Akut myeloid lösemi tanısı ile takip edilen hastaların moleküler ve sitogenetik özelliklerinin prognoz üzerine etkisinin değerlendirilmesi
Evaluation of molecular and cytogenetic characteristics effects on prognosis in acute myeloi̇d leukemia patients
Yazar: BERKANT USOĞLU
Danışman: PROF. DR. OKTAY BİLGİR
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İzmir Bozyaka Eğt. ve Arş. Hast. / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: FISH = FISH ; Hasta takibi = Follow up studies ; Lösemi-miyeloid = Leukemia-myeloid ; Lösemi-miyeloid-akut = Leukemia-myeloid-acute ; Moleküler yapı = Molecular structure ; Prognoz = Prognosis ; Sitogenetik = Cytogenetics ; Sitogenetik analiz = Cytogenetic analysis

Özet:
Amaç: Akut lösemilerin nedeni erken hematopoetik öncül hücrelerde oluşan edinsel somatik gen mutasyonlarıdır. Sitogenetik anomalilerin ve gen mutasyonlarının prognoz ile doğrudan ilişkili olduğunun ortaya çıkması ile yeni tanı hastaların prognozunu öngördürücü aynı zamanda tedavi protokollerini belirleyen prognostik sınıflama sistemleri oluşturulmuştur. Tedavi kararının belirlenmesinde, sağkalım sürelerini öngörmede kullanılan prognostik sınıflamaların ve sınıflama
yapılabilmesi için gerekli olan sitogenetik- moleküler analizin ne kadar önemli olduğunu vurgulamak, aynı zamanda hastanemizde takipli AML hastalarının sitogenetik ve moleküler profilini çıkararak literatüre katkı sağlamak amacıyla bu tek merkezli retrospektif çalışma gerçekleştirilmiştir.Gereç-Yöntem: SBÜ Bozyaka Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hematoloji Kliniğinde 2009-2019 yılları arasında tanı konmuş bilgilerinde eksik olmayan 106 primer AML hastasının verileri retrospektif olarak tarandı. Tanı anındaki demografik verileri, hemogram-biyokimya değerleri, konvansiyonel sitogenetik, FİSH ve moleküler genetik sonuçları kaydedildi. Bu hastalardan 68'i ELN 2017 prognostik sınıflama sistemine göre iyi-orta-kötü olarak 3 gruba ayrıldı. Bu grupların genel sağkalım süresi (OS), hastalıksız sağkalım süresi (DFS), indüksiyon kemoterapisine verdikleri yanıt, relaps-refrakter olma durumları, relapsa kadar geçen süreleri incelendi. Bulgular: Çalışmaya dahil olan 106 AML hastasının tanı anındaki ortalama yaşı 57,7 (±16,2) olarak saptanmış olup 58'i (%54,7) erkek, 48'i (%45,3) kadınlardan oluşmaktaydı. Tüm hastaların medyan OS süresi 10,0 (±1,6) ay, hastalıksız sağkalım süresi 9,1 (±1,1) ay olarak saptandı. 60 yaş altı hastaların medyan OS süresi 14,3 (±3,2) ay, 60 yaş üzerinde (yaşlı) hastaların ortalama OS süresi 5,1 (±0,4) ay olarak saptanmıştır. İstatistiksel olarak yaş grupları ile medyan genel sağkalım süreleri arasında anlamlı ilişki bulunmuştur (p=0,003). Hastaların %59,7'sinin normal sitogenetikli olgulardan oluştuğu, sitogenetik anomalilerin
sağkalım süreleri incelendiğinde en uzun sağkalım süresine t(15;17) anomalisi mevcut olan hastaların sahip olduğu saptandı. Hastaların moleküler biyokimya profili incelendiğinde izole NPM1 mutasyonu mevcut olan grubun en uzun sağkalım süresine sahip olduğu saptandı (p=0,015). ELN 2017 prognostik sınıflama kriterlerine göre gruplandırılan 68 hastanın 22'si iyi grupta, 25'i orta grupta, 21'i kötü grupta yer alıp medyan OS süreleri sırasıyla 25,0 (±6,3)- 10,1 (±2,0)- 5,1 (±1,1) ay olarak saptanmıştır (p=0,001). İndüksiyon tedavilerine tam remisyon yanıtı gelişme oranları değerlendirildiğinde iyi-orta-kötü grubun sırasıyla %95,4- %72- %28,6 olarak bulunmuştur (p=0,001). Cox-regresyon analizi ile prognostik grupların (p=0,000, HR=3,3) ve yaşın (p=0,045, HR=1,8) sağkalım üzerine etkili olduğu verisine ulaşılmıştır. Tüm hastaların 1 yıllık genel sağkalımı %43,9, 5 yıllık genel sağkalımı %26,9 olarak saptanmıştır.Sonuç: Çalışmamızda sitogenetik ve moleküler profillerine göre sınıflandırdığımız hastalarda kötü prognostik gruptan iyi prognostik gruba gidildikçe genel sağkalım süresinin, hastalıksız sağkalım süresinin, relapsa kadar geçen sürenin ve indüksiyon kemoterapisine verilen tam yanıt oranının arttığını gösterdik. Cox-regresyon analizi ile yaş ve prognostik sınıflamanın dolaylı olarak da bu sınıflamanın yapıtaşını oluşturan sitogenetik ve moleküler profilin sağkalım üzerine etkili olduğunu gösterdik. Bu verileri çalışmamızın amacına ulaşmış olduğunu gösterme açısından anlamlı görmekteyiz.

Abstract:
Aim: Acute leukemia is caused by acquired somatic gene mutations in early hematopoietic precursor cells. The emergence of cytogenetic anomalies and gene mutations directly related to prognosis and prognostic classification systems have been established to predict prognosis of new diagnosis patients and to determine treatment protocols. Single-center study was carried out to emphasize the importance of the cytogenetic-molecular analysis of the prognostic classifications used to predict
the survival and determination of treatment decision; contribute to the literature by extracting the cytogenetic and molecular profile of the AML patients of our hospital. Material-Method: The data of 106 primary AML patients who were diagnosed in the hematology clinic of SBU Bozyaka Training and Research Hospital between the years 2009-2019 were retrospectively reviewed. Demographic data,
hemogram-biochemistry values, conventional cytogenetic, FISH and molecular genetic results were recorded. 68 of these patients were divided into 3 groups as favourable-intermediate-adverse according to ELN 2017 prognostic classification system. In this groups overall survival time (OS), disease-free survival time (DFS), response to induction chemotherapy, relapse-refractory status and time to relapse were analyzed. Results: The mean age of 106 AML patients who included in the study was 57,7 (± 16,2) at the time of diagnosis. 58 (54,7%) were male and 48 (45,3%) were female. The median OS duration of all patients was 10,0 (± 1,6) months and disease- free survival was 9,1 (±1,10) months. Median OS duration of patients under 60 years of age was 14,3 (± 3,2) months and median OS duration of patients over 60 years of age (elderly) was 5,1 (± 0,4) months. Statistically significant correlation was found between age groups and median overall survival time (p = 0.003). %59,7 of the patients consisted of cases with normal cytogenetics and the survival time of cytogenetic anomalies was found to have the longest survival period t (15; 17). When the molecular biochemistry profile of the patients were examined, it was found that the group with isolated NPM1 mutation had longest survival time (p=0,015). 68 patients grouped according to ELN 2017 prognostic classification criteria, 22 patients were in the favourable group, 25 patients were in the intermediate group, and 21patients were in the adverse group. Respectively median OS duration was 25,0 (±6,3) – 10,1 (± 2,0) - 5.1 (± 1.1) months (p=0,001). When the rates of development of complete remission response to induction therapies, it was found that 95.4% -72% -28.6% of the favourable-intermediate-adverse groups respectively (p = 0.001). Cox-regresion analysis revealed that age (p=0,045, HR=1,8) and prognostic groups (p=0,000, HR=3,3) were effective on survival. 1 year overall survival was %43,9 and 5 years overall survival was %26,9 in all patients. Conclusion: In study, we demonstrated that overall survival, disease free survival, complete remission rate and time to relaps increased from adverse group to the favourable group. Cox-regression analysis showed that age and prognostic groups were directly effective on survival and we find this data meaningful in terms ofshowing that the aim of our study has been achieved.