Ailevi akdeniz ateşi (AAA) kohortunda anti IL-1 tedavisi kullanımına geçiş sıklığı, geçiş nedenleri, tedaviye yanıt ve tedavide kalımın değerlendirilmesi: Tek merkez gerçek yaşam verileri
Frequency of switching to anti IL-1 therapy in family mediterranean fever (FMF) cohort, reasons for transition, evaluation of treatment response and survivity: Single center real life data
Yazar: DOĞANCAN AKYÜREK
Danışman: DOÇ. DR. SELDA ÇELİK
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Romatoloji = Rheumatology
Dizin: Ailesel akdeniz ateşi = Familial mediterranean fever ; Anakinra = Anakinra ; Kanakinumab = Canakinumab ; Kohort çalışmaları = Cohort studies ; Kolşisin = Colchicine ; İnterlökin 1 = Interleukin 1

Özet:
Giriş: Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA), özellikle Doğu Akdeniz ve Orta Doğu havzasında daha sık olmakla beraber, tüm dünyada en yaygın görülen; klinik olarak tekrarlayan ateş, peritonit, plörit, artrit ve erizipel benzeri döküntü atakları ile kendini gösteren otozomal resesif kalıtımlı, kalıtsal otoinflamatuar bir  hastalıktır. MEFV geni 16. Kromozomun (16p13.3) kısa kolunda yer alır ve pyrin/marenostrin proteinini kodlar. Mutant pyrin inflamasyonun başlamasından ve interlökin (IL)-1ß'nin aşırı salınımından sorumlu olan kaspaz-1 in aktivasyonuna neden olur. Kolşisin, atakların sıklığını, şiddetini ve süresini azalttığı ve dolayısıyla amiloidozu engellediği için AAA tedavisinin temel ilacıdır. Düzenli kolşisin kullanımına rağmen hastaların % 5-10' u hiç yanıt vermez ve sık atak geçirmeye devam eder. Yapılan çalışmalarda kolşisine dirençli veya intoleranslı AAA'da anti IL-1 ajanların güvenli olduğu gösterilmiştir. EULAR, AAA ve AA amiloidozu olan hastaların tolere edilebilir maksimum kolşisin dozu ile yoğun bir tedavi ve gerektiğinde biyolojik tedavi almaları gerektiğini belirtmiştir.

Amaç: Bu çalışmada; Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA) kohortunda Anti IL-1 tedavisi kullanımına geçiş sıklığı, geçiş nedenleri, Anti IL-1 tedavisi kullanımında tedaviye yanıt ve tedavide kalımda , tek merkez gerçek yaşam verilerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.

Gereç ve Yöntem: Çalışma, Sağlık Bilimleri Üniversitesi Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Romatoloji Polikliniklerine 01.01.2015- 01.10.2022 tarihleri arasında başvuran 18 yaş üstü ve/veya gebe olmayan 52'si anti IL-1 tedavisi alan 502 AAA hastasında retrospektif olarak yapılmıştır.

Bulgular: Beş yüz iki hastanın %60,8'i (n=305) kadın, %39,2'si (n=197) erkektir . Hastaların yaşlarının ortalaması 34 ± 11,6 , ortancası 33 olup, yaşları 18 ile 74 arasında değişmektedir. AAA başlangıç yaşı ortalaması 15,5 ± 9,9, ortancası 13 tür. Hastaların tanı yaşı ortalaması 24,7 ± 12,5, ortancası 22 dir. Tanıda gecikme süreleri ortalaması ise 10,6 ± 11,0, ortancası 7 (2-16) dir. Hastaların , kullandıkları tedaviler incelendiğinde; %96,6'sı (n=485) kolsişin kullanıyorken, %86,7'si (n=435) ise son 3 aydır düzenli kolsişin kullandığını belirtmiştir. Kolsişin dozları ortalaması 1,4 ± 0,5 mg, ortancası 1,5 mg' dır. Hastaların %10,4'ü (n=52) anti IL-1 tedavi kullanmaktadır. Bunların da %7,8'i (n=39) anakinra, %2,6'sı (n=13) kanakinumab tedavisi kullanmaktadır. M694V Homozigot olanlarda, M694V Heterozigot olanlara ve diğer mutasyonlara göre istatistiksel olarak anlamlı oranda daha fazla artrit erizipel benzeri döküntü olduğu görülmüştür. Artriti olan hastaların kolsişin dozlarının daha fazla olduğu, artrit ve erizipel benzeri döküntüsü olan hastaların CRP düzeylerinin , olmayan hastalara göre daha yüksek  görüldüğü saptanmıştır. Anti IL-1 kullanan hastaların yaş ortancalarının kullanmayanlara göre anlamlı olarak daha yüksek (p=0,004) , AAA başlangıç yaşları ortancasının ise daha düşük olduğu bulunmuştur ( p=0,036). Anti IL-1 tedavisi alan 52 hastanın tedaviye geçiş nedenleri incelendiğinde; %55,8'inde (n=29) kolsişin direnci, %1,9'unda (n=1) lökopeni, %15,4'ünde (n=8) KCFT yüksekliği, %1,9'unda (n=1) trombositopeni, %17,3'ünde (n=9) ishal, %32,7'sinde (n=17) proteinüri görüldüğü için olduğu bulunmuştur. Anti IL-1 tedavi öncesi ve sonrası değişkenleri karşılaştırıldığında; tedavi sonrası atak sıklığı, trombosit sayısı, CRP seviyesi, kolsişin dozu, eGFR ve sedimantasyon düzeylerinin anlamlı olarak azaldığı saptanmıştır (p<0,001). Albümin değerlerinin ise tedavi sonrası anlamlı olarak arttığı görülmüştür (p=0,008).

Sonuç: Kolşisinin düzenli kullanımı, AAA hastalarında ataklarda  azalmaya hatta atak görülmemesine katkıda bulunmaktadır. Anti IL-1 tedavisi, kolşisine dirençli veya intoleranslı AAA hastalarında tedavi için faydalı bulunmuştur. Kolşisin doz ihtiyacını, atak sayısını, subklinik inflamasyonu  azaltmaktadır . 

Anahtar kelimeler: Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA), Anti IL-1 tedavisi, Kolşisin direnci, Kolşisin , Kolşisin intoleransı, Anakinra, Kanakinumab

Abstract:
Background: Although Familial Mediterranean Fever (FMF) is more common especially in the Eastern Mediterranean and Middle East basins, it is the most common all over the world; It is an autosomal recessive, hereditary autoinflammatory disease manifested clinically by recurrent episodes of fever, peritonitis, pleuritis, arthritis and erysipelas-like rash. The MEFV gene is located on the short arm of chromosome 16 (16p13.3) and encodes the pyrin/marenostrin protein.  Mutant pyrin causes activation of caspase-1, which is responsible for the initiation of inflammation and overexpression of interleukin (IL)-1β. Colchicine is the main drug of FMF therapy as it reduces the frequency, severity and duration of attacks and thus prevents amyloidosis. Despite regular colchicine use, 5-10% of patients do not respond at all and continue to have frequent attacks. Studies have shown that anti-IL-1 agents are safe in colchicine-resistant or intolerant FMF. EULAR stated that FMF and AA patients with amyloidosis should receive intensive therapy with the maximum tolerable colchicine dose and, if necessary, biologic therapy.

Aim: In this study, it was aimed to evaluate the frequency of transition to the use of Anti IL-1 therapy in the Familial Mediterranean Fever (FMF) cohort, the reasons for the transition, the single center real-life data on response to treatment and survival in the use of Anti IL-1 therapy.
Methods: This study was conducted retrospectively in 502 FMF patients over 18 years of age and / or non-pregnant, 52 of whom received anti-IL-1 therapy , who applied to the Rheumatology Polyclinics of Bakırköy Dr . Sadi Konuk Training and Research Hospital between 01.01.2015 and 01.10.2022.

Results: Of the five hundred and two patients, 60.8% (n=305) were female and 39.2% (n=197) were male. The mean age of the patients was 34 ± 11.6, the median was 33, and their ages ranged from 18 to 74. The mean age of onset of AAA was 15.5 ± 9.9 years, with a median of 13 (10-20). The mean age of diagnosis of the patients was 24.7 ± 12.5, and the median was 22 (16-34). The mean delay time in diagnosis is 10.6 ± 11.0, the median is 7 (2-16). When the treatments used by the patients are examined; While 96.6% (n=485) used colchicine, 86.7% (435%) stated that they used colchicine regularly for the last 3 months. The average of colchicine doses is 1.4 ± 0.5, the median is 1.5 (1-1.5). 10.4% (n=52) of the patients use anti-IL-1 therapy. 7.8% (n=39) of the patients use anakinra and 2.6% (n=13) use kanakinumab. It was determined that arthritis and erysipelas-like rash were seen at a statistically significantly higher rate in M694V Homozygous than M694V Heterozygous and other mutations. It was determined that patients with arthritis had higher doses of colchicine, and patients with arthritis and erysipelas-like rash had higher CRP levels than patients without. It was found that the median age of the patients using anti IL-1 was significantly higher (p=0.004) and the median age of onset of FMF was lower (p=0.036). When the reasons for switching to treatment in 52 patients who received anti IL-1 treatment were examined; Colchicine resistance in 55.8% (n=29), leukopenia in 1.9% (n=1), liver enzyme elevation in 15.4% (n=8), and 1.9% (n =1) thrombocytopenia, diarrhea in 17.3% (n=9), proteinuria in 32.7% (n=17). When anti IL-1 pre- and post-treatment variables were compared; Attack frequency, platelet count, CRP level, colchicine dose, eGFR , sedimentation levels were found to decrease significantly after treatment (p<0.001), and albumin values increased significantly after treatment (p=0.008).

Conclusion: Regular use of colchicine contributes to a decrease in the number of FMF attacks and even the absence of attacks. Anti IL-1 therapy has been found useful for the treatment of colchicine resistant or intolerant FMF patients . Colchicine reduces dose requirement, number of attacks, and subclinical inflammation. 

Key Words: Familial Mediterranean Fever (FMF), Anti IL-1 therapy, Colchicine resistance, Colchicine, Colchicine intolerance, Anakinra, Canakinumab