Şizofreni hastalarında örtük öğrenmenin, nöroplastisiteyle ilişkili aktiviteye etkisinin, sağlıklı kontrollerle karşılaştırılması
Impliced learning with neuroplasticity in patients with schizophreniaeffect of related activity,comparison with healthy controls
Yazar: ASLI CEREN HINÇ KUYBULU
Danışman: PROF. DR. ALİ SAFFET GÖNÜL
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Psikiyatri Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Dinlenme = Rest ; Manyetik rezonans görüntüleme = Magnetic resonance imaging ; Motor korteks = Motor cortex ; Motor öğrenme = Motor learning ; Nöronal plastisite = Neuronal plasticity ; Psikiyatrik hastalıklar = Psychiatric sickness ; Reaksiyon zamanı = Reaction time ; Öğrenme = Learning ; Şizofreni = Schizophrenia

Özet:
Giriş: Şizofreni hastalarında yapılan postmortem çalışmalar, genetik çalışmalar ve kısıtlı
nörogörüntüleme çalışmaları nöroplastisitede bozukluk olduğunu göstermekte ve nöronal
plastisitedeki bozulmanın bilişsel ve yüksek kortikal fonksiyonlarda bozulmaya yol açtığı
bilinmektedir. Bu çalışmamızda şizofreni hastalarında örtük öğrenmenin, nöroplastisiteyle ilişkili
aktiviteye olan etkisinin sağlıklı kontrol grubundaki örtük öğrenme sonrası nöroplastisite ilişkili
aktiviteyle kıyaslanması amaçlanmaktadır
Yöntem: Şizofreni hastalarına ve onlarla yaş, cinsiyet, eğitim düzeyi açısından eşleştirilmiş sağlıklı
kontrollere Seri Reaksiyon Süresi Görevi (Serial Reaction Time Task "SRTT") adında örtük
öğrenmenin test edildiği ve ödülle desteklendiği, bir bilgisayar görevi uygulanmıştır. Katılımcılara
uygulanan görev ile aktive olan ve kan akımı artan beyin bölgelerindeki sinyal artışlarının nöronal
plastisite değişikleri sonucunda olduğu öngörülerek, fonksiyonel MRI (fMRI) beyin görüntüleme
tekniği ile kortikal ve subkortikal yapılardaki değişikliklerin birbiriyle ilişkisinin incelenmesi
amaçlanmıştır. Katılımcılara görevden önce (pre-task) ve sonra (post-task) dinlenme durumu
fonksiyonel manyetik rezonans (resting state fMRI) beyin görüntüleme yapılmış ve görev ile aktive
olan beyin bölgeleri, şizofreni ve sağlıklı kontrol grubunda tespit edilip birbiriyle olan fonksiyonel
bağlantıları kıyaslanmıştır. Aynı zamanda iki grubun da görev sırasındaki davranışsal verileri; doğru
sayısı ve reaksiyon süresine (RT) bakmak üzere analiz edilmiştir. Davranışsal veriler ve fonksiyonel
bağlantı arasındaki ilişkiye bakabilmek için Pearson korelasyon analizleri yapılmıştır.
Bulgular: Çalışmamıza şizofreni (n=33) ve sağlıklı kontrollerden (n=27) oluşmak üzere toplam 60
katılımcı katılmıştır. 6 katılımcının (1 sağlıklı kontrol, 5 şizofreni) reaksiyon zamanları ve doğru
cevap sayıları analize uygun olmadığı için davranışsal veri ve beyin görüntüleme analizinden
çıkarılmıştır. Analizlere 54 katılımcı ile devam edilmiştir. SRTT görevi esnasındaki davranışsal
verilere baktığımızda iki grubun da örtük SMÖ'nün sağlandığı sabit sıralı bloklarda, bloklar
ilerledikçe ortalama RT da hızlanmıştır. Doğru cevap sayılarında şizofreni grubunun (M = 73.75, SE
= 2.28) kontrol grubuna (M = 84.52, SE = 2.32) göre daha düşük saptanmıştır. Ön test- son test RT
bakıldığında iki grupta da son testteki denemelerin ortalama değerleri (M = 470.67, SE = 7.38), ön
testteki denemelerin (M = 488.60, SE = 5.79) ortalama değerlerine göre daha hızlı saptanmıştır. Ön
test- son test doğru sayısına bakıldığında şizofreni grubunun değerleri (M = 73.88, SE = 2.45), kontrol
grubunun (M = 83.04, SE = 2.49) değerlerine göre daha düşük saptanmıştır. Dinlenme durumu fMRI
analizlerinde sol premotor kortekse (PMC) odaklanılmış ve şizofreni hastalarında sol PMC'den sol
orta temporal gyrus, sol orta frontal gyrus ve sağ talamusa fonksiyonel bağlantının artmış; sol ve sağ
lateral oksipital kortekse (primer görme korteksi) fonksiyonel bağlantının azalmış olduğu saptanmıştır. Kontrol ve hasta arasındaki pretask- posttask farka baktığımızda; kontrol grubunda sol
PMC'den sağ lateral oksipital korteks ve sol somatosensorial kortekse fonksiyonel bağlantının
şizofreni grubuna göre arttığı, serebellum ve sağ talamusa fonksiyonel bağlantının azaldığı
saptanmıştır. Korelasyon analizi sonucunda kontrol- hasta arasındaki farkta sabit sıralı bloklarda
ortalama doğru sayısı ile sağ serebellumdaki aktivite azalması arasında korelasyon saptanmıştır.
Tartışma: Sonuç olarak çalışmamızın analizleri şizofreni (n=28) ve sağlıklı kontrollerden (n=26)
oluşmak üzere toplam 54 katılımcı ile yapılmıştır. Davranışsal analizlerinde; örtük SMÖ'nün
sağlandığı sabit sıralı bloklarda, bloklar ilerledikçe ortalama RT'nın her iki grupta da azalması, ön
test- son test analizlerinde RT'nın her iki grupta da son testte daha hızlı olması, iki grupta da ortalama
RT'larında anlamlı fark olmaması iki grupta da örtük SMÖ olduğuna kanıt sağlamıştır. Ancak sabit
sıralı bloklarda ve ön test- son test doğru sayısı analizlerinde şizofreni grubunda daha az doğru
sayısının olmasıbu grupta örtük SMÖ olmasına rağmen kontrollere göre bir sorun olduğu sonucunu
ortaya koymuştur. Çalışmamızda dinlenme durumu fMRI görüntüleme analizlerinde sol PMC'e
odaklanılmış ve kontrollerde sol PMC'den kortikal alanlara ve serebelluma konnektivitenin arttığı,
hastalarda sol PMC'den primer görme korteksine konnektivitenin hastalardaki nöroplastisitedeki
soruna bağlı olarak azaldığı saptanmıştır. Yine kontrol ve hasta arasındaki pretask- posttask farka
baktığımızda; kontrol grubunda sol PMC'den sağ lateral oksipital kortekse fonksiyonel bağlantının
şizofreni grubuna göre artması sonucunda primer görme korteksine olan fonksiyonel bağlantının ve
bununla esas ilişkili olan nöroplastisitenin kontrol grubunda daha iyi olduğu saptanmıştır.
Sonuç: Çalışmamızda şizofreni hastalarında nöroplastisitedeki sorun; örtük SMÖ taskı kullanarak
hem dinlenme durumu fMRI fonksiyonel bağlantı analizi hem de davranışsal veri analizi ile
gösterilmiştir. Davranışsal verilerde şizofreni hastalarında kontrollere göre doğru cevap sayısının az olması, ancak RT'nın en az kontrol grubu kadar iyi olması şizofreni hastalarında örtük SMÖ olduğunu
ancak bu alanda bir sorun olduğunu ortaya koymuştur. Yapılan beyin görüntüleme analizlerinde ise
şizofreni hastalarında sol PMC'den sağ ve sol lateral oksipital kortekse fonksiyonel bağlantının
azalmış olması, kontrol–hasta grubu farkında sol PMC'den sağ-sol lateral oksipital kortekse ve sol
somatosensorial kortekse olan bağlantının artmış olması, şizofreni hastalarında nöroplasitede sorun
olduğunu ortaya koymuş, daha geniş çalışmalar için ışık tutmuştur.

Abstract:
Introduction: Postmortem, genetic and restricted neuroimaging research on schizophrenia patients
shows that neuroplasticity defects in schizophrenia patients and causal effects of neuroplasticity
defects on decreasing cognitive functions and distortions in higher cortical functions. Our current
research aims comparison of implicit learning effects on neuroplasticity-related activity between
schizophrenia patients and healthy controls.
Method: A computerized implicit learning task named Serial Reaction Time Task "SRTT" was
applied to schizophrenia patients and healthy controls that matched age, gender, and educational
level where subjects were supported with rewards. The research aims to investigate alterations in
cortical and subcortical structures. It is envisioned that alterations of neural plasticity cause taskrelated activations and increased signal in regions with increased blood supply. Resting state
functional magnetic resonance (fMRI) was applied to participants before and after task and taskrelated activations in brain regions detected in schizophrenia and healthy control groups. Functional
connectivity of regions compared between groups. Behavioral data were analyzed between two
groups regarding accuracy and reaction time. In order to investigate the relationship between
behavioral data and functional connectivity, Pearson correlation analysis was applied.
Results: Total of 60 participants, 33 schizophrenia and 27 healthy controls involved in the study.
Six participants (one healthy control, five schizophrenia) were excluded from behavioral and
neuroimaging analysis because their reaction time and correct answers were not appropriate for
analysis. Fifty-four participants proceeded to analysis. Resting-state functional connectivity analysis
investigates implicit sequential motor learning (SMO)-related activity alterations and relationships
between relevant regions. Behavioral data during the task was analyzed in accuracy and reaction
time (RT). During SRTT, when fixed serial blocks that implicit learning happened, reaction time
decreases for both groups. In accuracy, lower number of correct answers is detected in
schizophrenia group (M = 73.75, SE = 2.28) than control group (M = 84.52, SE = 2.32). When pretest post-test reaction time compared with each other, post-test trials' reaction time (M = 470.67, SE
= 7.38) lower than pre-test trials (M = 488.60, SE = 5.79) within both group. Schizophrenia patients
exhibit lower number of correct answers (M = 73.88, SE = 2.45) than control group (M = 83.04, SE
= 2.49) in pre-test/post-test comparison. Resting-state fMRI analysis focused on the left premotor
cortex (PMC) and left PMC shows increased functional connectivity (FC) to the left medial
temporal gyrus, left middle frontal gyrus, and right thalamus, whereas decreased functional
connectivity between left and right lateral occipital cortex (primary visual cortex) in schizophrenia
patients. In the pre-test/post-test difference between groups, the schizophrenia control group shows increased FC from left PMC to the right lateral occipital cortex and left somatosensorial cortex. In
contrast, the cerebellum and right thalamus show decreased FC. Pearson correlation between
behavioral data and functional connectivity shows average correct answer during fixed serial blocks
correlated with decreased activity in the right cerebellum in the difference between groups.
Discussion: Consequently, our research analysis is completed with a total of 54 subjects consisting
of 28 schizophrenia and 26 healthy controls. Decreasing RT in proceeding of fixed serial blocks that
implicit learning happened, decreasing RT in a pre-test/ post-test analysis, no significant difference
between groups' RT prove implicit learning happened in both groups. However, fewer correct
answers in fixed serial blocks and pre-test/post-test analysis exhibit implicit learning problems
compared to healthy controls, even though implicit learning happened in both. Our research restingstate fMRI focused on left PMC. The control group's FC increased from left PMC to cortical areas
and cerebellum while schizophrenia patients' left PMC to visual cortex connectivity decreased
related to neuroplasticity deficits. The difference in pre-test/ post-test between groups shows
increased FC from left PMC to the right lateral occipital cortex in healthy controls compared to the
schizophrenia group, which implies better neuroplasticity changes in the control group.
Conclusion: In our study, neuroplasticity-related problems in schizophrenia showed by both
implicit serial motor tasks and resting-state fMRI functional connectivity analysis. In behavioral
data, a lower number of correct answers in the schizophrenia group, albeit as good RT as the control
group, exhibited that implicit learning happened but was flawed in schizophrenia. In addition to
that, decreased FC from left PMC to the right and left lateral  occipital cortex in schizophrenia,
alongside increased FC from left PMC to the right and left lateral occipital cortex in control-patient
difference, revealed defects of neuroplasticity in schizophrenia patients.