Akut omurilik travmalarında kullanılmak üzere  nöroprotektif ilaç yüklü nanopartiküler ilaç taşıyıcı sistem geliştirilmesi
Development of a neuroprotective drug loaded nanoparticulate drug delivery system for the treatment of acute spinal cord injuries
Yazar: YASEMİN AKYÜREK
Danışman: PROF. DR. LEVENT ÖNER
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2015
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Fibrin = Fibrin ; Metilprednizolon = Methylprednisolone ; Nanopartiküller = Nanoparticles ; Omurga = Spine ; PLC = Programmable logic controller ; Spinal yaralanmalar = Spinal injuries ; İlaç taşıyıcılar = Drug carriers ; İlaçlar = Drugs ; İlaçlar-araştırma safhasında = Drugs-investigational

Özet:
Metil Prednizolon Sodyum Süksinat (MPSS) hidrofilik özellikte sentetik bir glukokortikoiddir. Genellikle antienflamatuvar etki elde etmek için kulanılmasının yanısıra akut omurilik travması (AOT) ile oluşan hasarın tedavisinde etkinliği kanıtlanmış ve klinikte kullanılan tek terapötik ajandır. Uygulanan çok yüksek doza bağlı olarak ortaya çıkardığı ciddi yan etkiler nedeniyle AOT vakalarında kullanımı eleştirilmektedir. Bu tez çalışmasında geliştirilecek bir nanopartikül-jel ilaç taşıyıcı sistem ile MPSS'nin hasar bölgesine doğrudan uygulanması ve doza bağlı yan etkilerin azaltılması hedeflenmiştir. Bu amaçla MPSS yüklü polikaprolakton nanopartiküller geliştirilmiş ve bu nanopartiküller fibrin jel formülasyonu içine disperse edilmiştir. Nanopartiküller, nanoçöktürme yöntemi ile hazırlanmış ve geliştirilen optimum formülasyonun ortalama partikül büyüklüğü 185 nm, ilaç yükleme etkinliği % 7,9 olarak hesaplanmıştır. Geliştirilen nanopartikül jel sisteminin in vivo etkinliği sıçan omurilik hasarı modeli kullanılarak değerlendirilmiştir. Farklı formülasyonların antienflamatuvar etkinliği travmatize dokularda enflamatuvar sitokinler interlökin 1β ve interlökin-6 ve Kaspaz-3 seviyeleri tayin edilerek değerlendirilmiştir.  Buna ek olarak ultrastrüktürel seviyede ortaya çıkan hasar transmisyon elektron mikroskopisi kullanılarak incelenmiştir. Enflamatuvar sitokin düzeyleri ve histopatolojik hasar bakımından nanopartikül-jel sisteminin sistemik yüksek doz MPSS'ye eşdeğer etkinlik gösterdiği görülmüştür. Geliştirilen ilaç taşıyıcı sistemin omurilik hasarlarında diğer pek çok etkin madde için de hem etkin hem de güvenli bir alternatif olabileceği düşünülmektedir.

Abstract:
Methyl prednisolone sodium succinate (MPSS) is a very hydrophilic synthetic glucocorticoid. Although it is usually used for its anti-inflammatory effects, it is still the only efficacy proven therapeutic agent which is used in the treatment of spinal cord damage occurring after trauma. Due to the serious side effects caused by high doses that need to be administered, MP administration after SCI is highly criticized.  In our study it is aimed to develop a nanoparticle-gel combined drug delivery system for localization of MP on trauma site and eliminating dose-dependent side effects. For this purpose, MPSS loaded polycaprolactone nanoparticles were developed and embedded in a fibrin gel formulation which is developed in the context of this thesis. Optimum nanaoparticles with an average particle size of 185nm and 7,9 % drug encapsulation efficiency were produced with nanoprecipitation method.  The in vivo efficiency of nanoparticle-gel system are evaluated on an acute spinal cord injury rat model. The levels of inflammatory cytokines (interleukin-1β, interleukin-6) and caspase-3 were quantified in traumatized spinal cord tissues for the assessment of anti-inflammatory effects of the different formulations. Furthermore, the damage on ultrastructural level was assessed by transmission electron microscopy. Regarding inflammatory cytokine levels and histopathological damage, the developed NP-gel system showed very similar efficacy results with systemic high dose of MPSS. It is believed that the system developed and characterized in this study may be used as an alternative for the safe and effective delivery of several other therapeutic molecules on injured spinal cord cases.