Strese bağlı bozulan mide motilitesinde santral oreksin-a'nın rolü /
Yazar: OSMAN SİNEN
Danışman: DOÇ. DR. MEHMET BÜLBÜL
Akdeniz Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Fizyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2016
Konu: Fizyoloji = Physiology
Dizin: Diyaliz = Dialysis ; Gastrointestinal motilite = Gastrointestinal motility ; Mide = Stomach ; Mide hastalıkları = Stomach diseases ; Oreksin = Orexin ; Stres = Stress

Özet:
Amaç: Stresin fonksiyonel gastrointestinal bozukluklarda rol aldığı bilinmektedir. Sıçanlarda akut hareket kısıtlama stresinin (HKS), CRF ve periferal otonomik yolaklar aracılığıyla mide dismotilitesine neden olduğu gösterilmiştir. Hipotalamik ekstraktlardan izole edilen oreksinler G-protein bağlı reseptörleri aracılığı ile etki gösteren nöropeptidler olarak tanımlanmışlardır. Oreksin-A'nın (OXA) santral sinir sisteminde stres durumunda üretiminin arttığı gösterilmiş olup, OXA'nın midenin motor fonksiyonları üzerine N.vagus'un dorsal motor nükleusunda üretilen oreksin tip-1 reseptörü (OX1R) aracılığıyla etki ettiğini gösteren bulgular mevcuttur. Ayrıca lateral hipotalamik alan (LHA)'daki oreksinerjik hücrelerden köken alan sinir liflerinin paraventriküler nükleus (PVN)'da yoğun projeksiyon gösterdiği ve CRF reseptörlerinin LHA'daki oreksinerjik nöronlar üzerinde bulunduğu bilinmektedir. Çalışmamız, strese bağlı bozulan mide motilitesinde santral endojen OXA rolünü araştırmak üzere planlanmıştır. Yöntem: Stres ve normal şartlar altındaki hipotalamik OXA ve CRF üretimi mikrodiyaliz çalışması ile belirlenmiştir. Katı mide boşalımı ve gastrik postprandial motilite kaydı stres öncesi verilen OXA ve CRF reseptör antagonistleri ile değerlendirilmiştir. OXA ve CRF immünoreaktiviteleri immünohistokimyal yöntemle tespit edilmiştir. Bulgular: Bazal seviyelere göre HKS uygulanmış sıçanlarda OXA ve CRF konsantrasyonları artarken, CRF ve OXA reseptör antagonistleri bu değişiklikleri anlamlı olarak azaltmıştır. SB-334867 ve α-helikal CRF9,41 uygulaması HKS'ye bağlı yavaşlayan mide boşalımını ve bozulan antro-pilorik postprandial kontraksiyonları anlamlı olarak düzeltirken, antagonistler birlikte uygulandığında ise bu etkinin tamamen ortadan kalktığı tespit edilmiştir. Strese maruziyet LHA ve PVN'deki OXA ve CRF immunoreaktivitelerini arttırırken, OXA ve CRF reseptör antagonistlerinin ön uygulamaları strese bağlı bu değişiklikleri anlamlı olarak zayıflatmıştır. Sonuç: Akut strese maruziyet sonucu artan endojen OXA, gastrik motor fonksiyonun CRF-aracılı bozulmasına katkıda bulunmaktadır. OXA ve CRF arasındaki etkileşim fonksiyonel gastrointestinal bozuklukların etyopatogenezinin daha iyi anlaşılabilmesine olanak sağlayacaktır.

Abstract:
Objective: Stress plays a major role in the development of functional gastrointestinal disorders. In rats, acute restraint stress (ARS) was shown to induce gastric dysmotility via CRF and peripheral autonomic pathways. Orexins were originally isolated from hypothalamic extracts that have been defined as neuropeptides by acting through their G protein-coupled receptors. The expression of orexin-A (OXA) is increased under stress conditions in central nervous system. Accumulating findings indicate that OXA alters gastric motor functions through its receptor type-1 receptor (OX1R) expressed in dorsal motor nucleus of N.vagus. In addition, it is known that orexinergic cells that reside in lateral hypothalamic area (LHA) have dense projections on paraventricular nucleus (PVN), in addition, CRF receptors are expressed in orexin-producing neurons within LHA.  The present study was designed to investigate the role of endogenous central OXA in stress-induced gastric motor dysfunction. Method: Microdialysis was performed to determine the hypothalamic production of OXA and CRF (in LHA and PVN, respectively) both under non-stressed and stressed conditions. Solid gastric emptying (GE) and gastric postprandial motility were monitored in rats pretreated with OXA and CRF receptor antagonists prior to the stress.  The immunoreactivities for OXA and CRF were detected using immunohistochemistry. Results: Compared to their basal levels, OXA and CRF concentrations were increased in ARS-loaded rats, whereas they were significantly attenuated by pretreatment of their receptor antagonists. The administratrion of SB-334867 and α-helical CRF9,41 significantly ameliorated the ARS-induced delayed GE and disturbed antro-pyloric postprandial contractions, however, these changes were completely restored when both antagonists administered together. Stress exposure remarkably increased the immunoreactivity for OXA and CRF in LHA and PVN which were significantly attenuated by the preadministrations of antagonists. Conclusion: Following exposure to an acute stressor, central endogenous OXA appears to contribute to the CRF-induced impairment of gastric motor function within hypothalamic neurocircuitry. The interaction between OXA and CRF may lead to better understanding of the etiopathogenesis of functional gastrointestinal disorders.