Esansiyel trombositemi, primer ve sekonder miyelofibroz tanılı hastalarda calreticulin(CALR) mutasyonunun klinik seyir üzerine etkisinin retrospektif olarak incelenmesi
Retrospective investigation of the effect of calreticulin (CALR) mutation on clinical level in patients with essential thrombocytemia, primary and secondary myelofibrosis
Yazar: ABDUSSAMET ÇELEBİ
Danışman: DOÇ. DR. MEHMET KÜÇÜK
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Okmeydanı Eğitim. ve Araştırma. Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Genetik = Genetics ; Hematoloji = Hematology
Dizin: Birincil miyelofibroz = Primary myelofibrosis ; JAK 2 = JAK 2 ; Kalretikülin = Calreticulin ; Miyeloproliferatif hastalıklar = Myeloproliferative disorders ; Mutasyon = Mutation ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies

Özet:
AMAÇ : 2016 yılında Dünya Sağlık Örgütü'nün (WHO) esansiyel trombositemi (ET) ve primer miyelofibrozun (PMF) tanı kriterlerindeki güncellemeleri ile JAK2, MPL ve CALR mutasyonları pozitifliği tanı kriterlerinde yerini almıştır. Son dönemde yapılan çalışmalarda bu hasta gruplarında JAK2 mutasyonu tüm vakaların %60-65'inde, MPL mutasyonu %5-10'unda ve CALR mutasyonu %20-25 hastada izlenmektedir. Ayrıca başta CALR mutasyonu olmak üzere MPL ve JAK2 mutasyonlarının yaş,  cinsiyet, hemoglobin, lökosit ve trombosit sayısı, LDH düzeyi, kosntitüsyonel semptomlar, major kanama, major tromboz, splenomegali, blast oranı-lösemik dönüşüm riski, kemik iliği retikülin lif derecesi hakkında prediktif değeri olduğu konusunda veriler mevcuttur. Çalışmamızda da temel olarak kliniğimizde takip ettiğimiz ET, PMF ve sekonder MF tanılı hastalarda bu mutasyonların sıklığını, klinik seyir ilişkilerini ve prognoz üzerine etkilerini araştırmayı amaçladık.
GEREÇ VE YÖNTEM : Çalışmada 24 ET, 23 PMF ve 14 sekonder MF toplamda 61 hasta dosyası incelendi. Tüm hastaların dosyalarında klinik takipleri, laboratuar sonuçları, JAK2, MPL ve CALR mutasyon sonuçları yer alıyordu. Hastaların tanıları 2016 yılında güncellenen yeni tanı kriterleri ile tekrar değerlendirildi.
BULGULAR : ET tanılı hastaların %46'sında JAK2, %35'inde CALR, %8'inde MPL pozitif saptanmıştır. PMF tanılı hastaların ise %38'inde JAK2, %34'ünde CALR, %14'ünde MPL pozitif saptanmıştır. Sekonder MF'lu hastalarda PV sonrası gelişen MF'lu 9 hastanın tamamında JAK2 pozitif, 1 hastada CALR ve JAK2 pozitif izlenmiştir. ET sonrası gelişen MF'lu 5 hastanın tamamında CALR mutasyonu pozitif, 1 hastada JAK2 ve CALR pozitif birlikteliği izlenmiştir. ET ve PMF tanılı hastalarda JAK2 mutasyonu pozitifliği ile hemoglobin değeri yüksekliği arasında ve PMF tanılı hastalarda CALR mutasyonu pozitifliği ile hemoglobin değeri düşüklüğü arasında anlamlı ilişki saptanmıştır. PMF tanılı hastalarda JAK2 negatifliği ile ateş terleme şikayeti arasında anlamlı ilişki saptanmış, JAK 2 pozitif hastalarda blast ve dipps skoru anlamlı düşük saptanması JAK2 pozitifliğinin PMF tanılı hastalarda iyi prognoz göstergesi olduğu izlenmiştir. Primer MF tanılı hastalarda CALR mutasyonu pozitifliğinin prognoz skorlama sistemlerindeki anlamlı değişikliklerden anlaşıldığı üzere kötü prognoz kriteri ve ortalama yaşam süresinini kısaltacağı izlenmiştir.
SONUÇ: CALR başta olmak üzere JAK2 ve MPL mutasyonları içeren hastalarda mutasyonların neden olduğu laboratuar değişkenlikleri olmaktadır. Bu mutasyonlar hastaların klinik takipleri ve prognozları hakkında yol gösterici niteliktedir. Çalışmamız da CALR, MPL ve JAK2 mutasyonlarının; klinik kullanımda, takiplerde ve klinik seyir ilişkisinindeki önemini vurgulamak istedik.
ANAHTAR KELİMELER: CALR, MPL, JAK2, Esansiyel trombositemi, Miyelofibroz

Abstract:
AIM: In 2016, the World Health Organization (WHO) updated the diagnostic criteria of essential thrombocythemia (ET) and primary myelofibrosis (PMF). In recent studies, JAK2 mutation is observed in 60-65% of all cases, MPL mutation in 5-10% of all cases, and CALR mutation in 20-25% of patients. In addition, CALR, MPL and JAK2 mutations are predictive value of age, gender, hemoglobin, leukocyte and platelet count, LDH level, constitutional symptoms, major bleeding, major thrombosis, splenomegaly, blast rate - leukemic transformation risk, bone marrow reticulus fiber grade. data is available. In this study, we aimed to investigate the frequency, clinical course and prognosis of these mutations in patients with ET, PMF and secondary MF who were followed in our clinic.
MATERIALS AND METHODS : In this study, a total of 61 patients with 24 ET, 23 PMF and 14 secondary MF were analyzed.  All patients had clinical follow-up, laboratory results, JAK2, MPL and CALR mutation results. The diagnosis of the patients was re-evaluated with new diagnostic criteria updated in 2016.
RESULTS : 46% of ET patients had JAK2, 35% had CALR and 8% had MPL positive. 38% of PMF patients were JAK2, 34% were CALR and 14% were MPL positive.  JAK2 was positive in all 9 patients who had developed after PV in secondary MF patients and CALR and JAK2 were positive in 1 patient. CALR mutation was positive in all 5 patients with MF who developed after ET, and JAK2 and CALR positive association was observed in 1 patient. A significant correlation was found between the positivity of JAK2 mutation and high hemoglobin levels in patients with ET and PMF. A significant correlation was found between the positivity of CALR mutation and low hemoglobin levels in patients with PMF. There was a significant correlation between JAK2 negativity and fever - sweating in PMF patients. The blast rate and DIPPS score were significantly lower in JAK 2 positive patients. As a result of these findings, JAK2 positivity may indicate a good prognosis in patients with PMF. CALR mutation positivity in patients with primary MF was found to poor prognosis criterion and decrease mean life expectancy as evidenced by significant changes in prognosis scoring systems.
CONCLUSION: Patients with JAK2 and MPL mutations, especially CALR, have laboratory variations caused by mutations. These mutations guide the clinical follow-up and prognosis of patients. In our study, the CALR, MPL and JAK2 mutations; We wanted to emphasize the importance of clinical use, follow-up and clinical course.
KEY WORDS: CALR, MPL, JAK2, Essential thrombocytosis, Myelofibrosis