Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde Ki-67, SPARC ve mitoz sayısının tedavi cevabı ve sağkalıma etkisinin değerlendirilmesi
Assessment of effects of Ki-67, SPARC and mitotic count on treatment response and survival in non-small cell lung cancers
Yazar: NESLİHAN KURTUL
Danışman: YRD. DOÇ. DR. CELALETTİN EROGLU
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Radyoloji Onkolojisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Gen ifadesi = Gene expression ; Karsinoma-küçük hücreli olmayan-akciğer = Carcinoma-non small cell-lung ; Ki-67 = Ki-67 ; Mitoz = Mitosis ; Sağkalım = Survival ; Tedavi = Treatment

Özet:
Amaç: Bu çalışmanın amacı rezeke edilemeyen lokal ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserli (KHDAK) olgularda SPARC (secreted protein, acidic and rich in cysteine) ekspresyonu, Ki-67 proliferasyon indeksi ve mitoz sayısının prediktif/prognostik önemini belirlemektir. 
Hastalar ve yöntem: Bu çalışmaya evre IIIA-B KHDAK tanılı 84 hasta alındı. Hastalara 66 Gy radyoterapi ile konkomitan haftalık docetaxel (20 mg/m2) ve cisplatin (20 mg/m2)  kemoterapi uygulandı. Kemoradyoterapi bitiminden bir ay sonra yanıt değerlendirilmesi sonrası 4 kür 21 günde bir docetaxel (75 mg/m2) ve cisplatin (75 mg/m2) idame kemoterapisi uygulandı. İmmünohistokimyasal yöntemlerle biyopsi materyalinden Kİ-67 ve SPARC expresyonuna bakıldı. Hematoksilen-eozin boyalı kesitlerde mitoz sayıldı. Retrospektif olarak hastaların tedaviye cevapları ve sağkalımları incelendi ve bu verilerle SPARC, Ki-67 ve mitoz sayısı arasındaki ilişki araştırıldı.
Bulgular: Medyan yaş 58 (sınırlar, 30-78) dir. Histopatolojik olarak %22,6 (n=19) adenokarsinom ve %77,4 (n=65)?ü epidermoid karsinom şeklinde sınıflandı. Genel sağkalım median 12 ay, lokal kontrol 10 ay ve progresyonsuz sağkalım 8 ay olarak bulundu. Eşzamanlı kemoradyoterapi sonrası 11 (%13,1) olguda tam yanıt,  37 (%44) olguda parsiyel yanıt, 15 (%17,9) olguda stabil hastalık ve 21 (%25) olguda ise progresyon saptandı. SPARC ekspresyonuna göre medyan genel sağkalım; düşük ekspresyon: 16±2,73 (11,55-20,46) ay ve yüksek ekspresyon: 7±1,79 (7,92-16,08)  ay bulundu (p=0.039). SPARC ekspresyonuna göre medyan lokal kontrol; düşük ekspresyon: 13±2,31 (8,48-17,52)  ay ve yüksek ekspresyon: 6±0,85 (4,34-7,66)  ay bulundu (p=0.045). SPARC ekspresyonuna göre medyan progresyonsuz sağkalım; düşük ekspresyon: 10±2,31 (5,48-14,53)  ay ve yüksek ekspresyon: 6±1,10 (3,85-8,15) ay bulundu (p=0.022). Hem tek hem de çok değişkenkli analizlerde genel sağkalım, lokal kontrol ve progresyonsuz sağkalım açısından SPARC?ın yüksek ekspresyonu düşük ekspresyonuna göre istatistiksel olarak anlamlı kısa sağkalım süresi ile ilişkili idi (p<0,05). SPARC düşük ve yüksek ekspresyon gruplarında yaş, cinsiyet, T evresi, N evresi, histopatoloji, evre hasta özellikleri bakımından iki grup arasında istatistiksel olarak fark saptanmadı (p?0,05). Genel sağkalım, lokal kontrol ve progresyonsuz sağkalım açısından Ki-67 pozitifliği ve yüksek mitoz sayısı sayısal olarak kötü sağkalımı göstermesine rağmen istatistiksel olarak anlamlılığa ulaşmadı (p?0,05). Ki-67 negatif ve pozitifliğine ve mitoz sayısı (<7 veya ?7 olmasına göre) yaş, cinsiyet, T evresi, N evresi, histopatoloji, evre ve hasta özellikleri bakımından gruplar arasında istatistiksel olarak fark saptanmadı (p?0,05).
Sonuç: Lokal ileri KHDAK?li olgularda yüksek SPARC ekspresyonu kötü prognozu gösteren prognostik bir faktör olarak saptandı. Ki-67 pozitifliği ve mitoz sayısının ?7 olmasının sayısal olarak kötü sağkalımı göstermesine rağmen  istatistiksel olarak anlamlılığa kavuşmaması özellikle Ki-67 için olgulardaki negatiflik ve pozitiflik sayısının uygun olmamasına bağlandı.

Abstract:
Objective: The aim of present study is to determine the predictive and prognostic value of secreted protein, acidic and rich in cysteine (SPARC) expression, Ki-67 proliferation index and mitotic count in cases with unresectable, locally advanced, non-small cell lung cancer (NSCLC).
Patients and Methods: The study included 84 patients with stage IIIA-B NSCLC. Patients received 66 Gy radiotherapy with concurrent chemotherapy consisted of weekly docetaxel (20 mg/m2) and cisplatin (20 mg/m2). Following response assessment one month after the completion of chemoradiotherapy, the patients received a maintenance chemotherapy consisted of 4 cycles (75 mg/m2 docetaxel and 75 mg/m2 cisplatin) in every 21 days. By using immunohistochemical methods, Ki-67 and SPARC expression was evaluated on biopsy material. Mitotic count was counted in hematoxylin-eosine-stained sections. The treatment response and survival of the patients were retrospectively reviewed and the relationship between data obtained and SPARC, Ki-67 and mitotic count was evaluated.     
Findings: Median age was 58 (range: 30-78) years. Of the cases, 22.6% (n=19) was classified as adenocarcinoma, while 77.4% (n=65) as epidermoid carcinoma by histopathological evaluation. Median overall survival was found as 12 months, while median local control and progression-free survival were found as 10 and 8 months, respectively. It was found that there was complete response in 11 (13.1%) cases, partial response in 37 (44.0%) cases, stable disease in 15 (17.9%) cases and progression in 21 (25.0%) cases after concurrent chemoradiotherapy. According to SPARC expression, median overall survival was found as 16.00±2.73 (11.55-20.46) months for low expression vs. 7.00±1.79 (7.92-16.08) months for high expression (p=0.039). According to SPARC expression, median local control was found as 13.00±2.31 (8.48-17.52) months for low expression vs. 6.00±0.85 (4.34-7.66) months for high expression (p=0.045). According to SPARC expression, median progression-free survival was found as 10.00±2.31 (5.48-14.53) months for low expression vs. 6.00±1.10 (3.85-8.15) months for high expression (p=0.022). In both univariate and multivariate analysis, high expression of SPARC significantly associated to shorter survival in terms of overall survival, local control and progression-free survival (p<0.05). No significant difference was found between groups with high and low SPARC expressions in terms of age, sex, T stage, N stage, histopathology and stage-related patient characteristics (p>0.05). Although Ki-67 positivity and high mitotic count had tendency towards worse survival in terms of overall survival, local control and progression-free survival, but not reached statistical significant (p<0.05). No significant difference was found between groups with high and low SPARC expressions in terms of Ki-67 status (positive or negative), mitotic count (<7 or ?7) age, sex, T stage, N stage, histopathology and stage-related patient characteristics (p>0.05).           
Conclusion: In cases with locally advanced NSCLC, high SPARC expression was identified as a poor prognostic factor. Although Ki-67 positivity and mitotic count ?7 showed a tendency to worse survival but lack of statistical significance, particularly for Ki-67, was attributed to improper number of negative and positive cases.