Yeni benzimidazol türevlerinin sentezi ve mikrozomal prostaglandin E2 Sentaz-1 (mPGES-1) inhibitörü etkilerinin incelenmesi
Synthesis of new benzimidazole derivatives and investigation of their inhibitory effects on microsomal prostaglandin E2 Synthase-1 (mPGES-1)
Yazar: AZİZE GİZEM ERGÜL
Danışman: PROF. DR. BURCU ÇALIŞKAN
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Analjezikler = Analgesics ; Antiinflamatuar ilaçlar = Anti-inflammatory drugs ; Benzimidazoller = Benzimidazoles ; Farmasötik kimya = Chemistry-pharmaceutical

Özet:
Prostaglandinler (PG) pek çok fizyolojik ve patofizyolojik aktivitede rol alan yağ asidi yapısında moleküllerdir. Prostaglandin E2 (PGE2), ağrı, ateş ve enflamatuvar süreçlerde görev yapan ana prostaglandindir. Sitozolik fosfolipaz A2 enzimi aracılığı ile membran fosfolipitlerinden ayrılan araşidonik asit, öncelikle siklooksijenazlar tarafından prostaglandin H2'ye dönüştürülmekte ve bu ara prostanoidi substrat olarak kullanan indüklenebilir mPGES-1 enzimi, enflamatuvar PGE2 biyosentezinde görev almaktadır. Enflamatuvar hastalıklarda mPGES-1 ekspresyonu ve PGE2 üretiminin rol alması nedeniyle mPGES-1 enzimi terapötik hedef olarak dikkatleri üzerine toplamıştır. Nonsteroidal antienflamatuvar ilaçlar, COX enzimlerinin inhibisyonu sonucu diğer prostaglandinler ve tromboksan biyosentezini engelledikleri için ciddi kardiyovasküler, renal ve gastrointestinal yan etkilere sahip ilaç gruplarıdır. Bu tez kapsamında bu ilaçların yan etkilerini göstermeden seçici olarak mPGES-1 enzimini inhibe eden yeni bileşiklerin geliştirilmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla, benzimidazol ana yapısında iki bileşik serisi sentezlenmiş ve yapı etki ilişkileri incelenmiştir. Elde edilen türevler içinde Bileşik 74'ün interlökin 1β ile uyarılan A549 hücre mikrozomlarında mPGES-1 aktivitesini 0.22 nM IC50 değeri ile potent olarak inhibe ettiği gözlenmiştir. Yapılan ileri in vitro çalışmalarda bileşiğin PGE2 biyosentezini selektif olarak inhibe ettiği bulunmuştur. Bileşik 74'ün kobaylarda düşük oral biyoyararlanıma (% 16) sahip olması nedeniyle in vivo hayvan deneylerinde test edilmek üzere oral biyoyararlanımı yüksek (% 60.8) ve potent bir inhibitör olan Bileşik 72 (IC50 = 2.9 nM) seçilmiştir. Bileşik 72'nin kobaylarda in vivo antienflamatuvar, antipiretik ve analjezik etkinliği gösterilmiştir. Tez kapsamında elde edilen sonuçlara göre potent mPGES-1 inhibitörü aktivitesine ve uygun oral biyoyararlanıma sahip Bileşik 72, preklinik çalışmalara aday ilaç geliştirmek için uygun bir analog olarak belirlenmiştir.

Abstract:
Prostaglandins (PG) are fatty acids that play important role in many physiological and pathophysiological activities. Prostaglandin E2 (PGE2) is the main PG involved in pain, fever and inflammatory processes. Arachidonic acid, which is released from membrane phospholipids by the action of cytosolic phospholipase A2, is first converted to PGH2 by cyclooxygenases. Then, the intermediate PGH2 was subsequently metabolized to inflammatory PGE2 by the action of inducible microsomal PGE2 synthase-1 (mPGES-1). Because expression of mPGES-1 and formation of PGE2 play important role in inflammatory diseases, the mPGES-1 enzyme has attracted attention as a new therapeutic target. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) cause serious cardiovascular, renal and gastrointestinal side effects because they inhibit the biosynthesis of other PGs and thromboxane as a result of nonselective inhibition of COX isoforms. In this thesis, it is aimed to develop new compounds that inhibit the mPGES-1 selectively without showing the side effects of associated with NSAIDs. For this purpose, two series of benzimidazole derivatives were synthesized and structure-activity relationships were investigated. Among the derivatives obtained, it was observed that Compound 74 potently and selectively inhibited mPGES-1 activity with an IC50 value of 0.22 nM in microsomes of A549 cells stimulated with interleukin 1β. Due to the low oral bioavailability of Compound 74 (16 %) in guinea pigs, Compound 72 (IC50 = 2.9 nM), a potent mPGES-1 inhibitor with high oral bioavailability (60.8 %) was selected for testing in in vivo animal experiments. Anti-inflammatory, antipyretic, and analgesic in vivo efficacy of Compound 72 have been demonstrated in guinea pigs. According to the results obtained within the scope of the thesis, Compound 72 with potent mPGES-1 inhibitory activity and appropriate oral bioavailability was selected as a suitable analogue for further studies to develope drug candidates for preclinical studies.