Tüberküloza karşı bilgisayar destekli ilaç tasarımı; fosfodiesteraz için inhibitör geliştirilmesi
Design of new drugs against tuberculosis; developing inhibitors for phosphodiesterase
Yazar: ŞÜKRAN DEMİR ÇETİN
Danışman: PROF. DR. NECMETTİN PİRİNÇÇİOĞLU
Dicle Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2018
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kimya = Chemistry
Dizin: Antitüberküloz ajanlar = Antitubercular agents ; Mikobakterium tüberkülozis =

Özet:
Tüberküloz, bakteriyel ve bulaşıcı bir hastalıktır. Mycobacterium tuberculosis mikrobu bu hastalığa neden olan bakteridir. Bakterilerin çoğu günümüzde antibiyotiklere karşı direnç kazanmışken yeni anti-tüberküloz ilaçlara sürekli ihtiyaç duyulmaktadır. Bu yüzden mevcut ilaçlar yerine bu bakterinin bulunduğu çevre ile adaptasyonu, büyümesi ve yaşamasını hedef alan mekanizmaları seçmek yeni ilaç hedefleridir. Bakteri dış koşullara karşı adaptasyon, çoğalma ve büyümeyi bir sinyal iletimi ile sağlamaktadır. Bakterilerin çoğu ikincil haberci sinyal iletimini kullanarak bu iletişimi sağlamktadır. Bu iletimde yer alan biyolojik aktif maddeleri hedef alan yaklaşımlar iyi bir ilaç tasarım hedefidir. Biz de bu çalışmada ikincil haberci işleminde yer alan ve c-di-AMP'nin açılma reaksiyonunda görevli fosfodiesteraz (PDE) enzimini hedef alan yeni anti-tüberküloz ilaçların belirlenmesini bilgisayar yaklaşımı (Docking) ile araştırdık. PDE inhibitörü olan ve halı hazırda tüberküloz tedavisinde kullanılan çeşitli bileşiklere (40 adet) ilaveten doğal kaynaklarda, başlıca zencefilde (Curcuma longa L.) bulunan (8 adet) olmak üzere toplam 59 adet ligant x-ray yapısı (5ceu) bilinen ve c-di-AMP ile kompleksi olan PDE ye dock edildi. Orijinal ligantın dock skoru -82.02 kcal mol-1 olarak belirlenirken bu lagntlardan 16 ligantın dock skoru -40 ve -50 kcal mol-1 arasında ve iki tanesinin ise -50 altında bulundu. Mevcut sonuçlar taranan ligantlar içinden M. tuberculosis PDE enzimi için potansiyeli olan inhibitörlerin olabileceği ve dolayısıyla bu veriler kullanılarak tüberküloza karşı etkin yeni ilaçların tasarlanmasına yol açabileceği düşünülmüştür

Abstract:
Tuberculosis is a bacterial and infectious disease. Mycobacterium tuberculosis microbe is the cause of this disease. New antituberculosis drugs are needed constantly while most of the bacteria are resistant to antibiotics nowadays. Therefore, instead of existing medicines, choosing mechanisms including adaptation, growth and survival of bacteria to the environment is a new drug target. Many bacteria use signal transmission to response external conditions for adaptation and grow. Most bacteria have this communication using secondary messenger signal transmission. Approaches targeting biologically active substances involved in this transmission are a good drug target. In this study, we investigated the identification of new anti-tuberculosis drugs targeting the phosphodiesterase (PDE) enzyme included in the secondary messenger process, which catalyses the opening reaction of cyclic dinucleotide monophosphate (c-di-AMP) by computer approach (Docking). A total of 59 ligands were docked to PDE whose x-ray structure was obtained from the potein data bank (5ceu), which also inolves the open form of c-di-AMP. A large number of ligands are already used as the inhibitors of human PDEs and some in the trearment of tuberculosis while some are from natural sources, mainly from Curcuma longa L. When the dock score of the original ligand was determined that the orignal ligand was docked to the protein with a dock score of -82.02 kcal mol-1, the dock scores of 16 of the ligands was between -40 and -50 kcal mol-1 and two of them were below -50. The present results provide a detailed binding mode of ligands with Mtb PDE which could be used as a stand to develop new drugs against tuberculosis