Zidovudinin transdermal uygulanmasında geçiş arttırma çalışmaları
Studies on transdermal delivery enhancement strategy of zidovudine
Yazar: EVRİM ATILAY TAKMAZ
Danışman: PROF.DR. TAMER BAYKARA
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2007
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Bu arastırmada, AIDS tedavisinde kullanılan bir etkin madde olan Zidovudin'intransdermal uygulanması sırasında penetrasyon arttırıcılar yardımıyla deridengeçisinin arttırılması üzerinde çalısılmıstır.Çalısmamızda zidovudinin transdermal yol ile uygulanabilecek, tek tabakalıfilmlerini elde edebilmek amacıyla polimetil metakrilat türevleri (Eudragit RL 100,RS 100) ve etilselüloz veya bunların karısımları kullanılmıstır. Filmler tarafımızdanyaptırılmıs olan 3,6 cm çapında paslanmaz çelik diskler içerisinde çözücü uçurmayöntemiyle hazırlanmıstır. Elde edilen filmler kuru polimer agırlıgı üzerinden % 2,5veya % 5 a/a etkin madde, % 25 a/a dibutil sebasat içermektedir. Hazırlanan filmlerüzerinde UV spektrofotometrik ve HPLC analiz yöntemleri kullanılarak etkin maddemiktar tayinleri, çap ve kalınlık tayinleri ile in vitro ve ex vivo etkin madde salımçalısmaları yapılmıstır.Hazırlanan filmlerden in vitro etkin madde salımı franz difüzyon hücrelerinden,0,22 ?m selüloz asetat membran kullanılarak çalısılmıstır. Etkin madde çıkısı üzerinepolimerlerin etkisi incelendiginde, Eudragit RL 100 ile hazırlanan filmlerden (AA14)8 saat sonunda çıkısın hızlı ve etil selüloz ile hazırlanan filmlerden (AA16) çıkısınyavas oldugu görülmüstür. Elde edilen veriler incelendiginde, filmlerden etkinmadde salımının Higuchi kinetiklerine uyum gösterdigi bulunmustur. n vitro etkinmadde çıkısına iyontoforezin etkisi 0,1 mA/cm2 ve 0,5 mA/cm2 DC akımkullanılarak incelenmis ve sonuçta iki saat süreyle yapılan iyontoforez uygulamasınıtakiben, akım siddetine baglı olarak etkin maddenin polimerden çıkıs hızında anlamlıbir artıs oldugu görülmüstür.Ex vivo çalısmalarda ise franz difüzyon yönteminde 250-300 g, erkek Wistarratlardan elde edilen 5 cm2 `lik sırt derileri membran olarak kullanılmıstır. Bu grupdeneylerde Eudragit RL 100 içeren filmler (AA14B) ve Eudragit RL 100:Etilselüloz(1:1) karısımı içeren filmler (AA18B), % 5 a/a konsatrasyonda etkin madde içereceksekilde hazırlamıstır. Bu filmlerden salınan zidovudinin pasif difüzyon ile deridenpenetrasyonu, iyontoforez yöntemi (0,1 mA/cm2 ve 0,5 mA/cm2 akım siddeti, DCakım, Ag/AgCl elektrot, 2 saat) ve kimyasal penetrasyon arttırıcı ön uygulaması(% 1 a/a ve % 5 a/a DMSO çözeltisi, 2 saat) ile kıyaslanmıstır. Sonuç olarak,zidovudinin deriden geçen miktarı penetrasyon arttırıcı yardımıyla arttırılmıstır.ki saat süreyle yapılan iyontoforez uygulamasını takiben, akım siddetine baglıolarak etkin maddenin deriden geçisinde anlamlı bir artıs bulunmustur ve geçisinbasladıgı ?gecikme süresi? iyontoforez uygulaması ile kısaltılmıstır. Ancak etkinmaddenin deriden penetrasyonu açısından, uygulanan 0,5 mA/cm2 akım siddetininetkisi ile DMSO'nun etkisi arasında istatistiksel bir fark gözlenememistir. Yineuygulanan DMSO konsantrasyonlarının penetrasyon üzerine etkisi açısından da farkbulunmamıstır.Her iki uygulama sekli ile de istatistiksel olarak yakın sonuçlar elde edilmesineragmen, iyontoforez yöntemi kullanılarak elde edilen sonuçların düsük standartsapma içermesi nedeniyle, bu yöntemin DMSO uygulamasına oranla avantajlıolduguna karar verilmistir.Anahtar Kelimeler : Dimetil sülfoksit, yontoforez, TransdermalUygulamalar, Zidovudin

Abstract:
In order to prepare formulations, polimethyl methacylate type polymers (Eudragit RL100, RS 100) and ethyl cellulose polymers were used either alone or in combinationwith each other. Films were prepared by solvent evaporation method in stainless steeldiscs (3,6 cm in diameter). Each of the monolithic films includes 2,5 % w/w or5 % w/w AZT and 25 % w/w dibuthyl sebacate of the dry polymer weight. HPLCand UV spectrophotometric analyses were used to determine amount of the drug inthe films. Film thicknesses and diameters and in vitro and ex vivo release studiesfrom films with franz diffusion method was performed.In vitro release study from films was studied with franz diffusion cells by using 0,22?m cellulose acetate membrane. The effect of polymer type on the in vitro release ofzidovudine from films was performed and it was found that, the films that includesEudragit RL 100 (%100 w/w) showed more rapid in vitro drug release among theformulations and films prepared by ethyl cellulose (%100 w/w) have the slowest invitro drug release among the formulations. All the formulations were best fitted toHiguchi release kinetics. The effect of iontophoresis on the in vitro release ofzidovudine was performed for 2 hours with 0,1 mA/cm2 and 0,5 mA/cm2 directcurrent by using Ag/AgCl electrodes and the results showed that the effect ofiontophoresis on the release of zidovudine from the films were increased byincreasing the current.In the ex vivo experiments, 5 cm2 dorsal skin of male wistar rats (250-300 weight)were used as membrane. These experiments were studied on the films coded as,AA14B (100 % Eudragit RL 100) and AA18B (Eudragit RL 100: Ethylcellulose(1:1) mixture) which were included the active substance at 5 % w/w. The passivediffusion of zidovudine from these films compared with iontophoresis application(0,1 mA/cm2 and 0,5 mA/cm2 current, DC current, Ag/AgCl electrode, 2 hours) andpre-treatment of chemical penetration enhancer (% 1 w/w and % 5 w/w DMSOsolution, 2 hours). It was investigated that, the zidovudine amount transported fromwistar rat skin increased by using these penetration enhancers. After 2 hours ofiontophoresis application, it was found that the amount of zidovudine whichtransported from wistar rat skin was significantly increased by increasing theapplication current. Also the lag time for the study was significantly decreased.Significant difference was not found between effect of the 0,5 mA/cm2 iontophoresisand DMSO pre-treatment applications, in terms of zidovudine amount whichtransported to the receptor fluid. Also, no significant difference was found betweenthe concentration effects of DMSO that applicated to wistar rat skin.The both enhancement methods were statistically have the same efficacy but the dataobtained from iontophoresis application had smaller standard deviations then DMSOpre-treatment. This was the reason that we decided to enhance transdermal deliveryof zidovudine by iontophoresis application in contrast with DMSO pre-treatment.Key Words : Dimethyl sulfoxide, Iontophoresis, TransdermalApplications, Zidovudine