Hodgkin lenfoma tanılı çocuk hastaların retrospektif olarak değerlendirilmesi
A retrospective evaluation of pediatric patients diagnosed with hodgkin lymphoma
Yazar: MEMNUNE ARSLAN
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ EBRU YILMAZ
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Hodgkin hastalığı = Hodgkin disease ; Kemik iliği = Bone marrow ; Kemik iliği nakli = Bone marrow transplantation ; Lenfoma = Lymphoma ; Radyoterapi = Radiotherapy ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies ; Çocukluk dönemi = Childhood

Özet:
Giriş ve Amaç: Hodgkin Lenfoma (HL) tüm çocukluk çağı kanserlerinin %5-6'sını oluşturur. Çocukluk çağı kanserlerinin en iyileştirilebilir formlarından birisidir. Ve genel sağkalım (OS) oranları genellikle %90'ın üzerindedir. Viral maruziyet, immün yetmezlikler, genetik patolojiler gibi altta yatan hastalıklar dışında çeşitli coğrafi bölgelere göre epidemiyolojik, klinik ve patolojik özellikler gösterir. Bölgesel değişiklikler tedavi modalitelerinde de farklılıklara yol açmaktadır. Bu çalışmada, HL tanısı ile hastanemizde tedavi edilmiş ve takip edilen hastaların epidemiyolojik ve klinikopatolojik özelliklerinin, uygulanan tedavinin başarısı, tedavi ilişkili komplikasyonların değerlendirilmesi ve sağkalıma etki eden prognostik faktörlerin araştırılması amaçlanmıştır.
Materyal Metot: Ocak 2010 – Aralık 2019 tarihleri arasında HL tanısı almış ve Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji ve Onkoloji bölümünde takip ve tedavilerine devam eden 68 hastanın demografik verileri, tanısal test sonuçları ve evreleri, uygulanan tedaviler ve tedaviye yanıt durumları, altta yatan hastalıkları ve gelişen komplikasyonları retrospektif olarak değerlendirildi. Hastaların evrelendirmesi yapıldıktan sonra, erken evre (Evre-1 ve Evre-2) HL hastalarında ABVD (Adriamisin, Bleomisin, Vinblastin ve Dakarbazin) ve COPP (Siklofosfamid, Vinkristin, Prokarbazin, Prednizon) rejimleri ikişer döngü başlanmış olup, tedavi sonrası değerlendirmede tam yanıt alınamamışsa 3 ya da 4 döngüye tamamlandı. İleri evre (Evre-3 ve Evre-4) HL hastalarında ABVD ve COPP rejimi üçer döngü başlanmış olup, ara değerlendirmeye göre tedavi tamamlandı ya da 4 döngü olarak revize edildi. Refrakter seyreden ya da relaps olan hastalarda 2 döngü ICE (İfosfamid, Karboplatin ve Etoposid) rejimi başlandı ve yanıt durumuna göre tedavi tamamlandı ya da tedavi 4 döngü olarak revize edildi. 5 hastanın tedavisine Brentuximab Vedotin (BV) eklendi. Relaps, refrakter veya immun yetmezlik zemininde lenfoma gelişen hastalara Kemik İliği Transplantasyonu (KİT) yapıldı. KİT sonrası rezidü tümörü olan 5 hastaya BV verildi. Bir hastaya lokal nüks ve bir hastaya lokal rezidü olmak üzere toplam 2 hastaya radyoterapi verildi
Bulgular: Çalışmaya yaş ortalaması 10,9 olan 68 çocuk hasta ( 30 kız, 38 erkek) dahil edildi. Histolojik alt tiplerine göre incelendiğinde %48,5 miks selüler, %39,7 nodüler sklerozan olmak üzere hastaların çoğu klasik HL tanısı aldı. Hastaların %7'si Evre 1, %31'i Evre 2, %26,3'ü Evre 3, %35,4'ü Evre 4 olmak üzere %61,7'si ileri evre HL olarak değerlendirildi. Hastaların %33,9'unda B semptomu, %14,7'sinde Bulky hastalık, %11,7'sinde vena cava superior- üst mediasten sendromu tespit edildi. Lenfatik tutulumlar değerlendirildiğinde hastaların %83,8'inde servikal tutulum, %63,2'sinde mediastinal tutulum, %33,8'inde aksiller tutulum, %33,8'inde dalak tutulumu, %32,3'ünde paraaortik tutulum, %27,9'unda supraklaviküler tutulum, %16,1'inde waldeyer halkası tutulumu tespit edildi. Ekstralenfatik tutulumlar değerlendirildiğinde %20,5 kemik iliği tutulumu, %14,7 kemik tutulumu, %14,7 akciğer tutulumu, %5,8'inde karaciğer tutulumu tespit edildi. STAT-6, FCHO1, ITK, PIK3CD, KMT2D mutasyonları, CD27 ve MAGT1 eksiklikleri ve Evans sendromu olmak üzere hastaların %13,2'sinde genetik hastalık tespit edildi. Hastaların ortalama 70,75 ay takip süresi içerisinde % 14.7'sinde relaps gözlenirken, % 5.8 'i öldü. Olaysız sağkalım (EFS) %76,2, OS %91,2 olarak tespit edildi. OS, erken evre hastalarda %100, ileri evre hastalarda %85,4 saptandı. EFS, erken evre hastalarda %95,8, ileri evre hastalarda %62,6 bulundu. EFS nodüler sklerozan hastalarda %96,3, miks selüler hastalarda %71,3 olarak tespit edildi. Kemoterapi tedavisine yanıt alınamayan ya da relaps olan hastaların %20,5'ine KİT yapıldı. KİT sonrası relaps, relaps ilişkili mortalite ve relaps dışı mortalite %14,3 olarak değerlendirildi. KİT yapılan hastalarda OS %71,4, hastalıksız sağkalım %85,7 olarak değerlendirildi. Tek değişkenli analizlerde ileri evre hastalık, mutlak nötrofil sayısı, hemoglobin ve ürik asit düşüklükleri relaps ile ilişkili bulundu. Çok değişkenli analizlerde ileri evre hastalık ve ürik asit düşüklüğü relaps ile istatistiksel olarak ilişkili tespit edildi.  Ürik asit değerinin bir birim artmasıyla relaps gelişme riskinin 0,611 kat azaldığı saptandı.
Sonuç: Hodgkin Lenfoma çocukluk çağında kür elde edilebilen bir malignite olup, çeşitli tedavi modaliteleri ile uzun süreli yaşam sağlanabilmektedir. Kemoterapi ve radyoterapi ilişkili komplikasyonların gelişmesini önlemek ya da en aza indirmek için hasta temelinde değerlendirmeler yapılması ve tedavinin planlanması gerekir. İmmun yetmezlik gibi altta yatabilecek patolojilerin erken tespit edilmesi küratif tedavi seçeneği olan KİT'in kullanımına olanak sağlayacak ve nüksleri önleyecektir. Relapsın öngörülmesi için hematolojik ya da biyokimyasal olarak kullanılabilecek parametreler tedavinin belirlenmesinde yol gösterici olabilir.
Anahtar Kelimeler: Çocukluk çağı, Hodgkin Lenfoma, Radyoterapi, Kemik İliği Transplantasyonu

Abstract:
Introduction and Aim: Hodgkin Lymphoma (HL) constitutes %5-6 of all childhood cancers. It is one of the most curable forms of childhood cancer. And overall survival (OS) rates are generally over %90. Apart from underlying diseases such as viral exposure, immunodeficiencies, genetic pathologies, it shows epidemiological, clinical and pathological characteristics according to various geographical regions. Regional changes also cause differences in treatment modalities. In this study, we aimed to evaluate the epidemiological and clinicopathological characteristics of the patients who were treated and followed up in our hospital with the diagnosis of HL, the success of the treatment, the treatment-related complications and the prognostic factors affecting survival.

Materials and methods: The demographic data, diagnostic test results and stages of 68 patients who were diagnosed with HL between January 2010 and December 2019 and continued their follow-up and treatment at the Department of Pediatric Hematology and Oncology of Erciyes University Medical Faculty, the treatments applied and their response to treatment, underlying diseases and complications were evaluated retrospectively. After the staging of the patients, two cycles of ABVD (Adriamycin, Bleomycin, Vinblastine and Dacarbazine) and COPP (Cyclophosphamide, Vincristine, Procarbazine, Prednisone) regimens were started in patients with early-stage (Stage-1 and Stage-2) HL, and complete response in post-treatment evaluation If not, 3 or 4 cycles completed. In advanced stage (Stage-3 and Stage-4) HL patients, ABVD and COPP regimens were started in three cycles, and the treatment was completed according to the interim evaluation or revised as four cycles. In refractory or relapsed patients, the 2-cycle ICE (Ifosfamide, Carboplatin and Etoposide) regimen was initiated and the treatment was completed or revised as 4 cycles according to the response status. Brentuximab Vedotin (BV) was added to the treatment of 5 patients. Bone Marrow Transplantation (BMT) was performed in patients who developed lymphoma in relapse, refractory or immunodeficiency background. BV was administered to 5 patients with residual tumor after BMT. Radiotherapy was given to 2 patients, one for local recurrence and one for local residue.

Results: Sixty-eight pediatric patients (30 girls, 38 boys) with a mean age of 10,9 were included in the study. When examined according to histological subtypes, most of the patients were diagnosed with classical HL, with %48,5 mixed cellular and %39,7 nodular sclerosing. %61,7 of the patients were evaluated as Stage 1, %31 Stage 2, %26,3 Stage 3, %35,4 Stage 4, and advanced stage HL. B symptom was detected in %33,9 of the patients, Bulky disease in %14,7, and vena cava superior- upper mediastinum syndrome in %11,7. When lymphatic involvement was evaluated, cervical involvement in %83,8, mediastinal involvement in %63,2, axillary involvement in %33,8, splenic involvement in %33,8, paraaortic involvement in %32,3, supraclavicular involvement was detected in %27,9 and waldeyer ring involvement in %16,1. When extralymphatic involvements were evaluated, %20,5 bone marrow involvement, %14,7 bone involvement, %14,7 lung involvement, %5,8 liver involvement were detected. Genetic disease was detected in %13,2 of the patients including STAT-6, FCHO1, ITK, PIK3CD, KMT2D mutations, CD27 and MAGT1 deficiencies and Evans syndrome. During the mean follow-up period of 70,75 months, %14,7 of the patients relapsed, while %5,8 died. Event-free survival (EFS) was %76,2 and OS was %91,2. OS was detected in %100 in early stage patients and %85,4 in advanced stage patients. EFS was %95,8 in early stage patients and %62,6 in advanced stage patients. EFS was detected as %96,3 in nodular sclerosing patients and %71,3 in mixed cellular patients. %20,5 of the patients who did not respond to chemotherapy treatment or who had relapses underwent BMT. Post-BMT relapse, relapse-related mortality and non-relapse mortality were evaluated as %14,3. OS was %71,4 and disease-free survival was %85,7 in patients with BMT. In univariate analyzes, advanced disease, absolute neutrophil count, low hemoglobin and uric acid levels were found to be associated with relapse. In multivariate analyzes, advanced stage disease and low uric acid levels were found to be statistically associated with relapse. It was found that as the uric acid value increased by one unit, the risk of developing relapse decreased 0,611 times.

Conclusion: Hodgkin Lymphoma is a malignancy that can be cured in childhood, and long-term life can be achieved with various treatment modalities. In order to prevent or minimize the development of chemotherapy and radiotherapy-related complications, patient-based evaluations and treatment should be planned. Early detection of underlying pathologies such as immunodeficiency will allow the use of BMT, which is a curative treatment option, and will prevent relapses. Hematologically or biochemically, parameters that can be used to predict relapse can be a guide in determining the treatment.

Key words: Childhood, Hodgkin Lymphoma, Radiotherapy, Bone Marrow Transplantation