Kronik yaralar için 3B basılmış kontrollü ilaç salım sisteminin tasarımı ve geliştirilmesi
Design and development of 3D-printed controlled drug release system for chronic wounds
Yazar: SENA HARMANCI
Danışman: DOÇ. DR. CEM BÜLENT ÜSTÜNDAĞ ; DR. SÜMEYYE CESUR
Yıldız Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyomühendislik Ana Bilim Dalı / Biyomühendislik Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Biyomühendislik = Bioengineering
Dizin: Doku iskeleleri = Tissue scaffolds ; Kontrollü ilaç salımı = Controlled drug release ; Kronik hastalık = Chronic disease ; Metformin = Metformin ; Yara iyileşmesi = Wound healing

Özet:
Akut yaralar, normal iyileşme sürecindeki bir bozulma sonucunda normal yara iyileşme basamaklarını tamamlayamaz ve kronik yaralara dönüşür. Kronik yaraların tedavisi karmaşık ve bütüncül bir yaklaşım gerektirir. Kronik yaralar, yara iyileşmesinin inflamasyon fazında kalarak, yüksek inflamasyon ve proteaz aktivitesi sergiler. Yara bölgesindeki inflamasyonu azaltmak amacıyla antiinflamatuar ajanlar kronik yaraların tedavisinde sıklıkla kullanılır. Metformin (MET), Tip 2 Diyabet Mellitus (T2DM)'un tedavisinde kullanılan bir antidiyabetiktir. Ayrıca MET, onu son dönemlerde kronik yara iyileşmesinde umut verici bir potansiyel haline getiren antiinflamatuar etkiye de sahiptir. 3B doku iskeleleri, hücre dışı matrisi (ECM) taklit eder ve yara iyileşmesindeki fizyolojik süreçleri başlatmak için hücrelere gerekli fiziksel desteği sağlar. Bu nedenle doku iskeleleri, yara örtüsü olarak yara iyileşmesini desteklemek için kullanılır. 
Bu çalışmada kronik yaraların tedavisinde kullanılmak üzere iki farklı tasarıma sahip 3 boyutlu (3B) saf PCL/PVA ve PCL/PVA/PCL ve MET yüklü PCL/PVA-Met ve PCL/PVA-Met/PCL iskeleleri, 3B yazıcı kullanılarak başarıyla tasarlanmış ve üretilmiştir. Üretilen iskelelerin yüzey morfolojisi ve porozitesi Taramalı Elektron Mikroskobu (SEM); kimyasal ve moleküler etkileşimleri Fourier Dönüşümlü Kızılötesi Spektroskopisi (FTIR) ve X-Işını Kırınımı (XRD); mekanik özellikleri ise çekme test cihazı kullanılarak analiz edilmiştir. İskelelerin termal davranışı ve şişme ve bozunma profilleri de belirlenmiştir. In vitro MET salımı PCL/PVA-Met iskeleleri için 6, PCL/PVA-Met/PCL iskeleleri için 31 gün süren analiz ile UV-VIS spektrofotometresi kullanılarak incelenmiştir. İskelelerin biyouyumluluklarını belirlemek için hücre kültürü testleri yapılmıştır.
PCL/PVA-Met/PCL sandviç iskelelerinde alt ve üst katmanda bulunan PCL tabakaları sayesinde PCL/PVA-Met iskelelerine göre daha kontrollü ilaç salımı gerçekleşmiştir. Yapılan hücre kültürü testi sonucunda iskelelerin toksik olmadığı ve yara iyileşmesinde gerekli olan fibroblast tutunması ve çoğalmasını sağladığı görülmüştür. Çalışmada üretilen PCL/PVA/PCL ve PCL/PVA-Met/PCL iskeleleri sandviç yapıya sahiptir ancak literatürdeki sandviç yapıların çoğu elektro-eğirme yöntemi kullanılarak üretilmiştir. Bu nedenle 3B baskı teknoloji ile üretilmiş bu sandviç doku iskeleleri MET'in kontrollü salımını sağlayarak yenilikçi bir bakış açısıyla kronik yaraların iyileşmesine katkıda bulunabilir.

Abstract:
Acute wounds cannot complete the normal wound healing steps because of a disruption in the normal healing process and turn into chronic wounds. Treatment of chronic wounds requires a complex and holistic approach. Chronic wounds remain in the inflammatory phase of wound healing, displaying high inflammation and protease activity. Anti-inflammatory agents are frequently used in the treatment of chronic wounds to reduce inflammation in the wound area. Metformin (MET) is an anti-diabetic used in the treatment of Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM). MET also has anti-inflammatory effects, making it a promising potential in chronic wound healing in recent years. 3D scaffolds mimic the extracellular matrix (ECM) and provide the necessary physical support to cells to initiate physiological processes in wound healing. Therefore, scaffolds are used as dressings to promote wound healing. 
In this study, three-dimensional (3D) pure PCL/PVA and PCL/PVA/PCL and MET-loaded PCL/PVA-Met and PCL/PVA-Met/PCL scaffolds with two different designs were successfully designed and produced using a 3D printer for the treatment of chronic wounds. Scanning Electron Microscopy (SEM) was used to determine the surface morphology and porosity of the scaffolds. Produced scaffolds' chemical and molecular interactions were analysed using Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FTIR) and X-Ray Diffraction (XRD), and the mechanical properties using a tensile test machine. The thermal behaviour, swelling, and degradation profiles of the scaffolds were also determined. In vitro MET release was examined using a UV-VIS spectrophotometer with an analysis that last 6 days for PCL/PVA-Met scaffolds and 31 days for PCL/PVA-Met/PCL scaffolds. Cell culture tests were performed to determine the biocompatibility of the scaffolds. 
PCL/PVA-Met/PCL sandwich scaffolds have more controlled drug release than PCL/PVA-Met scaffolds because of the PCL layers on the lower and upper layers. As a result of the cell culture test, it was observed that the scaffolds were non-toxic and provided sufficient fibroblast attachment and proliferation, which is necessary for wound healing. In the study, produced PCL/PVA/PCL and PCL/PVA-Met/PCL scaffolds have a sandwich structure. However, most of the sandwich structures in the literature were produced using the electrospinning method. Therefore, these sandwich scaffolds produced with 3D printing technology can contribute to the healing of chronic wounds with an innovative perspective by providing a controlled release of MET.