İntermedin'in sıçan pulmoner vasküler yatağa etkilerinin incelenmesi
Studies on the effects of intermedin on pulmonary vascular bed
Yazar: HİLMİ BURAK KANDİLCİ
Danışman: PROF. DR. BÜLENT GÜMÜŞEL
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2008
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Bu tez çalışmasında, Krebs Henseleit solüsyonu ile perfüze edilen izole sıçan akciğer damar yatağında ve izole sıçan ana pulmoner arterinde (PA) intermedin peptidinin (rIMD) etkileri araştırıldı. Ayrıca, pulmoner hipertansiyon (PHT) oluşturulmuş sıçanlarda aynı vasküler yapılarda rIMD'in etkileri incelendi. U-46619 ile perfüzyon basıncı yükseltildiğinde, rIMD'in bolus enjeksiyonları perfüzyon basıncını doza bağımlı olarak azalttı. rIMD'in pulmoner perfüzyon basıncını düşürücü etkisi N?-Nitro-L-arginin metil ester (L-NAME) ve CGRP8-37 ile azalırken meklofenamat ve glibenklamid ile değişmedi. rIMD'in pulmoner perfüzyon basıncını düşürücü etkisine karşı desensitizasyon gelişmedi. PA'da U-46619 ile ön kasılma oluşturulduğunda, rIMD konsantrasyona bağımlı gevşeme yanıtı oluşturdu. rIMD'in gevşetici etkisi endotel tabakasının tahrip edilmesi, L-NAME, L-ornitin?-asetamidin hidroklorür (L-NIO), 1H-[1,2,4] oksadiazolo [4,3-a] kinoksalin-1-on (ODQ), Rp-8-Br-PET-cGMPs, tetraetilamonyum, iberitoksin, KCl önkasılması ve kolera toksini ile azalırken meklofenamat, glibenklamid, apamin, SQ22536 ve KT5720 ile değişmedi. PA'da rIMD'in gevşetici etkisinin CGRP8-37, hADM22-52 ve rIMD17-47 gibi sırasıyla CGRP, AM ve IMD reseptör antagonistleri ile anlamlı olarak azalması bu peptidin farklı endotelyal kalsitonin reseptörü benzeri reseptör (CL)'lere seçici olmayan bir şekilde etki ettiğini akla getirmektedir. Bu sonuçlar, rIMD'in endotelde CL aracılı nitrik oksit salıvererek guanilat siklaz enzim aktivasyonu yaptığını ve buna bağlı protein kinaz G aracılı BKCa aktivasyonu ile PA'da gevşeme yanıtı oluşturduğunu düşündürmektedir. PHT'lu sıçanlardan elde edilen akciğerlerde rIMD ve asetilkolin (ACh) ile elde edilen pulmoner perfüzyon basıncını düşürücü etki kontrole göre değişmedi. PHT'lu sıçanlardan elde edilen PA'da rIMD ve ACh gevşeme yanıtları ise kontrole göre azaldı. PHT'lu sıçan akciğerlerinde ve izole PA'da rIMD veya ACh ile elde edilen gevşeme yanıtları arasındaki bu fark PHT'dan akciğerin farklı damar segmentlerinin farklı şekilde etkilendiklerini düşündürmektedir.

Abstract:
In the present study, the effects of rat intermedin (rIMD) were investigated in the Krebs Henseleit perfused isolated rat lung and isolated main pulmonary artery (PA). The effects of rIMD on the same vascular tissues were also examined in pulmonary hypertensive (PHT) rats. Perfusion pressure which was pre-increased with U46619 was decreased by bolus injections of rIMD in a dose-dependent manner. Pretreatment with N?-Nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) and CGRP8?37 but not meclofenamate and glybenclamide significantly reduced the pulmonary vasodilator responses to rIMD. The pulmonary vasodilator responses to rIMD did not undergo desensitization. When PA was pre-contracted with U-46619, concentration-dependent relaxation was elicited by rIMD. rIMD induced relaxation in PA was inhibited by endothelium removal, L-NAME, L-ornitin?-asetamidin hidroklorür (L-NIO), 1H-[1,2,4] oksadiazolo [4,3-a] quinoksalin-1-one (ODQ), Rp-8-Br-PET-cGMPs, tetraethylammonium, iberiotoxin, precontraction with KCl and cholera toxine while meclofenamate, glybenclamide, apamin, SQ22536 and KT5720 were without effect. Since rIMD induced relaxation in PA was significantly reduced by CGRP8-37, hADM22-52 and rIMD17-47, it may be thought that this peptide induces relaxation by acting in an indiscriminant manner and possibly on different endothelial calcitonin receptor like receptors (CL). The present data suggest that endothelial CL cause nitric oxide release that activate guanylate cyclases which is then followed by protein kinase G mediated BKCa activation resulting in PA relaxation. The pulmonary vasodilator responses to rIMD and acethylcholine (ACh) was not different in pulmonary hypertensive rat lungs compared with controls. On the other hand, rIMD and ACh induced relaxant responses were diminished in PA rings obtained from PHT rats. The difference in rIMD and ACh response between whole lungs and PA rings brings to mind that PHT influences distinct vascular segments of lung in dissimilar ways.