Alzheimer hastalarında serum sirtuin-1, HMGB1-tlr4, NF-KB ve IL-6 düzeyleri ve nöroenflamatuvar yolağın demans şiddeti ile ilişkisinin araştırılması
Serum sirtuin-1, HMGB1-TLR4, NF-KB and IL-6 levels in patients with alzheimer's disease and investigation of the relation between neuroinflammatory pathway and severity of dementia
Yazar: NAZRIN GULMAMMADLI
Danışman: PROF. DR. DİLDAR KONUKOĞLU
İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Biyokimya = Biochemistry
Dizin: Alzheimer hastalığı = Alzheimer disease ; Demans = Dementia ; HMGB 1 = HMGB 1 ; Hastalık şiddeti indeksi = Severity of illness index ; Nöroinflamatuar hastalıklar = Neuroinflammatory diseases ; Nükleer faktör-kappa B = Nuclear factor-kappa B ; Sirtuin-1 = Sirtuin-1 ; İnterleukin 6 = Interleukin 6

Özet:
Amaç: Çalışmamızın amacı, AD, VD ve AD+VD tanısı alan bireylerin serum nöroenflamatuvar belirteçlerin (SIRT-1, TLR-4, HMGB1, p-tau 181, Aβ-42, IL-6 ve NF-kB) düzeylerinin belirlenmesi ve bu molekül seviyelerinin demans şiddeti ile ilişkilerinin araştırılmasıdır.
Gereç ve yöntem: NINDS-ADRA ve NINDS-AIREN kriterlerine göre; Standart Mini Mental Test (SMMT) skoru baz alınarak AD (n:32) ve VD (n:17), AD+VD (n:21) grupları oluşturuldu. SMMT puanı >25 olan 60 yaş ve üzeri, antienflamatuvar ve/veya antioksidant ilaç tedavisi almayan ve sistematik hastalığı olmayan (ya da kontrol altında olan) bireyler kontrol grubuna (n:20) alındı.  Serum SIRT-1, HMGB1, TLR4, NF-kB, p-tau 181, Aβ-42 ve IL-6 seviyeleri enzim-işaretli immünolojik test yöntemi ile belirlendi. İstatistiksel anlamlılık p<0,05 olarak değerlendirildi.
	
Bulgular: AD ve AD+VD gruplarının serum SIRT1 (p˂0,001 ve p˂0,01), HMGB1 (p˂0,001 ve p˂0,05), IL-6 (p˂0,001 ve p˂0,001) ve Aβ-42 (p˂0,001 ve p˂0,001) düzeyleri kontrol grubundan anlamlı yüksekti. Serum TLR4 düzeyi AD hastalarında, kontrol ve VD gruplarına göre anlamlı derecede düşük bulundu (p˂0,001 ve p˂0,05). VD hastalarının serum HMGB1, IL-6 ve Aβ-42 düzeylerinin kontrol grubuna göre yüksek olduğu saptandı (p˂0,001, p˂0,001 ve 0,05). AD grubuyla karşılaştırıldığında, AD+VD hastalarının serum Aβ-42 düzeyi düşük (p˂0,001); TLR4 düzeyi ise yüksekti (p˂0,05). Serum p-tau181 ve NF-kB düzeylerinde demans grupları arasında anlamlı farklılık saptanmadı. SMMT ile TLR4 arasında pozitif (p˂0,01), HMGB1, IL-6 ve Aβ-42 düzeyleri arasında negatif (her birisi için p˂0,001); SIRT1 düzeyi HMGB1, IL-6 ve Aβ-42 düzeyleri arasında pozitif (p˂0,01, p˂0,05, p˂0,01); IL-6 ve Aβ-42 düzeyleri ile TLR4 düzeyi arasında negatif (sırasıyla p˂0,05, p˂0,01); HMGB1 düzeyleri ile pozitif korelasyon bulundu (sırasıyla p˂0,01 ve p˂0,01).
 Sonuç: Sonuçlarımız Aβ42, SIRT1, HMGB1 ve TLR4 seviyelerinin AD ve VD hasta gruplarında değiştiğini göstermektedir. SIRT1 aktivitesi, özellikle AD hastalarında, demans gelişiminin nöroenflamatuvar yolağında önemli bir rol oynamaktadır. Sonuçlarımıza göre Aβ42'nin nöroenflamatuvar yolakta kritik bir role sahip olduğu ve özellikle SIRT1, Aβ42 ve HMGB1'in demans hastalarında terapötik bir hedef olabileceğini düşünüyoruz. Ancak bu durumu netleştirmek için demansın şiddeti, süresi ve tedavileri dikkate alınarak, duyarlı ölçüm tekniklerinin kullanıldığı geniş bir hasta grubu üzerinde çalışmalara ihtiyaç vardır

Abstract:
Purpose: The aim of our study was to examine the level of serum neuroinflammatory biomarkers (SIRT-1, TLR-4, HMGB1, p-tau 181, Aβ-42, IL-6 ve NF-kB) and to investigate the relationship between the levels of neuroinflammatory markers and severity of dementia (MMSE) in patients diagnosed with AD, VD and AD+VD.
Material and Methods: According to NINDS-ADRA ve NINDS-AIREN criterias; the subjects were grouped as AD (n:32), VD (n:17) and AD+VD (n:21) based on Mini-mental state examination (MMSE). İndividuals older than 60 years an whom MMSE score >25 and who did not receive inflammatory and/or antioxidant drug and did not have any systemic diseases (or whose under control) were included in the control group (n:20). Serum SIRT-1, HMGB1, TLR4, NF-kB, p-tau 181, Aβ-42 and IL-6 levels were determined by enzyme-labeled immunoassay method . p<0.05 was considered as statistically significant. 
Results: Serum SIRT1 (p˂0.001 and p˂0.01), HMGB1 (p˂0.001 and p˂0.05), IL-6 (p˂0.001 and p˂0,001) and Aβ-42 (p˂0,001 ve p˂0,001) levels were significantly higher in AD and AD+VD groups than control group. Serum TLR4 level was found to be significantly lower in AD patients compared to control and VD groups (p˂0.001 and p˂0.05). VD patients have higher HMGB1, IL-6 and Aβ-42 levels than control group (p˂0.001, p˂0.001 and 0.05). Compared with the AD group, patients with AD+VD have significantly lower Aβ-42 (p˂0,001) level; elevated serum TLR4 level (p˂0,05). Serum p-tau181 and NF-kB levels were not significantly different among the groups. MMSE values were positively correlated with TLR4  (p˂0,01), but negatively with HMGB1, IL-6 and Aβ-42 levels (p˂0,001 for each); SIRT1 level was positively correlated with HMGB1, IL-6 and Aβ-42 (p˂0,01, p˂0,05, p˂0,01); IL-6 and Aβ-42 levels were negatively correlated with TLR4 (p˂0,05 and p˂0,01 respectively), but positively with HMGB1 (p˂0,01 and p˂0,01 respectively). 
Conclusion: Our results show that the levels of the Aβ42, SIRT1, HMGB1, and TLR4 are altered in AD and VD patient groups. SIRT1 activity plays an important role in the neuroinflammatory pathway of dementia development, particularly in Alzheimer's disease. According to our results, Aβ42 plays a critical role in neuroinflammatory pathway, and we propose that especially SIRT1, Aβ42, and HMGB1 might be as a a therapeutic targets in patients suffering from dementia. However, to make it clear, future studies with a large patient groups, taking the severity, the duration of disease and treatments into consideration and usage of more sensitive techniques for measurement are needed