Akut lenfoblastik lösemili hastalarda tiopürin s-metiltransferaz gen mutasyonlarının belirlenmesi
Determination of thiopurine s-methyltransferase gene mutation in the patients with acute lymphoblastic leukemia
Yazar: ERHAN ÖZENÇ
Danışman: PROF. DR. ORHAN AYYILDIZ
Dicle Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: 6-merkaptopürin = 6-mercaptopurine ; Enzimler = Enzymes ; Genler = Genes ; Lösemi = Leukemia ; Mutasyon = Mutation ; Prekürsör hücreli lenfoblastik lösemi-lenfoma = Precursor cell lymphoblastic leukemia-lymphoma

Özet:
Bu çalışma, çocukluk çağı ve erişkin Akut Lenfoblastik Lösemili, tedavide 6-merkaptopürin kullanan hastalarda Tiopürin S-metiltransferaz gen mutasyonlarının araştırılması amacıyla yapılmıştır. Çalışmaya Temmuz 2007 - Temmuz 2010 tarihleri arasında Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Erişkin ve Çocuk Hematoloji Bilim Dalında ALL tanısı konan ve tedaviye devam eden hastalar dahil edildi. 22'si erişkin, 33'ü çocuk olmak üzere toplamda 55 hasta çalışmaya alındı.Tüm hastalara moleküler hematoloji labaratuvarında Real Time PCR yöntemiyle 3 farklı TPMT gen mutasyonu (TPMT*2, TPMT*3B ve TPMT*3C) bakıldı. Hastaların tümünde TPMT *2 gen mutasyonu (homozigot ve heterozigot) negatif olarak saptandı. Hastaların 2'sinde TPMT*3B gen mutasyonu heterozigot olarak bulundu (%3,6). 2 hastada TPMT*3B ve TPMT*3C çift heterozigot olarak saptandı (%3,6). Homozigot mutant bireylere rastlanmadı.Erişkin hastaların 5'inde tedavi sırasında lökopeni gelişmişti. Bu hastalardan 4'ünde TPMT polimorfizmlerine rastlanmadı ancak 6-merkaptopürin dozu lökopeni nedeniyle azaltılmıştı (%25 oranında). Diğer 1 erişkin hastada TPMT*3B heterozigottu ve 6-merkaptopürin dozu lökopeni nedeniyle %50 oranında azaltılmıştı ve bir kez lökopeni ve enfeksiyon nedeniyle tedavisine ara verildiği görüldü. Tedaviye devam eden çocuk hastaların 30'unda lökopeni saptandı. Yine bunlardan TPMT*3B ve TPMT*3C çift heterozigot olan 2 çocuk hastanın belirgin lökopeni ve enfeksiyon nedeniyle zaman zaman tedavileri kesilmiş olarak saptandı. TPMT*3B heterozigot olan 1 çocuk hastada da lökopeni ve enfeksiyon nedeniyle tedaviye ara verildiği görüldü. Geriye kalan 27 çocuk hastada TPMT polimorfizmleri saptanmamış olup lökopeni nedeniyle doz azaltımı yapılmıştı (%25-50 oranında). Doz azaltımından yada tedavinin kesilmesinden sonra tüm hastalarda lökopenide düzelme saptandı. TPMT polimorfizmleri saptanmayan 5 çocuk hastada da hepatotoksisite bulgularına rastlandı.TPMT polimorfizmi olan hastalarda, tedavide merkaptopürinin standart dozlarda verilmesi ağır toksisiteye (başlıca yan etki lökopeni) yol açabilmektedir. Bu nedenle 6-merkaptopürin kullanımı sonrası belirgin lökopeni gelişen hastalarda, TPMT mutasyonlarının analiz edilmesi oldukça önemlidir. Böylece ilaç dozlarının bireysel olarak ayarlanması tedavi etkinliğini maksimuma çıkarmakta, yan etkileri, muhtemel mortaliteyi ve tedavi harcamalarını da minumuma indirmektedir. TPMT mutasyonları ile ilgili yöremizdeki ilk çalışmalardan olan bu çalışmamız, ileride yapılacak olan kapsamlı populasyon çalışmalarınada zemin oluşturmuştur.

Abstract:
This study was carried out in order to investigate the Thiopurine S-Methyltransferase gene mutation in the patients with childhood an adult acute lymphoblastic leukemia using 6-Mercaptopurin for treatment. Patients who were diagnosed as ALL and received treatment in Dicle University Faculty of Medicine Departments of Pediatric and Adult Hematology between July 2007 and 2010 were enrolled to this study. Totally 55 patients were included, 22 of them were adults and 33 were children.Three different TPMT gene mutation (TPMT*2,TPMT*3B and TPMT*3C) were tested in all patients in the molecular hematology laboratory with the Real Time PCR method. TPMT*2 gene mutation (heterozygosity and homozygote) was detected as negative in all patients. In 2 of the patients TPMT*3B gene mutation was detected as heterozygote (3,6%). It was detected as dual heterozygosity (TPMT*3B and TPMT*3C) in 2 of the patients (3,6%). No homozygote mutant individual was detected.In 5 of the adult patients, leukopenia developed during the treatment period. In 4 of these patients, no TPMT polymorphism was detected but 6-Mercaptopurin dose was decreased due to the leukopenia (the rate of 25%). In other adult patient, TPMT*3B heterozygosity was detected and 6-Mercaptopurin dose was decreased at the rate of 50% due to the leukopenia. It was observed that because of the leukopenia and the infections the treatment was paused once. Leukopenia was detected in 30 of the children patients who continued the treatment. Also it was observed that the treatment of 2 of them, being TPMT*3B and TPMT*3C dual heterozygote, was quitted from time to time due to leukopenia and infection. It was observed that because of the leukopenia and the infections the treatment was paused in one child patient who was detected TPMT*3B heterozygote too. In remaining 27 children patients no TMPT polymorphisms were detected and leukopenia led to a decrease in the dose (between 25%- 50%). After the decreases in the dose and pauses in the treatment, recovery was observed in the leukopenia. In five children patients that TMPT polymorphisms were not detected, hepatotoxicity symptoms were observed.In the patients with TMPT polymorphisms, Standard dose of mercaptopurin in the treatment can cause severe toxicity (the main adverse effect is leukopenia). For this reason, in the patients developing clear leukopenia after the use of 6-mercaptopurin, analyzing the TMPT mutation is highly important. Thus, individual dose adjustment maximises the efficiency of treatment and minimises the adverse effects, possible mortality and the costs of treatment. This study which is one of the the first studies related to TPMT mutations in our region forms a basis for the future extensive population studies.