Farklı glioma türlerinde biyoinformatik araçlar kullanımıyla epitranskriptom penceresinden biyobelirteçlerin tanımlanması
Identification of biomarkesrs in different glioma types using bioinformatic tools from the epitranscriptome perspective
Yazar: GAYE AÇCAN
Danışman: DOÇ. DR. TURAN DEMİRCAN
Muğla Sıtkı Koçman Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı / Tıbbi Biyoloji Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Biyoloji = Biology ; Genetik = Genetics ; Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Biyobelirteçler = Biomarkers ; Biyobelirteçler-tümör = Biomarkers-tumor ; Biyoinformatik = Bioinformatics ; Glioblastoma = Glioblastoma ; Glioma = Glioma ; Transkriptomlar = Transcriptomics

Özet:
Yeni trend başlıklar arasında bulunan ve önemi gittikçe artan m6A, m5C ve m1A epitranskriptom yolakları, kanserin gelişimi, metastazı, agresifliği, invazyonu ve kanser hücrelerinin farklılaşması gibi kritik süreçlerde rol oynadığı, yapılan çalışmalar ile bildirilmişti. Bilinen en ölümcül evre IV glioma türü olan Glioblastoma Multiforme'in agresifliğinin altında yatan mekanizma henüz tam olarak açıklanamamıştır. Bu çalışma, m6A, m5C ve m1A epitranskriptom yolak düzenleyicilerinin glioma vakalarındaki önemli rollerini ortaya çıkarmayı ve Glioblastoma Multiforme'nin epitranskriptom dinamiklerini Düşük Dereceli Glioma gibi daha naif gliomlarla karşılaştırarak biyobelirteç genlerini tespit etmeyi amaçladı. Glioblastoma Multiforme ve Düşük Dereceli Glioma vakalarındaki farklılıkları ortaya çıkarmak için cBioporal ve TCGA veri tabanlarından alınan veriler kullanılarak m6A, m5C ve m1A yolak düzenleyicileri DNA düzeyinde ve mRNA düzeyinde incelendi. Ayrıca, akış aşağı süreçlerdeki farklılıklarını aydınlatmak ve düzenleyici genlerin biyobelirteç özelliklerini test etmek için transkriptom ve klinik veriler kullanılarak bir dizi biyoinformatik analiz yapıldı. Glioma vakalarında m5C(%11) yolu düzenleyicileri, m6A(%8) ve m1A(%2) yolu düzenleyicilerinden daha fazla mutasyona uğradığı görüldü. GBM vakalarında %85 skor ile DNMT3L geni ve Düşük Dereceli Glioma vakalarında ~%8 ile EIF3A, EIF3B, NOP2, DNMT3A genleri en yüksek mutasyon frekansı olarak kaydedildi. Ek olarak, m6A, m5C ve m1A yollarının farklı biyolojik süreçlerde rol aldığı ve her birinin hücrede farklı temel yolları etkilediği gözlemlendi. Dahası, Glioblastoma Multiforme ve Düşük Dereceli Glioma arasında EIF3A ve TET1 genlerinin prognostik ve diagnostik değerlerinin oldukça güçlü olduğunu ve her ikisinin de yüksek ekspresyon seviyesinin WHO seviyeleriyle negatif korelasyon gösterdiği görüldü. EIF3A ve TET1 genlerinin, gliomalar için geliştirilecek yeni terapötik yaklaşımlarda biyobelirteç olarak kullanılma potansiyellerinin güçlü olduğunu ortaya koyduk.

Abstract:
It has been reported that m6A, m5C and m1A epitranscriptomics pathways were involved in crucial processes such as cancer development, metastasis, aggressiveness, invasion and differentiation of cancer cells. The mechanism underlying the aggressiveness of Glioblastoma Multiforme, has not yet been completely elucidated, the deadliest type of stage IV glioma known. This study aimed to uncover crucial roles of m6A, m5C and m1A pathway regulators and detect biomarker genes with compare the epitranscriptome  egülatö of Glioblastoma Multiforme with more naive gliomas such as Lower-Grade Glioma. To reveal the differences in GlioblastomaMultiforme and Lower-Grade Glioma cases, m6A, m5C and m1A pathway regulators were examined at DNA level and mRNA level utilizing data from cBioporal and TCGA databases. Moreover, a series of bioinformatic analyzes were performed using transcriptome and clinical data to elucidate donwstream distinctnes and test the biomarker properties of  egülatör genes. The m5C(%11) pathway regulators were more mutated than m6A(%8) and m1A(%2) pathway regulators in glioma cases. Additionally, in Glioblastoma Multiforme cases DNMT3L gene with a rate of 85% and in Lower-Gade Glioma cases, EIF3A, EIF3B, NOP2, DNMT3A genes with the rate of ~8% were observed as the highest mutation frequency. We demonstrate that m6A, m5C and m1A pathways were involved in different biological processes, and each of them affected distinct essential pathways in the cell. Furthermore, our results stated that, EIF3A and TET1 genes sighted strong prognostic and diagnostic values between Glioblastoma Multiforme and Lower-Grade Glioma cases, and high expression levels of both showed negative correlation with WHO levels. We suggested that EIF3A and TET1 genes can be used as biomarkers, in new therapeutic approaches for glioma.