Potansiyel bir antikanser ilacı olarak sentezlenen bazı tiyosemikarbazon türevlerinin farmakokinetik ve sitotoksik özelliklerinin incelenmesi
Investigation of pharmacokinetics and cytotoxicity properties of some newly synthesized thiosemicarbazone derivatives as potential anticancer drugs
Yazar: MEDİHA SÜLEYMANOĞLU
Danışman: PROF. DR. İLHAN YAYLIM
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Biyoloji = Biology ; Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Farmakokinetik = Pharmacokinetics ; Manyetik rezonans spektroskopi = Magnetic resonance spectroscopy ; Sitokrom P 450 = Cytochrome P 450 ; Sitokromlar = Cytochroms ; Tiyosemikarbazon = Thiosemicarbazone ; İlaçlar-araştırma safhasında = Drugs-investigational

Özet:
Tiyosemikarbazonlar bakterilere ve viral enfeksiyonlara, tüberküloz, cüzzam ve kansere karşı potansiyel tedavi edici aktivite gösterirler. Yeni sentezlenen tiyosemikarbazon türevlerinin farmakokinetik özelliklerinin belirlenmesi, onların potansiyel bir antikanser ilacı olarak kullanılabilmesinde önemlidir. Bu nedenle üniversitemiz Kimya Mühendisliği Fakültesi B.Ülküseven ve ekibi tarafından sentezlenen ve bir dizi çalışma ile antikanser ilaç olabilme potansiyeli araştırılan ve patent başvurusunda bulunulan tiyosemikarbazonların Fe ve Ni metal komplekslerinin sunulan doktora tezinde farmakokinetik özellikleri araştırılmıştır.
Yeni sentez edilen bileşiklerin öncelikle MTT testi ile İK50 değerleri bulunmuştur. Ardından Western blot yöntemi ile ilaçları metabolize eden Sitokrom P450 (CYP) enzimleri ve ilaçların hücre dışına atılımından sorumlu MDR-1, MRP1/2 protein ekspresyon seviyelerine bakılmıştır. Bir başka farmakokinetik parametre olan lipofilisite (LogP) değerleri shake-flask metodu ile hesaplanmıştır. Moleküler tıp uygulamaları çok yeni olan FT-IR spektroskopi yöntemi ile total hücre içeriği incelenmiş ve ilaç uygulamalarının hücredeki değişimleri tespit edilmeye çalışılmıştır.
Elde edilen bulgular, maddelerin LogP değerlerinin düşmesiyle İK50 değerlerinin de düştüğünü göstermiştir. Sitokrom P450 ekspresyon seviyeleri her bileşik ve her hücre hattı için spesifik bulunmuştur. FT-IR yöntemi ile P-gp (MDR-1)'lerin western blottan elde edilen en yüksek ekspresyon seviyeleri desteklenmiştir. FT-IR spektrumundaki  966 cm-1 ve ~1470cm-1 bölgelerinin P-gp markırı olabileceği düşünülmüştür. Ayrıca, FT-IR spektumundaki lipit, protein, nükleik asit, karbohidrat ve fosfolipit bölgelerinin intensitelerinin herbir madde ve herbir hücre hattı için özgün olduğu teyit edilmiştir.
Sonuç olarak, antikanser ilaç olma potansiyeli olan, yeni sentezlenen tiyosemikarbazon bileşiklerinin oral ilaç olarak kullanılmasında belirleyici olan farmakokinetik özellikleri in vitro incelenmiş ve ileriye dönük in vivo araştırmalar için ışık tutucu bilgiler elde edilmiştir.

Abstract:
Thiosemicarbazones are potential therapeutics for bacterial and viral infections and  display activity against tuberculosis, leprosy and cancer. The determination of the pharmacokinetic properties of newly synthesized thiosemicarbazone derivatives is important to be used as potential anticancer agents. Therefore, in our university's Chemical Engineering Faculty, B.Ülküseven and his team synthesized a series of thiosemicarbazone Fe and Ni complexes which have anticancer drug potential that patent application had been made and in this presented PhD thesis pharmacokinetic properties of these derivatives are investigated.
The newly synthesized compounds were initially found to have IC50 values by MTT assay. Subsequently, the expression levels of cytochrom P450 (CYP) enzymes which are metabolizing drugs and MDR-1, MRP1 / 2 proteins responsible for extracellular excretion of drugs were examined by Western blot. Another pharmacokinetic parameter, lipophilicity (LogP) was calculated using shake-flask method. The total cell content was investigated by FT-IR spectroscopy which is a pretty new application of molecular medicine and the global cell changes of drug applications have been detected.
The findings showed that the IC50 values decreased with the decreasing of the LogP values of the substances. Cytochrome P450 expression levels were found specific for each compound and each cell line. The highest expression levels of western blot in P-gp (MDR-1) were supported by FT-IR method. The 966 cm-1 and ~1470 cm-1 regions in the FT-IR spectrum are thought to be P-gp markers. It has also been confirmed that the intensities of lipid, protein, nucleic acid, carbohydrate and phospholipid regions in the FT-IR spectrum are unique for each substance and each cell line.
As a result, the pharmacokinetic properties of the newly synthesized thiosemicarbazone compounds, which are potent anticancer drugs, are crucial for the oral administration of the compounds, and provide us information for prospective in vivo studies.