Ani idiyopatik işitme kaybı olan hastalarda inflamatuar biyobelirteçlerin prognostik değeri
Prognostic value of inflammatory biomaterials patients with sudden idiopathic hearing loss
Yazar: ZEKİYE KABAŞ UYSAL
Danışman: DOÇ. DR. MURAT SONGU
İzmir Katip Çelebi Üniversitesi / İzmir Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Kulak Burun Boğaz Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Kulak Burun ve Boğaz = Otorhinolaryngology (Ear-Nose-Throat)
Dizin: Biyobelirteçler = Biomarkers ; Kan trombositleri = Blood platelets ; Nötrofiller = Neutrophils ; Prognoz = Prognosis ; İşitme = Hearing ; İşitme kaybı = Hearing loss ; İşitme kaybı-ani = Hearing loss-sudden

Özet:
İdiopatik ani sensorinöral işitme kaybı (İASNİK),0.5-2/10.000 insidansa sahip yaygın bir akut hastalıktır. Viral enfeksiyon, vasküler, immünolojik kaynaklı sebepler gösterilmiş; ancak kesin kanıtlarla desteklenmemiştir. İASNİK etiyolojisinde son yapılan araştırmalar kronik inflamasyona odaklanmıştır. Aşırı serbest radikal kaynaklı oksidatif stres ve inflamatuar süreçler, işitme ve denge bozukluklarında neden olan faktörler olarak giderek daha fazla tanınmaktadır Kardiyovasküler hastalıkların araştırmalarında belirteçler olarak kullanılan periferik kandaki nötrofil-lenfosit oranını (NLO) ve arterioskleroz, arteriyel tromboz gibi periferik arteriyel hastalıklarla ilişkili trombosit-lenfosit oranı (PLO) değerlerinin yükselmesi vasküler endotel girişiminin, aterosklerozun, lokal mikroarteriyel enflamasyonun oluşumunu gösterdiği belirtilmektedir. Bu temelde çalışmamızda Nötrofil, lenfosit, CRP (C-Reaktif Protein), Albumin, CRP/ Albumin, NLO, PLO değerlerinin İASNİK prognozunun öngörüsünde uygun, güvenilir bir gösterge olup olmadığını belirlemeyi amaçladık.
GEREÇ VE YÖNTEM
Bu çalışmaya toplam 200 AİK vakası ve 191 sağlıklı gönüllü dahil edildi. Akut enflamatuar enfeksiyon, diyabet, hipertansiyon, hiperlipidemi, koroner hastalıklar, serebrovasküler hastalık, akut veya kronik böbrek yetmezliği, kronik karaciğer, akciğer hastalığı, bulaşıcı, immünolojik hastalıklar, öncesinde herhangi bir sebebe bağlı işitme kaybı ve otolojik hastalıkları (kronik otitis, otoskleroz, kulak travması, Meniere) olanlar çalışmaya alınmadı. 
 Çalışmada Nisan2009-Nisan2019 tarihleri arasında kliniğimizde İASNİK tanısıyla işitme kaybı başladıktan on gün içinde kliniğimize başvuran, manyetik rezonans(MR) görüntülemeyle organik patolojinin olmadığı, öncesinde steroid tedavisi almamış, başvurudaki işitme testiyle kan tetkikleri yapılarak tarafımızca tedavi, takibi yapılmış 200 hastanın İASNİK tedavisi öncesi-sonrası odyometri, kan sonuçları, aynı dönemde başvuran odyometrelerinde  bilateral normal işitmesi olan ve ek hastalığı olmayan sağlıklı 191 gönüllü kontrol grubunun aynı şartlarda yapılan kan sonuçlarıyla retrospektif olarak değerlendirildi. Tüm hastalara sistemik, intratimpanik steroid tedavisi verildi. Hastaların en az bir aylık izlemde tedavi öncesi-sonrası odyometri sonuçları karşılaştırılarak tedaviye yanıt sonuçlarıyla Siegel kriterlerine göre dört gruba (1.grup: tam yanıt, 2. grup: kısmi yanıt, 3.grup zayıf yanıt, 4.grup: yanıtsız) ayrıldı. Hastaların tedaviden önceki kan testlerinde NLO, PLO, lökosit sayısı, CRP, albümin, CRP/albümin alt grupların sonuçları, kontrol grubunun sonuçlarıyla karşılaştırıldı. 
Aynı değerlerin karşılaştırılması AİK hastaların tedavi yanıtına göre sınıflandırıldığı 4 grubu arasında da yapıldı. Araştırmada ikili gruplar arasındaki fark analizinde normal dağılıma uyan parametrelerde bağımsız örneklem T-testi; uymayan verilerin fark analizinde Mann Whitney U testi ve ikiden fazla gruplarda ise Kruskal Wallis testi kullanıldı. Bağımlı örneklem ön test son test farkında normal dağılıma uyan verilerde Eşleşmiş Örneklem T-Testi; uymayan verilerde Wilcoxon Signed Rank Testi kullanıldı. Korelasyon analizinde Spearman's rho korelasyonu yapıldı ve diagnostik değerlerini ölçmek için ROC analizi kullanıldı. Karşılaştırma sonuçlarında hasta grupta NLO, PLO değerlerinin kontrol gruba göre yüksek olduğu belirlendi.
BULGULAR 
     Çalışmadaki İASNİK tanılı hastalarda prognozu belirlemede tedaviye yanıtları Siegel kriterlerince 4'e ayırılan hasta gruplarının ort. NLO ve ort. PLO değerleri karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı değildi. Sonuçlarımız İASNİK prognozunun değerlendirilmesinde; tedavi öncesi kanda ölçülen, inflamatuar biyobelirteç olarak yaygın kullanılan NLO ve PLO sonuçlarını istatiksel olarak desteklemedi. Ama taraf fark etmeksizin aynı hasta grupları arasında ort. CRP (sağ p=0.025, sol p=0.021) ve CRP/Albümin (p=0.015) değerlerinin, grubun tedaviye yanıtı düştükçe istatistiksel olarak anlamlı derecede arttığı izlendi  (Tablo 11, 12). Buna göre, prognostik değeri istatiksel olarak anlamlı bulunan tedavi öncesi değerlendirilen ort. CRP ve ort. CRP/Albümin sonuçları: Tedaviye tam yanıt veren grupta en düşük değerde; tedaviye yanıtsız grupta en yüksek olduğu bulundu. Sağ kulak hastalarının tedavi yanıt gruplarında ort. CRP/Albümin değeri: 
1. Tam yanıt: 0.17±0.27, 
2. Kısmi yanıt: 0.08±0.08, 
3. Az yanıt: 0.24±0.34, 
4. Yanıt yok: 0.44± 0.77, olarak bulundu.
Prognostik değeri anlamlı çıkan CRP/albümin oranın sağ kulak İASNİK tanısı olan hasta grubunda tam iyileşmede tanısal gücü %68,5 olup, istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0.05). CRP/Albümin düzeyinin 0.0494 olduğu durumda duyarlılık %78,8 ve özgüllük %51,0 olarak bulundu. Sol kulak İASNİK tanısı olan hasta grubu için CRP/albümin oranın tam iyileşmede tanısal gücü %59,6 olup, istatistiksel olarak anlamlı değildir (p>0.05) (Şekil 3). Sonuçlarımızla İASNİK kaybının prognoz tablosunu, gerçekçi, ölçülebilir ve ulaşılabilir parametreler olarak CRP ve CRP/Albümin sonuçlarının da değerlendirilmesini önererek geliştirdik. Hasta grubunun NLO ve PLO değerlerinin sağlıklı bireylere göre anlamlı olarak yüksek çıkması ise İASNİK patogenezindeki inflamatuar süreci desteklemiştir.
SONUÇ
Bulgularımız İASNİK hastalarında tedavi öncesi değerlendirilen periferik kandaki inflamatuar belirteçlerden NLO ve PLO değerlerinin hasta grupta, işitmesi normal kontrol grubuna göre yüksek çıkması steroid tedavisine cevap veren AİK'in inflamatuar bir süreci içerdiğini destekledi. Ama tedavi yanıtlarına göre derecelendirdiğimiz hasta gruplarının ortalama NLO ve ortalama PLO düzeyleri arasında istatiksel olarak anlamlı farklılık olmadığının bulunması, İASNİK prognozunda uygun bir gösterge olmadığını gösterdi. Bununla beraber daha spesifik inflamatuar öngörücü olarak sık değerlendirilen CRP ve aynı sonuçla hesaplanan CRP/albümin oranı düzeylerinin, hastaların tedavi yanıt grupları arasında istatiksel olarak anlamlı farklılık gösterdiğini bulduk. 
Bu çalışmamızı literatürü gözden geçirerek değerlendirdiğimizde, sonuçlarımızın İdiopatik Ani Sensörinöral İşitme Kaybının etyoloji, tanı, tedavi ve prognozuna yönelik yapılacak ileriki çalışmalarda yol gösterici olacağını ve araştırmamızdaki inflamatuar biyobelirteçler dahil olmak üzere diğer yüksek kaliteli biyokimyasal ve hematolojik göstergelerin İASNİK ile ilişkisini ve prognostik değerlerinin daha iyi anlaşılmasını sağlayacak ileri deneysel ve daha fazla sayıda hasta grupları içeren klinik araştırmalar yapılması gerektiğini düşünüyoruz.
Anahtar Kelimeler: ani, işitme, kaybı, nötrofil, trombosit.

Abstract:
Idiopathic sudden sensorineural hearing loss (ISSHL) is a common acute disease with an incidence of 0.5-2 / 10,000. Viral infection, vascular, immunological causes have been shown; however, it was not supported by conclusive evidence. Recent research in ISSHL etiology has focused on  chronic inflammation. Oxidative stress and inflammatory processes from excessive lyricism are increasingly recognized as factors causing hearing and balance disorders, peripheral as markers used in research of cardiovascular diseases increase  in  the  rate of neurofil-lymphocytes (NLR)  in the blood and platelet-lymphocyte  ratio (PLR)  associated  with  peripheral  arterial  diseases  such  as  arteriosclerosis, arterial thrombosis,  vascular  endothelial  intake,  atherosclerosis,  local  microarterial  inflammation  is  indicated   to   indicate   the  formation.   In  this study, we aimed to determine whether neutrophil, lymphocyte, CRP (C-Reactive Protein), Albumin, CRP/ Albumin, NLR, PLR values are a suitable and reliable indicators for predicting the prognosis of ISSHL.
MATERIALS AND METHODS
A total of 200 ISSHL cases and 191 healthy volunteers were included in this study. Acute inflammatory infection, diabetes, hypertension, hyperlipidemia, coronary diseases, cerebrovascular disease, acute or chronic renal failure, chronic liver, lung disease, infectious, immunological diseases, prior to any cause of hearing loss and otologic diseases (chronic otitis, otosclerosis, ear trauma, Meniere) were excluded from the study. In this study, 200 patients who were admitted to our clinic within 10 days after the onset of hearing loss with the diagnosis of ISSHL in our clinic between April 2009 and April 2019, who had no organic pathology with magnetic resonance imaging (MRI), who had not received steroid treatment beforehand and who had undergone blood tests with hearing test at the time of admission and follow-up were evaluated. Postoperative audiometry, blood results were evaluated retrospectively in 191 volunteer control groups with bilateral normal hearing on audiometers admitted at the same period and without any additional disease. 
All patients received systemic, intratympanic steroid treatment. The patients were divided into four groups (1st group: complete response, 2nd group: partial response, 3rd group poor response, 4th group: unresponsive) according to Siegel criteria. Results of NLR, PLR, leukocyte count, CRP, albumin, CRP / albumin subgroups were compared with those of the control group.The comparison of the same values was made among the 4 groups in which ISSHL patients were classified according to treatment response. 
In the study, the independent samples T-test was used for the differences between the two groups in terms of normal distribution parameters; Mann Whitney U test and Kruskal Wallis test were used in more than two groups. Dependent sample pre-test post-test aware of normal distribution data matching Paired Sample T-Test; Wilcoxon Signed Rank Test was used for data that did not match. Correlation analysis was performed with Spearman's rho correlation and ROC analysis was used to measure the diagnostic values.
 In the comparison results, NLR and PLr values were higher in the patient group compared to the control group.
RESULTS     
In the study, the response to treatment in determining the prognosis in patients diagnosed with ISSHL Siegel criteria divided into 4 groups of patients. Mean of NLR and PLR values were not statistically significant when compared. Our results in the evaluation of ISSHL prognosis; It did not support statistical results of NLR and PLR, which are commonly used as inflammatory biomarkers, measured in blood before treatment. But regardless of the sides, the same patient groups between the average. CRP (right p = 0.025, left p = 0.021) and CRP / Albumin (p = 0.015) values were found to increase significantly as the group's response to treatment decreased (Tables 11, 12). 
Accordingly, the prognostic value was found to be statistically significant avg. CRP and CRP/ albumin results: The lowest value in the group responding completely to treatment; It was found to be highest in the unresponsive group. In the treatment response groups of right ear patients, 
mean CRP / Albumin value:
1. Full response: 0.17 ± 0.27,
2. Partial response: 0.08 ± 0.08,
3. Less response: 0.24 ± 0.34,
4. No response: 0.44 ± 0.77.
The prognostic value of CRP / albumin ratio was 68.5% in full recovery in patients with the diagnosis of ISSHL in the right ear and was statistically significant (p <0.05). When CRP / Albumin level was 0.0494, sensitivity and specificity were found as 78.8% and 51.0%, respectively. The diagnostic power of CRP / albumin ratio for complete recovery was 59.6% in full recovery in patients with the diagnosis of ISSHL in the left ear and was not statistically significant (p> 0.05) (Figure 3). 
We have improved the prognosis of ISSHL loss by suggesting that CRP and CRP / Albumin results should be evaluated as realistic, measurable and achievable parameters. The significantly higher NLR and PLr values of the patient group compared to healthy individuals supported the inflammatory process in the pathogenesis of ISSHL.C
CONCLUSİON
Our findings: In the patient group, NLR and PLR values, one of the inflammatory markers in peripheral blood, which were evaluated before treatment in ISSHL patients, were higher than those of the normal control group, and supportive of an inflammatory process in response to steroid treatment.         However, there was no statistically significant difference between the mean NLR and PLR levels of the patient groups that we graded according to treatment responses, indicating that it was not an appropriate indicator in the prognosis of ISSHL. But, we found that CRP and CRP / albumin ratio levels, which are frequently evaluated as more specific inflammatory predictors, differ significantly between treatment response groups. 
When we evaluated this study by reviewing the literature, we concluded that our results will be guiding in future studies on the etiology, diagnosis, treatment and prognosis of Idiopathic Sudden Sensorineural Hearing Loss. We believe that further high-quality biochemical and hematological indicators, including inflammatory biomarkers in our study, need to be further investigated in further more experimental groups and clinical trials involving more patient to provide a better understanding of the relationship between ISSHL and its prognostic value.
Key words: Sudden, hearing, loss, neutrophil, platelet.