Piperazin ve morfolin sübstitüe kinolin türevlerinin mikrodalga destekli sentezi
Microwave assisted synthesis of piperazine and morpholine substituted quinoline derivatives
Yazar: DİLEK EYİGÜN
Danışman: PROF. DR. OSMAN ÇAKMAK
Yıldız Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Organik Kimya Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2015
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Tıbbi, biyoorganik, endüstriyel ve sentetik organik kimyada önemli uygulamalarından dolayı, kinolin türevleri büyük ilgi görmekte ve uygun sentez yollarının bulunmasına yönelik çabalar devam etmektedir. Kinolin çekirdeğinin bromlanması ile poli bromo türevlerin sentezi ve kinolinin çok yönlü işlevselleşmesi yeterince ele alınmamış bir konudur.  
Bu çalışmada morfolin ve piperazin türevi kinolinlerin sentezi için seçici ve uygun    sentetik  stratejiler geliştirildi.  
1,2,3,4-tetrahidrokinolin (THQ,11)'in bromlanması ile 6-Br-tetrahidrokinolin (6-Br-THQ, 12) ve 6,8-diBr-tetrahidrokinolin (6,8-diBrTHQ, 13) bileşikleri oluştu. Oluşan ürünler (6-Br-THQ ve 6,8-diBr-THQ) aromatlaştırılarak bromokinolinlere dönüştürüldü. 6,8-diBrTHQ'nin ileri bromlanması 3,6,8-triBrQ (15) bileşiğini oluşturdu.
Oluşturulan kinolin türevlerinin seçici nitratlaşma reaksiyonları ile amin öncü kinolin türevleri elde edildi ve kinolin yapısında ileri fonksiyonlama sağlandı.  Br-kinolinler  C-5 ve N-Oksitler ise C-5 ve C-4 konumlarında nitratlaşma gösterdi.
Brom gibi başka gruplara dönüştürülebilen  -NO2  grubu  ile polisübstitüe kinolinler,  kinolinin diğer türevlerinin sentezinde potansiyel öncü başlangıç maddeleridir. Yapılara birden fazla brom atomu bağlı olması ve bağlı grupların farklı reaktivitelerinden dolayı arka arkaya yapılacak farklı sübstitüsyonlarla farklı  ürünlerin eldesi mümkün olacaktır.      
6-bromo (14) ve 3,6,8-tribromo (15) bileşikleri direkt nitratlama reaksiyonu ile 5-NO2 türevlerine dönüştürüldü. Bu bileşikler,   mikrodalga destekli nükleofilik yer değiştirme reaksiyonları ile morfolin ve piperazin türevlerine dönüştürüldü. 5-nitro-6-bromokinolin (17) bileşiği morfolin ve piperazinle mikrodalga şartlarında reaksiyon verirken; 5-nitro-3,6,8-tribromokinolin (18) bileşiği morfolin ve piperazinle klasik ısıtma şartlarında regioselektif (C-6 ve C-8 konumunda) olarak nükleofilik dönüşüm vermiştir. Ancak, 3,6,8-tribromokinolinin (15) morfolin ve piperazinle mikrodalga destekli reaksiyonu farklı regioselektivite (C-3 konumunda) göstermiştir.
Yeni sentezlenen kinolin bileşikleri antikanser, antiapaptotic ve antimetastatic aktivitelerini BrDU hücre proliferasyon, LDH gibi kitler kullanılarak in vitro biyolojik aktiviteleri test edildi. Anti kanser aktivitesi gösteren ve yeni sentezlenen biyolojik aktivitelerin etki tarz ve şekilleri DNA bantlaşma ve Topo İsomeraz kitleri ile belirlendi. 6,8-dibromo-3-morfonililkinolin (26) ve 6,8-dibromo-3-piperazinililkinolin (25) bileşikleri test edilen hücrelerden sadece C6 kanser hücrelerine karşı 5-FU nazaran daha yüksek inhibisyon gösterdi. 6,8-dibromo-3-piperazinililkinolin (25), 6,8-dibromo-3-morfonililkinolin'den (26) daha etkili bir bileşik olmakla beraber anti kanser ajan olma potansiyeli daha yüksektir.

Abstract:
There has been tremendous interest in developing efficient methods for the synthesis of quinoline derivatives with significant applications in the fields of medicinal, bioorganic, industrial and synthetic organic chemistry. However, due to the lack of availability of suitable procedures for the preparation of  poly bromination/substitution of quinoline core, this area still remains unlaboured. The work presented describes convenient approaches and strategy towards the synthesis of morpholine and piperazine derivatives of    quinoline.
1,2,3,4-tetrahydroquinoline (THQ, 11) was brominated to furnish 6-bromtetrahydroquinoline (6-BrTHQ, 12) and 6,8-diBrTHQ (13) followed by their aromatization to bromo quinoline analogues. In addition these, 6,8-diBrTHQ (13) was further brominated to 3,6,8-tribromoquinoline (3,6,8-triBrQ, 15).  
The synthesized derivatives were subjected to nitration. It was observed that Br-quinolines at C-5   and Quinoline- N-oxides nitrate at C-4 and C-5. 
 
The reactivity difference of bromine atoms on the heterocyclic ring, facilitates the consective substitution.  Additionally,   –NO2  substituted bromo derivatives are the potential precursors for poly derivatization of quinoline.  
6-bromo (14) and 3,6,8-tribromoquinolines (15) were transformed to corresponding 5-NO2 quinolines by direct nitration reactions. 5-nitro-6-bromoquinoline (17) was converted to corrosponding  morpholine and piperazine derivatives of quinoline  by  microwave-assisted nucleophilic substitution while 5-nitro-3,6,8-tribromoquinoline (18) regioselectively (at C-6 and C-8 positions) reacted  with morpholine/piperazine  in condition of classical heating method. However,  microwave assisted reaction of 3,6,8-tribromoquinoline (15) with morpholine and piperazine exhibited different regioselectivity (at C-3 position)   
The newly synthesized quinoline compounds were tested in vitro for their their biological activities such as anticancer, cytotoxic and antimetastatic activities by using BrDU cell proliferation assay, Lactate Dehydrogenase assay respectively. In addition, mode of action of novel biologically active compounds with anticancer activity was determined by using molecular methods such as DNA laddering for apoptosis and Topoisomerase inhibition assays. 6,8-dibromo-3-morfonililquinoline (26) and 6,8-dibromo-3-piperazinililquinoline (25) compounds showed a higher inhibition of the cells tested only against C6 cancer cells compared to 5-FU. 6,8-dibromo-3-piperazinyl quinoline (25)  has a higher potential to be more effective anti-cancer agent  than 6,8-dibromo-3-morfonililquinoline (26).