İmidazolidindiondioksim türevlerinin ve platin komplekslerinin sentezi ve anti-tümör etkilerinin hesapsal kimya yöntemleri ile incelenmesi
Synthesis of imidazolidindiondioxime derivatives and platinum complexes and analysis of antitumor effects with computational chemistrymethods
Yazar: CANSU KÜÇÜKPOLAT
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ BURCU DEDEOĞLU ; PROF. DR. VEFA AHSEN
Gebze Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2021
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Dünya Sağlık Örgütü'nün son yıllarda yayınladığı verilere göre dünya nüfusunun artışı ve yaşlanmayla birlikte 2040 yılına gelindiğinde 28.4 milyon kanser vakası olacağı öngörülmektedir. Kardiyovasküler hastalıklardan sonra hasta kaybı oranı açısından ikinci sırada yer alan kanserin tedavisi için birçok bilim adamı ve medisinal kimyacı yeni antikanser ilaç molekülleri sentezleyerek yapısını aydınlatmakta ve ilaç etken maddesi olarak faz çalışmalarını yürütmektedirler. 
Cisplatin klinik kullanıma giren ilk platin bazlı antikanser ilaçtır. Cisplatin hücre içinde sitoplazmaya yerleşir ve burada iki klor atomu suyla yer değiştirir. Böylece cisplatin DNA ile etkileşime hazır olur ve DNA'ya çapraz bağlanır. Cisplatinin DNA'ya çapraz bağlanması sarmalların birbirine dolanmasını sağlayarak DNA'da hasara sebep olur. Anti kanser ilaç ilerlemesinde Pt içeren ilaçların keşfi ve gelişimi önemli çalışma alanlarını oluşturmaktadır. 
Bu tez çalışması, farklı sübtitüe gruplar içeren imidazolidindion dioksim bileşiklerinin literatürde bulunmayan yeni türevlerinin farmasötik potansiyeli olan biyolojik etkiye sahip Pt (II) komplekslerinin araştırılması üzerine deneysel ve teorik çalışmalardan oluşmaktadır. İmidazolidindion ve türevlerinin çeşitli kanser türlerine karşı aktivite gösterdiği bilinmektedir. Bu bağlamda Pt(II) kompleksleri sentezlenmiş ve yapıları spektroskopik yöntemlerle aydınlatılmıştır. Daha sonra seçilen Pt(II) komplekslerinin DNA'ya bağlanmasının enerji profilleri termodinamik ve kinetik açıdan birbirleriyle ve cisplatin ile karşılaştırılmıştır. Komplekslerin geometri optimizasyonları ve geçiş durumları için; DFT (Yoğunluk Fonksiyoneli Teorisi)/B3LYP/GENECP metodu ve 6-31+G(d,p) temel seti kullanılmıştır. Hangi türevin daha iyi aktivite gösterdiği kuantum kimyasal yöntemler ile incelenmiştir. Elde edilen bariyerler ve tepkime enerjileri kıyaslandığında, DNA'ya bağlanma tepkimesinin hidroliz tepkimesine göre daha kolay olması beklenmektedir. Kompleksler cisplatin ile karşılaştırıldığında genel olarak daha düşük enerji değerlerine sahip olduğu ve ilaç molekülü geliştirmede literatüre katkı sağlayacağı düşünülmektedir.

Anahtar kelimeler: cisplatin, vic-dioksim kanser, hesaplamalı kimya, DFT, imidazolidindion dioksim, platin kompleksi

Abstract:
According to data published by the World Health Organization in recent years, with the growth of the world's population and aging, it is expected that by 2040 there will be 28.4 million cases of cancer. For the treatment of cancer, which ranks second in terms of patient loss rate after cardiovascular diseases, many scientists and medicinal chemists synthesize new anticancer drug molecules, elucidating its structure and conducting phase studies as a drug active ingredient. 
Cisplatin was the first platinum-based anticancer drug to enter clinical use. Cisplatin settles in the cytoplasm inside the cell, where two chlorine atoms are replaced by water. Thus, cisplatin is ready to interact with DNA and is cross-linked to DNA. Cross-linking of cisplatin to DNA causes the helices to become entangled, causing DNA damage. The discovery and development of Pt-containing drugs are important areas of study in anti-cancer drug progression.
This thesis study consists of experimental and theoretical studies on the investigation of Pt (II) complexes with biological effect with pharmaceutical potential of new derivatives of imidazolidindione dioxime compounds containing different substituent groups that are not found in the literature. It is known that imidazolidinedione and its derivatives show activity against various types of cancer. In this context, Pt(II) complexes were synthesized and their structures were elucidated by spectroscopic methods. Then, the energy profiles of the binding of selected Pt(II) complexes to DNA were compared with each other and with cisplatin in terms of thermodynamics and kinetics. For geometry optimizations and transition states of complexes; The DFT (Density Functional Theory)/B3LYP/GENECP method and the 6-31+G(d,p) basis set were used. Which derivative showed better activity was investigated by quantum chemical methods. Compared to the resulting barriers and reaction energies, it is expected that the binding reaction to DNA will be easier than the hydrolysis reaction. The complexes are generally thought to have lower energy values compared to cisplatin and will contribute to the literature in drug molecule development.

Keywords: cisplatin, vic-dioxime cancer, computational chemistry, DFT, imidazolidindione dioxime, platinum complex