Heteriosiklik şalkon analoglarının mannich bazlarının sentezi ve biyolojik aktivitesinin değerlendirilmesi
Synthesis of mannich bases of heterocyclic chalcone analogues and evaluation of their biological activities.
Yazar: SİNAN BİLGİNER
Danışman: PROF. DR. H. İNCİ GÜL
Atatürk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2011
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Fibroblastlar = Fibroblasts ; Heterosiklik bileşikler = Heterocyclic compounds ; Kalkonlar = Chalcones ; Karsinoma = Carcinoma ; Karsinoma-yassı hücreli = Carcinoma-squamous cell ; Lösemi = Leukemia ; Mannich bazları = Mannich bases ; Sitotoksisite = Cytotoxicity

Özet:
Heterosiklik Şalkon Analoglarının Mannich Bazlarının Sentezi ve Biyolojik Aktivitelerinin Değerlendirilmesi. Bu tez kapsamında 1-(4-hidroksifenil)-3-piridin-2-il-propenon (bileşik 1, Seri 1) ve 1-(4-hidroksifenil)-3-piridin-3-il-propenon yapısındaki (bileşik 3, Seri 3) şalkonlar ve bunların Mannich bazları (bileşikler 2a-f ve 4a-e; Seri 2 ve Seri 4) sitotoksik/antikanser etkili yeni bileşikler bulmak amacıyla sentezlenmiştir. Seri 2 ve 4'teki amin grupları; dimetilamin (a), dietilamin (b), pirolidin (c), piperidin (d), N-metilpiperazin (e) ve morfolin (f) olarak seçilmiştir. Aminlerin farklı pKa değerlerinin sitotoksisiteyi yönlendireceği düşünülmektedir. Sentezlenen bileşiklerin kimyasal yapıları 1H NMR, 13C NMR ve TOF-MS spektrumları ile doğrulanmıştır. Şalkon bileşikleri (1 ve 3) hariç, bu çalışmada sentezlenen Mannich bazları ilk kez rapor edilmiştir.Sentezlenen Mannich bazları klasik yöntemle (bileşik 2d, 2f, 4a, 4b, 4c, 4d, 4e) veya mikrodalga yöntemiyle (bileşik 2a, 2b, 2c, 2e) sentezlenmiştir. Seri 2 için reaksiyon verimleri % 15-77, Seri 4 için reaksiyon verimleri % 14-39 arasında değişmektedir. Bileşik 2a, 2b, 4b, 4c, 4e viskoz sıvı olarak, diğerleri ise katı bileşikler olarak elde edilmiştir.Bileşiklerin sitotoksik aktiviteleri insan HL-60 (promiyelositik lösemi hücreleri), insan HSC-2, HSC-3 ve HSC-4 (oral hücre karsinomaları) hücrelerine karşı değerlendirilmiştir. Ayrıca bu bileşikler malignan olmayan HGF (gingival fibroblastlar), HPC (pulp hücreleri) ve HPLF (peridontal ligament fibroblastlar) hücrelerine karşı test edilmiştir. Referans bileşik olarak antikanser ilaç olan Melfalan kullanılmıştır. Bu hücre hatlarının seçimindeki amaç bileşiklerin kanserli ve normal hücre hatları arasındaki seçiciliğini karşılaştırarak belirlemektir. Karşılaştırmalar bileşiklerin anlamlı düzeyde ve selektif toksisiteye sahip olduğunu göstermiştir.Sonuç olarak, şalkonların Mannich bazlarının hazırlanması beklendiği üzere, sitotoksik aktivite açısından faydalı bir modifikasyon olmuştur. Bileşiklerin sentez, yapı aydınlatma ve sitotoksisite değerlendirmeleri medisinal kimya ve ilaç geliştirmedeki temel kavram, prensipler ve teknikler kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Sonuçlar bu çalışmada değerlendirilip, tartışılarak sunulmuştur.

Abstract:
Synthesis of Mannich bases of heterocyclic chalcone analogues and evaluation of their biological activities. In this thesis, 1-(4-hydroxyphenyl)-3-pyridin-2-yl-propenone (compound 1, Series 1) and 1-(4-hydroxyphenyl)-3-pyridin-3-yl-propenone (compound 3, Series 3) chalcones and their Mannich bases (compounds 2a-f and 4a-e; Series 2 and Series 4) were synthesized to find new compounds with cytotoxic and/or anticancer activities. Amine groups in series 2 and 4 were selected as dimethylamine (a), diethylamine (b), pyrolidin (c), piperidine (d), N-methylpiperazin (e) and morpholin (f). It is thought that different pKa values of the amines may affect the cytotoxicity. The chemical structures of the synthesized compounds were confirmed by 1H NMR, 13C NMR and TOF-MS spectra. Except chalcone compounds 1 and 3, Mannich bases synthesized in this study are reported for the first time.Mannich bases were synthesized by classical (compounds 2d, 2f, 4a, 4b, 4c, 4d, 4e) or microwave (compounds 2a, 2b, 2c, 2e) methods. The yields of the reactions were 15-77 % for series 2 and 14-39 % for series 4. Compounds 2a, 2b, 4b, 4c, and 4e were obtained in viscous liquid, while other compounds were obtained in solid form.Cytotoxic activity of the compounds were tested against human HL-60 (promyelocytic leukemia cells), human HSC-2, HSC-3 and HSC-4 (oral cell carcinoma cells) cells. In addition, the cytotoxicity of the compounds were also tested against non malignant HGF (gingival fibroblasts), HPC (pulp cells) and HPLF (periodontal ligament fibroblasts) cells. Melphalan was used as the anticancer, reference drug. The aim of the selection of these cell lines was to determine the selectivity of the compounds by comparing their activity against normal and malignant cells. Our comparisons have shown that the compounds have significant and selective toxicity against malignant cells.In conclusion, as expected, preparation of the Mannich bases of chalcones was a useful modification in terms of cytotoxic activity. Synthesis, elucidation of the chemical structure of the compounds, and evaluation of their cytotoxicity were realized according to the basic concepts, principles and techniques used in medicinal chemistry and drug development. The results obtained in this study are evaluated, presented and discussed.