Noradrenerjik ve serotonerjik ilaçlardan venlafaksin, atomoksetin ve trazodon'un ratlarda analjezik etkilerinin incelenmesi
Investigation of the analgesic effects of noradrenergic and serotonergic drugs Venlafaxine, Atomoxetine and Trazodone in rats
Yazar: MÜNTEHA ZEYNEP KEMERLİ
Danışman: PROF. DR. MUSTAFA KEMAL YILDIRIM
Sivas Cumhuriyet Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Analjezi = Analgesia ; Analjezikler = Analgesics ; Antidepresif ajanlar = Antidepressive agents ; Atomoksetin = Atomoxetine ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Sıçanlar = Rats ; Trazodon = Trazodone

Özet:
Ağrı; herhangi bir dokuda hasar oluştuğunda ortaya çıkan, karmaşık ve hoş olmayan bir 
algı olup, kişiyi panik davranışlara yönelten algılamadır.  Ağrı tedavi edilmediği zaman 
kişinin  yaşam  kalitesini  düşürebilir.  Hatta  şiddetine  göre  zihinsel  fonksiyonları  ve 
sosyal iletişimi olumsuz yönde etkileyebilir.  Bu çalışmada,  ağrı kesici olarak kullanımı 
yaygınlaşan bir grup olan antidepresan ilaçlardan,  seratonerjik ve noradrenerjik sistemi 
etkileyen  antidepresan  ilaçlar  olan  Venlafaksin  (Serotonin  Noradrenalin  Re-uptake 
İnhibitörü),  Atomoksetin  (Selektif  Noradrenalin  Re-uptake  İnhibitörü)  ve  Trazodon 
(Serotonin  Reseptör  Modülatörü)  ilaçlarını  tek  başlarına,  3'er  farklı  dozda  ve 
Venlafaksin+Atomoksetin, Venlafaksin+Trazodon  şeklinde  kombine  ederek  3'er farklı 
dozda ratlara uygulayarak bu ilaçların akut ağrı modelinde ağrı kesici etkinliğinin  hot 
plate ve tail flick metotlarıyla araştırılması hedeflendi.
Çalışmada  200-300  g  ağırlığında  138  adet  yetişken  erkek  Wistar  albino  rat 
kullanılmıştır.  Deneyde 138 sıçan  her grupta 6 hayvan olacak şekilde rastgele 23 gruba 
ayrıldı.  Serotonerjik  ve  noradrenerjik  sistemi  hedef  alan  ilaçlar  ratlara  intraperitoneal 
şekilde uygulandı ve tail flick, hot plate latensleri ölçüldü.  İlaç uygulamasından sonra 
iki  cihaz  içinde  15,  30,  60,  90  ve  120.  dakikalarda  ölçüm  yapılarak  ortalaması 
kaydedildi. Kontrol grubuna herhangi bir ilaç uygulaması  yapılmadı. Ölçümler saniye 
olarak kaydedilip yüzde MPE (Maximum Possible Effect) değerine çevrildi. Elde edilen 
veriler istatistiksel olarak değerlendirildi. (One-way varyans analizi ve Tukey HSD testi 
uygulandı). P değeri 0,05'den küçük olan veriler anlamlı kabul edildi.
Çalışmamızdaki  tüm  ilaçların  analjezik  etkisi  tek  başlarına  gösterilmiş,  doz 
arttıkça artan  analjezik etki gözlemlenmiştir. Venlafaksin ve Atomoksetin'in  analjezik 
etkisi  zamanla  artmış,  Trazodon'un  analjezik  etkisi  60.  dakikadan  sonra  azalmaya 
başlamıştır. Venlafaksin ve Trazodon, Venlafaksin ve Atomoksetin kombinasyonlarının 
v
daha  düşük  dozda  birlikte  uygulandıklarında  (tek  başına  uygulamaya  kıyasla)  daha 
yüksek analjezik etki gösterdiği saptanmıştır. Bu sonuçlar bize akut ağrı tedavisinde bu 
ilaçların tek başına  ve  kombine uygulandığında daha yüksek analjezik etki sağladığını 
göstermektedir.  Bu  ilaçların  ilerleyen  yıllarda  klinikte  ağrı  tedavisinde  analjezik 
adjuvan olarak kullanımı umut vadetmektedir.

Abstract:
Pain; It is a complex and unpleasant perception that occurs when any tissue is damaged, 
and  it  is  the  perception  that  leads  the  person  to  panic  behavior.  When  pain  is  left 
untreated, it can reduce a person's quality of life. In fact, depending on its severity, it 
may  negatively affect mental functions and social communication. In this study, among 
antidepressant  drugs,  which  are  widely  used  as  painkillers,  antidepressant  drugs 
affecting  the  serotonergic  and  noradrenergic  system,  Venlafaxine  (Serotonin 
Noradrenaline  Re-uptake  Inhibitor),  Atomoxetine  (Selective  Noradrenaline  Re-uptake 
Inhibitor)  and  Trazodone  (Serotonin  Receptor  Modulator)  used.  Each  of  these  drugs 
was  applied  to  rats  in  3  different  doses  alone  and  combined  as  Venlafaxine  + 
Atomoxetine,  Venlafaxine  +  Trazodone.  We  aimed  to  investigate  the  pain  relief 
effectiveness of these drugs in acute pain model with hot plate and tail flick methods.
138 adult male Wistar albino rats weighing 200-300 g were used in the study. In 
the experiment, 138 rats were randomly divided into 23 groups with 6 animals in each 
group. Drugs targeting the serotonergic and noradrenergic systems were administered to 
rats intraperitoneally and tail flick and hot plate latencies were measured. After the drug 
administration,  measurements  were  made  in  two  devices  at  15,  30,  60,  90  and  120. 
minutes and the average was recorded. No medication was administered to the control 
group.  Measurements  were  recorded  in  seconds  and  converted  to  percentage  MPE 
(Maximum  Possible  Effect).  The  data  obtained  were  evaluated  statistically. 
(One-way analysis of variance and Tukey HSD test were applied). Data with a P value 
less than 0.05 were considered significant.
It has been shown that all the drugs in our study provide analgesic effects on their 
own.  An  increasing  analgesic  effect  was  observed  with  increasing  dose  for  all  drugs. 
The  analgesic  effect  of  Venlafaxine  and  Atomoxetine  increased  over  time,  and  the 
vii
analgesic effect of Trazodone started to decrease after the 60th minute. Combinations of 
Venlafaxine and Trazodone, Venlafaxine and Atomoxetine were found to have a higher 
analgesic effect when administered at lower doses (compared to administration alone). 
These results show us that these drugs are beneficial alone in the treatment of acute pain 
also  provide  higher  analgesic  effect  when  applied  in  combination.  The  use  of  these 
drugs  as  analgesic  adjuvants  in  clinical  pain  management  in  the  following  years  is 
promising.