Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi kanser hastalarında kullanılan immün kontrol nokta inhibitörlerinin etkililik ve güvenlilik verilerinin tek merkezli olarak araştırılması
A single center investigation of efficacy and safety datas of immune checkpoint inhibitors used in cancer patients of Cukurova University Faculty of Medicine
Yazar: İREM KOLSUZ
Danışman: PROF. DR. BERKSOY ŞAHİN
Çukurova Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Kanser hastaları = Cancer patients ; Neoplazmlar = Neoplasms ; İlaç değerlendirme = Drug evaluation ; İlaç yan etkileri ve istenmeyen reaksiyonlar = Drug-related side effects and adverse reactions ; İmmün kontrol nokta inhibitörleri = Immune checkpoint inhibitors ; İmmün sistem = Immune system ; İmmünoterapi = Immunotherapy

Özet:
Giriş ve Amaç: Önemli klinik faydalarına rağmen, immün kontrol nokta inhibitörleri (ICI) immün sistemle ilişkili yan etkilere (irAE) yol açabilmektedir. Tezimizde yeni ve sık kulla-nılmaya başlanan ICI' lerin primer olarak güvenliliğini ve sekonder olarak da etkililiğini araştır-mayı amaçladık.
         Gereç ve Yöntem: 2010-2022 yılları arasında ÇÜTF' de ICI almış 117 hasta çalışmaya alındı. irAE gelişimi açısından; kutanöz, akciğer, karaciğer, göz ve hematolojik, merkezi-periferik sinir, endokrin, kardiyovasküler, kas-iskelet sistemleri gözlemsel olarak değerlendiril-diler. irAE' lerin hastalıklara ve ajanlara göre dağılımı ile sağkalım verileri SPSS 22.0 progra-mında incelendi.
Bulgular: Hastaların erkek/kadın oranı: 88/29, median yaş 59' tu. Çalışmamızda tüm grad/grad 3-4 irAE sıklığı yüzde olarak sırasıyla; toplam 50/6; kutanöz 21/2,5; pnömonitis 19/3; hepatotoksisite 2,5/1,7 saptandı. Kolitis %1,7, endokrin irAE %5 (tiroid %4,2/adrenal %0,8) saptandı. Hematolojik irAE 1 otoimmün hemolitik anemi, 1 hemafagositik sendrom şeklindeydi. Onbir (%9) ANA, RF veya anti-dsDNA pozitifliği, 3 göz irAE, 1irAE periferik nöropati görüldü. Melanomda %32 ve akciğer kanserinde %28 bulunan irAE sağkalım farkı oluşturmadı. Nivolumab %30, pembrolizumab %28, atezolizumab %44, ipilimumub %14 ve nivolu-mab+ipilimumab ile %75 irAE belirlendi. PDL-1(+) hastaların 27. aydan sonra sağkalım eğrile-rinin PDL-1(-)' lerden ayrıştığı görüldü(p:0,234). Ortanca sağkalım; melanomda 22,3, akciğer kanserinde 17,4, RCC'de 28,3 ve Hodgkin lenfomada 47,5 aydı. Toplam yanıt %42 iken en yüksek yanıt %41 melanomda gözlendi. Psödoprogresyon %3 ve hiperprogresyon %8 atipik yanıt olarak belirlendi.
Sonuç: Prospektif randomize çalışmalardan farklı olarak güvenliliğin, seçilmemiş hasta-larda gözlemsel araştırılması ve mortal giden yan etkilerin prospektif gözlenerek düşük gradlarda tespit edilmesi ile hasta yönetiminin daha etkili yapılması çalışmamızı değerli kılmaktadır.  


Anahtar kelimeler: immün kontrol nokta inhibitörleri(ICI), immün sistemle ilişkili yan et-ki(irAE)

Abstract:
Introduction and goal: Despite their important clinical benefits, immune checkpoint in-hibitors (ICI) can cause immune-related adverse effects (irAE). In our thesis, we primarily ai-med to investigate safety and secondly efficacy of the new and frequently used ICIs. 
Materials and methods: 117 patients who received ICI in CUTF between 2010-2022 were included in the study. In terms of irAE occurrence; cutaneous, pulmonary, hepato-biliary, ocular, hematological, central-peripheral nerve, endocrine, cardiovasculer, musculoskeletal systems were evaluated by observation. The distribution of irAE's frequencies according to diseases and agents and also survival data were analyzed in the SPSS 22.0 program.
Results: The male/female ratio of the patients were 88/29, the median age was 59. In our study, the frequencies of all grade/grade 3-4 irAEs were determined in percentage respectively as; total 50/6; cutaneous 21/2,5; pneumonitis 19/3; hepatotoxicity 2,5/1,7 was determined as. Colitis was 1,7%, endocrine irAE was 5% (thyroid 4,2%/adrenal 0,8%). Hematological irAE was 1 auto-immune hemolytic anemia and 1 hemophagocytic syndrome. Eleven (9%) ANA, RF or anti-dsDNA positivity, 3 ophtalmic irAE, 1 irAE peripheral neuropathy were observed. There was no significant survival difference between patients having irAE or not for melanoma and lung cancer patients whose irAE were found 32% and 28% respectively. irAE for any agent were as follows; Nivolumab 30%, pembrolizumab 28%, atezolizumab 44%, ipilimumab 14% and nivolumab+ipiliumab 75%. After 27 months follow up, the survival curves of PDL-1 positive versus negative patients were seperated (p=0,234). The median survival of the patients with melanoma, lung cancer, RCC and Hodgkin lymphoma were 22,3, 17,4, 28,3 and 47,5 months, respectively. While the overall response was 42% in all patients, the highest response rate was found 41% in patients with melanoma. Atypical responses like pseudoprogression and hyperprogression were evidenced in 3% and 8% of the patients.
Conclusion: Differing from prospective randomized studies, an observational study like ours for the investigation of adverse effects when they are at low grades in unselected patients yields superior results for managing adverse effects of ICI. 

Key words: immune checkpoint inhibitor (ICI), immune-related adverse effect (irAE)