Mesane tümörlerinin intravezikal kemoterapisi için tasarlanmış Mitomisin C yüklü katyonik nanopartiküllerin in vitro-in vivo değerlendirilmesi
In vitro and in vivo evaluation of cationic nanoparticles loaded with Mitomycin C designed for intravesical chemotherapy of bladder tumors
Yazar: NAZLI ERDOĞAR
Danışman: DOÇ. DR. EREM BİLENSOY
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2011
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Mesane = Urinary bladder ; Mesane neoplazmları = Urinary bladder neoplasms ; Mitomisin = Mitomycins ; Nanopartiküller = Nanoparticles ; Sıçanlar = Rats ; İlaç veriş-mesane içi = Administration-intravesical

Özet:
Yüzeyel mesane kanseri erkeklerde dört, kadınlarda ise dokuzuncu sırada görülen bir kanser türüdür. Tedavi transüretral rezeksiyonla (TUR) sağlanmakta; aynı zamanda bu yöntemle hastalık derecelendirilebilmektedir. Ancak TUR sonrası mesanenin zayıf asidik pH'sı ve periyodik olarak boşaltılması gerekliliğinden hastalığın nüks oranı %30-85 civarındadır. Bu nedenle TUR'u takiben intravezikal terapi uygulanmaktadır. İntravezikal kemoterapi ile ilaçlar mesaneye doğrudan verilerek dokuda yüksek ilaç konsantrasyonu sağlanmakta ve sistemik yan etkiler azaltılmaktadır. Klinikte tedavi amaçlı olarak Mitomisin C sıklıkla kullanılmaktadır. Bu amaçla tez kapsamında antitümör antibiyotik ilaç Mitomisin C yüklü kitosan, poli-l-lizin kaplı poli-?-kaprolakton ve kitosan kaplı poli-?-kaprolakton nanopartikül formülasyonları geliştirilmiştir. Formülasyon çalışmaları tamamlandıktan sonra in vitro karakterizasyon çalışmalarını takiben in vivo çalışmalar yapılarak formülasyonların mesanede kalış süreleri ve antitümör etkinlikleri incelenmiştir. Hazırlanan nanopartiküllerin küresel şekilli, uygun partikül büyüklüğüne ve etkin ilaç yüklemesine sahip oldukları, patlama etkisini takiben devam eden 2 saatlik süreçte hızlı ve tam bir salım gösterdikleri gözlenmiştir. İn vivo açıdan; nanopartiküllerin katyonik ve biyoadezif özelliklerinden dolayı mesanede ticari ürüne göre daha uzun süre kaldıkları ve herhangi bir irritasyona yol açmadıkları saptanmıştır. MMC hiçbir formülasyondan sistemik dolaşıma geçmemiştir. Histopatolojik değerlendirme sonucunda, mesane dokusunda birikim, proliferasyon ve hayatta kalma süresi açısından MMC yüklü CS-PCL nanopartikülleri en etkin bulunmuştur. Bu çalışmanın sonucu olarak MMC yüklü CS-PCL nanopartiküllerinin yüzeyel mesane kanserinin tedavisinde ümit vaat eden sistemler olduğu düşünülmüştür.

Abstract:
Superficial bladder cancer is reported as fourth and nineth common cancer in men and women, respectively. Treatment is managed by transurethral resection and this allows tumor staging and grading. However recurrence rate is approximately 30-85% because of weak acidic pH of the bladder and necessity of periodical discharge. Consequently, intravesical therapy is applied following TUR. With intravesical chemotherapy, drugs are administered into the bladder directly so high drug concentration is maintained and systemic side effects are reduced. Mitomycin C (MMC) is a commonly used drug for intravesical chemotherapy in clinics and for this reason the objective of this thesis was to develop MMC loaded cationic formulations prepared from chitosan, chitosan coated poly-?-caprolactone and poly-l-lysine coated poly-?-caprolactone. After completion of the formulation studies, various characterization studies were realized. In vivo studies were performed in order to determine bladder retention time and antitumor efficacy. As a conclusion, it is observed that nanoparticles can be formulated in spherical shape and suitable particle size with improved encapsulation efficiency. They exhibit initial burst effect, then rapid and complete release in a 2-hour period. Due to cationic and bioadhesive properties, nanoparticles have longer retention times in bladder and no irritation was observed. None of the formulations resulted in systemic uptake of the drug. As a result of histopathological evaluation, MMC loaded CS-PCL nanoparticles was the most effective formulation in view of accumulation and proliferation in bladder as well as survival rate. As a result, MMC loaded CS-PCL nanoparticles have been suggested to be promising systems for the treatment of superficial bladder cancer.