Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde serum ve glukokortikoid ile indüklenebilen kinaz 1 (SGK-1) inhibisyonunun epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) aracılı sinyal yolağı üzerindeki etkisi
Effects of serum- and glucocorticoid-inducible kinase 1 (SGK-1) inhibition on epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling in non-small cell lung cancer
Yazar: ABDULSAMET SANDAL
Danışman: PROF. DR. AYŞE LALE DOĞAN ; DR. ÖĞR. ÜYESİ GÜRCAN GÜNAYDIN
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tümör Biyolojisi ve İmmünolojisi Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Moleküler Tıp = Molecular Medicine ; Onkoloji = Oncology
Dizin: Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms ; Epidermal büyüme faktörü = Epidermal growth factor ; Fosfotransferazlar = Phosphotransferases ; Glükokortikoidler = Glucocorticoids ; Karsinoma-küçük hücreli olmayan-akciğer = Carcinoma-non small cell-lung ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Serum = Serum ; Sinyal nakli = Signal transduction ; Tıbbi onkoloji = Medical oncology

Özet:
Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde (KHDAK) epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) sinyal yolağının onkojenik aktivasyonu görülmektedir. KHDAK hücrelerinde Serum ve Glukokortikoid ile İndüklenebilen Kinaz 1'in (SGK-1) ekspresyonunun artması proliferasyon ve migrasyonla ilişkili bulunmuştur. SGK-1'in substratı olan NDRG1 proteininin, pankreas ve kolon kanserinde EGFR aracılı sinyal iletimi ile ilişkili olduğu bildirilmektedir. Bu çalışmada, A549 ve H1299 insan KHDAK hücre dizilerinde SGK-1 inhibitörü GSK650394'ün hücre proliferasyonu ve EGFR sinyal yolağı üzerine etkisi ilk kez incelendi. GSK650394 ile inkübasyonun (8 ve 16 µM), A549 ve H1299 hücrelerinde hücre çoğalması ve koloni oluşumunu anlamlı olarak azalttığı belirlendi (p<0,05). Bu sonuç KHDAK hücrelerinin proliferasyon için SGK-1 aktivitesine ihtiyaç duyduğuna işaret etmektedir. KHDAK hücre dizilerinde SGK-1 aktivitesi GSK650394 'e duyarlı bulundu. H1299 hücrelerinde NDRG1 fosforilasyonu inhibe olurken (p<0,001), A549 hücrelerinde GSK3'nın fosforilasyonu baskılandı (p<0,01). Çalışmamızda, SGK-1 inhibisyonunun EGFR sinyal yolağı üzerine etkisi ve bunun NDRG1 fosforilasyonundaki değişim ile ilişkisi incelendi. H1299 hücrelerinde NDRG1 fosforilasyonunun değişimine rağmen her iki hücre dizisinde de EGFR ekspresyonunda ve aktivasyonunda anlamlı değişiklik izlenmedi. Sonuç olarak, KHDAK hücrelerinde NDRG1 ekspresyon düzeyi artırılarak, EGFR sinyal yolağı üzerindeki etkinin incelenmesinin mekanizmaya ışık tutabileceği düşünülmektedir. KHDAK hücrelerinin proliferasyon için SGK-1 aktivitesine ihtiyaç duymaları, SGK-1 inhibitörlerini kombinasyon tedavilerinde dikkate değer bir seçenek yapmaktadır.

Abstract:
Oncogenic activation of epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling exists in non-small cell lung cancer (NSCLC). Increased expression of Serum and Glucocorticoid Inducible Kinase 1 (SGK-1) in NSCLC cells was found related to proliferation and migration. Relationship between EGFR signaling and a SGK-1 substrate, NDRG1, was also shown in pancreas and colon cancer. In this study, we analyzed the effects of SGK-1 inhibitor GSK650394 on cell proliferation and EGFR signaling in A549 and H1299 human NSCLC cell lines for the first time. Incubation with GSK650394 (8 and 16 µM) significantly decreased cell proliferation and colony formation in A549 and H1299 cells (p<0.05). This result points out that NSCLC cells need SGK-1 activity for proliferation. SGK-1 activity was sensitive to GSK650394 in NSCLC cells. Phosphorylation of NDRG1 (p<0.001) and GSK3was suppressed (p<0.01) in H1299 and A549 cells respectively. We evaluated effects of SGK-1 inhibition on EGFR signaling together with alteration in NDRG1 phosphorylation. Although significant NDRG1 phosphorylation decrease in H1299 cells, any significant change in expression and activation of EGFR wasn't observed in both cell lines. In conclusion, possible mechanisms could be enlightened by evaluating effects on EGFR after increasing NDRG1 expression in NSCLC cells. SGK-1 inhibitors could be a remarkable alternative in combination treatments with their effects on NSCLC cell proliferation.