Hematolojik maligniteli olgularda glukoz metabolizması ve insülin direnci ile bazı adipokinler arasındaki ilişkinin araştırılması
Investigating the relationship between glucose metabolism, insulin resistance and some adipokines in cases with hematologic malignancy
Yazar: AYDIN KALENDER
Danışman: YRD. DOÇ. DR. MİNE MİSKİOĞLU
Celal Bayar Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases ; Hematoloji = Hematology
Dizin: İnsülin direnci = Insulin resistance

Özet:
Obezite, insülin direnci, kronik hiperinsülinemi ve çeşitli düzeylerdeki glukoz metabolizma bozuklukları birçok farklı kanser tipinde olduğu gibi, hematolojik malignitelerde de risk ve mortalitenin artışı ile ilişkili görünmektedir. Organ ve dokuların karsinogenez sürecinde ana rolü insülin direnci üstlenmekle beraber, insülin benzeri büyüme faktörleri, adipokinler, seks steroidleri, obezite bağıntılı inflamatuvar sitokinler, nükleer faktör kappa beta sistemi ve oksidatif stres diğer sorumlu tutulan majör sistemlerdir.Bu bilgiler ışığında, çalışmamızda hematolojik malignite tanısı almış olgularda, glukoz metabolizması ile insülin direnci, IGF-1, IGFBP-3 düzeyi ve adipoz dokudan salınan sitokinlerden adiponektin, leptin ve TNF-alfa düzeyleri ile hematolojik maligniteler arasındaki ilişkiyi ortaya koymayı amaçladık. Bu amaçla; hematoloji polikliniğine başvuran 59 hasta ve 20 sağlıklı gönüllülerden oluşan kontrol grubu yazılı onamları alındıktan sonra çalışmaya dahil edildi. Hematolojik maligniteye yönelik tedavi almış olan hastalar, insülin veya oral antidiyabetik ilaç kullanan diyabetik hastalar ve gebeler çalışmaya dahil edilmedi.İnsülin direnci ve metabolik sendrom ile ilişkili kardiyovasküler risk faktörleri sorgulandı. Tansiyon arteriyel, bel-kalça çevresi ve boy-kilo ölçümleri yapıldı, vücut kitle indeksleri hesaplandı. Üre, kreatin, AST, ALT, ALP, GGT, trigliserid, total kolesterol, HDL-Kolesterol, c-reaktif protein, açlık kan şekeri, açlık insülin, c-peptid, IGF-1, IGFBP-3, TNF-alfa, leptin ve adiponektin düzeyleri çalışıldı, 75 gr glukoz ile OGTT yapıldı.Çalışmamızda, HM'lilerde %29 DM, %32 prediyabet saptanırken, diyabetik ve prediyabetik bireyler beraber değerlendirildiğinde, bir glukoz metabolizma bozukluğu bulunma oranı %61'e olmuştur. En büyük grubu oluşturan NHL'li (n=23) hastaların %69.6'sında glukoz metabolizmasının değişik düzeylerde bozuk olduğu ve %34.8'inde DM olduğu saptandı. Ülkemizde diyabet ve BGT prevalansının sırasıyla %7.2 ve %6.7 olduğu düşünülürse, HM ile glukoz metabolizma bozuklukları ve diyabet arasında belirgin artmış bir birliktelik söz konusudur (p=0.002).Çalışmamızda HM'li olgularda OGTT ile 2. saat TKŞ düzeyleri anlamlı ölçüde yüksek saptanmıştır (p=0.005). TKŞ artışı ile hematopoietik kanser mortalite riskinin arttığını gösteren bulgular vardır. MM ve NHL gibi bazı hematolojik malignitelerde steroid tedavisi ile glukoz metabolizmasının ayrıca bozulacağı düşünülebilir. Kan şekeri düzeyinin prognoz ve mortalite ile ilişkisinin başka çalışmalarla aydınlatılması yararlı olacaktır.Hematolojik maligniteli hastalarda kontrol grubuna benzer VKİ ve insülin direnci göstergelerine (insülin direnci varlığı, insülin ve HOMA düzeyleri) rağmen daha yüksek oranda diyabet saptanması, insülin direncinden bağımsız başka faktörlerin glukoz metabolizması üzerinde etkili olabileceğini düşündürmektedir.Obezite ve lenfomanın birliktelik gösterdiğine yönelik veriler olmakla beraber çalışmamızda, artan vücut ağırlığı ve obezite ile HM ve NHL arasında bir ilişki gözlenmemiştir.Erken (I-II) ve ileri evre (III-IV) olan NHL'li hastalar arasında, fazla kilolu ve obez olanların dağılımı açısından anlamlı bir fark saptanmadı. Evre III-IV olanlarda, evre I-II olan gruba göre, insülin direnci olan hasta sayısı, insülin ve HOMA düzeyleri daha düşük iken, TKŞ ortalamalarının daha yüksek bulunması, ayrıca her iki grupta benzer oranda artmış diyabetli ve prediyabetli hasta varlığı, evre III-IV olan grupta insülin direnci dışında başka faktörlerin de glukoz metabolizması üzerine etkili olabileceğini akla getirmektedir.Tümör gelişimini engelleyen ve ayrıca potansiyel anti-inflamatuvar bir adipositokin olan adiponektinin, obezite ile düzeyi azalmakta ve kanser gelişimine uygun bir ortam oluşmaktadır. Bazı çalışmalarda hematolojik malignite oluşumunda adiponektin düzeyinin azalması bir risk faktörü olarak görülürken, bazılarında ise tersi sonuçlar elde edilmiş olup, yüksek adiponektin düzeyi ile NHL ve HL'nın birliktelik gösterdiği, hatta relaps, kötü prognoz ve artmış B semptom sıklığı ile ilişkili olduğu belirtilmiştir. Çalışmamızda, adiponektin düzeyi HM'li hastalarda kontrol grubuna kıyasla anlamlı ölçüde yüksekti (p=0.00). HM'li hastaların alt tanı gruplarına bakıldığında, adiponektin düzeylerindeki bu yüksekliğin NHL ve KLL grubundan kaynaklandığı saptandı. Özellikle ileri evre NHL'lilerde, erken evre hasta grubuna göre adiponektin seviyelerinin anlamlı ölçüde artmış olduğu görüldü. Her ne kadar adiponektinin insülin direnci üzerine olumlu etkisi olsa da, çalışmamızda ileri evre NHL'li hastalarda özellikle TKŞ'nin daha yüksek saptanması ve erken evre NHL'li hastalara benzer oranda diyabet sıklığının gözlenmesi, adiponektin ve insülin direncinden bağımsız başka faktörlerin glukoz metabolizması üzerine etkili olabileceğini olasılığını kuvvetlendirmektedir.Pro-onkojenik etkileri olan leptin ile hematolojik maligniteler arasında ilişkiye yönelik çalışma sonuçları birbirinden farklıdır. Çalışmamızda HM'li hastalarda ve NHL'li alt grupta leptin düzeyi kontrol grubuna kıyasla anlamlı ölçüde düşük saptandı (p=0.004). Burada, düşük leptin düzeyinin HM gelişimine olan katkısı çelişkili gibi gözükmekte olup, konuyu aydınlatacak başka çalışmalara ihtiyaç vardır.Hematolojik maligniteli hastalarda TNF-? yüksekliğinin insülin direnci gelişimine katkısı olabileceği veya tersine abdominal obeziteli ve insülin direncine sahip olgularda, artan TNF-? düzeyinin diğer majör etkenlerle birlikte malign sürece katkı yapabileceği akla gelmektedir. Çalışmamızda ise, TNF-alfa düzeyleri HM ve NHL'li alt grupta kontrol grubundan yüksek olmakla birlikte bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildi.Hematolojik maligniteli olgularda insülin direnci olan ve olmayan gruplar karşılaştırıldığında, insülin direnci ve obezite ile ilişkili sitokinler olan, adiponektin, leptin ve TNF-? düzeyleri açısından anlamlı bir fark saptanmadı. Bu durum, HM'li hastalarda, adiponektin, leptin ve TNF-? düzeylerinin, insülin direnci ile olan ilişkilerinden ayrı olarak, mevcut primer malign hastalıktan da etkilenebileceğini düşündürmektedir.İnsülin direnci ve hiperinsülinemi, IGF-1 düzeyinin artmasına ve IGFBP düzeylerinin (IGFBP-3) azalmasına sebep olur. Bu durum mitojenik, antiapoptotik, proinflamatuvar etki ve antitümörijenik özelliklerin kaybı ile kanser gelişimine yatkın bir ortam oluşmaktadır. Çalışmamızda HM'li hastalarda IGFBP-3 düzeyi kontrol grubuna kıyasla istatistiksel anlamlı ölçüde düşük iken (p=0.00), IGF-1 düzeyleri açısından anlamlı bir fark mevcut değildi. Bu noktada IGF-1 ve IGFBP düzeyleri ile hematolojik kanser gelişimi arasındaki ilişkinin ortaya konulabilmesi için geniş ölçekli başka çalışmalara ihtiyaç vardır.C-peptid ile hematolojik maligniteler arasındaki ilişkiye yönelik yeterli çalışma yoktur. Çalışmamızda HM'li hastalarda kontrol grubuna göre c-peptid düzeyleri anlamlı düzeyde yüksek saptandı (p=0.005). Ancak c-peptid ile insülin arasında herhangi bir korelasyon gözlenmedi. Bu durum hematolojik malignitelerde c-peptidin insülinden bağımsız olarak artabileceğini düşündürmektedir.Sonuç olarak çalışmamızda, maligniteli hastalarda glukoz metabolizma bozuklukları ve diyabetin sıklığının artmış olduğu görülmüştür. Obezite ve insülin direnci ile ilişkili adipokin düzeylerindeki değişimler ile hematolojik malignitelerin birlikteliğine yönelik çalışmaların sonuçları birbirinden farklı olmakla birlikte, çalışmamızda hematolojik maligniteli hastalarda adiponektin düzeyinin artmış, leptin düzeyinin azalmış ve TNF-? düzeyinin ise kontrol grubuna göre farklılık göstermediği saptanmıştır. İnsülin direnci ve karsinogenez sürecinde etki mekanizmaları henüz tam olarak açıklanamamış olan adiponektin, leptin ve TNF-alfa gibi adipokinlerin, bu hastalıkların oluşumunda, progresyonunda ve prognozunda olası rollerinin daha iyi anlaşılması ve tanısal yaklaşımda ve belki tedavideki yerlerinin belirlenebilmesi için, daha fazla hastanın bulunduğu ve izlem sürecinin de dahil edildiği geniş ölçekli çalışmalar yararlı olacaktır.

Abstract:
Obesity, insulin resistance, chronic hyperinsulinemia and glucose metabolism disorders at different levels seem to be related with the increase of risk and mortality in hemotologic malignancies as in many different cancer types. Although insulin plays the main role in carcinogenesis process of organs and tissues, insulin-like growth factors, adipokines, sex steroids, obesity-related inflammatory cytokines, nuclear factor kappa beta system and oxidative stress are the other major systems which held accountable.In the light of all these data, in this study, we aimed to reveal the relationship between glucose metabolism and insulin resistance, IGF-1, IGFBP-3 level and adiponectine, leptine and TNF-alpha levels released from adipose tissue and hemothologic malignancies in cases diagnosed with hematologic malignancies. For this purpose; 59 patients who applied to the hematology polyclinic and, as control group, 20 healthy volunteers with similar demographic features were included in the study after taken their consent. Patients who received treatment for hemotologic malignancy, diabetic patients using insuline or oral anti-diabetic drugs and pregnant women were excluded from the study.Cardiovascular risk factors related with insulin resistance and metabolic syndrome were examined. Blood pressure, arterial, waist-hip circumference and height-weight were measured, body mass indexes (BMI) were calculated. Ure, creatine, AST, ALT, ALP, GGT, triglyceride, total cholesterol, HDL-Cholesterol, c-reactive protein, fasting blood glucose, fasting insulin, c-peptide, IGF-1, IGFBP-3, TNF-alpha, leptin and adiponectin levels were studied and a 75-gr OGTT was performed.In our study, 29% DM and 32% prediabetes were identified in HM patients, however, when diabetic and prediabetic patients were evaluated together, the ratio of the presence of a glucose metabolism disorder were observed to rise up to 61%. Considering that in our country, diabetes prevalence and impaired glucose tolerance are 7.2% and 6.7% respectively, a significant enhanced association between HM and glucose metabolism disorders and diabetes is seen (p=0.002).In our study, postprandial blood glucose (PBG) levels in the 2nd hour of OGTT were found to be considerably higher in HM patients (p=0.005). Also, there was evidence indicating that hematopoietic cancer mortality risk increases together with the PBG increase. It can also be thought that glucose metabolism will impair with steroid treatment in some hematologic malignancies like MM and NHL. It would be useful to explain the relationship between blood glucose level and prognosis and mortality with additional studies.Despite the insulin resistance and BMI indicators (existence of insulin resistance, insulin and HOMA levels) in patients with hematologic malignancy similar to that in control group, identification of higher levels of diabetes has made us think that other factors independent of insulin resistance may have an effect on glucose metabolism.Although there are existing data indicating an association between obesity and lymphoma, no correlation between increasing weight gain and HM and NHL was observed in our study.There is not a significant difference between early stage (stage I) and late stage (stage II-IV) NHL patients, in terms of obesity and overweight. The fact that PBG averages were higher while the number of patients with insulin resistance, insulin and HOMA levels were lower in patients of stage II-IV than that of stage I-II, and also the presence of patients with pre-diabetes and diabetes which have increased at a similar ratio in both groups suggest that factors independent of insulin resistance may have an effect on glucose metabolism.Adiponectine, which prevents tumor growth and also is a potentially anti-inflammatory adipocytokine, declines with obesity and establishes an environment suitable for cancer growth. While in some studies, the decline of adiponectine level during the formation of hematologic malignancies were regarded as a risk factor, in others, the exact opposite results were obtained and it was stated that high adiponectine level and NHL and HL correlated positively with each other and even related with relapse, poor prognosis and increased B symptoms frequency.In our study, adiponectine level was significantly higher in patients with HM, compared to control group (p=0.00). When the sub diagnosis groups of patients with HM were examined, it was found that the high adiponectine levels resulted from the NHL and KLL groups. Compared to early stage patients, adiponectine levels were observed to increase significantly, especially in late stage-NHL patients. However adiponectine has a positive impact on insulin resistance, especially the fact that PBG was found higher in late stage NHL patients and that diabetes frequency was observed to be at a ratio similar to that of early stage NHL patients strengthens the possibility that factors other than adiponectine and insulin resistance may have an effect on glucose metabolism.The results of the study aimed at explaining the relationship between leptin, which have pro-oncogenic effects, and hematologic malignancies are different from each other. In our study, the level of leptin was found to be significantly lower in patients with HM and in the sub group with NHL compared to that in control group (p=0.004). The contribution of low levels of leptin to HM growth seems to be contradictory and further studies shedding light on this subject are needed.It was suggested that elevated TNF-? levels may contribute to insulin resistance in patients with hematologic malignancies or, contrarily, elevating TNF-? levels, together with other major factors, may contribute to malign process in cases with abdominal obesity and insulin resistance. However, in our study, though TNF- ? levels were higher in HM and sub group with NHL than control group, the difference was not statistically significant.When groups with and without insulin resistance were compared, no significant difference was found in terms adiponectine, leptin and TNF- ? levels which are cytokines related with insulin resistance and obesity. This suggests that adiponectine, leptin and TNF- ? levels, apart from their relationships with insuline resistance, may be effected by the current primary malign disease in patients with HM.Insulin resistance and hyperinsulinemia result in an increase in IGF-1 levels and a decrease in IGFBP levels (IGFBP-3), which, together with the loss of mitogenic, anti-apoptotic, pro-inflammatory effect and anti-tumorigenic features, establishes an environment prone to cancer growth. In our study, the level of IGFBP-3 was statistically significantly lower in patiens with HM than in control group (p=0.00) whereas, no significant difference was observed between IGF-1 levels. At this point, in order to explain the relationship between IGF-1, IGFBP levels and hematologic cancer growth, further studies are needed.The number of studies aimed at explaining the relationship between c-peptide and hematologic malignancies are insufficient. In our study, c-peptide levels was found to be significantly higher in patients with HM than in control group. However, no correlation between c-peptide and insulin was observed, which made us think that c-peptide levels may show increase independent of insulin in hematologic malignancies.In our study, adiponectine, leptin, IGFBP-3 and PBG levels in the 2nd hour of OGTT, which were found to be statistically significantly different between HM and control groups, were identified not to be affected by age, gender, and BMI.In conclusion, in our study, the frequency of glucose metabolism disorders and diabetes was found to be increased in patients with malignancy. Although the results of the studies aimed at explaining the association between the changes in obesity and insulin resistance-related adipokine levels and hematologic malignancies are different from each other, in our study, it was observed that adiponectine levels increased, leptin levels decreased, and TNF-alpha levels did not differ in patients with hematologic malignancies, compared to the control group. Large-scale studies including larger number of patients and also a follow-up process would be useful in order to better understand the roles of adipokines like adiponectine, leptin and TNF-alpha which their mechanisms of action in the process of insulin resistance and carcinogenesis have not yet been explained completely, in the formation, progression and prognosis of these diseases and possibly to identify their places in the treatment.