Akciğer kanserinin farmakogenetiği
A Pharmacogenetic approach to lung cancer
Yazar: BAŞBUĞ ÖKE
Danışman: PROF. DR. HAKAN BERKKAN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2000
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Onkoloji = Oncology

Özet:
6. ÖZET AKCİĞER KANSERİNİN FARMAKOGENETİĞİ Kansere yatkınlığı olan bireylerin belirlenmesi için araştırmalar ksenobiyotikleri metabolize eden enzimlerin genetik polimorfizmleri üzerinde yoğunlaşmıştır. Sigara dumanında bulunan bileşikler başta olmak üzere birçok ksenobiyotiğin metabolizmasında rol oynayan biotransformasyon enzimleri, Glutation S-Transferazlardan GSTM1, GSTT1 ve GSTP1 ile mikrozomal epoksid hidrolaz(mEH) ve Sitokrom P450 2A6(CYP2A6) enzimlerinin genetik polimorfizmleri ayrıntılı olarak, 175 sağlıklı birey ve akciğer kanserine yakalanmış 100 hastada incelenmiştir. GSTM1, GSTT1, GSTP1, mEH ve CYP2A6 polimorfizmleri, polimeraz zincir reaksiyonu(PCR), allel spesifik PCR, PCR-restriksiyon fragman uzunluk polimorfizmi(PCR-RFLP), oligonükleotid ligasyon yöntemi(OLA) yöntemleri kullanılarak incelenmiştir. Kontrol grubunda GSTM1 null genotipi % 48.57, GSTT1 null genotipi ise % 22.86 olarak bulunmuştur. GSTPIa ve GSTPIb allel frekansları sırasıyla 0.725 ve 0.274 dir. Bireylerin % 5.71 'i GSTP1 enzimi açısından yavaş aktiviteli genotipe sahiptir. Hasta grubunda ise GSTM1 null genotipi % 59, GSTT1 null genotipi ise % 23'tür. GSTP 1a/1a, 1a/1b ve 1b/1b genotipleri ise sırasıyla %57, %38 ve %5'tir. GSTM1 null genotipinin frekansı hasta grubunda daha yüksektir, ancak istatistiksel açıdan anlamlı değildir(OR 1.52, 95% Cl 0.927-2.50). GSTM1, GSTT1 ve GSTP1 genotip frekansları birlikte değerlendirilmiş, dağılımı hasta ve kontrol gruplarında karşılaştırıldığında istatistiksel açıdan anlamlı bir fark olmadığı saptanmıştır. CYP2A6*2 alleli kontrol grubundaki üç örnekte heterozigot durumda bulunurken, hasta grubunda rastlanmamıştır. CYP2A6*2 ve CYP2A6*4 allel frekansları sırasıyla 0.009 ve 1.42'dir. 128Mikrozomal epoksid hidrolaz His113 and Arg139 allel frekansları sırasıyla hasta grubunda 0.375 ve 0.175, kontrol grubunda ise 0.317 ve 0.229'dır. Hiç bir birey bu aileler için homozigot mutant genotipi taşımamaktadır. His113 and Arg139 allelleri, akciğer kanserli hasta ve kontrol gruplarındaki dağılımları ayrı ayrı incelendiğinde, istatistiksel bir anlam bulunamamıştır. Ancak birlikte değerlendirildiğinde yüksek aktiviteli genotipin anlamlı şekilde kanserli hastalarda daha az olduğu belirlenmiştir(p=0.023). Bu çalışmadan elde ettiğimiz verilere göre bulgu ve veriler, ilgili genlerdeki polimorfizmler, kanser araştırmaları ve farmakogenetik konularında çalışma yapacak araştırmacılara ışık tutacaktır. 129

Abstract:
7. SUMMARY A PHARMACOGENETIC APPROACH TO LUNG CANCER In attempts to identify individuals who are genetically vulnerable to cancer, research efforts have been focused on the genetic polymorphism of various detoxification enzymes. Among these enzymes, human glutathione S- transferases(GSTs), microsomale epoxide hydrolase(mEH) and cytochrome P450 2A6(CYP2A6) play a major role in the detoxification of potential carcinogens. The GSTM1, GSTT1, GSTP1 polymorphisms were studied using polymerase chain reaction(PCR), PCR-restriction fragment length polymorphism(PCR-RFLP), Allel specific PCR, Oligonucleotid ligation assay (OLA)-based methods in 100 lung cancer patients and 175 healthy controls. We observed the prevelance of 48.57% for GSTM1 null and 22.86% for GSTT1 null in the control populations, consistent with the findings in Caucasians populations. The frequencies of GSTPIa and GSTPIb alleles were 0.725 and 0.274 respectively. A total of 5.71% of individuals were homozygous for the low activity allele GSTPIb. Our result showed that 59 % of cases were null for GSTM1 whereas 23% of cases were null for GSTT1. The frequency of 1a/1a, 1a/1b and 1b/1b GSTP1 genotypes were 57%, 38%, 5% in cases. The GSTM1 null genotype is somewhat over-represented among the lung cancer patients, but the difference was not statistically significant(OR 1.52, 95% CI 0.927-2.50). Our results indicate that none of the genotypes had an effect on lung cancer risk. In addition, no significant interaction was observed between different combinations of GST genotypes and individual susceptibility to this malignancy. Among 175 subjects 3 were genotyped as heterozygotes for CYP2A6*2 allele while no CYP2A6*2 allele was detected in cases. The frequencies of CYP2A6*2 and CYP2A6*4 alleles were 0.009 and 1.42 respectively. 130The frequencies of His113 and Arg139 alleles were 0.375 and 0.175 in cases, 0.317 and 0.229 in controls respectively. No individuals were genotyped as homozygous for both variant alleles. The distribution of mEH genotypes did not differ significantly between cases and controls. However, in the analysis of predicted mEH activities, the lung cancer patients had a significantly lower proportion of the predicted high mEH activity than the control individuals(p=0.023). Our results will be important to examine further as investigators continue to study the pharmacogenetics and the interaction of these enzymes with environmental exposures and the putative role in cancer susceptibility. 131