Kreatin kinaz yüksekliği saptanan hastalarda kalıtsal metabolik hastalıkların araştırılması
Investigation of hereditary metabolic causes in patient with elevated creatine kinase
Yazar: ALİ KÜTÜK
Danışman: PROF. DR. MUSTAFA KILIÇ
Sağlık Bakanlığı / Ankara Dr. Sami Ulus Çocuk Sağl. ve Has. Eğt. ve Arş. Hast. / Çocuk Metabolizma Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Çocuk Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Kreatin kinaz insan vücudunda enerji üretiminin devamlılığından sorumlu, ağırlıklı olarak iskelet kası, kalp kası ve beyinde bulunan bir enzimdir. Enzimin kandaki yüksekliği fizyolojik sebeplere bağlı olabileceği gibi, enfektif, enflamatuvar süreçler, metabolik hastalıklar ve ilaç kullanımına bağlı da görülmektedir. Rabdomiyoliz, kaslarda hasarlanma sonucu hücresel bütünlüğün bozularak sistemik dolaşıma CK ve elektrolitlerin çıkması ve kanda düzeylerinin artmasıyla saptanan klinik bir antitedir. Metabolik miyopatiler başlıca glikojen depo hastalıklarının bazı alt tipleri, yağ asidi oksidasyon defektleri ve mitokondriyal miyopatilerdir. Bu hastalıklarda tekrarlayan CK yükseklikleri ve rabdomiyoliz atakları görülebilmektedir. Çalışmamızda CK yüksekliği ile başvuran hastalarda kalıtsal metabolik hastalık tanısı alan hastalar incelendi
 Çalışmamızda; GDH II, IIIa, V, IXd, CPT II eksikliği, VLCAD eksikliği, GA II ve mitokondriyal hastalıklar ile kliniğimizde takipli 26 hastanın; demografik verileri, klinik özellikleri, kan CK düzeyleri, diğer biyokimyasal ve metabolik tetkikleri, moleküler genetik analizleri, görüntüleme
tetkikleri ve prognozları geriye dönük olarak incelendi. Anne-baba arasında akrabalık durumu, ailede benzer hastalık öyküsü araştırıldı. İlk başvuru anında, ara dönemde ve son vizitteki CK düzeylerine bakılarak enzimin yüksekliği ile tanılar arasındaki ilişki incelendi.
 Hastaların çoğunluğunu (53,8) YAO bozukluklarının oluşturduğu, bunu sırasıyla GDH (%38,5) ve mitokondriyal hastalıkların (7,7) izlediği görüldü. Hastaların %30,8'inin rabdomiyoliz atağı geçirdiği, atak geçiren hastaların çoğunluğunun atak döneminde koyu renkli idrar çıkardığı öğrenildi. Hastalıklar içerisinde rabdomiyoliz atağı geçiren grubun ağırlıklı olarak (%62,5) YAO
bozuklukları ve bunların içinde de en sık CPT II (%80) eksikliği olduğu saptandı. Hastaların CK düzeyleri incelendiğinde, YAO bozukluklarında son vizitte normal referans aralığına gerilerken; GDH V'te ataklar arasında düşme olmasına rağmen tam olarak normal düzeylere düşmediği ve GDH V dahil tüm GDH'larda yüksekliklerin devam ettiği görüldü. Hastalarımızın moleküler genetik analizleri incelendiğinde CPT II eksikliği tanılı hastaların bulunduğu 4 ailenin tamamında (%100) homozigot
c.338C>T;p.Ser113Leu varyantı saptandığı görülürken, GDH V tanılı hastalarda ailelerin %50'sinde Türkiye'de sık rastlanan c.1A>G;p.Met1Val varyantı tespit edildi.
 Çocukluk çağında tekrarlayan CK yüksekliği, rabdomiyoliz atakları, koyu renkli idrar çıkarma şikâyeti ve eşlik eden akrabalık öyküsü hekimleri altta yatan metabolik miyopatiler yönünden kuşkulandırmalıdır. Çalışmamızda tekrarlayan kalıtsal miyoglobinürilerin en sık 3 sebebinin literatürle benzer şekilde CPT II eksikliği, Mc Ardle hastalığı ve VLCAD eksikliği olduğu görülmüştür. Hastalarımızın çoğunluğunu YAO bozuklukları grubunun oluşturması, bu hastalık grubunun Mc Ardle'a kıyasla ağırlıklı olarak pediatrik yaş gurubunda prezente olması ve genetik test aşamasına geçmeden önce açilkarnitin profillerinde bulgu yakalanması ile açıklanabilir.

Abstract:
Creatine kinase is an enzyme responsible for the continuity of energy production in the human body, predominantly found in skeletal muscle, heart muscle and brain. The elevation of the enzyme in the blood may be due to physiological reasons, as well as infective, inflammatory processes, metabolic diseases and drug use. Rhabdomyolysis is a clinical entity that is determined by the deterioration of cellular integrity as a result of damage to the muscles, the release of CK and electrolytes into the systemic circulation and the increase in their levels in the blood. Metabolic myopathies are mainly some subtypes of glycogen storage diseases, fatty acid oxidation defects and mitochondrial myopathies. Recurrent CK elevations and rhabdomyolysis attacks can be seen in these diseases. In our study, patients who were diagnosed with inborn errors of metabolism in patients presenting with elevated CK were examined. Material and method: In our study; of 26 patients followed in our clinic
with GSD II, IIIa, V, IXd, CPT II deficiency, VLCAD deficiency, GA II and mitochondrial diseases; demographic data, clinical features, blood CK levels, other biochemical and metabolic tests, molecular genetic analysis, imaging studies and prognosis were retrospectively reviewed. Consanguinity between the parents and the history of a similar disease in the family were investigated. The relationship between the elevation of the enzyme and the diagnoses was examined by looking at the CK levels at the first admission, in the interim period and at the last visit.
 It was observed that the majority of the patients (53,8) were composed of FAO disorders, followed by GSD (38,5%) and mitochondrial diseases (7,7) respectively. It was learned that 30,8% of the patients had an attack of rhabdomyolysis, and most of the patients who had an attack had dark urine during the attack. Among the diseases, the group with rhabdomyolysis attack was found to have predominantly (62,5%) FAO disorders and CPT II (80%) deficiency was the most common among them. When the CK levels of the patients were examined, it was observed that the CK levels regressed to the normal reference range at the last visit in FAO disorders. Although there was a decrease in GDH V between attacks, it was observed that it did not completely return to normal levels and the elevations continued in all GSDs, including GSD V. When the molecular genetic analyzes of our patients were examined, it was seen that c.338C>T;p.Ser113Leu variant was found in all 4 families (100%) of patients with CPT II deficiency, while c.1A>G;p. Met1Val variant detected in 50%
of GDH V patients.
 Recurrent CK elevation in childhood, rhabdomyolysis attacks, dark urine, and history of concomitant consanguinity should make physicians suspicious of underlying metabolic myopathies. In our study, it was seen that the 3 most common causes of recurrent hereditary myoglobinurias were CPT II deficiency, Mc Ardle disease, and VLCAD deficiency similar to the literature. The fact that the majority of our patients are in the group of FAO disorders can be explained by the fact that this disease group is predominantly presented in the pediatric age group compared to Mc Ardle, and findings were detected in the acylcarnitine profilesn before the genetic testing phase.