Bor bileşiklerinin ilaç tasarımı ve moleküler modellemesi
Drug design and molecular modelling of boron compounds
Yazar: BARIŞ KURT
Danışman: PROF. DR. HAMDİ TEMEL
Dicle Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Biyofizik = Biophysics ; Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kimya = Chemistry

Özet:
Bor bileşikleri ve aromatik bileşikler biyolojik olarak aktif moleküllerdir. Bu tür moleküllerle ilişkili biyokimyasal reaksiyonları aydınlatmanın en ucuz ve en hızlı yolu moleküler dinamik simülasyonlar olup bu simülasyonların gerçekleştirilmesi kuvvet alanı dosyalarına bağlıdır. Bu çalışmada, hem aromatik yapı içeren bor bileşiklerinin hem de boronat ve borik asit türevlerinin simülasyonları için gerekli parametreler piyasada en çok kullanılan Amber simülasyon programına uyumlu olacak şekilde BAFF1(Bor Amber Force Field) ve BAFF2 adıyla üretilmiş ve test edilmiştir. Frekans ve potansiyel enerji yüzey taramalarının tamamı B3LYP/6,311G ++(2d, 2p) düzeyinde yapılırken RESP yükleri HF/6-31G* düzeyinde hesaplanmış ve elde edilen parametreler kuvvet alanı dosyasında bir araya getirilmiştir. Oluşturulan yeni bor kuvvet alanının, deneysel yapıyı yeniden üretme gücü ise Cambridge Kristalografik Bilgi Merkezi'inden alınan x-ray yapılarıyla test edilmiş ve bu kuvvet alanı ile minimize edilen yapıların deneysel X-ray yapılarını kuantum mekanik ile optimize edilen geometrilere oldukça yakın şekilde yeniden üretebildiği anlaşılmıştır. İkinci testte, literatürde MCF-7 meme kanserine karşı anti-kanser özelliği bilinen bir ligand DNA ile simüle edilmiş ve 10 ns boyunca ligandın DNA'ya kenetleme işlemi ile bağlı olduğu minör oyuk konumunun değişmediği ve anti-kanser özelliğini simülasyon boyunca gösterdiği görülmüş ve deneysel veri simülasyonla desteklenmiştir. Sonuç olarak, BAFF-1 ve BAFF-2 adında iki ayrı kuvvet alanı üretilmiş ve bu kuvvet alanları ile bor bileşiklerinin moleküler dinamik simülasyonları gerçekleştirilerek ilaç tasarımında kullanılması mümkün hale getirilmiştir.

Abstract:
Boron and aromatic compounds are biologically active molecules. Molecular dynamics simulations are the cheapest and the fastest way to illuminate the biochemical reactions associated with such molecules. The performing of molecular simulations depends on the force field files. In this study, parameters required for the simulations of both boron compounds, containing aromatic structure, and boronate derivatives were produced and tested under the names BAFF1 and BAFF2, in accordance with the Amber simulation program which is the most used in the market. To develop force field parameters, all of the frequency and potential energy surface scans were performed at the B3LYP / 6,311G ++ (2d, 2p) level, the RESP charges were calculated at the HF/6-31G* level. Then obtained parameters were combined in the force field file. The power of the novel boron force field to reproduce the experimental structure was tested against x-ray structures taken from the Cambridge Crystallographic Data Center and the results showed that the experimental X-ray structures and  optimized geometries with force field are in very good agreement. In the second test, the ligand, proven to have the anti-cancer property against MCF-7 breast cancer by experimental data in the literature, was simulated with DNA. It was observed that the minor cavity binding position where the ligand was bound to the DNA by docking process did not change for 10 ns. This result showed that experimental data has been supported by the simulation. Consequently, two sperate force fields were generated, called BAFF1 and BAFF2, and molecular dynamics simulations of boron compounds were carried out, making it possible to use them in drug design.