Çocukluk çağında farmakolojik dozda glukokortikoid kullanımına bağlı adrenal baskılanma ve buna etkiyen unsurların incelenmesi
Evaluation of adrenal suppression and affecting factors DUE to USE pharmacological doses of GCS during childhood, Hacettepe University Faculty of Medicine, Department of pediatrics
Yazar: MİRAÇ ÜNLÜ
Danışman: PROF. DR. ZEYNEP ALEV ÖZÖN
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Adrenal bez hastalıkları = Adrenal gland diseases ; Adrenokortikotropik hormon = Adrenocorticotropic hormone ; Cushing sendromu = Cushing syndrome ; Glükokortikoidler = Glucocorticoids ; Hidrokortizon = Hydrocortisone ; Hipofiz adrenal sistemi = Pituitary adrenal system ; Lenfoma = Lymphoma ; Prekürsör hücreli lenfoblastik lösemi-lenfoma = Precursor cell lymphoblastic leukemia-lymphoma ; Steroidler = Steroids ; Çocuklar = Children

Özet:
Glukokortikoidler (GK), adrenal bezin korteksinde zona fasiculata bölgesinde üretilen steroid yapıdaki hormonlardır ve anti inflamatuvar özelliklerininkeşfedilmesiyle birlikte birçok hastalığın tedavisinde faydalı olduğu saptanarak klinik kullanımı yaygınlaşmıştır. GK tedavisinin en önemli ve hayatı tehdit edici yan etkilerinden birisi adrenal yetmezliktir. Egzojen GK'ler, hipotalamo-hipofiz-adrenal (HHA) eksen üzerine negatif geri beslemeyle baskılanma oluşturarak endojen GK yapımına engel olur. Bu çalışmada farklı nedenlerle sistemik yolla uygulanan GK tedavileri ve hastaların özellikleri karşılaştırılarak, HHA ekseninin iyileşme süresine etkiyen unsurları belirlemeyi amaçladık. Çalışmamızda farklı nedenlerle farmakolojik dozda GK tedavisi almış ve Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı'na Ocak 2017 ile Aralık 2020 tarihleri arasında glukokortikoid ilişkili adrenal yetmezlik açısından yönlendirilen hastalar geriye dönük incelendi. Çalışmaya dahil edilen hastaların tanıları, tedavi başlangıç yaşı, tedavi başlangıcındaki antropometrik ölçümleri, GK tedavi türü, tedavi süresi, kümülatif ve ortalama günlük dozu, fizik muayenede Cushingoid bulguların varlığı incelendi. Çalışmaya dahil edilen 186 hastadan 99'u (%55,5) erkek, 87'si (%45,5) kızdı. Hastaların 19'unun iki (17'si ALL, birisi hematolojik hastalık, birisi solunum yetmezliği tanısıyla), birisinin (nörolojik hastalık tanısıyla) üç farklı zamanda GK tedavisi aldığı toplamda 207 olgu çalışmaya dahil edildi. Olguların yaşlarının ortancası 6,8 yıl idi. Çalışmaya dahil edilen 207 olgunun 168 (%81)'ine MPZ/PDZ, 39 (%19)'una DXM tedavisi uygulanmıştı. Olguların GK tedavi süresi ortanca 52 gündü, günlük GK dozu ortanca 94 mg/m2 HC eş değeri idi, HHA ekseni baskılı olduğu süre ortanca 95 gündü. Çalışmamızda tedavi süresi uzun olan olgularda HHA ekseninin iyileşmesi daha uzun sürmüştü, ancak bu ilişki küçüktü (p=0,051; r=0,194). Bununla birlikte HHA ekseni daha erken iyileşen ve daha geç iyileşen olguların kümülatif GK tedavi dozu ortanca değerleri arasında istatistiksel anlamlı farklılık (sırasıyla 5420, 6800 mg/m2; p=0,112) saptanmadı. Kümülatif doz, tedavi süresiyle doğrudan ilişkili bir parametre olsa da bulgularımız HHA ekseninin iyileşme süresine farmakolojik GK uygulama süresi kadar etkimediğini düşündürmekte idi. Çalışmamızda GK türlerinin HHA ekseni baskılanması üzerine etkisini değerlendirmek amacıyla iki aydan kısa süreyle MPZ/PDZ ve DXM tedavisi kullanan olgular karşılaştırıldı. Tedavi süreleri benzer bu iki gruptan DXM kullananlarda bazal kortizol düzeyleri düşük olmasına karşın HHA ekseninin iyileşme süresi arasında anlamlı farklılık saptanmadı (p=0,483). ALL hastası 25 bireyde BFM protokolü gereği önce protokol 1'de PDZ ve daha sonra protokol 2'de DXM kullanan olgular karşılaştırıldı. DXM protokolünde tedavi süresi PDZ protokolüne kıyasla daha kısa olmasına karşın (sırasıyla ortanca 31 ve 37 gün; p<0,001), DXM'den sonra HHA ekseninin iyileşme süresi daha uzundu (p=0,005). ALL BFM Protokol 1'de PDZ tedavisi kullanırken veya PDZ'den sonra idame HC tedavisi sırasında 6-15 gün arasında değişen sürelerle 5 mg/kg/gün flukonazol kullanan yedi olguyla, aynı protokolü alan ve flukonazol kullanmamış 22 olgu karşılaştırıldığında, flukonazol kullanan olguların HHA ekseninde iyileşme süresinin, kullanmayanlara kıyasla (istatistiksel anlamlılığa yakın) daha uzun sürdüğü saptandı (log rank, p=0,068). Çalışmamızda Cushingoid görünümlü olgularda, başka bir deyişle sistemik GK kullanımına ilişkin yan etkilerin daha fazla olduğu olgularda, HHA ekseninin iyileşmesinin daha uzun sürede iyileştiği saptandı ve bu farklılığın etki gücü orta düzeydeydi (p<0,001; r=0,235). Bazal kortizol düzeyiyle HHA ekseni iyileşme süresi arasında orta-büyük düzeyde, negatif bir korelasyon saptandı (p<0,001; r=-0,410). Elde ettiğimiz sonuçlar GK tedavisi kullanan olgularda ilk bazal kortizol düzeyinin, birinci basamak değerlendirmede HHA ekseninin iyileşme süresini ön görücü parametrelerden birisi olabileceğini düşündürmektedir. Çalışmamızda sabah saatlerinde uygulanan düşük doz ACTH testinde bazal ve doruk kortizol düzeyleri arasında orta düzeyde pozitif bir korelasyon saptandı (p<0,001; r=0,36). Çalışmamız, çocukluk çağında GK tedavisinden sonra HHA ekseninin iyileşme süresini inceleyen sayılı çalışmadan birisi olarak literatüre katkı sağlamaktadır. Çocukluk çağında glukokortikoide ikincil adrenal yetmezlik gelişimi, HHA ekseninin iyileşmesine etkiyen unsurların belirlenmesi ve bu klinik tablonun doğasının daha iyi anlaşılabilmesi için randomize, kontrollü, ileriye dönük çalışmalara gereksinim vardır.

Abstract:
Glucocorticoids (GCs) are hormones produced in the zona fasiculata region of the adrenal cortex and have been widely used in the treatment of various diseases since the discovery of their anti-inflammatory properties. One of the most important and life-threatening side effects of GC treatment is adrenal insufficiency. Exogenous GCs inhibit the production of endogenous GCs by creating negative feedback suppression on the hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis. In this study, we aimed to identify the factors that influence the recovery time of the HPA axis by comparing the characteristics of patients and systemic GC treatments administered for different reasons. In this retrospective study, we included patients who received pharmacological doses of GC treatment and were referred to the Pediatric Endocrinology Department of Hacettepe University Faculty of Medicine Children's Hospital for adrenal insufficiency related to GCs between January 2017 and December 2020. The diagnoses, age at the onset of treatment, anthropometric measurements at the onset of treatment, type, and duration of GC treatment, cumulative and average daily doses, and the presence of Cushingoid features on physical examination were analyzed for the included patients. Of the 186 patients included in the study, 99 (55.5%) were male and 87 (45.5%) were female. Of the patients, 19 (17 with ALL, one with a hematological disease, and one with a respiratory failure diagnosis) received GC treatment at three different times, thus a total of 207 cases were included in the study. The median age of the cases was 6.8 years. Of the 207 cases included in the study, 168 (81%) received MPZ/PDZ treatment and 39 (19%) received DXM treatment. The median duration of GC treatment was 52 days, the median daily GC dose was 94 mg/m2 HC equivalent, and the median duration of HPA axis suppression was 95 days. In our study, the recovery of the HPA axis took longer in cases with a longer duration of treatment, but this relationship was weak (p=0.051; r=0.194). However, no statistically significant difference was found between the median cumulative GC treatment doses of the cases with the earliest and latest recovery of the HPA axis (5420 and 6800 mg/m2, respectively; p=0.112). Although cumulative dose is a parameter directly related to the duration of treatment, our findings suggest that the dose of pharmacological GC use does not affect the recovery time of the HPA axis as much as duration. In our study, we also compared cases using MPZ/PDZ and DXM treatment for less than two months to evaluate the effect of GC types on the suppression of the HPA axis. There was no significant difference in the recovery time of the HPA axis between the two groups using GC for similar treatment duration, although basal cortisol levels were lower in the DXM group (p=0.483). In 25 ALL patients, cases that used PDZ in Protocol 1 and DXM in Protocol 2 were compared. Despite the shorter treatment duration in the DXM protocol compared to the PDZ protocol (median 31 and 37 days, respectively; p<0.001), the recovery time of the HPA axis after DXM was longer (p=0.005). Seven cases that used 5 mg/kg/day of fluconazole for periods of 6-15 days during PDZ treatment in Protocol 1 or maintenance HC treatment after PDZ were compared to 22 cases that received the same protocol but did not use fluconazole and it was found that the recovery time of the HPA axis in cases using fluconazole was significantly longer than in those who did not use it (log-rank, p=0.068). In our study, it was found that the recovery of the HPA axis in cases with Cushingoid features, that is, cases with striking systemic GC-related side effects, took longer and this difference had a small-to-medium effect size (p<0.001; r=0.235). A medium-to-large negative correlation was found between basal cortisol level and the recovery time of the HPA axis (p<0.001; r=-0.410). Our results suggest that the initial basal cortisol level in cases using GC treatment may be a predictive parameter for the recovery time of the HPA axis as a first-level evaluation. Our study found a medium-level positive correlation between basal and peak cortisol levels during the low-dose ACTH test performed in the morning (p<0.001; r=0.36). As one of the few studies examining the recovery time of the HPA axis after GC treatment in childhood, our study contributes to the literature. Randomized, controlled, prospective studies are required to better understand the nature of this clinical picture and to determine the factors that influence the recovery of the HPA axis in secondary adrenal insufficiency due to glucocorticoids in childhood.