Sekonder renal amiloidozlu olguların adrenal yetmezlik açısından değerlendirilmesi
Assesment of adrenocortical reserve in patients with secondary renal amyloidosis
Yazar: SERHAN VAHİT PİŞKİNPAŞA
Danışman: DOÇ. DR. FATİH DEDE
Sağlık Bakanlığı / Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Nefroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2012
Konu: Nefroloji = Nephrology

Özet:
Pişkinpaşa S. Sekonder Renal Amiloidozlu Olguların Adrenal Yetmezlik Açısından Değerlendirilmesi. Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nefroloji Kliniği, Yandal Uzmanlık Tezi. Ankara, 2012.
Arka Plan: Sistemik amiloidoz, pek çok sistemi etkileyerek morbidite ve mortaliteye yol açabilen bir hastalıktır. Sekonder amiloidoz ülkemizde sistemik amiloidozun en sık nedenidir. Sistemik amiloidozda en sık organ tutulumu,  proteinüri ve/veya fonksiyon bozukluğu şeklinde böbrek olarak bildirilmektedir. Amiloidozda endokrin sistem tutulumu olabildiği de bilinmektedir. Adrenal amiloid birikimi önemli mortaliteye neden olabilmesi açısından önemlidir. Adrenal bezlerde amiloid infiltrasyonu bazı görüntüleme yöntemleri ve otopsi raporlarında bildirilse de, aşikar adrenal fonksiyon bozukluğu nispeten az sıklıktadır. Sistemik amiloidozlu hastalarda adrenal rezerv değerlendirmesi bu açıdan önem kazanmaktadır. Kortizol, serumda %80-90 oranında CBG (kortizol bağlayıcı globulin)'ye bağlanmaktadır. Kortizolün, CBG'ye bağlanmasındaki azalma serbest kortizol düzeyinde artışı neden olabilmektedir. Serum CBG düzeylerinin değiştiği durumlarda serbest kortizol düzeyini tahmin etmek amacıyla serbest kortizol indeksi (serum kortizol/serum CBG) kullanımı önerilmektedir. Sistemik amiloidozlu hastalarda proteinüri nedeniyle azalmış serum CBG düzeyi, adrenal rezerv değerlendirilmesinde farklı sonuçlara neden olabilir.
Amaç: Sekonder renal amiloidozlu hastalarda, adrenal rezervi değerlendirmesinde uyarılmış kortizol düzeyleri yanında serum CBG ve serbest kortizol indeksinin araştırılması amaçlandı.
Yöntem: 18-75 yaş arasında, sekonder renal amiloidozlu (n=20, hasta grubu) ve sağlıklı gönüllü (n=10, kontrol grubu) olgulara intravenöz 250 µg ACTH ile uyarı testi yapıldı. Sabah kortizol, CBG ve uyarılmış (ACTH injeksiyonundan 30 ve 60 dakika sonra) kortizol düzeyleri için kan örnekleri alındı. Anormal kortizol yanıtı (subklinik adrenal yetmezlik) uyarılmış kortizol düzeyinin <550 nmol/l ya da FCI <12 olması olarak kabul edildi.
Sonuçlar: Çalışmaya 30 hasta (hasta grubu n=20, kontrol grubu n=10) dahil edildi. Hasta ve kontrol grubunun ortalama yaş ve cinsiyet sıklıkları benzer olarak bulundu (sırasıyla yaş için 43.4±16.4 ve 38±11.4, p=0.36; cinsiyet için %50 ve %45, p=0.79). Hasta grubunda serum kreatinin ve idrar protein miktarı daha yüksek (p=0.001),  tahmin edilen glomerüler filtrasyon hızı ve serum albümin daha düşük (p=0.001) bulundu. Hasta grubunda, kontrol grubuna göre ortalama serum bazal kortizol (sırasıyla 272±137.2 ve 355.4±43.5, p=0.02), CBG (sırasıyla 18.7±10.8 ve 40.4±1.8, p=0.001), 30. dakika serum kortizol (sırasıyla 493.6±172.9 ve 602.1±87.5, p=0.03) ve 60.dakika serum kortizol (sırasıyla 583.4±172.4 ve 724.1±90.3, p=0.007) düzeyleri daha düşük bulundu. Hasta grubunda 7 (%35) olguda uyarılmış kortizol düzeyi <550 nmol/l olarak saptandı. Kontrol grubunda tüm olguların uyarılmış kortizol düzeyi >550 nmol/l saptandı. Hem hasta hem kontrol grubu için tüm olguların FCI değeri >12 olarak saptandı.  
Tartışma: Sistemik amiloidozda proteinüri nedeniyle serum CBG düzeylerinde azalma meydana gelebilir. Sistemik amiloidozlu hastalarda azalmış serum CBG düzeyi nedeniyle, bağlı kortizol düzeyinde azalma olurken serbest kortizol düzeyinde artış meydana gelebilir. Bu hastalarda adrenal rezerv değerlendirme testlerinde, serum kortizol düzeyinin CBG'den bağımsız değerlendirilmesi ya da serbest kortizol düzeyinin ölçülmemesi yanlış pozitif sonuç değerlendirmesine neden olabilir. Çalışmamızda elde ettiğimiz sonuçların, serbest kortizol ve ACTH düzeylerini de değerlendiren daha büyük çalışmalarla desteklenmesi gerekmektedir. 
Anahtar Kelimeler: Sistemik amiloidoz, kortizol, kortizol bağlayıcı globulin, adrenal yetmezlik

Abstract:
Piskinpasa S. Assesment of Adrenocortical Reserve in Patients with Secondary Renal Amyloidosis. Ankara Numune Educational and Research Hospital, Department of Nephrology, Thesis, Ankara, 2012.
Background: Systemic amyloidosis can cause mobidity and mortality with affecting various organs and systems. Secondary amyloidosis is most frequent type of systemic form in our country. Kidney is most frequently affected organ in systemic amyloidosis. Kidney involvement usually presented as proteinuria and/or impaired renal function in majority of the patient. Also, endocrine system involvement can be seen in systemic amyloidosis and it is important because of the potentiality to cause adrenal failure. Symptomatic adrenal failure is rare despite relative frequent adrenal amyloid deposition demonstrated in imaging studies or autopsy studies. Assesment of adrenocortical reserve is important to diagnosing adrenal failure in patients with systemic amyloidosis. Cortisol is bound to CBG (80–90%) in plasma. Decrease in bounded fraction to CBG can lead to increase in free cortisol levels. Free cortisol index (FCI, serum cortisol/serum CBG) is suggested to use in conditions that associated with altered serum CBG levels to predict free cortisol levels. Decreased serum CBG levels due to urine loss in case of systemic amyloidosis may lead to false positive results. 
Aim: To investigate the capability (response) of adrenal gland to secrete cortisol (ACTH stimulation test) together with asessment of CBG and FCI in patients with secondary amyloidosis.
Methods: 18-75 years old patients with secondary amyloidosis (amyloid group, n=20) and healthy volunteries (control group, n=10) who fullfilled the inclusion criteria were involved. ACTH stimulation test (250 µg, intravenously) was performed. Basal cortisol, CBG, cortisol at 30th and 60th minute after ACTH stimulation were assessed. Abnormal response (subclinical adrenal failure) was regarded as stimulated cortisol levels <550 nmol/l or FCI <12. 
Results: 30 cases (patient group n=20 and control group n=10) were included in the study. Mean ages and frequency of sex were similar in patient and control groups (for age 43.4±16.4 vs 38±11.4, p=0.36; for sex %50 vs %45, p=0.79 respectively). Patients with secondary amyloidosis had higher serum creatinine and urine protein excretion (p=0.001), lower serum albumin and glomerular filtration rate (p=0.001). Patients with secondary amyloidosis also had lower mean serum basal cortisol (272±137.2 vs 355.4±43.5, p=0.02), CBG (18.7±10.8 vs 40.4±1.8, p=0.001), 30th minute serum cortisol (493.6±172.9 vs 602.1±87.5, p=0.03) and 30th minute serum cortisol (583.4±172.4 vs 724.1±90.3, p=0.007) levels. Seven (35%) cases in secondary amyloid group had stimulated cortisol level <550 nmol/l, while all cases in control group had >550 nmol/l. FCI was >12 for all cases in both groups. 
Discussion: Serum CBG levels can decrease in case of secondary amyloidosis due to proteinuria. In patients with secondary amyloidosis, decrease in CBG bound fraction and increase in free fraction of serum cortisol levels can be seen because of the decreased serum CBG levels.  Assessment of the adrenocortical reserve in this population without considering CBG or free cortisol levels can lead to false positive results. Our findings must be supported by new large studies with evaluating also free cortisol and ACTH levels. 
Keywords: Systemic amyloidosis, cortisol, corticosteroid binding globulin, adrenal failure