Sinir ajanı tarafından inhibe edilmiş kolinesterazın reaktivasyonunda kullanılabilecek doğal ürün tabanlı bazı yeni oksim türevlerinin sentezi ve biyolojik etkinliklerininaraştırılması
Synthesis of some new oxime derivatives based on natural products that can be used in the reactivation of inhibited cholinesterase and investigation of their biological activities
Yazar: ASUDE SENA AKTAŞ
Danışman: DOÇ. DR. SERMET SEZİGEN ; DR. ÖĞR. ÜYESİ HALİL ŞENOL
Milli Savunma Üniversitesi / Alparslan Savunma Bilimleri ve Milli Güvenlik Enstitüsü / KBRN-P Savunma Ana Bilim Dalı / KBRN Savunma Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Savunma ve Savunma Teknolojileri = Defense and Defense Technologies

Özet:
Bu tez kapsamında sinir ajanları tarafından inhibe edilmiş asetilkolinesteraz enziminin 
reaktivasyonunda kullanılması amacıyla doğal ürünler oleanolik asit ve ursolik asitten 
hareketle dört basamakta yarı sentez yoluyla iki adet yeni oksim türevi (5 ve 10) 
sentezlendi. Sentezlenen bileşiklerin biyolojik aktivite profilleri bilgisayarlı moleküler 
doking ve moleküler dinamik (MD) simülasyonu çalışmalarıyla belirlendi. Ayrıca 
bileşiklerin ilaç benzerlikleri ve tahmini ADME parametreleri in siliko yöntemlerle 
belirlenerek sonuçlar referans molekül obidoksim ile karşılaştırıldı. 
Moleküler docking çalışmalarının sonuçlarına göre referans molekül obidoksimin 
doking skoru -12.478 kcal/mol iken bileşik 10'un doking skoru -16.291 kcal/mol 
olarak hesaplandı. Bu sonuç bileşik 10'un referans obidoksime göre potansiyelinin 
daha yüksek olduğunu göstermektedir. MD simülasyonlarının analizlerine göre hedef 
bileşiklerin enzim ile oluşturduğu komplekslerin kararlılığı simülasyon sürelerindeki 
etkileşimlerin devamlılığına bağlı olarak hesaplandı ve bileşik 10'un simülasyon 
zamanın en az %60'ı boyunca etkileşimlerin devam ettiği ve ligand-protein 
komplekslerinin kararlı olduğu gözlendi. Hedef bileşiklerin, ağızdan emilim yüzdesi, 
merkezi sinir sistemine geçişi ve dağılım kat sayıları açısından tahmini ADME 
değerleri referans ilaçların değerleri ile uyumlu bulundu. 
Sonuç olarak bu tez çalışmasında sentezlenen iki adet yeni doğal ürün tabanlı oksim 
bileşiği yapılan detaylı in siliko biyolojik aktivite çalışmalarına göre sinir ajanları 
tarafından inhibe edilmiş AChE'nin reaktivasyonu için yüksek potansiyele sahip birer 
reaktivatör olabileceği sonucuna varıldı.

Anahtar Sözcükler: KBRN, sinir ajanı, doğal ürünler, oksim, moleküler doking, moleküler dinamik

Abstract:
In this thesis, two new oxime derivatives (5 and 10) were synthesized by semisynthetically in four steps, starting from natural products oleanolic acid and ursolic 
acid, in order to be used in the reactivation of acetylcholinesterase enzyme inhibited 
by nerve agents. The biological activity profiles of the synthesized compounds were 
determined by computer aided molecular docking and molecular dynamics (MD) 
simulation studies. In addition, the drug similarities and predicted ADME parameters 
of the compounds were determined by in silico methods, and the results were 
compared with the reference molecule obidoxime.
According to the results of molecular docking studies, the docking score of the 
reference molecule obidoxime was -12.478 while the docking score of compound 10 
was calculated as -16.291 kcal/mol. This result indicates that compound 10 has higher 
potency than reference obidoxime. According to the analyzes of the MD simulations, 
the stabilities of the ligand-protein complexes were calculated depending on the 
continuity of the interactions during the simulation times, and it was observed that the 
interactions of compound 10 continued for at least 60% of the simulation time and the 
ligand-protein complexes were stable. Predicted ADME parameters of target 
compounds in terms of percent of human oral absorption, transmission to the central 
nervous system and distribution coefficients were found to be compatible with the 
values of reference drugs.
As a result, it was concluded that two new natural product-based oxime compounds 
synthesized in this thesis study may be reactivators with high potential for the 
reactivation of AChE inhibited by nerve agents, according to detailed in silico
biological activity studies.

Keywords : CBRN, nerve agent, natural products, oxime, molecular docking, molecular dynamic