Severe acute respıratory syndrome coronavırus-2 (SARS-COV-2) reverse transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu (rt-pcr) pozitif gebelerin ve bu gebelerden doğan bebeklerin izlemi
Follow-up of severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-COV-2) reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) positive pregnant women and babies born from these pregnant women
Yazar: HATİCE ESRANUR KIRATLI
Danışman: PROF. DR. NAZLIM AKTUĞ DEMİR
Selçuk Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji = Infectious Diseases and Clinical Microbiology ; Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Bebek-düşük doğum ağırlığı = Infant-low birth weight ; Bebek-prematür = Infant-premature ; Bebek-yenidoğmuş = Infant-newborn ; Bebekler = Infant ; COVID 19 = COVID 19 ; Doğum-prematür = Labor-premature ; Konjenital anomaliler = Congenital abnormalities ; Obstetrik = Obstetrics

Özet:
Gebelik sırasında geçirilen viral enfeksiyonların anne ve yenidoğan üzerinde olumsuz etkileri olabileceği bilinmektedir. Literatürde, obstetrik popülasyonda COVID-19'un maternal ve neonatal sonuçlarını araştıran çalışmalar bulunurken infantlar üzerindeki sonuçlarını araştıran takipli çalışmalar kısıtlıdır. Bu tez çalışmasında hastanemizde ayaktan veya yatarak takip edilen SARS-CoV-2 RT-PCR testi pozitif olan gebelerin ve bu gebelerden doğan bebeklerin neonatal ve infant dönemindeki sonuçlarını değerlendirmeyi amaçladık.
Bu çalışma, 1 Haziran 2020- 31 Mart 2022.tarihleri arasında Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi'ne başvuran, SARS-CoV-2 RT-PCR sonucu pozitif saptanan ve çalışma kriterlerine uyan gebeler ile bu gebelerden doğan bebekler üzerinde gerçekleştirildi. Aynı zamanda bu doğumlardan 3 aylık takibi olan 183 bebek, 6 aylık takibi olan 171 bebek ve 1 yıllık takibi tamamlanan 110 bebek çalışmamıza dahil edildi. Gebelerin verileri retrospektif olarak toplanırken çalışmamızın bebek kolu prospektif gözlemsel kohort çalışması olarak planlandı. Bebeklerin doğum anı, 3, 6 ve 12. ay takiplerindeki kilo, boy ve baş çevresi ölçümleri ile genel ve nörolojik muayene sonuçları kaydedildi.
Gebelerin ortalama yaşı 29,39±5,53 yıl olarak hesaplandı. Gebelerin %76,1'inde (n:204) ek hastalık saptanmazken %23,9'unda (n:64) altta yatan kronik hastalığı olduğu tespit edildi. Gebelerin %90,6'sının COVID-19 için aşılanmadığı görüldü. Toplam 28 gebenin YBÜ'de takip edildiği, 38 gebede NIMV ve 15 gebede IMV uygulandığı, 7 gebenin exitus olduğu tespit edildi. COVID-19'lu gebelerde hastalık şiddetini tahmin etme üzerine yapılan regresyon analizinde açıklayıcılık %78,2 olarak saptandı. Modelimizde fibrinojen sonucu ≥500 olanlarda hastalık şiddeti 23,6 kat daha ciddi olduğu tespit edildi.
Çalışmamızda birinci trimesterde olan 40 gebe, ikinci trimesterde olan 87 gebe ve üçüncü trimesterde olan 141 gebe vardı. Birinci trimesterde enfekte olan gebelerde semptom görülme oranının daha düşük olduğu (p=0,007), üçüncü trimesterde olan gebelerin YBÜ'ye kabul oranının daha yüksek olduğu (p=0,003) bulundu. Sezaryen doğum oranı %71,1 olup tüm doğumların %96,2'si canlı doğum ve %3,8'i ölü doğum idi. Canlı doğan 200 bebeğin doğum haftalarının ortalaması 38 hafta (min-max:23-42) iken bu bebeklerin 144'ü term doğum, 56'sı preterm doğum olarak tespit edildi. Bebeklerin doğum kilosunun ortanca değeri 3032,5 g (min-max: 540-4530) olup 51 (%25,5) bebeğin düşük doğum ağırlıklı olduğu görüldü. Ayrıca 49 bebeğin yenidoğan YBÜ'süne kabul edildiği, 13 bebeğin IMV ihtiyacı olduğu bulunurken 8 bebekte yenidoğan ölümü saptandı. 
Gebelikte COVID-19'a bağlı kritik hastalık geçiren anne bebeklerinin doğum haftası (median 33,5) ve doğum kilosunun (median 1975 g) daha düşük olduğu bulundu (sırasıyla p<0,001; p<0,001). YBÜ'ye kabul ve IMV ihtiyacı olan gebelerden doğan bebeklerde preterm doğum ve düşük doğum ağırlıklı bebek oranı daha yüksekti. Delta varyant ile enfekte olan annelerin bebeklerinin düşük doğum ağırlıklı olma oranı daha yüksekti. COVID-19'a bağlı kritik hastalık, mortalite, YBÜ'ye kabul, IMV ihtiyacı, gestasyonel DM varlığı olan anne bebeklerinin yenidoğan YBÜ'ye kabul oranları daha yüksek bulundu. Ciddi COVID-19'u olan anne bebeklerinde, IMV ihtiyacı ve yenidoğan ölümü daha fazla oranda saptandı. 
COVID-19'lu gebeden doğan 35 (%18,3) bebekte doğumsal anomali tespit edildi. Doğumsal anomalilerden en çok saptanan doğumsal kardiyovasküler kusur (19 bebekte) idi. Çalışmamızda doğumsal kardiyovasküler anomaliler normal popülasyondan daha yüksek tespit edilirken diğer doğum kusurlarının normal popülasyona göre benzer olduğu bulundu. Ayrıca doğumsal anomali görülen bebeklerin annelerinde entübasyon oranı, anomali olmayan bebeklere göre daha yüksek olduğu tespit edildi (p=0,034). Kardiyak patolojisi olan bebeklerin annelerinde gestasyonel DM bulunma oranı daha yüksekti ancak bu sonuçta sınırda anlamsızlık vardı (p=0,052). 
Bebeklerin 3, 6 ve 12. aylarda kilo, boy, baş çevresi ölçümleri yapıldı. Sonuçlar normal olarak değerlendirildi. Çalışmamızda takip edilen 110 bebekten 23'ünde alerjik durum mevcuttu. Bu alerjik durumlar incelendiğinde 11 bebekte besin alerjisi, 4 bebekte mevsimsel alerji, 4 bebekte laktoz intoleransı ve 4 bebekte ise diğer alerjik durumlar (kedi tüyü, polen, ilaç vs.) olduğu saptandı. Bununla birlikte 7 bebekte atopik dermatit, 1 bebekte kontakt dermatit, 1 bebekte alerjik rinit ve 1 bebekte ürtiker ile birlikte tırnaklarda kırılma ve saç güçsüzlüğü tespit edildi. Normal popülasyona kıyasla bu durumların görülme sıklığı benzer bulunurken atopik dermatitin COVID-19'lu annelerden doğan bebeklerde görülme sıklığı daha fazla saptandı.
Bebekler nörolojik açıdan değerlendirildiğinde 7 bebekte (%3,8) patoloji olduğu tespit edildi. İki bebekte hipotoni, 2 bebekte motor gelişim geriliği, 1 bebekte serebral palsi ve motor gelişim geriliği (desteksiz oturmada gecikme), 1 bebekte epilepsi ve motor gelişim geriliği, 1 bebekte ise status epilepticus olduğu tespit edildi. 
Sonuç olarak; gebeler, DSÖ tarafından SARS-CoV-2 enfeksiyonu için yüksek riskli bir popülasyon olarak kabul edilmektedir. SARS-CoV-2 virüsü plasentayı nadiren geçmekle birlikte maternal COVID-19 varlığının fetüs ve yenidoğan üzerinde olumsuz etkileri olduğu bilinmektedir. Ancak intrauterin veya perinatal dönemde SARS-CoV-2 enfeksiyonuna maruz kalan yenidoğanların uzun vadeli sonuçları hakkında yeterli veri bulunmamaktadır. Bu çalışma, COVID-19'lu gebeler ve bu gebelerden doğan bebeklerin doğum anı, 3- 6. aylar ve 1 yıllık kısa- orta dönem takiplerini içeren ülkemizden ilk çalışma olması nedeniyle önemlidir. Bu çalışma verileri, COVID-19'lu annelerden doğan bebeklerde kardiyovasküler patolojiler ve atopik dermatit açısından daha dikkatli olunması gerektiğini düşündürmektedir.

Abstract:
It is known that viral infections during pregnancy can have negative effects on the mother and newborn. While there are studies in the literature investigating maternal and neonatal outcomes of COVID-19 in the obstetric population, follow-up studies investigating its consequences on infants are limited. In this thesis study, we aimed to evaluate the neonatal and infancy results of pregnant women with positive SARS-CoV-2 RT-PCR test who were followed up in our hospital as an outpatient or inpatient, and the babies born to these pregnant women.
This study was carried out on pregnant women who applied to Selçuk University Medical Faculty Hospital between June 1, 2020 and March 31, 2022, who were found to be positive for SARS-CoV-2 RT-PCR and met the study criteria, and babies born from these pregnant women. At the same time, 183 infants with 3-month follow-up, 171 infants with 6-month follow-up and 110 infants with 1-year follow-up were included in our study. While the data of the pregnant women were collected retrospectively, the infant arm of our study was planned as a prospective observational cohort study. Weight, height and head circumference measurements, general and neurological examination results were recorded at the time of birth and at the 3rd, 6th and 12th months of follow-up.
The mean age of the pregnant women was calculated as 29.39±5.53 years. While no additional disease was found in 76.1% (n: 204) of the pregnant women, it was found that there was an underlying chronic disease in 23.9% (n: 64). It was observed that 90.6% of the pregnant women were not vaccinated for COVID-19. It was determined that a total of 28 pregnant women were followed up in the ICU, 38 pregnant women were treated with NIMV and 15 pregnant women were treated with IMV, and 7 pregnant women died. In the regression analysis performed on estimating the severity of the disease in pregnant women with COVID-19, the explanatory power was found to be 78.2%. In our model, the severity of the disease was found to be 23.6 times more severe in those with a fibrinogen result of ≥500.
In our study, there were 40 pregnant women in the first trimester, 87 pregnant women in the second trimester, and 141 pregnant women in the third trimester. It was found that the rate of symptom incidence was lower in pregnant women who were infected in the first trimester (p=0.007), and that the rate of admission to the ICU was higher in pregnant women who were in the third trimester (p=0.003). Cesarean section rate was 71.1% and 96.2% of all deliveries were live births and 3.8% were stillbirths. While the average of the birth weeks of 200 live-born babies was 38 weeks (min-max: 23-42), 144 of these babies were determined as term birth and 56 as preterm birth. The median birth weight of the babies was 3032.5 g (min-max: 540-4530), and 51 (25.5%) babies were found to have low birth weight. In addition, 49 infants were admitted to the neonatal ICU, 13 infants needed IMV, and 8 infants were found to have neonatal death.
It was found that the birth week (median 33.5) and birth weight (median 1975 g) of mothers who had a critical illness due to COVID-19 during pregnancy were lower (p<0.001; p<0.001, respectively). The rate of preterm birth and low birth weight infants was higher in babies born to pregnant women who were admitted to the ICU and needed IMV. Babies of mothers infected with the delta variant had a higher rate of low birth weight. The rates of admission to the neonatal ICU were found to be higher in babies of mothers with critical illness due to COVID-19, mortality, admission to ICU, need for IMV, presence of gestational DM. IMV need and neonatal death were found to be higher in infants of mothers with severe COVID-19.
Congenital anomaly was detected in 35 (18.3%) babies born to a pregnant woman with COVID-19. Among the congenital anomalies, the most detected congenital cardiovascular defect was (19 infants). In our study, while congenital cardiovascular anomalies were found to be higher than the normal population, other birth defects were found to be similar compared to the normal population. In addition, intubation rate was found to be higher in mothers of babies with congenital anomalies compared to babies without anomalies (p=0.034). The rate of gestational DM was higher in mothers of babies with cardiac pathology, but this result was borderline insignificant (p=0.052).
Weight, height and head circumference were measured at 3, 6 and 12 months. The results were considered normal. Allergic condition was present in 23 of 110 infants followed in our study. When these allergic conditions were examined, it was determined that 11 infants had food allergy, 4 infants had seasonal allergies, 4 infants had lactose intolerance, and 4 infants had other allergic conditions (cat dander, pollen, medication, etc.). However, atopic dermatitis in 7 infants, contact dermatitis in 1 infant, allergic rhinitis in 1 infant, and urticaria in 1 infant were found to be accompanied by nail breakage and hair weakness. While the incidence of these conditions was similar compared to the normal population, the incidence of atopic dermatitis was found to be higher in babies born to mothers with COVID-19.
When the babies were evaluated neurologically, pathology was found in 7 (3.8%) babies. It was found that hypotonia in two infants, motor developmental delay in 2 infants, cerebral palsy and motor developmental delay in 1 infant (delayed sitting without support), epilepsy and motor developmental delay in 1 infant, and status epilepticus in 1 infant.
In conclusion; Pregnant women are recognized by WHO as a high-risk population for SARS-CoV-2 infection. Although the SARS-CoV-2 virus rarely crosses the placenta, it is known that the presence of maternal COVID-19 has adverse effects on the fetus and newborn. However, there are insufficient data on the long-term outcomes of newborns exposed to SARS-CoV-2 infection in the intrauterine or perinatal period. This study is important because it is the first study from our country that includes pregnant women with COVID-19 and their babies born at the time of birth, 3-6 months and 1-year short-medium term follow-up. These study data suggest that more attention should be paid to cardiovascular pathologies and atopic dermatitis in infants born to mothers with COVID-19.