Farklı evrelerdeki polikistik böbrek hastalarında maıt hücre fenotipinin incelenmesi
Investigation of mait cell phenotype in polycystic kidney patients at different stages
Yazar: DUYGU KALANYUVA
Danışman: PROF. DR. İSMAİL KOÇYİĞİT
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Nefroloji = Nephrology

Özet:
Amaç: Otozomal dominant polikistik böbrek hastalarında (ODPBH); mucosal-associated invariant T (MAIT) hücrelerin, MAIT hücrelere antijen sunan dendritik hücrelerin ve MAIT hücrelerden salgılanan sitokinlerin hastalık progresyonundaki yeri incelenmiştir.
Gereç yöntem: Çalışmaya Erciyes Üniversitesi Nefroloji polikliniğine başvuran, daha önceden ODPBH tanısı almış 57 hasta ve 15 sağlıklı gönüllü dahil edildi. Hastaların çalışma başlangıcında verileri, serum kan ve biyokimyasal parametreleri, böbrek hacimleri, PKD gen mutasyonları Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi'ndeki hastane kayıtlarından elde edildi.  Hastalar glomerüler filtrasyon hızı (GFH) değerlerine göre kendi içerisinde kronik böbrek hastalığı (KBH) evreleri olarak 3 farklı gruba (evre 1-2, evre 3, evre 4)  ayrıldı. Ayrıca yıllık ortalama 2,5 ml/dak'dan daha fazla GFH düşüşü olanlar hızlı progresyon, olmayanlar ise yavaş progresyon olmak üzere iki grupta değerlendirildi. Çalışmamız için alınan kanlarda MAIT hücre yüzey markerlarının, MAIT hücrelere antijen sunan dendritik hücre markerlarının ve MAIT hücrelerin salgıladığı sitokinlerin miktarları çalışıldı. Tüm veriler elde edildikten sonra, evrelere ayrılmış olan hastalar kendi aralarında karşılaştırıldı.
Bulgular: Evre 3 ve evre 4 hastalarda daha yüksek oranda HT tespit edilmiştir. Evre 1-2 hasta grubuna kıyasla evre 4 hasta grubunun böbrek hacimleri daha büyük saptanmıştır. CD161+ TCR Vα7.2 + CD8+ IL 17A + olan hücrelerin miktarı ve yüzdesi  ODPBH'de ve HT tanısı olanlarda artmış ve hücre yüzdesinin GFH kayıp hızı ile ilgisi olduğu fark edilmiştir. CD161+ TCR Vα7.2 + CD8- IL 17A + olan hücrelerin ölçülen sayısı ODPBH'de ve HT'li olanlarda daha yüksek saptanmıştır. CD161+ TCR Vα7.2 + CD8- CD45RO+ olan hücrelerin yüzdesi ODPBH'lilerde ve HT tanısı olanlarda daha düşük saptanmıştır. CD161+ TCR Vα7.2 + CD8+ CD45RO+ ölçülen miktarı ise HT'li ODPBH olanlarda daha yüksek ölçülmüştür. CD161+ TCR Vα7.2 + CD8+ TNFα hücre sayısı yüksekliğinin ODPBH'de GFH düşüklüğü ile korele olduğu bulunmuştur. CD161+ TCR Vα7.2 + CD8+ IFNγ hücre sayısı düşük evre ODPBH de daha yüksek sayıda iken evre ilerledikçe IFNγ sayısının azaldığı ancak sağlıklı gruptaki düzeyi en düşük olduğu saptanmıştır. HT'li ODPBH'li hastalarda CD161+ TCR Vα7.2 + CD8+ IFNγ + ve CD161+ TCR Vα7.2+ CD8- IFNγ +  miktarının daha yüksek olduğu saptanmıştır. CD11B+MFI of MR1 hücre markerının yüzdesi ODPBH'lilerde ve HT tanısı olanlarda daha düşük bulunmuştur. CD11B+HLA DR+ markerının ölçülen sayısının ODPBH'li hastalarda ve HT tanısı olanlarda arttığı tespit edilmiştir. CD11B+CD11C+ , CD11B+CD11C+MR1+ ve CD11B+CD11C+HLA DR+ dendritik hücre sayıları ODPBH tanılı hastalarda ve HT tanısı olanlarda daha yüksek saptanmıştır. Yapılan çoklu analizde; HT tanısı olan, BhTBH düzeyi yüksek olan, CD161+TCRVα7.2+CD8+IL17A+ yüzde sayısı fazla olan ve PKD1 mutasyonu olan hastalarda hızlı progresyon olma olasılığının, olmayanlara göre daha yüksek olduğu görülmüştür.
Sonuç: ODPBH'li bireylerde MAIT hücre reseptörlerinin GFH evreleri, PKD mutasyonu, HT varlığı ve BhTBH artışı ile anlamlı ilişkiler içinde olduğu saptanmıştır. CD161+TCRVα7.2+CD8+IL17A+ reseptörünün yüzde sayısının klinik progresyon hızını tahmin etmede HT varlığı, PKD1 mutasyonu ve BhTBH artışıyla birlikte kullanılabileceği gösterilmiştir.
Anahtar kelimeler: Hipertansiyon (HT), boya göre hesaplanmış toplam böbrek hacmi (BhTBH), mucosal-associated invariant T (MAIT) hücre, MAIT hücre reseptörleri (CD161, TCRVα7.2, CD8), MAIT hücrelere antijen sunan dendritik hücreler (CD11B, CD11B CD11C, MR1, HLA DR, MFI) , MAIT hücrelerden salgılanan sitokinler (IL12-23p40, IL18), otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı (ODPBH), CD161+TCRVα7.2+CD8+IL17A+

Abstract:
Aim: The role of mucosal-associated invariant T (MAIT) cells, dendritic cells presenting antigens to MAIT cells, and cytokines secreted from MAIT cells in the disease progression in autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) was investigated.
Material and method: Fifty-seven patients with a previous diagnosis of ADPKD and 15 healthy volunteers admitted to Erciyes University Nephrology outpatient clinic were included in the study. Data of the patients at the beginning of the study, serum blood and biochemical parameters, kidney volumes, PKD gene mutations were obtained from hospital records at Erciyes University Faculty of Medicine.  Patients were divided into 3 different groups (stage 1-2, stage 3, stage 4) according to their glomerular filtration rate (GFR) values as chronic kidney disease (CKD) stages. In addition, those with a mean annual GFR decrease of more than 2.5 ml/min were evaluated in two groups as rapid progression and those with slow progression. The amounts of MAIT cell surface markers, dendritic cell markers presenting antigens to MAIT cells and cytokines secreted by MAIT cells were determined in the blood samples obtained for our study. After all the data were obtained, the patients divided into stages were compared among themselves.
Results: Higher rates of HT were detected in stage 3 and stage 4 patients. Compared to stage 1-2 patient group, stage 4 patient group had larger kidney volumes. The amount and percentage of CD161+ TCR Vα7.2 + CD8+ IL 17A+ cells were increased in patients with ADPKD and HT, and it was noticed that the percentage of cells was related to the rate of GFR loss. The measured number of CD161+ TCR Vα7.2 + CD8- IL 17A+ cells was higher in ADPKD and in those with HT. The percentage of CD161+ TCR Vα7.2 + CD8- CD45RO+ cells was lower in patients with ADPKD and HT. The amount of CD161+ TCR Vα7.2 + CD8+ CD45RO+ was higher in ADPKD patients with HT. CD161+ TCR Vα7.2 + CD8+ TNFα cell count was found to be correlated with low GFR in ADPKD. While CD161+ TCR Vα7.2 + CD8+ IFNγ cell count was higher in low stage ADPKD, IFNγ count decreased as the stage progressed, but its level was the lowest in the healthy group. CD161+ TCR Vα7.2+ CD8+ IFNγ+ and CD161+ TCR Vα7.2+ CD8- IFNγ+ were found to be higher in ADPKD patients with HT. The percentage of CD11B+MFI of MR1 cell marker was found to be lower in patients with ADPKD and HT. The measured number of CD11B+HLA DR+ marker was found to be increased in patients with ADPKD and HT. CD11B+CD11C+, CD11B+CD11C+MR1+ and CD11B+CD11C+HLA DR+ dendritic cell counts were higher in patients with ADPKD and those with HT diagnosis. In the multiple analysis, it was observed that the likelihood of rapid progression was higher in patients with HT diagnosis, high height adjusted total kidney volume (HaTKV), high CD161+TCRVα7.2+CD8+IL17A+ percentage and PKD1 mutation compared to those without HT.
Conclusion: In individuals with ADPKD, MAIT cell receptors were found to be significantly associated with GFR stages, PKD mutation, presence of HT and increased HaTKV. It has been shown that the percentage of CD161+TCRVα7.2+CD8+IL17A+ receptor can be used together with the presence of HT, PKD1 mutation and increased BhTBH to predict the rate of clinical progression.
Keywords: Hypertension (HT height adjusted total kidney volüme (HaTKV), mucosal-associated invariant T (MAIT) cells, MAIT cell receptors (CD161, TCRVα7. 2, CD8), dendritic cells presenting antigens to MAIT cells (CD11B, CD11B CD11C, MR1, HLA DR, MFI), cytokines secreted from MAIT cells (IL12-23p40, IL18), autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD), CD161+TCRVα7.2+CD8+IL17A+