Diyabetik sıçanlarda GLP-1 analoğu liraglutinin indometazin-indüklü gastrik ülser üzerine etkisi
The effect of liraglutide, a GLP-1 analog, on indomethacin-induced gastric ulcers in diabetic rats
Yazar: HÜSEYİN EMRE ARSLAN
Danışman: PROF. DR. MUSTAFA CEM ALGIN ; DR. ÖĞR. ÜYESİ YASEMİN  TEKŞEN
Kütahya Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Genel Cerrahi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Genel Cerrahi = General Surgery
Dizin: Antiülser ajanlar = Anti-ulcer agents ; Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Glukagon benzeri peptid-1 = Glucagon-like peptide-1 ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Hipoglisemik ajanlar = Hypoglycemic agents ; Liraglutide = Liraglutide ; Mide ülseri = Stomach ulcer ; Peptik ülser = Peptic ulcer ; Sıçanlar = Rats ; İndometazin = Indomethacin

Özet:
AMAÇ: Diabetes mellitus (DM), peptik ülserlerin iyileşmesinde gecikme için bağımsız bir risk faktörüdür. Bu çalışmada, glukagon benzeri peptit-1 (GLP-1) analoğu liraglutid'in (LG), streptozotosin (STZ) ile indüklenen diyabetik sıçanlarda, gastrik ülser rejenerasyonu üzerindeki potansiyel pleiotropik etkisi araştırıldı.
YÖNTEM: Çalışmada 63 adet Wistar cinsi erkek sıçan rastlantısal olarak yedi gruba ayrıldı. Diyabetik kontrol (Grup 2), diyabetik kontrol + indometazin (İNDO) (Grup 4), STZ + İNDO + Omeprazol (OMP) (Grup 5), STZ + İNDO + LG (0,2 mg/kg) (Grup 6), STZ + İNDO + LG (0,4 mg/kg) (Grup 7)'deki hayvanlara STZ intraperitoneal (ip) olarak uygulandı. STZ uygulamasından sonra kan şekeri >250 mg/dL olan hayvanlar diyabetik kabul edildi. 21. günde grup 5'e OMP ip olarak, grup 6'ya LG 0,2 mg/kg, grup 7'ye LG 0,4 mg/kg subkutan (sk) olarak, sham (Grup 1), grup 2, non-diyabetik kontrol + İNDO (Grup 3) ve grup 4'e serum fizyolojik sk olarak 10 gün süreyle verildi. Deney sonunda grup 3, 4, 5, 6, 7'deki hayvanlara İNDO gavaj yolu ile uygulandı. Hayvanların ilk gün ve deney sonundaki ağırlıkları karşılaştırıldı. Üçüncü gün ve deney sonundaki kan glukoz değerleri karşılaştırıldı. İNDO uygulamasından 12 saat sonra, ortalama ülser indeksleri ölçüldü. Sonrasında mide dokusunda apoptozis (caspase-3), epidermal büyüme faktörü (EGF), vasküler endotelyal büyüme faktörü-A (VEGF-A), prostaglandin E2 (PGE2), interlökin-6 (İL-6), tümör nekrozis faktörü-α (TNF-α), süperoksit dismutaz-1 (SOD-1), glutatyon (GSH) ve malondialdehit (MDA) düzeyleri çalışıldı.
BULGULAR: LG, STZ diyabetik sıçanlarda doz bağımlı olarak kilo alımını artırdı ve kan glukoz düzeyini düşürdü. İNDO'ya bağlı ülseri önlediği ve mide dokusunda apopitozisi düşürdüğü tespit edildi. LG'nin EGF, VEGF-A ve PGE2 düzeyini arttırdığı, İL-6 ve TNF- düzeylerini düşürdüğü gözlendi. SOD-1 ve GSH düzeylerinin arttığı, MDA düzeyinin de LG ile düştüğü tespit edildi. Ancak LG'nin bu etkilerinin doz bağımlı olmadığı gözlendi. LG'nin anti-ülser etkisinin OMP'den düşük ancak yakın olduğu bulundu.
SONUÇ: LG'nin, diyabetik sıçanlarda anti-oksidan, anti-inflamatuvar, anti-apopitotik etkileri, EGF, VEGF-A, PGE2 düzeylerini regüle etmesi ve kan glukoz düzeyini düşürmesi anti-ülser etkisinde rol oynayabilir.

Abstract:
AIM: Diabetes mellitus (DM) is a risk factor for delayed healing of peptic ulcers. This study investigated the potential pleiotropic effect of liraglutide (LG), a glucagon-like peptide-1 (Glp-1) analogue, on gastric ulcer regeneration among rats with diabetes induced by streptozotocin (STZ).
METHOD: In this study, 63 male Wistar rats were randomly divided into seven groups. STZ was administered intraperitoneally (ip) to the animals in diabetic control group (Group 2), diabetic control + indomethacin (INDO) group (Group 4), STZ + INDO + Omeprazol (OMP) group (Group 5), STZ + INDO + LG (0,2 mg/kg) group (Group 6), STZ + INDO + LG (0,4 mg/kg) group (Group 7). The animals with a blood sugar of >250 mg/dL after the STZ administration were considered diabetic. On day 21, OMP was administered ip to Group 5, 0,2 mg/kg LG to Group 6 subcutaneously (sc), 0,4 mg/kg LG to Group 7 sc, normal saline to sham (Group 1), Group 2, non-diabetic control + INDO (Group 3) and Group 4 sc for 10 days. At the end of the experiment, INDO was administered to the animals in groups 3, 4, 5, 6, 7 through gavage. The pre-experiment and post-experiment weights of the animals were compared. Their blood glucose levels on Day Three and at the end of the experiment were compared. 12 hours following the INDO administration, mean ulcer indexes were measured. Then, apoptosis (caspase-3), epidermal growth factor (EGF), vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A), prostaglandin E2 (PGE2), interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor-α (TNF-α), superoxide dismutase-1 (SOD-1), glutathione (GSH) and malondialdehyde (MDA) levels in the stomach tissue were studied.
RESULTS: LG increased weight gain and decreased blood glucose level depending on dose among STZ-diabetic rats. It was found that it prevented INDO-induced ulcer and decreased apoptosis in stomach tissue. It was found that LG increased EGF, VEGF-A and PGE2 levels, and reduced IL-6 and TNF- levels. It was found that LG increased SOD-1 and GSH levels and decreased MDA levels. However, it was observed that these effects of LG did not depend on the dose. It was found that the anti-ulcer effect of LG was lower but close to that of OMP.
CONCLUSION: The anti-oxidant, anti-inflammatory and anti-apoptotic effects of LG, its capability to regulate the EGF, VEGF-A, PGE2 levels and to reduce blood glucose level among diabetic rats may play a role in anti-ulcer effect.