Kasa invaze olmayan mesane ürotelyal karsinomlarında pFOXO1 ekspresyonu ile prognoz arasındaki ilişkinin araştırılması
Relationship between pfoxo1 expression and prognosis in non-muscle invasive bladder urothelial carcinomas
Yazar: MÜZEYYEN MÜGE SAVAŞ
Danışman: PROF. DR. ITIR EBRU ZEMHERİ ; UZMAN FATIMA GÜRSOY
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Ümraniye Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Patoloji Ana Bilim Dalı / Tıp Eğitimi Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Gen ifadesi = Gene expression ; Karsinoma = Carcinoma ; Mesane = Urinary bladder ; Mesane hastalıkları = Urinary bladder diseases ; Mesane neoplazmları = Urinary bladder neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prognoz = Prognosis ; Ürogenital neoplazmlar = Urogenital neoplasms

Özet:
Amaç: FOXO1, mesane kanseri de dahil olmak üzere çeşitli malignitelerde hücre döngüsünü durduran, apopitoza teşvik eden ve bu özellikleriyle tümör baskılayıcı olarak bilinen bir transkripsiyon faktörüdür. Bu çalışma, mesane kanserli hastalarda FOXO1'in inaktive edilmiş bir formu olan fosforile-FOXO1 (pFOXO1) ekspresyonunun, her bir olguda ilk ve son biyopsi arasında gösterdiği değişimin saptanması ve pFOXO1 boyanmasının prognostik öneminin araştırılması amaçlandı. 

Gereç ve Yöntemler: 2008-2022 yılları arasında hastanemizde en az iki kez tekrarlayan mesane biyopsisi olan 112 hasta çalışmaya dahil edildi. Nüks ve progresyon saptanan hastaların ilk ve son biyopsilerinde saptanan pFOXO1 ekspresyonundaki değişiklik, klinikopatolojik özellikler ve prognoz açısından değerlendirildi. Pozitif hücrelerin yoğunluğu ve oranının bir kombinasyonu olan İmmünreaktivite Puanlama Sistemi (İRS), nükleer, sitoplazmik ve ortak pFOXO1 boyamasını ayrı ayrı değerlendirmek için kullanıldı.

Bulgular: Ortalama 43 aylık takipte, 112 hastanın 49'unda (%43,7) tümör progresyonu görülürken, vakaların 63'ünde (%56,3) progresyonsuz nüks görüldü. Diğer yandan; son biyopsi histolojik derecesi 28 hastada (%25) artmış iken, 70 hastada (%62,5) değişmemiş, 14 hastada (%12,5) azalmış olarak bulundu. Olgulara ait son biyopsi ile ilk biyopsi karşılaştırıldığında, pFOXO1 nükleer ekspresyonundaki azalmanın progresyon ile ilişkili olduğu saptandı (p=0,039). Son biyopsilere bakıldığında, pFOXO1 pozitifliği ile pT evresi (p<0.001); histolojik derece (p=0,023); lenfovasküler invazyon (p=0,001); lenf nodu pozitifliği (p=0,002) ve uzak metastaz (p=0,002) arasında anlamlı ilişki bulundu. Çok değişkenli Cox regresyon analizinde, ilk biyopsi tümör evresi pT1 olan hastaların, ilk biyopsi tümör evresi pTa olan hastalara kıyaslandığında sağkalımın 2.985 kat azaldığı görüldü. İlk biyopsi tümör evresi pT2 olan hastaların hayatta kalma süresi, ilk biyopsi tümör evresi pTa olan hastalarla kıyaslandığında sağkalımın 22.755 kat azaldığı görüldü. İlk biyopside histolojik derecesi yüksek olan hastaların sağkalımı, histolojik derecesi düşük olanlara göre 3.105 kat daha azaldığı görüldü. pFOXO1 boyanması artmış olan hastaların hayatta kalma süresi, pFOXO1 boyanması değişmeyen hastalara göre 4.444 (1/0.225) kat arttığı görüldü. İlk biyopsi pFOXO1 boyanması zayıf olanların, ilk biyopsi pFOXO1 boyanması şiddetli olanlara göre sağkalımlarının 6,101 kat azaldığı bulundu. pFOXO1 boyanmasında azalma bağımsız bir prognostik belirteç olarak bulundu (β=-1,493, p=0.002).

Sonuç: Sonuç olarak, pFOXO1; yüksek histolojik derece, ileri klinik evre ve lenf nodu metastazı gösteren mesane kanserli hastalarda anlamlı olarak azalma gösteren yeni bir prognostik belirteçtir.

Anahtar kelimeler: mesane, neoplazi, prognoz, pFOXO1, ürotelyal karsinom

Abstract:
Aim: FOXO1, a transcription factor, mediates cell cycle arrest and promote apoptosis which is known as a tumor suppressor in several types of malignancies including bladder cancer. The present study aimed to determine the alteration of the expression status over time of an inactivated form of FOXO1, phospho-FOXO1 (pFOXO1), in patients with bladder cancer. We also investigated the prognostic importance of pFOXO1 staining in those.

Materials and Methods: 112 consecutive patients who underwent at least two recurrent bladder biopsy in our hospital between 2008 and 2022 were included. The first and the last biopsies of the patients who had recurrence and progression were evaluated in terms of change in pFOXO1 staining, clinicopathological features and prognosis. The Immunoreactivity Scoring System (IRS), which was a combination of the intensity and proportion of positive cells, was used to separately evaluate nuclear, cytoplasmic and common pFOXO1 stainings.

Results: At a median follow-up of 43 months, 49 (43.7%) of the 112 patients had shown tumor progression while 63 (56.3%) of those had not. On the other hand, in 28 patients (25%) histologic grade was found to be increased, unchanged in 70 of those (62.5%) while decreased in 14 (12.5%). When comparing the last biopsy with the first biopsy, decreased pFOXO1 nuclear staining was associated with progression while increased pFOXO1 nuclear staining was not (p=0.039). In terms of the last biopsies, significant associations were found between pFOXO1 positivity and pT stage (p<0.001) ; histologic grade (p=0,023) ; lenfovascular invasion (p=0,001) ; lymph node-positivity (p=0,002) and distant metastasis (p=0,002). Multivariate Cox regression analysis showed that patients with initial biopsy tumor stage pT1 have a 2,985-fold reduction in survival compared to patients with PTa. The survival time of patients with pT2 is reduced 22,755 times compared to patients with pTa. Patients with a high histologic grade in the first biopsy have a 3,105-fold decrease in survival compared to those with a low histological grade. The survival time of patients with increased pFOXO1 change increases 4.444 (1/0.225) times compared to patients who pFOXO1 don't change. Patients with a weak pFOXO1 staining in the first biopsy have a 6,101-fold decrease in survival compared to those with a pFOXO1 strong staining in the first biopsy. pFOXO1 lowness was an independent predictor for prognosis (β=-1,493, p=0.002).

Conclusion: In conclusion, pFOXO1, as a new prognostic marker for bladder cancer, was significantly decreased with higher histological grade, advanced clinical stage and lymph node metastasis in patients with bladder cancer. 

Keywords: bladder, neoplasia, prognosis, pFOXO1, urothelial carcinoma