Bazı sülfonamid bileşiklerinin karbonik anhidraz inhibisyon aktivitelerinin qsar ve moleküler kenetlenme yöntemleri ile incelenmesi
Investigation of carbonic anhydrase inhibition activities by using qsar and molecular docking methods for some sulfonamide compounds
Yazar: NURİ YORULMAZ
Danışman: PROF. DR. ORAL OLTULU ; DOÇ. DR. EROL EROĞLU
Harran Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Fizik Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2019
Konu: Fizik ve Fizik Mühendisliği = Physics and Physics Engineering

Özet:
Bu tez çalışmasında, literatürdeki faklı kaynaklardan derlenen, 43 adet sülfonamit türevi bileşiğin (diazenil benzensülfonamit, sülfonat, 1-aril-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-sülfonamid ve 1-aril-6-metoksi-l, 2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-sülfonamit) Karbonik Anhidraz II ve IX (CAII ve CAIX) izoenzimlerine karşı ölçülmüş inhibisyon sabitleri (Ki) ve bu bileşikleri hesaplanmış moleküler tanımlayıcıları kullanılarak QSAR modelleri oluşturulmuştur. Moleküler tanımlayıcıların hesaplanmasında YFT yöntemi ile B3LYP fonksiyoneli ve 6-31 G (d,p) temel seti kullanılmıştır. QSAR modellerinin oluşturulmasında Doğrusal Çoklu Regresyon Analizi yöntemi uygulanmıştır. Elde edilen QSAR modellerinin uygulanabilirlik sınırları Kaldıraç Yöntemi kullanılarak tayin edilmiştir.
Bu çalışmada ayrıca, Protein Data Bank' ta (PDB) bu çalışmaya konu olan sülfonamit türevlerinden biri olan 8a kodlu ligantın CAII kompleksi ile bulunan üçlü yapısı (kod:2QO8), AutoDock 4.2 yazılımı uygulanarak yapılan redock (yeniden kenetlenme) çalışması, başarıyla sonuçlandırılmıştır (RMSD 1,20 Å). Daha sonra çalışma serisinde bulunan sülfonamit türevlerinden seçiciliği yüksek olan sekiz adet ligant (Tezde 7b, 7c, 8a, 8b, 8c, 8d, 8e ve 8d olarak isimlendirilmiştir)  CAII (PDB kodu 2QO8) ve CAIX (PDB kodu 5FL5) enzim yapılarının aktif sitelerine dock edilmiştir. Docking analizi sonucu, bu ligantların CAII ve CAIX aktivitelerini belirleyen ligant enzim etkileşimlerini ortaya koymamıza imkân vermiştir.

Abstract:
In this study, QSAR models were calculated by using inhibition constants (Ki) measured against isoenzymes of Carbonic Anhydrase II and IX (CAII ve CAIX) of 43 sulfonamide derived compounds (diazenil benzensülfonamit, sülfonat, 1-aril-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-sülfonamid ve 1-aril-6-metoksi-l, 2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-sülfonamit) compiled from different sources in the literature. In the calculation of molecular descriptors, B3LYP functional and 6-31 G (d,p) basic set were used by DFT method. Linear Multiple Regression Analysis method was applied to construct QSAR models. Applicability domain of the obtained QSAR models were determined by using Leverage Method.
In addition, the triple structure of the 8a coded ligand (In the thesis it is named as 7b, 7c, 8a, 8b, 8c, 8d, 8e and 8d), one of the sulfonamide derivatives subject to this study, found in the Protein Data Bank (PDB) with the CAII complex, and the re-dock study by applying AutoDock 4.2 software, was successfully concluded (RMSD 1.20 Å). Subsequently, eight ligands with high selectivity from the sulfonamide derivatives of this study were docked to the active sites of the CAII (PDB code 2QO8) and CAIX (PDB code 5FL5) protein structure. As a result of docking analysis, it allowed us to reveal the ligand enzyme interactions that determine the CAII and CAIX activities of these ligands.