Otofaji ile ilişkili mikroRNA'ların akciğer kanserindeki rollerinin araştırılması
Role of autophagy related microRNAs in lung cancer
Yazar: SEÇİL EROĞLU
Danışman: PROF. DR. SİBEL OĞUZKAN BALCI ; PROF. DR. AHMET FERİDUN IŞIK
Gaziantep Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Genetik = Genetics ; Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms ; Mikro RNA = Micro RNA ; Moleküler biyoloji = Molecular biology ; Moleküler genetik = Molecular genetic ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Otofaji = Autophagy

Özet:
Akciğer kanseri, tüm kanser türleri arasında ülkemizde ve dünyada kansere bağlı ölümlerde ilk sırada yer almaktadır. Cerrahi müdahele, radyoterapi ve kemoterapi, tümör büyümesini azaltabilir, ancak genellikle nüks görülür. Otofaji, hasarlı organallerin ve uzun ömürlü proteinlerin lizozomal yıkımını kapsayan hücresel bir süreçtir. Kanserin erken evrelerinde tümör baskılayıcı olarak görev yapar ve genomik kararsızlığın azaltılması yönünde çalışarak kanser oluşumunu engeller, fakat ilerleyen evrelerde hasarlı protein ve organellerin yıkılıp, kanserli hücreye besin kaynağı olarak geri kazandırılmasına ve hücrenin kemoterapiye karşı direnç geliştirmesine katkı sağlar. Bu nedenle son yıllarda sitotoksik kemoterapi ile birlikte otofaji inhibisyon stratejileri de önerilmeye başlanmıştır. Bu tez çalışmasında, küçük hücre dışı akciğer kanseri modeli olan A549 ve HTB-54 hücre hatlarında miR-96-5p, miR-101-3p ve miR-138-5p'nin otofajiyi nasıl düzenlediklerinin araştırılması ile tedavi edici özelliklerinin olup olmadığının gösterilmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla sitotoksisite, apoptozis, hücre proliferasyonu, koloni oluşumu, hücre göçü ve otofaji süreçleri üzerindeki olası etkilerinin araştırılması için çalışmalar yapılmış, her üç mikroRNA'nın da otofajiyi baskıladığı ve ayrıca tümör baskılayıcı gibi davranarak hücre proliferasyonu ve hücre göçünü azalttığı da gösterilmiştir. MiR-96-5p'nin otofaji genlerinden ATG9A'yı, miR-101-3p'nin ATG4D'yi hedefleyerek otofajiyi baskıladıkları gösterilmiş, miR-138-5p için hedef tanımlanamamıştır. Bu mikroRNA'ların otofajiyi inhibe ederek, akciğer kanseri hücrelerinin sağ kalımını azaltması, onların akciğer kanseri tedavisinde potansiyel yeni birer aday olabileceklerini göstermiştir.

Abstract:
Lung cancer is leading cause of cancer-related deaths among all types of cancer in the world and our country as well. Survival rate is about 5 years despite treatment. Surgery, radiotherapy and chemotherapy may reduce tumor growth, but usually relapse occurs. Autophagy is a cellular process involving lysosomal degradation of damaged organelles and long-lived proteins. Autophagy acts as a tumor suppressor at early stages of cancer by removing damaged proteins and organelles and prevents cancer formation by reducing genomic instability. However, at later stages, it provides nutrients and energy to cancer cells by breaking down damaged proteins and organelles and it contributes resistance to cancer therapy via supporting cancer cells against cell stress conditions. Therefore, combination of cytotoxic chemotherapy and autophagy inhibition strategies have been proposed. In this study, it was aimed to investigate how miR-96, miR-101 and miR-138 regulate autophagy in A549 and HTB-54 lung cancer cell lines and whether they have therapeutic properties. To examine effects of these microRNAs on cytotoxicity, apoptosis, cell proliferation, colony formation, cell migration and autophagy processes, several assays were performed. All three miRNAs have been found to suppress autophagy and all act as a tumor suppressor, suppress cell proliferation and migration. MiR-96-5p was found to suppress autophagy by targeting ATG9A, miR-101-3p was shown to suppress autophagy by targeting ATG4D, the target for miR-138-5p was not identified. These microRNAs have shown to be potentially new candidates in treatment of lung cancer by reduction of lung cancer cell viability through inhibiting autophagy.