Kseroderma Pigmentosum Grup D(XPD, Manganez Superoksit Dismutaz (mnSOD,SOD2), Glutatyon Peroksidaz 1 (GPX1) genlerinin polimorfizmlerinin baş boyun bölgesi kanserlerinde araştırılması
Xeroderma Pigmentosum Group D (XPD), Manganese Superoxide Dismutase (MnSOD, SOD2), Glutathione Peroxidase 1 (GPX1 polymorphisms of genes in head and neck region cancer research
Yazar: GÜLÇİN KÖSE
Danışman: PROF. DR. H. SİNAN SÜZEN
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2011
Konu: Genetik = Genetics ; Onkoloji = Oncology
Dizin: Genler = Genes ; Kafa ve boyun neoplazmları = Head and neck neoplasms ; Karsinojenler = Carcinogens ; Karsinoma-yassı hücreli = Carcinoma-squamous cell ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Süperoksit dismutaz = Superoxide dismutase

Özet:
Yassı hücreli baş ve boyun kanseri (YHBBK) ciddi bir sağlık problemidir ve dünyada en sık görülen kanser türlerinden biridir. Bu kanser türünün etiyolojisinde ana faktör olarak tütün kullanımı yer almaktadır. Duman karsinojenleri ve serbest radikaller DNA, RNA, lipitler ve proteinler gibi biyomoleküllere zarar verebilir. Karsinojenik bileşiklere maruziyetin etkilerine ilave olarak, kanser gelişimi, bireylerin kanser yatkınlığına bağlı olabilir.Bu çalışmanın birincil amacı XPD (Lys751Gln), SOD2 (Val16Ala), GPX1 (Pro198Leu) genlerindeki kalıtsal farklılıkları olan bireylerin baş boyun kanser riskinin arttığı hipotezini test etmektir.Toplam 139 akraba olmayan YHBB kanser hastası ve 265 sağlıklı kişi kontrol grubu olarak alınmıştır. XPD Lys751Gln, SOD2 Val16Ala, GPX1 Pro198Leu genotiplerinin tanımlanması Polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) ve restriksiyon parça uzunluk polimorfizmi (RPUP) yöntemleri kullanılarak yapılmıştır.Genler teker teker incelendiklerinde tüm numuneleri içeren genel grupta, erkekler grubunda ve sigarayı halen içen ve bırakmış kişilerin bulunduğu sigara içenler grubunda SOD2 heterozigot genotiplerini taşıyan kişiler kontrol grubuna göre riskli bulunmuştur. OR değerleri sırasıyla verilmiştir (OR: 1,902; %95 CI 1,100-3,284, OR:2,062; %95 CI 1,116-3,811, OR:2,126; %95 CI 1,130-3,997. GPX1 Leu/Leu allelini taşıyan kişiler erkekler grubunda, sigara içenler grubunda YHBB kanseri için riskli bulunmuştur. OR değerleri sırasıyla verilmiştir OR: 2,148; %95 CI 1,001-4,611, OR: 2,380; %95 CI 1,079-5,249.Bu genler birlikte incelendiklerinde ikili birliktelikleri için yapılan hesaplamalarda GPX1 Leu/Leu ve XPD Lys/Gln genotiplerini birlikte taşıyan kişilerde genel grupta, sigara içenler grubunda, erkekler grubunda, kanser riskini düşürdüğü gözlenmiştir. OR değerleri sırasıyla verilmiştir OR: 0,057; %95 CI 0,011-0,305, OR: 0,033; %95 CI 0,004-0,248, OR: 0,025; %95 CI 0,003-0,188. SOD2 mutant ve XPD mutant genotiplerini birlikte taşıyan kişiler genel grupta, sigara içenler grubunda incelendiklerinde kanser riskleri yüksek bulunmuştur. OR değerleri sırasıyla verilmiştir OR:12,217; %95 CI 1,241-120,262, OR: 19,958; %95 CI 1,169-340,722. Bu genlerin üçlü birliktelikleri için hesaplamalar yapıldığında ikili birliktelikleri için elde edilen değerlerde çok az bir değişim olmuştur.Sonuçlarımıza göre GPX1 Leu/Leu ve SOD2 Val/Ala genotiplerini taşıyan kişilerde kanser risk artışı gözlenmiştir. Araştırmamıza göre SOD2 mutant ve XPD mutant genotiplerini birlikte taşıyor olmak YHBB kanseri gelişmesinde risk faktörüdür. Diğer taraftan GPX1 mutant ve XPD heterozigot genotiplerini birlikte taşıyan kişilerde ise kanser riski düşük çıkmıştır.Potansiyel olarak genotoksik bileşiklerin detoksifikasyonunda önemli rol oynayan SOD2, GPX1 ve DNA hasarı onarımında etkili olan XPD enzimlerinin savunma sisteminde önemli rolleri vardır. Bu genlerdeki polimorfizmlerin araştırılması kanser gelişiminde rol oynayan genetik faktörlerin anlaşılmasına katkı sağlamaktadır.Anahtar Sözcükler: Baş ve boyun kanseri, genetik polimorfizm, GPX1, SOD2, XPD

Abstract:
Squamous cell carcinoma of head and neck cancer (SCCHN) is one of the most common type of cancer and is a serious health problem around the world. The main factor in the etiology of this type of cancer is using tobacco. Smoke, carcinogens and free radicals can damage biomolecules such as DNA, RNA, lipids and proteins. In addition to influences of exposure to carcinogenic compounds, the development of cancer may depend on individual intrinsic cancer susceptibility.The primary objective of this study was to test the hypothesis that individuals with inherited differences of the genes XPD (Lys751Gln), SOD2 (Val16Ala), GPX1 (Pro198Leu) are at an increased risk of head and neck cancer.A total of 139 unrelated HNSCC patients and a group of 265 healthy individuals served as a control group. The XPD Lys751Gln, SOD2 Val16Ala, GPX1 198Pro/Leu, genotypes were determined using polymerase chain reaction and restriction fragment length polymorphismWhen genes were examined one by one, in the general group that contains all the samples, in men's group and those with smokers group including current and ex-smokers, individuals who carry SOD2 heterozygote genotypes compared to control group was found at risk. OR values are given respectively, OR: 1,902; 95% CI 1,100-3, 284, OR: 2,062; 95% CI1,116-3,811,OR:2,126;95%CI1,130-3,997.İndividuals who carry GPX1 Leu/Leu allele were found at risk for SCCHN in men?s group, smokers group. OR values are given respectively, OR: 2,148; 95% CI 1,001-4,611, OR:2, 380; 95%CI1,079-5,249.When the calculations for binary associations with these genes were performed, in the overall group, in smokers group, in men?s group. Individuals carrying GPX1 Leu/Leu and XPD Lys/Gln genotypes were found to reduce cancer risk. OR values are given respectively, OR: 0,057; 95% CI 0,011-0,305), OR: 0,033; 95% CI 0,004-0,248, OR: 0,025;95%CI0,003-0,188. The individuals carrying SOD2 mutant and XPD mutant genotypes along with the overall group, smokers group were high risks of the cancer. OR values were, respectively, OR:12,217;95%CI1,241-120,262,OR:19,958;95%CI1,169-340,722. When three of the genes together examined, the values obtained very little differed from the binary calculation values.According to our results, individuals who carry GPX1 Leu/Leu and SOD2 Val/Ala genotypes have increased risk of cancer. According to our research when the SOD2 mutant and XPD mutant genotypes are present together this combination is a risk factor for the development of head and neck cancer. On the other hand people who are carrying the GPX1 mutant and XPD heterozygous genotypes together have been found to have lower risk of cancer.SOD2, GPX1 that have a potentially important role in detoxification of genotoxic compounds, and XPD that is effective in DNA damage repair, all have an important role in defence system. Investigation of polymorphisms in these genes contribute to understanding the role of genetic factors in development of cancer.Anahtar Sözcükler: Head and neck cancer, genetic polymorphism, GPX1, SOD2, XPD