İndirekt hiperbilirubinemili yenidoğanlarda serum S100B ve nöron spesifik enolaz düzeylerinin nörogelişimsel prognozla ilişkisi
The relationship between the serum levels of S100B and neuron specific enolase with the neorodevelopmental prognosis in the newborns with indirect hyperbilirubinemia
Yazar: EMİNE SENA ALABOYUN
Danışman: DOÇ. DR. SEVİM ÜNAL
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Çocuk Sağlığı ve Has. Hematoloji Onkoloji Eğt. Arş. Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Bebek-yenidoğmuş = Infant-newborn ; Bebek-yenidoğmuş hastalıkları = Infant-newborn diseases ; Bebekler = Infant ; Bilirubin = Bilirubin ; Enzimler = Enzymes ; Hiperbilirubinemi = Hyperbilirubinemia ; Nöron spesifik enolaz = Neuron specific enolase ; S100 proteinleri = S100 Proteins ; Sarılık-neonatal = Jaundice-neonatal ; Ölçekler = Scales

Özet:
Giriş ve Amaç: Sarılık, bilirubin depolanması sonucu oluşan cilt ve/veya konjuktivada sarı renk değişimi olup yenidoğanlarda sık görülen bir bulgudur. Serumda artmış bilirubin seviyeleri toksik etkilere yol açmakta ve en belirgin etkiler santral sinir sisteminde görülmektedir. Bilirubin ilişkili nörolojik hasar (BIND), bilirubin ensefalopatisinin akut ve kronik bulgularıyla belirlenebilmektedir, ancak nörotoksisitenin geliştiği bilirubin düzeyi konusunda fikir birliğine varılamamıştır. Nörotoksisiteyi predikte edebilecek başka belirteçler üzerinde çalışmalar devam etmektedir. Çalışmanın amacı yenidoğan indirekt hiperbilirubinemisinde erken beyin hasarınının belirlenmesinde S100B ve NSE belirteçlerinin test edilmesi, erken dönem gelişimsel izlemin Bayley bebekler için gelişim değerlendirme ölçeği (BSID) ile yapılması, S100B ve NSE belirteçlerinin indirekt hiperbilirubinemide nörogelişimsel prognozun belirlenmesinde etkinliğinin saptanmasıdır.
Gereç ve Yöntem: Bu prospektif kontrollü çalışmaya Sağlık Bilimleri Üniversitesi Ankara Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hematoloji Onkoloji Sağlık Uygulama ve Araştırma Hastanesi'nde, Mart 2017-Ağustos 2017 tarihleri arasında sarılık nedeniyle başvuran,  doğum sonrası ilk 7 gün içerisinde olan, erken term ve term, fototerapi amacıyla hastaneye yatırılacak 30 yenidoğan (hasta grubu) ile fizyolojik sarılık dışında herhangi bir hastalığı olmayan, fototerapi uygulanmayan sağlıklı erken term veya term 20 yenidoğan (kontrol grubu) alındı. Hasta ve kontrol grubundaki yenidoğanların venöz kan örnekleri alınarak serum total bilirubin, S100B, NSE düzeyleri  ölçüldü. Bu bebeklerin taburculuk sonrası izlemlerine devam edilerek 9-12. ayda nörogelişimsel değerlendirmeleri BSID ile yapılarak Bayley bebekler için gelişim değerlendirme ölçeği puanları hesaplandı. Değişkenler arasındaki ilişkiler analiz edildi.
Bulgular: Çalışmamızda hasta grubunun başvuru sırasında fototerapi öncesi total bilirubin düzeyleri ortalama 19,9± 3,5 mg/dL iken, tedavi sonrası bu değerin 9,5± 2,1 mg/dL'ye düştüğü görüldü (p<0,001). Ancak, tedavi öncesi ve sonrası S100B ve NSE düzeylerinde istatistiksel fark saptanmadı. Hasta ve kontrol gruplarının Bayley skorları arasında istatistiksel olarak fark yoktu.
S100B, NSE ve total bilirubinin ilk geliş değerlerinin gruplara göre Bayley skorları ile ilişkisi incelendi. Kontrol grubunda S100B ile dil ölçek puanı arasında pozitif ilişki (r=0,568 ve p=0,027), S100B ile alıcı dil alt ölçek puanı arasında pozitif ilişki (r=0,550 ve p=0,034) saptandı. Bayley puanları ile sosyodemografik özellikler ve fizik muayene özellikleri arasında ise baba eğitim düzeyi ile Bayley-III dil ölçek puanı arasında pozitif ilişki (r=0,377 ve p=0,028), baba eğitim düzeyi ile alıcı dil alt ölçek puanı arasında pozitif ilişki (r=0,385 ve p=0,022), patolojik tartı kaybı varlığı ile ifade edici dil alt ölçek puanı arasında negatif ilişki (r=-0,418 ve p=0,014) görüldü.Fototerapi sonrası S100B, NSE ve total bilirubin değerlerinde meydan gelen değişim miktarları ile Bayley skorları arasında istatistiksel olarak önemli ilişki bulunmadı. S100B ve NSE'ın fototerapi gereksinimi belirleme başarısı istatistiksel olarak önemsiz bulunurken, total serum bilirubinin fototerapi gereksinimi belirleme başarısı istatistiksel olarak önemli bulundu (p<0,001).
Sonuç: Yenidoğan döneminde görülen indirekt hiperbilirubinemide S100B ve NSE'ın hiperbilirubinemiye bağlı nörotoksisiteyi öngörmede erken belirteç olarak anlamlı sonuçlar vermeyebileceği saptandı. Bu çalışmada serum S100B ve NSE düzeylerinin nörogelişimsel hasarı göstermede yetersiz olduğu saptansa da elde edilen bulgular literatür ışığında değerlendirildiğinde, ciddi hiperbililirubinemi tablosunda S100B ve NSE'ın nörogelişimsel prognozu belirlemede belirteç olarak kullanılamayacağı düşünülmemelidir. Yenidoğan indirekt hiperbilirubinemisinde S100B ve NSE düzeylerinin, nörogelişimsel prognoz öngörüsünün belirlenebilmesi için daha yüksek serum bilirubin düzeyi ve hasta sayısı ile yapılacak çalışmalara gereksinim vardır.

Anahtar Kelimeler: Hiperbilirubinemi, yenidoğan, S100B proteini, NSE enzimi,
BSID, BIND

Abstract:
Introduction: Jaundice is the yellow discoloration secondary to bilirubin deposition in the conjunctiva or skin that's frequently seen in newborns. Increased levels of bilirubin in the serum cause toxic effects especially to nervous system. Billirubin induced neurologic dysfunction (BIND) is determined by acute and chronic clinical symptoms, but at which level neurotoxicity starts is still unknown, and studies on another serum markers who may predict neurodevelopmental prognosis are still in progress. Our aim in this study was to test serum markers S100B and NSE in newborns with jaundice, to determine their development by the Bayley scores of infant development (BSID) and to detect the relation between early neurodevelopmental prognosis with these markers.
Material and Methods: This prospective controlled study was performed in the Medical Science University Ankara Children Hematology and Oncology Training and Research Hospital between March 2017 and August 2017. There were 50 early term neonates in our study. The study group included 30 term neonates who were admitted to our hospital because of jaundice within the 7 days postnatally. They were applied phototerapy due to high bilirubin levels. The control group included 20 term healthy neonates except physiologic jaundice. Serum samples S100B and NSE determination were obtained twice from the newborns in the study group; first on admission and second after 24- 48 hours. Serum samples were obtained from the newborns in the control group on admission to the hospital. The levels of S100B, NSE, total serum bilirubin were determined. The newborns were followed up periodically after discharge. Their developments were evaluated at 9-12 months of age and the Bayley scores of infant development were determined.
Results: The mean level of total serum bilirubin on admission in the study group was 19,9 ± 3,5 mg/dL, and the level declined to 9,5 ± 2,1 mg/dL following phototerapy (p<0,001). The levels of NSE and S100B were not statistically different before and after phototerapy. There was no statistically significant difference between Bayley scores of the infants in the study and the control groups. According to relations between the BSID and the levels of S100B, NSE, total bilirubin on admission, we determined positive relation between language scores and S100B levels (r=0,568 and p=0,027), receptive language scores and S100B levels (r=0,550 and p=0,034) in the control group. There were also significant positive relation between paternal education and language scores (r=0,377 and p=0,028), paternal education and receptive language scores (r=0,385 and p=0,022), pathologic weight loss and expressive language scores (r=0,418 and p=0,014). There was no statistically significance between the Bayley scores and difference in S100B, NSE and total bilirubin levels after phototherapy. The success of S100B and NSE in determining phototherapy requirements was statistically insignificant while total serum bilirubin was statistically significant on this issue.
Conclusion: S100B and NSE were not found as early markers for the prediction of neurotoxicity in the neonates with indirect hyperbilirubinemia.  However, although S100B and NSE levels were not found to be associated with neurodevelopmental findings in the current study, we believed that these parameters cannot be considered to be inadequate for the determination of neurodevelopmental prognosis, especially in cases with severe hyperbilirubinemia. To determine the predictions of neurodevelopmental prognosis of S100B and NSE in neonatal hyperbilirubinemia, further studies with higher serum bilirubin level and number of patients are needed.

Keywords: Hyperbilirubinemia, newborn, S100B protein, NSE enzyme, BSID, BIND.