Işınlama ile bazı ilaç ve ilaç hammaddelerinde oluşan ara ürünlerin özelliklerinin incelenmesi
Investigation of the characteristic properties of radiolytic intermediates produced in some drugs and drug raw materials upon irradiation
Yazar: ŞEYDA PEMBEGÜL ÇOLAK
Danışman: PROF.DR. MUSTAFA KORKMAZ
Hacettepe Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Fizik Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2003
Konu: Fizik ve Fizik Mühendisliği = Physics and Physics Engineering
Dizin: Elektron spin rezonans = Electron spin resonance ; Işınlama = Irradiation ; Radyasyon = Radiation ; Sterilizasyon = Sterilization ; Sülfafurazol = Sulfafurazole ; Sülfanilamit = Sulfanilamide ; Sülfasetamidsodyum = Sulfacetamide-sodium ; Sülfatiazol = Sulfathiazole

Özet:
IŞINLAMA İLE BAZI İLAÇ VE İLAÇ HAMMADDELERİNDE OLUŞAN ARA ÜRÜNLERİN ÖZELLİKLERİNİN İNCELENMESİ Şeyda (PEMBEGÜL) ÇOLAK Hacettepe Üniversitesi, Fizik Mühendisliği Bölümü, Atom ve Molekül Fiziği Anabilim Dalı ÖZ Radyasyonla sterilizasyon, ilaç ve ilaç hammaddelerinin mikroorganizmalardan arındırılmasında ısıl yöntemler, etilen oksit gazı ve membran filtrasyon gibi aseptik işlemlere alternatif bir yöntem olarak yaygın biçimde kullanılmaktadır. Bu tez çalışmasında, sülfa grubu antibakteriyel ajanlardan ilaç etkin maddesi olarak kullanılan sülfanilamid, sülfasetamit-sodyum, sülfatiazol ve sülfafurazol bileşikleri 5, 10, 25 ve 50 kGy doz değerlerinde ışınlanmış ve ışınlama sonucu bu bileşiklerde oluşan radyolitik ara ürünlerin Elektron Spin Rezonans (ESR) ve Kırmızı-Altı (İR) teknikleri ile karakterizasyonları yapılmaya çalışılmıştır. Işınlanan sülfanilamid ve sülfafurazolun üç, diğer iki bileşiğin de daha çok sayıda olmak üzere, karmaşık sayılabilecek ESR karakteristik rezonans tepesine sahip oldukları gözlenmiştir. Tüm örneklerin ESR spektrumlarının 0.5 - 80 mW aralığında mikrodalga gücüne bağlı değişimleri incelenerek spektruma katkı getiren kökçelerin olası türleri belirlenmeye çalışılmıştır. Daha sonra deneysel olarak gözlenen karakteristik rezonans tepeleri sinyal şiddetlerinin 100 - 400 K aralığında sıcaklıkla değişimleri incelenmiştir. Düşük sıcaklıklarda genel olarak sinyal şiddetleri artarken yüksek sıcaklıklarda azaldıkları belirlenmiştir. Sinyal şiddetlerinde düşük sıcaklıklarda gözlenen artışların tersinir, yüksek sıcaklıklardaki azalmanın ise tersinir olmadığı saptanmıştır. Oda ve stabilite koşullarında (40±2°C ve %75±5 bağıl nem) 3 ay boyunca bekletilen örneklerdeki radyolitik ara ürünlerin sönüm davranışları incelenmiştir. Stabilite koşullarındaki kökçe sönümlerinin çok daha hızlı olduğu bulunmuştur. Yüksek sıcaklıklarda değişik sürelerle tavlanan örneklerin sinyal şiddetlerinde gözlenen zayıflama bulguları kullanılarak, ESR spektrumlarına katkı getiren kökçe türlerinin sönüm aktivasyon enerjileri hesaplanmıştır. Sülfasetamit-sodyum ESR spektrumuna katkı getiren kökçelerin aktivasyon enerjilerinin en büyük, buna karşın sülfatiazolde bu enerjilerin en küçük oldukları belirlenmiştir. Tüm örnek türleri için doz-cevap eğrileri oluşturularak radyosterilizasyon özellikleri incelenen sülfa grubu bileşiklerin radyasyon verimleri hesaplanmıştır. Radyasyon veriminin sulfanilamide en yüksek, sülfafurazolde ise en düşük olduğu belirlenmiştir. Ancak radyasyon doz ölçümünde sıklıkla kullanılan alenin gibi bileşiklerle kıyaslandığında incelenen tüm sülfa grubu bileşiklerin radyasyon verimlerinin çok düşük olduğubulunmuştur. Verimi en yüksek olan sülfanilamitte bile 50 kGy'de ışınlamış bir örnek için radyasyonun en fazla bir milyon molekülden ancak birine zarar verebildiği saptanmıştır. Bu sonuca dayanarak sülfa grubu bileşikleri etkin madde olarak içeren katı ilaçların radyasyonla güvenilir bir biçimde sterilize edilebileceği sonucuna varılmıştır. Spektrum benzetişimi hesapları sonucunda ışınlama ile tüm örneklerde biri izotropik diğeri de eksenel simetriye sahip (so2) ve (NH2-<2>-| )" türünde iki iyonik kökçenin oluştuğu ve bunların ESR spektrumunu belirlemede öne çıkan iki kökçe oldukları belirlenmiştir. Aynı doz değerlerinde ışınlanmış örneklerde bu kökçelerin bağıl ağırlık oranlarının farklı olduğu gözlenmiştir. Sülfasetamit-sodyum ve sülfatiazol örneklerinde iyonik kükürt kökçeleri yanında iki değişik kökçenin daha oluştuğu saptanmıştır. Benzetişim yoluyla hesaplanan spektral parametre değerlerinin kullanılması ile oluşturulan kuramsal ESR spektrum lan n in, deneysel olarak elde edilenler ile iyi bir uyum içerisinde oldukları belirlenmiştir. Önerilen kökçeler için hesapla bulunan parametre değerlerinin literatürde benzer kökçeler için verilen parametrelerle uyumlu oldukları görülmüştür. Işınlanan örneklerin İR spektrumlan ışınlanmamış örnekler için elde edilen spektrumlaria kıyaslanmış ancak incelenen sülfa grubu bileşiklerin radyasyon verimlerinin çok düşük olması nedeniyle bu spektrumlar arasında bir fark gözlenmemiştir. Dolayısı ile ışınlama ile sülfa grubu bileşiklerde oluşan radyolitik ara ürünlerin karakterizasyonlarında İR spektroskopisi ışık tutucu olmamıştır. ANAHTAR KELİMELER: ESR, İR, sterilizasyon, radyasyonla sterilizasyon, sülfanilamid, sülfasetamit-sodyum, sülfatiazol ve sülfafurazol Danışman: Prof. Dr. Mustafa KORKMAZ, Hacettepe Üniversitesi, Fizik Mühendisliği Bölümü, Atom ve Molekül Fiziği Anabilim Dalı ii

Abstract:
INVESTIGATION OF THE CHARACTERISTIC PROPERTIES OF RADIOLYTIC INTERMEDIATES PRODUCED IN SOME DRUGS AND DRUG RAW MATERIALS UPON IRRADIATION Şeyda (PEMBEGÜL) ÇOLAK Hacettepe University, Department of Physics Engineering, Atom and Molecule Physics Section ABSTRACT Radiation sterilization is widely used in destroying the microorganisms in drug and drug raw materials as an alternative method to heat sterilization, ethylene oxide gas and aseptic processes as membrane filtration. In this PhD work, four members of sulfa group of antibacterial agents; sulfanilamide, sulfacetamite-sodium, sulfathiazole and sulfafurazole are irradiated at 5, 10, 25 and 50 kGy irradiation doses and the radiolytic intermediates produced in the samples upon irradiation are characterized by Electron Spin Resonance (ESR) and Infrared (IR) techniques. It is observed that the irradiated sulfanilamide and sulfafurazole have three and the other samples have more than that ESR characteristic resonance peaks which are almost complicated. The microwave dependent variations of ESR spectra for all the samples at 0.5 - 80 mW range are examined to determine the probable radical species constituted the spectra. Afterwards, the changes of the signal intensities of the experimental characteristic resonance peaks at 100 K - 400 K temperature range are examined. It is concluded that, generally the signal intensities of the spectra increase at low temperatures and decrease at high temperatures. While the increases of the signal intensities at low temperatures are reversible, the decreases of the signal intensities at high temperatures are not. The decay behaviours of the radiolytic intermediates of the samples stored at room and stability conditions (40±2 °C and %75±5 relative humidity) are investigated for 3 months. The decay rate of the radicals stored in stability conditions are found to be much higher. The decay activation energies of the radical species contribute to ESR spectra are calculated by using the decreased data of the signal intensities for all the samples annealed at high temperatures in different time intervals. It is calculated that the highest activation energies for the radical species are for sulfacetamide-sodium where the smallest values are for sulfafurazole. For all the samples that radiosterilization features are searched, the dose-response curves are constructed to estimate the radiation yield of the sulfa group compounds. It is deduced that sulfanilamide has the highest radiation yield and sulfafurazole has the lowest value. However, the radiation yields of the sulfa group compounds are found to be mtoo low when they are compared with the compounds frequently used in radiation dose measurements such as alenin. Even for 50 kGy irradiated sulfanilamide sample which has the highest radiation yield, it is found that radiation destroys mostly one molecule per one million molecules. According to this result, it is concluded that the solid drugs including sulfa group compounds as active substances can be sterilized safely by radiation. The results of the spectrum simulation calculations indicate that two ionic radicals which explain the ESR spectra in large scale, one isotropic and the other axially symmetric (so2)" and (NH^SM )" are produced upon irradiation. The relative intensity ratios of these radicals are different for the samples irradiated at the same dose values. For sulfacetamide- sodium and sulfathiazole samples, two different types of radicals are also found contributing these two sulphur ionic radicals. It is concluded that the experimental spectra and the theoretical ESR spectra which is formed by using the spectral parameters of simulation calculations fit very well. The calculated parameters for the proposing radicals appropriate with the literature for similar radicals. A comparison of IR spectra of the unirradiated and irradiated samples are made but as the radiation yields of the sulfa group compounds are too low, no difference is observed. Thus, IR spectroscopy couldn't guide for the characterization of the radiolytic intermediates produced upon irradiation in sulfa group compounds. KEY WORDS: ESR, IR, sterilization, radiation sterilization, sulfanilamide, sulfacetamide-sodium, sulfathiazole and sulfafurazoie Advisor: Prof. Dr. Mustafa KORKMAZ, Hacettepe University, Department of Physics Engineering, Atom and Molecule Physics Section IV