Non sendromik hirschsprunglu olgularda kromozomal değişikliklerin kromozomal mikroarray yöntemi ile araştırılması
The investigation of chromosomal abnormalities via chromosomal microarray in non-syndromic hirschsprung cases
Yazar: EMİNE DEMİRAL
Danışman: DOÇ. DR. İBRAHİM TEKEDERELİ
İnönü Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Genetik = Genetics ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine ; Çocuk Cerrahisi = Pediatric Surgery
Dizin: Etyoloji = Etiology ; Genetik hastalıklar-doğuştan = Genetic diseases-inborn ; Hirschsprung hastalığı = Hirschsprung disease ; Kromozomlar = Chromosomes ; Megakolon = Megacolon ; Mikrodizilim analizi = Microarray analysis

Özet:
AMAÇ: Hirschsprung hastalığı, gastrointestinal sistemin distalinde değişken uzunlukta bağırsak segmentini etkileyen, enterik nöronal gangliyon hücrelerinin yokluğu ile karakterize kompleks, multifaktöriyel ve heterojen genetik bir hastalıktır. Etyolojide multigenik herediter nedenler yanında kesinlik kazanmamış çevresel etkiler de sorumlu tutulmaktadır. Genetik etyolojide kromozomal nedenler (Down sendromu, 10q11 delesyonu, 17q21 delesyon ve duplikasyonu), sendromik monogenik nedenler (Mowat-Wilson sendromu, Waardenburg-Shah sendromu) ile non sendromik monogenik nedenler (RET, EDNRB, PHOX2B) sorumludur. Olguların bir kısmında HSCR etyolojisi halen aydınlatılamamıştır. Bu çalışmada, bilinen monogenik sendromik nedenlere uymayan çoklu konjenital anomalili HSCR'li olgulardaki saptanan kromozomal değişikliklerin değerlendirilmesi ve HSCR ilişkili yeni lokusların belirlenmesi amaçlanmıştır. 

MATERYAL ve METOT: İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde tedavi edilen ve/veya izlenen, eşlik eden çoklu konjenital anomaliler nedeniyle 2013-2017 yılları arasında Tıbbi Genetik Kliniği'ne konsülte edilen ve endikasyon nedeniyle Affymetrix CytoScan Optima assay kiti kullanılarak mikroarray ile değerlendirilen HSCR'li 13 olgunun dosyaları retrospektif olarak incelenmiştir. Olguların dosyası fizik muayene, fotoğraf görüntüleri, radyoloji ve laboratuvar testleri ve ilgili branş hekimlerinin değerlendirmeleri eşliğinde incelenmiştir. Sonuçlar PubMed yayınları öncelikli olmak üzere bilimsel-akademik kaynaklarla (literatürle) karşılaştırılarak sunulmuştur.

BULGULAR: 1 dişi olguda 2q22 delesyonu, 1 erkek olguda 17p12 duplikasyonu ve başka 1 erkek olguda Xq12 duplikasyonu saptanmıştır. 10 olguda ise mikroskobik ve submikroskobik kromozomal anomali saptanmamıştır.

SONUÇ: HSCR'li olguların tanı, tedavi ve izlem yönetiminin sağlanmasında ve eksiksiz genetik danışma için, etyolojinin saptanması önem kazanmaktadır. Bu çalışma ile daha önce HSCR ile ilişkisi bildirilmemiş yeni kromozomal değişiklikler (ve olası lokuslar) saptanmıştır. Kesin tanı konulan olgu ve ailelere tam genetik danışma verilmek istendiği ancak başarılı olunamadığı belirlenmiştir. Tanı konmamış olgularda tanısal testler planlanmıştır. Ayrıca ilgili klinik hekimlerine HSCR'li olguların yönetiminde yol göstermek amaçlanarak algoritma önerileri hazırlanmıştır.

Abstract:
AIM: Hirschsprung disease is a complex, multifactorial and heterogenus genetic disease which characterised by absence of enteric neuronal ganglion cells and effects different length of distal gastrointestinal system. Besides multigenic hereditary causes some uncertain enviromental factors have also been held on the etiology. On the genetic etiology chromosomal causes (suc as Down syndrome, 10q11 deletion, 17q21 deletion and duplication syndrome), syndromic monogenic causes (Mowat-Wilson syndrome, Waardenburg-Shah syndrome) and non syndromic monogenic causes (RET, EDNRB, PHOX2B) are responsible. The etiology of some cases has not been identified yet. In this study we aim to evaluate the chromosomal abnormalities of HSCR cases which have multiple congenital anomaly but do not fit to known monogenic syndromic causes and determine HSCR related new locuses.  
            
MATERIAL and METHOD: Patients are collected from Inonu University Medical Faculty which have been treated and/or followed and consulted to Medical Genetics Outpatient Clinic between 2013-2017 because of multiple congenital anomalies. 13 patients' files and microarray results have been evaluated retrospectively which Affymetrix CytoScan Optima assay were performed. Patients' files, physical examinations, photos, radiological and laboratory findings were evaluated in the light of related departments. The results have been compared with literature that primarily PubMed and other scientific- academic resources. 

RESULTS: In a girl patient deletion of 2q22 and in a boy patient duplication of 17p12 and in an another boy duplication of Xq12 have been established. Neither microscobic nor submicroscobic chromosomal abnormalities have been identified in ten cases.
 
CONCLUSION: The detection of etiology is important for management of diagnosis, treatment, following and genetic counseling. In this study we have identified new chromosomal rearrangments (and possible locuses) which have not been related with HSCR once. We have detected that genetic counseling can not been effective. We have planned diagnostic tests for undiagnostic patients. Additionally we have prepared algorithms for medical doctors to management of HSCR cases.