Bir antiepileptik ajan olan topiramatın nöroprotektif etkilerinin deneysel spinal kord travma modelinde incelenmesi
Experimental neuroprotective effects of antiepileptic agent with a topiramat model of spinal cord trauma investigation
Yazar: AHMET EROĞLU
Danışman: DOÇ. DR. ALİ KIVANÇ TOPUZ
GATA / Haydarpaşa Eğitim Hastanesi  / Beyin ve Sinir Cerrahisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2012
Konu: Nöroşirürji = Neurosurgery
Dizin: Antikonvülsanlar = Anticonvulsants ; Omurga = Spine ; Spinal kord yaralanmaları = Spinal cord injuries ; Tedavi = Treatment

Özet:
Omurilik travması önemli bir mortalite ve morbidite nedenidir ve spinal kord yaralanması sonrası hayatta kalanların yarısından fazlası normal yaşantısına geri dönememektedirler. Bu durum toplumda önemli bir işgücü kaybına neden olmaktadır. Günümüzde total lezyonlu olgularda, metilprednizolon dışında nörolojik fonksiyonu düzeltebilecek etkili tedavi yoktur.Omurilik travmasında doku harabiyeti primer mekanik zedelenme ve sekonder omurilik zedelenmesi olmak üzere iki mekanizma ile meydana gelmektedir. Doku tahribatından kaynaklanan primer yaralanma nekrotik hücre ölümü ile sonuçlanır. Sekonder yaralanma ise, oluşan primer yaralanmanın başlattığı ve bunun sonucu saatler içinde, metabolik ve biokimyasal nedenlerle oluşan hasardır. Sekonder yaralanma ile tetiklenen bir olaylar kaskadı, endojen hücre ölümü yolaklarının aktivasyonunun eseridir.Topiramat, geniş spektrumlu etki mekanizmasına sahip yeni kuşak bir antikonvülzandır. Değişik reseptörler üzerindeki etkileri nedeniyle farklı psikiyatrik bozukluklarda olası etkileri açısından araştırılmaktadır. 1979 yılında sentezlenen ve 1995 yılında ilk kez İngiltere'de kullanıma sunulan topiramat, 1996 yılında erişkinler ve 2-16 yaş arası çocuk hastalarda kısmi başlangıçlı veya birincil jeneralize tonik klonik nöbetlerin tedavisinde, Amerikan Gıda ve ilaç Dairesi (Food and Drug Administration-DA) tarafından da ruhsatlandırılmıştır.Doğal monosakkarid D-fruktozun sülfamat içeren bir türevi olan topiramat, hücresel düzeyde yaygın farmakodinamik etkiler göstermesi nedeniyle diğer antiepileptik ilaçlardan farklı bir yapıya sahiptir. Sekonder yaralanmada Ca++ ve Na kanallarını bloke etmesi, Glutamat ekzotoksisitesini azaltması nedeni ile antioksidan ve nöroprotektif etkisi vardır. Topiramat, karbamazepin ve valproatın farmakolojik profillerini bir araya getirmektedirBu çalışma antioksidan etkileri olan topiramatın ratlarda spinal kord yaralanmasında nöroprotektif etkisini araştırmak üzere yapılmıştır. Deneysel çalışma 40 adet rat üzerinde yapılmıştır. Çalışma 5 ana grup olarak planlandı. Bunlar sırasıyla:Grup I? Kontrol (n=8): Laminektomi (+), Travmatik hasar (-),Tedavi (-)Grup II? Travma(n=8): Laminektomi (+), Travmatik hasar (+),Tedavi (-)Grup III- Salin (n=8, 30mg/kg IP): Laminektomi (+), Travmatik hasar (+),Salin (+)Grup IV?Metil prednisolon (n=8, 30 mg/kg I.P.): Laminektomi (+),Travmatik hasar (+), Metil prednisolon (+)Grup V?Topiramat (n=8, 30mg/kg I.P.): Laminektomi (+), Travmatik hasar (+), Topiramat (+)Çalışmada yapılan travma; Yaşargil anevrizma klibi (Aesculap FE 721 K) ile spinal kordun klipslenmesi şeklinde idi. Sıçanların motor fonksiyonları eğik - düzlem testi kullanılarak omurilik yaralanması sonrası 1. günde değerlendirildi. Biyokimyasal değerlendirme için omurilik yaralanması sonrası 1. günde dokuda katalaz, SOD, GPO, MDA değerleri ölçüldü. Histopatolojik değerlendirme için ışık mikroskobunda ödem, nekroz, nötrofil infiltrasyonu, aksonal şişme değerlendirildi.Topiramatın ratlarda spinal kord travma modeli kullanılarak yapılan omurilik hasarlanmasında; katalaz, SOD, GPO, MDA, değerleri, Eğik düzlem testi kullanılarak yapılan motor fonksiyon değerlendirmeleri ve ışık mikroskopik inceleme verilerine dayanılarak; nöroprotektif olduğu ve omurilik travma tedavisinde kullanılabileceği düşünülmüştür. Ancak klinik kullanım için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Abstract:
Spinal cord trauma is an important reason for mortality and morbidity, and more than half of those who survive following spinal cord injury are unable to back to their normal life. This circumstance causes an important loss of workforce. Today there is no effective treatment that can correct neurologic function apart from methyl prednisolone in cases with total lesions.Tissue damage in spinal cord trauma emerges by two mechanisms that are primary mechanical injury and secondary spinal cord injury. Primary injury arising from tissue damage results in necrotic cell death. Secondary injury is the damage which is initiated by formed primary injury and is formed by metabolic and biochemical causes within hours as a result of that. A cascade of events triggered by secondary injury is the consequence of activation of endogen cell death pathways.Topiramate is a new-generation anticonvulsant that has a broad-spectrum mechanism of action. It is researched in terms of possible impacts on different psychiatric disorders because of effects on various receptors. Topiramate synthesized in 1979 and brought into use in 1995 for the first time was also licensed by American Food and Drug Administration for the treatment of partial-onset or primary generalized tonic-clonic seizures in child patients aged 2-16 years.Topiramate, that is a derivative of D-fructose, natural monosaccharide, including sulphamate, has a different structure from other antiepileptic drugs because of demonstrating diffuse pharmacodynamics effects at the cellular level. It has antioxidant and neuroprotective effect in the secondary injury due to blocking Ca++ and Na canals and reducing exotoxicity of Glutamate. Topiramate combines pharmacological profiles of carbamazepine and valproate.This study was realized to research neuroprotective impact of topiramate, that has antioxidant effects, in spinal cord injury in rats. The experimental study was performed over 40 rats. The study was planned as 5 main groups. Respectively , these are:Group I? Control (n=8): Laminectomy (+), Traumatic damage (-), Treatment (-)Group II? Trauma (n=8): Laminectomy (+), Traumatic damage (+), Treatment (-)Group III- Salin (n=8, 30mg/kg IP): Laminectomy (+), Traumatic damage (+),Salin (+)Group IV?Methyl prednisolone (n=8, 30 mg/kg I.P.): Laminectomy (+), Traumatic damage (+), Methyl prednisolone (+)Group V?Topiramate (n=8, 30mg/kg I.P.): Laminectomy (+), Traumatic damage (+), Topiramate (+)The trauma performed in the study was through clipping spinal cord by Yaşargil aneurism team (Aesculap FE 721 K). Motor functions of rats were evaluated using inclined plane test at the 1st day after spinal cord injury. Catalase, SOD, GPO, MDA values in the tissue were measured at the 1st day after spinal cord injury for biochemical assessment. Edema, necrosis, neutrophile infiltration, and axonal swelling were evaluated under light microscope for histopathologic assessment.Topiramate was considered to be neuroprotective and to be used for the spinal cord treatment in spinal cord injury made using spinal cord trauma model in rats, based on evaluations of motor function performed using catalase, SOD, GPO, MDA values, Inclined Plane Test and examination data of light microscope. However, more studies are needed for clinical use.