Atipili kompleks hiperplazi ve endometrioid tip endometriyum kanseri olgularında endometrial örnekleme ve histerektomi materyalinde Ovgp-1 (oviduktal glikoprotein) immünhistokimyasal olarak ekspresyon düzeylerinin değerlendirilmesi ve ekspresyon derecelerinin klinik açıdan önemi
Immunohistochemical evaluation of Ovgp-1 (oviductal glycoprotein) expression levels and clinical significance of expression degrees in endometrial sampling and hysterectomy material in atypia complex hyperplasia and endometrioid type endometrial cancer cases
Yazar: FURKAN KASAPKARA
Danışman: DOÇ. DR. NİLÜFER ÇETİNKAYA KOCADAL
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Başakşehir Çam ve Sakura Şehir Hastanesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı / Tıp Eğitimi Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology

Özet:
Atipili Kompleks Hiperplazi ve Endometrioid Tip Endometriyum Kanseri Olgularında Endometrial Örnekleme Ve Histerektomi Materyalinde Ovgp-1 (Oviduktal Glikoprotein) İmmünhistokimyasal Olarak Ekspresyon Düzeylerinin Değerlendirilmesi Ve Ekspresyon Derecelerinin Klinik Açıdan Önemi

Amaç: Atipili kompleks hiperplazi ve endometrioid tip endometriyum kanseri nedenli opere olan olguların küretaj ve histerektomi doku örneklerinin immünohistokimyasal olarak OVGP-1 ekspresyon düzeylerinin değerlendirilmesi, endometrioid tip endometriyum kanseri tanısında ve prognozu üzerine etkilerinin değerlendirilmesi hedeflenmiştir. 
Gereç ve Yöntem: Çalışma prospektif, randomize kontrollü olarak planlanmıştır. Mayıs 2020- Aralık 2022 tarihleri arasında Başakşehir Çam ve Sakura Şehir Hastanesi Jinekolojik Onkoloji Cerrahisi Kliniğinde opere olmuş, 6 grup toplam 79 hasta ile çalışma tamamlanmıştır.  Hastanemiz patoloji arşivinde küretaj ve histerektomi doku örneklemesi mevcut olan, atipili kompleks hiperplazi ve endometrioid tip endometriyum kanseri (grade1-2-3) tanısı almış 59 hasta ve benign endikasyonlarla histerektomi olan 20 kontrol olgusu çalışmaya dahil edilmiştir. Çalışmaya dahil edilen tüm olguların küretaj ve histerektomi materyalleri H&E inceleme ile tekrar değerlendirildi ve upgrading oranlarına bakıldı. Endometriyal doku örnekleme sonucuna göre atipili kompleks hiperplazi olan 19 olgu, grade1 olan 18 olgu, grade 2 olan 13 olgu ve grade 3 olan 9 olgu ile hastalık grupları oluşturuldu. Benign nedenlerle opere olmuş, karşılanmamış östrojen maruziyeti altında olmayan kontrol grubu olguları ise premenopozal (n=10) ve postmenopozal (n=10) olacak şekilde 2 grup halinde değerlendirmeye dahil edildi. Atipili kompleks hiperplazi, grade 1 ve grade 2 hastaların küretaj materyalleri, grade 3 olgularının küretaj ve histerektomi materyalleri, kontrol grubu olgularının ise histerektomi materyalleri OVGP-1 ile immünhistokimyasal olarak boyandı ve ışık mikroskobunda değerlendirildi. 
Bulgular: Çalışmada 79 kadar olguya ait 88 adet parafin blok incelendi. Tüm olgular ele alındığında, grupların yaş ortalamalarına göre karşılaştırılmasında istatiksel olarak anlamlı farklılık olduğu saptandı (p<0.05). Grade 1 histolojiye sahip hastaların %88.9'u, grade 2 histolojiye sahip hastaların ise %84.6'u oranında postmenopozal dönemde olduğu görüldü. VKİ, gravida, parite, abortus preoperatif CA-125 değerlerinin gruplar arası değerlendirilmesinde ise istatiksel olarak anlamlı düzeyde fark olmadığı görüldü (p>0.05). Takip süresinin, tümör çapı ortalamalarının, toplanan lenf nodu sayısının ise gruplar arası değerlendirilmesinde istatiksel olarak anlamlı derecede fark olduğu izlendi (p<0.05). Tüm olguların değerlendirilmesinde %57.7'sinin anormal uterin kanama, %17.9'unun postmenopozal kanama şikayetinin olduğu görüldü. %12.8'inin ise herhangi bir şikayetinin olmadığı izlendi. Atipili kompleks hiperplazi nedeniyle opere olan olguların %63.2'sinin nihai patoloji sonucu endometrioid tip endometrium kanseri olarak raporlandığı görüldü. %15.8'i grade1, %42.1'i grade 2, %5.3'ü grade 3 endometriyum kanseri olarak değerlendirildi. Grade 1 nedeniyle opere olan olguların %83.3'ünün nihai patoloji sonucu Grade 2, grade 2 nedeniyle opere olanların ise %76.92'u yine grade 2 olarak raporlandı. Tüm olguların %27.1'inde adjuvan KT ve %62.7'sinde adjuvan RT uygulandığı görüldü. Olguların %3.4'ünde nüks bulgusuna rastlandı. 
OVGP-1 ekspresyon düzeyi ve OVGP-1 ekspresyon gücü histolojik ve nükleer derecelendirmeden bağımsız olarak değerlendirildiğinde atipili kompleks hiperplazi olan olguların %52.6'sı hiç immünhistokimyasal olarak boyanmazken, %42.1'inde kuvvetli ekspresyon izlendi. Grade 1 endometriyum kanseri olgularında %55.6'sı, grade 2 endometriyum kanseri olgularının %69.2'si, grade 3 endometriyum kanseri olgularının %55.62'sında kuvvetli ekspresyon olduğu görüldü. Kontrol grubu hastalarının ise %65'inde ekspresyon izlenmedi.  Gruplar arası değerlendirmede OVGP-1 ekspresyon düzeyi ve gücü açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadığı görüldü (p>0.05). Grade 3 endometrioid tip endometrium kanseri olgularında küretaj ve histerektomi materyallerinin ekspresyon düzeyi ve gücü açısından grup içinde değerlendirilmesinde istatiksel olarak anlamlı farklılık olmadığı saptandı (p>0.05). Benzer şekilde OVGP-1 ekspresyon düzeyleri ile hastalık evresi, lenfovasküler alan invazyonu ve lenf nodu metastaz varlığı, myometriyal invazyon, servikal invazyon, adneks tutulumu, peritoneal sitoloji pozitifliği, hormon reseptör durumu, vimentin, PAX2 kaybı, PAX8, p16, p53 tipi, CK7, beta katenin, p40, CEA, MLH1, PMS2, MSH2, MSH6 kaybı ile arasında ilişki olmadığı izlendi (p>0.05).
Sonuç: Hastalığın erken tanı, histolojik tiplendirme ve derecelendirmesindeki zorluklar endometriyum kanseri olgularının tedavi yönetiminde karışıklıklara yol açmaktadır. Bu nedenle moleküler düzeyde ve immünhistokimyasal düzeyde çalışmalar devam etmektedir. Elde edilen verilere göre; normal endometriyal doku, atipili kompleks hiperplazi ve farklı diferansiyasyon derecesine sahip endometrioid tip endometriyum kanseri dokusunda OVGP-1 ekspresyon düzeyleri ve ekspresyon gücü değişkenlik göstermemektedir. Ekspresyon düzeyleri ile tümör derecesi, lenfovasküler alan invazyonu, lenf nodu metastaz varlığı, myometriyal invazyon, servikal invazyon, adneks tutulumu, peritoneal sitoloji pozitifliği, hastalık evresi, tanısal immünhistokimyasal belirteçler yanında MLH 1, PMS 2, MSH 2 ve MSH 6 ekspresyon kaybı arasında net bir ilişki gösterilememiştir. Tek başına OVGP-1 ekspresyon düzeylerinin ve ekspresyon gücünün endometriyal örnekleme materyali ve histerektomi materyalinde tümör varlığını saptamada etkin olmadığı sonucuna ulaşılmıştır.   

Anahtar Kelimeler: 	Oviduktal glikoprotein (OVGP-1); atipili kompleks hiperplazi; endometriyum kanseri; immünhistokimya

Abstract:
Immunohistochemical Evaluation of Ovgp-1 (Oviductal Glycoprotein) Expression Levels and Clinical Significance of Expression Degrees in Endometrial Sampling and Hysterectomy Material in Atypia Complex Hyperplasia and Endometrioid Type Endometrial Cancer Cases

Objective: It was aimed to evaluate the immunohistochemical evaluation of OVGP-1 expression levels in curettage and hysterectomy tissue samples of patients who were operated for complex hyperplasia with atypia and endometrioid type endometrial cancer, and to evaluate its effects on the diagnosis and prognosis of endometrioid type endometrial cancer.
Materials and Methods: The study was planned as a prospective, randomized controlled study. The study was completed with a total of 79 patients in 6 groups, who were operated on at the Gynecological Oncology Surgery Clinic of Başakşehir Çam and Sakura City Hospital between May 2020 and December 2022. 59 patients diagnosed with atypia complex hyperplasia and endometrioid type endometrial cancer (grade 1-2-3), whose curettage and hysterectomy tissue sampling was available in the pathology archive of our hospital, and 20 control cases who underwent hysterectomy for benign indications were included in the study. Curettage and hysterectomy materials of all cases included in the study were re-evaluated by H&E examination and upgrading rates were checked. According to the endometrial tissue sampling results, disease groups were created with 19 cases of complex hyperplasia with atypia, 18 cases of grade 1, 13 cases of grade 2 and 9 cases of grade 3. Control group cases who were operated for benign reasons and were not under unopposed estrogen exposure were included in the evaluation in two groups: premenopausal (n = 10) and postmenopausal (n = 10). Curettage materials of complex hyperplasia with atypia, grade 1 and grade 2 patients, curettage and hysterectomy materials of grade 3 cases, and hysterectomy materials of control group cases were immunohistochemically stained with OVGP-1 and evaluated under a light microscope.
Results: In the study, 88 paraffin blocks belonging to approximately 79 cases were examined. When all cases were considered, a statistically significant difference was found when comparing the groups according to their average age (p<0.05). It was observed that 88.9% of the patients with grade 1 histology and 84.6% of the patients with grade 2 histology were in the postmenopausal period. In the intergroup evaluation of BMI, gravida, parity, and abortion preoperative CA-125 values, it was observed that there was no statistically significant difference (p>0.05). It was observed that there was a statistically significant difference in the evaluation of follow-up period, mean tumor diameter, and number of lymph nodes collected between the groups (p<0.05). In the evaluation of all cases, it was observed that 57.7% had abnormal uterine bleeding and 17.9% had postmenopausal bleeding complaints. It was observed that 12.8% did not have any complaints. It was observed that 63.2% of the cases operated due to complex hyperplasia with atypia were reported as endometrioid type endometrial cancer as a result of the final pathology. 15.8% were evaluated as grade 1, 42.1% as grade 2, and 5.3% as grade 3 endometrial cancer. The final pathology result of 83.3% of the cases operated for grade 1 was reported as Grade 2, and 76.92% of the cases operated for grade 2 were reported as grade 2. It was observed that adjuvant CT was applied in 27.1% of all cases and adjuvant RT was applied in 62.7%. Findings of recurrence were found in 3.4% of the cases.
When OVGP-1 expression level and OVGP-1 expression strength were evaluated independently of histological and nuclear grading, 52.6% of the cases with complex hyperplasia with atypia were not stained immunohistochemically at all, while strong expression was observed in 42.1%. Strong expression was observed in 55.6% of grade 1 endometrial cancer cases, 69.2% of grade 2 endometrial cancer cases, and 55.62% of grade 3 endometrial cancer cases. No expression was observed in 65% of the control group patients. In the evaluation between the groups, no statistically significant difference was found in terms of OVGP-1 expression level and strength (p>0.05). It was determined that there was no statistically significant difference in the evaluation of curettage and hysterectomy materials within the group in terms of expression level and strength in Grade 3 endometrioid type endometrial cancer cases (p>0.05). Similarly, OVGP-1 expression levels and disease stage, presence of lymphovascular space invasion and lymph node metastasis, myometrial invasion, cervical invasion, adnexal involvement, peritoneal cytology positivity, hormone receptor status, vimentin, PAX2 loss, PAX8, p16, p53 type, CK7 It was observed that there was no relationship between the loss of beta catenin, p40, CEA, MLH1, PMS2, MSH2, MSH6 (p>0.05).
Conclusion: Difficulties in early diagnosis, histological typing and grading of the disease lead to confusion in the treatment management of endometrial cancer cases. For this reason, studies at the molecular and immunohistochemical levels continue. According to the data obtained; OVGP-1 expression levels and expression strength do not vary in normal endometrial tissue, complex hyperplasia with atypia and endometrioid type endometrial cancer tissue with different degrees of differentiation. There is a clear correlation between expression levels and tumor grade, lymphovascular space invasion, presence of lymph node metastases, myometrial invasion, cervical invasion, adnexal involvement, peritoneal cytology positivity, disease stage, diagnostic immunohistochemical markers, as well as loss of MLH 1, PMS 2, MSH 2 and MSH 6 relationship has not been demonstrated. It was concluded that OVGP-1 expression levels and expression power alone are not effective in detecting the presence of tumor in endometrial sampling material and hysterectomy material.

Keywords: 	Oviductal glycoprotein (OVGP-1); complex hyperplasia with atypia; endometrial cancer; immunohistochemistry