Gaziantep ve çevresinde yaşayan ailesel hiperkolesterolemi hastalarında ldlr ve APOB genlerinin moleküler analizi
Molecular analysis of ldlr and apob genes  in patients with familial hypercholesterolaemia in Gaziantep and surrounding areas
Yazar: MURAT KORKMAZ
Danışman: DOÇ. DR. SERDAR ÖZTUZCU
Gaziantep Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2016
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Aile = Family ; Apolipoproteinler B = Apolipoproteins B ; Dizi analizi-DNA = Sequence analysis-DNA ; Gaziantep = Gaziantep ; Hiperkolesterolemi = Hypercholesterolemia ; Lipoproteinler = Lipoproteins ; Reseptörler = Receptors

Özet:
Ailesel Hiperkolesterolemi (AH) dünyada en sık görülen genetik hastalıklardan biridir. Öyle ki, 500 kişiden biri bu hastalıktan etkilenmektedir. Bu hastalık, plazma düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-K) seviyelerinde artışa sebebiyet veren ve hayatın erken dönemlerinde erken koroner arter hastalığı ve diğer kardiyovasküler hastalıkların riskini artıran, otozomal dominant geçiş gösteren bir genetik bozukluktur. Hastaların büyük çoğunluğunda düşük yoğunluklu lipoprotein reseptör (LDLR) geninde mutasyon bulunmaktadır. Hastalığın ortaya çıkmasının diğer bir yaygın sebebi ise apolipoprotein B proteinini kodlayan APOB genindeki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. AH'nin erken tanısı, hastalıktan uygun korunma ve erken tedavilere olanak sağlayarak erken koroner arter hastalığı ve diğer kardiyovasküler hastalıklardan kaynaklı erken ölüm risklerini azaltır. Hastalığın erken tanısında moleküler tanı önemli bir yere sahiptir. Bu çalışmada, AH hastası on bireyde bu hastalık ile ilişkili iki önemli gen olan LDLR ve APOB genlerinin, yeni nesil dizileme yöntemi kullanarak tüm gen dizilemesini yapılmıştır. Elde ettiğimiz bulgulara göre, LDLR geninde, bir hastada homozigot, bir hastada heterozigot literatürde tanımlı patojenik mutasyon saptanmıştır. Ayrıca aynı aileden 4 bireyde ortak ekzonik bölgede literatürde tanımlı olmayan yeni bir delesyon saptanmıştır. APOB geninde ise, üç hastada heterozigot, iki hastada homozigot patojenik mutasyon saptanmıştır. Ayrıca bu gende hipertrigliseridemi ve diğer apolipoprotein B hasarlarına yol açan mutasyonlar saptanmıştır. Ek olarak, iki gende de hastalığın seyrini etkileyebilecek dönüşümler belirledik. Hiperkolesteroleminin erken tanı ve tedavisi oldukça önemlidir ve yeni nesil dizileme yöntemi ile bu hastalıkla ilişkili genlerdeki mutasyonların tamamının ortaya çıkarılması, kişiye özgü hastalığın tanısı ve hastalığın seyrinin belirlenmesi açısından büyük öneme sahiptir.

Abstract:
Familial Hypercholesterolemia (FH) is one of the most common genetic disorders worldwide. One in 500 people is affected by this disease. FH is an autosomal dominant genetic disorder leads to elevation of plasma level of low-density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) and increment in the risk of early coronary artery disease and other cardiovascular diseases in the early stages of life. The majority of FH patients have mutations in their gene encoding low-density lipoprotein receptor (LDLR). The other common cause of this disease is APOB gene mutation encoding mutant apolipoprotein B (APOB). Early diagnosis of FH allows chance for early treatments and reduces the risk of death by both coroner artery and other cardiovascular diseases. Molecular methods are considered as a significant diagnostic approach for early diagnosis of the disease. In the present study, we aimed to sequence of genes LDLR and APOB that are considered significantly related with the disease by using Next Generation Sequencing method in 10 patient with FH. We found two pathogenic mutations in LDLR gene in two patients, one homozygote and one heterozygote. We also detected a novel deletion in exon 4, common of four family members. We found pathogenic mutations in APOB gene of five patients, three heterozygote and two homozygote. We also detected mutations which cause hypertriglyceridemia and other apolipoprotein B injuries in this gene. In addition to this, we determined the alternations may affect the course of disease in two genes. Early diagnosis and treatment of hypercholesterolemia are very important and revealing of all mutation in disease-associated genes by Next Generation Sequencing method has great importance for seity diagnosis and determining the course of disease.