Endometriozis patognezinde endoplazmik retikulum stresinin rolü /
Yazar: TUĞBA EKİZ YILMAZ
Danışman: PROF. DR. EMİNE ELİF GÜZEL MEYDANLI
İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / Histoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Histoloji ve Embriyoloji = Histology and Embryology

Özet:
Endometriozis, endometrial dokunun uterus dışında var olup büyümesidir. Besin tükenmesi, hipoksi vb. nedenler, katlanmamış proteinlerin endoplazmik retikulum (ER) lümeninde birikmesine yol açarak ER stresine neden olur ve katlanmamış protein yanıtı (UPR) indüklenir. Periton sıvısı (PS) hücreden ve proteinden zengin bir sıvı olup, endometriozis patogenezinde önemli rol oynar. Çalışmamızda, endometriozis patogenezinde ER stresinin rolünün in vivo olarak parafin bloklarda ve in vitro olarak endometriozisli PS uygulanan endometrial stromal hücrelerde UPR yolakları üzerinden gösterilmesi amaçlandı.
Normal, ötopik ve ektopik endometrium dokuları menstrual siklus fazlarına ayrıldı. p-IRE1, p-PERK ve ATF6 sinyal proteinleri açısından immunohistokimyasal olarak değerlendirildi. Endometrial stromal hücreler, %10-%20 konsantrasyonda kontrol ve endometriozisli PS ile 10-30-60dk ve 24-48saat muamele edildi. Hücrelerdeki p-IRE1, p-PERK ve ATF6 ekspresyon düzeyleri immunositokimyasal olarak değerlendirildi. Veriler istatistiksel olarak karşılaştırıldı.
p-IRE1, erken proliferatif fazda ektopik endometrium bez epitelinde ve stromal hücrelerde; erken sekretuar fazda bez epitelinde, normal, ötopik endometriuma kıyasla artmış bulundu. p-PERK, ektopik endometriumdaki bez epiteli ve stromal hücrelerde geç proliferatif fazda normal, ötopik endometriuma kıyasla artıp, geç sekretuar fazda normal endometriuma kıyasla azaldığı saptandı. ATF6, erken sekretuar faz haricinde ektopik endometrium bez epitelinde normal, ötopik endometriuma kıyasla artmış bulundu. Yüksek konsantrasyonda endometriozis PS verilen endometrial stromal hücrelerde, kontrole kıyasla, 10-30-60dk'lardaki p-IRE1 ve p-PERK artış gösterdi. Endometriozis PS verilen endometrial stromal hücrelerde her iki konsantrasyonda da p-IRE1'ın 24 ve 48. saatlerde 10-30-60dk'ya kıyasla azaldığı görüldü. 
Çalışmamızda endometriozis patogenezinde UPR yolaklarının aktive olduğu; p-PERK/p-IRE1'ın stromal hücrelerde periton sıvısına yüksek doz maruziyet sonucu arttığı gösterilmiştir. Bu sinyal proteinleri endometriozis tanısına ve tedavi araçlarının geliştirilmesine yönelik potansiyel biyo-belirteçler olarak kullanılabilir.

Abstract:
The growth of endometrium outside of the uterus is called endometriosis. Nutrient depletion, hypoxia etc. cause endoplasmic reticulum (ER) stress by accumulation of the unfolded proteins in the lumen of the ER and induce the unfolded protein response (UPR). Peritoneal fluid (PF) is cell and protein rich liquid and plays an important role in the pathogenesis of endometriosis. The aim of this study was to demonstrate the role of ER stress in endometriosis pathogenesis in vivo and in endometrial stromal cells treated with PF in endometriosis in vitro via UPR pathways.
Normal, eutopic and ectopic endometrium tissues were divided into menstrual cycle phases. p-IRE1, p-PERK and ATF6 proteins were analyzed immunohistochemically. Endometrial stromal cells were treated with %10-%20 concentration of control and endometriosis PF for 10-30-60min and 24-48hr. p-IRE1, p-PERK and ATF6 expression levels in cells were evaluated immunocytochemically. The data were compared statistically.
p-IRE1 increased in ectopic endometrial gland epithelium and stromal cells in early proliferative phase; in the gland epithelium in early secretory phase, compared to normal, eutopic endometrium. p-PERK also increased in ectopic endometrial gland epithelium and stromal cells in the late proliferative phase compared to normal, eutopic endometrium and decreased in late secretory phase compared to normal endometrium. ATF6 increased in ectopic endometrial gland epithelium compared to normal, eutopic endometrium except for the early secretory phase. p-IRE1 and p-PERK increased in stromal cells treated with high concentration of endometriosis PF in 10-30-60min compared to control. p-IRE1 decreased at 24 and 48 hr in stromal cells treated with both concentrations of endometriosis PF compared to 10-30-60min. 
It has been shown that activated UPR pathways in endometriosis pathogenesis and increased p-PERK and p-IRE1 as a result of high dose exposure to peritoneal fluid in stromal cells. Thus, these signal proteins can be used as potential biomarkers both for the diagnosis of endometriosis and the development of therapeutic tools.