Bosentanın parasetamolle indüklenen akut karaciğer toksisitesi üzerine etkilerinin araştırılması
Investigation on effects of bosentan on paracetamol induced acute liver toxicity
Yazar: MUHAMMED YAYLA
Danışman: DOÇ. DR. ZEKAİ HALICI
Atatürk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2012
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Histoloji ve Embriyoloji = Histology and Embryology
Dizin: Asetaminofen = Acetaminophen ; Bosentan = Bosentan ; Endotelinler = Endothelins ; Farmakoloji = Pharmacology ; Karaciğer = Liver ; Toksisite = Toxicity

Özet:
Amaç. Parasetamol, ilaç intoksikasyonlarında hepatik hasara neden olan ilaçlar arasında ilk sıralarda yer almaktadır. Ancak parasetamol'ün karaciğer hasarını nasıl oluşturduğu henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Son yıllarda Endotelin-1 (ET-1)'in, karaciğer, böbrek, beyin ve kalp gibi organlardaki çeşitli hastalıkların patofizyolojisine katkı sağladığının gösterilmesi çalışmaları üzerine çekmiştir. Bizde parasetamole bağlı karaciğer hasarında ET-1'in rolü olabileceğini aynı zamanda non-selektif ET-1 reseptör antagonisti bosentan ile karaciğer hasarını önleyebileceğimizi düşündük.Materyal ve Metot. Çalışmamızda 7 gruptan oluşan 49 adet dişi rat kullanıldı. Bosentan (oral) veya NAC (oral) verildikten 1 saat sonra parasetamol (2 ml PBS (%1'lik CMC içeren)'de 2 g/kg parasetamol oral) verildi. Gruplar; I: Kontrol grubu. 2 ml PBS oral verildi. II: Parasetamol. III: 140 mg/kg NAC (X2 doz) + parasetamol. IV: 45 mg/kg Bosentan + parasetamol.V: 90 mg/kg Bosentan+ parasetamol.VI: 90 mg/kg Bosentan.VII: 140 mg/kg NAC (X2 doz). Parasetamol uygulamasından 24 saat sonra ratlar sakrifiye edildi.Bulgular. Yapılan ölçümlerde serum TNF-alfa, ALT, AST seviyeleri parasetamol grubunda artarken, bosentan verilen gruplarda bu parametreler düzelme eğilimine girdi. Parasetamol grubunda, karaciğerde ölçülen SOD aktivitesi ve GSH miktarları azalma gösterirken, Bosentan bu parametreleri istatistiksel olarak anlamlı şekilde düzeltti. Aynı zamanda karaciğer dokusunda MDA miktarları parasetamol grubunda yükselirken, bosentan uygulanan gruplarda artmış olan MDA miktarları istatistiksel olarak anlamlı şekilde azaldı. Histopatolojik bulgularda parasetamol karaciğerde hasara neden olurken, bosentan bu etkiyi önledi.Sonuç. Tüm bu sonuçlar ET-1'in parasetamole bağlı karaciğer hasarında rol oynadığını ve ekspresyonunun artması bu hasarın şiddetlendiğini göstermektedir. Aynı zamanda bosentan uygulaması, karaciğerde deneysel olarak indüklenen parasetamol toksisitesine karşı koruyucu etki göstermiştir.

Abstract:
Aim. Paracetamol is one of the first rank drugs which cause hepatic damage during drug intoxications. However the mechanism of paracetamol induced liver damage has not been understood yet. Recently, Endothelin (ET-1) has been shown to contribute in the pathophysiology of various diseases of liver, kidney, brain and hearth. So, we hypothesized that ET-1 can have a role in paracetamol induced liver damage and also bosentan, a nonselective ET-1 receptor antagonist, can prevent liver damage.Material and Method. This study included 49 female rats divided in 7 groups. Paracetamol (received 2 g/kg orally paracetamol dissolved in 2 ml PBS) was given 1 hour after the bosentan (orally) or NAC (orally) administration. Groups were; I: Control group that received 2 ml orally PBS, II: Paracetamol. III: received 140 mg/kg NAC (2 doses) + paracetamol. IV: received 45 mg/kg bosentan + paracetamol. V: received 90 mg/kg bosentan + paracetamol. VI: received 90 mg/kg bosentan. VII: received 140 mg/kg NAC (2 doses). The rats were sacrificed 24 hour after drug administrations.Results. While serum TNF-alpha, ALT and AST levels were increased in paracetamol group, these parameters were improved in bosentan groups. Paracetamol administration decreased SOD activity and GSH content of liver; however bosentan administration significantly improved these parameters. Also the increased levels of MDA in paracetamol group have been significantly decreased by bosentan administration. In histopathological analyses, paracetamol caused liver damage and bosentan prevented this effect.