7,8-sübstitüe morfinyan türü yeni bileşiklerin sentezi ve yapılarının aydınlatılması
Synthesis and characteri̇zation of new 7,8-substituted morphine compounds
Yazar: CANSU TUĞBA KARAMAN
Danışman: DOÇ. DR. SERKAN YAVUZ
Gazi Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2019
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Haşhaş (Papaver semniferum L.) kapsülü; morfin, tebain, papaverin, kodein gibi çeşitli alkaloitleri içermektedir. Bunlardan morfin, kodein ve papaverin tıpta doğrudan narkotik analjezik, narkotik anestezik, spazm giderici olarak kullanılan, tıbbi ve ticari değeri olan önemli ilaç hammaddeleridir. Tebain ise toksik özelliğinden dolayı doğrudan ilaç olarak kullanılamamaktadır. Fakat tebainin yarı sentetik türevleri sentezlenerek bunlar diğer opioitler gibi ağrı kesici, öksürüğün baskılanması, anestezi ve uyuşturucu bağımlılığının tedavisinde kullanılmaktadır. Bu çalışmada, önemli bir haşhaş alkaloiti olan tebain kullanılarak morfinyan türü C(7) ve C(8) konumunda sübstitüent içeren yarısentetik opioitler sentezlenmiştir. Çalışmada ilk önce tebain saflaştırılarak, maleik anhidrit ile etkileştirilmiştir. Gerçekleşen Diels-Alder tepkimesi sonucunda 6,14-endo-eteno köprüsüne sahip morfinyan iskeleti içeren dihidrofuran-2,5-dion türevi bileşik sentezlenmiştir. Ardından katılma ürünü, hidrazin hidratla etkileştirilip pirolidin-2,5-dion türevine dönüştürülmüştür.  Daha sonra pirolidin-2,5-dion türevi, sübstitüe benzaldehit bileşikleriyle tepkimeye sokulup hedef bileşikler olan N-sübstiüe benzilidenamino-3',4'-[(6,14-endoetenotetrahidrotebain-7α,8α-il)]-pirolidin-2,5-dion türevleri elde edilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin yapıları FT-IR, 1H-NMR, 13C-APT, COSY, NOESY, HETCOR (HMQC) ve element analizi teknikleri kullanılarak aydınlatılmıştır.  Ülkemiz son üç yıllık verilere göre dünya yasal haşhaş ekim alanları içerisinde % 45' lik bir paya sahiptir. Ayrıca ülkemizde bulunan Afyon Alkaloitleri fabrikası 25.000 ton/yıl çizilmemiş haşhaş kapsülü işleme kapasitesi ile dünyanın bu alandaki en büyük fabrikasıdır. Bu açıdan haşhaş kapsülünden elde edilebilen tebainin, ticari üretimi yapılan mevcut türevlerinin veya literatürde bulunmayan yeni türevlerinin sentezlenmesi ve üretilmesi son derece önemlidir.

Abstract:
Poppy (Papaver semniferum L.) capsule contains various alkaloids such as morphine, thebaine, papaverine, codeine. Of these alkaloids, morphine, codeine and papaverine are directly used as narcotic analgesics, narcotic anesthetics, antispasmodic drugs and are important pharmaceutical raw materials with medical and commercial values. Thebaine cannot be used directly as a drug due to its toxic properties. However, it can be used as painkillers, cough suppression, anesthesia and drug addiction treatment like opioids by synthesizing semi-synthetic derivatives of thebaine. In this study, morphine type semisynthetic opioids containing substituents at C(7) and C(8) positions were synthesized by using thebaine, an important poppy alkaloid. First, the purine was purified and interacted with maleic anhydride. As a result of the Diels-Alder reaction, dihydrofuran-2,5-dione derivative compound containing morphine skeleton having 6,14-endo-etheno bridge (conjugation) was synthesized. Then, the adduct was reacted with hydrazine hydrate and converted to the pyrrolidine-2,5-dione derivative. Subsequently, pyrrolidine-2,5-dione derivative is reacted with substituted benzaldehyde compounds and derivatives of N-substituted benzylideneamino-3', 4'- [(6,14-endoethenotetrahydrothebaine-7α, 8α-yl)]-pyrrolidine-2,5-dione were obtained as intended. The structures of synthesized compounds were characterized by using FT-IR, 1H-NMR, 13C-APT, COSY, NOESY, HETCOR (HMQC) and elemental analysis tecniques.  According to the data of the last three years, our country has a 45% share in the world's legal poppy planting fields. In addition, the Afyon Alkaloids factory in our country is the largest factory in the world with its 25,000 tons / year unscratched poppy capsule processing capacity. According to the data of the last three years, our country has a 45% share in the world's legal poppy cultivation areas. In addition, the Afyon Alkaloids factory in our country is the world's largest factory in this field with a processing capacity of 25,000 tons/year of unscratched poppy capsule. In this respect, it is utmost importance to synthesize and produce derivatives of thebaine obtainable from the poppy capsule which is existing and not found in the literature.