Hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) yapılan ve yapılmayan talasemi majorlü olgularda endokrinolojik yan etkilerin karşılaştırılması
Comparison of endocrinological side effects in patients with thalassemia major with or without hematopoietic stem cell transplantation
Yazar: BAŞAK UZUNYAYLA SAYICI
Danışman: PROF. DR. ELİF İNCE
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Çocuk Hematolojisi Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Türk çocukları = Turkish children

Özet:
AMAÇ: Talasemi majör hastalarında küratif tedavi yöntemi olan HKHN sonrasında gelişen endokrin komplikasyonların HKHN olmayan hastalarla farklı olup olmadığının değerlendirilmesi amaçlandı. HKHN bu hastalarda küratif yöntem olmasına karşın HKHN'ye bağlı endokrin komplikasyon gelişebileceği gibi, HKHN ile kür sağlanması nedeniyle ve demir yükü daha az olacağından endokrin komplikasyonların daha az olması beklenebilir. HKHN'nin bu hastaların endokrin komplikasyonlarına etkisinin araştırılması amacıyla bu çalışma planlanmıştır. 
HASTALAR VE YÖNTEM: Çalışmamızda Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Kök Hücre Transplantasyon Ünitesi'nde Nisan 2000 ile Mart 2015 tarihleri arasında HKHN olan ve en az iki yıl izlenen 56 β-TM hastası ile konvansiyonel kronik tedavi ile izlenen HKHN yapılmamış β-TM' lü benzer transfüzyon öyküsü alan ve şelasyon tedavisi uygulanan 27 hasta kontrol grubu olarak çalışmaya alınmıştır. HKHN yapılan grupta HKHN öncesi, sonrası birinci ve ikinci yıl verileri taranıp 2018 yılına kadar süren endokrin patolojileri izlendi. HKHN yapılmayan grupta ise hastaların son yıl verileri taranıp 2018 yılına kadar olan endokrin patolojileri izlendi.
BULGULAR: Hastaların HKHN sonrası 2018 yılına kadar yapılan takiplerinde sadece 2 hastada (%3,5), HKHN yapılmayan talasemi hastalarında izlemde 5 hastada (%18,5) boy kısalığı saptandı. HKHN yapılan hastaların HKHN sonrası ikinci yıldaki boy SDS'lerinde ilk yıla göre artış olduğu saptandı. HKHN öncesi ferritin değerleri artarken hastaların HKHN sonrası 1.  ve 2. yılda boy SDS'lerinin azaldığı görüldü. HKHN yapılan hastalardan 12 (%21,4) hastaya klinik hipotiroidi, 1 (%1,7) hastaya subklinik hipotiroidi tanısı konuldu. HKHN yapılmayan hastalardan 5 (%18,5) tanesinde klinik hipotiroidi, 1 (%3,7) tanesinde subklinik hipotiroidi saptandı. HKHN öncesi ferritin değeri arttıkça 1. yıl TSH değerinin arttığı saptandı. HKHN yapılan toplam 14 (%25) hastada, HKHN yapılmayan ise 5 (%18,5) hastada hipogonadizm gelişti. HKHN öncesi tanı alan 3 (%5,3) hastanın hepsi hipogonadotropik hipogonadizm tanısı alan postpubertal erkeklerdi. HKHN sonrası hipogonadizm tanısı alan 11 (%19,6) kadın hastanın 10'unda hipergonadotropik hipogonadizm tespit edildi. HKHN yapılmayıp hipogonadizm tanısı alan 5 (%18,5) hastanın hepsi postpubertaldi ve hepsinde hipogonadotropik hipogonadizm gelişti. HKHN yapılan 4 (%7,1) hastada, HKHN yapılmayan 14 (%51,8) hastada uzun süreli takibinde dislipidemi (hipertrigliseridemi) gelişti. HKHN öncesi ferritin değeri arttıkça HKHN sonrasında 1. yıl VLDL arttığı ve HKHN öncesi düzensiz şelasyon alan hastaların 1. yıl LDL değerinin düşük, VLDL değerinin yüksek olduğu saptandı. Düzenli şelasyon yapılanların HKHN öncesi total kolesterol, HDL, LDL değerlerinin düzensiz şelasyon yapılan gruba göre daha yüksek olduğu saptandı. HKHN öncesi splenektomi yapılanlarda HKHN sonrası 1. yıl LDL değeri daha yüksek saptandı. HKHN yapılmayan hastalarda Karaciğer MRG değeri arttıkça VLDL ve trigliserit değerinin azaldığı saptandı. HKHN yapılan 7 (%12,5) hastanın birinde (%1,7) HKHN öncesi dönemde, 6'sında (%10,7) ise HKHN sonrası dönemde insülin direnci gelişti. HKHN sonrası 1 hastada GVHH'ye sekonder DM gelişti. HKHN yapılmayan 1 hastada tip 2 DM saptandı.
SONUÇ: HKHN, β-TM'nin tek kesin tedavisi olarak bilinmesine rağmen, primer hastalıkla ilişkili endokrinolojik hastalıkların tüm potansiyel risklerini ortadan kaldıramaz. Ancak, HKHN'nin özellikle yedi yaşından önce büyüme hızı üzerine etkisi olumlu etkisi olduğu saptandı. HKHN sonrası azalan demir yükünün büyüme, hipotiroidi ve dislipidemi insidansını azaltabileceği görüldü. Bu nedenle nakil sonrası olabildiğince erken şelasyonun bu komplikasyonların sıklığı ve şiddetini azaltabileceğini düşünmekteyiz. β-TM hastalarında gonadal disfonksiyon insidansının HKHN ile kematerapotiklerin toksik etkileri nedeniyle artabileceği görüldü. Talasemi hastalarında yapılan splenektominin LDL artışına sebep olduğu bulundu. Bu sonuçlar bize HKHN yapılan veya yapılmayan tüm talasemili hastaların takibinde çocuk endokrinolog ile sıkı iş birliğinde olunması gerektiğini gösterdi.

Abstract:
OBJECTIVE: The aim was to assess whether the resultant endocrine complications in patients with Thalassemia major after having HSCT, a curative treatment method, are different than those without HSCT. Even though HSCT is a curative method in these patients, endocrine complications due to HSCT may develop. However, since HSCT provides cure and the amount of iron given is less, it may be expected to observe endocrine complications less. This study is planned to investigate the effects of HSCT on endocrine complications in these patients.
MATERIALS AND METHODS: 56 Beta Thalassemia (β-TM) patients who stayed in the Pediatric Stem Cell Transplantation Unit of Faculty of Medicine of Ankara University between April 2000 and March 2015, and had been treated with HSCT and followed-up at least for 2 years, and as the control group, 27 β-TM patients followed-up with conventional chronic treatment, having no HSCT and with similar transfusion history, treated with chelation were included in our study. In the group having HSCT, data before HSCT and data of the first and second year after HSCT were analysed and endocrine pathologies that lasted until 2018 were examined. In the group having no HSCT, the data of the last year were analysed and endocrine pathologies that lasted until 2018 were examined.
RESULTS: In the post-HSCT follow-ups until 2018, short stature was detected in only 2 patients (3.5%), and in 5 non-HSCT thalassemia patients (18.5%). An increase was observed in height SDSs of the patients second year following HSCT compared to first year. It was seen that pre-HSCT ferritin levels were increased while height SDSs were decreased in first and second year following HSCT in HSCT patients. Out of HSCT patients, 12 (21.4%) of them were diagnosed with clinical hypothyroidism and 1 (1.7%) of them was diagnosed with subclinical hypothyroidism. Out of those having no HSCT, 5 (18.5%) of them were diagnosed with clinical hypothyroidism and 1 (3.7%) of them was diagnosed with subclinical hypothyroidism. It was determined that as ferritin level pre-HSCT had increased, first year TSH level increased. Hypogonadism developed in 14 (25%) HSCT patients and in 5 (18.5%) non-HSCT patients. 3(5.3%) patients diagnosed pre-HSCT were all postpubertal males diagnosed with hypogonadotropic hypogonadism. Out of 11 (19.6%) female patients diagnosed with hypogonadism post-HSCT, hypergonadotropic hypogonadism was detected in 10 (17.8%) of them. Hypogonadotropic hypogonadism developed in 5 (18.5%) non-HSCT patients and they all were postpubertal. Long-term dyslipidemia (hypertriglyceridemia) developed in 4 (7.1%) HSCT patients. In the last period, 14 (51.8%) of non-HSCT patients had dyslipidemia. As the level of ferritin pre-HSCT increased, it was observed that the first year VLDL post-HSCT increased. First year LDL and VLDL levels were detected low and high, respectively, in patients treated with irregular chelation pre-HSCT. In the presence of regular chelation treatment pre-HSCT, it was seen that levels of total cholesterol, HDL and LDL increased. Level of LDL in first year post-HSCT was detected to be higher in those undergone splenectomy pre-HSCT. VLDL and triglyceride values were found to be decreased as the liver MRI value of patients in non-HSCT patients increased. Out of 7 (12.5%) HSCT patients, insulin resistance developed in 1 (1.7%) patient pre-HSCT and in 6 (10.7%) post-HSCT. In post-HSCT, DM developed secondary to GVHD in 1 patient. Type 2 DM was detected in 1 non-HSCT patient.
CONCLUSION: HSCT, although known as the single definitive treatment of β-TM, cannot eliminate all possible risks of endocrinological diseases related to primer diseases. However, it is determined that HSCT has positive effects on growth rate especially under the age of seven. It was seen that decreased load of iron in the patients post-HSCT may lower the incidence of hypothyroidism and dyslipidemia. Hence, it is thought that chelation post-transplant as early as possible may decrease the frequency and severity of these complications. It was seen that the incidence of gonadal dysfunction in β-t patients may increase due to HSCT and toxic effects of chemotherapotics. It was found that splenectomy performed on thalassemia patients caused increase in LDL levels. These results showed that a close cooperation with child endocrinologist should be maintained in the follow-ups of all thalassemia patients either treated with HSCT or not.