Ezetimib'in insan periferal lenfositlerinde in vitro genotoksik etkileri
In vitro genotoxic effects of ezeti̇mi̇be on human peripheral lymphocytes
Yazar: RİMA ÇELİK
Danışman: PROF. DR. HASAN BASRİ İLA
Çukurova Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Biyoloji = Biology ; Genetik = Genetics
Dizin: Sitogenetik analiz = Cytogenetic analysis

Özet:
Bu çalışma, bir kolesterol ilacı olan Ezetimib'in insanlar için genotoksik risk oluşturup
oluşturmadığını, insan periferal lenfositlerinde in vitro kardeş kromatid değişimi (KKD), kromozom
anormalliği (KA) ve mikronukleus (MN) testleri ile belirlemek amacıyla gerçekleştirilmiştir. Kültüre
alınmış insan periferal lenfositleri 24 veya 48 saat boyunca test maddesinin 60, 80, 100, 120 μg/ml
konsantrasyonları ile muamele edilmiştir.
İnsan periferal kan kültürlerine 24 veya 48 saat uygulanan ezetimib, KKD'yi hiçbir
konsantrasyonda kontrol ve çözücü kontrole göre istatistiksel olarak uyarmamıştır (P>0.05). Gözlenen
dalgalanmalar güven sınırları içinde kalmaktadır. Ezetimib, 24 saatlik muamelede anormal hücre
(AH) yüzdesini ve hücre başına düşen anormallik sayısını (KA/Hücre) sadece 100 μg/ml
konsantrasyonda önemli ölçüde artırmıştır. Ajan, 48 saatlik muamelede ise en düşük doz hariç bütün
konsantrasyonlarda anormal hücre yüzdesini anlamlı olarak uyarmıştır. Ezetimib ayrıca 24 saatlik
muamele periyodunda 100 ve 120 μg/ml konsantrasyonları ile 48 saatlik muamelede en düşük doz
hariç diğer dozlarda mikronukleus (MN) yüzdesini önemli düzeyde artırmıştır (P≤0.05). Test maddesi
proliferasyon indeksinde (PI) önemli azalmalara yol açmıştır. Aynı zamanda 24 saatlik muamelede
yüksek iki konsatrasyon ve 48 saatlik muamelede bütün konsantrasyonlarda saptanan PI kontrole göre
önemli seviyede düşük bulunmuştur. Ezetimib'in mitotik indeks (MI) üzerine olan etkisi PI'ye benzer
tarzda olmuştur. Nükleer bölünme indeksi (NBI) yönünden daha net bulgular göze çarpmaktadır. Test
maddesi ile 24 saatlik muameleli kültürlerde en düşük konsantrasyon hariç diğerlerinde, 48 saatte ise
bütün konsantrasyonlarda NBI'de anlamlı düşüşler saptanmıştır (P≤0.05).
Bu çalışmada gözlenen bulgulara göre Ezetimib'in yüksek konsantrasyonda ve uzun süreli
muamellerde sağlıklı insan periferal lenfositlerinde genotoksik ve sitotoksik etkiler gösterdiğini
söyleyebiliriz.

Abstract:
This study was conducted to determine whether ezetimibe a cholesterol drug,
poses a genotoxic risk for humans by in vitro sister chromatid exchange (SCE),
chromosome abnormality (CA) and micronucleus (MN) tests in human peripheral
lymphocytes. Human peripheral lymphocytes were treated with concentrations of 60, 80,
100, 120 μg / ml of the test substance for 24 or 48 hours. Ezetimibe applied to human
peripheral blood cultures for 24 or 48 hours did not statistically significant induce SCE at
all concentrations compared to control and solvent control (P>0.05). Ezetimibe
significantly increased the percentage of abnormal cells (AH) and the aberrations per cell
(CA / Cell) at a concentration of only 100 μg/ml in the 24-hour treatment. Ezetimibe
significantly altered the percentage of abnormal cells at all concentrations except for the
lowest dose at 48 hours of treatment. Ezetimibe significantly increased the micronucleus
(MN) percentage at the concentrations of 100 μg/ml and 120 μg/ml for 24 hour treatment,
and at all concentrations in the exception of the lowest concentrations for 48 hours
treatment (P<0.05). The test substance resulted in significant decreases in the proliferation
index (PI). PI significantly decreased at the concentrations of 100 and 120 μg/ml Ezetimibe
reduced the mitotic index (MI). Ezetimibe decreased significantly in NBI at all
concentrations except the lowest concentration for 24 hours treatments (P<0.05). From the
results of this study, we can say that ezetimibe shows genotoxic and cytotoxic effects in
healthy human peripheral lymphocytes at high concentration and long term treatments.