Levkromakalimin sıçanlarda akut migren benzeri fenotip indükleyici etkisi ve kortikal yayılan depolarizasyon ile ilişkisi
The acute migraine-like phenotype inducing effect of levcromakalim and its relationship with cortical spreading depolarization in rats
Yazar: BERKAY ALPAY
Danışman: PROF. DR. MEHMET YILDIRIM SARA ; PROF. DR. HAYRUNNİSA BOLAY BELEN
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Alpay B., Levkromakalimin Sıçanlarda Akut Migren Benzeri Fenotip İndükleyici Etkisi ve Kortikal Yayılan Depolarizasyon ile İlişkisi, Hacettepe Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Tıbbi Farmakoloji Programı, Doktora Tezi, Ankara, 2024. Migren atakları, migren hastalarında aura benzeri semptomları tetikleyebilen levkromakalim (levcromakalim - LVC) de dahil olmak üzere çeşitli maddeler tarafından indüklenebilmektedir. Çalışmamızda, tek bir LVC enjeksiyonunun sıçanlarda akut migren benzeri fenotipe neden olup olmadığı ve kortikal yayılan depolarizasyonu (KYD) indükleyip/modüle edip etmediği araştırıldı. Wistar sıçanlara LVC (1 mg/kg, ip) uygulanmış ve kontrol (CTRL) ve nitrogliserin (NTG, 10 mg/kg, ip) gruplarıyla karşılaştırıldı. Periorbital ve arka pati mekanik allodinisi Von Frey filamentleriyle; ışıktan kaçınma ve anksiyete ile ilgili davranışlar karanlık-aydınlık kutusu, yükseltilmiş artı testi ve açık alan arena testi ile değerlendirildi. LVC'nin KYD parametreleri, somatosensoriyel uyarılmış potansiyeller (SSEP) ve bazal dural elektroensefalografi (EEG) üzerindeki etkileri araştırıldı. Olası KYD kaynaklı c-fos ekspresyonu Western Blot ile incelendi. Korteksteki kan-beyin bariyeri bütünlüğü Evans mavisi testi ile incelendi. LVC ve NTG sırasıyla 30 ve 120 dakika içinde periorbital mekanik eşikleri belirgin biçimde azalttı, anksiyete benzeri davranışları ve ışıktan kaçma davranışını indükledi. LVC'nin indüklediği migren benzeri fenotip 2 saat içinde düzelirken, NTG uygulanan grupta bulgular 4 saatten önce tam olarak düzelmedi. LVC, DC (doğru akım) shifti, EEG değişikliklerini veya KYD'ye özgü c-fos ekspresyonunu tetiklemedi. LVC KYD'yi de novo indüklememiş ve yayılma başarısızlığındaki artış dışında KYD parametrelerini etkilemedi. NTG hem KYD duyarlılığını hem de yayılma başarısızlığını önemli ölçüde artırdı. Hem LVC hem de NTG gruplarında SSEP latansları KYD'den sonra uzadı. Akut LVC veya NTG enjeksiyonu kortikal kan beyin bariyeri geçirgenliğini artırmadı. LVC'nin hızlı etkisinin trigeminal sistemdeki fonksiyonel değişikliklerle ve potasyum kanal açıcı özellikleriyle ilişkili olduğunu düşünülebilir. Buradaki nörobiyolojik mekanizmalarının anlaşılması, migren tedavisinde yeni bir hedef sağlayabilir. 
Anahtar kelimeler: levkromakalim, migren, aura, kortikal yayılan depolarizasyon,
c-fos, allodini

Abstract:
Alpay B., The Acute Migraine-like Phenotype Inducing Effect of Levcromakalim and Its Relationship with Cortical Spreading Depolarization in Rats, Hacettepe University, Department of Medical Pharmacology, Ankara, 2024. Migraine attacks can be triggered by various substances. Levcromakalim elicits aura in individuals with migraine with aura. In this study, we explored the migraine-like phenotype inducing properties of levcromakalim (LVC) on rats. We examined if a single injection of LVC could cause a migraine-like.phenotype and affect cortical spreading.depolarization (CSD) in rats, a model of migraine aura. Rats were given 1 mg/kg LVC, and were compared to control and 10 mg/kg nitroglycerin groups. We measured periorbital and hind paw mechanical allodynia using Von Frey filaments. Anxiety-related behaviors and light sensitivity were assessed using the elevated plus maze, dark-light box and open field arena. We also examined the effects of LVC on CSD parameters, somatosensory.evoked.potentials, dural.electroencephalography, and blood-brain barrier integrity. Both LVC and NTG reduced periorbital mechanical thresholds, induced anxiety-like behaviors, and caused photophobia within 30 and 120 minutes, respectively. The migraine-like.phenotype induced by LVC recovered in 2 hours, while the NTG group took 4 hours.to fully recover. LVC did not provoke any CSD or CSD-like.change such as DC shift, EEG alterations, or cortical c-fos expression. LVC did not induce CSD de novo and.had minimal effects on CSD parameters, except.for an increase in propagation.failure. However, NTG significantly increased.both CSD.susceptibility and propagation failure. SSEP.latencies were prolonged after.CSD in LVC group. Acute LVC or NTG injection did not increase blood-brain barrier permeability. In conclusion, a single administration of LVC induced a migraine-like.phenotype with fast onset.and recovery, which is not mediated by CSD waves in the cerebral cortex. LVC-triggered.rapid-onset migraine-like symptoms may be.related to functional changes.in the trigeminal.system and the potassium channel.opening properties of LVC. Understanding.these neurobiological mechanisms could offer a new target for migraine treatment.
Keywords: levcromakalim, migraine, aura, cortical spreading depolarization, c-fos, allodynia