Opioid kullanımının mikrobiyom-bağırsak-beyin aksı üzerine etkileri
Effects of opioids on microbiome-gut-brain axis
Yazar: EDA KÖŞELİ
Danışman: PROF. DR. CENK AYDIN
Bursa Uludağ Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Fizyoloji Ana Bilim Dalı / Fizyoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Veteriner Hekimliği = Veterinary Medicine
Dizin: Analjezikler-opioid = Analgesics-opioid ; Bağırsak geçirgenliği = Intestinal permeability ; Beyin = Brain ; Gastrointestinal mikrobiyom = Gastrointestinal microbiome ; Metabolitler = Metabolites ; Mikrobiyota = Microbiota ; Opioidler = Opioids ; İnterlökin 18 = Interleukin 18

Özet:
Bağırsak mikrobiyomu ve metabolitlerinin hastalık oluşum ve prognozunda önemli rol oynadıklarının ortaya çıkmasıyla bu alanda yapılan çalışmaların sayısı da giderek artmaktadır. Opioid ilaçların kullanımı ve buna bağlı ölümle sonuçlanabilen yan etkilerinin artması ise  tolerans gelişim mekanizmalarının aydınlatılması gerekliliğini ortaya çıkarmıştır. Kronik morfin kullanımı ile gelişen toleransın pek çok nedeni olsa da, bağırsak mikrobiyotasının kompozisyon bozukluğu (disbiyozis), tolerans yolaklarının anlaşılmasında halen en önemli başlıktır. Bağırsak mikrobiyotasının sistemik etkileri ve hangi mekanizmalarla bu işlevleri yerine getirdiği tam olarak aydınlatılamamıştır. Mevcut literatür ışığında, bağırsak bariyer bütünlüğünün bozulmasının süreçteki ilk basamak olduğu düşünülmekte ve bariyer bütünlüğünün korunması ilaç çalışmalarının odağını oluşturmaktadır. Bu çalışmada, kronik morfin uygulamasının merkezi sinir sisteminde (MSS) geliştirdiği tolerans in-vivo davranış testlerinden, bağırsak bariyer bütünlüğü üzerindeki etkisinin bir ifadesi olarak interlökin (IL)-18 salınımından ve de bu salınıma ilişkin yolakların ortaya çıkarılması için ex-vivo deney modelllerinden yararlanılmıştır. Çalışmanın sonuçları kronik morfin uygulamasının  yuva yapma davranış skorunda azalmaya neden olduğunu gösterdi. Bu etki ağrı uyaranlı davranış testleri ile de doğrulandı. Vankomisin ve bütirik asit ile oluşturulan bağırsak mikrobiyota değişikliğinin morfine karşı gelişen nosiseptif toleransı azalttığı ancak MSS'nde gelişen toleransa etkili olmadığı gösterildi. Kronik morfin uygulamasının ileum dokusunda IL-18 salınımını mü-opioid reseptör aracılı arttırdığı ve de bağırsak bariyer bütünlüğünün korunmasında rol oynayan IL-18 salınımının ise enterik nöronlar aracılı olabileceği sonucuna varıldı. Ex-vivo çalışmalarda ise IL-18 salınımının bağırsak mikrobiyotasındaki değişiklik aracılı olabileceği gösterildi. Bu çalışmanın, opioid tolerans mekanizmasının anlaşılmasında, moleküler farmakoloji ve ilaç araştırmalarında yeni perspektif katabileceği öngörülmektedir.

Abstract:
With the emergence of the intestinal microbiome and its metabolites playing a major role in disease formation and prognosis, the number of studies in this field has been increasing substantially. The use of opioid drugs and the increase in their side effects that even can result in death have revealed the necessity of elucidating the mechanisms of tolerance development. Although there are many reasons for the tolerance that develops with chronic morphine use, dysbiosis of the intestinal microbiota remains the most significant topic in understanding the tolerance pathways. The systemic effects of the intestinal microbiota and the mechanisms by which it fulfills these functions have not been fully clarified. In the light of the current literature, disruption of the intestinal barrier integrity is considered to be the first step in the process, therefore maintaining the barrier integrity is becoming the focus of drug studies. In this study we used, in-vivo behavioral assays to show the effect of chronic morphine administration in the central nervous system (CNS), IL-18 expression as an indicator of intestinal barrier integrity, and ex-vivo experimental models to reveal the pathways related to this release. The results of the study showed that chronic morphine administration caused a decrease in nesting behavior scores. This effect was also confirmed by pain-induced behavioral tests. It has been shown that the intestinal microbiota disruption induced by vancomycin and butyric acid reduces nociceptive tolerance to morphine, but does not affect the tolerance developed in the CNS. It was concluded that chronic morphine administration increased interleukin (IL)- 18 expression in ileum tissue via the mu-opioid receptor, and IL-18 release, which plays a role in maintaining intestinal barrier integrity, may be mediated by enteric neurons. Ex-vivo studies have shown that IL-18 release may be mediated by changes in the gut microbiota. It is anticipated that this study may add a new perspective to understanding the mechanism of opioid tolerance, molecular pharmacology, and drug research.