Elektron konformasyonel genetik algoritma 4D QSAR metodu ile benzodiazepin ve melanokortin-4 serilerinde farmakofor belirlenmesi ve biyoaktivite hesabı
Pharmacophore modelling and 4D QSAR analysis of  benzodiazepine and melanocortin-4 derivatives by electron conformational-genetic algorithm method
Yazar: AYHAN ÖZALP
Danışman: PROF. DR. ZÜLBİYE KÖKBUDAK
Erciyes Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2014
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Bu çalışmada benzodiazepin ve melanokortin-4 türevleri için elektron konformasyonel genetik algoritma (EC-GA) metodu kullanılarak biyoaktiviteden sorumlu farmakofor grupları belirlenmiş ve biyoaktivite tahmini yapılmıştır. Bu amaçla kapsamlı bir 4D-QSAR yazılım paketi (EMRE, ECSP ve Matlab kodları) geliştirilmiştir. Öncelikle her bir serideki bileşiklerin semiempirik-PM3/HF metodu ile kuantum kimyasal hesaplamaları ve konformasyonel analizleri gerçekleştirilmiştir. Bu hesaplamalardan elde edilen veriler kullanılarak EMRE programı ile elektronik ve yapısal özelliklerle temsil edilen elektron konformasyonel uygunluk matrisleri (ECMC) her bir bileşiğin her bir konformeri için hazırlanmıştır. En aktif bileşiğin en düşük enerjili konformeri referans seçilmiş ve ECSP programı ile diğer bileşiklerin ECMC'leri referans bileşiğin ECMC'si ile belirli tolerans aralığında karşılaştırılarak aktiviteden sorumlu elektron konformasyonel alt matris (ECSA) elde edilmiştir. EMRE programı ile benzodiazepin serisi için 1331 ve melanokortin-4 serisi için 737 parametre hazırlanmıştır. Her bir seride aktiviteye en fazla etkisi olan alt parametre setini seçmek ve teorik aktivite değerlerini hesaplamak için genetik algoritma ve doğrusal olmayan en küçük kareler (lsqnonlin) yöntemi kullanılmıştır. C2-aril pirolo [2,1-c][1,4] benzodiazepin serisinde 4 farklı aktivite değeri için GI50, TGI, LC50, IC50 ; R2eğitim, R2test ve q2 değerleri sırasıyla 0.858, 0.810, 0.771; 0.853, 0.848, 0.787; 0.703, 0.787, 0.600 ve 0.776, 0.722, 0.687 olarak hesaplanmıştır. Melanokortin-4 serisi için R2eğitim, R2test ve q2 değerleri sırasıyla 0.860, 0.831, 0.811 olarak hesaplanmıştır.
Anahtar Kelimeler:	QSAR, C2-aril pirolo [2,1-c][1,4] benzodiazepin, melanokortin-4, ilaç tasarımı, farmakofor, elektron konformasyonel metot, genetik algoritma.

Abstract:
We present the results of pharmacophore identification and bioactivity prediction for benzodiazepine and melanocortin-4 derivatives using the electron conformational genetic algorithm (EC-GA) method. Hence we present a pharmacophore identification, molecular descriptor and activity calculation using a comprehensive 4D-QSAR program package (EMRE, ECSP and codes of activity) which runs on personal computers. The three dimensional structures of compounds were geometry-optimized and then subjected to conformational analysis by means of the semiemprical PM3/HF method. Using the data obtained from quantum chemical calculations, electron-conformational matrices of congruity (ECMC) which are representation of structural and electronic features were constructed by EMRE software. The ECMC of lowest energy conformer of compound with the highest activity was chosen as a template and compared with the ECMCs of conformers with lowest energy of other compounds within given tolerances to reveal electron conformational submatrix of activity (ECSA) by ECSP software. A descriptor pool was generated for each compound series taking into account the revealed pharmacophore with EMRE software. To predict the theoretical activity and select the best subset of variables affecting bioactivities, nonlinear least square regression method and genetic algorithm were performed. For pyrrolo [2,1-c][1,4] benzodiazepine series (different aktivities for GI50, TGI, LC50, IC50 ) R2train, R2test and q2 values are 0.858, 0.810, 0.771;  0.853, 0.848, 0.787;  0.703, 0.787, 0.600  and 0.776, 0.722, 0.687 respectively. For melanocortin-4 series R2train, R2test and q2 values are  0.860, 0.831, 0811 respectively.
Keywords: 	QSAR, C2-aryl pyrrolo [2,1-c][1,4] benzodiazepine, melanocortin-4, drug design, pharmacophore, electron conformational method, genetic algorithm.