Alzheimer hastalığında aromataz ve seladin-1 arasındaki etkileşimin araştırılması
Investigation of the interaction between aromatase and seladin-1 in alzheimer's disease
Yazar: HANDE KARAHAN
Danışman: PROF. DR. EMİNE PELİN KELİCEN UĞUR
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2015
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Alzheimer hastalığı = Alzheimer disease ; Aromataz = Aromatase ; Nöronlar = Neurons ; Seladin-1 = Seladin-1 ; Östrojenler = Estrogens

Özet:
Alzheimer hastalığı (AH), tüm dünyada görülme sıklığı giderek artan, ancak henüz etkin bir tedavisi bulunmayan önemli bir sağlık sorunudur. Nörodejeneratif olaylarla ilişkilendirilen ve AH'de düzeyleri azalan aromataz ve seladin-1 proteinleri arasında bir ilişki olabileceği ve bunun AH'nin moleküler mekanizmalarından biri olabileceği düşünülmüştür. AH'de bu proteinler arasındaki olası ilişkiyi doğrulamak ve bu doğrultuda yeni terapötik hedefleri belirlemek bu tez çalışmasının amacını oluşturmaktadır. Bu amaçla in vitro aromataz ve seladin-1 inhibitörü uygulanan insan nöroblastoma hücrelerinde; in vivo intraserebroventriküler (icv) aromataz veya seladin-1 inhibitörü enjekte edilen sıçanlarda ve bu genlerin silindiği transgenik AH'li farelerde protein düzeylerindeki değişiklikler karşılaştırılmıştır. Hücre kültüründe yapılan farmakolojik inhibisyon deneylerinde seladin-1 protein düzeyinin, aromataz enzim inhibisyonu sonucu arttığı gözlenmiş ve bu, kolesterol- ve östrojen-aracılı koruyucu/kompansatuvar mekanizmalarda artış olarak değerlendirilmiştir. Akut ve kronik icv inhibitör uygulaması deneylerinde kronik seladin-1 inhibisyonunun hipokampal aromataz düzeyinde azalmaya neden olması, bu enzimler arasında protein düzeyinde de bir etkileşim olabileceğini düşündürmüştür. Bunun yanında transgenik AH'li farelerin beyinlerinde görülen yaygın beta-amiloid (Aβ) peptid üretimi ve seladin-1 geni silinmiş Alzheimer'lı erkek farelerde görülen aromataz artışı da bu proteinler arasındaki ilişkiyi destekler niteliktedir. Bu bilgilerden yola çıkarak aromataz ve seladin-1 genlerinin veya enzimlerinin modülasyonu ile AH'ye karşı koruyucu veya tedavi edici etkinliği olan yeni terapötik yaklaşımlar geliştirilebilir.

Abstract:
Alzheimer's disease (AD) is a significant health problem with a gradually increasing incidence in the world, however the efficient therapy has not been established yet. It is thought that there may be a relationship between aromatase and seladin-1 proteins, which are related to neurodegenerative events and of which levels are decreasing in AD, this can be one of the molecular mechanisms of AD. Verifying the potential relationship between these proteins and accordingly determining new therapeutic targets constitute the aim of this thesis. In the aim of revealing this relationship, the changes in protein levels were compared in vitro in aromatase and seladin-1 inhibitor administered human neuroblastoma cells; in vivo in intracerebroventricular (icv) aromatase or seladin-1 inhibitor injected rats and in transgenic AD mice in which these genes were knocked-out. In pharmacological inhibition experiments in cell culture, we observed that seladin-1 protein level was increased after aromatase enzyme inhibition and this is evaluated as the increase in cholesterol- and estrogen-mediated protective/compensatory mechanisms. It is thought that there may be a relationship between these enzymes at the protein level, after observing the decrease in hippocampal aromatase level following chronic seladin-1 inhibition in acute and chronic icv inhibitor administration experiments. Moreover, the widespread beta-amyloid (Aβ) peptide production in the brains of transgenic AD mice and the increase in aromatase in seladin-1 knocked-out AD male mice, also support the relationship between these proteins. According to these results, new therapeutic approaches, which have protective or therapeutic activities against AD, can be developed by modulating aromatase and seladin-1 genes or enzymes.