PDT için hedefe yönelik ftalosiyaninlerin sentezi
Synthesis of target oriented phthalocyanines for PDT
Yazar: TAYLAN SAMSUNLU
Danışman: PROF. DR. ESİN HAMURYUDAN
İstanbul Teknik Üniversitesi / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Kimya Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2021
Konu: Kimya = Chemistry
Dizin: Metaloftalosiyaninler = Metallopthalocyanines ; Sübstitüe ftalosiyaninler = Substituted phtalocyanines

Özet:
Alfred Werner ile birlikte koordinasyon kimyası adına, içerisinde stereokimyayı ve kimyasal bağları barındıran, birçok kavramın anlam kazandığı ve makrosiklik yapılar için önemli bir dönemin kapılarının aralandığı bir süreç başlamıştır. Koordinasyon kimyası ve makrosiklik bileşikler alanında gerçekleştirilen araştırmalar sonucunda, bağ oluşumu anlamında farklı bir bakış olan metal iyonlarının sarılması, hapsedilmesi veya kapsülasyonu çalışmaları bu konuda oldukça geniş bir yelpaze açmıştır. Sayısız şekilde türevleri sentezlenmiş olan makrosiklik yapılar geçmişten günümüze hayatımızın birçok alanında farklı rollerde yerlerini almışlardır.
Makrosiklik kimyasında oldukça büyük yere sahip tetrapirol türevlerinin bir üyesi olan ftalosiyanin yapıları 1928 yılında İskoçya'daki bir boya fabrikasında beklenmedik bir şekilde, ftalik anhidrit kullanılarak ftalimid eldesi sırasında keşfedilmişlerdir. Birbirlerine 1,3 konumlu aza köprüleri ile bağlı dört adet izoindol yapısı içeren, delokalize olabilen 18 π elektron sistemine sahip ftalosiyanin yapılarının ilgi odağı olmalarına yakın IR bölgesindeki güçlü absorpsiyonları, yüksek termal dengeleri, yoğun renkleri, çeşitli konumlarından türevlendirilebilir olmaları ve spesifik fotokimyasal ve fotofiziksel özellikleri örnek olarak verilebilir. Ftalosiyaninlerin spektral özellikleri, yapıların başlangıç maddelerinin ve kullanılan merkez atomunun da etkisine bağlı olarak çeşitlilik gösterebilir. Çok çeşitli türevlerinin oluşları, çok keskin karakterizasyon sınırlarının çizilmesini engellese de ileride bahsedileceği gibi ortak spektral ve karakteristik özelliklerden söz edilebilir. UV-vis spektroskopik ölçümlerinden yola çıkılarak Q bandı olarak adlandırılan 600-750 nm aralığından elde edilen bandın tek veya çift pik göstermesine bağlı olarak yapının metal atomu içerip içermemesi ile ilgili yorum yapılabilir olması bu duruma bir örnektir.
Metalsiz türevleri D2h ve metalli türevleri D4h simetrisi gösteren ftalosiyanin yapıları merkez atomlarının etkisi ile yaygın olarak 6 koordinasyon sayılı oktahedral, 5 koordinasyon sayılı kare piramidal ve 4 koordinasyon sayılı kare düzlemsel koordinasyon geometrilerine sahip olup 8 koordinasyon sayısına sahip sandviç türü kompleksler de meydana getirebilirler. Yoğun mavi, mor ve yeşil türevleri renklere sahip kompleks ftalosiyanin yapıları, merkez atoma ve çeşitli sübstitüe gruplara bağlı olmak şartıyla, ftalosiyanin kompleksleri çok yüksek sıcaklıklara kadar termal kararlılıklarını koruyabilir ve çoğu organik asitler gibi güçlü yapılara karşı dayanıklılık gösterebilirler.
Periyodik tabloda yetmişten fazla element ile merkez atom ilişkisi kurabilen, metalli ve metalsiz olmak üzere eldeleri için oldukça çeşitli yönteme sahip ftalosiyanin yapılarının yüksek elektron kabiliyetlerine karşın, çoğu yapı yaygın olarak kullanılan organik çözücüler ve su içerisinde çözünürlük ve agregasyon sorunu yaşamaktadır. Bu sorunlarda π istiflenmesinin, metal seçiminin ve düzlemsel geometrilerinin polar ortamlarda kümelenme isteğinin etkisi büyük olup, yapıların fotokimyasal ve fotofiziksel özelliklerini değiştirmektedir. Bu sebeple medikal ve biyolojik kullanım alanları başta olmak üzere çözünürlük ve agregasyon sorunlarının ortadan kaldırılması için sayısız çalışmalar ve araştırmalar gerçekleştirilmektedir. Sübstitüe grupların periferal, non-periferal ve eksenel konumlara katılması ve farklı metallerin kullanılması gibi çeşitli alternatif yöntemler ve modifikasyonlar ile yapıların fotokimyasal ve fotofiziksel özellikleri değiştirilerek agregasyon ve çözünürlük sorunları aşılmaya çalışılmaktadır.
Gerçekleştirilmiş olan bu çalışmada, fotodinamik terapide kullanılmaya aday periferal olmayan konumlarında etoksi grupları ile tetra sübstitüe ve aynı zamanda suda çözünür özelliğe de sahip metal içeren ve metal içermeyen ftalosiyanin türevlerinin sentezi ve bu yapıların karakterizasyonu hedeflenmiştir. Bu çalışmada ilk olarak ticari 3-nitroftalonitril kullanılarak 3-[(1,4,7,10,13)pentaoksatetradekanil] ftalonitril (1) bileşiği elde edilmiş ve daha sonra bu bileşikten yola çıkılarak 1,8(11),15(18),22(25)-tetrakis[(1,4,7,10,13)pentaoksatetradekanil] ftalosiyanin (2) yapısı sentezlenmiştir. Eldesi gerçekleştirilen metalsiz ftalosiyanin bileşiği (2), çinko (3) ve bakır (4) merkez atomlarını içeren kompleks ftalosiyanin türevlerine çevrilmek üzere gerekli metal tuzları ile bir araya getirilmiştir. Sentezlenen ftalonitril bileşiğinin ve ftalosiyanin türevlerinin (H2Pc, ZnPc ve CuPc) çeşitli spektroskopik ölçümler (UV-vis., FT-IR, NMR, kütle) sayesinde karakterizasyon işlemleri tamamlanmıştır. Ayrıca başta fotodinamik terapi olmak üzere birçok alanda kullanılabilirlik adına ftalosiyanin türevlerinin elektronik absorpsiyon spektroskopisi ölçümleri ve farklı hücre hatlarında, karanlık ve aydınlık ortam in vitro sitotoksisite çalışmaları da gerçekleştirilmiştir. Gerçekleştirilen çalışmalar sonucunda ftalosiyanin bileşiklerinin fotodinamik terapi adına önemli potansiyele sahip oldukları belirlenmiştir.

Abstract:
A process of development of coordination chemistry that includes stereochemistry and chemical bonds, discovering many concepts, beginning of researches on macrocyclic structures, has begun thanks to Alfred Werner who won the Nobel Prize in Chemistry in 1913 with his model clearly demonstrating that metal complexes can be chiral. Moreover, Alfred Werner was nicknamed as "Inorganic Kekulé". Interestingly, the chirality in the coordination compounds has been proven more than a decade after Alfred Werner's prediction of chirality, by the successful reveal of the enantiomers by his working group. 
Macrocyclic compounds are cyclic structures which include nine or more members (including all heteroatoms) and three or more electron donor atoms that able to interact with central atom. As a result of the researches have carried out in the field of coordination chemistry and macrocyclic compounds, studies on the wrap up or encapsulation of metal ions, which are different views in terms of bond formation, have opened a wide range in this regard. Macrocyclic structures whose derivatives have been synthesized in countless ways, have taken their places in many areas of our lives from past to present. Especially for the last decades, it has become possible to count crown ethers, cryptands, rotaxanes, calixarenes, podands, tetrapyrrole derivatives porphyrins, porphyrazines and phthalocyanines and many other structures as a synthetic examples of macrocyclic structures.  Furthermore, there are many natural examples of macrocyclic derivatives such as hemoglobin, B12 vitamins or chlorophyll derivatives that the some basics of life. 
Phthalocyanine structures, a member of tetrapyrrole derivatives that have a great place in macrocyclic chemistry, were unexpectedly discovered in a paint factory in Scotland in 1928, during the production of phthalimide from phthalic anhydride. Phthalocyanines contain four isoindole units which are connected to each other by 1,3 located aza bridges and 18 π electron system that has an ability to delocalize. Some reasons for the considerable interest in phthalocyanine structures can be listed as their strong absorption in the near IR region, high thermal stability, intense color, forming new derivatives by substitution of various locations and specific photochemical and photophysical properties. Spectral properties of phthalocyanines can vary depending on the starting materials and central atoms that are used for formation. A few metal cations such as Cu2+, Co2+ and Fe2+ can form very strong bonds after settling in the phthalocyanine cavity and the removal of these metal cations from the structure is possible with the deterioration of the structure. 
Although the existence of various derivatives prevents drawing exact boundaries about characterizations, it is possible to mention about common spectral and characteristics as in the later sections. For instance, the structure can be interpreted as to whether the structure contains metal atoms or not, depending on the single or double peak of the band obtained from the 600-750 nm interval, called the Q band, based on UV-vis spectroscopic measurements. 18 π electron system and the many double bonds are the main sources of the ππ* and nπ* transitions that enrich the UV-vis spectroscopic properties. Besides that, due to the huge size and many interactions on phthalocyanine structures and their metallo derivatives, making precise statements about the IR spectra could be difficult. However, the distinctive properties of the ligands, especially in the range of 600-1400 cm-1 that is called the fingerprint zone, the C-H stretching frequencies around 3000-3050 cm-1, C-C benzene ring skeletal vibrations around 1450-1650 cm-1 and out-of-plane deformation bands around 700-800 cm-1 are important ways to follow on interpretation. As in others, the presence of functional groups attached on the structure affects the spectroscopic values of 1H-NMR. Tetra substituted phthalocyanines exist in the mixture of isomers that cause the having wide 1H-NMR peaks compared with octa substituted phthalocyanines which do not exist in mixture of isomers. Also, not having a metal atom in the structure cavity leads to peaks of N-H protons in the strong field area.
Non-metallic derivatives of phthalocyanine structures have D2h symmetry and metallic derivatives have D4h symmetry. Besides, depending to the type of metal atoms, phthalocyanine structures commonly have octahedral geometries with 6 coordination numbers, square pyramidal geometries with 5 coordination numbers and square planar geometries with 4 coordination numbers but sandwich type complexes with 8 coordination numbers can also be formed in some cases. The complex phthalocyanine structures, depending on the central atom and various substituted groups, can have derivatives of intense blue, purple or green colors, moreover, they can maintain their thermal stability up to very high temperatures and are resistant to harsch conditions such as treatment with most of the organic acids. An example of is that, some structures can sublimate without any changes at 400 °C and even the copper phthalocyanine structure remains stable at 900 °C under vacuum depending on the substituted groups.
The compatibility between the phthalocyanine cavity and the size of the central atom has a great effect on the stability of the structure. A general cavity size of the phthalocyanine is around 1.35 Å. If the size of the metal ion differs from this value, it may result in seperation of central atom from the structure. Besides the size, the type of the central atom is also very important factor on stability of structures. In general, alkaline and alkaline earth metals form an electrovalent metallophthalocyanines that is possible to lose their metal atoms even with water treatment. On the other hand, some transition metals can form covalent metallophthalocyanines that retain their structures when combined with some organic acids.
Phthalocyanines can associate with more than seventy elements on periodic table as central atoms and there are many different ways of synthesis to obtain phthalocyanines with or without metals. Despite the high electron abilities of phthalocyanine structures, most of them experience solubility and aggregation problems in common organic solvents and water. Although they often have solubility problems in common solvents, they show some solubility at high temperatures in aromatic solvents such as quinoline, chlorobenzene and chloronaphthalene. Selection of metal atoms, π stacking and tendency to aggregation of planar geometries in polar environments, have great effects on these issues that cause changing the photochemical and photophysical properties of the structures. For these reasons, especially in medical and biological areas of use, numerous studies and researches are carried out in order to eliminate solubility and aggregation problems. Various alternative methods and modifications such as the incorporation of substituted groups into peripheral, non-peripheral and axial positions and using different central atoms, have performed to change the photochemical and photophysical properties. Various researches are still ongoing.
In this study, it was aimed to synthesize and characterize metal-containing and metal-free phthalocyanine derivatives as candidates for PDT which are water-soluble with tetra substituted ethoxy groups in non-peripheral positions. First of all, 3-[(1,4,7,10,13)pentaoxatetradecanyl] phthalonitrile (1) compound was obtained by using commercial 3-nitrophthalonitrile. Then, based on this compound, 1,8(11),15(18),22(25)-tetrakis[(1,4,7,10,13)pentaoxatetradecanyl] phthalocyanine (2) structure was synthesized. The metal-free phthalocyanine compound (2) was combined with the necessary metal salts to be converted into complex phthalocyanine derivatives containing zinc (3) and copper (4) central atoms. The characterization processes of the obtained starting material and phthalocyanine derivatives (H2Pc, ZnPc and CuPc) were completed by various spectroscopic measurements (UV-vis., FT-IR, NMR, mass). In addition, electronic absorption spectroscopy measurements and in vitro cytotoxicity studies in dark and light environments in different cell lines of the structures were also carried out for use in many areas, especially photodynamic therapy. As a result of the studies, it was determined that phthalocyanine compounds have an important potential for photodynamic therapy.