Yağ asidi amid hidrolaz (FAAH) rs324420 polimorfizminin metamfetamin ve/veya eroin kullanan bireylerde dürtüselliğe etkisi
The effect of fatty acid amide hydrolase (FAAH) rs324420 polymorphism on impulsivity in individuals using methamphetamine and/or heroin
Yazar: ÖZLEM ARAT
Danışman: DOÇ. DR. DİLEK AKYÜZLÜ
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Disiplinlerarası Ana Bilim Dalı / Adli Biyoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Biyoloji = Biology ; Genetik = Genetics
Dizin: Eroin = Heroin

Özet:
Dünya genelinde madde kullanım bozukluğu görülen kişi sayısı günden güne hızla artmaktadır. Bu artışa bağlı olarak enfeksiyon hastalıklarının ve ölüm olaylarının oranları da artmaktadır. Son 1-2 yıl üzerinden değerlendirilmek üzere yapılan araştırmalar eroin kullanımının düşüşte olduğu veya stabil kaldığı, metamfetamin kullanımının ise günden güne arttığını göstermektedir. Türkiye'de son zamanlarda metamfetamin kaynaklı ölümlerin arttığı ve bunu ikinci sırayla eroinin izlediği bilinmektedir. Çoklu madde kullanımı da günden güne artmakla beraber, opioid ve metamfetaminin birlikte kullanılması son zamanlarda popüler hale gelmiştir. Endokannobinoid maddeleri hidrolize eden enzimlerden biri olan FAAH (Yağ asidi amid hidrolaz) beynin kannobinoid sinyal mekanizmalarından yoksunluk semptomlarına kadar çeşitli nörodavranışsal süreçlerde rol oynar. FAAH geni ise madde kullanım bozukluklarında aday gen olarak görülmektedir. FAAH'ın hidrolize ettiği bir nörotransmitter madde olan anandamidin (AEA), diğer bir nörotransmitter madde olan dopaminin salınımını düzenleyebildiği tespit edilmiştir. FAAH gen polimorfizmlerinin madde kullanım bozukluklarına ve beyin ödül sisteminde değişikliklere sebep olduğu bilinmektedir. Çeşitli çalışmalarda FAAH rs324420 polimorfizmi varyantının FAAH aktivitesini düşürerek anandamid artışına sebep olduğu ve dolayısıyla dopamin seviyesini düşürerek bağımlılığı etkileyebildiği gösterilmiştir. Madde kullanım bozuklukları ile ilişkili gen polimorfizmi çalışmaları genellikle direkt olarak etkileşim içinde olan genleri araştırmaktadır. Bu sebeple bu tez çalışmasında madde kullanım bozukluğunu dolaylı yoldan etkileyen FAAH rs324420 polimorfizminin madde kullanım bozukluğu üzerine olan etkisi ve dürtüsellik ile olan ilişkisinin Türk popülasyonunda ilk defa araştırılması amaçlanmıştır. Bu amaçla, çalışmaya Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi AMATEM Semt Polikliniğin'e yatarak/ayaktan tedavi için başvuran, metamfetamin kullanım bozukluğu (n=100), eroin kullanım bozukluğu (n=100), eroin-metamfetamin kullanım bozukluğu (n=100) tanısı konulan 300 birey ve gönüllü, sağlıklı bireyler (n=100) katılmıştır. Çalışmaya katılan bireyler Barratt Dürtüsellik Ölçeği, Klinik Opiyat Yoksunluk Ölçeği, Opioid Aşerme Ölçeği, Beck Anksiyete Ölçeği ve Beck Depresyon Envanteri-II ölçeğini doldurmuşlardır. FAAH rs324420 polimorfizmi, Polimeraz zincir reaksiyonu-Restriksiyon Fragment Uzunluk Polimorfizmi (PCR-RFLP) yöntemi ile analiz edilmiştir. Çalışma sonuçları istatistiksel olarak incelenmiştir.

Çalışmamızda eroin kullanım bozukluğu (EKB), metamfetamin kullanım bozukluğu (MKB) ve eroin-metamfetamin kullanım bozukluğu (EMKB) gözlenen bireyler arasında madde kullanım bozukluğu ve dürtüsellik açısından anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Ancak EKB ve MKB arasında dürtüsellik açısından anlamlı bir ilişki gözlenmiştir (p= 0,045). Çalışma sonuçlarımıza göre CC genotipine sahip bireylere kıyasla A alelini taşıyan bireylerin Barratt dürtüsellik ve Beck depresyon ölçeklerinin ortalama puanlarında az da olsa bir artıştan söz edilebilmektedir. Sonuç olarak bu çalışmada FAAH rs324420 polimorfizminin Türk popülasyonunda EKB, MKB ve EMKB gelişimi üzerinde bir etkisinin olmadığı ilk defa gösterilmiştir. Çalışmaya dahil edilecek olan birey sayılarının arttırıldığı yeni çalışmalarla bulgularımızın doğruluğu kontrol edilmelidir.

Abstract:
The number of individuals worldwide with substance use disorders is rapidly increasing. As a result of this rise, rates of infectious diseases and mortality are also on the rise. Research conducted over the past 1-2 years indicates that heroin use has either declined or remained stable, while methamphetamine use continues to increase. In Turkey, there has been a recent increase in deaths related to methamphetamine, with heroin following closely in second place. Concurrent substance use is also becoming more popular, particularly the combined use of opioids and methamphetamine. FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase), one of the enzymes that hydrolyzes endocannabinoid compounds, plays a role in various neurobehavioral processes, from withdrawal symptoms to cannabinoid signaling mechanisms in the brain. The FAAH gene is considered a candidate gene in substance use disorders. It has been observed that FAAH, which hydrolyzes the neurotransmitter anandamide (AEA), can regulate the release of another neurotransmitter, dopamine. FAAH gene polymorphisms are known to influence substance use disorders and alter the brain's reward system. Several studies have shown that the FAAH rs324420 polymorphism variant reduces FAAH activity, leading to increased anandamide levels and consequently affecting dopamine levels, potentially influencing addiction. Genetic polymorphism studies related to substance use disorders typically investigate genes directly involved in interactions. Therefore, this thesis aims to explore, for the first time in the Turkish population, the indirect impact of the FAAH rs324420 polymorphism on substance use disorders and its relationship with impulsivity. For this purpose, a total of 300 individuals diagnosed with substance use disorders, including 100 with methamphetamine use disorder (MUD), 100 with heroin use disorder (HUD), and 100 with combined heroin-methamphetamine use disorder (H-MUD), as well as 100 healthy volunteers, participated in the study at Ankara Training and Research Hospital AMATEM District Polyclinic. The participants completed the Barratt Impulsiveness Scale, Clinical Opiate Withdrawal Scale, Opioid Craving Scale, Beck Anxiety Inventory, and Beck Depression Inventory-II. The FAAH rs324420 polymorphism was analyzed using the Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length Polymorphism (PCR-RFLP) method. The study results were statistically examined.

Our findings revealed no significant differences in substance use disorder and impulsivity between individuals with HUD, MUD, and H-MUD. However, a significant relationship in terms of impulsivity was observed between HUD and MUD (p=0.045). According to our study results, individuals carrying the A allele showed a slight increase in average scores on the Barratt impulsivity and Beck depression scales compared to those with the CC genotype. In conclusion, this study provides the first evidence that the FAAH rs324420 polymorphism does not impact the development of HUD, MUD, and H-MUD in the Turkish population. Future studies with larger sample sizes are needed to validate our findings.