Tekrarlayan dozlarda lornoksikam ve meloksikam tedavilerinin rat böbrek fonksiyonları üzerindeki etkilerinin karşılaştırılması
Comparison of the effects of lornoxicam and meloxicam on repetitive doses on rat renal function
Yazar: BAŞAK PEHLİVAN
Danışman: PROF. DR. ÖZGÜN CUVAŞ APAN
Sağlık Bakanlığı / Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Anesteziyoloji ve Reanimasyon Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2006
Konu: Anestezi ve Reanimasyon = Anesthesiology and Reanimation

Özet:
Bu çalışmada,  seçici COX-2 inhibitörü bir NSAİİ olan meloksikam ile non-selektif COX inhibitörü NSAİİ olan lornoksikamın, ratlardaki renal etkilerinin araştırılması amaçlandı. COX enziminin iki farklı formu vardır: COX-1 izoenzimi homeostatik prostoanoid sentezinden sorumlu iken, COX-2 izoenzimi ise proinflamatuar prostanoid sentezinden sorumludur. COX-2' nin fetal ve adult böbreğinde bulunması ve Na+, K+, su atılımı, renin salınımı ve ADH antagonizmasında major bir role sahip olması nedeniyle, COX-2 selektif inhibitörlerin geleneksel NSAİİ ile karşılaştırıldığında daha az renal yan etkilere sahip olup olmadıkları aşikar değildir. 
Çalışmaya 30 adet ortalama ağırlıkları 300 gr olan Sprague-Dawley cinsi erkek rat ( her grupta 10 adet ) dahil edildi. Ratlar, çalışmanın başlangıcından 7 gün önce laboratuara alındı ve normal düzeyde Na+ (%0.4 ) içeren diyet ve su ile beslendiler. 14 günlük çalışma periyodu süresince kontrol grubuna ( Grup K ) % 0.9 NaCl günde bir defa 1 ml olacak şekilde, meloksikam grubuna ( Grup M ) 5.8 mg/kg meloksikam  günde bir defa 1 ml volüm içinde ve lornoksikam grubuna ( Grup L ) 1.3 mg/kg lornoksikam günde bir defa 1 ml volüm içinde intraperitoneal olarak uygulandı. Çalışmanın 14. gününde, ratlar ayrı ayrı metabolik kafeslere alındı ve 24 saatlik idrarları toplandı. Bu aşamanın tamamlanmasından sonra ratlara, ketamin ve ksilazin ile anestezi uygulandı ve kardiyak ponksiyonla kan örneklerinin alınmasını takiben nefrektomi yapıldı. Serum sodyum, potasyum, BUN, kreatinin, idrar sodyum, potasyum, kreatinin, NAG değerleri, idrar volümü ve idrar dansitesi, kreatinin klerensi, proteinüri ve hematüri düzeyleri ölçüldü. Renal doku örnekleri ışık mikroskopuyla incelendi. Tüm verilerin analizi SPSS 11.5 programında yapıldı.Tanımlamalar ortalama ± SD şeklinde belirtildi. Gruplar arası farklılıkların incelenmesinde ANOVA tek yönlü varyans analizi kullanıldı, p<0.05 anlamlı kabul edildi.
Serum Na+, K+, BUN ve kreatinin düzeyleri Grup M ve L'de kontrol grubu ile karşılaştırıldığında anlamlı derecede artmış ve idrar Na+, K+, volüm ve kreatinin değerleri ve kreatinin klerensi ise kontrol grubu ile karşılaştırıldığında anlamlı derecede azalmış bulundu (p<0.05). Aynı zamanda, Grup M ve Grup L'de idrar NAG ve idrar dansitesi kontrol grubuyla karşılaştırıldığında anlamlı derecede artmıştı (p<0.05). Grup M ve Grup L'de proteinüri  gözlendi. Grup M'de serum K+, BUN ve idrar dansitesi değerleri grup L'ye göre yüksek bulundu (p<0.05). Grup L' de ise serum Na+ ve idrar NAG değerleri grup M'ye göre yüksek bulundu (p<0.05). 
Sonuç olarak, çalışmaya devam edildiği takdirde grup L'deki NAG düzeylerinde olan artış, olası erken tübüler hasarın bir göstergesi olabilirse de, grup M'de NAG ve diğer parametrelerdeki değişiklikler, meloksikamın da özellikle önceden mevcut risk faktörlerine sahip olan hastalarda tehlikeli olabileceğini göstermektedir. Son olarak, selektif COX-2 inhibitörlerinin, non-selektif inhibitörlere benzer şekilde dikkatli kullanılmaları gerektiği kanısına varılmıştır.

Abstract:
In this study we aimed to investigate the renal effects of meloxicam, preferentially COX-2 inhibitor NSAID, and lornoxicam ,non-selective COX inhibitor NSAID, in rats. There are two different forms of COX: COX-1 isoenzyme is responsible for homeostatic prostanoid synthesis and COX-2 isoenzyme is responsible for proinflammatory prostanoid production.
Because of the fact that COX-2 presents in fetal and adult kidney and has a major role in  sodium, potassium, water excretion, renin release and ADH-antagonism, it isn't obvious whether COX-2 selective inhibitors have less renal side effects when compared to the convensional NSAIDs. 
              Thirty healthy male Spraque-Dawley rats (n=10 in each group) were included in the study. Their mean body weight was 300 gr. They were stayed in the laboratory 7 days before the beginnig of the study and they were fed rat feed contains normal values of sodium  (%0.4) and water. Group C(control) was given 0.9 % NaCl 1ml i.p, groupM (meloxicam) was given 5.8 mg /kg meloxicam i.p in 1 ml volume and groupL (lornoxicam) was given 1.3 mg/kg lornoxicam i.p in 1 ml volume during the study period of 14 days. On the 14th day, rats were stayed at the metabolic cages separately and their urine was collected during 24 h. After completing this stage, rats were anesthetized with ketamine- xylazine and blood samples were taken by cardiac ponction followed by nephrectomy. Serum sodium, potassium, BUN, creatinine, urine sodium, potassium, creatinine, NAG values, volume and dansity of urine, creatinine clearance, proteinuria and haematuria were measured. The samples of renal tissue was examined on the light microscope. All of the data were analysed with SPSS 11.5 (SPSS Inc., Chicago, IL., USA) software. Descriptives were quoted as mean ± SD. One way ANOVA test was used to investigate the differences among the groups. P value was set at p ≤ 0.05.
              Serum sodium, potassium, creatinine and BUN values increased significantly in group M and L when compared to the group C and urine sodium, potassium, volume, creatinine values and creatinine clearance decreased significantly compared to the control.(p<0.05) Urine  NAG and dansity increased in both groups compared to the control also(p<0.05). Protenuria  was seen in group M and L. In group M, serum potassium, BUN, urine  dansity values were left over compared to that of group L (p<0.05). In group L, serum sodium and urine NAG values were increased compared to the values of group M (p<0.05). The body weights of rats weren't different among groups at the end of the study (p>0.05).

               In conclusion, although increased NAG values may be a signal of possible early tubuler damage in group L on case the study continues, the alterations of NAG and the other parameters in group M also suggest that meloxicam may be dangerous especially in patients with preexisting risk factors. Finally, we want to emphasize that COX-2 selective NSAIDs must be used with caution similarly to non-selective NSAIDs.