Diyabetik nefropati tanılı böbrek biyopsilerinde miRNA-342 ve SOX6 ekspresyonlarının diyabetik nefropati sınıflaması, prognostik histomorfolojik parametreler ve laboratuvar bulguları ile korelasyonu
Correlation of MİRNA-342 and SOX6 expressions with diabetic nephropathy classification, prognostic histomorphological parameters and laboratory findings in kidney biopsies diagnosed with diabetic nephropathy
Yazar: GÖZDE ARSLAN
Danışman: PROF. DR. YASEMİN YUYUCU KARABULUT
Mersin Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Genetik = Genetics ; Patoloji = Pathology
Dizin: Böbrek yetmezliği-kronik = Kidney failure-chronic ; Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Mikro RNA = Micro RNA ; Nefropati = Nephropathy ; Polimeraz zincirleme reaksiyonu = Polymerase chain reaction ; İmmünohistokimya = Immunohistochemistry

Özet:
Diyabetik nefropati (DN) diyabet hastalarının yaklaşık %40'ında görülen ve kronik böbrek hastalığının başlıca nedenlerinden biri olan mikrovasküler bir komplikasyondur. Diyabetik nefropatinin seyri ilk olarak 1983'te Mogensen ve arkadaşları tarafından erken hipertrofi hiperfonksiyon, klinik bulgu olmadan glomerüler hasar, DN başlangıcı, aşikar DN ve son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) olmak üzere 5 evre olarak tanımlanmıştır. SDBY bu sürecin en belirgin sonucu olarak karşımıza çıkar ancak hastaların çoğu, böbrek transplantasyonu tedavisi şansına bile erişemeden kardiyovasküler hastalıklar ve enfeksiyöz nedenlerden dolayı kaybedilmektedir. Bu mikrovasküler komplikasyon, tip 1 diabetes mellituslu (DM1) hastaların yaklaşık % 30'unda ve tip 2 diabetes mellituslu (DM2) hastaların yaklaşık % 40'ında gelişir. Böbrek biyopsisi DN tanısının altın standardı olmasına rağmen, böbrek tutulumu olan diyabetik hastaların çoğuna biyopsi yapılmamaktadır. Böbrek biyopsisi için uygun standartları kullanarak böbrek dokusunu değerlendirmek önemlidir.
Diyabetin başlangıcından itibaren 5. yıl gibi erken bir zamanda gelişen diffüz mezengial genişleme, ışık mikroskobu ile gözlemlenebilir en erken değişikliktir. Mevcut tedavilere rağmen, DN gelişim riski ve hastalığın prognozunun belirlenememesi açısından hala risk mevcuttur ve bu nedenle, DN'li hastaların prognozunu iyileştirmek için acilen yeni tanı ve tedavi yöntemlerine ihtiyaç vardır. Bu amaca ulaşmak için yeni biyomarkerların belirlenmesi, klinik olarak ilgili önemli mekanizmaları değerlendiren klinik çalışmaların tasarlanması ve tedavide böbreğe özgü hastalık mekanizmalarını (glomerüler hiperfiltrasyon, inflamasyon ve fibrozis) hedefleyen terapötik ajanların geliştirilmesi gerekmektedir. Güncel araştırmalar arasında en popüler olan biyomarkerlar ise microRNA(miRNA)'lardır. MiRNA'lar non-coding RNA (ncRNA) ailesindendir. Genomumuzda protein kodlamayan ncRNA'ların, protein kodlayan RNA'lardan daha fazla sayıda ve fonksiyonel olduğu görülmüştür. NcRNA'lar ise 200 nükleotidden daha kısa serilerden oluşan miRNA ve sirküler RNA(circRNA)'ları içeren küçük ncRNA'lardan ve daha büyük serilerden oluşan long non-coding RNA(lncRNA)'ları içerirler. DN'li hastalarda ve hayvan deneyleriyle yapılan son çalışmalarda ncRNA'ların nefropati gelişiminin erken basamaklarında etkisi olduğu gösterilmiştir. Bu mekanizmaları ortaya çıkarmak ve başka laboratuvar bulguları ile ilişkilendirmek hastalığın sınıflandırılmasında ve prognozunu belirlemede fayda sağlarken hastaların klinik yönetimi ve tedavisini de düzenlemeye yardımcı olacağı için önem taşımaktadır. DN'li böbrek dokularında miRNA‑342 ekspresyonu azalırken SOX6'nın ekspresyonunun arttığını gösteren çalışmalar bunlar arasında en güncel ve popüler olan çalışmalar arasındadır, biz de çalışmamızda bu iki gene ait genetik ve immünhistokimyasal değerlendirme sonuçları, hastalara ait klinik ve laboratuvar bulguları ve patoloji raporlarındaki histomorfolojik parametreler ile birlikte karşılaştırmalı olarak değerlendirilecektir. Çalışmamızda amacımız değerlendireceğimiz miR ‑ 342 ve SOX6 ekspresyonlarının, DN tedavisinde yeni bir terapötik hedef olarak hizmet edebileceği gibi, hastalığın sınıflaması ve prognozunun belirlenmesindeki önemini ortaya koyacaktır.

Abstract:
Diabetic nephropathy (DN) is a microvascular complication seen in approximately 40% of diabetic patients and one of the main causes of chronic kidney disease. The course of diabetic nephropathy was first described by Mogensen et al in 1983 as 5 stages: early hypertrophy-hyperfunction, glomerular damage without clinical signs, onset of DN, overt DN and end-stage renal failure (ESRD). ESRD is the most obvious consequence of this process, but most of the patients die of cardiovascular diseases and infectious causes before they even have the chance to have a kidney transplant. This microvascular complication develops in approximately 30% of patients with type 1 diabetes mellitus (DM1) and 40% of patients with type 2 diabetes mellitus (DM2). Although kidney biopsy is the gold standard of the diagnosis of DN, most diabetic patients with kidney involvement are not biopsied. It is important to evaluate kidney tissue using appropriate standards for kidney biopsy. Diffuse mesengial enlargement, which develops as early as the 5th year from the onset of diabetes, is the earliest change that can be observed with light microscopy. Despite the current treatments, there is still a risk in terms of the risk of developing DN and not determining the prognosis of the disease, and therefore, new diagnosis and treatment methods are urgently needed to improve the prognosis of patients with DN. To achieve this goal, it will be necessary to identify new biomarkers, design clinical studies that evaluate important clinically relevant mechanisms, and develop therapeutic agents that target kidney-specific disease mechanisms (glomerular hyperfiltration, inflammation and fibrosis) in treatment. The most popular biomarkers among current research are microRNA (miRNA). MiRNAs belong to the non-coding RNA (ncRNA) family. It has been observed that ncRNAs that do not encode protein in our genome are more numerous and functional than protein-encoding RNAs. NcRNAs contain small ncRNAs containing miRNA and circular RNA (circRNA) consisting of sequences shorter than 200 nucleotides and long non-coding RNA (lncRNA) consisting of larger sequences. In recent studies conducted in patients with DN and animal experiments, ncRNAs have been shown to have an effect on the early stages of nephropathy development. It is important to reveal these mechanisms and associate them with other laboratory findings, as it will help to classify the disease and determine its prognosis, while helping to regulate the clinical management and treatment of patients. Among the most recent and popular studies showing that while the expression of miRNA ‑ 342 decreases in renal tissues with DN, the expression of SOX6 is increased. It will be evaluated comparatively with the parameters. Our aim in our study will be to reveal the importance of miR-342 /SOX6, which we will evaluate, in determining the classification and prognosis of the disease, as well as serving as a new therapeutic target in the treatment of DN.