Retinoid yapısındaki bazı yeni heterosiklik bileşiklerin sentezleri, yapı aydınlatılması, biyolojik etki çalışmaları ve moleküler doking çalışmaları
Synthesis, structral elucidation, studies of biological activity and molecular docking studies with some novel heterocyclic compounds bearing retinoid structure
Yazar: DİLAN KONYAR
Danışman: PROF. DR. MEHMET ERDEM BÜYÜKBİNGÖL
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Bu çalışmada on iki adet yeni retinoid türevi bileşik tasarlanmış ve sentezlenmiştir (6-17). Bu retinoid analogları altı basamakta sentezlenmiştir.
Tez çalışması kapsamında test edilen bileşiklerin in vitro antikanser aktivitelerinin değerlendirilmesinde kanser hücre hatlarında sitotoksik etki çalışmalarının yapılması planlanmıştır. Bu amaçla çalışmada insan kanser hücrelerine örnek teşkil etmesi açısından A549 (akciğer kanser), HeLa (rahim ağzı kanser), MCF-7 (meme kanser) ve WiDr (kolon kanser) hücre hatları kullanılmıştır. RXR hedefine karşın aktivitelerinin incelenmesi, bileşiklerin enzim aktif yöresine bağlanma özelliklerinin tanımlanması ve biyolojik aktiviteleri ile bağlanma afiniteleri arasındaki ilişkilerin Autodock 4.2 programı kullanılarak değerlendirilmesi amaçlanmıştır.  
Sentezi yapılan bileşikler, uygun çözücü sistemleri kullanılarak kolon kromatografisi ile saflaştırılmıştır. Bileşiklerin saflıkları İTK ile kontrol edilmiş ve erime noktaları belirlenmiştir. Elementel analiz, kütle (ESI+, ESI-) ve 1H-NMR spektral bulguları ile bileşiklerin beklenen kimyasal yapıları kanıtlanmıştır.
Sentezlenen türevler arasında 4 kanser hücre hattında yüksek aktivite gösteren bileşikler 6, 8, 11, 12, 13, 14 ve 17 no'lu bileşiklerdir. WiDr kolon kanser hücre hattında CPT'den daha yüksek sitotoksik aktivite gösteren bileşiklerin 11 (IC50¬:2,38) ve 12 (IC50:2,29 M) no'lu bileşikler olduğu gözlenmiştir. Ayrıca 14 no'lu (IC50:3.25 µM) ve 17 no'lu (IC50: 3.26 µM) bileşiklerin de sadece WiDr hücrelerinde pozitif kontrol olarak kullanılan CPT'ye (IC50WiDr: 2.57 µM) çok yakın derecede güçlü sitotoksik etki gösterdiği bulunmuştur. Tezdeki sonuçlar göz önüne alındığında, yüksek aktivite gözlenen bileşikler, ileride yapılacak çalışmalar için  antikanser bileşik olarak RXR'yı hedef alabilecek öncü bileşikler olarak kullanılabilirler.

Abstract:
In this study, novel twelve retinoid derivatives were designed and synthesized. These retinoid analogues (6-17) were synthesized in six steps.
In this thesis, it is aimed to analyze the cytotoxic activity of synthesized compounds. Cytotoxic activities of the compounds have been tested against human lung carcinoma cells (A549), human cervical cancer cells (HeLa), human breast adenocarcinoma (MCF7) and human colon adenocarcinoma cell line (WiDr). It is focused to analyze the activity of compounds against RXR target, to identify binding properties of compounds to active site of enzyme and to evaluate relationships between biological activity and binding affinities of compounds by using Autodock 4.2. program.These synthesized compounds were purified by column chromatography using suitable solvent system. The purity of the compounds was controlled by TLC followed by determining of the melting points. The chemical structures of the compounds were explained with their elemental analysis, mass (ESI+, ESI-) and 1H-NMR spectral data.
According to the obtained cytotoxicity results, compounds 6, 8, 11, 12, 13, 14, 17 were found to have the highest cytotoxic activity in 4 cancer cell lines.  The IC50 values for active compounds, 11 and 12 were showed as 2,38µM; and 2,29µM, respectively that this compounds were determined higher cytotoxic activity in WiDr colon cancer cell line than as a positive control CPT. The closest activity with as a positive control CPT was observed in compound 14 and 17. Considering the results in this thesis, the highest active compounds can be used as the lead compounds targeting RXR for anticancer compounds for further studies.