MTX-211'in nonsteroidal antienflamatuar bir ilaç ile kombinasyonunun antikanser, antienflamatuar ve antianjiyojenik etkilerinin araştırılması
Investigation of the anti-cancer, anti-inflammatory and antiangiogenic effects of MTX-211 combination with a nonsteroidal anti-inflammatory drug
Yazar: ZÜLEYHA BARAN
Danışman: PROF. DR. MİRİŞ DİKMEN
Anadolu Üniversitesi / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antikanser = Anticancer ; Diklofenak = Diclofenac ; Glioblastoma = Glioblastoma

Özet:
Glioblastoma multiforme, tümör heterojenitesi, kemoterapötiklerin kan beyin bariyerinden geçişlerinin zorluğu, tedavide kullanılan ilaçlara hızlıca direnç gelişmesi ile tedavilerin başarısızlıkla sonuçlandığı en agresif beyin tümörüdür. 
Tez çalışmamızda glioblastomada aşırı eksprese edilen EGFR ve PI3Kinaz'ı inhibe eden MTX-211 ve glioblastomanın gelişmesinde ve ilerlemesinde önemli rol oynayan COX-2/PGE2'yi inhibe eden diklofenak dietilaminin THP-1, HUVEC ve U87MG hücrelerinde sitotoksik etkileri ile kombin uygulamaların sinerjistik/antagonist etkileri, U87MG ve THP-1 ko-kültürde apoptotik, antienflamatuar, antimetastatik etkileri ve HUVEC ve THP-1 ko-kültürde antianjiyojenik etkileri incelenmiştir. 
MTX-211 ve diklofenak dietilamin ile THP-1 hücre hattında kayda değer bir sitotoksik etki gözlenmezken, HUVEC hücre hattında zaman ve konsantrasyona bağlı sitotoksik etkilerin olduğu, U87MG hücre hattında güçlü sitotoksik etkilerin meydana geldiği ve U87MG hücre hattında kombinasyon uygulamasının sinerjistik etkili olduğu belirlenmiştir. MTX-211 ve diklofenak dietilamin kombinasyonları ile apoptoz indüklenmiş, LPS ile indüklenen IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 ve TNFα proinflamatuar sitokin ekspresyonları inhibe edilmiş, U87MG ve HUVEC hücre migrasyonları güçlü bir şekilde inhibe edilerek güçlü antimetastatik ve antianjiyojenik etkiler meydana gelmiştir. 
Sağlıklı hücreler ve kanser hücrelerinin kullanılmasıyla gerçekleştirilen deneyler sonucunda, preklinik aşamada bir madde olan MTX-211, nonsteroidal antienflamatuar bir ilaç olan diklofenak dietilamin ve kombinasyonlarının kanser tedavisi için umut vaat eden özelliklere sahip olduğu belirlenmiştir. 
Anahtar Kelimeler: MTX-211, Diklofenak, Glioblastoma, Antikanser

Abstract:
Glioblastoma multiforme is the most aggressive brain tumor where treatments fail due to tumor heterogeneity, difficulty in passing chemotherapeutics through the blood-brain barrier and rapid development of resistance to the drugs used in treatment.
In our thesis study, we examined the cytotoxic effects of MTX-211, which inhibits EGFR and PI3Kinase, which are overexpressed in glioblastoma and diclofenac diethylamine, which inhibits COX-2/PGE2, which plays an important role in the development and progression of glioblastoma and the synergistic/antagonist effects of combined applications on THP-1, HUVEC and U87MG cells and apoptotic, anti-inflammatory, antimetastatic effects in U87MG and THP-1 co-culture and antiangiogenic effects in HUVEC and THP-1 co-culture were examined.
While no significant cytotoxic effect was observed with MTX-211 and diclofenac diethylamine on the THP-1 cell line, it was determined that there were time- and concentration-dependent cytotoxic effects in the HUVEC cell line, strong cytotoxic effects occurred in the U87MG cell line and the combination application was synergistic in the U87MG cell line. Apoptosis was induced with MTX-211 and diclofenac diethylamine combinations, LPS-induced IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 and TNFα proinflammatory cytokine expressions were inhibited, U87MG and HUVEC cell migrations were strongly inhibited, resulting in strong antimetastatic and antiangiogenic effects occurred.
As a result of experiments conducted using healthy cells and cancer cells, it was determined that MTX-211, a preclinical substance, diclofenac diethylamine, a nonsteroidal anti-inflammatory drug and their combinations had promising properties for cancer treatment.
Keywords: MTX-211, Diclofenac, Glioblastoma, Anticancer