Yeni tip Aza-BODIPY bileşiğinin sentezi ve karakterizasyonu
Synthesis and characterization of a novel Aza-BODIPY compound
Yazar: ESRA BAYRAK
Danışman: DOÇ. DR. MUHAMMET ÜBEYDULLAH KAHVECİ ; DR. ŞENNUR ÖZÇELİK
İstanbul Teknik Üniversitesi / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Kimya Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Yakın kızılötesi bölgesinde (NIR) absorpsiyon ve emisyon yapabilen boyalar sensörler, lazerler, fotovoltaik hücreler ve optoelektronik dahil olmak üzere geniş uygulama yelpazesi nedeniyle uzun yıllardır önemli bir rol oynamaktadır. NIR bölgesinde absoriyon ve emisyon yapan bu boyalar, biyogörüntüleme, boron nötron yakalama terapisi ve fotodinamik terapi dahil olmak üzere biyouygulamada da kullanım bulabilmektedir. Bu boyalar, ışığı absorbe edebilmekte ve daha yüksek bir enerji seviyesine uyarabilmekte ve daha sonra ışık emisyonu ile temel duruma dönerek floresans meydana getirmekte ve böylece biyouygulama için önemli bir araç haline gelmişlerdir. NIR ışığı daha uzun dalga boylarına kayarak, azaltılmış saçılma ve azaltılmış foto hasar ve derin doku penetrasyonu avantajı sağlar.
Porfirin ve porfirazin bileşikleri, NIR bölgesinde absorpsiyon ve emisyon yapabilen organik boyalardır. Porfirin ve porfirazinler, fotofiziksel ve fotoelektrokimyasal özelliklerinden dolayı birçok alanda geniş uygulamalara sahiptir. Ne yazık ki zahmetli sentez yöntemleri, saflaştırma adımlarındaki zorluklar ve verimlerinin düşük olması gibi kullanımlarını sınırlayan bazı nedenler vardır. Bu zorluklar, dipirometenler ve aza-dipirometenler boyaları olarak adlandırılan yapısal analoglarının keşfi ile çözülmüştür. Bu dipirometen ve aza-dipirometen bileşiklerinin fotofiziksel özellikleri, BF2+ ve d blok geçiş metali bileşiklerinin şelatları ile ayarlanabilir. Ayrıca bu dipirrometen ve aza-dipirometen boyaları ucuz başlangıç malzemelerinden hazırlanabilir ve basit ve zahmetsiz sentetik yöntemlerle hazırlanabilir. Bu bileşikler düşük konjugasyona sahip olmalarına rağmen, yoğun floresans, yüksek elektron afinitesi ve yüksek molar absorpsiyon katsayısı değerleriyle görünür ve yakın kızılötesi bölgede absorpsiyon ve emisyon özellikleri gibi göze çarpan fotofiziksel özelliklere sahiptirler.
Aza-BODIPY adı verilen organoboron NIR boyaları, aza-dipirometenlerin bor kompleksleri olmakla birlikte BODIPY çekirdeğinin mezo konumunda karbon yerine bir nitrojen atomu bulunan BODIPY boyalarının yapısal analoglarıdır. BF2 şelatlanması, aza-dipirometen bileşiklerine kıyasla Aza-BODIPY bileşiklerine daha rijit bir yapı sağlar. BODIPY ve Aza-BODIPY boyaları, güneş pilleri, biyogörüntüleme, lazerler ve fotodinamik terapi gibi çok çeşitli uygulamalarda kullanımları dikkate alındığında karakteristik özellikleri nedeniyle büyük ilgi görmüştür. BODIPY ve Aza-BODIPY boyaları olarak adlandırılan d blok geçiş metali şelatları ile dipirometen ve aza-dipirometen bileşiklerinin temel farkı biyolojik uygulamalarda çok önemi bulunan floresans emisyonunun olmamasıdır.
Aza-BODIPY bileşikleri iki farklı yöntemle sentezlenebilir. İlk yöntem, 2,4-diaril pirolden başlayan sentezi içerir. Diğer yöntem, uygulanabilirliğe daha uygun olan O-Shea yöntemi denir. Nispeten daha az sentetik yöntem içermektedir ve bu yöntemler
xx
kullanılarak reaksiyonlarda yüksek verimle BODIPY ve Aza-BODIPY bileşikleri hazırlanmaktadır. Aza-BODIPY bileşiğinin hazırlanmasına yönelik bu 4 adımlı O-Shea sentetik yöntemi, kalkon bileşik sentezi ile başlar. Birinci adımda, aldol kondenzasyon reaksiyonu ile kalkon türevi bileşik sentezi gerçekleştirilir. Bu O-Shea yönteminin ikinci adımı, Michael ilavesiyle kalkon türevinin nitrasyonunu içerir. Aza-dipirometen türevi üçüncü adımda dimerizasyon yoluyla elde edilir. O-Shea yönteminin son adımında oda sıcaklığında BF3.OEt2 kullanılarak BF2 şelatanmasıyla ile Aza-BODIPY bileşiği elde edilir.
Aza-BODIPY boyaları terapötik pencerede güçlü absorpsiyon ve emisyon bantlarına sahip olduğundan, bu bileşikler Fotodinamik Terapi (PDT) için ideal bir ışığa fotouyarıcılardır. Fotodinamik Tedavinin (PDT) işlevsel olabilmesi için doku penetrasyonunun sağlanması ve bunun için NIR bölgesinde (özellikle NIR-II bölgesinde) penetrasyon derinliği için güçlü absorpsiyonun sağlanması gerekir.
Aza-BODIPY bileşikleri, BODIPY boyalarınınkine kıyasla nispeten yüksek singlet oksijen kuantum verimlerine sahiptir, çünkü BODIPY'lerin Fotodinamik Terapide (PDT) bir fotouyarıcı olarak uygulamalarını sınırlayan şiddetli floresansları vardır. Aza-BODIPY boyalarının maksimum absorpsiyon ve emisyon dalga boyları, BODIPY bileşiklerine kıyasla belirgin şekilde daha yüksek dalga boylarında görülmektedir. BODIPY bileşikleri genellikle 550 ila 600 nm civarında absorpsiyon piklerine sahipken, Aza-BODIPY bileşiklerinin absorpsiyon pikleri, yüksek penetrasyon sağlayan biyolojik uygulamalar için uygun olan 650 nm'nin ötesinde bulunabilir. Aza-BODIPY boyalarının absorpsiyon pikleri, 1300 nm'ye kadar batokromik olarak kaydırılabilir. Bu batokromik kayma, HOMO-LUMO enerji aralığındaki azalma ile açıklanabilir. Bu modifikasyon, elektron veren grubun 3,5-fenillerin para konumuna veya elektron çeken grubun 1,7-fenillerin para konumuna sokulmasıyla uygulanabilir. İki ana modifikasyon yöntemi uygulanabilir: Distal ve proksimal fenil gruplarına elektron alıcı ve donörü fonksiyonel grupların eklenmesi.
Ayrıca Aza-BODIPY emisyonları, BODIPY türevlerine kıyasla yaklaşık 80 nm daha fazla batokromik kaydırılabilir. Aza-BODIPY bileşikleri ile ilgili çalışmalar son yıllarda dikkat çekici fotofiziksel ve fotokimyasal özelliklerinden dolayı önemli ölçüde artmıştır. Ayrıca, güçlü ve keskin absorpsiyon ve emisyon özellikleri, distal ve proksimal fenil gruplarına elektron alıcı ve donör fonksiyonel grupların eklenmesi veya π konjugasyonunun arttırılması ile ayarlanabilir. Bu modifikasyonlar fotostabiliteye, yüksek floresans kuantum verimine, yüksek singlet oksijen kuantum verimlerine, yüksek moleküler absorpsiyon katsayılarına, görünür aralıkta ve NIR bölgesinde güçlü absorpsiyon ve emisyon dalga boylarına neden olur.
Günümüzde PDT gibi biyouygulamalarda kullanılabilecek en umut verici organik bileşiklerden biri, yukarıda belirtilen karakteristik özellikleri nedeniyle Aza-BODIPY boyalarıdır. Bununla birlikte, Aza-BODIPY'nin biyomedikal uygulamalarda kullanımını sınırlayan ana dezavantajı, aromatik halkaların varlığı ve Aza-BODIPY çekirdeğinin oldukça düzlemsel yapısı nedeniyle agregasyondan kaynaklanan suda zayıf çözünürlükleridir.
Bu tez kapsamında, etkinlik alanını genişletmek ve farklı uygulamalara kapı açmak amacıyla suda çözünür polimerlerin sentezinde kullanılabilecek Aza-BODIPY türevi içeren monomer bileşiğinin sentezi ve karakterizasyonu hedeflenmiştir. Bu amaçla, öncelikle distal fenil gruplarının para pozisyonlarında hidroksil grupları taşıyan bir Aza-BODIPY türevi sentezlenmiş ve akabinde bu hidroksil gruplarını içeren Aza-BODIPY, polimerleşebilen bir metakrilat sübstitüe Aza-BODIPY monomerine dönüştürülmüştür. Elde edilen monomer bileşiği, FT-IR, UV-Vis ve 1H-NMR spektroskopik yöntemleri ile karakterize edilmiştir. Elde edilen Aza-BODIPY yapılı monomer bileşiğinin, UV-Vis absorbansında Aza-BODIPY bileşiğine göre 6 nm hipsokromik kayma yaptığı gözlemlenmiştir.

Abstract:
Near infrared region (NIR) absorbing and emiting dyes have gained a crucial role for many years due to their wide range of applications including sensors, lasers, photovoltaic cells and optoelectronics. These dyes that can absorb and emit in the NIR region are also able to find usage in bioapplication including bioimaging, boron neutron capture therapy and photodynamic therapy. These dyes are able absorb the light and excite to a higher energy level then return to the ground state with the light emission bringing about florescence thus bringing along the bioapplication purposes. NIR light enables for bioapplication to achieve long wavelength with the advantage of reduced scattering and decreased photodamage and deep tissue penetration.
Porphyrin and porphyrazine are the members of organic dyes that absorb and emitting in the NIR region. The porphyrin and porhyrazine compounds have broad applications in many fields due to their photophysical and photoelectrohemical properties. Unfortunately there are some reasons that limit their usage such as troublesome synthetic methods, difficulties in purification steps and having low yields. These difficulties have been solved by the discovery of structural analogues that are called as dipyrromethenes and aza-dipyrromethenes dyes. Photophysical properties of these dipyrromethene and aza-dipyrromethene compounds can be tuned by the chelates of BF2+ and d block transition metal compounds. Moreover these dipyrromethene and aza-dipyrromethene dyes can be prepared from inexpensive starting materials and they can be prepared through the simple and effortless synthetic methods. Although these compounds have low conjugation, they have great photopyhsical properties like intense florescence, high electron affinity and high molar absorption values and absorption and emission properties in the visible and near infrared region.
The organoboron NIR dyes called Aza-BODIPY, boron complexes of aza-dipyrromethenes, are the structural analogues of BODIPY dyes with a nitrogen atom at the meso position of the BODIPY core instead of carbon. The BF2 chelation brings about more rigid structure in the Aza-BODIPY in comparison to those of aza-dipyrromethene compounds. BODIPY and Aza-BODIPY dyes has gained and been gaining a lot of interest due to their characteristic properties which are found to be noteworthy considering the usage in such a wide variety of applications like solar cells, bioimaging, lasers and photodynamic therapy. The main difference of the dipyyromethene and aza-dipyrromethene compounds with their d block transition metal chelates called BODIPY and Aza-BODIPY dyes is that they do not have florescence emission and that is found to be crucial in the biological applications.
Aza-BODIPY compounds can be synthesized using two different methods. The first method includes the synthesis starting from 2,4-diaryl pyrrole. The other method is called O-Shea method which is more convenient. Because it involves relatively less synthetic methods and by using these methods BODIPY and Aza-BODIPY compounds are prepared with high yields in the reactions. This 4-step O-Shea synthetic method for the preparation of Aza-BODIPY compound starts with chalcone compound synthesis. In the first step, the chalcone derivative compound synthesis is accomplished with aldol condensation reaction. The second step of this O-Shea method involves the nitration of chalcone derivative through Michael addition. Aza-dipyrromethene derivative is obtained in the third step through the dimerization. In the final step of O-Shea method, Aza-BODIPY compound is achieved with the BF2 chelation using BF3.OEt2 at room temperature.
As Aza-BODIPY dyes have strong absorption and emission bands in the therapeutic window, these compounds are an ideal photosensitizer for the Photodynamic Therapy (PDT). For the Photodynamic Therapy (PDT) to be functional, the tissue penetration have to be accomplished and to do so, strong absorption in the NIR region (especially NIR-II region) needs to be ensured for the penetration depth.
Aza-BODIPY compounds have relatively high singlet oxygen quantum yields comparing to that of BODIPY dyes due to the fact that BODIPYs have intense florescence that limits their applications as a sensitizer in Photodynamic Therapy (PDT). The maximum absorption and emission wavelengths of the Aza-BODIPY dyes are seen at notably higher wavelenghts compared to BODIPY compounds. BODIPY compounds generally have absorption peaks at around 550 to 600 nm while Aza-BODIPY compounds' absorption peaks can be found further beyond at 650 nm that is appropriate for the biological applications ensuring the high penetration. Aza-BODIPY dyes' absorption peaks can be even redshifted to 1300 nm. This bathochromic shift can be explained with the reduction in the HOMO-LUMO energy gap. This could be applied by introducing the electron donating group at the para position of the 3,5-phenyls or the electron withdrawing group at the para position of the 1,7-phenyls. Two main modification method can be applied: Addition of electron donating and withdrawing functional groups on the distal and proximal phenyl groups.
Also Aza-BODIPY emissions can be further redshifted for about 80 nm compared to those of BODIPY derivatives. In the recent years, the studies on the Aza-BODIPY compounds have been significantly increased due to their remarkable photophysical and photochemical properties. Moreover, their strong and sharp absorption and emission properties can be tuned by the addition of electron donating and witdrawing functional groups on the distal and proximal phenyl groups or elongating π conjugation. These modifications cause photostability, high florescence quantum yield, high singlet oxygen quantum yields, strong absorption and emission wavelengths in the visible range and NIR region with high molecular absorption coefficients.
Nowadays, one of the most promising organic compounds to be used in the bioapplications like PDT is Aza-BODIPY dyes owing to their characteristic properties that are mentioned above. However, the main drawback of Aza-BODIPY that limits their usage in biomedical applications is their poor solubility in water caused by the aggregation because of the presence of aromatic rings and the highly planar structure of the Aza-BODIPY core.
In this study, the purpose was to achieve a polar methacrylate based polimerizable Aza-BODIPY monomer whose solubility in the polar solvents is increased since due to the fact that Aza-BODIPY compounds has hydrophobic structure, these dyes have low solubility in water resulting in limiting their use in the bioapplication. With the aid of the novel synthesized Aza-BODIPY monomer, it was aimed that potential use in a wide variety of fields will be accomplished.
Herein, synthesis and characterization of polymerizable monomer containing Aza- BODIPY compound that can be used for synthesis of a water-soluble polymer has been studied in order to expand its field of activity and bring about different applications. With this purpose, an Aza-BODIPY derivative carrying hydroxyl groups at the para position of the distal phenyl groups was synthesized, and subsequently this hydroxyl containing Aza-BODIPY was converted to a polymerizable methacrylate substituted Aza-BODIPY monomer. The synthesized monomer, whose solubility was increased in hydrophilic media, was characterized by FTIR, UV-Vis and 1H-NMR, and it was observed that the maximum absorption wavelength shifted hypsochromically of about 6 nm compared that of the parent Aza-BODIPY compound in the UV-Vis absorbance.