Afebril ve febril konvülziyonlu olgulardaantikonvülzan tedaviye yanıt süresi ile sitokrom p450polimorfizmleri arasındaki ilişkinin belirlenmesi
The relationship between response time to diazepam treatment and cytochrome p450 polymorphisms in pediatric patients with afebrile and febrile convulsion
Yazar: MUAZZEZ ŞEKER GEZİCİ
Danışman: PROF. DR. EYLEM ULAŞ SAZ
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
GİRİŞ ve AMAÇ: Konvulziyon yönetiminde ilk basamak tedavide uygulanan diazepamın her hastada benzer dozlarda etki etmediği, aynı dozlarda da aynı yan etki göstermediği bilinmektedir. Bu açıdan genetik özellikle farmakogenomik faktörlerin etkisi öne çıkmaktadır. Diazepam başlıca CYP2C19 ve CYP3A4 tarafından ana aktif metaboliti olan desmetildiazepama metabolize edilir. Amacımız, diazepam metabolizmasına etki eden CYP2C19 genindeki CYP2C19*2, CYP2C19*3 ve CYP2C19*17 polimorfizmlerinin tedaviye yanıt etkisinin araştırılmasıdır.
GEREÇ ve YÖNTEM: Ocak 2021–Mayıs 2023 tarihleri arasında çocuk acil servise febril ve afebril konvülziyon ile başvuran ve IV diazepam alan hastalar çalışmaya dahil edildi. Başvuru sırasında, genetik analiz için tüm hastalardan 2ml EDTA'lı tüpe kan örneği alındı. Klinik bulgular, laboratuvar testleri, tedaviye yanıt ve görülen yan etkiler değerlendirildi. Kan örneklerinde CYP2C19*2(c.681G>A), CYP2C19*3 (c.636G>A), CYP2C19*17(-806C>T) polimorfizmleri yeni nesil dizi analizi ile değerlendirildi. 
BULGULAR: Toplamda 100 nöbet geçiren çocuk hasta çalışmaya alındı. Hastaların median yaşı 4.5 yıl (min 2 ay – maks 17 yıl) olup %61.0'ı erkekti. Afebril/febril konvülziyon oranı 54/46 olup, %43'ünde epilepsi tanısı mevcuttu. Acil serviste nöbet süresi en sık 5-10 dk (%58), %10'u 10-15 dk, %21'i 15-30 dk, %9'u 30-60 dk ve %2'si ise >60 dk arasındaydı. İlk doz diazepam uygulamasıyla hastaların %76'sında nöbet kontrolü sağladı ve nöbet kontrolü sağlanan hastaların %26,3'ünde izlemde nöbet yineledi; ikinci doz diazepam uygulamasıyla hastaların %14'ünde nöbet kontrolü sağlandı. Geçici desatürasyon ve solunum depresyonu ilk diazepam tedavisi sonrasında sırası ile %4 (n=4) ve %6 (n=6) sıklıkta görülürken; ikinci diazepam sonrası %6,45 (n=2) ve %9,6 (n=3) idi. CYP2C19*3 polimorfizmi hiçbir hastada saptanmadığı için hastalar CYP2C19*2 ve CYP2C19*17 polimorfizm bulgularına göre fenotiplendirildi.  Buna göre *2 ve *17 polimorfizmi saptanmayan hastalar normal metabolizör, *2 polimorfizmi olup *17 polimorfizmi saptanmayan hastalar yavaş metabolizör, *2 polimorfizmi olmayıp *17 polimorfizmi olanlar hızlı metabolizör olarak kabul edildi. *2 ve *17'de polimorfizm olanlar ise ara metabolizör olarak kabul edildi. Hastaların %43'ü normal, %38'i hızlı, %8'i yavaş ve %11'i ara metabolizör fenotipteydi. Hızlı ve ara metabolizör fenotipteki hastaların respiratuar yan etkilerinin ve nöbet rekürrensinin anlamlı derecede daha yüksek olduğu görüldü. Nöbet süresi 10 dakikadan kısa olan hızlı ve ara metabolizör enzim aktivitesine sahip hastaların yavaş ve normal enzim aktivitesine sahip hastalara kıyasla (sırasıyla %68,4 ve %63.6) daha yüksek oranda olduğu görülse de istatistiksel olarak anlamlılık yoktu (p=0.309). CYP2C19*2*17 genotipindeki ara metabolizör fenotipte olan hastalar yavaş metabolizör hasta grubundan çok, hızlı metabolizör etkinlik gösteren hasta grubu ile benzer klinik özellikler gösterdi.
SONUÇ: CYP2C19*2 polimorfizminin olduğu hasta gruplarında nöbet rekürrensi daha az görüldü. CYP2C19*17 polimorfizmi olan hastalarda ise akut dönemde respiratuar yan etkinin daha fazla olduğu görüldü. CYP2C19*17 polimorfizmi olan grupta nöbet süresinin kısaldığı istatistiksel olarak anlamlı bulunmamış olmasına rağmen oransal olarak belirgin yükseklik olduğu görüldü. Net fenotipik etkisi henüz tam belirlenmemiş olan CYP2C19*2*17 genotipindeki hastaların tedavi yanıtı ve yan etkilerinin CYP2C19*17 ile benzer olduğu görüldü. Bu sonuçlar, metabolizma hızının nöbet süresi üzerindeki potansiyel etkisini değerlendirirken, enzim aktivitesi düzeylerinin rolünü ortaya koymaktadır. Bulgular, farmakokinetik ve farmakogenetik faktörlerin klinik sonuçlar üzerindeki etkisini daha iyi anlamak için ileri çalışmalara zemin hazırlamaktadır.
Anahtar kelimeler: konvülziyon, epilepsi, diazepam, CYP2C19, polimorfizm

Abstract:
INTRODUCTION and PURPOSE: It is known that diazepam, which is used as first-line treatment in convulsion management, does not effect at similar doses and does not show side effects at the same doses in every patient. In this subject, the effect of genetic, especially pharmacogenomic factors, comes to the fore. Diazepam is primarily metabolized by CYP2C19 and CYP3A4 to its main active metabolite, dismethyldiazepam. Our aim is to investigate the effect of CYP2C19*2, CYP2C19*3 and CYP2C19*17 polymorphisms in the CYP2C19 gene, which affect diazepam metabolism, on response to treatment.
MATERIALS and METHODS: Patients who presented to the pediatric emergency department with febrile and afebrile convulsions and received IV diazepam between January 2021 and May 2023 were included. At the time of admission, blood sample was taken into 2ml EDTA tube from all patients for genetic analysis. Clinical findings, laboratory tests, response to treatment and side effects were evaluated. CYP2C19*2(c.681G>A), CYP2C19*3 (c.636G>A), CYP2C19*17(-806C>T) were evaluated by next-generation sequence analysis.
RESULTS: A total of 100 pediatric patients with seizures were included in the study. The median age of the patients was 4.5 years (min 2 months - max 17 years) and 61.0% were male. The afebrile/febrile convulsion ratio was 54/46 and 43% had a diagnosis of epilepsy. Seizure durations in the emergency department were grouped as 5-10 minutes (58%), 10-15 minutes (%10), 15-30 minutes (%21), 30-60 minutes (%9) and >60 minutes (%2). Seizure control was achieved in 76% of the patients after the first dose of diazepam and seizures recurred in 26.3% during follow-up; seizure control was achieved in 14% of patients after the second dose of diazepam. After the first dose diazepam application, transient desaturation and respiratory depression were observed with a frequency of 4% (n = 4) and 6% (n = 6) respectively and it was 6.45% (n=2) and 9.6% (n=3) after the second dose. Since CYP2C19*3 polymorphism was not detected in any patient, patients were phenotyped according to CYP2C19*2 and CYP2C19*17 polymorphism findings. Accordingly, patients without *2 and *17 polymorphisms, with *2 polymorphisms but not *17 polymorphisms, with *17 polymorphisms but not *2 polymorphisms, with polymorphisms in *2 and *17 were considered as normal metabolizers, slow metabolizers, fast metabolizers and intermediate metabolizers, respectively. 43% of the patients had normal, 38% fast, 8% slow and 11% intermediate metabolizer phenotype. It was observed that patients with rapid and intermediate metabolizer phenotypes had significantly higher respiratory side effects and seizure recurrence. Although it was observed that the rate of patients with rapid and intermediate metabolizer enzyme activity with a seizure duration of less than 10 minutes was higher compared to patients with slow and normal enzyme activity (68.4% and 63.6%, respectively), there was no statistical significance (p = 0.309). Patients with the intermediate metabolizer phenotype in the CYP2C19*2*17 genotype showed clinical features similar to the fast metabolizer patient group, rather than the slow metabolizer patient group.
CONCLUSION: Seizure recurrence was less common in patient groups with CYP2C19*2 polymorphism. In patients with CYP2C19*17 polymorphism, respiratory side effects were observed to be more common in the acute period. Although the shorter duration of seizures was not found to be statistically significant in the group with CYP2C19*17 polymorphism, there was a substantial increase in proportion. The treatment response and side effects of patients with the CYP2C19*2*17 genotype, whose definitive phenotypic effect has not yet been fully determined, were found to be similar to CYP2C19*17. These results demonstrate the role of enzyme activity levels when assessing the potential impact of metabolic effects on seizure duration. The findings pave the way for further studies to better understand the impact of pharmacokinetic and pharmacogenetic factors on clinical outcomes.
Key words: convulsion, epilepsy, diazepam, CYP2C19, polymorphism