Hemofili ve nadir faktör eksikliği tanılı olgularımızın retrospektif değerlendirilmesi
Retrospective evaluation of cases with diagnosis of hemophilia and rare factor deficiency
Yazar: ZEYNEP KUZU
Danışman: DOÇ. DR. HÜSEYİN TOKGÖZ
Necmettin Erbakan Üniversitesi / Meram Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Hemofili = Hemophilia ; Hemorajik bozukluklar = Hemorrhagic disorders ; Hemorajiler = Hemorrhage ; Kan pıhtılaşma bozuklukları = Blood coagulation disorders ; Kan pıhtılaşma faktörleri = Blood coagulation factors ; Profilaksi = Prophylaxis ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies ; Çocuklar = Children

Özet:
Bu çalışmada; Ocak 1999-Ocak 2020 tarihleri arasında Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi çocuk hematoloji polikliniğinde izlenen hemofili A, hemofili B, von Willebrand hastalığı (vWH), nadir görülen faktör eksiklikleri (afibrinojenemiler, faktör II [FII] eksikliği, faktör V [FV] eksikliği, faktör VII [FVII] eksikliği, faktör X [FX] eksikliği, faktör XI [FXI] eksikliği, faktör XIII [FXIII] eksikliği) tanıları ile izlenen 157 vakanın klinik ve laboratuvar bulguları retrospektif olarak incelendi. Hastaların demografik verileri, hastalık ile ilgili tanımlayıcı bilgileri ve başvuru nedenleri ile ilgili veriler kaydedildi. Hemofili A 70 hasta (%44,6), hemofili B 20 hasta (%12,79), vWH 13 hasta (%8,3), FVII eksikliği 30 hasta (%19,1), fibrinojen bozukluğu (hipo-afibrinojenemi) yedi hasta (%4,5), FXI eksikliği yedi hasta (%4,5), FX eksikliği dört hasta (%2,5), kombine faktör eksikliği üç hasta (%1,9), FII, FV ve FXIII eksikliği birer hasta idi. Hastaların 33'ü (%21) kız ve 124'ü (%79) erkekti. Hastaların ortalama tanı yaşı 3,76±4,13 yıldı. Tanı alma yaşı en düşük olan grup fibrinojen bozukluğu, FVII eksikliği ve hemofili A iken en yüksek olan grup ise hemofili B idi. Hemofili A hastalarının 18'i (%25,7) hafif, 38'i (%54,3) orta,14'ü (%20) ağır tip hemofili idi. Hemofili B hastalarımızın da %15'i (n=3) ağır, %30'u (n=6) orta ve %55'i (n=11) hafif formdadır. Tüm hastaların başvuru şikayetleri incelendiğinde en sık görülen başvuru şikâyeti ekimozdu. En düşük orana sahip başvuru şikâyeti ise kan alınan yerde hematomdu. Hastaların sekizi (%5,1) santral sinir sistemi kanaması şikâyeti ile başvurdu. 
Hastalar hayatı tehdit eden kanama sıkları açısından değerlendirildi. Vakaların 18'inde (%11) iliopsoas kanaması vardı. Hastaların 14'ü (%77) hemofili A, ikisi (%11) hasta hemofili B, biri (%5,5) vWH, biri (%5,5) FX eksikliği idi. Hemofili A hastalarının ilopsoas kanama sıklığı %20, ağır hemofili hastalarının %14,2, hemofili B hastalarının %5 olarak saptandı. Hemofili A hastalarının ikisi (%14) ağır hemofili diğerleri orta dereceli hemofili idi. Hafif tip hemofili hastalarında iliopsoas kanaması görülmedi. Hemofili B hastalarının ikisinde (%10) iliopsoas kanaması vardı. Bu hastalardan biri ağır tipte diğeri orta derecede hemofili idi. 
Hastaların 22'sinde (%14) gastrointestinal kanama görülmüştür. Bu hastalar hemofil A (n=10), vWH (n=5), FVII eksikliği (n=4), FX eksikliği (n=1), afibrinojenemi (n=1), kombine faktör eksikliği (n=1) tanılı hastalarımızdan oluşmaktaydı. Hemofili A hastalarımızın %14'ünde gastrointestinal kanama mevcuttu. 
Çalışmamızda toplam 16 (%10,2) hastada santral sinir sistemi (SSS) kanaması vardı. SSS kanaması görülen hastalıklar: hemofili A ve B, fibrinojen bozukluğu, FVII eksikliği, FX eksikliği, FXIII eksikliği ve kombine faktör eksikliği idi. Hemofililerin %7,7'sinde; nadir faktör eksikliklerinin %13'ünde SSS kanaması saptandı. Çalışmamızda dört (%5,7) hemofili A hastasında SSS kanaması var idi. Bu hastalardan sadece birinde (%25) inhibitör pozitif idi. SSS kanaması ile inhibitör oluşumu arasında bir ilişki bulunamamıştır. Hastalarımız kanama yeri açısından değerlendirildiğinde; toplam 37 atak izlendi. Kanama ataklarının %35'i subdural, %29'u intraserebral, %27'si subaraknoid, %8,1'i epidural kanama olarak saptandı.
Araştırmamızda hemofili A tanılı 70 hastanın 11'inde (%15,7) inhibitör pozitifliği saptanmıştır. Bu hastaların dördü (%36) ağır hemofili, geriye kalan yedisi (%64) orta dereceli hemofili idi. Hastalarımızın faktör maruziyet günleri 10 ile 275 gün arasında değişmekteydi. 
Vakalarımızda tüm hastaların 45'i (%37,5) profilaksi aldı. Proflaksi alan hemofili A hastalarının dördünün (%8,8) primer profilaksi, 41'inin (%91,2) sekonder profilaksi şeklinde başlandığı saptandı. Proflaksi alan hastaların 10'unda (%22) inbitör gelişti.
           FVII eksikliği, hemofili A ve hemofili B hastalarımızda hedef eklem geliştiği saptandı. Hemofili A hastalarımızın %45,7'sinde, hemofili B hastalarımızda %10 ve FVII eksikliği olan hastalarda %3,3 olarak belirlendi. Toplam 10 hastamızda sineviyektomi yapıldı. Bu hastaların hepsi hemofili A hastalarından oluştu. Sineviyektomi oranının en yüksek olduğu eklem sol dirsek eklemi idi. 
Tüm hasta grubumuzda 157 hastadan sadece iki hasta ex oldu. Ex olan hastalardan biri hemofili A diğer hasta ise kombine faktör eksikliği tanısı ile takip edilmekteydi.
Sonuç olarak çalışmamızda kliniğimizde takip edilen hemofili A, hemofili B, vWH ve nadir görülen faktör eksiklileri tanıları ile takipli hastalarımızın demografik verilerini ve klinik bulgularını belirlemeyi hedefledik. Literatürden farklı olarak FVII eksikliğinin görülme sıklığının hemofili A'dan sonra ikinci sırada yer aldığını saptadık. FVII eksikliği vWH'dan daha sık görülmüştür. SSS kanaması ile inhibitör oluşumu arasında bir ilişki bulunamamıştır. Profilaksi alan hemofili A hastalarımızda hedef eklem gelişimi daha sık görülmüştür. Ülkemizde hemofili A ve B hastaları için kas eklem kanamaları ve inhibitör gelişimi halen önemli bir problemdir. Profilaksi tedavisinde hasta uyumu çok önemlidir. Konjenital kanama bozukluğu olan hastaların düzenli bir şekilde aile ile işbirliği içerisinde takip olması gerekir.

Abstract:
In this study; 157 patients with following diagnosis Hemophilia A, Hemophilia B, vonWillebrand disease, rare factor deficiencies (Afibrinogenemias, factor II deficiency, factor V deficiency, factorVII deficiency, factor X deficiency, factor XI deficiency, factor XIII deficiency)  are analyzed retrospectively with  clinical and laboratory findings that are followed in pediatric hematology outpatient clinic in Necmettin Erbakan University Faculty of Medicine between 2019 October  to 2020 October. The demographic data of the patients, descriptive information about the disease and the reasons for application were recorded. 33 (21%) of the patients were female and 124 (79%) were male. The mean age at diagnosis of the patients was 3.76 ± 4.13 years. There were 70 patients (44.6%) with hemophilia A, 20 patients with hemophilia B (12.79%), vWH13 patients (8.3%), 30 patients (19.1%) with FVII deficiency, 7 patients (4.5%) with fibrinogen disorder (hypo-afibrinogenemia) 7 patients (4.5%) with FXI deficiency, 4 patients (2.5%) with FX deficiency factor deficiency, 3 patients (1.9%) with combined factor deficiency. There was one patient for each factor 2 factor 5 and factor 8 deficiency disease.
 The group with the youngest age at diagnosis was fibrinogen disorder, FVII deficiency and hemophilia A, while the oldest group was hemophilia B. When the application complaints of all patients were examined, the most common complaint was ecchymosis (22.9%).
The lowest rate of complaint was the hematoma where blood was taken (1.3%). 8 (5.1%) of the patients applied with the complaint of central nervous system(CNS) bleeding.Patients were evaluated in terms of life-threatening bleeding frequency. In 18 (11%) of the cases, iliopsoas bleeding occurred.14 (77%) of the patients were hemophilia A, 2 (11%) patients were hemophilia B, one (5.5%) was vWH, one (5.5%) was FX deficiency.The frequency of ilopsoas bleeding in hemophilia A patients was 20%, 14.2% of them in severe hemophilia patients, and 5% in hemophilia B patients. Iliopsoas bleeding was not observed in patients with mild hemophilia. 2 (10%) of hemophilia B patients had iliopsoas bleeding. One of these patients was severe type and the other was moderate hemophilia.Gastrointestinal bleeding was observed in 22 (14%) of the patients. These patients were among our patients with hemophilia A (n = 10), vWH (n = 5), FVII deficiency (n = 4), FX deficiency (n = 1), afibrinogenemia (n = 1), combined factor deficiency (n = 1). was formed. Gastrointestinal bleeding was observed in 14% of our hemophilia A patients. In our study, CNS bleeding was observed in 16 (10.2%) patients. Diseases with CNS bleeding are hemophilia A and B, fibrinogen deficiency, FVII deficiency, FX deficiency, FXIII deficiencyand combined factor deficiency CNS bleeding was observed in 7.7% of hemophilia; 13% of rare factor deficiencies. While our rate of CNS bleeding in rare factor deficiencies is compatible with the literature; the incidence in hemophilia was found to be less in our study. This can be explained by the few  number of cases and the high rate of recieving prophylaxis treatment  in severe hemophilia. In our series, CNS bleeding was observed in four (5.7%) hemophilia A patients. Inhibitor was positive in only one (25%) of these patients. No relationship was found between CNS bleeding and inhibitor formation. When our patients are evaluated in terms of bleeding site; 37 attacks were seen in total. 35% of bleeding attacks were seen as subdural bleeding, 29% as intracerebral, 27% as subarachnoid, 8.1% as epidural hemorrhage. In our study, inhibitor positivity was found in 11 (15.7%) of 70 hemophilia A patients. 4 (36%) of these patients had severe hemophilia, the other 7 (64%) had moderate hemophilia. The days of exposure to factor of our patients ranged from 10 to 275 days.
In our cases, the rate of prophylaxis of all patients is 37.5%. The rates of distribution of hemophilia A patients with inhibitor positive and inhibitor negative according to their receiving prophylaxis were examined.It was observed that  4 (8.8%) of hemophilia A patients who received prophylaxis started as primary prophylaxis and 41 (91.2%) of them started as secondary prophylaxis. Prophylaxis was given to 45 patients. Inhibitors developed in 10 patients. Target joint development was observed in FVII deficiency, hemophilia A and hemophilia B patients. It was determined as 45.7% of our hemophilia A patients, 10% of our hemophilia B patients and 3.3% of patients with FVII deficiency. Synovectomy was performed in a total of 10 patients. All of them consist of hemophilia A patients. The joint with the highest rate of synovectomy is the left elbow joint. All of our patients, only two of the 157 patients died. One of the patients followed up with hemophilia A and the other with the diagnosis of combined factor deficiency.
 In conclusion, in our study, we aimed to determine the demographic data and clinical findings of our patients with hemophilia A, hemophilia B, vWH and rare factor deficiencies in our clinic. The incidence of FVII deficiency was more common than hemophilia A and FVII deficiency was more common than vWH. According to our study, recieving prophylaxis decreases the frequency of inhibitor development. While regular factor prophylaxis should reduce target joint development, target joint development was observed more frequently in patients who received prophylaxis because prophylaxis was initiated after target joint development in our patients. Muscle and joint bleeding and inhibitor development are still an important problem for hemophilia A and B patients in our country.Patient compliance is very important in prophylaxis treatment. Patients with congenital bleeding disorders require regular follow-up in cooperation with the family.