Yüksek yağ diyeti ve düşük doz streptozotosin uygulanan diabetik sıçan aortasında beta adrenoseptör aracılı yanıtlara dapagliflozin'in etkileri
The effects of dapagliflozin on beta adrenoceptor mediated responses in the aorta of diabetic rats using a high fat diet and low dose streptozotocin
Yazar: NİHAL ÖZTÜRK
Danışman: PROF. DR. EBRU ARIOĞLU İNAN
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2021
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Aort = Aorta ; Aort-torasik = Aorta-thoracic ; Dapagliflozin = Dapagliflozin ; Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Diyet yağları = Dietary fats ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Reseptörler-adrenerjik-beta = Receptors-adrenergic-beta ; Streptozotosin = Streptozotocin ; Sıçanlar = Rats ; İnhibitör = Inhibitor

Özet:
Günümüzde diabet, sıklığı ve yarattığı sorunlar nedeniyle tüm dünyada önemi gittikçe artan bir sağlık sorunu olarak karşımıza çıkmaktadır. Diabet, ayrıca, birçok kardiyovasküler hastalık çeşidi için bağımsız bir risk faktörüdür. Diabetik hastalarda kardiyovasküler hastalık gelişiminde, endotel disfonksiyonu en önemli nedenlerden biri olarak düşünülmektedir. SGLT2 inhibitörleri böbreklerde sodyum glukoz transportını inhibe ederek üriner glukoz atılımını artıran ve böylece hiperglisemiyi düzelten yeni bir oral antidiabetik sınıfıdır. Yeni kanıtlarla SGLT2 inhibitörlerinin sadece kan glukozunu kontrol etmekle kalmayıp kan basıncını da düşürmeye yardımcı olduğu gösterilmiştir. SGLT2 inhibitörlerinin kan basıncını düşürmede gösterdiği etkinin birkaç mekanizma ile ilgili olduğu düşünülmektedir. Fakat SGLT2 inhibitörlerinin diabetik damarda β-AR aracılı yanıtı ne şekilde değiştirdiğini inceleyen bir çalışma bulunmamaktadır.  Bu noktadan hareketle, çalışmamızda SGLT2 inhibitörü olan dapagliflozinin yüksek yağ diyeti ve düşük doz STZ ile indüklenen diabet modelinde torasik aortada β-AR aracılı gevşeme yanıtına etkisinin incelenmesi amaçlanmıştır.Çalışmamızda 6 haftalık Sprague-Dawley sıçan kullanılmıştır. Sıçanlar kontrol, kontrol-dapa, diabetik ve diabetik-dapa olmak üzere dört gruba ayrılmıştır. Diabet yüksek yağ içerikli diyet (%35 yağ g/g) ve düşük doz STZ (25 mg/kg, i.p.) ile indüklenmiştir. Diabet ve kontrol grubundaki tedavi alan sıçanlar 12-15 hafta boyunca dapagliflozin (1 mg/kg/gün, oral) tedavisi almıştır. Torasik aorta halkalarında fenilefrin, asetilkolin, izoprenalin ve CL 316,243 aracılı gevşeme ve kasılma yanıtları araştırılmıştır.  Elde edilen değerlerin istatiksel analizi GraphPad Prism ile yapılmış, değerler ortalama ± standart sapma ile ifade edilmiştir. Grupların karşılaştırması One-way ANOVA ve Bonferroni post-hoc test ile yapılmış ve P<0,05 istatistiksel anlamlılık olarak kabul edilmiştir.Çalışmamızın sonucunda, dapagliflozin tedavisinin diabette artan kan şekerini etkin olarak düşürmüştür. Öte yandan, ilaç diabette bozulan β2-AR aracılı gevşeme yanıtını düzeltememiştir. Torasik aortada değerlendirilen fenilefrin, asetilkolin ve CL 316,243 yanıtları bakımından ise gruplar arası bir farklılık bulunmamıştır. Bu bulgular ışığında, SGLT2 inhibitörlerinin diabetik aortada β-AR aracılı yanıta etkisini anlayabilmek için foksiyonel ve moleküler düzeyde kapsamlı çalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır.

Abstract:
Diabetes is a major health problem worldwide because of its high prevalance and complications. Diabetes is also an independent risk factor for several cardiovascular diseases. Endothelial dysfunction has been thought as one of the most important causes in the development of cardiovascular diseases in the diabetic patients. SGLT2 inhibitors are a new class of oral antidiabetic drugs that improves hyperglycemia by increasing urine glucose excretion due to the inhibiton of renal glucose-sodium cotransport. In addition to their antihyperglycemic effect, this group has been also demonstrated to decrease the blood pressure. This effect has been related to some mechanisms. On the other hand, the effect of SGLT2 inhibitors on the β-AR mediated effect in the diabetic aorta has not been studied yet. From this point of view, we aimed to investigate the possible effects of dapagliflozin, the first member of SGLT2 inhibitors, on the thoracic aorta in a diabetic model induced by high fat feeding and low dose STZ injection. In our study, 6-week old Sprague Dawley rats have been used. The rats were divided to four groups as control, diabetic, diabetic-dapa and control-dapa. Diabetes was induced by high fat feeding (%35 fat g/g) and low dose STZ injection (25mg/kg). The rats in the treatment groups were treated with dapagliflozin (1mg/kg/day, oral) for 12-15 weeks. Phenylephrine, acetylcholine, isoprenaline and CL 316,243 mediated vascular responses were studied in the thoracic aorta. The results were analysed with GraphPad Prism. The values were presented as mean ± standart deviation. The statistical analysis was made by using One-way ANOVA and the group comparisons were made with Bonferroni post-hoc test. The value of P<0,05 was considered significant.In our study, dapagliflozin effectively reduced the blood glucose. On the other hand, it did not improve β2-AR mediated relaxation response which is impaired in diabetic groups. There was no significant difference between the groups regarding the effects mediated by phenylephrine, acetylcholine or CL 316,243. In the light of these findings, detailed functional and molecular studies are needed to clarify the effect of SGLT2 inhibitors in the diabetic aorta.