1500 gram altı ve/veya 32 gestasyonel haftanın altında doğan prematürelerde patent duktus arteriosus varlığının morbidite ve mortalite ile ilişkisinin değerlendirilmesi
Evaluation of the relationship between the presence of patent ductus arteriosus and morbidity/mortality in premature infants born below 1500 grams and/or before 32 gestational weeks
Yazar: ATAHAN İSMET ARARAT
Danışman: DOÇ. DR. PELİN DOĞAN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Bursa Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Çocuk Neonatoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Amaç: Yenidoğan yoğun bakımdaki gelişmeler sayesinde özellikle çok düşük doğum ağırlıklı ve aşırı düşük doğum ağırlıklı bebek doğumları artmakta, erken doğuma ait birçok sorunun yönetiminin sağlanabilmesi için bu konuda yeni stratejiler geliştirilmesini zorunlu kılmaktadır. Patent duktus arteriosus (PDA) prematüre dönemin en sık kardiyak problemidir. Mevcut yayınlar, merkezler arasında PDA tanı, tedavisi ve izleminde halen daha görüş birliği olmadığını bu sebeple yeni çalışmaların önemine vurgu yapmaktadır. Bu çalışmada HAPDA (Hemodinamik Anlamlı PDA) ve PDA'da uygulanan tedaviler demografik, beslenme, solunum ve neonatal sonlanım verileriyle karşılaştırılmıştır. Bu sayede PDA'nın mortalite ve morbiditeye etkisi ve birlikteliği araştırılarak PDA tedavisinde en etkili yaklaşımın oluşturulabilmesi için literatüre veri sunmak amaçlanmıştır.  
Gereç ve yöntemler: Bu çalışmada 1 Ocak 2018-2022 tarihleri arasında Sağlık Bakanlığı Üniversitesi Bursa Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi Yenidoğan yoğun bakım ünitesinde (YDYBÜ) 1500 gram altı ve/veya 32 gestasyon haftasının altında doğan prematüre bebekler çalışmaya alındı. Çalışmada hasta bilgilerine retrospektif olarak hasta dosyalarından ve hastane kayıt sisteminden ulaşıldı. Çalışmamıza klinik ve ekokardiyografik bulgularla HAPDA tanısı konulan ve PDA tanısı almayan otuz iki gestasyonel haftanın altında ve/veya 1500 gram altında doğan tüm prematüre hastalar alındı. Hemodinamik olarak anlamlı olmayan PDA hastaları ve majör konjenital anomalili hastalar çalışmaya dahil edilmedi. HAPDA tanılı hasta verileri, PDA tanısı almayan hastaların verileriyle karşılaştırıldı. Tekli kürde parasetamol ve ibuprofen grupları karşılaştırıldı. Tekli kür tedavi verileriyle, ikinci veya üçüncü kür (çoklu kür) tedavi verileri ve cerrahi ligasyon verileri birlikte karşılaştırıldı. Karşılaştırılan veriler doğum haftası, doğum ağırlığı, cinsiyeti, gebelik haftasına göre küçük bebek (SGA) varlığı, sezaryen (C/S) oranı, antenatal steroid (ANS) uygulaması, APGAR 1 ve 5 skoru, geç kord klemp uygulaması, maternal hastalık varlığı, invaziv mekanik ventilasyon (İMV) süresi, noninvaziv mekanik ventilasyon (NİMV) süresi, oksijen alma süresi, yüksek frekanslı oksijen (HFO) ventilasyon ihtiyacı, Respiratuar Distress Sendromu, apne, Orta&Ağır Bronkopulmoner Displazi (BPD), Pulmoner Kanama, Pulmoner Hipertansiyon, Ventilasyon ilişkili Pnömoni (VAP), Evre 2&3 İntraventriküler Hemoraji (İVH), Evre 2&3 Nekrotizan Enterokolit (NEK), Kültür pozitif sepsis varlığı, geç neonatal sepsis (LOS) atak sayısı, Evre 2 ve üstü prematüre retinopatisi varlığı, YDYBÜ yatış süresi ve mortalite idi. Veriler SPSS 25.0 programı kullanılarak analiz edildi.
 Bulgular: Çalışmaya alınan 338 bebeğin gestasyonel yaş ortalamaları 27,77±2,91 hafta olup doğum ağırlığı ortalamaları 938,44+318 gramdı. PDA olmayan 208 hasta, hemodinamik anlamlı PDA tanısı alan 130 hasta gruplara ayrıldı. HAPDA tanılı hastalar ise kendi aralarında tek kür tedavi ile PDA'sı kapanan 68 hasta, çoklu kür tedavi ile PDA'sı kapanan 31 hasta ve cerrahi ligasyon ile PDA'sı kapanan 12 hasta olarak gruplar belirlendi. HAPDA tanısı alanlar PDA tanısı almayanlarla kıyaslandığında, HAPDA tanısı alanlarda doğum haftası daha düşük (p<0,001), doğum ağırlığı daha düşük (p<0,001) ve 1.dakika ve 5.dakika APGAR skoru daha düşük (p<0,001), MEB başlanma günü daha geç (p<0,01), TPN alma süresi daha uzun (p<0,001), İMV süreleri daha uzun (p<0,001), NİMV süreleri daha uzun (p<0,001) ve oksijen alma süreleri daha uzun (p<0,001) ve HFO-v ihtiyaçları daha fazla (p<0,001) saptandı. Ayrıca HAPDA olan hastalarda Respiratory Distress Syndrome (RDS) (p<0,001), apne (p<0,001), BPD (p<0,001), Pulmoner Hipertansiyon (p<0,001), VAP (p<0,001), Evre 2&3 İVH (p<0,001), Evre 2&3 NEK (p<0,042), kültür pozitif sepsis (p<0,001), evre 2 ve üstü ROP (p<0,001) sıklığının arttığını ayrıca yoğun bakım yatış süresi daha uzun (p<0,001), LOS atak sayısı daha fazla (p<0,001) ve mortalitenin daha fazla (p<0,025) olduğu saptandı. Cinsiyet, SGA, C/S oranı, ANS uygulaması, geç kord klempi, maternal hastalık, EMR, koryoamnionit bakımından HAPDA ve PDA olmayanlar arasında istatistiksel anlamlı bir fark bulunmadı. 
Tek kür parasetamol tedavisi ile PDA'sı kapanan hastalar ile tek kür ibuprofen tedavisi PDA'sı kapanan hastalar karşılaştırıldığında, ibuprofen ile ilk kürde tedavi olan hastalarda ANS uygulanması daha düşük (p:0,025), full enteral beslenme süresi daha fazla (p: 0,019) ve HFO-v ihtiyacı (p:0,017) daha yüksek bulundu. Parasetamol ve ibuprofen arasında doğum haftası, doğum ağırlığı, cinsiyet, SGA, C/S oranları, APGAR 1 ve 5 skoru, geç kord klempi, maternal hastalık, EMR, koryoamnionit, MEB başlanma günü, TPN başlanma günü, TPN alma süresi, taburculuk kilosu, İMV süreleri, NİMV süreleri, oksijen alma süreleri, (Respiratuar Distres Sendromu)RDS, apne, Orta&Ağır BPD, Pulmoner Kanama, Pulmoner HT, VAP, İVH (evre 2&3), NEK (evre 2&3), kültür pozitif sepsis, LOS atak sayısı, ROP (evre 2 ve üstü), YDYBÜ yatış süresi ve mortalite bakımından karşılaştırıldığında anlamlı istatistiksel fark saptanmamıştır. 
Tekli kür ve çoklu kür karşılaştırıldığında, çoklu kür ile doğum haftası daha düşük (p:<0,001) ve koryoamnionit sıklığı daha fazla (p:0,002) saptandı. Doğum ağırlığı, cinsiyet, SGA, C/S oranları, ANS kullanımı, APGAR 1 ve 5 skorları, geç kord klempi, maternal hastalık varlığı, EMR, MEB başlanma günü, TPN başlanma günü, TPN alma süresi, full enteral beslenme süresi, taburculuk kilosu, İMV süreleri, NİMV süreleri, oksijen alma süreleri, HFO-v ihtiyaçları, RDS, apne, Orta&Ağır BPD, Pulmoner Kanama, Pulmoner Hipertansiyon, VAP, Evre 2&3 İVH,  Evre2&3 NEK, sepsis, LOS atak sayısı, evre 2 ve üstü ROP, YDYBÜ yatış süresi ve mortalite bakımından tekli ve çok kür ile arasında bir anlamlı farklılık bulunmadı. 
Cerrahi ligasyon ile tekli ve çoklu kür farmakolojik tedaviler karşılaştırıldığında, cerrahi tedavi ile doğum haftası daha düşük (p=0,014) ve koryoamnionit sıklığı daha fazla (p=0,001), İMV süreleri daha uzun (p=0,005), HFO-v ihtiyaçları daha fazla (p=0,035), Pulmoner HT sıklığı daha fazla (p=0,003), yoğun bakımda kalma süreleri daha fazla (p=0,024) bulundu. Doğum ağırlığı, cinsiyet, SGA, C/S, ANS uygulaması, APGAR 1 ve 5 skorları, geç kord klempi, maternal hastalık, EMR, MEB başlanma günü, TPN başlanma günü, TPN alma süresi, full enteral beslenme süresi, taburculuk kilosu, NİMV süreleri, oksijen alma süreleri, RDS, apne, BPD, Pulmoner Kanama, VAP, İVH evre 2&3, evre 2&3 NEK, kültür pozitif sepsis, LOS atak sayısı, evre 2 ve üstü ROP ve mortalite bakımından karşılaştırıldığında gruplar arasında anlamlı istatistiksel fark saptanmamıştır.
 Sonuç: Yenidoğan yoğun bakım ünitelerinde prematüre bebeklerde PDA ve PDA ilişkili olduğu bilinen komplikasyonlar kontrol altına alınması gereken yenidoğan sorunları olmaya devam etmektedir. Çalışmamızda literatürle benzer şekilde düşük doğum ağırlığı ve düşük doğum haftası varlığında hem tedavi gerektiren PDA'da hem de çoklu kür gerektiren PDA'da artış görülebileceğini gösterdik. HAPDA'da görülen hemodinamik bozukluğun, tam enteral beslenmenin gecikmesi, kültür pozitif sepsis, solunum desteği süresi ve ciddiyetinde artışı, solunum yolu morbiditeleri (RDS, BPD, VAP, PH, apne) ve bunlarla ilişkili olduğu düşünülen durumlar (İVH, ROP, NEK) ile ilişkisini bir kez daha gösterdik. APGAR skoru düştükçe HAPDA sıklığında artış olabileceğini gösterdik. HAPDA varlığında yoğun bakımda kalış süresinin ve mortalitenin artabileceğini gösterdik. Cerrahi ligasyon ile PDA'sı kapanan hastalarda mekanik ventilasyonda kalma sürelerinin ve pulmoner HT sıklığının artabileceğini gösterdik. Koryoamnionit varlığının çoklu kür ve cerrahi gerektiren PDA'ya gidişle ilişkili olabileceğini gösterdik. PDA tarama ve tedavisinde aşırı düşük doğum ağırlıklı ve ileri derece prematüre bebekler için rehberlerde yeni tanı ve tedavi endikasyonların tanımlanabileceğini öneriyoruz. APGAR skoru düşük ve ileri derece preterm bebeklerde PDA taramasının 72 saatten öne çekilmesinin HAPDA tanı ve tedavisinde etkili bir tarama yöntemi oluşturacağı düşünülmektedir. Mekanik ventilatör desteğinden ayrılamayan yüksek riskli hastalarda cerrahinin erken dönemde uygulanması için rehber önerileri oluşturulabileceğini düşünmekteyiz. Koryoamnionitli olguların doğum haftasına bakılmaksızın taranması, tedavi uygulama sürelerinin uzatılması ve cerrahi tedavide geç kalınmaması tedavide yarar sağlayabileceğini öngörüyoruz. Tüm önerilerimizin uzun ve kısa dönem sonuçlarının yeni çalışmalarla gösterilmesi gerekmektedir. HAPDA tanı kriterlerinin yeniden oluşturulması bunun eşlik eden hastalığın dikkate alınmasıyla tedavinin spesifik hale getirilmesi sağlanabilir. Bu sayede PDA'lı hastalarda yoğum bakım yatış sürelerinin kısalması, ilişkili morbidite ve mortalitenin azalması sağlanabilecektir.

 Anahtar kelimeler: Patent duktus arteriosus, tedavi, morbidite, prematüre, ibuprofen, parasetamol, cerrahi ligasyon

Abstract:
Objective: Due to advancements in neonatal intensive care, the number of extremely low birth weight and very low birth weight infants has been increasing, necessitating the development of new strategies to manage the various issues associated with preterm birth. Patent ductus arteriosus (PDA) is the most common cardiac problem during the preterm period. Current literature highlights the lack of consensus among centers regarding the diagnosis, treatment, and monitoring of PDA, emphasizing the importance of further studies in this field. This study aims to compare hemodynamically significant PDA (HSPDA) and the treatments employed for PDA in terms of demographic, nutritional, respiratory, and neonatal outcome data. By investigating the impact and association of PDA with mortality and morbidity, the objective is to provide data to the literature in order to establish the most effective approach for PDA treatment.
Materials and Methods: In this study, premature infants born below 1500 grams and/or before 32 gestational weeks were included, who were admitted to the Neonatal Intensive Care Unit (NICU) of the Ministry of Health University Bursa Yüksek İhtisas Education and Research Hospital between January 1, 2018, and 2022. Patient data was obtained retrospectively from medical records and the hospital's record system. All premature patients who were diagnosed with hemodynamically significant PDA (HSPDA) based on clinical and echocardiographic findings, as well as those without a diagnosis of PDA, and born before 32 gestational weeks and/or below 1500 grams were included in the study. Patients with hemodynamically insignificant PDA and major congenital anomalies were excluded. Data of patients diagnosed with HSPDA were compared with data of patients without PDA. Within the single-course treatment, the paracetamol and ibuprofen groups were compared. Data of single-course treatment were compared with data of second or third courses (multiple-course) treatment and surgical ligation. The compared data included gestational age, birth weight, gender, presence of small for gestational age (SGA) according to gestational age, cesarean section (C/S) rate, antenatal steroid (ANS) administration, APGAR scores at 1 and 5 minutes, delayed cord clamping, presence of maternal illness, duration of invasive mechanical ventilation (IMV), duration of noninvasive mechanical ventilation (NIMV), duration of oxygen supplementation, need for high-frequency ventilation (HFO), Respiratory Distress Syndrome, apnea, Moderate to Severe Bronchopulmonary Dysplasia (BPD), Pulmonary Hemorrhage, Pulmonary Hypertension, Ventilator-Associated Pneumonia (VAP), Stage 2 & 3 Intraventricular Hemorrhage (IVH), Stage 2 & 3 Necrotizing Enterocolitis (NEC), presence of culture-positive sepsis, number of late-onset sepsis (LOS) episodes, presence of Stage 2 or higher prematurity retinopathy, duration of NICU stay, and mortality. Data were analyzed using SPSS 25.0 software.
Results: The mean gestational age of the 338 included infants was 27.77±2.91 weeks, with a mean birth weight of 938.44±318 grams. Among them, 208 patients did not have PDA, while 130 patients were diagnosed with hemodynamically significant PDA. Among the patients diagnosed with HSPDA, they were divided into three groups: 68 patients who closed their PDA with single-course treatment, 31 patients who closed their PDA with multiple-course treatment, and 12 patients who closed their PDA through surgical ligation. When comparing the HSPDA group with the group without PDA, it was found that those with HSPDA had lower gestational age (p<0.001), lower birth weight (p<0.001), lower APGAR scores at 1 minute and 5 minutes (p<0.001), delayed initiation of enteral feeding (p<0.01), longer duration of total parenteral nutrition (p<0.001), longer duration of invasive mechanical ventilation (p<0.001), longer duration of noninvasive mechanical ventilation (p<0.001), longer duration of oxygen supplementation (p<0.001), and a higher need for high-frequency oscillatory ventilation (p<0.001). Additionally, patients with HAPDA had a higher frequency of respiratory distress syndrome (p<0.001), apnea (p<0.001), bronchopulmonary dysplasia (p<0.001), pulmonary hypertension (p<0.001), ventilator-associated pneumonia (p<0.001), Stage 2 & 3 intraventricular hemorrhage (p<0.001), Stage 2 & 3 necrotizing enterocolitis (p<0.042), culture-positive sepsis (p<0.001), and Stage 2 or higher retinopathy of prematurity (p<0.001). They also had a longer duration of intensive care unit stay (p<0.001), a higher number of episodes of late-onset sepsis (p<0.001), and a higher mortality rate (p<0.025). There were no statistically significant differences between the HSPDA and non-PDA groups in terms of gender, small for gestational age, cesarean section rate, antenatal steroid administration, delayed cord clamping, maternal illness, early-onset maternal response, or chorioamnionitis.
When comparing patients who closed their PDA with single-course paracetamol treatment and those who closed it with single-course ibuprofen treatment, it was found that patients treated with ibuprofen had a lower rate of antenatal steroid administration (p: 0.025), a longer duration of full enteral feeding (p: 0.019), and a higher need for high-frequency oscillatory ventilation (p: 0.017). There were no significant differences between paracetamol and ibuprofen groups in terms of gestational age, birth weight, gender, small for gestational age, cesarean section rates, APGAR scores at 1 and 5 minutes, delayed cord clamping, maternal illness, early-onset maternal response, chorioamnionitis, delayed initiation of enteral feeding, initiation of total parenteral nutrition, duration of total parenteral nutrition, discharge weight, duration of invasive mechanical ventilation, duration of noninvasive mechanical ventilation, duration of oxygen supplementation, respiratory distress syndrome, apnea, moderate to severe bronchopulmonary dysplasia, pulmonary hemorrhage, pulmonary hypertension, ventilator-associated pneumonia, Stage 2 & 3 intraventricular hemorrhage, Stage 2 & 3 necrotizing enterocolitis, culture-positive sepsis, number of episodes of late-onset sepsis, Stage 2 or higher retinopathy of prematurity, duration of NICU stay, and mortality.
When comparing single-course and multiple-course treatments, it was found that patients treated with multiple courses had a lower gestational age (p: <0.001) and a higher frequency of chorioamnionitis (p: 0.002). There were no significant differences between single-course and multiple-course treatments in terms of birth weight, gender, small for gestational age, cesarean section rates, antenatal steroid administration, APGAR scores at 1 and 5 minutes, delayed cord clamping, maternal illness, early-onset maternal response, delayed initiation of enteral feeding, initiation of total parenteral nutrition, duration of total parenteral nutrition, duration of full enteral feeding, discharge weight, duration of invasive mechanical ventilation, duration of noninvasive mechanical ventilation, duration of oxygen supplementation, need for high-frequency oscillatory ventilation, respiratory distress syndrome, apnea, moderate to severe bronchopulmonary dysplasia, pulmonary hemorrhage, pulmonary hypertension, ventilator-associated pneumonia, Stage 2 & 3 intraventricular hemorrhage, Stage 2 & 3 necrotizing enterocolitis, sepsis, number of episodes of late-onset sepsis, Stage 2 or higher retinopathy of prematurity, duration of NICU stay, and mortality.
When comparing surgical ligation with single-course and multiple-course pharmacological treatments, it was found that patients who underwent surgical ligation had a lower gestational age (p: 0.014), a higher frequency of chorioamnionitis (p: 0.001), a longer duration of invasive mechanical ventilation (p: 0.005), a higher need for high-frequency oscillatory ventilation (p: 0.035), a higher frequency of pulmonary hypertension (p: 0.003), and a longer duration of intensive care unit stay (p: 0.024). There were no significant differences between surgical ligation and pharmacological treatments in terms of birth weight, gender, small for gestational age, cesarean section, antenatal steroid administration, APGAR scores at 1 and 5 minutes, delayed cord clamping, maternal illness, early-onset maternal response, delayed initiation of enteral feeding, initiation of total parenteral nutrition, duration of total parenteral nutrition, duration of full enteral feeding, discharge weight, duration of noninvasive mechanical ventilation, duration of oxygen supplementation, respiratory distress syndrome, apnea, bronchopulmonary dysplasia, pulmonary hemorrhage, ventilator-associated pneumonia, Stage 2 & 3 intraventricular hemorrhage, Stage 2 & 3 necrotizing enterocolitis, culture-positive sepsis, number of episodes of late-onset sepsis, Stage 2 or higher retinopathy of prematurity, and mortality.
Conclusion: In neonatal intensive care units, HsPDA (Hemodynamically Significantly Patent Ductus Arteriosus) and complications known to be associated with HsPDA in premature infants continue to be newborn issues that need to be controlled. Similar to the literature, our study demonstrated that both HsPDA requiring treatment and HsPDA requiring multiple courses may increase in the presence of low birth weight and low gestational age. Once again, we established the correlation between hemodynamic disturbances observed in HsPDA, delayed establishment of full enteral feeding, culture-positive sepsis, prolonged respiratory support duration and severity, respiratory tract morbidities (RDS, BPD, VAP, PH, apnea), and conditions believed to be related to them (IVH, ROP, NEK). We showed that as the APGAR score decreases, the frequency of HsPDA could increase. We demonstrated that the presence of HsPDA could lead to an increase in the duration of stay in the intensive care unit and mortality. In patients whose PDA is closed by surgical ligation, we showed that mechanical ventilation duration and the frequency of pulmonary hypertension could increase. We demonstrated the potential association between the presence of chorioamnionitis and the development of HsPDA requiring multiple courses and surgical intervention. We suggest that new diagnostic and treatment indications could be defined in guidelines for extremely low birth weight and very preterm infants regarding PDA screening and treatment. It should be considered to carefully evaluate HsPDA in cases of low APGAR scores and very preterm infants. We believe that prospective studies should be conducted to create new protocols for the early implementation of surgery in high-risk patients who cannot be weaned from mechanical ventilatory support. While routine echocardiographic screening may not encompass chorioamnionitis cases in premature infants, we believe that screening for HsPDA could reduce morbidity and mortality resulting from HsPDA. Especially in cases of late preterm infants, prospective studies evaluating the relationship between HsPDA and chorioamnionitis are expected to contribute to the literature. By considering the accompanying conditions, it might be possible to tailor the treatment specifically by redefining the diagnostic criteria for HsPDA. We believe that prospective randomized controlled studies will contribute to the literature by evaluating personalized treatment protocols, especially in very low birth weight infants. Consequently, the inclusion of new treatment indications and approaches in published guidelines will provide clinicians with updated and evidence-based guidelines to achieve the most effective outcomes in HsPDA treatment, thereby increasing the effectiveness of treatment in reducing morbidity and mortality in patients.
Keywords: Patent ductus arteriosus, treatment, morbidity, premature, ibuprofen, paracetamol, surgical ligation.