Migren tedavisinde kullanılmak üzere farklı bukkal formülasyonların geliştirilmesi ve değerlendirilmesi /
Yazar: SİMGE ARARAT
Danışman: PROF. DR. SİNEM YAPRAK KARAVANA
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Ağrı = Pain ; Baş ağrısı = Headache ; Baş ağrısı bozuklukları = Headache disorders ; Eletriptan hidrobromür = Eletriptan hidrobromür ; Migren hastalıkları = Migraine disorders ; Relpax = Relpax ; Tabletler = Tablets ; İlaç formülleri = Formularies

Özet:
Migren, genellikle tek taraflı 4-72 saat arasında sürebilen baş ağrısı atakları ve beraberinde eşlik eden fotofobi, fonofobi, ozmofobi, bulantı, kusma, kraniyal allodini veya hareket duyarlılığı gibi farklı semptomlarla karakterize edilen nörolojik bir hastalıktır. Kronik migren dünya nüfusunun yaklaşık %2'sini etkilemektedir. Migren epidemiyolojisi ülkelere, cinsiyete, yaşa ve sosyokültürel farklılıklara göre değişiklik gösterir. Türkiye'de 15-55 yaş arası hastalarda migren prevalansının %16.4 olduğu ve yaklaşık 8 milyon kişinin migren hastası olduğu tahmin edilmektedir. Migren hastalarının %75'i ayda 4 gün veya daha uzun süre migren ağrısı çekmektedir. Bu kadar yaygın rastlanan bir rahatsızlığın böylesine sık bir şekilde yaşanması migrenin kişiye ve topluma maliyetini sosyal ve ekonomik olarak çok yüksek boyutlara taşımaktadır. Hastalar; hastalığın iş, aile ve sosyal yaşamları üzerindeki etkisini azaltmak için tüm migren semptomlarını hızla kontrol edebilmek isterler. Migren tedavisinde, triptanlar yarar-zarar profilleriyle akut ve semptomatik tedavide birinci basamak alternatifleridir. Özellikle, spesifik olmayan analjeziklere yanıt vermeyen veya çok şiddetli ağrı çeken, mide bulantısının, sese ve ışığa duyarlılığın migren atağına eşlik ettiği ve ağrı yüzünden iş göremeyecek duruma gelen hastalar için tercih edilmektedirler. Eletriptan hidrobromür, orta ya da şiddetli migren ataklarının akut tedavisinde oral yoldan uygulanan, oldukça seçici bir serotonin 5-HT1B/1D reseptör agonistidir. Eletriptan hidrobromür genel olarak iyi tolere edilir, hastanın normal aktivitelerine hemen dönmesini sağlar, yaşam kalitesini iyileştirir ve uygun maliyetli bir tedavi seçeneğidir. Tüm bu bilgiler ışığında Eletriptan hidrobromür tez çalışmamız için etkin madde olarak belirlenmiştir. Yapılan çalışmalar, migren hastalarının %80-88'inin dozaj şekli olarak konvansiyonel tablet, kapsül veya ağızda dağılan tablet tercih ettiğini göstermiştir. Bazı hastalarda ağrıdan kaynaklanan kusma ve bulantı oral yolla ilaç alımını zorlaştırabilmektedir. Ayrıca, oral yolla kullanılan ilaçların gastrointestinal absorpsiyonu migren atakları sırasında önemli ölçüde bozabileceğini de belirtilmektedir. Tüm bu verilerin ışığında konvansiyonel olmayan dozaj şekillerinin migren tedavisindeki önemi ortaya çıkmaktadır. Eletriptan hidrobromür'ün Dünya ve Türkiye İlaç Piyasasında yalnızca tablet formülasyonları mevcuttur. Literatürlerde ise bukkal tablet, ağızda dağılan tablet ve film gibi farklı formülasyonları bulunmakla birlikte piyasada oral olmayan bir dozaj şekli yoktur. Tez çalışması kapsamında migren tedavisinde kullanılmak üzere Eletriptan hidrobromür içeren ağızda dağılan tablet, film ve in situ jel gibi farklı dozaj şekilleri geliştirilecek ve in vitro kalite kontrol testleri yapılacaktır. Formülasyonların ağız içine uygulamaya yönelik olması; hızlı etki, sistemik uygulamada görülen yan etkilerin azaltılması, gastrointestinal problemlerin engellenmesi, kolay kullanım ve bulantı/kusma şikayeti olan hastalarda kullanım kolaylığı açısından önemlidir. Ayrıca; yutma güçlüğü çeken hastalarda, oral yolla ilaç alımının güçleştiği durumlarda ve su olmadan ilaç alımını gerektiren durumlarda kullanılabilmeleri de oldukça avantajlıdır. Ağız içine uygulanan formülasyonların hazırlanmasının hem dozaj şekli çeşitliliğinin arttırılması, hem de hasta uyuncuna olumlu katkı sağlayacak etkin ve güvenilir formülasyonlar geliştirilmesi açısından farklı içeriklerle literatüre de yeni kazanımlar sağlanacağı düşünülmektedir. Elde edilmesi düşülen bir başka kazanımı da hazırlanan formülasyonların sağlıklı insan embriyonik epitelyal (HEK-293T) ve emriyonik fare fiblosblast (NIH/3T3) hücre hatları üzerine sitotoksik etkinliklerinin incelenmesi ve elde edilen çalışma sonuçlarının sonraki çalışmalara ışık tutacak olmasıdır. 
Tez çalışmamız TUBİTAK 1002 projeleri kapsamında 321S053 numaralı proje olarak desteklenmiştir.

Abstract:
Migraine is a neurological disease characterized by unilateral headache attacks that can last between 4-72 hours and accompanying different symptoms such as photophobia, phonophobia, osmophobia, nausea, vomiting, cranial allodynia or movement sensitivity. Chronic migraine affects approximately 2% of the world's population. The epidemiology of migraine varies according to countries, gender, age and sociocultural differences. It is estimated that the prevalence of migraine in patients aged 15-55 in Turkey is 16.4% and approximately 8 million people suffer from migraine. 75% of migraine patients suffer from migraine pain for 4 days or more per month. Experiencing such a common ailment so frequently carries the cost of migraine to the individual and society to a very high level, both socially and economically. Patients want to be able to quickly control all migraine symptoms to reduce the impact of the disease on their work, family and social life. In the treatment of migraine, triptans are first-line alternatives for acute and symptomatic treatment with benefit-harm profiles. They are especially preferred for patients who do not respond to non-specific analgesics or suffer from severe pain, where nausea, sensitivity to sound and light accompanies a migraine attack, and who are unable to function due to pain. Eletriptan is an orally administered, highly selective serotonin 5-HT1B/1D receptor agonist for the acute treatment of moderate to severe migraine attacks. Eletriptan is generally well tolerated, allows the patient to return to normal activities immediately, improves quality of life and is a cost-effective treatment option. In the light of all this information, Eletriptan hydrobromide has been determined as the active ingredient for our project. Studies have shown that 80-88% of migraine patients prefer conventional tablets, capsules or orodispersible tablets as dosage forms. In some patients, vomiting and nausea caused by pain can make it difficult to take medication. It is also stated that orally administered drugs can significantly impair gastrointestinal absorption during migraine attacks. In the light of all these data, the importance of unconventional dosage forms in the treatment of migraine emerges. Eletriptan hydrobromide is only available in tablet formulations in the World and Turkish Pharmaceutical Markets. In the literature, although there are different formulations such as buccal tablets, orally disintegrating tablets and films, there is no non-oral dosage form in the market. Within the scope of the thesis, different dosage forms such as orally disintegrating tablets, films and in situ gels containing Eletriptan hydrobromide will be developed to be used in migraine treatment, and in vitro quality control tests will be carried out. The formulations are intended for oral administration; It is important in terms of rapid effect, reduction of side effects seen in systemic administration, prevention of gastrointestinal problems, easy use and ease of use in patients with nausea/vomiting complaints. Also; It is also very advantageous that they can be used in patients with swallowing difficulties, in situations where oral drug intake becomes difficult and in situations that require drug intake without water. It is thought that the preparation of oral formulations will provide new gains to the literature with different contents in terms of both increasing the diversity of dosage forms and developing effective and reliable formulations that will contribute positively to patient compliance. Another achievement of the thesis is to examine the cytotoxic activities of the prepared formulations on healthy human embryonic epithelial (HEK-293T) and mouse embryonic fibroblast (NIH/3T3) cell lines and the results of the study will shed light on future studies.
Our thesis work was supported as project number 321S053 within the scope of TUBITAK 1002 projects.