Oral moksifloksasin başlanan hastalarda holterde kardiyak aritmi insidansının araştırılması
Evaluation of cardiac arrhythmia incidence with holter monitoring in patients treated with oral moxifloxacin
Yazar: ÇAŞIT OLGUN ÇELİK
Danışman: PROF. DR. AYLİN YILDIRIR
Başkent Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kardiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Kardiyoloji = Cardiology
Dizin: Antibiyotikler = Antibiotics ; Aritmi-kardiyak = Arrhythmia-cardiac ; Elektrokardiyografi-ambülatuar = Electrocardiography-ambulatory ; QT dispersiyonu = QT dispersion ; İnsidans = Incidence

Özet:
Moksifloksasinin QTc üzerine etkisi geri dönüşümlü ve doz bağımlı olup zayıf bir şekilde hızlı aktive olan rektifiye edici potasyum kanal blokajı (IKr) veya HERG (human ether-a-go-go-ilişkili gen) potasyum kanalları ile sağlanır. Retrospektif veri incelemelerinde moksifloksasinin kullanımına bağlı kardiyak olay insidansında artış izlendiği bildirilmiştir. Oral moksifloksasin ile ilgili yan etkiler bilinmekle birlikte kardiyak yan etki profili açısından QT/QTc üzerine olgu sunumları ve deneysel çalışmalar dışında EKG ve Holter ile saptanabilmiş ritim bozukluklarının sıklığı konusunda literatürde yetersiz veri bulunmaktadır. 
Bu çalışmamızda üst solunum yolu enfeksiyonu, toplum kökenli pnömoni ve/veya akut alevli bronşit nedenli yeni oral moksifloksasin başlanan 44 hastada EKG ve Holter kullanılarak kardiyak aritmi insidansı üzerine etkilerin değerlendirilmesi hedeflenmiştir. 
Çalışmamızda tüm hastalar  0. gün (tedavi öncesi), 3. gün (tedavi sırasında) ve 10. gün (tedavi sonrası) EKG ve 3. gün ve 10. gün Holter ile kardiyak olay açısından değerlendirilmiştir. Tedavi öncesi dönemde transtorasik EKO ile yapısal kalp hastalığı ekarte edilmiş, kan biyokimya testleri ile diğer dışlama kriterlerine uygunluk açısından değerlendirilmiştir. 
Çalışmamızda hastaların ortalama kalp hızı tedavi esnasında (3.gün) ve tedavi sonrasında (10.gün) Holterde farklılık göstermedi. Kalp hızı EKG ile değerlendirildiğinde tedavi öncesine kıyasla tedavi esnasındaki (3.gün) ve sonrasındaki (10. gün)  izlemlerde daha düşük saptanmıştır. (Tedavi öncesi: 80,3±13,9/dk vs 3.gün:76,3±11,3/dk vs 10.gün:75,9±10,6/dk; p=0.007). Ortalama QT aralığı tedavi öncesine kıyasla tedavi esnasında (3.gün) artış göstermiş fakat tedavi sonrası (10.gün) izleminde tedavi esnasındaki (3.gün) izlemine göre benzer düzeyde saptanmıştır (Tedavi öncesi: 353,1±24,6 msn vs 3.gün: 363,3±23,7 msn vs 10.gün: 361,8±20,8 msn; p=0.034). 
Ortalama QTc aralığı tedavi esnasında (3.gün) tedavi öncesine kıyasla daha yüksekken tedavi sonrası (10.gün) izleminde QTc aralığı ortalamasının tedavi öncesi düzeye benzer olacak kadar düştüğü saptanmıştır. (Tedavi öncesi: 396,4±20,2 msn vs 3.gün: 404,4±19,3 msn vs 10.gün: 397,5±21,0 msn; p=0.011). Bunun sebebi tedavi öncesinde hastaların kalp hızlarının tedavi sırası ve sonrası döneme göre daha yüksek olmasıdır.
Çalışmamızda Holter ve EKG beraber kullanılmış ve oral 400 mg/g moksifloksasin alanlarda hayatı tehdit edici aritmiler (TdP, VT...) izlenmediği gibi kardiyak diğer aritmiler  açısından da anlamlı fark izlenmemiştir. Çalışmamızda hastaların 3. gün ve 10. gün izlemlerindeki Holter bulgularının cinsiyet ile olan etkileşimi analiz edildiğinde; kadın ve erkek gruplarında minimum kalp hızı (HR) düzeyi, maksimum HR düzeyi, supraventriküler erken vuru (SVEV) ve ventriküler erken vuru (VEV) düzeyleri tedavi sonrasında (10.gün) farklılık göstermemiştir. QT dispersiyonu açısından hem cinsiyetler arasında hem de tedavi öncesi, sırası ve sonrasındaki QT dispersiyonları  açısından anlamlı farklılık izlenmemiştir.
Sonuç olarak üst ve/veya alt solunum yolu enfeksiyonları tedavisinde ayaktan başlanan oral 400mg/g moksifloksasinin QT süresinde uzama yaptığı ancak QTc süresinde anlamlı düzeyde uzama yapmadığı, kardiyak olay (TdP , kardiyak arrest gibi) ve/veya kardiyak aritmi sıklığında  artış yapmadığı 24 saatlik Holter ve EKG ile tespit edilmiştir. 

Anahtar kelimeler: Aritmi, Elektrokardiyografi, Holter, Moksifloksasin, QT/QTc aralığı, QT dispersiyonu

Abstract:
The effect of moxifloxacin on QT interval is reversible and dose-related; mainly provided by weakly but rapidly activated rectifying potassium channel blockade, IKr or HERG (human ether-a-go-go-related gene) potassium channels. Retrospective data suggest an increase in cardiac event rates with moxifloxacin use. Some side effects of the oral moxifloxacin are well known. Nevertheless, except for case reports and experimental trials about QT/QTc, there is insufficient data in the literature on the incidence of cardiac arrhythmias detected by  electrocardiography (ECG) and Holter monitoring. 
In this trial, we sought to determine the effects of newly administrated oral moxifloxacin (with the indications of upper airway infections, community-acquired pneumonia and acute exaggerated bronchitis) on the incidence of cardiac arrhythmias. All patients were screened for cardiac arrhythmia before therapy (0th day - BT), on the 3th day (during therapy - DT) and on the 10th day (after therapy - AT) with ECG and on the 3th day (during therapy - DT) and on the 10th day (after therapy - AT) with Holter monitorization. Before starting of the therapy, structural heart diseases were excluded using transthroracic echocardiography, other exclusion criteria were based on the laboratory tests. 
The mean heart rate assessed by Holter monitoring was not significantly different during and after antibiotic therapy, although the mean heart rate measured from surface ECG was significantly reduced during and after antibiotic therapy compared to baseline (BT: 80.3±13.9 BPM vs DT: 76.3±11.3 BPM vs AT: 75.9±106 BPM, p=0.007).
Mean QT interval value was increased on the 3th day when compared to 0th day and was similar with the value on the 10th day (BT: 353.1±246 msn vs DT: 363.3±23.7 msn vs AT: 361.8±20.8 msn; p=0.034). Mean QTc interval was significantly increased on the 3th day, however was decreased to the baseline value (BT: 396.4±20.2 msn vs DT: 404.4±19.3 msn vs AT: 397.5±21.0 msn; p=0.011). This result was thought to be due to decrease of the mean heart rate during and after therapy.
In our study, ECG and Holter monitoring were utilized together and we did not find any differences in life- threatening and other arrhythmias with 400 mg oral moxifloxacin therapy. When the Holter monitoring findings of our study were analysed in term of gender interaction, minimal and maximal HR, QT dispersion parameters as well as the frequencies of ventricular and supraventricular extrasystoles were not different between male and female subgroups. 
As a result, 400 mg of oral moxifloxacin started on an outpatient basis with the indications of upper and/or lower airway infections results in an increase in QT interval during therapy. However, it does not affect QTc, and is not related with serious cardiac arrhythmias during Holter monitoring. 

Key Words: Arrhytmia, Electrocardiography, Holter Monitoring, Moxifloxacin, QT/QTc intervals, QT dispersion