Tanı anında metastatik ve nüks sol kolon ve rektum kanserlerinde setuksimab tedavisinin primer tümörü çıkarılan ve çıkarılmayan hastalarda etkinliğinin karşılaştırılması
Comparison of the efficacy of cetuximab treatment in patients with and without primary tumor resection who had metastatic or relapsed left colon and rectum cancers at the time of diagnosis
Yazar: ELİF SERTESEN
Danışman: PROF. DR. GÜNGÖR UTKAN
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Kolorektal neoplazmlar = Colorectal neoplasms ; Neoplazm metastazları = Neoplasm metastasis ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Nüks = Recurrence ; Rektal neoplazmlar = Rectal neoplasms ; Rituksimab = Rituximab ; Setuksimab = Cetuximab ; Setuksimab = Cetuximab

Özet:
Amaç: Bu çalışmada tanı anında metastatik ve nüks sol kolon ve rektum kanserlerinde setuksimab tedavisinin primer tümörü çıkarılan ve çıkarılmayan hastalarda etkinliğinin karşılaştırılması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Bu araştırma tek merkezli, retrospektif bir çalışmadır. 01.01.2009-01.01.2021 tarihleri arasında Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı polikliniklerine başvurmuş, tanı anında metastatik ve nüks sol kolon ve rektum kanseri hastalarından en az  1 basamak setuksimab içeren tedavi almış olan 185 hasta  geriye dönük olarak tarandı. Hastaların tanı anındaki yaşları, tanı tarihleri, tümör lokalizasyonları ve tümörün histopatolojik özellikleri, acil cerrahi ihtiyaçları, primer tümöre yönelik yapılan cerrahinin varlığı, metastaz özellikleri, tedavi altında ilk yanıt değerlendirmede hedef lezyonlardaki değişiklikler, tedavi altında progresyona kadar geçen süre, genel sağkalım, tedaviden önce ve ilk yanıt değerlendirmede hemoglobin (Hb), CEA, CA 19-9, laktat dehidrogenaz (LDH) ve ürik asit değerleri, nötrofil ve lenfosit sayısı, tedavi altında gelişen cilt toksisitesinin derecesini içeren veriler hasta dosyalarından tarandı. 
Çalışmaya patolojik olarak doğrulanmış sol kolon veya rektum adenokarsinomu olan, tanı anında 18 yaştan büyük, tanı anında metastatik hastalığa sahip olan ya da takiplerde metakron metastaz gelişen, RAS mutasyonu açısından yaban tipe sahip olan, hasta için hekimi tarafından belirlenmiş olan setuksimab içeren tedavinin protokole uygun olarak verildiği, radyolojik ya da klinik olarak tedavi yanıtının değerlendirilmiş olan 155 hasta dahil edildi. 
Bulgular: Setuksimab tedavisi alan hastalarda primer tümör rezeksiyon (PTR) varlığı genel sağkalımı (OS) belirgin olarak arttırırken  (HR=1,98 %95CI:1,19-3,27 p=0,008) progresyona kadar geçen süre (TTP) üzerinde etkisi olmadığı  tespit edildi.  Senkron metastazı olan hastalar operasyon varlığı ve operasyon özellikleri açısından incelendiğinde planlı PTR yapılanlar PTR yapılmayanlara göre daha uzun OS'ye sahipti (p=0,003). OS üzerinde senkron metastaz varlığı (HR=1,85 %95CI:1,14-3,01 p=0,013), metastazektomi yapılmamış olması (HR=1,67 %95CI:1,03-2,70 p=0,039), periton (p=0,027) veya kemik metastazının varlığı HR=1,90 %95CI:1,09-3,33 p=0,024), tedavi öncesinde anemi varlığı (HR=1,21 %95CI:1,07-1,36 p=<0,001), erkek cinsiyet (HR=2,13 %95CI:1,31-3,47 p=0,002), ileri T evresi (p=0,039) ve nötrofil lenfosit oranında (NLR) artış (HR=1,064 %95CI:1,022-1,108 p=0,003) olumsuz etkiye sahipti. TTP üzerinde kötü prognostik olduğu tespit edilen faktörler NLR'de artış (HR=1,062; %95CI: 1,022-1,103 ve p=0,002), acil cerrahi ihtiyacı (p=0,033)  ve PTR'nin acil yapılması (HR=2,02, %95CI:1,09-3,71, p=0,024), kemik metastazı varlığı (p=0,024), hedef lezyonun 32,5 mm'den büyük olması (p=0,022), FOLFOX ve FOLFİRİ dışında bir rejimin kombinasyonda kullanılmasıyken (HR=2,36, %95CI:1,26-4,42, p=0,007), ilk yanıt değerlendirmede CEA'daki gerileme (HR=0,993 %95CI:0,986-0,999 p=0,019)  iyi prognostik faktör olarak tespit edildi. Lenfovasküler invazyon (LVI) varlığı tedavi yanıtı için prognostif bir faktördü (p=0,010). CEA (p=0,002) ve CA 19-9 (p=0,031) tedavi yanıtları ile korelasyon göstermekteydi. 
Sonuç: Senkron metastatik KRK tanısı ile izlenen hastalarda setuksimab tedavisinin PTR yapılmış olan hastalarda PTR yapılmayan hastalara göre belirgin OS avantajı varken TTP üzerinde etkisi tespit edilememiştir.

Abstract:
Aim: The purpose of this study is to discover the efficacy of cetuximab treatment in patients with or without primary tumor resection who had left-sided colon or rectum cancer diagnosis and were metastatic at the initial diagnosis or relapsed. 
Materials and Methods: This study is a single-center, retrospective study. 185 patients who applied to the outpatient clinics of Ankara University Faculty of Medicine Medical Oncology Department between 01.01.2009-01.01.2021 and received at least 1 step cetuximab-containing treatment among metastatic and recurrent left-sided colon or rectum cancer patients at the time of diagnosis were retrospectively screened. Patients' age at the time of diagnosis, date of diagnosis, tumor localization and histopathological features of the tumor, urgent surgical needs, presence of surgery for the primary tumor, metastasis characteristics, changes in target lesions in the first response evaluation under treatment, time to progression under treatment, overall survival, before treatment and in the initial response evaluation, data including hemoglobin (Hb), CEA, CA 19-9, lactate dehydrogenase (LDH) and uric acid values, neutrophil and lymphocyte count, and the degree of skin toxicity developed under treatment were evaluated from patient files.
The treatment containing cetuximab determined by the physician for the patient was administered according to the protocols to 155 patients with pathologically confirmed left colon or rectum adenocarcinoma, older than 18 years of age at the time of diagnosis, had metastatic disease at the time of diagnosis, or had relapsed disease at the time of follow-up, had wild type in terms of RAS mutation and treatment response that was radiologically or clinically assessed was included in this study.
Results: While the presence of primary tumor resection (PTR) significantly increased overall survival (OS) (HR = 1.98% 95CI: 1.19-3.27 p = 0.008) in patients receiving cetuximab treatment, it was found that it had no effect on time to progression (TTP). When patients with synchronous metastases were analyzed in terms of operation presence and operation characteristics, those who underwent planned PTR had longer OS than those without PTR (p = 0.003). Presence of synchronous metastasis (HR = 1.85% 95 CI: 1.14-3.01 p = 0.013), no metastasectomy (HR = 1.67% 95 CI: 1.03-2.70 p = 0.039), presence of peritoneum (p = 0.027) or bone metastasis (HR = 1.90% 95CI: 1.09-3.33 p = 0.024), presence of anemia before treatment (HR = 1.21% 95 Cl: 1.07-1.36) p = <0.001), male gender (HR = 2.13% 95 CI: 1.31-3.47 p = 0.002), advanced T stage (p = 0.039) and increase in neutrophil lymphocyte ratio (NLR) (HR = 1.064% 95CI: 1.022-1.108 p = 0.003) had a negative effect on OS. Poor prognostic factors on TTP were increased NLR (HR = 1.062; 95% CI: 1.022-1.103 and p = 0.002), need for urgent surgery (p = 0.033), and urgent PTR (HR = 2.02, 95% CI: 1.09-3.71, p = 0.024), presence of bone metastasis (p = 0.024), target lesion> 32.5 mm (p = 0.022), using a regimen other than FOLFOX and FOLFIRI in combination (HR = 2.36, 95% CI: 1.26-4.42, p = 0.007). Regression in CEA (HR = 0.993% 95CI: 0.986-0.999 p = 0.019) at the first response assessment was found to be a good prognostic factor. The presence of lymphovascular invasion (LVI) was a prognostic factor for treatment response (p = 0.010). Change in CEA (p = 0.002) and CA 19-9 (p = 0.031) levels were correlated with treatment responses.
Conclusion: In patients followed up with the diagnosis of synchronous metastatic CRC, cetuximab therapy had a significant OS advantage in patients with PTR compared to patients without PTR, but no effect on TTP was detected.