Alkanamit türevleri üzerinde sentez, biyolojik aktivite ve yapı-etki çalışmaları
The synthesis, biological activity and structure-activity relationship of alkanamide derivatives
Yazar: AYŞE HANDE TARİKOĞULLARI
Danışman: PROF.DR. VAROL PABUÇCUOĞLU
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2007
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antikonvülsanlar = Anticonvulsants ; Epilepsi = Epilepsy

Özet:
Epilepsi serebral nöronların anormal boşalmalarıyla ortaya çıkan geçiciataklarla karakterize kronik bir nörolojik hastalıktır. Mevcut antiepileptik ilaçlarınoptimal kullanılmasına ve son yıllarda birçok yeni ilacın eklenmesine karşın,tedavide kullanılan antiepileptik ilaçların, nöbetlerin engellenmesinde ve kontroledilmesinde çok başarılı olmadığı bilinmektedir. Gerek mevcut ilaçlara hastalarıngösterdiği direnç, gerekse uzun süren tedavinin sebep olduğu istenmeyen birçok yanetki ve diğer bazı ilaçlarla ortaya çıkan farmakokinetik etkileşmeler, yeniantiepileptik ilaçların geliştirilmesi gerekliliğini ortaya koymaktadır.Yeni antiepileptik ilaçların geliştirilmesinde en üretken yöntemlerden biri, ümitverici antikonvülzan aktivite gösteren bir lider molekül üzerinde molekülermodifikasyon gerçekleştirmektir. Anilit işlevsel grubu, moleküler modifikasyonyönteminin uygulandığı çalışmalarda antikonvülzan etkinliği saptanmış olanfarmakofor yapılardan biridir. ? Karbonunda (1H-imidazol-1-il) ya da ftalimidogruplarını taşıyan N-fenilasetamit ve propanamit bileşikleri de aktivite açısındançalışılmış bir grup anilit türevidir.Çalışmamız iki bölüm halinde sunulmuştur. Birinci bölümünde Soyer vearkadaşlarının bulgularından yola çıkılarak, N-fenil halkasının 2 ya da 2,6konumlarında alkil sübstitüentlerinin bulunduğu N-fenilasetamit ve propanamityapısı sabit tutularak, ? karbonunda imidazol dışında kalan azotlu 5 üyelihalkalardan 1,2,4-triazol ve pirazol halkalarının antikonvülzan aktiviteye katkısıincelenmiştir. İkinci bölümünde ise sentezlediğimiz bileşiklerde anilit grubununfarmakofor olarak önem taşıyıp taşımadığını saptamak için, N-fenil grubu benzil ileyer değiştirilerek bir grup bileşik sentezlenmiştir.Bileşiklerin sentezi iki basamakta gerçekleştirilmiştir. İlk basamakta??kloroaçil klorürler; sübstitüe anilinler, anilin ya da benzilamin ile tepkimeyesokularak ??kloroanilitler ve ??kloro-N-benzilamitler elde edilmiştir. İkincibasamakta hedef bileşikleri vermek üzere ??kloroanilitler ve ??kloro-Nbenzilamitler;pirazol, 1,2,4-triazol ve imidazol halkaları ile tepkimeye sokulmuştur.Sentezi gerçekleştirilen bileşiklerin yapıları 1H NMR, APCI kütle, IR, UVbulgularıyla teyit edilmiştir.Sentezi gerçekleştirilen bileşiklerin antikonvülzan aktiviteleri intraperitonaluygulamadan sonra 30. dakika ve 4. saatte oluşturulan maksimal elektroşoktutarıklarına (MES) karşı farelerde test edilmiş olup olası bir nörotoksisite varlığınınsaptanması için rotarod testi kullanılmıştır.MES testinden elde edilen sonuçlar en aktif bileşiğin T2 kodlu 2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(2,6-dimetilfenil)asetamit olduğunu göstermiştir.

Abstract:
Epilepsy is a chronic and often progressive disorder characterized by recurrenttransient attacks which are caused by an abnormal discharge of cerebral neorons. It?sone of the most common neurological diseases. Despite the new developedantiepileptic drugs and optimal use of available antiepileptic drugs the treatment isnot satisfactory in preventing and controlling seizures. Also, the adverse effects ofantiepileptic drugs, patients? resistance to antiepileptic drugs, pharmacokineticinteractions with other drugs makes it necessary for developing new antiepilepticdrugs.In developing new antiepileptic drugs, one of the most fruitful methods is themolecular modification of a lead molecule with promising anticonvulsant activity. Asa result of molecular modification studies, anilide derivatives seem to be a specialpharmacophore possesing anticonvulsant activity. N-phenylacetamide vepropanamide compounds having (1H-imidazole-1-yl) or phtalimido substitutions at? carbon were also studied for their activities.The study is presented in two parts. In the first part, according to the results ofSoyer and coworkers? studies, we synthesized N-phenyl acetamide and propionamidederivatives having 2 or 2,6 alkyl substitutions as well as pyrazole and 1,2,4-triazoleas 5 membered heterocyclic rings at the ? carbon and explored the possible effectsfor anticonvulsant activity. In the second part, to determine the importance of theanilide pharmacophore, we synthesized another group of compounds by changing theN-phenyl ring to N-benzyl ring.The target compounds were prepared by a two-step synthesis. In the first step,?-chloroanilides and ?-chloro-N-benzylamides were prepared by reacting ?-chloroacyl chloride with substituted anilines, aniline or benzylamine. In the secondstep, ?-chloroanilides and ?-chloro-N-benzylamides were condensed with pyrazole,1,2,4-triazole and imidazole to furnish the target compounds.The structures of the synthesized compounds were confirmed by 1H NMR, IR,UV, APCI MS data.The target compounds were tested in mice against maximal electroshockseizures (MES), induced 0.5 and 4 hours after intraperitoneal administration. Therotarod test was used for determining possible neurotoxicity.The results obtained from thr MES test indicate that 2-(1H-1,2,4-triazole-1-yl)-N-(2,6-dimethylphenyl)asetamide (T2) is the most active compound.