İşlemsel ilaç yeniden konumlandırma yaklaşımının geliştirilmesi
Development of computational drug repositioning approach
Yazar: ÜLKÜ ÜNSAL
Danışman: PROF. DR. KEMAL TURHAN
Karadeniz Teknik Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyoistatistik ve Tıp Bilişimi Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Biyoistatistik = Biostatistics
Dizin: Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms ; Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Meme hastalıkları = Breast diseases ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Yeniden konumlandırma = Repositioning ; İlaç değerlendirme = Drug evaluation ; İlaç kullanımı = Drug utilization

Özet:
Hesaplamalı ilaç yeniden konumlandırma, FDA onaylı ilaçları analiz ederek yeni tedavi alanlarını keşfetmeyi amaçlamaktadır. Yeniden ilaç geliştirmenin yüksek maliyeti nedeniyle, onaylanmış bir ilacın başka bir hastalığın tedavisi için yeniden kullanılması, dünyada ölümlere en çok sebep olan kanser tedavisi için önemli bir teknik haline gelmiştir.
Bu tez çalışması, ağ teorisine dayalı bir ilaç yeniden konumlandırma yaklaşımı geliştirerek kansere neden olan proteinlerin ekspresyon profillerini değiştirebilecek aday ilaçlar bulmayı amaçlamıştır. Ağ yapısı oluşturulurken literatürden elde edilen protein-protein etkileşim ağı bilgisi kullanılmıştır. Oluşturulan ağ yapısı üzerinde hastalık proteinleri ve bu molekülleri baskılaması muhtemel ilaç adaylarına ait transkriptom profilleri LINCS L1000 projesinden alınmış, bu ağ yapısı üzerinde ayrı ayrı haritalanmıştır. İstatistiksel metotlar kullanılarak bu iki ağın örtüşme puanları hesaplanarak ilaç yeniden konumlandırma yaklaşımı oluşturulmuştur. Geliştirilen ilaç yeniden konumlandırma yaklaşımı akciğer ve meme kanserlerine uygulanmıştır. Hesaplamalarda beş farklı uzaklık metriği (en kısa yol, ağırlıklandırılmış jaccard, öklid, manhattan, canberra) kullanılmıştır. Sonuçlar karşılaştırıldığında en kısa yol algoritmasının diğer metriklerin tahmin ettiği bileşikleri de içerdiği görülmüş ve en kısa yol algoritmasının sonuçları değerlendirmeye alınmıştır. Tüm bileşikler, akciğer kanseri hastalık ağındaki normalleştirilmiş benzerlik puanlarına göre sıralandığında, akciğer kanseri tedavisi için 14 aday, meme kanseri için 36 aday bileşik önerilmiştir. Önerilen aday bileşikler literatür taraması, klinik faz çalışmaları ve benzer ağ tabanlı yaklaşımlarla karşılaştırıldığında ortak bileşiklerin ve faz-II ya da faz-III klinik çalışmalarının (akciğer kanseri için mitoxantrone, dinaciclib ve foretinib, meme kanseri için alvocidib, AT-7519, mocetinostat, entinostat, mitoxantrone ve sunitinib) olduğu bulunmuştur.
Literatür taramaları, geliştirilen yaklaşım ile tahmin edilen bileşiklerin her iki kanser türü tedavisi için potansiyel aday bileşikler olabileceğini göstermiştir. Ancak, hem in-vitro deneyler hem de klinik deneylerle bu bileşiklerin doğrulanması önerilmektedir.

Abstract:
Computational drug repositioning aims to discover new therapeutic fields by analysing FDA-approved drugs. Due to the high cost of new drug development, the reuse of an approved drug for the treatment of another disease has become an important technique, especially for the cancer treatment which causes the most deaths in the world. 
This thesis study aimed to find candidate drugs that can change the expression profiles of cancer-causing proteins by developing a drug repositioning approach based on network theory. While creating the network structure, the protein-protein interaction network information obtained from the literature was used. The transcriptome profiles of the disease proteins on the created network structure and the drug candidates that are likely to suppress these molecules were taken from the LINCS L1000 project and mapped separately on this network structure. A drug repositioning approach was created by calculating the overlap scores of these two networks using statistical methods. The developed drug repositioning approach has been applied to lung and breast cancer. Five different metrics (shortest path, weighted jaccard, euclidean, manhattan, canberra) were used in the calculations. When the results were compared, it was seen that the shortest past algorithm included the compounds predicted by other metrics and the results of the shortest path algorithm were evaluated. When all compounds were ranked according to their normalized similar scores in the lung cancer disease network, 14 candidates were proposed for the treatment of lung cancer and 36 compounds for breast cancer. Comparing proposed candidate compounds with literature review, clinical phase studies and similar network-based approaches, common compounds and phase-II or phase-III clinical trials (mitoxantrone, dinaciclib and foretinib for lung cancer, alvocidib, AT-7519, mocetinostat, entinostat, mitoxantrone, and sunitinib for breast cancer) were found.
Literature searches have shown that the compounds predicted by the developed approach may be candidate compounds for the treatment of both types of cancer. However, confirmation of these compounds by both in-vitro and clinical trials is recommended.