Multipl konjenital anomali
mental retardasyon hastalarında moleküler karyotipleme / Molecular karyotyping in patients with multipl congenital anomalies / mental retardation
Yazar: ŞULE ALTINER
Danışman: YRD. DOÇ. DR. NÜKET KUTLAY
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Genetik = Genetics ; Genetik mühendisliği = Genetic engineering ; Genom = Genome ; Kromozom kırılganlığı = Chromosome fragility ; Kromozomlar = Chromosomes ; Malformasyonlar = Abnormalities ; Mikrodizilim analizi = Microarray analysis ; Zeka geriliği = Mental retardation

Özet:
Toplumda azımsanamayacak bir sıklıkta görülen gelişme geriliği/entelektüel
yetersizlik, bireysel, ailesel, toplumsal etkileri ve sonuçları olan, çözüm bekleyen
önemli bir hastalık grubudur. Etiyoloji heterojen olup genetik faktörler önemli rol
oynamaktadır. Konvansiyonel sitogenetik analiz ve hedefe yönelik moleküler
sitogenetik analizler genetik değişiklikleri göstermede yeterli değildir. Son yıllarda
genomdaki CNV'lerin belirnediği, kromozomal mikroarray analizinin bu hasta
grubunda ilk basamak genetik test olması gerektiği vurgulanmaktadır. CMA
analiziyle, gelişme geriliği/entelektüel yetersizliği olan hastaların %10-20'sinde
hastalıkla ilişkilendirilen CNV'ler saptanabilmektedir (1, 5).
En az 550 bant düzeyinde konvansiyonel sitogenetik analiz, subtelomerik FISH ve
erkek hastalarda, bunlara ek olarak Frajil X tanısına yönelik fragman analizi testleri
rutin olarak yapılmış ve normal olarak raporlanmış, multipl konjenital anomali
ve/veya mental retardasyonu olan, 30 hastanın örneği; bu çalışma kapsamında array
CGH yöntemi ile incelendi. Çalışmamızda array CGH yöntemiyle belirtilen
hastaların kliniği ile ilişkilendirilebilecek CNV'lerin belirlemesi amaçlandı.
Array CGH analizleri sonunda yaklaşık % 27'lik bir oranla hastaların klinikleriyle
ilişkilendirilebilecek genomik değişiklik belirlendi. Bu oranın literatür verilerine göre
yüksek olmasında hasta seçim ölçütlerinin etkisinin olabileceği düşünüldü. Doğrudan
klinikle ilişkilendirilen CNV saptanan sekiz olguya ek olarak 12 hastada benign
değişiklik yanı sıra tanımlı gen içeren olası patojenik CNV saptandı. Doğrudan
fenotiple ilişkilendirilemeyen bu bölgelerin, bu hasta grubunda yapılacak etiyolojiye
yönelik çalışmalar için hedef olabileceği öngörüldü. Bir hastada benign CNV'ler de
dahil olmak üzere raporlama ölçütümüz kapsamında hiçbir kopya sayısı değişikliği
saptanmadı.
Array CGH yüksek maliyetli bir testtir. Bununla birlikte; entelektüel yetersizliğe
eşlik eden birden fazla sistemle ilişkili ek klinik bulgusu olan ve anne-baba
akrabalığı olmayan olgularda bu analizin maliyet/yarar oranının yükseldiği
görülmektedir. Hasta seçim ölçütlerinin daraltılması ile array CGH analizi ile tanı
konabilen hasta sayısının artması, halka hibridizasyon gibi yöntemler geliştirilerek
testin maliyetinin düşmesi yada rekabet ortamını sağlayacak platfrom çeşitliliğinin
artması sonucunda zamanla uygun endikasyonla test kullanımının artabileceğini
öngörebiliriz.

Abstract:
Developmental delay/intellectual disability which is seen with a considerable
frequency in the population, is an important group of disorder that has personal,
familial and social effects and results necessitating solutions. Etiology is
heterogeneous whereas genetic factors play roles.
Conventional cytogenetic analysis and target-based molecular cytogenetic analysis
are not adequate to demonstrate the rearrangements.In the recent years, it is
emphasized that, chromosomal microarray analysis should be the first step genetic
test in this patient group. In this method, CNVs in the genome are determined. In 10-
20% of the patients with developmental delay/intellectual disability CNVs,
associated with the disorder can be detected (1, 5).
Samples from 30 patients with multiple congenital anomaly and/or mental
retardation whose cytogenetic analysis with at least 550 band-level, subtelomeric
FISH and additionally fragment analysis for fragile X in males, were routinely
carried out and reported to be normal; were analysed with array CGH in the context
of this study. In this study, determination of CNVs which could be related to these
patients was aimed.
Array CGH results revealed genomic alterations with a rate of 26% which can be
associated with the clinical status in these patients. Patient selection criteria could be
the reason for this high rate compared with the literature data. In addition to the eight
patients in whom CNV was detected directly associated with the clinical status, in 12
patients likely patogen CNV, carrying protein expressing gene was determined along
with benign alterations. It was predicted that these regions which are not directly
correlated with the phenotype, could be the targets of the studies to reveal the
etiology in these patient groups. In one patient, no copy number change was detected
within the scope of our report criteria, including the benign CNVs.
Array CGH is a costly test. However, in cases with additional clinical symptoms of
more than one system accompanying intellectual disability, where the parents are
non-consanguineous, cost-effectiveness of this analysis rises. We can assume that by
increase in the number of correctly diagnosed patients by array CGH, decrease in the
cost of the test by developing methods like loop hybridization or increase in the
platform diversity creating a competition atmosphere, test utilization may also
increase in time.