Neonatal tarama programında konjenital adrenal hiperplazi taraması pozitif saptanarak Dokuz Eylül Üniversitesi Çocuk endokrinolojisi bilim dalı'na yönlendirilen yenidoğanların retrospektif değerlendirilmesi
Retrospective evaluation of neonates referred to Dokuz Eylul University department of pediatric endocrinology with positive screening test for congenital adrenal hyperplasia
Yazar: BERFİN ORHAN
Danışman: PROF. DR. KORCAN DEMİR
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Giriş: Konjenital adrenal hiperplazi (KAH), kortizol sentezinde görev alan enzimlerden birinin eksikliğinden kaynaklanan, otozomal resesif kalıtılan bir hastalıktır. Tuz kaybıyla giden formu, kız olgularda genellikle doğumda kuşkulu genital yapı ile belirti vermekle beraber ileri virilize olgular erkek olgularla karışabilmektedir. Hastalık tanınmazsa hayatın ilk 3 haftasında tuz kaybı krizi (hiponatremi, hiperpotasemi, asidoz, hipovolemi ve şok) gelişir. Ülkemizde yenidoğanlarda KAH taraması ulusal neonatal tarama programına (NTP) 2022 yılında dahil edilmiştir. Taramada pozitif saptanıp kliniklere yönlendirilen olguların nasıl değerlendirileceği ve takip edileceği konusunda farklı uygulamalar bulunmaktadır.
Amaç: Ulusal KAH taraması pozitif sonuçlanıp Dokuz Eylül Üniversitesi Çocuk Endokrinolojisi Bilim Dalı'na getirilen olguların tarama sonuçları, klinik özellikleri, takip verileri ve bu veriler arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya Ocak 2022-Haziran 2023 tarihleri arasında NTP'de KAH pozitifliği saptanması üzerine polikliniğimize getirilen 21 olgu dahil edildi. Tüm olguların antenatal öyküsü, doğum bilgileri, anamnez, fizik muayene, birinci ve ikinci basamak tarama sonuçları retrospektif olarak değerlendirildi. Term, preterm, orta ve geç preterm olgular, ilk başvuruda klinik özelliği olmayan 17-OHP değeri >2 ng/mL ve 2 ng/mL olan olgular, kan alınmadan klinik izlem yapılan olguların tarama, klinik ve laboratuvar verileri değerlendirildi. Olguların verileri uygun istatiksel yöntemle IBM SPSS Statistics Version 29.0.0.0 paket programı kullanılarak karşılaştırıldı.
Bulgular: Ortanca 17 günlükken getirilen olguların 14'ü erkek (%67), 7'si kız (%33) olup çoğunluğu prematüreydi (n=14, %67). İlk başvuruda, 11 günlük bir erkek olguda (%4,7) hafif klinik ve laboratuvar bulgularla tuz kaybettiren KAH saptandı; diğer olgularda kilo kaybı, belirsiz dış genital yapı ya da hiperpigmentasyon bulunmuyordu. Dört olguda (%19) 17-OHP değeri  2 ng/mL bulundu ve izlem sonlandırıldı, kalan 16 hasta (%76) tetkik gerekmediği ya da 17 OHP değeri >2 ng/mL bulunduğu için izleme alındı. Preterm olgularda hastalık saptanmadı. Takipte bir kız hasta 10 aylıkken belirginleşen laboratuvar bulguları ile basit virilizan KAH tanısı aldı. İzlemde hiçbir hastaya ACTH uyarı testi uygulanmadı. Tarama testi sonuçlarındaki yönlendirme kriterlerinden 21-deoksikortizol eşik değerinin hem duyarlılık (%100) hem özgüllük (%88,9) değerinin yüksek olduğu ancak 17-OHP ve (21-deoksikortizol+17-OHP)/kortizol oranının yüksek yanlış pozitif sonuca (sırasıyla; duyarlılık %100, özgüllük %11,1 ve duyarlılık %50, özgüllük %5,6) neden olduğu görülmüştür. Çalışma dönemi içinde bölümümüze taramada atlanan tuz kaybettiren KAH olgusu getirilmemiştir.
Sonuç: Tarama sayesinde iki olgu (%9,5) klinik tabloları tam oturmadan önce 21-hidroksilaz eksikliğine bağlı klasik KAH tanısı almıştır, bu olguları yakalamada taramanın ikinci basamağındaki 21-deoksikortizol ve 17-OHP eşik değerleri başarılı olmuştur. Diğer yandan, 17-OHP düzeyleri yüksek yanlış pozitif sonuçlara neden olmuştur. Taramadan yönlendirilen ancak 21-deoksikortizol düzeyi normal olan olgularda klinik bulguların ve ACTH uyarı testi yapılmadan 17-OHP düzeyinin takibi yeterli olacaktır.

Abstract:
Introduction: Congenital adrenal hyperplasia (CAH) is a group of autosomal recessive disorders caused by the deficiency of one of the enzymes involved in cortisol biosynthesis. Although female cases with the salt-wasting form usually present with genital ambiguity at birth, highly virilized females can be falsely considered as males. If the disease is not recognized, a salt wasting crisis (hyponatremia, hyperkalemia, acidosis, hypovolemia and shock) develops in the first 3 weeks of life. Newborn screening for CAH was included in the national neonatal screening program in 2022. There are different approaches among the pediatric endocrinology clinics on evaluation and follow-up process with cases with positive screening for CAH. 
Objective: This study aimed to evaluate screening results, clinical characteristics, follow-up data and correlation between these data in cases with positive screening for CAH brought to Dokuz Eylül University Department of Pediatric Endocrinology.
Material and Method: Twenty one cases who were brought to our outpatient clinic upon detection of positive screening for CAH between January 2022 and June 2023 were included in the study. Antenatal and birth history, anamnesis, physical examination, first-tier and second-tier screening results of all cases were evaluated retrospectively. Screening, clinical and laboratory data of term, preterm, moderate and late preterm cases, cases with no clinical symptoms at first admission with 17-OHP values >2 ng/mL and 2 ng/mL, and cases who were followed up clinically without blood collection at first admission were evaluated. All analyses were conducted using  IBM SPSS Statistics version 29.0.0.0 program.
Results: Of the cases brought at a median age of 17 days, 14 were boys (67%) and 7 were girls (33%) and the majority of them were premature (n=14, 67%). Salt-wasting CAH was detected in an 11-day-old male patient (4.7%) with mild clinical and laboratory findings at first admission. There was no weight loss, genital ambiguity or scrotal hyperpigmentation in other cases. In four cases (19%), the 17-OHP value was found to be < 2 ng/mL and the follow-up was terminated. The remaining 16 cases (76%) were followed up due to being asymptomatic (17-OHP value was not acquired at first admission) or 17-OHP value being above 2 ng/mL. No disease was detected in preterm cases. During follow-up, a female patient was diagnosed with simple virilizing CAH with laboratory findings that became evident at the age of 10 months. ACTH stimulation test was not performed on any patient during follow-up. 21-deoxycortisol threshold value (0.4 ng/mL) had high sensitivity (100%) and specificity (88.9%) values, but 17-OHP and (21-deoxycortisol+17-OHP)/cortisol ratio had high false positive results (sensitivity 100%, specificity 11.1% and sensitivity 50%, specificity 5.6% respectively). During the study period, no cases of salt-wasting CAH that were missed in screening were brought to our department.
Conclusion: With  screening, two cases (9.5%) were diagnosed with classical CAH due to 21-hydroxylase deficiency before their clinical symptomes were fully established. The 21-deoxycortisol and 17-OHP threshold values in the second tier of screening were successful in detecting these cases. On the other hand, high levels of 17-OHP caused false positive results. In cases referred from screening with normal 21-deoxycortisol levels, monitoring the clinical findings and 17-OHP level without performing an ACTH stimulation test would be sufficient.