Çocukluk çağı akut lenfoblastik lösemi hastalarında MN1 gen ekspresyon seviyesinin analizi
Analysis of MN1 gene expression level in childhood acute lymphoblastic leukemia.
Yazar: MEHMET DENİZ YENER
Danışman: DOÇ. DR. AYTEN KANDİLCİ
Gebze Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2018
Konu: Genetik = Genetics

Özet:
Meningioma 1 (MN1) geni hematopoez sürecinde transkripsiyon ko-aktivatörü olarak görev yapıp, transaktivasyon bölgeleri içermektedir. MN1 geninin lösemiyle ilişkisi ilk olarak t(12;22)(MN1-TEL) translokasyonu sonucu oluşan anormal füzyon geninin saptanmasıyla bulunmuştur. 
Karşılıklı genomik materyal değişimi olarak tanımlanan translokasyonlar, kromozomal yeniden düzenlemelerdir ve farklı lösemi türleri için prognostik değerler taşımaktadır. Karyotipik olarak normal olan lösemi vakalarında MN1'in aşırı ifade düzeyleri, ATRA (All-trans retinoic acid) tedavisine direnç ve hastalığın kötü seyri ile ilişkilendirilmiştir. Grubumuzun daha önceki çalışmaları; gerek MN1-TEL'in gerekse MN1'in, fare kemik iliği hücrelerinde aşırı ekspresyonunun lösemi oluşturduğunu göstermiştir. MN1'in myeloid neoplazilerdeki etkisini ortaya koyan çalışmalar bulunmakla birlikte, lenfoblastik lösemi patogenezinde bir fonksiyonu olup olmadığı henüz bilinmemektedir.
Çalışmamızda 9 sağlıklı bireye ait kemik iliği örneği ile 73 pediatrik B-hücreli akut lenfoblastik lösemi hastasına ait kemik iliği örnekleri MN1 gen ekspresyon düzeyleri açısından birbiri ile kıyaslanmıştır. Hasta örnekleri translokasyon taşıyan ve taşımayan olarak iki ana grupta toplanmıştır. Tranlokasyon taşıyan lösemi hasta örnekleri de kendi içerisinde; t(4;11) (MLL-AF4), t(12;21) (TEL-AML1) ve t(9;22) (BCR-ABL) olmak üzere üç alt gruba ayrılmıştır. Tüm kemik iliği örneklerinin MN1 gen ifade düzeyleri RT-qPCR yöntemi kullanılarak belirlenip, gruplar arasında karşılaştırılmıştır.
Elde edilen veriler değerlendirildiğinde; TEL-AML1 pozitif 27 B hücreli ALL hastasının 22'sinde MN1 seviyesi daha yüksektir. Tedavi kriterleri açısından iyi prognoz ile ilişkili t(12;21) (TEL-AML1) taşıyan lösemi hastalarının MN1 gen ifade düzeylerindeki artışın kontrol grubuna  göre istatistiksel olarak anlamlı olduğu bulunmuştur. Bu sonuçlar MN1 geninin lenfoblastik hücre gelişiminde bağımsız bir prognostik faktör olabileceğini düşündürmektedir.

Abstract:
Meningioma 1 gene (MN1) contains transactivation regions and acts as transcription co-activator in the hematopoietic process. The association of the MN1 gene with leukemia was first discovered by the detection of an abnormal fusion gene resulting from t(12; 22) (MN1-TEL).
Translocations identified as reciprocal genomic material exchanges are chromosomal rearrangements and carry prognostic value for different types of leukemia. Overexpression levels of MN1 in karyotypically normal leukemia cases have been associated with resistance to ATRA (all-trans retinoic acid) treatment and poor disease progression. The previous studies of our group showed that both MN1-TEL and MN1 overexpression in mouse bone marrow cells causes leukemia. Although there are studies that demonstrate the effect of MN1 in myeloid neoplasms, it is not yet known whether it is a function in the pathogenesis of lymphoblastic leukemia.
In our study, bone marrow samples from 9 healthy individuals and bone marrow samples from 73 patients with pediatric B-cell acute lymphoblastic leukemia were compared in terms of MN1 gene expression. Patient samples were collected in two main groups as those who has translocations and those who has not. The patient samples with translocations then divided into three sub-groups as t(4;11) (MLL-AF4), t(12;21) (TEL-AML1) and t(9;22) (BCR-ABL). MN1 gene expression levels of all bone marrow specimens were determined by using the RT-qPCR method and compared among the groups. 
When the obtained data are evaluated, MN1 is higher in 22 out of 27 patients with TEL-AML1 translocation.  In terms of treatment criteria, increase in MN1 gene expression levels of leukemia patients who has t (12; 21) (TEL-AML1) which is associated with good prognosis were found to be statistically significant according to the control group. These results suggest that MN1 may be an independent prognostic factor in the development of lymphoid cells.