Düşük ve orta riskli endometrium kanserlerinde moleküler değişikliklerin onkolojik sonuçlar ile ilişkisi ve histopatolojik veriler ile birleştirilerek oluşturulan yeni risk gruplarının klinik yönetime etkisi
The association of molecular changes with oncological results on low and intermediate risk endometrial cancers and the effect of new risk groups created by combining histopathologi̇cal data and molecular changes on clinical management
Yazar: ELİF AKŞAHİN
Danışman: PROF. DR. FUAT DEMİRKIRAN
İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa / Cerrahpaşa Tıp Fakültesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology

Özet:
Bu çalışmanın amacı, endometrioid tip endometrium kanserlerinde (EEC) farklı moleküler alt grupları belirlemek, moleküler profilin klinikohistopatolojik veriler ile ilişkisini araştırmak, bulunan verileri birleştirerek düşük ve orta riskli EC gruplarını belirlemektir. 
Gereç ve Yöntem: 
Ocak 2000 - Haziran 2022 yılları arasında opere ve takip edilen 1040 hasta retroprospektif olarak değerlendirildi. 900 EEC olgusunun 72'sinde nüks saptandı. Tümör tekrarı olan (n=62) ve olmayan (n=52) hasta grupları eşleştirildi. Tümör doku bloklarında p53, MMR proteinleri (PMS2, MSH1, MSH2, MSH6), CTNNB1 ve L1CAM antikorları immünohistokimyasal boyama yöntemleri ile, POLE geni Sanger Dizilimesi ile 9., 13. ve 14. exonlarına bakılarak mutasyon durumu araştırıldı.
Bulgular:  
Olguların %7'si POLE-mut, %48'i MMR-d, %10,5'i p5mut, %42'si NSMP olarak bulundu. POLE ve P53 mutasyonu daha sık yüksek gradeli tümörlerde (p<0,005), MMR-d  >4cm, LVSI pozitifliği ve MI >%50 (p<0,005) olan tümörlerde daha fazla bulundu. POLE-mut tümörlerde nüks izlenmedi (p:0,001). MMR-d'nin tümör tekrarlarıyla anlamlı ilişkisi olduğu bulundu (p:0,015). Median DFS; MMR-d, p53mut ve NSMP için sırasıyla 24, 49 ve 85 ay, median OS; p53, MMR-d ve NSMP için sırasıyla 102,128 ve 181 ay olarak saptandı. Kaplan-Meier analizinde moleküler profil ile DFS arasında anlamlı bir ilişkinin olduğu görüldü (p:0,004). Multivariate-Cox analizinde NSMP'nin anlamlı olarak DFS'yi arttırdığı, p53 mutasyonunun, yüksek grade'in ve LVSI pozitifliğinin OS'yi azalttığı görüldü.  
Sonuç: 
Evre 1-2 POLEmut olgular LVSI durumundan bağımsız olarak düşük risk grubuna alınmalıdır. Buna karşılık evre Ib-II ve grade III olgularda LVSI ile birlikte p53-mut saptandığında yüksek risk grubuna, LVSI olmayanlar ise orta-yüksek risk grubuna dahil edilebilir.

Abstract:
This study's objectives include identifying various molecular subgroups in endometrioid-type endometrial cancers (EEC), investigating the association between molecular profile and clinicohistopathological data and determining low and intermediate risk EC groups by merging the data collected.
Material and Method: 
Retroprospective analysis was performed on 1040 individuals who underwent surgery and were monitored between January 2000 and June 2022. Out of 900 EEC cases, 72 had recurrence. Matching was done between the patient groups with tumor recurrence (n=62) and those without (n=52). The 9th, 13th, and 14th exons of the POLE gene were examined with Sanger sequencing to determine the mutation status in the tumor tissue blocks, as well as P53, MMR proteins (PMS2, MSH1, MSH2, MSH6), CTNNB1 and L1CAM antibodies by immunohistochemical staining methods.
Results: 
POLE-mut %7, MMR-d %48, p5mut 10,5%, and  NSMP 42% were identified among the cases. POLE and P53 mutations were found more frequently in high grade tumors (p<0.05), It was more common for MMR-d tumors to be >4 cm, LVSI positive, and MI >50% (p<0.005). In POLE-mut tumors, no recurrence was observed (p:0,001). MMR-d was found to be significantly associated with tumor recurrences (p:0,015). MMR-d, p53mut, and NSMP had median DFS of 24, 49, and 85 months, respectively, while p53, MMR-d, and NSMP had median OS of 102,128 and 181 months. A significant correlation between molecular profile and DFS was found using Kaplan-Meier analysis (p:0,004). In the Multivariate-Cox analysis, it was  
determined that p53 mutation, high grade, and LVSI positivity decreased OS while NSMP significantly increased DFS.
Conclusion:
Stage 1-2 POLEmut cases should be included in the low risk group regardless of LVSI status. On the other hand, instances with LVSI-detected p53-mutation in stage Ib-II and grade III cases could be classified as high risk, whereas those without LVSI could be classified as medium-high risk.