Alzheimer hastalığına karşı kullanılabilecek asetilkolinesteraz inhibitör aktiviteye sahip bileşiklerin tasarlanması ve aktivitelerinin tayini
Design and activity evaluation of compounds with acetylycholinesterase inhibitory activity against alzheimer's disease
Yazar: ŞÖLEN URLU ÇİÇEKLİ
Danışman: PROF. DR. TİJEN ÖNKOL ; DOÇ. DR. YASEMİN DÜNDAR
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Alzheimer hastalığı = Alzheimer disease ; Asetilkolinesteraz = Acetylcholinesterase ; Butirilkolinesteraz = Butyrylcholinesterase ; Farmasötik kimya = Chemistry-pharmaceutical ; Farmasötik teknoloji = Technology-pharmaceutical ; Piridazinler = Pyridazines ; Piridazinon = Pyridazinon ; İlaç formülleri = Formularies

Özet:
Bu tez çalışmasında, yirmisi sonuç ürün, dört tanesi sentez başlangıç maddesi olan 24 orijinal 2(3H)-piridazinon türevi bileşik sentezlenmiş ve bu bileşiklerin asetilkolinesteraz (AChE) ve butirilkolin esteraz (BuChE) inhibisyon aktiviteleri değerlendirilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin kimyasal yapıları, IR, 1H-NMR, LC-MS ve elementel analiz verileri ile aydınlatılmıştır. HipHop yöntemi kullanılarak bileşiklerin, moleküler modelleme çalışmaları yapılmıştır. Sentezi gerçekleştirilen bileşiklerin AChE ve BuChE inhibitör aktivitelerinin değerlendirilmesinde spektrofotometrik Ellman yöntemi kullanılarak % AChE ve % BuChE inhibisyonları hesaplanmıştır. Sentezlenen bileşiklerden en yüksek AChE inhibitör aktiviteyi %71,78 inhibisyon değeri ile Bileşik 37 ([3-(4-metoksifenil)-6-oksopiridazin-1(6H)-il]metilfenilkarbamat)  gösterirken, en yüksek BuChE inhibitör aktiviteyi %77,78 ile Bileşik 18 (2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil (6-okso-3-fenilpiridazin-1(6H)-il]asetat) ve %75,59 inhibisyon değeri ile Bileşik 22 (2-(4-benzilpiperazin-1-il)etil (6-oksopiridazin-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)asetat) göstermiştir. Bileşik 20 (2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil [3-(4-florofenil)-6-oksopiridazin-1(6H)-il]asetat), Bileşik 23 (2-(4-benzilpiperazin-1-il)etil [3-(4-metilfenil)-6-oksopiridazin-1(6H)-il]asetat)  ve Bileşik 24 (2-(4-benzilpiperazin-1-il)etil [3-(4-florofenil)-6-oksopiridazin-1(6H)-il]asetat)  türevlerinde de belirgin BuChE inhibitör aktivite gözlenmiştir.

Abstract:
In this thesis, totally 24 original 2(3H)-pyridazinone derivatives (4 of them are starting material and 20 of them are final product) were synthesized and their acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BuChE) inhibitory activities were evaluated. Chemical structures of synthesized compounds were elucidated by IR, 1H-NMR, LC-MS and elemental analysis data. Molecular modelling studies were carried out by HipHop method. By using spectrophotometric Ellman method, % AChE and % BuChE inhibition of synthesized compounds were calculated for evaluating their inhibitory activities. Among the synthesized compounds Compound 37 [3-(4-methoxyphenyl)-6-oxopyridazine-1(6H)-yl]methylphenylcarbamate) showed the most promising AChE inhibitory activity with inhibition value of  %71,78. Compound 18 (2-(4-phenylpiperazine-1-yl)ethyl (6-oxo-3-phenylpyridazine-1(6H)-yl]acetate) and Compound 22 (2-(4-benzylpiperazin-1-yl)ethyl (6-oxopyridazine-3-phenylpyridazine-1(6H)-yl)acetate) showed the most promising BuChE inhibitory activity with inhibition value of  %77.78 and %75.59 respectively. Notable BuChE inhibitory activity was also observed in Compound 20 (2-(4-phenylpiperazine-1-yl)ethyl [3-(4-flourophenyl)-6-oxopyridazine-1(6H)-yl]acetate), Compound 23 (2-(4-benzylpiperazine-1-yl)ethyl [3-(4-methylphenyl)-6-oxopyridazine-1(6H)-yl]acetate) and Compound 24 (2-(4-benzylpiperazine-1-yl)ethyl [3-(4-flourophenyl)-6-oxopyridazine-1(6H)-yl]acetate)  derivatives.