Prolaktinoma oluşumunda ve izleminde P16 ve MDM2 gen polimorfizmlerinin rolü
The role of p16 and MDM2 gene polymorphisms in tumorigenesis and follow-up characteristics of prolactinoma
Yazar: SEDA TURGUT
Danışman: PROF. DR. ERTUĞRUL TAŞAN
Bezm-i Alem Vakıf Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases
Dizin: Genler = Genes ; Hipotalamo hipofizeal sistem = Hypothalamo hypophyseal system ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Prolaktin = Prolactin ; Prolaktinoma = Prolactinoma

Özet:
Giriş ve Amaç: Prolaktinomanın gelişim basamakları kesin olarak bilinmemekle birlikte, erken yaşlarda mutasyona uğrayan bir hipofizer kök hücrenin uygun ortamda değişik uyaranlarla karşılaşarak proliferasyona uğraması sonucu oluştuğu düşünülmektedir. Bu çalışmada p16 (540C→G ve 580C→T) ve MDM2 (SNP309T→G) gen polimorfizmlerinin tümör patogenezindeki rolü ve hastalığın klinik parametreleri ile ilişkisi araştırılacaktır.
Gereç ve Metod: Çalışmaya 74 prolaktinoma hastası ve yaş ve cinsiyet uyumlu 100 sağlıklı gönüllü dahil edildi. Serum prolaktin düzeyleri enzim bağlı immünosorbent yöntemi ile ölçüldü. Elde edilen DNA örneklerinden p16 ve MDM2 gen polimorfizmleri polimeraz zincir reaksiyonu-restriksiyon fragment uzunluk polimorfizmi ve jel elektroforezi teknikleri kullanılarak incelendi.
Bulgular: Prolaktinomalı hastalarda p16 540C→G polimorfizmine ait CC genotipi %66,2, CG genotipi %28,4, GG genotipi ise %5,4 saptandı. p16 580C→T polimorfizminde CC genotipi %82,4, CT genotipi %17,6 saptandı, TT genotipi taşıyan hasta saptanmadı. MDM2 gen polimorfizminde ise TT genotipi %31,1 TG genotipi %47,3 ve GG genotipi %21,6 olarak saptandı. Tedavi öncesi tümör boyutu tedavi öncesi prolaktin düzeyiyle iyi derecede ilişkili iken (p<0,001 r=0,719), prolaktin azalmasıyla orta derecede ilişkili olduğu gösterildi (p=0,034 r=0,256). Tedavi sonrası tümör boyutu ise tedavi öncesi prolaktin düzeyi ile iyi derecede ilişkili bulundu (p<0,001 r=0,569). Makroadenomlu hasta grubunda pl6 polimorfizmlerinin her ikisinde de CC genotipi (homozigot doğal tip) daha sık görülmekle birlikte bu fark istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı. MDM2 polimorfizminde homozigot (TT+GG) genotip taşıyanlarda tümör boyutunda %50'den fazla azalma gösteren hasta sayısı heterozigot (TG) genotip taşıyanlara göre anlamlı olarak yüksek saptandı (p=0,003, OR: 0,18, CI: 0,06-0,58). Bunun dışında p16 ve MDM2 gen polimorfizmleri ile prolaktinomanın klinik parametreleri arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı.
Sonuç: Bu çalışmada p16 ve MDM2 gen polimorfizmleri ile prolaktinoma oluşumu ilişkili bulunmazken, bazı genotiplerin klinik parametrelerle ilişkili olabileceği gösterilmiştir. Prolaktinomada prognostik belirteçler ve yeni tedavi seçenekleri geliştirebilmek için tümör oluşumunda ve izleminde rolü olan moleküler mekanizmaların aydınlatılmasına katkı sağlayacak geniş çaplı ileri çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Abstract:
Background and Aim: Prolactinomas are thought to arise from the proliferation of a mutated pituitary stem cell which is subjected to the growth stimuli of several permissive factors, although the pathogenetic mechanisms underlying the tumorigenesis still remain unclear. The present study aimed to investigate the role of p16 (540C→G and 580C→T) and MDM2 (SNP309T→G) gene polymorphisms in tumorigenesis and follow-up characteristics of prolactinoma.
Material and Method: 74 patients with prolactinoma and age- and gender-matched healthy subjects were enrolled in the study. Serum prolactin levels were measured by enzyme linked immunosorbent assay. DNA was extracted from peripheral blood samples then p16 and MDM2 polymorphisms were determined by polymerase chain reaction-restriction fragment polymorphism and agarose gel electrophoresis.
Results: p16 540C→G genotype distribution was found as CC: 66.2%, CG: 28.4%, GG: 5.4%; p16 580C→T genotype distribution was found as CC: 82.4%, CT: 17.6%, TT: 0% and MDM2 genotype distribution was found as TT: 31.1%, TG: 47.3%, GG: 21.6% in patients with prolactinoma. Tumor diameter before treatment was correlated with prolactin levels before treatment and percentage of prolactin decrease with treatment (p<0.001 r=0.719, p=0.034 r=0.256, respectively). Tumor diameter after treatment was correlated with prolactin levels (p<0.001 r=0.569). CC genotype (homozygote wild type) frequency is higher without statistical significance in both p16 540C→G and p16 580C→T polymorphisms among prolactinoma patients. The number of patients with tumor size decreased more than 50% in homozygous genotype (TT+GG) carriers of MDM2 SNP309T→G is significantly higher than in heterozygous genotype (TG) carriers (p=0,003, OR: 0,18, CI: 0,06-0,58). However, other than that, no significant association was found between characteristics of prolactinoma and p16, MDM2 gene polymorphisms and alleles.
Conclusion: This study showed that p16 and MDM2 polymorphisms do not play an important role in tumorigenesis, but some genotypes of these polymorphisms could be associated with follow-up characteristics of prolactinoma. Further studies are needed to clarify the underlying mechanisms of the tumorigenesis in order to define prognostic factors and facilitate appropriate treatment choices for patients with prolactinoma.