N-metil-D-aspartat reseptörleri aracılı nörodejenerasyonda bazı nonsteroidal antiinflamatuar ilaçların nöroprotektif etkileri
Neuroprotective effects of some nonsteroidal antiinflammatory drugs on N-methyl-D-aspartate receptor induced neurodegeneration
Yazar: GÜLİZ ARMAĞAN
Danışman: PROF. DR. AYFER YALÇIN
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2011
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antiinflamatuar ajanlar-nonsteroid = Anti inflammatory agents-nonsteroidal ; Apoptozis = Apoptosis ; D-serin = D-serine ; Nörolojik hastalıklar = Neurological diseases ; Nörotoksinler = Neurotoxins ; Oksidatif stres = Oxidative stress ; Reseptörler-N-metil-D-aspartat = Receptors-N-methyl-D-aspartate ; İnflamasyon = Inflammation

Özet:
N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörleri sinaptik transmisyondan sorumlu glutamat reseptörlerindendir. İskemi, travma, epilepsi, Alzheimer gibi nörodejeneratif hastalıklarda bu reseptörlerin aşırı uyarıldığı bilinmektedir. D-serin, NMDA reseptör koagonisti olarak görev yapan bir aminoasittir. Nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ) antiinflamatuar, analjezik ve antipiretik olarak kullanılmaktadır. Son yıllarda başarılı sonuçlar alınması NSAİİ'ların nörolojik hastalıklarda kullanılabileceğini düşündürmektedir.Çalışmamızda NMDA reseptörleri ile ilişkili D-serin nörotoksisitesi ve bir kısım NSAİİ'ların bu nörotoksisite üzerindeki etkisi araştırılmıştır. Nörotoksik dozunun ve süresinin belirlenmesi amacıyla sıçanlara 50,100,200 mg/kg olmak üzere üç farklı doz; iki ve altı saat olmak üzere iki farklı maruziyet süresinde D-serin uygulanmıştır. D-serin aracılı hasar, beyin dokusunda çeşitli oksidatif stres belirteçleriyle gösterilmiştir. D-serin toksisitesine karşı asetaminofen, naproksen, mefenamik asit gibi NSAİİ'ların etkileri in vitro koşullarda araştırılmıştır. Ayrıca potansiyel nöroterapötik ajan olan mefenamik asitin inflamasyon (TNF-?,IL-1ß) ve apoptoz (Bax,Bcl-2) belirteçleri üzerinden D-serine karşı nöroprotektif etkisi hipokampüs, korteks ve serebellum olmak üzere üç farklı beyin bölgesinde incelenmiştir.Bulgularımız 200 mg/kg dozda ve altı saat süreyle D-serin uygulanan sıçanlarda nörotoksisite geliştiğini göstermektedir. In vitro deneylerde mefenamik asitin diğer NSAİİ'lardan daha etkili olduğu görülmektedir. Ayrıca üç beyin bölgesinde D-serin uygulamasıyla artış gösteren inflamasyon belirteçleri ve Bax düzeyleri mefenamik asit uygulamasıyla azalmaktadır.Geçmiş çalışmalara bakıldığında nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde doğrudan NMDA reseptörlerini hedefleyen antagonistlerin istenmeyen yan etkileri beraberinde getirebileceği öngörülebilir. Doğrudan NMDA reseptörlerini hedeflemeyen ve bu reseptörlerin aktivasyonunun neden olduğu nörotoksisiteye karşı dolaylı bir dizi mekanizmayla koruyucu etki gösterebilecek NSAİİ'lerin kullanımını benimsemek önemli ve gerekli bir yaklaşımdır. Çalışmamızda NSAİİ'lerin bir dizi nöroprotektif etkisi gösterilmiş olup, bu ajanların nörodejeneratif hastalıkların tedavisindeki potansiyel rolü ve önemi vurgulanmıştır.

Abstract:
N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors, glutamate receptors, are responsible to control synaptic transmission. It is known that overactivation of these receptors is common in acute and chronic neurodegenerative diseases including ischemia, trauma, epilepsy, and Alzheimer?s disease. D-serine, an amino acid, is a coagonist of NMDA receptors. Nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) are used for antiinflammatory, analgesic and antipyretic aims. Recently, potential neuroprotective effects of these drugs is highlighted and, they are suggested to be good candidate for the treatment of neurological insults.This study aims to investigate the link between NMDA receptor-based D-serine neurotoxicity and the effect of some NSAIDs on this neurotoxic conditions. We examined two various time points (2 and 6 hours) for three different doses (50, 100, 200 mg/kg) of D-serine to show its potential neurotoxic effects in rat brain in vivo. D-serine-induced toxicity was shown using oxidative stress parameters. The effects of some NSAIDs such as acetaminophen, naproxen and mefenamic acid against D-serine-induced neurotoxicity were investigated in vitro. In addition, potential neuroprotective effects of mefenamic acid against D-serine administration were examined using inflammatory (TNF-?, IL-1ß) and apoptotic (Bax, Bcl-2) markers in the hippocampus, cortex and cerebellum of rats.It has been observed that 200 mg/kg of D-serine and 6 hours of administration of this dose clearly caused neurotoxicity. In addition, mefenamic acid was more effective than other NSAIDs on D-serine-induced neurotoxicity in vitro. Furthermore, mefenamic acid treatment leaded to decrease the elevated levels of Bax and inflammatory markers (TNF-?, IL-1ß) in three different brain regions of D-serine-treated animals.Previous studies assumed that antagonistic agents which being used in the treatment of neurodegenerative disorders, directly targeting NMDA receptors, can cause unwanted side effects. NSAIDs provide neuroprotection due to several mechanisms against neurotoxicity induced by the activation of NMDA receptors. Therefore, it can be accepted that using neuroprotective agents without directly targeting NMDA receptors such as NSAIDs seem to be necessary and an important therapeutic approach. Finally, our study showed potential neuroprotective effects of NSAIDs and supported the idea of role and importance of these agents in the treatment of neurodegenerative disorders.