Pankreatikobiliyer sistem tümörlerinin moleküler ayırıcı tanısı ve mevcut tedavilerin etkinliğini predikte edebilecek belirteçler
Molecular differential diagnosis of pancreaticobiliary cancers and markers that predict their treatment efficacy
Yazar: UMUT VAROL
Danışman: PROF. DR. IŞIL SOMALI
Dokuz Eylül Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Onkoloji Ana Bilim Dalı / Temel Onkoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Pankreas hastalıkları = Pancreatic diseases ; Pankreas neoplazmları = Pancreatic neoplasms ; Safra kesesi hastalıkları = Gallbladder diseases ; Tedavi = Treatment ; Teşhis = Diagnosis ; Teşhis-ayırıcı = Diagnosis-differential ; İmmünohistokimya = Immunohistochemistry

Özet:
Pankreas ve biliyer sistem tümörleri güncel tedavi protokollerine rağmen sağkalımları kısa ve kötü prognozla seyreden tümörlerdir. Bu bölge tümörlerinde ayırıcı tanıda zaman zaman zorluklarla karşılaşılmaktadır. Özellikle ampulla tümörlerinde tümörün kökenini saptamak çoğu zaman mümkün olamamaktadır. Tedavi seçiminde bu ayrımın yapılabilmesi büyük önem taşımaktadır. Ampuller kanserlerin tedavisinde mevcut tedavilerinin etkinliğini predikte edebilecek veya kanserin prognozunu belirleyebilecek herhangi bir belirteç henüz mevcut değildir. Hangi hastaların hangi kemoterapi protokollerinden daha fazla fayda göreceğini bilmek hem tedavinin etkinliğini arttıracak hem de ciddi toksisitelerin önünü kesecektir. Dolayısıyla bu çalışmanın amacı pankreatikobiliyer sistem tümörlerinden ampulla bölgesi tümörlerinde tümörün köken aldığı dokunun (duodenal duktus, pankreatik duktus veya biliyer duktus) ayırıcı tanısını moleküler yöntemlerle yapmak ve ayrıca bu sistem tümörlerinin tedavisinde kullanılan tedavi protokollerinin etkinliğini predikte edecek belirteçler bulmaktır.Çalışmamızda İzmir Kâtip Çelebi Üniversitesi Atatürk Eğitim Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Kliniğinde 2006-2016 yılları arasında tanısı konmuş ampulla kanserli hastaların parafin blokları temin edilecek ve bu dokulardan immünohistokimyasal olarak, MUC1, MUC2, MUC5AC, CDX2, Sitokeratin 7, Sitokeratin 20, PD-1, PD-L1 ve PCR ile EGFR için analiz yapılacaktır. Verilerine eksiksiz ulaşılan hastaların çalışmaya dahil edilmesi planlanmıştır. Bu belirteçlerin hastaların sağkalımlarını ve verilen tedavilerin etkinliğini predikte edip etmediği değerlendirilecektir. 
Çalışmamıza katılan olguların medyan yaşı 61 (39-79) 'dir. Altmış hastanın 48'i (%57,8) erkek, 35'si (%42,2) kadın idi. Hastaların evreleri sırasıyla Evre IA için 2 hasta (%2,4), Evre IB için 19 hasta (%22,9), Evre IIA için 17 hasta (%20,5), Evre IIB için 5 hasta (%6,0), Evre IIIA için 28 hasta (%33,7) ve Evre IIIB için 12 hasta (%14,5) olarak bulunmuştur. Hematoksilen eozin ve CAP ikili/üçlü sistem değerlendirmemize göre 27 tümör dokusunun pankreatikobiliyer ve 56'sının ise intestinal tip olduğuna karar verilmiştir. PDL1 ve PD1 İHK boyanması açısından karşılaştırdığımızda sırasıyla intestinal tip tümörlerde %19,6 (n:11), %26,7 (n:15) ve pankreatikobiliyer tip tümörlerde %25,9 (n:7), %29,6 (n:8) pozitif olarak bulunmuştur. EGFR mutasyonu toplam 6 hastada saptanmıştır ve bu 6 mutasyonun 5'i intestinal tip ve 1 tanesi de pankreatikobiliyer tip tümörde görülmüştür. İntestinal tip adenokarsinomu olan hastaların medyan OS'si 23 ay iken, pankreatikobiliyer tip adenokarsinomu olan hastaların medyan sağkalımı 76 aydır (p:0.201). PD1 pozitif, PDL1 pozitif olan hastalarla ve PD1 negatif, PDL1 negatif hastaların sağkalımları karşılaştırıldığında anlamlı fark bulunamamıştır (p:0,118; p:0,884). EGFR mutasyonu olan hastaların sağkalımları olmayanlarla karşılaştırıldığında hem OS hem de DFS açısından anlamlı fark saptanmıştır (p:0,08; p:0,010). Adjuvan tedavinin hastaların medyan sağkalımına herhangi bir katkı sağlamadığını (p:0,741) fakat birinci basamak kemoterapinin hastaların sağkalımını anlamlı bir şekilde uzattığı görülmüştür (p:0,000). 
Çalışmamızda ampuller adenokanserin intestinal ve pankreatikobiliyer alt tiplerinin farklı klinik seyirleri ve prognozları olduğunu biz de teyit ettik. EGFR mutasyonunun prognostik rolü olabileceğini saptadık. Adjuvan değil ama metastatik dönemde kemoterapinin hastaların sağkalımına katkı sağladığını gördük. Fakat yine de bu nadir tümörlerle ilgili sınırlı sayıda klinik çalışmanın olduğu düşünüldüğünde alt tiplerinin hem ayırıcı tanısı hem de tedavisi açısından birçok çalışma gerekliliği olduğu ortadadır.

Abstract:
Pancreaticobilliary cancers are poor prognosis cancers with decreased outcome despite improvements in modern treatments. Struggles in differential diagnosis are common in tumors arising from this region. Especially in ampullary tumors it is usually hard to find out the origin of tumor. However the origin of tumor is very important in the treatment decision. In addition, we did not have yet any predictor marker for treatment utility and prognosis in ampullary tumors. To know which patients will benefit more from chemotherapy will also decrease treatment toxicity. For this reason, the aim of our study is to find out the differential diagnosis for the origin of ampullary carcinoma from pancreaticobilliary cancers (duodenal ductus, pancreatic ductus or billiary ductus) with molecular methods and investigate predictor markers that can predict the efficiency of treatment protocols in these tumors.
In our study, paraffin blocks of patients with ampulla cancer followed by İzmir Katip Çelebi University Atatürk Training and Research Hospital Medical Oncology Clinic between years 2006-2016 will be obtained. MUC1, MUC2, MUC5AC, CDX2, Cytokeratin 7, Cytokeratin 20, PD-1, PD-L1 were analyzed immunohistochemically from these tissues, and EGFR was analyzed by PCR. Only the patients whose data are available were included. It will be evaluated whether these markers predict the survival of the patients and the effectiveness of the treatments given.
	The median age of the cases in our study was 61 (39-79). Sixty-48 (57.8%) were male and 35 (42.2%) were female. Stages of patients; 2 patients (2.4%) for Stage IA, 19 patients (22.9%) for Stage IB, 17 patients (20.5%) for Stage IIA, 5 patients (6.0%) for Stage IB, 28 patients (33.7%) for Stage IIIA and 12 patients (14.5%) for Stage IIIB. According to our haematoxylene eosin and CAP dual/triple system evaluation, 27 cases were accepted as pancreaticobiliary and 56 were intestinal. When we compared PDL1 and PD1 IHC staining, 19.6% (n:11), 26.7% (n:15) of intestinal type tumors and 25.9% (n:7), 29.6% (n:8) of pancreaticobiliary type tumors, was found to be positive respectively. EGFR mutation was detected in a total of 6 patients and 5 of these 6 mutations were shown in intestinal type and 1 in pancreaticobiliary type. The median OS of patients with intestinal type adenocarcinoma was 23 months, while the median survival of patients with pancreaticobiliary adenocarcinoma was 76. When the survival of PD1 positive, PDL1 positive patients and PD1 negative, PDL1 negative patients were compared, no significant difference was found (p:0.118; p:0.884). A significant difference was found in terms of both OS and DFS in the survival of patients with EGFR mutations compared to those without (p:0.08; p:0.010). It was observed that adjuvant therapy did not contribute to the median survival of patients (p:0.741), but first-line chemotherapy significantly prolonged the survival of patients (p:0.000).
	In our study, we also confirmed that intestinal and pancreaticobiliary subtypes of ampullary adenocarcinoma have different clinical course and prognosis. We determined that EGFR mutation may have a prognostic role. We have seen that chemotherapy, not adjuvant, but in the metastatic period, contributes to the survival of the patients. However, considering that there are limited clinical studies on these rare tumors, it is clear that many studies are required in terms of both differential diagnosis of its subtypes and their treatment.