Diz ve kalça artroplastisi sonrası gelişen periprostetik eklem enfeksiyonlarının tanı ve izleminde, serum ve sinoviyal sıvıdan bakılan "α1-antitripsin" ve "A1-asit glikoprotein"in önemi
The significance of serum and synovial fluid "A1-antitrypsin" and "α1-acid glycoprotein" in the diagnosis and follow-up of periprosthetic joint infections after knee and hip arthroplasty
Yazar: CEM GÜNERİ
Danışman: PROF. DR. BURAK AKAN
Ufuk Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Ortopedi ve Travmatoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Ortopedi ve Travmatoloji = Orthopedics and Traumatology
Dizin: Alfa 1 asit glikoprotein = Alpha 1 acid glycoprotein ; Alfa 1-antitripsin = Alpha 1 antitrypsin ; Artroplasti = Arthroplasty ; Biyobelirteçler = Biomarkers ; Diz eklemi = Knee joint ; Diz protezi = Knee prosthesis ; Kalça eklemi = Hip joint ; Kalça protezi = Hip prosthesis ; Protezlere bağlı enfeksiyonlar = Prosthesis related infections

Özet:
Giriş ve Amaç: Total eklem replasmanı, özellikle de kalça ve diz, dünya çapındaki en başarılı cerrahi müdahalelerden biri olmakla birlikte, zaman zaman karşımıza çeşitli komplikasyonlar çıkabilmektedir. Periprostetik eklem enfeksiyonu (PEE) ise, total eklem replasmanlarının en korkulan ve en masraflı komplikasyonlardan biridir. PEE'nin başarılı bir şekilde yönetimi öncelikle doğru bir tanı ile mümkündür; ancak günümüzde literatürdeki çok çeşitli testlere rağmen, altın standart bir tanı testi mevcut değildir. α1-antitripsin (AAT) ve α1-asit glikoprotein (AGP), çok eski yıllardan beri bilinen akut faz reaktanlarıdır. Bu biyobelirteçlerin, biyokimyasal özellikleri, immünmodülatör fonksiyonları ile bazı inflamatuar durum ve enfeksiyöz hastalıklardaki önemleri çeşitli çalışmalarda bildirilmiştir. Ancak bu biyobelirteçlere periprostetik enfeksiyon temelinde bakıldığında ise literatürde çok az sayıda çalışma gözlenmiştir. Bu belirteçlerin PEE alanındaki önemlerinin henüz ortaya konulamadığı düşüncesindeyiz. Bu bilgiler doğrultusunda, çalışmamızın ana amacı, diz ve kalça artroplastisi sonrası gelişen periprostetik eklem enfeksiyonlarının tanı ve izleminde, serum ve sinoviyal sıvıdan bakılan α1-antitripsin ve α1-asit glikoprotein düzeylerinin önemini ve kullanım potansiyelini ortaya çıkartmaktır.
 
Gereç ve Yöntem: Çalışmamız tek merkezde retrospektif olarak planlanmıştır. 01.03.2018–01.03.2021 tarihleri arasında, hastanemiz polikliniğine diz ve/veya kalça PEE tanısı/şüphesiyle başvuran veya bu nedenlerle yatan hasta servisimizde takip edilen hastaların verileri hastane bilgi yönetim sisteminde taranmıştır. Bu verilere göre toplamda diz ve kalça PEE tanısı/şüphesi olan 138 hastadan, tümör hastaları, yeterli takibi olmayan hastalar ve çalışma için atık serum ve/veya sinoviyal sıvı materyali bulunmayan hastalar çıkartıldıktan sonra, toplamda 58 hastaya ait, 62 atık serum materyaline ve 16 atık eklem sıvısı materyaline ulaşılmıştır. 4 hastada hem 1. hem de 2. aşama revizyon artroplastisi öncesi olmak üzere ikişer adet atık serum materyaline ulaşılmış olup bu materyaller, çalışmamızda farklı grupları temsil ettiği (aseptik-enfekte) ve bu hastalar, demografik verileri ve komorbiditeleri açısından çalışmadaki diğer popülasyonla uyum içinde olduğu için, veri analizini etkilemeyeceği düşünülerek bu hastaların da dâhil edildiği 62 veri çalışmamızda değerlendirilmiştir. Hastalar, ilk aşamada Uluslararası Ortak Görüş Toplantısı (ICM) 2018 PEE tanı kriterlerine göre aseptik, bir sonuca varmayan ve enfekte tanı grupları olarak sınıflandırılmıştır. Çalışmamızın ikinci aşamasında, tüm hastaların en az 1 yıllık takipleri (ortalama 19,61 ay) hastane bilgi yönetim sistemi, poliklinik kayıtları ve telefonla yapılmıştır. Bu en az bir yıllık takip sonuçlarına göre hastalar nihai aseptik ve nihai enfekte tanı gruplarına ayrılmıştır. Hastaların -80℃'de muhafaza edilmekte olan atık serum ve sinoviyal sıvı materyallerinden AAT ve AGP çalışma biyobelirteçlerinin düzeyleri ölçülerek tanı gruplar içinde farklılıkları değerlendirilmiştir. Farklılık gösteren belirteçlerin ise, işlem karakteristik (ROC) eğrisi analizi ile eğri altında kalan alan (AUC) değerlendirmeleri yapılmış, tanısal değerleri ortaya konmuştur. Ayrıca hastaların eritrosit sedimentasyon hızı (ESH), C-reaktif protein (CRP), D-dimer, beyaz kan hücresi (WBC) sayımı, polimorf nüveli lökosit yüzdesi (PMNL%), fibrinojen, transferrin, ferritin, prokalsitonin, 25-OH vitamin D, ALT, AST, BUN, kreatinin ve albümin değerleri de değerlendirilerek tanı grupları arasında karşılaştırılmış ve gruplar arasında farklılık gösteren parametreler için ROC eğrisi analizi ve AUC değerlendirmeleri yapılmıştır. Bu parametreler ve çalışma biyobelirteçlerinin, kendi içlerindeki ve diğer belirteçlerle olan korelasyonları incelenmiştir. Çalışma biyobelirteçlerinin, 1. ve 2. aşama revizyon artroplastisi öncesi değerleri; eklemleri tutan inflamatuar durum ile başka odakta enfeksiyon varlığı durumlarındaki ayırt edicilikleri de ayrıca değerlendirilmiştir. İstatistiksel analiz IBM SPSS 25.0 paket programında yapılmış ve p<0,05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir.

Bulgular: Hastalar; cinsiyet, yaş, boy, kilo, beden kitle indeksi, taraf ve ilgili eklem demografik verileri açısından hem ICM 2018 PEE tanı gruplarında, hem de nihai tanı gruplarında, gruplar arasında farklılık göstermemektedir. Hastaların komorbiditeleri ve eklemleri tutan inflamatuar durum ile başka odakta enfeksiyon varlığı durumları da tanı grupları arasında farklılık göstermemiştir. ICM 2018 PEE tanı grubunda enfekte gruptaki kültür negatiflik oranı %31,25; nihai tanı grubunda ise %38,89'dur. Hem ICM 2018, hem de nihai tanı gruplarında, serum AGP ve AAT düzeyleri gruplar arasında istatistiksel açıdan anlamlı farklılık göstermekteyken, sinoviyal sıvı AGP ve AAT düzeylerinde gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır. Çalışmamız kapsamında değerlendirilmiş olan diğer serum ve plazma parametrelerinden, eritrosit sedimentasyon hızı, C-reaktif protein, D-dimer, fibrinojen, transferrin ve albümin düzeyleri her iki tanı grubunda gruplar arasında farklılık göstermiştir. Çalışma biyobelirteçlerinden, yalnızca serum AGP ve sinoviyal AAT düzeyleri arasındaki korelasyon istatistiksel olarak anlamlı değilken, diğer çalışma biyobelirteçleri birbirleriyle orta-güçlü ve çok güçlü düzeylerde korele olarak izlenmiştir. Serum AGP ve AAT değerlerinin, değerlendirilen diğer serum ve plazma parametreleri ile zayıf-orta ve güçlü düzeylerde ilişkisi gözlenmiş olup en güçlü ilişki serum AGP ve CRP arasında gözlenmiştir. ROC eğrisi analizlerinde, serum AGP ve AAT'nin eğri altında kalan alanları; ICM 2018 PEE ikili tanı grubu için sırasıyla 0,970 ve 0,977; nihai tanı grubu için sırasıyla 0,954 ve 0,969 olarak ölçülmüştür. Youden indeksiyle serum AGP ve AAT için hesaplanan en uygun eşik değerler ICM 2018 PEE ikili tanı grubunda sırasıyla 111,50 mg/dL ve 1,75 g/L; nihai tanı grubunda ise 111,85 mg/dL ve 1,77g/L'dir. Bu eşik değerler kullanılarak hesaplanan duyarlılık, özgüllük ve doğruluk değerleri ICM 2018 PEE ikili tanı gruplarında, serum AGP için sırasıyla %100, %83,87 ve %89,36; serum AAT için sırasıyla %93,75, %93,55, %93,62'dir. Nihai tanı gruplarında ise bu değerler serum AGP için sırasıyla %100, %76,19 ve %83,61; serum AAT için sırasıyla %94,74, %92,86 ve %93,44'tür. Bakılan diğer serum ve plazma parametrelerinde en yüksek AUC değerleri CRP'ye (0,944) aitken, bunu albümin (0,854), fibrinojen (0,828) ve ESH (0,821) takip etmektedir. Serum AGP ve AAT değerleri tüm parametreler içinde en yüksek AUC değerlerine sahiptir. 1. ve 2. aşama revizyon artroplastisi öncesi ortanca serum AGP ve AAT değerleri, aşamalar arasında sırasıyla %33,1 ve %25,8'lik bir düşüş göstermekteyken, bu düşüş istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p=0,068). Alt gruplarda az sayıda hasta olmakla birlikte, eklemleri tutan inflamatuar durum varlığı ve başka odakta enfeksiyon varlığı durumlarında, serum AGP ve AAT değerleri gruplar arasında istatistiksel olarak bir farklılık göstermemiş ve bu durumlardan bağımsız olarak PEE tanısına yol göstermiştir. 

Sonuç: Serum AGP ve AAT değerleri, PEE tanısında, aseptik ve enfekte gruplar arasında anlamlı farklılık gösterirken; sinoviyal sıvı AGP ve AAT değerlerinde bu farklılık istatistiksel açıdan anlamlı bulunmamıştır. PEE tanısı için, çalışmamızdaki en yüksek AUC değerlerini, serum AGP ve serum AAT düzeyleri vermiştir. ROC eğrisi analizine göre hesaplanan eşik değerleri dikkate alındığında, nihai tanı gruplarında serum AGP %100 duyarlılık ve %76,19 özgüllük göstermekteyken, serum AAT %94,74 duyarlılık ve %92, 86 özgüllük göstermiştir. 1. ve 2. aşama revizyon artroplastisi öncesi serum AGP ve AAT değerleri düşüş göstermektedir; ancak bu farklılık istatistiksel olarak anlamlı değildir. Eklemleri tutan inflamatuar durum ve başka odakta enfeksiyon varlığı durumları ise çalışma biyobelirteçleri için gruplar arasında farklılığa sebep olmamakla birlikte, alt gruplardaki hasta sayılarının az olması nedeniyle net bir çıkarım yapmak çok doğru gözükmemektedir. Sonuç olarak çalışmamız, bildiğimiz kadarıyla, serum AGP ve AAT'nin PEE konusundaki değerlerini ve yüksek tanısal başarılarını gösteren ilk çalışmadır. Serum AGP ve AAT düzeyi ölçümleri, PEE tanısı için umut vadetmektedir.

Abstract:
Aim: Although total joint replacement, especially hip and knee, is one of the most successful surgical interventions worldwide, from time to time, various complications might still occur. Periprosthetic joint infection (PJI) is one of the most fearsome and costly complication of joint arthroplasty. Successful management of PJI is primarily possible with an accurate diagnosis; however, despite the wide variety of diagnostic tests in the PJI literature, currently there is no gold standard diagnostic test. α1-antitrypsin (AAT) and α1-acid glycoprotein (AGP) are known as acute phase reactants for long times. The biochemical properties, immunomodulatory functions, and importance of these biomarkers in some inflammatory conditions and infectious diseases have been reported in various studies. There is, however, a scarcity of research that examines these biomarkers in the field of PJI. We believe that the importance of these markers in the field of PJI has not been revealed yet. In line with this information, the main aim of our study, is to reveal the importance and the potential utilization of α1-antitrypsin and α1-acid glycoprotein levels, measured from serum and synovial fluid, in the diagnosis and follow-up of PJIs after knee and hip arthroplasty.

Material and Method: Our study was planned as a retrospective study and conducted at a single center. The data of patients who applied to our hospital's outpatient clinic or who were followed up in our inpatient service with the diagnosis or suspicion of knee and/or hip PJI, between 01.03.2018 and 01.03.2021 dates, were extracted from electronic medical records. According to this data, after excluding tumor patients, patients with insufficient follow-up, and patients without waste serum and/or synovial fluid material, from a total of 138 patients with knee and hip PJI diagnosis/suspicion, 62 waste serum material and 16 waste synovial fluid material, belonging to 58 patients were reached. In 4 patients, two waste serum materials were reached, one before the 1st and one before the 2nd stage revision arthroplasty and this data is also utilized in our study as they represented different diagnosis groups (aseptic-infected) and their demographic data and comorbidities are in harmony with our population's data, and we assumed that this data would not effect the data analysis. In the first phase of our study, patients were classified as aseptic, inconclusive and infected according to the International Consensus Meeting (ICM) 2018 PJI diagnostic criteria. In the second phase of our study, all patients' medical data were extracted up for at least 1 year (mean follow-up: 19.61 months) from electronic medical records, outpatient clinic records and phone calls. Based on these at least one-year follow-up results, patients were divided into final aseptic and final infected groups. AAT and AGP study biomarkers were studied from the waste serum and synovial fluid materials of those patients, which were stored at -80°C; and compared between diagnostic groups. The area under the curve (AUC) evaluations of the differing markers were made using the receiver operating characteristic (ROC) curve analysis, and their diagnostic values were revealed. In addition, patients' erythrocyte sedimentation rate (ESH), C-reactive protein (CRP), D-dimer, white blood cell (WBC) count, polymorph core leukocyte percentage (PMNL%), fibrinogen, transferrin, ferritin procalcitonin, 25-OH vitamin D, ALT, AST, BUN, creatinine, and albumin values were also evaluated and compared between diagnostic groups. ROC curve analysis and AUC evaluations were performed for the parameters that differed between diagnosis groups. The correlations between these parameters and study biomarkers, within themselves and with other markers, were examined. Values of study biomarkers before first and second stage revision arthroplasty and the distinctiveness of these biomarkers in inflammatory condition involving the joints and in the presence of infection other than PJI, were also evaluated. Statistical analysis was made by using IBM SPSS 25.0 package program and p<0.05 value was considered as statistically significant.

Results: Patients' demographic data (gender, age, height, weight, body mass index, related joint and its side) did not differ both in the ICM 2018 PJI diagnosis group and in the final diagnosis group. The comorbidities of the patients, the inflammatory condition involving the joints and the presence of infection other than PJI, did not differ between the diagnosis groups. In the ICM 2018 PJI diagnosis group, the culture negative rate in the infected group was 31.25%; in the final diagnosis group, it was 38.89%. While serum AGP and AAT levels differed statistically between the groups in both ICM 2018 and final diagnosis groups, no significant difference was found between the groups in synovial fluid AGP and AAT levels. Among the other serum and plasma parameters evaluated in our study, erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein, D-dimer, fibrinogen, transferrin and albumin levels differed between the groups in both diagnostic groups. Of the study biomarkers, while only the correlation between serum AGP and synovial fluid AAT levels was not statistically significant, other study biomarkers correlated with each other at moderate-strong and very strong levels. Serum AGP and AAT values were correlated with other evaluated serum and plasma parameters at weak-moderate and strong levels, with the strongest correlation observed between serum AGP and CRP. In the ROC curve analyses, the AUC of serum AGP and AAT is 0.970 and 0.977 for the ICM 2018 PEE dual diagnosis group, respectively; and 0.954 and 0.969 for the final diagnosis group, respectively. The optimal cut-off values calculated for serum AGP and AAT with Youden's index were 111.50 mg/dL and 1.75 g/L, respectively, in the ICM 2018 PEE dual diagnosis group. In the final diagnosis group, it is 111.85 mg/dL and 1.77 g/L. The sensitivity, specificity and accuracy values calculated using these threshold values were 100%, 83.87% and 89.36% for serum AGP in ICM 2018 PEE dual diagnosis groups; for serum AAT they were 93.75%, 93.55% and 93.62%, respectively. In the final diagnosis groups, these values were 100%, 76.19% and 83.61% for serum AGP; 94.74%, 92.86% and 93.44% for serum AAT, respectively. In other serum and plasma parameters, the highest AUC values belonged to CRP (0.944), followed by albumin (0.854), fibrinogen (0.828) and ESH (0.821). Serum AGP and AAT values had the highest AUC values among all parameters. While median serum AGP and AAT values before 1st and 2nd stage revision arthroplasty decreased by 33.1% and 25.8%, respectively, this decrease was not statistically significant (p=0.068). Although there were a small number of patients in the subgroups, serum AGP and AAT values were not statistically different between the groups in the presence of an inflammatory condition involving the joints or the presence of infection in another focus, and the values, independent from these conditions, helped for the diagnosis of PJI.

Conclusion: While serum AGP and AAT levels differed significantly between aseptic and infected groups in the diagnosis of PJI; this difference was not statistically significant in synovial fluid AGP and AAT levels. Both serum AGP levels and serum AAT levels gave the highest AUC values in our study. Considering the threshold values calculated according to the ROC curve analysis, serum AGP showed 100% sensitivity and 76.19% specificity, while serum AAT showed 94.74% sensitivity and 92.86% specificity in the final diagnostic groups. Before 1st and 2nd stage revision arthroplasty, serum AGP and AAT levels decreased, but this difference is not statistically significant. Inflammatory condition involving the joints and the presence of infection in another focus, do not cause differences between the groups for study biomarkers, however, low number of patients in the subgroups prevents making clear inferences. In conclusion, to best of our knowledge, our study is the first study to demonstrate the value and high diagnostic success of serum AGP and AAT in PJI. Serum AGP and AAT levels are promising biomarkers for the diagnosis of PJI.