Hematopoetik kök hücre transplantasyonu yapılan hastalarda pulmoner komplikasyonlar
Pulmonary complications in patients who underwent hemopoetic stem cell transplantation
Yazar: HARUN SİVLİM
Danışman: DOÇ. DR. GÜZİN CİNEL
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Bilkent Şehir Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Akciğer = Lung ; Hematopoetik kök hücre transplantasyonu = Hematopoietic stem cell transplantation ; Hematopoetik kök hücreler = Hematopoietic stem cells ; Komplikasyonlar = Complications ; Kök hücreler = Stem cells ; Postoperatif komplikasyonlar = Postoperative complications

Özet:
Amaç: Hematopoetik kök hücre transplantasyonu (HKHT) malign ve malign olmayan birçok has¬talıkta tedavi edici bir yöntem olarak kullanılmaktadır. Nakil sonrası birçok sistemle ilgili komplikasyon görülebilmektedir. Pulmoner komplikasyonlar ciddi morbidite ve mortaliteye neden olmaktadır. Çalışmamızın amacı, pulmoner komplikasyon gelişen hastaların önlenebilir ve önlenemeyen risk faktörlerini belirleyip, bundan sonra yapılacak olan nakillerde ve gelişebilecek pulmoner komplikasyonlarda mortalite ve morbiditeyi azaltarak en aza indirmektir.

Gereç yöntem: Ankara Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hematoloji Onkoloji Eğitim Araştırma Hastanesi Sağlık Uygulama ve Araştırma Merkezi'nde 2010-2019 yılları arasında HKHT yapılan hastaların dosyaları geriye dönük incelenmiş ve pulmoner komplikasyonlar için risk faktörleri araştırılmıştır. Pulmoner komplikasyonlar başlama zamanına göre erken, geç, hem erken hem geç; komplikasyon türüne göre de enfeksiyöz, enfeksiyöz olmayan, hem enfeksiyöz hem enfeksiyöz olmayan komplikasyonlar olmak üzere ayrılmıştır. Altta yatan primer hastalık, demografik özellikler, transplantasyon türü, verilen tedaviler, geçirilmiş/mevcut akciğer hastalığı, nötropeni, 'Graft versus host disease' (GVHH) gelişimi gibi risk faktörlerinin HKHT sonrası pulmoner komplikasyon gelişimi üzerine etkileri araştırılmıştır.

Bulgular: HKHT yapılan 314 hastadan 130'unda (%41,4) nakil sonrası pulmoner komplikasyon gelişmiştir. 130 hastanın yarısı kız yarısı erkekti. Pulmoner komplikasyonu olan hastaların tanı yaşı ortancası 55,3 ay, nakil yaşı ortancası 100,5 aydı. Hastalarımızın primer tanıları incelendiğinde en çok hematolojik malignensi grubunda hasta varken, en az hasta hemofagositik sendrom grubunda yer almaktadır. Hastaların 73'ünde (%56,2) erken dönem, 43'ünde (%33,1) geç dönem, 14'ünde (%10,7) hem erken hem geç dönemde pulmoner komplikasyon geliştiği gösterilmiştir. Ayrıca enfeksiyöz olup olmama durumu incelediğinde 104 hastada (%80) enfeksiyöz neden, 8 hastada (%6,2) enfeksiyöz olmayan neden ve 18 hastada (%13,8) hem enfeksiyöz hem de enfeksiyöz olmayan neden tespit edilmiştir. Nakil yaşı büyük olanlarda geç dönem, donör tipi allojenik olanlarda, donör haploidentik olanlarda ve donör yakınlığı akraba dışı olanlarda erken dönem pulmoner komplikasyon gelişimi istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Tanı gruplarından immün yetmezlik olanlarda, GVHH hazırlık rejiminde antitimosit globülin (ATG) kullanılan hastalarda, primer hastalığına bağlı pulmoner tutulumu olanlarda, geçirilmiş pulmoner hastalığı olanlarda ve nakil ünitesine akciğer komplikasyonu ile devredilenlerde erken dönem komplikasyon oranı anlamlı yüksek tespit edilmiştir. Hazırlık rejimi AML ve ALL özelinde incelendiğinde busülfan alanlarda TBI alanlara göre anlamlı derecede pulmoner komplikasyon gelişimi yüksek tespit edilmiştir. Enfeksiyöz olmayan komplikasyonlardan en fazla bronşiolitis obliterans tespit edilmiştir. Tanı grupları karşılaştırıldığında enfeksiyöz / enfeksiyöz olmayan pulmoner komplikasyon gelişimi açısından aralarında anlamlı farklılık tespit edilmemiştir. Enfeksiyöz pulmoner komplikasyonların tanı anında ağır nötropeni olma oranı anlamlı derecede yüksektir. Pulmoner komplikasyon gelişen hastaların %43,8'inde aynı anda başka bir organda GVHH birlikteliği vardır. Enfeksiyöz olmayan grupta GVHH görülme sıklığı istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Özellikle kronik cilt, kronik ağız mukoza, kronik göz GVHH'si anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Pulmoner komplikasyon gelişen hastaların nakil öncesi spirometri değerleri geçirmeyenlerden daha düşük olup izlemde FEV1 %, FVC % ve FEF 25-75 %'in ay ay yapılan karşılaştırmasında da pulmoner komplikasyon geçirenlerde değerlerin diğer gruba göre yine anlamlı derecede düşük seyrettiği gösterilmiştir. Çok değişkenli regresyon analizinde tanıdan nakile kadar geçen süre, CD34>5x106 ve GVHH profilaksisi verilmemesinin HKHT sonrası pulmoner komplikasyonların gelişimini öngörmede etkili olduğu gösterilmiştir. 17 hastada bronşiolitis obliterans (BO) gelişmiş ve bu hastaların tanı ve nakil yaşları istatistiksel olarak anlamlı derecede büyük bulunmuştur. BO'da başka organda birlikteliği GVHH anlamlı derecede yüksek tespit edilmiştir. Pulmoner komplikasyon gelişen hastaların %32,3'ü pulmoner komplikasyon veya başka bir nedenle kaybedilmiştir. 

Sonuç: HKHT sonrası pulmoner komplikasyon gelişimi önemli bir morbidite ve mortalite nedeni olup hastanın primer hastalığı, nakil ve donörün özellikleri, akciğerin nakil öncesi ve sırasındaki durumu, hazırlık rejiminde kullanılan tedaviler, GVHH varlığı gibi birçok etken birlikte çeşitli pulmoner komplikasyonlar için risk faktörleridir. Hastaların tüm bu özelliklerinin bilinmesi pulmoner komplikasyonların gelişiminin önlenmesinde ve erken müdahaleler için gereklidir.

Anahtar kelimeler: Hematopoetik kök hücre transplantasyonu, pulmoner komplikasyonlar, erken ve geç dönem pulmoner komplikasyonlar, enfeksiyöz komplikasyonlar, enfeksiyöz olmayan komplikasyonlar

Abstract:
Aim: Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is used as a therapeutic method in many malignant and nonmalignant diseases. Complications regarding many systems can be seen after transplantation. Pulmonary complications can cause serious morbidity and mortality. Our study aims to determine the preventable and inevitable risk factors of patients who developed pulmonary complications and to minimize mortality and morbidity due to pulmonary complications in future transplant patients.

Material Method: The hospital records of patients who underwent HSCT between 2010-2019 in Ankara Child Health and Diseases Hematology & Oncology Training and Research Hospital were examined retrospectively and risk factors for pulmonary complications were investigated. Complications were classified according to the complication start time such as early, late, and both early & late and also according to the type of complication such as infectious, non-infectious, both infectious & non-infectious. The effects of risk factors for the development of pulmonary complications after HSCT such as underlying primary disease, demographic features, type of transplantation, previous or existing lung disease, treatment regimens, neutropenia, and occurrence of 'Graft versus host disease' (GVHD) were investigated.

Findings: 130 (41.4%) of the 314 patients who underwent HSCT developed pulmonary complications after transplantation. Half of 130 patients were girls.  The median age at diagnosis of patients with pulmonary complications was 55.3 months, and the median age at transplantation was 100.5 months. When the primary diagnoses of our patients were examined, most patients were in the hematological malignancy group, while the least patients were in the hemophagocytic syndrome group. It was shown that pulmonary complications occurred in 73 (56.2%) of the patients in the early stage, 43 (33.1%) in the late stage, and 14 (10.7%) in both early & late stages. Besides, when the complications were evaluated for whether infectious or not, the infectious cause was identified in 104 patients (80%), the non-infectious cause was seen in 8 patients (6.2%), and both infectious & non-infectious cause was found in 18 patients (13.8%). The development of early-stage pulmonary complications was found statistically significant in patients with donor-type allogenic, and in those had the unrelated donor whereas development of late-stage pulmonary complications was found statistically significant in patients with older transplant age. Early-stage pulmonary complications were found to be significantly higher in those with immunodeficiency among the diagnostic groups, receiving anti-thymocyte globulin (ATG) in GVHD preparation regimen, and in patients with pulmonary involvement due to the primary disease, and also with previous pulmonary involvement, and those transferred to the transplant unit by lung diseases. When the preparation regimen was examined in terms of AML and ALL, it was found that the development of pulmonary complications was significantly higher in busulfan areas compared to those with TBI. Bronchiolitis obliterans was found to be the most common non-infectious complication. There was no significant difference in the diagnostic groups in terms of the occurrence of pulmonary complications according to complication type. The rate of severe neutropenia was significantly higher at the time of diagnosis of infectious pulmonary complications. There was a coexistence of GVHD in another organ simultaneously in 43.8% of patients who developed pulmonary complications. The incidence of GVHD was significantly higher in the non-infectious group. Particularly chronic skin, chronic oral mucosa, and chronic eye GVHD were significantly higher. Patients who developed pulmonary complications had lower pre-transplant spirometry values than those who did not develop pulmonary complications. In the follow-up, month to month comparison of  Forced Expiratory Volume in the first second % (FEV1), Forced Vital Capacity % (FVC)  and Forced Expiratory Flow 25-75 % (FEF 25-75) showed that the values were still significantly lower in patients who had pulmonary complications compared to the other group. In multivariate regression analysis, time from diagnosis to transplantation, CD34>5x106, not using etoposide in the preperative regimen and not having GVHD prophylaxis were shown to be effective in predicting pulmonary complications after HSCT.  Bronchiolitis Obliterans occurred in 17 patients; the age of diagnosis and transplantation of these patients were found to be statistically significantly higher.  GVHD was significantly higher in patients who developed bronchiolitis obliterans. Nonetheless, 32.3% of patients who developed pulmonary complications died due to pulmonary complications or other reasons. 

Conclusion: The development of pulmonary complications after HSCT is an important cause of morbidity and mortality. Many factors such as the primary disease of the patient, the characteristics of the transplant and donor, the condition of the lung before and during the transplant, the treatments used in the preparative regimen, the presence of GVHD are risk factors for various pulmonary complications. Knowing all these features of patients is necessary for the prevention of the development of pulmonary complications and early interventions.

Keywords: Hematopoietic stem cell transplantation, pulmonary complications, early and late pulmonary complications, infectious complications, non-infectious complication.