Castleman hastalarında BRAF gen mutasyon sıklığının saptanması
BRAF gene mutations in Castleman disease
Yazar: MEHMET TÜRKER
Danışman: PROF. DR. MEHMET YILMAZ
Gaziantep Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Genler = Genes ; HIV = HIV ; Herpesvirüs enfeksiyonları = Herpesviridae infections ; Lenf nodları = Lymph nodes ; Lenfoproliferatif bozukluklar = Lymphoproliferative disorders ; Mutasyon = Mutation ; Protein kinazlar = Protein kinases ; İnterlökin 6 = Interleukin 6

Özet:
Giriş ve Amaç: Castleman Hastalığı nadir görülen bir lenfoproliferatif hastalıktır. Hastalığın IL-6 salınımı, HIV/HHV-8 ile ilişkisi bilinmektedir ancak patogenezi tam olarak anlaşılamamıştır.  BRAF geni mitojen aktive olmuş protein kinaz (MAPK) yolağının önemli komponentelerinden biri olan B-Raf proteinini kodlar. Bu yolağın düzensizleşmesinde ve gen mutasyonlarında karsinom oluşumunda artış gözlenmiştir. BRAF mutasyonları malign melanom, kolorektal kanser, ovaryan karsinom, tiroid papiller karsinom ve tüylü hücreli lösemide gösterilmiştir. Kanser oluşumunda rolü olduğu düşünülmektedir. Bu çalışmada Castleman Hastalığında BRAF gen mutasyon varlığını belirlemeyi ve hastalığın bazı klinik verilerini ve bunların prognoz ile ilişkisini değerlendirmeyi amaçladık.
Gereç ve yöntem: Çalışmamızda 8 farklı merkezde 2007-2014 yılları arasında Castleman Hastalığı tanısı almış 34 hastanın doku örnekleri kullanılmıştır. Hastaların bazı klinik ve labaratuar bulguları retrospektif olarak tarandı. PCR yöntemi ile BRAF gen mutasyon varlığı değerlendirildi. Hastalara ait yaş, cinsiyet, histopatolojik tip,  klinik tip, yaşam süresi ve bazı labaratuar bulguları istatistiksel yöntem ile değerlendirildi. 
Bulgular: Dokuların hiçbirinde BRAF gen mutasyonu saptanmadı. Vakaların büyük çoğunluğunu (%75.6) hiyalen vasküler varyant oluşturmaktaydı. Hastalar tutulum bölgesine göre servikal, torakal ve abdominal olarak 3'e ayrıldı. Hastaların çoğunluğunda (%61.7) servikal bölge tutulumu saptandı. Birden fazla bölge tutulumu olan hasta sayısı 10 (%29.4) idi. Plazma hücreli varyantın erkeklerde görülme sıklığı anlamlı oranda yüksekti (p=0.006). Plazma hücreli grupta yaş ortalaması anlamlı oranda yüksek bulundu (p=0.006). Plazma hücreli varyantta sedimantasyon ve CRP değerleri hiyalen vasküler varyanta göre anlamlı oranda yüksek bulundu (p<0.05). Birden fazla bölge tutulumu olan hastalarda hepatomegali ve/veya splenomegali bulunması anlamlı oranda yüksekti (p <0.05). Sadece radyoterapi veya radyoterapiye ek olarak kemoterapi alan hastaların 3 yıllık sağ kalımı sadece kemoterapi alan hastalara göre daha yüksek saptandı (p=0.001). Yaşam süresi hiyalen vasküler varyantta ve tek bölge tutulumu olanlarda anlamlı olarak yüksek bulundu (p<0.05). 
Sonuç: Bu çalışma Castleman Hastalığı ile ilgili ülkemizde yapılan en kapsamlı çalışma olmakla birlikte, çalışmamızda hastalığın klinik, histopatolojik ve prognositik özellikleriyle ilgili önemli bilgiler elde edilmiştir.

Abstract:
Introduction and Objective: Castleman's Disease is a rare lymphoproliferative disorder. The association with IL-6 secretion, HIV / HHV-8 is well described, but the pathogenesis is not fully understood. BRAF gene encodes B-Raf protein which is an important component of mitogen activated protein kinase (MAPK) pathway. Occurrence of carcinomas is increased by dysregulation of this pathway and gene mutations. BRAF mutations are present in malignant melanoma, colorectal cancer, ovarian carcinoma, papillary thyroid carcinoma and hairy cell leukemia. It is involved in cancer formation. We aimed to determine the presence of BRAF gene mutation in Castleman's Disease and to assess some clinical data of disease and relationship with prognosis.
Materials and Methods: In our study tissue samples of 34 patients who were diagnosed as Castleman's Disease between 2007-2014 from 8 different centers are used. Some clinical and laboratory findings of the patients have been evaluated retrospectively. BRAF mutations were evaluated with PCR method. Patient's age, gender, histological type, clinical type, survival, and some laboratory findings were eveluated with statistical analysis.
Results: The BRAF gene mutation was not detected in all tissues. The majority of cases (75.6%) were hyaline vascular variant. According to involvement, cases were divided in 3 sites; thoracic, abdominal and cervical. The majority of patients (61.7%) had cervical involvement. 10 of patients had more than one region (29.4%) involvement. The plasma cell variant was significially higher in men (p=0.006). The mean age was significantly higher in the plasma cell group (p=0.006). CRP and sedimentation levels were found significantly higher in plasma cell variant compared to hyaline vascular variant (p<0.05). Hepatomegaly and/or splenomegaly were pesented significially higher in patients with multiple site involvement (p<0.05). Compared to only chemotherapy, 3-year survival was significantly higher in patients treated with only radiotherapy or chemotherapy in addition to radiotherapy (p=0.001). Survival was significantly higher in patients with hyaline vascular variant and one site involvement (p <0.05).
Conclusion: This study is the most comprehensive study in our country about Castleman's Disease and we obtained important information about clinical, histopathological and prognostic features of the disease