Deneysel peritonit oluşturulan ratlarda Simvastatin'in akciğer hasarı üzerindeki etkileri
The effect of simvastatin on pulmonary damage in experimental peritonitis in rats
Yazar: ÇETİN ALTUNAL
Danışman: PROF. DR. H. FATİH AĞALAR
Kırıkkale Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Genel Cerrahi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Genel Cerrahi = General Surgery
Dizin: Akciğer = Lung ; Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; C reaktif protein = C reactive protein ; Malondialdehit = Malondialdehyde ; Nitrik oksit = Nitric oxide ; Periton hastalıkları = Peritoneal diseases ; Peritonit = Peritonitis ; Sepsis = Sepsis ; Simvastatin = Simvastatin ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Enfeksiyona karşı sistemik enflamatuar yanıt olarak tanımlanan sepsis, önemli bir sağlık sorunudur. Yoğun bakım ünitelerinde görülen ölümlerin en sık nedenleri arasında sepsis ve bunların sonucu gelişen multiple organ yetmezliği yer almakadır. Tıptaki bütün ilerlemelere rağmen sepsis sağaltımı halen başarılı değildir. Sepsiste multiorgan yetmezliğine bağlı olarak pek çok uzak organın fonksiyon bozukluğu ve yetmezliği görülmektedir. Akciğer, yoğun bakımdaki peritoneal sepsis tanısı alan hastalarda uzak organ olarak en sık fonksiyon bozukluğu veya yetmezliği görülen dokudur. 3 ? hidroksi- 3 ? metil ? glutaril koenzim A (HMG-CoA) redüktaz inhibitörlerinden olan simvastatin, ateroskleroz hastalarında kolesterol ve lipid düzeylerini düşürmede kullanılan bir ajandır. Ayrıca, antienflamatuar, immünomodülatör, endotel disfonksiyon düzeltici, prokoagülan aktivitesi ve trombosit fonksiyonlarını düzenleyici etkileri yanında, pleiotropik etkileri de vardır. Bu çalışmada ratlarda deneysel peritoneal sepsis modeli uygulanarak, sepsisin uzak organ hasarı olarak akciğer dokusunda gerçekleştirdiği hasarlanmaya simvastatinin etkisi araştırıldı. Toplam 40 rat dört eşit gruba bölündü. Sham grubunda (n=10) sadece laparatomi ile beraber sıvı resusitasyonu yapıldı, Simvastatin grubunda (n=10) laparatomiye ek olarak, işlemden 2 ve 18 saat önce oral gavaj yoluyla 10 mg/kg simvastatin verildi. Sepsis grubunda (n=10) laparatomi sonrasında 2/0 ipekle çekal ligasyon yapıldıktan sonra 21 G iğne ile çekal puncture yapılarak peritoneal sepsis oluşturuldu. Sepsis + simvastatin grubunda (n=10) sepsis grubundaki işleme ek olarak preoperatif dönemde 18 ve 2 saat önce 10 mg/kg simvastatin oral gavaj olarak verildi. Tüm gruptaki ratlara işlem esnasında intraperitoneal olarak 100 mg/kg % 0.9 NaCl ile sıvı resüsütasyonu yapıldı. Tüm gruptaki ratlardan laparatomi sonrası sterilite testleri için batın içi sıvıdan örnek alındı. Tüm ratlar postoperatif 72. saat yüksek doz anestezi ile sakrifiye edilerek akciğer sol lobları yaş akciğer ve kuru akciğer doku ağırlığının değerlendirilmesinde, sağ akciğer üst lobu sterilite testi ve doku MDA, NO değerlendirmesi için kullanıldı. Orta ve alt loblar ise histipatolojik inceleme için kullanıldı. Sağ ventrikülden serum CRP, tam kan sayımı için 2 ml kan örneği alındı. Sakrifikasyon esnasında batın içi sıvıdan tekrar örnek alındı. Akciğer dokuları MDA seviyeleri açısından incelendiğinde CLP ile sepsis oluşturulan grupta (5,36±1,92) sham grubuna (3,70±1,4) göre MDA seviyelerinin istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek olduğu görülmüştür (p:0.042 % 95 CI: -3.23 ; -0.07). Diğer gruplar arası karşılaştırmada anlamlı bir fark izlenmemiştir(p>0.05). Akciğer dokusu NO düzeyi açısından değerlendirildiğinde Sepsis (10,53±13,14) ile simvastatin+sepsis (1,15±1,03) grubu karşılaştırıldığında, simvastatin verilen sepsis grubunda NO düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşük bulunmuştur ( p:0.037 %95 CI: 0.62 ? 18.14). Sham (16,25±18,07) ile simvastatin+sepsis (1,15±1,03) grubu karşılaştırıldığında ise simvastatin verilen sepsis grubunda NO düzeyi sham grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşük bulunmuştur (p:0.017 % 95 CI: 3.07 ? 27.12). Gruplar arasında lökosit ve CRP değerleri açısından anlamlı bir fark bulunmamıştır (p>0.05). Alveolar hemoraji açısından yapılan değerlendirmede sham grubuna göre sepsis grubunda ve sham ve sepsis gruplarına göre ise simvastatin verilen sepsis grubunda alveolar hemoraji anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur(p<0.05). Patolojik inceleme gruplar arası benzerdi. Akciğer yaş-kuru ağırlık oranı incelendiğinde deneysel peritoneal sepsis oluşturulan ratlarda simvastatin verilen grupta hem sham, hemde sepsis grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı fark olduğu, simvastatin verilen sepsis grubunda yaş-kuru akciğer oranının istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek olduğu bulunmuştur (p<0.05). Simvastatinin peritoneal sepsiste akciğer uzak organ hasarı üzerindeki etkilerinin daha iyi anlaşılması için sepsis sürecinde akciğere olan etkileri 3 günden daha uzun sürede inceleyebilecek daha kronik gidişli modeller üzerinde sinvastatinin etkilerinin incelenmesi uygun olacaktır.Anahtar kelimeler: Peritoneal sepsis, simvastatin, HMG CoA Redüktaz İnhibitörü, Çekal Ligasyon Puncture, Deneysel Peritonit, CRP, MDA, NO

Abstract:
Defined as the inflammatory response to infection, sepsis is an important health problem and together with ensuing multiple organ failure it is the leading cause of death in intensive care units despite advances in medicine. An important aspect of sepsis is remote organ dysfunction and failure. Among patients with peritoneal sepsis in intensive care units, remote organ dysfunction and failure is most frequently seen lungs. Simvastatin, a 3-hydroxy-3- methyl-glutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitor, is used for lowering cholesterol and lipid levels in atherosclerotic patients. It also has antiinflammatory, immunomodulatory and procoagulant activity as well as pleitrophiceffects. Simvastatin regulates thrombocyte functions and corrects endothelial dysfunction. In this study, the effect of simvastatin on lung tissue injury due to sepsis was investigated in rats with experimental peritoneal sepsis. The study was conducted on 40 rats. In sham group ( n=10), laparotomy was the standard procedure. In the simvastatin group ( n=10), 100 mg/kg simvastatin was given p.o. 2 and 18 hours before laparotomy. In the sepsis group ( n=10), after laparotomy peritoneal sepsis was constituted by cecal ligation and puncture. In the sepsis + simvastatin group (n=10) 100mg/kg simvastatin was given p.o. 2 and 18 hours before laparotomy. After laparotomy, cultures were taken to test sterility. Rats in all groups received 100mg/kg physiologic saline intraperitoneally before closure of abdomen. All rats were sacrified at 72th hours after surgery by high dose anesthesia. Cultures were taken from abdomen immediately after sacrification. Left lung was harvested for wet and dry weight measurement and right lobe was harvested for culture, tissue MDA and NO testes. Middle and lower lobes were used for histopathologic examination. Blood samples of 2 ml were taken from right ventricule for CRP and whole blood count. Lung tissue MDA levels were found to be significantly higher in sepsis group (5,36±1,92) when compared with sham (3,70±1,4) group (p:0.042 % 95 CI: -3.23 ; -0.07). There was no significant difference between other groups (p>0.05). When lung tissue NO levels were measured, NO levels were found to be significantly lower in simvastatin+sepsis group (1,15±1,03) when compared with sepsis group (10,53±13,14) ( p:0.037 %95 CI: 0.62 ? 18.14). NO levels were significantly lower in simvastatin+sepsis group (1,15±1,03) when compared with sham group (16,25±18,07) as well (p:0.017 % 95 CI: 3.07 ? 27.12). Alveolar hemorrhage was higher in sepsis group when compared with sham group (p<0.05) while alveolar hemorrhage in simvastatin+sepsis group was higher than both sepsis and sham groups ( p<0.05). Pathologic examination was similar in all groups. In the simvastatin+sepsis group, there was a statistically significant difference for the ratio of wet and dry lung weights in the simvastatin group when compared with sham and sepsis groups. Wet/dry lung tissue ratioin simvastatin + sepsis was significantly higher than other groups ( p<0.05). There existed no difference for both CRP and leukocyte levels between any group ( p>0.05). For a better understanding of the effects of simvastatin on lung injury in peritoneal sepsis, experimental models of longer duration that enable to search the effects of simvastatin beyond three days will be more useful.Keywords: Peritoneal Sepsis, Simvastatin, HMG CoA Reductase Inhibitor, Cecal Ligation Puncture, Experimental Peritonitis , CRP, MDA, NO.