Flurbiprofen türevi bileşiklerin sentezi ve antikanser etkilerinin araştırılması
Synthesis and investigation of cytotoxic effects of compounds derived from flurbiprofen
Yazar: ECEM GÖKOĞLAN
Danışman: PROF. DR. ŞÜKRİYE GÜNİZ KÜÇÜKGÜZEL
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Amaç: Non-steroidal bir etken madde olan ve literatürde antikanser aktiviteye de sahip 
olduğu bildirilen flurbiprofen bileşiğinden hareketle, meme kanseri üzerinde antikanser 
aktivite göstermesi beklenen yeni 1,2,4-triazol ve tiyoeter bileşiklerinin tasarımı, 
sentezlenmesi ve in-vitro aktivite çalışmalarının yapılması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Flurbiprofen bileşiğinden hareketle, derişik sülfirik asit katalizörlüğünde 
metanol ile reaksiyonu sonucu (±)(R,S)-metil 2-[(3-fluoro-4-fenil)fenil]propanoat (1), metil 
esterinin hidrazin hidrat ile reaksiyonuyla ise (±)(R,S)-2-[(3-fluoro-4-fenil)fenil]propan 
hidrazit bileşiği (2) elde edilmiştir. Sentezlenen hidrazit bileşiğinin metil izotiyosiyanat ile 
reaksiyonuyla (±)(R,S)-1-[2-[(3-fluoro-4-fenil)fenil]propanoil]-4-metiltiyosemikarbazit (3) 
bileşiği ve bu bileşiğin 4N NaOH ile ısıtılması yoluyla siklizasyon sonucu (±)(R,S)-5-[1-[(3-
fluoro-4-fenil)fenil]etil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-tiyon (4) bileşiği sentezlenmiştir. Bu 
bileşiğin çeşitli benzil klorür türevleri ile bazik ortamda reaksiyona girmesiyle ise tiyoeter 
bileşikleri (±)(R,S)-4-metil-5-[1-[(3-fluoro-4-fenil)fenil]etil]-3-[(sübstitüebenzil)tiyo]-4H1,2,4-triazol (5a-r) sentezlenmiştir.
Bulgular: Flurbiprofen üzerinden sentezlenen 1,2,4-triazol ve tiyoeter bileşikleri orijinal olup
saflık kontrolleri ince tabaka kromatografisi ve elementel analiz; yapı karakterizasyonları ise 
FT-IR, 1H NMR, 13C NMR ile 19F NMR (5l) spektral analiz metotları aracılığıyla 
kanıtlanmıştır. Yapıları aydınlatılan bileşiklerin in-vitro antikanser aktivite çalışmaları, meme 
kanseri hücre hattı (MDA-MB231) üzerinde WST-1 kolorimetrik metodu kullanılarak 
yapılmıştır. Ayrıca bileşiklerin metiyonin aminopeptidaz 2 enzimine karşı bağlanma enerjileri 
(∆G Kcal/mol) ve inhibisyon sabiti (Ki) hesaplanmıştır.
Sonuç: Meme kanseri hücre hattı (MDA-MB231) üzerinde bileşik 3 ve bileşik 5a 20 
µg/ml'de, bileşik 5b ise 15 µg/ml ve 20 µg/ml'de sitotoksik etki göstermiştir. Bileşik 5l'nin 
20 µg/ml konsantrasyonda sitositatik etkili olduğu bulunmuştur. Bileşik 5l-doksorubisin 
kombinasyonu çalışılmış, hücre canlılığı %7 olarak tespit edilmiştir ve bu durum 
kemoterapötik ilaç adayı olabileceğini göstermiştir.
Anahtar Kelimeler: Flurbiprofen, 1,2,4-triazol-tiyoeter, meme kanseri, metiyonin 
aminopeptidaz

Abstract:
Objective: Based on the flurbiprofen, which is a non-steroidal anti-inflammatory drug and 
has anticancer activity in the literature, it is aimed to design, synthesize, and conduct in vitro 
activity studies of novel 1,2,4-triazole and thioether compounds that are expected to show 
anticancer activity in breast cancer.
Materials and Methods: (±)(R,S)-Methyl 2-[2-fluoro-(1,1'-biphenyl)-4-yl]propanoate (1) 
was obtained as a result of the reaction of flurbiprofen with methanol in the presence of 
concentrated sulfuric acid, and the reaction of methyl ester (1) with hydrazine hydrate 
(±)(R,S)-2-[2-fluoro-(1,1'-biphenyl)-4-yl]propanehydrazide (2) was synthesized. (±)(R,S)-2-
{2-[2-fluoro-(1,1'-biphenyl)-4-yl)]propanoyl}-N-methylhydrazinecarbothioamide (3) was 
obtained by the reaction of compound 2 with methyl isothiocyanate, and (±)(R,S)-3-{1-[2-
fluoro-(1,1'-biphenyl)-4-yl]ethyl}-4-methyl-1H-1,2,4-triazole-5(4H)-thione (4) was 
synthesized by the cyclization of the thiosemicarbazide compound (3) in 4N NaOH. (±)(R,S)-
3-(Substitutedbenzylthio)-4-methyl-5-{1-[2-fluoro-(1,1'-biphenyl)-4-yl]ethyl}-4H-1,2,4-
triazoles (5a-r) were synthesized with compound 4 and various benzyl chloride derivatives in 
a basic medium.
Results: The 1,2,4-triazole and thioether compounds synthesized from flurbiprofen are 
original and their purity was checked by thin layer chromatography and elemental analysis; 
the structure characterizations were proved using FT-IR, 1H NMR, 13C NMR, and 19F NMR 
(5l) spectroscopic analysis methods. In-vitro anticancer activity studies of the compounds 
whose structures were elucidated were performed using the WST-1 colorimetric method on 
the breast cancer cell line (MDA-MB231). In addition, the binding energies (∆G Kcal/mol) 
and inhibition constant (Ki) of the compounds against the methionine aminopeptidase 2 
enzyme were calculated.
Conclusion: On the MDA-MB231 cells, compounds 3 and 5a showed cytotoxic effects at 20
µg/ml, and compound 5b at 15 µg/ml and 20 µg/ml. Compound 5l was found to be cytostatic 
at a concentration of 20 µg/ml. As a result of the combination of compound 5l-doxorubicin, 
cell viability was determined as 7%, indicating that it can be a chemotherapeutic drug 
candidate.
Keywords: Flurbiprofen, 1,2,4-triazole-thioether, breast cancer, methionine aminopeptidase