Yenidoğan döneminde tanı alan organik asidemili hastaların klinik, laboratuvar özelliklerinin ve prognozunun belirlenmesi
Evaluation of clinical, laboratory characteristics and prognosis of patients diagnosed with organic acidemia during the neonatal period
Yazar: YAĞMUR ÜNSAL
Danışman: PROF. DR. MURAT YURDAKÖK
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Bebek-yenidoğmuş = Infant-newborn ; Bebek-yenidoğmuş hastalıkları = Infant-newborn diseases ; Bebekler = Infant ; Ketonlar = Ketones ; Laboratuvarlar = Laboratories ; Laktik asit = Lactic acid ; Organik asitler = Organic acids ; Prognoz = Prognosis

Özet:
Otozomal resesif kalıtılan, yenidoğan döneminde sık karşılaşılan kalıtsal metabolizma hastalıklarından organik asidemiler akraba evliliği oranı yüksek olan ülkemizde sık görülmektedir. 
Bu tez çalışmasında 30 yıllık süreçte hastanemiz yenidoğan servislerinde yatırılarak takip edilen ve organik asidemi tanısı alan yenidoğanların demografik, klinik ve laboratuvar özelliklerinin ve prognozunun belirlenmesi amaçlanmıştır. Çalışmaya 01.01.1987 ile 01.03.2017 tarihleri arasında Hacettepe Üniversitesi İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi Yenidoğan Yoğun Bakım Üniteleri'nde izlenip yenidoğan döneminde organik asidemi tanısı alan 70'i (%64,8) kız, 38'i (%35,2) erkek 108 hasta dahil edilmiş, hastalara ait bilgiler hasta dosyaları ve hastane bilgisayar sistemindeki kayıtlar incelenerek retrospektif olarak edinilmiştir. Sekiz farklı organik asidemi tipi saptanmış; hastaların %34,4'ü akçaağaç şurubu idrar hastalığı (MSUD), %28,7'si metilmalonik asidemi (MMA), %24,1 propiyonik asidemi (PA), %5,6'sı izovalerik asidemi, %2,8'i HMG-KoA liyaz eksikliği, %2,8'i sınıfladırılamamış organik asidemiler, %0,9'u β-ketotiyolaz eksikliği ve %0,9'u 3-metilkrotonil-KoA karboksilaz eksikliği tanısı almıştır. Organik asidemili hastaların %89,2'sinin anne-babasının akraba olduğu, %50'sinin öz geçmişinde kardeş ölüm öyküsü olduğu görülmüştür. Organik asidemili hastalar büyük oranda term (%75) ve normal doğum ağırlığı (%93,5) ile doğmuş, MMA'lı hastaların doğum ağırlığının anlamlı olarak daha düşük olduğu görülmüştür (p<0,001). Hastalar 4 (0-29) günlükken en sık beslenme problemleri (%84,3), solunum sıkıntısı (%54,6) ve aktivitenin azalması (%50,9) ile getirilmiştir.
İlk başvuruda hastaların %61,7'sinde anemi, %14,9'unda trombositopeni saptanmış, bu değerler için MSUD, MMA, PA'lı hastalar arasında anlamlı fark görülmemiştir (p>0,05). Hastaların %68,1'inin kan gazında asidoz saptanmış, diğer gruplara göre MMA'lı hastalarda metabolik asidoz ve hipokarbi daha sık bulunmuş, MSUD'li hastalarda asit-baz bozukluğu daha az görülmüştür (p=0,03). Metilmalonik asidemili hastalarda hiperamonemi daha sık görülmüş, bu hastalarda ilk başvuruda ciddi hiperamonemi ile uzun dönem mortalite sonuçları ilişkili bulunmuş (p=0,047), MSUD'li hastalarda ise hiperamonemi daha az görülmüştür (p=0,001). 
Çalışmaya alınan organik asidemili hastaların izlem süresi 5 yıldır (1-16), %89,8'inde yeniden metabolik dekompanzasyon görülmüş, %47,2'si enfeksiyon hastalıkları nedeniyle yatırılmıştır. 
Elektroensefalografi (EEG) çekilen hastaların %64,7'sinde, kraniyal görüntüleme yapılan hastaların %63,4'ünde anormal bulgu saptanmış, Denver II gelişimsel tarama testi yapılan hastaların %93'ünde global gelişme geriliği olduğu görülmüştür. Bu veriler, ikincil kronik hastalıklar ve eksitus oranları prognoz ile ilişkilendirilmiştir. İlk başvuruda asidozu olan organik asidemili hastaların daha sonraki takiplerinde anormal EEG bulgusunun daha sık, ikincil kronik hastalık gelişimi ve eksitus oranlarının daha yüksek olduğu saptanmıştır (p=0,005; p=0,193; p<0,001). Hastaların %38,9'unun komorbiditesi olduğu, en sık nöbet (%20) görüldüğü kaydedilmiştir. Organik asidemi tanısı ile takip edilen hastaların %33,3'ü eksitus olmuştur. 2007-2017 yılları arasında tanı alan hastaların ölüm oranı anlamlı olarak düşüktür. (p<0,011).
Yeni tanı ve tedavi seçeneklerinin ortaya konması ile organik asidemilerin mortalitesi azalmış ancak morbiditesi azalmamıştır, uzun dönemde hastalığın komplikasyonları önemli bir sorun teşkil etmektedir. Özellikle yenidoğan döneminde bulguların hastalığa özgül olmadığı göz önünde bulundurulduğunda hastaların demografik, klinik ya da laboratuvar özelliklerinde hastalıklara işaret eden bulgular varsa tanısal işlemlerin ve tedavinin erken başlatılmasının mortalite, morbidite ve uzun dönem sonuçlar üzerindeki yararlı etkileri bilinmektedir.

Abstract:
Organic acidemias are one of the most frequent inborn errors of metabolism that are symptomatic in the neonatal period. As an autosomal recessive disorder, organic acidemias are more prevalent in our country where consanguineous marriages are more frequent. 
The aim of this thesis is to define the demographic, clinical and laboratory characteristics and the prognosis of neonates diagnosed with organic acidemia in our hospital. 108 neonate (70 girls, 38 boys) who were hospitalized and diagnosed with organic acidemia in Neonatology Units of Hacettepe University Faculty of Medicine between 01.01.1987-01.03.2017 were enrolled in the study. Patient data were collected retrospectively from the patient records and the hospital computer system. Eight different organic acidemia subtypes were detected. 34,4% of the patients were diagnosed with maple syrup urine disease (MSUD), 28,7% had methylmalonic acidemia (MMA), 24,1% had propionic acidemia (PA), 5,6% had isovaleric acidemia, 2,8% had HMG-CoA lyase deficiency, 2,8% had unclassified organic acidemias, 0,9% had β-ketothiolase deficiency and 0,9% had 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency. Consanguineous marriage was detected in 89,2% of the patients, 50% had a history of sibling loss. Most of the patients were term (75%) and had normal birth weight (%93,5). Patients diagnosed with MMA had statistically significant lower birth weight (p<0,001). Median age at the time of admittance was 4 (0-29) days. Parent's most frequent complaints were difficulty in feeding (84,3%), respiratory distress (54,6%) and decreased activity (50,9%). 
At the time of admittance 61,7% of the patients were anemic, 14,9% were thrombocytopenic. When patients with MSUD, MMA and PA were compared, no significant difference was detected (p>0,05). 68,1% of the patients had metabolic acidosis. Patients diagnosed with MMA had a higher frequency of metabolic acidosis and hypocarbia, patients with MSUD had lesser acid-base imbalance (p=0,03). Hyperamonemia was more frequent in patients with MMA and severe hyperamonemia was correlated with mortality (p=0,047). Fewer patients diagnosed with MSUD had hyperamonemia (p=0,001). 
The median follow up time was 5 years (1-16). 89,8% of the patients had recurrent metabolic decompansations, 47,2% were hospitalized because of infections. Pneumonia was the most frequent cause of hospitalization (39,2%). Abnormal results were detected in 64,7% of the electroencephalographies (EEG) and 63,4% of the cranial imaging studies performed. 93% of the patients evaluated by Denver II developmental screening test had global developmental delay. 
Electroencephalography, cranial imaging studies, Denver II developmental screening test results, secondary chronic diseases and mortality were identified as prognostic criteria. Age, presence of hypoglycemia, leucine values of patients diagnosed with MSUD, propionylcarnitine values of patients diagnosed with PA at the time of admittance and the prognostic factors did not show a significant correlation (p>0,05). Acidosis at the time of admittance was correlated with higher mortality, higher incidence of secondary chronic diseases and EEG abnormalities (p<0,001; p=0,193; p=0,005). 38,9% of the patients had a secondary chronic disease, seizure (20%) was the most frequent comorbidity. The mortality rate of the patients diagnosed with organic acidemia during the neonatal period was 33,3%. Patients who were diagnosed between the years 2007-2017 had significantly lower mortality (p<0,011).
Since clinical and laboratory evidence of diseases during the neonatal period are non-specific it is important that organic acidemias are kept in mind while making a diferential diagnosis. With the introduction of new diagnostic and treatment modalities mortality of organic acidemias have decreased while morbidity rates stays the same. Secondary chronic diseases are still posing an important health issue. Early recognition of demographic, clinical or laboratory evidence indicating organic acidemia is fundamental for early initiation of diagnostic tests and therapy in order to decrease disease mortality and morbidity and to have better long term outcome.