İlaçların absorpsiyonu ve permeabilitesi üzerine diyabetin etkisinin incelenmesi
Investigation of influence of diabetes on drug absorption and permeability
Yazar: TUĞBA GÜLSÜN İNAL
Danışman: PROF. DR. SELMA ŞAHİN
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyofarmasötik ve Farmokokinetik Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2016
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Absorpsiyon = Absorption ; Bağırsaklar = Intestines ; Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Geçirgenlik = Permeability ; Metformin = Metformin ; Perfüzyon = Perfusion

Özet:
Bu tezin amacı, Tip 2 diyabetli sıçanlarda metformin hidroklorürün farklı bağırsak segmentlerinden (jejunum, ileum, kolon) absorpsiyonu ve permeabilitesi üzerine diğer diyabet ilaçlarının (repaglinid, gliburid), CYP3A4 (ketokonazol) ve PMAT (verapamil) inhibitörlerinin, etkisinin in situ bağırsak perfüzyonu yöntemi kullanılarak incelenmesidir. Streptozotosin ve nikotinamid kullanılarak sıçanlarda Tip 2 diyabet geliştirilmiştir. Tüm perfüzyon çözeltilerine referans madde olarak metoprolol tartarat ve fenol kırmızısı eklenmiştir.  Metformin hidroklorür, metoprolol tartarat, fenol kırmızısının perfüzyon örneklerindeki konsantrasyonları valide edilmiş bir HPLC yöntemi kullanılarak eş zamanlı olarak tayin edilmiştir. Metformin hidroklorürün Caco-2 hücrelerinden permeabilitesi verapamil valığında ve yokluğunda incelendiğinde verapamilinin metformin hidroklorürün permeabilitesini önemli derecede azalttığı bulunmuştur (p<0,05). Benzer şekilde, diyabette gerçekleştirilen perfüzyon deneylerinde de verapamilin tüm bağırsak segmentlerden metformin hidroklorürün permeabilitesini önemli derecede azalttığı bulunmuştur. Metformin hidroklorürün intestinal permeabilitesinin (jejumum hariç) Tip 2 diyabette kontrol grubuna göre önemli derecede arttığı ve diyabette intestinal permeabilitenin kolon>ileum>jejunum sırasına göre azaldığı bulunmuştur. Diğer diyabet ilaçları ile birlikte perfüze edildiğinde, metformin hidroklorürün ileal (gliburid ve repaglinid varlığında) ve kolonik (repaglinid varlığında) permeabilitesinin önemli derecede değiştiği bulunmuştur.  Ayrıca, CYP3A4 inhibitörü ketokonazol perfüzyon çözeltisine ilave edildiğinde diyabette metformin hidroklorürün permeabilitesinde anlamlı farklar bulunmuştur. Bu çalışmadan elde edilen sonuçlar diyabette intestinal permeabilitenin değiştiğini açıkça göstermektedir.

Abstract:
The purpose of this thesis is to investigate the effect of other diabetic agents (repaglinide, glyburide), CYP3A4 (ketoconazole)  and PMAT (verapamil)  inhibitors on the absorption and permeability of metformin hydrochloride across different intestinal segments (jejunum, ileum, colon) in rats with Type 2 diabetes by using in situ intestinal perfusion method.  Type 2 diabetes was developed in the rats by using streptozotocin and nicotinamide.  Metoprolol tartrate and phenol red were added as the reference compounds to all perfusion mediums.  Concentrations of metformin hydrochloride, metoprolol tartrate and phenol red in perfusion samples were determined simultaneously by means of a validated HPLC method. When the Caco-2 permeability of metformin hydrochloride was investigated in the absence and presence of verapamil, verapamil has been found to decrease metformin hydrochloride permeability significantly (p<0,05). Similarly, in perfusion experiments performed in diabetic rats, verapamil has been found to reduce the permeability of metformin hydrochloride in all segments, significantly. The intestinal permeability of metformin hydrochloride (except jejunum) was increased significantly in Type 2 diabetes compared to the control group, and intestinal permeability in diabetes was found to decrease in the order of colon>ileum> jejunum.  When co-perfused with the other diabetic agents, ileal (in the presence of glyburide and repaglinide) and colonic (in the presence of repaglinide) permeabilities of metformin hydrochloride have been found to change significantly. Also, with the addition of CYP3A4 inhibitor ketoconazole to the perfusion medium, significant differences have been found in the intestinal permeability of metformin hydrochloride in diabetes. The results obtained from this study indicated clearly that intestinal permeability changes in diabetes.