TCF7L2 geni ve 8Q24 bölgesi varyantlarının C-MYC gen anlatımı ve kolorektal kanser riski üzerindeki olası etkilerinin incelenmesi
Investigation of the possible effects of TCF7L2 gene and 8Q24 region variants on C-MYC gene expression and colorecral cancer risk
Yazar: NAZLI EZGİ ÖZKAN
Danışman: PROF. DR. İLHAN YAYLIM
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2013
Konu: Moleküler Tıp = Molecular Medicine
Dizin: Gen ifadesi = Gene expression ; Genler = Genes ; Kolorektal neoplazmlar = Colorectal neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Restriksiyon fragman uzunluğu polimorfizmi = Restriction fragment length polymorphisms

Özet:
C-myc normalde hücredeki pek çok geni kontrol eden bir transkripsiyon faktörü kodlar ve kolorektal kanserde artmış c-myc aktivitesi yaygındır. 8q24 bölgesindeki rs6983267 değişimi, KRK riski ile ilişkilendirilmiştir ve ortak bir TCF bağlanma dizisi aralığında yer almaktadır. Wnt/ß-katenin sinyal yolağının üyelerinde olan TCF7L2 c-myc ekspresyonunu düzenler. Çalışmamızda, rs6983267 varyantları ve TCF7L2 varyantlarının KRK riski ve klinik parametrelerle birlikte incelenmesi ve c-myc ekspresyon seviyelerinin karşılaştırılması amaçlanmıştır.
127 kontrol ve 117 KRK hastasında rs6983267 ve rs7903146 polimorfizimlerinin KRK riski ve hastalığın prognozu ile olan ilişkileri incelenmiştir. 36 KRK hastasının tümör ve çevre dokularındaki c-myc ekspreyon seviyeleri karşılaştırılmıştır.
Rs6983267 T alleli (TT+GT) hastalarda yüksek bulunmuştur (p=0,042). Rs6983267 G alleli (GG+GT) ileri evre tümör (T3+T4)(p=0,054) ve nod metastazı varlığında (p=0,060) yüksek bulunmuştur. rs7903146 C alleli(CC+CT) erken evre tümörlerde (T1+T2) yüksek bulunmuştur(p= 0,037). Rs7903146 CT genotipinin KRK hastaları içerisinde kadınlarda daha fazla gözlenmiştir(p=0,011). rs6983267TT ve rs7903146CT(TT-CT) kombine genotipi  düşük tümör evreli(T1+T2)(p=0,001) ve nod metastazı olmayan hastalarda(p=0,008) yüksek bulunmuştur. rs6983267 için GG genotipi referans alındığında, T alleli taşıyanlarda artmış c-myc ekspresyonu gözlenmiştir(p>0,05). rs7903146 için CC genotipi referans alındığında, T alleli taşıyanlarda artmış c-myc ekspresyonu gözlenmiştir(p>0,05).
Çalışmamız rs6983267 ve rs7903146 polimorfizimlerinin KRK prognozunda etkili olabileceğini belirtmektedir. Her iki polimorfizmin c-myc ekspresyonuna potansiyel etkileri üzerine ortaya koyduğumuz sonuçların özellikle ileri dönemde yapılacak çalışmalara farklı bir bakış açısı kazandırabileceğini düşünüyoruz.

Abstract:
C-myc proto-oncogene encodes a transcription factor that is normally responsible from regulation of a variety of cellular processes and altered c-myc activity is a common feature in colorectal cancers (CRC). 8q24 region is a gene desert with 1.2 Mb length and contains a number of SNPs that have been related to cancer. rs6983267 is known to be related with CRC and located within a TCF sequence. TCF7L2 is a transcription factor of Wnt/ ß-catenin signaling pathway which is activated in colorectal cancers and known to regulate c-myc gene expression. The aim of the present study is to evaluate the effects of rs6983267 and TCF7L2 gene variants on c-myc expression and possible relation with colorectal cancer risk and progression.
117 CRC patients and 127 healthy controls were analyzed for rs6983267 and rs7903146 polymorphisms. Tumor and surrounding tissues of 36 KRK patients were analyzed for c-myc expression.  
For Rs6983267 polymorphism T allele (TT+GT) frequency was found to be increased in CRC patients (p=0.042). rs6983267 G alelle (GG+GT)  were higher in advanced stage(T3+T4) tumors(p=0.054) and in the presence of nod metastasis (p=0.060). rs7903146 C allele (CC+CT) was higher in early stage (T1+T2) tumors(p= 0.037). rs7903146 CT genotype was more frequent in the female CRC patients(p=0.011). rs6983267 TT and rs7903146 CT (TT-CT) combined genotype was high in early tumor stage (T1+T2)(p=0.001) and in the absence of nod metastasis(p=0.008). For rs6983267 polymorphism, increased c-myc expression was observed in the individuals with T allele when GG genotype was considered as the reference (p>0.05). For rs7903146 polymorphism, increased c-myc expression was observed in the individuals with T allele when CC genotype was considered as reference (p>0.05).
Our results indicate a possible relation between rs6983267 and rs7903146 polymorphisms and CRC progression. In addition, we represent the possible effects of both polymorphisms on c-myc expression and represent a different point of view for further studies.