Yeni tiyazol türevlerinin sentezi ve antikanser etki mekanizmalarının araştırılması
Synthesis of new thiazole derivatives and investigation of the mechanisms of their anticancer action
Yazar: GİZEM BAYTEKİN YURDAER
Danışman: PROF. DR. MEHLİKA DİLEK ALTINTOP ; DOÇ. DR. BELGİN SEVER
Anadolu Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Adenokarsinom = Adenocarcinoma ; Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; Karsinoma-küçük hücreli olmayan-akciğer = Carcinoma-non small cell-lung ; Protein kinazlar = Protein kinases ; Tiyazoller = Thiazoles

Özet:
Bu çalışmada, yeni tiyazolil hidrazon türevleri (2a-l) sentezlenmiş ve bu bileşiklerin A549 insan akciğer adenokarsinom ve CCD-19Lu insan akciğer fibroblast hücre dizilerine karşı sitotoksik aktiviteleri değerlendirilmiştir. Seçici antikanser etki gösteren bileşiklerin apoptoz, kaspaz-3 ve Akt üzerine etkileri de araştırılmıştır. Triflorometil sübstitüe bileşik 2g (IC50= 3.37±0.15 µM), siyano sübstitüe bileşik 2c (IC50= 4.47±0.90 µM) ve kloro sübstitüe bileşik 2e'nin (IC50= 5.23±0.45 µM); A549 hücrelerine karşı cisplatinden (IC50= 6.97±2.61 µM) daha seçici ve güçlü antikanser etki gösterdikleri tespit edilmiştir. Özellikle 2-(2-([2,2'-bitiyofen]-5-ilmetilen)hidrazinil)-4-(4-siyanofenil)tiyazol (2c), A549 hücrelerinde cisplatine kıyasla apoptozu daha güçlü indüklemiş ve daha fazla kaspaz-3 aktivasyonuna neden olmuştur. Ayrıca bileşik 2c (IC50= 0.46±0.03 µM) Akt inhibitörü GSK690693 bileşiğinden (IC50= 4.97±0.06 µM) çok daha güçlü Akt inhibitörü etki göstermiştir. Moleküler docking çalışmasına göre, bu bileşik Akt substrat bağlanma bölgesine yüksek affinite göstererek Trp80 amino asit kalıntısı ile güçlü etkileşimler oluşturmuştur. In silico çalışmalar ile iyi bir farmakokinetik profile sahip oral biyoyararlanımı yüksek ilaç adayı bir bileşik olarak öngörülen 2c kodlu bileşiğin A549 hücre dizisi üzerine in vitro sitotoksik ve apoptotik etkilerini Akt inhibisyonu yoluyla gösterdiği tespit edilmiştir.

Abstract:
In this study, new thiazolyl hydrazone derivatives (2a-l) were synthesized and their cytotoxic activities towards A549 human lung adenocarcinoma and CCD-19Lu human lung fibroblast cell lines were evaluated. The effects of the compounds with selective anticancer activity on apoptosis, caspase-3 and Akt were also investigated. It was determined that trifluoromethyl-substituted compound 2g (IC50= 3.37±0.15 µM), cyano-substituted compound 2c (IC50= 4.47±0.90 µM) and chloro-substituted compound 2e (IC50= 5.23±0.45 µM) showed more selective and strong anticancer activity against A549 cells than cisplatin (IC50= 6.97±2.61 µM). In particular, 2-(2-([2,2'-bithiophen]-5-ylmethylene)hydrazinyl)-4-(4-cyanophenyl)thiazole (2c) induced apoptosis more strongly and caused more caspase-3 activation in A549 cells compared to cisplatin. Moreover, compound 2c (IC50= 0.46±0.03 µM) showed much stronger Akt inhibitory activity than Akt inhibitor GSK690693 (IC50= 4.97±0.06 µM). According to the molecular docking study, this compound formed strong interactions with Trp80 amino acid residue with high affinity for the Akt substrate binding site. It has been determined that compound 2c, which is predicted as a drug candidate endowed with a good pharmacokinetic profile and high oral bioavailability, exerts its in vitro cytotoxic and apoptotic effects on A549 cell line through Akt inhibition.