Kronik hepatit B nedeniyle uzun süreli tenofovir disoproksil fumarat ve entekavir kullanan hastaların renal toksisite ve kemik mineralizasyonu üzerine etkileri açısından karşılaştırılması
Comparison of the effects on renal toxicity and bone mineralization of patients WHO used tenofovir disoproxyl fumarate and entecavir for A long time due to chronic hepatitis B
Yazar: SİNEM TAŞTAN
Danışman: PROF. DR. ORHAN YILDIZ
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Enfeksiyon Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Enfeksiyon ve Klinik Mikrobiyoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları = Clinical Microbiology and Infectious Diseases
Dizin: Entekavir = Entecavir ; Hepatit B = Hepatitis B ; Kemik dansitesi = Bone density ; Kemik hastalıkları = Bone diseases ; Kemik ve kemikler = Bone and bones ; Osteoporoz = Osteoporosis ; Tenofovir = Tenofovir ; İlaç yan etkileri ve istenmeyen reaksiyonlar = Drug-related side effects and adverse reactions

Özet:
Giriş ve Amaç: Dünya çapında, yaklaşık 400 milyon insan, hepatit B virüsü (HBV) ile enfektedir. Tedavi edilmeyen KHB enfeksiyonu %15 - 40 oranında siroza ilerler. Entekavir (ETV) ve tenofovir disoproksil fumarat (TDF) yüksek antiviral potansiyele ve yüksek genetik bariyere sahiptir. Uzun süre TDF alan hastalarda antiviral direnç belirtisi göstermemesine rağmen proksimal tubulopatiye, hipofosfatemiye, asidoza ve kemik mineralizasyonunda azalmaya yol açabilir. Bu çalışmada en az 2 yıl boyunca TDF veya ETV ile tedavi edilen KHB hastalarında böbrek fonksiyonlarındaki ve kemik mineral dansitesindeki değişiklikleri analiz etmeyi amaçladık.
Hastalar ve Yöntem: Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Polikliniği'ne 1 Ocak 2016 ve 1 Ocak 2020 tarihleri arasında KHB tanısıyla başvuran hastalar tarandı. Çalışma retrospektif kohort çalışması olarak dizayn edildi. İki hasta ve iki kontrol grubu oluşturuldu. Çalışmanın kriterlerine uygun TDF kullanan 60 hasta, ETV kullanan 28 hasta çalışmaya dahil edildi. 22 kişilik kronik hepatit B enfeksiyonu (taşıyıcı kontrol) ve HBV ile hiç karşılaşmamış 40 kişilik iki kontrol grup oluşturuldu. Hastaların başlangıçtaki değerleri ile belirli aralıklarla (3, 6, 12, 24, 36 ve 48. ay ve son poliklik başvurusu) HBV DNA seviyeleri, serolojik belirteçleri, karaciğer fonksiyon testleri, BUN, kreatinin, eGFR (CKD-EPİ), serum fosfor, spot idrarda proteinüri ve mikroalbüminüri değerleri kaydedildi. Bu iki antiviral ilaç etkinlik ve yan etki açısından karşılaştırıldı. TDF kullanan 48 ve ETV kullanan 25 hastanın ve kontrol grubundan toplam 48 hastanın Dual enerji X-ışını absorptiometrisi (DEXA) vardı. Gruplar renal yan etki ve DEXA T skorları baz alınarak osteoponi ve osteoporoz gelişmesi açısından karşılaştırılmıştır.
Bulgular: TDF kullanan hastalarda, ETV kullanan hastalarla karşılaştırıldığında BUN değerlerinde tedavilerinin 48. ayında anlamlı bir artış saptandı (p=0,04). TDF kullanan hastalarda, 12. ayda mikroalbüminüri değerlerinde, ETV kullanan hastalarla karşılaştırıldığında anlamlı bir artış vardı (p=0,04). TDF kullanan hastalar, kronik hepatit B enfeksiyonu (taşıyıcı kontrol) grubu ile karşılaştırıldığında, TDF alan grupta spot idrarda proteinüri değerlerinde anlamlı artış vardı (p=0,037). TDF ve ETV alan hasta grupları taşıyıcı olmayan kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, antiviral kullanan grupta osteopeni görülme oranı anlamlı olarak daha yüksekti (p değerleri sırasıyla 0,003 ve 0,042). Son olarak femur total (kalça) T skorları TDF kullanan grupta, hepatit B taşıyıcı kontrol grubuna göre anlamlı düşük bulundu (p=0,044). 
Sonuç: TDF ve ETV'in yüksek potens ve genetik bariyer nedeniyle KHB' de kullanımı etkindir. Hastanemizde takip edilen sınırlı sayıda hasta ile yaptığımız bu retrospektif kohort çalışması, TDF ile tedavi edilen KHB hastalarında renal yan etkilerin ve kemik mineral dansitesinde azalmanın görüldüğünü desteklemekteydi. KHB tedavisi uzun süreli bir tedavi olması nedeniyle hastalar, proteinüri ve mikroalbüminüri dahil böbrek fonksiyon testleri ve osteoporoz/osteopeni açısından periyodik olarak takip edilmeli ve gereken hastalara ilaç değişikliği ile D vitamini replasmanı yapılmalıdır.
Anahtar kelimeler: Kronik Hepatit B, Tenofovir, Entekavir, Renal Yan Etki, Kemik Mineral Dansitesi, Osteopeni, Osteoporoz

Abstract:
Introduction and Aim: Worldwide, about 400 million people are infected with the hepatitis B virus (HBV). Untreated CHB infection progresses to cirrhosis in 15% to 40%. Entecavir (ETV) and tenofovir disoproxil fumarate (TDF) have high antiviral potential and high genetic barrier. Although it does not show signs of antiviral resistance in patients receiving TDF for a long time, it may cause proximal tubulopathy, hypophosphatemia, acidosis and decreased bone mineralization. In this study, we aimed to analyze changes in kidney function and bone mineral density in CHB patients treated with TDF or ETV for at least 2 years.
Patients and Methods: Patients who applied to the Infectious Diseases and Clinical Microbiology Outpatient Clinic between January 1, 2016 and January 1, 2020 with the diagnosis of CHB were screened. The study was designed as a retrospective cohort study. Two patient and two control groups were formed. 60 patients using TDF and 28 patients using ETV were included in the study. There were two control grups: 22 patients who were hepatitis B carriers and 40 patients who had never been exposed to HBV. HBV DNA levels, serologic markers, liver function tests, BUN, creatinine, eGFR (CKD-EPI), serum phosphorus, proteinuria and microalbuminuria values in spot urine were recorded. These two antiviral drugs were compared in terms of efficacy and side effects. 48 patients using TDF and 25 patients using ETV and a total of 48 patients in the control group had Dual energy X-ray absorptiometry (DEXA). Groups were compared in terms of renal side effects and development of osteoponia and osteoporosis based on DEXA T scores.
Results: In patients using TDF, a significant increase in BUN values was found in the 48th month of their treatment compared with patients using ETV (p = 0.04). There was a significant increase in microalbuminuria values in patients using TDF at 12 months compared to patients using ETV (p = 0.04). There was a significant increase in proteinuria values in the spot urine in the TDF group in patients using TDF compared to the hepatitis B carrier control group (p = 0.037). When the patient groups receiving TDF and ETV were compared with the non-carrier control group, the rate of osteopenia was significantly higher in the antiviral group (p values 0.003 and 0.042, respectively). Finally, femur total (hip) T scores were found to be significantly lower in the group using TDF compared to the hepatitis B carrier control group (p = 0.044). 
Conclusion: The use of TDF and ETV in KHB is effective due to their high potency and genetic barrier. This retrospective cohort study we conducted with a limited number of patients followed up in our hospital supported that renal side effects and decreased bone mineral density were observed in CHB patients treated with TDF. Since CHB treatment is a long-term treatment, patients should be followed up periodically in terms of kidney function tests including proteinuria and microalbuminuria and osteoporosis / osteopenia, and if necessary, drug changes and vitamin D replacement should be performed.
Key words: Chronic Hepatitis B, Tenofovir, Entecavir, Renal Adverse Effects, Bone Mineral Density, Osteopenia, Osteoporosis