Primer perkütan transkoroner anjiyoplasti ile tedavi edilen ST segment yükselmeli miyokard infarktüsünün erken ve geç dönem takip parametreleri ile işlem öncesi ADMA ve TNF?alfa ilişkisi
Early and late period follow-up parameters of ST segment elevation myocardial infarction treated with primary percutaneous transcoronary angioplasty and preoperative ADMA and TNF?alfa relation
Yazar: AKAR YILMAZ
Danışman: PROF. DR. BERRİN UMMAN
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kardiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Kardiyoloji = Cardiology
Dizin: ADMA = ADMA ; Anjiyoplasti-balon-koroner = Angioplasty-balloon-coronary ; Miyokard enfarktüsü = Myocardial infarction ; ST segmenti = ST segment ; Tümör nekroz faktörleri = Tumor necrosis factors

Özet:
Giriş ve AmaçProteoliz sonrasında, proteinlerin içerdikleri arginin kalıntıları asimetrik dimetilarginin (ADMA)' i oluşturmaktadır. ADMA endojen olarak oksidatif stresin ve proaterosklerotik risk faktörlerinin uyarıları sonucunda kan düzeyleri artan bir moleküldür. Endotelyal sistem üzerindeki negatif etkilerini eNOS, nNOS ve çok daha az olmak üzere iNOS enzimi aktivitesini inhibe ederek göstermektedir. Bu enzimler üzerindeki net etkisi kompetetif ilişki ile l-arginin/ADMA oranına bağlıdır. STEMİ' nün mekanik reperfüzyon girişiminde sağlanan epikardiyal kan akımı iyileşmesi ile doku düzeyinde reperfüzyon ve kurtarılan miyosit miktarının paralel olmadığı bilinmektedir. Çalışmamızda mikrovasküler dolaşımın iyileşmesi ve doku kaybının ölçüsü olarak ST rezolüsyonunun, koroner arter hastalığının yaygınlığının, miyokard infarktüsü sonrası mortalitenin, ADMA, SDMA, TNF-alfa, hsCRP, ile ilişkisini araştırmayı amaçladık.MetodÇalışmaya kabul edilen hastalar 2007-2009 yılları arasında STEMİ tanısı ile kliniğimize kabul edilen 357 hasta arasından seçildi. Çalışmaya ağrısının ilk 6 saatinde hastaneye başvuran 47 (E:33, K: 14) hasta dahil edildi. Kontrol grubu ise koroner arterlerinde epikardiyal daralma tespit edilmeyen 36 (E:23, K:13) bireyden oluşturuldu.Ağrısının ilk 6 saatinden sonra başvuran STEMİ' lü hastalar, ACE-İ, ARB, metformin, PPAR-gama agonisti, statin kullanan ve kronik böbrek yetersizliği olan hastalar çalışmaya alınmadı. Plazmada ADMA, SDMA, L-arginin düzeyleri HPLC yöntemi ile tayin edildi. TNF-alfa ELISA yöntemi ile ölçüldü. Kontrol grubu anormal stres testleri nedeniyle koroner anjiyografi yapılan ve koroner arterlerde anlamlı darlık saptanmayan hastalardan oluşturuldu. Hastalar ile kontrol grubu arasında parametreler açısından fark olup olmadığı araştırıldı. Veriler SPSS for Windows 17.0 ile analiz edildi.BulgularST reolüsyonu ile ADMA (r2=0.11, p =0.03) ve SDMA (r2=0.17, p=0.009) düzeyleri arasında istatistiksel anlamlı ilişki saptandı. %50 üzerinde rezolüsyon olan grupta, %50 altında rezolüsyon gözlenen gruba göre ADMA (0,4±0,2 ve 0,32±0,13; p=0.03) µmol/L ve SDMA (0,32±0,16 ve 0,17±0,06; p<0.001) µmol/L düzeylerinin daha düşük olduğu bulundu. Artan arginaz aktivitesinin sonucu olarak beklendiği üzere STEMİ' nde arginin (35,01±20,29 ve 49,90±26,00; p=0.005) µmol/L, arginin/ADMA (125,71±83,84 ve 166,44±99,52; p=0.05) düzeyleri kontrol grubuna göre daha düşük bulundu. Diyabetik olmayan grupta ADMA düzeyi, diyabetik olan gruba göre daha düşüktü (0,33±0,2 ve 0,35±,12) µmol/L. Ancak istatistiksel olarak anlamlı düzeye ulaşmıyordu (p=0.7). Arginin/ADMA oranları diyabetik hasta grubunda anlamlı olarak daha düşüktü (146±87 ve 87±62; p=0.02). Hasta yaşı ile anjiyografik skor arasında istatistiksel zayıf (r2=0.07, p=0.07), SDMA ile anjiyografik skor arasında istatistiksel güçlü bir ilişki vardı (r2=0.16, p=0.005). Anjiyografik skor ile tek damar (n=10) ve çok damar (n=37) hastaları ayrıldığında, ADMA düzeyleri açısından gruplar arasında istatistiksel anlamlı fark gözlenmedi (0,38±0,27 ve 0,32±0,13; p=0.3) . Anjiyografik skor beklendiği gibi diyabetik hasta grubunda anlamlı olarak daha yüksekti (2,4±1,5 ve 3,8±2,2; p=0.017). TNF-alfa ve ADMA arasında pozitif korelasyon (r2=0.12, p<0.001), hsCRP ile HDL düzeyleri arasında negatif korelasyon (r2=0.14, p=0.003) tespit edildi. TNF?alfa düzeyleri ile LDL düzeyleri arasında güçlü (r2=0.10, p=0.02) ve maksimum troponin değerleri arasında zayıf (r2=0.10, p=0.05) pozitif korelasyon vardı. TNF-alfa düzeyleri ile hsCRP düzeyleri ile non diyabetik hasta grubunda ilişki zayıf iken diyabetik hasta grubunda istatistiksel olarak anlamlı düzeylere ulaşmakta idi (r2=0.7, p=0.001). İşlem sonrası 6 ile 30 ay (ort: 17±9) arası takip edilen hastalardan 3' ü hastane içerisinde, 1' i infarktüsten 10 ay sonra kaybedildi. Mortalite izlenen hastaların ADMA (0,5±0,3 ve 0,2±0,1; p=0.01) µmol/L ve SDMA (0,3±0,2 ve 0,1±0,0; p=0.02) µmol/L düzeyleri sağkalan hastalara göre anlamlı olarak yüksek bulundu. Ancak aynı değişiklik arginin düzeylerinde izlenmedi (0,24±12 ve 36±22; p=0.2) µmol/L. Kovaryans analiz metodu ile EF, yaş ve infarktüsün genişliğini yansıtan maksimum troponin değerleri etkisinden arındırıldığında ADMA düzeyleri mortalite izlenen grupta anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur (0,6 ±0,1 ve 0,2 ± 0,03) µmol/L (R=0.34, p=0.006)SonuçYüksek ADMA, TNF-alfa, hsCRP düzeyleri STEMİ'nün mekanik revaskülarizasyonu sonrasında negatif etkilere sahiptir. Girişim öncesi yüksek ADMA, STEMİ' nde ST rezolüsyonunu negatif etkilemekte, yüksek hsCRP ve TNF-alfa düzeyleri, düşük arginin/ADMA oranı, erken ve geç dönem mortalite için bağımsız risk faktörleri olma özelliğini taşımaktadırlar.

Abstract:
Introduction and ObjectiveAfter proteolysis, arginine residuals contained in proteins compose asymmetrical dimethylarginine (ADMA). ADMA is a molecule, levels of which increase as a result of oxidative stress and proatherosclerotic risk factors? stimuli. It shows its negative effects on endothelial system by inhibiting the activity of enzymes eNOS, nNOS and, iNOS as much lesser. Its net effect on these enzymes depends on competitive relation and l-arginine/ADMA ratio. It is known that with epicardial blood flow recovery provided at STEMI?s mechanical reperfusion intervention, reperfusion in tissue level and recovered myocyte quantity is not parallel. In our study, we?ve aimed for investigating the relation of ST resolution, prevalence of coronary artery disease, post-myocardial infarction mortality, as the measurement of microvascular circulation recovery and tissue loss, with ADMA, SDMA, TNF-alpha and hsCRP.MethodPatients accepted for the study were selected among 357 patients who admitted to our clinic with the diagnosis of STEMI between 2007 and 2009. 47 patients (M: 33, F: 14) who were admitted to the hospital in first six hours of angina included in the study. And the control group was consisted of 36 individuals (M: 23, F: 13) in whose coronary arteries epicardial stenosis wasn?t detected.Patients with STEMI, applying after the first 6 hours of their pain, patients using ACE-I, ARB, metformine, PPAR-gama agonist and statine and patients with cronic kidney failure weren?t taken in the study. In plasma, ADMA, SDMA, were assigned by HPLC method. TNF-alpha levels was measured by ELISA method. Control group was consisted of patients who had coronary angiography due to abnormal stress tests and who weren?t found to have significant stenosis in their coronary arteries. Whether there was a difference in terms of parameters between the patients and the control group was investigated. Data were analyzed by SPSS for Windows 17.0.FindingsWith ST resolution, a statistically significant correlation was found between ADMA (r2=0.11, p =0.03) and SDMA (r2=0.17, p=0.009) levels. Levels of ADMA (0,4±0,2 vs 0,32±0,13; p=0.03) µmol/L and SDMA (0,32±0,16 vs 0,17±0,06, p<0.001) µmol/L were found to be lower in the group which there was resolution over %50 than the group which resolution under %50 was observed. As expected as a result of increased arginase activity, levels of arginine (35,01±20,29 vs 49,90±26,00; p=0.005) µmol/L and arginine/ADMA (125,71± 83,84 vs 166,44±99,52; p=0.05) were found lower than the control group. ADMA level was lower in non-diabetic group than the diabetic group (0,33±0,2 vs 0,35±,12) µmol/L. However, it wasn?t reaching to statistically significant level (p=0.7). Arginine/ADMA ratios were significantly lower in diabetic patient group (146±87 vs 87±62; p=0.02). There was a statistically poor correlation between patient age and angiographic score (r2=0.07, p=0.07) and a statistically strong correlation between SDMA and angiographic score (r2=0.16, p=0.005). When single vessel (n=10) and multiple vessel (n=37) patients were separated by angiographic score, no statistically significant difference was observed between groups in terms of ADMA levels (0,38±0,27 vs 0,32±0,13 ,p=0.3) µmol/L. Angiographic score was significantly higher in diabetic patient group, as expected (2,4±1,5 vs 3,8±2,2; p=0.017). Positive correlation (r2=0.12, p<0.001) between TNMF-alpha and ADMA, and negative correlation (r2=0.14, p=0.003) between hsCRP and HDL levels was found. There was a strong (r2=0.10, p=0.02) correlation between TNF-alpha levels and LDL levels and a poor (r2=0.10, p=0.05) correlation between maximum troponin values. The correlation was poor between TNF-alpha and hsCRP levels in non-diabetic patient group, whereas it reached to statistically significant levels in diabetic patient group (r2=0.7, p=0.001). From the patients followed-up between 6 and 30 months (aver. 17±9) after the operation, 3 were lost within the hospital and 1 from infarction 10 months later.ADMA (0,5±0,3 vs 0,2 ± 0,1; p=0.01) µmol/L and SDMA (0,3±0,2 vs 0,1±0,0; p=0.02) µmol/L levels of the patients whom mortality was observed were found significantly higher than the survived patients. Covariate analyse demonstrated that ADMA is an independent factor from EF, age and maximum troponin levels for mortality in STEMİ patients(0,6 ±0,1 ve 0,2 ± 0,03) µmol/L (R=0.34, p=0.006). However, same change wasn?t observed in arginine levels (0,24 ± 12 , 36 ± 22 , p=0.2) µmol/L.ConclusionHigh levels of ADMA, TNF-alpha and hsCRP have negative effects on mechanic revascularization of STEMI. High levels of ADMA have an indicator characteristic for some bad results developed in early and late periods after primary PKG of STEMI. High ADMA prior to intervention genetaively affects ST resolution in STEMI; hsCRP and TNF-alpha levels, low arginine/ADMA ratio have the characteristics of being independent risk factors for early and late period mortality.