Febril konvülziyonda R43Q mutasyonu ve CYP2C19 polimorfizminin klinik korelasyona etkisi
The effects of R43Q mutation and CYP2C19 polymorphism on clinical correlation in febrile convulsions patients
Yazar: BUKET KARA
Danışman: PROF. DR. NİMET KABAKUŞ
Abant İzzet Baysal Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Elektroensefalografi = Electroencephalography ; Mutasyon = Mutation ; Nöbetler = Seizures ; Nöbetler-febril = Seizures-febrile ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; İlaçlar = Drugs

Özet:
Giriş: Febrilkonvülziyon (FK)'nın patogonezi tam olarak bilinmemekle birlikte, ateş ile birliktelik gösteren multifaktöryel nedensellik üzerinde durulmaktadır. Bunlar arasında, son yıllarda yapılan çalışmalarda, genetik yatkınlık ön plana çıkmaktadır.GABA–A reseptörünün Ɣ 2 subünitindeki R43Q (rs211037) mutasyonunun FK gelişiminde etkili olduğu bulunmuştur.Ayrıca; sitokrom P450 (CYP450) sistemi, ilaç metabolizmasında önemli bir yeri olan enzim sistemidir ve antiepileptik ilaçların metabolizmasından sorumludur. CYP2C9 ve CYP2C19 polimorfizmiantiepileptik ilaç tedavisine yanıtı belirlemede önemli rol oynamaktadır; dolaysıyla nöbet türünün davranışına ait bilgiler de sunabilmektedir. FK genetiğinde çok önemli role sahip bu iki antite, bizim çalışmamızın konusu oldu.
Gereç ve Yöntem:Ağustos-2015 / Ocak -2016 tarihleri arasında çocuk nöroloji, çocuk acil ve çocuk sağlığı hastalıkları kliniğine başvuran çocuk nöroloğu tarafından FK tanısı alan tedavi ve takip altında olan hastalar retrospektif ve prospektif olarak çalışmaya dahil edildi. Hasta grubu belirlenen kriterlere göre 102 kişiden oluşturuldu. Kontrol grubu belirlenen kriterlere göre 96 kişiden oluşturuldu. Hastaların genetik analizlerinin yanında EEG ve ilaç kullanma durumları da değerlendirildi.
Bulgular:Çalışma sonuçlarımızda öne çıkan anlamlı bulgular arasında: (i). Hasta grubunda aile öyküsünde FK bulunması kontrol grubuna göre anlamlı bulundu (p=0,003). (ii). FK'lı hastalarımızın çoğunluğu 1-3 yaş arasında (%58) iken; 1 yaş altı ve 3 yaş üstü daha az sıklıkla belirlendi (sırasıyla %30; %12) (iii). Hastalarımızda erkek cinsiyet baskındı (1,56/1). (iv). Hastalarımızda rekürrens oranı yüksek bulundu (%62; ortalama nöbet sayısı 2,26) (v). Hastalarımız büyük çoğunluğu basit FK (%73) iken; daha az oranını komplike FK oluşturmaktaydı (%27). (vi). Hastalarımızın büyük çoğunluğuna EEG çekimi yapıldı (%92; 92/100) ve bunların yarıdan fazlasında anormal EEG sonuçları elde edildi (%56). (vii). EEG anormalliği olan hastalarımızda ilaç kullanma oranıda yüksekti (37/56, %66,7,p=0,001). (viii).Hasta ve kontrol gruplarımızda R43Q mutasyon dağılımı benzerdi (sırasıyla; hasta grubu: 58 wild tip, %36 heterozigot, %6 homozigot mutasyon ve kontrol grubu: %56,3 wild tip, %35 heterozigot, %7,3 homozigot) (p=0,927). (ix). Hasta grubunda R43Q mutasyonun kliniğe etkisine bakıldığında; EEG anormalliği ve ilaç kullanımını anlamlı bulduk (sırasıyla p=0,032; p=0,021). (x).R43Q homozigot mutasyonu olan hastaların hepsinin EEG anormalliği mevcuttu ve ilaç kullanma oranı da ( 5/6, %83,3) yüksekti. (xi). Hasta grubunda CYP2C19'a ait metabolizör sıklığı: hızlı metabolizör %77, orta metabolizör %22, yavaş metabolizör %1 oranında bulundu. Bu oranların kontrol grubuyla benzeştiği belirlendi (hızlı metabolizör %80,2, orta metabolizör %16,7, yavaş metabolizör %3) (p=0,393) (xii). CYP2C19 polimorfizmine ait hasta grubunda hiçbir anlamlılık bulamadık (cinsiyet, ilk FK yaşı, nöbet sayısı, nöbet tipi, aile öyküsü, akrabalık, EEG ve ilaç); (p>0,05).
Sonuç:FK'lı hastalarda R43Q mutasyonu ile CYP2C19 polimorfizmin kontrol grubuna göre benzer dağılım göstermekteydi. Ancak hasta grubunda R43Q mutasyonuna sahip olma EEG anormalliği ve ilaç kullanım gerekliliği için olumsuz katkı sağlamaktaydı. Bu durum FK'lı hastalarda R43Q mutasyonun bulunmasının prognostik önemini gösterebilir.
Anahtar Kelimeler:febrilkonvülziyon, R43Q mutasyonu, CYP2C19 polimorfizmi, elektroensefalografi (EEG), ilaç.

Abstract:
Introduction: Althoughthe pathogenesis for febrile convulsions (FC) is not known for certain, much emphasis is placed on multifactorial casuality accompanied by high temperature. Recent studies have taken the possibility of genetic susceptibility to the foreground, among others. It has been shown that the mutation R43Q (rs211037) in the Ɣ 2 subunit of the receptor GABA–A leads to the development of FC. In addition, the system cytochrome P450 (CYP450) is an important enzyme system for drug metabolism, and is responsible for the metabolism of antiepileptic drugs. CYP2C9 and CYP2C19 polymorphism is definitive of response to antiepileptic drug treatment, and therefore may provide information on the behaviour of the seizure type. These two entities, both of which play an important part in the genetics of FC, constitute the subject of this study.
Materials and Methods:Patients who applied to the clinics of paediatric neurology, paediatric emergency department, and paediatrics and were diagnosed with FC by the paediatric neurologist, whose treatment process or follow up continued between the dates of August 2015 and January 2016 were retrospectively and prospectively included in the study. The study group comprised of 102 patients, and the control group included 96 children who met the above mentioned criteria. The patients were evaluated for EEG and whether they were on medication, as well as being genetically analyzed.
Results:Thefindingssuggestthat (i) the presence of FC in thepatienthistory in thecontrolgroupwassignificantwhencomparedtothecontrolgroup (p=0,003); (ii) themajority of FC patients in ourstudywereaged 1-3 (58%), whereastherewerefewerpatientsyoungerthanoneyearorolderthan 3 years (30% and 12%, respectively); (iii) theincidence of FC washigher in boys (1,56/1); (iv) the rate of recurrencewasfoundto be high in FC patients (62%; meanseizurenumber= 2,26); (v) themajority of patientswerediagnosedwithsimple FC (73%), where as complicated FC madeup a muchsmallerportion of thesample (27%); (vi) themajority of patients were subjectedto EEG procedures (92%; 92/100) and in morethanhalf of thecases, abnormal EEG findingswerepresent (56%); (vii) thedruguse rate washigher in patientswithabnormal EEG findings (37/56, %66,7, p=0,001); (viii) thedistributions of R43Q mutationswasfoundto be similar in thestudyandthecontrolgroup (wildtype: 58% studyand 56,3% control; heterozygote: 36% studyand 35% control; andhomozygotemutations: 6% studyand 7,3% control) (p=0,927); (ix) EEG anomalyanddrugusewasfoundto be significant in thestudygroup as regardsclinicaleffects of R43Q mutation (p=0,032 and p=0,021, respectively); (x) all of thepatientswithhomozygous R43Q mutation had abnormal EEG findings as well as higherrates of druguse (5/6, %83,3); (xi) themetabolizerfrequencydistribution of CYP2C19 wasfoundto be similarforbothgroups (rapidmetabolizer in 77% of patientsand 80,2% of controls; intermediatemetabolizer in 22% in patientsand 16,7% of controls; andpoormetabolizer in 1% of patientsand 3% of controls) (p=0,393); and (xii) therewasnosignificantcorrelationbetweenthestudiedvariables (gender, age of first-time FC, number of seizures, type of seizures, familyhistory, relatives, EEG, anddrug) and CYP2C19 polymorphism in the study group (p>0,05).
Conclusion: Eventhoughthedistribution of R434Q mutationand CYP2C19 polymorphismwerefoundto be similar in FC patientsandthecontrolgroup, the presence of R43Q mutation in thepatientgroup had a negativecontributiontoabnormal EEGfindingsandthenecessityfordruguse, whichmayindicatetheprognosticimportance of the presence of R43Q mutation in FC patients.
Keywords: febrile convulsion, R43Q mutation, CYP2C19 polymorphism, electroencephalography(EEG), drug.