Miyelodisplastik sendrom (mds) hastalarında komorbidite varlığının yaşam kalitesine ve hastalığın gidişine etkisi
The impact of transfusion burden and comorbidities on the prognosis of patients with myelodysplastic syndromes
Yazar: AHMET SARICI
Danışman: DOÇ. DR. OSMAN YOKUŞ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases

Özet:
ÖZET
Amaç: Komorbidite varlığının erken dönemde belirlenmesinin hastalara uygulanacak tedavi ve takipler açısından önemi vardır. Bu çalışmanın temel iki amacı vardır. Birinci amaç miyelodisplastik sendrom hastalarında komorbidite varlığının yaşam kalitesine ve sağkalıma etkisinin araştırılmasıdır. İkincil amaç olarak transfüzyon sıklığının yaşam kalitesi ve sağkalıma etkisi irdelenmiştir.
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya Ağustos 2014-Mayıs 2015 tarihleri arasında İstanbul ve Haseki Eğitim ve Araştırma Hastaneleri ile Cerrahpaşa Tıp Fakültesinde izlenen ve tanısı kemik iliği biyopsisi ile doğrulanan miyelodisplastik sendromlu hastalar dahil edildi. Hastaların FAB ve WHO'ya göre alt tip ayrımları yapıldı ve transfüzyon sayıları, ferritin düzeyleri, aldıkları tedaviler kayda geçirildi. Her hastaya var olan ek hastalıkları ve ne kadar zamandır ek hastalık için tedavi aldıkları soruldu. Ayrıca hastaların Charlson komorbidite indeksi (CCI), tanı anındaki ve çalışmaya dahil edilirken sahip oldukları ECOG performans statüsü skorları ve SF-36 yaşam kalitesi skoru hesaplandı. Hastalar en az 6 ay süre ile takip edildi. Sağkalım, tanı tarihinden ölüme veya değerlendirmenin yapıldığı Haziran 2015 tarihine kadar geçen süre olarak hesaplandı.
Bulgular: Çalışmaya yaş ortalamaları 66,9±12,4 yıl olan 50 erkek 54 kadın toplam 104 hasta dahil edildi. Hastaların %49'u ilköğretim mezunu iken %34,4'ünün okuma yazması yoktu. Hastaların %51'i emekli, %3,1'i ise halen çalışmakta idi. Hastaların %75'inin kemik iliğinde biyopsisinde fibrozis mevcuttu. Ortalama IPSS, IPSS-R ve IPSS-RA değerleri sırasıyla 0,5(0,8±0,8), 3(3,6±1,9), 3,1(3,5±1,9) olarak bulundu. Fizik muayenede en sık saptanan bulgu hastaların %25,2'sinde mevcut olan splenomegali idi. Hastaların %46,1'inde eşlik eden birden fazla hastalık (komorbidite) mevcut idi. Hipertansiyon %53,3 sıklık ile en sık komorbid durum olarak dikkat çekti. Hastaların SF-36 mental skoru ortanca 42,1(20,6-66,1), SF-36 fiziksel skoru ortanca 38,7(18-59,7) idi. Tanı anındaki ECOG ortanca 1(1,4±1,0), çalışmaya dahil edilirken hesaplanan ECOG ortanca 2(1,8±1,1) idi. CCI ortanca 1 (1,4±1,5) bulundu.
FAB ve WHO sınıflamasına göre yapılmış alt tip ayrımına göre her iki sınıflamada da hastaların yaklaşık %10'u sınıflandırılamamış, yaklaşık üçte biri artmış blastlı sınıfa (RAEB) dahil olmuştur. Hastaların çok büyük kısmında sitogenetik anomali sonucunun bakılmadığı veya yeterli metafaz elde edilemediği (teknik nedenlerle) görülmüştür.
Çalışmamıza dahil edilen hastalarda eritrosit ve trombosit transfüzyon sayısı ortalama sırasıyla 9,9±21,7 ve 3,0±9,7 olarak tespit edildi. Eritrosit transfüzyon sayısı SF-36 testleri ile negatif yönde, ferritin düzeyi ile pozitif yönde istatistiksel olarak anlamlı olarak ilişkili bulunmuştur (p=0,042 p=0,018 p<0,001). Hastaların eritrosit transfüzyon sayısı CCI ve hastaların takip süresi arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişkili saptanamamıştır (p=0,205). MDS-FAB alt grupları eritrosit transfüzyon sıklığı açısından anlamlı şekilde ayrıştı (p=0,001). RARS, RAEB tanılarında eritrosit transfüzyon sayısı ortalamaları sınıfı belli olmayanlara göre istatistiksel olarak anlamlı yüksekti (sırasıyla,p=0,002 ve p<0,001). MDS-FAB alt gruplarında trombosit transfüzyon sıklığı açısından anlamlı fark saptanmadı (p=0,203). MDS-WHO alt gruplarında eritrosit transfüzyon sıklığı açısından anlamlı fark vardı (p=0,020). RARS, RAEB-II tanılarında eritrosit transfüzyon sayısı ortalamaları sınıfı belli olmayanlara göre anlamlı yüksekti (sırasıyla, p=0,005 ve p<0,001). MDS-WHO alt gruplarında trombosit transfüzyon sıklığı açısından anlamlı fark saptanmadı (p=0,289). 
Univariate analiz ile sağkalıma etki eden faktörler incelendiğinde ölen hastaların yaş, LDH, ferritin, CCI, ECOG ortalamaları yaşayan hastalara göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek, hemoglobin ortalaması istatistiksel olarak anlamlı düşüktü.
Univariate analizlerde p<0,100 olan değişkenlerden oluşturulan modelde (tanıda yaş, RAEB, RAEB-II, eritrosit transfüzyonu, trombosit transfüzyonu, hemoglobin, LDH düzeyi, ferritin düzeyi, CCI, ECOG çalışma, lenalidomid) RAEB ve çalışma sırasındaki ECOG ölümü belirleyen en önemli faktörler olarak saptandı. Modelden ECOG çıkarıldığında RAEB ve CCI'nin ölümü belirleyen en önemli etkenler olduğu görüldü.
ROC analizinde eritrosit transfüzyon gereksinimi ve ECOG için ölümü belirleyen bir kesim değeri saptanamazken, CCI için 4 ve üzeri kesim değerinde duyarlılık %50, özgüllük %90,9, pozitif kestirim değeri %46,2, negatif kestirim değeri %92,1 olarak saptandı.
Hastalar ortanca 14 ay süre ile takip edildi.  Değerlendirmenin yapıldığı Haziran 2015 itibariyle hastaların %3,9'unun (4 hasta) AML'ye transforme olduğu ve 12 hastanın öldüğü belirlendi. Ölümlerin 2'si AML'ye transformasyon, 4'ü enfeksiyon 6'sı diğer nedenlerle gerçekleşti. 
Sonuç: CCI ve ECOG performans statüsü skorlamalarının IPSS skoru düşük MDS hastalarında sağkalımla ilişkili olduğunu göstermiştir. IPSS skoru düşük MDS hastalarında komorbidite varlığının doğrudan takip süresini (sağkalım) anlamlı olarak etkilediği gösterilememiş olsa da belli bir kesim değerinin üzerindeki (≥4) hastalarda sağkalım daha kısa olmuştur. Eritrosit transfüzyonu sıklığının yaşam kalitesi üzerine, ferritin yüksekliğinin ise sağkalım üzerine anlamlı etkisi olduğu saptanmıştır. Mortaliteyi belirlemede kolay uygulanabilirliği ve daha spesifik olması nedeniyle ECOG, CCI'ye tercih edilmelidir. Çalışmamız MDS hastalarında prognostik skorlama sistemlerinin geliştirilmesine ihtiyaç olduğunu göstermiştir. 
Anahtar Kelimeler: Charlson komorbidite indeksi, ECOG, miyelodisplastik sendrom, 			prognoz, SF-36

Abstract:
SUMMARY
Objective: Early detection of comorbidity has been reported to be associated with the treatment related outcomes in several diseases. Two main goals of the present study were to investigate the impact of comorbidity and transfusion frequency on the survival and quality of life of patients with myelodysplastic syndrome (MDS). 
Materials and Methods: Patients with histologically proven MDS who were followed in the Istanbul and Haseki Training and Research Hospitals and Cerrahpaşa Medical Faculty between August 2014 and May 2015 were included in the study. FAB and WHO subtypes of patients were determined. Transfusion frequency, ferritin levels, previous treatments, all related laboratory work-up and history were retrieved from the patient files. Patients were then questioned for, existing additional diseases (comorbidities) and prior treatments using Charlson Comorbidity Index (CCI). ECOG performance status scores both at diagnosis and study phase and SF-36 life quality scores were calculated. Patients were then followed for at least six months. Survival, was defined as the time period that passes from the diagnosis to death or to the last evaluation done in June 2015.
Results: A total of 104 patients,50 males and 54 females, with a mean age of 66,9±12,4 years were included. Almost half of the patients were primary school graduates 34.4% were illiterate. Fifty-one percent of the patients were pensioners while only 3.1% of the patients were active involved with business. There was fibrosis in the bone marrow of 75 %of the patients. The mean IPSS, IPSS-R and IPSS-RA scores were 0.5(0.8±0.8), 3(3.6±1.9) and 3.1(3.5±1.9), respectively. Splenomegaly was observed in 25.2% of the patients. Almost half of the patients had more than one comorbid diseases and hypertension was the most common comorbidity with a frequency of 53.3%. Median SF-36 mental, SF-36 physical scores were 42.1(20.6-66.1) and 38.7(18-59.7), respectively. Mean ECOG levels at diagnosis and study phase were 1(1.4±1.0) and 2(1.8±1.1) respectively. Mean CCI score was 1(1.4±1.5).
Ten % of the 104 MDS patients were unclassified with regard to FAB and WHO classifications while 33%fell into the category of excess blast (RAEB). Cytogenetic anomaly results were nondiagnostic, since no informative result could be acieved due to technical reasons. 
Mean erythrocyte and platelet transfusion requirement was  9.9±21.7 and 3.0±9.7, respectively. SF-36 scores were found to be negatively correlated with erythrocyte transfusion requirement and positively correlated with ferritin (p=0,042 p=0,018). Erythrocyte transfusion requirement significantly differed among the various MDS-FAB subtypes (p=0,001). Patients with RARS and RAEB had more erythrocyte transfusion than those with unclassified MDS (p=0,002 and p<0,001), respectively. Neither MDS-FAB nor  MDS-WHO subtypes were found to be differently associated with platelet requirement (p=0,203 and p=0,289, respectively). However, correlation between erythrocyte transfusion requirement and MDS-WHO subgroups was shown (p=0,020). Patients with RARS, RAEB-II had higher need for erythrocyte transfusion than those with unclassified MDS (p=0,005 and p<0,001). 
Univariate analysis revealed that LDH, ferritin, CCI, ECOG levels were significantly higher and the hemoglobin level was lower in patients who dies during follow-up. 
In the model which is constructed using variables that have p<0.100 in univariate analysis (age at diagnosis,RAEB, RAEB_II,erythrocyte transfusion, platelet transfusion, hemoglobin, LDH, ferritin, CCI, ECOG, lenalidomide), the factors that predicted the death were RAEB subtype and the ECOG. When ECOG is ommitted from the model, RAEB and CCI came to the fore as death predictors. 
ROC analysis revealed no cut-off point for number of erythrocyte transfusions and ECOG. However, for CCI, a cut-off level of equal and greater than 4 had 50% sensitivity, 90.9% specificity, and a positive predictive  value of 46.2%, a negative predictive value of 92.1%.
Patients were followed for a median 14 months. At the time of data evaluation (June 2015) 3.9% of the patients (4/104) were found to have transformed into AML and 12 haddied. The underlying cause of death was AML in 2 patients and infection in 4 of them. Six other patients died due to various reasons. 
Conclusion: This study demonstrated a correlation between survival and Charlson Comorbidity Index score system as well as ECOG performance status in patients with low IPSS scores. Patients having a CCI of ≥4were tended to live shorter. Erythrocyte transfusion requirement was found to be associated with quality of life and ferritin levels negatively correlated with survival. At our hands ECOG was a better predictor of survival than CCI with regard to its ease of use. 

Keywords: Charlson comorbidity index, ECOG, myelodysplastic syndrome, prognosis, 	         SF-36