Kollajen ile uyarılan deneysel artrit modelinde pemetreksed tedavisi
Treatment pemertrexed in the collagen-induced arthritis model
Yazar: AHMET KARATAŞ
Danışman: PROF. DR. AHMET IŞIK
Fırat Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2011
Konu: Romatoloji = Rheumatology
Dizin: Antiinflamatuar ajanlar = Anti inflammatory agents ; Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Artrit = Arthritis ; Artrit-romatoid = Arthritis-rheumatoid ; Kollajen = Collagen

Özet:
Romatoid artrit (RA), başlıca sinovyal doku, kıkırdak ve subkondral kemiği hedef alan kronik inflamatuar bir hastalıktır. Pemetreksed (PMTX), metotreksat gibi bir antifolat ilaçtır. Bu çalışmanın amacı, kollajen ile uyarılan artrit (CIA) modelinde çok hedefli bir antifolat olan PMTX'in etkinliğinin araştırılmasıdır.Çalışmaya 40 adet, 8-10 haftalık, Wistar albino cinsi dişi rat alındı. Ratlar 4 gruba randomize edildi (her grupta n = 10). Grup I kontrol grubu, Grup II artrit grubu, Grup III düşük doz PMTX grubu ve Grup IV yüksek doz PMTX grubu olarak belirlendi. Grup II, III ve IV ratlara, artrit oluşturmak için intradermal olarak inkomplet Freund adjuvanı ile kombine edilen tavuk tip II kollajeni uygulandı. Artrit gelişiminden sonra, artrit gelişiminin 2. günü ve 8. günü, Grup III'teki ratlara 0.2 mg/kg, Grup IV'teki ratlara 1mg/kg dozlarında intraperitoneal PMTX uygulandı.Tüm ratlar 29. gün sakrifiye edilerek gövde kan örnekleri alındı ve histopatolojik analizler için arka bacakları diz altından ampute edildi. Serum tümör nekroz faktör-? (TNF- ?), interlokin (IL)-17, malondialdehid (MDA) düzeyleri ve süperoksit dismutaz (SOD), katalaz (CAT), glutatyon peroksidaz (GPx) aktiviteleri, pençelerdeki perisinovyal inflamasyon ve kıkırdak-kemik destrüksiyonu belirlendi.Grup I ratlar ile karşılaştırıldığında, Grup II ratlarda serum TNF-?, IL-17, MDA düzeylerinde artış ve SOD, CAT, GPx aktivitelerinde azalma vardı. Histopatolojik değerlendirmelerde, Grup II rat eklemlerinde yaygın perisinovyal inflamasyon ve belirgin kıkırdak-kemik destrüksiyonu vardı. PMTX tedavisi serum TNF-?, IL-17, MDA düzeylerini azalttı ve SOD, CAT, GPx aktivitelerini artırdı; perisinovyal inflamasyonu baskıladı ve kıkırdak-kemik destrüksiyonu gelişimini önledi.Bu çalışma, CIA modelinde, PMTX'in kıkırdak-kemik destrüksiyonunu önlediğini gösteren ilk çalışmadır. Bu sonuçlar, PMTX'in RA tedavisinde yeni bir hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaç (DMARD) olabileceğini düşündürmektedir.Anahtar Kelimeler: Romatoid artrit, kollajen ile uyarılan artrit, pemetreksed

Abstract:
Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory disease that mainly targets the synovial tissue, cartilage and subchondral bone. Pemetrexed (PMTX) is an antifolate drug, such as methotrexate. This study aimed to determine the effectiveness of PMTX that is a multitargeted antifolate on the collagen-induced arthritis (CIA) model.Fourty Wistar albino female rats, aged 8-10 weeks were used. The rats were randomized into four groups (n=10 in each group). Group-I as control group, Group-II as arthritis group, Group-III as low dose PMTX group and Group-IV as high dose PMTX group were assigned. Arthritis in Group-II, -III and -IV rats was induced by intradermal injection of chicken type II collagen combined with incomplete Freund's adjuvant. At the second and eighth day of arthritis development after the onset of arthritis, Group-III and group-IV rats were given intraperitoneal doses of 0.2 mg/kg and 1mg/kg PMTX, respectively.Trunk blood was collected from the rats that were sacrificed at the twenty ninth day and the hind legs of the rats were amputated below the knee for histopathological analysis. Serum tumor necrosis factor-alpha (TNF-?), interleukin (IL) -17, malondialdehide (MDA) levels and superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT), glutathione peroxides (GPx) activities, perisynovial inflammation and cartilage-bone destruction in the paw were determined.When compared with Group I rats, in the Group-II rats serum TNF-?, IL-17 and MDA levels were increased and SOD, CAT, GPx activities were decreased. Histopathological analysis demonstrated that extensive perisynovial inflammation, marked cartilage-bone destruction in Group-II rat. PMTX treatment decreased levels of TNF-?, IL-17, MDA and increased activities of SOD, CAT and GPx; it suppressed the perisynovial inflammation and prevented the cartilage-bone destruction.This study is the first to show that PMTX prevents the development of cartilage-bone destruction in the CIA model. These results suggest that PMTX might be a novel Disease Modifying Antirheumatic Drug (DMARD) for the treatment of rheumatoid arthritis.Key words: Rheumatoid arthritis, collagen induced arthritis, pemetrexed.