İntratimpanik deksametazon ve nimodipinin ototoksisitedeki protektif etkisinin karşılaştırılması (deneysel çalışma)
Investigation of the protective efficacy of intratympanic dexamethasone and nimodipine on ototoxicity  (experimental study)
Yazar: MURAT KILIÇ
Danışman: PROF. DR. SERDAR ENSARİ
Sağlık Bakanlığı / Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Kulak Burun Boğaz ve Baş-Boyun Cerrahisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Kulak Burun ve Boğaz = Otorhinolaryngology (Ear-Nose-Throat)

Özet:
İNTRATİMPANİK DEKSAMETAZON VE NİMODİPİNİN OTOTOKSİSİTEDEKİ PROTEKTİF ETKİSİNİN KARŞILAŞTIRILMASI

Amaç: Cisplatin, çeşitli neoplastik hastalıkların tedavisinde kullanılan, güçlü alkilleyici özelliği olan bir antineoplastik ilaçtır. Bununla birlikte,bu ajanın kullanımında nefrotoksisite, ototoksisite, miyelotoksisite, gastrointestinal toksisite, periferik nöropati gibi ciddi yan etkiler ortaya çıkmaktadır. Ototoksik etkisi genellikle geri dönüşümsüz, bilateral, progresif, yüksek frekanslardaki sensorinöral işitme kaybı ve tinnitus ile karekterizedir. Bu çalışmanın amacı nöroprotektif özellikleri bilinen deksametazon ve nimodipinin cisplatin ototoksisitesine karşı
koruyuculuğunu deneysel olarak araştırmak ve birbiri ile karşılaştırmaktır.

Materyal ve Metod: Bu çalışmada, deksametazon ve nimodipinincisplatin ototoksisitesinden korunmadaki etkinliklerini araştırmak ve bu ajanların etkilerini karşılaştırmak için 3 grup (n=6) oluşturulmuştur. Ototoksisite oluşturabilmek amacıyla 2 gün (0,1 ve 2.gün) süreyle intraperitoneal cisplatin5 mg/kg'lıkdozlarla toplamda 15 mg/kg kümülatif doza erişilerek, 1.gruba cisplatine ek olarak intratimpanik deksametazon0.1-0.3 ml 5,10 ve 15. günlerde (3 kez), 2. gruba cisplatine ek olarak intratimpanik nimodipin0.1-0.3 ml 5,10 ve 15. günlerde(3 kez), üçüncü gruba cisplatine ek olarak intratimpanik salin solusyonu 0.1-0.3 ml 5,10 ve 15. günlerde(3 kez) uygulandı.Tüm ratlarda bazal işitme için cisplatin uygulaması öncesi,cisplatin uygulaması sonrası ve intratimpanik tedavi verildikten sonra DPOAE ölçümleri yapılmıştır.

Bulgular: Cisplatin tüm sıçanlarda özellikle yüksek frekanslarda daha belirgin olmak üzere DPOAE yanıtlarında azalmaya neden olmuştur. Deksametazon ve Nimodipin grubunda DPOAE değerlerinde, kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı yüksekliğinin bulunması, her iki ajanın da otoprotektif etkisi olduğunu ortaya koymuştur. Deksametazon grubu değerlerinin, nimodipin grubu değerlerinden daha iyi olduğugözlemlense de, istatistiksel olarak 8 kHz değeri dışında anlamlı farklılık saptanmamıştır.

Sonuç: Sonuç olarak, cisplatin ototoksisitesinde deksametazon ve nimodipin otoprotektif etkiye sahip moleküllerdir.8 kHz'de deksametazonun koruyucu etkinliği daha iyidir. 8 kHz dışında diğer frekanslarda iki ajanında koruyucu etkinliği benzerdir Bu bulguların iç kulak histopatolojisinin ve yüksek frekans işitme eşiklerinin değerlendirildiği ileri deneysel ve klinik çalışmalarla desteklenmesi gelecekte yararlı olacaktır.

Anahtar kelimeler: Ototoksisite, cisplatin, nimodipin , deksametazon

Abstract:
Investigation of the Protective Efficacy of Intratympanic Dexamethasone
and Nimodipine on Cisplatin Ototoxicity in a Rat Model

Objective: To investigate and compare the levels of efficacy of dexamethasone and nimodipine that are known for their neuroprotective properties on cisplatin ototoxicity in a rat model.

Methods: The study included 24 male Wistar Albino rats that generated distortion product otoacoustic emission (DPOAE) response. The rats were randomized into three groups. Group 1 (n=8) was taken as the Control Group and administered intraperitoneal cisplatin at a dose of 5 mg/kg on
days 1, 3 and 5, adding to a cumulative dose of 15 mg/kg in total. Afterwards, intratympanic saline solution of 0.1-0.3 ml was administered on days 5, 10 and 15. In Group 2 (n=8) the same cisplatin protocol was used followed by intratympanic dexamethasone administered on days 5, 10 and 15 at
a dose of 0.1-0.3 ml. In Group 3 (n=8) the same cisplatin protocol was used followed by intratympanic nimodipine administered on days 5, 10 and 15 at a dose of 0.1-0.3 mL. In all groups DPOAE was measured before (Day 1) and after (Day 5) cisplatin administration and after intratympanic
treatment (Day 20). After the final measurement all rats were sacrificed and histopathologically examined. The study complied with the guidelines for the care and utilization of animals set forth by the Declaration of Helsinki.

Results: Cisplatin have caused hearing loss at all frequencies, with more significance at higher frequencies (p<0.005). In the group that received intratympanic nimodipine, improvement was identified in the mean emission levels at 4000, 6000 and 8000 Hz. The improvement at 8000 Hz was
found statistically significant compared to the control group (p<0.005). In the group that received intratympanic dexamethasone, improvement was seen in the mean emission levels at 1500, 3000, 4000, 6000 and 8000 Hz. The improvement levels at 6000 Hz and 8000 Hz were found statistically
significant compared to the control group (p<0.005). When the efficacy outcomes of intratympanic nimodipine and dexamethasone were compared,the improvement in the dexamethasone group at 8000 Hz was found significant. Comparison of all groups for degeneration and TUNEL staining
showed that the control group which was given cisplatin + saline solution had the highest level of degeneration and apoptotic cells. It was concluded that dexamethasone was the best application in terms of degenerative changes as well as in reducing apoptotic cells.

Conclusion: Evaluation of DPOAE and histologic data showed that dexamethasone and nimodipine were autoprotective in rats which autotoxicity was induced by cisplatin. Our study is the first to demonstrate that nimodipine, both histologically and at high frequencies, has a significant healing effect, albeit less than dexamethasone. Accordingly, further experimental and clinical studies are needed on this subject.

Keywords: Ototoxicity, cisplatin, nimodipine, dexamethasone