Malign melanom hastalarında tiroid nodül-kanser sıklığı ve nodül-kanser gelişimine etki eden risk faktörlerinin değerlendirilmesi
Assessment of thyroid nodule-cancer frequency and risk factors affecting the development of nodule-cancer in malign melanoma patients
Yazar: DURSUN GÖKTÜRK TAŞKIN
Danışman: PROF. DR. MUSTAFA ŞAHİN
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Melanom = Melanoma ; Tiroid neoplazmları = Thyroid neoplasms ; Tiroid nodülleri = Thyroid nodule

Özet:
Giriş ve Amaç: Melanom; melanosit hücrelerinden gelişen malign, kötü seyirli olabilen bir kanser türüdür. Günümüzde melanom, genetik yatkınlık ile çevresel maruziyet arasındaki etkileşime bağlı multifaktöriyel bir hastalık olarak kabul edilmektedir. Tiroid nodülü; tiroid bezindeki bir veya daha fazla bölgede tiroid hücrelerinin anormal büyümesi, yapısal ya da işlevsel değişiklik göstermesi ile oluşan lezyondur. Nodüller, radyolojik görüntüleme yöntemleri ile tiroid dokusundan kolayca ayırt edilebilen ve çevre dokudan farklı özelliklere sahip yapılardır. Tiroid nodülleri; fonksiyonel olarak aktivite gösterebilir, bası yapabilir, maligniteye neden olabilir. Nodüller; cinsiyete, yaşa, aile öyküsüne, radyasyona, yaşanılan bölgeye, diyete bağlı olarak %5-%15 oranında malign olabilirler. Literatür verileri bize melanom dahil malignitesi olan hastalarda tesadüfi olarak saptanan tiroid nodüllerinde artış olduğunu düşündürmektedir. Papiller tiroid kanseri (PTK) ve melanom lezyonlarında yüksek oranda BRAFV600E mutasyonu bulunabilir. Bu; hücre büyümesi, bölünmesi ve çoğalmasının düzenlenmesinde kilit bir rol oynayan RAS/RAF/MAP Kinaz sinyal yolunun bir bileşeni olan Raf kinaz proteininin B izoformunun bir mutasyonudur. Bazı çalışmalarda ise Tiroid Stimulan Hormon'un (TSH) benign nevüslerden ziyade displastik nevüsler tarafından eksprese edilmesinin daha muhtemel olduğunu ve melanom hastalarının displastik nevüslerinin sağlıklı bireylere göre daha yüksek TSH ekspresyonuna sahip olduğu bildirilmiştir. Bu nedenle, TSH'nin melanositlerin, melanoma malign transformasyonunda rol oynadığı ve melanom hücrelerinin büyümesini uyarabileceği de düşünülmektedir. Yapmış olduğumuz literatür taramasında melanom hastalarının tiroid nodülü açısından kapsamlı olarak taranmadığı sonucuna ulaştık. Nodül gelişim sıklığı, nodülün karakteri, yeri, sayısı ve sonografik özellikleri açısından detaylı bir inceleme saptamadık. Bunlara ek olarak melanom hastalarının kronik hastalıklarının ve kullanmış oldukları ilaçların incelenmediğini fark ettik. Bunun sonucunda melanom hastalarında tiroid nodül/kanser varlığı ve sıklığı konusunda bir çalışma yapmayı planladık. Ayrıca bunlara etki eden faktörleri de detaylı olarak incelemek istedik.
	Gereç ve Yöntem: Çalışmaya Ankara Üniversitesi Dermatoloji Anabilim Dalına Ocak 2013- Ocak 2024 arasında başvuran ve sonrasında melanom tanısı alıp takip edilen hastalar arasından dahil edilme kriterlerine uyan hastalar alınmıştır. Bu süre içerisinde melanom tanısı alıp takip edilen 338 hasta çalışmamız açısından incelenmiştir. Dışlama kriterleri sonrasında ise şartları sağlayan 104 melanom hastası (52 kadın, 52 erkek) çalışmaya dahil edilmiştir. Melanom hastalarının demografik verileri, boy, kilo, BKİ, sigara öyküsü, sigara paket/yıl öyküsü, alkol kullanım öyküsü, radyasyon maruziyeti, ek hastalıkları (DM, Hipertansiyon [HT], Aterosklerotik Kalp Hastalığı [ASKH], Hiperlipidemi [HL], Kronik böbrek hastalığı [KBH], Astım/ Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı [KOAH], Otoimmün hastalıklar, Otoimmün tiroid hastalıkları), ek maligniteleri, tiroid USG zamanındaki melanom süreleri, melanom yerleri, melanom türleri, melanom evreleri, Clark ve Breslow ölçümleri, melanom ile ilgili mutasyonları, ek dermal hastalıkları, melanom için aldıkları tedaviler, tiroid hacimleri, tiroid parankim heterojeniteleri, nodül sayıları, nodül yerleri, nodül özellikleri, sT3-sT4-TSH-TG-Anti TG-Anti TPO-TRAB-AKŞ-HbA1C-Açlık insülin-LDL ölçümleri, HOMA-IR skorları incelenmiştir. Bu veriler hastaların bilgisi dahilinde hastane veri tabanından, e-nabız ve medulla sistemi üzerinden elde edilmiştir. Melanom hastalarının bu verileri Ocak 2023- Ocak 2024 arasında Ankara Üniversitesi İç Hastalıkları polikliniğine başvuran popülasyon ile karşılaştırılmıştır. Yaş ve cinsiyetleri melanom hastaları ile denk gelecek şekilde 118 kişilik kontrol grubu (54 kadın, 64 erkek) belirlenmiştir.
	Bulgular: Otoimmün tiroid hastalığı melanom grubunda anlamlı olarak daha yüksek oranda saptanmıştır (%13,5 vs. %5,1; p=0,030). Tiroid nodül varlığı açısından, kontrol grubunda %46,6 (n=55), melanom grubunda ise %51,9 (n=54) oranında nodül saptanmıştır. Bu iki oran arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır (p=0,43). Nodül varlığının melanom grubu hastalarında kontrol grubuna kıyasla hafif artmış olduğu gözlemlense de bu artış anlamlılık düzeyine ulaşmamaktadır. TİİAB yapılan hastalar açısından gruplar karşılaştırıldığında, kontrol grubunda biyopsi yapılanların oranı %18,2 (n=10), melanom grubunda ise %24,1 (n=13) olarak bulunmuştur. Ancak, bu fark istatistiksel anlamlılık göstermemiştir (p=0,45). Bu sonuç, melanom grubunda TİİAB ihtiyacının kontrol grubuna kıyasla bir miktar daha yüksek olabileceğine işaret etmekle birlikte, iki grup arasında belirgin bir fark olmadığını göstermektedir. 104 melanom hastasından biyopsi yapılan 1 hastada PTK, 1 hastada NIFTP teşhis edilmiştir. Ayrıca 1 hastanın nodülü de Bethesda 5 olarak değerlendirilip tiroidektomi önerilmiştir. Buna karşılık olarak kontrol grubunda biyopsi yapılan hastalarda malignite saptanmamıştır. 10 mm ve daha büyük nodül kontrol grubunda %27,3 (n=15), melanom grubunda %42,6 (n=23) oranında bulunmuştur. Bu fark anlamlılık sınırına yakın olmakla birlikte (p=0,093) istatistiksel olarak anlamlı değildir. TSH düzeyi, kontrol grubunda medyan 2 (ÇAA: 1,35-2,7) iken melanom grubunda medyan 1,58 (ÇAA: 1,19-2,48) olarak ölçülmüş ve bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p=0,028). Melanom grubunda TSH düzeyinin daha düşük olduğu gözlemlenmiştir. Melanom grubunda nodül olan ve olmayan grup arasında melanom yerleşim yeri (p=0,05) ve türleri (p=0,96) açısından anlamlı farklılık saptanmadı. Breslow kalınlığı nodül olmayan grupta medyan 1,15 mm, 1 nodül grubunda medyan 0,4 mm, ≥2 nodül grubunda ise medyan 1,95 mm olarak bulunmuştur. Bu fark istatistiksel olarak anlamlıdır (p=0,048).
	Sonuç: Çalışmamız literatürde melanom hastalarında nodül sıklığını inceleyen 2. çalışmadır. Ancak bunu bir kontrol grubu ile kıyaslayan ilk çalışma olma özelliğindedir. Hem kontrol grubunda hem de melanom grubunda yaş ve ailede tiroid nodül öyküsü olması, bireyde nodül sıklığını artıran bağımsız değişkenler olarak bulunmuştur. Kontrol grubumuzda nodül bulunması ile ileri yaş, kadın cinsiyet, yüksek BKİ, ailede tiroid nodül öyküsü, AKŞ yüksekliği, LDL yüksekliği, HBA1C yüksekliği arasında ilişki bulunmuştur. Bu ilişkiler literatür ile uyuşmaktadır. Bunlar kontrol grubumuzun standardizasyonu açısından önemlidir. Melanom grubunda ise nodül varlığı ile ileri yaş ve ailede tiroid nodül öyküsü arasında ilişki bulunmuştur. Bu bakımdan literatürdeki ilk çalışma olarak göze çarpmaktadır. Ayrıca melanom grubunda nodül sayı artışı ile; ileri yaş, sigara paket/yıl artışı, Breslow kalınlığı, ailede tiroid nodül öyküsü, arasında bir ilişki bulunmuştur. Bu konularda da literatürde ilk çalışma olma özelliğini göstermektedir. Melanomun yeri, türü, evresi, tiroid hormonları, diğer ek hastalıkların bulunması ile nodül varlığı arasında bir ilişki bulunamamıştır. Melanom hastalarında nodül sıklığı kontrol grubuna göre daha fazla bulunmuştur. Çalışmamızın en ilgi çekici yanlarından biri olarak melanom hastalarında otoimmün tiroid hastalıkları kontrol grubuna göre daha sık görülmüştür. Ayrıca melanom haslarında daha çok hastaya tiroid nodül biyopsisi yapılmıştır.

Abstract:
Introduction : Melanoma is a malignant cancer with a dismal prognosis that arises from melanocyte cells. Currently, melanoma is seen as a complex illness resulting from the interplay of genetic predisposition and environmental exposure. A thyroid nodule is a lesion resulting from aberrant growth or structural and functional alterations of thyroid cells in one or more areas of the thyroid gland. Nodules are formations that may be readily differentiated from thyroid tissue by radiological imaging techniques and possess distinct properties compared to the adjacent tissue. Thyroid nodules may exhibit functional activity, exert compression, and lead to cancer. Nodules may exhibit malignancy at a frequency of 5%-15%, influenced by factors such as gender, age, familial history, exposure to radiation, geographical location, and dietary habits. Literature indicates a rise in the incidental detection of thyroid nodules in patients with malignancies, including melanoma. BRAFV600E mutations are prevalent in papillary thyroid carcinoma (PTC) and melanoma lesions. This is a variant of the B isoform of the Raf kinase protein, an element of the RAS/RAF/MAP Kinase signaling pathway that is crucial in modulating cell growth, division, and proliferation. Certain studies indicate that Thyroid Stimulating Hormone (TSH) is more frequently expressed in dysplastic nevi compared to benign nevi, and that dysplastic nevi from melanoma patients have elevated TSH expression relative to healthy individuals. Consequently, TSH is believed to contribute to the malignant transition of melanocytes into melanoma and may promote the proliferation of melanoma cells. Our literature study revealed that melanoma patients were inadequately evaluated for thyroid nodules. A comprehensive analysis of the frequency of nodule formation, as well as their characteristics, location, quantity, and sonographic attributes, was not observed. Furthermore, we observed that the chronic illnesses and pharmacological treatments of melanoma patients were not analyzed. Consequently, we intended to undertake a study on the prevalence and frequency of thyroid nodules/cancer in individuals with melanoma. We aimed to analyze the elements influencing them comprehensively.
	Materials and Methods: The study encompassed patients who presented to the Ankara University Department of Dermatology from January 2013 to January 2024, were diagnosed with melanoma, and fulfilled the inclusion criteria for follow-up. In this timeframe, 338 patients diagnosed with melanoma and monitored were analyzed for our study. Following the application of exclusion criteria, 104 melanoma patients (52 females, 52 males) who satisfied the criterion were incorporated into the study. Demographic data of melanoma patients, including height, weight, BMI, smoking history, cigarette pack/year history, alcohol consumption history, radiation exposure, comorbidities (Diabetes Mellitus, Hypertension, Atherosclerotic Heart Disease, Hyperlipidemia, Chronic Kidney Disease, Asthma/Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Autoimmune diseases, Autoimmune thyroid diseases), additional malignancies, duration of melanoma at the time of thyroid ultrasound, melanoma locations, types, stages, Clark and Breslow measurements, melanoma-related mutations, other dermal diseases, treatments administered for melanoma, thyroid volumes, parenchymal heterogeneities, nodule counts, locations, characteristics, and fT3-fT4-TSH-TG-Anti TG-Anti TPO-TRAB-FBG-HbA1C-Fasting insulin-LDL measurements, along with HOMA-IR scores, were analyzed. The data were acquired from the hospital database, e-nabız, and medulla system with the patients' consent. The melanoma patient statistics were compared with the population that visited the Ankara University Internal Medicine Polyclinic from January 2023 to January 2024. A control group comprising 118 individuals (54 women, 64 males) was established to match the age and gender of melanoma patients.
	Findings: Autoimmune thyroid illness was identified at a markedly elevated prevalence in the melanoma cohort (13.5% vs to 5.1%; p=0.030). Thyroid nodules were identified in 46.6% (n=55) of the control group and 51.9% (n=54) of the melanoma group. No statistically significant difference was seen between the two rates (p=0.43). The melanoma group had a marginal increase in the presence of nodules compared to the control group; however, this increase did not attain statistical significance. In the comparison of groups for patients who had FNAB, the biopsy rate was determined to be 18.2% (n=10) in the control group and 24.1% (n=13) in the melanoma group. Nonetheless, this disparity did not achieve statistical significance (p=0.45). This outcome suggests that the necessity for FNAB in the melanoma cohort may be marginally elevated relative to the control cohort; nonetheless, no substantial disparity exists between the two groups. Among the 104 melanoma patients who underwent biopsy, one was diagnosed with PTC and another with NIFTP. Furthermore, the nodule of one patient was classified as Bethesda 5, and a thyroidectomy was advised. Conversely, no cancer was identified in the patients from the control group who underwent biopsy. Nodules above 10 mm were identified in 27.3% (n=15) of the control group and 42.6% (n=23) of the melanoma group. Despite this difference approaching the threshold of significance (p=0.093), it remains statistically insignificant. The median TSH level in the control group was 2 (IQR: 1.35-2.7), whereas in the melanoma group it was 1.58 (IQR: 1.19-2.48), with this difference being statistically significant (p=0.028). TSH levels were found to be reduced in the melanoma cohort. No significant difference was seen between the melanoma group with nodules and that without nodules regarding melanoma site (p>0.05) and types (p=0.96). The median Breslow thickness was 1.15 mm in the non-nodule group, 0.4 mm in the group with one nodule, and 1.95 mm in the group with two or more nodules. This difference is statistically significant (p=0.048).
	Conclusion: This study is the second investigation in the literature assessing the prevalence of nodules in patients with melanoma. This is the first study that compares this with a control group. In both the control group and the melanoma group, age and a familial history of thyroid nodules were identified as independent variables that elevated the incidence of nodules in individuals. A correlation was identified in our control group between the existence of nodules and advanced age, female sex, elevated BMI, a familial history of thyroid nodules, increased FBG, high LDL, and elevated HBA1C. These correlations align with the existing literature. These are important in terms of standardization of our control group. A correlation was identified in the melanoma cohort between the prevalence of nodules and both advanced age and a familial history of thyroid nodules. This study is distinguished as the inaugural research in the literature. A correlation was identified between the rise in the number of nodules in the melanoma cohort and factors such as advanced age, higher cigarette consumption per year, Breslow thickness, and a familial history of thyroid nodules. This is the inaugural study in the literature concerning these matters. No correlation existed between the location, kind, stage of melanoma, thyroid hormones, presence of other comorbidities, and the occurrence of nodules. The incidence of nodules was seen to be greater in melanoma patients compared to the control group. Our investigation revealed that autoimmune thyroid disorders occurred more frequently in melanoma patients compared to the control group. Moreover, thyroid nodule biopsies were conducted on a greater number of melanoma patients.