Çocukluk çağı gelişimsel ve epileptik ensefalopatilerin değerlendirilmesi
Evaluation of developmental and epileptic encephalopathies in children
Yazar: BURCU YAMAN
Danışman: DOÇ. EDİBE PEMPEGÜL YILDIZ
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Nöroloji = Neurology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Giriş: Gelişimsel ve epileptik ensefalopatiler (GEE), hayatın erken dönemlerinde ortaya çıkan, ağır, ilaca dirençli seyreden, jeneralize veya fokal nöbetler, bilişsel gerilik, gelişme geriliği ve ağır elektroensefalografi bulguları ile karakterize sendromlardır. Bu hastalarda devam eden ağır epileptiform aktivitenin nöronal ağların gelişimini engellemesinin yanı sıra, epileptiform aktiviteden bağımsız olarak altta yatan etiyolojik faktör de epileptik ensefalopatinin ortaya çıkmasında etkilidir. Çocukluk çağı gibi gelişimsel açıdan kritik bir dönemde ortaya çıkan GEE'ler, sadece kazanılmış fonksiyonları değil, aynı zamanda yaşa bağlı olarak gelişmesi beklenen yeni fonksiyonları da olumsuz olarak etkileyebilmektedir.
Amaç: Araştırmamızın amacı, kliniğimizden takip edilen GEE'li çocuklarda altta yatan etiyolojinin, fizik muayene bulgularının, elektroensefalografi (EEG) ve kranyal manyetik rezonans görüntülemelerinin (MRG), uygulanan tedavilerin ve prognozun değerlendirilmesidir.
Yöntem: İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Nöroloji Polikliniği'ne Ocak 2017 ve Aralık 2021 tarihleri arasında ilk kez başvuran tüm hastaların dosya kayıtları incelendi. Elektroklinik özellikleriyle GEE tanı kriterlerini karşılayan hastalar belirlendi. Çalışmaya alınan 136 hastanın poliklinik dosyalarından başvuru anındaki yaşı, cinsiyeti, fizik muayene bulguları, özgeçmiş ve soygeçmişleri, ilk nöbet yaşı, nöbet tipi ve sıklığı, uygulanan tedaviler, laboratuvar sonuçları, radyolojik görüntülemeleri ve elektroensefalografi bulguları, genetik analiz sonuçları, eşlik eden diğer hastalıklar, güncel fizik muayene bulguları ve fonksiyonel aktiviteleri kaydedildi.
Bulgular: Hastaların %50,7'si kız, %49.2'si erkekti. Hastaların başvuru anındaki yaş dağılımı 1-126 ay (ortalama 22,7 ay) bulundu. Hastaların %37'sinde anne baba arasında akrabalık, %9'unda eksitus olan kardeş öyküsü vardı. Hastaların %22,7'sinde prematürite, %29'u gestasyon haftasına göre küçük (SGA) doğum öyküsü mevcuttu. Hastaların %53,6'sının yenidoğan yoğun bakım ünitesinde yatışı olmuştu. En sık saptanan neden neonatal sepsis ve solunum sıkıntısıydı. Hastaların %76,4'ünde erken gelişim basamaklarında gerilik ve %87,5'inde başvuru anında nöromotor değerlendirmesinde anormal bulgu mevcuttu. En sık saptanan bulgu trunkal hipotonisite ve ekstremitelerde tonus artışıydı. Ayrıca hastaların %26'sında mikrosefali, %34'ünde dismorfik yüz bulguları eşlik ediyordu. Hastaların nöbet başlangıç yaşı ortalama 9,4 ay olarak saptandı. Hastaların tümü jeneralize nöbet geçirmekteydi.
En sık geçirilen nöbet tipi jeneralize tonik klonik nöbet ve infantil spazmdı. Hastaların %19,8'inde status epileptikus geçirme öyküsü mevcuttu. En sık saptanan kraniyal MR bulgusu beyaz cevher tutulumu, EEG bulgusu ise jeneralize epileptiform aktivite ve hipsaritmiydi. Hastaların sendromik dağılımı incelendiğinde en sık saptanan sendrom infantil epileptik spazm sendromuydu (İESS). Etiyolojik olarak hastaların %23,5'ünde yapısal, %30'unda genetik etiyoloji, %12,5'inde ise metabolik nedenler saptandı. Hastaların %34'ünde ise etiyoloji belirlenemedi. Çalışmada 21 farklı gende 35 farklı nedensel varyant saptandı. SCN1A geni en sık nedensel varyant olarak tespit edildi. En sık saptanan metabolik bozukluk ise non-ketotik hiperglisinemiydi. Yapısal nedenler arasında en sık saptanan neden hipoksik iskemik hasara bağlı gelişen kazanılmış lezyonlardı. Hastaların tümünde nöbet tedavisi için çoklu ilaç denenmiş, 3'ü epilepsi cerrahisi geçirmiş, 13'ünde ise ketojenik diyet uygulanmıştı. Son poliklinik kontrolünde hastaların %53'ü haftada 4 günden fazla nöbet geçirmekteyken, %18,3'ü 12 aydır nöbetsizdi. Kaba Motor Fonksiyon Sınıflandırma Sistemi'ne (KMFSS) göre motor fonksiyonları değerlendirildiğinde ise %49'u en ağır motor defisitin görüldüğü Seviye 5 bulgular saptandı.
Sonuç: Gelişimsel ve epileptik ensefalopatiler, erken başlangıçlı ve ilaca dirençli seyreden, EEG'de sık epileptiform deşarjların görüldüğü büyük ve heterojen bir epilepsi grubudur. Çocuklarda GEE'lerin altta yatan çeşitli etiyolojilerinin aydınlatılması, genotipik ve fenotipik özelliklerinin belirlenmesi, bu hastalık grubunun erken tanı ve tedavisine ayrıca hedefe yönelik stratejilerin geliştirilmesine de olanak sağlayacaktır.

Abstract:
Introduction: Developmental and epileptic encephalopathies (DEE) are severe, drug-resistant syndromes that manifest early in life. They are characterized by generalized and focal seizures, cognitive impairment, developmental delay, and severe electroencephalographic abnormalities. In these patients, ongoing severe epileptiform activity disrupts the development of neuronal networks, and the underlying etiological factors beyond this epileptiform activity contribute to the development of epileptic encephalopathy. Developmental and epileptic encephalopathies occurring during critical developmental periods, such as childhood, can adversely affect not only acquired functions but also the emergence of new functions that are expected to develop with age.
Objective: The aim of our study was to evaluate the underlying etiology, physical manifestations, imaging findings from electroencephalography (EEG) and cranial magnetic resonance imaging (MRI), treatments, and prognosis in children with DEE followed in our clinic.
Method: The medical records of all patients who were referred to the Pediatric Neurology Outpatient Clinic of Istanbul Medical Faculty between January 2017 and December 2021 were reviewed. Patients who met the diagnostic criteria for DEE with electroclinical features were identified. Data collected from the outpatient clinic files of 136 patients were as follows; the age at presentation, gender, physical examination findings, medical history, age at first seizure, seizure type and frequency, administered treatments, laboratory results, radiological imaging and electroencephalography findings, genetic analysis, other comorbidities, current physical examination findings, and functional activities.
Results: In our study, 50.7% of the patients were female and 49.2% were male. The age at presentation ranged from 1 to 126 months, with a mean age of 22.7 months. A history of consanguinity between parents was present in 37% of the patients, and 9% had a history of a deceased sibling. Prematurity was noted in 22.7% of the patients, and 29% were born small for gestational age (SGA). Neonatal intensive care unit (NICU) hospitalization was recorded in 53.6% of the patients, with the most common reasons being neonatal sepsis and respiratory distress. Early developmental delay was observed in 76.4% of the patients, and 87.5% had abnormal neuromotor findings at presentation, including truncal hypotonia and increased tone of the extremities. Additionally, 26% of the patients had microcephaly, and 34% exhibited dysmorphic facial features.
The mean age at seizure onset was 9.4 months, and all patients experienced generalized seizures. The most common seizure types were generalized tonic-clonic seizures and infantile spasms. A history of status epilepticus was present in 19.8% of the patients. Cranial MRI commonly revealed white matter involvement, and the most frequent EEG findings were generalized epileptiform activity and hypsarrhythmia. Infantile epileptic spasm syndrome (IESS) was the most commonly diagnosed type of syndrome (%). Identified etiologies were genetic causes in 30%,structural causes in 23.5%, and metabolic in 12.5% of the patients. The etiology remained undetermined in 34% of the cases. The study identified 35 distinct pathogenic variants across 21 different genes, with the SCN1A gene being the most frequently detected. Non-ketotic hyperglycinemia was the most prevalent metabolic disorder, and acquired lesions due to hypoxic-ischemic injury were the most common structural cause.
All patients were prescribed multiple antiepileptic drugs; three had undergone epilepsy surgery, and 13 were on a ketogenic diet. At the last outpatient clinic visit, 53% of the patients experienced seizures more than four days a week, while 18.3% had been seizure-free for 12 months. According to the Gross Motor Function Classification System (GMFCS), 49% of the patients were classified as Level 5, indicating the most severe motor deficits.
Conclusion: Developmental and epileptic encephalopathies are diverse and complex group of early-onset, drug-resistant epilepsies characterized by frequent epileptiform discharges on EEG. Understanding the various underlying etiologies of DEEs in children, along with their genotypic and phenotypic characteristics, is crucial for early diagnosis and treatment and for developing targeted management strategies.