Anti-HER2 tedavi alan meme karsinomu tanılı hastalarda kardiyotoksisite oranlarının retrospektif olarak değerlendirilmesi
Retrospective evaluation of cardiotoxicity rates in patients diagnosed with breast carcinoma receiving anti-HER2 treatment
Yazar: DENİZ BAKIRCIOĞLU ALP
Danışman: DOÇ. DR. ELİF ATAĞ AKYÜREK
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Onkoloji = Oncology ; İç Hastalıkları = Internal diseases

Özet:
Amaç: Meme kanseri, dünya çapında kadınlarda en sık görülen malignitedir ve görülme
sıklığı giderek artmaktadır. Meme kanseri mortalitenin de önemli bir sebebi haline
gelmektedir. Meme kanseri tedavisinde anti-HER2(Human Epidermal Growth Factor
Reseptör 2) inhibitörleri giderek artan sıklıkta kullanılmaktadır. Bu tezde, meme kanseri
tedavisinde kullanılan anti-HER2 tedavileri ile kardiyoksisite gelişme oranları ve bunu
etkileyen faktörlerin belirlenmesi amaçlanmıştır.

Gereç ve Yöntem: Çalışmaya, 2017 – 2022 tarihleri arasında, Dokuz Eylül Üniversitesi
Tıp Fakültesi (DEÜ) Tıbbi Onkoloji Polikliniği'ne meme kanseri tanısıyla başvuran; tanı,
tedavi ve takipleri DEÜTF Tıbbi Onkoloji kliniğinde gerçekleştirilmiş 18 yaş üstü toplam 257
hasta dahil edilmiştir. Meme kanseri tanısı olup verileri eksik olan ve anti-HER2 tedavi
almayan hastalar çalışmadan çıkarılmıştır. Hastaların demografik, klinik, labaratuvar ve
ekokardiyografik verileri retrospektif olarak incelenmiştir. Takiplerinde ejeksiyon
fraksiyonunda (EF) düşüş olan ve konjesif kalp yetmezliği (KKY) gelişen hastalar
belirlenmiştir. Bu hastaların demografik, klinik ve tedavi ilişkili özellikleri, bu özelliklerin
anti-HER2 tedavisi alan hastalarda EF düşüşüne ve takiplerinde KKY gelişmesine etkisi
incelenmiştir. Grupların karşılaştırmasında Ki-kare ve Fisher's exact testi kullanılmıştır. EF
düşme ve KKY gelişimi risk faktörlerinin belirlenmesi için tek değişkenli regresyon
analizinde p< 0,1 olan parametrelerle oluşturulan modelin çok değişkenli regresyon analizi
yapılmıştır. Tüm testlerde p<0.05 istatiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir.

Bulgular: Tüm evrelerdeki meme kanserli hastalar karşılaştırıldığında bazal EKO
(ekokardiyografi) median düzeyi 60,0 (45,0-68,0) idi. EF'si düşen hasta oranı %12,1 ve EF
düşme % düzeyi 11,2±6,2'di. EF düşme zamanı tedavi sonrası 11,2±6,1 ay olarak hesaplandı.
EF düşen hastalarda ortalama tanı yaşı 58,7±14,6 ve EF düşmeyen hastalarda ortalama tanı
yaşı 53,3±11,8 yıldı ve gruplar arasında sınırda istatistiksel olarak anlamlılık saptandı
(p=0,051). Cinsiyet dağılımı, tanı anında menopoz durumu, tanı anında evre dağılımı ve
ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) skor dağılımı için gruplar arasında istatistiksel
anlamlı fark bulunamadı. Koroner arter hastalığı (KAH) ve hipertansiyonu (HT)'nu olan hasta
oranları EF'si düşen gruptaki hastalarda EF düşmeyen gruptaki hastalara göre istatistiksel
olarak anlamlı bir şekilde daha yüksekti (sırasıyla p=0,003 ve p=0,026). Hastaların %29,6 sı
dual anti-HER-2 tedavi ve %76,3 ise antrasiklin tedavisi almıştı. EF'si düşmeyen hasta
grubunda antrasiklin tedavi alan hasta oranı daha yüksekti. Dual anti-HER2 tedavi alan
hastalarla tekli anti-HER2 tedavi alan hastalar kıyaslandığında istatiksel olarak farklılık
yoktu.
EF de düşme saptanan hastaların %35,5'inde tedavinin kesildiği saptandı ve
takiplerinde %73,3 hastada EF de düzelme olduğu belirlendi. Tedavisi kesilen hastalarda
yeniden tedavi başlanma oranı %45,5 olduğu bulundu. EF'si düşen hastaların %51,6 sına
medikal tedavi verilmiş ve medikal tedavi verilen hastaların %68,8'ine anjioyotensin
dönüştürücü enzim/ anjiyotensin reseptör blokeri (ACEİ/ARB) %31,3'üne B-Bloker verildiği
belirlendi. EF'si düşen hastaların %35,5'inde KKY (Konjesif kalp yetmezliği) geliştiği
gözlendi. Gelişen KKYnin %45,5'i evre 1 ve %54,5'i Evre 2'ydi.

Sonuç: Çalışmamızda meme kanseri tanısı olan ve anti-her 2 tedavi alan hastaların bu
tedaviye bağlı olarak %12,1 inde EF yüzdesinde düşme, %4.2 sinde KKY geliştiği
saptanmıştır. Kardiyak disfonksiyon gelişmesi için ileri yaş, HT ve antrasiklin almamış
olmanın bağımlı risk faktörü olduğu, KAH varlığının ise bağımsız risk faktörü olduğu
saptanmıştır. Tedavinin kesilmesi ve medikal tedavilerin zamanında başlanması ile bu
kardiyotoksisitenin geri dönmesi, hastalarda öncelikle gelişen bu durumun fark edilmesinin
önemini ortaya koymaktadır. Bu sebeple meme kanseri tanılı hastalarda anti-her2 tedavi aldığı
sırada periyodik olarak kardiyak değerlendirme yapılmalıdır. Eko değerlendirmelerinde EF
düşüşü veya kalp yetmezliği kliniği açısından hastalar takipte olmalıdırlar.

Anahtar Kelimeler: Meme kanseri, anti-HER2 tedavi, kardiyotoksisite, KKY

Abstract:
Objective: Breast cancer is the most common malignancy in women worldwide, and its
incidence is steadily increasing. Breast cancer has also become a significant cause of
mortality. Anti-HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) inhibitors are
increasingly being utilized in the treatment of breast cancer. This thesis aims to determine the
rates of cardiotoxicity associated with anti-HER2 therapies used in breast cancer treatment
and identify the factors influencing its development.

Methods: The study included a total of 257 patients aged 18 and older who presented
with a diagnosis of breast cancer to the Medical Oncology Clinic of Dokuz Eylül University
Faculty of Medicine (DEÜ) between 2017 and 2022. Diagnosis, treatment, and follow-up
were conducted at the DEÜ Faculty of Medicine Medical Oncology Clinic. Patients with
incomplete data and those not receiving anti-HER2 treatment were excluded from the study.
The demographic, clinical, laboratory, and echocardiographic data of the patients were
retrospectively analyzed. Patients with a decrease in ejection fraction (EF) and the
development of congestive heart failure (CHF) during follow-up were identified. The
demographic, clinical, and treatment-related characteristics of these patients were examined
for their impact on EF decline and the development of CHF during follow-up in patients
receiving anti-HER2 therapy. Chi-square and Fisher's exact tests were used for group
comparisons. Multivariate regression analysis was performed with parameters with p<0.1 in
the univariate regression analysis to determine risk factors for EF decline and CHF
development. A p-value of less than 0.05 was considered statistically significant in all tests.

Results: When comparing breast cancer patients at all stages, the baseline
echocardiography (EKO) median level was 60.0 (45.0-68.0). The rate of patients with
decreased ejection fraction (EF) was 12.1%, and the mean percentage decrease in EF was
11.2±6.2%. The time to EF decline after treatment was calculated as 11.2±6.1 months. The
average age at diagnosis for patients with EF decline was 58.7±14.6, while for those without
EF decline, it was 53.3±11.8 years, with a borderline statistical significance between the
groups (p=0.051). There were no statistically significant differences between the groups in
terms of gender distribution, menopausal status at the time of diagnosis, stage distribution at
the time of diagnosis, and Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score distribution.
The rates of coronary artery disease (CAD) and hypertension (HT) were statistically
significantly higher in the group with EF decline compared to the group without EF decline
(p=0.003 and p=0.026, respectively). Among the patients, 29.6% received dual anti-HER2
therapy, and 76.3% received anthracycline treatment. The group without EF decline had a
higher percentage of patients receiving anthracycline treatment. There was no statistical
difference when comparing patients receiving dual anti-HER2 therapy to those receiving
single anti-HER2 therapy.In patients with identified EF decline, it was found that treatment
was discontinued in 35.5% of cases, and 73.3% showed improvement in EF during follow-up.
The rate of restarting treatment in patients whose treatment was discontinued was 45.5%.
Medical treatment was administered to 51.6% of patients with EF decline, with 68.8%
receiving angiotensin-converting enzyme inhibitor/angiotensin receptor blocker (ACEI/ARB)
and 31.3% receiving beta-blockers. Congestive heart failure (CHF) developed in 35.5% of
patients with EF decline, and among those, 45.5% were in stage 1 and 54.5% were in stage

Conclusion: In our study, it was determined that 12.1% of patients diagnosed with
breast cancer and receiving anti-HER2 treatment experienced a decrease in EF percentage,
and 4.2% developed congestive heart failure (CHF) as a result of this treatment. Advanced
age, hypertension (HT), and not receiving anthracycline were identified as dependent risk
factors for the development of cardiac dysfunction, with the presence of CAD being an
independent risk factor. The reversibility of this cardiotoxicity with treatment cessation and
timely initiation of medical interventions underscores the importance of recognizing this
condition, which primarily occurs in patients. Therefore, regular cardiac assessments should
be performed periodically in patients diagnosed with breast cancer receiving anti-HER2
treatment. Patients should be monitored for EF decline or clinical signs of heart failure during
follow-up based on echocardiographic evaluations.

Keywords: Breast cancer, anti-her2 therapy, cardiotoxicity, congestive heart failur