Cushing sendromlu hastalarda erken ateroskleroz belirteçleri ve lipid düzeyleri
Early atherosclerosi̇s markers and li̇pi̇d levels in cushi̇ng's syndrome
Yazar: CEMİLE ÖZSÜREKCİ
Danışman: DOÇ. DR. MÜJDE  AKTÜRK
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases
Dizin: ADMA = ADMA ; Apolipoproteinler A = Apolipoproteins A ; Apolipoproteinler B = Apolipoproteins B ; Ateroskleroz = Atherosclerosis ; Cushing sendromu = Cushing syndrome ; Dislipidemi = Dyslipidemia ; Endotelyum = Endothelium ; Kardiyovasküler hastalıklar = Cardiovascular diseases ; Karotis intima media = Carotid intima media ; Lipidler = Lipids

Özet:
Cushing sendromuna, diyabet, dislipidemi, hipertansiyon, obezite gibi KVH hastalıklara yol açan risk faktörleri sıklıkla eşlik etmektedir.  KVH gelişmesindeki bu artış, CS'de mortalite ve morbiditenin en önemli nedenidir. Bu nedenle Cushing Sendromu olan hastalarda artan KVH göstergesi sayılabilecek homosistein, ADMA, LP-Pla2, hsCRP, lipid düzeyleri (LDL, HDL, TK, Tg, Apo A, Apo B, Lpa) ve erken aterosklerozu yansıtacağı düşünülen ayak bileği-brakial indeksi (ABI) ve karotis intima media kalınlıklarının (CIMT) incelenmesi amaçlanmıştır. 
      Çalışmamıza Endokrinoloji polikliniğine başvurarak Cushing Sendromu tanısı konulan, aktif hastalığı olan 27 hasta ve yaş, cinsiyet, VKİ, eşlik eden sekonder hastalıklar bakımından bire bir uyumlu gönüllüler kontrol grubu olarak alınmıştır.  Hasta ve kontrol grubundaki kişileri boy, kilo, bel çevresi ve triseps cilt altı kalınlığı ölçülmüştür. Hasta ve kontrol grubundaki vakalardan alınan serum ve plazma örneklerinden; ADMA ve Lp-PLa2 düzeyi ELISA yöntemi ile çalışılmıştır.  Homosistein HPLC yöntemi ile,  hsCRP nefelometre yöntemi ile, lipoprotein-a, Apo A, Apo B analizleri immunnefelometre yöntemi ile yapılmıştır. Vakaların mutlak dinlenme anında sağ ve sol karotis arterde intima kalınlığı ölçülerek ortalama değerler alınmıştır. Ayrıca her iki alt ve üst ekstremitede mutlak dinlenme anında 'ankle-brachial index' için ölçümler alınmıştır. 
       CS olan hastalar ve kontrol grubunda, yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi ve eşlik eden komorbit hastalıklar benzer olarak bulunmuştur. CS olan hastalarda bel çevresi ölçümü ve triseps cilt altı kalınlığı benzer olarak bulunmuştur. CS olan grupta dislipidemi sıklığı kontrol grubu ile benzer olmasına rağmen, total kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol, Apo A ve Apo B düzeyleri CS olan hastalarda kontrol grubundan daha yüksek bulunmuştur (p<0,05). Açlık kan şekeri ve trigliserit düzeyleri daha yüksek olmak ile birlikte bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildir (p>0,05). CS olan grupta ADMA düzeyleri kontrol grubuna göre istatistiksel anlamlı olarak düşük bulunmuştur (p:0,013). hsCRP düzeyi CS olan hasta grubu ile konrol grubunda benzer bulunmuştur (p:0,337). CS olan hastalarda LP-PLa2 düzeylerinde benzer komorbiditesi olan kişilere göre farklılık saptanmamıştır (p: 0,085). CS olan hastalarda homosistein düzeylerinde kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır (p:0,537). CS olan hastalarda CIMT benzer komorbiditesi olan kişilere göre farklılık saptanmamıştır (p: 0,56). CS olan hastalarda ABI ölçümlerinde benzer komorbiditesi olan kişilere göre farklılık saptanmamıştır (p:0,917).
Tüm çalışma grubunda yapılan korelasyon analizlerinde VKİ'nin ve bel çevresi ölçümlerinin hsCRP değerleri ile pozitif yönde korelasyon ilişkisi saptanmıştır. Apo A düzeylerinin, AKŞ ile negatif yönde, HDL düzeyleri ile pozitif yönde kuvvetli şekilde ilişkisi olduğu görülmüştür. Tüm çalışma grubunda yapılan korelasyon analizlerinde Apo B ile,  bel çevresi, total kolesterol, LDL, trigliserit düzeyi arasında pozitif yönde ilişki olduğu görülmüştür. Tüm çalışma grubunda yapılan korelasyon analizleri sonucunda, ADMA düzeyi ile açlık kan şekeri arasında pozitif yönde ilişki olduğu görülmüştür. Yapılan regresyon analizi sonucunda ADMA düzeyini etkileyen en önemli faktörlerin CS varlığı ve total kolesterol düzeyi olduğu görülmüştür.
CS olan hastalarda gelişen komorbid hastalıklar (DM, HT, dislipidemi, obezite vb) dışında, hiperkortizoleminin KVH risk faktörlerinde ve belirteçlerinde artışa neden olduğuna dair bulgu çalışmamızda saptanmamıştır. ADMA düzeyleri belirtilen diğer KVH risk faktörlerinden farklı olarak düşük bulunmuştur.  CS'nun varlığı, DM, HT, dislipidemi, obezite vb hastalıkların gelişim sıklığını arttırarak KVH riskini arttırmaktadır. Ancak, CS'nun bu hastalıkları arttırması dışında, KVH riskinin daha belirgin olduğu çalışmamızda saptanmamıştır. Bu nedenle hsCRP, homosistein, CİMT, ABI ölçümleri KVH için genel risk göstergeleri olsa da, CS olan hastalarda hiperkotizolizm etkileri için özgün belirteçler olarak görünmemektedir. Bununla birlikte, bu belirteçlerin hastalığı remisyonu sonrası ne yönde değişeceği, düşük ADMA seviyesinin patogenetik mekanizmada rolü, kortizol fazlalığının endotel üzerine anti inflamatuar etkisinin olup olmadığı farklı çalışmalar ile araştırılıp aydınlatılmalıdır.

Abstract:
Cushing's syndrome is a clinical condition caused by cortisol excess. Cardiovascular disease (CVD) risk, high blood pressure, protein catabolism, increase in plasma glucose level, muscle weakness, osteoporosis, obesity, gonadal dysfunction, hirsutism, skin changes, neuropsychiatric changes are seen in Cushing's syndrome. Cushing's syndrome is related to diabetes mellitus, dyslipidemia, hypertension and obesity; these factors also lead to CVD. İncrease in the development of CVD in CS is the major cause of mortality and morbidity. Therefore, CS patients could investigate with homocysteine, ADMA, Lp-PLA2, hsCRP, lipid levels (LDL, HDL, TC, TG and Apo AI, Apo B, Lp), ankle-brachial index (ABI) and carotid intima-media thickness (CIMT) measurements.
Our study was included 27 CS patients with active disease and age-sex- body mass ındex (BMI) and comorbid diseases matched 27 control patients. BMI waist circumference, and triceps skin fold thickness was measured in both groups. Serum and plasma samples were collected from the subjects. ADMA and Lp-PLA2 levels were determined by ELISA. Homocysteine level was determined by HPLC, hsCRP level was measured by nephelometer method, lipoprotein-a, Apo A, Apo B level determined by using immunonephelometry analysis method. Right and left common carotid artery intima media thickness measured with doppler ulrasound machine at absolute resting time. Also 'ankle-brachial index' measured in both upper and lower limbs at rest.
Age, sex, BMI and concomitant comorbid diseases were found to be similar in CS patients and the control groups. In CS group, waist circumference and triceps skin fold thickness measured similarly with control group. Total cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, apo AI and apo B levels were higher (p <0.05) in CS patients. 
ADMA levels in patients with CS were low compared to control group (p:0,013). We were not found any statisticaly difference in Lp-PLA2 levels between CS and control groups (p:0,085). Homocysteine levels were similar between CS and control groups (p:0,537). We found no significant difference in hsCRP levels between CS and control group (p: 0,337). When CIMT measurements compared between CS and control group, there were no statistically significant differences (p:0,56). And also ABI measurements were similar in CS and control group (p: 0,913).
 In the correlation analysis of the whole study group, BMI and waist circumference were positively correlated with hsCRP values. ApoA levels was negatively correlated with blood glucose levels, and in positively correlated with HDL levels. There was positive  relationship between Apo B and total cholesterol, LDL, triglyceride levels. Moreover, positive relationship between ADMA levels and fasting blood glucose was found. In the regression analysis, the most important factors predicting the level of ADMA were CS diagnosis and total cholesterol levels.
CS patients had comorbid diseases (diabetes, hypertension, dyslipidemia, obesity, etc.) which may lead to CVD. According to our results, there is no significant effect of hypercortisolism on CVD risk and markers, except these comorbidities. However, ADMA levels were low, which was different from other CVD risk factors. hsCRP, homocysteine, CIMT, ABI measurements are indicators for overall CVD risk, but these are not spesific markers for CS. However, there are need to future studies to investigate pathogenic role of low ADMA levels, anti-inflammatory effect of cortisol excess on endothelium, whether these markers are changed after remission of the disease.