Böbrek nakli alıcılarında alograft biyopsi sonuçlarının ve allograft sağkalımının transplant böbrekte makrofaj varlığı ile ilişkisinin araştırılması
Investigation of the relationship between allograft biopsy results and allograft survival in kidney transplant recipients with the presence of macrophages in the transplanted kidney
Yazar: CİHAT BURAK SAYIN
Danışman: DOÇ. ÖZGÜR KÜTÜK
Başkent Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / İmmünoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Allerji ve İmmünoloji = Allergy and Immunology ; Nefroloji = Nephrology ; Patoloji = Pathology

Özet:
Giriş ve Amaç: Böbrek nakli, son dönem böbrek hastalığı olan hastalar için yaşam kalitesini ve sağkalımı önemli ölçüde artıran en etkili tedavi yöntemidir. Allograft böbreğin sağkalım ve fonksiyonunu sınırlayan en önemli risk faktörü rejeksiyondur. Transplantasyon biyopsisi, böbrek nakli alıcılarında immünolojik yanıtları değerlendirmek ve rejeksiyon riskini tahmin etmek için kritik bir araç haline gelmiştir. Transplant biyopsisinde CD68 pozitif makrofajlar, immün hücre infiltrasyonunu göstermek için sıklıkla kullanılan bir gösterge olmuştur. Tezimizde, böbrek nakli alıcılarında yapılan transplant biyopsilerinde CD68 pozitif makrofajların allografttaki varlığının rejeksiyonla ve greft sağkalımıyla ilişkisini incelemeyi amaçladık. 
Gereç ve Yöntem: Araştırmamızda Başkent Üniversitesi Ankara Hastanesi'nde Ocak 2023- Haziran 2023 tarihleri arasında transplant böbrek biyopsisi yapılan 20 hastanın biyopsi sonuçları, biyokimyasal parametreleri, hastaların aldığı immunosupresif tedaviler, biyopsi sonucuna göre aldıkları tedaviler, biyopsi öncesi ve sonrası biyokimyasal parametreler, biyopsi sonuçlarıyla ve biyopside saptanan CD68 pozitif makrofajlar ile  klinik ve laboratuvar parametreleri arasındaki olası ilişkiler değerlendirilmiştir.
Bulgular: Hastaların %25'si (n=5) kadın, %75'i (n=15) erkek cinsiyette olup yaş ortalaması 39,90 ± 15,43 yıl olarak saptanmıştır. Nakilden biyopsi yapılana kadar geçen ortalama süre 85,25 ±108,19 ay olarak tespit edilmiştir. Hastaların biyopsi öncesi ve tedavilerden sonraki parametreleri karşılaştırıldığında serum kreatinin düzeylerinde tedavinin ardından istatistiksel olarak anlamlı bir düşüş saptanmıştır (p<0,05). CD68 pozitif makrofaj sayısındaki artışın global skleroz ve akut hücresel ve/veya antikor aracılıklı rejeksiyon ile anlamlı bir korelasyon gösterdiği (p<0,02) saptanmıştır. CD68 pozitif makrofajlarla akut hücresel rejeksiyon gelişimi (p: 0,007), akut antikor aracılıklı rejeksiyon (p:0,02) ve TMA (p:0,015) anlamlı bir birliktelik sergilemiştir.  
Tartışma: Biyopsi yapılmış olan hastaların gerek skleroz oranının görece yüksek (%23), gerekse transplant sonrası geçen sürecin 7 yılı aşkın olması nedeniyle, , makrofajların hem kronisite, hem böbrek hasarında temizleyici rol oynamaları sebebiyle glomerül içinde daha yoğun ve yüksek sayıda görülmesi şaşırtıcı değildir. Glomerullerde saptanan CD68 pozitif makrofajların sayısındaki artış ile global skleroz ve akut rejeksiyon epizodları ile anlamlı ilişkili bulunmuştur. Global sklerozun kronik sürecin bir sonucu olması bu birlikteliği açıklayabilir. Bu kronik sürece hem inflamatuar hem anti-inflamatuar etkinlikleriyle CD68 pozitif makrofajların katılımı kaçınılmazdır. Hastaların biyopsi öncesi kreatinin düzeylerinin yüksekliği ve eşlik eden spot idrar protein/kreatinin oranı yükseklikleri bu yorumumuzu doğrular niteliktedir. Çalışmamızın hasta sayısının azlığı çalışmanın etkinliğini kısıtlamaktadır.
Sonuç: Makrofajlar, hem akut rejeksiyon hem kronik rejeksiyon tablolarında merkezi bir rol üstlenen önemli immun sistem elemanlarıdır. Çalışmamızda CD68 pozitif makrofaj sayısının allograft biyopsilerinde artış göstermesinin, hücresel rejeksiyon, antikor aracılıklı rejeksiyon ve trombotik mikroanjiopati ve global skleroz ile istatistiksel olarak anlamlı ilişkileri olduğunu gösterdik. Bu çalışma, böbrek rejeksiyon tedavisinde, primer olarak makrofaj fonksiyonlarının regülasyonunu sağlayacak ve makrofajları hedefleyecek immun-modülatuar tedavilere ihtiyaç olduğunu ortaya koymaktadır.

Abstract:
Introduction & Aim: Kidney transplantation is the best treatment option in end-stage renal disease patients that improves both life quality and allograft survival. Rejection is the major risk factor that limits allograft survival. Transplant biopsy is the critical tool to evaluate the immunological response and risk of rejection in kidney transplant recipients. CD68 positive macrophages have become a commonly used marker tos how immun cell infiltration. In our thesis,we aimed to investigate the relationship between presence of CD68 positive macrophages with rejection and graft survival in biopsies of kidney transplant recipients.
Materials & Methods: In our study, we evaluated the possible relationship between clinical and laboratory parameters with biopsy results, biochemical parameters, immunosuppressive therapies, and CD68 positive macrophages that has been detected in transplant biopsies in 20 kidney transplant recipients who received allograft biopsy between January 2023 and June 2023.
Results: A total of 20 patients  (5 female and 15 male, 25% and 75% respectively) had a mean age of 39,90 ± 15,43 years has been included to our study.Mean duration from transplantation to biopsy date was 85,25 ±108,19 months. When we compared the pre and post transplant parameters, serum creatinin levels has been significantly decreased after immunosuppressive treatment(p<0.05). The increase in number of CD68 positive macrophages has been shown to be associated with both acute cellular  rejection (p<0.007) and antibody mediated rejection (p<0.02) and also with TMA (p<0.15).
Discussion: Kidney transplant recipients had a high rate of sclerosis (23%) and has a mean duration of over 7 years after transplantation and because of the role of macrophages in both chronicity and cleaning role in kidney injury, it is not surprising to see higher nombers of macrophages in kidney transplant biopsy series. Increase of the number of CD68 positive macrophages in glomeruli is found to be significantly associated with both global sclerosis and acute rejection episodes. This association may been explained with the fact that global sclerosis is a part of chronic process.In this chronic process, it is natural for the CD68 positive macrophages to be involved in the rejection. The higher results of both serum creatinine and protein to creatinine ratio in spot urinary sample are also supporting this hypothesis. Limited number of the sample is a disadvantage for our study.
Conclusion: Macrophages are important immune system cells who have a central role in both acute and chronic rejection episodes.In our study, we showed that increase of number of CD68 positive macrophage in allograft biopsies is significantly associated with cellular rejection, antibody mediated rejection and trombotic microangiopathy. This study shows that the therapies that are targeting macrophage regulation primarily and immuno-modulation of macrophages are needed in allograft rejection strategies.