Metastatik kolorektal tümörlerde KRAS ve BRAF mutasyonları ile bevasizumab ve setuksimab tedavisine yanıt arasındaki ilişki
The relationship between KRAS and BRAF mutations; and the efficiency of the targeted therapy molecules 'bevasizumab' and 'cetuximab' in metastatic colorectal cancers.
Yazar: SİNEM KOÇAK
Danışman: DOÇ. DR. ZEYNEP HANDE TURNA
İstanbul Üniversitesi / Cerrahpaşa Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Bevacizumab = Bevacizumab ; Kolorektal neoplazmlar = Colorectal neoplasms ; Mutasyon = Mutation ; Neoplazm metastazları = Neoplasm metastasis ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Setuksimab = Cetuximab

Özet:
Amaç: Bu çalışmada metastatik kolorektal kanserli hastalarda KRAS ve BRAF mutasyonları ile kemoterapiye eklenen hedefe yönelik tedavi molekülleri ?bevasizumab? ve ?cetuximab? tedavisinin etkinliğinin araştırılması amaçlanmıştır. 
Hastalar ve Yöntem: Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Medikal Onkoloji Bilim Dalında izlenilen 102?si erkek 165 metastatik kolorektal kanserli hastanın dosyaları retrospektif olarak incelenerek KRAS, BRAF mutasyonları, 1,2 ve 3. seri kemoterapi rejimleri, bunlara eklenen bevasizumab ve cetuximab tedavileri, progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel sağkalım (GSK) süreleri hesaplanmıştır. İstatistiksel analizlerde SPSS 16.0 programı kullanılmıştır. PSK ve GSK analizlerinde Kaplan-Meier yöntemi; tek ve çok değişkenli analizlerde Cox regresyon analizi kullanılmıştır.
Bulgular: Olguların %38?inde KRAS pozitifliği saptanmıştır. BRAF %70.3 olguda değerlendirilmiş, %9.4 pozitif saptanmıştır. Medyan PFS; birinci, ikinci ve üçüncü seri tedavilerde 7.3ay, 6.5ay ve 5 ay saptanmıştır. Tedaviden bağımsız olarak tüm hastalara bakıldığında; PFS, KRAS negatiflerde 8.26 ay (%95 CI, 6.82-9.70), KRAS pozitiflerde 16 ay (%95 CI, 5.51-6.82) olup, anlamlı olarak farklıdır (p=0.031). Bevasizumab % 55.8 hastada 1. seride kullanılmış, bu seride cetuximab kullanan hasta oranı % 1,2?dir Birinci seride bevasizumab  alan ve almayanlarda PFS anlamlı olarak farklılık göstermemiş KRAS pozitif grupta bevasizumab kullanan ve kullanmayan hastaların PFS1 değerleri; bevasizumab almayanlarda 5.16 ay (%95 CI, 2.88-7.45) iken bevasizumab alanlarda 6.9 ay (%95 CI, 5.23-8.56)  olup istatistiksel olarak anlamlıdır (p=0.04). İkinci ve üçüncü seri tedavilerde KRAS, BRAF mutasyonları ile PFS arasında istatistiksel anlamlı ilişki saptanmamıştır.
Sonuç: Metastatik kolon kanserinde KRAS pozitiflerde tedaviden bağımsız olarak birinci seri sonrası PFS, mutasyonsuz olgulardan daha kısadır. KRAS mutasyonu bulunanlarda bevasizumabın birinci seri tedaviye eklenmesinin PFS?yi arttırıcı etkisi vardır. İkinci ve üçüncü seride KRAS ve BRAF mutasyonlarının etkisi saptanamamıştır.

Abstract:
Objective:  In this research, it has been aimed to find out the relationship between KRAS and BRAF mutations; and the efficiency of the targeted therapy molecules `bevasizumab? and ` cetuximab? in metastatic colorectal cancers. 
Patients and Methods: Clinical files of 165 (male:102, female 63 ) metastatic colorectal cancer patients treated in Medical Oncology Department of Cerrahpaşa Medical Faculty, have been searched retrospectively; and KRAS and BRAF mutations, 1st, 2nd, 3th line chemotherapy regimes, cetuximab and bevasizumab therapies, progression free survival (PFS) and overall survival durations were studied. SPSS 16.0 software program was used for statistical analyses.  PFS and overall survival analyses were made with Kaplan-Meier method;  univariate and multivariate analyses were made with Cox regression analyse.
Results:  KRAS positivity was found in 38% of the patients.  BRAF was evaluated in 70.3% of the patients, and positivity was found 9.4% of them. Median PFS was found to be 7.3 months, 6.5 months, and 5 months in 1st, 2nd, and 3th line treatments, respectively. When evaluated independently from the treatment, PFS was 8.26 (95% CI, 6.82-9.70) months in KRAS negative group and 16 (95% CI, 5.51-6.82) months in KRAS positive group, which was statistically different (p=0.031). In the 1st line therapy, bevasizumab use was 55.8%, and cetuximab use was 1.2%.  For the 1st line therapy, PFS did not change significantly according to the bevasizumab use; in the KRAS positive group, PFS1 of bevasizumab users  was 5.16 months  and PFS1 of non-users was 6.9 months, which was significantly different (p=0.04). For the 2nd and 3th line treatments, there was no statistically significant relationship between KRAS, BRAF mutations and PFS. 
Conclusion: In KRAS positive metastatic colorectal cancers, PFS after the 1st line treatment was shorter than mutation-free ones independently from the treatment regime. For the KRAS positive patients, adding bevasizumab to the first line treatment had a beneficial effect on PFS duration. In the 2nd and 3th line treatments, there was no determined effect of KRAS and BRAF mutations.