Doksorubisin ile kardiyak hasar oluşturulan ratlarda pistacia vera L. (yeşil fıstık) kabuğu ekstresinin kalp üzerindeki koruyucu etkisinin incelenmesi
Cardioprotective effect of pistacia vera L. (GREEN pistachio) HULL extract in wistar albino rats with doxorubicin-induced cardiac damage
Yazar: EZHAR ERSÖZ
Danışman: PROF. DR. MEHMET SALİH AYDIN
Harran Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Kalp ve Damar Cerrahisi Ana Bilim Dalı / Perfüzyon Teknikleri Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi = Thoracic and Cardiovascular Surgery
Dizin: Antep fıstığı = Pistachio ; Antep fıstığı kabuğu = Pistachio hull ; Bitki özütü = Plant extract ; Doksorubisin = Doxorubicin ; Kalp = Heart ; Kalp hastalıkları = Heart diseases ; Kardiyovasküler hastalıklar = Cardiovascular diseases ; Pistacia vera = Pistacia vera ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Kalp-damar hastalıkları insan hayatına zarar veren en önemli hastalık grubunun başında bulunmaktadır. Stres, kalp hastalıklarının en önemli nedenlerinden biridir. Bu koşulların patofizyolojisinin temelinde serbest radikaller büyük rol oynamaktadır. Çağımızın öldürücü hastalıklarından biri olan kanserin de tedavisi çok zordur. Tedavi için verilen ilaçların toksik etkisi antineoplastik tedaviyi etkilemektedir. Doksorubisin, kanser tedavisinde kullanılan kemoterapik ajanlardan biridir. Geniş spektrumlu bir antrasiklin olan doksorubisin, antibiyotik gibi faydalı etkisinin yanında kardiyak hasar oluşturan zararlı etkilerinin de olduğu bilinmektedir. Doksorubisin, hücrede reaktif oksijen radikallerine neden olur. Günümüzde serbest radikal kaynaklı hastalıkların tedavisinde antioksidan molekül özelliğinden dolayı yeni doğal antioksidan kaynakları büyük önem taşımaktadır. Metabolomiklerin; kardiyovasküler hastalıklarda oluşan patofizyolojik moleküler, hücresel ve işlevsel değişiklikler hakkında geniş bir alanı bulunmaktadır. Bu sebeple metabolomikler, kardiyovasküler hastalıkların patofizyolojisi hakkında daha fazla bilgi sağlamak ve klinisyenlerin bu hastalığın patogenezini anlamalarını sağlamak için önemli bir aracıdır. Pistacia vera L. (yeşil fıstık)' nin antioksidan kapasiteyi arttırdığı kardiyovasküler hastalıklara ve kansere karşı koruyuculuğu olduğu gösterilmiştir. Çalışmamızda doksorubisin ile deneysel kardiyak hasar oluşturulan ratlarda, Pistacia vera L. kabuğunun koruyucu etkisini incelendi.
Çalışmamızda Wistar Albino cinsi (ortalama dişi rat 250-300gr, erkek rat 450-500 gr) 60 adet yetişkin rat eşit olarak ( 6 erkek, 6 dişi (n:12)) randomize olarak beş gruba ayrıldı. Grup I (Sham), Grup II (DOX), Grup III [Tedavi Grup I  (DOX + P.v.L. kabuğu ekstrakt 50mg/kg)], Grup IV [Tedavi Grup II (DOX+ PvL. kabuğu ekstraktı 100 mg/kg)], Grup V (P.v.L. kabuğu ekstraktı 100mg/kg). Deney süreci 15 gün olup, deney süresinin bitiminde (16. Gün) anestezi altında tüm ratlar sakrifiye edildi. Aldığımız tüm doku ve kanları çalışma gününe kadar uygun koşullarda sakladık. Serum örneklerinde biyokimya parametreleri, TAS, TOS, OSI, 8-OHdG, caspaz 3/7 değerleri ölçüldü. Metabolizma laboratuvarında aminoasit ve karnitin parametrelerine bakıldı. Çıkarılan kalp dokularının histopatolojik incelemesi yapıldı
Gruplar arasında 8-OHdG, caspaz 3/7, TAS, TOS, OSİ, Üre, ALT, CK-MB, Troponin-I ve pro-BNP değerlerinde istatiksel olarak anlamlı sonuçlar elde edildi (p<0,05, p<0,001). 8-OHdG, caspaz 3/7 değerleri Grup II' de artış gösterdi. Benzer şekilde TOS değeri Grup II' de artış gösterirken, TAS değerinde düşüş görüldü (p<0,001). Tedavi gruplarında (Grup III, Grup IV ) 8-OHdG ve caspaz 3/7 değerleri Grup II' ye göre düşüş gösterdi (p<0,001). Tedavi gruplarında TOS ve OSI değerleri azalırken, TAS değerlerinde artış gözlendi (p<0,001). Çalışmamızda; karnitin parametreleri incelendiğinde P.v.L verilen gruplarda C0, C2, C5, C5:1, C8, C10:1, C12, C14 ve C16:1 (* p<0,05, **p<0,001) karnitin değerlerinin anlamlı olarak yükseldiği görülmüştür. Yine aminoasit parametrelerinden Met, Phe, Tyr, Asp, Ala, Arg, Cit, Gly ve Glu değerleri P.v.L verilen grubunda de istatiksel olarak anlamlı bulunmuştur (* p<0,05, **p<0,001). Kalbin histopatolojik incelemesinde tedavi gruplarında fokal nekroz alanları Grup II' ye göre daha az görüldü. 
Çalışmamızda P.v.L. kabuğu ekstraktının in vivo ortamda kalp üzerindeki koruyucu etkisi çalışıldı. P.v.L. kabuğu ekstraktının kardiyak hasar karşısında apoptozisi ve DNA hasarını azalttığı ve antioksidan etkinliği olduğu görülmüştür. P.v.L ' nin a.a. ve karnitin metabolizması üzerindeki olumlu etkisi olduğu ortaya konulmuştur.  İleride yapılacak çalışmalar bu konudaki bilgimizi arttıracaktır.

Abstract:
Cardiovascular diseases are among the most important diseases that harm human life. Stress is one of the major causes of heart disease. These conditions free radicals play a major role in its pathophysiology. Cancer, one of the deadly diseases of our age, is also very difficult to treat. The toxic effect of drugs given for treatment affects antineoplastic therapy. Doxorubicin is one of the chemotherapeutic agents used in the treatment of cancer. Doxorubicin, which is a broad-spectrum anthracycline, is known to have harmful effects that cause cardiac damage as well as its beneficial effect as an antibiotic. Doxorubicin causes reactive oxygen radicals in the cell. Today, new natural antioxidant sources are of great importance in the treatment of diseases caused by free radicals, due to their antioxidant molecule properties. Metabolomics; There is a wide range of pathophysiological molecular, cellular and functional changes that occur in Cardiovascular diseases. Therefore, metabolomics is an important tool to provide more information about the pathophysiology of Cardiovascular diseases and to enable clinicians to understand the pathogenesis of this disease. Pistacia vera L. (green pistachio) has been shown to increase antioxidant capacity and protect against Cardiovascular Diseases and cancer. This study investigated the protective effect of the Pistacia vera L. hull in rats with experimental cardiac damage induced with Doxorubicin.
60 adult Wistar Albino rats were randomly divided into five groups (n:12). Group I (Sham), Group II (DOX), Group III [Treatment Group I (DOX + P.v.L. hull extract 50mg/kg)], Group IV [Treatment Group II (DOX+ P.v.L. hull extract 100 mg/kg)], Group V (P.v.L. hull extract 100mg/kg). The experimental period was 15 days, and at the end of the experiment (day 16), all rats were sacrificed under anesthesia. We stored all the tissues and blood we received under appropriate conditions until the working day. Biochemistry parameters, TAS, TOS, OSI, 8-OHdG, and caspase 3/7 values were measured in serum samples. Amino acid and carnitine parameters were checked in the metabolism laboratory.Excised heart tissues were examined histopathologically.
The groups were statistically significantly different in 8-OHdG, caspase 3/7, TAS, TOS, OSI, Urea, ALT, CK-MB, Troponin-I, and pro-BNP values (p<0.05, p<0.001). In group II, 8-OHdG, caspase 3/7, and TOS values increased while the TAS value decreased (p<0.001). In the treatment groups (Group III, Group IV), 8-OHdG and caspase 3/7 values decreased compared to Group II (p<0.001). While TOS and OSI values decreased in the treatment groups, TAS values increased (p<0.001). In our study; When carnitine parameters were examined, it was observed that C0, C2, C5, C5:1, C8, C10:1, C12, C14 and C16:1 (* p<0.05, **p<0.001) carnitine values increased significantly in groups given Pistacia vera L. Again, the amino acid parameters Met, Phe, Tyr, Asp, Ala, Arg, Cit, Gly and Glu values were also found to be statistically significant in the P.v.L group (* p<0.05, **p<0.001). The histopathological examination of the heart revealed fewer areas of focal necrosis in the treatment groups compared to Group II.
In this study, the cardioprotective effect of P. v. L. hull extract was investigated in vivo. It was shown that P. v. L. hull extract reduced apoptosis and DNA damage in the face of cardiac damage and had antioxidant activity. P.v.L. a.a. and it has been shown to have a positive effect on carnitine metabolism. Future studies will increase our knowledge on this subject.