Tavşan karotid arterlerinde yapılan anastomozlarda tikagrelor maddesinin intimal hiperplazi ve endotelyal proliferasyon üzerindeki inhibitör etkisinin araştırılması
The aim of this study is to assess inhibiting effect of ticagrelor on intima hyperplasia and smooth muscle cell (endothel) proliferation at the anastomosis site performed in rabbit 
carotid artery
Yazar: GÖKHAN KIZILTAN
Danışman: PROF. DR. ABİDİN CENK ERDAL
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kalp ve Damar Cerrahisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi = Thoracic and Cardiovascular Surgery
Dizin: Anastomoz = Anastomosis ; Anastomoz-cerrahi = Anastomosis-surgical ; Cerrahi-kardiyovasküler = Surgery-cardiovascular ; Fibrinolitik ajanlar = Fibrinolytic agents ; Hiperplazi = Hyperplasia ; Karotis arterleri = Carotid arteries ; Tavşanlar = Rabbits

Özet:
Amaç: Vasküler girişimler sonrası gelişebilen restenoz üzerinde intima hiperplazi ve düz kas
hücre proliferasyonun büyük etkisi vardır. Tıkayıcı arter hastalıklarının tedavisinde
rekonstruksiyon oldukça sık kullanılan girişimlerden biridir. Günümüzde bu tarz girişimlerin
başarısı spontan tromboz gelişimi veya stenoz oluşumu nedeni ile beklenenden daha azdır [1, 2].
Vasküler rekonstruktif girişimlerden sonra akut trombüs oluşumunun önemli bir rol oynadığı ani
tıkanmanın tersine, geç dönemdeki daralma veya restenozda düz kas hücre migrasyonu,
proliferasyonu ve ekstrasellüler matriks birikimi sonucu oluşan neointima hiperplazi önemli rol
oynamaktadır [1, 3, 5]. Hiperplazik intima kalınlaşma, arterlerin hemodinamik strese karşı normal
adaptif bir özelliği olduğu kadar, arteriyel injurilerin iyileşmesinin de karakteristik bir özelliğidir
[3]. Bu yüzden biz de, tavşanlarda karotis arterinde yapılan anastomozda tikagrelorun intimal
hiperplazi ve düz kas hücre (endotel) proliferasyonu üzerine etkisini araştırdık.
Materyal ve Metod: Çalışmamızda randomize olarak seçilen ortalama 2-3 kg ağırlığında 14 adet
Yeni Zelanda tipi erkek tavşan kullanıldı. Tavşanlar 2 gruba ayırıldı. Tüm gruplardaki tavşanlara
uygun pozisyon verilerek, sağ vertikal boyun insizyonu yapıldı. Sağ karotis arterleri transekte
edilerek 8/0 polipropilen sütür kullanılarak tek tek sütür tekniği ile anastomoz yapıldı. Grup A (7
adet) tavşanlara herhangi bir ilaç verilmedi. Grup B (7 adet) tavşanlara toplam 21 gün 60
mg/kg/gün dozunda günde 2 kez peroral olarak tikagrelor verildi. Tüm gruplardaki tavşanlar 21.
günün sonunda anastomoz yapılan karotid arter segmenti ve sadece B grubundaki tavşanlarda karşı taraf ve anostomoz yapılan karotid arter çıkartılarak incelenmek üzere histoloji laboratuarına
gönderildi. Hazırlanan preparatlar ışık mikroskopisinde incelendi. Ayrıca elde edilen görüntüler
digital görüntü analiz programı ile incelenerek lümen çapı, lümen alanı, intima kalınlığı, medial
alan, media kalınlığı, lümen + media alan toplamları hesaplanarak sonuçlar değerlendirildi.
Bulgular: Yapılan seri kesitlerde lümen çapı açısından Grup B'in ortalama lümen çapı Grup A'ın
ortalama lümen çapından daha büyük bulunmuş ve bu fark istatistiksel olarak anlamlı bir fark
yaratmamıştır. (p = 0.086). Lümen alanı açısından değerlendirildiğinde Grup B'in ortalama lümen
alanı Grup A'dan daha geniş bulunmuş olup bu fark istatistiksel olarak anlamlı bir fark
yaratmamıştır. (p= 0.475). Seri kesitler intima kalınlığı açısından değerlendirildiğinde Grup B'in
ortalama intima kalınlığı Grup A'dan daha az bulunmuş olup bu fark istatistiksel açıdan anlamlı
bir fark yaratmamıştır (p =0.568). Media alanı açısından değerlendirildiğinde Grup B'in ortalama
media alanı Grup A'dan daha fazla bulunmuş olup bu fark istatistiksel açıdan anlamlı fark
yaratmamıştır (p = 0.153). Media kalınlığı açısından seriler değerlendirildiğinde Grup A'ın
ortalama media kalınlığı Grup B'den daha küçük bulunmuş olup bu fark istatistiksel açıdan
anlamlı bulunmamıştur (p = 1.000). Lümen+Media alan toplamları açısından değerlendirildiğinde
Grup B nin ortalama lümen+media alan toplamları Grup A dan daha geniş bulunmuş olup bu fark
istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p=0.199)
Sonuç: Çalışmamızdan çıkan sonuçlar doğrultusunda gerçek klinik izlemde çok daha uzun süre
tikagrelor kullanımı gerektiğinden,zaman bir sınırlama oluşturmuş olabilir. Yapısal bir değişikliği
oluşturacak kadar uzun sürede tikagrelor kullanımı sağlanarak hayvan deneylerinin
tekrarlamasının doğru olacağı kanısındayız. Bunun yanısıra insanlardaki kullanımında ilacın
alımının öncesi ve sonrasında noninvaziv olarak carotis intima kalınlıklarının ölçülmesinin de
faydalı olabiliceği kanısındayız. Tikagrelor, vasküler girişimlerden sonra meydana gelen intimal
hiperplazi ve düz kas hücre proliferasyonunun engellenmesinde her ne kadar istatistiksel olarak anlamlı bir fark yaratmasa da vasküler sistem üzerinde oluşturduğu olumlu etkiler (ortalama
lümen çapında artma, ortalama lümen alanında artma, ortalama intima kalınlığında azalma vb.)
düşünüldüğünde yararlı bir ajan olarak kullanılabileceğidir.
Anahtar Kelimeler: Tikagrelor, İntimal hiperplazi, Düz kas hücre proliferasyonu, Anastamoz,
Tavşan.

Abstract:
Objective: Intima hyperplasia and smooth muscle cell proliferation play an important role on the
restenosis after the vascular interventions. Reconstruction is one of the most common intervention
in the management of the obstructing artery diseases. Recently, the success of these kind of
interventions are under expectations because of spontaneous thrombosis or restenosis. After
vascular reconstructive interventions unlikely the acute obstruction in which acute thrombosis is
important at the late stage intima hyperplasia caused by smooth muscle cell migration,
proliferation and extracellular matrix deposition play an important role in narrowing or restenosis.
Hyperplasic intima thickening is not only an adaptive progress against the hemodynamic stress
but also a characteristic of arterial injury healing. We assess the effect of tikagrelor on intima
hyperplasia and smooth muscle cell proliferation at anastomosis performed in rabbit carotid
artery .Materials and Method: In this study we planned to use 14 randomized New Zealand male rabbit
weights 2 to 3 kilograms. Rabbits were seperated to 2 groups. A vertical neck insition was made
in an appropriate position to all group rabbits and carotid artery was dissecated. The same artery
transected and using 8/0 polypropylene an anastomosis was performed with by one by technique.
Group A rabbits (7) assigned as control group. No medication was given to this group. Tikagrelor
was administrated to group B(7) 60 mgr/kg/day twice a day peroral during 21 days. At the end of
the day 21 the anostomosis performed carotid artery segments and the contralateral carotid artery
of only Group B rabbits were sent to histology laboratory to analyze. The preperations were
examined under light microscope. Images were analyzed via digital image analyze program and
lumen diamater, lumen area, intimal and medial thickness, medial area and lumen+media total
areas were estimated and results were evaluated.
Findings: In the serial sections the average lumen diamater of group B was found higher than the
group A and this difference was statically insignificant between group B and group A. The lumen
area of group B was found higher than the group A and this difference was insignificant between
group B and group A. When the section series were evaluated for thickness of intima of group B
was lesser than group A and the difference was statically insignificant between group B and group
A. The evaluation of medial area of group B was higher than group A and the difference was
statically insignificant between group B and group A. The evaluation of medial thickness showed
that it was higher in group B compared with group A and the difference was insignificant. The
evaluation of medial+lumen area of group B was higher than group A and the difference was
statically insignificant between group B and group A.
Conclusion: In line with the results from our study in clinical follow the actual use of ticagrelor
much longer than necessary, time limitations may have created. Long enough to create a structural
change in the use of ticagrelor would be correct to conclude by providing repetition of animal
experiments. Besides that in humans before and after intake of the drug and use noninvasive measurement of carotid intima thickness may be useful . Ticagrelor, vascular intimal hyperplasia
occurring after intervention and inhibition of smooth muscle cell proliferation, although the
differences would not pose significant positive effects on induced vascular system(Lumen
diameter, lumen area, intimal thickness, media thickness, the media area, the media + lumen
thickness) may be used as an agent useful considering.
Key words: Tikagrelor, intima hyperplasia, smooth muscle cell proliferation, anastomosis, rabbit