Hıv ile enfekte kişilerde immün rekonstitüsyoninflamatuar sendromu (IRIS) gelişiminde risk faktörleri ve yönetimi /
Yazar: ELİF AYDIN
Danışman: PROF. DR. ÖZLEM ALTUNTAŞ AYDIN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Başakşehir Çam ve Sakura Şehir Hastanesi / Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı / Enfeksiyon ve Klinik Mikrobiyoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji = Infectious Diseases and Clinical Microbiology

Özet:
AMAÇ: İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV), günümüzde edinilmiş immün yetmezlik sendromlarının en önemli nedenlerinden biridir. Etkin antiretroviral tedavi (ART) ajanlarının kullanımı ile HIV enfeksiyonu kontrol edilebilir kronik bir hastalık haline gelmiştir. HIV ile enfekte yeni tanı alan bireylere ulusal ve uluslararası rehberler öncülüğünde mümkün olan en erken sürede tedavi başlanmasıyla hızlı viral baskılanma ve hızlı immün yapılanma sağlanmaktadır. ART başlanmasından sonra immün yeniden yapılanmanın bir sonucu olarak bu hastalarda, artmış inflamatuar yanıta bağlı "immün rekonstitüsyon inflamatuar sendromu (IRIS)" gelişebilmektedir. Bu durum, hastaların hastane yatış sürelerini uzatmakta, önemli morbidite ve mortalite nedeni olabilmektedir. HIV ve IRIS birlikteliği hakkında epidemik verilerin değişkenliği ve olası etkenlerin izole edilmesindeki zorluk nedeniyle, daha fazla çalışma yapılmasına ve deneyim paylaşımına ihtiyaç duyulmaktadır. Bu tez çalışmasında, Başakşehir Çam ve Sakura Şehir Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği'nde yeni tanı alıp ART başlanan HIV ile enfekte olguların IRIS gelişimi açısından retrospektif olarak incelenmesi planlanmıştır. Çalışmamızda, ART naif HIV ile enfekte olgularda, IRIS gelişimi sıklığı, risk faktörleri ve sonuçlarının belirlenmesi amaçlanmıştır.

GEREÇ VE YÖNTEM: Başakşehir Çam ve Sakura Şehir Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği'nde 01.07.2020-15.05.2024 tarih aralığında yeni tanı alıp ART başlanan, ART başlandıktan sonra en az 6 ay süre ile takip edilen, 18 yaş ve üstünde olan HIV ile enfekte olgular IRIS gelişimi açısından retrospektif olarak incelenmiştir. HIV enfeksiyonu tanısı aldığında ve/veya ART başlandıktan sonraki 6 aylık sürede gebe olan olgular çalışmaya alınmamıştır. Hastaların klinik, laboratuvar ve görüntüleme bulguları hastane bilgi yönetim sisteminden (HBYS) geriye yönelik elde edilmiştir. European AIDS Clinical Society (EACS) 2023 yılı rehberinin 12.0 sürümü 135. sayfasında belirtilen tanıma göre; yeni HIV enfeksiyonu tanısı ile ART başlanan olgularda, immünolojik fonksiyonların iyileştiği ve/veya virolojik kontrolün sağlandığı sırada, daha önce tanı konulmuş başka bir enfeksiyonun kötüleşmesi (paradoksal) veya tanı konulmamış başka bir enfeksiyonun (unmasking-maskesi düşen) ortaya çıkması IRIS olarak kabul edilmiştir. Bunun haricinde IRIS tanısında net kriterlerin sunulduğu bir rehber önerisi yoktur. Bu nedenle olgularımızın IRIS tanısı, HIV enfeksiyonu alanında deneyimli iki Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji uzman hekimi tarafından klinik, laboratuvar, histopatolojik inceleme, görüntüleme, tedavi bulgularının değerlendirilmesiyle tedavi edilen/edilmeyen fırsatçı enfeksiyonların beklenen seyri veya ilaç toksisitelerinin dışlanması sonrası ve uluslararası literatürdeki vaka tanımlarına dayanarak konulmuştur. Kliniğimizde rutin uygulamada HIV enfeksiyonu tanısı aldıktan sonra (kriptokok ve TB menenjit dışlanan tüm hastalarımızda) ilk 7 gün içerisinde ART başlanmaktadır.
Araştırmamızda elde edilen bulgular değerlendirilirken SPSS 25 (Statistical Package for the Social Sciences, version 25) istatistik programı kullanıldı. Normal dağılım Kolmogorov Smirnov ve Shapiro-Wilk testi ile değerlendirildi. Tanımlayıcı istatistikler sayısal değişkenler için ortanca, minimum, maksimum, ortalama ve standart sapma ile gösterildi. Kategorik değişkenler sayı ve yüzde olarak verildi. Sürekli değişkenlerde iki bağımsız grubun karşılaştırılmasında veriler normal dağılım göstermediğinden Mann Whitney U testi kullanıldı. Hastaların başlangıçta ve 6. ayda ölçülen laboratuvar değerlerinin karşılaştırılmasında Wilcoxon işaretli sıralar testi kullanıldı. Kategorik değişkenlerin karşılaştırılmasında Pearson ki kare ve Fisher's Exact testi kullanıldı. Bağımsız risk faktörlerinin IRIS saptanma durumunu yordamasına ilişkin değerlendirmeler lojistik regresyon analizi kullanılarak yapıldı.  p<0,05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
BULGULAR: Sunduğumuz kriterler dahilinde takip ettiğimiz 446 olgunun 53'ünde (%11) IRIS geliştiği görülmüştür. Bazı hastalarda birden çok IRIS kliniği olması nedeni ile 53 olguda 71 IRIS tablosu (19 (%35) Kaposi sarkom-IRIS, 14 (%26) CMV enfeksiyonu-IRIS, 11 (%20) PCP-IRIS, 8 (%15) Herpes virüs enfeksiyonu-IRIS, 7 (%13) mikobakteri enfeksiyonu-IRIS, 5 (%9) HIV ile ilişkili lenfoma-IRIS, 3 (%5) kriptokok enfeksiyonu-IRIS, 3 (%5) toksoplazmoz-IRIS, 1 (%1) PML-IRIS) gözlenmiştir.
IRIS gelişen hastaların 47 (%89)'si erkek, başvuru anındaki yaş ortalaması 44,68 yıldı (ortanca 43 yıl). Takip edilen 446 olgumuzun 243'ü geç tanılı (CD4+T lenfosit sayısı <350 hücre/mm3) idi. IRIS gelişen olguların CD4+T lenfosit sayısı ortalama 105 hücre/mm3, HIV-RNA düzeyi 1561649,08 kp/ml ve 27'sinde (%50) CD4+T lenfosit sayısı<50 hücre/mm3 saptanmıştır.
ART başlandıktan sonra hastalarımızda IRIS ortaya çıkma süresi ortalama 46 gün, en erken 7 gün ve en geç 240 gündü. IRIS gelişimi saptanan 53 olgunun, 22 (%41)'sinde Tenofovir Alafenamid Fumarat (TAF)/Emtrisitabin (FTC)+Biktegravir (BIC), 19 (%35)'unda Tenofovir Disoproksil Fumarat (TDF)/FTC+Dolutegravir (DTG), 9 (%16)'unda TDF/FTC+Raltegravir (RAL), 3 (%5)'ünde Lamuvudin (3TC)+DTG olmak üzere ART rejimi başlanmıştır.
IRIS gelişen hastalarla aynı koenfeksiyon veya malignensilere sahip olup, en az 6 aylık takipte IRIS gelişmeyen 64 olgumuz vardı. Bu 64 olgunun 27'sinde (%42) TDF/FTC+DTG, 26'sında (%40) TAF/FTC+BIC, 10'unda (%15) TDF/FTC+RAL, 1'inde (%1) 3TC+ DTG içeren tedavi rejimi başlanmıştır. 
IRIS gelişen hastaların 44 (%83,02)'ünde trimetoprim/sülfametoksazol (TMP-SMX), 14 (%26,42)'ünde flukonazol profilaksisi uygulanmıştır, 20 (%37,74)'sinde IRIS öncesi steroid kullanım öyküsü vardı. IRIS gelişen hastaların 13 (%24,53)'ünde komorbidite (4 olguda diyabet, 3 olguda hiperlipidemi, 2 olguda hipertansiyon, 2 olguda koroner arter hastalığı) mevcuttur.
Çalışmaya dahil edilen 53 olgunun 12'si (%22,64) IRIS'e bağlı komplikasyonlar nedeni ile eksitus (4'ü Kaposi sarkomu, 3'ü HIV ile ilişkili lenfoma, 2'si kriptokok enfeksiyonu,1'i toksoplazmoz,1 PCP,1'i PML) olarak sonuçlanmıştır. 
IRIS gelişen ve gelişmeyen olguların ART içerikleri kıyaslandığında istatistiksel anlamlı farklılık izlenmemiştir (p>0.05).
ART başlangıcında yüksek HIV-RNA düzeyi, düşük CD4/CD8 oranı, düşük CD4+T lenfosit ve CD8+T lenfosit sayısı, CD4/CD8 oranında ve CD4+T lenfosit ile CD8+T lenfosit sayısında ART altında hızlı artış olması IRIS gelişmesinde anlamlı risk faktörü olarak değerlendirilmiştir (p<0.05). IRIS tedavisinde steroid ve non-steroid antiinflamatuar ilaç (NSAİİ) kullanımının kür ve eksitus üzerine karşılaştırılmasında mortaliteyi önlemede belirgin istatistiksel fark bulunmamıştır (p>0.05). IRIS gelişen olgularda komorbidite varlığı, IRIS öncesi steroid kullanımı, IRIS türünün mortalite üzerine anlamlı etkisi bulunmamıştır (p>0.05). IRIS tedavisinde steroid kullanımı ile hastanın yoğun bakım ünitesinde takip gerekliliği arasında anlamlı farklılık bulunmamıştır (p>0.05).
SONUÇ: IRIS ile ilgili standart vaka tanımının olmaması bu tabloların insidansı, risk faktörleri ve tedavi yönetiminin değerlendirilmesini zor hale getirmektedir. IRIS'in görülme sıklığı, çalışma türüne, popülasyonlara, coğrafi bölgeye ve araştırılan IRIS türüne (paradoksal veya maskesi düşen) göre değişmektedir. IRIS risk faktörlerini araştıran çalışmalar mevcut iken IRIS tür ayrımına göre yapılan çalışmalar genelde olgu bildirimi şeklinde bulunmaktadır. Bu da kendi verilerimizi diğer verilerle karşılaştırma konusunda sınırlandırmaktadır.
Bu çalışmada IRIS risk faktörlerini tüm hastalarımız içerisinde değerlendirdiğimizde, literatür ile uyumlu olarak, HIV enfeksiyonu tanısı sırasında yüksek HIV-RNA düzeyi, düşük CD4/CD8 oranı, düşük CD4+T lenfosit ve CD8+T lenfosit sayısı, ART altında CD4/CD8 oranı, CD4+T lenfosit ve CD8+T lenfosit sayısında hızlı artış olması risk faktörü olarak değerlendirilmiştir. IRIS gözlemlenen olguların çoğunlukla 50 yaşından küçük erkek olması da literatürü desteklemektedir. Ayrıca bu tez çalışmasında IRIS türlerine ait klinik ve laboratuvar parametreler literatür ile karşılaştırılmış ve yazılı literatür verisine katkısı olabilecek bulgular bildirilmiştir.
Sonuç olarak; bu çalışma IRIS'in HIV ile enfekte hastalarda, her bir alt türün kendine özgü klinik yönetim gerektirdiğini ortaya koymaktadır. Erken tanı ve uygun bireysel tedavi yaklaşımlarıyla bu hastalarda daha başarılı sonuçlar elde edilmesi mümkün olabilir.

Abstract:
AIM: Human immunodeficiency virus (HIV) is currently the most significant cause of acquired immunodeficiency syndromes. With the use of effective antiretroviral therapy (ART) agents, HIV infection has become a controllable chronic disease. Starting treatment as early as possible in individuals newly diagnosed with HIV, in accordance with national and international guidelines, allows for rapid viral suppression and immune recovery. As a result of immune reconstitution following the initiation of ART, some patients may develop "immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)" due to an enhanced inflammatory response. This condition can prolong hospital stays and is a significant cause of morbidity and mortality. Due to variability in epidemiological data on the association of HIV and IRIS, as well as challenges in isolating potential causes, more studies and experience sharing are needed. This thesis aims to retrospectively examine the development of IRIS in HIV-infected patients newly diagnosed and started on ART at Başakşehir Çam and Sakura City Hospital's Infectious Diseases and Clinical Microbiology Clinic. The study seeks to determine the frequency, risk factors, and outcomes of IRIS development in ART-naive HIV-infected patients.
MATERIALS AND METHODS: HIV-infected patients who were newly diagnosed, started on ART between 01.07.2020 and 15.05.2024, and followed up for at least six months at the Infectious Diseases and Clinical Microbiology Clinic of Başakşehir Çam and Sakura City Hospital were retrospectively analyzed for IRIS development. Pregnant patients diagnosed with HIV and/or during the first six months of ART initiation were excluded from the study. Clinical, laboratory, and imaging findings of the patients were retrospectively obtained from the hospital information management system (HBYS). According to the definition stated on page 135 of the 12.0 version of the 2023 European AIDS Clinical Society (EACS) guidelines, IRIS was defined as the worsening of a previously diagnosed infection (paradoxical) or the emergence of a previously undiagnosed infection (unmasking) during immune recovery and/or virological control in patients newly diagnosed with HIV and started on ART. Since there is no clear guideline proposing net criteria for IRIS diagnosis, IRIS diagnoses in this study were determined based on clinical, laboratory, histopathological, imaging, and treatment findings by two experienced Infectious Diseases and Clinical Microbiology specialists, excluding the expected course of untreated or treated opportunistic infections and drug toxicities, in accordance with international case definitions in the literature. In our routine clinical practice, ART is initiated within the first seven days after the diagnosis of HIV infection (excluding cryptococcal and TB meningitis).
In our study, the findings were analyzed using the SPSS 25 (Statistical Package for the Social Sciences, version 25) statistical software. Normal distribution was assessed using the Kolmogorov-Smirnov and Shapiro-Wilk tests. Descriptive statistics were presented as median, minimum, maximum, mean, and standard deviation for numerical variables, and as frequency and percentages for categorical variables. Since the data did not follow a normal distribution, the Mann-Whitney U test was used to compare two independent groups for continuous variables. The Wilcoxon signed-rank test was used to compare laboratory values measured at baseline and at the 6th month. Pearson's Chi-Square test and Fisher's Exact test were used to compare categorical variables. Independent risk factors predicting IRIS occurrence were evaluated using logistic regression analysis. A p-value of <0.05 was considered statistically significant.
RESULTS: Among the 446 patients followed within the defined criteria, 53 (11%) developed IRIS. Due to the occurrence of multiple IRIS conditions in some patients, a total of 71 IRIS events were observed in 53 cases: 19 (35%) Kaposi sarcoma-IRIS, 14 (26%) CMV infection-IRIS, 11 (20%) PCP-IRIS, 8 (15%) herpes virus infection-IRIS, 7 (13%) mycobacterial infection-IRIS, 5 (9%) HIV-associated lymphoma-IRIS, 3 (5%) cryptococcal infection-IRIS, 3 (5%) toxoplasmosis-IRIS, and 1 (1%) PML-IRIS.
Of the patients who developed IRIS, 47 (89%) were male, and the mean age at presentation was 44.68 years (median: 43 years). Among the 446 patients, 243 were late presenters (CD4+ T lymphocyte count <350 cells/mm³). The mean CD4+ T lymphocyte count of IRIS cases was 105 cells/mm³, with an HIV-RNA level of 1,561,649.08 copies/ml, and 27 (50%) had a CD4+ T lymphocyte count <50 cells/mm³.
The mean time to IRIS onset after ART initiation was 46 days, ranging from a minimum of 7 days to a maximum of 240 days. Among the 53 patients with IRIS, ART regimens included Tenofovir Alafenamide Fumarate (TAF)/Emtricitabine (FTC) + Bictegravir (BIC) in 22 (41%), Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF)/FTC + Dolutegravir (DTG) in 19 (35%), TDF/FTC + Raltegravir (RAL) in 9 (16%), and Lamivudine (3TC) + DTG in 3 (5%).
Among 64 patients with the same co-infections or malignancies who did not develop IRIS after at least six months of follow-up, ART regimens were TDF/FTC + DTG in 27 (42%), TAF/FTC + BIC in 26 (40%), TDF/FTC + RAL in 10 (15%), and 3TC + DTG in 1 (1%).
Prophylaxis was provided to 44 (83.02%) of IRIS patients with trimethoprim/sulfamethoxazole (TMP-SMX) and to 14 (26.42%) with fluconazole. Twenty (37.74%) patients had a history of steroid use before IRIS onset. Comorbidities were present in 13 (24.53%) patients, including diabetes in 4 cases, hyperlipidemia in 3, hypertension in 2, and coronary artery disease in 2 cases.
Among the 53 cases included in the study, 12 (22.64%) died due to IRIS-related complications: 4 from Kaposi sarcoma, 3 from HIV-associated lymphoma, 2 from cryptococcal infection, 1 from toxoplasmosis, 1 from PCP, and 1 from PML.
No statistically significant differences were observed between the ART regimens in terms of IRIS development (p>0.05). High baseline HIV-RNA levels, low CD4/CD8 ratios, low CD4+ and CD8+ T lymphocyte counts at ART initiation, and rapid increases in CD4/CD8 ratios and T lymphocyte counts under ART were identified as significant risk factors for IRIS development (p<0.05). Comparisons of corticosteroid and non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) use for IRIS treatment showed no significant differences in preventing mortality (p>0.05). The presence of comorbidities, pre-IRIS steroid use, or the IRIS type had no significant impact on mortality (p>0.05). No significant differences were observed between steroid use and ICU admission requirements (p>0.05).
CONCLUSION: The lack of a standardized case definition for IRIS complicates the assessment of its incidence, risk factors, and management. The frequency of IRIS varies depending on the study type, population, geographic region, and IRIS subtype (paradoxical or unmasking). While studies on IRIS risk factors exist, those distinguishing IRIS subtypes are often limited to case reports, making comparisons of findings challenging.
This study aligns with the literature, identifying high baseline HIV-RNA levels, low CD4/CD8 ratios, low CD4+ and CD8+ T lymphocyte counts, and rapid increases in these parameters under ART as risk factors for IRIS. The predominance of patients under 50 years old and male also supports the literature. Furthermore, clinical and laboratory parameters for IRIS subtypes were compared with existing data, providing insights that could contribute to the current literature.
In conclusion, this study highlights that IRIS in HIV-infected patients requires a tailored clinical management approach for each subtype. Early diagnosis and individualized treatment strategies may lead to improved outcomes for these patients.