Malign plevral mezotelyomanın patogenezinde ailesel yatkınlığın genetik analizi
Pathogenesis of malignant pleural mesothelioma in familial predisposition genetic analysis
Yazar: MUHİTTİN AKARSU
Danışman: DOÇ. DR. GÜNTÜLÜ AK
Eskişehir Osmangazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Göz Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Genetik = Genetics ; Göğüs Hastalıkları = Chest Diseases
Dizin: Aile = Family ; Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms ; Genetik = Genetics ; Genom = Genome ; Mezotelyoma = Mesothelioma ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Patojenler = Pathogens ; Plevra = Pleura

Özet:
Malign mezotelyoma (MM) %90'ı plevral kaynaklı olmak üzere plevra, periton ve perikardın seröz yüzeylerinden ve nadiren testiste tunika vajinalisten gelişen malign bir tümördür. Populasyonda nadir görülen bu tümörün günümüzde standart ve küratif bir tedavisi olmayıp prognozu tüm çabalara rağmen iyi değildir. MPM'nın etiyolojisinde rol oynayan önemli ve etyolojik ilişkinin iyi tanımlandığı iki faktör; asbest ve erionittir. Mezotelyoma etyolojisinde tartışılan diğer faktörler radyasyon, SV 40 virüsü ve genetik yatkınlıktır. Mezotelyomada genetik yatkınlık, hastalığın endemik olduğu bölgelerde bazı ailelerde birden fazla aile bireyleri hastalıktan etkilenirken bazı ailelerin hiç etkilenmemesinden dolayı öne sürülmüştür. Genetik yatkınlık fikrinden yola çıkarak tarafımızca tanı konulan aile A'da iki, aile B'de dört, aile C'de iki ve aile D'de iki olmak üzere, toplamda on bireyden oluşan akraba mezotelyoma grubunun periferik kanlarından izole edilen DNA aracılığıyla tüm genom dizileme analizi yapılmıştır. Bu analiz sonucunda on bireyde ortak 8622 varyant saptanmıştır. Biyoinformatik analiz kullanılarak on bireydeki ortak gen mutasyonları filtrelenmiştir. Bu filtrelemeden sonra geriye kalan varyantlardaki; populasyonda çok nadir görülen ve hasar verici gen mutasyonları seçilmiştir. Toplamda on beş kromozomda, otuz yedi gen üzerinde yüz yirmi varyant saptanmıştır. Bu genler arasında mezotelyoma gelişimi ile direk ilişkili PIK3/AKT yolağı üzerinde etkili PIK3R4 geni üzerinde bir adet kompleks mutasyon saptanmıştır. Bunun dışında diğer 36 genin kanser ile ilişkisi literatürde sorgulandığında çalışmamızda on iki gen daha dikkat çekmektedir. Bunlar; SLC25A5, ITGB6, PLK2, RAD17, HLA-B, HLA-DRB1, HLA-DQB1, GRM, IL20RA, MAP3K7, RIPK2, MUC16'dir. Bulunan gen bölgelerinin hasta bireylerin sağlam birinci derece akrabalarında da taranması için ek çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Malignant mesothelioma which devoloped from pleura, peritoneum, pericardium serous surface and rarely the tunica vaginalis and testes, is a mortal malignant tumors. This tumor is rare in the normal population. Despite all efforts today the standard and curative therapy isn't found and the prognosis isn't good. The most important and best-identified role in the etiology of MPM is asbestos and erionite. Radiation, SV40 virus and a genetic predisposition are other etiologic factors. Mesothelioma genetic predisposition has been suggested that in the endemic regions in some families multiple family members are affected by the disease in contrast some families are not affected. Based on the genetic predisposition idea by us diagnosed and followed a total of ten individuals of relatives mesothelioma group created (two individuals from family A, four from family B, two from family C, two from family D). Then DNA isolated from peripheral blood and was made whole genome sequencing analysis. 8622 common variants have been identified in ten individuals with this analysis. Common gene mutations in ten individuals were filtered using bioinformatics. After this filter in the remaining variants; very rare in the population and damaging mutations are selected. In total one hundred twenty variants were found on thirty-seven genes in fifteen chromosomes. Our finding PIK3R4 gene is directly associated with mesothelioma development. In this gene which is effective on PIK3 / AKT pathway, one complex mutations are detected. Other Thirty-six genes have been questioned relations with cancer in the literature. Twelve genes, which are associated with cancer, were detected in literature. These genes are SLC25A5, ITGB6, PLK2, RAD17, HLA-B, HLA-DRB1, HLA-DQB1, GRM, IL20RA, MAP3K7, RIPK2, and MUC16. Additional studies, which scanned in first-degree relatives of individual, are needed to found the specific gene region.