Fungal infeksiyon tanısıyla vorikonazol tedavisi almakta olan hastaların serum vorikonazol düzeyinin saptanması ve bunu etkileyen faktörler
Treatment voriconazole determination of serum levels in the affecting factors in patients voriconazole
Yazar: AYŞE SERT
Danışman: YRD. DOÇ. DR. MUSTAFA BÜLENT ERTUĞRUL
Adnan Menderes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Enfeksiyon Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları = Clinical Microbiology and Infectious Diseases
Dizin: Antifungal ajanlar = Antifungal agents ; Mantar hastalıkları = Mycoses ; Mantarlar = Fungi

Özet:
Vorikonazol triazol grubundan geniş etki spektrumuna sahip antifungaldir. P450 enzimlerinden CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Bu enzimleri etkileyen bazı faktörler, genetik polimorfizm, yaş, karaciğer fonksiyonları ve eş zamanlı kul-lanılan diğer ilaçlar vorikonazol metabolizmasını ve plazma konsantrasyonunu etkiler. Vorikonazol farmakokinetiğindeki farklılıklar; etkinliğinde azalma ve toksisite ile ilişkili ola-bilir. Bu nedenle plazma düzeyinin ölçülmesi yeterli plazma konsantrasyonunun sağlandığının bilinmesi, toksisitenin önlenmesi ve hastaların tedavisinin yönlendirilmesi açısından önemli olacaktır.
Biz bu projede hastanemizde fungal infeksiyon tanısıyla vorikonazol tedavisi al-makta olan hastalarda vorikonazolün serum düzeyini ve bunu etkileyen faktörleri, tedavi dozu monitorizasyonunun gerekip gerekmediğini ortaya çıkarmayı amaçladık.
Bu amaçla invazif mantar infeksiyonu tedavi veya profilaksi amacıyla vorikonazol tedavisi verdiğimiz hastalardan tedavinin başlangıcından sonraki 24.-48. saat ve 7. gün vorikonazol düzeyinin ölçümü amacıyla kan aldık. Yirmidokuz hastadan 77 vorikonazol plazma konsantrasyonu ölçtük. Ölçümlerde yüksek performasyonlu likid kromatografi yöntemini Roffey ve ark.?nın tarif ettiği metodu modifiye ederek kullandık.
İlaç serum düzeyinin hastaların yaşı, cinsiyeti ve eş zamanlı kullanılan diğer ilaçlarla ilişkisi yoktu. Vorikonazol serum düzeyine etkisi olmadığı için ilaç dozunun bu parametrelere göre ayarlanmasına gerek yoktur. Kullanım şekli serum düzeyini etkilememektedir. Çalışmamızda ilacın kullanım dozunun 1 mg/L ve üzerindeki etkin konsantrasyona ulaşmasına da etkisi yoktu. Serum düzeyi ile etkinlik ve mortalite arasında da anlamlı ilişki saptamadık.
Yükleme dozu verilen hastaları verilmeyen hastalarla karşılaştırdığımızda yükleme dozu verilen hastalarda ilk doz sonrası yirmidördüncü saatte 1 mg/L ve üzerindeki etkin serum düzeyine daha fazla ulaşıldı. Etkin serum düzeyine daha erken 24. saatte ulaşılması için yükleme dozu verilmelidir. 
Günlük 400 mg?ın üzerindeki dozda kullanılması ve tedavi başlangıcında hipoproteineminin olması ilacın toksik düzey olan 5,5 mg/L?nin üzerindeki serum düzeyine ulaşmasına etkili faktörlerdir. Aynı zamanda günlük 400 mg?ın üzerindeki dozda kullanılması ve tedavi başlangıcında serum GGT düzeyinin yüksek, protein düzeyinin düşük olması mortaliteye etkili faktörlerdir.

Abstract:
Voriconazole is a broad-spectrum triazole antifungal used for the treatment of invasive fungal infections. Voriconazole is metabolized primarily by the P450 enzyme CYP2C19, CYP2C9 and CYP3A4. Some factors that affect these enzymes like genetic background, age, liver functions and co-administration of some drugs, effect metabolism and plasma level of  voriconazole. Variety of pharmacokinetics of voriconazole can be related to decrease of its efficacy and toxicity. Hence measurement of voriconazole plasma levels will be important for its efficacy and toxicity. 
We purposed that measurement of voriconazole in serum and determine the factors that effect safety and plasma pharmacokinetics in patients with fungal infection receiving voriconazole therapy.  
Plasma voriconazole concentrations were analyzed for plasma samples drawn at 24th h, 48th h and 7th day.  We identified 29 patients who underwent 77 voriconazole plasma concentrations measurements. We determined the level of serum voriconazole using high-performance liquid Chromatography (HPLC) modified from the method as described by Roffey et al.
The serum concentrations did not related with age, sex and co-administrated drugs. Hence there is no need to adjust the dosage according to these parameters. The administration route does not affect the serum level. In our study, daily amount dose of voriconazole did not affect the effective concentration 1 ?g/ml and above. We did not determine a significant correlation between the serum concentrations and the efficacy and mortality.
In our study, we compared steady-state concentrations in patients given loading dose with not given.  Steady-state concentrations were achieved within 24 h if a loading dose is given on day 1. Hence loading dose should be given.
In patients who have hipoproteinemia at the beginning of the therapy serum level of voriconazole was higher significantly. Low serum protein levels are an important factor to reach toxic levels. Above 400 mg/day doses are important factors for reaching to plasma trough levels greater than 5.5 mg/L which is toxic level. Factors affecting mortality are daily drug doses higher than 400 mg, high serum GGT levels at the beginning of the therapy and low serum protein levels.