Hepatokarsinogenez sürecinde kollajen aracılıklı sinyalizasyonun rolü
The role of collagen-mediated signaling in hepatocarcinogenesis
Yazar: EMİNE KANDEMİŞ
Danışman: PROF. DR. ŞERİFE ESRA ERDAL BAĞRIYANIK
Dokuz Eylül Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2014
Konu: Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Büyüme maddeleri = Growth substances ; Hepatositler = Hepatocytes ; Karsinojenler = Carcinogens ; Karsinoma = Carcinoma ; Karsinoma-hepatoselüler = Carcinoma-hepatocellular ; Kollajen = Collagen ; Reseptörler = Receptors

Özet:
Hepatoselüler karsinoma (HCC) dünyada görülme sıklığı olarak beşinci, ölüm oranı sıralamasında da üçüncü sırada yer alan agresif bir kanserdir. HCC; genetik, epigenetik ve moleküler düzeyde meydana gelen değişikliklerin birikmesi sonucunda meydana gelmektedir. 
HCC, kademeli bir süreçtir ve genellikle sirotik ya da fibrotik zemin üzerinde gelişmektedir. Siroz ya da fibroz sürecinde, değişen mikroçevrenin rolü oldukça önemlidir. Değişen mikroçevre, hücrelerin daha agresif özellik kazanmalarına sebep olurken HCC sürecine de katkıda bulunmaktadır. Bu süreçte önemli olduğu bilinen hücre dışı matriks (HDM) moleküllerinden bir tanesi kollajen tip I'dir. Normal karaciğerde durağan halde olan hepatik stelat hücrelerinin (HSH), HCC sürecinde aktive olarak kollajen tip I ekspresyonunu sağladıkları bilinmektedir. Mikroçevrenin değişimi, hücre dışı matrikste oluşan değişikliklere ek olarak, aynı zamanda ortama salıverilen sitokinlerde, büyüme faktörlerinde (BF) de farklılıkları kapsamaktadır. Bu süreçte önemli olduğu bilinen BF' den biri hepatosit büyüme faktörü (HGF) dür. HGF' nin reseptörü olan c-MET'e bağlanması sonucunda birçok sinyal yolağını aktive etmektedir.
HCC gelişiminde, metastazında ve ilaç dirençliliğinde hepatik kanser kök hücrelerinin (HKKH) de rolü olduğu düşünülmektedir. HCC' de CD133, CD90, EpCAM ve CK19 gibi yüzey belirteçleri ile tanımlanan ve ayrımlanabilen bu HKKH grubunun, bir çok çalışmada daha yüksek tümör başlatma kapasitesine sahip olduğu ve kemoterapi ilaçlarına direnç gösterdikleri gösterilmiştir. Çalışmamızda, EpCAM ve CD133 yüzey belirteçleri kullanılarak ayrımlanan, EpCAM+/CD133+ ve EpCAM-/CD133- hücrelerinin kollajen tip I varlığında; invazyonda, HGF uyarımında ve tübül oluşturmada farklı yanıtlar verdikleri gözlenmiştir.
Yaptığımız çalışma ile literatürde ilk kez kollajen tip I varlığında HCC hücrelerinin motiliteleri ve invazyonları incelenmiştir. EpCAM-/CD133- hücrelerinin EpCAM+/CD133+ hücrelerine göre kollajen tip I varlığında HGF uyarımı sonucunda daha hareketli oldukları bununla birlikte tübül oluşturma yeteneklerinin de daha fazla olduğu gösterilmiştir.  Bu veriler doğrultusunda kollajen tip I'in HCC kaynaklı metastazları inhibe etmek için gerçekleştirilecek stratejiler arasında ileride yerini alabileceğini düşünmekteyiz.

Abstract:
Hepatocellular carcinoma (HCC) is the fifth most common cancer type in the worldwide and the third-leading cause of cancer-related deaths in the world. During HCC formation, genetic, epigenetic and molecular changes accumulate in the cells. 
HCC is a multi step process and generally develops after chirrosis or fibrosis. In the progress of fibrosis or chirosis, changes in the microenvironment have an important role. Microenvironmental changes contribute to the HCC process by promoting the agrressive characteristics of liver cells. Collagen type I is one of the important extracellular matrix (ECM) molecules, involved in this process. Hepatic stellate cells are quiscent in the normal liver, however they become activated in HCC and express collagen type I. Microenvironmental changes, in addition to that in ECM, involve changes in cytokines and growth factors. One of the growth factors important in HCC is hepatocyte growth factor (HGF). HGF binds to its receptor (c-MET) and activate signaling pathways involve in HCC formation. 
Hepatic cancer stem cells (HCSC) have a significant role in formation, metastasis and drug resistance of HCC. HCSC can be isolated by their stem cell markers (CD133, CD90, EpCAM and CK19) in HCC. HCSCs have higher tumor initiation capacity and chemotherapy resistance. In our study, we separated EpCAM+/CD133+ and EpCAM-/CD133- cells and analyzed their invasion and tubulogenesis capacities under HGF stimulation on collagen type I coated plates. 
With our study,  for the first time,  motility and invasion of HCC cells were examined in the presence of collagen type 1. In the presence of collagen type I with HGF stimulation EpCAM-/CD133- cells are more motile and tubulogenic comparable to EpCAM+/CD133+ cells. According to our data collagen type I can be a target in stragtegies planning to inhibiting HCC metastases.