Kolorektal adenokarsinomda mikrosatellit instabilitet durumunun BRAF mutasyonu, P53 reaksiyonu ve histopatolojik parametreler ile ilişkisi
The relationship of microsatellite instability status with braf mutation, P53 reaction and histopathological parameters in colorectal adenocarcinoma
Yazar: ÖZGECAN GÜNDOĞAR
Danışman: PROF. DR. SİBEL BEKTAŞ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Gaziosmanpaşa Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Adenokarsinom = Adenocarcinoma ; Genler-P53 = Genes-P53 ; Histopatoloji = Histopathology ; Kolorektal neoplazmlar = Colorectal neoplasms ; Mikrosatelitler = Microsatellites ; Mutasyon = Mutation ; Neoplazmlar = Neoplasms

Özet:
Amaç: Mikrosatellit instabilite (MSI) kolorektal karsinomların %15'inde görülür. MSI kolorektal karsinomlarda Lynch sendromunun araştırılması, klinik gidişin tahmini ve tedavi seçeneklerinin değerlendirilmesinde önemlidir. Sporadik kolorektal karsinomda MSI ile birlikte görülen BRAF mutasyonu Lynch sendromunu dışlamaktadır. P53 proteini, çoğu malign tümörde mutasyona uğrar ve prognostik parametreler ile ilişkilendirilmiştir. Bu çalışmada 130 kolorektal adenokarsinom olgusunda MSI durumunun, BRAF mutasyonu, p53 reaksiyonu ve histopatolojik parametreler ile ilişkisini değerlendirdik.
Gereç ve Yöntem: Bu çalışmaya 2011-2018 yılları arasında SBÜ GOP Taksim Sağlık Uygulama ve Araştırma Hastanesi, Tıbbi Patoloji bölümünde adenokarsinom tanısı almış 65 sağ kolon ve 65 sol kolon rezeksiyon materyali dahil edildi. Bu olgulara ait adenokarsinom ve normal kolon mukozası içeren kesitlere immünohistokimyasal olarak MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, BRAF ve p53 antikorları uygulandı. Olgular yaş, cinsiyet, tümör lokalizasyonu ve boyutu, büyüme paterni, histolojik derece, müsinöz ve taşlı yüzük hücreli diferansiyasyon, invazyon derinliği, lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon, stromal ve intraepitelyal tümörü infiltre eden lenfosit, crohn benzeri lenfositik reaksiyon, tümör nekrozu, tümör heterojenitesi, tümör depositi ve lenf nodu metastazı açısından yeniden incelendi. MSI durumu, BRAF mutasyonu, p53 reaksiyonu ve histopatolojik parametreler arasındaki ilişki değerlendirildi.
Bulgular: Çalışmamızda MSI ile sağ kolon yerleşimi, tümör boyutu, histolojik derece, intraepitelyal tümörü infiltre eden lenfositler, crohn benzeri lenfositik reaksiyon ve ekspansif büyüme paterni arasında ilişki saptandı. MLH1 gen defekti ile BRAF mutasyonu ilişkili iken, MSH2 ve PMS2 gen defekti ile BRAF mutasyonu ilişkisi saptanmadı. BRAF mutasyonu ile sağ kolon yerleşimi, tümör boyutu ve histolojik derece arasında anlamlı ilişki saptanırken, p53 mutasyonu ile anlamlı zıt ilişki belirlendi. P53 reaksiyonu ile MSI ve histopatolojik bulgular arasında ilişki saptanmadı. Sağ kolon yerleşimi ile tümör boyutu, histolojik derece, müsinöz diferansiyasyon, taşlı yüzük hücreli diferansiyasyon, tümör depositi, ekspansif büyüme paterni arasında ilişki saptandı.  
Sonuç: Kolorektal adenokarsinomda MSI ile BRAF mutasyonu ve konak immün yanıtını gösteren parametreler yanı sıra tümör boyutu ve histolojik dereceyi içeren prognostik histopatolojik parametreler ilişkilidir. Sağ kolon yerleşiminde MSI ve BRAF mutasyonu daha yüksek orandayken, p53 reaksiyonu sağ ve sol kolonda eşit orandadır. Kolorektal adenokarsinomda MSI durumu ve BRAF mutasyonunun değerlendirilmesi özellikle kötü diferansiye tümörlerde hastalığın prognozu ve tedavi yönetimi açısından yol gösterici olabilir. Kolorektal karsinomlarda moleküler karsinogenez mekanizmalarının bilinmesi ve tedavi algoritmalarının moleküler temeller doğrultusunda düzenlenmesi tedavi başarısını arttıracaktır.

Anahtar Kelimeler: Kolorektal adenokarsinom, MSI, BRAF, p53, histopatoloji

Abstract:
Aim: Microsatellite instability (MSI) is observed in 15% of colorectal carcinomas. MSI is essential in colorectal carcinomas to investigate the Lynch syndrome, to estimate the clinical course and to evaluate treatment options. In sporadic colorectal carcinoma, the BRAF mutation associated with MSI excludes Lynch syndrome. P53 protein is mutated in many malignant tumors and it is considered to be associated with prognostic parameters. In this study, we evaluated the relationship between MSI status and BRAF mutation, p53 reaction and histopathological parameters in 130 colorectal adenocarcinoma cases.
Materials and Method: This study includes in total of 130 patients, who were diagnosed with adenocarcinoma in University of Health Sciences GOP Taksim Training and Research Hospital, Department of Pathology between 2011 and 2018. Of the patients, 65 subjects underwent right-sided colon resection and 65 subjects who underwent left-sided colon resection. MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, BRAF, p53 antibodies as immunohistochemical were applied to the slides of the subjects that contain colon adenocarcinoma and normal colon mucosa. The subjects were reanalyzed with respect to age, gender, tumor localization and size, growth pattern, histological grade, mucinous and signet-ring cell differentiation, depth of invasion, lymphovascular invasion, perineural invasion, stromal and intraepithelial tumor-infiltrating lymphocytes, crohn's-like lymphocytic reaction, tumor necrosis, tumor heterogeneity, tumor deposition and lymph node metastasis. The relationship between MSI status, BRAF mutation, p53 reaction and histopathological parameters was evaluated.
Results: A relationship between MSI and right-sided colon, size of the tumor, histological grade, intraepithelial tumor infiltrating lymphocytes, crohn's-like lymphocytic reaction and expansive growth pattern was detected in our study. While a relationship between MLH1 gene defect and BRAF mutation was detected, no relationship was noted between MSH2 and PMS2 gene defect and BRAF mutation. Although there was a relationship between BRAF mutation and right-sided colon, the size of the tumor and its histological grade, there was opposite relationship between BRAF mutation and p53 reaction. There was no relationship between MSI, p53 reaction and histopathological findings. There was a relationship between right-sided colon and size of the tumor, histological grade, mucinous differentiation, signet-ring cell differentiation, tumor deposition and expansive growth pattern.  
Conclusion: There was a relationship between MSI and BRAF mutation and host immune response but also size of the tumor and prognostic histopathological parameters including histological grade. MSI and BRAF mutation rates were higher in the right-colon localization of the tumor, whereas the p53 reaction rate was equal in the right-side and left-side colons. The evaluation of MSI status and BRAF mutation in colorectal adenocarcinoma may be guiding for prognosis and treatment method of the disease especially in poorly differentiated tumors. Knowing the mechanisms of molecular carcinogenesis in colorectal carcinomas and regulating the treatment algorithms according to the molecular basis will increase the success of treatment.

Keywords: Colorectal adenocarcinoma, MSI, BRAF, p53, histopathology