Tirozin kinaz inhibitörü kullanan kronik myeloid lösemi hastalarında trombosit fonksiyonlarının değerlendirilmesi
Assessment of platelet functions in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors
Yazar: YİĞİT ŞENER
Danışman: DOÇ. DR. ZELİHA GÜNNUR DİKMEN
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2015
Konu: Biyokimya = Biochemistry
Dizin: Kan trombositleri = Blood platelets ; Lösemi-miyeloid-kronik-BCR-ABL pozitif = Leukemia-myelogenous-chronic-BCR-ABL positive ; Tirozin = Tyrosine ; Trombosit fonksiyon testleri = Platelet function tests ; İnhibitör = Inhibitor

Özet:
Tirozin kinaz inhibitörü (TKİ) kullanan Kronik Myeloid Lösemi (KML) hastalarında zaman zaman kanama gözlenmektedir. Kanaması olan bu hastalarda trombositopeni gözlenmemesi, TKİ'nin trombosit fonksiyonlarında bozukluğa yol açabileceğini düşündürmektedir. Bu çalışmada, TKİ kullanan KML hastalarında, trombosit fonksiyon testleri ile birlikte kanama bulgularının değerlendirilmesi ve aralarındaki korelasyonun incelenmesi amaçlanmıştır. Bu çalışma kapsamında, imatinib (n=47), dasatinib (n=15) ve nilotinib (n=6) kullanan kronik fazdaki KML hastalarına (n=68) kanama anketi yapıldı. Trombosit fonksiyonları, trombositten zengin plazma havuzu hazırlanarak ışık geçirgenlik agregometresi (Chrono-Log) ile değerlendirildi. Plazma örneklerine farklı agonistler (ADP, epinefrin, kollajen, ristosetin) eklenilerek trombosit agregasyonu in vitro şartlarda indüklendi ve elde edilen agregasyon yüzdesi/zaman grafikleri incelenerek trombosit fonksiyonları değerlendirildi. Yaş ortalaması 47 (18-78) olan KML hastalarında, ortalama lökosit sayısı 6,7±2,5 ×103/μL, hemoglobin düzeyi 13,0±1,7 g/dL, hematokrit %37,9±4,7, trombosit sayısı 234,7±74,5 ×103/μL, PT (Prothrombin Time) 12,8±1,4 sn, INR (International Normalized Ratio) 1,0±0,1, aPTT (activated Partial Tromboplastin Time) 27,6±2,8 sn, TT (Thrombin Time) 16,5±2,0 sn, fibrinojen 325,7±68,4 mg/dL ve Faktör VIII düzeyi %120,8±11,2 olarak bulundu. Kanama anketi sonucuna göre kanama skoru tüm hastalarda 3'ün altında bulundu ve minör kanama olarak kabul edildi. Kanama skorları ile TKİ kullanımı arasındaki ilişki incelendiğinde, İmatinib kullanan KML hastalarının %25.6'sında, dasatinib kullanan hastalarının %20'sinde minör kanama yakınmaları gözlendi. Nilotinib kullanan hastaların hiçbirinde kanama bulgusu gözlenmedi. Toplamda TKİ kullanan KML hastalarının %22'sinde kanama saptandı, bunun %17,6'sında kanama skoru 1 ve %4,4'ünde kanama skoru 2 bulundu. Trombosit fonksiyon test sonuçlarına göre ADP, ristosetin, epinefrin ve kollajen ile indüklenen trombosit agregasyonunda tüm hastaların %26'sında sekresyon bozukluğu ile uyumlu sonuçlar saptandı. Çalışmaya alınan hastalarda saptanan trombosit fonksiyon bozukluğu ile minör kanama bulguları arasında korelasyon izlenmedi. Sonuç olarak TKİ kullanan KML hastalarında, trombosit fonksiyon bozukluğu gözlenebilir ancak bu bozukluklar kanama eğilimi ile ilişkili değildir. TKİ'nin trombosit homeostazı üzerindeki etki mekanizmalarının aydınlatılması gereklidir.

Abstract:
Bleeding is observed time to time in chronic myeloid leukemia (CML) patients using tyrosine kinase inhibitors (TKI). It has been suggested that tyrosine kinase inhibitors can disrupt platelet functions and cause beeding without thrombocytopenia in CML patients. In this study, we aimed to evaluate platelet functions of CML patients using tyrosine kinase inhibiyors and examine in conjunction with beeding symptoms to find out whether there is a correlation between them. In this study, bleeding surveys were performed for 68 CML patients in cronic phase receiving imatinib (n=47), dasatinib (n=15) and nilotinib (n=6). Then platelet rich plasma pool was prepared and light transmittance agregometry (Chrono-Log) was used for the evaluation of platelet functions. Platelet agregation was induced by different agonists (ADP, epinephrine, collagen, ristocetin) in vitro and the agregation percentage / time graph was analyzed to evaluate platelet functions. The median age was found as 47 years (range, 18-78 years), white blood cell count 6.72,5 ×103/μL, hemoglobin 13.0±1,7 g/dL, platelets 234.7±74,5 ×103/μL, PT (Prothrombin Time) 12,8±1,4 sn, INR (International Normalized Ratio) 1,0±0,1, aPTT (activated Partial Tromboplastin Time) 27.6±2,8 sec, TT (Thrombin Time) 16.5±2,0 sec, fibrinojen 325.7 mg/dL and Factor VIII activity were 120,8±11,2% in KML patients. The bleeding survey results were analysed and the patients who have bleeding score below 3 were accepted as minor bleeding. When the relation between bleeding scores and TKI treatment were evaluated; we observed that 25,6% of the patients using imatinib and 20% of the patients who using dasatinib have minor bleedig symptoms. In Nilotinib treatment group, no bleeding symptom was observed. In total, 22% of KML patients under TKI treatment have bleeding symptoms; 17,6% with bleeding score 1 and 4,4% with bleeding score 2. In platelet function tests, when aggregation was induced by ADP, epinephrine, collagen and ristosetin, secretion type defect was observed in 26% of the patients. No correlation was observed between platelet function defects and minor bleeding symptoms in patients. As a result, platelet agregation disorders can be observed in CML patients who use tyrosine kinase inhibitors. However, platelet dysfunction is not associated with bleeding disorder. Furthermore, the effect mechanism of tyrosine kinase inhibitors on platelet homeostasis warrants further investigation.