İnfliksimab tedavisi alan ankilozan spondilit ve romatoid artrit hastalarında ilaca karşı antikor gelişimi, infliksimab düzeylerinin klinik parametreler ve oksidatif durum ile ilişkisi
Antibody development against to drug, infliximab levels and the relationship between clinical parameters and oxidative status in ankylosing spondylitis and rheumatoid arthritis patients receiving infliximab therapy
Yazar: MELEK PALA AKDOĞAN
Danışman: PROF. DR. ASLIHAN GÜRBÜZ
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Biyokimya = Biochemistry
Dizin: Antikorlar = Antibodies ; Artrit-romatoid = Arthritis-rheumatoid ; Oksidatif stres = Oxidative stress ; Spondilit-ankilozan = Spondylitis-ankylosing ; İnfliksimab = Infliximab

Özet:
Amaç: Romatoid artrit (RA) ve Ankilozan spondilit (AS), toplumda sık görülen, kronik inflamatuar romatizmal hastalıklardandır. AS, çoğunlukla genç yaşlarda ortaya çıkar ve esas olarak omurgayı ve sakroiliak eklemleri etkiler. RA ise sıklıkla el-el bileği ve ayak-ayak bileğinin küçük eklemlerinde başlar. Sosyal hizmetler ve sağlık alanında yüksek harcamalara neden olmaları nedeniyle bu hastalıkların etyopatogenezini, biyolojik etkilerini ve en etkin tedavi stratejilerini araştırmak toplumsal ve ekonomik açıdan önemlidir.
Mevcut tedavi stratejileri semptomları hafifletmeye yönelik olup; yeni tanıyı takiben "Hastalık Modifiye Edici Anti-Romatizmal İlaçlar'' ile tedaviye başlanmakta olup bu ilaçlarla tedaviye rağmen hastalık aktivite skorları yüksek seyreden hastalara biyolojik ajan tedavileri uygulanmaktadır. Biyolojik ajanlar, inflamasyonun farklı noktalarında etkili olarak inflamasyonu indükleyen özgün yolakları ve sinyalleri inhibe etmektedirler. Tümör Nekroz Faktör-alfa (TNFα); AS, RA ve başka birçok inflamatuvar hastalığın patogenezinde önemli rol oynayan proinflamatuar bir sitokindir. Son yıllarda romatizmal hastalıkların tedavisinde TNFα'nın biyolojik aktivitelerini nötralize eden anti-TNF ilaçlar kulanılmaya başlanmıştır. Bu ajanlara karşı gelişen otoantikorlar ilaç klirensini arttırmakta ve yetersiz ilaç düzeylerine neden olarak klinik yanıtta bozulmaya yol açabilmektedir.
Oksidatif stres, oksidan fazlalığı ve/veya antioksidan eksikliğinden kaynaklanır ve hücre ölümünü tetikleyen, ciddi metabolik disfonksiyona ve makromoleküler hasara yol açar. Bu oksidatif stres durumunda üretilen reaktif oksijen türlerinin (ROT), RA ve AS gibi kronik inflamatuar hastalıkların etyolojisinde ve patogenezinde önemli rol oynadığına dair kanıtlar gösterilmiştir. Yine, farklı çalışmalar ROT'u, plazma TNFα seviyeleri ile artrit başlangıcı ve ilerlemesiyle ilişkilendirdiğinden, inflamatuar yanıt sırasında aktive nötrofiller tarafından üretilen ROT rolüne odaklanılmıştır. Bu sebeplerle, çalışmamızda TNFα inhibitörlerinden olan infliksimab tedavisi alan AS ve RA hastalarında, infliksimab düzeyi ölçümü, infliksimaba karşı antikor oluşumu, AS hastalarında hastalık aktivite skorları ile oksidan, antioksidan ve inflamatuar parametreler (CRP, ESH) arasındaki ilişkinin incelenmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Çalışma AÜTF İç Hastalıkları Romatoloji Kliniğinde, infliksimab tedavisi alan, RA ve AS tanılı, gönüllü hasta grubunda yapılmıştır. Hastalardan kan örnekleri bir sonraki infliksimab uygulamasından hemen önce alınmıştır. Hastaların aynı gün içinde ayrıntılı fizik muayenesi yapılıp, hastalık aktiviteleri skorlanmış ve rutin laboratuvar tetkikleri değerlendirilmiştir. Kan örneklerinde ELISA ile infliksimab ilaç düzeyi ve infliksimab antiilaç antikor oluşumu incelenmiş ve laboratuvarımızda Malondialdehit düzeyi, Katalaz, Ksantin oksidaz ve Glutatyon peroksidaz aktiviteleri ölçülmüştür.
Bulgular: İnfliksimaba karşı antikor saptanan hasta grubunda infliksimab ilaç düzeyleri, antikor saptanmayan gruba kıyasla daha düşük bulunmuştur.
İnfliksimaba karşı antikor saptanan AS hastalarında BASDAI skoru, antikor saptanmayan gruba kıyasla daha yüksek saptanmıştır.
AS hastalarında BASDAI ve BASFI skorları arasında pozitif korelasyon görülmüştür.
AS hastalarında BASDAI skoru ile MDA düzeyleri ve GSHPx aktiviteleri arasında pozitif lineer korelasyon saptanmıştır. Bulgularımız göstermeyi amaçladığımız şekilde olup literatür ile uyumlu olarak bulunmuştur.
Sonuç: İnfliksimaba karşı antikor saptanan AS ve RA hastalarında ilaç düzeyleri muhtemelen ilaç klirensinin artmasına bağlı olarak daha düşük bulunmuştur. İnfliksimaba karşı antikor saptanan AS hastalarında BASDAI skoru ise muhtemelen ilacın tedavi etkinliğinin düşmesine bağlı olarak daha yüksek bulunmuştur. Yüksek hastalık aktivitesi gösteren AS hastalarında, düşük hastalık aktivitesi gösteren hastalara kıyasla, etyopatogenezde rol alan oksidatif stres belirteçlerinden olan MDA düzeyi ile literatürde infliksimab tedavisiyle arttığı gözlenen ve antioksidan durumu gösteren GSHPx aktivitesi daha yüksek bulunmuştur.

Anahtar sözcükler: Romatoid artrit, Ankilozan spondilit, İnfliksimab, Anti ilaç antikoru, Oksidatif stres.

Abstract:
Aim: RA and AS are common chronic inflammatory rheumatic diseases. It is socially and economically important to investigate the most effective treatment strategies of these diseases. 
Current treatment strategies are aimed to relieving symptoms; For this purpose following the new diagnosis, treatment with "DMARD" is started, and patients with high disease activity scores despite treatment with these drugs are treated with biologic agents. Biological agents inhibit specific pathways and signals that induce inflammation by acting at different points of inflammation. TNFα is a proinflammatory cytokine that plays an important role in the pathogenesis of AS and RA. In recent years, anti-TNF drugs that neutralize the biological activities of TNFα have been used in the treatment of rheumatic diseases. Autoantibodies developed against these agents increase drug clearance and cause inadequate drug levels, leading to deterioration in clinical response.
Oxidative stress results from oxidant excess and/or antioxidant deficiency and leads to severe metabolic dysfunction and macromolecular damage, triggering cell death. Evidence has been shown that ROS produced in this oxidative stress state play an important role in the etiology and pathogenesis of chronic inflammatory diseases such as RA and AS. Again, as different studies have associated ROS with plasma TNFα levels and the onset and progression of arthritis, the focus has been on the role of ROS produced by activated neutrophils during the inflammatory response. Our study aimed to examine the relationship between infliximab levels, antibody formation against to infliximab, disease activity scores and oxidant, antioxidant and inflammatory parameters (CRP, ESH) in AS patients receiving infliximab theraphy.
Materials and Methods: The study was conducted in a volunteer patient group of RA and AS, receiving infliximab theraphy, in the Rheumatology Department of AUMS. Blood samples were drawn from the patients just before the next administration of infliximab. Detailed physical examination of the patients was performed, disease activities were scored and routine laboratory tests were evaluated. We examined infliximab drug levels and infliximab antidrug antibody formation by ELISA in blood samples and measured Malondialdehyde level, Catalase, XO and GSHPx activities in our laboratory.
Results: We found that infliximab drug levels were lower in patients with antidrug antibodies compared to the group without antibodies.
We found a higher BASDAI score in AS patients with antidrug antibodies compared to the group without antibodies.
We found a positive correlation between BASDAI and BASFI scores in AS patients.
We found a positive linear correlation between BASDAI score and MDA levels and GSHPx activities in AS patients. Our findings were as we aimed to show and were found to be compatible with the literature.
Conclusion: In patients with AS and RA who had antidrug antibodies, drug levels were lower, probably due to increased drug clearance. The BASDAI score was higher in AS patients who had antidrug antibodies, probably due to the decreased efficacy of the drug. We found higher levels of MDA, which is one of the oxidative stress markers involved in the etiopathogenesis, and higher levels of GSHPx activity, which is observed to increase with infliximab treatment in the literature, and indicates antioxidant status, in AS patients with high disease activity compared to patients with low disease activity.
Key words: Rheumatoid arthritis, Ankylosing spondylitis, Infliximab, Anti drug antibody, Oxidative stress.