Sirkadyen saat ilişkili Rev-erb gen varyasyonlarının koroner arter hastalarında metabolik etkilerinin araştırılması
Investigation of the metabolic effects of circadian clock-related Rev-erb gene variations in coronary artery patients
Yazar: RUKİYE YEŞİL
Danışman: PROF. DR. HÜLYA YILMAZ AYDOĞAN ; DR. ÖĞR. ÜYESİ MEHMET FATİH SEYHAN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı / Moleküler Tıp Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Moleküler Tıp = Molecular Medicine

Özet:
Epidemiyolojik çalışmalar sirkadiyen ritimlerin özellikle kardiyometabolik sendromlar
başta olmak üzere kardiyovasküler sağlıkla yakın ilişkili olduğunu göstermektedir. Sirkadyen saatin
en önemli komponentlerinden biri olan Rev-erb'ler ligandla düzenlenen transkripsiyon faktörlerinin
büyük bir nükleer reseptör süperailesine aittir. Rev-erb'ler tarafından lipid metabolizmasının
düzenlenmesinin kısmen kolesterol metabolizmasında yer alan genlerinin represyonuyla
gerçekleştiği bildirilmiştir. Ayrıca periferik sirkadiyen saatin eNOS ekspresyonunu
düzenleyebileceği ve nitrik oksit (NO)'in Rev-erb için fizyolojik bir ligand olduğu önerilmektedir.
Bu çalışmada, Rev-erb alfa geninde rs2314339 C>T ve rs72836608 C>A gen varyasyonları koroner
arter hastalığı (KAH) olan hastalarda ve kontrollerde metabolik parametreler, NO ve IL-6
düzeyleriyle olası ilişkilerinin belirlenmesi amaçlanmıştır. Çalışmamıza 126 KAH hastası ve 125
sağlıklı birey dahil edilmiştir. Rev-erb alfa gen varyasyonları gerçek-zamanlı-PCR yöntemi ile
tespit edilmiş, NO ve IL-6'nın serumdaki çözünür düzeyleri ELISA yöntemi ile ölçülmüştür.
Rs2314339 C>T normal homozigot CC genotipi (p=0,04) ile rs72836608 C>A'nın nadir homozigot
AA genotipi (p=0,02) ve A alleli (p=0,009) artmış KAH riski ile ilişkili bulunmuş ve
kardiyovasküler risk faktörlerinin varlığına göre KAH riskine etkilerinin farklı olduğu gözlenmiştir.
Rs72836608 C>A polimorfizmi hipertansif (p=0,016), normal kilolu (p<0,001), diyabetik olamayan
(p=0,004), normolipidemik (p=0,022) ve erkek hastalarda (p=0,016) KAH riskinde artışla
ilişkilidir. Benzer şekilde, rs2314339 C>T polimorfizmi erkek (p=0,008), normal kilolu (p=0,002),
diyabetik olmayan (p=0,024) ve normolipidemik bireylerde (p=0,028) KAH riskinde artışla
ilişkilidir. Ayrıca rs72836608 minör A allel frekansının 60 yaş altındaki erkek hastalarda daha
yüksek olduğu gözlenmiştir (p=0,031), Çok değişkenli regresyon analizinde cinsiyetten bağımsız
olarak toplam grupta rs72836608 A alleli (p=0,033), hiperlipidemi (p=0,003), hipertansiyon
(p<0,001) ve T2DM'nin (p<0,001) KAH riski ile ilişkili olduğu görülmüştür. Cinsiyete göre
yapılan analizler, erkeklerde rs72836608 A alleli (p=0,041), rs2314339 CC genotipi (p=0,017),
hiperlipidemi (p<0,01) ve hipertansiyonun (p<0,001); kadınlarda ise sadece T2DM'nin (p<0,001)
KAH riski ile ilişkili olduğunu doğrulamıştır. Bulgularımız Rev-erb alfa rs2314339 C>T ve
rs72836608 C>A polimorfizmlerinin Tip 2 diyabet, obezite ve hiperlipidemi risk faktörlerinden
bağımsız olarak, özellikle erkeklerde KAH riski artışına ve erken KAH gelişimine katkısı
olabileceğini göstermektedir. Daha da önemlisi, Rev-erb alfa gen varyasyonlarının metabolik
kardiyovasküler risk faktörlerinin yokluğunda KAH gelişiminde rol oynayabileceklerine işaret
etmektedir.

Anahtar Kelimeler: KAH, Rev-erb Beta, Rev-erb Alfa, Sirkadiyen Saat, NO, IL-6

Abstract:
Epidemiological studies show that circadian rhythms are closely related to cardiovascular
health, especially cardiometabolic syndromes. Rev-erbs, one of the most important components
of the circadian clock, belongs to a large nuclear receptor superfamily of ligand-regulated
transcription factors. It has been reported that the regulation of lipid metabolism by Rev-ERBs
occurs partly through the repression of genes involved in cholesterol metabolism. It is also
suggested that the peripheral circadian clock may regulate eNOS expression and that nitric
oxide (NO) is a physiological ligand for Rev-erb. This study aimed to determine the possible
relationships of rs2314339 C>T and rs72836608 C>A gene variations in the Rev-erb alpha
gene with metabolic parameters, NO and IL-6 levels in patients with coronary artery disease
(CAD) and controls.126 CAD patients and 125 healthy individuals were included in our study.
Rev-erb alpha gene variations were detected by real-time-PCR method, and soluble levels of
NO and IL-6 in serum were measured by ELISA method. Rs2314339 C>T normal homozygous
CC genotype (p=0.04) and rs72836608 C>A rare homozygous AA genotype (p=0.02) and
0.009) are associated with increased CAD risk was found and it was Observed that their effects
on CAD risk were different depending on the presence of cardiovascular risk factors.
Rs72836608 C>A polymorphism is associated with an increased risk of CAD in hypertensive
(p=0.016), normal weight (p<0.001), non-diabetic (p=0.004), normolipidemic (p=0.022) and
male patients (p= 0.016). Similarly, rs2314339 C>T polymorphism is associated with an
increased risk of CAD in men (p = 0.008), normal weight (p = 0.002), non-diabetic (p = 0.024)
and normolipidemic individuals (p = 0.028). It was also observed that the rs72836608 minor A
allele frequency was higher in male patients under 60 years of age (p=0.031). In multivariate
regression analysis, rs72836608 A allele (p=0.033), hyperlipidemia (p=0.003), hypertension
(p<) in the total group, regardless of gender. 0.001) and T2DM (p<0.001) were found to be
associated with the risk of CAD. Analyzes according to gender revealed that rs72836608 A
allele (p=0.041), rs2314339 CC genotype (p=0.017), hyperlipidemia (p<0.01) and hypertension
(p<0.001); confirmed that only T2DM (p<0.001) was associated with the risk of CAD in
women. Our findings show that Rev-erb alpha rs2314339 C>T and rs72836608 C>A
polymorphisms may contribute to the increased risk of CAD and the development of early
CAD, especially in men, independent of the risk factors of Type 2 diabetes, obesity and
hyperlipidemia. More importantly, it indicates that Rev-erb alpha gene variations may play a
role in the development of CAD in the absence of metabolic cardiovascular risk factors.

Key Words: CAD, Rev-erb Beta, Rev-erb Alpha, Circadian Clock, NO, IL-6.