Kalsiyum modülatör etkili tiyenopiridin ve siklopentapiridin türevleri
Thienopyridine and cyclopentapyridine derivatives having calcium modulator effect
Yazar: MİYASE GÖZDE GÜNDÜZ
Danışman: PROF. DR. O. CİHAT ŞAFAK
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2012
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kimya = Chemistry
Dizin: Dihidropiridin = Dihydropyridine ; Kalsiyum kanal blokerleri = Calcium channel blockers ; Kalsiyum kanalları = Calcium channels ; Piridin = Pyridine ; Sentez = Synthesis ; Vazodilatör ajanlar = Vasodilator agents

Özet:
Gündüz, M. G. Kalsiyum modülatör etkili tiyenopiridin ve siklopentapiridin türevleri. Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Farmasötik Kimya Programı Doktora Tezi, Ankara, 2012. Bu çalışmada, alkil 2-metil-4-(2,3-disübstitüe fenil)-5-okso-4,5,6,7-tetrahidro-1H-siklopenta[b]-piridin-3-karboksilat (Bileşik 1-21) ve alkil 5-metil-7-(2,3-disübstitüe fenil)-2,3,4,7-tetrahidrotiyeno[3,2-b]piridin-6-karboksilat-1,1-dioksit (Bileşik 22-42) yapısına sahip kırk iki bileşiğin sentezi gerçekleştirilmiştir. Bileşikler, Hantzsch reaksiyonuna göre siklopentan-1,3-dion ya da tetrahidrotiyofen-3-on-1,1-dioksit, 2,3-disübstitüe benzaldehit, uygun asetoasetat bileşiği ve amonyum asetatın metanol içerisindeki reaksiyonuyla sentezlenmiştir. Bileşiklerin yapıları; IR, 1H-NMR, 13C-NMR, COSY, HETCOR, DEPT, X-ışınları analizi ve kütle spektroskopisi yöntemleriyle kanıtlanmış olup, eleman analizleri yardımıyla da bileşiklerin yapıları doğrulanmıştır. Bileşiklerin kalsiyum modülatör aktivite çalışmaları, nikardipin standart alınarak izole sıçan ileumu ve sıçan torasik aortunda gerçekleştirilmiştir. İzole sıçan ileumu üzerinde yapılan testlerde Bileşik 2, 7, 11, 12 ve 15'in nikardipinden etkili bulunduğu saptanmıştır. Sonuçlar, EC50 değerleri açısından incelendiğinde, Bileşik 7'in en düşük EC50 değerine sahip olduğu gözlenmiştir. Sıçan torasik aortu üzerinde yapılan testlerde ise, 2,3-diklorofenil ve 2,3-difluorofenil sübstitüentlerinin aktiviteyi olumlu etkilediği belirlenmiştir. Siklopentanon halkası taşıyan bileşiklerin, tetrahidrotiyofen-1,1-dioksit halkası taşıyan türevlere göre daha yüksek aktiviteye sahip olduğu gözlenmiştir. Elde edilen bulgular incelendiğinde, bileşiklerin vazodilatör etkilerinin yanında, ileumda yüksek spazmolitik aktiviteye sahip oldukları bulunmuştur.

Abstract:
In this study, the synthesis of forty two compounds, having alkyl 2-methyl-4-(2,3-disubstituted phenyl)-5-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]-pyridine-3-carboxylate (Compound 1-21) and alkyl 5-methyl-7-(2,3-disubstituted phenyl)-2,3,4,7-tetrahydrothieno[3,2-b]pyridine-6-carboxylate-1,1-dioxide structure (Compound 22-42) was realised. The compounds were synthesized by the reaction of cyclopentane-1,3-dione or tetrahydrothiophene-3-one-1,1-dioxide, 2,3-disubstituted benzaldehyde, appropriate acetoacetate compound and ammonium acetate in methanol according to the Hantzsch reaction. The structures of the compounds were proved by IR, 1H-NMR, 13C-NMR, COSY, HETCOR, DEPT, X-ray analysis and mass spectroscopy, the structures were verified by the help of elemental analysis. The calcium modulator activity studies of the compounds were performed on isolated rat ileum and rat thoracic aorta, by using nicardipine as a standart. It was determined that Compounds 2, 7, 11, 12 and 15 were found more active than nicardipine in the tests performed on isolated rat ileum. When the results are examined from the point of view of EC50 values, it was observed that Compound 7 had the lowest EC50 value. In the tests on rat thoracic aorta, it was determined that 2,3-dichlorophenyl and 2,3-difluorophenyl substituents enhanced the activity positively. It has been observed that the compounds carrying cyclopentanone rings have higher activity than the derivatives bearing tetrahydrothiophen-1,1-dioxide rings. When the obtained data were analysed, it was found that the compounds have high spasmolytic activity on ileum in addition to their vasodilator effect.