I-123 MIBG, Ga-68 DOTA-PET ve 24 saatlik idrar metabolitleri ile erken-geç ga-68 dota-pet görüntülerindeki tutulum paterninin feokromositoma tanısındakı etkinliğinin karşılaştırılması
Comparison of i- I-123 MIBG, Ga-68 DOTA PET, 24 hours urine metabolites and early-late ga-68 image retention patern for pheochromacytoma diagnosis effectiveness.
Yazar: ARİA FOROUZ
Danışman: PROF. DR. TANJU YUSUF ERDİL
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nükleer Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases ; Radyoloji ve Nükleer Tıp = Radiology and Nuclear Medicine
Dizin: Adenomlar = Adenoma ; Adrenal bez hastalıkları = Adrenal gland diseases ; Feokromositoma = Pheochromocytoma ; Manyetik rezonans görüntüleme = Magnetic resonance imaging ; Metabolitler = Metabolites ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Pozitron emisyon tomografi = Positron-emission tomography ; Radyonüklid görüntüleme = Radionuclide imaging ; Teşhis teknikleri ve prosedürleri = Diagnostic techniques and procedures ; Tomografi-emisyon-bilgisayarlı = Tomography-emission-computed

Özet:
Giriş:  Feokromositoma,  sürrenal medulla ve sempatik ganglionların nadir görülen bir nöroendokrin  tümörüdür. Bu tümörlerin lokalizasyonu için uzun yıllardır BT, MR, MIBG sintigrafisi gibi görüntüleme yöntemleri kullanılmaktadır. Son yıllarda kullanılmaya başlanan Ga68 DOTA-PET bazı çalışmalarda diğer görüntüleme yöntemlerine üstünlüğüyle dikkat çekmekte olsa da pozitif-negatif ayrımı yapılabilecek bir  SUVmax cut-off değeri elde etmeye yarayacak yeterli çalışma halen bulunmamaktadır. Çalışmamızda, Marmara Üniversitesi Pendik Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nükleer Tıp Anabilim Dalı'nda feokromositoma şüphesi/ön tanısı ile refere edilerek DOTA-TATE PET/BT(1.-2.-3.saat görüntüleme) çekimi yapılmış olan hastalarda, DOTA-TATE tutulumlarının feokromositoma tanısına katkısı ve tutulumun adenom boyutu veya hormon düzeyleri ile ilişkisini araştırmak amaçlandı.
Materyal-Metod: Nükleer Tıp Anabilim Dalı'na 24 Haziran 2015 – 1 Kasım 2016 tarihleri arasında Endokrinoloji polikliniklerinden feokromositoma şüphesi/ön tanısı ile refere edilmiş ve DOTA-TATE PET/BT(1.-2.-3.saat görüntüleme) tetkiki yapılmış 76 hasta çalışmaya dahil edildi. 2. veya 3.saat DOTA PET görüntüleri olmayan 6 olgu, patolojik verisine ulaşılamayan veya klinik takibi terketmiş 5 olgu, klinik kararsız kalınan 4 olgu, DOTA PET çekimi öncesi opere edilmiş olan 2 olgu, çekim öncesi DOTA PET tutulumunu etkileyecek ilaç kullanmış olan 2 olgu  çalışma dışı bırakıldı. Çalışma dışı kalan 19 hasta sonrası kalan 57 olgunun 1.-2.-3.saat DOTA-TATE PET/BT görüntüleri incelendi. Ayrıca,  hastaların 24 saatlik idrar metanefrin/normetanefrin düzeyleri, BT görüntüleri, varsa I-123 MIBG sintigrafisi görüntülemeleri, patoloji sonuçları çalışmada kullanıldı. Lezyonlara nihai tanı histopatolojik değerlendirme veya klinik takiple birlikte görüntüleme yöntemleriyle yapılan takip sonucu konuldu. 
Bulgular: Çalışmaya 20 erkek, 37 kadın toplam 57 hasta alındı. Hastaların yaş ortalaması 51±14 idi. Lezyonlar için boyut, HU atenüasyon değeri, lezyon SUVmax, karaciğer SUVmax, dalak SUVmax, lezyon SUVmen, karaciğer SUVmen, dalak SUVmen, hormon düzeyleri karşılaştırıldı. Feokromositoma pozitif olgularda lezyon boyutu ortalaması 35 mm(min:10, max:87),  negatif olgularda ise 26 mm(min:11, max:100) olarak saptandı.  Lezyon boyutu ile idrar metanefrinleri arasında anlamlı ilişki saptanmadı(p=1). 
Çalışmamızda; MIBG sintigrafi çekilmiş 26 olgu değerlendirildiğinde sensitivite % 67 spesifite % 79 olarak ölçüldü; buna karşın DOTATATE PET/BT çekilmiş 57 olguda bu tetkikin sensitivitesi % 89, spesifitesi % 82 olarak bulundu. Çalışmamızda MIBG yöntemiyle yanlış negatif olarak tespit edilen 4 feokromasitoma olgusu DOTA-TATE PET yöntemi ile feokromositoma tanısı aldı. 
Sürrenal DOTA-TATE tutulumu ile lezyon boyutu arasında spearman korelasyon analizi ile anlamlı ilişki bulunmadı (ρ= -0.26).ROC analizi ile 1. Saat için SUVmax cut-off değeri 9,5olarak hesaplandı vebu eşik değer ile hassasiyet % 89.5, özgüllük % 57.9 bulundu. 2.saat için eşik değer 11 olarak hesaplandı; buna gore hassasiyet % 84.2, özgüllük % 78.4 bulundu. 3.saat için eşik değer 12 olarak hesaplandı; buna gore hassasiyet % 83.3, özgüllük % 85.3 saptandı. 
Çalışmamızda lezyonlar HU değerlerine göre 3 ana gruba ayrıldı(1.grup:<10 HU, 2.grup:10-20 HU, 3.grup:>20 HU). Lezyonların HU seviyeleri ile feokromositoma tanısı arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptandı(p=0.007). Çalışmamızda <10 HU olan 17 olgunun 2'si feokromositoma tanısı alırken; >20 HU olan 16 olgunun 6'sında feokromositoma tespit edilmedi. 
Feokromositoma negatif olgularda lezyon atenüasyon değeri ortalaması 4.1 HU(min:-6, max:25), pozitif olgularda ise 8.8 HU(min:5, max:57) hesaplandı. Lezyonların atenüasyon değerleri için ROC analizi yapıldığında feokromositoma tanısına katkı açısından sınır değer 8 HU olarak kabul edilirse BT'nin hassasiyeti % 86.7, özgüllüğü % 62.5, pozitif belirleyicilik değeri % 11.8, negatif belirleyicilik değeri % 40.9 olarak saptandı. HU ile metanefrin ve normetanefrin düzeyleri arasında anlamlı ilişki saptanmadı(p=0.5312 ve 0.1321). 
DOTA pozitif kabul edilen 22 hastanın 7'sinde BT görüntülemede HU değeri <10, 4'ünde 10-20 arası, 11'inde >20 bulundu. DOTA negatif kabul edilen 17 hastanın 10'unda BT görüntülemede HU değeri <10, 2'sinde 10-20 arası, 5'inde >20 bulundu. 
Fisher'in kesin ki-kare testi sonucuna göre HU seviyeleri ile DOTA tutulumu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmadı(p=0.2).
Sürrenal DOTATATE 1.-2.-3.saat tutulumu ile metanefrin ve normetanefrin arasında  orta şiddette pozitif korelasyon(ρ=0.57 ve 0.49) saptandı ve anlamlı bulundu(p<0.001 ve 0.002).
Surrenal için her 3 saat değerleri verilmiş olsa da zaman içinde surrenal değerleri anlamlı olarak değişmediğinden sadece 1.saate bakmanın yeterli olduğu sonucuna ulaşıldı. 
Sonuç: Ga68 DOTA-TATE PET/BT görüntüleme yöntemi feokromositoma tanısı-lezyon lokasyonu açısından MIBG sintigrafiden daha yüksek sensitivite ve spesifiteye sahiptir. BT görüntülemede elde edilen HU atenüasyon değeri feokromositoma tanısı açısından yol gösterici olmakla birlikte çalışmamızda bu durum çok güvenilir bulunmamıştır. Çalışmamızda lezyon boyutu feokromositoma ayırt ediciliği açısından anlamlı bir parametre olarak bulunmamıştır. Sürrenal DOTA konjugat tutulumunun karaciğer ve dalakla kıyaslanmasının gerekliliği önerilmektedir ancak çalışmamızdaki çoğu lezyondaki tutulum karaciğer ve dalak düzeyleri arasında kaldığından bize pratik sonuçlar vermemiştir. SUVmax karşılaştırmanın SUVmen ölçümüne kıyasla daha iyi sonuçlar verdiği gözlenmiştir. Sayı kısıtlılığına rağmen sürrenal glanda yönelik alınan geç görüntülerin yararlı olabileceği kanısı oluşmuştur, bu durumun daha büyük gruplarla doğrulanması gerekmektedir. DOTA-TATE tutulumu ile idrar hormon düzeyleri arasında anlamlı pozitif korelasyon saptanmıştır, bu durumun da tümör metabolizması ile ilişkisinin ileriki çalışmalarla araştırılması önerilmektedir.

Abstract:
Introduction: Pheochromocytoma is a rare neuroendocrine tumor of the adrenal medulla and sympathetic ganglia. CT, MRI, MIBG scintigraphic imaging methods have been used for localization of these tumors for many years;,Ga68 DOTA-PET which is started to be usedin recent yearshas a superiority over other imaging methods in some studies, there is still not enough study to obtain a quantitative SUVmax cut-off value for for positive and negative discrimination. In our study, it was aimed to investigate the contribution of DOTA involvements to the diagnosis of pheochromocytoma and the association of the involvement with adenoma size or hormone levels in patients who were referred to Marmara University, Pendik Training and Research Hospital, Nuclear Medicine Department with suspected/pre-diagnosis of pheochromocytoma and had undergone DOTA-TATE PET/CT (1st-2nd-3rd hour imaging) examinations.
Material-Method: Seventy-six patients with suspected/pre-diagnosis of pheochromocytoma who had undergone DOTA-TATE PET/CT (1st-2nd-3rd hour imaging) scan and referred to us from Endocrinology outpatient clinics between June 24, 2015 and November 1, 2016 were included in the study. After 19 patients excluded from the study. (Sixcaseswithout 2ndor 3rdhour DOTA PET images, 5 cases withoutpathological data or wholeft clinical follow-up, 4 caseswithout clinical decision, 2 cases who were operated before DOTA PET scan, 2 casesused medication that would affect DOTA PET uptake before the examination were excluded from the study), DOTA-TATE PET/CT 1st-2nd-3rd hour images of 57 patients were examined. In addition, 24-hour urinary metanephrine/normetanephrine levels, CT images, MIBG scintigraphy images(if there was) and pathology results of patients were used in the study. Final diagnosis histopathological evaluation or clinical follow-up was included in the lesions along with the follow-up result carried out with imaging methods.
Results: A total of 57 patients (20-male, 37-female) were included in the study. The mean age of the patients was calculated as 51±14. The size and HU attenuation value of the lesions, lesion SUVmax, liver SUVmax, spleen SUVmax, lesion SUVmen, liver SUVmen, spleen SUVmen and hormone levels were comparedThe mean lesion size was found to be 35 mm (min:10, max:87) in pheochromocytoma positive cases and 26 mm (min:11, max:100) in negative cases. No significant relationship between lesion size and urinary metanephrine was determined (p = 1). In our study, when 26 cases who had MIBG scintigraphy were evaluated, sensitivity was determined as % 67 and specificity as % 79; whereas in 57 cases who had DOTATATE PET/CT scans, sensitivity of this test was found to be % 89 and specificity to be % 82. Four pheochromocytoma cases diagnosed as false negative by MIBG method in our study were diagnosed by DOTA-TATE PET method. The spearman correlation value (ρ) between the adrenal DOTA-TATE involvement and lesion size was determined to be -0.26 but not significant (p=0.1). When the SUVmax values of the lesions were examined by ROC analysis, the threshold for discriminating pheochromocytoma was calculated to be 9.5 for the first hour; in the calculation made using this threshold value, sensitivity, specificity were calculated as 89.5%, 57.9%, respectively; accordingly, the threshold for the 2nd hour was calculated as 11; sensitivity, specificity value were 84.2%, 78.4%, respectively. The threshold for the 3rd hour is calculated as 12; accordingly, sensitivity, specificity  were determined to be as 83.3%, 85.3%, respectively. In our study, lesions were divided into 3 groups according to their HU values (Group 1: <10 HU, Group 2: 10-20 HU, Group 3:> 20 HU). There was a statistically significant correlation between the HU levels of the lesions and the diagnosis of pheochromocytoma (p=0.007). In our study, when 2 out of 17 patients with <10 HU were diagnosed with pheochromocytoma, pheochromocytoma was not detected in 6 of 16 patientswith> 20 HU. The lesion attenuation value was calculated as 4.1 HU (min:-6, max:25) in pheochromocytoma negative cases and 8.8 HU (min:5, max:57) in positive cases. The sensitivity, specificity, positive predictive value, and negative predictive value of CT were determined as 86.7%, 62.5%, 11.8% and 40.9%, respectively, when the cutoff value was accepted as 8 HU in terms of contribution to the diagnosis of pheochromocytoma when ROC analysis was performed for the attenuation values of the lesions. There was no significant relationship between HU and, metanephrine and normetanephrine levels (p=0.5312 and 0.1321). In 7 out of 22 DOTA-positive patients, HU value on CT scan was <10, 10-20 in 4 and > 20 in 11. Ten of the 17 DOTA-negative patients were found to have a HU value <10 in CT scan, 10-20 in 2, and> 20 in 5. There was no statistically significant relationship between HU levels and DOTA involvement according to Fisher's exact chi-square test (p=0.2). A moderate positive correlation was found between metanephrine and normetanephrine with adrenal DOTATATE 1st-2nd-3rd hour involvement (ρ=0.57 and 0.49) and determined significant (p<0.001 and 0.002). Although values were given every 3 hours for the surrenal, changes in the surrenal values over time were not statistically significant.
Conclusion: The Ga68 DOTA-TATE PET/CT imaging method has a higher sensitivity and specificity than the MIBG scintigraphy in terms of pheochromocytoma diagnosis-lesion location. Although the HU attenuation value obtained in CT imaging is indicative of the diagnosis of pheochromocytoma, this was not found to be very reliable in our study. In our study, lesion size was not found to be a significant parameter in terms of pheochromocytoma differentiation. The need for comparison of adrenal DOTA conjugate involvement with liver and spleen has been suggested, but it has not yielded practical results since most of the involvements in our study were between liver and spleen levels. It has been observed that the SUVmax comparison gives better results than the SUVmen measurement. Despite the limited number of cases, it was concluded that late images taken for adrenal gland may be useful and it is needed to confirm this with larger groups. There was a significant positive correlation between DOTA-TATE involvement and urine hormone levels and it is suggested to investigate its relationship with tumor metabolism with further studies.