Kronik böbrek yetmezliği nedeniyle periton diyalizi yapılan çocuk yaş grubu hastalarda plazma S100A12 düzeyi ile karotis intima media kalınlığı karşılaştırması ve ateroskleroz ilişkisi
The relationship of plasma S100A12 levels and carotis intima media thickness and athosclerosis in pediatric patients WHO have peritoneal dialysis due to chronic renal failure
Yazar: RAMAZAN GÜRBÜZ
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ MEHTAP AKBALIK KARA
Gaziantep Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Çocuk Nefrolojisi Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Ateroskleroz = Atherosclerosis ; Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Böbrek yetmezliği = Kidney failure ; Böbrek yetmezliği-kronik = Kidney failure-chronic ; Karotis arteri hastalıkları = Carotid artery diseases ; Karotis intima media = Carotid intima media ; Periton diyalizi = Peritoneal dialysis ; S100 proteinleri = S100 Proteins ; Çocuklar = Children

Özet:
AMAÇ:Son Dönem Böbrek Yetmezliği (SDBY), çocuk hastalarda periton diyalizi (PD) ve hemodiyaliz (HD) gibi böbrek yerine koyma tedavileri ile normal böbrek işlevlerinin yalnızca %10- 15'i gerçekleştirilebilen ciddi morbidite ve mortalite nedenlerinden biridir. Bu hastalarda aterosklerotik kardiyovasküler hastalıklar önde gelen mortalite ve morbidite nedenlerinden olduğundan bu sürece katkıda bulunan nedenlerin dikkatle saptanması ve tedavi edilmesi oldukça önemlidir.Kronik inflamasyon, oksidatif stres ve gelişmiş glikasyon son ürünlerine (AGE-RAGE) bağlı endotel disfonksiyonu tanımlanan risk faktörlerindendir. Periton diyalizi hastalarında proteinlerin ve lipidlerin glikasyonu ile oluşan gelişmiş glikasyon son ürünlerinden olan S100A12; Makrofaj, lenfosit ve endotel hücrelerinin yüzeyinden aşırı eksprese edilerek AGE-RAGE aracılı proinflamatuar sitokin yanıtı ileateroskleroza neden olabilmektedir. Kardiyovasküler hastalıkların bir göstergesi olarak kabul edilen artmış karotis intima media kalınlığı ile yüksek S100A12 düzeyiyetişkin periton diyalizi hastalarında gösterilmiştir. Bu çalışma ile S100A12 düzeylerinin inflamasyon biyobelirteçleri ile karotis intimamedia kalınlığı (KİMK) üzerine etkisini araştırmayı ve ateroskleroz ile ilişkisini değerlendirmeyi amaçladık.
GEREÇ VE YÖNTEM:Çalışmada en az 3 aydır SDBY nedeniyle periton diyalizi yapan 36 çocuk hasta ve karşılaştırmalı analiz için kontrol grubu olarak benzer bir protokol uygulanan aynı yaş grubundaki, çocuk sağlığı ve hastalıkları polikliniğine başvuran bilinen ciddi veya kronik bir hastalığı bulunmayan 38 sağlıklı çocukta laboratuvar parametreleri,karotis intima media kalınlığı (KİMK) ve S100A12 düzeyini değerlendirdik. Hastaların yaşları, cinsiyetleri, boy, kilo, vüvut kitle indeksi (VKİ) ve SDBY tanısı ile ilgili bilgiler (KBY etyoloji,rezidü renal fonksiyon (RRF) varlığı, periton diyalizi modalitesi ve süresi), kan basıncı evreleri ve antihipertansif tedavileri, almakta oldukları destek tedavileri (fosfor bağlayıcı tedavi,anemi tedavisi), KİMK kalınlığı, S100A12 düzeyi ve eş zamanlı bakılan üre, kreatinin, albümin, fosfor, kalsiyum, alkalen fosfataz(ALP), total kolesterol, trigliserid, LDL, HDL, parathormon(PTH), ferritin, C-reaktif protein (CRP), lökosit sayısı, hemoglobin düzeyi, absolü nötrofil sayısı (ANS), absolü lenfosit sayısı (ALS), trombosit sayısı) bilgileri kullanıldı.Tüm katılımcıların bilateral karotis arter intima media kalınlığı (KİMK) eğitimli tek bir pediatrik kardiyolog tarafından MHz 11L-D vasküler prob ileVivid E9 XD Clear 4D (GE Electronic, ABD) ekokardiyografi cihazı ile gerçek zamanlı ultrasonografi ile ölçüldü.S100A12'nin (pg/mL) konsantrasyonlarıplazmaları ayrılıp(-70°C'de) dondurulan numunelerden üreticinin talimatlarına göre piyasada bulunan ELISA Kiti ile ölçüldü.(Human S100A12(Protein S100-A12)- ELISA Kiti. Wuhan Fine Biotech Co.,Ltd.) İstatistiksel analizler IBM SPSS (Sosyal Bilimler İçin İstatistik Paket Programı) versiyon 26.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA) ile yapıldı. İstatistiksel anlamlılık düzeyi p<0.05 olarak kabul edildi.
BULGULAR:Çalışma grupları; kronik periton diyalizi olan 36 hastadan (20 kız,16 erkek) ve kontrol grubu olarak 22 kız ve 16 erkek çocuk olmak üzere toplam 38 sağlıklı çocuktan oluşmaktaydı. Kronik PD olan hasta grubunun yaş ortalaması (ay cinsinden) 133.61±46.33 iken kontrol grubunun yaş ortalaması (ay cinsinden) 127.76±43.92 olarak bulundu. Kontrol grubu ile hasta grubu arasında yaş (ay) ve cinsiyet bakımından anlamlı farklılık saptanmazken (sırasıyla p=0.579 ve p=0.839), hasta grubunda patolojik kilo sds, boy sds ve VKİ sds düzeylerine sahip olma durumları, kontrol grubuna göre anlamlı şekilde yüksek olarak saptandı(sırasıyla p<0.001, p<0.001 ve p<0.001).Kontrol grubunda yer alanların %92.1'inde tansiyon evreleri normal iken, hasta grubundaevre 1 hipertansiyona sahip olanların oranı %30.6, evre 2 hipertansiyona sahip olanların oranı ise %19.4 olarak tespit edildi (p<0.001). Çalışmamızdaki hastaların PD şekli %80.6'sında aletli periton diyalizi (APD), %19.4'ünde sürekli ayaktan periton diyalizi(SAPD)şeklinde iken; PD süresi ortalama 32.2 (3-130.1) ay idi. Hastaların  %22.2'sinin diyaliz süresi 0-12 ay, %30.5'inin süresi 12-36 ay,%47.2'sinin süresi ise 12-36 ay ve üzeri idi. Hastaların %33.3'ünde etyolojiglomerüler hastalıklar iken, %22.2'sinde ürolojik anomali, %13.9'unda kistik böbrek hastalığı ve %11.1'inde herediter hastalıklar idi. Hastaların %47.2'si  sadece eritropoetin tedavisi, %11.1'i sadece oral demir tedavisi, %37.9'u oral demir ile birlikteeritropoetin kombine tedavisi alırken, %2.8'i demir tedavisi almıyordu. Antihipertansif ilaç tedavisi alma durumlarına bakıldığında; %22.2'si tek ilaç, %41.7'si iki ilaç, %27.8'inin ise üç ve üzeri ilaç aldığı belirlendi. Sadece kalsiyum karbonat veya kalsiyum asetat tedavisi alanların oranı %72.2 iken, fosfor bağlayıcı ilaç (OFB)ile birlikte sevelamer alanların oranı ise %19.4 idi.
Hasta ve kontrol grubu arasında yapılan karşılaştırmalarda; LDL kolesterol,üre ve kreatinin,ferritin, PTH, ALP değerlerinin hasta grubunda, kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek düzeylerde olduğu saptandı (sırasıyla p<0.001, p<0.001p<0.001,p<0.001,p<0.001,p=0.043). Aynı şekilde sağ KİMK, solKİMK ve S100A12 değerlerinin hasta grubunda [sırasıyla 0.58±0.09, .57±0.07, 564.09±164.91], kontrol grubuna göre [sırasıyla 0.49±0.05, 0.48±0.04, 483.90±134.18] anlamlı derecede yüksek düzeylerde olduğu saptandı (sırasıyla p<0.001, p<0.001, p=0.024). Hemoglobin, trombosit sayısı, albümin ve kalsiyum fosfor çarpanı değerlerinin hasta grubunda [sırasıyla 8.91±1.53, 281.05±98.95, 32.5 (4.2-40), 43.28±13.09], kontrol grubuna göre [sırasıyla 12.93±0.77, 323.55±66.33, 43 (39-49), 45.42±8.09] anlamlı derecede düşük düzeylerde olduğu saptandı (sırasıyla p<0.001, p<0.001,p<0.001,p=0.398).Çalışmamızda hasta grubunda KİMK ve S100A12 parametreleri kan basıncı evreleri ile karşılaştırıldığında KİMK evre1 ve evre2 hipertansiyona sahip hastalarda normotansiflere göre anlamlı şekilde yüksek görüldü (p=0.013, p=0.021). Periton diyalizi süresi ile laboratuvar parametreleri, KİMK ve S100A12 düzeyi karşılaştırıldığında, sağ KİMK değerleri 36 aydan fazla periton diyalizi uygulananlarda 12-36 ay ve 0-12 ay uygulananlardan (p=0.001 ve p=0.043), KİMK ortalama değerleri ise 36 aydan fazla periton diyalizi uygulananlarda 0-12 ay uygulananlardan anlamlı olarak yüksek saptandı(p=0.002). S100A12 düzeylerinin PD süresi ve kan basıncı evreleri ile ilişkisinin olmadığı saptandı(sırasıyla p=0.998, p= 0.73). Ayrıca sağ KİMK, sol KİMK, KİMK ortalaması değerleri ile parathormon düzeyleri arasında pozitif yönde, orta derecede kuvvetli ve anlamlı bir korelasyon olduğu saptandı (sırasıyla r=0.483, p=0.003, r=0.425, p=0.013 ve r=0.546, p=0.001).
SONUÇ:Son dönem böbrek yetmezliği olan periton diyalizi yapılan çocuk hastalarda kardiyovasküler risk faktörleri açısından hasta grubunda sağKİMK, sol KİMK ve serum S100A12 seviyeleri yüksek bulundu. Evre 1 ve evre 2 hipertansiyonu olan diyaliz hastalarında kan basıncı normal olan diyaliz hastalarına göre sol KİMK artmış olarak saptandı. Diyalizde izlem süresi uzamış ve parathormon düzeyi yüksek olan hasta grubunda KİMK ortalama değerlerinin artmış olduğu saptandı.Bu bulgularla PD hastalarında kardiyovasküler sistem risk faktörleri açısından hastaların yakın takip edilmesi gerekmektedir. Etkin diyaliz, parathormon yüksekliğinin sıkı kontrolü ve tedavisi, etkin hipertansiyon tedavisi ile KVS hastalıklarına bağlı ortaya çıkabilecek morbidite ve mortalitenin önlenmesinde etkili olabileceği kanaatindeyiz.
Anahtar kelimeler:Çocukluk çağı, Kronik böbrek yetmezliği, Periton diyalizi, S100A12 düzeyi, Karotis intima media kalınlığı(KİMK)

Abstract:
AIM:End Stage Renal Failure (ESRD) is one of the serious causes of morbidity and mortality in pediatric patients, in which only 10-15% of normal kidney functions can be achieved with renal replacement therapies such as peritoneal dialysis (PD) and hemodialysis (HD). Since atherosclerotic cardiovascular diseases are among the leading causes of mortality and morbidity in these patients, it is very important to identify carefully and treat the causes that can be contribute to this process. Chronic inflammation, oxidative stress and endothelial dysfunction due to advanced glycation end products (AGE-RAGE) are among the identified risk factors. S100A12, which is one of the advanced glycation end products formed by the glycation of proteins and lipids in peritoneal dialysis patients; macrophage, it can be overexpressed on the surface of lymphocytes and endothelial cells and cause atherosclerosis with AGE-RAGE mediated proinflammatory cytokine response. Increased carotid intima media thickness and high S100A12 level, which is considered as an indicator of cardiovascular diseases, have been demonstrated in adult peritoneal dialysis patients. In this study, we aimed to investigate the effect of S100A12 levels on inflammation biomarkers and carotid intimamedia thickness (CIMT) and to evaluate its relationship with atherosclerosis.
MATERIALS AND METHODS:In the study, 36 pediatric patients who had undergone peritoneal dialysis for at least 3 months for ESRD and a similar protocol as a control group for comparative analysis were performed in the same age group, admitted to the pediatric outpatient clinic. Thirty-eight healthy children with no known serious or chronic diseasewere evaluated withlaboratory parameters, carotid intima media thickness (CIMT) and S100A12 level. Information about the patients' age, gender, height, weight, body mass index, BMI and ESRD diagnosis (CRF etiology, presence of residual renal function (RRF), peritoneal dialysis modality and duration), blood pressure stages and antihypertensive treatments, supportive treatments (phosphorus binding therapy, anemia therapy), CIMT thickness, S100A12 level with simultaneous urea, creatinine, albumin, phosphorus, calcium, alkaline phosphatase (ALP), total cholesterol, triglyceride, LDL, HDL, parathormone (PTH), ferritin, C -reactive protein (CRP), leukocyte count, hemoglobin level, absolute neutrophil count (ANS), absolute lymphocyte count (ALS), platelet count) information were used.Bilateral carotid artery intima-media thickness (CIMT) was performed by a single trained pediatric cardiologist to all participants with a live E9 XD with 11 MHz 11L-D vascular probe with a Clear 4D (GE Electronic, USA) echocardiography device measured by real-time ultrasonography.Concentrations of S100A12 (pg/mL) were measured from samples that were plasma separated and frozen (at -70°C) with the commercially available ELISA Kit according to the manufacturer's instructions. (Human S100A12(Protein S100-A12)- ELISA Kit. Wuhan Fine Biotech Co., Ltd.) Statistical aAnalyzes were performed with IBM SPSS (Statistics Package Program for Social Sciences) version 26.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA). Statistical significance level was accepted as p<0.05.
RESULTS:Patient and control groups; It consisted of 36 patients (20 girls, 16 boys) with chronic peritoneal dialysis and 38 healthy children, 22 girls and 16 boys, as the control group. While the mean age (as months) of the patient group with chronic PD was 133.61±46.33, the mean age (as months) of the control group was 127.76±43.92. While there was no significant difference between the control group and the patient group in terms of age (months) and gender (p=0.579 and p=0.839, respectively), the pathological weight sds, height sds and BMI sds levels in the patient group were significantly higher than the control group. (p<0.001, p<0.001 and p<0.001, respectively). While 92.1% in the control group had normal blood pressure stages, the rate of stage 1 hypertension in the patient group was 30.6% and the rate of stage 2 hypertension was 19.4% (p<0.001). While the PD type of the patients in our study was automated peritoneal dialysis (APD) in 80.6% and continuous ambulatory peritoneal dialysis (SAPD) in 19.4%. The mean duration of PD was 32.2 (3-130.1) months. The duration of dialysis was 0-12 months in 22.2% of the patients, 12-36 months in 30.5%, and 12-36 months in 47.2% of them. The etiology was glomerular diseases in 33.3% of the patients, urological anomaly in 22.2%, cystic kidney disease in 13.9% and hereditary diseases in 11.1%. While 47.2% of the patients received erythropoietin treatment, 11.1% received oral iron treatment, 37.9% received erythropoietin combined with oral iron treatment, 2.8% did not receive any iron replacement treatment. Considering the antihypertensive drug treatment; 22.2% of patients were undersingle drug, 41.7% of the patients were undertwo drugs, 27.8% of the patients were under three or more drugs.The rate of patients who received only calcium carbonate or calcium acetate (OFB) treatment was 72.2%, the rate of patients who received sevelamer with a phosphorus-binding drug was 19.4%.
In the comparisons between the patient and control groups; LDL cholesterol, urea and creatinine, ferritin, PTH, ALP values were found to be significantly higher in the patient group than the control group (p<0.001, p<0.001p<0.001, p<0.001, p<0.001, p=0.043), respectively.  Likewise, right CIMT, left CIMT and S100A12 values in the patient group [respectively0.58±0.09, .57±0.07, 564.09±164.91], compared to the control group [respectively0.49±0.05, 0.48±0.04, 483.90±134.18] were found to be at significantly higher levels (p<0.001, p<0.001, p=0.024, respectively). Hemoglobin, platelet count ,albumin level andcalcium phosphorus multiplier levels in the patient group [respectively8.91±1.53, 281.05±98.95, 32.5 (4.2-40), 43.28±13.09], compared to the control group [respectively12.93±0.77, 323.55±66.33, 43 (39-49),45.42±8.09] were found to be at significantly lower (p<0.001, p<0.001, p<0.001, respectively, p=0.398).In our study, when CIMT and S100A12 parameters were compared with blood pressure stages in the patient group, patients with stage 1 and stage 2 hypertension had higher CIMT than normotensive patients(p= 0.013, p=0.021). When the duration of peritoneal dialysis and laboratory parameters were compared with CIMT and S100A12 levels, right CIMT values were found higher who underwent peritoneal dialysis for more than 36 months compared with patients who underwent peritoneal dialysis for 12-36 months and 0-12 months (p=0.001 and p=0.043), and mean values of CIMT were  found to be  significantlyhigherwhen compared patients with the duration for more than36 monthsof PD with patients who have PD for 0-12 months. (p=0.002). Statistically S100A12 levels were not associated with PD duration and blood pressure stages (respectively p=0.998,p= 0.73). In addition, a positive, moderately strong and significant correlation was found between right CIMT, left CIMT, mean CIMT values and parathormone levels (r=0.483, p=0.003, r=0.425, p=0.013 and r=0.546, p=0.001, respectively).).
CONCLUSION: In terms of cardiovascular risk factors, right CIMT, left CIMT and serum S100A12 levels were found to be high in pediatric patients with end-stage renal disease who underwent peritoneal dialysis. Left CIMT was found to be increased in PD patients with stage 1 and stage 2 hypertension compared with patients normal blood pressure. It was determined that the mean CIMT values were increased with the prolonged follow-up period in dialysis and with high level of  parathormone. With these findings, patients with PD should be followed closely in terms of cardiovascular system risk factors. We believe that effective dialysis, appropriate control and treatment of parathormone levels, effective hypertension treatment can be effective in preventing morbidity and mortality that may occur due to CVS diseases.
Keywords:Childhood, Chronic kidney failure, Peritoneal dialysis, S100A12 level, Carotid intima media thickness (CIMT)