Heterosiklik yapı içeren antimikrobiyal etkili bazı yeni bileşiklerin sentezi, yapılarının aydınlatılması ve kantitatif yapı-etki ilişkileri analizi
The synthesis, structure elucidation and quantitative structure-activity relationship analysis of some novel antimicrobial active isosteric heterocyclic compounds
Yazar: İLKAY YILDIZ
Danışman: PROF. DR. İSMAİL YALÇIN
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 1995
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Bu çalışmada, izosterik heterosiklik halka sistemleri içeren ve 32 tanesi ilk kez olmak üzere toplam 47 adet bileşik sentez edilerek, in vitro ortamda mikrobiyolojik aktiviteleri saptanmış ve kantitatif yapı-etki ilişkileri analizleri gerçekleştirilmiştir. 
Benzoksazol, benzotiyazol, oksazolo(4,5-b)piridin türevleri ile 5. konumda karboksimetil grubu taşıyan benzimidazol türevleri sübstitüe aminlerin uygun asitler ile trimetilsililpolifosfat esteri (PPSE) katalizörlüğünde ısıtılması sonucunda elde edilmiştir. Benzimidazol türevlerinin sentezi ise Phillips metodu kullanılmak suretiyle gerçekleştirilmiştir. 
Sentez edilen türevlerin saflıkları İ.T.K. ile kontrol edildikten sonra ergime noktaları saptanmış ve yapıları UV, IR, 1H-NMR bulguları ve elementel analiz sonuçları ile aydınlatılmıştır. 
Sentezlenen bileşiklerin bazı gram-pozitif ve gram-negatif bakterilere karşı antibakteriyal etkileri ve Candida albicans'a karşı antifungal etkileri araştırılmış ve Minimum İnhibisyon Konsantrasyon (MİK) değerleri ile Minumum Bakterisidal Konstrasyon (MBK) değerleri saptanmıştır. MİK değerleri referans ilaçlar olan ampisilin, amoksisilin, tetrasiklin, kloramfenikol, haloprojin ve klotrimazol ile karşılaştırılmıştır. 
Sentezlenen bileşiklerin mikrobiyolojik aktiviteleri incelendiğinde aşağıdaki temel niteliklerin ortaya çıktığı gözlenmektedir. 
-	Genelde bileşikler gram-pozitif bakterilerden B. subtilis'e, gram-negatif bakterilerden K. pneumoniae'ye ve C. albicans'a karşı oldukça etkili bulunmuşlardır. 
5-kloro-2-fenoksimetilbenzoksazol yapısı B. subtilis'e karşı 3.125 µg/mL MBK değerinde etki göstermektedir. Bir çok bileşiğin K. pneumoniae'ye karşı MBK değerleri ile MİK değerlerinin aynı olduğu göze çarpmaktadır. 
-	Sentezlenen bileşiklerde yer alan heterosiklik halka sistemleri biyoizosterik etki göstermektedirler.
-	Heterosiklik halka sistemindeki 5. konumun karboksimetil, nitro gibi halkadan elektron çeken gruplarla sübstitüsyonun aktivite üzerinde olumlu katkısının olduğu izlenmektedir. 
Bileşiklerin kantitatif yapı-etki ilişkileri analizi Free-Wilson metodu kullanılmak suretiyle gerçekleştirilmiş ve Free-Wilson analiz çalışması sonucunda, gram-pozitif bakterilerden S. aureus'a karşı bileşiklerin heterosiklik halka sisteminde tiyazol halkasının varlığının ve S. faecalis için 2. konumdaki sübstitüsyonun önemli olduğu bulunmuştur. B. subtilis için ise heterosiklik halka sisteminde mutlaka benzen yapısının yer alması gerektiği ve gram-negatif bakterilere karşı etkili olabileceğini saptadığımız bileşiklerde de heterosiklik halka sisteminin 5. konumundan sübstitüsyonun önemli olduğu görülmüştür. C. albicans'a karşı heterosiklik halka sisteminin 6. konumdan sübstitüsyonun aktivite için daha önemli olduğu ortaya çıkmıştır. Böylece karışık konum bağımlılığı çözümlenmeye çalışılarak, seçilen mikroorganizmalara karşı etkiden sorumlu konumların saptanması ve kılavuz bileşiklerin tasarlanmasında optimizasyonun sağlanması mümkün olmuştur.

Abstract:
In this research, fourtyseven izosteric heterocyclic compounds, which thirtytwo of them being fort he first time were synthesized, their in vitro antimicrobial activities were determined and Quantitative structure-activity relationships were studied. 
Benzoxazole, benzotiazole, oxazolo(4,5-b)pyridine and 5-carboxymethyl substituted benzimidazole derivatives were prepared by condensing of the substituted amines with corresponding acids in the presence of trimethylpolyphospahate ester (PPSE). Benzimidazole derivatives were synthesized by using Phillips method. 
The purity of the compounds were controlled by TLC and melting points were determined. Their structures were elucidated by using UV, IR, 1H-NMR and elementel analysis methods.  
The antibacterial acitivites of these compounds against some Gram-positive and Gram-negative bacteria and the antifungal activities against the fungus Candida albicans were determined. The observed Minimum Inhibitory Concentration (MIC) and Minimum Bactericidal Concentration (MBC) values of the derivatives were compared to some antibacterial and antifungal drugs. 
As a result it is concluded that;
-	All of the compounds were found active against B. subtilis as Gram-positive, K. pneumoniae as gram-negative and C. albicans. 5-Chloro-2-phenoxymethylbenzoxazole exhibits better MBC values (3.125 µg/mL) against B. subtilis. 
-	All of the compounds indicate the same MBC and MIC values against K. pneumoniae. 
-	Heterocyclic fused ring systems at these compounds indicate bioisosteric effects in the antimicrobial activity.
-	Substitution of position 5 of the heterocyclic ring system with carboxymethyl and nitro groups causes increases in the activity.
The quantitative structure-activity relationships analysis were performed by using Free-Wilson method. 
The following conclusion for the SAR can be drawn;
The compounds having thiazole ring in the fused heterocyclic nucleus have significant activity against S.  aureus and the position 2 has more importance for the activity against S. faecalis. 
The compounds having benzene ring in the heterocyclic fused system cause increases in the activity against B. subtilis. 
The compounds substituted at the 5th position of the heterocyclic ring systems considerable show activity against Gram-negative microorganisms.
Substitution of position 6 on the heterocyclic ring systems were important for the activity against C. albicans. 
These results indicate the liable groups and positions fort he antimicrobial activity and supply the lead generation and/or optimization of the compounds.