1-Aril-3-(2-hidroksietiltiyo)-1-propanonların sentezi, sitotoksisitesi, selektivite indeksi ve olası etki mekanizmasının araştırılması
Synthesis of 1-aryl-3-(2-hydroxyethylthio)-1-propanons and the investigation of their cytotoxicity, selectivity index and possible mechanism of action
Yazar: ELİF ÜNLÜER
Danışman: PROF. DR. H. İNCİ GÜL
Atatürk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Eczacılık Bölümü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2012
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Alkilasyon = Alkylation ; Fibroblastlar = Fibroblasts ; Gingiva = Gingiva ; Karsinoma = Carcinoma ; Periodontal ligament = Periodontal ligament ; Propan = Propane ; Sitotoksisite = Cytotoxicity ; Tiyoller = Thiols

Özet:
Amaç. Bu tez kapsamında kimyasal yapısı 1-aril-3-morfolino-1-propanon hidroklorür (A1-A9) ve 1-aril-3-piperidino-1-propanon hidroklorür (B1-B9) olan bileşiklerden hareketle kimyasal yapısı 1-aril-3-(2-hidroksietiltiyo)-1-propanon (EU1-EU9) olan bileşikler sitotoksik/antikanser etkili yeni bileşikler bulmak amacıyla sentezlenmiştir.Materyal ve Metot. EU1-EU9 bileşikleri, karşılık gelen A ve B serisi bileşiklerden hareketle 2-merkaptoetanol ile pH'ı 7.4 olan fosfat tamponda, 1:1 mol oranlarında reaksiyona sokularak 37 oC'de sentez edilmiştir. Bileşiklerin sitotoksisiteleri kanserli hücre hatları (HSC-2, HSC-3, HSC-4, HL-60) ve normal hücre hatlarına (HGF, HPC, HPLF) karşı MTT yöntemi ile test edilmiştir.Bulgular. Reaksiyonların verimleri seri A için % 58-89, seri B için % 19-89 idi. Bileşiklerin kimyasal yapıları 1H-NMR, 13C-NMR ve TOF-MS ile aydınlatılmıştır. Bileşik EU1, EU7, EU8 ve EU9 visköz sıvı halde, diğer bileşikler ise katı halde elde edilmişlerdir. Bileşikler test edilen kanserli hücre hatlarına karşı sitotoksisite göstermiş. Ancak söz konusu bileşikler normal hücre hatlarına karşı da sitotoksisite gösterdiğinden sitotoksisite SI düşük bulunmuştur. SI en yüksek bileşik olan EU9 bileşiği PARP1 yapışma testine tabi tutulmuş ve bileşiklerin etki mekanizmasında PARP1 yapışmasının rol oynayabileceği düşünülmüştür.Sonuç. Sentez başlangıç maddeleri A1-A9 ve B1-B9'ların sitotoksik etki mekanizmasında tiyol alkilasyonunun rol oynayabileceği, EU1-EU9 bileşiklerinin sitotoksisitesinde PARP1 yapışmasının kısmen etkili olabileceği sonucuna varılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin SI'nin düşük olması ileriki sentezlerde farklı moleküler modifikasyonlar gerektiğini düşündürmektedir.

Abstract:
Aim. In this study, to find new comounds with cytotoxic/anticancer effects, a series of the compounds, which have a chemical structure of 1-aryl-3-(2-hydroxyetylthio)-1-propanone, were synthesized by using the compounds of 1-aryl-3-morpholino-1-propanone hidrochloride (A1-A9) and 1-aryl-3-morpholino-1-propanone hidrochloride (B1-B9).Materials and Methods. EU1-EU9 compounds were successfully synthesized starting from the corresponding series A and B by reactions at 1:1 mol ratio at 37 oC in phosphate buffer (pH 7.4) with 2-mercaptoethanol.. The cytotoxicity of the compounds were tested against both malignant (HSC-2, HSC-3, HSC-4, HSC-60) and normal (HGF, HPC, HPLF) cell lines using MTT test.Results. The yields of the reactions were 58-89 % for series A and 19-89 % for series B. Chemical structures of the compounds have been identified by 1H-NMR, 13C-NMR, and TOF-MS. Compounds EU1, EU7, EU8 and EU9 were obtained in viscous liquid, while other compounds were obtained in solid form. The compounds tested against cancer cell lines had cytotoxicity, while they were also cytotoxic against normal cells. Therefore, selectivity index (Sİ) was found to be low. The compound EU9, which was found to have the highest selectivity index in series, was tested with PARP1 cleavage assay and the mechanism of cytotoxicity was partially identified.Conclusion. In this thesis, all of the compounds designed were synthesized successfully. Thiol alkylation may play a role in the cytotoxocty of the starting compounds A1-A9 and B1-B9. PARP-1 cleavage may play a partial role in the cyctotoxicity of the compounds EU1-EU9. Low selectivity index of the compounds synthesized in this thesis suggests that different molecular modifications may be required for future synthesis studies.