Karvakrolden hareketle tiyoeter grubu içeren 1,2,4-triazol ve 1,3,4-oksadiazol türevlerinin sentezi ve biyolojik etkileri
Synthesis and biological effects of 1,2,4-triazole and 1,3,4-oxadiazole derivatives containing thioether group derived from carvacrol
Yazar: GİZEM ERENSOY
Danışman: PROF. DR. İLKAY KÜÇÜKGÜZEL
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2020
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kimya = Chemistry
Dizin: Antiinflamatuar ajanlar = Anti inflammatory agents ; Ketoksimler = Ketoximes ; Oksadiyazoller = Oxadiazoles ; Prostaglandinler E = Prostaglandins E ; Tiyoeterler = Thioethers ; Triazoller = Triazoles

Özet:
Amaç: Non-steroidal antienflamatuvar ilaçlar etki mekanizmalarını COX enzimlerini inhibe ederek gösterirler. Ancak bu ilaçların uzun süreli kullanımlarının sonucunda gelişen yan etkileri sebebiyle bu tedavi için yeni makromoleküler hedefler aranmıştır. mPGES-1 enzimi gerek enflamasyon mekanizması, gerek COX-2 enzimine olan yapısal benzerlikleri, gerekse kanser, Alzheimer, romatoid artirit gibi hastalıklarla olan bağlantısı sebebiyle inhibisyonu önem kazanan bir enzimdir. Bu sebeple mPGES-1 inhibisyonunu gerçekleştirebilecek yeni bir molekül geliştirebilmek hedeflenmiştir.
Gereç ve Yöntem:1,2,4-Triazol ve 1,3,4-oksadiazol türevlerinin antikanser ve antienflamatuvar etkiler de dahil olmak üzere çok çeşitli biyolojik etki gösterdikleri bilinmektedir. Bu amaçla karvakrolden hareketle sentezlenen etil 2-[2-metil-5-(propan-2-il)fenoksi]asetat ile (1) hidrazinhidratın reaksiyonu sonucunda hidrazit türevi bileşik elde edilmiştir (2). Bu bileşiğin etil ve metil isotiyosiyanatlara reaksiyon sonucunda tiyosemikarbazit türevleri elde edilmiş (3,4); ardından 2N NaOH içerisinde halka kapatılması reaksiyonu ile 4-sübstitüe-1,2,4-triazol türevi bileşikler elde edilmiştir (5, 6). Ayrıca bileşik 2'nin CS2 ile reaksiyonu sonucunda da 1,3,4-oksadiazol türevi bileşik 7 kazanılmıştır. Bileşikler 5, 6 ve 7'nin çeşitli fenasil bromür türevleri ile reaksiyonu sonucunda tiyoeter türevi bileşikler sentezlenmiştir (5a-f, 6a-f ve 7a-f). Sentezin son basamağı olarak ise tiyoeter türevlerinin hidroksilamin.HCl ile reaksiyonu sonucu oksim türevi bileşikler elde edilmiştir (5g-l, 6g-l). 
Bulgular: Çalışma kapsamında sentezlenen bileşiklerin saflıkları İTK ve YBSK ile tespit edilmiş, karakterizasyonları IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC ve MS yöntemleri ile kanıtlanmıştır. 
Sonuç: Sentezlenen bileşiklerin antikanser ve mPGES-1 ve COX inhibisyon etkinlikleri araştırılmıştır. Yapılan çalışmalar sonucunda mPGES-1 inhibisyonu gösteren bileşikler tespit edilmiştir. 

Anahtar Sözcükler: 1,2,4-oksadiazol, 1,3,4-oksadiazol, oksim, mPGES-1 inhibisyonu, tiyoeter

Abstract:
Synthesis and biological effects of 1,2,4-triazole and 1,3,4-oxadiazole derivatives containing thioether group derived from carvacrol
Student Name: Gizem ERENSOY
Name of Supervisor: Prof. Dr. İlkay KÜÇÜKGÜZEL
Department: Pharmaceutical Chemistry
Objective: Non-steroidal anti-inflammatory drugs show their mechanism of action by inhibiting COXs. However, new macromolecular targets have been searching for this treatment due to the side effects that develop because of long-term use of these drugs. The mPGES-1 inhibition gains importance due to its role in inflammation mechanism, structural similarities to the COX-2, and its connection to diseases such as cancer, Alzheimer's, and rheumatoid arthritis. Therefore, it is aimed to develop a new molecule that can perform mPGES-1 inhibition.
Material and methods: 1,2,4-Triazole and 1,3,4-oxadiazole derivatives are known to exhibit a wide range of biological effects, including anticancer and anti-inflammatory effects. The reaction of ethyl 2- [2-methyl-5- (propan-2-yl) phenoxy] acetate (1), with hydrazinehydrate  hydrazide derivative (2) was obtained. Consequently, the reaction between compound (2) and ethyl/methyl isothiocyanates, thiosemicarbazide derivatives were obtained (3,4). 4-Substituted-1,2,4-triazole derivatives (5, 6) were gained by ring closure reaction in 2N NaOH. Due to the reaction of compound 2 with CS2, 1,3,4-oxadiazole derivative compound 7 was achieved. Reaction of compounds 5, 6 and 7 with various phenacyl bromide derivatives gave thioether derivatives  (5a-f, 6a-f and 7a-f). As last step, oxime derivatives were obtained by reacting thioether derivatives with hydroxylamine. (5g-1, 6g-1).
Results: The purity of the compounds synthesized in this study, were determined by TLC and HPLC, their characterization was proved by IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC and MS methods.
Conclusion: Anticancer and mPGES-1 and COX inhibition activities of synthesized compounds were investigated. Consequently, the compounds showing mPGES-1 inhibition were determined.

Key words: 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, oxime, mPGES-1 inhibition, thioether