Farklı evre kronik hepatit B'li tedavi alan ve almayan hastaların birinci yıl ve uzun dönem genel sağlık durumu ve diğer sonuçlarının değerlendirilmesi: retrospektif, gözlemsel, analitik bir çalışma
Evaluation of one-year and long-term general health status and other outcomes in patients with and without treatment for chronic hepatitis B of different stages: A retrospective, observational, analytical study
Yazar: DUYGU KORKUT AKYÜREK
Danışman: PROF. SERAP YAVUZ
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji = Infectious Diseases and Clinical Microbiology

Özet:
Amaç: Bu çalışmada, hastalığın farklı evrelerinde, tedavi alan ve almayan ve en az 1 yıl izlenmiş kronik hepatit B hastalarında; virolojik durum, karaciğer fonksiyonları, başta lipid ve böbrek fonksiyonları olmak üzere diğer karaciğer dışı organ fonksiyonları ve eşlik eden diğer hastalıklar açısından fark olup olmadığının belirlenmesi amaçlandı.
Gereç ve yöntemler: İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Polikliniği'ne; 2000 yılının Ocak ayından, 2023 yılının Aralık ayına kadar başvurmuş ve en az 6 ay boyunca HBsAg pozitif saptanarak kronik hepatit B tanısı konmuş 18 yaş ve üzeri hastalar; tek merkezli, retrospektif, gözlemsel, analitik bir kesitsel çalışma kapsamına alınmıştır. Bu kişilerin demografik, laboratuvar ve klinik bilgileri geriye dönük olarak incelendi. Tanı anında, takibinin 12. ayında ve son poliklinik başvurusundaki parametreleri değerlendirildi. İstatistiksel analizlerde Student T, Mann-Whitney U, X2, McNemar, Friedman ve Wilcoxon testleri, yineleyen ölçümler varyans analizi ve çok değişkenli lojistik regresyon analizi kullanıldı. 
Bulgular: Çalışmaya toplam 186 kronik hepatit B'li olgu dahil edildi. Olguların %53'ü erkek, yaş ortancası 46 (22-76), takip süresi ortancası 7 yıl olup, %58'inde başka bir komorbidite yoktu. %54'ü ilkokul mezunuydu, olası bulaşma yolu olarak horizontal (%58), vertikal (%30), cinsel (%41) ve perkütan/parenteral (%48) yolların halen önemli olduğu görüldü. Olguların 28'i (%15) HBeAg pozitif, 149'u (%80) HBeAg negatifti, %61'i antiviral tedavi altındayken, %39'u tedavisiz izlenmekteydi. HBeAg negatif olup, tüm izlemi boyunca aynı antiviral tedavi rejimi altında izlenen dördüncü fazdaki 47 olgu, tedavi almadan izlenen üçüncü fazdaki 47 olguyla karşılaştırıldı. Tedavi alanlarda erkek cinsiyet ve ev içi temaslılarda HBV pozitifliği oranları daha yüksek, parenteral/perkutan bulaşma olasılığı daha düşük, başlangıçta, 1.yılda ve güncel HDL değerleri daha düşüktü (p değerleri sırasıyla 0.013, 0.048, 0.013, 0.019, 0.02, 0.027 ve 0.047). Batının USG ile incelenmesinde 1. yılda ve güncel olarak yeni hepatosteatoz gelişimi veya var olan hepatosteatozun derecesinde artma riski, tedavi alanlarda, almayanlardan belirgin olarak daha yüksekti (sırasıyla p= 0.030 ve 0.014).  Başvurudaki serum HBV DNA seviyesi 20.000 IU/ml'nin ve güncel serum LDL seviyesi 100 mg/dl'nin üzerinde olanlar ile kronik hepatit B nedeniyle nükleozid revers transkriptaz inhibitörü (NRTI) kullananlarda yeni veya ilerleyen hepatostetoz belirgin olarak daha sık gözlendi (p değerleri sırasıyla 0.015, 0.035, 0.014). Çok değişkenli lojistik regresyon analizinde, hepatosteatoz gelişimine etki eden bağımsız tek risk faktörünün NRTI tedavisi kullanımı olduğu görüldü (p=0.032). Tedavi alan dördüncü fazdaki olgularda; hem başvuruda, hem 1. yılda, hem de güncel serum kreatinin değerleri, üçüncü fazdaki tedavisiz hasta grubundan belirgin olarak daha yüksek bulundu (p=0.002). Serum kreatinin değerleri artmakla birlikte, zaman içinde artış oranları tedavi alan ve almayan gruplar arasında farklı değildi (p=0.051). İzlem boyunca tedavi alan ve almayan hastalar arasında   GFR değerlerinde ve kan fosfor düzeylerinde değişim saptanmadı, ancak izlem sonunda yeni proteinüri gelişme oranı tedavi alan grupta daha fazlaydı (p=0.016). 
Toplam 186 olgunun 13'ünde (%6.9) izlem sürecinde HBsAg seroklirensi gelişti. HBsAg seroklirensi gelişen olgularda, gelişmeyenlere göre başlangıç karaciğer biyopsisinde belirlenen Histolojik Aktivite İndeksi (HAİ) skoru daha yüksek (7.28 ± 3.63'e karşılık 4.68 ± 2.33, p=0.058), statin kullanımı daha sıktı (%16.6'ya karşılık %3.4, p=0.100), ancak aradaki fark istatistiksel olarak anlamlılığa ulaşamadı. Seroklirens gelişen grupta iskemik kalp hastalığı ve antitrombotik ajan kullanımı oranlarıysa klirens gelişmeyenlerden istatistiksel olarak anlamlı şekilde (sırasıyla p=0.018 ve 0.041) daha yüksekti. 

Sonuç: Ülkemizde KHB hastalarının genellikle eğitim seviyesi düşük, orta yaşlı erkeklerden oluştuğu ve bu hastaların büyük oranda HBeAg'nin negatifleştiği 3. veya 4. fazda bulunduğu görüldü. Ülkemizde KHB'li hastalarda halen esas bulaşma yolunun horizontal/vertikal olması ve perkütan/parenteral bulaşma riskinin devam etmesi, infeksiyonun önlenmesinde aşılama ve güvenli transfüzyon gibi önlemlerin artırılmasına ve daha iyi hale getirilmesine olan ihtiyacı işaret etmektedir. Dördüncü evredeki KHB hastalarında HDL değerlerinin tedaviden bağımsız olarak hep daha düşük olması dikkat çekicidir, bu durumun klinik sonuçları hakkında ek çalışmalar gereklidir. Nükleozid RT inhibitörleriyle tedavi alan KHB'li hastalarda, bu ajanların yol açtığı mitokondriyel toksisitenin bir sonucu olarak hepatosteatoz gelişme riskinin olabileceği görüldü, dolayısyla bu antiviralleri kullanan KHB'li hastalar hepatosteatoz gelişimi açısından da yakından izlenmelidir. KHB'li hastalarda tenofovir dahil NRTI kullanımı nefrotoksisite açısından genel olarak güvenli olmakla birlikte, bu hastalar proteinüri gibi tübülopati ve böbrek hasarının erken bulguları açısından değerlendirilmelidir. HBsAg seroklirensinde ASA'nın ve statinlerin rolü konusunda ek çalışmalar gereklidir.

Abstract:
Objective: In this study, chronic hepatitis B virus (HBV) patients at different stages of the disease who received or did not receive treatment and were followed for at least 1 year were included. We aimed to determine whether there were differences in terms of virological status, liver function, other nonhepatic organ functions, especially lipid and kidney functions, and other accompanying diseases.
Materials and methods: Patients who were admitted to the Istanbul University, Istanbul Faculty of Medicine, Infectious Diseases and Clinical Microbiology Outpatient Department,   aged 18 years and older and  who were diagnosed with chronic HBV infection by being HBsAg positive for at least 6 months between January 2000 and December 2023 were included in a single-center, retrospective, observational, analytical cross-sectional study. The demographic, laboratory and clinical information of these people were examined retrospectively. The parameters were evaluated at the time of diagnosis, at the 12th month of follow-up, and at the last outpatient clinic visit. Student's t tests, Mann‒Whitney U tests, X2 tests, McNemar tests, Friedman and Wilcoxon tests, repeated measures variance analysis  and multivariate logistic regression analysis were used for the statistical analyses.
Results: A total of 186 chronic hepatitis B patients were included in the study. Fifty-three percent of the patients were male, the median age was 46 (22-76), the median follow-up period was 7 years, and 58% had no other comorbidities. Fifty-four percent were primary school graduates. The horizontal (58%), vertical (30%), sexual (41%) and percutaneous/parenteral (48%) routes were still important as possible transmission routes. Twenty-eight (15%) of the patients were HBeAg positive, 149 (80%) were HBeAg negative, 61% were receiving antiviral treatment, and 39% were being monitored without treatment. The 47 patients in the fourth phase who were HBeAg negative and were followed under the same antiviral treatment regimen throughout the follow-up were compared with the 47 patients in the third phase who were followed without treatment. The rate of HBV sero positivity  among the household contacts and male gender were greater, the probability of parenteral/percutaneous transmission was lower, and baseline, 1-year and current HDL values were lower in patients who were on treatment for CHB than patients who were not on  treatment for CHB (p values 0.048, 0.013, , 0.013, 0.019, 0.02, 0.027 and 0.047, respectively). In abdominal USG examination, the risk of developing new hepatosteatosis or increasing the degree of existing hepatosteatosis at 1 year and currently was significantly greater in those who received treatment than in those who did not (p = 0.030 and 0.014, respectively). New or progressive hepatostetosis was observed significantly more frequently in those whose serum HBV DNA level on admission was greater than 20,000 IU/ml and whose current serum LDL level was greater than 100 mg/dl and in those who were on nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) due to chronic HBV infection (p values of 0.015, 0.035, and 0.014, respectively). According to multivariate logistic regression analysis, the only independent risk factor affecting the development of hepatosteatosis was the use of NRTI therapy (p = 0.032). In patients in the fourth phase receiving treatment, both on admission, at 1 year, and at the final visit were significantly greater than those in the untreated patient group in the third phase (p=0.002). Although the serum creatinine values increased, the rate of increase over time did not differ between the groups receiving and not receiving treatment (p = 0.051). There was no change in the GFR or blood phosphorus level between patients who received treatment and those who did not receive treatment during the follow-up, but the rate of new proteinuria development at the end of the follow-up was greater in the group that received treatment (p = 0.016). HBsAg seroclearance developed in 13 of 186 patients (6.9%) during the follow-up period. In patients who developed HBsAg seroclearance, the HAI determined at the initial liver biopsy was greater (7.28 ± 3.63 vs. 4.68 ± 2.33, p=0.058), and statin use was more frequent (16.6% vs. 3.4%, p=0.100); however, the difference did not reach statistical significance. The rates of ischemic heart disease and antithrombotic agent use in the group that developed seroclearance were significantly greater than those in the group that did not develop clearance (p=0.018 and 0.041, respectively).
Conclusion: CHB patients generally consist of middle-aged men with low education levels in our country, and these patients are mostly in the 3rd or 4th phase of their infection, where HBeAg becomes negative. The fact that the main route of transmission in patients with CHB is still horizontal/vertical and that the risk of percutaneous/parenteral transmission still  present in our country indicates that  improvement of measures such as vaccination and safe transfusion to prevent HBV infection are required. It is noteworthy that HDL levels are always lower in patients with CHB in the fourth stage, regardless of treatment, and additional studies on the clinical consequences of this condition are needed. Patients with CHB receiving treatment with nucleoside RT inhibitors may be at risk of developing hepatosteatosis as a result of the mitochondrial toxicity caused by these agents; therefore, patients with CHB receiving these antivirals should be closely monitored for the development of hepatosteatosis. Although the use of NRTIs, including tenofovir, in patients with CHB is generally safe in terms of nephrotoxicity, these patients should be evaluated for early signs of tubulopathy and kidney damage, such as proteinuria. Additional studies are required about the the role of ASA and statins in the seroclearence of HBsAg.