Türk toplumunda ailesel nonsendromik işitme kaybının genetik temelinin araştırılması
The investigation of the genetic base of the familial nonsyndromic hearing loss in turkish population
Yazar: ASLI SUBAŞIOĞLU UZAK
Danışman: PROF. DR. MUNİS DÜNDAR
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2012
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Akraba evlilikleri = Consanguineous marriages ; Mutasyon = Mutation ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Türk toplumu = Turkish society ; İşitme kaybı-sensori nöral = Hearing loss-sensorineural

Özet:
Amaç:İşitme kaybı; kişinin dış dünya ile uyum ve iletişiminde, sosyal ve duygusal gelişiminde ve bunların yanı sıra kendini ifade etme, kavrama ve algılama süreçlerinde değişikliklere yol açan en yaygın duyusal fonksiyon bozukluğudur. Genel olarak toplumda işitme kaybının sıklığı 1000 canlı doğumda bir olarak bilinmektedir. Bu değerin yaklaşık yarısından genetik nedenler, diğer yarısından ise çevresel faktörler sorumlu tutulmaktadır. Son yıllarda elde edilen veriler insan genlerinin en az %1'inin işitme için gerekli olduğunu öne sürmektedir.İşitme kaybının yaklaşık %80'lik kısmının otozomal resesif geçişli olması dolayısı ile özellikle Türkiye gibi akraba evliliklerinin oranının yüksek olduğu ülkelerde bu konu daha da önem kazanmıştır. Bu uzmanlık projesi ile Türk toplumunda ailesel işitme kaybına sıklıkla neden olan genlerin belirlenmesi, ilerleyen dönemlerde işitme kaybına yönelik oluşturulacak genetik tarama programlarına ve hastaların tanı süreçlerine yapılacak katkının yanı sıra bir sonraki kuşaklar için de verilecek genetik danışmalık hizmetine katkıda bulunabilmek amaçlanmıştır.Gereç ve Yöntem: Çalışmamıza iki ve daha fazla işitme engelli çocuğa sahip, ebeveynlerin akraba olduğu 21 aileden 122 birey dahil edilmiştir. Sonradan geçirilmiş bir hastalık ya da kaza sonucu ortaya çıkmış olan işitme kaybı olguları ile işitme kaybının nedeninin herhangi bir sendromla ya da hastalıkla ilişkili olarak bulunduğu olgular çalışmaya dahil edilmemişlerdir. Ailelerde GJB2 geni sekans analizi ile öncelikli olarak taranmıştır. Mutasyon saptanmayan aileler open array moleküler yöntemi kullanılarak işitme kaybına yol açtığı bilinen 11 gen açısından incelenmiştir. (SLC26A4, MYO7A, MYO15A, OTOF, CDH23, TMIE, TECTA, PCDH15, TMC1, TMPRSS3, TMHS).Bulgular ve Sonuç: 5 ailede GJB2 geninde c.35delG homozigot, 3 ailede c.35delG heterozigot mutasyonu ve bir ailede p.V153I heterozigot polimorfizmi tespit edilmiştir. c.35delG heterozigot mutasyon saptanan 2 ailede daha önce literatürde tanımlanmamış p.C169X heterozigot mutasyonu ile, 1 ailede ise c.IVS1+1G>A mutasyonu saptanmıştır. Open array yöntemi ile bir aile TMIE geninde p.R84W mutasyonu saptanmış, bir ailede OTOF geninde segregasyon, bir ailede TMPRSS3 geninde segregasyon, bir ailede ise; TMHS, OTOF ve TMPRSS3 genlerinde segregasyon saptanmıştır. Kalan 8 ailede tez kapsamında uygulanan yöntemler ile herhangi bir olası genetik değişiklik saptanamamıştır.

Abstract:
Aim:Hearing loss is the most common sensorial disorder which effects the adaptation and communication with the external world as well as social and emotional development, self-expression and perception. It is known that hearing loss occurs approximately in one case per 1000 live births with genetic causes accounting for approximately 50% of cases. It has emerged from recent genetic research that at least 1% of human genes are required for normal hearing. Additionally, as it is known that 80% of the hearing loss is related to autosomal recessive genetic transmission, the elucidation of the genetic mechanisms underlying hearing loss, especially in countries in which consanguineous marriages are more common such as Turkey, becomes more important. With this project we aimed to identify the genes which are the more common causes of hearing loss in Turkey using genetic screening programs for hearing loss as well as standard genetic counseling to affected families.Materials (Patients) And Methods: Twenty-one families with parental consanguinity segregating non-syndromic autosomal recessive profound deafness were included in this study. The first screen looked for mutations in GJB2 gene as this is the most common genetic cause of the non- syndromic autosomal recessive deafness and then we genotyped SNP markers flanking the SLC26A4, MYO7A, MYO15A, OTOF, CDH23, TMIE, TECTA, PCDH15, TMC1, TMPRSS3, TMHS genes in the remaining 12 families without mutations in GJB2 gene.Results And Conclusion: In GJB2 gene the c.35delG mutation was found to be homozygous in five families. It was heterozygous in three families two of which have also a novel heterozygous c.C169X mutation and c.35delG was associated with the heterozygous c.IVS1+1G>A mutation in one family. The p.V153I variant was found to be heterozygous in one family.By genotyping SNP markers flanking the SLC26A4, MYO7A, MYO15A, OTOF, CDH23, TMIE, TECTA, PCDH15, TMC1, TMPRSS3, TMHS genes, we found the p.R84W mutation in the TMIE gene in one of the families. Co-segregation of SNP genotypes was detected with the OTOF gene in one family and TMPRSS3 in another family. Co-segregation of the TMHS, OTOF and TMPRSS3 was observed in one family. None of the studied loci co-segregated in the other 8 families suggesting that mutations in other genes are present.