Kemoterapi alan hastaların apopitozis markılerı, tümör belirteçleri, mikro RNA düzeyleri ile klinik, laboratuar ve radyolojik görüntüleme verileri açısından değerlendirilmesi
Assessment of apoptosis markers, tumor markers, microRNA levels, clinical, laboratory and radiological imaging data of patients taking chemotherapy patients
Yazar: FEHMİ KAŞ
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ İDRİS KIRHAN
Harran Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Apoptozis = Apoptosis ; Biyobelirteçler = Biomarkers ; Biyobelirteçler-tümör = Biomarkers-tumor ; DNA hasarı = DNA damage ; Mikro RNA = Micro RNA ; Neoplazm metastazları = Neoplasm metastasis ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Radyografi = Radiography ; İlaç tedavisi = Drug therapy

Özet:
Amaç: Bu çalışmada kanser tanısı alan ve kemoterapi başlanacak olan hastalarda,
oksidatif DNA hasarı belirteçleri, apopitozis markırları ve miRNA düzeylerindeki değişimlerin
kontrol grubu ve kemoterapi sonrası düzeyleri ile karşılaştırılması amaçlanmıştır. Böylece bu
markırların kanser etyolojisindeki rolleri ortaya konacaktır. Ayrıca kemoterapi sonrası klinik
inceleme, laboratuvar incelemeleri ve radyolojik görüntüleme yöntemleri ile saptanabilen
regresyon oranı ve progresyon oranlarının çalışılacak olan biyokimyasal parametrelerle korele
olarak değerlendirilmesi, böylelikle de yeni prognoz belirteçlerinin bulunması amaçlanmıştır.
Metod: Yaptığımız prospektif gözlemsel kesitsel çalışma için Harran Üniversitesi
Onkoloji Bilim Dalına başvuran ve kemoterapi almasına karar verilmiş kanser tanısı almış ve
daha önce kemoterapi almamış hastalar seçildi. Hastalardan yazılı ve sözlü onam alındı.
Hastalardan kemoterapi öncesinde ve bir sonraki kemoterapi kürü öncesinde kan numuneleri
alındı. Kemoterapi sonrası 10. günde toksisite kontrolü için hastalar kontrole çağrıldı. Hastalarda
kemoterapi öncesi, kemoterapi sonrası ve kontrol grubu miR-29a ekspresyon düzeyleri, apopitozis
markerlerındaki değişim ve oksidatif DNA hasarı belirteçleri karşılaştırıldı. Ayrıca kemoterapiye
yanıt da değerlendirilerek, kemoterapinin etkinliği ile ilgili veriler elde edildi. Biyokimyasal
belirteçlerin kemoterapi sonuçlarına göre değişimleri belirlendi. Hastalarda kemoterapi sonucu
oluşan toksisite bulguları kaydedildi.
XI
Bulgular: Çalışmaya 34 kanser hastası ve 28 sağlıklı kontrol grubu dahil edildi. 20 hastanın
kemoterapiye yanıt verdiği ve tümor/metastaz dokusunun radyolojik olarak regrese olduğu, 10
hastanın kitlesinin progrese olduğu, 4 hastanın kitlesinin stabil seyrettiği görüldü. Çalışmaya dahil
olan 2 hasta kemoterapileri devam ederken plevral effüzyon, pulmoner emboli ve perikardiyal
effüzyon gibi komplikasyonlarla yoğun bakıma yattı ve yoğun bakımda ex oldular.
Çalışmaya alınan hastaların toksisite kontrollerinde %73,5 oranı ile bulantı en sık rastlanan
semptomdu. 7 hastada grade 4 nötropeni gelişti ve hastaların kemoterapi dozları azaltıldı.
Çalışmaya alınan 30 hasta ve 27 kontrol grubu bireyin biyokimyasal belirteçleri çalışıldı.
Kemoterapi öncesi ve kemoterapi sonrası değerler karşılaştırıldığında 8-OHdG düzeyleri
kemoterapi sonrasında anlamlı olarak yüksek bulundu. M30 düzeyleri kemoterapi öncesi anlamlı
yüksek bulundu. Ancak TAS, TOS ve OSİ değerleri açısından kemoterapi öncesi ve kemoterapi
sonrası arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmadı. Hasta grubu ile kontrol grubu
karşılaştırıldığında 8-OGdG düzeyleri bakımından anlamlı bir farklılık görülmedi. Ancak M30,
M65, TOS ve OSİ düzeylerinin hasta grubunda kontrol grubuna oranla anlamlı yüksek olduğu
saptandı. TAS değeri ise kontrol grubunda hasta grubuna oranla anlamlı olarak yüksekti.
miR-29a'nın hasta grubunda kontrol grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede
downregüle olduğu saptandı. miR-29a'nın kemoterapi öncesi ve kemoterapi sonrası değerleri
arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmadı.
Sonuç: Oksidatif DNA hasarı belirteçlerinin kanser tanılı grupta yüksek bulunması,
oksidatif DNA hasarının kanser etyolojisinde rol oynadığını göstermektedir. Kanser açısından
riskli kişilerde DNA hasarı belirteçlerinin bakılması ve bu belirteçlerin düzeylerin düşürülmesi
yönünde önlemlerin alınmasının kanseri önlemede başarılı olabileceği düşünülmektedir.
Progresyon, regresyon ve stabil hastalık sonuçlarına sahip gruplarda biyokimyasal belirteçler
arasında anlamlı farklılık saptanmadı. Hasta sayısının nispeten az olması nedeniyle anlamlı
farklılık bulunmadığını düşünmekteyiz. Daha büyük çaplı çalışmalarda prognoz belirteçlerinin
bulunabileceğini düşünmekteyiz. miR-29a downregülasyonu, çalışmamızda bulunan meme
kanseri, akciğer kanseri, prostat kanseri, kolon kanseri gibi çeşitli kanser türlerinde saptandı ve
kanser etyolojisinde rol oynadığı kanısına varıldı. miR-29a'nın hedeflediği genler ve etki
XII
mekanizmasında rol oynayan yolakların aydınlatılması için daha büyük çaplı çalışmalara ihtiyaç
duyulmaktadır. miR-29a'nın karsinogenezdeki rolü tam olarak aydınlatıldığında kanser
tedavisinde önemli bir hedef olabileceği açıktır.
Kemoterapi de DNA hasarına yol açtığı için kemoterapi alan hastaların ikincil kanser
gelişimi açısından takibe alınması gerekmektedir. Kemoterapi alan hastaların toksisite açısından
değerlendirilmeleri tedavi başarısında ve hasta mortalite ve morbiditesinin azaltılmasında oldukça
önemlidir.

Abstract:
Objective: The objective of this study was to compare the oxidative DNA damage
markers, apoptosis markers and changes in miRNA levels in patients diagnosed with cancer and
will start chemotherapy with the control group and post chemotherapy levels. Thus, the roles of
these markers in cancer etiology will be presented. The objective was also to evaluate regression
ratio and progression ratios which can be detected through post-chemotherapy clinical inspection,
laboratory inspections and radiological imaging methods in correlation with the biochemical
parameters to be studied and thus finding the new prognosis markers.
Method: Patients who referred to Harran University Oncology Department and decided
to take chemotherapy and didn't have chemotherapy were chosen for the prospective observational
cross sectional study. Written and verbal consent was taken from the patients. Blood samples were
taken from the patients before the chemotherapy and before the next chemotherapy cure. Patients
were called for toxicity control on the 10th day after the chemotherapy. Pre-chemotherapy, postchemotherapy
and control group miR-29a expression levels, change in apoptosis markers and
oxidative DNA damage markers were compared for the patients. Data on the efficiency of
chemotherapy was acquired by also evaluating the response to chemotherapy. The changes of
biochemical markers were determined based on chemotherapy results. Toxicity findings occurring
due to chemotherapy in patients were recorded.
Findings: 34 cancer patients and 28 healthy control group participants were included in
the study. It was observed that 20 patients responded to chemotherapy and had radiologically
regressed tumor/metastasis tissue, the masses of 10 patients progressed and masses of 4 patients
had a stabile course. While their chemotherapy was continuing, two patients participating the
study were hospitalized in intensive care unit with complications such as pleural effusion,
XIV
pulmonary embolism and pericardial effusion and died in the intensive care unit.
Nausea was the most common symptom with a ratio of 73.5% in the toxicity controls of
the patients participating the study. Grade 4 neutropenia developed in seven patients and the
chemotherapy doses of the patients were lowered.
Biochemical markers were studied for the 30 patients and 27 control group participants
included in the study. When pre and post chemotherapy values were compared, 8-OHdG levels
were found significantly high after chemotherapy. M30 levels were found significantly high
before chemotherapy. But no statistically significant different was detected between pre and post
chemotherapy TAS, TOS and OSI values. When patient group was compared to the control group,
a significant difference was not observed in 8-OGdG levels. But M30, M65, TOS and OSI levels
were detected significantly higher in the patient group compared to the control group. TAS value
was significantly higher in the control group compared to the patient group.
miR-29a was detected to be statistically significantly downregulated in the patient group
compared to the control group. A statistically significant difference was not detected among pre
and post chemotherapy values of miR-29a.
Result: High oxidative DNA damage markers found high in cancer diagnosed group
demonstrates that oxidative DNA damage plays role in cancer etiology. It is considered that
checking DNA damage markers and taking precautions to lower the levels of these markers in
individuals with cancer risk would be successful for preventing cancer. No significant difference
was detected among biochemical markers in groups with progression, regression and stabile
disease results. We think that the lack of a significant difference was due to the relatively low
number of patients. We think that there may be prognosis markers can be found in larger studies.
miR-29a downregulation was detected in different cancer types such as breast, lung, prostate and
colon cancer and considered to have a role in cancer etiology. Larger studies are required to clarify
the genes targeted by miR-29a and the pathways playing role in the effect mechanism. When the
role of miR-29a's role in carcinogenesis is completely clarified, it is obvious that it may become
an important target in cancer treatment.
XV
As chemotherapy also causes DNA damage, patients taking chemotherapy should be
followed-up for secondary cancer occurrence. Evaluation of patients taking chemotherapy for
toxicity is quite important for the success of the treatment and decreasing patient mortality and
morbidity.