EGFR kinaz inhibitörleri olarak triazol/tiyadiazol halkaları içeren bazı yeni benzimidazol türevlerinin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin değerlendirilmesi
Synthesis and evaluation of biological activities of some new benzimidazole derivatives containing triazole / thiadiazole rings as EGFR kinase inhibitors
Yazar: İSMAİL ÇELİK
Danışman: PROF. DR. GÜLGÜN KILCIGİL
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2020
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Antikanser bileşik geliştirmede önemli hedeflerden biri olan epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR), ErbB reseptör tirozin kinaz reseptörü ailesinin bir üyesidir ve katı tümörlerde yüksek oranda bulunmaktadır. EGFR'nin inhibisyonu, EGFR eksprese eden tümör hücrelerinin ilerlemesini ve büyümesini inhibe etmek yönüyle kanser tedavisi açısından önem göstermektedir. EGFR'yi hedef alan ajanlar, başta kolorektal, baş, boyun, akciğer ve meme kanserleri olmak üzere çeşitli kanserlerin tedavisinde yer alan başarılı ilaçlardır.  Bu çalışmada; EGFR kinaz enzimi ile etkileşebilecek benzimidazol yapısında yeni bileşiklerin tasarım ve sentezi, yapılarının aydınlatılması, moleküler doking çalışmaları ve biyolojik aktivitelerinin in vitro (EGFR kinaz inhibitor özellikleri ile hücre canlılığı üzerine etkileri) değerlendirilmesi hedeflenmiştir.
Hedeflenen bileşiklere ulaşmak üzere, ilk olarak o-fenilendiamin ile benzaldehit türevleri reaksiyona sokularak benzimidazol halkası kapatılmıştır. Benzimidazol yapısı içeren türevler, sonrasında, sırasıyla kloroetilasetat ve hidrazin hidrat ile reaksiyona sokularak asit hidrazitine dönüştürülmüştür. Asit hidrazitinin alkilisotiyosyanatlarla reaksiyona sokulması ile tiyosemikarbazitler, bu bileşiklerin derişik sülfirik asit ile muamelesi sonucu tiyadiazoller, sodyum hidroksit ile siklizasyonu sonucu da triazol türevleri elde edilmiştir. 
Çalışma sonucu toplamda 38 yeni benzimidazol türevi bileşik elde edilmiş ve bu bileşiklerin yapısı, elementel analiz, kütle spektroskopisi, 1H ve 13C NMR ile kanıtlanmıştır. Ayrıca, 3c bileşiğinin X ışını kristalografisi ile de yapısı aydınlatılmıştır.
Sentezlen bileşiklerin moleküler doking çalışmaları da yapılmış, doking skoru yüksek çıkan bazı moleküller seçilerek EGFR kinaz inhibitor özellikleri denenmiştir. Test edilen bileşiklerden en etkili bileşiğin 10 µM konsantrasyonda %68 EGFR inhibisyonu yapan 12a bileşiği olduğu saptanmıştır.

Abstract:
Epidermal growth factor receptor (EGFR), one of the important targets in the development of the anticancer compound, is a member of the ErbB receptor tyrosine kinase receptor family and is highly expressed in solid tumors. Inhibition of EGFR is important for cancer treatment to inhibit the progression and growth of EGFR-expressing tumor cells. Agents targeting EGFR are successful drugs involved in the treatment of various cancers, particularly colorectal, head, neck, lung and breast cancers. In this study; design of some novel benzimidazole compounds that can interact with EGFR kinase enzyme, synthesis and analysis of these compounds and evaluation of their biological activities in vitro (effects on EGFR kinase inhibitor properties and cell viability) was aimed.
To reach the target compounds, the benzimidazole ring was obtained by first reacting o-phenylenediamine with benzaldehyde derivatives. Benzimidazoles were then converted into acid hydrazides by reacting with chloroethylacetate and hydrazine hydrate, respectively. By reacting acid hydrazides with alkylisothiocyanates, thiosemicarbazides were formed, then cyclization of these compounds with concentrated sulfuric acid or sodium hydroxide, thiadiazoles or triazole derivatives were obtained. 
As a result of the study, a total of 38 new benzimidazole derivatives were obtained and the structures of these compounds were clarified by elemental analysis, mass spectroscopy, 1H and 13C NMR data. Also, the structure of compound 3c was proven by X-ray crystallography. Molecular docking studies of the synthesized compounds have also been carried out, some molecules with high docking scores have been selected and EGFR kinase inhibitor properties have been tested. Among the compounds tested, it was determined that the most active compound was 12a, which inhibited 68% EGFR at a concentration of 10 µM.