Pediatrik hematopoetik kök hücre transplantasyonunda oral siklosporin kullanımı, 0. ve 2. saat düzeyleri
Oral cyclosporine usage in pediatric hematopoetic stem cell transplantation, the monitarization of cyclosporine through levels (C0) and second levels (C2)
Yazar: YASEMİN IŞIK BALCI
Danışman: PROF. DR. DUYGU UÇKAN ÇETİNKAYA
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2007
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Çocuk sağlığı = Child health

Özet:
Siklosporin (CsA), kalsinorin inhibisyonu yaparak immünsupresif etki göstermektedir. Organ transplantasyonu ve hematopoetik kök hücre transplantasyonunda (HKHT) kullanılan önemli ilaçlardan biridir. HKHT'un erken döneminde intravenöz (iv), beslenmenin ve mukozitin düzelmesini takiben oral olarak da kullanılmaktadır. Metabolizması hastadan hastaya önemli değişiklikler gösterebilen CsA'nın kullanımındaki önemli bir sorun, sıklıkla ilaç etkileşimlerine yol açması ve başta renal, metabolik, hepatik, nörolojik olmak üzere ciddi toksisiteye neden olmasıdır.Hematopoetik kök hücre transplantasyonu yapılan hastalarda siklosporin düzey monitorizasyonu doz öncesi 0.saat (C0) değerleri ölçülerek yapılmaktadır. Ancak yan etkilerin C0 düzeyi ile ilişkisi konusunda çelişkili sonuçların olması nedeniyle hasta izleminde zorluklar ile karşılaşılmaktadır. Organ transplantasyonu yapılan hastalarda oral doz alımını takiben 2.saat ölçülen CsA düzeyi (C2) izleminin, CsA toksisite ve etkinliği ile ilişkisinin C0'a göre daha anlamlı bulunması, C2 düzeyi monitorizasyonunun hasta izlemine olumlu yansımaları olmuştur. HKHT yapılan hastalarda ise çoklu ilaç kullanımı, komplike transplant süreci, absorbsiyonu etkileyen mukozit ve diğer patolojilere bağlı olarak C2 düzeyi ile ilgili çalışma yapılmasının zorluğu nedeniyle C2 düzey monitorizasyonu klinik uygulamaya girememiştir. Literatürde bu konu ile ilgili çalışma yok denecek kadar az olup, pediatrik HKHT hastalarında ise C2 düzeylerinin etkinlik, toksisite, transplantasyon sonuçları ile ilişkisi araştıran çalışmaya rastlanmamıştır.Bu çalışmada, çocuklarda ilaç metabolizmasında erişkinlere göre önemli farklılıklar olmasından yola çıkılarak pediatrik HKHT yapılan hastalarda klinik izlem için uygun CsA düzey monitorizasyonu yönteminin belirlenmesine yönelik analizlerin yapılması hedeflenmiştir. Organ transplantasyonu yapılan hastalarda C2 düzey monitorizasyonu oral CsA alınması sırasında yapıldığından, HKHT yapılan hastalarda CsA'nın iv kullanıldığı dönem olan erken safhada değil, CsA'nın oral kullanıma geçildiği dönemde C2 düzey monitorizasyonu yapılmıştır. Bu çalışmada, HÜTF Pediatrik Kemik İliği Transplantasyon Ünitesinde 2004-2007 yılları arasında malign ve non-malign hastalıklar nedeniyle HKHT yapılan hastalardan oral CsA kullandıkları dönemde C0 ve C2 düzey monitorizasyonu yapılan 28 hastanın verileri retrospektif olarak incelenmiştir.Hastaların, oral CsA aldıkları dönemde C0 düzeyleri ortalama 153 ng/ml (82-294), C2 düzeyleri ise 672 ng/ml (215-1229); C2/C0 oranı 4.9 (2.3-7.12), hastalara verilen CsA dozu ise 5,54 mg/kg/gün (2.1-8.8) olarak bulunmuştur. CsA'nın kan düzeyinin yan etki ve istenmeyen etkiler ile ilişkisi araştırıldığında CsA'nın beklenen renal yan etkileri ile uyumlu olarak C0 ve C2 düzeyi ile serum kreatinin düzeyi arasında istatistiksel anlamlı pozitif ilişki (sırasıyla p=0.038, p=0.02), serum potasyum düzeyi arasında ise istatiksel anlamlı negatif ilişki (sıra ile p=0.026, p=0.00) gözlenmiştir. CsA'nın 2. saat düzeyi ile serum potasyum (K) düzeyi arasında saptanan negatif ilişki (p=0.00) gelişiminde ise çoklu ilaç etkileşiminin rolü olabileceği düşünülmüştür.Çalışmada ayrıca C0 düzeyi ile hemoglobin (Hb) düzeyleri arasında anlamlı pozitif ilişki saptanmıştır (p=0.035). CsA ile olan sitokin inhibisyonunun bir sonucu olarak eritrositoz gelişebileceği düşünülmüştür.Transplantasyonla ilişkili olaylar incelendiğinde ise akut graft versus host hastalığı (GVHH) gelişen hastalarda C0 düzeyi anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur (p=0.013). Bu sonuç GVHH olan hastalarda C0 düzeyine göre CsA dozunun yükseltildiğinin bir yansıması olarak değerlendirilmiştir. C0 ve C2 düzeyleri ile CsA dozlarının akut GVHH dışında transplantasyon ilişkili olaylar ile anlamlı bir ilişkisi saptanmamıştır. Ayrıca 7 yaştan küçük olan hastalarda 7 yaş ve üzeri hastalara göre C2 düzeyinin düşük (p=0.023) olduğu bulunmuştur. Bu bulgu, CsA'nın absorbsiyon ve metabolize edilmesinde yaşa bağlı farklılıkların bir göstergesi olabileceğini düşündürdü.Altta yatan hastalık ile CsA düzeyi arasındaki ilişki incelendiğinde istatistiksel anlamlılık saptanmasa da malign hastalıklarda C0 ve C2 düzeylerinin daha yüksek olduğu, hazırlık rejiminde busulfan alan ve klasik yoğun rejim alanlarda hafifletilmiş rejim alanlara kıyasla özellikle C0 düzeylerinin daha düşük seyrettiği görülmüş ve CsA'nın hızlı metabolize edildiği düşünülmüştür.Siklosporinin istenmeyen etkileri (hipertrikozis, gingival hipertrofi ve jinekomasti) ile C0 ve C2 düzeyi, C2/0 oranı ve CsA dozu ile arasında bir ilişki saptanmamıştır.Özet olarak; pediatrik HKHT yapılan hastalarda oral CsA kullanılan dönemde C0 ve C2 düzeyleri ve CsA dozunun etkilerinin incelendiği bu çalışmada C0 ve özellikle C2 düzeyinin serum kreatinin, potasyum değeri ile arasında anlamlı ilişki olduğu gösterilmiştir. Hipertrikozis, gingival hipertrofi, jinekomasti gibi CsA'nın istenmeyen etkilerinin ise CsA düzeyi ile korelasyonu saptanmamış, bu bulgunun farklı dokulardaki CsA reseptör farklılıkları ile ilişkili olabileceği düşünülmüştür. Bu ön çalışma ile C0 ve C2 düzey monitorizasyonun CsA'nın metabolik, renal, etkilerinin izlenmesinde yararlı olacağı, yaşa bağlı olarak CsA absorbsiyon ve metabolizmada farklılıklar olabileceği ve bunun da özellikle 2. saat düzeyine yansıyabileceği gösterilmiş, CsA'nın diğer istenmeyen etkilerinin kan düzeylerinden bağımsız olarak gelişebileceği dikkat çekmiştir. Hasta sayısının artması ile istatistiksel olarak daha anlamlı verilere ulaşılması halinde C2 düzey tayininde oral CsA kullanılan dönemde HKHT'u yapılan hastaların izlemine pozitif katkı sağlayacağı öngörülmektedir

Abstract:
Cyclosporine (CsA) is one of the most critical immünosupressive agents commonly used in the organ and hematopoetic stem cell transplantation (HSCT) setting. Besides the immunosuppressive effect by calcineurin inhibition, cyclosporine causes several drug interactions; and renal, hepatic, neurological toxicity. Cyslosporine is administered intravenously in the early HSCT period and taken orally after recovery of oral intake and mucosal inflammation. There are significant differences in CsA metabolism among different individuals. Although monitorization of CsA trough levels (C0) is frequently done in HSCT patients its benefit in clinical practice is limited and there are inconsistent findings in literature. On the other hand monitorization of C2 levels, 2 hour post oral dose, has gained attention in organ transplantation patients due to better correlation of C2 levels with efficacy and toxicity of the drug. C2 monitorization is not performed in HSCT patients except for two studies in literature. The correlation of C2 levels with transplantation results, toxicity and efficacy in pediatric HSCT patients have not been studied yet.In this study, it is aimed to establish a process, oriented to determine the optional monitorisation method for the clinical follow-up in pediatric HSCT patients, by keeping in mind the concept that the drug metabolism in children differs enormously when compared to adults. For this purpose, data on 28 patients, who underwent HSCT , for malignant and non-malignant diseases at Hacettepe University School of Medicine Pediatric Bone Marrow Transplantation Unit between March 2004 and May 2007 and had C0, C2 monitorization while on oral CsA, were analyzed retrospectively.The mean C0 level of patients during oral CsA period was 153 ng/ml (82 ? 294 ng/ml) and C2 level was 672 ng/ml (215 ? 1229 ng / ml) ; C2/C0 was 4.9 (2.3 ? 7.12). The mean CsA dose was found to be 5.54 mg/kg/day (2.1-8.8). There was a statistically significant negative correlation between CsA doses and C0 levels (p<0.05), which was a reflection of dose changes made according to C0 levels. A statistically significant positive correlation was detected between serum creatinin and C0 and C2 levels (respectively p=0.038, p=0,02) and a significant negative correlation was present between serum K (potassium) and C0, C2 levels (respectively p=0.026, P=0.00). In addition, a statistically significant positive correlation was determined between Hb and C0 levels values.C0 levels were found to be significantly higher in patients with Graft Versus Host Disease (GVHD) patients (p=0.013) which was attributed to CsA dose increments according to C0 levels. Additionally, C2 levels were found to be lower under 7 years of age when compared to patients above 7 years of age (p=0.023) as a reflection of variation in absorption and metabolism.Even no statistical significance was determined, the C0 and C2 levels were found to be higher in malignant diseases, and C0 levels were lower in patients receiving myeloablative regimens and in those who received busulfan (p>0.05). No relationship was found between hypertrichosis, gingival hypertrophy and gynecomasty with C0 and C2 levels and C2/C0 ratio.As a result, the effects of C0, C2 levels and CsA doses during oral CsA intake were analyzed and a significant relationship was determined between C2 level and serum creatinine, potassium values and patients age.In light of the present data C2 levels could be accepted as useful markers in clinical follow-up of HSCT patients in monitoring renal and metabolic complications. If supporting data in a larger number of patients is reached it is hoped that C2 level monitoring would contribute positively to patient follow-up in HSCT practice.