Obezite ve tip 2 diyabette önemli rol oynayan adaypolimorfizmlerin ve ait oldukları genlerin tespit edilerek sebep olangenlerin ın silico analizi /
Yazar: ÖZGE ÖNLÜTÜRK AYDOĞAN
Danışman: PROF. DR. TURGAY ÇAKMAK
İstanbul Medeniyet Üniversitesi / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2021
Konu: Biyoloji = Biology ; Genetik = Genetics
Dizin: Mutasyon = Mutation ; Obezite = Obesity

Özet:
Gelişmiş ülkelerde prevelansı giderek artan bir hastalık olan obezite, Beden Kitle İndeksi (BKİ)'nin 30'un üzerinde olması veya adipoz dokunun vücutta çok fazla artması olarak tanımlanmaktadır. Obeziteye sebep olan durumlar içerisinde çevre, sosyoekonomik düzey ve genetik gibi birçok farklı faktör yer almaktadır. Yapılan
birçok çalışmada obezite ile, inflamatuvar, nöroendokrin sorunlar, immun hastalıklar ve tip 2 diyabet gibi çeşitli metabolik sorunların da beraberinde meydana gelebileceği gösterilmiştir. Obez birey sayısının dünyada hızla artmaya devam etmesi sebebiyle gelecekte çok daha büyük sorunların meydana geleceği düşünülmektedir. Öncesinde
öngörülebilen ve meydana gelmeden belirli önlemler veya tedavilerle önüne geçilebilecek bir hastalık olması sebebiyle insanlar sağlıklı beslenmeye, hareketli yaşam tarzına ve düzenli spor yapmaya teşvik edilerek obezitenin önüne geçilmeye çalışılmaktadır. Tip 2 diyabet, pankreasın yeterli düzeyde insülin üretememesi ya da ürettiği insülini etkili bir şekilde kullanamamasından kaynaklı oluşan metabolik bir sendromdur. Sağlıklı bireylerde, besinler glikoza kadar parçalanıp bağırsaklardan kana geçmekte ve kandaki şeker düzeyi yükselmeye başlamaktadır. Yükselen kan şekerine yanıt olarak pankreastan üretilen insülin hormonu ile glikozun fazlasının kandan hücrelerin
içerisine taşınması sağlanıp, kandaki şeker seviyesi dengede tutulmaktadır. Bu durumun aksine, diyabetik bireylerde ise kandaki fazla glikozun hücrelere taşınamamasına bağlı olarak, kan şekeri yükselmekte ve hiperglisemi denilen durum gelişmektedir. Bu probleme sahip kişiler ise ileriki yaşlarda teşhis edilmekte ve erken
aşamalarda ilaca bağlı kalmaksızın beslenme ve yaşam tarzının düzenlenmesiyle tedavi edilebilmektedir. Obezitede de olduğu gibi beslenme türü ve şekli, yaşam tercihleri, genetik yapı vb, çeşitli etkenler bu hastalık da büyük önem taşımaktadır. Birçok hastalığı da beraberinde getirebilen ve artış oranıyla gelecekte çok daha fazla
tehlike teşkil edeceği düşünülen obezite ve tip 2 diyabeti önleyebilmek/tedavi edebilmek amacıyla genomiks alanında da çeşitli çalışmalar gerçekleştirilmekte ve artan bu riskin önüne geçilmeye çalışılmaktadır. Bu anlamda en büyük önem taşıyan araştırmalardan biri de Genom Boyu İlişkilendirme Çalışmaları (GWAS) olup oldukça kapsamlı ve obezite ve tip 2 diyabet gibi birçok kompleks hastalık için önem teşkil eden çalışmalara imza atılmaktadır. Yeni genetik yolaklar ve mekanizmalar keşfedilmeye ve tedavi veya önleyici hizmetler geliştirilmeye çalışılmaktadır. Bu çalışmaların gelişmesi ve bunun yanında dizileme alanında atılan önemli adımlar, tek
bir nükleotidin değişiminden kaynaklı varyasyonlar olarak literatürde yer alan 'Tek Nükleotid Polimorfizmleri (SNP)'nin önemini ortaya koymaktadır. Değişen nükleotid, genetik kod üzerinde aminoasit değişikliğine veya aynı aminoasitin farklı formunun oluşmasına sebep olarak farklı bir proteinin kodlanmasına, protein erken sonlandırılmasına veya proteinin yapısında herhangi bir yapısal değişikliğe sebep olmadan ekspresyon düzeyinde farklılıklara sebep olmaktadır. Bu durum da belirli hastalıklara karşı yatkınlık veya koruma kalkanı oluşturmaktadır ve kişilerin sahip olduğu hastalık risk profilini değiştirebilmektedir. Genom Boyu İlişkilendirme
Çalışmaları ile SNP üzerinde gerçekleştirdikleri analizler doğrultusunda genotip frekansı, polimorfizmlerin popülasyonlar arasında bulunma sıklığı, linkaj dengesizliği değerleri (LD) ve kompleks hastalıklardan sorumlu aday gen ve polimorfizmler tespit edilmeye çalışılmaktadır. Bu tez kapsamında, Genom Çaplı İlişkilendirme Çalışmaları sonucunda elde edilen veriler, ilgili veri tabanlarından çekilerek, obezite veya tip 2 diyabet ile eşleşen
polimorfizmler ve bu polimorfizmlerin hangi genler üzerinde meydana geldiği ayrı ayrı tespit edilmiş, bazı biyoinformatiksel veya istatistiksel araçlar kullanılarak fonksiyonel analizler uygulanmış, elde edilen bu sonuçlar literatür üzerinden fonksiyonel çalışmalarla doğruluğu kontrol edilmiş ve bu iki hastalığın gelişmesinde
en büyük etkiye sahip olan polimorfizm ve genler ortaya konulmaya ve bu sonuçlar görselleştirilmiş/simüle edilmiştir. Bir sonraki adım olarak ise ayrı ayrı tespit edilen bu gen ve polimorfizmler birbirleriyle karşılaştırılmış ve ortak olarak eşleşenler tespit edilmiş ve elde edilen aday genlerle, obezite ve tip 2 diyabete sebep olan moleküler mekanizma ve bu iki hastalığın hangi yolaklar aracılığıyla etkileştiği aydınlatılmaya
çalışılmıştır. Böylece, gelişen dünyanın büyük bir problemi haline gelen bu iki hastalığın, tedavisi veya önlenmesi için hedef genler ortaya konulmuştur.

Abstract:
Obesity, which is a disease with an increasing prevalence in developed countries, is defined as a Body Mass Index (BMI) above 30 or an excessive increase in adipose tissue in the body. There are many different factors such as environment, socioeconomic level, and genetics among the conditions that cause obesity. In many studies, it has been shown that various metabolic problems such as obesity, inflammatory, neuroendocrine problems, immune diseases, and type 2 diabetes can occur together. As the number of obese individuals continues to increase rapidly in the world, it is thought that much bigger problems will occur in the future. Because it is a predictable disease that can be prevented with certain precautions or treatments before it occurs, people are encouraged to eat a healthy diet, active lifestyle, and regular sports to prevent obesity. Type 2 diabetes is a metabolic syndrome caused by the inability of the pancreas to produce sufficient insulin or to use the insulin it produces effectively. In healthy individuals, foods are broken down into glucose and pass into the blood from the
intestines and the blood sugar level begins to rise. With the insulin hormone produced from the pancreas in response to the rising blood sugar, excess glucose is carried from the blood into the cells, and the sugar level in the blood is kept in balance. On the contrary, in diabetic individuals, blood sugar rises and a condition called hyperglycemia develops due to the inability to carry excess glucose in the blood to the cells. People with this problem are diagnosed at an advanced age and can be treated in the early stages by regulating their diet and lifestyle without being dependent on medication. As in obesity, various factors such as diet type and shape,
life preferences, genetic structure, etc. are of great importance in this disease. In order to prevent/treat obesity and type 2 diabetes, which can bring many diseases with it and are thought to pose much more danger in the future with its increased rate, various studies are carried out in the field of genomics and this increased risk is tried to be prevented. One of the most important researches in this sense is the Genome-Wide Association Studies (GWAS), which are quite comprehensive and important for many complex diseases such as obesity and type 2 diabetes. New genetic pathways and mechanisms are tried to be discovered and treatment or preventive services developed. The development of these studies and the important steps taken in the field of sequencing reveal the importance of "Single Nucleotide Polymorphisms (SNP)", as variations arising from the change of a single nucleotide. The changed nucleotide causes changes in the expression level without causing a change in the
genetic code of the amino acid or the formation of a different form of the same amino acid, without causing a different protein-coding, protein premature termination, or any structural change in the protein's structure. This creates a susceptibility or protection shield against certain diseases and can change the disease risk profile of individuals. Genotype frequency, frequency of polymorphisms among populations, linkage imbalance values (LD), and candidate gene and polymorphisms responsible for complex diseases are tried to be determined in line with the analysis they perform on the SNP with Genome-Wide Association Studies. Within the scope of this thesis, the data obtained as a result of Genome-Wide Association Studies were extracted from relevant databases, polymorphisms
matched with obesity or type 2 diabetes, and on which genes these polymorphisms occurred, functional analyzes were performed using some bioinformatics or statistical tools. The accuracy of these results has been checked by functional studies over the literature, and the polymorphisms and genes that have the greatest impact on the
development of these two diseases have been revealed, and these results have been visualized/simulated. As the next step, these genes and polymorphisms, which were determined separately, were compared with each other and the common matched ones were determined, and the molecular mechanism that caused obesity and type 2 diabetes and the pathways through which these two diseases interact with the obtained candidate genes were tried to be elucidated. Thus, target genes have been put forward for the treatment or prevention of these two diseases, which have become
a major problem of the developing world.