Yeni pirazolin türevi bileşiklerin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi
The synthesis of new pyrazoline derivatives and the investigation of their biological activities
Yazar: MUHAMMED KARABACAK
Danışman: PROF. DR. AHMET ÖZDEMİR ; DOÇ. DR. MEHLİKA DİLEK ALTINTOP
Anadolu Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2016
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Apoptozis = Apoptosis ; DNA = DNA ; DNA hasarı = DNA damage ; Oksadiyazoller = Oxadiazoles ; Pirazol türevleri = Pyrazole derivatives ; Pirazolinler = Pyrazolines

Özet:
Medisinal kimyada, antikanser ilaç tasarlama ve geliştirme çalışmalarında, pirazolin türevi bileşikler büyük önem kazanmıştır.
Bu çalışmada, yeni pirazolin türevleri sentezlendi ve bu bileşiklerin AsPC-1 insan pankreatik adenokarsinoma, U87 ve U251 insan glioblastoma hücre dizileri üzerindeki sitototoksik etkileri değerlendirildi. 
Bu bileşikler arasında, 1-[((5-(4-metilfenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiyo)asetil]-3-(2-tiyenil)-5-(4-klorofenil)-2-pirazolinin (11) AsPC-1 ve U251 hücre dizilerine karşı sırasıyla 16.8 µM ve 11.9 µM IC50 değerleriyle en etkili antikanser ajan olduğu bulundu. Jurkat insan lösemi T-hücre dizisi ve insan periferal kan mononükleer hücreleri arasında 11 no'lu bileşiğin tümör seçiciliği açıkça görülmektedir. Ümit verici antikanser etkisine bağlı olarak, 11 no'lu bileşik U251 hücrelerinde apoptoz/nekroz değerlendirmesi ve DNA kırılma analizi için seçildi. 11 No'lu bileşik uygulanan U251 hücreleri düşük konsantrasyonda (1.5 µM) apoptotik fenotip gösterdi. Bu ligandın DNA-kırma etkinliği cisplatinden daha belirgindi ve bu etkinliği Fe(II)-H2O2-askorbik asit sistemleri ile açıkça arttırıldı. Bu sonuç, DNA kırılması ve hücre ölümü arasındaki ilişkiyi gösterdi. 

Anahtar Kelimeler: Pirazolin, oksadiazol, antikanser etki, apoptoz, DNA kırılması

Abstract:
In medicinal chemistry, pyrazoline derivatives have gained great importance in anticancer drug design and development. 
In the present study, new pyrazoline derivatives were synthesized and evaluated for their cytotoxic effects on AsPC-1 human pancreatic adenocarcinoma, U87 and U251 human glioblastoma cell lines. 
Among these derivatives, 1-[((5-(4-methylphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thio)acetyl]-3-(2-thienyl)-5-(4-chlorophenyl)-2-pyrazoline (11) was found to be the most effective anticancer agent against AsPC-1 and U251 cell lines with IC50 values of 16.8 µM and 11.9 µM, respectively. The tumor selectivity of compound 11 was clearly seen between Jurkat human leukemic T-cell line and human peripheral blood mononuclear cells. Due to its promising anticancer activity, compound 11 was chosen for apoptosis/necrosis evaluation and DNA-cleavage analysis in U251 cells. Compound 11-treated U251 cells exhibited apoptotic phenotype at low concentration (1.5 µM). DNA-cleaving efficiency of this ligand was more significant than cisplatin and was clearly enhanced by Fe(II)-H2O2-ascorbic acid systems. This result pointed out the relationship between DNA cleavage and cell death.

Key Words: Pyrazoline, oxadiazole, anticancer activity, apoptosis, DNA cleavage