Kolorektal karsinomlarda ekstraselüler matriks düzenlenmesi ile ilişkili HIF-1 αlfa/LOX/ITGA5 protein ekspresyonunun prognostik ve moleküler özellikler ile ilişkisi
Relationship of HIF-1α/LOX/ITGA5 protein expression associated with extracellular matrix regulation with prognostic and molecular features in colorectal carcinomas
Yazar: HAYRİYE TATLI DOĞAN
Danışman: PROF. DR. FAZLI ERDOĞAN
Ankara Yıldırım Beyazıt Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı / Moleküler Patoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Patoloji = Pathology

Özet:
Kolorektal kanserler histopatolojik ve moleküler olarak oldukça heterojen tümörler olduğundan kişiye özgü en uygun tedavi seçeneğinin belirlenmesi için tümörün hücresel özellikleri yanı sıra anjiogenezis, invazyon, metastaz ve tedavi direnci ile ilişkisi giderek önem kazanan tümör mikroçevresini de göz önünde bulundurmak gerekmektedir. Bu çalışmada KRK'de prognoz ve tedavi direnci ile ilişkili olduğu bildirilen hipoksi ilişkili HIF-1α /LOX/ITGA 5 proteinlerinin stromal ve tümöral ekspresyonunun, klinikopatolojik prognostik parametreler, KRAS/NRAS/BRAF mutasyonu ile ilişkisinin belirlenmesi amaçlanmıştır. Çalışmaya 2019-2021 yılları arasında Ankara Bilkent Şehir Hastanesi Patoloji kliniğinde rezeksiyon materyalleri değerlendirilmiş, KRAS/NRAS/BRAF mutasyon analizleri, MMR durumu incelenmiş 100 olgu dahil edilmiştir. Tümöre ait parafin bloklardan doku mikrodizini hazırlanarak HIF-1α, ITGA5 ve LOX'a yönelik immunohistokimyasal boyama yapılmıştır. Boyanma yoğunluğu ile histopatolojik ve prognostik değişkenler analiz edilmiştir. HIF-1α/LOX/ITGA5 proteinlerinin stromal ekspresyon yoğunluğu, tümöral HIF-1α ve LOX ekspresyonu arasında pozitif korelasyon saptanmıştır. KRAS/NRAS/BRAF mutasyonu ile birlikte tümör stromasında bu proteinlerin her üçünün de orta-kuvvetli eksprese olduğu hastalarda metastatik lenf nodu sayısı diğer hastalardan daha yüksek bulunmuştur. HIF-1α, ITGA5 ya da LOX mikroçevre ekpresyonu orta-kuvvetli olan evre IV hastalarda progresyonsuz sağkalım süresi hafif ekspresyon gösterenlerden daha düşük bulunmuştur. Ayrıca kadın cinsiyet, orta-kuvvetli HIF-1α/LOX/ITGA5 stromal ekspresyonu, metastatik 1. basamak yalnızca KT, artmış progresyon riski ile bağımsız olarak ilişkili bulunmuştur. Stromal HIF-1α/LOX/ITGA5 ekspresyon yoğunluğu ile azalmış progresyonsuz sağkalım arasında ilişki saptanması tedavi yanıtı ya da direncini öngörme açısından bu belirteçlerin faydalı olabileceğini düşündürmektedir. HIF ve LOX başta olmak üzere bu molekülleri hedef alan alternatif tedaviler olumlu sonuçlara neden olabilir. Çalışmamız tümör stromasını ve prognostik önemini ele alan daha geniş kapsamlı çalışmalar ile desteklenmelidir.

Abstract:
Colorectal cancers are heterogeneous tumors from a histopathological and molecular perspective. In order to determine the most appropriate personalized treatment, it is necessary to take into account the characteristics of the tumor as well as the tumor microenvironment which is becoming increasingly important in relation to angiogenesis, invasion, metastasis and treatment. In this study, stromal and tumoral expression of hypoxia-associated HIF-1α/LOX/ITGA5 proteins, which have been reported to be associated with prognosis and treatment resistance  were determined by clinicopathological prognostic parameters, KRAS/NRAS/BRAF mutation, status in CRCs. 100 cases whose resection materials were evaluated at Ankara City Hospital Pathology Clinic between 2019 and 2021 and whose KRAS/NRAS/BRAF mutation analysis and MMR status were examined were included. Immunohistochemical staining for HIF-1α, ITGA5 and LOX was performed on tissue microarray blocks. Staining intensity was compared with histopathological and prognostic variables. A positive correlation was detected between the stromal expression intensity of HIF-1α/LOX/ITGA5 proteins and tumoral HIF-1α and LOX expression. The number of metastatic lymph nodes was found to be higher in patients with KRAS/NRAS/BRAF mutation and moderate-to-strong expression of all three of these proteins in the tumor stroma than in other patients. In stage 4 patients, those with moderate-to-strong expression of HIF-1α, ITGA5 or LOX in the tumor microenvironment were found to have lower progression-free survival than those with mild expression. Additionally, female gender, moderate-to-strong HIF-1α/LOX/ITGA5 stromal expression, and metastatic 1st-line chemotherapy alone were independently associated with increased risk of progression. In metastatic patients under treatment; The detection of a significant relationship between stromal expression of HIF-1α/LOX/ITGA5 and a decrease in progression-free survival also suggests that these markers may be useful in predicting response or resistance treatment. Our study should be supported by more comprehensive studies addressing tumor stroma and its prognostic importance.