İnterstisyel akciğer hastalıklarında otoantikorlar
Autoantibodies in interstitial lung diseases
Yazar: ASLI BOSTANOĞLU KARAÇİN
Danışman: PROF. DR. GÖKHAN ÇELİK
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Göğüs Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Göğüs Hastalıkları = Chest Diseases
Dizin: Akciğer = Lung ; Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; Akciğer hastalıkları-interstisyel = Lung diseases-interstitial ; Antikorlar = Antibodies ; Bağ doku = Connective tissue ; Bağ doku hastalıkları = Connective tissue diseases ; Otoantikorlar = Autoantibodies

Özet:
Giriş: İnterstisyel akciğer hastalıkları, hastalığın nedeni, klinik seyri ve tedavi seçenekleri açısından heterojen bir hasta grubudur. Bazı hastalarda mesleksel, çevresel maruziyet, ilaç maruziyeti, bağ doku hastalığı gibi tetikleyiciler tanımlanmış olmasına rağmen en fazla sayıda hasta idiyopatik grupta değerlendirilmektedir. Hastalığın etiyolojisinin tanımlanması, tedavi tercihini belirlemede ve prognoz ile ilgili fikir vermekte önemlidir. İdiyopatik hasta grubunda, idiopatik pulmoner fibrozis (İPF) tanısı alan hastalarda antifibrotik tedavi hastalık progresyonunu yavaşlatabilmekte, atak sıklığını azaltabilmektedir. Bunun aksine bağ doku hastalığı ilişkili İAH grubu daha iyi prognoza sahip olup immunsüpresif tedaviye yanıt verebilmektedir. Bu nedenle etiyolojiye yönelik erken tanı, doğru tedaviye başlanması ve hastalık progresyonunun önlenmesi, prognostik değerlendirme açısından önem taşımaktadır.
Gereç ve Yöntem: Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı'na Ocak 2014 ve Eylül 2019 tarihleri arasında başvuran ve Toraks BT'lerinde İAH olan 655 olgu retrospektif olarak değerlendirildi. Klinik, radyolojik özellikleri, tanı dağılımı, olduysa tanı değişikliği ile otoantikor düzeyleri ve serokonversiyon arasındaki ilişki araştırıldı.
 Bulgular: İAH tanılı 655 olgu çalışmaya dahil edildi. Olguların yaş ortalaması 62,2±13,3 (20-90) idi. Olguların %52,1'i erkek, %47,9'u kadındı. İAH saptanan bu olguların %44,3'ü hiç sigara içmemiş iken %55,7'sinde sigara öyküsü mevcuttu. Olguların %59,7'i yeni tanı almış olup %40,3'ü daha önceden bilinen bir interstisyel akciğer hastalığı tanısı ile takibe alındı. Olguların %76,0'sında başvuru zamanında yalnızca pulmoner, %1,6'sında ekstrapulmoner semptom/bulgular mevcuttu. Hem pulmoner hem ekstrapulmoner semptom/bulgu gösteren olgular %22,4 idi. Tüm olguların %91,6'sına en az bir kez bir otoantikor testi yapılmış iken, %8,4'üne otoantikor testi yapılmadı. Otoantikor testi yapılan olguların %62'sinde otoantikor testleri takipler süresince en az 1 kez tekrarlandı. Otoantikor testleri tekrarlanan olguların 21,8'inde en az 1 otoantikorun serokonversiyon gösterdiği görüldü. Olguların %34,2 'ü tedavi almıyor iken immünsüpresif ya da antifibrotik tedavi alanlar %65,8'i (sırasıyla %50,7, %15,1) idi. Olguların %5,1'inin almakta olduğu tedavi değişitirildi. Olgularda en sık ANA, RF ve immunblot tetkiklerinin yapıldığı görüldü. ANA %88,7 olguda tetkik edildi, %41,0'inde ANA pozitifliği saptandı. İkinci en sık test edilen otoantikor RF olup %85,0 olguda, %19,0 pozitiflik saptandı. İmmunblot incelemesi %77,5 olguda yapıldı, %20,9 olguda pozitif saptandı. ANCA incelemesi %79,5 olguda yapılmış olup %12,1'i pozitif saptandı. Anti-dsDNA %67,9 hastada bakıldı, %2,2 olguda pozitif saptandı. Anti-CCP bakılan %62,1 hastanın %9,3'ü pozitif bulundu. Anti-ENA yalnızca %10,5 hastada tetkik edilmiş olup%10,1'i pozitifti. Serokonversion gösteren otoantikorlar sıklık sırası ile; ANA (%16,2), ANCA (%8,4), RF (%6,5), Anti-CCP (5,8) ve immunblot paneli (%2,6) idi. Serokonversiyon süreleri ise aynı sıra ile ortalama 21,3 ay, 25,7 ay, 26,4 ay, 19,7 ay, 20,9 ay saptandı. En sık görülen tanı %22,3 İPF idi. Tanısı netleştirilememiş olan olgular, %16,3 olup 2. en kalabalık grubu oluşturdu. İmmün ilişkili İAH, olguların %13,6'sı idi. Olguların %6,1'i Sjögren-İAH, %2,7 SSc-İAH, %8,5 'i HP, %6,9'u RA-İAH, %4,7'si sarkoidoz, %2,7'si OP, %1,2'si PLHH ve ilaç ilişkili İAH %1,1 olarak saptandı. Kesin BDH (%20,8) olup bunun %6,9'u RA, %6,1'i Sjögren, %2,7'si SSc, %2,4'ü Anca-ilişkili vaskülit, %1,5'i mikst BDH, %0,6'sı SLE, %0,2'si polimyozit olarak bulundu. Spesifik bir BDH tanı kriterlerini karşılamayan immün ilişkili İAH ise %13,6 bulundu. Başvuru semptomu, başvuru zamanındaki otoantikor pozitifliği ya da serokonversiyon ile tanı değişikliği ilişkisi saptanamadı (p=0,571 ve p=0,052). Otoantikor serokonversyonunun gerçekleşme süresi ortalama 2. yıl, tanı değişikliği süresi ortanca 24 (3-72 ay) ay bulundu. ANA, ANCA, Anti-dsDNA, RF, AntiCCP ve İmmunblot otoantikor pozitifliği kesin BDH ve immün ilişkili İAH gruplarında daha yüksekti (p<0,05). İmmunblot panelinin serokonversiyonu, tanı değişikliği ile ilişkili bulundu(p<0,001). NSİP, BDH ilişkili İAH grubunda daha sık görüldü(p<0,001). Toraks BT'de bal peteği ve kistler, BDH ilişkisiz İAH' da daha sık bulundu(p=0,041). Tanı değişikliği, Toraks BT'de bal peteği saptanması ile ilişkili idi (p=0,007). Buzlu cam opasitesi olanlarda serokonversiyon daha yüksek oranda görüldü(p=0,040).
Sonuç: Otoantikorların ve serokonversiyonun çalışmamızda tanı değişikliği ilişkisi gösterilememiştir. İAH saptanan olgularda, yalnızca pulmoner tutulumu olan bir BDH'nın dışlanması, tedavi ve prognoz açısından önemlidir ve her kontrolde İİP'li hastalar bu açıdan değerlendirilmelidir. 
Anahtar kelimeler: İnterstisyel akciğer hastalığı, bağ doku hastalığı, otoantikor, serokonversiyon

Abstract:
Introduction: Interstitial lung diseases are a heterogeneous group of diseases in terms of the cause, clinical course and treatment options. Although triggers such as occupational, environmental exposure, drug exposure, and connective tissue diseases have been identified in some patients, the highest number of patients are evaluated in the idiopathic group. Defining the etiology of the disease is important in determining the treatment choice and giving an idea about the prognosis. In Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF), antifibrotic therapy can slow the disease progression and reduce the frequency of attacks. In contrast, connective tissue disease associated ILD group has a better prognosis and may respond to immunosuppressive therapy. Therefore, early diagnosis, initiation of correct treatment and prevention of disease progression are important in terms of prognosis.

Materials And Method: 655 cases who had ILD were evaluated retrospectively. The relationship between clinical and radiological features, distribution of diagnosis, change in diagnosis, and autoantibodies and seroconversion were investigated.
Results: The mean age of the patients was 62.2 ± 13.3 (20-90). 52.1% of the cases were male and 47.9% were female. While 44.3% of these patients had never smoked, 55.7% had a history of smoking. 59.7% of the cases were newly diagnosed and 40.3% were followed up with a previously known diagnosis of ILD. In 76.0% of the cases, only pulmonary symptoms were present at the time of admission, and 1.6% had extrapulmonary symptoms/ findings. 22.4% of the cases showed both pulmonary and extrapulmonary symptoms/ findings. While an autoantibody test was performed at least once in 91.6% of all cases, no autoantibody test was performed in 8.4%. Autoantibody tests were repeated at least once during the follow-up in 62%of the cases. In 21.8 of the cases whose autoantibody tests were repeated, at least 1 autoantibody seroconversion was observed. While 34.2% of the cases were not receiving treatment, 65.8% (50.7%, 15.1%, respectively) received immunosuppressive or antifibrotic treatment. The treatment that 5.1% of the cases were receiving was changed. It was observed that ANA, RF and immunoblot tests were performed most frequently in the cases. ANA was examined in 88.7% of the cases, ANA positivity was found in 41.0%. The second most commonly tested autoantibody was RF, with a positivity rate of 19.0% in 85.0% of the cases. Immunblot tests were performed in 77.5% of the cases, which were positive in 20.9% of the cases. ANCA examination was performed in 79.5% of the cases and 12.1% of them were found to be positive. Anti-dsDNA was examined in 67.9% of the patients, and it was positive in 2.2% of the patients. Of the 62.1% patients who were tested for anti-CCP, 9.3% were found to be positive. Anti-ENA was examined in only 10.5% of patients and 10.1% was positive. Autoantibodies showing seroconversion, in order of frequency were ANA (16.2%), ANCA (8.4%), RF (6.5%), Anti-CCP (5.8%) and immunoblot (2.6%). Seroconversion times were determined to be 21.3 months, 25.7 months, 26.4 months, 19.7 months, and 20.9 months, respectively. The most common diagnosis was IPF (22.3%). The cases whose diagnosis could not be clarified, was 16.3%, making up the 2nd largest group. Immune-related ILD was in 13.6% of the cases. 6.1% of the cases were Sjögren-ILD, 2.7% SSc-ILD, 8.5% HP, 6.9% RA-ILD, 4.7% sarcoidosis, 2.7% OP, 1.2% PLHH, and drug-related ILD 1.1%. Definite CTD (20.8%), of which 6.9% RA, 6.1% Sjögren, 2.7% SSc, 2.4% Anca-associated vasculitis, 1.5% mixed CTD, 0.6% SLE and 0.2% polymyositis were diagnosed. There was no relationship between the presenting symptom, autoantibody positivity at the time of admission, or seroconversion and a change in diagnosis (p = 0.571 and p = 0.052). The mean time for autoantibody seroconversion was 2 years, and the median time for diagnosis change was 24 (3-72 months) months. ANA, ANCA, Anti-dsDNA, RF, AntiCCP and Immunblot positivities were higher in definite CTD and immune-related ILD (p<0,05). Seroconversion of the immunoblot was found to be associated with change in diagnosis (p <0.001). NSIP was more common in the CTD-associated ILD group (p <0.001). Honeycomb and cysts were found more frequently in ILD without CTD on thorax CT (p = 0.041). Change in diagnosis was associated with the detection of honeycomb on Thorax CT (p = 0.007). Seroconversion was seen at a higher rate in those with ground glass opacities (p = 0.040).
Conclusion: The relationship between autoantibodies and seroconversion could not be demonstrated in our study. In cases with ILD, excluding a CTD with only pulmonary involvement is important in terms of treatment and prognosis, and patients with IIP should be evaluated in respect of CTD at every follow-up visit.
Keywords: Interstitial lung disease, connective tissue disease, autoantibody, seroconversion