Valproı̇k ası̇t kullanan hastalarda kanamaya eğı̇lı̇mı̇n trombı̇n jenerasyon testı̇ ı̇le değerlendı̇rı̇lmesı̇
Assesment of hemorrhagic tendency among patients under valproic acid treatment by thrombin generation assay
Yazar: OZAN KOÇ
Danışman: DOÇ. DR. SEBAHATTİN VURUCU
GATA / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Valproik asit kullanan hastaların cerrahi sırasında yaşamı tehdit edecek ölçüde kanama komplikasyonları yaşadıkları bilinmektedir. Kanamaya sebep olarak bir çok faktör rol oynamaktadır; trombositopeni ve trombosit fonksiyonlarının bozulması, intrensek ve ekstrensek koagulasyon yolağındaki koagulasyon faktörlerinde azalmaya yol açması bu sebeplerden bazılarıdır. Biz de bu çalışmada; sekonder hemostazdaki bir çok faktörü değerlendirmek yerine, tüm yolağın merkezinde bulunan ve tüm sistemin prokoagulan veya antikoagulan eğilim gösterip göstermediğini saptayan, in vivo hemostazın değerlendirilmesinde en uygun test olan trombin jenerasyon testi ile hemostaz ve kanamaya eğilim durumlarını değerlendirmeyi amaçladık. Çalışmaya genetik epilepsili, sadece valproik asit tedavisi alan, yaşları 1-18 arasında değişen, koagulasyon parametrelerini etkileyecek kronik bir hastalığı olmayan 58 epilepsili hasta çocuğu dahil ettik. Benzer özellikleri taşıyan 50 sağlıklı çocuktan da kontrol grubu oluşturduk. Çalışma ve kontrol gruplarındaki çocukların hemogram (hemoglobin, beyaz küre, trombosit), serum aspartat transaminaz, alanin transaminaz, üre, kreatinin, aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT), protrombin zamanı (PT), international normalized ratio, fibrinojen düzeyi ve trombin jenerasyon testleri çalışıldı. Çalışma grubunda ayrıca serum valproik asit düzeyi çalışıldı. Hemogram, biyokimya, koagulasyon ve serum valproik asit ölçümü testleri hemen, thrombin jenerasyon testi için hazırlanan örnekler daha sonra çalışılmak üzere -80 derecede saklanmak koşulu ile çalışıldı. Çalışma grubunun aPTT (28.3 ± 2,97 sn) ve PT (12.7 ± 1.2) değerleri, kontrol grubuna göre (aPTT: 31.1 ± 5.7 PT: 13.2 ± 0.89) istatistiksel olarak anlamlı düşük saptandı (p<0.0001, p=0.001, sırasıyla). Çalışma grubunun endojen thrombin potansiyeli değeri (1708 ± 420 nM.dk), gecikme zamanı (lag time) (4,23 ± 0.87 dk) ve tepe yüksekliği (peak height) değeri (262 ± 72 nM), kontrol grubu ile karşılaştırıldığında (1260 ± 267 nM.dk, 3.3 ± 0.57 dakika, 237.5 ± 64.8 nM, sırasıyla) istatistiksel olarak anlamlı düzeyde artmış olarak saptandı (p<0,0001, p<0,0001, p=0,02, sırasıyla). Çalışmamızda elde edilen bu veriler valproik asit kullanımının hastalarda prokoagulan bir eğilim oluşturduğunu göstermiştir. Valproik asit, antikoagulan faktörlerin üretimini azaltıp koagulasyon faktörlerin üretimini artırmış olabilir ve endotel disfonksiyonu ve homosistein metabolizma bozukluğu oluşturarak prokoagulan eğilim oluşturmuş olabilir. Konu ile
ilgili daha geniş seride çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
It is known that patients who are on valporic acid medication are at risk for life threatening bleeding complications during surgical interventions. There are several factors leading hemorrhage and some of them are; thrombocytopenia and deterioration of thrombocyte functions, decrease at intrinsic and/or extrinsic coagulation factors. In this study, instead of any of seconder hemostasis factors we aimed to assess the hemostasis situation by thrombin generation assay which is at the center of all coagulation pathways and detects wheter all system shows tendency to procoagulant or anticoagulant fashion or not and is the most suitable test for assesment of in vivo hemostasis. The study includes 1-18 years old 58 patients that have genetic epilepsy and receive only valproic acid treatment, don't have any chronic condition that affects coagluation parameters. The control group consisted of 50 children that have same properties with study group. Levels of hemoglobin, platelets, white blood cell, serum urea, serum creatinine, serum aspartate aminotransferase, serum alanin aminotransferase, activated partial thromboplastin time (aPTT), prothrombine time (PT), international normalised ratio (INR), serum fibrinogen and thrombine generation asssay were measured. Serum levels of valproic acid of study group were also measured. The samples that prepared for thrombin generation assay were preserved at -80°C degrees while other tests performed immediately. aPTT (28.3 ± 2,97 s.) and PT (12.7 ± 1.2 s.) levels of study group were significantly lower in comparison to control group (aPTT: 31.1 ± 5.7; PT: 13.2 ± 0.89), (p<0.0001, p=0.001, respectively). Endogenous thrombin potential (ETP) values (1708 ± 420 nM/minute.), lag time (4.23 ± 0.87 minutes.) and height of crest values (262 ± 72 nM) of study group were significantly increased in comparison to control group (1260 ± 267 nM/minute, 3.3 ± 0.57 minute, 237.5 ± 64.8 nM, respectively) (p<0.0001, p<0.0001, p=0.02, respectively). The study data revealed that valproic acid treatment contributed procoagulant activity. Valproic acid might increase the production of coagulation factors by reducing production of anticoagulant factors and might contribute procoagulant activity by deteriorating endotel functions and homosistein metabolism. Further studies about this topic need to be performed.