Klinik denemelerde bazı grup ardışık analiz yöntemleri
Some group sequential analysis methods in clinical trials
Yazar: AYNUR ÖZKAN
Danışman: ÖĞR. GÖR. DR. MEHMET KARAHASAN
Muğla Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / İstatistik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2012
Konu: İstatistik = Statistics

Özet:
Klinik denemeler, tıp alanında hayvanlar üzerindeki deneylerden sonra yapılan ve insanların denek olarak kullanıldığı bilimsel deneylerdir. Klinik deneyler dört safha halinde gerçekleştirilmekte ve 3. safha denemelerde genellikle standart bir tedavi yöntemi ile yeni bir tedavi yöntemi karşılaştırılmaktadır.Doğal olarak klinik çalışma esnasında, başta ahlaki açıdan olmak üzere zamanın ve kaynakların tasarrufu adına verilerin izlenilmesi gerekmektedir. Bu izleme işlemi sırasında araştırma konusuyla ilgili yeni bir bulguya rastlandığında, çalışmanın sonlandırılıp sonlandırılmayacağına karar verilmelidir. Bu kararın verilmesine biriken verilere yapılan ara analizler yardımcı olur.Bu çalışmanın amacı, bir hedef değişkenin bulunduğu 3. safha klinik denemelerde verilerin ara analizlerine imkân tanıyan grup ardışık analiz yöntemlerini özellikle de iki yanlı grup ardışık hipotez testlerini tanıtmak ve uygulamasını yapmaktır. Ayrıca bu yöntemlerin bu tür klinik denemeler bağlamında faydalarını belirtmektir.Bu çalışmanın kapsamı, ardışık anlamlılık testleri yaklaşımına dayanan Pocock (1977) `un ve O'Brien ve Fleming (1979)'in önerdiği iki yanlı grup ardışık test yöntemlerine bağlı olarak geliştirilmiş veya genelleştirilmiş iki yanlı grup ardışık hipotez test etme yöntemleridir.Veriler Amerika Birleşik Devletleri'nde Radiation Therapy Oncology Group tarafından 1968-1972 yılları arasında 195 orta yutak kanserli hasta üzerinde yapılan klinik bir denemeden alınmıştır. Bu denemenin amacı, standart tedavi olan radyoterapi tedavi grubuna ya da radyoterapi artı kemoterapiyi içeren tedavi grubuna rasgele olarak atanan hastaları sağkalım deneyimleri açısından karşılaştırmaktır. Bu amaçla veriler ilk olarak Log-Rank test istatistiği ve daha sonra Cox regresyon modeli kullanılarak klasik biçimde (ardışık olmayan biçimde) analiz edildi ve düzeyinde gruplar arasında anlamlı fark olmadığı kararına ulaşıldı.Veriler grup ardışık bir tasarım yoluyla elde edilmemelerine rağmen, grup ardışık bir tasarımdan elde edilmiş gibi kabul edildi. Ara analizler, eşit bilgi artışları sağlanacak ve önceden belirlenen tarihlerde yapılacak biçimde iki ayrı grup ardışık tasarım durumu için gerçekleştirildi. Azami analiz sayısı , ve alınmak kaydıyla, 1. tasarımda Pocock'un, Wang-Tsiatis'in ve O'Brien-Fleming'in testleriyle iki tedavi grubu açısında anlamlı bir fark olmadığı sonucuna ulaşıldı. Aynı koşullarda 2. tasarımda I. tür hata harcama fonksiyonu 'nin değerlerine karşılık gelen grup ardışık testlerle yine aynı sonuca ulaşıldı. Ayrıca bu testler kullanılarak oluşturulan %95 güven düzeyli tekrarlanan güven aralıkları da gruplar arasında anlamlı fark olmadığı sonucunu destekledi. Bütün bu işlemler, grup ardışık analize yönelik bir program olan WinLD, Spss 15, Minirab 14 paket programı ve bu paket programın komutlarıyla oluşturulan bir Gmacro programı kullanılarak gerçekleştirildi.Ayrıca analizler arası eşit bilgi artışları durumunda kullanılabilecek yeni bir iki yanlı grup ardışık test önerilmiştir. Bu test çeşitli ölçütler açısından Pocock'un, O'Brien-Fleming'in ve Wang-Tsiatis'in testleri ile karşılaştırılmıştır. Önerilen yeni testin bazı yönleriyle bu testlere benzediği ve özellikle K=2, 3, 4, 5 değerleri için bu testlere alternatif bir test olarak kullanılabileceği sonucuna ulaşılmıştır. Bu yeni grup ardışık testin ve bu teste dayanan tekrarlanan güven aralıklarının orta yutak kanseri verilerine uygulaması yapılmış ve diğer testlerle benzer sonuçlara ulaşılmıştır. Gerekli hesaplamalar Ms-Dos Quick Basic dilinde geliştirilen özel bir bilgisayar programı aracılığıyla gerçekleştirilmiş ve grafikler Minitab 14 paket programı ile elde edilmiştir.Anahtar Kelimeler: Klinik Denemeler, Ara Analizler, Grup Ardışık Hipotez Testleri, İki Yanlı Testler.

Abstract:
Clinical trials are scientific experiments in medicine that are performed after the experiments on animals and that use people as subjects. The trials are conducted in four phases and in the 3rd phase trials in general, a standart treatment method is compared with a new treatment method.Naturally, in the course of clinical trials the data need to be monitored primarily for ethical considerations as well as saving time and resources. During the process of monitoring when a new finding concerning the hypothesis of research is encountered, it should be decided on whether the trials are stopped or not. Interim analyses made to accumulating data help the decision to be taken.The aim of the study is to introduce and apply group sequential methods allowing interim analyses of data, especially two-sided group sequential tests of hypotheses in 3rd phase-clinical trials in which a single primary variable exists. In addition, it is objective of this study to indicate the benefits of the methods in the context of such clinical trials.The scope of the study is the group sequential procedures of testing two-sided hypotheses that have been developed or generalized from two sided group sequential tests proposed by Pocock (1977) and O?Brien and Fleming (1979) both of which are based on the approach of repeated significance testing.The data are from the clinical trial on 195 patients with carcinoma of oropharnyx conducted by Radiation Therapy Oncology Group between the years 1968 and 1972 in the United States. The aim of the trial is to compare the patients randomly assigned to radiotherapy treatment and radiotherapy plus chemotherapy treatment in terms of their survival experience. To this end, the data were analyzed in classical way ( fixed sample analysis) by using first log-rank test statistics and then Cox regression model and it is concluded that there is no significant difference between the groups at the level of .Even though the data were not obtained from a group sequential design, it was regarded as if it were. Interim analyses were performed in a way that there are equal information increments and predetermined dates of analyses for the two different group sequential designs respectively. Provided that maximum number of analyses is , and , in the first group sequential design it is reached the conclusion by Pocock?s, Wang-Tsiatis with ?s and O?Brien-Fleming?s tests that there is no significant difference between the two groups. In the second group sequential design for the same K, , the same conclusion was drawn by the group sequential tests corresponding to values of error spending function. Furthermore, 95% repeated confidence intervals constructed by using these tests supported the conclusion of no significant difference. All the computations were done by using WinLD, a specialized program for group sequential analysis, Spss 15, Minitab 14 statistical packages and a Gmacro program developed by the commands of Minitab 14 package.Furthermore, a new group sequential two-sided test which can be used in the case of equal information increments was proposed. This test was compared with Pocock?s, O?Brien-Fleming?s and Wang-Tsiatis? tests in terms of various criteria. It is concluded that the proposed test is similar to these well-known tests in some ways and can be used as alternative to those tests especially for K=2, 3, 4, 5 values. The new group sequential test and the repeated confidence intervals based on it were applied to carcinoma of oropharnyx data and results similar to those of other tests considered in this study were found. Necessary calculations were performed with the help of a special computer program developed in Ms-Dos Quick Basic language and graphs were obtained via Minitab 14 package.Key Words: Clinical Trials, Interim Analyses, Group Sequential Hypothesis Tests, Two-Sided Tests.