Beyine nazal yolla ilaç taşıyıcı bir formülasyon geliştirilmesi, ın vıtro ve rat hayvan modelinde değerlendirilmesi
Development of A nose to brain formulation, evaluation of in vito and rat animal model
Yazar: ÖZGÜR EŞİM
Danışman: PROF. DR. AYHAN SAVAŞER ; DOÇ. DR. CANSEL KÖSE ÖZKAN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Gülhane Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Eczacılık Teknolojisi Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Beyin = Brain ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Migren hastalıkları = Migraine disorders ; Nanopartiküller = Nanoparticles ; Nazal kavite = Nasal cavity ; İlaç formülleri = Formularies ; İlaç hedefleme = Drug targeting ; İlaç taşıyıcılar = Drug carriers ; İlaç veriş-intranazal = Administration-intranasal ; İlaçlar-araştırma safhasında = Drugs-investigational

Özet:
Burun havanın vücuda girişini sağlayan, solunum sisteminin ilk bölümüdür. Kolay uygulanabilirlik ve geniş yüzey alanı nazal yolun ilaç uygulamaları için önemli bir alternatif olmasını sağlamıştır. 
İlaçların beyne taşınmasında nazal yolun kullanımı konusunda günden güne artan bir ilgi mevcuttur. Beyne ilaç taşıması için nanopartiküllerin kullanımı güncel yöntemlere önemli üstünlük sağlamaktadır. Nanopartiküllerle ilaç taşıma teknolojisinin en önemli üstünlüğü nanopartiküllerin terapötik ilaç molekülünün kan beyin engeli geçişini arttırmasıdır. Özellikle p-glikoprotein substratı maddelerin hücreden geçişlerinin ve emilimlerinin arttırılmasında nanopartikül ilaç taşıyıcı sistemlerin kullanımı yıllardır çalışılmaktadır. 
Bu tez çalışması ile beyinde migren hastalığında kullanılan p-glikoprotein substratı olduğu bilinen eletriptan hidrobromürün (EH) nazal yolla uygulanacak nanopartiküler formülasyonları geliştirilerek nazal yolla elde edilen etkinliğin intravenöz yolla uygulanan EH çözeltisi ve nanopartiküllerinin etkinlikleri ile karşılaştırılması amaçlanmıştır.
Bu amaçla PLGA polimeri ve stabilizan olarak polivinil alkol (PVA), sodyum seskioleat (SS), pluronik F68 (F68) ve sodyum kolat (SK) kullanılarak EH yüklü nanopartiküller hazırlanmıştır. Hazırlanan nanopartiküller ürün verimi, ilaç yükleme etkinliği, partikül büyüklüğü ve polidispersite indeksi, yüzey yükleri, morfolojik özellikleri, in vitro çözünme hızı açısından değerlendirilmiştir. Kullanılan dört yüzey etken madde ile hazırlanan nanopartiküllerin hücre kültürü çalışmalarıyla etken maddenin sitotoksisitesi ve p-glikoprotein substratı özelliklerinin inhibisyonu üzerine etkileri incelenmiştir. Wistar Albino ratlara intravenöz ve intranazal çözelti halinde veya nanopartikül içerisinde EH uygulanmış, elde edilen kan ve beyindeki etken madde miktarları kıyaslanmıştır. Nanopartikül uygulamasının,eletriptan hidrobromürün beyne ilaç hedefleme etkinliğini % 206,23'ten % 367,57'ye yükselttiğini ve elde edilen en yüksek AUC değerinin intranazal stabilizan olarak PVA içeren nanopartikül formülasyonunun (100,34±29,13) uygulamasıyla olduğu tespit edilmiştir. Ratların beyinlerinin Trigeminal Nucleus Caudalis bölgesinde ölçülen c fos mRNA ve P maddesi miktarlarına göre beyne geçen eletriptan hidrobromür miktarlarına benzer sonuçlar bulunmuştur. 
Sonuç olarak EH'nin beyinde daha yüksek derişime ulaşması amacıyla nazal uygulama için nanopartikül formülasyonları geliştirilmiş, ancak migren tedavisinde etkinliğinin arttırılmasına yönelik hem kan hem de beyinde etkinliğin arttırılması için yeni çalışmalar planlanması gerektiği sonucuna varılmıştır.

Abstract:
The nose is the first part of the respiratory system that allows air to enter the body. Easy application and high surface area make it an important alternative for nasal drug applications.
There is a growing interest in use of nasal passages for the transport of medicines to the brain. The use of nanoparticles for drug delivery in the brain provides a significant advantage over current methods. The most important advantage of drug delivery technology with nanoparticles is that the therapeutic drug molecule of nanoparticles increases blood-brain barrier penetration. For many years, the use of nanoparticle drug delivery systems has been studied for increasing the absorption and cellular uptake of p-glycoprotein substrates.
This thesis study aims to compare the efficacy of nasal administration of eletriptan hydrobromide (EH) which is known to be a p-glycoprotein substrate used in migraine headache in the brain, with the efficacy of intravenous EH by using both solution and nanoparticles.
For this purpose, EH loaded nanoparticles were prepared by using PLGA polymer and Polyvinyl Alcohol (PVA), Sodium Sesquioleate (SS), Pluronic F68 (F68) and Sodium Colate (SK) as stabilizing agent. The prepared nanoparticles were evaluated in terms of product yield, encapsulation efficiency, particle size and polydispersity index, surface charges, morphological characteristics and in vitro dissolution rate. The effects of the nanoparticles prepared with four surface active agents on the inhibition of the cytotoxicity and P glycoprotein substrate properties of the active substance were investigated by cell culture studies. 
EH was administered intravenously and intranasally to wistar albino rats in solution or in the nanoparticles, and the amounts of active substance in blood and blood obtained were compared.Nanoparticle administration increased the drug targeting activity of the eletriptan hydrobromide to brain from 206.23% to 367.57%, and the highest AUC value obtained was the intranasal application of nanoparticle formulation containing PVA as an stabilizer (100,34 ± 29,13). Similar results were obtained with the amounts of c fos mRNA and Substance P measured in the Trigeminal Nucleus Caudalis region of the brains of the rats. 
As a result, nanoparticle formulations for nasal application have been developed to achieve higher concentration of EH in the brain, but new studies have been planned to increase the efficacy of migraine treatment in order to increase both blood and brain activity.