2015-2022 yılları arasında hematopoetik kök hücre nakli yapılan talasemi major tanılı hastalarda Anti-HLA pozitifliğinin engrafman, greft yetmezliği, trombosit ve eritrosit transfüzyon refrakterliği ve sağ kalıma etkisi
The effect of Anti-HLA positivity on engraftment, graft failure, platelet and erythrocyte transfusion refractoriness and survival in patients with thalassemia major transplanted between 2015-2022
Yazar: SEVİNÇ KOYUNCU
Danışman: DOÇ. DR. GÜLAY SEZGİN
Çukurova Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Giriş ve Amaç: Talasemi major tanılı hastalarda düzenli destekleyici tedavi ve demir şelasyon tedavilerindeki gelişmelerle son yıllarda beklenen yaşam süresi belirgin iyileşmiştir. HKHN riskli bir tedavi yöntemi olmakla beraber yaşam boyu tedavilerden ve demir yüklenmesine bağlı komplikasyonlarından korunmak için şu anda tek küratif tedavidir. Anti-HLA antikorları özellikle solid organ transplantasyonlarında rejeksiyon ve düşük sağkalımla ilişkili bulunmuştur ve HKHN açısından ise greft yetmezliği, düşük sağkalım ve engrafman gecikmesine neden olduğuna dair çalışmalar mevcuttur. Bu çalışmada Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi (ÇÜTF) Çocuk Kemik İliği Nakil Ünitesi'nde HKHN yapılan TM tanılı hastalarda anti-HLA durumunun greft yetmezliği, greft reddi, engrafman süreleri, trombosit ve eritrosit transfüzyon refrakterliği ve sağkalıma etkisini değerlendirmeyi amaçladık.
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi (ÇÜTF) Çocuk Kemik İliği Nakil Ünitesi'nde 1 Ocak 2015 ile 31 Aralık 2022 tarihleri arasında HKHN yapılan 80 TM tanılı hasta dahil edildi. Hastalara ait veriler hasta dosyalarından ve hastane bilgi sistemi ve ulusal hasta bilgi sisteminden geriye dönük olarak toplandı.
Bulgular: Hastalarımızın 30'u (%37,5) kız, 60'ı (%62,5)  erkek idi. Yaş ortancası 7,25 olup en küçük hasta 1.5 yaşında, en büyük hasta ise 17 yaşında idi. Kök hücre kaynağı olarak 55 (%68,8) hastada kemik iliği, 22 (%27,5) hastada periferik kök hücre, 3 (%3,8) hastada ise kemik iliği ve periferik kök hücre birlikte kullanılmıştı. 46 (%62,2) hastada anti-HLA pozitif; 21 (%28,4) hastada yalnız Sınıf 1 pozitif, 6 (%8,1) hastada yalnız sınıf 2 pozitif, 19 hastada (%25,7) sınıf 1 ve sınıf 2 beraber pozitifti, 28 hastada (37,8) ise anti-HLA negatif olarak saptandı. AB0 kan grubu uyumu açısından 46 (%59) hastada uyumlu, 32 (%41) hastada ise kan grubu uyumsuz bunlarında;13'ünde (%16,7) minör uyumsuzluk, 10'unda (%12,8) majör uyumsuzluk, 9'unda (%11,5) çift yönlü uyumsuzluk mevcuttu. 22 (%27,5) hastaya splenektomi yapılmıştı. Greft durumu değerlendirilebilen 77 hastanın 58'inde (%75,3) greftin sağlıklı olduğu, 12 (%15,6) hastada primer greft yetmezliği, 7 (%9,1) hastada sekonder greft yetmezliği/greft reddi geliştiği görüldü. Hasta son durumlarına bakıldığında ise, 53 (%66,3) hastanın hayatta, 27 (%33,8)  hastanın ex olduğu görüldü. 
Hastaların cinsiyetine göre anti-HLA durumu, greft durumu ve hasta son durumu arasında anlamlı ilişki saptanmadı (p>0,05). Anti-HLA pozitif grubun nakil öncesi daha fazla ES transfüzyonu aldığı (p: 0,001), engrafman süresi, nakil sonrası TS ve ES desteği greft durumu ve hasta son durumu açısından anti-HLA negatif grupla aralarında fark olmadığı görüldü (p>0,05). AB0 uyumuna göre uyumlu grupta engrafman daha erken olsa da istatistiksel anlamlılık saptanmadı (p>0,05). AB0 uyumlu hastalarda nakil sonrası ES desteği sayısının azaldığı görüldü (p:0,024). AB0 uyumlu olan grubun 100. Günde sağkalımlarının daha iyi olduğu (p: 0,021) ancak son durumda aralarında fark olmadığı görüldü (p> 0,05). Splenektomi yapılan hastalarda yapılmayanlara göre nötrofil engrafmanının daha erken olduğu (p:0,002), nakil sonrası ES desteği ihtiyacının daha az olduğu görüldü (p:0,030). Greft durumu, hasta son durumu ve sağkalıma etkisi saptanmadı (p>0,05). Üründeki CD34+ kök hücre sayısı ile engrafman süreleri arasında negatif zayıf korelasyon ilişkisi görüldü (p<0,05). Nakil sonrası ES ve TS transfüzyonu, greft durumu ve hasta son durumu açısından gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmadı (p>0,05).  Genel sağkalım (OS) 100.gün için %85; 2, 5 ve 8 yıllık %66,3, olaysız sağkalım (EFS) 2 yıllık, 5 ve 8 yıllık olarak %56,3 olarak görülmüştür.
Sonuç: Anti-HLA durumu ile nötrofil, trombosit ve eritrosit engrafmanı arasında ilişki görülmedi. Anti-HLA pozitif olan hastaların nakil sonrası TS ve ES transfüzyon ihtiyacı daha fazla olsa da bu anlamlı değildi. Çalışmamızda anti-HLA pozitifliği ile greft durumu ve mortalite arasında ilişki görülmedi. Anti-HLA pozitif ve negatif grup arasında sağkalım açısından fark saptanmadı.

Abstract:
Objective: With the developments in supportive care and iron chelation for thalassemia major patients, life expectancy has improved significantly in recent years. Although HSCT has its own risks, it is currently the only curative standard treatment to avoid lifelong transfusions and complications of iron overload. Anti-HLA antibodies have been found to be associated with rejection and decreased survival, especially in solid organ transplantations, and there are studies showing that they cause graft failure, decreased survival and engraftment delay in HSCT. In this study, we aimed to evaluate the effect of anti-HLA status on graft failure, graft rejection, engraftment times, platelet and erythrocyte transfusion refractoriness and survival in patients diagnosed with transfusion dependent TM who underwent HSCT at  Çukurova University Faculty of Medicine Pediatric Bone Marrow Transplantation Unit.
Materials and Methods: 80 patients diagnosed with TM who underwent HSCT at Çukurova University Faculty of Medicine Pediatric Bone Marrow Transplantation Unit between January 1, 2015 and December 31, 2022 were included in the study. Data were collected retrospectively from patient files, hospital information system and national patient information system.
Results: 30 (37.5%) patients were female and 60 (62.5%) were male. The median age was 7.25 years, the youngest patient was 1.5 years old and the oldest was 17 years old. Bone marrow was used as a stem cell source in 55 (68.8%)  patients, peripheral stem cells in 22 (27.5%) patients, and bone marrow and peripheral stem cells together in 3 (3.8%) patients. 46 (62.2%) were anti-HLA positive. Only Class 1 was positive in 21 (28.4%) cases, only Class 2 was positive in 6 (8.1%) cases, both Class 1 and Class 2 were positive in 19 (25.7%) cases, and Anti-HLA was found to be negative in 28 (37.8) cases. In terms of AB0 blood group compatibility, 46 (59%) patients were compatible, 32 (41%) patients were blood group incompatible; 13 (16.7%) patients had minor incompatibility, 10 (12.8%) patients had major incompatibility, and 9 (11.5%) patients had bi-directional incompatibility. 22 (27.5%) underwent splenectomy. Of the 77 patients whose graft status could be evaluated, primary graft failure occurred in 12 patients (15.6%), and secondary graft failure/graft rejection in 7 (9.1%) patients.  When the final status of the patients was examined, 53 (66.3%) patients were alive and 27 (33.8%) patients were dead.
There was no significant relationship between anti-HLA status, graft status and patient final status between the genders (p>0.05). Although the anti-HLA positive group received more ES transfusions before transplantation (p:  0.001),  there was no statistical difference between them and the anti-HLA negative group in terms of engraftment time, post-transplant TS and ES support, graft status and final status (p>0.05). Engraftment was earlier but statistically insignificant in the ABO compatible group (p>0.05). The number of post-transplant ES transfusion need was lower in AB0 compatible patients (p:0.024) and the survival of the AB0 compatible group was better on the 100th day (p: 0.021), but there was no difference in overall survival between the ABO compatible versus incompatible group (p> 0.05). Neutrophil engraftment occurred earlier in patients who underwent splenectomy than in those who did not undergo splenectomy (p:0.002), and the need for ES support after transplantation was less (p:0.030). There was no effect on graft status, patient final status and survival (p>0.05). A weak negative correlation was observed between the number of CD34+ stem cells in the product and the engraftment time (p<0.05). There was no significant difference between the groups in terms of ES and TS transfusion, graft status and patient final status after transplantation (p>0.05). Overall survival (OS) was 85% at day 100, 66.3% at 2, 5 and 8 years, and event-free survival (EFS) was 56.3% at 2 years, 5 and 8 years.
Conclusion: There was no relationship between anti-HLA status and neutrophil, platelet and erythrocyte engraftment. Although anti-HLA positive patients required more post-transplant TS and ES transfusions, it was not statistically significant. In our study, no relationship was observed between anti-HLA positivity and graft status and mortality. There was no difference in survival between the anti-HLA positive and negative groups.