Salvinorin-A isimli maddenin hayvan davranış modellerinde etkisinin araştırılması /
Yazar: SHARON SİBEL BOLLE
Danışman: DOÇ.DR. ÜMİT SAYIN
İstanbul Üniversitesi / Adli Tıp Enstitüsü / Fen Bilimleri Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2005
Konu: Adli Tıp = Forensic Medicine

Özet:
84 VII. ÖZET Salvia divinorum, Meksika'nın Oaxaca'ya ait Sierra Mazateca bölgesinin belirli kısımlarında görülen, nane familyasında yer alan ve yılboyu yetişen bir bitkidir. Bilinen 900 salvia türünden biridir. İri, yeşil yapraklan, içi boş prizma sapı ve çiçekleri karakteristik özelliklerini oluşturmaktadır. Salvia divinorum, Mazatec yerlilerinin sanrı- yaratma amacıyla kullandıkları çeşitli bitkilerden bir tanesidir. Yakın zamanda, genç yetişkinler ve büyüme çağındakiler tarafından algılamada değişikliğe, halüsinasyonlara, yahut diğer psikolojik değişimlere neden olan ethnobotanik bitkilere olan ilgide artış söz konusudur. Salvia divinorum ya 'da içeriğindeki herhangi bir maddenin CSA (Controlled Subtances Act )'da listelenmemesinden ötürü, internetteki kimi botanik firması ve drog promosyon siteleri Salvia divinorumu, meskalin gibi diğer halüsinoj enlere yasal bir alternatif olarak sunmaktadırlar. Bitki materyali, "mistik" veya halüsinojenik etkileri için tüketilmektedir. İllegal olmayan halüsinoj en olarak kabul edilen Salvia divinorumun etkin maddesi olan Salvinorin A'nın psiko farmakolojik açıdan incelenmesi ve davranış etkileri üzerine etkilerinin araştırılması tezin temel amacını oluşturmaktadır. Bu çalışmada, Salvinorin A'nın öğrenme, açık alandaki lokomotor aktivite ve anksiyeteye etkisi sıçanlar üzerinde araştırılmıştır. Kullanılan yöntemler havuz labirenti (water maze), artı labirenti (elevated-plus maze) ve açık alan (open field) testidir. Havuz labirenti ile görsel-uzamsal öğrenme ve hafıza; artı labirenti ile anksiyete; açık alan testi ile lokomotor aktivite ve keşif davranışı incelenmiştir. Verilerin değerlendirilmesi Sigmastat İstatistik Programı kullanılarak, Paired t-test, non parametrik varyans analizi (Kruskal-Wallis One Way Analysis of Variance on Ranks) ve post-hoc karşılaştırma testleri ile yapılmıştır. Salvinorin A, Açık Alan Motor Aktivitede, Rearing (ayaklar üzerinde doğrulma) ve Araştırma (kafa daldırma, head dipping) davranışında istatistiksel olarak anlamlı bir azalmaya neden olmuştur. Bu veriler, Salvinorin A'nın etkilerinin lokomotor aktivite ve araştırma davranışını inhibe ettiğini göstermektedir. Yükseltilmiş artı labirentinde Salvinorin A, anksiyete skorunu ve anksiyeteyi85 arttırmıştır. Bu sonuç, Salvinorin A'nm ilk kez bir hayvan anksiyete modelinde anksiyojen bir madde olduğunu desteklemektedir. Morris havuz labirenti testinde ise, Salvinorin A'nın bir halüsinojen olmasına karşın, diğer k opioid reseptörü agonistlerde görülenin aksine, üç boyutlu öğrenemeye ve görsel-uzamsal yeteneğe hiç bir akut etkisi olmadığı görülmüştür. Salvia, kullanıcılar tarafından ketamine, mescaline veya psilosibin benzeri etkisi olduğu öne sürülerek kullanılmaktadır. İnternet sitelerinde, benzeri bitkileri denemeye meraklı genç yetişkinleri ve büyüme çağmdakileri hedef alarak Salvia divinoruma genişçe yer verilmektedir. Kullanıcı kitlesi, internet sitelerindeki promosyon tarafından etkilenen bu yaş gruplarıyla sınırlı görünmektedir. Salvia divinorum yerel olarak üretilip, Meksika ile Orta ve Güney Amerika'dan ithal edilmektedir. Salvia divinorum, Salvinorin A ve Divinorin A, Controlled Substances Act listesinde yer almamaktadır (DE A, 2002). Salvia divinorum ve aktif bileşeni Salvinorin A, Birleşik Devletler ve diğer ülkelerin çoğunda yasal maddeler olarak kabul görmektedir. Avusturalya, Danimarka, Belçika, İtalya ve Güney Kore Salvia divinorum ve/veya Salvinorin A bulundurmanın yasadışı olduğunu kanunen uygulamaya koyan ülkelerdir (Erowid, 2005). İspanya Salvia divinorumun satışını yasaklamakta, fakat bulundurma ve kullanmaya herhangi bir engel koymamaktadır. Finlandiya'da geçerli doktor reçetesi olmadan Salvia divinorum ithal etmek yasadışı kabul edilmektedir. Salvia divinorumun aktif bileşeni "Salvinorin A" buharlaştırıldığında ve solunduğunda en fazla etkiyi göstermektedir (DEA, 2002). Kimyasal olarak, Salvinorin A bir neoclerodane diterpen, yani bir tür psikotropik terpenoiddir. Terpenoid esaslı yağları içeren psikoaktif bitkilerin sınıfında Salvia divinorum, Wormwood (Absinth) ve Cannabis sativa (tetrahidrokannabinol, THC) yer almaktadır. Divinorin A kimyasal olarak 1984'te Valdes ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır; öte yandan 1982'de Ortega ve arkadaşları aynı maddeyi tanımlamışlar ve Salvinorin A olarak adlandırmışlardır. Kabul edilen sisteme göre, bu psikoaktif bileşen Salvinorin A olarak adlandırılmalıdır.86 Sigara formunda tüketildiğinde 200 ila 500 mcg doz tam etki gösterir. Açık alan testi ve lokomotor aktivite testlerinde gözlenen etkileri meskaline benzemektedir. Salvinorin A'nın beyin üzerindeki etkisi henüz anlaşılamamıştır. Bununla birlikte, yakın zamanda gerçekleştirilen doku testlerinde (in vitro assay) Salvinorin A'nın bir kappa opioid reseptör agonisti olduğu öne sürülmüş, fakat fonksiyonel çalışmalar bu drog bileşeninin tam mekanizmasını ortaya çıkarmakta yetersiz kalmışlardır (DEA, 2002).

Abstract:
87 VIII. SUMMARY Salvia divinorum is a perennial herb in the mint family native to certain areas of the Sierra Mazateca region of Oaxaca, Mexico. It is one of 900 species of Salvia in the New World is in similar to the sage plant. It's large green leaves, hollow square stems and flowers are it's characteristic features. Salvia divinorum is one of several vision- inducing plants employed by the Mazatec Indians. There has been a recent interest among young adults and adolescents to re discover ethnobotanical plants that can induce changes in perception, hallucinations, or other psychologically-induced changes. Since Salvia divinorum, or any of its active ingredients are not specifically listed in the Controlled Substances Act, some on-line botanical companies and drug promotional sites have advertised Salvia as a legal alternative to other plant hallucinogens like mescaline. The plant material is smoked for the induction of "mystical" or hallucinogenic experiences. The main goal of this thesis is to research the psychopharmacological effects of Salvinorin A, the active component of the non-illegal hallucinogen herb Salvia divinorum, and its effects on behaviour. In this research, the effects of Salvinorin A on learning, open field locomotor activity and anxiety were studied on rats. The methods used were Morris water maze, elevated-plus maze and open field test. Visio-spatial learning and memory were tested using the water maze, while locomotor activity and exploratory behaviour were tested using an open field apparatus, and anxiety was tested using the elevated-plus maze. The data was evaluated by Sigmastat Statistic Program, using Paired t-test, Kruskal-Wallis One Way Analysis of Variance on Ranks and post- hoc comparison tests. Salvinorin A, caused a statistically significant decrease in open field locomotor activity, rearing and exploratory behaviour. These results show that, Salvinorin A inhibits the locomotor activity and exploratory behaviour. Salvinorin A, increased the anxiety score and anxiety on the elevated-plus maze. This result, for the first time in an animal anxiety model, shows and supports the fact that Salvinorin A is an anxiogenic substance. Morris water maze results showed that, even though88 Salvinorin A is an hallucinogen, unlike the other k opioid receptor agonists, it had no effects on visio-spatial learning and memory. Salvia is being smoked to induce hallucinations, the diversity of which are described by its users to be similar to those induced by ketamine, mescaline, or psilocybin. It is being widely spread at internet sites aimed at young adults and adolescents eager to have experimentation with these types of substances. The consumer populations, thus far, seems limited to younger adults and adolescents influenced by the promotion of the drug on internet sites. Salvia divinorum is grown domestically and imported from Mexico, and Central and South America. Salvia divinorum, Salvinorin A, and Divinorin A are not listed in the Controlled Substances Act (DEA, 2002). Salvia divinorum and its active principal, salvinorin A, are legal substances in the United States and most other countries. Australia, Denmark, Belgium, Italy, and South Korea are the only countries that have enacted legislation making possession of Salvia divinorum and/or salvinorin-A illegal (Erowid, 2005). Spain prohibits the sale of Salvia divinorum, but not possession or use. In Finland, it is illegal to import Salvia divinorum without a relevant prescription from a doctor. "Salvinorin A" the active component of Salvia divinorum, is most effective when vaporized and inhaled. Chemically, Salvinorin A is a neoclerodane diterpene, a psychotropic terpenoid. The grouping of psychoactive plants containing terpenoid essential oils includes Salvia divinorum, Wormwood (Absinth), and Cannabis sativa (tetrahydrocannabinols, THC). Divinorin A was chemically characterized by Valdes et al., in 1984, however Ortega et al., (1982) had previously characterized the same substance and called it Salvinorin A and thus, out of convention, the psychoactive substance should be called Salvinorin A. A dose of 200 to 500 micrograms produces profound hallucinations when smoked. Its' effects in the open field test in mice and loco motor activity tests in rats are similar to mescaline. Salvinorin A' s action in the brain are not well elucidated.89 However, recent tissue testing (in vitro assays) have suggested that Salvinorin A may act at the kappa opiate receptor site, but functional assays are lacking to determine the exact mechanism of action of this drug substance.