Primer hipotiroidi tanılı hastalarda metformin kullanımının tiroid dokusunun sekretuar kapasitesi ve tiroid fonksiyon testleri üzerine etkisi
The effect of metformin on thyroid secretory capacity and thyroid function tests in patients with primary hypothyroidism
Yazar: DEMET GÜNAYDIN
Danışman: DOÇ. DR. MUHAMMED MASUM CANAT
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Şişli Hamidiye Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases ; İç Hastalıkları = Internal diseases

Özet:
Amaç: Hipotiroidi ve diabetes mellitus toplumda yaygın görülen ve birbiri ile ilintili olabilen iki endokrin sistem hastalığıdır. Bu çalışmada, primer hipotiroidi tanısıyla Levotiroksin tedavisi alan hastalarda metformin kullanımının tiroid fonksiyonlar testleri ile tiroid bezinin sekretuar kapasitesine olan etkisi ve bu etkinin inflamatuar parametreler ile ilişkisinin araştırılması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Tek merkezli, retrospektif, gözlemsel ve kesitsel olan çalışmamıza, 1 Şubat 2022 - 1 Şubat 2024 tarihleri arasında Şişli Hamidiye Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi İç Hastalıkları veya Endokrinoloji polikliniklerine başvuran ve Levotiroksin sodyum tedavisi alan 18-65 yaş aralığındaki, çalışma kriterlerine uyan toplam 68 hasta dahil edildi. Hastaların yaş, cinsiyet, HbA1c, anti-TPO düzeyleri ile metformin kullanım süreleri kaydedildi; metformin öncesi ve en az 6 ay tedavi sonrası tiroid fonksiyon testleri, tiroid bezinin sekretuar kapasitesi ve inflamatuar belirteçlerden CRP, nötrofil/lenfosit oranı, platelet/lenfosit oranı ve sistemik immün inflamasyon indeksi karşılaştırıldı. Tiroid bezinin fonksiyonel kapasitesinin değerlendirilmesi için SPINA-GT ve Jostel indeksleri kullanıldı. Bu indekslerin hesaplanmasında; TSH ve serbest T4 plazma düzeyleri kullanılarak SPINA-Thyr 4.0.1 Windows programından faydalanıldı. Hastalar, oral antidiyabetik ajan olarak sadece metformin alanlar ve metformin içeren kombinasyon tedavisi alanlar olarak iki alt grupta incelendi. Hastaların tedavi öncesi ve tedavi sonrası laboratuvar ölçüm sonuçları, grup büyüklükleri ve değişkenlerin dağılım özellikleri göz önünde bulundurularak Wilcoxon testi veya Paired samples t testi ile karşılaştırıldı. Gruplar arası karşılaştırmalar ise grup sayısı ve değişkenlerin dağılım özellikleri göz önünde bulundurularak Mann-Whitney U testi, Kruskal Wallis testi veya One way ANOVA testi ile yapıldı. TSH değeri ile metformin kullanım süresi ve tedavi sonrası inflamatuar göstergeler arasındaki ilişki Spearman Korelasyon testi ile incelendi.
Bulgular: Çalışmaya 60 kadın, 8 erkek, toplam 68 hasta dahil edildi. Bu hastaların 38'i sadece metformin kullanırken, 30'u metformin içeren kombinasyon tedavisi almaktaydı. Hastaların metformin kullanımı sonrası TSH düzeyinin (2,84±1,66 mIU/L) tedavi öncesinde saptanan TSH düzeyine göre (3,24±1,47 mIU/L) anlamlı olarak düşük olduğu saptanırken (p=0,036), sT4 düzeyinde değişiklik
olmadığı görüldü (p=0,841). Metformin kullanım süresi arttıkça TSH düzeyinde anlamlı düşüş saptanmakla birlikte (p=0,005), bu etkinin metformin kullanım süresi 15 ay ve üzerinde olan hastalarda daha belirgin olduğu görüldü (p=0,019). Tiroid bezinin sekretuar kapasitesini gösteren SPINA-GT değerinde, 15 ay ve üzerinde metformin kullanımına bağlı artış olduğu izlendi (p=0,046). Çoklu oral antidiyabetik ajan tedavisi alanlarda Jostel indeksinde düşüş gözlenirken (p=0,009), yalnızca metformin kullananlarda anlamlı değişiklik saptanmadı (p=0,319). Hastaların tedavi
öncesi ve sonrası TSH değerindeki değişim ile inflamatuar belirteçler arasında korelasyon bulunmadı.
Sonuç: Metformin kullanımının, primer hipotiroidi nedeniyle Levotiroksin sodyum tedavisi alan hastalarda TSH düzeyini düşürdüğü ve bu etkinin ilaç kullanım süresinin artmasıyla belirginleştiği görüldü. TSH düzeyindeki düşüşe birden fazla etki mekanizmasının sebep olabileceği, metforminin direkt olarak tiroid bezinin sekresyon kapasitesini arttırabileceği gibi, glisemik kontrolün hipotalamus-hipofiz-tiroid aksında olan etkisinin de TSH düzeyindeki bu düşüşe katkı sağlayabileceği düşünüldü. Primer hipotiroidi tanılı hastaların tedavi ve takibinde, metformin kullanımının TSH düzeyini düşürücü etkisi göz önünde bulundurulmalıdır. Çok merkezli ve daha büyük örneklem
ile yapılacak prospektif çalışmalar ile metformin ile tiroid fonksiyon testleri arasındaki
ilişkinin nedenleriyle birlikte aydınlatılmasına ihtiyaç vardır.
Anahtar kelimerler: Primer hipotiroidi, metformin, TSH düzeyi, tiroid fonksiyon testleri, inflamatuar parametreler

Abstract:
Objective: Hypothyroidism and diabetes mellitus are closely related and common endocrine disorders. The aim of this study is to investigate the impact of metformin use on thyroid function tests and the secretory capacity of the thyroid gland, and to demonstrate the relationship between this effect with inflammatory parameters in patients receiving levothyroxine therapy for primary hypothyroidism.
Materials and Methods: For this single-center, retrospective, observational and cross-sectional study, we included 68 patients aged 18-65 who fulfilled the study criteria and presented to Internal Medicine or Endocrinology outpatient clinics at Şişli Hamidiye Etfal Training and Research Hospital between 01.02.2022, and 01.02.2024. Demographic information, HbA1c, anti-TPO levels and duration of metformin use were collected for each patient. Thyroid function tests, thyroid secretory capacity, and inflammatory markers (CRP, neutrophil/ lymphocyte ratio, platelet/lymphocyte ratio, and systemic immune-inflammation index) were compared at baseline and after at least six months of treatment. SPINA-GT and Jostel index were calculated based on TSH and free T4 levels using SPINA-Thyr 4.0.1 for Windows software, to assess thyroid functional capacity. Patients were divided into following two subgroups according to their antidiabetic therapy: those taking only metformin as oral antidiabetic
agent and those taking combination therapy that included metformin. Baseline and post-treatment laboratory measurements were compared using the Wilcoxon or Paired samples t-test, depending on group size and distribution of variables. Comparisons between groups were made using the Mann-Whitney U test, Kruskal-Wallis test, or one-way ANOVA test. The correlation between TSH levels, duration of metformin use and post-treatment inflammatory markers was evaluated using Spearman correlation analysis.
Results: The study included a total of 68 patients (60 females and 8 males). 38 of the patients were using metformin alone, while 30 of them were on combination therapy with metformin. A significant decrease in TSH levels was observed after metformin use (2.84 ± 1.66 mIU/L) compared to baseline levels (3.24 ± 1.47 mIU/L) (p = 0.036), while no significant change in free T4 levels was observed (p = 0.841). A reduction in TSH levels was observed with increasing duration of metformin use (p =
0.005), with the effect being more pronounced in patients using metformin for 15 months or longer (p = 0.019). An increase in the SPINA-GT index, which assesses thyroid secretory capacity, was observed in patients using metformin for 15 months or more (p = 0.046). A decrease in the Jostel Index score was also seen in patients taking multiple oral antidiabetic agents (p = 0.009), while no significant change was seen in patients taking metformin alone (p = 0.319). No correlation was found between
treatment-related changes in TSH levels and inflammatory parameters. 
Conclusion: Metformin treatment in patients receiving Levothyroxine therapy for primary hypothyroidism reduced TSH level without altering free T4 concentration, and this effect became more pronounced with prolonged metformin use. Several mechanisms may be involved in this TSH reduction, including the direct effect of metformin on the secretory capacity of the thyroid gland and the effect of glycaemic control on the hypothalamic-pituitary-thyroid axis. The TSH-lowering effect of
metformin should be considered in the management and follow-up of patients with primary hypothyroidism. Prospective, multicentre studies with larger sample sizes are needed to clarify the mechanisms underlying the relationship between metformin and thyroid function tests.
Keywords: Primary hypothyroidism, metformin, TSH level, thyroid function tests, inflammatory parameters