Konjenital hipotiroidi hastalarında, kalıcı ve geçici hipotiroidi sıklığının ve geçici hipotiroidi tanısına yön verecek parametrelerin saptanması
Determining the frequency of permanent and trancient hypothroidia in patients with congenital hypothroidia and the parameters that will guide the diagnosis of trancient hypothroidia
Yazar: CEREN ULUSOY
Danışman: DOÇ. DR. FATMA DURSUN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Hamidiye Uluslararası Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Hipotiroidizm = Hypothyroidism ; Konjenital hipotiroidizm = Congenital hypothyroidism ; Levotiroksin = Levothyroxine ; Teşhis = Diagnosis ; Tiroid hormonları = Thyroid hormones

Özet:
Giriş ve Amaç: Konjenital hipotiroidi (KHT), yenidoğanlarda tiroid hormon eksikliği ya da periferik dokularda tiroid hormonuna yetersiz yanıt ile karakterize klinik bir tablodur. Konjenital hipotiroidi, kalıcı ve geçici olmak üzere sınıflandırılır. Kalıcı KHT hastalarının ömür boyu tedavi almaları gerekmektedir. KHT'nin geçici olduğu düşünülen durumlarda 6 ay civarında 3 mcg/kg/gün'den daha düşük doz veya 2-3 yaşında düşük doz levotiroksin-4 (LT4) tedavisi kullanan hastalarda kesme denemesi yapılabileceği bildirilmiştir. Fakat 6 ay civarında kesme denemesi ile ilgili öneriler çok güçlü öneriler değildir. Klinisyenler tarafından daha çok 2-3 yaş civarı ilaç kesme denemesi yapılmaktadır. Hatta bazen geçici KHT olduğu halde hastalar yıllarca gereksiz LT4 tedavisi almakta, KHT etiketi ile takip edilmektedir. Konjenital hipotiroidinin kalıcı mı geçici mi olduğunu gösteren objektif ve kanıta dayalı parametrelere ihtiyaç duyulmaktadır. Biz de bu çalışmamızda KHT tanısı alıp LT4 tedavisi başlanan hastaları retrospektif olarak tarayarak, hipotiroidinin geçici mi kalıcı mı olduğu ayrımını yaparken ilk topuk tiroid stimulan hormon (TSH), venöz TSH ve 6. aydaki LT4 dozuna göre bize yol gösterecek cut-off değerler belirlemeyi hedeflemekteyiz.
  Gereç ve Yöntem: Sağlık Bilimleri Üniversitesi Ümraniye Eğitim Araştırma Hastanesi Çocuk Endokrinolojisi Kliniği'nde Ocak 2014-Eylül 2021 tarihleri arasında KHT tanısı alıp tedavi başlanmış, tedavi kesimi sonrası en az 6 ay takip edilmiş veya tedavisi hala devam eden, tiroid fonksiyon testleri takipleri süresince düzenli bakılmış, tiroid görüntülemeleri yapılmış hastalar hastanenin hasta kayıt sisteminden geriye dönük incelenerek çalışmaya alındı. Hastalarımız kalıcı KHT ve geçici KHT olmak üzere iki ana gruba ayrıldı. Kalıcı KHT grubunu: 1. Tiroid görüntüleme ile ektopik, agenezik, hemiagenezik, hipoplazik tiroidi olan hastalar, 2. LT4 tedavisi kesildiğinde TSH 'nın 10 'un üzerine çıktığı ve tekrar ilaç başlanması gerektiren hastalar, 3. Takip sürecinde LT4 dozunu artırma ihtiyacı veya TSH da yükselme olan hastalar oluşturdu. Geçici KHT grubunu ise yenidoğan döneminde LT4 tedavisi başlanmış fakat takip sürecinde tedavisi kesilmiş, yeniden başlanma gereksinimi olmamış ve tedavi kesilmesinden 6 ay sonra normal TSH ve sT4 düzeyine sahip hastalar oluşturdu. 

Bulgular: Çalışmamızda tüm hastaların 179'unda (%62) geçici, 110'unda (%38) kalıcı KHT olduğu tespit edildi. Kalıcı ve geçici KHT ayrımında öneme sahip olan  klinik ve laboratuvar parametreleri irdelendiğinde topuk TSH için cut-off <23,1 mUI/L (sensitivite %86, spesifite %61), ilk venöz TSH değeri için cut-off <64,5 uIU/L ( sensitivite 76,5, spesifite %62,7), başlangıç LT4 dozu için cut-off <9,8 mcg/kg/g (sensitivite %65,4, spesifite % 72,7), 6. ay LT4 dozu için cut-off <3,6 mcg/kg/g (sensitivite %84,6, spesifite %82,7) ve birinci yıl LT4 dozu için cut-off <2,1 mcg/kg/g (sensitivite %54,7, spesifite % 90,7) olması geçici KHT göstermesi açısından istatistiksel olarak anlamlı saptandı.
Tartışma ve Sonuç: Çalışmamızda geçici KHT oranı kalıcılara göre daha fazlaydı. Çalışmamızdaki istatistik sonuçlarına göre ilk topuk TSH, ilk venöz TSH ve 6. aydaki LT4 dozunun konjenital hipotiroidinin kalıcı mı geçici mi olduğunu belirlemede iyi birer belirteç olabileceği gösterilmiş, ROC analizi ile cut-off değerleri belirlenmiştir. Özellikle altıncı ay LT4 dozu için saptanan cut-off değerinin sensitivite ve spesifitesinin oldukça yüksek olduğunu ve geçici KHT'yi göstermede güçlü bir belirteç olduğunu saptadık. Altıncı ayda 3,6 mcg/kg/g altındaki  LT4 dozlarında daha kolay ilaç kesme denemesi yapabileceğimizi saptadık.


 
Anahtar Kelime: "konjenital hipotiroidi", "tiroid stimülan hormon'', "levotiroksin-4"

Abstract:
Introduction: Congenital hypothyroidism (CHT) is a clinical picture characterized by thyroid hormone deficiency in newborns or inadequate response to thyroid hormone in peripheral tissues. Congenital hypothyroidism is classified as permanent and transient. Permanent CHT patients should receive lifelong treatment. It has been reported that in cases where CHT is thought to be transient, adiscontinuing the drug  may be considered in patients using a dose of less than 3 mcg/kg/day at six months of follow up or low-dose levothyroxine-4 (LT4) therapy at the age of 2-3 years. However, the recommendations about discontinuing the LT4 treatment at 6 months are not high quality evidence. Drug discontinuation attempts are mostly made by clinicians approximately2 to 3 years old. In fact, sometimes patients receive unnecessary LT4 treatment for years, even though they have transient CHT, and are followed up with the label of perminant CHT. Objective and evidence-based parameters are needed to show whether congenital hypothyroidism is permanent or transient. In this study, we aim to determine the cut-off values that will guide us according to the first heel TSH, venous TSH and LT4 dose in the 6th month, while distinguishing whether hypothyroidism is transient or permanent, by retrospectively screening patients who were diagnosed with CHT and started LT4 therapy. 
  
Materials and Methods: 
 Data of the patients who were being followed with the diagnosis of CHT between January 2014 andSeptember 2021 in Pediatric Endocrinology Outpatient Clinic of Health Sciences University, Ümraniye Training and Research Hospital were examined retrospectively. The study group consisted of the patients with followed up for at least 6 months after treatment discontinuation or is still under treatment, thyroid function tests were regularly checked during follow-ups and who had thyroid imaging. Our patients were divided into two main groups as permanent CHT and transient CHT. Permanent CHT group consisted of the patients with following criteria; 1. Patients with ectopic, agenetic, hemiagenesic, hypoplasic thyroid with thyroid imaging, 2. Patients whose TSH rises above 10 when L-thyroxine treatment is discontinued and who need to start the drug again, 3. L-thyroxine dose in the follow-up period patients with a need for increased or elevated TSH. The transient CHT group consisted of patients who started LT4 treatment in the neonatal period but discontinued during the follow-up period, did not require re-initiation, and had normal TSH and fT4 levels 6 months after treatment was discontinued. 
  
Results: In our study, it was found that 179 (62%) of all patients had transient CHT and 110 (38%) had permanent CHT. When the clinical and laboratory parameters that are important in the differentiation of permanent and transient CHT are examined, the cut-off for heel TSH is <23.1 mUI/L (sensitivity 86%, specificity 61%), cut-off for the first venous TSH value <64.5 uIU/ L (sensitivity 76.5, specificity 62.7%), cut-off for initial LT4 dose <9.8 mcg/kg/day (sensitivity 65.4%, specificity 72.7%), for 6 month LT4 dose cut-off <3.6 mcg/kg/day (sensitivity 84.6%, specificity 82.7%) and for the first-year LT4 dose cut-off <2.1 mcg/kg/day  (sensitivity 54.7%, specificity of 
90.7%) was found to be statistically significant in terms of showing transient CHT. 
  
Conclusion: In our study, the frequency of transient CHT was higher than permanent CHT. According to the statistical results in our study, it has been shown that the first heel TSH, first venous TSH and LT4 dose at the 6th month can be good markers in determining whether congenital hypothyroidism is permanent or transient, and cut-off values were determined by ROC analysis. We found that the sensitivity and specificity of the cut-off value determined especially for the 6th month LT4 dose is quite high and it is a strong marker in demonstrating transient CHT. We have shown that we can consider drug with drawal attempts more easily at LT4 doses below 3.6 mcg/kg/day at sixth months of age.  
 
Keywords: "congenital hypothyroidism", "thyroid stimulating hormone", 
"levothyroxine-4"