Fibrotik İnterstisyel Akciğer Hastalıkları'nda progresyon görülme sıklığı ve mortaliteye etkisi
Frequency of progression and its effect on mortality in fibrotic Interstitial Lung Diseases
Yazar: NİLÜFER YİĞİT
Danışman: PROF. DR. GÖKSEL ALTINIŞIK
Pamukkale Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Ana Bilim Dalı / İç Hastalıkları Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Göğüs Hastalıkları = Chest Diseases
Dizin: İntestinal hastalıklar = Intestinal diseases

Özet:
İnterstisyel akciğer hastalıkları (İAH), benzer bazı klinik ve patofizyolojik özellikleri paylaşan, fakat aynı zamanda farklı etiyoloji ve prognoza sahip hastalıklardır. Nadir olmakla birlikte, İAH hastalarının bir kısmında progresif fibrozan bir fenotip gelişebilir. Progresif fibrozis, solunum semptomlarının kötüleşmesi, akciğer fonksiyonlarında düşüş, immünomodülatör tedavilere sınırlı yanıt, yaşam kalitesinde azalma ve potansiyel olarak erken ölüm ile ilişkilidir. İdyopatik pulmoner fibrozis (İPF) ve diğer bazı İAH'lar (kronik hipersensitivite pnömonisi (kHP), bağ doku hastalığı ile ilişkili İAH (BDH-İAH) ve sınıflandırılamayan hastalık gibi) progresif fibrozan bir fenotip gösterebilmektedir.
Bu çalışmadaki amacımız 01/01/2010 ile 31/12/2019 tarihleri arasındaki göğüs hastalıkları polikliniğine başvuran İPF, kHP ve Fibrotik Non-Spesifik İnterstisyel Pnömoni (fNSİP) tanıları ile takip edilmekte olan hastaların yaşları, cinsiyetleri, sigara kullanımları, meslekleri, ek romatolojik hastalıkları, sağ kalım süreleri, toraks bilgisayarlı tomografi/ yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi (toraks BT/YÇBT) bulguları, solunum fonksiyon testlerinden (SFT) zorlu vital kapasitedeki (FVC) ve karbonmonoksit difüzyon testindeki (DLco) %5'lik ve %10'luk düşüş olup olmadığı; eğer düşüş olmuş ise tanıdan kaç ay sonra bu düşüşün görüldüğü değerlendirilerek hastalık progresyonunun erken tahmini için yol gösterici olabilecek parametreleri saptayabilmektir. 
Hastaların verilerine hastanemiz veri sistemi HBYS'den 01/01/2010 ile 31/12/2019 tarihleri arasında J84 tanısı alan hastalardan SFT-DLco, toraks BT/HRCT verileri eksiksiz olan hastaların anamnezleri okunarak fibrozis ile seyreden İAH tanısı alanlar belirlenerek ulaşıldı. Yaş aralığı 34-86 yaş arası olup hastalığa en fazla 7.-8. dekatta rastlandığı görüldü. 
Çalışmamıza dahil edilen progresif fibrozis ile seyreden İAH hastaları tanı sınıflarına göre 3 grup altında değerlendirildi. Buna göre çalışmaya dahil edilen 99 hastadan 51 hastanın İPF, 34 hastanın fNSİP, 14 hastanın kHP tanısı aldığı saptandı. fNSİP tanısı alan hastaların ortalama sağ kalım süresi 118,2±15,2; İPF tanılı hastaların ortalama sağ kalım süresi 79,2±10,1; kHSP tanılı hastaların ortalama sağ kalım süresi 45,8±7,2 olarak bulunmuştur. Tanı/sınıflarına göre değerlendirildiğinde fNSIP tanılı hastaların sağ kalım süresi daha uzun olarak saptandı. Bu fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0,046).
Çalışmamızda 34 kadın (%34,3),  65 erkek (%65,7)  hasta yer alıyordu. Cinsiyete göre sağ kalım ilişkilerine bakıldığında ortalama sağ kalım süreleri açısından istatistiksel anlamlı bir fark saptanmadı.
Sigara kullanımı açısından değerlendirilen hastalardan 56 hastada hayatının herhangi bir anında sigara kullanım öyküsü mevcuttu. 43 hasta hayatı boyunca hiç sigara kullanmamıştı. Sigara kullanımı açısından sağ kalım süresi değerlendirildiğinde sigara kullanan hastaların kullanmayan hastalara oranla sağ kalım sürelerinin istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde kısa olduğu görüldü (p=0,037).
Solunum fonksiyon testine (SFT) uyum sağlayabilen 94 hastanın 43 ünde tanı anında FVC değeri normal iken 51 hastanın SFT'si tanı anında restriktif olarak saptandı. Hastaların klinik seyri süresince 94 hastadan 40 hastada FVC ölçümlerinde ortalama olarak 19,6±3,7 ayda %5'lik düşüş görüldü. Hastaların 28'inde ortalama 30,3±5,1 ayda FVC'de %10'luk düşüş görüldü. 
Karbon monoksit difüzyon kapasitesine bakıldığında tanı anında DLco yapabilen 75 hastanın 61'inde (%80) difüzyon kısıtlılığı mevcuttu. Tanı anında DLco değerleri normal (>80), hafif (60<  ≤80), orta (40<  ≤60), ağır (≤40) olarak sınıflandırılmış olup ağır difüzyon kısıtlılığı olan hastaların ortalama sağ kalım süresi 48,4±14,5 ay olarak bulundu. Tanı aşamasında difüzyon kapasitesindeki düşüklüğün derecesi arttıkça sağ kalımın azaldığı görüldü (p=0,021).
DLco uyumlu 66 hastadan 19'unda %5'lik düşüş saptanmaz iken 47 hastada %5'lik düşüş ortalama olarak 25,9±3,8 ayda görüldü. Hastaların 37'sinde takiplerde %10'luk DLco düşüşü ortalama olarak 21,9±3 ayda görüldü. DLco %5'lik ve %10'luk düşüş olmayan ve düşüş olan hastalar arasında sağ kalım süresi açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı.
Tanı anında değerlendirilmeye uygun ve hastanemiz PACS sisteminde toraks BT/HRCT'si bulunan toplamda 75 hasta mevcuttu. Bu hastalardan 45 hastada kontrol toraks BT/HRCT bulunmaktaydı. Görüntülemeler kantitatif ve semikantitatif değerlendirildi. Semikantitatif değerlendirme 2 farklı gözlemci tarafından yapıldı. Gözlemciler arası güçlü bir ilişki saptandı (İnterclass correlation 0,882 ve %95 confidence interval 0,682-0,773). Tanı anı toraks BT/YÇBT kantitatif İAH değerlendirmesinde hastalar ≥ %50 ve <%50 İAH bulguları varlığı açısından iki gruba ayrıldı. Tanı anında toraks BT/YÇBT verisi bulunan 78 hastadan 64 hastanın <%50'lik grupta;14 hastanın ≥ %50 grupta olduğu görüldü. Hastalardan %50 ve üzerinde İAH bulgusu olanların sağ kalım süresi ortalama olarak 51,3±8,4; %50'den az İAH bulgusu olan hastaların sağ kalım süresi ortalama olarak 105,8±11,2 ay olarak bulunmuştur. Toraks BT/YÇBT'de %50 ve üzeri İAH bulgusu olan hastaların daha mortal seyrettiği görüldü (p=0,046).
Progresif fibrozis ile seyreden interstisyel akciğer hastalıklarının yüksek mortalite ve morbidite hızı olması bu hastalık grubunun erken tanısı ve doğru tedavinin erken başlanabilmesi hastalık seyrini değiştirebilmektedir. Takipte kullanılacak parametrelerin belirlenmesi, eşik değerlerin iyi tanımlanması klinik pratikte faydalı olacaktır. Progresif fibrozis ile takip edilen hastalar için kullanılabilecek bu parametreler halen çalışma konusu olup bu alanda yapılan çalışmalar sürece katkı sağlayacaktır.

Abstract:
Interstitial lung diseases (ILD) are diseases that share some similar clinical and pathophysiological features, but also have different etiology and prognosis. Although rare, a proportion of ILD patients may develop a progressive fibrosing phenotype. Progressive fibrosis is associated with worsening of respiratory symptoms, decline in lung function, limited response to immunomodulatory therapies, reduced quality of life, and potentially premature death. Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) and some other ILDs (such as hypersensitivity pneumonia (HP), connective tissue disease-associated ILD (CTD-ILD), and unclassifiable disease) may present a progressive fibrosing phenotype.
In our study, patients diagnosed with Ordinary Interstitial Pneumonia, Fibrotic Hypersensitivity Pneumonia (fHP), Fibrotic Non-specific Interstitial Pneumonia (fNSIP) who applied to the chest diseases outpatient clinic between 01/01/2010-31/12/2019 were evaluated. Our aim in the study was the patients' age, gender, smoking, occupation, additional rheumatological diseases, survival time, thorax computed tomography/high resolution computed tomography (thoracic CT/HRCT) findings, pulmonary function tests (PFT); whether there is a 5% or 10% decrease in forced vital capacity (FVC) and carbon monoxide diffusion test (DLco); If there is a decrease, it is possible to determine the parameters that can guide the early prediction of disease progression by evaluating how many months after the diagnosis this decrease is seen.
Between 01/01/2010 and 31/12/2019, patients diagnosed as J84 in the pulmonology outpatient clinic were scanned. Patients diagnosed with fibrotic ILD whose SFT-DLco, HRCT data were available were included in the study. The age range is between 34-86 years, and the disease was seen in 7-8 Decades at most.
ILD patients with progressive fibrosis included in our study were evaluated in 3 groups according to their diagnosis class. Accordingly, out of 99 patients included in the study, 51 patients were diagnosed with IPF, 34 patients with fNSIP, and 14 patients with fHP. The mean survival time of patients diagnosed with fNSIP was 118.2±15.2; The mean survival time of patients with IPF was 79.2±10.1; The mean survival time of patients with fHP was found to be 45.8±7.2. When evaluated according to diagnosis/classes, the survival time of patients with fNSIP was found to be longer. This difference was statistically significant (p=0.046).
Our study included 34 female (34.3%) and 65 male (65.7%) patients. When the survival relations by gender were examined, no statistically significant difference was found in terms of average survival times.
Among the patients evaluated in terms of smoking, 56 patients had a history of smoking at any point in their lives. 43 patients had never smoked in their lifetime. When the survival time was evaluated in terms of smoking, it was seen that the survival time of the patients who smoked was statistically significantly shorter than the patients who did not smoke (p=0.037).
FVC value was normal in 43 of 94 patients who were able to adapt to pulmonary function test (PFT) at the time of diagnosis, while PFT of 51 patients was found to be restrictive at the time of diagnosis. During the clinical course of the patients, a 5% decrease was observed in FVC measurements in an average of 19.6±3.7 months in 40 patients out of 94. A 10% decrease in FVC was observed in 28 of the patients in a mean of 30.3±5.1 months.
Considering the carbon monoxide diffusion capacity, 61 of 75 patients who were able to perform DLco at the time of diagnosis had diffusion restriction. At the time of diagnosis, DLco values were classified as normal (>80), mild (60< ≤80), moderate (40< ≤60), severe (≤40). The mean survival time of patients with severe diffusion restriction was found to be 48.4±14.5 months. It was observed that as the degree of decrease in diffusion capacity increased at the diagnosis stage, survival decreased (p=0.021).
While a 5% decrease was not detected in 19 of 66 DLco compatible patients, a 5% decrease was observed in an average of 25.9±3.8 months in 47 patients. In 37 of the patients, 10% decrease in DLco was observed in 21.9±3 months, on average. No statistically significant difference was found when the survival analysis was performed between patients who did not have a 5% and 10% decrease in DLco and those who did.
There were 75 patients in total who were eligible for evaluation at the time of diagnosis and had thorax CT/HRCT in our hospital's PACS system. Of these patients, 45 patients had control thorax CT/HRCT. Imagings were evaluated quantitatively and semiquantitatively. Semiquantitative evaluation was done by 2 different observers. A strong inter-observer relationship was found (İnterclass correlation 0,882 ve %95 confidence interval 0,682-0,773). In the quantitative ILD evaluation of the thorax CT/HRCT at the time of diagnosis, the patients were divided into two groups in terms of the presence of ≥50% and <50% ILD findings. Of the 78 patients who had thoracic CT/HRCT data at the time of diagnosis, 64 patients were in the <50% group, and 14 patients were in the ≥50% group. The average survival time of patients with 50% or more ILD findings was 51.3±8.4; The mean survival time of patients with less than 50% signs of ILD was found to be 105.8±11.2 months. It was observed that patients with 50% or more ILD findings on thorax CT/HRCT were more mortal (p=0.046).
The high mortality and morbidity rate of interstitial lung diseases with progressive fibrosis, early diagnosis of this disease group and early initiation of the right treatment can change the course of the disease. Determining the parameters to be used in the follow-up and defining the threshold values well will be useful in clinical practice. These parameters, which can be used for patients followed up with progressive fibrosis, are still the subject of study and studies in this area will contribute to the process.