N ve O donor grupları içeren ftalosiyaninlerin bor türevleri ile etkileşimleri
Interaction of N and O donor group containing phthalocyanines with boron derivatives
Yazar: ŞÜKRAN CENİKLİ BAŞEREN
Danışman: PROF. DR. AHMET GÜL
İstanbul Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Kimya Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Porfirazin ve türevlerine nazaran özellikle ftalosiyaninlerin pratikte kullanım alanı geniştir. Ftalosiyaninler kaliteli boya ve pigment olarak kullanılmaktadır. Son yıllarda ftalosiyaninler lazer teknolojisinde boyar madde, elektrokromik ve elektrofotografik malzeme, katalizör olarak uygulamaları yanında virüs ve tümörlere karşı fotodinamik tedavi amacıyla da yoğun bir şekilde incelenmektedir.  
Ftalosiyanin kelimesi, "nafta (kaya yağı)" ve "siyanin (koyu mavi)" sözcüklerinin Yunanca karşılıklarından türetilmiş olup "ftalosiyanin" (Pc) ismi ilk kez 1933 yılında Imperial Bilim ve Teknoloji Kolejinde çalışan Profesör Reginald P. Linstead tarafından metalsiz ve metalli ftalosiyaninler ile bunların türevlerinden oluşan organik bileşikler sınıfını tanımlamak için kullanılmıştır. Ftalosiyaninler 20. yüzyılda keşfedilen ilk yeni kromofor türevleri olmalarıyla beraber ilk kez 1907 yılında Braun ve Tcherniac tarafından, South Metropolitan Gas Company'de çalışırken asetik anhidrit ve ftalimid'den o-siyanobenzamid sentezi sırasında koyu renkli çözünmeyen bir yan ürün olarak elde edilmiştir. Bu sübstitüe olmamış demir ftalosiyaninin yapısı çeyrek yüzyıl sonra Linstead ve Robertson tarafından X-ışınları difraksiyon yöntemi ile aydınlatılmıştır. 
Tetrapirol türev makrosiklik bileşikler üzerinde şimdiye kadar birçok çalışma yapılmış ve bu çalışmalar sonucu tetrapirollerin birçok özelliği ortaya çıkartılmıştır. Porfirin ve ftalosiyaninlerin özelliklerinden biri olan, tümör yapılarında birikebilme kapasitesi, üzerinde önemle durulması gereken noktalardan biridir. Diğer yandan tümör tedavisi için yapılan araştırmalar sonucunda BNCT olarak tanımlanan Bor Nötron Yakalama Terapisi geliştirilmiştir. 10Bor izotoplarının termal nötronları yakalama reaksiyonu sonucu açığa çıkan enerjinin, üzerinde bulunduğu hücreyi yok etmesi esasına dayanan BNCT yöntemi bilim dünyasında şimdiye kadar ki en önemli ve ilgi çekici fikirlerden biri olarak kabul görmüştür. Bu yöntem için ftalosiyanin ve porfirin gibi tetrapirol türevlerinin kullanılması, bu yapılara birden fazla substitue grubun bağlanabilir olmasından kaynaklanmaktadır. Böylelikle hedef hücreye yüksek derişimde bor yüklemesi yapılabilmektedir. 
Dünya bor rezervlerinin % 70'den fazlasına sahip bir ülke olarak ülkemizde bor her yönü ile çok daha yoğun bir şekilde araştırılmalıdır. Ayrıca bor sanayinin birçok alanında kullanıldığından dolayı bu konu üzerinde önemle durulması gerekmektedir. Tezimizde bu önemli iki önemli konuyu bir araya getirecek yeni bileşikler tasarlanmış, bu bileşiklerin sentez ve karakterizasyonu hedeflenmiştir. 
Ftalosiyaninler ile ilgili çok sayıda çalışma olmasına rağmen karboran ftalosiyaninler ve subftalosiyaninler haricinde bor içeren ftalosiyanin ve türevlerine fazla ilgi gösterilmemiştir.
Tez çalışmamızın kapsamında sübstitüentlerde azot ve oksijen grubu içeren 2 çeşit ftalosiyanin sentezi gerçekleştirilmiştir. Bunlardan biri tirozin aminoasit sübstitüenti içeren ftalosiyanin olup bir diğeri ise dihidroksietilamino sübstitüenti içeren ftalosiyanin olmuştur. Bu sübstitüentlerin 4-nitroftalonitril ile reaksiyonu sonucunda elde edilen ftalosiyanin ve ftalonitril türevlerinin bor kompleksleri ile etkileşimleri incelenmiştir. 
Çalışmanın ilk kısmında; öncelikle tirozin-boc aminoasit (1) bileşiği, tirozin aminoasidinin tert-boc bileşiği ile korunması reaksiyonu sonucu elde edilmiştir. İkinci adımda tirozin-boc ftalonitril (2) bileşiği, 1 nolu bileşik ve 4-nitroftalonitrilin DMF içerisindeki reaksiyonuyla elde edilmiştir. Üçüncü adımda tirozin ftalonitril (3) bileşiği 2 bileşiğinin TFA ile 5 saat karıştırılması sonucu kırma işlemi ile elde edilmiştir. 3 nolu bileşiğin difenil borinik asit ile esterleşme reaksiyonu sonucu 4 nolu bileşik elde edilmiştir.
1 bileşiğinin IR spektrumunda en belirgin farklılık, tersiyer bütil gruplarından gelen baskın alifatik -CH gruplarının 2981-2846 cm-1'da görülmesidir. Ayrıca -NH grubunun 3321 cm-1 ve koruma grubundan gelen amite ait olan C=O piki de 1673 cm-1'de gözlenmiştir. 2 bileşiğine ait IR spektrumundaki C≡N gerilme titreşimleri 2235 cm-1'de çıkmış ve bu pikin varlığı istenilen yapının olduğunu göstermiştir. 2 bileşiğinin 1H-NMR spektrumunda koruma gruplarının protonlarına ait olan alifatik -CH gruplarının piki 1,38 ppm'de gözlenmiştir. 13C-NMR spektrumunda ise 115,64 ppm'de gözlenen pik nitril grubunun karbon atomuna ait olduğu anlaşılmıştır. 3 bileşiğinin IR spektrumundaki gözle görülen değişiklik 2846 cm-1'de çıkan pikin kaybolması ve koruma grubundan gelen C=O 'in 1673 cm-1'teki pikin yok olmasıdır. 1H NMR'daki 1,38 ppm'deki ve 13C-NMR'daki 29 ppm'deki alifatik -CH gruplarına ait pikler ortadan kaybolmuştur. 4 numaralı bileşiğin FT-IR spektrumunda 3 bileşiğinde varolan -COOH grubunun yok olmuş ve B-O ve B-N frekanslarının sırasıyla 1419 cm-1 ve 1277 cm-1'de gözlenmiştir. 4 nolu bileşiğin 1H NMR spektrumunda difenil borinik asitten  gelen protonlar 8,11-7,25 ppm aralığında gözlemlenmiştir. 13C-NMR spektrumunda ise difenil borinik asiteki karbonların sinyali 136,88-130,62-127,26 ppm'lerde çıkmıştır. 11B NMR spektrumunun 8,02 ppm'de ortaya çıkması tetrakoordine olan 4 bileşiğinin oluştuğunu kanıtlamıştır.
Çalışmanın ikinci kısmında tirozin boc ftalosiyanin (5); tirozin-boc ftalonitril (2) bileşiğinin N,N(dimetilamino)etanol içerisinde çinko (II) asetat ve DBU ile 24 saat boyunca 140oC sıcaklıkta kaynatılmasıyla elde edilmiştir. Dördüncü adımda tirozin ftalosiyanin (6) elde edilmesi 5 bileşiğinin TFA ile 5 saat karıştırılması sonucu boc bileşiğinin kırılması ile elde edilmiştir. Son adımda ise 6 bileşiğinin DMSO çözücüsü içerisinde difenilborinik asit ile kaynatılması sonucu tirozin ftalosiyanin borinik asit (7) bileşiği elde edilmiştir. 
5 bileşiğine ait IR spektrumunda nitril grubuna ait olan 2235 cm-1 pik kaybolmuştur. 5 bileşiğinin DMSO içerisinde alınan absorpsiyon spektrumunda Q ve B bantları sırasıyla 680 nm ve 350 nm'de gözlenmiştir. 5 nolu bileşiğin 1H-NMR spektrumunda 2 nolu öncü bileşiğin spektrumuna benzerdir. 6 bileşiğinin IR spektrumunda tert-bütil grubuna ait olan alifatik -CH gruplarının 2846 cm-1'daki ve BOC'deki C=O grubuna ait 1673'teki pik yok olmuştur. 1H-NMR spektrumunda ise öncü olan 5 bileşiğindeki koruma gruplarına ait alifatik -CH'ın 1,40 ppm'de çıkan pik kaybolmuştur. 5 nolu bileşiğin 6 nolu bileşikten temel farkı IR spektrumlarında gözlenen 7 nolu bileşiğin COOH grubuna ait broad pikine rastlanmamasıdır. 7 bileşiğinin UV-Vis spektrumunda Q bandı 677 nm'de, B bandı 348 nm'de ortaya çıkmıştır. 11B-NMR spektrumuna ait pik 21,675 ppm'de olup 7 bileşiğinde bor atomunun trikoordine veya çözücü olarak kullanılan pridin-d5'e bağlandığı tetrakoordine yapıda yapıda olabileceğini göstermiştir. 
Çalışmanın üçüncü kısmında 4-[bis[2-(asetiloksi)etil]amino]-benzaldehit bileşiğinin (NH4)2CO3 ve NaBH4 ile indirgenmesinden 8 numaralı bileşik elde edilmiştir. Bir sonraki adımda kuru DMF içerisinde potasyum karbonat varlığında oda sıcaklığında 72 saat süre sonunda 9 numaralı bileşik elde edilmiştir. En son adımda ise 9 bileşiği N,N-dimetilaminoetanolde susuz çinko II asetat ve 2-3 damla 1,8-diazobisiklo[5,4,0]undek-7-en (DBU)'un eklenmesiyle 120oC'de 4 saat sonunda 10 nolu bileşik elde edilmiştir. 
8 nolu bileşiğin indirgenmesiyle IR spektrumunda -OH grubunun gerilme bandı 3455 cm-1'de çıkmıştır. 8  numaralı bileşiğin 1H NMR spektrumunda alkol grubunda bulunan -CH2 ' ye ait pik 4,61 ppm'de gözlenmiştir. 2,06 ppm'deki pik ise uçlarda bulunan -CH3 gruplarına ait pikler olarak tespit edilmiştir. 8 numaralı bileşiğin 13C NMR spektrumunda alkolün -CH2OH grubundaki karbon atomuna ait karakteristik pik 65,15 ppm'de gözlemlenmiştir. 9 nolu bileşiğin FT-IR spektrumunda karakteristik olan -CN grubuna ait pik 2232 cm-1'de çıkmıştır. 8 numaralı bileşikte -OH grubuna asit olan 3455 cm-1'deki gerilme bandı 9 nolu bileşikte gözlenmemiştir. 9 numaralı bileşiğin 1H NMR ve 13C NMR spektrumlarındaki aromatik halkaya ait protonlar 7,77-7,71-7,48 ppm şeklinde ve 13C NMR'ında 161,90-135,14-125,51-123-85-119,95-115,30-111,28 ppm'de çıkmıştır. 10 nolu bileşiğinin 1H NMR spektrumundaki aromatik protonlar; 7,70-7,08-6,94-6,63-6,56 ppm'de görülmüştür. -OCH2 grubundaki protonlar 4,1 ppm'de ortaya çıkarken sübstitüentteki -OH'a bağlı -CH2 protonları 3,73 ppm'de gözlenmiştir. Sübstitüentteki azot atomuna bağlı -CH2 grubuna ait protonlar ise 4,28 ppm'de gözlenmiştir. 10 nolu ftalosiyanin DMF'teki absorpsiyonunda beklenen Q ve B bantları 685 nm ve 354 nm'de ortaya çıkmıştır.

Abstract:
Practical use of phthalocyanines in particular is wider than porphyrazine and its derivatives. Phthalocyanines are used as quality dyes and pigments. In recent years, phthalocyanines have been extensively studied for photodynamic treatment of viruses and tumors, as well as applications in the laser technology as stain, electrochromic and electrophotographic materials, as catalysts.

The phthalocyanine word was derived from the Greek equivalents of the words "naphtha (rock oil)" and "cyanine (dark blue)" and the name "phthalocyanine" (Pc) was first discovered in 1933 by Professor Reginald P. Linstead of Imperial College of Science and Technology, and their derivatives. Phthalocyanines were first discovered in 1907 by Braun and Tcherniac in the South Metropolitan Gas Company, while being the first new chromophoric derivatives discovered in the 20th century. They were obtained as a dark insoluble by-product during the synthesis of o-cyanobenzamide from acetic anhydride and phthalimide. The structure of this unsubstituted iron phthalocyanine was elucidated by Linstead and Robertson a quarter century later by the X-ray diffraction method.

Many studies have been done on tetrapyrrole-derived macrocyclic compounds up to now and these studies have revealed many properties of tetrapyrols. One of the characteristics of porphyrin and phthalocyanines is the accumulation capacity in tumor tissues, one of the important points to be emphasized. On the other hand, Boron Neutron Capture Therapy, which is defined as BNCT, has been developed as a result of researches for tumor treatment. The thermal neutrons of 10 isotopes have been recognized as one of the most important and interesting ideas up to now in the scientific world, based on the fact that the energy released from the reaction is the destruction of the cell it is on. The use of tetrapyrrole derivatives such as phthalocyanine and porphyrin for this method is due to the fact that more than one substituent group can be attached to this structure. Thus, the target cell can be boron loaded at high concentration.

As a country with more than 70% of the world boron reserves, boron should be investigated much more intensively in every aspect of our country. Moreover, since boron is used in many areas of the industry, it is important to focus on this issue. In the present study, new compounds were designed to combine these two important important compounds, and the synthesis and characterization of these compounds were aimed.

Although there have been a number of studies on phthalocyanines, there has been little interest in boron-containing phthalocyanines and their derivatives other than carbene phthalocyanines and subphthalocyanines.


In the first part of the study; firstly the tirozin-boc amino acid (1) compound and the 4-nitrophthalonitrile compound were protected with the tert-boc compound. In the second step, tirozin-boc phthalonitrile (2) was obtained by the reaction of 1 and 4-nitrophthalonitrile in DMF. In the third step, the tirozin phthalonitrile (3) compound was obtained by subjecting 2 of the compounds to TFA with 5 h of distillation. The esterification reaction of the 3-nitro compound with diphenyl boronic acid afforded the resultant compound 4.

 The most significant difference in the IR spectrum of compound 1 is the dominant aliphatic -CH groups coming from tertiary butyl groups at 2981-2846 cm-1. It was also observed at 3321 cm-1 for the -NH group and at 1673 cm-1 for the amide C = O pike from the protecting group. The -CN stretching vibrations in the IR spectrum of compound 2 appeared at 2235 cm-1, indicating that this peak has the desired effect. The spectrum of the aliphatic -CH groups belonging to the protons of the protecting groups in the 1 H-NMR spectrum of compound 2 was observed at 1.38 ppm. In the
13 C-NMR spectrum, it was understood that the peak nitrile group observed at 115.64 ppm belonged to the carbon atom. The visible change in the IR spectrum of compound 3 is the disappearance of the peak at 2846 cm-1 and the disappearance of the peak at 
C = O 1673 cm-1 from the protecting group. The peak at 1.38 ppm in 1H NMR and the aliphatic -CH group at 29 ppm in 13 C-NMR disappeared. The -COOH group existing in 3 compounds in the FT-IR spectrum of compound No. 4 disappeared and the frequencies of B-O and B-N were observed at 1419 cm-1 and 1277 cm-1, respectively. Proton from diphenyl borinic acid in the 1 H NMR spectrum of the 4-nitro compound was observed at a range of 8.11-7.25 ppm. In the 13C-NMR spectrum, the signal of the carbons in the diphenyl borinic acid was 136.88-130.62-127.26 ppm. The 11B NMR spectrum at 8.02 ppm proved the formation of 4 compounds with tetracoordination.

In the second part of the study, tirozin boc phthalocyanine (5); tirozin-boc phthalonitrile was obtained by boiling the compound (2) with zinc (II) acetate and DBU in N, N (dimethylamino) ethanol for 24 hours at 140°C. In the fourth step, tyrosine phthalocyanine (6) was obtained by cleavage of the resultant boc compound by mixing 5 compounds with TFA for 5 hours. In the last step, the boronic acid (7) compound of the resulting tirozin phthalocyanine was obtained by boiling 6 compounds in DMSO solvent with diphenylboronic acid.

2235 cm-1 peak of the nitrile group disappeared in the IR spectrum of compound 5. The Q and B bands of the 5 composition in the DMSO absorption spectrum were observed at 680 nm and 350 nm, respectively. Compund 5 is similar to the spectrum of the precursor compound 2 in the 1H-NMR spectrum. In the IR spectrum of compound 6, 1673 peaks of the aliphatic-CH groups of the tert-butyl group at 2846 cm-1 and of the C = O group of BOC disappeared. In the 1H-NMR spectrum, the peak at 1.40 ppm of the aliphatic -CH of the protecting groups in the precursor 5 compounds is lost. The main difference of the compound 5 with the compound 6 is the absence of the broad peak of the COOH group of compound 7 observed in the IR spectra. In the UV-Vis spectrum of compound 7, the Q band appeared at 677 nm and the B band at 348 nm. The peak of the 11B-NMR spectrum at 21.675 ppm showed that the boron atom of phthalocyanine 7 was either tricoordinated or by interacting with the solvent pyridine-d5 used in NMR experiment a tetra-coordinated boron is formed.



In the third part of the work, compound 8 was obtained by reduction of 4- [bis [2- (acetyloxy) ethyl] amino] -benzaldehyde with (NH4)2CO3 and NaBH4. In the next step, compound 9 was obtained after 72 hours at room temperature in the presence of potassium carbonate in dry DMF. In the last step, for synthesis of compound 10, 9 is added in N, N dimethylaminoethanol and 2-3 drops of 1,8-diazobicyclo [5,4,0] undec-7-ene (DBU) at 4 hours at 120oC with the addition of anhydrous zinc II acetate. 

The stretching band of the -OH group in the IR spectrum was increased to 3455 cm-1 with reducting of the compound 8. The peak of -CH2 in the alcohol group in the 1H NMR spectrum of compound 8 was observed at 4.61 ppm. The peak at 2.06 ppm was identified as the peak of the -CH3 groups at the ends. The characteristic peak for the carbon atom in the group -CH2OH of alcohol in the 13C NMR spectrum of compound 8 was observed at 65.15 ppm. The peak of the -CN group, which is characteristic of the FT-IR spectrum of compound 9 was found at 2232 cm-1. In compound 8 the tension band at 3455 cm-1 which is acid for the -OH group, was not observed in the compound 9. The aromatic ring protons in the 1H NMR spectra of compound 9 are in the range of 7.77-7.71-7.48 ppm, and in the 13C NMR spectra 161.90-135.14-125.51-123-85-119.95 -115.30-111.28 ppm. Aromatic protons in the 1 H NMR spectrum of the 10-position compound; 7.70-7.08-6.94-6.63-6.56 ppm. The protons in the -OCH2 group appeared at 4.1 ppm while the -CH2 protons bound to the -OH in the substituent were observed at 3.73 ppm. The protons of the -CH2 group due to the nitrogen atom in the substituent were observed at 4.28 ppm. The expected Q and B bands in DMF absorption of phthalocyanine compund 10 appeared at 685 nm and 354 nm.