Düşük çözünürlük gösteren ilaçlar için karşılaştırmalı dissolüsyon çalışmaları
Comparative dissolution studies for the drugs showing low solubility
Yazar: CAN AYAN
Danışman: PROF. DR. ERCÜMENT KARASULU
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı / Biyofarmasötik ve Farmakokinetik Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2018
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Farmasötik teknoloji = Technology-pharmaceutical ; Hücre dizisi = Cell line ; Kromatografi-yüksek basınçlı-sıvı = Chromatography-high pressure-liquid ; Nifuratel = Nifuratel ; Nistatin = Nystatin ; Vajina = Vagina ; Çözünürlük = Solubility ; İlaç dağıtım sistemleri = Drug delivery systems ; İlaç formülleri = Formularies ; İlaçlar = Drugs

Özet:
Düşük çözünürlük gösteren ilaçlar için karşılaştırmalı dissolüsyon çalışmaları
Bu çalışmanın amacı düşük çözünürlük gösteren Nistatin ve Nifuratel etkin maddelerini bir arada içeren yeni bir ovül formülasyonu geliştirip, bu formülasyonun in-vitro salım, geçirgenlik özelliklerini ticari formülasyon ile karşılaştırmaktır. 
Yürütülen tez çalışması kapsamında patojenik mikroorganizmalar (Candida, Trichomonas ve bakteriler) sebebiyle oluşan vulvovajinal hastalıkların çok amaçlı tedavisinde endike olan ve birçok ovül formülasyonunda olduğu gibi in-vivo denemesi yapılamayan Nistatin ve Nifuratel etkin maddelerinin in-vitro salım çalışmalarının ortamını ve de formülasyon içeriğini belirlemek için çözünürlük çalışmaları yapılmış olup etkin maddeleri bir arada içeren ovulün klasik dissolüsyon yöntemi ile salım hızı denemeleri yapılmıştır. Ayrıca HEC-1A hücre hattı ile in-vitro geçiş çalışması yapılmıştır.
Bu amaçla öncelikle seçilen etkin maddeler için yüksek basınçlı sıvı kromatografisi ile (HPLC) tayin metodu geliştirilmiş ve metodun validasyonu yapılmıştır. Yöntem validasyonu sonrasında dissolüsyon ortamında kullanılacak optimal ortamı belirlemek için vajinal ortamın pH' na uygun farklı ortamlarda çözünürlük çalışması yapılmış ve seçilen farklı ortamlarda in-vitro salım denemeleri yapılmıştır. Ayrıca formülasyon içerisinde bulunacak matriks için çeşitli yağlarda çözünürlük çalışması yapılmıştır. 2 adet formülasyon geliştirilmiş ve optimal sonuç veren formülasyon final formülasyonumuz olarak belirlenmiştir.
Gerçekleştirilen çalışmalardan elde edilen bulgulara göre Nistatin ve Nifuratel etkin maddeleri düşük çözünürlük gösterdiğinden ve formülasyon içeriğindeki maddelerden dolayı maddelerin optimal olarak çözünürlük gösterdiği ortamlarda bile salımın tam anlamıyla gerçekleşmeyeceği ve sink koşulun sağlanamayacağı görülmüştür. In-vitro salım gösterilemeyeceğinden dolayı geliştirilen formülasyonun HEC-1A hücre hattı ile in-vitro geçiş çalışması yapılmıştır. 
Yapılan denemeler sonucunda düşük çözünürlük gösteren ovüllerin dissolüsyon denemelerinin in-vitro salımın düşük olması sebebi ile doğru bir seçim olmadığı ancak hücre kültürü ya da hücre hatları ile yapılacak permeabilite denemeler ile in-vitro kıyaslamanın yapılabileceği sonucuna varılmıştır.


Anahtar kelimeler: Nistatin; Nifuratel; vajinal ilaç dağıtım sistemleri; ovül, HEC-1A.

Abstract:
Comparative dissolution studies for the drugs showing low solubility 
The aim of the study is to develop a new ovule formulation containing Nystatin and Nifuratel concomitantly and compare in-vitro dissolutions and the permeabilities of this formulation with the reference product which is commercially available.
In the scope of the conducted thesis study, the solubility studies of Nystatin and Nifuratel, indicated for the multifunctional treatment of vulvovaginal diseases caused by pathogenic microorganisms (Candida, Trichomonas and the bacterias) and whose in-vivo assays cannot be performed likewise in several ovule formulations, have been performed to determine the medias for in-vitro dissolution assays and the content of the formulation and the in-vitro dissolution assays have been performed for the ovule containing the active ingredients concomitantly by classical dissolution method. Also in-vitro permeability assays were performed with HEC-1A cell line.
Firstly; a determination method was developed with high pressure liquid chromatography (HPLC) and this method was validated. Following validating the method, the solubility assays were performed in different medias with an appropriate pH for vagina to determine the optimal media that would be used for in-vitro dissolution studies. The in-vitro dissolution assays were conducted with the chosen different medias. Moreover, a solubility assay for the content of the formulation's matrix was also performed. Two new formulations were developed and the one with the optimal results was chosen as our final formulation.
According to the results obtained from the conducted studies it has been experienced that Nystatin and Nifuratel cannot be released exactly even in the medias that they show optimal solubility and the sink conditions cannot be maintained because of the active ingredients low solubility and the content of the formulation. Since in-vitro release cannot be shown, in-vitro permeability assays were performed with HEC-1A cell line.
As a result of the performed assays, it has been concluded that dissolution studies for the ovules showing low solubility will not be a good option because of the low dissolution profile but the in-vitro comparison can be possible with permeability assays conducted with cell cultures and cell lines.

Keywords: Nystatin; Nifuratel; vaginal drug delivery systems; ovule, HEC-1A.