Asimetrik organokatalizörlerin çeşitli organik reaksiyonlardaki etkinliğinin incelenmesi
Investigation of the efficiency of asymmetric organocatalysts on various organic reactions
Yazar: MURAT EMRAH MAVİŞ
Danışman: PROF. DR. ÇİĞDEM YOLAÇAN
Yıldız Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Organik Kimya Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2014
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Yapısal çeşitliliğe sahip fonksiyonel optikçe aktif bileşiklerin eldesi, moleküler iskeletlerin üç boyutlu yapısına hükmedebilme becerisiyle bağlantılıdır. Bu noktada asimetrik dönüşümler, ilaç endüstrisinde ve kimyasal sentezlerde yaygın olarak kullanılan enantiyomerik olarak zengin ve enantiyosaf bileşiklerin üretimine dair çeşitli yollar sunmaktadır. Enzimatik, metal-kataliz ve organokataliz yöntemlerini kapsayan katalitik metot uygulamaları, kiral ürünlerin yüksek selektivite ve atom verimliliği ile elde edilmesini sağlayan oldukça ilgi çekici stratejiler olarak düşünülmektedir. Geçen yüzyılın sonlarına kadar metal- ve biyokatalizörler egemen konumdayken, son yıllarda bu tür katalizörlere kıyasla daha uygulanabilir ve etkin araçlar olan organokatalizörler, sentetik bakış açısında değişiklik meydana getirmiştir. 
Çevresel ve ekonomik açıdan enzimlere ve metal katalizörlere çeşitli üstünlükler taşıyan organokatalizörler, metal içermeyen küçük organik moleküllerdir. Bu yapılar, oksijene ve neme karşı duyarlı olmamalarından, inert gaz atmosfer ve susuz solvent gibi zorlu reaksiyon koşullarını gerektirmez. Buna ek olarak ucuz, kolay bulunabilen, geri kazanılabilen ve toksik olmayan bileşiklerdir. Bahsi geçen avantajlar nedeniyle, karbon-karbon bağ oluşum reaksiyonları gibi enantiyoselektif organokatalitik prosesler son zamanlarda önemli bir gelişim kaydetmiştir.


Doğal ürünlerin ve biyolojik aktif maddelerin sentezinde kilit bir nokta teşkil eden ve  β-hidroksi karbonillerin eldesinde atom-ekonomik bir yaklaşım sağlayan aldol reaksiyonu, modern organik sentezde en önemli karbon-karbon bağ oluşum reaksiyonlarından biridir. Bu yararlı dönüşüm, küçük moleküllerden başlayarak yeni stereojenik merkez taşıyan daha büyük kompleks moleküllerin inşasına olanak tanımaktadır. Prolin bileşiğinin intermoleküler aldol reaksiyonunda katalizör olarak kullanımını takiben, prolinin bazı dezavantajlarını (çözünürlük problemi, fazlasını kullanma, orta ölçüde enantiyoselektiviteler vb.)  elimine eden prolinamitler, hidrojen bağ donörleri olarak işlev yeteneğine sahip olmasından ötürü asimetrik aldol reaksiyonlarında sık sık kullanılmıştır. Böylece, asimetrik aldol reaksiyonlarındaki araştırmalar yüksek aktivite ve selektivite gösterebilecek yeni katalizörlerin tasarımına odaklanmıştır.
Araştırmamız, çeşitli reaksiyon koşullarında asimetrik direkt aldol reaksiyonunu katalizleyebilecek yapısal çeşitliliğe sahip yeni kiral organokatalizörlerin dizaynı fikrine dayanmaktadır. Bu amaçla (S)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksilik asit ((S)-THIQA) ve L-Prolin temelli mono- ve dipeptit yapılı yeni kiral organokatalizörler sentezlenmiştir. Bu katalizörlerin yapıları FTIR, 1H NMR, 13C NMR, LC-MS ve GC-MS spektral verilerine dayanılarak belirlenmiştir. Son aşamada ise, sentezlenen organokatalizörlerin enantiyoselektif direkt aldol reaksiyonundaki katalitik atkisi incelenmiştir. Özellikle, bu alanda fazla incelenmemiş olan (S)-THIQA-temelli organokatalizörler ile elde edilen olumlu sonuçlar literatüre katkı sağlamıştır.

Abstract:
The creation of functionalized optically active molecules with structural diversity is related to capability of managing the three-dimensional structure belongs to molecular framework. At this point, asymmetric transformations furnish various ways of generating enantiomerically enriched and enantiomerically pure compounds which are widely utilized in drug discovery and chemical synthesis. Applying catalytic methods that encapsulate enzymatic, metal-catalyzed and organocatalysis are considered as attractive strategies on providing chiral products with high selectivity and atom efficiency. Until the end of the last century, using metal and biocatalysts has predominated, recently organocatalysts which are feasible and effficient tools in comparision with these kinds of catalysts emerged a shift in synthetic perspective. 
Organocatalysts are metal-free, small organic molecules that have several superiorities over enzymes and metal-catalysts from environmental and economical point of view. They do not entail demanding reaction conditions like inert gas atmosphere and anhydrous solvent due to the insensibility to oxygen and moisture. In addition, they are inexpensive, readily available, recoverable and non-toxic compounds. Owing to the aforementioned advantages, enantioselective organocatalytic processes such as carbon-carbon bond formation reactions has made important progress in recent years.
The aldol reaction, that provides an atom-economic approach to β-hydroxy carbonyls is one of the most important carbon-carbon bond forming reactions in modern organic synthesis, as a key step for the synthesis of natural products and biologically active substances. This useful transformation facilitates the construction of larger complex molecules with new stereogenic centers from smaller ones. Subsequent to the using of proline as a catalyst in the intermolecular aldol reaction, prolinamides that eleminates some drawbacks (solubility problems, excessive using, moderate enantioselectivities etc.) of proline have been frequently used in the asymmetric aldol reaction on account of the ability to act as hydrogen bond donors. Thus, the researches on the asymmetric aldol reactions are focused on the design of new catalysts which display high activity and selectivity.
The idea behind our research is designing novel chiral organocatalysts with structural diverstiy to catalyze asymmetric direct aldol reaction in various conditions. By this aim, (S)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid ((S)-THIQA) and L-Proline based new chiral organocatalysts having mono- and dipeptide structure were sythesized. The structure of these catalysts were determined by the FTIR, 1H NMR, 13C NMR, LC-MS and GC-MS spectral data. In the last step, catalytic effect of the synthesized organocatalysts in the enantioselective aldol reaction was investigated. Especially, the good results obtained from (S)-THIQA-based organocatalysts which have not been investigated widely in this field contributed to the literature.