Simvastatin içeren nanosünger formülasyonun geliştirilmesi
Development of nanosponge formulation containing simvastatin
Yazar: ECE ÇOBANOĞLU
Danışman: PROF. DR. NEFİSE ÖZLEN ŞAHİN
Mersin Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2018
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Biyolojik yararlılık = Biological availability ; Hiperlipidemiler = Hyperlipidemias ; Nano yapı = Nano structure ; Nanopartiküller = Nanoparticles ; Simvastatin = Simvastatin ; Uzun etkili ilaçlar = Delayed action preparations ; İlaç formülleri = Formularies ; İlaç üretimi = Drug production ; İlaçlar = Drugs

Özet:
Simvastatin, Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemi'nde Sınıf II'de yer alan bir etkin maddedir. Suda çözünürlüğü düşük, permeabilitesi ise yüksektir. Simvastatin'in biyoyararlanımı %5'tir. İn vitro çözünmeyi artırma stratejisi, biyoyararlanımı arttırma potansiyeline yöneliktir. Bu bağlamda, nanopartiküler sistemlerden yararlanılabilir. Nanosüngerler; küçük boyutları ve gözenekli doğası sayesinde matriks içindeki zayıf çözünürlüğe sahip ilaçları bağlayabilir ve böylece, bu ilaçların biyoyararlanımlarını arttırabilirler. Bu çalışmanın amacı, emülsiyon-çözücü difüzyon yöntemi kullanarak simvastatin yüklü nanosüngerler hazırlayarak çözünürlüğü arttırmaktır. Bu amaç kapsamında, ön formülasyon çalışmaları olarak; etkin madde olan simvastatin ile nanosünger oluşumunda kullanılan polimer olan etil selüloz ve stabilizan olarak görev yapan polivinillalkolün fizikokimyasal karakterizasyon işlemleri (FT-IR, SEM, DSC, XRD) analizleri yapılarak gerçekleştirilmiştir. Bu maddelerin geçimliliğini değerlendirmek üzere fiziksel karışım hazırlanıp bu fiziksel karışımın da fizikokimyasal karakterizasyon işlemleri gerçekleştirilmiş ve geçimsizlik durumunun olmadığı saptanmıştır. Bu ön formülasyon çalışmalarını takiben farklı etil selüloz ve polivinilakol miktarları kullanılarak simvastatin yüklü farklı nanosünger formülasyonları hazırlanmıştır. Bu formülasyonlar; zeta potansiyel değerleri, etkin madde yükleme etkinlikleri ile yükleme kapasiteleri, yüzey morfolojileri, gözenek büyüklüğü, partikül büyüklüğü, in vitro salımları ve salım kinetikleri bakımından değerlendirilmiştir. Simvastatin yüklü nanosüngerlerin fizikokimyasal karakterizasyon işlemleri de gerçekleştirilmiştir. Bu kapsamda yapılan XRD analizlerinin sonuçlarına göre, amorf yeni bir yapı oluştuğu saptanmıştır.  SEM analizi sonuçlarına göre ise; oluşan yapı nanosüngerlerin özelliklerini taşımakta olup, küresel ve nano gözeneklidir. Nanosüngerlerde yapılan in vitro salım çalışmaları ise; ilaç salınımının in vitro ortamda kontrollü olarak gerçekleştiğini göstermektedir. Elde edilen nanosüngerlerin hazırlanmasında kullanılan polimerler olan etil selülozun miktarı ile simvastatinin salım hızı arasında ters orantı olduğu tespit edilmiştir. Öte yandan, stabilizan olarak kullanılan polivinilalkol miktarı ile simvastatin salım hızı arasında ise, doğru orantı olduğu görülmüştür. Nanosüngerlerin salım kinetikleri incelendiğinde ise; etil selüloz/polivinilalkol oranı azaldıkça Higuchi kinetiğine; arttıkça ise, O. Derece kinetiğine göre salımın gerçekleştiği tespit edilmiştir. Diğer formülasyonlarda ise, in vitro koşullarda ilaç salım profili, 1. Derece kinetiğe uygunluk göstermektedir.

Anahtar Kelimeler: Simvastatin, Nanosünger, Hiperlipidemi, Nanopartikül, Biyoyararlanım, İlaç

Abstract:
Simvastatin is an active substance in Class II of the Biopharmaceutical Classification System.. Its water solubility is low and its permeability is high..The bioavailability of Simvastatin is 5%. The strategy to increase solubility in vitro is directed to the potential for increasing bioavailability. In this context, nanoparticular systems can be utilized. Nanosponges; thanks to their small size and porous nature they can bind drugs with poor solubility in the matrix and thus increase the bioavailability of these drugs. The aim of this study is to increase the solubility by preparing simvastatin charged nanomaterials using emulsion-solvent diffusion method. In this context, as pre-formulation studies; physicochemical characterization of the active substance, simvastatin; ethyl cellulose, which is the polymer used in the formation of nanosponges, and polyvinylalcohol which is the stabilizer, were carried out by FT-IR, SEM, DSC, XRD analyzes. In order to evaluate the compatibility of these substances, physical mixture was prepared and physicochemical characterization of this physical mixture was performed and it was determined that there was no incompatibility between the active substance and the excipients. Following these pre-formulation studies, different nanosponge formulations with simvastatin were prepared using different amounts of ethyl cellulose and polyvinylalcohol. These formulations were evaluated for their zeta potential values, entrapment capacity, entrapment efficieny, surface morphology, pore size, particle size, in vitro release, and release kinetics. Physicochemical characterization of simvastatin loaded nanosponges were also carried out. According to the results of the XRD analysis, an amorphous new structure was formed. According to the results of SEM analysis; the nanosponges formed are spherical and nano-porous. In vitro release studies of nanosponges show that drug release is controlled as in vitro. It was determined that the amount of ethyl cellulose, which is the polymer used in the preparation of the nanosponges, was inversely proportional between the rate of release of simvastatin. On the other hand, the amount of polyvinyl alcohol used as stabilizer and simvastatin release rate were found to be in direct proportion. When the release kinetics of nanosponges were examined, it was seen that as the ethyl cellulose / polyvinyl alcohol ratio decreased, drug release is more compatible with Higuchi kinetics, as the ethyl cellulose / polyvinyl alcohol ratio increased drug release is more compatible with zero order kinetics the other formulations are compatible with first order kinetics.

Key Words: Simvastatin, Nanosponge, Hyperlipidemia, Nanoparticle, Bioavailability, Drug