinin transkripsiyonunu tetikler. İnvaziv ve metastatik tümör morfogenezi için karsinom gelişiminde epitelial hücre plastisitesi ve dediferansiasyonu önemli basamaklardır. Özellikle TGF ailesi ve bunların reseptörleri üzerinde aktivasyona ait çalışmalar sınırlıdır. TGF ailesi üyelerinin hücre proliferasyonu, differensiasyonu ve göçünde önemli olduğu bilinmektedir. Özellikle epitelial, astrosidal ve bağışıklık sistemi hücrelerinin hem primer hem de metastatik tümörlerinde TGF ailesi üyelerinin hem supresor hem de promotor rolleri olabileceği düşünülmektedir. Bu mekanizmalar ile hangi reseptörleri aktive ya da inhibe ettiği ve hücre içinde bu reseptörlerin etkilenmesi ile hangi diğer yolakların aktive ya da inhibe olduğunun bilinmesi, kişiye özel tedavilerde ve etkin tümör tedavisinde önemli olacağı düşünülmektedir. Metastatik kanser hücrelerinde özellikle TGF ailesi ve reseptörlerinin epitelial - mezenşimal geçişte rolleri de bilindiğinden bu gibi hasta gruplarının bu açıdan da değerlendirilmesi, primer tümörün kontrol mekanizmaları ve metastatik tümör gelişimine eğilimi açısından da değerlendirilmesi önemli olacaktır. Bu yolaklardan her biri ayrıntılı araştırmaların hedefi olmakla birlikte prognoza etkisi ve kemoterapiye olan dirençle ilgili çalışmalar yapılmaktadır. 
Bu çalışmada TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, Smad 1/2/3, Smad 6 ve Smad 7 reseptörleri histokimyasal ve immunhistokimyasal yöntemlerle değerlendirildi. Özellikle TGF-β1 ve TGF-β3 proteinlerinin ekspresyonlarında artış olduğu izlendi. İnhibitör reseptörlerden ise Smad 6'nın Smad 7'ye oranla daha fazla salgılandığı görüldü. Bu sebeple Smad 6'nın doku içerisinde koruyucu rolü olduğu düşünüldü. Tip I ve tip II reseptörler vasıtasıyla aktive olan TGF-β ailesi proteinlerinin immunhistokimyasal olarak yoğun şekilde boyanıp Smad ailesinin ise kısmen boyanması, TGF-β ailesinin Smad reseptörlerinden başka bir reseptör mekanizması ile de etkisini gösterebildiğini telkin etmektedir. 
Bu nedenle Smad reseptörlerinin incelenmesinin yanı sıra Shc-GBR2, SARA, Ras-Erk1/2 gibi reseptörlerin de incelenmesinin gerektiği, bu sayede tedavi ve prognoza yönelik, hastaya özel kemoterapi rejimlerinin ve immunoterapilerin düzenlenmesi açısından önem arz ettiği ortaya çıkmaktadır.

Abstract:
Glioblastoma Multiforme is the most common and the most aggressive malign primary brain tumor. Location, age and gender varies as a heterogen group. Surgery, radiotheraphy, chemotherapy and combination of those are involved as palliative treatments. Survial is about 3 months without surgery. Radiotheraphy and chemotherapy in addition to surgery is important and improves the survival to approximately 12 months. %25 patients survive to 2 years, while less than %10 patients reach the 5 year survival. 
The activity of TGF-β occurs in type I and type II receptors, which activates Smad – family protein transcription. Epithelial plasticity and dediferantion are important steps in invazive and metastatic carcinomas. There are few articles about TGF family and the effects on receptors, and also secondary pathways. TGF family takes role in cell proliferation, diferantion and migration which is important in tumor metastasis. The fact to know about activated sub-receptors and activated pathways should give us a chance to determine patient based treatment strategies and effective treatment of GBMs, astrosidal tumors, immune system tumors and also other carcinomas. It is surely known that TGF-β family takes role in epithelial-to-mesenchymal transition. Thus the clinical issue should be about primary tumor control mechanisms and the tendency in forming metastatic tumors. 
In this study, TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, Smad 1/2/3, Smad 6 and Smad 7 receptors were deeply searched histochemically and immunhistochemically. We found out an increase in especially TGF-β1 and TGF-β3 protein expression. Concerning on inhibitin receptors, Smad 6 has shown much more expression than Smad 7. Thus it made opinions as Smad 6 has a protective effect and role in the tissue. Immunhistochemically stains of TGF-β family, which is activated by type I and type II receptors, and the less stains of Smad family might also be showing that TGF-β family is also taking action with another secondary pathway, except Smad family. 
Thus, as well as studies in Smad family, receptors like Shc-GBR2, SARA, Ras-Erk1/2 should be the issue in the new researches. After that, prognosis, diagnosis and patient-based chemotherapy strategies may take much more place in the future, in Glioblastoma Multiforme.