Farelerde dobutamin ile oluşturulmuş kalp hasarı üzerine fuzilin' in koruyucu etkileri
Protective effects of fuziline on dobutamine-induced heart injury in mi̇ce
Yazar: YASEMİN HACANLI
Danışman: PROF. DR. MEHMET SALİH AYDIN
Harran Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Kalp ve Damar Cerrahisi Ana Bilim Dalı / Perfüzyon Teknikleri Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi = Thoracic and Cardiovascular Surgery
Dizin: Antioksidanlar = Antioxidants ; Dobutamine = Dobutamine ; Fareler = Mice ; Fuzilin = Fuziline ; Kalp = Heart ; Kalp hastalıkları = Heart diseases ; Kardiyovasküler hastalıklar = Cardiovascular diseases ; Kardiyovasküler sistem = Cardiovascular system ; Miyokard = Myocardium

Özet:
Kardiyovasküler hastalıkların oluşumunda birçok etken rol oynamaktadır. Bunlar; obezite, hipertansiyon, diyabet vb. değiştirilebilir etkenler ile genetik yatkınlık, yaş, cinsiyet vb. değiştirilemeyen etkenlerden oluşur. Ölüme neden olabilen Kardiyovasküler hastalıklar arasında kalp krizi, kalp yetmezliği, koroner kalp hastalığı gibi bazı kalp rahatsızlıklarını saymak mümkündür. Kalp hastalığı nedeniyle hastanelere gelen hastalarda son organ etkinliğinin ve sistemik perfüzyonun devam ettirilebilmesi için pozitif inotropik ajan desteği tavsiye edilmektedir. Kalp kasının kontraktilitesini arttırarak kardiyak debi artışına neden olan ajanlara (pozitif) inotrop ajanlar denilmektedir. Pozitif inotrop bir ajan olarak dobutamin yaygın bir şekilde kullanılmaktadır, İzoproterenolden oluşturulmuş, vasküler ve aritmojenik etkileri diğer pozitif inotrop ajanlara göre daha azdır. Kardiyak hasar tedavisi için birçok ilaç ve antioksidan maddeler denenmektedir. Son yıllarda klinikte kardiyak hasarı engellemeye yönelik birbirinden farklı yaklaşımlar test edilmektedir. Bu çalışmamızda antioksidan etkisi bulunan fuzilin' in, in-vitro ortamda pozitif inotropik bir ajan olan dobutamin ile kalp hasarı oluşturulan farelerde, kalp hasarını önlemedeki etkinliği histopatolojik ve biyokimyasal olarak araştırıldı. Çalışmamıza ortalama ağırlıkları 18-20 gr olan balb-c cinsi 32 adet yetişkin erkek fare çalışmaya dahil edildi. Çalışmamızda; kalp dokusundaki miyokardiyal hasar, biyokimyasal kardiyak markırlar, oksidatif stres, enflamasyon markırları, DNA hasarı ve piroptoz markırlar ile antioksidan madde miktarları karşılaştırıldı. Literatür araştırmalarımıza göre deneysel kardiyak hasar üzerinde dobutamin ve fuzilin ile ilişkili bilgi bulunmamaktadır. Ayrıca İzoproterenole alternatif ilaç olarak geliştirilen dobutaminin kardiyak hipertrofi ve fibrozis üzerine etkisi yeniden araştırıldı. Elde ettiğimiz çalışma sonuçlarına göre; gruplar arasında kreatinin, Troponin-1, NLRP3, GSDMD, 8OHDG, IL-1β, GAL-3 TOS, TAS ve OSİ değerleri arasında anlamlı istatiksel farklılık görüldü (p<0,05, p<0,001). Dobutamin+fuzilin ve fuzilin grupları karşılaştırıldığında Troponin-I (p<0,05), NLRP3 (p<0.001), GSDMD (p<0.001), 8-OHDG (p<0.001), IL-1β (p<0.001), GAL-3 (p<0,05) istatistiksel olarak anlamlı bulundu. TOS değeri dobutamin grubunda en yüksek seviyede, dobutamin+fuzilin grubunda ise daha düşük ölçüldü (p<0.001). Fuzilin grubunda TAS değeri en yüksek seviyede iken (p<0.001) kreatinin değerinin de de bir miktar yükselme görüldü. OSİ seviyeleri TAS ve TOS değerlerine paralel şekilde gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlılık gösterdi (p<0.001).  Dobutamin grubunun histopatolojik incelenmesinde fokal nekroz alanları izlendi. Dobutamin+fuzilin grubunda fokal nekroz alanları görülse bile dobutamin grubuna kıyasla kardiyak miyositlerin korunduğu gözlendi. Bütün çalışılan parametre değerlerine bakılarak fuzilin' in etkili bir antioksidan madde olduğu, DNA hasar engelleyici, kalp koruyucu etkinliği olan bir mekanizmaya sahip olduğu tarafımızca düşünülmektedir. Ancak sadece fuzilin uygulanan farelerde kreatinin değerinin bir miktar daha yüksek seyrettiği görüldü. Bu sonuç kardiyak açıdan olumlu etkinliği bulunan fuzilin' in böbrek fonksiyonları üzerine farklı etkiler gösterebileceğini ve kreatinin değerlerini arttırabileceğini düşündürdü. Sonuç olarak; Fuziline, GSDMD, 8-OHDG, IL-1β, GAL-3 seviyelerini düşürerek dobutamin kaynaklı kalp hasarı olan farelerde kardiyak hasarı ve piroptozu belirgin şekilde azalttı. Bu durum bize fuzilinin çeşitli mekanizmaların neden olduğu kardiyak hasara karşı ciddi şekilde koruyucu olabileceğini ve kalp miyositlerindeki nekrozu önleyebileceğini göstermektedir.

Abstract:
Many factors play a role in the formation of cardiovascular diseases. These include modifiable factors such as obesity, hypertension, diabetes, etc., and non-modifiable factors such as genetic predisposition, age, and gender. Diseases such as heart attack, heart failure, coronary heart disease, etc. are among cardiovascular diseases that may cause death. The positive inotropic agent is recommended to maintain end-organ function and systemic perfusion in patients admitted to hospitals due to heart disease. Agents that increase cardiac output by increasing the contractility of the heart muscle are called (positive) inotropic agents. Dobutamine is widely used as a positive inotropic agent; it is formed from isoproterenol, and its vascular and arrhythmogenic effects are less than other positive inotropic agents. Many drugs and antioxidants are tried for the treatment of cardiac injury. In recent years, different approaches have been tested to prevent cardiac injury. In this study, the efficacy of fuzilin, which has an antioxidant effect, in preventing heart damage in mice with a positive inotropic agent, dobutamine, in preventing heart damage was investigated histopathologically and biochemically. For the study, 32 male balb-c male mice with an average weight of 18-20 gr were included in the study. In our study; Myocardial damage in the heart tissue, biochemical cardiac markers, oxidative stress, inflammation markers, DNA damage and pyroptosis markers and antioxidant substance amounts were compared. According to our literature research, there is no information related to dobutamine and fuzilin on experimental cardiac injury. In addition, the effect of dobutamine, which was developed as an alternative drug to isoproterenol, on cardiac hypertrophy and fibrosis was investigated again. According to the results of our study; There was a statistically significant difference between creatinine, Troponin-1, NLRP3, GSDMD, 8OHdG, IL-1β, GAl-3 TOS, TAS and OSI values between the groups (p<0.05, p<0.001). When dobutamine+fuziline and fuzilin groups were compared, Troponin-I (p<0.05), NLRP3 (p<0.001), GSDMD (p<0.001), 8-OHdG (p<0.001), IL-1β (p<0.001), GAl-3 (p<0.05) was found to be statistically significant. TOS value was highest in the dobutamine group and lower in the dobutamine+fuzilin group (p<0.001 While the TAS value was at the highest level in the fuzilin group (p<0.001), a slight increase was observed in the creatinine value. OSI levels were statistically significant between the groups in parallel with TAS and TOS values (p<0.001). Focal necrosis areas were observed in the histopathological examination of the dobutamine group. Although areas of focal necrosis were observed in the dobutamine+fuzilin group, cardiac myocytes were observed to be preserved compared to the dobutamine group. Considering all the parameter values studied, we think that fuzilin is an effective antioxidant substance, has a mechanism that prevents DNA damage and has a cardioprotective effect. However, a slightly higher creatinine value was observed in mice treated with fuziline alone. This result suggested that fuzilin, which has positive cardiac activity, may have different effects on kidney functions and increase creatinine values. As a result; Fuziline markedly reduced cardiac damage and pyroptosis in mice with dobutamine-induced heart damage by lowering the levels of GSDMD, 8-OHDG, IL-1β, GAL-3. This shows us that fuzilin can be seriously protective against cardiac damage caused by various mechanisms and can prevent necrosis in cardiac myocytes.