Çocukluk çağı rabdomiyosarkomlarında p-170 glikoprotein varlığı ve tedavi yanıtı ile ilişkisi
The presence of p-170 glycoprotein and its relationship with treatment response in childhood rhabdomyosarcoma
Yazar: SEMA DOĞAN VURAL
Danışman: PROF. DR. İNCİ AYAN
İstanbul Üniversitesi / Onkoloji Enstitüsü / Çocuk Onkolojisi Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 1996
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Son yıllarda kanser tedavisinde önemli aşamalar elde edilmesine karşın, hala bazı kanser türleri tedaviye yanıt vermemekte, bazısı da başlangıçta yanıtlı iken daha sonra direnç kazanmaktadır. Kemoterapinin başarısız olmasında birçok faktör etkili olabilir. Kemoterapi ilaçlarına karşı oluşan direncin en iyi tanımlanmış mekanizması MDR olup, burada doğal kaynaklı bir sitotoksik ilaç ile karşılaşan memeli hücresinin seçilmiş ajanlara direnç geliştirmesi söz konusudur. MDR1 geninin ürünü olan P-gp, dirençli hücrelerin membranlarında enerjiye bağımlı ilaç "efflux" pompası olarak görev yapar ve belirli ilaçların hücre içinde birikimini önleyerek onları etkisiz kılar.

Çocukluk çağı RMS'larında multimodal tedaviye rağmen istenilen düzeyde başarı sağlanamamaktadır. Yoğun kemoterapiye her zamna yanıt alınamaması, başlangıçta var olan veya sonradan kazanılan ilaç direncini gündeme getirmiştir. Bu konuda yapılan çalışma sayısı yeterli değildir. 

Çalışmamızda, yaşları 2-18 yaş (median 7 yaş) arasında değişen, 11'i erkek, 11'i kız (E/K=1) toplam 22 RMS olgusunda tedavi öncesi P-gp varlığı araştırıldı ve P-gp'nin tedavi yanıtı ile sağkalıma etkisi incelendi. P-gpnin aranmasında immunohistokimyasal yöntem seçildi ve monoklonl antikor olarak JSB1 kullanıldı. Çalışma sonunda:

1)	Çalışmaya alınan 22 RMS'li hastanın 8'inde (%36) P-gp pozitif bulundu. Çalışma grubunun tümünü tedavi görmemiş hastalar oluşturduğu için bu değer grubumuzdaki primer direnç oranını göstermektedir.
2)	P-gp pozitifliği ile hastaların yaşı, cinsiyeti, klinik grup, tümörün yerleşim bölgesi ve histolojik tipi gibi özellikler arasında istatistiksel bir ilişki saptanmadı.
3)	Kemoterapi yanıtı için yapılan ara değerlendirmede elde edilen yanıt ile P-gp pozitifliği arasında anlamlı bir ilişki bulundu. P-gp pozitif grupta objektif yanıt (CR+PR) oranı (%25), P-gp negatif olanlara göre (%80) daha azdı (p=.03).
4)	Ara değerlendirmedeki yanıtın ve P-gp değerinin hastaların son durumlarını (yaşıyor/öldü) etkilediği saptandı. Ara değerlendirmede objektif yanıt elde edilen 10 hastanın sekizi (%80) yaşarken, yanıtsız sekiz hastadan yalnız biri (%13) yaşamaktadır. (p=.007). P-gp pozitif olan sekiz hastann ikisi (%25), P-gp negatif olan 14 hastanın ise on tanesi (%71) hayattadır (p=.004).
5)	Hastaların sağkalımları incelendiğinde, sağkalımı etkileyen tek klinik özelliğin ara değerlendirmedeki tedavi yanıtı olduğu saptandı. Yanıtlı grupta bir yıllık sağkalım %90, yanıtsızlarda ise %14 bulundu.
6)	Hastaların P-gp sonuçları ile sağkalımları arasındaki ilişki incelendiğinde, P-gp pozitif hastalarda iki yıllık sağkalım %29, P-gp negatif grupta ise %83 olarak hesaplandı. Aradaki sayısal fark yüksek olmakla birlikte, istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p=.1). Ancak P-gp değerinin sağkalıma etkisini sağlıklı olarak yorumlayabilmek için hasta sayısı ve izlem süresini artırmak gerekmektedir. 
Bu çalışma sonucunda, çocukluk çağı RMS'larında primer MDR'ın olabileceği, primer dirençli olgularda tedaviye ara yanıtın kötü olduğu saptandı. RMS'larda tedavi yanıtının prognozu etkileyen bir faktör olduğu bilindiğinden, primer ilaç direnci saptanan grupta prognozu iyileştirmek için daha değişik tedavi yöntemlerinin gündeme gelebileceği, ancak bu konuda daha çok sayıda çalışma yapılması gerektiği düşünüldü.

Abstract:
Despite there being significant developments in cancer treatment in the past years, certain types of cancer still don't respond to treatment while other types respond at the beginning of the treatment process yet develop resistance to the treatment after a while. The most well defined mechanism of resistance to chemotherapy drugs is MDR. When a mammalian cell encounters a cytotoxic drug of natural origin, it develops resistance to selected agents. P-glycoprotein (P-gp), a product of the MDR1 gene functions as an energy dependent drug efflux pump in resistant cells, and by preventing the accumulation of certain drugs in the cell renders them ineffective.

In childhood cases of RMS, despite multimodal treatment, the desired level of success cannot be reached. The fact that intensive chemotherapy does not always receive a respond has brought up intrinsic and acquired resistance. However there have not been enough studies on this topic.  

In our study, the pre-treatment presence of P-gp in a study group of 22 RMS patients, aged 2 to 18 years (median age 7years), 11 of them female and 11 male (F/M=1) has been investigated, and effect of the P-gp positivity on response to treatment and survival have been analysed. In the search for P-gp, the immunohistochemical method has been chosen, and JSB1 has been used as the monoclonal antibody.

1) P-gp positivity was found to be present in 8 out of the 22 studied patients (36%).  Since the study group consisted only of patients who had not yet received treatment, this number reflects the ratio of primary resistance.

2) No statistical relationship between elements such as the patients' age, sex and clinical group and the primary site and histological type of the tumor. 

3) In evaluation of early response to the chemotherapy, a consequential relationship between P-gp positivity and response to the chemotherapy was observed. In the P-gp positive group, objective response (CR+PR) rate (25%) was lower than that of the P-gp negative group (80%) (p=.03).

4) It was observed that early response to the chemotherapy and the p-gp value affected the patients' last condition (dead/alive). While 8 out of the 10 patients (80%) from whom an objective response were obtained are alive, only one out of the eight patients (13%) who did not respond are alive (p=.007). Two out of the eight P-gp positive patients (25%), and ten out of the 14 P-gp negative patients are alive (p=.04).

5) When the survival rate of the patients is examined, the only clinical character to affect this rate was determined to be early response to the chemotherapy. The responsive group had a one year survival rate of 90% while the unresponsive group had a survival rate of 14% (p=.003).

6) When the relationship between the patients P-gp results and the survival rate was studied, the one year survival rate for P-gp positive patients was calculated to be 29%, while it was 83% for the P-gp negative group. Although the numerical gap between the two results is high, it was not observed to be statistically significant. Nevertheless, in order to accurately analyse the effect of P-gp positivity on survival rate, the number of patients and the follow-up duration need to be increased. 

In this study it has been determined that primary MDR can be present in childhood cases of RMS, and that in cases with primary resistance, the response to treatment is poor. Since it is known that in cases of RMS the response to treatment is a factor that affects prognosis, it was deduced that in order to improve prognosis in the group with primary drug resistance, different types of treatment could be come into question, albeit that many more studies on this topic should be conducted still.