Subklinik Cushing Sendromunda nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı gelişiminin noninvaziv yöntemlerle araştırılması
Investigation of the development of nonalcoholic fatty liver disease in Subclinical Cushing's syndrome using non-invasive methods.
Yazar: EMRE KABACA
Danışman: DOÇ. DR. MUHAMMED MASUM CANAT
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Şişli Hamidiye Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases ; İç Hastalıkları = Internal diseases

Özet:
Amaç: Subklinik Cushing sendromu (SCS), adrenal insidenteloması olan
hastalarda, Cushing sendromu (CS) semptom ve bulguları bulunmadan kortizol
hipersekresyonunun var olması olarak tanımlanır. Adrenal insidentelomalarda en sık
rastlanan hormonal bozukluktur. Birçok komorbiditeyle beraberliği gösterilmiştir.
Buna rağmen hastalığın tanısı, takibi ve tedavisiyle ilgili kılavuzlarda farklı görüşler
bulunabilmektedir. Hiperkortizoleminin ve Cushing sendromunun vücut üzerindeki
etkileri dikkate alındığında SCS'nin nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAYKH)
nedeni olabileceği öngörülmektedir. NAYKH'ye bağlı karaciğer fibrozisi gelişimi
tanısında kullanılabileceği gösterilen De-Ritis oranı, APRI ve FIB-4 skorlarıyla SCS
tanısıyla takip edilen hastaların iki yıllık takiplerinde karaciğer fibrozisi gelişiminin
araştırılması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Çalışmamız; tek merkezli, gözlemsel ve retrospektif olarak
tasarlanmış olup, 01 Ocak 2018 - 31 Aralık 2023 tarihleri arasında hastanemiz
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları polikliniğinden en az iki yıl süre ile takipli
SCS tanılı hastalar dahil edilmiştir. SCS tanısının konulmasında adrenal bezlerde
insidental olarak saptanan ve adenom uyumlu görüntü özellikleri bulunan lezyon
varlığı, biyokimyasal testlerde ACTH bağımsız otonom kortizol hipersekresyonu
saptanması ve tipik CS kliniğinin olmaması kriterleri esas alınmıştır. Çalışmanın
sonlanım noktası, hastaların tanı anındaki ve ikincil yıl sonundaki De-Ritis oranı,
APRI ve FIB-4 skorlarını karşılaştırılarak iki yıllık sürede karaciğer yağlanmasına
bağlı fibrozis gelişiminin değerlendirilmesidir. Sayısal değişkenlerin karşılaştırmaları
normal dağılım koşulunu sağlanamadığından bağımsız ikiden çok grup
karşılaştırmaları Kruskal Wallis testi ile bağımsız iki grup karşılaştırmaları Mann
Whitney U testi ile yapılmıştır. Bağımlı gruplarda farklar normal dağılım koşulunu
sağladığında Paired t test koşul sağlanmadığında Wilcoxon Testi ile analiz edilmiştir.
Sayısal veriler arası ilişkiler normal dağılım koşulu sağlanamadığından Spearman
Korelasyon analizi ile incelenmiştir.
Bulgular: Çalışmada, SCS tanılı toplam 55 hasta değerlendirilmiştir.
Hastaların De-Ritis oranı, APRI ve FIB-4 skorları başlangıç değerleri sırasıyla;
1.103±0.290 / 0.991±0.427 / 0.186±0.082 olarak görülmüştür. 2 yıllık izlemde; De-
x
Ritis oranında başlangıca göre %41.8'inde artış, %56.4'ünde düşüş saptanmış, bir
hastada artış veya azalış izlenmemiştir. FIB-4 skoru düzeyinde başlangıca göre
izlemde %49.1'inde artış, %49.1 inde düşüş saptanmış, bir hastada artış veya azalış
izlenmemiştir. APRI skoru düzeyinde başlangıca göre izlemde %45.5'inde artış,
%52.7 sinde düşüş saptanmıştır. Hastaların iki yıllık takipleri sonucunda De-Ritis
oranı, APRI ve FIB-4 skorlarında istatistiksel olarak anlamlı artış saptanmamıştır (p
değerleri sırasıyla; 0.446, 0.740 ve 0.86). Her üç skorun birbiriyle olan korelasyonuna
bakıldığında yüzdelik değişimler arasında FIB-4 ve APRİ skorları arasında pozitif
yönde iyi düzeyde, FIB-4 skoru ve De-Ritis oranı ile orta düzeyde istatistiksel olarak
anlamlı ilişki saptanmıştır (p skorları sırasıyla; <0.001 ve 0.001). Her üç skordaki
artışın Cushing Sendromu tanı ve ayırıcı tanı testleriyle korelasyonuna bakıldı. Sadece
APRI skorundaki yüzdelik değişim ile gece yarısı plazma kortizol düzeyleri arasında
zayıf düzeyde pozitif yönde istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmuştur (p = 0.035).
Sonuç: Çalışmamızda noninvaziv skorlar kullanarak SCS tanılı hastaların iki
yıllık takipleri süresince NAYKH'ye bağlı karaciğer fibrozu gelişimini araştırdık. İki
yıllık takip süresinde De-Ritis oranı, APRI ve FIB-4 skorlarında fibroz ile uyumlu
istatistiksel olarak anlamlı artış gözlenmemiştir. Çok merkezli, prospektif, daha büyük
örneklem ve daha uzun süreli takip ile yapılacak çalışmalarla SCS hastalarında
NAYKH bağlı fibroz gelişimi araştırılmasına ve sonuçların histopatolojik olarak teyit
edilmesine ihtiyaç vardır.
Anahtar Kelimeler: APRI skoru, De-Ritis oranı, FIB-4 skoru, Nonalkolik
Yağlı Karaciğer Hastalığı, MACS, Subklinik Cushing Sendromu

Abstract:
Objective: Subclinical Cushing's Syndrome (SCS) is defined as the presence
of cortisol hypersecretion in patients with adrenal incidentalomas without the
symptoms and signs of Cushing's Syndrome (CS). It is the most common hormonal
disorder in adrenal incidentalomas. It has been associated with various comorbidities.
However, there are differing opinions in the guidelines regarding the diagnosis,
follow-up, and treatment of the disease. Considering the effects of hypercortisolemia
and Cushing's Syndrome on the body, it is predicted that SCS could be a cause of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). It is aimed to investigate the development of
liver fibrosis over a two-year follow-up period in patients diagnosed with SCS using
the De-Ritis ratio, APRI, and FIB-4 scores, which have been shown to be used in the
diagnosis of liver fibrosis development due to NAFLD.
Materials and Methods: Our study is a single-center, observational, and
retrospective study, including patients diagnosed with SCS who were followed for at
least two years in our hospital's Endocrinology and Metabolic Diseases outpatient
clinic between January 1, 2018, and December 31, 2023. The criteria for diagnosing
SCS were the incidental detection of lesions in the adrenal glands with imaging
features consistent with adenoma, biochemical tests showing ACTH-independent
autonomous cortisol hypersecretion, and the absence of typical CS symptoms. The
primary endpoint of the study is to evaluate the development of fibrosis due to liver
steatosis over a two-year period by comparing the De-Ritis ratio, APRI, and FIB-4
scores at the time of diagnosis and at the end of the second year. Comparisons of
numerical variables were performed using the Kruskal-Wallis test for independent
comparisons of more than two groups, and the Mann-Whitney U test for independent
comparisons of two groups, as normal distribution conditions were not met.
Differences in dependent groups were analyzed using the Paired t-test when normal
distribution conditions were met and the Wilcoxon test when they were not.
Relationships between numerical variables were examined using Spearman's
correlation analysis, as normal distribution conditions were not met.
Results: A total of 55 patients diagnosed with SCS were evaluated in the study.
The baseline values for the De-Ritis ratio, APRI, and FIB-4 scores were 1.103±0.290,
xii
0.991±0.427, and 0.186±0.082, respectively. During the 2-year follow-up, an increase
in the De-Ritis ratio was observed in 41.8% of patients, a decrease in 56.4%, and no
change in one patient. For the FIB-4 score, an increase was observed in 49.1% of
patients, a decrease in 49.1%, and no change in one patient. For the APRI score, an
increase was observed in 45.5% of patients and a decrease in 52.7%. After two years
of follow-up, no statistically significant increases were observed in the De-Ritis ratio,
APRI, or FIB-4 scores (p-values: 0.446, 0.740, and 0.86, respectively). When
examining the correlation between the percentage changes of the three scores, a good
positive correlation was found between the FIB-4 and APRI scores, and a moderate
positive correlation between the FIB-4 score and the De-Ritis ratio (p-values: <0.001
and 0.001, respectively). The correlation between the increases in all three scores and
the diagnostic and differential diagnostic tests for Cushing's Syndrome was examined.
Only a weak positive statistically significant correlation was found between the
percentage change in the APRI score and midnight plasma cortisol levels (p = 0.035).
Conclusion: In our study, we investigated the development of non-alcoholic
fatty liver disease (NAFLD)-related liver fibrosis in patients diagnosed with SCS using
non-invasive scores over a two-year follow-up period. We did not observe statistically
significant increases in the De-Ritis ratio, APRI, or FIB-4 scores indicative of fibrosis
during the two-year follow-up. Future studies with a multicenter, prospective design,
larger sample sizes, and longer follow-up periods are needed to further investigate
NAFLD-related fibrosis development in SCS patients, with results requiring
histopathological confirmation.
Keywords: APRI score De-Ritis ratio, FIB-4 score, Non-alcoholic Fatty Liver
Disease, MACS, Subclinical Cushing's Syndrome.