Çocuklarda taş hastalığının moleküler etiyolojisinde claudin 16 proteininin rolü
The role of claudin 16 protein in the molecular etiology of stone disease in children
Yazar: UTKU IŞIK
Danışman: PROF. DR. PELİN ERTAN
Manisa Celal Bayar Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Böbrek taşları = Kidney calculi ; Claudin = Claudin ; Etyoloji = Etiology ; Nefrolitiazis = Nephrolithiasis ; Çocuk hastalıkları = Child diseases ; Çocuklar = Children ; Üriner taşlar = Urinary calculi ; Ürolitiyaz = Urolithiasis

Özet:
Çocukluk çağı üriner sistem taş hastalığı (ÜSTH), birçok morbidite ve komplikasyonu olan prevalansı giderek artan bir hastalıktır. Bu hastalığın etiyolojisinde metabolik nedenlerin varlığının kliniğin daha ciddi seyretmesine neden olduğu gösterilmiştir.  Böbrek epitelindeki sıkı bağlantı proteinlerden olan Claudin-16'nın ÜSTH etiyolojisindeki yeri henüz aydınlatılmamıştır. 
Çalışma Temmuz 2021 ile Temmuz 2022 tarihleri arasında Manisa Celal Bayar Üniversitesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Polikliniği'ne başvuran 18 yaş altı sağlıklı 50 çocuk ile Manisa Celal Bayar Üniversitesi Hastanesi Çocuk Nefroloji Polikliniği'nde primer hiperkalsiürik üriner sistem taş hastalığı tanısı ile takip edilen 50 hasta arasında yürütüldü. Tüm istatistiksel analizler SPSS 23.0 paket programı kullanılarak yapıldı.
Çalışmada hasta ve kontrol grubu arasında yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı, boy, VKİ, doğum haftası gibi sosyodemografik özelliklerde istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu (p>0,05). Hasta grubunda kontrol grubuna göre Spot idrar Ca/Cr, ürik asit/Cr, Na/K değerleri istatistiksel olarak anlamlı oranda yüksek; Spot idrar Mg/Cr, sitrat/Cr değerleri ise istatistiksel açıdan anlamlı derecede düşük görüldü (p<0,05). Serum Ca düzeyi, Hasta grubunun tamamında referans aralıklarda olmasına rağmen kontrol grubu ile kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu. (p<0,05). CLDN-16 gen paneli sonucu hasta ve kontrol grubunda Arg55Ser/Ala56LeufsTer16 birleşik heterozigot mutasyonu görüldü. Bu mutasyonun sağlıklı kontrol grubundaki sıklığının yüksek olması(%9) nedeni ile bu mutasyon polimorfizm olarak kabul edildi. Bu polimorfizmin sıklığı, hasta grubunda kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı oranda fazla görüldü (p<0,05). Polimorfizmli hasta grubu ile polimorfizmsiz hasta grubu arasında yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı, boy ,VKİ, doğum haftası, yenidoğan döneminde hastanede yatış öyküsü, ailede taş hastalığı varlığı, anne ve baba arasında akrabalık varlığı açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmadı (p>0,05). Spot idrar Ca/Cr, polimorfizmli hasta grubunda polimorfizmsiz hasta grubuna göre daha yüksek ortalamada görülmesine karşın bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p>0,05). Spot idrar Na/K, polimorfizmli hasta grubunda polimorfizmsiz hasta grubuna göre anlamlı oranda yüksekti (p<0,05). 
Çalışmamızda Claudin-16 genindeki Arg55Ser/Ala56LeufsTer16 birleşik heterozigot polimorfizmi  hasta grubunda sağlıklı kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek görüldü. Bu nedenle bu polimorfizmin varlığının, hiperkalsiürik taş hastalığına yatkınlığa neden olabileceği düşünülmüştür. Gelecekte daha geniş örneklem grupları ile çalışmaların yapılması, Claudin-16'nın Hiperkalsiürik ÜSTH ile ilişkisinin netleştirilmesini sağlayabilir. Bu sayede ÜSTH hastalığı için erken tanı ve erken tedavi ile komplikasyonların önüne geçilebilir.

Abstract:
Childhood urinary system stone disease is a disease with an increasing prevalence with many morbidities and complications. It has been shown that the presence of metabolic causes, which is the most common factor in the etiology of this disease, causes the clinical course of the disease to progress more seriously. The role of Claudin-16, one of the tight junction proteins in the kidney epithelium, in the etiology of urinary stone disease has not been clarified yet.
The study was carried out between 50 healthy children under 18 years of age who applied to Manisa Celal Bayar University Pediatrics Polyclinic between July 2021 and July 2022 and 50 patients followed up in Manisa Celal Bayar University Hospital Pediatric Nephrology Polyclinic with the diagnosis of primary hypercalciuric urinary system stone disease. All statistical analyzes were performed using the SPSS 23.0.
There was no statistically significant difference in sociodemographic characteristics such as age, gender, body weight, height, BMI, week of birth between the patient and control groups (p>0.05). Spot urine Ca/Cr, Uric acid/Cr, Na/K values were statistically significantly higher in the patient group compared to the control group; Spot urine Mg/Cr and citrate / Cr values were statistically significantly lower (p<0.05). As a result of the CLDN16 gene panel, Arg55Ser/Ala56LeufsTer16 compound heterozygous mutation was seen in the patient and control groups. Due to the high frequency of this mutation in the healthy control group (9%), this mutation was accepted as a polymorphism. The frequency of this polymorphism was statistically significantly higher in the patient group than in the control group (p<0.05). There was no statistically significant difference between the patient group with polymorphism and the patient group without polymorphism in terms of age, gender, body weight, height, BMI, week of birth, history of hospitalization in the neonatal period, presence of stone disease in the family, and consanguinity between parents (p>0, 0). 05). Although spot urine ca / cr was higher in the patient group with polymorphism than in the patient group without polymorphism, this difference was not statistically significant (p>0.05). Spot urine Na / K was significantly higher in the patient group with polymorphism compared to the patient group without polymorphism (p<0.05). 
 In our study, Arg55Ser/Ala56LeufsTer16 combined heterozygous polymorphism in the Claudin-16 gene was found to be statistically significantly higher in the patient group than in the healthy control group. Therefore, we concluded that the presence of this polymorphism may predispose to hypercalciuric stone disease. Future studies with larger sample groups may clarify the relationship of Claudin 16 with Hypercalciuric URTI. In this way, complications can be prevented with early diagnosis and early treatment for urinary system stone disease.