Kortikal yayılan depresyonun tetiklediği trigeminal aktivasyonun moleküler yolakları
Molecular pathways of the cortical spreading depression- induced trigeminal activation
Yazar: HÜLYA KARATAŞ KURŞUN
Danışman: PROF. DR. YASEMİN GÜRSOY ÖZDEMİR
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Temel Nörolojik Bilimler Ana Bilim Dalı / Temel Nörolojik Bilimler Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2011
Konu: Nöroloji = Neurology
Dizin: Depresif bozukluk = Depressive disorder ; Depresyon = Depression ; Migren hastalıkları = Migraine disorders ; Nükleer faktör-kappa B = Nuclear factor-kappa B ; Propidyum = Propidium

Özet:
Migren toplumda sık görülen bir hastalık olmasına rağmen migren ağrısını tetikleyen parankimal mekanizmalar tam olarak bilinmemektedir. Kortikal yayılan depresyon (KYD) dalgası migren aurasında rol almaktadır. KYD ile nöronal membranlarda iletkenlik artışı olmaktadır. Bu çalışmada, fare beyninde KYD'nin mega kanal açılmasına neden olup olmadığı in vivo incelenmiştir. KYD ile propidyum iyodür (PI) nöronlara kısa süreli ve geri dönüşümlü mega kanal açılması sonucu girmektedir. Bu kanalların panneksin-1 (Panx-1) kanalları olduğu, geçici açılmanın karbenoksolon (CBX) ve 10Panx gibi Panx-1 kanal inhibitörleri ile tam inhibe edilerek gösterilebilmiştir. Aynı zamanda nöronlardaki bu megakanalların açılmasının inflamatuar bir sitokin olan HMGB1'in salıverilmesine neden olduğu görülmüştür. KYD sırasında nöronlardan salıverilen HMGB1'in astrositlerin sitoplazmasında bulunan NF-?B'nin nükleusa yer değiştirmesini sağladığı saptanmıştır. Glia limitansı oluşturan astrosit uzantılarında da aktive olan NF-?B, inflamatuar mediyatörlerin subaraknoid boşluğa salıverilmesine yol açarak trigeminal sinir uçlarını uyarabilir. Trigeminovasküler aktivasyonun bir göstergesi olarak KYD sonrası artmış dural mast hücre degranülasyonu saptanmış ve CBX ile tam olarak inhibe edilmiştir. Bu çalışmadaki diğer bir bulgu ise KYD'nin subkortikal dokulara yayılmasıdır. Bu yayılım nöronlara PI girişi ve elektrofizyolojik kayıtlama ile gösterilmiştir. KYD'nin tetiklediği subkortikal mekanizmalar migrende görülen prodromal belirtilerle ilişkili olabilir. Tüm bu bulgular KYD gibi nöronları strese sokan bir durumda Panx-1 kanallarının açılması ile inflamatuar bir sinyalizasyon yolağının aktive olabildiğini göstermektedir. Glia limitanstan inflamatuar aracıların salıverilmesi ile uzamış trigeminovasküler aktivasyon ve sonuçta migren ağrısı başlıyor olabilir.

Abstract:
Migraine is a common medical disorder, however, the parenchymal mechanisms initiating migraine headache is unclear. Cortical spreading depression (CSD) is thought to play a role in migraine aura. CSD was known to induce a large neuronal membrane conductance. In this in vivo study, we investigated in the mouse brain whether or not pannexin-1 (Panx-1) channels expressed on neurons opened during CSD. The mega channel opening was monitored by propidium iodide (PI) influx to neurons. CSD induced and brief opening of megachannel which was abolished by Panx-1 inhibitors, carbenoxolone (CBX) and 10Panx during CSD. The opening of neuronal mega channels induced release of HMGB1, an inflammatory cytokine. HMGB1 released from neurons during CSD lead to translocation of NF-?B from cytoplasm to nucleus in astrocytes. NF-?B translocation in the astrocytic processes forming the glia limitans may result in release of inflammatory mediators to the subarachnoid space and, hence, stimulate the trigeminal nerve endings. CBX administration suppressed CSD-induced dural mast cell degranulation, which is a manifestation of the trigeminovascular activation. Another finding of this study was the extensive spread of the CSD to subcortical areas. This was demonstrated by PI influx to subcortical neurons and electrophysiological recordings. Subcortical spread triggered by CSD may cause several prodromal manifestations of migraine. These findings altogether suggest that neuronal Panx-1 channels are opened under stress conditions like CSD and this may lead activation of inflammatory signaling pathway. As a result inflammatory mediators released from glia limitans may cause sustained trigeminovascular activation and migraine headache.