3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A (HMG KoA) redüktaz inhibitörü atorvastatinin varlığında çeşitli spazmojen ajanlara karşı damar düz kas reaktivitesinin incelenmesi
The Investigation of vascular smooth muscle reactivity to various spasmogenic agents in the presence of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase (HMG CoA) inhibitor, atorvastatin
Yazar: FATOŞ İLKAY ALP
Danışman: DOÇ.DR. SÖNMEZ UYDEŞ-DOĞAN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2002
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
VI. ÖZET Etkilerini karaciğerde kolesterol biyosentezini azaltarak ve DDL reseptör aktivasyonunu stimüle ederek gösteren statinler; kolesterol biyosentezinde hız kısıtlayıcı enzim olan 3-hidroksi-3-metilglutaril KoA (HMG-KoA) redüktazın spesifik ve kompetitif inhibitörleridir. Kolesterol düzeylerini düşürücü etkileri açısından diğer hipolipidemik ilaçlara göre daha etkin olan statinler hiperkolesteroleminin tedavisinde tercih edilmektedirler (35,66). Son yıllardaki çalışmalar, statinlerin plazma kolesterol düşürücü etkilerinden bağımsız olarak antiaterosklerotik, endotel disfonksiyonunu iyileştirici, antioksidan, antiinflamatuvar ve antitrombotik etkilerinin de olduğunu göstermektedir. Çalışmamızda statinler içerisinde kolesterol düşürücü etkisi en fazla ve yan ömrü en uzun olan olan atorvastatinin izole sıçan aortasının reaktivitesi üzerine etkisi incelenmiştir. İzole sıçan aortasının halka şeklinde hazırlanan preparatları 37°C'deki ve %5 CC>2+%95 O2 ile havalandırılan izole organ banyo sistemine 1 g ön gerim verilerek takılmıştır. Endotel kapasitesinin test edilmesinin ardından, dokular atorvastatinin çeşitli konsantrasyonları (10"7- 10"4 M) ile 30 dakika süreyle inkübe edilmiş ve atorvastatin varlığında NA (KT8- 10-4 M), ET-1 (KT10- 10'7 M) ve K+ (10-100 mM) gibi kastırıcı ajanların konsantrasyon-bağımlı etkileri çalışılmıştır. izole sıçan aorta halkalarının düşük konsantrasyonlarda (10"7, 10"6 M ) atorvastatin ile inkübasyonu NA'nın maksimum kasılma cevaplılığında anlamlı bir değişiklik oluşturmamış ancak EC50 değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik meydana getirmiştir. Benzer şekilde dokuların 10"6 M atorvastatin ile inkübasyonu ET-1 'in maksimum kastırıcı etkisini değiştirmemiş ancak EC50 değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik meydana getirmiştir. İzole sıçan aorta halkalarının daha yüksek konsantrasyonlarda atorvastatin (10"5, 10"4 M ) ile 75inkübasyonu ise hem NA hem de ET-l'in konsantrasyon bağımlı kastırıcı etkilerini istatistiksel olarak anlamlı düzeyde inhibe etmiş ve EC50 değerlerini arttırmıştır. Öte yandan reseptör aracısız olarak etki eden K+nın izole sıçan aortasında oluşturduğu konsantrasyon bağımlı kastıncı etkileri atorvastatinin düşük ve yüksek konsantrasyonlarının (10"6~ 10^ M) inkübasyonu ile anlamlı düzeyde azaldığı ancak EC50 değerlerini anlamlı düzeyde değiştirmediği gözlenmiştir. 9 Dokuların kolesterolün öncül maddelerinden mevalonat (10" M) ile inkübasyonu, atorvastatinin (10"4 M) NA ve ET-l'in kastırıcı etkileri üzerindeki inhibitor etkisini istatistiksel olarak anlamlı düzeyde geriye döndürmüş, ancak K+'nın konsantrasyon bağımlı kastırıcı etkisi üzerinde herhangi bir değişiklik oluşturmamıştır. Bulgularımız izole sıçan aorta halkalarında atorvastatinin kısa süreli inkübasyonunun (30 dakika),konsantrasyon bağımlı olarak, NA, ET-1 ve K+ gibi spazmojen ajanların kastırıcı etkilerini istatistiksel olarak anlamlı düzeyde inhibe ettiğini göstermektedir. Bu inhibitor etkinin NA ve ET-1 kasılmalarında mevalonat yolağı inhibisyonu üzerinden olduğu ; K+ kasılmasında ise voltaj bağımlı kanallardan hücre içine kalsiyum girişinin engellenmesi ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Sonuç olarak bulgularımız atorvastatinin kolesterol düşürücü etkiden bağımsız bir mekanizma ile, vasküler reaktivite üzerinde akut bir etkisi olduğunu göstermekte ve bunun atorvastatinin tedavideki önemine yeni bir yaklaşım getireceğini düşündürmektedir. 76

Abstract:
VII. SUMMARY The investigation of vascular smooth muscle reactivity to various spasmogenic agents in the presence of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase (HMG CoA) inhibitor, atorvastatin. Statins acting by lowering cholesterol biosynthesis and stimulating LDL receptor activation in the liver, are spesific and competitive inhibitors of HMG reductase, which is the rate limiting enzyme in cholesterol biosynthesis. Due to their high effectiveness in lowering cholesterol levels in comparison to the other hypolipidemic agents, statins are the choice of drugs in the treatment of hypercholesterolemia. Recent studies showed that statins have antiatherosclerotic, endothelial dysfunction recovering, antioxidant, antiinflamatory and anthrombotic activities independent from their cholesterol lowering effects. In the present study, we aimed to investigate the effects of atorvastatin, the most hypolipidemic statin with the longest half-time, on reactivity of isolated rat aorta was prepared as ring preparations and mounted in a 10 ml organ bath system at 37°C, aerated with %5 CO2 + %95 O2. After determination of the endothelium capacity, the tissues were incubated with the various concentrations (10"7- 10"4 M) of atorvastatin for 30 minutes. Following the incubation with atorvastatin, the concentration-response curves to spasmogenic agents such as NA (10~8 - 10"4 M), ET-1 (10"10-10"7 M) and K+ (10-100 mM) were maintained. The incubation of isolated rat aorta rings with low concentrations (10" -10 M) of atorvastatin didn't make a statistically significant change in the maximum contraction responses of NA but change EC50 values significantly. Similar to NA, there was no significant change in the maximum contraction response of ET-1 when incubated with 7710"6 M atorvastatin whereas the EC50 values altered significantly. The incubation of isolated rat aorta rings with high concentrations (KT^IO"4 M) of atorvastatin inhibited statistically both ET-1 and NA-induced concentration-dependent contractions and increased EC50 values. On the other hand, the nonreceptor acting agent, K+-induced concentration-dependent contractions were significantly attenuated with the incubation of atorvastatin by both low and high concentrations (10"6 - 10"4 M) but there was no significant change in EC50 values. Besides, incubation with cholesterol precursor, mevalonate (10"2 M) reversed statistically significantly the inhibitory effects of atorvastatin (10"4 M) on NA and ET- 1 -induced contractions, however there was no change in K+-induced concentration- dependent contractions. Our results reveal that the incubation of isolated rat aorta rings with atorvastatin for a short time (30 min.) decreased statistically significantly the contraction responses of spasmogenic agents such as NA, ET-1 and K+in a concentration-dependent manner. This inhibitory effect is thought to be through inhibition of mevalonate pathway for NA and ET-1 contractions and to blockade of Ca"*-1" entry through the voltage-dependent channels for K+ contraction. In summary, our findings show that atorvastatin has an acute effect on vascular reactivity independent of its cholesterol lowering activity which may offer to a new approach in the therapeutic potential of atorvastatin. VIII. KAYNAKLAR 78