Ratlarda salbutamol'ün levofloksasin'in akciğer dokusuna geçişine etkisi
Effect of salbutamol on passage of levofloxacin to LUNG tissue in rats
Yazar: MURAT ALİ ÇİÇEKLER
Danışman: PROF. DR. HALİS UĞUZ
Selçuk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji ve Toksikoloji (Veterinerlik) Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Akciğer = Lung ; Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; Farmakokinetik = Pharmacokinetics ; Florokinolonlar = Fluoroquinolones ; Levofloksasin = Levofloxacin ; Salbutamol = Salbutamol ; Sıçan dokusu = Rat tissue ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Florokinolonlar beşerî ve veteriner hekimlikte solunum yolları enfeksiyonlarının tedavisinde sık kullanılan önemli bir antibiyotik grubudur. Üçüncü nesil kinolonlardan olan levofloksasinin (LVX) akciğer dokusuna yüksek oranda geçmesi sebebiyle pnömoniler, KOAH, kronik bronşitin akut alevlenmesi, sinüzit ve ventilatörle ilişkili pnömonilerde tek ya da tedaviye yardımcı diğer ilaçlarla birlikte kullanılmaktadır. Bronkokonstrüksiyona bağlı solunum sıkıntısı belirtileri görülen hastalarda solunumu rahatlatmak için salbutamol (SLB) gibi bronkodilatör ilaçlar da tedaviye dahil edilmektedir. Bu araştırmanın amacı, LVX'le birlikte verilen SLB'nin LVX'in plazma ve akciğer dağılımı üzerine etkisini araştırmaktır. Bu amaçla, ratlara LVX ile SLB birlikte eş zamanlı uygulanıp kan ve akciğer dokusu incelenerek antibiyotiğin akciğer dokusuna geçişi belirlendi. Araştırmada Wistar ırkı 8-12 haftalık 144 adet (72 adet dişi ve 72 adet erkek) rat kullanıldı ve ratlar karışık cinsiyette iki gruba ayrıldı. Grup 1: LVX grubu (Levofloksasin 50 mg/kg İP), Grup 2: LVX+SLB grubu (Levofloksasin 50 mg/kg İP+Salbutamol 3 mg/kg oral gavaj). İlaç uygulamalarını takip eden 0., 15., 30. ve 45. dakikalar ile 1., 2., 3., 4., 8., 10., 16. ve 24. saatlerde kan örnekleri alındıktan sonra hayvanlar servikal dislokasyon ile ötenazi edildi. Ötanazi sonrası akciğer dokusu alınarak plazma ve akciğer dokusu örneklerinde HPLC-UV yardımıyla antibiyotik düzeyleri belirlendi. Örneklerde LVX düzeyleri yanında rutin farmakokinetik parametreler (EAA, t1/2, CL, Vd, MRT vd.) non-kompartman modelle hesaplandı. Elde edilen farmakokinetik veriler istatistiksel olarak analiz edildi. LVX, yalnız ve SLB ile eş zamanlı uygulandığı gruplarda hem plazmada hem de akciğer dokusunda 16. saate kadar tespit edildi. Bulgulara göre ratlara LVX'in tek uygulaması sonrası plazma t1/2λZ, EAA0−16 ve CL/F değerleri sırasıyla 2.32 saat, 42.57 saat*μg/mL ve 1.17 L/saat/kg olarak tespit edildi. Yine LVX'in tek uygulama sonrası LVX'in akciğer t1/2λZ, EAA0−16 ve CL/F değerleri ise sırasıyla 2.29 saat, 68.25 saat*μg/mL ve 0.73 L/saat/kg olarak bulundu. SLB ile eş zamanlı uygulama sonrası LVX'in plazma ve akciğer t1/2λZ, CL/F, Vdalan/F, MRT0−∞, Cdoruk ve Tdoruk değerlerinde ise istatistiksel olarak herhangi farklılık görülmedi. LVX'in EAA0-16akciğer/EAA0-16plazma oranları tek kullanım sonrası 1.60, SLB ile kombine kullanım sonrası ise 1.39 olarak bulundu. Sonuç olarak, ratlarda eş zamanlı SLB uygulaması LVX'in akciğer dokusuna geçişini değiştirmedi.

Abstract:
Fluoroquinolones are an important group of antibiotics that are frequently used in the treatment of respiratory tract infections in human and veterinary medicine. Levofloxacin (LVX), one of the 3rd generation quinolones, is used alone or in combination with other ancillary drugs to treat pneumonia, COPD, acute exacerbation of chronic bronchitis, sinusitis and ventilator-associated pneumonia due to its high penetration into lung tissue. In patients with respiratory distress symptoms due to bronchoconstriction, bronchodilator drugs such as salbutamol (SLB) are also included in the treatment to relieve breathing. The aim of this research is to investigate the effect of SLB given together with LVX on plasma and lung distribution of LVX. For this purpose, blood and lung tissue were examined by simultaneous administration of LVX and SLB together to the rats, and the passage of the antibiotic to the lung tissue was determined. A total of 144 (72 female and 72 male) Wistar 8-12 weeks old rats were used in this study and the rats were divided into two groups of mixed sexes. Group 1: LVX group (Levofloxacin 50 mg/kg IP), Group 2: LVX+SLB group (Levofloxacin 50 mg/kg IP+Salbutamol 3 mg/kg oral gavage). Animals were euthanized by cervical dislocation after taking blood samples at 0, 15, 30, 45th minutes and 1, 2, 3, 4, 8, 10, 16, and 24th hours following drug administration. After euthanasia, lung tissue was taken, and antibiotic levels were determined in plasma samples and lung tissues using HPLC-UV. Besides of LVX levels, routine pharmacokinetic parameters (i.e., AUC, t1/2, CL, Vd, MRT) were calculated in the samples using the non-compartmental model. Obtained pharmacokinetic parameters were statistically analyzed. LVX was detected up to 16 hours in both plasma and lung tissue in the groups where LVX was administered alone or together with SLB. According to the findings, plasma t1/2λZ, AUC0−16 and CL/F values after a single administration of LVX to rats were determined as 2.32 hours, 42.57 hour*μg/mL and 1.17 L/hour/kg, respectively. Lung t1/2λZ, AUC0−16 and CL/F values of LVX after single administration of LVX were found as 2.29 hours, 68.25 hour*μg/mL and 0.73 L/hour/kg, respectively. There was no statistically significant difference in plasma and lung t1/2λZ, CL/F, Vdarea/F, MRT0−∞, Cmax and Tmax values of LVX after simultaneous administration with SLB. The AUC0-16lung/AUC0-16plasma ratios of LVX were found to be 1.60 after single use and 1.39 after combined use with SLB. In conclusion, simultaneous administration of SLB did not change the passage of LVX to lung tissue in rats.