Erken ve geç alkol yoksunluğunda serum beyin kaynaklı nörotrofik faktör düzeyi değişiklikleri ve bilişsel işlevler üzerine etkileri, bazı oksidatif stres parametrelerinde meydana gelen değişiklikler ve oral naltreksona hipotalamo-pitüiter-adrenal eksen cevabı
Alterations of serum brain-derived neurotrophic factor levels and effects on cognitive functions, alterations of some oxidative stress parameters and hypothalamic-pituitary-adrenal axis response to oral naltrexone in early and late alcohol withdrawal
Yazar: ASLI BEŞİRLİ
Danışman: PROF. DR. ERTUĞRUL EŞEL
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Psikiyatri Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2011
Konu: Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Alkolizm = Alcoholism ; Biliş bozuklukları = Cognition disorders ; Bilişsel işlevler = Cognitive functions ; Hipotalamo hipofizeal sistem = Hypothalamo hypophyseal system ; Hipotalamus = Hypothalamus

Özet:
Amaç: Bu çalışmanın amacı erken ve geç alkol yoksunluğu döneminde serum Beyin Kaynaklı Nörotrofik Faktör (BDNF) düzeylerinde meydana gelen değişiklikleri ve bu değişikliklerin bilişsel işlevlerle ilişkisinin olup olmadığını incelemek, bazı lipid peroksidasyon ve protein oksidasyon ürünleri aracılığıyla oksidatif stresin varlığını araştırmak ve oral naltreksona hipotalamo-pitüiter-adrenal (HPA) eksen cevabını ölçmektir.Gereç ve Yöntem: Alkol bağımlılığı tanısı alan ve alkol yoksunluğunda olan erkek hastalar (n=23) ve kontrol grubu olarak sağlıklı erkekler (n=20) çalışmaya dahil edilmiştir. Hasta grubunda nöropsikolojik testlerin değerlendirmesi yoksunluğun erken ve geç dönemlerinde olmak üzere iki kez, kontrol grubunda ise bir kez yapılmıştır. Hastalarda alkol yoksunluğunun 1. ve 28. gününde ve kontrollerde 1 kez olmak üzere BDNF, lipid hidroperoksit (LPO), pirrolize protein, miyeloperoksidaz (MPO), protein karbonil bileşikleri (PCC) ve tiyol grubu kan düzeyleri ölçülmüştür. Ayrıca hastalarda alkol yoksunluğunun 8. gününde ve kontrollerde 50 mg naltrekson verilmeden önce ve naltrekson verildikten sonra hormonal cevaplar ölçülmüştür.Bulgular: Erken yoksunluk döneminde alkol bağımlısı hastaların Sözel Bellek Süreçleri Testi (SBST) anlık bellek ve kendiliğinden hatırlama, Sayı Menzili Alt Testi (SMT) toplam sayı menzili, Stroop testi süre farkı ve yanlış sayısı alt test skorları kontrollerinkinden daha kötü bulunmuştur. Yoksunluğun geç döneminde ise hastalarda yalnızca SBST anlık bellek ve öğrenme skorları kontrollere göre daha kötü bulunmuştur. Uzun süre alkol kullanımının erken ve geç yoksunluktaki hafıza, dikkat ve öğrenme gibi bilişsel işlevler ile olumsuz ilişki içinde olduğu tespit edildi. Hastalarda BDNF düzeylerinde yaşla birlikte azalma olduğu bulundu. Erken yoksunluk döneminde yoksunluğun şiddeti arttıkça BDNF düzeylerinde artış olmaktaydı. Ancak ne erken ne de geç yoksunluktaki BDNF düzeyleri kontrollere göre farklı bulunmadı. Ayrıca erken ve geç yoksunluk dönemindeki BDNF düzeyleri ile öğrenme işlevleri arasında olumsuz ilişki olduğu bulundu. Yoksunluğun erken döneminde hastalarda kontrollere göre MPO, LPO, Pirrolize Protein ve PCC düzeyleri yüksek olarak bulunurken, geç yoksunluk döneminde ise yalnızca MPO düzeyi kontrollerinkinden yüksek bulundu. Hastalarda naltreksona kortizol cevabı ortadan kalkmıştı. Ayrıca hastalardaki naltreksona adrenokortikotropik hormon (ACTH) cevabı da yetersiz düzeydeydi. Erken yoksunluktaki hafıza işlevleriyle bazal kortizol, pik kortizol ve bazal ACTH düzeyleri arasında olumsuz ilişki olduğu bulundu.Sonuç: Alkol bağımlısı hastalarda yoksunluğun erken ve geç döneminde hafıza, dikkat ve öğrenme gibi bilişsel işlevlerde bozulma olması bilişsel işlevlerdeki bu bozulma ile frontal lob disfonksiyonu arasında nedensel bir ilişki olabileceğini düşündürmektedir. Uzun süre alkol kullanımı bu işlevleri daha da kötüleştirebilir. Yaşa bağlı BDNF düzeylerindeki azalma normal yaşlanma sürecine ve alkolün hipokampüse olan etkilerine bağlı olabilir. BDNF'nin yoksunluk şiddetiyle artış gösteriyor olması onun nöroprotektif etkisine işaret ediyor olabilir. Yoksunluğun erken ve geç dönemindeki öğrenme işleviyle BDNF düzeyleri arasındaki negatif ilişki karmaşık moleküler mekanizmalar sonucu ortaya çıkıyor gibi görünmektedir ve bilişsel işlevlerdeki bozulmada rol oynayabilir. Uzun süre alkol kullanımı oksidatif stres mekanizmalarını tetikleyerek geri dönüşümsüz organ hasarına yol açabilir. Alkol yoksunluğunda HPA eksenin baskılanması strese yanıt sistemini olumsuz yönde etkileyebilir ve erken relapslara yol açabilir. Hafıza işlevleriyle hormonal değerler arasındaki olumsuz ilişki hipokampal disfonksiyona bağlı olabilir.Anahtar kelimeler: Alkol yoksunluğu, BDNF, bilişsel işlevler, HPA eksen, oksidatif stres.

Abstract:
Aim: The aim of this study was to examine the alterations of serum Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) levels and whether these alterations are associated with cognitive functions and to investigate the existance of oxidative stress through some lipid peroxidation and protein oxidation products and to measure hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis response to oral naltexone in early and late alcohol withdrawal.Materials and Methods: Alcohol dependent male patients during alcohol withdrawal (n=23) and healthy control male subjects (n=20) were enrolled in the study. Neuropsychological tests were performed twice during the early and late withdrawal periods in the patient group and once in controls. Blood levels of BDNF, lipid hydroperoxides (LPO), pyrrolized protein, myeloperoxidase (MPO), protein carbonyl compounds (PCC) and thiol were measured on the first and 28th day of alcohol withdrawal in the patient group and once in controls. In addition, hormonal responses were measured before and following 50 mg naltrexone administration in patients on the 8th day of withdrawal and in controls.Results: In early withdrawal period, immediate memory and free recall scores on Verbal Memory Processes Test, total scores on Digit span subtest, time difference measurements and number of incorrect words scores on Stroop Test were found to be poorer in patients than those of controls. During late withdrawal, only immediate memory and learning scores were found to be poorer in patients compared to those of controls. It was determined that long-term alcohol consumption was negatively correlated with cognitive functions such as memory, attention and learning. BDNF levels were found to be decreased with increasing age in patients. There was apositive correlation between BDNF levels and withdrawal severity during early withdrawal. Neither of BNDF levels in early and late withdrawal were found to be different than those of controls. In addition it was found that there was a negative correlation between BDNF levels and learning functions in early and late withdrawal. While MPO, LPO, pyrrolized protein and PCC levels of patients were were found to be higher compared to those of controls in early withdrawal, only MPO levels of patients were found to be higher than those of the controls in late withdrawal period. Cortisol response to naltrexone was blunted and there was an insufficient adrenocorticotropic hormone (ACTH) response in patients. A negative correlation was found between memory functions and baseline cortisol, peak cortisol and baseline ACTH levels during early withdrawal.Conclusion: There may be a causal relationship between cognitive impairments and frontal lobe dysfunction since memory, attention and learning deficits may occur during early and late alcohol withdrawal in alcohol dependent patients. Long-term alcohol consumption may worsen these functions. Age-dependent decreases in BDNF levels may be due to normal aging process and the effects of alcohol on hippocampus. The positive correlation between BDNF levels and withdrawal severity may indicate the neuroprotective effects of BDNF. The negative correlation between BDNF levels and learning function in early withdrawal may develop due to complex molecular mechanisms and may also play a role in cognitive impairments. Long-term alcohol consumption may result in irreversible organ damage via inducing oxidative stress mechanisms. Supression of HPA axis in alcohol withdrawal may influence stress-response system negatively and lead to earlier relapses. The negative correlation between memory functions and hormones may be attributed to hippocampal dysfunction.Key words: Alcohol withdrawal, BDNF, cognitive functions, HPA axis, oxidative stress.