Philadelphia kromozomu negatif kronik myeloproliferatif hastalıklarda JAK2 mutasyonu ile serum HDL ve LDL kolesterol düzeyleri arasındaki ilişki
Relationship between JAK2 mutation and serum HDL and LDL cholesterol levels in chronic myeloproliferative diseases with negative philadelphia chromosome
Yazar: YAĞMUR BAŞHAN
Danışman: UZMAN HAYRİ POLAT
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: JAK 2 = JAK 2 ; Kolesterol-HDL = Cholesterol-HDL ; Kolesterol-LDL = Cholesterol-LDL ; Miyeloproliferatif hastalıklar = Myeloproliferative disorders ; Mutasyon = Mutation ; Philadelphia kromozomu = Philadelphia chromosome

Özet:
Giriş: JAK2 V617F mutasyonunun keşfi ile Philadelphia(BCR/ABL)-negatif myeloproliferatif neoplaziler (MPN) ve patogenezleriyle ilgili bilgiler artmış, tanı algoritmaları daha gelişmiş ve tedavi için yeni seçenekler ortaya çıkmaya başlamıştır. Yapılan çalışmalarda mutasyon sıklığı PV hastaları için % 90-95, ET hastaları için % 50-70 ve PMF hastaları için %40-50 oranında saptanmıştır. Yayınlarda kronik myeloproliferatif hastalıklarda topluma göre kolesterol düzeyi düşüklüğünün yüksek insidansı dikkat çekici bulunmuştur. Hipokolesterolemi sebeplerinin aydınlatılmasına yönelik ek çalışmalara duyulan ihtiyaçtan yola çıkarak bu durumun JAK2V617F mutasyonu ile ilişkisini irdeledik.
Amaç: KMPH (kronik myeloproliferatif hastalık)'larda izlemde karşılaşılan en önemli ve mortaliteyi artıran komplikasyonlardan biri trombotik fenomenlerdir. Serum lipid düzeylerinin düşüklüğüne rağmen arteryel tromboz riski artışı söz konusudur. Bir çalışmada kontrolsüz yüksek hastalık aktivitesinin düşük LDL seviyesine eşlik ettiği; splenektomi veya hücre proliferasyonunun kemoterapi ile kontrol altına alınması veya splenik irradyasyonun bu anomaliyi geri çevirmekte olduğu gözlenmiştir. Plazma total ve lipoprotein kolesterol seviyeleri tanıda ve hastalık aktivitesini değerlendirmede değere sahip olabilir görüşü oluşmuştur. Biz de bunun üzerine hastanemiz dahiliye ve hematoloji polikliniklerinde takipli hastalarımızda önce MPH'larda ortalama LDL-HDL kolesterol düzeyini sonra da JAK2-kolesterol ilişkisini araştırmayı hedefledik. Ek olarak da JAK2 V617F mutasyonunun bazı klinik verilerle (nötrofilik lökositoz, splenomegali, trombositoz, cinsiyet) ilişkisini inceledik.
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya yaş ortalamaları 56±14.7 yıl olan 48 erkek 32 kadın toplam 80 Philadelphia kromozomu negatif kronik myeloproliferatif hastalık tanılı hasta dahil edildi.
Hastaların tanıları; % 45 esansiyel trombositoz, % 44 polisitemia vera, %11 primer myelofibroz'du. Hastaların yaş, MPH tipi, JAK-2 pozitiflik durumu, splenomegali, tanı anı LDL ve HDL kolesterol düzeyleri, tanı anında nötrofili ve trombositoz gibi bulguları dosyalardan retrospektif yöntemle taranıp değerlendirildi. Serum kolesterol düzeyini etkileyebilecek durumlar olarak kronik böbrek hastalığı olan, kronik karaciğer hastalığı olan, tiroid fonksiyon bozukluğu olan, diyabetes mellitus tanısı olan, aspirin kullanmış veya kullanmakta olan, statin/fibrat gibi lipid düşürücü ajanlar kullanmış veya kullanmakta olan, antihipertansif ilaç kullanmış veya kullanmakta olan hastalar çalışmaya alınmadı. Ayrıca genel dahiliye polikliniklerine herhangi bir şikayeti ve bilinen kronik hastalığı olmadan rutin sağlık kontrolü amaçlı başvurmuş ve kolesterol düzeyleri ölçülmüş olan 40 hasta da retrospektif olarak incelendi, kontrol grubu olarak çalışmaya dahil edildi.
Bulgular: Toplam hasta grubun LDL ve HDL kolesterol düzeyleri sağlıklı kontrol grubundan anlamlı olarak daha düşük saptandı (p=0.001). JAK2 pozitif hasta grubu ile sağlıklı kontrol grubu arasında LDL'nin 130 dan düşük veya yüksek olması açısından anlamlı fark saptandı. JAK2V617F pozitif hasta grubun LDL'si 130 altında olma eğilimindeydi (p<0.001). JAK2V617F negatif hasta grubunun da LDL'si 130 altında olma eğilimindeydi (p<0.003). JAK2V617F mutasyonu varlığı veya yokluğu ile LDL düşüklüğü ve HDL düşüklüğü arasında anlamlı ilişki saptanmadı (p=0.2; 0.8). Hem mutasyon pozitif grupta hem mutasyon negatif grupta hipokolesterolemi eğilimi gözlendi.
JAK2V617F pozitif total hasta grubunda ortalama nötrofil sayısının mutasyon negatif gruptan anlamlı olarak daha yüksek olduğu görüldü (p=0.05).
Sonuç: Çalışmamızda total hasta grubunda ve ayrı ayrı PV, ET, PMF gruplarında serum kolesterol düzeyleri literatürdeki çalışmalarla uyumlu olarak düşük bulunmuştur. Bu durum daha fazla çalışmayla gösterilirse hipokolesterolemi ileride belki de MPH'lar açısından öngördürücü veya destekleyici bir kriter olarak kullanılabilir. JAK2V617F mutasyonu ile kolesterol düzeyleri arasındaki ilişkiyi irdeleyen çalışmamızda JAK2 pozitif grupla negatif grup arasında LDL, HDL kolesterol düzeyleri açısından belirgin bir farklılık gözlenmemiştir.
Anahtar sözcükler: hipokolesterolemi, JAK2V617F, myeloproliferatif hastalık

Abstract:
Introduction: With the discovery of the JAK2 V617F mutation, information on Philadelphia (BCR / ABL)-negative myeloproliferative neoplasms (MPN) and their pathogenesis have been increased, diagnostic algorithms have further developed and new treatment options have begun to emerge. In the studies conducted, mutation frequency was determined as 90-95% for PV patients, 50-70% for ET patients and 40-50% for PMF patients. In the literature, the high incidence of low cholesterol levels in chronic myeloproliferative diseases was found to be remarkable compared to the population. We have investigated the relationship between this condition and the JAK2V617F mutation based on the need for additional studies to clarify the causes of hypocholesterolemia.
Objective: Thrombotic phenomenon is one of the most important complications encountered and increasing the mortality during follow-up in chronic myeloproliferative diseases (CMPDs). Despite the low serum lipid levels, there is an increased risk of arterial thrombosis. In one study, it was observed that the uncontrolled high disease activity was associated with a low LDL level, and splenectomy or cell proliferation controlled by chemotherapy or splenic irradiation was reversing this anomaly. The idea occurred that plasma total and lipoprotein cholesterol levels could have a value in diagnosis and assessing disease activity. We therefore first aimed to investigate the mean LDL-HDL cholesterol level and then the JAK2-cholesterol relationship in MPH for patients who are followed in our hospital's internal medicine and hematology outpatient clinics. In addition, we also investigated the association of JAK2 V617F mutation with some clinical data (neutrophilic leukocytosis, splenomegaly, thrombocytosis, gender).
Materials and Method: A total of 80 patients with the diagnosis of chronic myeloproliferative disease and negative Philadelphia chromosome, 48 males and 32 females with a mean age of 56 ± 14.7 years, were included in the study. Diagnosis of patients included 45% essential thrombocytosis, 44% polycythemia vera and 11% primer myelofibrosis.
Findings such as the age of the patients, MPH type, JAK-2 positivity, splenomegaly, LDL and HDL cholesterol levels at diagnosis, and neutrophilia and thrombocytosis at diagnosis were reviewed from the patient files and evaluated retrospectively. Conditions that may affect serum cholesterol levels including patients with a chronic renal disease, chronic liver disease, thyroid dysfunction, diagnosed with diabetes mellitus, who were using or using aspirin, lipid lowering agents such as statin/fibrates, and antihypertensive drugs were excluded from the study.
Also, 40 patients applied for routine health checkup to internal medicine outpatient clinics without a complaint or known chronic disease and whose cholesterol levels were measured were retrospectively studied and included in the study as a control group.
Results: The LDL and HDL cholesterol levels of the total patient group were significantly lower than in the healthy control group (p=0.001). A significant difference was found between the JAK2 positive patient group and the healthy control group in terms of LDL levels lower or higher than 130 mg/dL. The JAK2V617F positive patient group tended to have an LDL level below 130 mg/dL (p<0.001). The JAK2V617F negative group also tended to have an LDL level below 130 mg/dL (p<0.003). There was no significant relationship between the presence or absence of JAK2V617F mutation and low LDL and low HDL (p=0.2; 0.8). A tendency to hypocholesterolemia was observed in both mutation-positive group and mutation-negative group. The mean number of neutrophils in the JAK2V617F positive total patient group was significantly higher than the mutation negative group (p=0.05).
Conclusion: In our study, serum cholesterol levels in total patient group and in PV, ET, PMF groups separately were found to be low in line with the studies in the literature. If this is demonstrated by further studies, hypocholesterolemia may be used as a predictive or supportive criterion for MPDs in the future. In our study investigating the relationship between JAK2V617F mutation and cholesterol levels, there was no significant difference between JAK2 positive group and negative group for LDL and HDL cholesterol levels.
Key Words: JAK2V617F, myeloproliferative disease, hypocholesterolemia