Bazı naftil sübstitüe benzimidazol türevi bileşiklerin sentezi veantimikrobiyal etkilerinin belirlenmesi
Synthesis and investigation of antimicrobial activities of some naphtylsubstituted benzimidazole derivates
Yazar: AHMET YÜKSEL
Danışman: PROF. DR. ÖZTEKİN ALGÜL
Mersin Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2019
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Günümüzde aşırı ve gereksiz kullanımlarına bağlı olarak antimikrobiyal ilaçlara karşı artan direnç geliştiği görülmektedir. Bakteri ve fungusların antibiyotiklere ve antifungal ilaçlara karşı ortaya çıkardıkları direnç önümüzdeki dönemlerde ciddi bir tehdit haline gelebilecektir. Bu gelişmeler, farklı etki mekanizmalarına sahip yeni antimikrobiyal ilaçların geliştirilmesini zorunlu kılmaktadır. Bu çalışmalarda en önemli nokta farklı etki mekanizmalarına sahip yeni ilaç adayı moleküllerin ortaya konulmasıdır. Organizmaların ilaçlara karşı oluşturduğu direnç gelişiminin sona ermeyeceği gibi, yeni aktif bileşiklerin tasarlanması ve geliştirilmesi medisinal kimyacılar için bitmesi mümkün olmayan bir çalışma alanıdır. Bu yaklaşımla, tedavide kullanılan ve literatürde yer alan antimikrobiyal aktiviteye sahip bileşiklerin yapı-etki ilişkileri (YEİ) değerlendirilerek yeni bir bileşik grubunun geliştirilmesi bu tez çalışmasının temel amacını oluşturmaktadır.
Literatür çalışmalarında dikkat çeken yapılar arasında, uzun bir dönem medisinal kimyanın ilgi gösterdiği yapılar arasında benzimidazol halka sistemi de bulunmaktadır. Benzimidazol halkalarının DNA bazlarından pürin bazının izosteri olmaları sonucu antimetabolit etki göstermeleri bu ilginin temel nedenidir. Bunun yanı sıra triptofan aminoasitinin, insan kırmızı kan hücresinin oluşumunda elzem olan siyanokobalamin'in yapısının ve pek çok nörolojik olayda rol alan seratonin nörotransmitterinin yapısının benzimidazol halkasının biyoizosteri olması, bu halkanın önemini göstermektedir. Ayrıca benzimidazol halkası taşıyan bazı yapıların (astemizol, mebendazol, enviroksim ve benomil gibi) bakteri gelişimini engellediği de literatürde kayıtlıdır. Çalışmamızda, naftil sübstitüe benzimidazol yapılarına geçilmesinin nedeni ise, bakteri ve fungus hücre zarından geçebilecek lipofiliteye sahip moleküllere ulaşılma hedefidir. Bununla beraber, farklı yapıdaki benzimidazoller üzerinde çok sayıda antimikrobiyal aktivite çalışmaları olmasına rağmen naftil sübstitüe benzimidazoller ile ilgili verilerin literatürde az rastlanması bu çalışmanın yapılmasının diğer bir amacını oluşturmaktadır.
Bu çalışmada, naftalen taşıyan benzimidazol türevi bileşiklerden; 2-(naftalen-2-il)-1H-benzo[d]imidazol (Bileşik No 8), 2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)naftalen-1-ol (Bileşik No 9), 2-(5-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)naftalen-1-ol (Bileşik No 10), 2-(5-kloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)naftalen-1-ol (Bileşik No 11), 2-(5,6-dikloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)naftalen-1-ol (Bileşik No 12), 2-(naftalen-2-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol (Bileşik No 13), 2-(naftalen-1-il)-1H-benzo[d]imidazol (Bileşik No 17), 1-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)naftalen-2-ol (Bileşik No 18), 2-(naftalen-1-il metil)-1H-benzo[d]imidazol (Bileşik No 19) bileşikleri PPA yöntemiyle tek basamakta sentezlenmiştir. Sentezlenen bileşikler kristallendirildikten sonra saflığı İTK, erime noktası ile belirlenmiş olup, FT-IR, 1H-NMR ve 13C-NMR spektrumları ile yapıları aydınlatılmıştır.
Bu çalışmada, toplam 9 adet naftil substitüe benzimidazol ana yapısı taşıyan bileşiklerin sentezi ve modifiye edilmiş mikrodilüsyon test metodu ile in vitro antimikrobiyal aktivite çalışmaları yapılmıştır. Bileşiklerin in vitro antimikrobial aktiviteleri, çeşitli Gram-pozitif, Gram-negatif bakteriler ile Candida türü mantarlara karşı minimum inhibisyon konsantrasyonları (MİK) ile belirlenmiştir. Staphylococcus aureus ve Pseudomonas aeuroginosa'ya karşı en yüksek inhibitor aktiviteyi gösteren bileşik 11'dur. Bileşik 10'da Candida türlerine ve Gram pozitif bakterilere karşı yüksek aktivite göstermektedir.

Anahtar Kelimeler: Antimikrobiyal aktivite, direnç, naftil sübstitüe benzimidazol, yapı-aktivite ilişkileri.
Danışman: Prof. Dr. Öztekin ALGÜL, Mersin Üniversitesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, Mersin.

Abstract:
Nowadays, the excessive and unessential usage of antimicrobial drugs has caused an increase in resistance against them. The resistance of bacteria and fungi against antibiotics and antifungals may become a serious threat in the future. Due to this, new antimicrobial drug molecules with different mechanisms of action have been required. Unless the development of resistance of these organisms will not end, the design and discovery of new active compounds will remain an endless study field for medicinal chemists. With this approach, the main purpose of this thesis is to synthesize a new group of compounds by evaluating the structure-activity relationship of the molecules not only used in the treatment, but also existed in literature.
The benzimidazole ring system is one of the most attractive structures on which have been studied for a long time by medicinal chemists due to the fact that they are isosters of purine bases and feature antimetabolite affect. Furthermore, the importance of this ring is the fact that the structure of tryptophan amino acid, cyanocobalamine which is responsible for the formation of human red blood cell, and serotonin neurotransmitter involved in many neurological events are the bioisosters of the benzimidazole ring. It is also reported in the literature that some structures bearing benzimidazole ring system such as astemizole, mebendazole, enviroxime, and benomyl inhibit the bacteria growth. In our study, the reason for the selection of naphthyl substituted benzimidazole compounds is that naphthyl group imparts lipophilicity to the molecules which help to pass through bacteria and fungi cell membranes. Also, there is little information about naphthyl substituted benimidazoles in the literature while there are many antimicrobial activity studies on different benzimidazole structures. This is another factor that affects us to choose this topic.
In this study, the naphthyl substituted benzimidazole derivatives, 2-(naftalen-2-il)-1H-benzo[d]imidazol (Bileşik No 7), 2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)naftalen-1-ol (Compound No 8),2-(5-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)naftalen-1-ol (Compound No 9), 2-(5-kloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)naftalen-1-ol (Compound No 10), 2-(5,6-dikloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)naftalen-1-ol (Compound No 11), 2-(naftalen-2-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol (Compound No 12), 2-(naftalen-1-il)-1H-benzo[d]imidazol (Compound No 16), 1-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)naftalen-2-ol (Compound No 17), 2-(naftalen-1-il metil)-1H-benzo[d]imidazol (Compound No 18), were synthesized by PPA method in a single step. The purity of the synthesized compounds was checked by means of TLC and melting point after purifying them with crystallization. The structures of compounds were characterized by FT-IR, 1H-NMR and 13C-NMR analysis.
In this thesis, totally 9 naphthyl substituted benzimidazole compounds were synthesized and their in vitro antimicrobial activity studies were carried out by using modified microdilution test method. The in vitro antimicrobial activities were determined by minimum inhibition concentrations against Gram-positive, Gram-negative and Candida fungi. Compound 10 shows the highest inhibition activity against Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa. Compound 9 has high activity against Candida species and Gram-positive bacteria.

Key words: Antimicrobial activity, resistance, naphtyl substituted benzimidazole, structure-activity relationship.
Advisor: Prof. Dr. Öztekin ALGÜL, Department of Pharmaceutical Chemistry, Mersin University, Mersin.