Preeklampside ve gestasyonel hipertansiyonda CYP4f2, 4F3, 4A11, 2J2, 2C9, 2C19 ve solubl epoksit hidrolaz enzimlerinin genetik polimorfizmlerinin etkileri
Effects of CYP4F2, 4F3, 4A11, 2J2, 2C9, 2C19  and soluble epoxide hydrolase enzyme genetic polymorphisms in preeclampsia and gestational hypertension
Yazar: MERT CAN ONGUN
Danışman: PROF. DR. MELİH ÖNDER BABAOĞLU
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Enzimler = Enzymes ; Epoksit hidrolaz = Epoxide hydrolase ; Farmakogenetik = Pharmacogenetics ; Gebelik = Pregnancy ; Hipertansiyon-gebeliğe bağlı = Hypertension-pregnancy-induced ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Preeklampsi = Pre-eclampsia ; Preeklampsi = Pre-eclampsia ; Sitokrom P 450 = Cytochrome P 450

Özet:
Preeklampsi ve gestasyonel hipertansiyon (GH) annede ve bebekte morbidite ve mortaliteye neden olan hastalıklardır. Her iki hastalığın da patofizyolojisi henüz açık olarak ortaya konamamıştır. Preeklampsi ve GH yönünden yüksek riskli hastaların erken saptanması ve yakın takibi önemlidir.  Preeklampsi ve GH risk faktörleri arasında genetik faktörler önemli yer tutar. Bu hastalıklarda rol oynayan genetik polimorfizmlerin saptanması, patofizyolojinin aydınlatılmasına yardımcı olabileceği gibi erken tanı ve tedavi için yol gösterici olabilir. 20-hidroksieikosatetraenoik asit (20-HETE), trofoblast göçünün inhibisyonundan, endotel disfonksiyonu ve hipertansiyondan sorumlu olduğu düşünülen bir vazokonstriktör endojen maddedir.  CYP4F2, CYP4F3 ve CYP4A11 enzimleri araşidonik asiti 20-HETE'ye metabolize eder. Epoksieikosatrienoik asitler (EET) vazodilatör ve antiinflamatuvar etkileri olan mediyatörlerdir. EET'nin oluşumundan CYP2J2, CYP2C9 ve CYP2C19 enzimleri sorumludur. EET, solubl epoksit hidrolaz enzimi ile daha az aktif olan metaboliti dihidroksieikosatrienoik asite (DHET) metabolize olur. Bu çalışmanın amacı, Türk toplumunda preeklampsi ve gestasyonel hipertansiyonda CYP4F2*3, CYP2J2*7, sEH rs751141, CYP2C19*2 ve *17, CYP2C9*2, *3, CYP4F3 rs3794987, CYP4A11 rs9333025 genetik polimorfizmlerinin etkilerinin incelenmesidir. Kontrol grubuna 155 sağlıklı gebe, çalışma grubuna 58 preeklampsi ve 110 gestasyonel hipertansiyon hastası dahil edildi. Genetik analizler polimeraz zincir reaksiyonu ve restriksiyon (RFLP) analizi yöntemi kullanılarak yapıldı. 20-HETE ve DHET düzeyleri sıvı kromatografi-kütle spektrometresi (LC-MS) kullanılarak ölçüldü. Kontrol, preeklampsi ve GH grupları arasında CYP2J2*7, CYP2C19*2 ve *17, CYP4F3 rs3794987 genetik polimorfizmlerinin alel sıklıklarının dağılımda anlamlı farklılık saptandı. DHET plazma düzeyleri, preeklampsi ve GH gruplarında kontrol grubuna göre anlamlı olarak düşüktü. Bu gruplarda 20-HETE düzeyleri arasında farklılık saptanmadı. Sonuçlarımız, CYP2J2*7, CYP2C19*2 ve *17, CYP4F3 rs3794987 polimorfizmlerinin preeklampsi ve gestasyonel hipertansiyon hastalarının tanısı tedavi ve izleminde yararlı biyobelirteçler olabileceğini düşündürmektedir.

Abstract:
Preeclampsia and gestational hypertension (GH) are disorders that may cause morbidity and mortality in both mother and infant. The pathophysiologies of both disorders have not been clearly established. Early detection and close follow-up of patients with high risk for preeclampsia and GH is important. Genetic factors play a major role in development of preeclampsia and GH. Detection of genetic polymorphisms that may play role in these disorders may help clarify the pathophysiology and can be useful for early diagnosis and treatment. 20-hydroxyeicosatetraenoic acid (20-HETE) is an endogenous vasoconstrictor substance also responsible for inhibition of trophoblast migration, endothelial dysfunction and hypertension. CYP4F2, CYP4F3 and CYP4A11 enzymes metabolize arachidonic acid to 20-HETE. Epoxyieicosatrienoic acids (EET) have vasodilator and anti-inflammatory activities. CYP2J2, CYP2C9 and CYP2C19 are responsible for the formation of EET, which are metabolized by the soluble epoxide hydrolase enzyme to the less active metabolite dihydroxyeicosatrienoic acid (DHET). The aim of this study is to investigate the functional effects of the genetic polymorphisms of CYP4F2*3, CYP2J2*7, sEH rs751141, CYP2C19*2 and *17, CYP2C9*2, *3, CYP4F3 rs3794987, CYP4A11 rs9333025 in preeclampsia and gestational hypertension in a Turkish population. A total of 155 healthy pregnant women as the control group, 58 preeclampsia and 110 gestational hypertention patients as the study group were included. Genetic analysis was performed using the polymerase chain reaction and restriction (RFLP) analysis. 20-HETE and DHET levels were measured using liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS). Significant differences were found in the allele frequency distributions of CYP2J2*7, CYP2C19*2 and *17, CYP4F3 rs3794987 genetic polymorphisms among control, preeclampsia and GH groups. DHET plasma levels were decreased in preeclampsia and GH groups compared to the control group; however, plasma 20-HETE levels were not changed. Our results may suggest that CYP2J2 * 7, CYP2C19 * 2, * 17, CYP4F3 rs3794987 genetic polymorphisms may be useful as candidate biomarkers in the diagnosis and follow-up of treatment in patients with preeclampsia and gestational hypertension.