Yeni 2-hidrazinotiyazol türevlerinin sentezi ve biyolojik etkilerinin araştırılması
Synthesis of new 2-hydrazinothiazole derivatives and investigation of their biological effects
Yazar: BEYZANUR TUTUŞ
Danışman: PROF. DR. LEYLA YURTTAŞ
Anadolu Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Asetilkolinesteraz = Acetylcholinesterase ; Butirilkolinesteraz = Butyrylcholinesterase ; Monoamin oksidaz = Monoamine oxidases ; Monoamin oksidaz inhibitörleri = Monoamine oxidases inhibitors ; Tiyazoller = Thiazoles

Özet:
Alzheimer ve Parkinson Hastalığı nörodejeneratif hastalıklardan olup giderek daha yaygın hale gelmektedir.  Günümüzde, Alzheimer veya Parkinson hastalıkları için mevcut radikal bir tedavi yoktur. Klinik olarak kullanılan ilaçlar yalnızca semptomatik rahatlamayı amaçlar ve nörodejenerasyonu durdurma yeteneğine sahip değildir. Bu hastalıkların tedavisinde yaygın olarak kullanılan stratejilerden birisi kolinesteraz (ChE) ve monoamin oksidaz (MAO) enzimlerini inhibe ederek nörotransmitter seviyelerini eski haline getirmektir. Bu tez kapsamında monoamin oksidaz inhibitörü etkili moleküllerin yapısında bulunan hidrazin ile asetilkolinesteraz (AChE) ve monoamin oksidaz enzimlerinin izoformlarına karşı inhibe edici etkinlikleri rapor edilmiş olan tiyazol halkası birleştirilerek 2-[2-(sübstitüe benziliden)hidrazinil]-4-(sübstiüte fenil)tiyazol türevleri (2a-2h) sentezlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin yapıları 1H-NMR, 13C-NMR ve kütle spektroskopileri ile doğrulanmıştır. Enzim inhibisyonu aktiviteleri değerlendirildiğinde, bileşik 2c, 2d ve 2h'nin AChE'a karşı, bileşik 2f ve 2h'nin ise MAO-B'ye karşı en yüksek inhibitör aktivite gösteren bileşikler olduğu tespit edilmiştir. Bileşik 2h'nin ise hem AChE (0.030±0.001 µM) hem de MAO-B (0.048±0.002 µM) üzerinde en yüksek inhibitör aktiviteye sahip olduğu ve bileşik 2h'nin ikili inhibitör aktivite gösteren tek bileşik olduğu saptanmıştır. Bileşiklerin bütirilkolinesteraz (BChE) ve MAO-A enzimleri üzerinde etkileri belirlenememiştir. Bütün bileşiklerin Lipinski'nin beşli ilaç olabilirlik kuralını sağladığı, ayrıca enzim aktivite sonuçlarıyla moleküler docking çalışması sonuçlarının uyum içinde olduğu da belirlenmiştir.

Abstract:
Alzheimer's and Parkinson's Diseases are neurodegenerative diseases and are becoming more common. There is currently no radical cure for Alzheimer's or Parkinson's disease. Clinically used drugs aim only for symptomatic relief and cannot stop neurodegeneration. One of the strategies commonly used in treatment of these diseases is to restore neurotransmitter levels by inhibiting cholinesterase (ChE) and monoamine oxidase (MAO) enzymes. In this thesis, 2-[2-(substituted benzylidene)hydrazinyl]-4-(substituted phenyl)thiazole derivatives (2a-2h) were synthesized by combining the hydrazine in the structure of monoamine oxidase inhibitor molecules and the thiazole ring, which is reported to have inhibitory activity against acetylcholinesterase and monoamine oxidase enzymes. The structures of the synthesized compounds were confirmed by 1H-NMR, 13C-NMR and mass spectroscopy. When the enzyme inhibition activities were evaluated, it was determined that compounds 2c, 2d and 2h showed the highest inhibitory activity against AChE, while compounds 2f and 2h showed the highest activity against MAO-B. It was determined that compound 2h had the highest inhibitory activity on both AChE (0.030±0.001 µM) and MAO-B (0.048±0.002 µM), and compound 2h was the only compound with dual inhibitory activity. The effects of the compounds on butyrylcholinesterase (BChE) and MAO-A enzymes could not be determined. All compounds were found to satisfy Lipinski's rule of five and additionally the results of the enzyme activity and the results of the docking study were found to be in agreement.