Erken başlangıçlı Alzheimer hastalarında APP, PSEN1 ve PSEN2 gen mutasyonlarının fenotip-genotip korelasyonunun araştırılması
Investigation of phenotype-genotype correlation in APP, PSEN1 and PSEN2 in early onset Alzheimer's patients
Yazar: NADİDE CEMRE RANDA
Danışman: PROF. DR. AYFER ÜLGENALP ; DOÇ. DR. ELÇİN BORA
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Genetik = Genetics

Özet:
Alzheimer hastalığı (AH); merkezi sinir sisteminin (MSS) çeşitli bölümlerinde sinaps ve nöron kayıplarına neden olarak; bilişsel işlevlerde yetersizlik, bir takım nöropsikiyatrik ve davranışsal bozukluklar ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır. Alzheimer hastalığı en sık görülen demans türü olup, tüm demans vakalarının % 60-80'ini oluşturmaktadır. Hastalığın başlangıç yaşına bağlı olarak; 65 yaş altı ortaya çıkan vakalar için erken başlangıçlı Alzheimer hastalığı (EBAH), 65 yaş sonrası görülen vakalar için geç başlangıçlı Alzheimer Hastalığı (GBAH) olarak tanımlama yapılmaktadır. Alzheimer vakalarının %1-5'ini EBAH oluşturmakta iken GBAH vakaların yaklaşık %95'inden sorumludur. Otozomal dominant kalıtım gösteren erken başlangıçlı Alzheimer hastalığı, erken başlangıçlı Alzheimer hastalığının %5-10 kadarını, tüm hasta grubunun ise yaklaşık %1'lik kısmını oluşturmaktadır. Alzheimer hastalığı karmaşık bir genetik yapıya sahiptir. Alzheimer hastalığı'nın genetik altyapısında yer aldığı gösterilen dört lokus tanımlanmıştır. Erken başlangıçlı Alzheimer hastalığı'na yol açan otozomal dominant geçişli ailesel AH için üç faklı gende mutasyon varlığı tespit edilmiştir. Bunlar; 21. kromozomda yer alan amiloid prekürsör protein (APP), 14. kromozomda yer alan presenilin 1 (PSEN1) ve 1. kromozomda yer alan presenilin 2 (PSEN2) genleridir. Otozomal dominant kalıtım gösteren erken başlangıçlı Alzheimer hastalarının %10-15'inde APP, %30-70'inde PSEN1 ve %5'ten azında da PSEN2 mutasyonları saptanmaktadır. Geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı için genel kabul gören risk faktörü 19. kromozomda bulunan apolipoprotein geninin ε4 polimorfizmidir (APOE4). Alzheimer hastalığı için yapılan genom çapındaki birçok çalışma sonrasında çok sayıda risk geni belirlenmiş olsa da bunların hiçbiri GBAH için bulunan ilk risk geni olan APOE4'ün yol açtığı risk düzeyine yaklaşamamıştır. Bu çalışmada, 81 EBAH tanılı ve APP, PSEN1 ve PSEN2 gen analizi yapılmış olan olguda, saptanan mutasyonlar ve ortaya çıkan klinik bulgular incelenmiş; benzer veya farklı mutasyon taşıyan hastalar arasındaki prognoz farkları araştırılmıştır. Prognozun değerlendirilmesinde MMSE (Mini Mental State Examination), Blessed ve Enstrümental Günlük Yaşam Aktivite (EGYA) skorları kullanılmıştır. 
Bu çalışmaya göre; PSEN1 veya PSEN2 mutasyon varlığında hastalığın ortaya çıkışının mutasyon taşımayanlara göre daha erken yaşta olduğu görüldü (p:0.038). Ancak hasta sayısının azlığı ve verilerin yetersizliği nedeniyle iki grup arasındaki prognoz farklılıkları değerlendirilemedi. Ülkemizde daha önce APOE gen polimofizmleri ve Alzheimer hastalarındaki lipid profili ile ilgili yapılmış bir çalışma olsa da (1); bu çalışmanın, ülkemizde Alzheimer hastalığı ile ilişkili bu gen mutasyonları ve prognozla ilişkisinin değerlendirildiği ilk çalışma olma özelliğini taşıması nedeniyle önemli olacağını düşünmekteyiz.

Abstract:
Alzheimer's Disease (AD) is a neurodegenerative disease leading to synapses and neuron losses on various parts of central nervous system (CNS) and characterised by deficiency on cognitive functions, a number of neuropsychiatric and behavioral disorders. As the most frequent type of dementia, AD constitutes 60-80 percent of all dementia cases. Depending on age disease onset, it is defined as Early Onset Alzheimer's Disease (EOAD) for cases occuring under the age of 65 and Late Onset Alzheimer's Disease (LOAD) for cases seen above the age of 65. While EOAD contitutes 1-5 percent of Alzheimer cases, LOAD accounts for approximately 95 percent of the cases. Early onset autosomal dominant Alzheimer's Disease constitutes 5-10 percent of early onset Alzheimer's disease and approximately 1 percent of all patients. AD holds a complex genetic structure. It describes four locuses estimated as being in genetic infrastructure of AD. Three different genes are set as mutants for familial AD with an autosomal dominant inheritance pattern resulting in EOAD. These help to explain genetic risk of the disease: three genes described as amyloid precursor protein (APP) on chromosome 21, presenilin 1 (PSEN1) on chromosome 14 and presenilin 2 (PSEN2) on chromosome 1; with frequency %10-15, %30-70 and fewer than %5 respectively. The first genetic risk found for LOAD is an ε4 polymorphism of APOE gene (APOE4). Although a large number of risk genes are set after numerous genome-wide association studies in AD, none of them come up to the risk level performed by APOE4. In this study, we retrospectively analysed genotypic and phenotypic data (APP, PSEN1 and PSEN2 sequencing analyses; MMSE, Blessed and Instrumental Activities of Daily Living (IADL) scores) from all individuals with EOAD and to determine the differences between prognoses. We compared MMSE, Blessed and IADL test scores within patients. We found that the patients that who carrier for PSEN1 or PSEN2 genes developed Alzheimer's disease earlier than non-carriers (p:0.038). Due to low number of patients and lack of patients information, we could not analyse the differences between prognosis of the two groups. Previously, there is a study about the relationship between APOE gene polymorphisms and lipid profiles in Alzheimer patients (1), and to our knowledge our study is the first study about the relationship between APP, PSEN1 and PSEN2 gene mutations and prognosis in our country.