Prematüre rat modellerinde uygulanan yüksek doz kafein sitratın intrakranial kanamaya neden olupolmadığını araştırmak
To research if high dose caffeine citrate applied inmodels of the premature rat can cause intracranial bleeding
Yazar: KAZIM DARKA
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ ERGÜN SÖNMEZGÖZ
Tokat Gaziosmanpaşa Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Apne = Apnea ; Bebek-prematür = Infant-premature ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Hemorajiler = Hemorrhage ; Kafein sitrat = Caffeine citrate ; Serebral hemoraji = Cerebral hemorrhage ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Amaç: Bu çalışmanın amacı prematüre apnesi tedavisi için kullanılan kafein sitratın
prematüre yenidoğanlarda yüksek doz (100 mg/kg) kullanılması halinde intrakranial kanama
(İKK) riski oluşturup oluşturmadığını belirlemeye çalışmaktır. Çalışma prematüre rat
modellemesi ile yapılmıştır.
Yöntem ve Bulgular: Bu çalışma Tokat Gaziosmanpaşa Üniversitesi Hastanesi ve
bünyesinde bulunan Deneysel Tıp Araştırma Birimi Merkezi'nde yapılmıştır. Wistar Albino
cinsi ratlar ile 3 grup halinde yapılmış olup; 1. grup 8, 2. grup 8, 3. grup 8 adet rattan
oluşmaktadır. İlk grup kontrol grubunu oluşturup herhangi bir ilaç verilmemiştir. İkinci grup
normal doz (20 mg/ kg) kafein sitrat, üçüncü grup ise yüksek doz (100 mg/ kg) kafein sitrat
verilen grup olarak belirlenmiştir. Yavru ratlara doğumdan hemen sonra konjenital
intrakranial kanama ekartasyonu açısından beyin tomografisi çekilmiştir. Orogastrik sonda
yardımı ile sırasıyla 2. ve 3. gruba normal doz (20 mg/kg) ve yüksek doz (100 mg/kg) kafein
sitrat verilmiştir. 3 ayrı grupta bulunan her bir ratın tamamına, ilk beyin tomografisi
çekiminden sonraki 2. saatin sonunda kontrol beyin tomografisi çekilip ksilazin (1mg/kg ) ve
yüksek doz ketamin (20 mg/kg) intraabdominal uygulanıp feda edilmiştir. Beyin tomografisi
görüntülemesinde saptanamayacak kadar küçük boyutta intrakranial kanama olabileceği için
feda edilen ratlara, sonrasında beyin dokusu patolojisi de yapılmıştır. Feda edilen ratlar beyin
dokusu patolojisi yapılması için Tıbbi Patoloji birimine teslim edilmiştir. Tıbbi patoloji
biriminde görevli uzman patolog doktor tarafından beyin dokuları blok haline getirip;
hematoksilen-eosin boyası ile boyanarak, mikroskopik düzeydeki kanamalar araştırılmıştır.
Beyin tomografisi görüntüleri intrakranial kanama açısından uzman radyolog doktor
tarafından değerlendirilmiştir. Kontrol grubu, normal doz (20 mg/kg), yüksek doz (100
mg/kg) kafein sitrat verilen grup olarak belirlenen ve her birinde 8 adet ratın olduğu tüm
yavru ratların her iki beyin tomografisi ve beyin dokusu patolojisinde intrakranial kanama
saptanmamıştır.
Sonuç: Prematüre apnesi tedavisinde kullanılan Kafein Sitrat'ın deneysel ortamda
prematüre ratlarda yüksek dozda (100 mg/kg) intrakranial kanamaya neden olmadığı
iii
görülmüş olup; insanlarda olası yüksek doz verilmesi halinde intrakranial kanamaya neden
olup olmayacağı hakkında ipucu sağlamaktadır.
Herhangi bir nedenle Kafein Sitrat'ın, yüksek dozlarda (100 mg/ kg) kullanımında
intrakranial kanamaya neden olup olmayacağı hakkında daha fazla randomize kontrollü
çalışmaya ihtiyaç vardır.
Anahtar Sözcükler: Kafein sitrat, Prematürite, Rat, Deneysel
Destekleyen kuruluş: 30. 05. 2021 tarihli BAP numarası: 2021- 50

Abstract:
Aim: The aim of this study is to determine whether caffeine citrate, which is used for
the treatment of apnea of prematurity, poses a risk of intracranial hemorrhage (ICC) if high
dose (100 mg/kg) is used in premature newborns. The study was carried out with premature
rat modeling.
Methods and Results: This study was carried out in Tokat Gaziosmanpaşa University
Hospital and Experimental Medicine Research Unit Center. It was made with Wistar Albino
rats in 3 groups; 1st group consists of 8 rats, 2nd group 8, 3rd group consists of 8 rats. The
first group constituted the control group and no medication was given. The second group was
determined as the normal dose (20 mg/kg) caffeine citrate, and the third group was determined
as the high dose (100 mg/kg) caffeine citrate group. Brain tomography was performed on the
baby rats immediately after birth in order to exclude congenital intracranial hemorrhage.
Normal dose (20 mg/kg) and high dose (100 mg/kg) caffeine citrate were given to the 2nd and
3rd groups, respectively, with the help of an orogastric tube. At the end of the 2nd hour after
the first brain tomography, control brain tomography was taken and xylazine (1mg/kg) and
high-dose ketamine (20mg/kg) were administered intraabdominal to each rat in 3 different
groups and sacrificed. Since intracranial hemorrhage may be too small to be detected in brain
tomography imaging, brain tissue pathology was also performed on the sacrificed rats. The
sacrificed rats were delivered to the Medical Pathology unit for brain tissue pathology. Brain
tissues are made into blocks by the specialist pathologist doctor working in the medical
pathology unit; Bleeding at microscopic level was investigated by staining with hematoxylineosin dye. Brain tomography images were evaluated by a specialist radiologist in terms of
intracranial bleeding. Intracranial hemorrhage was not detected in both brain tomography and
brain tissue pathology of all baby rats in the control group, normal dose (20 mg/kg), high dose
(100 mg/kg) caffeine citrate group, and 8 rats each.
Conclusion: It was observed that Caffeine Citrate, which is used in the treatment of
apnea of prematurity, did not cause intracranial bleeding at high doses (100 mg/kg) in
premature rats in the experimental environment; It provides a clue as to whether it will cause
intracranial hemorrhage in humans if given high doses.
v
More randomized controlled studies are needed to determine whether Caffeine Citrate
for any reason will cause intracranial bleeding in high doses (100 mg/kg)
Keywords: Caffeine citrate, Prematurity, Rat, Experimental, High Dose
Supporting organization: BAP number 2021-50 dated 30. 05. 2021