Antidepresan fluoxetıne karışımının enantiyomerik ayrılmasına kiral selektör etkisi
The effect of chiral selector on enantiomeric separation of antidepressant fluoxetine mixture
Yazar: NAGİHAN SOYER
Danışman: DOÇ. DR. SEMA SALGIN
Cumhuriyet Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2012
Konu: Kimya Mühendisliği = Chemical Engineering

Özet:
Birçok ilaç ve tat verici bileşikler fiziksel ve kimyasal özellikleri oldukça benzer olan kiral izomerlerden oluşmuş rasemik karışımlardır. Farmasötik endüstrisinde, bir enantiyomer istenen terapötik aktiviteyi gösterirken diğeri aktif olmayan formda olabilir veya istenmeyen yan etkileri gösterebilir. Son yıllarda, rasemik karışımların enantiyomerlerine ayrılması farmasötik endüstrisinde, gıda hazırlamada, zirai kimyasallar ve parfüm üretimi gibi alanlarda oldukça ilgi çekmektedir. Saf enantiyomerler elde etmek için temel yollar asimetrik sentez ve rasematların rezolüsyonudur. Kimyasal kinetik rezolüsyon, enzimatik kinetik rezolüsyon, diastereomer kristalizasyon, kromatografi ve membranlar gibi kiral ayırma teknolojileri arasında membran prosesleri ekonomik ve ekolojik açıdan diğer klasik kiral ayırma metotları ile rekabet etmektedir. Membran ayırma teknolojisi ılımlı koşullar altında sürekli işletilebilir olması ve ölçek büyütme basamağının diğer klasik yöntemlere göre daha kolay olması avantajdır.Depresyon tedavisi için fluoxetine'in tek enantiyomer formülasyonunu geliştirme çalışmaları başarısızlıkla sonuçlanmıştır. Literatürde bu ilaç karışımının ayrılması ile ilgili az sayıda çalışma vardır ve bu çalışmalarda enantiyomerik ayırma için kromatografi ve elektroforez yöntemleri kullanılmıştır. Dolayısı ile kiral membranlar ile rasemik ilaç fluoxetine'in ayrılması ilk defa bu yüksek lisans tez çalışmasında gerçekleştirilmiştir.Bu yüksek lisans tez çalışmasında ?-siklodekstrin, lipaz ve BSA gibi farklı kiral selektörler kullanılarak antidepresan rasemik fluoxetine karışımının ayrılması için kiral seçici membranlar geliştirilmiştir. Seçilen kiral selektörler 30 kDa PES membrana farklı pH ve tuz derişim değerlerinde statik adsorpsiyon, dinamik adsorpsiyon ve çapraz bağlama yöntemleri ile bağlanmıştır. Modifiye edilen membranların ayırma performansı ultrafiltrasyon hücresi kullanılarak incelenmiştir. Rasemik fluoxetine ve enantiyomerlerinin analizi kiral kolon kullanılarak HPLC sisteminde incelenmiştir. Farklı yöntemlerle kiral selektör bağlanmasından sonra kiral selektör bağlanma konumları ve membran yüzeyindeki değişimler FTIR-ATR ile belirlenmiştir. Membranların zeta potansiyelleri akım potansiyeli ölçümüne dayanan elektrokinetik analiz (EKA) ile ölçülmüştür. Kiral selektörlerin yük analizleri Zetasizer NanoZS cihazı ile yapılmıştır.

Abstract:
Many drug, pharmaceutical and flavoring compounds are racemic mixtures with chiral isomers having nearly identical physical and chemical properties. In the pharmaceutical industry, one enantiomer often produces the desired therapeutic effects while the other may be inactive or produce undesirable side effects. Recently, the enantiomeric separation of racemic mixtures has attracted much attention in the pharmaceutical industry, food preparation, agricultural chemicals, perfume production, and so forth. The principal pathways to obtain pure enantiomers have been asymmetric synthesis and the resolution of racemates. Among chiral separation technologies such as chemically kinetic resolution, enzymatic kinetic resolution, diastereomer crystallization, chromatography, and membranes, membrane processes are perceived as economically and ecologically competitive to other conventional chiral separation methods. Membrane separation technology can be done continuously under mild conditions and process scale-up is relatively easy.The attempt to develop a single-enantiomer formulation of fluoxetine for the treatment of depression was unsuccessful. There is a few study related to separation of this drug mixture in the literature and the enantiomeric separation in these studies were achieved by chromatography and electrophoresis techniques. For the first time, separation of the racemic drug fluoxetine with chiral membrane was achieved by this project.In this master?s research project, the chiral selective membranes for the separation of the antidepressant racemic fluoxetine using various chiral selectors such as ?-cyclodextrin, lipase and BSA were developed. The selected chiral selectors were bounded on the 30 kDa PES membranes by means of static adsorption, dynamic adsorption and cross linking methods under different pH and salt concentration values. The separation performance of the modified membranes was examined using ultrafiltration cell. The racemic fluoxetine and its enantiomers were analyzed with HPLC system using chiral columns. The changes in the membrane surface properties and the binding sites of chiral selector after the chiral selector?s bounding with different techniques were detected by FTIR-ATR technique. The zeta potential of the membranes was determined by electrokinetic analyzer (EKA) equipment based on the measurement of the streaming potential. The charge of chiral selectors was analyzed by Zetasizer NanoZS.