Model etkin maddelerin deri yoluyla uygulanmalarında taşıyıcı bir sistemin geliştirilmesi ve transdermal akılarının konsantrasyon-akım gradyanı ile ayarlanması
Designing of carrier system for model drugs and evaluation their transdermal flux via concentration-current gradient
Yazar: EVRİM ATILAY TAKMAZ
Danışman: PROF. DR. FATMA GÜLGÜN YENER
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2019
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Donepezil = Donepezil ; Farmasötik teknoloji = Technology-pharmaceutical ; Farmasötikler = Pharmaceuticals ; Konsantrasyon = Concentration ; Memantine = Memantine ; İlaç taşıyıcılar = Drug carriers ; İyontoforez = Iontophoresis

Özet:
Bu çalışmanın amacı, model etkin madde olarak kullanılan Donepezil ve Memantin'in transdermal olarak uygulanabilmeleri için taşıyıcı bir sistemin geliştirilmesi ve etkin maddelerin bu sistemden sistemik dolaşıma geçen miktarları üzerinde konsantrasyon ve akım şiddetindeki artışın etkisinin incelenmesidir. 
Tek tabakalı filmlerin oluşturulmasında EPO, HPMC ve EC'dan oluşan polimer matris kullanılmıştır. Polimer matrise oranla, plastikleştirici ajan olarak %30 a/a oranında PEG ve formülasyonun nem içeriğinin korunması amacıyla %30 a/a oranında gliserol kullanılmıştır. Etkin maddeler 2,55 cm2 yüzey alanına sahip tek tabakalı filmlere 2 mg/film ve 10 mg/film olmak üzere iki farklı konsantrasyonda yüklenmiştir. Tıraşlanmış sıçan sırt derisine yerleştirilen tek tabakalı filmlere 1 saat süreyle 0,1 mA/cm2 veya 0,5 mA/cm2 akım şiddetinde anodal iyontoforez uygulanmıştır. Anodal iyontoforez ile elde edilen sonuçlar pasif difüzyon ve IV uygulama sonuçları ile kıyaslanmıştır. in vitro ve in vivo koşullar arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için eş zaman noktalarında alınan numunelerden elde edilen konsantrasyonlar ile doğrusallığa ait regresyon oluşturularak korelasyon katsayıları hesaplanmıştır. Düşük moleküler ağırlığa ve daha yüksek hidrofobik özelliğe sahip Memantin'in pasif difüzyonu ile elde edilen kan konsantrasyonu 166,13 ng/mL/24 saat iken, 1 saat 0,5 mA/cm2 akım uygulaması sonrası 10,59 µg/mL/24 saat değerine ulaşmıştır. Donepezil'in pasif difüzyonu ile elde edilen kan konsantrasyonu 73,56 ng/mL/24 saat iken, 1 saat 0,5 mA/cm2 akım uygulaması sonrası 636,81 ng/mL/24 saat değerine ulaşmıştır.  
Elde edilen sonuçlar etkin maddelerin deriden geçişlerininin arttırılmasında konsantrasyon ve akım şiddetindeki artışın etkili olduğunu ancak etkin maddelerin fizikokimyasal özelliklerinin bu artışın niceliğinin belirlenmesi açısından önemli bir rolü olduğunu göstermektedir.


Anahtar Kelimeler: Donepezil, Memantin, Transdermal, Akı, İyontoforez, Akım
şiddeti, Konsantrasyon

Abstract:
The aim of the study is to design carrier system for transdermal delivery of model drugs Donepezil and Memantin and to investigate the effect of concentration and current intensity on the amounts of drug passing through this system to the systemic circulation.  
Polymer matrix including EPO, HPMC and EC were used to obtain monolayer films. PEG was used as plasticizer at 30% w/w and glycerol was used to maintain the moisture content of the formulation at 30% w/w, relative to the polymer matrix. The drugs were loaded at two concentrations (2 mg & 10 mg) to monolayer films which has a 2.55 cm2 constant surface area. Anodal iontophoresis was applied for 1 hour with a current intensity of 0.1 mA/cm2 or 0.5 mA/cm2 on loaded monolayer films which were placed on shaved dorsal skins of rats. The results obtained by iontophoresis were compared with the results of passive diffusion and IV administration. In order to evaluate the relationship between in vitro and in vivo conditions correlation curves were generated. The used model drugs have similar physicochemical properties but, Memantin has more hydrophobic and lower molecular weight compared to Donepezil. The passive diffusion blood samples concentration of Memantin was 166.13 ng/mL/24 h and increased to 10.59 µg/mL/24 h after 1 hour 0.5 mA/cm2 anodal iontophoresis of Memantin loaded monolayer films. The passive diffusion blood samples concentration of Donepezil was 73.56 ng/mL/24 h and increased to 636.81 ng/mL/24 h after 1 hour 0.5 mA/cm2 anodal iontophoresis of Donepezil loaded monolayer films.
The results showed that increase in concentration and current intensity were effective in increasing the transport of model drugs through the skin, it was observed that the increase in transport quantity was depended on physicochemical properties of the model drugs.

Key Words: Donepezil, Memantin, Flux, Transdermal, Iontophoresis, Current
intensity, Concentration