Metastatik kolorektal karsinomlarda KRAS mutasyonu, mikrosatellit instabilite durumu ve histomorfolojik özelliklerin karşılaştırılması
Comparison of kras mutation, microsatellite instability and histomorphological features in metastatic colorectal carcinomas
Yazar: GİZEM AY HALDIZ
Danışman: PROF. DR. ÜMİT ÇOBANOĞLU
Karadeniz Teknik Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Histoloji = Histology ; Karsinoma = Carcinoma ; Kolorektal neoplazmlar = Colorectal neoplasms ; Mikrosatelitler = Microsatellites ; Morfoloji = Morphology ; Mutasyon = Mutation ; Neoplazmlar = Neoplasms

Özet:
Kolorektal kanserler, görülme sıklığı açısından akciğer ve meme kanserlerinden sonra üçüncü, kansere bağlı ölümlerde ise akciğer kanserlerinden sonra ikinci sırada yer almaktadır. Kolorektal kanserlerin sık görülmesi ve yüksek mortalite oranları sebebiyle prognostik parametrelerin belirlenmesi, tedaviye doğru ve hızlı erişimin sağlanması önemlidir. Tümöre eşlik eden histomorfolojik özelliklerden Crohn benzeri lenfoid reaksiyon (CBLR) ve tümörü infiltre eden lenfositler (TİEL) iyi prognostik faktör olarak kabul edilirler. Prognostik rolü belirsiz olan desmoplastik yanıt (DY) ve kötü prognostik faktör olarak kabul edilen tümöral tomurcuklanma (TT) kolorektal kanserlerde değerlendirilen diğer histomorfolojik özelliklerdendir. Mikrosatellit instabilite (MSİ) ve KRAS mutasyonu da hem prognoz hem de tedavi seçimi açısından önemlidir. MLH1, MSH2, MSH6 ve PMS2 genlerinin germline mutasyonları ile oluşan MSİ Lynch Sendromu'na, MLH1 hipermetilasyonu ile oluşan MSİ ise genellikle BRAF mutasyonu ile birlikte sporadik kolorektal kansere sebep olur. MSİ, kolorektal kanserlerin yaklaşık %15'inde görülür ve iyi prognostik faktördür. KRAS mutasyonu ise kolorektal kanserlerin %30-45'inde görülür, kromozomal instabiliteye sebep olur ve kötü prognostik faktördür.
Çalışmamıza Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı'nda kolorektal rezeksiyon materyalinden karsinom tanısı verilmiş ve 2016-2019 yılları arasında PCR ile KRAS mutasyonu bakılmış 109 olgu dahil edilmiştir. 70 olguda MSİ yorumu için immünhistokimyasal yöntem kullanılarak MLH1, MSH2, MSH6 ve PMS2 ekspresyonlarına bakılmıştır. Amacımız histomorfolojik bulgular (CBLR, TİEL, DY, TT), MSİ ve KRAS mutasyonu arasındaki ilişkiyi değerlendirmektir.
Çalışmamıza dahil olan olguların %32,1'inde (35/109) CBLR, %45'inde (49/109) TİEL, %84,4'ünde (92/109) DY, %73,4'ünde (80/109) TT izlenmiştir. Olguların %24,2'sinde (17/70) MSİ, %35,8'inde (39/109) KRAS mutasyonu mevcuttur. DY mikrosatellit stabil (MSS) olgularda daha sık saptanmış olup sonuç istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. CBLR ve TİEL, MSS olgularda; TT, MSİ olgularda daha sık saptanmış olmakla birlikte sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. CBLR, TİEL, DY ve TT, KRAS mutasyonu bulunmayan olgularda daha sık saptanmış olmakla birlikte sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. KRAS mutasyonu MSS olgularda daha sık bulunmuştur. MSİ ise KRAS mutasyonu saptanmayan olgularda daha sık bulunmuştur. MSS ve KRAS mutasyonu varlığı arasındaki ilişki istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.
Kolorektal kanserlerde MSİ ve KRAS mutasyonu varlığı prognozu ve tedavi protokollerini değiştirmektedir. MSİ saptanan olgularda klasik kemoterapötik ilaçlardan 5-Fulorourasil fayda sağlamazken immünoterapi (Anti PD-L1 vb. ilaçlar) bir tedavi seçeneği olarak ortaya çıkar. KRAS mutasyonu saptanan olgular ise hedefe yönelik tedavilere (Anti-EGFR vb. ilaçlar) direnç gösterirler. Bu nedenle MSİ ve KRAS mutasyonunun değerlendirilmesi kolorektal kanserlerde ayrıca önem taşımaktadır. Değerlendirme yapılamayan durumlarda histomorfolojik bulgular, MSİ ve KRAS mutasyonu arasındaki ilişkinin bilinmesi prognozun belirlenmesi, tedaviye doğru ve hızlı erişimin sağlanması açısından önemli olacaktır.

Abstract:
Colorectal cancer is the third common malignancy after lung and breast cancers in terms of their incidence, and second leading cause of cancer-related deaths after lung cancers. Because of the high incidence of colorectal cancers and high mortality rates, it is important to determine prognostic parameters and to provide correct and rapid access to treatment. Crohn like lymphoid reaction (CLLR) and tumor infiltrating lymphocytes (TIL) are considered to be good prognostic factors. Desmoplastic response (DR) with an uncertain prognostic role and tumoral budding (TB) considered as poor prognostic factor are other histomorphological features evaluated in colorectal cancers. Microsatellite instability (MSI) and KRAS mutation are also important for both prognosis and treatment. MSI which caused by germline mutations of MLH1, MSH2, MSH6 and PMS2 genes, cause Lynch syndrome. MLH1 hypermethylation causes MSI and is usually observed with BRAF mutation in sporadic colorectal cancers. MSI is seen in approximately 15% of colorectal cancers and is a good prognostic factor. KRAS mutation is seen in 30-45% of colorectal cancers, causes chromosomal instability and is a poor prognostic factor.
109 patients who were diagnosed with carcinoma from colorectal resection material and examined for KRAS mutation with PCR between 2016-2019 years in Karadeniz Technical University Medicine Faculty Pathology Department, were included in our study. Immunhistochemical expressions of MLH1, MSH2, MSH6 and PMS2 were examined for MSI interpretation in 70 cases. Our aim is to evaluate the relationship between histomorphological findings (CLLR, TIL, DR, TB), MSI and KRAS mutation.
We observed CLLR in 32,1% (35/109), TIL in 45% (49/109), DR in 84,4 % (92/109) and TB in 73,4% (80/109) of the patients included in our study. There were MSI in 24,2% (17/70) and KRAS mutation in 35,8% (39/109) of the cases. DR was more common in microsatellit stabile (MSS) cases and the result was statistically significant. CLLR, TIL and TB were detected more frequently in MSS cases but the results were not statistically significant. CLLR, TIL, DR and TB were detected more frequently in patients without KRAS mutations and the results were not statistically significant. KRAS mutation was found more frequently in MSS cases. MSI was found more frequently in cases without KRAS mutation. The relationship between the MSS and the presence of KRAS mutation was not statistically significant.
The presence of MSI and KRAS mutations in colorectal cancers changes the prognosis and treatment protocols. Cases with MSI do not benefit from 5-Fluorouracil treatment which is classical chemotherapeutic drug but immunotherapy (Anti PD-L1drug etc.) is a treatment option. Cases with KRAS mutation have resistance to targeted therapies (Anti-EGFR drug etc.). So MSI and KRAS mutation are specially important in colorectal cancers. Where MSI and KRAS mutation evaluation can not be performed, knowing the relationship between histomorphological findings (CLLR, TIL, DR, TB), MSI and KRAS mutation, will be important for prognosis, correct and rapid access to treatment.