Kronik hepatit B'de  oral antiviral ilaçlara uzun dönem tedavi cevabı ve ilaçların glomerüler filtrasyon hızı üzerine etkileri
The long term treatment response to oral anti̇vi̇ral drugs i̇n chronic hepatitis B and  the i̇mpacts of the drugs on glomerular filtration rate (gfr)
Yazar: MEHMET ATA ÇEVİK
Danışman: DOÇ. DR. BEYTULLAH YILDIRIM
Ondokuz Mayıs Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Gastroenteroloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology
Dizin: Antiviral ajanlar = Antiviral agents ; Glomerüler filtrasyon = Glomerular filtration ; Glomerüler filtrasyon hızı = Glomerular filtration rate ; Hepatit B = Hepatitis B ; Komplikasyonlar = Complications ; Tedavi = Treatment ; İlaç kullanımı = Drug utilization

Özet:
Amaç: Kronik hepatit B (KHB)'de uzun süreli tedavi siroza ilerlemeyi geciktirmekte veya önlemekte ve sağ kalımı arttırmaktadır. Bu nedenle ilaçların uzun dönem güvenliği son derece önemlidir. Çalışmamızda Kronik Hepatit B'li hastalarda nükleoz(t)id analoglarıyla; tedavilerin virolojik, serolojik ve biyokimyasal olarak uzun dönem etkinliğini ve ilaçların nefrotoksisite açısından glomerüler filtrasyon hızı (GFR) üzerindeki etkilerini ortaya koymak amaçlanmıştır. 
Gereç ve Yöntem: En az 6 ay tedavi edilmiş 81'i entekavir (ETV), 70'i lamivudin (LAM), 85'i tenofovir (TDF) ve 13'ü telbivudin (LDT) kullanan KHB'li toplam 249 hasta çalışmaya alındı. İzlemde hastaların tedavi öncesi, tedavinin 3. , 6. , 12. , 24. ve son takip ayında; HBsAg, Anti-HBs, HBV DNA (PCR), HBeAg, Anti-HBe, ALT, AST, albümin, Ca, kreatinin ve P değerlerine bakıldı. Hastaların verileri gruplar arasında ve tedavi başlangıcı ile son verileri ayrı ayrı karşılaştırıldı.
Bulgular: Ortalama izlem süreleri; entekavir grubunda 47,8±22,3 ay, lamivudin grubunda 37,05±23,8 ay, tenofovir grubunda 35,1±16,8 ay ve telbivudin grubunda 16,5±6.54 aydı. Son takip ayına göre ALT değerleri (p<0,0001) normal aralıkta olan hasta oranı ve HBV DNA değerleri (p<0,0001); açısından entekavir, lamivudin, tenofovir ve telbivudin grupları arasında istatistiki olarak anlamlı fark bulundu. Son HBV DNA değerinde görülen istatistiki fark ikili gruplar arasında ETV ve LAM (p<0,0001),  LAM ve TDF arasında anlamlı görüldü (p<0,0001).  Diğer gruplar arasında fark anlamlı değildi. Son takip ayına göre DNA değeri [0 (negatif), <20 (PCR ile tesbit edilir düzeyde olmayan), ≥20 ve toplam HBV DNA <20] oranları entekavir,  lamivudin, tenofovir ve telbivudin grupları arasında anlamlı derecede fark bulundu (p<0,0001). Hastaların son HBV DNA değeri 0,<20 ve ≥20 oranları HBeAg pozitif veya negatif olmasına göre anlamlı fark bulundu (p<0,0001). Entekavir grubunda %7,4 ve Lamivudin grubunda %50 oranında direnç geliştiği görüldü. 
Başlangıç son GFR değerleri arasında görülen fark; entekavir grubunda -4,4(-16,4/27)ml/dk %4,2, lamivudin grubunda -0,8(-12/36)ml/dk %2,2, tenofovir grubunda -7,7(-13/40)ml/dk %8,5 ve telbivudin grubunda -1,5(-10/16)ml/dk %2,1 olarak bulundu. Başlangıç ve son GFR arasındaki fark entekavir (p<0,0001) ve tenofovir (p<0,0001) grubunda istatistiki olarak anlamlı görüldü. Lamivudin (p=0,088) ve telbivudin(p=0,280)  grubunda fark istatistiki olarak anlamlı değildi. GFR gruplandırmasına göre; başlangıç GFR ≥90ml/dk olan hastalarda son takip ayında entekavir grubunda %12,3 ve tenofovir grubunda %20 oranında azalma görüldü. Başlangıç GFR (89-60)ml/dk olan hastalarda son takip ayında entekavir grubunda %11,1 tenofovir grubunda %18,8 oranında artış saptandı. Bu değişimler entekavir grubunda (p=0,004) ve tenofovir grubunda (p<0,0001)  anlamlı görüldü. Başlangıç GFR ≥90ml/dk olan hastalarda son takip ayında lamivudin grubunda %1,4 oranında azalma ve başlangıç GFR (89-60)ml/dk hastalarda son takip ayında artış veya azalma gözlenmemiştir. (p=0,574). Telbivudin grubunda başlangıç GFR değerleri ≥90ml/dk olan hastalarda %15 oranında artış, GFR (89-60)ml/dk olan hastalarda %7,6 oranında azalma saptandı. (p=1). Başlangıç GFR değerine göre son GFR de ≥ %20 azalma oranı; entekavir grubunda %5,3, lamivudin grubunda %1,5, tenofovir grubunda %13,8 telbivudin grubunda %0 (p=0,013) bulunmuştur. 
Sonuç: Uzun süreli tedavide NA naif hastalarda lamivudin direnci yüksek bulundu. Entekavir ve tenofovir; naif hastalarda antiviral etkinlik bakımından benzer özellikte bulunmuş olup; lamivudin dirençli hastalarda TDF ETV'ye göre daha etkin bulundu. TDF'de daha fazla olmak üzere TDF ve ETV'de nefrotoksisite açısından GFR değerlerinde anlamlı düşmeler görüldü. LDT'de GFR değerlerinde iyileşme gözlenirken LAM ve LDT'de anlamlı değişimler bulunmadı. Anahtar Kelime: Kronik hepatit B, entekavir,  lamivudin, tenofovir, telbivudin, GFR

Abstract:
Aim: Long-term treatment in chronic hepatitis B (CHB) delays or prevents progression to cirrhosis and increases survival rates. Therefore, the long-term safety of drugs is quite important. The present study aimed to demonstrate the long-term efficacy of nucleotide analogues in terms of virological, serological, and biochemical aspects and the effects of the drugs on glomerular filtration rate (GFR) in terms of nephrotoxicity in patients with chronic hepatitis B.  
Material and methods: A total of 249 patients with CHB, 81 patients using entecavir (ETV), 70 patients using lamivudine (LAM), 85 patients using tenofovir (TDF), and 13 patients telbivudine (LDT) and who had been treated for at least six months, were included in the study. HBsAg, Anti-HBs, HBV DNA (PCR), HBeAg, Anti-HBe, ALT, AST, albumin, Ca, creatinine, and P values before treatment, at the 3rd, 6th, 12th, 24th months of treatment and final month of follow-up were examined during follow-up. The patients data among groups and also the data between the basal values and the value at the last month were compared. 
Results: The mean duration of follow-up was 47.8±22.3 months, 37.05±23.8 months, 35.1±16.8 months, and 16.5±6.54 months, in the entecavir group, lamivudine group, tenofovir group, and telbivudine group, respectively. There was a significant difference among the entecavir, lamivudine, tenofovir, and telbivudine groups in terms of the ratios of patients who had ALT values within normal ranges in the last month of follow-up (p<0.0001) and HBV DNA values (p<0.0001). The statistical difference in last HBV DNA value between ETV and LAM (p<0.0001) and between LAM and TDF was significant (p<0.0001). The difference between other groups was not significant. A statistically significant difference among the entecavir, lamivudine, tenofovir, and telbivudine groups was found in the ratios of the DNA value in the last month of follow-up [0 (negative), <20 (the value that could not be detected with PCR), ≥20 and total HBV DNA <20] (p<0.0001). There was a significant difference between HBeAg positive and negative patients according to the last HBV DNA value 0,<20 and ≥20 ratios (p<0.0001). It was found that resistance developed at a rate of 7.4% and 50% in the entecavir and lamivudine groups, respectively. The difference between the basal and the last GFR values was -4.4(-16.4/27) ml/min 4.2%, -0.8 (-12/36) ml/min 2.2%, -7.7(-13/40) ml/min 8.5%, and -1.5(-10/16) ml/min 2.1% in the entecavir group, lamivudine group, tenofovir group, and telbivudine group, respectively. The difference between the basal and last GFR values in the entecavir (p<0.0001) and tenofovir (p<0.0001) groups were statistically significant. The differences in the lamivudine (p=0.088) and telbivudine (p=0.280) groups were not statistically significant. According to GFR grouping, in the patients who had basal GFR ≥90ml/min, there was a decrease in the last month of follow-up in the entecavir and tenofovir groups at a rate of 12.3% and 20%, respectively. In patients who had basal GFR (89-60) ml/min, there was an increase in the entecavir and tenofovir groups at rates of 11.1% and 18.8%, respectively. These changes were statistically significant in the entecavir group (p=0.004) and tenofovir group (p<0.0001). In the patients who had basal GFR ≥90ml/min, there was a decrease in the last month of follow-up in the lamivudine group at a rate of 1.4%, and in the patients who had basal GFR (89-60) ml/min, no increase or decrease was observed in the last month of follow-up (p=0.574). In the telbivudine group, there was an increase at a rate of 15% in patients who had basal GFR ≥90ml/min and there was a decrease at a rate of 7.6% in patients who had GFR (89-60) ml/min (p=1). The rates of decrease in the last GFR value ≥ 20% when compared with the basal value were 5.3%, 1.5%, 13.8%, and 0% in the entecavir group, lamivudine group, tenofovir group, and telbivudine group, respectively (p=0.013). 
Conclusion: Lamivudine resistance was high in NA naive patients in long term treatment. While entecavir and tenofovir were similar in terms of antiviral efficacy in naive patients, TDF was found to be more effective than ETV in lamivudine-resistant patients. A significant decrease was observed in GFR values, in terms of nephrotoxicity in TDF and ETV, which was more prominent in TDF. While there was improvement in GFR values in LDT, there was no statistically significant change in LAM and LDT. 
Key words: Chronic hepatitis B, entecavir, lamivudine, tenofovir, telbivudine, GFR