Yetersiz perisinaptik astrosit glikojeni kullanımının nöroinflamatuvar ve davranışsal etkilerinin incelenmesi
Neuroinflammatory and behavioral effects of inadequate perisynaptic astrocyte glycogen utilization
Yazar: ERKNAZ ECEHAN ERK
Danışman: PROF. DR. TURGAY DALKARA ; PROF. DR. EMİNE EREN KOÇAK
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Nörolojik ve Psikiyatrik Temel Bilimler Ana Bilim Dalı / Temel Nörolojik Bilimler Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Nöroloji = Neurology ; Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Anksiyete = Anxiety ; Depresyon = Depression ; Glikojen = Glycogen ; Hedonizm = Hedonism ; Mikroglia = Microglia

Özet:
Birçok çalışma beynin enerji ihtiyacının büyük ölçüde sinapslarda lokalize olduğuna işaret etmekte, sinaptik enerji arz ve talebini eşleştiren temel aktör olarak perisinaptik astrosit son ayaklarındaki glikojen öne çıkmaktadır. Bu çalışmada, glikojenden enerji eldesindeki aksamanın sinapsta metabolik stres oluşturacağı, bu stresin nöroinflamasyonu tetikleyerek davranış fenotipinde değişikliklere yol açabileceği hipotez edilmiştir. Bu amaçla dorsal hipokampüs bölgesi içerisine bilateral glikojenoliz inhibitörü DAB enjeksiyonları yapılarak seçilen beyin bölgeleri mikroglial aktivasyon bulguları açısından değerlendirilmiş, DAB grubunda kontrol grubundan farklı olarak enjeksiyon bölgesinden uzak yerleşimli ventral hipokampüs, amigdalar bölge ve entorinal kortikal alanda da yaygın mikroglial aktivasyon saptanmıştır. Bu nöroinflamatuvar fenotipin davranışa yansımalarının gözlenebilmesi için enjeksiyonları takiben birinci, üçüncü ve beşinci günlerde fareler depresyon-benzeri ve anksiyete-benzeri davranışı değerlendiren bir grup teste tabi tutulmuş, hipotezimizin aksine DAB'ın belirgin depresojenik veya anksiyojenik bir etkisi gözlenmemiştir. Buna karşın, anhedoni-benzeri davranış gözlemeyi beklediğimiz DAB grubunda sükroz tercihinin ve sosyal etkileşim indeksinin kontrol grubundan yüksek olması dikkat çekicidir. Tüm bu bulgular, hipokampal glikojenoliz inhibisyonunun beyinde yaygın mikroglial aktivasyonu tetikleyebileceği ve bu etkinin davranış fenotipinde hedoni lehine değişikliklere yol açabileceğine işaret etmektedir.

Abstract:
Several findings suggest that the brain energy demand is mostly localized at the synapses, and glycogen in the perisynaptic astrocytic endfeet serves as the main actor that matches the synaptic energy supply and demand. In this study, we hypothesized that disruption of synaptic energy delivery from glycogen would cause metabolic stress in the synapse, which could trigger neuroinflammation and lead to changes in the behavioral phenotype. For this purpose, glycogenolysis inhibitor "DAB" was bilaterally injected into the dorsal hippocampus region and selected brain regions were evaluated in terms of microglial activation findings. Unlike the control group, DAB group showed widespread microglial activation in the  ventral hippocampus, amygdalar region and entorhinal cortical area, which are located far from the injection site. In order to observe the behavioral output of this neuroinflammatory phenotype, mice were subjected to a group of tests evaluating depression-like and anxiety-like behavior on the first, third and fifth days after  the injections. Contrary to our hypothesis, no significant depressogenic or anxiogenic effect of DAB was observed. On the other hand, it is noteworthy that the sucrose preference and social interaction index were higher in the DAB group, where we expected to observe anhedonia-like behavior. All these findings indicate that inhibition of hippocampal glycogenolysis may trigger widespread microglial activation in the brain and this effect may lead to changes in the behavioral phenotype in favor of hedonia.