Febril konvülziyon geçiren çocuk hastalarda SCN1A gen mutasyonu değerlendirilmesi
Evaluation of SCN1A gene mutation in children with febrile convulsion
Yazar: ASLIHAN TURPCU İLKBAHAR
Danışman: DOÇ. DR. MUTLU YÜKSEK
Zonguldak Bülent Ecevit Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Giriş ve Amaç: Febril konvülziyonlar, çocukluk çağı konvülziyonlarının en sık nedenidir. Febril nöbetler, genellikle selim karakterde olup bazı olgularda nöbetlerin tekrarlama özelliği göstermesi ve nadir de olsa epileptik nöbete dönüşme riskleri taşıması nedeniyle, önem ve güncelliğini korumaktadır. Febril konvülziyon nedenleri hala tam olarak bilinmesede genetik predispozisyonun önemli rol oynadığı yapılan çalışmalarla gösterilmiştir. Literatürde febril konvülziyon ile ilgili yayınlara bakıldığında, çok büyük bir kısmının risk faktörleri, kalıtım özellikleri, epilepsi gelişimi ve tekrarlama riski üzerine olduğu görülmektedir. Bu nedenle rutin değerlendirmeler sırasında, dikkatli aile öyküsü ve aile ağacının çıkarılması bize febril konvülziyonla gelen hastanın ilerde epilepsi riski taşıyıp taşımadığı konusunda yardımcı olabileceği gibi ayrıca tanı, tedavi ve prognoz kararında da katkıda bulunabilecektir. Bu çalışmanın amacı; febril konvülziyon geçiren çocuklar ile febril konvülziyon geçirmemiş sağlıklı bireylerde SCN1A gen mutasyonunu saptayarak; febril konvülziyon ile SCN1A gen mutasyonu birlikteliğinin anlamlılığını araştırmaktır. Febril konvülziyon geçiren hastalarda ilgili gen mutasyonu olan hastaları teşhis ederek, hiç geçirmemiş olanlarda gen taraması yapılarak geçirebilme, tekrarlama ihtimalini belirleyerek gerekli önlemleri önceden alabilme olanağı sağlanabilir.
Materyal-Metod: Kasım 2018 ile Kasım 2021 tarihleri arası Zonguldak Bülent Ecevit Üniversitesi Tıp Fakültesi Uygulama ve Araştırma Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları poliklinikleri ve Çocuk Acil Polikliniğine başvuran hastalardan 6 ay-5 yaş arasında febril konvülziyon geçiren veya daha önce geçirmiş olan 36 çocuk hasta çalışmaya alındı. Toplumdan fk yaş grubunu içermeyen, herhangi bir ek hastalığı olmayan, konvülziyon öyküsü olmayan, nörolojik semptomu olmayan 34 yetişkin kontrol grubu olarak belirlendi. Hastalardan genetik analiz için 1 tüp mor (EDTAlı) tüpe en az 2 ml olacak şekilde kan alındı. SCN1A gen tetkiki INTERGEN Genetik ve Nadir Hastalıklar Tanı Araştırma ve Uygulama Merkezi'nde çalışıldı.
Bulgular: Çalışma grubundaki 36 hastanın ilk FK geçirme yaşı 10 ay ile 57 ay arasında olup yaş ortalaması 22,3±11,55 idi. Çalışma grubunun çoğu (%69,4) erkek cinsiyetteydi. 10 hastanın (%27,8) ailesinde FK öyküsü mevcuttu. 2 hastanın (%5,6) ailesinde epilepsi öyküsü mevcuttu. Hastaların ebeveynlerinde akrabalık öyküsü yoktu. Febril konvülziyon geçiren hastaların ilk FK geçirdiklerindeki ateş ortalaması 38,35±0,61 0C olduğu saptandı. Basit FK geçiren olgular 25 kişi (%69,4) iken, komplike FK geçirenler 10 kişi (%27,8) ve febril status geçirenler 1 kişi (%2,8) olarak tespit edildi. Çalışmamızda FK rekürrens oranı %33,3 olarak saptandı. Ortalama nöbet süresi 2,97±4,12 dk olup minimum 1dk, maksimum 20 dk olarak belirlendi. 7 hastaya (%19,4) konvulsiyon sırasında antiepileptik uygulanma öyküsü mevcuttu. Antiepileptik uygulananların %100'ünde FK rekürrensi gözlendi. Nöbet sırasında antiepileptik uygulanması ve rekürrens arasında istatistiksel açıdan anlamlı ilişki saptandı (p=0,040). SCN1A mutasyonu sadece 1 hastada (%2,7) saptandı. Hastada rekürrens gözlenmedi. Gen analizi sonucu; yüksek olasılıkla patojenik bir değişiklik c.3734G>A (p.R1245Q) (p.Arg1245Gln) (Heterozigot) olarak sonuçlandı. Ek olarak rs2298771 heterozigot polimorfizm (benign) tespit edildi. SCN1A rs2298771 polimorfizmi açısından FK geçiren 36 hastanın 8 tanesinde (%22,2) değişiklik tespit edilmediği, 1 tanesinde (%2,8) mutasyona ek heterozigot polimorfizm olduğu, 11 tanesinde (%30,6) homozigot polimorfizm olduğu, 14 tanesinde (%38,9) heterozigot polimorfizm olduğu ve 2 kişide (%5,6) de homozigot polimorfizme ek heterozigot benign değişiklik olduğu tespit edildi. Kontrol grubundaki 34 kişinin hiçbirinde SCN1A patojenik mutasyonu tespit edilmedi. 26 kişide bu gende (%76,4) herhangi bir polimorfizm saptanmazken, 2 kişide (%5,8) rs2298771 heterozigot polimorfizmi, 1 kişide rs2298771 homozigot polimorfizmi ve 5 kişide (%14,7) SCN1A geninde farklı polimorfizmler (rs6432860, rs7580482, rs3812719, rs10198801, rs67636132) tespit edildi. Gruplar arasında SCN1A rs2298771 polimorfizmi açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptandı (p<0,001). SCN1A polimorfizminin hasta grubunda klinik etkisine bakıldığında hasta grubunda cinsiyet, ilk FK yaşı, FK sırasında ateş derecesi, nöbet tipi, ailede FK öyküsü, ailede epilepsi öyküsü, çocuk nörolojisi başvurusu ve antiepileptik ilaç kullanımı ile istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunamadı (sırasıyla p=0,214; p=0,955; p=0,813; p=0,388; p=0,397; p=0,400, p=0,388, p=1).
Sonuç: FK etiyopatogenezinde SCN1A gen mutasyonunu sadece 1 hastamızda saptadık ve FK ile SCN1A gen mutasyonu ilişkisi açısından anlamlı bir sonuca ulaşamadık. Ek olarak FK genetik temelinde rs2298771 polimorfizminin FK'ya yatkınlık oluşturabileceği sonucuna ulaştık. Fakat FK'nın multifaktöriyel bir etiyopatogenezinin olması, çalışmamızın kısıtlı sayıda hastada yapılması, lokal bir bölgede olması, hasta verilerinin bazılarında ailelerin FK zamanındaki bazı bilgileri net hatırlayamaması nedenli; elde edilen bulguların FK prognozuna ve tedavisine yönelik katkıların nasıl olacağı konusunda daha fazla çalışma ve daha çok sayıda hasta grubuna ihtiyaç vardır. Her ne kadar FS'lerin çoğu kendi kendini sınırlasa da, kötü prognozlu tekrarlayan FS, febril status epileptikus veya infantil FS'yi takip eden epileptik sendromların gelişimi için genetik yatkınlığın temellerinin tanımlanması, araştırmacılar için önemli bir gelecek hedefi temsil edecektir. Çalışmamız FK genetik geçiş, risk faktörleri ve tedavi konularında yeni çalışmalara ışık tutacaktır.

Anahtar Kelimeler: Febril Konvülziyon, SCN1A geni, rs2298771, Polimorfizm

Abstract:
Introduction and Aim: Febrile convulsions are the most common cause of childhood convulsions. Febrile seizures, generally benign, may exhibit a recurrence feature in some cases and, albeit rarely, carry the risk of developing epileptic seizures, maintaining its importance and relevance. Although the exact causes of febrile convulsions are not fully known, studies have shown the significant role of genetic predisposition. A large portion of the literature on febrile convulsions focuses on risk factors, hereditary characteristics, epilepsy development, and recurrence risk. Therefore, during routine evaluations, careful consideration of family history and pedigree analysis may not only help determine whether a patient with febrile convulsions is at risk of developing epilepsy in the future but also contribute to the diagnosis, treatment, and prognosis decisions. The aim of this study is to investigate the significance of the association between febrile convulsions and SCN1A gene mutation by detecting SCN1A gene mutation in children with febrile convulsions and healthy individuals who have not experienced febrile convulsions. Identifying patients with relevant gene mutations in children with febrile convulsions and performing genetic screening in those who have never experienced them may provide an opportunity to determine the likelihood of experiencing and recurring febrile convulsions and take necessary precautions in advance.
Material-Methods: Thirty-six pediatric patients aged 6 months to 5 years who experienced febrile convulsions or had previously experienced them and presented to the Pediatric Clinics and Pediatric Emergency Clinic of Zonguldak Bülent Ecevit University Faculty of Medicine Training and Research Hospital between November 2018 and November 2021 were included in the study. As a control group, 34 adult patients without febrile convulsion history, neurological symptoms, or any other accompanying diseases were selected from the community. Blood samples for genetic analysis were collected in 1 tube containing EDTA from the patients. SCN1A gene analysis was performed on the blood samples at the INTERGEN Genetic and Rare Diseases Diagnosis Research and Application Center.
Findings: The mean age at the first febrile convulsion episode in the study group of 36 patients ranged from 10 months to 57 months, with a mean age of 22.3±11.55 months. The majority of the study group (69.4%) were male. Ten patients (27.8%) had a family history of febrile convulsions, and two patients (5.6%) had a family history of epilepsy. There was no consanguinity history in the parents of the patients. The mean fever at the onset of the first febrile convulsion episode was 38.35±0.61°C. Twenty-five patients (69.4%) had simple febrile convulsions, ten patients (27.8%) had complex febrile convulsions, and one patient (2.8%) had febrile status. The recurrence rate of febrile convulsions in our study was 33.3%. The mean duration of seizures was 2.97±4.12 minutes, with a minimum of 1 minute and a maximum of 20 minutes. Seven patients (19.4%) had a history of antiepileptic drug administration during seizures, and 100% of those who received antiepileptic drugs experienced recurrence. A statistically significant relationship was found between the administration of antiepileptic drugs during seizures and recurrence (p=0.040). SCN1A mutation was detected in only one patient (2.7%) in the study. Recurrence was not observed in this patient. The genetic analysis resulted in a likely pathogenic change c.3734G>A (p.R1245Q) (p.Arg1245Gln) (Heterozygous) in this patient. Additionally, rs2298771 Heterozygous polymorphism (benign) was detected. Regarding SCN1A rs2298771 polymorphism, no changes were detected in 8 out of 36 patients with febrile convulsions (22.2%), an additional heterozygous polymorphism was observed in 1 patient (2.8%), homozygous polymorphism was found in 11 patients (30.6%), heterozygous polymorphism was observed in 14 patients (38.9%), and two patients (5.6%) had heterozygous benign changes in addition to homozygous polymorphism. No pathogenic mutations were detected in the control group, and no changes were observed in 26 out of 34 individuals (76.4%). Different polymorphism types were detected in 5 patients (14.7%), and heterozygous polymorphism was observed in 2 patients (5.8%) and homozygous polymorphism in 1 patient (2.9%) in the control group. While polymorphism was detected in 77.8% of patients with febrile convulsions, it was observed in only 10.7% of the control group. A statistically significant difference was found between the groups in terms of SCN1A rs2298771 polymorphism (p<0.001). When the clinical effect of SCN1A polymorphism was evaluated in the patient group, no statistically significant relationship was found with gender, age at the first febrile convulsion, fever degree during febrile convulsion, seizure type, family history of febrile convulsions, family history of epilepsy, pediatric neurology referral, and antiepileptic drug use (respectively, p=0.214; p=0.955; p=0.813; p=0.388; p=0.397; p=0.400, p=0.388, p=1).
Conclusion: We concluded that rs2298771 polymorphism may predispose to febrile convulsions genetically. However, due to the multifactorial etiopathogenesis of febrile convulsions, the limited number of patients in our study, its location in a local region, and the inability of some families to accurately recall certain information about the time of febrile convulsions, further studies with larger patient groups are needed to determine how the findings obtained will contribute to the prognosis and treatment of febrile convulsions. Although most FSs resolve spontaneously, identifying the genetic predisposition to recurring FSs with poor prognosis, febrile status epilepticus, or the development of epileptic syndromes following infantile FSs represents an important future goal for researchers. Our study will shed light on new studies on the genetic transmission, risk factors, and treatment of FSs.

Keywords: Febrile Convulsion, SCN1A gene, rs2298771, Polymorphism