GBA1 (Glukozilseramidaz beta 1) geni varyantlarının parkinson hastalığı ile ilişkisinin retrospektif araştırması
Retrospective investigation of the relationship between GBA1 (Glucosylseramidase beta) gene variants and parkinson's disease
Yazar: HİLAL YÜCEL
Danışman: PROF. DR. AYFER ÜLGENALP
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Biliş = Cognition ; Bilişsel işlevler = Cognitive functions ; Genetik varyasyon = Genetic variation ; Genler = Genes ; Glükozilseramidaz = Glucosylceramidase ; Parkinson hastalığı = Parkinson disease ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies

Özet:
Parkinson Hastalığı tremor, rijidite ve bradikinezi ile karakterize, ikinci sıklıkta görülen nörodejeneratif hastalık olup, 60-65 yaş prevalansı %0,5–1 iken; ≥80 yaş prevalansı ise %1-3'e çıkmaktadır. Erkeklerde daha sık gözlenmektedir. Hastalığın kardinal özellikleri nigrostriatal dopaminerjik nöronların kaybı ile ortaya çıkmaktadır. Kesin tanısı patolojik inceleme ile konurken, rutin tanıda klinik tanı kriterleri kullanılmaktadır.
Etiyolojisinde çevresel ve genetik etkenlerin karmaşık etkileşimi söz konusudur. Büyük oranda idiopatik olmakla birlikte %10-15'ini ailesel, %5-10'unu da monogenik form oluşturmaktadır. En büyük genetik risk faktörünün GBA1 genindeki değişimler olduğu gösterilmiştir.
Çalışmamızda 40 Parkinson hastasının klinik ve Yeni nesil dizileme ile elde edilen genotipik verileri retrospektif olarak incelenmiştir: 8 hastada (%20) 7 farklı GBA1 geni varyantı, 4 hastada (%10) Parkinson ilişkili diğer genlerde (PINK1, LRRK2, PRKN, PLA2G6) hastalık yapıcı değişimler saptanmıştır. Saptanan GBA1 geni varyantlarının 5'i (N409S, T408M, S310G, V499L, [D448H;H294Q]) literatürde daha önce Parkinson hastalarında bildirilirken; 2'si (A308T, c.533del) ilk defa çalışmamızda tespit edilmiştir. Hastalarımız arasında GBA1 varyantı taşıyan olgulardaki bilişsel bozukluk sıklığı (%50) taşımayanlara (%9,1) göre anlamlı derecede yüksek saptanırken (p=0,029); diğer klinik özellikler ve hastalık başlangıç yaşı açısından GBA1 varyantı taşımayan hastalarla benzer ortalamalara sahip oldukları gözlenmiştir. 
Parkinson hastalarında GBA1 geni varyantlarının tespiti ve genotip-fenotip ilişkilerinin aydınlatılması, hastaların klinik takibinde prognoz tahmini için önemli kazanımlar sağlayabilir; klinik çalışmaları devam eden hedefli tedaviler açısından da aday hastaların belirlenmesine katkıda bulunabilir.
Bu çalışma, ülkemizde Parkinson hastalarında GBA1 geni varyantlarının incelendiği nadir çalışmalardan bir tanesidir ve örneklem boyutumuzun küçüklüğüne rağmen saptadığımız GBA1 geni varyantlarının çeşitliliği, Türk popülasyonunda bu alana yönelik daha fazla çalışmalar yapılması gerekliliğini ortaya koymaktadır.

Abstract:
Parkinson's disease is the second common neurodegenerative disease characterized by tremor, rigidity and bradykinesia, with 0,5-1% prevalence of 60-65 years of age. The prevalence of ≥80 years of age increases to 1-3%. It is observed more common in men. Cardinal features of the disease are manifested by the loss of nigrostriatal dopaminergic neurons. While the definitive diagnosis is made by pathological examination, clinical diagnostic criteria are used in routine diagnosis.
Its etiology is due to the complex interaction of environmental and genetic factors. Although it is largely idiopathic, 10-15% consists of familial form and 5-10% consists of monogenic form. It has shown that the biggest genetic risk factor is alterations in the GBA1 gene.
In our study, clinical and genotypic data obtained by next generation sequencing targeted panel analysis of 40 Parkinson's patients were retrospectively examined: 7 different GBA1 gene variants were detected in 8 patients (20%) and disease-causing alterations in other genes associated with Parkinson's Disease (PINK1, LRRK2, PRKN, PLA2G6) in 4 patients (10%). 5 of the detected GBA1 gene variants (N409S, T408M, S310G, V499L, [D448H; H294Q]) has previously been reported in the literature in Parkinson's disease patients; 2 of them (A308T, c.533del) have not been previously reported in Parkinson's disease patients. Among our patients, the frequency of cognitive impairment in patients with GBA1 variant carrier (50%) was significantly higher than in those who did not carry it (9,1%) (p=0,029); It was observed that 2 groups had similar averages in terms of other clinical features and age of disease onset.
Detection of GBA1 gene variants in Parkinson's disease patients and elucidation of genotype-phenotype correlations may provide significant gains for predicting prognosis in clinical follow-up of patients and may contribute to the identification of candidate patients for targeted therapies whose clinical trials are ongoing.
This study is one of the rare studies examining GBA1 gene variants in Parkinson's disease patients in our country, and the diversity of GBA1 gene variants we detected despite the small sample size reveals the need for further studies in this area in the Turkish population.