Dilaltı tabletlerde model bir formülasyonun geliştirilmesi, kontrol ve analizleri
Development of a model formulation in sublingual tablets, quality control and analysis
Yazar: ZİYA BAYRAK
Danışman: YRD. DOÇ. DR. ÇETİN TAŞ
GATA / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2009
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Migren hastalıkları = Migraine disorders

Özet:
Dilaltı tablet uygulamaları hızlı emilim, farmakolojik cevabın bir an önce alınması, karaciğer ilk geçiş etkisinin bertaraf edilerek yüksek biyoyararlanım elde edilmesi ve hasta uyuncunun iyi olması açısından tedavide önemli bir yere sahiptir. Bununla birlikte dilaltı tükürük sıvı hacminin azlığı ve etken maddenin tükürük ile sürüklenip yutulabilmesi bu uygulamanın dezavantajlarını oluşturur. Çalışmamızda farmakolojik cevabın hızlı bir şekilde alınmasının önemli olduğu migren hastalığının tedavisinde kullanılan zolmitriptan model etken madde olarak seçilmiştir. Zolmitriptan suda kolay çözünen, karaciğer ilk geçiş etkisine uğrayan ve potensi yüksek olduğu için dilaltı tablet uygulamalarında ideal bir etken madde olarak değerlendirilebilir. Dilaltı tablet formülasyonları bir adet polimersiz ve dokuz adet farklı konsantrasyona sahip üç farklı polimer içerecek şekilde planlanmıştır. Polimer olarak kitozan, HPMC ve sodyum karboksi metil selüloz kullanılmış ve tabletler doğrudan basım yöntemi ile hazırlanmıştır. Ayrıca 5mg/2mL etken madde içeren steril çözelti in vivo çalışmalarda kullanılmak üzere hazırlanmıştır. Geliştirilen tabletlere in vitro analizler yapılmış ve sonuçlarının farmakopelerde belirtilen sınırlar içerisinde olduğu tespit edilmiştir. Genel olarak formülasyonlarda kullanılan polimer konsantrasyonunun düşmesi ile dağılma ve çözünmenin daha kısa sürede gerçekleştiği görülmüştür. İn vitro geçiş çalışmaları modifiye yatay tip difüzyon hücre modelinde yapılmıştır. Kitozan ve HPMC içeren formüllerden etken madde salımının ve yarı geçirgen selüloz zardan geçişinin, sodyum karboksi metil selüloz içeren formüllere göre yüksek olduğu gözlenmiştir. İn vitro analizler ışığında in vivo uygulamada en iyi biyoyararlanımın sağlanacağı değerlendirilen formülasyonlar koyunlara uygulanmış ve bağıl biyoyararlanım subkütan uygulama ile karşılaştırılmıştır. % 5 kitozan içeren dilaltı tablet formülasyonu diğer formülasyonlar ile karşılaştırıldığında serum zolmitriptan Cmax ve EAA değerlerinin yüksek , tmax süresinin kısa olduğu gözlenmiştir. Bunun dilaltı bölgesinde kitozanın etken maddenin çözünürlüğünü ve dolayısıyla emilimini artırmasından kaynaklanabileceği değerlendirilmiştir. Seçilen optimum formülasyonun uzun süreli stabilite testleri yapılarak ve ileriki aşamalarda insanlarda da denenmesi ile tedavide kullanılabileceği sonucuna varılmıştır.Anahtar Kelimeler: Migren, Zolmitriptan, Dilaltı tablet, Kitozan, HPMC, Sodyum karboksi metil selülozYazar adı : Ecz. Kd. Ütğm. Ziya BAYRAKDanışman : Yrd. Doç. Dr. Ecz. Bnb. Çetin TAŞ

Abstract:
Sublingual tablet administration has an important field in therapy because of taking immediate pharmacologic response, bypass of first pass effect and so high bioavailability and patient satisfaction. On the otherhand as it has been met all the drug delivery routes, there are some disadvantages.The limitation of saliva in sublingual area restrics the solubility of active material and the probability of swallowing of active pharmaceutical ingredient (API) by sweeping. In this study zolmitriptan was chosen as an active pharmaceutical ingredient because of the importance of taking fast pharmacologic response in migraine. It is evaluated that zolmitiptan is one of the best choice as API in sublingual tablets because of its freely soluble in water, exposing first pass effect and high potency impact. Sublingual tablet formulation of zolmitiptan were prepared with direct compression method with different polymers such as chitosan, HPMC and Sodium carboxy methyl cellulose. Sterile 5 mg / 2 mL solution of zolmitriptan was also prepared for subcutan application. In vitro analyses of tablet formulations results have comply with pharmacopeia specifications. Generally low polymer content in tablet formulations induces more little time for tablet disintegration and dissolution. In vitro permeation studies were carried out with modified horizontal diffusion chambers. The release of API and penetration from the semipermeable cellulose dialysis membrane was found higher in formulations containing chitosan and HPMC compared to sodium carboxy methyl cellulose ones. The best formulations estimated for optimum results in in vivo application were chosen for in vivo studies on sheep model. The relative bioavailability was evaluated against subcutan administration. The formulation containing 5 % chitosan has the maximum values of sera zolmitriptan level of Cmax and AUC, minumum tmax value. One reason of these results can be explained with the solubility enhancer property of chitosan may have increased the dissolution of API under tongue area and so the absorption. If the long term stability tests of optimum tablet formulation and application on human volunteers can be carried out, zolmitriptan can be used in the treatment of migraine.Key words: Migraine, Zolmitriptan, Sublingual tablet, Chitosan, HPMC, Sodium carboxy methyl celluloseAuthor name : Pharm. First Lieutenant Ziya BAYRAKAdvisor : Asist.Prof.Dr.Pharm.Maj. Çetin TAŞ