Diyaliz hastalarında hipotalamus-hipofiz-gonad aksı değişikliklerine eritropoietinin etkisi
Influence of long term erythropoietin therapy on the hypothalamo-pituitary-thyroid axis in patients undergoing hemodialysis and continuous ambulatory peritoneal dialysis
Yazar: BÜLENT TOKGÖZ
Danışman: PROF. DR. CENGİZ UTAŞ
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 1999
Konu: Nefroloji = Nephrology

Özet:
Üremik hastalarda gelişen bazı endokrin anormalliklerin rekombinan insan eritropoiteini tedavisi sırasında düzeldiği bildirilmiştir. Bu çalışmada hipotalamus-hipofiz-testis (HHT) fonksiyonları SAPD ve hemodiyaliz hastalarında EPO tedavisinden önce ve sonra değerlendirildi. 
Bu çalışma kronik böbrek yetmezliği olan 21 anemik erkek hasta ve 22 sağlıklı gönüllü üzerinde gerçekleştirildi. Hastaların hiçbiri diyabetik değildi. Bazal ölçümler için kan örneği alındıktan hemen sonra tüm hastalara 100gr LHRH iv uygulandı ve üç saat boyunca her 30 dakikada bir kan alınarak FSH, LH ve GH düzeyleri ölçüldü. İlk testten en az iki gün sonra hCG testi uygulandı. 2000  IU hCG im uygulandı ve 48 saat sonra tekrar edildi. Her iki hCG uygulamasından 48 saat sonra alınan kan örneklerinde total ve serbest testosteron düzeyleri ölçüldü. Anemi EPO ile düzeltildikten sonra LHRH ve hCG testleri tekrar edildi. 
Anemi EPO kullanılarak düzeltilmeden önce her iki hasta grubunda HHT aksı anormallikleri tespit edildi. Her iki hasta grubunda bazal prolaktin, GH ve LH düzeyleri yüksekti ve LHRH'a abartılı LH yanıtı izleniyordu. SAPD hastalarında LHRH uygulamasına paradoksik GH yanıtı izlendi. hemodiyaliz hastalarında total ve serbest testosteron düzeyleri düşüktü ve hCG uygulandıktan sonra yükselmesine rağmen kontrol değerlerinin altında kaldı. Öte yandan bazal testosteron düzeyleri ve hCG uygulamasına testosteron yanıtı bakımından SAPD hastalarıyla kontroller arasında fark gözlenmedi. 
Anemi EPO kullanılarak düzeltildikten sonra hasta gruplarında LHRH'a FSH ve LH yanıtında bir değişiklik gözlenmedi. SAPD hastalarında LH'un bazal düzeyinde önemli ölçüde düşüş izlenmesine rağmen LH yanıt eğrisinin altındaki alan kontrollere göre hala büyüktü. SAPD hastalarında bazal GH düzeyinde önemli düşüş izlenmesine rağmen normale dönmedi ve tedavi paradoksik GH yanıtını ortadan kaldırmadı ancak yanıtın büyüklüğünü azalttı. Tedaviden sonra hemodiyaliz hastalarında serum testosteron düzeyleri ve hCG'e testosteron yanıtında önemli değişiklik olmadı. Öte yandan SAPD hastalarında serbest testosteron düzeyi  önemli ölçüde yükseldi ve hCG uygulamasına testosteron yanıtı kontrol değerlerinin üzerindeydi. 
Bu bulgular üremik hastalarda hipotalamus hipofiz düzeyinde bir bozukluk ve gonadal dokunun gonadotropinlere cevaplılığında azalmaya işaret etmektedir.  EPO ile aneminin düzeltilmesi bu endokrin bozukluklarda kısmi bir düzelme sağlamaktadır. EPO tedavisi üremik erkek hastalarda gonadal dokunun endojen ve eksojen LH'a duyarlılığının artmasını sağlıyor olabilir. EPO tedavisinin hormonal mekanizmalarla ne şekilde etkileşime girdiği açık değildir. Bu değişiklikler anemi düzeltildikten sonra hipotalamus-hipofiz alanlarının daha iyi oksijenizasyonu sonucu olabileceği gibi EPO doğrudan düzenleyici etkide bulunuyor da olabilir.

Abstract:
In uremic patients, some endocrine abnormalities have been reported to improve during the treatment with recombinant human erythropietin (EPO). In this study, we evaluated hypothalamo-pituitary-testicular function before and after EPO therapy in uremic patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD) and regular hemodialysis (HD). 
Twenty one male anemic patients with chronic renal insufficiency were studied. Twenty two healthy volunteers with normal renal function matched for age were studied as controls. There were 10 patients on CAPD and 11 patients on HD. None of the patients were diabetic. In all patients after basal estimations of FSH, LH, GH and prolactin, a bolus of 100gr LHRH was administered intravenously. Levels of FSH, LH and GH were measured in blood samples collected every 30 minutes of the three-hour test period. In all patients, at least two days after the first stimulation test, hCG test was performed. After estimations of serum total and free testosterone  levels, 2000 IU of hCG was given intramuscularly and repeated 48 hours later. Total and free testosteron were measured in blood samples collected before and 48 hours after two injections of hCG. After correction of anemia with exogenous EPO, LHRH and hCG tests with the protocol as that described above were repeated. 
Before correction of anemia with EPO, both HD patients and CAPD patients have abnormal hypothalamo-pituitary-testicular functions, including hyperprolactinemia and elevated basal levels of LH with exaggerated response to LHRH. The patients on HD have elevated basal levels of GH. The patients on CAPD have elevated basal levels of GH with paradoxical response to LHRH. The patients receiving HD showed abnormally low levels of total testosteron and free testosteron in the presence of elevated LH levels. Although the testosteron levels increased after administration of hCG, these levels were lower than the control values. Conversely, basal levels of testosteron and response to hCG administration were similar between the patients on CAPD and healthy controls. 
After correction of anemia with EPO, no serum changes in the FSH and LH responses to LHRH were observed in both patient groups. In CAPD patients basal levels of LH reduced significantly, but the area under the response curve (AUC) of LH was still greater than the controls. In HD patients, no serum changes in basal GH levels and GH responses to LHRH were observed. In CAPD patients, basal GH levels reduced significantly, but not normalized. The correction of anemia did not eliminate the paradoxical response but reduced the magnitude of the response. Serum testosteron levels in HD patients were slightly higher after correction of anemia, but were still below the normal levels. On the other hand, in CAPD patients, serum free testosteron levels increased significantly and testosteron response to hCG administration was slightly higher than the controls after correction anemia. 
These results indicate a defect at the level of hypothalamus and pituitary gland and responsiveness of gonadal tissue to gonadotropins. Correction of anemia with EPO partially improves some of these endocrine disorders. EPO treatment may lead an increase in the responsiveness of gonadal tissue to endogenous and exogenous LH in male uremic patients. A better oxygenation of the hypothalamo-pituitary areas may give rise to an improvement in some endocrine dysfunction, however, a direct modulatory action of EPO may not be ruled out. Preservation of gonadal function in male patients on CAPD may be associated with better clearence of middle molecular weight solutes due to the dialytic modality.