MKA/MR olgularında genetik etiyolojinin array-CGH tekniği ile araştırılması
Research of genetic ethiology of MKA / MR patients with array-CGH technique
Yazar: MARYAM BARGHI MASTAN ABAD
Danışman: PROF. DR. BEYHAN TÜYSÜZ
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2018
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Etyoloji = Etiology ; FISH = FISH ; Genetik = Genetics ; Hibridizasyon-genetik = Hybridization-genetic ; Konjenital anomaliler = Congenital abnormalities ; Mikroskopi = Microscopy ; Sitogenetik = Cytogenetics ; Zeka geriliği = Mental retardation

Özet:
Multipl Konjenital Anomaliler(MKA) ve Mental retardasyon (MR) genel toplumun %2-3'ünü etkileyen, etiyolojik olarak geniş heterojeniteye sahip nörogelişimsel bir bozukluktur.MKA/MR etiyolojisinde kromozom anomalileri çok önemli bir yer tutmaktadır. Sayısal ve 5-10   Mb   boyutundan   büyük   yapısal   kromozom   anomalileri   konvansiyonel   sitogenetiktekniklerle   tanınabilirken,   5Mb'dan   daha   küçük   boyuttaki   submikroskobik   değişimlerintanısında   klasik   bantlama   yöntemleri   yetersiz   kalmaktadır.   Son   yıllarda,   konvansiyonelsitogenetik   ile   tanısı   konulmamış,   3Mb'dan   daha   küçük   boyuttaki   submikroskobikdeğişimlerin tanısı array tabanlı Karşılaştırmalı Genomik Hibridizasyon (a-CGH) tekniği ileger ekleşebilmektedir. Nedeni bilinmeyen MKA/MR tanılı olgularda kromozom analizininҫkatkısı %3-5 iken (bilinen kromozom sendromları dışlanarak), uygulanan a-CGH tekniğininsonucunda olguların %15-20'sinde çeşitli kopya sayısı değişiklikler saptanmaktadır.       Bu tez kapsamında, mental retardasyona eşlik eden nöromotor gelişim geriliği, konjenitalmajör malformasyonlar ve spesifik dismorfik bulgulara sahip 20 postnatal olgu çalışmayadahil edildi. Tüm genom a-CGH çalışmaları sonucunda 20 olgunun 4'ünde farklı bölgelerdepatojenik kopya sayısı değişiklikleri saptandı. Bu değişimler, kırık noktaları, anomali boyutu,kapsadıkları   gen   sayısı   ve   işlevleri   ve   fenotiple   olan   korelasyonları   değerlendirilerekpatojenik   olarak   raporlandı.   2   olguda,   değişim   bölgelerine   göre   FISH   tekniği   ilekonfirmasyon çalışması yapıldı.   Ayrıca, a-CGH incelenmesinde saptanan ailevi   genomikdengesizliklerin   kaynaklandığı   ebeveyni   belirlemek   amacıyla   aile   bireyleri   ile   birliktedeğerlendirildi.  a-CGH   yönteminin   grubumuzda   tanı   koyma   oranı   şekilde   %20   olarakhesaplandı.

Abstract:
Multiple   Konjenital   Anomalies   (MCA)   and   Mental   Retardation   (MR)   areneurodevelopmental  disorders with etiologically  broad   heterogeneity  that affect %2-3 ofgeneral   population.   Chromosome   anomalies   have   a   very   important   place   in   MCA/MRetiology.  Numerical and structural abnormalities which are greater than 5-10 Mb can beviii
identified by conventional cytogenetic tecniques, whereas these methods are insufficient forsubmicroscopic changes smaller than 5 Mb. In recent years, array Comparative GenomicHybridization   (a-CGH)   technique   has   been   used   for   high   sensitivity   detection   ofsubmicroscopic   changes   less   than   3   Mb,   which   are   not   recognized   by   conventionalcytogenetic. While the contribution and diagnistic rate of the chromosome analysis is 3-5%(excluding recognizable chromosomal syndromes) in cases with unexplained MCA/MR, As aresult of the applied a-CGH technique, various copy number variations are detected in 15-20% of the cases.       In this thesis, 20 postnatal cases with neuromotor developmental retardation, congenitalmajor malformations and specific dysmorphic findings  accompanying   mental   retardationwere included in the study. In all patients, chromosome analysis was normal as a result ofconventional cytogenetic examination. As a result of all genomic a-CGH studies, changes inthe number of pathogenic copy number variations in different regions were detected in 4 of20 cases. These changes were reported pathologically by evaluating break points, anomalysize, number of involved genes and their functions and phenotypic correlations. Confirmationstudy   was   performed   with   FISH   technique   according   to   change   regions   in   2  cases.   Inaddition, a-CGH was evaluated together with the family members to determine the parents ofthe familial genomic imbalances detected in the study.