2,5(6)-disübstitüebenzimidazol türevi ligandları taşıyan platin komplekslerinin sentezi ve antikanser aktivitelerinin araştırılması
Synthesis and investigation of the anti-cancer activities of platin complex bearing 2,5(6)-substi̇tuted benzimidazole derivative ligands
Yazar: YASMİN ALJENDY
Danışman: PROF. SEMRA UTKU
Mersin Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Benzimidazoller = Benzimidazoles ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Platin = Platinum ; Sisplatin = Cisplatin ; Sitotoksik etki = Cytotoxic effect ; İlaç tedavisi = Drug therapy

Özet:
Kanser, tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de kardiyovasküler hastalıklardan sonra ölüm oranı en fazla görülen hastalık nedenlerinden bir tanesidir. Erken teşhis ve etkili tedavi yöntemlerinin klinikte kullanılmaya başlanması ile birlikte mortalite ve morbidite oranının düşmesi kanseri tedavi edilebilir hastalıklar arasına koymaktadır.  Bu nedenle tedavi edilmesi zor olan veya direnç gelişmiş kanser türlerine karşı etkili kemoterapötik ilaç geliştirme çalışmalarına bilim insanları hız kesmeden devam etmektedir. 
Tedavide kullanılan ve en etkili kemoterapötik ilaçlardan birisi olan platin kompleksi ilaç sisplatin (cis-diammindikloroplatin(II)) 1844 yılında Micheal Peyrone tarafından sentezlenmiştir. Sisplatinin klinikte kanser tedavisinde kullanılması sağlayan tesadüfi keşif Rosenberg ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada ortaya konulmuştur. Daha sonraki yıllarda karboplatin ve oksaliplatin tüm dünyada kullanılmaya başlayan diğer platin(II) kompleksleri olmuştur. Sisplatin yapısındaki taşıyıcı amonyak ve ayrılan klor ligandlarının değiştirilmesi ile toksisitesi azalmış veya direnç gelişmiş kanser hücrelerine veya sisplatinin etki göstermediği kanser türlerine karşı etkili kompleksler tasarlanma çalışmaları devam etmiştir.
Benzimidazol, organizmanın tanıdığı heteroaromatik bisiklik halka sistemine sahiptir. DNA yapısında bulunan pürin bazlarının biyoizosteri olması yanında çeşitli farmakolojik ve farmakodinamik özellikleri nedeniyle medisinal kimyacılar için önemli bir bileşik sınıfını oluşturmaktadır. 
Bu nedenle bu tez çalışmasında da benzimidazol halkasının 5 numaralı konumunda F/Cl/CH3 ve 2 numaralı konumunda da H/CH3 sübstitüenti bulunan 5(6)-klorobenzimidazol (L1), 5(6)-kloro-2-metilbenzimidazol (L2), 5(6)-metilbenzimidazol (L3), 5(6)-metil-2-metilbenzimidazol (L4), 5(6)-florobenzimidazol (L5) ve 5(6)-floro-2-metilbenzimidazol (L6) altı adet benzimidazol türevi taşıyıcı ligand Philips yöntemi kullanılarak sentezlenmiştir.  Saf olarak elde edilen L1-L4 ligandının etonol/su içerisinde çözüldükten sonra potasyumtetrakloroplatinatın sulu çözeltine ilave edilerek farklı ısı ve sıcaklıklarda karıştırılması ile K1-K4 kompleksleri sentezlenmiştir. 
Kapalı formülü [Pt(L1)2Cl2].H2O (K1), [Pt(L2)2Cl2].1.5 H2O (K2), [Pt(L3)2Cl2] (K3) ve [Pt(L4)2Cl2].H2O (K4) olan komplekslerin kimyasal yapıları elementel analiz, İnfrared ve 1H Nükleer Manyetik Rezonans ile aydınlatılmıştır. Sentez edilen L1-L6 taşıyıcı ligandları ve K1-K4 platin(II) komplesklerinin,  3-(4,5-dimetiltiyazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolium bromür (MTT) yöntemi ile MCF-7 (meme kanseri, T.C. Tarım ve Orman Bakanlığı Şap Enstitüsü, Hücre Kayıt No: 00092502) ve DU145 (prostat kanseri, ATCC, HTB-81) hücre hatlarına karşı in vitro sitotoksik etkileri test edilmiştir.

Abstract:
Cancer in our country, as it is all over the world, is one of the causes of disease with the highest mortality rate after cardiovascular diseases. By early diagnosis and effective treatment methods, the decrease in mortality and morbidity rates puts cancer among the treatable diseases. For this reason, the studies of scientists to develop effective chemotherapeutic drugs against cancer that are difficult to treat and cancer types that have developed resistance continue without slowing down. 
The platinum complex cisplatin (cis-diammindichloroplatin(II)), which is one of the most effective chemotherapeutic drugs used in treatment, was synthesized by Micheal Peyrone in 1844. The accidental discovery of cisplatin in the treatment of cancer in the clinic was revealed in a study by Rosenberg et al. In the following years, carboplatin and oxaliplatin became another alternatif of platinum (II) complexes that started to be used all over the world. Studies have continued to design effective complexes whose toxicity has decreased or against resistance cancer cells structure or against cancer types where cisplatin has no effect by changing the carrier ammonia and separated chlorine ligands in the cisplatin. 
Benzimidazole has a heteroaromatic bicyclic ring system recognized by the organism. In addition to being a bioisostere of purine bases in the DNA structure, it constitutes an important class of compounds for medicinal chemists due to its various pharmacological and pharmacodynamic properties. 
Therefore, in this thesis, 5(6)-chlorobenzimidazole (L1), 5(6)-chloro-2-methylbenzimidazole (L2), 5(6)-methylbenzimidazole (L3), 5(6)-methyl-2-methylbenzimidazole (L4), 5(6)-fluorobenzimidazole (L5) and 5(6)-fluoro-2-methylbenzimidazole (L6) six benzimidazoles derivative carrier ligands which has F/Cl/CH3 substituent at position 5 and H/CH3 substituent at position 2 of the benzimidazole ring, where synthesized using the Philips method. K1-K4 complexes were synthesized by adding the purely obtained L1-L4 ligand to the aqueous solution of potassium tetrachloroplatinate after dissolving in ethanol/water and mixing at different temperature. 
The closed formula [Pt(L1)2Cl2].H2O (K1), [Pt(L2)2Cl2].1.5 H2O (K2), [Pt(L3)2Cl2] (K3) and [Pt(L4)2Cl2].H2O (K4) complexes were elucidated by elemental analysis, Infrared and 1H Nuclear Magnetic Resonance. The synthesized carrier ligands' (L1-L6) and four platinum(II) complexes'(K1-K4) in vitro cytotoxic effects were tested by 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) method against MCF-7 (breast cancer, T.R. Ministry of Agriculture and Forestry Alum Institute, Cell Registration Number: 00092502) and DU145 (prostate cancer, ATCC, HTB-81) cell lines.