Retinoblastoma tedavisindeki yenilikler: 20 yıllık retrospektif değerlendirme
Innovations in retinoblastoma treatment: 20-year retrospective assessment
Yazar: HANDE TOSUN
Danışman: PROF. EMEL ÜNAL
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Göz hastalıkları = Eye diseases ; Göz neoplazmları = Eye Neoplasms ; Kriyoterapi = Cryotherapy ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Radyoterapi = Radiotherapy ; Retinoblastom = Retinoblastoma ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies ; Tedavi = Treatment ; Termoterapi = Thermotherapy ; İlaç tedavisi-kombine = Drug therapy-combination

Özet:
Amaç: Retinoblastoma çocukluk çağının en sık görülen malign göz içi tümörüdür. Uzun yıllar boyunca ileri evrelerde tanı alması nedeni ile retinoblastoma tedavisi için ilk basamak tedavi seçeneği olarak enükleasyon kullanılmıştır. Sistemik kemoterapi ve lokal tedavilerin yaygınlaşması ile birlikte hem gözün hem de görme fonksiyonunun olabildiğince korunması amaçlanmaya başlanmıştır. Özellikle bilateral tutulumu olan olgularda enükleasyonsuz sağaltımın öne çıkması diğer gözün de korunabilmesi adına önem taşımaktadır. Bu tez çalışmasında pediatrik onkoloji bölümümüzde izlenen retinoblastomalı olguların 20 yıllık süreç içinde enükleasyon oranlarını tespit etmek, retinoblastoma yönetiminde, tedavi sonuçlarının iyileştirilmesine katkıda bulunan son gelişmelerin altını çizmek amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya Haziran 1998 ve Aralık 2018 yılları arasında Ankara Üniversitesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Onkoloji Bilim Dalı'nda retinoblastoma tanısı ile izlenen 262 hasta dahil edilmiştir. Hastalara ait demografik ve klinik bilgiler, hastalara uygulanan tedaviler ve takip süresince sağkalım, hasta dosyaları ve hastanede kullanılan bilgi işlem sistemi olan Avicenna taranarak elde edildi. Avicenna sistemine kayıtlı telefon numarası olan ve ulaşılabilen hastalarda takip dışında sağkalım konfirme edildi. 
Bulgular: Çalışmaya dahil edilen hastaların erkek/kadın oranı 1.2'ydi. Hastaların ortalama tanı yaşı 19,39 ay, unilateral tutulumu olan hastaların tanı yaşı ortalama 22,7 ay iken, bilateral tutulumu olan hastaların ortalama tanı yaşı 14 aydı. Hastaların %61,8'i unilateral retinoblastoma, %38,2'si bilateral retinoblastoma tanısı ile izlenmekteydi. Çalışmada değerlendirilen göz sayısı 362 idi. Bilateral RB tanısı alan hastaların ise %3'ünde pineal bez tutulumu vardı. Hastaların %12,5'inde ailede RB öyküsü vardı. Bu hastalarda bilateral tutulum daha sık gözlenmişti ve aile öyküsü olmayan hastalara göre daha erken tanı almışlardı. Anne baba arasında akrabalık ile hastalık tutulumu arasında ilişki bulunamamıştı. Hastalarda ilk farkedilen bulgu literatür ile uyumlu olarak %58 hastada lökokori, %27,9 hastada strabismustu. ICRB'ye göre hastaların %6'sı Grup A, %22'si Grup B, %19'u Grup C, %22'si Grup D ve %31'i Grup E'de tanı almıştı. Bilateral tutulumu olan hastaların daha erken evrelerde tanı aldıkları saptandı. Çalışmada analiz edilen 362 gözün %50,5'ine enükleasyon uygulanmıştı. Grup A'da enükleasyon uygulanan göz yoktu. Grup B'deki gözlerin %10,1'i enükleasyon yapılmıştı. Bu gözlerin hepsinde enükleasyon nedeni tedavi sonrası gelişen nükstü. Grup C'deki gözlerin %32,3'ü, Grup D'deki gözlerin %60,7'si, Grup E'deki gözlerin %92,9'u enüklee edilmişti. Çalışmaya dahil edilen gözlerin %25,4'üne tanı konulduktan sonraki ilk 1 ay içerisinde enükleasyon uygulanmıştı. Tanı anında enükleasyon yapılmayan gözlerin %33,7'i izlemde enükleasyon gerektirmişti. Bu hastalarda en sık enükleasyon nedenleri tedavi sırasında gelişen tümör nüksleri, total retina dekolmanı, vitreus kanamasıydı. Hastalara enükleasyon dışında uygulanan tedavi yöntemleri sistemik kemoterapi, radyoterapi, lokal tedaviler ise; kriyoterapi, termoterapi, episkleral brakiterapi, intravitreal kemoterapi ve intraarteriyel kemoterapiydi. Sistemik kemoterapi hastaların %77'sine uygulanmıştı. En sık kullanılan kemoterapi protokolü VEC, ikinci sıklıkla ICE idi. Radyoterapi hastaların %17,1'ine uygulanmıştı. 2012 yılından sonra sadece sistemik tutulumu olan 2 hastaya kullanılmıştı. Çalışmaya dahil edilen gözlerin %48,3'üne kriyoterapi, %38,6'sına termoterapi, %3,8'ine episkleral brakiterapi uygulanmıştı. Merkezimizde 2004 yılından sonra kullanılmaya başlayan intraarteriyel KT bu yıldan sonra tanı alan gözlerin %16,6'sına, 2009 yılından sonra kullanılmaya başlayan intravitreal KT bu yıldan sonra tanı alan gözlerin %13,2'sine uygulanmıştı. Bu iki tedavi modalitesinin birlikte uygulandığı gözlerde %84,6 enükleasyonun engellendiği görüldü. İntraarteriyel ve intravitreal kemoterapötiklerin aktif kullanımı ile birlikte 1998-2004 ve 2004-2009 yılları arasında sıra ile %56,3 ve %61,2 olan enükleasyon oranlarının, 2009-2018 yılları arasında %40,2'ye indiği görüldü. Sağkalım oranları ise 2004 yılı sonrasında %92,7 olarak saptandı.
Sonuç: Çalışmamızda yıllar içerisinde yaygınlaşan lokal tedavi yöntemleri ve lokal olarak uygulanan kemoterapötikler ile enükleasyon oranlarının ve RT kullanımının gittikçe azaldığı görülmüştür.

Abstract:
Purpose: Retinoblastoma is the most common malignant intraocular tumor of childhood. Enucleation has been used as the first-line treatment option for retinoblastoma treatment for many years cause it was diagnosed in advanced stages. With the widespread use of systemic chemotherapy and local therapies, it is aimed to protect both the eye and visual function as much as possible. Especially in cases with bilateral involvement, enucleation-free treatment is important for the protection of the other eye. The aim of this thesis is to determine the enucleation rates of retinoblastoma cases in our pediatric oncology department in 20 years period and to emphasize the recent developments in the management of retinoblastoma that contribute to the improvement of treatment outcomes.
Materials and Methods: The study included 262 patients who were followed up with the diagnosis of retinoblastoma at AUTF Pediatric Oncology Department between June 1998 and December 2018. Demographic and clinical data of the patients, treatments and survival during follow-up were obtained by scanning patients files and Avicenna which is the information processing system used in the hospital. Survival was confirmed in patients with telephone numbers in the Avicenna and patient files. 
Results: The male / female ratio of the patients included in the study was 1.2. The mean age at diagnosis was 19.39 months. The mean age at diagnosis was 22.7 months for patients with unilateral involvement and the mean age at diagnosis was 14.1 months for patients with bilateral involvement. 61.8% of the patients were diagnosed with unilateral retinoblastoma and 38.2% with bilateral retinoblastoma. The number of eyes evaluated in the study was 362. Pineal gland involvement was present in 3% of patients with bilateral RB. 12.5% of the patients had a family history of RB. Bilateral involvement was more frequent in these patients and they were diagnosed earlier than patients without family history. There was no relationship between kinship and disease involvement. The initial findings of the patients were leucocori in 58% and strabismus in 27.9%, similar to the literature. According to ICRB, 6% of the patients were diagnosed in Group A, 22% in Group B, 19% in Group C, 22% in Group D and 31% in Group E. Patients with bilateral involvement were diagnosed at an earlier stage. Enucleation was performed in 50.5% of 362 eyes analyzed in the study. There was no enucleated eye in Group A according to intraocular stages. In group B, 10.1% of the eyes were enucleated. In all of these eyes, the reason for enucleation was recurrence. 32.3% of eyes in Group C, 60.7% of eyes in Group D and 92.9% of eyes in Group E were enucleated. Enucleation was performed in 25.4% of the eyes included in the study within the first month after diagnosis. 33.7% of the eyes who did not have enucleation at the time of diagnosis required enucleation at follow-up. The most common causes of enucleation in these patients were tumor recurrence, total retinal detachment and vitreous hemorrhage during treatment. The treatment methods other than enucleation are systemic chemotherapy, radiotherapy and local treatments; cryotherapy, thermotherapy, episcleral brachytherapy, intravitreal chemotherapy and intraarterial chemotherapy. Systemic chemotherapy was applied to 77% of the patients. The most commonly used chemotherapy protocol was VEC and ICE was the second. Radiotherapy was applied to 17.1% of the patients. After 2012, radiotherapy was used only in 2 patients with systemic involvement. Cryotherapy was performed in 48.3% of the eyes, thermotherapy in 38.6%, and episcleral brachytherapy in 3.8% of the eyes included in the study. In our center, intraarterial chemopterapy which was started to be used after 2004 was applied to 16.6% of eyes diagnosed after this year and intravitreal chemotherapy which was used after 2009 was applied to 13.2% of eyes diagnosed after this year. It was seen that enucleation was prevented in 84.6% of eyes in which these two treatment modalities were applied together. Enucleation rates of 56.3% and 61.2% between 1998-2004 and 2004-2009, respectively, with active use of intraarterial and intravitreal chemotherapeutics, it was seen that it decreased to 40.2% between 2009-2018. Survival rates in the last 14 years were 92.7%.
Results: In our study, it was observed that enucleation rates and radiotherapy use were gradually decreased with using systemic chemotherapy and local treatment methods.