Yüksek dereceli endometrium karsinomlarının moleküler ve immunohistokimyasal yöntemlerle sınıflanması
Classification of high-grade endometrium carcinomas by molecular and immunohistochemical methods
Yazar: GÖZDE KOCA YILMAZ
Danışman: PROF. DR. GÜLGÜN ERDOĞAN
Akdeniz Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Endometrial neoplazmlar = Endometrial neoplasms ; Endometriyum = Endometrium ; Genler-P53 = Genes-P53 ; Karsinoma = Carcinoma ; Mutasyon = Mutation ; Neoplazmlar = Neoplasms ; İmmünohistokimya = Immunohistochemistry

Özet:
Endometrium karsinomları kadınlarda en sık görülen 4.kanserdir, görülme sıklığı giderek artmaktadır. Günümüzde yapılan çalışmalarla yüksek dereceli bazı endometrium karsinomlarının çok iyi prognozlu olduğu görülmüş ve sadece morfolojik özelliklere dayanarak yapılan sınıflamanın yetersiz kaldığı gösterilmiştir.
Endometrium karsinomları için en kapsamlı moleküler çalışma kanser genom atlası projesidir. Endometrium karsinomları moleküler ve immünohistokimyasal özelliklerine göre 4 grupta sınıflandırılmıştır; POLE ultramutasyonlu (Polimeraz epsilon ekzonukleaz domain mutasyon) ,MSI hipermutasyonlu (Mismatch repair mutasyonlu) , Kopya sayısı düşük ve Kopya sayısı yüksek gruplar.
Çalışmamızda 2005-2017 yılları arasında Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi hastanesinde tanı alan 56 yüksek dereceli endometrium kanseri hastalarının parafin
bloklarından alınan kesitlere öncelikle MMR genlerine (MLH1,MSH2,MSH6,PMS2) immunohistokimya ile bakarak MMR gen defekti olan 17 hasta saptandı, MMR gen defekti olmayan 39 hastaya POLE mutasyonunu saptamak amacıyla 10 hot spot mutasyona (P286R/S, V411L, F367S/C/L, P436R, A456P, L424P, E396Q) real-time PCR yöntemi ile bakıldı. 8 hasta POLE ultramutasyonlu gruba dahil oldu, POLE mutasyonu olmayan 31 hastaya immunohistokimyasal olarak p53 bakıldı ve böylece16 hasta kopya sayısı düşük, 15 hasta kopya sayısı yüksek grupta yer aldı. Daha sonra bu grupların klinik, histopatolojik özellikleri karşılaştırıldı. Genel sağkalım ve ortalama sağ kalım süreleri hesaplandı.
Çalışma gruplarına göre hastaların sağkalım oranları karşılaştırıldığında yapılan analiz sonucunda, kopya sayısı yüksek grupta olan hastaların genel sağkalım oranlarının MMR hipermutasyonlu, POLE ultramutasyonlu ve kopya sayısı düşük gruplardaki hastalara göre istatistiksel olarak daha düşük olduğu tespit
76
edildi (p=0,018; Log-rank test). Çalışma gruplarına göre hastaların tümör boyutu, miyometrium invazyonu görülme sıklıkları, LVİ varlığı ve evreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark olmadığı bulunmadı (p>0,05).
Hastaların yaşları 60 yaş altı ve 60 yaş ve üstü şeklinde gruplandığında, kopya sayısı yüksek gruptaki hastaların yaşlarının 60 yaş ve üstü olma yüzdesinin kopya sayısı düşük gruptaki hastalara göre istatistiksel olarak daha yüksek olduğu görüldü (p=0,018).
Çalışma grupları ve histopatolojik özelliklerin karşılaştırılmasında vaka sayımız az olduğu için birçok parametre (histolojik tip, servikal invazyon, adneksial yayılım, omentum tutulumu, sitoloji durumu, paraaortik ve pelvik lenf nodu durumu) istatistiksel olarak değerlendirilememiştir. Sonuç olarak; çok merkezli, daha fazla hasta sayısı ile yeterli maddi kaynak sağlanarak bu gibi çalışmaların sayısının arttırılması gerekmektedir.

Abstract:
Endometrial carcinomas are the 4th most common cancer in women, and the incidence is increasing. Some studies have shown that high-grade endometrial carcinomas have a very good prognosis and the classification based on morphological features has been shown to be insufficient.
The most comprehensive molecular study for endometrial carcinomas.Endometrial carcinomas are classified into 4 groups according to their molecular and immunohistochemical properties; POLE ultramutated (Polymerase epsilon exonuclease domain mutation), MMR hypermutation (Mismatch repair mutation), Low copy number and high copy number groups.
In our study, 17 patients with MMR (Mismatch repair) gene defect were firstly examined for Mismatch repair genes (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) by paraffin blocks of 56 high-grade endometrial cancer patients diagnosed at Akdeniz University Faculty of Medicine between 2005-2017. In order to detect POLE mutation in 39 patients without MMR gene defect, 10 hot spot mutations (P286R / S, V411L, F367S / C / L, P436R, A456P, L424P, E396Q) were evaluated in real-time PCR method. 31 patients without POLE mutations were immunohistochemically examined for p53.16 patients were included in the low copy number and 15 patients were included in the high number of copies. Later, clinical, histopathological features of these groups were compared. Overall survival and mean survival time were calculated.
When the survival rates of the patients were compared according to the study groups, the overall survival rates of the patients with high copy number were found to be statistically lower than the patients with MMR hypermutation, POLE ultramutations and low copy number (p = 0.018; Log-rank test). There was no
78
statistically significant difference between tumor size, incidence of myometrial invasion, presence of LVI and stages according to study groups (p> 0.05).
When the patients' ages were grouped as below 60 years and 60 years and above, it was found that the percentage of patients in the high copy number group was higher than the age of 60 and higher than the low number of copy group patients (p = 0.018).
In the comparison of the study groups and histopathological features, many parameters could not be evaluated statistically because of the small number of cases. The number of such studies should be increased by providing more multicenter, more patients and sufficient financial resources.