Tiroidin papiller karsinomu klasik tip tanısı olan vakalardaPD-L1 ekspresyonunun lenf nodu metastazı ve prognoz ileilişkisinin değerlendirilmesi
Evaluation of the relationship of PD-L1 expression with lymph node metastasis and prognosis in cases with a classical type diagnosis of papillary carcinoma of the thyroid
Yazar: BURCU SARIKAYA
Danışman: PROF. DR. YEŞİM ERTAN
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Patoloji = Pathology

Özet:
Tiroidin Papiller Karsinomu (TPK), hem yetişkin hem de pediatrik popülasyonda foliküler hücre kaynaklı en sık görülen tiroid malignitesidir. Tiroid kanserinde tipik tedavi protokolleri yanı sıra hedefe yönelik tedavi; radyoiyoda dirençli diferansiye tiroid karsinomları için yıllar boyunca çalışmaların odak noktası olmuştur.
Melanomlarda elde edilen olumlu sonuçlar, immünoterapinin diğer solid tümörlerde de denenmesine ve başarılı sonuçlar alınmasına neden olmuştur. İmmünoterapinin temel hedefi, tümörü tanıma yeteneği çeşitli mekanizmalarla inhibe olan immün hücrelere bu yeteneği yeniden kazandırmaktır. Programlanmış hücre ölümü reseptörü 1 (PD-1) ve programlanmış hücre ölümü ligandı 1 (PD-L1) bilinen en güçlü immün kontrol noktası molekülleri olup, zaman içerisinde bu konudaki bilgi birikiminin artışı nedeniyle malignitelerin yönetimini yeniden canlandırmışlardır. Şu anda, PD-1/PD-L1 kontrol noktası yolu, immünoterapinin geliştirilmesinde en önemli  hedef olarak kabul edilmektedir. İmmünoterapiden fayda görecek hasta popülasyonunun tümörlerdeki PD-1 ve PD-L1 ekspresyonunun değerlendirilmesi ile belirlenebileceği düşünülmektedir. 
Çalışmalar, PD-L1'in tiroid kanserlerinde de eksprese edilebildiğini göstermiş, ayrıca prediktif ve terapötik değerini bildirmiştir. Ancak TPK'ların altta yatan moleküler alt grupları ve radyoaktif iyot dirençli TPK' larda kontrol noktası inhibitör tedavisinin yanıtı ile ilgili olarak PD-L1 immünhistokimyasının rolünü genişletmek için çok daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulmaktadır. Tümöre infiltre immün hücreler ise tümör ve tümör mikroçevresindeki mononükleer hücreleri temsil eder. Malignitelerin büyük kısmında iyi prognostik bir belirteç olduğu gösterilse de tiroid kanserlerinde bu yönde yeterli çalışma bulunmamaktadır. 
Çalışmamıza 2000-2010 yılları arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalında TPK klasik tip tanısı almış 100 olgu (lenf nodu metastazı olan/olmayan) dahil edildi. PD-L1'in tümörde ve tümöre infiltre immün hücrelerlerdeki (TİİH) oranını literatürde belirlenen farklı sınır değerlere göre kategorize ederek klinkopatolojik veriler ile karşılaştırdık. Olguları negatif, <%1 ve ≥%1 PD-L1 boyanma saptananlar olarak üç gruba ayırdık ve tüm olguların yaş, cinsiyet, tümör boyutu, kapsül varlığı, kapsül invazyon durumu, infiltratif patern, multisentrisite durumu, çevre yumuşak doku yayılımı, lenf nodu metastazı durumu ile PD-L1 boyanmasını karşılaştırdık. Tek değişkenli analizlerde gruplar arasında ve klinikopatolojik parametreler arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptamadık. Çok değişkenli analizlerde ise (lojistik regresyon analizi) kadın cinsiyet ile PD-L1 pozitifliği ilişkisini istatistiksel olarak anlamlı bulduk. Olguları; "negatif", "≥%1 ve <%5", "≥%5" PD-L1 boyanma saptananlar olarak üç gruba ayırarak, tüm olguların benzer klinikopatolojik verileri ile PD-L1 boyanmasını karşılaştırdığımızda istatistiksel olarak anlamlı fark saptamadık. Olguları, tümörde negatif ve PD-L1 pozitif olarak iki gruba ayrılarak incelediğimizde ise çok değişkenli analizlerde tümör boyutu ile PD-L1 ekspresyonu arasında anlamlı bir ilişki saptadık (Tümör boyutunun 2 cm'den büyük olmasının PD-L1 boyanmasını 5.26 kat arttırdığını belirledik). Ayrıca boyanan olguları boyanma şiddetlerine göre hafif (1+), orta (2+), güçlü (3+) boyanma olarak üç gruba ayırıp, PD-L1 boyanma şiddetlerini klinikopatolojik veriler ile karşılaştırdığımızda istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptamadık.
	Çalışmamızda farklı kategorilerde PD-L1'in klinikopatolojik veriler ile ilişkisi karşılaştırıldı. Literatürle uyumlu olarak yaş, infiltratif patern, multisentrisite durumu, çevre yumuşak doku yayılımı, lenf nodu metastazı ve pT ile anlamlı ilişki saptanmadı. Çalışmamızda anlamlı saptanan kadın cinsiyet ve tümör boyutu verilerini destekleyen literatür verileri mevcut olduğu gibi, bu parametreleri PD-L1 ile istatistiksel olarak anlamlı bulmayan çalışmalar da mevcuttur. Tiroid kanserinde ve TPK'larda PD-1 ve PD-L1 blokajını sağlayacak tedavilerin etkinliği ve bu tedavilerden fayda görecek hasta popülasyonunun belirlenmesi için daha fazla ve kapsamlı çalışmaya ihtiyaç vardır.

Abstract:
Papillary Thyroid Carcinoma (PTC) is the most common thyroid malignancy of follicular cell origin in both the adult and pediatric population. In addition to typical treatment protocols in thyroid cancer, targeted therapy; it has been the focus of studies for years for radioiodine-resistant differentiated thyroid carcinomas.

The positive results obtained in melanomas have led to the testing of immunotherapy in other solid tumors and successful results. The main goal of immunotherapy is to restore this ability to immune cells whose ability to recognize tumors are inhibited by various mechanisms. Programmed cell death receptor 1 (PD-1) and programmed cell death ligand 1 (PD-L1) are the most powerful known immune checkpoint molecules and have revitalized the management of malignancies due to the increase in knowledge on this subject over time. Currently, the PD-1/PD-L1 checkpoint pathway is considered the most important target in the development of immunotherapy. It is thought that the patient population that will benefit from treatments that will block PD-1 and PD-L1 can be determined by evaluating PD-1 and PD-L1 expression in tumours.

Studies have shown that PD-L1 can also be expressed in thyroid cancers and reported its predictive and therapeutic value. However, much more work is needed to expand the role of PD-L1 immunohistochemistry regarding the underlying molecular subgroups of PTCs and the response to checkpoint inhibitor therapy in radioactive iodine-resistant PTCs. Tumor-infiltrated immune cells represent mononuclear cells in the tumor and tumor microenvironment. Although it has been shown to be a good prognostic marker in most malignancies, there are not enough studies in this regard in thyroid cancers.

100 cases (with or without lymph node metastasis) who were diagnosed with PTC, Classic Type at the Pathology Department of Faculty of Medicine, Ege University between 2000 and 2010 were included in our study. We compared the rate of PD-L1 in tumors and tumour infiltrating immune cells with clincopathological data by categorizing them according to different cutoff values frequently used in the literature. We divided the cases into three groups; negative, <%1 and ≥%1 PD-L1 staining, and all cases were evaluated according to age, gender, tumor size, capsule presence, capsule invasion status, infiltrative pattern, multicentricity status, surrounding soft tissue spread, lymph node metastasis status. We compared them with the status of PD-L1 staining. We did not detect any statistically significant differences between groups and clinicopathological parameters in univariate analyses. In multivariate analyzes (logistic regression analysis), we found female gender and PD-L1 immunohistochemical expression to be statistically significant. When we compared PD-L1 staining with similar clinicopathological data of all cases by dividing them into three groups as "negative", "≥%1 and <%5" and "%≥5" PD-L1 staining, we did not detect a statistically significant difference. When we divided the cases into two groups as PD-L1 negative and positive cases in the tumor, we found a significant relationship between tumor size and PD-L1 expression in multivariate analyses (We determined that tumor size larger than 2 cm increased PD-L1 staining by 5.26 times).  Additionally, we divided the stained cases into three groups according to their staining intensity; mild (1+), medium (2+) and strong (3+) staining and determined the PD-L1 staining intensities. We did not detect a statistically significant relationship when we compared it with clinicopathological data.

In our study, the relationship between PD-L1 and clinicopathological data in different categories was compared. Consistent with the literature, no significant relationship was found with age, infiltrative pattern, multicentricity status, surrounding soft tissue spread, lymph node metastasis and pT. While there are literature data supporting the female gender and tumor size data, which were found to be significant in our study, there are also studies that did not find these parameters statistically significant with PD-L1. More and comprehensive studies are needed to determine the effectiveness of treatments that will block PD-1 and PD-L1 in thyroid cancer and PTCs and to determine the patient population that will benefit from these treatments.