Akut myeloid lösemi etiyolojisinde MN1 geninin rolü
The role of MN1 gene in etiology of acute myeloid leukemia
Yazar: SEMA SIRMA
Danışman: PROF. UĞUR ÖZBEK
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2007
Konu: Biyoloji = Biology ; Hematoloji = Hematology ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine

Özet:
ÖZETSırma, S. Akut Myeloid Lösemi Etiyolojisinde MN1 Geninin Rolü. stanbul ÜniversitesiSağlık Bilimleri Enstitüsü, Genetik ABD. Doktora Tezi. stanbul. 2007.Akut myeloid lösemide nadir olarak görülen t(12:22) translokasyonundan etkilenen MN1 genitranskripsiyon aktivatörü olarak fonksiyon göstermektedir. Fakat MN1 geninin lösemigelişimindeki rolü tam olarak bilinmememektedir. Çalışmamızda 41 pediatrik akut myeloidlösemi hasta örneğinde Nicel Ters Transkriptaz-Polimeraz Zincir Reaksiyonu yöntemi ileMN1 anlatımı analiz edildi. MN1 anlatımı CBFb-MYH11 füzyon geni bulunan AMLhastalarında anlamlı derecede yüksek bulundu (Mann-Whitney U testi, P=0.001). MN1anlatımının normal hematopoezde durumunu belirlemek için, farklı hematopoetik gelişimaşamalarındaki fare kemik iliği hücrelerinde Mn1 anlatımı araştırıldı. Mn1 anlatımınınhematopoetik kök hücrede en yüksek seviyede bulunduğu ve myeloid hücre gelişimi boyuncahücreler farklılaştıkça giderek azaldığı gösterildi. Bunlara ek olarak, MN1 anlatımınındüzenlenmesi ve promoter bölgesi ile ilgili bilgi mevcut değildir. Çalışmamızda reporter gendeneyleri ile MN1 geni 5' bölgesinde 673 bç'lik dizinin MN1 promoter'ını içerdiği gösterildi.Bu sonuçlar, normalde myelomonositik hücrelerde MN1 anlatımının düşük seviyede olmasıgerekirken, yüksek olmasının bu hücre tipinde aşırı çoğalmaya ve lösemi gelişimine nedenolduğunu düşündürmektedir. Ayrıca Cbfb-MYH11 kimerik farelerde endojen Mn1anlatımının normal bulunması, inv(16) sonucu oluşan CBFb-MYH11'in Mn1 anlatımınıarttırmadığını, Mn1 anlatımınndaki artışın akut meyloid lösemi gelişiminde ikinci bir olayolarak, inv(16) ile birlikte etkili olduğunu düşündürmektedir.Anahtar Kelimeler: Akut Myeloid Lösemi, MN1 geni, MN1 anlatımı, Menıngioma1,AML'de genetik değişiklikler

Abstract:
ABSTRACTSirma, S. The Role of MN1 Gene in Acute Myeloid Leukemia. stanbul University, Instituteof Health Science, Genetics Programme, stanbul. 2007.The MN1 gene is the target of a rare t(12;22) in patients with myeloid leukemia and encodes atranscriptional coactivator. The role of the MN1 gene in leukemogenesis is not known. In thisstudy, we analyzed MN1 expression in 41 pediatric acute myeloid leukemia samples usingQuantitative Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction technique. We found thatMN1 is overexpressed in pediatric AML patients with inv(16) (Mann-Whitney U testi,p=0.001). We also determined MN1 expression level in normal mouse bone marrowhematopoetic progenitor cells at different stages. Our results indicated that Mn1 wasexpressed in higher amounts in the hematopoietic stem cells than in total BM, and still higherin the common myeloid progenitors, whereas it was considerably downregulated in the moredifferentiated megakaryocytic/erythroid progenitors and granulocytic/monocytic progenitors.In addition, regulation of MN1 gene expression and the promoter region of MN1 was notknown. To determine MN1 promoter region we used luciferase reporter assay. The resultsshowed that MN1 promoter lies 673 bp. upstream of the MN1 gene. These results suggestedthat downregulation of MN1 might be essential to control normal expansion ofmyelomonocytic cells and overexpression of MN1 in these cells might force this progenitorpopulation to proliferate abnormally and cause to leukemogenesis. Based on the observationthat expression of the endogenous mouse Mn1 gene was similar in Cbfb-MYH11 chimericand normal mouse BM, we think that CBFb-MYH11 fusion gene, created by inv(16) does notcause MN1 upregulation directly.Key Words: Acute myeloid leukemia, MN1 gene, MN1 expression, Meningioma1, geneticabnormalities in AML.