Ailevi akdeniz ateşi tanılı pediatrik hastalarda klinik, genetik faktörler ve bir laboratuvar belirteci olarak prokalsitonin'in değerlendirilmesi /
Yazar: FERİDE CANDAN
Danışman: YRD. DOÇ. DR. MAHMUT EKİCİ
Cumhuriyet Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Ailesel akdeniz ateşi = Familial mediterranean fever ; Biyobelirteçler = Biomarkers ; C reaktif protein = C reactive protein ; Genetik = Genetics ; Genetik hastalıklar-doğuştan = Genetic diseases-inborn ; Kalsitonin = Calcitonin ; Kan sedimentasyonu = Blood sedimentation ; Kolşisin = Colchicine ; Çocuklar = Children

Özet:
Amaç
Bu çalışmada Eylül 2016- Aralık 2016 tarihleri arasında polikliniğimize başvuran, eşlik eden bilinen herhangi bir kronik hastalığı ve JİA (Juvenil İdiyopatik Artrit) gibi romatolojik rahatsızlığı olmayan, üriner veya respiratuvar enfeksiyon bulgusu olmayan, genetik mutasyonu çalışılmış Ailevi Akdeniz Ateşi tanısı ile takip edilen ataklı veya ataksız dönemdeki 80 hasta alınmıştır. Bu çalışmada Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA) tanısı bulunan hastalarda rutin olarak istenilen sedimantasyon (ESR), C-reaktif protein (CRP), beyaz küre sayımı (WBC), trombosit sayısı (PLT) ve trombosit volümü (MPV) ile prokalsitonin (PCT) değerlerini karşılaştırmak ve muayene bulguları ve başvuru şikâyetleri ile genetik özelliklerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. 
Çalışmamız için CÜTF Klinik Araştırmalar etik kurulunda 2016-06/06 karar numarası ve 28.06.2016 tarihli kurul onayı alınmıştır.
Gereç ve Yöntem
Bu çalışma, prospektif bir çalışma olup, çalışmaya Eylül 2016- Aralık 2016 tarihleri arasında Cumhuriyet Üniversitesi Pediatri Polikliniği'ne başvuran AAA tanılı hastalar alındı. Hastaların başvuru anında anamnezleri alınıp, sistemik muayeneleri yapıldı. Her hastanın genetik sonucu sorgulandı ve prokalsitonin, sedimantasyon, C-reactive protein, beyaz küre sayımı, trombosit sayısı, trombosit volumü için kan örnekleri alındı. 
Çalışmamızdan elde edilen verilerin değerlendirilmesinde SPSS (ver: 22,0) programı kullanılmıştır. Tanımlayıcı ölçü olarak, ortalama ± standart sapma ve normal dağılmayan değişkenler için ortanca olarak verilmiştir. Kategorik veriler sayı ve yüzde (%) olarak belirtilmiştir. Tüm istatiksel analizlerde p<0,05 anlamlı olarak kabul edilmiştir. Verilerin normal dağılım gösterip göstermediği Kolmogrov-Smirnov testi ile değerlendirilmiştir. Normal dağılım gösteren değişkenler için iki ortalama arasındaki farkın önemlilik testi (Unpaired t testi) ; normal dağılım göstermeyen değişkenler için ise Mann-Whitney U testi kullanılmıştır. Kategorik verilerin değerlendirilmesinde Ki-kare testi veya uygun olduğunda Fisher-Exact testi kullanılmıştır. Değişkenler arasındaki ilişkiyi belirleyebilmek için Pearson korelasyon analizi uygulanmıştır. Yanılma düzeyi 0.05 olarak alınmıştır. 
Bulgular
Çalışmamıza katılan 80 hastanın 43 tanesi kız (%53,7), 37 tanesi erkek (%46,3) idi. Çalışmaya katılan erkeklerin yaş aralığı 4-17 yaş, kızların yaş aralığı da 4-17 yaş arasında idi. Hastaların boy ve kilo ölçümleri yapılıp persantil değerlerine göre gruplandırıldı. Hastaların kaç yıldır takipte olduğu ve kolşisin kullanma süreleri de sorgulandığında, kolşisin kullanma süresi erkek hastalarda 46,02 ± 30,3 ay (3 ay-144 ay), kızlarda 40,67 ± 35,4 ay (2 ay-144 ay), bütün hastalar değerlendirildiğinde 43,15 ay (2 ay-144 ay) olarak bulunmuştur. Ailevi Akdeniz Ateşi tanısı konulma yaşları değerlendirildiğinde ortalama olarak 7 yıl 4 ay olarak bulunmuştur. 
Hastaların genetik analizleri değerlendirildiğinde en sık rastlanan mutasyon 28 hastada (%35) heterozigot M694V mutasyonu olmuştur. İkinci sırada 15 hastada (%18,8) homozigot M694V mutasyonu, üçüncü sırada ise 13 hastada (%16,3) heterozigot E148Q mutasyonu saptanmıştır. M694V mutasyonlu (homozigot +heterozigot) hasta sayısı 43 hasta olup toplam hastaların %53,75'ini oluşturmuştur. Çalışmamıza katılan 1 hastada (%1,25) mutasyon saptanmamış iken 79 hastada (%98,75) bir veya birden fazla mutasyon saptanmıştır. Birden fazla mutasyonu saptanan hastalardaki en sık mutasyon birlikteliği heterozigot M680I(G/C) mutasyonu ve heterozigot M694V mutasyonu olarak bulunmuştur.
Hastaların başvuru anındaki şikâyetleri, muayene bulguları incelendiğinde 13 hastanın (%16,25) atak döneminde olduğu saptandı. Atak sıklıklarına göre hastalarımız değerlendirildiğinde atak sıklığı ile cinsiyet arasında anlamlı bir ilişki saptanmamıştır. Bütün hastalardan başvuru anında PCT, CRP, sedimantasyon ve hemogram için kan örnekleri alındı. Atak anındaki saptanan patolojik muayene bulguları %100 ile ateş, ikinci sıklıkta %69,23 ile patolojik batın muayenesi, üçüncü sırada ise %30,76 ile patolojik eklem muayene bulgusuydu. Atak sırasındaki 13 hastanın 12'sinde (%92,3) prokalsitonin değerinin ≥ 0,05 ng/ml (PCT değerinin referans değeri <0,05 ng/ml) olarak saptandı. Atakta olmayan 67 hastada ise prokalsitonin değeri <0,05 ng/ml olarak saptandı. C-reaktif protein ve sedimantasyon ayrı ayrı şekilde PCT değerleri ile karşılaştırıldığında, atak ve atak olmayan dönemlerde PCT değeri, CRP ve sedimantasyon değerlerine göre istatiksel olarak anlamlı yüksek bulunmuştur (p<0,05). C-reaktif protein ve sedimantasyon arasındaki ilişki istatiksel olarak anlamlı olup; pozitif yönde bir ilişki (orta düzeyde ilişki) saptanmıştır (p<0,05). Ortalama trombosit volümü ve kolşisin kullanma süresi arasında ve atak ile MPV değerleri arasında herhangi bir ilişki saptanmamıştır. Trombosit sayısı ve Prokalsitonin değerleri arasında istatiksel olarak zayıf bir korelasyon saptanmıştır (p=0,05).
Hastalarımızın kolşisin kullanma süreleri, dozu ve atak sıklıkları değerlendirildi. Hastaların 32 tanesinde (%40) son 1 yılda atak öyküsü yoktu, 48 hasta ise son 1 yıl içinde 1-10 sayıda atak geçirmişti. Onüç hasta (%16,3) ise kliniğimize AAA atağı ile başvurdu. Hastalarımız ortalama olarak 1 mg/gün dozunda kolşisin kullanmaktaydı. 
Sonuç
Seksen hasta ile fakültemize başvuru anındaki muayene bulguları ve kan tetkikleri göz önüne alınarak çalışmamızı tamamladık. Bu çalışmada, PCT değerinin CRP, MPV, WBC, sedimantasyon değerlerine göre atak ve atak dışı dönemi değerlendirmede daha güvenilir olduğu saptandı. Ancak çalışmanın yapıldığı dönemde 80 hastadan sadece 13 tanesi atak sırasında başvurduğundan istatiksel çalışma için yeterli sayı elde edilemedi. Bu nedenle kan tetkikleri arasında korelasyon çalışılarak sonuçlar yorumlandı. Yeterli sayıda hasta ve daha uzun dönemde çalışıldığında atak ve atak dışı dönem ile kontrol grubunun kan tetkikleri karşılaştırılıp daha güvenilir sonuçlar elde edilebileceğini düşünmekteyiz. 
     
Anahtar Kelimeler: Ailevi Akdeniz Ateşi, Prokalsitonin, C-reaktif protein, Sedimantasyon, Kolşisin

Abstract:
Goal
This study includes Familial Mediterranean Fever patients who have studied genetic mutations in our polyclinic from September 2016 to December 2016. None of these patients have urinary infection or respiratory infection symptoms. None of them have any known chronical diseases and rheumatologic disease like Juvenile Rheumatoid Arthritis (JRA). 80 patients were admitted this study regardless of whether patients on episode or not. This study aimed to compare the levels of procalcitonin with the levels of C-Reactive Protein (CRP), erythrocyte sedimentation rate (ESR), white blood cell (WBC), platelet count (PLT) and volume (MPV) routinely required in patients with Familial Mediterranean Fever and to evaluate the genetic features, examination findings and complaints.
In our ethical committee of Clinical Investigations for our work, the decision number 2016-06 / 06 and the board dated 28.06.2016 were approved.
Materials and Method
FMF patients were admitted this prospective study at Cumhuriyet University Pediatrics Department from September 2016 to December 2016. At the time of admission, the patients' history was taken and physical examinations were performed. Genetic mutations of all patients were demonstrated. Blood samples were taken from all patients for C-reactive protein (CRP), erythrocyte sedimentation rate (ESR), white blood cell count (WBC), platelet count (PLT) and volume (MPV). 
The SPSS program (ver: 22,0) used to evaluate the outcomes of this study. For descriptive measure, mean ± standard deviation was used. However, median was used for irregularly devised variables. Categorical data were expressed as number or percentage. p<0,05 was taken in all statistical analysis. Distribution of data was showed by Kolmogrov-Simirrov test. Unpaired T test were used for variables which shows normal disturbance, on the other hand, Mann Whitney U were used to variables shows abnormal disturbance. Chi square test was used to assess categorical data or fisher-exact test when appropriate. Pearson correlation analysis was applied to determine the relationship between the variables. Level of error was taken as 0.05. 
Findings
43 female (%53,7) and 37 male (46,3) of 80 patients were admitted. Both male and female patients' age range was 4 to 17. The patients' height and weight measurements were made and grouped by percentile values. Number of years the patients has been followed by pediatrician and the duration of colchicine usage was questioned. The duration of colchicine usage is 46,02 ± 30,3 month (3-144 months) in males and 40,67 ± 35,4 month (2-144 months)  in females. The mean duration of colchicine use was 43,15 months (2-144 months) when all patients were evaluated. The age of patients diagnosed with FMF is between 7 years and 4 months.
Among 80 patients, 28 of them (%35) have heterozygote M694V mutation which is the most common. 15 patients (%18,8) have homozygote M694V mutation which is the second common. And the third is heterozygote E148Q mutation that 13 (%16,3) patients have. Heterozygote and homozygote M694V mutation was detected in 43 patients (%53,75). There was no mutation detected only 1 patient (%1,25) but one or more genetic mutation were detected other 79 patients (%98,75). Heterozygote M680I(G/C) and heterozygote M694V mutations detected most among patients who has multiple mutations. 
It is detected that 13 patients (%16,25) were in FMF episode when observing patients complaints and physical examination findings. There is no relationship between episode frequency and gender observed. Blood sample was taken from all patients for PCT, CRP, sedimentation and CBC at admitted. All patients' body temperature were high at episode High body temperature is the most common physical examination finding (%100) in episodes. Furthermore, pathologic abdomen examination findings was second common finding observed with %69,23. Pathologic joint examination findings was the third common symptom with %30,76. 12 of 13 patients have higher than 0,05 PCT levels at episode (PCT reference value is <0,05). 67 patients who were not at episode have lower than 0,05 PCT levels. When PCT values compared with CRP and Erythrocyte Sedimentation Rate individually, PCT values were found to be statistically more significant than ESR or CRP values evaluating both episode and non-episode phase. Relationship between CRP and ESR is statistically significant and there is positive correlation (medium-level) between them (p<0,05). There is no significantly important relationship found between MPV (mean platelet volume) and colchicine usage. Moreover, relationship between episodes and MPV is found insignificant too. There is week correlation detected between PLT and procalcitonin levels.
Duration of colchicine usage and dosage and episode frequency were evaluated. 32 patients (%40) had no episodes in the last one year, 48 patients had an episode of 1-10 episodes within the last 1 year. 13 patients (16,3) applied to our clinic with FMF. Patients used an average of 1 mg per day colchicine.
Results
We completed our study with 80 patients in consideration of examination findings and blood tests at the time of application to our department. It is detected that PCT levels are more significant to evaluate both in remission and episode than ESR, CRP, WBC and MPV levels. However, at the time of the study, only 13 of 80 patients were admitted during the episode, and sufficient numbers could not be obtained for the statistical study. For this reason, correlations between blood tests were studied and the results were interpreted. We consider that in case of examining sufficient patients and a longer period of study, there would be more trustable results emerged if blood samples of control group are compared with patients during episode and remission.

Key words: Familial Mediterranean Fever, Procalcitonin, C-reactive protein, Sedimentation, Colchicine