Memantin ve kanabinoidlerin etkileşiminin penisilin ile oluşturulan deneysel epilepsideki rolü
The role of Memantine and cannabinoids' interaction on penicillin induced epileptiform activity
Yazar: DUYGU ÇAKIL
Danışman: PROF. DR. MUSTAFA AYYILDIZ
Ondokuz Mayıs Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Fizyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2009
Konu: Fizyoloji = Physiology
Dizin: Epilepsi = Epilepsy ; Kanabinoidler = Cannabinoids ; Memantine = Memantine ; Penisilinler = Penicillins ; Reseptörler-N-metil-D-aspartat = Receptors-N-methyl-D-aspartate ; Serebellar korteks = Cerebellar cortex

Özet:
Epilepsi, kortikal nöronlardaki anormal ve aşırı elektriksel aktivite sonucu ortaya çıkan spontan tekrarlayan nöbetlerle karakterize, önemli ve önlenebilir bir nörodavranışsal bozukluktur. Beyindeki major eksitatör nörotransmiter olan glutamat ve onun NMDA reseptörü epileptogenezde önemli rol oynar. Bir un-kompetitif NMDA reseptör antagonisti olan memantinin farklı deneysel epilepsi modelleri üzerinde önleyici etkileri olduğu gösterilmiştir. Diğer taraftan kanabinoidler presinaptik yoldan antiepileptik etki göstermektedirler. Ancak bu maddelerin penisilin ile oluşturulan deneysel epilepsi üzerine etkileri ve birbirleri ile etkileşimleri hakkında literatürde herhangi bir bilgiye rastlanmamıştırSunulan çalışmada, memantin, kanabinoid reseptör agonist ve antagonistleri ile bu maddelerin birbirleriyle etkileşimlerinin penisilinle oluşturulan epileptiform aktiviteye etkisi araştırıldı. Bu amaçla 102 adet albino dişi Wistar sıçan üretan ile anesteziye alındıktan sonra sol somatomotor korteksleri açılarak korteks üzerine kayıt elektrotları yerleştirildi ve deney düzeneğine bağlandı. Epileptiform aktivite 500 IU (i.c ) penisilin injeksiyonu ile oluşturuldu. Penisilin injeksiyonundan 30 dk.sonra hayvanlara (1) memantin ( 1, 2.5, 5, 10 ve 20 mg/kg, i.p ), (2) AM251 (0.25 ?g, i.c.v ), (3) ACEA (7.5 ?g, i.c.v ), (4) memantin (5 mg/kg ) + ACEA, (5) Memantin + AM251, (6) AM251 + ACEA ve (7) Memantin +AM251 + ACEA uygulandı.Elde edilen verilere göre; memantinin 2.5 ve 5 mg/kg dozları epileptiform aktivitenin spike frekansını azalttı. En etkin doz 5 mg/kg olarak belirlendi. Penisilin ile oluşturulan epileptiform aktivite üzerine ACEA antikonvulsan, AM251 ise prokonvulsan etki gösterdi. Memantin + ACEA grubunda antikonvulsan etki memantin grubuna göre daha erken ortaya çıktı. Memantin + AM251 ve AM251 + ACEA gruplarında ortaya çıkan etki tek başına memantin grubu ile istatistiksel olarak anlamlı bir fark oluşturmadı. Memantin + AM251 + ACEA grubu ile tek başına memantin grubundan elde edilen sonuçlar benzerdi.Mevcut bulgular ışığında, memantinin penisilinle oluşturulan deneysel epilepside orta dozda (5 mg/kg) en etkili olduğu, kanabinoid CB1 reseptörlerinin de epileptiform aktivite frekansını etkilediği ve memantin ile kanabinoid sisteminin epileptiform aktiviteyi ayrı mekanizmalar üzerinden baskıladığı, bu iki sistem arasında sinerjistik bir etkileşimin olmadığı sonucuna varıldı.

Abstract:
Epilepsy is an important and avoidable disease characterised by spontane, recurrent seizures caused by abnormal and excessive discharges of cortical neurons. Excessive activity of glutamate - major excitatory neurotransmitter of brain and its NMDA receptor; has an important role in epileptogenesis. It has shown that memantine- an un-competitive receptor antagonist, has preventive effects on various models of experimental epilepsy. On the other hand, cannabinoids have antiepileptic effects presynaptically. However there are no records about the effects of memantine, cannabinoid CB1 receptor agonists, antagonists and their interactions on the penicilin induced epileptiform activity.Therefore; the aim of this study is to find out the effects of memantine at five different doses, the interaction between the most effective dose of memantine and CB1 receptor agonist and antagonist. For this purpose, 102 albino, female, Wistar rats were anesthesied with urethane, their left somatomotor cortex was exposed, recording electrodes were placed over the cortex and animals were placed in stereotaxic frame. Epileptiform activity was induced with penicillin ( 500 IU, i.c ) injection. 30 minutes after injection, 1) memantine (1, 2.5, 5,10 and 20 mg/kg, i.p ), 2) AM251 (CB1 receptor antagonist, 0.25 ?g i.c.v), 3) ACEA (CB1 receptor agonist, 7.5 ?g, i.c.v), 4) memantine (5 mg/kg ) + ACEA (7.5 ?g ), 5) memantine (5 mg/kg ) + AM 251 (0.25 ?g), 6) AM 251 (0.25 ?g) + ACEA (7.5 ?g) and 7) memantine (5 mg/kg ) +AM251 (0.25 ?g) + ACEA (7.5 ?g) were applied.Memantine, at 2.5 and 5 mg/kg doses has reduced the spike frequency of epileptiform activity without changing amplitude. The most effective dose of memantine was 5 mg/kg. ACEA has shown anticonvulsant effect whereas AM251 has shown proconvulsant effect on the penicillin induced epileptiform activity. The anticonvulsant effects of memantine + ACEA has appeared 10 minutes earlier than memantine applied alone. There was no significant difference between memantine + AM251, ACEA + AM251 and the control groups. The frequency and amplitude of epileptiform activity in the memantine + AM251 + ACEA and memantine groups were similar.In conclusion, memantine at dose of 5 mg/kg is the most effective on the penicilin induced epileptiform activity, cannabinoid CB1 receptor agonists and antagonists also effect the frequency of epileptiform activity. It seems there are no interactions between cannabinoid and NMDA systems.