Situs inversus totalisi olan primer siliyer diskinezi tanılı hastaların demografik, fenotipik ve genotipik özellikleri
Demographic, phenotypic and genotypic characteristics of patients diagnosed with primery ciliary dyskinesia with situs inversus totalis
Yazar: UZEYİR JAFAROV
Danışman: PROF. DR. ERKAN ÇAKIR
Bezm-i Alem Vakıf Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Bronşektazi = Bronchiectasis ; Diskineziler = Dyskinesias ; Fenotip = Phenotype ; Genotip = Genotype ; Situs inversus totalis = Situs inversus totalis ; Çocuklar = Children ; Öksürük = Cough

Özet:
Situs İnversus Totalisi olan Primer Siliyer Diskinezi tanılı hastaların 
demografik, fenotipik ve genotipik özellikleri.
Giriş: Primer siliyer diskinezi (PSD) 20.000 kişide bir görülen otozomal 
resesif bir hastalıktır. Siliyer fonksiyon bozukluğu nedeniyle infantil dönemden 
itibaren başlayan kronik üst ve alt solunum yolları enfeksiyonlarıyla seyreder. Siliyer 
hareketin azalması (immotil siliya) veya bozulması (siliyer diskinezi) ile 
karakterizedir. Embriyonik dönemde kalp ve iç organların normal pozisyonunu 
kontrol eden nodal siliya defektif olduğu için asimetri oluşur. Bundan dolayı primer 
siliyer diskinezi'li hastaların yaklaşık %50'sinde situs inversus totalis (SİT)
mevcuttur. Hastalığın tanısı klinik, radyolojik, genetik özellikler, video ve elektron
mikroskopisi incelemelerine dayanılarak konulmaktadır.
Amaç: Çalışmada Situs İnversus totalisi olan Primer Siliyer Diskinezi tanılı
hastaların demografik, fenotipik ve genotipik özelliklerinin ortaya konması 
amaçlandı.
Material ve Metod: Bezmialem Vakıf Üniversitesi Çocuk Sağlığı ve 
hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Göğüs Hastalıkları Bilim Dalı polikliniğinden 
takipli Situs İnversus Totalisi olan Primer Siliyer Diskinezi tanılı 1-22 yaş arasındaki 
48 hasta çalışmaya alındı. Hastaların demografik bilgileri, mikrobiyolojik ve 
radyolojik sonuçları, solunum fonksiyon testleri, genetik testleri, büyüme durumları, 
muayene bilgileri ve kullandıkları ilaçlar kaydedildi. Hastaların fenotipik ve 
genotipik özellikleri istatistiksel olarak karşılaştırıldı. Veriler SPSS programında 
analiz edilmiştir.
Bulgular: Genetik mutasyonu pozitif olan ve olmayan hastalarda cinsiyet, 
vücut kitle indeksi (VKİ), Bhalla skoru, Kuzey Amerika skoru, ailede astım hikayesi, 
cilt bulguları (atopi, ekzema, kaşıntı, kuruluk vb.), horlama, gastroözefageal reflü 
(GÖR), yenidoğan dönemi solunum sıkıntısı şikayeti, yenidoğan yoğun bakım 
ünitesine (YDYBÜ) yatış, servis yatışı, akraba evliliği , kronik rinit, kronik sinüzit, 
bronşiektazi, kronik otit ve işitme azlığı, konjenital kalp anomalileri, kulak burun 
boğaz (KBB) muayenesi, bronkoskopi öyküsü, mikrobiyoloji, solunum fonksiyon 
10
testi (SFT), ilaç kullanım oranlarında anlamlı farklılık (p>0.05) görülmedi. DNAH5 
mutasyon olan grupta YDYBÜ'sine yatış, yenidoğan dönemi solunum sıkıntısı 
şikayet ve PİCADAR (Primary Ciliary Dyskinesia Rule) skoru oranları mutasyon 
olmayan gruptan anlamlı (p<0.05) olarak daha düşük saptandı. Çalışmaya alınan 48 
hastanın soygeçmişine bakınca 43(%90)'ünde akraba evliliği görüldü. 47(%98) 
hastanın term doğduğu öğrenildi. 36(%75) hastanın yenidoğan döneminden itibaren 
solunum sıkıntısı şikayetleri olduğu belirlendi. Bunlardan 30(%62)'unun yenidoğan 
yoğun bakım ünitesine yatışı ve 29(%60)'unun sonraki dönemlerde en az 2 kez alt 
solunum yolları enfeksiyonları nedeniyle servise yatışı olduğu saptandı. Hastaların 
5(%10)'de kardiyak sorunlar görülmüştür. Hastaların 18(%37)'den horlama hikayesi 
alındı. 26(%56) hastaya tanısal ve tedavi amaçlı bronkoskopi yapılmıştır. Hastaların 
20(%42)'sine 7 farklı nedenlerden 29 ameliyat yapılmıştır. Hastaların 22(%46)'sinde
kronik rinit görüldü. 37(%77) hastada kronik sinüzit saptandı. 31(%65) hastada otit 
ve işitme azlığı tespit edildi. Hastaların 10(%21)'da GÖR saptandı. 31(%65) hastada 
bronşiektazi görüldü. 5(%10) hastada egzema, atopi, kaşıntı gibi cilt bulguları tespit 
edildi. Hastaların 24(%50)'ü VKİ'ine göre zayıf, 20(%42) hasta normal ve 4(%8) 
hasta fazla kilolu olarak saptandı. SFT yapılan 31 hastanın 10(%32)'da FEV1 
değerleri >80, 14(%45) hastada 60-79, 6(%20) hastada 40-59 ve 1(%3) hastada <40 
olarak görüldü. FVC değeri 10 hastada >80, 13(%42) hastada 60-79, 7(%23) hastada 
40-59 ve 1(%3) hastada <40 saptandı. 42(%87) hastada 13 farklı etken olarak 86 
üreme görüldü. 30(%35) hastada H. İnfluenzae, 19(%22) hastada S. Pneumoniae, 
10(%12) hastada M. Catarrhalis, 10(%12) hastada P. Aeruginosa, 6(%7) hastada S. 
Aureus, 3(%4) hastada S. Marcescens, 2(%2) hastada S. Pyogenes ve daha 6 hastada 
sırasıyla A. Baumannii, E. Coli, S. Maltophilia, K. Oxytoca, C. Freundii, E. Cloacae
saptandı. Çalışmaya alınan hastalara tanısal amaçlı PİCADAR skorlaması yapıldı.
34(%71) hastada bu skor 10 üzerinde, 11(%23)'de 7-9 ve 3(%6)'de 6 olarak 
saptandı. Bir diğer Kuzey Amerika skorlamasına göre hastaların 24(%50)'ü 
maksimal 4 puan, 21(%44)'i 3 puan ve 3(%6)'ü 2 puan almış oldu. 31 hastanın son 2 
yılda çekilmiş olan bilgisayarlı tomografi (BT) sonuçlarına göre Modifiye Bhalla 
skorlaması yapıldı. 12 hastada bu skor hafif, 18 hastada orta ve 1 hastada ağır olarak 
saptandı. Hastaların 36(%75)'sının inhale steroid, 2(%4)'sinin teofillin, 
26(%54)'sının 2 agonist, 20(%42)'sinin nazal streoid, 7(%15)'sinin bitkisel ilaçlar 
ve 31(%65)'inin 6 aylık süreyle azitromisin kullandığı öğrenildi. Çalışmaya dahil 48 
11
hastanın 40(%83)'ına tüm ekzom dizileme genetik analizi yapılmıştır. Hastaların 
8'de mutasyon bulunmamıştır. 5 hastanın sonuçları şüpheli olduğundan tekrar 
araştırılması için tıbbi genetiğe yönlendirilmiş ve çalışmada genetik verileri 
kullanılmamıştır. En sık saptanan mutasyon DNAH5 olup 8(%25) hastada 
görülmüştür. Primer mutasyonlar dışında 9 hastada ek olarak başka hastalıklara yol 
açabilecek mutasyonlar saptanmıştır. Bunlardan üçü anlamlı kabül edildi. DNAH5 
mutasyonu taşıyan hastalardan birinde eş zamanlı homozigot Class 1 Herediter 
Hemokromatozise yol açabilecek HFE gen mutasyonu tespit edildi. Diğer bir DNAİ2 
gen mutasyonu mevcut olan hastada homozigot Class 1 Fenilketonüriye sebep 
olabilecek PAH geninde mutasyon bulundu. Başka bir CCDC103 mutasyonu olan 
hastada, beraberinde homozigot Class 2 Kistik Fibrozise neden olabilecek CFTR 
geninde mutasyon saptandı. Kronik sinüziti olan 37 hastadan 4'de genetik analiz 
farklı nedenlerden yapılamadı, 5 hastada ise mutasyon saptanmadı. Tüm DNAH5(8), 
DNAİ2(2), CCDC151(2), ARMC4(1), CCDC39(3) ve CCDC40(2) mutasyonu 
taşıyan hastalarda, kronik sinüzit eşlik ettiği görüldü. CCDC103(3) mutasyonu 
bulunan hastaların ise %75'de kronik sinüzit saptandı. Daha 4 hastada ise genetik 
sonuçlar şüpheli çıktığından tekrar genetik analiz için araştırılması önerildi. 
Bronşiektazi 31(%65) hastada tespit edildi. Bu hastalarda en sık saptanan mutasyon 
DNAH5 oldu(7(%23)). Daha 7(%23) hastaya farklı nedenlerden genetik analiz 
yapılamadı. Hastaların 4(%13)'de mutasyon saptanmadı. CCDC103 mutasyonu 
3(%10) kişide tespit edildi. CCDC151(2(%6,5)) ve DNAİ2(2(%6,5)) gen 
mutasyonları olan tüm hastalarımızda bronşiektazi görüldü. Riniti olan hastalarda en 
sık görülen mutasyon DNAH5 oldu. Hastaların 3'de mutasyon saptanmadı, 3'de 
farklı nedenlerden genetik analiz yapılamadı, 3'de ise CCDC103 mutasyonu tespit 
edildi. DNAİ2 mutasyonu olan 2 hastamızdada rinit mevcuttur.
Sonuç: Genetiği pozitif ve negatif SİT'i olan PSD tanılı hastaların 
demografik, fenotipik, klinik, radyolojik bulgularında anlamlı fark olmadığı görüldü. 
DNAH5 mutasyonu olan hastaların diğer mutasyonu olan hastalarla karşılaştırınca 
yenidoğan dönemi daha az solunum sıkıntısı şikayeti, daha az YDYBÜ'sine yatışı 
olduğu ve PİCADAR skorlarının daha düşük saptandığı görüldü. Elde edilen genetik 
sonuçlarda, diğer literatür ve çalışmalardaki sonuçlara göre anlamlı fark olmadığı 
görüldü.
12
Anahtar kelimeler: situs inversus totalis; primer siliyer diskinezi; çocuk; 
bronşiektazi; kronik öksürük

Abstract:
Demographic, phenotypic and genotypic characteristics of patients diagnosed 
with Primary Ciliary Dyskinesia with Situs Inversus Totalis.
Objective: Primary ciliary dyskinesia is an autosomal recessive disease. 
The estimated prevalence of PCD is approximately one in 20000 live births. It 
progresses with chronic upper and lower respiratory tract infections starting from the 
infantile period due to ciliary dysfunction. It is characterized by decreased ciliary 
movement (immotile cilia) or deterioration (ciliary dyskinesia). During the 
embryonic period, asymmetry occurs because the nodal cilia controlling the normal 
position of the heart and internal organs is defective. Therefore, approximately 50% 
of patients with primary ciliary dyskinesia have situs inversus totalis. The diagnosis 
of the disease is based on clinical, radiological, genetic features, video and electron
microscopy examinations. 
Demographic, phenotypic and genotypic characteristics of patients with 
situs inversus totalis and primary ciliary dyskinesia were investigated.
Material and Methods: The demographic, phenotypic and genotypic 
characteristics of 48 patients with Situs Inversus Totalis and a diagnosis of Primary 
Ciliary Dyskinesia between the ages of 1-22 who were followed up from Bezmialem 
Vakif University Pediatric Pulmonology outpatient clinic, were investigated through 
thorax CT performed in the last 2 years, abdominal USG and echocardiography 
performed at any period, nasopharyngeal aspirate or sputum culture results, personal 
history, family history information, drugs used or used for a long time, Respiratory 
Function Tests performed in the last year, body mass index, genetic test results, 
radiological findings and examination information made by a pediatric 
pulmonologist. The data were analyzed in the SPSS program.
14
Results: There were no significant difference between patients with and 
without genetic mutation in gender, BMI, Bhalla score, PİCADAR score, North 
American score, family history of asthma, skin findings (atopy, eczema, itching, 
dryness, etc.), snoring, GER, neonatal respiratory distress, NİCU history, history of 
hospitalization, consanguineous marriage history, chronic rhinitis, chronic sinusitis, 
bronchiectasis, chronic otitis and hearing loss, congenital heart anomalies, ENT 
examination, bronchoscopy history, microbiology, drug use and PFT rates (p>0.05). 
There were no significant difference between patients with and without DNAH5
mutation in gender, BMI, Bhalla score, North American score, family history of 
asthma, skin findings (atopy, eczema, itching, dryness, etc.), snoring, GER, history 
of hospitalization, consanguineous marriage history, chronic rhinitis, chronic 
sinusitis, bronchiectasis, chronic otitis and hearing loss, congenital heart anomalies, 
ENT examination, bronchoscopy history, microbiology, drug use and PFT 
rates(p>0.05). İn the group with DNAH5 mutation neonatal respiratory distress, 
NİCU history and PİCADAR score rates were significantly (p<0.05) lower than in 
the group without DNAH5 mutation. Consanguineous marriage was seen in 43 
(90%) patients. It was determined that the 47(%98) patients had term births, and 
36(%75) of them had neonatal respiratory distress. It was determined that 30(%63)
patients had been nicu hospitalisation and 29(60%) of them had at least 2 times 
lower respiratory tract infections in the following periods. In 5 (10%) of the patients
cardiac problems were observed. A history of snoring was obtained from 18 (37%) 
of the patients. Diagnostic and therapeutic bronchoscopy was performed on 26 (56%) 
patients. 29 operations were performed on 20 (42%) of patients for 7 different 
reasons. In 22 (46%) of the patients chronic rhinitis was observed. Chronic sinusitis 
was detected in 37(77%) patients. Otitis and hearing loss was detected in 31 (65%) 
patients. Gastroesophageal reflux was detected in 10 (21%) of the patients. 
Bronchiectasis was seen in 31 (65%) patients. Skin symptoms such as eczema, atopy, 
pruritus findings detected in 5 (10%) patients. 24 (50%) of the patients were thin 
according to their body mass index (BMI), 20 (42%) patients were normal and 4 
(8%) patients were overweight. 31 patients had PFT. FEV1 values were >80 in 10 
(32%) patients, 60-79 in 14 (45%) patients, 40-59 in 6 (20%) patients, and <40 in 1 
(3%) patient. FVC value >80 in 10 patients, 13 (42%) patients 60-79, 40-59 in 7 
(23%) patients and <40 in 1 (3%) patient. In 42 (87%) patients, 86 growths were 
15
seen as 13 different pathogens. İn 30 (35%) patients H. influenzae, in 19 (22%) S. 
pneumoniae in 10 (%12)patients, M. Catarrhalis, in 10 (12%) patients, P. 
Aeruginosa in 6 (7%) patients, S. Aureus in 3 (4%) patients, S. Marcescens in 2 (2%) 
patients, S. Pyogenes and 6 more pathogens, respectively, A. Baumannii, E. Coli, S. 
Maltophilia, K. Oxytoca, C. Freundii, E. Cloacae detected. Diagnostic PICADAR 
scoring was applied to the patients included in the study. This score was above 10
points in 34 (71%), 7-9 points in 11 (23%) and 6 points in 3 (6%) patients. 
According to another North American scoring, 24 (50%) patients received maximum 
4 points, 21 (44%) 3 points and 3 (6%) patients 2 points. Modified Bhalla scoring 
based on CT results of 31 patients taken in the last 2 years done. This score was mild 
in 12 patients, moderate in 18 patients, and severe in 1 patient. 36 (75%) of the 
patients were treated with inhaled steroid, 2 (4%) theophylline, 26 (54%) 2 
agonists, 20 (42%) nasal steroids, 7 (15%) herbal medicines and it was learned that 
31 (65%) of the patientswere used azithromycin for 6 months. Whole exome 
sequencing genetic analysis was performed on 40 (83%) of the 48 patients included 
in the study. No mutation was found in 8 of the patients. Since the results of 5 
patients were suspicious, and they were directed to medical genetics for 
reinvestigation and they genetical data were not used in the study. The most common 
mutation was DNAH5 and it was seen in 8 (25%) patients. Additional mutations that 
may cause other diseases were detected in 9 patients. Three of them were considered 
significant. In one of the patients with DNAH5 mutation, a HFE gene mutation was 
detected, that can cause Hereditary Hemochromatosis. A mutation in the PAH gene, 
which may cause Phenylketonuria, was found in the patient with another DNAI2 
gene mutation. In a patient with CCDC103 mutation, detected mutation in CFTR 
gene that may cause Cystic Fibrosis. Genetic analysis could not be performed for 
different reasons in 4 of 37 patients with chronic sinusitis, and mutation in 5 patients
not detected. Chronic sinusitis was observed in all patients carrying the DNAH5(8), 
DNAi2(2), CCDC151(2), ARMC4(1), CCDC39(3) and CCDC40(2) mutation. 
Chronic sinusitis was detected in 75% of patients with CCDC103(3) mutation. Since 
the genetic results were suspicious in 4 patients, they were required for genetic 
analysis again. Bronchiectasis was detected in 31 (65%) patients. Most common 
mutation in these patients was DNAH5(7(23%)). İn 7(%23) patients for different 
reasons genetic analysis could not be performed. No mutation was detected in 4 
16
(13%) of the patients. CCDC103 mutation was detected in 3 (10%) patients. 
Bronchiectasis was seen in all our patients with mutations CCDC151(2(6.5%)) and 
DNAI2(2(6.5%)). In patients with rhinitis the most common mutation was DNAH5. 
No mutation was detected in 3 of the patients. İn 3 patients for different reasons 
genetic analysis could not be performed. CCDC103 mutation was detected in 3 
patients. Rhinitis is present in both of our patients with DNAI2 mutations.
Conclusion: It was observed that there was no significant difference in 
demographic, phenotypic, clinical, and radiological findings of patients with PSD 
and SİTdiagnosed with positive and negative genetic results. When patients with 
DNAH5 mutations were compared with patients with other mutations, it was seen 
that newborns had fewer respiratory distress complaints, had fewer NICU 
admissions, and had lower PICADAR scores. İn the genetic results obtained, it was 
seen that there was no significant difference compared to the results in other 
literature and studies.
Key words: situs inversus totalis; primary ciliary dyskinesia; child; 
bronchiectasis; chronic cough