Bevacizumab veya setuksimab alan metastatik kolorektal kanser hastalarında primer veya metastatik dokuda tümöral PD-L1 ve peritümöral cd8+ til düzeylerinin kemoterapiye yanıt ve sağkalım ile ilişkisinin değerlendirilmesi
Evaluation of the relationship between tumor PD-l1 and peritumoral cd8 + til levels in primary or metastatic tissue with response to chemotherapy and survival in metastatic colorectal cancer patients receiving bevacizumab or cetuximab
Yazar: ELVIN CHALABIYEV
Danışman: DOÇ. DR. ZAFER ARIK
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Bevacizumab = Bevacizumab ; Kolorektal neoplazmlar = Colorectal neoplasms ; Neoplazm metastazları = Neoplasm metastasis ; Neoplazmlar = Neoplasms ; PD-L1 = PD-L1 ; Sağkalım = Survival ; Setuksimab = Cetuximab ; İlaç kullanımı = Drug utilization

Özet:
Bu çalışmada Bevacizumab ve Setuksimab alan metastatik
kolorektal kanser hastalarında, primer veya metastatik dokularda PD-L1 ekspresyonu
ve tümör infiltre eden lenfosit (TIL) düzeyleri immunhistokimyasal olarak
değerlendirilerek kemoterapiye yanıt ve sağkalım ile ilişkisi araştırılacaktır. Çalışmaya
18 yaş ile 80 yaşları arasında, metastatik kolorektal kanser tanısı olan ve ilk basamak
tedavide kemoterapiye ek olarak Bevacizumab veya Setuksimab tedavisi verilen
hastalar dahil edildi. Hastalara ait patoloji örnekleri immunhistokimya metodu ile
Patoloji Anabilim Dalı'nda boyandı. Çalışmaya dâhil edilen hastalar kemoterapi +
Bevacizumab ve kemoterapi + Setuksimab tedavisi alan grup olmak üzere 2 gruba
ayrıldı. Çalışmaya katılan birinci grup (kemoterapi + Bevacizumab) hastaların
ortalama yaşı 60,42±11,97, ikinci grup (kemoterapi + Setuksimab) hastaların ortalama
yaşı 58,30±10,49 yıl idi. Ortanca progresyonsuz sağkalım süresi her iki grupta 15 ay
saptandı. Kemoterapiye yanıt oranları her iki grupta benzer olup, birinci grupta 1
hastada (%2,8) tam yanıt, 27 hastada (%75,0) parsiyel yanıt ve 8 hastada (%22,2)
progresyon görülmüştür. İkinci grupta 5 hastada (%15,2) tam yanıt, 22 hastada
(%66,7) parsiyel yanıt ve 6 hastada (%18,2) progresyon görülmüştür. Yapılan IHC
değerlendirme sonucunda birinci grupta 9 hastada (%25,0) düşük düzeyde, 27 hastada
ise (%75,0) yüksek düzeyde CD8+ TIL ekspresyonu görüldü. İkinci grupta ise 11
hastada (%33,3) düşük düzeyde, 22 hastada ise (%66,7) yüksek düzeyde peritümöral
CD8+ TIL ekspresyonu görüldü. Her iki grupta yüksek ve düşük peritümöral CD8+
TIL düzeyleri ile PFS arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir ilişki bulunmadı (birinci
grupta p=0,918, ikinci grupta p=0,184). Aynı zamanda her iki grupta peritümöral
CD8+ TIL düzeyleri ile kemoterapiye yanıt arasında ilişki olmadığı gösterildi (birinci
grupta p=0,546, ikinci grupta p=0,990). Yapılan IHC değerlendirme sonucunda birinci

grupta 28 hastada (%77,8) PD-L1 ekspresyon görülmezken, 6 hastada ( %16,7 ) düşük-
orta düzeyde PD-L1 ekspresyonu ve 2 hastada (%5,6) yüksek düzeyde PD-L1

v

ekspresyonu görüldü. İkinci grupta ise 30 hastada (%90,0) PD-L1 ekspresyonu
görülmezken, 3 hastada (%9,1) düşük-orta düzeyde PD-L1 ekspresyonu görüldü ve
hiçbir hastada yüksek düzeyde PD-L1 ekspresyon görülmedi. Birinci grupta
(kemoterapi + Bevacizumab) tümöral PD-L1 ekspresyonu ile PFS arasında istatistiksel
açıdan anlamlı ilişki bulunmazken ( p=0.436 ), ikinci grupta ise (kemoterapi +
Setuksimab ) PD-L1 ekspresyon varlığının daha kısa PFS ile ilişkili olduğu görüldü
(16 ay ve 6 ay, p<0,001). Birinci grupta tümöral PD-L1 ekspresyonu ile kemoterapiye
yanıt arasında istatistiksel anlamlı ilişki bulunamadı (p=0,149), ancak ikinci grupta
tümöral PD-L1 ekspresyonu ile kemoterapiye yanıt arasında istatistiksel açıdan sınırda
anlamlı ilişki olduğu görüldü (p=0,070). Sonuç olarak, evre IV kolorektal kanser
hastalarında PD-L1 ekpresyon varlığında kemoterapiye eş zamanlı setuksimab
kullanımın daha kısa PFS ve kemoterapiye daha kötü yanıt ile ilişkili olabileceğini
gösterdik. Geniş ölçekli prospektif çalışmalarla desteklenmesi halinde bu grup
hastalarda kemoterapiye eşzamanlı Bevacizumab tedavisinin daha etkili olabileceğini
düşünmekteyiz.

Abstract:
In this study, PD-L1 expression and TIL levels in primary or
metastatic tissues in patients will be evaluated immunohistochemically and their
relationship with chemotherapy and survival will be investigated. Patients between the
ages of 18 and 80, who were diagnosed with metastatic colorectal cancer and who
received treatment with Bevacizumab or Cetuximab in addition to chemotherapy in
the first-line treatment were accepted. Pathology samples of patients were stained in
the Department of Pathology by the immunohistochemistry method. The patients
included in the study were divided into two groups as chemotherapy + Bevacizumab
or chemotherapy + Cetuximab. The mean age of patients in the first group
(chemotherapy + Bevacizumab) was 60.42 ± 11.968 years, and the mean age of
patients in the second group (chemotherapy + Cetuximab) was 58.30 ± 10.49 years.
The median progression-free survival time was 15 months in both groups. Response
rates to chemotherapy were similar in both groups, in the first group, 1 patient (2.8%)
had a complete response, 27 patients (75.0%) had partial response, and 8 patients
(22.2%) had progression. In the second group, 5 patients (15.2%) partial response was
observed in 22 patients (66.7%) and progression in 6 patients (18.2%). As a result of
the IHC assessment, in the first group CD8 + TIL expression was low in 9 patients
(25.0%) and high in 27 patients (75.0%), while in the second group low in 11 patients
(33,3%) and high in 22 patients (66,7%) peritumoral CD8 + TIL expression was
observed. Statistically significant relationship was not found between high and low
peritumoral CD8 + TIL levels and PFS in both groups (p = 0.918 in the first group, p
= 0.184 in the second group). Also, there was no relationship between Peritumoral
CD8 + TIL levels and chemotherapy response in both groups (p = 0.546 in the first
group, p = 1.000 in the second group). As a result of the IHC assessment, 28 patients
(77.8%) did not have PD-L1 expression in the first group, while 6 patients (16.7%)
had low-intermediate PD-L1 expression and 2 patients (5.6%) had high PD-L1

vii

expression. In the second group, PD-L1 expression was not observed in 30 patients
(90.0%), while low-intermediate PD-L1 expression was observed in 3 patients (9.1%)
and no high PD-L1 expression was observed. In the first group (chemotherapy +

Bevacizumab), there was no statistically significant relationship between tumoral PD-
L1 expression and PFS (p = 0.436), whereas, in the second group (chemotherapy +

Cetuximab), the presence of PD-L1 expression was associated with shorter PFS (16
months and 6 months, p < 0,001). In the first group, there was no statistically
significant relationship between tumoral PD-L1 expression and chemotherapy
response (p = 0.149), but in the second group, there was a statistically borderline
correlation between tumoral PD-L1 expression and response to chemotherapy (p =
0.070). In conclusion, we showed that concurrent use of cetuximab to chemotherapy
was associated with shorter PFS and worse response to chemotherapy in PD-L1
expression in patients with stage IV colorectal cancer. We believe that simultaneous
treatment with chemotherapy may be more effective in this group of patients.