Kolorektal distansiyon ile indüklenen deneysel viseral ağrı modelinde nikotinin analjezik etkisinin araştırılması
Investigation of the analgesic effect of nicotine in colorectal distension induced experimental visceral pain model
Yazar: HAKAN BALCI
Danışman: YRD. DOÇ. DR. FATİH İLKAYA
Ondokuz Mayıs Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2016
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Analjezi = Analgesia ; Ağrı = Pain ; Distansiyon = Distension ; Nikotin = Nicotine ; Rektum = Rectum ; İç organlar = Viscera

Özet:
Nikotin, santral sinir sisteminde (SSS) nöronal uyarıcı bir etkiye sahip olan ve ligand kapılı iyon kanallı nikotinik asetilkolin reseptörleri (nAChR'ler) vasıtasıyla çeşitli etkileri meydana getirdiği bilinen bir ilaçtır. Nikotinin en önemli etkilerinden biri dopamin, glutamat, GABA ve diğer bir takım nörotransmitterlerin salıverilmesine neden olmasıdır. Bir nAChR agonisti olan nikotinin tail-flick ve hot-plate gibi bir takım ağrı testleri ile yapılan çalışmalarda nAChR'ler aracılığıyla antinosiseptif etkiye sahip olduğu bildirilmiştir. Fakat, kolorektal distansiyon ile indüklenen deneysel viseral ağrı modelinde nikotinin potansiyel antinosiseptif etkisi ve etki mekanizması henüz açıklığa kavuşturulamamıştır. Bu çalışmada çeşitli dozlarda uygulanan nikotinin antinosiseptif etkisi ve bu etkinin nikotinik, opioid ve GABA reseptör antagonistleri tarafından bloke edilip edilmediği araştırılmıştır. 
Çalışmada kullanılan bütün sıçanlarda kolorektal distansiyon oluşturularak ağrılı uyaran meydana getirildi, bu uyaranları takiben "viseromotor yanıt (VMY)" olarak adlandırılan sıçanların abdominal eksternal kasında ölçülebilir bir kontraksiyon yanıtı oluşturuldu. VMY'ler eksternal oblik kasa yerleştirilen elektrotlardan elde edilen elektromyelografik (EMG) aktivite ile değerlendirildi. Kolorektal distansiyon, sıçanların kolonlarına yerleştirilen bir kolorektal aparat tarafından meydana getirildi.  
Nikotinin çeşitli dozları (1,25, 2,5, 5 ve 10 mg/kg; i.v.) ile muamele edilen yetişkin erkek Sprague Dawley sıçanlarda doza bağımlı bir şekilde antinosiseptif etki gözlenmiştir. İntravenöz olarak uygulanan nikotin 1,2 ve 2,5 mg/kg dozlarında antinosiseptif etki gözlenmezken, 5 ve 10 mg/kg dozlarında antinosiseptif etki meydana gelmiştir. Bu testteki maksimum antinosiseptif etki ise 5 mg/kg dozunda gözlenmiştir. Nikotinin bu antinosiseptif etkisi selektif olmayan nikotinik reseptör antagonisti olan mekamilamin (0,25 mg/kg, i.v.) ve GABAA reseptör antagonisti olan pikrotoksin (0,1 mg/kg, i.v.)  tarafından engellenirken, selektif olmayan opioid reseptör antagonisti olan nalokson (1 mg/kg, i.v.) tarafından kısmen engellenmiştir.
Bu sonuçlar, nikotinin antinosiseptif etkisine nikotinerjik, GABAerjik ve kısmen de opioiderjik sistemin aracılık ettiğini göstermektedir.

Abstract:
It is well known that nicotine is a neuronal stimulating drug in the central nervous system (CNS) and elicits various effects through nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs), which are ligand-gated cation channels. One of the effects of nicotine is the releasing of the neurotransmitters such as dopamine, glutamate, GABA and others. It has been reported that nicotine, an agonist of nAChRs, has an antinociceptive effect through nAChRs in hot plate and tail flick test. However, regarding the potential antinociceptive effect of  nicotine in colorectal distension induced experimental visceral pain model and its mechanisms are not elucidated yet. In this study, we sought to evaluate the antinociceptive effects of various doses of nicotine and to determine whether these effects could be blocked by nicotinic, opioid and GABA receptor antagonists.
In all used rats in our study, the noxious stimulus is produced by colorectal distension (CRD), in pursuit of this noxious stimulus,  visceromotor response (VMR) was obtained and measured by recording EMG (electromyography) activity gained from electrodes implanted into the external oblique muscles of the rats. To produce CRD, colorectal apparatus is placed in the colon of the rats.
Adult Sprague Dawley rats were treated with various doses of nicotine (1.25, 2.5, 5 and 10 mg/kg; i.v.), and an antinociceptive effect was observed in a dose dependent manner. While the antinociceptive effects was not observed at 1.25 and 2.5 mg/kg, intravenously administered of nicotine induced an antinociceptive effect at 5 and 10 mg/kg, but maximal antinociception was observed at the dose of 5 mg/kg in this test. This antinociceptive effect of nicotine was attenuated by pretreatment with the non-selective nicotinic receptor antagonist mecamylamine (0.25 mg/kg, i.v.) and GABAA receptor antagonist picrotoxin (0.1 mg/kg, i.v.). But the antinociceptive effect of nicotine was partially blocked by non-selective opioid receptor antagonist naloxone (1 mg/kg, i.v.)  
The data indicate that nicotine can exert an antinociceptive effect that is at least mediated by the nicotinergic, GABAergic and partially opioidergic system.