Sendromik olmayan mental retardasyon hastalarında X'e bağlı mental retardasyonların (MRX) yeni bir teknik (MLPA) kullanılarak araştırılması
Copy number changes in genes related to X-linked nonsyndromic mental retardation (MRX) among patients with mental retardation of unclear etiology
Yazar: GÜLEN EDA ÜTİNE
Danışman: PROF. DR. MEHMET ALİKAŞİFOĞLU
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Pediatrik Temel Bilimler Ana Bilim Dalı / Genetik Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2011
Konu: Genetik = Genetics ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Amplifikasyon = Amplification ; Genler = Genes ; Teşhis = Diagnosis ; Teşhis teknikleri ve prosedürleri = Diagnostic techniques and procedures ; X kromozomu = X chromosome ; Zeka geriliği = Mental retardation ; Zeka geriliği-çocuk = Mentally retarded children ; Zeka testleri = Intelligence tests

Özet:
Mental retardasyon (MR) 18 yaşın altındaki kişilerde zeka bölümü (IQ) ile ölçülen entelektüel fonksiyon düzeyinin 70 veya daha düşük olması ve adaptasyonla ilgili işlevlerden en az ikisinin, kişinin yaşına ve kültürel düzeyine göre beklenen standardın altında olmasıdır. IQ skoruna göre hafif, orta, ağır ve çok ağır olarak sınıflanır. Toplumun %2-3'ünde MR görülür. Çok sayıda genetik ve çevresel etkene bağlı olabilir. Hafif MR %5-10 oranında genetik nedenlere bağlıdır, buna karşılık ağır MR'nin %22'si kromozomal bozukluklarla, %21'i genetik sendromlarla ilişkilidir. Hafif MR'de %75-80, ağır MR'de %20-50 vakada etiyoloji saptanamaz. MR'nin %13'ünün X'e bağlı olduğu hesaplanmaktadır (XLMR). X kromozomu üzerinde MR'den sorumlu olduğu gösterilen genlerdeki hatalar sendromik (MRXS) veya sendromik olmayan (MRX) MR'ye ve bazen her ikisine de yol açabilir. MRX spesifik klinik özelliklerin yokluğunda, X kromozomuyla ilişkili, ilerleyici olmayan MR için kullanılan terimdir. Çalışmamızda, klinik olarak MRX ile uyumlu 100 hastada, şimdiye kadar tanımlanmış bazı MRX genlerini ilgilendiren kopya sayısı değişiklikleri multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) yöntemiyle araştırılmıştır. Bir hastada MECP2 geninin tamamının duplikasyonu, bir diğerinde de TM4SF2 geninin 5. eksonunda duplikasyon saptanmıştır. Bulgular Affymetrix® 6.0 tüm-genom SNP mikrodizin yöntemiyle doğrulanmıştır. MECP2 duplikasyonu son zamanlarda erkeklerde MRXS nedeni olarak tanınmaya başlamıştır, ancak TM4SF2 geninde bir duplikasyon henüz bildirilmemiştir. Spesifik DNA dizilerinde kopya sayısının araştırılmasına yönelik, etkin, verimli, hızlı, uygulaması ve yorumlaması basit, düşük maliyetli ve klinik uygulamalarda geniş kullanım alanı sunan bir yöntem olarak MLPA, MR'ye yönelik tanısal algoritmalara yerleştirilmelidir.

Abstract:
Mental retardation (MR) is defined as a quotient of intelligence (IQ) 70 or lower, and performance lower than age-related and culture-related standards in at least two areas of adaptive function. MR is classified as mild, moderate, severe and profound according to IQ score. Prevalence is 2-3% in the population, 0.3% being severely retarded. Etiology is heterogeneous due to numerous genetic and environmental factors. Underlying etiology remains undetermined in 75-80% of mildly retarded patients and 20-50% of those severely retarded. Only 5-10% of mildly retarded patients have underlying genetic causes, whereas chromosomal disorders are responsible for 22% and genetic syndromes for 21% in severe MR. Thirteen % of all MR is thought to be X-linked (XLMR). Defects in X-linked genes may cause syndromic (MRXS) or nonsyndromic (MRX) MR, and some may lead to both. MRX is a term used for nonprogressive XLMR in the absence of specific clinical features. The present study covers copy number analysis of some of the known MRX genes, using multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) in 100 patients clinically suggestive of MRX. One of the patients was found to have duplication of the all exons of MECP2 gene, and another had duplication of the fifth exon of TM4SF2 gene. Findings were confirmed using Affymetrix® 6.0 whole-genome SNP microarray. MECP2 duplication is recently being recognized as a syndromic cause of XLMR in males, whereas a duplication in TM4SF2 is yet unreported. Being an efficient, rapid, easy-to-perform, easy-to-interpret and cost-effective method of copy number analysis of specific DNA sequences, MLPA presents wide clinical utility and should be included in diagnostic work-up of MR.