Evre 2-3 kronik böbrek yetersizliği olan hastalarda gadolinyumlu manyetik rezonans görüntülemeleri sonrası gelişebilecek nefrojenik sistemik fibrozis ile ilişkili inflamatuar göstergelerin incelenmesi /
Yazar: DUYGU BATU DEMİR
Danışman: PROF. DR. AYDIN TÜRKMEN
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Nefroloji = Nephrology ; Radyoloji ve Nükleer Tıp = Radiology and Nuclear Medicine
Dizin: Böbrek = Kidney ; Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Böbrek yetmezliği-kronik = Kidney failure-chronic ; Fibroz = Fibrosis ; Manyetik rezonans görüntüleme = Magnetic resonance imaging ; Nefroloji = Nephrology ; İnflamasyon = Inflammation

Özet:
Giriş ve amaçlar: Nefrojenik sistemik fibrozis (NSF) böbrek yetersizliği olan kişilerde görülen, kutanöz ve viseral fibroza sebep olan ve gadolinyum bazlı kontrast maddelerin kullanımı ile kuvvetle ilişkilendirilen hızlı ilerleyici bir hastalıktır. Ekstremitelerin cildinde gelişen ağrılı plaklar, ciltte kalınlaşma ve eklem kontraktürleri ile karakterizedir. Gd3+ ve Gd-şelatlarının monosit-makrofajların aktivasyonunu tetikleyip pro-inflammatuar sitokinlerin salınmasına sebep olarak fibrotik süreci başlattığı öne sürülmüştür. Bu çalışmadaki amacımız eGFR>30ml/dk/1.73m2 olan kronik böbrek yetersizliği hastalarında yapılan gadolinyum bazlı manyetik rezonans görüntülemeleri sonrası erken dönemde kanda ve idrarda tespit edilebilen NSF ilişkili proinflamatuar göstergeleri inceleyerek NSF gelişimini öngörebilmektir.
Hastalar ve yöntemler: Çalışmamıza İstanbul Tıp Fakültesi Hastanesi'ne başvurmuş ve herhangi bir klinikte değerlendirilip gadolinyumlu MR görüntülemesi isteği yapılmış, eGFR değeri >30 ml/dk/1.73m2 olan 40 hasta dahil edildi. Hastalar üç gruba bölünerek MR görüntülemelerinin öncesinde ve görüntüleme sonrası 24. ve 72. saatlerde kan ve idrar örnekleri alındı. Bu hastalarda IL-6, TGF-β1, MCP-1, NGAL ve TIMP-1 düzeyleri incelendi. 
Bulgular: Evre 1, 2 ve 3 kronik böbrek yetersizlikli hastalarda MR kontrastı uygulaması sonrasında 24. ve 72. saatlerde bakılan NGAL düzeylerinde ve kreatinin değerlerinde işlem öncesine göre anlamlı artış gözlenmedi. NSF patogenezinde rol aldığı düşünülen proinflamatuar sitokinler olan IL-6, TGF-β1, MCP-1 ve TIMP-1 düzeylerinde de tüm gruplarda MR kontrastı kullanımı sonrası anlamlı bir artış saptanmadı. 
Sonuçlar: Gadolinyum bazlı kontrast maddeler kullanılarak çekilen MR görüntülemeleri sonrası akut renal disfonksiyonu gösterebilecek NGAL düzeylerinde ve kreatinin değerlerinde artış olmaması MR kontrastlarının hasarlı böbreklerde dahi sorun yaratmadığını ortaya koymuştur. Literatürdeki çalışmaların aksine bu çalışmada proinflamatuar sitokinlerin düzeylerinde gadolinyum sonrası artış olmayışı, bugüne kadar yapılan hayvan deneyleri ve in vitro çalışmalarda bizim çalışmamızda kullanılan 0,2 mmol/kg doza kıyasla oldukça yüksek konsantrasyonlarda gadolinyum uygulanmış olmasından, in vitro ortamların insan vücudunu tam olarak yansıtmıyor oluşundan ya da evre 1, 2 ve 3 KBY hastalarının düşük risk grubunda oluşundan kaynaklanıyor olabilir. Kesin yargılara varabilmek için NSF gelişimi için oldukça kısa bir süre izlenen bu hastaların uzun dönemde klinik ve laboratuvar izlemlerinin yapılması gerekmektedir. Bu çalışma, GBKM'lere bağlı gelişebilecek NSF ile ilişkili proinflammatuar sitokinleri inceleyen ilk insan çalışması olması nedeniyle anlamlıdır.

Abstract:
Objective: Nephrogenic systemic fibrosis (NSF) is a rapidly progressive disease, which is seen in patients with renal failure. It causes cutaneous and visseral fibrosis and is thought to be developed when gadolinium based MR imagings are applied to patients with renal failure. It is characterized by painful plaques and hardening and tethering of the skin of the extremities and as it advances, joints get severely contracted. It is suggested that Gd and Gd chelates trigger the activation of monocytes and macrophages, stimulating them to secrete proinflammatory cytokines and start the fibrotic process. Our purpose is to predict the development of NSF after the MRI with contrast media in the patients with chronic kidney failure, but with GFR>30ml/min/1.73m2, by examining the proinflammatory-profibrotic biomarkers related to NSF, which can be detected in serum and urine in the early period.
Patients and methods: Fourty patients who somehow refered to İstanbul University School of Medicine and who are going to undergo a MRI with Gd contrast matter, are included. All the patients' eGFR is >30 ml/min/1.73m2. The patients are divided into three groups according to their stages of kidney failure and blood and urine samples are taken before and 24 and 72 hours after the MRI. IL-6, TGF-β1, MCP-1, NGAL and TIMP-1 levels are measured. 
Results: In stages 1, 2 and 3 chronic kidney failure patients after MRI contrast media exposure no changes were seen in NGAL and creatinine levels in the 24. and 72. hours by comparison to the beginning levels. There were also no changes in the levels of the proinflammatory cytokines IL-6, TGF-β1, MCP-1 and TIMP-1 levels in any of the patient groups over time. 
Conclusions: Since NGAL and creatinine levels which show acute kidney disfunction, didn't rise after gadolinium based contrast media exposure, it can be said that MRI contrast agents do no harm even in the setting of mild kidney failure. In contrast to the studies in the literature, in this study we didn't find any increase in the proinflammatory cytokine levels. There may be a couple of reasons for this. In animal and in vitro studies, very high doses of gadolinium are used. However our patients were only exposed to 0.2 mmol/kg gadolinium. It is also possible to say that culture media and rats can't reflect the human body perfectly. The cause may also be the fact that the patients in our study were all stage 1, 2 and 3 patients. In other studies the subjects are generally subtotal nephrectomized rats which have severe renal failure. To make definite judgements, the patients should be followed up for a longer period of time. However this study is significant because it is the first comprehensive clinical human study that looks into the inflammatory markers taking role in the pathogenesis of NSF.