Yeni karbonik anhidraz inhibitörleri sentezi ve in vitro inhibitör aktivitelerinin incelenmesi
Synthesis and investigation of in vitro inhibitory activities of novel carbonic anhydrase inhibitors
Yazar: MUSTAFA GÜMÜŞ
Danışman: YRD. DOÇ. DR. HASAN TÜRKMEN
Harran Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Bölümü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2008
Konu: Kimya = Chemistry
Dizin: Asetazolamid = Acetazolamide ; Karbonik anhidraz = Carbonic anhydrases ; Sülfanilamit = Sulfanilamide

Özet:
Mann ve Keilin (1940) tarfından sülfanilamitin keşfi çok sayıda hastalığın tedavisinde ve önlenmesinde kullanılan kapsamlı bir ilaç topluluğunun gelişimine yol açmıştır. Antibakteriyel, antitümör, antikarbonik anhidraz, diüretik, hipoglisemik, antitiroid veya proteaz innhibitör gibi etkili ilaçlar sentezlenmiş ve tıbbi tedavide kullanım alanı bulmuştur.1944 yılında Friedenwald glokom tedavisi için gözdeki basıncın düşürülmesi gerektiğini ifade etmiş ve başlangıçta diüretik olarak kullanılan oral KAİ' nin GİB'nı da azalttığı ilk kez 1954 yılında Becker tarafından bildirilmiştir. Yine aynı yıl glokom tedavisi için karbonik anhidraz inhibitörü olan asetazolamit sentezlenmiş olup halen glokom tedavisinde tablet olarak kullanılmaktadır. Ancak karbonik anhidraz inhibitörlerinin sistemik yan etkileri olduğundan dolayı araştırmacılar yıllarca karbonik anhidraz inhibitörlerinin topikal (damla) formunu geliştirmeye çalışmışlardır. Yapılan çalışmalar sonucunda ilk topikal KAİ olan dorzolamit Maren tarafından 1995 yılında sentezlenmiştir.Bu çalışmanın amacı yeni karbonik anhidraz inhibitörleri sentezi ve bu bileşiklerin inhibitör aktivitelerinin in vitro incelenmesidir. Bu amaçla asetazolamit ve sülfanilamit türevi olan 3 yeni karbonik anhidraz inhibitörü sentezlenmiştir. Bu maddeler; 4-(3-kloro-2,2-dimetilpropanoilamino)-benzen sülfonamit, 4-(3-morfolino-2,2-dimetilpropanoilamino)-benzen sülfonamit ve 4-(3-pirrolidino-2,2-dimetilpropanoilamino)-benzen sülfonamittir.Sentez sırasında ince tabaka kromatografisi metodu ile reaksiyonun takibi yapılmıştır. Sentezlenen maddelerin saflaştırılması için kristallendirme ve kolon kromatografisi yöntemi uygulanmıştır. Saflaştırma işlemi tamamlandıktan sonra bu maddelerin yapısının aydınlatılması için Infrared Spektroskopisi (IR) ve Nükleer Magnetik Rezonans Spekroskopisi (1H NMR) sonuçları incelenmiştir.Ayrıca sentezlenen bileşiklerin inhibitör aktiviteleri in vitro incelenmiştir. Karbonik anhidraz inhibitör aktiviteleri (in vitro) UV-Vis spektrometre ile ölçülmüştür. Bu verilerle birlikte bileşiklerin bölme katsayısı, sudaki çözünürlükleri gibi çeşitli fiziksel özellikleri de incelenmiştir. Bu bileşiklerin bir kısmının asetazolamit ve sülfanilamitten daha güçlü inhibitör oldukları tespit edilmiştir.Sentezlenen bu bileşiklerin güçlü inhibitör aktiviteye (in vitro) sahip olmaları nedeniyle bu çalışmanın, sağlık bilimleriyle ilgilenen araştırmacılara da yeni çalışma alanları oluşturacağına inanmaktayız. Bu bileşiklerin in vivo aktivite çalışmaları ve klinik çalışmalarının da yapılarak ilaç adayı olarak değerlendirilmesi gerekmektedir. Sentezlenen bu bileşiklerin en azından birinin glokom tedavisinde kullanılabileceğini ümit etmekteyiz.

Abstract:
Sulfanilamide was shown to be a specific inhibitor of carbonic anhydrase by Mann and Keilin. The active interest in carbonic anhydrase inhibitors for glaucoma therapy therefore continued throughout the 1950. After that, effective drugs, such as antibacterial, antitumor, anticarbonic anhydrase, diuretic, hypoglisemic, antityroid or protease inhibitor, have been synthesised and used in clinical.Friedenwald in 1944 was the first to suggest that research should be concentrated towards reducing aqueous humour formation for glaucoma therapy. Becker in 1954 was the first suggest that carbonic anhydrase inhibitors (CAIs), which has been used as diuretic, reduces intraocular pressure (IOP). The same year acetazolamide as carbonic anhydrase inhibitor was synthesised for glaucoma therapy. and has been using for glaucoma therapy as tablet since then. However, carbonic anhydrase inhibitors have systemic side effects. Because of these side effects researchers have tried to find topical form of carbonic anhydrase inhibitors for years.of the carbonic anhydrase inhibitors, First topical carbonic anhydrase inhibitor, called dorzolamide, was synthesised by Maren in 1995.The objective of this ptoject is synthesis and investigation of biological activities of novel inhibitors of carbonic anhydrase. Three novel derivatives of sulfanilamide was synthesised as carbonic anhydrase inhibitor. These compounds are 4-(3-chloro-2,2-dimethylpropanoilamino)-benzene sülfonamide, 4-(3-morpholino-2,2-dimethylpropanoilamino)-benzene sülfonamide and 4-(3-pyrrolidino-2,2-dimethylpropanoilamino)-benzene sülfonamide.Thin layer choromatography (TLC) method was used to understand whether reaction have completed or not during synthesis. Crystallisation and column chromatography method was used for the purification of the synthesised compounds. After purification, the synthesised compounds were characterised by IR and NMR.Inhibitors activities of the synthesised compounds have also been investigated. Inhibitor activities (in vitro) of them was measured by UV-VIS spectrofotometer. In addition, some physical properities such as water solubility, partition coefficents of the synthessised compounds have been investigated as well.We believe that this study will open new research areas for the scientists who are interested in medicine, because of strong inhibitors (in vitro) of synthesised compounds, so Biological activites (in vivo) and clinical studies of these compounds should be investigated and evaluated as candidate drug status. We hope that at least one of these synthesised compounds to be useful for glaucoma therapy.