Tip 2 diyabetli hastalarda SGLT 2 inhibitörü kullanımının polisitemi ile ilişkisi ve tromboembolik olay gelişim oranlarının retrospektif olarak değerlendirilmesi
The relationship between SGLT 2 inhibitor use and polycythemia in patients with type 2 diabetes and retrospective evaluation of the rates of thromboembolic events
Yazar: ELİF DANIŞMAN
Danışman: DOÇ. DR. MUSTAFA KEMAL KILIÇ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases

Özet:
Giriş ve Amaç: Diyabet dünya genelinde görülme sıklığı giderek artan kronik bir metabolizma hastalığıdır. Uzun dönemde böbrekleri, sinirleri, gözleri, kardiyovasküler ve serebrovasküler sistemi, arterleri etkileyerek morbidite ve mortalitede artışa sebep olmaktadır. Bu durum erken tanı ve tedaviyi önemli hale getirmektedir. SGLT 2 inhibitörleri diyabet tedavisinde kullanılan yeni grup ilaçlardandır. Literatürde SGLT 2 inhibitörlerinin hemoglobin/hematokrit değerlerinde artış yaptığını gösteren araştırmalar mevcuttur. Bu çalışma ile hastanemizde takipli diyabetik SGLT 2 inhibitörü kullanan hastalarda; SGLT-2 inhibitörlerinin (empagliflozin, dapagliflozin) hematokrit ve eritrosit değerleri üzerine etkisi, polisitemi sıklığı ve ilaca başlandıktan sonra gelişen tromboembolik olay riski hakkında bilgi edinerek SGLT 2 inhibitörlerinin demografik özellikleri ve komorbid hastalıkları farklı hasta gruplarında güvenle kullanılıp kullanılamayacağı hakkında bilgi edinmeyi amaçladık.
Gereç ve Yöntem: Çalışma tip 2 diyabet tanılı SGLT 2 inhibitörü kullanan (monoterapi ya da diğer oral antidiyabetiklere ek olarak) 140 ve SGLT 2 inhibitörü dışında diğer oral antidiyabetik ilaçları kullanan 140 olmak üzere toplam 280 hasta ile yürütüldü. Hastaların hastane bilgi sistemindeki tıbbi öykü, ilaç raporları ve tetkik sonuçları retrospektif olarak incelenerek; cinsiyet, yaş, boy, kilo, vücut kitle indeksi, sigara öyküleri, eşlik eden diğer hastalıkları ve kullandığı ilaçları not edildi. SGLT 2 inhibitörü başlamadan önceki, başladıktan 6 ay ve 1 yıl sonraki laboratuvar değerleri (tam kan sayımı, glukoz, HbA1c, üre/kreatinin, GFR, albümin, AST/ALT, lipid paneli); ilaç başlanmadan önceki ve başlandıktan sonra gelişen arteriyel ve venöz tromboembolik olaylar (inme, miyokard infarktüsü, periferik arteriyel tromboz, derin ven trombozu, pulmoner tromboemboli) değerlendirildi.
Bulgular: SGLT 2 inhibitörü kullanan grupta hastaların hemoglobin ortanca değeri bazalde 14,3 gr/dL (13-16), 6. ayda 14,8 gr/dL (13-18) ve 12. ayda 14,8±1,3 gr/dL olup 6. ay ve 12. ay hemoglobin değişimi anlamlı saptandı (p<0,001 ve p<0,001). Rbc ortanca değeri bazalde 5x106/mm3 (4-6), 6. ayda 5,1 x106/mm3 (4-6) ve 12. ayda 5,2 x106/mm3 (4-6) olup 6. ay ve 12. ay rbc artışı istatistiksel anlamlı saptandı (p<0,001 ve p<0,001). Bazalde tüm hasta grubunda (n=280) 1 (%0,4), 6. ayda 20 (%7,1) ve 12. ayda ise 23 (%8,2) hastanın hemoglobin değerinin polisitemi eşiğini aştığı görüldü. P<0,001 olup bazale göre polisitemi sınırına giren hasta sayısında anlamlı fark tespit edildi. Tüm hastaların 78'inde (%27,8) tromboembolik olay öyküsü mevcuttu ve 1 yıl içinde 18 hastada yeni arteriyel trombotik olay gelişti. Yeni trombotik olay görülen 18 hastanın 9'u SGLT 2 inhibitörü kullanırken, yeni trombotik olay görülmeyen 262 hastanın 131'i SGLT 2 inhibitörü kullanmaktaydı. SGLT 2 inhibitörü ve diğer oral antidiyabetikleri kullanan grup arasında yeni trombotik olay sıklığı farklı saptanmadı (p=0,24). Yeni trombotik olay gelişen (n=18) ve gelişmeyen grupta (n=262) 6. ve 12. ay hemoglobin değerleri ve polisitemi durumları farklı saptanmadı (hemoglobin için p=0,3 ve p=0,55, polisitemi için p=0,63 ve p=1).
Sonuç ve Tartışma: SGLT 2 inhibitörü kullanan diyabetik hastalarda saptanan hemoglobin/hematokrit artışının anlamlı düzeyde polisitemi sınırına girmekte olduğu; ancak polisitemi sıklığındaki artışın yeni arteriyel trombotik olay gelişimi üzerine etkisi olmadığı görüldü. Elde edilen bu sonuçlar polisitemisi veya polisitemiyi kolaylaştırabilecek ilaç kullanımı, ek hastalığı ve durumu olan hastaların SGLT 2 inhibitörü kullanımı sırasında gelişebilecek şiddetli eritrositoz açısından yakın izlenmesinin faydalı olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte literatürde SGLT 2 inhibitörlerinin hemoglobin/hematokrit değerleri üzerine etkisi kardiyovasküler mortalitede ve kalp yetmezliği nedenli hastaneye yatışta azalma ile ilişkilendirilmiş olup tedaviye devam edilmesinin faydalı olduğu düşünülmektedir. Bu konuda çok merkezli, prospektif olarak tasarlanmış, daha geniş katılımlı çalışmalara ihtiyaç vardır.
Anahtar kelimeler: Eritrositoz, Polisitemi, SGLT2 İnhibitörleri, Tromboemboli, Trombotik Olay.

Abstract:
Introduction and Aim: Diabetes mellitus is a chronic metabolic disease with an increasing prevalence worldwide. In the long term, it causes an increase in morbidity and mortality by affecting the kidneys, nerves, eyes, cardiovascular and cerebrovascular systems and arteries. This makes early diagnosis and treatment important. SGLT 2 inhibitors are a new group of drugs used in the treatment of diabetes. Studies in the literature showing that SGLT 2 inhibitors increase hemoglobin/hematocrit values are available. In this study, among diabetic patients using SGLT 2 inhibitor followed up in our hospital; we aimed to obtain information about the effect of SGLT 2 inhibitors (empagliflozin, dapagliflozin) on hemoglobin/hematocrit and erythrocyte values, the frequency of polycythemia, the risk of thromboembolic events after initiation of the drug and whether the drug can be used safely in different patient groups with demographic characteristics and comorbidities.
Materials and Methods: The study was conducted with a total of 280 patients diagnosed with type 2 diabetes, 140 of whom were using SGLT 2 inhibitors (as monotherapy or add-on to other oral antidiabetics) and 140 were using oral antidiabetic drugs other than SGLT 2 inhibitors. By retrospectively examining the medical history, drug reports and laboratory results of the patients in the hospital information system; gender, age, height, weight, body mass index, smoking history, other concomitant diseases and medications used were noted. Laboratory values (complete blood count, glucose, HbA1c, urea/creatinine, GFR, albumin, AST/ALT, lipid panel) before starting SGLT 2 inhibitor, 6 months after and 1 year after initiation, arterial and venous thromboembolic events (stroke, myocardial infarction, peripheral arterial thrombosis, deep vein thrombosis, pulmonary thromboembolism) before and after the drug was started were evaluated.
Results: The median hemoglobin value of the patients in the SGLT 2 inhibitor group was 14,3 g/dL (13-16) at baseline, 14,8 g/dL (13-18) at the sixth month and 14,8±1.3 g/dL at the twelfth month. Hemoglobin changes were statistically significant in the sixth and twelfth months compared to baseline (p<0,001 and p<0,001). The median rbc value was 5x106/mm3 (4-6) at baseline, 5,1x106/mm3 (4-6) at sixth months and 5,2x106/mm3 (4-6) at twelfth months. Increase in rbc were statistically significant in sixth and twelfth months compared to baseline (p<0,001 and p<0,001). It was observed that hemoglobin values exceeded the polycythemia threshold in the whole patient group (n=280), 1 (0,4%) patient at baseline, 20 (7,1%) patients at sixth month and 23 (8,2%) patients at twelfth month. A statistically significant difference was found in the number of patients who were polycythemic compared to baseline (p<0,001). There was a history of thromboembolic events in 78 (27,8%) of all patients and new arterial thrombotic events developed in 18 patients within 1 year. 9 of 18 patients with new thrombotic events were using SGLT 2 inhibitors, while 131 of 262 patients without new thrombotic events were using SGLT 2 inhibitors. There was no difference in the frequency of new thrombotic events between the group using SGLT 2 inhibitor and other oral antidiabetics (p=0,24). Hemoglobin values and polycythemia status at 6th and 12th months were not different between the groups with (n=18) and without (n=262) new onset thrombosis (p=0,3 and p=0,55 for hemoglobin, p=0,63 and p=1 for polycythemia).
Conclusion: The increase in hemoglobin/hematocrit within the limit of polycythemia in diabetic patients using SGLT 2 inhibitors is at a significant level; however, it was observed that the increase in the frequency of polycythemia had no effect on the development of new arterial thrombotic events. These results show that it is beneficial to closely monitor patients with polycythemia or drug use that may facilitate polycythemia, comorbidities and conditions, in terms of severe erythrocytosis that may develop during the use of SGLT 2 inhibitors. However, in the literature, the effect of SGLT 2 inhibitors on hemoglobin/hematocrit values has been associated with a decrease in cardiovascular mortality and hospitalization due to heart failure and it is considered beneficial to continue treatment. Further multi-centered, prospectively designed studies with larger participation are needed on this subject.  
Key words: Erythrocytosis, Polycythemia, SGLT2 Inhibitors, Thromboembolism, Thrombotic Event.