Nöroendokrin tümörlerde güncel tnm evrelemesi ile derecelendirmede kullanılan Kİ-67 proliferasyon indeksinin uyumunun değerlendirilmesi
Comparing TNM Staging and Kİ-67 proliferation index in neuroendocrine tumors
Yazar: SİNAN DEMİR
Danışman: PROF. DR. KADRİ GÜVEN
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology ; Onkoloji = Oncology
Dizin: Ki-67 = Ki-67 ; Neoplazm evreleri = Neoplasm staging ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Nöroendokrin tümörler = Neuroendocrine tumors ; Radyografi = Radiography

Özet:
Amaç: Nöroendokrin tümörler, çeşitli nöroendokrin hücrelerin malign transformasyonunun sonucu olarak vücudun hemen her lokalizasyonunda gelişebilen, nadir görülen, heterojen bir grup tümördür. Bu tümörlerde tedavi planı için evreleme ve derecelendirme yapılmaktadır. Bunlardan en sık kullanılanlardan biri ENETS (The European Neuroendocrine Tumor Society) tarafından belirli aralıklarla yayınlanan Tümör boyutu (T), Lenf nodu metastazı (N) ve Uzak organ metastazını(M) içeren TNM evrelemesi ile bu tümörlerin derecelendirilmesinde kullanılan Ki-67 proliferasyon indeksidir. Bu çalışmada, Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Medikal Onkoloji, Gastroenteroloji ve Endokrinoloji polikliniklerinde tanı konulan veya takip edilen GEP-NET'li hastaların klinik ve patolojik özelliklerine bakıldı. Çalışmanın amacı, hastaların prognozunun belirlenmesinde kullanılan güncel TNM evrelemesi ile yine aynı şekilde bu tümörlerin derecelendirmesinde kullanılan Ki-67 proliferasyon indeks değerinin biribiri ile ne kadar uyumlu olduğunun gösterilmesi ve bunlardan hangisinin daha güvenilir bir paramatre olduğunun araştırılmasıdır.
Gereç ve yöntem: Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde tanı konulan veya takip edilen GEP-NET'li hastaların dosyaları retrospektif olarak incelenerek, bu hastaların demografik özellikleri (yaş ve cinsiyet), metastaz özellikleri, sağkalım süreleri, bu tümörlerin evresi ve patolojik olarak bakılan Ki-67 değerleri, bu tümörlerin makroskopik ve mikroskopik patolojik özellikleri kaydedilerek istatistiksel olarak değerlendirildi.
Bulgular: Çalışma grubumuzdaki tüm hastaların (n=141) ortalama yaşı 53,09±14,6 (yaş aralığı 16-85) idi. Hastaların %51,1'i kadın (n=72), %48,9'u erkekti (n=69) (Tablo 4). Erkek/kadın oranı 0,95 idi. En sık görülen primer bölgesi mide (%33,3) sonra sırasıyla pankreas (%27), kolon-rektum (%15,6), ince barsak (%12,8) ve en az görülen apendiks (%11,3) olarak bulundu. Hastaların  %73'ü G1 (n:103), %17'si G2 (n:24), %10'u G3 (n:14) idi. Hastaların %46,8'i Evre 1 (n:66), %9,9'u Evre 2 (n:14), %8,5'i Evre 3 (n:12) ve %34,8'i Evre 4 (n:49) idi. G1 olan hastaların %61,16'sı Evre 1 (n:63), %12,62'si Evre 2 (n:13), %7,76'sı Evre 3 (n:8), %18,44'ü Evre 4 (n:19) idi. G2 olan hastaların %12,50'si Evre 1 (n:3), %4,16'sı Evre 2 (n:1), %4,16'sı Evre 3 (n:1), %79,16'sı Evre 4 (n:19) idi. G3 olan hastaların ise %21,42'si Evre 3 (n:3) ve %78,57'si Evre 4 (n:11) idi. Yapılan istatistiksel analizde Ki-67 arttıkça evre artıyor olarak tespit edildi (p<0,001). Evre 1 ile Evre 4 arasında ve Evre 2 ile Evre 4 arasında Ki-67 değerlerinde anlamlı farklılıklar vardı (p<0,001). Evre 1 ile Evre 2 arasında, Evre 2 ile Evre 3 arasında ve Evre 1 ile Evre 3 arasında Ki-67 değeri olarak anlamlı farklılık tespit edilmedi (p>0,05). 
Takipte exitus (n:31) olan hastaların Ki-67 değerleri hayatta olan hastaların (n:110) Ki-67 değerlerine göre anlamlı bir şekilde daha yüksekti (p<0,001). Ki-67 arttıkça ortalama sağ kalım azalıyor olarak bulundu (p=0,01) ve Ki-67 %1 oranında arttıkça, hastaların sağ kalım oranları 1,027 kat azalıyor idi. Hastaların 5 yıllık ortalama sağ kalım oranları G1'de %88, G2'de %44, G3'de %24 olarak bulundu. Grade 2 olan hastaların Grade 1 olan hastalara göre yaşam olasılığı 6,67 kat daha az , G3 olan hastaların G1 olan hastalara göre yaşam olasılığı 12,38 kat daha az olarak bulundu.
Hastaların hastalık evresi arttıkça ortalama sağ kalım 5,64 kat azalıyor olarak bulundu (p<0,001). Hastaların 5 yıllık ortalama sağ kalım oranları E1'de %90, E2'de 100, E3'de %47, E4'te %46 olarak bulundu. 
Tek degişkenli analizde yaş, grade, evre, lenf nodu metastazı genel sağ kalımı etkileyen parametreler olarak bulunurken, cinsiyet ve tümörün primer kaynaklandığı organ ile sağ kalım arasında anlamlı ilişki bulunamadı. Çok değişkenli analizde ise; grade ile yaş ortalama sağ kalımda anlamlı çıktı, hastalık evresi ise istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. 
Sonuç: Sonuç olarak her ne kadar bizim çalışmamızda veya başka çalışmalarda düşük grade olup evresi yüksek olan hastalar olsada Ki-67 değerinin arttıkça tümörün evresi de istatisitksel olarak anlamlı olacak şekilde artmaktadır. Grade arttıkça ortama sağ kalım oranının azalması, evre arttıkça ortalama sağ kalım oranının azalmasından daha fazla olarak bulundu. Bu da bize GEP-NET'lerde prognozu belirlemede Ki-67 değerinin evrelemeye göre daha önemli bir değerlendirme faktörü olabileceğini göstermektedir.
Anahtar Kelimeler: Nöroendokrin tümör, Ki-67, derece, evre

Abstract:
Aim:  Neuroendocrine tumors are malign transformation of various neuroendocrine cells. These tumors can develop in any part of the body, are rare, and are heterogeneous in nature. In the treatment of these kind of tumors staging and grading are important. The most common treatment plans are TNM staging (stage1, stage2, stage3, and stage 4; where T refers to primary tumor, N refers to lymph node metatasis, and M refers to distant metastasis) and Ki-67 profileration indexs (G1, G2, G3), which were classified by the Europen Neuroendocrine Tumor Society  (ENETS). The purpose of the study was to compare TNM staging and Ki-67 proliferation index grading of patients who were diagnosed with Gasroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors ( GEP-NET) in  Erciyes University Faculty of Medicine, Department of Oncolgy, Gastroenterology and Endocrinology.  Specifically, the reseach questions were: "Which one of the treatment plans (TNM staging or Ki-67 profileration index) has more reliable parameter ?"and "Are TNM staging and Ki-67 profileration index compatible with each other?"
Materials and methods: The medical files of 141  patients diagnosed with GEP-NET, who were treated at Erciyes University Faculty of Medicine were analyzed retrospectively. Specifically, the patients files were reviewed systematically and demographic characteristics (age and gender), metastasis characteristics, TNM stages, pathologicaly examined Ki-67 index grading values, macroscopic and microscopic pathological features of these tumors were analyzed statisticaly
Results: The mean age of the patients was 53,09±14,6 years (range 16-85 years). 51,1% of patients were female (n:72), and 48,9% were male (n:69) (Table 4). The ratio of men to women for the study was 0.95. The primary tumor site was stomach (33,3%), followed by pancreas (27%), colon-rectum (15,6%), small intestine (12,8%) and appendix (11,3%). 73% of the patients were G1 (n:103), 17% were G2 (n:24) and %10 of them were G3 (n:14). 46,8% of patients were at Stage 1 (n: 66), 29,9% of them were at Stage 2 (n:14), 8,5%  of them were at Stage 3 (n:12) and 34,8 % of them were at Stage 4 (n:49). In  G1 patients 61,16 % of them were at Stage 1 (n:63), 12,62 % of them were at Stage 2 (n:13), 7,76% of them were at Stage 3 (n:8) and 18,44% of them were at Stage 4 (n:19). In G2 patients 12,50% of them were at Stage 1 (n:3), 4,16% of them were at Stage 2 (n:1), 4,16% of them were at Stage3 (n:1) and 79,1% of them were at Stage 4 (n:19). In G3 patients 21,42 % of them were at Stage3 (n:3) and 78,57 % of them were at Stage4 (n:11). Statistical analysis showed that as Ki-67 grading value was  increasing, the stage was also increasing (p<0,001). There were no statistical differences in Ki-67 values between Stage 1 and Stage 2, Stage 2 and Stage 3, Stage 1 and Stage 3.
The Ki-67 grading values of exitus  patients were significantly higher than Ki-67 values of  patients who were alive (p<0,001). The higher the Ki-67 grading value, the lower the  survival rate was in patients with GEP-NET (p=0,01). When the value of Ki-67 inceased by 1% , the survival rate of the patients were decreased 1,027 times. The 5 year survival rate of the patients were 88%, 44% and 24%, in G1,G2 and  G3 respectively. The survival analysis indicated that G2 patients had 6.67 times less survival rate than G1 patients and G3 patients had 12.38 times less survival rate than G3 patients. 
As the stage increased the average survival rate decreased 5.64 times in current study (p<0,001). The average 5 year survival rate was 90% in stage 1, 100% in stage 2, 47%  in stage 3 and 46% in stage 4. 
In univariate analysis; age, grade, stage, lymph node metastasis were the parameters that affected overall survival. No significant relationship was found between sex, primary tumor and survival rate. In multivariate analysis; there were significant relationship between grade, mean age and survival rate but no significant relationship with stage was found.
Conclusion: Although there were patients with low grade value and high tumor stage, results of the current study indicated that, as in previous studies, there was a significant relationship between the  Ki-67 grading value and the TNM stage (the higher the Ki-67 grading value, the higher the tumor stage was). The avarage survival rate was higher as the grade increased than as the tumor stage increased. Therefore, the results of the current study indicates that for the prognosis of patients with GEP-NET, Ki-67 profileration index grading is a better tool than TNM staging. 
Keywords: Neuroendocrine tumors, Ki-67, grade, stage