Primer hipotiroidi tedavisinde ne kadar başarılıyız: DIO polimorfizmlerinin yeri ve önemi
Our success in the treatment of primary hypothyroidism: The place and importance of DİO polymorphisms
Yazar: CEM ARMAĞAN TURAN
Danışman: PROF. DR. HÜLYA GÖZÜ
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Belirti ve semptomlar = Signs and symptoms ; Hipertiroidizm = Hyperthyroidism ; Levotiroksin = Levothyroxine ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Tedavi = Treatment ; Tiroid hastalıkları = Thyroid diseases

Özet:
Amaç: Levotiroksin hipotiroidi tedavisinde tercih edilen ilaçtır. Tedaviye rağmen hastaların %5-10'unda hipotiroidi semptomları devam eder. İyodotironin Deiyodinaz (DIO) enzimi doku düzeyinde T4'ün aktif T3'e dönüşümünden sorumludur. Bu çalışmada amacımız hipotiroidi hastalarında DIO gen polimorfizmlerinin (D1 +785C/T, D2 Thr92Ala, D2 ORFa-Gly3Asp) semptomlar ve tedavi ile ilişkisini göstermektir. 
Yöntem: Prospektif olarak tasarlanan çalışmaya 18-65 yaş arası hipotiroidi tanılı hastalar ve sağlıklı kontroller alındı. Katılımcılara yaşam kalitesi (QoL) ölçeği SF-36, Montreal Bilişsel Fonksiyon Ölçeği (MoCA), Beck Depresyon Ölçeği (BDI) ve klinik semptom anketi uygulandı. Katılımcıların mevcut laboratuvar sonuçları dosyalarından tarandı. Genetik analiz için tüm katılımcılardan periferik kan örneği alındı.
Bulgular: Çalışmaya katılan 235 hastanın 195'i (%81,2) kadın 40'ı (%19,8) erkektir. Tüm katılımcıların yaş ortalaması 38,91±11,07'dir. Hastalarda tüm semptom ve bulgular kontrol grubuna göre anlamlı yüksek (p < 0.05) bulunmuştur. Hastalarda serum serbest triiyodotironin (sT3) kontrol grubuna göre düşük bulunmuştur (p < 0.001). Hasta semptomları (halsizlik, saçlarda dökülme, ödem, kabızlık, kilo alma, ciltte kuruluk, ses kısıklığı, el-ayakta uyuşma, unutkanlık) ile serum sT3 düzeyi arasında ilişki (p < 0.05) saptandı. Hastaların %62,1'i "Hashimoto Tiroiditi", %15,1'i "Tiroidektomi", %22,8'i "Diğer Hipotiroidi" grubu idi. Tüm katılımcılarda D2-ORFa-Gly3Asp TT alleli "Uyku hali" (p = 0.034) ve "Kabızlık" (p = 0.044) ile ilişkili bulunmuştur. Hasta grubunda D2-Thr92Ala TT alleli "Ses kısıklığı" (p = 0.05) ile, D2-ORFaGly3Asp CT alleli "Uyku hali" (p = 0.024) ile ilişkili bulunmuştur. Kontrol grubunda D2-ORFaGly3Asp CC alleli "Kabızlık" (p = 0.02) ile ilişkili bulunmuştur. Alt grup analizlerinde, Hashimoto Tiroiditi hastalarında D2-Thr92Ala CC ve CT allel (homozigot ve heterozigot mutant) anlamlı yüksek (p = 0.007) ve D2-ORFaGly3Asp TT ve CT allel (homozigot ve heterozigot mutant) anlamlı yüksek (p = 0.037) bulunmuştur.  Tiroidektomi grubunda D2-ORFaGly3Asp TT ve CT allel (homozigot ve heterozigot mutant) anlamlı yüksek (p = 0.001) bulunmuştur.Sonuçlar: Hastaların LT4 tedavisi almalarına ve sT4 düzeyleri normal olmasına rağmen semptomlarının devam etmesi tedavideki başarımızı sorgulatmaktadır. Diğer taraftan semptomları olan hastalarda sT3 düzeyinin düşük olması, sT3'ün bu grupta tedavi takip parametresi olarak kullanılması ve Liotironin (LT3) tedavisinin alternatif bir tedavi olarak kullanılması fikrini desteklemektedir. DIO polimorfizmleri hipotiroidi semptomları ve yaşam kalitesini etkilemektedir. Multifaktöryel bir hastalık olan Hashimoto Tiroiditinde D2-Thr92Ala CC ve CT allellerinin görülme sıklığının arttığının gösterilmesi önemli olup, farklı etnisite ve geniş katılımcı sayılı çalışmalarla tekrar edilmelidir. 
	Anahtar Sözcükler: Hipotiroidi Tedavisi, Hipotiroidi semptomları,  DIO1, DIO2.

Abstract:
Aim: Levothyroxine is the drug of choice in the treatment of hypothyroidism. Despite treatment, hypothyroidism symptoms persist in 5-10% of patients. The Iodothyronine Deiodinase (DIO) enzyme is responsible for the conversion of T4 to active T3 at the tissue level. Our aim in this study is to show the relationship of DIO gene polymorphisms (D1 +785C/T, D2 Thr92Ala, D2 ORFa-Gly3Asp) with symptoms and treatment in hypothyroid patients.
Method: Patients aged 18-65 years with a diagnosis of hypothyroidism and healthy controls were included in the prospectively designed study. Quality of life (QoL) scale SF-36, Montreal Cognitive Function Scale (MoCA), Beck Depression Scale (BDI), and clinical symptom questionnaire were administered to the participants. Existing laboratory results of the participants were scanned from their files. Peripheral blood samples were taken from all participants for genetic analysis.
Results: Of the 235 patients participating in the study, 195 (81.2%) were female and 40 (19.8%) were male. The mean age of all participants was 38.91±11.07. All symptoms and signs were found to be significantly higher in patients compared to the control group (p < 0.05). Serum free triiodothyronine (fT3) was found to be lower in patients compared to the control group (p < 0.001). A correlation was found between patient symptoms (weakness, hair loss, edema, constipation, weight gain, dry skin, hoarseness, numbness in hands and feet, forgetfulness) and serum fT3 level (p < 0.05). 62.1% of the patients were in the "Hashimoto Thyroiditis", 15.1% in the "Thyroidectomy" group and 22.8% in the "Other Hypothyroidism" group. The D2-ORFa-Gly3Asp TT allele was associated with "Sleepiness" (p = 0.034) and "Constipation" (p = 0.044) in all participants. In the patient group, the D2-Thr92Ala TT allele was associated with "Hoarseness" (p = 0.05), and the D2-ORFaGly3Asp CT allele was associated with "sleepiness" (p = 0.024). In the control group, the D2-ORFaGly3Asp CC allele was associated with "Constipation" (p = 0.02). In subgroup analyzes, the D2-Thr92Ala CC and CT allele (homozygous and heterozygous mutant) was significantly higher (p = 0.007) and the D2-ORFaGly3Asp TT and CT allele (homozygous and heterozygous mutant) was significantly higher (p = 0.037) in patients with Hashimoto's Thyroiditis. D2-ORFaGly3Asp TT and CT alleles (homozygous and heterozygous mutant) were significantly higher (p = 0.001) in the thyroidectomy group.
Conclusions: Even though fT4 levels were normal among those who receive LT4 treatment, the continuation of symptoms makes our success in treatment questionable. On the other hand, the low fT3 level in patients with symptoms supports the idea of using fT3 as a treatment follow-up parameter in this group and using Liothyronine (LT3) treatment as an alternative treatment. DIO polymorphisms affect hypothyroid symptoms and quality of life. It is important to show that the incidence of D2-Thr92Ala CC and CT (homozygous and heterozygous mutant) alleles are increased in Hashimoto's Thyroiditis, which is a multifactorial disease, and should be repeated with studies with different ethnicities and large number of participants.
Keywords: Hypothyroidism Treatment, Hypothyroidism symptoms, DIO1, DIO2.