Pregabalinin sıçanlarda antidepresan ve anksiyolitik etkileri ve mekanizmalarının incelenmesi
Antidepressant and anxiolytic effects of pregabalin in rats and its mechanisms of action
Yazar: MUSTAFA ERHAN ÇİVGİN
Danışman: PROF. DR. FATMA SULTAN KILIÇ
Eskişehir Osmangazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2018
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Anksiyete = Anxiety ; Antidepresif ajanlar = Antidepressive agents ; Depresyon = Depression ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Pregabalin = Pregabaline ; Sıçanlar = Rats ; İlaç değerlendirme = Drug evaluation ; İlaçlar = Drugs

Özet:
Pregabalin, oral yolla kullanılan ve dirençli epilepsi nöbetlerinin tedavisinde diğer ilaçlara ek olarak, nöropatik ağrı ve fibromiyalji tedavisinde ve yaygın anksiyete bozukluğunda endikasyonu olan bir ilaçtır. Pregabalin, yapısal anlamda gabapentine benzer. GABA'nın yapısal bir analoğu olmasına rağmen etkisi GABA üzerinden olmaz, GABA uptake ve yıkımını değiştirmez.

	Gabapentin, lamotrijin, sodyum valproat gibi antiepileptik ilaçların depresyon ve anksiyete tedavisinde olumlu sonuçlar göstermesinin ardından yapılan araştırmalara göre, pregabalinin de yaygın anksiyete bozukluğu ve sosyal fobi bozukluğunda etkili olduğunu gösteren çalışmalar olmuştur. Gabapentinin anksiyolitik ve antidepresan etki mekanizmaları aydınlatılmış olup, gabapentin gibi nöropatik ağrı ve epilepsi tedavisinde sıkça kullanılan pregabalinin farklı dozlarını kullanarak antidepresan ve anksiyolitik etkilerini, bilinen ve farklı mekanizmalarla etki yapan diğer antidepresan ve anksiyolik etkili ilaçlarla karşılaştırmak istedik. Ayrıca ilaç ilaç etkileşmeleri açısından da beraber kullanımlarında bu etkilerin nasıl etkileneceğini görmek istedik.

  	Bu çalışmamızda yaklaşık 250±25g ağırlığında erkek Albino Wistar sıçanlar kullanıldı, tek doz pregabalin (5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 40 mg/kg), amitriptilin 10 mg/kg, fluoksetin 5 mg/kg, ketamin 10 mg/kg, diazepam 5 mg/kg i.p. olarak verildi. Ayrıca pregabalin 20 mg/kg ile diğer gruplar kombine olarak kullanıldı. Her grupta 7 sıçan olmak üzere kontrol grubu dahil toplamda 13 grup oluşturuldu. Sıçanlar deneylerden bir hafta evvel laboratuvar ortamına alındı ve ortama adapte olmaları sağlandı. 12 saat aydınlık/karanlık ortamda deneyler gerçekleştirildi. Sıçanlar deneylerden 1 gün önce 15 dakika yüzdürülerek deneye adapte olmaları sağlandı. Kontrol grubuna da diğer ilaçların verildiği hacimde sadece serum fizyolojik verildi. Gruplara önce 5 dakika süreyle yükseltilmiş + labirent testi, ardından 5 dakika süreyle lökomotor aktivite deneyleri ve en son olarak da yine 5 dakika boyunca zorlu yüzdürme testi uygulandı. Sonuçlar non-parametrik test olan Kruskal-Wallis testine göre değerlendirildi. Verilerin 0,25-0,75 persantil ve Median değerleri kullanılmıştır. 

Sonuç olarak; Pregabalin tüm dozlarında beklediğimiz sonucun aksine depresan etkiler gösterirken, doza bağımlı olarak anksiyolitik etki göstermiştir. Amitriptilin, ketamin ve diazepam ile kombinasyonlarında bu ilaçların antidepresan etkilerini azalttığı izlenmiş fakat, fluoksetinin antidepresan etkisinde değişiklik yapmamıştır. Pregabalin 20mg/kg ile kombinasyonlarında anksiyolitik etki açıdan, amitriptilinin tek başına gösterdiği anksiyolitik etkisinde azalma gözlenmiştir. Diazepam ve fluoksetinde bu etkide değişiklik yapmazken, ketaminin anksiyolitik etkisini ortaya çıkarmıştır.

Abstract:
Pregabalin is an orally used drug preferred in the treatment of treatment-resistant epilepsy, neuropathic pain, fibromyalgia and generalised anxiety disorder. It is structurally similar to gabapentin. However, its mechanism of action is not through GABA'ergic processes. Pregabalin, neither alters GABA uptake nor affects GABA breakdown.
	There have been emerging studies showing the efficacy of pregabalin in the management of generalised anxiety disorder and social fobic disorder supporting the studies reporting the success of antiepileptic agents such as gabapentin, lamotrigine, sodium valproate in the treatment of depression and anxiety. The mechanisms of anxiolytic and antidepressant effects of gabapentin have been elucidated. We aimed to investigate antidepressant and anxiolytic effects of different doses of pregabalin which is used in similar indications to gabapentin, and compare its effects with other antidepressant and anxiolytic drugs having conventional and divergent mechanisms of action. In addition, we intended to determine the effects with their combined use.
	Male Wistar Albino rats (250±25 g) were used in the study. 13 experimental groups (n:7 in each group) were constituted. Single doses of pregabalin (5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 40 mg/kg), amitriptyline (10 mg/kg), fluoxetine (5 mg/kg), ketamine (10 mg/kg), diazepam (5 mg) were administered intraperitoneally. Pregabalin 20 mg/kg were used in the combination groups. Animals in control group were received saline. Rats were housed in laboratory 1 week before the experiments begin in order to adapt them to the laboratory conditions. Rats were housed and the experiments were performed in 12/12 hours light/dark cycle. Elevated plus maze test (5 minutes), locomotor activity test (5 minutes), and forced swimming tests (5 minutes), were performed consecutively in this order. Rats were forced to swimm for 15 minutes 1 day before the experimental procedure to achieve adaptation. Results were statistically analysed with Kruskal-Wallis test and expressed as median and 25%-75% percentiles.
	As a result, pregabalin exerted depressant effect in all doses and dose dependent anxiolytic effect. In the combined use, pregabalin reduced the antidepressant effects of amitriptyline, ketamine and diazepam while did not alter the antidepressant effect of fluoxetine. In addition, pregabalin decreased the anxiolytic effect of amitriptyline, did not change the anxiolytic effects of diazepam and fluoxetine when they were administered together. Furthermore an anxiolytic effect was observed when pregabalin was used in combination with ketamine.