Azot atomunda tetrazol halkası içeren bazı tebain türevi yarı sentetik opioitlerin sentezi ve yapılarının spektroskopik yöntemlerle aydınlatılması
Synthesis of some semi-synthetic derivative thebaine opiates containing tetrazol ring at nitrogen atom and elucidating their structures by spectroscopic methods
Yazar: ÖZGÜR PAMİR
Danışman: PROF. DR. YILMAZ YILDIRIR
Gazi Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2010
Konu: Kimya = Chemistry
Dizin: 1,3,4-oksadiazol = 1,3,4-oxadiazole ; Alkaloidler = Alkaloids ; Opioidler = Opioids

Özet:
Bu çalışmada, önemli bir haşhaş (Papaver semniferum L.) alkaloiti olan tebainkullanılarak morfinyan türü C(7) konumunda lipofilik sübstitüent ve azot atomunda da tetrazol halkası içeren yarısentetik opioitler sentezlenmiştir. Çalışmanın ilk aşamasında; tebain ile metil akrilatın Diels-Alder tepkimesi sonucunda C(7) konumunda metil esteri içeren 6,14-endo-eteno köprüsüne sahip morfinyan yapısındaki bileşik sentezlenmiştir. Oluşan ürünün siyanojen bromür ile etkileştirilmesi sonucunda azot atomu üzerindeki metil grubu çıkarılmış yerine siyanür grubu geçirilmiştir. Daha sonra siyanür grubu NH4Cl ve NaN3 kullanılarak tetrazol halkasına dönüştürülmüştür. Çalışmanın ikinci aşamasında ise ilk önce katılma ürünü hidrazin hidratla etkileştirilip açil hidrazin türevine dönüştürülmüştür. Daha sonra açil hidrazin sübstitüe p-benzoil klorür bileşikleriyle tepkimeye sokulup diaçil hidrazin hidroklorürler elde edilmiştir. Diaçil hidrazinhidroklorür bileşiklerinin POCl3 içerisinde halkalaşma tepkilmeleri sonuncunda C(7) konumunda 1,3,4- oksadiazol halkası içeren morfinyan türü bileşikler sentezlenmiştir. Daha sonra azot atomundaki metil grububun ile CN grubu yer değiştirilmiştir. Oksadiazol türevi bileşiklerin siyanojen bromür ile bu tepkimesinden oluşan N-CN türevleri, azot atomunda tetrazol halkası içeren içeren bileşiklerin sentezi için kullanılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin yapıları FT-IR, 1H-NMR, 13C-APT, COSY, HETCOR (HMQC), LC-MS ve X ışınları kırınım spektroskopisi teknikleri kullanılarak aydınlatılmıştır.Azot atomundaki metil grubu farklı gruplarla yer değiştirilmiş pek çok tebain türevi yarı sentetik opioit, narkotik analjezik ve ağrı kesici olarak kullanılmalarının yanı sıra antagonist etkileri sayesinde uyuşturucu bağımlılığı tedavisinde de kullanılmaktadırlar. Opioitlerin yapısında bulunan azot atomu ve bu atoma bağlı grubun yapısı opioitin farmakolojik etkinlikleri üzerinde önemli bir etkiye sahiptir Tebain türevleri ile ilgili çalışmalar bu özellikleri nedeniyle önem taşımaktadır.

Abstract:
In this study, morphinian type semi synthetic opioits which have lipophilic substituent at C(7) carbon and also tetrazol ring at nitrogen atom were synthesized by the use of thebaine that is important hashish (Papaver semniferum L.) alkaloid. In the first step of this study, the morphinan compound containing methyl ester positioned at C(7) including 6,14-endo-etheno bridge was synthesized by Diels-Alder reaction with thebaine and methyl acrylate. The methyl group at nitrogen atom of obtained product was converted to N-CN derivative by treating with cyanogens bromide. Then, cyanide group was converted by using NH4Cl and NaN3 to tetrazol ring. In the second step of the study, the Diels-Alder adduct was converted to acylhydrazite derivative. Then, diacyl hydraizte hydrochlorides were synthesized by the treatment of p-substituted benzoyl chlorides with acylhydrazite. The obtained acyl hydrazite hydrochloride compounds were cyclizated in POCl3 to give thebaine derivativescontaining 1,3,4-Oxadiazole ring at C(7) atom. And then, the compounds including 1,3,4-Oxadiazole ring at C(7) atom reacted with cyanogen bromide to give N-CN compounds which were used to synthesize N-tetrazol derivatives.The structures of synthesized compounds were confirmed by the techniques FT-IR, 1H-NMR, 13C-APT, COSY, HETCOR (HMQC), LC-MS and X-ray diffraction spectroscopy.Most of N-demethylated semi-synthetic derivative thebaine opiate, have been using as narcotic analgesic and painkiller besides in therapy of drug addiction due to their antagonist effects. The nature of the substituent at the nitrogen atom and the nitrogen atom in the opiates has an important effect on the pharmacological activity of the opiate. For these facts, the works related thebaine derivatives have a great importance.