IgE aracılı inek sütü protein alerjisi olan çocuklarda klinik presentasyonlar ve tolerans risk faktörlerinin tespiti /
Yazar: MELTEM ZEYBEK
Danışman: DOÇ. DR. HİMMET HALUK AKAR
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Kanuni Sultan Süleyman Eğitim ve Araştırma  Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Alerji ve immünoloji = Allergy and immunology ; Besin alerjisi = Food hypersensitivity ; Risk faktörleri = Risk factors ; İmmün tolerans = Immune tolerance ; İmmünoglobülin E = Immunoglobulin E ; İnek sütü = Cow milk

Özet:
Amaç: İnek sütü protein alerjisi (İSPA), inek sütü proteinlerine karşı gelişen immünolojik reaksiyonlar olarak tanımlanır. İSPA sıklıkla erken çocukluk döneminde başlar ve çoğunlukla da beş yaşına kadar tolerans kazanılarak düzelir. İmmünolojik reaksiyonlar IgE aracılı, non-IgE aracılı veya karma reaksiyonalar şeklinde olabilmektedir. İSPA, hastalarda deri bulgularına, solunum sistemi bulgularına, gastrointestinal sisteme ait bulgulara ve anafilaksiye neden olabilmektedir. Tanıda altın standart oral provokasyon testidir. Ancak İSPA tanısında dünyada kabul görmüş süt serum spesifik IgE (F2) değerleri de tanımlanmıştır. Çalışmamızda bu F2 değerleri kullanılarak tanı alan 100 İSPA'lı hastaların klinik, laboratuvar bulguları araştırıldı ve varsa tolerans ile ilişkili olabilecek risk faktörlerinin tespit edilmesi amaçlandı.
Metod: 2012-2016 yılları arasında, İstanbul Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Kanuni Sultan Süleyman Sağlık Uygulama ve Araştırma Merkezi, Çocuk İmmünolojisi ve Alerji polikliniğinde tanı alıp takipleri yapılan toplam 100 İSPA'lı hasta çalışmaya dahil edildi. Hastalara tanı anı ve güncel klinik bulguları ait veriler ve laboratuvar sonuçları hastane kayıt sitemi üzerinde taranarak oluşturulan formlara kaydedildi. Başvuru semptomları üzerinden klinik fenotiplendirme yapıldı. Sonrasında hastaları <3 yaş ve ˃ 3 yaş tolerans gelişenler olarak iki gruba ayırdık. 29 farklı klinik ve laboratuvar verisini kullanarak tek değişkenli regresyon analizi ile varsa tolerans gelişimi için olası risk faktörleri araştırdık.  
Bulgular: Hastaların güncel yaşı ortalaması 8.2 ± 2,1 yıl, semptom başlangıç yaşı ortalama 5.2 ± 4,1 ay ve %67'si erkekti. Başvuru semptomu olarak %64 hastada rinit, %49 hastada öksürük-hırıltı (solunum sistemi), %49 hastada ürtiker ve/veya anjioödem, %39 hastada egzama (deri), %37 hastada mukuslu dışkılama, %35 hastada kusma, % 33 hastada ishal, %15 hastada kakada kan (gastrointestinal sistem) ve %19 hastada ise anafilaksi tanımlanıyordu. Ailede atopi hikayesinde %46 hastada annede atopik dermatit, % 42 annede alerjik rinit, % 39 babada alerjik rinit, % 29 babada atopik dermatit, % 21 annede astım, % 17 annede besin alerjisi, % 15 babada besin alerjisi ve % 11 babada astım varlığını görüldü. Hastaların güncel tablosunda %71 hastada atopik dermatit, %63 hastada ise alerjik rinit ve %44 hastada da astım vardı. Laboratuvar bulguları olarak %39.1 hastanın eozinofili (≥ %4) ve %54 hastada ise total IgE yüksekliği (≥200 IU/mL) saptandı. Tanı anı medyan F2 değeri 14.5 kU/L (5.12-100.0 kU/L) iken güncel medyan F2 değeri ise 0.5 kU/L (0.1-100.0 kU/L) şeklindeydi. Halen tolerans geliştirmeyen 10 hastanın medyan F2 değerleri ise daha yüksekti [tanı anı medyan 33.2 kU/L (7.6-100 kU/L) ve güncel medyan 10.3 kU/L (0,5-100 kU/L)]. Tek değişkenli regresyon analizinde tanı anında hırıltının (OR: 0.44, %95 GA:0.19-0.99, p: 0.047), tanı anında anafilaksinin (OR: 0.15, %95 GA: 0.04-0.60, p: 0.003), güncel astım tanısının (OR: 0.42, %95 GA:0.18-0.94, p: 0.035), güncel çoklu besin spesifik IgE (F1 + F2) pozitifliğinin (OR: 0.41, %95 GA:0.17-0.99, p: 0.045), güncel eozinofili varlığının (OR: 2.43, %95 GA:1.07-5.50 p: 0.031) ve güncel DPT'de süt pozitifliğinin (OR: 0.33, %95 GA:0.11-0.98 p: 0.041) tolerans gelişimi ile ilişkili olduğu bulundu.
Sonuç: İSPA tanısı alıp en az beş yıl takip ettiğimiz bu çalışmada en sık başvuru nedeni olarak rinit, öksürük ve hırıltı şeklinde solunum sistemine ait semptomlar bulundu. Aile hikayesinde en sık bulgu olarak anneye ait alerjik hastalık hikayesi vardı (atopik dermatit ve alerjik rinit). Güncel klinik tablo olarak en sık hastalarda atopik dermatit gözlendi. Tolerans gelişimi açısından tanı anında hırıltı varlığının 2,27 kat, tanı anında anafilaksinin 6,66 kat, güncel astım varlığının 2,38 kat, güncel çoklu besin spesifik IgE (F1 + F2) pozitifliğinin 2,43 kat ve güncel DPT süt pozitifliğinin 3,33 kat geç toleransa (İSPA persistansına) katkı sağladığı görülmüştür. 
Anahtar Kelimeler: İnek sütü protein alerjisi (İSPA), süt Spesifik IgE (F2), tolerans gelişimi

Abstract:
Objective: Cow's milk protein allergy (CMPA) is defined as immunological reactions to cow's milk proteins. CMPA often begins in early childhood and usually resolves by the age of five. Immunological reactions can be IgE-mediated, non-IgE-mediated or mixed reactions. CMPA can cause skin findings, respiratory system findings, gastrointestinal system findings and anaphylaxis in patients. The gold standard in diagnosis is oral provocation test. However, milk serum specific IgE (F2) values, which are accepted in the world, have also been defined in the diagnosis of CMPA. In our study, clinical and laboratory findings of 100 patients with CMPA diagnosed by using these F2 values were investigated and it was aimed to determine risk factors, if any, that may be associated with tolerance.
Method: Between 2012 and 2016, a total of 100 patients with CMPA who were diagnosed and followed up in Istanbul Health Sciences University, Kanuni Sultan Süleyman Health Practice and Research Center, Pediatric Immunology and Allergy Outpatient Clinic were included in the study. The data and laboratory results of the patients at the time of diagnosis and current clinical findings were recorded in the forms created by scanning on the hospital registry system. Clinical phenotyping was performed based on the presenting symptoms. Afterwards, we divided the patients into two groups as those with tolerance <3 years and those who developed tolerance at ˃3 years. We searched for possible risk factors for the development of tolerance, if any, using univariate regression analysis using 29 different clinical and laboratory data. 
Results: The mean current age of the patients was 8.2 ± 2.1 years, the mean age of symptom onset was 5.2 ± 4.1 months, and 67% were male. The presenting symptoms were rhinitis in 64%, cough-wheezing (respiratory system) in 49%, urticaria and/or angioedema in 49%, eczema (skin) in 39%, stool with mucus in 37%, vomiting in 35%, and  33% diarrhea, blood in stool (gastrointestinal tract) in 15% of patients, and anaphylaxis in 19% of patients. In a family history of atopy, 46% of patients had maternal atopic dermatitis, 42% maternal allergic rhinitis, 39% paternal allergic rhinitis, 29% paternal atopic dermatitis, 21% maternal asthma, 17% maternal food allergy, 15% paternal food allergy, and 11% paternal asthma seen. In the current picture of the patients, 71% had atopic dermatitis, 63% had allergic rhinitis, and 44% had asthma. As laboratory findings, 39.1% of patients had eosinophilia (≥ 4%) and 54% had total IgE elevation (≥200 IU/mL). The median F2 value at the time of diagnosis was 14.5 kU/L (5.12-100.0 kU/L), while the current median F2 value was 0.5 kU/L (0.1-100.0 kU/L). The median F2 values of 10 patients who still did not develop tolerance were higher [median 33.2 kU/L at diagnosis (7.6-100 kU/L) and current median 10.3 kU/L (0.5-100 kU/L)]. In univariate regression analysis, wheezing at diagnosis (OR: 0.44, 95% CI: 0.19-0.99, p: 0.047), anaphylaxis at diagnosis (OR: 0.15, 95% CI: 0.04-0.60, p: 0.003), current asthma diagnosis ( OR: 0.42, 95% CI: 0.18-0.94, p: 0.035), current multiple nutrient-specific IgE (F1 + F2) positivity (OR: 0.41, 95% CI: 0.17-0.99, p: 0.045), current eosinophilia ( OR: 2.43, 95% CI: 1.07-5.50 p: 0.031) and milk positivity in the current DPT (OR: 0.33, 95% CI: 0.11-0.98 p: 0.041) were found to be associated with tolerance development.
Conclusion: We conducted this study with patients who were diagnosed with CMPA and followed up for at least five years, respiratory system symptoms such as rhinitis, cough and wheezing were found as the most common reason for admission. The most common finding in the family history was maternal allergic disease (atopic dermatitis and allergic rhinitis).  As the current clinical picture, atopic dermatitis was observed most frequently in patients. In terms of tolerance development, the presence of wheezing at the time of diagnosis is 2.27 times, the presence of anaphylaxis at the time of diagnosis is 6.66 times, the current presence of asthma is 2.38 times, the current multi-nutrient specific IgE (F1 + F2) positivity is 2.43 times, and the current DPT milk positivity is 3, It has been observed that it contributes to 33-fold late tolerance (ICPA persistence).
Key Words: Cow's milk protein allergy (CMPA), milk Specific IgE (F2), development of tolerance