Antidepresan ilaç etken maddeleri olan trazodone ve milnacipran'ın insan periferal lenfositlerinde genotoksik etkilerinin incelenmesi
Genotoxic evaluation of the active ingredients of antidepressant drugs, trazodone and milnacipran in human peripheral lymphocytes
Yazar: ECE AVULOĞLU
Danışman: DOÇ. DR. DENİZ YÜZBAŞIOĞLU
Gazi Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2012
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Comet tekniği = Comet assay ; Trazodon = Trazodone

Özet:
Trazodone ve Milnacipran psikiyatrik bozuklukların tedavisinde kullanılan iki antidepresan ilaç etken maddesidir. Bu çalışmada Trazodone ve Milnacipran'ın in vitro genotoksik etkileri, insan periferal kan lenfositlerinde, kromozom anormalliği (KA), kardeş kromatid değişimi (KKD), mikronükleus (MN) ve komet testleri kullanılarak belirlenmiştir. Ayrıca, Trazodone ve Milnacipran'ın mitotik indeks (Mİ), replikasyon indeksi (Rİ) ve nükleer bölünme indeksi (NBİ) üzerine etkileri de incelenmiştir. Trazodone'un 3,13; 6,25; 12,50; 25,00; 50,00 ve 75,00 µg/ml'lik, Milnacipran'ın 2,5; 5,00; 10,00; 20,00; 30,00 ve 40,00 µg/ml'lik konsantrasyonları kullanılmıştır. Trazodone kromozomal anormallik ve kardeş kromatid değişimi frekansını negatif ve çözücü kontrole göre önemli düzeyde artırmıştır. Diğer bir antidepresan ilaç etken maddesi olan Milnacipran kromozomal anormallik ve kardeş kromatid değişimi frekansını negatif kontrole göre artırmıştır. Trazodone MN frekansını tüm konsantrasyonlarda artırmıştır fakat bu artış negatif kontrole göre en yüksek üç konsantrasyonda (25,00; 50,00 ve 75,00 ?g/ml) istatistiksel olarak önemlidir. Çözücü kontrole göre ise hiçbir konsantrasyonda anlamlılık yoktur. Milnacipran mikronükleus frekansını tüm konsantrasyonlarda (2,5 ?g/ml hariç) doza bağlı olarak önemli derecede artırmıştır. Tüm uygulamalarda mitotik indeks anlamlı oranda düşmüştür, fakat bu düşüş doza bağlı değildir (Trazodone'un 24 saatlik uygulaması hariç). Tüm uygulamalarda replikasyon ve nükleer bölünme indeksleri etkilenmemiştir. Komet testi sonuçlarına göre Trazodone üç konsantrasyonda (6,25; 12,50 ve 25,00 ?g/ml) kuyruk yoğunluğu, kuyruk uzunluğu ve kuyruk momentini negatif ve çözücü kontrole göre önemli oranda artırmıştır (kuyruk uzunluğu için çözücü kontrole kıyasla 6,25 ?g/ml hariç). Bununla birlikte Trazodone'un en yüksek iki konsantrasyonu komet testinde toksiktir. Milnacipran ise tüm konsantrasyonlarında kuyruk uzunluğunu, kuyruk yoğunluğunu ve kuyruk momentini kontrole göre artırmıştır. Trazodone ve Milnacipran'ın in vitro insan lenfositlerinde klastojenik, mutajenik, anöjenik ve sitotoksik etkili olduğu sonucuna varılmıştır.

Abstract:
Trazodone and Milnacipran are two active ingredients in antidepressant drugs which are used in the treatment of psychiatric disorders. In this study, the in vitro genotoxic effects of Trazodone and Milnacipran have been determined in human peripheral blood lymphocytes by using chromosome aberrations (CAs), sister chromatid exchanges (SCEs), micronuclei (MN) and comet assays. The effects of Trazodone and Milnacipran on mitotic index (MI), replication index (RI) and nuclear division index were also investigated. 3,13; 6,25; 12,50; 25,00; 50,00 and 75,00 µg/ml concentrations of Trazodone and 2,5; 5,00; 10,00; 20,00; 30,00 and 40,00 µg/ml concentrations of Milnacipran were used. Trazodone significantly increased the frequency of chromosome aberrations and sister chromatid exchanges compared with the negative and solvent control. The other active ingredient Milnacipran raised the chromosome aberrations and sister chromatid exchanges frequencies compared to negative control. Trazodone increased the MN frequency in all concentrations but this increase was statistically significant at the three highest concentrations (25,00; 50,00 and 75,00 ?g/ml) compared to negative control. Compared to solvent control, this increase was not significant in all concentrations. Milnacipran significantly increased the frequency of micronuclei in all concentrations (except to 2,5 ?g/ml) in a dose dependent manner. Mitotic index was significantly decreased at all treatments but this decrease is not dose dependent (except treatment of Trazodone for 24 h). Replication and nuclear division indices were not effected at all treatments. According to the comet assay results Trazodone statistically increased mean comet tail intensity, tail length and tail moment at three concentrations (6,25; 12,50 and 25,00 ?g/ml; but 6,25 µg/ml for tail lenght compared with solvent control) compared with negative and solvent control. Two highest concentrations (50 and 75 ?g/ml) of Trazodone were toxic in comet assay. Milnacipran increased the comet tail intensity, tail length and tail moment at all concentrations. It is concluded that Trazodone and Milnacipran have clastogenic, mutagenic, aneugenic and cytotoxic effects on human lymphocytes in vitro.