İzole perfüze rat kalbinde doksorubisin kardiotoksisitesi üzerine melatonin' in koruyucu etkilerinin araştırılması
Research the protective effect of melatonine on Dox- induced cardiotoxicity in isolated perfused rat heart
Yazar: ZEYNEP ERDOĞMUŞ
Danışman: PROF. DR. MERAL ERDİNÇ
Dicle Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2010
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Doksorubisin = Doxorubicin ; Kalp = Heart ; Melatonin = Melatonin ; Serbest radikaller = Free radicals ; Sıçanlar = Rats ; Toksisite = Toxicity

Özet:
Güçlü etkili bir antineoplastik ilaç olan Doksorubisin'in klinik kullanımını kısıtlayan önemli kardiotoksik yan etkisi bulunmaktadır. Kardiotoksik etki mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber günümüzde bu etkiden sorumlu major mekanizmanın oksidatif strese bağlı doku hasarı olduğu düşünülmektedir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda, doksoubisin gibi antrasiklin grubu antineoplastiklerin yaptığı oksidatif hasara bağlı gelişen kardiotoksisiteye karşı birçok antioksidan maddenin koruyucu etkileri olduğu gösterilmiştir.Pineal bezden salınan bir hormon olan melatoninin de serbest radikal tutucu ve antioksidan özellikleri olduğu yapılan birçok çalışma ile gösterilmiş ve bu amaçla melatonin oksidatif hasara bağlı gelişen birçok patolojide yararlı bulunmuştur.Bu çalışmada doksorubisin ile kardiotoksisite oluşturulan ratlardan izole edilen ve invitro olarak perfüze edilen kalplerde melatoninin koruyucu etkileri araştırıldı. Bu amaçla, kullanılan erkek wistar albino ratlar dört gruba ayrıldı; 1.grup kontrol (1 ml steril saline intraperitoneal (i.p) ), 2.grup Doksorubisin (dox) (tek doz, 10 mg/kg (i.p) ), 3.grup Dox (tek doz, 10 mg/kg (i.p) ) + melatonin (mel) (7 gün süresince günde 1 defa 10 mg/kg (i.p) ), 4.grup ise sadece melatonin (7 gün süresince günde 1 defa 10 mg/kg (i.p) ), verilen ratlardan oluştu. Yedi günün sonunda tüm gruplarda sternotomi ile toraks açılıp kalp izole edildi. Assendan aort izole ve kanüle edilerek Langendorff sistemine takıldı. Langendorff sisteminde, peristaltik pompa yardımı ile 37 0C de ve % 5 CO2 + % 95 O2 karışımı ile havalandırılan Krebs'-Henseleit solüsyonu ile sabit akımla perfüze edilerek, koroner perfüzyon basıncı (PB), kalbe takılan elektrotlar yardımı ile kalp atım hızı (KAH) ve sol ventrikül içine yerleştirilen balon ile sol ventrikül gelişen basıncı (LVDP) kaydedildi. Ayrıca kalbin kontraksiyon gücünü gösteren sol ventrikülün birim zamandaki maksimum sistolik ve minimum diastolik basınçlarını ifade eden LV( dP/dt)max veLV( dP/dt)min kaydedildi.Deneyler sonucunda, Doksorubisin enjeksiyonu yapılan grupta kontrol grubuna göre koroner perfüzyon basıncının ve LV( dP/dt)min değerlerinin anlamlı olarak arttığı, kalp atım hızı, LVDP ve LV( dP/dt)max değerlerinde anlamlı bir azalma olduğu görüldü. Buna karşılık Dox+melatonin grubunda Dox grubuna göre perfüzyon basıncının ve LV(dP/dt)min değerlerinin anlamlı olarak azaldığı, LVDP ve LV(dP/dt)max değerlerinin ise anlamlı olarak arttığı gözlendi.Sonuç olarak Dox grubunda bozulan kalp konraktilitesi ve kalp hemodinamiği ile karekterize kardiotoksik etkinin melatonin ile anlamlı olarak korunduğu görüldü.

Abstract:
Doxorubicin is a highly effective cancer chemotherapeutic agent and its clinical use is limited by its serious cardiotoxicity. Although the exact mechanism of its cardiotoxicity is stil unknown, oxidative damage is suggested to play a major role in Doxorubicin- induced cardiotoxicity. Recent studies have showed that many antioxidant agents have protective effects on cardiotoxicity of anthracyclines like Doxorubicin.Melatonine is a pineal secretory hormone which is shown in many studies as a free radical scavenger and antioxidant. Melatonin has been found useful in many pathology related with oxidative damage.In this study we aimed to research the protective effect of melatonine on Dox- induced cardiotoxicity in isolated perfused rat heart. Male wistar albino rats were divided into four groups: 1.group: control (1 ml steril saline i.p), 2.group: Doxorubicin (one dose, 10mg/kg (i.p) ), 3.group: Dox ( one dose, 10 mg/kg (i.p)) + Melatonine ( for 7 days once a day 10 mg/kg (i.p)), 4.group: melatonine (for 7 days once a day 10 mg/kg (i.p) ). After 7 days, the hearts were isolated by sternotomy in all groups. After aorta isolated and cannulated by Langendorff system hearts were perfused with constant flow of Krebs- Henseleit solution (aired with 95% O2 + 5% CO2 ) and maintened at 37 0C.Coronary perfusion pressure and -via a latex balloon inserted in the left ventricle -left ventricular developed pressure (LVDP) and heart rate by electrodes were recorded on a computer. Also LV( dP/dt)max and LV( dP/dt)min which shows max and min pressures during systole and diastole per time were recorded.During the experiments it was observed that in Dox group coronary perfusion pressure and LV( dP/dt)min were significantly increased, heart rate, LVDP and LV(dP/dt)max were significantly reduced versus control group. In contrary in Dox + melatonine group coronary perfusion pressure and LV( dP/dt)min were significantly decreased, heart rate, LVDP and LV(dP/dt)max were significantly increased versus Dox group.It is concluded that melatonine has protective effects on doxorubicin induced cardiotoxicity with altered heart contractility and hemodynamics.