Distrofinopatili ailelerde genotip ve fenotip ilişkisinin ayrıntılandırılması
Elaboration of genotype phenotype correlation in families with dystrophinopathy
Yazar: HANDE ÖZKALAYCI
Danışman: PROF. DR. AYFER ÜLGENALP
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Fenotip = Phenotype ; Genler = Genes ; Genotip = Genotype ; Kas distrofileri = Muscular dystrophies ; Kas hastalıkları = Muscular diseases ; Türk popülasyonu = Turkish population

Özet:
Duchenne musküler distrofi (DMD; OMIM#310200) ve Becker musküler distrofi (BMD; OMIM #300376) distrofin genindeki mutasyonların neden olduğu X'e bağımlı kalıtılan allelik kas hastalıklardır. Ayrıca DMD olgularının yaklaşık 1/3'ünde zihinsel yetersizlik olmakla beraber dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (DEHB) gibi nörogelişimsel hastalıkların daha yüksek oranda gözlendiğine dair çalışmalar mevcuttur.
Bu çalışmada tarafımızca genetik tanı sağlanan distrofinopatili olguların genotipik özelliklerini ortaya koymayı, klinik bulgularıyla genotipik özellikleri arasındaki ilişkiyi incelemeyi ve literatürdeki verilerle kendi verilerimizi karşılaştırmayı amaçladık.
2007 Ocak-2018 Temmuz arasında genetik tanısını sağladığımız tüm olgular çalışmaya dahil edilmiş olup, olgulara ait klinik ve genetik test verilerine Tıbbi Genetik Anabilim Dalı dosyalarına ek olarak Pediatrik Nöroloji Bilim Dalı'nın dosya ve medikal kayıt sistemini tarayarak ulaştık. Ayrıca takip olgularımızdan çalışmayı kabul eden 29 olgumuzun IQ değerleri ölçülüp, psikiyatrik değerlendirmesi yapılmıştır.
Mutasyon tespit edilen 347 D/BMD olgusuna ait verileri paylaştık. Bir ya da daha fazla ekzon içeren 293 delesyon, 41 duplikasyon saptadık. Delesyon oranımızı %87,7, duplikasyon oranımızı ise %12,3 olarak bulduk. On üç olgumuzda 7'si novel, nokta mutasyonu tespit ettik. DMD olgularının %93,9'u (9/147) okuma çerçevesi kuramına uyarken, BMD olgularında bu oran %89,7 (70/78) olarak tespit edildi. Zihinsel yetersizlik ve DEHB oranını DMD grubunda sırasıyla %35 ve %26,3 olarak tespit ettik.
Bu çalışma Türkiye'de D/BMD olgularına ait Çoklu Ligasyon Bağımlı Prob Amplifikasyon (MLPA) yöntemi ile elde edilen genotip verilerinin incelendiği en büyük olgu gruplu çalışmadır. Genotip ve fenotip ilişkisini ortaya koyan çalışmalar hem klinik hem de temel bilimler için önemli veriler sunmaktadır. Bu anlamda çalışmamız distrofinopatilerin mekanizmalarına yönelik literatüre katkı sağlayacaktır.


Anahtar Kelimeler: DMD geni, Duchenne musküler distrofi, Becker musküler
distrofi, MLPA, Türk populasyonu

Abstract:
Duchenne muscular dystrophy (DMD; OMIM#310200) and Becker muscular dystrophy (BMD; OMIM #300376) are X linked allelic muscle diseases caused by the mutations in dystrophin gene. Additionally, intellectual disability is seen approximately in one third of DMD patients. Also there are some researches revealing some neurodevelopmental disorders like attention deficiency and hyperactivity disorder (ADHD) are more common in these patients compared to the population.
We aim to exhibit genotypic features of the patients with dystrophinopathy with genetic diagnose performed in our laboratory; examine the correlation between their genotypes and phenotypes and compare our findings with literature.
All cases in which genetic diagnosis were performed between January 2007 and July 2018 were included in the study, and the clinical and genetic test data of the cases were obtained by scanning the file and medical record system of the Department of Pediatric Neurology in addition to the Department of Medical Genetics. Besides, IQ values of the 29 patients from our follow-up cases volunteer to join in our study were measured and their psychiatric evaluation was made.
We shared the data of 347 patients with D/BMD. We detected 293 deletions, 41 duplications including one or more exons. Our deletion rate was 87.7% and duplication rate was consistent with 12.3%. We found point mutations in 13 cases and 6 of them were novel mutations. The 93.9% (138/147) of DMD patients were consistent with the reading frame rule, whereas this rate was 89.7% for BMD patients.
Intellectual disability and ADHD were determined to accompany to DMD patients in 24.1% and 26.3%, respectively.
This is the largest study examining the MLPA based genotype data in Turkish D/BMD patients. Studies showing the relationship between genotype and phenotype provide precious data for both clinical and basic sciences. In this sense, our study will contribute to the literature on the mechanisms of dystrophinopathies.


Key Words: DMD gene, Duchenne muscular dystrophy, MLPA, Turkish
population