Endotelin reseptör antagonisti tezosentanın sıçanda lipopolisakkarit ile oluşturulan deneysel sepsis modelinde kardiyak disfonksiyon üzerine etkisi
Effect of endothelin receptor antagonist tezosentan on cardiac dysfunction on an experimental model of sepsis induced by lipopolysaccharide in rats
Yazar: SÜLEYMAN CİHAN KARA
Danışman: PROF. DR. ALPER BEKTAŞ İSKİT ; DOÇ. DR. AHMET MERT ERTUNÇ
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü
Derece: Doktora, 2019
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antagonistler = Antagonists ; Endotelinler = Endothelins ; Kalp = Heart ; Lipopolisakkaritler = Lipopolysaccharides ; Reseptörler = Receptors ; Sepsis = Sepsis ; Tezosentan = Tezosentan ; Şok-septik = Shock-septic

Özet:
KARA, S.C., Endotelin Reseptör Antagonisti Tezosentanın Sıçanda Lipopolisakkarit ile Oluşturulan Deneysel Sepsis Modelinde Kardiyak Disfonksiyon Üzerine Etkisi, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Tıbbi Farmakoloji Programı Doktora Tezi, Ankara, 2019. Bu çalışmada endotelin reseptör antagonisti tezosentanın, lipopolisakkarit kullanılarak oluşturulan septik şokta gözlenen kardiyak disfonksiyona etkisi incelenmiştir. Langendorff deneysel düzeneğinde sol ventrikülün geliştirdiği basınçta (90,70 ± 4,15'e 59,72 ± 1,39), koroner akım hızında (14,25 ± 0,66'ya 7,5 ± 0,44), sol ventrikülden elde edilen basınç eğrisinin zamana göre türevinin en yüksek (1882 ± 70,93'e 1249 ± 36,55) ve en düşük (-1318 ± 62,77'ye -777,7 ± 35,23) değerlerinde, lipopolisakkarit uygulaması anlamlı azalmaya neden olurken, lipopolisakkaritten iki saat sonra yapılan tezosentan uygulaması bu azalmaları iyileştirmiştir (sırasıyla 72,15 ± 3,67; 11,2 ± 0,54; 1586 ± 83,12; -1113 ± 117,90). Histopatolojik incelemede, lipopolisakkarit, kalp dokusunda hasar yaratmamıştır. İzole atriyum preparatında lipopolisakkarit, atım sayısını artırmış, kasılmaları ise değiştirmemiştir. Lipopolisakkarit uygulanan grubun, atriyum atım sayısı ve kasılmasının karbakol yanıtları ve atım hızı izoprenalin yanıtı kontrol grubuyla benzerdir. Atriyum kasılma-izoprenalin yanıtları iki grupta farklıdır. Tezosentan her iki grupta da atriyum atım sayısına anlamlı şekilde etki etmemiştir. Tezosentan özellikle lipopolisakkarit grubunda atriyum kasılmasını artırmıştır. İzole papiller kas preparatında lipopolisakkarit, kasılma kuvvetini, izoprenalin ve karbakol yanıtlarını değiştirmemiştir. Bu sonuçlara göre endotelin reseptör antagonisti tezosentan, lipopolisakkarit ile indüklenen miyokardiyal disfonksiyonu Langendorff düzeneğinde azaltmıştır. Bu etkileri in vitro ortamda gösterilememiştir. Tezosentanın vücutta kalp dışı oluşan etkilerine ikincil olarak kardiyak fonksiyonlar iyileşiyor olabilir.

Anahtar Kelimeler: septik şok, tezosentan, Langendorff, kalp kası, endotelin

Abstract:
KARA, S.C., Effect of Endothelin Receptor Antagonist Tezosentan on Cardiac Dysfunction on an Experimental Model of Sepsis Induced by Lipopolysaccharide in Rats, Hacettepe University Graduate School of Health Sciences, Philosophy of Doctorate (PhD) Thesis in Medical Pharmacology, Ankara, 2019. In this study it is showed that endothelin receptor blocker, tezosentan, ameliorates cardiac dysfunciton caused by septic shock. Tezosentan abrogated reduction of left ventricular developed pressure (72.15 ± 3.67 vs 59.72 ± 1.39), coronary flow rate (11.2 ± 0.54 vs 7.5 ± 0.44), maximum (1586 ± 83.12 vs 1249 ± 36.55) and minimum (-1113 ± 117.90 vs -777.7 ± 35.23) point for derivation of pressure against time of left ventricle, caused by lipopolysaccharide in Langendorff perfused heart. Histopathological examination showed no disruption in myocyte structure or endothelium and no inflamatory cell infiltration. Beating rate was decreased and contraction of isolated atria was not changed. Concentration-response curve of atrial beating rate and atrial contraction with carbachol was similar while there was significant differance between isoprenaline-atrial contraction concentration-response curves of lipopolysaccharide group and control group. Beating rate response of atrium to isoprenaline was similar between two groups. Tezosentan had not effect on dose response curve of atrial beating rate with isoprenaline where as affected atrial contraction response to isoprenaline of both control and lipopolysaccharide groups. Tezosentan increased atrial contraction and beating rate on both control and lipopolysaccharide groups. Lipopolysaccaride did not affect contraction and concentration-response curve of contraction or relaxation curve with isoprenaline and carbachol respectively of papillary muscle. Based on these results tezosentan ameliorated cardiac dysfunction caused by lipopolysaccharide which was not observed in vitro study which can be explained as improving cardiac function in LPS injected rats secondary to its effect on other organ systems.

Key words: Septic shock, tezosentan, Langendorff, heart muscle, endothelin