Erken evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında serum SPD-1 ve SPD-l1 düzeylerinin klinik,  patolojik özellikler ve lenf nodu metastazı ile korelasyonu
The correlation of serum SPD-1 and SPD-L1 levels with clinical, pathological characteristics and lymph node metastasis in early-stage non-small cell lung cancer patients
Yazar: BURCU ANCIN
Danışman: PROF. DR. METİN DEMİRCİN
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Göğüs Cerrahisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi = Thoracic and Cardiovascular Surgery
Dizin: Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms ; Karsinoma-küçük hücreli olmayan-akciğer = Carcinoma-non small cell-lung ; Lenf nodları = Lymph nodes ; Neoplazm metastazları = Neoplasm metastasis ; Neoplazmlar = Neoplasms ; PD-1 = PD-1 ; PD-L1 = PD-L1

Özet:
Kanser; insidansı ve mortalitesi dünya çapında hızla artmakta olan önemli bir sağlık sorunudur. İmmün sistem tarafından kanser hücrelerinin tanınmasını,  kanser hücreleri ile normal hücrelerin ayırt edilmesini sağlayan antijenlerin bulunması ile kanser immünoterapisinde önemli gelişmeler sağlanmıştır. Tümör hücreleri ve tümör mikroçevresindeki hücreler, yüksek miktarlarda Programlanmış Hücre Ölümü Ligandı 1 (PD-L1) eksprese etmektedirler. Bu PD-L1'ler; Programlanmış Hücre Ölümü Proteini 1 (PD-1) ile etkileşerek immünsupresyona neden olurlar. Günümüzde; çözünebilir formda olan soluble PD-1 (sPD-1) ve soluble PD-L1'in (sPD-L1) serum düzeylerinin, tanıda kolaylık sağlayabilecek biyobelirteçler olabileceğini ve tümörlerde prognoz tahmininde kullanılabileceğini gösteren çalışmalar yapılmaya başlanmıştır ve sayıları hızla artmaktadır. Akciğer kanseri; en sık tanı konulan ve en yüksek mortaliteye sahip olan kanser türüdür. Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde tümör hücreleri ve tümör mikroçevresindeki hücreler, yüksek miktarlarda PD-L1 eksprese etmektedirler. Çalışmamızda; erken evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında serum   sPD-1 ve sPD-L1 düzeylerini ölçerek, klinik ve patolojik özellikler ve lenf nodu metastazı ile ilişkisini göstermek ve preoperatif serum sPD-1 ve sPD-L1 düzeylerini rezeksiyon sonrası değerleri ile karşılaştırmak amaçlandı. Ayrıca küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan ve kanser olmayan hastalar arasındaki serum sPD-1 ve sPD-L1 düzeyleri arasında anlamlı fark olup olmadığına bakıldı.
Çalışmamıza 37 küçük hücreli dışı akciğer kanseri olgusu hasta grubu olarak ve 15 benign akciğer hastası kontrol grubu olarak dahil edildi. Hasta grubunda preoperatif sPD-1 (p=0,001) ve preoperatif sPD-L1 (p=0,001) değerinin kontrol grubuna göre istatistiksel anlamlı olarak daha yüksek olduğu bulundu. Cerrahi rezeksiyon yapıldıktan sonra bir aylık takibi esnasında alınan postoperatif 1.gün, postoperatif 7.gün ve postoperatif 30. gün serum sPD-1 (p=0,007)  ve sPD-L1 (p=0,001) düzeylerinin istatistiksel anlamlı olarak düştüğü görüldü. Ameliyat öncesi ve postoperatif 30. gün serum sPD-1 değeri ile tümör boyutu arasında aynı yönlü anlamlı korelasyon olduğu görüldü. T2 tümörlerde T1 tümörlere göre preoperatif sPD-1 düzeyinin daha yüksek olduğu tespit edildi (p=0,025). T kategorisi büyüdükçe preoperatif sPD-L1 düzeyinin de arttığı görüldü (p=0,035). Plevra invazyonu olanların cerrahi rezeksiyon öncesi sPD-L1 değerinin, invazyon olmayanlara göre anlamlı olarak daha yüksek olduğu tespit edildi (p=0,001). Plevral invazyon olanlarda sPD-1 değerleri ise olmayan gruba göre istatistiksel olarak anlamlıya yakın olarak yüksek bulundu (p=0.088). N kategorisi arttıkça preoperatif sPD-L1 değerlerinin de arttığı görüldü (p=0.043). T2 kategorisinde T1'ye göre postoperatif 30. gün PD-1 düzeyinin daha yüksek olduğu tespit edildi (p=0,024). Plevra invazyonu olanlar ile olmayanlar arasında postoperatif 30. gün sPD-L1 değerinin, invazyon olmayanlara göre daha yüksek olduğu görüldü (p=0,001). N kategorisi arttıkça postoperatif 30. gün sPD-L1 değerlerinin de arttığı görüldü (p=0.034) . 
Literatürde erken evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında serum sPD-1 ve sPD-L1 düzeylerinin klinik ve patolojik özellikler ve lenf nodu metastazı ile ilişkisini gösteren ve cerrahi rezeksiyon öncesi ve sonrası değerlerini karşılaştıran bir çalışma bulunmamaktadır.  Her ne kadar çalışmamız kısıtlı sayıda vaka içermekte ise de, bu bulgular ışığında sPD-1 ve sPD-L1'in akciğer kanseri taraması, evresinin tahmini ve postoperatif lokal nüks veya metastaz açısından takibinde biyobelirteç olarak kullanılabileceğini, ekonomik açıdan da ülkemize katkısı olabileceğini düşünmekteyiz.

Abstract:
Cancer is an important health issue, with rapidly increasing incidence and mortality worldwide. Significant advances have been achieved in cancer immunotherapy with the discovery of antigens that enable cancer cells to be recognized by the immune system and to be differentiated from normal cells. Tumor cells and cells in the tumor microenvironment express high amounts of Programmed Cell Death Ligand 1 (PD-L1). These PD-L1s interact with Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1), causing immunosuppression. Today, studies have been conducted showing that serum levels of soluble forms of PD-1 (sPD-1) and PD-L1 (sPD-L1) can be biomarkers that can facilitate diagnosis and can be used for predicting prognosis of tumors, and the number of these studies is rapidly increasing. Lung cancer is the most common type of diagnosed cancer with the highest mortality. In non-small cell lung cancer, tumor cells and cells in the tumor microenvironment express high amounts of PD-L1. The aim of our study was to demonstrate the correlation of serum sPD-1 and sPD-L1 levels with clinical and pathological characteristics and lymph node metastasis by measuring their levels in patients with early-stage non-small cell lung cancer, and to compare preoperative serum sPD-1 and sPD-L1 levels with the post-resection values. Moreover, it was also studied whether there was a significant difference between patients with non-small cell lung cancer and patients without cancer in terms of serum sPD-1 and sPD-L1 levels.
Our study included 37 non-small cell lung cancer patients as the patient group and 15 benign lung cancer patients as the control group. The preoperative sPD-1 (p=0.001) and sPD-L1 (p=0.001) values of the patient group were statistically significantly higher than those of the control group. There was a statistically significant decrease in serum levels of sPD-1 (p=0.007) and sPD-L1 (p=0.001) on the postoperative days 1, 7 and 30 during the one-month follow-up after surgical resection. There was a significant positive correlation between the preoperative and postoperative 30-day serum sPD-1 values and tumor size. The preoperative sPD-1 level was higher in T2 tumors than in T1 tumors (p=0.025). The preoperative sPD-L1 level increased as the T category increased (p=0.035). The pre-surgical resection sPD-L1 value of those with pleural invasion was significantly higher compared to those without invasion (p=0.001). Whereas, the sPD-1 values of those with pleural invasion were almost statistically significantly higher than the values of the group without invasion (p=0.088). The preoperative sPD-L1 values increased as the N category increased (p=0.043). In the T2 category, the postoperative 30-day PD-1 level was higher compared to T1 category (p=0.024). The postoperative 30-day sPD-L1 value of those with pleural invasion was higher compared to those without invasion (p=0.001). The postoperative 30-day sPD-L1 value increased as the N category increased (p=0.034).
In the literature, there is no study demonstrating the correlation of serum sPD-1 and sPD-L1 levels with clinical and pathological characteristics and lymph node metastasis in patients with early-stage non-small cell lung cancer and comparing the pre- and post-surgical resection values of sPD-1 and sPD-L1. Despite the limited sample size of our study, in the light of these results, we are of the opinion that sPD-1 and sPD-L1 can be used as a biomarker for lung cancer screening, prediction of its stage and follow-up for postoperative local recurrence or metastasis, and may economically contribute to our country.