Bipolar bozukluk olgularında GDNF (Glia Kökenli nörotrofik faktör)geninin SNP ler yönünden incelenmesi
The effect of glial derived neurotrophic factor SNPs on the development of bipolar disorder
Yazar: ROGHAİYEH SAFARİ
Danışman: PROF. DR. MERAL SAKIZLI
Dokuz Eylül Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2013
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Bipolar bozukluk = Bipolar disorder ; Bipolar bozukluk = Bipolar disorder ; Depresif bozukluk = Depressive disorder ; Genler = Genes ; Mutasyon = Mutation ; Natriüretik ajanlar = Natriuretic agents ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic

Özet:
Bipolar bozukluk (BB) manik ve depresif epizotlarla ilerleyen ciddi bir psikiyatrik bozukluktur. Bipolar Bozukluk genellikle, psikoz, madde kullanımı, psikososyal uyumsuzluk ve intihar gibi kötü sonuçlara neden olur. Beyaz ırkta hastalığın görülme sıklığı %1,5-3,9 gibi yüksek değerlerdedir. Hastalığın %20?si intiharla sonuçlanmakla birlikte, tedavi edilmemiş bedensel sorunlardan dolayı da hastaların ömrü %30 oranında kısalmaktadır.  Ayrıca bu kronik hastalık bireye ailesine ve topluma önemli sosyoekonomik yük getirmektedir.
Multigenik, multifaktoryal olması nedeniyle genetik yönden kesin verilere ulaşılamamasına rağmen kalıtımsal geçiş olasılığı %60-80?nın üzerindedir. Gerek bağlantı analizleri ile kromozomal lokasyon gerekse, çeşitli moleküler genetik yöntemlerle aday genlerin tek nükleotid mutasyon/polimorfismlerinin belirlenmesi yönünde yoğun araştırma yapılmıştır. Ancak, manik-depresif hastalığın çok sayıda genin birleşik etkisiyle ve çevre koşullarına bağlı olarak ortaya çıktığı görüşü kuvvetlenmiştir. Genetik mekanizmaların iyi anlaşılması hastalığın erken belirlenmesi ve yeni tedavi yaklaşımları geliştirmek için bir yol göstererek hastalıktan dolayı ölümlerin azalmasının yanı sıra bireysel ve toplumsal hasarların da önüne geçilebilir.
Çalışmamız, beyin yapılanmasında ve korunmasında önemli rolü olduğu bilinen GDNF (Glial Kökenli Nörotrofik Faktör) ve kalsiyum hemostazını denetleyerek sinir hücrelerinin ölüm ve sağ kalımında önemli görev aldığı bilinen MICU1 (Mitokondri kalsiyum Alımı 1) moleküllerinin bipolar bozuklukla ilişkisinin olabileceği hipotezi üzerine kuruldu. Bu amaçla GDNF yapımının denetiminde önemli olabilecek dizi farklıklarını araştırmayı öngördük. Bipolar bozukluk ile ilişkili olabileceğini düşündüğümüz GDNF geninin 5?yukarısı ve 3?UTR bölgeleri ile MICU1 geninin kalsiyum bağlanma bölgelerinin mutasyon/polimorfizm yönünden araştırılması ve eğer varsa, hastalıkla ilişkilerinin yorumlanmasını amaçladık.
Dokuz Eylül Üniversitesi psikiyatri bölümüne gelen DSM IV (Diagnostic and Statistical Manual Disordes-IV) tanı kriterlerine uygun altmışaltı gönüllü hasta, yirmi yedi birinci derece akraba ve elli altı sağlıklı gönüllüden DNA elde etmek için kan alınmış ve DNA elde edildikten sonra PCR (Polimeraz zincir reaksiyon) ile ilgili bölgeler çoğaltılmış ve DNA dizi analizi ile tarandıktan sonra saptanan SNP?ler ile hastalığın ilişkisi yorumlanmış.
Sonuç olarak GDNF geninde on SNP saptanmıştır. SNP?lerin üç`tanesi ilk defa bu çalışmada saptanmıştır. GDNF genin 5?yukarısında saptanan rs2075680 C>A polimorfizmi hasta grubu ve sağlıklı gönüllü grubu arasında anlamlı olarak farklı görünmüştür. Bu fark erkek grupları arasında anlamlı fark göstermesine rağmen kadın gruplar arasında fark anlamlı değildir. Yapılan incelemede MICU1 geninde kalsiyum bağlanma bölgelerinde hiç bir mutasyon/SNP görülmemiştir.




Anahtar Kelimeler: Bipolar bozukluk, GDNF, MICU1, SNP

Abstract:
Bipolar disorder is a serious psychiatric disorder with manic and depressive episodes.  Psychosis, substance abuse, psychosocial disturbances and suicide are the most frequent consequences. Bipolar disorder has a high incidence, such as 1,5 to 4% in Caucasians.
Twenty percent of the disease results in suicide, and because of untreated physical problems the life of patients is 30% shorter. In addition, this chronic disease bring important socio-economic burden to the individual, family and society.  
Although its genetic background is not solved yet, probably because of its multi factorial character, heritability chance predicted as 60-80%. Conclusion of the heritable character of the disease is followed by new approaches like; linkage analysis to detect candidate chromosomal locations and search for candidate genes in these locations. Results demonstrated that manic-depressive illness was caused by the combined effects of many genes plus environment. Understanding the underlying mechanisms and specifying genes has great importance in early detection and for new treatment strategies.         
The aim of this project is to search for mutations/polymorphisms in 5?upstrem and 3?UTR of GDNF (Glial Derived Neurotropic Factor) gene and calcium binding sites of MICU1 (Mitochondrial Calcium Uptake 1) gene that we suspect its involvement in this disease. For this study we collected blood samples to isolate DNAs from sixty six bipolar patients who were diagnosed according to DSM-V diagnostic criteria at the Psychiatry Clinic of Dokuz Eylul University Medical Faculty, twenty seven healthy relatives and fifty six healthy volunteers.
Consequently this study demonstrated ten alterations GDNF genes 3 of them was new alterations. The SNP at the upstream of GDNF showed significantly difference between healthy group and patient group. Interestingly this difference was only between male groups. In this study no SNP found at calcium binding sites of MICU1 gene.




Key words: Bipolar disorder, GDNF, MICU1, SNP