Akut lösemili çocuklarda enfeksiyon bulgularının değerlendirilmesi
Findings of infection in children with acute leukemia
Yazar: DİLARA ÜNAL
Danışman: PROF. ŞULE ÜNAL CANGÜL
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Enfeksiyonlar = Infections ; Lösemi = Leukemia ; Lösemi-miyeloid-akut = Leukemia-myeloid-acute ; Prekürsör hücreli lenfoblastik lösemi-lenfoma = Precursor cell lymphoblastic leukemia-lymphoma ; Çocuklar = Children

Özet:
Akut lösemiler çocukluk çağının en sık görülen malignitesi olup, günümüzde genel sağkalım oranları akut lenfoblastik lösemi (ALL) için %90'lara, akut miyelobastik lösemi (AML) için ise %60'lara ulaşmıştır. Ancak enfeksiyonlar bu hasta grubundaki morbidite ve mortalitenin önemli bir sebebi olmaya devam etmektedir. Bu çalışmada Hacettepe Üniversitesi, İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi, Çocuk Hematoloji Bilim Dalı'nda 1 Ocak 2008 ve 31 Aralık 2019 tarihleri arasında akut lösemi tanısı alan, 1-18 yaş arasındaki 242'si ALL, 49'u AML tanılı 291 çocuk hastanın (123 kız/168 erkek, ortalama tanı yaşı 6,11±4,79 yıl (1-17 yıl 9 ay)) dosyaları retrospektif olarak incelenmiş, hastaların indüksiyon, konsolidasyon, reindüksiyon tedavileri sırasında kaydedilen enfeksiyon epizodları değerlendirilmiştir. Hastaların relaps ve hematopoetik kök hücre nakli dönemlerindeki enfeksiyonları ve altta yatan daha sık enfeksiyona neden olacak hastalığı bulunan olgular çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışmaya dahil edilen ALL hastalarından 181'i St. Jude Total XV protokolü, 61'i BFM ALL-IC 2009 protokolü ile tedavi edilmiş olup, bu iki hasta grubuna ait enfeksiyöz komplikasyonların karşılaştırılması yapılmıştır. Tanı anında hastaların %40,5'inde başvuru yakınması olarak ateş görülmüştür. ALL'li hastalarda St. Jude Total XV grubunda 402, BFM ALL-IC 2009 grubunda 173 olmak üzere toplam 575 enfeksiyon epizodu izlenmiş olup iki grup arasında toplam enfeksiyon epizodu sayıları benzerdir (p=0,261). St. Jude Total XV grubundaki ALL hastalarının %53'ünde, BFM ALL-IC 2009 grubundaki ALL hastalarının %62,3'ünde en az bir kez mikrobiyolojik olarak tanımlanmış enfeksiyon epizodu izlenmiştir. ALL'li hastalardaki enfeksiyonların %38,4'ünü mikrobiyolojik olarak tanımlanmış, %27,3'ünü klinik olarak tanımlanmış enfeksiyonlar, %34,3'ünü ise odağı bilinmeyen ateş (OBA) atakları oluşturmaktadır. Mikrobiyolojik olarak tanımlanmış enfeksiyon sayısı, BFM ALL-IC 2009 grubunda St. Jude Total XV grubuna göre daha yüksektir (p=0,004). Uzamış nötropeni saptanan epizod sayıları ortalaması BFM ALL-IC 2009 grubunda, St. Jude Total XV grubuna göre daha yüksektir (p<0,001). ALL hastalarının St. Jude Total XV grubunda incelenen enfeksiyon epizodlarının %76,9'unda, BFM ALL-IC 2009 grubunda ise enfeksiyon epizodlarının %72,8'inde enfeksiyon tanısı sırasında nötropeni mevcuttur. ALL hastalarında enfeksiyon epizodu sırasında absolü nötrofil sayısı (ANS) ≤ 100 /mm3 olması (OR 41,53; %95 GA 4,51-382,02; p=0.001), enfeksiyon epizodu sırasında ANS'nin 100-500/mm3 olması (OR 74,03; %95 GA 6,87-797,78; p<0.001) ve hastada santral venöz kateter (SVK)/port varlığı (OR 176,46; %95 GA 16,79-1853,99; p<0.001) enfeksiyon sıklığında artışla ilişkilendirilmiştir. ALL hastalarında enfeksiyon epizodlarının %77,4'ünü nötropenik ateş (NPA), %21,9'unu SVK/port ilişkili enfeksiyon, %12,9'unu viral enfeksiyonlar, %5,9'unu fungal enfeksiyonlar oluşturmaktadır. ALL hastalarında BFM ALL-IC 2009 protokolü alıyor olmak (OR 4,75; %95 GA 2,10-10,73; p <0.001), NPA atağı sırasında hastanede yatıyor olmak (OR 2,02; %95 GA 1,40-2,93; p <0.001) ve uzamış nötropeni (OR 3,95; %95 CI 2,45-6,38; p<0.001) NPA sıklığında artışla ilişkilendirilmiştir. ALL hastalarında fungal enfeksiyon sıklığı %5,9 olup, invazif fungal enfeksiyonların %23,5'i kanıtlanmış, %76,5'i muhtemel invazif fungal enfeksiyon atağıdır. ALL hastalarında 3,5 yaştan küçük olmak (OR 0,87; %95 GA 0,56-0,77; p=0.006; AUC 0,068; duyarlılık %72; özgüllük %62,2), uzamış nötropeni (OR 2,01; %95 GA 1,15-3,50; p = 0.014); uzamış ateş (OR 2,12; %95 GA1,31-3,43; p=0.002) fungal enfeksiyon sıklığında artışla ilişkilendirilmiştir. Nötropenik ateş, SVK/port ile ilişkili enfeksiyon ve viral enfeksiyon sayısı ortalama değerleri BFM ALL-IC 2009 grubunda, fungal enfeksiyon sayısı ise St. Jude Total XV grubunda daha yüksek olup, bu farklılık sadece viral enfeksiyon açısından anlamlı bulunmuştur (p=<0,001). ALL hastalarında enfeksiyon epizodlarının %15,8'ini cilt enfeksiyonu/eşlik eden oral mukozit, %12,2'sini pnömoni, %11,7'sini gastrointestinal sistem (GİS) enfeksiyonu, %6,4'ünü üst solunum yolu enfeksiyonu (ÜSYE), %2,8'ini üriner sistem enfeksiyonu oluşturmaktadır. Cilt enfeksiyonu/eşlik eden oral mukozit, GİS enfeksiyonu, üriner sistem enfeksiyonu ve ÜSYE sayısı BFM ALL-IC 2009 grubunda St. Jude Total XV grubuna göre anlamlı ölçüde daha yüksektir (p değerleri sırasıyla; <0,001; <0,001; 0,028; 0,020). Dördü de St. Jude Total XV grubunda olmak üzere tüm ALL'li hastaların 4/242'si (%1,7) enfeksiyon nedenli kaybedilmiştir. Çalışmamızdaki 49 AML hastasında saptanan enfeksiyon epizodlarının %45,1'inde en az bir mikrobiyolojik etken gösterilmiş olup, %27,2'si klinik olarak tanımlanmış enfeksiyon, %27,7'si odağı bilinmeyen ateş olarak sınıflanmıştır. AML'li hastalardaki enfeksiyon ataklarının %82'si NPA, %27,2'si SVK /port ilişkili enfeksiyon, %17,5'i viral enfeksiyon, %15'i fungal enfeksiyondur. AML tanılı hastalarda NPA atağı sırasında hastanede yatıyor olmak (OR 3,31; %95 GA 1,38-7,92; p=0,007), uzamış nötropeni (OR 3,47; %95 GA 1,17-10,24; p=0,024) NPA sıklığında artışla ilişkilendirilmiştir. AML tanılı hastalarda 31 invazif fungal enfeksiyon epizodu (8 kanıtlanmış, 2 kuvvetle muhtemel ,21 muhtemel) saptanmıştır. AML hastalarında pnömoni 36 (%17,5), cilt enfeksiyonları-eşlik eden oral mukozit 36 (%17,5), GİS enfeksiyonu 28 (%13,6), genitoüriner sistem enfeksiyonu 7 (%3,4), ÜSYE 9 (%4,4) epizodda izlenmiştir. AML hastalarında enfeksiyon ilişkili ölüm oranı %6,1'dir (3/49). Çalışmamızda ALL ve AML hastalarında enfeksiyona bağlı ölüm insidansı düşük bulunmuştur. ALL hastalarında; nötropeni, hastalarda SVK/port varlığı toplam enfeksiyon sıklığında; BFM ALL-IC 2009 protokolü alıyor olmak, NPA atağı sırasında hastanede yatıyor olmak, uzamış nötropeni NPA sıklığında; 3,5 yaştan küçük olmak, uzamış nötropeni, uzamış ateş ise fungal enfeksiyon sıklığında artışla ilişkilendirilmiştir. Çalışmamız retrospektif olmakla beraber St. Jude ve BFM protokollerini kullanan ALL hastalarının enfeksiyon sıklıklarını karşılaştırması bakımından, özgün bir çalışmadır.

Abstract:
Acute leukemia is the most common malignancy of childhood, overall survival rates has increased to 90% for acute lymphoblastic leukemia (ALL) and 60% for acute myeloblastic leukemia (AML). But, infections are still an important cause of morbidity and mortality in this patients. In this study, 291 children; 242 with ALL and 49 with AML (123 female/168 male, mean age 6,11±4,79 years (1-17 years 9 months)), diagnosed with acute leukemia between the ages of 1-18 years, in Hacettepe University, İhsan Doğramacı Children's Hospital, Department of Pediatric Hematology between January 1, 2008 and December 31, 2019 were retrospectively reviewed and infection episodes recorded during induction, consolidation and reinduction treatments were evaluated. Patients with infections during relapse or hematopoietic stem cell transplantation periods and patients with underlying diseases that would cause more frequent infections were not included. Of the ALL patients, 181 were treated with the St. Jude Total XV protocol, 61 of them were treated with the BFM ALL-IC 2009 protocol, and infectious complications of these two groups were compared. Fever was observed as a complaint in 40.5% of the patients at the time of diagnosis. Total of 575 infection episodes, 402 in the St. Jude Total XV group and 173 in the the BFM ALL-IC 2009 group were observed, total number of infection episodes was similar between the two groups (p=0.261). At least one microbiologically documented episode of infection was observed in 53% of the St. Jude Total XV group and 62.3% of BFM ALL-IC 2009 group. In patients with ALL, 38.4% of the 575 infection episodes were microbiologically documented, 27.3% were clinically documented infections, and 34.3% were fever of unknown origin (FUO). The number of microbiologically documented infections was higher in BFM ALL-IC 2009 group than the St. Jude Total XV group (p=0.004). The mean of episodes with prolonged neutropenia found in the BFM ALL-IC 2009 group was found to be significantly higher than the St. Jude Total XV group (p<0.001). Neutropenia was present during the diagnosis of infection in 76.9% of the infection episodes of the St. Jude Total XV group and in 72.8% of the infection episodes in the BFM ALL-IC 2009 group. In ALL patients, absolute neutrophil count (ANS) ≤ 100 / mm3 during the infection episode (OR 41.53; 95% CI 4.51-382.02; p=0.001), ANS during the infection episode as 100-500 / mm3 (OR 74.03; 95% CI 6.87-797.78; p<0.001) and presence of a central venous catheter (CVC)/port in the patient (OR 176.46; 95% CI 16.79-1853.99; p <0.001) was associated with an increased risk of infection. Of the total 575 episodes of infection in ALL patients, 77.4% were febrile neutropenia, 21.9% were CVC/port-related infection, 12.9% were viral infection, 5.9% were fungal infections. In ALL patients; receiving BFM ALL-IC 2009 protocol (OR 4.75; 95% CI 2.10-10.73; p <0.001), hospitalization during febrile neutropenia attack (OR 2.02; 95% CI 1.40 -2.93; p<0.001) and prolonged neutropenia (OR 3.95; 95% CI 2.45-6.38; p <0.001) were found to be associated with an increase in the risk of febrile neutropenia. The frequency of fungal infections in ALL patients is 5.9% (23.5% proven, 76.5% possible invasive fungal infection). Prolonged neutropenia (OR 2.01 95% CI 1.15-3.50; p=0.014); prolonged fever (OR 2.12; 95% CI 1.31-3.43; p=0.002); being younger than 3.5 years in ALL patients (OR 0.87; 95% CI 0.56-0.77; p=0.006; AUC 0.068; sensitivity 72%; specificity 62.2%) were found to be factors increasing the frequency of fungal infections. Mean values of febrile neutropenia, CVC/port-associated infections and viral infections in the BFM ALL-IC 2009 group were higher than St. Jude Total XV group, number of fungal infections was higher in the St. Jude Total XV group. However, this difference was found to be significant only in terms of viral infection (p=<0.001). The infection sites among ALL patients were; skin infection/concomitant oral mucositis (15.8%), pneumonia (12.2%), gastrointestinal system infection (11.7%), upper respiratory tract infection (URTI) (6.4%), urinary system infection (2.8%). Skin infection/concomitant oral mucositis, gastrointestinal tract infection, urinary tract infection and URTI count were found to be significantly higher than the St. Jude Total XV group (p values, respectively; <0.001; <0.001; 0.028; 0.020). In ALL study group 4/242 (1.7%) of the patients died due to infection, these four patients were in the St. Jude Total XV group. In a total of 206 infection episodes in the 49 AML patients at least one microbiological agent was shown in 45.1%, 27.2% was classified as clinically documented infection and 27.7% as FUO. Infection attacks in patients with AML, 82% were febrile neutropenia, 27.2% were CVC / port-related infection, 17.5% were viral infection, and 15% were fungal infection. Hospitalization during the febrile neutropenia (OR 3.31; 95% CI 1.38-7.92; p=0.007), prolonged neutropenia (OR 3.47; 95% CI 1.17-10.24; p = 0.024)) in patients with AML were found to be factors associated with the increase in the frequency of febrile neutropenia. In patients with AML, 31 invasive fungal infection episodes (8 proven, 2 probable, 21 possible) were detected. In AML patients, pneumonia 36 (17.5%), skin infection- concomitant oral mucositis 36 (17.5%), gastrointestinal system infection 28 (13.6%), genitourinary system infection 7 (3.4%), URTI was observed in 9 (4.4%) episodes. Infection-related mortality rate in AML patients was found to be 6.1% (3/49). Incidence of death due to infection was found to be low in patients with ALL and AML. In ALL patients; neutropenia and presence of CVC/port in total infection frequency; being treated with the BFM ALL-IC 2009 protocol, hospitalization during febrile neutropenia, prolonged neutropenia in the frequency of febrile neutropenia; being younger than 3.5 years old, prolonged neutropenia and prolonged fever were associated with an increase in the frequency of fungal infections. Although our study is retrospective, it is an original study in terms of comparing the infection frequency of patients using St. Jude and BFM Protocols.