Fenotip ve genotip ilişkisinin 21-hidroksilaz eksikliği olan olgularda değerlendirilmesi
Evaluation genotype and phenotype relationship in 21-hydroxsylase deficiency
Yazar: ASMAR AGHAYEVA
Danışman: PROF. DR. OYA ERCAN
İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa / Cerrahpaşa Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Adrenal hiperplazi-konjenital = Adrenal hyperplasia-congenital ; Fenotip = Phenotype ; Genler = Genes ; Genotip = Genotype ; Karışık fonksiyonlu oksijenazlar = Mixed function oxygenases ; Mutasyon = Mutation ; Oksijenazlar = Oxygenases ; Steroidler = Steroids

Özet:
Konjenital adrenal hiperplazi (KAH), bozulmuş kortizol senteziyle karakterize otozomal çekinik geçişli endokrin bozukluklardan biridir ve en sık nedeni 21-hidroksilaz eksikliğidir.
Çalışmamızda 21-Hidroksilaz eksikliğine bağlı klasik ve non-klasik konjenital adrenal hiperplazi hastalarında dizi analizi ve MLPA teknikleriyle saptanan CYP21 geni mutasyonlarının varlığını ve sıklığını araştırmak, Türkiye'de ve yurtdışında yapılan diğer çalışmalarla karşılaştırmak, varsa yeni mutasyonları saptamak ve mutasyon tipleri ile fenotip-genotip ilişkisini değerlendirmek amaçlanmıştır.
Bu amaçla çalışmaya, yaş aralığı gözetmeksizin, İ.Ü. Çerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji polikliniğinde 21-hidroksilaz eksikliği klinik tanısı ile takip ve tedavi edilen/edilmiş 40 olgu alınmıştır, bu olguların 37'sinde genotip belirlenmiştir. Bu 37 olgunun 73 allelinde mutasyon saptanmıştır. 
En sık görülen mutasyonlar IVS2 (%28.3), I172N (%17,5) ve büyük gen delesyonları (%14.7) olmuştur. Ayrıca Türkiye'de daha önce saptanmamış olan Y59N mutasyonu bir allelde ve V281L mutasyonu Türkiye'de ve yurtdışındaki çalışmalara göre yüksek oranda (%10.8) bulunmuştur. Yeni mutasyon saptanmamıştır. Genotipler mutasyonların literatüregöre öngörülen tahmini enzim aktivitesine göre gruplandırılarak (grup 0, A, B ve C), klinik fenotiple karşılaştırılmıştır. Grup 0'da (her iki allelde enzim aktivitesini sıfırlayan mutasyonu olan hastalar) pozitif öngördürürtçü değer (ppv) %80, grup A'da ( IVS2 mutasyonu için homozigot olan veya IVS2 ve sıfır mutasyonu için bileşik heterozigot olan hastalar) ppv %50, grup B'de (I172N mutasyonu için homozigot veya 0 ve A grupları ile bileşik heterozigot olan hastalar) ppv %85, grup C'de ( V281L, P30L mutasyonu için homozigot veya 0, A veya B ile bileşik heterozigot olan hastalar) ppv %100 saptandı. 
 Sonuç olarak, basit virilizan tip KAH olgularında fenotipin tuz kaybettiren tip ve non-klasik tip KAH olgularına göre genotiple daha az uyumlu olduğu belirlendi.

Abstract:
Congenital adrenal hyperplasia (CAH) is an autosomal recessive endocrine disorders characterized by impaired cortisol synthesis and  the most common cause is 21-hydroxylase deficiency.
   In our study we aimed to investigate in clşassic and non-classic congenital adrenal hyperplasia patients the presence of CYP21 gene mutations which detected by sequence analysis and MLPA technique, investigate the mutations frequency,  compare it with other studies conducted in Turkey and abroad, to identify new mutations, and evaluate the types of mutations and genotype-phenotype relationship. For this purpose, ın our study, 40 cases, which  were followed and treated with 21-hydroxylase deficiency clinical diagnosis in  İ.U.  Cerrahpasha Medical Faculty Pediatric Endocrinology Clinic, without regard to age range were included. Genotypes were determined in 37 of these cases. Mutations were detected in 73 alleles of these 37 cases. The most common mutations were IVS2 (28.3%), I172N (17.5%) and large gene deletions (14.7%). In addition, Y59N mutation that has not been previously detected in Turkey and high rate (10.8%) V281L mutation allele according to studies in Turkey and abroad  were found. Genotypic mutations were grouped (group 0, A, B and C) according to the predicted enzyme activity in the literature, and was compared with the clinical phenotype. In group 0 (patients with null mutation in both alleles) positive predictive value (ppv) was %80, in group A (homozygous for IVS2 mutation or compound heterozygous for null mutation) ppv was 50%, in group B (patients homozygous for I172N mutation or compound heterozygous for groups 0 and A) ppv was 85%, group C (homozygous for V281L, P30L mutation or compound heterozygous with 0, A or B) ppv was 100% .
  In conclusion, in simple virilisation type CAH cases was found to be less  genotype-phenotype correlation than salt waste and non-classical type of CAH.