Adli vakalarda pregabalin kullanımı ve suistimalinin toksikolojik değerlendirilmesi
Toxicological assessment of pregabalin use and abuse in criminal cases
Yazar: CEYDA TEKER
Danışman: PROF. DR. SERAP ANNETTE AKGÜR
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Bağımlılık Toksikolojisi Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2020
Konu: Adli Tıp = Forensic Medicine
Dizin: Adli bilimler = Forensic sciences ; Adli toksikoloji = Forensic toxicology ; Adli tıp = Forensic medicine ; Kötüye kullanma = Abuse ; Kütle spektroskopisi = Mass spectroscopy ; Pregabalin = Pregabaline ; Pregabalin = Pregabaline ; Toksikoloji = Toxicology

Özet:
Pregabalinin santral ve periferik nöropatik ağrı, parsiyel epilepsi gibi tanıların dışında 2014 yılında ülkemizde ve Avrupa'da fibromiyalji, yaygın anksiyete bozukluğu tanıları için kullanımı onaylanmıştır. Geniş kullanım alanı yanında son dönemlerde pregabalinin suistimal potansiyeli olduğuna ve dolayısıyla bağımlılık yaptığına dair veriler ve olgu sunumları artmaktadır.
Adli Tıp Kurumu İzmir Grup Başkanlığı Kimya Dairesi'nde rutin olarak adli olguların (postmortem ve canlı) idrar ve kan numunelerinde kromatografik yöntemlerle (LC-MS/MS) psikoaktif madde analizi yapılmaktadır. Bu yüksek lisans tezi ile Haziran 2017-Aralık 2018 yılları arasında kan ve idrar numunelerinde pregabalin sonucu pozitif çıkan örneklerin analiz sonuçları Ulusal Yargı Ağı Bilişim Sistemi (UYAP) üzerinden taranmış, elde edilen sonuçlar SPSS kullanılarak istatiksel olarak analiz edilmiştir. Sonuçların adli toksikolojik değerlendirilmesi yapılarak, pregabalin yanında diğer maddelerin kullanımı araştırılmıştır. 
Çalışmada 15.259 olgu taranmış olup, bu olguların %3,2'sinde (n=487)  pregabalin tespit edilmiştir. Pregabalin pozitif olguların yaş ortalaması 29.24±10.34 (min:14, maks:84) olup, %94'ünü erkek olgular oluşturmaktadır. Toplamda kanında pregabalin saptanan 24 postmortem ve 456 canlı olgu, idrarında pregabalin saptanan 25 postmortem ve 395 canlı olgu mevcuttur. Çalışmamızda pregabalin ile birlikte çoklu madde kullanımın ve buna bağlı ölüm vakalarının mevcut olduğu yıllar içerisinde artış gösterdiği görülmektedir. Kanda pregabalin yanında en çok saptanan madde esrar metaboliti olan THC-COOH olup, kanda pregabalin yanında sekiz maddeye kadar madde tespit edilmiştir. Pregabalin yanında tespit edilen sekiz madde arasında THC-COOH, morfin, hidromorfon, kodein, hidrokodon, 6-MAM, parasetamol ve naproksen bulunmaktadır. Hem bu veri hem de pregabalin yanında opiodlerin de bulunması dünyadaki kullanıma benzerliği işaret etmektedir. Olguların idrar numunelerinde de saptanan maddeler benzerlik göstermektedir.
İdrarında pregabalin tespit edilen 25 olgunun %24'ünün ölüm nedeninin uyuşturucu intoksikasyonu olması bu maddelerin suistimal edildiğini desteklemektedir. Postmortem olgulara baktığımızda ölüm nedeni uyuşturucu intoksikasyonu olan vakalarda pregabalin yanında esrar metaboliti olan THC-COOH, sentetik kannabinoidler, opioidler, kokain ve metabolitleri tespit edilmiştir. "Kafkas Bonzaisi" olarak da bilinen pregabalinin (Lyrica) yanında sentetik kannabinoidlerin de bulunması üzerinde durulması gereken önemli bir konudur. Pregabalin tespit edilen olgularda ağrı kesici, antidepresan ya da sedatif etkili ilaçlar kategorisinde sınıflandırılabilecek maddelerin de saptanması bu ilaçların tedavide kullanılması nedeniyle yorumlanırken kısıtlılık oluşturabilmektedir.

Ülkemizde pregabalin içeren ilaçların suistimalinin artması üzerine 01.04.2019 tarihi itibariyle "Yeşil Reçete ile Verilmesi Gereken İlaçlar" listesine alınmış olmasına rağmen ilacın, özellikle madde kullanım öyküsü olan hastalarda dikkatle reçete edilmesi son derece önemlidir. Dünya genelinde pregabalinin kötüye kullanım potansiyeli konusundaki endişeyi ve artan farkındalığı yansıtan klinisyenler için hazırlanmış pratik rehberlik belgeleri hazırlanmıştır. Çalışmamızın sonuçları, ülkemizde de pregabalin reçetelenmesi konusunda madde kullanım öyküsü olan bireylerde dikkat edilmesine ait hekimlerin bilgilendirmesi gerektiğini göstermektedir. Pregabalinin uyuşturucu madde kullanımı ile birlikte postmortem vakalarda tespit edilmesi ülkemizde bu yönden ilk veri olması açısından önemlidir. Çalışmanın adli olgulara ait veriler ile yapıldığı dikkate alındığında pregabalin kullanımın özellikle uyuşturucu madde kullanan ve hapishanelerdeki kişilerde suistimaline dikkat çekerek yorumlanması gerekmektedir. Ayrıca bu tez çalışması adli olgularda pregabalin kullanımının değerlendirilmesi yanında pregabalin ile birlikte kullanılan yasadışı madde çeşitliliği belirlenmesi ve postmortem olgu yönünden önem kazanmaktadır. Bu çalışma ile alana ulusal veri kazandırılarak hem adli toksikolojik analizlerin şekillenmesine hem de madde kullanımını önlemek için geliştirilen stratejiler için veri sağlanmasına katkıda bulunulacağı öngörülmektedir.

Anahtar Kelimeler; Pregabalin; Yasadışı madde; LC-MS/MS

Abstract:
Pregabalin was approved for use in diagnoses of fibromyalgia and generalized anxiety disorder in our country and Europe in 2014, except for central and peripheral neuropathic pain and partial epilepsy. In addition to its wide area of use, data and case reports are increasing that pregabalin has potential for abuse and therefore addiction.
Psychoactive substance analysis is routinely performed in urine and blood samples of forensic cases (postmortem and live) by chromatographic methods (LC-MS / MS) in the Forensic Medicine Institute Izmir Group Presidency Chemistry Department. With this master's thesis, the analysis results of the pregabalin positive results in blood and urine samples between June 2017 and December 2018 were scanned through the National Judicial Network Information System (UYAP), and the results were analyzed statistically using SPSS. Forensic toxicological evaluation of the results was made and the use of other substances besides pregabalin was investigated.
In the study, 15,259 cases were screened and pregabalin was detected in 3.2% of these cases (n = 487). The average age of pregabalin positive cases is 29.24 ± 10.34 (min: 14, max: 84) and 94% of them are male cases. In total, there are 24 postmortem and 456 live cases with pregabalin in their blood, 25 postmortem and 395 live cases with pregabalin in their urine. In our study, it is seen that the use of multiple drugs together with pregabalin and the associated deaths increased during the years. The most frequently detected substance in the blood besides pregabalin is THC-COOH, which is the cannabis metabolite, and up to eight substances have been detected next to pregabalin in the blood. Among the eight substances detected in addition to pregabalin are THC-COOH, morphine, hydromorphone, codeine, hydrocodone, 6-MAM, paracetamol and naproxen. The presence of opioids besides both this data and pregabal points to the similarity in the world. The items detected in the urine samples of the cases are similar.
The fact that 24% of 25 cases in which urine pregabalin was detected is the cause of death is intoxication, which supports the abuse of these substances. When we look at postmortem cases, in cases with drug intoxication as the cause of death, cannabis metabolite THC-COOH, synthetic cannabinoids, opioids, cocaine and metabolites were determined in addition to pregabalin. The presence of synthetic cannabinoids in addition to pregabalin (Lyrica), also known as "Caucasian Bonzai", is an important issue that should be emphasized. In cases where pregabalin is detected, the determination of substances that can be classified in the category of pain medication, antidepressant or sedative drugs may cause limitation in interpreting these drugs due to their use in treatment.

Although the abuse of drugs containing pregabalin increases in our country, it is very important to prescribe the drug carefully, especially in patients with a history of drug use, as of 01.04.2019. Practical guidance documents prepared for clinicians reflecting the concern and growing awareness of the potential for abuse of pregabalin worldwide have been prepared. The results of our study show that physicians should be informed about the prescription of pregabalin in our country, to pay attention to individuals with a history of substance use. Detection of pregabalin in postmortem cases with drug use is important in terms of being the first data in this respect in our country. Considering that the study is based on data from forensic cases, pregabalin use should be interpreted by emphasizing the abuse of people, especially in drug users and prisons. In addition, this thesis study gains importance in terms of evaluating the use of pregabalin in forensic cases as well as determining the diversity of illegal substances used with pregabalin and postmortem cases. It is predicted that this study will contribute to both the shaping of forensic toxicological analyzes and providing data for the strategies developed to prevent substance use by providing national data to the field.

Keywords; Pregabalin;  Illegal substance; LC-MS/MS