Dishormonogenez düşünülen hipotiroidili hastalarda organifikasyon bozukluklarının tespiti ve tiroid peroksidaz gen analizleri
Analysis of Tpo gene in Turkish children with iodide organification defect
Yazar: DOĞA TÜRKKAHRAMAN
Danışman: PROF. DR. İFFET BİRCAN
Akdeniz Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2008
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Amaç: L-tiroksin (LT4) tedavisi alan ve dishormonogenez düşünülen olgularda PBT ile organifikasyon bozukluklarının tespiti ve TPO gen mutasyonlarının araştırılması. 
Gereç ve Yöntemler: Polikliniğimizde takipte olan 0-18 yaş arası tüm hipotiroidili hastalar değerlendirilmeye alındı. Tiroid bezi disgenezisi (hipoplazi, agenezi veya ektopi), sekonder veya tersiyer hipotiroidi, otoimmün tiroidit saptanan hastalar ile hipotiroidi nedeni kesin olarak iyot eksikliğine bağlanan hastalar çalışmaya dahil edilmedi. Hipotiroidi etiyolojisi tespit edilemeyen hastalar dishormonogenez ön tanısıyla çalışmaya dahil edildi. Çalışmaya alınan tüm hastalara, olası heterozigot mutasyonları da gözden kaçırmamak için PBT sonucuna bakmaksızın TPO gen mutasyon analizi yapıldı. 
Bulgular: PBT yapılan 16 hastanın 12'sinde (%75) test pozitif, 4'ünde negatif bulundu. İyodid organifikasyon bozukluğu (İOB) mevcut 12 hastanın 7'sinde parsiyel, 5'inde ise total İOB saptandı. Total İOB mevcut 3 hastada ekzon 8'de novel homozigot yanlış anlamlı p.R314W ve anlamsız p.Q315X mutasyonları saptandı.  PBT negatif bir hastada ise ekzon 5'de heterozigot formda yanlış anlamlı p.P135H mutasyonu saptandı. Bunun yanında 16 hastanın 15'inde daha önceden bilinen 5 farklı TPO gen polimorfizmi saptandı; A257S (ekzon 7), A373S (ekzon 8), S398T (ekzon 8), A576A (ekzon 10), D666D (ekzon11).
Sonuç: TPO genine ait yeni mutasyonların saptanması konjenital hipotiroidizmin patofizyolojisini anlama açısından oldukça önemlidir. TPO gen mutasyonu saptanamayan fakat organifikasyon bozukluğu mevcut hastalara kesin tanı için ilk etapta DUOX2 gen mutasyon taraması, TPO gen mutasyonu saptanan hastalara ise ileri aşamada fonksiyonel çalışmaların yapılması gerekmektedir. Türk popülasyonunda saptanan bu değişimler toplumun genetik yapısını ve çeşitliliğini yansıtması açısından oldukça önemli bulgulardır.

Abstract:
Objective: To determine organification defects and TPO gene mutations in patients with thyroid hormone dyshormonogenesis. 
Methods: Patients aged between 0 to 18 years, and have been followed at our out-patient clinics were evaluated. Patients with a definite pathology of thyroid dysgenesis (hypoplasia, agenesia, or ectopia), secondary or tertiary hypothyroidism, and iodine deficiency were excluded. Patients with an unknown etiology of hypothyroidism were included to the study with a suspicion of dyshormonogenesis. A perchlorate discharge test (PDT) was performed to all subjects, and sequence analysis of TPO gene was studied in all not to overlook heterozygous cases.  
Results: 12 (75%) out of 16 patients have positive PDT, and 4 have negative PDT. Among 12 patients with positive PDT, or having iyodide organification defect (IOD), 7 have partial and 5 have total IOD. In 3 patients with total IOD, two different novel homozygous mutations were detected (missense p.R314W and nonsense p.Q315X) at exon 8. In a patient with negative PDT, a novel heterozygous missense p.P135H mutation was found at exon 5. Additionally, in 15 out of 16 patients, 5 different previously known TPO gene polymorphisms were detected;    A257S (exon 7), A373S (exon 8), S398T (exon 8), A576A (exon 10), D666D (exon11).                    
Conclusion: It is very important to find novel mutations in TPO gene in regard to understand the pathophysiology of congenital hypothyroidism. In addition, DUOX2 gene mutations should be screened in patients having organification defect, with no TPO gene mutation. Furthermore, functional analysis should also be performed in patients with TPO gene mutations. Finally, these findings are also very important from the point of view that they reflect the heterogeneity and genetic structure of the Turkish population.