Açlık ve tokluk durumlarını taklit eden çözünme ortamlarında yapılan çözünme hızına yönelik çalışmalar
Açlik ve tokluk durumlarini taklit eden çözünme ortamlarinda yapilan çözünme hizina yönelik çalişmalar
Yazar: DİREN SARISALTIK
Danışman: YRD. DOÇ. DR. ZEYNEP ŞAFAK TEKSİN
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2010
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Flurbiprofen = Flurbiprofen ; Hidrojen iyon konsantrasyonu = Hydrogen-ion concentration ; Levofloksasin = Levofloxacin ; İlaçlar = Drugs ; İlaçlar-araştırma safhasında = Drugs-investigational ; İn vivo = In vivo

Özet:
Günümüzde modern ilaçla ilgili yasal düzenlemeler ilacın permeabilitesi ve çözünme hızı gibi in vitro biyofarmasötik değerlendirmelere önem vermektedir. İlaçlar, bu farmasötik değerlendirmeler göz önüne alınarak sağlık otoritelerinin de kabul ettiği Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemine (BCS) göre sınıflandırılmışlardır.Biyouyumlu ortamlar değişik oranda safra tuzları ve lesitin karışımlarını içerir ve in vitro çözünme çözünme hızı metotlarını kullanarak ilacın in vivo performansının tahminde kullanılır. Bu ortamlar, in vivo fizyolojik koşullara kullanılmakta olan mide barsak ortamlarından daha fazla benzerlik gösteren çözünme ortamlarıdır.Bu çalışmada, BCS'e göre Sınıf 1 (yüksek çözünürlük-yüksek permeabilite) levofloksasinin ve Sınıf 2 (düşük çözünürlük-yüksek permeabilite) flurbiprofenin açlık tokluk durumlarındaki in vivo performanslarının in vitro çalışmalarla incelenmesi amaçlanmıştır.Çalışmada, klasik mide ve bağırsak ortamlarında (pH 1.2, pH 4.5 ve pH 6.8) ve açlık durumu yapay bağırsak ortamı (FaSSIF) ? tokluk durumu yapay bağırsak ortamını (FeSSIF) taklit eden biyouyumlu çözünme ortamlarında ve SIF Powder® karışımı ile hazırlanan biyouyumlu ortamlarda çözünürlük ve çözünme hızı deneyleri yapılmıştır. Çözünme hızı profilleri ve çözünme hızı verileri DDSolver kinetik programıyla değerlendirilmiştir.Kullanılan biyouyumlu çözünme ortamlarının hücrelerin canlılığına olan etkisinin saptanması amacıyla Caco-2 hücre kültüründe yapılan MTT testi ile sitotoksisite değerlendirmeleri yapılmıştır.Yapılan çalışmalarda levofloksasinin gibi BCS Sınıf 1 ilaçlar için biyouyumlu ortamların kullanılmasının anlamlı olmadığı görülmüştür.Flurbiprofenin çözünürlüğünün hem pH değerinden, hem de sodyum taurokolat ve lesitin konsantrasyonlarından etkilendiği belirlendi. Biyouyumlu ortamların flurbiprofen gibi BCS Sınıf 2 zayıf asidik ilaçların çözünürlük ve çözünme hızı çalışmalarında kullanımının uygun olduğu görüldü. BCS Sınıf 2 ilaçların emilim bölgesindeki çözünürlüğü ve çözünmesi dikkate alındığında, in vivo BE çalışmalarından vazgeçme kriterleri uygulanabilir. Sonuç olarak, zayıf asidik BCS Sınıf 2 ilaçlar BCS Sınıf 1 ilaç olarak değerlendirilebilir.

Abstract:
The Performance of In Vitro Dissolution Studies in Dissolution Media Mimicking Fast and Fed StatesNowadays, legal regulations of modern drugs consider in vitro biopharmaceutic evaluations such as drug permeability and dissolution rate. The drugs are classified considering these biopharmaceutical evaluations according to Biopharmaceutics Classification System (BCS) which is accepted the health authories.Biorelevant dissolution media, which include different amounts and compositions of bile salts and lecithin, is used to predict the in vivo performace of drugs using the in vitro dissolution tests. These media mimic the in vivo physiological conditions more than current used dissolution media.In this work, it was purposed to investigate fasted and fed state in vivo performances of levofloxacin in the BCS Class 1 (high solubility ? high permeability) and flurbiprofen in the BCS Class 2 (low solubility ? high permeability) drugs by using the in vitro tests.The solubility and the dissolution rate experiments were conducted in the conventional gastric and intestinal dissolution media (pH 1.2, pH 4.5, and pH 6.8), and the fasted state simulated intestinal fluid (FaSSIF), and fed state simulated intestinal fluid (FeSSIF), and the biorelevant media which was prepared with SIF Powder® mixture. Dissolution rate profiles and and dissolution rate data were analyzed using DDSolver kinetic program.Biorelevant dissolution media used the effect to the cell viability of Caco-2 cell cultures to determine the cytotoxicity was evaluated by MTT test.It was found that, using biorelevant media was not significant for BCS Class 1 drugs such as levofloxacin.It was determined that, flurbiprofen solubility was affected by pH value and also concentrations of sodium taurocholate and lecithin. It was seen that, the biorelevant media were convenient for solubility and dissolution studies in BCS Class 2 weak acidic drugs such as flurbiprofen. The BCS Class 2 drugs? solubility and dissolution in the absorption site are considered that the waiver criteria for in vivo bioequivalence can be applied. Finally, the weakly acidic BCS Class 2 drugs can be considered as a member of BCS Class 1 drug.