Kronik hepatit B hastalarında entekavir ve tenofovir tedavi kesimi sonrası hepatit B relaps oranları ve relaps belirleyicilerinin saptanması
Determination of hepatitis B relapse rate and relapse markers afterentecavir and tenofovir treatment discontinuation in chronic hepatitisB patients
Yazar: FATMA TUĞÇE ŞAH
Danışman: PROF. DR. RAMAZAN İDİLMAN
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology
Dizin: Entekavir = Entecavir ; Hepatit = Hepatitis ; Hepatit B = Hepatitis B ; Karaciğer = Liver ; Karaciğer hastalıkları = Liver diseases ; Nüks = Recurrence ; Tedavi = Treatment ; Tenofovir = Tenofovir

Özet:
Kronik Hepatit B Hastalarında Entekavir ve Tenofovir Tedavi Kesimi Sonrası Hepatit B Relaps Oranları ve Relaps Belirleyicilerinin Saptanması
Amaç: Kronik hepatit B (KHB) tedavisinde nükleoz(t)it analogları (NA) uzun süreden beri etkin bir şekilde kullanılmaktadır. Ancak antiviral tedavinin ne kadar uzun süre kullanılabileceği netlik kazanmamıştır. Bu çalışmada NA tedavisi kullanan HBeAg negatif KHB hastalarında antiviral tedavi kesilmesi sonrası HBV nüks oranı ve nüks öncüllerinin saptanması amaçlanmıştır.
Gereç-Yöntem: Çalışmaya 01/2015-01/2017 tarihleri arasında Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilimdalı Karaciğer Hastalıkları İzlem Polikliniği'nde KHB nedeniyle takipli, siroz olmayan, HBeAg negatif, en az 5 yıldır NA tedavisi almakta olup, takipte en az 2 yıldır HBV DNA'sı negatif, karaciğer hasar testleri normal olan, antiviral tedavisi kesilmiş 34 hasta alındı. Ayrıca bu hastalarla yaş ve cinsiyet uyumlu, aynı şartları sağlayan ancak tedaviye devam edilen 34 hasta da kontrol grubu olarak çalışmaya dahil edildi. Bu hastaların tedavi kesim anı ile ilk bir yıl aylık sonrasında 3 ayda bir olmak üzere 2 yıl boyunca rutin karaciğer hasar ve fonksiyon testlerinin yanında HBV DNA düzeyleri takip edilmiştir. Bununla birlikte tedavi kesim anı ile sonrasında 3 ayda bir olmak üzere 2 yıl boyunca her iki grupta kantitatif HBsAg (Elecsys, Roche Diagnostics, Mannheim, Almanya) ölçümü yapılmıştır. HBV nüksü, serum ALT değerinde en az 2 kat artış ve beraberinde en az 1 ay arayla bakılan iki ardışık ölçümde HBV DNA'nın 20,000 IU/mL üzerinde olması olarak tanımlandı.
Bulgular: Çalışmaya alınan tüm hastaların yaş ortalaması 53.3±8.6 yıl (44 erkek/24 kadın ), 39 hasta tedavi naif idi. Tedavi kesilene kadar antiviral tedavi kullanma süresi medyan 6.5 yıldır. Antiviral tedavi başlanma ve kesilme anında biyokimyasal ve serolojik değerler açısından tedavi kesilen ve kesilmeyen gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p>0.05). 
Tedavisi kesilen hastaların medyan takip süresi 36 aydı. Takip süresince 8 (%24) hastada nüks gelişmiştir. Kümülatif nüks oranları 3. ayda %15 iken 24. ayda %21 olarak bulunmuştur. Antiviral tedavi kesilme sonrası HBV nüksünü öngörecek istatiksel olarak anlamlı bir faktör bulunamamıştır (p>0.05). Tedavi kesilen ve kesilmeyen grupların takip HBsAg düzeyleri karşılaştırıldığında, 6. aydan sonra tedavi kesilen grubun HBsAg düzeyleri kesilmeyen gruba göre anlamlı olarak daha düşük saptandı. (p<0.05). Tedavisi kesilen ve kesilmeyen grup için HBsAg düşüş hızları arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0.001). Takipte sadece 1 hastada HBsAg kaybı gelişmiştir. 
Sonuç: Sonuç olarak, bu çalışmadan elde edilen veriler ışığında uzun süre NA tedavisi almış, sirotik olmayan KHB hastalarında antiviral tedavi kesilmesi uygun bir seçenek gibi görülmektedir. Antiviral tedavi kesilen hastalarda kesilmeyenlere göre daha belirgin ve hızlı bir HBsAg düşüşü görülmekte ve HBsAg seroklirensi tedavi kesilmesi ile de elde edilebilmektedir. 
Anahtar sözcükler: kronik hepatit B, tedavi kesilmesi, tenofovir, entekavir, nüks

Abstract:
Determination of Hepatitis B Relapse Rate and Relapse Markers After Entecavir and Tenofovir Treatment Discontinuation in Chronic Hepatitis B Patients
Background: The main treatment of chronic hepatitis B (CHB) consist of the use of nucleoside/nucleotide analogues (NAs). However duration of antiviral treatment remain unknown. The aims of the present study were to assess the rates of hepatitis B virus (HBV) reactivation and to identify the predictors of relapse in HBeAg-negative CHB who discontinued NAs therapy.
Methods: This study included 68 non-cirrhotic HBeAg-negative CHB patients who were admitted to Ankara University school of Medicine, Department of Gastroenterology, Liver Disease Outpatients Clinic between January 2015 and January 2017. Among them, 34 CHB patients discontinued therapy and a sex and age-matched control group was established from patients who were continued their antiviral treatment. Patients who discontinued treatment had received NAs treatment for ≥ 5 years, serum HBV DNA negative for ≥ 2 years, normal liver function tests and a liver stiffness <9 kPa using FibroScan. After cessation of NAs therapy, the patients were followed up every month in the first year and then every 3-months along with standard liver function and HBV DNA measurements and serum HBsAg quantification (Elecsys, Roche Diagnostic, Mannheim, Germany). Relapse was defined as an episode of serum ALT elevation >2 × upper limit of normal and HBV DNA ≥ 20.000 IU/mL in two consecutive measurements that were at least 1 months apart after stopping NAs therapy. 
Results: Median age of all 68 patients who included study was 53.3±8.6 years (44 females/24 males), median treatment duration was 6.5 years and 39 patients was treatment naive. There were no statistically difference in terms of biochemical and serological values at the time of initiation and discontinuation of antiviral treatment between two groups (p>0.05).
Median follow-up after stopping treatment was 36 months. Eight patients (%24) relapsed and NAs were re-instituted. Cumulative relapse rates were 15% and 21% at 3 and 24 months after stopping treatment. Biochemical and demographic features did not predict relapse after treatment cessation (p>0.05). The slope of qHBsAg decline was steeper in patients with discontinued treatment than that of on-treatment patients (p<0.001). When qHBsAg levels of the both groups were compared, the HBsAg levels of the treatment discontinued group were significantly lower than that of on-treatment group after 6 months (p<0.05). Only one patient cleared HBsAg after stopping treatment.
Conclusions: The study confirms that treatment discontinuation is a feasible option in non-cirrhotic HBeAg negative CHB patients who have received NAs treatment for a long time.  Patients with discontinued antiviral therapy have more pronounced and rapid decrease in HBsAg titer compared to the continued antiviral treatment group. HBsAg seroclearance can be achieved by cessation of antiviral treatment. 

Keywords: chronic hepatits B, treatment discontinuation, tenofovir, entecavir, relapse