Otolog kök hücre nakli hastalarında sitomegalovirüs pozitifliği, tarama ve tedavi yaklaşımı
Cytomegalovirus positivity screening and treatment approach in autologous stem cell transplantation
Yazar: MERAL ILGAZ ERGİN
Danışman: PROF. DR. LEYLAGÜL KAYNAR
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Hematopoetik kök hücre transplantasyonu = Hematopoietic stem cell transplantation ; Hücre nakli = Cell transplantation ; Kan transfüzyonu = Blood transfusion ; Kök hücreler = Stem cells ; Lenalidomid = Lenalidomide ; Sitomegalovirüs = Cytomegalovirus ; Tedavi = Treatment ; İmmünomodülasyon = Immunomodulation

Özet:
ÖZET
Amaç: Sitomegalovirus (CMV), kök hücre nakli (KHN) yapılan hastalarda asemptomatik enfeksiyon veya CMV hastalığı ile seyreden, mortalite ve morbiditeye neden olan önemli bir etkendir. Allojenik kök hücre nakli (AKHN) yapılan hastalarda bu ilişki daha iyi bilinmektedir. Otolog kök hücre nakli (OKHN) yapılan hastalarda ise CMV reaktivasyonu ve hastalığı ilişkisi daha az bilinmektedir.  Bu çalışmanın amacı OKHN yapılan hastalarda CMV reaktivasyonu ve hastalığı gelişimi sıklığını ve risk faktörlerini değerlendirmek, OKHN hastalarında CMV takibinin daha sık yapılması gereken durumlar varsa bunları göstermektir. 
Gereç ve Yöntem: Bu çalışmada Erciyes Üniversitesi Şahinur Dedeman Kök Hücre Nakli ve Tedavi Merkezi'nde 2007-2016 yılları arasında otolog kök hücre nakli ve takipleri yapılan 352 hastanın retrospektif olarak incelenmiştir. OKHN uygulanan hastalarda nakil sonrası ilk 60 gün boyunca haftada iki kez CMV PCR veya antijenemi takip edilmesi şartı arandı. Retrospektif olarak dosya taramasında sorunlar nedeni ile eksitus olan hastalar dışlandı. Toplam 193 hastanın 222 OKHN periyodu çalışmaya dahil edildi. CMV PCR düzeyi >100 IU/ml olması pozitif olarak kabul edildi. 222 OKHN periyodunda nakil öncesi aldıkları kemoterapi protokolleri, tanı anındaki risk durumları, nakil sırasında hastalık aktivasyon durumları, kemoterapi boyunca veya nakil sonrasında nötropenik ateş geçirme durumları, nakil öncesi CMV serolojisi ve bunun dışında viral serolojileri incelendi. Nakil sonrası dönemde eritrosit ve trombosit transfüzyon miktarı, transfüze edilen kan ürününün ışın ve filtrasyon durumu ile CMV serolojisi durumu incelendi. İstatistiksel analiz için "SPSS for Windows 16.0" paket programı kullanıldı.
Bulgular: İncelenen 222 OKHN periyodunda hastaların 83 (%37,4)'ü kadın, 139 (%62,6)'u erkek olup yaş ortalamaları 52,43 (±13,0)  idi. OKHN yapılan hastaların 147 (%66,2)'si multipl myelom (MM), 32 (%14,4)'si Hodgkin lenfoma (HL), 9 (%8,6)'u diffüz büyük B hücreli lenfoma, 4 (%1,8)'ü foliküler lenfoma, 3 (%1,4)'ü marjinal zon lenfoma, 4 (%1,8)'ü mantle hücreli lenfoma, 6 (%2,7)'sı akut myeloid lösemi ve  1 tanesi ise Waldenström makroglobulinemisi tanılarına sahipti. OKHN sonrası CMV PCR pozitifliği 51 hastada (%23) saptanırken 47 (%21,1) hastada sadece asemptomatik CMV reaktivasyonu ve 4 (%1,8) hastada da CMV hastalığı gelişti. CMV PCR pozitifliği görülen hastaların 10 tanesine preemptif tedavi, 4 tanesine de CMV hastalığı (CMV pnömonisi) tedavisi uygulandı. OKHN sonrası CMV PCR pozitifliği gelişmesi ile MM, HL ve Non-Hodgkin lenfoma (NHL) arasında anlamlı fark yoktu (sırası ile %22,2; %19,4; %31,7 ve p değeri >0,05) . Hastaların performans durumu, yaşları, nakil sayıları, tanı anında hastalik risk durumları ve nakil öncesi radyoterapi alma durumları ile CMV reaktivasyonu arasında anlamlı ilişki yoktu. Nakil sırasında hastalığın aktivasyon durumu ile CMV reaktivasyonu arasında anlamlı ilişki bulunmuştur (remisyonda %23,1; parsiyel remisyonda %17,8; aktif hastalıkta %66,7 ve p değeri <0,05). OKHN öncesi HBV, HCV ve HIV seropozitifliği ile CMV reaktivasyonu arasında da anlamlı ilişki bulunamadı; ancak CMV hastalığı gelişen 4 hasta da HBV seropozitif hastalardı. Hastalık türleri ve nakil öncesi kemoterapiler incelendiğinde HL ve NHL hastalarında nakil öncesi alınan kemoterapiler ile CMV reaktivasyonu riski açısından fark bulunamadı. MM hastalarında vinkristin, adriamisin, deksametazon veya bortezomib tedavisi alan ve almayan gruplarda anlamlı fark bulunamazken immünomodülatör (İMİD) tedavi alanlarda CMV reaktivasyonu istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha az bulundu ( İMİD alanlarda %12,2 iken İMİD almayanlarda %27,7 ve p değeri <0,05). Nakil sonrası eritrosit süspansiyonu (ES), trombosit süspansiyonu (TS) ve toplam kan ürünü transfüzyonu sayıları ile CMV reaktivasyonu ilişkisi incelendi. Tüm kan ürünleri, kan merkezinde standart ışınlama ve lökositten arındırma işlemlerinden geçirilmiş ürünlerdi. 2 ünite (Ü)  ve altında ES alanlarda CMV reaktivasyonu %21,7 iken 3 Ü ve üstünde ES alanlarda reaktivasyon %44,4 olarak bulundu, p<0,05 olup ES transfüzyonu sayısı arttıkça CMV reaktivasyon riski artmaktaydı. 3 Ü ve altında TS alanlarda CMV reaktivasyonu %11,9, 4 veya 5 Ü replasman alanlarda %32,3, 6 Ü ve üstünde TS alanlarda %37,5 olarak bulundu, TS sayısı arttıkça CMV reaktivasyonu artışı, istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p<0,05). Toplam kan ürünü transfüzyonlarında 5 Ü ve altında replasman alanlarda  %19,4, 6-10 Ü replasman alanlarda %40, 11 Ü ve üstünde replasman alanlarda ise %50 CMV reaktivasyonu olduğu görüldü. Kan ürünü transfüzyonu sayısı arttıkça CMV reaktivasyonu arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptandı (p<0,05).
Sonuç: OKHN hastalarında nakil öncesi hastalık durumu, CMV reaktivasyonu için önemli risk faktörüdür. OKHN hastalarında yaş, performans durumu veya hastalık risk durumu CMV reaktivasyonu için belirgin risk oluşturmazken hastaların nakil öncesi aldığı klasik kemoterapilerin de CMV riskini artırıcı etkisi bulunmamamıştır. Ancak İMİD türevleri ile CMV reaktivasyonunda belirgin düşüş olması, tedavi düzenlenmesinde önemli olabilir. Hastaların kan ürünleri transfüzyonu arttıkça CMV reaktivasyonunun artması, bu grup hastaların CMV reaktivasyonu ve hastalığı için daha yakın takip edilmesi için öngörü oluşturmaktadır.
Anahtar Kelimeler: 	Kök hücre nakli, otolog kök hücre nakli, sitomegalovirüs, immünomodülatör ilaçlar, lenalidomid, kan ürünleri transfüzyonu, sitomagelovirüs hastalığı

Abstract:
ABSTRACT
Aim: Cytomegalovirus (CMV) is associated with asymptomatic infection or CMV disease in patients with stem cell transplant (SCT), which is an important cause of mortality and morbidity. This association is known better with patients who are done allogeneic stem cell transplant (ASCT).  In patients with autologous stem cell transplantation (AuSCT), CMV reactivation and disease involvement are less well known. Aim of this study is to evaluate the frequency and risk factors of CMV reactivation and disease development in patients with AuSCT and to show them if there are more frequent follow-ups of CMV in AuSCT patients. 
Materials and Methods: In this study, 352 patients who underwent autologous stem cell transplantation and follow-up at Erciyes University Şahinur Dedeman Stem Cell Transplantation and Treatment Center between 2007-2016 were retrospectively examined. Patients undergoing OKHN were asked to follow CMV PCR or antigenemia twice a week during hospital admission. Retrospectively, the patients who died due to problems in file scanning were excluded. 222 OKHN periods of 193 patients were included in the study. CMV PCR level of > 100 IU / ml was considered positive. Chemotherapy protocols taken during the 222 OKHN period, risk situations at the time of diagnosis, disease activation status during transplantation, neutropenic febrile events during or after chemotherapy, pre-transplant CMV serology and viral serology were investigated. The amount of erythrocyte and platelet transfusion in the post-transplant period, the light and filtration status of the transfused blood product and the status of CMV serology were examined. Statistical analysis was performed with the "SPSS for Windows 16.0" package program.
Results:  In the 222 OKHN period, 83 (37,4%) of the patients were female and 139 (62,6%) were male and the mean age was 52,43 (± 13,0). The distribution of the diseases was Multiple Myeloma (MM) %66,2; Hodgkin Lymphoma (HL) %14,4; Diffuse Large B Cell Lymphoma %8,6; Follicular Lymphoma %1,8; Marginal Zone Lymphoma %1,4; Mantle Cell Lymphoma %1,8; Acute Myeloid Leukemia %2,7 and Waldenstrom macroglobulinemia %0,5. CMV PCR positivity after OKHN was detected in 51 patients (23%), 47 (21,1%) patients developed only asymptomatic CMV reactivation and 4 (1,8%) patients developed CMV disease. Ten patients with CMV PCR positivity were treated with preemptive therapy and 4 patients with CMV disease (CMV pneumonia) treatment. There was no significant difference between MM, HL and Non-Hodgkin's lymphoma (NHL) after the development of CMV PCR positivity after AuSCT (22,2%; 19,4%; 31,7% respectively and p value> 0,05). There was no significant relationship between patients' performance status, age, number of transplants, risk of illness at the time of diagnosis, pre-transplant radiotherapy status, and CMV reactivation. There was a significant correlation between the activation status of the disease during transplantation and CMV reactivation (23,1% in remission, 17,8% in partial remission, 66,7% in active disease and p <0,05). There was no significant correlation between HBV, HCV and HIV pre-AuSCT seropositivity and CMV reactivation; but 4 patients with CMV disease were HBV seropositive. When disease types and pre-transplant chemotherapies were examined, there was no difference in the risk of CMV reactivation with chemotherapies taken before transplantation in HL and NHL patients. Although no significant difference was found in the MM patients with or without vincristine, adriamycin, dexamethasone or bortezomib treatment, in patients receiving immunomodulatory drug treatment(IMID), CMV reactivation was found to be statistically significantly lower (12,2% in the IMID receiving patients and 27,7% in the non-IMID receiving patients, p value <0,05). The relationship between post-transplantation erythrocyte suspension (ES), thrombocyte suspension (TS), and total blood product transfusions counts was examined in relation to CMV reactivation. All blood products were standard irradiated and leucocyte-free in the blood center. In patients receiving 2 units (U) and below ES, CMV reactivation was 21,7%, while reactivation in patients receiving 3 U and above ES was 44,4%, p <0,05 and CMV reactivation risk increased as the number of ES transfusions increased. CMV reactivation was 11.9% in patients who had undergone 3 U or less TS replacement, 32,3% in patients who had 4 U or 5 U TS replacements, and 37,5% in patients who had 6 U and over TS replacements. Increase in CMV reactivation, statistically significant (p<0,05). Total blood product transfusions were found to be 19,4% in patients who underwent 5 U and below replacement, 40% in patients with 6-10 U replacement, and 50% CMV reactivation in patients who underwent 11 U and above replacement. A statistically significant relationship was found between CMV reactivation as the number of blood product transfusions increased (p<0,05). 
Conclusion: Pre-transplant disease status in OKHN patients is an important risk factor for CMV reactivation. Neither age, performance status, or disease risk status in OCHN patients is a significant risk factor for CMV reactivation nor conventional chemotherapies taken by patients before transplantation have an effect of increasing CMV risk. However, the significant decline in CMV reactivation with IMID-derived therapies may be important in regulating treatment. Increase in CMV reactivation as blood products transfusion increases in patients increases the prediction that this group will be closely monitored for CMV reactivation and disease in patients.
Key Words:  	Stem cell transplantation, autologous stem cell transplanation, cytomegalovirus, immunomudulator-derived drugs, lenalidomide, blood product transfusion, cytomegalovirus disease.