Dendritik nanotaşıyıcı sistemlerin dermal hedeflendirme açısından değerlendirilmesi
Evaluation of nano-sized dendritic structures for dermal drug targeting
Yazar: BEYZA BETÜL GÖKÇE
Danışman: PROF. DR. SEVGİ GÜNGÖR
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Akne vulgaris = Acne vulgaris ; Deri hastalıkları = Skin diseases ; Kıl folikülü = Hair follicle ; Nanopartiküller = Nanoparticles ; Polimerik partiküller = Polymeric particles ; Retinoidler = Retinoids ; Uzun etkili ilaçlar = Delayed action preparations ; İlaç dağıtım sistemleri = Drug delivery systems ; İlaç hedefleme = Drug targeting ; İlaç taşıyıcılar = Drug carriers

Özet:
Akne, kıl follikülleri ile beraberindeki yağ bezlerinin oluşurduğu pilosebase ünitede oluşan kronik bir dermatolojik hastalıktır. Topikal tedavisinde ilaçların hedef bölgede; pilosebase ünitede, özellikle kıl foliküllerinde lokalizasyonu önemlidir. Bu tez çalışmasında; aknenin topikal tedavisine yönelik adapalen yüklü PAMAM dendrimer ve dendron temelli misel (DM) nanotaşıyıcılarının geliştirilmesi, optimizasyonu ve karakterizasyonu çalışmaları yürütüldü. Seçilen dendritik nanotaşıyıcıların topikal jel formülasyonları da hazırlandı, formülasyonların reolojik özelliği ve yayılabilirliği incelendi. PAMAM dendrimerler ve DM'lerin sulu koloidal formülasyonlarından ve bu nanotaşıyıcıları içeren jel formülasyonlarından adapalenin deride ve kıl foliküllerindeki birikimi punch biyopsi tekniği ile kantitatif belirlendi. Nanotaşıyıcıların ve bu nanoyapıları içeren jel formülasyonlarının foliküler hedeflendirme açısından etkinlikleri ticari jel preparatı ile karşılaştırıldı. Floresan işaretli PAMAM dendrimerlerin ve floresan özellikli Nil Kırmızısı yüklü DM'lerden floresan boyanın derideki ve özellikle kıl foliküllerindeki lokalizasyonu konfokal mikroskop ile görüntülendi. Adapalenin dendron yapılara kovalan konjugasyonu ile oluşturulan polimer-dendron konjugatlarından (PDC-ADA) adapalenin in vitro salımı değerlendirildi. Deride lokalize olan PDC-ADA ve konjugattan serbestleşen adapalen miktarları kantitatif belirlendi. Sonuçta; dendritik nanotaşıyıcıların adapalenin foliküler lokalizasyonunu ve derideki birikimini iyileştirdiği saptanmıştır. Ticari ürüne göre daha düşük dozda adapalen içeren dendritik nanotaşıyıcı sistemler ile hazırlanan jel formülasyonları, kıl foliküllerinde ilaç birikimi açısından etkin bir performans göstermiştir. Dendritik nanotaşıyıcıların; akne gibi dermatolojik hastalıkların topikal tedavisinde ilaçların seçici olarak etki bölgesine hedeflendirilmesini, uygulanacak dozun düşürülmesini, dolayısı ile yan etkilerin azaltılmasını sağlama potansiyeli gösterilmiştir. Anahtar Kelimeler: PAMAM dendrimer, dendron misel, deri, kıl folikülü, akne

Abstract:
Acne is a chronic dermatological disease of pilosebaceous units consisting of hair follicles and accompanying sebaceous glands. In its topical treatment, drug localization at the target site, in pilosebaceous units, especially in hair follicles is essential. In this thesis; development, optimization and characterization studies of adapalene loaded PAMAM dendrimer and dendron-based micelle (DM) nanocarriers for topical acne treatment were conducted. Gel formulations of the selected dendritic nanocarriers were also prepared, rheological properties and spreadability were investigated. Adapalene accumulation in hair follicles and in the skin from PAMAM dendrimers' and DMs' aqueous colloidal formulations and their gel formulations were quantitatively determined using punch biopsy technique. Follicular targeting efficiency of the nanocarriers and their gel formulations was compared with the commercial gel product. The localisation of fluorescently labeled PAMAM dendrimers and the fluorescent dye from DMs loaded with fluorescent Nile Red was visualized using confocal microscope. In vitro adapalene release from polymer-dendron conjugates (PDC-ADA), constructed by covalent conjugation of adapalene to dendron structures, was evaluated. The localised amounts of PDC-ADA and adapalene released from the conjugates within the skin quantitatively determined. In conclusion, it was determined that dendritic nanocarriers improved follicular localization and skin deposition of adapalene. The dendritic nanocarriers' gel formulations including lower adapalene doses compared to the commercial product, exhibited efficient performance in terms of drug accumulation in hair follicles. Dendritic nanocarriers' potential to selectively target drugs to the site of action, reduce dose administration, therefore minimize side effects in topical treatment of dermatological diseases such as acne was shown. Key Words: PAMAM dendrimer, dendron micelle, skin, hair follicle, acne