Ailevi Akdeniz ateşi tanısı ile takip edilen hastaların genotip, fenotip ve laboratuvar bulgularının karşılaştırılması
Comparing the patients with familial mediterranean fever according to the genotypic, phenotypic and laboratory findings
Yazar: EREN ER
Danışman: PROF. DR. SIDIKA ESRA BASKIN
Başkent Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Ailesel akdeniz ateşi = Familial mediterranean fever ; Fenotip = Phenotype ; Genetik = Genetics ; Genetik hastalıklar-doğuştan = Genetic diseases-inborn ; Genotip = Genotype ; Mutasyon = Mutation

Özet:
Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA) en yaygın kalıtsal tekrarlayan ateş sendromudur. Patogenez açısından, AAA otoinflamatuvar hastalıklar grubuna aittir ve inflamasyon aktivasyonu, ana mekanizma olarak öne sürülmüştür. Hastalık, kendini sınırlayan, tekrarlayıcı ataklarla seyreden, ateş, karın ağrısı, göğüs ağrısı, artrit/artralji ve erizipel benzeri döküntülerin eşlik ettiği klinik tablo ile karakterizedir .Bu çalışmada, merkezimizde AAA tanısı ile izlenen hastaların genotip, fenotip ve laboratuvar bulgularının karşılaştırılması amaçlanmıştır.Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Ankara Hastanesi Çocuk Nefroloji Polikliniği'nde en az bir alelde MEFV gen mutasyonu gösterilen ve Tel Hashomer kriterlerine göre AAA tanısı almış olup, düzenli aralıklarla izlenen 137 hasta çalışmaya alındı (K/E oranı yaklaşık 1/1). Hastaların başvuru anındaki demografik özellikleri ve laboratuvar değerleri retrospektif olarak değerlendirildi.Hastalar PRAS ve arkadaşlarının geliştirdiği hastalık şiddeti skorlamasında göre hafif, orta  ve ağır olarak gruplandırıldı .Hastalar şikayet başlama yaşına göre ≤ 10 yaş  (Grup 1)ve >10 yaş (Grup 2) olmak üzere 2 gruba ayrılarak genotip, fenotip ve laboratuvar bulguları karşılaştırıldı.Çalışmaya alınan  hastaların ilk şikayet başlama  ortanca yaşı 4 (min-max: 2,75-17,9) yıl, tanı alma ortanca yaşı  6,6 (min-max: 0,6-17,5) yıl, şikayet başlangıcından tanı alıncaya kadar geçen ortanca süre 2  (min-max: 0,16-16,5 ) yıl olarak tespit edildi. Hastaların %75'inde en az bir alelde, M694V mutasyonu tesbit edildi. İlk başvuru şikayeti olarak ateşin  % 82,5, karın ağrısının %75,2 ve artrit/artraljinin %24,1 sıklıkta olduğu görüldü. Hastalarımızda amiloidoz görülme sıklığı %2 olarak bulundu. Tüm hastalara bakıldığında hastalık şiddetinin hafif, orta ve ağır olması ile mutasyon tipi arasında ilişki gösterilemedi. En az bir alelinde M694V mutasyonu taşıyan hastaların ortalama PRAS hastalık şiddet skorları M694V mutasyonu taşımayan hastalardan anlamlı şekilde yüksek bulundu (sırasıyla; 6,45±1,48, 5,68±1,87, p=0,016). M694V homozigot hastalar, M694V mutasyonu taşımayan homozigot  hastalara göre daha yüksek ortalama PRAS hastalık şiddet skoruna sahipti (sırasıyla; 6,86±1,43, 5,00±1,22, p=0,011). Grup 1(≤ 10 yaş)'de, ilk başvuru şikayeti olarak yüksek ateş görülme oranı  Grup 2 (>10 yaş)'ye göre anlamlı olarak yüksekti. Göğüs ağrısı görülme oranı ise Grup 2'de anlamlı olarak daha yüksek bulundu. Hastalar laboratuvar bulguları açısından karşılaştırıldığında, Grup 1'de, atak anında beyaz küre, CRP ve ESR düzeyleri, anlamlı olarak daha yüksekti (p<0,05). Grup 1'de  PRAS hastalık şiddeti skoru, Grup 2'ye göre anlamlı olarak daha yüksekti (sırasıyla; 6 (min-max:4-10), 4 (min-max:3-7), p=0,021).
Çalışmamızda, AAA'lı hastalarımızda en sık görülen mutasyonun M694V olduğu ve M694V mutasyonu taşıyan hastaların ve ilk 10 yaşta klinik bulgu veren hastaların daha ağır seyir gösterdiği sonucuna varıldı Bu konuda, literatürdeki çelişkili sonuçlar nedeniyle çocuklarda hastalık şiddet skorunun daha net ve objektif olarak değerlendirilebileceği çocuklara özgü yeni hastalık şiddet skorlarının geliştirilmesine gereksinim olduğu düşünüldü.

Abstract:
Familial Mediterranean Fever (FMF) is the most common hereditary recurrent fever syndrome. FMF belongs to the group of autoinflammatory diseases, pathogenetically. Main mechanism is thought to be activation of inflammation. The disease is clinically characterized by self-limited, recurrent episodes of fever, abdominal pain, chest pain, arthritis/arthralgia and erysipeloid rash. In this study, we aimed to define genotypic, phenotypic and laboratory findings of the FMF patients who were followed in our center.One hundred and thirty nine patients were included in this study. All of the cases were followed at Baskent University Faculty of Medicine, Ankara Hospital, Pediatric Nephrology Unit with MEFV mutation in at least one allelle and diagnosed with FMF according to the Tel Hashomer criteria (Male/female ratio close to 1). Demographic and laboratory data were collected retrospectively. The cases were classified as mild, intermediate and severe according to the scoring system developed by PRAS et al. Also the cases were subdivided into two cathegories according to age as ≤ 10 y Group 1 and >10 y Group 2. The genotypic, phenotypic and laboratory findings of those two groups were then compared.Median age of disease onset was 4 years (min-max: 2,75-17,9), median age of diagnosis was 6,6 years (min-max: 0,6-17,5) and median time elapsed until diagnosis was 2 years (min-max: 0,16-16,5). Among 75% of cases, M694V mutation were detected in at least one allelle. Patients presented with fever in 82,5%, with abdominal pain in 75,2% and with arthritis/arthralgia in 24,1%. The incidence of amyloidosis was 2%. There was no statistically significant relation between severity of the disease and type of mutations. PRAS disease severity scores were significantly higher among the group with M694V mutation in at least one allelle than those do not carry the mutation (6,45±1,48, 5,68±1,87, respectively, p=0,016). PRAS disease severity scores of the M694V homozygous patients were significantly higher than the patients without the mutation (6,86±1,43, 5,00±1,22, respectively, p=0,011). Patients in Group 1 (≤ 10 y) admitted with fever at a significantly higher rate than the patients in Group 2 (>10 y). On the contrary, rate of chest pain on admission was significantly higher among Group 2. WBC count, CRP and ESR levels were significantly higher in Group 1 during exacerbation (p<0,05). PRAS disease severity score was significantly higher in Group 1 than Group 2 (6 (min-max:4-10), 4 (min-max:3-7), respectively, p=0,021).It was found that M694V was the most common mutation among our cases. We concluded that patients carrying M694V mutation and diagnosed with disease  younger than the age of 10 had worse prognosis. Considering the conflicting results in the literature, we are in the opinion that, there is need for further studies aiming establishment of severity of disease classification systems specific for pediatric population.