Platin(II) kompleksi sentez, yapı aydınlatma ve aktivite çalışmaları
Platinum(II) complex synthesis, structure elucidation and activity studies
Yazar: TUĞÇE YILMAZ
Danışman: PROF. DR. SEMRA UTKU
Mersin Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Sisplatin, etopozit ve bleomisin gibi diğer kemoterapötik ilaçlar ile veya radyoterapiyle birlikte testis, yumurtalık, mesane, akciğer, baş-boyun, pankreas, meme, endometriyum, yemek borusu, ileri rahim ağzı kanseri, lenfomalar, metastatik osteosarkomlarda ve melanomların tedavisinde başarılı bir şekilde kullanılmaktadır. Ancak bu başarılı platin kompleksinin kullanımını kısıtlayan nefrotoksisite, nörotoksisite, ototoksisite, bulantı ve kusma gibi yan etkiler ve rezistans gelişimi araştırmacıları yeni moleküller tasarlama ve sentez yapmaya yönlendirmiştir. Sisplatinin ardından klinikte kullanılmaya başlayan karboplatin, sisplatin molekülündeki ayrılan klor ligandının yerine daha yavaş hidroliz olan 1,1-siklobütandikarboksilat ligandı taşıyan ikinci kuşak platin(II) kompleksidir. Sisplatinden daha yüksek doz kullanılmasına rağmen hastalarda daha az yan etki görülmesi avantaj sağlamıştır ancak karboplatine karşı çapraz rezistans gelişmesinin önüne geçilmesi mümkün olmamıştır. Üçüncü kuşak platin kompleksi olan oksaliplatin, sisplatin yapısındaki amonyak ve klor ligandlarının sırasıyla 1,2-diaminosiklohekzan ve oksalat ile değiştirilmesiyle sentezlenmiştir. Oksaliplatine karşı çapraz rezistans gelişimi olmamakta ve nefrotoksik etkiler sisplatin ve karboplatin kullanan hastalara göre daha az görülmektedir. Klinikte tüm dünyada kullanılan sisplatin, karboplatin ve oksaliplatin dışında bölgesel olarak; nedaplatin Japonya'da baş-boyun, testis, yumurtalık ve akciğer kanserinde; heptaplatin Güney Kore'de mide kanserinde; lobaplatin Çin'de kronik miyeloid lösemi, ameliyat edilemeyen metastatik akciğer kanseri ve göğüs kanserinde kullanımı onaylanmıştır. Yaşam için gerekli olan enzimler model alınarak bileşiklerin tasarlanması sırasında, enzimin aktif bölgesi ile, seçilecek model bileşik arasında fonksiyonel ve yapısal benzerlik olması göz önünde bulundurulması gereken önemli bir konudur. Bu yüzden seçilecek ligandın fizyolojik olarak aktif bileşenlerin yapısında bulunması, yeni platin kompleksi antikanser ilaçların tasarımında dikkate değer bir yaklaşım olarak görülmektedir. Biyolojik sistemin tanıdığı bir halka sistemi olan 1H-benzo[d]imidazol ve 1H-1,3-diazol halkası Medisinal Kimyacılar için büyük önem taşımaktadır. Bu tez çalışmasında, cis-dikloro-bis(1H-benzo[d]imidazol)platin(II) (K1), cis-dikloro-di(1H-1,3-diazol)platin(II) (K2), cis-dikloro-bis(2-fenil-1H-benzo[d]imidazol)platin(II) (K3) ve cis-dikloro-bis(2-fenil-1H-1,3-diazol)platin(II) (K4) kapalı formülüne sahip komplekslerin sentezi yapılmıştır. Daha sonra yapıları FT-IR (Fourier Transform Infrared) ve 1H Nükleer Manyetik Rezonans ile aydınlatılmıştır. Sentezlenen K1-K4 bileşiklerinin sitotoksik etkileri prostat (DU-145), endometriyum (Ishikawa) ve meme kanseri (MCF-7) hücre kültürlerine karşı MTT yöntemi ile test edilmiştir.

Abstract:
Cisplatin has been successfully used in combination with other chemotherapeutic drugs such as etoposide and bleomycin or radiotherapy to treat testicular, ovarian, bladder, lung, head and neck, pancreatic, breast, endometrial, esophageal, advanced cervical, lymphoma, metastatic osteosarcoma and melanoma. However, side effects such as nephrotoxicity, neurotoxicity, ototoxicity, nausea and vomiting and the development of resistance to this successful platinum complex have led researchers to design and synthesize new molecules. Carboplatin, which started to be used clinically after cisplatin, is a second generation platinum(II) complex that carries a slower hydrolyzing 1,1-cyclobutanedicarboxylate ligand in place of the cleaved chlorine ligand in the cisplatin molecule. Despite the use of higher doses than cisplatin, fewer side effects were observed in patients, but it was not possible to prevent the development of cross-resistance to carboplatin. Oxaliplatin, the third generation platinum complex, was synthesized by replacing the ammonia and chlorine ligands in the cisplatin structure with 1,2-diaminocyclohexane and oxalate, respectively. Cross-resistance to oxaliplatin does not develop and nephrotoxic effects are less common than in patients using cisplatin and carboplatin. In addition to cisplatin, carboplatin and oxaliplatin, which are used clinically worldwide, nedaplatin is regionally approved in Japan for head and neck, testicular, ovarian and lung cancer; heptaplatin in South Korea for gastric cancer; and lobaplatin in China for chronic myeloid leukemia, inoperable metastatic lung cancer and breast cancer. Functional and structural similarity between the active site of the enzyme and the model compound to be selected is an important issue to be considered when designing compounds by modeling enzymes necessary for life. Therefore, the presence of the selected ligand in the structure of physiologically active compounds is considered as a remarkable approach in the design of new platinum complex anticancer drugs. 1H-benzo[d]imidazole and 1H-1,3-diazole rings, a ring system recognized by biological systems, are of great importance for medicinal chemists. In this thesis, cis-dichloro-bis(1H-benzo[d]imidazole)platinum(II) (K1), cis-dichloro-di(1H-1,3-diazole)platinum(II) (K2), Complexes with the closed formula cis-dichloro-bis(2-phenyl-1H-benzo[d]imidazole)platinum(II) (K3) and cis-dichloro-bis(2-phenyl-1H-1,3-diazole)platinum(II) (K4) were synthesized. Their structures were then elucidated by FT-IR (Fourier Transform Infrared) and 1H Nuclear Magnetic Resonance. The cytotoxic effects of the synthesized K1-K4 compounds were tested against prostate (DU-145), endometrium (Ishikawa) and breast cancer (MCF-7) cell cultures by MTT method.