Takrolimus kullanan böbrek nakil hastalarında  CYP2C8, CYP3A5 ve ABCB1 gen polimorfizmlerinin nakil sonrası böbrek fonksiyonu üzerine etkisi
Effect of CYP3A5, CYP2C8 and ABCB1 gene polymorphisms on renal function in kidney transplant recipients receiving tacrolimus
Yazar: ZÜHAL KALTUŞ
Danışman: PROF. DR. ENGİN YILDIRIM
Eskişehir Osmangazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Böbrek fonksiyon testleri = Kidney function tests ; Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Böbrek nakli = Kidney transplantation ; Böbrek yetmezliği-kronik = Kidney failure-chronic ; Enzim polimorfizmi = Enzyme polymorphism ; Farmakogenetik = Pharmacogenetics ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Sitokrom P 450 = Cytochrome P 450 ; Takrolimus = Tacrolimus

Özet:
Takrolimus (TAC, FK-506) böbrek nakil hastalarında organ reddini önlemek için yaygın olarak kullanılan bir kalsinörin inhibitörüdür(CNI). TAC, bireyler arası doz değişkenliği ile karakterize, terapötik indeksi dar olan ve nefrotoksik etkileri bulunan immünsupresif ajandır. Kalsinörin inhibitörü toksisistesi, renal fonksiyon bozukluğu, serum kreatinin değerlerinin artışı ile karakterizedir. TAC'ın metabolizmasında CYP450 (CYP3A5) enzim sistemi ve transportunda p-glikoprotein (ABCB1) görev almaktadır. CYP2C8 enzimi ise organ reddi ve toksisiteye karşı koruyucu rol oynar. Bu genlerdeki çeşitlilik, ilaca bağlı böbrek yetmezliği gelişme riskini de etkileyebilmektedir. Çalışmamızda TAC kullanan böbrek nakil hastalarında CYP2C8, CYP3A5, ABCB1 polimorfizmlerinin kan TAC düzeyine ve böbrek fonksiyonu üzerine etkisini araştırdık. Çalışmaya 18-65 yaş arası TAC kullanan böbrek nakil hastaları dahil edildi. Genetipleme sonucunda CYP3A5 (6986A>G), ABCB (13435C>T) ve CYP2C8 (A1196G)  polimorfizmleri için alel sıklıkları, nakil sonrası 3. 6. ve 12. aylarda günlük TAC dozu, kan düzeyi ve böbrek fonksiyonlarını değerlendirmek amacıyla kreatinin, GFR (glomerül filtrasyon hızı) ve idrarda protein/kreatinin düzeyleri tespit edildi. 12. ayda CYP2C8 (*1*3+*3*3) gruplarının ortanca kreatinin değeri CYP2C8*1*1 grubuna göre anlamlı derecede yüksek bulundu (p<0,05*).  CYP2C8 (*3*3+*1*3) gruplarının zamanla kreatinin değerlerindeki yükselme CYP2C8*1*1 grubuna göre anlamlı derecede fazla bulundu (p<0.05*). CYP3A5 alel grupları arasında günlük TAC dozunda anlamlı fark (p<0.001*) olup, böbrek fonksiyonu açısından fark olmadığı tespit edildi. ABCB1 alel gruplarında ilaç doz, kan konsantrasyonu ve böbrek fonksiyonu açısından anlamlı bir fark tespit edilmedi. Sonuç olarak, CYP2C8 polimorfizminin nakil sonrası 1 yıllık sürede böbrek fonksiyonunu etkilediği, ABCB1 polimorfizminin ise etkisi olmadığı tespit edildi. CYP3A5 polimorfizminin ise ilaç dozuna etkisinin olduğu ancak böbrek fonksiyonunu değerlendirmek için daha fazla sayıda hastaya ihtiyaç olduğu tespit edilmiştir. 

Anahtar Kelimeler: Takrolimus, böbrek fonksiyonu, CYP3A5, ABCB1, CYP2C8.

Abstract:
Tacrolimus (TAC, FK-506) is a calcineurin inhibitor and commonly used as an immunosuppressive agent for the prevention organ rejection in organ transplant patients. TAC is an immunosuppressive agent with narrow therapeutic index and nephrotoxic effects, characterized by interindividual dose variability. Calcineurin inhibitor toxicity (CNIT) is characterized by renal dysfunction and increased serum creatinine values. TAC is metabolized by the CYP450 (CYP3A5) enzyme system and transported by P-glycoprotein (ABCB1). CYP2C8 enzyme plays a protective role against organ rejection and toxicity. Diversity in these genes can also affect the risk of developing drug-induced kidney failure. In our study, we investigated the effect of CYP3A5, ABCB1 and CYP2C8 polymorphisms on blood TAC level and kidney function in renal transplant patients using TAC. Kidney transplant patients aged 18-65 years using TAC were included in the study. Genotyping Allele frequencies for CYP3A5 (6986A> G), ABCB (13435C> T) and CYP2C8 (A1196G) polymorphisms, daily TAC dose at 3, 6, and 12 months post-transplant, blood level and to evaluate kidney function creatinine, GFR, and urine protein/creatinine levels were determined. Median creatinine value of CYP2C8 (*1*3+**3*3)  groups were significantly higher than CYP2C8*1*1 group at 12 month (p: 0,021*).  The increase in creatinine value of CYP2C8 (*3*3+*1*3) groups were significantly higher than the CYP2C8*1*1 group (p:0.036*). Although the daily TAC dose was different in CYP3A5 allele groups there was no significant difference in kidney functions. There was no significant difference in drug dose, blood level and renal function between ABCB1 allele groups. As a result, it was determined that CYP2C8 gene polymorphism affects kidney function within 1 year after transplantation, but ABCB1 gene polymorphism has no effect. CYP3A5 gene polymorphism effect TAC dose, but more patients are needed to evaluate renal function. 

Key Words: Tacrolimus, kidney function, CYP3A5, ABCB1, CYP2C8.