Endometriyum kanser hastalarında ileri glikasyon son ürünleri reseptörü (RAGE) gen polimorfizmlerinin ve dolaşımdaki çözünür rage (SRAGE) düzeylerinin belirlenmesi
Detection of the receptor for advanced glycation end products (RAGE) polymorphisms and circulating soluble rage (SRAGE) levels in patients with endometrial cancer
Yazar: SİNEM DURMUŞ
Danışman: PROF. DR. REMİSE GELİŞGEN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2017
Konu: Biyokimya = Biochemistry
Dizin: Endometrial neoplazmlar = Endometrial neoplasms ; Endometriyum = Endometrium ; Glikoliz = Glycolysis ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Polimeraz zincirleme reaksiyonu = Polymerase chain reaction ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic

Özet:
İleri glikasyon son ürünleri reseptörü (RAGE)'nün çoğu hastalık yanısıra kanser progresyonu ve patogenezinde önemli rol oynadığı bildirilmektedir. RAGE'nin çözünür izoformu (sRAGE)'nun, RAGE aracılı patolojik etkilerin endojen inhibitörü olduğu gösterilmiştir. RAGE geni -374T/A ve Gly82Ser tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNPs) sırasıyla RAGE ekspresyonunu ve RAGE'nin ligand afinitesini artırdığı, sRAGE düzeylerini modüle ederek kanser gelişme riski ile ilişkili olabileceği ileri sürülmektedir. Bu tez çalışmasında, RAGE geni Gly82Ser ve -374T/A polimorfizmlerinin endometriyum kanseri ile ilişkisi ve dolaşım sRAGE düzeyleri üzerine olası etkilerinin incelenmesi amaçlandı. Ayrıca endometriyum kanserinde diagnostik ve prognostik önemi araştırıldı. 45 endometriyum kanseri hasta ve 40 normal endometriyal dokuya sahip sağlıklı kontrol birey çalışma kapsamına alındı. Endometriyum kanseri hasta grubu klinikopatolojik özelliklerine göre alt gruplara ayrıldı. Çalışma gruplarından elde edilen DNA örneklerinde RT-PZR tekniği kullanılarak genotipleme yapıldı ve RAGE -374T/A ve Gly82Ser SNP analizleri gerçekleştirildi. Serum örneklerinde total sRAGE düzeyleri ELISA metodu ile tayin edildi. Hasta ve kontrol grupları arasında RAGE -374T/A ve Gly82Ser polimorfizmlerinin genotip dağılımları ve allel frekansları bakımından istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmadı. sRAGE düzeyleri endometriyum kanseri hastalarda sağlıklı kontrollere göre anlamlı derecede yüksek (p<0,01) bulundu ve bu artışın RAGE -374T/A ve Gly82Ser polimorfizmlerine bağlı olmadığı saptandı. Hasta alt grupları arasında RAGE -374T/A genotip dağılımlarının anlamlı farklılık göstermediği, serum sRAGE düzeylerinin ise, tümörün histolojik grade'i ile ilişkili olduğu saptandı. Grade 3 tümörlü hastalarda serum sRAGE düzeylerinin, grade 2 tümörlü hastalara ve sağlıklı kontrollere göre, grade 1 tümörlü hastalarda ise kontrollere göre anlamlı derecede yüksek olduğu belirlendi (p<0,01). Ayrıca endometriyum kanseri hasta grubunda sRAGE düzeylerinin tümör boyutu ile negatif korelasyon gösterdiği bulundu (r=-0,329 p=0,027). Çalışmamızın sonuçları, Türk popülasyonunda RAGE -374T/A ve Gly82Ser polimorfizmlerinin endometriyum kanserine yatkınlık ve hastalığın progresyonu ile ilişkili olmadığını ve serum sRAGE düzeylerini etkilemediğini gösterdi. Bulgularımız, sRAGE'nin endometriyum kanser hastalarında hastalığın progresyonunu baskılamak üzere kompensatuvar mekanizmaya bağlı olarak arttığını ve endojen koruyucu rolü olduğunu, özellikle tümörün histolojik grade'ini saptamak için diagnostik bir marker olarak yarar sağlayabileceğini düşündürmektedir. Bu çalışma endometriyum kanseri hastalarında RAGE gen polimorfizmlerinin ve sRAGE düzeylerinin incelendiği ilk çalışma niteliğini taşımaktadır.

Abstract:
Receptor for advanced glycation end products (RAGE) have been reported that associated pathogenesis and progression of various disease including cancers. Increasing evidence shows that soluble RAGE (sRAGE) physiologically inhibit the pathological effects mediated through RAGE. RAGE -374T/A and Gly82Ser single nucleotide polymorphism (SNPs) have been suggested to increase RAGE expression, function and activity, and associated with cancer risk by modulating sRAGE levels. The aim was to study the association between two SNPs (RAGE -374T/A and Gly82Ser) and endometrial cancer risk, and effect on sRAGE levels. Additionally, the diagnostic and prognostic importance of them were evaluated. 45 patients with endometrial cancer and 40 healthy controls (have normal endometrial tissue) were included in this study. Two RAGE polymorphisms (-374T/A and Gly82Ser) were determined by using RT-PCR and sRAGE levels were measured by ELISA. -374T/A and Gly82Ser allelic and genotypic frequencies did not statistically differ among studied groups. The sRAGE levels were increased in patients with endometrial cancer compared to controls(p<0,01). Any genetic variants have effects on sRAGE levels in cancer or control groups. The distribution of RAGE -374T/A genotypes did not differ between patients subgroups. We found sRAGE levels only related with histological grade, grade 3 cancer patients have higher sRAGE levels compared to grade 2 and control groups, and also grade 1 have higher sRAGE levels compared to control group. Additionaly sRAGE correlates negatively with tumor size (r=-0,329 p=0,027). According to our results, RAGE -374T/A and Gly82Ser polymorphisms are not related with susceptibility to endometrial cancer or progression of the disease in Turkish population. Also these two SNPs have no effect on sRAGE levels. Our results were implicated that increase sRAGE levels possibly as a compensatory mechanism to counteract further progression, also that sRAGE have endogen protective role and may be benefical diagnostic marker for specifically histologic grade. This is the first study investigating RAGE gene polymorphism sRAGE levels in patients with endometrial cancer.