Pediyatrik migren ve gerilim tipi başağrısında tek karbon metabolizması ve nitrik oksit metabolizmasının ilişkisinin araştırılması
Investigation of the relationship between one carbon metabolism and nitric oxide metabolism in pediatric migraine and tension type headache
Yazar: AYŞENUR MACUN AYAN
Danışman: DOÇ. DR. MEHMET ŞENEŞ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı / Biyokimya Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Biyokimya = Biochemistry
Dizin: Baş ağrısı = Headache ; Baş ağrısı = Headache ; Baş ağrısı bozuklukları = Headache disorders ; Biyokimya = Biochemistry ; Metabolizma = Metabolism ; Migren hastalıkları = Migraine disorders ; Nitrik oksit = Nitric oxide ; Çocuk hastalıkları = Child diseases

Özet:
Amaç: Bu çalışmada Uluslararası Başağrısı Cemiyeti (International Headache Society, IHS) sınıflandırma ve tanı kriterlerine göre migren (auralı migren/aurasız migren) ve gerilim tipi başağrsı (GTBA) tanısı alan pediyatrik hastalarda serum vitamin B12, folik asit (FA), homosistein (Hcy), metilmalonik asit (MMA), nitrik oksit (NO) düzeylerini ölçerek, bu hastalık grupları ile ilişkilerinin araştırılması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya Sağlık Bilimleri Üniversitesi Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Nörolojisi Polikliniği'ne başvuran 18 yaş altı, IHS sınıflandırma ve tanı kriterlerine göre migren ve GTBA tanısı almış 39 migren (ortanca yaş=16, 23 aurasız migren ve 16 auralı migren), 42 GTBA (ortanca yaş=15) ve 29 sağlıklı gönüllü (ortanca yaş=15) dahil edildi. Vitamin B12 ve FA düzeyleri Roche Cobas e601, Hcy düzeyleri Shimadzu LC-20 HPLC, MMA düzeyleri Kushnir ve arkadaşlarının metodu modifiye edilerek LC-MS/MS ve NO düzeyleri Smarason tarafından modifiye edilen enzimatik yöntemle ölçüldü. İstatistiksel analiz için SPSS versiyon 24 ve Analyse-it paket programı kullanıldı.
Bulgular: Vitamin B12 ve FA düzeyleri açısından hasta ve kontrol grubu arasında anlamlı fark yoktu (p>0.05). Hcy migren (8.7 + 3.7 μmol/L) ile kontrol (6.4 ± 3.8 μmol/L) grubu ve GTBA (9.4 ±4.2 μmol/L) ile kontrol (6.4 ± 3.8 μmol/L) grubu arasında anlamlı fark saptandı (p<0.05). MMA için GTBA [M, IQR: 0.336 (0.218-0.449 μmol/L)] ile kontrol grubu [M, IQR: 0.230 (0.182-0.306 μmol/L)] arasında anlamlı fark saptandı (p<0.05). Total nitrit düzeyleri açısından migren [M, IQR: 13.7 (12.9-19.1 μmol/L)] ile kontrol [M, IQR: 10.0 (8.2-14.8 μmol/L)] grubu ve GTBA [M, IQR: 13.2 (12.4-13.8 μmol/L)] ile kontrol [M, IQR: 10.0 (8.2-14.8 μmol/L)] grubu arasında anlamlı fark saptandı (p<0.05). Alt grup analizinde auralı migren [M, IQR: 19 (13.1-22.1 μmol/L)] ile kontrol [M, IQR: 10.0 (8.2-14.8 μmol/L)] ve auralı migren [M, IQR: 19 (13.1-22.1 μmol/L)] ile GTBA [M, IQR: 13.2 (12.4-13.8 μmol/L)] grubu arasında anlamlı fark saptandı (p<0.05). Aurasız migren grubu [M, IQR: 13.3 (12.7-14.3 μmol/L)] ile kontrol [M, IQR: 10.0 (8.2-14.8 μmol/L)] grubu arasında anlamlı fark bulundu (p<0.05). Nitrat düzeyleri açısından migren [M, IQR: 9.2 (8.3-15.1 μmol/L)] ile kontrol [M, IQR: 5.8 (3.5-9.8 μmol/L)] grubu ve GTBA [M, IQR: 8.6 (7.9-9.3 μmol/L)] ile kontrol [M, IQR: 5.8 (3.5-9.8 μmol/L)] grubu arasında anlamlı fark saptandı (p<0.05). Nitrat düzeyleri açısından auralı migren [M, IQR: 14.6 (8.1-18.0 μmol/L)] ile kontrol [M, IQR: 5.8 (3.5-9.8 μmol/L)] grubu ve aurasız migren [M, IQR: 8.8 (8.4-10.4 μmol/L)] ile kontrol [M, IQR: 5.8 (3.5-9.8 μmol/L)] grubu arasında anlamlı fark saptandı (p<0.05). GTBA grubunda vitamin B12 ile FA (r=0.493, p<0.001) arasında korelasyon vardı. Hcy ile B12 ve Hcy ile FA arasında (sırasıyla; r= -0.370, p=0.016; r=-0.528, p<0.001) negatif yönde anlamlı korelasyon saptandı. Kontrol grubunda MMA ve vitamin B12 (r=-0.745, p<0.001), FA ile Hcy (r=-0.566, p<0.001) arasında negatif yönde anlamlı korelasyon bulundu. Aurasız migren grubunda Hcy ve total nitrit (r=0.467, p=0.025) arasında korelasyon saptandı. Auralı migren grubunda MMA ve total nitrit (r=0.529, p=0.043) arasında korelasyon vardı.
Sonuç: Hcy ve NO düzeyleri hasta gruplarımızda kontrol grubuna göre yüksek bulundu. Aurasız migren grubu ve tüm gruplarda (hasta ve kontrol) gözlenen Hcy ile total nitrit arasındaki pozitif korelasyon Hcy'nin neden olduğu endotel hasarı ile, kronik Hcy-NO ilişkisinin neden olduğu oksidatif stresin, bu hastalıkların patogenezinde rol oynayabileceğini düşündürdü. MMA ortanca değerleri hasta gruplarında kontrol grubuna göre daha yüksekti. Özellikle başağrısı sıklığı yüksek olan GTBA grubunda kontrolden anlamlı yüksek olması dikkat çekiciydi. Migren ve GTBA patofizyolojisinde rol oynayan mekanizmalar henüz tümüyle aydınlatılamadığı için, hem yetişkin, hem de pediyatrik popülasyonda daha ileri çalışmalara gerek vardır. Migren ve GTBA'da önemi rolü olan vitamin B12'nin serumda ölçümü pediyatrik migren ve GTBA'nın klinik değerlendirmesinde yararlı olacaktır. GTBA ile tek karbon ve NO metabolizması ilişkisi daha fazla araştırılmalıdır.

Abstract:
Objective: The aim of this study was to measure serum vitamin B12, folic acid (FA), homocysteine (Hcy), methylmalonic acid (MMA), nitric oxide (NO) levels in pediatric patients diagnosed with migraine (migraine with aura / migraine without aura) and tension type headache (TTH) according to the International Headache Society's (International Headache Society, IHS) classification and diagnostic criteria, and to investigate their relationship with these disease groups.
Materials and Methods: Out of the pediatric cases who presented to University of Health Sciences Ankara Health Training and Research Hospital, Pediatric Neurology Clinic, this study included 39 pediatric migraine (median age=16 years, 23 migraine without aura and 16 migraine with aura), 42 TTH (median age=15 years) and 34 healthy controls (median age=15 years). Vitamin B12 and FA levels were measured by Roche Cobas e601 analyzer, Hcy levels were measured by Shimadzu LC-20 HPLC analyzer, MMA levels were measured with the modified LC-MS/MS method of Kushnir et al. and NO levels were measured with the enzymatic method modified by Smarason. SPSS version 24 and Analyse-it packaged programs were used for statistical analysis.
Results: There was no significant difference between the patient and control groups in terms of vitamin B12 and FA levels (p> 0.05). There was a significant difference between the Hcy migraine (8.7 + 3.7 μmol/L) and control (6.4 ± 3.8 μmol/L) groups and TTH (9.4 ± 4.2 μmol/L) and control (6.4 ± 3.8 μmol/L) groups (p <0.05). For MMA there was a significant difference between TTH [M, IQR: 0.336 (0.218-0.449 μmol/L)] and the control groups [M, IQR: 0.230 (0.182-0.306 μmol/L)] (p <0.05). In terms of total nitrite levels there was a significant difference between migraine [M, IQR: 13.7 (12.9-19.1 μmol/L)] and control [M, IQR: 10.0 (8.2-14.8 μmol/L)] groups and TTH [M, IQR: 13.2 (12.4-13.8) μmol/L)] and control [M, IQR: 10.0 (8.2-14.8 μmol/L)] (p <0.05). In subgroup analysis, there was a significant difference between migraine with aura [M, IQR: 19 (13.1-22.1 μmol/L)] and control [M, IQR: 10.0 (8.2-14.8 μmol/L)] and migraine with aura [M, IQR: 19 (13.1-22.1) μmol/L)] and TTH [M, IQR: 13.2 (12.4-13.8 μmol/L)] (p <0.05). A significant difference was found between the migraine group without aura [M, IQR: 13.3 (12.7-14.3 μmol/L)] and the control [M, IQR: 10.0 (8.2-14.8 μmol/L)] groups (p <0.05). In terms of nitrate levels there were significantly different between migraine [M, IQR: 9.2 (8.3-15.1 μmol/L)] and control [M, IQR: 5.8 (3.5-9.8 μmol/L)] groups and TTH [M, IQR: 8.6 (7.9-9.3 μmol/L)] and the control [M, IQR: 5.8 (3.5-9.8 μmol/L)] (p <0.05). Nitrate levels were significantly different between migraine with aura [M, IQR: 14.6 (8.1-18.0 μmol/L)] and control [M, IQR: 5.8 (3.5-9.8 μmol/L)] groups and migraine without aura [M, IQR: 8.8 (8.4- 10.4 μmol/L)] and control [M, IQR: 5.8 (3.5-9.8 μmol/L)] (p <0.05). There was a correlation between vitamin B12 and FA (r = 0.493, p <0.001) in the TTH group. There was a significant negative correlation between Hcy and B12 and Hcy and FA (r = -0.370, p = 0.016; r = -0.528, p <0.001, respectively). There was a significant negative correlation between MMA and vitamin B12 (r = -0.745, p <0.001), FA and Hcy (r = -0.566, p <0.001) in the control group. There was a correlation between Hcy and total nitrite (r = 0.467, p = 0.025) in the migraine group without aura. There was a correlation between MMA and total nitrite (r = 0.529, p = 0.043) in the migraine group with aura.
Conclusion: Hcy and NO levels were found higher in our patient groups compared to the control group. The positive correlation between Hcy and total nitrite observed in migraine without aura group and all groups (patient and control) suggested that endothelial damage caused by Hcy and oxidative stress caused by chronic Hcy-NO relationship may play a role in the pathogenesis of these diseases. Median values of MMA were higher in the patient groups than in the control group. It was remarkable that MMA was significantly higher than control in the TTH group with a high frequency of headache. Since the pathophysiology of migraine and TTH is still unclear, the mechanisms that play a role should be investigated in further studies in both adult and pediatric populations. Measurement of vitamin B12, which has an important role in migraine and TTH, will be useful in the clinical evaluation of pediatric migraine and TTH. The relationship between TTH and single carbon and NO metabolism should be investigated further.