Meme kanseri tedavisinde kullanılmak üzere Lu-177 ile radyoişaretlenecek yeni bir radyofarmasötik kitinin geliştirilmesi
Development of a new radiopharmaceutical kit to be radiolabelled with Lu-177 for use in breast cancer treatment
Yazar: EMRE ÖZGENÇ
Danışman: DOÇ. DR. EVREN ATLIHAN GÜNDOĞDU
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Radyofarmasi Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Radyoloji ve Nükleer Tıp = Radiology and Nuclear Medicine
Dizin: Meme hastalıkları = Breast diseases ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Radyofarmasötikler = Radiopharmaceuticals ; Trastuzumab = Trastuzumab ; İmmünoterapi = Immunotherapy

Özet:
Kanser tedavisinde son yıllardaki gelişmeler; kanser hastalarının hayatta kalması ve yaşam kalitesini önemli ölçüde artırmaktadır. Günümüzde kansere yönelik en önemli tedavi yöntemleri kemoterapi, cerrahi müdahale ve radyoterapidir. Son yıllarda radyoimmunoterapi üzerine olan birçok çalışmalar yapılmaktadır. Sürekli olarak yeni ilaçlar ve tedavi stratejileri araştırılmakta ve hedefe yönelik kanser tedavisi diğer yöntemlere göre en yüksek etkinlik ve en az yan etkiye sahip tedavi yöntemidir. Meme kanseri kadınlarda en sık görülen kanser türüdür. İnsan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) meme kanseri vakalarının % 20-30'unda aşırı ekprese edilmektedir. HER2'yi aşırı eksprese eden meme kanserli hastalar, önemli ölçüde kısa süreli hayatta kalma süresine sahip agresif bir hastalık formuna sahiptir. HER2'nin amplifikasyonunun, bu kanserlerin patogenezinde doğrudan bir rolü olduğu bildirilmektedir. TRZ HER2 proteinini hedefleyen rekombinant DNA kökenli bir humanize monoklonal antikorudur. Radyoimmünoterapi, immünoterapi ve radyasyon tedavisinin kombinasyonudur. Radyoimmünoterapi, geleneksel monoklonal antikorların etkinliğini artırma potansiyeline sahip olan hedefe yönelik bir tedavidir. Trastuzamab taşıyıcı olarak kullanılacağından dolayı tedavi dozuna göre daha az miktarlarda kullanılacaktır. Böylelikle hem yan etkileri hem de maliyeti azaltılacaktır. Radyasyon tedavisi için beta yayıcı radyonüklitler kullanılmaktadır. Lu-177 hem beta partikülü hem de gama fotonu yayan bir radyonüklittir. Lu-177'nin sitotoksik radyasyonun göreceli olarak küçük alanlarda lokalize edilmesinde etkili olduğu ve çevresindeki normal dokuya daha az zarar veren ve küçük tümörlerin yanı sıra metastatik lezyonları (tipik olarak 3 mm'den az) yok etme konusunda da yetkin olduğu bildirilmiştir. Lu-177 ayrıca dozların değerlendirilmesi ve görüntüleme için uygun gama ışınları yaymaktadır (113 ve 208 keV). Hedeflenen tümör hücrelerine bu radyonüklitleri taşımak için belirli monoklonal antikorlarla radyoişaretleme yapılır. Monoklonal antikorlar laboratuvar koşullarında üretilen, kanser hücrelerinin yüzeyini tanımak ve bağlamak için tasarlanmış moleküllerdir. Beta partikülü yayan radyonüklitler monoklonal antikorlar ile sağlıklı hücrelere zarar vermeden büyük bir oranda tümör dokularına hedeflendirilir. Hem monoklonal antikorun etkisiyle hem de beta partikülünün etkisiyle tümör hücrelerinin yok edilmesi amaçlanmaktadır.  Doktora tezi kapsamında meme kanseri tümörlerine hedeflenenen immunoterapide kullanılan Trastuzumab (TRZ) etkin maddesinin Lu-177 ile radyoişaretlenerek meme kanseri tedavisinde kullanılacak yeni teranostik radyofarmasötikler geliştirmektir amaçlanmıştır. Bu amaçla radyonüklid – monoklonal antikor radyoişaretlenmesi, kalite kontrolü, in vitro stabilite çalışmaları, hücre kültürü çalışmaları ve in vivo görüntüleme çalışmaları gerçekleştirilmiştir.

Abstract:
Recent developments in cancer treatment; It significantly improves the survival and quality of life of cancer patients. Today, the most important treatment methods for cancer are chemotherapy, surgical intervention and radiotherapy. In recent years, many studies on radioimmunotherapy have been carried out. New drugs and treatment strategies are constantly being researched, and targeted cancer therapy is the treatment method with the highest efficacy and least side effects compared to other methods. Breast cancer is the most common type of cancer in women. Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) is overexpressed in 20-30% of breast cancer cases. Patients with breast cancer overexpressing HER2 have an aggressive form of the disease with significantly short survival time. Amplification of HER2 is reported to have a direct role in the pathogenesis of these cancers. TRZ is a recombinant DNA-based humanized monoclonal antibody targeting the HER2 protein. Radioimmunotherapy is a combination of immunotherapy and radiation therapy. Radioimmunotherapy is a targeted therapy that has the potential to increase the effectiveness of conventional monoclonal antibodies. Since trastuzamab will be used as a carrier, it will be used in lesser amounts than the treatment dose. Thus, both side effects and cost will be reduced. Beta emitting radionuclides are used for radiation therapy. Lu-177 is a radionuclide that emits both beta particles and gamma photons. Lu-177 has been reported to be effective at localizing cytotoxic radiation in relatively small areas, with less damage to surrounding normal tissue, and competent at destroying metastatic lesions (typically less than 3 mm) as well as small tumors. The Lu-177 also emits gamma rays (113 and 208 keV) suitable for dose evaluation and imaging. To deliver these radionuclides to the targeted tumor cells, they are radiolabelled with certain monoclonal antibodies. Monoclonal antibodies are molecules produced under laboratory conditions, designed to recognize and bind to the surface of cancer cells. Radionuclides emitting beta particles are largely targeted to tumor tissues without harming healthy cells with monoclonal antibodies. It is aimed to destroy tumor cells both by the effect of the monoclonal antibody and the effect of the beta particle. Within the scope of the doctoral thesis, it is aimed to develop new theranostic radiopharmaceuticals to be used in breast cancer treatment by radiolabeling the active substance of Trastuzumab (TRZ) used in immunotherapy targeted to breast cancer tumors with Lu-177. For this purpose, radionuclide – monoclonal antibody radiolabeling, quality control, in vitro stability studies, cell culture studies and in vivo imaging studies were performed.