Küçük hücreli dışı akciğer karsinomlarında ERCC-1 ve P53 immünhistokimyasal değerlendirmesinin önemi
The importance of ERCC-1 and P-53 immunostaining in non-small cell lung carcinomas
Yazar: ESMEHAN PEHLİVAN
Danışman: PROF. DR. E. DİLEK YILMAZBAYHAN
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2011
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Akciğer = Lung ; Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms ; Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; DNA hasarı = DNA damage ; Gen ifadesi = Gene expression ; Genler-P53 = Genes-P53 ; Kanser hastaları = Cancer patients ; Karsinoma-küçük hücreli olmayan-akciğer = Carcinoma-non small cell-lung ; İmmünohistokimya = Immunohistochemistry

Özet:
Akciğer kanseri dünyada en sık görülen kanser türüdür. Ölüm nedenleri arasında kardiyovasküler hastalıklardan sonra ikinci sırada gelmektedir. Kanserden ölüm nedenleri arasında erkeklerde en sık, kadınlarda ise meme kanserinden sonra en sık görülmektedir. Hemen hemen tüm akciğer kanserleri karsinomdur ve bunların %20'si küçük hücreli karsinom, %9'u büyük hücreli/indiferansiye karsinomdur. En sık tiplerden olan skumöz hücreli karsinom erkeklerde %44, kadınlarda %25, adenokarsinom erkeklerde % 28, kadınlarda %42 oranında görülür.Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde erken evrede tedavi cerrahidir. İleri evrede saptanan hastalarda ise genellikle tercih elden tedavi onkolojik tedavidir.P53 mutasyonu akciğer karsinomlarında en sık saptanan mutasyondur. P53 antiproliferatif etkilere sahip P53 proteinini kodlar. P53 geni kromozom 17p13'te yerleşiktir ve 53k-Da nükleer fosfor proteini kodlar. Bu protein hücre siklus kontrolü, DNA tamiri, apopitoz, hücre yaşlanması, anjiyogenez gibi çok önemli adımlarda görevlidir. Diğer tümörlerde olduğu gibi akciğer karsinomlarında da kötü prognozla ilişkili olduğu öne sürülmektedir.Excision repair cross-complementation 1 (ERCC-1) geni DNA hasarının tamirinde görevli bir proteini kodlar. Bu proteinin platinium bazlı kemoterapotiklerin tümör hücrelerinde neden olduğu DNA hasarını tamir ederek bu ilacın etkinliğini azalttığı ve kötü bir prognostik faktör olduğu ileri sürülmektedir. Bu nedenle tedavi seçiminde göz önüne alınması gereken bir belirteçtir. ERCC-1'in tedavilerden bağımsız prognostik önemi olduğu da düşünülmektedir.Bu çalışmada akciğerin küçük hücreli dışı karsinomlarında p53 mutasyonu ve ERCC-1 ekspresyonu immünhistokimyasal yöntem ile saptanmış ve bulguların, lenfovasküler, perinöral ve plevral invazyon gibi histopatolojik kriterler ile, prognoz ve birbirleri ile ilişkilerini araştırılmıştır.Çalışmaya İstanbul Tıp Fakültesi Göğüs Cerrahisi bölümünde lobektomi ve pnömonektomi operasyonu geçiren küçük hücreli dışı akciğer karsinomlu toplam 204 olgu alındı. Göğüs Cerrahisi bölümü arşivinden cerrahi prosedür ve evre bilgileri, İstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü dosya arşivlerinden 26 hastanın takibi elde edildi. Kendi bölümümüz arşivinden hastaların telefon numaraları elde edildi ve 35 hastaya ulaşılarak sağlık bilgileri edinildi.Çalışma hastalarına ait arşiv lamları tekrar gözden geçirilerek patoloji raporunda yazılı olan histolojik tip, lenfovasküler invazyon, plevra invazyonu gibi parametreler ışık mikroskopik inceleme ile tekrar değerlendirildi. Bilgisayar arşivimizden makroskopik tümör boyutu bilgisine ulaşıldı.Yapılan istatistiksel çalışmalarda vakaların %52,9'unun skuamöz hücreli karsinom, %30,9'unun adenokarsinom olduğu, vakaların %22,5'inde plevra invazyonu, %70,1'inde lenfovasküler invazyon, %27,5'inde perinöral invazyon olduğu görüldü.Vakaların % 40,7'si ERCC-1 ile, %50'si p53 ile pozitif immünreaksiyon gösterdi.ERCC-1 ekspresyonu ve histolojik tipler arasında farklılıklar saptandı.ERCC-1 ile skuamöz hücreli karsinomların %52,8'i, adenokarsinomların %19'u, adenoskuamözkarsinomların %25'i, bronkioloalveoler karsinomların %33,3'ü, büyük hücreli indiferansiye karsinomların %80'i, pleomorfik karsinomların %40'ı, büyük hücreli (NOS) karsinomların %50'si, büyük hücreli nöroendokrin karsinomların % 50'sinde pozitif boyanma saptanmıştır. Skuamöz hücreli karsinomlarda %52,8 ve adenokarsinomlardaki % 19'luk pozitivite dikkat çekicidir.P53 ile yapılan değerlendirmede skuamöz hücreli karsinom vakalarının %53,3'ü p53 pozitif, % 46,7'si p53 negatifti.Adenokarsinom vakalarının % 47,5'i p53 pozitif, % 52,5'i p53 negatifti. Diğer tiplerde p53 pozitivitesi %43,8'di. P53 ve histolojik tip arasında bir ilişki saptanmadı.Evre ile p53 pozitifliği arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunamamasına rağmen evre IA'da yakalanan vakaların %80'inin p53 negatif olması dikkati çekmiştir.ERCC-1 pozitif grupta ortalama sigara içme miktarı 51,75 paket/yıl, negatif grupta ortalama 41,25 paket/yıldır.P53 pozitif grupta ortalama sigara içme miktarı 56,62 paket/yıl, negatif grupta ortalama 39,58 paket/yıldır.ERCC-1 pozitif vakaların %15,7'sinde plevral invazyon mevcutken, ERCC-1 negatif vakaların %27,3'ünde plevral invazyon mevcuttur.P53 pozitif vakalarda plevral invazyon %28,3 oranında iken p53 negatif vakalarda plevral invazyon %14,1 olarak saptanmıştır.ERCC-1 negatif hastalar arasından platinli kemoterapi alan hastaların %91,7'si, ERCC-1 pozitif hastalar arasında platinli kemoterapi alan hastaların %33'ü yaşamaktadır.ERCC-1 negatif hastalar arasında platinli kemoterapi alanların ortalama yaşam süresi 6,6 yıl, almayanların ortalama yaşam süresi 1,5 yıldır.ERCC-1 pozitif ve platinli kemoterapi almayan 4 hastanın hepsi halen yaşamaktaydı, platinli tedavi alanların ise %71,4 (5/7)'ü yaşamaktaydı.

Abstract:
Lung cancer is the most common cancer worldwide. It?s the second frequent cause of mortality after cardiovasculer diseases. Among the cancer deaths, it?s situated on the first place in males and the second in females after breast cancer. Almost all lung malignancies are carcinomas and 20% of them are small cell carcinomas, wheras 9% of them are large cell/indifferentiated carcinomas. Squamous cell carcinoma is one of the most common type and its frequency is 44% in males, 25% in females and the frequency of adenocarcinoma which is the other most common type is 28% in males and % 42 in females.The treatment of early stage non-small cell carcinomas is surgery. Oncological therapies are used on advanced diseases.P53 mutation is the most common mutation in lung cancers. P53 encodes p53 protein, which has an antiproliferative function. P53 gene is situated in chromosome 17p13 and encodes 53k-Da nuclear phosphorus protein. This protein takes place in some important steps such as cell cycle control, DNA repair, apoptosis, cell aging and angiogenesis. As in many tumours, it is suggested that p53 has adverse prognostic affects.Excision repair cross complementation 1 (ERCC-1) gene encodes a protein which is functionary on DNA damage repair. This protein is suggested to repair the damage caused by platinium based chemotherapeutics in tumour cells and therefore is suggested to have bad prognostic affects. So it is an important factor in choosing chemotherapotic agents. It also is suggested to be an independent prognostic factor.In this study p53 mutations and ERCC-1 exspressions are detected immünohistochemically and their relationship with histologic prognostic criterias like lymphovascular, perineural and pleural invasion, prognosis, histologic types and with each other is investigated.204 non-small cell lung carcinoma patients operated in İstanbul University İstanbul Medical Faculty Chest Surgery Department between 2000-2005 are included in this study. Data about surgical procedure and stage is provided from Chest Surgery Department. Follow up from 26 patients are provided from İstanbul Univercity Instıtute of Oncology. Follow up of 35 patients is provided by personal communication.