Kemik iliği transplantasyonu yapilan hastalarda CMV enfeksi̇yonunun sıklığı, kliniği, risk faktörleri, tedavisi ve izleminin değerlendirilmesi
Evaluation of frequency, clinic, risk factors, treatment and monitoring of CMV infection in patients with bone marrow transplantation
Yazar: LALE GÖKPINAR
Danışman: PROF. HALE ÖREN
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Kemik iliği nakli = Bone marrow transplantation ; Kök hücre taransplantasyonu = Stem cell transplantation ; Sitomegalovirüs = Cytomegalovirus ; Sitomegalovirüs enfeksiyonları = Cytomegalovirus infections

Özet:
Giriş: Kemik iliği transplantasyonu (KİT)  sonrası morbidite ve mortaliteyi etkileyen en önemli faktörlerden biri enfeksiyonlardır. KİT yapılan hastalarda enfeksiyöz komplikasyonlar çoğunlukla bakteriyel etkenlerle gelişse de sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu viral enfeksiyonlar arasında görülme sıklığı açısından ilk sırada yer alır. CMV bu hastalarda pnömoni, gastroenterit, ensefalit, hepatit, retinit, pansitopeni gibi ek patolojilere yol açarak ağır morbidite ve mortaliteye neden olur.
Amaç: Bu çalışmada KİT merkezimize yatmış pediatrik hastalarda CMV enfeksiyonunun sıklığı, klinik bulguları, risk faktörleri, tedavisi ve izleminin değerlendirilerek, daha sonra KİT merkezimizde izlenecek hastaların takip ve tedavisinin iyileştirilmesi hedeflenmiştir.
Gereç ve Yöntem: Ocak 2008- Şubat 2018 tarihleri arasında KİT yapılan hastaların izlem dosyaları geriye yönelik incelenerek değerlendirildi. Hastaların yaşı, cinsiyeti, habis/selim hastalık grubu, KİT türü, hazırlama rejimi, engrafman süreleri, uygulanan profilaksiler, alıcı- vericinin nakil öncesi CMV serolojisi, CMV tanı yöntemi, nakil sonrası CMV seroloji durumu, CMV'nin hangi gün pozitifleştiği, CMV tedavisi, KİT komplikasyonları, KİT sonrası yaşam süreleri ve ölüm nedenleri değerlendirildi. İstatistiksel analizler için SPSS 24.0 programı kullanıldı.
Bulgular: Merkezimizde KİT yapılan 70 hastanın birine 2 kez nakil yapılmıştı. Hastaların 20'si (%28,6) kız, 50'si (%71,4) erkek, ortanca KİT yaşı 11,1 yaş (8 ay-17 yaş) idi. Tanıların 60'ı (%85,7) habis, 10'u (%14,3) selimdi. Habis hastalık grubunun 31'i (%51,6)  ALL, 9'u (%15) AML, 13'ü (%21,6) solid tümörler, 7'si (%11,6) lenfomaydı. Selim hastalık grubunun 3'ü (%30) primer immun yetmezlik, 7'si (%70) kemik iliği yetmezlikleriydi. Nakillerin 16'sı (%22,8) otolog, 54 'ü (%77,2) allojenik olup, allojenik nakillerin tamamı HLA uyumlu akraba donörlerdi. Kök hücre kaynağı 50'sinde (%71,4) kemik iliği, 20'sinde (%28,6) periferik kandı. Hazırlama rejimleri hepsinde miyeloablatifti; hastaların 28'ine (%40) total vücut ışınlaması (TVI) uygulanmıştı. En sık kullanılan rejim %35,7 ile TVI-VP idi, ikinci sırada %12,8 ile BU-VP-MEL, üçüncü sırada %11,4 ile BU-CY-MEL rejimi kullanılmıştı. Engrafman süreleri değerlendirildiğinde nötrofil engrafmanı ortalama 17,3±4,3 gün; trombosit engrafmanı ortalama 23,7±12,9 gün; mutlak lenfosit sayısı (ALS) 100 µl olduğu ortalama gün 10,2±3,5 gün; ALS 500 µl olduğu ortalama gün 27,4±21,2 gün idi. Hastaların 30'unda (%42,8) CMV enfeksiyonu, 2'sinde (%2,8) CMV hastalığı (pnömoni ve hepatit) saptandı. CMV laboratuvar tanı yöntemi olarak 8'inde (%11,4) pp65 antijenemisi, 19'unda (%27,1) PZR, 43'ünde (%61,4) pp65 ve PZR kullanılmıştı. PZR ve pp65 antijenemi sonuçlarının birbiri ile uyumu değerlendirildiğinde testler arasında belirgin uyum bulunmadı. KİT sonrası CMV saptandığında hastaların 14'ü (%43,8) 0-30. gün, 13'ü  (%40) 30-100.gün, 5'i (%15,6) >100. günde idi. Hastaların 30'una (%93,8) preemptif tedavi, 2'sine (%6,2) tedavi uygulanmıştı; 14'ü (%42,4) gansiklovir, 7'si (%21,2) valgansiklovir, 10'u (%30,3) gansiklovir-İVİG, 2'si (%6,1) valgansiklovir-IVIG tedavileri almıştı. İkinci CMV reaktivasyonu gelişen 6 hastanın 5'ine gansiklovir ve 1'ine valgansiklovir tedavisi verilmişti; enfeksiyon gelişimi açısından değerlendirildiğinde, verilen tedavi açısından istatistiksel anlamlı fark saptanmadı. İkinci CMV reaktivasyonu zamanı ortalama 111,1±48,4 gündü. CMV pozitif olan ve olmayan hastalar arasında cinsiyet, yaş, engrafman süreleri, fungal enfeksiyon ve alıcı-verici CMV İgG serolojisi açısından istatistiksel anlamlı fark yoktu. Hazırlama rejiminde TVI uygulanması, kök hücre kaynağı olarak kemik iliği kullanılması, allojenik nakil yapılması, graft-versus-host hastalığı bulunması CMV enfeksiyonu gelişimi açısından risk faktörleri olarak bulundu. Hastalarda CMV ilişkili mortalite saptanmadı; CMV pozitif ve negatif olan hastaların KİT sonrası ilk 100 günlük ve 2 yıllık sağ kalım oranları benzerdi.
Sonuç: CMV enfeksiyonu KİT yapılan hastalarda ilk 100 günde sık görülmektedir. Özellikle TVI ile birlikte miyeloablatif tedavi uygulanan, allojenik KİT yapılan, kök hücre kaynağı olarak kemik iliği kullanılan ve graft-versus-host hastalığı gelişen hastalarda risk artmaktadır. Erken tanı ve etkin tedavi ile morbidite ve mortalite azalmaktadır, bu nedenle hastaların izlemi iyi yapılmalıdır.

Abstract:
Background: Infection is one of the most important factors affecting morbidity and mortality after bone marrow transplantation (BMT). Although infectious complications are mostly caused by bacterial agents in patients undergoing BMT, cytomegalovirus (CMV) infection is the most common viral infection. CMV leads to additional pathologies such as pneumonia, gastroenteritis, encephalitis, hepatitis, retinitis, pancytopenia and causes severe morbidity and mortality in these patients.
Aim: The aim of this study was to evaluate the frequency, clinical findings, risk factors, treatment and follow-up of CMV infection in pediatric patients hospitalized in our BMT center and to improve the follow-up and treatment of the patients to be followed up in our BMT center.
Materials and Methods: The follow-up files of patients who underwent BMT between January 2008 and February 2018 were evaluated retrospectively. Age, gender, malignant / benign disease group, type of BMT, preparation regimen, engrafman times, prophylaxis applied, pre-transplant CMV serology of the donor, CMV diagnostic method, CMV serology status after transplantation, day of CMV positivity, CMV treatment complications of BMT, survival after BMT and causes of death were evaluated. SPSS 24.0 program was used for statistical analysis
Results: One of the 70 patients who underwent BMT in our center had been transplanted twice. Twenty (28.6%) of the patients were female, 50 (71.4%) were male, and the median age of BMT was 11.1 years (8 months-17 years). Sixty (85.7%) of the diagnoses were malignant and 10 (14.3%) were benign. Twenty one (51.6%) patients were ALL, 9 (15%) were AML, 13 (21.6%) were solid tumors and 7 (11.6%) were lymphoma. In the benign disease group, 3 (30%) were primary immunodeficiencies and 7 (70%) were bone marrow deficiencies. Sixteen (22.8%) of the transplants were autologous and 54 (77.2%) were allogeneic transplantations. All of the allogeneic transplants were HLA compatible donors. Stem cell source was bone marrow in 50 (71.4%) and peripheral blood in 20 (28.6%). The preparation regimens were all myeloablative; total body irradiation  was applied to 28 (40%) patients. The most commonly used regimen was TVI-VP (35.7%), BU-VP-MEL (12.8%) and BU-CY-MEL (11.4%). The mean neutrophil engraftment day was 17.3 ± 4.3; mean platelet engraftment day was 23.7 ± 12.9; mean absolute lymphocyte count time of (ALC) 100 µl was 10.2 ± 3.5 days; mean time of ALC 500 µl was 27.4 ± 21.2 days. CMV infection was detected in 30 (42.8%) patients and CMV disease (pneumonia and hepatitis) in 2 (2.8%) patients. CMV diagnosis was based  on pp65 antigenemia in 8 (11.4%), PCR in 19 (27.1%), pp65 and PCR in 43 (61.4%). There was no significant correlation between PCR and pp65 antigenemia results. When posttransplant CMV was detected, 14 (43.8%) of the patients were at day 0-30, 13 (40%) at day 30-100, 5 (15.6%) > at day 100. Thirty patients (93.8%) were treated with preemptive treatment and 2 patients (6.2%) were treated with treatment dosage. Fourteen patients (42.4%) received ganciclovir, 7 (21.2%) valganciclovir, 10 (30.3%) ganciclovir-IVIG, and 2 (6.1%) valganciclovir-IVIG treatments. Five of the patients were treated with ganciclovir and 1 of the patients was treated with valganciclovir who developed second CMV reactivation; there was no statistically significant difference in development of infection groups between the different treatment. The mean second CMV reactivation time was 111.1 ± 48.4 days. There was no statistically significant difference between CMV positive and CMV negative patients in terms of gender, age, engraftment times, fungal infection and recipient-donor CMV Ig G serology. TVI administration, using bone marrow as stem cell source, performing allogeneic transplantation, and development of graft-versus-host disease were found to be risk factors for CMV infection. CMV-related mortality was not detected in any of the patients; CMV positive and negative patients had similar survival rates for the first 100 days and 2 years after BMT.
Conclusions: CMV infection is common in the first 100 days in patients who had BMT. The risk increases especially in patients who received myeloablative therapy with TVI, underwent allogeneic BMT, used bone marrow as a stem cell source and developed graft-versus-host disease. Early diagnosis and effective treatment reduces morbidity and mortality, so the follow-up of the patients should be done carefully.