İnfliksimabın parasetamolle indüklenen akut karaciğer toksisitesi üzerine etkilerinin araştırılması
Investigation on effects of infliximab on paracetamol induced acute liver toxicity
Yazar: IRMAK FERAH
Danışman: DOÇ. DR. ZEKAİ HALICI
Atatürk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2012
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Histoloji ve Embriyoloji = Histology and Embryology
Dizin: Asetaminofen = Acetaminophen ; Karaciğer = Liver ; Sıçanlar = Rats ; Toksisite = Toxicity ; Tümör nekroz faktörleri = Tumor necrosis factors ; İnfliksimab = Infliximab

Özet:
Amaç. Parasetamol supraterapötik dozlarda kullanıldığında hepatotoksisiteye neden olur. Kupffer hücrelerinden salgılanan TNF-?, hücre proliferasyonu, diğer inflamatuvar mediyatörlerin üretimi ve karaciğer toksisitesi sürecinde önemli mediyatörlerden biridir. Bu bilgiler ışığında bir anti-TNF-? monoklonal antikoru olan infliksimabın yüksek doz parasetamol ile oluşturulan hepatotoksisite üzerine koruyucu etkisini biyokimyasal ve histopatolojik olarak belirlemeyi amaçladık.Materyal ve Metot. Çalışmamızda 56 adet Sprague Dawley cinsi dişi rat; I: Sağlıklı, II: Parasetamol (PARA) 2 g/kg, III: N-asetil sistein (NAC) 140 mg/kg+PARA 2 g/kg, IV: İnfliksimab (IFX) 3mg/kg+PARA 2 g/kg, V: IFX 5 mg/kg+PARA 2 g/kg, VI: IFX 7 mg/kg+PARA 2 g/kg, VII: IFX 7 mg/kg, VIII: NAC 140 mg/kg olmak üzere 8 eşit gruba ayrıldı. Tüm gruplardan 24 saat sonra alınan doku ve kan örneklerinde biyokimyasal ve histopatolojik incelemeler yapıldı.Bulgular. Yapılan histopatolojik incelemede, zehirlenme grubunda ortaya çıkan patolojik değişikliklerinin IFX ve NAC tedavi gruplarında belirgin olarak azaldığı gözlendi. Parasetamol ile hepatotoksisite oluşturulmuş grupta AST ve ALT değerlerinin ve TNF-? seviyesinin anlamlı şekilde yükseldiği, IFX ile tedavi edilen gruplarda ise; AST, ALT ve TNF-? serum seviyelerinin anlamlı şekilde azaldığı tespit edildi. Bu azalış miktarı, IFX 7 mg/kg+PARA 2g/kg grubunda diğer tedavi grupları ile karşılaştırıldığında daha fazlaydı. Doku düzeyinde yapılan değerlendirmelerde de parasetamol ile hepatotoksisite oluşturulmuş grupta GSH ve SOD seviyelerinin anlamlı olarak düştüğü ve MDA seviyesinin anlamlı şekilde yükseldiği, IFX ile tedavi edilen gruplarda ise; GSH ve SOD seviyesinin anlamlı olarak yükseldiği ve MDA seviyelerinin anlamlı şekilde azaldığı tespit edildi.Sonuç. Sonuç olarak; yüksek doz parasetamolün neden olduğu hepatotoksisitenin önlenmesinde infliksimabın tedavi edici etkisinin olduğu biyokimyasal ve histopatolojik olarak gösterildi. Bu sonuç, klinikte görülen parasetamol zehirlenmesinde infliksimab kullanılabileceği konusunda umut verici olmuştur.

Abstract:
Aim. Supratherapeutic doses of paracetamol causes hepatotoxicity. TNF-? which is secreted by kupffer cells is one of the important mediators in cell proliferation, production of the other inflammatory mediators and liver toxicity proces. In the light of these knowledge we aimed to determine the protective effects of infliximab, anti TNF-? monoclonal antibody, on paracetamol induced hepatotoxicity biochemically and histopathologically.Material and Method. In our study 56 adult female Sprague Dawley rats were divided equally into 8 groups as I: Healthy, II: Paracetamol (PARA) 2 g/kg, III: N-acetyl cysteine (NAC) 140 mg/kg +PARA 2 g/kg, IV: Infliximab (IFX) 3 mg/kg +PARA 2 g/kg, V: IFX 5 mg/kg +PARA 2 g/kg, VI: IFX 7 mg/kg +PARA 2 g/kg, VII: IFX 7 mg/kg and VIII: NAC 140 mg/kg. After 24 hours the tissue and blood samples were collected for biochemical and histopathological examinations.Results. In the histopathological examination, the pathological changes in NAC and IFX groups were significantly decreased when compared within toxication group. In intoxication group; AST, ALT and TNF-? levels were statistically higher than those of groups treated with IFX. The decrease was more evident in IFX 7 mg/kg+PARA 2g/kg group when compared with other groups. In the biochemical analyses on liver tissue GSH and SOD levels were significantly decreased and MDA levels were significantly increased in intoxication group, while GSH and SOD levels were significantly increased, MDA levels were significantly decreased in rats treated with IFX.Conclusion. Therapeutic effects of infliximab on paracetamol induced hepatotoxicity has been shown biochemically and histopathologically. This is a promising result suggesting potential clinical usage of infliximab in paracetamol toxicity.