İleri evre epitelyal over/tuba/periton kanserinde maksimal sitoredüksiyon sonrası kemoterapi doz modifikasyonu ve/veya koloni stimüle edici faktör kullanımının sağkalıma etkisi
Survival effect of chemotherapy dose modification and/or colony stimulating factor use in maximal cytoreductive surgery for advanced stage epithelial ovarian/tuba/ peritoneum cancers
Yazar: TUĞBA KOÇ
Danışman: DOÇ. DR. FULYA KAYIKÇIOĞLU
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Etlik Zübeyde Hanım Kadın Hastalıkları Eğitim Ve Araştırma Hastanesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı / Onkoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology
Dizin: Doz-cevap ilişkisi-ilaç = Dose-response relationship-drug ; Granülosit koloni stimülan faktör = Granulocyte colony stimulating factor ; Neoplazm evreleri = Neoplasm staging ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Over hastalıkları = Ovarian diseases ; Over neoplazmları = Ovarian neoplasms ; Periton hastalıkları = Peritoneal diseases ; İlaç tedavisi = Drug therapy

Özet:
Giriş ve Amaç: Sağlık Bakanlığı Sağlık Bilimleri Üniversitesi Etlik Zübeyde
Hanım Kadın Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Jinekolojik Onkoloji
Cerrahisi Kliniği'nde opere olup cerrahi sonrası ileri evre epitelyal over/tuba/periton kanser tanısı alan hastalarda, standart adjuvan kemoterapi sırasında toksisite ve kilo kaybı nedeniyle meydana gelen doz modifikasyonunun (doz azaltılması veya tedavi gecikmesi) ve doz modifikasyonu engellemek için granülosit koloni-uyarıcı faktörü kullanımının sağkalım üzerine etkisini retrospektif olarak inceleyeceğiz.
Sonuçlarımızla literatüre katkı sağlamayı planlamaktayız.
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya 01.01.2003 ile 31.12.2020 tarihleri arasında
Sağlık Bakanlığı Sağlık Bilimleri Üniversitesi Etlik Zübeyde Hanım Kadın
Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Jinekolojik Onkoloji Cerrahisi Kliniği'nde
FIGO evre III veya IV epitelyal over/tuba/periton kanseri tanısı patoloji raporu ile
doğrulanan, operasyonunda maksimal sitoredüksiyon yapılmış (R0: Cerrahi sonrası
hiç rezidü tümörü kalmayan) hastalar ve kemoterapi protokolü olarak karboplatin
(AUC 6) + paklitaksel (175 mg/m2) kombinasyonu verilen tüm hastalar dahil edildi.
Neo-adjuvan kemoterapi alanlar, kemoterapiyi toksisite hariç nedenlerle
tamamlayamayan hastalar, epitelyal dışı histolojik tipi olan ve erken evre over kanserli hastalar, ameliyat ve takipleri hastanemiz dışında olanlar, senkron ve/ veya metastatik tümörü olan hastalar, hematolojik komorbit hastalığı mevcut olanlar, herhangi bir enflamatuar belirti veya durumu olan hastalar çalışma dışı tutulmuştur. Çalışmamız retrospektif vaka-kontrollü kohort çalışmasıdır. Çalışmaya dahil edilen hastaların medikal kayıtlarına; dosyalarından ve hastanemizin hasta kayıt sistemlerinden ulaşılarak hastaların yaşları, vücut kitle indeksleri, klinik özellikleri, operasyon şekilleri, lenf nodu tutulumu ve çıkarılan lenf nodu sayısı, tümör tipi ve evresi, takip sırasındaki bulguları, tedavi şekilleri, median takip süreleri, rekürrens varlığı, genel sağkalım oranları, kemoterapi gecikme ve/veya doz azaltımının nedenleri, kemoterapi toksisite gradelemesi, kemoterapi sırasında kilo kaybı ve toksisiteye bağlı kemoterapi doz azaltma yüzdeleri incelenmiştir.
Bulgular: 209 hasta değerlendirildiğinde, takip süresi içerisinde 95 hasta ex
oldu, 139 hastada nüks gelişti. FIGO evresi en anlamlı prognostik faktör olarak
tanımlandı. Evre 4 hastalık, Evre 3 hastalığa göre 4,4 kat (%95 Güven aralığı: 2,160-
9,052) artmış ölüm riski ile ilişkili bulunmuştur (p<0,001). Toksisite nedenli
kemoterapide yapılan doz modifikasyonunun (doz azaltımı ve/veya doz gecikmesi)
sağkalımla arasında anlamlı bir faklılık gözlenmedi (p=0,492). Kemoterapi süresince
doz modifikasyonundan kaçınmak için granülosit koloni-uyarıcı faktör kullanımının
sağkalımla ilişkisi istatiksel olarak anlamsız bulundu (p=0,998). Univariyant
analizlerde istatiksel anlamlı bir prediktör olarak değerlendirilen Grade 3-4
hematolojik toksisite (lökopeni, nötropeni, trombositopeni ve anemi), multivaryant
analizlerde istatiksel olarak anlamlı bir faktör olarak değerlendirilmedi (p=0,159).
VKİ 29kg/m2 'den fazla olan hastalarda; 29kg/m2 ve daha az olan hastalara göre 1.67
kat (%95 Güven Aralığı: 1,058-2,652) artmış ölüm riski ile ilişkili bulunmuştur
(p=0,028). Karboplatin dozu için hesaplanan en iyi cut-off değeri olan karboplatinin
725 mg'ın altında verilmesinin, 725 mg'ın üstünde verilmesine göre 1,86 kat (%95
Güven Aralığı: 1,138-3,048) artmış ölüm riski ile ilişkili bulunmuştur (p=0,013).
Operasyon-kemoterapi arası süre 15 günden az olan olgularda sağkalım univaryant
analizde daha kötüydü, ancak sağkalımla arasında istatiksel bir ilişki yoktu (p=0,174). Multivariate analizde ise operasyon-KT süresi 15 gün ve daha az olan hastalarda; 15 günden fazla olan hastalara göre 1,8 kat (%95 Güven Aralığı: 1,166-2,856) artmış ölüm riski mevcuttu.
Sonuç: Operasyonu ve kemoterapi tedavisi hastanemizde yapılmış, 23-77 yaş
arası 209 kadın hasta dahil edildi. Takip süresi içinde 209 hastanın 95'i (%45,5) nüks
sonrası ex oldu ve bu ölümler hastalık spesifik ölümlerdi. Hastalarımızdaki median
sağ kalım süresi 108 ay, beş yıllık sağkalım %69,9 idi. Epitelyal over kanseri
hastalarında FIGO evresi en anlamlı prognostik faktör olarak tanımlandı. Toksisite
nedenli kemoterapide yapılan doz modifikasyonunun (doz azaltımı ve/veya doz
gecikmesi) ve kemoterapi süresince doz modifikasyonundan kaçınmak için granülosit
koloni-uyarıcı faktör kullanımının sağkalımla ilişkisi istatiksel olarak anlamsız
bulundu. Kemoterapide hastalara; karboplatin dozunun 725 mg'ın altında verilmesinin, hastaların VKİ 29kg/m2 'den fazla olmasının, operasyon-KT arasındaki sürenin 15 günden az olmasının ölüm riskini istatiksel olarak arttırdığı bulundu. Mevcut bulguların doğrulaması ancak mevcut çalışmaların derlenmesi ve büyük hasta gruplarında yeni çalışmaların yapılmasıyla mümkün olacaktır.
Anahtar Kelimeler: İleri evre epiteliyal over kanseri, Kemoterapi Doz
Modifikasyonu, Kemoterapi Doz Azaltılması, Kemoterapi Doz Gecikmesi,
Granülosit-Koloni Stimüle Edici Faktör (G-CSF)

Abstract:
Aim: Due to chemotherapy toxicity, chemotherapy dose reductions and delays
were observed during standard adjuvant chemotherapy in patients who underwent
surgery and were diagnosed with advanced epithelial ovarian/tubal/peritoneal cancer
after surgery in the University of Health Sciences Etlik Zübeyde Hanım Health
Research and Application Center Gynecological Oncology Surgery Clinic. We will
retrospectively examine survival effect of chemotherapy dose modification (dose
reductions and delays) and using granulocyte colony stimulating factor. We plan to
contribute to the literature with the results we have obtained.
Materials and Methods: The patients whose diagnosis of FIGO stage III or
IV epithelial ovarian/tuba/peritoneal cancer was confirmed by a pathology report at
the Ministry of Health Health Sciences University Etlik Zübeyde Hanım Gynecology
Training and Research Hospital Gynecological Oncology Surgery Clinic between
01.01.2003 and 31.12.2020 were included in the study. Patients who underwent
maximal cytoreduction (R0: no residual tumor after surgery) and all patients who were
given a combination of carboplatin (AUC 6) + paclitaxel (175 mg/m2) as a
chemotherapy protocol were included. Those who received neo-adjuvant
chemotherapy, patients who could not complete chemotherapy for reasons other than
toxicity, patients with non-epithelial histological type and early stage ovarian cancer,those who had surgery and follow-up outside our hospital, patients with synchronous and/or metastatic tumors, patients with hematological comorbidity, any inflammatory Patients with symptoms or conditions were excluded from the study. Our study is a retrospective case-controlled cohort study. Medical records of the patients included in the study; patients' age, body mass index, clinical features, operation types, lymph node involvement and number of lymph nodes removed, tumor type and stage,
findings during follow-up, treatment modalities, median follow-up periods, presence
of recurrence, general right survival rates, reasons for chemotherapy delay and/or dose reduction, chemotherapy toxicity grading, weight loss during chemotherapy, and
chemotherapy dose reduction percentages due to toxicity were investigated.
Results: 209 female patients between the ages of 23-77 who underwent surgery and chemotherapy treatment in our hospital were included. During the followup period, 95 (45,5%) of 209 patients died after relapse, and these deaths were diseasespecific deaths. The median survival time in our patients was 108 months, and the fiveyear survival rate was 69,9%. FIGO stage was identified as the most significant
prognostic factor. Significant 4,4-times higher death risk in patients who have Stage 4 disease compared with patients who have Stage 3 disease (HR = 4,4, 95% Cl: 2,160-
9,052, p<0,001). There was no significant difference in survival between dose
modification (dose reduction and/or dose delay) in chemotherapy due to toxicity
(p=0,492). The relationship between the use of granulocyte colony-stimulating factor
and survival to avoid dose modification during chemotherapy was found to be
statistically insignificant (p=0,998). Grade 3-4 hematological toxicity (leukopenia,
neutropenia, thrombocytopenia and anemia), which was evaluated as a statistically
significant predictor in univariate analyzes, was not evaluated as a statistically
significant factor in multivariate analyzes (p=0,159). In patients with a BMI of more
than 29 kg/m2; It was associated with a 1,67-times (95% CI: 1,058-2,652) increased
risk of death compared to patients BMI 29 kg/m2 or less (p=0.028). Administration of
carboplatin below 725 mg, which is the best cut-off value calculated for the dose of
carboplatin, was associated with a 1,86-times (95% CI: 1,138-3,048) increased risk of
death compared to administration above 725 mg (p=0,013). Survival was worse in the
univariant analysis in cases with less than 15 days between operation and chemotherapy, but there was no statistically correlation with overall survival
(p=0,174). In the multivariate analysis, there was a 1.8-times (, 95% CI: 1,166-2,856)
increased risk of death in patients with 15 days or less between surgery and
chemotherapy than patients with more than 15 days.
Discussion: FIGO stage was defined as the most significant prognostic factor in epithelial ovarian cancer patients. The relationship between dose modification (dose
reduction and/or dose delay) in chemotherapy due to toxicity and the use of granulocyte colony-stimulating factor to avoid dose modification during chemotherapy with overall survival was found to be statistically insignificant. It was found that giving the carboplatin dose below 725 mg, which is the best cut-off value calculated for the carboplatin dose, a BMI of more than 29 kg/m2, and the time between operation and chemotherapy less than 15 days increased the risk of death statistically. Confirmation of existing findings will only be possible by compiling existing studies and conducting new studies in large patient groups.
Keywords: Advanced Stage Epithelial Ovarian Cancer, Chemotherapy Dose
Modification, Chemotherapy Dose Reductions And Delays, Granulocyte colonystimulated factor ( G-CSF )