Doğal polimerler kullanılarak kolona hedeflendirilmiş ilaç şekillerinin geliştirilmesi
The development of colon-targeted dosage forms using natural polymers
Yazar: FATMANUR TUĞCU DEMİRÖZ
Danışman: PROF. DR. FÜSUN ACARTÜRK
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2001
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Son yıllarda kolona hedeflenmiş ilaç şekillerinin geliştirilmesi öncelikle kolon hastalıklarının tedavisi ve peptit/proteinlerin oral verilişi açısından önem kazanmıştır. Bu çalışmanın amacı sodyum aljinat ve guar gum gibi doğal polimerler kullanılarak kolona hedeflenmiş ilaç şekillerinin geliştirilmesidir. Bu amaçla salım mekanizmaları farklı olan her iki polimerin farklı viskozitedeki iki ayrı tipi kullanılmıştır. Çalışmada kolon hastalıklarından, enflamasyonlu bağırsak hastalığı ve irrite bağırsak sendromunda kullanılan mesalamin ve ondansetron etkin madde olarak seçilmiştir. Suda az çözünen (mesalamin) ve suda çok çözünen (ondansetron) etkin maddelerin çözünürlük farkının etkin madde şahmına olan etkisi karşılaştırılmıştır. Önce, etkin maddelerin ve polimerlerin fizikokimyasal özellikleri incelenmiştir. Formülasyon çalışmalarında 5 grup formülasyon oluşturulmuştur. Bunlar; mesalamin ve aljinat; mesalamin ve guar gum; ondansetron ve aljinat; ondansetron ve guar gum; ve in vivo çalışmalarda kullanılmak üzere hazırlanan baryum sülfat içeren formülasyonlardır. Hazırlanan matris tabletler üzerinde yapılan in vitro salım çalışmaları sürekli akış hücresi yöntemi ile yapılmıştır. Çözünme hızı çalışmalarında sırası ile, 2 saat pH 1.2, 2 saat pH 4.5, 2 saat pH 6.8 ve 2 saat pH 7.4 ortamları kullanılmıştır. Guar gum içeren formülasyonların salım çalışmalarında, pH 7.4 ortamına galaktomannaz enzimi ilave edilmiştir. İn vivo çalışmalarda mesalamin içeren sonuç formülasyonların kolona ulaşıp ulaşmadığı 8 sağlıklı gönüllüde X-ray ile görüntülenerek izlenmiştir. Mesalaminin çözünürlüğünün pH'ya bağımlı olduğu, etkin maddeler ve polimerler arasında FT-IR ile herhangi bir etkileşme olmadığı saptanmıştır. Meselamin ve aljinat içeren tabletlerin salım çalışmasında polimer miktarı arttıkça salımın azaldığı gözlenmiştir. Sodyum aljinatın viskozitesinin salım üzerinde etkili olduğu ve viskozite arttıkça salımın azaldığı görülmüştür. Bulunan sonuçlar mesalaminin Eudragit S ile kaplı piyasa preparatı olan Salofalk®'ın in vitro salım sonuçlan ile karşılaştınlmıştır. Karşılaştırma sonucunda piyasa preparatının salım profiline en uygun olan profil sonuç formülasyon olarak seçilmiş ve in vivo çalışmalarda kullanılmıştır.152 Guar gum içeren tabletlerde de guar gumın viskozitesinin salım üzerinde etkili olduğu, viskozite arttıkça salımın azaldığı görülmüştür. Guar gum ile hazırlanan tabletlerde salım düşük olmasına rağmen, enzim ilavesiyle salımın arttığı görülmektedir. Çözünürlükleri farklı olan iki maddenin in vitro salım çalışmalarında ilk 4 saatte pH 1.2 ve 4.5 ortamlarında %8-18 oranında etkin madde salımı görülmüştür. Bu salım etkin maddelerin çözünürlüğünden bağımsızdır. Çözünürlüğü yüksek olan maddenin kolona hedeflenmiş formülasyonlarının hazırlanabilmesi için daha yüksek oranda polimer gerektiği görülmüştür. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan in vivo çalışmalarda mesalamin ve aljinat içeren tabletin 8 gönüllüden 5' inde kolona ulaştığı, diğer deneklerde ise ileumda parçalandığı saptanmıştır. Aljinat içeren formülasyonlann ince ve kalın bağırsakta yayılma gösteren Kron hastalığının tedavisi için daha uygun olacağı kanısına varılmıştır. Mesalamin ve guar gum içeren tabletlerin in vivo çalışmalarında ise 24 saat sonunda, 8 sağlıklı gönüllünün hepsinde tabletlerin kolona ulaştığı gözlenmiştir. Guar gumın salım özelliğinin kalın bağırsaktaki bakterilerle parçalanmasına bağlı olarak, bu polimerin kolona hedefleme çalışmalarında daha uygun bir polimer olduğu kanısına varılmıştır.

Abstract:
Recently, colon-targeted delivery systems have gained importance for the treatment of colon diseases and peroral administration of peptides/proteins. The aim of this study was to develop colon-targeted delivery systems using natural polymers such as sodium alginate and guar gum. Two different types of these polymers with varying viscosities, which have different release mechanisms, were used for this purpose. Mesalamine and ondansetron was chosen as model drugs, which have been used for the treatment of colon diseases, such as inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome. The effect of solubility difference on the release of poorly soluble (mesalamine) and freely soluble (ondansetron) active materials was compared. The physicochemical properties of active materials and polymers were first investigated. Five groups of formulations containing mesalamine/alginate, mesalamine/guar gum, ondansetron/alginate, ondansetron/guar gum and barium suphate for in vivo studies were prepared. The in vitro release studies from the matrix tablets were carried out by flow-through cell apparatus. Four different pH media; pH 1.2, pH 4.5, pH 6.8 and pH 7.4 for 2 hours of each were used for release studies. Galactomannase enzyme was added to pH 7.4 medium for the release studies of tablets containing guar gum. X-ray imaging technique was used to monitor the tablets throughout the gastrointestinal system and to test them in vivo, whether they reached the colon or not in eight healty volunteers. It was found that, mesalamine has pH-dependent solubilitiy and there was no interaction between drugs and polymers as seen with FT-IR. It was observed that, the release of mesalamine decreased by increasing polymer content in the alginate/mesalamine formulations. The viscosity of sodium alginate affected the release and as viscosity increased, the release rate decreased. «ft The results were compared with the commercial tablet Salofalk, which is coated with Eudragit L. The final formulation, which has similar release profiles as the commercial tablet, was used for in vivo studies.154 The viscosity of guar gum has also an effect on the release properties of tablets. It was found that increasing viscosity of guar gum reduced the release rate. The addition of galactomannase enzyme increased the in vitro release rate of the drug from the tablets with guar gum. The initial release ( %8-18) was determined for four hours at pH 1.2 and 4.5 for both drugs with different solubilities. The release was independent of the solubility of the drugs. More polymer was needed for the preparation of colon-targeted formulations of the drug with high solubility. The mesalamine/alginate tablet reached the colon in five of eight healty volunteers in vivo. The tablets disintegrated during the passage through the ileum in the other subjects. It was thought that, the formulations containing alginate may be useful for the treatment of Crohn's disease, which is seen in both terminal ileum and the colon. The mesalamine tablets containing guar gum reached the colon in all of the subjects. It was concluded that, since the release property depends on bacterial degradation in the large intestine, guar gum was a more suitable polymer for colon-targeted studies.