Myeloid kanserlerde kemik iliği mikroçevresinin metabolik profilinin incelenmesi
Investigation of the metabolic profile of the bone marrow microenvironment in myeloid cancers
Yazar: ASUDE BAHAR ŞAHİN
Danışman: DOÇ. DR. FATMA VİSAL OKUR
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Kök Hücre Ana Bilim Dalı / Kök Hücre Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Biyoloji = Biology ; Hematoloji = Hematology

Özet:
Lösemi tanısında, tedavi sonrasında ve relaps/refrakter hastalık durumunda lösemik hücre metabolizmasında izlenen dinamik değişimlerin en iyi göstergesi lösemi nişinin metabolik profilinin çıkarılmasıdır. Bu amaçla, bu projede in vivo lösemik nişteki metabolik ortamı en iyi yansıttığı kabul edilen, kemik iliği plazma örnekleri kullanılarak AML hastaları (N=28) ve sağlıklı vericiler (N=15) arasında karşılaştırmalı metabolom analizleri yapılmıştır. Analizler için 3 ana grup oluşturulmuştur. Birinci grupta lösemik hücre kitlesinin kemik iliği nişinin metabolik profilinde neden olduğu değişimleri değerlendirebilmek için AML hasta örnekleri ile sağlıklı verici örnekleri karşılaştırılmıştır. İkinci grupta, tedavi sonrası lösemik hücre kitlesinin temizlenmesi ile kemik iliği metabolik profilindeki değişimi gösterebilmek amacıyla tedavi sonrası ve tedavi öncesi AML örnekleri karşılaştırılmıştır. Üçüncü grupta ise tedavi sonrası AML ve sağlıklı verici örnekleri karşılaştırılarak iyileşen AML hastalarında kemik iliği metabolik profilindeki normalle dönüş değerlendirilmiştir. AML hasta örneklerinde öne çıkan metabolitler/lipidler; anlamlı artış gösteren lipid metabolizması ile ilişkili olan; triaclyglycerol, sfingolipidler / metabolitleri, fosfolipidler (fosfotidilkolin, fosfoditil ethanolamin, fosfokolin) ve yağ asitleridir. Yine artmış glikoliz ile ilişkili olarak fosfogliserik asit, isomaltoz, laktobionik asit, sitrik asit düzeylerinde anlamlı artış tespit edilmiştir. Ayrıca AML hastalarında sağlıklı vericiler ile kıyaslandığında en çok etkilenen metabolik yolakların; galaktoz, gliserofosfolipid ve askorbat/aldarat metabolizması ile ilişkili yolaklar olduğu görülmüştür. Sonuç olarak, bu çalışma ile AML'de tanı ve tedavi süreçlerindeki lösemik niş ile sağlıklı hematopoietik nişin metabolik profilleri karşılaştırılmış ve aralarındaki belirgin farklılar gösterilmiştir. Bu bulgular lösemik mikroçevrede meydana gelen, lösemi gelişimi/ilerlemesi veya tedavi direnci ile ilişkili olabilecek metabolik değişimlerin genel profilinin çıkarılmasına katkı sağlayacaktır.

Abstract:
Metabolic profiling of the leukemic niche is the best indicator of dynamic changes in leukemic cell metabolism at leukemia diagnosis, after treatment, and in relapsed/refractory disease. For this purpose, in this project, comparative metabolome analyses were performed between AML patients (N=28) and healthy donors (N=15) using bone marrow plasma samples, which are considered to best reflect the metabolic environment in the leukemic niche in vivo. Three main groups were formed for the analyses. In the first group, AML patient samples were compared with healthy donor samples to evaluate the changes caused by the leukemic cell mass in the metabolic profile of the bone marrow niche. In the second group, post-treatment and pre-treatment AML samples were compared in order to show the changes in the metabolic profile of the bone marrow niche after the clearance of the leukemic cell mass. In the third group, post-treatment AML and healthy donor samples were compared to evaluate the normalization of the bone marrow metabolic profile in recovered AML patients. The prominent metabolites/lipids in AML patient samples were triacylglycerol, sphingolipids/metabolites, phospholipids (phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphocholine), and fatty acids, which are associated with significantly increased lipid metabolism. Significant increases in phosphoglyceric acid, isomaltose, lactobionic acid, and citric acid levels were also found in relation to increased glycolysis. Also, in AML patients compared to healthy donors, the most affected metabolic pathways were found to be those related to galactose, glycerophospholipid, and ascorbate/aldarate metabolism.