JAK2 mutasyonlarının kronik miyeloproliferatif hastalık ayırıcı tanısındaki önemi
The importance of JAK2V617F mutation in distinctive diagnosis of chronic myeloproliferative disorders
Yazar: GÜVEN YENMİŞ
Danışman: PROF. DR. AYŞE ÖZER
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2010
Konu: Genetik = Genetics ; Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Birincil miyelofibroz = Primary myelofibrosis ; Birincil miyelofibroz = Primary myelofibrosis ; JAK 2 = JAK 2 ; Miyeloproliferatif hastalıklar = Myeloproliferative disorders ; Mutasyon = Mutation ; Polisitemia vera = Polycythemia vera ; Trombositoz = Thrombocytosis

Özet:
Miyeloproliferatif hastalıklar, mutant multipotent hematopoetik kök hücre kaynaklı olan birçok kronik hematolojik hastalığı bünyesinde barındırmaktadır. Son çalışmalarda, JAK2 geninde oluşan V617F somatik mutasyonu, polisitemia vera, esansiyel trombositoz ve idiyopatik miyelofibrozda rapor edilmiştir. JAK2 bir sitoplazmik tirozin kinazı kodlamaktadır. JAK homoloji 2 (JH2) negative regülator bölgesinde meydana gelen V617F mutasyonunun, JAK2 kinaz etkinliğini arttırdığı ve sitokinden bağımsız büyümeye neden olduğu hücre serileri ve kültür ortamındaki kemik iliği hücrelerinde gösterilmiştir.Polisitemia vera (PV), esansiyel trombositoz (ET) ve miyeloid metaplazili miyelofibroz (MMM) hastalıklarında keşfedilen JAK2V617F mutasyonları bu hastalıkları ileri düzeyde anlamak adına çok önemli bir gelişme olarak kabul edilmiştir. Çoğu PV ile birçok ET ve MMM hastaları JAK2V617F mutasyonu açısından pozitif olup, bu mutasyon hematopoetik kök hücrelerde meydana gelmektedir. JAK2 aktif bir tirozin kinaz olup, JAK/STAT yolağını eritropoetin reseptörü (EPOR), trombopoetin reseptörü veya granülosit koloni-uyarıcı faktör reseptörü (GCSFR) ile birlikte daha etkin aktifleştirebilme özelliğine sahiptir. Kemik iliği transplantasyonu ile JAK2V617F mutasyonu oluşturulmuş fare çalışmalarında, mutasyonun PV veya miyelofibrozu tetiklediği gösterilmiş, kronik miyeloproliferatif hastalık patogenezinde merkezi bir rol üstlendiği desteklenmiştir. Bu çalışmada, JAK2V617F mutasyon varlığının kronik miyeloproliferatif hastalıkların ayırıcı tanısındaki öneminin gösterilmesi amaçlanmıştır. Mutasyonun somatik olması, hassasiyetin önem kazanmasını sağlamış, bu yüzden çalışmada hibridizasyon prob yöntemini takip eden melting curve analizi tercih edilmiştir. Elde edilen bulgular, mutasyonun dağılımı, mutasyonunun etkileri ve endikasyon kriterlerinin önemine işaret etmiş, yaş, cinsiyet, yeterli hastalık hikayesi gibi etkenler de kullanılarak daha kapsamlı bir çalışma yapılmasını zorunlu kılmıştır.

Abstract:
The myeloproliferative disorders comprise a spectrum of chronic hematologic diseases that are likely to arise from a mutant multipotent hematopoietic stem cell. In recent researches, V617F somatic mutation in the Janus kinase 2 gene (JAK2) has been detected in polycythemia vera, essen¬tial thrombocythemia or idiopathic myelofibrosis patients. This gene encodes a cytoplasmic tyrosine kinase. V617F mutation, which occurs in the JAK homology 2 (JH2) negative regulatory domain, is shown to increase the JAK2 kinase activity thus causing cytokine-independent growth in cell lines and cul¬tured bone marrow cells.The identification of JAK2V617F mutation in polycythemia vera (PV), essential thrombocytosis (ET), and myelofibrosis (MF) represents an important advance in understanding these myeloproliferative disorders (MPD). Most patients with PV and a significant number of patients with ET or MF are JAK2V617F positive, the mutation likely to be arising in the hematopoietic stem cell lineage. JAK2 is a constitutively active tyrosine kinase that is able to activate JAK / STAT signaling most efficiently when co-expressed with erythropoietin receptor (EPOR), the thrombopoietin receptor (MPL), or the granulocyte colony-stimulating factor receptor (GCSFR). Data from murine models supports the central role of JAK2V617F in the pathogenesis of MPD, as expression of JAK2V617F in a bone marrow transplantation assay results in polycythemia and myelofibrosis in recipient mice. This study is intended to show the importance of the presence of JAK2V617F mutation in distinctive diagnosis of chronic myeloproliferative disorders. Because the mutation is somatic, the sensitivity has become more significant and melting curve analysis following the hybridization prob method has been preferred. The resulting findings has pointed to the importance of mutation distribution, mutation effects and indication criteria and it has made it necessary to do a more comprehensive study using the factors such as the age, gender and sufficient disorder story.