Herediter spastik paraparezi tanısı alan hastalarda genetik etiyolojinin araştırılması
Investigation of genetic etiology in patients with hereditary spastic paraparesis
Yazar: MEHMET BUĞRAHAN DÜZ
Danışman: PROF. DR. MEHMET SEVEN
İstanbul Üniversitesi / Cerrahpaşa Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Genetik = Genetics ; Nöroloji = Neurology

Özet:
Herediter spastik parapareziler (HSP) üst motor nöron hastalıklarının hem genetik hem de klinik olarak heterojen bir grubunu oluşturur. Bugüne kadar, HSP kliniği ile ilişkilendirilebilen 76'dan fazla gen bildirilmiş olup, otozomal dominant (OD) HSP kliniğine sahip bireylerin yaklaşık %50'sinde SPAST, ATL1 ve REEP1 genlerinde mutasyon bildirilmiştir.
Bu çalışma saf tip OD-HSP tanısı konulan hastaların genetik etyolojisinin aydınlatılması amacıyla yapıldı. Hasta grubu 6 ailedeki toplam 23 bireyden oluşturuldu. Çalışmanın ilk aşamasında ATL1, SPAST ve REEP1 genlerine yönelik Sanger dizileme (SD), ikinci aşamada ise bu genlerde mutasyon tespit edilemeyen toplam üç hastaya tüm ekzom dizileme (TED) yapıldı.
ATL1 geninde; 6 hastada daha önce bildirilmiş c.776C>A mutasyonu, 6 hastada yeni c.470T>C mutasyonu, SPAST geninde; 3 hastada yeni c.1072G>C mutasyonu, 2 hastada ise yeni c.1099-1G>C mutasyonu saptandı. Mutasyon tespit edilemeyen üç hastaya TED yapıldı. Bir hastada KIAA0196 geninde daha önce bildirilmiş c.1859 T>C mutasyonu tespit edildi ve aynı ailedeki 3 hastada bu mutasyon SD ile doğrulandı. Toplam 3 bireyde yapılan SD ve TED'de HSP ile ilişkilendirilebilecek herhangi bir varyant tespit edilemedi. SD ve TED birlikte kullanılarak çalışmaya dâhil edilen 23 bireyden 20'sinin (%87) moleküler genetik etiyolojisi belirlendi.
HSP'nin heterojen bir hastalık olması nedeniyle SD ve TED ile tüm mutasyonlar tespit edilememektedir. Hastalığa neden olabileceği düşünülen diğer mutasyonların gösterilebilmesi için ileri genetik yöntemlere ihtiyaç duyulmaktadır. Sonuç olarak, SD ve TED yöntemlerinin birlikte kullanımı HSP'nin genetik etyolojisinin büyük oranda aydınlatılmasına ve uygun genetik danışma verilmesine imkân sağlamaktadır.

Abstract:
Hereditary spastic paraparesis (HSP) constitutes both genetic and clinically heterogeneous group of upper motor neuron diseases. To date, more than 76 genes have been reported that associated with HSP and 50% of individuals with autosomal dominant (AD) HSP have mutations in SPAST, ATL1 and REEP1 genes.
This study was conducted to elucidate genetic etiology of patients with pure type AD-HSP diagnosis. The patient group consisted of 23 individuals from 6 families. In first phase of work, Sanger sequencing (SS) was performed in ATL1, SPAST and REEP1 genes and in second phase, whole exome sequencing (WES) was performed patients with no mutation in these genes.
In ATL1; 6 patients have previously reported c.776C>A mutation and 6 patients have novel c.470T>C mutation and in SPAST; 3 patients have novel c.1072G>C mutation and 2 patients have novel c.1099-1G>C mutation. WES was performed in three patient, who had no mutation these genes, previously reported c.1859 T>C mutation in KIAA0196 was detected and it was confirmed in relatives by SS. In three of patients, any HSP associated variant could not be identified in SS and WES. Molecular genetic etiology was elucidated 20 of 23 (87%) individuals included study with utilization SS and WES.
Since HSP is a heterogeneous disease, all mutations can not be detected by SS and WES. Advanced genetic methods are needed to show other mutations that are thought to cause disease. Utilization of SS and WES methods have enabled identification of genetic etiology of HSP, and provision of appropriate genetic counseling.