Pediatrik akut lenfoblastik lösemi hastalarında genetik bozuklukların prognoza etkisi
The prognostic effect of genetic abnormalities in pediatric acute lymphoblastic leukemia
Yazar: MERYEM GÜZEL
Danışman: DR. SELİME AYDOĞDU
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Ümraniye Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Giriş ve Amaç: Akut lenfoblastik lösemi (ALL), prematür lenfoid blastların proliferasyonu ve birikimi ile karakterize bir hematolojik kanser türüdür. ALL, çocukluk kanserleri içinde birinci sırada yer alır. Akut lenfoblastik lösemide optimize edilmiş ve bireyselleştirilmiş tedavi stratejileri ve iyileştirilmiş destekleyici bakımlar sayesinde tedavi başarısı önemli ölçüde artmıştır. Prognostik faktörlerin belirlenmesi, sitogenetik ve moleküler belirteçlere bağlı alt grupların doğru şekilde tanımlanması, riske uygun ve bireyselleştirilmiş tedavilerin uygulanmasına olanak vermiştir. Nüks riski yüksek hasta grubunun erken tanınması ve uygun tedavilerle olası nüksün engellenmesi günümüz ALL tedavi stratejilerinin temelini oluşturur. Bu çalışma ile kötü prognoz göstergelerinin ve ilişkili tedavi prosedürlerinin gözden geçirilmesi hedeflenmiştir. Başka bir deyişle, ALL tanılı, uluslararası kabul görmüş kemoterapi protokolü alan hastalarda genetik bozukluklara göre klinik bulgular, laboratuvar bulguları, kemik iliğinin morfolojik, sitogenetik, immünfenotipik özelliklerinin, kemoterapiye yanıtın incelenmesi, yaşam süreleri, prognoza etki eden faktörlerin saptanması, nüksler ve ölüm nedenlerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.

Gereç ve Yöntem: 08.05.2017- 05.06.2023 tarihleri arasında Sağlık Bilimleri Üniversitesi (SBÜ) Ümraniye Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Hematoloji ve Onkoloji Kliniğinde takip edilen 0-18 yaş aralığındaki ALL tanılı 93 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Hasta dosyaları Health Information System (HIS) ve yazılı hemşire ve doktor notları retrospektif olarak değerlendirilmiştir. Hastaların cinsiyet, ek hastalık, klinik bulguları, laboratuvar tetkikleri, genetik özellikler ve hastalıklarının klinik seyri not edilerek bu verilerin hastalığın prognozuyla ilişkisi analiz edilmiştir. Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS 26 (Statistical Package for the Social Sciences) programı kullanılmıştır.
Bulgular: Bu çalışmaya Nisan 2017-Haziran 2023 tarihleri arasında ALL tanılı 54 (%58,1)'ü erkek, 39 (%41,9)'u kız olmak üzere 93 hasta dahil edildi. Hastaların yaşları 11 ay ile 209 ay arasında, ortalama yaş 6,25±4,19 olarak saptandı. Yapılan değerlendirmelerde cinsiyete göre mortalite oranları arasında anlamlı fark saptanmadı; ancak erkek cinsiyette relaps gelişme oranı istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha yüksek bulundu (p=0,039). Çalışmamızda en sık başvuru nedenleri ateş (%46), kemik ve eklem ağrısı (%21), halsizlik ve solukluktu (%19). Tanı anında en sık muayene bulgusu hepatomegali ve splenomegaliydi (%77,8). Ekstramedüller tutulumlar değerlendirildi. En sık mediastinal tutulum görüldü (%8,6). Bunu MSS tutulumu (%4,9) ve testis tutulumu (%3,7) takip etti. Kemik tutulumu, böbrek ve göz tutulumu daha nadir olarak görüldü. Hastalarımızın büyük çoğunluğu common B-ALL (%60,2) idi. Bunu pre B-ALL (%29) ve T-ALL (%8,6) izlemekteydi. Pro B-ALL ve bifenotipik ALL tanılı hastalarımız az sayıda idi (%1,1). Hastalarımızda sağkalım analizi yapıldı. Pre B-ALL ve common B-ALL'de sağkalım oranları daha yüksekti (sırasıyla %96,3 ve %89,3). T-ALL hastalarında sağkalımın daha düşük olduğu görüldü (%87,5). Pro B ALL ve bifenotipik ALL olgu sayıları sebebiyle değerlendirme dışı bırakıldı. Sağkalım oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır (p>0,05). Risk gruplarına göre yapılan sağkalım analizinde yüksek riskli gruptaki hastalarda mortalite standart ve orta risk grubuna göre belirgin şekilde yüksek, sağkalım süresi istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha düşük saptanmıştır (p=0,003). Çalışmamızda 7 hastada relaps görüldü; relaps oranı %7,5 olarak saptandı. Risk grupları arasında relaps oranları değerlendirildi, aralarında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı. Çalışmamızda 33. gün değerlendirmesinde relaps gözlenen hastalarda M1 kemik iliği bulgusu saptanırken 33. gün MRD değerlendirmelerinde risk varlığı saptandı. Genetik ve moleküler çalışmaların artması, MRD ile risk gruplarının daha iyi belirlenebilmesi ve bu şekilde tedavi yoğunluğunun arttırılmasına bağlı relaps oranlarının düştüğü düşünüldü. Kromozom analizine göre belirlenen prognostik risk faktörleri taşıyan gruplar arasında sağkalım oranları açısından istatiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır (p>0,05). Standart risk grubu ve orta risk grubunda t(12;21) ve t(1;19) pozitifliği daha yüksek oranda iken yüksek risk grubunda daha düşük oranda saptandı. Aralarındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p=0,005). Kötü prognostik özellik kabul edilen t(9;22), IKZF-1 ve FLT-3 varlığında hastalar yüksek risk grubunda takip edilmektedir. Yüksek riskli genetik anormalliği olan hastaların yoğunlaştırılmış tedavi protokolleri ile sağkalımlarının arttığı görüldü. 
Sonuç: Sonuç olarak hastaların genetik ve moleküler çalışmalarla risk gruplarının belirlenmesi ve bireyselleştirilmiş tedavilerin sağkalımı artırdığı gözlenmiştir. Aynı şekilde tedaviye olan cevabın değerlendirilerek risk gruplarının yeniden düzenlenmesi, tedavi yoğunluklarının değiştirilmesi ile hastaların risk gruplarından bağımsız olarak sağkalım oranlarında artış kaydedildiği görülmüştür. MRD değerlendirmesinin 15. ve 33. günde mutlaka yapılması gerekliliği, gerekirse yüksek riskli hastalarda MRD ile izlemin tedavi başarısına katkıda bulunacağı öngörülmüştür. 

Anahtar Kelimeler: Akut lenfoblastik lösemi, çocuk, sitogenetik, minimal rezidüel hastalık

Abstract:
Introduction and Purpose: Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a hematological cancer characterized by the proliferation and accumulation of premature lymphoid blasts. ALL ranks first among childhood cancers. With optimized and personalized treatment strategies and improved supportive care, the success of treatment has significantly increased in acute lymphoblastic leukemia. Identifying prognostic factors, accurately defining subgroups based on cytogenetic and molecular markers, has enabled the implementation of risk-appropriate and personalized treatments. Early recognition of the high-risk patient group and prevention of possible relapse with appropriate treatments constitute the basis of current ALL treatment strategies. This study aims to review poor prognostic indicators and associated treatment procedures. In other words, the examination involves investigating clinical findings, laboratory findings, morphological, cytogenetic, and immunophenotypic characteristics of bone marrow, chemotherapy response, determining factors affecting prognosis, evaluating relapses, and causes of death in patients diagnosed with ALL who receive internationally recognized chemotherapy protocols based on genetic abnormalities.
Materials and Methods: Between May 8, 2017, and June 5, 2023, a total of 93 patients aged 0-18 years diagnosed with ALL and followed up at the Pediatric Hematology and Oncology Clinic of the University of Health Sciences (SBÜ) Ümraniye Training and Research Hospital were included in the study. Patient files were retrospectively evaluated through the Health Information System (HIS) and written nurse and physician notes. The patients' gender, comorbidities, clinical findings, laboratory tests, genetic characteristics, and the clinical course of their diseases were noted. The relationship between these data and the prognosis of the disease was analyzed. SPSS 26 (Statistical Package for the Social Sciences) software was used for statistical analysis of the findings obtained in the study.

Findings: Between April 2017 and June 2023, a total of 93 patients diagnosed with ALL were included in this study, with 54 (58.1%) male and 39 (41.9%) female. The ages of the patients ranged from 11 months to 209 months, with a mean age of 6.25 ± 4.19 years. Evaluation revealed no significant difference in mortality rates based on gender; however, the relapse rate was statistically significantly higher in males (p=0.039). The most common reasons for presentation in our study were fever (46%), bone and joint pain (21%), and weakness and pallor (19%). Hepatomegaly and splenomegaly were the most common examination findings at the time of diagnosis (77.8%). Extramedullary involvement was assessed, with mediastinal involvement being the most common (8.6%), followed by CNS involvement (4.9%) and testicular involvement (3.7%). Bone, kidney, and ocular involvement were less common. The majority of our patients were diagnosed with common B-ALL (60.2%), followed by pre B-ALL (29%) and T-ALL (8.6%). Pro B-ALL and biphenotypic ALL cases were few (1.1%) and were excluded from evaluation. Survival analysis was conducted for the patients, revealing higher survival rates in pre B-ALL and common B-ALL (96.3% and 89.3%, respectively). Lower survival rates were observed in T-ALL patients (87.5%). Pro B-ALL and biphenotypic ALL cases were excluded from evaluation due to the small number of cases. There was no statistically significant difference in survival rates among risk groups (p>0.05). However, in the high-risk group, mortality was significantly higher, and survival time was significantly shorter compared to the standard and intermediate-risk groups (p=0.003). Seven patients experienced relapse in our study, with a relapse rate of 7.5%. There was no statistically significant difference in relapse rates among risk groups. On evaluation at day 33, patients who experienced relapse had M1 bone marrow findings, while risk presence was detected in MRD evaluations at day 33. It was suggested that the increase in genetic and molecular studies allowed for better determination of risk groups with MRD, leading to increased treatment intensity and decreased relapse rates. There was no statistically significant difference in survival rates among groups identified by chromosomal analysis for prognostic risk factors (p>0.05). The standard and intermediate-risk groups had a higher incidence of t(12;21) and t(1;19) positivity, while the high-risk group had a lower incidence, with a statistically significant difference (p=0.005). Patients with poor prognostic features such as t(9;22), IKZF-1, and FLT-3 positivity were followed up in the high-risk group. It was observed that the survival of patients with high-risk genetic abnormalities increased with intensified treatment protocols.

Conclusion: In conclusion, it has been observed that determining risk groups through genetic and molecular studies and tailoring individualized treatments increases survival rates. Similarly, by evaluating the response to treatment and reorganizing risk groups based on this, adjusting treatment intensities, an increase in survival rates independent of risk groups has been noted. The necessity of MRD evaluation on days 15 and 33, and the potential contribution of MRD monitoring to treatment success, especially in high-risk patients, has been anticipated.

Keywords: Acute lymphoblastic leukemia, child, cytogenetics, minimal residual disease