Kronik hepatit B infeksiyonunda P21 proteininin hepatosit proliferasyonu, hepatit B virüs replikasyonu ve hepatit aktivitesi ile ilişkisinin saptanması
Investigation of the relationship between the P21 protein and hepatocyte proliferation, hepatitis B virus replication and the disease activity in chronic B hepatitis
Yazar: MURAT VARLI
Danışman: DOÇ.DR. HAKAN BOZKAYA
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2002
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology

Özet:
Hepatit B virüsü, nonsitopatik bir virüsdür ve hafif aktivite gösteren hepatitden, fulminan hepatit, kronik hepatit, siroz ve hepatoselüler kanser gelişimine kadar gidebilen,geniş bir hastalık grubuna yol açabilen, bir virüs olarak bilinir. Ülkemizde ve dünyada önemli bir mortalite ve morbidite sebebidir. Kronik karaciğer hastalıklarında hepatosit proliferasyon mekanizmaları tam anlaşılamasa da, son zamanlarda yapılan çalışmalarda, siklin bağımlı kinaz inhibitörü olan ve hücre siklüsünün ilerlemesini G1-S fazı geçişini kontrol ederek önleyen bir protein olan p21 proteininin, hepatosit proliferasyonunu düzenlediği kabul edilmektedir. Diğer yandan hepatosit P21 ekspresyonu, yapılan az sayıda insan çalışmasında kronik karaciğer hastalıklarında, hastalık aktivitesi, inflamasyon ve fibrosizle ilişkili bulunmuştur. Bizde çalışmamızda hücre siklüsünde anahtar rol oynayan p21 proteininin, hepatosit proliferasyonu, hepatit aktivitesi ve HBV replikasyonu ile ilişkisinin olup olmadığını belirlemeyi amaçladık. Çalışmamıza ocak 1997 ile mart 2001 tarihleri arasında AÜTF Gastroenteroloji kliniği ve polikliniğine başvuran 15-62 yaşları arasında, toplam 66 kronik Hepatit B hastası alındı. Hastaların tedavi öncesi dönemde alınan karaciğer biyopsileri, ALT, HBV DNA değerleri retrospektif olarak değerlendirilerek, hastalar 3 gruba ayrıldı. 1. grupta HbeAg(+), ALT yüksek (>normal x 1.5 kat ), HBV DNA yüksek (hibridizasyon ile >5 pg/ml ) olan 27 hasta 2.grupta HBeAg(-), ALT yüksek (>normal x 1.5kat ), HBV DNA yüksek (>5pg/ml) olan 22 hasta, 3. grupta ise HBeAg(-), ALT normal, HBVDNA ölçülemez düzeyde ( <5 pg/ml ) olan 17 hasta yer alıyordu.Gruplar arasında yaş ve cinsiyet açısından fark yoktu. 1. ve 2. grup, klinik ve histopatolojik olarak aktif hastalığı olan hastalık grubunu gösterirken, 3. Grup minimal hastalığı olan hastaları içeriyordu. Tüm hasta gruplarında parafin bloklardan hazırlanmış biyopsi materyellerinde, hepatosit proliferasyonunu gösteren PCNA ile CDK inhibitörü olan ve hücre proliferasyonu durduran bir protein olan P21'in boyanma paternleri, immünhistokimyasal boyama yöntemleri kullanılarak çalışıldı. Değerlendirmeler her vakada 1000 hepatosit sayılarak, pozitif kırmızı-kahverengi nükleer boyanma olan hepatositlerin yüzdesi alınarak (Labeling index) yapılmıştır. Olguların histolojik aktivite indeksleri ve evrelendirmeleri Hematoksilen Eozin ve Van Giesson Trikrom kesitlerde değerlendirilmiştir. Çalışma sonuçları değerlendirildiğinde, gerek tüm hasta grupları beraber değerlendirildiğinde, gerekse herbir grup kendi içinde ayrı olarak değerlendirildiğinde, P21 boyanma / boyanmama durumu ( p21+ ve p21- ) ile ALT, HBV DNA, PCNA ve HAİ skorları arasında bir ilişki bulunamadı. (p>0.05) HAİ < 8 (düşük hastalık aktivitesi), HAİ > 8 (yüksek hastalık aktivitesi) olan hastalar değerlendirildiğinde, p21 ekspresyonu ile aralarında bir ilişki olmadığı görüldü. Her bir parametrenin korelasyon analizleri yapıldığında, 3 grubun önceden belirlenen özellikleri olan ALT, HBV DNA ve HAİ ile P21 ve PCNA arasında anlamlı korelasyon bulunamadı. (P>0.05) Önceleri yapılan hücre kültür sistemleri ve invivo karaciğer rejenerasyon modellerinde, hepatosit proliferasyonu ve P21 ekspresyonu arasında farklı sonuçlar alınması, son zamanlarda insan çalışmalarının artmasına yol açmıştır. Ancak buna rağmen, özellikle kronik hepatitlerde az sayıda hasta grupları ile yapılmış çalışmalar halen yetersiz kalmaktadır. Bu çalışmaların çarpıcı sonuçları olmakla beraber, bu sonuçlardan genelleme yapılabilmesi zor görülmektedir.Bu az sayıdaki kronik Hepatit B, Hepatit C ve siroz vakalarında, hepatosit proliferasyonu ile P21 ekspresyonu korele bulunmakla birlikte, inflamasyon ve fibrosiz ile olan korelasyonun daha fazla olduğu bildirilmektedir. Sonuç olarak çalışmamızda kronik hepatit B'li hastalarda, karaciğer hasarı ve viral replikasyonla p21 protein ekspresyonu arasında ilişki görülmedi. Ancak hücre siklüsünü kontrol eden p21 proteininin, HBV'ye bağlı kronik hasar ve hepatoselüler kanserde rolü olabilir. Bu konuda yapılacak yeni çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract: