Alzheimer hastalarında genomik değişimlerin prognoza etkilerinin araştırılması
The effects of genomic variations to prognose in alzheimer's patients
Yazar: ÖZLEM ÖZ
Danışman: PROF. DR. AYFER ÜLGENALP
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Alzheimer hastalığı = Alzheimer disease ; Anjiyotensin konverting enzim = Angiotensin converting enzyme ; Apolipoproteinler E = Apolipoproteins E ; Prognoz = Prognosis ; Sitokromlar = Cytochroms

Özet:
Alzheimer hastalığı progresif özellikte, kronik, nörodejeneratif bir hastalıktır ve demansın en sık nedenidir. Multifaktöriyal bir hastalık olup hastalığın gelişiminde genetik yatkınlık genleri ve çevresel faktörlerin bir arada etkileşimi söz konusudur. Hastalık başlangıç yaşına göre erken başlangıçlı Alzheimer hastalığı (EBAH) ve geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı (GBAH) olmak üzere iki alt tipe ayrılır. Semptomlar EBAH'nda 65 yaşından önce ortaya çıkar ve gelişiminde APP, PSEN1 ve PSEN2 genleri sorumlu tutulur. En sık görülen formu olan GBAH ise 65 yaş ve sonrasında ortaya çıkar. Yakın zamanda yapılan GWAS sonucunda birçok aday risk geni tanımlanmış, bu genlerden APOE4 major genetik risk faktörü olarak belirtilmiştir. Bu çalışmada, 102 EBAH ve 99 GBAH'na sahip olguda, daha önceden hastalık riskini artırdığı düşünülen APOE2/E3/E4, ACE I/D, PICALM rs3851179 C>T polimorfizmleri ve tedaviye yanıtı etkilediği düşünülen CYP2D6 rs1080985 G>C polimorfizmi RT-PCR ve fragman analizi yöntemleri ile incelenmiş; EBAH ve GBAH grupları arasındaki farkları ve prognoz üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde MMSE skorları kullanıldı. Bu çalışma sonucunda; kadınlarda erkeklere göre ilk ve son skor ortalamalarının daha düşük olduğu (p= 0,017, p= 0,030); kadınlarda EBAH grupta ilk skor ve son skor ortalamalarının GBAH gruba göre daha düşük olduğu (p=0,035, p=0,047); erkeklerde aile öyküsü bulunma durumunun kadınlara göre daha fazla olduğu (p=0,016); EBAH grubundaki hastalarda PICALM rs3851179 C>T polimorfizmi için CC genotipine sahip olanlarda skor farkının daha fazla olduğu (p=0,017); GBAH grubunda E3/E4 genotipine sahip olanlarda skor farkı ortalamasının E2/E2 genotipine sahip olanlara göre daha fazla olduğu görüldü (p=0,007). Ayrıca AK+AD tedavi protokolünde PICALM rs3851179 CC genotip grubunun skor farkı ortalamasının daha fazla olduğu görüldü (p=0,015). Bu çalışmanın, ülkemizde Alzheimer hastalığı ile ilişkili bu genetik markörlerin hastalık progresyonu ve tedaviye yanıtın değerlendirildiği ilk çalışma olma özelliği ile önemli olacağını düşünüyoruz.

Abstract:
Alzheimer's disease is a progressive, chronic, neurodegenerative disease which is considered as the most common cause of dementia.  It is also a multifactorial disorder that involves the interaction of multiple susceptibility genes and environmental factors. Alzheimer's disease is divided into two subtypes based on the age of onset: early-onset Alzheimer's disease (EOAD) and late-onset Alzheimer's disease (LOAD). The symptoms of EOAD are occured before the age of 65 years and three genes (APP, PSEN1 and PSEN2) have been identified in this type. LOAD which is the most common form of Alzheimer's disease, is defined with an age at onset 65 years and older. More recently, several potential risk genes have been identified with GWAS, APOE4 has been recognized as a major genetic risk factor.  In this study we analyzed the polymorphisms of APOE2/E3/E4, ACE I/D, PICALM rs3851179 C>T which are thought to increase the risk of disease and CYP2D6 rs1080985 G>C that effects the theraphy response by RT-PCR and fragment analysis in 102 EOAD patients and 99 LOAD patients, the responses of theraphy and effects on prognose were compared between these groups by MMSE test scores. We found that the first and the last scores of the women's were lower than the men's scores (p= 0,017, p= 0,030); the first and the last mean scores of the EOAD group were lower than the LOAD group in womens (p=0,035, p=0,047); family history situation was higher in men's compared to women's (p=0,016); the score differences were higher at CC genotype for PICALM rs3851179 C>T polymorphism in EOAD group (p=0,017); the score differences were higher at E3/E4 genotype than E2/E2 genotype in LOAD (p=0,007). Also the score differences were higher at PICALM rs3851179 CC genotype in AC+AD theraphy group (p=0,015). To our knowledge none of the studied genetic markers were previously analyzed in relation with Alzheimer's disease progression or theraphy response in our population.