Romatoid artritte PDCD1 gen polimorfizmlerinin hastalık gelişimi ile ilişkisinin araştırılması /
Yazar: FEYZA GÜNDÜZ
Danışman: PROF. DR. HANER DİRESKENELİ
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2005
Konu: Romatoloji = Rheumatology

Özet:
Çiriş: Programlanmış ölüm -l (PD-I), B7/CD28 süper ailesinden aktive olmuş T ve B hücrelerinde bulunan T bir transmembran proteindir. PD-1 'in ekspresyonunun inflamasyonda anlığı ve T hücre fonksiyonlarım ve sitokin üretimini azaltarak otoreaktivasyonun baskılanmasında önemli olduğu bilinmektedir. T hücre aracılı, oloimmün bir hastalık olan nomaloid artrit (RA) patogenezinde lenfosit aktivasyonunun bozulduğu ve self-toletansın azaldığı düşünülmektedir. CD4+ PD-1+ T lenfosit popülasyonu RA'lı hastaların sinovial sıvılarında gösterilmiştir. Programlanmış Hücre Ölümü l gen (PDCDl) polimorfemleri daha önce sistemik lupus eritematozusa yatkınlıkla ilişkili bulunmuştur. Bu çalışmada PDCDl polimorfizmlertain RA'ya yatkınlıkla olan ilişkisinin bir vaka-kontrol çalışmasıyla Türk toplumunda araştırılması amaçlanmıştır. Materyal ve Mctod: Bu çalışmada 130 RA'lı (E/K: 18/112; yaş ortalaması: 51,9±11,9 yıl) ve 148 sağlıklı kontrolde (E/K: 64/84, yaş ortalaması: 40,9±9,9 yıl) PDCDl genindeki tek nükleotid politnorfizmlerinden (PD-1.5, PD-1.3 ve PD-1.9) polimeraz /incir reaksiyonu- rcslriksiyon parça uzunluk polimorlranleri (P/R-RI'LP) yöntemiyle araştırıldı. Bu yöntemde polinıorfik bölgeler PZR ile çoğaltıldı ve polimorfizmlere uyan restriksiyon enzimleri ile kesildi. PD-1,5C/T içm/>TOII, PD-1.3A/G için Art ve PD-1.9C/T için Drdl enzimi kullanıldı. RA ve kontrol grubu arasında genotip ve alel dağılımları karşılaştırıldı. Ayrıca klinik, Saboratuvar ve radyolojik parametreler ile polimorfizmler arasındaki ilişki değerlendirildi. Bulgular: PD-1.5 polimorfızminde CC genotipinin RA grubunda kontrol grubuna göre anlamlı olarak artmış olduğu (%43 ve %30, p=0,028, OR-1,73; %95 güven aralığı: 1,05- 2,83), CT genotipinin ise anlamlı olarak daha düşük olduğu görüldü (%35 ve %56, p=0.001, 014=0,42; %95 güven aralığı 0,26-0,69). T alel pozitifliği RA grubunda anlamlı olarak daha düşük idi (%56 ve %69, p=0,03, OR=0,57; %95 güven aralığı 0,35-0,95). PD-I.3 ve PD-1.9 polimorfizmlerinde genolip dağılımları RA ve kontrol gruplarında benzerdi (sırasıyla p=0,175 ve p=0,565). Ayrıca hastalık şiddetini gösteren parametreler ile her üç polimorfizm arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Sonuç: Sonuç olarak PD-1.5 polimorfizmi Türk toplumunda RA ile anlamlı derecede ilişkilidir ve etiyopatogenex.de rolü olabilir. PDCDl geni île ilgili polimorfizmler kontrol edilemeyen otoreaktiviteye neden olarak RA'ya yatkınlık oluşturabilir.

Abstract:
Introduction: Programmed cell death 1 (PD-1) molecule, a member of B7/CD28 super family, is a transmembrane protein and expressed in activated T and B cells. PD-1 is a necessary negative regulator of self-reactivity and its expression is increased in inflammation. It is thought that rheumatoid arthritis (RA), a T-cell mediated autoimmune disease, may result in abnormal lymphocyte activation and decreased self-tolerance. CD4+ PD-1+ T lymphocytes were also present in the synovial fluids of patients with RA. Programmed Cell Death 1 gene (PDCD1) polymorphisms were previously identified as being a risk factor for a susceptibility to systemic lupus erythematosus. In this case-control study, we investigated the relationship of PDCD1 polymorphisms with susceptibility to RA in Turkish population. Materials and Methods: In this study we genotyped 130 Turkish patients (M/F: 18/112 and mean age: 51.9±1 1.9 years) with RA and 148 controls (M/F: 64/84 and mean age: 40.9±9.9 years) for PD-1. 5, PD-1. 3 and 1.9 genes. Single nucleotide polymorphisms in PD-1 gene (PDCD1) were investigated with PCR-RFLP (Polymerase chain reaction-Restriction fragment length polymorphism) method. In this method polymorphic regions were amplified with PCR and cut with related restriction enzymes. PvuW enzyme was used for PD-1.5C/T, Pst\ for PD-1.3A/G and Drdl for PD-1.9CAT. The genotype and allele distributions were compared in RA and control groups. The relations between clinical, laboratory and radiological parameters and polymorphisms were evaluated. Results: The genotype CC of PD-1. 5 showed a higher presence in RA compared to the control group (43% vs 30%, p= 0.028, odds ratio [OR]: 1.73, 95% confidence interval [95% CI]: 1.05-2.83), whereas CT genotype was found less frequently in RA (35% vs 56%, p-0.001, OR: 0.42, 95% CI: 0.26-0.69). The frequency of T allele was lower in patients with RA compared to the controls (56% vs 69%, p=0.028, OR: 0.57, 95% CI: 0.35-0.94). No significant difference was observed in the genotype distribution of PD-1. 3 (p=0.175) and PD- 1.9 (p=0.565) polymorphisms. Investigated 3 polymorphisms showed no association with parameters of RA disease severity. Conclusion: As a conclusion, PD-1. 5 polymorphism is significantly associated with RA in Turkey, implicating a possible role in the etiopathogenesis. PDCD1 gene associated polymorphisms may predispose to uncontrolled auto-reactivity and arthritis in RA patients.