COVİD-19 tanılı hastalarda IL-6, TNF–α, IP-10 ve MR-PRO-ADM 'nin prognozu öngörmedeki rolü
The role of TNF–α  IL-6 IP-10 and MR-PRO-ADM in predicting the prognosis in patients with a diagnosis of COVİD-19
Yazar: DERYA TOSUN
Danışman: PROF. DR. BAYKAL TÜLEK
Selçuk Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Göğüs Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Göğüs Hastalıkları = Chest Diseases
Dizin: Adrenomedüllin = Adrenomedullin ; COVID 19 = COVID 19 ; Tümör nekroz faktörleri = Tumor necrosis factors ; İnterferon-gamma = Interferon-gamma ; İnterleukin 6 = Interleukin 6

Özet:
COVID-19 hastalığında, hastalığın seyri çok değişken olup, hangi hastaların kötüleşeceğini erken dönemde tespit etmek en az tanı konulması kadar önemlidir. Bu çalışmada COVID-19 tanılı hastalarda IL-6, TNF–α , IP-10 ve MR-Pro-ADM  seviyelerinin, klinik seyri ve prognozu ön görmedeki rolünü, yoğun bakım yatışı ve moralite ile ilişkisini, çalışma grupları arasındaki farklılıkları değerlendirmek amaçlandı.
Çalışmaya dâhil edilen 259 hastada, yatışlarının ilk 48. saatinde alınan kan örneklerinden ELİSA kitleri kullanılarak IL-6, TNF–α , IP-10, MR -Pro-ADM serum düzeyleri çalışıldı. Hastaların yaşı, demografik bilgileri, rutin alınan laboratuvar tetkikleri, yatış süreleri ve sonlanım durumları (taburcu/yoğun bakım/ölüm) not edildi. Hastalar Çin Ulusal Sağlık Komisyonu tarafından yayınlanan 2019 Korona Virüs Hastalığı Rehberine (6. baskı) göre sınıflandırıldı. Hafif klinik semptomlu, akciğer tutulumu olmayan hastalar 1a ve solunum yolu semptomları olup, görüntülmesinde pnömonisi olan hastalar 1b olmak üzere, hastalığı hafif geçirenler 1. grup, belirgin solunum semptomları olan, şiddetli klinik tabloya sahip hastalar 2a ve yoğun bakım takibi gereken kritik hastalar 2b olmak üzere, hastalığı ağır geçirenler 2. grup olarak ayrıldı.

Hastalığı ağır geçiren grupta hafif geçiren gruba göre, IL-6, TNF–α , IP-10 ve Pro-ADM seviyeleri istatiksel olarak anlamlı şekilde yüksekti. IL-6 ve Pro-ADM'nin hastalık şiddetini ön görmedeki tanı performanslarının, TNF-α ve IP-10 belirteçlerinden anlamlı şekilde yüksek olduğu (pIL-6 vs TNF-α<.001, pIL-6 vs IP-10<.001, pPro-ADM vs TNF-α<.001, pPro-ADM vs IP-10<.001) bulundu. Yoğun bakımda takip edilen kritik hasta grubunda, IL-6 (p=.023), TNF-α (p=.010) ve Pro-ADM (p=.002) düzeyleri 2a grubundaki hastalara kıyasla anlamlı şekilde yüksek, IP-10 (p=.066) düzeyleri 2a ve 2b gruplarında benzer bulundu. Çalışılan markırların yoğun bakıma gidişi ön görmedeki rolünü değerlendirmek için yapılan ROC analizinde, IL-6'nın (p=.021) duyarlılığı %58, TNF-α'nın (p=.008) duyarlılığı %45, Pro-ADM'nin (p<.001) duyarlılığı %67, olarak hesaplandı. Hastalar mortalite durumuna göre incelendiğinde, ölen hastaların IL-6 (p=.019), TNF-α (p=.019), IP-10 (p=.031), Pro-ADM (p<.001) seviyeleri hayatta kalan hastalara kıyasla anlamlı şekilde yüksek bulundu.  IL-6, TNF- α, IP-10, Pro-ADM belirteçleri DeLong testi ile karşılaştırıldığında mortaliteyi ön görmedeki tanı performansları arasında anlamlı bir farklılık izlenmedi (p>.05). Pro-ADM çalışılan diğer markırlardan farklı olarak sadece ağır klinik seyirli hastalarda değil, solunum yolu semptomları olup, görüntülmesinde pnömonisi olan 1b grubundaki hastalarda, hafif klinik semptomlu, akciğer tutulumu olmayan 1a grubundaki hastalara göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha yüksekti. 
          Sonuç olarak bu çalışmada MR-Pro-ADM , TNF–α , IP-10 ve IL-6'nın erken dönemde, hastalık progresyonu, yoğun bakıma gidiş ve mortalite için prognostik faktörler olarak anlamlı sonuçlar gösterdiği bulundu. COVID-19 patogenezde aydınlatılması gereken pek çok nokta vardır ve hastaların kötüleşmesinde etkili olan faktörler halen tam olarak bilinmemektedir.  Bu noktaların aydınlatılması, prognozda önemli olan faktörlerin gösterilmesi için geniş çaplı çok merkezli yeni çalışmalara ihtiyaç vardır.
Anahtar Sözcükler: COVID-19; MR-proADM; IL-6; TNF–α ; IP-10

Abstract:
The Role of TNF–α  IL-6 IP-10 and MR-PRO-ADM  in Predicting the Prognosis in Patients with a Diagnosis of Covid-19
Since COVID-19 is associated with a highly variable disease course, early identification of patients with a potentially worse outcome is at least as important as establishing a diagnosis. In this study, IL-6, TNF-α, IP-10, and MR-Pro-ADM  levels were compared between study groups in terms of their ability to predict the prognosis, intensive care unit admission, and mortality.
IL-6, TNF-α, IP-10, and MR-Pro-ADM  were determined in 259 patients using ELISA kits on blood samples obtained within 48 hours of admission. Age, demographic data, routine laboratory tests, length of hospital stay, and the discharge status (discharged/intensive care/death) were recorded. Patients were categorized using the 2019 Coronavirus Disease Guidelines (6th Edition) proposed by the Chinese National Health Commission. Group 1 consisted of patients with mild (1a) and moderately (1b) severe disease, while Group 2 consisted of patients with severe (2a) and critical (2b) disease.
Patients with severe disease had significantly elevated IL-6, TNF-α, IP-10, and MR-Pro-ADM  (p < 0.001 for all) levels as compared to patients with mild disease. IL-6 and Pro-ADM had significantly better diagnostic performance than TNF-α and IP-10, in terms of their ability to predict disease severity (pIL-6 vs TNF-α<.001, pIL-6 vs IP-10<.001, pPRO-ADM vs TNF-α<.001, pPRO-ADM vs IP-10<.001). In critically ill patients admitted to ICU, IL-6, TNF-α, and PRO-ADM were significantly higher than in patients in Group 2a (p=0.023, p=0.010, and p=0.002, respectively), while IP-10 and was similar between Groups 2a and 2b (p=0.066). In a ROC analysis performed to assess the predictive value of the study markers for admission to ICU, the sensitivity of IL-6, TNF-α, and PRO-ADM were 58% (p=0.021), 45% (p=0.008), and 67% (p < 0.001). Patients who died significantly higher IL-6 (p=0.019), TNF-α (p=0.019), IP-10 (p=0.031), and Pro-ADM (p < 0.001) as compared to those who survived. A comparison of IL-6, TNF-α, IP-10, and MR-Pro-ADM using DeLong test did not suggest any differences in the diagnostic performance of these parameters with regard to their ability to predict mortality (p>.05).

In conclusion, our findings suggest that MR Pro-ADM, TNF-α, IP-10, and IL-6 measured early in the course of the disease may be utilized as prognostic markers to predict ICU admission and mortality. The exact pathogenetic mechanisms of COVID-19 and factors responsible for a worse outcome remain largely unknown. Further multi-center, large scale studies should shed more light on these mechanisms and prognostic factors.
Keywords:  COVID-19; MR-proADM; IL-6; TNF–α ; IP-10