Fosfoinositid 3-kinaz (PI3K) enziminin lizin-hedefli kovalent inhibisyonu üzerine hesapsal modelleme
Computational modeling on the lysine-targetted covalent inhibition of phosphoinositide 3-kinase (PI3K) enzyme
Yazar: BETÜL TUBA VARINCA GERÇİK
Danışman: PROF. DR. SAFİYE ERDEM
Marmara Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Organik Kimya Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Kimya = Chemistry
Dizin: Enzim inhibitörleri = Enzyme inhibitors ; Fosfoinositid 3-kinaz = Phosphoinositide 3-kinase ; Hesaplamalı kimya = Computational chemistry ; Kuantum = Quantum ; PI3K =   ; Reaksiyon mekanizması = Reaction mechanism ; İnhibitör = Inhibitor

Özet:
Kinaz enzimlerinde meydana gelen bozunmaların özellikle kanser gibi birçok hastalığa sebebiyet verdiği bilinmektedir. Bu nedenle, kinazlar kanser ilaçları için hedef haline gelmiştir. Son yıllarda, meme kanseri, lenfoma ve kronik lenfositik lösemi tedavisi için fosfoinositid 3-kinazların (PI3K) bazı seçici tersinir inhibitörleri ilaç onayı almıştır.
Literatürdeki yeni bir çalışmada, korunmuş katalitik lizin (Lys779) ile reaksiyona girebilen, seçiciliği yüksek ve tersinir olmayan ilk PI3Kδ ester inhibitörleri sentezlenmiş ve enzim ile tepkimelerine ait kimyasal kinetik sonuçlarına da çalışmada yer verilmiştir. Ayrıca, bu inhibitörlerden p-floro fenil ester türevinin enzimle kovalent bağlı olduğunu ispatlayan x-ışını kristal yapısı da elde edilmiştir (PDB:6EYZ). Ancak, bu kovalent inhibisyon mekanizmasının aydınlatılması gerekmektedir.
Bu tezde, PI3Kδ enzimi aktif bölgesini temsil eden bir öbek yapı kullanılarak, enzim ile inhibitörü arasında amid bağı oluşumu ile gerçekleşen ester aminoliz tepkimesi p-sübstitüe fenil ester türevleri için modellenmiştir. Önerilen mekanizmaların tüm basamakları için reaktant, geçiş konumu ve ürün optimizasyonları ONIOM (M062X/6-31+G(d,p):PM6) yöntemiyle gerçekleştirilmiştir. Tercih edilen ester aminoliz mekanizmasının inhibitördeki para sübstitüentin elektronik özelliklerine bağlı olarak farklılık gösterdiği bulunmuştur. Bu hesapsal bulgular PI3Kδ enziminin kovalent inhibisyon mekanizmasını aydınlatarak yeni inhibitörler tasarlanmasına olanak sağlamıştır. Floro fenil ester yapısında modifikasyonlar yapılarak iki yeni kovalent ester inhibitörü tasarlanmıştır. Bu tez çalışmasının, anti kanser ilaç adaylarının akılcı bir şekilde tasarlanması ve geliştirilmesi için, hem deneysel hem de hesapsal çalışmalara yön vererek katkı sağlayacağı beklenmektedir.

Abstract:
COMPUTATIONAL MODELING ON THE LYSINE-TARGETTED COVALENT INHIBITION OF PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE (PI3K) ENZYME
Mutations in kinase enzymes may cause many diseases such as cancer. Therefore, kinase enzymes have become important targets for cancer drugs. Recently, selective reversible inhibitors of phosphoinositide 3-kinases (PI3K) have been approved for the treatment of breast cancer, lymphoma and chronic lymphocytic leukemia.
In a recent study in the literature, the first selective and covalent PI3Kδ ester inhibitors were synthesized and their chemical kinetics with protected catalytic lysine (Lys779) were reported. In addition, an x-ray crystal structure was obtained (PDB: 6EYZ) for p-fluorophenyl derivative, confirming its covalent bond to the enzyme. However, the mechanism of this covalent inhibition reaction requires clarification.
In this thesis, using a cluster structure representing the PI3Kδ enzyme active site, the amine acetylation mechanisms occuring between the enzyme and its p-substituted phenyl ester inhibitors were modeled. All reactant, transition states and products were optimized using ONIOM (M062X / 6-31 + G (d, p):PM6) level. It has been found that preferred ester aminolysis mechanism depends on the electronic properties of the para substituent in the inhibitor. These computational results enable the design of new inhibitors by elucidating the PI3Kδ covalent inhibition pathways. Two new covalent ester inhibitors were designed through modifications on the p-fluorophenyl ester structure. The results of this thesis is expected to contribute to the design and development of new anti-cancer drug candidates by elucidating the inhibition mechanism