İzole ve komorbid kompleks nörogelişimsel problemleri bulunan otizm spektrum bozukluğu olgularının fenotip-genotip ilişkisinin değerlendirilmesi
Evaluation of the phenotype-genotype relationship in autism spectrum disorders with isolated and comorbid complex neurodevelopmental problems
Yazar: GÖRKEM KÜÇÜKGÜLDAL
Danışman: PROF. DR. YASEMİN TOPÇU
İstanbul Medipol Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Ekzom dizileme = Exome sequencing ; Elektroensefalografi = Electroencephalography ; Fenotip = Phenotype ; Genetik = Genetics ; Genotip = Genotype ; Nörogelişimsel bozukluklar = Neurodevelopmental disorders ; Otistik bozukluklar = Autistic disorder ; Otizm spektrum bozukluğu = Autism spectrum disorder

Özet:
AMAÇ: Otizm spektrum bozukluğunun patogenezinde rol oynayan etmenler net olarak aydınlatılamamış olsa da, genetik etkenlerin büyük miktarda katkıda bulunduğu, bu genetik mekanizmaların olgular arasında geniş heterojenite gösterdiği ve çevresel faktörlerle etkileşim içerisinde kompleks bir biçimde rol oynadığı gösterilmiştir. Çalışmamızda, merkezimize otizm spektrum bozukluğu belirtileri yanı sıra nöromotor gelişim geriliği, bilişsel gelişim geriliği,  fokal ya da jeneralize nöbet, anormal elektroensefalografi/beyin manyetik rezonans bulguları gibi nörolojik bozukluklarla başvuran hastaların genetik analiz sonuçlarının araştırılması ve bu genetik verilerin klinik bulgularla korelasyonunun incelenmesi amaçlanmaktadır.
YÖNTEM: 2016-2022 yılları arasında İstanbul Medipol Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Çocuk Nöroloji Polikliniği'ne başvuran, otizm spektrum bozukluğu tanısı almış ve beraberinde nörolojik ek bulgusu olan hastaların  sosyodemografik verileri, mevcut klinik bulguları, nöroradyolojik görüntüleme, elektroensefalografi ve tüm ekzom analizi sonuçları retrospektif olarak incelendi. 
BULGULAR: Çalışmaya dahil edilen 98 olgunun erkek/kız oranı 2,5/1 olarak belirlendi. Olguların bulgularının başlama zamanı ile tanı için numune alınması arasında geçen ortalama süre: 65,98 ay (±4,8) idi. Olguların 19'unda (%19,4) patolojik beyin manyetik rezonans bulguları saptandı. Patolojik beyin manyetik rezonans bulgusu saptanan olguların 10'unda (%52,6) beyin atrofisi mevcuttu. Olguların 28'inde (%28,6) patolojik elektroensefalografi bulguları belirlendi. Patolojik elektroensefalografi bulgusu saptanan olguların 23'ünde (%82,1) jeneralize epilepsi saptandı. Tüm Ekzom Dizi Analizi sonuçlarına göre olguların 42'sinde (%42,9) hastalık yapıcı patojenik gen mutasyonu pozitif saptanırken 16'sında (%16,3) ise klinik önemi bilinmeyen genetik değişiklik (Variant of Uncertain Significance=VUS) belirlendi. Çalışmanın ilk analizlerinde klinik önemi bilinmeyen varyant olarak değerlendirilen varyantların %18,1'inin (4 olgu),  çalışmanın sonunda yapılan re-analizlerde patojenik olarak sınıflandırıldığı belirlendi. Gen mutasyonu saptanan olguların %24,1'inde değişimler homozigot olarak saptandı. Patojenik mutasyonu olanlarda motor gelişmede gecikme istatistiksel anlamlı olarak daha sık saptandı (p:0,01). Genetik patojenik mutasyonu olan olgularda patolojik beyin manyetik rezonans bulguları (beyin atrofisi p:0,015) ve patolojik elektroensefalografi bulgularının (jeneralize epilepsi p:0,001) istatistiksel anlamlı olarak daha sık olduğu belirlendi.
SONUÇ: Çalışmamızın sonucunda otizm spektrum bozukluğu tanısı bulunan olguların genetik kesin tanı alma süresinin ortalama 5 yıl geciktiği gözlenmiştir. Yıllar içerisinde WES sonucunda VUS olarak sınıflandırılan varyantların klinik öneminin değişiklik gösterebileceği belirlenmiştir. Otizm spektrum bozukluğu ve özellikle nörolojik ek bulguları olan olgularda genetik testlerinin daha erken dönemde yapılmasının ve klinik olarak ilişkilendirilemeyen WES sonuçlarının belli aralıklarla literatür eşliğinde tekrar değerlendirilmesinin yararlı olduğu sonucuna varılmıştır.

Abstract:
OBJECTIVE: Although the factors playing a role in the pathogenesis of autism spectrum disorder have not been clearly elucidated, it has been shown that genetic factors contribute to a large extent, these genetic mechanisms show wide heterogeneity among cases and play a complex role in interaction with environmental factors. In our study, it is aimed to investigate the genetic analysis results of patients who applied to our center with neurological disorders such as neuromotor developmental delay, cognitive developmental delay, focal or generalized seizures, abnormal electroencephalography/brain magnetic resonans imaging findings as well as autism spectrum disorder symptoms and to examine the correlation of these genetic data with clinical findings.
METHOD: Sociodemographic data, current clinical findings, neuroradiological imaging, electroencephalography and whole exome analysis results of patients diagnosed with autism spectrum disorder and accompanying neurological findings, who applied to the Pediatric Neurology Outpatient Clinic of Istanbul Medipol University Medical Faculty Hospital between 2016 and 2022, were retrospectively analyzed. 
RESULTS: Of the 98 patients included in the study, the male/female ratio was determined as 2.5/1. The mean time between the onset of the symptoms of the cases and the sampling for diagnosis was 65.98 months (±4.8). Pathological brain magnetic resonans imaging findings were detected in 19 of the cases (19.4%). Brain atrophy was present in 10 (52.6%) of the cases with pathological brain magnetic resonans imaging findings. Pathological electroensephalography findings were detected in 28 (28.6%) of the cases. Generalized epilepsy was detected in 23 (82.1%) of the cases with pathological electroensephalography findings. According to the results of WES, 42 (42.9%) of the cases had pathogenic gene mutations, and 16 (16.3%) of them were genetic changes of unknown clinical significance (Variant of Uncertain Significance=VUS). It was determined that 18.1% (4 cases) of variants evaluated as VUS in the initial analyzes of the study were classified as pathogenic in the reanalysis performed at the end of the study. Changes were found to be homozygot in 24.1% of the cases. Delay in motor development was found to be statistically significantly more common in patients with pathogenic mutations (p:0.01). It was determined that pathological brain magnetic resonans imaging findings (brain atrophy p:0.015) and pathological electroensephalography findings (generalized epilepsy p:0.001) were statistically significantly more common in cases with genetic pathogenic mutations.
CONCLUSION:  As a result of our study, it was observed that the genetic definitive
diagnosis time of the cases with ASD was delayed by an average of 5 years. It has been determined that the clinical significance of variants detected as a result of WES and classified as VUS may change over the years. It has been concluded that it is beneficial to perform genetic tests at an earlier period in cases with autism spectrum disorder diagnosis and especially with neurological additional findings and to re-evaluate the clinically inexplicable WES analysis results in the light of the literatüre at regular intervals.