Yeni indol türevi bileşiklerin sentezleri, yapısal analizleri ve biyolojik aktivitelerinin değerlendirilmesi
Synthesis, structural analyses and evaluation of biological activities of new indole derivative compounds
Yazar: AYŞE DİDEM YILMAZ YAKAN
Danışman: PROF. DR. SİBEL SÜZEN
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı / Farmasötik Kimya Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Günümüzde yapılan çalışmalar serbest radikallere maruziyetin kanser, kardiyovasküler hastalıklar, otoimmün hastalıklar ve nörodejeneratif hastalıkların gelişimindeki etkisini kanıtlamaktadır. Endojen antioksidanların çeşitli mekanizmalarla biyolojik moleküllerin oksidatif hasarını önlemeye çalıştığı bilinmektedir. Endojen bir hormon olan melatonin (MLT) ve metabolitleri çok etkili serbest radikal yakalayıcı ve antikanser etkili molekül olarak gösterilmektedir. MLT kısa yarılanma ömrü ve kısıtlı biyoyararlılığı gibi farmakokinetik özellikleri sebebiyle, daha yüksek aktivite ve daha düşük yan etkiye sahip yeni antioksidan bileşikler araştırılmaktadır.
Bu çalışma ile yirmi altı adet yeni MLT analoğu indol türevi bileşik sentezlenmiş, saflaştırılmış ve NMR, Mass spektrometresi ile kimyasal yapıları aydınlatılarak antioksidan aktiviteleri ve sitotoksisiteleri değerlendirilmiştir.
Sentezlenen indol türevlerinin sitotoksisite çalışmasında MTT yöntemi kullanılarak 5-metil indol türevi 1b ile 1,5-dimetil indol türevi 2b, 2f dışındaki bileşiklerin hücre canlılığının %80'in altına düşürmediği, dolayısıyla belirgin bir sitotoksisiteye neden olmadığı bulunmuştur. Antioksidan aktivite tayini çalışmaları radikal süpürücü aktivitenin DPPH deneyi ve DCHF yöntemi olmak üzere iki farklı yöntem ile araştırılmıştır. DPPH deneyinde sentezlenen her iki bileşik grubu da doza bağlı şekilde radikal süpürücü aktivite göstermiş ve bu etkinin antioksidan etkili bir bileşik olan BHT'den daha güçlü olduğu tespit edilmiştir. DCHF yöntemi ile antioksidan aktivite çalışmalarında her iki grup bileşiğin de DCFH oksidasyonu üzerine indirgeyici etki gösterdiği gözlenmiştir. Sentezlenen maddelerin tamamının MLT den yüksek antioksidan aktivite gösterdiği tespit edilmiştir. Aktif bileşiklerin yapılarında bir ya da daha fazla halojen atomu taşıması fenil halkasında meta konumunda halojen bulunmasının antioksidan aktiviteyi artırması dikkat çekmektedir.
Sentezlenen MLT türevi indol bileşiklerinin özellikle bazı meme kanseri gelişiminde rol oynayan aromataz enzimi inhibisyonunu kapsayan ileri biyolojik testlerinin yapılması ve hedef molekül üzerinden çalışmaların devam etmesi uygun görülmektedir.

Abstract:
Current studies prove the effect of exposure to free radicals in the development of cancer, cardiovascular diseases, autoimmune diseases and neurodegenerative diseases. Endogenous antioxidants are known to prevent oxidative damage to biological molecules by various mechanisms. Melatonin (MLT), an endogenous hormone, and its metabolites are shown to be very effective free radical scavengers and anti-cancer molecules. Due to the pharmacokinetic properties of MLT such as short half-life and limited bioavailability, new compounds with higher activity and lower side effects are being investigated.
In this study, twenty-six new MLT analog indole derivative compounds were synthesized, purified and their chemical structures were elucidated by NMR, Mass spectrometry and their antioxidant activities and cytotoxicities were evaluated.
In the cytotoxicity study of the synthesized indole derivatives, it was found that the compounds other than 5-methyl indole derivative 1b and 1,5-dimethyl indole derivative 2b, 2f did not reduce the cell viability below 80% using MTT method, thus did not cause any significant cytotoxicity. Antioxidant activity was investigated by two different methods, DPPH assay and DCHF method. Both groups of compounds synthesized in DPPH assay showed radical scavenging activity in a dose-dependent manner and this effect was found to be stronger than BHT, an antioxidant effective compound. In antioxidant activity studies by DCHF method, it was observed that both groups of compounds showed reducing effect on DCFH oxidation. It was determined that all of the synthesized substances showed higher antioxidant activity than MLT. It is noteworthy that the active compounds carry one or more halogen atoms in their structures and the presence of halogen at the meta position in the phenyl ring increases the antioxidant activity.It is deemed appropriate to conduct advanced biological tests of the synthesized MLT-derived indole compounds, especially those involving the inhibition of aromatase enzyme, which plays a role in the development of some breast cancers, and to continue studies on the target molecule.