Beş üyeli heterosiklik halkalardan türeyen hidrazonların sentezleri ve biyolojik aktiviteleri
Synthesis of hydrazones derived from five membered heterocyclic rings and their biological activities
Yazar: BAŞAK ORAL
Danışman: PROF. DR. SEVİM ROLLAS
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2007
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: 1,3,4-tiyadiazol = 1,3,4-thiadiazole ; 3,4-disubstitue = 3,4-disubstitue

Özet:
Bu araştırmada, antitüberküloz aktivitelerinin taranması amacı ile sübstitüe 1,3,4-tiyadiazolden hareketle hidrazon, pirazolon ve izoksazolon türevi bileşikler sentezlenmiştir. Araştırmanın birinci bölümünde, 2-(4-aminofenil)-5-alkil/arilamino-1,3,4-tiyadiazol yapısındaki bileşikler, benzoil klorür ve etil 4-aminobenzoat'tan hareketle literatür yöntemine göre hazırlanmıştır. Araştırmanın ikinci bölümünde etil 2-[4-(5-alkil/arilamino-1,3,4-tiyadiazol-2-il)fenilhidrazono]-3-oksobütirat'lar [2a-e] aromatik primer aminlerin diazonyum tuzlarının etil asetoasetat ile kenetlenmeleri sonucunda elde edilmiştir. Aromatik primer aminlerin glasiyel asetik asitli ortamda hidrazin hidrat/fenilhidrazin ile siklizasyonu sonucunda 1-(nonsübstitüe/fenil) -3-metil-4-[4-(5-alkil/arilamino-1,3,4-tiyadiazol-2-il)fenilhidrazono]-2 pirazolin-5-on'lar [3a-e, 4a-e], hidroksilamin hidroklorür ve sodyum asetatla etanollü ortamda siklizasyonu sonucunda da 3-metil-4-[4-(5-alkil/arilamino-1,3,4-tiyadiazol-2-il)fenilhidrazono]-5-izoksazolon'lar [5a-e] kazanılmıştır.Yirmi adedi orijinal olmak üzere toplam yirmi beş adet bileşiğin saflıkları ince tabaka ve yüksek basınçlı sıvı kromotografisi ile kontrol edildikten sonra yapıları, elementel analiz (C, H, N, S), UV, IR, 1H-NMR ve kütle spektroskopik yöntemleri kullanılarak aydınlatılmıştır.Sentez edilen bütün bileşiklerin (4a, 4c, 4e dışında) antitüberküloz aktiviteleri Tuberculosis Antimicrobial Acquisition & Coordinating Facility (TAACF) tarafından taranmış ve tüm bileşiklerin antitüberküloz aktiviteleri BACTEC 460 Radyometrik Sistem kullanılarak Mycobacterium tuberculosis H37Rv suşuna karşı 6.25 ? g/ml konsantrasyonda in vitro olarak araştırılmıştır. Bileşikler içerisinde en yüksek inhibisyon 3-metil-4-[4-(5-siklohekzilamino-1,3,4-tiyadiazol-2-il)fenilhidrazono]-5- izoksazolon için % 87, etil 2-[4-(5-siklohekzilamino-1,3,4-tiyadiazol-2-il)fenil- hidrazono]-3-oksobütirat için % 86 ve 3-metil-1-fenil-4-[4-[5-(4-klorofenil)amino- 1,3,4-tiyadiazol-2-il]fenilhidrazono]-2-pirazolin-5-on için % 68 olarak tespit edilmiştirAnahtar kelimeler: 1,3,4-tiyadiazol, hidrazon, pirazolon, izoksazolon,antitüberküloz.

Abstract:
In this research, starting from substituted 1,3,4-thiadiazole, several hydrazone, pyrazolone and isoxazolone derivatives were synthesized in order to screen their antituberculosis activities. In the first part of research, compounds in the form of 2-(4-aminophenyl)-5-alkyl/arylamino-1,3,4-thiadiazoles were prepared from benzoyl chloride and ethyl 4-aminobenzoate according to the literature. In the second part, ethyl 2-[4-(5-alkyl/arylamino-1,3,4-thiadiazole-2-yl)phenylhydrazino]-3-oxobutyrate (2a-e) were obtained coupling the diazonium salts of aromatic primary amines (1a-e) with ethyl acetoacetat. On the other hand cyclization of aromatic primary amines with hydrazine hydrate/phenyl hydrazine in glacial acetic acid gave 1-(nonsubstitue/phenyl)-3-methyl-4-[4-(5-alkyl/arylamino-1,3,4-thiadiazole-2-yl)phenylhydrazino]-2-pyrazoline -5-on, cyclization of hydroxylamine hydrochloride and sodium acetat in etanolic medium gave 3-methyl-4-[4-(5-alkyl/arylamino-1,3,4-thiadiazole-2-yl) phenylhydrazino]-5-isoxazolone.Twenty five compounds were synthesized and twenty of them were original. Purity of the compounds were controlled by thin layer and high pressure liquid chromatographic methods. The structures of the synthesized compounds were confirmed by elemental analysis (C, H, N, S), UV, IR, 1H-NMR and mass spectroscopic methods.Antituberculosis activities of the synthesized compounds (except 4a, 4c, 4e) were tested by Tuberculosis Antimicrobial Acquisition & Coordinating Facility (TAACF). Antituberculosis activities of the synthesized compounds were screened in vitro using BACTEC 460 Radiometric System against Mycobacterium tuberculosis H37Rv at 6.25 ? g/ml concentration. The highest inhibitions observed with the synthesized compounds are % 87 for 3-methyl-4-[4-(5-cyclohexylamino- 1,3,4-thiadiazole-2-yl)phenylhydrazino]-5-isoxazolone, % 86 for ethyl 2-[4- (5-cyclohegzylamino-1,3,4-thiadiazole-2-yl)phenylhydrazino]-3-oxobutyrate and % 68 for 3-methyl-1-pheny-4-[4-(5-(4-chlorophenyl)amino-1,3,4-thiadiazole-2-yl) phenyl hydrazino]-2-pyrazoline-5-on.Key words : 1,3,4-thiadiazole, hydrazone, pyrazolone, isoxazolone, antituberculosis.