Bazı yeni pirazol sülfonamid türevlerinin sentezi ve insan eritrosit karbonik anhidraz izoenzimleri üzerine inhibisyon etkilerinin incelenmesi
Synthesis of some new pyrazole sulfonamide derivatives and investigation of inhibition effects on human erythrocyte carbonic anhydrase isoenzymes
Yazar: İRFAN YETEK
Danışman: PROF. DR. RAHMİ KASIMOĞULLARI
Kütahya Dumlupınar Üniversitesi / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Kimya = Chemistry
Dizin: Değerler = Values ; Karbonik anhidraz = Carbonic anhydrases ; Pirazoller = Pyrazoles ; Sülfonamitler = Sulfonamides

Özet:
Karbonik anhidraz (CA) (E.C 4.2.1.1) canlılarda karbondioksit ile suyun, bikarbonat ve hidrojene geri dönüşümü reaksiyonlarının tersinir olarak katalizlenmesini sağlayan, aktif merkezinde çinko iyonu bulunduran bir metaloenzimdir. İnsan göz dokusunda ve çeşitli dokularda dağılış gösteren bu enzim 16 adet izoenzime sahiptir. CA inhibitörleri aköz humorun fazla salgılanması sonucu meydana gelen yüksek göz içi basıncını (IOP) düşürdükleri için glokom hastalığının tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu çalışmada, başlangıç bileşiğimiz olan 4-benzoil-1,5-difenil-1H-pirazol-3-karboksilik asit bileşiğinin SOCl2 ile etkileştirilmesinden açil klorürü elde edildi. Bu bileşiğin de çeşitli sülfonamitlerle reaksiyonundan yeni pirazol-sülfonamit türevleri (1-9) sentezlendi. Elde edilen bileşiklerin yapıları; IR, 1H-NMR ve 13C-NMR spektrumları yardımıyla aydınlatıldı. Sonrasında yeni sentezlenen pirazol sülfonamid türevi bileşiklerin (1-9) in vitro olarak hCA-I ve hCA-II izoenzimleri üzerine inhibisyon özellikleri araştırıldı. Kinetik çalışmalar sonucu enzim aktiviteleri belirlendi. Karbonik anhidraz enziminin esteraz aktiviteleri bileşiklerin inhibisyon etkilerini belirlemek için ölçüldü. IC50 değerleri, %Aktivite-İnhibitör grafikleri çizilerek hesaplandı ve Ki sabitleri Lineweaver-Burk grafikleri çizilerek belirlendi. Esteraz IC50 değerleri hCA-I için 0,182-57,988 μM arasında, hCA-II için 0,023-6,410 μM arasında bulundu. Ki değerleri de hCA-I için 0,052-41,530 μM arasında, hCA-II için 0,003-4,431 μM arasında bulundu.

Abstract:
Carbonic anhydrase (CA) (E.C 4.2.1.1) is a metalloenzyme containing zinc ions in its active site, which provide the reversible catalysis of the reactions of carbon dioxide and water to bicarbonate and hydrogen in living things. This enzyme which having 16 isoenzymes is distributed in human eye tissues and various tissues. CA inhibitors are widely used in the treatment of glaucoma because they reduce the high intraocular pressure (IOP) caused by excessive secretion of aqueous humor. In this study, acyl chloride was obtained by reacting our starting compound 4-benzoyl-1,5-diphenyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid with SOCl2. New pyrazole-sulfonamide derivatives (1-9) were synthesized from the reaction of this compound with various sulfonamides. Structures of the obtained compounds, illuminated with the help of IR, 1H-NMR, and 13C-NMR spectra. Afterward, the inhibition properties of newly synthesized pyrazole sulfonamide derivative compounds (1-9) on hCA-I and hCA-II isoenzymes were investigated as in vitro. From the kinetic data the enzyme activities were determined. The esterase activities of the carbonic anhydrase enzyme were measured to determine the inhibitory effects of the compounds. IC50 values were calculated by plotting %Activity-Inhibitor plots and Ki constants were determined by plotting Lineweaver-Burk plots. Esterase IC50 values were found to be between 0.182-57.988 μM for hCA-I and between 0.023-6.410 μM for hCA-II, Ki values were also found to be between 0.052-41.530 μM for hCA-I and between 0.003-4.431 μM for hCA-II.