Çoklu epifizer displazisine neden olan genlerin ve genotip-fenotip ilişkisinin araştırılması
Researchs on multiple epiphyisial dysplasiaz causative genes and genotype-phenotype correlation
Yazar: HASAN EMİR TANER
Danışman: PROF. DR. BEYHAN TÜYSÜZ
İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa / Cerrahpaşa Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Dizi analizi = Sequence analysis ; Ekzom dizileme = Exome sequencing ; Fenotip = Phenotype ; Genotip = Genotype ; Kemik hastalıkları = Bone diseases ; Kemik ve kemikler = Bone and bones ; Legg-Calve-Perthes hastalığı = Legg-Calve-Perthes Disease ; Yürüme = Walking ; Yürüme analizi = Gait analysis ; İskelet = Skeleton

Özet:
Giriş ve Amaç
Çoklu epifizyel displazi (ÇED) erken çocukluk döneminde en sık yürüme bozukluğu, eklem ağrısı, epifizlerinde düzensizlikle karakterize genetik ve klinik olarak heterojen hastalık grubudur. Perthes hastalığı, hafif tip depo hastalıkları ve spondiloepifizyel displaziler ile karışabilir. Bu çalışmanın amacı ÇED klinik tanısı olan hastalarda genetik nedenleri ve genotip-fenotip ilişkisini araştırmaktır.
Gereç ve Yöntem
Çalışma kapsamına alınan 40 ailede indeks olguda önce panel-gen analizi, patojenik varyant bulunmayanlara tüm ekzom dizileme uygulandı. Bulunan varyantların doğrulanması ve aile içi dağılım için Sanger dizileme analizi yapıldı.
Bulgular
40 ailenin 16'sında ÇED'le ilişkili, 11'inde ayırıcı tanıda yer alan hastalıklarla ilişkili genlerde patogenik varyant saptandı. ÇED'e neden olan COMP(7), COL9A1(1),  COL9A2(2), COL9A3(4), MATN3(3), SLC26A2(1), CANT(1) varyantları olan hastalarda; COL9A1 bir, COL9A3'deki iki, MATN3 üç, SLC26A2 ve CANT1 birer ailede homozigot iken diğer mutasyonların hepsi heterozigot pozisyonda idi. Bu grupta ağırlıklı olarak tutulan eklemler COMP mutasyonu olanlarda kalça ve el,  COL9A1/COL9A2/COL9A3 olanlarda diz, MATN3'de ise kalça ve diz, en sık görülen bulgular ise yürürken aksama, ağrı ve femur başı epifiz düzensizliği idi. Çoklu 
 epifizyel displazi ile klinik bulguları örtüşen COL2A1(4), COL11A1(1), COL11A2(1), EIF2AK3 (1), RPL13(3) ve ARSK(3) genlerinde patojenik varyant bulundu. Bu varyantlar COL2A1, COL11A1 ve RPL13'de heterozigot; Epifizyel displazi ve neonatal diyabete neden olan EIF2AK3, COL11A2 ve çok yeni tanımlanan ve mukopolisakkaridoz tip-10 ile ilişkilendirilen ARSK'da homozigot durumda idi.  
SONUÇ
ÇED ön tanılı hastalarda yeni nesil dizileme yöntemleriyle moleküler tanının ilk kez araştırıldığı bu çalışmada genetik tanı başarısı %67.5 idi, dokuz yeni mutasyon tanımlandı, otozomal resesif kalıtımı olan ÇED sıklığı literatürden yüksek bulundu.

Abstract:
Aim
Multiple epiphyseal dysplasia (MED) is a genetically and clinically heterogeneous disease group characterized most frequently with waddling gait, joint pain, and epiphyseal irregularity in early childhood. Perthes disease, mild storage diseases, spondyloepiphyseal dysplasias can be confused with MED. The purpose of this study is to investigate genetic causes and genotype-phenotype relations in patients diagnosed with MED.
Materials and Methods
In 40 families, panel-gene analysis was performed first and whole exome sequencing was performed in those without pathogenic variants. Sanger sequencing was performed to confirm the variants found and for intra-familial distribution.
Results
Pathogenic variants were found in genes associated with MED and with differential diagnosis in 16 and 11 families of 40 families respectively. Those with COMP(7), COL9A1(1), COL9A2(2), COL9A3(4), MATN3(3), SLC26A2(1), CANT(1) variants causing MED; COL9A1, MATN3, SLC26A2, CANT1 and two of COL9A3 were homozygous while all other mutations were heterozygous. The predominantly involved joints were hip and hand in patients with COMP mutation, knee in patients with COL9A1/COL9A2/COL9A3, and hip and knee in patients with MATN3, the most common findings were waddling gait, pain, and femoral head epiphyseal irregularity. Pathogenic variants were found in the COL2A1(4), COL11A1(1), COL11A2(1), EIF2AK3(1), RPL13(3) and ARSK(3) genes, whose clinical findings overlapped with MED. These variants were heterozygous for COL2A1, COL11A1 and RPL13; and homozygous in COL11A2, EIF2AK3 which causes epiphyseal dysplasia and neonatal diabetes, and ARSK which was recently identified and associated with mucopolysaccharidosis type-10.
Conclusion
This study is primal where molecular diagnosis was investigated via next-generation sequencing in patients with pre-diagnosis of MED. The success of genetic diagnosis was 67,5%, nine new mutations were identified and the frequency of MED with autosomal recessive inheritance was found to be higher than the literature.