İdiopatik karpal tünel sendromu etyolojisinde fibrotik süreç ve miyofibroblast varlığı
Fibrotic process in idiopathic carpal tunnel syndrome and myofibroblast presence
Yazar: MURAT YEŞİL
Danışman: PROF. DR. A. KADİR BACAKOĞLU
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Ortopedi ve Travmatoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Ortopedi ve Travmatoloji = Orthopedics and Traumatology
Dizin: Etyoloji = Etiology ; Fibroblastlar = Fibroblasts ; Fibroz = Fibrosis ; Karpal tünel sendromu = Carpal tunnel syndrome

Özet:
Karpal tünel sendromu en sık görülen tuzak nöropatidir ve tüm tuzak nöropatilerin yaklaşık %90'ı oluşturmaktadır. Median sinirin karpal tünel içerisinde kompresyonu ile oluşmaktadır. Karpal tünel sendromu, etyolojisine göre esas olarak idiopatik ve sekonder olarak sınıflandırılmaktadır ve en sık görülen tipi idiopatiktir. Hastalığın tanısına ilişkin kesin kriterler olmamakla birlikte semptomlar ve EMG sonuçları ile konulabilir.KTS en sık görülen, en iyi tanımlanmış ve en dikkatli incelenmiş olan tuzak nöropati olmasına karşın yaklaşık %50'lik bir dilim olan idiopatik karpal tünel sendromunun etyolojisi tam olarak aydınlatılabilmiş değildir. Bir kısım yazar, sürecin kronik kompresyon zemininde (lumbrikal kas hipertrofisi, küçük el bileği) zorlayıcı ve repetetif hareketlerle oluşan iskemi-reperfüzyon epizodları tarafından başlatıldığını iddia ederken, diğer bir görüş ise sadece bu bölgeye has bir doku olan subsinovyal bağ dokusunun sürekli makaslama kuvvetlerinin etkisinde kalarak bir yara iyileşme reaksiyonu olarak yanıt verdiği şeklindedir.Çalışmamızın amacı; idiopatik karpal tünel sendromu etyolojisinin aydınlatılmasına katkıda bulunabilmek için fibrotik süreci ayrıntılandırmak, miyofibroblast varlığını araştırmak ve hastaların semptomları, semptom süreleri ile patolojik değişikliklerini karşılaştırmalı şekilde incelemektir. Hipotezimiz; subsinovyal bağ dokusunun maruz kaldığı makaslama kuvvetleri sonrası bu dokuda yara iyileşmesi veya fibroblastik aktivitenin artarak, miyofibroblastlara dönüşümü de içeren bir süreç sonunda tünel içeriğindeki doku hacminin artarak, bahsedilen kompresyona yol açabileceğidir. Çalışmamızda daha iyi sonuçlara ulaşılması bakımından kontrol grubu olarak, önceki çalışmaların aksine canlı bireylerden alınan dokular kullanıldı.Çalışma için Dokuz Eylül Üniversitesi Etik kurulundan izin alındıktan sonra, belirlenen dahil edilme kriterlere uyan 25 hasta ve 15 kontrol olmak üzere 40 kişi dahil edildi. Hastaların tümüne katılım öncesi bilgi verilerek bilgilendirilmiş gönüllü olur formu ile onayları alındı. Olguların yaşları 30 ile 71 (50.85±11.25) arasında değişmekte olup çalışmaya alınan olguların 28'i kadın, 12'si erkekti. Kontrol grubunun yaş ortalaması 44.13±11.16 (30-60), hasta grubunun ise 54.88±9.37 (40-71) idi. Çalışma grubu olgularının tümüne KTS cerrahisi uygulanırken; kontrol grubundaki olguların 12'sine distal radius cerrahisi, 3 tanesine de fleksör tendon kesisi nedeniyle tamir operasyonları uygulandı. Hastalara Boston Fonksiyonel ve Semptomatik skorlama anketi uygulandı, semptom şiddetleri VAS (vizuel analog skala) ile değerlendirildi.Hastalardan standart sonuçlara ulaşılması amacıyla; aynı bölgeden 3. parmak yüzeyel fleksör tendon çevresinden, aynı büyüklükte (20-50 mm³) subsinovyal bağ dokusu ve transvers karpal ligaman örnekleri alındı. Bu tendon yüzeyel olması ve herhangi bir lumbrikal kas veya ortak tendonun yapışarak etki etmemesi nedeniyle önceki çalışmalarda da belirlenen bir lokalizasyondur. Alınan örnekler histokimyasal (H&E) ve immünohistokimyasal (CD3, CD20, ?-SMA ve kollajen tip IV) olarak incelendi. Motor kayıp ve tenar atrofi olan hastaların tümü geç evrede idi (>12 ay). Tenar atrofi semptom şiddeti ile uyumlu bulundu ve Boston semptom ve fonksiyonel skalası, orta evredeki hastalarda (7-12 ay) diğer evrelere (4-6 ay, >12 ay) göre anlamlı olarak daha düşük saptandı.Transvers karpal ligaman örneklerinde patolojik değişim her iki grupta da görülmemiştir. Transvers karpal ligamanın hastalığın patogenezi ile ilişkili olmadığı görüldü. Subsinovyal bağ dokuda ise, fibrozis ve vasküler duvar kalınlığı hasta grubunda anlamlı olarak artmış bulundu, ödem her iki grupta görülürken, vasküler proliferasyon ve enflamasyonda anlamlı bir farklılık saptanmadı. Miyofibroblast varlığı semptom sürelerine göre bakıldığında erken dönem hastalarda subsinovyal bağ dokusunda anlamlı olarak yüksek bulundu.Sonuç olarak; bulgularımız subsinovyal bağ dokusunda fibrozis ve vasküler duvar kalınlaşması olduğunu destekler niteliktedir. Semptom ve fonksiyon skorlarının seyri; hastalığın kompresyonun olduğu ilk evrede daha semptomatikken, ileriki dönemde median sinirdeki değişikliklere bağlı fonksiyon kayıplarının (tenar atrofi, motor kayıp) eşlik ettiği bir döneme girdiğini göstermektedir. Miyofibroblast varlığı hastalığın erken döneminde saptanmıştır, bu da hipotezi destekler niteliktedir. Fibroblast?miyofibroblast dönüşümü dinamik bir süreç olduğundan ve çalışmada bu sürecin ancak anlık bir görünümü yakalanabildiğinden sayıca çok olmasa da miyofibroblastlar gösterilmiştir. Daha büyük ve erken dönemdeki hasta gruplarının kullanılması ile şüphesiz daha sağlıklı sonuçlar elde edilebilir. Fibrozis veya mekanik uyarıyla artmış fibroblastik aktiviteyi oluşturan bu kaskadın tamamının gösterilmesi, kaskadın herhangi bir basamakta bloke edilmesini sağlayacak tedavi stratejileri geliştirilmesi açısından anlamlı olacaktır. Bunu nedenle de gelecekte daha çok çalışmanın yapılmasına ihtiyaç vardır.

Abstract:
Carpal tunnel syndrome (CTS) is the most common compression neuropathy and accounts for approximately 90% of all entrapment neuropathies. It is caused by entrapment of median nerve in the carpal tunnel at the wrist. Carpal tunnel syndrome is mainly classified into two groups with respect to its etiology as idiopathic or seconder and idiopathic CTS is the most frequently seen type amongst all. No exact criterias have been defined up to date, so diagnosis is based upon a combination of symptoms and NCSs (nerve conduction study) .No matter how frequently seen, well defined and well studied CTS is, etiology of idiopathic carpal tunnel syndrome which accounts for approximately 50% of all cases still remains unclear. Some authors have speculated that the process begins on the bases of some sort of chronic, on going compression (eg. lumbrical muscle hyperthrophy, small wrist dimension) and complemented with ischemia-reperfusion episodes due to repetetif, compulsory movements of hand and wrist. As a second opinion, some authors think that subsynovial connective tissue which is unique for the wrist is exposed continously to shearing stresses thus responds as a wound healing reaction and gradually increasing fibrosis.In this study, our aim was to find the evidence of this prementioned fibrotic process, to discover the miyofibroblast cell existence and to correlate symptom severity also symptom duration with pathological changes. We hypothosize that, as a result of subsynovial connective tissue?s exposure to shearing forces, a wound healing or increased fibroblastic activity takes place in this tissue and with the addition of miyofibroblastic population the process leads to an abnormal increment of tissue volume thus compression within the tunnel. To make our results more realistic and less speculative we preferred to chose our control group from living individuals instead of cadavers in contrast to the most of the previous studies.This study was approved by Dokuz Eylul University ethical committee. Study group consisted of 25 specimens harvested from people undergoing surgery for idiopathic carpal tunnel syndrome, control group consisted of 15 specimens harvested from people undergoing surgery for distal radius fracture (12) and flexor tendon injury (3) as well. All patients were informed before participation and all of them filled informed constent form for the use of their tissue in the study. All 40 subjects met the inclusion criterias we have defined initially. Both group?s mean age was 50.85±11.25 (30-71). The patient?s age ranged from 40 to 71 (54.88±9.37), control group?s age ranged from 30 to 60 (44.13±11.16). All the individuals were given and completed BCTQ (Boston Carpal Tunnel Questionnaire) and VAS (visual analogue scale) for the assesment of symptom severity, symptom duration, functional status and correlation of these with the pathological changes of the tissue.In order to realise our results, we have excised subsynovial connective tissue and transvers carpal ligament specimens from a standart localization; middle finger FDS tendon?s palmar and ulnar side and transverse carpal ligament above. Also the approximate volume was taken to consideration to catch up the standartization (20-50 mm³). This tendon area was also used priorly by the other researchers as it is not encumbered by any lumbrical muscle attachment or a common muscle belly with other tendons. All specimens were studied histochemically (H&E) and both immunohistochemically ( CD3 ,CD20, ?-SMA and collagen type IV).Motor deficiency and thenar atrophy was the issues of late-phase patients (>12 month). Thenar atrophy seemed correlated with symptom severity and thus the severity of the illness and BCTQ points were significantly lower in mid-phase patiens (7-12 months) in accordance with the other phases (4-6 months, >12 months)There were no significant histopathological alterations in transvers carpal tunnel tissues in both groups. This finding verifies us that, as anticipated transvers carpal ligament seemed to have no part in this particular process. Whereas in subsynovialconnective tissue , fibrosis and vasculer wall thickness were significantly at higher levels in the patient group whilst edema was a common finding in both groups and vasculer proliferation and inflamation had no difference between either groups. Miyofibroblast existence in subsynovial connective tissue was found to be significantly higher in consideration of symptom duration.As a result; our findings suggest that there is evidence of fibrosis and increased vasculer wall thickness in this unique; subsynovial connective tissue. When we take the symptom and functional scores into account; we saw that the natural on going of the pathology seemed to be more symptomatic at early phases and functional loss became more obvious due to the structural changes in the median nerve at late phases. Miyofibroblast existence at early phase seemed supportive to our hypothesis and was as anticipated also. Since fibroblast-miyofibroblast differentiation is a dynamic process at all, what we did was taking a ?snapshot? of this whole big phase, it was reasonable for us to wait not to be able to expose miyofibroblasts in all the specimens. However if bigger sample size and individuals at the early phase of the illness can be included in future studies, to our opinion it can be possible to increase the numerical values and increase the reliability of statics thus the relevance between miyofibroblast existence and this pathology. By exploring and defining the whole fibrosis or increased fibroblastic action phase present in this pathology we can broaden our therapautic perspectives. Hence, further studies are needed in the future.