Yeni sentezlenen bazı fenilpropiyonik asid türevlerinin kronik hafif stres modeli oluşturulmuş sıçanlardaki antidepresan etkilerinin araştırılması
Investigation of the antidepressant effects of some newly synthesized phenylpropionic acid derivatives in rats with chronic mild stress model
Yazar: ÜMMÜHAN KANDEMİR
Danışman: PROF. DR. ÜMİDE DEMİR ÖZKAY ; PROF. DR. ZAFER ASIM KAPLANCIKLI
Anadolu Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Depresyon = Depression ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Moleküler modelleme = Molecular modeling ; Propiyonik asit = Propionic acid ; İnflamasyon = Inflammation

Özet:
Bu tez çalışmasında kimyasal yapısı ibuprofen'e benzeyen 10 adet orijinal 2-fenilpropiyonik asid türevi bileşik (1a-1j) sentezlenmiştir. Bileşiklerin yapıları 1H-NMR, 13C-NMR ve kütle spektroskopisi yöntemleri ile aydınlatılmış, siklooksijenaz (COX) enzimleri üzerindeki etkileri in vitro ve in silico olarak incelenmiştir. Antidepresan etkinliğin araştırılması için sıçanlarda kronik öngörülemeyen hafif stres ile depresyon modeli oluşturulmuştur. Hayvanların depresyon parametreleri sükroz tercihi, modifiye zorlu yüzme (MZYT) ve püskürtme testleriyle; motor aktiviteleri ise aktivitemetre ölçümleriyle değerlendirilmiştir. Deney protokolü kapsamında sıçanların vücut ve adrenal bez ağırlıkları kaydedilmiş; serum ACTH ve proinflamatuvar sitokin seviyelerinin değişimi ELISA yöntemi kullanılarak belirlenmiştir. 1a ve 1b kodlu bileşikler COX-1 ve COX-2 enzimi üzerinde inhibitör etki göstermiş, moleküler modelleme çalışmaları da bu bulguları desteklemiştir. In vivo deneyler 1a ve 1b bileşiklerinin (50 mg.kg-1) stres uygulanan sıçanların azalmış sükroz tercihlerini, yüzde tımarlanma sürelerini, vücut ağırlıklarını ve motor aktivitelerini anlamlı ölçüde artırdığını göstermiştir. Bu bileşikler MZYT'de stresli sıçanların artan immobilite sayılarını azaltmış, azalan yüzme sayılarını artırmıştır. 1a ve 1b uygulanan gruplarda, stresli sıçanların artan sağ ve sol adrenal bez ağırlık değerleri ve serum ACTH, TNF-α ve IL-1β seviyeleri kontrol düzeylerine dönmüştür. Elde edilen sonuçlar 1a ve 1b kodlu bileşiklerin antidepresan etki gösterdiğine ve bu etkiye depresyon patogenezinde rol oynayan çeşitli inflamatuvar mekanizmaların baskılanmasının aracılık ettiğine işaret etmiştir.

Abstract:
In this thesis study, 10 original 2-phenylpropionic acid derivative compounds (1a-1j) with chemical structure similar to ibuprofen were synthesized. The structures of the compounds were elucidated by 1H-NMR, 13C-NMR and mass spectroscopy methods, and their effects on cyclooxygenase (COX) enzymes were investigated in vitro and in silico. In order to investigate the antidepressant efficacy, a depression model with chronic unpredictable mild stress was induced in rats. Depression parameters of animals were determined by sucrose preference, modified forced swimming (MFST) and splash tests; motor activities were evaluated by activitymeter measurements. Body and adrenal gland weights of rats were recorded within the scope of the experimental protocol. The changes in serum ACTH and proinflammatory cytokine levels were determined using the ELISA method. Compounds 1a and 1b showed inhibitory effects on COX-1 and COX-2 enzymes, and molecular modeling studies also supported these findings. In vivo experiments showed that compounds 1a and 1b (50 mg.kg-1) significantly increased the reduced sucrose preferences, percent grooming times, body weights and motor activities of the stressed rats. These compounds decreased the increased immobility numbers of stressed rats and increased the reduced swimming numbers in MFST. In 1a and 1b administrated groups, augmented right and left adrenal gland weight values and serum ACTH, TNF-α and IL-1β levels of stressed rats returned to control levels. The results indicated that compounds 1a and 1b have antidepressant effects and this effect is mediated by the suppression of various inflammatory mechanisms that play a role in the pathogenesis of depression.