Papiller tiroid kanserinde ret/PTK onkogen ekspresyonu ve prognozla ilişkisinin araştırılma
RET/PTC oncogene expression in papillary thyroid carcinoma and ıts relevance with clinicopathological findings.
Yazar: DİLEK KARAKAYA ARPACI
Danışman: PROF. NEŞE ÇOLAK
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Dahiliye Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2008
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases
Dizin: Onkogenler = Oncogenes ; Tiroid neoplazmları = Thyroid neoplasms

Özet:
Papiller tiroid kanseri en sık rastlanan endokrin kanseridir. Genellikle bölgesel lenf nodlarına metastaz yapar; uzak metastazı nadirdir. Bu nedenle, prognozu iyidir. Fakat, küçük bir grupta agresif seyir göstererek mortaliteden sorumlu olmaktadır.Ret/PTK protoonkogen aktivasyonu sadece PTK'da tanımlanmıştır; prevelansı farklı coğrafi bölgelerden bildirilen çalışmalarda oldukça değişmektedir (% 3-% 86). Sonuçlardaki diskordanstan kullanılan bu metodların ya da hasta popülasyonlarının farklılığı sonucu da olabilir. İyonizan radyasyona maruz kalma gibi çevresel faktörler ret/PTK'nın pozitifliğinde rol oynamaktadır. RET (Rearranged during transfection) genindeki yeniden düzenlenme ile (rearrangement) tirozin kinazın aktivasyonu ve füzyon proteininin sitoplazmaya translokasyonu sonucu RET'in son kısmı transmembran bölgesinde yoksun olur ve sitozolde yeni bir protein olarak yerleşir (1,42). RET yeniden düzenlemenin 16 tipi tanımlanmıştır Bunlardan en sık bilineni ve tiroid spesifik olanları ret/PTK-1, 2 ve 3'tür. ret/PTK-1 en yaygın olan varyanttır. ret/PTK-3 ikinci en sık bulunan alt tiptir (5,13,).Ret/PTK protoonkogen aktivasyonu PTK oluşumunda erken bir evrede yer alır; ret/PTK protoonkogenin aktivasyonu bazı klinik ve histolojik özelliklerle ilişkili olabilir. Bu ilişki bir çok çalışmada değişkenlik göstermektedir. Bu nedenle, PTK'lı hastalarda immünohistokimyasal yöntem ile ret/PTK protoonkogen ekspresyonunu araştırdık. Ret/PTK protoonkogen aktivasyonunun PTK prognozundaki rolünü belirlemek için klinik ve histolojik parametreler ve nüks ile ret/PTK onkogen aktivasyonu arasındaki ilişkiyi araştırdık.Bizim çalışmamızda; hastalarımızın 38'u (%86.4) kadın ve 6'sı (%13.6) erkek idi. Ortalama yaş 44.6±11.28 yıl, ortalama izlem süresi 59±25 ay (24-120) ve ortalama remisyon süresi 58±25 ay (24-120) olarak hesaplandı. Hastalarımızın hiçbirinde radyasyon anamnezi yoktu. Ortalama tümör çapı 18.2±15.75mm (3-80 mm) idi. Tümörler TNM evrelemesine göre T1: 22.7 % (n=10),T2: 11.4 % (n=5), T3: 9.1 % (n=4) ve T4: 56.8 % (n=25) idi. Histolojik alttipler 20'i (%45.5) mikropapiller, 10'u (%22.6) klasik papiller, 5'i (%11.4) sklerozan varyant, 5'i (%11.4) folliküler ve 3'ü (%6.8) yüksek silindirik varyant,1 `i hurtle hücreli varyant idi.Tanı sırasındaki lenf nodu metastazı, kapsül invazyonu, damar invazyonu, yumuşak doku invazyonu, multisentrisite ve takip sırasındaki relaps ( 2 olguda lokal nüks ve 1 olguda uzak metastaz) sırasıyla %25(n=11), % 72.7(n=32), %40.9 (n=18), %52.3 (n=23), %43.2 (n=19) ve %6.8 (n=3) olarak bulundu. Toplam 44 hastamızın 17'sinde (38.6%) ret/PTK protoonkogeni immünohistokimyasal olarak pozitif bulundu. Ret/PTK protoonkogen ekspresyon oranı ile yaş (p=0.10.9), kapsül invazyonu (p=0.255), tümör çapı (p=0.667), lenf nodu invazyonu (p=0.211), yumuşak doku invazyonu (p=0.190), damar invazyonu (p=0.510), multisentrisite (p=0.680) ve relaps (p=0.302) arasında ilişki bulunmadı. Ret/PTK protoonkogen ekspresyon pozitifliği <40 yaş ve ? 40 yaş hastalar arasında farklı değildi (p=0.109). Ayrıca; ret/PTK protoonkogen ekspresyon pozitifliği ile tümör boyutu (< 10 mm ve ? 10 mm) (p=0.160) ve histolojik alt tipler arasında da ilişki saptanmadı (p=0.633). Bizim çalışmamızda, ret/PTK protoonkogen ekspresyon pozitif ve negatif olgular karşılaştırıldığında; ret/PTK protoonkogen ekspresyon pozitif 17 olgunun 6'sında (%35.3) ve ret/PTK protoonkogen ekspresyon negatif 27 olgunun 5'inde (%18.5) lenf nodu metastazı vardı (p=0.211). Ret/PTK protoonkogen ekspresyon pozitif 17 olgunun 14'ünde(%82.4) ve ret/PTK protoonkogen ekspresyon negatif 27 olgunun 18'inde (%66.6) kapsül invazyonu vardı (p=0.255). Vasküler invazyon ise ret/PTK protoonkogen ekspresyon pozitif 17 olgunun 8'inde (%47.1) ve ret/PTK protoonkogen ekspresyon negatif 27 olgunun 10'unda (%37.0) saptandı (p=0.510). Yumuşak doku invazyonu ret/PTK protoonkogen ekspresyon pozitif 17 olgunun 11'inde (%64.7) ve ret/PTK protoonkogen ekspresyon negatif 27 olgunun 12'sinde (%44.4) bulundu (p=0.190). Ret/PTK protoonkogen ekspresyon pozitif 17 olgunun 8'inde (%47.1) ve ret/PTK protoonkogen ekspresyon negatif 27 olgunun 11'inde (%40.7) multisentrisite saptandı (p=0.680). Hastalık rekürrensi ( 2 olgu lokal nüks ve 1 uzak metastaz) ret/PTK protoonkogen ekspresyonu pozitif 17 olgunun 2'sinde (%11.8) ve ret/PTK protoonkogen ekspresyon negatif 27 olgunun 1'inde (%3.7) gözlendi (p=0.302). Tanı sırasında hastaların hiçbirinin uzak metastazı yoktu. Sonuç olarak; ret/PTK protoonkogen ekspresyon pozitif olgular ile ret/PTK protoonkogen ekspresyonu negatif olgular karşılaştırıldığında çalışma parametrelerinde iki grup arasında farklılık saptanmadı.Tüm bu bulgular ile bizim çalışmamızda ret/PTK ekspresyonunun tanı sırasındaki patolojik ve klinik parametreleri ve prognozu ortalama 59± 25 aylık (24-120 ay) takip süresince etkilemediği sonucuna verildi.

Abstract:
Papillary thyroid cancer represents the most common malignant endocrine tumor. It is a well-differentiated cancer; lymph node metastases are commonly seen ; distant metastases are rare. Its prognosis is favorable. But; several features are responsible of its aggressive behaviour.Ret/PTC oncogen activation has been reported as unique in papillary thyroid cancer; its prevalance is varying widely from 3% to 86% among patients series from different geographical regions. The discordant results originates from different metods and sensitivity of techniques used. Environmental factors such as ionising radiation exposure acts on prevelance of ret/PTC expression. Sixteen isoforms have been described so far. Ret/PTC 1,2,3 the most frequently involved.Ret/PTC protooncogen may be an early events of papillary thyroid cancer; its activation may be associated with some clinical and histological features. Its relations are controversal. Thus, we have analyzed ret /PTC by immunohistochemistry in patients with PTC. The correlation of ret/PTC expression with clinical and histological parameters has been studied to determine the prognostic role of ret/PTC protooncogene activation.The expression of ret/PTC was not detected in adjacent normal thyroid tissue. Seventeen of 44 patients showed spesific intracytoplasmic staining.In our study; 38 of the patients (86.4%) were female whereas 6 of them (13.6%) were male. Mean age was 44.4±11.28, follow-up time was 59±25 months (24-120) and duration of remission was 58±25 months (24-120). None of the patients had history of irradiation. Mean tumor size was 18.13±15.75 mm (3-80 mm). According to TNM staging 22.7% (n=10), 11.4% (n=5), 9.1% (n=4) and 56.8% (n=25) of the tumors were T1, T2, T3 and T4 respectively. Histological subtypes were consisted of 20 (45.5%) micropapillary , 10 (22.6%) classic papillary, 5 (11.4%) sclerosing variant, 5 (11.4%) follicular and 3 (6.3%) high cylindrical variant.Lymph node metastasis, capsule invasion, vascular invasion, soft tissue invasion, multicentricity, and relaps rates were obtained 25% (n=11), 72.7% (n=32), 40.9% (n=18), 52.3% (n=23), 43.2% (n=19) and %6.8 (n=3) respectively. In 17 (38.6%) of the 44 patients ret/PTC was found positive immunohistochemically. There was no relation with ret/PTC expression rate according to gender (p=0.129), capsule invasion (p=0.255), stage of tumor (p=0.667), lymph node invasion (p=0.211), soft tissue invasion (p=0.190), vascular invasion (p=0.510), multicentricity (p=0.680) and relaps (p=0.302).Ret/PTC expression positivity was not different in patients < 40 and ? 40 years old (p=0.109). Also no correlation was found between ret/PTC positivity and tumor size (< 10 mm and ? 10 mm) (p=0.160) as well as among the histological subtypes (p=0.633).In our study, ret/PTC positive cases compared with ret/PTC negative cases; six of 17 (35.3 %) patients with positive ret/PTC and five of 27 (18.5 %) patients with negative ret/PTC presented with lymph node metastasis (p=0.211).14 of 17 patient (82.4 %) with positive and 18 of 27 (66.6 %) with negative ret/PTC had capsule invasion (p=0.255) at the initial diagnosis. Vascular invasion was present in 8 patients of 17 (47.1 %) with ret/PTC (+) whereas 10 of 27 (37.0 %) with ret/PTC (-) (p=0.510). 11 of 17 (64.7 %) with ret/PTC (+), 12 of 27 (44.4 %) with ret/PTC (-) patients had soft tissue invasion (p=0.190). Multicentricity was detected in 8 of 17 (47.1 %) ret/PTC (+), 11 of 27 ret/PTC (-) (40.7 %) (p=0.680). Disease had recurred in 2 of 17 (11.8 %), and in 1 of 27(3.7%) ret/PTC (-) (p=0.302). No patient had distant metastasis at presentation. According to these results; in our study it was determined that ret/PTC expression had no influence on initial pathological and clinical parameters and the prognosis.