Kronik hepatit b enfeksiyonlu hastalarda serum HBsAg değerinin negatifleşmesini öngördürücü faktörlerin incelenmesi: Olgu-kontrol çalışması
Evaluation of factors that can predict HBsAg loss with chronic hepatitis b virus infection: Case-sontrol study
Yazar: BEGÜM BEKTAŞ
Danışman: DOÇ. DR. FERHAT ARSLAN
İstanbul Medeniyet Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji = Infectious Diseases and Clinical Microbiology
Dizin: Hepatit B = Hepatitis B ; Hepatit B yüzey antijenleri = Hepatitis B surface antigens ; Kronik hastalık = Chronic disease ; Nükleotidler = Nucleotides

Özet:
Bu çalışmada kronik Hepatit B virüs enfeksiyonu nedeni ile izlenen hastalarda Hepatit B virüs yüzey antijeninin serumda saptanamamasını (HBsAg seroklirensi) sağlayabilecek faktörlerin incelenmesi amaçlanmıştır.
Göztepe Şehir Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları polikliniğine 2017-2022 tarihleri arasında poliklinik takipleri için başvuran Kronik Hepatit B enfeksiyonlu hastalardan HBsAg seroklirensi gerçekleşen (olgu) ve gerçekleşmeyen (kontrol) hastalar 1:3 oranında retrospektif rastgele eşleştirilerek analiz edildi. Demografik bilgileri ve laboratuvar tetkik sonuçları kaydedildi. Çalışma tek merkezli, geriye dönük olgu kontrol çalışmasıdır. Kronik HBV enfeksiyonu polikliniğinde izlemi sırasında HBsAg negatif saptanan hastalar olgu grubu ve her bir olgu için aynı zaman dilimi içerisinde izlenmekte olan üç hasta kontrol grubu olarak seçilmiştir.İstatistik analizde tanımlayıcı analizler için normal dağılım gösteren değişkenlerde ortalama ve standart sapma, normal dağılım göstermeyenlerde ortanca ve çeyrekler arası kullanılmıştır. Tekrarlanan kantitatif ölçümler ile HBsAg kaybı arasındaki ilişki Genelleştirilmiş Tahmin Denklemleri (GTD) ile değerlendirilmiş ve grafikle gösterilmiştir. Tek değişkenli analizlerde anlamlı bulunan değişkenler ve HBsAg kaybı ilişkisi non-parametrik Kaplan-Meier olay zaman grafikleri ile gösterilmiştir. Çok değişkenli analizde semi parametrik olay zaman analizi olan çok değişkenli Cox Regresyon analizi kullanılmıştır. 
Toplam 99 olgu (ortalama yaş 53±12, %63 erkek), 279 kontrol hastası (ortalama yaş 51±13, %50 erkek) değerlendirildi. Antiviral kullanımı HBsAg seroklirensi gerçekleşmeyen grupta anlamlı olarak yüksekti (%46'ya karşı %27 (p<0.001). Genelleştirilmiş tahmin denklemiyle yaptığımız modelde antiviral kullanmamanın HBsAg seroklirens olasılığını arttırdığı sonucuna varıldı (p=0.015).  Olgu grubunda bulunan on üç hastada antiviral ilaç kullanırken seroklirens gerçekleşirken, on beş hastada antiviral ilaç kesilmesi sonrası HBsAg seroklirensi gelişti. Tek değişkenli analizde Kronik HBV Faz 3 hasta grubunda olmak; HBsAg seroklirens için anlamlı bulunmuştur (p<0.001).
Tekrarlanan ölçümlerde sırası ile HBeAg negatif saptanması, HBV DNA değerinin <1000 IU/ml olması ve HBsAg kantitatif değerinin <1000 S/CO olması istatiksel olarak anlamlı bulunmuştur (sırasıyla p=0.013, p=0.00001, p=0.00000004). 
Kronik HBV enfeksiyonu takibinde esas hedeflenen siroz ve hepatosellüler kanser insidansında azalmadır. HBsAg kaybı olmuş hastalarda bu iki kötü sonucun daha az oranda saptanıyor varsayılması HBsAg seroklirensini bir ön hedef olarak ortaya çıkarmaktadır. Çalışmamızda erkek cinsiyet, HBeAg negatifliği, HBV-DNA ve HBsAg seviyesinde düşüklük HBsAg seroklirens olasılığını arttıran faktörler olarak görülmüştür. Antiviral etkili ilaç kullanımının HBsAg seroklirensi ile pozitif bir korelasyon göstermemesi yaygın kullanılan bu ilaçların uzun dönem etkinliği açısından tekrar sorgulanması gerektiğini ortaya koymuştur.

Abstract:
This study sought to determine the factors of HBV surface antigen loss in patients with chronic HBV infection.
Patients with chronic hepatitis B infection who were presented between 2017 and 2022 to the infectious disease's outpatient clinic in Göztepe City Hospital were evaluated. Patients who cleared HBsAg (case) and patients who did not (control) were analyzed by random matching at a ratio of 1:3. Demographic information and laboratory test results were recorded. The study is a single-center, retrospective case-control study. Patients who were found to be negative for HBsAg during follow-up in the were selected as the case group and three patients who were followed up in the same time period for each case were selected as the control group. For descriptive analyzes in statistical analysis, mean and standard deviation were used for normal distribution, median and interquartile range were used for non-normal distribution. The relationship between repeated quantitative measurements and HBsAg loss was evaluated and plotted with Generalized Estimation Equations (GEE). Variables found to be significant in univariate analyzes and the relationship of HBsAg loss are shown with non-parametric Kaplan-Meier event time plots. In multivariate analysis, we used one of the semi-parametric event-time analyses, which named Cox-Regression analyses. 
Ninety-nine cases (mean age 53±12, 63% male) and 279 control patients (mean age 51±13, 50% male) were evaluated. There were 63% and 50% male gender, respectively. Antiviral use was significantly higher in the group without HBsAg seroclearance (46% vs. 27%). In our model with generalized estimation equation, it was concluded that not using antiviral drug increased the probability of HBsAg seroclearance (p=0.015). Thirteen patients in the case group achieved functional cure while using antiviral drugs and HBsAg seroclearance developed in fifteen patients after antiviral drug cessation. In univariate analysis we found patients with HBeAg-negative chronic HBV infection (according to EASL Phase 3) are more favorable for HBsAg seroclearance. In repeated measurements HBeAg negativity, HBV DNA <1000 IU/ml and qHBsAg<1000 S/CO are statistically significant (p=0.013, p=0.00001, p=0.00000004, respectively). 
  Seroclearance was more likely to occur in those who were HBeAg negative and those with low HBsAg levels. When categorized according to HBV DNA results, the probability of developing seroclearance was found to be higher in patients with low values.
The main target in the follow-up of chronic HBV infection is the reduction in the incidence of cirrhosis and hepatocellular cancer. Assuming that these two bad outcomes are less common in patients with HBsAg loss, it reveals HBsAg seroclearance as a preliminary target. In our study, male gender, HBeAg negative status, low HBV-DNA and HBsAg levels were seen as factors increasing the probability of HBsAg seroclearance. The fact that the use of antiviral drugs did not show a positive correlation with HBsAg seroclearance. These commonly used drugs should be questioned again in terms of their long-term effectiveness.