Sporadik alzheimer hastalığında DNA hedef gen varyantlarının taranması
Screening targeted DNA gene variations in sporadic alzheimer's disease
Yazar: TUĞÇE İLHAN
Danışman: PROF. DR. MELTEM MÜFTÜOĞLU ; PROF. DR. MUSTAFA CENGİZ YAKICIER
Acıbadem Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyokimya ve Moleküler Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2016
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Alzheimer hastalığı = Alzheimer disease ; Biyobelirteçler = Biomarkers ; DNA = DNA ; Genetik varyasyon = Genetic variation ; Genler = Genes ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Teşhis = Diagnosis

Özet:
Demansın en sık görülen türü olan, Alzheimer hastalığı (AH) çok etkenli
sebeplerle ortaya çıkan kompleks nörodejeneratif bir hastalıktır. Erken teşhisin
sporadik AH'nın ilerlemesini yavaşlattığının ve semptomlarını azalttığının
saptanmasıyla sporadik AH için genetik risk faktörü tarama çalışmaları hız
kazanmıştır. Sporadik Alzheimer hastalarının post-mortem beyin dokularında,
Alzheimer fare modellerinde ve hücre hatlarında, spesifik bir baz eksizyon DNA
tamir (BER) geni olmayan fare modelleri ve hücre hatlarında yapılan biyokimyasal,
moleküler, hücresel ve davranış çalışmaları sporadik AH'nin etiyolojisi ve patolojisi
ile BER mekanimasında meydana gelen hasarlar arasındaki ilişkiyi ortaya
çıkarmıştır. BER yolağında görev alan proteinlerden biri olan POL β'nın ifade,
miktar ve aktivitesinin sporadik AH'da çok düşük düzeyde olduğu ve total BER
kapasitesinin POL β'ya bağlı olarak düştüğü gösterilmiştir. Bu nedenle, bu
çalışmada, sporadik Alzheimer hastalarının post-mortem beyin dokularında POL β
geni lokusu hedefe yönelik yeni nesil sekanslama yöntemiyle taranmıştır. POL β
geninin 12. ekzonunda yerleşik rs3136797 (pro242arg) polimorfizmi ve 63 adet
intronik polimorfizm saptanmıştır. Yaptığımız çalışmada elde ettiğimiz genetik
değişimler arasında sadece Alzheimer hastalarında görülen polimorfizmlerden
bazıları ilk kez bu çalışmada tespit edilmiştir ve toplumdaki sıklığı bilinmemektedir.
AH dışındaki hastalıklar ile ilişkilendirilmiş ve maf değeri %1'in altında olan bazı
polimorfizmler Alzheimer hastalarında ilk kez bu çalışmada gösterilmiştir.
Alzheimer hasta grubunun çoğunluğunda belirgin bir şekilde öne çıkan bir
polimorfizm olmasa da aynı kişide birden fazla POL β geni polimorfizmi saptanmış
olup, bu ek (additive) bir etki yaratabilir. Bu çalışmada saptanan polimorfizmlerin,
sporadik AH tanısında bir biyobelirteç olup olamayacağını göstermek için,
popülasyon çalışmaları ile örnek sayısı artırılıp, önemli olabileceği düşünülen
genetik varyantların toplumdaki sıklığı araştırılarak, sporadik Alzheimer
hastalarındaki sıklığı ile karşılaştırılmalıdır. Yeni bulunan genetik değişimlerin
hastalığın etiyopatolojisindeki rolleri işlevsel olarak araştırılmalıdır.

Abstract:
Alzheimer's disease (AD) is a multifactorial complex neurodegenerative
disorder and it is the most frequent type of dementia. By discovering that, an early
diagnosis slows down the progression of sporadic AD and reducing its symptoms,
research studies about genetic risk factors of sporadic AD has been accelerated. The
relationship between base excision repair (BER) damages and AD etiology and
pathology has come to light by biochemical, molecular, cellular and behavioral
researches on post-mortem brain tissues of sporadic Alzheimer patients, mouse
models, cell lines and also knockout mouse models for specific BER genes. Research
studies have shown that, in sporadic AD, BER protein POL β expression, activity
and amount is at low levels and total BER capacity has decreased depending on low
levels of POL β. Therefore during this research post-mortem brain tissues from AD
patients has scanned for POL β gene locus with next-generation sequencing.
Rs3136797 (pro242arg) polymorphism located in exon 12 of POL β gene and 63
intronic polymorphisms have been detected. Among the genetic variatons found in
this study, some of the polymorphisms detected only in Alzheiemer patients and are
discovered for the first time with this study and their frequency in the population is
not known. Polymorphisms related with other than AD and with minor allele
frequency (maf) lower than 1% has been shown in Alzheimer patients for the first
time in this study. Although there is no significantly dominating polymorphism in
majority of the AD patients, more than one POL β gene polymorphism has found in
one patient which can cause an additive effect. To find out whether these
polymorphisms could be considered as a biomarker for sporadic AD, sample
numbers should be increased with population studies, frequency of the variants
which are considered to be important in the population should be investigated and
compared with the frequency in sporadic AD patients. The roles of newly discovered
genetic variant on AD etiology should be studied functionally in future researches.