Antitrombositik tedavi alan koroner arter hastalarında direnç sıklığının araştırılması
Comparision of resistance rates in coronary artery patients with antitrombotic treatment
Yazar: GİZEM TÜRKEL
Danışman: PROF. DR. HAKAN TIKIZ
Celal Bayar Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kardiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Kardiyoloji = Cardiology
Dizin: Antitrombinler = Antithrombins ; Kalp hastalıkları = Heart diseases ; Kan trombositleri = Blood platelets ; Koroner arter hastalığı = Coronary artery disease ; Koroner hastalık = Coronary disease ; Risk faktörleri = Risk factors ; Trombosit fonksiyon testleri = Platelet function tests ; İlaç etkileşimleri = Drug interactions ; İlaçlara direnç = Drug resistance

Özet:
Giriş ve amaç: Çalışmamız da koroner arter hastalığı tanısı almış, kullandığı ilaçlar arasında asetilsalisilikasit, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor bulunan ve bu ilaçları en az altı ay süre ile kullanmakta olan hastalarda Multiplate Platelet Fonksiyon Analizatörü (MEA) ile ilaç direnci bakılması ve direnç gelişim sıklığının belirlenmesi hedeflenmiştir. Ayrıca direnç gelişim sıklığının kardiyovasküler risk faktörleri, cinsiyet ve kullandığı ilaçlarla ilişkisinin araştırılması hedeflenmektedir. Method: Çalışmaya koroner arter hastalığı tanısı almış ve en az 6 ay süre ile antitrombositik (asetilsalisikasit, prasugrel, tikagrelor, klopidogrel) ilaç kullanan ve 18 yaşından büyük 165 hasta alındı. Hastaların 53'ü sadece ASA tedavisi, 53'ü ASA+ kopidogrel tedavisi, 12'si ASA+prasugrel tedavisi, 47'si  ASA+tikagrelor tedavisi almaktaydı. Hastaların trombosit agregasyon ölçümler MEA ile yapıldı. ASA kullanan hastalar için MEA ile aspirin direnci ölçülecekse ASPItest reaktifi kullanıldı. Değer olarak aspirin tedavisi almakta olan hastalarda 71 AUC [U] 'nun altı değerler ASA tedavisi duyarlı, 71 AUC [U]  üstü değerler ise ASA tedavisine dirençli olarak kabul edildi. MEA ile klopidogrel, prasugrel ve tikagrelor direnci için ölçüm yapılacaksa ADPtest reaktifi kullanıldı. Değer olarak P2Y12 inhibitörü ilaç tedavisi almakta olan hastalar için 57 AUC [U]'nun altı değerler tedaviye duyarlı, 57 AUC [U] üstü değerler ise ise bu ilaçlar için dirençli olarak kabul edildi. Bulgular: Çalışma popülasyonunu, 114'i erkek (%69,1) ve 51'i  (%30,9) kadın olan toplam 165 hasta oluşturmaktaydı. Çalışmaya alınan hastaların yaş ortalaması 60.7± 11.1 idi. Hastalar demografik özelliklerine, kullandığı ilaçlara ve kardiyovasküler risk faktörlerine göre incelendi. Tüm çalışma popülasyonunda 165 hastanın tamamının asetilsalisilik asit (ASA) kullanımı mevcuttu. ASA kullanan 165 hastadan 30'unun ASA tedavisine dirençli (%18.2) olduğu saptandı. Antirombositik tedavi olarak tek başına ASA tedavisi alan 53 hastadan, 10'unun ASA tedavisine dirençli (%18.9) olduğu saptandı. ASA+Klopidogrel tedavisini birlikte alan 53 hastadan 22'sinin klopidogrel tedavisine dirençli (%41.5) olduğu saptandı. ASA+Prasugrel tedavisi birlikte alan 12 hastadan, 2'sinin prasugrel tedavisine dirençli (%16.7) olduğu saptandı. ASA+Tikagrelor tedavisi birlikte alan 47 hastadan, 4'ünün tikagrelor tedavisine dirençli (%8.5) olduğu saptandı. Aspirin, klopidogrel, prasugrel ve tikagrelor tedavisi altındayken ilaç duyarlılığının hipertansiyon, diabetes mellitus varlığı, sigara kullanımı ve demografik özellikleri (yaş, cinsiyet) ile ilişkisi incelendiğinde istatiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (p>0,05). Aspirin, prasugrel, tikagrelor tedavisi altındayken hastaların kullanmış olduğu ilaçlarla (ACE-i/ARB, B-bloker, CCB) ilaç yanıtı arasında ki ilişkisi incelendiğinde anlamlı farklılık saptanmadı.(p>0,05) Ancak ASA+klopidogrel grubunun ilaç yanıtına bakıldığında B-bloker ile birlikte kullanımı ile anlamlı istatiksel farklılık izlendi (p:0,010). B-bloker kullanımının klopidogrele duyarlı olan grupta anlamlı olarak yüksek olduğu saptandı.Sonuç: Son zamanlarda yapılan birçok çalışmada antitrombositik tedaviye yanıtın tüm hastalarda benzer olmadığı, uygun tedavi dozlarında kullanılmalarına rağmen trombotik veya embolik vasküler olay yaşayan hastaların olduğu bildirilmektedir. Ancak aspirin ve klopidogrel direnci ile ilgili yapılan birçok çalışma olmasına rağmen klopidogrel ile aynı reseptörü kullanan, günümüzde yeni kullanıma girmiş ve kılavuzlarda akut koroner sendrom tedavisinde clas I endikasyon ile yerini almış olan tikagrelor ve prasugrel ilaç yanıtsızlığı ve ya direnci ile ilgili yeterli çalışma mevcut değildir. Çalışmamız da ASA ve klopidogrel direncinin yanında prasugrel ve tikagrelor direnci sıklığını araştırmayı hedefledik. Çalışmamız da en yüksek oranda ki direncin %41,5 oranında klopidogrel kullanan hastalarda olduğunu, bununla birlikte prasugrel ve tikagrelora karşı da direnç olabileceğini ve en az direnç gelişiminin %8,5 oranında tikagrelor grubunda olduğu gözlenmiştir. Bu yüksek direnç oranları göz önüne alındığında antitrombositik tedavi alan hastalarda rutin olarak direnç bakılması tedavi başarısından büyük önem taşımaktadır. Ancak direnç oranlarının daha net olarak ortaya konması için yüksek sayıda hasta içeren çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Introduction and Objectives: This study aimed to measure drug resistance and frequency of resistance development using the Multiplate electrode aggregometry (MEA) in patients who were diagnosed with coronary artery disease and used acetylsalicylic acid (ASA), clopidogrel, prasugrel, and ticagrelor at least for 6 months. This study also aimed to investigate the relationship between frequency of resistance development and cardiovascular risk factors, gender, and drug regimens. Methods: A total of 165 patients (>18 years old) diagnosed with coronary artery disease and who used antiplatelet drugs (ASA, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor) were included in the study. Of these, 53 patients received only ASA treatment, 53 received ASA+ clopidogrel treatment, 12 received ASA+prasugrel treatment, and 47 received ASA+ticagrelor treatment. The thrombocyte aggregation of the patients was performe dusing a MEA. ASPItest reagent was used when ASA resistance was measured using the MEA. For the patients using ASA, values below 71 AUC [U] were regarded as sensitive while those above 71 AUC [U] were regarded as resistant to ASA. ADPtest reagent was used when clopidogrel, prasugrel, and ticagrelor resistance were measure dusing the MEA. For the patients receiving P2Y12 inhibitor drug treatment, values below 57 AUC [U] were regarded as sensitive while those above 57 AUC [U] were regarded as resistant to these drugs.Results: A total of 114 male (%69.1) and 51 female (%30.9) patients (mean age 60.7 ± 1.1 years) constituted the study population. Patients were examined based on their demographic features, drug regimens, and cardiovascular risk factors. Each of 165 patients of the entire study population used ASA, of which 135 (%81.8) were sensitive and 30 (%18.2) were resistant to ASA treatment. Of the 53 patients receiving only ASA treatment, 10 (%18.9) were resistant to ASA treatment. Of the 53 patients receiving ASA+clopidogrel combined treatment,  22 (%41.5) were resistant to clopidogrel treatment. Of the 12 patients receiving ASA+ prasugrel combined treatment, 2 (%16.7) were resistant to prasugrel treatment. Of the 47 patients receiving ASA+ ticagrelor combined treatment, 4 (%8.5) were resistant to ticagrelor treatment. No statistically significant difference was detected while assessing the relationship between drug resistance under ASA, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor treatment and the presence of hypertension, diabetes mellitus, smoking, and demographic features (age, gender) (p>0,05). No significant difference was detected when the relationship between the response of drugs used by patients (ACE-i/ARB, B-blocker, CCB) and that of ASA, prasugrel, ticagrelor treatment was examined (p>0,05). However, a statistically significant difference (P = 0.010) was observed when the drug response of ASA+clopidogrel group was examined with the concurrent use of B-blocker. The use of b-blocker treatment was significantly higher in the clopidogrel sensitive group. Conclusions: Many studies have reported that response to antiplatelet treatment is not similar in each patient. There are patients experiencing thrombotic or embolic vascular events although they received a suitable treatment dosage. Many studies on ASA and clopidogrel resistance are available, but studies on ticagrelor and prasugrel drug unresponsiveness or resistance, which use the same receptor as clopidogrel, are lacking. These drugs have recently made their way in the guidelines as class I indication for treatingacute coronary syndromes. The present study aimed to investigate resistance frequencies of prasugrel and ticagrelor besides those of ASA and clopidogrel resistance. This study detected that the highest frequency of resistance was at patients used clopidogrel (%41.5), resistance against prasugrel and ticagrelor is also possible and the lowest frequency of resistance development is at group used ticagrelor (%8.5). Given these high frequencies, performing routine tests for resistance on the patients receiving antiplatelet treatment is crucial for treatment success. However, studies using larger populations are necessary to precisely reveal the frequencies of resistance.