Multipl skleroz hastalarının klinik, laboratuvar ve tedavi yanıtlarının incelenmesi
Analysis of clinical, laboratory and treatment responses of multiple sclerosis (Ms) patients
Yazar: ŞEVKET OZAN DÖRTKOL
Danışman: PROF. DR. MURAT KÜRTÜNCÜ
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Nöroloji = Neurology

Özet:
Giriş ve Amaç: 
Multipl sklerozun (MS) dünyada 2,3 milyon kişiyi etkilediği tahmin edilmektedir. Longitudinal çalışmalar, MS prevalansında artış olduğunu ortaya koymaktadır. Engellilik değerlendirilmesine yönelik olarak 1953'te engellilik durumu ölçeğinin (DSS) geliştirilmiş ve bu ölçek 1983'te genişletilmiş engellilik durumu ölçeğine (EDSS) dönüştürülmüştür. Klinik gelişmelere rağmen MS tanısı halen klinik bir tanı olmaya devam etmektedir. MS'in başlangıç kliniği lezyonun yerine, süresine ve seyrine göre oldukça heterojendir. Güçsüzlük, duysal işlevlerde kayıplar, dengesizlik, sfinkter disfonksiyonu, görme kaybı, çift görme, kognitif disfonksiyon, trigeminal nevralji hastalığın temel semptomları arasındadır. MS seyrinde en az 24 süren yeni bulguların ortaya çıktığı veya önceden var olan bulguların kötüleştiği dönemler atak olarak tanımlanır. Atak tedavisinde metilprednizolon, adrenokortikotropik hormon ve plazmaferez kullanılır. Hastalık modifiye edici tedaviler ise üç basamakta sınıflandırılır. Birinci basamak tedaviler arasında interferonlar, glatiramer asetat, teriflunomid ve dimetilfumarat yer alırken; ikinci ve üçüncü basamak tedaviler arasında ise fingolimod, natalizumab, okrelizumab, alemtuzumab, kladribin gibi tedaviler yer almaktadır.
Yöntem: 
Çalışmamıza İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Nöroloji Ana Bilim Dalı Multipl Skleroz ve Miyelin Hastalıkları Biriminde 1980–2020 yılları arasında MS tanısı ile takip edilen hastalar retrospektif olarak değerlendirilmiştir.  
Hastaların demografik özellikleri (yaş, cinsiyet, eğitim durumu, sigara ve alkol kullanımı), klinik (MS alt tipleri, MS ataklarının özellikliği) ve laboratuvar özellikleri (OKB) ile bunların prognostik değeri, hastaların eğitim düzeyi ile toplumun eğitim düzeyinin ilişkisi, tanı alan hastaların yıllar içindeki cinsiyet değişimi, fingolimod tedavisi ile gelişen yan etkiler, hastalığın doğal ilerleme hızı, atakların presipitasyon eğilimi ve tedavi yanıtları ile MSFC ile EDSS ölçeğinin korelasyonu değerlendirilmiştir.
Bulgular: 
Çalışmaya 488 erkek (%30,9), 1092 kadın (%69,1) olmak üzere 1580 hasta dahil dilmişti. Hastaların ortalama yaşı 29,4±9,8 idi. Sigara kullanım oranı erkeklerde %55,7, kadınlarda ise %44,3'tü. Hastaların %38,5'si üniversite mezunuyken, %34,2 ilköğretim, %24,4'ü lise ise mezunuydu. Hastaların %13,9'unda ailede MS öyküsü vardı. Hastalar MS alt tiplerine göre incelendiğinde %70,5'i RRMS, %7,2'si SPMS, %6,1'i PPMS, %2,5'i RPMS ve %13,7'si tek atak MS idi. 
Hastaların eğitim düzeyi toplum eğitim düzeyinden yüksekti. Özürlülük progresyonunda erkek cinsiyet, düşük eğitim düzeyi ve progresif MS alt tipleri olumsuz etkiliyken; sigara kullanımı, aile hikayesi, oligoklonal bant pozitifliğinin herhangi bir etkisi gösterilemedi. 
Motor, serebellar ve spinal başlangıçlı semptomları olan hastalarda progresif MS formlarına dönüşüm ihtimali anlamlı şekilde yüksekken; beyin sapı, duysal ve optik nevrit olan hastalarda ataklı MS formlarına dönüşüm ihtimali daha yüksekti. EDSS 6 özürlülük düzeyine ulaşmış olan hastaların özürlülük seyri incelendiğinde hastaların EDSS 3'e ulaşma süreleri arasında belirgin fark olmasına karşın, EDSS 3'ten EDSS 6'ya ilerleme hızları arasında bir fark olmadığı izlendi. 
İlaçların kesim nedenleri incelendiğinde birinci basamak ilaçlarda yetersiz etki en sık nedendi. Okrelizumab, tedavide devamlılık süresi en yüksek ilaçtı. Birinci basamak enjektabl ilaçlar kesim nedenlerine göre incelendiğinde; yan etki açısından birbirlerinden farklılık bulunmamakla birlikte glatiramer asetatın ise yetersiz etki açısından diğer ilaçlara göre en çok kesilen tedaviydi. 
Hastaların ataklarının zamansal dağılımı incelendiğinde ilk beş atak arasındaki ortanca süre sırasıyla 2,0; 1,7; 1,5; 1,3 iken sonraki ataklar arasındaki ortanca değerler 0,9 ila 1,1 arasında değişmekteydi. İlk dört atak arası sürelerin beşinci ataktan sonraki ataklardan anlamlı derece daha uzun olduğu görüldü (Kruskal-Wallis, p0,01). Beşinci atağa dek ataklar arasındaki sürenin değişkenlik gösterirken bu ataktan sonra atakların düzenli aralıklar ile tekrarlayarak presipite etme eğiliminde olduğu görüldü. 
Atakların klinik özelliklerinin tedavi yanıtına etkisi incelendiğinde çok değişkenli modellerde sadece atak şiddeti ve lokalizasyonun düzelme üzerine belirleyici olduğu saptanırken; steroid süresi ve cinsiyetin her iki analizde ataktan düzelme durumunda belirleyici olmadığı bulundu. Ayrıca atakların bir önceki atağın niteliğine uyum gösterme eğiliminde olduğunu gözlemledik. 
EDSS ile MSFC testinin korelasyonun incelenmesinde EDSS ölçeğinin 25 adım yürüme testi ile ılımlı düzeyde korele (ρ: 0,5), el kavrama kuvveti ile zayıf negatif korele (ρ: -0,2) olduğu görüldü. EDSS ile psikiyatrik değerlendirmelerin korelasyonunda ise Hamilton depresyon ölçeği (ρ: 0,3), algılanan stres ölçeği (ρ: 0,3) ve yorgunluk şiddeti ölçeği (ρ: 0,4) arasında hafif korelasyon vardı. EDSS'nin en korele olduğu test 9 delikli peg testi olup bu test ile EDSS arasında güçlü korelasyon (ρ: 0,6) vardı. MSFC ile değerlendirilen diğer parametreler ile el kavrama gücü arasında ise belirgin bir korelasyon izlenmemiştir (ρ: 0,1 – 0,2). Sembol rakam modaliteleri testinin 25 adım yürüme testi (ρ: -0,4) ve 9 delikli peg testi (ρ: -0,5) ile de hafif negatif korele olduğu görülmüştür. 9 delikli peg testi ile 25 adım yürüme testi arasında ılımlı korelasyon (ρ: 0,5) izlendi. SDMT beklendiği gibi EDSS ile ılımlı negatif koreleydi (ρ: -0,5). Hastaların el kavrama güçleri değerlendirilerek 10 farklı persentil oluşturuldu. 
Tartışma ve sonuç: 
Progresyonda daha riskli olduğu gösterilen düşük eğitim düzeyli ve erkek hastaların takibinde daha olunması önem arz etmektedir. 
İlk atağı motor, serebellar veya spinal nitelikte olan hastaların progresif MS alt gruplarında yer alma ihtimali daha yüksek gösterilmiş olup bu bulgu bu hastaların tedavisinde seçilecek hastalık modifiye edici ilaçların seçiminde bir yol gösterici olabilir. 
Beşinci atağı geçirmek ve EDSS özürlülük düzeyi 3'e ulaşmak hastalık seyrinde bir dönüm noktası konumunda olup bu aşamaya dek etkin tedavi edilmesi kritik önem taşımaktadır.  
Atak tedavisinde kritik bulgular olarak ağır şiddetli atak, duysal ataklar, duysal ve motor bulguların birlikte olduğu ataklar ve serebellar ataklar etkili faktörler olarak gösterilmiş olup bu atakların tedavi ile tam düzelme ihtimali diğer atak tiplerine göre daha yüksektir. 
MSFC birçok açıdan EDSS ile korele gibi görünse de özellikle psikiyatrik testler ve el kavrama gücü ile korelasyonları düşüktü. Bu bulgu EDSS ölçeğinin eksik bıraktığı bu alanlara yönelik farklı ölçekler ile hastaların değerlendirilebileceğini ve MSFC'de bu testlere odaklanılması gerektiğini düşündürmüştür.

Abstract:
Introduction and Objective: 
It is estimated that multiple sclerosis (MS) affects 2.3 million people worldwide. Longitudinal studies reveal an increased prevalence of MS. For the assessment of disability, the disability status scale (DSS) was developed in 1953 and this scale was converted to the expanded disability status scale (EDSS) in 1983. Despite clinical advances, the diagnosis of MS still remains a clinical diagnosis. The initial clinic of MS is quite heterogeneous according to the location, duration and course of the lesion. Weakness, loss of sensory modalities, imbalance, sphincter dysfunction, vision loss, diplopia, cognitive dysfunction, trigeminal neuralgia are among the main symptoms of the disease. Periods in the course of MS, lasting at least 24, in which new findings appear or pre-existing findings worsen are defined as relapses. Methylprednisolone, adrenocorticotropic hormone and plasmapheresis are used in the treatment of relapses. Disease-modifying therapies are classified in three steps. First-line treatments include interferons, glatiramer acetate, teriflunomide and dimethylfumarate; second and third-line treatments include treatments such as fingolimod, natalizumab, ocrelizumab, alemtuzumab, and cladribine. 
Method: 
In our study, patients who were followed up with the diagnosis of MS in the Multiple Sclerosis and Myelin Diseases Unit of Istanbul University, Istanbul Faculty of Medicine, Department of Neurology between 1980 and 2020 were evaluated retrospectively.
The demographic characteristics of the patients (age, gender, education level, smoking and alcohol use), clinical features (MS subtypes, characteristics of MS attacks), and laboratory features (MRI findings) along with their prognostic value were evaluated in this study. Additionally, the relationship between patients' education level and the education level of the general population was examined. Furthermore, changes in gender distribution among diagnosed patients over the years were analyzed. The study also investigated the side effects associated with fingolimod treatment, the natural progression rate of the disease, the precipitating tendencies of attacks, and treatment responses. The correlation between the Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) and the Expanded Disability Status Scale (EDSS) was also assessed.
Findings: 
A total of 1580 patients, including 488 men (30.9%) and 1092 women (69.1%), were included in the study. The mean age of the patients was 29.4±9.8 years. The rate of smoking was 55.7% for men and 44.3% for smokers. While 38.5% of the patients were university graduates, 34.2% were primary school graduates and 24.4% were high school graduates. A family history of MS was present in 13.9% of the patients. According to the MS subtypes of the patients, 70.5% had RRMS, 7.2% was SPMS, 6.1% was PPMS, 2.5% was RPMS and 13.7% had single episode MS.
The education level of the patients was higher than the general population's education level. The disability progression was found to be negatively influenced by factors such as male gender, low education level, and progressive subtypes of multiple sclerosis (MS). However, no significant effects were observed in relation to smoking, family history, and oligoclonal band positivity.
Patients presenting with motor, cerebellar, and spinal onset symptoms exhibit a significantly elevated probability of transitioning to progressive forms of multiple sclerosis (MS). Conversely, individuals with brainstem, sensory, and optic neuritis symptoms are more prone to transforming into relapsing forms of MS. Upon analyzing the disability progression of patients who reached the EDSS 6 disability level, it was noted that while a significant difference existed in the time taken by patients to reach EDSS 3, there was no disparity in the rate of progression from EDSS 3 to EDSS 6.
Upon investigating the factors contributing to drug discontinuation, it was found that inadequate effectiveness was the primary reason for discontinuing first-line drugs. Ocrelizumab exhibited the longest treatment duration among the drugs studied. In terms of discontinuation reasons for first-line injectable drugs, while there was no discernible difference in terms of side effects, glatiramer acetate had the highest discontinuation rate due to insufficient effectiveness when compared to other drugs.
Upon analyzing the temporal distribution of patient relapses, it was found that the median duration between the first five relapses was as follows: 2.0, 1.7, 1.5, and 1.3, respectively. However, the median durations between subsequent relapses ranged from 0.9 to 1.1. Notably, the intervals between the first four relapses were significantly longer than the relapses occurring after the fifth relapse (Kruskal-Wallis test, p<0.01). While the duration between relapses varied considerably until the fifth relapse, it was observed that subsequent relapses tended to occur at regular intervals.
When the effect of the clinical features of the relapses on the treatment response was examined, it was observed that only the severity and localization of the relapses were significant determinants of recovery in multivariate models. On the other hand steroid duration and gender were not found to be predictive of recovery from relapse in both analyzes. Additionally, we observed a trend where relapses tended to exhibit similarities to the nature of the preceding relapse.
In the assessment of the correlation between the expanded disability status scale (EDSS) and the multiple sclerosis functional composite (MSFC) test, we observed that the EDSS scale displayed a moderate positive correlation (ρ: 0.5) with the 25-foot walk test, while it showed a weak negative correlation (ρ: -0.2) with hand grip strength. In the correlation analyses between EDSS and psychiatric assessments, a mild correlation was observed between the Hamilton depression scale (ρ: 0.3), the perceived stress scale (ρ: 0.3), and the fatigue severity scale (ρ: 0.4). The 9-hole peg test exhibited the strongest correlation (ρ: 0.6) with the EDSS scale. A strong positive correlation was observed between the 9-hole peg test and the EDSS, indicating a significant association between these measures. No significant correlation was observed between the handgrip strength and other parameters assessed by MSFC (ρ: 0,1 – 0,2). The symbol digit modalities test (SDMT) showed a mild negative correlation with the 25-foot walk test (ρ: -0,4) and the 9-hole peg test (ρ: -0,5). A moderate correlation (ρ: 0,5) was observed between the 9-hole peg test and the 25-foot walk test. As expected, the SDMT showed a moderate negative correlation with EDSS (ρ: -0,5). To assess patients' handgrip strengths, a percentile ranking was created, dividing the data into ten equal intervals or percentiles. This approach allows for a standardized evaluation and comparison of individuals' handgrip strengths based on their position within the distribution.
 

Conclusions: 
Close monitoring of patients with lower education levels and male patients is crucial, as they have been identified as being at higher risk for disease progression. Furthermore, patients experiencing a motor, cerebellar, or spinal first relapse have demonstrated a greater likelihood of being classified into progressive multiple sclerosis (MS) subgroups. This finding can inform the selection of appropriate disease-modifying drugs for the treatment of these patients, emphasizing the importance of personalized treatment strategies based on individual clinical characteristics.
Reaching the fifth relapse and attaining an EDSS disability level of 3 marks a significant milestone in the progression of the disease, highlighting the crucial need for early and effective intervention before this stage is reached. When it comes to treating relapses, severe relapses, sensory relapses, relapses involving both sensory and motor symptoms, and cerebellar relapses have been identified as key indicators. These types of relapses have a higher probability of complete recovery with appropriate treatment compared to other types of relapses. Recognizing and promptly addressing these critical indicators can greatly impact the overall outcome and management of the disease.
While the MSFC showed correlations with the EDSS in various aspects, it notably exhibited lower correlations with psychiatric tests and handgrip strength. This observation led us to consider that patients should be evaluated using different scales specifically designed for these areas, which are not adequately captured by the EDSS scale. Therefore, it is important to emphasize the inclusion of such tests in the MSFC assessment, allowing for a comprehensive evaluation of patients across multiple functional domains affected by MS. By incorporating these additional measures, a more comprehensive understanding of patients' clinical status can be obtained.