Talinolol ve simvastatin arasında P-glikoproteine bağlı olası bir farmakokinetik etkileşmenin incelenmesi
The investigation of P-glycoprotein-mediated pharmacokinetic interaction between simvastatin and talinolol
Yazar: ZELİHA PALA
Danışman: PROF.DR. GÜL BAKTIR
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2004
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
6. ÖZET İlaç etkileşim mekanizmalarının aydınlatılması amacıyla son yıllarda üzerinde çalışılan bir konu P-glikoproteine (P-gp) bağlı ilaç etkileşmeleridir. P-gp vücutta ilaç absorpsiyonu (barsak), dağılımı (santral sinir sistemi ve plasenta) ve eliminasyonunda (karaciğer ve böbrekler) rol oynayan organların hücre membranlannda bulunan taşıyıcı bir proteindir. Antihiperlipidemik bir ajan olan simvastatin organizmada aktif metaboliti olan simvastatin aside dönüşerek etki gösterirken aynı zamanda da CYP3A4 enzimi ile metabolize olmaktadır. Yapılan in vitro çalışmalarda P-gp inhibitörü olduğu kanıtlanmıştır. Beta reseptör blokeri bir ajan olan talinolol de P-gp için substrattır ve CYP3A4 enzimi ile metabolize olmamaktadır. Bu özelliğinden dolayı ilaç-ilaç ve ilaç- besin etkileşme çalışmalarında, etkileşme kalıbım tam olarak ortaya koymak amacıyla tercih edilen model bir bileşiktir. Çalışmamızda amacımız, simvastatinin talinololün farmakokinetiği üzerine olan etkisini in vivo olarak incelemektir. Çalışmamızda ağırlıkları 180-230 g arasında değişen dişi ve erkek Wistar albino sıçanlar kullanıldı. Talinolol 20 mg/kg dozda tek başına ve 10 mg/kg (düşük), 100 mg/kg (yüksek) dozlarda simvastatin ile birlikte gavaj yardımıyla oral yoldan uygulandı. Talinolol uygulamasını takiben 0., 2., 4., 6. ve 8. saatlerde sıçanlardan kan alınarak plazma elde edildi ve tayin edilinceye kadar -25 C'de saklandı. Plazmadaki talinolol konsantrasyonları valide edilmiş bir HPLC metodu ile tayin edildi. Düşük ve yüksek doz simvastatin ile beraber uygulama plazmada 2. saatte ölçülen talinolol konsantrasyonlarında kontrol grubuna göre sırasıyla, %52 ve %26'lık bir yükselmeye, talinolole ait plazma AUCo-8h değerlerinde de kontrol grubuna kıyasla %30 ve %20'lik bir artışa sebep olmuştur. Fakat bu artışlar istatistiki olarak anlamlı bulunmamıştır. Simvastatinin talinololün biyoyararlanımım artırmasının başlıca nedeninin P-gp'nin inhibisyonuna bağlı olması, metabolik süreçlerin bu etkileşmede rolü olmadığı güçlü bir olasılıktır. Talinololün biyoyararlammındaki artışın yüksek doz simvastatine göre düşük doz simvastatin uygulaması ile daha fazla olması barsakta P-gp'nin yam sıra absorpsiyondan sorumlu diğer taşıyıcılarında bulunmasının bir sonucu olabilir. Çok sayıda taşıyıcının bir arada bulunması ilaçların birbirleri ile etkileşme mekanizmalarını karmaşık hale getirmektedir. 71

Abstract:
7. SUMMARY The investigation of P-glycoprotein-mediated pharmacokinetic interaction between simvastatin and talinolol For the purpose of explaining mechanism of drug interactions, one subject studied is drug interactions dependent on P-glycoprotein (P-gp). P-gp is a cell membrane-associated protein which transports a variety of drug substrates and influences drug absorption (intestine), distribution (central nervous system and placenta), and elimination (liver and kidney). It has been demonstrated that simvastatin, a HMG-CoA reductase inhibitor, is a P- gp inhibitor in vitro and is metabolised via CYP3A4. Talinolol, a beta-1 receptor antagonist, is a P-gp substrate and does not undergo metabolism via CYP3A4 system. The present in vivo study was designed to investigate the influence of the P-gp inhibitor simvastatin on the pharmacokinetics of talinolol in rats. Talinolol (20 mg/kg) and talinolol with simvastatin at two different doses (low dose: 10 mg/kg ; high dose: 100 mg/kg) were administered to Wistar albino rats weighing 180-230 g (n=4, each time point) orally via gavage. Blood samples were taken by cardiac puncture before and 2, 4, 6 and 8 h after administration of the drugs. Blood samples were centrifuged and plasma was stored at -25 °C. Talinolol plasma concentrations were determined by a validated HPLC method. Cmax values of talinolol were elevated by 52 and 26% and AUC values were increased by 30 and 20% following simvastatin co-administration at low and high doses, respectively, when compared to control. Nevertheless, these findings are not statistically significant versus control group. Our results reveal that the increase of talinolol bioavailability may be related to P-gp inhibition. It is determined that this increase is not mediated by metabolic prosesses. Although talinolol bioavailability was increased upon co-administration of both low and high doses simvastatin, it was observed higher increase by low dose simvastatin coadministration. The higher increase by talinolol bioavailability by low dose simvastatin co-administration could by reason of other transporter proteins besides P-gp. Consequently, transporter mediated drug-drug interactions become more complex because interaction mechanism could not be explained clearly. 72