Sıçanlarda parasetamolle indüklenen karaciğer toksisitesinde valsartan/sakubitril kombinasyonu LCZ 696 ile valsartanın etkilerinin karşılaştırılması
Comparison of the effects of valsartan/sacubitril combination LCZ696 and valsartan on paracetamol-induced hepatotoxicity in rats
Yazar: GÖKÇE KAYA
Danışman: PROF. DR. BEYZAGÜL ERKAYMAN
Atatürk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Amaç: Sıçanlarda parasetamol ile oluşturulmuş karaciğer hasarına karşı Anjiyotensin-1 reseptör blokörü valsartan ile Anjiyotensin-1 reseptör blokörü ve neprilisin inhibitörü LCZ696'nın hepatoprotektif etkisini araştırmak amaçlanmıştır. 
Materyal ve Metod: 66 adet Albino wistar sıçan rastgele 11 gruba ayrılmış, 24 saat aç bırakılmıştır. Parasetamol, Valsartan, LCZ696, NAC oral yoldan verilmiştir. Parasetamol uygulaması Valsartan, LCZ696, NAC verildikten 1 saat sonra yapılmıştır. PARA+VAL, PARA+LCZ696, PARA+NAC gruplarına 12 saat sonra tekrar aynı dozlarda ilaçlar uygulanmıştır. Parasetamol uygulamasından 24 saat sonra sıçanlar sakrifiye edilmiştir kan ve doku örnekleri alınmıştır. Alınan örnekler üzerinde ALT, AST, SOD, GSH, MDA ADE, Neprilisin, TNF-α, IL-1β ve iNOS parametreleri incelenmiştir
Bulgular: Elde edilen sonuçlara baktığımızda parasetamol uygulamasına bağlı olarak artan ALT ve AST seviyeleri valsartan ve LCZ696 uygulamasıyla düşüş göstermiş olup bu etkinin doza bağlı olduğu görülmüştür. ALT ve AST seviyelerinde PARA+LCZ696 gruplarında PARA+VAL gruplarına göre daha etkili bir düşüş gözlemlenmiştir. SOD ve GSH parametreleri PARA+VAL ve PARA+LCZ696 gruplarında doza bağlı olarak artmıştır. MDA seviyeleri incelendiğinde en yüksek değer PARA grubunda ölçülmüştür. PARA+LCZ696-200 grubu MDA seviyesi SAĞLIKLI ve PARA+NAC grubuyla benzer seviyededir PARA+VAL ve PARA+LCZ696 gruplarında ADE ve NEP seviyeleri artan doza bağlı olarak düşmüştür. iNOS, TNF-α, IL1-β düzeyleri incelendiğinde en yüksek PARA grubunda ölçülmüş olup, PARA+LCZ696 ve PARA+VAL gruplarında artan doza bağlı olarak azalma görülmüştür.
Sonuç: LCZ696 ve Valsartan parasetamole bağlı hepatotksisiteyi artan dozlarda azaltmıştır. En yüksek hepatoprotektif etki PARA+LCZ696-200 grubunda ölçülmüştür.
Anahtar kelimeler: Hepatotoksisite, Parasetamol, LCZ696, Valsartan

Abstract:
Aim: It was aimed to investigate the hepatoprotective effects of angiotensin-1 receptor blocker valsartan and angiotensin-1 receptor blocker and neprilysin inhibitor LCZ696 against paracetamol-induced liver injury in rats.
Materials and Methods: 66 Albino wistar rats were randomly divided into 11 groups and fasted for 24 hours. Paracetamol, Valsartan, LCZ696, NAC was given orally. Paracetamol administration was done 1 hour after Valsartan, LCZ696, NAC was given. After 12 hours, the same doses of drugs were applied to the PARA+VAL, PARA+LCZ696, PARA+NAC groups. Rats were sacrificed 24 hours after paracetamol administration and blood and tissue samples were taken. ALT, AST, SOD, GSH, MDA ADE, Neprilysin, TNF-α, IL-1β and iNOS parameters were examined on the samples taken.
Results: When we look at the results obtained, ALT and AST levels that increased due to paracetamol administration decreased with valsartan and LCZ696 administration, and it was seen that this effect was dose dependent. A more effective decrease was observed in ALT and AST levels in the PARA+LCZ696 groups compared to the PARA+VAL groups. SOD and GSH parameters increased in the PARA+VAL and PARA+LCZ696 groups in a dose-dependent manner. When MDA levels were examined, the highest value was measured in the PARA group. MDA level of PARA+LCZ696-200 group is at the same level as HEALTHY and PARA+NAC group. ADE and NEP levels decreased with increasing dose in the PARA+VAL and PARA+LCZ696 groups. iNOS, TNF-α, IL1-β levels were highest in the PARA group, and decreased in the PARA+LCZ696 and PARA+VAL groups depending on the increasing dose.
Discussion: LCZ696 and Valsartan reduced paracetamol-induced hepatotoxicity at increasing doses. The highest hepatoprotective effect was measured in the PARA+LCZ696-200 group.
Keywords: Hepatotoxicity, Paracetamol, LCZ696, Valsartan