Erken başlangıçlı bağırsak hastalıklarında protein kaybettirici enteropati ve inflamatuar bağırsak hastalıklarının ayırt edici ve ortak özellikleri
Distinctive and common features of protein-losing enteropathy and inflammatory bowel diseases in early-onset intestinal disorders
Yazar: SELMAN BİRKAN ÖZER
Danışman: PROF. DR. DENİZ ERTEM ŞAHİNOĞLU
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Allerji ve İmmünoloji = Allergy and Immunology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Giriş: İnflamatuvar Bağırsak Hastalıkları (İBH), genellikle multifaktöriyel bir
hastalık olmakla birlikte çocuklarda, özellikle 6 yaşından küçük olanlarda ortaya
çıkan bazı formları monogenik etyolojiye sahiptir (mİBH) ve 100'den fazla çeşit
genle ilişkilendirilmiştir. İmmün sistemin bir ya da daha fazla elemanını tutan
bozukluklar (Doğuştan Bağışıklık Kusurları, DBK) ve / veya barsakların yapısal
elemanlarına ait anormallikler mİBH ile başvuruya neden olabilir. Altta yatan
mekanizmaların belirlenmesi tedaviyi şekillendirme bakımından yüksek öneme
sahiptir. mİBH'nın moleküler etyolojileri son 10 yılda yeni yeni aydınlatılmaya
başlamış olup farklı mekanizmalarla ortaya çıkan hastalıkların (etkilenmiş hücre ve
moleküler yolaklar) fenotipik spektrumları henüz tam olarak belirlenmemiştir.
Ağrılıklı olarak gastroenteroloji ve klinik immünoloji hekimlerince izlenen mİBH'lar
pekçok sistemi etkileyen anormallikler sergilediğinden, tanı ve tedavi süreçleri
multidisipliner ve bütüncül bakış açısı ile ele alınmalıdır.
Amaç: Bu çalışmada moleküler etyolojileri aydınlatılmış ya da kuşkulu mİBH
olgularının klinik, immünolojik ve genetik özellikleri ayrıntılı olarak
değerlendirilmiş ve insan fenotip ontolojisi kullanılarak semptomatoloji ve patolojik
bulguların spektrumu gözden geçirilmiştir. Güncel mİBH sınıflandırma sistemleri ve
DBK sınıflandırmaları kullanılarak farklı kategorilerdeki hastaların fenotipik
benzerlikleri ve ayrıştıkları noktalar incelenmiştir. Makine öğrenmesi algoritmaları
ile klinik bulgular ve immünolojik testlerin moleküler tanı ve hastalık kategorilerini
öngörme potansiyelleri araştırılmıştır.
Yöntem: Marmara Üniversitesi Çocuk Alerji-İmmünoloji Bilim Dalı'nın
öncülüğünde yürütülen ulusal mİBH çalışmasına dahil edilmiş olguların dosyaları
gözden geçirilmiştir. Çalışma evreni farklı kohortlardan oluşmaktadır: Primer protein
kaybettirici enteropati (PKE) tanılı olgular, immün disregülasyon kohortunda
çalışılan ve gastrointestinal bulguları olan hastalar, immün yetmezlik ile takip edilen
ve eş zamanlı gastrointestinal bulguları olan hastalar. Rastgele Orman ve Gradyan
Arttırma algoritmaları kullanılarak farklı parametrelerin mİBH ve DBK sınıflandırmalarını öngörme başarısı test edilmiştir.
Bulgular: Çalışma için 520 dosya incelenmiş ve bunlardan 200'ü ileri inceleme için
seçilmiştir. Seçilen hastaların %36'sının kız, %64'ünün erkek olduğu görülmüştür.
Hastaların %61'inde akraba evliliği tespit edilmiştir. Hastaların %66'sında genetik
mutasyon saptanmıştır. DBK sınıflamasının neredeyse tüm sınıflarından, toplamda
53 farklı genetik mutasyon görülmüştürü. Genetik mutasyonu tespit edilen hastaların
%80'inde mİBH ilişkili genetik mutasyon gözlenmiştir. Hastaların immün
fenotiplemelerinde, ait oldukları sınıfları işaret eden motifler olduğu görülmüştür. Bu
motiflerin aynı sınıfın ishal ile seyretmeyen mutasyonları ile benzer olduğu
görülmüştür. Çalışmadaki hastalarda, geniş sayıda organ ve sistemde, toplamda 481
farklı fenotipik özellik gözlenmiştir. Hasta başına tespit edilen fenotipik özellik
ortancasının 19 (IQR 14 - 24)'dur. Fenotipik özellikler kullanılarak yapılan makine
öğrenim denemelerinde, hastanın tanısına işaret edebilecek özellikler tespit
edilmiştir.
Sonuç: Klinik öykü, fizik inceleme, temel biyokimyasal testler, fenotipe özgü
planlanan akım sitometri çalışmaları hastalık kategorilerini kabaca belirleyebilse de
klinik spektrumun genişliği ve sınıflar arası örtüşmeler moleküler tanıyı ön görecek
hassas bir modele olanak tanımamaktadır. Öte yandan saptadığımız bazı fenotipik
ontoloji terimlerindeki kümelenmeler dikkat çekici bulunmuştur. Egzom ve genom
sekanslamaları gibi genetik incelemeler erken dönemde planlanmalıdır.

Abstract:
Introduction: Inflammatory Bowel Diseases (IBD), although typically multifactorial
in nature, can manifest as specific monogenic forms (mIBD) in children, particularly
those under the age of 6. These monogenic forms are linked to over 100 different
genes.. Conditions impacting the immune system's components, known as Primary
Immunodeficiencies (PIDs), as well as abnormalities in the structural elements of the
intestines, can contribute to the development of mIBD. Understanding these
underlying mechanisms is of paramount importance in guiding treatment strategies.
The molecular etiologies of mIBD have only begun to be elucidated in the last
decade, and the phenotypic spectrums of diseases arising from different mechanisms
(affected cells and molecular pathways) have not yet been fully determined. mIBDs
are primarily managed by gastroenterologists and clinical immunologists, but it is
crucial to recognize that these conditions involve abnormalities affecting multiple
systems. Therefore, a multidisciplinary and holistic approach should be employed in
both the diagnosis and treatment processes.
Objective: In this study, we conducted a comprehensive evaluation of the clinical,
immunological, and genetic features in cases with confirmed or suspected molecular
etiologies of mIBD. We systematically reviewed the spectrum of symptoms and
pathological findings using human phenotype ontology, analyzing both the
commonalities and distinctions among patients falling into various categories
according to the current mIBD and PID classifications. Furthermore, we explored the
feasibility of machine learning algorithms to predict molecular diagnoses and disease
categories by leveraging clinical data and immunological test results.
Method: We conducted a review of the medical records of individuals who were part
of the national mIBD study conducted by the Department of Pediatric Allergy and
Immunology at Marmara University. The study population is diverse and includes
several cohorts: individuals diagnosed with Primary Protein-Losing Enteropathy
(PKE), patients from the immune dysregulation cohort presenting with
gastrointestinal symptoms, and patients with concurrent immunodeficiency and gastrointestinal symptoms who are under medical follow-up. Using Random Forest
and Gradient Boosting algorithms, the predictive success of different parameters for
mIBD and PID classifications has been tested.
Results: While the clinical history, physical examination, basic biochemical tests,
and phenotype-specific targeted flow cytometry studies can roughly determine
disease categories, the breadth of the clinical spectrum and the overlaps between
classes do not allow for a precise model to predict molecular diagnosis. On the other
hand, we have found certain clusters in the phenotypic ontology terms we identified
to be noteworthy. Genetic investigations such as exome and genome sequencing
should be planned early on.