Bazı yeni 2-arilamino-1H-benzimidazol türevlerinin sentez, yapı-aydınlatmaları ve staphylococcus aureus ve metisilin-rezistans staphylococcus aureus (MRSA) türlerine karşı antimikrobiyal etkilerinin incelenmesi
Studies on the synthesis, structure elucidation of some novel 2-arylamino-1H-benzimidazole derivatives and evaluation of their antimicrobial effects against staphylococcus aureus and methicillin-resistant staphylococcus aureus (MRSA)
Yazar: DİLEK ATABEY
Danışman: PROF.DR. SEÇKİN ÖZDEN
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2006
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
ÖZETBazı Yeni 2-Arilamino-1H-Benzimidazol Türevlerinin Sentez, Yapı-Aydınlatmaları ve Staphylococcus aureus ve Metisilin-rezistans Staphylococcusaureus (MRSA) Türlerine Karşı Antimikrobiyal Etkilerinin ncelenmesiBu çalışmada, ticari olmayan başlangıç maddelerinin sentezi literatürde evvelceverilen yöntemler ile yapıldı, ilk adım olarak azot atomuna bağlı 1. konumda alkilgrubu taşıyan bileşikler (1-6), klor atomunun çeşitli amin türevleri ile aromatiknükleofilik sübstitüsyonu ile hazırlandı. Daha sonra nitro grubunun redüksiyonuçeşitli şekillerde yapıldı. Diğer başlangıç maddelerinden 2-(4'-Klorofenoksi)anilin(8) ise alkali ortamda 2-kloronitrobenzen ile 4-klorofenol'ün eterleştirme reaksiyonuve bunu müteakiben redüksiyonu ile elde edildi. 2-Nitroanilin'in sodyumasetat/asetikasitli ortamda iyot mono klorür ile ısıtılması (9) ve ardından nitro grubununredüksiyonu ile 4-iyodo-o-fenilendiamin (10)'e ulaşıldı. Diğer başlangıçmaddelerinden, 2,5(6)-dikloro-1H-benzimidazol (13) merkapto türevinden hereketlefosfor pentaklorür ve fosfor oksiklorür ile reaksiyonu sonucu hazırlandı. 2-Kloro-5(6)-triflorometil-1H-benzimidazol (15); 4-trifloro-o-fenilendiamin'in, 1,1'-karbonildiimidazol ile reaksiyonu sonucu benzimidazolon (14) türevi üzerinden elde edildi.Hedeflenen anilinobenzimidazol türevleri, 3 farklı yöntem kullanılaraksentezlendi.1) CuCl kullanılarak N-(2-aminoaril)tiyoürelerin intramoleküler siklizasyonreaksiyonu sonucu 2-arilamino-1H-benzimidazollerin sentezi2) Disiklohekzilkarbodiimid (DCCI) varlığında siklizasyon3) 2-kloro-1H-benzimidazol türevlerinin uygun aminlerle yüksek ısıda reaksiyonuBu reaksiyon dizininde, 35'i orijinal toplam 37 adet kimyasal bileşiksentezlendi.Elde edilen türevlerin saflık kontrolleri, ergime noktası, TK ve RP-HPLCincelemeleri ile yapıldıktan sonra yapıları elementel analiz, 1H-NMR, 13C-NMR, 2D-NOESY spektrumu ve Mass (ESI+) spektral verileriyle kanıtlandı.Sentezini yaptığımız bileşiklerin, in vitro ortamda S .aureus ATCC 25923 veS. aureus ATCC 43300 (Metisiline dirençli S. aureus = MRSA)'a karşıantibakteriyel etkileri Makrodilüsyon Broth Yöntemi ve Disk Difüzyon Yöntemikullanılarak test edildi.Sentezlenen 16 - 45 kodlu bileşiklerin S. aureus ATTC 25923 ve metisilin-rezistans S. aureus'a karşı referans seçilen ampisilin ve sultamisilin'den bile üstünpotent antibakteriyel aktiviteye sahip oldukları gözlendi. 37, 41, 43 no'lu bileşikler0.19-0.095 Âµg/ml arasında en düşük M K değeri ile en aktif bileşikler olarak bulundu.Biyolojik etki ile yapı arasındaki kantitatif ilişkiyi ortaya koymak üzereantibakteriyel aktivitesi olan ilk 30 bileşik ele alınarak, çeşitli parametreler ile builişki ortaya konuldu. En iyi korelasyon bileşiklerin log kw değerleri ile gösterildi.Anahtar Kelimeler : Anilino benzimidazol türevleri, antibakteriyel aktivite,kantitatif yapı-aktivite ilişkisi, log kw, metisiline rezistans S. aureus (MRSA), sentezve yapı aydınlatılması.

Abstract:
SUMMARYStudies on the Synthesis, Structure Elucidation of Some Novel 2-Arylamino-1H-Benzimidazole Derivatives and Evaluation of their Antimicrobial EffectsAgainst Staphylococcus aureus and Methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA)In this study, uncommercial starting materials 1 - 6 were prepared by the literaturemethods, for this purpose, chlorine atom was converted to amines by using thearomatic nucleophilic substitution reactions, then, nitro group was reduced by severalmethods to amines. Compound 8 was prepared by the eterification between 2-chloronitrobenzene and 4-chlorophenol in strong alkali medium. Heating of 2-nitroaniline with iodine monochloride in anhydrous sodium acetate /Glacial aceticacid gave compound 9, which was reduced to 4-iodo-1,2-phenylenediamines 10.One of the other starting material 2,5-dichloro-1H-benzimidazole (13) was preparedfrom its 2-mercapto derivative by using the mixture of phosphorus pentachloride/phosphorus oxychloride. 2-Chloro-6-trifluoromethyl-1H-benzimidazole 15 wasobtained over its benzimidazolone derivative which was synthesized between thereaction of 4-trifluoromethyl-o-phenylenediamine with 1,1?-carbonyldiimidazole.For the synthesis of the targeted anilinobenzimidazoles, 3 different types ofreaction were performed.1) Synthesis of 2-N-(substituted)-amino-benzimidazoles utilizing CuCl-promoted intramolecular cyclization of N-(2-aminoaryl)thioureas2) Cyclization, by using DCCI.3) By heating the appropriate 2-chlorobenzimidazoles with the appropriateanilines, at high temparature.A serious of novel 35 and 2 known compounds were prepared in this study.The purity of these compounds were checked with their melting points, TLC and tRretentation times in reverse phase HPLC. The chemical structure of the compoundswere elucidated with their 1H-NMR, 13C-NMR, 2D-NOESY spectrum, Mass (ESI+)spectral data and their elemantel analysis.The in vitro antibacterial activity of the synthesized compounds against S.aureus ATCC 25923 and methicillin-resistant S. aureus (MRSA) were evaluated bythe Macrodilution Broth and Disc Diffusion Techniques as well. Some of thecompounds exhibited more potent inhibitory activity against the selected bacteriathan reference compounds ampicilline and sultamicilline. The most activecompounds 37, 41 and 43 have the lowest mic value between 0.19-0.095 Âµg/ml.In order to explain the quantitative structure activity relationship between thesynthesized compounds and their inhibitory activities against the selected bacteria,several parameters have been used. The best correlation was found with log kw valuesof the synthesized compounds.Key Words : Anilino benzimidazole derivatives, antibacterial activity,quantitative structure-activity relationship, log kw, methicillin-resistant S. aureus,synthesis and structure elucidation.