Çenelerin ilaca bağlı osteonekrozunda emdogainin önleyici ve tedavi edici etkinliğinin deneysel olarak araştırılması
Experimental investigation of the preventive and therapeutic efficacy of emdogain in medication-related osteonecrosis of the jaws
Yazar: CEMİL EREN
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ CANAY YILMAZ ASAN
Erciyes Üniversitesi / Diş Hekimliği Fakültesi / Ağız Diş ve Çene Cerrahisi Ana Bilim Dalı
Derece: Diş Hekimliği Uzmanlık, 2023
Konu: Diş Hekimliği = Dentistry

Özet:
Amaç: Anti-rezorbtif ve anti-anjiojenik ilaçlar, kemik metabolizması bozukluğu ile ilişkili birçok hastalıkta veya kanser hastalarında kullanılmaktadır. Bu tür ilaçların kullanımı sonrası gelişen ciddi yan etkilerden biri ise, medikal İlaçlarla ilişkili çene osteonekrozu (MRONJ)dur. Son yıllarda yapılan çalışmalarda MRONJ tedavisi ile ilgili birçok yöntem denenmiş ancak tamamen etkili ve güvenli bir tedavi protokolü oluşturulamamıştır. Bu çalışmanın amacı, bifosfonat uygulanan ratlarda diş çekimi sonrasında çene kemiklerinde osteonekroz oluşumunu önleme ve oluşan osteonekrozun tedavisinde emdogainin (EMD) etkinliğinin deneysel olarak araştırılmasıdır.
Gereç ve Yöntem: Bu çalışmada Wistar Albino ırkı 75 adet dişi rat rastgele 5 gruba ayrıldı. İlk üç grupta, EMD'nin MRONJ üzerindeki koruyucu etkinliği değerlendirilirken; 4. Ve 5. Gruplarda ise tedavi edici etkinliği değerlendirildi. Kontrol grubunu oluşturan 1. gruptaki ratlarda (n=15), alt çene sol birinci ve ikinci molar dişleri çekildikten sonra bölgeye serum fizyolojik (SF) emdirilmiş kolajen sünger yerleştirildi ve sütüre edildi. 2. gruptaki ratlara (n=15 ) ise , 8 hafta boyunca haftada 3 kez intraperitonel zoledronik asit(ZA) uygulandıktan sonra diş çekimleri yapılırken, 3. gruptaki ratlara (n=15) ZA uygulamasını takiben, diş çekimi yapıldı ve çekim soketlerine 0,2 mg EMD emdirilmiş kolajen sünger yerleştirildi. 4. Ve 5. Gruplarda ise ZA uygulamasını takiben, diş çekimi yapıldı ve 8 hafta sonunda çekim bölgelerine cerrahi debridman uygulandı. Grup 4 de debridman bölgesine SF emdirilmiş kolajen sünger yerleştirilirken, Grup 5'de EMD+ kolajen sünger uygulandı. 8 hafta iyileşme süresi beklendikten sonra tüm hayvanlar sakrifiye edilerek çekim bölgelerindeki iyileşme klinik , radyolojik (mikro-bt ) ve immünohistokimyasal olarak değerlendirildi.
Bulgular: Çekim soketlerindeki mukozal kapanma makroskopik olarak değerlendirildiğinde, EMD uygulanan gruplarda mukozal kapanma kontrol gruplarına göre anlamlı derecede yüksek idi (p= 0.02 Yapılan histomorfometrik analizlerde, EMD uygulanan 3. Ve 5. Gruplarda, yeni kemik oluşumun kontrol gruplarına göre daha belirgin olduğu gözlendi. Ayrıca, IL-17 seviyesinin çalışma gruplarında kontrol grubuna göre anlamlı derecede azaldığı gözlenirken, OPG ve VEGF ekspresyon seviyelerinin çalışma gruplarında anlamlı derecede yüksek olduğu tespit edildi. Yapılan mikro-Bt analizlerinde de EMD uygulanan deneklerde sert doku iyileşmesinin daha iyi olduğu ve yeni kemik oluşumunun daha yüksek olduğu gözlendi.
Sonuç: In-vivo olarak oluşturulan MRONJ modelinde, çekim soketlerine lokal emdogain uygulaması, yumuşak ve sert doku rejenerasyonunu arttırarak, MRONJ'un hem önlenmesinde hem de tedavisinde olumlu etkilere sahiptir. Bununla beraber, EMD'nin MRONJ üzerindeki etkinliğinin kesin olarak değerlendirilmesi için, ileri klinik araştırmalara ihtiyaç vardır.

Anahtar Kelimeler: MRONJ, Osteonekroz, Emdogain

Abstract:
Objective: Anti-resorptive and anti-angiogenic drugs are used in many diseases associated with bone metabolism disorders or in cancer patients. One of the serious side effects that can occur after the use of such drugs is medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ). In recent years, several methods have been attempted for the treatment of MRONJ, but a completely effective and safe treatment protocol has not been established. The aim of this study is to investigate experimentally the prevention of osteonecrosis formation in the jawbones of rats treated with bisphosphonates after tooth extraction, and to evaluate the efficacy of emdogain (EMD) in the treatment of established osteonecrosis.
Materials and Methods: In this study, 75 female Wistar Albino rats were randomly divided into 5 groups. Groups 1, 2, and 3 were used to evaluate the protective efficacy of EMD on MRONJ, while Groups 4 and 5 were used to evaluate the therapeutic efficacy. The control group (Group 1, n=15) consisted of rats in which the lower left first and second molars were extracted, and a collagen sponge soaked in saline solution (SF) was placed in the extraction socket and sutured. In Group 2 (n=15), rats received intraperitoneal zoledronic acid three times a week for 8 weeks before tooth extraction. In Group 3 (n=15), after zoledronic acid administration, tooth extraction was performed, and collagen sponges soaked in 0.2 mg EMD were placed in the extraction sockets. In Groups 4 and 5, after zoledronic acid administration, tooth extraction was performed, and after an 8-week healing period, surgical debridement was performed in the extraction sites. In Group 4, a collagen sponge soaked in saline solution was placed in the debridement area, while in Group 5, EMD + collagen sponge was applied. After an 8-week healing period, all animals were sacrificed, and the healing in the extraction sites was evaluated clinically, radiologically (micro-CT), and immunohistochemically.
Results: When the mucosal closure in the extraction sockets was evaluated macroscopically, it was significantly higher in the groups treated with EMD compared to the control groups (p= 0.02). Histomorphometric analysis revealed that new bone formation was more prominent in the EMD-treated Groups 3 and 5 compared to the control groups. Additionally, a significant decrease in IL-17 levels and a significant increase in OPG and VEGF expression levels were observed in the study groups compared to the control group. Micro-CT analysis demonstrated better healing of the hard tissues and higher levels of new bone formation in the animals treated with EMD.
Conclusion: In the in vivo MRONJ model created, local application of emdogain to the extraction sockets has positive effects on both the prevention and treatment of MRONJ by enhancing soft and hard tissue regeneration. However, further clinical research is needed to precisely evaluate the efficacy of EMD on MRONJ.

Key Words: Bisphosphonate, Osteonecrosis, Emdogain