Hipokomplementemik ürtikeryal vaskülit sendromlu hastalarda AGBl3 mutasyonu analizi
Analysis of AGBl3 mutations in patients with hypocomplementemic urticarial vasculitis syndrome
Yazar: BÜŞRA KARAÇAM
Danışman: PROF. DR. SEMA SIRMA EKMEKCİ
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Genetik Ana Bilim Dalı / Genetik Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2020
Konu: Biyoloji = Biology ; Genetik = Genetics
Dizin: Mutasyon = Mutation ; Otoimmün hastalıklar = Autoimmune diseases ; Otoimmünite = Autoimmunity ; Vaskülit = Vasculitis ; Ürtiker = Urticaria

Özet:
Hipokomplementemik Ürtikeryal Vaskülit Sendromu (HUVS), ürtikeryal vaskülitin alt tipi olan otoimmün bir hastalıktır. Oldukça nadir görülen HUVS için literatürde 200'den az vaka bildirilmiştir. Bu hastalık kadınlarda erkeklere oranla daha sık görülürken çocuklarda daha nadir görülmektedir. Düşük kompleman seviyeleri, serumda anti-C1q çökeltileri ve bunlara eşlik eden ateş, halsizlik, yorgunluk, kas romatizması, tekrarlayan ürtiker gibi sistemik bulgularla karakterize olan HUVS'nin patofizyolojisi ve genetik etiyolojisi tam olarak aydınlatılamamıştır. HUVS'li çocuğu olan trio bir ailede yaptığımız tüm ekzom dizileme çalışması analizlerinde AGBL3 aday gen olarak belirlenmiştir. AGBL3 proteini tubulinlerin post-translayonel modifikasyonlarında görevlidir ve ∆2-tubulin oluşturur. Tubulinlerin otoinflamatuar ve otoimmün hastalıklar ile olan ilişkili olduğu bildirilmiştir. Bu durum AGBL3'ün mikrotubuller üzerinden inflamasyonla ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Tüm ekzom dizileme çalışmasında AGBL3 genindeki c.769.C>T mutasyonu HUVS'li çocukta homozigot, Mukokütöz Behçet öykülü babada ve sağlıklı annede heterozigot olarak görülmüştür. Bu tez çalışmasında 2 HUVS'li hastada AGBL3 geni ekzon bölgeleri Sanger dizileme yöntemi ile incelenmiştir. Dizileme sonucunda hastalarda farklı intron ve ekzon bölgelerinde varyasyonlar bulunmuştur. Ayrıca, c.769.C>T bölgesindeki mutasyonun sebep olduğu p.Gln257Ter protein değişikliği için çeşitli biyoinformatik araçlar kullanılarak tahminlerde bulunulmuştur. Sonuçlar HUVS'nin genetik etiyolojisinin heterojen olduğunu ve AGBL3 geni mutasyonlarının HUVS ile ilişkili olabileceğini göstermektedir.
Anahtar Kelimeler: HUVS, AGBL3, CCP3, AGBL3 Mutasyonu, Ürtikeryal Vaskülit
Bu çalışma, İstanbul Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafından desteklenmiştir. Proje No: 36201

Abstract:
Hypocomplementemic Urticarial Vasculitis Syndrome (HUVS), a rare autoimmune disease, is characterized by complement deficiency and the presence of C1q antibody in serum. Less than 200 cases have been reported in the literature for extremely rare HUVS. While this disease is more common in women than in men, it is rarely seen in children. The pathophysiology and genetic etiology of HUVS, which is characterized by low complement levels, anti-C1q precipitates in serum and accompanying fever, weakness, fatigue, muscle rheumatism, recurrent urticaria, have not been fully elucidated. AGBL3 was determined as a candidate gene in whole exome sequencing studies we conducted in a trio family with a child with HUVS. AGBL3 protein is involved in post-translational modifications of tubulins and forms ∆2-tubulin. It has been reported that Tubulins associated with autoinflammatory and autoimmune diseases. This suggests that AGBL3 may be associated with inflammation through microtubules. In "whole exome sequencing" study, the c.769.C> T mutation in AGBL3 gene was homozygous in the child with HUVS, and heterozygous in the father with mucocutous Behçet's and healthy mother. In this thesis, AGBL3 gene exon regions are examined by Sanger sequencing method in 2 HUVS patients. As a result of sequencing, variations were found in different introns and exons regions in patients. In addition, estimates have been made using various bioinformatics tools for p.Gln257Ter protein change caused by mutation in c.769.C>T region. The results show that genetic etiology of HUVS is heterogeneous and AGBL3 gene mutations may be related to HUVS. 
Key Words: HUVS, AGBL3, CCP3, AGBL3 Mutation, Urticarial Vasculitis
The present work was supported by the Research Fund of Istanbul University. Project No. 36201