Erişkin ratlarda doksorubisin ile oluşturulan kardiyotoksisitenin karvedilol ve/veya ivabradin ile önlenmesi/azaltılması /
Yazar: EVRİN DAĞTEKİN
Danışman: PROF. DR. CEYHUN CEYHAN
Adnan Menderes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kardiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Kardiyoloji = Cardiology
Dizin: ADMA = ADMA ; Doksorubisin = Doxorubicin ; Kalp = Heart ; Kardiyovasküler sistem = Cardiovascular system ; Karvedilol = Carvedilol ; Malondialdehit = Malondialdehyde ; Sıçanlar = Rats ; Toksisite = Toxicity ; İvabradin = Ivabradine

Özet:
Giriş ve amaç: DOX, antrasiklin türevi bir antibiyotik ve grubunun ilk bulunan anti kanser üyesidir. Geniş spektrumlu antineoplastik etkisi sayesinde solid tümörler ve hematolojik malignitelerde yaygın olarak kullanılmaktadır. DOX ve diğer antrasiklinlerin kanser tedavisinde kullanımını sınırlayan en önemli ve olumsuz özellikleri, kardiyotoksik yan etkileridir. Kardiyotoksisiteyi önlemek için birçok ajan denenmiş, ancak etkin ve güvenilir bir ajan bulunamamıştır.
Bu çalışmada DOX'un kalp dokusunda oluşturduğu toksisiteye karşı antioksidan bir ajan olan karvedilol ile kalp yetmezliği tedavisinde yeni bir ajan olan ivabradinin koruyucu etkileri araştırıldı.
Yöntem ve gereçler: Çalışmaya 6 gruba ayrılmış 42 fare ile başlandı. Her grupta 7 fare olmak üzere gruplar kontrol, DOX, DOX + karvedilol, karvedilol, DOX + ivabradin, ivabradin şeklindeydi. Kontrol grubuna çalışma boyunca her gün gavajla serum fizyolojik verildi. DOX grubuna her gün gavajla serum fizyolojik ve 6.gün kuyruk veni yoluyla 18 mg/kg dozda tek seferde DOX verildi. DOX + karvedilol grubuna her gün gavajla 12.5 mg/kg dozda karvedilol ve 6.gün kuyruk veni yoluyla 18 mg/kg dozda tek seferde DOX verildi. Karvedilol grubuna her gün gavajla 12.5 mg/kg dozda karvedilol verildi. DOX + ivabradin grubuna her gün gavajla 10 mg/kg dozda ivabradin ve 6.gün kuyruk veni yoluyla 18 mg/kg dozda tek seferde DOX verildi. İvabradin grubuna her gün gavajla 10 mg/kg dozda ivabradin verildi. Çalışma başında kardiyak enzim tayini için kan örnekleri alındı. 12 günlük deney sonucunda kan örnekleri ve kalp dokuları biyokimyasal ve histopatolojik değerlendirmeler için kullanıldı.
Bulgular: Kontrol grubuyla kıyaslandığında DOX grubunda troponin değişimi, malondialdehid, nitrik oksid, interlökin-6, monosit kemoatraktan protein-1 ve asimetrik dimetilarjinin değerleri yüksek saptandı (p<0.05). DOX + karvedilol grubunda troponin değişimi, malondialdehid ve asimetrik dimetilarjinin değerleri DOX grubundan daha düşük bulundu (p<0.05). Malondialdehid ve asimetrik dimetilarjinin değerleri DOX + ivabradin grubunda da DOX grubuna göre daha düşüktü (p<0.05).DOX grubunda kontrol grubundan farklı olarak kalp dokusunda mikroskopik dejeneratif değişiklikler izlenirken karvedilol veya ivabradin ile dejenerasyonu engellemede anlamlı bir farklılık izlenmedi (p>0.05).
Sonuç: DOX ile verilen karvedilolün DOX kardiyomiyopatisi oluşumunu farklı yolaklar üzerinden engelleyebileceği söylenebilir. İvabradin ile bu etki oluşacağı konusunda umutlu olmak için erken olduğunu düşünüyoruz. Çalışmamız az sayılabilecek rat sayısıyla yapıldı ve deney süresince DOX alan gruplarda rat kayıpları yaşandı. Özellikle ivabradinin bu endikasyondaki etkinliğini ölçmek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Anahtar kelimeler: Doksorubisin, Doksorubisin kardiyomiyopatisi, Karvedilol, İvabradin, MDA, ADMA

Abstract:
Objective: The first generation anthracycline doxorubicin has been in clinical use for the treatment of solid tumors and haematological malignancies since 50 years. Cardiotoxicity is the most important dose-limiting toxicity of doxorubicin. Although many agents are employed to prevent cardiotoxicity, an efficient and a safe agent has not been found. In this study, we aimed to investigate the protective effect of carvedilol and ivabradine for doxorubicin-induced cardiotoxicity on the heart tissue. Methods: The study design involved 42 Wistar rats weighing which were divided into 6 groups as control (n:7), doxorubicin (n:7), doxorubicin + carvedilol (n:7), carvedilol only (n:7), doxorubicin + ivabradine (n:7) and ivabradine only. The control group was administered normal saline by gavage every day. The doxorubicin group was administered physiological saline by gavage every day and doxorubicin (18 mg/kg) single dose at the day 6 by tail vein. The doxorubicin and carvedilol group was administered carvedilol (12.5 mg/kg) by gavage every day and doxorubicin (18 mg/kg) single dose at the day 6 by tail vein. The carvedilol group was administered carvedilol (12.5 mg/kg) by gavage every day. The doxorubicin and ivabradine group was administered ivabradine (10 mg/kg) by gavage every day and doxorubicin (18 mg/kg) single dose at the day 6 by tail vein. The ivabradine group was administered ivabradine (10 mg/kg) by gavage every day. Blood samples for cardiac enzymes were taken at the beginning of the study. Wistar rats were followed twelve days and then blood samples were taken and heart was exiced for biochemical and histopathologic analyse.
Results: Compared to control group troponin, malonyl dialdehyde (MDA), nitric oxide (NO), interleukin-6 (IL-6), Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) and asymmetric dimethylarginine (ADMA) levels were significantly elevated in doxorubicin group (p<0.05). In doxorubicin + carvedilol group troponin, MDA and ADMA levels were significantly lower than doxorubicin group (p<0.05). In doxorubicin+ivabradine grouop MDA and ADMA lewels were significantly lower than doxorubicin group. In doxorubicin group degenerative changes were observed in the heart tissue of rats. Addition of carvedilol or ivabradine in doxorubicin treatment did not prevent the degenerative changes.
Conclusion: Addition of carvedilol in doxorubicin treatment can prevent the cardiotoxicity by different pathways. Further prospective, randomized, controlled trials are necessary to
make healthier interpretations on the effect of carvedilol and ivabradin in doxorubicin induced cardiotoxicity treatment.

Key words: carvedilol; doxorubicin; doxorubicin cardiotoxicity; ivabradine; MDA; ADMA