Keçilerde tulatromisinin plazma farmakokinetiği üzerine -glikoprotein indüktörü rifampisinin etkisi
Effects of P-glycoprotein inductor rifampicin on pharmocokinetics of tulathromycin in goats
Yazar: HANDE SULTAN ŞAHİNER
Danışman: PROF. DR. CAVİT KUM
Adnan Menderes Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji ve Toksikoloji (Veterinerlik) Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Veteriner Hekimliği = Veterinary Medicine
Dizin: Antibakteriyel ajanlar = Anti-bacterial agents ; Farmakokinetik = Pharmacokinetics ; Glikoproteinler = Glycoproteins ; Keçiler = Goats ; Rifamisinler = Rifamycins

Özet:
Tulatromisin solunum sistemi enfeksiyonlarında etkili, sıklıkla kullanılan makrolid bir antibiyotiktir.  Bu çalışmanın amacı P-gp taşıyıcı protein indüktörü rifampisinin, tulatromisin farmakokinetiği üzerine etkilerini belirlemektir. P-gp'nin aktive edilmesiyle birçok ilacın dozunda, dağılımında ve uygulama aralığında değişiklikler meydana gelebilmektedir.
Bu amaçla sağlıklı erkek Alpin-Kıl Keçisi melezi (F1), üç gruba (n=8) (Grup A, B ve C) ayrıldı. A grubuna tulatromisin deri altı ve tek doz 2.5 mg/kg, B grubuna ilk 7 gün ağızdan 10 mg/kg/gün rifampisin ve 8. gün aynı yol ve dozda tulatromisin, C grubuna ise ilk 7 gün ağızdan 10 mg/kg/gün rifampisin ve 8. gün aynı yol ve dozda tulatromisin ile beraber 8-15. günlerde tekrar rifampisin tek başına ağızdan uygulandı. Kan örnekleri ilaç uygulama öncesi ve sonrası (0,016-360. saat) Vena jugularis'den heparinli tüplere alındı ve plazma örnekleri likit kromatografi sıralı kütle spektrometresi  (LC-MS/MS) ile analiz edildi.
Çalışmada A grubunda tulatromisinin plazma doruk yoğunluğu (Ydoruk) 1390,97±173,65, rifampisin+tulatromisin uygulanan B ve C grubunda ise sırası ile 958,21±106,31 ve 807,21±116,82 ng/ml olarak tespit edildi. A grubu Ydoruk değerinin B ve C grubundan yüksek ve anlamlı olduğu (P<0.05) belirlendi. Tulatromisinin en son ortalama kalış süresi (OKSson) A grubunda 52.16±1.87, B grubunda 56,04±4,70 ve C grubunda 66,75±4,30 saat olarak tespit edildi. Bu gruplarda sıfırdan sonsuza ölçülebilir ortalama kalış süresi (OKS 0) sırası ile 69.28±4.64, 85.90±5.75 ve 86,76±4,69 saat olarak belirlendi. Rifampisin uygulanan grupların (B ve C grupları) tek başına tulatromisin uygulanan gruba göre (A grubu) OKSson ve OKS0 değerleri daha yüksek bulunmuş ve farkın anlamlı olduğu saptanmıştır (P<0.05).
Çalışma bulguları rifampisinin keçilerde kullanılmasını takiben tulatromisinin bazı farmakokinetik parametreleri değiştirebileceği belirlenmiştir. Bununla birlikte keçilerde rifampisin ve tulatromisinin birlikte kullanılmaları durumunda, rifampisinin tulatromisinin etkinliğinde aktif rol alıp almadığının anlaşılabilmesi için CYP enzimleri ve P-gp gibi taşıyıcı sistemler ile ilgili olarak daha detaylı in vitro çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Abstract:
Tulathromycin is an effective macrolide antibiotic frequently used in respiratory system infections. Objective of this study was determination pharmacokinetic profile of tulathromycin relation with rifampicin which is a P-gp transporter protein inducer.  Activated P-gp may change dose, delivery and interval time of many drugs.
Healthy male hybrid (F1) Alpine-Hair goats were allocated into three groups (n=8) as Group A, B and C. Group A goats received only single 2.5 mg/kg dose subcutaneous tulathromycin. Group B goats received at first 7 days of the experiment oral 10 mg/kg/day rifampicin and 8th day single dose subcutaneous 2.5 mg/kg tulathromycin. Group C goats received at first 7 days of the experiment oral 10 mg/kg/day rifampicin and 8th day single dose subcutaneous 2.5 mg/kg tulathromycin followed by 8-15th days oral 10 mg/kg/day rifampicin. Blood samples were taken from Vena jugularis, before and after the drug administration (0.016 to 360. h) at heparinized tubes. Plasma samples were analysed by liquid chromatography mass spectrometry (LC-MS/MS). 
Detected Group A peak plasma concentration (Cmax) of tulathromycin was 1390,97±173,65, and Group B and C (rifampicin+tulathromycin) values were 958,21±106,31 and 807,21±116,82 ng/ml, respectively. When compared Cmax values among all groups, Group A value was significantly higher than the groups B and C (P<0.05). Group A, B and C detected mean residence time based on time zero to last sample time (MRTlast) values were 52.16±1.87, 56.04±4.70 and 66.75±4.30 hour, respectively and, determined mean residence time based on time zero extrapolated to infinity (MRTINF_obs) values were 69.28±4.64, 85.90±5.75, 86.76±4.69 hour, respectively. When compared of MRTlast and MRTINF_obs values among the groups, rifampicin administered groups (group B and C) values were higher than the group A. These differences among the groups found significant (P<0.05).
Study findings suggest that the rifampicin use in goats may change several pharmacokinetic parameters of tulathromycin. Although, in order to comprehend the effects of rifampicin on tulathromycin pharmacokinetic parameters requires further in vitro studies on CYP enzymes and the P-gp transport systems.