Aşırı aktif mesaneli çocuklardaki gen polimorfizmlerinin anti-kolinerjik tedaviye etkisi
The impact of polymorphisms on anticholinergic treatment in children with over active bladder
Yazar: Ö. SERHAT GÜROCAK
Danışman: PROF. DR. ADNAN MENEVŞE
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2013
Konu: Genetik = Genetics ; Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Mesane = Urinary bladder ; Mesane hastalıkları = Urinary bladder diseases ; Parasempatolitikler = Parasympatholytics ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Çocuklar = Children

Özet:
Aşırı aktif mesane (AAM) çocuklarda en sık görülen işeme disfonksiyonudur ve en sık 5?7 yaşları arasında görülür. Bu çocuklarda mesanenin iki ana görevinden biri olan idrar depolama fonksiyonunda problem vardır. AAM?nin miyojenik teorisine göre kasta oluşan moleküler seviyedeki patoloji hastalığın kliniğinin esas sebebidir. Detrüsör kasının kontraksiyonunda muskarinik, relaksasyonunda ise adrenerjik reseptörlerin görevi vardır. Bu yolakların keşfinden sonra AAM?li çocukların tedavisinde 1970?lerden itibaren muskarinik reseptörleri inhibe ederek detrüsör relaksasyonu amaçlanmış ve anti-kolinerjikler kullanılmaya başlanmıştır. Buna rağmen aşırı aktif mesaneli çocukların tedavisinde yoğun olarak başvurulan antikolinerjik tedavinin başarısının literatürde uzun dönemde %70 civarında olduğu tespit edilmiş ve klinik yanıtsız hastalara çeşitli invazif işlemler uygulanmıştır. Bu bağlamda, semptom skoru ile klinik cevabı yanıtlı ve yanıtsız olarak grupladığımız hastalarda gördüğümüz bu farklılığın olası genetik nedenlerini araştırmayı amaçladık.
Kolinerjik yolakta ARHGEF10, ROCK2, adrenerjik yolakta ADRB3 ve ilaç metabolizmasında ise CYP3A4 geninin polimorfizmlerinin klinik tabloya etkisini değerlendirdik. Çalışmamızın sonucunda araştırdığımız ARGEF10, ROCK2, ADRB3 ve CYP3A4 genlerinin polimorfizmlerinin birlikte değerlendirildiğinde kliniğe anlamlı bir yansımasını tespit etmedik. Söz konusu genlerden kolinerjik yolaktakilerin polimorfizmlerin klinikte çok ta önemli bir yansımasının olmadığını, eğer varsa da, oluşabilecek negatif bir moleküler etkinin başka yolaklar tarafından telafi edildiğini düşündürmektedir.  Diğer yandan adrenerjik yolaktaki ADRB3 geninin polimorfizmi değerlendirildiğinde polimorfik allele sahip hastaların IBBS?nin anlamlı bir şekilde düşmediği ve mesane kapasitelerinin artmadığı tespit edilmiştir. Bu bulgu aşırı aktif mesaneli çocuklarda günümüze kadar ihmal edilmiş olan adrenerjik yolağın yeni bir alternatif yolak olabileceğini düşündürmekte ve klinikte yeni bir medikal tedavi umudunu göz önüne getirmektedir. 

Anahtar kelimeler: Aşırı aktif mesane, antikolinerjik, polimorfizm

Abstract:
Over active bladder is the most frequent voiding dysfunction in children and seen between age of 5-7. These children suffer from storage dysfunction of the bladder. Muscarinic and adrenergic pathways function in contraction and relaxation of the detrusor,respectively. After invention of these pathways, anti-cholinergic treatment was  applied to these children in order to achieve relaxation of the detrusor through inhibition of muscarinic receptors. Although this regimen was widely applied to children with over active bladder, clinical success is reported to be around %70 in literature and these children underwent invasive procedures. We aimed to investigate the genetic reasons of this clinical diversity in children who were responsive, non-responsive to standart anti-cholinergic treatment.
ARHGEF10, ROCK2 gene polimorphisms were evaluated in cholinergic pathway. ADRB3 and CYP3A4 were determined in adrenergic and drug metabolism pathway, respectively. We could not detect any impact of the these polymorphisms together on the clinical scenario. Polymorphisms in cholinergic pathway did not impact clinical variables of the patients and, if so, they performed it through another pathway. On the other hand, patients with polymorphic allel had less improved bladder capacity with higher voiding dysfunction scores. This fact declared us that adrenergic pathway which was overlooked because of severe side-effects might have a considerable potential as a new treatment agent in children with overactive bladder. 

Keywords: Over active bladder, anticholinergics, polymorphisms