Antikanser etkili yeni kinaz inhibitörlerinin tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivitelerinin araştırılması
Design, synthesis and investigation of biological activities of new kinase inhibitors with anti-cancer effect
Yazar: ARZU HIDIR
Danışman: PROF. DR. YUSUF ÖZKAY ; DOÇ. DR. DERYA OSMANİYE
Anadolu Üniversitesi / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Kanser özellikle değişen yeni yaşam şartlarıyla birlikte her yıl insidansı artan ve maalesef yakalanan kişilerin ise %20'sinin hayatını kaybettiği bir hastalıktır. Konvansiyonel kemoterapötiklerle kanser terapisinde radikal tedavi henüz mümkündür değildir ve günümüzde küçük inhibitör moleküller ve monoklonal antikorlar radikal tedavi yapabilmek için öne çıkan önemli gruplardır. Küçük inhibitör moleküller arasında ise sinyal iletiminin her noktasında görev alan ve kolaylıkla inhibe edilebilen protein kinazları inhibe eden kinaz inhibitörleridir.Bu tez kapsamında alpelisib molekülünden yola çıkılarak 20 adet tiyadiazol yapısı taşıyan yeni bileşik sentezlenmiştir. Sentezlenen bileşiklerde öncü bileşikteki piridin halkasının biyoizosteri benzen halkası kullanılmış ve aktiviteyi etkileyebilecek modifikasyonları gözlemlemek amacıyla farklı sübstitüent içeren türevleri kullanılmıştır. Ayrıca kanser terapisinde kombine tedavilerin daha efektif olduğu bilindiği için bazı bileşiklere sülfonamid sübstitüsyonu eklenerek EGFR-COX-2 dual inhibisyon yapabilecek bileşikler tasarlanmaya çalışılmıştır. Bileşiklerin sentezi literatürle uyumlu olacak şekilde gerçekleştirilmiş ve bileşiklerin yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve HRMS spektral analizleri ile doğrulanmıştır. Antikanser aktiviteyi ölçebilmek için A549 ve MCF-7 hücre hatları kullanılmış ve testler in-vitro olarak gerçekleştirilmiştir. 3j ve 3o bileşikleri için ise ileri aktivite çalışmaları ve moleküler yerleştirme ve moleküler dinamik çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Bileşiklerin EGFR ve COX-2 inhibisyon potansiyelleri araştırılmıştır

Abstract:
Cancer is a disease whose incidence increases every year, especially with changing new living conditions, and unfortunately, 20% of people who are diagnosed lose their lives. Radical treatment is not yet possible in cancer therapy with conventional chemotherapeutics, and today small inhibitor molecules and monoclonal antibodies are important groups that stand out for radical treatment. Among the small inhibitor molecules are kinase inhibitors, which are involved in every point of signal transmission and inhibit protein kinases that can be easily inhibited. Across the field of this thesis, 20 new compounds with thiadiazole structure were synthesized based on the alpelisib molecule. In the synthesized compounds, the bioisostere benzene ring was used as an equivalent to the pyridine ring found in the modeled compound, and derivatives containing different substituents were used to observe modifications that may affect the activity.In addition, since it is known that combined treatments are more effective in cancer therapy, it has been tried to design compounds that can dual inhibit EGFR-COX-2 by adding sulfonamide substitution to some compounds. The synthesis of the compounds was done in coincidence with the literature and the structures of the compounds have been confirmed using IR, 1H-NMR, 13C-NMR and HRMS spectral analysis methods. To measure anticancer activity, A549 and MCF-7 cell lines were used and tests were performed in-vitro. For 3j and 3o compounds, advanced activity studies and molecular placement and molecular dynamics studies were performed then the inhibition potentials of EGFR and COX-2 were investigated.