Atlarda iki farklı yolla uygulanan metamizol'ün farmakokinetiğinin belirlenmesi
Determination of the pharmacokinetics of metamizole applied in two different ways
Yazar: ZEYNEP MARAŞ
Danışman: PROF. DR. SELİM ERDOĞAN ; DR. ÖĞR. ÜYESİ İSMET YILMAZ
İnönü Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Analitik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2019
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Analjezikler = Analgesics ; Atlar = Horses ; Dipiron = Dipyrone ; Farmakokinetik = Pharmacokinetics ; Hayvan hastalıkları = Animal diseases ; Kromatografi-sıvı = Chromatography-liquid ; Kromatografi-yüksek basınçlı-sıvı = Chromatography-high pressure-liquid ; Metabolitler = Metabolites ; Metamizol = Metamizole ; Veteriner hekimlik = Veterinary medicine

Özet:
Amaç: Bu araştırma projesinin amacı; Ülke ekonomisinde önemli bir kaynak olan Saf kan Arap atlarına (Equus ferus caballus) kullanılan nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlardan Metamizol Sodyumun (MS) kas içi ve damar içi yolla uygulanmasını takiben farmakokinetiğinin değişimini cinsiyet ve uygulama yollarına göre belirlemektir. 
Materyal ve Metot: Bu çalışmada; ortalama canlı ağırlıkları 380-450 kg olan 14 adet (7 dişi, 7 erkek) Safkan Arap atı kullanıldı. 25 mg/kg dozunda damar içi (i.v.) ve kas içi (i.m.) uygulamada, uygulama öncesi 0. dakika ve uygulama sonrası 15., 30., 45., 60., 90.dakikalar ile 2., 3., 4., 6., 8. ve 12. saatlerde alınan kan plazmalarındaki analitler optimize edilen bir SPE ekstraksiyonu sonrası HPLC ve LC-MS/MS'de tayin edildi. Her üç metabolitin her iki cinsiyet ve her iki uygulama yoluna ait önemli farmakokinetik parametreleri (EAA, Cdoruk, tdoruk, OKZ, t1/2λz gibi) belirlendi. 
Bulgular: Çalışma süresince ilaç uygulanan hayvanlarda herhangi bir yan etki gözlenmedi. Kullanılan metod valide edildi, tüm metabolitler için kalibrasyonun eğrisi; 0,01-100 μg/mL arasında lineer olduğu (r2≥0,999); geri kazanım %82,7-98,5; en düşük tespit edilebilir limitinin 1,43-4,08 ve tayin edilebilir limitinin ise 4,11-13,61 μg/mL arasında değiştiği belirlendi. 
MAA için en yüksek Cdoruk değeri erkeklerde i.v. 114,40 ve EAA0-12 374,11   μg/mL olarak, en düşük dişilerde i.m. Cdoruk 56,65 ve EAA0-12 156,45 μg/mL ölçülmüştür. AA için en yüksek erkeklerde i.v. 17,57; EAA0-12 i.m. 58,81 μg/mL, en düşük Cdoruk dişilerde i.m. 14,85 ve EAA0-12 56,71 μg/mL ölçülmüştür. AAA için dişilerde i.v. 0,68, en düşük değer erkeklerde i.m. 0,33 olarak ölçülmüştür.  MAA için tdoruk değeri en erken olarak dişilerde i.v. 0,25 h, en uzun erkeklerde i.m. 0,70 h olarak hesaplanmıştır. AA için en küçük olarak erkeklerde i.v. 0,75 h, en büyük her iki cinsiyette de i.m. uygulama sonrası 1,50 h olarak hesaplanmıştır. AAA için en küçük değeri i.v. uygulama sonrası erkeklerde 1,00 h olarak ölçülmüştür. AAA için en yüksek EAA0-12 dişilerde i.v. 2,47 μg/mL en düşük değer erkeklerde i.m. 1,73 olarak ölçülmüştür. 
Sonuç: Bu çalışmada atlara yaygın olarak kullanılan NSAİİ'lerden MS'nin tavsiye edilen dozlarda i.v. ve i.m. yolla uygulanmasını takiben farmakokinetik parametreleri karşılaştırıldı ve etkin metaboliti olan MAA'nın diğerlerinden daha erken ve fazla miktarda plazmada yoğunluğuna ulaştığı sonucuna varıldı. Geliştirdiğimiz bu yöntem, çok düşük limitlerde metamizol metabolitlerinin kısa sürede analizlerine imkân sağlamıştır. Analiz sonucunda tüm metabolitlerin kan düzeyi ve hesaplanan parametrelerin atların hem cinsiyet ve hem de uygulama yollarına göre değişkenlik gösterdiği belirlenmiştir.

Abstract:
Aim: The aim of this research project; The main source of the economy of the pure blood Arab horses (Equus ferus caballus) used in nonsteroidal antiinflammatory drugs Metamizol Sodium (MS) following intravenous and intravenous administration of the change of pharmacokinetics according to gender and routes of administration is to determine.
	Materials and Methods: In this study; 14 (7 female, 7 male) pure horse with an average live weight of 380-450 kg were used. Intravenous (i.v.) and intramuscular (i.m.) administration at a dose of 25 mg / kg, 0 minutes before administration and 15, 30, 45, 60, 90 minutes after administration at 2, 3, 4, 6, 8 and 12 hours. The analytes from the blood plasma were determined by HPLC and LC-MS/MS after an optimized SPE extraction. Significant pharmacokinetic parameters (EAA, Cmax, tmax, OKZ, t1/2λz) of each of the three metabolites were determined.
	Results: No side effects were observed in the animals treated during the study. The method used was validated, the curve of the calibration for all metabolites; It is linear between 0.01-100 μg/mL (r2≥0.999); recovery 82.7-98.5%; the lowest detectable limit was found to be between 1.43-4.08 and the determinable limit of 4,11-13,61 μg/mL.
	The highest Cmax value for MAA is i.v. 114,40 and EAA0-12 in 374,11 μg/mL, the lowest in females i.m. Cmax 56,65 and EAA0-12 156,45 μg/mL were measured. AA for men in the highest i.v. 17.57; EAA0-12 i.m. 58.81 μg/mL, the lowest Cmax females i.m. 14.85 and EAA0-12 56.71 μg/mL. AAA for females i.v. 0.68, the lowest value in men i.m. 0.33. The tmax value for MAA is the earliest as i.v. 0.25 h, the longest men i.m. 0.70 h. AA is the smallest for men i.v. 0,75 h, i.m. 1.50 h after the application. The smallest value for AAA is i.v. After the application, it was measured as 1,00 h in men. The highest EAA0-12 females for AAA i.v. The lowest value of 2,47 μg/mL in men i.m. 1.73.	
	Conclusion: In this study, we compared the pharmacokinetic parameters following i.v. and i.m. administration of MS in the recommended doses of NSAIDs commonly used in horses and MAA, which has an active metabolite, has reached an earlier and greater concentration in plasma than others. This method has allowed us to analyze the metamizole metabolites at very low limits in a short time. As a result of the analysis, it was determined that the blood level of all metabolites and the calculated parameters varied according to both the sex and the routes of application of the horses.