Kardiyovasküler sistem üzerine valproik asit ve lamotrijinin etkilerinin değerlendirilmesi
An evaluation of the effect valproic acid and lamotrigine on cardiovascular system
Yazar: AZİBE YILDIZ
Danışman: PROF. DR. NİGAR VARDI ; PROF. DR. NERİMAN ÇOLAKOĞLU
İnönü Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Histoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Histoloji ve Embriyoloji = Histology and Embryology
Dizin: Antikonvülsanlar = Anticonvulsants ; Kalp = Heart ; Kardiyovasküler hastalıklar = Cardiovascular diseases ; Kardiyovasküler sistem = Cardiovascular system ; Lamotrijin = Lamotrigine ; Valproik asit = Valproic acid ; İlaç değerlendirme = Drug evaluation ; İlaç yan etkileri ve istenmeyen reaksiyonlar = Drug-related side effects and adverse reactions ; İmmünohistokimya = Immunohistochemistry

Özet:
Amaç: Çalışmamızda, VPA ve LMT'nin düşük ve yüksek doz uygulamalarının kardiyovasküler sistem üzerine olası etkilerini hemodinamik, histolojik ve biyokimyasal parametreler üzerinden araştırmayı amaçladık.
Materyal ve metod: 40 adet Wistar albino sıçan kontrol (serum fizyolojik), DDVPA (100 mg/kg), YDVPA (500 mg/kg), DDLMT (10 mg/kg) ve YDLMT (50 mg/kg) olmak üzere 5 gruba ayırıldı. İlaçlar 14 gün boyunca intraperitonal (ip) yolla uygulandı. Deney protokolü sonunda, anestezi altına alınan sıçanların hemodinamik parametreleri ölçülerek kan örnekleri alındı. Ardından sakrifiye edilerek histolojik ve biyokimyasal parametrelerin incelenmesi için kalp damar dokuları çıkarıldı.
Bulgular: Miyokardiyal dokuda, kaspaz-3 immünreaktivite şiddeti yönünden VPA ve LMT gruplarında doz bağımlı olarak belirgin bir artış olduğu tespit edildi (p<0.05). Miyokardiyal hasarın tespiti için kullanılan immünohistokimyasal belirteçlerden konneksin-43 ve troponin-T immünreaktivite şiddetinin VPA gruplarında; desmin immünreaktivite şiddetinin LMT gruplarında anlamlı bir şekilde azaldığı gözlendi (p<0.05). Diğer yandan, tüm gruplardan farklı olarak, YDVPA grubunda vasküler düz kas hücrelerinde α-SMA immünreaktivite şiddetinin arttığı ve belirgin dejeneratif değişikliklerin varlığı dikkat çekti (p<0.05).  Biyokimyasal olarak, YDVPA ve YDLMT uygulamaları ile miyokardiyal dokuda MDA seviyesinde anlamlı bir artış saptandı (p<0.05). Hemodinamik değerlendirmeler sonucunda, YDLMT grubunda kardiyak fonksiyonların etkilendiği ve kan basıcının arttığı tespit edildi (p<0.05). 
Sonuç: VPA ve LMT'nin hem düşük hem de yüksek dozlarının, kardiyovasküler dokularda çeşitli proteinlerin ekspresyonunda değişiklikler oluşturarak kardiyovasküler risk profilini artırabileceği düşünülmektedir. 

Anahtar kelimeler: Antiepileptik tedavi, Damar, İmmünohistokimya, Kalp, Lamotrijin, Valproik asit.

Abstract:
Aim: In our study, we aimed to investigate the possible effects of low and high dose administration of VPA and LMT, on cardiovascular system in respect of hemodynamic, histological and biochemical parameters.
Material and methods: 40 Wistar albino rats were grouped as controls (saline), DDVPA (100 mg/kg), YDVPA (500 mg/kg), DDLMT (10 mg/kg) and YDLMT (50 mg/kg). The drugs were administered intraperitoneally (ip) for 14 days. At the end of the experimental protocol, under anesthesia, hemodynamic parameters were measured and blood samples were taken. Subsequently, the cardiovascular tissues were removed to examine the histological and biochemical parameters.
Results: In the myocardial tissue, a dose-dependent increase in the severity of caspase-3 immunoreactivity was determined in the VPA and LMT groups (p<0.05). Among the immunohistochemical markers used for the detection of myocardial damage, connexin-43 and troponin-T immunoreactivity in VPA group and desmin immunoreactivity in LMT group decreased significantly (p<0.05). On the other hand, the intensity of α-SMA immunoreactivity increased and the presence of degenerative changes was noted in vascular muscle cells in YDVPA group (p<0.05). Biochemically, YDVPA and YDLMT showed a significant increase in MDA level in myocardial tissue (p<0.05). Furthermore, as a result of hemodynamic evaluations, cardiac functions were found to be affected and blood pressure increased in YDLMT group (p<0.05).
Conclusion: Both low and high doses of VPA and LMT may increase cardiovascular risk profile by altering expression of various proteins in cardiovascular tissues.

Key Words: Antiepileptic treatment, Heart, Immunohistochemistry, Lamotrigine, Valproic acid, Vessel.