Alzheimer hastalığında nöron kökenli eksozomlarda MİR-373 ve MIR-204 düzeylerinin belirlenmesi
Alzheimer hastaliğinda nöron kökenli̇ eksozomlarda MIR-373 ve MIR-204 düzeyleri̇ni̇n beli̇rlenmesi̇
Yazar: ELİFCAN TAŞDELEN
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ NÜKET YÜRÜR KUTLAY
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Alzheimer hastalığı = Alzheimer disease ; Eksozomlar = Exosomes ; Mikro RNA = Micro RNA ; Nöronlar = Neurons ; İnflamazom = Inflammasome

Özet:
Alzheimer hastalığı (AH) bilişsel kapasitede bozulma ile karakterize; hafıza, oryantasyon, dil ve akıl yürütmenin etkilendiği kronik ve ilerleyici bir durumdur. AH'nin etyopatogenezinde amiloid hipotez, kolinerjik hipotez, tau fosforilasyonu, oksidatif stres ve kalsiyum homeostazisi gibi nörobiyolojik mekanizmalar yer almaktadır. Ayrıca literatürde NLRP3 inflamazomundaki değişikliklerin de, AH'nin etyolojisinde ve progresyonunda rol oynadığı gösterilmiştir.
AH'li beyin dokularında ekspresyonunun arttığı gözlenen ve NLRP3 inflamazomunun aktivasyonunda rol oynayan P2X7R'nin osteoartritli hastalarda miR-373 tarafından baskılandığı gösterilmiştir. Öte yandan AH'de yüksek ekspresyonu gözlenen başka bir NLRP3 inflamazom indükleyicisi olan TXNIP'a cevap olarak miR-204 düzeyinin arttığı görülmüştür. Primer insan adacıklarında ise miR-204, GLP-1R'nin ekspresyonunu azaltmaktadır. miR-204'ün invivo delesyonunun GLP- 1R ve insülin sekresyonunu artırarak diyabete karşı koruyucu olduğu keşfedilmiştir. AH ve diyabet arasındaki ortak patofizyolojik mekanizmalar ve NLRP3 inflamazomu ile ilişkili bildirilen bu değişikliklere dayanarak çalışmamızda 15 erken evre, 18 orta evre Alzheimer hastası ve kognitif yakınması bulunmayan 21 gönüllü bireyde elde edilen nöron kökenli serum eksozomlarında miR-373 ve miR-204'ün ekspresyon düzeyleri incelenmiştir. 
Araştırma sonucunda erken ve orta evre AH grubunda kontrol gruba kıyasla miR-204 ve miR-373 ekspresyonunun azalmış olduğu görülmüştür. Bu sonuçlar istatiksel olarak anlamlıdır. Daha geniş çaplı çalışmalarla desteklenmesi ve hedeflerinin net olarak belirlenmesi sonrasında, miRNA'lardaki bu ekspresyon değişiklikleri AH için biyobelirteç olma potansiyeli taşımaktadır.

Abstract:
Alzheimer's disease (AD) is a chronic, progressive condition characterized by impaired cognitive functions such as memory, language, orientation, discernment. Neurobiological mechanisms such as amyloid hypothesis, cholinergic hypothesis, tau phosphorylation, oxidative stress and calcium homeostasis are included in the etiopathogenesis of AD. In addition, it has been shown that changes in NLRP3 inflammasome play a role in the etiology and progression of AD in the literature.
It has been shown that P2X7R whose expression is increased in brain tissues with AD and plays a role in the activation of NLRP3 inflammasome is suppressed by miR-373 in patients with osteoarthritis. On the other hand, it was observed that the miR-204 level increased in response to TXNIP, another NLRP3 inflammasome inducer with high expression in AD. In primary human islets, miR-204 reduces the expression of GLP-1R. It has been discovered that in vivo deletion of miR-204 is protective against diabetes by increasing GLP-1R and insulin secretion. Based on the common pathophysiological mechanisms between AD and diabetes and the reported changes related to NLRP3 inflammasome, we thought that miR-373 and miR-204 might be altered in patients with AD. Accordingly, expression levels of miR-373 and miR-204 were investigated in neuron-derived serum exosomes obtained in 15 early-stage, 18 middle-stage Alzheimer's patients and 21 volunteer individuals without cognitive findings in this study.
We showed that miR-204 and miR-373 expression were significantly decreased in the early and middle stage AD group compared to the control group. These results were statistically significant. We suggest that miR-204 and miR-373 are potential biomarkers for AD. However large scale studies supporting these findings and defining the targets of these miRNAs are needed.