Kükürt içeren şikonin oksim türevlerinin molekül modelleme çalışmaları ve yeni türevlerin tasarımı
Molecular modeling studies of sulfur containing shikonin oxime derivatives and design of new derivatives
Yazar: EZGİ ÖZEN
Danışman: PROF. DR. PERVİN ÜNAL CİVCİR
Ankara Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Şikonin türevleri, kanser önleyici özellikleri ve ilaç olarak kullanılabilmeleri açısından önemli bileşik grubundadır. Günümüzde meme kanseri tedavilerinin birçok yan etkisi bulunmakla birlikte kısıtlı ilaç çeşitliliğine sahiptir. Bu tez çalışmasında, kükürt içeren şikonin oksim türevlendirilerek meme kanserinde ilaç öncüsü olabilecek yeni moleküllerin tasarlanması amaçlanmıştır. Amacımız çerçevesinde, öncelikle literatürde deneysel biyolojik aktiviteleri bilinen şikonin oksim türevlerinin, kuantum kimyasal yöntemlerle hesapladığımız moleküler tanımlayıcı verilerine, istatistiksel algoritmaların uygulanması ile kantitatif yapı-etki etkinlik ilişkilerini (QSAR) açıklayan modeller oluşturulmuştur. Oluşturduğumuz modellerle hesapladığımız aktiflikler arasındaki ilişki açıklanmıştır. Daha sonra, QSAR modeline uyabilecek, meme kanseri tedavisinde ilaç öncüsü olabileceğini düşündüğümüz sanal moleküller tasarlanmıştır. Deneysel biyolojik aktiflikleri bilinen moleküller ve tasarlanan moleküller meme kanseri tedavisinde kullanılan birçok ilacın çok iyi bağlandığı bilinen östrojen reseptörüne  (ER) (PDB ID: 26OK) kenetlenmelerini açıklayan doking çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Ayrıca, doking çalışmalarını test etmek için meme kanseri tedavisinde kullanılan bir grup ilaç seçerek aynı reseptöre bağlanmaları da test edilmiştir. Çalışmalar, incelenen tüm moleküllerin biyoyararlanımları, fizikokimyasal özellikleri, farmakokinetikleri, sudaki çözünürlükleri, lipofilisiteleri, ilaç benzerlikleri gibi organizma içindeki absorbsiyon, dağılım, metabolize edilme ve atılım (ADME) özellikleri hesaplanarak devam etmiştir.  Son olarak, meme kanserinde yeni bir ilaç türevi olarak kimya, tıp ve eczacılık alanlarına kazandırabilmek için QSAR, doking ve ADME çalışmaları sonuçları, molekülün sentezlenebilirliği ve başlangıç maddesinin bulunurluğu ve ekonomik olup olmadığı incelenerek türetilen modele en uygun ve yüksek biyolojik aktivite gösteren sanal molekül olarak benzil türevi sentezlenmiştir. Böylelikle ilaç tasarımında ligandın protein ile kenetlenmesi belirlenmiştir ve biyokimyasal sürecin aydınlatılmasında literatüre yeni bilgiler oluşturulmuştur.

Abstract:
Derivatives of shikonin are in the group of important compounds in terms of their anti-cancer properties and their use as drugs. Nowadays, breast cancer treatments have many side effects, but they have a limited variety of drugs. In this thesis, it is aimed to design new molecules that can be a drug precursor in breast cancer by derivatizing sulphur-containing shikonin oxime derivatives. Firstly, models explaining quantitative structure-effect-activity relationships (QSAR) were created by applying statistical algorithms to the molecular descriptor properties, calculated by quantum chemical methods, for shikonin oxime derivatives, whose experimental biological activities are known in the literature. The relationship between the the activities we calculated with the models and their experimental activities are explained. Then, virtual molecules that could fit the QSAR model and which we think could be drug precursors in the treatment of breast cancer were designed. Molecules with known experimental biological activities and designed molecules have been performed to explain their binding to the estrogen receptor (ER) (PDB ID: 26OK), which is known to bind very well to many drugs used in the treatment of breast cancer. In addition, to test the docking studies, a group of drugs used in the treatment of breast cancer were selected and their binding to the same receptor was performed. The studies continued by calculating the absorption, distribution, metabolization and excretion (ADME) properties within the organism, such as bioavailability, physicochemical properties, pharmacokinetics, water solubility, lipophilicity, drug similarity, of all the molecules studied. Finally, the results of QSAR docking and ADME studies, the synthesibility of the molecule and the availability of the starting material and whether it is economical or not, were examined in order to bring it to the fields of chemistry, medicine, and pharmacy as a new drug derivative in breast cancer, and the benzyl derivative, which is the most suitable and high biological activity virtual molecule for the derived model, was synthesized. Thus, ligand-protein docking has been determined in drug design and and a contribution to the literature was made in elucidating the biochemical process.