Prostat kanseri tanı ve evrelemesinde ga-68 PSMA PET/BT'nin katkısı
The value of PSMA PET/CT in prostate cancer diagnosis and staging
Yazar: ZEYNEP IŞIK
Danışman: PROF. DR. MURAT TUNCEL
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nükleer Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Radyoloji ve Nükleer Tıp = Radiology and Nuclear Medicine
Dizin: Manyetik rezonans görüntüleme = Magnetic resonance imaging ; Pozitron emisyon tomografi = Positron-emission tomography ; Prostat = Prostate ; Prostat hastalıkları = Prostatic diseases ; Prostat neoplazmları = Prostatic neoplasms ; Prostat spesifik antijeni = Prostate specific antigen ; Prostatektomi = Prostatectomy ; İmmünohistokimya = Immunohistochemistry

Özet:
Prostat kanseri erkeklerde en sık görülen ikinci kanserdir. Hastalığın erken evrede teşhisi ile küratif tedavi ve uzun sağkalım sağlanabilmektedir. Klinik ve laboratuvar ile birlikte multiparametrik manyetik rezonans görüntüleme(mpMRG) bulguları; teşhis, klinik önemi olan/olmayan prostat kanserinin ayrımı ve uygun tedavi planı oluşturmada önemlidir. Ga-68 PSMA PET/BT'nin uzak evrelemede üstünlüğü klinik çalışmalarla kanıtlanmıştır, güncel çalışmalarda tanı ve lokal evrelemede de değerli bir araç olduğunu kanıtlar nitelikte sonuçlar elde edilmektedir. Çalışmamızda; PSMA PET/BT'nin orta-yüksek riskli prostat kanserinde primer tümörün lokalizasyonu & intraprostatik yaygınlığının tespitinde ve evrelemedeki katkısının mpMRG ve patoloji bulguları ile kıyaslanarak saptanması amaçlandı. Ayrıca görüntüleme ve patoloji bulguları PSMA immünohistokimya boyama ile korele edilerek PSMA ekspresyonunun klinik önemi araştırıldı. Çalışmamızda prostat kanseri tanısı konulmuş, mpMRG'si olan 56 hastaya radikal prostatektomi öncesi Ga-68 PSMA PET/BT erken tüm vücut ve geç pelvik görüntüleme yapılmıştır. Her iki görüntüleme yöntemi; birbiri ile ve altın standart radikal prostatektomi sonuçları ile kıyaslanmıştır. Sonrasında radikal prostatektomi spesimeninden immünohistokimya (İHK) PSMA boyama ile her hastada indeks ve uygun hastalarda non-dominant tümörlerde boyanma paternlerini araştırılmış, PSMA PET/BT görüntüleme ile kıyaslanmıştır. Çalışmamızda Ga-68 PSMA PET/BT ile gerçek indeks lezyon saptama oranı %85, mpMRG ile %92'dir. PSMA PET/BT ve mpMRG birlikteliğinde sonuçlar daha yüksek (%94) saptanmıştır. PSMA PET/BT'de geç pelvik pozda zemin aktivitenin azalışı (p:0.002) ve böylece görüntü kontrastının artışı (p:0.002) erken tüm vücut görüntülemede saptanamayan lezyonların saptanmasına katkı sağlamıştır. Her iki görüntüleme modalitesi de diğerinin saptayamadığı klinik önemi olan lezyonları saptayarak birbirine katkı sağlamıştır. Ek olarak; alt grup analizi için hasta sayımız az olmakla birlikte yapılan analizlerde ISUP 1 ve 2 tümörü ayırt etmede PSMA PET/BT'nin etkili olduğu izlenmiştir. Çalışmamızda PSMA PET/BT'nin prostat bezinde tümör yaygınlığı-bilateral tümör varlığı ve ek lezyonların tespitinde literatür ile uyumlu olarak yüksek doğrulukta olduğu görülmüş ve mpMRG'ye üstün bulunmuştur. Ayrıca PSMA PET/BT ile saptanan tümör izlenen segment sayısı da daha fazladır. (PSMA PET/BT erken görüntülemede toplam 186, mpMRG'de 143 ve radikal prostatektomide 229 segment). Çalışmamızda PSMA PET/BT'de ekstraprostatik uzanım ve seminal vezikül invazyonu varlığını tespitte PSMA PET görüntü değerlendirmeyi standardize edebilmek adına pencere üst sınır değerlerini tümör SUVmaks değeri ve SUVmaks15 değeri olarak belirlenerek inceleme yapılmıştır. Her iki pencere değeri için PSMA PET/BT'nin tanısal doğruluğu hem ekstraprostatik uzanım (sırası ile %71.1 ve %51.9) hem seminal vezikül invazyonunda (sırası ile %86.5 ve %82.7) mpMRG'den yüksektir. Lenf nodu evrelemesinde PSMA PET/BT'nin duyarlılığı daha yüksek (%83.3 ve %60) olarak saptanmıştır. Çok değişkenli lojistik regresyon analizlerinde EPU için en iyi prediktörler; SUVmaks15 penceresinde tümör-kapsül temas yüzeyi (p: 0.018, %95 CI:1.018-1.210) ve PI-RADS skoru (p:0.050, %95 CI:1.001-7.452) iken; SVİ için MSKCC SVİ riski yüzdesi (p:0.003, %95CI: 1.016-1.081) olarak saptanmıştır Ayrıca tümör-kapsül temas yüzeyi ölçülerek EPU varlığını tespit için bir kestirim değeri belirlenmesi amaçlanmıştır. SUVmaks15 penceresinde tümör-kapsül yüzeyi>10.5 mm değerinde duyarlılık %85, özgüllük %56 olarak bulunmuştur. Ek olarak PSMA PET/BT görüntülemede tümör hacmi ve yaygınlığını temsil eden parametreler (TL-PSMA, MTV, segment sayısı); lokal ileri hastalıkla ilişkili bulunmuştur. SUVmaks; immünohistokimya çalışmalarından elde edilen verilerden PSMA 3+ alan yüzdesi (rs=0.52, n:54, p<0.001) ve H skoru (rs=0.46, n:54, p<0.001) ile pozitif korele; düşük tutan alan yüzdesi (rs=-0.37, n:54, p:0.01) ile de negatif korele olarak saptanmıştır. Ayrıca hem PSMA PET/BT'de SUVmaks (rs=0.43, n<.56, p<0.001) hem İHK boyamada +3 alan yüzdesi (rs=0.42, n:54, p<0.01) ISUP derecesi ile ilişkili bulunmuştur. Düşük ISUP derecesi (≤2), tümör boyutu, kresent ya da serpenjinöz şekil, İHK'da PSMA negatif alanın fazla olması; çalışmamızda PSMA PET/BT'de yanlış negatiflik sebepleri arasındadır. 
Sonuç olarak PSMA PET/BT orta-yüksek riskli prostat kanserinde primer lezyonu saptamada ve klinik önemi olan tümörü ayırmada etkili bir yöntemdir. Tümör yaygınlığı ve hacmi, ek lezyon, ekstraprostatik uzanım ve seminal vezikül invazyonu saptamada, kısaca lokal evrelemede sonuçlar mpMRG'ye üstünlük göstermektedir. Böylece gelecekte tedavi planlamasında etkili olacağı düşünülmüştür. Bulgularımızın daha geniş ve farklı risk gruplarını içeren hasta popülasyonunda doğrulanması yol gösterici olacaktır.

Abstract:
Prostate cancer is a curable cancer affecting a significant portion of the male population worldwide. With early diagnosis and curative treatment, a long-term survival can be achieved. Imaging and clinical and laboratory findings are essential for diagnosing and distinguishing clinically significant cancer from non-clinically significant cancer, which is vital for an appropriate treatment plan. Clinical studies have proved the superiority of Ga-68 PSMA PET/CT in staging distant metastases, and current studies are very promising for use in diagnosis and local staging. Our study compared the diagnostic value of Ga-68 PSMA PET/CT and mpMRI in patients with intermediate and high-risk prostate cancer. We also aimed to investigate the performance of PSMA PET/CT for distinguishing clinically significant tumors from non-clinically significant ones and to demonstrate its usefulness in predicting tumor aggressiveness. In our study, we performed Ga-68 PSMA PET/CT early whole body and late pelvic imaging in patients diagnosed with prostate cancer who had undergone mpMRI. All patients were treated with radical prostatectomy. We compared both imaging methods based on the gold standard radical prostatectomy. We performed immunohistochemistry (IHC) PSMA staining in index tumors for each patient in tissue samples derived from radical prostatectomy specimens and non-dominant tumors if lesions were suitable. After that, we compared PSMA staining intensity with PSMA PET/CT imaging for each tumor foci. In our study, the true index lesion detection rate was 85% with Ga-68 PSMA PET/CT and 92% with mpMRI. Results were better when PSMA PET/CT and mpMRI were combined (94%). We observed that both imaging modalities have detected clinically significant lesions that others didn't. PSMA PET/CT was found to be superior to mpMRI in detecting tumor extent, bilateral tumor presence and additional lesions in the prostate gland, in accordance with the literature. Although the number of patients for subgroup analysis was small, PSMA PET/CT effectively distinguished ISUP 1 and 2 tumors. For investigating the presence of extraprostatic extension and seminal vesicle invasion from PSMA PET/CT images, we chose the upper threshold values of the PET image window as tumor SUVmax value and SUVmax15 value to standardize PSMA PET image evaluation. Diagnostic accuracy with both EPU and SVI window values was higher than mpMRI. The diagnostic accuracy of PSMA PET/CT was higher than mpMRI in detecting extraprostatic extension (71.1% and 51.9%, respectively) and seminal vesicle invasion (86.5% and 82.7%, respectively). PSMA PET/CT's sensitivity was higher in lymph node staging (83.3% vs 60%). In addition, we measured the tumor-capsule interface to determine a cut-off value for the presence of EPU. For the tumour-capsule interface >10.5 mm at the SUVmax15 window, the sensitivity was 85%, and the specificity was 56%. In multivariate logistic regression analyses, the best EPU predictors were the tumor-capsule interface at the SUVmax15 window and the PI-RADS score. The best predictor for SVI was MSKCC-SVI risk percentage. Moreover, parameters representing tumor volume and extent (TL-PSMA, TV, tumor involved segment number) in PSMA PET/CT imaging were associated with locally advanced disease. In PSMA PET/CT, late pelvic imaging detected more lesions, which couldn't be detected in early whole-body imaging due to decreased background activity(p=0.002). Moreover, the diagnostic accuracy of the tests performed for detecting locally advanced disease was higher( diagnostic accuracy of PSMA PET/CT and mpMRG for EPU 71.1% vs 551.9%; for SVI 86.5% vs 82.9%). SUVmax was positively correlated with the percentage of PSMA 3+ area (rs=0.52, n:54, p<0.001) and H score (rs=0.46, n:54, p<0.001); and negatively correlated with the percentage of low staining areas (rs= -0.37, n:54, p:0.01). SUVmax was positively correlated with the ISUP score (rs=0.43, n<.56, p<0.001). Similar results were found in PSMA IHC staining 3+ area percentage (rs=0.42, n:54, p<0.01). The causes of false negative results in PSMA PET/CT were determined as low ISUP grade (≤2), tumor size, crescent or serpiginous shape, and excessive PSMA negative area in IHC. 
In conclusion, PSMA PET/CT is an effective imaging modality for detecting primary lesions and distinguishing clinically important tumours in patients with intermediate-high-risk prostate cancer. PSMA PET/CT was superior to mpMRI in detecting tumor extent and volume, additional lesions, extraprostatic extension and seminal vesicle invasion as local staging with a probability of impacting treatment decision. PSMA expression in both PSMA PET/CT and IHC correlates with ISUP grade and tumor aggressiveness. Late pelvic imaging is particularly helpful in patients whose lesions cannot be detected on early imaging. It's necessary to validate our results in larger cohorts, which include all risk groups.