Otolog kök hücre nakli yapılan lenfoma hastalarında engraftman dönemindeki mutlak lenfosit sayısının progresyonsuz sağ kalıma etkisi ve rituximab kullanımı ile ilişkisi
The effect of absolute lymphocyte count during engraftment period on progression free survival and its relation with rituximab use in the patients diagnosed as lymphoma and autologous stem cell transplantation performed
Yazar: SÜLEYMAN TÜMKAYA
Danışman: PROF. DR. GÜNER HAYRİ ÖZSAN
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Hematoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2012
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Antikorlar-monoklonal = Antibodies-monoclonal ; Hematopoetik kök hücreler = Hematopoietic stem cells ; Hodgkin hastalığı = Hodgkin disease ; Hücre nakli = Cell transplantation ; Kök hücreler = Stem cells ; Lenfoma-non Hodgkin = Lymphoma-non Hodgkin ; Lenfoma-non Hodgkin = Lymphoma-non Hodgkin ; Lenfositler = Lymphocytes ; Sağkalım = Survival

Özet:
ÖZETAmaç: Hematopoietik kök hücre nakli;kemik iliği veya periferik kandan elde edilen hematopoietik kök hücrelerin toplanması ve infüzyon yoluyla verilmesi işlemidir.Hematopoietik kök hücre nakli(HKHN);kök hücrelerin elde edildiği donöre göre otolog hematopoietik kök hücre nakli,allojeneik hematopoietik kök hücre nakli,sinjeneik hematopoietik kök hücre nakli olarak sınıflandırılabilir.HKHN hematolojik maligniteler dışında solid organ tümörleri,otoimmun hastalıklar,kronik inflamatuar hastalıklar olmak üzere birçok hastalığın tedavi şemalarında yer almaktadır.HKHN birçok hastalığın tedavisinde kür şansı sağlamasına rağmen önemli oranda morbidite ve mortaliteyi de beraberinde getirmektedir.Bu çalışmada OHKHN yapılan hastalarda yaş,tanı anında evre,hastalık alt tipleri,aldıkları kemoterapi sayıları,rituximab alan hastalarda rituximab sayıları ve OHKHN'den ne kadar önce rituximab aldıkları,aldıkları radyoterapi(RT),OHKHN öncesindeki hastalık durumları,OHKHN sonrasında 15.gün-100.gün ve 1.yıl mutlak lenfosit sayılarının hastalıksız sağkalım üzerine etkilerinin değerlendirilmesini amaçladık.Gereç ve Yöntem: Ocak 2003 ile Aralık 2011 tarihleri arasında DEÜTF Hematoloji Bilimdalı'nda Hodgkin ve Non-Hodgkin lenfoma tanıları ile takip edilen ve OHKHN uygulanan toplam 53 hasta çalışmaya dahil edildi. Değerlendirmeye alınan hastaların verileri DEÜTF hasta dosyalarından,hastane bilgisayar kayıt sisteminden elde edildi.Sonuçlar: Çalışmaya alınan hastaların 26'sı (%49,1) NHL iken 27'si (%50,9) ise HL idi.Bu cinsiyet dağılımına bakıldığında hastaların 39'u (%73,58) erkek,14'ü (%26,42) kadın idi. Ortanca yaş değeri 39 (21-69)idi. 53 hastanın 20'si (%37,74) rituximab almış iken,33'ü (%62,26) rituximab almamıştır.Bu 33 hastanın 27'si HL (%81,8) tanılıdır. Nakil sonrasında 18 hastada (%33,96) progresyon gözlenirken,35 hastada (%66,04) progresyon gözlenmedi.Çalışmamızda progresyona kadar geçen süre ortanca 8 ay (1-90) olarak saptandı. Hastaların 28'si (%52,83) yaşıyor iken 25'inde (%47,17) ise ölüm izlendi.Ölümlerin nedenlerine bakıldığında 13 hastada (%52) enfeksiyon neden olmuş iken 12 hastada (%48) hastalık progresyonunun olduğu saptanmıştır. Kök hücre mobilizasyon zamanındaki lenfosit (Ly) ortanca değeri 865/mm³ (100-4600/mm³),OHKHN 15.gün lenfosit ortanca değeri 300/mm³ (1-5300/mm³),OHKHN 100.gün lenfosit ortanca değeri 1800/mm³ (300-7800/mm³),OHKHN 1.yılda ise lenfosit ortanca değeri 1950/mm³ (600-8700/mm³) olarak saptanmıştır. Non-Hodgkin lenfoma hastalarının 13'ünde (%50) progresyon gözlenir iken,Hodgkin lenfoma hastalarının ise 5'inde (%18,5) progresyon gözlendi.Non-Hodgkin lenfoma hastalarında progresyonsuz sağ kalım süresi (PSS) 29,3 ay,Hodgkin lenfoma hastalarında PSS 64,74 ay saptanırken,çalışmamızdaki tüm hastalar birlikte değerlendirildiğinde toplam PSS ise 44,23 ay olarak saptanmıştır. Çalışmadaki tüm hastalar birlikte değerlendirildiğinde rituximab tedavisi alan hastalarla almayanlar arasında progresyonsuz sağ kalım (PSS) üzerine istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır (p=0,488). Non-Hodgkin lenfomalı hastlarda OHKHN-15.gün lenfosit sayısının >500 olması PSS üzerine istatistiksel anlamlı bir sonuç doğurmamıştır (p=0,210).Hodgkin lenfomalı hastalarda OHKHN-15.gün lenfosit sayısının >500 olması PSS üzerine istatistiksel anlamlı sonuç doğurmamıştır (p=0,014).Rituximab verilen NHL hastalarında,rituximab almak PSS üzerine istatistiksel anlamlı bir sonuç doğurmamıştır (p=0,011). OHKHN-15.gün lenfosit sayısı >500 olan hastalarda PSS 34,44 ay iken,lenfosit sayısı <500 olan hastalarda ise 52,73 ay olarak saptandı (Şekil 3).Tüm hastalar birlikte değerlendirildiğinde OHKHN-15.gün lenfosit sayısının PSS üzerine istatistiksel olarak anlamlı farklılık yaratmadığı saptandı(p=0,459).Yorum: Bu çalışmanın retrospektif bir çalışma olması,hasta sayısının kısmen az olması nedeniyle sınırlı bir çalışma olmuştur.Çalışmamızda rituximab kullanımının OHKHN-15.gün ve 100.gün lenfosit sayısı ile istatistiksel anlamlı ilişki ortaya konamamasına rağmen 15. Ve 100.gün lenfosit sayıları değerlendirildiğinde rituximabın B lenfositler üzerindeki negatif etkisinin 100.günde azalmaya başladığı görülmüştür.OHKHN-15.günde lenfosit sayısının <500 olduğundaki PSS'nin daha iyi olması rituximabın antikemoterapötik etkinliğinin devam etmesine bağlanabilir.Sonuç olarak nakilden sonrası immun sistemin yeniden yapılanmasının daha iyi aydınlatılabilmesi,lenfomanın bazı alt tiplerinde artık rituximabın rutin kullanımından dolayı,rituximabın bu süreçteki rolünün daha iyi öğrenilebilmesi,hangi lenfosit alt gruplarının ve bunlardan salınan hangi sitokinlerin bu süreçte etkin olduğunun öğrenilebilmesi için daha büyük vaka serilerinin olduğu,çok merkezli prospektif çalışmaların yapılması gerektiğine inanmaktayız.Anahtar kelimeler:OHKHN,rituximab,NHL,HL,OHKHN-15.gün lenfosit sayısı

Abstract:
SUMMARYObjective: Hematopoietic stem cell transplantation is the process of infusion of hematopoiteic stem cells colllected from bone marrow or peripheral blood. Hematopoiteic stem cell transplantation (HSCT) can be classified as autologous stem cell transplantation, allogenic stem cell transplantation and syngenic stem celltransplantation according to donor site of stem cells. HSCT takes place in treatment schemes of solid organ tumors, autoimmune diseases, chronic inflammatory diseases and many other diseases in addition to hematologic malignancies. In the treatment of many diseases HSCT provides cure possibility but also causes significant morbidity and mortality. In this study in autologous stem cell transplantation performed (ASCT) patients we aimed to evaluate the effects of age, stage at the time of diagnosis, disease subtypes, chemotherapy cyclus numbers, and in patients who used rituximab; number of cycluses and time from last course to time of ASCT, radiotherapy, disease status before ASCT, after transplant 15th and 100th days and 1st year absolute lymphocyte lymphocyte count and their relation with progression free survival.Materials and methods: Total 53 patients followed by DEUSM Hematology Department between the dates January 2003 and December 2011 dignosed as Hodgkin and Non-Hodgkin lymphoma to whom ASCT was performed were included in the study. The datas of patients included was obtained from DEUSM data base and patient files.Results: From the patients who were included to study 26 patients (49,1%) were diagnosed as Non-Hodgkin lymphoma whereas 27 patients (50,9) were diagnosed as Hodgkin Lymphoma. According to gender 39 patients (73,58%) were male, 14 patients (26,42%) were female. Median age was 41,7(±14,98) (21;69). In 20 (37,74) out of 53 patients rituximab was used. In 33 patients (62,26) rituximab wasn?t used. 27 patients (81,8%) out of these 33 patients were diagnosed as Hodgkin lymphoma. In 18 patients out of 53 patients progression was observed after transplantation whereas in 35 patients(66,04%) pogression wasn?t observed. In our study the median time to progression was 8 months (1-90). 28 (%52,83) of the patients survived whereas the 25 (%47,17) of the patients died. The 13(%52)of these deaths were caused by infection while in the 12(%48) of the deaths disesase progression was dedected. The median of lymphocyte in the stem cell mobilization was 865/mm³ (100-4600/mm³), ASCT 15th day median of lymphocyte was 300/mm³ (1-5300/mm³), ASCT 100th day median of lymphocyte was 1800/mm³ (300-7800/mm³), ASCT 1st year median of lymphocyte was 1950/mm³ (600-8700/mm³). The progression was dedected in 13(50%) of the Non-Hodgkin lymphoma patients and 5 (%18,5) of the Hodgkin lymphoma patients. In the Non-Hodgkin lymphoma patients without progression survival time was 29,3 months, in Hodgkin lymphoma patients it was 64,74 months and when all the patients were evaluated the total survival time was determined as 44,23 months. When the patients were evaluated alltogether there was no statistically significant difference (p=0,488) was dedected between the patients who used rituximab and the patients did not use rituximab.In the Non-Hodgkin lymphoma patients ASCT 15th day lymphocyte numbers being less then 500(>500) does not have a statiscally important effect (p=0,210)on progression free survival. In the Hodgkin lymphoma patients ASCT 15th day lymphocyte numbers being less than 500 (>500) does not have a statiscally important effect (p=0,014)on progression free survival. In the Non-Hodgkin lymphoma patients who used rituximab, using rituximab does not have statistically significant difference (p=0,011). In the patients whose ASCT 15th day lymphocyte numbers were less than 500, the progression free survival was 34,44 months while in the patients whose lymphocyte number was less than 500 it is 52,73 months (Table 3). When all patients were evaluated It was deteced that the ASCT 15th day lymphocyte number does not have statistically important difference (p=0,459).Comment: As it is a retrospective study and the amount of patienets respectively less this study is restricted. In this study although there was not statistically important relation between ASCT 15th and 100th day lymphocyte number and use of rituximab, when the 15th and 100th day lymphocyte numbers were examined it was detected that the negative effect of rituximab on B lymphocytes started to descrease on the 100th day. The better progression free survival results of ASCT 15th day lymphocyte count <500 can be attributed to the continuing antichemothereupotic effect of rituximab. As a result we believe for better understanding of after transplant immunremodelition, because of recent routine use of ritıximab in some subtypes of lymphoma learning the role of rituximab in this process, learning which lymphocyte subtypes and which cytokines derived from these lymphocytes takes place in this process, multicenter, prospective and larger studies are needed.Keywords:ASCT,rituximab,NHL,HL, ASCT 15th day lymphocyte count