Cerebrolysinin sıçanlarda sisplatinle indüklenen oksidatif optik sinir hasarına etkisi
The effect of cerebrolysin on cisplatin induced optic nerve injury in rats
Yazar: BURAK SARIKAYA
Danışman: PROF. DR. HALİS SÜLEYMAN
Erzincan Binali Yıldırım Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2020
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Göz Hastalıkları = Eye Diseases ; Onkoloji = Oncology
Dizin: Antioksidanlar = Antioxidants ; Cerebrolysin = Cerebrolysin ; Göz = Eye ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Oksidatif hasar = Oxidative damage ; Oksidatif stres = Oxidative stress ; Optik sinir = Optic nerve ; Optik sinir = Optic nerve ; Sisplatin = Cisplatin ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Cerebrolysinin Sıçanlarda Sisplatinle İndüklenen Oksidatif Optik Sinir Hasarına Etkisi
Giriş ve amaç: Sisplatin erişkinlerde ve çocuklarda birçok malign hastalığın tedavisinde kullanılan platin türevi genis spektrumlu antikanser bir ilaçtır. Sisplatinin hastalarda antikanser etki oluşturan dozları, sağlıklı doku ve organlar üzerinde toksik etki oluşturmaktadır. Sisplatin ilişkili önemli toksik etkilerden birinin optik nöropati olduğu ifade edilmektedir ve tedavinin sonlandırılmasına neden olmaktadır. Literetürlerde, sisplatin tedavisi esnasında, antioksidan azalmasına, reaktif oksijen türlerinin (ROS) artmasına ve hücre hasarı ile sonuçlanan lipidperoksidasyonuna (LPO) yol açmaktadır. Literetürlerden edinilen bilgiler, sisplatin ilişkili optik sinir hasarının tedavisinde antioksidan ve nörotrofik ilaçların yararlı olabileceğini düşündürmektedir. Çalışmamızda, sisplatine bağlı oksidatif optik sinir hasarına karşı koruyucu etkisini araştıracağımız cerebrolysin, domuz beyin dokusundan elde edilen düşük molekül ağırlıklı peptidler ve aminoasitlerin bir karışımı olup, potansiyel nöroprotektif ve nörotrofik özelliklere sahiptir. Nöroprotektif ve nörotrofik etkisini antioksidan aktivitesi ile ilişkilendiren çalışmalar bulunmaktadır. Edinilen bu bilgiler cerebrolysininsisplatinle indüklenen oksidatif optik sinir hasarının tedavisinde yararlı olabileceğini ortaya koymaktadır. Literetürlerde, cerebrolysininsisplatin ilişkili oksidatif optik sinir hasarına etkisini araştıran klinik ve preklinik çalışmalara rastlanmadı. Bu nedenle, çalışmamızın amacı, cerebrolysinin sıçanlarda sisplatinle oluşturulan oksidatif optik sinir hasarına etkisini biyokimyasal ve histopatolojik olarak araştırmaktır.
Materyal ve metot: Albino Wistar türü sıçanlar deney öncesi sağlıklı (SG), tek başına 2,5 mg/kg sisplatin verilen (CIS) ve 2,5 ml/kg cerebrolysin + 2,5 mg/kg sisplatin (CCG) uygulanan gruplara ayrıldı.  CCG (n=10) hayvan grubuna 2,5 ml/kg dozda cerebrolysinin hazır solusyonuintraperitoneal (ip) yoldan enjekte edildi. CIS (n=10) ve SG (n=10) grubuna ise çözücü olarak distile su aynı hacimde ip yoldan sevk edildi. Cerebrolysin ve distile su uygulandıktan bir saat sonra CCG ve CIS hayvan gruplarına sisplatin 2,5 mg/kg dozda ip yoldan enjekte edildi. Sisplatin ve distile su belirtilen doz ve hacimde günde bir defa 14 gün boyunca aynı yöntemle uygulandı. Bu süre sonunda, yüksek doz (50 mg/kg) tiopental anestezisi ile öldürülen hayvanların optik sinir dokuları çıkartıldı. Daha sonra çıkarılan optik sinir dokularında malondialdehid (MDA), myeloperoksidaz (MPO), total glutatyon (tGSH), superoksiddismutaz (SOD), total antioksidan status (TAS) ve total oksidanstatus (TOS) düzeyleri ölçüldü. Dokular histopatolojik olarak incelendi.
Bulgular: Biyokimyasal deney sonuçlarımız, sisplatin uygulanan CIS grubu hayvanların optik sinir dokusunda MDA, MPO ve TOS düzeylerinin sağlıklı ve cerebrolysin uygulanan grubuna göre anlamlı (p<0,0001) yüksek, tGSH, SOD ve TAS düzeylerinin ise anlamlı (p<0,0001) düşük olduğunu göstermiştir. 
Sonuç: Deney sonuçlarımız, cerebrolysinin sisplatine bağlı oksidatifoptik sinir hasarının tedavisinde yararlı olabileceğini işaret etmektedir.
Anahtar Kelimler: Sinir, Optik Sinir Hasarı, Cerebrolysin, Oksidatif Stres, Oksidan, Antioksidan

Abstract:
The Effect of Cerebrolysin on Cisplatin Induced Optic Nerve Injury in Rats
Background and aim: Cisplatin is a platin derived, wide-spectrum anti-cancer drug which has been used in adult and child patients with various malignancies. Effective dose of cisplatin which has an anti-cancer effect in patients is also toxic to normal tissues. Optic neuropathy has been reported to be one of the most important toxic effects related to usage of the cisplatin and a known reason for cessation of the treatment. During the cisplatin treatment, reduced antioxidant levels and increased reactive oxygen radicals (ROR) along with intercellular damage due to lipid peroxidation were reported in the literature. According to data in the literature, antioxidants and neurotrophic agents may be useful in the treatment of cisplatin related optic neuropathy. In our study, we aim to research the protective effect of cerebrolysin which is mixture of amino acids and low molecular weight peptides extracted from swine brain on cisplatin related oxidative optic nerve injury owing to its potential neuroprotective and neurotrophic properties. There are studies in the literature that associate its neuroprotective and neurotrophic effects with antioxidant potency. On the brink of these findings, cerebrolysin may be helpful in the treatment of cisplatin induced oxidative optic nerve injury. To our knowledge, there is no clinic and preclinic research has been conducted in the literature concerning the effect of cerebrolysin on the cisplatin induced oxidative optic nerve injury so far. We aim to investigate the histopathologic and biochemical effects of cerebrolysin in rats with oxidative optic nerve injury induced by cisplatin.
Materials and methods: Albino Wistar rats were divided into three groups as healthy (H), only cisplatin injected (2.5mg/kg) (CIS) and cisplatin plus cerebrolysin (2.5mg/kg and 2.5mL/kg respectively) injected (CCG). CCG (n=10) group received 2.5mL/kg dose of cerebrolysin solution preparation via intraperitoneal injection (IP). CIS (n=10) and H (n=10) groups received saline injection with the same dose and same route. One hour after the IP, CCG and CIS groups were further administered cisplatin with a dose of 2.5mg/kg via IP. Cisplatin and saline injections were repeated for 14 days with mentioned doses daily. After this period, all rats were killed using high dose of thiopental (50mg/kg) anesthesia and optic nerves were collected. Levels of malondialdehyde (MDA), myeloperoxidase (MPO), total glutathione (tGSH), superoxide dismutase (SOD) with total antioxidant status (TAS) and total oxidant status were measured in the specimens. Tissues also underwent histopathological examination.
Results: In biochemical analysis, MDA, MPO and TOS levels detected within the optic nerve tissue were significantly higher in CIS group compared to H and CCG groups (p<0,0001) whereas tGSH, SOD and TAS levels were significantly lower in CIS group compared to H and CCG groups (p<0,0001).
Conclusion: Our results imply that cerebrolysin may be helpful in the treatment of cisplatin induced oxidative optic nerve injury.

Keywords: Nerve, Optic Nerve Injury, Cerebrolysin, Oxidative Stress, Oxidant, Antioxidant