1-fenil-2-(1H-imidazol-1-il) etanon oksim esterlerinin sentezi ve biyolojik etkileri üzerinde çalışmalar
Studies on synthesis and biological effects of 1-phenyl-2-(1H-imidazol-1-yl) ethanone oxime esters
Yazar: SİBEL YURTOĞLU
Danışman: PROF. DR. SELMA SARAÇ TARHAN
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2020
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Bu çalışmada azol grubu antifungallerin genel yapıları dikkate alınarak tasarlanan bir seri 1-fenil-2-(1H-imidazol-1-il)etanon oksim ester türevinin sentezi yapılmıştır. Bileşiklerin yapıları çeşitli spektroskopik yöntemler ve eleman analizleri ile aydınlatılmış, antibakteriyel ve antifungal aktiviteleri araştırılmıştır. Tüm bileşiklerin, çalışılan Gram (+) ve Gram (-) bakterilere karşı antibakteriyel aktivitelerinin standart bileşik gentamisine kıyasla çok düşük olduğu görülmüştür. Bileşiklerden sorbik asit esteri türevi bileşik 5c'nin (MİK: 4 µg/mL) C. albicans ve C. parapsilosis'e karşı standart bileşik flukonazole (MİK: 0,5 µg/mL) yakın aktivite gösterdiği bulunmuştur. Ester yapısını oluşturan alkil zincirinin tipi ve büyüklüğü ile antifungal aktivite arasındaki yapı-aktivite ilişkisi incelenmiş; ancak oksim ester yapısını oluşturan zincirin yapısal özellikleri ile antifungal aktivite arasında kurallara bağlanabilecek belirgin bir ilişki kurulamamıştır. Moleküler kenetleme çalışmalarında, azol grubu antifungal ilaçların hedef enzimi olan CYP51 enziminin C. albicans'a ait homoloji modeli kullanılmıştır.  Sorbik asit türevinin CACYP51'in aktif bölgesine yerleştiği ve azol grubu antifungal bileşiklerin CYP51 enzimini inhibe ettiği gerçeğine uygun olarak, enzim inhibisyonu için moleküler belirleyicileri sağladığı görülmüştür.

Anahtar kelimeler: (arilalkil)azol, oksim ester, antifungal, antibakteriyel, moleküler kenetleme
Bu çalışma Türkiye Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Kurumu (TÜBİTAK) (Proje no: 113S060) ve Hacettepe Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Koordinasyon Birimi (Proje No: TDK-2017-14965, 014 D09 301 001-703 ve TPT-2015-6794) tarafından desteklenmiştir.

Abstract:
In this study, a series of 1-phenyl-2-(1H-imidazol-1-yl) ethanone oxime ester derivatives that are designed based on the general structure of azole group antifungals was synthesized. Their structures were elucidated by using spectral methods and elemental analysis results and also, antibacterial and antifungal activities were evaluated. The antibacterial activities of all compounds against studied Gram (+) and Gram (-) bacteria were found to be very low compared to the standard compound gentamicin. Sorbic acid ester derivative, compound 5c, (MIC: 4 µg/mL) was found to show similar activity against to C. albicans and C. parapsilosis to the standard compound fluconazole (MIC: 0,5 µg/mL). The structure-activity relationship between the type and the length of the alkyl chain of the oxime ester structure and the antifungal activity was investigated; however, no clear relationship could be established between the structural properties of the alkyl chain and the antifungal activity. Molecular docking studies were performed in the light of crystallographic data, which provide detailed insights into binding and molecular determinants of azoles in CYP51 binding site. Molecular docking studies showed that compound 5c fit in the active site of CACYP51 and fulfilled the molecular determinants for the enzyme's inhibition, in line with the fact that azole antifungals inhibit fungal CYP51.
 
Keywords: (aryllalkyl)azole, oxime ester, antifungal, antibacterial, moleküler docking
This study was funded by The Scientific and Technological Research Council of Turkey (TÜBİTAK) (Grant no: 113S060) ve Hacettepe UniversityScientific Research Projects Coordination Unit (Grant no: TDK- 2017-14965, 014 D09 301 001-703, and TPT-2015-6794).