Suda çözünür kuaterner amin türevli tetra sübstitüe metalli ftalosiyaninlerin sentezi
Synthesis of water-soluble tetra substituted metallophthalocyanines derived with quaternary amine
Yazar: BETÜL HİKMETUMUT
Danışman: PROF. DR. ESİN HAMURYUDAN
İstanbul Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Kimya Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2017
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Tetrapirol bileşikleri arasında yer alan ftalosiyaninler (Pc) doğada bulunan klorofil ve hemoglobin gibi porfirinlere yapısal olarak çok benzeyen ancak doğal olarak elde edilemeyen ve çok çeşitli yöntemlerle sayısız türevi sentezlenebilen tamamen sentetik ürünlerdir. Tesadüfen keşfedilen ftalosiyaninler ilk defa 1907 yılında Londra'da araştırmacı A. Braun ve J. Tcherniac tarafından yüksek sıcaklıkta alkolde ftalimit ve asetik anhidritten yapılan o-siyanobenzamit sentezi sırasında çözünür olmayan mavi bir yan ürün olarak elde edilmiştir. Linstead ve Robertson tarafından yapılan çalışmalar sonucunda metalli (MPc) ve metalsiz (H2Pc) ftalosiyaninlerin yapıları tam olarak aydınlatılmıştır. Maviden sarımsı yeşile kadar tonlarıyla çok önemli renklendiriciler olan ftalosiyaninler ilk kez 1935 yılında ticari adı Manastır Mavisi olan bakır ftalosiyanin pigmenti olarak piyasaya sürülmüştür. Merkez boşluğunda 70'ten fazla element kullanılabilen ftalosiyaninlerin metalli ve metalsiz türevleri günümüze kadar çok sayıda sentezlenmiştir. Makrosiklik bileşikler olan ftalosiyaninlerin makro halkasındaki periferal ve non-periferal konumlara çok çeşitli sübstitüentler bağlanabilir. Metalli ftalosiyaninlerin merkez metal iyonuna çeşitli eksenel ligandlar bağlanabilir. Böylelikle çok farklı yapılarda ve özelliklerde sentezlenebilen ftalosiyaninler değişik alanlardaki birçok uygulamada yaygın olarak kullanılmaktadır. Boya ve pigment olarak renklendirme, birçok önemli reaksiyonu katalizleme, kimyasal sensör olarak gaz moleküllerini algılama, fotodinamik terapide (PDT) fotouyarıcı olarak davranıp kanser ve diğer hastalıkları tedavi etme, fotovoltaik hücrelerde güneş enerjisini dönüştürme, sıvı kristal, moleküler yarı iletken, elektrofotografi, elektrokromik görüntüleme gibi çok çeşitli uygulamaları olan ftalosiyaninlere temel bilim ve uygulamada gösterilen büyük ilgi giderek artmaktadır.
Dört iminoizoindolin biriminden oluşan düzlemsel, simetrik, gergin, aromatik ftalosiyanin makro halkasındaki 18 π elektronunun bütün halka boyunca π konjugasyonu yapması ftalosiyanin bileşiklerinin yüksek derecede kimyasal ve termal kararlılık ve böylece kuvvetli asit ve bazlara karşı dayanıklılık göstermesini sağlamaktadır. Ftalosiyanin makro halkası yalnızca nitrik asit ve potasyum permanganat gibi kuvvetli yükseltgenlerin varlığında bozunur. Genellikle dört koordinasyonlu kare düzlem geometride elde edilen ftalosiyaninler bazı metallerle beş koordinasyonlu kare piramit ve altı koordinasyonlu oktahedral geometrilerde de elde edilebilir. Ftalosiyaninler genelde izomorfik kristal yapıda bulunur. Dört izoindol birimi içeren klasik ftalosiyanin komplekslerine ilaveten merkezinde bor olan üç izoindol birimli subftalosiyaninler (SubPc), merkezinde uranyum olan beş izoindol birimli süperftalosiyaninler (SuperPc), sandviç kompleksleri olan lantanit metalli bisftalosiyaninler (LnPc2) ve makro halkanın benzen birimleri yerine daha geniş π sistemine sahip birimler içeren naftalosiyaninler ve fenantroftalosiyaninler gibi değişik yapılarda ftalosiyanin kompleksleri de mevcuttur.
Sübstitüentsiz ftalosiyaninler çözünür değilken genelde organik çözücülerde az çözünen sübstitüe ftalosiyaninlerin çözünürlüğü yapıya hacimli grupların ilavesiyle arttırılabilir. Ftalosiyaninler genellikle suda çözünmez. Fotodinamik kanser tedavisi gibi biyoloji ve tıp alanlarındaki uygulamaların sulu ortamda gerçekleşenleri için büyük önem taşıyan suda çözünür ftalosiyaninler katyonik, anyonik, zwitteriyonik ve iyonik olmayan sübstitüentler içerir. Katyonik sübstitüentler kuaterner amonyum ve piridinyum gibi gruplarken anyonik sübstitüentler ise karboksilat ve sülfonat gibi gruplardır. Sülfobetain gibi zwitteriyonik sübstitüentler katyonik ve anyonik gruplar içerir ve yüksek pH değerleri veya KCl gibi inorganik tuzların sulu çözeltilerinde yüksek çözünürlük sağlar. İyonik olmayan sübstitüentler şeker türevleri (glukoz, solketal) ve uzun polimer zincirleri (PEG) gibi yük oluşturmadan suda çözünürlük sağlayan gruplardır. Çözünürlüğü azaltan agregasyon monomer Pc halkalarının üst üste istiflenerek kimyasal bağ oluşmadan dimer ve oligomer formlara dönüşmesidir. Agregasyon ftalosiyaninlere oktahedral koordinasyon yaptırılarak ya da hacimli sübstitüentler bağlanarak engellenebilir.
Bu çalışmada ilk önce 4-nitroftalonitril ve 2-dimetilaminoetantiyol hidroklorür DMSO'da K2CO3 varlığında nükleofilik sübstitüsyon reaksiyonuna sokularak 4-(2-dimetilaminoetilsülfanil)ftalonitril (1) ligandı ve ligand 1 ile CuCl2 ya da Zn(CH3COO)2 tuzu 2-dimetilaminoetanolde 140°C'de 1 gün kaynatılarak bakır ve çinko ftalosiyaninler (2,4) sentezlenmiştir. Ftalosiyanin 2 ve 4 kloroformda metil iyodür ile 1 gün kaynatılarak tetra periferal 2-trimetilamonyumetilsülfanil sübstitüe katyonik bakır ve çinko ftalosiyaninler (3,5) sentezlenmiştir.
Çalışmada ikinci olarak 3-nitroftalonitril ve 2-dimetilaminoetantiyol hidroklorürün DMF'de K2CO3 varlığında nükleofilik sübstitüsyon reaksiyonuna sokulmasıyla elde edilen 3-(2-dimetilaminoetilsülfanil)ftalonitril (6) ligandı ile CuCl2 ya da Zn(CH3COO)2 tuzu 2-dimetilaminoetanolde 140°C'de 1 gün karıştırılarak bakır ve çinko ftalosiyaninler (7,9) sentezlenmiştir. 7 ve 9 numaralı ftalosiyaninlerin kloroformda metil iyodür ile 1 gün kaynatılmasından tetra non-periferal 2-trimetilamonyumetilsülfanil sübstitüe katyonik bakır ve çinko ftalosiyaninler (8,10) elde edilmiştir.
Çalışmanın devamında 4-nitroftalonitril ile 2-dimetilaminoetanol DMSO'da K2CO3 varlığında nükleofilik sübstitüsyon reaksiyonuna girerek 4-(2-dimetilaminoetoksi)ftalonitril (11) ligandını oluşturmuştur. Ligand 11 ile CuCl2 ya da Zn(CH3COO)2 2-dimetilaminoetanol ve 140°C'de 1 gün kaynatılarak bakır ve çinko ftalosiyaninler (12,14) sentezlenmiştir. Ftalosiyanin 12 ve 14 metil iyodür varlığında kloroformda 1 gün kaynatılarak tetra periferal 2-trimetilamonyumetoksi sübstitüe katyonik bakır ve çinko ftalosiyaninler (13,15) sentezlenmiştir.
Çalışmanın son kısmında 3-nitroftalonitril ile 2-dimetilaminoetanol DMSO'da K2CO3 varlığında nükleofilik sübstitüsyon reaksiyonuna sokularak 3-(2-dimetilaminoetoksi)ftalonitril (16) ligandı elde edilmiştir. 16 numaralı ligandın CuCl2 ya da Zn(CH3COO)2 ile 2-dimetilaminoetanol ve 140°C'de 1 gün boyunca karıştırılmasıyla sentezlenen bakır ve çinko ftalosiyaninler (17,19) ile metil iyodür kloroformda 1 gün kaynatılarak tetra non-periferal 2-trimetilamonyumetoksi sübstitüe katyonik bakır ve çinko ftalosiyaninler (18,20) oluşturulmuştur.
Çalışmada sentezlenmiş olan bütün bileşiklerin spektroskopik yöntemlerle (FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (MALDI-TOF), UV-Vis) karakterizasyonu yapılmış ve yapıları kanıtlanmıştır. Bu çalışmada fotodinamik terapi gibi biyolojik ve tıbbi uygulamalarda kullanılması amacıyla elde edilen suda çözünür katyonik bakır ve çinko ftalosiyaninler suda iyi çözünürlük göstermiştir. Non-periferal sübstitüe ftalosiyaninler periferal türevlerine göre daha düşük agregasyon yaptığından suda daha iyi çözünürlük göstermiştir. Sübstitüentlerin makro halkaya S atomu veya non-periferal konumlar üzerinden bağlanması UV-Vis spektrumunda Q bandının kırmızıya kayarak daha uzun dalga boylarında ortaya çıkmasına neden olmuştur. Q bandının kırmızıya kayması ftalosiyaninleri fotodinamik terapi gibi biyoloji ve tıp alanlarındaki uygulamalar için daha kullanışlı yapar.

Abstract:
Phthalocyanines (Pc), among the tetrapyrol compounds, are totally synthetic products which are structurally very similar to the porphyrins such as chlorophyll and hemoglobin found in nature but can not be obtained naturally and can be synthesized as innumerable derivatives by many various methods. Coincidentally discovered phthalocyanines were first obtained by researchers A. Braun and J. Tcherniac in London in 1907 as an insoluble blue by-product during the synthesis of o-cyanobenzamide from phthalimide and acetic anhydride in alcohol at an elevated temperature. As a result of the works done by Linstead and Robertson, the structures of metal (MPc) and metal-free (H2Pc) phthalocyanines have been fully elucidated. Phthalocyanines, which are very important colorants with hues ranging from blue to yellowish green, were first introduced to the market in 1935 as the pigment of copper phthalocyanine, which has the trade name of Monastral Blue. Metal and metal-free derivatives of phthalocyanines, which can use more than 70 elements in the central cavity, have been greatly synthesized until today. A wide variety of substituents can be attached to the peripheral and non-peripheral positions of the macrocycle of phthalocyanines, the macrocyclic compounds. Various axial ligands can be attached to the central metal ion of the metallophthalocyanines. Thus phthalocyanines, which can be synthesized in very different structures and properties, are widely used in many applications in different fields. The great interest shown in phthalocyanines having many various applications such as coloring as dye and pigment, catalysis of many important reactions, detection of gas molecules as chemical sensor, treatment of cancer and other diseases in photodynamic therapy (PDT) by acting as photosensitizer, transformation of solar energy in photovoltaic cells, liquid crystal, molecular semiconductor, electrophotography, electrochromic imaging gradually increases in basic science and practice.
The π conjugation through the whole ring of the 18 π electrons in the planar, symmetric, stretched, aromatic phthalocyanine macrocycle composed of four iminoisoindoline units allows the phthalocyanine compounds to exhibit a high degree of chemical and thermal stability and thus resistance to strong acids and bases. The macrocycle of phthalocyanine only decomposes in the presence of strong oxidants such as nitric acid and potassium permanganate. Phthalocyanines, which are generally obtained as four coordinated square planar geometry, can also be obtained with some metals as five coordinated square pyramidal and six coordinated octahedral geometries. Phthalocyanines usually exist in the isomorphic crystal structure. In addition to the classical phthalocyanine complexes containing four isoindole units, there are also phthalocyanine complexes in different structures such as subphthalocyanines (SubPc) which have boron in the centre and are composed of three isoindole units, superphthalocyanines (SuperPc) which have uranium in the centre and are composed of five isoindole units, sandwich complexes of lanthanide metallized bisphthalocyanines (LnPc2) and naphthalocyanines and phenanthrophthalocyanines containing units with wider π system instead of benzene units of the macrocycle.
When unsubstituted phthalocyanines are not soluble, the solubility of the substituted phthalocyanines, which usually dissolve slightly in organic solvents, can be increased by the addition of bulky groups to the structure. Phthalocyanines are generally insoluble in water. Water-soluble phthalocyanines, which carry great importance for the applications in aqueous media in the fields of biology and medicine such as photodynamic cancer therapy, include cationic, anionic, zwitterionic and non-ionic substituents. When cationic substituents are groups such as quaternary ammonium and pyridinium, anionic substituents are groups such as carboxylate and sulfonate. Zwitterionic substituents such as sulfobetaine contain cationic and anionic groups and provide high solubility at high pH values or in aqueous solutions of inorganic salts such as KCl. Non-ionic substituents are groups giving solubility in water without creating an ion such as sugar derivatives (glucose, solketal) and long polymer chains (PEG). Aggregation decreasing solubility is the conversion of monomer Pc rings into dimer and oligomer forms by stacking up over and over without formation of a chemical bond. Aggregation can be inhibited by octahedral coordination of phthalocyanines or attaching bulky substituents to phthalocyanines.
Firstly in this work, 4-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)phthalonitrile ligand (1) by introducing 4-nitrophthalonitrile and 2-dimethylaminoethanethiol hydrochloride into the nucleophilic substitution reaction in the presence of K2CO3 in DMSO and copper and zinc phthalocyanines (2,4) by boiling ligand 1 with CuCl2 or Zn(CH3COO)2 salt in 2-dimethylaminoethanol at 140°C for 1 day were synthesized. Tetra peripheral 2-trimethylammoniumethylsulfanyl-substituted cationic copper and zinc phthalocyanines (3,5) were synthesized by boiling phthalocyanine 2 and 4 with methyl iodide in chloroform for 1 day.
Secondly in the work, copper and zinc phthalocyanines (7,9) were synthesized by stirring 3-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)phthalonitrile ligand (6), which was obtained by introducing 3-nitrophthalonitrile and 2-dimethylaminoethanethiol hydrochloride into the nucleophilic substitution reaction in the presence of K2CO3 in DMF, with CuCl2 or Zn(CH3COO)2 salt in 2-dimethylaminoethanol at 140°C for 1 day. Tetra non-peripheral 2-trimethylammoniumethylsulfanyl-substituted cationic copper and zinc phthalocyanines (8,10) were obtained from the boiling of phthalocyanine 7 and 9 with methyl iodide in chloroform for 1 day.
In the continuation of the work, 4-nitrophthalonitrile and 2-dimethylaminoethanol formed 4-(2-dimethylaminoethoxy)phthalonitrile ligand (11) by entering into the nucleophilic substitution reaction in the presence of K2CO3 in DMSO. Copper and zinc phthalocyanines (12,14) were synthesized by boiling ligand 11 with CuCl2 or Zn(CH3COO)2 in 2-dimethylaminoethanol and at 140°C for 1 day. Tetra peripheral 2-trimethylammoniumethoxy-substituted cationic copper and zinc phthalocyanines (13,15) were synthesized by boiling phthalocyanine 12 and 14 in the presence of methyl iodide in chloroform for 1 day.
In the last part of the work, 3-(2-dimethylaminoethoxy)phthalonitrile ligand (16) was obtained by introducing 3-nitrophthalonitrile and 2-dimethylaminoethanol into the nucleophilic substitution reaction in the presence of K2CO3 in DMSO. Tetra non-peripheral 2-trimethylammoniumethoxy-substituted cationic copper and zinc phthalocyanines (18,20) were formed by boiling copper and zinc phthalocyanines (17,19), which were synthesized by stirring ligand 16 with CuCl2 or Zn(CH3COO)2 in 2-dimethylaminoethanol and at 140°C during 1 day, with methyl iodide in chloroform for 1 day.
Characterization of all the compounds synthesized in the study was done and their structures were proved by spectroscopic methods (FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (MALDI-TOF), UV-Vis). In this study, water-soluble cationic copper and zinc phthalocyanines obtained for use in biological and medical applications, such as photodynamic therapy, showed good solubility in water. Non-peripheral substituted phthalocyanines showed better solubility in water due to lower aggregation than their peripheral derivatives. The attachment of the substituents to the macrocycle via S atom or the non-peripheral positions caused the Q band to shift to red in the UV-Vis spectrum, resulting in longer wave lengths. The red shift of the Q band makes phthalocyanines more useful for the applications in the fields of biology and medicine, such as photodynamic therapy.