Protez kapak trombüslü hastalarda heparanaz enzim düzeylerinin araştırılması /
Yazar: EMRAH BAYAM
Danışman: PROF. DR. MEHMET ÖZKAN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Kartal Koşuyolu Yüksek İhtisas Eğt. Ve Arş. Hastanesi / Kardiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Kardiyoloji = Cardiology
Dizin: Heparin = Heparin ; Kalp kapak hastalıkları = Heart valve diseases ; Kalp kapak protezleri = Heart valve prosthesis ; Kalp kapakçıkları = Heart valves ; Tedavi = Treatment ; Tromboembolizm = Thromboembolism ; Tromboz = Thrombosis

Özet:
Giriş-Amaç: Heparanaz, memeli hücrelerinde heparan sülfatı parçalayan ana enzimdir.
Heparanaz aktivitesi; tümör büyümesi, inflamasyon, doku yenilemesi, anjiyogenez ve hücre
invazyonunda rol oynar. Heparanaz, koagülasyon sisteminin aktivasyonunda doğrudan rol alır,
doku faktörü ile etkileşir ve faktör Xa'nın üretimini arttırır. Son zamanda bildirilmiş yayınlarda,
arteriyel ve venöz trombotik durumlarda heparanazın prokoagülan aktivitesini tarif etmiştir. Bu
çalışmada, prostetik kapak trombozu olan hastalarda heparanazın tromboz yükü,
tromboembolizm ve fraksiyone olmayan heparin (UFH) ile tedavi başarısı ile ilişkisi araştırıldı.

Metod: Bu prospektif ve gözlemsel çalışma, UFH infüzyonu ile tedavi edilen ve 10 mm'den
fazla trombüs çapına sahip 79 protez kapak trombozu (PKT) (ortalama yaş: 49,8±13,5 kadın:51)
hastasını ve 82 sağlıklı kontrolü (ortalama yaş: 49,9±14,3 kadın:51) içermektedir. PKT tanısının
konulması ve tedavinin etkinliğinin değerlendirilmesi seri transtorasik ve transözofageal
ekokardiyografi ile gerçekleştirildi. Hastalara UFH infüzyonunu aktive parsiyel trombosit
zamanı (APTT) hedefi 60-70 saniye olacak şekilde maksimum 28 gün boyunca verildi.
Heparanaz düzeyini saptamak için plazma örnekleri hastalardan başlangıçta ve UFH
tedavisinden sonra toplandı, kontrollerden sadece başlangıçta toplandı. Plazma örnekleri,
heparanaz enzim bağlı immünosorbent assay ile heparanaz seviyeleri için test edildi.

Bulgular: Hasta grubu 12 aortik, 51 mitral, 13 aortik + mitral ve 3 triküspid PKT hastasında 18
obstrüktif ve 61 obstrüktif olmayan trombozu içeriyordu. Hastalar ortalama 15 (7-20) gün
süreyle UFH infüzyonu aldı. UFH tedavisi 37 hastada (% 46,8) başarılı oldu. Başlangıçtaki
heparanaz düzeyleri hasta grubunda kontrol grubuna göre daha yüksekti [0,29 (0,21-0,71) vs
0,25 (0,17-0,33) pg/mL; p=0,002]. UFH tedavisi sonrası heparanaz düzeylerinde belirgin bir artış
vardı [0,29 (0,21-0,71) vs 0,48 (0,28-1,27) pg/mL; p<0,001]. Başlangıç heparanaz düzeyleri
obstrüktif trombüslü hastalarda nonobstrüktif tombüsü olan hastalardan daha yüksekti [2,05
(0,29-2,67) vs 0,28 (0,15-0,44) pg/mL; p<0,001]. UFH sonrası heparanaz düzeyleri UFH ile
tedavisinde başarısız olunan hastalarda başarıyla tedavi edilen gruba göre daha yüksekti [0,69
(0,34-2,17) vs 0,36 (0,26-0,79) pg/mL ; p=0,016]. Başlangıç heparanaz düzeyi 16 hastada 1
pg/mL'den yüksekti. Bu alt grupta 12 hastada obstruktif tromboz vardı ve kalan 4 non-obstruktif
trombüs hastasında trombüs alanı 1,5 cm2 den büyüktü. Ayrıca, bu alt grupta inme ya da geçici
iskemik atak öyküsü daha sıktı [9/16 (56%) vs. 14/63 (22,2%), p=0,008].

Sonuç: Artmış heparanaz seviyeleri, PKT için ezoterik nedenlerden biri olabilir. UFH tedavisi,
tedavinin başarısını etkileyebilecek düzeyde heparanaz seviyelerinde bir artışa neden olabilir.
Başlangıç heparanaz düzeyleri yüksek olan hastalar tromboembolizm ve yüksek tromboz yüküne
eğilimli olabilirler.

Abstract:
Purpose: Heparanase is the major enzyme that degrades heparan sulfate in mammalian cells. Heparanase activity is implicated in tumor growth, inflammation, tissue remodeling, angiogenesis and cell invasion. Heparanase is also directly involved in the activation of the coagulation system, interacting with tissue factor and enhancing the generation of factor Xa. Recent reports have described the procoagulant activity of heparanase in several arterial and venous thrombotic diseases. In this study, we aimed to investigate the role of heparanase in patients with prosthetic valve thrombosis (PVT) in relation to thrombus burden, thromboembolism, and treatment success with unfractionated heparin (UFH) in these patients.

Methods: This prospective and observational study enrolled 79 PVT patients (mean age:49.8±13.5 years, female:51) with a thrombus diameter more than 10 mm who were treated with UFH infusion and 82 healthy controls (mean age: 49.9±14.3 years, female:50). The diagnosis of PVT and efficacy of the treatment were evaluated by serial transthoracic and transesophageal echocardiography. Patients received UFH infusion with a target activated partial thromboplastin time of 60 to 70 seconds until final success for maximum 28 days. In order to detect heparanase, plasma samples were collected from patients at baseline and after the UFH treatment and from controls at baseline only. Plasma samples were tested for heparanase levels by heparanase enzyme-linked immunosorbent assay.

Results: The patient group included 12 aortic, 51 mitral, 13 aortic+mitral and 3 tricuspid PVT patients with 18 obstructive (OT) and 61 non-obstructive thrombosis (NOT). The patients received UFH infusion for a median time of 15 (7-20) days. The UFH treatment was successful in 37 (46.8%) patients. The baseline heparanase levels were higher in the patient group than the controls [0.29 (0.21-0.71) vs 0.25 (0.17-0.33) pg/mL; p=0.002]. There was a significant increase in heparanase levels after UFH treatment [0.29 (0.21-0.71) vs 0.48 (0.28-1.27) pg/mL; p<0.001]. The baseline heparanase levels were higher in OT than NOT patients [2.05 (0.29-2.67) vs 0.28 (0.15-0.44) pg/mL; p<0.001]. The post-UFH heparanase levels were higher in failed UFH patients than successfully treated group [0.69 (0.34-2.17) vs 0.36 (0.26-0.79) pg/mL ; p=0.016]. The baseline heparanase level was greater than 1 pg/mL in 16 patients. In this subgroup 12 patients had OT and the thrombus area was greater than 3 cm2 in the remaining 4 NOT patients. Furthermore, a prior history of stroke or transient ischemic attack was more common in this subgroup [9/16 (56%) vs. 14/63 (22.2%) patients, p=0.008].

Conclusion: Increased heparanase levels may be one of the esotheric causes for PVT. UFH treatment may trigger an increase in heparanase levels which may influence the success of the treatment. Patients with highly increased baseline heparanase levels may be prone to thromboembolism and high thrombus burden.