Göğüs hastalıkları kliniğine başvuran kronik bronşit ve amfizem hastaları ile kontrol grubu arasında HIF-1α, VEGF, EPO ve LDH seviyelerinin ilişkisinin incelenmesi
Investigation of the relationship among HIF-1α, VEGF, EPO and LFH levels in patients admitted to the chest diseases clinic with chronic bronchitis and emphysema patients and the control group.
Yazar: NURETTİN ANDAÇ ATALAY
Danışman: DOÇ. DR. BURCU YORMAZ
Selçuk Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Göğüs Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Göğüs Hastalıkları = Chest Diseases

Özet:
Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH); çoğunlukla ilerleyici, solunum yolları ve/veya alveollerde anomalilere bağlı kronik solunum semptomları ile görülen ve hava akımı kısıtlılığına yol açan heterojen bir akciğer durumudur. Sık görülen iki fenotipi kronik bronşit ve amfizemdir. Hipoksi ile indüklenebilir faktör-1 alfa (HIF-1α) hipoksiye hücre ve dokuların adaptasyon cevabına aracılık eden birincil transkripsiyon faktörüdür. Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) anjiyogenez ve vasküler permeabiliteyi artıran en iyi karakterize edilmiş endotelyal faktördür. Eritropoietin (EPO) ise hipoksi ile aktive olan ve hematopoietik büyüme faktörü olarak işlev gören bir glikoproteindir. HIF-1α, hipokside laktat dehidrogenaz (LDH) aracılığıyla metabolizmanın anaerobik glikolize kaymasını sağlar. Bu üç molekül de HIF-1'in hedef genleridir. KOAH fenotiplerinin demografik bilgileri, laboratuvar ve radyolojik parametreleri ile HIF-1α, VEGF, EPO, LDH değerleri arasındaki ilişkiyi belirlemek ve bu parametrelerin birbirleriyle ilişkilerini ortaya koymak amacıyla bu çalışmayı yaptık. 

Bu prospektif çalışma 2022 Haziran-2023 Haziran ayları arasında Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Kliniği'ne başvuran, spirometriyle gruplandırılan 116 KOAH hastası ve 52 kontrol grubu hastasını içermektedir. Klinik değerlendirme ve toraks BT ile tespit edilen 56 kronik bronşit, 60 amfizem hastası bulunuyordu. KOAH grubunun Toraks BT görüntüleri Fleischner Derneği'nin görsel sınıflandırma sistemine göre değerlendirilerek amfizem indeksi oluşturuldu. Hastaların anamnezi, vücut kitle indeksleri (VKİ), demografik verileri, rutin laboratuvar bulguları kaydedildi. ELISA kitleriyle HIF-1α, VEGF ve EPO değerleri elde edildi.

705.464 pg/ml'den yüksek HIF-1α seviyeleri, hastalık riskinde 3 kat artış öngördü ve hastaları kontrol grubundan %95.6 oranında ayırt etme gücüne sahipti (Model χ2=90.033, p<.001, Nagelkerke R2=0.631). HIF-1α, EPO (Spearman'ın rho=0.180, p=.024) ve amfizem indeksi (Spearman'ın rho=0.281, p=.002) ile pozitif, FEV1 (Spearman'ın rho=–0.195, p=.014) ve FEV1/FVC (Spearman'ın rho=–0.251, p=.002) ile negatif olarak ilişkiliydi. LDH, FEV1 (Spearman'ın rho=–0.246, p=.002) ve FEV1/FVC (Spearman'ın rho=–0.171, p=.029) ile negatif ilişkiliydi. KOAH grubunda HIF-1α (p=.002) ve nötrofil (p=.015) değerlerinin daha yüksek, AST değerlerinin daha düşük (p=.015) olduğu ve amfizemde VKİ'nin azaldığı (p<.001) ortaya çıktı. KOAH grubunda son 1 yıl içinde hastaneye yatış (p=.002), öksürük (p=.016), balgam (p<.001) ve sigara içme (p=.003) oranının önemli ölçüde arttığı gösterildi.

EPO ve HIF-1α arasındaki ilişkinin iki molekülün de hipoksi ile uyarılmasından kaynaklandığı düşünülebilir. LDH yüksekliğinin pulmoner fonksiyonlar ile negatif ilişkisi pulmoner fonksiyon testleri yapılamayan hastalarda pulmoner fonksiyonların değerlendirilmesinde biyobelirteç olarak değerlendirilebileceğini düşündürmektedir. HIF-1 yüksekliğinin tanısal değeri ortaya konulmuş olup KOAH'ta biyobelirteç olarak kullanılma olasılığı değerlendirilmelidir. KOAH tanı ve takibinde kullanılabilecek biyobelirteçler hakkında daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Abstract:
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a heterogenous pulmonary condition characterised by chronic respiratory symptoms, mostly progressive, due to airway and/or alveolar abnormalities, leading to airflow limitation. Its two common phenotypes are chronic bronchitis and emphysema. Hypoxia-inducible factor-1 alpha (HIF-1α) is the primary transcription factor mediating the adaptive response of cells and tissues to hypoxia. Vascular endothelial growth factor (VEGF) is the best characterised endothelial factor that promotes angiogenesis and vascular permeability. Erythropoietin (EPO) is a glycoprotein activated by hypoxia, and functions as a hematopoietic growth factor. HIF-1α shifts metabolism to anaerobic glycolysis via lactate dehydrogenase (LDH) in hypoxia. These three molecules are target genes of HIF-1. We conducted this study to determine the relationship among demographic characteristics, laboratory, and radiologic parameters, and HIF-1α, VEGF, EPO, LDH values of COPD phenotypes, and to reveal the relationship among the parameters. 

This prospective study includes 116 COPD patients grouped by spirometry and 53 control group patients who were admitted to the Chest Diseases Clinic of Selçuk University Faculty of Medicine between June 2022 and June 2023. There were 56 patients with chronic bronchitis and 60 patients with emphysema detected by clinical evaluation and thorax CT. Thorax CT images of the COPD group were evaluated according to the visual classification system of the Fleischner Society and an emphysema index was created. Anamnesis, body mass index (BMI), demographic data and routine laboratory findings were recorded. HIF-1α, VEGF and EPO values were obtained with ELISA kits.

HIF-1α levels higher than 705.464 pg/ml predicted a 3-fold increase in disease risk and had the power to differentiate patients from the control group by 95.6% (Model χ2=90.033, p<.001, Nagelkerke R2=0.631). HIF-1α was positively associated with EPO (Spearman's rho=0.180, p=.024) and emphysema index (Spearman's rho=0.281, p=.002), and negatively associated with FEV1 (Spearman's rho=–0.195, p=.014) and FEV1/FVC (Spearman's rho=–0.251, p=.002). LDH was negatively associated with FEV1 (Spearman's rho=–0.246, p=.002) and FEV1/FVC (Spearman's rho=–0.171, p=.029). It was revealed that in the COPD group HIF-1α (p=.002), neutrophil values (p=.015) were higher and AST values (p=.015) were lower, and BMI (p<.001) was decreased in emphysema. The frequency of hospitalisation (p=.002), cough (p=.016), sputum (p<.001), and smoking (p=.003) were significantly increased.

The relationship between EPO and HIF-1α may be due to the stimulation of both molecules by hypoxia. The negative relationship between LDH elevation and pulmonary function suggests that it can be used as a biomarker in the evaluation of pulmonary function in patients who cannot undergo pulmonary function tests. The diagnostic value of HIF-1 elevation has been demonstrated and the possibility of its use as a biomarker in COPD should be evaluated. Further studies are needed on biomarkers that may be used in the diagnosis and follow-up of COPD.