Kemik iliği transplantasyonu yapılan pediatrik hastalarda immün sistemin yeniden yapılandırılmasında etki eden faktörlerin değerlendirilmesi
Evaluation of the factors affecting the reconstitution of the immune system after bone marrow transplantation in pediatric patients
Yazar: ECEHAN KÜÇÜK
Danışman: PROF. DR. AYŞE METİN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Amaç: Kemik iliği transplantasyonu malign, non malign birçok hastalığın tedavisinde kullanılan önemli bir tedavi yöntemidir. Günümüzde kemik iliğine ek olarak periferik kan ve umblikal kord kanı da kök hücre kaynağı olarak kullanılabildiği için hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) olarak da isimlendirilir. Kemik iliği transplantasyonu yapılan hastanın immün sistemi, kemoterapi ilaçları ve uygulanan radyoterapi nedeniyle baskılanmaktadır. İmmün sistemin yeniden yapılanması ve nakil sonrası gelişen komplikasyonların başarılı bir şekilde yönetilmesi, nakil sonrası sağkalımda etkili faktörlerdir. Naklin başarısı; donör ve alıcı arasındaki insan lökosit antijen (HLA) uyum oranı, hazırlık rejiminde verilen ilaçlar, transplant sonrası geçirilen enfeksiyonlar, gelişen komplikasyonlar gibi birçok faktörle ilişkilidir. Bu çalışmada amacımız kemik iliği transplantasyonu yapılan pediatrik hastalarda, immün sistemin yeniden yapılanmasında ve yeniden yapılanma zamanında etki eden faktörleri saptamaktır.
Gereç-Yöntem: Çalışmaya, Ankara Bilkent Şehir Hastanesi Çocuk Hastanesi ve Ankara Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hematoloji Onkoloji Eğitim Araştırma Hastanesi Sağlık Uygulama ve Araştırma Merkezi Çocuk Kemik İliği Transplantasyonu Ünitesi'nde, Nisan 2010-Temmuz 2022 tarihleri arasında kemik iliği transplantasyonu olan 0-18 yaş arası, 81 hasta dahil edilmiştir. Çalışma retrospektif kesitsel bir çalışmadır. Hastaların dosyaları geriye dönük incelenmiş ve immün sistemin yeniden yapılanması üzerine etkili faktörler araştırılmıştır. Hastalar, nakil sonrası lenfosit alt grup analizlerine göre immün rekonstitüsyonu tam olan ve parsiyel olan olarak ikiye ayrılmıştır. Hastalar lenfosit alt gruplarının tümünde hedef düzeye ulaştıysa tam, en az bir değerde hedef düzeye ulaştıysa parsiyel immün rekonstüte kabul edilmiştir. Lenfosit alt grup analizlerinin zamansal değişimi, altta yatan primer hastalık, demografik özellikler, transplantasyon çeşidi, uygulanan tedaviler, nakil sonrası komplikasyonlar gibi etkenlerin immün yeniden yapılanmadaki etkileri araştırılmıştır.
Bulgular: Çalışmaya HKHN olan 81 hasta dahil edilmiştir. Hastaların yaş ortalaması 7,02±4,9 yıl saptanmıştır. Hastaların 51'i (%63) erkek, 30'u (%37) kız hastadır. Hastaların 43'ü (%53,1) hematolojik malignite, 4'ü onkolojik malignite, 13'ü kemik iliği yetmezliği, 5'i hemoglobinopati, 2'si nörometabolik hastalık, 10'u immün yetmezlik, 3'ü hemafagositik sendrom, 1'i hematolojik malignite ve immün yetmezlik nedeniyle HKHN olmuştur. Hastaların 70'i (%86,4) tüm lenfosit alt gruplarında, 11'i (%13,6) lenfosit alt grubunun en az bir tanesinde hedef değere ulaşmıştır, hastalar ortalama 890±524 gün takip edilmiştir. Çalışmamızda mortalite oranı %11,1 saptanmıştır. İmmün rekonstitüsyonu tam olan grupta hastaların yaş ortalaması, immün rekonstitüsyonu parsiyel olan gruptan daha düşük saptanmıştır. İmmün rekonstitüsyonu tam olan grupta VKI SDS değeri daha yüksek saptanmıştır. Periferik kök hücre kullanılan hastalarda, kemik iliği kullanılan hastalara göre CD19+ B lenfositlerin ve CD3+ T lenfositlerin immün rekonstitüsyonu daha geç olmuştur. İlk bir yıldaki mutlak nötrofil sayısı ile CD19+ B lenfositlerin ilk 6 ayda hedefe ulaşma oranı arasında anlamlı bir farklılık saptanmıştır. Çekirdekli hücre sayısının artması CD3+ T lenfosit rekonstitüsyonunu geciktirmiştir. Hazırlık rejiminde kullanılan ilaçlar, akut GVHH geçirilmesi,  kimerizm düzeyi lenfosit alt gruplarının rekonstitüsyon zamanında etkili bulunmuştur. Donör tipi, GVHH proflaksisi, engraftman süresi, kimerizm ve aşılamanın başlanması mortalitede etkili bulunmuştur.
Sonuç: Nakil yapılan hastalarda, hasta ve donöre ait birçok özellik, hastanın immün sisteminin yeniden yapılanmasında, immün sistemin yeniden yapılanma zamanında ve sağkalımda etkilidir. Bu faktörlerin bilinmesi ve uygun önlemlerin alınması, komplikasyonların önlenmesinde ve nakil başarısının sağlanmasında önemlidir.
Anahtar Kelimeler:Kemik iliği transplantasyonu, immün rekonstitüsyon, immün yetmezlik, engraftman, pediatri

Abstract:
Aim: Bone marrow transplantation is an important treatment method used in the treatment of many malignant and non-malignant diseases. Today, in addition to bone marrow, peripheral blood and umblical cord blood can also be used as stem cell sources, so it also called hematopoietic stem cell transplantation(HSCT). The immune system of the patient after bone marrow transplantation is supressed due to chemotherapy drugs and radiotherapy. Reconstitution of the immune system and successful management of post-transplant complications are effective factors in post-transplant survival. Success of the transplant, the human leukocyte antigen (HLA) compatibility rate between the donor and host is related to many factors such as drugs given in the preparative regimen, post transplant infections and developing complications. Our aim in this study is to determine the factors affecting the reconstitution of the immune system and the time of reconstitution in pediatric patients after bone marrow transplantation.
Material and Method: The study included 81 patients, aged 0-18, who had bone marrow transplantation between April 2010 and July 2022, at Ankara Bilkent City Hospital Children's Hospital and Ankara Child Health and Diseases Hematology Oncology Training and Research Hospital Health Application and Research Center Pediatric Bone Marrow Transplantation Unit has been included. The study is a retrospective cross-sectional study. The patient's files were examined retrospectively and factors effective on the reconstitution of the immune system were investigated. Patients were divided into two as those with complete and partial immune reconstitution according to post-transplant lymphocyte subgroup analysis. Patients were considered to have complete immune reconstitution if they reached the target level in all lymphocyte subgroups, and partial immune reconstitution if they reached the target level in at least one value. The effects of factors such as temporal change in lymphocyte subgroup analyses, underlying primary disease, demographic characteristics, type of transplantation, treatments applied, and post-transplant complications on immune reconstitution were investigated. 
Results: 81 patients with HSCT were included in the study. The average age of the patients was 7.02±4.9 years. 51 (63%) of the patients are male and 30 (%37) are female. 43 (53.1%) of the patients had hematological malignancy, 4 had oncological malignancy, 13 had bone marrow failure, 5 had hemoglobinopathy, 2 had neurometabolic disease, 10 had immunodeficiency, 3 had hemophagocytic syndrome, and 1 had both hematological malignancy and immunodeficiency. 70 (86.4%) of the patients reached the target value in all lymphocyte subgroups, 11 (13.6%) reached the target value in at least one of the lymphocyte subgroups. The patients were followed for an average of 890±524 days. In our study, the mortality rate was found 11.1%. The avarage age of the patients in the group with complete immune reconstitution was found to be lower than in the group with partial immune reconstitution. BMI SDS value was found to be higher in the group with complete immune reconstitution. In patients using peripheral stem cells, immune reconstitution of CD19+ B Lymphocytes and CD3+ T Lymphocytes occurred later than in patients using bone marrow. A significant difference was detected between the absolute neutrophil count in the first year and the rate of CD19+ B Lymphocytes reaching the target in the first 6 months. Increasing the number of nucleated cells delayed CD3+ T Lymphocyte reconstitution. The drugs used in the preparation regimen were found to be effective at the time of acute GVHD, chimerism level and reconstitution of lymphocyte subgroups. Donor type, GVHD prophylaxis, engraftment time, chimerism and initiation of vaccination were found to be effective in mortality.
Conclusion: In transplant patients, many characteristics of the patient and the donor are effective in the reconstitution of the patient's immune system, the time of immune system reconstitution and survival. Knowing these factors and taking appropriate precautions is important in preventing complications and ensuring transplant success.

Keywords: Bone marrow transplantation, immune reconstitution, immune deficiency, engraftment, pediatrics