Meme kanseri yeni nesil dizileme verilerini birleştirerek biyokimyasal etki hesaplama yöntemi geliştirilmesi
Developing biochemical i̇mpact calculation method by i̇ntegrating next generation sequencing data from breast cancer samples
Yazar: MUHAMMET ÇELİK
Danışman: DOÇ. DR. ALPER YILMAZ
Yıldız Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyomühendislik Ana Bilim Dalı / Biyomühendislik Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Biyomühendislik = Bioengineering

Özet:
Meme kanseri, dünya genelinde kadınlar arasında en yaygın görülen kanser türlerinden biridir ve her yıl yaklaşık 2,3 milyon yeni vaka teşhis edilmekte, bu durum da takriben 685.000 kişinin hayatını kaybetmesine neden olmaktadır. Bu çalışma, meme kanseri ile ilişkili yeni nesil dizileme verilerini kullanarak, hastalar ile sağlıklı bireylerin metabolizmalarındaki reaksiyon ifade farklılıklarını belirlemeye ve kanser sürecinde bu reaksiyonlara bağlı olarak değişen metabolitleri tespit etmeye odaklanmıştır. Bu bağlamda, İnsan Metabolik Atlası(HMA) ve Kanser Genom Atlası (TCGA) veri tabanlarından elde edilen transkriptomik veriler, R yazılımı kullanılarak işlenmiş ve gen-protein-reaksiyon kurallarına dayalı olarak her birey için reaksiyon ifade verileri hesaplanarak yeni bir veri seti oluşturulmuştur. Bu veri seti, LIMMA yazılım paketi kullanılarak farklılık gösteren reaksiyonların belirlenmesinde temel alınmıştır.

Analiz sonuçlarında bazı metabolitler dikkate alınmamıştır. Bunun nedeni, söz konusu metabolitlerin yaygın olması veya kanser metabolizmasındaki spesifik rollerinin öneminin sınırlı olması gibi faktörler olmuştur. Bu odaklanmış yaklaşım, araştırmamızı kanser hücrelerinin büyüme ve hayatta kalma stratejilerinde merkezi rol oynayan ve potansiyel terapötik müdahaleler için önem taşıyan metabolik yolaklara yönlendirmemizi sağlamıştır. 

Araştırmamız, arginin ve prolin metabolizması, fruktoz ve mannoz metabolizması, nükleotid metabolizması ve kolesterol biyosentezi gibi metabolik yolaklardaki anahtar reaksiyonları ele almıştır. Bu reaksiyonların kanser metabolizmasındaki rolleri, literatürle karşılaştırılarak tartışılmış ve literatürle yapılan karşılaştırmalar sonucunda bu bulguların uyumlu olduğu tespit edilmiştir. Bu uyum, uygulanan analiz yöntemlerinin doğruluğunu ve tutarlılığını teyit ederken, elde edilen sonuçların literatürle uyum göstermesi açısından, pratikte yeni bir analiz metodolojisi sunmuştur. Özellikle farklı ifade edilen reaksiyonların incelenmesi, kanser metabolizması ve metabolik bileşenlerin önemli olduğu diğer hastalıklar hakkında daha derinlemesine çalışmalar yapılması için yeni yollar açmaktadır.

 Transkriptomik verilerin analizi üzerine kurulu bu çalışma, kanser mekanizmalarının daha iyi anlaşılmasına katkıda bulunarak, potansiyel olarak yan etkileri daha az olan ve doğrudan metabolizmadaki hedef metabolit ve enzimlere yönelik yeni terapilerin keşfedilmesi için sağlam bir zemin oluşturmuştur.

Abstract:
Breast cancer is among the most common types of cancer worldwide in women, with approximately 2.3 million new cases diagnosed annually, leading to roughly 685,000 deaths. This study has focused on using next-generation sequencing data associated with breast cancer to determine the differences in reaction expressions between patients and healthy individuals' metabolisms and to detect the metabolites that change according to these reactions during the cancer process. In this context, transcriptomic data obtained from the Human Metabolic Atlas (HMA) and The Cancer Genome Atlas (TCGA) databases have been processed using R software and reaction expression data for each individual have been calculated based on gene-protein-reaction rules, thereby creating a new dataset. This dataset has been fundamental in identifying differing reactions using the LIMMA software package.

Some metabolites have not been considered in the analysis results. The reason for this has been factors such as the prevalence of these metabolites or the limited significance of their specific roles in cancer metabolism. This focused approach has allowed our research to be directed towards metabolic pathways that play a central role in the growth and survival strategies of cancer cells and are significant for potential therapeutic interventions.

Our research has addressed key reactions in metabolic pathways such as arginine and proline metabolism, fructose and mannose metabolism, nucleotide metabolism, and cholesterol biosynthesis. The roles of these reactions in cancer metabolism have been discussed by comparing them with the literature,and it has been determined that these findings are consistent with the literature. This consistency has confirmed the accuracy and reliability of the applied analysis methods, while the compatibility of the results with the literature has presented a new analysis methodology in practice.  Specifically, the examination of differentially expressed reactions  has opened new avenues for more in-depth studies on cancer metabolism and other diseases where metabolic components are significant.

Based on the analysis of transcriptomic data, this study has contributed to a better understanding of cancer mechanisms, potentially providing a solid foundation for discovering new therapies with fewer side effects that target specific metabolites and enzymes in the metabolism directly.