Deksmedetomidinin sedatif ve hemodinamik etkileri ile alfa 2a gen C-1291G polimorfizmi arasındaki ilişkinin araştırılması
Comparison of alpha 2a gene C-1291G polymorphism and dexmedetomidin's sedative and haemodynamics effects.
Yazar: SEYHAN YAĞAR
Danışman: PROF. DR. BENSU KARAHALİL
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji ve Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2008
Konu: Anestezi ve Reanimasyon = Anesthesiology and Reanimation ; Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Adrenerjik agonistleri = Adrenergic agonists

Özet:
Uzun yıllardır, kullanılan ilaçlara oluşan yanıtın bireysel farklılıklar gösterdiği bilinmektedir. İlk olarak ilaçları metabolize eden enzimlerin aktivitelerinin bireysel farklılık gösterdiği tespit edilmiştir. Ancak, günümüzde yalnızca enzimlerin değil, taşıyıcıların ve ilacın hedefi durumundaki reseptörlerin de bireylerarası farklılık gösterdiği bilinmektedir. Farmakogenetik bilim dalının gelişmesiyle ilacı metabolize eden enzimler, taşıyıcı proteinler ve reseptörleri kodlayan genlerdeki mutasyonlar açığa çıkarılmaya başlanmıştırPiyasada mevcut ilaçların üçte birinin adrenerjik sistem için agonist veya antagonist olduğu düşünülürse adrenerjik sistemin farmakogenetikteki önemi anlaşılabilir. Adrenerjik reseptör-ilaç ve reseptör-patolojik durum beraberliğini araştıran çok fazla çalışma mevcutturDeksmedetomidin; 1999 yılının sonlarında Amerika Gıda ve İlaç Teşkilatı (FDA) tarafından erişkin yoğun bakım hastalarında kısa süreli (<24 saat) infüzyon ile sedasyon amaçlı kullanımı onaylanmış bir sedatif ilaçtır. Deksmedetomidin ?2-AR lere klonidine göre sekiz kat fazla afinite gösterir. ?2 agonistik etkisi ?1 agonistik etkisine göre 1620 kat daha fazla potenttir. Bu ilacın, etkilerini ?2A-AR'ler aracılığıyla gösterdiği ispatlanmıştır. Bu ilaca yanıt ile ilacın hedefi durumundaki ?2A-AR kodlyan genin yapısı arasındaki bağlantıyı araştıran bir klinik çalışma mevcut değildirBu çalışmada, deksmedetomidinin etkilerinde aracılık eden ?2A-AR C-1291G gen polimorfizminin ilaç etkinliğine olan etkisi araştırılmıştır. Koroner arter bay-pas greft cerrahisi geçiren 110 hastadan polimorfizm tayini için kan örnekleri alınmış ve operasyon bitiminde BİS monitorizasyonu ve Ramsay sedasyon skalası ile uyanıklık durumları takip edilmiştir. Genotip sıklığı %43.6 (n=48) WT (CC), %45.5 (n=50) heterozigot (CG) ve %10.9 (n=12) mutant (GG) olarak bulunmuştur. Hiperlipidemi ile ?2A-AR C-1291G gen polimorfizmin arasındaki bağlantı bu çalışmada da ortaya konmuştur. G-1291G genotipine sahip mutant bireylerin tümünün hiperlipidemik olduğu ve diğer iki grupla karşılaştırıldığında anlamlı olduğu bulunmuştur (p<0.05). Mutant bireylerin kan glukoz düzeyleri de diğer iki gruba göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (p<0,05Genotipe göre sedasyon ölçüm değerlerimiz olan BİS ve Ramsay sedasyon skorlarının zamana göre değişiminde mutant bireylerin daha yavaş uyuduğu gözlenmekle birlikte istatistiksel olarak anlamlı fark olmadığı bulunmuştur. Genotipik yapıya göre sistolik arter basıncı, diastolik arter basıncı ve kalp atım hızının zamana göre değişiminde de gruplararası istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştırSonuç olarak; ?2A-AR C-1291G polimorfizminin deksmedetomidinin klinik etkileriyle bağlantısı bulunmamıştır. Ancak ileriki çalışmalarda hasta sayısının arttırılması veya farklı polimorfik bölgelerin çalışılmasının faydalı olabileceği görüşündeyiz

Abstract:
The existence of variations in drug response have been known for a long time. Firstly, it was discovered that the activities of drug metabolizing enzymes show interindividual dissimilarity. However, nowadays, it is clear that not only enzymes but carriers and receptors also have genetic variations. In the scope of the growing pharmacogenetics knowledge, mutations in the gene coding region for enzymes, carrier proteins and receptors have been found. Since one-third of all drugs in market are adrenergic agonist and antagonist, the pharmacogenetic importance of the adrenergic system is obvious. There are many studies indicating the association between drug-receptor and disease-receptor interractionDexmedetomidine is a sedative drug, whose use in intensive care units patients confirmed by USA-Food Drug administration (FDA) by the end of 1999. The affinity of dexmedetomidine to ?2- receptor is eight times higher than that of clonidine. ?2 -agonistic effect of dexmedetomidine is 1620 times higher than its ?1-agonistic effect. It was proven that dexmedetomidine indicates its clinic effect via ?2A-AR. There has been no investigation in clinic indicating the association with dexmedetomidine and ?2A-AR gene polymorphismIn the present study, the association with ?2A-AR C-1291G gene polymorphism and the effect of dexmedetomidine was investigated. Blood samples for assessment of ?2A-AR C-1291G gene polymorphism were collected from 110 patients undergoing Coronary Artery Bypass Graft Surgery and right after the operation the patients were followed for wakefulness by BIS monitorization and Ramsay sedation scaleWe found the frequencies genotypes WT (CC); 43,6% (n=48), heterozygous (CG); 45,5% (n=50) and variant (GG); 10,9 % (n=12). Our results showed that there was a relationship between ?2A-AR C-1291G gene polymorphism and hiperlipedemia. All patients carrying G-1291G variant genotype were hiperlipidemic and there was a statistical significance compared to other genotypes (C129G and C1291C) (p<0,05). We observed similar results with blood-glucose levels; patients with mutant homozygous genotypes had higher blood-glucose levels than patients with heterozygous and wild genotypes (p<0,05Patients with mutant homozygous are fallen sleep slower than patients with heterozygous and wild genotypes in terms of BIS and Ramsay Sedation Scores, however the results were not statistically significant. There was not a significant association with systolic and diastolic artery pressure and heartbeat with ?2A-AR C-1291G gene polymorphismIn conclusion, there was no association between ?2A-AR C-1291G polymorphism and clinic effects of dexmedetomidine. Further investigations are needed with larger sample size in combination with other gene polymorphisms.