Triple negatif meme karsinomlarında immünolojik belirteçlerin prognoz ile ilişkisi
Prognostic role of immunological markers in triple negative breast cancer
Yazar: HÜLYA ŞAHİN ÖZKAN
Danışman: PROF. DR. HANDAN KAYA
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Biyobelirteçler-tümör = Biomarkers-tumor ; Hücre ölümü = Cell death ; Karsinoma = Carcinoma ; Lenfositler = Lymphocytes ; Meme hastalıkları = Breast diseases ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prognoz = Prognosis ; T lenfositleri = T lymphocytes

Özet:
Amaç: Meme kanseri, kadınlarda en sık görülen kanser tipidir ve kansere bağlı kadın
ölümlerinin en önemli nedenidir. Hormon reseptör ve HER2 ekspresyonları,
histolojik tip, histolojik derece, evre, proliferasyon indeksi ve hasta yaşı meme
karsinomlarında iyi bilinen ve rutin olarak bakılan prognostik ve prediktif
faktörlerdir. Triple negatif meme karsinomu; ER, PR ve HER2 ekspresyonu
görülmeyen olguları ifade eder. Triple negatif meme karsinomlarında prognoz, diğer
meme karsinomu tiplerine göre daha kötüdür. Tümör immün-mikroçevresinin içeriği
ve etkileri, triple negatif meme karsinomu olgularının medikal yönetiminde oldukça
önemlidir. Tümör immün-mikroçevresinin triple negatif meme karsinomlarında
prognostik bir faktör olduğu ve immünoterapötik ajanlar için potansiyel bir hedef
olabileceği düşünülmektedir. Amacımız, tümör immün-mikroçevresindeki CD8,
FOXP3, PD-L1 ve CD163 ekspresyonlarını inceleyerek, bunların histopatolojik
parametrelerle ve prognozla ilişkisini anlamaktır.
Gereç ve Yöntem: Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji Anabilim
Dalı'nda 2012-2017 yılları arasında lumpektomi veya mastektomi spesmeni
değerlendirilen ve neoadjuvan terapi almadığı bilinen toplam 51 triple negatif meme
karsinomu olgusu çalışmaya dahil edilmiştir. Formalin-fikse parafine-gömülü
dokulardan hazırlanan kesitlere CD8 (C8/144B-Dako), FOXP3 (EP340-Epitomics),
PD-L1 (SP263-Ventana) ve CD163 (EP324-Epitomics) immünohistokimyaları
uygulanmıştır. CD8, FOXP3 ve CD163 ekspresyonları intratümöral alanlarda ve
tümör stromasında ayrı ayrı değerlendirilmiştir. PD-L1 ekspresyonu da tümör
hücrelerinde ve tümörü infiltre eden lenfositlerde ayrı ayrı değerlendirilmiştir.
Bulgular: Olgularımızın tanı anındaki ortalama yaşı 49,7 ve ortalama takip süresi
48,3 aydır. Çalışmamızda, yüksek CD8 ekspresyonu uzun genel sağkalım, nükssüz
sağkalım, metastazsız sağkalım ve düşük primer tümör evresi varlığı ile ilişkili
bulunurken; düşük ekspresyon anjiyoinvazyon, lenfatik invazyon ve perinöral ilişkili bulunmuştur. Yüksek FOXP3 ekspresyonu uzun genel sağkalım, nükssüz
sağkalım, metastazsız sağkalım, genç hasta yaşı ve yüksek proliferasyon indeksi ile
ilişkilidir. Düşük FOXP3 ekspresyonu anjiyoinvazyon, lenfatik invazyon, perinöral
invazyon, yüksek patolojik risk skoru ve yüksek kötü prognoz skoru ile ilişkili
bulunmuştur. Yüksek PD-L1 ekspresyonu uzun genel sağkalım, nükssüz sağkalım,
metastazsız sağkalım, genç hasta yaşı ve lenfosit-predominant meme karsinomu ile
ilişkiliyken; düşük ekspresyon anjiyoinvazyon ve lenfatik invazyon ile ilişkili
bulunmuştur. Yüksek CD163 ekspresyonu uzun genel sağkalım, metastazsız
sağkalım, ileri primer tümör evresi ve peritümöral lenfositik yanıt yoğunluğu ile
ilişkili olup düşük ekspresyon anjiyoinvazyon ve lenfatik invazyon ile ilişkilidir.
CD8, FOXP3, CD163, PD-L1 immünohistokimyasal belirteçlerinin ko-ekspresyon
gösterdiği dikkait çekmiştir.
Sonuç: Triple negatif meme karsinomlarında immünolojik mikroçevreyi
değerlendirmede CD8, FOXP3, PD-L1 ve CD163 immünohistokimyaları güvenilir
birer belirteçtir. İmmünolojik mikroçevreyi oluşturan hücrelerin tipi, yoğunluğu ve
yerleşim yeri; sağkalım ve diğer prognostik parametreleri etkilemektedir. Literatürde,
çeşitli çalışmalarda CD8, FOXP3, PD-L1 ve CD163 ekspresyonlarının farklı
prognostik etkileri bildirilmiştir. Çalışmamızda, bulgularımız literatürle uyumlu
nitelitkedir. Triple negatif meme karsinomlarında immünolojik mikroçevreyi daha iyi
anlamak, prognozu tayin etmek ve medikal tedavi planını yönlendirebilmek için bu
alanda daha çok çalışmaya ihtiyaç bulunmaktadır.
Anahtar Kelimeler: triple negatif meme kanseri, tümörü infiltre eden
lenfositler, programlı hücre ölümü ligandı 1, PD-L1, FOXP3, CD8, CD8 pozitif
T lenfositler, CD163,prognoz

Abstract:
Breast cancer is the most common cancer type among women and the leading
cause of cancer death. Hormone receptor and HER2 expressions, histological type,
histological grade, stage, proliferation index, and patient age are the well known
prognostic and predictive factors in breast cancer. Triple negative breast carcinomas,
which do not express Estrogen receptor, Progesterone receptor and HER2, are
associated with a worse prognosis. Composition and interactions of tumor-immunemicroenvironment
has become ever more important for the management of triple
negative breast carcinoma. The tumor-immune-microenvironment is considered to be
a prognostic factor in breast carcinoma and a potential target for immunotherapautic
agents. Our aim is to evaluate the relationship between CD8, FOXP3, PD-L1, and
CD163 expressions and histopathological parameters to understand their prognostic
role.
Material and Methods: A total number of 51 lumpectomy and mastectomy
specimens, which had been diagnosed as triple negative breast carcinoma in the
Pathology Department of Marmara University School of Medicine between 2012 and
2017 and had not received neo-adjuvant therapy, were included in the study.
Formalin-fixed, paraffin-embedded tissue sections were immunostained with CD8
(C8/144B-Dako), FOXP3 (EP340-Epitomics), PD-L1 (SP263-Ventana), and CD163
(EP324-Epitomics) antibodies. CD8, FOXP3, and CD163 expressions were
separately evaluated in intratumoral and stromal areas. PD-L1 expression was also
individually considered in neoplastic cells and tumor-infiltrating-lymphocytes.
Findings: Mean age was 49.7 and mean survival was 48.3 months. All patients were
female. Higher expression of CD8 was found to be related with longer overall
survival, recurrence-free survival, metastasis-free survival, and earlier tumor stage;
while its lower expression was associated with angioinvasion, lymphatic invasion,
and perineural invasion. Higher FOXP3 expression was observed in the cases with younger age, higher proliferation index, and longer overall, recurrence-free, and
metastasis-free survival. Lower expression of FOXP3 was related to angioinvasion,
lymphatic invasion, perineural invasion, higher pathological-risk-score, and higher
worse-prognosis-score. Higher PD-L1 expression was associated with younger age,
lymphocyte-predominant breast carcinoma, and longer overall, recurrence-free, and
metastasis-free survival. Higher expression of CD163 was related with longer overall
survival, metastasis-free survival, advanced tumor stage, and higher peritumoral
lymphocytic response. On the other hand, low PD-L1 and CD163 expressions were
found in the cases with angioinvasion and lymphatic invasion. There was a
significant positive correlation between the expressions of each of the four antibodies
(Co-expression).
Conclusion: CD8, FOXP3, PD-L1 and CD163 are useful immunohistochemical
markers to evaluate the immunological microenviroment in triple negative breast
carcinoma. Type, density and localisation of the immune cells effect the survival and
other prognostic parameters. Different prognostic effects of CD8, FOXP3, PD-L1 ve
CD163 expressions were reported in the literature. Our findings were compatible
with the literature. Further investigation is needed to understand the immunological
microenvironment of triple negative breast carcinoma, predict the prognosis, and
lead the medical treatment options.
Keywords: triple negative breast cancer, tumor infiltrating lymphocytes,
programmed cell ceath ligand 1, PD-L1, FOXP3, CD8, CD8 positive T
lymphocytes, CD163, prognosis