Ratlarda deksketoprofenin moksifloksasinin akciğer dokusuna geçişine etkisi
Effect of deksketoprofen on passage of moksifloxacin to lung tissue in rats
Yazar: TESLİME ERDOĞAN
Danışman: PROF. DR. HALİS OĞUZ
Selçuk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji ve Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Akciğer = Lung ; Antibiyotikler = Antibiotics ; Antienfektif ajanlar = Anti infective agents ; Antienfektif ajanlar-kinolon = Anti infective agents-quinolone ; Deksketoprofen = Dexketoprofen ; Farmakokinetik = Pharmacokinetics ; Florokinolonlar = Fluoroquinolones ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Moksifloksasin = Moxifloxacin ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Florokinolon antibiyotikler beşerî ve veteriner hekimlikte solunum yolları enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan en önemli ilaçlardandır. Dördüncü nesil kinolonlardan olan moksifloksasin (MFX) akciğer dokusuna yüksek oranda geçebilmektedir. MFX pnömoniler, KOAH, kronik bronşitin akut alevlenmelerinde ve ventilatörle ilişkili pnömonilerde hastalardaki klinik durum ve etiyolojik ajana göre tek veya tedaviye yardımcı diğer ilaçlarla kombine olarak kullanılmaktadır. Enfeksiyona bağlı ağrı, ateş, ödem gibi yangı semptomlarının hafifletilmesi için deksketoprofen (DEX) gibi güçlü analjezik ve antiinflamatuvar ilaçlar da tedaviye dahil edilmektedir. Bu araştırmanın amacı, MFX'le birlikte verilen DEX'in, MFX'in plazma ve akciğer dağılımı üzerine etkisini araştırmaktır. Bu amaçla, ratlara MFX ile DEX birlikte eş zamanlı uygulanıp kan ve akciğer dokusu incelenerek antibiyotiğin akciğer dokusuna geçişi belirlendi. Araştırmada Wistar ırkı 8-12 haftalık 132 adet (66 adet dişi ve 66 adet erkek) rat kullanıldı ve ratlar karışık cinsiyette iki gruba ayrıldı; Grup 1: MFX grubu (Moksifloksasin 20 mg/kg İP), Grup 2: MFX+DEX grubu (Moksifloksasin 20 mg/kg İP+Deksketoprofen 25 mg/kg İP). İlaç uygulamalarını takip eden 0.,15., 30. ve 45. dakikalar ile 1., 2., 3., 4., 8., 16. ve 24. saatlerinde kan örnekleri alındıktan sonra hayvanlar servikal dislokasyon ile ötanazi edildi. Ötanazi sonrası akciğer dokusu alınarak plazma ve akciğer dokusu örneklerinde HPLC-UV yardımıyla antibiyotik düzeyleri belirlendi. Örneklerde MFX düzeyleri yanında rutin farmakokinetik parametreler (Cdoruk, Tdoruk, EAA, t1/2, CL, Vd, MRT vd.) non-kompartman modelle hesaplandı. Elde edilen farmakokinetik veriler istatistiksel olarak analiz edildi. MFX, yalnız ve DEX'le beraber uygulandığı gruplarda hem plazmada hem de akciğer dokusunda 8. saate kadar tespit edildi. MFX ile eş zamanlı DEX uygulaması ratlarda MFX'in plazma ve akciğer EAA0-8 ve Cdoruk değerlerini arttırırken, CL/F değerlerini düşürdü. Erkek ratlarda dişi ratlara göre MFX'in plazma EAA0−8 ve Cdoruk değerleri düşük iken CL/F ve Vdalan/F değerleri ise yüksekti. Akciğer değerlerinde ise bunun tersi olarak, erkek ratlarda dişi ratlara göre MFX'in akciğer EAA0−8, Cdoruk, değerleri yüksek bulunurken, CL/F ve Vdalan/F değerleri ise düşük bulundu. MFX'in EAA0-8akciğer/EAA0-8plazma oranları tek ve kombine kullanım sonrası dişi ratlarda sırasıyla 1.68 ve 1.65 iken, erkek ratlarda 5.15 ve 4.90 olarak bulundu. Sonuç olarak, MFX'in akciğer dokusuna yüksek oranda geçtiği ve bu geçişin özellikle erkek ratlarda daha yüksek olduğu bulundu. Ancak DEX uygulaması hem erkek hem de dişi ratlarda MFX'in plazma konsantrasyonunu arttırırken akciğere geçişini değiştirmedi.

Abstract:
Fluoroquinolone antibiotics are among the most important drugs used in the treatment of respiratory tract infections in human and veterinary medicine. Moxifloxacin (MFX), one of the 4th generation quinolones, can pass into the lung tissue at high levels. MFX has been used in pneumonia, COPD, acute exacerbations of chronic bronchitis, and ventilator-associated pneumonia alone or in combination with other ancillary drugs according to the clinical situation and etiologic agent in patients. Strong analgesic and anti-inflammatory drugs such as dexketoprofen (DEX) have also been included into the treatment to alleviate the symptoms of inflammation such as pain, fever and edema due to infection. The aim of this research is to investigate the effect of DEX given together with MFX on plasma and lung distribution of MFX. For this purpose, blood and lung tissue were examined by simultaneous administration of MFX and DEX together to the rats, and the passage of the antibiotic to the lung tissue was determined. A total of 132 Wistar 8-12 weeks old rats (66 female, 66 male) were used in the study and the rats were divided into two groups of mixed sexes; Group 1: MFX group (Moxifloxacin 20 mg/kg IP), Group 2; MFX + DEX group (Moxifloxacin 20 mg/kg IP+Dexketoprofen 25 mg/kg IP). Animals were euthanized by cervical dislocation after taking blood samples at 0, 15, 30, 45th minutes and 1, 2, 3, 4, 8, 16 and 24th hours following drug administration. After euthanasia, lung tissue was taken, and antibiotic levels were determined in plasma samples and lung tissue with the help of HPLC-UV. Besides of MFX levels, routine pharmacokinetic parameters (i.e. Cmax, Tmax, AUC, t1/2, CL, Vd, MRT) were calculated in the samples using the non-compartmental model. Obtained pharmacokinetic parameters were statistically analyzed. MFX was detected up to 8 hours in both plasma and lung tissue in the groups where MFX was administered alone or together with DEX. Administration of DEX simultaneously with MFX increased the plasma and lung AUC0-8 and Cmax values of MFX in rats, while it decreased the CL/F value. While plasma AUC0−8 and Cmax values of MFX were lower in male rats than in female rats, CL/F and Vdarea/F values were higher. Conversely, lung AUC0−8 and Cmax values of MFX were found to be higher in male rats compared to female rats, while CL/F and Vdaera/F values were found to be lower in lung values. The AUC0-8lung/AUC0-8plasma ratios of MFX were found to be 1.68 and 1.65 in female rats, and 5.15 and 4.90 in male rats after single and combined use, respectively. As a result, it was found that MFX was highly transferred to the lung tissue and this passage was especially higher in male rats. However, DEX administration increased the plasma concentration of MFX in both male and female rats but did not change its passage to the lung.