Prenatal dönemde uygulanan tiazolidinedion grubu ilaçların rat (Wistar albino) hipokampusunda piramidal hücre sayısı üzerine etkilerinin stereolojik olarak araştırılması
Stereological investigation of the effects of prenatally administered thiazolidinediones on the number of pyramidal cells in rat (Wistar albino) hippocampus
Yazar: DİLEK SAĞIR
Danışman: YRD. DOÇ. DR. BANU EREN
Ondokuz Mayıs Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2012
Konu: Histoloji ve Embriyoloji = Histology and Embryology
Dizin: Hipoglisemik ajanlar = Hypoglycemic agents ; Histoloji = Histology ; Reseptörler-sitoplazmik ve nükleer = Receptors-cytoplasmic and nuclear ; Stereoloji = Stereology

Özet:
Rosiglitazon, tip 2 diyabetin tedavisinde kullanılan tiazolidinedion (TZD) ailesinin bir üyesidir ve peroksizom proliferatör tarafından aktive edilen reseptör-gamma (PPAR-?)'ya bağlanarak, aktivasyonunu sağlar. Bu çalışmada bir PPAR-? agonisti olan rosiglitazonun, prenatal dönemde uygulanmasının, hipokampustaki piramidal hücre sayısını nasıl etkilediği, histokimyasal ve stereolojik metotlarla araştırıldı.Çalışmada 18 dişi sıçan (Wistar albino) kontrol, rosiglitazon düşük doz (RD) ve rosiglitazon yüksek doz (RY) olmak üzere 3 gruba ayrıldı. Gebe oldukları belirlenen RD grubundaki dişi sıçanlara 2mg/kg, RY grubundaki dişi sıçanlara ise 5mg/kg dozdaki rosiglitazon gebeliğin ilk 16 günü boyunca günde bir kez gavaj yoluyla verildi. Elde edilen yavrular yeni doğan (YD), 4 haftalık (4H) ve 12 haftalık (12H) olmak üzere 3 yaş grubuna ayrıldı. Yapılan histolojik işlemlerden sonra, optik parçalama yöntemi kullanılarak stereolojik analizler gerçekleştirildi.Yapılan deneysel gözlemlerde; kontrol ve deney gruplarındaki yavru sıçanlarda herhangi bir morfolojik anomali olmadığı, elde edilen yavru sayıları arasında önemli bir farklılığın olmadığı belirlendi. Işık mikroskobik incelemelerde, tüm gruplara ait beyin dokularındaki hipokampus bölgelerinin hem genel histolojik yapısı hem de piramidal hücrelerin morfolojileri literatürde tanımlandığı şekildeydi. Yapılan stereolojik sayımlar sonucunda kontrol gruplarında ve RD gruplarında, hipokampustaki piramidal hücre sayısında, yeni doğumdan sonra 12. haftaya kadar önemli bir azalma olurken, RY grubunda önemli bir değişikliğin olmadığı tespit edildi. Ayrıca yeni doğan grupları kendi içerisinde karşılaştırıldığında RYYD grubundaki piramidal hücre sayısının RDYD ve KYD gruplarından daha az olduğu belirlendi.Elde edilen bu sonuçlar; rosiglitazonun doza bağımlı olarak bifazik etki gösterdiği ve yüksek dozda nöronlarda antiapoptotik etki göstererek nöron koruyucu aktivite sergilerken, nöral kök hücrelerde yüksek dozda apoptozisi uyararak hücre ölümüne neden olduğu ya da nöral kök hücrelerin nörona farklılaşmalarını engellediği şeklinde yorumlanabilir.

Abstract:
Rosiglitazone belongs to the thiazolidinedione (TZD) class of drugs indicated for the treatment of diabetes mellitus type 2 and it works as an insulin sensitizer by binding to the peroxisome proliferator activated receptor gamma (PPAR-?). In this study, the effect of prenatally administered PPAR-? agonist rosiglitazone on the number of pyramidal cell in hippocampus was investigated using histochemical and stereological techniques.A total of eighteen female rats (Wistar albino) were divided into 3 groups as control (C), low-dose rosiglitazone (LDR) and high-dose rosiglitazone (HDR). Pregnant female rats in the LDR group received 2mg/kg dose of rosiglitazone via gavage daily for the first 16 days of pregnancy whereas rats in HDR group received 5mg/kg. Baby-rats were divided into three age groups as new-born (NB), 4-week (4W) and 12-week (12W). After histological process, stereological analyses were performed with systematic random sampling using the optical fractionation method.Experimental observations revealed no morphological abnormalities in juvenile rats in both control and experimental groups and significant differences between the numbers of offspring from rats. In the light microscopic examination of rats, general histological structure and morphology of pyramidal cells of the hippocampal brain tissues of all groups were consistent with those described in the literature. While stereological counts revealed a significant reduction in the number of hippocampal pyramidal cells in control and LDR groups until 12th week after birth, no significant change was observed in HDR group in terms of the number of hippocampal pyramidal cells. In addition, when newborn groups were compared, the number of pyramidal cells in HDR NB group was less than those in LDR NB and CNB groups.The results obtained can be interpreted that rosiglitazone exerts dose-dependent biphasic effect and exhibit neuron protective and anti-apoptotic activity against neurons at high doses but causes cell death by inducing apoptosis of neural stem cells or prevents differentiation of neural stem cells to neurons.