Keap-1/Nrf2 yolağının küçük hücreli dışı akciğer kanserindeki rolü
The role of Keap-1/Nrf2 pathway in non small cell lung cancer
Yazar: SENA ÖKMEN
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ GÖKÇEN ÖMEROĞLU ŞİMŞEK ; PROF. DR. SAFİYE AKTAŞ
Dokuz Eylül Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Onkoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms ; Gen ifadesi = Gene expression ; Karsinoma-küçük hücreli olmayan-akciğer = Carcinoma-non small cell-lung ; Neoplazmlar = Neoplasms

Özet:
Akciğer kanseri, yılda ortalama 1,6 milyon ölümle dünya çapında kansere bağlı ölümlerin en yaygın nedenidir. Küçük hücreli dışı akciğer kanseri, tüm akciğer kanseri vakalarının %85'ini oluşturur. Küçük hücreli dışı akciğer kanserinin en yaygın alt tipleri adenokarsinom ve skuamöz hücreli karsinomdur.
Akciğerler sürekli olarak lipitlere, proteinlere, oksidatif strese neden olan kimyasallara ve kanserojenlere maruz kalır. Buna karşılık, akciğer hücreleri kendilerini bu hasara karşı korumak için sitoprotektif mekanizmalara girerler. Akciğer hücrelerinde, Kelch benzeri ECH bağlayıcı protein 1 (Keap1)-nükleer faktör eritroid-2 ile ilişkili faktör-2 (Nrf2) yolu, oksidatif stresle başa çıkmada esastır. Çevresel veya dahili hasara yanıt olarak, Keap1-Nrf2 yolu, hücreleri oksidatif strese karşı koruyan ve hücre hayatta kalmasını destekleyen birçok sitoprotektif/savunma proteininin ekspresyonunu arttırır. Akciğer kanseri örneklerinde Keap1/Nrf2 yolu mutasyonlarının tümör ilerlemesi, kemoterapötik ilaçlara direnç ve kötü prognoz ile bu örneklerde yüksek Nrf2 ve Keap1 ekspresyonu ile ilişkili olduğu belirlenmiştir.
Tez çalışmamızda Dokuz Eylül Üniversitesi Temel Onkoloji Anabilim Dalı arşivinde bulunan KHDAK patolojik tanısı almış doku örnekleri kullanılmış; Keap1/Nrf2 yolağının gen ve protein ifadeleri, adenokarsinomlu ve skuamöz hücreli karsinomalı 48 hastanın dokularında kantitatif eşzamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ve immünohistokimyasal (IHK) boyama yöntemleri ile değerlendirildi ve elde edilen verilerin istatistiksel analizi yapıldı. Gerçekleştirilen Q-PCR sonuçlarına göre adenokarsinom hastalarında yüksek KEAP1 gen ekspresyonu gözlenirken, skuamöz hücreli karsinom hastalarında KEAP1 gen ekspresyonu daha düşük bulundu. Her iki hasta tipinde yüksek NRF2 gen ekspresyonu gözlenmiştir. NRF2 gen ekspresyonu yüksek evreli akciğer kanseri hastalarında daha yüksek bulundu. KEAP1 ve NRF2 gen ekspresyon seviyeleri ile hasta sağ kalımı arasında anlamlı bir ilişki gözlenmedi. IHK sonuçlarında, yüksek Nrf2 protein ekspresyonu olan hastaların genel ve olaysız sağ kalımı anlamlı derecede düşük bulunmuştur. Aynı hastalarda Keap1 ekspresyonu ile hasta sağ kalımı arasında anlamlı bir ilişki bulunmadı.

Abstract:
Lung cancer is the most common cause of cancer-related death worldwide, with an average of 1.6 million deaths yearly. Non-small cell lung cancer accounts for 85% of all lung cancer cases. The most common subtypes of non-small cell lung cancer are adenocarcinoma and squamous cell carcinoma.
The lungs are constantly exposed to lipids, proteins, chemicals that cause oxidative stress, and carcinogens. In turn, lung cells engage cytoprotective mechanisms to protect themselves against this damage. In lung cells, the Kelch-like ECH binding protein 1 (Keap1)-nuclear factor erythroid-2-related factor-2 (Nrf2) pathway is essential in coping with oxidative stress. In response to environmental or internal damage, the Keap1-Nrf2 pathway increases the expression of many cytoprotective/defense proteins that protect cells against oxidative stress and promote cell survival. In lung cancer samples, it has been determined that the Keap1/Nrf2 pathway mutations are associated with tumor progression, resistance to chemotherapeutic drugs and poor prognosis, and high Nrf2 and Keap1 expression in these samples.
In our thesis study, tissue samples with pathological diagnosis of NSCLC found in the archive of Dokuz Eylül University Department of Basic Oncology were used; The gene and protein expressions of the Keap1 / Nrf2 pathway were evaluated by quantitative simultaneous polymerase chain reaction (PCR) and immunohistochemical (IHC) staining methods in the tissues of 48 patients with adenocarcinoma and squamous cell carcinoma, and statistical analysis of the obtained data was performed. According to the Q-PCR results, high KEAP1 gene expression was observed in adenocarcinoma patients, while KEAP1 gene expression was lower in squamous cell carcinoma patients. High NRF2 gene expression was observed in both types of patients. NRF2 gene expression was found to be higher in high-stage patients. No significant correlation was observed between KEAP1 and NRF2 gene expression levels and patient survival. According to the results of IHC, the overall and event-free survival of patients with high Nrf2 protein expression was significantly lower. No significant correlation was found between Keap1 protein expression and patient survival in the same patients.