Safra kesesi kanserinde tanı zamanının prognoz ve sağkalım üzerine etkisi
The effecet of the diagnosis time for gallbladder cancer on prognosis and survival
Yazar: MÜCAHİT KÖSE
Danışman: DOÇ. DR. DURSUN ÖZGÜR KARAKAŞ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Prof. Dr. Cemil Taşcıoğlu Şehir Hastanesi / Genel Cerrahi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Genel Cerrahi = General Surgery

Özet:
Amaç: Safra kesesi kanserleri (SKK) nadir görülen, kötü prognozlu, erken donemde asemptomatik seyri nedeniyle tanı anında genellikle ileri evre tespit edilen agresif bir kanserdir. 6 ncı dekatta ve kadınlarda (yaklaşık 3.5 kat) daha sık görülmektedir. SKK nin yaklaşık %75-85'nini adenokarsinomlar olusturmaktadır. Safra kesesi polipleri, porselen kese, konjenital safra kistleri ve safra kesesi taşları SKK için en önemli risk faktörleridir. Kolestaz enzim yüksekliği saptanabilse de SKK nin özgün laboratuvar bulgusu saptanmamıştır. Hastaların üçte ikisine kolesistektomi sonrası patoloji raporlarıyla tanı konulmaktadır. Genel sağkalım oranı 5% iken, erken evrede tanı konuldugunda sağkalım 75%'lere kadar çıkabilmektedir. Bu çalışmada SKK tanı zamanının; prognoz ve sağkalım üzerine etkisini araştırmayı amaçladık.
Materyal ve Metot: Prof. Dr. Cemil Taşçıoglu Şehir Hastanesinde 01 Ocak 2016 ile 30 Haziran 2023 tarihleri arasında safra kesesi kanseri tanısı konan 18 yaşından büyük hastaların dosyaları geriye dönük tarandı. 18 yas altı ve diğer hepatopankreatobiliyer kanserlere eşlik eden hasta dosyaları çalışma dışı bırakıldı.
Hastaların yaş, cinsiyet, laboratuvar parametreleri, öncelikli tedavi, ameliyat şekli, tani zamanı (preoperatif ve peroperatif tanılı; PEROP, postoperatif tanılı; PSOP), takip süresi, sağkalım, preoperatif görüntüleme ve patoloji sonuçları geriye dönük değerlendirildi. 
Tahmini yasam süresi ve sağkalım oranı hesaplandı, hem sağkalım hem de tanı zamanına göre demografik bulgular, görüntüleme, patoloji ve laboratuvar sonuçları karşılaştırıldı. 
Sağkalımı belirleyen faktçrler, tek ve çok degiskenli Cox Regresyon analizi ile degerlendirildi.
Istatistiksel olarak SPSS 15.0 for Windows kullanildi.  Alfa anlamlilik degeri p<0.05 kabul edilerek istatistiksel testler kullanildi.
Bulgular: Çalışmamıza 65 hasta dahil edildi. %26.2 (n=17) erkek, %73,8 (n=48) kadın idi. Hastaların yaş ortalaması 65,6±11,9 (24-93) yıl idi. Hastalar öncelikli olarak %84,6 (n=55) cerrahi, %15,4 (n=10) onkolojik tedavi edildi. Hastaların SKK tanısı %29,2 (n=19) PREOP, %70,8 (n=46) PSOP konuldu. 
Sağkalım oranları 1 yıllık %63,6, 2 yıllık %44,9, 3 yıllık %35,9, 5 yıllık %23,7 ve 10 yıllık %20,3 olarak saptandı. 
PREOP grubunda tedavi yaklasımı öncelikle onkolojik tedavi %52,6 (n=10) iken, PSOP grubunda cerrahi (%100) uygulandı. Bu iki grup arasındaki istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p<0,001). Tanı zamanına göre PREOP hastaların %31,6'sı az diferansiye iken PSOP hastalarının %8,7'si az difreransiye olduğu, diferensiasyon açısından gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark olduğu saptandı (p=0,043). Tümör boyutları (T evrelemesi) PREOP hastalarında %84,2 (n=16) T3 ve T4 iken, PSOP grubunun T evresi %73,9 (n=34) T1 ve T2 olduğu ve bunun istatistiksel anlamlı olduğu saptandı (p<0,001). Gruplar arasında ölüm oranları istatistiksel olarak anlamsız bulundu (p=0,758). Laboratuvar bulgulari acısından PREOP ve PSOP gruplar arasında sadece ALP istatistiksel olarak anlamlı saptandı (p=0,015).
Hastaların sağkalımı açısından karşılaştırıldığında ölen hastalarda daha kısa takip süresi, daha yüksek oranda az diferansiasyon, yüksek T evresi, yüksek CEA ve GGT değerleri istatistiksel olarak anlamlı bulundu (sırasıyla p <0,001, p=0,004, p=0,001, p=0,025 ve 
Hastalarda sağkalımı belirleyen faktörlerin tek değişkenli Cox Regresyon Analizinde; CRP, CAR yüksekliği, az ve orta diferensiye olması, T2, T3 ve T4 olması risk faktörleri iken ALB yüksekliği koruyucu faktör olarak saptandı (sırasıyla p=0,016 p=0,009 p<0,001 p=0,001p=0,003 p<0,001 p<0,001 p=0,040).
Çok degiskenli modelde, ölümü belirleyen istatistiksel anlamlı risk faktörlerinin etkisi ile tanı zamanının etkisi incelendiginde ölüm üzerine risk etkisi anlamlı bulunmadı (p=0,685). CAR yüksekliği, az ve orta diferansiasyon risk faktörleri, CRP yüksekliği çok degiskenli modelde azaltıcı faktör olarak degerlendirildi (p=0,030 p=0,025 p=0,002 p=0,003).
Tartışma: SKK, nadir görülen ve kötü prognoza sahip kanserlerdir. Kolesistektomi sonrasında tespit edilme oranı %0.09-2 dir. SKK sadece %30'u ameliyat öncesi saptanmakta ve bu hastaların sadece %15-47'sine cerrahi uygulanabilmektedir. 5 yıllık yaşam oranı %34,5, 1,2 ve 3 yıllık yaşam oranları ise sırasıyla %24,4, %8.5, %4.5 ve ortalama genel yasam süresini 5 ay olarak bildirmiştir. 
Yapılan çalışmalarda diferansiasyon, tümör boyutu, lenf nodu tutulumu, metastaz varlığı, sarılık, CA19-9 ve CAR prognostik faktörler olarak bildirilmiştir. Çalışmamızda sağkalımı belirleyen faktörlerin tek değişkenli Cox Regresyon Analizinde; CRP, CAR yüksekliği, az ve orta diferensiye olması, T2, T3 ve T4 olması risk faktörleri iken ALB yüksekliği koruyucu faktör olarak saptandı. Tanı zamanının sağkalım üzerine anlamlı etkisi saptanmasa da kanser şüphesi veya tanısı olan hastalarda ileri T evre, kötü diferansiasyon ölen hastalarla benzer özellikte saptandı.
Sonuç: Çalışmamızda ileri T evresi ve kötü diferansiasyon prognostik faktör olarak saptandı. Ameliyat öncesi veya ameliyat sırasında kanser tanısı koyulan hastalarda, istatistiksel olarak anlamlı bulunamamış olsa da ileri T evresi ve kötü diferansiasyon saptanması, tanı zamanının sağkalım üzerine etkisi olduğunu değerlendirmekteyiz.

Abstract:
Aim: Gallbladder Cancers are rarely seen aggressive tumors, which are usually diagnosed in advanced stages, due to their asymptomatic course in early stages. They are more often seen in women (3.5 times more frequently) and the sixth decade. Approximately 75-80% of GBCs are adenocarcinomas. The most popular risk factors are gallbladder polyps, porcelain gallbladder, congenital gallbladder cysts, and gallbladder stones. Although a high rate of cholestasis enzyme can be observed, there is no specific laboratory marker for GBC. Two-thirds of patients are diagnosed with pathology reports after cholecystectomy. Although the overall survival rate is 5%, it can go up to 75% when diagnosed in early stages. In this study, we aim to describe the effect of diagnosis time on prognosis and survival.
Methods: The files of all patients who were diagnosed with GBC over 18 years old retrospectively were reviewed at Prof. Dr. Cemil Tascioglu City Hospital between January 1, 2016, and June 30, 2023. Patients under 18 years old and those with existing other accompanying hepatopancreatobiliary cancers were excluded.
Patient ages, sexes, laboratory markers, prior treatment, type of surgery, and the time of diagnosis (diagnosed preoperative, perioperative; PEROP, diagnosed postoperatively; PSOP) follow-up times, survival, preoperative screening, and pathology results were evaluated retrospectively. 
Estimated life expectancy and survival rates were calculated. Either survival or demographic findings depending on diagnosis time were compared. 
Factors determining survival were evaluated by univariate and multivariate Cox Regression analysis.
SPSS 15.0 for Windows was used as a statistical tool. Statistical tests were used with alpha significance value accepted as p<0.05.
Results: 65 patients were included in our study. 26.2% (n=17) were male and 73.8% (n=48) were female. The average age of the patients was 65.6±11.9 (24-93) years. Patients were primarily treated surgically in 84.6% (n=55) and oncological in 15.4% (n=10). GBC was diagnosed as PREOP in 29.2% (n=19) and PSOP in 70.8% (n=46).
Survival rates were found to be 63.6% at 1 year, 44.9% at 2 years, 35.9% at 3 years, 23.7% at 5 years and 20.3% at 10 years.
The primary treatment approach was oncological in 52.6% (n=10) in the PREOP group, while surgery was applied in 100% in the PSOP group. A statistically significant difference was determined in those two groups (p<0.001). 31.6% of PREOP patients were poorly differentiated, while 8.7% of PSOP patients were poorly differentiated, and a statistically significant difference was determined between the groups in terms of differentiation depending on diagnosis time (p=0.043). Tumor sizes (T staging) were found to be 84.2% (n=16) T3 and T4 in the PREOP group, while the T stage PSOP group was 73.9% (n=34) T1 and T2, and this was found to be statistically significant (p < 0.001). Death rates between groups were found statistically insignificant (p=0.758). Only the ALP value was found statistically significant between groups in terms of laboratory values (p=0.015).
Shorter follow-up times, a high rate of poor differentiation, high T stage, high CEA and GGT values were found statistically significant in dead patients in terms of comparing patient survival. 
While higher CRP and CAR values, poor and moderate differentiation, the stage T2, T3, and T4 were determined as risk factors, higher ALB value was determined as a protective factor in single variation Cox Regression Analysis of determining factors of patient survival (p=0,016 p=0,009 p<0,001 p=0,001p=0,003 p<0,001 p<0,001 p=0,040 respectively).
The impact of statistically significant risk factors on determining death and the influence of the time of diagnosis were not found to be statistically significant in the multivariable model (p=0.685). Higher CAR value, the risk factors of poor and medium differentiation, higher CRP value were evaluated as reducing factors in the multivariable model (p=0,030 p=0,025 p=0,002 p=0,003).
Discussion: GBC is a poor prognosis cancer which is rare. The diagnosis rate is 0.09-2% after cholecystectomy. Only 30% of GBC are detected preoperatively, and surgery can be performed on only 15-47% of these patients. The 5-year survival rate was reported as 34.5%, the 1, 2 and 3-year survival rates were reported as 24.4%, 8.5%, and 4.5%, respectively, and the average overall life expectancy was reported as 5 months.
Differentiation, tumor size, lymph node involvement, metastasis, jaundice, CA 19-9 and CAR were reported as prognostic factors in the current studies. In our study, elevated CRP and CAR values, poor and moderate differentiation, T2, T3, and T4 stages were identified as risk factors, while elevated ALB was found to be a protective factor in the univariate Cox Regression Analysis of factors determining survival. Although the time of diagnosis did not have a significant effect on survival, advanced T stage and poor differentiation were found to be similar in patients with suspected or diagnosed cancer, as in patients who died.
Conclusion: In our study, advanced T stage and poor differentiation were determined as prognostic factors. Although it was not statistically significant, we evaluated that advanced T stage and poor differentiation have an impact on the effect of diagnosis time on survival in patients diagnosed preoperatively and intraoperatively.