Hepatosellüler karsinomada p53 kodon72 ve MDM2 SNP309 polimorfizimlerinin sıklığı ve bu polimorfizmlerin tümöre ait karakteristiklerle karşılaştırılması
P53 codon72 and MDM2 SNP309 polymorphisms in hepatocellular carcinoma and comparison of them with tumor characteristics
Yazar: AHMET TANER SÜMBÜL
Danışman: PROF. HİKMET AKKIZ
Çukurova Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2008
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology

Özet:
Amaç: p53 tümör süpressör yolağı kanser gelişiminde önemli rol oynar. Murine double minute 2 (MDM2) geni p53 tümör süpressör yolağının düzenlenmesinde kritik bir role sahiptir. MDM2 geninin intronik promoter'ında bulanan tek nükleotid polimorfizmi, SNP309 T>G'nin hem kalıtsal hemde spdoradik kanserlele ilişkisi olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte wild-tip p53 geninde ekzon 4 kodon 72'de arjinin aminoasitinin prolin aminoasitine dönüşümüne (Arg72Pro) neden olan tek nükleotid polimorfizminin insanda değişik tip kanserlele ilişkisinin olduğu gösterilmiştir. Biz bu çalışmada hepatosellüler karsinomalı hastalarda MDM2 SNP309 ve p53 Arg72Pro polimorfizmlerinin sıklıklarının ve bu polimorfizmlerin tümöre ait karakteristiklerle ilişkisinin araştırılmasını amaçladık.Gereç ve Yöntem: Çalışmamıza 128 hepatosellüler karsinomalı (HSK) ve 128 kontrol vaka alındı. MDM2 SNP309 ve p53 kodon72 Arg/Pro polimorfizmlerinin bulunduğu bölgeler polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile çoğaltılarak genotiplendirilme restiriksiyon endonükleaz parça uzunluk polimorfizmi (RFLP) yöntemiyle yapıldı. Bu gen polimorfizimleri ile hepatosellüler karsinoma riski ve tümöre ait karakteristikler arasındaki ilişki SPSS 15.0 (USA) istatistik programı kullanılarak analiz edildi.Bulgular: MDM2 G/G ve p53 Pro/Pro genotipleri HSK'lı grupta kontrol grubuna göre daha sık olarak saptandı (sırasıyla, p: 0,009 ve p: 0,037). Lojistik regresyon analizi sonucunda MDM2 GG genotipi HSK riskini TT genotipine göre 2,76 kat artırırken (p: 0,036), p53 kodon 72 Pro/Pro genotipi Arg/Arg genotipine göre HSK riskini 3,04 kat artırdığı saptanmıştır (p: 0,016). MDM2 G/G ve p53 Pro/Pro kombinasyonun HSK riskini 11,7 kat artırıken bu kombinasyonun HSK riski üzerinde sinerjitik bir etkisinin olduğu görülmüştür (p: 0,027).Sonuç: Elde etmiş olduğumuz bulgular p53 kodon 72 Pro/Pro genotipi ve MDM2 SNP309 G allelinin sirozlu ve kronik hepatitli hastalarda potansiyel olarak hepatosellüler karsinoma için genetik risk faktörü olduğunu göstermektedir. Ayrıca p53 kodon 72 Pro/Pro genotipi ve MDM2 SNP309 G alleli sirozlu ve kronik hepatitli hastalarda hepatosellüler karsinoma riskinin belirlernmesinde önemli bir genetik marker olarak kullanılabileceğini düşündürmektedir.

Abstract:
Background and aims: The p53 tumor suppressor pathway plays an important role in cancer development. Murine double minute 2 (MDM2) gene is playing critical role in regulating tumor suppressor function of this pathway. A single nucleotide polymorphism (SNP) in the MDM2 in the intronic promoter, SNP309 was shown to be associated with both hereditary and sporadic cancers in humans. In addition, the wild-type p53 gene exhibits a polymorphism at codon 72 in exon 4, that causes a substitution of proline for arginine (Arg72Pro) and this substitution was shown to be related with different types of cancers in humans. In this study, we aim to determine the frequency and the association of MDM2 SNP309 and p53 Arg72Pro polymorphism in patients with hepatocellular carcinoma.Material and Methods: We conducted 128 control and 128 patients with hepatocellular carcinoma in our study. The MDM2 and p53 gene promoter region was amplified by polymerase chain reaction (PCR) and the SNP309 and Arg72Pro genotype determined by restriction enzyme digestion of the amplified DNA fragment. SPSS 15.0 (USA) statistic programme was used to determine the association between genotypes and hepatocellular carcinoma risk and charecteristics of tumors.Results: The MDM2 G/G and p53 Pro/Pro genotypes were more frequent in HCC group than in non-HCC group (p: 0.009 and p: 0.037, respectively). Logistic regrssion for the presence of HCC revealed that the odds ratio (OR) for MDM2 G/G over T/T was 2.76 (p: 0.036), and that of p53 Pro/Pro over Arg/Arg was 3.04 (p: 0.016). Combined, MDM2 G/G and p53 Pro/Pro had a synergistic effect on HCC risk, with an OR of 11.7 (p: 0.027).Conclusion: Our findings suggest that P53 codon72 Pro/Pro genotype and having G allel in MDM2 SNP309 position are potentially genetic risk factors for hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis and cirhosis. p53 codon72 Pro/Pro genotype and the G allele of MDM2 SNP309 could serve as an important genetic marker to identify a higher risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis and cirhosis.