İlaçların absorpsiyonu ve permeabilitesi üzerine malnütrisyonun etkisinin incelenmesi
Investigation the effect of malnutrition on the absorption and permeability of drugs
Yazar: FATMA KIR
Danışman: PROF. DR. SELMA ŞAHİN
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı / Biyofarmasötik ve Farmakokinetik Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Protein enerji malnütrisyonu = Protein-energy malnutrition

Özet:
Malnütrisyonda görülen patofizyolojik değişiklikler gastrointestinal kanaldan ilaç emilimini etkilemektedir. Bu tezin amacı, malnütrisyon geliştirilen sıçanlarda bağırsaklardan farklı mekanizmalara (transselüler ve paraselüler) absorplanan model maddelerin (metoprolol ve atenolol) in vitro hücre kültürü ve in situ bağırsak perfüzyonu çalışmaları ile absorpsiyonu/permeabilitesinin incelenmesi, in vivo ve farmakokinetik modelleme çalışmaları yapılarak değerlendirilmesidir. Ayrıca, metoprololün absorpsiyon ve permeabilitesindeki değişim P-gp, CYP3A4 ve PMAT inhibitörleri (elakridar, ketokonazol ve verapamil) kullanılarak araştırılmıştır. Deneyler sonunda elde edilen numunelerdeki madde miktarları valide edilmiş HPLC metodları ile analiz edilmiştir. İn vivo veriler modelden bağımsız yöntem, minimal fizyolojik esaslı farmakokinetik modelleme çalışmaları ve popülasyon farmakokinetiği analizleri ile değerlendirilmiş ve farmakokinetik parametrelerin kestirimleri yapılmıştır. Transport çalışmalarının sonuçlarına göre malnütrisyon geliştirilen HCT-8 ve Caco-2 hücrelerinden atenololün permeabilitesi artarken (p<0,05) metoprololün permeabilitesinde malnütrisyona bağlı olarak anlamlı bir fark görülmemiştir. İn situ bağırsak perfüzyonu çalışmalarından elde edilen sonuçlar malnütrisyonlu grupta atenololün jejunum ve ileumdan permeabilitesi artarken (p<0,05), kolondan permeabilitesinin değişmediğini göstermiştir. Ancak metoprololün jejunum ve ileumdan permeabilitesi malnütrisyonda değişmezken, kolondan permebilitesi anlamlı olarak azalmıştır (p<0,05). İn vivo plazma konsantrasyon-zaman profilleri 2-3 aşamalı sıfırıncı derece absorpsiyon kinetiğe göre tanımlanmış ve malnütrisyonlu sıçanların ilaç maruziyetlerindeki artış açıklanmıştır. Bu çalışmadan elde edilen sonuçlar malnütrisyonda model ilaçların permeabilite/apsorpsiyonlarının değişebileceğini kanıtlanmıştır.

Abstract:
Pathophysiological changes seen in malnutrition affect drug absorption from the gastrointestinal tract. The aim of thesis is to investigate the absorption/permeability of model compounds (metoprolol and atenolol) absorbed from the intestines by different mechanisms (transcellular and paracellular) in malnourished rats using in vitro cell culture and in situ intestinal perfusion studies and their evaluation by in vivo and pharmacokinetic modeling studies. In addition, the change in absorption and permeability of metoprolol were investigated using P-gp, CYP3A4, and PMAT inhibitors (elacridar, ketoconazole, and verapamil). The amount of compounds in samples obtained from the experiments was analyzed by validated HPLC methods. In vivo data were evaluated by model-independent method, minimal physiologically based pharmacokinetic modeling and population pharmacokinetic analyses and pharmacokinetic parameters were estimated. According to the results of transport studies, while the permeability of atenolol increased in malnourished HCT-8 and Caco-2 cells (p < 0.05), no significant difference was observed in the permeability of metoprolol in malnourished cells. Results from in situ intestinal perfusion studies showed that permeability of atenolol across jejunum and ileum increased in malnourished groups (p < 0.05), while its colonic permeability did not change. On the other hand, while the permeability of metoprolol across jejunum and ileum did not change in malnutrition, its colonic permeability decreased significantly (p < 0.05). In vivo plasma concentration-time profiles were characterized by 2-3 stage zero-order absorption kinetics, and increase in drug exposure in malnourished rats was explained. The results obtained from this study proved that the permeability/absorption of model compounds may change in malnutrition.