Erişkin yeni tanı akut lösemi (AML ve ALL)) hastalarında antifungal profilaksi kullanımının invazif fungal infeksiyonlar üzerine etkisinin yıllara göre dağılımı
The effect of antifungal prophylaxy use on invasive fungal infections in adult patients newly diagnosed with acute leukemia (AML and ALL) and it's distribution by years
Yazar: ESRA HANEDAR
Danışman: PROF. DR. MELTEM YÜKSEL
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Hematoloji = Hematology ; İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Antifungal ajanlar = Antifungal agents ; Lösemi = Leukemia ; Lösemi-miyeloid-akut = Leukemia-myeloid-acute ; Mantar hastalıkları = Mycoses ; Prekürsör hücreli lenfoblastik lösemi-lenfoma = Precursor cell lymphoblastic leukemia-lymphoma ; Profilaksi = Prophylaxis

Özet:
İnvazif fungal infeksiyonlar (İFİ) hematolojik malignitelerde önemli bir mortalite ve morbidite nedenidir. Bu hastalarda mortaliteyi azaltmak ve maliyet etkin bir takip için yüksek İFİ riski taşıyan hastalara kılavuzlar ışığında antifungal profilaksi önerilmektedir.  Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı yatan hasta servisinde yapmış olduğumuz bu çalışmada akut lösemi tanılı hastalara kemoterapinin en yoğun uygulandığı, hastaların İFİ'ye en açık olacakları dönem olan indüksiyon döneminde verilen profilaktik antifungal tedavinin etkinliğini; bu etkinliğin değişen servis şartları ile değişimini; AML-ALL tanılı hastalarda İFİ risk faktörlerini ve İFİ sıklığını karşılaştırmayı amaçladık.
Yöntem:  01.10.2015-31.12.2020 tarihleri arasında Ankara Üniveristesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalına yapılan hasta başvuruları retrospektif olarak değerlendirildi. Kasım 2015- Aralık 2020 tarihleri arasında akut lösemi tanısı alan, 18 yaş üzerinde olan ve akut lösemi nedeniyle alınan remisyon-indüksiyon tedavisinin tamamını Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bölümü Yatan Hasta Servisinde almış olan hastalar çalışmaya dahil edildi (n=187). Hastalara ait veriler AVICENNA adlı hastane yazılımından ve hasta dosyalarından edinildi. Hastalar demografik özellikleri değerlendirilirken alt tiplere sınıflandırıldı; akut myeloid lösemi (AML), akut lenfoblastik lösemi (ALL), akut promyelositik lösemi (APL), Akut Mikst Fenotipli Lösemi  (AMLL). AML(n=124) ve ALL tanılı hastalar (n=50) ampirik, pre-emptif ya da hedefe yönelik İFİ tedavisi alanlar ve almayanlar olarak iki gruba ayrılıp primer antifungal profilaksi alma açısından değerlendirildi. EORTC-MSG 2020 revizyon kriterlerine göre kuvvetle muhtemel İFİ (KM-İFİ) ve kanıtlanmış İFİ (K-İFİ) saptanan ve saptanmayanlar olarak iki gruba ayrılıp primer antifungal profilaksi etkinliği değerlendirildi. Ayrıca hasta alt gruplarında tanıda lökosit sayısı, nötropeni süresi ve derinliği, indüksiyon döneminde geçirilen febril nötropeni atak sayısı, kullanılan antibiyotik sayısı, sigara kullanımı, indüksiyon tedavisi boyunca yatış süresi, tanıdaki beden kitle indeksi, reindüksiyon, lökoferez uygulama, sitogenetik özellikler ve sitogenetik risk grupları, indüksiyonda mortalite ve genel sağkalım değerlendirildi.
İstatistiksel yöntem: Verilerin analizi IBM SPSS (Statistical Package for Social Sciences) version 25 paket programında yapıldı. Değişkenlerin normal dağılıma uygunluğu görsel (histogram ve olasılık grafikleri) ve analitik yöntemlerle (Kolmogorov-Smirnov/Shapiro-Wilk testleri) incelendi. Tanımlayıcı analizler normal dağılmayan sayısal değişkenlerde ortanca (IQR, çeyreklerarası aralık); kategorik değişkenlerde ise frekans tabloları kullanılarak verildi. Gruplar arasında sayısal değişkenleri karşılaştırmada Mann Whitney U testi, kategorik değişkenleri karşılaştırmada ise yerine göre Ki-kare ya da Fisher testi kullanıldı. Genel sağkalım hızları Kaplan-Meier sağkalım analizi kullanılarak hesaplandı, gruplar arası fark log rank analizi ile test edildi. P<0.05 için sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
Bulgular: Çalışmamıza dahil edilen 187 akut lösemi hastasının 124'ü (%66,3) AML tanılıdır. Hastanemizde yatarak izlenen 124 AML tanılı hastanın remisyon indüksiyon tedavisi almış olduğu dönemde 101'ine (%81,5) antifungal profilaksi verilmiştir. Profilaksi alan AML tanılı 101 hastanın 54'üne (%53,5) ampirik, pre-emptif ya da hedefe yönelik antifungal tedavi verilmiştir. Antifungal profilaksi almayan 23(%18,5) AML tanılı hastanın 16'sına (%69,6) ampirik, pre-emptif ya da hedefe yönelik antifungal tedavi verilmiştir. Profilaksi alan hastalarda antifungal tedavi sıklığı daha az saptanmasına karşın istatistiksel olarak bu fark anlamlı değildir.(p=0,160)
Çalışmamızdaki 187 akut lösemi hastasının 50'si (%26,7) ALL tanılıdır. Bu 50 hastanın indüksiyon tedavisi için yatarak izlendiği dönemde 9'u (%18,0) antifungal profilaksi almıştır. Antifungal profilaksi alan 9 hastanın 1'ine(%11,1) ampirik, pre-emptif ya da hedefe yönelik antifungal tedavi verilmiştir. ALL tanılı 41 hasta ise profilaksi almamıştır; profilaksi almayan 41 hastanın 23'üne (%56,1) ampirik, pre-emptif ya da hedefe yönelik antifungal tedavi başlanmıştır. Bu verilerle antifungal profilaksi kullanımının ALL tanılı hastalarda İFİ tedavisi sıklığını anlamlı ölçüde azalttığı saptandı (p=0,024).
Çalışmamızda KM-İFİ ve K-İFİ sıklığının profilaksi ile ilişkisi incelenirken; AML tanılı hastalarda antifungal profilaksi alan 101 kişinin 9'unda (%8,9), profilaksi almayan 23 kişinin 4'ünde (%17,4) KM/K-İFİ saptanmış, p=0.259 olarak hesaplanmıştır. ALL tanılı 50 hastanın 9'una (%18) profilaksi başlanmış olup bunların 1'inde (%11,1) KM-İFİ saptanmıştır. Profilaksi almayan 41 hastanın ise 6'sında (%14,6) KM/K-İFİ saptanmıştır.(p=1,000)
Hastanemiz Hematoloji yatan hasta servisi izolasyon iyileştirmesi, hepafiltrelerin bakımı gibi nedenlerden dolayı tadilata alınmıştır. Hastaların takip edildiği farklı çevresel şartlar da kendi içinde karşılaştırılıp; tadilat sonrası iyileştirilmiş servis şartlarında antifungal tedavi sıklığının ve mortalite oranlarının daha az olduğu söylenebilir.
Tartışma: AML tanılı tüm hastalara güncel kılavuzlarda önerilen antifungal profilaksi uygulaması bizim çalışmamızda antifungal tedavi sıklığını azaltmada istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Bunun nedenleri antifungal tedaviye geçilmede erken davranılması, antifungal profilaksi uygulama yöntemlerinin uygunsuz olabileceği (endikasyon, uygulama dozu ve yolu, hasta uyumu), takip süresinin kısa olması ve profilaksi alan gruptaki hasta sayısının görece az olması olabilir. 
ALL tanılı hastalarda ise olası kemoterapi etkileşimleri nedeniyle risk durumu gözetilerek primer antifungal profilaksi önerilmektedir. Yaptığımız çalışmada ALL tanılı hastalara uygulanan primer antifungal profilaksinin antifungal tedavi sıklığını azalttığını görmekteyiz, çalışmamız kemoterapi etkileşimleri göz önünde bulundurularak, ALL tanılı hastalarda antifungal kullanımı yönünde klinisyenleri teşvik edebilir.
Çalışmamızda AML ve ALL hastalarında antifungal profilaksi kullanımının KM-İFİ ve K-İFİ üzerine etkisi olmadığı görülmüştür. Bunun nedeni uygunsuz profilaktik antifungal kullanımı, plazmada ilaç düzeyi monitörizasyonu yapılmaması, KM/K-İFİ tanısında gereken mikolojik kriterler için yapılan tetkiklerin bir kısmının hastanemizde uygulanmıyor olması ya da antifungal tedavi başlanmasından sonra etyoloji tespiti için uğraşının azalması nedeniyle daha az KM/K-İFİ teşhisi konması olabilir. Bu konuda daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulmaktadır.
Anahtar Kelimeler: Akut lösemi, akut myeloid lösemi, akut lenfoblastik lösemi, primer antifungal profilaksi, antifungal tedavi, invazif fungal infeksiyonlar

Abstract:
Introduction: Invasive fungal infections (IFI) are an important cause of mortality and morbidity in hematological malignancies. Antifungal prophylaxis is recommended for patients at high risk. In this study performed in the inpatient service of Ankara University Faculty of Medicine, Department of Hematology, we aimed to determine the effectiveness of prophylactic antifungal treatment given to patients diagnosed with acute leukemia during the remission-induction period, which is the period when chemotherapy is most intensively applied and patients will be most susceptible to IFI; the change of protective activity of antifungal prophylaxis with changing service conditions; and comparison of the risk factors and the frequency of IFI in patients diagnosed with AML-ALL.
Methods: Between November 2015 and December 2020, 187 patients who were diagnosed with acute leukemia, over 18 years of age, and who received all of the remission-induction treatment for acute leukemia in Ankara University Faculty of Medicine, Department of Hematology Inpatient Service were retrospectively analyzed. (n=187).
The data of the patients were obtained from the hospital software called AVICENNA and patient files. Patients were classified into subtypes when evaluating their demographic characteristics; acute myeloid leukemia (AML), acute lymphoblastic leukemia (ALL), acute promyelocytic leukemia (APL), Acute Mixed Phenotype Leukemia (AMLL).
Patients with a diagnosis of AML(n=124) and ALL (n=50) were divided into two groups as those who received empirical, pre-emptive or targeted IFI treatment and were evaluated for primary antifungal prophylaxis. The effectiveness of primary antifungal prophylaxis was evaluated by dividing patients into two groups as those with probable or proven IFI (according to the EORTC-MSG 2020 revision criteria )  and those without them.
In addition, in patient subgroups, leukocyte count at diagnosis, duration and depth of neutropenia, number of febrile neutropenia attacks during the induction period, number of antibiotics used, smoking history, length of stay during induction therapy, body mass index at diagnosis, reinduction, leukopheresis application, cytogenetic features and cytogenetic risk groups. , mortality a induciton and overall survival were evaluated.
Statistical method: Data analysis was done in IBM SPSS (Statistical Package for Social Sciences) version 25 package program. The conformity of the variables to the normal distribution was examined using visual (histogram and probability graphs) and analytical methods (Kolmogorov-Smirnov/Shapiro-Wilk tests). Descriptive analyzes showed median (IQR, interquartile range) for non-normally distributed numeric variables; categorical variables were given using frequency tables. Mann Whitney U test was used to compare numerical variables between groups, and Chi-square or Fisher tests were used to compare categorical variables. Overall survival rates were calculated using Kaplan-Meier survival analysis, with the difference between groups tested by log rank analysis. For p<0.05, the results were considered statistically significant.
Results: Of the 187 acute leukemia patients included in our study, 124 (66.3%) were diagnosed with AML. Antifungal prophylaxis was given to 101 (81.5%) of 124 patients with AML who were hospitalized in our hospital. Empirical, pre-emptive or targeted antifungal therapy was given to 54 (53.5%) of 101 patients with AML who received prophylaxis. Empirical, pre-emptive or targeted antifungal therapy was given to 16 (69.6%) of 23 (18.5%) patients with AML who did not receive antifungal prophylaxis. Although the frequency of antifungal treatment was found to be lower in patients receiving prophylaxis, this difference was not statistically significant (p=0.160).
Fifty (26.7%) of 187 acute leukemia patients in our study were diagnosed with ALL. Of these 50 patients, 9 (18.0%) received antifungal prophylaxis. Empirical, pre-emptive or targeted antifungal therapy was given to 1 (11.1%) of 9 patients who received antifungal prophylaxis. 41 patients with ALL did not receive prophylaxis; Empirical, pre-emptive or targeted antifungal therapy was initiated in 23 (56.1%) of these 41 patients. With these data, it was determined that the use of antifungal prophylaxis significantly decreased the frequency of IFI treatment in patients with ALL (p=0.024).
When the relationship between probable/proven IFI frequency and prophylaxis is examined; In patients diagnosed with probable/proven IFI was found in 9 (8.9%) of 101 people who received antifungal prophylaxis and in 4 (17.4%) of 23 people who did not receive prophylaxis, and the p value was calculated as 0.259. Prophylaxis was given to 9 (18%) of 50 patients diagnosed with ALL, and probable/proven IFI was found in 1 (11.1%) of them. Probable/proven IFI  was detected in 6 (14.6%) of 41 patients who did not receive prophylaxis. (p=1,000)
The inpatient service was renovated for reasons such as isolation improvement and maintenance of hepafilters. The different environmental conditions in which the patients are followed are also compared within themselves; It was determined that the frequency of antifungal treatment and mortality rates were lower in the improved service conditions after the renovation.
Discussion: Antifungal prophylaxis application recommended in current guidelines for all patients with AML was not found statistically significant in reducing the frequency of antifungal treatment in our study. The reasons for this may be the early transition to antifungal treatment, the inappropriateness of antifungal prophylaxis administration methods (indication, application dose and route, patient compliance), short follow-up period, and the relatively small number of patients in the prophylaxis group.
In patients with ALL, primary antifungal prophylaxis is recommended considering the risk status due to possible chemotherapy interactions. In our study, we see that primary antifungal prophylaxis administered to patients with ALL reduces the frequency of antifungal treatment. This result may encourage clinicians to use antifungals in patients with ALL by considering the drug-drug interactions.
In our study, it was observed that the use of antifungal prophylaxis in AML and ALL patients had no effect on probable/proven IFI. The reasons of this conclusion may be inappropriate use of antifungals, lack of plasma drug level monitoring, some of the tests for the mycological criteria required for the diagnosis of probable IFI are not performed in our hospital, or underestimated probable/proven IFI diagnosis due to less effort of the clinicians to detect etiology after antifungal treatment is started. Further studies are needed on this subject.
Key Words:  	Acute leukemia, acute myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, primary antifungal prophylaxis, antifungal therapy, invasive fungal infections