Çocukluk çağı sistemik lupus eritematozus hastalarında tükenmiş T hücrelerin etkilerinin incelenmesi
Investigation of the effects of exhausted T cells in childhood systemic lupus erythematosus patients
Yazar: KÜBRA YÜKSEL
Danışman: PROF. DR. SEZA ÖZEN
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Lupus eritematozus-sistemik = Lupus erythematosus-systemic ; T lenfositleri = T lymphocytes ; Çocuklar = Children ; Çocukluk dönemi = Childhood

Özet:
Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) çoklu organ tutulumu ile karakterize otoimmün bir hastalıktır. Hastalık patogenezi tüm yönleri ile açık olmamakla birlikte son yıllarda yapılan çalışmalar ile önemli gelişmeler bulunmaktadır. Hastalık patogenezinin aydınlatılması için yapılan çalışmalar büyük değer taşımaktadır. Bu sayede pediatrik hastalarda hedefe yönelik tedavi yöntemleri geliştirilebilecek ve immün sistemi baskılayan ilaçların hedefe yönelik kullanılması ile hastalık yükü ve tedavi yan etkileri azaltılabilecektir. Çalışmada SLE patogenezindeki yeri henüz tam belirlenememiş tükenmiş T hücre etkileri araştırılmıştır. Çalışmanın amacı, çocukluk çağında SLE' de ön planda olan organ tutulumları ile klinik kümeler oluşturularak, tükenmiş T hücrelerin buradaki etkilerini belirlemek ve tükenmiş T hücre ko-inhibitör reseptörlerinin hastalık aktivitesi ile ilişkisini incelemektir. Araştırma kapsamında çalışmaya 49 hasta dahil edildi. Hastaların 35'i kız (%71.4), 14'ü (%28.6) erkekti. Çalışmaya dahil edilen hastaların yaş ortalaması 17,7±2,6 yıl, ortalama hastalık süresi 5.7 yıldı (1-17 yıl, ortanca 5 yıl). Hastaların değerlendirilmesi sırasında alınan kan örneğinden plazma ayrıştırılarak sitometrik boncuk dizileme yöntemi ile kontrol noktası inhibitörleri (IL-2Rα, 4-1BB, CD86, TGF-β1, CTLA-4, PD-L1, PD-1, Tim-3, LAG-3, Galectin-9) çalışıldı. Hastaların organ tutulumlarına göre renal tutulum, cilt tutulumu ve hematolojik sistem tutulumu baskın olarak üç klinik küme oluşturuldu. Bu klinik kümeler arası ko-inhibitör reseptör düzeyleri arasında farklılık gösterildi ancak istatistiksel anlamlı farklılık saptanmadı. SLEDAI (SLE Disease Activity Index) hastalık aktivite skoru ile ko-inhibitör reseptörlerden IL-2Rα, PD-L1, Galectin-9 arasında anlamlı korelasyon saptandı (sırasıyla p değerleri p=0.02, p=0.01, p<0.0001). Aynı zamanda IFN imzasını yansıtan bir biyobelirteç olan Galectin- 9 ile ko-inhibitör reseptör düzeylerinin korelasyon analizi yapıldığında Tim-3 reseptörü ile aynı yönde (p<0.0001, r=0.52) ve LAG-3 (p=0.02, r=0.42), CD86 (p<0.0001, r=0.58) PD-L1 (p=0.002, r=0.42), IL-2Rα (p<0.0001, r=0.69) ile aynı yönde korelasyonu saptandı. Hastaların vizit sırasında değerlendirilen laboratuvar verilerinden lökosit sayısı ile CD86 arasında ters yönde korelasyon olduğu saptandı (p=0.02, r=0.31). CRP (C reaktif protein) düzeyi ile PD-1 arasında ters yönde korelasyon saptandı (p=0.02, r=0.34). Bu çalışma, çocukluk çağı SLE hastalarında tükenmiş T hücrelerin etkilerinin araştırılması açısından literatürde ilk olma özelliği taşımaktadır. Bu konu ile ilgili, daha fazla sayıda hasta ve hastalığın aktif döneminde değerlendirilen hastalar ile ileri çalışmalar yapılabilir. Çalışmamız hastalık patogenezindeki yeri ve önemi henüz yeni anlaşılmakta olan tükenmiş T hücreler ile ilgili yapılacak diğer çalışmalara yol gösterici olacaktır.

Abstract:
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is an autoimmune disease characterized by multiple organ involvement. Although the pathogenesis of the disease is not clear in all aspects, there are important developments with recent studies. Studies to elucidate the pathogenesis of the disease are of great value. In this way, targeted treatment methods can be developed in pediatric patients and the targeted use of drugs suppressing the immune system can reduce disease burden and treatment side effects. In the study, the effects of exhausted T cell, whose place in SLE pathogenesis has not been determined yet, were investigated. The aim of the study is to determine the effects of exhausted T cell co-inhibitor receptors and disease activity by establishing clinical clusters with clinical involvement in SLE in childhood. Forty-nine (49) patients were included in the study. Thirty-five (71.4%) of the patients were girls and 14 (28.6%) were boys. The mean age of the patients in the study was 17.7 ± 2.6 years, and the mean disease duration was 5.7 years (1-17 years, median 5 years). Plasma was separated from the blood sample taken during the evaluation of the patients and the check point inhibitors (IL-2Rα, 4-1BB, CD86, TGF-β1, CTLA-4, PD-L1, PD-1, Tim-3, LAG-3, Galectin-9) were studied by cytometric bead sequencing method. Three clinical clusters were formed predominantly with renal involvement, skin involvement and hematological system involvement. There was a difference between these clinical cluster co-inhibitory receptor levels, but it did not reach statistical significance. There was a significant correlation between SLEDAI (SLE Disease Activity Index) disease activity score and IL-2Rα, PD-L1, Galectin-9 among co-inhibitor receptors (p values p = 0.02, p = 0.01, p <0.0001, respectively). When correlation analysis of Galectin-9, a biomarker that reflects IFN signature, with co-inhibitor receptor levels, the same direction as Tim-3 receptor (p <0.0001, r = 0.52) and LAG-3 (p = 0.02, r = 0.42), correlations between CD86 (p <0.0001, r = 0.58) PD-L1 (p = 0.002, r = 0.42), IL-2Rα (p <0.0001, r = 0.69) were detected in the same direction. In the laboratory data evaluated during the visit, it was found that there was an inverse correlation between the count of leukocytes and CD86 (p = 0.02, r = 0.31). There was a reverse correlation between CRP level and PD-1 (p = 0.02, r = 0.34). This study is the first in the literature to investigate the effects of exhausted T cells in childhood SLE patients. Further studies can be conducted on this subject with more patients and patients evaluated during the active period of the disease. Our study will be a guide for other studies on the exhausted T cells, whose place and importance in disease pathogenesis have just been understood.