Alzheimer hastalığı'nın beyin anjiyotensin reseptörleri ile ilişkisi ve anjiyotensin reseptör blokörlerinin bu ilişkiye etkisi
The relationship between alzheimer's disease and brain renin-angiotensin system and the effects of angiotensin receptor blockers on this relationship
Yazar: ÇAĞLAR COŞARDERELİOĞLU SEÇER
Danışman: PROF. DR. PERVİN RUKİYE DİNÇER
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Geriatri = Geriatrics ; Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Alzheimer hastalığı = Alzheimer disease ; Anjiyotensinler = Angiotensins ; Beyin = Brain ; Biliş bozuklukları = Cognition disorders ; Bilişsel işlevler = Cognitive functions ; Reseptörler-anjiotensin = Receptors-angiotensin

Özet:
Alzheimer Hastalığı sıklığı giderek artan ve bilişsel işlevlerde azalma ile seyreden etiyolojisi henüz netleşmemiş nörodejeneratif bir hastalıktır. Günümüzde henüz kür sağlayacak bir tedavisi yoktur. Alzheimer Hastalığı (AH) insidansının Anjiyotensin tip 1 reseptör blokör (ARB) kullananlarda daha düşük olduğu çeşitli çalışmalarda gösterildikten sonra, beyin renin-anjiyotensin sistemi (RAS) ve Alzheimer Hastalığı ilişkisi önem kazanmıştır. Beyin renin anjiyotensin sistemi esas olarak üç reseptör alt tipi aracılığıyla hareket eder: AT1R, AT2R ve AT4R. AT1R, inflamasyonu ve oksidatif stresi destekler. AT2R nitrik oksidi arttırır. AT4R, dopamin ve asetilkolin salınımı için önemlidir ve hafıza konsolidasyonuna aracılık ettiği gösterilmiştir. Bu tezde, kognitif olarak normal ve AH olan bireylerin postmortem frontal-korteks beyin örnekleri kullanılarak AH ile ilişkili beyin RAS farklılıklarının incelenmesi, bu farklılıkların beyin oksidatif stresi, inflamasyon, ayrıca amiloid-beta ve tangle patolojileri ile ilişkisi ve son olarak ARB'lerin bu ilişkiye etkisinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Beyin RAS reseptörlerinin gen ve protein ifadeleri, oksidatif stres belirteci olarak protein karbonil seviyeleri ve inflamasyon belirteci olarak IL-6, TNF-α, IFN-γ ve IL-1β seviyeleri ölçülmüştür. Sonuç olarak, Alzheimer hastalarının beyinlerinde AT1R protein seviyeleri daha yüksek bulunmuştur. Beyin AT1R seviyesinin, daha yüksek oksidatif stres ve amiloid-beta skorları ile korele olduğu saptanmıştır. Ayrıca, ARB kullanımı, kognitif olarak normal katılımcılarda daha yüksek AT4R protein seviyeleri ve daha düşük oksidatif stres ve amiloid-beta skorları ile ilişkilendirilmiştir. ARB'lerle tedavi edilen Alzheimer hastalarının beyinlerinde oksidatif stres, inflamasyon veya tangle ve amiloid-beta yükünde anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Bu çalışma, AH ile ilişkili beyin patolojilerinde beyin RAS'ın rolü hakkında literatüre katkı sağlarken, kognitif bozukluğu olmayan bireylerde ARB'lerin olası koruyucu etkilerine AT4R'ün aracılık ediyor olabileceğini göstermiştir.

Abstract:
Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease, that is characterized by a decline in cognitive function, and whose etiology is not yet fully understood. Recently, it has been shown that the incidence of AD is lower in individuals with a history of Angiotensin Receptor Blockers (ARBs) use. However the mechanistic relationship between the brain renin-angiotensin system (RAS) and AD remains unknown. The brain RAS mainly acts through three receptor subtypes: AT1R, AT2R, and AT4R. AT1R promotes inflammation and oxidative stress. AT2R increases nitric oxide. AT4R is essential for dopamine and acetylcholine release and mediates memory consolidation. The first part of this thesis aims to dissect the brain RAS differences associated with AD and assess how brain RAS levels correlate with brain oxidative stress, inflammation, as well as amyloid-beta and tangle pathologies. The second part of the thesis aims to analyze the effects of ARBs on brain RAS, oxidative stress, inflammation, as well as amyloid-beta and tangle pathologies in postmortem frontal-cortex brain samples of cognitively intact and AD individuals. To this end, gene and protein expressions of brain RAS receptors, protein carbonyl levels as a marker of oxidative stress, and levels of inflammatory markers such as IL-6, TNF-α, IFN-γ, and IL-1β were measured. Our results showed higher protein levels of the AT1R in the brains of AD participants. Brain AT1R levels was correlated with higher oxidative stress and amyloid-beta scores. ARB use was associated with higher protein levels of AT4R and lower oxidative stress and amyloid-beta scores in cognitively normal participants. No significant changes observed in oxidative stress, inflammation or tangle and amyloid-beta load in AD brains treated with ARBs. This study offers insight into the role of brain RAS in AD-related brain pathology and suggests a possible role for AT4R in ARBs-mediated protective effects in cognitively intact individuals.