Statin Grubu Kolesterol İlaçlarından Rosuvastatin in Genotoksisitesi
Genotoxicity of rosuvastatin, one of the cholesterol drug in statins
Yazar: AHMET ALİ BERBER
Danışman: DOÇ. DR. HÜSEYİN AKSOY
Sakarya Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2013
Konu: Biyoloji = Biology ; Genetik = Genetics

Özet:
3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A (HMG KoA) redüktaz inhibitörü olan ilaçlardan biri olan rosuvastatin statin grubu üyesidir. Rosuvastatin yüksek kolesterol seviyesine sahip bireylerde kardiyovasküler hastalıklara karşı kullanılan bir ilaçtır. Bu çalışmada rosuvastatinin genotoksik ve sitotoksik değerlendirmesini yapmak için insan periferal lenfositlerinde kromozomal anormallik (KA), mikronükleus (MN) ve tek hücre jel elektroforezi (komet) testleri kullanılmıştır.  Rosuvastatinin bu in vitro çalışmalar için kullanılan konsantrasyonları 0,0625, 0,125, 0,25, 0,5, 1 µg/mL?dir ve ayrıca bütün testlerde negatif ve pozitif kontrol (Mitomisin C, H2O2) kullanılmıştır. KA frekansları 24 saatlik uygulamada tüm dozlarda 48 saatlik uygulamada ise 0,0625 µg/mL?lik doz hariç diğer tüm dozlarda kontrole göre istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Rosuvastatin mitotik indeksi (MI) 24 saatlik uygulamada 0,5 ve 1 µg/mL?lik dozlarda, 48 saatlik uygulamada ise 0,25, 0,5 ve 1 µg/mL?lik dozlarda kontrole göre anlamlı düzeyde düşürmüştür. Kontrol ile kıyaslandığında MN frekansının tüm dozlarda istatistiksel olarak arttığı da tespit edilmiştir. Nükleer bölünme indeksi rosuvastatin uygulaması ile düşmüş fakat bu düşüş anlamlı bulunmamıştır. Komet testinde ise rosuvastatin komet kuyruk uzunluğunu ve kuyruk momentini 0,0625, 0,5 ve 1 µg/mL?lik dozlarda kontrole göre anlamlı bir şekilde arttırmıştır. Ayrıca kuyruk yoğunluğu da 0,0625 µg/mL?lik doz hariç tüm dozlarda kontrole göre anlamlı bir şekilde artmıştır. Bu sonuçlar rosuvastatinin in vitro insan periferal lenfositlerinde klastojenik bir etkiye sahip olduğunu göstermektedir. Rosuvastatinin total genotoksik profilinin çıkartılması için farklı test sistemlerinde çalışmalar yapılması gerekmektedir.

Abstract:
Rosuvastatin which is one of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG CoA) reductase inhibitor drugs is a member of the drug class of statins. Rosuvastatin is used by patients have high cholesterol levels to prevent cardiovascular disease. In this study to evaluate genotoxic and sitotoxic potential of rosuvastatin, chromosomal aberrations (CA), micronucleus (MN) and single cell gel electrophoresis (Comet) assays was used  in the human peripheral blood lymphocytes. Rosuvastatin was used at concentrations of 0.0625, 0.125, 0.25, 0.5, 1 µg/mL for the in vitro assays. In all assays, a negative and a positive control (Mitomycin C, H2O2) were also included. CA frequencies were significantly increased in all doses during 24h treatment and significantly increased in all doses except 0.0625 µg/mL during 48h treatment compared with the negative control. Rosuvastatin was decreased mitotic index (MI) at 0.5 and 1 µg/mL concentrations at 24h treatment; 0.25, 0.5 and 1 µg/mL at 48h treatment. A significant raise was observed for induction of MN at all treatments compared with the negative control. Cytokinesis-block proliferation index (CBPI) were not affected by treatments with Rosuvastatin. The comet tail length and tail moment were significantly increased at 0.0625, 0.5 ve 1 µg/mL concentrations compared to controls. However, the comet tail intensity also was significantly increased in all doses (except 0.0625 µg/mL) compared with the negative control. These results show that rosuvastatin is clastogenic in in vitro human peripheral lymphocytes. Further studies should be conducted in other test systems to evaluate the full genotoxic potential of rosuvastatin.