Travma sonrası stres bozukluğunda epigenetik değişiklikler
Epigenetic changes in post traumatic stress disorder
Yazar: NAZİFE GÖKÇE ACET
Danışman: PROF. DR. MEHMET ZAFER GÖREN
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Epigenez-genetik = Epigenesis-genetic ; Genler-FOS = Genes-FOS ; Hipokampus = Hippocampus ; Histon deasetilaz = Histone deacetylases ; Stres bozuklukları = Stress disorder ; Stres bozuklukları-post travmatik = Stress disorders-post traumatic ; Valproik asit = Valproic acid

Özet:
Amaç: Travma sonrası stres bozukluğunun (TSSB) tedavisinde öğrenme ve bellek fonksiyonlarının epigenetik modifikasyonlardan yararlanılarak artırılmasını sağlamak ve TSSB etiyopatogenezinin aydınlatılması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Tüm deneyler ters siklusta, karanlık döngüde gerçekleştirilmiştir. Sıçanlar kirli kedi kumuna maruz bırakılarak travma modeli oluşturulmuş, travma hatırlatıcısı olarak temiz kedi kumu kullanılmıştır. Deneyin 7. gününde travma hatırlatıcısına maruz bırakmadan 2 saat önce i.p. 100 mg/kg valproik asit(VPA) enjeksiyonu yapılmıştır. Davranış deneyleri sonrasında denekler dekapite edilmiş, hipokampüs, sıçan beyin atlası koordinatlarına göre ayrıştırılmış, dokular homojenizasyon ve nüklear ekstraksiyon uygulanmıştır. Histon deasetilaz aktivitesi ELISA yöntemi ile,  Histon 3 ve Histon 4 asetilasyon düzeyleri, c-Fos  protein ekspresyonu WESTERN emdirimi yöntemi ile tain edilmiştir.
Bulgular: EPM üzerinde hesaplanan anksiyete indeksine değerlendirildiğinde varyansın kaynağı valproik asitin etkisi olarak bulunmuştur (p< 0.001). HDAC inhibisyonu açısından yine gruplar arasındaki farklılık iki yönlü varyans analizi sonuçlarına göre VPA uygulamasından kaynaklanmaktadır (p<0,05). Gruplar arasında hipokampüste H3 asetilasyonu açısından fark bulunmamaktayken, VPA H4 asetilasyonunu anlamlı derecede artırdı (p<0,05). Gruplar arasında hipokampüs bölgesindeki c-Fos protein ekspresyonları travma uygulanmış FTS grubunda travma uygulanmamış gruba göre yüksektir (p<0,05). Travma uygulanan gruplarda VPA uygulamasına bağlı c-Fos ekspresyonu düşüş göstermektedir (p<0,01).
Sonuçlar: Sonuçlar valproik asitin TSSB modeli üzerinde öğrenme ve belleği olumlu yönde etkilediğini ve bu durumun patofizyolojisinde epigenetik değişikliklerin yanısıra farklı mekanizmaların da etkisi olabileceği yönündedir.
Anahtar Sözcükler: TSSB, HDAC, Valproik Asit, Yükseltilmiş Artı Labirent, c-Fos

Abstract:
Background and Aim: The aim of this study is to investigate the roles of epigenetic modifications in posttraumatic stress disorder (PTSD) to elucidate the etiopathogenesis of PTSD.
Methodology: The trauma model was created by exposing the rats to the dirty cat litter and and clean cat litter was used as a trauma reminder. On the 7th day of the experiment, i.p. 100 mg/kg valproic acid injection was given. Histone deacetylase activity was assayed by ELISA method, Histone 3 and Histone 4 acetylation levels, and c-Fos protein expression by Western immunoblotting.
Results: The comparison of the anxiety indices, calculated with the parameters recorded on the maze revealed that the source of variance was due to valproic acid (VPA; p <0.001). In terms of HDAC inhibition, the difference between the groups was also due to VPA administration according to the results of two-way analysis of variance (p <0.05). There is no difference in hippocampal H3 acetylation among the groups, and when H4 acetylation data were evaluated, the VPA treatment is found as the source of variance in two-way ANOVA. The expression of c-Fos protein in the hippocampal area was significantly higher in the FTS group treated with trauma than in the non trauma group (p <0.05). In trauma-treated groups, VPA administration caused significant decrease in the c-Fos expression (p <0.01).
Conclusion: These results may indicate that VPA affects behavioral parameters in the PTSD model significantly and different mechanisms may play in the effects of VPA together with the epigenetic changes in the pathophysiology of the disease.
Keywords: PTSD, HDAC, Valproic Acid, Elevated Plus Maze, c-Fos