Küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarının tanı anı doku örneklerinde  PD-L1 ve PD-1 ekspresyonu düzeyleri ve bu düzeylerin hastalık prognozu ile ilişkisi
PD-L1 and PD-1 expression levels in diagnostic tissue samples of non-small cell lung cancer patients and correlation of these levels with disease prognosis
Yazar: DAMLA OKAY
Danışman: PROF. DR. AHMET ÖZET
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms ; Apoptozis = Apoptosis ; Gen ifadesi = Gene expression ; Hücre ölümü = Cell death ; Karsinoma-küçük hücreli olmayan-akciğer = Carcinoma-non small cell-lung ; Prognoz = Prognosis ; Sağkalım = Survival

Özet:
İnflamatuvar hücrelerde eksprese olan PD-1 ile tümör hücrelerinde eksprese olan PD-L1'in etkileşimi sayesinde tümör hücrelerinin immün sistemden kaçabildiği saptanmıştır. Bunun saptanması ile bu etkileşimi inhibe eden ajanlar tedavi protokollerine girmektedir. Bu immün kontrol noktalarının tedavi hedefi olmasının yanında prognostik önemi de araştırılmakta ve özellikle hangi değer sonrasında prognozun daha belirgin etkileneceği bulunarak bu popülasyonda immünoterapi ajanlarının kullanımının daha etkili olacağı düşünülmektedir.

Çalışmamıza Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Medikal Onkoloji Polikliniği'nde Ocak 2014 ile Ekim 2016 tarihleri arasında tanı alan ve sonrasında aynı bölümde takip edilen 225 küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastası alındı. 138 hastanın tanı anı patoloji preparatının yeterli tümör dokusu içerdiği saptanıp bu hastaların patoloji preparatları PD-1 ve PD-L1 antikorları ile immünohistokimyasal olarak boyandı. İnflamatuvar hücrelerde eksprese olan PD-1 ve tümör hücrelerinde eksprese olan PD-L1 yüzdeleri saptandı. 

Çalışmada hasta popülasyonu genel olarak değerlendirildiğinde PD-L1 ≥ % 50 olan küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarının 1 yıllık ortalama sağkalım süresi 8,9 ay olup PD-L1 < % 50 olan hastaların 1 yıllık ortalama sağkalım süresi 10,5 ay bulunmuştur. Bu fark istatiksel olarak anlamlılığa ulaşmasa da belirgindir (p=0,063). Hastaları evrelerine göre ayırıp incelediğimizde, evre 4 küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında PD-L1 ≥ % 50 olan hastaların 1 yıllık ortalama sağkalım süresi 6,6 ay olup PD-L1 < % 50 olan hastaların 1 yıllık ortalama sağkalım süresi 9,5 ay olarak saptanmıştır. Bu veriye göre evre 4 küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında PD-L1 % 50 ve üzerinde olmasının 1 yıllık ortalama sağkalım süresi üzerine istatiksel olarak anlamlı şekilde negatif etkisi olduğu saptanmıştır (p=0,015).

İmmün sistemden kaçış mekanizması olarak PD-1 ve PD-L1'in etkileşimi hem yeni geliştirilen tedaviler için hem de hastalık prognoz tayini için önemlidir. Küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında yapılan bazı çalışmalarda PD-L1 ekspresyonunın kötü prognozla ilişkili olduğu görülmektedir. Bizim çalışmamızda küçük hücreli dışı akciğer hastalarında PD-L1 %50 ve üzerinde olmasının düzey olarak PD-L1'in prognostik kullanımına daha uygun olduğunu ve evre 4 hastaların PD-L1 %50 ve üzerinde ise olmayanlara göre daha düşük 1 yıllık sağkalım süresi ile ilişki olduğunu saptanmıştır.

Abstract:
Tumor cells can escape from immune system by the interaction between PD-1 which expresses on inflammatory cells and PD-L1 which expresses on tumor cells. This interaction causes inhibition of active lymphocytes, so tumor cells can survive. With understanding of this mechanism, agents which block this interaction came into use. In addition to being the treatment target, prognostic utility of these immune checkpoints is also being investigated and it is thought that the immunotherapy agents will be more effective in population with high immune checkpoint expression levels.

Diagnostic tissue samples of 225 patients who applied to Gazi University Faculty of Medicine Medical Oncology Department between January 2014 and October 2016 and were diagnosed as non-small cell lung cancer were investigated. Only 138 patients had enough tumor tissue in tissue samples, so they were included in the study. These diagnostic tissue samples of 138 patients were stained immunohistochemically by PD-1 and PD-L1 antibodies and PD-1 expression percentages on inflammatory cells and PD-L1 expression percentages on tumor cells were determined.

In this study, when patient population was investigated generally, it was found that 1 year mean survival time of patients with PD-L1  ≥ 50 % was 8.9 months. 1 year mean survival time of patients with PD-L1 < 50 % was 10.4 months. Patients with PD-L1 ≥ 50 % had shorter 1 year mean survival time than patients with PD-L1 < 50 % but it was not statistically significant (p=0.063). In terms of staging, 1 year mean survival time of stage IV non-small cell lung cancer with PD-L1 ≥ 50 % was 6.6 months. But 1 year mean survival time of stage IV non-small cell lung cancer with PD-L1 < 50 % was 9.5 months. Stage IV patients with PD-L1 ≥ 50 % had shorter 1 year mean survival time than stage IV patients with PD-L1 < 50 % and this finding was statistically significant (p=0.015).

The interaction between PD-1 and PD-L1 is important both for newly developed immunotherapies and for the estimating disease prognosis. In the literature, some studies in non-small cell lung cancer patients showed that PD-L1 expression can be used as a poor prognostic factor. In our study, we found that in non-small cell lung cancer being PD-L1 ≥ 50 % can be used for prognosis and in stage IV non-small cell lung cancer patients with PD-L1 ≥ 50 %  have low 1 year mean survival time.