Neonatal sıçanlarda tekrarlayan sedasyonlarda ketaminkullanımından önce deksmedetomidin verilmesinin preadölesan dönemde ketamin ilişkili öğrenme, bellek ve elektrofizyolojik değişiklikler üzerineetkisinin incelenmesi
The evaluation of the effect of deksmedetomidine administrationbefore the use of ketamine in repeated sedations i̇n neonatal rats on ketamine-related learning, memory and electrophysiological changes in the preadolescent period
Yazar: NACİ NECCAR
Danışman: PROF. DR. NEVAL BOZTUĞ
Akdeniz Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Anesteziyoloji ve Reanimasyon Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Anestezi ve Reanimasyon = Anesthesiology and Reanimation ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Bellek = Memory ; Deksmedetomidin = Dexmedetomidin ; Ketamin = Ketamine ; Sıçanlar = Rats ; Öğrenme = Learning

Özet:
Amaç: Bu çalışmanın amacı; yenidoğan dönemindeki Ketamin uygulamalarından önce Deksmedetomidin verilerek preadölesan dönemde öğrenme, bellek ve elektrofizyolojik değişiklikler üzerine etkilerini araştırmaktır.
Yöntem: 75 yenidoğan erkek ve dişi Wistar sıçan çalışmaya alındı ve 5 gruba randomize edildi. Enjeksiyon yapılmayan grup (Kontrol), postnatal 7., 9., 11. günlerde tekrarlayan dozlarda salin (% 0.9 izotonik) uygulanan grup (Sham), postnatal 7., 9., 11. günlerde tekrarlayan dozlarda 20 mcg/kg, i.p Deksmedetomidin uygulanan grup (DEX), postnatal 7., 9., 11. günlerde tekrarlayan dozlarda 75 mg/kg, i.p Ketamin uygulanan grup (KET) ve postnatal 7., 9., 11. günlerde tekrarlayan dozlarda önce 20 mcg/kg, i.p Deksmedetomidin ve 5 dakika sonra 75 mg/kg, i.p Ketamin uygulanan grup (DEX+KET). Tüm gruplara %50 O2 uygulandı. Tüm gruplarda Morris su tankı (MST) testlerine postnatal 45. günde başlandı. Postnatal 50. gün probe trial ve ardından açık alan testi (ATT) ve yükseltilmiş artı labirent testi (YALT) uygulandı. Postnatal 52. gün anestezi altında Uzun Dönem Güçlenme (UDG) kayıtları alındı ve anestezi altında dekapite edildi.
Bulgular: Yenidoğan sıçanlara tekrarlayan dozlarda Deksmedetomidin, Ketamin ve Deksmedetomidin-Ketamin enjeksiyonu uygulaması sonrası yapılan davranış deneylerinde, MST testinde, AAT ve YALT'da gruplar arasında anlamlı farklar bulundu. DEX grubunun tüm testlerde Kontrol ve Sham grubu ile benzer sonuçlara sahip olduğu bulundu. MST testlerinde, KET ve DEX+KET gruplarındaki sıçanların hedef kadranda daha kısa süre zaman geçirdiği görüldü. AAT'de, KET ve DEX+KET gruplarındaki sıçanların aldığı toplam yol ve iç kadran/dış kadranda geçirilen sürelerin oranının azaldığı görüldü. Ayrıca KET grubunun ortalama hızının azaldığı, DEX+KET grubunun ise ortalama hızının arttığı görüldü. YALT'da, KET ve DEX+KET gruplarında açık kolda geçirilen süre ve açık kolda geçirilen süre indeksinin azaldığı, kapalı kolda geçirilen sürenin arttığı bulundu.
UDG kayıtlarında, bazal kayıtta alınan değerlere göre değişimine bakıldığında, DEX grubunda, EPSP eğimlerindeki ve PS genliğindeki değişimin Kontrol ve Sham grubu ile benzer olduğu bulundu. KET ve DEX+KET grubunda, EPSP eğimlerindeki ve PS genliğindeki değişimin Sham grubu ile karşılaştırıldığında anlamlı olarak azaldığı bulundu. (EPSP değerleri; Kontrol (152.01±14.91), Sham (168.01±18.99), DEX (150,89±8,77), KET (107,88±1,51) ve DEX+KET (107,79±2,72). PS değerleri; Kontrol (140.13±14.66), Sham (152.48±9.75), DEX (136,20±11,54), KET (119,10±2,67) ve DEX+KET (111,82±3,35))
Sonuçlar: Neonatal sıçanlarda yaptığımız bu çalışma ile Ketaminin gelişmekte olan sıçan beyninde ve tekrarlayan dozlarda uygulanmasının, preadölesan dönemde öğrenme, bellek, lokomotor aktivite ve anksiyete benzeri davranış bozukluklarına neden olduğunu bulduk. Elektrofizyolojik kayıtlarla uzun süreli hafızanın bozulduğunu ve nörotoksik olduğunu gösterdik.
Deksmedetomidinin gelişmekte olan sıçan beyninde, tek başına ve tekrarlayan dozlarda uygulanmasının olumsuz bir etkisine rastlanılmadı. Ancak Deksmedetomidinin Ketamin ilişkili hasarı olumlu yönde değiştiremediğini davranış deneyleri ve elektrofizyolojik kayıtlarla göstermiş olduk.

Abstract:
Objective: The aim of this study is to investigate the learning, memory and electrophysiological changes occuring in the pre-adolescent period with Deksmedetomidine prior to Ketamine applications in the neonatal period.
Materials and Methods: 75 newborn male and female Wistar rats were included in the study and randomized into five groups; Control group (no injection), Sham group (administiration of repeated doses of saline (0.9% isotonic) on postnatal days 7, 9, 11), DEX group (administiration of 20 mcg/kg, i.p. Deksmedetomidine in repeated doses on postnatal days 7, 9, 11), KET group (administiration of 75 mg/kg i.p Ketamine in repeated doses on postnatal days 7, 9, 11) and DEX+KET group (administiration of 20 mcg/kg, i.p Deksmedetomidine in repeated doses on postnatal days 7, 9, 11 and administiration of 75 mg/kg i.p Ketamine after 5 minutes). 50% O2 was applied to all groups. Morris water tank (MWT) tests started on the 45th postnatal day in all groups. Probe trial was performed on the 50th postnatal day, followed by open field test (OFT) and elevated plus maze test (EPM test). Long Term Potentiation (LTP) records were taken under anesthesia on the 52nd postnatal day and decapitated under anesthesia.
Results: In behavioral experiments performed after repeated doses of Deksmedetomidine, Ketamine and Deksmedetomidine-Ketamine injection to newborn rats, significant differences were found between groups in the MWT test, OFT and EPM test. It was found that the DEX group had similar results to the Control and Sham groups in all tests. In MWT tests, it was observed that rats in the KET and DEX+KET groups spent less time in the target quadrant. In OFT, it was observed that the total distance traveled and the ratio of time spent in the inner quadrant/outer quadrant of the rats in the KET and DEX+KET groups decreased. Additionally, it was observed that the average speed of the KET group decreased, while the average speed of the DEX+KET group increased. In EPM test, it was found that the time spent in the open arm and the time spent in the open arm index decreased, and the time spent in the closed arm increased in the KET and DEX+KET groups.
When the changes in LTP recordings compared to the values taken in the baseline recordings were examined, it was found that the changes in EPSP slopes and PS amplitudes in the DEX group were similar to the Control and Sham groups. It was found that the change in EPSP slopes and PS amplitude was significantly reduced in the KET and DEX+KET groups compared to the Sham group. (EPSP values; Control (152.01±14.91), Sham (168.01±18.99), DEX (150.89±8.77), KET (107.88±1.51) and DEX+KET (107.79±2, 72).PS values: Control (140.13±14.66), Sham (152.48±9.75), DEX (136.20±11.54), KET (119.10±2.67) and DEX+KET (111.82± 3.35))
Conclusions: With this study, we found that the application of Ketamine in the developing rat brain and in repeated doses causes learning, memory, locomotor activity and anxiety-like behavioral disorders in the preadolescent period. We have found by electrophysiological recordings that long-term memory is impaired and neurotoxic.
No adverse effects of deksmedetomidine were observed on the developing rat brain when administered alone or in repeated doses. However, we have shown through behavioral experiments and electrophysiological recordings that Deksmedetomidine cannot positively change Ketamine-related damage.