Köpeklerde lokal ileri evre meme tümörlerinde neoadjuvant kemoterapide kullanılan iki farklı kemoterapi protokolünün etkinliğinin araştırılması
Investi̇gati̇on of effi̇cacy of two di̇fferent chemotherapy protocols used i̇n neoadjuvant chemotherapy i̇n locally advanced stage mammary tumors i̇n dogs
Yazar: FİKRİYE ECEM KURUOĞLU
Danışman: PROF. DR. DENİZ NAK
Bursa Uludağ Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Doğum ve Jinekoloji (Veterinerlik) Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Veteriner Hekimliği = Veterinary Medicine
Dizin: Antrasiklin = Antracycline ; Kemoterapi-adjüvant = Chemotherapy-adjuvant ; Köpekler = Dogs ; Meme hastalıkları = Breast diseases ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Paklitaksel = Paclitaxel ; Siklofosfamid = Cyclophosphamide ; Veteriner hekimlik = Veterinary medicine

Özet:
Köpek meme tümörleri dişi köpeklerde görülen en yaygın tümördür.  Bu tümörlerde güncel tedavi seçeneği operasyondur. Bu çalışmada; lokal ileri evre meme tümörlü köpeklerde doksorubisin/siklofosfamid kombinasyonu ve paklitaksel'den oluşan iki farklı neoadjuvant kemoterapi protokolünün tedavide klinik etkinliği ve güvenilirliğinin gösterilmesi, neoadjuvant kemoterapi öncesi alınan biyopsi numunelerinde Ki67, HER-2, östrojen ve progesteron biyobelirteçlere dayanarak subtiplerinin belirlenip, bu subtiplerin neoadjuvant kemoterapiye klinik cevabı tahmin etmede prognostik değerinin belirlenmesi ve operasyon sonrası alınan meme dokularında da neaodjuvan kemoterapinin bu biyobelirteçler üzerinde yapmış olduğu değişikliklerin immunohistakimyasal olarak karşılaştırılmalı değerlendirilmesi amaçlandı. Çalışmada 30 adet lokal ileri evre meme tümörlü köpek rastgele iki gruba ayrılarak gruplardan birine neoadjuvant doksorubisin/siklofosfamid kombinasyonu doksorubisin 25-30 mg/m2ve siklofosfamid 100 mg/m2 hesabıyla i.v yavaş enjeksiyon şeklinde 3 hafta ara ile 4 kür şeklinde kullanılırken diğer gruba paklitaksel kemoterapisi 60mg/m2 i.v yavaş enjeksiyon şeklinde haftada 1 kez 12 hafta süre ile uygulandı. Kemoterapiden önce ve kemoterapinin bitiminden 4 hafta sonra alınan tümör dokularında immunohistokimyasal olarak Ki67, HER-2, östrojen ve progesteron biyobelirteçlerinde meydana gelen değişiklikler araştırıldı. Çalışmadaki köpeklerde antrasiklin/siklofosfamid(A/C) kemoterapisi uygulananların 3/15(%20)'si tam cevap, 10/15 (%66,66) 'ı parsiyel cevap, 1/15(%6,66)'si stabil hastalık ve ilerleyen hastalık gösterdiği belirlendi. Paklitaksel kemoterapisi uygulanan köpeklerin de 1/15(%86,66) 'sı parsiyel cevap verirken,1/15(%6,66) 'si tam cevap ve ilerleyen hastalık gözlendiği tespit edildi. Her iki grupta da tedaviye cevap verenlerin oranı tedaviye cevap vermeyenlerin oranına göre istatistiki olarak anlamlı bulundu. Neoadjuvant kemoterapi öncesi alınan biyopsi numunelerinde Ki67, HER-2, östrojen ve progesteron biyobelirteçlerine dayanarak KMT'lerin subtipleri belirlendi.  Luminal A tipi meme tümörünün fazlalığı istatistiki olarak anlamlı bulundu. Antrasiklin/Siklofosfamid grubunda triple-negatif subtipinin tam cevap verme yüzdesi diğerlerinden yüksek olarak tespit edildi. Tedavi öncesi ve sonrası biyobelirteçlerdeki değişiklikler istatistiki olarak anlamlı bulunmadı.
Sonuç olarak, bu kemoterapi protokollerinin neoadjuvant kullanımının uygulanan doz ve aralıkta etkili, güvenilir ve güncel tedavi yaklaşımına alternatif bir tedavi seçeneği olduğu tespit edildi.

Abstract:
Canine mammary tumors are the most pervasive tumor in female dogs The ruling treatment option in these tumors is surgery. In this study; The intented is demonstration of clinical effectiveness and reliability of two different neoadjuvant chemotherapy protocols occurring of doxorubicin/cyclophosphamide combination and paclitaxel in dogs with locally advanced mammary tumors, determination of subtypes based on Ki67, HER2, estrogen and progesterone biomarkers in biopsy specimens taken before neoadjuvant chemotherapy, to determine the prognostic value of these subtypes in predicting the clinical response to neoadjuvant chemotherapy and to evaluate the immunohistochemically comparative changes of neoadjuvant chemotherapy on these biomarkers in breast tissues taken after the operation.
In the study, 30 small dogs which has advanced phase mammary tumor randomly divided into two groups, Neoadjuvant doxorubicin/cyclophosphamide combination was used in one of the groups as doxorubicin 25-30 mg/m2 and cyclophosphamide 100 mg/m2 in the form of i.v. slow injection with an interval of 3 weeks for 4 cures, while the other group was given paclitaxel chemotherapy as 60mg/m2 i.v. slow injection once a week for 12 weeks Changes in Ki67, HER-2, estrogen and progesterone biomarkers were investigated immunohistochemically in tumor tissues taken 4 weeks after the end of chemotherapy. 3/15 (20%) complete response, 10/15 (66.66%) partial response, 1/15 (6.66%) stable response in dogs treated with anthracycline/cyclophosphamide (A/C) chemotherapy disease and progressive disease were determined. 1/15 (86.66%) of the dogs who received paclitaxel chemotherapy gave partial response, while 1/15 (6.66%) complete response and progressive disease were observed. In both groups, the rate of those who responded to treatment was found to be statistically significant compared to the rate of those who did not respond to treatment. Subtypes of KMTs were determined based on Ki67, HER2, estrogen and progesterone biomarkers in biopsy samples taken before neoadjuvant chemotherapy.  The excess of luminal type A breast tumor was found as statistically significant. In the anthracycline/cyclophosphamide group, the percentage of complete response in the triple-negative subtype was higher than the others. Changes in biomarkers before and after treatment were not statistically significant.

     As a result, was decisived that the neoadjuvant use of these chemotherapy protocols is an effective, safe and alternative treatment option to the current treatment approach in the applied dose and range.