Ailevi akdeniz ateşi hastalarının aile bireylerindeki gen mutasyonları ve hastalardaki gen mutasyonları ilişkisinin araştırılması
Investigation of gene mutations in family members of patient with familial mediterranean fever and genotipe of patients and first degree relative
Yazar: EMİR FARUK TEKEOĞLU
Danışman: PROF. DR. CELALETTİN KOŞAN
Atatürk Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Aile = Family ; Ailesel akdeniz ateşi = Familial mediterranean fever ; Ana-baba = Parents ; DNA mutasyon analizi = DNA mutational analysis ; Fenotip = Phenotype ; Genetik = Genetics ; Kardeşler = Brothers ; Mutasyon = Mutation

Özet:
Ailesel Akdeniz Ateşi (AAA) tekrarlayıcı vasıfta, karın ağrısı, ateş, eklem ağrıları ile seyreden, vücuttaki seröz zarları tutan (plevra, periton, sinovya) otoinflamatuar bir hastalıktır. Otozomal resesif kalıtılır. Belirli etnik kökenli toplumlarda daha sık görülür. Toplumumuzda da, bu hastalık sık görülmektedir. 
AAA hastalığı çeşitli fenotiplere ayrılmıştır. Genotip/fenotip korelasyonun en belirgin olduğu durum, marenostrin/pyrin genindeki M694V/M694V homozigot mutasyondur. Bu mutasyonu taşıyan AAA hastalarında klinik daha ağır, ataklar daha sık, kolşisin gereksinimi daha fazla ve amiloidoz gelişimi önemli derecede daha yüksektir. Amiloidoz gelişim sıklığının daha yüksek oluşunun genetik özellikle doğrudan mı ilişkili olduğu yoksa bu mutasyonlu bireylerde hastalık seyrinin daha agresif olmasına mı bağlı olduğu noktası henüz aydınlatılmamıştır. AAA' li hastalarda klinik yakınmalar ve hastalık ciddiyeti değişkendir. 
Klasik olarak üç fenotipte incelenen AAA'de, fenotip 2' nin ilk klinik bulgusu AA tipi amiloidozdur. Fenotip 3 ise homozigot yahut birleşik heterozigot mutasyonlu fakat semptom vermemiş bireyler olarak tanımlanmaktadır. Fenotip 3 prevelansı ise toplumumuzda bilinmemektedir. Fenotip 3' ün fenotip 2' ye dönüşebildiği bilinmektedir. Bu açıdan fenotip 3 için erken tanı önemlidir. MEFV geninin belirlenmesi AAA (Ailesel Akdeniz Ateşi)' nın tanısı için moleküler çalışmalara olanak sağlamıştır. Bununla birlikte yaklaşık son 15 yıldır yapılan genetik çalışmalara rağmen, AAA' nın tanısı halen klinik olarak konulmaktadır. Fakat mutasyon çalışmaları sık kullanılmakta ve bize yardımcı olmaktadır. Atipik vakaların klinik tanısını koymada ve fenotip belirlemede gen analizi bize yol gösterici olmaktadır. 
Amaç: Çalışmamızdaki amaç, AAA genetik analizi çalışılarak, vaka ve kontrol grupları arasındaki mutasyon sıklığını kıyaslayamak ayrıca tespit edilen MEFV gen mutasyonlarının birinci derece akrabalar arasındaki geçişini ortaya koymaktır. Elde ettiğimiz veriler ileride yapılacak başka çalışmalara kaynak olabilecektir. 
Materyal ve Metot: Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi Araştırma Hastanesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Kliniğinde AAA tanısıyla takip edilen hastalar, kardeşleri ve ebeveynlerden toplam 184 kişilik bir vaka grubu oluşturuldu. Bu hastaların birinci derece akrabalarında (anne, baba ve kardeşlerinde) AAA mutasyon analizi ile hastalarda mutasyon karşılaştırılması yapıldı. Kontrol grubu olarak; AAA tanısı almamış toplam 96 kişide AAA mutasyonları araştırılıp, hasta popülasyonu ile mukayese yapıldı. 
Tartışma: Çalışmamızda vaka grubundaki hasta çocuklarda MEFV mutasyonu taşıyıcılık oranı %91,9 olarak bulundu. Vaka grubundaki kardeşlerde ise taşıyıcılık oranı %83,7 ve vaka grubundaki ebeveynlerde ise bu oran %82,7 bulundu. AAA'lı bireyin birinci derece akrabalarındaki oranın yüksek olduğu görülmektedir. Kontrol grubunda ise MEFV mutasyonu taşıyıcılık oranları sırasıyla; kontrol grubundaki çocuklarda %30, kontrol grubundaki kardeşlerde %16,6, kontrol grubundaki ebeveynlerde ise %30 olduğu görüldü. Yakın zamanda yapılan Erzurum İli ve çevresinde sağlıklı adölesanlarda yapılan çalışmada MEFV gen taşıyıcılık oranının (1/3,6 (%27,7)) çalışmamızla benzer taşıyıcılık oranına sahip olduğu görüldü. Sonuç: Toplamda çalışmamıza katılan 280 bireyin MEFV gen analizine bakıldığında mutasyon tespit edilen 185 birey olduğu görülmektedir (%66,0). Vaka grubunda 157 (%85,3), kontrol grubunda bu sayı 28 (%29,1) olduğu görüldü. Vaka grubunda 8, kontrol grubunda 5 farklı mutasyon tespit edilmiştir. Her iki grupta da en sık gözlenen MEFV mutasyonu M694V idi. Mutasyon varlığının cinsiyetlere göre fark göstermediği de gözlenmiştir. AAA' lı çocukların ebeveynlerinde ve kardeşlerinde MEFV mutasyon görülme sıklığı %82,9' dur. Hasta ebeveyn ve kardeşlerinde 3, kontrol grubunda ise 2 fenotip 3 mevcuttu. Fenotip 2' ye dönme riski taşıması nedeniyle, hasta ailesinin AAA mutasyonu açısından taranması gerekliliği ortaya çıkmaktadır.

Abstract:
Familial Mediterranean Fever (FMF) is an autoinflammatory disease characterized by recurrent features of abdominal pain, fever, and joint pain, involving serous membranes in the body (pleura, peritoneum, synovia). It is inherited autosomal recessively. It is more common in societies of specific ethnic origin. The people of the northern Turkey is among those societies.
FMF disease is divided into various phenotypes. There is no exact data for each mutation in terms of genotype / phenotype correlation. However, the most prominent genotype / phenotype correlation is the M694V / M694V homozygous mutation in the marenostrin / pyrin gene. FMF patients with this mutation have a significantly higher clinical status, more severe attacks, more frequent colchicine requirements, and significantly higher amyloidosis. 
It is still unknown that the higher frequency of amyloidosis is directly related to genetics, or whether the disease course is more aggressive in individuals with this mutation. 
Clinical symptoms and severity of the disease are variable in patients with FMF. FMF amyloidosis is the first clinical manifestation of phenotype 2 in FMF, which is classically examined in three phenotypes. Phenotype 3 is defined as individuals with homozygous or united heterozygous mutations but without symptoms. Phenotype 3 prevalence is not known in our society. Phenotype 3 is known to turn into phenotype 2. In this respect, it is important to pay attention to the early diagnosis stage for phenotype 3.
Determination of the MEFV gene allowed molecular studies for the diagnosis of FMF (Familial Mediterranean Fever). However, despite genetic studies the diagnosis of FMF is still clinically established in the last 15 years. But mutation studies and genetic analysis are frequently used and guiding us phenotyping atypical cases.
Objective: The aim of the study was to investigate the transition of the MEFV gene between patients and first-degree relatives by comparing the frequency of mutations between case and control groups. The data we have obtained will be the source of further studies.
Materials and Methods: The study was carried out in the Department of Pediatric Nephrology, Research Hospital of Atatürk University, Faculty of Medicine. A total of 184 patients with FMF and their parents were included in the study. Comparison of mutations in the first-degree relatives of these patients; mother, father and siblings and as a control group; FMF mutations were investigated in a total of 96 subjects who were not diagnosed with FMF and their children were compared with the patient population.
Discussion: In the study, the case group, the rate of MEFV gene mutation carriers was 91.9% in the children. The carrier rate was 83.7% in siblings and 82.7% in their parents. According to those results we suggest that mutations was higher in the first degree relatives of the children in the case group.
In the control group, the rates of MEFV mutation carriers were as follows: 30% in children with non-FMF phenotype, in their siblings 16.6%, and 30% in their parents.
According to recent studies, this rate is 1/3,6 (27.7%) in healthy adolescents living in and around Erzurum province and it is observed that there are similar carrier rates in our study. Phenotype 3 was found to be 16.6% in the siblings and parents of the group. This ratio was very high. Because phenotype 3 individuals are known to occur in the future as phenotype 2. For this reason, the importance of genetic mutation analysis was revealed in individuals with FMF disease in their first degree relatives.
Conclusion: According to the MEFV gene analysis of the 280 individuals who participated in our study, there were 185 individuals with mutation 66.0%. While this was limited to 28 (29.1%) in the control group, it was 157 (85.3%) in the case group.
In the case group, 8 different mutations and 5 different mutations were detected in the control group. The highest observed MEFV mutation in both groups was M694V. It was also observed that the presence of mutation did not differ by gender. The incidence of MEFV mutation in the parents and siblings of children with FMF is considerably higher than the community.
In families with only one member of FMF type 1 (Phenotype 1), routine clinical assessment and genetic screening of siblings should be mandatory for the detection of type 3 FMF (Phenotype 3) that does not give clinical signs