Kojik asit türevi mannich bazlarının sentezi ve insan melanoma hücrelerine etkisi ile antitirozinaz aktivitelerinin araştırılması
Synthesis of mannich bases of kojic acid and research of their antityrosinase activity and effects on human melanoma cells
Yazar: GÜLŞAH KARAKAYA
Danışman: PROF. DR. MUTLU AYTEMİR
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyokimya Ana Bilim Dalı / Farmasötik Kimya Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Kojik asit = Kojic acid ; Mannich bazları = Mannich bases ; Melanom = Melanoma ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Sitotoksisite = Cytotoxicity

Özet:
Malign melanom; cilt, göz ve saçın rengini belirleyen melanin pigmentini üreten melanositlerin malign tümörü olup görülme sıklığı hızla artış gösteren ve mortalitesi yüksek olan bir kanser türüdür. Tirozinaz ise melanositlerde melanin oluşumundan sorumlu enzim olup ciltteki pigmentasyon ile meyve ve sebzelerdeki kararmalardan sorumludur. Anormal düzeyde melanin oluşumu, malign melanom başta olmak üzere hiperpigmentasyon, postinflamatuvar pigmentasyon, melazma ve cilt yaşlanması süreci gibi sorunların nedenidir. Tirozinazın inhibisyonu melanin üretimini büyük ölçüde etkilemektedir. Kojik asit (5-hidroksi-2-hidroksimetil-4H-piran-4-on) antitirozinaz özelliği çok iyi bilinen ve yaygın olarak kullanılan bir bileşiktir. Ancak dayanıklılık ve ciltte tahriş sorunlarından dolayı, uygun hidrofilik ve lipofilik dengeye sahip türevlerin ve daha iyi endüstriyel uygulamaların elde edilmesi bir gereksinim olarak karşımıza çıkmaktadır. Bu amaçla, tez kapsamında kojik asit üzerinde modifikasyonlar yapılarak 2-sübstitüe-3-hidroksi-6-hidroksimetil/klorometil/metil/morfolinometil/piperidinilmetil/pirolidinilmetil-4H piran-4-on yapısında kırk sekiz adet yeni bileşik sentezlenmiş, IR, 1H-NMR, 13C-NMR, kütle spektroskopisi ve elemental analiz yöntemleriyle yapıları aydınlatılmıştır. Ayrıca, bu bileşiklere yapıca benzer ve daha önce yayın haline getirilen bileşikler de ilave edilerek toplamda altmış adet bileşiğin mantar tirozinaz inhibisyonları ile A375 insan melanoma hücreleri, HGF-1 gingival hücre hattı ve  MRC-5 hücre hattı üzerinde sitotoksik etkileri araştırılmıştır. Etkin olan bazı bileşiklerin A375 hücrelerinde melanogenez üzerine etkilerini belirlemek için spektrofotometrik yöntem kullanılarak hücrede melanin içeriği incelenmiştir. Böylelikle antitirozinaz etki, antikarsinojen etki ve melanogenez inhibisyonu arasındaki ilişki aydınlatılmaya çalışılmıştır.

Abstract:
Malign melanoma is malign tumour of melanin pigment, which gives colour of skin, eyes and hair. It has an increasing rate of incidence and high mortality. Tyrosinase is the enzyme responsible for melanin production in melanocytes and thereby pigmentation of skin and browning of fruits and vegetables. Abnormal production of melanin causes many problems, especially malign melanoma, hyperpigmentation, post-inflammatory pigmentation, melasma and skin aging. Inhibition of tyrosinase effects melanin production on a large scale. Kojic acid (5-hydroxy-2-hydroxymethyl-4H-pyran-4-one) is a commonly used compound and well known with its antityrosinase property. However, there is need for better industrial applications and derivatives having optimal hydrophilic and lipophilic balance.  For this purpose, within the scope of the thesis,                                                                           new fortyeight compounds having structure of 2-substituted-3-hydroxy-6-hydroxymethyl/chloromethyl/methyl/morpholinomethyl/piperidinylmethyl/pyrrolidinylmethyl-4H-pyran-4-one were synthesized by modifying kojic acid, their structures were identified by using techniques IR, 1H-NMR, 13C-NMR, mass spectroscopy and elementary analysis. Also some compounds having similar structure and published as a manuscript before, were included the study and totally sixty compounds examined for their mushroom tyrosinase inhibition and cytotoxic effects on A375 human melanoma cells,  HGF-1 gingival cell line and MRC-5 cell line. Some of active compounds were also examined for indicating their effects on melanogenesis via intra-cellular melanin content in A375 cells by using a spectrophotometric method. Hereby, the relationship between antityrosinase activity, anticarcinogenic activity and melanogenesis inhibition was tried to clarified.