Farelerde oluşturulan deneysel metisiline dirençli staphylococcus aureus (Mrsa)sepsisinde tigesiklin ve hiperbarik oksijen tedavilerinin birlikte ve tekil etkilerinin değerlendirilmesi
Evaluation of single and combined effects of tigecycline and HBOT in an experimental methicillin-resistant staphylococcus aureus (MRSA) sepsis model in mice
Yazar: AYŞEN KOLAT
Danışman: PROF. DR. MAİDE ÇİMŞİT
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Sualtı Hekimliği ve Hiperbarik Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2008
Konu: Deniz ve Sualtı Hekimliği = Marine and Underwater Medicine
Dizin: Hiperbarik oksijenasyon = Hyperbaric oxygenation

Özet:
Sepsis, infeksiyona baglı olarak gelisen, mortalitesi yüksek bir hastalıktır. Sepsisinkarmasık patofizyolojisi nedeniyle sadece uygun antimikrobiyal tedavinin kullanımı çoguzaman yeterli olmamaktadır. Sepsiste sitokinler tarafından tetiklenen süreç doku hasarındanbüyük oranda sorumludur ve bu nedenle yeni tedavi yaklasımları gündeme gelmektedir.Önceleri antimikrobiyal etkileri nedeniyle sepsis tedavisinde faydalı olabilecegidüsünülen Hiperbarik Oksijen Tedavisi (HBOT), günümüzde bu tabloda görülen karmasıksitokimyasal sürece subselüler düzeydeki potansiyel etkileri nedeniyle de gündeme gelmistir.Tetrasiklinlerin yarı-sentetik analoglarından olan tigesiklin, tetrasiklin dirençmekanizmalarına karsı dayanıklıdır ve metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA)suslarını da içeren çok genis bir antibakterial spektruma sahiptir.Bu çalısmada farelerde olusturulan deneysel MRSA sepsisinde tigesiklin veHBOT'lerinin birlikte ve tekil etkileri degerlendirildi. Farelerde deneysel sepsis, MRSAsüspansiyonunun intraperitoneal enjeksiyonu ile saglandı. nokülum dozu, yapılan ön çalısmaile, 9,6 x 108 CFU/ml olarak belirlendi. 40 fare 4 gruba ayrıldı. Grup 1: HBOT (2,4 ATA, 90dk, 12 saatte bir), Grup 2: Tigesiklin (25 mg/kg/gün, subkutan, 12 saatte bir), Grup 3: Kontrol(tedavi uygulanmadı), Grup 4: HBOT + Tigesiklin (Grup 1 ve Grup 2 ile aynı doz ve sürede).7. günün sonunda fareler sakrifiye edildi ve otopsi uygulandı. Tedavilerin; karaciger, akciger,dalak, kalp, böbrek ve periton kültürlerinde üreyen MRSA koloni sayıları ve karaciger,akciger, dalak, kalp ve böbrek histopatolojileri üzerine etkileri incelendi. Mikrobiyolojikdegerlendirmeler göz önüne alındıgında HBOT ile kontrol grubu arasında anlamlı farklılıktespit edilmese de HBOT'nin tigesiklinin etkisini potansiyalize ettigi saptandı. nflamasyonskorları incelendiginde iki tedavinin birlikte kullanımının sepsiste görülen inflamasyonunönlenmesinde tekil kullanımlarından daha etkili oldugu belirlendi (p < 0,05).Bu çalısmanın sonuçları deneysel MRSA sepsisi olusturulan farelerde, HBOT'nininflamasyon ve bakteri yükü üzerine tedavi edici olumlu etkileri oldugunu ve bu olumluetkinin tigesiklin ile birlikte uygulandıgında daha da arttıgını göstermektedir. Elde ettigimizveriler HBOT'nin sepsis tedavisinde kullanımını öneren çalısmaları desteklemektedir. Ancakbu konuda klinik çalısmalara ihtiyaç vardır.ANAHTAR KELMELER: Hiperbarik, oksijen, sepsis, MRSA, Tigesiklin

Abstract:
Evaluation of single and combined effects of Tigecycline and HBOT in anexperimental methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) sepsis model in miceSepsis is a highly mortal disease with a complicated pathophysiology and the use ofproper antimicrobial therapy may not be enough for the treatment. The process triggered bycytokins is the main reason of tissue damage in sepsis, leading for a search for new treatmentapproaches to be considered.Hyperbaric Oxygen Therapy (HBOT) might be beneficial in sepsis treatment due to itsantimicrobial effects. Today, it has been considered as posibily benefical, mainly because ofits potential subcelluler effects on the complicated cytochemical process of sepsis.Tigecycline is a semi-synthetic derivative of tetracycline antibiotics, which havestability against the tetracycline resistance mechanisms and have a broad antibacterialspectrum, including MRSA.In this study, single and combined effects of Tigecycline and HBOT were evaluated inan experimental MRSA sepsis model in mice. Experimental sepsis was obtained withintraperitoneal injection of MRSA isolate. Inoculum dose was decided as 9,6 x 108 CFU/mlwith a fore study. 40 mice were randomised into four groups. Group 1: HBOT (2,4 ATA, 90min, every 12 hours), Group 2: Tigecycline (25 mg/kg/day, subcutaneusly, every 12 hours),Group 3: Control (not receive any therapy), Group 4: HBOT + Tigecycline (at the samedosages and duration with Group 1 and 2).At the end of the 7th day mice were sacrified and autopsies were performed. In allgroups, the effect of the therapies on the number of the MRSA colonies in the lung, liver,heart, spleen, kidney and peritoneal cultures; the histopathology of the lung, liver, heart,spleen and kidney was investigated. Although there were no significant differences betweenHBOT and control groups; we determined that HBOT potentialize Tigecyclin?s effect onbacterial load considering the microbiological results. The inflammation scores have shownthat the combined effects of these two treatments were more beneficial than their singleeffects on preventing the inflammation in sepsis, as well.The results of this study prove that, HBOT has a positive therapeutic effect oninflammation and bacterial load in tissues, in experimental MRSA sepsis. These positiveeffects are increased when combined with Tigecycline. Our data supports the previous studiesthat encourage the use of HBOT in sepsis. However, further clinical studies are required.KEY WORDS: Hyperbaric, oxygen, sepsis, MRSA, Tigecycline