Primer beyin tümörlerinin etiyolojisinde KlF4, KlF4α, OCT3/4, SOX2, nanog ve C-MYC genlerinin rolünün araştırılması
Researching the effects of KLF4, KLF4α, OCT3/4, SOX2, nanog and C-MYCin the etiology of primary brain tumors
Yazar: OĞUZHAN BAHADIR
Danışman: PROF. DR. YUSUF ÖZKUL
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Genetik = Genetics ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine ; Nöroşirürji = Neurosurgery
Dizin: Beyin neoplazmları = Brain neoplasms ; Gen ifadesi = Gene expression ; Genler = Genes ; Genler-MYC = Genes-MYC ; Kök hücreler = Stem cells ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Sinir sistemi = Nervous system

Özet:
Primer beyin tümörleri kanserler arasında nispeten daha az görülse de mortalitesi yüksektir. Artan erken tanı ve tedavi olanakları sayesinde sağ kalım sürelerinde iyi sonuçlar edilmesine rağmen hastalığın etiyolojisinde, iyonize radyasyon dışında, etkili bir faktör bulunamamıştır. Bu durum "Hastalığın altında yatan genetik faktörler olabilir mi?" sorusunu akla getirmektedir.
Kök hücre çalışmaları bugün geldiği noktada rejeneratif tıp konusunda olduğu kadar gelişim mekanizmalarını anlama, ilaç araştırması, hastalık modeli oluşturma gibi alanlarda da umut vaat etmektedir. Kanser kök hücresi de bunlara bir örnektir. Kanser kök hücre teorisi tümör dokusu içerisinde kök hücre özelliklerini taşıyan hücrelerin keşfedilmesi ile 1999 yılında ortaya atıldı. Yıllar içerisinde yapılan çalışmalarda bu hücrelerin tümör dokusunun kendini yenilemesinden ve tümör içerisindeki yapılanmalardan (damarlanma, metastaz, ilaç direnci kazanma gibi) sorumlu olduğu anlaşıldı. KKH hücrelerini hedef alan tedavi stratejilerinin daha iyi sonuçlar verdiği gösterildi.
Tamamen farklılaşmış bir dokuda kök hücre özellikleri taşıyan bu hücreler nereden ortaya çıkıyor? Bu sorunun cevabı olarak karşımıza somatik kök hücreler çıkmaktadır. SKH hemen her dokuda bulunan, dokudaki onarımı sağlayan hücrelerdir. Bu hücreler kendini yenileyebilen ve dokudaki herhangi bir hücreye farklılaşabilen hücrelerdir. SKH'in başka dokularda bile onarım işlemine katıldığı gösterilmiştir. Kanserin, bu SKH hücrelerinin KKH'ne dönüşerek oluştuğu yönündeki düşünceler giderek kuvvetlenmektedir.
2006 yılında bir grup tamamen farklılaşmış fibroblast hücrelerinden pluripotent kök hücre elde etmeyi başardı. İndüklenmiş pluripotent kök hücre olarak anılan bu hücreler oluşturulurken bazı transkripsiyon faktörleri kullanıldı. Daha sonraki başka çalışmalarda farklı transkripsiyon faktörleri kullanılarak iPKH elde edildi. Bu transkripsiyon faktörleri arasında POU5F1, SOX2, MYC, NANOG ve KLF4 bir adım daha öne çıkmıştır. Özellikle POU5F1 ve SOX2 embriyonik kök hücrelerde de önemli fonksiyonları olan ve iPKH elde etmek için elzem olan iki transkripsiyon faktörüdür.
Bu çalışmada beyin tümörlerinin etiyolojisinde etkili olabilecek genleri tespit etmeyi amaçladık. Bunun için parafinize beyin tümörlerinde, IPKH programlamada kullanılan transkripsiyon faktörlerinin ekspresyon düzeylerine bakıldı. KLF4, SOX2, MYC ve POU5F1 genlerinin ekspresyonlarının arttığı, NANOG geninin ekspresyon düzeyinde anlamlı fark olmadığı tespit edildi.

Abstract:
Of all cancers, primary brain tumors correspond to relatively small portion, but its mortality is high. Although increased early diagnose and therapy strategies with better survival, etiological factors are still uncertain except ionize radiation. This inevitably gives rise to thought if there are underlying genetic factors.
The point where the stem cell research today is not promising for only regenerative medicine, but also to understand developmental processes, drug research, to create disease models. Cancer stem cell is a fascinating example for it. Cancer stem cell theory put forward in 1999 with the discovery of tumor cells, which resemble stem cell characteristics. In following years it has been discovered that these cells are responsible for self-renewal, angiogenesis, metastasis, drug resistance of tumors. It has been also shown that therapy strategies targeting cancer stem cells are more effective than the traditional strategies.
In fully differentiated tissues, how these cells with stem cell characteristics emerge? Somatic stem cell is the answer. Somatic stem cells exist nearly all tissues in the body and they are responsible for repairing the tissue damage. These cells are capable of self-renewing and differentiating to all cells of its host tissue. It has been reported that somatic stem cells contribute also repair of other tissues in body. It is increasingly strengthened that cancer stem cells originating from these somatic stem cells. 
In 2006 a group of scientists achieved to produce pluripotent stem cells from fully differentiated fibroblasts. Four transcription factors used to produce these induced pluripotent stem cells. In following studies iPSC producing was achieved by different combinations of transcription factors. POU5F1, SOX2, MYC, NANOG ve KLF4 are the important transcription factors in this process. Especially POU5F1 and SOX2 are crucial for iPSCs. These two transcription factors are also important factors in embriyonic stem cells and neural progenitor cells.
In this study we aim to discover the genes, which are contributing to brain tumor etiology. Therefore, we measured the expression levels of the genes used for IPSC programming, in paraffin-embedded brain tumors. KLF4, SOX2, MYC and POU5F1 genes are highly expressed in brain tumors in contrast to NANOG. There is no significant difference detected between brain tumors and normal brain tissue.