Ulusal tarama programından yönlendirilen olgularda konjenital hipotiroidi tanı oranı ve konjenital hipotiroidili olgularda etyolojik dağılım ve tedavi altında izlemlerin değerlendirilmesi
Evaluation of the rate of congenital hypothyrodism among the cases referred from national screening program and etiological distrubition and consideration of follow up with treatment in congenital hypothyrodism diagnosed infants
Yazar: ZEYNEP DONBALOĞLU
Danışman: DOÇ. ŞENAY SAVAŞ ERDEVE
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Dr. Sami Ulus Çocuk Sağl. ve Has. Eğt. ve Arş. Hast. / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Bebek-yenidoğmuş = Infant-newborn ; Bebekler = Infant ; Hipotiroidizm = Hypothyroidism ; Konjenital hipotiroidizm = Congenital hypothyroidism ; Neonatal tarama = Neonatal screening ; Prospektif çalışmalar = Prospective studies ; Tiroid bezi = Thyroid gland ; Tiroid fonksiyon testleri = Thyroid function tests ; Tiroid hastalıkları = Thyroid diseases ; Tiroid hormonları = Thyroid hormones

Özet:
Giriş: Konjenital hipotiroidi tüm dünyada çocukluk çağında en sık görülen endokrin hastalıktır ve tüm dünyada 1/1400 ile 1/2800 oranında görülmektedir. Konjenital hipotiroidi önlenebilir zeka geriliğinin yaygın bir nedenidir ve erken tanı konularak tedavi başlanması nörogelişimsel prognoz açısından oldukça önemlidir. Bu nedenle; birçok ülkede konjenital hipotiroidi tarama programı uygulanmaktadır. Biz bu çalışmada konjenital hipotiroidi tarama programından yönlendirilen olgularda konjenital hipotiroidi tanı oranını, tanı zamanını ve tanıda etkili faktörleri; konjenital hipotiroidi tanısı alan olgularda klinik ve laboratuvar bulguları ve görüntüleme yöntemlerini değerlendirmeyi ve etyolojik dağılımı belirlemeyi amaçladık.
Gereç ve Yöntem: Sağlık Bakanlığı Ulusal Tarama Programı kapsamında konjenital hipotiroidi olabileceğinden şüphelenilerek, 30.09.2015 - 01.04.2018 tarihleri arasında Sağlık Bilimleri Üniversitesi Ankara Dr. Sami Ulus Kadın Doğum Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Sağlık Uygulama ve Araştırma Hastanesi Endokrinoloji Polikliniği'ne yönlendirilen olguların verileri prospektif olarak analiz edildi.
Bulgular: Ulusal tarama programından yönlendirilen 109 olgunun 60'ı (%55) konjenital hipotiroidi tanısı aldı. Olguların 52'sine (%47,7) ilk değerlendirmede, 8'ine (%7,3) izlemde konjenital hipotiroidi tanısı konuldu. Konjenital hipotiroidili olguların 29'u (%48,3) kız, 31'i (%51,7) erkekti. Ortalama doğum haftası 38,3'tü (33 - 42) ve olguların 51'i (%85) term, 9'u (%15) pretermdi. Ortalama doğum ağırlığı 3064,3 (1280 - 3980) gramdı. Olguların 30'u (%50) sezaryen ile, 30'u normal spontan vajinal yolla doğmuştu. Olguların 8'inin (%13,3) annesinde, 26'sının (%43,3) ailesinde tiroid hastalığı öyküsü vardı. Akraba evliliği oranı %31,7'ydi (19/52) ve konjenital hipotiroidi saptanmayan gruba göre yüksekti. Ailede konjenital hipotiroidi öyküsü olguların %11,22'sinde (7/60) pozitifti. Konjenital hipotiroidili olguların 11'inde (%15,6) topikal iyot maruziyeti vardı. Hastaların annelerinde; iyotlu tuz kullanım oranı %83,3 (50/60), gebelik süresince ilaç kullanım oranı %6,7 (4/60), vitamin kullanım oranı ise %83,3'tü (50/60). Birinci ve ikinci topuk kanı alınma zamanı ortalama 1,8 (0 - 7) gün ve 8,72 (4 - 30) gündü. Ortalama tedavi başlanma zamanı; başvuruda konjenital hipotiroidi tanısı alan 52 olguda 22,13 (7 - 53) gün, izlemde konjenital hipotiroidi tanısı alan 8 olguda 82,62 (45 - 120) gündü. Başvuruda tanı alan grupta 2 (%4) olgunun ilk 7 gün, 3 (%6) olgunun 8-14 günler arası, 40 (%76) olgunun 15-28 günler arası, 7 (%13) olgunun ise >28 günde tanı aldığı görüldü. sT4 düzeyi 33 olguda düşüktü (%55). Başvuruda konjenital hipotiroidi tanısı alan 19 (%36) olguda hipotiroidiyi düşündüren bulgu vardı ve 2 (%3,8) olguda guatr vardı. İzlemde tanı alan olgularda ise klinik bulgu ve guatr yoktu. Başvuruda konjenital hipotiroidi tanısı alan 6 olguda, izlemde konjenital hipotiroidi tanısı alan 5 olguda olmak üzere toplam 11 olguda (%18,3) eşlik eden konjenital anomali mevcuttu. Başvuruda konjenital hipotiroidi tanısı alan olgularda ortalama spot idrar iyot düzeyi 3821,1 ± 3934 (160 - 13244) µg/L olup, 9 (%31) olguda normal, 20 (%69) olguda yüksekti. Ortalama tiroglobulin düzeyi 236 (16,1 - 300) ng/mL olup, 5 (%14,3) olguda normal, 30 (%85,7) olguda yüksekti. Ortalama TRB-Ab düzeyi 0,66 (0,02 - 2,04) IU/L olup, 32 (%88,8) olguda negatif, 2 (%5,6) olguda sınırda pozitif, 2 (%5,6) olguda pozitifti. Tiroid bezi ultrasonografisinde ortalama tiroid volümü 1,06 ± 0,95 (0 - 3,74) ml'ydi. Başvuruda tanı alan 1 olguda (%2.08) agenezi, 1 olguda ektopi (%2.08), 14 olguda (%29.16) hipoplazi, 16 olguda (%33,3) normal tiroid bezi, 16 olguda (%33,3) hiperplazi saptandı. Disgenezi oranı %33,3 (16/48) bulundu. Tiroid bezinin hiperplazik olduğu 16 olgu (%33,3) dishormonogenez, tiroid bezinin normal olduğu 16 olgu (%33,3) geçici hipotiroidi ve olası dishormonogenez tanısı aldı. Disgenezi saptanan olgular, tiroid bezi normal ve hiperplazik olan olgularla karşılaştırıldığında; tanı zamanı, akrabalık oranı, tanı TSH, sT4, tiroglobulin düzeyi ve idrar iyot düzeyleri arasında fark saptanmadı. Başvuruda konjenital hipotiroidi tanısı alan olgulara 9,34 (2,10 - 15,0) mcg/kg/gün dozunda levotiroksin tedavisi başlandı. TSH düzeyi tedaviden ortalama 11,02 (4 - 30) gün sonra, postnatal 33,83 (13 - 70) günde normale döndü. Tanıda sT4 düzeyi düşük olan 33 olgunun sT4 düzeyi tedaviden 9,03 (3 - 30) gün sonra, postnatal 31,4 (19 - 56) günde normale döndü.
Sonuç: Çalışmamızda Ulusal Tarama Programı'ndan yönlendirilen olgularda konjenital hipotiroidi tanı oranı %55 olup, ortalama her iki olgudan birinin konjenital hipotiroidi tanısı aldığı görüldü. Konjenital hipotiroidi tanısı alan olgularda ortalama tedavi başlama zamanı 22 (7-53) gündü. İlk bir ayda tanı alma oranı %87'ydi. Yedi (%13) olgu 1 aydan sonra tanı almıştı. Tarama programının uygulanmasından önceki döneme kıyasla, tarama programının uygulanmasıyla konjenital hipotiroidi tanı ve tedavi başlama süreleri belirgin olarak azalmış olmakla birlikte, ideal zamana (<14 gün) henüz ulaşılamadığı görüldü. Konjenital hipotiroidili 16 olgu (%33,3) disgenezi tanısı aldı. Hiperplazi saptanarak olası dishormonogenez tanısı alan 16 olgu (%33,3) vardı. Normal tiroid bezi saptanan 16 olgunun büyük bir kısmının geçici hipotiroidi tanısı alacağı ancak bir kısmında tiroid dishormonogenez tanısı konulabileceği düşünülerek kesin dishormonogenez oranı şu an için verilemedi. Bu konuda kesin oranın ancak hastalar üç yaşına gelip ilaç kesme denemesi yapıldığında verilebileceği kanaatine varıldı.

Anahtar Kelimeler: Konjenital Hipotiroidi, Ulusal Tarama Programı, Yenidoğan, Tiroid Hormonları

Abstract:
Introduction: Congenital hypothyroidism (CH) is the most common endocrinologic disorder of childhood in the world which has a worldwide incidence ranging from 1/1400 to 1/2800. CH is a common cause of prevantable mental retardation so initiation of treatment with early diagnosis is very important in terms of  neurodevelopmental prognosis. For this porpose; CH screening programs have been implemented in many countries. In this study, we aimed to evaluate the rate of congenital hypothroidism among the cases referred from national screening program, the time of diagnosis and the factors influencing the diagnosis; and determine to etiological distrubition in cases with CH by evaluation of clinical properties, laboratory findings and imaging modalities.
Subjects and Methods: We analized the results of infants referred to Health Sciences University Ankara Dr. Sami Ulus Maternity, Children Health and Disease, Health Application and Research Center, Pediatric Endocrinology Polyclinic between 30.09.2015 - 01.04.2018 dates, because of suspected congenital hypothyroidism within the scope of Ministry of Health National Neonatal Screening Program were prospectively evaluated.
Results: Of the 109 newborns referred to our clinic from the neonatal screening program, 60 (55 %) were diagnosed with CH. The diagnosis of congenital hypothyroidism and initiation of treatment were both done in 52 (47,7 %) and 8 ( 7,3 %) infants as a result of the initial evaluation and follow up. Twenty nine (48,3 %) of the CH cases were female and 31 (51,7 %) were male. The mean gestational age at birth was 38,3 (33 - 42) weeks and 51 (85%) of the cases were full-term, 9 (%15) of the cases were preterm. The main birth weight was 3064,3 (1280 - 3980) grams. Type of delivery was caesarean section in 30 (50%) of cases and normal vaginal route in 30 (50%) of cases. In 26 (43,3%) of cases there was a family history for thyroid disease and 8 (13,3%) of cases had mother with thyroid disease. Parental consanguinity ratio was found to be 31,7% (19/52) and it was higher in CH cases by comparison with healty group. Seven (11,22 %) of cases had a family member with CH. There was topical iodine exposure in 11 (15,6 %) of cases with CH. Among the mothers of the patients; the ratio of consumption of iodized salt was 83,3% (50/60), recieving medication during pregnancy was 6,7 % (4/60) and taking vitamins during pregnancy was 83,3% (50/60). The mean first and second heel prick times were 1,8 (0 - 7) and 8,72 (4 - 30). The mean age of the 52 infants whose treatment was initiated as a result of initial evaluation was 22,13 (7 - 53) days and the mean age of the infants whose treatment was started at follow up was 82,62 (45 – 120) days. It was seen that 2 (4%) of cases were diagnosed in the first 7 days, 3 (6%) of cases were diagnosed in 8-14 days, 40 (76%) of cases were diagnosed in 15-28 days and 7 (13%) of cases were diagnosed in >28 days. In 33 (55%) cases sT4 level was low. There were clinical findings can be releated to hypothyroidism in 19 (%36) of cases and there were goiter in 2 (%3,8) of cases whose diagnosed as a result of initial evaluation. There were neither clinical findings and nor goiter in cases whose diagnosed at follow up. In 6 of cases whose diagnosed at initial evaluation and 5 of cases whose diagnosed at follow up and in totally in 11 of cases (18,3%) there were additional congenital abnormalities. The mean spot urinary iodine level was 3821,1 (160 - 13244) µg/L in whose diagnosed at initial evaluation; the result was normal in 9 (%31) of cases and high in 20 (69%) of cases. The mean tiroglobulin level was 236 (16,1 - 300) ng/mL; the result was normal in 5 (14,3%) of cases and high in 30 (85,7%) of cases. The mean TRB-Ab level was 0,66 (0,02 - 2,04) IU/L; the result was negatif in 32 (88,8%) of cases, borderline positive in 2 (5,6%) of cases and positive in 2 (5,6%) of cases. The mean tyroid volume was 1,06 ± 0,95 (0 - 3,74) ml by tyroid ultrasonographic evaluation. There was agenesis in 1 (2,08%) of cases, ectopia in 1 (2,08%) of cases, hypoplasia in 14 (29,16%) of cases, normal gland in 16 (33,3%) of cases and hyperplasia in 16 (33,3%) of cases. Thyroid dysgenesis ratio was found to be 33,3% (16/48). Sixteen patients (33.3%) with hyperplastic thyroid gland were diagnosed as dyshormonogenesis, 16 patients (33.3%) with normal thyroid gland were diagnosed as transient hypothyroidism and possible dishormonogenesis. Cases with dysgenesis were compared with normal and hyperplastic thyroid gland cases; no significant difference was found in the diagnosis time, consanguinity rate, TSH, sT4, thyroglobulin and urinary iodine levels. Levothroxine was started with the dose of 9,34 (2,10 - 15,0) µg/kg/d whose diagnosed with congenital hypothyroidism. TSH level normalization time after the treatment was 11,02 (4 - 30) days by the age of postnatal 33,83 (13 - 70) days. sT4 level normalization time after the treatment in patients whose sT4 levels were low at diagnosis was 9,03 (3 - 30) days by the age of postnatal 31,4 (19 - 56) days.
Conclusion: In our study; CH rate was found to be 55% and it is seen that approximately one of every 2 cases who were referred from national screening program was diagnosed with CH. The mean time of initiation of treatment was found to be 22 (7-53) days. Diagnosis rate in the first month was found to be 87%. Seven (13%) cases were diagnosed after 1 month. Although the duration for the diagnosis and initiation of CH treatment were markedly reduced with the implementation of the screening program compared with those before the implementation of the screening program, we have not yet achieved the ideal time (<14 days). Sixteen cases (33,3%) with CH were diagnosed as dysgenesis. Hyperplasia was detected in 16 patients with a diagnosis of dishormonogenesis was 33,3%. The majority of cases with normal thyroid gland will be diagnosed with transient hypothyroidism but some of them may be diagnosed with thyroid dishormonogenesis. It was concluded that the exact ratio can only be given when the patients reached 3 years old and attempted to discontinue the drug.

Key Words: Congenital Hypothyroidism; Neonatal Screening Program; Newborn; Thyroid Hormones