Tirozin kinaz inhibitörü nilotinib ve tedaviye eklenen kurkumin ve nikorandilin elektrokardiyogram üzerine etkilerinin sıçanlarda telemetri sistemiyle araştırılması
The effects of tyrosine kinase inhibitor nilotinib and added curcumin and nicorandil on electrocardiogram in rats by telemetry system
Yazar: NUŞİN HARMANCI
Danışman: PROF. DR. BAŞAR SIRMAGÜL
Eskişehir Osmangazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Aritmi-kardiyak = Arrhythmia-cardiac ; Biyotelemetri = Biotelemetry ; Elektrokardiyografi = Electrocardiography ; ErbB reseptörleri = ErbB receptors ; Kurkumin = Curcumin ; Nilotinib = Nilotinib ; QT = QT ; Sıçanlar = Rats ; Telemetri = Telemetry ; Uzun QT sendromu = Long QT syndrome

Özet:
Amaç: Çalışmamızda tirozin kinaz inhibitörü nilotinibin ve kurkuminin elektrokardiyografik parametreler üzerindeki etkilerini araştırmak, ATP bağımlı potasyum (KATP) kanal açıcı nikorandilin bu etkiler üzerindeki olası geri çevirici etkisini radyotelemetri yöntemiyle araştırılması amaçlanmıştır.
Kapsam: Nilotinib, kronik miyelositer lösemi tedavisinde direçli hastalarda kullanılmaktadır. KATP inhibisyonu ile QTc aralığında uzama ve ölümcül aritmilere neden olarak tedaviyi kısıtlamaktadır. Kurkumin de KATP inhibisyonu ile QTc aralığını uzatabilmektedir. KATP kanal açıcı Nikorandil, QTc aralığını kısaltır
       Yöntem: Ön çalışmada, nilotinibin QT uzatan dozunun tespit edilmesi amacıyla 10mg/kg, 30mg/kg, 50mg/kg (n=3) p.o uygulanmış, ardından 4'er hayvana p.o nilotinib (10mg/kg), kurkumin (100mg/kg) ve nikorandil (10mg/kg) uygulanıp parametreler kaydedilmiştir. Sprague Dawley erkek sıçanlar rastgele 7 gruba (Kontrol, Nilo;Nilotinib, Kurk;Kurkumin, Niko; Nikorandil, Nilo+Kurk, Nilo+Niko, Nilo+Kurk+Niko) ayrılmıştır.(n=8) Kalp atım hızı, QRS, PR, QT, düzeltilmiş QT(QTc) 1000 Hz'de 15 dk'lık periyotlarda kaydedilmiştir. Total antioksidan seviye,total oksidan seviye, tümör nekroz faktör-alfa ve interlökin-6 ve histolojik değerlendirme yapılmıştır. Verilerin değerlendirilmesi için tek yönlü varyans analizi ve Tukey testi kullanılmıştır.  
Bulgular: Nilotinibin QTc aralığını uzatan anlamlı en düşük dozu seçilmiştir(p=003). Nilotinib 3.saat, kurkumin 60. dk QTc'de anlamlı fark göstermiştir (p˂0,001). 
QTc; Kontrol grubuna göre Niko grubu dışındaki tüm gruplarda anlamlı artış görülmüştür(p˂0,001). Nilo grubuna göre, Nilo+Kurk grubunda anlamlı artış, Nilo+Niko grubunda ise anlamlı azalma görülmüştür(p˂0,001). Kurk grubuna göre Nilo+Kurk grubunda anlamlı artış, Nilo+Kurk grubuna göre Nilo+Kurk+Niko grubunda anlamlı azalma görülmüştür(p˂0,001). Nilo grubunda TNF-α ve TAS değerleri anlamlı artmıştır(p˂0,001). 
Sonuç: Nilotinib QTc aralığında uzamaya neden olmuş, kurkuminin eklenmesi uzamayı daha da artırmıştır. Nikorandil QTc aralığını kısaltarak geri çevirici etki göstermiştir. Bu sonuçlar nikorandilin, potansiyel bir ajan olabileceğini düşündürmektedir.

Abstract:
Objective: We aimed to investigate the effects of tyrosine kinase inhibitors nilotinib and curcumin on electrocardiographic parameters, and to investigate possible reversal effect of ATP-dependent potassium (KATP) channel opener nikorandil on these effects by radiotelemetry.
Scope: Nilotinib is used in treatment of leukemia. KATP inhibition causes prolongation of the QTc and arrhythmias, thus limiting treatment. Curcumin can also. KATP channel opener Nikorandil shortens interval
       Method: In preliminary study, 10mg/kg, 30mg/kg, 50mg/kg (n=3) po was administered, followed by nilotinib(10mg/kg), curcumin(100mg/kg), nikorandil (10mg/kg) were administered and recorded. Sprague Dawley male rats were divided into 7 groups(n=8) Heart rate, QRS, PR, QT, corrected QT(QTc) were recorded at 1000Hz 15 min periods. Total antioxidant and total oxidant level, tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 and histological evaluation were performed. One-way analysis of variance and Tukey were used.
Results: The lowest dose of nilotinib that prolongs the QTc interval was 10 mg/kg chosen Nilotinib showed significant difference in 3rd hour, curcumin 60th minute QTc(p˂0.001).
QTc; significant increase was observed in all groups except Niko(p˂0.001). Compared to Nilo, there was significant increase in Nilo+Kurk and significant decrease in Nilo+Niko (p˂0.001). Significant increase was observed in the Nilo+Kurk group compared to Kurk, and significant decrease was observed in Nilo+Kurk+Niko compared to Nilo+Kurk (p˂0.001). TNF-alpha and antioxidant values were significantly increased in the Nilo group(p˂0.001).
Conclusion: Nilotinib caused prolongation of the QTc interval, and the addition of curcumin further increased the prolongation. Nikorandil showed a reversal effect by shortening the QTc interval. Thus, nikorandil may be a potential agent.