Ailevi akdeniz ateşi hastalarında Fas gen -670 A/G, Fas ligand gen -844 T/C polimorfizimleri ve MEFV gen mutasyonlarının araştırılması
Investigation of MEFV gene mutations and Fas gen -670 A/G, Fas ligand gen -844 T/C polymorphisms in patients with familial mediterranean fever
Yazar: EMİNE GÜLCE ÖZEL
Danışman: DOÇ. DR. RAMAZAN GÜNEŞAÇAR ; DOÇ. DR. Nizami DURAN
Mustafa Kemal Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2012
Konu: Biyoloji = Biology ; Genetik = Genetics ; Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Ailesel akdeniz ateşi = Familial mediterranean fever ; Genler = Genes ; Mutasyon = Mutation ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic

Özet:
ÖZETAilevi Akdeniz Ateşi (AAA) otozomal resesif geçişli otoinflamatuvar bir hastalıktır. Çalışmamızın amaçlarından biri, Fas gen -670 A/G ve FasL gen -844 T fonksiyonel polimorfizmleri ile AAA arasındaki ilişkiyi araştırmaktır. Bu amaçla 97 AAA hastası ve 70 sağlıklı kontrolde PCR-RFLP yöntemi ile Fas gen-670 A/G ve FasL gen -844 T/C fonksiyonel polimorfizmleri çalışılmıştır. Çalışmamızın diğer amacı ise Hatay'da yaşayan 97 hastanın 92'sinde DNA dizi analizi yöntemiyle MEFV geninin 2. ve 10. ekzon mutasyonlarının sıklığı ve dağılımını araştırmaktır. Çalışmamızda, FMF hastaları ve kontrol grubu arasında Fas gen-670 AG genotipi ve G alleli frekansı yönünden anlamlı bir fark bulunamamıştır (AG genotipi için: GR = 0.732, %95 GA = 0.392-1.366, P = 0.344; G alleli için: GR = 1.192, GA = 0.766-1.855, P = 0.500). Buna karşın, FasL gen -844 TC genotipi hasta grubunda kontrol grubuna göre anlamlı olarak düşük bulunmakla birlikte (GR = 0.413, %95GA = 0.213-0.800, P = 0.01), FasL gen -844 C alleli açısından hasta ve kontrol grupları arasında fark bulunamamıştır (GR = 0.972, %95 GA = 0.629-1.501, P = 0.912). Ayrıca, hasta ve kontrol grupları arasında çalışılan her iki gen polimorfizmi açısından da fark bulunamamıştır. AAA hastalarının temel klinik bulgularıyla çalışılan polimorfizmler arasında korelasyon saptanamamıştır. Sonuçlarımız, Fas gen -670 AG genotipi ya da T alleli ve FasL gen -844 T allelelinin AAA için bir risk faktörü olamayabileceğini, buna karşın FasL gen -844 TC genotipinin Türk populasyonu için koruyucu bir faktör olabileceğini göstermektedir. Diğer yandan, 92 hastanın 71 (%77.17)'inde bir ya da daha fazla sayıda MEFV mutasyonu saptanmıştır. 92 hasta içinde aynı mutasyon tipini her iki allelde de bulunduran (homozigot) hasta sayısı 14 (%15.22), mutasyonların farklı kombinasyonlarını birleşik heterozigot halde bulunduran hasta sayısı 16 (%17.39), heterozigot hasta sayısı 34 (%36.96), kompleks genotipe sahip hasta sayısı ise 6 (%6.52) olarak belirlendi. 21 hastada mutasyon saptanamadı. Çalışmamızda en sık görülen mutasyon R202Q mutasyonu olup bağımsız allellerin %21.20'sinde mevcuttur. E148Q mutasyonu bağımsız allellerin %16.30'unda, M694V %11.41'inde, M694I %4.89'unda, V726A %4.89'unda, M680I %2.17'sinde saptanmış olup bunu A744S (%1.09), E230K (%1.09), K695R (%0.54) ve R761H (0.54) mutasyonları takip etmektedir. Sonuçlarımız, MEFV mutasyonlarının Türkiye'nin diğer bölgelerindeki gibi Hatay ilinde de oldukça heterojen olduğunu göstermektedirAnahtar kelimeler: Ailevi Akdeniz ateşi, Fas, FasL, MEFV, mutation

Abstract:
ABSTRACTFamilial Mediterranean fever (FMF) is an autosomal recessive autoinflammatory disorder characterized by recurrent fever, serositis, abdominal pain, arthritis, arthralgia and erysipelas like erythema.There were two aims of the present study. The first aim was to investigate the association between Fas gene -670 A/G and FasL gene -844 T/C functional polymorphisms in patients with FMF and its relation to the main clinical features of the disease. The polymorphisms in the promoter regions of Fas gene -670 A/G and FasL gene -844 T/C have been investigated in 97 non-related FMF patients and 70 healthy controls by using PCR-RFLP technique. The second aim of the study was to identified the frequency and distribution of exons 2 and 10 mutations in the MEFV gene using DNA sequence analysis in 92 of 97 Turkish patients with FMF from Hatay Province.The frequencies of Fas gene -670 AG genotype and G allele were not significantly different between FMF patients and healthy subjects (GR = 0.732, %95 GA = 0.392-1.366, P = 0.344 for AG genotype; GR = 1.192, GA = 0.766-1.855, for G alele, P = 0.500). The frequency of FasL gene -844 TC genotype was found significantly different between patients with FMF and healthy controls (GR = 0.413, %95GA = 0.213-0.800, P = 0.01) wheras C allele frequency was not significantly different between the groups (GR = 0.972, %95 GA = 0.629-1.501, P = 0.912). Haplotype frequencies of the studied polymorphisms were also not significantly different between FMF patients and controls. There were no correlations between the studied polymorphisms and the main clinical features of FMF such as fever, arthritis, arthralgia, abdomimal and chest pain and erysipelas-like erythema. These results may suggest that Fas gene -670 AG genotype or T allele and FasL gene -844 T allele were not to be a risk factor, wheras FasL gene -844 TC genotype may be protective in the studied Turkish population. On the other hand, 92 patients studied, 71 (77.17%) had one or more MEFV mutations. Of those with mutations, 14 were homozygous, 16 were compound heterozygous, 16 were complex genotype, and 34 had only one identifiable mutation. Of the observed alleles, the most frequent mutation was R202Q (21.20%), followed by E148Q (16.30%), M694V (11.41%), M694I (4.89%), V726A (%4.89), M680I (2.17%), A744S(%1.09), E230K (%1.09), K695R (%0.54), and ve R761H (0.54) mutations. No mutation was found in 21 (%22.83) patients. Our results show that MEFV mutations are very heterogenous in Hatay Province like other regions of Turkey.Key words: Familial Mediterranean Fever, Fas, FasL, MEFV mutation.