Endokannabinoid sistemde görev alan bazı reseptör ve enzimlere ait çeşitli polimorfizmlerin sentetik kannabinoid bağımlılığındaki rollerinin araştırılması
The role of various polymorphisms of some endocannabinoid system receptor and enzyme genes in synthetic cannabinoid addiction
Yazar: BERİL ALTUN
Danışman: PROF. DR. İSMET ÇOK
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2020
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Genetik = Genetics ; Uyuşturucu Alışkanlığı ve Alkolizm = Drug Addiction and Alcoholism
Dizin: Bağımlılık = Dependency ; Bağımlılık analizi = Dependence analysis ; Enzimler = Enzymes ; Genler = Genes ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Reseptörler = Receptors ; Sentetik kanabinoidler = Synthetic cannabinoids

Özet:
Sentetik kannabinoidler, kenevir bitkisinin aktif bileşeni Δ9-tetrahidrokannabinole benzer halüsinojenik ve uyarıcı etkiler gösteren yeni psikoaktif madde sınıfıdır. Türkiye Uyuşturucu ve Uyuşturucu Bağımlılığı İzleme Merkezi (TÜBİM) tarafından yayımlanan Türkiye Uyuşturucu Raporu'na göre, sentetik kannabinoid ile ilişkili olay sayısında son yıllarda dramatik bir artış gözlenmekte ve sentetik kannabinoid bağımlılığı, 'Yüksek Riskli Madde Kullanımı (HRDU)' çerçevesinde değerlendirildiği belirtilmektedir. Bilimsel veriler, madde bağımlılığının karmaşık gen-çevre etkileşiminin bir sonucu olarak ortaya çıktığını göstermektedir. Son yıllarda, Kannabinoid Reseptör 1 geni (CNR1), Yağ Asidi Amid Hidrolaz geni (FAAH) ve Monoaçilgliserol lipaz geni (MGLL) tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP) esrar, eroin, kokain, opiod ve amfetamin gibi çeşitli madde bağımlılıkları ile ilişkili olduğunu öne süren çalışmaların sayısında artış görülmektedir. Bu çalışmada, toplumsal ve küresel sorun haline gelen sentetik kannabinoid bağımlılığına yönelik genetik yatkınlığın değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Mental Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı-V (DSM-V) kriterlerine göre sentetik kannabinoid bağımlılığı tanısı konan 100 kişi vesağlıklı, bağımlı olmayan 100 gönüllü, vaka ve kontrol grubu olarak çalışmaya dahil edilmiştir. Çalışma popülasyonu, CNR1 rs1049353, FAAH rs324420 ve MGLL rs604300 polimorfizmleri genotiplendi. Genotipleme, hibridizasyon probları kullanılarak Gerçek Zamanlı Polimeraz Zincir Reaksiyonu (GZ-PZR) yöntemi ile gerçekleştirildi. Vaka ve kontrol grupları sırasıyla % 98 erkek, % 2 kadın ve % 80 erkek, % 20 kadın bireyden oluşmaktadır (p<0,05). Gruplar arasında yaş ortanca değerleri açısından anlamlı farklılık bulunmamaktadır (p>0,05). Tüm SNP bölgeleri için genotip dağılımları Hardy –Weinberg eşitliği ile uyumludur (p>0,05). Türk popülasyonunda FAAH rs324420 ve MGLL 604300 alel ve genotip dağılımları ilk kez belirlenmiş olup, varyant alel frekansları sırasıyla 0,205 ve 0,085 olarak bulunmuştur. CNR1, FAAH ve MGLL polimorfizmlerinin alel sıklıkları ve genotip dağılımları, vaka ve kontrol grupları arasında benzerdir (p> 0,05). Sonuç olarak, CNR1 rs1049353, FAAH rs324420 ve MGLL rs604300 SNP bölgeleri ile sentetik kannabinoid bağımlılık riski arasında herhangi bir ilişki bulunmamıştır.

Abstract:
Synthetic cannabinoids are a class of new psychoactive substances that possess hallucinogenic and stimulant properties similar to Δ9-tetrahydrocannabinol, an active ingredient of Cannabis plant. According to Turkey Drug Report published by The Turkish Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (TUBIM), there is a dramatic increase in the number of events associated with synthetic cannabinoids in the recent years and it is stated that synthetic cannabinoid addiction is considered within the frame of 'High Risk Drug Use (HRDU)'. Scientific findings have shown that drug addiction occurs as a result of complex gene-environment interaction. Recently, there has been an increase in the number of studies claimed that Cannabinoid Receptor 1 (CNR1), Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH) and Monoacylglycerol lipase (MGLL) gene single nucleotide polymorphisms (SNPs) are associated with various drug addictions such as marijuana, heroin, cocaine, opiod, and amphetamine. In this study, we aimed to evaluate the genetic susceptibility to synthetic cannabinoid addiction, which has become social and global problem. 100 individuals diagnosed with synthetic cannabinoid addiction according to Diagnostics and Statistical Manual of Mental Disorders-V (DSM-V) criteria and 100 healthy, non-addict volunteers are recruited the study as a case and control groups, respectively. The study population were genotyped for the CNR1 rs1049353, FAAH rs324420 and MGLL rs604300 polymorphisms. Genotyping was performed with Real Time Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) method by using hybridization probes. The case and control groups consist of 98% male, 2% female and 80% male, 20% female individuals, respectively (p<0,05). No significant difference was observed in terms of median age between the groups (p>0,05). The genotype distributions were consistent with the Hardy–Weinberg equilibrium for all SNPs (p>0,05). The allele frequencies and genotype distributions of FAAH rs324420 and MGLL 604300 SNPs were studied for the first time in Turkish population and the variant allele frequencies were found as 0,205 and 0,085, respectively. Allele frequencies and genotype distributions of CNR1, FAAH and MGLL polymorphisms were found to be similar between the case and control groups (p>0,05). Consequently, we could not find any association between CNR1 rs1049353, FAAH rs324420 and MGLL rs604300 SNP regions and the risk of synthetic cannabinoid addiction.