Skolyoz, körlük ve araknodaktili gösteren geniş bir Türk ailesinde bağlantı analizi ile yeni gen araştırılması
Searching new gene with linkage analysis in large Turkish family indicating scoliosis, blindness and arachnodactyly
Yazar: SEDA ÖRENAY BOYACIOĞLU
Danışman: PROF. DR. MUNİS DÜNDAR
Erciyes Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2011
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Fenotip = Phenotype ; Genotip = Genotype ; Homozigot = Homozygote ; Kromozomlar-insan = Chromosomes-human ; Körlük = Blindness ; Skolyoz = Scoliosis

Özet:
Skolyoz, körlük ve araknodaktili sendromu (OMIM ID 612445) kan bağı olan bir ailede Dündar ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır. Yirmidokuz yaşındaki erkek probandda skolyoz, iki el ve ayak parmaklarında araknodaktili ve ilerleyici görme kaybı ve şaşılık vardı. Proband'ın 33 yaşındaki erkek kardeşinde şiddetli kifoskolyoz, ayak ve parmaklarda araknodaktili ve iki taraflı körlük mevcuttu. Otuzdokuz yaşındaki kız kardeş sadece göz bulgularına sahipti. Altmış yaşında ölmüş baba, hafif skolyoz, körlük ve araknodaktiliye sahip idi. İki kız kardeşte hafif skolyoz var iken, anne ve iki erkek kardeş normaldi. Ebeveynler ilk kuzendiler. Biz bu projede, sendromdan sorumlu gen lokusunu tespit etmek için bir strateji sunduk.Tüm genom SNP`leri 250K Affymetrix Array ile tarandı. Bazı kardeşlerin açık olmayan etkilenmiş durumları yüzünden faklı kombinasyonlu tüm pedigride segregasyon ve 2 etkilenmiş erkek kardeşler tarafından paylaşılan homozigotluk görünür olarak değerlendirildi. İki ve çoklu nokta LOD skor analizleri easyLINKAGE plus v5.08. ile yapıldı.İki etkilenmiş kardeş tarafından paylaşılan 2 Mb üzerindeki 5 homozigot bloğun belirgin anne fenotipinde ve 2 etkilenmiş ve 3 etkilenmemiş kardeşlerde fenotiple segrege olduğu bulundu. İlk analizlerde en uzun homozigot blok 14. kromozom üzerinde 67817621bp (rs7148416) ve 82508151bp (rs17117757) arasında bulundu. Analize pozitif göz bulgulu diğer kız kardeş eklendiğinde bu bölge 67817621bp (rs7148416) ve 75657598bp (rs11626830) arasına daraldı ve bu bölge için iki noktalı analiz ile maksimum LOD skor 2.3956 olarak hesaplandı. Bu bölgede 3 aday gen belirlendi. Aday genlerden LTBP2 (Latent TGF-Beta Binding Protein-2) geninin 17 ekzonunun dizi analizi yapıldı ve mutasyon saptanılamadı.

Abstract:
Scoliosis, blindness, and arachnodactyly syndrome (OMIM ID 612445) has been described by Dundar et al. in a family with parental consanguinity. The 29-year-old male proband had scoliosis, arachnodactyly of both fingers and toes, and progressive visual loss and strabismus. His 33-year-old brother had severe kyphoscoliosis, arachnodactyly of fingers and toes, and was bilaterally blind. His 39-year-old sister had only eye findings. Late father, 60-year-old, had mild scoliosis, blindness, and arachnodactyly. Mother and 2 other brothers were normal while 2 sisters had mild scoliosis. Parents were first cousins. In this project, we present the strategy employed to determine the gene locus responsible for the syndrome. Whole genome SNPs were scanned using 250K Affymetrix Arrays. Runs of homozygosity shared by two affected brothers and segregating in the entire pedigree with different combinations due to unclear affected status of some siblings were visually evaluated. Two and multiple-point LOD score analyses were performed by easyLINKAGE plus v5.08.Five homozygous blocks over 2 Mb shared by two affected brothers were found to be segregating with phenotype in 2 affected and 3 unaffected siblings and in mother whose phenotypes were unequivocal. The longest homozygous block in this first analysis was found to be on the 14th chromosome between 67817621bp (rs7148416) and 82508151bp (rs17117757). When another sister with positive eye findings was added to the analysis, this region was narrowed down to between 67817621bp (rs7148416) and 75657598bp (rs11626830) for which a maximum LOD score of 2.3956 was calculated with two-point analysis. Three candidate genes were detected in this region. Seventeen exons of LTBP2 (Latent TGF-Beta Binding Protein-2) gene were sequence analyzed and no mutations were found.