Serebral kortikal gelişim malformasyonları ile ilgili olabilecek aday gen ve bölgelerin belirlenmesi
Identifiction of candidate genes and regions associated with malformation of serebral cortical development
Yazar: SİNEM AĞILKAYA
Danışman: PROF. DR. SULTAN CİNGÖZ
Dokuz Eylül Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2014
Konu: Genetik = Genetics ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Genetik = Genetics ; Genler = Genes ; Malformasyonlar = Abnormalities ; Serebral korteks = Cerebral cortex

Özet:
Serebral kortikal (SK) gelişim malformasyonları, serebral korteksin proliferasyon, diferansiyasyon, migrasyon ve organizasyonunu içeren oluşum basamaklarında meydana gelen abnormaliteler sonucu oluşan malformasyonlardır. Genetik alanındaki gelişmeler ile birlikte SK malformasyonları ile ilişkili yeni gen bölgeleri tanımlanmış olsada birçok SK malformasyonunun genetik temelleri hala bilinmemektedir. 
Bir kilobaz ve birkaç megabaz arasında değişebilen uzunluktaki DNA segmentinin kaybı ya da kazanılması ile oluşan kopya sayısı değişikliklerinin (CNV) önemlerinin anlaşılması ile hızlanan çalışmalarla CNV'lerin birçok nörogelişimsel bozuklukla ilişkileri ortaya konmuştur. Bizim çalışmamızda yüksek çözünürlüklü SNP dizin kullanılarak SK gelişim malformasyonlu 18 çocuk hastada hastalık fenotipi ile ilişkili olabilecek aday gen ve gen bölgelerini belirlemek için tüm genomda CNV'ler belirlendi. Belirlenen CNV değişikliklerinin biyoinformatik analizlerinin ardından; 1q42.2, 2q13, 3q13.13q13.33, 9q22.2q22.31 delesyon ve 15q11.2, 16p13.11 duplikasyon bölgeleri olası aday olarak belirlenerek, konfirmasyonları ve kalıtımlarının anlaşılması için hasta, anne, baba üçlüsünde qPCR ile araştırıldı. 1q42.2 delesyonu literatürde benzer fenotipli hastalarda elde edilen delesyon bölgeleri ile haritalanarak DISC1 genini içeren en küçük çakışan bölge elde edildi ve hasta fenotipi ile ilişkili olabilecek aday gen olarak önerildi. De nova olan 3q13.13q13.33 delesyonu büyüklüğünden ve içerdiği genlerin önem ve fazlalığı açısından hastanın fenotipi ile ilişkili olabilecek gen bölgesi olarak önerildi. 9q22.2q22.31 delesyonu hastamızın fenotipi yanı sıra immün sistemle ilişkili klinik sonuçlarla, 16p13.11 duplikasyon bölgeleri hastanın fenotipik özelikleri yanı sıra hipoplazik parmak fenotipi ile ilişkili olmaya aday gösterildi.
Çalışmamız sonucunda belirlenen aday CNV bölgeleri ile SK gelişimsel malformasyonlu bireylerde yapılan genomik ilişkilendirme çalışmalarına katkı sağlanarak, elde ettiğimiz yeni verilerin bu malformasyonların gruplandırılmasında kullanılacağını, kişiye özel tanı ve tedavideki gelişmelere destek olunacağı öngörülmektedir.

Abstract:
Malformations of cerebral cortical (CC) development are abnormalities that include malformations, occur due to abnormalities during the proliferation, differentiation, migration and organization processes of formation of the cerebral cortex. Despite increasing identification gen regions associated with malformations of CC development with the recent developments in the genetics, the basis of many malformations of CC are still unknown. 
Along with the understanding of the importance of copy number variations which occur gains or losses of the DNA segments changes 1kb to several Mb, studies have demonstrated  that the CNVs are linked to many various neurodevelopmental diseases. In our study, we detected the whole genome CNVs by using SNP array to describe possible candidate gene and gene regions that might be in association with the phenotype in 18 children with malformation of CC development. In subsequence to the bioinformatics analysis of the detected CNV changes; 1q42.2, 2q13, 3q13.13q13.33, 9q22.2q22.31 deletions and 15q11.2, 16p13.11 duplications were selected as candidates and were analysed to confirm and detect the heredity by using qPCR. Deletion in 1q42.2 was overlapped with the deletion regions of the patients with the similar phenotype that reported previous studies and the smallest overlapped region including DISC1 gene were suggested as a plausible candidate associated gene. 3q13.13q13.33 de nova deletion region were suggested as a region which could be associated with the phenotype of our patient, due to its large size and the importance of the genes. 9q22.2q22.31 deletion were suggested as a region which could be plausible candidate associated region with phenotype of the patient and especially weakended immune system. 16p13.11 duplication were suggested as a region which could be plausible candidate associated phenotype of patient and especially hypoplasic fingers phenotype.
We suggest to contribute the genomic studies with malformation of CC development due to the detected novel candidate CNV regions as a results of our study. Additionally we suggest that our novel candidate regions contribute to make a new grouping of malformations and personal diagnosis and treatments.