Overin yüzey epitelyal-stromal tümörlerinde tp53, p21, p27, nm23 ve ki-67 ekspresyonu (Güncel Görüşler Işığında, Overin Malign, "Borderline" ve Benign 
Yüzey Epitelyal-Stromal Tümörlerinin, 
Non-Tümöral Over Epiteli ile Karşılaştırmalı, 
Histopatolojik ve İmmünohistokimyasal Değerlendirmesi)
TP53, P21, P27, NM23 ve KI-67 expression of ovarian surface epithelial-stromal tumors
Yazar: DENİZ FİLİNTE
Danışman: PROF. DR. SEVGİYE ÖZKARA
Kocaeli Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2008
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology ; Patoloji = Pathology

Özet:
Bu çalışmada, benign, "borderline" ve malign tümöral ve non-tümöral over epitelinde TP53, p21, p27, nm23 ve Ki-67 ekspresyon paternlerini araştırmak; her bir belirtecin primer histopatolojik parametrelerle ilişkisini sorgulamak; farklı histopatolojik ve prognostik özelliklerdeki olgu gruplarında TP53, p21, p27, nm23 ve Ki-67 ekspresyonlarını birbiri ile karşılaştırmak; elde edilecek bulgu ve sonuçlarla, güncel literatür bilgileri ışığında, overde karsinogenez teorilerini tartışmak amaçlandı.
       Çalışmada, 100'ü malign, 27'si "borderline" ve 31'i benign, toplam 158 epitelyal over tümörü ve 42 non-tümöral over dokusu ve standart immunohistokimya tekniği kullanıldı.
       Benign, "borderline" ve malign epitelyal over tümörlerinde ve non-tümöral over epitelinde TP53 ekspresyonu değerlendirildiğinde; malign ve "borderline" tümörler arasında; malign tümörlü 50 yaş altı ve üstündeki hastalarda; malign tümörlerin farklı diferansiyasyon dereceleri (grade) ve histopatolojik subtipleri arasında; arkitektürel yapıları, pleomorfizm dereceleri ve mitotik indekslerine ve lenf nodu tutulumlarına göre; erken ve geç evre malign tümörler arasında; TP53 ekspresyonu açısından anlamlı fark saptandı.  
       Malign tümörlerin histopatolojik subtiplerine göre TP53 ekspresyonları ve histopatolojik prognostik parametrelerle ilişkisi değerlendirildiğinde; seröz ve az/indiferansiye karsinomlarda, tümör hücrelerinin pleomorfizm derecesi ile; müsinöz ve az/indiferansiye karsinomlarda yaş ile; az/indiferansiye ve berrak hücreli karsinomlarda, tümörün evresi ile; endometrioid karsinomlarda tümörün diferansiyasyon derecesi ve mitotik aktivitesi ile; seröz karsinomlarda, Ki-67 indeksleri ile; TP53 ekspresyonları arasında anlamlı ilişki saptandı.
       Benign, "borderline" ve malign epitelyal over tümörlerinde ve non-tümöral over epitelinde p21 ekspresyonu değerlendirildiğinde; "borderline" ve malign tümörler arasında anlamlı fark saptanmadı. Histopatolojik subtip gözetilmeksizin, malign tümörlerin lenf nodu tutulumu durumları; seröz ve az/indiferansiye karsinomlarda, olguların Ki-67 indeksleri; müsinöz karsinomlarda yaş; non-seröz karsinomlar grubunda, periton sitopatolojisi ile p21 ekspresyonları arasında anlamlı ilişki saptandı.
       Benign, "borderline" ve malign epitelyal over tümörlerinde ve non-tümöral over epitelinde p27 ekspresyonu açısından, benign, "borderline" ve malign, tüm tümörler arasında anlamlı fark saptandı.
       Malign tümörlerin histopatolojik subtipleri arasında; geç evre karsinomlarda, lenf nodu tutulumu; seröz karsinomlarda evre; müsinöz karsinomlarda hastanın yaşı; az/indiferansiye karsinomlarda Ki-67 indeksi ile p27 ekspresyonları arasında anlamlı ilişki saptandı.
       Benign, "borderline" ve malign epitelyal over tümörlerinde ve non-tümöral over epitelinde nm23 ekspresyonları anlamlı derecede farklıydı. Malign tümörlerde, %50'nin altında Ki-67 indeksine sahip olanlar ile %50'nin üzerinde Ki-67 indeksi gösterenlerin nm23 ekspresyonu profillerinde anlamlı fark saptandı.
       Malign tümörlerin histopatolojik subtiplerine göre nm23 ekspresyonları ve histopatolojik prognostik parametrelerle ilişkisi değerlendirildiğinde; subtipler arasında, seröz tipteki karsinomlar ile non-seröz tipteki karsinomların, nm23 ekspresyonları arasında anlamlı fark saptandı. Endometrioid ve müsinöz karsinomlarda, tüm evreler;  seröz karsinomlarda ise, erken ve geç evre olguların nm23 ekspresyonları arasında anlamlı fark gözlendi. Endometrioid karsinomlarda, nm23 ekspresyonu ile lenf nodu tutulumu ve periton yıkama sıvısı sitopatolojisi arasında; berrak hücreli karsinomlarda, olguların Ki-67 indeksi ile nm23 ekspresyonları arasında anlamlı ilişki saptandı.
       Benign, "borderline" ve malign epitelyal over tümörlerinde ve non-tümöral over epitelinde Ki-67 ekspresyonu değerlendirildiğinde; malign tümörlerin diferansiyasyon dereceleri ve lenf nodu tutulumları; histopatolojik subtipleri dikkate alınmaksızın, malign tümörlerin arkitektürleri, pleomorfizm dereceleri, mitotik indeksleri; erken evre tümörlerin arkitektürleri ile Ki-67 indeksleri arasında anlamlı ilişki saptandı.
       Malign tümörlerin histopatolojik subtiplerine göre Ki-67 ekspresyonları ve histopatolojik prognostik parametrelerle ilişkisi değerlendirildiğinde; seröz karsinomlarda tümörün diferansiyasyon derecesi, pleomorfizm, mitotik aktivite ve arkitektürel yapısı; endometrioid karsinomlarda ise, hastanın yaşı, evre ve Ki-67 indeksi arasında anlamlı ilişki bulundu.
       Çalışılan hücre döngüsü düzenleyicilerinin (TP53, p21, p27) ve nm23 ve Ki-67 ekpresyonunun, farklı histopatolojik subtiplere göre birbiriyle ilişkisi irdelendiğinde;  seröz karsinomlarda, olguların TP53 ekspresyonları ile p21 ve Ki-67 indeksleri arasında; müsinöz karsinomlarda, olguların TP53 ile p27 ekspresyonları arasında; seröz ve müsinöz karsinomlarda, olguların p21 ile p27 ekspresyonları arasında; seröz karsinomlarda, olguların p21 ekspresyonları ile Ki-67 indeksleri; endometrioid karsinomlarda, olguların TP53 ile Ki-67 ve p21 ekspresyonları ile nm23 ekspresyonları; berrak hücreli karsinomlarda, olguların Ki-67 indeksleri ile nm23 ekspresyonları; az/indiferansiye karsinomlarda, olguların p27 ekspresyonları ile Ki-67 indeksleri arasında anlamlı ilişki saptandı.
       Sonuçlarımız, over karsinomlarında, farklı histopatolojik subtipte, diferansiyasyon derecesi ve evreye sahip olgularda, hücre döngüsü düzenleyici proteinlerden TP53, p21, p27, metastaz baskılayıcı gen nm23, ve proliferasyon belirleyicisi Ki-67'nin ekspresyon profillerinin ve bunun histopatolojik prognostik parametrelerle ve birbiriyle ilişkilerinin farklı olduğunu desteklemektedir. Bu nedenle, malign epitelyal over tümörlerinin çeşitli histopatolojik ve biyolojik prognostik parametrelere göre stratifikasyonu, gelecekte daha olguya özgün tedavi protokollerinin belirlenmesinde, önemli gözükmektedir.
       Bu sonuçların, standart tedavi protokolleri ile tedavi edimiş ve hepsinde yeterli izlem süresi bulunan, daha geniş olgu serilerinde sağkalım ile ilişkilerinin de sınanması sonrası, daha da değer kazanacağı kuşkusuzdur.

Abstract:
To investigate the role of cell-cycle regulatory proteins in ovarian cancer, we performed immunohistochemistry for TP53, p21WAF1, p27Kip1, nm23 and Ki-67 in 100 ovarian carcinomas, 27 borderline and 31 benign ovarian tumors and 42 non-tumoral ovarian epithelia. The results were correlated with histopathological prognostic parameters including age, histopathological subtype, tumor grade, lymph nodal status, peritoneal washings and pTNM – FIGO stage. Another aim of this study was to compare  the expression  of  TP53,  p21, p27, nm23, Ki-67, between  each  other and to discuss the results with the published literature about the ovarian carcinogenesis.
       TP53 expression was markedly higher in malignant tumors in contrast to that either in benign or borderline tumors (p=0.008) or non-tumoral ovarian epithelia. Age above 50 years was associated with TP53-positive tumors (p=0.007). TP53 overexpression was significantly associated with high histologic grade (p=0.001) and with serous histopathologic subtype in malignant tumors (p=0.037).
       The p21 immunostaining level increased remarkably from benign to borderline tumors (p=0.032), but no significant difference was noted between the borderline and malignant tumors (p=0.311). There was significant correlation of p21 expression in carcinomas with lymph node involvement (p=0.023) but there were no significant correlations of p21 expression in carcinomas with histopathological tumor subtype, grading, FIGO stage, age, or Ki-67 index.
       There was also significant correlation of p27 expression in carcinomas with lymph node involvement (p=0.044) and histopathological tumor subtype (p=0.037) but there were no significant correlations of p27 expression in carcinomas with grading, FIGO stage, age, or Ki-67 index.
       Out of the 100 carcinomas, 47.0% expressed the nm23, versus 22.2% of the 27 borderline tumours. This difference was not statistically but nearly significant (p=0.084). Nm23 positivity correlated with the histopathologic subtype of the carcinoma (p=0.024). There was  also significant correlation between Ki-67 index, and nm23 expression (p=0.038). Nm23 expression did not correlate with other common histopathologic parameters as, grade of differentiation, lymph node metastasis, peritoneal cytopathology or pTNM – FIGO stage. 
       Ki-67 index tended to increase with increasing grade (p=0.016), and to decrease with lymph node involvement (p=0.020). No significant association with age, histopathological subtype, peritoneal cytopathology or stage and the expression of the proliferation marker Ki-67 was found. Significantly higher mitotic index, Ki-67 index and TP53 expression values were observed for high grade and late stage cases.
       In addition to histopathological parameters, the expression levels of the cell-cycle regulatory proteins analyzed in ovarian carcinomas were correlated with each other. There was significant association between the expression of TP53 and p21 and Ki-67 in serous carcinomas. There were also significant associations and correlations of TP53 and p27 expressions in mucinous carcinomas; of p21 and p27 expressions in serous and mucinous carcinomas; of p21 and Ki-67 expressions in serous carcinomas; of TP53 and Ki-67 expressions and of p21 and nm23 expressions in endometrioid carcinomas; of Ki-67 and nm23 expressions in clear cell carcinomas and of p27 and Ki-67 expressions in poorly/undifferentiated carcinomas (p<0.05). 
       We analyzed the coexpression of cell cycle proteins by tumor type as well as separately according to their grade, lymph node involvement and stage. There were many significant associations and positive correlations between the groups.       
       In further studies including larger case numbers, the analysis of combinations of aberrations in cell-cycle regulators might provide more information about the biological role and prognostic values of these proteins in ovarian cancer. 
       These  findings  provide  a  hint  to  some of the  unanswered questions of the biology of ovarian cancers. Especially in early stages, measurement of tumor biological factors could provide additional  prognostic  information  and  help  to  stratify patients  for  certain  therapies.