Primer immün yetersizlik tanılı hastalarda hematolojik bulgular
Hematologic findings in patients diagnosed with primary immunodeficiency
Yazar: LEYLA ASGAROVA
Danışman: PROF. DR. SERAP KARAMAN ; DOÇ. DR. ESRA YÜCEL
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Allerji ve İmmünoloji = Allergy and Immunology ; Hematoloji = Hematology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Giriş: Primer immün yetersizlikler (PİY), sıklıkla enfeksiyonlarla başlayan, ancak aynı zamanda otoimmünite, enflamasyon, lenfoproliferasyon, malignite ve alerji gibi geniş bir klinik yelpazeye sahip olan hastalıklardır. Primer immün yetersizlik hastalarında, sitopeni, lenfoproliferasyon, hemofagositik lenfohistiyositoz ve malignite gibi hematolojik bulgular ortaya çıkabilir. Bu belirtiler, hastalığın erken belirtileri olabileceği gibi herhangi bir yaşta ve izlem sürecinde de görülebilirler. Bu nedenle, PİY tanısında ve yönetiminde hematolojik bulguların önemi büyüktür. 
Amaç: Bu çalışmanın amacı, kliniğimizde PİY tanısı almış çocuk hastaların demografik, klinik ve hematolojik bulgularını inceleme, bu hastaların tanısını alırken hangi hematolojik bulguların belirgin olduğunu, bu bulguların hastalığın seyrini nasıl etkilediğini ve hastaların uzun vadeli takiplerinde ne gibi değişiklikler gösterdiğini anlamaktır. Çalışma, PİY tanılı hastaların hematolojik bulgularının derinlemesine incelenmesi ve bu bilgilerin klinik uygulamalara nasıl katkı sağlayabileceğinin anlaşılmasına katkıda bulunmayı hedeflemektedir.
Yöntem: İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Alerji ve İmmünoloji Polikliniği'ne Haziran 2018 – Mart 2023 tarihleri arasında başvuran, 0-18 yaş arasında, PİY tanısı olan 189 hasta çalışmaya alındı. Hastaların cinsiyet, demografik bilgileri, semptomların ilk görülme yaşı, hematolojik bulguların ilk görülme yaşı, tanı ve genetik tanı yaşı, eşlik eden hastalıkları, başvuru şikayetleri, hematolojik bulguların varlığı (sitopeni, lenfoproliferasyon, hemofagositoz, maligniteler) ve laboratuvar değerleri (lökosit, lenfosit, nötrofil, eozinofil, hemoglobin, hematokrit, trombosit ve immünoglobülinler) geriye dönük olarak hasta dosyalarından ve hastane otomasyon sisteminden taranarak kaydedildi.
Bulgular: Hastanın %56,6'sı erkek, %43,4'ü kızdı (Erkek/Kadın (E/K): 1,3), %48,1'inde anne baba arasında akraba evliliği, %28'inde ailede PİY öyküsü ve %9,5'inde kardeş ölüm öyküsü bulunmaktaydı. Hastaların semptom başlangıç yaşının ortanca değeri 0,7 (IQR: 0,12-2,75) yıl, tanı alma yaşının ortanca değeri 2,5 (IQR: 0,85-6) yıl, tanıda gecikme süresi 1 (IQR:0,2-3) yıl olarak hesaplanmıştır. Hematolojik bulguları olan hastaların tanı alma yaşı ve tanıda gecikme süresi anlamlı olarak daha düşük saptandı (p=0,007 ve p=0,037). Komorbidite prevalansı %37 olarak saptandı. En sık görülen komorbidite alerji hastalıkları (%19) olarak tespit edildi. Hastaların polikliniğe başvuru sırasında mevcut olan şikayetler ve bulgular arasında en yaygın olanı enfeksiyonlar (%61,9) idi. Hastaların %52,3'ünde başvuru sırasında hematolojik bulgular mevcuttu. Hastaların %26,5'inde izlem sırasında hematolojik bulgular geliştiğini tespit edildi. Nötropeni ve bisitopeni görülen hastaların çoğunluğunun başvuru sırasında bu bulguları taşıdığı tespit edildi (p=0,001 ve p=0,007). Bununla birlikte, lenfadenopati varlığının izleminde daha sık görüldüğü gözlemlendi  (p=0,002).  Çalışmamızda 9 hastada (%4,8) malignite tespit edildi. Bu malignitelerin 8'i (%4,2) hematolojik malignitelerden oluşmaktaydı. Ayrıca 1 hastada (%0,5) cilt kanseri saptanmıştı. Mortalite oranımız %4,8, ölüm median yaşı 5,7 (IQR: 2,3-17,5) yıl olarak bulundu. Kaybedilen hastaların hepsinde başvuru sırasında hematolojik bulgular mevcuttu. Sitopenisi olan ve olmayan hastaları karşılaştırdığımızda, tüm kaybedilen hastaların sitopenisi olduğu gözlemlenmiştir ve bu iki grup arasında istatiksel olarak anlamlı farklılık saptanmıştır (p=0,011). 
Sonuç: Bu çalışma, PİY hastalarında hematolojik bulguların klinik önemini vurgulamaktadır. Bulgularımız, PİY tanısı olan hastalarda sadece sık enfeksiyonların değil, aynı zamanda hematolojik bulguların varlığının da bu hastalığı düşündürmesi gerektiğini göstermektedir. Hastaların başvurularında hematolojik bulguların da sık olduğunu ve bu bulguların tanı alma sürecini hızlandırdığını gösterdik. Hematolojik bulguların prognoz üzerindeki etkisi de araştırmamızın önemli bir sonucudur. Çalışmamız, sitopeninin prognoza olan olumsuz etkisini göstermektedir. 
Sonuç olarak, hematolojik bulguların, PİY tanısı alma sürecini hızlandırarak hastaların daha erken tedaviye kavuşmasına yardımcı olduğunu, hematolojik bulguların PİY hastalarının izlemi sırasında daha yakından takip edilmesinin önemini vurgulamaktayız.
Anahtar kelimeler: primer immün yetersizlik, hematolojik bulgular, sitopeni, lenfoproliferasyon, malignite, prognoz

Abstract:
Introduction: Primary immunodeficiencies (PID) are conditions that typically begin with infections but may present a broad clinical manifistations, including autoimmunity, inflammation, lymphoproliferation, malignancy, and allergy. Hematological findings such as cytopenia, lymphoproliferation, hemophagocytic lymphohistiocytosis, and malignancy can occur in patients with PID. These symptoms may manifest as early indicators of the disease or at any age during the course of the disease. Therefore, the significance of hematological manifestations in the diagnosis and management of PID cannot be overstated.
Objectives: The aim of this study is to investigate the demographic, clinical, and hematological findings of pediatric patients diagnosed with PID in our clinic, to understand which hematological findings are prominent in the diagnosis of these patients, how these findings affect the course of the disease, and what clinical findings occur during the long-term follow-up. Also we tried to contribute to an in-depth examination of the hematological findings of patients with PID and to understand how this information can contribute to clinical practices.
Results: Out of the patients, 56.6% were male, and 43.4% were female (Male/Female (M/F): 1.3). In addition, 48.1% had consanguineous parents, 28% had a family history of PID, and 9.5% had a history of sibling deaths. The median age at symptom onset was 0.7 years (IQR: 0.12-2.75), the median age at diagnosis was 2.5 years (IQR: 0.85-6), and the median delay in diagnosis was 1 year (IQR: 0.2-3). Patients with hematological symptoms had a significantly lower age at the diagnosis and shorter diagnostic delay (p=0.007 and p=0.037, respectively).The prevalence of comorbidities was found to be 37%, with allergy diseases being the most common (19%). Among the symptoms and signs present at the time of admission, infections were the most common (61.9%). Hematological symptoms were present in 52.3% of patients at the time of admission. During follow-up, hematological symptoms developed in 26.5% of patients. Most patients with neutropenia and bisitopenia already had these symptoms at admission (p=0.001 and p=0.007, respectively). Furthermore, the presence of lymphadenopathy was more commonly observed during follow-up (p=0.002). In our study, malignancies were detected in 9 patients (4.8%). Eight of these malignancies (4.2%) were hematological malignancies, while 1 patient (0.5%) had skin cancer. The mortality rate was 4.8%, with a median age of death at 5.7 years (IQR: 2.3-17.5). All deceased patients had hematological symptoms at the time of admission. When comparing patients with and without cytopenia, it was observed that all deceased patients had cytopenia, and a significant difference was found between these two groups (p=0.011).
Conclusion: This study highlights the clinical significance of hematological findings in patients with PID. Our findings demonstrate that in patients diagnosed with PID, the presence of hematological abnormalities should raise suspicion for the disease. We have shown that hematological manifestations are common at the time of the admission of the patient and expedite the diagnostic process. The impact of hematological findings on prognosis is also a noteworthy outcome of our research. Our study underscores the adverse prognostic effect of cytopenia. In conclusion, we emphasize that hematological findings not only expedite the diagnostic process of PID but also play a crucial role in facilitating early treatment for patients. Furthermore, our findings emphasize the importance of close hematological monitoring during the follow-up of PID patients.
Keywords: primary immunodeficiency, hematological features, cytopenia, lymphoproliferation, malignancy, prognosis