Fenantren'in metoksi ve nitril türevlerinin yeni bir yaklaşımla sentezi; ürünlerin kapsamlı NMR analizi ve antikanser aktiviteleri
Synthesis of methoxy and nitril derivatives of phenanthrene with a new approach; comprehensive NMR analysis andanticanceractivities of the products
Yazar: SEDA DUMAN
Danışman: PROF. DR. OSMAN ÇAKMAK
Gaziosmanpaşa Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2013
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Bu çalışmada, kromatografik olarak izole edilemeyen bromlanmış fenantren ürün karışımı (3) ayrılabilir ve daha ileri fonksiyonilize hale getirilebilir ürün karışımlarına dönüştürüldü.    Bu amaçla, 9-bromfenantren?in (2) bromlanmasından elde edilen bromlanmış fenantren ürün karışımı (3) bakır (I) iyodür katalizörlüğünde sodyum metoksit ile muamele edildi. Ürün karışımından  (13) kromatografik yolla dört  adet dimetoksitfenantren türevi  (14, 15, 16, 17) izole edildi ve yapıları aydınlatıldı. Metoksi fenantren karışımı (13)  ayrıca HBr ile muamele edildi.  Oluşan karışımdan  dihidroksi (22) ve diketon (23) bileşikleri ayrıldı. Bakır destekli metoksilleme reaksiyon ana ürünü olarak izole edilen 1,9-dimetoksifenantren (14) bromlandı.  Bromlanmış dimetoksi18, tek ürün halinde elde edildi. Fenantrenbromür karışımının (3)  CuCN ile nükleofilik sübstitüsyonu incelendi. Oluşan siyanofenantrenlerin (24) silikajel kolon kromatografisi beş adet siyanür izomeri (25, 26, 27, 28,29) izole edildi. Tüm bileşikler için ayrıntılı iki boyutlu NMR analizleri (HMBC, NOESY, HETCOR ve DEPT 90) yapıldı. Özellikle HMBC ve NOESY  spektrum metotları,  izomerikfenantren yapılarının karakterize edilmesinde başarılı bir şekilde kullanıldı. Metoksi ve siyanofenantrenlerin antikanser aktiviteleri ve etki mekanizmaları LDH sitotoksiti, DNA parçalanması ve Topoizomeraz tahlilleri vasıtası ile in vitro teste tabi tutuldu.  Sentezi gerçekleştirilen metoksi ve siyano türev moleküllerinin bir kısmında güçlü anti kanser aktiviteler gözlendi.

Anahtar Kelimeler: Fenantren, Bromofenantren, Metoksifenantren, Siyanofenantren, Hidroksifenantren, Nitrolama, Eter parçalanması, Biyolojik aktivite

Abstract:
This study states the conversion of unseparable mixture of multiple brominated phenanthrenes (3) (obtained from 9-bromophenanthrene, 2) into separable methoxylated or nitrilated intermediates. Reaction of multiple brominated phenanthrene (3) mixture with NaOMe in presence of CuI afforded tomethoxyphenanthrene mixture (13). The column chromatography afforded four regioisomeric dimethoxhphenentrenes (14, 15, 16, 17).  At the same time themixture of methoxy phenantrene (13) was treated with HBr and then followed column chromatography gave dihydroxy phenanthrene (22)  and diketone compound (23). Further bromination of major isomer of methoxylated phenanthrene (14)  gave regioselectively brominated product 18. Multiple brominated phenanthrene mixture (3)  with reaction of CuCN resulted in formation of cyanophenantrenemixture (24). After the purification of this mixture via column chromatography five different isomers of cyanophenantrene were isolated (25, 26, 27, 28,29). Extensive two dimensional NMR (HMBC, NOESY, HETCOR and DEPT ) analysis were carried out for all the compounds. Especially HMBC and NOESY spectra of the compounds were quite informative for the identification ofisomeric structures. Asan additional study, anticancer activities and their action mechanism of synthesized methoxy and cyano phenantrenes were tested in vitro by proliferation, LDH cytotoxicity, DNA fragmentation andTopoisomeras inhibition assays.  HeLa, C6 and HT29 cells were used in in vitro assays.  Some isomers exhibited strong anticancer activity.

Keywords: Phenanthrene, Bromophenantrene, Methoxyphenantrene, Cyanophenantrene, Hydroxyphenenathrene, Nitration, Eter cleavage, Biological activity