Deneysel status epilepitikus modelinde mannitolün beyin elektriksel aktivitesine olan etkisi ve bu etkide kan beyin bariyerindeki geçirgenlik artışının rolü
The effect of mannitol on brain electrical activity in the experimental status epilepiticus model and the role of increased permeability in the blood brain barrier in this effect
Yazar: DENİZ SERİN
Danışman: PROF. DR. SEMİHA GÜLSÜM KURT
Tokat Gaziosmanpaşa Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Nöroloji = Neurology
Dizin: Beyin aktivasyon deneyleri = Brain activation experiments ; Elektriksel analiz = Electrical analysis ; Fenitoin = Phenytoin ; Kan beyin bariyeri = Blood brain barrier ; Mannitol = Mannitol ; Penisilinler = Penicillins ; Status epilepticus = Status epilepticus ; Valproik asit = Valproic acid

Özet:
Mannitol infüzyonu, beyin vasküler endotel hücrelerinde dehidratasyona ve buna bağlı
sıkı bağlantı noktalarında genişlemeye neden olur. Bu durum bariyerin geçirgenliğinde
artış sağlar. Ek olarak hücre dışı hiperosmolaritenin antinöbet etkisi bilinmektedir,
ancak bu etki için uygun terapötik doz belirsizdir. Bu çalışma penisilinle oluşturulan
status epilepitikus modelinde, mannitolün beyin elektriksel aktivitesine etkisini ve bu
etkide kan beyin bariyerinin valproik asit ile fenitoin geçirgenliğine etkisini
araştırmaktadır.
Üretan anestezisi altındaki ratların somatomotor korteksine penisilin G
enjeksiyonu yapıldı ve epileptik odak oluşturuldu. Ratlar; kontrol (2ml SF, 1.grup),
mannitol (1,5 gr/kg, 2.grup), fenitoin (50 mg/kg, 3.grup), mannitol+fenitoin (1,5
gr/kg+25 mg/kg, 4.grup), valproik asit (400 mg/kg, 5.grup), mannitol+valproik asit (1,5
gr/kg+200 mg/kg, 6.grup) olmak üzere intravenöz infüzyon gruplarına ayrıldı.
İnfüzyonlar penisilin G enjeksiyonundan 30 dk sonra yapıldı ve epileptiform aktivite
üzerindeki etkileri elektrokortigografi (ECoG) kayıtlarıyla değerlendirildi. Mannitolün
KBB'ye etkisi, kan ve BOS numunelerindeki fenitoin ile VPA düzeyi ile
değerlendirildi.
İstatistiksel analizler normal dağılım gösterip göstermediğine uygun olarak One-
Way ANOVA, Independent-Samples T-test ve Mann-Whitney U test ile değerlendirildi.
Penisilinle indüklenen status epileptikus modelindeki ECoG kayıtları
değerlendirildiğinde gruplar arasında anlamlı fark saptanmadı. Numunelerin
sonuçlarında ise; 3. ve 4. gruplar arasında BOS/serum oranı, serum ve BOS değerinde
anlamlı fark görülmedi. 5. ve 6. gruplarda ise BOS/serum oranında ve BOS değerinde
anlamlı fark yokken, 5. gruptaki serum değeri 6. gruba kıyasla anlamlı derecede
yüksekti.
Bu çalışma fenitoin, VPA, mannitol, mannitol+VPA ve mannitol+fenitoinin
penisilinle indüklenen status epileptikus modelinde epileptiform aktiviteye etki
etmediğini düşündürmektedir. Ayrıca fenitoinle mannitol arasında farmakokinetik
etkileşim olabileceğini ve mannitolün VPA'nın KBB geçirgenliğini arttırabileceğini
düşündürmektedir. Penisilinle indüklenen status epileptikus modelinin nöbet önleyici
ilaç etkinliği araştırmaları açısından uygunluğu, mannitolün antinöbet aktivitesinin
belirlenmesi ve mannitolün KBB üzerindeki etkisinin belirlenmesi için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
Anahtar Kelimeler: penisilin, status epileptikus, mannitol, valproik asit, fenitoin

Abstract:
Mannitol infusion causes dehydration of brain vascular endothelial cells and
enlargement of tight junctions. This provides an increase in the permeability of the
barrier. In addition, the antiseizure effect of extracellular hyperosmolarity is known, but
the appropriate therapeutic dose for this effect is uncertain. This study investigates the
effect of mannitol on brain electrical activity and the effect of blood-brain barrier on
valproic acid and phenytoin permeability in penicillin-induced status epilepticus model.
Penicillin G was injected into the somatomotor cortex of the rats under urethane
anesthesia and an epileptic focus was created. Rats; were divided into intravenous
infusion groups as control(2ml SF, 1st group), mannitol(1.5g/kg, 2nd group),
phenytoin(50mg/kg, 3rd group), mannitol+phenytoin(1.5g/kg+25mg/kg, 4th group),
VPA(400mg/kg, 5th group), mannitol+VPA(1.5gr/kg+200mg/kg, 6th group). Infusions
were administered 30 minutes after penicillin G injection and their effects on
epileptiform activity were evaluated by electrocortigography (ECoG) recordings. The
effect of mannitol on BBB was evaluated by phenytoin and VPA levels in blood and
CSF samples.
Statistical analyses were evaluated by One-Way ANOVA, Independent-Samples
T-test and Mann-Whitney U test according to whether they showed normal distribution.
When the ECoG recordings in the penicillin-induced status epilepticus model
were evaluated, no significant difference was found between the groups. In the results
of the samples; There was no significant difference in CSF/serum ratio, serum and CSF
values between the 3rd and 4th groups. While there was no significant difference in
CSF/serum ratio and CSF value in the 5th and 6th groups, the serum value in the 5th
group was significantly higher than in the 6th group.
This study suggests that phenytoin, VPA, mannitol, mannitol+VPA and
mannitol+phenytoin do not affect epileptiform activity in the penicillin-induced status
epilepticus model. It also suggests that there may be a pharmacokinetic interaction
between phenytoin and mannitol, and that mannitol may increase the BBB permeability of VPA. More studies are needed to determine the suitability of the penicillin-induced
status epilepticus model for antiseizure drug efficacy studies, to determine the
antiseizure activity of mannitol and to determine its effect of mannitol on BBB.
Keywords: penicillin, status epilepticus, mannitol, valproic acid, phenytoin