Anjiotensin konverting enzim inhibitörleri ile anjiotensin reseptör blokörlerinin kırık iyileşmesine olan etkisi
The effect of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers on fracture healing
Yazar: ALİ TURAN
Danışman: DOÇ. DR. AHMET BAYAR
Bülent Ecevit Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Cerrahi Tıp Bilimleri Bölümü / Ortopedi ve Travmatoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Ortopedi ve Travmatoloji = Orthopedics and Traumatology
Dizin: Anjiyotensin konverting enzim = Angiotensin converting enzyme ; Anjiyotensin konverting enzim inhibitörleri = Angiotensin converting enzyme inhibitors ; Anjiyotensinler = Angiotensins ; Femur = Femur ; Hipertansiyon = Hypertension ; Kırık iyileşmesi = Fracture healing ; Sıçanlar = Rats ; Yara iyileşmesi = Wound healing

Özet:
Renin-Anjiotensin Sistemi (RAS) vücutta kan basıncı ve sıvı-elektrolit modülasyonunun önemli belirleyicilerindendir. Bu sistemin çeşitli dokularda bulunan spesifik reseptörlerine bağlanarak arteryel vazokonstrüksiyonu ve böbrekten suyun emilimini sağlayıp kan basıncını arttırdığı, hücre çoğalmasını, farklılaşmasını, yenilenmesini arttırdığı, iltihabi yanıt artışı sağladığı, programlanmış hücre ölümü ve yeni damar oluşumunu indüklediği çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. RAS'ın kemik hücreleri üzerinde de reseptörlerinin olduğunun gösterilmesi sonrasında, RAS' ın kemik hücre yapısı ve mineralizasyonunu üzerine potansiyel etkileri son yıllarda araştırma konusu olmuştur. Ancak bu sistemin kırık iyileşmesi üzerine olan etkileri hakkında literatürde halen yeterli çalışma ve bilgi birikimi yoktur. Bununla birlikte dünyada ve ülkemizde hipertansiyon sıklığı gittikçe artmakta ve bu hastalığın tedavisinde kullanılan yeni kuşak ilaçlar arasında RAS'ı inhibe eden veya bu sistemin reseptörlerini bloke ederek çalışmasını engelleyen ilaçlar da yüksek oranlarda kullanılmaktadır. Bu kullanıma bağlı olarak kemik metabolizması etkilenmekte, buna paralel olarak hipertansif hastalarda meydana gelebilecek olan kırıkların iyileşme mekanizmalarının da etkilenebileceği düşünülmektedir.
           Bu çalışmayı yapmaktaki amacımız; hayvan modelinde Anjiotensin-Konverting Enzim (ACE) inhibitörü ve Anjiotensin Reseptör Blokörünün (ARB) kırık iyileşmesine etkisi olup olmadığını; varsa bu etkinin kırık iyileşmesinin hangi dönemlerinde ortaya çıktığını objektif bulgularla göstererek, antihipertansif tedavi ajanı olarak bu ilaçları kullanan hastalarda oluşabilecek kırıkların iyileşme paterninin, kullanılan antihipertansif tedavi protokolünden nasıl etkilenebileceğine dair ipuçları elde etmektir. 
	Çalışmamızda 108 adet Wistar-Albino cinsi erkek rat; Kontrol grubu, ACE İnhibitörü verilen grup ve ARB verilen grup olmak üzere eşit sayıda 3 gruba ayrıldı. Genel anestezi altında tüm ratların sol femur orta 1/3 diafizer kısmında açık yöntemle transvers kırık oluşturulup, intramedüller fiksasyonla tespit yapıldı.  Ardından tüm ratlar doğal yaşam alanlarına bırakılıp, ACE grubunun içme suyuna 10 mg/kg dozunda Enalapril, ARB grubunun içme suyuna ise 10 mg/kg dozda Losartan katıldı. Çalışmanın 2 ve 5. haftalarında ratlar sakrifiye edilerek radyolojik ve histolojik olarak kırık iyileşmesi değerlendirildi. Radyolojik olarak Lane-Sandhu tarafından tariflenen metod kullanıldı. 
	Radyolojik olarak 2. hafta skorları; ACE inhibitörü grubunda 1.80 ± 0.63, ARB grubunda 1.90 ± 0.73, Kontrol grubunda 0.80 ± 0.42 olarak bulundu. 2. haftada üç grubun skorları arasındaki fark anlamlı bulundu (p=0.001). Kontrol grubu skoru, ACE inhibitörü grubuna (p=0.003) ve ARB grubuna (p=0.003) göre anlamlı derecede düşük bulundu. 5. hafta skorları ACE inhibitörü grubunda 2.89 ± 0.60, ARB grubunda 1.89 ± 0.60, Kontrol grubunda 1.67 ± 0.50 olarak saptandı. 5. haftada da üç grubun skorları arasındaki fark anlamlı bulundu (p=0.001). Kontrol grubu skoru, ACE inhibitörü grubuna (p=0.001) ve ARB grubuna (p=0.001)  göre anlamlı derecede düşük bulundu.
	Histolojik olarak 2. hafta skorları; ACE inhibitörü grubunda 2.13 ± 0.83, ARB grubunda 2.63 ± 0.51, Kontrol grubunda ise 1.38 ± 0.74 olarak bulundu. 2. haftada üç grubun skorları arasındaki fark anlamlı bulundu (p=0.015). Kontrol grubu skoru, ARB grubuna göre anlamlı derecede düşük bulundu (p=0.007). 5. hafta skorları ACE inhibitörü grubunda 7.70 ± 0.48, ARB grubunda 5.88 ± 1.64, Kontrol grubunda 5.00 ± 0.75 olarak bulundu. 5. haftada da üç grubun skorları arasındaki fark anlamlı bulundu (p=0.001). ACE inhibitörü grubunun skoru hem Kontrol grubu skoruna göre (p<0.001) hem de ARB grubu skoruna göre (p=0.016) anlamlı derecede yüksek bulundu.
	Bu öncül deneysel çalışmanın sonuçları, ACE inhibitörlerinin kırık iyileşmesi sürecini hızlandırdığını gösterdi. ARB' lerin ise kırık iyileşme sürecinde kısmen olumlu etki gösterdiği izlenmekle birlikte, sonuç üzerinde anlamlı etki yaratmadıkları saptandı. 
Anahtar Kelimeler: Kırık iyileşmesi, Anjiotensin Konverting Enzim İnhibitörü, Anjiotensin Reseptör Blokörü, Hipertansiyon, Rat femur

Abstract:
Renin- Angiotensin System (RAS) is an important indicator of regulation of blood pressure and fluid electrolyte modulation. Previous studies had shown that this system, by means of specific receptors in various parts of the body, increases blood pressure by inducing arterial vasoconstriction and renal reabsorption of water, promotes cell proliferation, differentiation and regeneration, increases inflammatory response, induces apoptosis and neovascularization. After demonstration of RAS receptors on bone tissue, potential effects of RAS on osseous cellularity and mineralization became an area of interest. There is insufficient data available regarding the effects of RAS on fracture healing. On the other hand, prevalence of hypertension in the community is increasing and drugs inhibiting RAS or preventing its action by blocking the receptors of the system are prescribed more frequently. Thus, it was hypothesised that bone metabolism may be affected by the use of these drugs, which in turn may alter healing mechanisms of fractures in hypertensive patients.
	The aim of this study is to investigate the effects of Angiotensin- Converting Enzyme (ACE) inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers (ARB) on fracture healing in an animal model; if there is any effect, to determine the stage of fracture healing affected by these medications by objective criteria and to obtain clues about the influence of antihypertensive treatment protocol on healing patterns in patients using these drugs.  
	In this study, 108 male Wistar-Albino rats were equally divided into three groups as; Control, ARB group and ACE group. Under general anesthesia, a transverse fracture was surgically made on middle thirds of diaphysis of left femur, followed by intramedullary K-wire fixation to all rats. Afterwards the rats were left to their natural environment and 10 mg/kg Losartan was administered to ARB group and 10mg/kg Enalapril was administered to ACE group by adding the drugs into their drinking water. Rats were sacrificed at 2nd and 5th weeks for radiological and histopathological evaluation. Radiological evaluation was performed using the methods described by Lane-Sandhu.
	Radiological scores at 2nd week were found to be; 1.80 ± 0.63 in ACE group, 1.90 ± 0.73 in ARB group and 0.80 ± 0.42 in Control group. There was significant difference among scores of groups at 2nd week (p=0.001).  The score of Control group was found to be significantly lower than both ACE (p=0.003) and ARB (p=0.003) groups. Radiological scores at 5th week were determined to be; 2.89 ± 0.60 in ACE group, 1.89 ± 0.60 in ARB group and 1.67 ± 0.50 in Control group. There was also significant difference among groups at 5th week (p=0.001). The score of Control group was found to be significantly lower than both ACE (p=0.001) and ARB (p=0.001) groups.
	Histologic scores at 2nd week were, 2.13 ± 0.83 in ACE group, 2.63 ± 0.51 in ARB group and 1.38 ± 0.74 in control group. There was significant difference among histologic scores of groups at 2nd week (p=0.015). The score of Control group was found to be significantly lower than ARB (p=0.007). The scores at 5th week were 7.70 ± 0.48 in ACE group, 5.88 ± 1.64 in ARB group and 5.00 ± 0.75 in Control group. There was significant difference among histological results of groups at 5th week (p=0.001). ACE group showed significantly higher mean scores than both control (p<0.001) and ARB (p=0.016) groups.	
	Results of this preliminary experimental study revealed that ACE inhibitors improved the process of fracture healing. It was also observed that, Angiotensin receptor blockers had also some favorable effects on fracture healing but at the eventual outcome no difference could be demonstrated. 

Keywords: Fracture healing, Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor, Angiotensin Receptor Blocker, Hypertension, Rat femur