Gastrointestinal ağrı modelinde yağ asidi amide hidrolaz ve monoacil gliserol lipaz enzim inhibisyonunun analjezik etkisi
The effect of fatty acid amide hydrolase and monoacyl glyserol lipase enzyme inhibitors on abdominal pain in gastrointestinal pain model
Yazar: YUSUF SERDAR SAKİN
Danışman: PROF. DR. MUSTAFA GÜLŞEN
GATA / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Gastroenteroloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2014
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Gastroenteroloji = Gastroenterology
Dizin: Ağrı = Pain ; Gastrointestinal hastalıklar = Gastrointestinal diseases ; Gastrointestinal sistem = Gastrointestinal system ; Gliserin = Glycerin ; Yağ asitleri = Fatty acids ; İnhibitör = Inhibitor

Özet:
Esrar karın ağrısı gibi bazı gastrointestinal (Gİ) semptomların tedavisinde faydalı etkileri nedeniyle binlerce yıldır kullanılmasına rağmen, ciddi nöropsikiyatrik yan etkileri nedeniyle modern tıbbi tedavide kullanılamamaktadır. Endojen kanabinoid sistemin gastrointestinal sistem motilitesinde önemli rolü olduğu gösterilmiştir. 
Endokanabinoid maddeler olan anandamid ve 2-AG'i yıkan enzimler olan Yağ asidi amide hidrolaz(FAAH) ve Monoaçil gliserol lipaz(MAGL)'ı inhibe eden ilaçlar geliştirilmiş ve bu ilaçların kullanımı ile anandamid ve 2-AG düzeyinin 20 kat arttığı gösterilmiştir. Bu grup ilaçların esrara benzer biyolojik etki gösterip, nöropsikiyatrik yan etki oluşturmadığı ve kronik kullanımı ile bağımlılık oluşturmadığı gözlenmiştir. 
FAAH ve MAGL inhibitörlerinin inflamatuvar ve nöropatik ağrı modellerinde analjezik etkisinin gösterilmesine rağmen, Gİ ağrı modellerinde etkisi henüz incelenmemiştir. Çalışmamızda kolorektal distansiyon(KRD) modeli ile oluşturulan Gİ ağrıda FAAH ve MAGL enzimini birlikte (dual) inhibe eden ilaçların etkilerini araştırmayı amaçladık.
Sıçanlara genel anestezi altında sol eksternal abdominal kasa Elektromiyografik (EMG) aktivitenin kaydedilmesi amacıyla iki adet elektrot yerleştirildi ve diğer ucu cilt altından ilerletilerek kafatasına sabitlendi. Rektuma yerleştirilen balonlu kateterler, 20, 40, 60 ve 80 mmHg basınçla 20 saniye aralıklarla ve 20 saniye süreyle şişirilerek EMG aktiviteleri dual inhibitör JZL 195 ve esrar analogu CP 55,940 intraperitoneal uygulanması sonrası izlendi. EMG aktiviteleri için eğri altındaki alan, sayısal olarak hesaplandı. JZL 195 ve CP 55,940 in santral yan etki oluşturup oluşturmadığı lökomotor aktivite testi kullanılarak ölçüldü.
KRD modelinde basınçla doğru orantılı olarak EMG aktivitelerinde artma izlendi. JZL 195 (5, 10 ve 20 mg/kg) ile doza bağlı olarak 10 mg/kg ve 20 mg/kg dozlarında tüm basınçlarda anlamlı olarak EMG aktivitesini düşürdü. Eksokanabinoid CP 55,940 da (0.1, 0.3 ve 1 mg/kg) doza bağlı olarak EMG aktivitesini düşürdü. JZL 195 20 mg/kg dozda elde edilen analjezik etki, CP 55,940 1 mg/kg dozda eşit etkin olarak hesaplandı. JZL 195 lökomotor aktiviteyi etkilemezken, CP 55,940 doza bağlı ve 1mg/kg dozda çok şiddetli lökomotor depresyon oluşturdu.
Sonuç olarak bu çalışma, FAAH ve MAGL dual inhibitörlerinin irritable barsak sendromu gibi ağrı ile seyreden gastrointestinal hastalıklarda ciddi santral yan etkileri oluşturmaksızın terapotik olarak kullanılabileceğini düşündürmektedir.

Abstract:
Although exocannabinoids have long been known to be beneficial effect in some gastrointestinal symptoms including abdominal pain, therapeutic use of them are hindered by the occurence of the serious side-effects. Recent studies showed that the increasing the levels of either anandamide or 2-AG (two main endocannabinoids) by inhibiting fatty acid amide hydrolase (FAAH) and monoacylglycerol lipase (MAGL) enzymes elicit very promising results in experimental of chronic and inflammatory pain without serious side-effects. However, full spectrum of exocannabinoid-like activities is not observed upon pharmacological inhibition of either FAAH or MAGL. Thus, we assessed the antinociceptive effects of the dual inhibitors of FAAH and MAGL on gastrointestinal pain using colorectal distention (CRD) model.
Sprague Dawley rats (200-300 g) received JZL 195, a potent inhibitor of both FAAH and MAGL (IC50 = 2 and 4 nM, respectively) or vehicle intraperitoneally and abdominal EMG responses to CRD were measured in colonic pressure of 20 mm, 40 mmHg, 60 mmHg and 80 mmHg at the 10, 20, 30, 60 90 and 120 min.
JZL 195 (5, 10 and 20 mg/kg, i.p.) dose dependently and significantly reduced EMG response when compared to vehicle treated control animals, at pressure of 40 mmHg, 60 mmHg and 80 mmHg during 120 min observation period. JZL 195 at the dose of 20 mg/kg totally blocked pain related EMG responses at 80 mmHg.
  This study provides evidence that dual inhibitors of FAAH and MAGL might have beneficial effect in the treatment of painful gastointestinal disorders.