Primer akciğer adenokarsinomu ve skuamoz hücreli karsinomunda TGFB1, snon ve p53 ekspresyonunun araştırılması
Investigation of TGFB1, SnoN and P53 Expression in Primary Lung Adenocarcinoma and Squamous Cell Carcinoma
Yazar: ÇİĞDEM UZUN
Danışman: DOÇ. DR. YURDANUR SÜLLÜ
Ondokuz Mayıs Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Adenokarsinom = Adenocarcinoma ; Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms ; Genler = Genes ; Genler-P53 = Genes-P53 ; Karsinoma-yassı hücreli = Carcinoma-squamous cell ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Transforme edici büyüme faktörü-beta = Transforming growth factor-beta

Özet:
ÖZET
Amaç:  Akciğer kanseri tüm dünyada en yaygın kanserdir. Kansere bağlı ölümlerin de başında gelir. Kanser gelişiminde yer alan moleküllerin ve genetik değişikliklerin tespiti, tedavi stratejilerinin geliştirilmesinde anahtar role sahiptir. TGFβ1, SnoN ve p53 çeşitli tümör dokularında tespit edilen ve onkojenik dönüşüm, tümör invazyonu ve metastazı sırasında birbiriyle ilişki içerisinde olan moleküllerdir.  Tümör hücrelerinde ve tümörü çevreleyen stromadaki fonksiyonları çok yönlü ve karmaşıktır. Sinyal yolakları üzerinde hâlen çalışılan bir konu olup henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Farklı tümörler üzerinde yapılan çalışmalarda TGFβ1 ve SnoN'in ekspresyon değişikliklerinin tümör progresyonunda rolü olduğu gözlenmiştir. Çalışmamızda akciğer adenokarsinomu ve skuamoz hücreli karsinomunda SnoN, TGFβ1 ve p53 ekspresyonunun, tümör evresi, tümör çapı ve histolojik derecesi,  histolojik alt tipi, lenfovasküler invazyon, plevra invazyonu, uzak metastaz ve sağ kalım süreleri ile ilişkisini araştırdık. 
Gereç ve Yöntem:  2005 -2013 yıllları arasında Ondokuz Mayıs Üniversitesi  Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim dalında primer akciğer adenokarsinomu ve skuamoz hücreli karsinomu tanısı almış 200 hastaya ait cam preparatlar tekrar değerlendirilerek TGFβ1, SnoN ve p53 antikorları ile immünohistokimyasal çalışma uygulandı. Boyanma skorları tümör evresi, tümör çapı ve histolojik derecesi, lenfovasküler ve plevral invazyon, uzak metastaz durumu, genel ve hastalıksız sağ kalım süreleri ile kıyaslandı. 
Bulgular: TGFβ1'in adenokarsinom olgularının %48,6'sında (52 kişi) tümör hücrelerinde, %68,2'sinde (73 kişi) tümör stromasında sitoplazmik ekspresyonu güçlü ve yaygındır (skor 2). Ayrıca adenokarsinom tanılı hastaların %46,7'sinde (50 kişi) TGFβ1'in sitoplazmik ekspresyonuna eşlik eden nükleer ekspresyon mevcuttur. TGFβ1'in nükleer ekspresyonu olan olgular ağırlıklı olarak ileri evredeki hastalardır. Adenokarsinom tanılı uzak metastazı olan hastalarda TGFβ1'in tümörde sitoplazmik ekspresyonu azalmakta, nükleer ekspresyonu artmakta, hastalıksız ve genel sağ kalım süreleri kısalmaktadır. 
SnoN'in hem adenokarsinomda hem de skuamoz hücreli karsinomda tümör hücrelerindeki ekspresyonu ağırlıklı olarak sitoplazmik olarak gözlenmiş olup adenokarsinom olgularının %92,5'inde (99 kişi), skuamoz hücreli karsinom olgularının %73,1'inde (68 kişi) SnoN'in tümör hücrelerinde sitoplazmik ekspresyon güçlü ve yaygındır (skoru 2). Ancak sitoplazmik SnoN ekspresyonunun evre, tümör çapı, tümör derecesi veya sağ kalım ile ilişkisi mevcut değildir. SnoN'in tümör hücrelerinde nükleer ekspresyonu ise ileri evre ve kısa sağ kalım süreleri ile ilişkili bulunmuştur. Adenokarsinomda tümör stromasında SnoN'in sitoplazmik ekspresyonu ile hastalıksız sağ kalım süresi negatif korelasyon göstermektedir. Adenokarsinom olgularında tümörde p53 ekspresyonu ileri evre ve kısa sağ kalım süreleri ile korelasyon göstermektedir. Skuamoz hücreli karsinomda istatistiksel olarak anlamlı bulunan tek korelasyon TGFβ1'in tümörde nükleer ekspresyonu ile ileri tümör evresidir. 
Sonuçlar: Akciğer adenokarsinomlarında tümörde TGFβ1 ekspresyonu azalması, SnoN'in tümör hücrelerinde nükleer ekspresyon artışı ile ilişkili olup bu da uzak metastaz sıklığının artışı, hastalıksız ve genel sağ kalım sürelerinin kısalması ile korelasyon göstermektedir. Adenokarsinomda tümörü çevreleyen stromada SnoN'in sitoplazmik ekspresyonu ile tümör hücrelerinde p53 ekspresyonu arasında pozitif korelasyon mevcuttur ve bu da kısa sağ kalım süreleri ile ilişkilidir. 
Anahtar kelimeler: Akciğer adenokarsinomu, Akciğer skuamoz hücreli karsinomu, TGFβ1, SnoN, p53

Abstract:
ABSTRACT
Aim: Lung cancer is the most common cancer worldwide. Lung cancer is also the leading cause of cancer-related deaths. Detection of molecules involved in cancer development and genetic alterations has a key role in the development of treatment strategies. TGFβ1, SnoN and p53 are molecules found in various tumor tissues and associated with each other during oncogenic transformation, tumor invasion and metastasis. Their functions in tumor cells and peritumoral stroma are versatile and complex. It is a subject that still works on the signal pathways and has not yet been fully elucidated. Studies on different tumors have shown that expression alterations of TGFβ1 and SnoN play a role in tumor progression. We investigated the expression of SnoN, TGFβ1 and p53 expression in lung adenocarcinoma and squamous cell carcinoma in relation to tumor stage, tumor size and histological grade, histologic subtype, lymphovascular invasion, pleural invasion, distant metastasis and survival in our study.
Materials and Methods: Glass preparations of 200 patients between 2005 and 2013 years with primary pulmonary adenocarcinoma and squamous cell carcinoma diagnosed in Ondokuz Mayis University Faculty of Medicine Pathology department, were reevaluated and immunohistochemical studies were performed with TGFβ1, SnoN and p53 antibodies. Staining scores were compared with disease stage, tumor diameter and histologic type, pleural and lymphovascular invasion, distant metastasis and survival times. 
Findings: The cytoplasmic expression of TGFβ1 in tumor cells was 48.6% (52 persons) and in tumor stroma 68.2% (73 persons) was strong and diffuse (score 2). Also 46.7% (50 person) of patients with adenocarcinoma have nuclear expression associated with cytoplasmic expression of TGFβ1. Patients with nuclear expression of TGFβ1 are predominantly advanced. In patients with distant metastasis with adenocarcinoma, the cytoplasmic expression of TGFβ1 in the tumor is decreased, nuclear expression is increased, disease free and overall survival is shortened.
In both adenocarcinoma and squamous cell carcinoma, expression of SnoN in tumor cells was predominantly cytoplasmic, with 92.5% (99 patients) of adenocarcinoma and 73.1% (68 patients) of squamous cell carcinoma in the tumor cells was strong and diffuse (score 2) cytoplasmic SnoN expression. However, cytoplasmic SnoN expression does not exist in relation to stage, tumor size, tumor grade or survival. Nuclear expression of SnoN in tumor cells has been associated with advanced stage and short survival times. In adenocarcinoma, cytoplasmic expression of SnoN in tumor stroma is negatively correlated with disease-free survival. In adenocarcinoma cases, p53 expression in the tumor correlates with advanced stage and short survival times. The only statistically significant correlation in squamous cell carcinoma is advanced tumor progression with nuclear expression of TGFβ1 in tumor cells.
Results: The decrease in tumor TGFβ1 expression in lung adenocarcinomas is associated with an increase in nuclear expression of SnoN in tumor cells, which correlates with an increase in the frequency of distant metastasis, a reduction in disease-free and overall survival. There is a positive correlation between cytoplasmic expression of SnoN in peritumoral stroma and p53 expression of tumor cells in adenocarcinoma, which is associated with short survival times.
Keywords: Lung adenocarcinoma, Lung squamous cell carcinoma, TGFβ1, SnoN, p53