Lakozamid kronik kullanımının eritrosit deformabilitesi üzerine etkisi
Effect of chronic use of lacosmide on erythrocyte deformability
Yazar: DİLAN YEŞİLOĞLU
Danışman: DOÇ. HAMİT ÖZYÜREK
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Bilkent Şehir Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Hematoloji = Hematology ; Nöroloji = Neurology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Giriş ve Amaç: Nöronal hücre uyarılmasında etkisi bilinen karbonik anhidraz
(CA) izoenzimleri, yeni antiepileptik ilaçların geliştirilmesindeki hedeflerden birisidir.
Eritrositlerde CA izoenzimlerinden I ve II baskın olarak bulunur ve bu enzimler,
hemoglobin dışı proteinlerin %20'den fazlasını oluşturur. CA I, II ve IV, eritrosit
membranındaki HCO3
-
taşıyıcısıyla fiziksel olarak ilişkilidir ve bu taşıyıcıların
aktivitelerini düzenler. Lakozamid üçüncü kuşak bir antiepileptik ilaçtır ve CA
inhibisyonu etkisine sahip olduğu ve bu etkisini enzimin çinko bağlanma bölgesine
müdahale ederek gösterdiği kabul edilmektedir. Dolayısıyla bu inhibitör etki ile
lakozamidin eritrosit deformabilitesi üzerinde olumsuz bir etkisi olabileceği
düşünülebilir . Literatürde bu konuda deneysel veya klinik bir çalışma bulunamamıştır.
Bu çalışmada lakozamid kronik kullanımının, olası eritrosit CA enzim inhibisyonu
üzerinden hemoreolojik etkilerinin belirlenmesi amaçlandı.
Yöntem: Otuz adet prepubertal dişi Sprague Dawley cinsi sıçan kontrol grubu
(n=6) ve ilaç gruplarına (üç doz grubu n=8) randomize dağıtılarak 4 gruba ayrıldı.
Gruplar; kontrol (distile su, 21 gün, oral), 3LAC (3 mg/kg/g, 21 gün, oral), 10LAC (10
mg/kg/g, 21 gün, oral), 30LAC (30 mg/kg/g, 21 gün, oral) şeklinde planlandı.
Literatürde lakozamidin deneysel epilepsi modellerinde tercih edilen kronik
kullanım dozları (3, 10 ve 30mg/kg/g) bu çalışmada uygulanacak dozlar olarak
belirlendi. Her hayvan için hesaplanan doz maksimum 0,6ml distile su içerisinde oral
gavaj yöntemi ile 21 gün boyunca günde tek doz halinde verildi. Tedavi süresinin
sonunda sıçanlardan alınan kandan hemoreolojik parametreler değerlendirildi.
Bulgular: 10LAC grubunda tam kan viskozitesi kontrol ve 3LAC'a göre arttığı
saptandı (p=0,034 ve p= 0,021). Yine 10LAC grubunun plazma viskozitesinin 3LAC
ve 30LAC'a göre arttığı görüldü (p=0,005 ve p= 0,012). Osmotik frajilite değerleri
açısından tüm gruplar bir arada değerlendirildiğinde gruplar arasında istatistiksel
olarak anlamlı farklılık bulunmasa da minimum hemolize sebep olan konsantrasyonlar
açısından gruplar ikili kıyaslandığında 30LAC ile kontrol grubu arasında anlamlı fark
saptandı (Mann Whitney-U p=0.014).
Sonuç: Çalışmamızda lakozamidin belli dozda tam kan ve plazma viskozitesini
artırıcı etkisi olduğu ve yüksek dozda lakozamidin osmotik frajilite değişikliği ile
hemolize yatkınlığı kolaylaştırıldığı saptandı. Eritrositin yapısal veya fonksiyonel
hastalıklarında ek olarak antiepileptik ihtiyacı olması durumunda bu etkilerinin akılda
tutulması önem arz edebilir.

Abstract:
Introduction and Objective: Carbonic anhydrase (CA) isoenzymes, known 
for their role in neuronal cell excitation, are targets in the development of new antiepileptic drugs. CA isoenzymes I and II are predominantly found in erythrocytes and constitute over 20% of non-hemoglobin proteins. CA I, II, and IV are physically associated with bicarbonate (HCO3-) transporters in the erythrocyte membrane and regulate their activities. Lacosamide is a third generation antiepileptic drug, believed to exert its CA inhibitory effect by interfering with the enzyme's zinc-binding site. The refore, this inhibitory effect might negatively impact erythrocyte deformability. No experimental or clinical studies addressing this issue have been found in the literature. This study aims to determine the hemorheological effects of chronic lacosamide use,
potentially through erythrocyte CA enzyme inhibition.
Method: Thirty prepubertal female Sprague Dawley rats were randomly divided into four groups: a control group (n=6) and three drug groups (n=8). The groups were planned as follows: control (distilled water, 21 days, oral), 3LAC (3 mg/kg/day, 21 days, oral), 10LAC (10 mg/kg/day, 21 days, oral), and 30LAC (30 mg/kg/day, 21 days, oral). The chronic usage doses of lacosamide (3, 10, and 30 mg/kg/day) reported in experimental epilepsy models were applied in this study. Each animal's calculated dose was administered via oral gavage in a maximum of 0.6 ml distilled water once
daily for 21 days. At the end of the treatment period, hemorheological parameters were evaluated from the blood collected from the rats.
Results: Whole blood viscosity in the 10LAC group was found to be significantly higher than in the control and 3LAC groups (p=0.034 and p=0.021, respectively). Plasma viscosity in the 10LAC group was also significantly higher than in the 3LAC and 30LAC groups (p=0.005 and p=0.012, respectively). Although no statistically significant difference in osmotic fragility values was found between the groups, a significant difference was observed between the 30LAC and control groups in terms
of minimal hemolysis concentrations (Mann-Whitney U p=0.014).
Conclusion: Our study found that lacosamide has a dose-dependent effect in increasing whole blood and plasma viscosity. Additionally, high doses of lacosamide were observed to facilitate a tendency towards hemolysis through changes in osmotic fragility. These effects should be taken into consideration when antiepileptic therapy is required in conditions where erythrocyte structural or functional abnormalities are present.