Benign hematolojik hastalık tanısı ile hematopoietik kök hücre transplantasyonu uygulanan çocuk olgularda atg ilişkili serum hastalığı
Serum sickness following antithymocyte globulin in allogenic heamatopoietic stem cell transplantation in children with benign heamotologic disease
Yazar: BANU KATLAN
Danışman: DOÇ. DR. DİLBER TALİA İLERİ
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Globülinler = Globulins ; Hematoloji = Hematology ; Hematopoetik kök hücreler = Hematopoietic stem cells ; Hücre nakli = Cell transplantation ; Kan hastalıkları = Hematologic diseases ; Kan testleri = Hematologic tests ; Kök hücreler = Stem cells ; Serum = Serum ; Serum hastalığı = Serum sickness ; Çocuklar = Children

Özet:
Benign Hematolojik Hastalık Tanısı ile Allojenik HKHN uygulanan çocuk olgularda ATG tedavisi ilişkili Serum hastalığı
Giriş, Gerekçe ve Amaç: Hemaptopoietik kök hücre nakli birçok malign ve benign hematolojik hastalığın tedavisinde küratif amaçla uygulanan bir tedavi seçeneğidir. Antitimosit globulin (ATG) preparatları HKHN uygulanan olgularda graft rejeksiyonu ve graft versus host hastalığı insidansının azaltmak amacı ile hazırlama rejim tedavisinde artan sıklıkta kullanılmakta olan poliklonal yapıda bir antikordur. Artan sıklıkta kullanılması infüzyon sırasında gelişebilen alerjik reaksiyonlar, ateş, karaciğer yetmezliği, solunum sıkıntısı gibi etkileri yanısıra hematolojik toksisite, artmış enfeksiyon riski ve serum hastalığı gibi ATG tedavisi yan etkilerini de artırmaktadır. Bu yan etkilerin en önemlililerinden biri serum hastalığıdır. Serum hastalığı solid organ nakillerinde %1.5-15.9; hematolojik hastalıklarda %2.6-100 arasında değişen sıklıklarda bildirilmektedir. Buna rağmen en sık kullanım alanlarından bir diğeri olan HKHN olgularında ATG yan etkisi olarak serum hastalığı bildirilen sınırlı sayıda çalışma bulunmakta ve bu çalışmalarda serum hastalığı sıklık, risk faktörleri ve klinik özelliklerine değinilmemektedir. Biz bu çalışmada HKHN uyguladığımız çocuk olgularda ATG yan etkisi olarak karşımıza çıkabilen bir durum olan serum hastalığı prevelansını, hastalığın risk faktörlerini, klinik bulgularını değerlendirmeyi ve ayrıca serum hastalığının HKHN olgularındaki klinik önemine dikkat çekmeyi amaçladık.
Materyal ve Method: 1999-2014 yılları arasında, Ankara Üniversitesi Çocuk Hematoloji ve Onkoloji Ana Bilim Dalı tarafından, benign hematolojik hastalık tanısı ile HKHN uygulanan ve hazırlama rejiminde ATG tedavisi yeralan toplam 71 çocuk olguda serum hastalığı prevelansı; risk faktörleri; klinik ve laboratuvar özellikleri, retrospektif olarak değerlendirildi.
Bulgular: Çalışmamıza dahil edilen 71 olgunun 16'sında (%22.5) ATG başlangıcından ortalama 15.2 + 5.2 gün (7–24 gün) sonrasında serum hastalığı gelişti. Serum hastalığı gelişen 11 olguda kullanılan ATG preparatı ATG-F iken, üç olguda Lenfoglobulin, iki olguda Timoglobulin preparatları kullanılmıştı. lışmamızda Timoglobulin ve Lenfoglobulin preparatlarında serum hastalığı riskinin,
ATG-F'ye kıyasla anlamlı derecede yüksek olduğu saptandı. Serum hastalığı gelişim ile olguların yaş, cinsiyet ve primer tanıları arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Olgularda lenfosit engraftman zamanı ile serum hastalığı gelişimi arasında güçlü bir ilişki olduğu görüldü. Serum hastalığı gelişen olgularda lenfosit engraftmanı daha erken gerçekleşti. Ancak myeloid ve trombosit engraftmanı ile serum hastalığı gelişimi arasında anlamlı ilişki saptanmadı. İlginç olarak serum hastalığı gelişen olgularda akut GVHH'nin daha sık görüldüğü saptandı. Ancak serum hastalığı gelişimi ile Hiperakut GVHH, Engraftman Sendromu gelişimi arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Serum hastalığı klinik bulguları ateş (87.5), myalji (%87.5), artralji (%75), artrit (%37.5), cilt lezyonları (%40), abdominal ve gastrointestinal semptomlar (%25), nörolojik sistem (%25), nefrolojik sistem (%12.5) ve solunum sistemi semptomları (%12.5) idi. Hiçbir olguda lenfoadenopati ve kardiyovasküler sistem semptoları gelişmedi. Tedavide IV metil prednizolon (%98), parasetamol (%98) ve antihistaminik tedavi uygulandı. Serum hastalığı geliştiği dönemde ağır nötropenik ve ciddi immünsupresif olan 14 olguya enfeksiyöz etkenler dışlanana kadar, ikili IV antibiyotik tedavisi başlandı.
Sonuç: Bu çalışma HKHN olgularında ATG ilişkili serum hastalığı prevelansı, risk faktörleri, klinik ve laboratuvar özelliklerini değerlendiren ilk çalışmadır. Her ne kadar serum hastalığı oldukça iyi prognozlu ve genellikle kendi kendini sınırlayan bir klinik tablo olsada, HKHN olgularında ayırıcı tanısında yeralan hastalıklar göz önüne alındığında oldukça önemli bir yere sahiptir. Çünkü HKHN uygulanan olgularda GVHH, Engraftman Sendromu ve enfeksiyon bulguları ile serum hastalığı bulguları oldukça benzerdir. Hematopoietik kök hücre nakli uygulanan olgularda ayrımın yapılabilmesi morbiditenin azaltılmasına katkıda bulunmaktadır. Yapılan bu değerlendirmenin HKHN olgularında serum hastalığı gelişim sıklığı, risk faktörleri ve klinik özelliklerine dikkat çekeceği ve bu alanda farkındalığı artıracağı düşünülmektedir.
Anahtar Kelimeler: Hematopoietik Kök Hücre Nakli, Antitimosit Globulin, Serum hastalığı

Abstract:
Serum Sickness Following Antithymocyte Globulin in Allogenic Heamatopoietic Stem Cell Transplantation in Children with Benign Heamotologic Disease
Objective: Haematopoietic stem cell transplantation is a potentially curative therapeutic option for a variety of malignant and some non-malignant haematological diseases. Antithymocyte globulin (ATG) preparations have been used in allogeneic stem cell transplantation in various conditioning regimens both to prevent graft rejection and reduce the incidence and severity of graft-versus-host disease. Anti-thymocyte globulins bear the risk of severe side effects such as increased infection rates or the risk of disease relapse. Also, severe side effects such as allergic reactions or serum sickness with shortness of breath and fever, hypotension nause and vomiting or headache can harm the patient during the infusion of ATG. Most reports have observed serum sickness in %1.5–15.9 of patients who received ATG as part of the immünosuppressive regimen while undergoing solid organ transplantation and in 2.6-100% of patients who received ATG as part of the immünosuppressive regimen for haematologic disease. Unfortunately a very few reports have been reported serum sickness who received ATG as part of the conditioning regimens while undergoing haematopoietic stem cell transplantation. The aim of this study is to determine the prevelance, the risk factors, clinical features of serum sıckness in children who received ATG as part of the conditioning regimens while undergoing haematopoietic stem cell transplantation.
Materials and Methods: Seventy one pediatric patients whose diagnosis of benign haematological diseases who recieved ATG in the conditioning regimen while undergoing HSCT in AÜTF Pediatric Heamatolgy and Oncology Department between 1999-2014; were retrospectively analyzed for the incidence of serum sickness in terms of risk factors, clinical features.
Results: 71 cases were included in our study, Serum Sıckness occurred in 16 (22.5%) patients. Duration of SS averaged 15.2+5.2 days (range, 7–24 days). Serum Sıckness was noted in 11 (38 %), 3 and 2 (33 %) cases treated with ATG-F, LG and TG, respectively. Patients treated with ATG-F may developed less serum sıckness
87
was comparable in three groups. In this study, serum sıckness also occurred more frequently in patients receiving Thymoglobulin and Lenfoglobulin in comparison with the patients who were given ATG-F (12.3 vs 3.9%, p = 0.01). There was no association beetwen development of Serum Sıckness with patients age; gender; and primer disease. There was strongly association beetween development of Serum Sıckness with patients lenfoid engraftman time. Lymphocyte engraftman time was occured earlier in patient who development serum sıckness. Hovewer there was no assosiation between development of serum sıckness according to observed myeloid and trombosit engraftman time. Intrestingly acute GVHD was more common in patients with who developed Serum sickness. There was no association was found between hiperacute GVHD; engraftmen syndrome with Serum Sıckness. Associated symptoms included subjective fever (87.5%), myalgia (75%), arthralgia (75%), arthritis (37.5%), rash (40%), abdominal/gastrointestinal and nörological symptoms (25%), nephrologic and respiratory symptoms (12.5%). None of the patients had lymphoadenopathy and cardiovasculer system involvement. Medications used included IV metilprednisolone (98%), paracetamol (98%), antihistamines (%). In our patients was severe immünsupressıve and notropenic when serum sıckness was development. So; antibiotic treatment was started in 14 patients who had a fever, until infection was excluded.
Conclusion: This study in patients who undergoing HSCT, serum sickness prevalence, risk factors, clinical features was the first study evaluating. Serum sickness prognosis is quite good, even though self-limiting in a clinical statements, in patients who undergoing HSCT, is very important clinical statements for differential diagnosis. Because of the in patients who unergoing HSCT, if development GVHD, engreftmen syndrome ore infection disease have same symptom with Serum Sıckness. Fot this reason in contrast to other cases of serum disease in HSCT patients is very important for the understanding of the clinical significance. İn this study HSCT in patients with serum sickness associated with ATGtreatment incidence, risk factors, clinical presentation, diagnosis separatory drawing attention to the clinical significance of the differences, is thought to increase awareness in HSCT patients.

Key Words: Heamatopoietic stem cell transplantation, Antithymocyte-Globulin, Serum Sickness.