Multiparametrik prostat manyetik rezonans görüntüleme'de (mpmrg) prostate ımaging reporting and data system version 2.1 (pı- radsv2.1) ile saptanan lezyonların histopatolojik korelasyonu, pı-radsv2.1 in intra ve interobserver uyumluluğunun değerlendirilmesi ve prostat bezinin farmakokinetik analizleri
Histopathological correlation of lesions determined by prostate imaging reporting and data system version 2.1 (pi-radsv2.1) in multiparametric prostate magnetic resonance imaging (mpmrg), evaluation of pi-radsv2.1 intra and interobserver agreement and pharmacokinetic analysis of prostate gland
Yazar: GÜLŞEN YÜCEL OĞUZDOĞAN
Danışman: DOÇ. DR. ZEHRA HİLAL ADIBELLİ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İzmir Bozyaka Eğt. ve Arş. Hast. / Radyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Radyoloji ve Nükleer Tıp = Radiology and Nuclear Medicine
Dizin: Adenokarsinom = Adenocarcinoma ; Farmakokinetik = Pharmacokinetics ; Manyetik rezonans görüntüleme = Magnetic resonance imaging ; Prostat = Prostate ; Prostat hastalıkları = Prostatic diseases ; Prostat neoplazmları = Prostatic neoplasms ; Prostatit = Prostatitis ; Ölçekler = Scales

Özet:
maç: Bu prospektif çalışmanın amacı, PI-RADSv2.1'in intra ve interobserver uyumluluğunun değerlendirilmesi ve histopatolojik korelasyonu, kantitatif ve semikantitatif parametrelerin prostat kanserini benign prostat lezyonlarından ayırt etmemize olan katkısının ve kanser tespitindeki tanısal başarımıza, pozitif ve negatif öngörü değerimize olan etkisinin değerlendirilmesi, kanser ile en sık karışan prostatitlere ait spesifik kantitatif ve semikantitatif parametrelerin varlığının incelenmesi, patolojik tanının noninvaziv olarak öngörülebilirliğinin ve kanserlerin patolojik derecesi (ISUP skoru) ile kantitatif ve semikantitatif parametrelerin korelasyonunun araştırılmasıdır.
​Gereç ve Yöntem: Çalışmamız prospektif olup bu çalışmaya Haziran 2018-Eylül 2019 tarihleri arasında İzmir Bozyaka Eğitim ve Araştırma Hastanesi Radyoloji Kliniği'nde prostat kanseri tanı ve taraması amacı ile 1.5T Siemens Magnetom Aera (Siemens Healthcare, Erlangen, Germany) MRG cihazında MpMRG incelemesi yapılmış, TRUS eşliğinde kognitif MRG füzyon biyopsisi ile doku tanısı alan toplam 84 hasta ve 106 lezyon dahil edildi. MpMRG görüntüleri, biri son sene radyoloji asistanı ve diğeri abdomen görüntüleme alanında deneyime sahip iki radyolog tarafından PI-RADSv2.1 klavuzu temel alınarak, hastaların PSA değeri bilinerek, biyopsi öncesinde değerlendirilmiştir. Çalışmada değerlendirilen parametreler; hastaların yaşı, serum PSA değeri, PSA dansitesi, prostat hacmi, lezyonların T2A, DAG, DKG ve PI-RADSv2.1 skoru, bu skorların intra ve interobserver uyumluluğu, PI-RADSv2.1 skoru ile histopatolojik korelasyonu, lezyonun zonu ve boyutu; normal periferik zon ve lezyonlara ait kantitatif ve semikantitatif parametreler (Ktrans, Kep, Ve, iAUC, chi 2, W in, W out, TTP, AT, PEI, iAUC), sinyal intensite-zaman eğrileri idi. Patolojik olarak gleason skoru 3+3 ve üzerinde olan lezyonlar malign olarak kabul edildi. MpMRG'de PI-RADSv2.1 skoru 4 ve 5 olan hastalar malign; 1 ve 2 olan hastalar ise benign kabul edildi. PI-RADS 3 lezyonlar ayrı olarak değerlendirilmiş olup malign gruba dahil edilerek ve dışlanarak istatistik analiz yapıldı. Ayrıca Gleason 3+3(ISUP 1) lezyonlar da PI-RADS kategorilerine göre incelendi. İstatistiksel analizler için SPSS 22.0 ve MEDCALC programları kullanılmıştır. p<0.05 istatistiksel olarak anlamlı olarak kabul edilmiştir.
 
Bulgular: Çalışmamızdaki 84 hastanın yaş ortalaması 63,5±7,5, serum PSA ortalaması 11,68±17,34ng/ml, prostat hacmi ortalaması 62,4±38,08cc, PSA dansitesi ortalaması ise 0,23±0,39'dur. İncelenen 106 lezyonun 26'sı benign prostatik doku, 36'sı prostatit, 43'ü adenokanser, 1'i HGPIN tanısı aldı. Lezyoların PI-RADS 1,2,3,4,5 skor dağılımları sırasıyla 5,4,54,25,18'idi. Malign lezyonların %65,11'i PZ'de, %13,95'i TZ'de yerleşmiş, %20,93'de zonal anatomiyi aşmış yaygın kanserlerdi. Prostat hacmi ve PSA dansitesinin malign-benign hastalık ayrımında istatistiksel olarak anlamlı olduğu görüldü. Periferik zonda T2A için eşik değer PI-RADS ≥3 alındığında kanser tespiti için sensitivite %100, spesifite %27,78, PPD %51,85, NPD %100, doğruluk ise %59,38'dir. Eşik değer PI-RADS≥4 alındığında sensitivite %32,14, spesifite %97,22, PPD %90, NPD %64,81, doğruluk ise %68,75'tir. DAG için eşik değer PI-RADS≥3 alındığında sensitivite %92,86, spesifite %13,89, PPD %45,61, NPD %71,43 ve doğruluk %48,44'tür. Eşik değer PI-RADS ≥4 alındığında sensitivite %46,43, spesifite %91,67, PPD %81,25, NPD %68,75 ve doğruluk %71,88'dir. Transizyonel zonda T2A için eşik değer PI-RADS ≥4 alındığında kanser tespiti için sensitivite %33,33, spesifite %90,91, PPD %50, NPD %83,33 ve doğruluk %78,57'dir. DAG için eşik değer PI-RADS ≥4 alındığında kanser tespiti için sensitivite %33,33, spesifite %59,09, PPD %18,18, NPD %76,47 ve doğruluk %53,57'dir. PI-RADS v2.1'e göre sekanslar ayrı ayrı prostat kanserini tespit etme açısından değerlendirildiğinde T2A için sensitivite %100, spesifite %22,58, PPD %47,25, NPD %100'dür. DAG için sensitivite %95,35, spesifite %14,52, PPD %43,62, NPD %81,82'dir. DKG için sensitivite %79,07, spesifite %68,85, PPD %64,15, NPD %82,35'dir. T2A ve DAG sekansların kombinasyonunda ise sensitivite %100, spesifite %23,81, PPD %47,25, NPD %100'dür. T2A, DAG ve DKG sekanslarının kombinasyonunda ise sensitivitesi %72,09, spesifitesi %80,65, PPD %72,09, NPD %80,65'tir. Eşik değer PI-RADS≥3 için PI-RADS v2.1 skorlama sisteminin sensitivitesi %100, spesifitesi %12,90, PPD %44,33, NPD %100.00'dür. Eşik değer PI-RADS≥4 için PI-RADS v2.1 skorlama sisteminin sensitivitesi %72,09, spesifitesi %80,65, PPD %72,09, NPD %80,65'tir. Tüm malign lezyonlarda ISUP gradelerine göre sırasıyla %37,2, %13,9, %13,9, %13,9, %20,9 dağılım izlendi. PI-RADSv2.1 skorlarının artışı ile patoloji ISUP skorlarının artışı arasında pozitif korelasyon bulunmuş olup, korelasyon değeri ile 0,814 (p<0,001)'dir. PI-RADS 3 lezyonların %48,1'i prostatit, %22,2'si prostat kanseri(ISUP grade 1) ve %29,6'sı benign prostat dokusu olarak tanı almıştır. PI-RADS skoru için eşik değer uygulamadan interobserver uyum için Kappa değeri 0,562, PI-RADS için eşik değer ≥3 olarak alındığında Kappa:0,320, eşik değer ≥4 olarak belirlendiğinde Kappa:0,770 olarak bulunmuştur. Gözlemciler arası uyum değerlendirildiğinde PI-RADS skoru için ICC:0,885, T2 için ICC:0,924, DAG için ICC:0,906 ve DKG için ICC:0,843 bulunmuş olup ilgili parametreler açısından gözlemciler arasında uyumun yüksek düzeyde olduğu belirlenmiştir. İntraobserver uyum için ise ICC değeri 0,952 olarak bulunmuştur. DKG incelemede %79,1 ile en sık malign lezyonların kontrastlandığı görülmüştür (p<0,001). PZ'de DKG pozitifliği ile skoru PI-RADS 3'ten 4'e yükselen lezyonlar ile DAG skoru 4 olup PI-RADS 4 olan lezyonların ISUP gradeleri değerlendirildiğinde DAG skoru ile PI-RADS 4 olgularda daha yüksek ISUP gradeleri görüldü(p:0,03). Eğri tipleri incelendiğinde normal PZ'de en sık tip 1 eğri, malign dokularda en sık tip 3 eğri görülmüştür. Farmakokinetik analizde Ktrans ve Kep ortalaması sırasıyla normal periferik zon, prostatit, benign prostatik doku ve kanser grubunda yüksek bulundu(p:<0,001). K-trans için kesim noktası 0,102 için sensitivite %71 ve spesifite %45 olarak bulunmuştur. Kesim noktası 0,148 sensitivite %50 ve spesifite %59 olarak bulunmuştur. Kep için kesim noktası 0,410 için sensitivite %85 ve spesifite %28 olarak belirlenmiştir.  Kesim noktası 0,578 için sensitivite %62 ve spesifite %61 olarak belirlenmiştir. Ve ortalamaları gruplar arasında sırasıyla yüksekten düşüğe doğru benign prostatit doku, prostat kanseri, prostatit ve normal periferik zon olarak ölçülmüştür. Ve için kesim noktası 0.270 için sensitivite %65 ve spesifite %33 olarak belirlenmiştir. Kantitatif analizde AUC (eğri altında kalan alan) ortalaması sırasıyla normal PZ, prostatit, kanser dokusu, benign prostatik doku olan grupta yüksek bulunmuştur(<0,001). Lezyon AUC için kesim noktası 0,10 alındığında sensitivite %79,5 ve spesifite %33 olarak belirlenmiştir. Kesim noktası 0,153 alındığında sensitivite %47,0 ve spesifite %53 olarak belirlenmiştir. Chi 2 değeri kanser grubunda en yüksek ve diğer gruplarda birbirine oldukça yakın bulundu (p:0,522 ve p*:0,123). Semikantitatif parametrelerden W in değeri yüksekten düşüğe benign prostatik doku, kanser dokusu, prostatit ve normal periferik zon olarak sıralanmaktadır (<0,001). W out değeri kanser grubunda en düşük ölçülmüş olup, sırasıyla benign prostatik doku, prostatit ve normal periferik zon olarak artmaktadır (p:0,666 p*:0,797). TTP değeri ortalaması kanser grubunda en düşük ve normal periferik zon grubunda en yüksek bulundu. Prostatit ve benign prostat dokusunda benzer ve orta düzeydeydi (p:0,693 p*:0,227). AT prostatit grubunda en yüksek olup sırasıyla benign prostatik doku, prostat kanseri ve normal periferik zon olarak azalmaktadır. Normal periferik zon grubunda anlamlı olarak düşüktür (p:0,397 p*:0,001). PEI değeri benign prostatik doku grubunda en yüksek bulunmuş olup prostatit ve kanser gruplarında benzer idi (p:0,487). Normal periferik zon grubunda ise en düşük değerler ölçülmüş olup prostatit ve prostat kanserinden anlamlı olarak düşüktür (p*:0,001). Semikantitatif parametreler için eğri altında kalan değerlendirildiğinde prostatit grubunda en yüksek değerler ölçülmüş olup sırasıyla benign prostatik doku, prostat kanseri ve normal periferik zon olarak azalmaktadır (p:0,919 p*:0,005). Prostat kanseri olan grup ile kanser olmayan grup karşılaştırıldığında kanser hastalarında Ktrans, Kkep ve Chi 2 değerinin anlamlı olarak daha yüksek olduğu görülmüştür (p:0,037, p:0,022 ve p:0,046). Diğer parametrelerin ortalamaları arasında anlamlı fark bulunmamıştır. Kantitatif ve semikantitatif parametrelerin ortalamaları açısında ISUP grupları arasında ve ISUP 1 ile ISUP>1 arasında istatistiksel açıdan anlamlı fark bulunmamıştır.
Sonuç: MpMRG ve PI-RADSV2.1 skorlama sistemi prostat kanseri şüphesi olan hastalarda tanı ve tedavi kararında oldukça etkilidir. MpMRG'nin yüksek NPD ve sensitivitesi ile biyopsi yapılacak hasta ve lezyon seçimine yön verdiğini ve tanısal doğruluğu artırdığı görülmektedir. MpMRG'nin tümör agresivitesini öngörebileceği ve düşük riskli hastaların aktif izleminde giderek önem kazanacağı bilinmektedir. Yaşayan bir belge olan PI-RADS skorlama sistemi inter-intraobserver uyumun artırılması, özellikle PI-RADS 3 lezyonların tanımında spesifik parametrelerin belirlenerek revize edilmesi ve DKG'de kantitatif-semikantitatif analizlerin PI-RADS skorlamasında daha etkin kullanılarak uluslararası standartlar getirilmesi ile gelecekteki sürümlerinde gelişmeye ve değişmeye devam edecektir.

Anahtar Kelimeler: MpMRG, PI-RADS v2.1, prostat bezi, prostat adenokanseri, prostatit, Gleason Skoru, ISUP, farmakokinetik analiz

Abstract:
Objective: The aim of this prospective study is to evaluate the intra and interobserver agreement of PI-RADSv2.1 and to investigate the histopathological correlation; to evaluate the contribution of quantitative and semi-quantitative parameters to differentiate prostate cancer from benign prostate lesions and the effect on diagnostic success, the positive and negative predictive value of cancer detection; to examine the presence of specific quantitative and semi-quantitative parameters of prostatitis which have been most frequently mistaken with prostate cancer, to investigate noninvasive the predictability of pathological diagnosis, and to correlate the pathological grade of cancer (ISUP score) and quantitative and semi-quantitative parameters.
Materials and Methods: Our study was prospective and this study was performed between June 2018-September 2019 in İzmir Bozyaka Training and Research Hospital Radiology Clinic for the diagnosis and screening of prostate cancer. A total of 84 patients and 106 lesions were included in the study, who were diagnosed as tissue by TRUS-guided cognitive MRI fusion biopsy. These patients were screened in a 1.5T Siemens Magnetom Aera (Siemens Healthcare, Erlangen, Germany) MRI devices. The MP-MRI images were evaluated by a senior radiology resident and a radiologist who is experienced in abdominal imaging , based on PI-RADSv2.1 guideline and the PSA scores of the patients were known before the biopsy. The parameters evaluated in the study were; age, serum PSA value, PSA density, prostate volume, T2W, DWI, DCE, and PI-RADSv2.1 score of the lesions and, intra and interobserver agreement on these scores, histopathological correlation with PI-RADSv2.1 score, the zone and the size of the lesion; quantitative and semi-quantitative parameters (Ktrans, Kep, Ve, iAUC, chi 2, W-in, W-out, TTP, AT, PEI, iAUC) of normal peripheral zones and lesions and signal intensity-time curves. The lesions with a pathological Gleason score of 3 + 3 and above were considered as malignant. The lesions with PI-RADSv2.1 scores 4 & 5 in MP-MRI were considered as malignant, whereas the lesions with scores 1 & 2 were considered as benign. PI-RADS 3 lesions were evaluated separately and the statistical analysis was conducted both by including and excluding them in the malignant group. Also, Gleason 3+3 (ISUP 1) lesions were examined according to PI-RADS categories. SPSS 22.0 and MEDCALC were used for statistical analysis and p <0.05 was considered statistically significant.
Results: In our study the mean age of the 84 patients was 63,5 ± 7,5 years, the mean of serum PSA was 11,68 ± 17,34ng/ml, the mean of prostate volume was 62,4 ± 38,08cc, and the mean PSA density was 0,23 ± 0,39. Of the 106 lesions examined 26 lesions were diagnosed with benign prostatic tissue, 36 with prostatitis, 43 with adenocarcinoma and 1 with HGPIN. PI-RADS 1,2,3,4,5 score distributions of the lesions were 5, 4, 54, 25, 18 respectively. Of the malignant lesions, 65,11% were located in PZ, 13,95% were located in TZ. 20,93% of the malignant lesions were common cancers exceeding the zonal anatomy. Prostate volume and PSA density were found to be statistically significant to differentiate between benign and malignant diseases. When PI-RADS ≥3 was taken as the threshold value for T2W in the peripheral zone, sensitivity, specificity, PPV, NPV, and the accuracy for cancer detection were 100%, 27,78%, 51,85%, 100%, 59,38% respectively. When PI-RADS≥4 was taken as the threshold value, the sensitivity, specificity, PPV, NPV and the accuracy were 32,14%, 97,22%, 90%, 64,81%, 68,75% respectively. When PI-RADS≥3 was taken as the threshold value for DWI, sensitivity was 92,86%, specificity was 13,89%, PPV was 45,61%, NPV was 71,43% and accuracy was 48,44%. When the PI-RADS ≥4 was taken as the threshold value for DWI, the sensitivity was 46,43%, the specificity was 91,67%, PPV was 81,25%, NPV was 68,75% and accuracy was 71,88%. When PI-RADS ≥4 was taken as the threshold value for T2W in the transitional zone, the sensitivity for cancer detection was 33,33%, specificity 90,91%, PPV 50%, NPV 83,33% and accuracy 78,57%.  When PI-RADS ≥4 was taken as the threshold for DWI the sensitivity, specificity, PPV, NPD, and accuracy were 33,33%, 59,09%, 18,18%, 76,47%, and 53,57%, respectively in order to detect the cancer. When the sequences were evaluated separately according to PI-RADS v2.1 for detecting individual prostate cancer, the sensitivity for T2W, specificity, PPV and NPV were 100%, 22,58%, 47,25%, and 100% respectively. Sensitivity, specificity, PPV and NPV were 95,35%, 14,52%, 43,62% and 81.82%, respectively. The sensitivity and specificity for DCE were 79,07%, 68,85%, PPV 64,15% and NPV 82,35%, respectively. In the combination of T2W and DWI sequences, the sensitivity, the specificity, PPV, NPV were 100%, 23.81%, 47.25%, and 100% respectively.
In the combination of T2W, DWI and DCE sequences, the sensitivity, specificity, PPV and NPV were 72,09%, 80,65%, 72,09% and 80,65%, respectively. For threshold value PI-RADS≥3, the sensitivity, specificity, PPV, and NPV of the PI-RADS v2.1 scoring system were 100%, 12.90%, 44,33%, and 100% respectively. For PI-RADS≥4, the sensitivity, specificity, PPV, and NPV of the PI-RADS v2.1 scoring system were 72,09%, 80,65%, 72,09%, and 80,65% respectively.
In all malignant lesions, 37,2%, 13,9%, 13,9%, 13,9%, 20,9% distribution was observed according to their ISUP grades, respectively. There was a positive correlation between PI-RADSv2.1 scores and pathology ISUP scores and the correlation value was 0,814 (p <0,001).
Of the PI-RADS 3 lesions, 48,1% were diagnosed as prostatitis, 22,2% as prostate cancer (ISUP grade 1) and 29,6% as benign prostate tissue.
Kappa value for inter-observer agreement without applying the threshold value for PI-RADS score was found to be 0,562; with applying threshold value for PI-RADS ≥3, Kappa value was 0,320; and with a threshold value of PI-RADS ≥4, Kappa value was 0,770. When the inter-observer agreement was evaluated, the results were ICC: 0,885 for PI-RADS, ICC: 0,924 for T2W, ICC: 0,906 for DWI and ICC: 0,843 for DCE. These results presented a high level of agreement between the observers. The ICC value for the intra-observer agreement was 0,952. 
In DCE screening, the malignant lesions were seen to be most commonly enhanced (79,1% (p <0,001)). 
When the ISUP grade of the lesions whose PI-RADS score have risen from 3 to 4 with DCE positivity and the lesions with PI-RADS 4 score with a DWI score of 4 in PZ were evaluated, it was seen that the lesions in the latter category had higher ISUP grades (p:0,03).
The most common curve type is reported to be type 1 in normal PZ and type 3 in malignant tissues. Pharmacokinetic analysis proved that Ktrans and Kep mean values were the lowest in the normal peripheral zone and the highest in the cancer group and, benign prostatic tissue was the second-highest, the prostatitis was the third. (p: <0,001). For K-trans with cut-off point 0,102, sensitivity was found to be 71% and specificity was found to be 45%. For cut-off point 0,184 sensitivity and specificity were found to be 50% and 59% respectively. For Kep with cut-off point 0,410, sensitivity and specificity were defined as %85 and %28 respectively. For cut-off point 0,578, the sensitivity was 62% and the specificity was 61%. 
Ve mean values were measured from high to low as benign prostatitis tissue, prostate cancer, prostatitis, and normal peripheral zone, respectively. For Ve with cut-off point 0,270, sensitivity was 65% and specificity was 33%. In quantitative analysis, the mean value of AUC (area under the curve) was found to be higher in the group with normal PZ, prostatitis, cancer tissue and benign prostatic tissue, respectively (<0,001). 
Considering the cut-off point for lesion AUC as 0,10, the sensitivity and specificity were 79,5% and 33%, respectively. For the cutoff point 0,153, the sensitivity and specificity were 47.0% and 53%, respectively. Chi 2 value was the highest in the cancer group and was measured quite close to each other in the other groups (p: 0.522 and p *: 0.134). Among the semi-quantitative parameters, the Win value was listed from high to low in benign prostatic tissue, cancer tissue, prostatitis, and normal peripheral zone respectively (<0,001). The Wout value was measured as the lowest in the cancer group and increasing respectively in benign prostatic tissue, prostatitis, and normal peripheral zone. (p: 0,666 p *: 0,797). 
The mean TTP value was the lowest in the cancer group and the highest in the normal peripheral group. In prostatitis and benign prostate tissue, TTP values were similar and moderate (p: 0,693 p *: 0,227). AT is the highest in the prostatitis group and decreasing respectively in benign prostatic tissue, prostate cancer, and normal peripheral zone. It was significantly lower in the normal peripheral zone group (p: 0,397 p *: 0,001). PEI was found to be the highest in benign prostatic tissue group and was similar in prostatitis and cancer groups (p: 0,487). In the normal peripheral zone group, the lowest values were observed and were significantly lower than prostatitis and prostate cancer (p *: 0,001). When semi-quantitative parameters were evaluated under the curve, the highest values were measured in the prostatitis group and were decreasing respectively in the benign prostatic tissue, prostate cancer, and normal peripheral zone (p: 0,919 p *: 0,005). Ktrans, Kep and Chi 2 values were significantly higher in cancer patients (p: 0,037, p: 0,022 and p: 0,046) when the prostate cancer group and the non-cancer group were compared. There was no significant difference between the mean of the other parameters. No statistically significant difference was found between ISUP groups and between ISUP 1 and ISUP> 1 in terms of means of quantitative and semi-quantitative parameters.
Conclusion: The MpMRI and PI-RADSV2.1 scoring system are highly effective in the diagnosis and the choice of treatment of the patients with suspected prostate cancer. MpMRI was observed to guide the selection of the patients and the lesions to be biopsied, with high NPV and diagnostic accuracy. It is well known that MpMRI can predict tumor aggressiveness and will become crucial in the active surveillance of low-risk patients. The PI-RADS scoring system, a living document, is expected to evolve and change in the future versions, with the improvement of inter and intra-observer agreement and with particularly revising identification of the specific parameters in the definition of PI-RADS 3 lesions, and with setting up the international standards for quantitative semi-quantitative analysis in DCE.
Keywords: MpMRI, PI-RADS v2.1, prostate gland, prostate adenocarcinoma, prostatitis, Gleason Score, ISUP, pharmacokinetic analysis