Elektroeğirme yöntemi ile hazırlanan nanoliflerin deriye uygulanan ilaç taşıyıcı sistemler olarak değerlendirilmeleri
Investigations on electrospun nanofibers as drug carrier systems for skin applications
Yazar: İMREN ESENTÜRK
Danışman: DOÇ. DR. MERYEM SEDEF ERDAL ; PROF. DR. ABDÜLKADİR SEZAİ SARAÇ
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antifungal ajanlar = Antifungal agents ; Elektroeğirme yöntemi = Electrospinning method ; Mantar hastalıkları = Mycoses ; Naftifine = Naftifine ; Nanolif = Nanofiber ; Nanopartiküller = Nanoparticles ; İlaç formülleri = Formularies ; İlaç taşıyıcılar = Drug carriers ; İlaç üretimi = Drug production

Özet:
Derinin mantar enfeksiyonları dünya çapında en sık rastlanan mantar enfeksiyonlarındandır ve bu enfeksiyonların görülme sıklığı son otuz yıldır giderek artmaktadır. Yüzeysel mantar enfeksiyonlarına sebep olan mikroorganizmalar genellikle derinin en dış tabakası olan stratum corneum'u etkilerken Candida türleri gibi bazı mikroorganizmalar hem stratum corneum hem de derinin daha derin tabakalarını enfekte edebilirler. 
Bu doktora tez çalışmasının amacı, vorikonazol ve naftifin HCl etken maddelerinin derinin fungal enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan dozaj şekillerine alternatif olarak elektroeğirme yöntemiyle hazırlanan nanolif formülasyonlarının geliştirilmesi ve bu formülasyonların topikal ilaç taşıyıcı sistemler olarak değerlendirilmesidir.
Bu kapsamda, vorikonazol veya naftifin HCl içeren doğal ve sentetik polimer karışımlarından oluşan nanolif formülasyonları farklı çözelti parametreleri ve farklı elektroeğirme koşulları kullanılarak optimize edildi. Hazırlanan nanolif formülasyonlarının karakterizasyon çalışmaları kapsamında; ilaç yükleme etkinliği, SEM ve EDX analizi, AFM ile görüntüleme, ATR-FTIR ile polimer-polimer ve polimer-ilaç geçimlilik çalışmaları yapıldı.  Optimize edilen formülasyonlardan etken maddelerin salım özellikleri sentetik membran kullanılarak değerlendirildi. Bu formülasyonların in vitro koşullarda domuz derisine penetrasyonları bantla soyma tekniği kullanılarak konvansiyonel formülasyonlarıyla karşılaştırıldı ve formülasyonların deri üzerindeki etkileri ATR-FTIR spektroskopisi ile değerlendirildi. Nanolif formülasyonlarının antifungal aktivite çalışmaları kapsamında; Candida suşlarına karşı MİK değerleri mikrodilüsyon yöntemiyle belirlendi ve zamana bağlı öldürme çalışmaları gerçekleştirildi. Hazırlanan formülasyonların sitotoksitesi ise hücre kültürü çalışmaları ile değerlendirildi. Ayrıca formülasyonların stabilitesi içerdikleri etken madde miktarı ve lif çaplarındaki değişimler bakımından incelendi.
Sonuç olarak; vorikonazol veya naftifin HCl içeren ve elektroeğirme yöntemiyle hazırlanan nanolif formülasyonlarının derinin mantar enfeksiyonlarının tedavisinde topikal ilaç taşıyıcı sistemler olarak her iki etken maddenin de konvansiyonel formülasyonlarına birer alternatif teşkil etme potansiyelinin bulunduğu gösterilmiştir.

Abstract:
Fungal infections of the skin are one of the often faced fungal infections worldwide and the prevalence of these infections has been increased for the last three decades. While microorganisms which cause superficial fungal infections mostly effect the outermost layer of the skin, stratum corneum, some microorganisms such as Candida species can invade both stratum corneum and deeper tissues. 
The aim of this study is to develop electrospun nanofiber formulations as an alternative for the conventional dosage forms of voriconazole and naftifine HCl which are lipophilic antifungal drugs used in treatment of fungal infections and evaluate these formulations as topical drug carrier systems.
In this study, voriconazole or naftifine HCl incorporated nanofibers which were produced by electrospinning of natural and synthetic polymer blends were optimized and then SEM, EDX, AFM and ATR-FTIR analysis were performed for characterization. In vitro drug release study was performed using synthetic membranes. After in vitro dermal penetration study by tape stripping, the effects of the nanofibers on the skin were evaluated by ATR-FTIR. MIC values of the formulations against Candida species were determined by microbroth dilution technique and time kill analysis were performed for antifungal activity studies. The cytotoxicity of these formulations were evaluated by cell culture studies and their stabilities were evaluated in terms of drug content and nanofiber diameters.
Consequently, it was shown that voriconazole or naftifine HCl incorporated electrospun nanofiber formulations could be an alternative to their conventional formulations for treatment of fungal infections as topical drug carrier systems.