Sıçanlarda serebral diffüz kortikal iskemide lityumun oksidatif stres üzerine etkileri
Effects of lithium on oxidetive stres markers in diffuse cortical ischemia induced in rats
Yazar: AHMET ŞAİR
Danışman: YRD. DOÇ. DR. AYÇA ÖZKUL
Adnan Menderes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2011
Konu: Nöroloji = Neurology
Dizin: Beyin iskemisi = Brain ischemia ; Demans = Dementia ; Lityum = Lithium ; Oksidatif stres = Oxidative stress ; Serebral korteks = Cerebral cortex ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Günümüzde yaşlı populasyonun artmasıyla ateroskleroz, serebral iskemi ve vaskuler demans giderek daha önemli bir hal almıştır. Çalışmamızda sıçanlarda bilateral internal karotid arter oklüzyonu ile oluşturduğumuz serebral kortikal difüz iskemi ve vasküler demans modelinde farklı iki dozajda (40 mg/kg ve 80mg/kg) lityum tedavisinin etkilerini inceledik. Çalışmamızın üç ayağı mevcuttu; beyin dokusunda oksidatif stres göstergelerinin biyokimyasal analizi, Morris Water Gaze (MWG) testi ile öğrenme yeteneğinin değerlendirilmesi ve histopatolojik yönüyle hipokampal iskemiye duyarlı CA1 nöronlarında oluşan apopitoz. Biyokimyasal olarak beyin dokusunda incelenen parametreler (NO, GSH, SOD, CAT, MPO) hem hipokampal hem de kortikal dokuda değerlendirildi. Çalışılan tüm oksidatif parametreler korteks düzeyinde gruplar arasında anlamlı farklılık gösterdi. Hipokampal doku örneklerinden yapılan analizlerde GSH ve NO anlamlı farklılık göstermezken, kortekste GSH, SOD, CAT ve MPO değerleri açısından gruplar arasında istatistiksel anlamlık izlendi. Çalışılan parametrelere bakıldığında lityum tedavisinin yüksek ve düşük dozlarından bağımsız olarak oksidatif stres yükünün göstergesi olan NO düzeyini kortikal dokuda azalttığı izlendi. Bunun yanısıra oksidatif strese karşı hücrelerin korunmasında önemli rol oynayan GSH enzimi kortikal dokuda demans grubunda kontrole göre düşük izlenirken lityum tedavi alan her iki grupta da belirgin artış izlendi. Hidrojen peroksid gibi toksik özelikli substratı su ve oksijene çevirmede yer alması dolaysıyla CAT antioksidan etkiye sahiptir. Bir diğer reaktif oksijen türlerine karşı primer antioksidan enzim ise SOD'tur. Çalışmamızda CAT ve SOD hem hipokampal hem de kortikal dokuda kortikal difüz iskemiye reaktif olarak belirgin yüksek saptanmış olup, bu artışın lityum tedavi alan gruplarda demans grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha fazla olduğu izlendi. Güçlü oksidan MPO enzimi ise kortikal difüz iskemi ile beraber artış göstermekte ancak lityum tedavisi alan her iki grupta da bu artışın belirgin daha düşük düzeylerde hatta kontrol grubuna yakın değerlerde olduğu görüldü.Bulgular lityumun dozdan ilişkisiz olarak özellikle CAT ve SOD enzimlerinde reaktif artışa yol açarak ve çalışılan her beş parametre üzerinden antioksidatif özelliği ile uyumludur. Sadece biyokimyasal yönüyle değil MWG testi verileri de öğrenme yeteneğinin lityum alan her iki grupta benzer düzeyde demans grubuna göre anlamlı oranda daha iyi olduğunu desteklemektedir. Her ne kadar sayı yetersizliği nedeniyle istatistiksel karşılaştırma yapılamasa da histopatolojik incelemede de lityum tedavisi ile hipokampal CA1 nöronlarında daha az apopitoz gözlenmiştir. Verilerimiz lityumun kronik kortikal diffüz iskemi ile ilişkili vasküler demans modelinde gelişen oksidatif strese karşı oluşan savunma yanıtı üzerinden doz ilişkisiz antioksidatif etkilerini desteklemektedir.Ucuz ve kolay elde edilebilir olmasının yanında belirgin antioksidatif etkileri başka hastalıklarda da gösterilen lityumun kronik difüz kortikal iskemi ve vaskuler demans tedavisinde de yer alabileceğini düşünmekteyiz. Ancak literatürde lityumun antioksidan etkilerine dair yeterli çalışma mevcut olmayıp, daha ziyade deneysel hayvan modellerinin yer aldığı çalışma verileri göz önündedir. Bu nedenle daha geniş ve kapsamlı çalışma protokollerine ihtiyaç duyulmaktadır. Böylelikle gelecekte vaskuler demansta lityumun da içinde yer alabileceği yeni tedavi stratejileri geliştirilebilir.

Abstract:
ConclusionWith the increase in elderly population, atherosclerosis, cerebral ischemia and vascular dementia have become more and more significant. We investigated the effects of 40mg/kg and 80mg/kg Lithium therapies in Diffuse Cerebral Cortical Ischemia and Vascular Dementia induced in Rats by bilateral Carotid artery occlusion.These are the 3 pillars of our study:1.Analysis of biochemical markers of oxidative stress in brain tissue,2.Evaluation of learning ability utilizing Morris Water Gaze (MWG) test,3.Histopathological aspects of apoptosis in hippocampal ischecmia-sensitive CA1 neurons.Biochemically studied parameteres in brain tissue (NO, GSH, SOD, CAT, MPO) were evaluated in hippocampal and cortical tissues. Oxidative parameters at the level of the cortex have shown significant differences between groups. In analysises of Hippocampal samples, GSH and NO have shown no meaningful differences, similar to cortical findings, regarding the values of GSH, SOD, CAT, and MPO, there were statistical significance amongst groups. Looking at the studied parameters, independent from dosage, lithium was associated with a decrease in cortical tissues of the oxidative stress indicator NO. Moreover, while GSH (the enzyme that plays an important role in cell protection against oxidative stress) was low in cortical tissues in dementia group compared to the control group, it increased significantly in both groups under lithium therapy. CAT, which plays an important role in the conversion of Hydrogen Peroxide to water and oxygen, and SOD, which is the primary antioxidant working against reactive oxygen species, were both increased in reaction to diffuse ischecmia in Hippocampal and cortical tissues. That increase was statistically significantly more in the group receiving lithium therapy than in the dementia group. The strng oxidant MPO enzyme increased along with the cortical diffuse ischemia, yet in the two groups receiving lithium therapy, this increase was less prominent, it was even close to the values in the control group. Litihum therapy, independant from dosage, caused a reactive increase especially in CAT and SOD, and the studied 5 parameters were also compatible with antioxident properties. Apart from the biochemical aspect, MWG test data showed an increase in learning ability in groups recieving lithium compared to the dementia group. Despite the fact that statistical comparison was not possible due to insufficient numbers, histopazthologic examination has showen that there were less apoptosis in hippocampal CA1 neurons. Our data supports the antioxidant effects of lithium againt oxidative stress in the vascular dementia model related to chronic cortical diffuse ischemia. We think lithium can have a role in the treatment of chronic cortical diffuse ischemia and vascular dementia due to its antioxident effects that we also shown in other diseases, its availability and cheap prices. However, in literature studies supporting lithiums antioxzident properties are insufficient, instead, we have data derived from studies on experimental animal models. Therefore more comprehensive study protocols are needed. This way, future therapy strategies can be developed for vascular dementia