İn vivo sıçanda miyokardiyal iskemi-reperfüzyon nekrozunda losartan, kaptopril ve anjiotensin II Tip 2 reseptör agonistinin  (CGP42112A) etkileri
Effects of losartan, captopril and angiotensin II Type 2 receptor  agonist (CGP42112A) on myocardial ischemia-reperfusion necrosis in in vivo rat
Yazar: MUSTAFA SAĞIR
Danışman: DOÇ. DR. HAKAN PARLAKPINAR
İnönü Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Kardiyoloji = Cardiology
Dizin: Anjiyotensin II = Angiotensin II ; Antihipertansif ajanlar = Antihypertensive agents ; Losartan = Losartan ; Miyokardial reperfüzyon = Myocardial reperfusion ; Miyokardial reperfüzyon lezyonu = Myocardial reperfusion injury ; Nekroz = Necrosis ; Reseptörler-anjiotensin = Receptors-angiotensin ; Sıçanlar = Rats

Özet:
AMAÇ: Miyokardiyal iskemi-reperfüzyon (MI-R); trombolizis, anjioplasti ve koroner bypass cerrahisi ile ilişkili klinik bir problemdir. Anjiotensin II (Ang II), iskemi-reperfüzyon (I/R) hasarını da içeren çeşitli fizyopatolojik etkilere aracılık eder. Kalbi korumaya yönelik stratejiler I/R?da Ang II üretimi ve reseptör uyarımlarını azaltmanın etkisini incelemeye yönelmiştir. Bu çalışmanın amacı; ADE inhibitörü kaptopril, AT1 reseptör blokörü losartan ve AT2 reseptör agonisti CGP42112A?nın in vivo sıçan modelinde I/R?ın tetiklediği miyokardiyal infarkt alanı üzerine etkilerini araştırmaktır. 
GEREÇ VE YÖNTEM: Nekroz oluşturmak için sol koroner arterin inen dalına 30 dk iskemi-iki saat reperfüzyon uygulandı. EKG değişikleri, kan basıncı ve kalp hızı deney boyunca kaydedildi. Kaptopril (3mg/kg), losartan (2mg/kg) ve CGP42112A (1mg/kg/dk) iskemiden 10 dk önce I.V. olarak başlanıp tüm iskemi boyunca devam edildi. Nekrotik doku, Trifenil Tetrazolyum Klorid (TTC) boyası ile tayin edildi. Nekroz ve risk sahasının hacmi İmage Tool 2.0 program aracılığı ile hesaplandı. 
BULGULAR: Nekroz/Risk alanını kontrole göre (%64±6) kaptopril (%46±4, p<0.05) ve losartan (%43±2, p<0.05) CGP42112A (%41±4, p<0.05), CGP42112A+kaptopril (%38±7, p<0.05) CGP42112A +losartan (%44±3, p<0.05) istatistiksel olarak anlamlı ölçüde azalttı. Gruplar arasında risk alanı açısından istatistiksel fark bulunmadı.  
SONUÇ: Bu sonuçlar, Ang II?nin Mİ/R hasarında önemli bir rol oynadığını desteklemektedir. Kaptopril ile Ang II yapımının blokajı, AT1 reseptörünün losartan ile kapatılması ve AT2 reseptör agonisti CGP42112A; I/R hasarı üzerine kalbi koruyucu bir etki gösterdi. Bu ilaçların terapotik başarısı, bunların hem plazma hem de dokudaki Ang II konsantrasyonunu azaltmakla beraber, Ang II?nin zararlı etkilerini AT1 reseptörü aracılığıyla bloke etmesine veya AT2 reseptör aktivasyonuna bağlıdır. Bununla beraber, bu ilaçların kalbi koruyucu etkisinde AT2 reseptör aktivasyonunu içeren bradikinin ve prostaglandin sinyal kaskatını desteklemektedir. 

Anahtar Kelimeler: Anjiotensin II, kaptopril, losartan, AT2 reseptörü, CGP42112A, miyokardiyal iskemi-reperfüzyon, nekroz.

Abstract:
BACKGROUND: Myocardial ischemia?reperfusion (MI/R) represents a clinically relevant problem associated with thrombolysis, angioplasty and coronary bypass surgery. Angiotensin II (Ang II) elicits several pathophysiological effects that exacerbate ischemia-reperfusion (I/R) injury. The cardioprotective efficacy of strategies that decrease Ang II production and receptor?s stimulation has been investigated in models of I/R injury. The aim of this study was to examine the effects of ACE inhibitor captopril, AT1 receptor blocker losartan and AT2 receptor agonist CGP42112A, on ischemia-reperfusion-induced myocardial infarct size in an in vivo rat model. 
MATERIAL AND METHODS: To produce necrosis, a branch of the descending left coronary artery was occluded for 30 min followed by two hours reperfusion. ECG changes, blood pressure and heart rate were measured during all experiment. Captopril (3mg/kg), losartan (2mg/kg) and CGP42112A (1mg/kg/min) were given I.V. 10 min before ischemia and continued during ischemia. Infarction was measured triphenyl tetrazolium staining. The volume of infarct and the risk zone was calculated by Image Tool 2.0 program. 
RESULTS: Compared to the control group (%64±6) captopril (%46±4, p<0.05), losartan (%43±2, p<0.05), CGP42112A (%41±4, p<0.05), CGP42112A+captopril (%38±7, p<0.05)  and CGP42112A+losartan (%44±3, p<0.05). There was no statistical difference among the risk zone.  
CONCLUSION: Our results indicate that, blockage of Ang II produce by captopril or AT1 receptor antagonist losartan and AT2 receptor agonist CGP42112A exert cardioprotective activity after I/R injury. The therapeutic success of these drugs is related to their unique involving both a reduction of plasma and tissue Ang II concentrations and blockage of Ang II harmful effects by AT1 receptor or AT2 receptor activation. Also, the infarct size reduction by losartan was abolished with blockade of the AT2 receptor, suggesting a cardioprotective action of losartan through a signal cascade of AT2 receptor activation, bradykinin and prostaglandins. 

Key Words: Angiotensin II, captopril, losartan, AT2 receptor, CGP42112A, myocardial ischemia-reperfusion, necrosis.