Meme kanserinde, normal fibroblastlar ve kanserle ilişkili fibroblastların monosit çağrılması, makrofaj polarizasyonu ve invazyona etkisi
The effect of normal fibroblasts and cancer associated fibroblasts on monocyte recruitment, macrophage polarization and invasion in breast cancer
Yazar: BETÜL GÖK YAVUZ
Danışman: PROF. DR. DİCLE GÜÇ
Hacettepe Üniversitesi / Kanser Enstitüsü / Tümör Biyolojisi ve İmmünolojisi Ana Bilim Dalı / Tümör Biyolojisi ve İmmünolojisi Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Biyoloji = Biology ; Onkoloji = Oncology
Dizin: Fibroblastlar = Fibroblasts ; Makrofajlar = Macrophages ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Mikroçevre = Microenvironment ; Monositler = Monocytes ; Neoplazmlar = Neoplasms

Özet:
Meme kanserinde, makrofajlar tümör kütlesinin %50'sini temsil eder ve tümörle ilişkili makrofajların (TİM) sayısı ile kötü prognoz arasında bir bağlantı vardır. TİM'ler genellikle M2 makrofajlara benzerler. Pro-inflamatuvar ve anti-kanser fonksiyonları olan M1 makrofajların aksine, M2 makrofajlar tümör büyümesini desteklerler. Makrofajlar monositlerden köken alır. Monositler çevresel sinyallere göre M1 ya da M2 tip makrofaja farklılaşırlar. Fibroblastlar tümör mikroçevresinde kanserle ilişkili fibroblastlara (KİF) dönüşürler. KİF'ler, immün hücrelerin tümör alanına çağrılması ve fonksiyonları üzerindeki düzenleyici rolleri açısından dikkat çekmektedir. Meme kanserinde, stromal fibroblastların monosit/makrofaj üzerindeki rolünü araştıran çalışmalar oldukça sınırlıdır. Bu çalışmada, normal fibroblastların (NF), kanserle ilişkili fibroblastların ve meme kanser hücre hatlarının monositlerin kemotaksisi ve polarizasyonundaki rolleri araştırılmıştır. Çalışmamızda, KİF'lerin ve MDA-MB-231 hücrelerinin monosit migrasyonunu etkili bir şekilde sağladığı ve bu süreçte MCP-1 ve SDF-1 sitokinlerinin rolü olduğu gösterilmiştir. KİF'ler monositleri, normal fibroblastların aksine fenotipik olarak M2 benzeri tümörü destekleyici makrofajlara farklılaştırmıştır. KİF-koşullu besiyeri ile kültür edilmiş monositlerin meme kanseri hücre invazyonunu arttırdığı ve bu monositlerin, NF-koşullu besiyeri ile kültür edilmiş monositlere göre T hücre proliferasyonunu daha fazla baskıladığı gösterilmiştir. MDA-MB-231 ve KİF koşullu besiyeri ile kültür edilmiş M1 makrofajlarda kontrol M1 makrofajlara göre, M2 makrofaj belirteçlerinin ekspresyonu ve anti-inflamatuvar IL-10 sitokin sekresyonu artarken pro-inflamatuvar IL-12 sitokin düzeyi azalmıştır. Bu sonuçlar meme KİF'lerinin tümörü destekleyici TİM populasyonunu arttırabildiğini göstermektedir.

Abstract:
In breast cancer, macrophages represent up to %50 of the tumor mass and there is a correlation between the number of tumor associated macrophages (TAM) and poor prognosis. TAMs usually resemble M2 macrophages. Unlike M1-macrophages which have pro-inflammatory and anti-cancer functions, M2-macrophages are immunosuppressive, hence favor tumor growth. Macrophages originate from blood monocytes, which differentiate into either M1 or M2 subtype macrophages depending on the environmental stimulus they receive. Fibroblasts turn into cancer associated fibroblasts (CAFs) in the tumor microenvironment. CAFs have recently been drawn attention for their function as a regulator of immune cell recruitment and function. In this study the role of normal fibroblasts, cancer associated fibroblasts and breast cancer cells on monocyte recruitment and macrophage polarization were determined in breast cancer. In this study, we found that CAFs and MDA-MB-231 cells recruited monocytes effectively. MCP-1 and SDF-1 were important chemotactic cytokines that secreted from breast cancer cells and stromal cells We showed that CAFs from invasive breast cancer differentiated monocytes to M2-like protumoral macrophages phenotypically in contrast to fibroblasts from normal breast. CAF-educated monocytes exhibited strong immune suppression unlike NF-educated monocytes and enhanced the motility/invasion of breast cancer cells. CAF-educated M1 macrophages displayed increased expression of M2 markers and production of anti-inflammatory cytokine IL-10 in contrast to decreased production of pro-inflammatory cytokine IL-12 compared with control M1 macrophages.