Neoadjuvan kemoterapi alan lokal ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserinde histopatolojik cevabın ve  prognostik belirteçlerin sağkalımla korelasyonu
Correlation of histopathologic response and prognostic markers with the survival in locally advanced non-small cell lung cancer pati̇ents treated with neoadjuvant chemotherapy in locally advanced non-small cell lung cancer
Yazar: NADİRE KÜÇÜKÖZTAŞ
Danışman: PROF. DR. ÖZDEN ALTUNDAĞ
Başkent Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2014
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms ; Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Histopatoloji = Histopathology ; Karsinoma-küçük hücreli olmayan-akciğer = Carcinoma-non small cell-lung ; Kemoterapi-adjüvant = Chemotherapy-adjuvant ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prognoz = Prognosis ; Sağkalım = Survival

Özet:
Akciğer kanserlerinin kadın ve erkeklerde kanserden ölümlerin en sık nedenidir. Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) tüm akciğer kanserlerinin %80-85'ini oluşturmaktadır. KHDAK'lerinin yaklaşık üçte biri lokal ileri evrede (evre III) tanı alır. Evre III heterojen hasta grubunu kapsar. Bu nedenle tedavisi en tartışmalı olan gruptur ve halen definitif tedavide standardize bir yaklaşım yoktur. Bu çalışmada neoadjuvan kemoterapi almış olan evre III KHDAK hastalarında neoadjuvan tedavi yanıtlarının belirlenmesi ile, prognoza katkısı ile ERCC1 ve RRM1 ekspresyonunun tedavi yanıtı ve prognozla ilişkisinin belirlenmesi hedeflenmiştir.
Bu çalışmaya Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi (BÜTF) Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı'nda 2003-2013 yılları arasında Evre III KHDAK tanısıyla neoadjuvan kemoterapi alıp Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Cerrahisi Bölümü tarafından opere edilmiş 27 hasta dahil edildi. Neoadjuvan platin alan hastaların akciğer biyopsi dokularında ERCC1 ve gemsitabin alan hastaların biyopsi materyallerinde RRM1 protein ekpresyonu immünohistokimyasal yöntemle değerlendirildi. İlk tanı anından lokal ya da uzak metastaz gelişene kadar geçen süre hastalıksız sağkalım (HSK), ölüme kadar geçen süre genel sağkalım (GSK) olarak değerlendirildi. Neoadjuvan kemoterapi alan hastaların HSK ve GSK süreleri hesaplandı. Ayrıca ERCC1 ve RRM1 ekspresyonlarının patoljik yanıt ve sağkalım arasındaki ilişki değerlendirildi. 
Yaşları 45 ile 75 arasında değişen 1 (% 3,7) kadın ve 26 (% 96,3) erkek hasta çalışmaya alındı. Medyan yaş 59 (45-75) idi. Hastaların 14 (% 51,9)'una lobektomi, 13 (% 48,1)'ine pnömonektomi, uygulandı. TNM evreleme sistemine göre 19 (% 70,4)'ü evre IIIA, 8 (%.29,6)'sı evre IIIB idi. Hastaların hepsi  neoadjuvan platin bazlı kemoterapi aldı. Hastaların 13 (48,1)'i adjuvan platin bazlı KT aldı, sadece 3 (%11,1) hasta postoperatif  RT aldı. Hastaların 15 (% 55,6)'sında takiplerinde nüks tespit edildi. Ortanca takip süresi 36 aydı. Takipte 14 hasta ex oldu. Tüm olgulara ilişkin ortalama hastalıksız sağkalım 26.6 aydı. Ortalama genel sağkalım ise 48 ay bulundu (Şekil 4). Evre IIIA ve IIIB açısından bakıldığında HSK (p=0,379) ve GSK (p=0,69) açısından anlamlı fark bulunmadı. Hastaların 16 (%59,3)'ünde neoadjuvan KT sonrası cerrahi patoloji materyallerinde viabl tümör oranı %10'nun ve altında, 11 (%40) hastada ise viabl tümör oranı %10'nun üstünde bulundu. Bu açıdan da değerlendirildiğinde HSK (p=0,16) ve GSK (p=0,097) farkı saptanmadı. Adjuvan kemoterapi alan hastalarda almayanlara göre HSK (p=0,846) ve GSK (p=0,6) farkı yoktu.
ERCC1 ekspresyonu açısından değerlendirildiğinde, düşük ERCC1 ekspresyonu olan grupta hayatta kalan hasta sayısı daha fazla olmasına rağmen düşük ERCC1 ekspresyonu olan hastalarla yüksek ERCC1 ekspresyonu olan hastalar arasında sağkalım farkı saptanmadı (HSK için p=0,99 ve GSK için p=0.18). Gemsitabin direncini gösteren RRM1 yüksek ekpresyonu olan hastalar da  düşük ekspresyon olan hastalar ile benzer sağkalım oranlarına sahipti (HSK için p=0,18, GSK için p=0,9).
Sonuç olarak çalışmamızda neoadjuvan kemoterapi alan evre III KHDAK'li hastalarda HSK ve GSK süreleri genel verilere göre daha uzun bulundu. Yayımlanmış çalışmaların  ve küçük ölçekli de olsa çalışmamızın sonuçları yakın gelecekte özellikle evre IIIA ve uygun evre IIIB KHDAK'li hastalarda neoadjuvan kemoterapinin standart yaklaşım olarak uygulanabileceğini  düşündürmektedir.  Sisplatin ve gemsitabin tedavisi açısından prediktif markerlar olan ERCC1 ve RRM1 ile tedavi yanıtı ve sağkalım arasında anlamlı ilişki bulunmadı. Bu hasta sayımızın az olması ve tam yanıtsız hasta popülasyonumuzun olmaması ile ilişkili olabilir.

Abstract:
Lung cancer is the most common cause of death from cancer in women and men. Non-small cell lung cancer (NSCLC) constitutes 80-85% of all lung cancers. Approximately one third of NSCLC is diagnosed at locally advanced (stage III). Stage III involves heterogeneous group of patients. Therefore, it is  the group of patients with most controversial for treatment. Currently there is no standardized approach to definitive treatment. In this study, we aimed to determine the response and prognosis to neoadjuvant chemotherapy in patients with stage III NSCLC who had received neoadjuvant therapy. We also aimed to determine the relationship with prognosis and  treatment response of the expression of ERCC1 and RRM1.
 Twentyseven patients  with stage III NSCLC were included in  this study  who received neoadjuvant chemotherapy at the Department of  Medical Oncology and  had been operated by the  Department of Thoracic Surgery at Baskent University Faculty of Medicine between  2003 and 2013. Lung  tissue biopsies were evaluated by immunohistochemical methods for ERCC1 protein expression in patients who received neoadjuvant cisplatin and for RRM1 protein expression in patients who received neoadjuvant  gemcitabine. Disease free survival (DFS) was accepted as passing time from initial diagnosis until the formation of local or distant metastasis. Overall survival (OS) was accepted as passing time from initial diagnosis until death. OS and DFS durations were calculated for patients who received neoadjuvant chemotherapy.  In addition,  the relationship between pathological response and survival  of the expression of ERCC1 and of RRM1 were evaluated.
One (3.7%) women and 26 (96.3%) male patients  were enrolled in the study. Median age was 59 (45-75). 14 patients (51.9%) underwent lobectomy and 13 patients (48.1%) were performed pneumonectomy. According to the TNM staging system; 19 patients (70.4%) were at stage 3A and eight patients (29.6 %) were at stage 3B. All of the patients received neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy. 13 patients (48.1%) received adjuvant cisplatin-based chemotherapy. Three patients (11.1%) received postoperative radiotherapy. 15 patients (55.6%) were identified of relapse during follow-up. The median follow-up time was 36 months. In follow-up, 14 patients have died. In all patients, the average DFS was 26.6 months. The average OS was 48 months. From the perspective of stage 3A and 3B; DFS (p = 0.379) and OS (p = 0.69) did not differ significantly in terms. 16 patients (59.3%) after receiving neoadjuvant chemotherapy  was found  viable tumor ratio equal and under 10%  in the surgical pathology materials.  11  patients (40%) was found viable tumor above the rate of 10% . When considered from this point of view DFS (p = 0.16) and OS (p = 0.097) showed no difference. The DFS (p = 0.846) and OS (p = 0.6) was not different between patients who received adjuvant chemotherapy and who did not. 
More patients survived in the group  with low ERCC1 expression. Between patients  with low ERCC1 expression and patients with high ERCC1 expression showed no difference in terms of survival . (P = 0.99 for DFS and  p = 0.18 for OS) Patients with high RRM1 expression showing resistance to gemcitabine and with low RRM1 expression had similar survival rates. (p = 0.18 for DFS and p = 0.9 for OS) 
In conclusion, in patients with stage III NSCLC who received neoadjuvant chemotherapy   found  longer OS and DFS durations than from literature. Published studies and the results of our study albeit small scale,  suggests that  in the near future especially for patients with stage IIIA and stage IIIB NSCLC will be suitable for  neoadjuvant chemotherapy as standard approach applied.  ERCC1 and RRM1 expressions that were predictive markers of response of the treatment for cisplatin and gemcitabine was not correlated  to therapy and survival . This may be associated with  less number of and is a lack of full-refractory patient population.