Santral tiroid hormon direnci saptanan olgularda  tiroid hormon reseptör gen analizi ve periferik direnç eşliğinin araştırılması
Investigation of the concomitant peripheral resistance and thyroid hormone receptor gene analysis in cases with central thyroid hormone resistance
Yazar: RIZA TANER BARAN
Danışman: PROF. DR. SEMA AKÇURİN
Akdeniz Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Çocuk Endokrinolojisi Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2011
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Amaç: Bu çalışmada, hipofizer tiroid hormon (TH) direnci düşünülen ve klinik bulguların ayırdettirici olmadığı çocuk olgularda periferik direnç eşliğinin değerlendirilmesi ve TRβ mutasyon sıklığının "araştırma grubunda" belirlenmesi amaçlanmıştır. 
             Olgular-yöntem: Hipofizer TH direnci tanısı  ile izlenen ve yeterli dozda L-T4 tedavisi almalarına rağmen izlem süreçlerinde TSH düzeyleri baskılanamayan, 13'ünde  tiroid bezi disgenezisi bulunan 20 olgu (13 kız, ort yaş 7.03±2.72 yıl,)  çalışmaya alınmıştır. TH periferik etkileri, suprafizyolojik doz L-T3 uygulaması öncesi ve sonrası sT3, sT4, TSH, SHBG, total kolesterol, ALP, osteokalsin, ACE düzeyleri ve  CPK, M-mod ve Doppler EKO tetkikleri  ile değerlendirilmiş ve  TH β reseptörü (TRβ) gen analizleri yapılmıştır.
             Bulgular: Olguların L-T3 öncesi ve sonrası biyokimyasal ölçütleri karşılaştırıldığında SHBG, osteokalsin, ACE düzeylerinde anlamlı artış, total kolesterol ve  CPK düzeylerinde ise anlamlı ölçüde azalma olduğu gözlenmiştir (p<0.001).  ALP ve kardiyak parametrelerde farklılık görülmemiştir. 
             TRβ gen analizinde, olguların ikisinde homozigot, dördünde heterozigot rs3752874  ve iki hastada homozigot, 7 hastada  heterozigot IVS8 -110 G>A değişimi saptanmıştır. 
 	Sonuç: Olgularımızda suprafizyolojik L-T3 konsantrasyonlarına değişik derecelerde periferik doku yanıtının gözlenmesi, yüksek T3 düzeylerine yanıtın korunduğunun göstergesidir ve en yüksek yanıtın oluştuğu SHBG ve CPK değişimleri yol gösterici olabilir. TRβ gen analizinde saptanan iki değişimin direnç patogenezinde rolü olmadığı düşünülmüştür. Olgu sayısı yetersiz olmakla birlikte çalışma grubumuz benzeri hastalarda, TRβ gen mutasyonunun sık olmadığı söylenebilir. Ancak bu durum tüm TH etki mekanizmalarının fonksiyonel olduğu anlamını taşımamaktadır. Yeterli tedavi kriterleri taşımalarına rağmen TSH düzeyleri ısrarlı yüksek seyreden doğumsal hipotiroid olgularda genetik bir anomali eşliğinden çok, hipotalamus-hipofiz-tiroid ekseninin intrauterin dönem olgunlaşma sürecindeki fonksiyonel bir hatanın  sorumlu olduğu düşünülebilir.

Abstract:
This trial was designed to assess the concomitant peripheral resistance in pediatric cases, who were considered to have pituitary thyroid hormone (TH) resistance and exhibited indistinguishable clinical results and determine the incidence of TRβ mutation in the "investigational group". 20 patients, including 13 cases with thyroid gland dysgenesis, monitored with the diagnosis of pituitary TH resistance, in whom TSH level could not be suppressed during monitoring despite an adequate dose of L-T4 administered, were included in the trial (13 girls, mean age: 7.03±2.72 years). TH peripheral effects were assessed before and after L-T3 administration using sT4, TSH, SHBG, total cholesterol, ALP, osteocalcin, ACE levels and CPK, M-mod and Doppler ECHO investigations and TH β receptor (TRβ) gene analyses were performed. The comparison of the pre-L-T3 and post-L-T3 biochemical measurements revealed a significant increase in SHBG, osteocalcin and ACE levels and a significant reduction in total cholesterol and CPK levels (p<0.001). No difference was detected in ALP and cardiac parameters. TRβ gene analysis revealed homozygote and heterozygote rs3752874 changes in 2 and 4 patients respectively, and homozygote and heterozygote IVS8 -110 G>A changes in 2 and 7 patients, respectively. Achievement of various degrees of peripheral tissue response to supraphysiological L-T3 concentrations indicates that the response to high T3 levels is maintained and the SHBG and CPK changes exhibiting the highest responses may be guiding. The two changes detected in the TRβ gene analysis were considered not to be involved in the pathogenesis of resistance. While the number of cases is not adequate, we may suggest that TRβ gene mutation is not frequent among patients similar to those in our investigational group. However, this doesn't mean that all the TH modes of action are functional. In patients with congenital hypothyroidism, who sustain high levels of TSH despite meeting adequate therapeutic criteria, the condition may be
attributed to a functional defect in the intrauterine growth process of the hypothalamicpituitary-
thyroid axis rather than a concomitant genetic abnormality.