Metabotropik glutamat reseptör 5 antagonistinin antiepileptik etkinliği ve klasik antiepileptiklerden etosüksimid ile etkileşimi /
Yazar: CİHAN MERAL
Danışman: DOÇ. DR. RIDVAN AKIN
GATA / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2003
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
ÖZET Eksitatör bir aminoasit olan glutamatın epileptik nöbetin başlangıcında ve gelişmesinde rolü olduğu düşünülerek glutamat reseptörlerinin antagonize edilmesinin antikonvülzan etkisi olabileceği öngörülmüştür. Metabotropik glutamat reseptörleri yoluyla eksitatör glutaminerjik nöron iletiminin düzenlenmesi epileptik nöbetlerin tedavisi için yeni ortaya çıkmış bir kavramdır. Bu çalışmada selektif metabotropik glutamat reseptör 5 antagonisti olan 2-metil-6-feniletinil-pridin (MPEP)'in antiepileptik özelliğinin olup olmadığı; eğer varsa klasik antiepileptiklerden etosüksimid ile etkileşiminin çalışılması amaçlanmıştır. Çalışmamızda pentilentetrazol ve maksimal elektrokonvülzif şok epilepsi modeli kullanıldı. Maddeler "bregma" noktasının 2 mm lateralinden intraserebroventriküler olarak uygulandı. Toplam 85 (n=85) denek üzerinde epileptik nöbetlerin değerlendirmesi righting refleksin kaybına kadar geçen süre esas alınarak yapıldı. Kontrol grubu ile MPEP grupları arasında (MPEP 1,10 ve 50 u.gr) istatistiksel anlamlı farklılık bulunmadı (p=0.935). Pentilentetrazol epilepsi modelinde righting refleksin kaybına kadar geçen sürenin en düşük olduğu grup MPEP 1u.gr (8.4 ±2.13 dk) iken; en uzun olduğu grup ise MPEP 10 u.gr (11.1 ±2.7 dk) idi. Etosüksimid verilen gruplarda hiç ölüm görülmez iken en yüksek ölüm oranı şalin grubunda (%62.5) saptanmıştır. Etosüksimid 50 mg/kg verilen grup ile etosüksimid 50 mg/kg + MPEP 10 u.gr verilen grup karşılaştırıldığında righting refleksin kaybına kadar geçen süre yönünden istatistiksel bir anlamlılık bulunmadı (p=0.295). Maksimal elektrokonvülzif şok epilepsi modelinde deneklerden ölen olmazken deneklerin tamamının nöbet geçirdiği tespit edildi. Sonuç olarak selektif mGlu5 antagonisti olan MPEP'in tek başına akut kasılma testlerinde antiepileptik özelliği olmadığını ve MPEP'in etosüksimid üzerine potansiyelize edici etki etmediğini söyleyebiliriz. Ancak biz MPEP'i sadece akut kasılma testlerinde çalıştık. MPEP'in kindling gibi kronik epilepsi modellerinde denenmesi daha aydınlatıcı veriler sağlayabilir. 22

Abstract:
SUMMARY It is widely accepted that glutamate is involved in the initiation and propagation of seizures and antagonism of glutamate receptors has long been thought to provide a rational strategy in the search for a new, effective anticonvulsant therapy. Modulation of excitatory glutamatergic neurotransmission via metabotropic glutamate receptors has been accepted as a novel concept for the treatment of epileptic seizures. In this study, we evaluated 2-methyl-6- phenylethynyl-pyridine (MPEP), a selective metabotropic glutamate receptor 5 antagonist, as an antiepleptic drug. We also evaluated whether there is any interaction between MPEP and ethosuximide for antiepileptic effects. We used pentylenetetrazole and maximum electroconvulsive shock as epilepsy models. All the drugs were given by intracerebroventricular route. Intracerebroventricular administration of drugs were performed at a point 2 mm lateral from the bregma. Evaluation of epileptic seizures were based on the elapsed time of the loss of righting reflex on a total of 85 mice. There was no statistically significant difference between the control and the MPEP groups (1, 10, 50 ugr) (p=0.935). We found that the shortest elapsed time for the loss of righting reflex was 1u.gr (8.6 +2.13) and the longest elapsed time was 10u.gr in the MPEP group (16.2+3.8) on the pentylenetetrazole epilepsy model. There was no death in the ethosuximide group and the highest death ratio was detected on the saline group (%62.5) on the pentylenetetrazole epilepsy model. There was no statistically significant difference between the ethosuximide 50 mg/kg groups and ethosuximide 50 mg/kg + MPEP 10u.gr group according to the elapsed time for loss of righting reflex (p=0.295). There was no death on the maximum electroconvulsive shock model. All subjects had seizures on this model. In conclusion, MPEP, a selective antagonist of mGlu5, does not have any antiepileptic effect in the acute convulsive tests and also MPEP does not potentialize the anticonvulsant effects of ethosuximide. However, we studied MPEP only in acute convulsive tests setting. Administration of MPEP in chronic epilepsy models, such as kindling, can supply more predictive data. 23