Glukagon benzeri peptid-2'nin deneysel artrit modelinde intestinal permeabilite ve gastrointestinal inflamasyon üzerindeki etkileri
The effects of glucagon like peptide-2 on intestinal permeability and gastrointestinal inflammation in amodel of experimental arthritis
Yazar: OZAN KOCAKAYA
Danışman: PROF. DR. NEŞE İMERYÜZ
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2009
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology

Özet:
Kronik inflamatuvar hastalıklarda barsak permeabilitesi artar, floradaki değisikliklerhastalık seyrini iyilestirebilir. ?nflamasyonla barsak permeabilitesindeki arasındakiiliskinin aracıları ve permabilitenin patogenezindeki yerinin arastırılabileceğimodellere ihtiyaç vardır. Karrageenan innate immun sistemi aracılığıyla inflamasyonyaratan bir polisakkarittir. GLP-2 ise gastrointestinal sistemde antiapoptotik,antiinflamatuvar ve proliferatiftir, barsak bariyerini korur.Bu çalısmanın amacı gastrointestinal sistem ve barsak permeabiltesideğisikliklerinin arastırılabileceği deneysel kronik bir inflamasyon modeli yaratmakve olası hasar mekanizmalarını arastırmaktır.Sıçanlarda akut deneyde karragennean/tasıyıcı ile artrit indüksiyonundan 24saat, kronik deneyde 4 hafta sonra artrit ve günlük GLP-2/tasıyıcı tedavisinin dizhistolojisi, barsak permabilitesi, karaciğer, kalın ve ince barsak miyeloperoksidazaktivitesi (MPO), lipid peroksidasyonu (LP) ve antioksidan kapasite (GSH) ile hücremorfolojisi (ısık ve elektron mikroskopisi, EM) üzerindeki etkileri arastırıldı.Akut artritli grupta barsak permeabilitesi arttı. MPO, GSH ve LP sadecekaraciğerde arttı, barsaklarda değismedi. GLP-2 artrit dısındaki bulguları geçirdi.Kronik artritli grupta dizde hafif bir inflamasyon gelisti. ?ntestinal permeabilitenormaldi, ince barsak, kolon ve karaciğerde GLP-2 tedavisi ile tamamen düzelenMPO artısı, GSH azalması ve LP artısı gözlendi. Isık mikroskopisinde artritgrubunda kolonda eosinofilik infiltrasyon ve iskemik bulgular, EM'de ince ve kalınbarsaklarda sıkı bileske yapısında çözülme, karaciğerde yağlanma vemitokondrilerde sisme dikkati çekti.Karrageenanla dört haftada hafif seyirli artrit gelisen sıçanlarda kalınbarsaklarda histopatolojisi huzursuz barsak sendromunu, karaciğerde ultrastüktürümetabolik sendromu andıran oksidatif hasar ve nötrofil aracılı değisiklikler gözlendi,GLP-2 muhtemelen barsak bariyerini sağlamlastırarak sözkonusu değisiklikleriönledi. Arastırılan yönleriyle kronik inflamatuvar hastalıklara benzeyen modelimizinpatogenetik mekanizmaları ve geç dönem bulgularının baska çalısmalarla dahafazla arastırılması gerekir.

Abstract:
Alterations both in intestinal permeability and in flora that populate intestine affectthe course of the chronic inflammatory processes. Animal models are required toinvestigate the mediators and the mechanisms that lead to increased intestinalpermeability in inflammation and to evaluate the role of intestinal permeability in thepathogenesis of the chronic inflammation. Carrageenan is a complex polysaccharidewhich induces innate immune response. Glucagon like peptide-2 (GLP-2), hasproliferative. anti-inflammatory and antiapoptotic effects in gastrointestinal tissuesand tightens the intestinal barrier.Aim of the study is to develop a chronic inflammatory model that allowsinvestigating alterations and operative mechanisms of it in the gastrointestinaltractus and intestinal permeability.Knee histology intestinal permeability, tissue myeloperoxidase activity(MPO), lipid peroxidation products (LP), antioxidant capacity (GSH), GI histology bylight and electron microscopy (EM) were investigated 24 hrs and 4 weeks after theintraarticular injection of carrageenan/vehicle in acute and chronic experimentsrespectively in rats treated with daily GLP-2/vehicle injection.Intestinal permeability, MPO, LP and GSH levels in the liver were increasedin rats with acute arthritis. There were no alterations in intestinal permeability in ratswith chronic arthritis. MPO and LP levels were increased. GSH levels weredecreased in the colon, intestine and liver. GLP-2 reversed only gastrointestinalalterations had no effect on knee histology in all experiments. Eosinophilic infiltrationof the colon was observed in arthritic rats by LM. EM had revealed opening of thetight junctions in intestine, lipid droplets and damaged mitochondria in hepatocytes.Intestinal changes resembling irritable bowel disease and liver ultra structuralchanges similar to metabolic syndrome were observed in arthritic rats 4 weeks afterthe induction of arthritis. The mediators of these changes were neutrophil infiltrationand oxidative stress which were reversed by GLP-2 treatment probably viamechanisms involved in intestinal permeability. Our model successfully initiated astate of chronic inflammation however further studies are necessary to identify themechanisms of these changes and durability of the observed alterations beyond amonth.