Kırım kongo kanamalı ateşi hastalarında mortalite ileilişkili risk faktörleri ve viral yükün klinik velaboratuvar özellikleri ile ilişkisi
Mortality related risk factors in crimean congo hemorrhagic fever and relation between viral load and clinical and laboratory features
Yazar: İMRAN HASANOĞLU
Danışman: PROF. DR. HATİCE RAHMET GÜNER
Sağlık Bakanlığı / Ankara Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Bakteriyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları = Clinical Microbiology and Infectious Diseases

Özet:
Viral kanamalı ateşler arasında dünyada en geniş coğrafyada görülen ve ülkemizde endemik olan Kırım Kongo kanamalı ateşi (KKKA), asemptomatik seyrin yanında hastalığa özel olmayan bulgular ve ciddi kanamalarla seyredip mortal sonuçlanabilen geniş bir hastalık spektrumuna sahiptir. Çalışmamızda KKKA'da mortalite ile ilişkili risk faktörleri ve viral yük düzeyinin klinik, laboratuvar parametreleri ve prognoz ile ilişkisi araştırılmıştır.
Haziran 2008 – Eylül 2013 tarihleri arasında kliniğimizde KKKA tanısı ile takip edilen toplam 126 hasta incelemeye dahil edilmiştir. Vakaların %84.8'i çiftçilik ve hayvancılıkla uğraşırken, kene teması %62.6 oranında görülmüştür. Çalışmamızda vaka-ölüm oranı %11.1 olarak saptanmıştır. Sağ kalan ve ölen hastalar klinik özellikler açısından incelendiğinde kanama, ishal, bilinç değişikliği ve nöbet geçirme ölen hasta grubunda istatistiksel olarak anlamlı şekilde sık saptanmıştır (p<0.05). Laboratuvar parametrelerinden hemoglobin (Hb), trombosit (Plt), protrombin zamanı (PT), aktive
parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT), international normalization ratio (INR), Ddimer, aspartat ve alanin transaminaz (AST ve ALT), kreatin fosfokinaz (CPK), laktat dehidrogenaz (LDH), kreatinin, kalsiyum, çinko, trigliserit ve HDL değerlerinde ölen ve sağ kalan hastalarda anlamlı farklılık gözlenmiştir (p<0.05). Viral yükün sağ kalım üzerine etkili en önemli faktör olduğu ve yaşayan hastalarda ortalama 8,3x107 kopya/ml iken, ölen hastalarda yaklaşık iki log kadar daha yüksek düzeyde (4,6x109 kopya/ml) olduğu görülmüştür. Viral yük arttıkça, PT ve aPTT süreleri belirgin uzamakta, INR, AST, ALT, CPK, LDH ve kreatinin değerleri yükselmekte; hastanın kanama ve nöbet
geçirme ihtimali belirgin şekilde artmaktadır. Yirmi üç hastaya (%18) ribavirin tedavisi verildi. Ribavirin alan ve almayan hastalar arasında Plt sayısı ve şikayetlerin başlangıcından başvuruya kadar geçen süre dışında demografik, klinik ve laboratuvar bulguları açısından anlamlı farklılık
gözlenmemiştir ve her iki grupta vaka ölüm oranları benzer bulunmuştur. İstatistiksel olarak anlamlı bulunan laboratuvar parametreleri arasında prognoz açısından öngörü değeri olabilecek eşik değerler hesaplandığında; AST >1130 U/L, ALT > 490 U/L, CPK > 505 U/L, LDH > 980 U/L, Plt sayısı < 23x103
/l, kreatinin>1.4 mg/dl, INR > 1.3, D-dimer > 7100 ng/dl ve viral yük> 1.03x 108kopya/ml olmasının
hastalarda sağ kalımı belirgin şekilde olumsuz etkilediği belirlenmiştir. Hastalar viral yüke göre, viral yük düzeyi 108 kopya/ml ve üzerinde olanlar ve altında olanlar şeklinde sınıflandırıldığında; iki grup arasında ateş, miyalji, bulantı/kusma, karın ağrısı semptomlarının varlığı açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmazken; ishal, baş ağrısı ve bilinç değişikliğinin ve klinik özellikler açısından kanama varlığı, nöbet geçirme ve hemodiyaliz ihtiyacının viral yük ≥108 kopya/ml grubunda anlamlı şekilde daha sık olduğu görüldü (p<0.05). Benzer şekilde viral yükün yüksek olduğu grupta BK, Hb ve Plt değerlerinin belirgin olarak daha düşük; AST, ALT, CPK, LDH,
kreatinin değerlerinin, PT ve aPTT sürelerinin, d-dimer ve INR düzeylerinin ise daha yüksek olduğu saptandı (p<0.05). Çalışmamızda ölen ve sağ kalan hastalar arasında eritrosit süspansiyonu, TDP,
aferez trombosit ve random trombosit replasmanı açısından anlamlı farklılık olduğu; replase edilen ünite miktarı arttıkça sağ kalımın istatistiksel olarak anlamlı şekilde olumsuz etkilendiği gösterildi. Tüm kan ürünlerinin viral yükü ≥ 108 kopya/ml olan hasta grubunda belirgin olarak daha fazla miktarda kullanıldığı görüldü (p<0.05). Çalışmamızda sonuç olarak mortalite üzerine en etkili parametrenin viral yük düzeyi olduğu, viral yük arttıkça sağ kalımın anlamlı şekilde olumsuz etkilendiği görülmüştür. Viral yük düzeyi yüksek hastalarda kliniğin daha ağır seyrettiği,
kanamanın daha sık görüldüğü saptanmıştır.

Abstract:
Crimean Congo hemorrhagic fever (CCHF), which is endemic in our country, is the widest spread of the viral hemorrhagic fevers. CCHF can be asymptomatic with non-specific signs or it may progress with bleeding and cause mortality. In our study mortality related risk factors in CCHF and relation of viral load with mortality and clinical and laboratory findings were evaluated. A total of 126 patients that were treated in our clinic with diagnosis of CCHF between June 2008 and September 2013 were included in the study. Farmers constituted 84.8% of the patients and 62.6% of the patients had tick bite history. In our study, mortality rate was 11.1%. When groups of patients who survived
and died were evaluated in terms of clinical findings; bleeding, diarrhea, unconsciousness, and seizure were significantly more common among patients who died (p<0.05). Significant differences were found in haemoglobin and platelet count, PT and aPTT time, INR ratio, D-dimer, AST, ALT, CPK, LDH, creatinin, calcium, zinc, triglycerides and HDL levels across patients who died and survived (p<0.05). The most important prognostic factor was found to be viral load with a mean of 8,3x107 copy/ml in patients who survived and 4,6x109 copy/ml in patients who died. As viral load increases PT and aPTT times significantly extend; INR, AST, ALT, CPK, LDH, and creatinin levels rise and the probability of bleeding and seizure significantly increase. Twenty nine patients received oral ribavirin. There were no significant difference between patients who received ribavirin and did not receive ribavirin in terms of clinical and laboratory findings except platelet count and time onset of symptoms. Case fatality rates of both groups were similar, so ribarivin had no effect on survival
rate in CCHF. When cut-off values that can estimate the prognosis are calculated from laboratory findings, probability of survival is found to be significantly reduced where AST>1130 U/l, ALT > 490 U/l, CPK > 505 U/l, LDH > 980 U/l, platelet count < 23x103 /l, creatinin > 1.4 mg/dl, INR > 1.3, D-dimer > 7100 ng/dl and viral load > 1.03x 108 copy/ml. Patients were categorized according to their viral load with a cut-off value of 108 copy/ml and compared for their clinical and laboratory findings. While no significant differences were found for frequency of fever, myalgia, nausea and vomiting and abdominal pain; patients with 108 copy/ml or higher viral load had diarrhea, headache and unconsciousness significantly more frequently. Among clinical findings; bleeding, seizure and haemodialysis were significantly more frequent in patients with viral load 108 copy/ml or higher (p<0.05). WBC, haemoglobin, and platelet counts were significantly lower in patients who had 108
copy/ml or higher viral load whereas AST, ALT, CPK, LDH, creatinin levels, PT and aPTT time, D-dimer levels and INR were found to be significantly higher among same patients. In our study significant differences in amount of erythrocytes suspension, fresh frozen plasma, and platelet transfusion were found across patients who survived and died. Furthermore, as replaced units increase probability of survival significantly decreases. All blood product transfusions were significantly used more in patients who had viral load > 108 copy/ml.
In conclusion, our study shows that viral load is the most effective parameter on mortality and as viral load increases survival rate significantly decreases. We found severe clinical presentation and bleeding in patients with high viral load.