Non-hodgkin lenfoma hastalarında apoptosis molekülleri traıl ve reseptörleri dr-4 ve dr-5 serum düzeyleri ve fas/fas ligand sistemi ile ilişkilerinin araştırılması: patogenetik ve prognostik değerlendirme
Serum levels of apoptosis molecules trail and receptors dr-4 and dr-5 and their relation with fas/fas ligand system in patients with non-hodgkin?s lymphoma: evaluation of their role in the pathogenesis and prognosis.
Yazar: VELİ BERK
Danışman: DOÇ.DR. MUSTAFA BENEKLİ
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2007
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Apoptozis = Apoptosis ; Lenfoma-B hücreli = Lymphoma-B cell

Özet:
DBBHL agresif lenfomalar içinde yer alır ve en sık görülen lenfoma tipidir (%30).Germinal merkezde lenfosit proliferasyonu ve dengesi apoptosis ile olmaktadır. Apoptosisise iki yolun ortak çalısması ile düzenlenir. Bu yollardan biri hücre dısı yol digeri ise hücreiçi yoldur. Hücre dısı yol çogunlukla TNF ailesi üyeleri arasında TRAIL, reseptörleri veFas/Fas-L üzerinden gerçeklesir. Bu ligand ve reseptör etkilesmesi sonucu hücre içi ölümdomaini (death domain; DD) aktive olur ve kaspazları aktiflestirirler. Kaspaz aktivasyonu iseapoptosis ile sonuçlanır. Bu çalısmada amacımız lenfoma patogenezinde rol oynayanreseptör ve ligandların klinik verilerle iliskisini saptamaktır. lk defa bu çalısmada literatürdedaha önce yapılmamıs olan DBBHL'lı hastalarda TRAIL, TRAIL-DR4 ve TRAIL-DR5düzeylerinin Fas/Fas-L sistemi ile birlikte tedavi öncesi ve sonrası düzeyleri ile diger klinikparametrelerin karsılastırması yapıldı.Çalısmaya Ocak 2005 ve Ekim 2007 arası DBBHL tanılı toplam 47 hasta (25 kadınve 22 erkek) alındı. Ayrıca 32 saglıklı kontrol (20 kadın ve 12 erkek) çalısmaya dahil edildi.Hastaların tedavi öncesi ve tedavi sonrası serumları alındı. ELSA yöntemi ile serumdasoluble TRAIL, TRAIL-DR4, TRAIL-DR5, Fas ve Fas-L düzeylerine bakıldı.Bütün hastalarda TRAIL, TRAIL-DR4, TRAIL-DR5, Fas ve Fas-L düzeylerikontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek bulundu (p<0,001). TRAIL-DR5 ve Fasdüzeyleri klinik IPI skoru ve LDH degerleri ile anlamlı ölçüde korele bulundu. AyrıcaTRAIL-DR5 düzeyleri evre III-IV hastalarda evre I-II hastalara göre yüksekti (p<0,05).Tedavi öncesi Fas düzeyi (5,39±4,5 ng/ml) ile karsılastırıldıgında tedavi sonrası Fas düzeyi(6,33± 4,58 ng/ml) artısı ise istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p<0,05). Ayrıca ölçülenTRAIL, DR4, DR5, Fas ve Fas-L degerleri birbirleri arasında korelasyon açısındandegerlendirildiginde, sadece DR5'in DR4 ve Fas ile pozitif yönde, TRAIL ile negatif yönde44korele oldugu görüldü. Hastaların klinik özellikleri degerlendirildiginde, IPI skorunun LDH,B semptomları ve evre ile (p<0,05) pozitif yönde anlamlı derecede korele oldugu görüldü.IPI skorunun artması ile OS de azalma anlamlı bulundu (p<0,05). Hastaların evrelerininyüksekligi ile LDH düzeyleri, ekstranodal tutulumdaki artıs ve B semptomlarının varlıgıarasında da pozitif yönde korelasyon saptandı (p<0,05). Bunlarla birlikte ekstranodal tutulumsayısı artan hastalarda B semptomu görülme sıklıgı da artmıs olarak tespit edildi (p<0,05).Lenfoma tedavisinde, soluble insan TRAIL'i ve reseptörlerine karsı antikorlardeneme asamasındadır. Toksisitesinin fazlalıgından dolayı Fas tedavisi ile ilgili çalısmalarartık yapılmamaktadır. Yaptıgımız bu çalısmada DBBHL hastalarda mevcut degerlerebakıldıgında bu reseptörlerin ve ligandların hastalık patogenezinde rol oynadıgıgörülmektedir. Apoptosis reseptörleri arasında sinyal yolunun daha iyi ögrenilmesine veetkin tedavi stratejilerinin gelistirilmesine yönelik daha ileri çalısmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is the most common type (30%) andaggressive form of lymphoma. Lymphocyte proliferation and stability in germinalcenter take place through apoptosis. Two distinct apoptotic pathways, extracellular andintracellular, work together. The extracellular pathway often is controlled by TRAILreceptors and Fas/Fas-L TNF family members. As a result of the ligand and receptorinteraction, intracellular death domain becomes active and finally leads to caspaseactivation and apoptosis. In this study, we aimed to clarify the role of receptors andligands important in the pathogenesis of DLBCL and their relationship with the clinicaldata. TRAIL, TRAIL-DR4 and TRAIL-DR5 levels together with the Fas/Fas-L levelswere determined, and their significance in comparison with the clinical parameters isassessed before and after the treatment in patients with DLBCL.Forty-seven (25 females and 22 males) patients diagnosed as having DLBCLbetween January 2005 and October 2007 were prospectively enrolled in the study. Acontrol group consisting of 32 healthy subjects (20 females and 12 males) was includedin the study. The patients? sera were collected before and after the treatment. Serumlevels of soluble TRAIL, TRAIL-DR4, TRAIL-DR5, Fas and Fas-L were determinedwith ELISA method.Soluble TRAIL, TRAIL-DR4, TRAIL-DR5, Fas and Fas-L levels were higher inthe patient group compared to the controls (p<0,001). TRAIL-DR5 and Fas levels werecorrelated with the clinical IPI scores and LDH levels. On the other hand, TRAIL-DR5was in stage III-IV patients compared to stage I-II patients (p<0,05). Pre and posttreatment Fas levels found to be statistically significant (5,39±4,5 ng/ml and 6,33± 4,58ng/ml, respectively) (p<0,05). DR5 levels positively correlated with DR4 and Fas46levels, whereas correlated negatively with soluble TRAIL levels. The IPI scorescorrelated with LDH, B symptoms and disease stage (p<0,05). Higher IPI scorespredicted worse OS (p<0,05). A positive correlation was seen between patients withelevated LDH, extranodal disease and B symptoms (p<0,05). More patients with Bsymptoms had extranodal disease (p<0,05).Soluble human TRAIL itself is used in the treatment of lymphoma. Studies usingFas in the treatment of these patients are no longer being done because of excessivetoxicity. In our study, we showed that these receptors and ligands play an important rolein pathogenesis of DLBCL. Clinical and translational studies are warranted to helpbetter understand these signaling pathways in an attempt to intervene using agentstargeting these pathways.