Otizm spektrum bozukluğu olan çocuklarda serum zonulin düzeyinin değerlendirilmesi
Evaluation of serum zonulin levels in children with autism specturum disorders
Yazar: SELEN KARAGÖZLÜ
Danışman: PROF. DR. BUKET DALGIÇ
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Bağırsaklar = Intestines ; Otistik bozukluklar = Autistic disorder ; Otizm spektrum bozukluğu = Autism spectrum disorder ; Zonulin = Zonulin ; Çocuklar = Children ; İntestinal hastalıklar = Intestinal diseases ; İntestinal mukoza = Intestinal mucosa

Özet:
Bağırsaklar dış ortam ve vücut arasında önemli bir bariyer görevi yapmakta, bazı antijenlerin vücuda geçişinde ve immün yanıt gelişiminde önemli bir rol üstlenmektedir. Son yıllarda, Çölyak hastalığı, tip 1 diabetes mellitus, astım, ankilozan spondilit, bazı kanser türleri, otizm spektrum bozukluğu (OSB), şizofreni gibi hastalıkların etiyopatogenezinde bağırsak geçirgenliği artışının rol oynadığı görüşü kabul görmektedir. Özellikle otoimmün hastalıklarda bağırsak geçirgenliği artışının gösterilmesi ve bunu belirleyebilecek belirteçler üzerinde yoğunlaşan çalışmalar yapılmaktadır. 
Bağırsak geçirgenliği önemli oranda, bağırsak epitelindeki sıkı bileşkelerle düzenlenir. Sıkı bileşkelerin fonksiyonunun düzenlenmesinde ise zonulin olarak adlandırılan bir proteinin rolü çok önemlidir. Zonulin bağırsak epitelinde özel reseptörlere bağlanır ve hücreler arası sıkı bileşkelerin yapısında yer alır. Bu proteinin sıkı bileşkeden ayrılması bağırsak geçirgenliğinde artışa neden olur.  
OSB, davranışsal, sosyal ve bilişsel gerilikle seyreden nörogelişimsel bir hastalıktır ve etiyolojisi halen tam olarak aydınlatılamamıştır. OSB hastalarında gastrointestinal yakınmaların sık olması, OSB etiyolojisinde beyin bağırsak ilişkisinin rolü olabileceği düşüncelerini doğurmuştur. OSB olan çocuklarda bağırsak geçirgenliği artışı üzerinde yoğunlaşan pek çok çalışma vardır. OSB hastalarında artan bağırsak geçirgenliği nedeni ile bağırsak bakterileri tarafından oluşturulan metabolitlerin veya bazı diyeter antijenlerin, bağırsaktan kana geçişinin artabileceği ve olası immün/otoimmün mekanizmaları uyararak, hastalığın gelişiminde rolü olabileceği düşünülmektedir. Çalışmamızda, OSB grubundaki çocuklarda bağırsak geçirgenliğinde önemli rolü olan sıkı bileşkelerin fonksiyonunu düzenleyen zonulin çalışılmış ve sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. Çalışma sonunda hasta ve kontrol grubunun zonulin düzeylerinde farklılık saptanmamıştır. Hasta grubunda zonulin düzeyi yaşla beraber artış göstermiştir. Gastrointestinal belirti puanı ortanca değerin üzerinde olan hastaların serum zonulin düzeyleri, puanları ortanca değerin altında olan hastalardan ve sağlıklı kontrol grubundan yüksek bulunmuştur. Bu bulgular bize OSB grubunda yaş ve gastrointestinal belirtilerin yoğunluğu arttıkça zonulin düzeylerinde artış olduğunu ve bağırsak geçirgenliği artışının bu hastalarda söz konusu olabileceğini düşündürmüştür. Özellikle huzursuzluk belirtisinin dışkılama değişiklikleri ile ilişkili bulunması ise, OSB grubunda davranışsal değişikliklerin bağırsak geçirgenlik artışı ile ilişkili olabileceği düşüncesini doğurmuştur.

Abstract:
The intestines, acting like a barrier between the body and outer environmental conditions, play an important role in the intake of some antigens and immün response development. Most studies, conducted in the recent times, seem to agree that the increase in intestinal permeability plays an important role on the etiopathogenesis of some diseases' such as a Celiac disease, a type 1 diabetes mellitus, an asthma, an ankylosing spondylitis, some neoplastic diseases, an autism spectrum disorder (ASD) and a schizophrenia. Especially, many recent studies have focused on the demonstration of intestinal permeability increase in autoimmune diseases and the markers that specifies this increase.
Significantly, the intestinal permeability is regulated by the tight junctions on the intestinal epithelium. A protein, which is called as zonulin, has a key role on the regulation of tight junction functions. Zonulin is involved in the structure of intracellular tight junctions and binds to special receptors on the intestinal epithelium. The disjunction of this protein (zonulin) from the junctional complex leads to increase in the intestinal permeability.
ASD is a neurodevelopmental disease with behavioural, social and cognitive retardation and the ethology of which is not fully illuminated. The frequent occurrence of gastrointestinal complaints in patient with ASD leads to growing of ideas that brain-intestine relationship may have an important role on etiopathogenesis of ASD. There are many studies which have been focused on increasing of the intestinal permeability in ASD. It is considered that the increased permeability of intestines results in rising of invasion of metabolites, formed by intestinal microorganism and some dietary antigens, through blood. By this way it stimulates some immune/autoimmune mechanisms which may be responsible for the development of the disease. In this study, zonulin which regulates the function of tight junctions and is responsible for the increased intestinal permeability in children with ASD was evaluated and compared with zonulin in healthy control groups. According to this study it was seen that there was no difference in zonulin levels between patient and control group. It was observed that there was positive correlation between serum zonulin levels and age in patient group. Serum zonulin level of patients with gastrointestinal symptom score above median value was higher than serum zonulin level of patients with symptom score under median value and healthy control group. As a result of this study, it was considered that, the increase of zonulin level with age and higher intensity of gastrointestinal symptoms and the increase of intestinal permeability may be a matter of in ASD patients. Especially, the relevance of the restlessness symptom with defecation changes leads to growing an idea that behavioural changes in ASD group may be related to the increase in intestinal permeability.