Dondurulmuş çözülmüş embriyo transferi sikluslarında endometrial hazırlık protokollerinin doğal döngü yapay döngü ve alt gruplarının gebelik sonuçlarına etkisi
The impact of endometrial preparation protocols, including natural cycle, artificial cycle, and their subgroups, on pregnancy outcomes in frozen-thawed embryo transfer cycles
Yazar: SEÇİL İREM ALPÇETİN
Danışman: DOÇ. DR. MÜNİRE FUNDA CEVHER AKDULUM
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology

Özet:
Günümüzde yardımcı üreme tekniklerinin gelişmesi ile birlikte ovaryen hiperstimülasyon sendromundan kaçınma, preimplantasyon genetik testlerin (PGT) yapılmasına olanak vermesi dolayısıyla dondurulmuş embriyo transfer siklusları daha sık kullanılmaya başlanmıştır. [64-67]. Dondurulmuş embriyo transferi (DET) öncesi uygun endometriyal hazırlık, doğal siklus protokolü ve hormon replasman tedavisi (HRT) protokolü olarak temel iki yaklaşım ile gerçekleştirilir. Bu rejimler progesteron takviyesi ve HCG tetiği ile modifiye edilebilir.[71, 72] Farklı protokoller kullanılan sikluslarda üreme, obstetrik ve maternal sonuçlar açısından birtakım farklılıklar mevcuttur. Ancak implantasyon oranları ve/veya canlı doğum oranları dikkate alındığında, bugüne kadar herhangi bir yönteminin diğerine üstün olduğunu destekleyecek bir kanıt bulunamamıştır. [8, 73, 74]  HRT protokolü ile oluşan gebeliklerde işlevsel bir korpus luteum bulunmaması erken dönemde salınan maternal kardiyovasküler adaptasyon için önemli olan relaxin gibi vazoaktif maddelerin serumda eksik olmasının olumsuz sonuçları nedeniyle ovulatuar kadınlarda daha çok doğal siklus protokolleri tercih edilmeye başlandı. [80].  
Çalışmamızda bu iki temel yaklaşımın farklılıkları ve gebelik sonuçlarına etkileri araştırılmıştır. Endometrial kalınlık, estradiol seviyeleri, progesteron düzeyleri arasında gruplar arasında farklılık izlenmesine rağmen, bu farklılıklar gebelik sonuçlarına yansımamıştır. Regresyon sonuçlarına göre devam eden bir gebeliği predikte eden faktörler arasında yaş, endometrial kalınlık, progesteron başlamadan önceki estradiol seviyesi, embriyo sayısı ve gelişim aşaması mevcuttur. İstatistiksel olarak doğal siklus ve HRT protokollerinde gebelik sonuçları açısından fark izlenmemiştir. Bununla birlikte, BMI, infertilite süresi gibi demografik veriler gebelik sonuçlarına istatistiksel olarak anlamlı bir etki göstermemiştir
Verilerimizin analizi, DET döngülerinde doğal ve HRT yaklaşımlarının her ikisinde de embriyo transferi günündeki serum P4 seviyelerine göre luteal faz desteğinin bireyselleştirilmesinin gebelik sonuçlarını iyileştirebileceğini göstermektedir. Bu bireyselleştirme, çalışmamızda vajinal dozun iki katına çıkarılması ya da MVP ile SC uygulaması sırasında SC dozunun iki katına çıkarılması ile sağlanmıştır 
Sonuç olarak, çalışmamızla desteklenen bilgiler ışığında uygun hastalarda DET için Gerçek doğal siklus protokolü başta olmak üzere modifiye doğal siklus ve progesteron destekli doğal siklus protokolleri tercih edilmelidir.  HRT siklusları ile benzer gebelik sonuçlarına ulaşılmış olması nedeniyle Doğal siklus protokolünü benimsemek hem maliyet etkin bir yaklaşım için hem de HRT sikluslarının olumsuz sonuçlarından kaçınmak için daha etkin olacaktır. Doğal siklus protokolünde ovülasyonun tespiti çok önemli olup ultrasonografi ile folikül takibine ek olarak yükselmiş serum LH, ovulasyon öncesine göre azalan östrojen, ve >1ng/ml üzerine yükselmiş progesteron düzeyleri ölçülerek karar verilmesi daha güvenilir olacaktır.

Abstract:
Frozen embryo transfer (FET) cycles have become more frequently utilized with the advancements in assisted reproductive technologies,  primarily to avoid ovarian hyperstimulation syndrome and to allow for the implementation of preimplantation genetic testing (PGT) [64-67]. Proper endometrial preparation prior to FET can be achieved through two main approaches: the natural cycle protocol and the hormone replacement therapy (HRT) protocol. These regimens can be modified with progesterone supplementation and HCG triggering [71, 72]. While reproductive, obstetric, and maternal outcomes differ across cycles using different protocols, no method has been proven superior in terms of implantation rates and/or live birth rates (LBR) [8, 73, 74]. In pregnancies resulting from HRT protocols, the absence of a functional corpus luteum and the subsequent lack of vasoactive substances such as relaxin, which are crucial for early maternal cardiovascular adaptation, have led to a preference for natural cycle protocols in ovulatory women [80].
Our study investigates the differences between these two main approaches and their effects on pregnancy outcomes. Although differences in endometrial thickness, estradiol levels, and progesterone concentrations were observed between the groups, these differences did not translate into pregnancy outcomes. According to the regression analysis, factors that predict an ongoing pregnancy include age, endometrial thickness, estradiol levels before progesterone administration, the number of embryos transferred, and embryo developmental stage. Statistically, no significant differences in pregnancy outcomes were observed between the natural cycle and HRT protocols. Additionally, demographic variables such as BMI and duration of infertility did not show a statistically significant effect on pregnancy outcomes.
Our data analysis suggests that individualizing luteal phase support based on serum P4 levels on the day of embryo transfer may improve pregnancy outcomes in both natural and HRT-based FET cycles. This individualization was achieved in our study by doubling the vaginal progesterone dose or by increasing the dose of subcutaneous progesterone (SC) during the MVP + SC regimen.
In conclusion, based on the findings supported by our study, the true natural cycle protocol, along with modified natural cycle and progesterone-supported natural cycle protocols, should be preferred for suitable patients undergoing FET. Given the comparable pregnancy outcomes achieved with HRT cycles, adopting the natural cycle protocol is not only a more cost-effective approach but also a strategy to avoid the adverse effects associated with HRT cycles. In the natural cycle protocol, accurate detection of ovulation is crucial, and a more reliable decision can be made by monitoring follicular development through ultrasound alongside serum LH surge, declining estrogen levels, and progesterone levels exceeding 1 ng/ml prior to ovulation.