İkiuçlu bozuklukta triptofan hidroksilaz geni polimorfizmi: Bir ön çalışma
Tryptophan hydroxylase gene polymorphism in bipolar disorder: A pilot study
Yazar: MURAT EREN ÖZEN
Danışman: PROF. DR. HALUK ASUMAN SAVAŞ
Gaziantep Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Psikiyatri Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2004
Konu: Psikiyatri = Psychiatry

Özet:
ikiuçlu bozukluk (iB), etiyolojisinde genetik yatkınlıgın esas etken olduğu düşünülen, daha çok genç ergenlik ve erken erişkinlikte tekrarlayan hecmelerle seyreden kronik gidişli sıraında kişinin sağlama ve davranışlarını bozabilmektedir. Toplumda yaklaşık %0.5-1.5 sıklıkta görülür. Uzun süre, depresyon da dahil duygudurum bozuklukları, migren, obsesif kompulsif bozukluk, obezite gibi birçok hastalık psikolojik zorlanmalara bağlanmış, nörotransmitterlerin bu hastallklarda rol oynadığı tespit edilmiştir. Serotonin göreceli olarak basit kimyasal yapısına karşın karmaşık 	rol oynamaktadır. Serotonin seviyesindeki dengesizlikler birçok hastalığa yol açar. Molekuler genetikteki son yıllardaki gelişmelerle kökeninin anlaşılmasında ileriye dönük yeni ümitler vermiştir. İB ile ilişkilendirilmiş birçok gen lokusu ve anormallikleri bildirilmiştir. Ancak çalışmaların tamamı destekler nitelikte degildir. Triptofan Hidroksilaz (TPH) enzimi serotonin (5-hidroksitriptamin, 5-HT) oluşumunda beyin omurilik sıvsı (BOS) serotonin etkinligi ve düzeyi TPH genindeki polimorfizmden doğrudan etkilenmektedir. TPH etkinligi de serotonin sentezini belirlemektedir. TPH genindeki polimorfizmin psikiyatrik hastallklara etkisi de çalışılmıştır. Bu çalışmada gen polimorfizminin bazı psikiyatrik  bozukluklarla ilişkili norotransmitter monoaminlere etkisi ve ikiuçlu hastalarda BOS serotonin düzeyi ile ilgili çalışmaları sağlıklı kontrol örneklerinde TPH geni A/C polimorfizminin; A ve C allellerinin; AA, AC ve CC genotiplerinin sıklık ve dağılımını araştırmayı amaçladık. Bu amaçla, 116  iB hastası ve 150 sağlıklı kontrolde TPH A218C polimorfizmi dağılımını araştırdık. Kadın hastalarda AA gentopinin kadın kontrol vakalarına göre daha yüksek oranda görülmesi çalışmamızın en önemli bulgusudur. Hasta ve kontrol grupları arasında ne genotip ne de alel dağılımı farkı mevcut değildir. Biz bu çalışmada TPH geni A218C polimorfizmi dağılımının hasta olan ve olmayan kadınlar arasıdna farklı olarak ortaya çıktığını bildiriyor ve bunun ikiuçlu bozukluğun erkek ve kadınlarda farklı klinik görünüm ve seyrinin olası nedenlerinden biri olabileceğini açıklıyoruz. 
Sonuç olarak iB ile TPH geni A218C polimorfizmi ilişkisi birçok açıdan yeni incelemelere açıktır. Daha fazla sayıda hasta içeren gruplarla  yapılacak bagımsız örneklemlerde çalışmalara ihtiyaç vardır. Hastalığın fenotipik alt tipleri üzerinde odaklanma genetik olarak daha homojen  gruplarda çalışma imkanı verecek ve karmaşık bir hastalıktaki genleri daha yüksek bir güçle saptama imkanı sunacaktır. TPH geni polimorfizmi açısından olası önemli alt tipler, intihar davranışı, lityuma cevap veren/vermeyen ikiuçlu bozukluk, erken/geç başlangıçlı, hızlı döngülü, lityuma cevap veren/vereyen ikiuçlu hastallktır. Aynca hastalığın klinik görünümü ve belirtiler, seyre ilişkin veriler (atak sayısı ve tip vs.) ile bu genin ilişkisine dair çalışmalar yeni ufuklar açabilir.

Abstract:
Bipolar disorder (BD), mostly beginning in the late adolescence and early adulthood and with recurrent episodes during chronic illness course, genetic susceptibility is thought to play a major role in the etiology. During the episodes, the main functions of the central nervous system as cognition,  thinking,  perception, affect, judgment,  adjustment,  and behavior coordination may be derailed. BD may manifest in various clinical forms. It is seen in similar frequencies in both gender and lifetime prevalence is between %0.5-1.5. For a long time, many illnesses including depression, mood disorders, migraine, obsessive-compulsive disorder, obesity are thought to be caused by psychological stress.   However, the results of the recent studies increasingly detected the role of the neurotransmitters,  mainly serotonin (5-hydroxytryptamine, 5- HT).  Although a relatively simple chemical structure, serotonin plays a complex role in biologic systems. Balance problems in serotonin levels may lead to many illnesses.
Advances within the molecular genetics acquired important data came out about the genetic etiology of BD and gave promises for researchers. Many chromosomal disorders,  gene loci and anomalies associated with BD are reported. But, most of the studies lacking replication of the results.
Tryptophan hydroxylase (TPH),  is the main enzyme catalyzing the first step in the formation and amount of serotonin. For this reason, brain and CSF activity and level of serotonin directly influenced by the polymorphisms in the TPH gene.
Asserting  the  association  of TPH  gene  polymorphism  with  some psychiatric  disorders,  considering  the studies  about  serotonin's  effect  on TPH gene  brain and  the  neurotransmitter  monoamines  and studies  concerning  the level of CSF serotonin  in BD patients, for the first time in Turkish population  we aimed  to  investigate  distribution  of  TPH  gene  A/C  polymorphism;   A  and  C alleles; AA, AC ve CC genotypes in BD patients and healthy control subjects. For this purpose,  in our study, we have investigated the distribution of TPH A218C polymorphism in 116 BD and 150 healthy control subjects. In female patients, AA genotype is found to be higher than the female controls. Among subjects and controls, there was not any difference neither for genotype nor for allelic distribution. Also,  no difference was detected allele and genotype distribution for gender among patient groups.
As a result, the TPH gene A218C polymorphism distribution is found different among female patients and female controls. Depending on this finding, we report one of the possible reasons for different course and clinical presentation of the disease in male and female Bipolar patients.
In conclusion, the association of BD and TPH gene A218C polymorphism,  in different views, need to be detected in the new research.  In advancing years studies with independent sample groups containing more patients are needed. Focusing on phenotypic subtypes of the disorder will give the possibility of studying in genetically homogenous groups and the genes in a complex disorder will be strongly detected.   Possible important subtypes include BD with and without suicidal behavior, BD with an early/late beginning, rapid cycling, responding/nonresponding to lithium. Moreover,  clinical presentation and signs, data concerning course (number of episodes and type etc.) of the disorder and researchs including the relation of the gene may give rise to new horizons.