Yeni karbonik anhidraz inhibitörlerinin tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivite çalışmaları
Design, synthesis and biological activity studies of new carbonic anhydrase inhibitors
Yazar: DELAL ERZURUM
Danışman: PROF. DR. ZAFER ASIM KAPLANCIKLI
Anadolu Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Docking = Docking ; Karbonik anhidraz = Carbonic anhydrases ; Sülfonamitler = Sulfonamides

Özet:
Karbonik  anhidraz(CA)enzimleribirçok  organizmada yaygın  olarak bulunan katalitik  bir  enzimdir.  Omurgalı  ve  omurgasızlarda  farklı  izoformları  bulunmaktadır. Omurgalılarda  bulunan α-CA  izoformunun  şimdiye  kadar  16  farklı  izozimi  tespit edilmiştir.  Bu  enzimintemel  görevi  vücutta  karbondioksitin  bikarbonat  ve  hidrojen iyonunareversibl  dönüşümünü  katalizlemektir. Birçok  organ  ve  dokuda  yaygın  bir dağılım gösterir. pH ve CO2homeostazisi, glukoneogenezis, lipogenezis, üregenezis gibi biyokimyasal reaksiyonlar, kemik rezorspsiyonu, kalsifikasyon, tümorjenisite, elektrolit sekresyonu gibi önemli fizyolojik süreçlerde yer alırlar.Yapılan araştırmalar sonucu karbonik anhidraz enziminin en etkili inhibitörünün sülfonamidgrubu  bileşiklerolduğu  tespit  edilmiştir. R-SO2-NH2olarak ifade  edilensüfonamid  grubu  bileşiklerin genel  molekül  yapısında  yer  alan  R  grubu  genellikle aromatik  veya  heteroaromatik  halka  sistemlerinden  oluşmaktadır. Enzimin  aktif bölgesinde bulunan Zn+2iyonu ile sülfonamidler güçlü etkileşimlerde bulunur. Bu çalışmada; sülfonamidtürevi 10bileşik sentezlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin analizi; 1H-NMR, 13C-NMR  ve  Mass  spektroskopik  yöntemleri  analiz  bulguları  ile aydınlatılmıştır.Elde edilen bileşikler karbonik anhidraz enzimi üzerinde inhibitöretkisi araştırılmıştır.Yüksek aktivite gösterenbileşiklerin, doking çalışmaları ileenzim aktif bölgesi ile bağlanma noktaları tespit edilmiştir. CAenzim aktif bölgeleri ile en güçlüetkileşimin 2ekodlubileşik ile gözlendiği ortaya konmuştur.

Abstract:
Carbonic  anhydrase  (CA)  enzymes  are  a  common  catalytic  enzyme  in  many organisms. Vertebrates and invertebrates have different isoforms. 16 different isozymes of the α-CA isoform found in vertebrates have been identified so far. The main task of this enzyme is to catalyze the reversible conversion of carbon dioxide into bicarbonate and hydrogen ions in the body. It is widely distributed in many organs and tissues. They are  involved  in  important  physiologicalprocesses  such  as  pH  and  CO2homeostasis, biosynthetic  reactions  such  as  gluconeogenesis,  lipogenesis,  ureogenesis,  bone resorption, calcification, tumorigenicity, and electrolyte secretion.As a result of the researches, it has been determined that the most effective inhibitor of the carbonic anhydrase enzyme is sulfonamides. The R group in the general molecular structure of R-SO2-NH2generally consists of aromatic or heteroaromatic ring systems. The sulfonamides interact strongly with the Zn+2ion in the active site of the enzyme. In this  study;  10  sulfonamide  derivative  compounds  were  synthesized.  Analysis  of  the obtained  compounds; 1H-NMR, 13C-NMR  and  Mass  spectroscopic  methods  are illuminated by the analysis findings. The inhibition effect of the obtained compounds on the carbonic anhydrase enzyme was investigated.For the selected compounds, docking studies were performed and the enzyme active site and binding points were determined. It was revealed that the strongest interaction with CA enzyme active sites was observed with the 2e coded compound.