Açıklanabilir yapay zeka modelleri ile ilaç yeniden konumlandırılması için benzetim ortamları geliştirilmesi
Developing simulation environments for drug repurposing with explainable artificial intelligence models
Yazar: İLHAN UYSAL
Danışman: DOÇ. DR. UTKU KÖSE
Süleyman Demirel Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Bilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı / Bilgisayar Mühendisliği Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrol = Computer Engineering and Computer Science and Control

Özet:
Farmakoloji alanı, yapay zekânın yaygın olarak benimsenmesiyle birlikte önemli gelişmelere sahne olmuştur. Özellikle, ilaç keşfinde yapay zekâ kullanımı, geleneksel ilaç geliştirme süreçleriyle ilişkili maliyet ve zaman gibi büyük zorlukların üstesinden gelme konusunda umut vaat etmektedir. Yeni bir ilaç için geleneksel onay süreci sadece maliyetli değil, aynı zamanda zaman alıcıdır ve genellikle 12 ile 14 yıllık bir süreyi kapsamaktadır. Bu uzun keşif aşaması, ilaç geliştirmeyi hızlandırmak için alternatif yaklaşımların araştırılmasına yol açmıştır. Bu yaklaşımlardan biri, halihazırda onaylanmış ilaçların yeni endikasyonlar için kullanılmasını içeren ilaç yeniden konumlandırmadır. Çok sayıda ilaç şirketi, onaylanmış ve daha önce başarısız olmuş ilaç moleküllerini yeniden geliştirmek ve böylece çeşitli tıbbi durumlarda yeni tedavi seçenekleri sunmak için ilaç yeniden konumlandırmayı benimsemektedir. 

Bu tez çalışmasında çocukluk çağı akut lösemi tedavisinde kullanılan Mercaptopurine, Tioguanine, Prednisolone, Dexamethasone, Vincristine, Methotrexate, Daunorubicin, Cytarabine ilaçlarının diğer ilaçlarla olan etkileşimlerinin karmaşıklığına yönelik olarak ağ grafikleri oluşturulmuş ve bu ilaçlarla etkileşime giren ilaçların sahip olduğu moleküller araştırılmıştır. Histon deasetilaz (HDAC) genlerinin çocukluk çağı akut lösemisi ile ilişkisi üzerinden molekül hesaplamaları yapılmış ve yeniden kullanım sürecinde hangi moleküler parmak izlerinin ne oranda etki ettiği açıklanabilir yapay zekâ yöntemleri ile belirlenmiştir. HDAC genlerinde en fazla frekansa sahip olan IC50 ve inhibisyon standart türleri için ayrı ayrı değerlendirmeler yapılmıştır. Regresyon ve sınıflandırma algoritmaları ile model performansları karşılaştırılmış ve en başarılı algoritma Decision Tree olmuştur. Ayrıca elde edilen tüm bulgular için bir benzetim ortamı tasarlanmıştır.

Çalışma, ilaçların yeniden konumlandırılmasında bir ortam sunduğu için literatür açısından önemli çıkarımlara sahiptir ve potansiyel olarak daha etkili terapötik stratejilerin belirlenmesine rehberlik etmektedir. Geliştirilen sistematik çerçeve, gelecekteki ilaç yeniden konumlandırma çalışmalarının tekrarlanabilirliğini ve ölçeklenebilirliğini artırmakta, sonuçta yeni terapötik seçenekler keşfetme potansiyeline sahip daha verimli ve hedefli ilaç yeniden konumlandırma yaklaşımlarının ilerlemesine katkıda bulunmaktadır. Gelecek çalışmalarda veri setinin genişletilmesi ve iyileştirilmesi, topluluk yöntemleri ile algoritmaların birleştirilmesi yapılabilir. Ayrıca bulguların güvenirliği ve doğruluğu açısından klinik deneyler de önem arz etmektedir.

Abstract:
The field of pharmacology has witnessed significant developments with the widespread adoption of artificial intelligence. In particular, the use of AI in drug discovery shows promise in overcoming the major challenges associated with traditional drug development processes, such as cost and time. The traditional approval process for a new drug is not only costly but also time-consuming, typically spanning 12 to 14 years. This long discovery phase has led to the exploration of alternative approaches to accelerate drug development. One such approach is drug repositioning, which involves using already approved drugs for new indications. Numerous pharmaceutical companies are adopting drug repositioning to redevelop approved and previously unsuccessful drug molecules and thus offer new treatment options for various medical conditions. 

In this thesis, network graphs were created for the complexity of the interactions of Mercaptopurine, Tioguanine, Prednisolone, Dexamethasone, Vincristine, Methotrexate, Daunorubicin, Cytarabine drugs used in the treatment of childhood acute leukaemia with other drugs and the molecules possessed by the drugs interacting with these drugs were investigated. Molecular calculations were made on the relationship between histone deacetylase (HDAC) genes and childhood acute leukaemia, and the molecular fingerprints that affect the reuse process were determined by explainable artificial intelligence methods. Separate evaluations were made for IC50 and inhibition standard types, which have the highest frequency in HDAC genes. Regression and classification algorithms and model performances were compared and the most successful algorithm was Decision Tree. In addition, a simulation environment was designed for all the findings obtained.

The study has important implications for the literature as it provides a setting for drug repositioning and potentially guides the identification of more effective therapeutic strategies. The systematic framework developed increases the reproducibility and scalability of future drug repositioning studies, ultimately contributing to the advancement of more efficient and targeted drug repositioning approaches with the potential to discover new therapeutic options. Future work could include expanding and improving the dataset and combining ensemble methods and algorithms. Clinical trials are also important for the reliability and accuracy of the findings.