Yenidoğan yoğun bakım ünitesinde konjenital kalp hastalığı nedeniyle takip edilen hastalarda sık kullanılan ilaçların yan etkilerinin değerlendirilmesi
Evaluation of the side effects of frequently used drugs on follow-up patients in the newborn intensive care unit DUE to congenital HEART disease
Yazar: SETENAY ALTUNTAŞ
Danışman: PROF. DR. DİLEK DİLLİ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Dr. Sami Ulus Çocuk Sağl. ve Has. Eğt. ve Arş. Hast. / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Alprostadil = Alprostadil ; Anjiyotensin konverting enzim inhibitörleri = Angiotensin converting enzyme inhibitors ; Bebek-yenidoğmuş = Infant-newborn ; Bebekler = Infant ; Diüretikler = Diuretics ; Kalp defektleri-konjenital = Heart defects-congenital ; Kalp hastalıkları = Heart diseases ; Yoğun bakım = Intensive care ; Yoğun bakım üniteleri-neonatal = Intensive care units-neonatal ; İlaç yan etkileri ve istenmeyen reaksiyonlar = Drug-related side effects and adverse reactions

Özet:
Giriş ve amaç: Konjenital kalp hastalığı (KKH) nedeniyle takipli hastaların medikal tedavisinde birçok ilaç kullanılmaktadır. Yenidoğan yoğun bakım ünitelerinde KKH tanısıyla izlenen hastalarda sık kullanılan ilaçlarla ilişkili advers ilaç reaksiyonu gelişme riski daha yüksektir. Bu çalışmada yenidoğan yoğun bakım ünitesinde KKH tanısı ile takipli olan hastalarda sık kullanılan ilaçlardan prostaglandin E1 (PGE1), Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri, diüretikler ve inotropların yan etkilerinin değerlendirilmesi planlanmıştır. Bu çalışma ile KKH'li yenidoğanların yönetiminde ilaç ilişkili komplikasyonlar konusunda farkındalık sağlanması amaçlanmıştır. Böylece KKH tanılı hastaların izlem kalitesinin artırılması ve bilimsel anlamda literatüre katkı sağlanması hedeflenmektedir.
Gereç ve yöntem: Çalışmamıza Sağlık Bilimleri Üniversitesi (SBÜ), TC. Sağlık Bakanlığı, Ankara Dr. Sami Ulus Kadın Doğum, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Yenidoğan Kliniğinde 01.01.2015-31.12.2020 tarihleri arasında KKH tanısı ile takipli olan 236 hasta dahil edilmiştir. Hastaların maternal riskleri, uyruğu, geldiği şehir, gebelik haftası, doğum şekli, cinsiyeti, tanı yaşı, hastaneye yatış yaşı, ailede KKH öyküsü, KKH tipi, hastalığın prezentasyonu, preoperatif (preop) sorunlar, KKH'ye eşlik eden anomaliler, preop mekanik ventilasyon-inotrop ihtiyacı, kardiyak kateterizasyon verileri, ameliyat edilmeme nedeni, ameliyat yaşı, postoperatif (postop) komplikasyonları, postop mekanik ventilasyon süresi, periton diyalizi, hastanede yatış süresi, postop yatış süresi ve mortalite verileri olgu rapor formuna kaydedildi. Çalışmaya alınan hastalarda sık kullanılan kardiyak destek ilaçlar (PGE1, ACE inhibitörleri, diüretik, inotrop) ile ilgili veriler ayrıntılı olarak irdelendi. İlaçların kümülatif dozları hesaplandı (doz x süre/gün). İlaçların yan etkileri değerlendirilirken hastaların vital bulguları (kalp atım hızı, solunum hızı, vücut ısısı, kan basıncı ve apne durumu), biyokimyasal parametreler (sodyum, potasyum, kan üre azotu ve kreatinin), kan gazı analizi sonuçları, günlük idrar çıkışı, yatış anında ve taburculuk öncesinde değerlendirildi ve daha önce hazırlanan hasta formlarına kaydedildi. Kaydedilen bu veriler hastane kayıtlarından elde edildi. Verilerin istatistiksel analizinde için IBM SPSS 22.0 kullanılmıştır.
Bulgular: Çalışmamıza dahil ettiğimiz 236 hastanın tanılarına bakıldığında en sık görülenler %25'inde pulmoner atrezi (PA) veya stenoz (PS), %22,8'inde aort koarktasyonu(AK), aort stenozu (AS), aort atrezisi veya isthmus hipoplazisi, %17,7'sinde büyük arter transpozisyonu (BAT; TGA) olarak bulundu. Çalışmamıza dahil ettiğimiz hastalar en erken yaşamlarının ilk günü, en geç 33. günde tanı almıştır. Hastaların tanı anındaki ortanca yaşı 1 gün olduğu tespit edildi. Hastaların %32,6'sına tanısal amaçlı, %39'una da girişimsel amaçlı kateterizasyon işlemi yapılmıştır. 236 hastanın 168'i (%71,2) opere olurken, 68'ine (%28,8) cerrahi operasyon yapılmamıştır. Çalışmaya dahil edilen hastaların hastanede yatış süresi gün olarak ortanca değeri 26 gün (7-190) olduğu görüldü. Neonatal mortalite oranı %18,6 (n=44) idi. Hastanede yatışı sırasında eksitus olan hastaların ise eksitus günü ortanca 25 gündü (7-200).
Çalışmamıza dahil edilen hastaların %38,1'inde ilaç ilişkili yan etki görüldü. Çalışmamızda prematürite ile ilaç ilişkili yan etki görülmesi arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Çalışmamıza dahil edilen hastaların %64,4'ü PGE1 kullandı. PGE1 kullanan hastaların %81,6'sında yan etki görülmezken, %8,6'sında ateş, %5,9'unda apne, %2'sinde elektrolit bozukluğu ve %2'sinde hiperostosis görüldü. Çalışmamızda PGE1 kümülatif dozu ile PGE1'e bağlı yan etkiler arasında pozitif korelasyon saptandı ve yüksek kümülatif dozlarda hiperostozun daha fazla görüldüğü dikkati çekti. Çalışmaya dahil edilen hastaların %43,6'sı ACE inhibitörü kullandı. ACE inhibitörü kullanan hastaların %84,6'sında yan etki görülmezken, %14,4'ünde oligüri, %1'inde hiperpotasemi görüldü. ACE inhibitörü kümülatif dozu ile ACE inhibitörü ilişkili yan etkiler arasında ilişki anlamlı bulunmadı. Diüretiklerden furosemidi hastaların %88,1'i, aldaktazidi ise hastaların %46,4'ü kullandığı görüldü. Diüretik alan hastaların %72,2'sinde diüretik kullanımına bağlı yan etki görülmezken, %5,2'sinde hastada metabolik alkaloz, %22'sinde elektrolit bozukluğu (aldaktazide bağlı hiperkalsemi ve furosemide bağlı hipokalemi hipokalsemi, hiponatremi) ve %3,8'inde nefrokalsinozis görülmüştür. Çalışmamızda furosemidin hem kümülatif intermittant dozu hem de kümülatif infüzyon dozu ile diüretik ilişkili yan etkiler arasındaki ilişki istatistiksel olarak anlamlı bulundu. Ayrıca furosemidi hem intermittant hem infüzyon olarak alan hastalarda diğerlerine göre daha fazla yan etki görüldü. Çalışmamıza dahil edilen 236 hastanın %79,2'si, dopamin, dobutamin, milrinon ve adrenalinden en az birini kullanmıştır İnotrop kullanan hastaların %96,3'ünde yan etki görülmezken, hastaların sadece %3,7'sinde aritmi, dolaşım bozukluğu ve trombositopeni gibi yan etkiler görüldü.Sonuç: Konjenital kalp hastalıkları yenidoğanlarda en sık görülen doğumsal bozukluktur ve tedavi edilmeyen kritik konjenital kalp bozuklukları ilerleyicidir. Bu nedenle tanının erken konularak tedavi planının yapılması KKH‟li çocukların morbidite ve mortalitelerini azaltabilme adına önemlidir. Yenidoğan yoğun bakım ünitelerinde KKH ile olan hastalara çok sayıda medikal tedavi uygulanmaktadır ve KKH tanısıyla izlenen hastalarda ilaç ilişkili yan etki gelişme riski daha yüksektir. Bu sebeple KKH ile takipli hastalarda uygulanan tedavilerde ilaç ilişkili yan etkiler açısından farkındalığın artırılması gerekmektedir. İlaç ilişkili yan etkilerin gösterildiği daha geniş çalışmalara ihtiyaç vardır.
Anahtar kelimeler: Konjenital kalp hastalığı, yenidoğan, ilaç ilişkili yan etki, diüretikler, ACE inhibitörleri, PGE1

Abstract:
Introduction and aim: Many drugs are used in the medical treatment of patients followed up for congenital heart disease (CHD). Patients followed up with a diagnosis of CHD in neonatal intensive care units have a higher risk of developing adverse drug reactions associated with commonly used drugs. In this study, it was planned to evaluate the side effects of prostaglandin E1 (PGE1), angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, diuretics and inotropes, which are commonly used drugs in patients followed up with a diagnosis of CHD in the neonatal intensive care unit. We would like to raise awareness about drug-related complications in the management of newborns with CHD. Thus, it is aimed to increase the quality of follow-up of patients with CHD and to contribute to the scientific literature.
Material and method: 236 patients who were followed up with the diagnosis of CHD between 01.01.2015 and 31.12.2020 in the Department of Neonatology of Health Sciences University of Turkey, Dr. Sami Ulus Obstetrics, Gynecology and Pediatrics Training and Research Hospital were included. Maternal risks, nationality, city of origin, gestational week, mode of delivery, gender, age at diagnosis, age of hospitalization, family history of CHD, type of CHD, presentation of the disease, preoperative problems, anomalies accompanying CHD, preoperative mechanical ventilation, need of inotropic support, data on cardiac catheterization, the reason for not operating, operation age, postoperative complications, postoperative mechanical ventilation time, peritoneal dialysis, length of hospital stay, postoperative hospital stay and mortality data were recorded in the case report form. Data on frequently used cardiac support drugs (PGE1, ACE inhibitors, diuretics, inotropic) for patients included in the study were analyzed in detail. Cumulative doses of drugs were calculated (dose x time/day). While evaluating the side effects of drugs, patients' vital signs (heart rate, respiratory rate, body temperature, blood pressure and apnea status), biochemical parameters (sodium, potassium, blood urea nitrogen and creatinine), blood gas analysis results, daily urine output, were evaluated during hospitalization and before discharge and recorded on previously prepared patient forms. All the records were obtained from hospital database. IBM SPSS 22.0 was used for statistical analysis of the data.Results: Considering the diagnoses of the 236 patients included in our study, the most common types of CHDs were pulmonary atresia (PA) or stenosis (PS) in 25%, aortic coarctation (AC), aortic stenosis (AS), aortic atresia or isthmus hypoplasia in 22.8%. The rate of transposition of great arterias (TGA) were 17.7%. The patients included in our study were diagnosed on the first day of their life at the earliest and the 33rd day at the latest. The mean age of the patients at the time of diagnosis was 1 days. Diagnostic catheterization was performed in 32.6% of the patients and interventional catheterization was performed in 39% of the patients. While 168 (71.2%) of 236 patients were operated, on 68 (28.8%) did not undergo surgery. The median length of hospital stay of the patients included in the study was found to be 26 days (7-190). Neonatal mortality rate was 18.6% (n=44). The median death time of the patients who died during their hospitalization was 25 days (7-200).
Drug-related side effects were seen in 38.1% of the patients included in our study. In our study, the difference between prematurity and drug-related side effects was not statistically significant. 64.4% of the patients included in our study used PGE1. While no side effects were observed in 81.6% of the patients using PGE1, fever was observed in 8.6%, apnea in 5.9%, electrolyte disturbance in 2% and hyperostosis in 2%. In our study, a positive correlation was found between the cumulative dose of PGE1 and PGE1-related side effects, and it was noted that hyperostosis was more common at high cumulative doses. 43.6% of the patients included in the study used ACE inhibitors. While no side effects were observed in 84.6% of the patients using ACE inhibitors, oliguria was observed in 14.4% and hyperkalemia in 1%. There was no significant relationship between the cumulative dose of ACE inhibitor and ACE inhibitor-related side effects. Among diuretics, furosemide was used by 88.1% of the patients and aldactazide was used by 46.4% of the patients. While 72.2% of the patients who took diuretics did not have side effects related to the use of diuretics, metabolic alkalosis was observed in 5.2% of the patients, electrolyte disturbances in 22% and nephrocalcinosis in 3.8%. In our study, the relationship between both the cumulative intermittent dose and cumulative infusion dose of furosemide and diuretic-related side effects was found to be statistically significant. In addition, more side effects were seen in patients who received furosemide both intermittently and infusion. Of the 236 patients included in our study, 79.2% used at least one of dopamine, dobutamine, milrinone, and adrenaline. While side effects were not observed in 96.3% of the patients using inotrope, only 3.7% of the patients had side effects such as arrhythmia, circulatory disorder and thrombocytopenia.
Keywords:Congenital heart disease, newborn, drug-related adverse events, diuretics, ACE inhibitors, PGE1