Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğunda atomoksetin tedavisine yanıt ve dirençte CYP2C19 ve SLC6A2 polimorfizmlerinin rolü
The role of CYP2C19 and slc6a2 polymorphisms on response and resistance to atomoxetine treatment in attention deficit hyperactivity disorder
Yazar: MELİKE KEVSER GÜL
Danışman: DOÇ. DR. ESRA DEMİRCİ
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Atomoksetin = Atomoxetine ; Ergenler = Adolescents ; Genler = Genes ; Hiperaktiviteli dikkat eksikliği bozukluğu = Attention deficit disorder with hyperactivity ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Çocuklar = Children

Özet:
Amaç: Bu çalışmanın amacı; Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu(DEHB) olan, atomoksetin kullanan çocuk ve ergenlerde CYP2C19 enzim geni ve SLC6A2 geninin farklı polimorfizmlerinin etkisini araştırmaktır.
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya DEHB tanısı konan 100 hasta ve 80 sağlıklı kontrol dahil edildi. Atomoksetin dozu, 0.5 mg/kg/gün olarak başlandı, 1 haftalık aralıklarla yükseltilerek ve 1.2 mg/kg/gün dozunda titre edildi. Tedaviye yanıt, tedaviye başladıktan 2 ay sonra klinik görüşme, Klinik Global İzlenim Ölçeği, Conners Anne Baba Derecelendirme Ölçeği ve Conners Öğretmen Derecelendirme Ölçeği ile değerlendirildi. Yan etkilerin değerlendirilmesinde Barkley Stimulan Yan Etki Değerlendirme Formu kullanıldı. Hasta ve kontrollerden periferik venöz kan örnekleri alındı ve SLC6A2 geni için rs12708954, rs3785143 tek nükleotid polimorfizmleri ve CYP2C19 genotipleri incelendi.
Bulgular: rs12708954 ve rs3785143 genotiplerinin hastalık şiddeti üzerine etkisi incelendiğinde gruplar arasında anlamlı fark bulunmadı. rs12708954 genotipi ve tedavi yanıtı arasındaki ilişki değerlendirildiğinde gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulundu. Tedaviye yanıtın heterozigot bireylerde normal bireylerden daha iyi olduğu ve cinsiyete göre düzeltildiğinde farkın devam ettiği belirlendi. rs3785143'ün tedavi yanıtı ile ilişkisi incelendiğinde; rs12708954'e benzer şekilde, heterozigot bireylerin normal bireylerden daha iyi tedavi yanıtı olduğu görüldü. Her iki grupta da heterozigot olan bireylerde yan etkilerin daha fazla bulunduğu gözlendi. CYP2C19 c.991G>A polimorfizmi olmayan bireylerde Conners Ebeveyn Derecelendirme Ölçeği ve Conners Öğretmen Derecelendirme Ölçeği puanlarında anlamlı  düşüş olduğu bulundu.
Sonuç: Bu çalışmada, atomoksetin tedavisi sırasında SLC6A2 ve CYP2C19 genlerindeki polimorfizmlerin tedaviye yanıtı etkileyebileceği tespit edilmiştir.  Ancak bu konuda yapılacak geniş çaplı araştırmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
Anahtar kelimeler: DEHB, atomoksetin, CYP2C19, SLC6A2

Abstract:
Aim: The aim of this study is to investigate the effect of CYP2C19 enzyme gene and different polymorphisms of SLC6A2 gene in children and adolescents using atomoxetine with attention deficit hyperactivity disorder(ADHD).
Materials and Methods: One hundred children with ADHD and 80 healthy controls were included in this study. The dose of atomoxetine was started at 0.5 mg/kg/day and the dose was increased at 1 week intervals and titrated at 1.2 mg/kg/day. Response to treatment evaluated with clinical interview, Clinical Global Impression Scale, Conners' Parent Rating Scale and Conners' Teacher Rating Scale, 2 months after the beginning of the treatment. Barkley Stimulant Side Effect Evaluation Form was used for the evaluation of side effects. Peripheral venous blood samples of the patients and controls were taken and single nucleotid polymorphisms of SLC6A2 gene rs12708954, rs3785143 and CYP2C19 genotyping were analyzed.
Results:When the effect of rs12708954 and rs3785143 genotypes on the severity of the disease was assessed, no significant difference was found between the groups. The relationship between rs12708954 genotype and treatment response was investigated,there was a statistically significant difference between the groups. It was determined that the treatment response was better than the normal individuals in heterozygous individuals and the difference was maintained when corrected according to gender. When the relationship of genotype rs3785143 with treatment response was assessed; similar to rs12708954, heterozygous individuals had better treatment response than normal individuals. Side effects were seen more than others in heterozygous individuals. There was a significant decrease in Conners' Parent Rating Scale and Conners' Teacher Rating Scale scores in individuals without CYP2C19 c.991G> A polymorphism.
Conclusion: In this study, it was found that the polymorphisms of SLC6A2 and CYP2C19 genes have effects on response of the treatment with atomoxetine in Turkish population. However, further studies with extensive population are needed on this subject.
Keywords: ADHD, atomoxetine, CYP2C19, SLC6A2