İn situ ve invaziv duktal meme karsinomlarında tümörü infiltre eden lenfositlerde immün kontrol noktası inhibitörlerinin ((PD-1, TIM-3, LAG-3 ve Tıgıt) ekspresyonu ve prognostik faktörler ile ilişkisi
İn si̇tu ve i̇nvazi̇v duktal meme karsi̇nomlarinda tümörü i̇nfi̇ltre eden lenfosi̇tlerde i̇mmün kontrol noktasi i̇nhi̇bi̇törleri̇ni̇n ((PD-1, TIM-3, LAG-3 ve Tigit) ekspresyonu ve prognosti̇k faktörler i̇le i̇li̇şki̇si̇
Yazar: ELİF ACAR
Danışman: PROF. DR. AYŞE DURSUN
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Gen ifadesi = Gene expression ; Karsinoma = Carcinoma ; Lenf nodları = Lymph nodes ; Lenfositler = Lymphocytes ; Meme hastalıkları = Breast diseases ; Meme kanseri =   ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Prognoz = Prognosis ; Reseptörler-immünolojik = Receptors-immunologic ; İmmünoterapi = Immunotherapy

Özet:
Meme kanseri kadınlarda görülen en sık kanser olup dünyada sıklığı giderek artmaktadır. Son yıllarda inflamatuar yanıtın belirgin olarak eşlik ettiği meme kanserlerinin tedavisinde immünoterapi önemli bir seçenek olarak öne çıkmıştır. Bu konuda tümörü infiltre eden lenfositler (TİL) ve TİL üzerindeki immün kontrol noktası reseptörlerinin ekspresyonları önem kazanmıştır. 
Çalışmamızda 312 invaziv, 68 in situ meme kanserinde stromal TİL oranı ve tersiyer lenfoid yapılanma belirlenmiştir. İmmünhistokimyasal çalışma ile intratümöral ve stromal TİL üzerindeki PD-1, LAG-3 ve TİM-3 ekspresyonları araştırılmıştır. İnvaziv meme karsinomlarında stromal TİL'in lenf nodu metastazı (p=0,040), HR ve HER2 ekspresyonu (p=0,001) ve bazal benzeri fenotip (p<0,001) ile ilişkili olduğu saptanmıştır. Tersiyer lenfoid yapılanma varlığı neoadjuvan tedavi (p=0,025), nüks (p=0,043), ölüm (p=0,009) ve HR ve HER2 ekspresyonu (p=0,019) ile ilişkili olduğu belirlenmiştir. PD-1, LAG-3 ve TİM-3 ekspresyonlarının tanı, moleküler sınıflama, stromal TİL oranı ve tersiyer lenfoid yapılanma ile ilişkili olduğu saptanmıştır. Çok değişkenli analizlerde yüksek stromal TİL'in ve intratümöral TİL'deki PD-1 ekspresyonunun genel sağkalım ve hastalıksız sağkalım açısından bağımsız prognostik faktörler olduğu saptanmıştır. LAG-3 ve TİM-3 ekspresyonları sağkalım açısından istatistiksel olarak anlamlı bulunmazken bu reseptörlerin yüksek ekspresyonu bulunan olgular daha uzun sağkalıma sahip olma eğilimindedir. İn situ meme tümörlerinde ise stromal TİL'in HER2 pozitifliği ve yüksek nükleer derece ile ilişkili olduğu saptanmıştır.
Meme kanserinde TİL'in ve immün kontrol noktası reseptör ekspresyonlarının değerlendirilmesi, immünoterapi temelli terapötik yaklaşımların planlanması açısından giderek önem kazanmaktadır.

Abstract:
Breast cancer is the most common cancer in women and its frequency is increasing worldwide. Recently, immunotherapy has been determined as an important choice, especially in tumors which markedly inflammatory response. In studies about this subject, it has been found that immuno-control point receptors are highly expressed in tumor-infiltrating lymphocytes. In this subject tumor infiltrating lymphocytes (TIL) and the expression of immune control point receptors on TIL has gained importance.
In our study, stromal TIL rates and tertiary lymphoid structures were determined in 312 invasive, 68 in situ breast cancer. With the immunohistochemical study, PD-1, LAG-3 and TIM-3 expressions on intratumoral and stromal TIL were investigated. In invasive breast carcinomas, stromal TIL was found to be associated with lymph node metastasis (p=0,040), HR and HER2 expression (p=0,001) and basal-like phenotype (p<0,001). The presence of tertiary lymphoid structuring was found to be associated with neoadjuvant therapy (p=0,025), recurrence (p=0,043), death (p=0,009), and expression of HR and HER2 (p=0,019). PD-1, LAG-3 and TIM-3 expressions were found to be associated with diagnosis, molecular classification, stromal TIL rates and tertiary lymphoid structuring. In multivariate analysis, high stromal TIL and PD-1 expression in intratumoral TIL were found to be independent prognostic factors in terms of overall survival and disease-free survival. While LAG-3 and TIM-3 expressions were not statistically significant in terms of survival, cases with high expression of these receptors tend to have longer survival. In in situ breast tumors, stromal TIL was found to be associated with HER2 positivity and high nuclear grade.
Evaluation of TIL and immune control point receptor expressions in breast cancer is increasingly important in terms of planning the therapeutic approaches based on immunotherapy.