Myelom tedavisinde metformin lenalidomidin etkinliğini artırıyor mu?
Does metformin increase the efficacy of lenalidomid in myeloma treatment?
Yazar: ERSİN ÇAKIR
Danışman: PROF. DR. ALİ ZAHİT BOLAMAN
Adnan Menderes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Hematoloji = Hematology ; İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Lenalidomid = Lenalidomide ; Metformin = Metformin ; Multipl miyelom = Multiple myeloma ; Neoplazmlar = Neoplasms

Özet:
Amaç-hipotez: Multipl Myelom'da 2000 yılından sonra immunmodülatuar ilaçlar ve proteozom inhibitörlerinin kullanılması ile tedavide önemli adımlar atılmıştır. Yaşam süresini önemli ölçüde uzatmasına karşın bu ilaçlarla da hastalığın kesin tedavisi söz konusu değildir. Daha önce yapılan çalışmalarda metforminin anti-myelom etkinliği gösterilmiştir. Bu çalışmada ucuz ve yan etkileri nispeten düşük olan metforminin myelom hücre serilerinde canlılık ve apopitoz üzerine etkisi ve myelom tedavisinde yaygın olarak kullanılan lenalidomidin etkisini potansiyelize edip etmediği in vitro olarak incelendi.
Yöntem: Çalışmada U266 myelom hücre serisi kullanıldı. Hücreler RPMI 1640 besiyerinde %10 ısı ile inaktive edilmiş Fetal Sığır Serumu, 100 U/ml penisilin, 100 mg/ml streptomisin, L-glutamin 200 mM ortamında ve %5 CO2, 37 ° C atmosferde ve 75 mL polistiren flasklarda büyütüldü. Çoğaltılan hücrelere farklı dozlarda metformin ve lenalidomid uygulandı, her iki ilaca ait IC50 değerleri belirlendi. Belirlenen dozlarda metformin, lenalidomid ve kombine ilaç uygulanarak MTS/PMS deneyi ile canlılık ve Anneksin V-FITC ile apopitoz değerlendirildi. 
Bulgular: MTS/PMS deneyi ile lenalidomid, metformin ve kombine ilaç gruplarında canlılığın azaldığı tespit edildi. Tek başına metformin ve kombine ilaç uygulanan kuyucuklarda tek başına lenalidomid uygulanana göre canlılık daha az saptandı fakat istatiksel olarak anlamlı değildi (sırasıyla p=0,48 ve p=0,32). Akım sitometri deneyinde ise metformin ile kontrol grubuna göre belirgin apopitoz saptandı (p<0,001). Kombine ilaç uygulanan grupta tek başına lenalidomide göre fark saptanmadı (p=0,39). 
Sonuç: Çalışmanın sonunda metformin ile myelom hücre serisinde canlılıkta azalma ve apopitozda indükleme tespit edildi. Buna karşılık myelom tedavisinde kullanılan lenalidomid ile kombine uygulamada metforminin lenalidomidin etkinliğini artırmadığı saptandı. Multipl Myelom tedavisinde metformin ile ileri çalışmalar yapılması yararlı olacaktır.
Anahtar kelimeler: Metformin, Multipl Myelom, Lenalidomid
	İletişim adresi: ersinncakir@gmail.com

Abstract:
Objective-hypothesis: There has been a considerable improvement in Multiple Myeloma treatment following the use of immunomodulators and proteasome inhibitors in the year 2000. Even though they considerably prolong life, these drugs do not offer a definite treatment. Previous studies have shown the anti-myeloma activity of metformin. Using in vitro method, this study investigates the impact of metformin, which is a cheap drug with relatively fewer side effects, on vitality and apoptosis of myeloma cell lines and whether it potentiates the effect of lenalidomide that is widely used to treat myeloma.
Method: The study made use of the U266 myeloma cell line. The cells were grown in RPMI 1640 medium with 10% heat inactivated Fetal Bovine Serum, 100 U/ml penicillin, 100 mg/ml streptomycin, L-glutamine in 200 mM medium and 5% CO2 at 37°C atmosphere and in 75 mL polystyrene flasks. The cells grown were administered various doses of metformin and lenalidomide and IC50 values for both drugs were identified. Identified doses of metformin, lenalidomide and a combination of these two were administered and the vitality and apoptosis were investigated using MTS/PMS and Annexin V-FITC, respectively.
Results: The MTS/PMS experiment showed that vitality decreased in metformin, lenalidomide and combination groups. The vitality was lower in wells that were administered metformin only and combination drugs compared to ones only administered lenalidomid, however, this difference was not statistically significant (p=0,48 and p=0,32, respectively). Significant apoptosis was identified in the metformin group compared to the control group in the flow cytometry experiment (p<0,001). No difference was found between the combined group and the lenalidomide group (p=0,39).
Conclusion: The study identified a reduction in vitality and induction in apoptosis in myeloma cell lines due to metformin. On the other hand, it was revealed that in combined administration, metformin did not improve the efficacy of lenalidomide. Further studies with metformin would be beneficial in the treatment of Multiple Myeloma.
Keywords: Metformin, Multiple Myeloma, Lenalidomide 
Contact address: ersinncakir@gmail.com