Yeni 2-(p-Sübstitüebenzil)-5-(2-Sübstitüeasetamido)benzoksazol türevlerinin sentezi, yapılarının aydınlatılması, mikrobiyolojik etkileri ve kantitatif yapı-etki ilişkileri çalışmaları
Synthesis, structure elucidation, microbiological activity and quantitative structure-activity relationshipsstudies of novel 2-(p-Substitutedbenzyl)-5-(2-Substitutedacetamido)benzoxazole derivatives
Yazar: MUSTAFA ARISOY
Danışman: DOÇ.DR. ÖZLEM TEMİZ-ARPACI
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2007
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Bu çalışmada 20 tanesi sonuç ürün olmak üzere orijinal benzoksazol türevibileşikler sentezlenmiş, ayrıca 6 tane ara basamak ürün de ilk defa buçalışma ile elde edilmiştir.Benzoksazol türevi bileşikleri sentezlemek amacıyla önce 2,4-diaminofenoldihidroklorür, uygun fenilasetik asitler ile PPA eşliğinde reaksiyona sokulmuş,ardından ürünler kloroasetilklorür ile muamele edilerek amidifikasyon işlemigerçekleştirilmiştir. Son olarak elde edilen amidler morfolin, piperidin, Nmetilpiperazin,N-fenilpiperazin ile reaksiyona sokulmuş ve 2-(p-sübstitüebenzil)-5-(2-sübstitüeasetamido)benzoksazol türevleri elde edilmiştir.Sentezlenen bileşiklerin saflıkları İnce Tabaka Kromatografisi ile kontroledildikten sonra 1H-NMR, MASS, IR spektral analizleri ve elementel analizyöntemleri ile yapıları aydınlatılmış ve erime noktaları tayin edilmiştir.Bileşiklerin in vitro antibakteriyel etkinlikleri Klebsiella pneumoniae, Klebsiellapneumoniae izolat (geniş spektrumlu beta laktamaz enzimi -GSBL- içerir),Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas aeruginosa izolat (gentamisinedirençli), Escherichia coli, Escherichia coli izolat (geniş spektrumlu betalaktamaz enzimi -GSBL- içerir), Bacillus subtilis, Bacillus subtilis izolat(seftriaksona dirençli), Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus izolat(metisiline dirençli -MRSA-) bakterilerine karşı; antifungal etkinlikleri iseCandida albicans, Candida albicans izolat (biofilm pozitif) ve Candida kruseimantarlarına karşı incelenmiş, antimikrobiyal etkileri Minimum İnhibisyonKonsantrasyonu (MİK) değerleri şeklinde saptanmıştır. Antimikrobiyaletkinlikleri karşılaştırmak amacıyla ampisilin trihidrat, rifampisin, gentamisinsülfat, ofloksazin, amfoterisin B, flukonazol referans ilaç olarak kullanılmıştır.Sentezlenen bileşiklere Temiz-Arpacı ve ark. (2005a) tarafındansentezlenmiş 2-(p-sübstitüebenzil)-5-(2-sübstitüeasetamido)benzoksazoltürevi bileşikler de dahil edilerek Staphylococcus aureus'a (MRSA) karşıHansch analiz yöntemi kullanmak suretiyle kantitatif yapı-etki ilişkileri (QSAR)çözümleme çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmanın sonucundaStaphylococcus aureus'a (MRSA) karşı benzoksazol halkasının 2.konumunda p-sübstitüebenzil grubu yerine p-sübstitüefenil yapısının bağlıolmasının ve 5. konumdaki asetamido fonksiyonunda piperazin ve Nmetilpiperazingruplarının yer almasının aktiviteyi arttırdığı bulunmuştur.Anahtar Sözcükler: asetamid, benzoksazol, Hansch analizi, QSAR.

Abstract:
In this study, 20 original benzoxazole derivatives were synthesized,additionally, throughout these synthesis processes 6 intermediatecompounds, as well, were synthesized for the first time.Benzoxazole rings were synthesized by condensing of 2,4-diaminophenoldihydrochloride and appropriate acids in polyphoshoric acid. By reacting theproducts with chloroacetylchloride, amide derivatives were obtained. Finally,the amide derivates were treated with morpholine, piperidine, Nmethylpiperazine,N-phenylpiperazine and 2(p-substitutedbenzyl)-5-(2-substitutedacetamido)benzoxazoles were obtained.The purity of the compounds was controlled by TLC, their structures wereelucidated by 1H-NMR, MASS, IR, elemental analysis methods and themelting points were determined.The in vitro antimicrobial activitiy of the compounds was assayed forantibacterial activity against Klebsiella pneumoniae, Klebsiella pneumoniaeisolate (has extended spectrum beta lactamase -ESBL- enzyme),Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas aeruginosa isolate (resistant togentamicin), Escherichia coli, Escherichia coli isolate (has extendedspectrum beta lactamase -ESBL- enzyme), Bacillus subtilis, Bacillus subtilisisolate (resistant to ceftriaxon), Staphylococcus aureus, Staphylococcusaureus isolate (resistant to meticilline -MRSA-); the antifungal activity wasevaluated against Candida albicans, Candida albicans isolate (biofilmpositive) and Candida krusei. The antimicrobial activity was observed as theMinimum Inhibitory Concentration (MIC) values and the MIC values of all thederivatives were compared with control drugs; ampicillin trihydrate,rifampicin, gentamicin sulfate, ofloxacin, amphotericin B, fluconazole.The Quantitative Structure-Activity Relationships study was applied to 2(psubstitutedbenzyl)-5-(2-substitutedacetamido)benzoxazoles and benzoxazolederivatives synthesized by Temiz-Arpacı et al. (2005a) againstStaphylococcus aureus (MRSA) using Hansch analysis. It was revealed thatat the 2nd position of benzoxazole ring, attaching 2-substitutedphenyl in steadof 2-substitutedbenzyl moiety increases the activity as well as substituting theacetamido function, which is at the 5th position of the benzoxazole ring, withpiperazine and N-methylpiperazine groups.Keywords: acetamide, benzoxazole, Hansch analysis, QSAR.