Hematopoietik kök hücre nakli yapılmış olan ağır kombine immün yetmezlik vakalarının uzun süreli klinik izlem özelliklerinin değerlendirilmesi
Evaluation of the long-term clinical follow-up characteristics of hematopoietic stem cell transplanted severe combined immunodeficiency cases
Yazar: DENİZ NAZİRE ÇAĞDAŞ AYVAZ
Danışman: PROF. DR. FEYZİ İLHAN TEZCAN
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı Bölümü / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Çocuk İmmünolojisi Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Hematopoetik kök hücreler = Hematopoietic stem cells ; Hücre nakli = Cell transplantation ; İmmün yetmezlik = Immun deficiency

Özet:
Ağır kombine immün yetmezlikler (AKİY), T lenfositlerin gelişim ve/veya fonksiyonunda ve antikor yapımında bozukluk ile giden heterojen bir grup hastalığı içerir. Çalışmaya Hacettepe Üniversitesi İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi İmmünoloji Ünitesi'nde Haziran 1994 ile Şubat 2014 tarihleri arasında ağır kombine immün yetmezlik tanısı almış ve hematopoietik kök hücre nakli (HKHN) yapılmış olan 93 hasta alınmıştır. 93 hastanın 34'ü (%36,6) kız, 59'u  (%63,4) erkekti. Hastaların semptomlarının başlama yaşı ortanca 2 ay (minimum 10 gün, maksimum 16 ay), tanı yaşı ortanca 5 ay (1 hafta - 70 ay), transplantasyon yaşı ortanca 8 ay (1 ay-91 ay) olarak bulundu. Tanıdan sonra transplantasyon için geçen süre ortalama 4,22±7,28, ortanca 2,5 ay (0-64 ay) olarak bulundu. Başvurudaki en sık klinik bulgular sırasıyla pnömoni (%75,3), moniliazis (%62,4), diare (%39,8), dermatit (%19,4)'ti. Doksan üç hastanın 82'sinde (%88,2) anne baba arasında akrabalık olduğu görüldü. İmmünofenotipik olarak sınıflandırıldıklarında; 41 hastanın T-B-NK+, 31 hastanın T-B+NK-, 14 hastanın T-B+NK+, 2 hastanın T-B-NK-, 2 hastanın T+B-NK+, 1'er hastanın T+B+NK-, T+B-NK- ve T+B+NK+ oldukları görüldü. Yapılan moleküler çalışmalar sonucunda hastaların 60'ında (%64.52) genetik defekt saptanmıştır. Saptanan genetik defektler; RAG1/RAG2 gen defekti, 16 (7/9) (26,7%) hastada, JAK3, 13 (21,7%) hastada, Artemis 11 (18,3%) hastada, IL2RG 11 (18,3%) hastada, Cernunnos 2 (3.3%) hastada, IL-7 RA 2 (3,3%) hastada, CD3D, CD3G, DNAPKC, ADA, ve PNP 1'er (1,7%) hastada bulunmuştur. 57 (%61,29) hastada kök hücre kaynağı olarak kemik iliği, 35 (%37,63) hastada periferik kök hücre, 1 hastada (%1,07) kord kanı kullanılmıştır. Doksan üç hastanın 58'inde (%62,36) kök hücre kaynağı uyumlu akraba donördü. Hastalar transplantasyon yapıldıkları yaşa göre gruplandıklarında gruplar arasında akut ve kronik GVHD açısından fark görülmezken, ölüm oranlarının transplantasyon yapılma yaşı arttıkça arttığı saptandı. Hematopoietik kök hücre nakli (KHN) yapılan AKİY hastalarının %54,3'ünde akut GVHD, %22,2'sinde kronik GVHD izlendi. Sağkalım oranı oranı HLA-idantik nakil gerçekleştirilen hastalarda %84,5, MMR (1-2 HLA grubu  farklı) donörden nakil yapılan hastalarda %46,7, HLA-haploidantik nakil yapılan hastalarda %30'du. Periferik kök hücre nakli ile kemik iliği nakli karşılaştırıldığında kemik iliği naklinde akut ve kronik GVHD ile ölüm oranlarının istatistiksel olarak daha düşük olduğu saptandı (p değerleri sırasıyla 0,015; 0,002; 0,01). Ölüm oranının B+ grupta istatistiksel olarak fazla olduğu (p=0.001) bulundu. BCG disseminasyon oranının NK+ grupta daha fazla olduğu saptandı(p<0,05). Kronik GVHD oranı ise NK- grupta daha fazlaydı (p<0,05). Hematopoietik KHN yapılan hastalardan nakilden önce pnömoni varlığı olan ve olmayan hastaların ölüm oranları karşılaştırıldığında pnömoni varlığı olan hastalarda ölüm oranının daha fazla olmasına rağmen, bu fazlalık istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.552). Hematopoietik KH naklinden sonra kaybedilen hastaların 13'ünün (%41,9) nakilden sonraki ilk 3 ay içinde olduğu saptandı. Morbiditesi ve mortalitesi yüksekolan ölümlerin yaklaşık %16'sından sorumlu olan Cytomegalovirus enfeksiyonunun AKİY hastalarında aralıklı olarak taranması ve erken ve etkili tedavisinin sağlanması gereklidir. Kemik iliği naklinde periferik kök hücre nakline göre akut ve kronik GVHD ile ölüm oranlarının istatistiksel olarak daha düşük olması nedeniyle uygun koşullarda ise hasta grubu için genel anestezi ile kemik iliği elde edilmesine öncelik verilmesi uygun olacaktır. Ülkemizde akraba evliliği oranının fazla oluşu nedeniyle diğer kalıtsal hastalıklar gibi AKİY'in de içinde olduğu primer immün yetmezlik hastalıkları diğer ülkelere göre daha sık gözlenmektedir. Bu nedenle ülkemizde bu hastalığın topuk kanı örneği ile taranmasının gerekli olduğu düşünülmektedir.

Abstract:
Severe combined immunodeficiency (SCID) is an heterogeneous group of diseases characterized by defect in T lymphocyte development and/or function and antibody production. Hematopoietic stem cell transplanted ninety three patients with SCID were evaluated in this study. Thirty four (36,6%) was female, 59 (63,4%) were male. Median age at onset was 2 months (10 days-16 months), median age at diagnosis was 5 months (1 week - 70 months), median age at transplantation was 8 months (1 month-91 months). Median period from diagnosis to transplantation was 2,5 months (0-64months). Frequent clinical findings on admission were pneumonia (75,3%), moniliasis (62,4%), persistant diarrhea (39,8%), dermatitis (19,4%). Parental consanguinity was found in eighty two (88,2%) out of 93 patients. When classified immunophenotypically; 41 patients were T-B-NK+; 31, T-B+NK-; 14, T-B+NK+; 2, T-B-NK-; 2, T+B-NK+; 1, T+B+NK-; 1, T+B-NK-; and 1, T+B+NK+. In 60 (%64.52) out of 93 patients with SCID, genetic defect was found by the help of molecular analysis. The defects found are; RAG1/RAG2 gene defect in 16 (7/9) (26,7%) patients, JAK3 in 13 (%21,7), Artemis in 11 (%18,3), IL2RG in 11 (18,3%), Cernunnos in 2 (3.3%), IL-7 RA in 2 (3,3%), CD3D, CD3G, DNAPKC, ADA, ve PNP defects, each in 1 patient (1,7%). Hematopoietic stem cell source was bone marrow in 57 (61,29%) patients, peripheral stem cell in 35 (37,63%) patients, and cord blood in 1 (1,07%) patient. Matched related donor was found in fifty eight (62,36%) out of 93 patients. When we group the patients according to age at tranplantation, the death ratio increases in increasing age groups. Survival ratio of the patients transplanted in the first 6 months of age was found to be 81,57%. Acute graft versus host disease (GVHD) was observed in 54,3% of patients, chronic GVHD in 22,2%. Survival ratio was 84,5% in transplantations from HLA-idantic donors, 46,7% in transplantations from mismatched related donors (MMRD), and 30% in HLA-haploidentical transplantations. The effect of the source of the graft (peripheral stem cell or bone marrow) in transplantation was evaluated. It is found that the acute and chronic GVHD and the ratio of death were found to be lower in bone marrow transplantations than in peripheral blood transplantations (p values; 0,015, 0,002, and 0,01 respectively). The ratio of death was higher in B+ group (p=0.001). Dissemination of the BCG vaccine was more in NK+ group (p<0,05). Chronic GVHD was more in NK- group (p<0,05). Although statistically insignificant, death ratio was higher in patients having pneumonia before transplantation (p=0.552). Thirteen patients (41,9%) were diseased in the period of first 3 months after HSCT. Cytomegalovirus infection which is responsible of about 16% deaths should be screened intermittantly and treated early and efficienctly in patients with SCID, due to high ratio morbidity and mortality. As the ratio of acute, chronic GVHD and death was found to be low, the bone marrow transplantation should be prioritized under available conditions. Primary immunodeficiency diseases, which involves SCID, as other inherited diseases are more frequently seen in our country when compared with other countries. For this reason SCID should be screened in neonatal screening program.