Siklotrifosfazen temelli yeni moleküler sistemler
New molecular systems based on cyclotriphosphazenes
Yazar: BUSE KÖSE
Danışman: PROF. DR. ESRA TANRIVERDİ EÇİK
Atatürk Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Amaç: Doğal moleküllerden ya da ilaç aktif bileşiklerin benzerlerinden yola çıkarak sentetik ilaç adayı bileşikler geliştirmek mümkündür. Bu çalışmada, birçok farmasötik özelliği bilinen siklotrifosfazen çekirdeğinden yola çıkarak biyolojik etkilerini araştırmak üzere siklotrifosfazen temelli yeni moleküler sistemlerin hazırlanması ve kimyasal yapı analizlerinin gerçekleştirilmesi amaçlandı.

Yöntem: Fosfor ve azot atomlarının sıralı bir şekilde bağlanmasıyla oluşan siklotrifosfazen çekirdeği, üzerinde aktif fosfor-klor noktaları taşımaktadır. Bu noktalara uygun grupların eklenmesiyle yeni formları hazırlanabilir. Tez çalışmasında, kimyasal olarak kararlı ve taşıyıcı/ yönlendirici bir yapıya sahip olmasının yanında, antikanser aktivitesi de bilinen siklotrifosfazen halkası ana iskelet olarak seçildi. Ana çekirdek trietilenglikol zincirleri ile fonksiyonlandırılarak hidrofilik karaktere sahip başlangıç bileşiği hazırlandı. Gerek farmasötik özellikleri gerekse hücre yolaklarını hedefleme potansiyellerinden dolayı morfolin, tiyomorfolin ve triazol türevleri ana iskelete substitüe edilecek yan birimler olarak belirlendi. Hedef moleküler nükleofilik yer değiştirme ve klik reaksiyonları kullanılarak sentezlendi.

Bulgular: Hekzaklorosiklotrifosfazen'in trietilen glikol monometil eter ile reaksiyonundan başlangıç bileşiği (1) hazırlandı. 1 Bileşiğinin, morfolin ve tiyomorfolin ve 4-morfolin 4-fenol ile reaksiyonlarından sırasıyla 2, 3 ve 4 nolu bileşikler elde edildi.  1 Bileşiğinin 2-azido etanol (5) ile reaksiyonundan 6 bileşiği sentezlendi. 6 Bileşiğinin propargil fonksiyonel grup bulunduran morfolin ve tiyomorfolin türevleri (7 ve 8) ile klik reaksiyonlarından triazol halkası taşıyıcılı siklotrifosfazen türevleri (9 ve 10) elde edildi. Sentezlenen ve saflaştırılan bileşiklerin moleküler yapıları kütle, 31P, 1H ve 13C NMR analizleri ile karakterize edildi.

Sonuç: Kimyasal olarak kararlı morfolin, tiyomorfolin ve triazol grubu taşıyıcılı yeni siklotrifosfazen türevleri sentezlendi, saflaştırıldı ve kimyasal yapıları uygun spektroskopik yöntemlerle karakterize edildi. Tez kapsamında hazırlanan bileşikler güvenli ilaç adayı bileşik sınıfı olarak sunuldu. 

Anahtar Kelimeler: Siklotrifosfazen, Morfolin, Tiyomorfolin, Yapı Analizi 

Ağustos 2024, 47 sayfa

Abstract:
Purpose: It is possible to develop synthetic drug candidate compounds based on natural molecules or similar ones of drug active compounds. In this study, it was aimed to prepare new cyclotriphosphazene-based molecular systems and perform chemical structure analyzes to investigate the biological effects of the cyclotriphosphazene core, which is known to have many pharmaceutical properties.

Method: Cyclotriphosphazene, formed by sequential bonding of phosphorus and nitrogen atoms, carries active phosphorus-chlorine points on its core. New forms can be prepared by adding appropriate groups to these points. In the thesis study, the cyclotriphosphazene ring, which is known to have anticancer activity as well as having a chemically stable and carrier/guiding structure, was chosen as the main skeleton. The starting compound with hydrophilic character was prepared by functionalizing the main core with triethyleneglycol chains. Morpholine, thiomorpholine and triazole derivatives were determined as subunits to be substituted into the main skeleton due to both their pharmaceutical properties and their potential to target pathways. The target molecular was synthesized using nucleophilic substitution and click reactions.

Results: The starting compound (1) was prepared from the reaction of hexachlorocyclotriphosphazene with triethylene glycol monomethyl ether. Compounds 2, 3 and 4 were obtained from the reactions of Compound 1 with morpholine and thiomorpholine and 4-morpholine with 4-phenol, respectively. Compound 6 was synthesized from the reaction of compound 1 with 2-azido ethanol (5). Cyclotriphosphazene derivatives (9 and 10) with triazole ring carriers were obtained from the click reactions of compound 6 with morpholine and thiomorpholine derivatives (7 and 8) containing propargyl functional group. The molecular structures of the synthesized and purified compounds were characterized by mass, 31P, 1H and 13C NMR analyses.

Result: New cyclotriphosphazene derivatives with chemically stable morpholine, thiomorpholine and triazole group carriers were synthesized, purified and their chemical structures were characterized by appropriate spectroscopic methods. The compounds prepared within the scope of the thesis were presented as a safe drug candidate compound class.


Keywords: Cyclotriphosphazene, Morpholine, Thiomorpholine, Structure Analysis

August 2024, 47 pages