Tip 2 diabet hastalarında dolaşımdaki matriks metalloproteinazları (MMP-2, MMP-9), doku matriks metalloproteinaz inhibitörleri(TIMP-1, TIMP-2), reaktif karbonil bileşikleri ve ileri glikasyon son ürünlerinin düzeyleri
Circulating levels of matrix metalloproteinases (MMP-2, MMP-9), tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP-1, TIMP-2), reactive carbonyl compounds and advanced glycation end products in Type 2 diabetic patients
Yazar: HAYRİYE ÇİÇEKÇİ ERMAN
Danışman: DOÇ. DR. REMİSA GELİŞGEN
İstanbul Üniversitesi / Cerrahpaşa Tıp Fakültesi / Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2011
Konu: Biyokimya = Biochemistry
Dizin: Diabetes mellitus-tip 2 = Diabetes mellitus-type 2 ; Matriks metalloproteinaz 2 = Matrix metalloproteinase 2 ; Matriks metalloproteinaz 9 = Matrix metalloproteinase 9 ; Matriks metalloproteinazlar = Matrix metalloproteinases

Özet:
MMP ve TIMP'lar arasındaki fizyolojik dengedeki bozukluğun, diabetik mikroanjiopati gelişimi ve ilerlemesinde önemli rol oynadığı bildirilmektedir. AGE' lerin, ECM yıkımını etkileyen MMP'lerin ekspresyonunun regülasyonunda rol aldığı in vitro çalışmalarla gösterilmiştir. Bu tez çalışmasında, öncelikle tip 2 diabette mikrovasküler komplikasyonların varlığında ve sadece nefropati(mikroalbuminüri düzeyinde) varlığında MMP-2, MMP-9 ve doku inhibitörleri olan TIMP-2 ve TIMP-1'in dolaşımdaki düzeylerinin değişip değişmediği araştırıldı. İkinci olarak, ECM birikimine yol açan AGE' lerin ve AGE öncül molekülleri olan RCO bileşiklerinin plazma düzeylerinin ölçülmesi ve MMP-TIMP düzeyleri ile ilişkilerinin incelenmesi amaçlandı. Tip 2 diabet hastaları (n=65), mikrovasküler komplikasyonları bulunan (MVK+, n=40) ve komplikasyonsuz hasta grubu(VK -, n=25) olmak üzere iki alt gruba ayrıldı. MVK(+) diabet hasta grubu, sadece mikroalbuminüri düzeyinde nefropatisi olan hasta alt grubuna (DN, n=19) daha ayrıldı. Plazma örneklerinde MMP-2, MMP-9, TIMP-1, TIMP-2 ve AGE düzeyleri ELISA metodu ile, RCO düzeyleri ise spektrofotometrik yöntemle tayin edildi. Toplam tip 2 diabet ve MVK(+), DN ve VK(-) hasta alt gruplarında MMP-2, MMP-9, TIMP-1,TIMP-2, AGE ve RCO plazma düzeyleri kontrollere göre anlamlı derecede yüksek bulundu (p<0,001). MVK(+) ve DN hasta alt gruplarında MMP-2, TIMP-1, TIMP-2, AGE plazma düzeylerinin VK(-) grubuna göre anlamlı yüksek olduğu saptandı (sırasıyla p<0,01, p<0,05, p<0,001, p<0,001). Tip 2 diabet hastalarında AGE, RCO düzeyleri ve TIMP-2, MMP-2 arasında pozitif korelasyon saptandı. Bulgularımız tip 2 diabette MMP-2, MMP-9 ve TIMP-2, TIMP-1 regülasyonunun bozulduğunu; mikrovasküler komplikasyonların ve sadece nefropatinin varlığında plazma MMP-2, TIMP-1, TIMP-2 düzeylerinde artış olduğunu, MMP-9'un ise değişmediğini gösterdi. Komplikasyonsuz hastalarda dolaşım MMP-2,-9 ve TIMP-1, TIMP-2 düzeylerindeki artışın renal tutulumun ilk işaretleri olabileceği gibi genel vasküler hasarı da yansıtabileceği düşünülmektedir.

Abstract:
Disturbances of physiological balance between MMPs and TIMPs seem to play an important role in the development and progression of diabetic microangiopathy. A role for RCOs and for AGEs in the regulation of MMP expression has also been demonstrated in vitro. In this study, we firstly aimed to measure the plasma levels of MMP-2, MMP-9 and their specific tissue inhibitors TIMP-1 and TIMP-2 in type 2 diabetic patients with microvascular complications and patients with early stage nephropathy (microalbuminuria), and secondly to investigate the plasma levels of AGEs and RCOs, which are precursors of AGEs and their relationship with MMPs-TIMPs levels. Type 2 diabetic patients (n=65) were divided into two groups as with microvascular complications (MVK+, n=40) and without complications (VK -, n=25). We formed a subgroup of patients with diabetic nephropathy (DN, n=19) from the group of MVK(+). Plasma levels of MMP-2, MMP-9, TIMP-1, TIMP-2, AGE were determined using ELISA and plasma level of RCO was determined using spectrophotometric methods. MMP-2, MMP-9, TIMP-1,TIMP-2, AGE and RCO plasma levels were found significantly higher in tip 2 diabetic patients, MVK(+) patients and DN patients than controls(p<0,001). MMP-2, TIMP-1, TIMP-2 and AGE plasma levels were found significantly higher in MVK(+) and DN than VK(-) (p<0,01, p<0,05, p<0,001, p<0,001, respectively). AGE and RCO levels were positively correlated with both MMP-2 and TIMP-2 in type 2 diabetic patients. Our findings indicated that MMP-2, MMP-9, TIMP-1, TIMP-2 are disregulated in tip 2 diabetes, plasma levels of MMP-2, MMP-9, TIMP-1, TIMP-2 are increased and MMP-9 level is not changed in the presence of MVK(+) and DN. It is considered that an increase in circulation MMP-2, MMP-9, TIMP-2 and TIMP-1 levels in VK(-) might be first sign of renal involvement as well as an indication of general vascular damage.