Şizofreni hastalarında serum glial fibriller asidik protein (GFAP), serpına3, ıl-33 düzeyleri ve tedaviye dirençle ı̇lişkisi
Serum glial fibrillary acidic protein (GFAP), serpina3, il-33 levels in schizophrenia patients and their relationship with treatment resistance
Yazar: TUĞÇE ÖZDEMİR TEKELİ
Danışman: PROF. DR. SERENAY ELGÜN ÜLKAR
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Biyokimya = Biochemistry

Özet:
Amaç: Şizofreni; etiyolojisi, belirtileri ve seyri açısından heterojen bir hastalıktır ve genetik ile çevresel faktörlerin etiyolojide birlikte rol oynadığı düşünülmektedir. Son yıllarda, şizofrenide inflamasyon teorisi önem kazanmış olup, bu hastalığın inflamatuar belirteç seviyelerindeki artışla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Ancak, inflamatuar belirteçlerin tedaviye dirençli şizofreni ile ilişkisi halen belirsizliğini korumaktadır. Nöroinflamasyon, glial hücrelerin aktivasyonu ile karakterize edilir ve GFAP reaktif astrositlerin bir belirteci olarak öne çıkmaktadır. Reaktif astrositler, aynı zamanda nöroinflamasyonun bir başka belirteci olan SERPINA3'ün ana kaynağıdır. Bunun yanı sıra, IL-33, sinir sistemindeki çeşitli inflamatuvar ve immün hastalıklarda kritik bir rol oynamaktadır. IL-33'ün, astrositlerde yoğun olarak bulunduğu ve merkezi sinir sisteminde proinflamatuar koşullarda mediyatör olarak işlev gördüğü; dolayısıyla şizofreninin patofizyolojisine dahil olabileceği gösterilmiştir. Bu tez çalışmasında şizofreni hastalarının tedaviye yanıt verme durumu ile altta yatan inflamatuar durum arasındaki ilişkinin incelenmesi amaçlanmıştır. Tedaviye dirençli şizofreni, remisyon evresindeki şizofreni hastaları ve sağlıklı kontrol gruplarında serum GFAP, SERPINA3, IL-33 düzeyleri ve tam kan sayımından elde edilen NLR, MLR, PLR değerlerinin ölçülmesi planlanmıştır. Ayrıca, PANSS toplam ve alt skorları ile bu belirteçler arasında korelasyon varlığı değerlendirilerek hastalarda mevcut olan pozitif, negatif ve genel semptomlar ile bu belirteçlerin ilişkisi araştırılmıştır.
Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Polikliniği'ne başvuran ve DSM V kriterlerine göre şizofreni tanısı almış iki hasta grubu ile sağlıklı kontrol grubu bulunmaktadır. İlk grup, en az iki farklı antipsikotik kullanımına rağmen tedaviye yanıt alınamayan ve klozapin tedavisine henüz başlanmamış 26 tedaviye dirençli şizofreni hastasından oluşurken; ikinci grup, remisyonda olan ve remisyon kriterlerini karşılayan 26 şizofreni hastasını içermektedir. Remisyon kriterleri, Şizofrenide Remisyon Çalışma Grubu'nun belirlediği ölçütlere dayanmaktadır. Kontrol grubunda ise, 21 sağlıklı erişkin birey bulunmaktadır. Çalışmaya katılan tüm katılılımcılardan demografik ve klinik veriler toplanmıştır. Her iki hasta grubu ve kontrol grubundan alınan kan örneklerinde tam kan sayımı yapılmış, serum örneklerinde GFAP, SERPINA3 ve IL-33 düzeyleri ELISA yöntemiyle analiz edilmiştir. NLR, MLR, PLR değerleri tam kan sayımından hesaplanmıştır.
Bulgular: Çalışmamızda GFAP konsantrasyonları tedaviye dirençli şizofreni grubunda kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. SERPINA3 konsantrasyonları ise dirençli ve remisyon şizofreni gruplarında kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek saptanmıştır. Nötrofil düzeyleri ve NLR, tedaviye dirençli ve remisyon şizofreni gruplarında kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Platelet düzeyleri ise tedaviye dirençli şizofreni grubunda, kontrol grubu ve remisyon grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Tedaviye dirençli grupta, MLR ile PANSS pozitif skoru arasında istatistiksel olarak anlamlı ve pozitif bir korelasyon; NLR ile PANSS negatif skoru arasında ise istatistiksel olarak anlamlı ve negatif bir korelasyon gözlenmiştir. GFAP'ın tedaviye dirençli ve remisyon dönemindeki şizofreni hastaları arasında ayrım yapma yeteneğini değerlendirmek amacıyla ROC analizi yapılmıştır. Analiz sonucunda, eğri altındaki alan 0.676 olarak saptanmıştır (p<0,05). 
Sonuç: Çalışmamızın sonuçları değerlendirildiğinde, şizofreni hastalarında artmış infamatuar yanıtın hastalık patogenezinde rolü olabileceğini düşünülmüştür. Tedaviye yanıt vermeyen hastalarda inflamatuar belirteç düzeylerinin daha yüksek bulunması inflamatuar yanıtın daha şiddetli olduğunu, dolayısıyla inflamasyon düzeylerinin tedaviye yanıt durumu ile ilişkili olabileceğine işaret etmektedir. Bu konuda daha geniş hasta popülasyonları üzerinde yapılacak çalışmalar altta yatan patofizyolojik süreçlerin aydınlatılması ve tedaviye yanıt durumunun öngörülebilmesi için yol gösterici olacaktır.

Anahtar Sözcükler: tedaviye dirençli şizofreni, remisyon şizofreni, GFAP, SERPINA3, NLR

Abstract:
Aim: Schizophrenia is a heterogeneous disorder in terms of its etiology, symptoms, and course, and it is thought that both genetic and environmental factors play a role in its etiology. In recent years, the inflammation theory of schizophrenia has gained importance, and it has been shown that the disease is associated with increased levels of inflammatory markers. However, the relationship between inflammatory markers and treatment-resistant schizophrenia remains unclear. Neuroinflammation is characterized by activation of glial cells and GFAP is a marker of reactive astrocytes. Reactive astrocytes are also the primary source of SERPINA3, another marker of neuroinflammation. In addition, IL-33 plays a critical role in various inflammatory and immune diseases of the nervous system. IL-33 has been shown to be abundantly present in astrocytes and to act as a mediator under pro-inflammatory conditions in the central nervous system, suggesting its potential involvement in the pathophysiology of schizophrenia. This thesis aims to investigate the relationship between the treatment response status of schizophrenia patients and the underlying inflammatory condition. Serum GFAP, SERPINA3, IL-33 levels and NLR, MLR, PLR values obtained from complete blood count were measured in treatment-resistant schizophrenia, schizophrenia patients in remission phase and healthy control groups. Additionally, the presence of correlations between PANSS total and subscale scores and these markers was evaluated to investigate the relationship between the negative, positive, and general symptoms present in patients and these biomarkers.
Materials and methods: In our study, there were two groups of patients diagnosed with schizophrenia according to DSM V criteria who applied to Ankara University Faculty of Medicine Psychiatry Outpatient Clinic and a healthy control group. The first group consists of 26 treatment-resistant schizophrenia patients who did not respond to at least two different antipsychotics and had not yet started clozapine treatment. The second group includes 26 schizophrenia patients in remission who meet the remission criteria. The remission criteria are based on the standards defined by the Remission in Schizophrenia Working Group. The control group consists of 21 healthy adult individuals. Demographic and clinical data were collected from all participants included in the study. Complete blood counts were performed on blood samples obtained from both patient groups and the control group, and serum levels of GFAP, SERPINA3, and IL-33 were analyzed using the ELISA method. NLR, MLR, and PLR values were calculated from the complete blood count.
 Results: In our study, GFAP concentrations were significantly higher in the treatment-resistant schizophrenia group compared to the control group. SERPINA3 concentrations were significantly higher in resistant and remission schizophrenia groups compared to the control group. Neutrophil levels and NLR were significantly higher in treatment-resistant and remission schizophrenia groups compared to the control group. Platelet levels were significantly higher in the treatment-resistant schizophrenia group compared to the control group and remission group. In the treatment-resistant group, a statistically significant positive correlation was observed between MLR and PANSS positive score, while a statistically significant negative correlation was observed between NLR and PANSS negative score. ROC analysis was performed to evaluate the ability of GFAP to discriminate between treatment-resistant and remission schizophrenia patients. As a result of the analysis, the area under the curve (AUC) was determined to be 0.676 (p < 0.05).
Conclusions: Based on the results of our study, it is suggested that an increased inflammatory response may play a role in the pathogenesis of schizophrenia. The higher levels of inflammatory markers observed in treatment-resistant patients suggest a more severe inflammatory response, indicating that the degree of inflammation may be associated with treatment response status. Further studies on larger patient populations will be valuable in elucidating the underlying pathophysiological processes and predicting treatment response.

Keywords: treatment resistant schizophrenia, remission schizophrenia, GFAP, SERPINA3, NLR