GRIN1, GRIN2A, GRIN2B ve Tpp53 lokuslarındaki polimorfizmlerin huntington hastalığı'nın başlangıç yaşına etkileri
The effects of GRIN1, GRIN2A, GRIN2B ve Tpp5 polymorphisms on huntington's disease age of onset
Yazar: AYSUN AÇAR
Danışman: YRD. DOÇ. DR. NAGEHAN ERSOY
Haliç Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2009
Konu: Genetik = Genetics

Özet:
Huntington Hastalığı (HH) istemsiz hareketler, bilişsel kayıplar ve duygusal bozukluklar ile karakterize edilen, otozomal dominant kalıtımlı nörolojik bir hastalıktır. Hastalığa sebep olan mutasyon, IT-15 geninin 1. eksonundaki artmış CAG tekrarlarıdır. Hasta bireylerde başlangıç yaşı, hastalık süreci ve semptomlar farklılık gösterebilir. CAG tekrarlarının uzunluğu HH'nın başlangıç yaşının belirlenmesinde en önemli faktördür, fakat salt CAG sayısı ile başlangıç yaşındaki varyansın sadece %40-70'i açıklanabilir. Başlangıç yaşını etkileyen birçok genetik ve çevresel faktörler ileri sürülmüştür. Çok sayıda araştırma NMDA glutamat reseptörlerinin (NMDAR) HH'nda nörodejenerasyona katkıda bulunduğunu ortaya koymuştur. Bu reseptörler kalsiyum akışını sağlarlar ve aşırı aktive olduklarında proteazları, lipazları ve DNazları aktive ederek nöronal hücre ölümüne yol açabilirler. Apoptoz da HH'nda görülen olası hücre ölümü mekanizmalarındandır. TP53 R72'nin apoptozu hücre kültürü modellerinde arttırdığı bulunmuştur. Bu yüzden NMDA reseptörleri ve TP53 genleri HH'nda başlangıç yaşını etkileyebilecek önemli adaylardır.Bu çalışmada IT-15 CAG tekrarlarının, NMDAR genlerindeki NR1 rs 6293, NR2A rs1969060, NR2B rs1806201, rs1042339, rs890 ve TP53 genindeki R72P polimorfizmlerinin Türk Huntington hastalarında başlangıç yaşına etkisinin araştırılması hedeflenmiştir. Türk Huntington hastalarıyla ilk defa gerçekleştirilen bu çalışmada CAG tekrar sayısının başlangıç yaşına etkisi % 41.8 olarak belirlenmiştir. Diğer taraftan rs6293, rs1969060, rs1806201, rs1042339, rs890 polimorfizmlerinin başlangıç yaşına modifiye edici bir etkilerinin olmadığı bulunmuştur. TP53 R72P varyasyonunun ise başlangıç yaşına önemli etkisinin olduğu gösterilmiş ve başlangıç yaşını belirlemedeki katkısı %2.9 olarak belirlenmiştir. Bu polimorfizm, başlangıç yaşında gözlemlenen ve CAG tekrar sayısı dışında açıklanamayan varyansın % 4.98'ini açıklayabilmektedir.

Abstract:
Huntington?s disease (HD) is an autosomal dominantly transmitted neurological disorder characterized by involuntary movements, cognitive impairment and emotional disturbances. The underlying mutation is the expansion of the CAG repeats in the exon 1 of the IT-15 gene. The patients may differ in their age of onset (AO), disease duration and symptoms. The length of the CAG repeats is the most important factor in determining the AO of HD; however, only about 40?70% of the variance in AO is explained by the CAG repeats alone. Evidence has been provided for genetic modifiers as well as for environmental factors affecting AO. Numerous studies have suggested that the NMDA glutamate receptors (NMDAR) might contribute to neurodegeneration in HD. These receptors permit influx of calcium, and when over-activated, can lead to neuronal death by activating proteases, lipases, and DNAses. Also, apoptosis is one of the possible mechanisms for neuronal cell death in HD. It has been shown that TP53 R72 increased apoptosis in cell culture models. Thus, the polymorphisms in NMDAR and TP53 genes are the likely candidates affecting AO in HD.We aimed to investigate the effects of IT-15 CAG repeats, NR1 rs 6293, NR2A rs1969060, NR2B rs1806201, rs1042339, rs890 and TP53 R72P on AO in Turkish HD patients. In this very first study with Turkish HD patients, contribution of the CAG repeat length on AO was found to be 41.8%. On the other hand, rs6293, rs1969060, rs1806201, rs1042339, rs890 polymorphisms were shown not to have a modifier effect AO in HD. We obtained a signi ? cant in ? uence of the TP53 R72P variation, and the contribution of this polymorphism to the variation in AO was found to be 2.9%. This polymorphism can explain 4.98% of the the remaining variation in AO.