Homosistein metabolizmasının genetik varyantları ve multiple sklerozis riski
Genetic variants of homocystein metabolism and the risk of multipl sclerosis
Yazar: ALİ ERKAN AŞCI
Danışman: PROF. DR. BENSU KARAHALİL
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Farmasötik Toksikoloji = Pharmaceutical Toxicology
Dizin: Genetik varyasyon = Genetic variation ; Homosistein = Homocysteine ; Metilentetrahidrofolat = Methylenetetrahydrofolate ; Metiyonin = Methionine ; Multipl skleroz = Multiple sclerosis ; Sistein = Cysteine ; Vitamin B 12 = Vitamin B 12

Özet:
Multipl Skleroz (MS), sebebi bilinmeyen merkezi sinir sisteminin (MSS) kronik bir enflamatuar hastalığıdır. Epidemiyolojik çalışmalar, genetik ve çevresel faktörlerin, MS etiyolojisinde önemli rollere neden olduğunu göstermektedir. Tek karbon metabolizmasındaki sapmalar, genetik duyarlılıkla patofizyolojide etkilidir ve MS riskini arttırmıştır. Ayrıca, tek karbon metabolizması yolundaki anormallikler, yetersiz B vitamini ve folat seviyeleri, gıdalarla yetersiz B vitamini ve folat alımı veya folat bağımlı enzimlerde polimorfizm gibi genetik faktörlerden kaynaklanabilir. Birçok çalışma MS riskinde genetik polimorfizmle ilgili sonuçlar göstermektir.  Sunulan tez çalışmasının amacı, MS gelişimine tek karbon metabolizması yolu üzerindeki anahtar enzimler olan metilen tetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) C677T, 5-metiltetrahidrofolat-homosistein metiltransferaz (MTR) A2756G ve metiyonin sentaz redüktaz (MTRR) A66G enzim polimorfizmlerinin, plazma homosistein, sistein ve vitamin B12 düzeylerinin katkılarını araştırmaktır. Bu çalışmaya içleme kriterlerini sağlayan 147 MS hastası ile özelikleri benzeşen, herhangi bir hastalığı olmayan 127 gönüllü birey katılmıştır. Enzim polimorfizmleri Polimeraz Zincir Reaksiyon-Restriksiyon Fragment Uzunluk Polimorfizmi (PCR-RFLP; Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length Polymorphism), plazma homosistein, sistein ve vitamin B12 ise Enzim Bağlı Immun Sorbent Yöntemi (ELISA; Enzyme Linked Immunuabsorbent Assay) ile tayin edilmiştir. MS hastalığıyla araştırdığımız enzimlerin polimorfizmleri arasında anlamlı ilişki bulunamamıştır. MS hastalığının cinsiyet farklılığı, obesite ve sigara kullanımı ile ilişkisi incelenmiş kadınlarda istatistiksel olarak daha yüksek oranda olduğu görülmüştür. Hasta grupta kontrol gruba göre homosistein ve vitamin B12 değerlerinin düşük, sistein değerleri yüksek bulunmuştur. Her üç gen polimorfizmlerinde de sistein değerlerinin yüksek çıkması metiyonin sentez yolu çalışmadığından homosisteinin transsülfirasyon yolu ile sistein oluşumuna kaydığını düşündürmektedir.

Abstract:
Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory disease of the central nervous system (CNS) of unknown cause. Epidemiological studies implicate that genetic and environmental factors interplay major roles in the etiology of MS. Several investigators have reported elevated plasma homocysteine and reduced folate and B vitamin levels in MS. Aberrations in one-carbon metabolism have impact in the pathophysiology by genetic susceptibility and increased the risk of MS. Furthermore, abnormalities in a carbon metabolism pathway may result from environmental factors such as reduced levels of vitamin B and folate due to inadequate B vitamin and folate intake from foods or the problems on their synthesis, and genetic factors such as polymorphism in folate – dependent enzymes. The aim of this study was to investigate the contribution of Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR), Methionine Synthase Reductase (MTRR), Methionine Synthase (MTR) polymorphisms, Homocysteine, cysteine and vitamine B12 plasma concentation to MS. All eligible, 147 MS patients and 127 Multiple sclerosis -free control subjects were enrolled in this study. The enzyme polymorphisms were detected by Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length Polymorphism (PCR-RFLP). Enzyme Linked Immunuabsorbent Assay (ELISA) was done for plasma homocysteine, cysteine and vitamine B12 concentrations were measured. The enzymes polymorphisms did not associated with Multiple sclerosis. The relationship of MS with gender differences, obesity and smoking was examined, It was found to be statistically higher in women. In the patient group, homocysteine and vitamin B12 values were found to be low and cysteine values were higher than the control group. High cysteine values in all of three polymorphisms suggest that homocysteine shifts to cysteine formation by means of transsulfiration since methionine synthesis pathway does not work.