Farklı polimerler kullanılarak doğrudan basım yöntemi ile valetamat bromürün uzun etkili oral dozaj şekillerinin tasarımı ve incelenmesi
Design and investigation of sustained release dosage forms of valethamate bromide by direct compression method using various polymers
Yazar: AHMAD ABDEL FATTAH IBRAHİM NASER
Danışman: PROF. DR. GÜLGÜN YENER
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2011
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Parasempatolitikler = Parasympatholytics ; Polimerler = Polymers ; Tabletler = Tablets ; Uzun etkili ilaçlar = Delayed action preparations ; İlaç biçimleri = Dosage forms ; İlaç endüstrisi = Pharmaceutical industry ; İlaçlar = Drugs

Özet:
Valetamat bromür antimuskarinik etkisinden dolayı mide-barsak kanalı ile ürogenital sistemde görülen viseral spazmlar, peptik ülser, konstipasyonun septomatik tedavisinde ve diyarede kullanılan bir ilaçtır. Genellikle, günde 30 mg valetamat bromür 3 adet bölünmüş doz halinde oral yolla uygulanabilmektedir, böylece düz kaslar üzerinde güçlü etki gösterir. Yarılanma ömrü 4 saattir. Görmede zayıflık, oküler hipertansiyon, kserostomi, üriner retansiyon ve sinirlilik gibi bazı yan etkileri bildirilmiştir. Almanya ve İspanya gibi bazı Avrupa Birliği ülkeleri ile Türkiye'de kullanılan bir ilaçtır.Bu çalışmada, valetamat bromürün yan etkilerini en aza indirmek, sistemik dolaşımda kalış süresini uzatmak ve biyoyararlanımını arttırmak amacıyla uzun etkili çift katlı tabletlerinin hazırlanması amaçlanmıştır. Geleneksel oral dozaj şekli gibi hızlı salım yapan tabaka 10 mg, uzun etkili salım yapan matriks tabaka ise 30 mg ilaç içerecek şekilde tasarlanmıştır. Hızlı salım yapan tabakada ilacın yanısıra süper dağıtıcı olarak Ac-Di-Sol®, kaydırıcı olarak magnezyum stearat kullanılmasına karar verilmiştir. Matriks tabakanın tasarımında yapılan ön çalışmalar sonuncunda Methocel® E10M Premium CR (HPMC), ksantan zamkı, sodyum aljinat ve Carbopol® 971P NF'nın (karbomer) kullanılmasına karar verilmiştır. Matriks tabakanın tasarımında tabakalarda dolgu maddesi olarak dekstrin, dağıtıcı madde olarak Avicel® PH 101 ve kaydırıcı madde olarak magnezyum stearat kullanılmasına karar verilmiştir. Çift katlı tabletler doğrudan basım yöntemi ile basılmıştır.Toz karışımları ve bunlardan basılan tabletlerde fiziksel kontroller yapılarak bulgular karşılaştırılmıştır. Toz karışımlarında ağırlık sapması, % sıkışabilme tayinleri; tabletlerde ağırlık sapması, çap-kalınlık, % ufalanabilirlik, kırılma kuvveti ve dağılma süresi tayinleri yapılmıştır. Ayrıca, tabletlerin şişme indeksi ve matriks erozyon tayini yapılmıştır.Valetamat bromür içeren tabletlerin distile suda miktar tayini yöntemi tespit edildikten sonra, çözünme hızı testi yapılmış ve ilacın tabletlerden salım profilleri istatistiksel olarak (tek yönlü varyans analizi-ANOVA) karşılaştırılmıştır. Bu çalışma sonunda %30 ve %50 oranında karbomer içeren tabletlerin distile suda 8. saatte ilacın %75.02 ± 3.45 ve % 64.99 ± 2.02'sini saldığı (p>0.5); %50 oranında HPMC içeren tabletlerin ilacın % 83.89 ± 0.97'sini saldığı, ksantan zamkı içeren tabletlerin ilacın % 97.04 ± 1.96'sını saldığı tespit edilmiştir. Sodyum aljinat içeren tabletler ise 6. saatte ilacın % 100'ünü salmıştır.Geleneksel oral tabletleri ile kıyaslandığında, valetamat bromür uzun etkili çift katlı tabletleri ile kan konsantrasyonunu terapötik sahada daha uzun süre muhafaza etmek ve tedavinin etkinliğini, dolayısıyla biyoyararlanımını arttırmak mümkün olabilecektir. Günlük ilaç miktarı azaltılarak ilacın sistemik yan etkileri en aza indirilebilecektir. Dozlama sıklığı azaltılarak hastanın tedaviye uyuncunun arttırılması da uzun etkili tabletler ile mümkün olabilecektir.Anahtar Kelimeler: Valetamat bromür, spazmolitik, uzun etkili tabletler, çift katlı tabletler, doğrudan basım yöntemi

Abstract:
Valethamate bromide is an active agent used in symptomatic treatment of gastro-intestinal and urogenital system disorders as viceral spasms, peptic ulcer, constipation and diarrhoea. Usually 30 mg valethamate bromide is administered in 3 divided doses by oral route. Therefore it displays powerful action on smooth muscles. Its half life is 4 hours. Various side effects have been reported as weakness in seeing, ocular hypertension, xerostomy, urinary retention and anxiety. It is used in European Community countries as Germany, Spain and also in Turkey.In this study, it is aimed to prepare sustained release double layered tablets of valethamate bromide in order to reduce side effects, to maintain in systemic circulation and improve bioavailability.It was designed as double-layered, first layer which makes immediate release contains 10 mg as in coventional oral dosage forms, matrix layer which makes sustained-release contains 30 mg valethamate bromide. It was determined that in immediate release layer, besides the drug, Ac-Di-Sol® as super disintegrant and magnesium stearate as lubricant were suitable to be used. Depending on preliminary studies, in design of matrix layer, Methocel E 10 M Premium CR (HPMC), xanthan gum, sodium alginate and Carbopol 971 P NF (carbomer) were chosen to be used. As filling agent; dextrin, as disintegrant; Avicel pH 101 and as lubricant; magnesium stearate were determined to be used. Double layered tablets were prepared by using direct compression method.Physical controls were performed on powder mixtures and tablets compressed from these powder mixtures, and data were compared. In powder mixtures; weight variation, compressibility %, in tablets; determination of weight variation, diameter/thickness, friability %, hardness and disintegration time were carried out. Additionally determination of swelling index and matrix erosion on matrix tablets were carried out.After determining quantification method of tablets containing valethamate bromide in distilled water, test of dissolution rate and release profiles of drug from tablets were performed and compared statistically (One way-variation analysis ANOVA). At the end of this study, tablets containing 30 % and 50 % carbomer were found to release the drug at 8th hour as 75.02 % ± 3.45 and 64.99 % ± 2.02 (p>0.5) respectively. Tablets containing 50 % HPMC and xanthan gum were found to release % 83.89 ± 0.97 and % 97.04 ± 1.96 of valethamate bromide at the 8th hour, respectively. However, sodium alginate released drug 100 % at the 6th hour. When compared with coventional oral tablets, it would be possible to improve bioavailability and efficiency of treatment by prolonging blood concentration in therapeutic area by using sustained-release double layered tablets of valethamate bromide.By decreasing total daily drug intake, systemic side effects of the drug could be decreased to minimum levels. By using sustained release double layered tablets, reducing dosage frequency and increasing patient compliance could be achieved.Key words: Valethamate bromide, spasmolytic, double-layered tablets, sustained-release tablets, direct compression method