Çocuk lösemi hastalarının febril nötropeni ataklarının üriner sistem enfeksiyonu ile ilişkisinin değerlendirilmesi
Retrospective evaluation of the relationship of febrile neutropenia attacks and urinary system infection in children with leukemia
Yazar: HAKAN ARSLAN
Danışman: PROF. DR. HÜSEYİN GÜLEN
Manisa Celal Bayar Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Febril nötropeni = Febrile neutropenia ; Lösemi = Leukemia ; Nötropeni = Neutropenia ; Çocuklar = Children ; Üriner sistem = Urinary tract ; Üriner sistem enfeksiyonları = Urinary tract infections

Özet:
Amaç:  Febril nötropeni kemoterapi alan kanser hastalarının sık ve önemli bir komplikasyonudur. Febril nötropeni ataklarında enfeksiyonların yoğun olarak görüldüğü yerler intestinal sistem, akciğerler, deri ve yumuşak doku ve üriner sistemdir. Üriner sistem enfeksiyonlarının febril nötropeni ile ilişkisini gösteren çok fazla çalışma bulunmamaktadır.  Bu çalışma çocukluk çağı lösemi hastalarında febril nötropeni ataklarının idrar yolu enfeksiyonu ile ilişkisinin gösterilmesi amacıyla yapıldı.
Gereç ve Yöntem: Manisa Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Çocuk Hematoloji Bilim Dalı'nda 2013- 2020 yılları arasında takip edilen lösemi hastalarının febril nötropeni atakları retrospektif olarak incelendi. Hastaların febril nötropeni ataklarında mutlak nötrofil sayısı, C-Reaktif Protein düzeyi, kan-idrar kültür üreme sonucu ve etkenlere yönelik antibiyogram çalışması, idrar analizi, febril nötropenik atak öncesinde antibiyotik profilaksisi ve febril nötropeni ataklarında kullanılan antibiyotikler araştırıldı. 
Bulgular: Çalışmada 0-17 yaş aralığındaki (ortalama yaş:7,4 ±5,1) 36 hastaya ait (%72,2 erkek, %27,8 kız ) 128 febril nötropeni atağını (hasta başına düşen ortalama atak 3,5) inceledik.  Hastaların 29'u ALL (%80,6), 5'i AML (%16,7), 1'i JMML (%2,8) idi.  Çalışma esnasında 5 hasta (%13,9) yaşamını yitirdi, geri kalan 31 (%86,1) hasta hayattaydı. Febril nötropeni ataklarını mutlak nötrofil sayısına göre gruplara ayırdığımızda %63,3'ü derin nötropenik (<100 m³/L), %36,2'sı ağır nötropenik (100-500 m³/L), %0,2'si ise orta nötropenik (>500m³/L) bulundu. Febril nötropeni ataklarının enfeksiyon odaklarına baktığımızda; %21,1 bakteriyemi, %10,9 kültür pozitif üriner sistem enfeksiyonu, %10,1 olası İYE ve %17,9 odak bulunamayan ateş olarak değerlendirildi.  Kesin İYE ve olası İYE tespit edilen atakların toplamı (%21), bakteriyemi insidansı (%21,1) ile neredeyse eşit sonuçlandı. Kan-idrar kültür üreme oranlarına baktığımızda kan kültürlerinde %21,1, idrar kültürlerinde %10,9 pozitiflik bulundu. Kan kültüründe üreyen mikroorganizmaların %77,8'i gram pozitif, %22,2'si gram negatif etkendi. Gram pozitif mikroorganizmalar arasında en çok izole edilen etken KNS (%55,6), gram negatifler arasında ise Klebsiella (%11,1) oldu. İdrar kültüründe en çok izole edilen etkenler %50 Escherichia Coli, 2. Sırada %43 Klebsiella bulunurken, gram pozitif etkenlerden  %7 üreme tespit edildi. İdrar kültüründe en çok üreyen her iki bakterinin de Trimetoprim-Sulfametoksazol ve Ampicilline karşı %100 dirençli, 3. Kuşak Sefalosporinlere karşı %50 duyarlı, İmipenem ve nitrofurontoine karşı ise %100 duyarlı olduğu görüldü. Febril nötropenik çocukların idrar analizinde lökositesteraz, nitrit,  lökositüri, duyarlılıkları (sırasıyla %42,5, %35,5, %50) kısıtlı bulundu.  Aynı zamanda İYE ilişkili lokalize bulguların da duyarlılığı %50 ile kısıtlı bulundu. Çalışmamızda tüm febril nötropeni ataklarının idrar örneklerine baktığımızda 30'unda (%23,5) idrar analizinde bulgu vardı (lökosit-esteraz, nitrit, lökositüri bulgularından en az biri pozitif)  fakat sadece 8'inde (%26,6)  idrar kültür üremesi oldu, geri kalan 22 (%73,4) idrar analizinde bulgu olmasına rağmen idrar kültür üremesi gerçekleşmedi. Ek olarak başlangıçta olası idrar yolu enfeksiyonu (hem idrar analizinde bulgu var hem de idrar yolu enfeksiyonu ilişkili klinik bulgusu var) düşünülen 18 (%14)  febril nötropeni atağının sonradan 5'inde (%27,8) idrar kültür pozitifliği saptandı, geri kalan 13'ünde (%72,2) idrar kültür üremesi gözlenmedi (üreme eşik değer 105CFU/ml alındığında).

Tartışma ve Sonuç: Üriner sistem enfeksiyonunun febril nötropenili pediatrik hasta grubunda da diğer çocuklarda olduğu kadar yaygın olduğunu gördük. Bu yüzden febril nötropenide üriner sistem enfeksiyonuna yönelik belirti olmasa da tam idrar tetkiki ve idrar kültürü mutlaka alınmalıdır.  Amerikan Pediyatri Akedemisinin 2011 tarihinde yayınladığı üriner sistem enfeksiyonu protokolünde önerilen, bizim çalışmamız dâhil çoğu laboratuarda kabul gören, idrar kültür pozitifliği için orta akım idrarında 105CFU/ml patojen üreme sınırının özellikle nötropenik hastalar için yüksek olduğu düşünülebilir. Zira çalışmamızdaki veriler de bunu destekler nitelikte olup, eğer daha düşük üreme eşik değerleri alınsaydı, enfeksiyon odak noktalarından olası idrar yolu enfeksiyonu olarak değerlendirdiğimiz %10,1 febril nötropeni atağının azalıp, kesin idrar yolu enfeksiyonu olgularının artacağı düşünülebilir. İdrar yolu enfeksiyonunun oluşmasını etkileyen farklı değişkenlerin bağımsız risklerini değerlendirmek için lojistik regresyon modeli oluşturuldu. Modele alınan değişkenler hastaların cinsiyeti, tanısı, mutlak nötrofil sayıları, CRP değerleri, idrar lökosit-esteraz, nitrit, lökositüri ve dizüri oldu. Modelde idrarda nitrit pozitifliğinde idrar yolu enfeksiyonu varlığı riskinin 15,27 kat (%95 GA 3,47-67,11) daha fazla olduğu saptandı. Çalışmamızda idrar kültür antibiyogram çalışması sonucuna göre lösemilerde Pneumocystis Jiroveci profilaksisinde kullanılan Trimetoprim ve Sulfametoksazol'un idrar yolu enfeksiyonu üzerinde azaltıcı etkisi olmadığını ve ayrıca üreyen Escherichia Coli'lerin bu antibiyotiğe dirençli olduğunu bulduk.

Anahtar kelimeler: Çocuklarda lösemi, lösemide febril nötropeni, üriner sistem enfeksiyonu.

Abstract:
Objective: Febrile neutropenia is a common and important complication of cancer patients receiving chemotherapy. In febrile neutropenia attacks, the places where infections are seen intensely are the intestinal system, lungs, skin and soft tissue and urinary system. However there are not many studies showing the relationship between urinary system infections and febrile neutropenia in children with acute leukemia. This study was carried out to show the relationship between febrile neutropenia attacks and urinary tract infection in childhood leukemia patients.
Materials and Methods: Febrile neutropenia attacks of leukemia patients followed in Manisa Celal Bayar University Medical Faculty Hospital Pediatric Hematology Clinic between 2013 and 2020 were retrospectively analyzed. Absolute neutrophil count, C-Reactive Protein level, blood and urine culture growth result and antibiotic sensitivity properties, urine analysis, antibiotic prophylaxis before febrile neutropenic attack and general treatment of febrile neutropenia attacks were investigated.
Results: In the study, we analyzed 128 febrile neutropenia attacks (mean attack per patient 3.5) in 36 patients (72.2% male, 27.8% female) aged 0-17 years (mean age: 7,4 ±5,1).Of the patients, 29 (80.6%) were ALL, 5 (16.7%) AML and 1 (2.8%) JMML. During the study period, 5 patients (13.9%) died, the remaining 31 (86.1%) patients were alive. When we divide the febrile neutropenia attacks into groups according to the absolute neutrophil count, 63.3% are deep neutropenic (<100 m³/L), 36.2% are severe neutropenic (100-500 m³/L) and 0.2% are moderate neutropenic (>500m³/L) was found. When we look at the infection foci of febrile neutropenia attacks; 21.1% bacteremia, 10.9% culture positive urinary tract infection, 10.1% possible UTI and 17.9% neutropenic fever without focus were evaluated. The sum of definite UTI and probable UTI detected episodes (21%) was almost equal with the incidence of bacteremia (21.1%). When we look at the blood-urine culture growth rates, we found 21.1% positivity in blood cultures and 10.9% in urine cultures. Of the microorganisms grown in the blood culture, 77.8% were gram positive and 22.2% were gram negative. Cogulase-negative staphylococcus (55.6%) was the most isolated agent among gram-positive microorganisms and Klebsiella (11.1%) among gram-negative microorganisms. While the most isolated agents in urine culture were 50% Escherichia Coli, 2nd place was 43% Klebsiella, and 7% growth was detected from gram positive agents. As a result of the antibiotic sensitivity, it was observed that both bacteria that grew most in the urine culture were 100% resistant to Trimethoprim -Sulfamethoxazole and Ampicillin, 50% sensitive to 3rd Generation Cephalosporins, and 100% sensitive to Imipenem and nitrofurantoin. In the urine analysis of febrile neutropenic children, leukocyte-esterase, nitrite, and leukocyturia sensitivity were found to be limited (42.5%, 35.5%, 50%, respectively). At the same time, the sensitivity of localized findings related to UTI was found to be limited to 50%. In our study, when we looked at the urine samples of all febrile neutropenia episodes, 30 (23.5%) had findings in the urine analysis (at least one of the leukocytesterase, nitrite, leukocyturia findings were positive), but only 8 (26.6%) had urine culture growth. Although there were findings in the remaining 22 (73.4%) urine analysis, urine culture growth did not occur. In addition, urine culture positivity was found in only 5 (27.8%) of 18 (14%) febrile neutropenia episodes, which were thought to have possible urinary tract infection at the beginning (both there are findings in the urine analysis and there are clinical findings related to urinary tract infection). No urine culture growth was observed in 3 (72.2%) (when the growth threshold value was 105CFU/ml).

Discussion and Conclusion: We observed that urinary tract infection was as common in the pediatric acute leukemia patient with febrile neutropenia as it was in other children. Therefore, even if there are no signs of urinary tract infection in febrile neutropenia, urine analysis (complete urinalysis and urine culture) should be taken. It can be considered that the pathogen growth limit of 105CFU/ml in midstream urine for urine culture positivity, recommended in the urinary tract infection protocol published by the American Academy of Pediatrics in 2011 and accepted in most laboratories, including our study, can be particularly high for neutropenic patients. Because the data in our study supports this, and if lower reproductive threshold values were taken, it can be thought that 10.1% febrile neutropenia attacks, which we consider as possible urinary tract infection, would decrease and definitive urinary tract infection cases would increase. A logistic regression model was created to evaluate the independent risks of different variables affecting the occurrence of urinary tract infection. The variables included in the model were patients' gender, diagnosis, absolute neutrophil counts, CRP values, urinary leukocyte-esterase, nitrite, leukocyturia, and dysuria. In the model, the risk of urinary tract infection with nitrite positivity in urine was found to be 15.27 times (95% CI 3.47-67.11) higher. In our study, we found that trimethoprim - sulfamethoxazole used in the prophylaxis of Pneumocystis Jiroveci in leukemias did not have a reducing effect on urinary tract infections, and that the breeding Escherichia coli were resistant to this antibiotic, according to the results of the urine culture study.

Key words: Leukemia in children, febrile neutropenia in leukemia, urinary tract infection.