Meme kanseri hücre dizilerinde HIF-1 alfa inhibisyonunun incelenmesi
Evaluation of inhibition of HIF-1 alpha in mammary cancer cell lines
Yazar: SAMET ÖKSÜZ
Danışman: DOÇ. DR. A. LALE DOĞAN
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Temel Onkoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2012
Konu: Biyoloji = Biology ; Onkoloji = Oncology
Dizin: Fosfatidilinozitoller = Phosphatidylinositols ; Gen ifadesi = Gene expression ; HIF = HIF ; HIF-1a = HIF-1a ; Hücre dizisi = Cell line ; Meme = Breast ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Sinyal nakli = Signal transduction ; İnhibitör = Inhibitor

Özet:
Öksüz S. Meme kanseri hücre dizilerinde HIF-1 alfa inhibisyonunun incelenmesi. Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Tümör Biyolojisi ve İmmünolojisi Yüksek Lisans Tezi, Ankara, 2012. İnsan kanserlerinde önemli bir yolak olan PI3K/Akt sinyal yolağı hücre proliferasyonundan sağkalıma, migrasyondan invazyona, tümör büyümesinden anjiyogeneze kadar birçok metabolik ve fizyolojik işlevden sorumludur. PI3K/Akt sinyal iletimindeki artış olması mTOR aktivitesinin artmasına öncülük ederek HIF-1 alfa protein sentezinin artmasına yol açmaktadır. HER2neu reseptör tirozin kinaz aktivasyonunun da HIF-1?'nın sentezini arttırdığı bilinmektedir. HIF-1 alfa meme kanserinde progresyon ve metastazda rol oynayan önemli bir transkripsiyon faktörüdür.Bu çalışmada BT-474 ve SK-BR-3 invazif meme kanseri hücrelerinde PI3K/Akt sinyal yolağının PI103 ile inhibisyonu incelendi. HER2neu amplifikasyonuna bağlı olarak PI3K/Akt yolağı konstitütif olarak aktif olan bu hücre dizilerinden BT-474 hücrelerinde, Wortmannin ve PI-103 ile p-Akt ve p-p70S6K ekspresyonlarında anlamlı azalma izlendi ve yolak inhibisyonu gösterildi. Bu hücrelerde HIF-1 alfa ekspresyonunda da anlamlı azalma izlendi. Buna göre BT-474 hücrelerinde normoksik koşullarda HIF-1 alfa'nın PI3K/Akt yolağı tarafından düzenlendiği doğrulandı. SK-BR-3 hücrelerinde Wortmannin ve PI-103'ün sinyal yolağını Akt seviyesinde inhibe ettiği gösterildi. Ancak, p-p70S6K ve HIF-1 alfa düzeylerinde anlamlı azalma izlenmedi. Bu sonuçlar, SK-BR-3 hücrelerinde normoksik koşullarda PI3K/Akt yolağının inhibisyonunun diğer sinyal yolakları ile (ERK aktivasyonu) telafi edilebileceğine işaret etmektedir.PI3K/Akt yolağının inhibisyonu, HIF-1 alfa'nın regülasyonunda önemli rol oynamaktadır. Bu yolağın baskılanması tümör hücrelerinde sağkalım ve invazyonu inhibe edebilir, ancak tümör hücrelerinde sinyal yolaklarının çapraz etkileşimi de dikkate alınmalıdır.

Abstract:
Öksüz S. Evaluation of inhibiton of HIF-1 alpha in mammary cancer cell lines. Hacettepe University, Institute of Health Sciences, Master Thesis in Tumor Biology and Immunology, Ankara, 2012. Being an important pathway in human cancers, PI3K/Akt signal pathway is responsible from many metabolic and physiological functions like cell proliferation, survival, migration, invasion, tumor growth and angiogenesis. An increase in signal transduction of PI3K/Akt leads to increase in HIF-1 alpha protein synthesis through increasing mTOR activity. Activation of receptor tyrosine kinase HER2neu is known to increase of synthesis of HIF-1 alpha. HIF-1 alpha is an essential transcription factor taking part in progression and metastasis in mammary cancer.In this study, inhibition of PI3K/Akt signal pathway in invasive mammary cancer cell lines BT-474 and SK-BR-3 through PI-103 is evaluated. In BT-474 cells, one of the cell lines we use because PI3K/Akt pathway is constitutively active in these cells due to HER2neu amplification, p-Akt and p-p70S6K expression levels were significantly decreased and inhibition of pathway is shown. Also, significant decrease in HIF-1 alpha levels was shown in these cells. According to that, regulation of HIF-1 alpha through PI3K/Akt pathway is confirmed in BT-474 cells at normoxic conditions. In SK-BR-3 cells, inhibition of signaling pathway at Akt level with Wortmannin and PI-103 is shown. But no significant change was shown at p-p70S6K and HIF-1 alpha levels. These results show that, inhibition of PI3K/Akt pathway could be compensated with other signaling pathways (ERK activation) in SK-BR-3 cells at normoxic conditions.Inhibition of PI3K/Akt is essential for regulation of HIF-1 alpha. Suppression of this pathway can inhibit survival and invasion in tumor cells, but cross talking of signaling pathways in tumor cells must also be considered.