Yeni tiyosemikarbazon türevlerinin sentezleri ve dual AChE ve MAO-B inhibitör etkilerinin araştırılması
Synthesis of new thiosemicarbazone derivatives and investigation of dual AChE and MAO-B inhibitory effects
Yazar: AYŞE NUR UYTUN
Danışman: PROF. DR. ZAFER ASIM KAPLANCIKLI
Anadolu Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Alzheimer hastalığı = Alzheimer disease ; Asetilkolinesteraz = Acetylcholinesterase ; Docking = Docking ; Tiyosemikarbazonlar = Thiosemicarbazones

Özet:
Alzheimer hastalığı genellikle davranışsal semptomlar ile bilişsel ve fiziksel işlev kaybı ile karakterize ilerleyici ve patofizyolojisi tam olarak bilinmeyen ölümcül kronik bir hastalıktır. Demansın en yaygın nedenidir. Tau proteinlerinin hiperfosforilasyonu, β amiloid protein agregasyonu, nörotransmitterlerin azalması ve oksidatif stres mekanizmaları Alzehimer hastalığının nöropatolojik bulguları olarak tahmin edilmektedir ve semptomatik tedavisinde AChE inhibitörleri kullanılmaktadır.
Bu çalışmada; tiyosemikarbazon türevi 15 bileşik sentezlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin analizi; 1H-NMR, 13C-NMR ve Mass spektroskopik yöntemleri analiz bulguları ile aydınlatılmıştır. Elde edilen bileşiklerin kolinesteraz ve monoaminoksidaz (MAO) enzimleri üzerindeki inhibisyon etkisi araştırılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin hiçbiri butirilkolinesteraz (BChE) enzimi üzerinde önemli bir aktivite göstermemiştir. 3b, 3c, 3e, 3k, 3l, 3m, 3n ve 3o kodlu bileşikler; Asetikolinesteraz (AChE) ve 3f, 3i, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o kodlu bileşikler de MAO-B enzimleri üzerinde kayda değer inhibitör etki göstermişlerdir.
Tez kapsamında AChE ve MAO-B enzim aktif yörelerinin yapısı moleküler modelleme çalışmaları ile aydınlatılmıştır. Seçilen bileşikler için docking çalışmaları yapılarak enzim aktif bölgesi ile bağlanma noktaları tespit edilmiştir. AChE ve MAO-B enzim aktif bölgeleri ile en güçlü etkileşim 3k kodlu bileşikte gözlenmiştir.

Abstract:
Alzheimer's disease is a progressive and fatal chronic disease characterized by behavioral symptoms and loss of cognitive and physical function. It is the most common cause of dementia. Hyperphosphorylation of tau proteins, β amyloid protein aggregation, reduction of neurotransmitters and oxidative stress mechanisms are predicted as neuropathological findings of Alzheimer's disease and AChE inhibitors are used in the symptomatic treatment.
In this study; 15 thiosemicarbazone derivative compounds were synthesized. Analysis of the obtained compounds; 1H-NMR, 13C-NMR and Mass spectroscopic methods are illuminated by the analysis findings. The inhibition effect of the obtained compounds on cholinesterase and monoaminoxidase (MAO) enzymes was investigated. None of the synthesized compounds showed significant activity on butyrylcholinesterase (BChE) enzyme. 3b, 3c, 3e, 3k, 3l, 3m, 3n and 3o coded compounds; Acethylcholinesterase (AChE) and 3f, 3i, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o coded compounds also showed remarkable effects on MAO-B enzymes.
Within the scope of the thesis, the structure of AChE and MAO-B enzyme active sites has been clarified by molecular modeling studies. For the selected compounds, docking studies were performed and the enzyme active site and binding points were determined. It was revealed that the strongest interaction with AChE and MAO-B enzyme active sites was observed with the 3k coded compound.