Denovo sentezlenen antrakinon türevlerinin pankreas kanseri hücre kültüründe etkinliğinin araştırılması
Investigation of the efficacy of Denovo synthesized anthraquinone derivatives in pancreatic cancer cell culture
Yazar: SAMET DEMİRCİ
Danışman: PROF. DR. BURHAN KABAY
Pamukkale Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Genel Cerrahi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Genel Cerrahi = General Surgery

Özet:
Denovo sentezlenen antrakinon türevlerinin pankreas kanseri hücre kültüründe etkinliğinin araştırılması

Dünya çapında pankreas kanserinin görülme sayısı 459.000'dir. Bunların 432.250'si ölümle sonuçlanmaktadır. Kanser mortalite sıralamasında 7. sırada yer almaktadır. Pankreas kanseri nispeten kısa hayatta kalma süresine ve kanser teşhisinin ardından 5 yıllık düşük sağ kalım oranına sahiptir.  Ayrıca insidans oranı yılda %1.5 artmaktadır ve pankreas kanseri hastalarının hayatta kalma oranı sabittir. En aktif kemoterapi rejimleriyle tedavi edildiğinde bile sağ kalımları yüz güldürücü değildir. Radyoterapi, lokal olarak ileri hastalığı olanların tedavisine katkısı çok az olduğu görünmektedir. Bu nedenle, bu tümör hücrelerini daha etkili bir şekilde hedefleyebilen ve nüksetme insidansını azaltabilen yeni ilaçlara kritik bir ihtiyaç vardır. Bunlardan, en umut verici yaklaşım olan immünoterapi etkili bir terapötik stratejidir.   Son yıllarda pankreas kanseri hastalarında immünterapi tedavisi için telomeraz inhibitörleri kullanılmıştır. Yapılan çalışmalar, telomeraz aktivitesinin pankreas adenokarsinomunun prognozunu iyileştirebileceğini ve terapötik bir hedef olabileceğini göstermektedir.
Antrakinon türevleri, yarım asırdır antikanser ajanları olarak kullanılmaktadır. Bu moleküller, DNA ile etkileşime girme yetenekleri açısından önemlidir. Yapılan birçok çalışma doğal antrakinonların antikanser, anti-inflamatuar, immünosupresif, antimikrobiyal, diüretik, katartik, laksatif, damar gevşetici, antioksidan ve fitoöstrojen aktiviteleri gibi çok çeşitli biyoaktivitelere sahip olduğunu göstermiştir.

Ftalosiyaninler, aromatik yapısı ve π-elektronlarınca zenginliği sayesinde güçlü kimyasal, termal ve foto kararlılığa sahip yoğun renkli sağlam moleküllerdir. Ftalosiyanin bileşiklerinin telomerik G-Kuadrupleks DNA'ya bağlanma özellikleri kanser tedavisinde yeni bir araştırma alanıdır.

Biz bu çalışmada yeni sentezlenen ve moleküler docking analizlerinde G-Kuadrupleks DNA'ya bağlanma enerjileri yüksek olarak belirlenen antrakinon yan zincir taşıyan 2 farklı ftalosiyanin türevleri çinkoftalosiyanin bileşiklerinin (p–ZnPc ve np–ZnPc) pankreas kanseri hücre hatlarında (Mia-PaCa-2 ve PANC-1)  telomeraz inhibitörü aktivitelerinin belirlenmesi için; Telomeraz reverse transkriptazın (TERT) ekspresyon tayini araştırarak olası yeni aday telomeraz inhibitörlerinin gösterilmesi amaçladık.

Anahtar kelimeler: Pankreas kanseri, Antrakinon, Ftalosiyanin, Telomer, Telomeraz inhibitörü

Abstract:
Investigation of the efficacy of Denovo synthesized anthraquinone derivatives in pancreatic cancer cell culture

The incidence of pancreatic cancer worldwide is 459,000. Of these, 432,250 result in death. It ranks 7th in cancer mortality. Pancreatic cancer has a relatively short survival time and a low 5-year survival rate after cancer diagnosis. Also, the incidence rate is increasing 1.5% per year and the survival rate of pancreatic cancer patients is stable. Even when treated with the most active chemotherapy regimens, their survival is not promising. Radiotherapy appears to add little to the treatment of those with locally advanced disease that cannot be removed. Therefore, there is a critical need for new drugs that can more effectively target these tumor cells and reduce the incidence of recurrence. Of these, more effective therapeutic strategies are with immunotherapy being the most promising approach. In recent years, telomerase inhibitors have been used for immunotherapy treatment in pancreatic cancer patients. Studies show that telomerase activity can improve the prognosis of pancreatic adenocarcinoma and be a therapeutic target. 
Anthraquinone derivatives have been used as anticancer agents for half a century. These molecules are important for their ability to interact with DNA. Many studies have shown that natural anthraquinones have a wide range of bioactivities such as anticancer, anti-inflammatory, immunosuppressive, antimicrobial, diuretic, cathartic, laxative, vasodilator, antioxidant and phytoestrogen activities.
Phthalocyanines are intensely colored solid molecules with strong chemical, thermal and photo stability due to their aromatic structure and richness in π-electrons. The binding properties of phthalocyanine compounds to telomeric G-Quadruplex DNA is a new research area in cancer therapy.

In this study, we demonstrated that two different phthalocyanine derivative Zincphthalocyanine compounds (p–ZnPc and np–ZnPc) containing anthraquinone groups, which were newly synthesized and determined to have high binding energies to G-quadruplex DNA in molecular docking analysis, in pancreatic cancer cell lines (Mia-PaCa-2 and PANC-1) for determination of telomerase inhibitor activities; We aimed to show possible new candidate telomerase inhibitors by investigating the expression determination of telomerase reverse transcriptase (TERT).

Keywords: Pancreatic cancer, Anthraquinone, Phthalocyanine, Telomer, Telomerase inhibitor