Yoğun bakımda yatan COVID-19 olan ve olmayan hastaların bakteriyemi etken dağılımının ve risk faktörlerinin kıyaslanması
Comparison of the distribution of bacteremia-causing bacteria and risk factors for bacteremia in patients with and without COVID-19 in the intensive care unit
Yazar: ÇAĞLA KESKİN SARITAŞ
Danışman: PROF. DR. HALİT ÖZSÜT
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji = Infectious Diseases and Clinical Microbiology

Özet:
Giriş ve amaç: COVID-19 (Koronavirus hastalığı 2019), 2020 yılından beri tüm dünyada pandemiye neden olmuştur ve tüm sağlık sistemimizi etkilemiştir, çok sayıda hasta serviste ve yoğun bakım ünitesinde (YBÜ) takip edilmiştir. Yapılan çalışmalarda, COVID-19'lu hastalarda başlangıçtaki bakteriyel infeksiyon oranlarının çok düşük olduğu, hastaneye yatıştan 48-72 saat sonra gelişen bakteriyel infeksiyon oranlarının yüksek olduğu, özellikle YBÜ'de çok daha yüksek oranlara ulaştığı belirtilmiştir. Çalışmamızda, İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi'nde 2 yıllık pandemi süresince YBÜ'de yatmakta olan erişkin COVID-19 hastalarındaki kan dolaşımı infeksiyonu (KDİ) etken dağılımlarının, kaynağının, oluşma zamanının ve mortalitenin COVID-19 olmayan hastalarla kıyaslanması, ayrıca KDİ olan COVID-19 hastalarında KDİ'nin gelişmesine neden olan risk faktörlerinin ve mortalite oranlarının incelenmesi amaçlandı.
Gereç ve yöntem: Çalışma retrospektif olarak planlandı. Çalışma popülasyonu, 18 Mart 2020-18 Nisan 2022 tarihleri arasında İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi'ndeki YBÜ'lerde 48 saatten fazla yatmış olan, >18 yaş olan hastalardan oluşturuldu. SARS-CoV-2 PCR pozitif olan veya toraks bilgisayarlı tomografi (BT) bulguları COVID-19'la uyumlu olan hastalardan oluşan COVID-19 grubu ve SARS-COV-2 PCR negatif olup semptomları ve radyolojik bulgularıyla da COVID-19 dışlanmış olan, YBÜ yatışından >48 saat kan dolaşımı infeksiyonu (KDİ) gelişen COVID-19 olmayan grup olmak üzere ayrıldı. COVID-19 grubunda da KDİ olan ve olmayan hastalar olarak iki ayrı grup oluşturdu. Hastaların verileri, hastane bilgi sistemindeki verilerden retrospektif olarak edinildi. Mikrobiyolojik veriler kültür temelli olup, klinik gereklilik üzerine alınan kan, balgam, trakeal aspirat, brokoalveolar lavaj, idrar, yara yeri, kateter ucu, batın içi sıvı kültür sonuçlarından oluşmaktaydı. İdentifikasyon ve antibiyogram için biyokimyasal testler, disk difüzyon testi veya BD Phoenix otomatize sistemi (Becton Dickinson, ABD) kullanıldı. İstatistiksel analizler için IBM SPSS Statistics 22 programı kullanıldı. Niceliksel verilerde; normal dağılım gösteren parametrelerin karşılaştırmalarında Student'ın t-testi, normal dağılım göstermeyen parametrelerin karşılaştırmalarında Mann-Whitney U testi kullanıldı. Niteliksel verilerde; χ2 testi, Fisher'in kesin testi, Fisher-Freeman-Halton testi ve Yates süreklilik düzeltmesi kullanıldı. Çok değişkenli varyans analiz için lojistik regresyon analizi uygulandı. Sağ kalım analizi için Kaplan Meier yöntemi ve Log-Rank testi kullanıldı. p değerinin <0.05 olması, istatistiksel anlamlı olarak değerlendirildi.
Bulgular: Çalışmamız, 148'i COVID-19 olup KDİ olmayan, 127'si COVID-19 olup KDİ olan ve 107'si COVID-19 olmayıp KDİ olan olmak üzere, 241'i (%63.1) erkek ve 141'i (%36.9) kadın olan toplam 382 olguyla yapıldı. Olguların yaş ortalaması 65.91±13.74'tü. COVID-19 olan grupta KDİ olan ve olmayan hastaları kıyasladığımızda, immünomodülatör ilaç (kortikosteroid ve/veya anakinra/tosilizumab) kullanım oranı (p=0.038) ve tosilizumab monoterapisi alma oranı (p=0.05), KDİ olan grupta olmayanlara göre daha yüksek oranda bulundu. Yatıştan itibaren 60 günlük mortalite oranları açısından bu iki grup arasında anlamlı farklılık saptandı, KDİ olanlarda olmayanlara göre mortalite oranı yüksekti (p=0.000). KDİ olanlarda olmayanlara göre YBÜ yatışından itibaren hastanede kalış süresi uzadı (p=0.000). Mortal sonlanan hastalarda KDİ olmayan hastalar, istatistiksel olarak anlamlı olarak daha erken dönemde mortal sonlandı (p=0.000). Çok değişkenli analizde, hastaneye başvuruda DSS ≥ 30 olması [tahmini rölatif risk (TRR): 2,342 (%95 CI:1,12-4,897) p=0.024], yatış öncesindeki son 1 ayda antibiyotik kullanımı [TRR: 3,137 (%95 CI:1,321-7,451) p=0.010], YBÜ'de yattığı gün sayısı [TRR: 1,091 (%95 CI: 1,011-1,177) p=0.026] ve mekanik ventilasyon süresi [ TRR: 1,098 (% 95 CI: 1,011-1,177) p=0.039] KDİ risk faktörleri olarak bulundu.
COVID-19 hastalarından mortal sonlanan hastalarda mortal sonlanmayanlara göre; kan dolaşımı infeksiyonu görülme oranı (p=0.000), istatistiksel anlamlı olarak daha yüksek bulundu. Tosilizumab ve kortikosteroid kombinasyonu kullanan hastalarda mortalite oranı daha düşüktü (p=0.033). Çok değişkenli analizde SAPS-2 skoru [ TRR: 3,095 (%95 CI: 1,969-4,865) p=0.000] ve YBÜ'de yatış süresince mekanik ventilasyona bağlanma oranı [TRR: 9,314 (%95 CI: 3,878-22,37) p=0.000] COVID-19 hastalarında mortalite risk faktörleri olarak saptandı.
KDİ olan hastalar grubunda; COVID-19 olan ve olmayanlar kıyaslandığında, YBÜ'ye kabul sırasındaki SAPS-2 skoru (p=0.06), KDİ sırasındaki SOFA skoru (p=0.000) ve Pitt bakteriyemi skoru (p=0.000), KDİ öncesindeki antibiyotik aldığı gün sayısı (p=0.045), KDİ sırasında mekanik ventilatöre bağlı hastaların oranı (p=0.000) COVID-19 olanlarda olmayanlara göre daha yüksekti. Charlson komorbidite indeksi (p=0.024), serviste yattığı gün sayısı (p=0.02), renal replasman tedavisi (p=0.010) ve total parenteral nutrisyon (TPN) alma oranı (p=0.001), son 3 ayda antibiyotik kullanım oranı (p=0.026), COVID-19 olmayanlarda olanlara göre istatistiksel anlamlı olarak daha yüksekti. COVID-19 olanlarda, KDİ odağı açısından alt solunum yolu infeksiyonlarının görülme oranı (%43,3'e %26, p=0.000) ve etken olarak Acinetobacter baumanii görülme oranı (%24,4'e %5,6, p=0.000) COVID-19 olmayanlara göre istatistiksel anlamlı olarak daha yüksekti. KDİ sırasındaki klinik bulgulardan desatürasyon (p=0.022), COVID-19 olanlarda olmayanlara göre istatistiksel anlamlı olarak daha sıktı. PaO2/FiO2 (p=0.000) COVID-19 olanlarda olmayanlara göre daha düşük görüldü. KDİ sırasındaki laboratuvar bulguları kıyaslandığında, lenfosit sayısı (p=0.05), c-reaktif protein (CRP) (p=0.019), prokalsitonin (p=0.001), d-dimer düzeyi (p=0.011), COVID-19 olanlarda olmayanlara göre daha düşük bulundu. Nötrofil/lenfosit sayısı (p=0.01), laktat dehidrogenaz (LDH) (p=0.000), fibrinojen (p=0.000) COVID-19 olanlarda olmayanlara göre daha yüksek bulundu. Çoğul ilaç dirençli (ÇİD) bakteri oranı, COVID-19 olanlarda olmayanlara göre anlamlı yüksekti (%69,5'e %48,5, p=0.002). COVID-19 olanlarda, Gram-negatif çomakların arasındaki ÇİD oranı, COVID-19 olmayanlara göre anlamlı yüksekti (%81,7'ye %62,7, p=0.020). Gram pozitif koklar arasında ÇİD oranı açısından iki grup arasında fark yoktu (p>0.05). KDİ olan hastalarda KDİ öncesinde hastanede yatış sırasında antibiyoterapi alma süresinin ÇİD ve Gram-negatif ÇİD bakteri gelişenlerde istatistiksel anlamlı olarak daha uzun olduğu saptandı (p=0.000). COVID-19 olanlarda olmayanlara göre ampirik tedavi, istatistiksel anlamlı olarak daha düşük oranda uygundu (p=0.031) ve tedavide eskalasyon (p=0.009) daha fazla yapılması gerekti. COVID-19 olanlar olmayanlara göre yatış sonrasında (p=0.000) ve KDİ sonrasında (p=0.045) daha erken dönemde mortal sonlandı. COVID-19 olmayan hasta grubu, KDİ sonrasında daha uzun süre hastanede kaldı (p=0.023). Mortalite oranları açısından iki grup arasında istatistiksel fark saptanmadı (p=0.071), ancak Log Rank testiyle sağ kalım süreleri açısından kıyaslandı ve istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p=0.032).
KDİ olan hastalarda mortal sonlananlarda mortal sonlanmayanlara göre; KDİ etkeni olarak karbapeneme direnli Klebsiella Pneumoniaea (p=0.008) veya Gram-negatif ÇİD (p=0.048) görülme oranı istatistiksel olarak daha anlamlı bulundu. Çok değişkenli analizde Pitt bakteriyemi skoru, KDİ olan hastalarda mortalite risk faktörü olarak saptandı [TRR: 1,548 (% 95 CI: 1,235-1,939 ) p=0.000].  
Sonuçlar: YBÜ'de yatan ve COVID-19 olan; yatış süreleri ve mekanik ventilasyon süreleri uzamış hastalarda kan dolaşımı infeksiyonu açısından daha dikkatli olunmalıdır, bu hasta grubunda mortalitenin çok yüksek olduğu bilinmelidir.
COVID-19 hastalarında diğer hastalara göre, KDİ'nin daha ağır bulgularla seyrettiği ve sağ kalımın daha düşük olduğu, çoğul ilaç dirençli bakterilerin daha yüksek oranlarda olduğu göz önünde bulundurularak, bu hastalarda özellikle gereksiz antibiyotik kullanımından kaçınılmalıdır ve infeksiyon kontrol önlemlerine daha çok önem verilmelidir. El hijyeni ve temas izolasyonu önlemlerine uyum konusunda personel eğitimine odaklanılmalıdır.
Anahtar Kelimeler: COVID-19, kan dolaşımı infeksiyonu, SARS-CoV-2, yoğun bakım ünitesi, nozokomiyal infeksiyon

Abstract:
Objectives: COVID-19 (Coronavirus disease 2019) has caused a pandemic all over the world since 2020 and has affected our entire health system, and many patients have been hospitalized to the service and intensive care unit (ICU). In the studies, it was reported that the initial bacterial infection rates in patients with COVID-19 were very low, the bacterial infection rates that developed 48-72 hours after hospitalization were high, and they reached much higher rates especially in the ICU. In our study, it was aimed to compare the causative microorganisms of bloodstream infection, source of infection, time of occurrence and mortality in adult COVID-19 patients hospitalized in the ICU at Istanbul University Istanbul Faculty of Medicine during the 2-year pandemic with those of patients without COVID-19. In addition, risk factors that cause bacteremia in COVID-19 patients with bacteremia and mortality rates were investigated.
Materials and methods: The study was planned retrospectively. The study population consisted of patients aged >18 years who were hospitalized for more than 48 hours in the ICUs of Istanbul University Istanbul Faculty of Medicine between 18 March 2020 and 18 April 2022. The patients were divided into two groups. One of these groups was the COVID-19 group, which consisted of patients who were positive for SARS-COV-2 PCR or whose chest computed tomography (CT) findings were compatible with COVID-19. The other was the non-COVID-19 group, which consisted of SARS-COV-2 PCR-negative patients whose symptoms and radiological findings excluded COVID-19 and who developed bloodstream infection (BSI) >48 hours after ICU admission. In the COVID-19 group, two separate groups were formed as patients with and without BSI. The data of the patients were obtained retrospectively from the data in the hospital information system. Microbiological data were culture-based and consisted of blood, sputum, tracheal aspirate, brochoalveolar lavage, urine, wound site, catheter tip, and intra-abdominal fluid culture results. Biochemical tests, disk diffusion test or automated system (PHOENIX) (Becton Dickinson, ABD) were used for identification and antibiogram. IBM SPSS Statistics 22 program was used for statistical analysis. In quantitative data; Student's t-test was used for the comparison of normally distributed parameters, and Mann-Whitney U test was used for the comparisons of non-normally-distributed parameters. In qualitative data; Chi-square test, Fisher's Exact test, Fisher-Freeman-Halton testi and Continuity (Yates) correction were used. Logistic regression analysis was used for multivariate analysis of variance. Kaplan Meier analysis and Log Rank test were used for survival analysis. A p value of <0.05 was considered statistically significant.
Results: Our study included 241 patients, including 148 with COVID-19 without BSI, 127 with COVID-19 and BSI, and 107 with non-COVID-19 and BSI. It was performed with a total of 382 cases, of which 63.1% were male and 141 (36.9%) were female. The mean age of the cases was 65.91±13.74 years. When we compared the patients with and without BSI in the patient group with COVID-19, the rate of use of immunomodulatory drugs (use of corticosteroids and/or anakinra/tocilizumab) (p=0.038) and the rate of receiving tocilizumab monotherapy (p=0.05) were found to be higher in the BSI group than in the non-BSI group. 
A significant difference was found between these two groups in terms of 60-day mortality rates from hospitalization. The mortality rate was higher in those with BSI than in those without (p=0.000). Patients with BSI had longer hospital stays after ICU admission than those without (p=0.000). Statistically significant earlier death was observed in patients without bacteremia in patients with mortality (p=0.000). In multivariate analysis, respiratory rate per minute ≥30 at admission to hospital [estimated relative risk (ERR): 2.342 (95% CI: 1.12-4.897) p=0.024], antibiotic use in the last 1 month prior to hospitalization [ERR: 3.137 (95% CI: 1.321-) 7.451) p=0.010], length of stay in ICU [ERR: 1.091 (95% CI: 1.01-1.177) p=0.026], and duration of mechanical ventilation [ ERR: 1.098 (95% CI: 1.01-1.177) p=0.039 ] was found to be a BSI risk factors.
The patients with COVID-19; when comparing those death people and survivor, the incidence of BSI (p=0.000), were statistically significantly higher found. The mortality rate was lower in patients using tocilizumab and corticosteroid combination (p=0.033). SAPS-2 score in multivariate analysis [ TRR: 3.095 (95% CI: 1.969-4.865) p=0.000] and rate of mechanical ventilation during ICU stay [ TRR: 9,314 (95% CI: 3.878-22.37) p =0.000] were found to be risk factors for mortality in COVID-19 patients.
In the group of patients with BSI; when comparing those with and without COVID-19, SAPS-2 score at admission to ICU (p=0.06), SOFA score (p=0.000) and Pitt bacteremia score (p=0.000) during BSI, number of days on antibiotics before BSI (p=0.045), the proportion of patients on mechanical ventilator during BSI (p=0.000) was higher in those with COVID-19 than in those without. Charlson comorbidity index (p=0.024), number of days spent in the ward (p=0.02), rate of receiving renal replacement therapy (p=0.010) and total parenteral nutrition (TPN) (p=0.001), rate of antibiotic use in the last 3 months (p=0.026) was statistically significantly higher in those without COVID-19 than in those without. In those with COVID-19, the incidence of lower respiratory tract infections as a source of BSI (%43.3 vs %26, p=0.000) and the incidence of Acinetobacter baumanii as the causative agent of BSI (%24.4 vs. %5.6, p=0.000) were statistically significantly higher than those without COVID-19.
When laboratory findings during BSI were compared; lymphocyte count (p=0.05), C-reactive protein (CRP) (p=0.019), procalcitonin (p=0.001), D-dimer level (p=0.011) were found to be lower in patients with COVID-19 compared to those without. neutrophil/lymphocyte count (p=0.01), lactate dehydrogenase (LDH) (p=0.000), fibrinogen (p=0.000) were found to be higher in patients with COVID-19 compared to those without.
Rather than clinical findings, desaturation (p=0.022) was statistically significantly more common in patients with COVID-19 than in those without, and PaO2/FiO2 (p=0.000) was found to be lower in patients with COVID-19 compared to those without. The rate of multidrug resistant (MDR) bacteria was significantly higher in those with COVID-19 than in those without (69.5% vs. 48.5%, p=0.002). In those with COVID-19, the rate of MDR among Gram-negative rods was significantly higher than in those without COVID-19 (81.7% vs. 62.7%, p=0.020). There was no difference between the two groups in terms of MDR rate among Gram-positive cocci (p>0.05). In patients with BSI, the duration of receiving antibiotic therapy during hospitalization before BSI was found to be statistically significantly longer in patients with MDR and Gram-negative MDR bacteria (p=0.000). Empirical treatment was statistically significantly lower in patients with COVID-19 than those without it (p=0.031), and escalation was required more in treatment (p=0.009). Patients with COVID-19 had an earlier mortality after hospitalization (p=0.000) and after BSI (p=0.045), compared to those without COVID-19. The patients without COVID-19 stayed in the hospital longer after BSI (p=0.023). There was no statistical difference between the two groups in terms of mortality rates (p=0.071), but they were compared in terms of survival times with the Log Rank test and a statistically significant difference was found (p=0.032).
In patients with BSI, when comparing those death people and survivor; the incidence of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniaea (p=0.008) or Gram-negative MDR (p=0.048) as a BSI agent was found to be statistically more significant. In multivariate analysis, Pitt bacteremia score was found to be a risk factor for mortality in patients with BSI [TRR: 1,548 (% 95 CI: 1,235-1,939 ) p=0.000].
Conclusions: It should be noted that more attention should be paid in terms of bloodstream infection in patients with COVID-19 who are hospitalized in the ICU and whose length of stay and mechanical ventilation durations are prolonged, it should be known that mortality is very high in this patient group.
Considering that bacteremia is more severe in patients with COVID-19 than other patients, survival is lower, and multidrug-resistant bacteria are at higher rates, unnecessary antibiotic use should be avoided in these patients and more importance should be given to infection control measures. The focus should be on staff training on compliance with hand hygiene and contact isolation measures.
Keywords: COVID-19, bloodstream infection, SARS-COV-2, intensive care unit, nosocomial infection