Ülseratif Kolit hastalarında FMF gen mutasyonu sıklığı ve hastalığın seyrine etkisi
The prevalence of FMF gene mutations in patients with ulcerative colitis and its impact to clinical course
Yazar: BEYTULLAH YILDIRIM
Danışman: PROF. DR. CANDAN TUNCER
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Gastroenteroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2008
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology ; Romatoloji = Rheumatology

Özet:
Ülseratif kolit kolonun distalinden proksimaline doğru diffuz mukozal tutulum gösteren patogenezi kısmen anlaşılabilmiş kronik inflamatuvar bir hastalıktır. Aminosalisilatlar, kortikosteroidler, immunosupressifler ve biyolojik ajanlar hastalığın tedavisinde en sık kullanılan ilaçlardır. Tedavide kullanılan birçok ilaca rağmen günümüzde uzun dönem remisyon sağlayacak ve relapsı engelleyecek küratif tedavi seçeneği bulunmamaktadır. Ailevi Akdeniz Ateşi ateş, peritonit, sinovit ve plörit gibi ataklar halinde seyreden inflamasyonla karakterli klinik bir tablodur. Tedavide kullanılan esas ilaç kolşisindir. Yapılan çalışmalarda hastalar yanında asemptomatik taşıyıcılarda da inflamasyon markerlerinin yüksek seyrettiği gösterilmiştir. Bu bulgu FMF hastalığı veya taşıyıcılığının ülseratif kolitle birlikteliğinde ülseratif kolit seyrini etkileyebileceğini düşündürmektedir. Bu çalışmada homozigot ya da heterozigot FMF gen mutasyonu mevcudiyetinin ülseratif kolit atak sıklığı, ciddiyeti ve tutulum bölgesi üzerine etkisinin araştırılması amaçlanmıştır.Çalışmaya en az 5 yıllık ülseratif kolit hastaları ve kontrol grubu olarak romatoid artrit hastaları dâhil edildi. Distal tutulumlu, tüm kolon tutulumlu (pankolit) ve kolektomili ülseratif kolit hastalarıyla romatoid artritli hastaların dahil edildiği dört grup oluşturuldu. Hastaların demografik ve klinik özellikleri sorgulandı; hemogram, ESR ve CRP tetkikleri yapıldı. Ayrıca tüm gruplardaki hastalardan EDTA'lı tüpe yaklaşık 4ml kan alınarak Exon 2 (E148Q), Exon 3 (P369S), Exon 5 (F479L) ve Exon 10 (M694V, M694I, 692del, K695R, M680I, V726A, A744S, R761H) FMF gen mutasyonları çalışıldı.Çalışmaya dahil edilen hastaların yaş ortalaması grup 1, 2, 3 ve 4 için sırasıyla 46,7 ? 13,9 yıl, 43,8 ? 12,9 yıl, 44,8 ? 14,2 yıl ve 45,8 ? 10,9 yıldı. Gruplar arasında erkek/kadın oranı açısından istatistiksel fark yoktu (p=0,421).ÜK'in ciddiyeti arttıkça geçirilmiş toplam atak sayısı, steroid kullanılan atak sayısı, immunosupressif kullanılan atak sayısı, ESR, CRP değerlerinin arttığı görüldü. Ancak bu değerlerden sadece steroid kullanılan atak sayısındaki artış istatistiksel olarak anlamlıydı (p<0,0001).Mutasyon saptanan 19 ÜK hastasında erkek/kadın oranı 11/8 (%57,9 / %42,1) iken, mutasyon saptanmayan 35 ÜK hastasında erkek/kadın oranı 24/11 (%68,6 / %31,4) bulundu. Mutasyon saptanan üç romatoid artrit hastasının biri erkek, ikisi kadındı.Ülseratif kolit hastalarının FMF gen mutasyon incelemelerinde 2 hastada (%3,7) homozigot (E148Q mutasyonu) ve 17 hastada (%31,5) heterozigot (6 hastada E148Q mutasyonu, 3 hastada M694V mutasyonu, 3 hastada V726A mutasyonu, 1 hastada K695R, 1 hastada M680I mutasyonu ve 3 hastada ikişer heterozigot mutasyon mutasyon) pozitiflik mevcuttu. Homozigot ve heterozigot pozitiflikler birlikte değerlendirildiğinde ÜK hastalarında FMF gen mutasyonu sıklığı %35,2 bulundu. Gen mutasyon sıklığı grup 1'de %30, grup 2'de %27,3, grup 3'de %58,3 bulundu.Romatoid artritli hastaların FMF gen mutasyon incelemelerinde 3 hastada (%15) heterozigot (2 hastada E148Q ve 1 hastada P369S mutasyonu) pozitiflik saptanırken homozigot pozitiflik bulunmadı. Ülseratif kolit hastalarında mutasyonu sıklığı %35,2, romatoid artritli hastalarda %15 saptanmış olup aradaki fark istatistiksel olarak anlamsızdı (p=0,151). Ayrıca grup 1 (p=0,451) ve grup 2 ile (p=0,460) grup 4 arasında mutasyon pozitifliği açısından fark saptanmazken kolektomili hastalarda mutasyon sıklığı RA'li hastalardan anlamlı derecede yüksekti (p=0,018).Sonuç olarak çalışmamızda ÜK'li hasta gruplarında %58,3'e ulaşan FMF gen mutasyon pozitifliği saptanmıştır. Gen mutasyon pozitifliğinin kolektomili hastalarda daha sık bulunması ve mutasyon saptanan hastalarda steroid kullanılan atak sayısının yüksekliği oldukça dikkat çekicidir. Bu veriler ışığında, toplumumuzdaki ÜK hastalarında acil kolektomi dışında kolektomi endikasyonu konulmadan önce FMF gen mutasyonu tayini önerilebilir. Mutasyon saptanan hastaların tedavisi konusunda ilave çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Ulcerative colitis (UC) is an in ? ammatory disease of the colonic mucosa with involvement from distal to proximal and the pathogenesis of the disease is still unclear. Aminosalicylic acid, corticosteroids, immunosuppressants and biologic agents are the most used drugs for the therapy. The current state of therapy for patients with UC is not very satisfactory. Familial Mediterranean fever (FMF) is the prototype of the periodic in ? ammatory clinical syndromes, characterized by acute episodes of fever and in ? ammation painful in the abdomen, chest and joints. Colchicine is the mainstay of the therapy for the disease.The previous studies confirm that inflammation is frequently present in relatives with gene mutations of the patients with FMF. In our study, we aim to determinate the prevalence of FMF gene mutations in patients with ulcerative colitis and its impact to clinical course.Four groups were formed. Group 1 UC with distal disease, group 2 UC with pancolonic disease, group 3 UC with total colectomy and group 4 Rheumatoid Arthritis (RA). Exon 2 (E148Q), Exon 3 (P369S), Exon 5 (F479L) and Exon 10 (M694V, M694I, 692del, K695R, M680I, V726A, A744S, R761H) FMF gene mutations were determined in all patients.The mean age of group 1, group 2, group 3 and group 4 were 46.7 ? 13.9, 43.8 ? 12.9, 44.8 ? 14.2 and 45.8 ? 10.9 years, respectively. Statistically differences were not found between groups for gender and age. We found that the number of steroid used exacerbations increased with the severity of the UC (p<0.0001).Mutations were identified in 19 of the 54 patients with UC (35.2%). Mutation analysis of 19 patients showed homozygous E148Q in 2 patients (3.7%) and heterozygous in 17 patients (31.5%) (E148Q in 6 patients, M694V in 3 patients, V726A in 3 patients, K695R in one patient, M680I in one patient and compound heterozygous for different combinations of the mutations in 3 patients. Frequencies of FMF gene mutations in group 1, 2 and 3 were 30%, 27.3% and 58.3% respectively. Mutations were identified in 3 of the 20 patients with RA (15%). All of them were heterozygous (E148Q in 2 patients, P369S in one patient). We found that the rate of FMF gene mutations were higher in group 3 than in group 4 (p=0,018).The rate of male/female in patients with UC (have FMF gene mutations) were 11/8 (57.9 % / 42.1 %). This ratio in patients with UC (have not FMF gene mutations) were 24/11 (68.6 % / 31.4%)In conclusion, we found that FMF gene mutations may be identified in patients with UC up to 58.3%. It may be suggest that the UC patients with severe forms should be identified for FMF gene mutations.