Ailevi akdeniz ateşi tanısı ile takip edilen hastalarda atak ve atak dışı dönemlerde akut faz belirteçlerinin düzeyinin genetik mutasyonlarla ilişkisinin değerlendirilmesi
Evaluation of the relationship between the level of acute phase markers and genetic mutations in the periods of attacks and attack-free in patients followed up with the diagnosis of familial mediterranean fever
Yazar: MEHMET ÖNDER
Danışman: DOÇ. DR. İLKER GÜNAY
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İzmir Dr.Behçet Uz Çocuk Hastalıkları Ve Cerrahisi Eğt. ve Arş. Hast. / Çocuk Sağlığı ve Eğitimi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Romatoloji = Rheumatology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Ailesel akdeniz ateşi = Familial mediterranean fever ; Akut faz proteinleri = Acute phase proteins ; Genetik hastalıklar-doğuştan = Genetic diseases-inborn ; Mutasyon = Mutation ; Nüks = Recurrence

Özet:
Ailevi Akdeniz Ateşi tanısı ile takip edilen hastalarda atak ve atak dışı dönemlerde
akut faz belirteçlerinin düzeyinin genetik mutasyonlarla ilişkisinin değerlendirilmesi
Giriş: Ailevi Akdeniz Ateşi tekrarlayan ateş ve beraberinde periton, plevra, sinovya gibi
seröz zarların inflamasyonu ve bu durumun klinik yansıması olan peritonit, plörit, artritin
bulunduğu ataklarla karakterize, otozomal resesif geçişli, MEFV geni mutasyonları sonucu
oluşan otoinflamatuar, genetik hastalıktır (1-3).
Amaç: 2009- 2017 yılları arasında hastanemiz Romatoloji Polikliniğinden takipli Ailevi
Akdeniz Ateşi tanılı hastalarda atak ve atak dışı dönemlerde akut faz belirteçlerinin
düzeylerinin incelenip genetik mutasyonlarla ilişkisinin değerlendirilmesidir.
Metod: Çalışmada Dr. Behçet Uz Çocuk Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim ve Araştırma
Hastanesi Romatoloji Polikliniğinde Ailevi Akdeniz Ateşi tanısıyla takip edilen 220 olgunun
hastane kayıtları incelendi. Hastaların yaşı, cinsiyeti, atak sayısı ve tipi, genetik mutasyonu,
amiloidoz varlığı, hastalığın süresi, tedavi dozu ve süresi, atak ve atak dışı dönemde Eritrosit
Çökme Hızı (ESH), Serum Amiloid A (SAA), Fibrinojen, C-Reaktif Protein (CRP) düzeyleri
kaydedildi.
MEFV gen analizi için Pcr ve Pyro-sekans yöntemi kullanılarak 22 mutasyon
taranmaktadır; E148Q, P369S, F479L, H478Y, S675N, G678E, M680L, M680I(G>C),
M680I(G>A), T681I, I692del, M694V, M694L, M694I, K695R, K695M, R717S, I720M,
V722M, V726A, A744S, R761H.
Sonuçlar: Çalışmaya dahil edilen 220 olgudan 30 olgu veri yetersizliği, 17 olgu da eşlik
eden hastalık nedeniyle çalışmadan çıkarıldı. 173 olgunun 92'si kız, 81'i erkekti. Olguların yaş
ortalamaları 11,11 ±4,43 yaş saptandı. Şikayet başlangıç yaş ortalaması 5,57±3,72 yaş, tanı
alma yaş ortalaması ise 7,95±4,01 yaş olarak saptandı.
Çalışmamıza dahil edilen 173 olgunun genetik mutasyon tipleri değerlendirildiğinde 13
(%7,5) olguda genetik tanı konulamadığı ve klinik tanıyla takip edildikleri tespit edildi. Genetik
tanı tespit edilen olgularda ise sıklık sırasına göre en sık 5 mutasyon 39 (%22,5) M694V 
v
homozigot, 32 (%18,5) M694V heterozigot, 28 (%16,2) E148Q heterozigot, 19 (%11)
M694V/M680I heterozigot, 16 (%9,2) M694V/M680I homozigot idi.
Olgularımızın atak sayıları incelendiğinde tedavi öncesi ayda 1'den fazla atak geçiren
olgu sayısı 102 (%59), ayda 1'den az atak geçiren olgu sayısı 69 (%39,9) saptandı. Tedavi
sonrası ise ayda 1'den fazla atak geçiren olgu sayısı 16 (%9,2), ayda 1'den az atak geçiren olgu
sayısı 82 (%47,4), hiç atak geçirmeyen olgu sayısı 75 (%43,4) saptandı. Kolşisin tedavisi alan
olguların atak sıklıklarında belirgin azalma gözlendi. En sık saptadığımız genetik mutasyon alt
grupları kendi içinde tek tek incelendiğinde M694V heterozigot, M694V/E148Q heterozigot ve
E148Q heterozigot mutasyonlarında tedavi sonrası atak sıklığında anlamlı fark saptandı. Fakat
M694V homozigot ve M694V/M680I mutasyonlarında tedavi sonrası atak sayısında anlamlı
fark saptanmadı. Atak ve atak dışı dönemde akut faz belirteçlerinin M694V homozigot
mutasyonu ile diğer tüm genetik gruplar arasındaki değerleri karşılaştırıldığında atak
döneminde sedimantasyon, CRP ve Fibrinojen düzeylerinde, M694V homozigot mutasyonunda
anlamlı derecede fark saptandı. SAA düzeyinde ise iki grup arasında anlamlı bir fark
saptanmadı. Atak dışı dönemde ise M694V homozigot mutasyonuyla diğer gruplar arasında 4
akut faz belirteci düzeylerinde de anlamlı fark saptandı. Çalışmamızda en sık olarak saptanan
5 genetik mutasyon tipi atak dışı dönemde akut faz belirteçlerinin pozitif veya negatif olduğu
olgu sayısı açısından değerlendirildi. M694V homozigot mutasyona sahip olgularda atak dışı
dönemde CRP ve fibrinojen düzeyleri negatif olan hasta sayısı anlamlı olarak düşük saptandı.
Sedimantasyon değeri atak dışı dönemde de pozitif olan olgu sayısı daha fazla olsa da anlamlı
saptanmadı. SAA düzeyinde ise atak dışı dönemde pozitif değerlere sahip olgu sayısı anlamlı
yüksek saptandı. M694V/M680I genetik mutasyonuna sahip olgularda fibrinojen ve CRP
düzeylerinde negatif değerler anlamlı yüksek saptandı. SAA ve sedimantasyon düzeyleri
incelendiğinde ise pozitif değere sahip olgu sayısı negatiften fazla saptansa da anlamlı bir fark
saptanmadı. E148Q heterozigot mutasyona sahip olgularda tüm akut faz belirteç düzeyleri
negatif olgu sayısı anlamlı olarak yüksek saptandı.
Tartışma: Sonuç olarak çalışmamızda M694V homozigot mutasyona sahip olguların
atak dışı dönemde SAA düzeyleri pozitif olgu sayısının anlamlı olarak yüksek olduğu
görülmüştür. Aynı zamanda M694V homozigot mutasyona sahip olguların atak sıklıklarında
kolşisin tedavisi öncesi ve sonrası anlamlı bir fark saptanmaması nedeniyle bu olgularda
subklinik inflamasyon ve amiloidoz açısından daha yakın izlem, kolşisin tedavi dozunun
arttırılması veya ek ilaç tedavisi başlanması açısından daha dikkatli olunmalıdır.

Abstract:
ABSTRACT
Evaluation of the Relationship between the Level of Acute Phase Markers and Genetic
Mutations in the Periods of Attacks and Attack-Free in Patients Followed up with the
Diagnosis of Familial Mediterranean Fever
INTRODUCTION: Familial Mediterranean Fever is an auto-inflammatory, genetic
disease characterized by recurrent fever and inflammation of the serous membranes such as
peritoneum, pleura, synovia, and autosomal recessive transition, resulting from MEFV gene
mutations, which are the clinical reflection of this condition, with peritonitis, pleuritis, and
arthritis (1-3).
PURPOSE: The aim of this study is to evaluate the levels of acute phase markers in the
periods of attack and attack-free and to evaluate their relationship with genetic mutations in
patients diagnosed with Familial Mediterranean Fever followed by our hospital's Rheumatology
ouypatient clinic between 2009-2017.
METHOD: In the study, the data of 220 patients who were followed up with the
diagnosis of Familial Mediterranean Fever in Dr. Behçet Uz Children's Education and Research
Hospital Rheumatology Policlinic was examined. Age, gender, number and type of attacks,
genetic mutation, presence of amyloidosis, duration of the disease, treatment dose and duration,
Erythrocyte Sedimantation Rate (ESR) in attack and attack-free period, Serum Amyloid A
(SAA), Fibrinogen, C-Reactive Protein ( CRP) levels will be recorded.
Age, gender, number and type of attacks, genetic mutation, presence of amyloidosis,
duration of the disease, treatment dose and duration, Erythrocyte Sedimantation Rate (ESH),
Serum Amyloid A (SAA), Fibrinogen, C-Reactive Protein (CRP) level parameters will be
recorded.
22 mutations are scannned for MEFV gene analysis using the PCr and Pyro-sequence
method.These genes are ;E148Q, P369S, F479L, H478Y, S675N, G678E, M680L, M680I (G>
C), M680I (G> A), T681I, I692del, M694V, M694L, M694I, K695R, K695M, R717S7 V7, V6
A744S, R761
RESULTS: Of the 220 cases included in the study, 30 cases were excluded from the
study due to insufficient data and 17 cases accompanying the disease.Of 173 cases, 92 were
girls and 81 were boys. Of 173 cases, 92 were girls and 81 were boys. The mean age of the 
vii
patients was 11.11 ± 4.43. The average age of starting complaints was 5.57 ± 3.72, and the
average age for diagnosis was 7.95 ± 4.01. When the genetic mutation types of 173 cases
included in our study were evaluated, it was determined that genetic diagnosis could not be
made in 13 (7.5%) cases and they were followed up with clinical diagnosis. In cases with
genetic diagnosis, the most frequent 5 mutations according to frequency are 39 (22.5%) M694V
homozygous, 32 (18.5%) M694V heterozygous, 28 (16.2%) E148Q heterozygous, 19 (11%)
M694V / M680I heterozygous, 16 (9.2%) M694V / M680I homozygous mutations were
detected. When the number of attacks of our cases was examined, it was determined that the
number of patients who had more than 1 attack per month was 102 (59%) and 69 (39.9%) had
less than 1 attack per month. After the treatment, it is detected that the number of patients who
had more than 1 attack per month was 16 (9.2%), the number of patients who had less than 1
attack per month was 82 (47.4%), and the number of patients who had no attack was 75 (43.4%).
A significant decrease was observed in the attack frequency of the patients receiving colchicine
treatment. When the most frequently detected genetic mutation subgroups were analyzed one
by one, there was a significant difference in attack frequency in M694V heterozygous, M694V
/ E148Q heterozygous and E148Q heterozygous mutations after treatment. However, in the
number of the attacks, there was no significant difference in M694V homozygous and M694V
/ M680I mutations after treatment. When the values of acute phase markers between M694V
homozygous mutation and all other genetic groups were compared in the attack and attack-free
periods, there was a significant difference in sedimentation, CRP and Fibrinogen levels and
M694V homozygous mutations in the attack period. There was no significant difference
between the two groups in the SAA level. In the attck-free period, there was also a significant
difference in the levels of 4 acute phase markers between the other groups with M694V
homozygous mutation. In our study, the most common 5 genetic mutation types were evaluated
in terms of the number of cases in which acute phase markers were positive or negative during
the attack-free period. In patients with M694V homozygous mutation, the number of patients
with negative CRP and fibrinogen levels during the attack-free period was found to be
significantly negative. Although the number of patients whose sedimentation value was positive
in the attack-free period was higher, it was not found significantç. In cases with M694V / M680I
genetic mutation, negative values in fibrinogen and CRP levels were significantly higher. When
the SAA and sedimentation levels were examined, there was no significant difference even
though the number of patients with positive value was more than negative. In cases with E148Q 
viii
heterozygous mutation, all acute phase marker levels were significantly determined in terms of
negative number of cases.
DISCUSSION: As a result, it was found that the number of cases with positive SAA
levels in the attack-free period of cases with M694V homozygous mutation was significantly
higher. At the same time, since there is no significant difference in the attack frequency of cases
with M694V homozygous mutation before and after colchicine treatment, more attention
should be taken in terms of subclinical inflammation and amyloidosis, in order to increase the
colchicine treatment dose or to start additional drug treatment.