Hemofilik artropatide eklem içi bevacizumab enjeksiyonunun kıkırdak ve sinovya üzerindeki etkisinin araştırılması: Deneysel hayvan çalışması
Investigation of the effect of bevacizumab on cartilage and synovium in hemophilic arthropathy: An experimental animal study
Yazar: LEZGİN MERT
Danışman: PROF. DR. HAYATİ DURMAZ ; DOÇ. DR. GÖKHAN POLAT
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Ortopedi ve Travmatoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Hematoloji = Hematology ; Ortopedi ve Travmatoloji = Orthopedics and Traumatology
Dizin: Artropati = Arthropathy ; Bevacizumab = Bevacizumab ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Hemofili = Hemophilia ; Kıkırdak = Cartilage ; Sinovyal membran = Sinovial membrane ; Sinovyal sıvı = Sinovial fluid

Özet:
Amaç: Hemofilik Artropati (HA), en sık hemofili hastalarında görülen ve tekrarlayan hemartrozlara bağlı olarak sinovyum ve kıkırdakta ciddi hasara yol açabilen önemli bir morbidite nedenidir. Bevacizumab son yıllarda belli kanser türlerinin tedavilerinde kullanımı artan monoklonal vasküler endotelyal büyüme faktörü inhibitörüdür. Bu çalışmanın amacı HA'lı hastalarda hedefe yönelik tedavide eklem içi Bevacizumab uygulamasının kıkırdak ve sinovyum üzerindeki etkisini araştırmaktır.
Yöntem: 21 adet Yeni Zelanda tavşanı HA modeli oluşturmak üzere 3 gruba ayrıldı. HA modeli oluşturmak için tavşanların kulaklarından alınan otolog kan sağ ve sol diz eklemlerine; haftada 2 kez olmak üzere hafif artopati oluştumak için 8 hafta süresince, ağır artropati oluşturmak için 16 hafta süresince enjekte edildi. Hafif artropati grubunda sağ diz eklemlerine 2 haftada bir kez Bevacizumab eklem içi enjeksiyonu yapıldı. Ağır artopati gruplarından birinin sağ diz eklemlerine 16 hafta süresince 2 haftada bir kez  eklem içi Bevacizumab, ağır artropati gruplarından diğerine 8. haftadan sonra 2 haftada bir kez eklem içi Bevacizumab enjeksiyonu sağ diz eklemlerine yapıldı. Bütün artropati gruplarının sol diz eklemlerine Bevacizumab'a eşit hacimde %0.9 salin enjeksiyonu yapıldı. 4 adet Yeni Zellanda tavşanının 8 adet diz eklemi kontrol grubu olarak belirlendi ve herhangi bir işlem uygulanmadı. Bevacizumab'ın etkinliğini değerlendirmek için Manyentik Rezonans (MR) görüntüleme sonrası kıkırdak ve sinovyumdan alınan örneklerde makroskopik, mikroskopik ve immünhistokimyasal değerlendirme yapıldı.
Bulgular: Ağır artropati grubunda kıkırdak ve sinovyumda hemosiderin birikimine bağlı renk değişikliği hafif artropati grubuna göre daha fazlaydı. Ağır artropati gruplarında eklem içi bevacizumab uygulanan diz eklemi çapı, karşı dize göre daha düşük bulundu (p=0,016), (p=0,0313). Ağır artropati gruplarından başlangıçtan itibaren eklem içi bevacizumab tedavisi almış olan grupta, kıkırdak hasarını gösteren OARSI skoru ve sinovyal hasarı gösteren skorlar daha düşük olduğu görüldü (p=0,016). Ağır artropati gruplarında perfüzyonu gösteren dinamik kontrastlı MR'da sinyal yoğunluk değişimi kontrol grubu dize göre artmış olarak görüldü (p=0,012). 
Sonuç: Bevacizumab eklem içi enjeksiyonu; HA gelişimi sırasında erken tedaviye başlandığı zaman kıkırdak ve sinovya üzerinde oluşacak hasarı azalttığı çalışmamızda gösterilmiştir. Bu çalışma HA'da tekrarlayan kanamalara sekonder oluşan sinovyal değişiklikler ve kıkırdak yıkımını yavaşlatmak ya da engellemek açısından hedefe yönelik tedavide eklem içi Bevacizumab'ın kullanılabileceği görüşünü desteklemektedir.

Abstract:
Background/objective: Hemophilic Arthropathy (HA) is an important cause of morbidity that is most commonly seen in patients with hemophilia and can cause serious damage to the synovium and cartilage due to recurrent hemarthrosis. Bevacizumab is a monoclonal vascular endothelial growth factor inhibitor that has been increasingly used in the treatment of certain cancer types in recent years. This study aims to investigate the effect of intra-articular Bevacizumab administration on cartilage and synovium in targeted therapy in patients with HA.
Methods: 21 New Zealand rabbits were divided into three groups to form the HA model. To create the HA model, autologous blood from the ears of rabbits was injected into the right and left knee joints twice a week for eight weeks for mild arthropathy and sixteen weeks for severe arthropathy. In the mild arthropathy group, bevacizumab was injected into the right knee once every two weeks. Bevacizumab was injected into the right knee of one of the severe arthropathy groups once every two weeks for 16 weeks, and intra-articular Bevacizumab injections were administered to the right knees of the other group of severe arthropathy once every two weeks after the 8th week. An equal volume of 0.9% saline was injected into the left knee of all arthropathy groups. Eight knee joints of four New Zealand rabbits were determined as the control group and no action was taken. To evaluate the efficacy of bevacizumab, macroscopic, microscopic, and immunohistochemical evaluations were performed on samples, which has taken from cartilage and synovium after Magnetic Resonance (MR) imaging.
Results: In the severe arthropathy group, discoloration due to hemosiderin deposition in the cartilage and synovium was higher than in the mild arthropathy group. In severe arthropathy groups, intra-articular bevacizumab applied knee joint diameter was found to be lower than the contralateral knee (p=0.016). In the severe arthropathy group, the OARSI score indicating cartilage damage and the scores indicating synovial damage was lower in the group that received intra-articular bevacizumab treatment from the beginning (p=0.016). Signal intensity change in the dynamic contrast MRI showing perfusion in severe arthropathy groups was observed to be increased compared to the control group knee (p=0.012).
Conclusions: It has been shown in our study that Bevacizumab intra-articular injection when treatment is started early during the development of HA, it reduces the damage to the cartilage and synovium. This study supports the view that intra-articular Bevacizumab can be used in targeted therapy to slow down or prevent synovial changes and cartilage destruction secondary to recurrent bleeding in HA.