İnflamatuar dermatit ve erken evre mikozis fungoides ayırıcı tanısında ve mikozis fungoides progresyon spektrumunda mikroRNA ilişkili proteinlerin ifadesinin değerlendirilmesi
Evaluation of the expression of microRNA-related proteins in mycosis fungoides progression spectrum and in the differential diagnosis of inflammatory dermatitis and early stage mycosis fungoides
Yazar: DİLEK KOYUNCU YAMAK
Danışman: PROF. DR. AYLİN OKÇU HEPER
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Deri hastalıkları = Skin diseases ; Deri neoplazmları = Skin neoplasms ; Dermatit = Dermatitis ; Gen ifadesi = Gene expression ; Mikozis fungoides =   ; Mikro RNA = Micro RNA ; Mycosis fungoides = Mycosis fungoides ; Teşhis-ayırıcı = Diagnosis-differential ; İnflamasyon = Inflammation

Özet:
Amaç: MF, genellikle yama ve plak lezyonlarla yavaş seyir gösteren, bir kısım hastada deride tümörler ve deri dışı tutulum ile ilerleyen ve sistemik yayılım gösterebilen KTHL'dır. Ayrıca erken evrede, klinik ve histopatolojik olarak inflamatuar dermatitlerle benzerlik gösterebilmesi tanısal sıkıntı yaratmaktadır. Sağkalımın azaldığı ve mortalitede belirgin artışın görüldüğü ileri evreye ilerleyebilecek hastaları öngörebilecek biyobelirteçlerin bulunması ve mevcut tedavi yöntemlerinin yetersiz kaldığı ileri evre için yeni tedavi hedeflerinin belirlenmesi önem kazanmaktadır. Çalışmamızda inflamatuar dermatitler ile erken evre MF ayrımında ve MF ilerlemesinde, miRNA'lar tarafından ifadeleri düzenlenen STAT3, Notch1 ve FOXP3'ün birlikte, immünhistokimyasal yöntemle tanısal ve prognostik öneminin ve etkisinin araştırılması amaçlanmıştır.
Materyal Metod: AÜTF Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı'nda 2006-2019 yılları arasında incelenmiş; 20 inflamatuar dermatit, 40 yama MF, 20 plak MF ve 20 tümör MF olgusu çalışmaya dahil edilmiştir. Tüm olgulara immünhistokimyasal olarak p-STAT3, Notch1 ve FOXP3 antikorları uygulanmış, dijital görüntüler üzerinden değerlendirme yapılmıştır. p<0,05 için sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir.
Sonuçlar: MF olgularında p-STAT3 ve Notch1 ifadesi yama döneminden tümör dönemine doğru, özellikle yama ile tümör dönemleri ve erken MF ile tümör MF arasında olmak üzere anlamlı düzeyde artma göstermiştir. FOXP3 ile ise yama döneminden tümör dönemine doğru atipik lenfositlerde istatistiksel olarak anlamlı düzeyde olmayan ifade azalması gözlenmiştir. Bununla birlikte yama ve plak MF grubunun birleştirildiği "erken MF" grubunda dermisteki lenfositlerde FOXP3 ifadesi "tümör MF" grubundan daha yüksektir. "İnflamatuar dermatit" ve "yama MF" grupları arasında p-STAT3, Notch1 ve FOXP3 ifadesi açısından fark saptanmamıştır. Ayrıca "BHD gösteren MF" grubunda "BHD göstermeyen MF" grubuna göre p-STAT3 ve Notch1 ifadesi daha yüksek, atipik hücrelerde ve dermisteki lenfositlerde FOXP3 ifadesi daha düşüktür.
Tartışma: Çalışmamızda saptanmış olan p-STAT3 ve Notch1 ifadesinin histolojik evre ve klinik evre ilerlemesine paralel olarak artışı ve BHD ile ilişkisi, STAT3 ve Notch1'in MF patogenezinde rol oynadığını, agresif seyir ile ilişkili olduğunu ve alternatif tedavi hedefi olabileceğini desteklemektedir. Atipik hücrelerdeki FOXP3 ifadesi bu hücrelerin Treg fenotipini desteklemekte, ancak BHD gösteren olgularda ifadenin azalması bu fenotipin agresif seyirde rol oynamadığını düşündürmektedir. Treg hücre sayısının histolojik evre ve klinik evre ilerlemesi ile azalması prognostik bir öneme sahip olabileceğini düşündürmesine rağmen, immünhistokimyasal olarak FOXP3'ün prognostik belirteç olarak kullanımının güvenilir olmayabileceği sonucuna varılmıştır. STAT3, Notch1 ve FOXP3 immünhistokimyasal ifade durumunun inflamatuar dermatit ile yama dönemi MF ayırıcı tanısında katkısı olmadığı saptanmıştır.

Abstract:
Aim: MF is a CTCL, which progresses generally slowly with patch and plaque lesions, but sometimes progression with tumors and extracutaneous involvement can be seen in some patients and can show systemic spread. In early stages, resemblance to inflammatory dermatitis both clinically and histopathologically creates a diagnostic problem. It is essential to determine biomarkers that can predict patients who may progress to the advanced stage in which demonstrate diminished survival rate and increased mortality. It is also important to find new treatment targets for the advanced stages where concurrent treatment methods are generally insufficient. In our study, it was aimed to investigate the prognostic effect and diagnostic value of the expression of STAT3, Notch1 and FOXP3 which are regulated by miRNAs, in MF progression and in differential diagnosis of inflammatory dermatitis and early-stage MF.
Material-method: A total of 100 patients (20 inflammatory dermatitis, 40 patch stage MF, 20 plaque stage MF and 20 tumor stage MF) which were examined between 2006 and 2019 at Ankara University, School of Medicine, Department of Medical Pathology were included in the study. p-STAT3, Notch1 and FOXP3 antibodies were applied to all cases by immunohistochemical methods and evaluations were performed on digital images. The results for p <0.05 were considered to be statistically significant. 
Results: In MF cases, pSTAT3 and Notch1 expression increased significantly from patch stage to tumor stage; their expression was higher especially in tumor stage according to patch stage and in tumor MF group according to early MF group where the patch and plaque groups were combined. In MF cases, a statistically insignificant decrease in expression of FOXP3 in atypical lymphocytes from patch stage to tumor stage was observed. However early MF group showed statistically significant increase in FOXP3 expression of dermal lymphocytes according to tumor MF group. There was no difference in terms of p-STAT3, Notch1 and FOXP3 expressions in "inflammatory dermatitis" and "patch MF" groups. In addition, in the "MF with large cell transformation" group, p-STAT3 and Notch1 expressions were higher and the FOXP3 expression of dermal atypical cells and lymphocytes was lower than the "MF without large cell transformation" group.
Conclusion: In this study, the detected increase of p-STAT3 expression which is parallel with histological and clinical stage progression and its relation with LCT supports that STAT3 plays a role in MF development and it may be associated with aggressive course and may be an alternative target for treatment. The expression of FOXP3 in the atypical cells supports the presence of Treg phenotype in these cells, but the decreased expression in patients with LCT suggests that this phenotype may not be associated with an aggressive course. Although the reduction of Treg cell number in conjunction with histological stage and clinical stage suggests that it may have a prognostic significance but the immunohistochemical use of FOXP3 as a prognostic marker was not found reliable. It was found that immunohistochemical expression status of STAT3, Notch1 and FOXP3 is not contributed to the differential diagnosis of inflammatory dermatitis and patch stage MF.