Malign melanomda sentinel lenf nodülü tutulum oranı, dağılım paterni ve histopatolojik prognostik parametreler ile ilişkisi /
Yazar: HASAN HUDAVERDI
Danışman: DOÇ. DR. BANU YAMAN
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Histopatoloji = Histopathology ; Lenf nodları = Lymph nodes ; Melanom = Melanoma ; Melanositler = Melanocytes ; Neoplazm evreleri = Neoplasm staging ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prognoz = Prognosis ; Sağkalım = Survival

Özet:
Malign melanom, deri kanserleri içerisinde en agresif gidişli olandır ve insidansı giderek artmaktadır. Malign melanom olgularında sentinel lenf nodüllerinin (SLN) histopatolojik olarak incelenmesi sonrası N evrelemesi ve tedavi planlaması yapılmaktadır. Sentinel lenf nodülü prosedürünün sonuç verme oranı %98-99 olarak belirtilmektedir. Önceki yıllarda SLN pozitifliği saptanan tüm hastalarda bölgesel lenf nodülü diseksiyonu (LND) yapılması önerilir iken son yıllarda yayınlanan bazı çalışmalarda diseksiyon yerine takip ve radyolojik kuşkulu bölgesel lenf nodülü saptanması durumunda diseksiyon yapılabileceği de vurgulanmaktadır. Melanomda lenf nodüllerinde metastaz varlığını etkileyebilecek parametreler arasında tümör evresi ilk dikkat çeken olmakla birlikte, bazı yayınlarda tümörün diğer histopatolojik özelliklerinin de lenf nodülü metastazını ve dolayısı ile sağkalımı etkilediği vurgulanmaktadır. Bunlar arasında tümörde ülserasyon varlığı, inlamatuar yanıtın derecesi, mitotik aktivite, lenfovasküler/perinöral invazyon, satellit lezyon, regresyon varlığı, cerrahi sınıra uzaklık sayılabilir. Sentinel lenf nodülü biyopsisi şu anda orta düzeyde kalınlığa sahip melanomlarda (Breslow kalınlığı 1-4 mm) uygulanmaktadır. Tümör kalınlığı dışında diğer klinikopatolojik parametreler ile ilişkisi henüz netlik kazanmamıştır.  
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı arşivinde yer alan 2004- 2019 yılları arasında malign melanom tanısı alıp SLN prosedürü uygulanmış ve sağkalım verilerine ulaşılabilen 262 olgu çalışmaya dahil edilmiştir. Olguların klinik özellikleri, histolojik alt tip, tümör evresi, Breslow kalınlığı, ülserasyon, Clark seviyesi, mitoz sayısı, inflamatuar yanıt (TİL), hücre tipi, lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon, satellit tümör, regresyon, cerrahi sınır durumu, SLN'de metastaz varlığı, SLN metastaz boyutu, bölgesel lenf nodülü diseksiyonunda metastaz varlığı, nüks/uzak metastaz bulguları incelenmiş olup bu bulguların birbirleriyle ve sağkalımla ilişkisi araştırılmıştır.
Olguların %42'si kadın (n=110), %58'i erkekti (n=152). Olguların yaş aralığı 20-93 olup ortalama yaş 56,94±15,39 olarak saptandı. Tümör yerleşim yeri olguların 87'sında gövde (%33,2), 80'inde ekstremite (%30,53), 54'ünde baş-boyun (%20,61), 41'inde ise akral (15,65) bölgeler idi. Olgularda izlenen melanom tipleri şu şekilde idi: 117 (%44,6) yüzeyel yayılan malign melanom, 37 (%14,2) akral lentijinöz malign melanom, 33 (%12,6) nodüler malign melanom, 7 (%2,6) lentigo malign melanom, ve 68 (%26) sınıflandırılamayan ve diğer malign melanomlar. Olguların 36'sı (%14) T1, 72'si (%27) T2, 69'u (%26) T3, 85'i (%33) T4, olarak saptandı. Ortalama Breslow kalınlığı 3,63±3,42 mm idi. Tümör seviyesi, 21'inde Clark seviye II (%8,0), 135'inde Clark seviye III (%51,5), 93'ünde Clark seviye IV (%35,5) ve 13'ünde Clark seviye V (%5,0) idi.  Doksan beş (95) tümörde (%36,3) yüzeyde ülserasyon izlenirken 167'sinde (%63,7) ülserasyon izlenmedi. Ortalama mitoz sayısı 6,8±7,1 idi. Tümörü infiltre eden lenfositler 139 tümörde (%53,1) peritümöral alanda yok ya da hafif düzeyde iken 123 (%46,9) melanomda belirgin inflamatuar yanıt izlendi.  Primer tümörlerin dokuzunda (%3) lenfovasküler invazyon izlendi. Ayrıca dört (%2) tümörde perinöral invazyon saptandı. Tümörlerin 39'unda (%14,89) regresyon; 11'inde (%3,76) primer melanom çevresinde satellit tümör odağı saptandı. 197 olguda (%75) eksizyon sınırına en yakın uzaklık 2 cm'den büyük, 36'sında (%14) 1-2 cm arası ve 29'unda (%11) 1 cm'den daha az olarak saptandı. Olguların 85'inde BRAF V600 mutasyonu araştırılmış olup 45'inde mutasyon saptandı. 176 olguda (%67,2) SLN metastazı yok iken 86'sında (%32,8) metastaz izlendi Sentinel lenf nodülü metastazlarının 45'inde (%52,3) metastaz boyutu 1 mm'den daha büyük, 41'inde (%47,7) ise 1 mm'den daha küçük (mikrometastaz) idi. Sentinel lenf nodülü metastazı saptanan ve bölgesel lenf nodülü diseksiyonu uygulanmış 77 olgunun 14'ünde (%18,2) diseksiyon materyalinde lenf nodülü metastazı saptandı. 59 hastada (%22,5) nüks/uzak metastaz mevcut idi. Takip süreleri sonunda 42 (%16,0) olgunun ex, 220 (%84,0) olgunun ise sağ olduğu saptandı. 
Sentinel lenf nodülü metastazı ile Breslow kalınlığı, ülserasyon, tümör evresi, Clark seviyesi, mitoz, lenfovasküler invazyon, regresyon, inflamatuar yanıt, satellit tümör ve genel sağkalım arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki izlendi. Multivaryasyon analizlerde SLN metastazı açısından en yüksek risk faktörleri olarak tümör evresi ve satellit tümör varlığı saptandı. Hastalıksız sağkalımı etkileyen yüksek risk faktörleri sırasıyla SLN metastazı, tümör evresi ve ülserasyon iken; genel sağkalımı etkileyen en anlamlı risk faktörü ise nüks/metastaz varlığı idi. Nüks/metastaz varlığını, olguda SLN metastazının olması ve tümörde inflamatuar yanıtın izlenmemesi takip etmekte idi.  
Sentinel lenf nodülü metastazının tümör kalınlığı dışında diğer histopatolojik parametreler ile ilişkisi henüz netlik kazanmamıştır. Literatürde çalışmamızın verilerine benzer bulgular olmakla birlikte bazı yayınlarda farklı sonuçlar da görülmektedir. Çalışmamızın SLN metastazı ile histopatolojik parametreler arasındaki ilişkisi yanısıra hastaların genel ve hastalıksız sağkalımını etkileyen parametreler açısından literatüre katkı sağlayacağını düşünüyoruz.

Abstract:
Malignant melanoma is the most aggressive among skin cancers and its incidence is gradually increasing. After histopathological examination of sentinel lymph nodes (SLN) in malignant melanoma cases, N staging and treatment planning are performed. The result rate of the sentinel lymph node procedure is stated as 98-99%. While regional lymph node dissection (LND) was recommended in all patients with SLN positivity in the previous years, some studies published in recent years also emphasize that follow-up and dissection can be performed in the case of radiologically suspicious regional lymph nodes. Among the parameters that can affect the presence of metastasis in lymph nodes, tumor stage is the first to draw attention, but some publications emphasize that other histopathological features of the tumor also affect lymph node metastasis and therefore survival. These include the presence of ulceration in the tumor, the degree of inflammatory response, mitotic activity, lymphovascular/perineural invasion, satellite lesion, the presence of regression, and the distance to the surgical margin. Sentinel lymph node biopsy is currently performed in moderately thick melanomas (Breslow thickness 1-4 mm). Its relationship with other clinicopathological parameters other than tumor thickness has not been clarified yet.
Patients who were diagnosed with malignant melanoma and applied SLN procedure between 2004 and 2019 in the archives of Ege University Faculty of Medicine Department of Medical Pathology and whose survival data could be accessed were included. In our archive records, 262 patients who were diagnosed with melanoma between the relevant years and underwent SLN procedure were included in the study. Clinical features of the cases, histological subtype, tumor stage, Breslow thickness, ulceration, Clark level, mitosis count, inflammatory response (TIL), cell type, lymphovascular invasion, perineural invasion, satellite tumor, regression, surgical margin status, metastasis in SLN presence, size of SLN metastasis, presence of metastasis in regional lymph node dissection, recurrence / distant metastasis findings, and the relationship between these findings and survival were investigated.
42% of the cases were female (n = 110), 58% were male (n = 152). The age range of the cases was 20-93, and the mean age was 56.94 ± 15.39. The location of the tumor was trunk in 87 (33.2%), extremity in 80 (30.53%), head and neck in 54 (20.61%), and acral in 41 (15.65) of the patients. The melanoma types observed in the cases were as follows: 117 (44.6%) superficial spreading malignant melanoma, 37 (14.2%) acral lentiginous malignant melanoma, 33 (12.6%) nodular malignant melanoma, 7 (2.6%) lentigo malignant melanoma, and 68 (26%) unclassifiable and other malignant melanomas. 36 (14%) of the cases were determined as T1, 72 (27%) as T2, 69 (26%) as T3, 85 (33%) as T4. The mean Breslow thickness was 3.63 ± 3.42 mm. Tumor level was Clark level II at 21 (8.0%), Clark level III (51.5%) at 135, Clark level IV (35.5%) at 13 and Clark level V (5.0%).  Ulceration was observed in ninety-five (95) tumors (36.3%), while no ulceration was observed in 167 (63.7%) of them. The mean number of mitosis was 6.8 ± 7.1. While the lymphocytes infiltrating the tumor were absent or mild in the peritumoral area in 139 tumors (53.1%), a significant inflammatory response was observed in 123 (46.9%) melanomas. In addition, perineural invasion was detected in four (2%) tumors. Regression was observed in 39 (14.89%) of the tumors. In 11 of the tumors (3.76%), satellite tumor was detected around the primary melanoma. The distance to the excision border was greater than 2 cm in 197 cases (75%), between 1-2 cm in 36 (14%) and less than 1 cm in 29 (11%). BRAF V600 mutation was investigated in 85 of the cases, and mutations were found in 45 of them. SLN metastasis was absent in 176 cases (67.2%), while metastasis was observed in 86 (32.8%). The size of the metastasis was greater than 1 mm in 45 (52.3%) and less than 1 mm (micrometastasis) in 41 (47.7%) of the sentinel lymph node metastases. Lymph node metastasis was found in the regional dissection material in 14 (18.2%) of 77 patients who were found to have sentinel lymph node metastasis and underwent regional lymph node dissection. There was recurrence / distant metastasis in 59 patients (22.5%). At the end of the follow-up period, it was found that 42 (16.0%) cases were dead and 220 (84.0%) cases were alive.
A significant relationship was observed between sentinel lymph node metastasis and Breslow thickness ulceration, tumor stage, Clark level, mitosis, lymphovascular invasion, regression, inflammatory response, satellite tumor, and survival. Tumor stage and satellite tumor were found to be the highest risk factors for SLN metastasis. The highest risk factors for recurrence / metastasis were SLN metastasis, tumor stage and ulceration, respectively. It was noted that the most significant risk factor in terms of survival was recurrence / metastasis, and the two most important factors affecting survival were SLN metastasis and inflammatory response, without the presence of recurrence / metastasis being known.
For sentinel lymph node metastasis, its relationship with other histopathological parameters other than tumor thickness has not been clarified yet. Although there are findings similar to the data of our study in the literature, different results are also seen in some publications. We think that our study contributes to the literature in terms of the relationship between SLN metastasis and histopathological parameters, and the relationship between patients overall and disease-free survival.