Herediter trombofililerin erken gebelik kayıpları, fetal konjenital anomaliler ve perinatal komplikasyonlarla olan ilişkisi
Pregnancy losses of hereditary thrombophilias, fetal congenital anomalies and their relation with perinatal complications
Yazar: HASAN BERKAN SAYAL
Danışman: PROF. DR. M. SİNAN BEKSAÇ
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology
Dizin: Aspirin = Aspirin ; Fetüs = Fetus ; Gebelik = Pregnancy ; Genetik hastalıklar-doğuştan = Genetic diseases-inborn ; Heparin = Heparin ; Heparin = Heparin ; Malformasyonlar = Abnormalities ; Perinatoloji = Perinatology ; Trombofili = Thrombophilia ; Trombofili = Thrombophilia

Özet:
Otozomal dominant geçiş paterni gösteren herediter trombofililer, MTHFR C677T, MTHFR A1298C, Faktör V Leiden (FVL), Protrombin G20210A, AT III eksikliği, Protein C-S eksikliği gibi bir grup hastalığı kapsamaktadır. Bu hastalıklar, doku ve organ sistemlerinde problem oluşturduklarında venöz trombo-emboli, serebro-vasküler olay, miyokard infarktüsü, pulmoner trombo-emboli, benzer şekilde plasentasyon anomalileri meydana getirmesi sonucu da tekrarlayan erken gebelik kayıpları (TGK), perinatal komplikasyonlar gibi spesifik bozukluklar meydana gelmektedir. Bu çalışmada doğum hekimliğinin en büyük uğraşıları ve araştırma konularından bazıları olan TGK, fetal konjenital anomaliler ve perinatal komplikasyonlar ile MTHFR C677T, MTHFR A1298C, FVL ve Protrombin'i içeren herediter trombofililer grubu arasındaki ilişki incelenmiştir. Ayrıca başta düşük doz düşük molekül ağırlıklı heparin (LMWH) + düşük doz asetil salisilik asit (aspirin) tedavileri olmak üzere bunlara ek olarak verilen tedavi modaliteleri ile komplikasyon oranlarındaki ilişki irdelenmiştir.Ocak 2000- Haziran 2010 tarihleri arasında Hacettepe Üniversitesi Hastanesi ?Maternal-Fetal Tıp? (MFM) Ünitesine başvurmuş 1180 hastadan yukarıda sözü edilen herediter trombofili paneline bakılan ve belirlenen çalışma kriterlerine uyan 813 hasta, araştırmaya dahil edilmiştir. Çalışma, hastaların son gebelikleri prospektif, daha önceki gebelikleri ise retrospektif olacak şekilde dizayn edilmiştir. Yukarıda sözü edilen enzim mutasyonları normal olarak belirlenen hastalar (ağırlıklı olarak kötü obstetrik öyküye neden olan/olabilecek otoimmün hastalıklar ve benzeri) kontrol grubu, enzim polimorfizmi gösterenler ise heterozigot, homozigot ve compound heterozigot olarak sınıflandırılmıştır.Erken gebelik kaybı olan hastalar; 1) En az bir ve daha fazla kaybı olanlar; 2) Üst üste en az iki kaybı olanlar; 3) Üst üste olmayan en az iki kaybı olanlar ve 4) Bir sağlıklı çocuğu olup üst üste iki erken gebelik kaybı olanlar şeklinde incelenmiştir. Sonuç olarak, MTHFR C677T homozigot mutasyonu olan olgularda en az bir erken gebelik kaybı oranı, diğer gruba göre sırasıyla %9,7 ve %2,8 idi (p<0.001). MTHFR A1298C homozigot mutasyonu olan olgularda en az bir erken gebelik kaybı oranı, diğer gruba göre sırasıyla %5,1 ve %1,4 idi (p=0.007). FVL homozigot mutasyonu olan olgularda en az bir erken gebelik kaybı oranı ise, diğer gruba göre sırasıyla %2,9 ve %0,7 idi (p<0.01). Protrombin G20210A heterozigot mutasyonu olan olgularda, gruplar arasında istatistiksel açıdan farklılık olmadığı görülmüştür (p<0.299). Ayrıca, üst üste iki abortusu ve en az bir sağlıklı çocuğu olan hastalar incelendiğinde, MTHFR C677T ve A1298C enzim mutasyonları homozigot olan hasta gruplarında sınırda bir istatistiksel fark yakalanmıştır (p<0.179). Benzer şekilde Faktör V Leiden enzim mutasyonu homozigot olan hastalarda da diğer gruba göre istatistiksel olarak önemli fark saptanmıştır (p<0.009).?Genetik Problemli Fetus?lar grubu üç ana başlık altında değerlendirilmiştir. Bunlar yapısal anomaliler, kromozomal anomaliler ve gen mutasyonlarıdır. MTHFR C677T homozigot mutasyonu olan olgularda genetik problemli fetus oranı diğer gruba göre sırasıyla %8,6 ve %2,8 idi (p<0.001). MTHFR A1298C homozigot mutasyonu olan olgularda genetik problemli fetus oranı yine diğer gruba göre sırasıyla %7,2 ve %1,4 idi (p=0.007). Genetik problemli fetus grubundan kromozom anomalileri ve gen mutasyonları olan hastalar çıkarılarak sadece yapısal anomalisi olan gebelikler incelenmiştir. Buna göre bu hasta grubunda MTHFR A1298C homozigot enzim mutasyonu olan grubun diğer gruba göre istatistiksel olarak sınırda anlamlı olduğu görülmüştür (p<0.063).Sekiz yüz on iki hastanın (Mutasyonu olan olmayan tüm hastalar; herediter trombofililer, otoimmün hastalığı olanlar ve diğerleri) son gebeliklerinde tedavi alıp almadıkları ve bunların uygulamaya yönelik gebelik sonuçları değerlendirildiğinde ?tedavi grup?larında erken fetal kayıp ve fetal anomali oranlarında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmıştır (p<0,001). Son gebelikte erken fetal kayıp oranı tedavi almayanlarda %35,8 iken, tedavi alanlarda %8,0, anomalili bebek oranı tedavi almayanlarda %8,0, tedavi alanlarda %2,8 oranlarında görülmüştür. Sağlıklı gebelik oranı (eve bebek götürme oranı) tedavi almayanlarda %56,2 oranında iken tedavi alanlarda %89,2 oranında görülmektedir.Hastaların son gebelikleri esas alınmış olup, herediter trombofili panellerine bakılarak gebelik sonuçlarının tedaviye göre değişimleri incelenmiştir. Herediter trombofilisi (Homozigot veya heterozigot) olan hastalar (kötü obstetrik öyküsü olan veya riskli hastalar) araştırma grubunu oluştururken, kötü obstetrik öyküsü olan veya risk altındaki diğer grup (Trombofili mutasyonları negatif olma koşuluyla, otoimmün problemi olan gebeler veya heparin kullanımını gerekli kılacak endotel hasarı yapma potansiyeline sahip diğer sistemik hastalıkları olan gebeler) ise karşılaştırma grubu olarak kullanıldı. ?Karşılaştırma grubu'nda? a) ?Erken fetal kayıp? oranı tedavi almayanlarda %26,1 iken tedavi alanlarda %7,4, b) ?Genetik problemli fetus? oranı tedavi almayanlarda%7,0 iken, tedavi alanlarda %1,2, c) ?Eve bebek götürme? oranı tedavi almayanlarda %67 iken, tedavi alanlarda bu oranın %91,4 olduğu görülmüştür (p<0,001).MTHFR C677T heterozigot mutasyonu olan olgularda a) Erken fetal kayıp oranı tedavi almayanlarda %61,1, tedavi alanlarda %7,7, b) Genetik problemli fetus oranı tedavi almayanlarda %5,6, tedavi alanlarda %3,8, c) ?Eve bebek götürme? oranı tedavi almayanlarda %33,3 iken, tedavi alanlarda %88,5 olarak tespit edilmiştir (p<0,001). MTHFR C677T homozigot mutasyonu olan olgularda a) Erken fetal kayıp oranı tedavi almayanlarda %50,0, tedavi alanlarda %13,2, b) Genetik problemli fetus oranı tedavi almayanlarda %30,0, tedavi alanlarda %7,5, c) Eve bebek götürme oranı tedavi almayanlarda %20,0 iken, tedavi alanlarda %79,2 olarak tespit edilmiştir (p=0.001).MTHFR A1298C mutasyonu bakılan hastalardan karşılaştırma grubunda a) Erken fetal kayıp oranı tedavi almayanlarda %28,1 iken tedavi alanlarda %7,2, b) Genetik problemli fetus oranı tedavi almayanlarda %9,4 iken, tedavi alanlarda %2,2, c) Eve bebek götürme oranı tedavi almayanlarda %62,5 iken tedavi alanlarda bu oranın %90,6 olduğu görülmüştür (p<0,001). MTHFR A1298C heterozigot mutasyonu olanlarda a) Erken fetal kayıp oranı tedavi almayanlarda %74,1, tedavi alanlarda %11,0, b) Eve bebek götürme oranı tedavi almayanlarda %22,2 iken, tedavi alanlarda %83,8 olarak tespit edilmiştir (p<0,001). MTHFR A1298C homozigot mutasyonu olanlarda a) Erken fetal kayıp oranı tedavi almayanlarda %33,3, tedavi alanlarda %6,5, b) Eve bebek götürme oranı tedavi almayanlarda %66,7 iken, tedavi alanlarda %93,5 olarak tespit edilmiştir (p=0,115).Faktör V Leiden ve Protrombin enzim mutasyonu gruplarında da tedavi alanlarda almayanlara göre eve bebek götürme oranı istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (Gen mutasyonu olmayan grupta her ikisi için p<0.001).Perinatal komplikasyonlardan (IUGR, Preterm Eylem, PPROM, Gebeliğin Hipertansif Bozuklukları, Oligohidramnios, Polihidramnios, Ablasyo Plasenta ve benzeri) herhangi biri görülen 166 hasta MTHFR C677T, MTHFR A1298C, FVL ve Protrombin G20210A gen mutasyonları açısından değerlendirilmiş, enzim mutasyonu olmayan gruplar açısından istatistiksel farkın olmadığı gözlenmiştir. Yalnızca Preterm Eylem ve PPROM gruplarında FVL homozigot enzim mutasyonunun istatistiksel farkı yakaladığı görülmüştür (sırasıyla p=0.01 ve p=0.053).Sonuç olarak, erken gebelik kaybı, genetik problemli fetus ve perinatal komplikasyon hikayesi olan hastalarda herediter trombofili taramasının yapılması ve kombine düşük doz LMWH + düşük doz aspirin tedavisi verilmesi ile komplikasyon oranlarının azalabileceği saptanmıştır.

Abstract:
Hereditary thrombophilias showing autosomal dominant pattern includes a group of diseases like MTHFR C677T, MTHFR A1298C, Factor V Leiden (FVL), Prothrombin G20210A, AT III Deficiency and Protein C-S Deficiency. When these diseases cause a problem in tissue and organ system and eventually cause venous thromboemboli, cerebrovascular accidents, myocardial infarction, pulmonary thromboembolism and accordingly placentation anomalies, some specific disorders like perinatal complications and recurrent early pregnancy losses (EPL) occur. In this study the relation between Hereditary Thrombophilias group, containing Prothrombin G20210A, MTHFR C677T, MTHFR A1298C and FVL, and perinatal complications, fetal congenital anomalies and EPL which are the biggest occupations and research subjects of gynecologists are explored. Moreover, low dose low molecular weight heparin (LMWH) + low dose acetylsalicylic acid being in the first place, treatment modalities given in addition to these and the relation in the complication rates are examined.From 1180 patient who applied to Hacettepe University Hospital `Maternal-Fetal Medicine? (MFM) Unit between January 2000 and June 2010, 813 of them who comply with the study criteria and whose abovementioned hereditary thrombophilia panels are checked are included into the study. The study is designed in such a way that the last pregnancy of the patients will be prospective and previous pregnancies will be retrospective. Abovementioned patients whose enzyme mutations are detected as normal (mainly autoimmune and similar diseases that do/may cause bad obstetric history) are classified as control group and the ones who are showing enzyme polymorphism are classified as heterozygous, homozygous and compound heterozygous.The patients who had early pregnancy losses are examined as; 1) Patients who had one or more losses; 2) Patients who had at least two losses successively; 3) Patients who had at least two losses not successively; 4) Patients who have a healthy children and had at least two early pregnancy losses. As a consequence, the rate of having at least one early pregnancy loss in cases with MTHFR C677T homozygous mutation is %9,7 and %2,8 (p<0.001) respective to the other group. The rate of having at least one early pregnancy loss in cases with MTHFR A1298C homozygous mutation is %5,1 and %1,4 (p=0.007) respective to the other group. The rate of having at least one early pregnancy loss in cases with FVL homozygous mutation is %2,9 and %0,7 (p=0.01) respective to the other group. In cases with Prothrombin G20210A heterozygous mutation no statistical discrepancies is observed between the groups (p<0.299). Moreover, when the patients, who had two successive abortus and at least one healthy child, are examined, a borderline statistical discrepancy is observed in the patient group with MTHFR C677T and A1298C homozygous enzyme mutations (p<0.179). Similarly, in the patients with Factor V Leiden homozygous enzyme mutation, an important statistical discrepancy is detected in comparison to the other group (p<0.009).The group of `Fetus with Genetic Disorders? is studied under 3 main topics. These are structural anomalies, chromosomal anomalies and gene mutations. In cases with MTHFR C677T homozygous mutation the rate of fetus with genetic disorders is %8,6 and %2,8 (p<0.001) respective to the other group. In cases with MTHFR A1298C homozygous mutation the rate of fetus with genetic disorders is %7,2 and %1,4 (p=0.007) again respective to the other group. In the group of fetus with genetic disorders, excluding the patients with anomalies and gene mutations, only the pregnancies with structural anomalies are studied. According to this, in this patient group, the group with MTHFR A1298C homozygous enzyme mutation is statistically borderline significant when compared to the other group (p<0.063).When whether they had received treatments in their last pregnancies and their application-oriented pregnancy results of eight hundred and twelve patients (All the patients with or without mutations; hereditary thrombophilias, the ones who have autoimmune diseases and others) are taken into consideration, a statistically significant discrepancy is detected in the rates of early fetal losses and fetal anomalies in `treatment groups? (p<0.001). While the rate of early fetal loss in the last pregnancy is observed as %35,8 in the patients who did not receive treatments, it is observed as %8,0 in the patients who received treatment; and the rate of babies with anomalies are observed as %8,0 in patients who did not received any treatments and %2,8 in patients who received treatments. The rate of healthy pregnancy (take home baby rate) is seen as %56,2 in patients who did not receive any treatments and %89,2 in patients who received treatment.Being based on the last pregnancies of the patients, variations in the pregnancy results are studied by checking the hereditary thrombophilia panels in accordance with the treatments. While the patients (the ones who have bad obstetric history or have high-risk) with hereditary thrombophilias (Homozygous or heterozygous) are forming the research group, the other group which is under risk or has bad obstetric history (on condition that thrombophilia mutations are negative, pregnant women who have autoimmune diseases or have any other systemic diseases that have the potential to cause endothelium damage which will result in using heparin) is used as comparison group. In `comparison group? a) While the `early fetal loss? rate is %26,1 in patients who did not receive any treatments, it is %7,4 in patients who received treatments, b) While the rate of `babies with genetic disorders? is %7,0 in patients who did not receive any treatments, it is %1,2 in patients who received treatments, c) While the `take home baby? rate is %67 in patients who did not receive any treatments, it is %91,4 in patients who received treatments (p<0.001).In cases with MTHFR C677T heterozygous mutation it is determined that; a) The early fetal loss rate is %61,1 in patients who did not receive any treatments and %7,7 in patients who received treatments, b) The rate of `fetus with genetic disorders? is %5,6 in patients who did not receive any treatments and %3,8 in patients who received treatments, c) The `take home baby? rate is %33,3 in patients who did not receive any treatments and %88,5 in patients who received treatments (p<0.001). In cases with MTHFR C677T homozygous mutation it is determined that; a) The early fetal loss rate is %50,0 in patients who did not receive any treatments and %13,2 in patients who received treatments, b) The rate of `fetus with genetic disorders? is %30,0 in patients who did not receive any treatments and %7,5 in patients who received treatments, c) The `take home baby? rate is %20,0 in patients who did not receive any treatments and %79,2 in patients who received treatments (p=0.001).In comparison group whose MTHFR A1298C mutation was checked, it is determined that; a) The early fetal loss rate is %28,1 in patients who did not receive any treatments and %7,2 in patients who received treatments, b) The rate of `fetus with genetic disorders? is %9,4 in patients who did not receive any treatments and %2,2 in patients who received treatments, c) The `take home baby? rate is %62,5 in patients who did not receive any treatments and %90,6 in patients who received treatments (p<0.001).In cases with MTHFR A1298C heterozygous mutation it is determined that; a) The early fetal loss rate is %74,1 in patients who did not receive any treatments and %11,0 in patients who received treatments, b) The `take home baby? rate is %22,2 in patients who did not receive any treatments and %83,8 in patients who received treatments (p<0.001). In cases with MTHFR A1298C homozygous mutation it is determined that; a) The early fetal loss rate is %33,3 in patients who did not receive any treatments and %6,5 in patients who received treatments, b) The `take home baby? rate is %66,7 in patients who did not receive any treatments and %93,5 in patients who received treatments (p=0.115).In Factor V Leiden and Prothrombin enzyme mutation groups, the take home baby rate of the patients who receive treatments is founded to be statistically significant when compared to the ones who did not receive and treatments (For both of them in the group that has no gene mutation p<0.001).166 patients who have any of the perinatal complications (IUGR, preterm labor, PPROM, Hypertensive disorders, ablatio placentae and so on) were evaluated in terms of MTHFR C677T, MTHFR A1298C, FVL and Prothrombin G20210A gene mutations and it is observed that there is not any statistical discrepancies in the groups without enzyme mutations. It is observed that only in Preterm Labor and PPROM groups, FVL homozygot enzyme mutation catches the statistical discrepency (respectively p=0.01 and p=0.053).As a result, in the patients who have early pregnancy losses, fetus with genetic disorders and perinatal complication histories, it is determined that the complication rates can be decreased by making hereditary thrombophilia screening and applying combined low-dose LMWH + low-dose aspirin treatment.