Osteosarkom tanısı almış hastalarda evreleme PET/BT incelemesinin hasta yönetimine katkısı, pet metabolik parametrelerinin LDH-ALP seviyeleri ile korelasyonu ve prognostik önemi /
Yazar: AYKUT KÜRŞAT FİDAN
Danışman: PROF. DR. GÜLİN UÇMAK
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Dr. Abdurrahman Yurtaslan Ankara Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Nükleer Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Radyoloji ve Nükleer Tıp = Radiology and Nuclear Medicine
Dizin: Alkalen fosfataz = Alkaline phosphatase ; Kemik neoplazmları = Bone neoplasms ; Laktat dehidrogenaz = Lactate dehydrogenase ; Neoplazm evreleri = Neoplasm staging ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Osteosarkom = Osteosarcoma ; Pozitron emisyon tomografi = Positron-emission tomography ; Prognoz = Prognosis ; Teşhis = Diagnosis ; Teşhis teknikleri ve prosedürleri = Diagnostic techniques and procedures

Özet:
Çocuklarda ve genç erişkinlerde en sık görülen primer malign kemik tümörü olan osteosarkomlarda tanı anında ve takipte metastatik yayılım sıklıkla gözlenmektedir. Metastazların çoğunluğu akciğerde, nadiren de kemik ve lenf nodlarında gözlenmektedir. Lokalize hastalık varlığında beş yıllık sağ kalım oranları %70 civarında iken, metastatik hastalık varlığında ise bu oran %20' lere kadar düşmektedir. F-18 FDG PET/BT incelemesi; osteosarkomlarda, özellikle kemik sintigrafisinde saptanmayan litik metastazlar ile lenfatik metastazların gösterilmesinde diğer yöntemlere nazaran daha yüksek tanısal doğruluğa sahiptir. PET/BT incelemesinde primer tümöre ait metabolik parametrelerden SUVmaks, MTV ve TLG değerlerinin prognostik belirteç olarak kullanılabileceğini belirten çalışmaların sayısında da son zamanlarda artış dikkati çekmektedir. Bu doğrultuda; çalışmamızda, osteosarkomlarda evreleme PET/BT bulguları ve primer tümöre ait metabolik parametrelerin hastalık evrelemesine (metastatik, non-metastatik ayrımı), hasta yönetimine katkısı, prognostik önemi ve metabolik parametreler ile serum LDH ve ALP seviyeleri arasındaki korelasyon ilişkisinin retrospektif olarak araştırılması amaçlanmıştır.

    Çalışmamıza osteosarkom tanısı almış ve evreleme PET/BT incelemesi yapılmış 37 pediatrik hasta dahil edilmiş olup, hastalar metastatik ve non-metastatik olarak iki gruba ayrılmışlardır. Primer tümöral kitleye ait SUVmaks, MTV ve TLG düzeylerinin, metastatik ve non-metastatik hastalık öngörüsü yapabilme başarısı ROC analizi ile araştırılmıştır. Metabolik parametreler ile metastatik ve non-metastatik hastalık grubunda progresyon gözlenmesi arasındaki ilişki varlığı non-parametrik Mann Whitney U testi ile araştırılmıştır. Ayrıca metabolik parametreler ile tümör nekroz oranları ve serum ALP- LDH düzeyleri arasındaki korelasyon varlığı araştırılmıştır. 

Tanısal toraks BT' de saptanan nodüllerin tamamı, BT komponenti sayesinde PET/BT incelemesinde de gözlenmiştir. Ek olarak 12 hastada lenfatik metastaz saptanmış olup, bu hastaların 5' inin (%41) klinik evresinde değişikliğe neden olmuştur. Ayrıca 2 hastada kemik sintigrafisinde saptanmayan kemik metastazı ve 6 hastada ise intramedüller skip metastaz saptanmış olup, hastalık yaygınlığının belirlenmesine katkı sağlamıştır. Metastatik hastalık grubu ile non-metastatik hastalık grubu karşılaştırıldığında; SUVmaks (13,4±5,5, 7,9±2,8, p=0,001), MTV (494±342 ml, 147±81 ml, p=0,0001) ve TLG (2480±2392 gr, 526±242 gr, p=0,0001) metastatik hastalık grubunda istatistiksel olarak anlamlı daha yüksek bulunmuş olup, ROC analizinde eşik değerler SUVmaks için 9,67, MTV için 236,5 ml ve TLG için 940,5 gr olarak hesaplanmıştır. ROC eğrisi altında kalan alan SUVmaks için %82, MTV için %96 ve TLG için %99 olarak bulunmuştur. Metastatik hastalık grubunda metabolik parametreler ile progresyon varlığı arasında anlamlı ilişki bulunmamasına karşın, non-metastatik hastalık grubunda yüksek TLG (eşik değer=618 gr) düzeylerinin progresyon gelişimini öngördüğü gözlenmiştir. Evreleme esnasında SUVmaks değerlerinin tümör nekroz oranları ile arasında anlamlı ilişki bulunmazken (p=0,2), MTV ve TLG değerleri ile tümör nekroz oranları arasında anlamlı ilişki varlığı dikkati çekmiştir (sırasıyla p=0,02, p=0,03). Yüksek MTV ve TLG düzeyine sahip hastalarda daha düşük tümör nekroz oranları izlenmektedir. SUVmaks, MTV ve TLG' nin osteosarkomda prognostik belirteç olarak kullanılan serum ALP düzeyi ile (p<0,5), MTV ve TLG' nin de yine aynı şekilde LDH düzeyleri ile arasında istatikstiksel anlamlı korelasyon dikkati çekmiştir (p<0,5). 

   Bu çalışmada osteosarkom evrelemesinde PET/BT incelemesinin özellikle lenfatik, uzak kemik ve intramedüller skip metastazları yüksek tanısal doğrulukla gösterebildiği, PET metabolik parametrelerinin metastatik, non-metastatik hastalık öngörüsünü yüksek tanısal doğruluk ile yapabildiği, TLG düzeylerinin yüksek izlendiği non-metastatik hastalık grubunda progresyonu öngörebileceği, ayrıca MTV, TLG değerleri ile tümör nekroz oranları (negatif korelasyon) ve serum ALP-LDH düzeyleri arasında anlamlı korelasyon varlığı saptanmıştır. Elde edilen bu veriler doğrultusunda, pediatrik osteosarkomlarda evreleme PET/BT incelemesinde başlangıçtaki primer tümöre ait metabolik parametrelerin prognostik bir belirteç olarak kullanılabileceği ve hasta yönetimine katkı sağlayabileceği sonucuna varılmış olup, daha geniş serilerde prospektif çalışmalar ile desteklenmeye ihtiyaç vardır.

Abstract:
The most frequent malignant primary bone tumor seen in children and young adults is osteosarcoma. Metastatic spread at the time of diagnosis and during follow up is frequently encountered.  The majorities of metastatic sites are found in the lungs and rarely found in bones and lymph nodes. While in localized disease 5-year survival is 70%, in the case of metastatic disease this ratio goes down to around 20%. F-18 FDG PET/CT study has a higher diagnostic accuracy when compared to other studies in determining additional lesions, especially lytic bone lesions and lymphatic metastases, not shown on other studies such as bone scan.  PET/CT metabolic parameters such as SUVmax, MTV and TLG values of the primary tumor have been shown to be of accurate value as prognostic markers in increasing number of studies.

      Accordingly in this study, the retrospective analysis of the contribution of  staging PET/CT study findings and metabolic parameters of the primary tumor in osteosarcoma patients to staging of disease (metastatic/ non-metastatic), patient management, prognostic significance, and the correlative relationship between metabolic parameters and serum LDH and ALP levels was aimed. 

Patients with both osteosarcoma diagnosis and staging PET/CT study carried out in a total of 37 pediatric patients were involved in this study. The patients were divided in to two groups according to presence of metastases (metastatic/non-metastatic). SUVmax, MTV and TLG values of the primary tumor were analyzed and their differentiation power/predictive success of metastatic and non-metastatic disease was studied with ROC analyses. The presence of the possible relationship between metabolic parameters and progress in both metastatic and non-metastatic groups was analyzed by the non-parametric Mann Whitney U test.  The correlation between metabolic parameters and tumor necrosis ratios and serum ALP-LDH levels were also studied. The total of lung nodules revealed by diagnostic CT were also demonstrated on PET/CT due to the CT component. Lymphatic metastases were additionally shown in 12 patients, 5 of these patients (41 %) were up-staged. In 2 patients lesions not shown on bone scan and in 6 patients intramedullary skip metastases were determined contributing to determining extent of disease. When metastatic and non-metastatic disease patient groups were compared SUVmax (13,4±5,5, 7,9±2,8, p=0,001), MTV (494±342 ml, 147±81 ml, p=0,0001) and TLG (2480±2392 gr, 526±242 gr, p=0,0001) were found to be significantly higher in metastatic patient group. In ROC analysis the threshold values calculated for SUVmax, MTV and TLG were 9,67, 236,5 ml and 940,5 gr respectively. The area under the ROC curve was calculated as 82 % for SUVmax, 96 % for MTV and 99 % for TLG.  In the metastatic disease patient group, although the absence of a significant relation between metabolic parameters and  progression, high TLG value (threshold value of 618 gr) was demonstrated showing that high TLG values of the primary tumor can be a predictor of progressive disease. During staging of disease, a significant relation between SUVmax values and tumor necrosis values were not determined (p=0,2), while a significant relation between MTV and TLG values and tumor necrosis values were significantly associated  (p=0,02 and  p=0,03, respectively). Lower tumor necrosis values were detected in patients with high MTV and TLG values. SUVmax, MTV and TLG values were found to be correlative with prognostic marker serum ALP (p<0,5). MTV and TLG were also found to be correlative with LDH levels (p<0,5). 

     In this retrospective study, staging PET/CT study showed high diagnostic accuracy in detecting distant bone, lymphatic and intramedullary skip metastases. PET metabolic parameters were shown to have high diagnostic accuracy in distinguishing between prediction of patients with metastatic and non-metastatic disease. Patients initially in the non-metastatic patient group with high TLG values were shown to have high potential for progressive disease. A significant correlative relationship was shown between MTV and TLG values, tumor necrosis values (negative correlation) and serum ALP-LDH levels. In light of these valuable data obtained, it has been concluded that in pediatric osteosarcoma patients staging PET/CT metabolic parameters obtained from the primary tumor can be used as prognostic markers and can contribute to patient management. This conclusion being supported with prospective studies in a wider range of patients is warranted.