Ratlarda oluşturulan kronik depresyon modelinde tedavi amacıyla kullanılan seftriakson, valproik asit, JNJ 7777120 ve sertralin  ilaçlarının astrositik JWA gen ekspresyonu ile glutamat taşıyıcı ekspresyon seviyeleri üzerine olan etkilerinin araştırılması
Investigation of the effects of ceftriaxone, valproic acid, JNH 7777120 and sertraline drugs used on therapy for chronic depression model in rats on astrocytic JWA gene expression and glutamate carrier expression levels
Yazar: YEŞİM YENİ
Danışman: PROF. DR. ZEYNEP ÇAKIR ; PROF. DR. AHMET HACIMÜFTÜOĞLU
Atatürk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Depresyon = Depression ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Hipokampus = Hippocampus ; Laktat dehidrogenaz = Lactate dehydrogenase ; Polimeraz zincirleme reaksiyonu = Polymerase chain reaction ; Sıçanlar = Rats ; Voltametri = Voltammetry

Özet:
Amaç: Depresif bozukluk, yaygın bir halk sağlığı problemidir. Hastalığın patofizyolojisinde glutamaterjik sisteminde rolü olduğu bilinmektedir. Çalışmada oluşturduğumuz stres modelinde, beynin hipokampus dokusunda tedavi etkinliğinin belirlenmesi glutamat taşıyıcılarının ve astrositik JWA expresyonun değerlendirilmesi amaçlanmıştır. 
Materyal ve Metot: Depresyon modeli oluşturmak için kronik öngörülemeyen stres modeli ile ratlara 60 gün boyunca çeşitli stresörler uygulanmıştır. Deney grupları rastgele kontrol, depresyon, sertralin, JNJ7777120 (20-40 mg/kg), seftriakson ve valproik asit (100-200 mg/kg) olarak 9 gruba ayrılmıştır. Stresör uygulamasının 30. ve 60. gününde davranış testlerine tabi tutulmuştur. İn vitro voltametri tekniği ile glutamat ölçümü gerçekleştirilmiş olup ratlara ötenazi yapılmıştır. Ratların beyinleri alındıktan sonra genetik (JWA, EAAT1, EAAT2 ve glutamin sentetaz), GSH ve LDH analizleri yapılarak depresyon grubu ile karşılaştırılmıştır.
Bulgular: Tedavi grupları depresyonda görülen davranış değişikliklerini geri çevirmiştir. Voltametrik ölçümlerde kontrol grubunda geri alım süresi 3.17±0, depresyon grupta bu sürenin 21.76±1 saniye olduğu görülmüştür. Tedavi gruplarımızda ise sırasıyla seftriakson (100-200 mg/kg): 10,37±0,54 ve 6,85±0,79; valproik asit (100-200 mg/kg): 7±0,01 ve 5,31±0,41; JNJ7777120 (20-40 mg/kg): 4,37±0 ve 3,67±0 saniye olarak ölçülmüştür. DS bölgesini değerlendirdiğimizde ise geri alım sürelerinin benzer olduğu gözlemlenmiştir. RT-PCR değerlendirmesinde tedavi gruplarında glutamat transporter ekspresyon oranları artarken, JWA'nın ekspresyon oranında azalma gözlemlenmiştir. GSH ve LDH seviyelerinde ise tedavi grupları depresyon gruba göre anlamlı farklılık göstermiştir.  
Sonuç: Yapılan tüm analizler sonucunda depresyonda glutamat seviyesinin arttığı, tedavi gruplarında ise düzelmelerin olduğu görülmüştür. Bu fonksiyonel ve klinik düzelmelerin, depresyon tedavisinde glutamat artışını kontrol edecek mekanizmaları normal seviyelerine getirme veya glutamat taşıyıcıları ve reseptörleri üzerinden etki eden yeni tedavi yaklaşımları gibi çalışmalarda daha da önemli bir yere sahip olacağını düşünmekteyiz.
Anahtar Kelimeler: Depresyon, JWA, LDH, real-time PCR, voltametri

Abstract:
Aim: Depressive disorder is a common public health problem. It is known that the glutamatergic system has a role in the pathophysiology of the disease. The stress model, we created in the study, was aimed to determine the efficacy of treatment in the hippocampus tissue of the brain and to evaluate the glutamate transporters and astrocytic JWA expression.
Material and method: In order to create a depression model, various stressors were applied to the rats for 60 days with the chronic unpredictable stress model. The experimental groups were randomly divided into 9 groups control, depression, sertraline, JNJ7777120 (10-20 mg/kg), ceftriaxone, and valproic acid (100-200 mg/kg). Behavioral tests were performed on the 30th and 60th days of stressor administration. Glutamate measurement was performed by in vitro voltammetry technique and rats were euthanized. After the brains of the rats were taken, genetic (JWA, EAAT1, EAAT2, and glutamine synthetase), GSH, and LDH analyzes were performed and compared with the depression group.
Results: Treatment groups reversed the behavioral changes seen in depression. In the measurements we took with voltammetry, the reuptake time was 3.17±0 seconds in the control group, while it was 21.7621.76±1 seconds in the depression group. In our treatment groups, respectively, ceftriaxone (100-200 mg/kg):10.37±0.54 and 6.85±0.79; valproic acid (100-200 mg/kg): 7±0.01 and 5.31±0.41; JNJ7777120 (20-40 mg/kg): 4.37±0 and 3.67±0 measured as seconds. When we evaluated the DS region, it was observed that the reuptake times were similar for the treatment groups. In the RT-PCR evaluation, while glutamate transporter expression rates increased in the treatment groups, a decrease was observed in the expression rate of JWA. In terms of GSH and LDH levels, the treatment groups showed significant differences compared to the depression group.
Conclusion: As a result of all analyzes, it was observed that the glutamate level increased in depression, and there were improvements in the treatment groups. We think that these functional and clinical improvements will have an even more important place in studies such as bringing the mechanisms that will control the increase in glutamate to normal levels in the treatment of depression or new treatment approaches that act on glutamate transporters and receptors.
Key Words: Depression, JWA, LDH, real-time PCR, voltammetry