Prenatal bisfenol a ve/veya di-2-etil hekzil ftalat maruziyetinin nöroendokrin bozucu etkilerinin değerlendirilmesi
Evaluation of neuroendocrine disrupting effects of prenatal exposure to bisphenol a and/or di-2-ethyl hexyl phthalate
Yazar: ANIL YİRÜN
Danışman: PROF. DR. BELMA GÜMÜŞEL ; DOÇ. DR. ÜLFET PINAR ERKEKOĞLU
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2018
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Bisfenol A = Bisphenol A ; Ftalatlar = Phthalates ; Nörosekretuar sistemler = Neurosecretory systems ; Oksidatif stres = Oxidative stress ; Prenatal teşhis = Prenatal diagnosis

Özet:
. Bisfenol A (BPA) ve di-2-etil hekzil ftalat (DEHP) çevrede oldukça yaygın olarak bulunan ve endokrin bozucu özellikleri oldukları bilinen kimyasal maddelerdir. Son yıllarda, bu kimyasal maddelere teması bilişsel eksiklikler, yavaş nörogelişim, agresyon ve depresyon insidansında artış, hiperaktivite ve dikkat sorunlarını ilişkilendiren çalışmalar yapılmıştır. Özellikle anne karnındaki maruziyet ile çocukluk dönemindeki maruziyetin etkilerinin çok daha önemli olabileceği ve ciddi sonuçlara yol açabileceği üzerinde durulmaktadır. Ayrıca, gözlenen belirtiler çoğunlukla birden fazla mekanizmanın birlikte etkilenmesiyle ortaya çıkabilir ve özellikle karışım halinde endokrin bozucu kimyasal maddeler (EBK'ler)'e maruziyet sonucunda daha belirgin etkiler oluşabileceği öngörülebilir. Bu tez çalışmasında prenatal ve erken postnatal (laktasyon) dönemde BPA ve/veya DEHP'e maruziyetin (tekli maruziyet ve kontrol grubuna kıyasla) santral sinir sistemi ve nöroendokrin sistem üzerindeki toksik etkileri değerlendirilmiştir. Sprague-Dawley türü gebe sıçanlar kontrol, BPA (50 mg/kg/gün), DEHP (30 mg/kg/gün), BPA ve DEHP (BPA;50 mg/kg/gün, DEHP; 30 mg/kg/gün) olmak üzere dört gruba ayrılmış; gebelik ve laktasyon döneminde oral gavaj yolu ile dozlanmışlardır. Dozlama yapılan gebelerin doğan erkek yavruları randomize olarak seçilmiş; erişkin döneme (12.hafta) ulaştıklarında beyin dokusunda serebrum bölgesindeki nörotransmitter sistemler üzerindeki etkileri ve hipokampus bölgesindeki histopatolojik değişiklikler ve apoptoz oluşumu değerlendirilmiştir. Ayrıca, bu istenmeyen etkilere neden olabilecek mekanizmalardan biri olarak oksidatif stres oluşumu değerlendirilmiştir. Elde edilen bulgular EBK'lere prenatal ve neonatal dönemde maruziyetin beyindeki nörotransmitter sistemler üzerinde dengesizliğe yol açtığını göstermektedir. Ayrıca BPA ve/veya DEHP'e maruziyetin hipokampus bölgesinde apoptoza ve histopatolojik değişimlere neden olduğu belirlenmiştir. Özellikle kombine maruziyetin etkilerinin çok daha belirgin olduğu saptanmıştır. Çalışma gruplarında oksidatif stres oluşumunun da indüklendiği görülmüştür. Bu bulgular, oksidatif stresin EBK'lerin nörogelişimsel etkilerinin altında yatan mekanizmalardan biri olduğunu düşündürmektedir. Tüm sonuçlar, prenatal ve laktasyon döneminde BPA ve/veya DEHP maruziyetinin erkek sıçan yavrularında santral sinir sistemi ve nöroendokrin sistem üzerindeki ters etkilerine işaret etmektedir.

Abstract:
Bisphenol A (BPA) and di(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP) are chemical substances that are widely present in the environment and known to have endocine disrupting properties. In the recent years, studies have been conducted showing the exposure to this chemical is related to cognitive deficits, slow neurodevelopment, increases in the incidences of aggression and depression, hyperactivity and attention problems. It can be emphasized that the effects of maternal and childhood exposure may be of particular interest and lead to serious consequences. In addition symptoms are often the consequences of multiple mechanisms being affected together, and it can be anticipated that symptoms may be more significant, particularly as a result of exposure to endorcrine disrupting chemicals (EDCs) as mixtures. In this thesis, toxic effects of prenatal and lactational exposure to BPA and DEHP mixture (vs. single exposures and vs. control group) on central nervous system and neuroendocrine system have been evaluated. Pregnant Sprague-Dawley rats were divided into four groups as control, BPA (50 mg/kg/day), DEHP (30 mg/kg/day) and BPA plus DEHP (BPA;50 mg/kg/day, DEHP; 30 mg/kg/day) and dosed by oral gavage during pregnancy and lactation periods. The male offspring of born from those rats were chosen randomly and assessed for the effects on the neurotransmitter systems in the cerebrum region, the histopathologic changes and apoptosis formation in the hippocampus region when they reach to adulthood (twelfth week). In addition, the occurrence of oxidative stress was evaluated as one of the mechanisms that could be an underlying factor for these harmful effects. The findings showed that prenatal and neonatal exposure to EDCs led to imbalance of neurotransmitter systems. It was also detected that exposure to BPA and/or DEHP caused apoptosis and histopathologic changes in the hippocampus. In particular, the effects of combined exposures were found to be more significant. Oxidative stress was also induced in the study groups. Therefore, it can be suggested that oxidative stress can be considered as one of the underlying mechanisms for neurodevelopmental effects of EDCs. All results indicate adverse effects of prenatal and lactational exposure to BPA and/or DEHP on the central nervous system and neuroendocrine system in male rat offspring.