FMR1 geni mutasyonlarının fenotipik spektrumu ve genotip-fenotip ilişkisinin değerlendirilmesi
Evaluation of the phenotypic spectrum of FMR1 gene mutations and the genotype-phenotype relationship
Yazar: DERYA KAYA
Danışman: PROF. DR. FATMA SILAN
Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Genetik = Genetics

Özet:
GİRİŞ VE AMAÇ: X kromozomu üzerinde yer alan FMR1 geni 5'-UTR bölgesinde polimorfik CGG üçlü tekrarlar içerir. Normalde 5-44 aralığında CGG tekrarı bulunurken, tekrar sayılarının artışı Fragile X ilişkili hastalılara neden olur. Tekrar sayılarının 45-54 arasında olması gri zon, 55-200 arasında olması premutasyon ve >200 olması tam mutasyon olarak sınıflandırılmıştır. Tam mutasyonlar Fragile X sendromu (FXS) ile ilişkiliyken, premutasyonlar Fragile X ilişkili tremor/ataksi sendromu (FXTAS) ve Fragile X ilişkili primer over yetmezliğine (FXPOY) neden olmaktadır. Bu çalışmada FMR1 geninde mutasyon saptanan hastaların fenotipik özelliklerinin retrospektif olarak değerlendirilmesi ve genotip-fenotip ilişkilerinin ortaya koyulması amaçlanmıştır.  	
YÖNTEM: Çalışmaya Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik polikliniğine, Fragile X ilişkili hastalıklar nedeniyle başvuran ve FMR1 geninde mutasyon saptanan hastalar ve aile bireyleri dahil edildi. Dahil edilen katılımcıların FMR1 geni mutasyonları PCR tabanlı FMR1 amplifikasyon ve fragman analizi yöntemi ile belirlendi. FMR1 geninde mutasyon saptanan 60 hasta ve aile üyelerinin klinik bulguları retrospektif olarak poliklinik dosyalarından toplandı.
BULGULAR: Hastaların %10'unda tam mutasyon, %30'unda premutasyonlar ve %60'ında gri zon mutasyonları saptandı. Tam mutasyon saptanan erkek hastaların tamamında entelektüel yetersizlik bulunuyordu. Ayrıca hastalarda konuşma bozuklukları (%60), dismorfik yüz bulguları (%40), otizm (%40) ve işitme bozuklukları (%20) bulunuyordu. Premutasyon taşıyan erkeklerde otizm (%50), entelektüel yetersizlik (%16,7), dismorfik yüz bulguları (%16,7) ve makroorşidizm (%16,7) saptandı. Premutasyon taşıyıcı kadınlarda POY (%33,3), tekrarlayan gebelik kayıpları (TGK) (%16,7) ve tremor/ataksi (%8,3) görüldü. Gri zondaki erkek hastalarda dikkat eksikliği (%60), konuşma geriliği (%40), entelektüel yetersizlik (%40), dismorfik yüz bulguları (%40), epilepsi (%40) ve tremor/ataksi (%20) bulguları mevcuttu. Gri zondaki kadınlarda ise infertilite (%19,3), POY (%16,1), adet düzensizlikleri (%9,6), TGK (%6,4), nöromotor gelişim geriliği (%3,2), konuşma geriliği (%3,2), entelektüel yetersizlik (%3,2), epilepsi (%3,2), tremor/ataksi (%6,4)  ve parkinsonizm (%3,2) bulunmaktaydı. Tam mutasyonların tamamında mutasyonların premutasyon taşıyıcı annelerinden genişleme yoluyla kalıtıldığı saptandı. Premutasyonlardan tam mutasyona genişleyen en küçük tekrar sayısı ise 87'ydi.
SONUÇ: Entelektüel yetersizlik ve otizm spektrum bozukluğunun en sık kalıtımsal nedeni FXS'tir. Tam mutasyonlar erkeklerin hemen tamamını etkilerken, kadınların ise yaklaşık yarısında daha hafif klinik belirtilerle kendini gösterir. FXS'in spesifik olmayan bulguları nedeniyle, risk altındaki erkek ve kadınların FMR1 gen mutasyonları açısından değerlendirilmesi önem taşımaktadır. Aynı zamanda, FXS tanılı hastaların aile bireyleri, asemptomatik olsalar bile premutasyonlar açısından taranmalıdır. Premutasyon taşıyıcıları, FXTAS ve FXPOY kliniğinin erken tanı ve tedavisi açısından takip edilmelidir. CGG tekrar kararsızlığı nedeniyle premutasyon saptanan hastalar ve aile bireyleri sonraki nesiller açısından takip edilmeli ve genetik danışma verilmelidir.

Abstract:
INTRODUCTION: FMR1 gene located on the X chromosome contains polymorphic CGG trinucleotide repeats in the 5'-UTR region. Normally, there is a range of 5-44 CGG repeats, but an increase in the number of repeats causes Fragile X-associated diseases. Repeat numbers between 45-54 are classified as gray zone, between 55-200 as premutation and >200 as full mutation. Full mutations are associated with Fragile X syndrome (FXS), while premutations cause Fragile X associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS) and Fragile X associated primary ovarian insuficiency (FXPOI). In this study, we aimed to retrospectively evaluate the phenotypic characteristics of patients with mutations in FMR1 gene and to reveal genotype-phenotype relationships.  
METHODS: Patients who were admitted to Çanakkale Onsekiz Mart University Faculty of Medicine, Medical Genetics outpatient clinic due to Fragile X-related diseases and who were found to have mutations in the FMR1 gene and their family members with mutations were included in the study. FMR1 gene mutations of the included participants were determined by PCR-based FMR1 amplification and fragment analysis method. Clinical findings of 60 patients and their family members with FMR1 gene mutations were retrospectively collected from patient files.
FINDINGS: Full mutations were found in 10%, premutations in 30% and gray zone mutations in 60% of the participants. All male patients with full mutations had intellectual disability. They also had speech disorders (60%), dysmorphic facial features (40%), autism (40%) and hearing impairment (20%). Autism (50%), intellectual disability (16.7%), dysmorphic facial signs (16.7%) and macroorchidism (16.7%) were found in males carrying premutation. POY (33.3%), recurrent pregnancy loss (RPL) (16.7%) and tremor/ataxia (8.3%) were observed in female premutation carriers. Male patients in the gray zone had attention deficit (60%), speech delay (40%), intellectual disability (40%), dysmorphic facial findings (40%), epilepsy (40%) and tremor/ataxia (20%). Women in the gray zone had infertility (19.3%), POY (16.1%), menstrual irregularities (9.6%), RPL (6.4%), neurodevelopmental delay (3.2%), speech delay (3.2%), intellectual disability (3.2%), epilepsy (3.2%), tremor/ataxia (6.4%) and parkinsonism (3.2%). In all full mutations, the mutations were inherited by expansion from premutation carrier mothers. The smallest number of repeats expanded from premutations to full mutations was 87.
CONCLUSIONS: FXS is the most common inherited cause of intellectual disability and autism spectrum disorder. Full mutations affect almost all men, whereas approximately half of women present with milder clinical symptoms. Due to the non-specific manifestations of FXS, it is important to evaluate men and women at risk for FMR1 gene mutations. At the same time, family members of patients with FXS should be screened for premutations, even if they are asymptomatic. Premutation carriers should be followed for early diagnosis and treatment of FXTAS and FXPOI clinic. Due to the instability of CGG repeat expansions, patients with premutations and their family members should be followed up for subsequent generations and genetic counseling should be provided.