Küçük hücre dışı akciğer kanserinin erken tanısında bazı biyokimyasal parametrelerin rolü
The effectiveness of several biochemical parameters in early diagnosis of non-small cell lung cancer
Yazar: ESRA PAYDAŞ HATAYSAL
Danışman: DOÇ. DR. HÜSAMETTİN VATANSEV
Selçuk Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Biyokimya = Biochemistry
Dizin: Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms ; Antijenler-tümör assosiye karbonhidrat = Antigens-tumor associated carbohydrate ; Erken teşhis = Early diagnosis ; Karsinoma-küçük hücreli olmayan-akciğer = Carcinoma-non small cell-lung ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Vasküler endotel büyüme faktörleri = Vascular endothelial growth factors

Özet:
Akciğer kanseri, dünya genelinde en yaygın kanserlerden birisidir ve % 80-85'ini küçük hücre dışı akciğer kanseri (KHDAK) oluşturmaktadır. KHDAK vakalarının büyük çoğunluğuna, kısıtlı tedavi seçeneği bulunan ve yüksek mortaliteye neden olan ileri evrede tanı konulmaktadır. Tanı ve tarama testlerinin kısıtlı olması ve erken teşhis için etkili biyobelirteçler olmaması nedeniyle, KHDAK'li hastaların sadece % 12-18'i küratif tedavi şansı bulunan erken evrede teşhis edilmektedir. Tüm bu nedenlerden dolayı, KHDAK taraması ve erken teşhis için güvenilir ve invazif olmayan araçlar geliştirmek önemli hale gelmiştir.
Anjiyogenez mevcut kan damarlarından yeni kılcal damarların oluşumudur. Anjiyogenez, tümör ilerlemesi için bir ön koşuldur ve bir dizi büyüme faktörleri ve sitokinler tarafından büyük ölçüde düzenlenir. Asimetrik dimetil arjinin, endotelden nitrik oksit (NO) sentezini sağlayan endotelyal nitrik oksit sentaz (eNOS)'ın endojen bir inhibitörüdür ve endotelyal disfonksiyon, lokal vazospazma neden olur. NO, vazodilatasyonu uyarmasının yanında trombositlerin agregasyon ve adezyonunu inhibe eder. NO vasküler geçirgenliği artırır, endotel hücre proliferasyonunu ve göçünü indükler ve vasküler endotelyal büyüme faktörünün (VEGF) ekspresyonunu uyarırken, anjiyojenik etkilerinin çoğuna aracılık eder. Biz çalışmamızda VEGF, ADMA, NO, CEA, NSE, CA-125, Cyfra-21.1, LDH düzeylerini KHDAK erken tanısında, tümör invazyonunda ve evrelemesinde güvenilirliğini test etmeyi amaçladık.
Çalışmamız, 07.11.2018 - 01.05.2019 tarihleri arasında Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi hastanesine başvuran 32 sağlıklı kontrol ve 56 KHDAK vakasını kapsamaktadır. Kronik hastalığı veya enflamatuar hastalığı bulunan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. CEA, Cyfra21-1, CA125 ve NSE düzeyleri elektrokemilüminesans immünolojik yöntemle (ECLIA), LDH düzeyleri spektrofotometrik yöntemle Beckman Coulter Au5800 otoanalizöründe analiz edilmiştir. Serum ADMA ve Arginin düzeyleri API 3200 LC-MS/MS , serum VEGF ve NO düzeyleri ise ELİSA yöntemiyle belirlenmiştir. Veri analizi, R İstatistik yazılımı kullanılarak yapıldı.
Çalışmamızda, kontrol grubu ile KHDAK hasta grubu karşılaştırıldığında, serum VEGF, NO, ADMA, CA-125, CEA, Cyfra21-1 ve NSE düzeyleri KHDAK'de yüksek bulunmuştur (sırasıyla p=0,001, p=0,013, p=0,041 , p<0,001, p<0,001, p<0,001 ve p=0,001). Ayrıca, Erken evre KHDAK  hasta grubunda,  serum CA125, CEA ve Cyfra21-1 düzeyleri sağlıklı kontrol grubundan yüksek bulunmuştur (sırasıyla p=0,002, p=0,002 ve p=0,001).  VEGF, CA125, CEA ve Cyfra21-1  kombinasyonu, % 73  duyarlılık ve % 100 özgüllük ile KHDAK tanısında kuvvetli etkinlik göstermiştir.
Serum VEGF, Cyfra21-1, CEA ve CA125 seviyeleri, KHDAK tanısında yüksek hassasiyet ve özgüllük sergilemiştir ve bu nedenle  KHDAK teşhisinde yararlı biyobelirteçler olabilirler.

Abstract:
Lung cancer is one of the most common cancer worldwide and about 80-85 % of them are diagnosed as non-small-cell lung cancer (NSCLC). The majority of NSCLC patients are diagnosed with advanced disease which causes high mortality and limited therapy. Because of limited diagnostic possibilities, screening  tests  and lack of effective biomarkers for early detection, only 12-18 % of patients with NSCLC  are diagnosed at early stage that offers curative treatments. For all these reasons, there is an urgent demand for developing accurate and non-invasive tools for non-small-cell lung cancer screening and early detection.
Angiogenesis is the formation of new capillaries from existing blood vessels. Angiogenesis is a prerequisite for neoplasm progression. Angiogenesis is also largely regulated by growth factors and cytokines. Asymmetric Dimethyl Arginine (ADMA) is an endogenous inhibitor of endothelial nitric oxide synthase (eNOS)  and reduces  nitric oxide (NO) release from the endothelium, and causes endothelial dysfunction and local vasospasm. In addition to inducing vasodilatation, NO inhibits aggregation and adhesion of platelets. NO increases vascular permeability induces endothelial cell proliferation and migration and mediates most of its angiogenic effects while stimulating the expression of vascular endothelial growth factor (VEGF). The aim of this study was to find out reliability of serum ADMA, NO, VEGF, CEA, CA-125, NSE, Cyfra 21-1 and LDH levels in patients with non small cell lung cancer in the early diagnosis, neoplasm invasion and staging of lung cancer.
In our study, serum  samples were collected from 32 healthy control and 56 patients with NSCLC, who apply to the Selçuk University Medicine Faculty  between in 07.11.2018 - 01.05.2019. Patients with chronic disease and inflammatory disorders were excluded. CEA, Cyfra21-1, CA125 and NSE levels were measured by electrochemiluminescence immunological methods (ECLIA) , LDH levels were analyzed in Beckman Coulter Au5800 autoanalyzer with spectrophotometric method.  The analysis of serum ADMA, and Arginine levels was performed on API 3200 LC-MS/MS system mass spectrometer matched with Shimadzu LC20AD high performance liquid chromatography. Serum VEGF and NO levels were assayed via enzme-linked immunosorbent assay (ELISA). Data analysis was performed using R Statistical Software.
In our study, compared to the control group, serum VEGF, NO, ADMA, CA-125, CEA, Cyfra21-1 and NSE levels were significantly higher in NSCLC group (p=0.001, p=0.013, p=0.041, p<0.001, p<0.001, p<0.001 and  p=0.001, respectively). Serum CA125, CEA and Cyfra21-1 levels were found to be higher in the early stage NSCLC patient group than in  healthy subjects (p= 0.002, p= 0.002 and p= 0.001, respectively). The combination of VEGF, CA125, CEA and Cyfra21-1 showed a strong efficacy in the diagnosis of NSCLC with 73% sensitivity and 100% specificity.
The serum VEGF, Cyfra21-1, CEA and CA125 levels exhibited relatively high sensitivity and specificity for NSCLC, and may therefore be a useful diagnostic biomarkers.