Klozapin kullanan psikotik hastalarda bilişsel işlevlerin ve obsesif kompulsif belirtilerin ilaç kan düzeyi; Serotoninerjik ve muskarinik reseptör gen polimorfizmleri ve frontal korteks aktivitesiyle ilişkisi
The relationship of cognitive functions and obsessive compulsive symptoms with drug blood level, serotoninergic and muscarinic reseptor gene polymorphisms and frontal cortex activity in psychotic patients using clozapine
Yazar: YAĞMUR KIR
Danışman: DOÇ. DR. BORA BASKAK
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Biliş = Cognition ; Biliş bozuklukları = Cognition disorders ; Frontal korteks = Frontal cortex ; Klozapin = Clozapine ; Nörogörüntüleme = Neuroimaging ; Obsessif kompülsif bozukluk = Obsessive compulsive disorder ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Psikotik bozukluklar = Psychotic disorders ; İlaçlar = Drugs

Özet:
Klozapin Kullanan Psikotik Hastalarda Bilişsel İşlevlerin ve Obsesif Kompulsif Belirtilerin İlaç Kan Düzeyi; Serotoninerjik ve Muskarinik Reseptör Gen Polimorfizmleri  ve Frontal Korteks Aktivitesiyle İlişkisi
Bu tez çalışmasının amacı klozapin yan etkilerinden (i) obsesif-kompulsif belirtiler ve (ii) bilişsel işlev bozukluğu ile ilişkili olabilecek genetik ve biyokimyasal faktörlerinin araştırılmasıdır. 
Bu tez çalışmasının hipotezleri ise (i) plazma klozapin düzeyi ve metaboliti N-desmetilklozapinin bilişsel işlevler ve obsesif-kompulsif belirtiler üzerinde etkili olduğu (ii) klozapin kullanan olgularda bilişsel işlevler üzerinde M1 rs2067477 ve 5-HT2A rs6311 ve rs6313 polimorfizmlerinin rol oynadığı (iii) klozapin kullanan olgularda obsesif-kompulsif belirtilerin ortaya çıkışında 5-HT2A rs6311 ve rs6313 polimorfizmlerinin belirleyici olabileceği şeklindedir. 
Antipsikotik olarak klozapin monoterapisi altındaki 50 şizofreni hastasında plazma klozapin düzeyi, N-desmetilklozapin düzeyi çalışılmış, M1    rs2067477, 5-HT2A rs6311 ve rs6313 polimorfizmleri araştırılmıştır. Obsesif- kompulsif belirtilerin varlığı Yale- Brown Obsesyon Kompulsiyon Ölçeği (YBOCS) ile değerlendirilmiştir. Bilişsel testlerden sözel akıcılık, sözel bellek süreçleri testi, işitsel üçlü sessiz harf sıralaması testi tüm olgulara uygulanmıştır. Nörogörüntülemeyi kabul eden 42 olguda N-Geri görevi sırasında kortikal aktiviteye bakılmıştır.
Düzeltilmiş plazma klozapin düzeyi ile YBOCS toplam puanı arasında bir bağıntı bulunmamıştır. Ancak tüm örneklem obsesif-kompulsif belirtisi olan ve olmayanlar olarak ikiye ayrıldığında obsesif-kompulsif belirtisi olan olguların düzeltilmiş plazma klozapin düzeyi olmayanlara göre daha yüksek bulunmuştur. Serotonin reseptör polimorfizm grupları arasında YBOCS puanları bakımından bir fark bulunmamıştır.
Düzeltilmiş plazma klozapin düzeyi ile bilişsel testlerden Sözel bellek Süreçleri Testi-Anlık puanı arasında ters korelasyon saptanmıştır. Bu çalışmada klozapin/N-desmetilklozapin oranıyla bilişsel işlev puanları arasındaki korelasyon bulunamamıştır.
Plazma klozapin değerleriyle 2-Geri görevi sırasında 38, 48 ve 49. Kanal aktiviteleriyle değerleri arasında aynı yönde belirgin bir bağıntı bulunduğu gözlenmiştir.
Nörogörüntüleme verileri,  M1 reseptör wild type olan bireylerde saptanan yüksek kortikal aktivitenin bu bireylerde bilişsel işlev performansını korumaya yönelik bir kompansasyon mekanizmasına işaret ediyor olabilir. 
5-HT2A reseptöründe A'dan G'ye ve T'den C'ye olan tek nükleotid polimorfizmlerinin bilişsel işlevlerde bozulmayla ilişkili olabilir. 

Anahtar Kelimeler: bilişsel işlevler, genetik polimorfizm, klozapin, obsesif-kompulsif belirtiler, nörogörüntüleme

Abstract:
The Relationship of Cognitive Functions and Obsessive Compulsive Symptoms with Drug Blood Level, Serotoninergic and Muscarinic Receptor Gene Polymorphisms and Frontal Cortex Activity in Psychotic Patients Using Clozapine
The aim of this study is to investigate the genetic and biochemical factors associated with (i) obsessive-compulsive symptoms and (ii) cognitive dysfunction from clozapine side effects.
The hypothesis of this thesis study is that (i) plasma clozapine level and metabolite N-desmethylclozapine are effective on cognitive functions and obsessive-compulsive symptoms (ii) M1 rs2067477 and 5-HT2A rs6311 and rs6313 polymorphisms play a role in cognitive functions in patients using clozapine (iii) 5-HT2A rs6311 and rs6313 polymorphisms may be determinant in the occurrence of obsessive-compulsive symptoms in patients using clozapine.
Plasma clozapine level, N-desmethylclozapine level, M1 rs2067477, 5-HT2A rs6311 and rs6313 polymorphisms were investigated in 50 patients with schizophrenia under clozapine monotherapy. The presence of obsessive-compulsive symptoms was evaluated with the Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (YBOCS).Verbal Fluency, Rey Auditory Memory Scale and Auditory Consonant Triagrams Test  were applied to all cases. In 42 cases who accepted neuroimaging, cortical activity was investigated during the N-Back task.
No correlation was found between the adjusted plasma clozapine level and the total score of YBOCS. However, when the whole sample was divided into two as obsessive-compulsive symptoms with and without obsessive-compulsive symptoms, the patients with obsessive-compulsive symptoms were found to have higher plasma clozapine levels than those without.
There was no difference in the YBOCS scores between the serotonin receptor polymorphism groups.
An inverse correlation was found between corrected plasma clozapine and Rey Auditory Memory Scale- Momentary Memory Score. In this study, there was no correlation between plasma clozapine / N-desmethylclozapine ratio and cognitive function scores.
There was a significant correlation between plasma clozapine values and the values of 38, 48 and 49. channel activities during the 2-back task in the same direction.
The neuroimaging data may indicate a high-level cortical activity in individuals with M1 receptor wild type as a compensation mechanism to maintain cognitive function performance in these individuals.
Single nucleotide polymorphisms from A to G and T to C at the 5-HT2A receptor may be related to impaired cognitive functions.

Key words: Clozapine, cognitive functions, genetic polymorphisms, obsessive-compulsive symptoms, neuroimaging