Karbapenem dirençli enterobacteriaceae'nın etken olduğu kan dolaşımı enfeksiyonlarının risk faktörlerinin ve mortaliteye etkisinin irdelenmesi
Investigation of risk factors and mortality associated with bloodstream infections caused by carbapenem resistant enterobacteriaceae
Yazar: DİLEK BULUT
Danışman: UZMAN GÖNÜL ÇİÇEK ŞENTÜRK
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim Ve Araştırma Hastanesi / Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları = Clinical Microbiology and Infectious Diseases
Dizin: Antibiyotikler = Antibiotics ; Antienfektif ajanlar = Anti infective agents ; Enterobacteriaceae = Enterobacteriaceae ; Kan dolaşımı = Blood circulation ; Karbapenemler = Carbapenems ; Mortalite = Mortality ; Risk faktörleri = Risk factors

Özet:
Karbapenem dirençli Enterobacteriaceae (KDE) kaynaklı enfeksiyonlar, son yıllarda giderek artan sıklıkta bildirilmektedir. Bu mikroorganizmlararın neden olduğu enfeksiyonların ve özellikle de kan dolaşımı enfeksiyonlarının artmış mortalite ve morbiditeyle ilişkili olduğunu gösteren birçok çalışma mevcuttur. Tedavi seçeneklerinin de çok kısıtlı olması bu sonucu doğurmaktadır.
Karbapenemler çok geniş spektrumlu antibakteriyel aktiviteye ve klinikte bakteriler tarafından salgılandığı gözlenen birçok beta-laktamaza karşı stabiliteye sahiptir. Çok geniş etki spektrumu, iyi klinik etkinliği, uygun güvenlik profili ile karbapenemler, ağır infeksiyonların başlangıç tedavisinde ilk tercih edilecek olan antibiyotikler içindedir. Ancak bu antibiyotik grubunun yoğun kullanımı karbapenem dirençli izolatların ortaya çıkmasına yol açmıştır. Bu açıdan karbapenemlerin korunması, bilinçsiz ve endikasyon dışı kullanımının önlenmesi önem arz etmektedir.
Çalışmamızda karbapenem direçli Enterobacteriaceae ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonu gelişen hastaların demografik özelliklerinin ve bu enfeksiyon için risk faktörlerinin belirlenmesi, başlanan tedavinin etkinliğinin değerlendirilmesi ve enfeksiyonun mortaliteye etkisinin saptanması amaçlanmıştır.  Çalışmamızda Ağustos 2012- Haziran 2016 tarihleri arasında kan kültürlerinde Enterobacteriaceae izolatı üreyen 120 hasta çalışmaya alınmıştır. Hastaların 40'ı  kan kültüründe KDE üremesi olup vaka grubu, 80'i  ise kan kültüründe  karbapenem duyarlı Enterobacteriaceae üremesi olup kontrol grubu olarak sınıflandırılmıştır.

   KDE için tek değişkenli analizde yaş, dahiliye yoğun bakımda yatış, hipertansiyon (HT), serebrovasküler olay (SVO), Alzheimer tanısının olması, Charlson Komorbidite İndeksi (CKİ)'nde artış,  YB yatışı, santral venöz kateter (SVK), üriner kateter, son 6 ayda kan dışında bir odakta Enterobacteriaceae üremesi, son 6 ayda antibiyotik kullanımı, antibiyotiklerden karbapenem, piperasilin/tazobaktam, 3.kuşak sefalosporinler, YB ve toplam hastane yatış süresinin uzaması risk faktörü olarak bulunmuştur. Çok değişkenli analizde ise CKİ, karbapenem, piperasilin/tazobaktam, 3.kuşak sefalosporin türü antibiyotik kullanımı, kan kültüründe KDE üremesi için bağımsız risk faktörleri olarak tespit edilmiştir.
Enfeksiyon odağı bakımından irdelenen değişkenlerden ise vaka grubuna  en çok primer kan dolaşımı enfeksiyonu tanısı konulmuştur. Ventilatör ilişkili pnömoni (VIP) tanısı ise vaka  grubunda,  kontrol grubuna göre   anlamlı olarak yüksek tespit edilmiştir (p=0,002). Etkenlerden vaka grubunda  en çok Klebsiella pneumoniae, kontrol grubunda ise  Escherichia coli izole edilmiştir.
Vaka grubunda üreyen etkenlerde, ertapenem direnci %92,5, meropenem direnci %82,5, imipenem direnci %65 olarak saptanmıştır. Vaka grubunda etken olarak saptanan bakterilere en duyarlı ilk üç antibiyotik kolistin, amikasin ve tigesiklin olup duyarlılıkları sırasıyla %82,5; %69,2; %43,5 olarak bulunmuştur.
Kan dolaşımı enfeksiyonu olan 120 hastada mortalite göstergeleri diyabet mellitus (DM), Alzheimer,  APACHE-II skoru, CKİ, SVK, YB yatışı, kültür öncesi herhangi bir antibiyotik kullanımı, kültür öncesi karbapenem, piperasilin/ tazobaktam, 3. kuşak sefalosporin kullanımı, karbapenem kullanım süresinin uzunluğu, KDE izolasyonu, tedavi başında pozitif inotrop ihtiyacının olması, etkenlerden K.pneumoniae ile enfekte olmak, bakteriyemi odağının VIP olması, ateş yanıtının alınamaması olarak bulunmuştur. Çok değişkenli analizde ise kanda Enterobacteriaceae üreyen hastalarada ölümün tek ve bağımsız belirtecinin APACHE-II skoru olduğu tespit edilmiştir (p<0,001, OR:1,3;% 95 GA,1,2-1,5). 
 Karbapenem dirençli Enterobacteriaceae ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonu (KDEİKDE) olan hastalarda ise yaş, APACHE-II skoru, CKİ, ateş yanıtının alınamaması, primer kan dolaşımı enfeksiyonu tanısı almak, ölüm için risk faktörleri olarak bulunan değişkenlerdir.
Otuz günlük mortalite yüzdeleri KDE  hasta grubunda % 76, karbapenem duyarlı hasta grubunda %54 olarak bulunmuştur. 30 günlük sağkalım süresi kombinasyon tedavisi alanlarda monoterapi alanlara göre anlamlı derecede yüksek tespit edilmiştir (p=0,026).
 KDE'nin etken olduğu kan dolaşımı enfeksiyonları artmış mortalite ile ilişkilidir. Bu enfeksiyonlar yaşlı, ek hastalıkları olan, ek invaziv işlemlere ve antibiyotik kullanımına maruz kalan ve YB'de uzun yatan hastaları tehdit eder. Uygun tedavi rejiminin tanımlanması için daha fazla sayıda hasta içeren çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Carbapenem-resistant infections with Enterobacteriaceae (CRE) have been gradually increasingly reported recently. Many studies have demonstrated that infections caused by these microorganisms and especially bloodstream infections are associated with high mortality and morbidity. Very limited nature of treatment options also contributes to this result.

Carbapenems have broad spectrum antibacterial activity and are stable against many beta-lactamases released by bacteria.   Carbapenems with a broad spectrum of effect, good clinical efficacy, and appropriate safety profile are among the first-line antibiotics to be preferred in the initial treatment of severe infections. However, intense use of this group of antibiotics has resulted in aneruption of carbapenem resistant isolates. Thus, it is important to protect carbapenems and prevent their redundant and off-label use.

The aim of this study was to define the demographics of the patients who develop bloodstream infections with Enterobacteriaceae and risk factors for this infection and to evaluate the efficacy of the treatment and effects of the infection on mortality.      

In this study, 120 patients in whom Enterobacteriaceae isolates isolated  in blood cultures in a period of approximately 4 years (2012-2016) were included. Forty of these patients had CRE growth in blood culture and classified as case group, while 80 patients had carbapenem sensitive  Enterobacteriaceae growth in blood culture were classified as control group.

For CRE infection, age, hospitalization in medical intensive care unit, hypertension (HT), cerebrovascular accident (CVA), Alzheimer disease, increased Charlson Comorbidity İndex (CKI), hospitalization in intensive care unit (ICU), central venous cathter (CVC), presence of urinary catheter, Enterobacteriaceae growth  in a focus other than blood, antibiotic use in the last 6 months, use of carbapenem, piperacillin/tazobactam and third generation cephalosporins and increased ICU and total hospitalization time were found as risk factors in univariate analysis. Multivariate analysis revealed that CKI, antibiotic use such as carbapenem,  piperacillin/tazobactam and third generation cephalosporins and CRE growth in blood culture were found as independent risk factors.

  Among the parameters evaluated for the source of infection, the cases were diagnosed as primary bloodstream infection in most cases in the case group. The diagnosis of ventilator associated pneumonia (VAP) was found to be significantly higher in the case group, compared to the control group (p=0,002).  Among the agents, K.pneumoniae and E.coli were the most frequently isolated ones in the case and control groups, respectively.

Resistance to ertapenem, meropenem, and imipenem was detected to be 92,5%, 82,5% and 65% among the agents in the case group respectively. The most sensitive antibiotics to the bacteria that were detected as the causative agent in the case group were colistin, amikacin, and tigecycline with the sensitivities of  82,5%,  69,2% and  43,5%, respectively.

Markers of mortality in the 120 patients with bloodstream infection were found to be presence of  DM, Alzheimer's disease,  the acute physiology and chronic health evaluation II (APACHE-II) score, CKI, CVC, ICU stay, any antibiotic use prior to culture, carbapenem, piperacillin/tazobactam and third generation cephalosporin use prior to culture, duration of carbapenem use, isolation of CRE , inotrope requirement at the initiation of treatment, infection with K.pneumoniae, VAP as the source of bacteremia and no fever response.  Multivariate analysis, on the other hand revealed that the single and independent marker of mortality in patients with  Enterobacteriaceae growth in blood was found to be APACHE-II score (p<0,001, OR:1,3; 95% CI:1,2-1,5).

Age, APACHE-II score, CKI, no fever response and diagnosis of primary bloodstream infection were found to be risk factors for mortality among patients with bloodstream infections associated with CRE. 

30-day mortality was found to be 76% and 54% in the resistant group and sensitive group, respectively. 30-day survival was found to be significantly higher in patients who received combination treatment compared to the patients who received monotherapy (p=0,026).

CRE infections of bloodstream are associated with increased mortality. They are a threat for elderly patients and patients with comorbidities and exposed to invasive interventions and antibiotic use and with long ICU stay. Studies involving alarger number of patients are required in order to determine anappropriate treatment regimen.