Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu alt tiplerinde ve tedaviye dirençli olgularda genetik farklılıklar
Genetic variations among subtypes in attention deficit hyperactivity disorder and treatment resistant cases
Yazar: DİLEK ÜNAL
Danışman: PROF. DR. MEHMET FATİH ÜNAL
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Psikiyatri = Psychiatry ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Fenotip = Phenotype ; Genetik = Genetics ; Hiperaktiviteli dikkat eksikliği bozukluğu = Attention deficit disorder with hyperactivity ; Metilfenidat = Methylphenidate ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic

Özet:
Bu çalışmada, DEHB alt tipleri, metilfenidat tedavisine yanıt ve semptom şiddetine göre homojen olarak oluşturulmuş hasta gruplarının temsil ettiği fenotipler ile ADRA2A-1291 C>G ve COMT val158met gen polimorfizmlerinin ilişkisi araştırılmıştır. Çalışmaya HÜTF Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı'nda DEHB tanısı konan, ancak mental retardasyon, psikotik bozukluk, yaygın gelişimsel bozukluk, madde kullanım bozukluğu, duygudurum bozukluğu ve anksiyete bozukluğu olmayan 121 çocuk (33 kız, 88 erkek) dahil edilmiştir. Hastalar Okul Çağı Çocukları için Duygulanım Bozuklukları ve Şizofreni Görüşme Çizelgesi-Şimdi ve Yaşam Boyu Versiyonu ile DEHB alt tiplerine göre gruplandırılmışlardır. Mental retardasyon Wechsler Çocuklar İçin Zekâ Ölçeği-IV ve Wechsler Çocuklar İçin Zekâ Ölçeği-Geliştirilmiş Biçim uygulamasıyla dışlanmış, Özgül Öğrenme Güçlüğü (ÖÖG) tanısı ÖÖG bataryası uygulanarak konmuştur. Hastaların anne babalarındaki DEHB belirtilerinin taranması için Wender Utah Derecelendirme Ölçeği ve ailesel işlevselliklerinin belirlenmesi için Aile Değerlendirme Ölçeği uygulanmıştır. Hastalık belirtileri ve şiddeti Conners Anne-Baba ve Öğretmen Derecelendirme Ölçeği ile saptanmış, belirti şiddetine göre gruplama Klinik Global İzlenim Ölçeği puanlamasına göre yapılmıştır. Metilfenidat tedavisi öncesi işlevsellik düzeyine göre gruplama ise Global Değerlendirme Ölçeği ile yapılmıştır. Tedaviye yanıt ise naturalistik izlem çalışması deseninde, hastalara ilk değerlendirmede uygulanan ölçeklerin 4-6 hafta sonra tekrarı ve tedavi öncesi-sonrası şeklinde uygulanan Sürekli Performans ve İz Sürme testlerinin karşılaştırılması ile değerlendirilmiştir. Çalışmanın genetik analizi, belirtilen 2 gen polimorfizmi için HÜTF Tıbbi Genetik Anabilim Dalı'nda, PCR/RFLP protokolleri kullanılarak yapılmıştır. Kontrol grubu olarak daha önce HÜTF Tıbbi Genetik Anabilim Dalı'nda bankalanmış cinsiyet dağılımı benzer bir topluma ait 102 DNA örneği kullanılarak oluşturulmuştur. Sonuç olarak, yapılan tek değişkenli analizlerde, COMT ve ADRA2A SNP'leri ile homojenliği pek çok klinik ölçek ve testlerle netleştirilmiş klinik gruplar arasında anlamlı bir ilişki veya hasta grubu ile kontrol grubu genotip dağılımı arasında anlamlı bir fark saptanmamıştır. Ancak yapılan regresyon analizinde; ADRA2A polimorfizminin, düşük sosyoekonomik seviyenin ve ek tanı sahibi olmanın tedaviye yanıtla ilişkili olduğu düşünülen diğer etkenlere göre tedaviye yanıt şansını azalttığı saptanmıştır. Sonuç olarak, düşük sosyoekonomik seviye ve ek tanı risk faktörleri saptanan hastaların tedavi planı yapılırken, ilaç dışı diğer tedavi seçeneklerine ağırlık verilmesi düşünülebilir. Ancak, ADRA2A polimorfizmi ile ilgili verimizin klinikte tedavi planı yapılması aşamasında veya fenotipik gruplandırmada kullanılabilmesi için henüz erken olduğu anlaşılmaktadır. Bu polimorfizmle ilgili daha kesin sonuçlara ulaşmak için farklı etnik kökenlerde daha çok çalışma yapılmasına ihtiyaç vardır.

Abstract:
This research explored the relationship of ADRA2A and COMT gene polymorphisms among ADHD phenotypes such as subtypes of ADHD and other homogeneous groups like treatment-resistant cases and patients with higher psychiatric symptom severity. For this purpose, 121 ADHD patients aged between 6 and 18 years old were recruited from children admitted to Hacettepe University Child and Adolescent Psychiatry Department. Children having comorbid disorders such as mental retardation, anxiety disorders, mood disorders, autism spectrum disorders, psychosis and substance use disorders were excluded. The patients' ADHD subtypes were confirmed with the Kiddie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia (K-SADS). All of these patients were genotyped for these two single nucleotide polymorphisms from peripheral venous blood collected in EDTA tubes. The patients' families were assessed for familial functioning with the McMaster Family Assessment Device and the parents'ADHD symptoms were scanned with the Wender Utah Rating Scale. While the patients' symptoms were determined by the Conners' Parent and Teacher Rating Scales, symptom severity was categorized with Clinical Global Impression Scale and functioning with Global Assesment of Functioning Scale. Patients were assessed in a naturalistic fashion for methylphenidate response with these scales, Continuous Performance and Trail Making tests after methylphenidate treatment. Genetic analyzes took place in Hacettepe University Medical Genetics Department by using PCR/RFLP protocols. The control group was composed of banked DNAs in Hacettepe University Medical Genetics Department from a population with similar gender distribution. In univariate analyses, COMT and ADRA2A SNPs were not found associated with homogenous patient groups. Also, there wasn't any significant distribution difference between control and study groups. However, in logistic regression analysis, homozygous and heterozygous ADRA2A polymorphism, low socioeconomic status, comorbid diagnosis predicted a poorer response to treatment with methylphenidate. In conclusion, clinicians may plan drug free treatments for patients who have low socioeconomic status and comorbid diagnosis. On the other hand, it seems early for the use of our data about ADRA2A polymorphism in either treatment plans or phenotypic grouping. Further studies in different ethnic groups are needed to draw absolute conclusions for this polymorphism.