Agmatinin erken dönem anneden ayrılma stresine maruz bırakılan sıçanlarda vasküler yanıt ve kognitif fonksiyonlara etkisinin araştırılması
Investigating the effects of agmatine on vascular response and cognitive function in rats exposed to early maternal separation stress
Yazar: HACER ZORTUL
Danışman: PROF. DR. FEYZA ARICIOĞLU
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Agmatine = Agmatine ; Anne yoksunluğu = Maternal deprivation ; Bilişsel işlevler = Cognitive functions ; Depresyon = Depression ; Kardiyovasküler sistem = Cardiovascular system ; İnflamazom = Inflammasome

Özet:
Amaç: Maternal seperasyon (MS) modelinde fluoksetin (FLX) ve agmatinin (AGM) uygulanmasıyla nörogelişimsel depresyon semptomlarına ek olarak nöroinflamasyon, nöroplastisite, kognisyon ve vasküler yanıtlar üzerindeki etkilerinin incelenmesi amaçlanmıştır. 
Gereç ve Yöntem: Sprague-Dawley sıçanlar iki farklı nörogelişimsel dönemde (postnatal gün; PNG35 ve PNG80) incelenmek üzere Kontrol, MS, MS+FLX (10mg/kg/gün, i.p.), MS+AGM (40mg/kg/gün, i.p.) olarak dört gruba ayrılmış depresyon-benzeri davranışlar açık alan, zorunlu yüzme ve püskürtme testleriyle; öğrenme-bellek fonksiyonları yeni obje tanıma, Morris'in Su Labirenti ve pasif sakınma testleriyle değerlendirilmiştir. BDNF, NLRP1, NLRP3 inflamazomları ve komponentleri ile IL-1β düzeyleri prefrontal korteks (PFK) ve hipokampüste (HK) western blot ve PCR teknikleriyle; izole mezenterik arterlerde vasküler yanıt miyograf aracılığıyla değerlendirilmiştir.
Bulgular: PNG35 ve PNG80 yavru grupları ile PNG35 anne gruplarında yapılan tüm davranış testlerinde depresyon ve kognitif disfonksiyon oluştuğu doğrulanmıştır. Moleküler analizlerin (BDNF, NLRP1 ve NLRP3 ve komponentleri ile IL-1β düzeyleri) sonuçları da davranışsal depresyon bulgularını desteklemiştir. Benzer şekilde depresyonun belli dönemlerinde hem kasılma hem de gevşeme vasküler yanıtlarında bozulma olduğu ve bu etkilerin FLX ve AGM uygulanmasıyla kısmen veya tamamen geri çevirilebildiği gösterilmiştir.
Sonuç: MS modeline maruz kalan yavrularda ve annelerinde depresyona özgü semptomlar yanında kognitif disfonksiyonun, nöroplastisitenin, nöroinflamasyonun ve vasküler disfonksiyonun eşlik etmesi, bu değişikliklerin büyük oranda AGM uygulamasıyla geri çevrilebilmesi aslında endojen bir molekül olan AGM'nin bu mekanizmalardaki olası modülatör rolünün önemini ve terapötik değerinin olabileceğini düşündürmüştür.
Anahtar Kelimeler: Agmatin, depresyon, bilişsel işlevler, kardiyovasküler sistem, inflamazom

Abstract:
Objective: It was aimed to examine the effects of fluoxetine (FLX) and agmatine (AGM) on neuroinflammation, neuroplasticity, cognition, and vascular responses in addition to neurodevelopmental depression symptoms in the maternal separation (MS) model.
Material and Methods: Sprague-Dawley rats were divided into four groups as Control, MS, MS+Fluoxetine (FLX, 10mg/kg/day, i.p.), MS+Agmatine (AGM, 40mg/kg/day, i.p.) to be examined in two different neurodevelopmental periods (postnatal day; PNG35 and PNG80). Depression-like behaviors were evaluated with open field, forced swimming and body splash tests, learning-memory functions with new object recognition, Morris's Water Maze, and passive avoidance tests. BDNF, NLRP1, NLRP3 inflammasomes and their components, IL-1β levels in prefrontal cortex (PFC) and hippocampus (HK) were evaluated using western blot and PCR techniques whereas vascular response was evaluated using myography in isolated mesenteric arteries.
Results: Depression and cognitive dysfunction were confirmed in all behavioral tests performed in the PNG35 and PNG80 offspring groups and the PNG35 mother groups. The results of molecular analyzes (BDNF, NLRP1 and NLRP3 and their components, and IL-1β levels) also supported the findings of behavioral parameters of depression. It has been also shown that there is an impairment in both vascular contraction and relaxation responses during certain periods of depression, and these effects can be partially or completely reversed by the administration of FLX and AGM.
Conclusion: The fact that cognitive dysfunction, neuroplasticity, neuroinflammation, and vascular dysfunction are accompanied by depression-specific symptoms in offspring and their mothers exposed to the MS model, and these changes can be largely reversed by AGM administration, suggests that AGM, as an endogenous molecule, meight be a possible modulator in these mechanisms and may have therapeutic value. 
Keywords: Agmatine, depression, cognitive function, cardiovascular system, inflammasome