Erken evre postmenapozal meme kanserinde kalsiyum- D vitamini ve bifosfanat kullanımının sağkalım üzerine etkisi
Does vitamin D extend the survival period of patients with postmenopausal breast cancer who use hormone receptor positive aromatase enzyme inhibitor?
Yazar: BEYZA GÖKALP
Danışman: DOÇ. DR. MEVLÜDE İNANÇ
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Aromataz = Aromatase ; Bifosfonatlar = Biphosphonates ; Kalsiyum = Calcium ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Neoplazm evreleri = Neoplasm staging ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Osteoporoz = Osteoporosis ; Postmenopoz = Postmenopause ; Tedavi = Treatment ; Vitamin D = Vitamin D

Özet:
Amaç: Meme kanser biyolojisindeki önemli ilerlemelere rağmen, bireysel hastalık seyri tam olarak henüz anlaşılmış değildir. Meme kanser nüksünü, obezite, düşük aktivite, genç yaş (<35yaş) gibi bireysel faktörlerin etkilediği daha önce gösterilmişti. Daha önce birçok veri kemik sağlığının meme kanser gidişatını belirlemek için önemli olabileceğini öngörmüştü. Özellikle hormon pozitif meme kanserinde kemik dokusu ana metastaz bölgelerindendir. Bununla ilgili çeşitli mekanizmalar öne sürülmüştür. Bifosfanatlar D vitamini eksikliği sebeplerden biri olarak görülmekte bunuda aşırı kemik yapımını ve kırığını indükleyerek yaptığı öne sürülmüştür. Bir diğeri ise yüksek doz bifosfanatlardır. Bunlarda erken evre yada ileri evre meme kanserinde kemik döngüsünü azaltarak meme kanser prognozunda iyileşme sağlayarak etki göstermektedir. Amacımız aromataz enzim inhibitörü kullanan erken evre meme kanserli hastalarda Dvitamini ve bifosfanat kullanımının meme kanseri prognozu üzerine etkisini değerlendirmektir.
Materyal ve Metod: Çalışmaya 2002- 2017 tarihleri arasında retrospektif olarak meme kanser tanısı almış ve adjuvan aromataz enzim inhibitörü (Aİ) kullanan ve buna sekonder gelişen osteoporoz nedeniyle kalsiyum-D vitamini (Kalsiyum karbonat 1500 mg, Vitamin D3 (Kolekalsiferol) 400 IU/gün) ve/veya oral bifosfanat tedavilerini kullanan / kullanmayan 545 kadın hasta dahil edildi. Klinikopatolojik ve kemik dansitometri bilgileri dosyalardan ve elektronik ortamdan retrospektif olarak kaydedildi. Hastalıksız sağkalım (HSK) ve genel sağkalım (GSK) süreleri hesaplandı.
Bulgular: Çalışmaya alınan hastaların ortanca yaşı 54 (43-82) idi. Hastaların 466 (%85,5)'sı invaziv duktal karsinom idi. Hastaların 506 (%92,8)'i ER pozitif, 458(%84)'i PR pozitif ve 106(%19,4)'sı Her2 pozitif idi. Median tümör çapı 30 mm (5-55) idi. Evre I 92 (%16,8), evre II 289(%53), evre III 164 (%30,1) idi. Hastaların 489 (%89,7)'u adjuvan KT almıştı. Adjuvan trastuzumab alan 103 (%18,9) hasta vardı. 512 hasta (%93,9) adjuvan RT almıştı. 378 (%69,4)'i letrazol, 130 (%23,9)'u anastrazol, 37 (%6,8)'si exemestan almıştı. Hastaların D vitamini kullananlar ile kullanmayanlar HSK açısından değerlendirildiğinde ortanca süreye ulaşılamamış olup, p:0,01 idi. Yine D vitamini kullananlar ile kullanmayanlar GSK açısından değerlendirildiğinde ortanca süreye ulaşılamamış olup, p:0,036 idi. D vitamini 36 ay'dan az kullananlar ile fazla kullananlar arasında ise HSK sırasıyla; p<0,001 ve GSK; p<0,001 idi ve her ikisinde de median süreye ulaşılamamıştı. Bifosfanat kullananlar ile kullanmayanlar HSK(median süreye ulaşılamadı) p:0,4 iken, GSK'da ise bifosfanat alanların median süresi 70 ay(%95 GA 65-74), almayan 59 ay (%95 GA 51-66); p:0,54 olarak bulundu. Bifosfanat alan hastaların GSK median süresi daha uzun ancak anlamlı farklılık yoktu.
Bifosfanatı 36 aydan az kullananlar ile fazla kullananlar arasında ise HSK (median süreye ulaşılamadı,p<0,001) ve GSK (median süreye ulaşılamadı,p<0,001) anlamlı idi.
Bifosfanat almayan ve 36 aydan kısa alan ile 36 aydan uzun alanlar arasında HSK ve GSK arasında anlamlı farklılık saptanmıştır (HSK; median süreye ulaşılamadı; p:0,001, GSK; >36 ay alan 84 ay (%95 GA 75-92), almayan+ <36 ay alan 59 ay (%95 GA 53-64), p:0,002).
 Ayrıca takipde kemik metatazı görülme durumuna göre değerlendirildiğinde (17/385; %4,4& 16/160 ;%10 p:0,01) D vitamini kullanan hastalarda kemik metastazı daha az gözlendi. Benzer olarak kemik metastazına bağlı komplikasyonlarda (kompresyon kırığı, patolojik kırık ve hiperkalsemi ) Dvitamini kullananlarda daha az gözlendi (p: 0,02).
Sonuç: Hormon pozitif postmenapozal meme kanserli hastalarda kullanılan aromataz enzim inhibitörlerine bağlı gelişebilen osteoporoz tedavisi için kullanılan D vitamini hem hastalıksız sağkalımı uzatırken hemde genel sağkalımı uzatmaktadır. Benzer olarak kemik metastazı gelişimini ve buna sekonder oluşabilecek komplikasyonları da azaltmaktadır. Bununla birlikte uzun süre bifosfanat kullanımının; kullanmayan ve kısa süre kullananlara göre hastalıksız ve genel sağkalımı uzattığı görülmüştür. 

Anahtar Kelimeler:	Meme Kanseri, D Vitamini, Bifosfanat, Osteoporoz, Aromataz İnhibitörü

Abstract:
Purpose: Despite significant progress in breast cancer biology, the course of individual disease has not been fully understood yet. It had been previously shown that breast cancer recurrence is affected by individual factors such as obesity, low activity and young age (<35y). Previously, many data had predicted that bone health could be important to determine the course of breast cancer. Especially in hormone-positive breast cancer, bone tissue is one of the main metastasis sites. Various mechanisms have been proposed regarding this issue. Bisphosphonates have been considered to be one of the causes of vitamin D deficiency, suggesting that it does so by inducing excessive bone formation and fracture. Another one is the high-dose bisphosphonates. These are effective by providing improvement on the prognosis of breast cancer by reducing bone turnover in early stage or advanced breast cancer. Our purpose is to evaluate the effects of vitamin D and bisphosphonate on breast cancer prognosis in patients with early stage breast cancer who use aromatase enzyme inhibitor.
Material Method: The study included 545 female patients with breast cancer diagnosed retrospectively between 2002 – 2017, who used adjuvant aromatase enzyme inhibitor (AI), and who used / not used calcium-D vitamin (Calcium carbonate 1500 mg, vitamin D3 (Cholecalciferol) 400 IU/day) and/or oral biphosphonate treatments due to secondary osteoporosis. Clinicopathological and bone densitometry data were recorded retrospectively from files and electronic media. Disease-Free Survival (DFS) and overall survival (OS) durations were calculated.
Findings: The median age of the patients included in the study was 54 (43-82). 466 (85.5%) of the patients had invasive ductal carcinoma. Among the patients, 506 (92.8%) were ER positive, 458 (84%) were positive and 106 (19.4%) were Her2 positive. The median tumor diameter was 30 mm (5-55). Stage I was 92 (16.8%), stage II was 289 (53%), stage III was 164 (30.1%). 489 (89.7%) patients received adjuvant chemotherapy. There were 103 (18.9%) patients with adjuvant transtuzumab. 512 patients (93.9%) received adjuvant RT. 378 (69.4%) patients received letrozole, 130 (23.9%) patients received anastrazole, 37 (6.8%) patients received exemestan. When the patients who received and not received vitamin were evaluated in terms of DFS, the median period could not be reached; it was p:0.01. Again when the patients who received and not received vitamin were evaluated in terms of OS, the median period could not be reached; it was p:0.036. Among those who use vitamin D less than 36 months and more than the same period, DFS respectively was p <0.001 and OS was p <0.001, and the median duration could not be reached in both. While for the patients who did not use bisphosphonates, DFS (median period could not be reached) was p:0.4; for OS, the median duration was 70 months (95% GA 65-74) for those who received bisphosphonates, 59 months (95% GA 51-66) for those who did not receive bisphosphonate; it was found p:0.54. Patients who received bisphosphonates had a longer, but no significant difference in the median duration of DFS.
Among those who used bisphosphonate for less than and more than 36 months, DFS (median duration could not be reached, p <0.001) and OS (median duration could not be reached, p <0.001) were significant.
There was a significant difference between those who used bisphosphonate for less than 36 months and those who use more than 36 months among DFS and OS (DFS; median duration could not be reached; p:0.001, OS; >36 months received 84 months (95% GA 75-92), not received+ <36 months received 59 months (95% GA 53-64), p:0.002).
In addition, when evaluated according to existence of bone metastasis during observation (17/385; 4.4%& 16/160; 10% p:0.01), bone metastasis observed less for the patients who use vitamin D. Similarly, complications related to bone metastasis (compression fracture, pathological fracture and hypercalcemia) were observed less in vitamin D users (p: 0.02).
Conclusion: Vitamin D used for the treatment of osteoporosis due to aromatase enzyme inhibitors used in patients with hormone positive postmenopausal breast cancer prolongs both disease-free survival and overall survival. Similarly, the development of bone metastases and secondary complications are also reduced. At the same time, it was observed that the use of bisphosphonates for a long time prolongs disease-free and overall survival as compared to those who use short time or do not use.

Keywords: breast cancer, vitamin D, bisphosphonate, osteoporosis, aromatase inhibitor