Post travmatik stres bozukluğunun yara iyileşmesi ve dermal skarlaşma üzerindeki etkisinin araştırılması
Research of the effect of posttraumatic stress disorder on wound healing and dermal scarring
Yazar: ENES AGAH KODALAK
Danışman: DOÇ. DR. TEKİN ŞİMŞEK
Ondokuz Mayıs Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Plastik Rekonstrüktif ve Estetik Cerrahi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Dermatoloji = Dermatology ; Plastik ve Rekonstrüktif Cerrahi = Plastic and Reconstructive Surgery ; Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: P maddesi = Substance P ; Paroxetin = Paroxetine ; Serotonin geri alım inhibitörleri = Serotonin uptake inhibitors ; Skar = Cicatrix ; Stres bozuklukları-post travmatik = Stress disorders-post traumatic ; Substance P = Substance P ; Yara iyileşmesi = Wound healing ; İnflamasyon = Inflammation

Özet:
Amaç: Aşırı skarlaşma, üzerinde yıllardan beri çalışmaların yapılmakta olduğu bir alan olmasına rağmen patofizyolojisi henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Gün geçtikçe yeni yolaklar keşfedilmekte, teoriler ortaya atılmaktadır. Bunların arasında önemi giderek artan nörojenik inflamasyon teorisi dikkati çekmektedir. Mekanik uyarılar sonrasında akson refleksi ile temas bölgesinde lokal nörojenik inflamasyon oluşumunun skarlaşmaya olan etkisi bilinmektedir. Santral kökenli nörojenik inflamasyonun etkileri ise henüz araştırılmamıştır. Çalışmamızda posttravmatik stres bozukluğunun nörojenik inflamasyon ile olan ilişkisini ve bu yolla yara iyileşmesi ve dermal skarlaşma üzerindeki etkilerini incelemeyi amaçladık.
Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda toplam 60 adet 8 haftalık  Sprague-Dawley türü dişi sıçan kullanıldı. Her grupta 10 adet sıçan olacak şekilde 6 grup oluşturuldu. Posttravmatik stres bozukluğu oluşturma modeli, insizyonal dermal skar oluşturma modeli ve oral paroksetin uygulanması değişkenleri gruplara farklı kombinasyonlar ile uygulandı. Grup 1'e posttravmatik stres bozukluğu oluşturma modeli, insizyonal dermal skar oluşturma modeli ve oral paroksetin uygulaması; Grup 2'ye posttravmatik stres bozukluğu oluşturma modeli ve insizyonal dermal skar oluşturma modeli; Grup 3'e posttravmatik stres bozukluğu oluşturma modeli ve oral paroksetin uygulaması; Grup 4'e sadece posttravmatik stres bozukluğu oluşturma modeli; Grup 5'e sadece insizyonal dermal skar oluşturma modeli uygulandı. Grup 6 ya herhangi bir işelm uygulanmadı, kontrol grubu olarak alındı. Skar oluşturulan gruplar arasında ise Grup 5 kontrol grubu olarak alındı. 28. gün sonunda sıçanlar sakrifiye edilerek deri ve skar dokuları 5mm sağlam cilt marjini ile eksize edilerek toplandı. Makroskopik, histopatolojik, immunohistokimyasal ve histomorfometrik incelemeye tabi tutuldu. Nörojenik inflamasyonun ana belirteçlerinden biri olan Substans P(H-skor) değeri tayini ve immatür skar kesit alanı tayini yapıldı. Tek yönlü varyans analizi (ANOVA) sonrasında Tukey çoklu karşılaştırmalar testi ile istatistiki analiz yapıldı.
Bulgular: Makroskopik olarak en fazla skar formasyonu Grup 2 de, en az ise Grup 1 de görüldü. İmmunhistokimyasal inceleme sonucu elde edilen Substans P (H-Skor) değerleri; Grup 1= 171,2±3,309 ++ X Y; Grup 2= 226,2± 2,750***+++; Grup 3 = 141,1± 2,305***Z; Grup 4 = 203,0± 3,177**; Grup 5 = 190,0± 2,887 ; Grup 6 = 179,3± 3,651 (**P<0,01, ***P<0,001; kontrol grubuna göre anlamlılık değeri. ++ P<0,01 ve +++ P<0,001; İnsizyonal dermal skar modeli uygulanan gruplar arasında Grup 5'e göre skarlı grupların anlamlılık değerleri. X:P<0,001; Grup 1 in Grup 2 ye göre anlamlılık değeri. Y:P<0,01; Grup 1 in Grup 3 ye göre anlamlılık değeri. Z:P<0,001; Grup 3 ün Grup 4 e göre anlamlılık değeri.) şeklinde bulunmuştur. İmageJ programı ile yapılan histomorfometrik inceleme sonucu yapılan immatür skar kesit alanı bulgularına göre Grup 1 = 11792± 2373*+++; Grup 2 = 41868± 8855*** ; Grup 5 = 19950± 6664 (*P<0,05, ***P<0,001; kontrol grubuna(Grup 5) göre anlamlılık değeri, +++P<0,001; Grup 1 in Grup 2 ye göre anlamlılık değeri) olarak bulunmuştur. Çalışmamızın istatistiksel analiz verilerindeki anlamlı farklı sonuçlara göre; posttravmatik stres bozukluğu sağlam cilt ve skar dokusunda nörojenik inflamasyonu arttırmakta, aşırı skarlaşmaya sebep olmaktadır. Oral paroksetin alımı posttravmatik stres bozukluğunun yol açtığı nörolojik inflamasyonu baskılamakta, skar oluşumunu azaltmaktadır. Deri dokusundaki insizyonal cerrahi işlemler ise lokal nörojenik inflamasyona yol açarlar.
Sonuç: Çalışmamız bu alanda yapılan ilk çalışma olması nedeniyle dermal skar patofizyolojisine yeni bir bakış açısı kazandıracaktır. Posttravmatik stres bozukluğu ve paroksetinin skarlaşma üzerindeki etkilerinin ilerleyen zamanlarda  başka çalışmalarla desteklenmesi, nörojenik inflamasyonun önemini daha çok ortaya çıkaracaktır.
Anahtar Kelimeler: Nörojenik inflamasyon; Paroksetin; Posttravmatik stres bozukluğu; Skarlaşma; Substans P

Abstract:
Aim: Although excessive scarring has been researched for years, its pathophysiology has not been fully understood. New pathways are discovered and theories proposed. Among these, the theory of neurogenic inflammation is of increasing importance and attention. It is known that following mechanical stimuli, a neurogenic inflammation due to axon reflex ensues, however neurogenic inflammation originating from central nervous system is yet to be researched. In our study, we aimed to investigate the relationship of posttraumatic stress disorder with neurogenic inflammation and its effects on wound healing and dermal scarring in this way.
Material-Method: A total of 60 8-week-old Sprague-Dawley female rats were used in our study. 6 groups were created, with 10 rats in each group. The variables of posttraumatic stress disorder formation model, incisional dermal scar formation model, and oral paroxetine administration were applied to the groups with different combinations. Posttraumatic stress disorder induction, creation of incisional dermal scar formation and oral paroxetine administration were applied to Group 1; Posttraumatic stress disorder induction and creation of incisional dermal scar formation were applied to Group 2; Posttraumatic stress disorder induction and oral paroxetine administration were applied to Group 3; Posttraumatic stress disorder induction alone was applied to Group 4; creation of incisional dermal scar formation alone was applied to Group 5. No procedure was applied to Group 6, it was the sham group. Among the groups where scar was created, Group 5 was taken as the control group. At the end of the 28th day, the rats were sacrificed and the skin and scar tissues were excised with 5mm intact skin margin. Macroscopic, histopathological, immunohistochemical and histomorphometric examinations were carried out. Substance P (H-score) value, which is one of the main markers of neurogenic inflammation, and immature scar cross-section area were determined. After one-way analysis of variance (ANOVA), statistical analysis was performed with Tukey multiple comparisons test.
Results: Macroscopically, the scars were most and least evident in Groups 2 and 1, respectively. Substance P (H-Score) values were acquired via immunohistochemical examination are as follows: Group 1 = 171.2 ± 3.309 ++ X Y; Group 2 = 226.2 ± 2.750 *** +++; Group 3 = 141.1 ± 2.305 *** Z; Group 4 = 203.0 ± 3.177 **; Group 5 = 190.0 ± 2.887; Group 6 = 179.3 ± 3.651 (** P <0.01, *** P <0.001; significance value compared to the control group. ++ P <0.01 and +++ P <0.001; Incisional dermal scar model applied among groups, significance values of scarred groups according to Group 5. X: P <0.001; Group 1's significance value compared to Group 2. Y: P <0.01; Group 1's significance value compared to Group 3. Z: P < 0.001; the significance value of Group 3 compared to Group 4.). Immature scar cross-sectional area analyses acquired via histomorphometric examination with the ImageJ software are as follows: Group 1 = 11792 ± 2373 * +++;  Group 2 = 41868 ± 8855 ***; Group 5 = 19950 ± 6664 (* P <0.05, *** P <0.001; significance value compared to the control group (Group 5), +++ P <0.001; significance value of Group 1 compared to Group 2). According to the statistically significant findings of our study; posttraumatic stress disorder increases neurogenic inflammation in intact skin and scar tissue, causing excessive scarring. Oral intake of paroxetine suppresses neurological inflammation caused by posttraumatic stress disorder and reduces scar formation. Incisional surgical procedures in the skin tissue lead to local neurogenic inflammation.
Conclusions: Since our study is the first study in this field, it will give a new perspective to dermal scar pathophysiology. Supporting the effects of posttraumatic stress disorder and paroxetine on scarring with other studies in the future holds promise in revealing the significance of neurogenic inflammation.
Keywords: Neurogenic inflammation; Paroxetine; Posttraumatic stress disorders; Scarring; Substance P