Kemik iliği transplantasyonu yapılan hastaların aşı ile önlenebilir hastalıklara karşı bağışıklık durumlarının ve rutin aşılama şemasına göre uygulanan hepatit B, kızamık, kızamıkçık, kabakulak (MMR) aşılarına yanıt oranlarının değerlendirilmesi
Immunity status of bone marrow transplantation recipients against vaccine preventable diseases and evaluation of response rate to hepatitis B, measles, MUMPS, rubella (MMR) vaccines implemented according to routine vaccination schedule
Yazar: SİBEL KARABULUT
Danışman: DOÇ. DR. ALİYE BAŞTUĞ ; PROF. DR. AYSEL KOCAGÜL ÇELİKBAŞ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Bilkent Şehir Hastanesi / Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları = Clinical Microbiology and Infectious Diseases
Dizin: Hematopoetik kök hücre transplantasyonu = Hematopoietic stem cell transplantation ; Viral aşılar = Viral vaccines

Özet:
Kemik İliği Transplantasyonu Yapılan Hastaların Aşı İle Önlenebilir Hastalıklara Karşı Bağışıklık Durumlarının ve Rutin Aşılama Şemasına Göre Uygulanan Hepatit B, Kızamık, Kızamıkçık, Kabakulak (MMR) Aşılarına Yanıt Oranlarının Değerlendirilmesi
Amaç: Çalışmamızda hematolojik malignite nedeniyle otolog/allojenik kök hücre nakli yapılan ve remisyonda olan hastaların; demografik ve klinik verileri ile nakil öncesi ve sonrasında hepatit B, kızamık, kızamıkçık ve kabakulak (KKK) seroloji sonuçları karşılaştırmalı olarak değerlendirilmiştir. Nakil sonrası KKK IgG ve anti-HBs negatif olan hastaların aşılanması, aşılama sonrası serokonversiyon oranlarının değerlendirilmesi ve serokonversiyonla ilişkili faktörlerin belirlenmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Çalışma tek merkezli prospektif bir çalışma olup Ocak 2019-Mayıs 2021 tarihleri arasında toplam 105 olgu çalışmaya alınmıştır. Nakil sonrası anti-HBs <10 mIU/mL olan 61 olguya toplam üç standart doz (0,1,6. ay; 20 mcg) HBV aşısı uygulanmış ve son dozdan en az 1 ay sonra kontrol anti-HBs bakılmıştır. Anti-HBs <10 mIU/mL olan olgulara 3 doz HBV (yüksek doz- 40 mcg) aşı serisi tekrarlanmıştır. Nakil sonrası KKK IgG bakılarak, herhangi birinde negatiflik saptanan 22 olguya iki ay arayla iki doz KKK aşısı uygulanmıştır. Aşıdan en az 1 ay sonra hepatit B ve KKK antikor düzeyleri bakılarak aşı yanıtı değerlendirilmiştir. Verilerin istatistiksel analizinde IBM SPSS versiyon 25.0 programı kullanılmış, p<0.05 değeri anlamlı kabul edilmiştir.
Bulgular:  Olguların 65'i (%62) erkek olup ilk başvuruda yaş ortancası 55 olarak saptanmıştır. Otolog nakil olan hasta sayısı 75 (%71.4) olup bunların 51'inin (%48.6) multiple myelom tanısıyla nakil olduğu tespit edilmiştir. Nakil sonrası anti-HBs negatif olan 61 (%58.1) hastaya hepatit B aşısı yapılmış, %73.8'inde (n=45, 45/61) aşı sonrası anti-HBs pozitifliği saptanmıştır. Antikor yanıtı sağlanamayan 16 (%26.2, 16/61) hastadan 7'sine yüksek doz hepatit B aşısı uygulanmış olup, 4'ünde ikinci aşı serisinden sonra anti-HBs pozitifliği elde edilmiştir. Bir veya iki aşı serisi sonrası serokonversiyon oranı (anti-HBs pozitifliği) %80.3 olarak tespit edilmiştir. 
Nakil öncesi hepatit B geçirip anti-HBs pozitif olan hastaların nakil sonrası anti-HBs pozitifliği %87.5 iken, bu oran nakil öncesi aşılananlarda %60 saptanmıştır. Akut lösemi ve multiple myelom tanılı hastalarda hepatit B aşısı sonrası anti-HBs pozitiflik oranı, lenfoma tanılı hastalara olanlara göre istatistiksel anlamlı olarak yüksek saptanmıştır (p=0.023). Allojenik nakil olanlarda hepatit B aşısı sonrası anti-HBs pozitiflerin oranı, otolog olanlara göre anlamlı olarak yüksek saptanmıştır (p=0.032). 
Nakil öncesi kızamık, kızamıkçık, kabakulak IgG pozitif olup, nakil sonrası IgG pozitifliği devam eden hastaların sayısı sırası ile 10/13 (%77), 56/77 (%72.7), 20/28 (%71.4) tespit edilmiştir. Nakil sonrası KKK IgG pozitiflik oranları sırası ile 57/82 (%69.5), 65/94 (%69.1) ve 62/82 (%75.6) olarak saptanmıştır. Nakil sonrası kızamık, kızamıkçık, kabakulak IgG negatif olup 2 doz KKK aşısı sonrası seropozitiflik saptanan hasta sayısı sırası ile 11/12 (%91.7), 12/14 (%85.7), 14/14 (%100) olarak tespit edilmiştir. Nakil sonrası kızamıkçık ve kabakulak IgG negatifliği, nakil öncesine göre istatistiksel anlamlı olarak yüksek saptanmıştır (Sırasıyla p<0.001, p=0.039). Nakil sonrası kabakulak IgG bakılma zamanı 1-2 yıl arası olan hastalarda seropozitiflik oranı, 2-5 yıl arası olanlara göre istatistiksel anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (p=0.008). Nakil sonrası KKK aşısı yapılan hastalarda aşı yanıtı değerlendirilmiş, aşı sonrası kızamık, kızamıkçık ve kabakulak antikor pozitifliği, aşı öncesine göre anlamlı bir şekilde artmıştır (p=0.001, p<0.001, p<0.001).
Sonuç: Hematopoetik kök hücre nakil alıcıları nakil öncesi tam olarak aşılanmış olsalar bile, genellikle nakilden sonra aşı bağışıklıklarını kaybetmekte, rehberler tarafından nakil sonrasında yeniden aşılama önerilmektedir. Türkiye hepatit B açısından orta endemisiteye sahip ülkeler arasında yer almaktadır. Hastalar nakil öncesi hepatit B açısından aşılanmış olsa da nakilden sonra zamanla anti-HBs antikorlarının azaldığı göz önüne alındığında; nakil sonrası yeterli anti-HBs titresine sahip olmayan hastaların yeniden aşılanması önem arz etmektedir. 
Birçok rehber nakil sonrası KKK aşısı kararında sadece kızamık antikoru bakılmasını önermektedir (1, 2). Yapılan çalışmalarda bu hassas popülasyonun yıllar içinde KKK antikor düzeylerinin düştüğü göze alındığında (52), Türkiye Sağlık Bakanlığı Halk Sağlığı Müdürlüğü' nün de önerisi doğrultusunda canlı aşı şartlarını sağlayan hastalara antikor bakılmadan KKK aşısı yapılması önemli bir noktadır (38). 
Bu bilgiler ışığında, elde edilen verilerle ve rehberlerin de önerisi doğrultusunda ülkemizde hematopoetik kök hücre nakli sonrası aşılama programlarının yakın takip edilerek dikkatle uygulanması gereklidir. Nakil sonrası viral etkenlere yönelik serolojik takiplerin daha geniş bir hasta popülasyonunda, çok merkezli, prospektif, daha uzun takip süreli ve aşı sonrası etkinliğin değerlendirildiği çalışmalara ihtiyaç vardır.

Anahtar Kelimeler: Hematopoetik kök hücre nakli, hepatit b, kızamık, kızamıkçık, kabakulak, aşı yanıtı

Abstract:
ABSTRACT
Immunity Status of Bone Marrow Transplantation Recipients Against Vaccine Preventable Diseases and Evaluation of Response Rate To Hepatitis B, Measles, Mumps, Rubella (MMR) Vaccines Implemented According To Routine Vaccination Schedule
Aim: Within our study, demographic and clinical data and pre and post transplantation serology results of hepatitis B, measles, rubella and mumps (MMR) belong to the patients who underwent autologous/allogeneic stem cell transplantation due to hematological malignancy and were in remission; have been evaluated comparatively with the objective to vaccinate patients with MMR IgG and anti-HBs negative after transplantation, to evaluate post-vaccination seroconversion rates and to determine the factors associated with seroconversion.
Materials and Methods: This study is a single-center prospective study and a total of 105 cases were included between the dates of January 2019 and May 2021. A total of three standard doses (0.1.6 months; 20 mcg) of HBV vaccine were administered to 61 patients with anti-HBs <10 mIU/mL after transplantation, and control anti-HBs was measured at least 1 month after the last  öşe. Three doses of HBV (high  öşe-40 mcg) vaccine series were repeated in cases with anti-HBs <10 mIU/mL. Two doses of MMR vaccine were administered to 22 patients with an interval of two months who were found to have negative in any of the post-transplant MMR IgG values. At least 1 month after vaccination, the vaccine response was evaluated by measuring hepatitis B and MMR antibody levels. IBM SPSS version 25.0 program was used in the statistical analysis of the data, and the p<0.05 value was considered significant.
Results: Sixty-five (62%) of the cases were male, and the median age at the first visit was 55. The number of patients who had autologous transplantation was 75 (71.4%), and it has been ascertained that 51 (48.6%) of them were transplanted with the diagnosis of multiple myeloma. Hepatitis B vaccine was administered to 61 (58.1%) patients with negative anti-HBs after transplantation, and anti-HBs positivity was found in 73.8% (n=45, 45/61) after vaccination. High-dose hepatitis B vaccine was administered to 7 of 16 (26.2%, 16/61) patients whose antibody response could not be achieved, and anti-HBs positivity was obtained in 4 of them after the second vaccine series. The seroconversion rate (anti-HBs positivity) after one or two vaccine series was 80.3%.
While the post-transplantation anti-HBs positivity of patients who had hepatitis B and were anti-HBs positive before transplantation was 87.5%, this rate was 60% in those who were vaccinated before transplantation. The rate of anti-HBs positivity after hepatitis B vaccination in patients with acute leukemia and multiple myeloma was found to be statistically significantly higher than in patients with lymphoma (p=0.023). The rate of anti-HBs positivity after hepatitis B vaccine in allogeneic transplant patients was found to be significantly higher than those with autologous transplants (p=0.032).
The number of patients who were positive for measles, mumps, rubella before transplantation and continued to be IgG positive after transplantation was determined as 10/13 (%77), 20/28 (%71.4) and 56/77 (%72.7), respectively. The number of patients with measles, mumps, rubella IgG negative after transplantation and diagnosed with seropositivity after 2 doses of MMR vaccine was determined as 11/12 (%91.7), 14/14 (%100) and 12/14 (%85.7) respectively. Rubella and mumps IgG negativity after transplantation was found to be statistically significantly higher than before transplantation (p<0.001, p=0.039, respectively). The rate of seropositivity was found to be statistically significantly higher in patients whose mumps IgG detection time was between 1-2 years after transplantation compared to those between 2-5 years (p=0.008). Vaccine response was evaluated in patients who received MMR vaccine after transplantation, and it has been observed that measles, rubella and mumps antibody positivity after vaccination increased significantly compared to pre-vaccine (p= 0.001, p<0.001, p<0.001).
Conclusion: Even if hematopoietic stem cell transplant recipients are fully vaccinated before transplantation, they usually lose their immunity after transplantation, and revaccination is recommended by the guidelines. Turkey is among the countries with medium endemicity in terms of hepatitis B. Although the patients were vaccinated for hepatitis B before transplantation, considering that anti-HBs antibodies decreased over time after transplantation; It is important to revaccinate patients who do not have sufficient anti-HBs titers after transplantation.
Many guidelines recommend checking only measles antibodies in the MMR vaccine decision after transplantation (1,2). Considering that the MMR antibody levels of this sensitive population have decreased over the years in studies (52), it is an important point to vaccinate patients who meet the live vaccine conditions, in line with the recommendation of the Public Health Directorate of the Ministry of Health, without looking for antibodies (38).
In the light of this information, with the obtained data and in accordance with the recommendations of the guidelines, it is necessary to follow the vaccination programs after hematopoietic stem cell transplantation and implement carefully in our country. There is a need for multicenter, prospective, longer follow-up studies evaluating the efficacy of post-transplant viral agents in a larger patient population.

Keywords: Hematopoietic stem cell transplantation, hepatitis b, measles, rubella, mumps, vaccine response