Sıçanlarda karragenin ile oluşan nosisepsiyonda fosfodiesteraz 5 inhibitörleri sildenafil ve vardenafil'in antinosiseptif etkilerinin karşılaştırılması: Nitrik oksid - sGMP yolağı ve kalsiyum'un rolü
A comparation of the antinociceptive effects of phosphodiesterase 5 inhibitors sildenafil and vardenafil on carrageenan-induced nociception in rats: Role of the nitric oxide-cGMP pathway and calcium
Yazar: EZGİ İKİZ GEDİZ
Danışman: PROF. DR. GÜLAY ŞADAN
Akdeniz Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2011
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Arjinin = Arginine ; Ağrı ölçümü = Pain measurement ; Kalsiyum = Calcium ; Karragenan = Carrageenan ; Nitrik oksit = Nitric oxide ; Sildenafil = Sildenafil ; Sıçanlar = Rats ; Vardenafil = Vardenafil

Özet:
Bu çalışmada, spesifik fosfodiesteraz 5 inhibitörleri (PDE-5) sildenafil ve vardenafil'in, sıçanlarda karragenin ile oluşan nosisepsiyonda periferal antinosiseptif etkileri karşılaştırılmış ve bu etkide L-arjinin/NO/sGMP yolağının yanı sıra kalsiyum'un (Ca++) rolü araştırılmıştır. Çalışmada sıçanların sağ arka pençesine %2'lik taze karragenin solüsyonunun 0.1 ml injeksiyonu ile hiperaljezi oluşturulmuştur. Sol pençeye kontrol olarak karragenin'in taşıyıcısı 0.1 ml salin injekte edilmiştir. Oluşan hiperaljezi, Randall ve Selitto (1957) tarafından tanımlanan pençe basınç testi ile bir analjezimeter aracılığıyla mekanik nosiseptif basıncın ölçülmesiyle saptanmıştır. Nosisepsiyon oluşturan basınç, karragenin uygulanmasından önce (0. dakika) ve sonra (15, 30, 60 ve 120. dakikalarda) ölçülmüştür. Karragenin'den 30 dakika önce sildenafil (200 µg/i.pl) ve vardenafil (50 veya 100 µg/i.pl) injeksiyonu karragenin ile oluşan hiperaljeziyi kontrol grubuna göre anlamlı olarak azaltarak antinosisepsiyon oluşturmuştur. Vardenafil ile oluşan antinosisepsiyonun 100 µg/i.pl uygulanan grupta 50 µg/i.pl uygulanan gruba göre daha erken (15. dakika) başladığı ve daha güçlü olduğu saptanmıştır. Sildenafil ve vardenafil'in antinosiseptif etkileri karşılaştırıldığında vardenafil'in 50 µg/i.pl dozu sildenafil'in 200 µg/i.pl dozuna göre daha düşük antinosiseptif etki yapmasına karşın vardenafil'in 100 µg/i.pl dozu sildenafil'in 200 µg/i.pl dozuna benzer düzeyde antinosisepsiyon oluşturmuştur. Sildenafil ve vardenafil'den 10 dakika önce NO donörü L-arjinin 10 µg/i.pl uygulanması ile antinosiseptif etkide anlamlı artma olmasına karşın, NO sentaz blokörü L-NAME 100 µg/i.pl ve spesifik guanilat siklaz inhibitörü ODQ 50 µg/i.pl uygulanması ile anlamlı azalma görülmüştür. Aynı şekilde sildenafil ve vardenafil'in oluşturduğu antinosisepsiyonun bir Ca++ iyonoforu olan A23187'nin 1 µg/i.pl injeksiyonu ile anlamlı olarak azaldığı bulunmuştur. Sonuç olarak, bu çalışmada sildenafil ve vardenafil'in sıçanlarda karragenin'in oluşturduğu periferal nosisepsiyonu anlamlı olarak azalttığı ve bu antinosiseptif etkide L-arjinin/NO/sGMP yolağının yanı sıra Ca++'un hücre içine girişinin inhibisyonunun da rol oynayabileceği kanısına varılmıştır. Ayrıca bu çalışmada literatürde ilk defa sıçanlarda vardenafil'in periferal antinosiseptif etkisi ve mekanizması gösterilmiştir.

Abstract:
In this study, we aimed to compare the peripheral antinociception effects of specific phosphodiesterase 5 (PDE-5) inhibitors sildenafil and vardenafil on carrageenan-induced nociception in rats, and to investigate role of calcium besides the role of L-arginin/NO/cGMP pathway. Hyperalgesia was induced by the intraplantar injection of 0.1 mL fresh carrageenan solution to right hind-paw whereas, saline as a vehicle of carrageenan was injected to the left paw. This procedure was already described by Randall and Selitto (1957) as paw pressure test, and used for measuring mechanic nociception pressure via an analgesimeter. Pressure which produced nociception was measured before (0. minute) and after (15.,30., 60. and 120. minutes) carrageenan injection. Sildenafil (200 µg/i.pl) or vardenafil (50 or 100 µg/i.pl) injections which were 30 minutes prior to carrageenan, produced statistically significant antinociception effects by decreasing carrageenan-induced hyperalgesia compared to control group. Moreover, vardenafil-induced antinociception response in 100 µg/i.pl dose was more potent and early-initiated than 50 µg/i.pl vardenafil dose group. Comparison results between sildenafil and vardenafil groups showed that sildenafil produced more potent antinociception effect in 200 µg/i.pl dose than vardenafil-induced in 50 µg/i.pl dose whereas, results were similar in dose of 200 µg/i.pl sildenafil and 100 µg/i.pl vardenafil. Administration of L-arginin (NO donor-10 µg/i.pl) 10 minutes prior to sildenafil or vardenafil injections increased antinociception responses when L-NAME (NO synthase blocker-100 µg/i.pl) and ODQ (specific guanylate cyclase inhibitor-50 µg/i.pl) administrations produced a decrease in antinociception effect of sildenafil or vardenafil. Similarly, antinociception effects of sildenafil and vardenafil were also significantly attenuated in A23187 (Ca++ ionophore-1 µg/i.pl) injection. In conclusion, we demonstrated that sildenafil and vardenafil were significantly reduced carrageenan-induced peripheral nociception in rats and the inhibition of intracellular Ca++ entry besides the role of L-arginin/NO/cGMP pathway in this mechanism. In additon, in our study we firstly showed the peripheral antinociceptive effet of vardenafil and related-mechanism in rats.