Diyabetin periodontal hastalıkla ilişkisinde yardımcı T hücrelerinin rolü ve resolvinin iltihapsal patogenez üzerine etkisi
Role of T helper cells in the relation of diabetes and periodontal disease and the effect of resolvin in the inflammatuar pathogenesis
Yazar: FATMA ÖNER
Danışman: PROF. DR. HALİL ERHAN FIRATLI
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Periodontoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2019
Konu: Diş Hekimliği = Dentistry
Dizin: Diabetes mellitus-tip 2 = Diabetes mellitus-type 2 ; Periodontal hastalıklar = Periodontal diseases ; Periodonti = Periodontics ; Periodontitis = Periodontitis ; Resolvin E1 = Resolvin E1 ; T lenfositleri = T lymphocytes ; İnflamasyon = Inflammation ; İnterlökin 17 = Interleukin 17

Özet:
Periodontitis ve diyabet konak savunması tarafından yönetilen kronik enflamatuvar hastalıklardır. Her iki hastalık da çift yönlü olarak birbirlerinin etkilerini artırmaktadırlar. Th17 hücreleri salgıladıkları IL-17 sitokini ile kronik enflamatuvar hastalıklarda yıkıcı karakterde görev yapmaktadırlar. T hücrelerinin etki gösterebilmesi için dendritik hücre gibi antijen sunan hücreler tarafından uyarılmaları gerekmektedir. Akut enflamatuvar yanıtta rol alan resolvinler enflamasyonun çözünmesini sağlayarak vücudun enfekte olmadan önceki durumuna dönmesini kolaylaştırmaktadırlar. Çalışmamızdain vitro olarak aykozapentaenoik asit türevi olan resolvin E1(RvE1)`in Th17 hücre farklılaşmasını önlediği hipotezini test ettik. Bu hipotezden yola çıkarak RvE1`in dendritik hücrelerin aktivasyonu, farklılaşmamış T hücrelerini uyarıp Th17 hücrelerine dönüştürmesive spesifik sitokinlerin farklılaşmamış T hücrelerini Th17 hücrelerine dönüştürmesi sırasındaolan etkisini araştırmayı amaçladık. Bu amaçla sadece dendritik hücrelerden, spesifik sitokinler varlığında T hücrelerinden ve her iki hücre grubundan oluşan üç farklı deney modeli tasarladık. İn vivo olarak RvE1`in diyabet ve periodontitiste sentezlenen Th17 hücre sayılarını azaltarak anti-enflamatuvar etki gösterdiği hipotezini test ettik. Bu nedenle RvE1`in periodontitis oluşturulmuş diyabetik farelerde Th17 farklılaşmasına etkisini araştırmayı amaçladık. Çalışmadaperidontitis oluşturulan diyabetik farelere RvE1 tedavisi uygulanmıştır. Alınan serum örneklerinde sitokin analizi ve üst çene kesitlerinde hücre boyaması yapılmıştır. İn vitro çalışmalarımızın sonucunda RvE1`in dendritik hücrelerin aktivasyonunu, T hücre aktivitesini, Th17 farklılaşmasını ve kemoatraktivitesini baskıladığı azalan reseptör sentezi ve sitokin miktarları ile gösterilmiştir. İn vivo olarak ise diyabette Th17 farklılaşmasını sağlayan belirteçlerin seviyelerini düşürdüğü fakat Th17 hücreleri üzerine etkisi olmadığı görülmüştür. Bu bulgular ışığındain vitro olarak Th17 farklılaşmasını baskılayan RvE1`in etkisi, in vivo olarak diyabet ve periodontitiste Th17 farklılaşmasını tetikleyen belirteçler miktarlarını azaltması ile sınırlı kalmıştır.

Anahtar Kelimeler: Th17, IL-17, resolvin, diyabet, periodontitis

Abstract:
Periodontitis and diabetes are chronic inflammatory diseases. Both are mediated by the host response and affect each other reciprocally. Th17 cellshave destructive roles in chronic inflammatuar disease via the secretion of IL-17. As a member of antigen presenting cells, dendritic cells interact with antigens and induce T cell activation. Resolvins have critical roles in the resolution of inflammation and restore homeoastasis. In this study, we tested the hypothesis that RvE1 inhibits Th17 cell differentiation. We designed three different in vitro experiments. First, activated dendritic cells were treated by RvE1 to check the impact of RvE1 on dendritic cell activation. Second, T cells and dendritic cells were cultured together to check the impact of RvE1 on dendritic cell-stimulated Th17 differentiation. Third, T cells were induced by IL-6/TGFto measure the impact of RvE1 on Th17 differentiation. In parallel, we evaluated the impact of RvE1 on periodontitis and diabetes in a murine model and assessed the role of Th17 cells.  Experimental periodontitis was induced in the diabetic mice and then they were treated by RvE1. In vitro results showed that RvE1 decreased T cell activation, inhibited Th17 differentiation and chemoattraction, prevented activation of dendritic cells. In vivo results showed that RvE1 decreased pro-inflammatory markers responsible for Th17 differentiation in the diabetic mice but had no effect over the cell population. These results collectively demonstrated that RvE1 decreases markers responsible for Th17 differentiation in vitro and in vivo but its impact to inhibit Th17 differentiation was limited only by in vitro studies.


Anahtar Kelimeler: Th17, IL-17, resolvin, diyabet, periodontitis