Midazolamın kardiyak ve solunum depresan etkilerini önlemede intravenöz lipid emülsiyon tedavisinin etkisi /
Yazar: HALİL ALIŞKAN
Danışman: DOÇ. DR. ÖZGE ECMEL ONUR
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Fatih Sultan Mehmet Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Acil Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: İlk ve Acil Yardım = Emergency and First Aid
Dizin: Analjezi = Analgesia ; Hipotansiyon = Hypotension ; Kardiyovasküler sistem = Cardiovascular system ; Lipidler = Lipids ; Midazolam = Midazolam ; Solunum = Respiration ; Sıçanlar = Rats ; Toksisite = Toxicity ; Toksisite testleri = Toxicity tests ; Yağ emülsiyonları-intravenöz = Fat emulsions-intravenous

Özet:
ÖZET
AMAÇ : Midazolam acil servislerde orta ve derin girişimsel sedasyon analjezide, sedasyon
için yaygın olarak kullanılan bir ilaçtır. İlaç çoğunlukla güvenli ve antidotu olan bir ajandır,
ancak ilacın en istenmeyen yan etkisi kardiyovasküler depresyon ve hipotansiyondur. Bu yan
etkisine antidotu olan flumazenilin genelde önleyici bir etkisi bulunmamaktadır. İntravenoz
lipid emulsiyon (ILE) tedavisi öncelikle lokal anesteziklerin ve lipofilik ilaçların toksik
etkileri için kullanılmaya başlanılan, sonraları kardiyak pozitif inotropik etkisi nedeniyle beta
bloker gibi kardiyak ilaç zehirlenmelerinde kullanılan ve henüz araştırmaları devam eden bir
ilaçtır.
Bu çalışmadaki amacımız, midazolam uygulanan ratlarda oluşabilecek
kardiyovasküler sistem ve solunum sistemi üzerine olan depresan etkinin ILE tedavisi ile
önlenip önlenemeyeceğini gözlemlemektir.
YÖNTEM : Çalışma, Yeditepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Deney Hayvanları Araştırma
Birimi Laboratuarı'nda Mayıs 2016'da gerçekleştirildi. Çalışma için 200-300g ağırlığında 28
adet Spraque-Dawley cinsi erişkin sıçan rastgele 4 gruba ayrıldı. Birinci grup, kontrol grubu
olarak belirlenip sadece normal salin tedavisi aldı. İkinci grup midazolam, üçüncü grup
intralipid ve dördüncü grup ise intralipid tedavisi ile midazolam aldı. 60 dakika takip edilen
deneklerin bu süre içerisinde tansiyon, nabız ve solunum parametreleri ve mortaliteleri
kaydedildi.
BULGULAR: Çalışmamızın sonuçları değerlendirildiğinde özellikle midazolam infüzyonu
alan grubun diğer gruplara göre hemen başlayan bir tansiyon düşüşü gözlemlenmiştir. ILE
tedavisi ve midazolam infüzyonu alan grupta tansiyonun daha geç düştüğü ve 40. dakikadan
sonra tekrar kontrol grubu ile arasındaki farkın oluşmadığı gözlemlenmiştir. Midazolam alan
grubun mortalite oranı % 100 olarak saptanmışken, diğer grupların sağkalım oranı % 100
olarak saptanmıştır. Midazolam infüzyonu alan ratlarda diğer gruplara göre anlamlı bir nabız
düşüşü olmuştur. Midazolam infüzyonu alan ratlarda ilk 8 dakikada solunum sayısı azalsa da
sonrasında bazal değerlere dönmüş; ama tek başına lipid alan grupta kontrol grubuna göre
solunum sayısında anlamlı bir artış görülmüştür.
TARTIŞMA : Kardiyak depresan ilaç zehirlenmelerinde kullanılan ve inotropik etkileri
olduğu düşünülen intralipid tedavisi, bizim çalışmamızda da midazolamın kardiyak depresyon
etkisini azaltmış; bu etkilere bağlı mortaliteyi ortadan kaldırmıştır. Lipidlerin bu pozitif
etkisinin daha önceki çalışmalarda ileri sürülen lipofilik ilaçları bağlaması, miyokarda enerji
kaynağı sağlaması, uzun zincirli yağ asitlerinin kardiyak miyositlerde voltaj bağımlı
kalsiyum kanallarını aktive etmesi yoluyla olabileceği düşünülmektedir.
SONUÇ : Çalışmamız sonucunda midazolam uygulamasını takiben görülebilecek
hipotansiyon ve solunum depresyonu gibi etkilerin intralipid tedavisi ile giderilebileceği ve
mortaliteyi azalttığı gözlenmiştir. Tek başına lipid tedavisinin solunum sistemi üzerine
etkilerinin daha ileri çalışmalarda araştırılması gereklidir.
Anahtar Kelimeler : Midazolam, intravenöz lipid emülsiyon, sıçan, intoksikasyon

Abstract:
ABSTRACT
INTRODUCTION: Midazolam is a widely used medication for mid and deep interventional
sedation analgesia in emergency services. The drug is mostly a safe and antidote agent, but
the most undesirable side effect of the drug is cardiovascular depression and hypotension.
Flumazenil, which is the formal antidote of the benzodiazepines, has no preventive effect for
cardiovascular side effect. Intravenous lipid emulsion therapy (ILE) is primarily used for the
toxic effects of local anesthetics and lipophilic drugs, which are used in cardiac drug
intoxications such as beta blockers due to cardiac positive inotropic effects and that is still
under investigation.
Our aim in this study is to observe whether the depressive effect on the cardiovascular system
and the respiratory system, which may occur in midazolam-treated rats, can be prevented by
ILE therapy.
MATERIALS AND METHODS : The study was conducted in May 2016 at Yeditepe
University Medical Faculty Experimental Animal Research Unit Laboratories. For the study,
28 adult Sprague-Dawley adult rats weighing 200-300g were randomly divided into 4 groups.
The first group was designated as the control group and received only normal saline
treatment. The second group received midazolam, the third group received intralipid and the
fourth group received intralipid therapy and midazolam. Subjects were followed for 60
minutes during this period blood pressure, pulse and respiration parameters and mortality
were recorded.
RESULTS : The results of our study were evaluated, the group of receiving midazolam
infusion was observed to have a sudden drop in blood pressure, which started immediately
compared to other groups. It was observed that in the group receiving ILE treatment and
midazolam infusion, the blood pressure dropped later and after 40 minutes there was no
difference between the control group. The mortality rate of the midazolam group was 100%,
while the survival rate of the other groups was 100%. There was a significant drop in pulse
rate in rats receiving midazolam infusion compared to the other groups. Respiratory rate
decreased in the first 8 minutes in rats receiving midazolam infusion then returned to basal
values. But there was a significant increase in respiratory rate in the lipid-receiving group
compared to the control group alone.
DISCUSSION : ILE therapy, which is used in cardiac drug intoxications and thought to have
inotropic effects, also reduced the cardiac depressive effect of midazolam in our study and has
eliminated the mortality due to cardiac effects. This positive effect of lipids is believed to be
due to lipophilic drugs implicated in previous studies, which may be due to the activation of
voltage-dependent calcium channels in cardiac myocytes by long-chain fatty acids, a source
of energy to the myocardium.
CONCLUSION : As a result ; our study showed that the hypotensive and respiratory
depressive effects which might be seen following midazolam treatment can be eliminated by
intralipid treatment and therefore mortality rate might be reduced. The effects of lipid therapy
alone on the respiratory system need to be investigated further.
Key words: Midazolam, intravenous lipid emulsion, rat, intoxication