Fruktozla oluşturulan nefrotoksisite modelinde  Rifaksimin'in önleyici rolü
The preventive role of rifaximin in fructose induced nephrotoxicity
Yazar: AHMET CİHANGİROĞLU
Danışman: PROF. DR. AYHAN DOĞUKAN
Fırat Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Nefroloji = Nephrology
Dizin: Fruktoz = Fructose ; Metabolik sendrom = Metabolic syndrome ; Nefrotoksisite = Nephrotoxicity ; Rifaximin = Rifaximin

Özet:
Son yıllarda artan fruktoz tüketimi ; obezite, insülin direnci, dislipidemi ve hipertansiyonla karakterize metabolik sendrom sıklığı artışı ile ilişkilendirilmiştir. Yapılan çalışmalarda, fruktoz alımıyla birlikte glomeruler hipertansiyon, renal inflamasyon ve tubulointerstisiyel hasara bağlı nefrotoksisite geliştiği bildirilmiştir. Fruktozun uzun süre verilmesi böbrek ağırlığında artışa neden olur. İlk olarak özelllikle proximal tübüllerde fokal tubuler hasar, tübüler hiperplazi ve proliferasyon gelişir. Fruktoz alımı inflamatuar yolakta artışa neden olur. Rifaximin gastrointestinal traktustan absorbe olmayan, minimal sistemik etkileri olan bir antibiyotiktir. Rifaximin hepatik ensefalopatide ve son zamanlarda irritable barsak sendromun tedavisinde etkili bulunmuştur. Rifaximin, bakteriyel translokasyonu inhibe ederek ve bakteriyel dekontaminasyon yaparak etkili olmaktadır. Biz bu çalışmada fruktozla oluşturulmuş deneysel nefrotoksisite modelinde rifaximinin önleyici rolünü araştırmayı amaçladık.
Çalışmada toplam 42 adet Erkek Sprague-Dawley rat kullanıldı. Ratlar eşit sayıda 6 gruba bölündü :  Grup1 (n=7): 8 hafta boyunca   normal diyet verildi, grup 2 (n=7): 8 hafta boyunca fruktozdan zengin diyet (%30 fruktoz içme suyuna ilave edilecek) verildi, grup 3 (n=7) : 8 hafta boyunca  Fruktozdan zengin diyet + haftada bir rifaximin, grup 4 (n=7):  8  hafta boyunca haftada 3 gün rifaximin, grup 5 (n=7): 8 hafta boyunca normal diyet + haftada bir rifaximin, grup 6 (n=7): 8 hafta boyunca normal diyet + haftada 3 gün rifaximin orogastrik sonda ile verildi (Rifaximin 15 mg/kg dozunda uygulandı).
Fruktoz alan ratlarda histolojik olarak tubuler dilatasyon ve tubul epitelinde hidropik dejenerasyon ile birlikte anlamlı olarak glomeruler boyutlarda azalma saptandı. Üre ve kreatinin değerlerinde anlamlı farklılık olmazken, ürik asit düzeyleri fruktoz alımıyla arttı. Eş zamanlı verilen rifaksimin doz bağımlı olarak, tubuler ve glomeruler değişikleri geriye çevirirken, artan ürik asit seviyelerini düşürdü (p<0.05).
Fruktozdan zengin diyet verilen ratlarda, doku malondialdehid (MDA), NF-κB ve TNF-α düzeylerinde belirgin artış gözlendi (p<0.05). Bu artışın diyetlere eklenen doz bağımlı rifaksimin ile belirgin olarak düştüğü gözlendi. Fruktoz zengin diyet alan grupta, kontrol grubuna göre Nrf-2, CAT, SOD, HO-1, GSP-x ve GSH düzeylerinde anlamlı olarak azalma izlendi (p<0.05). Bu azalmanın diyetlere eklenen doz bağımlı rifaksimin ile belirgin olarak arttığı gözlendi (p<0.05).
Elde ettiğimiz veriler fruktozun oksidatif strese ve böbrek hasarına neden olduğunu gösterdi. Sonuç olarak bu çalışma oksidatif stresi ve doku hasarını azaltan; rifaksiminin fruktoz nefrotoksisitesinin önlenmesinde önemli bir koruyucu ajan olabileceğini göstermektedir.

Abstract:
In recent years increased fructose consumption; has been associated with increased prevalence of metabolic syndrome that characterized by obesity, insulin resistance, dyslipidemia and hypertension. In the studies, with the purchase of fructose; glomerular hypertension, renal inflammation and tubulointerstitial damage and nephrotoxicity reported. Giving a long time fructose causes an increase in kidney weight. Firstly, focal tubular damage especially in the proximal tubules, tubular hyperplasia and proliferation develops. Fructose intake causes an increase in inflammatory pathway. Rifaximin is an antibiotic which has minimal systemic effects and it is not absorbed from gastrointestinal tract. Rifaximin has been found effective. Rifaximin has been found effective in hepatic encephalopathy and recently in the treatment of irritable bowel syndrome. Rifaximin is effective by inhibiting bacterial translocation and making bacterial decontamination. In this study we aimed to investigate the preventive role of rifaximin in an experimental model of nephrotoxicity that created with fructose.
A total of 42 male Sprague-Dawley rats were used in this study. The rats were divided into 6 groups of equal number : Group 1 (n=7) : Normal diet was given for 8 weeks, Group 2 (n=7) : High-fructose diet (30% fructose to be added to drinking water) was given for 8 weeks, Group 3 (n=7) : High fructose diet +  once a week rifaximin with orogastric sonde for 8 weeks, Group 4 (n = 7), 3 days a week rifaximin with orogastric sonde for 8 weeks, Group 5 (n=7) : Normal diet + once a week rifaximin with orogastric sonde for 8 weeks, Group 6 (n=7)  3 days a week rifaximin with orogastric sonde for 8 weeks was given (Rifaximin 15 mg / kg dose administered).
High-fructose diet histologically induced tubular dilatation and hydropic degeneration in the epitelium of tubule, caused a decrease in glomerular size. While there was no significant difference in serum urea and creatinine, uric acid levels increased intake of fructose. The dose-dependent rifaximin simultaneously, turning back to tubular and glomerular changes and decreased uric acid levels.
Significant increase in tissue levels of  malondialdehyde (MDA),TNF-α and NF-κB  was observed in rats feeded with fructose rich diet (p<0.05). This increase was significantly decreased dose-dependently with added rifaximin to this diet (p<0.05). A significant decrease in tissue levels of  Nrf-2, CAT, SOD, HO-1, GSP-x and GSH was observed in rats feeded with fructose rich diet compared to control group (p<0.05). This decrease was significantly increased döşe-dependently with added rifaximin to this diet (p<0.05).
Our data showed that fructose causes oxidative stress and kidney injury. In conclusion, we determined that rifaximin can prevent fructose induced nephrotoxicity.