Hipertansif hastaların internal mammarian arterlerinde K+-kanallarının vasküler yanıtlara katkısının analizi /
Yazar: SELİM AFŞAR
Danışman: PROF. DR. GÖKHAN AKKAN
İstanbul Üniversitesi / Cerrahpaşa Tıp Fakültesi / Farmakoloji ve Klinik Farmokoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2004
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
ÖZET Hipertansiyonun hem patogenezinde hem de hipertansiyona bağlı gelişen uç-organ hasarmda damar endoteli ve damar duvarı düz kas tabakasının önemi büyüktür. Damar tonusunun düzenlenmesinde diğer iyon kanallarının olduğu gibi potasyum kanallarının da önemli görevleri vardır. Günümüzde birçok potasyum kanalı bulunmuş olmasına rağmen fizyolojik fonksiyonları halen tam olarak anlaşılamamıştır. Damar düz kas hücrelerinde en yaygın olarak bulunan üç potasyum kanalı; voltaj duyarlı gecikmiş rektifiye edici potasyum kanalları [Ky], voltaj duyarlı yüksek iletimli kalsiyum- bağımlı potasyum kanalları [BKcJ ve bu ikisinden daha az oranda bulunan ATP-duyarlı K+ kanatlandır [Katp]- Literatür bilgilerimize göre çok sayıda hayvan ve az sayıda insan çalışmalarında hipertansiyon ve potasyum kanallarının rolü araştırılmış olmasına rağmen bu çalışmamızda olduğu gibi CABG ameliyatı geçiren hipertansif hastalardan alınmış izole damar materyalinde (İMA) tüm potasyum kanallarının aktivatörleri ve blokörleri kullanılarak vazoreaktivitesini (kasılma ve gevşeme) araştıran in vitro bir çalışma yapılmamıştır. Bu çalışmada elde edilen en önemli bulgular şu şekilde özetlenebilir: 1) Noradrenalin (reseptör aracılı) maksimal kasılmaları (Emax.) her üç K+- kanal blokeri (GLBK, CTX, 4-AP) tarafından inhibe edilmektedir. Ancak yalnızca Kv- kanal blokeri 4-AP tarafından tamamen bloke edilmiştir. 2) Potasyum Klorür (depolarizasyon kasılması) maksimal kasılmaları sadece Kv- kanal blokeri 4-AP tarafından anlamlı düzeyde (p < 0.05) inhibe edilebilmektedir. 3) Noradrenalin ön-kasılması Katp- kanal açıcısı KRK ve BKca- kanal açıcısı HKT tarafından gevşetilebilmekte, ancak bu yanıtlardan sadece BKca- kanal aracılı olan, bu kanalın blokeri CTX tarafından önlenebilmektedir. 644) KCL ön-kasılmalan K+- kanal açıcıları tarafından az da olsalar genellikle arttırılmaktadır. K+- kanal blokerlerinin bu artışları önlemek bir yana daha da arttırdıkları gözlenmiştir. 5) ACh'nin NA ön- kasılmalarında neden olduğu gevşeme (endotel- bağımlı) yalnızca BKca- kanal blokeri CTX tarafından önlenebilmektedir. SNP, noradrenalin ön- kasılmalarında full- gevşemeye (endotel- bağımsız) neden olurken, bu etki hiçbir K+- kanal blokeri tarafından önlenememiştir. 6) ACh, potasyum klorür ön- kasılmalarında artışa neden olmakta, bu artış BKca- kanal blokeri CTX ve Kv- kanal blokeri 4- AP tarafından önlenebilmektedir. SNP'nin KC1 ön- kasılmalarmda neden olduğu gevşeme ise yalnızca Katp- kanal blokeri GLBK tarafından önlenebilmektedir. Sonuç olarak, bu çalışmamız her ne kadar bazı sınırlılıkları olsa da insan internal mammarian arterinde K+- kanallarına ait bloker ve açıcıları kullanılarak yapılmış en kapsamlı araştırmadır. Hipertansiyon gibi özellikle kardiyovasküler sistemi etkileyen hastalıkların tedavisinde yeni hedeflerin ve ilaçların geliştirilmesi için yoğun çalışmalar yapılmaktadır. Damar yanıtlarının homeostazisinde santral rollerden birini oynayan K+-kanallan da bu hedefler içindedir. Çalışmamızda ve diğer çalışmalarda da görüldüğü gibi potasyum kanalları gerek kasılma ve gerekse gevşeme yanıtlarını etkileyebilmektedirler. Bunlardan negatif yönde olanlar engellenerek ve pozitif yönde olanlar ise aktive edilerek tedavide kullanılmak amacıyla yararlanılabilinir. 65

Abstract:
SUMMARY The vascular endothelium and smooth muscle layer have a great importance in related to both pathogenesis of hypertension and also hypertension related end-organ injury. The potassium channels have important roles in the regulation of vascular tone like other ion channels. Today, however a lot of potassium channels have been identified, their functions have not yet clearly understood. The most prevalent three potassium channels in smooth muscle cells are voltage-sensitive delayed rectifier potassium channels [Ky], big conductance calcium-dependent potassium channels [BKCa] and less prevalent ATP-sensitive potassium channels [Katp]- However the role of hypertension and potassium channels have been studied in a lot of animal and less human studies to our knowledge of literature, there isn't any in vitro study like our study that have been investigated the vasoreactivity (constriction and relaxation) of isolated internal mammarian artery (İMA) from hypertensive patients under CABG operation by using all potassium channels agonists and antagonist. The most important results of this study that we found out can be summarized as: 1) The maximal (Iwx) norepinephrine (receptor-mediated) constrictions were inhibited by all three K+ channels blockers (GLBC, CTX, 4-AP) but only 4-AP, Ky channel blocker, was fully inhibited. 2) The maximal (Emax) potassium clorid (depolarisation constriction) constrictions was only inhibited by 4-AP, Ky channel blocker, with a statistically significance (p<0.05). 3) The preconstriction of norepinephrine were inhibited by KRK, Katp channel opener, and HKTZ, BKca channel opener, but only the BKca channel-mediated response was recovered by CTX that blocker of this channel. 4) The preconstriction of potassium cloride were often augmented by K+ channels agonists by weakly. K+ channels blockers also augmented these responses. 5) The relaxation effect of ACh (endothelium-mediated) on the preconstriction of norepinephrine was only recovered by BKca channel blocker CTX. SNP fully inhibited (endothelium-free) the preconstriction of norepinephrine but this response couldn't been returned to normal by any K+ channels openers. 6) ACh caused to increase of the preconstriction of potassium cloride but this increase were inhibited by_4-AP, Ky channel blocker, and BKca channel blocker 66CTX. The SNP mediated relaxation of the preconstriction of potassium cloride only could be recovered by GLBC. As a result; however there are many limitations of this study, It is the most extensive study that has investigated the vasoreactivity of human internal mammarian artery by using K+channels openers and antagonists. K+channels have an pivotal role in the homeostasis of vascular tone. We hope that K+channels openers and antagonists would be benefited in the treatment of hypertension and other vascular disease. 67