Küçük hücreli dışı akciğer karsinomları'nda sirtuin (SIRT) SIRT1 ve SIRT2 ekspresyonunun klinikopatolojik parametreler ile ilişkisi
The relationshi̇p of sirtuins(SIRT) SIRT1 and SIRT2 with cli̇ni̇copathological parameters in non-small cell lung cancer
Yazar: FATMA ÇAKMAK KAZANCI
Danışman: PROF. DR. NAGEHAN ÖZDEMİR BARIŞIK
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Hamidiye Uluslararası Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Patoloji = Pathology

Özet:
Amaç: Akciğer kanseri dünya çapında kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedenlerinden biridir. Küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK)ve Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK) iki ana alt tipini oluşturur. Son yıllarda gelişen teknoloji ile birlikte kanser patogenezinde çeşitli moleküler yolaklar keşfedilmiş, hedefe yönelik tedaviler ve prognoz tahmininde kullanılmaya başlanmıştır. Sirtuinlerin bugüne kadar çeşitli biyolojik süreçlerde, metabolik ve kardiyovasküler hastalıkların patogenezinde etkili olduğu ve son dönemlerde artan sayıda çalışma sayesinde anormal epigenetik aktivasyonla karsinogenezde rol aldığı da kanıtlanmıştır. Yedi farklı sirtuin (SIRT1-7) insan hücrelerinde tanımlanmış olup ve SIRT1 ve SIRT2 bu amaçla en çok çalışılan sirtuinlerdir. Birçok kanser türünde etkinlikleri ispatlanmıştır, ancak akciğer kanserinde ki rolü tartışmalıdır. Hem tümör oluşumuna sebep olduğu hem de tümör baskılayıcısı olduğu yönünde kanıtlar vardır. Bu amaçla KHDAK'de SIRT1 ve SIRT2 ekspresyonun prevalansını, hastaların klinikopatolojik özellikleriyle ve sağkalım ile ilişkisini araştırmayı amaçladık.

Gereç ve Yöntem: 2014-2018 yılları arasında Sağlık Bilimleri Üniversitesi Kartal Dr. Lütfi Kırdar Şehir Hastanesi Tıbbi Patoloji Bölümü'nde KHDAK tanısı almış 186 olguya ait akciğer rezeksiyon materyali çalışmaya alınmıştır. Hastaların demografik özellikleri ve histopatolojik verileri toplanmış ve olguların tamamına immünhistokimyasal (İHK) olarak SIRT1 ve SIRT2 boyaları uygulanmıştır. İHK'sal değerlendirme, tümör hücrelerinin SIRT1 ve SIRT2 ile boyanma yüzdesi ve yoğunluğu hesaplanarak, yüksek ve düşük ekspresyon şeklinde tariflenmiştir. SIRT1 ve SIRT2 ekspresyon durumu ile klinikopatolojik parametreler ile ilişkisi analiz edilmiştir.  

Bulgular: 186 KHDAK tümör dokusunun %47,8'i skuamöz hücreli karsinom (SHK), %46,8'i adenokarsinom (ADK)ve %5,4'ü adenoskuamöz karsinom tanısı almıştır. SIRT1 ve SIRT2 ekspresyon seviyesi ile histolojik tipler arasında anlamlı bir ilişki görülmemiştir. İleri evre tümörlerde, lenf nodu metastazı varlığında ve daha büyük tümör boyutlarında düşük SIRT1 ve SIRT2 ekspresyon seviyeleri tespit edilmiştir. Bronş tutulumu olan ve nükseden hasta gruplarında da diğer hastalara oranla daha düşük SIRT1 ve SIRT2 ekspresyon düzeyleri saptanmıştır. Sağkalım analizi sonuçlarına baktığımızda SIRT1 ve SIRT2 ekspresyon seviyelerinde daha uzun genel sağkalım süreleri tespit edilmiş, ancak sadece SIRT2 ile bu farklılık istatiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Hastalıksız sağkalım açısından incelediğimizde SIRT1 ve SIRT2 ile hastalıksız sağkalım arasında istatiksel açıdan anlamlı farklılık görülmemiştir. Bu belirteçlerin beraber kullanımına bakacak olursak, SIRT1 ve SIRT2'nin birlikte yüksek eksprese edildiği grupta (+/+) herhangi birinin düşük eksprese edildiği gruba (+/-, -/+, -/-)  oranla daha uzun sağkalım sürelerinin olduğu görülmüştür (p=0,01). 

Sonuçlar: Çalışmamızdaki bulgular sonucunda yüksek SIRT1 ve SIRT2 ekspresyon seviyelerinin KHDAK'de olumlu ve bağımsız prognostik parametre olabileceğini düşünmekteyiz.
Akciğer kanseri gelişimi çok basamaklı bir süreç olup patogenezde birçok genetik değişiklik tanımlanmıştır ve KHDAK'ların insidansı ve moleküler yapısı toplumlar arasında farklılıklar göstermektedir. Ayrıca ülkemizde KHDAK'ların mutasyon profiline ait yeterli veri bulunmamaktadır. Çalışmamız KHDAK tanılı Türk hastalarda SIRT1 ve SIRT2 ekspresyonunun İHK'sal olarak değerlendirildiği ve klinik parametreler ile ilişkisinin araştırıldığı ilk çalışma özelliğini taşımaktadır. 

Anahtar kelimeler: Küçük hücreli dışı akciğer karsinomu, Sırt1, Sırt2, sağkalım

Abstract:
Aim: Lung cancer is the leaading cause of cancer related deaths in the worldwide. Small cell lung cancer (SCLC) and non-small cell lung cancer (NSCLC) are the two majör subtypes of lung cancer. In recent years, varıous molecular pathways have been discovered in cancer pathogenesis with the development of technology and started to be used for tageted therapies and prognosis prediction. Sirtuins have been shown to be effective in various biological processes, pathogenesis of metabolic and cardiovascular diseases, and recently, increasing number of studies have been shown to be involved in carcinogenesis with abnormal epigenetic activation. Seven different sirtuins (SIRT1-7) have been identified and SIRT1 and SIRT2 are the most studied sirtuins for this purpose. Their efficacy has been proven in many types of cancer. However, its role in lung cancer is controversial. There is evidence that it both causes tumor formation and is tumor suppressor. For this purpose, we aimed to investigate the prevalence of SIRT1 and SIRT2 expression in NSCLC, its relationship with the clinicopathological characteristics of the patients and its prognostic value. 

Materials and Methods: Lung resection materials of 186 patients diagnosed with NSCLC in the Department of Medical Pathology of Health Sciences University Kartal Dr. Lutfi Kırdar City Hospital between 2014-2018 were included in the study. Demographic characteristics and histopathological data of the patients were collected, and immunohistochemically (IHC) SIRT1 and SIRT2 stains were applied to all cases. IHC was defined as high and low expression by calculating the percentage and density of staining of tumor cells with SIRT1 and SIRT2. The expression status of SIRT1 and SIRT2 and its relationship with clinicopathological features and prognosis were analyzed.

Results: 47.8% of 186 NSCLC tumor tissues were diagnosed as skuamöz cell carsinom (SCC), 46.8% as adenocarsinom (ADC) and 5.4% as adenosquamous carcinoma. There was no significant relationship between the expression level of SIRT1 and SIRT2 and histological types. Low expression levels of SIRT1 and SIRT2 were detected in advanced stage tumors, in the presence of lymph node metastasis and in larger tumors sizes. Lower SIRT1 and SIRT2 expression levels were found in the patient groups with bronchial involvement and recurrence. When we look at the survival results, longer overall survival times were found in SIRT1 and SIRT2expression levels, but this report was found to be statistically significant only with SIRT2. When disease-free survival was examined, there was no statistically significant difference between SIRT1 and SIRT2 and disease-free survival. When we look at the use of these markers together, it was found that the group in which SIRT1 and SIRT2 were highly expressed together (+ / +) had longer survival times compared to the group (+/-, - / +, - / -) in which either of them were under-expressed and statistically was found to be significant (p = 0.01). The presence of recurrence, vascular and pleural invasion were identified as independent risk factors in multivariate analyzes.

 Conclusions: As a result of the findings in our study, we think that high SIRT1 and SIRT2 expression levels may be a positive and independent prognostic parameter in NSCLC.
Lung cancer development is a multi-step process, many genetic changes have been defined in the pathogenesis, and the incidence and molecular structure of NSCLCs differ between societies. In addition, there is not enough data on the mutation profile of NSCLC in our country. Our study is the first study in which the expression of SIRT1 and SIRT2 in Turkish patients with NSCLC was evaluated and its relationship with clinical parameters was investigated.

Keywords: non-small cell lung carcinoma, Sırt1, Sırt2, survival