Veri madenciliği ile yeni ilaç hedeflerinin saptanmasına yönelik interaktomikler: İn silico bir senaryo
Interactomics to determine new drug targets with data mining: In silico a scenario
Yazar: BESTE UNCU
Danışman: PROF. DR. YASEMİN BAŞBINAR
Dokuz Eylül Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Onkoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2019
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Kolorektal neoplazmlar = Colorectal neoplasms ; Veri madenciliği = Data mining ; İlaç hedefleme = Drug targeting ; İlaçlar = Drugs ; İnteraktomikler = Interactomics

Özet:
Kanserin oluşumu sadece genetik mutasyonların oluşumuna bağlı olmayan kapsamlı bir süreçtir. Genellikle karmaşık hücresel ağlardaki (protein-protein etkileşim, transkripsyonel düzenleyici ve metabolik ağlar gibi) bozulmalar sonucunda meydana gelirler. Kanser gibi karmaşık hastalıklar benzer bir fenotip gösterseler de izledikleri yollar her hastada farklılık göstermektedir. Bu çalışmada transkriptom analizi öncesinde ham halde bulunan RNA sekans verilerine ön işleme adımları gerçekleştirildi. Kolorektal kanserinin moleküler mekanizmaları hakkında detaylı bilgi sunan in silico analizler kullanıldı. Analiz edilebilir hale gelen RNA sekans veri üzerinde ekspresyon düzeylerine bakıldı ve istatistiksel olarak anlamlılık gösteren transkriptom analiz sonuçları ile hedef molekül ve yolak analizleri gerçekleştirildi. Potansiyel moleküller üzerinde protein-protein etkileşim ağları oluşturuldu. Analizler sonucunda kolorektal kanserinde hedef olabilecek yolaklar belirlenerek potansiyel ilaç hedefleri ve biyobelirteçler gösterildi. Ksenobiyotik glukuronidasyon mekanizmaları, UDP-glukuronosiltransferaz enzimleri, ilaç direnç mekanizmaları metastatik kolorektal kanseri ile ilişkili bulunmuştur. İlaç direnç metabolizmalarında özellikle UGT1A ailesi ve PPI ağına bağlı olarak CYP3A4 ilişkili bulunmuştur. CD44 ise KRK için aday ilaç hedefi olarak bulunmaktadır.  Hastalığa özgü yeni ilaç hedefleri ve biyobelirteçlerin belirlenmesini sağlayan in silico yaklaşımı kolorektal kanserlerine yönelik yeni tanı ve kişiselleştirilmiş tıp tedavi yöntemlerinin tasarlanmasına olanak sağlayacaktır.

Abstract:
The occurrence of cancer is a comprehensive process that does not depend solely on the generation of genetic mutations. They usually occur as a result of disruptions in complex cellular networks (such as protein-protein interaction, transcriptional regulatory and metabolic networks). Although complex diseases such as cancer show a similar phenotype, the pathways they follow vary in each patient. In this study, pre-processing steps were performed on raw RNA sequence data prior to transcriptome analysis. In silico analysis was used to provide detailed information about the molecular mechanisms of colorectal cancer. Expression levels were analyzed on the RNA sequence data, which were became suitable for analysis. Target molecule and pathway analyzes were performed with statistically significant transcriptom analysis results. Protein-protein interaction networks were designed on potential molecules. As a result of the analyzes, biomarker and potential drug targets were shown by identifying the significant pathways in colorectal cancer. Xenobiotic glucuronidation mechanisms, UDP glucuronosyltransferase enzymes, drug resistance mechanisms have been found to be associated with metastatic colorectal cancer. CYP3A4 was found to be related to drug resistance metabolism especially due to UGT1A family and PPI network. CD44 is signified as a candidate drug target for CRC. The in silico approach, which enables the identification of new drug targets and biomarkers which are specific to the disease, will enable the design of new diagnostic and personalized medical treatment methods for colorectal cancers.