Antiemetiklerin rat embriyoları gelişimi üzerine toksik ve teratojen etkilerinin in vitro kültür ortamında araştırılması
Investigation of developmental toxicity and teratogenicity of antiemetics on rat embryos cultured in vitro
Yazar: ZELİHA FAZLIOĞULLARI
Danışman: PROF. DR. AHMET KAĞAN KARABULUT
Selçuk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Anatomi Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2011
Konu: Anatomi = Anatomy
Dizin: Antiemetikler = Antiemetics ; Embriyo = Embryo ; Embriyo kültür teknikleri = Embryo culture techniques ; Embriyotoksik etki = Embryotoxic effect ; Fetal gelişim = Fetal development ; Teratojenler = Teratogens ; Toksisite = Toxicity

Özet:
Hamilelikteki bulantı ve kusma genel bir şikayettir ve uzun sürdüğü zaman sıklıkla farmakolojik tedavi gerektirir. Bunla birlikte antiemetik ilaçların embriyonik büyüme üzerine toksik ve teratojenik etkisi belirli değildir. Böylece antiemetik olarak kullanılan metoklopramid, dimenhidrinat ve trimetobenzamid HCl'nin embriyonik büyüme ve gelişme üzerine direkt toksik ve teratojenik etkilerini rat embriyo kültürü tekniği ile araştırmayı ve karşılaştırmayı amaçladık.9,5 günlük embriyolar disseke edilip ve 48 saat kültüre edildi. Kontrol grubu için kültür ortamı olarak tam rat serumu kullanılırken, deney grupları için seruma farklı konsantrasyonlarda metoklopramid (10-50µg/ml), dimenhidrinat (2,5-20µg/ml) ve trimetobenzamid HCl (25-100µg/ml) eklendi. Her konsantrasyon için en az 10 embriyo kullanıldı. Antiemetiklerin toplam morfolojik skor, yolk sak çapı, tepe-kıç mesafesi ve somit sayısı gibi embriyonik gelişimsel parametreler üzerine doza bağlı etkileri morfolojik yöntem kullanılarak karşılaştırıldı. Embriyolar malformasyonlar bakımından değerlendirildi.Kontrol embriyoları ile karşılaştırıldığında, antiemetik kullanılan embriyolarda doza bağlı olarak tüm büyüme ve gelişme parametrelerinde belirgin düşüş belirlendi. Trimetobenzamid HCl'nin metoklopramid ve dimenhidrinat'a göre daha fazla gelişimsel toksisiteye sebep olduğu bulundu. Dimenhidrinate hematom, mikrosefali, anormal fleksiyon deformitesi, ödem ve orta beyin deformitesine sebep olurken, trimethobenzamide HCl ise önemli derecede, hematom, maksiller deformite, nöral tüp defekti, anormal fleksiyon deformitesi ve somit deformitesine neden olmaktaydı. Kullanılan tüm ajanlarda nükleer DNA fragmentasyonu oluşumu açısından, kontrol grubu ile deney grupları arasında farklılık gözlenmedi.Çalışmada üç farklı antiemetik ilacın da rat embriyoları üzerine doza bağlı gelişimsel toksisitesi belirlendi. Bunlardan trimetobenzamid HCl, metoklopramid ve dimenhidrinat ile karşılaştırıldığında embriyonik gelişimsel parametreler üzerine daha toksik bulundu. Ayrıca teratojenik potansiyelinin de daha fazla olduğu belirlendi.Anahtar Sözcükler: Antiemetikler; toksisite; teratojenite; rat embriyosu; in vitro kültür yöntemi.

Abstract:
Nausea and vomiting in pregnancy is a common complaint and when long-standing, pharmacological treatment is often needed. However, the toxic and teratogenic effects of antiemetic drugs on embryonic development are not clear. Therefore, we aimed to investigate and compare the direct toxic and teratogenic effects of metoclopramide, dimenhydrinate and trimethobenzamide HCl, antiemetic drugs, on embryonic growth and development in cultured rat embryos.9,5 day embryos were dissected and cultured for 48 hours. Whole rat serum was used as a culture medium for the control group while different concentrations of metoclopramide (10-50µg/ml), dimenhydrinate (2,5-20µg/ml) and trimethobenzamide HCl (25-100µg/ml) were added to serum for the experimental groups. At least 10 embryos were used for each concentration. Dose-dependent effects of antiemetics on embryonic developmental parameters such as total morphological score, yolk sac diameter, crown-rump lenght and somit number were compared using morphological method. Embryos were evaluated for the presence of any malformations.The antiemetics significantly decreased all growth and developmental parameters dose dependently when compared with the control embryos. While trimethobenzamide HCl was found to cause more developmental toxicity than metoclopramide and dimenhydrinate. Dimenhydrinate also caused haematoma, microcephaly, abnormal tail torsion, oedema, and middle brain deformity most frequently while trimethobenzamide HCl caused haematoma, maxillary deformity, open neural tube, abnormal tail torsion and somite deformity at the significant level. There was no difference regarding the fragmentation of nuclear DNA of the all used three different agents, in different concentrations, between controls and experiment groups.In this study, dose-dependent developmental toxicity of three different antiemetics on rat embryos was determined. Trimethobenzamide HCl was found to be more toxic compared with metoclopramide and dimenhydrinate on embryonic developmental parameters. It was also determined to have more teratogenicity potential.Key words: Antiemetics; toxicity; teratogenicity; rat embryos; in vitro culture method.