Türk popülasyonunda Calpain-10 gen polimorfizminin sıklığı ve bu polimorfizmlerin tip 2 diabetes mellitus gelişimine etkisi
Frequency of Calpain-10 gen polymorphism in turkish population and effect of those polymorphisms on the development of type 2 diabetes mellitus
Yazar: İSMAİL EMRE ARSLAN
Danışman: PROF. DR. GÖKSUN AYVAZ
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Endokrin sistem = Endocrine system ; Endokrinoloji = Endocrinology

Özet:
Tip 2 Diabetes Mellitus yıllar ilerledikçe tüm dünya üzerindeki daha çokkişiyi etkileyen, patofizyolojisinde genetik ve çevresel faktörlerin birlikte roloynadıkları önemli bir metabolik hastalıktır. İnsan Genom Haritasının çıkarılmasıiçin çalışmalar ilerledikçe son 10 yılda hız kazanan genetik çalışmalar Tip 2 Diyabetgenetiğinde de ilerleme göstermemizi sağlamıştır. Bu bağlamda Tip 2 Diyabetleilişkisi gösterilen ilk gen olan Calpain-10 çalışmalar arasında önemli bir noktadır.Calpain-10 geninin son ürünü olan Calpain-10 proteini bir sistein proteazdır.Calpain-10'un GLUT-4 aracılı glukoz transportunda, pankreas ß hücresinden granülegzositozu aracılığıyla insülin salınımında ve insülin reseptör substrat - 1 ilişkisiyoluyla glukoz membran transportunda görevleri olduğu gösterilmiştir. Calpain-10genindeki polimorfizmlerin bu mekanizmalarda değişikliklere yol açarak hem insülinsalınımını etkileyerek hem de insülin direncine neden olarak Tip 2 Diyabetoluşumuna etkili olduğu düşünülmektedir.Calpain-10 geni ile Tip 2 Diyabet ilişkisine yönelik, moleküler ve klinikdüzeyde tüm dünyada yapılmış çalışmalar mevcuttur. Yapılan çalışmaların önemlibir kısmında Calpain-10 genindeki SNP-19, -43, -44 ve -63 polimorfizmlerinin Tip 2Diyabet gelişimi ile ilişkili olabileceği ortaya konmuştur. Ayrıca Calpain-10 genpolimorfizmi ve Tip 2 Diyabet arasındaki ilişkinin anlamlı çıkmadığı çalışmalar damevcuttur. Değişik etnik gruplara ve ülke popülasyonlarına ait farklı sonuçların66bulunması ve Calpain-10 geninin diyabet genetiğindeki önemi nedeniyle Türkpopülasyonunda Calpain-10 gen polimorfizminin sıklığını ve ülkemizde daha önceyapılan çalışmalarda rastlamadığımız haplotip ve kombinasyonlarının Tip 2Diyabetle olan ilişkisini ortaya koymayı amaçlayarak bu çalışmayı planladık.Çalışmamıza Tip 2 Diyabet tanısı olan 118 hasta ve kontrol grubu olarak Tip2 Diyabet tanısı bulunmayan 93 hasta alındı. Her iki grupta Calpain-10 geni SNP-19,-44 ve 63 genotip, alel dağılımları ve haplotip dağılımları saptandı. Ayrıca bugenotiplerin AKŞ, TKŞ, HbA1c, VKİ, lipid profilleri ile ilişkisi incelendi.Yaptığımız çalışmanın sonuçları olarak; SNP-44, -19 ve -63 polimorfizmleriele alındığında 121 haplotipini bulunduran bireylerde Tip 2 Diyabet gelişimi riskininyaklaşık 2 kat arttığını, 122/121 haplotip kombinasyonunu bulunduran bireylerdeTip 2 Diyabet gelişimi riskinin yaklaşık 4 kat arttığını saptadık. Ek olarak SNP-44polimorfizminde T/T genotipine sahip erkek bireylerde Tip 2 Diyabet gelişimriskininin arttığını ve SNP-19 polimorfizminde ins/ins genotipine sahip erkekbireylerde vücut kitle indeksinin diğer genotiplere göre istatistiksel olarak anlamlışekilde yüksek olduğunu belirledik.

Abstract:
Type 2 Diabetes Mellitus is an important metabolic disease which influencesmore people throughout the world over years and of which genetic andenvironmental factors plays concurrent role in the pathophysiology. As the studies ondetermination of Human Genomic Map advance, genetic studies accelerating withinlast decade also lead to advances in the genetics of Type 2 Diabetes Mellitus. Withinthis context, an important issue among those studies is the Calpain-10, which is thefirst gene shown to have relation with Type 2 Diabetes Mellitus.The last product of Calpain-10 gene, Calpain-10 protein is a cysteineprotease. It is shown that Calpain-10 has function in the GLUT-4 mediated glucosetransport, insulin secretion via granule exocytosis from pancreatic ß cells and in theglucose membrane transport via its relation with the insulin receptor substrate-1. It isbelieved that polymorphisms in the Calpain-10 gene influences development of Type2 Diabetes Mellitus by causing changes in the aforementioned mechanisms,including effects on both insulin secretion and insulin resistance.There are worldwide clinical and molecular studies conducted on relation ofCalpain-10 gen with Type 2 Diabetes Mellitus. In most of those studies, it isrevealed out that SNP-19, -43 and -63 polymorphisms in the Calpain-10 gene may berelated with the development of Type 2 Diabetes Mellitus. Moreover, there also arestudies, where relation between Calpain-10 gene polymorphism and Type 2 Diabetes68Mellitus is not significant. Due to finding varying according to different ethnicalgroups and country populations and the importance of Calpain-10 gene in thegenetics of the diabetes, we planned this study aiming to determine frequency ofCalpain-10 gene polymorphism in the Turkish population and to highlight therelation of haplotypes and their combinations, which were not included in previousstudies conducted in our country, with the Type 2 Diabetes Mellitus.In our study, 118 patients with the diagnosis of Type 2 Diabetes Mellitus and93 patients without diagnosis of Type 2 Diabetes Mellitus serving as control groupwere recruited. In said two groups, SNP-19, -44 and -63 genotypes, alleledistribution and haplotype distributions of Calpain-10 gene were determined.Moreover, relations of those genotypes wth fasting blood glucose, postprandial bloodglucose, HbA1c, BMI and lipid profiles were examined.As a conclusion of current study, we found that considering SNP-44, -19 and-63 polymorphisms, risk for developing Type 2 Diabetes Mellitus is two times higherin individuals with the haplotype 121 and risk for developing Type 2 DiabetesMellitus is four times higher in individuals with the haplotype 122/121. In addition,we found that risk of developing Type 2 Diabetes Mellitus increases in male subjectswith T/T genotype in the SNP-44 polymorphism and body mass index issignificantly higher in male subjects with ins/ins genotype in comparison with othergenotypes in the SNP-19 polymorphism.