Riboşalterlerin insan genomunda aranması ve bilgisayar ortamında vaka çalışmaları ile potansiyel bir ilaç hedefi olarak tahmin edilmesi
Searching for riboswitches in the human genome and estimation of them as a potential drug target with insilico case studies
Yazar: NİHAT BURAK ZİHNİ
Danışman: PROF. DR. KEMAL TURHAN
Karadeniz Teknik Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyoistatistik Ana Bilim Dalı / Biyoistatistik ve Tıp Bilişimi Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Biyoistatistik = Biostatistics
Dizin: Biyoinformatik = Bioinformatics ; Biyoistatistik = Bioistatistics

Özet:
Riboşalterler genellikle mRNA'nın 5' ucu bölgelerinde bulunan genetik düzenleyici
yapılardır. Riboşalterlerin en belirleyici özelliği, doğrudan bir fizyolojik sinyali tanımaları
ve RNA yapısında ortaya çıkan kaymalar ile spesifik genlerin regülasyonunu etkilemeleridir.
Mevcut Rfam veri tabanı 40 riboşalter ailesi içermektedir. Riboşalterler, belirli efektörleri
bağlamak için farklı moleküler belirleyiciler geliştirdiklerinden, sadece ideal geri bildirim
mekanizmaları için değil, aynı zamanda yeni ilaç hedefleri olarak hizmet etme potansiyelleri
için de ilgi toplamışlardır. Diğer taraftan, riboşalterlerin, geri besleme mekanizmaları
yoluyla hücrede hayati yolların düzenlenmesinde önemli rolleri vardır. Bu özelliklerinden
dolayı riboşalterler, çoklu ilaç direncine (MDR) bir çözüm bulmak amacıyla, teorik ve pratik
olarak antibiyotik tasarımı için potansiyel yeni hedefler olarak kabul edilmiştir. Bu
çalışmada iki amaç yer almaktadır. Birinci amacımız insan genomunda literatürde mevcut
olan riboşalter yapılarıyla anlamlı derecede uyumluluk gösteren gen sekanslarının tespit
edilmesi ve bu gen sekanslarının bilinmeyen fonksiyonlarının ortaya çıkarılmasıdır. Bu
doğrultuda lizin (lysine) riboşalteri ile insan genomunun belirli bölgelerinde anlamlı kabul
edilebilecek sınıra yakın eşleşmeler elde edilmiştir. Çalışmamızın ikinci amacı ise, "Rfam"
biyolojik veri tabanında yer alan erişime açık verileri kullanarak, riboşalter RNA aile
üyelerinin potansiyel bir ilaç hedefi olarak düşünüldüğü sanal tarama analizi süreçlerini
organize eden bir ardışık düzen oluşturmaktır. Çalışma sonucunda oluşturduğumuz ardışık
düzen "V. vulnificus" genomuna ait sanal tarama analizi sonuçlarını elde etmeyi başarmıştır.
Elde edilen sanal tarama analizleri Lipinski kuralı dikkate alınarak incelendiğinde
"ZINC000040394717" erişim kimliğine sahip molekülün "Ceftazidime";
"ZINC000004097280" erişim kimliğine sahip molekülün ise "Ciprofloxacin" ile benzer
moleküller olduğu söylenebilir. Ceftazidime ve Ciprofloxacin "V. vulnificus" organizması
kaynaklı hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçlar arasındadır. Benzerlik bulduğumuz
ZINC erişim kimliğine sahip moleküllerin literatürde henüz bilinen bir kullanımı yoktur. Bu
açıdan literatüre katkıda bulunulmuştur.

Abstract:
Riboswitches are genetic regulatory structures usually located at the 5' end regions
of mRNA. The most distinctive feature of riboswitches is that they directly recognize a
physiological signal and affect the regulation of specific genes by shifts in RNA structure.
The current release of Rfam database contains 40 families of riboswitches. As riboswitches
have developed different molecular determinants to bind specific effectors, they have
attracted attention not only for their ideal feedback mechanisms, but also for their potential
to serve as new drug targets. On the other hand, riboswitches have important roles in
regulating vital pathways in the cell through feedback mechanisms. Because of these
properties, riboswitches have been considered as potential new targets for antibiotic design,
theoretically and practically, in order to find a solution to multidrug resistance (MDR). This
study has two purposes. Our primary aim is to identify gene sequences in the human genome
that show significant compatibility with riboswitch structures available in the literature and
to reveal the unknown functions of these gene sequences. In this direction, close to the
boundary matches were obtained with the lysine riboswitch, which can be considered
significant in certain regions of the human genome. The second aim of our study is to create
a pipeline that organizes virtual screening analysis processes in which riboswitch RNA
family members are considered as potential drug targets, using publicly available data from
the "Rfam" biological database. The pipeline we created as a result of the study succeeded
in obtaining the results of the virtual screening of the V. Vulnificus genome. When the
obtained virtual screening results are examined considering the Lipinski rule, It can be said
that the molecule with the accession ID "ZINC000004097280" is similar to "Ciprofloxacin"
and the molecule with the access ID "ZINC000040394717" is similar to "Ceftazidime".
"Ceftazidime" and "Ciprofloxacin" are among the drugs used in the treatment of diseases
caused by the V. Vulnificus organism. Molecules with the ZINC accession identity that we
have found similarity do not have a known use in the literature yet. In this respect, a
contribution has been made to the literature.