Diyabetik ve diyabetik olmayan koroner ater hastalarında ileri glikozillenmiş son ürün reseptörü (RAGE)'ne ait kritik polimorfizmlerin incelenmesi
The study of critical polymorphisms of receptor for advanced glycation end products (RAGE) in diabetic and non diabetic patients with coronary artery disease
Yazar: ÖZLEM KÜÇÜKHÜSEYİN
Danışman: DOÇ. DR. HÜLYA YILMAZ
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2008
Konu: Genetik = Genetics

Özet:
Aterosklerotik koroner arter hastalığı (KAH) batı toplumlarında ölüm nedenlerinin başında yer alan genetik ve çevresel faktörlerin neden olduğu kompleks bir hastalıktır. Diyabette çok hızlı bir şekilde AGE oluşumu ve birikimi meydana gelmektedir. AGE'leri uzaklaştıran ve degrade eden AGE bağlayan reseptörlerle (RAGE) AGE'lerin etkileşimi proenflamatuvar ve protrombotik yolların aktivasyonunu sağlamaktadır. RAGE geni promotor bölgesindeki -374 T/ A polimorfizminin transkripsiyonel aktivite üzerinde belirgin etkisi olduğu gösterilmiştir. Gly82Ser polimorfizminin ise reseptörün ligand bağlama domeninde, ligand bağlama afinitesini değiştirerek etkili olduğu ve oksidatif stres ile enflamatuar sinyal yollarının aktivasyonunu sağlayarak çeşitli hastalıklarda rol oynadığı bildirilmiştir. Koroner ateroskleroz gelişiminde saptanan bireylerarası değişimlere katkısı olan faktörlerden birinin RAGE olduğu görüşü giderek yaygınlaşmaktadır. Çalışmamızda diyabetik ve diyabetik olmayan koroner arter hastalarında RAGE geninde tanımlanmış ve RAGE fonksiyonuna etkisi olduğu belirlenen -374 T/ A ve Gly82Ser polimorfizmleri incelenerek koroner arter hastalığı gelişimindeki olası risklerinin belirlenmesi hedeflenmektedir. RAGE -374 T/A polimorfizmi AA genotip frekansı kontrol grubu ile karşılaştırıldığında total hasta grubunda istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek gözlenmiştir (%28.3 ? %13.2, Kikare: 4.509, p=0.034). AA genotip allel frekansı kontrol grubu ile karşılaştırıldığında DM (+) KAH hasta grubunda istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksektir (%38.9 ? %13.2, Kikare: 9.131, p=0.003). Çalışmamızda diyabetik hasta grubumuzda A allelini bağımsız risk faktörü olarak gözlemledik. DM (-) KAH hasta grubunda RAGE Gly82Ser GlyGly genotipi kontrol grubuna göre yüksek gözlenmiştir (%78.8 ? %47.3; Kikare: 11.383, p<0.001). Kontrol grubunda GlySer genotipi DM (-) KAH hasta grubuna göre yüksek bulunmuştur (%52.7 ? %19.2; Kikare: 12.947, p<0.001). DM(+) KAH hasta grubunda ise GlySer genotipi kontrol grubuna ve DM(-) KAH hasta grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksektir (%82.0 ? %52.7; Kikare: 11.383, p<0.001). Bulgularımız diyabetik olmayan hasta grubumuzu oluşturan bireylerde KAH hastalık gelişiminde Gly82Ser polimorfizminin önemli bir etken olmadığını düşündürmektedir. Diyabetik hasta grubunda Ser alleline sahip hastalarda sol ventrikül hipertrofisi yüksek prevalansta gözlenmiştir. Ancak Gly82Ser ve SVH prevalansı arasında anlamlı farklılık sadece total hasta grubunda elde edilmiştir. Bu çalışmada Ser allelinin diğer SVH gelişiminde kardiyovasküler risk faktörlerinden çok daha önemli bir etken olabileceği saptanmıştır.

Abstract:
Atherosclerotic coronary artery disease by the interaction of multiple genetic and environmental risk factors, is a complex disease and a major cause of morbidity and mortality in Western population. The AGE formation and accumulation are more accelarated under diabetes. The engagement of AGE with AGE-binding and degrading receptor (RAGE) results in the activation of proinflammatory and prothrombotic pathways. -374 T/ A polymorphism in the promoter of the RAGE gene has been shown to exert significant effects on transcriptional activity. Gly82Ser polymophism was found to occur within the ligand-binding domain of RAGE, acts by changing the affinity of ligand binding which contributes to the induction of several diseases with the elevated inflammation and oxidative stress from RAGE activation. The concept of one of the factor that contributes the development of coronary atherosclerosis is RAGE, increasingly became prevalent. The purpose of this study was the determination of the possible risks in the development of coronary artery disease either in diabetic or non-diabetic patients with researching the declared polymorphisms which are identified in the RAGE gene and affects the function of RAGE itself. The -374 T/ A AA genotype frequency is statistically higher in the whole patient group with diabetic and non-diabetic, when compared with control group (28.3% ? 13.2%, chi-square: 4.509, p=0.034). Also AA genotype frequency is statistically higher in the patient group with diabetes when compared with control group (38.9% ? 13.2%, chi-square: 9.131, p=0.003). In this study we found A allel as an independent risk factor. The Gly82Ser GlyGly genotype frequency is statistically higher in the non-diabetic patient group when compared with control group (78.8% ? 47.3%; chi-square: 11.383, p<0.001). GlySer genotype frequency is higher in the control group when compared with non-diabetic patient group (52.7% ? 19.2%; Kikare: 12.947, p<0.001). GlySer genotype frequency is statistically higher in the diabetic patient group when compared with both control and non-diabetic patient group (82.0% ? 52.7%; Kikare: 11.383, p<0.001). These results shows that in non-diabetic patients there is no or less assosiation between Gly82Ser polymorphism and the develepment of coronary artery disease. In diabetic patients with Ser allele we observe higher prevelence of left ventricule hypertrophy (LVH). But the statistically meaningful difference between Gly82Ser and LVH only found in the whole patient groups. In this study we determine that Ser allele has much more importance in the development of LVH than the other cardiovascular risk factors.