Koroner arter ektazi hastalarında ileri glikozilasyon son ürün ve okside-LDL reseptör fonksiyonel gen varyasyonlarının etkilerinin araştırılması
Investigation of the effects of functional gene variations of the receptor of advanced glycation end products and the receptor of oxidized LDL in coronary artery ectasia patients
Yazar: EZGİ IRMAK ASLAN
Danışman: PROF. DR. HÜLYA YILMAZ AYDOĞAN ; DOÇ. DR. ÖZLEM KÜÇÜKHÜSEYİN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Genetik = Genetics ; Kardiyoloji = Cardiology ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine
Dizin: Genetik varyasyon = Genetic variation ; Koroner arter hastalığı = Coronary artery disease ; LDL = LDL ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Reseptörler = Receptors ; İleri glikasyon ürünleri = Advanced glycation end products

Özet:
Koroner arter ektazisi (KAE) etiyolojisinin %50 oranında ateroskleroz kaynaklı olduğu bilinse de, patojenezi tam olarak aydınlatılamamıştır. Çalışmamızda 98 KAE hastası ve 100 kontrolden oluşan gruplarda daha önce kardiyovasküler hastalıklarla ilişkili olduğu bildirilen RAGE geni -374 T>A (rs1800624) ve G82S (rs2070600) ile OLR1 geni 3'UTR (rs1050283) ve K167N (rs11053646) polimorfizmleri gerçek-zamanlı PZR yöntemiyle ve serum sRAGE ve sOLR1 düzeylerini ELISA yöntemiyle inceleyerek KAE'deki etkilerini saptamayı amaçladık. 
KAE grubunda kontrol grubuna göre serum sOLR1 düzeyi yüksek iken (p=0,03), sRAGE düzeyi benzerdir (p>0,05). KAE grubunda kontrollere göre RAGE -374 T>A nadir A allel frekansı yüksek bulunmuştur  (GR:3,6, %95 GA: 2,243-5,823, p<0,001). Hiperlipidemik KAE hastalarında normolipidemiklere kıyasla RAGE -374 A alleli sıklığı istatistiksel anlamlılığa yakın yüksek iken (p=0,054), Tip 2 diyabetik KAE'lerde RAGE G82S(C>T) TT genotip frekansı nondiyabetiklere göre yüksek gözlenmiştir (p=0,041). Çok değişkenli regresyon analizi hiperlipidemi (p=0,05) ve RAGE -374 A allelinin (p<0,001) KAE riskindeki etkilerini doğrulamıştır. Kontrol grubunda RAGE -374 A alleli düşük sRAGE düzeyleriyle ilişkiliydi (p<0,05). Antihipertansif ve/veya antihiperlipidemik tedavi altındaki hastalarda -374 A alleli düşük KAE yaşı ve artmış platelet sayısıyla (p<0,05); AA genotipi yüksek sRAGE düzeyiyle ilişkiliydi (p=0,029). Tedavi almayan hastalarda, -374 A alleli düşük KAE yaşı ve yüksek platelet sayısı ile ilişkili (p<0,05) iken, AA genotipi düşük sOLR1 (p=0,013) ve düşük serum sRAGE düzeyleri ilişkili gözlendi.  
Sonuç olarak, RAGE -374 T>A polimorfizmi A allelinin KAE gelişimi riskiyle ve erken hastalık gelişimiyle ilişkileri ilk kez gösterilmiştir. Ayrıca, KAE hastalarında antihipertansif ve statin tedavisinin RAGE -374 A alleliyle ilişkili düşük sRAGE düzeyinde artışa, dolayısıyla KAE prognozunun iyileşmesine katkı sağlayabileceği gözlenmiştir.

Abstract:
The etiology of coronary artery ectasia (CAE) is known as atherosclerosis in 50% of cases, yet the pathogenesis remains unidentified. In our study, we aimed to determine the effects of RAGE -374 T>A (rs1800624), RAGE G82S (rs2070600), OLR1 3'UTR (rs1050283), and OLR1 K167N (rs11053646) polymorphisms that were previously linked to cardiovascular diseases by real-time PCR, serum sRAGE and sOLR1 levels by ELISA for CAE development in groups including 98 CAE patients and 100 controls.  
In CAE group compared to controls, serum sOLR1 levels were higher (p=0.03) whereas sRAGE levels were similar (p>0.05). The RAGE -374A allele frequency was higher in CAE group than controls (OR: 3.6, 95% CI: 2.243-5.823, p<0.001). The RAGE -374A allele frequency tended to be higher in hyperlipidemic CAE patients compared to normolipidemic group (p=0.054) while RAGE G82S(C>T) TT genotype was higher in type 2 diabetic CAE patients than nondiabetics (p=0.041). Multivariate regression analyses confirmed the effects of hyperlipidemia (p=0.05) and RAGE -374A allele  (p<0.001) on CAE risk. The RAGE -374A allele was associated with low sRAGE levels in controls (p<0.05). In CAE patients who received antihypertensive and/or antihyperlipidemic therapy, the RAGE -374A allele was associated with an earlier age for CAE and increased platelet count (p<0.05), and the AA genotype was associated with high sRAGE levels (p=0.029). In patients receiving no treatment, the RAGE -374A allele was associated with an earlier age for CAE and increased platelet count (p<0.05), the AA genotype was related to lower sOLR1 (p=0.013) and lower serum sRAGE levels. 
In conclusion, it is demonstrated for the first time that the RAGE -374A allele is implicated with CAE risk and early onset of CAE. It was also observed that the antihypertensive and statin treatment in CAE patients is associated with an increase in low levels of sRAGE due to the RAGE -374A allele, hence may contribute to the amelioration of CAE prognosis.