COVID-19 tanısı ile yoğun bakımda izlenen hastalarda görülen advers olayların değerlendirilmesi
Evaluation of adverse events in hospitalized patients with COVID-19
Yazar: ÖZGE GÜNER
Danışman: DOÇ. DR. NİL HOCAOĞLU AKSAY
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: COVID 19 = COVID 19 ; Favipiravir = Favipiravir ; Hidroksiklorokin = Hydroxychloroquine ; Korona virüs enfeksiyonları = Coronavirus enfections ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies ; Tosilizumab = Tocilizumab ; Yoğun bakım = Intensive care ; Yoğun bakım üniteleri = Intensive care units ; İlaç yan etkileri ve istenmeyen reaksiyonlar = Drug-related side effects and adverse reactions

Özet:
AMAÇ
Bu araştırmada birincil amaç; 11.03.2020-11.02.2021 tarihleri arasında Dokuz Eylül Üniversitesi Hastanesi Pandemi Yoğun Bakım Servisleri'nde COVID-19 tanısı ile izlenen hastalarda görülen advers olayların insidansının, şiddetinin, önlenebilirliğinin ve risk faktörlerinin araştırılmasıdır. İkincil amaç; 11.03.2020-11.02.2021 tarihleri arasında Dokuz Eylül Üniversitesi Hastanesi Pandemi Yoğun Bakım Servisleri'nde COVID-19 tanısı ile izlenen hastaların tıbbi doğrudan maliyetlerinin değerlendirilmesi ve başta advers ilaç reaksiyonları olmak üzere etki eden faktörlerin belirlenmesidir. 
YÖNTEM
COVID-19 hastalığı tedavisine bağlı gelişen advers olay bilgilerinin ve maliyetlerinin tıbbi kayıtlardan geriye yönelik olarak değerlendirildiği retrospektif kohort araştırmada; favipiravir, konvelesan plazma, hidroksiklorokin ve tosilizumab kullanımı sırasında gelişen advers olayların şiddeti, tedavi ile nedensellik ilişkisi, önlenebilirliği değerlendirildi ve nedensellik ilişkisi saptanan advers ilaç reaksiyonlarına etki eden risk faktörleri belirlendi. Advers olayların şiddeti "Ulusal Kanser Enstitüsü Advers Olaylar Ortak Terminolojisi (CTCAE) 5.0", tedavi ile nedensellik ilişkisi "Düya Sağlık Örgütü Uppsala İlaç İzlem Mekezi (WHO-UMC) Nedensellik Sınıflaması" ve "Naranjo Advers İlaç Reaksiyonu Olasılık Kriterleri", önlenebirliği ise "Shumock ve Thornton Kriterleri" kullanılarak değerlendirildi. Ayrıca, olguların tıbbi doğrudan maliyetleri hesaplandı, maliyet bileşenleri incelendi ve tıbbi doğrudan maliyetlere etki eden faktörler belirlendi. Veriler, SPSS-22 (SPSS INC., Chicago, IL, USA) programına kaydedildi. İstatistiksel analizde bağımlı gruplarda t-testi, Wilcoxon işaretli sıralar testi, bağımsız gruplarda t-testi, ki-kare ve lojistik regresyon yöntemleri kullanıldı. 

BULGULAR
Araştırmaya 205 kişi dahil edildi. Olguların yaş ortalaması 70.3 ± 13.6 (28-97) yıl olarak saptandı. Olguların 68'i (%33.2) kadın, 137'si (%66.8) erkek ve kadın/erkek oranı 0.49 idi. Olguların %68.3'ünün 65 yaş ve üzeri olduğu belirlendi. 173 hastada (%84.4) en az bir eşlik eden hastalık bulunduğu tespit edildi. En sık eşlik eden hastalık hipertansiyon iken, onu diyabetes mellitus ve koroner arter hastalığı izledi. Hastaların ortalama Charlson komorbidite indeksi 4.1 ± 2.3 (0-15) olarak hesaplandı. Olgularda kullanılan COVID-19 tanı yöntemleri değerlendirildiğinde; en sık (176 hasta, %85.9) polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile, 29 hastada (%14.1) ise radyolojik görüntüleme ve klinik bulgular ile tanı konulduğu tespit edildi. Hastaların ortalama hastanede kalış süresi 18.6 ± 12.6 (4-91) gün, yoğun bakımda kalış süresi ise 11.0 ± 9.4 (0-79) gün idi. Çalışmaya dahil edilen hastaların %84.4'üne favipiravir, %30.7'sine konvelesan plazma, %20.9'una hidroksiklorokin ve %10.7'sine tosilizumab tedavisi uygulandığı saptandı. COVID-19 tanısı ile tedavi alan tüm hastalarda advers ilaç reaksiyonlarının (ADR) dağılımı değerlendirildiğinde; 205 hastanın 38'inde (%18.5) hepatobiliyer, 3'ünde (%1.5) renal, 1'inde (%0.5) immun sistem, 1'inde (%0.5) kardiyovasküler sistem, 1'inde (%0.5) gastrointestinal sistem, 1'inde (%0.5) pankreatik ve 1'inde (%0.5) hematolojik sistem ilişkili advers reaksiyonlar görüldüğü tespit edildi. Toplam 44 (%21.5) hastada advers ilaç reaksiyonu tespit edildi. Bazı hastalarda birden fazla sistem ilişkili advers ilaç reaksiyonu mevcut idi. Çok değişkenli analiz sonrası erkeklerde advers ilaç reaksiyonu olasılığının, kadınlardan 2.49 kat (%95 GA 1.01-5.00) daha fazla olduğu belirlendi. Hastaların toplam tıbbi doğrudan maliyetlerinin %44.1'ü pandemi bakım hizmetleri, %39.1'i yatak maliyetleri, %9.9'u hastaya uygulanan ilaç maliyetleri, %2.5'i labotaruvar maliyetleri, %2.2'si hastada kullanılan malzemelerin maliyetleri, %1.3'ü hastaya uygulanan kan bileşenleri, %0.5'i görüntüleme maliyetleri, %0.2'si ameliyat giderleri, %0.1'i konsültasyon maliyeti ve %0.1'i poliklinlik muayene maliyetlerinden oluştuğu belirlendi. 
SONUÇ
COVID-19 hastalığında advers ilaç reaksiyonu insidansı ile ilgili bilgiler kısıtlıdır. Bu araştırmada; Pandemi Yoğun Bakım Servisleri'nde tedavi gören hastalarda advers olaylar detaylı olarak değerlendirilmiştir. Sonuçlarımız, yeni uygulanan ve sık sık güncellenen COVID-19 tedavisine ilişkin advers olayların öngörülmesine katkı sağlayabilir. Ayrıca, saptanan advers ilaç reaksiyonlarının hiçbirinin Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'a bildirilmediğinin ve kayıt altına alınmadığının tespit edilmesi klinisyenler, klinik farmakologlar ve toksikologların birlikte çalışması gerektiği ihtiyacını göstermektedir. COVID-19, ülkelerin ekonomisi ve sağlık sistemi üzerine ciddi bir mali yük oluşturmaktadır ve literatürde bu konudaki veriler son derece kısıtlıdır. Bu araştırmada, COVID-19 hastalarının tıbbi doğrudan maliyetleri ve bileşenleri detaylı olarak ele alınmıştır. Araştırmamız bu yönleriyle literatüre katkı sağlayacaktır.

Abstract:
OBJECTIVE
The primary aim of this study is to investigate the incidence, severity, preventability, and risk factors of adverse events in hospitalized patients with COVID-19 in Dokuz Eylul University between March 11, 2020, and February 11, 2021. 
The secondary aim of this study is to investigate the direct medical cost of the hospitalized patients with COVID-19 and to determine risk factors, especially in terms of adverse drug reactions.
METHOD
In this retrospective cohort study, adverse events related to the favipiravir, convalescent plasma, hydroxychloroquine, and tocilizumab treatment, and the direct medical costs of the hospitalized patients with COVID-19 were evaluated.  After determining the adverse event of each patient, the severity, causality, and preventability of each adverse events were classified. In this study the severity of adverse event was determined using The Common Terminology Criteria for Adverse Events 5.0 (CTCAE); the preventability of adverse event was determined using Shumock and Thornton Criteria; the causality of adverse event was determined using both the World Health Organization Collaborating Centre for International Drug Monitoring, Uppsala Monitoring Centre (WHO-UMC), and Naranjo Probability Scale. The direct medical costs of the patients were calculated and components of these costs were determined. The data recorded to SPSS-22 (SPSS INC., Chicago, IL, USA) program and independent, dependent t-test, Wilcoxon signed-rank test, chi-square test, and logistic regression analysis were used for statistical analysis. 
RESULTS
Two hundred five patients were included in the study. The mean age of cases was 70.3 ± 13.6 (28-97) years. Of the patients in this study, 66.8 %were male, and majority (68.3%) were elderly ( 65 years). There were %84.4 of them who had underlying basic disease (most common; hypertension, diabetes mellitus and coronary artery disease). The mean Charlson Comorbidity Index was 4.1 ± 2.3 (0-15). Of the 205 patients, 176 (85.9%) patients were diagnosed with using polymerase chain reaction (PCR) and 29 (14.1%) diagnosed according to radiologic imaging and clinical status. The length of hospital stay was 18.6 ± 12.6 (4-91) days, and the length of intensive care unit stay was 11.0 ± 9.4 (0-79) days. Of the 205 patients, 84.4% were treated with favipiravir, 30.7% were treated with convalescent plasma, 20.9% were treated with hydroxychloroquine, and 10.7% were treated with tocilizumab. The incidence rate of adverse drug reactions was 21.5%. Hepatobiliary sistem-related adverse drug reactions (18.5%) were the most frequent, followed by renal system (1.5%), immune system (0.5%), cardiovascular system (0.5%), and gastrointestinal system (0.5%). Some patients had more than one system-related adverse drug reaction. Multivariate analysis showed that adverse drug reactions were 2.49 times higher in the male sex (95% CI 1.01-5.00). Total medical direct costs consisted of pandemic care services (44.1%), hospitalization (39.1%), drug usage (9.94%), laboratory (2.5%), material usage (2.2%), blood components (1.3%), imaging (0.5%), surgery (0.2%), consultation (0.1%), and examination (0.1%). 
CONCLUSION
There is a lack of information about adverse drug reaction in COVID-19 patients. In this study, adverse events were evaluated in detail in COVID-19 patients. Our results may contribute to the prediction of adverse events related to COVID-19 treatment. Additionally, the fact that none of the detected adverse drug reaction were reported to the Turkish Pharmacovigilance Center (TUFAM) indicates the need for clinicans, clinical pharmacologists, and toxicologists to work together. COVID-19 places a serious financial burden on the economy and health system of countries and also, the data was on this subject are extremely limited in the literature. In this study, the medical direct costs and components of COVID-19 patients were discussed in detail. We think that this study will contribute to the literature with these aspects.