Hidrofilik polimerlerle hazırlanan kontrollü salım sistemleri üzerinde çalışmalar /
Yazar: CAN DOKAK
Danışman: PROF. FÜSUN ACARTÜRK
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü
Derece: Yüksek Lisans, 2007
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Venlafaksin Hidroklorür (HCl), majör depresif bozukluğuntedavisinde etkili bir bileşiktir. Yan etki profili ilaç piyasasındaki diğerantidepresanlar ile kıyaslandığında daha iyidir. Depresyon tedavi süresi vemaliyeti düşünülecek olursa venlafaksinin kontrollü salım yapanpreparatının geliştirilmesi avantajlıdır.Çalışmamızın amacı venlafaksinin kontrollü salım yapanjenerik ilaç formülasyonunun geliştirilmesidir. Bu amaçla doğal ve sentetikpolimerler kullanılmış, kontrollü salım yapan matris tipi tabletformülasyonları geliştirilmiş ve venlafaksinin salımında değişik polimerlerinetkisi incelenmiştir.Çalışmamızda farklı üretici firmalardan temin edilenMethocel (Methocel E10M CR, K15M, K15M CR, K100M ve K100M CR),Metolose (Metolose 90SH-100 SR, 90SH-4000 SR, 90SH-15000 SR ve90SH-100000 SR) polimerleri, ksantan zamkı (Xantural 75), karagen(Gelcarin GP-812 NF) ve polivinilasetat/polivinilpirolidon (Kollidon SR)kullanılmıştır.Kullanılan polimerlerin akış özellikleri incelenmiş ve tümününpsödoplastik akış gösterdikleri bulunmuştur. Tabletler doğrudan basımyöntemine göre basılmışlardır. Formülasyonlarda venlafaksin:polimeroranı değiştirilerek polimer konsantrasyonunun salım üzerindeki etkisiaraştırılmıştır. İn vitro çözünme çalışmaları distile suda, USP 26'dageciktirilmiş salım yapan preparatlar için verilmiş ortamda ve pH 6.8 fosfattamponunda, döner sepet yöntemine göre yapılmıştır.Yapılan çözünme çalışmalarında, orijinal preparat olanEfexor® XR'a ve jenerik formülasyona göre kıyaslama benzerlik testi (f2)kullanılarak yapılmıştır.Methocel ve Metolose polimerlerinin aynı oranlarını (1:2etkin madde:polimer) içeren tablet formülasyonları kıyaslandığındaMethocel polimerlerini içeren tabletlerin orijinal preparata daha yakın salımprofili sağladıkları bulunmuştur. Diğer taraftan Metolose polimerlerininkullanıldığı tabletlerde, polimer viskozitesinin artmasıyla salımın azaldığıgörülmüştür. Ayrıca tablet formülasyonlarında polimer konsantrasyonuarttıkça salımın azaldığı bulunmuştur.Yapılan çözünme çalışmaları sonucunda karagen içerenformülasyonların istenilen salım profilini sağladıkları görülmüştür. Fakattablet renginin kahverengi olması sebebiyle sonuç formülasyon olarakkullanılmamışlardır.Ksantan zamkı içeren formülasyonlar istenilen salım profilinisağlayamamışlardır.Kollidon® SR'nin tek başına kullanıldığı tabletformülasyonları istenilen salımı gerçekleştirememişlerdir. Diğer taraftan,Kollidon® SR'nin Methocel K15M CR ile birlikte kullanıldığıformülasyonların istenilen salımı gerçekleştirdiği görülmüştür.Methocel ve Metolose polimerlerini içeren tabletlerin pH 6.8fosfat tamponunda gerçekleştirilen şişme deneyleri sonucunda, Methocelpolimerlerinden yüksek viskoziteye sahip polimerleri içeren tabletlerin,benzer viskoziteye sahip Metolose polimerlerini içeren tabletlerden dahafazla şiştikleri bulunmuştur. Ayrıca sonuç formülasyon olarak seçilen tabletformülasyonunun (E4) en yüksek şişme oranına sahip olduğubulunmuştur.Methocel K15M CR ile Kollidon® SR polimerinin birliktekullanıldığı formülasyonlarının (E4 ve E13) şişme davranışlarının ortampH'sından etkilendiği bulunmuştur.Hazırlanan tüm formülasyonların Peppas eşitliği kullanılaraksalım davranışları incelendiğinde ise, etkin madde salımında venlafaksininmatris dışına difüzlenmesinin ve polimerin gevşemesinin etkili olduğubulunmuştur.Sonuç olarak, HPMC (Methocel K15M CR) ile Kollidon® SRpolimerinin birlikte kullanıldığı E4 sonuç formülasyonunun orijinal preparatolan Efexor® XR'a ve jenerik formülasyona en yakın salım profilinisağladığı bulunmuştur.

Abstract:
Venlafaxine HCl is an effective agent in the treatment ofmajor depressive disorder. Its adverse effect profile is better whencompared with the currently available antidepressant agents. When weconsider length of treatment and the cost effectiveness of treatments fordepression, it would be advantageous to develop a controlled-release formof venlafaxine.The aim of this study was to develop a controlled-releasegeneric formulation of venlafaxine. For this purpose, natural and synthetictypes of polymers were used to prepare matrix-based controlled-releasetablet formulations. The effect of the different types of polymers on therelease of venlafaxine was investigated.In this study, the polymers Methocel (Methocel E10M CR,K15M, K15M CR, K100M ve K100M CR), Metolose (Metolose 90SH-100SR, 90SH-4000 SR, 90SH-15000 SR and 90SH-100000 SR), xanthangum (Xantural 75), carrageenan (Gelcarin GP-812 NF) and polyvinylacetate/povidone (Kollidon SR), which were obtained from varioussuppliers were used.The rheological properties of the polymers were investigatedand it was found that all of the polymers showed pseudoplastic flowbehavior. Tablets were prepared by direct compression method. The ratiosof venlafaxine:polymer were varied in order to investigate the effect ofpolymer concentration on release. In vitro dissolution studies wereperformed using the rotating basket method in distilled water, in a mediumwhich was defined in USP for delayed release formulations and in a pH6.8 phosphate buffer.The results of the dissolution profiles of the tablets werecompared with the original (Efexor® XR) and generic formulations usingthe f2 similarity test. It was found that formulations which were preparedwith polyvinyl acetate/povidone based Kollidon SR and Methocel K15MCR, were able to produce the desired release profile.When we compared the tablet formulations which containedMethocel and Metolose polymers in the same ratio (1:2), tablets containingMethocel polymers showed a similar release profile to that of the originalproduct. In the case of tablets containing Metolose polymers, the increasein viscosity of the polymers resulted in a decrease in the release of activeingredient from the tablets. It was also found that as the concentration ofthe polymer in tablets increased, the release of the active ingredient fromthe tablets decreased.It was found that formulations which contained carrageenanproduced the desired release profile. But due to the brown colour of thetablets, they were not chosen for the final formulation.Formulations with xanthan gum were not able to produce thedesired release profile.It was found that tablets containing Kollidon® SR alone werenot able to produce the desired release profile. On the other hand,formulations which were prepared with both Methocel K15M CR andKollidon® SR showed the desired release profile.Swelling studies of the tablets which contained Methocel andMetolose polymers were carried out in pH 6.8 phosphate buffer and it wasfound that the swelling ratio of the tablets containing high viscosity gradesof Methocel polymers was more than that of the Metolose polymers. Thefinal formulation also had the highest swelling ratio.It was found that tablet formulations containing bothMethocel K15M CR and Kollidon SR (E4 and E13) showed pH-dependentswelling behavior.The kinetic assessment of release data showed that the bestfit kinetics was Q t .The release behaviors of the tablet formulations were alsoevaluated based on the Peppas equation. The release of the activeingredient occured through diffusion pathway and relaxation of thepolymer.It was concluded that the final formulation, which containedboth HPMC (Methocel K15M CR) and Kollidon® SR polymers, showed asimilar release profile when compared with the original product and thegeneric formulation.