Folat reseptörü ifade eden immün hücrelerin tümör mikroçevresine infiltrasyonu ve kemoterapi direnci
Infiltration of folate receptor-expressing immune cells into the tumor microenvironment and chemotherapy resistance
Yazar: SİBEL GÖKŞEN
Danışman: PROF. DR. GÜNEŞ ESENDAĞLI
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Dahili ve Cerrahi Araştırmalar Ana Bilim Dalı / Temel Cerrahi Araştırmalar Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Antikanser = Anticancer ; Meme kanseri =   ; İlaçlara direnç-çoklu = Drug resistance-multiple

Özet:
Meme kanserinin gelişiminde, ilerlemesinde, metastazında ve direnç mekanizmalarının gelişiminde miyeloid hücreler kritik bir öneme sahiptir. Çalışmamız iki ana kısımdan meydana gelmektedir. i. Meme kanseri gelişimi boyunca miyeloid hücrelerin zamana bağlı olarak tümör mikroçevresinde ve farklı organlardaki sistemik etkilerinin incelenmesi amaçlanmaktadır. ii. P-gp ifadesine bağlı meme kanseri gelişiminin tümör ve metastatik odak olan akciğer dokularındaki miyeloid hücrelerin dağılımı ve kemoterapi uygulamalarıyla mikroçevre dinamiğindeki değişimlerin araştırılması amaçlanmaktadır. Tümör dokusunda zamana bağlı olarak miyeloid hücrelerin infiltrasyonu değerlendirildiğinde, makrofaj popülasyonlarının tüm aşamalarda en önemli popülasyon olduğu görüldü. Özellikle immün baskılamayı teşvik eden CD206+ makrofajlardaki FRβ ifadesinin ileri dönemlerde belirgin düzeyde arttığı gösterilmiştir. EMT6/AR1 tümör modelinde tümör gelişiminin erken döneminde EMT6 tümör modeline göre CD206+FRβ+ makrofajların anlamlı bir oranda arttığı gözlenmiştir. Geç dönemde ise, CD206+FRβ+ makrofajların azaldığı görülmektedir. Erken dönem kemoterapi tedavisi alan gruplarda tümör modelinden bağımsız olarak DOX tedavi gruplarında diğer tedavi gruplarına göre tümördeki CD206+FRβ+ makrofajların arttığı görülmüştür. Akciğer dokusundaki alveolar makrofajlar ise oldukça azalmıştır. Geç dönem kemoterapi alan gruplarda EMT6 tümör modelinde tedavi gruplarında kontrol grubuna göre akciğere infiltre olan monositlerin azaldığı, EMT6/AR1 tümör modelinde ise aksine arttığı gösterilmiştir. Kemoterapi uygulamasından bağımsız olarak farklı P-gp ifadesine sahip tümör modellerindeki monosit infiltrasyonlarındaki fark önemli bulunmuştur.

Abstract:
Myeloid cells have a crucial role in the development, progression, metastasis, and resistance mechanisms of breast cancer. The study comprises two primary objectives: i. to investigate the systemic effects of myeloid cells in the tumor microenvironment and different organs, depending on time during breast cancer. ii. to examine the distribution of myeloid cells in tumor and metastatic lung tissues, as well as the changes in microenvironment dynamics induced by chemotherapy in the development of breast cancer based on P-gp expression. Upon evaluating the infiltration of myeloid cells in the tumor tissue depending on time, it was observed that macrophage populations were the most important population at all phases. FRβ expression in CD206+ macrophages, which promote immune suppression, significantly increased in the later phase. In the EMT6/AR1 tumor model, CD206+FRβ+ macrophages significantly increased in the early phase of tumor development compared to the EMT6 model. In the late stage, it is observed that CD206+FRβ+ macrophages decreased. In groups administered early-stage chemotherapy, an increase in CD206+FRβ+ macrophages in the tumor was observed in the DOX treatment groups compared to other treatment groups, regardless of the tumor model. The number of alveolar macrophages in the lung tissue was dramatically decreased. In groups treated late chemotherapy, monocyte infiltration the lung decreased in the EMT6 model compared to the control group, whereas it increased in the EMT6/AR1 model. Regardless of the chemotherapy application, the difference in monocyte infiltration in tumor models with different P-gp expressions was found to be significant.