LEEP (loop elektrocerrahi eksizyon prosedürü) yapılan hastalarda servikal intraepitelyal neoplazi açısından prognozu etkileyen faktörler
Factors affecting prognosis for cervical intraepithelial neoplasia in patients undergoing LEEP (Loop electrosurgıcal excısıon procedure)
Yazar: SEVİM EZGİ KATRAN
Danışman: DOÇ. DR. ENGİN ÇELİK
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Hamidiye Uluslararası Tıp Fakültesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology

Özet:
AMAÇ: Serviks kanseri kadınlarda en sık görülen dördüncü kanser ve ölüm nedenidir. Tüm dünyada HPV aşılarının yaygınlaşması, tarama ve takip programlarının uygulanmasıyla serviks kanseri mortalitesi ve morbiditesinin azaltılması hedeflenmektedir. Yüksek riskli servikal intraepitelyal neoplazilerin servikal kansere dönüşme riski göz önünde bulundurulduğunda, LEEP sonrası hastaların yakın takip ve tedavi edilmesi gereklidir. Birikmiş kanıtlar, sistemik enflamatuar yanıt belirteçlerinin birçok malignitede prognozun belirleyicileri olabileceğini göstermiştir. Endeks, lenfosit, LMR, PLR ve NLR gibi serum belirteçlerini içerir. Çalışmamızda LEEP yapılan hastalar takip edilip servikal intraepitelyal neoplazi nüksü açısından değerlendirilip prognostik faktörler bakıldı. Sistemik enflamatuar yanıt belirteçlerinin de prognoza etkisi değerlendirilmiştir. Böylece daha az maliyetli, kolay ulaşılabilen parametrelerin prognostik faktörlerde değerlendirilmesi ve  kullanımının yaygınlaştırılmasını amaçladık. 

GEREÇ ve YÖNTEM: Çalışmamızda vaka grubu olarak Kasım 2013 – Mayıs 2023 ayları arasında, Sağlık Bilimleri Üniversitesi İstanbul Kanuni Sultan Süleyman Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği'ne başvuran:
-	18 yaş üzeri hastalar
-	LEEP işlemi uygulanan hastalar 
-	Servikal lezyonlar, maligniteler, bağışıklık sistemi hastalıkları veya diğer cinsel yolla bulaşan hastalıklar (gonore, sifiliz, insan immün yetmezlik virüsü enfeksiyonu/edinilmiş immün yetmezlik sendromu (HIV/AIDS'ler)) öyküsü olmayan hastalar 
-	Histerektomi olmamış, servikal cerrahi tedavi veya kemoterapi öyküsü olmayan hastalar
-	Gebe olmayan hastalar dahil edildi.
    Olguların dosyaları etik kurul ve kurum izinleri doğrultusunda hastane veri tabanı sisteminden retrospektif olarak tarandı. Çalışmada LEEP işlemi uygulanan hastaların yaş, parite sayısı, smear sonucu, HPV DNA sonucu, kolposkopi+ECC sonucu, LEEP materyal boyutu, LEEP+ECC sonucu (CIN1/CIN2/CIN3, cerrahi sınır, gland tutulumu), LEEP öncesi ELISA (HbsAg, antiHIV, antiHCV), hemogram tam kan sayımı parametreleri: hemoglobin, hematokrit, RBC (eritrosit sayısı) ,MCV (ortalama korpusküler hacim), WBC (lökosit sayısı), platelet sayısı, nötrofil sayısı, lenfosit sayısı, monosit sayısı, eozinofil sayısı, platelet/ lenfosit oranı, nötrofil/ lenfosit oranı, lenfosit/monosit oranı, LEEP sonrası takip smear sonucu, LEEP sonrası takip kolposkopi+ECC sonucu, Takip LEEP+ECC sonucu (CIN1/CIN2/CIN3, cerrahi sınır, gland tutulumu), LEEP sonrası takip HPV DNA sonucu ve takip süresi incelenmiştir.
Toplam 1068 hastaya LEEP işlemi yapıldı. 726 hasta LEEP sonrası takip edilirken 342 hasta LEEP sonrası takiplerine devam etmeyerek takip dışı kaldı. 
Çalışmamızda LEEP sonrası hastaların takiplerinde yapılan kolposkopik biyopsi sonucu CIN 2 ve CIN 3 olanlar servikal intraepitelyal neoplazi nüksü olarak değerlendirildi. Nüks olmayan gruptaki hastaların sistemdeki negatif son sitoloji tarihleri takip süresinin sonu olarak belirlendi.

BULGULAR: Çalışmamızda lenfosit sayısı ve LMR, LEEP sonrası takipte CIN 2 ve CIN 3 nüksü olanlarda olmayan hastalara göre daha düşüktür ve arasındaki fark anlamlı bulundu (p: 0.031, p: 0.011). Lenfosit değeri için AUC değeri 0.613 (%95 GA 0.51-0.716) olup zayıf bir ayrıcılık performansına sahiptir. NLR için AUC değeri 0.565 (%95 GA 0.465-0.665) olup başarısız bir ayrıcılık performansına sahiptir. PLR için AUC değeri 0.6 (%95 GA 0.493-0.706) olup zayıf bir ayrıcılık performansına sahiptir. LMR için AUC değeri 0.632 (%95 GA 0.529-0.736) olup zayıf bir ayrıcılık performansına sahiptir. Yapılan Kaplan-Meier analizine göre ise lenfosit sayısı 1600 hücre/µL ve altında olan hastalarda ortalama hastalıksız sağkalım daha düşüktür ve iki grup arasındaki fark anlamlıdır (p: 0.015). NLR 1.71'in üzerinde olan hastalarda hastalıksız sağkalım daha düşüktür ve iki grup arasındaki fark anlamlı bulundu (p: 0.049). PLR 118.4'ün üzerinde hastalarda hastalıksız sağkalım daha düşüktür ve iki grup arasındaki fark anlamlıdır (p: <0.001). LMR 3.41 ve altında olan hastalarda hastalıksız sağkalım daha düşüktür ve iki grup arasındaki fark anlamlı bulundu (p: 0.003). LEEP sonrası nüks olan hastalarda postoperatif yüksek riskli HPV 16 ve 18, HPV negatif grupla karşılaştırıldığında HPV 16 ve 18 pozitifliğinde hastalıksız sağkalım daha düşüktü ve iki grup arasındaki fark anlamlıdır (p: 0.0094). 
Veriler tek değişkenli ve çok değişkenli Cox regresyonu analizi ile değerlendirildiğinde tek değişkenli Cox regresyonu analizine göre lenfosit, NLR, PLR, ve LMR anlamlı faktörler olarak tespit edildi (p: 0.030, p: 0.038, p: <0.001, p: 0.007). Tekli analizde istatistiksel olarak anlamlı etkisi olduğu görülen lenfosit, NLR, PLR ve LMR değişkenleri ile yapılan çok değişkenli analizde ise yalnızca PLR değişkeninin anlamlı bir etkiye sahip olduğu gözlendi (p: 0.011). PLR 118.4 üzeri olan hastalar olmayan hastalara göre 3.06 kat daha yüksek nüks riskine sahip olduğu tespit edildi (HR: 3.06 (%95 GA 1.23-7.58)).

SONUÇ: Elde ettiğimiz bulgulara göre lenfosit sayısı, LMR ve PLR serviksin prekanseröz lezyonlarında CIN nüksünü öngörmede prognostik faktör olarak bulundu. Veriler tek değişkenli ve çok değişkenli Cox regresyonu analizi ile değerlendirildiğinde tek değişkenli Cox regresyonu analizinde istatistiksel olarak anlamlı etkisi olduğu görülen lenfosit, NLR, PLR ve LMR değişkenlerinin yapılan çok değişkenli analizine göre ise yalnızca PLR'nin anlamlı bir etkiye sahip olduğu gözlendi. Yüksek riskli servikal intraepitelyal neoplazi hastalarında sistemik enflamatuar yanıt parametreleriyle CIN nüksü öngörülerek tedavi ve takip daha dikkatli planlanabilir. LEEP yapılan hastalarda servikal intraepitelyal neoplazi açısından prognozu etkileyen faktörlerin belirlenmesi ve daha az maliyetli kolay ulaşılabilen parametrelerin prognostik faktörlerde değerlendirilmesi ve kullanımının yaygınlaşmasıyla mortalite ve morbiditenin azaltılması amaçlanmaktadır. Ancak ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Anahtar kelimeler: LEEP  (Loop elektrocerrahi eksizyon prosedürü),  SIR (sistemik enflamatuar yanıt), CIN (servikal intraepitelyal neoplazi), nüks, prognoz

Abstract:
OBJECTIVE: Cervical cancer is the fourth most common cancer and cause of death in women. It is aimed to reduce the mortality and morbidity of cervical cancer with the widespread use of HPV vaccines, screening and follow-up programs all over the world. Given the risk of transformation of high-risk cervical intraepithelial neoplasms into cervical cancer, close follow-up and treatment of patients after LEEP is essential. Accumulating evidence has shown that markers of systemic inflammatory response may be predictors of prognosis in many malignancies. The index includes serum markers such as lymphocytes, LMR, PLR and NLR. In our study, patients were followed up after LEEP and evaluated for cervical intraepithelial neoplasia recurrence and prognostic factors were analyzed. The effect of systemic inflammatory response markers on prognosis was also evaluated. Thus, we aimed to evaluate less costly, easily accessible parameters in prognostic factors and to expand their use.

MATERIALS and METHODS: In our study, we used as a case group patients who were admitted to the Gynecology and Obstetrics Clinic of Health Sciences University Istanbul Kanuni Sultan Süleyman Training and Research Hospital between November 2013 and May 2023:
- Patients over 18 years of age
- Patients undergoing LEEP 
- Patients without a history of cervical lesions, malignancies, immune system diseases or other sexually transmitted diseases (gonorrhea, syphilis, human immunodeficiency virus infection/acquired immunodeficiency syndrome (HIV/AIDS)) 
- Patients without hysterectomy, cervical surgery or chemotherapy
- Non-pregnant patients were included.

The files of the cases were retrospectively scanned from the hospital database system in accordance with the ethics committee and institutional permissions. In the study, age, parity, smear result, HPV DNA result, colposcopy+ECC result, LEEP material size, LEEP+ECC result (CIN1/CIN2/CIN3, margin status, gland invasive status), ELISA (HbsAg, antiHIV, antiHCV),  complete blood count parameters before LEEP: hemoglobin, hematocrit, RBC (red blood cell count), MCV (mean corpuscular volume), WBC (White blood cell count), platelet count, neutrophil count, lymphocyte count, monocyte count, eosinophil count, platelet/lymphocyte ratio, neutrophil/lymphocyte ratio, lymphocyte/monocyte ratio, follow-up smear result after LEEP, follow-up colposcopy+ECC result after LEEP, follow-up LEEP+ECC result (CIN1/CIN2/CIN3, margin status, gland invasive status), follow-up HPV DNA result after LEEP and follow-up period of patients who underwent LEEP were analyzed.
A total of 1068 patients underwent LEEP. While 726 patients were followed up after LEEP, 342 patients did not continue their follow-up after LEEP and were lost to follow-up.
In our study, patients with CIN 2 and CIN 3 on colposcopic biopsy performed during follow-up after LEEP were considered as cervical intraepithelial neoplasia recurrence. The last negative cytology dates in the system of the patients in the non-recurrence group were determined as the end of the follow-up period.

RESULTS: In our study, lymphocyte count and LMR were lower in patients with CIN 2 and CIN 3 recurrence after LEEP procedure compared to patients without recurrence and the difference was significant (p: 0.031, p: 0.011). The AUC value for the lymphocyte value is 0.613 (95% CI 0.51-0.716) and has a poor discrimination performance. The AUC value for NLR is 0.565 (95% CI 0.465-0.665) and has an unsuccessful discrimination performance. The AUC value for PLR is 0.6 (95% CI 0.493-0.706) and has poor discrimination performance. The AUC value for LMR is 0.632 (95% CI 0.529-0.736) and has poor discrimination performance. According to the Kaplan-Meier analysis, the mean recurrence free survival was lower in patients with a lymphocyte count of 1600 cells/µL and below and the difference between the two groups was significant (p: 0.015). Recurrence free survival was lower in patients with NLR above 1.71 and the difference between the two groups was significant (p: 0.049). Recurrence free survival was lower in patients with PLR above 118.4 and the difference between the two groups was significant (p: <0.001). Recurrence free survival was lower in patients with LMR 3.41 and below and the difference between the two groups was significant (p: 0.003). In patients with recurrence after LEEP, postoperative high-risk HPV 16 and 18, recurrence free survival was lower in HPV 16 and 18 positive compared to HPV negative group and the difference between the two groups was significant (p: 0.0094).
When the data were evaluated by univariate and multivariate Cox regression analysis, lymphocyte, NLR, PLR, and LMR were found to be significant factors according to univariate Cox regression analysis (p: 0.030, p: 0.038, p: <0.001, p: 0.007). In the multivariate analysis performed with the lymphocyte, NLR, PLR and LMR variables, which were found to have a statistically significant effect in the single analysis, only the PLR variable was found to have a significant effect (p: 0.011). Patients with a PLR above 118.4 were found to have a 3.06-fold higher risk of recurrence compared to patients without PLR (HR: 3.06 (95% GA 1.23-7.58)).

CONCLUSION: According to our findings, lymphocyte count, LMR and PLR were found to be prognostic factors in predicting CIN recurrence in precancerous lesions of the cervix. When the data were evaluated by univariate and multivariate Cox regression analysis, lymphocyte, NLR, PLR and LMR variables were found to have a statistically significant effect in univariate Cox regression analysis and only PLR had a significant effect in multivariate analysis. In high-risk cervical intraepithelial neoplasia patients, treatment and follow-up can be planned more carefully by predicting CIN recurrence with systemic inflammatory response parameters. It is aimed to determine the factors affecting the prognosis in terms of cervical intraepithelial neoplasia in patients undergoing LEEP and to reduce mortality and morbidity by evaluating less costly and easily accessible parameters in prognostic factors and expanding their use. However, further studies are needed.

Keywords: LEEP (Loop electrosurgical excision procedure), SIR (systemic inflammatory response), CIN (cervical intraepithelial neoplasia), recurrence, prognosis