Dışarıdan verilen üridin'in sıçanlarda beyin pirimidinerjik transmisyonu üzerine etkisinin araştırılması
Investigation of the effect of exogenous uridine administration on brain pyrimidinergic transmission in rats
Yazar: FULYA ORHAN
Danışman: DOÇ. DR. MEHMET CANSEV
Uludağ Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Asetilkolin = Acetylcholine ; Beyin = Brain ; Sıçanlar = Rats ; Urasil kompleksleri = Uracil complexes ; İn vivo = In vivo

Özet:
Üridin, kan ve dokularda bulunan bir pirimidin nükleozididir. Aynı zamanda nükleotidlerin (mono-, di- ve tri-fosfatlı halleri), nükleotid şekerlerin (üridin difosfat-glukoz [UDP-glukoz] ve UDP-galaktoz) ve nükleik asitlerin (RNA) yapısına girerek bazı fizyolojik fonksiyonlarda yer alır. Üridin nükleotidleri tarafından aktive edilen P2Y reseptörlerinin tanımlanmasıyla, pirimidin bileşiklerinin sinirsel iletide de rol oynayabilme ihtimali ortaya çıkmıştır.
Çalışmamızın öncelikli amacı sıçan beyninde üridin ve nükleotidlerinin ekstrasellüler düzeylerini araştırmak ve dışarıdan verilen üridin'in bu düzeyler üzerine olan etkisini incelemektir. Bulgularımız in vivo beyin ekstrasellüler sıvısında üridin, UDP ve üridin trifosfat (UTP)'nin varlığını ve bu bileşiklerin konsantrasyonlarının intraperitoneal (i.p.) üridin uygulamasıyla arttırılabildiğini göstermiştir. Buna ilaveten perfüzyon sıvısına eklenen yüksek konsantrasyonda potasyum ile uyarılmış koşullarda bazal ekstrasellüler üridin, UDP ve UTP düzeylerinin arttığı gözlenmiştir.
Çalışmamızda takiben pirimidinerjik aktivasyonun beyinde asetilkolin salıverilmesi üzerine etkileri araştırılmıştır. Bulgularımız i.p. üridin tedavisi sonrası striatal ekstrasellüler asetilkolin düzeylerinin arttığını ve bu artışa P2Y reseptörlerinin aracılık ettiğini göstermektedir.
Sonuç olarak, çalışmamızdan elde edilen bulgular literatürde ilk kez in vivo sıçan beyninde UDP ve UTP'nin bazal şartlarda ekstrasellüler alandaki varlığını, bu bileşiklerin ekstrasellüler konsantrasyonlarının dışarıdan verilen üridin tedavisiyle veya potasyum depolarizasyonu ile arttırılabileceğini, üridin tedavisi ile artan ekstrasellüler UDP ve UTP konsantrasyonlarına paralel olarak asetilkolin salıverilmesinin arttığını ve bu artışa P2Y reseptörlerinin aracılık ettiğini göstermiştir.
Elde edilen sonuçların pirimidinerjik (nöro)transmisyonun varlığının kanıtlanması anlamında bilimsel literatüre katkıda bulunacağı ve etiyopatogenezinde kolinerjik nörotransmisyon azalması bulunan Alzheimer
hastalığı gibi bazı beyin hastalıklarının tedavisinde yeni yaklaşımlara yol göstereceği düşünülmektedir.

Anahtar kelimeler: Üridin, primidinerjik transmisyon, in vivo, sıçan, asetilkolin

Abstract:
Uridine is a pyrimidine nucleoside which is present in blood and tissues. It also plays various physiological roles by incorporating into nucleotides (mono-, di- and tri-phosphates), nucleotide sugars (uridine diphosphate [UDP]-glucose and UDP-galactose), and nucleic acids (RNA). Identification of P2Y receptors that are activated by uridine nucleotides suggest that pyrimidines could be involved in neuronal transmission.
The principal goal of our study was to investigate extracellular levels of uridine and its nucleotides in rat brain and to research the effect of exogenous uridine administration on brain extracellular pyrimidine concentrations. Our findings showed that uridine, UDP and uridine triphosphate (UTP) exist basally in brain extracellular space and their concentrations can be increased by intraperitoneal uridine administration. In addition, inclusion of potassium at high concentrations in the perfusion medium enhanced basal extracellular uridine, UDP and UTP concentrations.
We next investigated the effects of pyrimidinergic activation on the release of acetylcholine in the brain. Our findings showed that extracellular acetylcholine concentrations were enhanced by uridine administration and the effect was mediated by P2Y receptors.  
In conclusion, our findings indicate for the first time in the literature, that UDP and UTP exist extracellularly in the rat brain in vivo, their concentrations can be enhanced by potassium depolarization or exogenous uridine administration which in turn increases acetylcholine release and this effect is mediated by P2Y receptor stimulation.
We conclude that our results will make a significant contribution to scientific literature by providing the first in vivo evidence for pyrimidinergic (neuro)transmission and pave the way for new approaches in the treatment of several brain diseases like Alzheimer's, a disease in which defective cholinergic neurotransmission is involved in etiopathogenesis.             

Key words: Uridine, pyrimidinergic transmission, in vivo, rat, acetylcholine