Sulfotransferaz inhibitörlerinin kortikal yayılan depresyon ve davranış üzerine etkisi
The effect of sulfotransferase inhibition on cortical spreading depression and behaviour
Yazar: DOĞA VURALLI
Danışman: PROF. DR. HAYRUNNİSA BOLAY BELEN
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Nörobilim Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Nöroloji = Neurology
Dizin: Ağrı = Pain ; Baş ağrısı = Headache ; Baş ağrısı bozuklukları = Headache disorders ; Depresyon = Depression ; Enzimler = Enzymes ; Migren hastalıkları = Migraine disorders ; Sulfotransferaz = Sulfotransferase ; İnhibitör = Inhibitor

Özet:
Amaç: Migren gıda tetikleyicilerindeki bazı maddeler ve non-steroidal anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler), ilaçları ve kimyasalları detoksifiye eden ve nörotransmiterlerin metabolizmasında rol oynayan sulfotransferaz enzimlerini (SULT) inhibe etmektedir. SULT1A1 inhibisyonunun, gıda tetikleyicilerinin ve NSAİİ'lerin, migren ataklarının gıda tetikleyicilerini ve ilaç aşırı kullanım baş ağrısını açıklayacak şekilde migren duyarlılığını modüle ettiği ortak bir mekanizma olduğu hipoteziyle, migren tetikleyicisi olan turunçgillerde bulunan bir SULT inhibitörü olan hesperidin ve aşırı ilaç kullanımını oluşturmak için bir NSAİİ olan mefenamik asit (SULT1A1 inhibitörü) kullanılarak, SULT1A1 modülasyonunun, kortikal yayılan depresyon (KYD) duyarlılığı ve davranışa olan etkisinin deneysel bir modelde incelenmesi amaçlandı. Yöntemler: Sıçanlara 1) Hesperidin (intraperitoneal, ip) veya aracısı-DMSO (ip) 2) Kronik (4 hafta) mefenamik asit (ip) veya aracısı (ip) 3) Kronik mefenamik asit + hesperidin (ip) veya DMSO (ip) verilerek KYD eşiği, KYD frekansı ve diğer KYD özellikleri değerlendirildi ve davranış testleri yapıldı. Sıçan beyin örneklerinde SULT1A1 enzim aktivitesi ölçüldü. Sonuçlar: Hesperidinin tek başına, KYD duyarlılığı veya davranış üzerine herhangi bir etkisi olmadı. Kronik mefenamik asit maruziyeti, artmış KYD duyarlılığı, mekanik-termal aşırı duyarlılık, tımarlanma ve donmada artış, kafa silkinmesinde artış ve harekette azalmaya neden oldu. Kronik mefenamik aside maruz kaldıktan sonra tek doz hesperidin uygulaması, artmış KYD duyarlılığı ve mekanik-termal aşırı duyarlılık, artmış donma davranışı ve harekette azalmaya yol açtı. SULT1A1 enzim aktivitesi, mefenamik asit ve mefenamik asit + hesperidin gruplarında aracılarına göre daha düşük olarak saptandı. Mefenamik asit ve hesperidin, KYD duyarlılığını ve ağrı davranışını modüle etmede sinerjistik etkiye sahiptir. SULT1A1 inhibisyonu, gıda tetikleyicilerinin ve NSAİİ'lerin migren duyarlılığını modüle etmesindeki ortak mekanizma olabilir.

Abstract:
Aim: Some substances in migraine food triggers and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) inhibit sulfotransferase (SULT) enzymes that detoxify drugs and chemicals and work in the metabolism of neurotransmitters. We hypothesized that food triggers of migraine and NSAIDs alter migraine susceptibility via SULT inhibition to explain migraine food triggers and medication overuse headache. The aim of the study is to evaluate the effect of SULT modulation on CSD susceptibility and behaviour in an experimental model by using hesperidin, a SULT1A1 inhibitor found in citrus fruits which are migraine triggers and another SULT1A1 inhibitor, mefenamic acid (a NSAID) to mimic medication overuse headache. Methods: Rats received hesperidin (intraperitoneal, ip) or DMSO (ip), chronic (4 weeks) mefenamic acid (ip) or its vehicle (ip) or chronic mefenamic acid + hesperidin (ip) or DMSO (ip) and CSD threshold, CSD frequency and other CSD attributes were evaluated and behavioural tests were conducted. SULT1A1 enzyme activity was quantified in rats brains. Results: Hesperidin alone had no effect on CSD susceptibility or behaviour. Chronic mefenamic acid treatment enhanced CSD susceptibility, sensitivity to mechanical and thermal stimuli and increased grooming, freezing behaviour and head shake and decreased movement. Single dose hesperidin after chronic exposure to mefenamic acid further enhanced CSD susceptibility and sensitivity to mechanical and thermal stimuli and increased freezing behaviour and decreased movement. Decreased SULT1A1 activity was detected in mefenamic acid and mefenamic acid + hesperidin groups compared to their vehicles. Mefenamic acid and hesperidin modulate CSD susceptibility and pain behaviour synergistically. Food triggers and NSAIDs seem to alter migraine susceptibility via a shared mechanism, SULT1A1 inhibition.