Konjenital ve infantil nefrotik sendromlu hastalarda genotip-fenotip ilişkisinin değerlendirilmesi
Investigation of genotype-phenotype association in congenital and infantile nephrotic syndrome patients
Yazar: ONUR ÇİL
Danışman: PROF. DR. NESRİN BEŞBAŞ
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Nefroloji = Nephrology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Glomerüler filtrasyon = Glomerular filtration ; Hiperlipidemiler = Hyperlipidemias ; Laminin = Laminin ; Laminler = Lamins ; Malformasyonlar = Abnormalities ; Mutasyon = Mutation ; Nefrotik sendrom = Nephrotic syndrome ; Nefroz = Nephrosis ; Proteinüri = Proteinuria

Özet:
Proteinüri, hipoalbuminemi, hiperlipidemi ve ödemle seyreden nefrotik sendrom özellikle hayatın ilk yılında görüldüğünde (konjenital ve infantil nefrotik sendrom) hayatı tehdit eden bir hastalıktır. Konjenital ve infantil nefrotik sendrom çoğunlukla glomerüler filtrasyon bariyerinin yapısal veya düzenleyici proteinlerini kodlayan genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. Bu çalışmanın amacı Türk toplumunda 1 yaş altında görülen nefrotik sendroma neden olan genlerin sıklığını, bu genlerdeki mutasyonları ve genetik bozukluklarla hastaların klinik bulguları ve hastalık seyri arasındaki ilişkiyi geniş bir örneklemde incelemektir. Toplam 102 konjenital ve infantil nefrotik sendrom hastasında NPHS1, NPHS2, WT1 ve LAMB2 genleri sekanslandı ve saptanan mutasyonlar ile klinik bulgular arasında ilişki kuruldu. Hastaların %65'inde çalışılan 4 genden birisinde hastalığa neden olan mutasyonlar saptandı. Saptanan mutasyonların 15'i ilk kez bu çalışmada tanımlandı. Mutasyonlar en sık NPHS1 geninde saptandı (%37). Mutasyon saptama oranı konjenital nefrotik sendromlu hastalarda infantil nefrotik sendromlu hastalara göre iki kat daha yüksek bulundu (%73'e karşılık %36). Konjenital nefrotik sendrom hastalarında en sık mutasyon saptanan gen NPHS1 (%46) iken infantil nefrotik sendrom hastalarında NPHS2 (%14) ve WT1 (%14) idi. NPHS1 mutasyonu saptanan hastalarda hastalık başlangıcının daha erken olduğu görüldü. NPHS2 mutasyonu saptanan hastaların sağkalım oranı diğer genlerde mutasyon saptanan hastalara göre anlamlı olarak yüksek bulundu. NPHS1 mutasyonu saptanan kız çocuklarında sağkalım oranı erkeklere göre belirgin olarak yüksek bulundu. NPHS1 geninde saptanan ve proteinin ekstraselüler bölgesini ilgilendiren mutasyonların daha kötü sağkalımla ilişkili olduğu görüldü. Bu bulgular Türk toplumunda konjenital ve infantil nefrotik sendroma neden genetik bozuklukları ve bu bozukluklar ile prognoz arasındaki ilişkiyi açıkça ortaya koymuştur.

Abstract:
Nephrotic syndrome which is characterised with proteinuria, hypoalbuminemia, hyperlipidemia and edema is a lethal disease especially in the first year of life (congenital and infantile nephrotic syndrome). The mutations in genes coding structural and regulatory proteins of glomerular filtration barrier are the main causes of congenital and infantile nephrotic syndrome. This study aims to investigate the frequency of the genes responsible from nephrotic syndrome in the first year of life, the mutations in Turks and the relationship between genetic disorders and clinical findings in a large group of patients. We sequenced NPHS1, NPHS2, WT1 and LAMB2 genes in 102 congenital and infantile nephritic syndrome patients and we correlated the genetic findings with clinical data. We detected mutations in one of these 4 genes in 65% of the patients. 15 of these mutations were novel. Most of the mutations were detected in NPHS1 (%37). Mutation detection rate was two-folds higher in congenital nephrotic syndrome patients than infantile nephrotic syndrome patients (73% vs 36%). In congenital nephrotic syndrome patients most of the mutations were detected in NPHS1 (46%). In infantile nephrotic syndrome patients most of the mutations were in NPHS2 (%14) and WT1 (%14). Age at disease onset was significantly earlier in patients with NPHS1 mutations. Survival of the patients with NPHS2 mutations was significantly better than patients with mutations in other genes. Female patients with NPHS1 mutations had better survival rates compared to males with NPHS1 mutations. NPHS1 mutations affecting the extracellular domain of the protein were associated with worse survival rates compared with mutations affecting other domains of the protein. These results clearly demonstrate the genetic disorders causing congenital and infantile nephrotic syndrome in Turkey and association of genetic disorders with prognosis.