Fokal serebellar enfarktlı fare hayvan modelinde rho-kinaz inhibitörlerinin etkinliği
The effect of rho-kinase inhibitors in focal cerebellar infarct mouse model
Yazar: SANEM ASLIHAN AYKAN DİLMEN
Danışman: DOÇ. DR. İSMAİL KARABULUT
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Fizyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Fizyoloji = Physiology
Dizin: Fareler = Mice ; Fasudil = Fasudil ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Rhokinaz = Rhokinase ; Serebral enfarktüs = Cerebral infarction

Özet:
Amerikan Kalp Derneği'nın 2015 verilerine göre inme, ölümün beşinci, uzun dönem ve ciddi fiziksel sakatlığın ilk nedeni olarak gözükmektedir. Serebellar enfarktüs ise, inmelerin %3' ünü oluşturmaktadır. Beynin posterior sirkülasyonunu etkileyen inmelerde yanlış tanı konulması ölüm veya ciddi sakatlığa neden olabilmektedir. Serebellumun sadece motor ve koordinasyon dışında kognitif özellikleri de bulunduğundan hastaların semptomları farklı şekillerde kendi gösterebilir.  Serebellar enfarktın medikal tedavisi diğer tüm inme tedavileriyle aynıdır ve trombolitiklerdir.  Bu ilaçların en büyük yan etkisi intraserebral kanamaya neden olup; ciddi anlamda yaşamsal tehlike yaratmasıdır. Yeni gelişmekte olan Rho-bağımlı protein kinaz veya Rho-kinaz (ROCK) inhibitörleri inme tedavisi olarak ortaya atılmıştır. Bu çalışmada amacımız, fokal serebellar iskemi oluşturup, daha sonra Rho-kinaz inhibitörü olan fasudil tedavisini iskemiden 24 saat sonra iki hafta boyunca 12 saatte bir uygulayarak nörolojik iyileşme ve enfarkt hacmi üzerine olan etkinliği araştırmaktır. Fokal serebellar iskemi lobül IV-V lokasyonunda nitrik oksit sentetaz inhibitörü ile oluşturulmuştur. Enfarkt oluşturulduktan sonra yapılan 2., 3. ve 4. gün, 1., 2. ve 4. hafta analizlerde yürüme analizi, ızgara teli yürüme testi (özellikle ön ayaklarda) ve statik rod testinde serebellar enfarkt grubunda (n=17) sham (n=21) grubuna göre denge ve motor koordinasyonu bozacak anlamlı değişiklikler bulunurken Morris su tankı, Barnes labirent testi ve yeni obje tanıma testi gibi kognitif testlerde farklılık bulunmamıştır. Fasudil tedavisi (n=10) alan farelerde aracılı gruba (n=9) göre ızgara teli yürüme testinde düzelme ve enfarkt hacminde %32 azalma görülmüştür. Sonuç olarak, literatürde ilk defa yapılmış olan serebellar enfarkt modelinin nörolojik bulgulara yol açtığı görülmüş ve iskemiden 24 saat sonra uygulanan fasudil tedavisi ile hem nörolojik hem de histolojik iyileşme etkileri gözlenmiştir.

Abstract:
According to AHA 2015, stroke is the fifth leading cause of death and is a major cause of serious and long term disability. Cerebellar strokes are account for 3% of all strokes. Early diagnosis and treatment of strokes affecting posterior circulation of the brain is very important. Misdiagnosis may cause serious disability or death. Since cerebellum has cognitive functions beyond motor and coordination functions, patients with cerebellar stroke may present with wide and different kind of symptoms. Thrombolytics is the major medical treatment in stroke which is the same treament for cerebellar stroke. The major side effect of thrombolytics is intracerebral hemorrhage which creates serious life threat. Newly developing ROCK inhibitors have been put forward as a treatment for stroke. In our study, we aimed to investigate the effect of focal cerebellar ischemia on the neurological recovery and infarct volume by applying the ROCK inhibitor, fasudil, 24 hours after ischemia for twice a day and continued for 2 weeks. Focal cerebellar ischemia was induced by nitric oxidase synthetase inhibitor enjection into lobule IV-V. In focal cerebellar ischemia mice (n=17, sham group n=21), significant changes were observed in footprint, gridwalk (especially in the forefoot), and static rod test, which shows altered balance and motor coordination compared to shame, but there was no difference in cognitive tests such as morris water maze, Barnes maze and and new object recognition test. In mice receiving Fasudil treatment (n=10, vehicle group n=9), improvement in gridwalking test and a 32% reduction in infarct volume were observed. In conclusion, the cerebellar infarct model that we have made for the first time in the literature gives neurological findings, and the effects of neurological and histologic recovery are observed with fasudil therapy applied 24 hours after ischemia.