Kronik lenfositik lösemi tanılı olgularda tedavi durumu ile COVID-19 enfeksiyonu sıklığı, prognozu ve mortalitesi arasındaki ilişki /
Yazar: FEYZA YAYLACI MERT
Danışman: DOÇ. DR. OSMAN YOKUŞ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: COVID 19 = COVID 19 ; Enfeksiyonlar = Infections ; Korona virüs enfeksiyonları = Coronavirus enfections ; Korona virüsler = Coronaviridae ; Lösemi = Leukemia ; Lösemi-lenfositik-kronik-B hücreli = Leukemia-lymphocytic-chronic-B-Cell ; Mortalite = Mortality ; Prognoz = Prognosis

Özet:
Giriş: Kronik lenfositik lösemi (KLL), monoklonal B lenfositlerinin progresif artışı ile karakterize, özellikle ileri yaşta sıklığı artan hematolojik bir malignitedir. KLL'de mortalite ve morbiditenin en önemli nedenlerinden biri, hastalığın patogenezi ve/veya uygulanan tedavilerin immün sistemi baskılaması nedeniyle ortaya çıkan enfeksiyonlardır. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından 2020'de küresel pandemi olarak ilan edilen COVID-19 enfeksiyonunun etkeni SARS-CoV-2 virüsüdür ve etkisi günümüzde devam etmektedir. Hematolojik maligniteler, SARS-CoV-2 virüsüne karşı gelişmesi beklenen immün sistemi zayıflatmaktadır. Bu vakalarda COVID-19 enfeksiyonunun daha şiddetli olduğu ve mortal seyrettiği ifade edilmektedir. KLL tanılı olguların klinik seyir ve tedavi durumunun, COVID-19 sıklığı ve şiddetine etkisi ile ilgili çelişkili çalışmalar mevcuttur ve araştırmalar devam etmektedir. 

Amaç: Bu çalışmada hastanemiz hematoloji polikliniğinde takipli KLL tanılı hastaların demografik özellikleri, klinik evre ve prognostik parametrelerinin belirlenmesi ve tedavi durumlarına göre COVID-19 geçirme sıklığı, yoğun bakım ünitesinde takip gerekliliği, ölüm ile sonuçlanma veya sağkalım durumları retrospektif olarak değerlendirilmesi amaçlanmıştır.  

Gereç ve Yöntem: Çalışma kapsamında İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hematoloji polikliniğinde 01.01.2010-01.08.2022 tarihleri arasında Kronik Lenfositik Lösemi tanısı ile takipli 198 hastanın dosyaları ve elektronik ortamdaki klinik ve laboratuvar bilgileri retrospektif olarak incelendi. KLL olgularının demografik bilgileri ve mevcut kronik hastalıkları, COVID-19 pandemi süresinde (Mart 2020'den itibaren) almakta oldukları KLL'ye yönelik tedaviler ve kaçıncı sıra oldukları, Rai ve Binet evreleri, 17p delesyon durumu, sekonder immün yetmezlik durumu, serum IgG düzeyi, COVID-19 nedeni ile pandemi servisinde veya yoğun bakım ünitesinde takip edilme ve hastalık seyrinde vefat durumu, aktif tedavi alıp ve almama durumlarına göre COVID-19 sıklığı ve seyri, kemoimmünoterapi, yeni moleküler hedefe yönelik tedavi ajanları veya palyatif amaçlı tedavi alıp almama durumlarına göre COVID-19 sıklığı ve seyri incelendi. 

Bulgular: Çalışma kapsamındaki 198 hastanın 117'si erkek (%59,1), 81'i kadın (%40,9) olup, medyan yaş 68'dir.  65 yaş altındaki hasta sayısı 74 (%37,4), 65 yaş ve üzeri hasta sayısı ise 124 (%62,6) olarak saptandı. 32 (%16,2) hastada kalp yetmezliği ve koroner arter hastalığı gibi kardiyovasküler hastalıklar, 36 (%18,2) hastada diyabet, 57 (%28,8) hastada hipertansiyon, 16 (%8,1) hastada kronik obstrüktif akciğer hastalığı ve astım gibi kronik respiratuvar hastalık olduğu tespit edildi. Ayrıca 4 (%2) hastada kronik böbrek yetmezliği olduğu gözlendi. 134 (%67,7) hastanın KLL'ye yönelik aktif tedavi almadığı, 64 (%32,3) hastanın ise aktif tedavi aldığı gözlendi. Olgularımızın aldığı tedaviler değerlendirildiğinde ise; 10 (%15,7) hasta kemoimmünoterapi (Bendamustin-Rituximab (BR) veya Fludarabin-Siklofosfamid-Rituximab (FCR); BR alan 5, FCR alan 5 olgu); 33 (%51,5) hasta yeni hedefe yönelik moleküler tedavi ajanları (venetoclax veya ibrutinib; venetoclax alan 6, ibrutinib alan 27 olgu); 21 (%32,8) hasta ise diğer tedaviler olarak nitelediğimiz palyatif amaçlı tedaviler (siklofosfamid, klorambusil, kortikosteroid ve bunların kombinasyonu) aldığı gözlendi. KLL tanılı olgularımızın 97'sinin (%49) COVID-19 enfeksiyonu geçirdiği, 101'inin (%51) ise geçirmediği gözlendi. COVID-19 enfeksiyonu geçirdiği kanıtlanan 97 olgunun, 10'unda (%10,3) COVID-19 enfeksiyonu nedeniyle exitus geliştiği, 3'ünün (%3) şiddetli COVID-19 enfeksiyonu nedeniyle yoğun bakım ünitesinde (YBÜ), 32'sinin (%33) ise pandemi servisinde takip edilmesi gerektiği, 52'sinde (%53,6) ise evde takip yapıldığı gözlendi. Olguların aktif tedavi alıp almamasına göre COVID-19 enfeksiyon sıklığı değerlendirildiğinde; aktif tedavi almayan 134 olgunun 59'unda (%44) COVID-19 saptanırken, 75'inde (%56) saptanmadı. BR veya FCR tedavisi alanlarda COVID-19 enfeksiyonu saptanan 7 (%70) olgu mevcutken, venetoclax veya ibrutinib tedavisi alan hastaların 17'sinde (%51,5) diğer tedaviler alan grupta ise 73'ünde (%47,1) COVID-19 enfeksiyonu saptandı. Tedavi alan gruplar kendi aralarında kıyaslandığında (BR veya FCR alanlar; venetoclax veya ibrutinib alanlar; diğer tedavileri alanlar arasında) istatistiksel açıdan anlamlı fark olmadığı görülmüştür. (p=0,355) 

Sonuç ve Tartışma: Çalışmanın sonuçlarına göre KLL tanılı olgularda demografik parametreler ile COVID-19 enfeksiyon sıklığı açısından anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. Olguların ek hastalık durumları dikkate alındığında kardiyovasküler hastalık, respiratuvar hastalık ve kronik böbrek yetmezliği olması ile COVID-19 enfeksiyon sıklığı arasında anlamlı ilişki saptanmamakla birlikte, hipertansiyonu olan olgularda COVID-19 enfeksiyonuna daha sık rastlandığı gözlemlendi. Olguların tedavi alıp almama durumuna göre değerlendirdiğimizde, aktif tedavi alan hastalarda COVID-19 görülme sıklığının daha yüksek olduğu tespit edildi. Aktif tedavi alanlar kendi içerisinde; kemoimmünoterapi, yeni hedefe yönelik moleküler tedavi ajanları ve palyatif tedavi alanlar olarak üçe ayrıldı, ancak COVID-19 enfeksiyonu sıklığı açısından anlamlı bir ilişkiye rastlanmadı. Olguların Rai ve Binet evreleme sistemine göre klinik evreleri değerlendirildiğinde, özellikle Rai evre III, IV ve Binet evre C olan olgularda COVID-19 enfeksiyon sıklığının arttığı gözlendi. Hastaların aldığı tedavilerin kaçıncı sıra tedavi olduğu ile COVID-19 enfeksiyonu arasında anlamlı bir ilişki kurulamadı. KLL olgularında hastalığın kendi seyri ve alınan tedavilere göre çeşitli enfeksiyonların sıklığı ve şiddeti artmakta olduğundan bu konuda araştırmaların yapılması, etkisi hala devam etmekte olan COVID-19 enfeksiyonuna yaklaşımın hematolojik malignite tanılı olgularda netleşmesi için ve gelecekte karşılaşılabilecek yeni virüs türlerine yaklaşımın etkili olabilmesi için gereklidir. Sonuç olarak yapmış olduğumuz çalışma KLL tanılı hasta gruplarında COVID-19 enfeksiyonu durumunun belirlenmesi bakımından literatüre katkı sunmaktadır.

Abstract:
Introduction: Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is a hematological malignancy characterized by the progressive increase of monoclonal B lymphocytes, with an increased incidence especially in advanced age. One of the most important causes of mortality and morbidity in CLL patients is various infections that occur due to the pathogenesis of the disease and/or immunosuppression of the CLL treatments applied. The cause of the COVID-19 infection which was declared a global pandemic in 2020 by the World Health Organization (WHO), is the SARS-CoV-2 virus and its effect continues today. Hematological malignancies weaken the immune system expected to develop against the SARS-CoV-2 virus. In these cases, it is stated that the COVID-19 infection is more severe and has a mortal course. There are conflicting studies on the effect of clinical course and treatment status of patients with CLL on the frequency and severity of COVID-19, and research continues. 

Objective: In this study, it was aimed to determine the demographic characteristics, clinical stage and prognostic parameters of CLL patients followed in the hematology outpatient clinic of our hospital, and to evaluate the incidence of COVID-19 according to CLL treatment status, the necessity of follow-up in the intensive care unit or inpatient setting and the outcome of death or survival, retrospectively. 

Materials and Methods: Between January 2010 and August 2022 we analyzed the files of 198 patients diagnosed as Chronic Lymphocytic Leukemia in Istanbul Training and Research Hospital Hematology outpatient clinic, and clinical and laboratory information in electronic media were reviewed retrospectively. Demographic information and comorbidities of the cases, treatment status during the COVID-19 pandemic (as of March 2020), and treatment line number, Rai and Binet stages, 17p deletion status, secondary immunodeficiency status, serum IgG levels were analyzed. According to the frequency and course of COVID-19, whether or not they received chemoimmunotherapy, new molecular targeted therapy agents or palliative treatment, according to the status of being followed in the inpatient setting or intensive care unit due to severe COVID-19 infection, and death during the course of the disease, whether or not they received active treatment, the frequency and course of COVID-19 were examined. 
Results: We evaluated 198 patients whose median age was 68, and male/female ratio was 1,4. The number of patients under the age of 65 was 74 (37.4%), and the number of patients aged 65 and over was 124 (62.6%). Cardiovascular diseases such as heart failure and coronary artery disease in 32 (16.2%) patients, diabetes in 36 (18.2%) patients, hypertension in 57 (28.8%) patients, chronic obstructive pulmonary disease in 16 (8.1%) patients and chronic respiratory disease such as asthma. In addition, 4 (2%) patients had chronic renal failure. It was observed that 134 (67.7%) patients did not receive active treatment for CLL, and 64 (32.3%) patients received treatment. Type of treatments are evaluated; 10 (15.7%) patients received chemoimmunotherapy (Bendamustine-Rituximab (BR) or Fludarabine-Cyclophosphamide-Rituximab (FCR); 5 patients receiving BR, 5 patients receiving FCR); 33 (51.5%) patients received new targeted molecular therapy agents (venetoclax or ibrutinib; 6 patients who received venetoclax, 27 patients who received ibrutinib); 21 (32.8%) patients received palliative treatments (cyclophosphamide, chlorambucil, corticosteroid and their combination) which we described as other treatments. It was observed that 97 (49%) of our CLL cases had COVID-19 infection, and 101 (51%) did not. Out of 97 cases proven to have COVID-19 infection, 10 (10.3%) died due to COVID-19 infection, 3 (3%) were followed in the intensive care unit (ICU) due to severe COVID-19 infection, 32 (33%) were followed in the inpatient setting. When the frequency of COVID-19 infection is evaluated according to whether the cases receive active treatment or not; COVID-19 infection was detected in 59 (44%) of 134 patients who did not receive active treatment. While there were 7 (70%) cases diagnosed with COVID-19 infection in those receiving BR or FCR treatment, 17 (51.5%) of the patients receiving venetoclax or ibrutinib and 73 (47.1%) of the patients receiving other treatments had COVID-19 infection. When the treatment-receiving groups were compared among themselves (between those who received BR or FCR; those who received venetoclax or ibrutinib; those who received other treatments) there was no statistically significant difference. (p=0.355) 

Conclusion and Discussion: According to the results of the study, there was no significant relationship between demographic parameters and the frequency of COVID-19 infection in patients with CLL. Considering the comorbidities of the cases, no significant correlation was found between the presence of cardiovascular disease, respiratory disease, and chronic kidney failure and the frequency of COVID-19 infection, but it was observed that COVID-19 infection was more common in patients with hypertension. When we evaluated the cases according to whether they received treatment or not, it was found that the incidence of COVID-19 was higher in patients receiving active treatment. Those who receive active treatment was divided into three groups as; chemoimmunotherapy, new targeted molecular therapy agents and palliative therapy, but no significant relationship was found in terms of the frequency of COVID-19 infection. When the clinical stages of the cases were evaluated according to the Rai and Binet staging system, it was observed that the frequency of COVID-19 infection increased especially in the cases with Rai stage III, IV and Binet stage C. No significant relationship was found between the line of treatments and the COVID-19 infection. Since the frequency and severity of various infections increase in CLL cases according to the course of the disease and the treatments received, it is necessary to conduct research on this subject, to clarify the approach to the COVID-19 infection, which still has an effect, in cases with a diagnosis of hematological malignancy and to be encountered in the future.