Adriyamisin kullanılarak sıçan beyninde ortaya çıkarılan nöral oksidatif hasara melatoninin etkisi /
Yazar: İLKNUR ÖZDEMİR
Danışman: PROF.DR. BÜLBİN AKBAŞAK
İnönü Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 1999
Konu: Kimya = Chemistry
Dizin: Beyin = Brain ; Doksorubisin = Doxorubicin ; Serbest radikaller = Free radicals ; Sıçanlar = Rats ; İlaçlar = Drugs

Özet:
Adriyamisin (ADR) başta katı tümörler olmak üzere kanser kemoterapisi alanında çok kullanılan kinoid antrasiklin antitumor ilaçlan grubuna dahildir. Bununla beraber klinik kullanımı potansiyel hücre toksisitesi nedeniyle sınırlanmıştır. Bugüne kadar yapılan in vivo ve in vitro çalışmalarda ADR'nin sıçan merkezi sinir sistemi lipid peroksidasyonunun uyarılmasına yol açtığı gözlenmiştir. ADR nöral hücrelere ulaştığında sıçanlarda duyumsal nöropatiye neden olmaktadır. Serbest radikal saldırısından nöronlar özellikle etkilenir ve nöronların dejenerasyonu sözkonusu olur. Antioksidan enzimler ADR' in uygulanışı sırasında azalır, dolayısıyla hücrelerde oksidatif hasar ortaya çıkar.in vitro oksidatif hasar süpürücüler verilirse beyin hücrelerinde lipid peroksidasyonundan kaynaklanan hasarın azaldığı görülür. Melatoninin yaşlanma karşıtı etkisi, immün düzenleyici, onkostatik ve nöroendokrin etkileri gibi pek çok fizyolojik fonksiyonları vardır. Melatoninin beyinin elektriksel aktivitesini düzenlediği de bilinmektedir. Bunun yanısıra melatoninin en toksik radikal olan (' OH) hidroksi radikaline karşı antioksidan etkisi olan lipofilik bir ajandır. Son 10 yılda NO, fizyoloji ve nörobiyolojideki ilginç rollerinin ortaya çıkması ile yeniden gündeme gelmiştir. Nitrik oksit sentazın (NOS) L-arjinin ile reaksiyonu sonucu NO meydana gelir. NO guanilat siklazı aktive eder. Bu da vasodilasyon, hücre yapışması ve nörotransmisyona neden olur. NOS' in üç farklı izoformu izole edilmiş, klonlanmış ve tanımlanmıştır. NO' in hücrelere toksik etkisi vardır. Fakat hala hangi nitrojen oksitlerinin reaktif olduğu ve bunlardan hangisinin nitrosatin ürünlerini (NO, NO2, N2O3, NO2", NO3", nitrozaminler, nitrotioller) taşımada, depolamada kullanıldığı bilinmemektedir. Bu nedenle çalışmamızda oksidatif hasar ve sitotoksik etkiyi incelemek üzere nitrosatin ürünlerinin ortaya çıkmasında önemli rolü olan NOS enzimi üzerinde durulmuştur. Çalışmamızın amacı, serbest radikal hasarım indükleyen adriyamisine karşı melatoninin koruyucu etkisini incelemektir. Bu çalışmada 62 adet erkek albüno wistar rat kullanılmış ve 10 deney grubu oluşturulmuştur. Gruplar; Kontrol, Plasebo, Adriyamisin 1. Gün, Adriyamisin 6. Gün (yüksek doz), Adriyamisin ö.Gün (düşük doz), Melatonin 1. Gün, Melatonin 6. Gün, Melatonin + Adriyamisin 1. Gün, Melatonin + Adriyamisin 6. Gün (düşük doz), Melatonin + Adriyamisin 6. Gün (yüksek doz) olarak belirlenmiştir. Oluşturulan bu gruplarda oksidatif stres enzimlerinden olan nNOS enzimi aktivitesi radyometrik olarak tayin edilmiştir. Çalışmamızda ADR ile indüklenen oksidatif hasarın melatonin suplimentasyonu ile azalması halinde ilacın kemoterapik değerinin artırılabileceği görülmüştür.

Abstract:
Adriamicine (ADR), member of kinoid antitumor drug groups, is used for cancer chemotherapy especially for the solid tumors. However its clinical use is not at large, because of the potential cell toxicity. In vivo and in vitro studies showed that ADR causes lipid peroxidation on the central nerveous system of a rat when ADR reaches neural cells, it causes neuropatic sensitivity in rats. The neuron is readily attached by free radicalic attack and this results in degenaration of the neurons. The level of antioxidative enzymes decreases when ADR is applied, therefore the oxidative cell destruction occurs. When in vitro oxidative radical scavenger is applied, it is seen that the damage in brain due to the lipid peroxidation decreases. Melathonine has many potential physiological functionalities, such as, the effect against aging, immunolojic regulator, oncostatic and neuroendocrine effect. It has been known that melathonine has regulatory effect on the electrical activity of the brain. Furthermore, melathonine is being a lipophilic agent aganist * OH radical, that is known to be very toxic, has an antioxidative effect. For the last 10 years, NO is attracted much attention of many researcher, due to the role of NO in physiology and neurobiology showed unespected behaviour. When nitric oxide synthase react with L- arginine NO is formed as a main product. NO activate qualinate cyclase formation and this results in vasolidation, cell adhesion and neurotransmission. Three different forms of NOS have been isolated, cloned and identified. Although it is known that NO has toxic effect on cells, it has not been stated that which one of the reactive nitrogen oxide species is responsible for transporting, storing of nitrosatine products ( NO, NO2, N2O3, NO2", NO3', nitrosamines, nitrothiols). For this reason the object of this study was forwarded to the oxidative damage and the cytological effect of NOS enzymes that is responsible for the appreance of nitrosatine products. The aim of this work is to study the preventive effect of melathonine against adriamicin that induces free radical damage. In this study, 62 albuno wistar male rat were used and 10 experimental groups were formed. The sub groups has chosen to be; the control, placebo, ADR first day, ADR 6th day (high dosage), ADR 6th day (low dosage), Melathonine first day, Melathonine 6th day, Melathonine + ADR the first day, Melathonine 6th day (low dosage), Melathonine + ADR 6th day (high dosage). The enzymatic activity of nNOS, one of the stress enzymes, is determined by radiometry. As a result of this study, it has been found that the chemotherapical effect of the drug would be increased, if oxidative damage inducused with ADR decreases with melathonine supplementation.