Sıçanlarda travmatik beyin hasarına karşı plazminojen aktivatör inhibitör-1 antagonistinin nöroprotektif etkisinin araştırılması
Neuroprotective effect of plasminogen activator inhibitor-1 antagonist in the rat model of traumatic brain injury
Yazar: PINAR KURU BEKTAŞOĞLU
Danışman: PROF. DR. HIZIR KURTEL
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Fizyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Fizyoloji = Physiology
Dizin: Antagonistler = Antagonists ; Antiinflamatuar ajanlar = Anti inflammatory agents ; Antioksidanlar = Antioxidants ; Beyin yaralanmaları = Brain injury ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Kraniyoserebral travma = Craniocerebral trauma ; Plazminojen aktivatör inhibitör 1 =   ; Sıçanlar = Rats ; Yaralar ve yaralanmalar = Wounds and injuries

Özet:
Amaç: Plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) antagonizmasının nöroprotektif olabileceği ileri sürülmektedir. Bu çalışmada travmatik beyin hasarı (TBH) modeli kullanılarak PAI-1 antagonisti uygulamasının olası nöroprotektif etkilerinin incelenmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Sprague Dawley erkek sıçanlar, sham (n = 7), TBH (n = 9), TBH + PAI-1 antagonisti (5 ve 10 mg/kg TM5441 ve TM5484; n = 6-7) gruplarına ayrılmıştır. TBH, ağırlık düşürme modeli ile gerçekleştirilmiş ve sıçanlar 24 saat sonra dekapite edilmiştir. Travma öncesinde ve travma sonrası 24. saatte nörolojik muayene, kuyruk asma, Y labirenti ve obje tanıma testleri yapılmıştır.  Travmanın 24. saatinde dekapite edilerek beyin dokularında miyeloperoksidaz, nitrik oksit, luminol ve lusigenin aracılı kemilüminesans düzeyleri ölçülmüştür. ELISA yöntemiyle doku interlökin-1 beta, interlökin-6, tümör nekroz faktör-alfa, interlökin-10, dönüştürücü büyüme faktörü-beta, kaspaz-3, bölünmüş kaspaz-3 ve PAI düzeyleri ölçülmüştür. Hematoksilen-eozin boyama kesitlerinde beyin hasarı incelenmiştir. 
Bulgular: Travma ile artan miyeloperoksidaz değeri (p < 0,05), 5 ve 10 mg/kg TM5441 tedavisiyle düşmüştür (p < 0,05-p < 0,01). Kuyruk asma test skorunda travma grubunda artış izlenmiş (p < 0,001), her iki PAI antagonisti ile tüm dozlarda azalma görülmüştür (p < 0,05-0,001).  Histolojik hasar skoru travma grubunda korteks, dentat girus ve CA3 bölgelerinde anlamlı artış göstermiş (p < 0,01-0,001), korteks ve dentat girusta tedavi gruplarında azalma izlenmiştir (p < 0,05-0,001). 
Sonuç: PAI antagonistlerinin TBH sonrası bozulan bazı biyolojik belirteçlere ve davranış testlerine, TM5441 daha ön planda olmak üzere etkili olduğu görülmüştür.

Abstract:
Objectives: Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) antagonism is known for its neuroprotective effects. In this study, it was aimed to investigate possible protective effects of PAI-1 antagonist in a rat traumatic brain injury (TBI) model.
Materials and Methods: Sprague Dawley male rats were grouped as sham (n = 7), TBI (n = 9), TBI + PAI-1 antagonist (5 and 10 mg/kg TM5441 and TM5484; n = 6-7). Under anesthesia, TBI was induced by weight-drop model and the rats were decapitated after 24-hour. Before and 24-hour after trauma neurological examination, tail suspension, Y-maze, novel object recognition tests were performed. Activities of myeloperoxidase, nitric oxide levels, luminol- and lucigenin enhanced chemiluminescence were measured. Also, interleukin-1 beta, interleukin-6, tumor necrosis factor-alpha, interleukin-10, transforming growth factor-beta, caspase-3, cleaved caspase-3, and PAI levels were measured with ELISA method in the brain tissue. Brain injury was graded histopathologically following hematoxylin-eosin staining. 
Results: Higher levels myeloperoxidase activity in the TBI group (p < 0.05) were found to be suppressed in 5 and 10 mg/kg TM5441 treatment groups (p < 0.05-p < 0.01). The tail suspension test score was increased in TBI group (p<0.001), and decreased in all treatment groups (p < 0.05-0.001).  The histologic damage score was increased statistically significantly in the cortex, dentate gyrus, and CA3 regions in the TBI group (p < 0.01-0.001), decreased in the treatment groups in the cortex and dentate gyrus (p < 0.05-0.001).
Conclusion: PAI antagonists, especially TM5441, are effective for some biological markers and behavioral tests after TBI.