Nodal diffüz büyük B hücreli lenfoma, NOS''larda mikroçevre ve kontrol noktası blokajı ilişkili moleküllerin (PD-1, PD-l1, CTLA-4, CD163 ve CD14) prognoza etkisi
The prognostic impact of tumor microenvironment and checkpoint blockade-associated molecules (PD-1, PD-L1, CTLA-4, CD163 AND CD14) in nodal diffuse large B cell lymphoma, NOS
Yazar: ÖMER ATMIŞ
Danışman: PROF. DR. NALAN NEŞE
Manisa Celal Bayar Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Antijenler-CD = Antigens-CD ; B lenfositleri = B lymphocytes ; Lenfoma-büyük B-hücreli-yaygın = Lymphoma-large B-cell-diffuse ; Lösemi-lenfoid = Leukemia-lymphoid ; Mikroçevre = Microenvironment ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Nitrik oksit = Nitric oxide ; Prognoz = Prognosis

Özet:
Amaç: Diffüz büyük B hücreli lenfomalarda (DBBHL) tümör mikroçevresi ve kontrol noktası blokajı ilişkili moleküllerden olan programlanmış hücre ölümü 1 (PD-1), programlanmış hücre ölümü ligand 1 (PD-L1), sitotoksik T lenfosit-ilişkili antijen 4 (CTLA-4), CD163 ve CD14'ün ekspresyonunun saptanması, bu verilerle hastaların prognostik verilerinin karşılaştırılarak bu belirteçlerin DBBHL olgularında prognozu öngörüp göremeyeceğinin belirlenmesi amaçlanmaktadır.
Gereç ve Yöntem: 1998-2017 yılları arasında tanı alan, tanı anında bilinen ekstranodal tutulumu bulunmayan toplam 52 nodal DBBHL, başka türlü sınıflandırılamayan (DBBHL, NOS) olgusu değerlendirilmiştir. Bu olgulardan 44'ünde klinik prognostik verilere ulaşılmıştır. İmmunohistokimyasal yöntemle PD-1, PD-L1, CD163, CD14 ve CTLA-4 çalışılmış, CTLA-4 ile sağlıklı boyanma elde edilememesi nedeniyle bu belirteç çalışmadan çıkarılmıştır. Elde edilen sonuçların birbirleriyle ve klinik ve laboratuvar prognostik belirteçlerle ilişkisi araştırılmıştır. 
Bulgular: PD-1 ekspresyonu <5 pozitif hücre/BBA olan olguların daha düşük genel sağ kalıma sahip oldukları gözlenmiştir (p=0,005). PD-L1, CD163 ve CD14 ile sağ kalım arasında ise anlamlı ilişki saptanmamıştır. PD-L1 ve CD14 boyanma oranlarının non-GCB subtipinde GCB subtipine göre daha fazla olduğu görülmüştür. Ayrıca, >60 yaş, ECOG performans skoru ≥2, evre IV hastalık, yüksek IPI skoru (3-5), LDH yüksekliği, düşük albumin düzeyi, düşük hemoglobin düzeyi, düşük periferik kan lenfosit sayısı, yüksek periferik kan nötrofil/lenfosit oranı, yüksek periferik kan platelet/lenfosit oranı, MYC ≥%40 olan olguların genel sağ kalımlarının daha kötü olduğu saptanmıştır.
Sonuç: Son yıllarda kontrol noktası ilişkili moleküller ve tümör mikroçevresinin DBBHL, NOS'larda prognoza etkisi araştırmalara konu olmaktadır. Çalışmamızda DBBHL, NOS'larda tümörü infiltre eden PD-1 pozitif lenfosit (TİL) sayısı düşük olan olguların düşük sağ kalım oranlarına sahip oldukları ve PD-1 pozitif TİL sayısının prognozu öngörmede yararlı bir gösterge olabileceği sonucuna varılmıştır. Buna karşın PD-L1, CD163 ve CD14 ile sağ kalım arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır. DBBHL, NOS'un heterojen bir lenfoma grubu olduğu göz önüne alındığında, daha kesin sonuçlar elde edilebilmesi için geniş serilerde yapılacak yeni çalışmalara gereksinim vardır. 
Anahtar kelimeler: Diffüz büyük B hücreli lenfoma, tümör mikroçevresi, PD-1, PD-L1, CD163, CD14

Abstract:
Aim: It is aimed to determine expression of programmed cell death-1 (PD-1), programmed cell death ligand-1 (PD-L1), cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4), CD163 and CD14 which are the molecules related to tumor microenvironment and checkpoint blockade in diffuse large B-cell lymphomas (DLBCL), and also to determine whether these markers, comparing their expressions with prognostic data, may predict prognosis in DBBHL cases.
Material and Methods: A total of 52 nodal DLBCL, not otherwise specified (DLBCL, NOS) cases diagnosed between 1998 and 2017 with no known extranodal involvement at the time of diagnosis were evaluated. Clinical prognostic data were obtained in 44 of these cases. PD-1, PD-L1, CD163, CD14 and CTLA-4 were studied by immunohistochemical methods and CTLA-4 marker was excluded from the study due to inability of obtaining proper staining. The relationships between the results and clinical and laboratory prognostic markers were investigated.
Results: It was observed that patients with PD-1 expression <5 positive cells/HPF had worse overall survival (p=0.005). No significant relationship was found between survival and PD-L1, CD163 and CD14 expressions. PD-L1 and CD14 staining scores were found to be higher in non-GCB subtype than in GCB subtype. In addition, cases that are >60 years of age, that have  
ECOG performance score ≥2, stage IV disease, high IPI score (3-5), elevation of LDH, low albumin level, low hemoglobin level, low peripheral blood lymphocyte count, high peripheral blood neutrophil/lymphocyte ratio, high peripheral blood platelet/lymphocyte ratio, MYC ≥40% were found to have worse overall survival.
Conclusion: In recent years, the effects of checkpoint and tumor microenvironment related molecules in prognosis of DLBCL, NOS have been extensively investigated. In our study, it was concluded that in patients with low number of PD-1 positive tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) have low survival rates and therefore the number of PD-1 positive TILs may be useful in indicating prognosis. On the other hand, there was no significant relationship between survival and PD-L1, CD163 and CD14 expressions. Considering that DLBCL, NOS is a heterogeneous lymphoma group, new studies with large series are needed to obtain more accurate results.

Keywords: Diffuse large B-cell lymphoma, tumor microenvironment, PD-1, PD-L1, CD163, CD14