Antrasiklin kullanımı sonrasında oluşan yan etkiler açısından kardiyak işlev parametreleri ile ilaç metabolizmasındaki gen polimorfizmleri arasındaki ilişki.
The relation between the change in functional cardiac parameters after anthracycline therapy and polymorphisms of drug metabolizing genes.
Yazar: BİLGE VOLKAN SALANCI
Danışman: PROF. DR. MEHMET ALİKAŞİFOĞLU
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Pediatrik Temel Bilimler Ana Bilim Dalı / Genetik Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2010
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Doksorubisin = Doxorubicin ; Kardiyomiyopatiler = Cardiomyopathies ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Sintigrafi = Scintigraphy

Özet:
Antrasiklin kardiyotoksisinde toplam antrasiklin dozu, hasta yaşı ve altta yatan sistemik hastalıklara ek olarak hastaların sahip olduğu genetik değişkenlik de etkili olabilmektedir. Bu çalışmanın amacı antrasiklin metabolizmasında yer alan karbonil redüktaz 3 (CBR3) ve glutatyon S transferaz Pi (GSTP1) enzimlerindeki polimorfizmler ile hastaların kardiyak işlevlerinde kemoterapi sonrasında erken ve geç dönemde gerçekleşen değişimler arasındaki ilişkinin araştırılmasıdır. Çalışmaya antrasiklin alması planlanan, kontrol edilemeyen hipertansiyonu, diyabeti, ya da koroner arter hastalığı olmayan 70 hasta alındı. Bu hastaların kardiyak işlevleri, kan havuzu sintigrafisi ve ekokardiyografi ile; tedavi öncesinde, sonrasında ve bir yıllık izlem sonunda olmak üzere toplam 3 kez incelendi. Hastalara ve 100 kontrole ait DNA örnekleri, TaqMan probları kullanılarak CBR3 geni p.V244M ve GSTP1 geni p.I105V polimorfizmleri açısından genotiplendirildi, DNA dizi analizi ile genotipler doğrulandı. Tedavi öncesi ile tedavi sonrasında yapılan iki farklı ölçüm karşılaştırıldığında antrasiklin kullanımı sonrasında sistolik ve diyastolik işlevlerde istatistiksel olarak anlamlı bozulma saptandı. Tedavi bitiminden hemen sonra yapılan kontrolde hem CBR3 geni p.V244M, hem de GSTP1 geni p.I105V polimorfizmleri genotipleri arasında sistolik ya da diyastolik göstergelerdeki değişimler farklı değildi. Bir yıllık izlem sonrasında CBR3 p.V244M polimorfizminde A alleli sayısı arttıkça PER, IVRT, SSÇ, FS ve EF değerinde kötüleşmenin belirginleştiği gözlendi. AA'dan GG'ye doğru iyileşme trendi saptandı. GSTP1 p.I105V polimorfizmi G allelini taşıyanlar arasında, PFR değerlerinde %10'dan daha fazla kötüleşmesi olanların yüzdesi (%60), AA genotipindekilere (%26,7) oranla daha yüksek bulundu. GSTP1 ve CBR3 enzimlerindeki değişkenlik antrasiklin kardiyotoksisitesinde etkili olabilir.Anahtar kelimeler: Antrasiklin kardiyotoksisitesi, polimorfizm, karbonil redüktaz 3, glutatyon S transferaz P1, kan havuzu sintigrafisi, ekokardiyografi.

Abstract:
Anthracycline cardiotoxicity increases with the cumulative dose given. Age, hypertension, coronary artery disease or diabetes are the independent risk factors for cardiotoxicity, however individual genetic variation is also important. The aim of this study is to evaluate the relation between the change in functional cardiac parameters after anthracycline therapy and polymorphisms in carbonyl reductase 3 (CBR3) and glutathione S transferase Pi (GSTP1). Seventy patients that were planned to receive anthracycline containing chemoterapy regimen was included in the study. The patients? cardiac functions were evaluated by gated blood pool scintigraphy and echocardiography before and after chemotherapy and at the end of one year. CBR3 p.V244M and GSTP1 p.I105V polymorphisms were genotyped in 70 patients and 100 controls using TaqMan probes and validated with DNA sequencing. Systolic and diastolic cardiac functions were deteriorated significantly both after chemotherapy and at the end of one year. The change in functional cardiac parameters was compared in between CBR3 and GSTP1 genotypes and no statistical difference was observed. At the end of one year, deterioration of PER, IVRT, SSC, FS and EF were more severe in patiens carrying AA genotype of CBR3 p.V244M polymorphism. A worsening trend was observed in both systolic and diastolic parameters going from AA to GG. Moreover, G allele carriers of GSTP1 p.I105V polymorphism had more patients (60 %) with decreased PFR with 10 % or more when compared with patiens having AA genotype. Variants of GSTP1 and CBR3 enzymes may affect anthracycline cardiotoxicity.