İnterferon alfa tedavisinin kronik delta hepatitin doğal seyri üzerine etkisinin araştırılması /
Yazar: ÖZGEN AHMET YILDIRIM
Danışman: PROF. DR. ÇETİN KARACA
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / İç Hastalıkları Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology
Dizin: Hepatit = Hepatitis ; Hepatit D = Hepatitis D ; Histoloji = Histology ; Tedavi = Treatment ; İnterferonlar = Interferons

Özet:
ÖZET
Giriş ve amaç: Hepatit delta virüsü (HDV) sadece hepatit B virüs (HBV) infeksiyonu olan kişilerde viral hepatit etkeni olabilen defektif bir virüstür. HDV viral taksonomide yardımcı bir virüs ile beraber konakta hastalık oluşturabilen satellit virüsler içerisinde kabul edilmektedir. Klasik olarak 4 genotipi mevcuttur. Ülkemizde genotip 1 hakimdir. Bulaş yolu HBV ile benzerdir. Düşük sosyoekonomik durum ve kalabalık aile koşulları bulaşma için risk faktörleridir. Kronik delta hepatiti (KDH) diğer viral hepatitlere nazaran artmış son dönem karaciğer yetersizliği ve hepatoselüler karsinom (HSK) insidansı ile birliktedir. HDV infeksiyonlarının tedavisindeki nihai amaç hem HBV hem de HDV eradikasyonu ya da uzun dönem süpresyonunu sağlamaktır. Bunu biyokimyasal ve histolojik yanıt izler. Günümüzde KDH'nde onaylanmış tek tedavi seçeneği interferon alfa (IFNα)'dır. Yapılan çalışmalar tedavi süresinin uzun ve dozun yüksek tutulmasının virolojik, histolojik ve biyokimyasal yanıt ihtimalini arttırarak hastalığın doğal seyrini düzelttiğini savunmaktadır. Bu çalışmanın amacı; IFN tedavisi kullanan hastalarımızın tedavi sonrası uzun dönem doğal seyrini virolojik, biyokimyasal ve histolojik açıdan değerlendirmektir.
Materyal metod: KDH tanısı ile en az 1 yıl IFN tedavisi almış takibi nonsirotik olarak başlamış 48 hastanın verileri retrospektif olarak taranmıştır. Eşlik eden başka kronik viral enfeksiyon ve-veya kronik karaciğer hastalığı olan hastalar ve IFN tedavisi halen devam eden hastalar dışlanmıştır. Hastaların demografik, biyoşimik, serolojik ve histolojik parametreleri değerlendirilmiştir. Siroz tanısı portal hipertansiyonun objektif bulguları ile desteklenmiştir. Hastaların tedavi öncesi ve tedavi sonrası karaciğer biyopsilerindeki fibrozis skorları Ishak evrelemesine göre karşılaştırılmıştır. Hastaların tedavi sonrası fibrozis skoru; azalan, korunan, artan olarak gruplandırılmıştır. Histolojik seyir ile virolojik ve biokimyasal yanıtlar karşılaştırmalı olarak analiz edilmiştir.
Bulgular: Çalışma grubuna, yaş ortalaması 50.5 (25-73) yıl olan IFNα veya Pegile IFNα (PegIFNα) tedavilerinin en az biri uygulanmış non-sirotik (Ishak fibrozis evresi ≤4) 48 hasta dahil edilmiştir. Hastaların 27'si (%56) erkek, 21'i (%44) kadındır. Hastaların toplam ortalama takip süresi 7 yıl, tedavi sonrası ortalama takip süresi ise 5 yıldır. Klasik IFNα (IFNα) alan hastalarda kalıcı virolojik yanıt %37 'iken pegile IFNα (PegIFNα) alan hastalarda kalıcı virolojik yanıt oranı %41 olmuştur.  Total grupta hastaların %37.5'inde takip sonunda kalıcı virolojik yanıt devam etmektedir. Histolojik yanıt ile virolojik ve biyoşimik yanıt arası istatistiksel korelasyon izlenmiştir. Tedavi sonrası takipte 24(%50) hastada siroz gelişmiştir. Takibi non-sirotik tamamlamış 24 hastada tedavi öncesi ve sonrası biyopsiler fibrozis skorları açısından karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (p=0.979). Fibrozis skoru korunan veya azalan hastalar histolojik açıdan yanıtlı kabul edilmiştir. Tedavi öncesi ve sonrası biyopsi uygulanan hastaların 6'sı (%13) fibrozis skoru azalan, 10'u (%21) fibrozis skoru korunan, 8'i (%16) fibrozis skorunda artış olan hastalardır. 

Sonuç: Çalışmamızda, en az bir yıl IFNα kullanmış hastaların uzun dönem doğal seyirleri klinik ve histolojik olarak değerlendirildiğinde IFNα'nın KDH'nin doğal seyrinin değiştirmediği, tedavi altında dahi klinik ve histolojik progresyonun vakaların üçte ikisinde devam ettiği saptanmıştır.

Abstract:
SUMMARY
Introduction :Hepatitis Delta Virus (HDV) is a defective virus that can only cause hepatitis on hosts already infected with Hepatatis B  virus  (HBV). HDV is considered to be a subviral satellite because it can propagate only in presence of helper virus. Classically there are 4 main genotypes and genotype 1 is predominating in Turkey. Transmission routes are similar to HBV. Low socio-economic status and crowded households are important risk factor for transmission. Compared with other viral hepatitis; chronic delta hepatitis (CDH) has a higher incidence of end stage liver disease and hepatocellular carcinoma.Treatment goal of HDV infection is either eradication of both HBV and HDV or long-term suppression of disease activity. Biochemical response and histological resolution succeed this. Today the only approved treatment opportunity of CDH is alpha interpheron (IFNα). Previous clinical trials claim a high dose long term IFNα treatment has a higher chance of virological, biochemical and histological response with a ameliorated natural course of disease. This study aims to asses long term histological, virological and biochemical outcomes of our patients treated with IFNα.
Material- Method: Data of 48 CDH patients who had been treated with IFNα for at least 1 year and who were non cirrhotic at the beginning of follow up were assessed retrospectively.  Patients with any other chronic viral infection, any other chronic liver disease and patients who were still on IFNα therapy were excluded. Demographic characteristics, biochemical, serological and histological parameters of patients were reviewed. Cirrhosis diagnosis was supported with objective findings of portal hypertension. Pre and post treatment liver biopsy Ishak fibrosis staging scale scores were compared. Patients were grouped according to fibrosis score change as increasing, decreasing and steady groups. Histological course, virological and biochemical responses were comparatively analyzed.
Findings: 48 patients were followed for mean 7 years. Post treatment follow up was mean 5 years. 24 of 48 patients were observed to be cirrhotic during follow up. Virological response rate of patients treated with classical IFNα was %37 while patients treated with pegylated IFNα had % 41 virological response rate. Sustained virological response (SVR) rate among patients was %37 at the end of follow up. There was statistical correlation in between histological response rates and virological and biochemical responses. Biochemical response is accepted as normalized serum ALT value. Pre – post treatment liver biopsy fibrosis scores of 24 patients who were non cirrhotic at the end of follow up; were compared, the result was statistically non – significant (p=0,979). Patients with decreasing or steady fibrosis scores are accepted as histological responders. 6 patients (%13) were in decreasing fibrosis score group, 10 patients (%21) were in steady fibrosis score group while 8 patients (%16) were in increasing fibrosis score group of total 24 patients with both pre and post treatment liver biopsies.
Conclusion: This study revealed long term natural course of patients treated with IFNα at least for 1 year. IFNα therapy hasn't changed the natural course, however 2 of 3 patients have clinicaly and hystologicaly progressed .