Farelerde gerçekleştirilen deneysel Parkinson modeli sonrası sirkadiyen ritim bozukluğunun beyindeki protein profili üzerine etkisi
The effect of circadian rhythm disturbance on protein profile in the brain after experimental Parkinson's model in mice
Yazar: ENES DOĞAN
Danışman: DOÇ. DR. MUSTAFA ÇAĞLAR BEKER
İstanbul Medipol Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Sinir Bilimi Ana Bilim Dalı / Sinirbilim Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Fizyoloji = Physiology

Özet:
Dünya genelinde nörodejeneratif hastalıklarda ikinci sırada yer alan Parkinson hastalığının görülme sıklığı giderek artmaktadır. Fizyolojik süreçleri ve davranışı kontrol eden sirkadiyen ritim Parkinson hastalığının oluşmasında ve ilerlemesinde önemli etkileri bulunmaktadır. Sirkadiyen saat genlerinin Parkinson hastalığının patafizyolojik süreçlerinde özellikle dopaminerjik nöronlar üzerinden, etkilerinin olduğu düşünülmektedir. Bu tez kapsamında, farelerde sirkadiyen ritim bozulmasının etkilerini inceleyebilmek için 6-OHDA ile indüklenen Parkinson modelinden sonra lokomotor aktivite, motor dinsfonsksiyonu, anksiyete, nöronal sağkalım, dopaminerjik nöron ölümü üzerine etkileriyle beraber sıvı kromatografisi kütle spektrometrisi tabanlı geniş ölçekli proteomik analizler ile bu süreçlerde rol oynayan proteinlerin tanımlanması gerçekleştirilmiştir. Biyoinformatik analizlerle tanımlanan proteinlerin etkiledikleri sinyal iletim yolakları gösterilmiştir. Davranış deneylerinde sirkadiyen ritmi bozulan grupta kontrol grubuna kıyasla lokomotor aktivitenin azaldığı ve anksiyete belirtilerinin arttığı görülmüştür. Bununla birlikte sirkadiyen ritmi bozulan grupta kontrol grubuna kıyasla striatum'da ve substantia nigra bölgesinde dopaminerjik nöronların ölümü artarak nöronal sağ kalım azalmıştır. Proteomik analizlere göre sirkadiyen ritmi bozulan ve kontrol grupları arasında striatum seviyesinde 115, substantia nigra seviyesinde ise 427 farklı proteinin istatistiksel olarak anlamlı değiştiği gösterilmiştir. Gerçekleştirilen sinyal iletim yolağı analizinde çalışma konusuyla yakından ilişkili olduğu düşünülen Parkinson hastalığı ve nörodejenerasyon yolları- çoklu hastalıklar sinyal iletim yolaklarının olduğu tespit edilmiştir. Bu sinyal iletim yolaklarında bulunan ve gruplar arasında anlamlı değişen proteinler sirkadiyen ritim bozulması ve Parkinson hastalığı arasındaki ilişkiyi açıklayacak protein biyobelirteçleri olduğunu düşünmekteyiz.

Abstract:
The incidence of Parkinson's disease, the second most common neurodegenerative disease worldwide, is increasing. The circadian rhythm, which controls physiological processes and behavior, has important effects on the development and progression of Parkinson's disease. Circadian clock genes are thought to be involved in the pathophysiological processes of Parkinson's disease, especially through dopaminergic neurons. In this thesis, in order to examine the effects of circadian rhythm disruption in mice, liquid chromatography mass spectrometry-based large-scale proteomic analyses were performed to identify the proteins involved in these processes with their effects on locomotor activity, motor dysfunction, anxiety, neuronal survival, dopaminergic neuron death after 6-OHDA-induced Parkinson's model. Bioinformatic analyses showed the signal transduction pathways affected by the identified proteins. In behavioral experiments, locomotor activity decreased and anxiety symptoms increased in the circadian rhythm disrupted group compared to the control group. In addition, death of dopaminergic neurons in the striatum and substantia nigra increased and neuronal survival decreased in the circadian rhythm disrupted group compared to the control group. Proteomic analyses showed statistically significant changes in 115 proteins in the striatum and 427 proteins in the substantia nigra between the circadian rhythm disrupted and control groups. In the signal transduction pathway analysis, it was determined that there are Parkinson's disease and neurodegeneration pathways-multiple diseases signal transduction pathways, which are thought to be closely related to the subject of the study. We think that the proteins found in these signaling pathways and significantly changed between the groups are protein biomarkers that may explain the relationship between circadian rhythm disruption and Parkinson's disease.