Relapsing remitting multipl skleroz olgularında fingolimod tedavisinin klinik ve MR görüntüleme üzerine etkinliğinin retrospektif olarak değerlendirilmesi
Retrospective evaluation of the effectiveness of fingolimod treatment on clinical and MR imaging in patients with relapsing remitting multiple sclerosis
Yazar: HANDE BALTACI
Danışman: PROF. DR. EMİNE BELGİN KOÇER
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Nöroloji = Neurology
Dizin: Fingolimod = Fingolimod ; Manyetik rezonans görüntüleme = Magnetic resonance imaging ; Multipl skleroz = Multiple sclerosis ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies

Özet:
Multipl Skleroz'da farklı etki mekanizmaları olan çeşitli hastalık modifiye edici ve immun sistemi baskılayıcı ilaçlar kullanılmaktadır. Bu tedaviler arasında ilk oral ilaç olarak kullanıma giren fingolimod Türkiye'de 2.basamak tedavi ilacı olarak onay almış olup özel izinle yüksek hastalık aktivitesi gösteren RRMS hastalarında 1.basamak olarak da kullanılabilmektedir. Fingolimod hem randomize kontrollü hem de gerçek yaşam veri çalışmalarıyla etkinliği ve güvenilirliği gösterilmiş bir ilaçtır.
Çalışmamızda 1 yıldan 8 yıla kadar fingolimod kullanmış 59 RRMS hastası retrospektif olarak incelenmiştir. İlacın yıllık atak sayısı, MRG lezyonu, özürlülük ilerlemesi ve NEDA-3 üzerindeki etkileri araştırılmış, fingolimoda geçiş nedenleri, yan etkiler, tedaviye devamsızlık yaratan durumlar ve tedavide kalma oranları tartışılmış, bazı önemli olaylar ise tek tek hastalar üzerinden anlatılarak kliniğimizdeki fingolimod kullanımıyla ilgili edinilen tecrübeler aktarılmaya çalışılmıştır. 
Çalışmamızda literatür verileri ile de uyumlu şekilde fingolimodun önceden kullanılan hastalık modifiye edici tedavilerden, yaştan ve cinsiyetten bağımsız olarak hastalık aktivitesi (ataklar ve MRG'de lezyonlar) üzerinde olumlu etkilerinin olduğu, EDSS puanında stabilizasyon sağladığı saptanmıştır. Tedavinin 1.yılında atak sayısı bazale göre %86 oranında düşmüş ve bu etki devam eden yıllarda da sürmüştür. Dört yılın sonunda hastaların %66,7'sinde EDSS ≤ 2,5 olarak seyretmeye devam etmiştir. Tedavinin 1. yılında NEDA-3'ü sürdürebilen hasta oranı %46,3 iken 2. yıl ve 3. yıllar için sırasıyla %42,3 ve %23,5'tür. Fingolimod tedavisi altında ataksızlık ile diğer hastalık özellikleri arasında anlamlı bir ilişki saptanmamıştır. Bazal atak sayısının daha yüksek olmasının NEDA-3 sürdürülebilirliği açısından daha yüksek risk ile ilişkili olduğu saptanmıştır. 
Birinci yılın sonunda %91,5 hasta tedavide kalırken, bu oran 2 yılın sonunda %82,9, üç yılın sonunda %92,3'tür. Hastaların hiçbirinde ciddi bir yan etki gelişmemiş, ilaca ara verilen durumlar olsa da tüm takip süresi boyunca hastaların %27,1'inde ilacı tamamen kesme zorunluluğu meydana gelmiştir. Bir hastada VZV enfeksiyonu gelişmiş ancak bu da antiviral tedavi ile kolaylıkla kontrol edilebilmiştir. İlaca gebelik planı nedeniyle ara verilen bir hastada hastalık aktivasyonu gelişmiş ve neyse ki bu hastada hastalık aktivitesini tekrar kontrol altına almak zor olmamıştır. Fingolimoda ara verilmeden önce hastaları hastalık akvitasyonu konusunda bilgilendirmek önemlidir. 
Çalışmamızda fingolimod altında ataksızlık ve NEDA-3 sürdürülebilirliği ile ilgili alt grup analizlerinde istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar elde edilememesinin nedeni az sayıda hasta olması ve bu hastaların heterojen hastalık özellikleri taşıması ile ilişkili olabilir. 
Sonuç olarak tek merkezli bu retrospektif çalışmada fingolimodun hastaların çoğunluğunda klinik ve MRG üzerinde olumlu etkinliğinin olduğu ve güvenlik profilinin de oldukça iyi olduğu söylenebilir. Çalışma sonuçları tedaviden daha iyi oranda fayda görebilecek hasta alt gruplarının tespit edilebilmesi açısından bilgi vermektedir.

Abstract:
There are variable disease modifying and immunsuppressive drugs which have different action mechanisms for Multiple Sclerosis. Fingolimod is the first oral medication that is approved for second line treatment in RRMS patients and also can be used as a first line treatment in highly active RRMS patients in Turkey. Fingolimod is a safe and effective drug demonstrated by randomized controlled trials and real world studies. 
In our study, 59 MS patients who used fingolimod 1 year to 8 years were analyzed retrospectively. Effects of fingolimod on annualized relaps rates, new/enlarging MRI lesions, disability progression and NEDA-3 sustainability were investigated. The reasons for switching to fingolimod, permanent and temporary discontinuations were discussed; persistence with fingolimod and adverse events were noted.  The experiences gained from using fingolimod in our clinic have been shared and some important events have been explained over individual patients.
It was found that fingolimod had favorable effects on disease activity (MRI lesions and relapses) and provided stable EDSS scores in years independent of age, sex and previus disease modifying threapies, in line with the literature. Annualized relapse rates decreased by 86% compared to baseline and this effect continued in the ongoing years. EDSS remained  ≤ 2,5 in 66,7% of patients after four years. The proportion of patients who can sustain NEDA-3 in the first year of treatment is 46,3%; it is 42,3% and 23,5% for the 2nd and 3rd years, respectively. However, demographic features and disease characteristics were not found to be associated to these favorable effects of fingolimod. Only higher baseline relaps rates was found to be associated to lower rates of sustained NEDA-3. 
Ninety one percent of patients remained in treatment at the end of the first year, this rate was 82.9% at the end of 2 years and 92.3% at the end of three year. None of the patiens using fingolimod has had serius side effects. One patient had VZV infection but easily treated with anti viral theraphy. There were cases when the drug was discontinued temporarily. Twent seven percent of patients requiered to discontinuation of fingolimod permanently. After discontinuation the drug for a pregnancy plan, one patient developed serious MRI activity which responded well to steroids. It is important to inform patients about disease reactivation that may develop after drug discontinuation. 
In our study, the reason for the lack of statistically significant results in subgroups of effects of fingolimod in the sustainability of NEDA-3 and relapses may be related to the small number of patients and the heterogeneous disease characteristics of these patients.
In conclusion, in the majority of patients, fingolimod has positive effects on clinical and MRI and its safety profile is quite good in this single-center retrospective study. The results of the study provide information to identify the subgroups of patients who can benefit from the treatment at a better rate.