Gastrointestinal Stromal Tümörlerde PKC?' nın tanısal değeri ve histomorfolojik bulgularla karşılaştırıldığında p16 Ve E2F'in prognostik önemi
The diagnostic value of PKC? and prognostic significance of p16 and E2F1 when compared to histomorphologic features in Gastrointestinal Stromal Tumors
Yazar: ARZU YILDIRIM
Danışman: YRD. DOÇ. BİLGE CAN MEYDAN
Ondokuz Mayıs Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2009
Konu: Patoloji = Pathology

Özet:
Amaç: Gastrointestinal stromal tümörler, gastrointestinal kanal, mezenter ve omentum kökenli, karakteristik histolojik özelliklere sahip, immünhistokimyasal olarak CD117 (c-kit) pozitif boyanan mezenkimal tümörlerdir. GİST' lerin klinik ve morfolojik özellikleri yeniden değerlendirilerek, bu özelliklerin NIH' in önerdiği histomorfolojik risk kategorisine göre dağılımını incelemek, immunhistokimyasal yöntemle PKC?' nın tanısal değerini test etmek, p16 ve E2F1'in prognostik önemini araştırmak amaçlanmıştır.Gereç ve Yöntem: Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalında, 1990-2009 yılları arasında tanı almış 57 gastrointestinal stromal tümör olgusu çalışmaya alındı. Klinik veriler hasta dosyaları, klinik doktoru ve telefon ile hastalara ulaşılarak derlendi. H&E kesitleri yeniden değerlendirilerek lokalizasyon, çap, gelişim paterni, mukozal invazyon varlığı, hücre tipi, hücresel yoğunluk, pleomorfizm, nekroz, mitoz, lenfositik hücre infiltrasyonu, miksoid stroma varlığı gibi morfolojik bulguların risk gruplarına dağılımı incelendi. Uygun bloklar seçilerek, CD117, CD34, SMA, S-100 protein, desmin, PKC?, p16 ve E2F1 immunhistokimyasal çalışma yapıldı.Bulgular: Olgular, yaşları 31 ile 85 yaş arasında değişen 29 kadın ve 28 erkekten oluşmaktaydı. Tümörlerin, 1'i özefagus, 29'u mide, 19'u ince barsak, 4'ü kolon/rektum, 4'ü omentum/mezenter yerleşimliydi. Tümörlerde, CD117 pozitifliği %96,5, CD34 %77,2, SMA %66,7, S100 %38,6, desmin ise %29,8 idi. Risk sınıflaması yapılan 54 olgudan, 12'si düşük risk, 13'ü orta risk, 29'u ise yüksek risk grubundaydı. PKC? tanısal duyarlılığı %70,2 bulundu. Düşük risk grubundaki tümörlerde, p16 boyanma kaybı daha az oranda iken, risk grubu artıkça boyanma kaybı daha belirgin hale gelmekteydi. p16 boyanma kaybı çapı 5cm'den büyük ve nekroz içeren tümörlerde daha yüksek oranda izlendi. E2F1 boyanmasının yüzde ortancası, düşük risk grubunda %1,55 (0-13) iken yüksek risk grubunda %10,1(0-48,6) bulundu. Çapı 5cm'den büyük, mitotik olarak aktif, hücresel yoğunluğu fazla ve nekroz içeren tümörlerde aşırı E2F1 boyanması izlendi.Sonuçlar: GİST' lerin tümünde malignite riski bulunduğu kabul edilmektedir. Bu tümörlerde, çap ve mitoz sayısına göre risk gruplandırması yapılmış olsa da, diğer histomorfolojik parametrelerin de değerlendirilmesi önemli olabilir. PKC?, GİST' lerde duyarlılığı yüksek olan bir belirleyicidir. Özgüllüğü ek çalışmalarla test edildiğinde panele eklenmesi diğer kas ve nöronal belirteçlere göre daha faydalı olabilir. p16 boyanma kaybı ve aşırı E2F1 boyanması yüksek risk grubundaki tümörlerde daha fazladır. E2F1 ekspresyonu prognostik belirleyici olarak kullanılabilir, fakat p16 boyanmasının prognostik değeri için takip süreleri uzun ek klinik çalışmalarla desteklenmesi gerekmektedir.Anahtar Sözcükler: Gastrointestinal stromal tümör, c-kit, PKC?, P16, E2F1

Abstract:
Aim: Gastrointestinal stromal tumors (GIST) are the mesenchymal tumors characterized by the immunohistochemical expression of CD-117 (c-kit) and originated from gastrointestinal tract, mesentery and omentum. The aim of this study is to analyse the risk group distrubition of GISTs according to NIH criteria by re-evaluating the histomorphologic and clinic features, to test the diagnostic value of PKC? and to investigate the prognostic significance of p16 and E2F1 expressions.Materials and Methods: 57 cases that were diagnosed as gastrointestinal stromal tumor in the Department of Pathology, Faculty of Medicine, Ondokuz Mayıs University, between 1990 and 2009, were included in the study. Clinical data were collected from patients? records and the clinic doctors. The risk group distrubition of morphological findings such as localization, size, growth pattern, mucosal invasion, cell morphology, cellularity, pleomorphism, necrosis, mitotic index, lymphocyte cell infiltration and presence of myxoid stroma were analysed by re-evaluating archival H&E stained slides. Immunohistochemistry with CD117, CD34, SMA, S-100 protein, desmin, PKC?, p16 and E2F1 were applied on selected blocks.Findings: A total of 57 cases (29 female, 28 males) ranged from 31 to 85 years. Tumors were located in the oesophagus (n= 1), stomach (n= 29), small intestine (n=19), colon/rectum (n=4) and omentum/mesenter (n=4). CD117, CD34, SMA, S100 and desmin positivity were 96,5%, 77,2%, 66,7%, 38,6% and 29,8% respectively. Twelve of 54 cases were in low-risk group, 13 were in intermediate risk group and 29 were in high-risk group. Diagnostic sensitivity of PKC? was 70,2%. The loss of p16 staining was lesser extent in low-risk group tumors. The loss of p16 expression became more pronounced in high risk group. The loss of p16 was more frequent in tumors with necrosis or >5 cm in diameters. The median percentages of E2F1 in the low and high risk group tumors were 1,55% (ranging 0-13) and 10,1% (ranging 0-48,6) respectively. Elevated expression of E2F1 was observed in tumors >5 cm in diameters, with increased cellularity or mitotic activity and with necrosis.Results: It is accepted that all GISTs have risks for malignancy. Although these tumors are classified according to the size and number of mitosis, other histomorphological parameters should be taken into consideration. PKC? is a sensitive diagnostic marker for GISTs. If its specifity are tested by additional studies, it may be more useful than other muscle and neuronal indicators. The loss of p16 and increased E2F1 were more frequent in high- risk group tumors. Expression of E2F1 can be used as prognostic marker, but prognostic interpretation of p16 staining should be supported by additional clinical studies with long- term follow-up.Key words: Gastrointestinal stromal tumor, c-kit, PKC?, p16, E2F1