Akciğer kanserinde metabolik (MEH) polimorfizmin ilaç rezistansındaki rolü
The role of metabolic (MEH) polymorphism in drug resistance in lung cancer
Yazar: EMRE SOYDAŞ
Danışman: PROF. DR. TÜLAY ÇOBAN ; PROF. DR. MÜMTAZ İŞCAN
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms ; Enzim polimorfizmi = Enzyme polymorphism ; Epoksit hidrolaz = Epoxide hydrolase ; Karsinoma-küçük hücreli olmayan-akciğer = Carcinoma-non small cell-lung ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Sağkalım = Survival ; İlaçlara direnç = Drug resistance

Özet:
Kanser, dünya çapında kalp hastalıklarının ardından, ikinci önde gelen ölüm nedenidir ve 2018'de 9,6 milyon ölüme neden olduğu tahmin edilmektedir. Akciğer kanseri dünya çapında en sık görülen kanser türü olmasının yanında, kanserden kaynaklanan ölümlerin de en yaygın nedenidir. Akciğer kanseri tüm dünyada olduğu gibi Türkiye'de de en çok ölüme neden olan kanser türüdür. En ciddi halk sağlığı sorunlarından biri olan akciğer kanserinin en önemli nedeni sigara kullanımıdır. Akciğer kanserinden ölümlerin yaklaşık %90'ının sigara kullanımı ile ilişkili olduğu tahmin edilmektedir.
Mikrozomal epoksit hidrolaz enzimi (mEH), hem benzo(a)piren gibi epoksitlerin transdihidrodiollere hidrolizlenerek reaktif ara ürünler oluşmasına yol açan hem de aren, alken ve alifatik epoksitlerin hidrolizi sonucu oluşan reaktif ürünlerin detoksifikasyonunda görev alan biyoaktivasyon ve detoksifikasyon olmak üzere ikili role sahip bir enzimdir.
İnsan mikrozomal epoksit hidrolaz geninde (EPHX1) enzim aktivitesini etkileyebilecek iki polimorfizm mevcuttur. Ekzon-3 Tyr113His polimorfizmi (rs1051740), enzim aktivitesinde %50'lik bir azalmaya neden olurken; ekzon-4 His139Arg polimorfizmi (rs2234922), enzim aktivitesinde %25'lik artışa yol açmaktadır. Bu çalışmada, mikrozomal epoksit hidrolaz enzimi ekzon-3 (Tyr113His) ve ekzon-4 (His139Arg) polimorfizmlerinin, ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastaların, platin bazlı tedaviye verdikleri yanıt ve sağkalım süreleri üzerine etkileri olup olmadığının araştırılması amaçlanmıştır. 
Ortalama yaşları 56±9 (ortalama±SH, aralık 34-75) olan, platin bazlı kemoterapi tedavisi gören, üçüncü veya dördüncü evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) tanısı konulmuş 136 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Ekzon-3 (Tyr113His) polimorfizmi ve ekzon-4 (His139Arg) polimorfizmlerinin tayininde real-time PCR yöntemi kullanılmıştır.
Hastalardan ilaç protokolünde etoposid bulunmayanlardan (platinlerle kombine olarak: gemsitabin, dosetaksel, vinorelbin veya paklitaksel kullanılan); ekzon-3 His113/His113 mutant genotipine sahip olanlarının yaşam sürelerinde düşüş (Yabanıl:19ay, Heterozigot:18ay, Mutant:10ay, P=0,004) ve yabanıl Tyr113/Tyr113 genotipine kıyasla ölüm oranlarında yükselme (HR:6,45; P=0,012) olduğu tespit edilmiştir.
Hiç sigara kullanmamış ve geçmişte kullanıp bırakmış olan hastalardan; her iki ekzon polimorfizmleri göz önünde bulundurulduğunda, orta seviyede enzim aktivitesine sahip olması beklenenlerin ölüm oranlarının, düşük enzim aktivitesine sahip olması beklenenlere göre oldukça yüksek (HR:2,92; P=0,022) olduğu sonucuna varılmıştır.

Tedavi protokolünde etoposid bulunan hastalardan; her iki ekzon polimorfizmleri sonucu orta düzeyde enzim aktivitesi beklenen hastalarda ölüm riski, düşük düzeyde enzim aktivitesi beklenen hastalara kıyasla daha yüksek (HR:3,09 P=0,016) olarak belirlenmiştir.

Abstract:
Cancer is the second leading cause of death, after heart disease worldwide and is estimated to be the reason for 9,6 million deaths in 2018. Lung cancer is the most common type of cancer worldwide, as well as the most major cause of cancer deaths. Lung cancer is a cancer type, which is the leading cause of cancer deaths in Turkey as all over the world. Smoking is the most important cause of lung cancer, one of the most severe public health issues. It's estimated that, smoking is responsible for approximately %90 of lung cancer deaths.
Microsomal epoxide hydrolase enzyme (mEH), which plays a dual role as bioactivation and detoxification; both causes the hydrolysis of epoxides such as benzo(a)pyrene to transdihydrodiols to form highly reactive intermediates and both catabolize the reactive products formed by hydrolysis of arene, alkene and aliphatic epoxides.
Human microsomal epoxide hydrolase gene (EPHX1) can have two polymorphisms that can alter the enzyme activity. While exon-3 Tyr113His polymorphism (rs1051740) causes a 50% decrease in enzyme activity; the exon-4 His139Arg polymorphism (rs2234922) leads to a 25% increase in enzyme activity. This study aimed to investigate whether mEH exon-3 (Tyr113His) and exon-4 (His139Arg) polymorphisms affect the response to platinum-based chemotherapy and survival rates of advanced non-small cell lung cancer patients. 
The 136 patient with the mean age of 56±9 (mean ± SD; range: 34-75) who had a histological diagnosis of primary non-small cell lung carcinoma (NSCLC) with stages III or IV, and who were treated with platinum-based chemotherapy were enrolled in this study. Exon-3 (Tyr113His) polymorphism and exon-4 (His139Arg) polymorphism are determined by real-time PCR method.
Of the patients who don't have etoposide in their treatment (Gemcitabine, docetaxel, vinorelbine or paclitaxel is used combined with platinum); those have exon-3 His113/His113 mutant genotype, have an increase in mortality rates (HR:6,45; P=0,012) and a decrease in survival times (Wild Type: 19 months, Heterozygous: 18 months, Mutant: 10 months), compared to those who have wild-type Tyr113/Tyr113 genotype.

Of the patients who are never smokers or former smokers; those expected to have moderate enzyme activity according to both two exon polymorphisms have higher death rates(HR:2,92; P=0,022) than those expected to have lower enzyme activity. 

Of the patients with etoposide in their treatment protocol; Patients with moderate enzyme activity expected due to both exon polymorphisms have a higher death rate (HR:3,09; P=0,016) compared to patients with low enzyme activity expected.