Investıgatıon about the relaxıng effects of three molecules that act ın nıtrıc oxıde
cyclıc guanosıne monophosphate pathway namely noc-18, atacıguat and zaprınast on the sheep oddı sphıncter. / Nitrik oksit/siklik guanozin monofosfat yolağini etkileyen noc-18, ataciguat ve zaprinast'in koyun oddi sfinkterindeki gevşetici etkilerinin araştirilmasi
Yazar: EROL CAKMAK
Danışman: DOÇ. DR. ÖZLEM YONEM
Cumhuriyet Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Dahiliye Ana Bilim Dalı / Gastroenteroloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2013
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology
Dizin: Ataciguat = Ataciguat ; Guanozin monofosfat = Guanosine monophosphate ; Nitrik oksit = Nitric oxide ; Oddi sfinkteri = Sphincter of oddi ; Zaprinast = Zaprinast

Özet:
Endoskopik retrograd kolanjiopankreatografi, yan görüşlü duodenoskop kullanılarak papilladan retrograd kontrast madde verilmesi ile safra kanalları ve pankreatik kanalın görüntülenmesi işlemidir. Safra kanallarının taş ve maligniteleri olmak üzere; Oddi sfinkter disfonksiyonu, koledok kisti ve pankreas kanalı maligniteleri gibi problemlerin hem tanı hem de tedavisinde kullanılmaktadır.Endoskopik retrograd kolanjiopankreatografi invaziv bir işlem olduğundan ciddi morbidite ve mortalite nedenidir. Gerek işlem süresinin kısalmasında gerekse komplikasyon riskinin azalmasında koledok kanalına rahat kanülizasyonun sağlanması kritik bir öneme sahiptir. Bunun da yolu oddi sfinkterin gevşetilmesinden geçer.Ayrıca öyküsünde post-ERCP pankreatit, normal bilüribin seviyesi, pankreatik sfinkterotomi, kadın cinsiyet, genç yaş ve oddi sfinkteri disfonksiyonu şüphesi gibi durumların bulunduğu yüksek riskli hastalarda oddi sfinkterinin gevşemesinin sağlanması daha da fazla önem arz etmektedir.Biz bu çalışmada Oddi sfinkteri'nin kontrolünde esas rol oynayan nitrerjik nöronlarda bulunan Nitrik Oksit/cGMP yolağını araştırmayı planladık. Bu çalışmada Nitrik Oksit/cGMP yolağının üç kritik basamağına etki eden nitrik oksit donörü NOC-18, NO-bağımsız sGC aktivatörü olan ataciguat ve fosfodiesteraz tip 5 enzim inhibitörü olan zaprinast bileşiklerinin Oddi sfinkteri üzerindeki gevşetici etkilerini araştırdık ve kendi aralarında karşılaştırdık.Bu amaçla 10 adet 38-45 kilo ağırlığında erkek Anadolu Akkaraman koyunundan Oddi sfinkter halkaları hazırlandı. Oddi sfinkter halkaları, izometrik transduktör cihazı (Grass FT03, Quiney, Mass., USA) kullanılarak NOC-18, ataciguat ve zaprinast bileşiklerinin gevşetici etkileri araştırıldı.Çalışmamızda NOC-18 ve ataciguat bileşiklerinin, bir guanilat siklaz inhibitörü olan 1H-(1,2,4)oxadiazole (4,3-a)quinoxalin-1-one (ODQ) varlığında veya yokluğunda konsantrasyona bağımlı olarak oddi sfinkteri üzerinde anlamlı oranda gevşetici etkiye sahip olduğu saptandı. Oddi sfinkteri gevşetici etkileri açısından NOC-18 ile ataciguat'ın aralarında anlamlı fark saptanmadı. Zaprinast, oddi sfinkteri üzerine anlamlı oranda gevşetici etkiye sahip olduğu saptandı. Ancak NOC-18 ile ataciguatın, zaprinastla kıyaslandığında anlamlı olarak daha fazla gevşeme yaptığı saptandı. NOC-18 bileşiği ve ataciguat için elde edilen Emaks değerleri arasında anlamlı fark saptanmadı. Zaprinast'ın Emaks değeri, NOC-18 ve ataciguata göre anlamlı oranda daha düşük saptandı. Ayrıca NOC-18, ataciguat ve zaprinastın pD2 değerleri arasında anlamlı fark saptanmadı.Sonuç olarak NOC-18, ataciguat ve zaprinast bileşiklerinin koyun oddi sfinkterinde NO/cGMP yolağının çeşitli basamaklarına etki ederek sfinkter düz kaslarında istatistiksel olarak anlamlı oranda gevşeme sağladığını gösterdik. Çalışmamızda ilk kez ataciguat ve zaprinast bileşiklerinin koyun Oddi sfinkteri'nde gevşetici etkisinin olduğunu saptadık. Nitrik Oksit/cGMP yolağına etki eden NOC-18, ataciguat ve zaprinast bileşiklerinin her üçünün de klinisyenler için umut vaat ettiğini düşünmekle beraber daha etkin olmaları sebebiyle öncelikle NOC-18 ve ataciguat'la daha ileri fazda çalışmaların yapılıp verilerimizin doğrulanması gerektiğini düşünüyoruz.

Abstract:
Endoscopic retrograde cholangiopancreatography is an invasive procedure that allows visualization of biliary and pancreatic duct systems by retrograde contrast injection through papilla by using a side-viewing duodenoscope. and pancreatic duct with the help of contrast and with the help of the side wing duodenoscope. It is used in both diagnosis and treatment of various diseases such as bile ducts stones, malignancies, Oddi sphincter dysfunction, choledochal cyst and pancreatic duct carcinoma, problems such as blocks.Endoscopic retrograde cholangiopancreatography is an invasive procedure with significant morbidity and mortality. Easy canulization of the bile duct has critical importance in shortening the duration of the procedure and in reducing the risk of complications. Relaxation of the sphincter of Oddi can provide this. Relaxation of the sphincter of Oddi is indeed more important in high risk conditions such as history of post-ERCP pancreatitis, normal bilirubin level, pancreatic sphincterotomy, female gender, younger age, and suspected Oddi sphincter dysfunction.In this study we planned to investigate the nitric oxide / cGMP pathway that is present in nitrergic neurons and plays a fundemantal role in the control of Oddi sphincter. For this purpose, we investigated the relaxing effects of three molecules each of which act on critical steps in nitric oxide / cGMP pathway namely NOC-18 a nitric oxide donor, ataciguat which is a NO-independent activator of SGC and zaprinast the enzyme phosphodiesterase type 5 inhibitor. We also compared the efficacy of these three molecules with each other. Rings of Oddi sphincter were prepared from ten male Anatolian Akkaraman sheep each weighing 38-45 kg. Relaxant effects of the NOC-18, ataciguat and zaprinast against sphincter of Oddi rings were investigated by using an isometric transducer device (Grass FT03, Quiney, Mass., USA).In our study we observed significantly relaxant effects of NOC-18 and ataciguat on sheep oddi sphincter in the presence or absence of a guanylate cyclase inhibitor 1H-(1,2,4) oxadiazole (4,3-a) quinoxalin-1-one (ODQ) depending on the concentration. There was no significant difference by means of sphincter of Oddi relaxation between NOC-18 and ataciguat. Zaprinast was found to have a significantly relaxant effect against the sphincter of Oddi. However the relaxation effects of NOC-18 and ataciguat were significantly higher than zaprinast. There was no significant difference for Emaks values between the NOC-18 and ataciguat. On the other hand Emaks values for Zaprinast was significantly lower than that of NOC-18 and of ataciguat. In addition, there was no significant difference between the pD2values of NOC-18, ataciguat and zaprinast.As a result, we have shown that NOC-18, ataciguat and zaprinast which are molecules acting on different steps of NO/cGMP pathway do provide relaxation against the sphincter of sheep Oddi. This is the first study in the literature demonstrating the relaxant effects of ataciguat and zaprinast on sheep oddi sphincter. Although we observed the relaxant effects in all three molecules that we investigated, we think that priority should be given to NOC-18 and ataciguat rather than to zaprinast for further studies in different phases to confirm the results of our study.