Glioblastome multiforme tanısı ile temozolamid ve eş zamanlı konformal radyoterapi veya yoğunluk ayarlı radyoterapi tekniğiyle eş zamanlı entegre ek doz uygulanan ve uygulanmayan hastaların tedavi sonuçlarının karşılaştırılması
Retrospective comparison of conventional and escalated doses of radiotherapy in patients with newly diagnosed glioblastome multiforme receiving concurrent temozolomid
Yazar: OZAN CEM GÜLER
Danışman: DOÇ. DR. ERKAN TOPKAN
Başkent Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Radyasyon Onkolojisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Beyin neoplazmları = Brain neoplasms ; Glioblastoma = Glioblastoma ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Radyoterapi = Radiotherapy ; Sağkalım = Survival ; Tedavi = Treatment

Özet:
Amaç: Daha önce cerrahi dışı herhangi bir tedavi almamış glioblastome multiforme (GBM) tanılı hastalarda Stupp protokolüne uygun olarak uygulanan standart 60 Gy radyoterapi (RT) + eşzamanlı Temozolomid (TMZ) ile aynı protokole uygun ancak RT'nin simültane entegre boost (SIB) tekniğiyle 70 Gy'e eskale edilmiş olduğu genel sağkalım ve lokal kontrol oranlarını karşılaştırmayı amaçladık. 
Hastalar ve Yöntem: Biyopsi veya açık cerrahi sonrası histopatolojik olarak GBM tanısı almış, eşzamanlı TMZ'yle birlikte definitif RT uygulanan, 126 hastanın verileri retrospektif olarak incelendi. Dozun 70 Gy'e eskale edildiği grupta; PTV1=GTV=70 Gy, PTV2=PTV1+1 cm=60 Gy ve PTV3=PTV2+1 cm=50 Gy olarak belirlenmiş ve 30 fraksiyonda SIB tekniğiyle (yoğunluk ayarlı RT) uygulanmıştır. Retrospektif kontrol kolundaysa RT standart olarak PTV1=GTV+2 cm=40 Gy, PTV2= GTV+1 cm=60 Gy şeklinde 30 fraksiyonda 3B-konformal RT tekniğiyle uygulanmıştır. RT sırasında tüm hastalar 75 mg/m2 TMZ almıştır. Primer sonlanım noktası genel sağkalım (GS) olarak belirlenmiştir.
Bulgular: Hastaların medyan yaşı 55 ve medyan takip süresi 14.2 ay olarak hesaplanmıştır. Hastaların 35'ine SIB 70 Gy uygulanmışken geriye kalan 91 hasta retrospektif kontrol grubunu oluşturmuştur. Analizler sırasında 26 (%20.6) hasta halen hayattaydı. Tüm grup için belirlenen medyan GS 15.4 ay olarak bulunmuştur. Medyan GS süreleri retrospektif kontrol grubunda 14.9 ay iken SIB uygulanan grupta 21.9 ay olarak bulunmasına rağmen iki grup arasındaki fark istatistiksel anlamlılığa ulaşamamıştır (p:0.45). Standart RT grubu ve doz eskale SIB gruplarında 1 ve 2 yıllık GS oranları sırasıyla (%60.4 vs. %68.6) ve (%31.7 vs. %34.6) olarak bulunmuştur. Univaryan analizlerde, RPA skoru (p<0.001), KPS skoru (p:0.03),  rezeksiyon durumu (p:0.04) ve yaş grubu (p:0.001) GS'yi etkileyen faktörler olarak belirlenmiştir. Multivaryan analizlerde RPA ve rezeksiyon durumu anlamlılığını korurken KPS ve yaş grubu istatistiksel anlamlılığını yitirmiştir (p<0.05, her biri için). 
Sonuç: Güncel çalışmamızın sonucunda yeni teknolojilerin kullanılmasıyla daha yüksek doz RT uygulamanın mümkün olmasına rağmen sağkalım avantajının gösterilememiş olması ümit kırıcı bir gelişme olarak görülse de 60 Gy alan gruptaki 14.9 ay'lık medyan GS değerine karşılık SIB grubundaki 21.9 ay'lık değer sonuçlarimizin hasta sayısı yetersizliğine bağli olabileceğini düşündürmektedir. Dolayısıyla bu sonuçların daha geniş serilerde anlamlılık kazanabilme ihtimalini göz önünde bulundurarak daha yüksek hasta sayılı randomize çalışmaların nihai sonuca ulaşmada önemli olabileceğini düşünmekteyiz.

Anahtar Kelimeler: Glioblastome multiforme, Kemoradyoterapi, Radyoterapi, Temozolomid

Abstract:
Purpose: Radiotherapy (RT) dose escalation has repeatedly been demonstrated to be of no benefit for glioblastome multiforme (GBM) patients in the pre-temozolomide period. However, there is lack of robust confirmation considering the conceivable advantageous impact of dose escalation on the outcomes of such patients in the era of temozolomide (TMZ). Therefore, we aimed to retrospectively compare the survival outcomes of newly diagnosed GBM patients treated with standard or escalated radiotherapy (RT) doses in presence of concurrently and adjuvantly administered TMZ. 
Patients and Methods: Newly diagnosed 126 patients with KPS≥70 and histopathologically proven GBM who received cranial standard or escalated doses of RT and concurrent plus adjuvant TMZ were included. In the standard RT group patients received a total of 60 Gy with 3D-conformal RT (PTV1=GTV+2 cm=40 Gy, PTV2= GTV+1 cm=60 Gy, in 30 fractions), while dose escalated group received a total of 70 Gy with simultaneous integrated boost IMRT technique (PTV1=GTV+2 cm=50 Gy, PTV2=GTV+1 cm=60 Gy, PTV3=GTV=70 Gy, in 30 fractions), respectively. During the RT course all patients received 75 mg/m2 TMZ concurrently, and adjuvantly following completion of RT. Primary endpoint was overall survival (OS).
Results: The median age was 55 years for the entire cohort. Thirty-five and 91 patients received 70 Gy and 60 Gy (retrospective control group), respectively. At a median follow-up of 14.2 months 26 (20.6%) patients were still alive. The median OS for the whole group was 15.4 months (95 CI= 12.1-18.8). In comparative analysis although the 70 Gy group had numerically longer OS than the 60 Gy group this difference did not translate into statistical significance (21.9 vs. 14.9 months; p=0.45). Respective 1- and 2-year OS rates were 68.6% vs. 60.4% and 34.6% vs. 31.7%. In the univariate analysis; age group (≤50 vs. >50 years; p=0.001), KPS score (90-100 vs. 70-80; p=0.03), RPA score (3-4 vs. 5-6; p<0.001), and resection extent (gross total vs. subtotal/biopsy; p=0.04) and were found to be associated with significantly longer OS times. However, in the multivariate analysis only the RPA (p= 0.02) and resection extent (p=0.02) were demonstrated to retain their significance. 
Conclusion: Despite of the fact that the results of our current study did not demonstrate any statistically significant survival advantage with use of escalated RT doses beyond the standard 60 Gy even in the presence of TMZ, the achieved median OS of 21.9 months in the escalated dose suggest that our study population size, especially in the escalated dose group might have been insufficient to retrieve the possible significance. Therefore, randomized studies with larger cohorts are warranted to achieve more reliable data on this subject of paramount importance. 

Keywords: Glioblastome multiforme, Chemoradiotherapy, Radiotherapy, Temozolomide