Ataksi-telenjiektazi tanılı hastaların klinik, laboratuvar ve prognoz özelliklerinin incelenmesi
Examination of clinical, laboratory and prognosis features of patients diagnosed with ataxia-telangiectasia
Yazar: CEREN GÜLERYÜZ
Danışman: DOÇ. DR. CANER AYTEKİN
Sağlık Bakanlığı / Ankara Etlik Şehir Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Allerji ve İmmünoloji = Allergy and Immunology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Ataksi = Ataxia ; Ataksi telenjektazi = Ataxia telangiectasia ; Prognoz = Prognosis ; İmmün yetmezlik = Immun deficiency

Özet:
Giriş ve Amaç: Ataksi-telenjiektazi (A-T) otozomal resesif geçişli, serebellar ataksi, okülokutanöz telenjiektazi, yüksek serum alfa-fetoprotein (AFP) düzeyleri, değişen derecelerde immün yetmezlik, artmış malignite riski, iyonize radyasyona duyarlılık ve nörodejenerasyon ile karakterize primer immün yetmezlik hastalığıdır. Prevalansı 40.000-100.000 canlı doğumda bir olduğu bildirilen A-T'nin, ülkemiz gibi akrabalık oranlarının yüksek olduğu toplumlarda daha sık görüldüğü tahmin edilmektedir. Bu çalışmada hastaların klinik, immunofenotipik özellikleri, eşlik eden klinik durumların ve prognoz verilerinin incelenmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Hastanemiz Çocuk İmmünoloji ve Allerji Bilim Dalı'nda 2005-2020 yılları arasında başvuran, A-T tanısı almış 53 hasta retrospektif olarak değerlendirildi. Hastaların demografik, klinik özellikleri, laboratuvar incelemeleri, görüntüleme bulguları, uygulanan tedaviler ve hastaların prognozları incelendi.
Bulgular: Çalışmaya alınan 53 hastanın %54,7'si erkek, %45,3'ü kız idi (E/K: 29/24). Hastaların ortanca yaşı 177 ay (30-312), tanı alma ortanca yaşı 68 ay (5-184) idi. Semptom başlangıcından tanıya kadar geçen süre ortancası 49 ay (0-160) olarak bulundu. Hastaların 41'inin (%74) ebeveynleri arasında akrabalık öyküsü mevcuttu. Hastaların tamamında (%100) ataksi, 51'inde (%96,2) telenjiektazi, 32'sinde (%92,5) oküler apraksi, 40'ında (%75,5) dizartri mevcuttu. Araştırmaya dahil edilen hastaların 9'unda (%17) baş çevresi ölçüsü düşüklüğü (-2-/-1sds), 12'sinde (%22,6) gerçek mikrosefali (<-2sds) saptandı. Kırk iki hastada (%79,2) tekrarlayan sinopulmoner enfeksiyonlar, 14 hastada (%26,4) kronik akciğer hastalığı, 6 hastada (%11,3) bronşiektazi saptandı. Malignite gelişen toplam 10 hastanın (%18,8), 4'ünde (%7,5) Hodgkin lenfoma, 4'ünde (%7,5) Non-Hodgkin lenfoma, 1'inde (%1,9) gastrik adenokarsinom, 1'inde (%1,9) tiroid papiller karsinom tanısı mevcuttu. Hastaların 23'ü (%43,4) tekerlekli sandalyeye bağımlı, 10'u (%18,8) yatağa bağımlıydı. Hastaların yaşı arttıkça yürümelerinin bozulduğu (p<0,01), yardımsız yürüyemedikleri (p<0,001), sandalyeye bağımlılık (p=0,012) ve yatağa bağımlılık durumu (p=0,001) geliştiği saptandı. Hastaların AFP ortalaması 118,0±134,7 ng/mL olup, 53 hastanın (%100) tümünde yüksek tespit edildi. Çalışmaya katılan 53 hastanın 48'inde (%90,5) humoral ve hücresel immün sistem bileşenlerinden en az birinde bozukluk mevcuttu. Hastaların 14'ünde (%26,4) lenfopeni, 23'ünde (%43,4) IgG düşüklüğü, 34'ünde
(%64,2) IgA düşüklüğü, 10'unda (%18,9) IgM düşüklüğü ve 19 hastada (%35,8) IgM yüksekliği saptandı. IgG ve IgA düşüklüğü, tekrarlayan sinopulmoner enfeksiyon geçiren hastalarda, geçirmeyenlere göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha sık tespit edidi, sırasıyla (p=0,026) ve (p=0,032). IgG düşüklüğü olan hastaların ölüm yaşının daha düşük olduğu saptandı (p=0,003). IgM yüksekliği olan hastalarda dermatolojik bulguların daha sık görüldüğü tespit edildi (p=0,026). Ayrıca hastaların yürümeleri değerlendirildiğinde, yürüyemeyen hasta grubunda (tekerlekli sandalyeye ve yatağa bağımlı grupta) IgM değerinin daha yüksek olduğu tespit edildi (p=0,004). Tekrarlayan sinopulmoner enfeksiyon geçirenlerde, CD3+CD16-56- T hücreleri, CD3+CD4+ T hücreleri ve CD19+ B lenfositler istatistiksel olarak anlamlı derecede daha düşük olarak saptandı, sırasıyla (p=0,05), (p=0,026) ve (p=0,026). Malignitesi bulunan ve bulunmayan hastalar karşılaştırıldığında, malignitesi bulunan hastaların hayatta kalma sıklığının daha düşük olduğu tespit edildi (p=0,05). Hastaların 36'sı (%67,9) tekrarlayan enfeksiyonlarına yönelik antibiyotik profilaksisi olarak trimetoprim-sulfametoksazol (TMP-SMX) almıştı. İmmünglobulin replasman tedavisi hastaların 15'ine (%28,3) uygulanmıştı.
Hastaların izlem süresi ortalaması 75,38±49,1 ay olup, hastaların 37'si (%69,8)'i hayatta, 16'sı (%30,2) kaybedildi. Ortanca ölüm yaşı 180 ay (30-276) olarak tespit edildi. Hastaların 9'unun (%56,3) ölüm nedeni akciğer enfeksiyonu ve solunum yetmezliği iken, 7 hastanın (%43,8) ölüm nedeninin malignite ve komplikasyonları olduğu tespit edildi.
Sonuç: Hastaların klinik özellikleri, tedavileri ve prognozuna bakıldığında literatür verileri ile paralel sonuçlar saptanmıştır. A-T'li hastaların kapsamlı bir şekilde humoral ve hücresel immün sisteminin değerlendirilmesinin önemi açıktır. Tekrarlayan bakteriyel sinopulmoner enfeksiyon öyküsü, bronşiektazi gelişimi titizlikle taranmalı ve uygun şekilde profilaktik antibiyotikler ve/veya immünoglobulin replasman tedavisi ile tedavi edilmelidir. Hastalar birlikte olan hastalıklar yönünden multidisipliner olarak izlenmelidir.

Abstract:
Introduction and Aim: Ataxia-telangiectasia (A-T) is a primary immunodeficiency disease characterized by autosomal recessive inheritance, cerebellar ataxia, oculocutaneous telangiectasia, high serum alpha-fetoprotein (AFP) levels, varying degrees of immunodeficiency, increased malignancy risk, sensitivity to ionizing radiation, and neurodegeneration. A-T, whose prevalence is reported to be one in 40,000-100,000 live births, is estimated to be more common in societies with high consanguinity rates, such as our country. In this study, it was aimed to examine the clinical, immunophenotypic features, accompanying clinical conditions and prognostic data of the patients.
Materials and Methods: Fifty-three patients diagnosed with A-T who applied to the Pediatric Immunology and Allergy Department of our hospital between 2005 and 2020 were evaluated retrospectively. Demographics, clinical features, laboratory examinations, imaging findings, treatments and prognosis of the patients were examined.
Results: Of the 53 patients included in the study, 54.7% were male and 45.3% were female (M/F: 29/24). The median age of the patients was 177 months (30-312), and the median age at diagnosis was 68 months (5-184). The median time from symptom onset to diagnosis was 49 months (0-160). Forty-one (74%) patients had a history of consanguinity between their parents. All patients (100%) had ataxia, 51 (96.2%) telangiectasia, 32 (92.5%) ocular apraxia, 40 (75.5%) dysarthria. Low head circumference (-2- -1sds) was found in 9 (17%) patients included in the study, and true microcephaly (<-2sds) was found in 12 (22.6%) patients. Recurrent sinopulmonary infections were found in 42 patients (79.2%), chronic lung disease in 14 patients (26.4%), and bronchiectasis in 6 patients (11.3%). Of 10 patients (18.8%) who developed malignancy, 4 (7.5%) Hodgkin lymphoma, 4 (7.5%) Non-Hodgkin lymphoma, 1 (1.9%) gastric adenocarcinoma, 1 (1.9%) had a diagnosis of thyroid papillary carcinoma. Twenty-three (43.4%) of the patients were wheelchair dependent, and 10 (18.8%) were bedridden. It was determined that as the age of the patients increased, their gait deteriorated (p<0.01), inability to walk unaided (p<0.001), chair dependency (p=0.012) and bed dependency (p=0.001) developed. The mean AFP of the patients was 118.0±134.7 ng/mL, and it was high in all 53 patients (100%). In 48
xii
(90.5%) of the 53 patients included in the study, at least one of the humoral and cellular immune system components was impaired. Lympopenia in 14 (26.4%) patients, low IgG in 23 patients (43.4%), low IgA in 34 patients (64.2%), low IgM in 10 patients (18.9%), 19 patients (35%) ,8) IgM elevation was detected. Low IgG and IgA levels in patients with recurrent sinopulmonary infections were found to be statistically significantly more common than those who did not, (p=0.026) and (p=0.032), respectively. Age at death was found to be significantly lower in patients with low IgG values (p=0.003). It was found that the presence of dermatological findings was more common in patients with high IgM (p=0.026). In addition, when the walking of the patients was evaluated, it was found that IgM values were higher in the patient group who could not walk (in the wheelchair and bed-bound group) (p=0.004). CD3+CD16- 56- T cells, CD3+CD4+ T cells, CD19+ B lymphocytes were found to be statistically significantly lower in patients with recurrent sinopulmonary infection compared to those who did not, respectively (p=0.05), (p=0.026) and (p=0.026). When patients with and without malignancy were compared, patients with malignancy had a statistically significant lower survival rate (p=0.05). Thirty-six (67.9%) patients received trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) as antibiotic prophylaxis for recurrent infections. Immunoglobulin replacement therapy was administered to 15 (28.3%) of the patients.
The mean follow-up period of the patients was 75.38±49.1 months, 37 (69.8%) of the patients were alive and 16 (30.2%) of them died. The median age at death was 180 months (30-276). While the cause of death in 9 (56.3%) patients was lung infection and respiratory failure, the cause of death in 7 (43.8%) patients was found to be malignancy and complications.
Conclusion: When the clinical features, treatments and prognosis of the patients were examined, results were found in parallel with the literature data. The importance of comprehensive evaluation of the humoral and cellular immune system of patients with A-T is clear. History of recurrent bacterial sinopulmonary infection, development of bronchiectasis should be carefully screened and treated with prophylactic antibiotics and/or immunoglobulin replacement therapy as appropriate. Patients should be followed multidisciplinary in terms of comorbid diseases.