Biyoinformatik yaklaşımlarla ilaç-metabolit etkileşimlerinin tahmini:Toksikolojik profil ve ilaç geliştirme için potansiyel uygulamalar
Prediction of drug-metabolite interactions with bioinformatics approaches: Potential applications for toxicological profile and drug development
Yazar: FIROUZ MOHAMMADI KHANGHAH
Danışman: PROF. DR. ÖZLEM ATLI EKLİOĞLU
Anadolu Üniversitesi / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Farmasötik Toksikoloji = Pharmaceutical Toxicology

Özet:
Siprofloksasin, geniş spektrumlu antibakteriyel etkileri, kolay erişilebilirliği ve ekonomik avantajları nedeniyle çok yaygın olarak tercih edilen bir florokinolon grubu antibiyotiktir. Advers etkileri arasında sistemik tendinozis, periferik nöropati, merkezi sinir sistemi uyarılması, depresyon, hafıza bozuklukları ve intihar düşünceleri gibi durumlar bulunmaktadır. Nörotoksik etkileri çeşitli çalışmalarla orataya konmuş olsa da altında yatan mekanizmalar ise tam olarak anlaşılmamıştır. Vücutta Desetilensiprofloksasin, sülfosiprofloksasin, oksosiprofloksasin ve N-asetilsiprofloksasin olarak tanımlanan metabolitlerine dönüşmektedir. Metabolitleri ile ilgili de toksisiteleri ile ilişkili yeterli bir çalışma bulunmamaktadır. Biyoinformatik, biyolojik verilerin analiz edilmesinde ve yorumlanmasına katkıda bulunur ve laboratuvar çalışmalarına göre daha az maliyetlidir ayrıca genomlar, proteinler, metabolik yollar gibi biyolojik verilerin toplanması, analizi ve yorumlanmasında kullanılabilen bir araçtır. Bu tez çalışmasında da siprofloksasin ve metabolitlerinin toksikogenomik analizleri, protein-protein etkileşimleri, gen-gen etkileşimleri ve moleküler docking yöntemleri kullanılarak nörotoksik potansiyelleri kapsamlı bir şekilde değerlendirilmiştir. Bulgulara göre hem siprofloksasinin hem de metabolitleri interlökin-1 beta (IL1B) ve tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-α) gibi inflamatuar faktörler aracılıklı nörotoksisiteyi indüklediği gösterilmiştir. Bu noktada siprofloksasin ile ilişkilendirilen Reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimi sonucu oluşan oksidatif stres ve inflamatuar süreçlerin ilişkisi önem taşımaktadır.

Abstract:
Ciprofloxacin is a commonly prescribed fluoroquinolone group antibiotic due to its broad-spectrum antibacterial effects, easy accessibility and economic advantages. Adverse effects include systemic tendinosis, peripheral neuropathy, central nervous system stimulation, depression, memory disorders and suicidal thoughts. Although its neurotoxic effects have been demonstrated by various studies, the underlying mechanisms are not fully understood. In the body, it is converted into metabolites defined as desethyleneciprofloxacin, sulphocyprofloxacin, oxocyprofloxacin and N-formylcyprofloxacin. There are no adequate studies on the metabolites in relation to their toxicity. Bioinformatics contributes to the analysis and interpretation of biological data and is less costly than laboratory studies and is a tool that can be used in the collection, analysis and interpretation of biological data such as genomes, proteins, metabolic pathways. In this thesis, toxicogenomic analyses, protein-protein interactions, gene-gene interactions and molecular docking methods were used to comprehensively evaluate the neurotoxic potential of ciprofloxacin and its metabolites. According to the findings, both ciprofloxacin and its metabolites were shown to induce inflammatory factor-mediated neurotoxicity such as interleukin-1 beta (IL1B) and tumour necrosis factor-alpha (TNF-α). At this point, the relationship between oxidative stress and inflammatory processes resulting from the production ofreactive oxygen species (ROS) associated with ciprofloxacin is important.