Hidroksiklorakin'in P-glikoprotein substratı talinololün farmakokinetiğine etkisi
The effect of hydroxychloroquine on the pharmacokinetics of the P-glycoprotein substrate talinolol
Yazar: MHD SAEED SAKBANI
Danışman: DOÇ. DR. ZELİHA PALA KARA
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Farmakokinetik = Pharmacokinetics ; Glikoproteinler = Glycoproteins ; Hidroksiklorokin = Hydroxychloroquine ; Nöroinflamatuar hastalıklar = Neuroinflammatory diseases ; Talinolol = Talinolol ; İlaç etkileşimleri = Drug interactions ; İnflamasyon = Inflammation

Özet:
Hidroksiklorokin (HCQ) kronik inflamatuar hastalıkların tedavisinde yaygın olarak kullanılan antimalaryal bir ilaçken Covid-19 pandemisinde viral klirenste artma ve azalmış hastalık progresyonu nedeni ile tedavi şemasına dahil edildikten sonra, yan etki ve potansiyel ilaç-ilaç etkileşmelerinden dolayı tedaviden çıkartılmıştır. P-glikoprotein (P-gp), vücudun çeşitli dokularında eksprese olarak ilaçların farmakokinetiğinde ve ilaç-ilaç etkileşmelerinde önemli rol oynayan bir efluks proteinidir. Bu çalışmada, tek doz ve tekrarlanan dozda uygulanan HCQ'nin eş zamanlı uygulanan P-gp substratı talinololün farmakokinetiğine etkilerinin  Wistar albino sıçanlarda incelenmesi amaçlanmıştır. Tek doz çalışmasında, HCQ (25 mg/kg) ve talinolol (20mg/kg), tekrarlı uygulamada ise, 7 gün süre ile HCQ (25 mg/kg) uygulamasını takiben 8. günde tek doz talinolol (20 mg/kg) oral olarak sıçanlara uygulanmıştır (her grup için n=5). 0.5, 1.,2.,4. ve 5. saatlerde kan örneği alınmış ve talinololün plazma düzeyleri HPLC yöntemi ile tayin edilmiştir. Tekrarlı doz uygulama sonrası karaciğer P-gp protein düzeyleri Western blot ile tayin edilmiştir. HCQ'nin tek doz uygulaması talinololün Cmaks (0,16±0,09µg/ml vs 0,23±0,1µg/ml; p=0,3095) ve AUCtotal (0,54±0,18µg*sa/ml vs 0,74±0,19µg*sa/ml; p=0,1905) değerlerini 1,4 kat artırırken, 7 günlük uygulama Cmaks (0,22±0,04µg/ml vs 0,19±0,06µg/ml; p=0,8413) ve AUCtotal (0,62±0,11 µg*sa/ml vs 0,53±0,12 µg*sa/ml; p=0,3095) değerlerinde azalmaya neden olmuştur. Tekrarlı doz HCQ uygulaması karaciğer P-gp protein düzeylerini azaltmıştır. Tek doz ve tekrarlı doz HCQ çalışmasında elde ettiğimiz farklı sonuçların, HCQ'nin diğer intestinal alım taşıyıcılarının inhibisyonu veya P-gp inhibisyonu sonucu meydana gelen başka taşıyıcıların upregülasyonuna bağlı olabileceği düşünülmektedir.

Abstract:
Hydroxychloroquine (HCQ) is an antimalarial drug used in the treatment of chronic inflammatory diseases and was included in the treatment protocol of Covid-19 for a period of time and was then withdrawn due to side effects and potential drug-drug interactions. P-glycoprotein (P-gp) is an efflux protein that plays an important role in the pharmacokinetics of drugs and drug-drug interactions as it is highly expressed in various tissues. In this study, we investigated the effects of single-dose and repeated-dose HCQ administration on the pharmacokinetics of Talinolol in Wistar Albino rats. In single-dose group, HCQ (25 mg/kg) and Talinolol (20mg/kg) were administered, in repeated-dose group, HCQ (25 mg/kg) was administered for 7 days and was administered with Talinolol (20mg/kg) on the 8th day. Blood samples were taken at 0.5, 1, 2, 4 and 5. hours and plasma levels of Talinolol were determined with validated HPLC method. Repeated-dose liver P-gp protein levels were determined by Western blot. Cmax and area under the curve (AUCtotal) were evaluated. A single dose of HCQ increased the Cmax (0.16±0.09µg/ml vs 0.23±0.1µg/ml;p=0.3095) and AUCtotal (0.54±0.18µg*h/ml vs 0.74±0.19µg*h/ml;p=0.1905) of Talinolol 1.4 times, whereas repeated administration resulted in a decrease in Cmax (0.22±0.04µg/ml vs 0.19±0.06µg/ ml;p=0.8413) and AUCtotal (0.62±0.11µg*h/ml vs 0.53±0.12µg*h/ml;p=0.3095). Repeated administration of HCQ decreased liver P-gp protein levels. It is thought that the different results we obtained from single-dose and repeated-dose HCQ study may be due to the inhibition of other intestinal uptake transporters by HCQ or the upregulation of other transporters resulting from the inhibition of P-gp.