Behçet hastalığı ile diğer dermatolojik ve sistemik hastalıkların birlikteliği; Behçet hastalarında ve birinci derece akrabalarında ek otoimmün hastalık varlığının araştırılması
The coexistence of Behçet's disease with other dermatological and systemic diseases; investigation on the presence of additional autoimmune disease within the Behçet patients and their first degree relatives
Yazar: PINAR BOZKURT
Danışman: PROF. DR. AFET AKDAĞ KÖSE
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Deri ve Zührevi Hast. Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Dermatoloji = Dermatology
Dizin: Akrabalık = Relatives ; Behçet sendromu = Behcet syndrome ; Deri hastalıkları = Skin diseases ; Otoimmün hastalıklar = Autoimmune diseases ; Otoimmünite = Autoimmunity

Özet:
Behçet hastalığı (BH)  patogenezi günümüzde henüz kesin aydınlatılamasa da çeşitli genetik, çevresel ve immünolojik faktörlerin patogenezde rol aldığı düşünülmektedir. Otoimmünite, BH patogenezinde son yıllarda üzerinde durulan önemli bir faktördür. BH ile otoimmünite arasındaki ilişkiye dair çalışmalarda güçlü kanıtlar elde edilmiştir. Bakterilerdeki ısı şok proteinlerine karşı T hücrelerinin otoreaktif özellik kazanması, insan dokusundaki birçok otoantijene karşı oluşan serumda dolaşan antikorlar, immunfloresan inceleme ile lezyonlarda tespit edilen immunglobulin ve kompleman birikimleri ve B hücre aktivasyonu şimdiye kadar otoimmüniteyi destekleyen önemli bulgulardır. Otoimmün hastalığı olan birinde diğer otoimmün hastalıklara yatkınlık ve ailesel otoimmünite, bugüne kadar bir çok araştırmaya konu olmuştur. Behçet hastalarında ise diğer otoimmün hastalıklara yatkınlık ve ailesel otoimmünite henüz geniş çaplı araştırılmamıştır.
Bu çalışma ile Behçet hastalarında ve ailelerinde, diğer otoimmün hastalıkların görülme sıklığını, kontrol grubu ile karşılaştırarak ortaya koymak; mukokütan ve sistemik tutulumu olan hastalar arasında otoimmün hastalık sıklığında bir farklılık olup olmadığını tespit etmek; BH?nin klinik tutulum tipleri ile otoimmün hastalık sıklığında artış olup olmadığını belirlemek amaçlandı. Ayrıca, BH?ye eşlik eden dermatolojik ve sistemik hastalıklar retrospektif olarak incelendi.
Çalışma grubu, İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Deri ve Zührevi Hastalıklar Anabilim Dalı, Behçet Hastalığı Polikliniği?nde düzenli takip ve tedavi edilip Kasım 2012-Nisan 2013 tarihleri arasında rutin takiplerine gelen, Uluslararası Behçet Hastalığı Çalışma Grubu kriterlerine göre tanı almış 400 Behçet hastası, kontrol grubunu tanı konulmuş Behçet hastalığı olmayan 200 gönüllü oluşturdu. Çalışma kapsamında anket aracılığı ile toplam 34 otoimmün hastalık, bireylerin kendisinde  ve ailelerinde sorgulandı. Bu doğrultuda 400 Behçet hastası ile beraber 3169  birinci derece akrabası, 200 gönüllü ile beraber 1989 birinci derece akrabası otoimmün hastalıklar yönünden sorgulanmış oldu. Elde edilen verilerin grup karşılaştırmalarında Pearson ki-kare, Yates düzeltmeli ki-kare (Yates corrected chi-square) ve Fisher?in kesin ki-kare (Fisher Exact test) testleri kullanıldı.
Çalışma grubunda yaş ortalaması 39.05 ± 11.07 yaş, K/E oranı 1.3/1 saptandı; bu veriler kontrol grubu verileri ile uyumlu idi. Çalışma grubunda ortalama hastalık başlangıç yaşı 29.06 ± 8.65 yaş, ortalama hastalık süresi 9.99 ± 7.92 yıl idi. Hastaların %5.5?ini juvenil, %9.3?ünü geç başlangıçlı olgular oluşturmaktaydı. Kadın hastalarda eritema nodozum (p=0.001); erkek hastalarda ise papülopüstüler lezyon (p=0.013), göz tutulumu (p=0.002) ve vasküler tutulum (p=0.001) daha sık görülmekteydi. Erkek hastalarda sistemik tutulum kadın hastalara kıyasla daha sık görüldü (p=0.001). Behçet hastalarının birinci derece akrabalarda BH aile öyküsü %12.7 idi. Behçet hastalarında belirlenen diğer dermatolojik hastalıklardan en sık onikomikoz (n:17), sistemik hastalıklardan ise en sık hipertansiyon (n:45) tespit edildi. Behçet hastalarında otoimmün hastalık sıklığı %10.5,  kontrol grubunda ise %4 bulundu. Otoimmün hastalık görülme sıklığı Behçet hastalarında istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek bulundu (p=0.010). Behçet hastalarının %22.8?inde birinci derece akrabalarda otoimmün hastalık öyküsü vardı; kontrol grubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmadı (p=0.531). Behçet hastalarında (p=0.018) otoimmün hastalık görülme sıklığı kadın hastalarda yüksek saptandı. Otoimmün tiroid hastalığı, Behçet hastaları ve birinci derece akrabalarında en sık görülen otoimmün hastalık olarak tespit edildi. Behçet hastalarında otoimmün tiroid hastalığı %3, alopesi areata %1.8, psöriyazis ve vitiligo %1.5, erken menapoz (prematür overyan yetmezlik) %1.3, akut romatizmal ateş %0.8, Crohn hastalığı, multipl skleroz, romatoid artrit, Henoch Schönlein purpurası, diskoid lupus eritematozus, liken planus ve skleroderma (sınırlı kütanöz tip) hastalıklarının ise her biri %0.3 oranında tespit edildi. Behçet hastalarında hastalık tutulum tipi (mukokütan ve sistemik) ile otoimmün hastalık varlığı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmadı (p=1.000). Sistem tutulumları tek tek ele alındığında; vasküler tutulum (p=0.367), göz tutulumu (p=0.393) ve artrit (p=0.166) ile otoimmün hastalık varlığı arasında istatistiksel anlamlı ilişki saptanmadı. Juvenil ve geç başlangıçlı Behçet hastaları arasında otoimmün hastalık sıklığı yönünden istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık belirlenmedi (p=0.310).
Sonuç olarak, yaptığımız çalışma ile henüz patogenezi net açıklanmamış olan BH?nin otoimmün hastalıklarla birlikteliğinin yüksek oranda bulunmuş olması, bu hastalıkların kadınlarda belirgin fazlalılığı dikkate alındığında, BH?nin otoimmün bir hastalık olabileceği tezini kuvvetlendirmektedir.

Abstract:
Although to date Behçet?s disease (BD) of which pathogenesis has not been elucidated so far, various genetic, environmental and immunologic factors are considered to have role in its pathogenesis. Autoimmunity is an important factor in the pathogenesis of BD emphasized in recent years. Strong evidences have been obtained from the studies on the relationship between autoimmunity and BD. T cells having acquired autoreactivity against the bacterial heat shock proteins, circulating antibodies in serum against several autoantigens in human tissues, immunoglobulin and complement deposits which are detected in lesions with immunofluorescence investigations and B cell activation have been important findings to support autoimmunity so far.  Tendency of a person having an autoimmune disease to other autoimmune diseases and familial autoimmunity have been the subject of many studies up to now. However in the Behçet?s disease patients, tendency to other autoimmune diseases and familial autoimmunity have not been investigated extensively yet.
In the present study, we aimed to assess the rate of other autoimmune diseases in Behçet patients and in their families in comparison to the control group; to detect whether there is any difference between the patients with systemic and the patients with mucocutaneous involvement in terms of the rate of autoimmune diseases, to identify whether there is an increase in the rate of autoimmune diseases within the patients in relation with the type of clinical involvement. In addition, the other dermatological and systemic diseases that coexist with BD were investigated retrospectively. 
The study group was composed of 400 Behçet patients who were diagnosed according to the International Study Group for Behçet?s Disease criteria, followed and treated regularly in the Behçet?s Disease polyclinic in Istanbul University, Istanbul Medical Faculty, Dermatology and Venereology Department, and followed between November 2012 ? April 2013, whereas the control group was composed of 200 volunteers without any diagnosed Behçet?s disease. In the present study, totally 34 autoimmune diseases within individuals and within their families were investigated with questionnaire. Accordingly, 400 Behçet patients together with 3169 first degree relatives of them and 200 volunteers together with 1989 first degree relatives of them were investigated in terms of autoimmune diseases. For the group comparisons of the data obtained, Pearson chi-square, Yates corrected chi-square, Fisher Exact test were used.
The mean age was 39.05 ± 11.07 years and F/M ratio was 1.3/1 in the study group; these data were consistent with the control group. The mean age at the disease onset was 29.06 ± 8.65 years, mean duration of disease was 9.99 ± 7.92 years in the study group. 5.5% of the patients were the juvenile-onset and 9.3% were the late-onset cases. Erythema nodosum in the female patients (p=0.001); papulopustular lesions (p=0.013), ocular involvement (p=0.002) and vascular involvement (p=0.001) in the male patients were observed more frequently. Systemic involvement was observed more frequently in male patients in comparison to the female patients (p=0.001). Family history of BD in the first degree relatives of the Behçet patients was 12.7%. Onychomycosis (n:17) was detected as the most common coexisting dermatological disease and  hypertension (n:45) was detected as the most common systemic disease. The rate of autoimmune disease within the Behçet patients was 10.5%, whereas it was 4% in the control group. The rate of autoimmune diseases within the Behçet patients was found to be statistically significant higher than the control group (p = 0.010). 22.8% of the Behçet patients had first degree relative(s) with the history of an autoimmune disease; when that was compared with the control group, no statistical difference was observed (p=0.531). The rate of the autoimmune disease was higher in the female Behçet patients (p=0.018). Autoimmune thyroid disease was found to be the most frequent autoimmune disease in the Behçet patients and their first degree relatives. 3% of the Behçet patients had autoimmune thyroid disease, 1.8% had alopecia areata, 1.5% had psoriasis, 1.5% had vitiligo, 1.3% had early menopause (premature ovarian failure), 0.8% had acute rheumatic fever and of the Behçet patients, discoid lupus erythematosus, lichen planus, Crohn?s disease, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, Henoch Schönlein purpura, scleroderma (limited cutaneous type) constituted 0.3% each. Statistically significant relationship was not detected between the involvement type in the Behçet patients (systemic/mucocutaneous) and the presence of coexisting autoimmune disease. When the systemic involvements were investigated separately, statistically significant association was not detected between the presence of coexisting autoimmune disease and vascular (p=0.367), ocular (p=0.393) involvement, arthritis (p=0.166). There was not any significant difference within the juvenile- and late- onset Behçet patients in terms of the rate of coexisting autoimmune disease (p=0.310). 
In conclusion, with the present study, the finding on the high coexistence rate of BD which pathogenesis has not been elucidated so far, with the autoimmune diseases; when the prominent higher rate in the female patients was also considered, strengthens the hypothesis that BD could be an autoimmune disease.