Prematür adrenarşlı hastalarda parmak oranları ile hormon düzeyleri ve metabolik sendrom komponentlerinin karşılaştırılması
Comparison of digit ratios and hormone levels and metabolic syndrome components in patients with premature adrenarch
Yazar: PINAR KOÇ
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ AYÇA KÖMÜRLÜOĞLU TAN ; DOÇ. DR. NURULLAH ÇELİK
Sivas Cumhuriyet Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Adrenarş = Adrenarche ; Erken ergenlik = Early puberty ; Hormonlar = Hormones ; Metabolik sendrom = Metabolic syndrome ; Parmaklar = Fingers ; İnsülin direnci = Insulin resistance

Özet:
Giriş ve Amaç: Prematür adrenarş (PA), diğer klinik ergenlik belirtileri olmadan kızlarda 8 yaş erkeklerde 9 yaşından önce pubik ve/veya aksiller kıllanma varlığı için kullanılan klinik bir terimdir. PA, adrenal androjen üretiminin, özellikle de dehidroepiandrosteronsülfat (DHEA-S) üretiminin alışılmadık derecede erken yaşlarda başladığı, normalin yaygın bir varyasyonudur. Adrenal androjen üretimindeki erken artış olan PA, benign bir durumdur ve tedavi gerektirmez ancak PA'lı olgu gruplarının uzun süreli izleminde hiperinsülinizm, ovaryan hiperandrojenizm, polikistik over sendromu (PKOS), anormal lipid profili birlikteliği bildirilmektedir. Metabolik sendrom (MetS); obezite, insülin direnci, yüksek kan basıncı, yüksek açlık kan şekeri, düşük yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ve yüksek trigliserit ile seyreden bir durumdur. Yetişkinlerde MetS teşhisi, kardiyovasküler hastalık (KVH) ve tip 2 diabetes mellitus (T2DM) riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir. PA'nın ise MetS'nin öncüsü olduğu düşünülmektedir ve PA MetS'nin bir veya birden fazla komponenti ile birliktelik gösterebilir. Parmak oranı (2P:4P), intrauterin cinsiyet hormonlarına maruz kalma seviyelerinin bir biyolojik belirtecidir; bu biyobelirtecin, prenatal androjen maruziyeti ile negatif; prenatal östrojen maruziyeti ile pozitif yönde ilişkili olduğuna yönelik güçlü kanıtlar mevcuttur. Dördüncü parmak uzunluğu testosteron, ikinci parmak uzunluğu ise östrojen miktarının bir göstergesi olarak kabul edilmektedir. Bu bağlamda erkeklerde saptanan düşük 2P:4P değeri, prenatal süreçte maruz kalınan yüksek testosteron ve düşük östrojen konsantrasyonu ile ilişkilendirilmektedir. Prenatal süreçte bireyin maruz kaldığı koşulları yansıtması bakımından son zamanlarda sıklıkla ilgi gören bir konu olan 2P:4P'ye ilişkin disiplinlerarası çalışmaların sayısı gün geçtikçe artmaktadır. Bu çalışmada PA'lı olguların antromopetrik ölçümleri, sosyodemografik özellikleri, hormonal ve diğer biyokimyasal parametreleri, parmak oranları belirlenecek, kontrol grubu bireyler ile karşılaştırılacak, metabolik sendrom komponentleri ile parmak oranları arasındaki ilişki incelenecektir.
Gereç- Yöntem: 15.03.2020-15.10.2020 tarihleri arasında Sivas Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Pediatrik Endokrinoloji ve Genel Pediatri polikliniklerine başvuran, başvuru sırasında veya son bir yıl içinde PA tanısı almış hastalar ile aynı yaş grubundan tüylenme şikâyeti olmayan prebupertal sağlıklı kontrol grubu çocuklardan, çalışmaya dahil olma kriterlerini karşılayan ve ebeveynleri çalışmaya katılmayı kabul edenler çalışmaya alındı. Katılımcıların, şikâyetlerinin başlangıç yaşı, vücut ağırlığı (VA), VA SDS, boy, boy SDS, VKİ, VKİ SDS, takvim yaşı, kemik yaşı, pubik kıllanma evresi, aksiller kıllanma durumu, sistolik ve diyastolik kan basıncı, bel çevresi, kalça çevresi, her iki elin 2 ve 4. parmak uzunluk ölçümleri ve 2P:4P oranı takip formuna kaydedildi. 2P:4P, 2.parmak uzunluğunun 4.parmak uzunluğuna bölünmesi şeklinde hesaplandı. AIR (Average of index and ring finger) 2P+4P/2 formülü ile, MIDRL (Multiplying index of digit ratio and lenght) ((2P+4P)/2)X(2P/4P) formülü ile hesaplandı. Açlık kan şekeri, insülin, insülin direnç parametreleri (HOMA-IR, FIGR, OUICKI), androjen düzeyleri (DHEA-S, testosteron), lipid profili (total kolesterol, LDL, HDL, TG, VLDL) ve diğer biyokimyasal parametreler kaydedildi. Veriler SPSS 22. Paket programı ile değerlendirildi. Çalışma Sivas Cumhuriyet Üniversitesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından onaylandı. Bulgular: Prematür adrenarş tanılı 49 hasta ve 41 kontrol grubu birey çalışmaya alındı. Olguların %88,9'u kız cinsiyette idi. Vaka grubunun yaş ortalaması 7,078 ±,74 yıl, kontrol grubunun yaş ortalaması ise 7,38±0,78 yıl idi. PA'lı olguların ortalama kemik yaşı 8,1 ± 1,15 yıl (en küçük 5,8 yıl – en büyük 10,8 yıl). şikâyetlerin ortalama başlangıç yaşı 6,63 ± 1,07 yıl idi. PA'lı hastaların ortalama doğum ağırlığı kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşüktü (p<0,05). Vaka grubundaki bireylerin % 12,2'si gestasyon yaşına göre küçük (SGA) idi. VA, boy, VA SDS, boy SDS, vücut kitle indeksi (VKİ), VKİ SDS, bel çevresi ve kalça çevresi PA'lı vaka grubunda kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksekti (p<0,05). PA'lı hastalarda ortalama sistolik kan basıncı (SKB) kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksekti (p=0,043). SKB SDS, diyastolik kan basıncı (DKB), DKB SDS açısından ise vaka ve kontrol grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p>0,05). Açlık kan şekeri, açlık insülin, HOMA-IR değeri prematür adrenarşlı hastalarda kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksekti (p<0,05). Diğer insülin direnç parametreleri olan FIGR ve QUICKI ortalama değeri vaka grubuna göre kontrol grubu bireylerde istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksekti (p<0,001). ALT, AST, total kolesterol, LDL, VLDL, HDL, trigliserit (TG) düzeyleri açısından ise vaka ve kontrol grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p>0,05). DHEA-S düzeyi vaka grubunda Gereç- Yöntem: 15.03.2020-15.10.2020 tarihleri arasında Sivas Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Pediatrik Endokrinoloji ve Genel Pediatri polikliniklerine başvuran, başvuru sırasında veya son bir yıl içinde PA tanısı almış hastalar ile aynı yaş grubundan tüylenme şikâyeti olmayan prebupertal sağlıklı kontrol grubu çocuklardan, çalışmaya dahil olma kriterlerini karşılayan ve ebeveynleri çalışmaya katılmayı kabul edenler çalışmaya alındı. Katılımcıların, şikâyetlerinin başlangıç yaşı, vücut ağırlığı (VA), VA SDS, boy, boy SDS, VKİ, VKİ SDS, takvim yaşı, kemik yaşı, pubik kıllanma evresi, aksiller kıllanma durumu, sistolik ve diyastolik kan basıncı, bel çevresi, kalça çevresi, her iki elin 2 ve 4. parmak uzunluk ölçümleri ve 2P:4P oranı takip formuna kaydedildi. 2P:4P, 2.parmak uzunluğunun 4.parmak uzunluğuna bölünmesi şeklinde hesaplandı. AIR (Average of index and ring finger) 2P+4P/2 formülü ile, MIDRL (Multiplying index of digit ratio and lenght) ((2P+4P)/2)X(2P/4P) formülü ile hesaplandı. Açlık kan şekeri, insülin, insülin direnç parametreleri (HOMA-IR, FIGR, OUICKI), androjen düzeyleri (DHEA-S, testosteron), lipid profili (total kolesterol, LDL, HDL, TG, VLDL) ve diğer biyokimyasal parametreler kaydedildi. Veriler SPSS 22. Paket programı ile değerlendirildi. Çalışma Sivas Cumhuriyet Üniversitesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından onaylandı. Bulgular: Prematür adrenarş tanılı 49 hasta ve 41 kontrol grubu birey çalışmaya alındı. Olguların %88,9'u kız cinsiyette idi. Vaka grubunun yaş ortalaması 7,078 ±,74 yıl, kontrol grubunun yaş ortalaması ise 7,38±0,78 yıl idi. PA'lı olguların ortalama kemik yaşı 8,1 ± 1,15 yıl (en küçük 5,8 yıl – en büyük 10,8 yıl). şikâyetlerin ortalama başlangıç yaşı 6,63 ± 1,07 yıl idi. PA'lı hastaların ortalama doğum ağırlığı kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşüktü (p<0,05). Vaka grubundaki bireylerin % 12,2'si gestasyon yaşına göre küçük (SGA) idi. VA, boy, VA SDS, boy SDS, vücut kitle indeksi (VKİ), VKİ SDS, bel çevresi ve kalça çevresi PA'lı vaka grubunda kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksekti (p<0,05). PA'lı hastalarda ortalama sistolik kan basıncı (SKB) kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksekti (p=0,043). SKB SDS, diyastolik kan basıncı (DKB), DKB SDS açısından ise vaka ve kontrol grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p>0,05). Açlık kan şekeri, açlık insülin, HOMA-IR değeri prematür adrenarşlı hastalarda kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksekti (p<0,05). Diğer insülin direnç parametreleri olan FIGR ve QUICKI ortalama değeri vaka grubuna göre kontrol grubu bireylerde istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksekti (p<0,001). ALT, AST, total kolesterol, LDL, VLDL, HDL, trigliserit (TG) düzeyleri açısından ise vaka ve kontrol grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p>0,05). DHEA-S düzeyi vaka grubunda ( r=-0,324 p=0,023) (r=-0,420 p=0,003). Sağ MIDRL oranı ile QUICKI arasında ise negatif yönde orta düzeyde ve istatistiksel olarak anlamlı korelasyon mevcuttu (r=-0,340 p=0,017). Tartışma: Çalışmamızda literatür ile uyumlu şekilde PA'lı bireylerin kontrol grubuna göre VA, boy, VKİ ortalamaları ve SDS'leri daha yüksek idi ve kemik yaşı ılımlı derecede ileri idi. SGA oranımız literatüre göre daha düşük olarak değerlendirildi. Açlık kan şekeri, insülin ve insülin direnç parametreleri PA'lı hastalarda kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek saptandı. PA'lı olgularımızın ailelerinde yüksek oranda tip 2 DM, KVH ve PKOS mevcuttu. Bulgular doğrultusunda PA, sadece bir normal puberte varyantı olarak görülmemeli, prenatal başlangıçlı bir poliendokrin metabolik bozukluk olduğu asla unutulmamalı, tüm hastalar risk etmenleri açısından (insülin direnci, PKOS vb) yakın takip edilmelidir. Çalışma sonucumuzda PA'lı hastaların parmak oranları ile kontrol grubu bireyler arasında fark saptanmadı. Bu sonuç; PA'nın intrauterin androjen maruziyeti ile gelişmiş olması hipotezini desteklemedi. Ancak vaka sayısındaki yetersizlik ve cinsiyet dengesizliğinin de bu duruma neden olabileceği düşünüldü. MIDRL oranı ile boy SDS arasındaki ilişkilerin temel sebebi, bireylerin parmak uzunluklarının, gelişimleri ile paralellik göstermesi olarak değerlendirildi. Metabolik sendrom komponentleri ile parmak oranı parametreleri arasındaki ilişkiyi gösteren bulgularımız doğrultusunda (DHEA- S düzeyi, sistolik kan basıncı SDS, bel/kalça çevresi oranı ile sol el 2P:4P oranı arasındaki korelasyon, HOMA-IR, FIGR ve QUICKI ile sol MIDRL arasındaki korelasyon); prematür adrenarşlı olgularda parmak oranı ölçümünün metabolik sendrom komponentleri hakkında fikir vermesi amacıyla kullanılabileceğini düşünmekteyiz. Yapılacak daha geniş kapsamlı ve yüksek vaka sayısı içeren çalışmalar bu konuda daha aydınlatıcı veriler elde edilmesini sağlayacaktır.

Abstract:
Introduction: Premature adrenarche (PA) is a clinical term used for the presence of pubic and / or axillary hair growth before the age of 9 in boys and 8 years in girls, without other clinical signs of puberty. PA is a common variation of normal; in which adrenal androgen production, particularly dehydroepiandrosteronsulfate (DHEAS) production begins at an unusually early age. PA, which is an early increase in adrenal androgen production, is a benign condition and does not require treatment, but the association of hyperinsulinism, ovarian hyperandrogenism, polycystic ovarian syndrome (PCOS), abnormal lipid profile has been reported in the long-term follow-up of cases with PA. Metabolic syndrome (MetS); is a condition with obesity, insulin resistance, high blood pressure, high fasting blood sugar, low high density lipoprotein (HDL) and high triglycerides. The diagnosis of MetS in adults has been linked to an increased risk of cardiovascular disease (CVD) and type 2 diabetes mellitus (T2DM). PA is thought to be the precursor of MetS and PA may be associated with one or more components of MetS. Digit ratio (2P: 4P) is a biomarker of exposure levels to intrauterine sex hormones; There is strong evidence that this biomarker is negatively associated with prenatal androgen exposure; and positively associated with prenatal estrogen exposure. The fourth finger length is accepted as an indicator of the amount of testosterone and the second finger length as an indicator of the amount of estrogen. In this context, the low 2P: 4P value detected in men is associated with the high testosterone and low estrogen concentration exposed during the prenatal period. The number of interdisciplinary studies are increasing day by day on 2P: 4P, which has been a subject of interest recently in terms of reflecting the conditions that the individual is exposed to during prenatal process. In this study, anthromopetric measurements, sociodemographic characteristics, hormonal and other biochemical parameters, digit ratios of PA cases will be determined, compared with individuals in the control group, and the relationship between metabolic syndrome components and digit ratios will be examined.
Materials and Methods: Patients who were admitted to Sivas Cumhuriyet University Medical Faculty Hospital Pediatric Endocrinology and General Pediatrics outpatient clinics between 15.03.2020-15.10.2020, diagnosed with PA and prebupertal healthy control group children without pubic hair growth at the time of admission; and who met the inclusion criteria and whose parents agreed to participate in the study were included in the study. Participants' age of onset, body weight (BW), BW SDS, height, height SDS, BMI, BMI SDS, calendar age, bone age, pubic hair growth, axillary hair growth, systolic and diastolic blood pressure, waist circumference, hip circumference, length of the 2nd and 4th fingers of both hands and the ratio of 2P: 4P were recorded on the follow-up form. 2P: 4P was calculated as the length of the 2nd finger divided by the length of the 4th finger. AIR (Average of index and ring finger) was calculated with the formula 2P + 4P / 2, MIDRL (Multiplying index of digit ratio and length) ((2P + 4P) / 2) X (2P / 4P) formula. Fasting blood glucose, insulin, insulin resistance parameters (HOMA-IR, FIGR, OUICKI), androgen levels (DHEAS, testosterone), lipid profile (total cholesterol, LDL, HDL, TG, VLDL) and other biochemical parameters were recorded. The data were evaluated with the SPSS 22. package program. The study was approved by Sivas Cumhuriyet University Non-Interventional Clinical Research Ethics Committee.
Results: 49 patients diagnosed with premature adrenarche and 41 control group individuals were included in the study. 88.9% of the cases were female. The mean age of the case group was 7.078 ±, 74 years, and the mean age of the control group was 7.38 ± 0.78 years. The average bone age of patients with PA is 8.1 ± 1.15 years (minimum 5.8 years – maksimum
10.8 years). The mean age of onset of the complaints was 6.63 ± 1.07 years. The mean birth weight of the patients with PA was statistically significantly lower than the control group (p
<0.05). 12.2% of the individuals in the case group were small for gestational age (SGA). BW, height, BW SDS, height SDS, BMI, BMI SDS, waist circumference and hip circumference were statistically significantly higher in the case group with PA than in the control group (p
<0.05). The mean systolic blood pressure (SBP) in patients with PA was statistically significantly higher than the control group (p = 0.043). There was no statistically significant difference between the case and control groups in terms of SBP SDS, diastolic blood pressure (DBP), and SDS scores (p> 0.05). Fasting blood glucose, fasting insulin, HOMA-IR values were statistically significantly higher in patients with premature adrenarche compared to the control group (p <0.05). The mean value of FIGR and QUICKI, which are other insulin resistance parameters, was statistically significantly higher in the control group compared to the case group (p <0.001). There was no statistically significant difference between the case and control groups in terms of ALT, AST, total cholesterol, LDL, VLDL, HDL, triglyceride (TG) levels (p> 0.05). The mean DHEA-S level was 85.92 ± 53.61 μg / dl in the case group and
27.33 ± 26.9 μg/dl in the control group, and it was statistically significantly higher in PA patients compared to the control group (p = 0.001) . There was no significant difference between the case and control groups in terms of total testosterone level (p = 0.096). When digit ratios were examined, the mean right 2P: 4P value was 0.958 ± 0.033 in the case group and 0.95 ±
0.032 in the control group. The mean left 2P: 4P value was 0.972 ± 0.037 in the case group and
0.96 ± 0.039 in the control group. There was no statistically significant difference in digit ratios between the case and control groups (p> 0.05). Right hand and left hand AIR and MIDR averages were statistically significantly higher in the premature adrenarche group compared to the control group (p <0.05). When digit ratios were evaluated by gender, the mean right 2P: 4P value was 0.958 ± 0.031 in girls and 0.929 ± 0.036 in boys. Right 2P: 4P ratio was higher in girls than boys and the difference was statistically significant (p = 0.009). There was no statistically significant correlation between right 2P: 4P ratio and fasting blood glucose, fasting insulin, HOMA-IR, FIGR, and QUICK1.Birth weight, week of gestation, onset age of complaints, bone age, waist circumference / hip circumference ratio, body weight, height, mean BMI and SDS, DHEA-S, total testosterone, 17-OH PG in patients with premature adrenarche. When the correlation between left hand 2P:4P and the same parameters was examined, there was a negative, moderate, statistically significant correlation between left 2P:4P and the DHEAS level (r = -0.341 p = 0.017). There was a negative, weak and statistically significant correlation between the left hand 2P:4P ratio and SBP SDS (r = -0.294 p = 0.04). There was a positive, weak, statistically significant correlation between the left hand 2P:4P ratio and the waist circumference / hip circumference ratio (r = 0.299, p = 0.037). There was a positive, high and statistically significant correlation between the right MIDRL ratio and height SDS (r = 0.648 p <0.001). There was a positive, moderate and statistically significant correlation between left MIDRL ratio and bone age, BW SDS (r = 0.505 p <0.001) (r = 0.430 p = 0.002). There was a positive, high and statistically significant correlation between left MIDRL ratio and height SDS (r = 0.612 p <0.001). There was a weak and positive correlation between BMI SDS and right and left MIDRL ratios, and it was statistically significant (r = 0.250 R = 0.295 p <0.05). When the right and left-hand MIDRL ratios of individuals in the case group were compared with metabolic syndrome parameters and androgen levels, there was a moderate and statistically significant positive correlation between left MIDRL ratio and fasting blood glucose, HOMA- IR and DHEAS levels (r = 0.389, p = 0.006), (r = 0.357, p = 0.0012), (r = 0.253, p = 0.016). There was a moderate and statistically significant negative correlation between left MIDRL ratio and insulin resistance parameters FIGR and QUICKI (r = -0.324 p = 0.023) (r = -0.420 p = 0.003). There was a moderate and statistically significant negative correlation between the right MIDRL ratio and QUICKI (r = -0.340 p = 0.017). Discussion: In our study, in accordance with the literature, individuals with PA had higher BW, height, BMI averages and SDS compared to the control group, and bone age was moderately advanced. Our SGA rate was considered to be lower than the literature. Fasting blood glucose, insulin and insulin resistance parameters were found to be significantly higher in PA patients compared to the control group. There was a high rate of type 2 DM, CVD and PCOS in the families of our PA cases. In line with the findings, PA should not be seen as just a normal puberty variant, it should never be forgotten that it is a prenatal-onset polyendocrine metabolic disorder, and all patients should be closely followed in terms of risk factors (insulin resistance, PCOS, etc.). In our study, no difference was found between the digit ratios of patients with PA and control group. This result; did not support the hypothesis that PA developed with intrauterine androgen exposure. However, it was thought that the insufficient number of cases and gender imbalance may also cause this situation. The main reason for the relationship between MIDRL ratio and height SDS was considered to be the parallelism between finger lengths and growth of individuals. In line with our findings showing the relationship between metabolic syndrome components and digit ratio parameters (DHEA-S level, systolic blood pressure SDS, correlation between waist / hip circumference ratio and left hand 2P: 4P ratio, correlation between HOMA-IR, FIGR and QUICKI and left MIDRL ); We think that in premature adrenarche cases, digit ratio 2P:4P can be used to give an idea about metabolic syndrome components. More comprehensive studies with a higher number of cases to be conducted will provide more informative data on this subject.