Hepsidin ve demir metabolizmasının yağlı karaciğeri olan-olmayan obez çocuklar ve sağlıklı kontrollerle karşılaştırılması
Comparison of hepcidin and iron metabolism between obesity with fatty liver-obesity without fatty liver and healthy control
Yazar: GÖKHAN GÖRÜNMEZ
Danışman: DOÇ. DR. FATİH DEMİRCİOĞLU
Abant İzzet Baysal Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Anemi-demir eksikliği = Anemia-iron deficiency ; Demir = Iron ; Ferritin = Ferritin ; Hepsidin = Hepcidin ; Karaciğer hastalıkları = Liver diseases ; Karaciğer yağlanması = Fatty liver ; Metabolizma = Metabolism ; Obezite = Obesity

Özet:
Amaç: Obeziteye ikincil alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı gelişen hastalarla, yağlı karaciğeri olmayan obez hastaların  ve  sağlıklı kontrol gruplarının  hepsidin seviyeleri ölçümü, hematolojik parametreler ve demir metabolizmasının karşılaştırılması amaçlandı.

Gereç ve yöntem: Çalışmaya, Abant İzzet Baysal Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları polikliniğine başvuran 7-18 yaş arası 110 çocuk (yağlı karaciğer hastalığı olmayan 50 obez hasta, yağlı karaciğer hastalığı olan 30 obez hasta ve 30 sağlıklı çocuk) dahil edildi. Obezite kriteri olarak vücut kitle indeksi persentilinin %95?den büyük olması kabul edildi. Son altı ay içerisinde demir preparatı kullanan, aktif enfeksiyonu olan, inflamasyonun eşlik ettiği bir durumu bulunan, demir eksikliği için belirgin bir riski bulunan, eritrosit hücre fonksiyon bozukluğu bulunan  hastalar çalışmaya dahil edilmedi. Çalışma Abant İzzet Baysal Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurul tarafından onaylandı.     
Oniki saatlik açlıktan sonra tüm hastalardan tam kan sayımı, ferritin, demir, demir bağlama kapasitesi,lipit profili, karaciğer fonksiyon testleri ve serum hepsidin değerleri yanında tüm hastalardan açlık kan şekeri ve insülin değerleri ölçümleri yapıldı. İnsülin direnci belirlemek için HOMA indeksi hesaplandı.
Ultrasonografik olarak alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı varlığı ve artmış ekojenite derecesi, sağ diyafragma yarısı ve intrahepatik damarların görünümüne göre sınıflaması yapıldı.

Bulgular: Çalışmaya 80 obez hasta, 30 sağlıklı kontrol grubu toplam 110 hasta alındı. Obezite grubunda 30 hastada alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı mevcuttu. Obez hastalar ile sağlıklı kontrol grubu arasında yaş ve cinsiyet dağılımı arasında anlamlı fark yoktu (sırasıyla p=0.345, p=0.876). Boy ortalamaları her iki grupta benzerdi (p=0.589). İki grubun boya göre ağırlık ve vücut kitle indeksi değerleri arasında istatistiksel anlamlı fark saptandı (sırasıyla p<0.001, p<0.001).
Yağlı karaciğeri olan obez hastalarda, yağlı karaciğei olmayan obez hastalara göre erkek cinsiyetin anlamlı şekilde daha baskın olduğu görüldü (p=0.01). Boya göre ağırlık yüzdeleri yağlı karaciğeri olan obez hastalarda, olmayanlara göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek saptandı ( p=0.001).
Obez hastaların beyaz küre sayısı kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamlı yüksek iken trombosit değerlerindeki yükseklik anlamlı değildi (sırasıyla p=0.030, p=0.058). Obezite olan grupta trombosit değerleri kontrol grubuna göre daha yüksek saptandı, ancak iki grup arasında istatistiksel anlamlı fark saptanmadı (p=0.058). İki grup arasında ortalama trombosit hacim ortalaması açısından da anlamlı fark yoktu (p=0.828). Obezitesi olan hastalarda  total kolesterol ve trigliserit değerleri anlamlı şekilde yüksek iken (sırasıyla p=0.042 p=0.005). HDL değerleri açısından anlamlı fark saptanmadı (p=0.808). Obezitesi olan  grubun ortalama ALT (alanin aminotransferaz) değerleri ve insülin direnci (HOMA indeksi) kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulundu (sırasıyla p=0.002 ve p<0.001). AST (aspartat aminotransferaz) değerleri iki grup arasında farklı değildi (p=0.419).
Obez hastalar ile kontrol grubu arasında Hb (hemoglobin), Htc (hematokrit), MCV (ortalama eritrosit hacmi), MCH (ortalama eritrosit hemoglobini), MCHC (ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu) ve RDW (eritrosit dağılım genişliği) değerleri değerleri ortalamaları  arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (sırasıyla p=0.543, p=0.995, p=0.17, p=0.62, p=0.11 ve p=0.30). Obez hasta grubunda demir ortalama değerleri  bir miktar daha düşük saptandı ancak iki grup arasında demir ve demir bağlama kapasiteleri ortalamaları açısından  istatistiksel anlamlı fark saptanmadı (sırasıyla p=0,287, p=0,806). Ayrıca obez hastalarda ferritin ortalama değerleri kontrol grubuna kıyasla daha yüksekti ancak bu farklılık anlamlı değildi (p=0.07). Aynı şekilde transferrin saturasyonu da  obez ve kontrol grubu arasında farklı değildi (p=0.475).
Obez hastalarda hepsidin değerleri kontrol gruba göre daha yüksekti. Ancak bu farklılık anlamlı değildi (p=0.117).
Yağlı karaciğeri olan hastalar ile yağlı karaciğeri olmayan obez hastalar arasında beyaz küre sayısı, trombosit sayısı ve ortalama trombosit hacimleri, AST, total kolesterol, HDL (yüksek dansiteli lipoprotein) ve LDL (düşük dansiteli lipoprotein) kolesterol, HOMA indeksi açısından yapılan kıyaslamada anlamlı fark saptanmadı (sırasıyla p=0.065, p=0.274, p=0.705, p=0.770, p=0.415, p=0.385, p=0.381 ve p=0.301). Yağlı karaciğeri olan obez hastalarda ALT değerleri  istatistiksel olarak anlamlı yüksek saptandı (p<0.001). 
Yağlı karaciğer olan obez hastalarla yağlı karaciğeri olmayan obez hastalar arasında Hb, Htc, MCV, MCH, MCHC ve RDW değerleri açısından fark yoktu (sırasıyla p=0.423, p=0.6, p=0.339, p=0.428, p=0.143 ve p=0.384). İki grup arasında demir ortalamaları arasında anlamlı fark saptanmazken (p=0.787), yağlı karaciğeri olmayan obez hastalarda demir bağlama kapasitesi istatistiksel olarak anlamlı yüksek saptandı (p=0.002). Transferrin saturasyonları yağlı karaciğeri olan obez hastalarda bir miktar daha yüksek iken anlamlı fark saptanmadı (p=0.227). Yağlı karaciğeri olan obez hastaların ferritin değerleri ortalaması yağlı karaciğeri olmayan obez hastalara göre yüksek saptandı ancak bu farklılık istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.171). Ancak yağlı karaciğeri olan obez hastaların ortalama hepsidin değeri yağlı karaciğeri olmayanlara göre anlamlı şekilde yüksek saptandı (p<0.001).      


Sonuç: Hepsidin, obezite ve diğer kronik inflamatuar hadiselerle artış gösteren, demir emilimi ve kullanımı üzerine negatif etki gösteren bir peptid hormondur. Daha önce erişkinlerde yapılan çalışmalarda obez hastalarda artış gösteren hepsidinin, alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı olanlarda da arttığı ve demir kullanımını etkilediği gösterilmiştir. Bizim çalışmamızda da  bu sonuçları destekleyen bulgular saptanmıştır. Bu çocukluk çağında alkolik olmayan yağlı karaciğer-hepsidin-demir parametreleri ilişkisini irdeleyen ilk klinik çalışma olması nedeniyle önemlidir.
Hepsidinin demir metabolizmasına olan negatif etkisi obezite derecesi artışı ve yağlı karaciğer mevcudiyetiyle ilişkili bulunmuştur. Bu da obezitesi ve yağlı karaciğeri olan obez çocuklarda demir metabolizma bozukluklarına (demir emilimi,demir kullanımı gibi) dikkat edilmesi gerektiğini göstermektedir.

Abstract:
Objectives: Measurement of levels of hepcidin, hematological parameters and iron metabolism were analyzed between  the obese patients with fatty liver  and the ones  without fatty liver  and healthy control group.

Patients and methods: A total of  110 children (50 obese patients without fatty liver , 30 obese patients with fatty liver , 30 healthy children) with age interval 7-18 years, at the department of pediatric polyclinic of Abant İzzet Baysal University were included in the study. Children with body mass index higher than 95% by considering age and gender were defined as obese. Children received. Iron treatment in the last six months, active infection, a condition associated with inflammation, the ones with significant risk for iron deficiency, and the children with the red blood cell dysfunctions were not included in the study . The study was approved by the Ethics Committee of Abant İzzet Baysal University.
After overnight fast for 12 hours complete blood count, ferritin, iron, iron binding capasity, lipid profile, liver function tests, serum hepcidin levels with fasting blood glucose and insulin levels were examined from all patients. HOMA-index was calculated to predict levels insulin sensitivity.
Liver examinations were performed by an experienced sonographer and findings were determined by the US scoring system according to the degree of increased echogenicity, the right half of the diaphragm and intrahepatic vessels view.

Results: Thirty healthy control and  80 obese children completed the study. Thirty children in the obese group were with fatty liver. The average age and sex distrubition of 80 obese children and control grup were similar (p=0.345 and p=0.876 respectively). The average of size were similar in two groups (p=0.589). There was significant difference between the two groups in weight for height ratio and body mass index ( p<0.001 and  p<0.001 respectively).
There was a grader difference between the obese patients with fatty liver compared to the obese ones without fatty liver.The obese boys were more likely than  the obese girls to have fatty liver (p=0.01). The percentages of weight for height was significantly higher in obese patients with fatty liver ( p=0.001).
Obese patients' white blood cell count was significantly higher than the control group but platelet values were not significantly different (p=0.030 and p=0.058 respectively).  Also there was no significant difference between the two groups in mean platelet volume (p=0.828). Total cholesterol and triglyceride levels in patients with obesity were significantly higher ( p=0.042 and p=0.005 respectively). High density lipoprotein (HDL) levels were not significantly different (p=0,808).   Alanine aminotransferase (ALT) levels and insulin resistance (HOMA index) in patients with obesity were significantly higher (p=0.002 and p<0.001 respectively). Aspartate aminotransferase levels were not different between the two groups (p=0.419).
There was no significant difference in Hb (hemoglobin), hematocrit (Htc), mean corpuscular volume (MCV), MCH (mean corpuscular hemoglobin), mean corpuscular hemoglobin concentration (MCHC) and RDW (red cell distribution width) levels between obese patients and the healthy control group(p=0.543, p=0.995, p=0.17, p=0.62, p=0.11 and p=0.30 respectively). The average  iron level in obese patients was lower but the levels of iron and iron binding capacity, there was no statistically significiant difference (p=0.287 and p=0.806 respectively). Also ferritin levels were higher in obese patients compared to the control group but there was no significant difference in ferritin levels (p=0.07). Likewise transferrin saturation was no significant difference between the control group and obese patients (p=0.475).
Hepcidin levels of obese patients were higher than the control group but this difference was not significant  (p=0.117).
There was no significant difference in white blood cell count and platelet counts, mean platelet volume, AST, total cholesterol, HDL and LDL cholesterol, HOMA index between obese patients with fatty liver and  obese patients without fatty liver (p=0.065, p=0.274, p=0.705, p=0.770, p=0.415, p=0.385, p=0.381 and p=0.301 respectively ). ALT levels were significantly higher in obese patients with fatty liver (p<0.001).
There was no significant difference in Hb (hemoglobin), hematocrit (Htc), mean corpuscular volume(MCV), MCH (mean corpuscular hemoglobin), mean corpuscular hemoglobin concentration (MCHC) and RDW (red cell distribution width) levels between obese patients with fatty liver and  obese patients without fatty liver (p=0.423, p=0.6, p=0.339, p=0.428, p=0.143 and p=0.384 respectively). There was no significant difference between the mean of the two groups of iron (p=0.787). Iron binding capacity was significantly higher in obese patients without fatty liver  (p=0.002). Transferrin saturation levels were  higher in obese patients with fatty liver  compared to the obese ones without fatty liver  but there was no significant difference (p=0.227). Ferritin levels of obese patients with fatty liver were higher than the values of obese patients without fatty liver but there was no statistically significant difference (p=0.171). Hepcidin levels of obese patients with fatty liver were significantly higher than the levels in obese patients without fatty liver (p<0.001).

Conclusion: Hepcidin is a peptide hormone that is increased in obesity and other chronic inflammatory conditions and show a negative effect on the iron absorption and utilization. Earlier studies in adults, hepcidin increased in obese patients also patients with non-alcoholic fatty liver disease has increased and been shown to affect the use of iron. In our study, these results support these findings. This clinical trial is important because it is the first clinical study examining the relationship between fatty liver disease with hepcidin and iron parameters.
Negative affect of hepcidin on iron metabolism was associated with increase in the obesity grade and presence of fatty liver. These findings show that, in obese children and obese patients with fatty liver  needs attention for iron metabolism disorders like iron absorption and use of iron.