Allojenik hematopoietik kök hücre nakli yapılan çocuklarda Graft Versus Host Hastalığı'nın retrospektif degerlendirilmesi
Retrospective evaluation of Graft Versus Host Disease in children with allogenic hematopoiethic stem cell transplantation
Yazar: MERVE TELLİOĞLU SARIASLAN
Danışman: PROF. DR. MUSA KARAKÜKCÜ
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Greft versus host hastalığı = Graft versus host disease ; Hematopoetik kök hücre transplantasyonu = Hematopoietic stem cell transplantation ; Kök hücreler = Stem cells ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies ; Risk faktörleri = Risk factors

Özet:
Giriş ve Amaç: 
Allojenik hematopoetikkök hücre nakli (HKHN) birçok hastalıkta tedavi protokolünün bir parçası veya tek tedavi yöntemi olmakla birlikte nakil sonrasında ciddi mortalite ve morbiditeye neden olan komplikasyonlar da gelişebilmektedir. Akut ve kronik graft versus host hastalığı (GVHH), erişkinlerde olduğu gibi çocuklarda da hematopoetik kök hücre transplantasyonu sonrası görülen en önemli komplikasyonlardan biridir. Çocuklarda gelişen GVHH özelliklerine odaklanmak ve bu karmaşık hastalık hakkında hem bilinenleri hem de henüz anlaşılmayanları vurgulamak için yaptığımız çalışmada allojenik HKHN yapılan çocuklarda GVHH gelişimini, görülme sıklığını, risk faktörlerini, GVHH'nin mortalite ve morbidite üzerine etkisini, önlenmesi, tedavisi ve tedaviye yanıtlarını belirlemeyi amaçlayarak bu sayede literatüre katkıda bulunulması hedeflenmiştir.
Materyal ve metod:
Çalışmamızda Kayseri Erciyes Üniversitesi Çocuk Hematoloji-Onkoloji ve Kemik İliği Nakli merkezinde Ocak 2011 ile Haziran 2022 aralığında allojenik hematopoetikkök hücre nakli yapılmış çocukların verileri geriye dönük olarak değerlendirildi. Çalışmaya verilerine ulaşılabilen 0-18 yaş aralığındaki 392 hasta dahil edildi. Çalışmamızda elde edilen verilerin istatistiksel analizi SPSS versiyon 22.0 kullanılarak yapıldı.
Bulgular:
Çalışmaya dahil edilen allojenik HCT'nin 392 hastanın 231'ini (%58,9) erkek, 160'ını (%40,8) kadın hastalar oluşturmaktaydı. Hastaların yaklaşık %60'ına malign olmayan hastalık, %40'ına malign hastalık nedeniyle nakil yapıldı. Malign olmayan hastalıklar arasında en sık primer immun yetmezlikler (%25,8), malign hastalıklardan en sık ALL (%19,9), ikinci sıklıkla AML (%14,5) nakil endikasyonuydu. Hastaların HLA uyum durumu ve verici yakınlığına göre nakil tipi belirlendi. Buna göre hastalara 147'sinin %37,5 oranla en sık tam uyumlu kardeş vericiden (MSD) nakil yapıldığı görüldü. Allojenik HKHN yapılan 392 hastanın 313'ünde (%79,8) GVHH bulgusu saptanmamış olup, 79'unda (%20,2) GVHH saptandı. GVHH gelişen 79 hastanın 38'ine (%9,7) akut GVHH, 32'sine (%8,2) kronik GVHH, 9'una (%2,3) hem akut, hem kronik GVHH tanısı koyuldu. Allojenik HKHN yapılan 392 hastanın 45'inde cilt GVHH (%11,4), 36'sında GİS GVHH (%9,1), 29'unda karaciğer GVHH (%7,3), 8'inde (%2) ise diğer organ sistemlerini (göz, eklem, akciğer) tutan GVHH gelişti. Nakil tipine göre GVHH gelişimi durumuna bakıldığında tam uyumlu kardeş vericiden (MSD) nakil yapılan 147 hastanın 22'sinde (%15) GVHH saptanırken, 9/10 HLA uyumlu akraba dışı vericiden (MMUD) yapılan 12 naklin 7'sinde (%58,3) GVHH saptandı. Verici tipine göre GVHH gelişimi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki olduğu görüldü (p<0.05) (1). Nakil yapılan hastalarda alıcı-verici cinsiyet ilişkisine bakıldı. Alıcı-verici cinsiyet uyumsuzluğu ile GVHH durumu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmadı (p>0,05). Nakillerin %42'si ABO uyumsuz vericiden yapıldı. ABO uyumsuz nakillerin %13'ünde çift taraflı ABO uyumsuzluğu vardı. GVHH gelişimi açısından kan grubu uyumlu ve uyumsuz hasta grupları karşılaştırıldığında aralarında anlamlı farklılık saptanmadı (p>0.05). Çalışmamıza alınan hastaların %85.1'ine bir nakil, %12,9'una 2 nakil, %1,6 sına 3 nakil yapıldığı görüldü. Hastalara yapılan nakil sayısı arttıkça hastada GVHH gelişme riskinde istatistiksel olarak anlamlı bir artış tespit edildi (p<0.05). Hastaların %81'ine kemik iliğinden, %16'sına periferik kandan, %3'üne umblikal kord kanından nakil yapıldı. Periferik kan kaynaklı kök hücre nakli yapılan hastalarda GVHH gelişme oranı kemik iliği ve kordon kaynaklı kök hücre nakillerine göre istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde yüksek saptandı (p<0.05). Allojenik HKHN yapılan 392 çocuk hastanın %18,5'inde engrafman sendromu görüldü. Engrafman sendromu gelişimi ile GVHH arasında istatistiksel bir ilişki saptanmadı. DLI yapılan hastaların %24'ünde GVHH geliştiği tespit edildi. Buna göre DLI kullanımı ile GVHH gelişimi arasında literatürle uyumlu olarak ilişki saptandı. (p<0.05). Haploidentik nakil yapılan 96 çocuk hastanın nakil günü mutlak nötrofil sayısı GVHH gelişmeyenlerde 280/mikrolitre iken GVHH gelişenlerde 40/mikrolitre olarak tespit edildi. Nakil günü mutlak nötrofil sayısı yüksek olanlarda GVHH gelişme riskinin az olması istatistiksel anlamlı olarak gösterildi. Çalışmamızda hastaların %52'sinde CMV-PCR pozitifliği saptandı. CMV-PCR pozitif olan 197 hastanın %27,9'unda GVHH gelişmiş olup, CMV-PCR pozitifliğinin GVHH'i arttırdığı istatistiksel olarak tespit edildi (p<0.05). Mevcut çalışamamızda hastaların %10'unda EBV-PCR pozitifliği saptandı. EBV PCR pozitifliği olan hastaların %42'sinde GVHH gelişmiş olup EBV-PCR pozitifliği ile GVHH gelişiminin istatistiksel olarak ilişkili olduğu görüldü (p<0.05). Çalışmamızda tam uyumlu kardeş vericiden yapılan nakillerin %12,9'una, haploidentik nakillerin %40,7'sına myeloablatif olmayan rejim uygulandı. Myeloablatif olmayan rejim ile myeloablatif rejim uygulanan hasta grupları arasında GVHH gelişimi açısından istatistiksel olarak fark saptanmadı. GVHH gelişen hastaların %47'si steroid tedavisine yanıt verdi. %52'sinde ikinci basamak tedavi ihtiyacı oldu. Allojenik HKHN sonrası ölüm oranı %11,5 olup en sık ölüm nedeni solunum yetmezliği ikinci sıklıkla da ağır akciğer enfeksiyonlarıydı. GVHH gelişen hastaların ölüm oranı ise %16,9'du. GVHH ile sağkalım arasında istatistiksel olarak fark saptanmadı. 
Sonuç:
Çalışmamızda allojenik hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) yapılmış çocuk hastalarda HLA uyumsuzluğu ,akraba dışı verici, nakil sayısı artışı, periferik kan kaynaklı kök hücre nakli, dönör lenfosit infüzyonu yapılması, nakil sonrası CMV-PCR pozitifliği ve EBV-PCR pozitifliğinin literatürle uyumlu olarak GVHH gelişme riskini arttırdığı, haploidentik nakil yapılan hastalarda nakil günü mutlak nötrofil sayısı yüksekliğinin GVHH gelişme riskini azaltığı istatistiksel açıdan anlamlı olarak saptandı. Alıcı-verici cinsiyet uyumsuzluğu, ABO uyumsuzluğu ve nakil sonrası Adenovirus PCR pozitifliği ile GVHH arasında istatistiksel açıdan anlamlı ilişki saptanmadı.
Anahtar Kelimeler: Allojenik Hematopoetik Kök Hücre Nakli, Graft Versus Host Hastalığı, Risk Faktörleri

Abstract:
Introduction and purpose: Allogenic Although Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HKHN) is part of the treatment protocol or the only treatment method in many diseases, complications that cause serious mortality and morbidity may develop after transplantation. Acute and chronic graft- versus -host disease (GVHH), hematopoietic stem cell transplantation in children as in adults It is one of the most important postoperative complications. In our study to focus on the features of GVHH in children and to emphasize both what is known and what is not yet understood about this complex disease, we aimed to determine the development of GVHH, its incidence, risk factors, the effect of GVHH on mortality and morbidity, prevention, treatment and treatment responses in children who underwent Allo -HKHN. In this way, it is aimed to contribute to the literature.
Material and method:
Our study, in Kayseri Erciyes University Pediatric Hematology-Oncology and Bone Marrow Transplantation center between January 2011 and June 2022. allogeneic The data of children who received hematopoietic stem cell transplantation were evaluated retrospectively . A total of 391 patients aged 0-18 years, whose data could be accessed, were included in the study. Statistical analysis of the data obtained in our study was performed using SPSS version 22.0.
Results:
Allogeneic included in the study of HCT Of 392 patients, 231 (58.9%) were male and 160 (40.8%) were female. Approximately 60 % of the patients were transplanted for non- malignant disease and 40% for malignant disease. Among the non- malignant diseases, the most common primary immunodeficiencies were (25.8%) and the most common ALL (19.9%) malignant diseases were the second most common AML (14.5%) transplantation indication. According to this, it was seen that 147 of the patients were transplanted from a fully compatible sibling donor (MSD) with a rate of 37.5%. (20.2%) GVHH was detected. Of 79 patients who developed GVHH, 38 (9.7%) had acute GVHH, 32 (8.2%) had chronic GVHH, 9 (2.3%) had both acute and A diagnosis of chronic GVHH was made. Of 392 patients who underwent allogeneic HKHN, 45 (11.4%) had skin GVHH, 36 (9.1%) GIS GVHH, 29 (7.3%) liver GVHH, 8 (2%) other GVHH involving organ systems (eye, joint, lung) developed. Considering the development of GVHH by transplant type, GVHH was detected in 22 (15%) of 147 patients transplanted from a fully matched sibling donor (MSD), and in 7 (58.3%) of 12 transplants from a 9/10 HLA-matched unrelated donor (MMUD) GVHH was detected. There is a statistically significant relationship between the development of GVHH by donor type. observed (p<0.05). (1). The relationship between donor and donor genders in transplant patients was examined. No statistically significant relationship was found between donor-recipient gender mismatch and GVHH status (p>0.05). 42 % of transplants were from ABO incompatible donor. 13% of ABO incompatible transplants had bilateral ABO incompatibility. When the blood group suitable and unsuitable groups were compared in terms of GVHH development, no significant difference was found between them (p> 0.05). It was observed that 85.1% of the patients included in our study underwent one transplant, 12.9% received 2 transplants, and 1.6% received 3 transplants. A statistically significant increase was found in the risk of developing GVHH as the number of transplants increased (p<0.05). Bone marrow transplantation was performed in 81% of the patients, peripheral blood in 16%, and umbilical cord blood in 3%. The rate of GVHH development in patients who received peripheral blood stem cell transplantation was found to be statistically significantly higher than bone marrow and cord stem cell transplants (p<0.05). Engraftment syndrome was seen in 18.5% of 392 pediatric patients who underwent allogeneic HKHN. No statistical correlation was found between the development of Engrafman syndrome and GVHH. DLI made GVHH was found to develop in 24% of the patients. Accordingly, a relationship was found between the use of DLI and the development of GVHH, consistent with the literature. (p < 0.05). Absolute neutrophil count of 96 pediatric patients who underwent haploidentic transplantation was 280/mikrolitre in those who did not develop GVHH, and 40/mikrolitre in those who did develop GVHH . It was shown that the risk of developing GVHH was statistically significant in patients with high absolute neutrophil counts on the day of transplantation. In our study, CMV-PCR positivity was detected in 52% of the patients. GVHH developed in 27.9% of 197 patients with CMV-PCR positive, and it was statistically determined that CMV-PCR positivity increased GVHH (p<0.05). In our current study, EBV -PCR positivity was detected in 10% of the patients. GVHH developed in 42% of the patients with EBV-PCR positivity, and EBV-PCR positivity and the development of GVHH were found to be statistically related (p<0.05). In our study, 12.9% of transplants from a fully matched sibling donor, non- myeloablative regimen for 40.7% of haploidentic transplants There was no statistical difference in the development of GVHH between the patient groups treated with the non- myeloablative regimen and the myeloablative regimen. 47% of patients who developed GVHH responded to steroid therapy. Second-line treatment was required in 52% of them. The mortality rate after allogeneic HKHN was 11.5%, and the most common cause of death was respiratory failure, followed by severe lung infections. The mortality rate of patients who developed GVHH was 16.9%. There was no statistical difference between GVHH and survival.
Conclusion:
In this study allogenic In pediatric patients who underwent Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HKHN), HLA incompatibility, unrelated donors, increased number of transplants, peripheral blood-derived stem cell transplantation, donor lymphocyte infusion, CMV-PCR positivity after transplantation and EBV-PCR positivity are associated with the risk of developing GVHH in accordance with the literature. It was determined that the absolute neutrophil count on the day of transplantation decreased the risk of developing GVHH in patients who had haploidentic transplantation.
Keywords: Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation, Graft Versus Host Disease, Risk Factors