Piperidin türevi bileşiklerin asetilkolinesteraz, bütirilkolinesteraz enzimleri üzerindeki inhibisyon etkilerinin ve antibakteriyel aktivitelerinin incelenmesi
Investigation of inhibition effects on acetylcholinesterase, butyrylcholinesterase enzymes and antibacterial activities of  piperidine derived compounds
Yazar: LEVENT ÇOŞKUN
Danışman: DOÇ. SEVİM BEYZA ÖZTÜRK SARIKAYA
Gümüşhane Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2021
Konu: Biyoteknoloji = Biotechnology

Özet:
Alzheimer son zamanlarda çok yaygın olarak görülen bir demans hastalığıdır ve kesin
tedavisi yoktur. Beyindeki nörotransmitterlerin azalmasına neden olan bu hastalıkta en fazla
azalma gösteren nörotransmitter asetilkolindir. Hastalığın tedavisi ya da engellenebilmesi
için asetilkolinin yıkımı azaltılmalıdır bu ise ancak asetilkolini yıkan astilkolinesterazın
(AChE) inhibisyonu ile mümkündür. Bilimsel araştırmalarla henüz bütirilkolinesterazın
(BChE) farmakolojik rolü kesin olarak belirlenmiş olmasada, enzimin dejeneratif
değişiklikler ile beyindeki asetilkolin hidrolizi sırasında dengeleyici bir role sahip
olabileceği bildirilmiştir. Tedavi amacıyla günümüzde Takrin ve Rivastigmin gibi kolinesteraz inhibitörleri kullanılmakta olup bilinen birçok yan etkileri bulunmaktadır.
Piperidin yapısında bulunan ve Alzheimer tedavisinde ilaç olarak kullanılan donepezil ise
diğer ilaçlara göre daha seçicidir, yan etkileri daha az görülmektedir ve merkezi sinir
sistemindeki asetilkolinesterazlara yüksek oranda özgül olması ilacın önemli bir
üstünlüğüdür. Donepezil gibi birçok piperidin türevi farmakolojik olarak aktif bileşiklerin ve
önemli ilaçların temel yapısını oluşturmaktadır.
Çalışmamızda piperidin türevi olan (1-metil-4-hidroksi-4-fenilpiperidin-3-
il)(fenil)metanon, (1-etil-4-hidroksi-4-fenilpiperidin-3-il)(fenil)metanon bileşiklerinin AChE
ve BChE enzimleri üzerindeki inhibisyon etkileri in vitro olarak incelenerek, IC50 ve ki
değerleri hesaplanmış ve inhibisyon türleri belirlenmiştir. Aynı zamanda bileşiklerin 7 farklı
suş üzerindeki antibakteriyel aktiviteside belirlenmiştir. Pozitif kontrol olarak
Ampisilin/Sulbaktam ve basitrasin kullanılmıştır.
(1-metil-4-hidroksi-4-fenil piperidin-3-il)(fenil)metanon bileşiği için IC50 değerleri
(AChE: 4.584 M; BChE: 51.448M) ve ki değerleri (AChE: 0.00344±0.00071; BChE:
0.05406±0.01009) olarak; (1-etil-4-hidroksi-4-fenil piperidin-3-il)(fenil)metanon bileşiği
için IC50 değerleri (AChE: 4,312 M; BChE: 47.968 M) ve ki değerleri (AChE:
0.003047±0.00060; BChE: 0.04404±0.05109) olarak hesaplanmıştır. Maddelerin inhibisyon
türleri yarışmasız olarak belirlenmiştir. Piperidin türevi iki bileşiğinde AChE enzimi
üzerindeki inhibisyon etkilerinin çok daha yüksek olduğu, BChE enzimini ise daha düşük
düzeyde inhibe ettikleri belirlenmiştir. BChE; AChE eksikliğinde ve yokluğunda kolinerjik
iletimde koregülatör olarak görev yaptığından dolayı bu tip ikili inhibitörlerin, AChE seçici
ajanlardan daha uzun süreli etkinlik sağlayabileceği ve dolayısıyla Alzheimer hastalığı
açısından önemli olduğu düşünülmektedir. Aynı zamanda bu bileşiklerin çalışılan suşların
çoğu üzerinde antibiyotiklerden daha yüksek zon çapı oluşturmaları ve güçlü antibakteriyel
aktiviteye sahip olmaları dolayısıylada elde edilen tüm sonuçların farmakoloji alanında
etken maddelerin tespitinde ve yapılacak yeni çalışmalar için yol gösterici olabileceği
düşünülmektedir.

Abstract:
Alzheimer's is a very common dementia disease recently and there is no cure.
Acetylcholine is the neurotransmitter that decreases most in this disease, which causes a
decrease in neurotransmitters in the brain. The degradation of acetylcholine must be
reduced in order to treat or prevent the disease, but this is only possible with the inhibition
of astilcholinesterase (AChE), which degrades acetylcholine. Although the pharmacological
role of butyrylcholinesterase (BChE) has not been determined with scientific research yet, it
has been reported that the enzyme may have a balancing role during degenerative changes
and acetylcholine hydrolysis in the brain. Cholinesterase inhibitors such as Tacrine and
Rivastigmine are currently used for treatment and they have many known side effects.
Donepezil, which is in the structure of piperidine and used as a drug in the treatment of
Alzheimer's, is more selective than other drugs, with less side effects. its high specificity fo acetylcholinesterases in the central nervous system is an important advantage of the drug.
Many piperidine derivatives such as donepezil constitute the basic structure of
pharmacologically active compounds and important drugs.
In our study, the inhibition effects of piperidine derivative (1-methyl-4-hydroxy-4-
phenylpiperidin-3yl)methanone, (1-ethyl-4-hydroxy-4-phenylpiperidin-3yl)methanone
compounds on AChE and BChE enzymes were examined in vitro, IC50 and ki values were
calculated and inhibition types were determined. At the same time, the antibacterial activity
of the compounds on 7 different strains was determined. Ampicillin / Sulbactam and
bacitracin were used as positive controls.
IC50 values (AChE: 4.584 M; BChE: 51.448M) and ki values (AChE:
0.00344±0.00071; BChE: 0.05406±0.01009) for (1-methyl-4-hydroxy-4-phenylpiperidin-
3yl)methanone compound; IC50 values (AChE: 4.312 M; BChE: 47.968 M) and ki values
(AChE: 0.003047±0.00060; BChE: 0.04404±0.05109) for (1-ethyl-4-hydroxy-4-
phenylpiperidin-3yl)methanone compound were calculated. The inhibition types of the
substances were determined as noncompetitive. It was determined that the inhibition effects
on the AChE enzyme were much higher in the two compounds of piperidine derivatives, and
they inhibited the BChE enzyme at a lower level. Since BChE acts as a correlator in
cholinergic transmission in the deficiency and absence of AChE, it is thought that such dual
inhibitors may provide longer-term efficacy than AChE selective agents and are therefore
important for Alzheimer's disease. At the same time, it is thought that all the results obtained
may be a guide for the determination of active substances in the field of pharmacology and
for new studies to be carried out, since these compounds form a higher zone diameter than
antibiotics on most of the strains studied and have strong antibacterial activity.