Sepsisli hastalarda MEFV gen mutasyonlarının sıklığı ve klinik bulgularla ilişkisinin araştırılması
To research of MEFV gene mutations frequency in sepsis patients and their relationship with clinical findings
Yazar: HAMİT BAL
Danışman: PROF. DR. AHMET GÜL
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2008
Konu: Romatoloji = Rheumatology
Dizin: Gen sıklığı = Gene frequency

Özet:
Gerekçe: Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA), MEFV geninde mutasyonlar sonucunda oluşan ve otozomal resesif geçiş gösteren, kalıtımsal bir otoinflamatuar hastalıktır. Sepsis kanıtlanmış veya olası enfeksiyona bağlı olarak gelişen sistemik inflamatuar cevap sendromudur. MEFV mutasyonları, artmış IL-1ß aktivasyonuyla sepsis gelişiminde kolaylaştırıcı, ya da sepsis seyrini etkileyici bir rol oynayabilir.Yöntem: Toplumdan edinilmiş infeksiyonların seyri sırasında sepsis gelişmiş 27 hasta çalışma grubunu oluşturmuştur (yaş ortalaması 57.5 ± 14.6; 17 erkek, 10 kadın). Genomik DNA kullanılarak MEFV geninin 10. eksonu çoğaltılıp dizilenmiş ve E148Q mutasyonu restriksiyon enzim kesimi ile genotiplenmiştir. Daha önce MEFV mutasyonları için genotiplenen 103 sağlıklı birey kontrol grubu olarak alınmıştır.Sonuçlar: Sepsisli hastaların beşinde (%18.5) heterozigot olarak MEFV mutasyonu bulundu (3 hastada M694V, 1 hastada V726A ve 1 hastada R761H). Sağlıklı kontrollerle (%10) karşılaştırmada, sepsisli hasta grubunda MEFV mutasyon taşıma sıklığı sağlıklı kontrollere oranla yaklaşık iki kat artmış olmasına rağmen aradaki fark istatistiki anlamlılık sınırına ulaşmadı (P = 0.3, OR = 2.1, %95 GA 0.7 - 6.8). Sadece daha penetran olan M694V, M680I ve V726A mutasyonlarının sıklıkları karşılaştırıldığında (sağlıklı kontrollerde %5, sepsis hastalarında %14.8) OR'nun 3.3'e ( P = 0.089, %95 GA 0.9-13.7), sadece en penetran M694V mutasyonu için karşılaştırıldığında 4.2'ye yükseldiği (P = 0.1, %95 GA 0.8 ? 21.9), fakat anlamlılığa ulaşmadığı görüldü.Tartışma: Çalışma grubunda artmış sıklıkta MEFV mutasyonu saptanmasına rağmen istatistiki anlamlılığa ulaşılamaması, hasta grubunun küçük olmasından kaynaklanan tip 2 hataya bağlanmıştır. Bu verilerin öncü olarak kabul edilerek, daha geniş bir hasta serisinde çalışmayı sürdürmenin varsayımımızı kanıtlayabileceğini düşünülmüştür.

Abstract:
Background: Familial Mediterranean fever (FMF), an autosomal recessively inherited autoinflammatory disorder, is associated with the MEFV mutations. Sepsis represents a severe systemic inflammatory response to infection. Since MEFV mutations are associated with increased activation of proinflammatory cytokine IL-1ß, heterozygous carrier state for MEFV mutations may increase the risk and/or course of sepsis.Methods: The study group consisted of 27 patients with sepsis developed in a clinical setting of community-acquired infections (mean age 57.5 ± 14.6; 17 male, 10 female). We genotyped all study group by sequencing exon 10 and restriction fragment length polymorphism for E148Q, using genomic DNA. Previously genotyped 103 health individuals used as a control group.Results: Heterozygous MEFV mutations were identifed in 5 patients (18.5%) with sepsis (M694V in 3, V726A in 1 and R761H in 1 patient). Although the frequency of heterozygous carriers was higher than that of healthy controls (10%), the difference was not statistically significant (P = 0.3, OR = 2.1, 95% CI 0.7 - 6.8). The comparison of frequency of more penetrant mutations (M694V, M680I and V726A; 5% vs. 14.8%) or frequency of the most penetrant M694V mutation (2.9% vs. 11.1%) provided higher OR values of 3.3 and 4.2, respectively, without reaching statistically significant levels (P = 0.089, 95% CI 0.9-13.7; and P = 0.1, 95% CI 0.8 ? 21.9, respectively).Conclusions: We observed an increase in the frequency of heterozygous carriers of MEFV mutations in sepsis patients, but the difference did not reach to statistically significant levels. We considered that these preliminary findings represent type 2 statistical error resulting from small sample size, and investigation of a larger group of patients would clarify the association of sepsis with MEFV.