Ratlarda doksorubisin ile indüklenen hepatotoksisitede oksidatif stres, inflamasyon apoptozis ve DNA hasarı üzerine naringinin protektif etkileri
Protective effects of naringin on oxidative stress, inflammation apoptosis and DNA damage in doxorubicin-induced hepatotoxicity in rats
Yazar: PELİN DURUKAN AZMAN
Danışman: PROF. DR. DURSUNALİ ÇINAR
Atatürk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Fizyoloji (Veterinerlik) Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Farmasötik Toksikoloji = Pharmaceutical Toxicology ; Fizyoloji = Physiology ; Veteriner Hekimliği = Veterinary Medicine
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Apoptozis = Apoptosis ; DNA hasarı = DNA damage ; Doksorubisin = Doxorubicin ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Karaciğer hastalıkları = Liver diseases ; Naringin = Naringin ; Oksidatif stres = Oxidative stress ; Toksisite = Toxicity ; İnflamasyon = Inflammation

Özet:
Amaç: Antikanser ilaçlar yaygın olarak kullanılırken, bazı yan etkileride yanında getirmektedir. En fazla yan etkiye neden olan antikanser ilaçlardan biriside doksorubisin (DOX)'dir. DOX başta karaciğer olmak üzere birçok doku ve organda hasara neden olmaktadır. DOX'un karaciğerde meydana getirdiği hasar birçok ajanla tedavi edilmeye çalışılmıştır. Bizim çalışmamızın amacı ise DOX ile indüklenen karaciğer hasarında Naringin (NA) flavanoidinin protektif etkilerini araştırmaktır.
Materyal ve Metot: Bu çalışmada toplam 50 adet Spaque Dawley cinsi erkek rat kullanıldı. Toplam 5 deney grubu oluştuldu. Kontrol, DOX, DOX+NA50, DOX+NA100 ve NA100 olarak ayarlanan deney gruplarına 10 gün boyunca uygulama yapıldı. Toksikasyon gruplarına deneyin 8. günü 40 mg/kg tek doz DOX intraperitoneal (i.p) olarak uygulandı. NA gruplarına 50 mg/kg ve 100 mg/kg olmak üzere 2 farklı doz Naringin 10 gün boyunca intragastik (i.g)  olarak uygulandı. 11. gün deney sonlandırıldı ve ratların karaciğer ve serum örnekleri alındı.
Bulgular: Serum örneklerinde AST, ALT, ALP ve LDH düzeyleri DOX uygulanan gruplarda arttı. DOX uygulanan ratların karaciğer dokusunda antioksidan düzeyi azalırken, inflamatuvar markırların seviyesinin arttığı belirlendi. NA50+DOX uygulanan grubun karaciğerinde tedavi uygulamasına bağlı olarak protektif etkili olan Nrf-2-HO-1 yolağının aktifleştiği ve NA100+DOX grubunda en yüksek düzeye ulaştığı belirlendi. DOX uygulanan grupta ise apoptozisin belirteci olan PI3K-AKT yolağının uyarıldığı belirlendi. Yine apoptosizle ilgili olarak BAX düzeyinin arttığı ve anti-apoptotik bir markır olan Bcl-2 düzeyinin azaldığı saptandı. DNA hasarının belirteci olan 8-OHdG düzeyinin ise DOX uygulanan grupta arttığı gözlendi. Özellikle yüksek doz Naringin uygulamasının DOX'un meydana getirdiği hasarı önleyerek koruyucu etki gösterdiği belirlendi. 
Sonuç: DOX uygulanan grupta karaciğer hasarının meydana geldiği, NA uygulamasının ise anti-oksidatif, anti-inflamatuvar ve anti-apoptotik özellikleri ile karaciğer üzerinde koruyucu etki gösterdiği elde edilen verilerle saptandı.

Abstract:
Aim: While anticancer drugs are widely used, they also bring some side effects. One of the anticancer drugs that cause the most side effects is Doxorubicin (DOX). DOX causes damage to many tissues and organs, especially the liver. The damage caused by DOX in the liver has been tried to be treated with many agents. The aim of our study is to investigate the protective effects of Naringin (NA) flavonoid in DOX-induced liver injury.
Material and method: A total of 50 Spaque Dawley male rats were used in this study. A total of 5 experimental groups were formed. The experimental groups set as control, DOX, DOX+NA50, DOX+NA100 and NA100 were treated for 10 days. Toxication groups were administered 40 mg/kg single dose of DOX intraperitenol (i.p) on the 8th day of the experiment. Two different doses of Naringin, 50 mg/kg and 100 mg/kg, were administered to the NA groups intragastically (i.g.) for 10 days. On the 11th day, the experiment was terminated and liver and serum samples of the rats were taken.
Results:  AST, ALT, ALP and LDH levels in serum samples increased in DOX administered groups. It was determined that while the level of antioxidants in the liver tissue of DOX administered rats decreased, the level of inflammatory markers increased. It was determined that the Nrf-2-HO-1 pathway, which has a protective effect in the liver of the NA50+DOX administered group, was activated and reached the highest level in the NA100+DOX group, depending on the treatment. It was determined that the PI3K-AKT pathway, which is a marker of apoptosis, was stimulated in the DOX group. Again, it was determined that BAX level increased in relation to apoptosis and the level of Bcl-2, an anti-apoptotic marker, decreased. It was observed that the level of 8-OHdG, which is a marker of DNA damage, increased in the DOX administered group. It was determined that especially high-dose Naringin application had a protective effect by preventing the damage caused by DOX.
Conclusion: It was determined by the data obtained that liver damage occurred in the DOX administered group, and that NA administration had a protective effect on the liver with its anti-oxidative, anti-inflammatory and anti-apoptotic properties.