Çocuk Genetik Kliniğimizde 2010-2022 yılları arasında takip ettiğimiz Nörofibromatozis hastalarının klinik izlemlerinin değerlendirilmesi ve genetik danışma verilmesi
Evaluation of the clinical follow-ups and genetic counsiling of Neurofibromatosis patients that we followed in our clinic of pediatric genetic between 2010-2022
Yazar: MURAT CAN METİN
Danışman: PROF. DR. HURİYE NURSEL ELÇİOĞLU
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Eğitimi Ana Bilim Dalı / Çocuk Genetik ve Teratoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Glioma = Glioma ; Mutasyon = Mutation ; Nörofibromatozis = Neurofibromatoses ; Nörolojik hastalıklar = Neurological diseases

Özet:
Amaç: Çalışmamızda Nörofibromatozis tip 1 nedeniyle takip edilen hastaların klinik, radyolojik ve genetik özelliklerinin değerlendirilmesi, takiplerinde dikkat edilmesi gereken durumların belirlenmesi ve genetik danışmanlık sağlanması planlanmıştır.
Gereç ve yöntem: Çalışmamız 2010-2022 yılları arasında 1987 NIH kriterlerine göre Marmara Üniversitesi Pendik Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Genetik Bilim Dalında Nörofibromatozis tip 1 tanısı ile takip edilen hastaların retrospektif/prospektif olarak değerlendirilmesi, kontrolü gereken hastaların randevu ile çağrılıp gerekli tetkiklerinin ve değerlendirmelerin yapılması şeklinde planlanmıştır. Çalışmaya daha önceden genetik tetkikleri yapılmış 0-18 yaş arası 62 hasta dahil edilmiştir. Hastaların eski tetkik ve görüntüleme sonuçları hasta dosyaları ve hastane bilgi sisteminden alınmıştır.
Bulgular: Çalışmaya 62 hasta dahil edildi. Kız/erkek oranı 0,73 bulundu. Tanı yaşının ortanca değeri 3,5 yıl saptandı, yoğunluk 0-6 yaş arasındaydı. Hastaların %75,8'i (n=46) 6 yaş öncesinde tanı almıştır. Hastaların ortalama takip süresi 61,56 ± 32,46 aydı. %40,3'ünde birinci derece akrabada NF-1 hikayesi mevcuttu. Hastaların 34 tanesinde hastalık sporadik saptanmış olup aile bireylerinde izlenmemiştir. Ailesel 17 vaka saptanmış olup bunların 9 tanesi anne, 8 tanesi baba tarafından gelmektedir. 
Hastaların tümünde (%100) cafe-au-lait lekeleri mevcuttu. Hastaların %77'sinde aksiller çillenme, %61,3'ünde inguinal çillenme, %61,3'ünde Lisch nodülü, %46,7'sinde kutanöz nörofibrom, %8'inde pleksiform nörofibrom, %35,4'ünde optik yolak gliomu, %3,2'sinde uzun kemik displazisi, %1,6'sında sfenoid kanat displazisi, mevcuttu. Hastaların %27,4'ünde skolyoz, %3,2'sinde distrofik skolyoz saptanmıştır. Hastaların son bir yıl içerisinde bakılan Vitamin D düzeyleri toplam 53 hastada düşük saptanmış olup 7 hastada <10 ng/ml (ciddi eksiklik) saptanmıştır. Hastaların %25,8'inde boy 3 persentil altındaydı, %30,7'sinde ise makrosefali, %12,9'unun kemik yoğunluğu yaşıtlarına göre 2SD'nın altında saptandı. Kranial MRG'de hastaların %69,3'ünde anormallik vardı, %56,4'ünde fokal anormal sinyal yoğunluğu (FASI), %35,5'inde optik yolak gliomu, vardı. Optik yolak gliomu olan hastaların 5 tanesinde radyoterapi öyküsü mevcuttu. Hastaların öykülerinden %17,7'sinde davranış sorunu, %35,4'ünde öğrenme güçlüğü saptandı. Hastaların %12,9'unda uyku problemleri, %16,1'inde epilepsi saptandı. Hastaların 3 tanesinde tedavi gerektiren hipertansiyon mevcut idi. Kutanöz nörofibrom, pleksiform nörofibrom, hipertansiyon sıklığı 9 yaş üzeri hastalarda 9 yaşın altındaki hastalara göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek saptanmıştır. (p=0,027, p=0,016, p=0,036) Kranial MRG'sinde FASI olan hastalarda olmayanlara göre öğrenme güçlüğü ve epilepsi görülme sıklığı istatistiksel olarak anlamlı yüksek saptandı. (p=0,032, p=0,025) Hastaların %67,7'sinde genetik mutasyon saptandı, bu mutasyonlardan %19'unda çerçeve kayması(frameshift), %26,2'sinde anlamsız (nonsense), %54,8'inde ise yanlış anlamlı (missense) mutasyon vardı. Genetik mutasyon olan grupta olmayan gruba göre Lisch nodülü ve optik yolak gliomu sıklığı anlamlı yüksek bulundu. (p=0,022, p=0,017).
Sonuç: Bu çalışmada, Nörofibromatozis tip 1 tanılı hastalarda mutasyon varlığı ve yaş ile klinik ve radyolojik özelliklerin ilişkisi değerlendirilmiştir. Nf-1 geninde mutasyon saptanan grupta mutasyon saptanmayan gruba göre Lisch nodülü ve optik yolak gliomu sıklığı anlamlı yüksek bulunmuştur. Kranial MRG'sinde FASI olan hastalarda" olmayanlara göre öğrenme güçlüğü ve epilepsi görülme sıklığı istatistiksel olarak anlamlı yüksek saptanmıştır. NF-1 tanısı alan hastalarda genotip-fenotip uyumu açısından daha belirgin sonuçlara ulaşabilmek için daha büyük ölçekli çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Objective: In our study, it was planned to evaluate the clinical, radiological and genetic characteristics of patients who followed for Neurofibromatosis type 1, to determine the conditions that should be considered in their follow-up, and to provide genetic counseling.
Material and method: Our study was planned as a retrospective/prospective evaluation of the patients who were followed up with the diagnosis of Neurofibromatosis type 1 in the Department of Pediatric Genetics of Marmara University Pendik Training and Research Hospital between 2010-2022 according to 1987 NIH criteria, and the patients who needed control were called by appointment and necessary examinations and evaluations were made. A total of 62 patients aged 0-18 years, who had previously undergone genetic tests, were included in the study. The previous examination and imaging results of the patients were obtained from the patient files and hospital information system.
Results: 62 patients were included in the study. The female/male ratio was found to be 0.73. The median value of the age at diagnosis was 3.5 years, the intensity was between 0-6 years. 75.8% (n=46) of the patients were diagnosed before the age of 6 years. The mean follow-up period of the patients was 61.56 ± 32.46 months. 40.3% had a first-degree relative with a history of NF-1. In 34 of the patients, the disease was detected sporadically and was not observed in family members. There were 17 familial cases, 9 of which came from the mother's side and 8 of them from the father's side. All patients (100%) had cafe-au-lait spots. Axillary freckling in 77% of patients, inguinal freckling in 61.3%, Lisch nodule in 61.3%, cutaneous neurofibroma in 46.7%, plexiform neurofibroma in 8%, optic pathway in 35.4% glioma, long bone dysplasia in 3.2%, sphenoid wing dysplasia in 1.6% were present. Scoliosis was found in 27.4% of the patients, and dystrophic scoliosis was found in 3.2% of the patients. Vitamin D levels of the patients, which were checked in the last year, were found to be low in 53 patients, and <10 ng/ml (severe deficiency) was found in 7 patients. Height was below the 3rd percentile in 25.8% of the patients, macrocephaly was found in 30.7%, and bone density was below 2SD in 12.9% of the patients compared to their peers. In cranial MRI, 69.3% of the patients had abnormalities, 56.4% had focal abnormal signal intensity (FASI), 35.5% had optic tract glioma. Five of the patients with optic pathway glioma had a history of radiotherapy. Behavioral problems were found in 17.7% of the patients' histories, and learning difficulties were found in 35.4%. Sleep problems were found in 12.9% of the patients, and epilepsy in 16.1%. Three of the patients had hypertension requiring treatment. The frequency of cutaneous neurofibroma, plexiform neurofibroma and hypertension was found to be statistically significantly higher in patients over 9 years of age than in patients younger than 9 years old. (p=0.027, p=0.016, p=0.036) The incidence of learning disability and epilepsy was found to be statistically significantly higher in patients with FASI on cranial MRI compared to those without. (p=0.032, p=0.025) Genetic mutations were detected in 67.7% of the patients, of which 19% were frameshifted, 26.2% nonsense, 54.8% There was a missense mutation. The frequency of Lisch nodule and optic pathway glioma was found to be significantly higher in the group with genetic mutation compared to the group without. (p=0.022, p=0.017).
Conclusion: In this study, the presence of mutation and the relationship between age and clinical and radiological features in patients with a diagnosis of Neurofibromatosis type 1 were evaluated. The frequency of Lisch nodule and optic tract glioma was found to be significantly higher in the group with mutations in the Nf-1 gene compared to the group without mutations. The incidence of learning disability and epilepsy was found to be statistically significantly higher in patients with FASI on cranial MRI compared to those without. Larger-scale studies are needed to reach more specific results in terms of genotype-phenotype concordance in patients diagnosed with NF-1.