Erken başlangıçlı ve idiyopatik parkinson hastalarında gba gen mutasyonlarının araştırılması
Investigation of gba gene mutations in early onset and idiopathic parkinson's disease
Yazar: ÖZLEM ANLAŞ
Danışman: PROF. DR. GÜLSEREN BAĞCI
Pamukkale Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Genetik = Genetics

Özet:
Parkinson hastalığı (PH) ikinci en sık nörodejeneratif hastalık olup görülme sıklığı 65 yaş üstü popülasyonda %1, 85 yaş üstünde ise yaklaşık %5'tir. Hastalığın kardinal bulguları; istirahat tremoru, bradikinezi, rijidite ve yürüyüş bozukluğudur. Hastalık erkeklerde daha sık görülmektedir. Bunun yanı sıra hastalarda otonomik disfonksiyon, kognitif bozukluk, depresyon, olfaktör ve diğer duyusal defisitler ve uyku bozuklukları gibi non-motor bulgular da görülebilmekte ve bu bulgular hastalık başlamadan yıllar önce ortaya çıkabilmektedir. Parkinson hastalığının motor bulguları substantia nigra (SN) pars kompakta'da yer alan dopaminerjik nöronların kaybına bağlı ortaya çıkmaktadır. Hastalığın tedavisinde L-DOPA kullanılmaktadır. Hastalığın etiyolojisinde çeşitli çevresel ve genetik faktörler rol oynamaktadır. SCNA, LRRK2 ve PARK genleri Parkinson hastalığından sorumlu tutulan genlerdir. Bu genlerin yanı sıra, son zamanlarda yapılan çalışmalarla GBA geni ve PH arasında önemli bir ilişki saptanmıştır. GBA genindeki mutasyonlar, PH patogenezinde önemli yer tutmaktadır. Çalışmamızda 33 genç ve 38 idiyopatik olmak üzere toplam 71 Parkinson hastası ve 116 sağlıklı kontrolde GBA genindeki en sık 11 mutasyon analiz edildi. Analiz sonucunda 11 (%15,5) hasta ve 3 (%2,6) kontrolde mutasyon tespit edildi. 10 hasta ve 3 kontrolde R496H mutasyonu saptanırken sadece 1 hastada L444P mutasyonu saptandı. Mutasyon saptanan hastalardan ve sağlıklı kontrollerden lökosit GBA ekspresyon düzeylerine bakıldı ve hastalarda kontrollere göre anlamlı düşüklük saptandı (p=0,04). Mutasyon saptanan hastalardan bakılan lökosit glukoserebrozidaz enzim düzeyleri ise normal saptandı. Sonuç olarak, Parkinson hastalarında GBA gen mutasyonları kontrole göre anlamlı şekilde fazla bulundu(p=0,001). Lökosit GBA ekspresyonunda hastalarda kontrole göre anlamlı düşüklük saptanırken hastaların lökosit glukoserebrozidaz enzim düzeyleri normal saptandı. Bu çalışma, Parkinson hastalığı ve GBA geni arasındaki ilişkiyi açıklamaya yönelik ülkemizde yapılan ilk çalışmadır. GBA geni ve Parkinson hastalığı arasındaki ilişkiye yönelik çalışmalar yapılmaya devam etmektedir. Bu ilişkinin açığa kavuşturulması, GBA'nın PH patogenezindeki yerinin belirlenmesi ve bunlara yönelik yeni hedef moleküller belirlenmesi açısından bu tür çalışmalar oldukça önemlidir. Gelecekte Parkinson hastalığının bu mekanizmalar üzerinden tedavi edilebilmesi fikri, araştırıcıları daha fazla çalışma yapmaya yöneltmektedir. Parkinson hastalarında GBA gen mutasyon taşıyıcılığının araştırılması, tüm bu çalışmalara destek olmak açısından son derece önemlidir.

Abstract:
Parkinson's disease (PH) is the second most common neurodegenerative disease, with an incidence of over 1% in the population over 65 years of age and about 5% over the age of 85 years. Cardinal findings of the disease; rest tremor, bradykinesia, rigidity and gait disturbance. The disease is more common in men. In addition, non-motor findings such as autonomic dysfunction, cognitive impairment, depression, olfactor and other sensory deficits and sleep disturbances can be seen in patients, and these findings may appear for years before the disease begins. The motor findings of Parkinson's disease are due to the loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra (SN) pars compacta. The treatment of the disease is also a substitution of dopamine, which is incomplete. Various environmental and genetic factors play a role in the etiology of the disease. SCNA, LRRK2 and PARK genes are genes responsible for Parkinson's disease. In addition to these genes, recent studies have established a substantial relationship between GBA gene and PH. Mutations in the GBA gene play an important role in the pathogenesis of PH. In our study, we analyzed 11 mutations in the GBA gene in 71 patients with Parkinson's disease, 33 young and 38 idiopathic, and 116 healthy controls. As a result of the analysis, 11 (15.5%) patients and 3 (2.6%) controls were mutated. In 10 patients and 3 controls, R496H mutation was detected and only 1 patient had L444P mutation. Leukocyte GBA expression levels were determined from mutation-detected patients and healthy controls, and patients were significantly lower than controls. Leukocyte glucocerebrosidase enzyme levels were normal in the mutation-detected patients. As a result, GBA gene mutations in Parkinson's patients were significantly higher than the control (p=0,001). Leukocyte GBA expression was significantly lower in patients with respect to the control (p=0,04). However, leukocyte glucocerebrosidase enzyme levels were normal in patients. This is the first study in our country to explain the association between Parkinson's disease and the GBA gene. Studies related to the relationship between GBA gene and Parkinson's disease continue to be made. It is very important to study this relationship in terms of clarification, GBA's role in the pathogenesis of PH, and the identification of new target molecules for them. The idea that Parkinson's disease can be treated through these mechanisms in the future leads researchers to do more research. The investigation of the GBA gene mutation carrier in patients with Parkinson's disease is extremely important in support of all these studies.