Akut pulmoner tromboemboli hastalarında soluble ST-2 düzeyi ile kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon arasındaki ilişki
With soluble ST-2 level in patients with acute pulmonary thromboembolism Relationship between chronic thromboembolic pulmonary hypertension
Yazar: MURAT KERKÜTLÜOĞLU
Danışman: DOÇ. DR. HAKAN GÜNEŞ
Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kardiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Kardiyoloji = Cardiology
Dizin: Biyobelirteçler = Biomarkers ; Emboli = Embolism ; Emboli ve tromboz = Embolism and thrombosis ; Hipertansiyon-pulmoner = Hypertension-pulmonary ; Pulmoner emboli = Pulmonary embolism ; Tromboembolizm = Thromboembolism

Özet:
Giriş: Pulmoner tromboemboli (PTE) ana pulmoner arterler ve/veya alt dallarının vücudun herhangi bir yerinden kaynaklanan materyal (trombüs, tümör, hava veya yağ) tarafından kısmi veya total tıkanıklığı sonucunda ortaya çıkan, etkin tedavisi olan, sık görülen ve tedavi edilmezse yüksek mortalite ile sonuçlanan bir hastalıktır. Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH), akut pulmoner embolinin nadir görülen ancak tedavi edilmezse ciddi mortalite-morbidite sebebi olan bir komplikasyonudur. Mekanik obstrüksiyon sonrasında pulmoner arterlerin medial tabakasına sıkıca invaze olan ve intima tabakasının yerini alan organize trombüs, pulmoner arterlerde tam obstrüksiyon yapabileceği gibi bant ve web formasyonuda oluşturabilir. Obstruksiyon sonrasında pulmoner vasküler direnç ilerleyerek pulmoner arter basıncında artışa sebep olur ve progresif olarak ilerleyen hastalık sağ kalp yetersizliğine ve ölüme sebep olur. Bu nedenle akut pulmoner emboli geçiren hastalardan KTEPH komplikasyonu gelişecek hastaları önceden ön görmek hayati öneme sahiptir. Nitekim son yıllarda, soluble ST-2 (sST-2) kalp yetmezliği hastalarında umut vadeden bir biyobelirteç olarak değerlendirilmektedir. Sol ventrikül yetmezliğinde sST-2'nin mortalite açısından prognostik değeri olduğu çok sayıda çalışma ile gösterilmiştir. Fakat litaretürde sST-2'nin sağ ventrikül disfonksiyonu ile olan ilişkisi konusunda az sayıda çalışma bulunmaktadır. Bu çalışmada hem kardiyak hem de pulmoner vasküler yeniden şekillenmeye katkısı olduğu düşünülen sST-2'nin PTE hastalarında KTEPH gelişimini izlemek için değerli bir biyobelirteç olabileceğini göstermek amaçlanmıştır.
Materyal-Metod: Çalışma, hastanemiz olan Kahramanmaraş Sütçüimam Üniversitesi Hastanesine 19/06/2019 ile 19/01/2020 tarihleri arasında başvuran ve yapılan tetkikler sonrasında akut PTE tanısı alan 147 hasta prospektif olarak çalışmaya alınmıştır. 47 hasta çalışma süresini çeşitli nedenlerle tamamlayamamış ve çalışma dışı bırakılmıştır. Çalışmaya dahil edilen 100 hasta ayrıntılı tıbbi öykü ve tam bir fizik muayene ile değerlendirildikten sonra, yaş, cinsiyet, hipertansiyon (HT), diyabet, hiperlipidemi, mevcut sigara içme durumu, başvuru şikayetleri, ailede kalp hastalığı ve akciğer hastalıkları öyküsü dahil olmak üzere temel özellikleri kaydedildi. EKG, tam kan sayımı, kan şekeri, proBNP, serum elektrolitleri, protrombin zamanı, böbrek ve karaciğer fonksiyon testleri, D-dimer, troponin, arter kan gazı değerleri, klinik olasılık skorlamaları (Wells, Modifiye Genova), ekokardiyografi (EKO) bulguları, bilgisayarlı tomografi pulmoner anjiyografi (BTPA) tutulum yeri ve yaygınlığı, ventilasyon/perfüzyon sintigrafisi sonuçları, PESI skorları, tedavi yöntemleri ve tedavi süreleri kayıt altına alındı. En az üç ay antikoagülan kullanım sonrası EKO'da sistolik pulmoner arter basıncı (sPAB) 35 mmHg ve üzerinde olan, BTPA'da rezidü trombüsü devam eden hastalara ventilasyon-perfüzyon sintigrafisi yapıldı. Bu tetkiklerde KTEPH ile uyumlu bulgular olması halinde hastalara sağ kalp kataterizasyonu ile KTEPH tanısı konuldu. Başvuruda tüm hastalardan alınan solubl ST-2 düzeyleri KTEPH gelişen ve gelişmeyen hasta grupları arasında değerlendirildi. 
Bulgular: Çalışmaya alınan 100 hastanın 284±60 gün yapılan takiplerinde 11 hastada KTEPH tespit edildi. KTEPH olan 11 hastanın yaş ortalaması 66,9  ± 10,6 olarak belirlenirken 5'i erkek, 6'sı kadındı. KTEPH tespit edilmeyen 89 hastanın yaş ortalaması 64,9   ± 18,2 olarak görülürken 36'sı erkek, 53'ü kadındı. Çalışmaya alınan akut PTE hastalarının takiplerinde KTEPH gelişen grubun sST-2 değerleri 184,24±74,38 ng/ml olarak hesaplandı ve KTEPH gelişmeyen hastalara göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulundu. KTEPH gelişiminde rol oynayan risk faktörleri araştırıldığında; anlamlı risk oluşturan faktörler; başvuruda göğüs ağrısı oluşu, sağ ventrikül EKO bulguları ve solubl ST-2 düzeyi olarak belirlendi. Yapılan multivariate analizde ise KTEPH tanısını koymada bağımsız prediktif faktör olarak başvuruda göğüs ağrısı olması, sistolik pulmoner arteryel basınç ve solubl ST-2 gösterilmiştir.
Sonuç: Akut PTE tanısı ile takibe alınan hastaların başvuru sırasında kayıt altına alınan sST-2 değerleri ile takip muayenelerinde; anamnez ve temel fizik muayenenin yanı sıra ilgili laboratuvar tetkiklerinin ve EKO'nun düzenli aralıklarla yapılması, yüksek morbiditeye sahip KTEPH hastalığının erken tanı alabilmesi açısından önemli görülmektedir. Solubl ST-2 hem kardiyak hem de pulmoner vasküler yeniden şekillenmeyi yansıtabileceğinden, sST-2 pulmoner vasküler bozulmayı izlemek ve KTEPH'i ön görmek için değerli bir biyobelirteç olabilir.

Abstract:
Introduction:Pulmonary thromboembolism (PTE) is a disease characterized by total/partial occlusion of main pulmonary arteries and/or branches of the pulmonary vasculature, in which the occlusion is caused by any material (thrombus, tumor, air or fat), which is a common disease that has an effective cure and if left untreated, has a high mortality rate. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) is a rare complication of acute pulmonary emboli and if left untreated, has a high morbidity/mortality rate. After the mechanical obstruction, organised thrombus material invades tunica media of the pulmonary arteries and replaces the tunica intima, which may cause total occlusion or may form bands and webs within the vessel. After the obstruction, pulmonary vessel resistance progressively increases and causes pulmonary arterial pressure to increase, causing right heart failure and and death. Therefore, it is of vital importance to foresee patients who may develop CTEPH after acute PTE. In recent years, soluble ST-2 (sST-2) has been seen as a promising biomarker which can be used in patients with heart failure. In left ventricular failure (heart failure with decreased left ventricular functions), sST2 having a prognostic value on mortality has been described in numerous studies. But currently, there are only small number of studies regarding the relationship between sST2 and right ventricular dysfunction. In this study; it is aimed to demonstrate that sST2; which is thought to have impact on remodeling of both the pulmonary vasculature and the heart,  might be a valuable biomarker to monitor development of CTEPH in patients who has PTE history.
Materials and Methodology: This study is conducted asa a prospective study on 147 patients who applied to our center (Kahramanmaras Sutcu Imam University) between 19/06/2019 and 19/01/2020, which received acute PTE diagnosis after the initial workup. 47 patients weren't able to complete the study and have dropped out of study for various reasons. After detailed medical history was obtained and thorough physical examination was performed on 100 patients who were able to enroll in the study; key features such as age, sex, presence of hypertension (HT), diabetes and hyperlipidemia, current condition of smoking, complaint on hospital appliance and family history of heart or lung diseases were noted. Full workup; containing ECG, complete blood count (CBC), blood glucose, pro-BNP, serum electrolyte, D-dimer levels, troponin levels, prothrombin time (pT), liver and kidney function tests, arterial blood gas values, clinical probability scores (Wells Score, Revised Geneva Score), echocardiographic (ECO) findings, computed tomography pulmonary angiographic (CT-PA) areas of involvement and extensity, results of ventilation/perfusion scintigraphy, PESI scores were obtained, and modality and duration of treatments were noted. After usage of at least 3 months of anticoagulant therapy, patients who had systolic pulmonary artery pressure (sPAB) equal or more than 35 mmHg, and had on-going residual thrombus in CT-PA imaging were screened with ventilation-perfusion scintigraphy. In patients who had findings compatible with diagnosis of CTEPH, diagnosis of CTEPH was obtained with right heart cathetherization. sST-2 levels, which were obtained from every patient at the enrollment, were compared between groups which had developed CTEPH and which didn't. 
Results: After following 100 patients who participated in this study for 284 ± 60 days, 11 patients developed CTEPH. In these 11 patients, median age was 66,9 ± 10,6 and number of male patients was 5, number of females were 6. In the group of 89 patients who didn't develop CTEPH, the median age was 64,9 ± 18,2 and number of male patients was 36, number of females were 53. Acute PTE patients which were enrolled in this study, the group which have developed CTEPH had sST2 levels of 184,24 ± 74,38 mg/ml, which showed elevation and statistical significance compared with the control group's levels. Evaluation of risk factors which contribute to the development of CTEPH showed that right ventricular ECO findings and soluble ST-2 levels were significant. Multivariant analysis that were performed, showed that independent risk factors of diagnosing CTEPH were seen as chest pain, sPAB and soluble ST-2 levels .

Conclusion: In patients who were placed on follow up with diagnosis of acute PTE; levels of sST-2 that were obtained at application to the clinic combined with regular interval of laboratory work-up and ECO imaging coupled with obtaining medical history and physical examination, shows great importance in early diagnosis of CTEPH, which has high morbidity.  Soluble ST-2 can show remodeling of both of the pulmonary vasculature and heart itself, sST-2 can be a valuable biomarker to monitor pulmonary vasculature deterioration and to foresee development of CTEPH.