Akut orta serebral arter inmelerinde serum VEGF düzeyi ile enfarkt hacmi, klinik özellikler ve akut inme tedavisi sonrası erken dönem prognoz ilişkisi
Relationship between serum VEGF level and infarct volume, clinical features and early prognosis after acute stroke treatment in acute middle cerebral artery stroke
Yazar: BURAK GEÇER
Danışman: PROF. DR. OĞUZHAN KURŞUN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Bilkent Şehir Hastanesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Nöroloji = Neurology

Özet:
Giriş ve Amaç: İnmeye bağlı mortalite ve özürlülük, penumbranın kaderi ile yakından ilişkili olup bu dokunun yaşama potansiyeli, penumbrayı kurtarmayı amaçlayan akut inme tedavileri, penumbranın reperfüzyonu için devreye giren hücresel geri kazanım-onarım moleküler sistemleri ve bu sistemlerin olası yararlı veya zararlı etkileri ile belirlenir. İskemi sonrası iyileşmenin önemli düzenleyici büyüme faktörlerinden "Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörleri" (VEGF), sürecin hangi döneminde görev aldıklarına bağlı olarak sahip oldukları dual etkiyle inmede kilit rol oynarlar. Araştırmamızda, inme tanısı açısından aday biyobelirteç olan VEGF-A serum düzeylerinin akut inme tanısında kullanılabilirliğini, başlangıçtaki enfarktüs hacmi ve inme şiddetiyle olan ilişkisini, takipteki hemorajik transformasyon gelişimi ile olan değişimini ve de inme açısından prognostik değerini, uygulanan akut inme tedavi yöntemlerine göre ortaya koymayı amaçladık.

Gereç ve Yöntem: Çalışmamıza şikayetlerinin üzerinden 12 saat geçmeden başvuran 90 akut orta serebral arter inme hastası ve 40 sağlıklı gönüllü dahil edildi. Acilde yapılan nörolojik muayeneden, bilgisayarlı tomografi (BT), bilgisayarlı tomografi anjiyografileri (BTA) ve manyetik rezonans görüntülemesinin (MRG) difüzyon (DWI) sekansından elde edilen verilerle, revaskülarizasyon sağlayıcı inme tedavileri uygulanan hastalardan işlem sonrası 12. saatte ve 7. günde; revaskülarizasyon sağlamaya yönelik müdahalede bulunulmayan hastalardan ise indeks olaydan sonra 12. saatte ve 7. günde VEGF-A düzeyi ölçümü için kan alındı, eş zamanlı vizitlerde kontrol muayeneyle National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) skoru hesaplandı. Takiplerinde hemorajik transformasyon gelişimi ve enfarktüs hacim değişimlerini saptamak için kontrol nörogörüntüleme çekildi. Hastaların 7. günde NIHSS skoru, 1. ve 3. ay Modifiye Rankin Skalası (mRS) ve Barthell indeksi kullanılarak erken dönem özürlülükleri değerlendirildi. 

Bulgular: Hastalardan 12. saatte alınan VEGF-A düzeyleri ile kontrol grubundan alınan VEGF-A düzeyleri arasında anlamlı bir fark yokken; hastalardan 7. günde alınan VEGF-A düzeyleri, 12. saatte alınan VEGF-A düzeylerinden ve kontrol grubundan alınan VEGF-A düzeylerinden yüksek bulunmuştur. Endovasküler tedavi grubunda sağlanan TICI derecesi ile VEGF-A düzeyi arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır. Reperfüzyon tedavisi almayan grupta, başlangıçta daha büyük enfarktüs hacmi olanlar ve hemorajik transformasyon gelişenlerde VEGF-A düzeyinde daha fazla artış olmaktadır ve başlangıçtaki inme şiddeti yüksekliği 7. günde daha yüksek VEGF-A ile ilişkilidir. Hemorajinin ECASS kategorilerine göre derecelendirilmesi ile VEGF-A düzeyi arasında ilişki gösterilememiştir. Reperfüzyon tedavisi almayan grupta daha fazla VEGF-A artışı ve 7. günde daha yüksek serum VEGF-A seviyeleri; 7. günde, 1. ve 3. ayda daha kötü fonksiyonel ve klinik sonuç göstergeleri ile ilişkilidir. Ayrıca VEGF-A seviyelerinde daha büyük artış, hastanede daha uzun kalma süresi ile ilişkilidir. 

Sonuç: İnmenin 7. gününde alınan VEGF-A düzeyleri, sağlıklı gruba kıyasla yüksekken; inmenin 12. saatinde alınan VEGF-A düzeylerinin akut iskemik inme tanısında kullanılabilmesi mümkün görünmemektedir. VEGF-A düzeylerinin akut inme tanısında kullanılabilirliğini değerlendirebilmek için başvuruda yaşanan gecikmeler en aza indirilerek, VEGF-A mRNA ekspresyonun arttığı serebral arterin tıkanmasından 2-6 saat sonraki dönemde alınacak kan örnekleriyle yeni araştırmalar yapılmalıdır. VEGF-A düzeyi ile geliş enfarktüs hacmi/inme şiddeti, kontrol beyin BT'de hemorajik transformasyon ve inme prognozu arasında kurulan korelasyonlar reperfüzyon tedavisi almayan grupta istatiksel olarak anlamlıdır. Bu grupta hem hemorajik transformasyonun hem de 3 aylık takipteki kötü prognozun VEGF-A düzey artışı ile olan ilişkisi, VEGF-A yolağının doğru yolla yapılacak inhibisyonunun inmenin akut döneminde yararlı etki gösterebileceğini düşündürse de tedavi planı hastaya özgü belirlenmelidir. Ayrıca daha büyük hasta gruplarının daha uzun vadede takip edildiği araştırmalarla, akut dönem sonrası vasküler bütünlük üzerindeki zararlı etkileri yerine nöroprotektif ve nörojenik etkileri ağırlık kazanan VEGF-A'nın uzun vadeli etkilerini ortaya koymak terapötik potansiyelinin anlaşılmasına katkı sağlayacaktır.

Abstract:
Aim: Mortality and disability after stroke have a close connection with the fate of the penumbra. The survival potential is determined by acute treatments that aim to save the penumbra, cellular recovery-repair molecular systems which get involved for the reperfusion of the penumbra and the beneficial or hazardous effects of these systems. Vascular Endothelial Growth Factors (VEGF) are considered as the important regulators of recovery. They play a key role in stroke with their dual effects depending on which period of the stroke they take part in. In this study, depending on the administered acute treatments, we investigated the usability of VEGF-A serum levels as a possible biomarker for the diagnosis of ischemic stroke, its relationship with the initial infarct volume and stroke severity, its change with the development of hemorrhagic transformation and its prognostic value in terms of stroke.

Materials and Methods: Our study includes 90 acute middle cerebral artery stroke patients who applied within 12 hours after their complaints had started and 40 healthy volunteers. The patients were evaluated for acute treatments with the data obtained from the neurological examination, the computed tomography (CT), the computed tomography angiographies (CTA) and the diffusion sequence (DWI) of the magnetic resonance imaging (MRI). The blood sample was taken to measure VEGF-A levels from patients who received acute treatments at the 12th hour and 7th day after the procedure. For patients who did not undergo revascularization intervention, the blood sample was taken to measure VEGF-A levels at 12th hour and 7th day after the index event. The National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score was calculated at simultaneous visits. The control neuroimaging was performed to detect the hemorrhagic transformation and infarct volume changes. Early period disability of the patients was determined using the NIHSS score on the 7th day, the Modified Rankin Scale (mRS) and the Barthell index at the 7th day, 1st and 3rd months.

Results: There were no significant difference between VEGF-A levels of patients at 12th hour and control group. The 7th day VEGF-A levels of the patients were higher than the control group's VEGF-A levels and 12th hour VEGF-A levels of the patients. There was no significant difference between the TICI levels and VEGF-A levels in the endovascular treatment group. In the group that did not receive reperfusion treatment, patients who initially had a larger infarction volume and developed hemorrhagic transformation have a greater increase in VEGF-A levels. The initial stroke severity was associated with higher 7th day VEGF-A levels. There was no correlation between the ECASS hemorrhage categories and VEGF-A levels. Greater increases in VEGF-A and higher VEGF-A levels on the 7th day in the group that received no reperfusion treatment were associated with worse functional and clinical outcome indicators on the 7th day, the 1st and 3rd month. In addition, a greater increase in VEGF-A levels is found to be associated with a longer stay in the hospital.

Conclusion: VEGF-A levels taken on the 7th day of stroke were higher than the control group's serum VEGF-A levels, but it does not seem possible that serum VEGF-A levels taken at the 12th hour of stroke can be used in the diagnosis. In order to evaluate the usability of VEGF-A levels in the diagnosis of acute stroke, it is recommended to conduct new researches by minimizing the delay periods experienced in the admission, with blood samples to be taken between 2nd-6th hours after the occlusion of the cerebral artery, when VEGF-A mRNA expression increases. The correlations established between VEGF-A level and infarction volume/stroke severity, presence of hemorrhagic transformation and stroke prognosis are statistically significant in the group that recieved no reperfusion treatment. The association of both hemorrhagic transformation and poor prognosis at 3-month follow-up in this group with an increase in serum VEGF-A levels suggests that proper inhibition of the VEGF-A pathway may have a beneficial effect during the acute period of stroke but still the treatment plan should be determined patient-specific. In addition, with studies in which larger groups of patients are going to be followed for a longer term, revealing the long-term effects of VEGF-A, whose neuroprotective and neurogenic effects gain weight instead of harmful effects on vascular integrity after the acute period has passed, will provide an understanding of its therapeutic potential.