Düşük ejeksiyon fraksiyonlu ileri evre kalp yetersizliği hastalarında kan vitamin-b12 düzeyleri ile hastalığın ciddiyetinin ilişkisi
The relationship between blood vitamin-b12 levels and the severity of the disease in advanced heart failure patients with low ejection fraction
Yazar: İLKE ERBAY
Danışman: DOÇ. DR. BURCU MECİT DEMİRKAN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Bilkent Şehir Hastanesi / Kardiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Kardiyoloji = Cardiology
Dizin: Hastalık şiddeti indeksi = Severity of illness index ; Kalp hastalıkları = Heart diseases ; Kalp yetmezliği = Heart failure ; Kan = Blood ; Vitamin B 12 = Vitamin B 12 ; Vitamin B 12 eksikliği = Vitamin B 12 deficiency

Özet:
GİRİŞ VE AMAÇ: Düşük ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetersizliğinde (DEF-KY) hastalığın tedavisi ve sağ kalımı arttırmaya yönelik yeni müdahaleler geliştirilmesine rağmen hastalığın mortalitesi halen yüksektir. Bu hastalarda prognozun belirlenmesi, hastaların tedavisinin bireyselleştirilmesinde ve yönetiminde kritik öneme sahiptir. Kalp yetersizliğine (KY) bağlı oksijenizasyon bozukluğu (hipotansiyon ve mevcut kan oksijen doygunluğunun azalmasına bağlı) ve hepatik konjesyon sonucu karaciğerde hepatosit hasarlanması başlamaktadır. Bu da kliniğe karaciğer enzimlerindeki artış olarak yansımaktadır. Hepatik konjesyon sonucu artış gösteren tek biyokimyasal parametre karaciğerin yapısal ve kolestatik enzimleri değildir. Karaciğer aynı zamanda B12 vitamini gibi nutrisyonel ürünlerin depolanmasında ve vücut için aktif formlara dönüştürülmesinde de önemli rol oynar. Hepatik konjesyonun ve KY'ye bağlı hipoksinin yarattığı hepatosit disfonksiyonu sonucunda serum B12 vitamin düzeylerinde artış görülmektedir. Bu retrospektif kohort çalışmasında ileri evre ve ileri evre olmayan KY hasta gruplarında serum B12 vitamin düzeylerinin karşılaştırılması, KY'ye ait parametrelerle serum B12 vitamin düzeylerinin korelasyonu, serum B12 düzeylerinin sağ KY varlığı ve 1 yıllık hastaneye yatış/mortalite ile ilişkilisinin araştırılması amaçlandı.
               MATERYAL VE METOD: Çalışmamız retrospektif kohort çalışması olarak planlandı. Hastanemiz kardiyoloji kliniğine kalp yetersizliği tanısı ile Ocak 2017- Mart 2019 tarihleri arasında başvurmuş olan hastaların kayıtları geriye dönük olarak tarandı. ESC ve AHA Kalp Yetersizliği Kılavuzları'na göre Sol Ventrikül Ejeksiyon Fraksiyonu (LVEF) < %40 esas alınarak DEF-KY tanılı hastalardan KY'ye yönelik değerlendirme aşamasında eş zamanlı olarak hematolojik ve biyokimyasal parametreleri de değerlendirilmiş olan 235 ardışık hasta çalışmaya dahil edildi. Tüm hastaların demografik özellikleri, kardiyovasküler hastalık risk faktörleri, komorbid hastalıkları, New York Kalp Cemiyeti (NYHA) fonksiyonel sınıfları, klinik bulguları, kullanmakta oldukları medikal tedavi, laboratuvar bulguları, elektrokardiyografi (EKG) kayıtları, ekokardiyografik incelemeleri, intrakardiyak cihaz anamnezi kayıt altına alındı. Sağ kalp yetersizliği tanımı en azından bir tipik semptom (ayak bileği şişliği) veya spesifik bulgu (Juguler venöz dolgunluk veya hepatojuguler reflü) varlığının bulunmasına göre yapıldı. 
               Serum B12 değerlerinin sağ kalp yetersizliği ve ileri kalp yetersizliğini öngörmede tanısal karar verdirici özellikleri Receiver Operating Characteristics (ROC) eğrisi analizi ile yapıldı. Ayrıca serum B12 düzeylerinin klinik, biyokimyasal ve ekokardiyografik parametrelerle korelasyonu değerlendirildi. 
                 BULGULAR: Ortalama takip süresi 12 aydı. Hastaların B12 düzeyi, serum N-terminal Pro B tipi Natriüretik Peptit (NT-proBNP), Aspartat Aminotransferaz (AST), Laktat Dehidrogenaz (LDH), Gama Glutamil Transferaz (GGT), direkt ve indirekt bilirubin düzeyleri ile pozitif korelasyona, Triküspit Annüler Plan Sistolik Hareketi (TAPSE) değeri ve albumin düzeyi ile negatif korelasyona sahipti.  
         İleri evre KY öngörmede, en doğru B12 değerini bulmak için ROC analizi yapıldığında B12'nin 370 pg/dL eşik değerinin uygun sensitivite (%70,3) ve spesifite (%60) değerine sahip olduğu bulundu (EAA: 686, %95 GA 0,613-0,758, p<0.001). Aynı şekilde sağ KY öngörmede, en doğru B12 değerini bulmak için ROC analizi yapıldığında B12'nin 414 pg/dL eşik değerinin uygun sensitivite (%72,5) ve spesifite (%67,8) değerine sahip olduğu bulundu (EAA: 751, %95 GA 0,688-0,814, p<0.001). 
            Ölümün bağımlı değişken seçildiği ve tek değişkenli analizde p<0,1 olan değişkenlerin dahil edildiği çok değişkenli lojistik regresyon analizinde serum B12 vitamin düzeylerinin 1 yıllık mortaliteyi öngördürücü bağımsız etmenler olduğu tespit edildi.
                 SONUÇ: Bu çalışma DEF-KY hastalarında hastalığın evresinin ilerlemesiyle artan konjesyon ve sağ KY'ye bağlı olarak serum B12 vitamin düzeylerinin arttığını göstermektedir. Düşük ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetersizliğinde serum B12 vitamin düzeyleri mortalitenin bağımsız bir öngördürücüsü olarak prognoz açısından bilgi verebilir. 

Anahtar Kelimeler: Düşük ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetersizliği, B12 vitamini, kardiyohepatik sendrom, sağ kalp yetersizliği

Abstract:
INTRODUCTION AND OBJECTIVE: Although new interventions to improve treatment and survival of heart failure  with reduced ejection fraction (HFrEF) are developed,  mortality of the disease is still high. Determining prognosis in these patients is critical in individualizing the treatment of patients and management of the treatment. Hepatocyte damage begins as a result of oxygenation disorder caused by heart failure (HF) (due to hypotension and decreased blood oxygen saturation) and hepatic congestion. This reflects to the clinic as an increase in liver enzymes. Structural and cholestatic enzymes of the liver are not the only biochemical parameters that increase as a result of hepatic congestion. The liver also plays an important role in storing nutritional products such as vitamin B12 and converting them into active forms for the body. As a result of hepatocyte dysfunction due to hepatic congestion and hypoxia caused by HF, serum B12 vitamin levels increase. In this retrospective cohort study, it was aimed to compare serum B12 vitamin levels in advanced and non-advanced HF patient groups, to correlate serum B12 levels with the parameters of HF, the presence of right HF and 1-year hospitalization / mortality.
           MATERIAL AND METHOD: Our study was planned as a retrospective cohort study. Records of the patients who applied to our cardiology clinic between January 2017 and March 2019 with a diagnosis of heart failure were analyzed retrospectively. According to the ESC and AHA Heart Failure Guidelines, while evaluating HF from patients diagnosed with HFrEF based on LVEF <40%, 235 consecutive patients whose hematological and biochemical parameters were simultaneously evaluated were included in the study. Demographic features, cardiovascular disease risk factors, comorbid diseases, New York Heart Association (NYHA) functional classification, clinical examination results, medical history, laboratory results, electrocardiogram (ECG) records, echocardiographic examination results, intracardiac device anamnesis of all patients were recorded. The definition of right heart failure  was based on the presence of at least one typical symptom (ankle swelling) or a specific finding (jugular venous fullness or hepatojugular reflux).
Diagnostic decision-making features of serum B12 levels in predicting right HF and advanced HF were performed by Receiver Operating Characteristics (ROC) curve analysis. In addition, the correlation of serum B12 levels with clinical, biochemical and echocardiographic parameters was evaluated.
              RESULTS: The mean follow-up was 12 months. B12 level of the patients had positive correlation with serum N-terminal pro-B type natriuretic peptide (NT-proBNP), Aspartate Transaminase (AST), Lactate Dehydrogenase (LDH), Gamma Glutamyl Transferase (GGT), direct and indirect bilirubin levels, and negative correlation with Tricuspid Annular Plane Systolic Excursion (TAPSE) and albumin levels.
To predict advanced HF, when ROC analysis was performed to find the most accurate B12 level, 370 pg / dL threshold level of B12 was found to have appropriate sensitivity (70.3%) and specificity (60%) (AUC: 686, %95 C-IN 0,613-0,758, p<0.001). Likewise, when ROC analysis was performed to find the most accurate B12 level in right HF prediction, 414 pg / dL threshold level of B12 was found to have appropriate sensitivity (72.5%) and specificity (67.8%) (AUC: 751, %95 C-IN 0,688-0,814, p<0.001). 
In the multivariate logistic regression analysis, where death was selected as the dependent variable and variables with p <0.1 were included in the univariate analysis, serum B12 vitamin levels were found to be an independent predictor of 1-year mortality.
           CONCLUSION: This study shows that serum B12 levels increase in HFrEF patients due to increased congestion caused by progress of the disease stage and the right HF. Serum B12 vitamin levels can provide information regarding prognosis as an independent predictor of mortality in Heart failure with reduced ejection fraction.

Key Words: Heart Failure with Reduced Ejection Fraction, vitamin B12, cardiohepatic syndrome, right heart failur.