Prostat kanseri için naproksen türevi yeni sentetik ajanların geliştirilmesi
Development of naproxen derivatives as new synthetic agents for prostate cancer
Yazar: KAAN BİRGÜL
Danışman: PROF. DR. ŞÜKRİYE GÜNİZ KÜÇÜKGÜZEL ; DR. ÖZGÜR YILMAZ
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Amaç: Literatürde antikanser etkinliği bildirilen nonsteroidal antiinflamatuvar etkin madde olan (S)-Naproksen'den hareketle; moleküler modelleme programları kullanılarak prostat kanserine karşı antikanser aktivite gösterebilecek yeni bileşiklerin tasarım, sentez, yapı aydınlatma, in vitro, enzim inhibisyon çalışmaları ve aktif bileşiğin formülasyon çalışmalarının gerçekleştirilerek in vivo antikanser çalışmalarının yapılması amaçlanmaktadır.
Gereç ve yöntem: Metiyonin aminopeptidaz 2 enzimine karşı moleküler modelleme çalışmaları gerçekleştirilmiştir. (+)(S)-2-(6-metoksinaftalen-2-il)propanoik asit bileşiğinden hareketle (S)-1-[(6-metoksinaftalen-2-il)propanoil]-4-sübstitiüeariltiyosemikarbazitler [3a-d], (S)-5-[1-(6-metoksinaftalen-2-il)etil]-4-aril sübstitüe-4H-1,2,4-triazol-3-tiyoller [4a-c], (S)-4-arilsübstitüe-5-(1-(6-metoksinaftalen-2-il)etil)-3-((sübstitüebenzil)tiyo)-4H-1,2,4-triazol [5a-p] bileşikleri sentezlenmiş, yapıları çeşitli spektroskopik yöntemler ile kanıtlanmış, elementel analiz ve İTK çalışmaları ile saflıkları kontrol edilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin prostat kanserine karşı in vitro antikanser, apoptoz ve MetAP2 enzim inhibisyon çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Tüm bu çalışmalar sonucunda prostat kanserine karşı antikanser aktivite gösteren bileşiğin, hedefe yönelik peptit bağlanması ile nanojel formülasyonu geliştirilmiş, in vivo antikanser aktivite çalışması gerçekleştirilmiştir.
Bulgular: Sentezlenen bileşiklerin prostat kanseri hücre hatlarına karşı in vitro antikanser ve apoptoz etkinliği incelenmiş, en yüksek antikanser etkinliği bulunan bileşik 5n'nin, MetAP2 enzimini doza bağlı inhibe ettiği gözlenmiştir. Bileşiğin, prostat kanseri oluşturulmuş nude farelerde kanserli dokunun ilerlemesini durdurduğu gözlenmiştir.
Sonuç: MetAP2 e karşı moleküler modelleme çalışmaları sonucunda sentezlenmesi önerilen bileşiklerden biri olan bileşik 5n'in, in vitro ve in vivo  antikanser aktivitesi tespit edilmiştir. Bileşiğin MetAP2 enzimini inhibe etmesi ve in vivo farmakodinamik çalışmalara göre kan değerlerindeki pozitif değişiklikler, potansiyel bir antikanser bileşiği olabileceğini göstermektedir.

Anahtar Kelimeler: Naproksen, prostat kanseri, tiyosemikarbazit, 1,2,4-triazol-tiyoeter, Metiyonin aminopeptidaz 2

Abstract:
Objective: It was aimed to design, synthesis, structure elucidation, in vitro, enzyme inhibition studies of new compounds based on (S)-Naproxen, a nonsteroidal anti-inflammatory drug that anticancer activity was reported in the literature, that considered may show anticancer activity against prostate cancer using molecular modeling programs and carry out in vivo anticancer studies by formulating the active compound.
Material and methods: Molecular modeling studies were performed against MetAP2. Beginning from (+)(S)-2-(6-methoxynapthalen-2-yl)propanoic acid, (S)-1-[(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyl]-4-substituted arylthiosemicarbazides [3a-d], (S)-5-[1-(6-methoxynaphthalen-2-yl)ethyl]-4-arylsubstituted-4H-1,2,4-triazole-3-thiol [4a-c], (S)-4-arylsubstituted-5-(1-(6-methoxynaphthalen-2-yl)ethyl)-3-((substitutedbenzyl)thio)-4H-1,2,4-triazole [5a-p] compounds were synthesized; their structures were determined by various spectroscopic methods. Compounds purities were checked by elemental analysis and TLC studies. Apoptosis, in vitro anticancer studies against prostate cancer and MetAP2 enzyme inhibition studies were performed. As result, a nanogel formulation was developed with specific peptide binding to the active compound, in vivo anticancer activity study was conducted.
Results: The in vitro anticancer and apoptosis activity of the synthesized compounds against prostate cancer cell lines was investigated, and it was observed that compound 5n has highest anticancer activity, which inhibits MetAP2 enzyme. The compound has been observed to inhibit cancer cell progression in nude mice with prostate cancer.
Conclusion: In vitro and in vivo anticancer activity of compound 5n, which is recommended to be synthesized as result of molecular modeling studies against MetAP2, was determined. The compound's inhibition of the MetAP2 enzyme and positive changes in blood values according to in vivo pharmacodynamic studies, exhibit it may be a potential anticancer compound.

Key words: Naproxen, prostate cancer, thiosemicarbazide, 1,2,4-triazole-thioether, Methionine aminopeptidase-II