Diferansiye Tiroid Kanserlerinde Phosphatase and tensin homolog (PTEN), Phosphoinositide-3 kinase (PI3K), mammalian target of rapamycin (mTOR), KRAS ekspresyonlarının değerlendirilmesi ve klinik prognostik önemi
Clinic and prognostic significance of Phosphatase and tensin homolog (PTEN), Phosphoinositide 3 kinase (PI3K), mammalian target of rapamycin (MTOR), KRAS expression in differentiated thyroid cancer
Yazar: BERNA BOZKURT DUMAN
Danışman: DOÇ. DR. I. OĞUZ KARA
Çukurova Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Onkoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2011
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Genler = Genes ; Mutasyon = Mutation ; Polimeraz zincirleme reaksiyonu = Polymerase chain reaction ; Tiroid bezi = Thyroid gland ; Tiroid neoplazmları = Thyroid neoplasms

Özet:
Giriş ve Amaç: Tiroid kanserleri endokrin malignensiler içerisinde en sık gözlenen malignensidir. Çoğunluğu tiroid folliküler hücrelerden köken alan, iyi diferansiye folliküler ve papiller tiroid kanserlerinden oluşur. Tiroid kanserinin patogenezinde diğer kanserlerde olduğu gibi genetik değişimler, özelliklede önemli sinyal yolaklarının anahtar elemanlarını kodlayan genlerde olan değişimler temel rol oynamaktadır. PTEN, mTOR, PI3K-p85, K-Ras bu sinyal yolaklarının temel faktörleridir. Biz çalışmamızda diferansiye tiroid kanserlerinde PTEN, PI3K, mTOR K-Ras ekspresyonlarının klinik ve prognostik rolünü araştırdık.Gereç ve Yöntem: İkibinbeş-ikibinon yılları arasında patolojik olarak diferansiye tiroid kanseri tanısı konmuş hastalar çalışmaya alındı. Parafin bloklardan doku örnekleri elde edildi. PTEN, PI3K-p85, mTOR ekspresyonları immunohistokimyasal olarak K-Ras mutasyonu PCR yöntemi ile incelendi. Elde edilen bulgular hastaların klinikopatolojik özellikleri ile karşılaştırıldı. Kategorik ölçümlerin gruplar arasında karşılaştırılmasında Ki Kare testi kullanıldı. Hastalıksız sağkalım süresinin saptamada Kaplan-Meier analizi altında Log-Rank testi yapıldı.Bulgular: Çalışmada 101 diferansiye tiroid karsinomu değerlendirildi. Hastaların ortalama yaşı 46,3±12,1'idi.. Hastaların %78,2'si kadın ve geri kalanı erkekti. Tümör dokusunda çeşitli düzeylerde PTEN, mTOR, PI3K-p85 ekspresyonu saptadık. Tümör dokusunda PTEN, mTOR, PI3K-p85, K-ras ekspresyonları ile hastaların yaş, cinsiyet, histolojik subtip, evre, lenfovasküler ve kapsüler invazyon, multifokalite gibi parametreleri karşılaştırdık. p85 ile lenfovasküler invazyon, PTEN ekspresyonu ile multifokalite arasında anlamlı ilişki saptanırken (sırayla p=0,048, p=0,04), p85 ile kapsüler invazyon arasındaki ilişki istatistiksel olarak sınırlı düzeyde anlamlı saptandı.(P=0,056). K-ras mutasyonu 101 hastanın 66'sında (% 57,4) çalışıldı.. K-ras mutasyonun %17,4 oranında saptandı. Mutasyon saptanan hastaların tümü kadındı, erkek hastalarda mutasyon gözlenmedi gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark mevcuttu (p=0,047). Hastalıksız sağkalım p85'in orta derecede eksprese olduğu grupta düşük saptandı (37,1 ay %95 güven aralığı 32,8-41,5) p=0,043. Tüm hastalar yaşadığı için genel sağkalım verisi verilemedi.Sonuç: Tümörün bazı patolojik özellikleri ile PTEN, mTOR, PI3K-p85 ekspresyonları arasında ilişki saptandı. K-ras mutasyonları ile cinsiyet arasnda anlamlı ilişki saptandı.. Tümör dokusunda bu ekspresyonların saptanması gelecekte yeni hedefe yönelik tedaviler için prediktif ve hastalık için prognostik bir faktör olabilir. Bu bilgiler ışığında gelecekte yeni tedavi hedefleri belirlenebilir. Hastaların daha uzun süre izlenmesiyle elde edilebilecek veriler bu markırların önemini daha iyi bir şekilde ortaya koyabilir.

Abstract:
Background and Aims: Thyroid cancer is the most common type of endocrine malignancy. The vast majority of differentiated thyroid tumors orginate from thyroid follicular cells and encompass well differentiated papillary and follicular carcinoma. As in many other human cancers, genetic alterations are the driving force for the tumorigenesis and pathogenesis of thyroid cancer, particularly those that occur in genes encoding for key players of major signaling pathways. In this study we investigated clinic and prognostic role of the key players of this pathway PTEN, PI3K-p85, mTOR expressions and K-Ras mutational status in differentiated thyroid cancer.Methods: Patients with pathologically proven thyroid cancer between 2005-2011 were enrolled to this study. Tissue samples were obtained from parafine blocks and evaluated for PTEN, PI3K-p85, mTOR expression with immunohistochemical method. K-Ras mutational status was assessed by the PCR. Data was compared with clinicopathologic characteristics of patients. Khi2 test was used for categoric measurements between groups. Progression free survival was analyzed using Kaplan-Meier plots and log rank test.Results: In this study 101 differential thyroid cancer were studied. The mean of the patients ages were 46,3±12,1. 78,2% of patients were female and the others were male. PTEN, mTOR, PI3K expressions were found in different levels on tumor tissue samples. PTEN, mTOR, PI3K-p85, K-ras expressions were compared with gender, histological subtype, lenfovascular invasion, capsular invasion, multifocality, tumor size, disease progression. Statistically significant was found between p85 and lenfovascular invasion and PTEN and multifocality (respectively p=0,048, p=0,04). Limited significant difference was found between p85 and capsular invasion by stastically. (p=0,056) K-ras mutation was found in the rate of %17,4. K-ras mutation was observed mostly in female groups though there was no mutation in male groups statistically significant difference was found between groups .(p=0,047). Progression free survival was found lower (37,1 months ) in the group of moderate expression with p85. (%95 CI 32,8-41.5) p=0,043. Survival data could not be given that all of the patients are stil alive.Conclusion: The relation was found between expression of PTEN, mTOR and P13K-p85 and some pathologic features of tumor. In terms of K-ras the significant difference was found between gender. It was suggested that the determination of these expressions in the tissues may be both predictive and prognostic markers for the further improvable targeted treatments and management of disease. Over all survival data would be more useful to indicate the significance of these markers if the patients will be studied for the longer periods.