NOS inhibisyonu ve tuz ile oluşturulan hipertansiyonda melatoninin kan basıncı, ADMA, Rho kinaz, NADPH oksidaz, Hsp90, kaveolin-1 düzeyleri ve vasküler cevaplara etkileri
Effects of melatonin on blood pressure, serum level of ADMA, NADPH oxidase, Rho kinase, Hsp90, caveolin-1 levels and vascular response in NOS inhibition and salt induced hypertension
Yazar: FEYZİ ALPER AYTURAN
Danışman: PROF. DR. ENGİN ŞAHNA
Fırat Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2013
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: ADMA = ADMA ; Hipertansiyon = Hypertension ; Melatonin = Melatonin ; Nitrik oksit = Nitric oxide ; Nitrik oksit = Nitric oxide ; Rhokinaz = Rhokinase ; Tuz = Salt

Özet:
Bu çalışmada, melatoninin nitrik oksit sentaz (NOS) inhibisyonu ve tuz ile oluşturulan hipertansiyonda rho kinaz, NADPH oksidaz, hsp90, kaveolin-1 (Cav-1) aktiviteleri ve asimetrik dimetil arginin (ADMA) düzeylerine ve kan basıncı üzerine etkilerinin incelenmesi amaçlandı. Ek olarak hipertansiyon oluşturulan ve melatonin uygulanan ratların aortlarında in vitro fenilefrin (phe) kasılma, asetilkolin (Ach) gevşeme cevapları araştırıldı. 
Hipertansiyon oluşturmak için 6 hafta boyunca intraperitoneal (i.p.) olarak NOS inhibitörü N-nitro-L-arjinin metil ester (L-NAME) (40 mg/kg/gün) ve içme suyuyla %1 tuz verildi. Melatonin (10mg/kg/gün) hipertansiyon oluşturulan gruba 14. günden itibaren 4 hafta boyunca i.p. uygulandı. Kan basıncı tail-cuff yöntemiyle, aorta dokusundan NADPH oksidaz, rhokinaz, Cav-1 ve hsp90 düzeyleri RT-PCR ile, serum ADMA düzeyi ise ELİSA ile ölçüldü.
Kan basınçları, NOS inhibisyonu ve tuz uygulanan grupta kontrol grubuna göre  14.(141,63±8.3; 97,33±0,84), 28.(147,71±2; 96,50±0,9295) ve 42.(151,9±7,5; 100±1,41) günlerde anlamlı yüksek, melatonin uygulanan grupta, 28.(124,11±5,9; 147,71±1,97) ve 42.(116,43±3,9; 151,90±7,53) günde hipertansiyon grubuna göre anlamlı düşük bulundu. Melatonin grubunda, Ach gevşemesi Emax değerleri, kontrol ve hipertansiyon grubuna göre anlamlı yüksek bulundu. Ach gevşemesi EC50 değerlerinde ise istatiksel olarak anlamlı bir farklılık tespit edilmedi. ADMA düzeyi, rho kinaz, NADPH oksidaz, hsp90 ve Cav-1 ekspresyon seviyelerinin hipertansif grupta artması, kan basıncı yükselmesine aracı moleküller olabileceğini düşündürmektedir. Melatoninin, NOS inhibisyonu ve tuz ile oluşturulan hipertansiyonda kan basıncını düşürmesi damar Ach duyarlılığını hipertansiyon ve kontrole göre arttırması yukarıdaki parametereleri olumlu yönde etkilemesi hipertansiyon tedavisinde yeni bir tedavi yaklaşımı olabileceğini desteklemektedir.

Anahtar Kelimeler: Hipertansiyon, nitrik oksit, melatonin, rhokinaz, ADMA, NADPH oksidaz, hsp90, Cav-1

Abstract:
In this study, it has been aimed to investigate  the effects of melatonin on the activities of  rho kinase, NADPH oxidase, Caveolin-1(Cav-1), hsp90 and on the levels of ADMA and on the blood pressure in N-nitro-L-arginine metil ester (L-NAME) and salt induced hypertensive rats. In addition to this, in vitro phenylephrine (phe) contraction and acetylcholine (Ach) relaxation responses in the aorta of rats subjected to the pharmacological treatment and developed hypertension were investigated.
In hypertension model, %1 salt in drinking water was given by oral route and L-NAME (40 mg/kg/gün) were injected intraperitoneally (i.p.) for six weeks. Melatonin was applied for 4 weeks (10mg/kg/day) intraperitoneally (after 14th day in hypertension group). Blood pressure was measured by tail-cuff method. Levels of NADPH oxidase, rho kinase, Cav-1 ve hsp90 were measured in aort tissue by RT-PCR. ADMA was measured from the serum by ELISA.
Blood pressure of the rats in hypertension group exhibites a significantly increase compared with control group on 14th (141,63±8.3; 97,33±0,84), 28th (147,71±2; 96,50±0,9295) and 42th (151,9±7,5; 100±1,41) days. On the other hand, blood pressure of melatonin group exhibites significantly decrease on 28th (124,11±5,9; 147,71±1,97) and 42th (116,43±3,9; 151,90±7,53) days compared with hypertension. It was observed that Ach Emax value of melatonin group is higher than the values of the control group and the hypertension group. However, a significantly statistical difference for Ach EC50 between three group was not observed. The observation that the levels of ADMA, rho kinase, NADPH oxidase, hsp90 and Cav-1 expression are higher in the hypertensive group can be explained by the existance of some molecules that causes the blood pressure to increase. Since it was observed that the melatonin decreases the blood pressure caused by NOS inhibition and salt injection,  increases the vascular Ach sensitivity compared to hypertension and control group, and effects the levels of ADMA, rho kinaz, NADPH oksidaz, hsp90 and Cav-1 expression positively, it can be claimed that melatonin can be used in hypertension treatment as a new treatment approach.

Key words: Hypertension, nitric oxide, melatonin, NADPH oxidase, Rho kinase, ADMA, Hsp90, caveolin-1