RHO-kinaz (ROCK) inhibitörlerinin moleküler modelleme yöntemiyle incelenmesi
Investigation of molecular modeling method of rho-kinase (ROCK) inhibitors
Yazar: BURCU BAYEL SEÇİNTİ
Danışman: DOÇ. DR. TUĞBA TAŞKIN TOK
Gaziantep Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2017
Konu: Biyoteknoloji = Biotechnology
Dizin: Modelleme = Modelling ; Moleküler yapı = Molecular structure ; Neoplazm metastazları = Neoplasm metastasis ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Rhokinaz = Rhokinase ; İnhibitör = Inhibitor

Özet:
Rho-kinaz (ROCK), serin/treonin protein kinaz ailesinin bir üyesi olup yaklaşık 160 kDa ağırlığındadır. Bu enzimin ROCKI ve ROCKII olmak üzere iki izoformu bulunmakta olup, her iki enzimde tüm hücrelerde eksprese edilmektedir. ROCKI'in akciğer, karaciğer, dalak, böbrek ve testiste, ROCKII'nin ise beyin ve kas hücrelerinde daha fazla eksprese edildiği bilinmektedir. Rho ile etkileşerek aktive olan ROCK, düz kas kasılması, hücre büyümesi, adezyonu, migrasyonu, motilitesi, gen ekspresyonu ve apoptozu de içeren birçok farklı hücresel fonksiyonlarda etkili olmaktadır. Bu etkileri ile kanser hücrelerinin invazyon ve metastatik aktivitelerini düzenlemektedir. ROCK inhibitörleri ile bu hücresel fonksiyonların azaltıldığı ve kanser hücrelerinde metastazın baskılandığı gösterilmiştir. Bu çalışma ile ROCKI ve ROCKII enzimlerine karşı deneysel çalışmalar sonucunda terapötik potansiyel gösteren 156 adet inhibitör yapının moleküler doking çalışması ile atomik seviyede etkileşim mekanizmalarının belirlenmesini amaçlanmıştır. Bu analiz sonucunda, her iki enzime özgü etkileşim bölgeleri belirlenmiş olup, ROCKI için Val90, Lys105, Val137, Asp160, Asp202, ROCKII için ise Arg100, Ala119, Lys121, Ala213 ve Asp218 aminoasitlerinin daha yaygın etkileşimde bulunduğu gözlemlenmiştir. Bu bilgiler doğrultusunda, enzimlerin belirlenen etkileşim bölgesine yönelik daha etkin ve spesifik ROCK inhibitörlerinin geliştirilmesiyle ROCK'ın görev aldığı hastalıkların tedavi edilmesine imkan sağlanabilecektir.

Abstract:
Rho-kinase (ROCK) is a member of the serine / threonine protein kinase family and is approximately 160 kDa in weight. This enzyme has two isoforms, ROCKI and ROCKII, which are excreted in all cells in both enzymes. It is known that ROCKI is excreted more in the lung, liver, spleen, kidney and testicular, and ROCKII in the brain and muscle cells. ROCK, which interacts with Rho, is active in many different cellular functions, including smooth muscle contraction, cell growth, adhesion, migration, motility, gene expression, and apoptosis. These effects regulate the invasion and metastatic activities of cancer cells. ROCK inhibitors have been shown to reduce these cellular functions and suppress metastasis in cancer cells. This study aimed to determine the mechanism of interaction at the atomic level by the molecular docking study of 156 inhibitor constructs showing therapeutic potential as a result of experimental studies against ROCKI and ROCKII enzymes. As a result of this analysis, both enzyme-specific interaction regions were determined and it was observed that amino acids Arg100, Ala119, Lys121, Ala213 and Asp218 were more commonly interacted with Val90, Lys105, Val137, Asp160, Asp202 and ROCKII for ROCKI. With this information, it will be possible to treat diseases for which ROCK is involved by developing more effective and specific ROCK inhibitors for the determined interaction region of the enzymes.