Yoğun bakım ünitesinde takip edilen COVİD 19 hastalarında inflamatuar yanıt ve yoğun bakım süreçlerinin yaşa göre karşılaştırılması
Comparison of inflammatory response and disease process by age in COVID 19 patients followed in the intensive care unit
Yazar: EMRE GÜRAĞAÇ
Danışman: DOÇ. DR. EMİNE AKSOY ; UZMAN BARIŞ YILMAZ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Süreyyapaşa Göğüs Kalp Damar Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Göğüs Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Göğüs Hastalıkları = Chest Diseases
Dizin: COVID 19 = COVID 19 ; Korona virüs enfeksiyonları = Coronavirus enfections ; Korona virüsler = Coronaviridae ; Pandemiler = Pandemics ; SARS virüsü = SARS virus ; Yaş faktörleri = Age factors ; Yoğun bakım = Intensive care ; Yoğun bakım üniteleri = Intensive care units

Özet:
Giriş: Sars Cov 2 virüsü ve neden olduğu Covid 19 hastalığı 2019 yılında ortaya çıkmış, çok kısa süre içerisinde tüm dünyaya yayılarak pandemi halini almış ve hepimizin hayatında önemli değişikliklere neden olmuştur. İnsanlar yaşlandıkça immün sistemin bazı değişikliklerden geçtiği ve kişilerin bazı enfeksiyonlara daha yatkın hale geldiği bilinmektedir. Bu çalışmada yaş değişkeninin; Covid 19 hastalık sürecindeki inflamasyon derecesine, hastane içi ve taburculuk sonrası hastalık seyrine etkisini belirleyerek hastalıktan daha fazla etkilenebilecek grubu tanımlamak; bunun arkasındaki immünolojik mekanizmaların aydınlatılmasına yardımcı olmak, böylece bu hastalara daha erken ve daha etkin tedavi sunulmasına katkı sağlamak amaçlandı.

Gereç ve Yöntem: Çalışma ileriye dönük gözlemsel kohort yöntemiyle yapıldı. Çalışmaya 11.03.2020-31.12.2020 tarihleri arasında Sağlık Bilimleri Üniversitesi Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Solunumsal Yoğun Bakım Ünitesi'nde yatan erişkin hastalardan 50 yaş ve altında olanlar (genç grup) ile 65 yaş ve üstünde olanlar (yaşlı grup) dahil edildi. Hastaların demografik özellikleri, semptomları, aldıkları oksijen-ventilasyon destekleri, yoğun bakım ünitesinde yatış gün sayıları, aldıkları medikal tedaviler, yoğun bakım yatışında, taburculuk günü ve 3.ay kontrolde hemogram, biyokimya, kan gazı ve inflamatuar belirteç değerleri kaydedildi. Taburculuk sonrası hastalar 3 ay takip edildi, 3 ay içinde tüm nedenlerle yeniden acil servis, yoğun bakım ünitesi ve toplam hastane yatış ve/veya başvuru sayıları kaydedildi. İki grubun kaydedilen verileri kıyaslanarak istatistiksel anlamlı fark olup olmadığı araştırıldı. 

Bulgular: Çalışmaya 96 kadın (%36.4), 168 (%63.6) erkek olmak üzere toplam 264 erişkin hasta katıldı. Genç grupta ortalama yaş 41 (±8), yaşlı grupta ortalama yaş 76 (±7) olarak saptandı. Covid 19 PCR testi genç grupta 56 kişide (%80) yaşlı grupta 152 kişide (%78.4) pozitif saptandı. Genç grupta 30 (%42.9), yaşlı grupta 175 (%90.2) hastada 1 veya daha fazla komorbid hastalık mevcuttu. Genç grupta en sık komorbidite 17 hastada (%24.3) saptanan diabetes mellitus olarak görüldü. Bunu 12 hastada (%17.1) görülen hipertansiyon izlemekteydi. Yaşlı grupta, en sık komorbidite 118 hastada (%60.8) görülen hipertansiyondu. İkinci sıklıkta 77 hastada (%39.7) görülen diabetes mellitus gelmekteydi. 
Genç grupta ortanca yatış gün sayısı 8, yaşlı grupta ortanca yatış gün sayısı 10 olarak izlendi, genç grupta yoğun bakımda yatış gün sayısı yaşlı grupla kıyaslandığında anlamlı olarak daha düşüktü. (p=0.01) Genç gruptan 6 (%8.6), yaşlı gruptan 105 hasta (%54.1) yoğun bakım ünitesinde exitus oldu. Genç grupta mortalite anlamlı olarak daha düşük saptandı (p<0.001). Odds Oranı 12.58 (%95 Güven Aralığı 5.20-30.44, p<0.001) olarak hesaplandı. 
 Genç grupta 60 hasta (%85.7), yaşlı grupta 186 hasta (%95.9)  en az bir yöntem ile destek oksijen tedavisi aldı. Yaşlı grupta invaziv mekanik ventilasyon ihtiyacı genç grupla karşılaştırıldığında anlamlı olarak daha yüksek bulundu. (p<0.001). Tocilizumab gençlerde daha fazla kullanılmıştı, bunun dışında iki gruba verilen tedavilerde anlamlı farklılık saptanmadı.
İki grubun yoğun bakım ünitesine yatış kan sonuçları kıyaslandığında anlamlı farklılık saptanmadı. Yoğun bakım ünitesinden taburculuk kanlarına bakıldığında yaşlılarda CRP, nötrofil sayısı ve nötrofil/lenfosit oranı daha yüksek bulundu. Benzer şekilde 3. Ay kontrolündeki kan sonuçları kıyaslandığında yaşlı grupta nötrofil sayısı, D dimer, nötrofil/lenfosit oranı, LDH daha yüksek, lenfosit sayısı daha düşük saptandı.Hastaların yoğun bakım ünitesinden taburculuk sonrası 3 aylık dönemde tüm sebeplerle toplam hastane ve acil servis başvuruları ile yeniden yoğun bakım ünitesine yatış oranları karşılaştırıldığında, hepsi yaşlı grupta anlamlı olarak daha yüksekti. (Sırasıyla p=0.006, p<0.001, p=0.006)
Covid 19 nedeniyle yoğun bakım ünitesine yatan hastalarda mortalite ile ilişkili risk faktörleri incelendiğinde; 65 yaş üzeri olanlar hastalarda mortalite riskinin yaklaşık 40 kat, non invaziv mekanik ventilasyon ihtiyacı olanlarda yaklaşık 6 kat, invaziv mekanik ventilasyon ihtiyacı olanlarda yaklaşık 15 kat, tociluzumab kullanılmak zorunda kalınan hastalarda 9 kat ve yatış anında ölçülen LDH değerinde her 1 birim yükselmede mortalite riskinin 1 kat artacağı Binary Logistik Regresyon Analiz Backward LR yöntemi kulanılarak gösterilmiştir.
Sonuç: Çalışmamızda yaşlı hastalarda gençlere göre Covid 19'a bağlı yoğun bakım ünitesinde yatış süresi, invaziv mekanik ventilasyon ihtiyacı ve mortalite daha yüksek bulunmuştur. Yaş, invaziv veya non invaziv mekanik ventilasyon ihtiyacı, tocilizumab gereksinimi ve LDH yüksekliği mortalite ile ilişkili risk faktörleri olarak belirlenmiştir. Aynı zamanda yaşlı hastalarda taburculuk sonrası 3 ayda gençlere göre yeniden hastane ve  acil servis başvurusu ile yeniden yoğun bakım ünitesine yatış sayısı daha yüksek saptanmıştır. Bu duruma yaşlı hastalarda toplam komorbidite sayısının fazla olması ile birlikte, edinsel bağışıklık işlevlerinin doğal bağışıklık işlevlerinden daha düşük olması da neden olmuş olabilir. Nitekim çalışmamızda yaşlı hastalarda gençlere göre lenfosit sayısı daha düşük, nötrofil sayısı ve nötrofil/lenfosit oranı daha yüksek saptanmıştır. Bu çalışmadan elde edilen sonuçlar, Covid 19 hastalık sürecinde genç ve yaşlı hastalarda inflamatuar yanıt düzeyinin benzer ancak inflamasyon karakterinin farklı olduğunu, yaşlıların Covid 19 hastalığından daha çok etkilendiğini ve taburculuk sonrasında da daha yakın takip edilmeleri gerektiğini düşündürmektedir. 
Anahtar Kelimeler: Covid 19, yaş, mortalite, inflamasyon belirteçleri, hastane başvuru sayısı, yoğun bakım ünitesi, nötrofil/lenfosit oranı

Abstract:
Aim: Covid 19 disease caused by Sars Cov 2 virus emerged in 2019; it spread all over the world in a very short period of time, became a pandemic and caused significant changes in our lives. It is known that as people age, immune system goes through changes and older people become more prone to certain infections. Drawing on the data collected during patients' stay in hospital and 3 months after their discharge, in this study, we assess the impact of age factor on the level of inflammation and overall disease process. Thus, by identifying the group that is more affected by the disease and the immunological mechanism behind it, we aim to help these patients with earlier and more effective treatments.
 Method: This is a prospective observational cohort study. Adult patients aged 50 and under (younger group) or aged 65 and over (elderly group) who are hospitalized in the Intensive Care Unit of the University of Health Sciences Süreyyapaşa Chest Diseases and Thoracic Surgery Training and Research Hospital, Turkey between 11.03.2020-31.12.2020 with a definite or highly probable Covid 19 diagnosis were included in the study. Demographic characteristics, symptoms, oxygen-ventilation support, medical treatments, duration of stay in the intensive care unit, complete blood count, biochemical profile tests, arterial blood gas and inflammatory marker values on the day of admission, at discharge and in the 3rd month outpatient control were recorded. After discharge, patients were followed up for 3 months. The number of emergency service admissions, total number of hospital admissions, and the number of readmissions to intensive care unit within 3 months were recorded. Recorded data of the two groups were compared in terms of statistical difference.

Results: A total of 264 adult patients, 96 women (36.4%) and 168 (63.6%) men, participated in the study. The mean age was 41 (±8) in the younger group and 76 (±7) in the elderly group. Covid 19 PCR test results were positive for 56 patients (80%) in the younger group and for 152 patients (78.4%) in the elderly group. 30 (42.9%) patients in the younger group and 175 (90.2%) patients in the elderly group had at least one comorbid disease. The most common comorbidity in the younger group was diabetes mellitus, which was detected in 17 patients (24.3%), followed by hypertension in 12 patients (17.1%). In the elderly group, most common comorbidity was hypertension, detected in 118 (60.8%) patients. Diabetes mellitus was the second most common and it was detected in 77 (39.7%) patients. 
The median number of hospitalization days in the intensive care unit was 8 in the younger group and 10 in the elderly group. The number of hospitalization days in the intensive care unit was significantly lower in the younger group compared to the elderly group. (p=0.01). 6 (8.6%) patients from the younger group and 105 patients (54.1%) from the elderly group died in the intensive care unit. Mortality rate was significantly lower in the younger group (p<0.001). Odds ratio was 12.58 (%95 confidence interval 5.20-30.44, p<0.001). 
60 patients (85.7%) in the younger group and 186 patients (95.9%) in the elderly group received supplemental oxygen therapy through a nasal cannula, an oxygen mask, or a high flow nasal oxygen machine. 
The need for invasive mechanical ventilation was found to be significantly higher in the elderly group compared to the younger group. (p<0.001). Tocilizumab was used more in younger people, apart from that, no significant difference was found in the treatments given to the two groups.
On the day of admission to the intensive care unit, no statistically significant difference was found between the blood test results of the two groups. However; neutrophil/lymphocyte ratio, neutrophil count and CRP were found to be higher in the elderly group on the day of discharge from the intensive care unit. Similarly, neutrophil count, neutrophil/lymphocyte ratio, D dimer, LDH values were higher, and lymphocyte count was lower in the elderly group in the 3rd month outpatient control. Readmission rates to hospital, emergency service and intensive care unit within 3 months after discharge were higher in elderly patients. (p=0.006, p<0.001, p=0.006 respectively)
Risk of mortality was ~ 40 times higher in patients over age of 65, ~ 6 times higher in patients who need non-invasive mechanical ventilation, ~ 15 times in those who need invasive mechanical ventilation and it was ~ 9 times higher in patients who had to use tocilizumab. Higher level of LDH was also associated with mortality.

Conclusion: In this study, the duration of stay in the intensive care unit, the need for invasive mechanical ventilation and mortality rate due to Covid 19 were found to be higher in elderly people compared to younger people. Risk factors associted with mortality were age, the need for invasive and/or non invasive mechanical ventilation, the need for tocilizumab and higher level of LDH. Readmission to hospital, emergency department and intensive care unit is more often in elderly people within 3 months after discharge. This may be due to the higher number of comorbidities in elderly patients as well as lower adaptive immune functions compared to innate immune functions. Indeed, in our study, lymphocyte count was lower, neutrophil count and neutrophil/lymphocyte ratio were higher in elderly patients compared to younger patients.  The results obtained from this study suggest that age affects the character rather than the level of the inflammatory response to Sars Cov 2. The study also shows that the elderly are more affected by Covid 19 disease and that they should be monitored more closely after discharge.
Key Words: Covid 19, age, mortality, inflammatory markers, number of hospital admissions, intensive care unit, neutrophil/lymphocyte ratio