Hematopoetik kök hücre nakli öncesi ve takibinde hastalarda D vitamini ve D vitamini bağlayıcı protein düzeyi
Vitamin D and vitamin binding protein levels in patients before and after hematopoetic stem cell transplantation
Yazar: SALİH AKBAŞ
Danışman: PROF. DR. MUSA KARAKÜKCÜ
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Hematoloji = Hematology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Hematopoetik kök hücre transplantasyonu = Hematopoietic stem cell transplantation ; Lösemi = Leukemia

Özet:
Amaç: Hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) çocuklarda malign ve benign bir çok hastalık için küratif bir tedavi şeklidir. Hastalar nakil sürecinde uzun süre izole odalarda kalmaktadırlar. Ayrıca lösemik hastalar yoğun kemoterapi almakta, talasemili hastalar ise kronik demir toksisitesine maruz kalmaktadırlar. Bu nedenlerle HKHN yapılan hastalarda vitamin D eksikliği beklenmektedir. Literatürde HKHN sonrası bazı çalışmalarda vitamin D eksikliği bildirilmiştir. Bu çalışmanın amacı HKHN hastalarının tedavi süresi boyunca vitamin D, vitamin D bağlayıcı protein (DBP) ve serbest vitamin D değerlerini ölçmek ve farklı hastalık gruplarında eksikliklerini tespit etmektir.
Hastalar ve Yöntem: Çalışmaya Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Kemik İliği Nakli Merkezi'nde tedavi görmüş lösemi ve talasemi hastaları dahil edildi. Hastalar; talasemi nedeniyle HKHN yapılan (Grup 1), lösemi nedeniyle kardeşten HKHN yapılan (Grup 2) ve lösemi nedeniyle anne veya babadan haploidentik HKHN yapılan (Grup 3) hastalar olmak üzere 3 gruba ayrıldı. Her gruba 22 hasta alındı. Bir yaşından küçük ve HKHN öncesi vitamin D desteği alan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Çalışmada vitamin D ve DBP düzeyleri HKHN yapılmadan önce (-7. gün), HKHN günü (0. gün) ve HKHN sonrasında (+100. gün) rutin tetkikler sırasında hastalardan alınan ve uygun koşullarda saklanan serum ve plazma örneklerinde çalışıldı. Serbest vitamin D düzeyleri ise, vitamin D, DBP ve albümin düzeyleri kullanılarak hesaplandı.
Bulgular: Çalışmaya 42 (%63,7) erkek, 24 (36,3) kız hasta alınmıştır. Gruplarda cinsiyet yönünden fark yoktu. Çalışmaya alınan 66 hastanın yaş ortalamaları 8,7±4,2 idi. Hastaların cinsiyet, yaş, vücut ağırlığı, boy ve vücut yüzey alanları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı. Hastaların 22'si talasemi (%33,3), 24'ü ALL (%36,4) ve 20'si AML (%30,3) tanısı ile takip edilmekte idi. Bu hastalara toplamda 66 allojenik HKHN yapıldı. Bunun 22 (%33,3) tanesi haploidentik HKHN idi. Hastaların hepsinde myeloid ve platelet engraftmanı gerçekleşti ve hastalar tam kimerik olarak +100. güne kadar takip edildiler.
Hastaların total vitamin D düzeyleri nakil öncesi dönemde, ortanca 16,7 (11,4-27,7) ng/ml ile normal değerlerin altında, vitamin D eksikliği ile uyumlu bulundu. Nakil öncesi dönemde (-7. gün) hastaların 14'ün de (% 21,3) vitamin D normal, 15'in de (% 22,7) vitamin D yetmezliği ve 37 hastada (% 56,0) ise vitamin D eksikliği bulundu. HKHN günü (0. gün)ve HKHN +100. gününde bakılan total vitamin D değerleri ise HKHN öncesine göre (-7. gün) istatistiksel olarak anlamlı düşük idi. Hastalarda DBP düzeylerinde HKHN öncesi döneme (-7. gün) göre, nakil günü (0. gün) ve takipte (+100. gün) anlamlı düşme izlendi. Aynı dönemlerde hesaplanan serbest vitamin D düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı. Gruplar arası değerlendirmelerde, total vitamin D düzeyleri talasemi grubunda lösemi gruplarına göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulundu. Ancak bu fark serbest vitamin D değerlerinde tespit edilmedi.
Biyokimyasal parametreler incelendiğinde, hastaların serum kalsiyum değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı. Serum fosfor değerleri nakil öncesi yüksek, nakil günü istatistiksel olarak anlamlı düşük bulundu. Serum alkalen fosfataz değerleri de nakil günü (0. gün) istatistiksel olarak anlamlı düşük idi. Bu artma ve azalmalara rağmen bütün biyokimyasal parametrelerin ortanca değerleri referans aralıkları içerisinde idi. Hastalarda tipik vitamin D eksikliği biyokimyasal bulguları izlenmedi.
Sonuçlar: Literatürde bazı çalışmalarda HKHN sırasında total vitamin D düzeyleri düşük bulunmuş ve bazı nakil merkezleri hastalara vitamin D desteğinde bulunmaya başlamışlardır. Bu çalışmada HKHN öncesi total vitamin D değerlerinin nakil günü ve takipte anlamlı düştüğü gösterildi. Ancak bu çalışmanın farkı DBP'nin de çalışılması idi. Hastalarda DBP düzeyleri de total vitamin D' ye paralel olarak nakil günü ve takipte, nakil öncesine göre anlamlı düşük idi. Sonuç olarak hesaplanan serbest vitamin D düzeyleri HKHN öncesi, nakil günü ve sonrası dönemde aynı bulundu. Böylece HKHN'nin serbest vitamin D değerlerini azaltmadığı tespit edildi. Bu sonuç literatürde ilk defa tespit edilmiştir. Bu sonuçla belki de HKHN sırasında vitamin D desteğine gerek kalmayacaktır. Bu yüzden serbest vitamin D değerlerini direkt ölçüm yöntemiyle, daha fazla vakadan oluşan ve çok merkezli çalışmalarda ölçülmesi bu konuda aydınlatıcı olacaktır.

Abstract:
Aim: Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT) is a curative treatment procedure performed on malignant and benign conditions in children. Patients receiving this treatment tend to remain in isolated rooms for long terms. In addition, some of these patients also receive intensive chemotherapy due to leukemia, or are exposed to chronic iron overload and toxicity due to thallasemia. As a result, vitamin D deficiency is to be expected in patients who receive HSCT, and this has been documented at numerous studies conducted on HSCT in medical literature. Hence, the purpose of our study is to measure vitamin D levels, vitamin D-binding proteins (DBP), and free vitamin D levels of the patients for the duration of HSCT treatment, to determine any deficiencies in different disease groups.
Patients and Methods: In our study, only patients who received treatment for leukemia, or thalassemia at the Pediatric Bone Marrow Transplant Center at Erciyes University School of Medicine were included. The subjects were then separated into three groups of 22 each: patients who received HSCT due to thalassemia (Group 1), patients who received HSCT from a sibling due to leukemia (Group 2), and patients who received haploidentical HSCT from a mother or father due to leukemia (Group 3). The patients who were younger than one year old, or the patients who received vitamin D supplements prior to HSCT treatments were left out of the study. Vitamin D and DBP levels were measured from the plasma samples taken from the patients and stored in medically suitable conditions, during periodic examinations prior to the start of the HSCT (-7th day), the start day of the HSCT (0th day), and in the aftermath of the HSCT (+100th day). Free Vitamin D levels were then calculated using measurements of vitamin D, DBP, and albumin levels from these samples. Findings: Of the 66 patients included in the study, 42 of those were male (63.7%), and 24 of those were female (36.3%). The average age of the patients were 8.7±4.2. There were no statistically significant different due to the gender, age, body weight,height, and body surface area measurements of the patients that were included in the study.
22 of the 66 (33.3%) patients were diagnosed with thalassemia, whereas 24 (36.4%) of the patients were diagnosed with acute lymphoblastic leukemia (ALL), and 20 (30.3%) of the patients were diagnosed with acute myeloid leukemia (AML). All 66 patients received allogeneic HSCT, from which 22 (33.3%) of those were haploidentical HSCT. All patients demonstrated myeloid and platelet engraftment, and were monitored for chimerism for the initial 100days after the transplant.
The total vitamin D levels of the patients were found to be lower than normal levels in the pre-transplant (-7th day) period, with an median of 16,7 (11,4-27,7) ng/ml, consistent with vitamin D deficiency. Total vitamin D level measurements taken on the day of treatment (0th day), and on the 100th day of the treatment were found to be statistically significantly lower than the measurements of pre-transplant levels (-7th day). DBP levels of the patients followed a statistically significant decrease trend over time, throughout the pre-treatment period (-7th day), start day of the HSCT (0th day), and post-transplant period (+100th day). When comparing among the groups, the total vitamin D levels were found to be statistically significantly higher for the thalassemia group compared to the leukemia group. However, this difference was not observed for the free vitamin D levels between the two groups.
When observing the biochemical parameters, there were no statistically significant differences found between the serum calcium levels of the patients. Serum phosphorus values were high pre-transplant, and statistically significantly low on the day of transplantation. Serum alkaline phosphatase values were statistically significantly lower on day of transplantation (0th day). Despite these increases and decreases, the median values of all biochemical parameters were within the reference ranges. Biochemical markers pointing at typical vitamin D deficiency were not observed in the patients. In contrast, comparing the serum phosphorus and total protein levels between the HSCT measurement days showed statistically significant differences. Comparing the serum alkaline phosphatase levels showed HSCT treatment day (0th day) measurement was statistically significantly lower than the other two measurements.
Conclusions: It is documented in prior studies in medical literature that some transplant centers have found vitamin D levels to be lower on patients during HSCT treatments, and have prescribed vitamin D supplements to those patients.
In our study, we have demonstrated that in addition to the statistically significant decrease in total vitamin D levels on the HSCT treatment day and post-transplant period. Parallel to the total vitamin D levels, the DBP levels of the patients were found to be significantly lower on the day of transplantation, and during the post-transplant period than the pre-transplant period.
Overall, the calculated free vitamin D levels were not found to be statistically significantly different among pre-transplant period, day of treatment, and post-transplant periods. It was thus determined that HCST does not reduce the free vitamin D levels. This conclusion was demonstrated for the first time in medical literature. Based on these findings, it is possible to eliminate the prescription of supplemental vitamin D to the patients receiving HSCT.
More comprehensive multicenter clinical research trials using larger sample sizes involving the direct measurement of free vitamin D levels would therefore prove to be more conclusive and enlightening regarding this topic.