Alzheimer hastalığı tedavisi için ilaç yeniden konumlandırma çalışması
Drug repositioning study for alzheimer's disease treatment
Yazar: BÜŞRA BIYIK
Danışman: PROF. DR. ÖZTEKİN ALGÜL
Mersin Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Alzheimer hastalığı demansın başlıca nedeni olup bu yüzyılın en ölümcül ve ekonomik 
yük getiren hastalıklarından biridir. Güncel veriler, 2050 yılına kadar demans yaygınlığının 
Avrupa'da ikiye, dünya genelinde ise üçe katlanacağını göstermektedir. Alzheimer hastalığının 
erken evresinde, amiloid beta (Aβ) birikimiyle birlikte tau patolojisinin yayılmasını tetiklendiği 
ve hastalığın %60-80 oranında kalıtsal faktörlere bağımlı olduğu belirlenmiştir. Umut verici 
farmakolojik tedaviler ileri aşama klinik denemelere ulaşmış olup, anti-Aβ, anti-tau ve antiinflamatuvar stratejileri içermektedir. Ancak, Alzheimer hastalığı için ilaç geliştirme çalışmaları 
Alzheimer'ın karmaşık doğası nedeniyle 2002-2012 yılları arasında %99,6 gibi çok yüksek bir 
başarısızlıkla sonunçlanmıştır. Günümüzde bu olumsuz durum devam etmektedir. Bu nedenle 
Alzheimer hastalığının ilerlemesini yavaşlatacak ya da önleyecek tedavilere olan ihtiyaç hala 
ciddi olarak sürmektedir. 
İlaç araştırmalarında, farklı bir hastalığı tedavi etmek amacıyla, bilinen bir ilaç 
molekülünün yeni bir kullanımını keşfetme süreci olarak bilinen ilaç yeniden konumlandırma 
(Drug Repurposing) stratejisi son yıllarda yoğun olarak ilgi görmektedir. Özelikle geleneksel 
yollarla yeni bir ilaç geliştirmenin yüksek maliyet ve uzun zaman gerektirmesi, farklı ve etkin 
ilaç geliştirme yöntemlerine yönelmeye neden olmaktadır. Bu nedenle ilaç yeniden 
konumlandırma çalışmaları ile daha kısa sürede daha yüksek başarı sağlanabilmesi Alzheimer 
hastalığının tedavisi içinde önemli bir çıkış noktası olabilecektir. 
Bu tez çalışmasında, ilaç yeniden konumlandırma stratejisi doğrultusunda, geniş bir 
literatür araştırması ve in siliko yöntemlerle nitroimidazol türevi antiprotozoal ve 
antibakteriyal ilaç grubunda yer alan metronidazol ve seknidazol etken maddelerinin Alzheimer 
hastalığına karşı etkin olabileceği belirlenmiş olup, bu ilaç moleküllerinin yeni türevleri 
tasarlanarak, sentezlenmiş ve Alzheimer hastalığı üzerindeki etkinlikleri ortaya konulmuştur. 
Çalışmanın ilk aşamasında metronidazol ve seknidazolden hareketle 8 adet yeni türev 
tek basamaklı reaksiyonla sentezlenmiştir. Sentezlenen moleküllerin yapı tayinleri 1H-NMR ve 
13C-NMR ile gerçekleştirilmiş, sonraki aşamada, Ellman yöntemiyle bileşiklerin AChE ve BChE 
üzerine inhibisyon etkileri IC50 ve Ki değerlerine bağlı olarak belirlenmiştir. AChE için IC50 
değeri 36,47- 115,50 nM, BChE için 69,30- 231,00 nM olarak belirlenirken Ki değerleri ise 
sırasıyla AChE için 52,40-240,80 nM, BChE için 77,82-323,70 nM olarak hesaplandı. Moleküler docking çalışmaları ile bileşiklerin enzimlerin aktif yöreleri ile olan etkileşimleri de 
gösterilmiştir. 
Çalışmada elde edilen bulgular, ilaç yeniden konumlandırma çalışmaları ile belirlenen 
aktif ilaç moleküllerden hareketle tasarlanan bileşiklerin yeni ve güçlü AChE ve BChE inhibitörü 
etkileri ve Alzheimer hastalığı karşı umut verici öncü bileşikler olabileceğini göstermektedir.

Abstract:
Alzheimer's disease is the main cause of dementia and is one of the most deadly, and 
economically burdensome diseases of this century. Current data indicates that the prevalence of 
dementia will double in Europe and triple worldwide by 2050. In the early stages of Alzheimer's 
disease, it has been determined that the spread of tau pathology is triggered by the 
accumulation of amyloid beta (Aβ), and the disease is dependent on hereditary factors by 60-
80%. Promising pharmacological treatments have reached advanced-stage clinical trials and 
include anti-Aβ, anti-tau, and anti-inflammatory strategies. However, drug development efforts 
for Alzheimer's disease have resulted in a very high failure rate of 99.6% between 2002 and 
2012 due to the complex nature of Alzheimer's. This negative trend continues today. Therefore, 
there is still a significant need for treatments that can slow down or prevent the progression of 
Alzheimer's disease.
In recent years, there has been growing interest in the strategy of drug repurposing, 
which involves discovering new uses for existing drug molecules to treat different diseases. This 
approach has gained attention, particularly due to the high cost and lengthy time required for 
traditional drug development. Drug repurposing holds the potential for achieving higher 
success rates in a shorter time frame, making it a valuable approach for the treatment of 
Alzheimer's disease.
In this thesis study, through an extensive literature review and in silico methods within 
the framework of drug repositioning strategy, it has been determined that the active ingredients 
metronidazole and secnidazole, which belong to the nitroimidazole derivative class of 
antiprotozoal and antibacterial drugs, could be effective against Alzheimer's disease. 
Furthermore, new derivatives of these drug molecules were designed, synthesized, and their 
effectiveness on Alzheimer's disease was demonstrated.
In the initial stage of the study, eight new derivatives were synthesized using a one-step 
synthesis method based on metronidazole and secnidazole. The structures of the synthesized 
molecules were determined using 1H-NMR and 13C-NMR. Subsequently, the compounds' 
inhibition effects on AChE and BChE were determined based on IC50 and Ki values using the 
Ellman method. The IC50 values for AChE ranged from 36.47 to 115.50 nM, while for BChE, they 
ranged from 69.30 to 231.00 nM. The corresponding Ki values were calculated as 52.40-240.80 
nM for AChE and 77.82-323.70 nM for BChE. Molecular docking studies were also conducted to 
illustrate the interactions between the compounds and the active sites of the enzymes.The findings of this study demonstrate that the designed compounds, based on active 
drug molecules identified through drug repurposing studies, exhibit potent AChE and BChE 
inhibitory effects and hold promise as potential lead compounds against Alzheimer's disease.