İnterstisyel sistit hastalarinin mesanelerindeki sinir boyanma yoğunluğunun idrar sinir büyüme faktörü (NGF=nerve growth factor) düzeyi ve hastalık semptom skoru ile korelasyonu
The correlation of bladder nerve staining concentration with urine nerve growth factor (NGD) levels and symptom scores in i̇nterstitial cystitis patients
Yazar: ŞENOL TONYALI
Danışman: PROF. DR. ALİ ERGEN
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Üroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Üroloji = Urology
Dizin: Ağrı = Pain ; Mesane hastalıkları = Urinary bladder diseases ; Sinir büyüme faktörleri = Nerve growth factors ; Sistit = Cystitis ; Üriner sistem = Urinary tract ; Üriner sistem enfeksiyonları = Urinary tract infections ; İdrar = Urine

Özet:
İnterstisyel sistit/Mesane Ağrı Sendromu (IS/MAS) dünya genelinde milyonlarca kişiyi etkileyen, yönetimi zor bir hastalıktır. Suprapubik ağrı, gece ve gündüz idrar sıklığı, dizüri ve ani idrara sıkışma hissi gibi semptomları olan bu hastalığın halen kesin bir tanı ve tedavi yöntemi bulunmamaktadır. Bu çalışmada mesanedeki sinirlerin ve NGF'nin IS/MAS etyopatogenezinde yerinin değerlendirilmesi, sinir yoğunluğu, NGF ve hastalık şiddeti arasında ilişki olup olmadığının ortaya konması bu sayede gereksiz, yüksek maliyetli ve zahmetli tetkik ve tedavilerin önüne geçilmesi amaçlanmaktadır.
Etik kurul onayından sonra Mart 2014- Şubat 2015 tarihleri arasında yürütülen kontrollü prospektif çalışmaya 15 IS/MAS hastası ve 18 kontrol grubu hastası dahil edildi. Hastalardan ve kontrol grubundan aydınlatılmış onam alındı. 15 IS/MAS hastası ve 9 kontrol grubu hastasından mesane biyopsisi alındı. Tüm hastalardan ve kontrol grubu hastalarından idrar NGF ve kreatinin ölçümü için orta akım idrar örneği toplandı. Hastalık şiddeti ve hastanın yaşamı üzerine olan etkisini değerlendirmek için O'Leary Sant Interstitial Cystitis Symptom and Problem Index kullanıldı. Formalin tespitli parafine gömülü dokulardan elde edilen 5μ kalınlığındaki kesitlere S-100 ile immünohistokimyasal çalışma yapıldı. Elde edilen kesitlerdeki boyanmalara göre hastalar, deneyimli bir üropatolog tarafından boyanma olmayan, hafif boyanma olan ve bariz boyanma olanlar olarak 3 gruba ayrıldı.
IS/MAS hastalarının ortalama yaşı 52, kontrol grubu hastalarının ortalama yaşı 46,9 olup istatistiksel olarak anlamlı farklılık sergilememektedir (p>0.5). Mesane biyopsilerinde S-100 sinir boyaması yapılan toplam 24 hastanın 7'inde (%29.2) boyanma olmamıştır. Boyanma olmayan IS/MAS hasta sayısı 1 iken, bu sayı kontrol grubunda 6 kişidir. 10 IS/MAS hastasında hafif boyanma varken 4
IS/MAS hastasında bariz boyanma tespit edilmiştir. IS/MAS hastalarının idrarlarındaki kreatinine göre normalize edilmiş ortalama NGF düzeyleri (NGF/Cr) kontrol grubu hastalarınınkinden anlamlı olarak yüksektir; sırasıyla 0,34726 ±0,225 ve 0,09434±0,0813 (p<0.001). IS/MAS hastalarının ortalama semptom skoru 12,27±2,4 iken, problem skoru 10,9 ±2,3'dür.
IS/MAS hastalarındaki sinir boyanma yoğunluğu ve NGF/Cr seviyesi hem O'Leary Sant IC semptom skoru ile (sırasıyla p=0.024 ve p=0.001) hem de problem indeksi ile (sırasıyla p=0.010 ve p=0.028) bağımsız olarak korele idi. Fakat sinir boyanma yoğunluğu ile NGF/Cr seviyeleri arasında korelasyon bulunamamıştır. Bu durum her bir gruptaki hasta sayısının azlığına bağlı olabilir.
Bu çalışma IS/MAS hastalarında mesane sinir boyanmasının ve idrar NGF düzeyinin önemini ve semptom ve problem indeks skorlarını üzerine olan etkisini gösteren literatürdeki ilk çalışmadır. İS/MAS hastalığı etyopatogenezinde sinir sisteminin ve ilişkili nöropeptidler ve nörotropinlerin yeri yadsınamaz bir gerçektir. NGF hem tanı hem de semptom ve problem şiddetini değerlendirmek için faydalı bir biyobelirteç olarak kullanılabilir. Hasta sayısının azlığı ve güncel kanıtların sınırlılığı nedeniyle geniş hasta popülasyonu ile yapılacak olan kontrollü randomize çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Interstitial cystitis/ Bladder Pain Syndrome (IC/BPS) is a challenging disease effect millions of people around the world. It presents with suprapubic pain, frequency, urgency and dysuria but there are not any definitive diagnoses and treatment modalities yet. In this original study, we aim to assess the role of nerve fibers and nerve growth factor (NGF) in IC/BPS etiopathology and to demonstrate if there is a correlation between bladder nerve staining concentration, NGF and symptom severity. Thus, there might be no reason for unnecessary, expensive and troublesome tests and treatments.
A prospective clinical study was conducted between March 2014 and February 2015 with 15 IC/BPS patients and 18 controls after local ethics committee approval. İnformed consent was obtained from patients and control subjects. Bladder biopsies were obtained from 15 IC/BPS patients and 9 controls. Midstream clean- catch urine specimens were collected from all patients and controls for urine NGF and creatinine measurements. O'Leary Sant İnterstitial Cystitis symptom and problem index was used to asses symptom severity and affects of the disease on patient life. Biopsies fixed in formalin were sectioned to 5-μ thicknesses and stained with S-100 immune histochemical dye. Patients and controls were classified into 3 groups as no staining, mild staining and obvious staining by an experienced urologic pathologist according to bladder nerve fiber staining concentration.
The mean age of the IC/BPS patients was 52 years, while that of the control group was 46.9. There was no significant difference between the two groups (p>0.5). S-100 staining was negative 7 (%29.2) of 24 patients of those 1 of them was IC/BPS patient and the remaining 6 were controls. Mild staining was demonstrated in 10 IC/BPS patients as well as obvious staining was shown in 4 IC/BPS patients. Mean
urine NGF levels normalized to the urine Cr level (NGF/Cr) in IC/BPS patients were significantly higher than that in controls, 0,34726 ±0,225 and 0,09434±0,0813, respectively (p<0.001). The mean symptom score in IC patients was 12.27±2.4 as well as the mean problem score was 10.9±2.3.
The nerve fiber staining concentration and NGF/Cr level in IC/BPS patients were significantly correlated with O'Leary Sant IC symptom (p=0.024 and p=0.001, respectively) and problem index (p=0.010 and p=0.028, respectively) scores independently. But no correlation was found between nerve staining concentration and NGF/Cr levels. This may be due to low patient volume in each group.
This is the first study in the literature, showing the importance of nerve fiber staining and urine NGF levels in IC/BPS patients and their effects on symptom and problem index scores. The role of nerve system and related neuropeptides and neurotrophins in IC/BPS pathogeneses cannot be ruled out. NGF could be use as a useful biomarker both for the diagnosis and assessment of symptom and problem severity. Because of the low patient number and limited current evidence more large, controlled and randomized trials are mandatory.