Sıçanlarda deksmedetomidin ve ksilazinin fentanilin analjezik etkisi ve fentanil toleransı üzerine etkisi
Effect of dexmedetomide and xylazine on fentanyl' analgesic effect and on fentanyl' tolerance in rats
Yazar: DENİZ YILDIZ PEHLİVAN
Danışman: PROF. DR. AHMET KOYU
İzmir Katip Çelebi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Fizyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Fizyoloji = Physiology
Dizin: Analjezi = Analgesia ; Analjezikler = Analgesics ; Analjezikler-opioid = Analgesics-opioid ; Deksmedetomidin = Dexmedetomidin ; Fentanil = Fentanyl ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Ksilazin = Xylazine ; Opioidler = Opioids ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Giriş-Amaç: Fentanil (FEN) ağrı tedavisinde kullanılan güçlü bir opioid maddedir. μ-opioid reseptör (MOR)'ler opioidlerin farmakolojik etkilerine aracılık eder. Opioidlerin uzun süreli ve/veya yüksek dozlarda kullanılması sonucunda antinosiseptif etkilerine karşı tolerans gelişebilmektedir. Opioidlerin analjezik etkilerine karşı gelişen toleransın önlenmesi bu ilaçların klinikte daha etkin ve güvenli kullanımı için önemlidir. Bu amaçla α-2 adrenoreseptör agonistlerinden olan deksmedetomidin (DEX) ve ksilazin (KSL)'in, FEN toleransı ve analjezisi üzerindeki etkilerini araştırdık. Ayrıca, periaquaduktal gri cevher (PAG) ve spinal kord (SC)'daki MOR ekspresyonu üzerine etkilerini immünohistokimyasal olarak inceledik.
Materyal-Metod: Kırk sekiz adet erkek sıçan, kontrol, FEN, DEX, KSL, FEN+DEX ve FEN+KSL olacak şekilde altı gruba ayrıldı ve üç gün boyunca iki doz ilaç uygulandı. Analjezi testleri (tail-flick ve hot-plate) ve rotarod performans testi üç gün boyunca yapıldı. PAG ve SC çıkarılarak MOR ekspresyonu değerlendirildi. 
Bulgular-Sonuç: Analjezi test sonuçları, çalışmanın ikinci gününde FEN toleransının geliştiğini gösterdi. Buna karşın, kombine ilaç alan gruplarda FEN toleransının gelişmediği, FEN analjezisinin güçlendiği ve FEN'in analjezik etki süresinin uzadığını tespit ettik. Uygulanan ilaçların hiçbiri sedasyon veya motor inkoordinasyona neden olmadı. PAG ve SC'nin morfolojik yapısı normal görünümdeydi. İmmünohistokimyasal analiz sonuçlarımız, grupların MOR ekspresyon seviyeleri arasında anlamlı bir fark olmadığını gösterdi. MOR ekspresyonunda değişiklik meydana gelmemesi, ilk günlerde gelişen FEN toleransında MOR ekspresyon yoğunluğundaki değişimden ziyade ikincil haberci sistemindeki değişikliklerin daha etkin olabileceğini düşündürmüştür. α-2 adrenoreseptör agonistlerinin FEN toleransında moleküler düzeydeki etkilerini ortaya çıkarabilmek için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.
Anahtar Kelimeler: Fentanil toleransı, antinosisepsiyon, μ-opioid reseptör, deksmedetomidin, ksilazin

Abstract:
Introduction-Aim: Fentanyl (FEN) is a powerful opioid used in the treatment of pain. μ-opioid receptors (MORs) mediate the pharmacological effects of opioids. Long-term and/or high-dose use of opioids may result in tolerance to their antinociceptive effects. Preventing tolerance to the analgesic effects of opioids is important for effective and safe use of these drugs in the clinic. For this purpose, we investigated the effects of dexmedetomidine (DEX) and xylazine (KSL), which are α-2 adrenoreceptor agonists, on FEN tolerance and analgesia. We also examined their effects on MOR expression immunohistochemically in periaqueductal gray matter (PAG) and spinal cord (SC).
Material-Method: Forty-eight male rats were divided into six groups as control, FEN, DEX, KSL, FEN+DEX and FEN+KSL group, and two doses of the drug were administered for three days. Analgesia tests (tail-flick and hot-plate) and rotarod performance test were performed during three days. MOR expression was evaluated by isolating PAG and SC.
Results-Conclusion: Analgesia test results showed that FEN tolerance developed on the second day of the study. On the other hand, we found that FEN tolerance did not develop, FEN analgesia was strengthened and the duration of FEN' analgesic effect was prolonged in the combined drug-administered groups. None of the administered drugs caused sedation or motor incoordination. The morphological structure of PAG and SC was also normal. Our immunohistochemical analysis results showed that the MOR expression levels were not significant difference between the study groups. The lack of change in MOR expression level suggested that the changes in the secondary messenger system rather than the change in MOR expression intensity may be more effective in FEN tolerance developed in the first days. Further studies are needed to elucidate the molecular level effects of α-2 adrenoreceptor agonists on FEN tolerance.
Keywords: Fentanyl tolerance, antinociception, μ-opioid receptor, dexmedetomidine, xylazine