Prostat hücre hattında JAK/STAT3 yolağının anjiojenezdeki rolü
A role of JAK/STAT pathway on angiogenesis in prostate cell line
Yazar: VENHAR GÜRBÜZ
Danışman: DOÇ. DR. ECE KONAÇ
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2011
Konu: Genetik = Genetics ; Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Anjiyogenez = Angiogenesis ; Genler = Genes ; JAK 2 = JAK 2 ; Prostat = Prostate ; Prostat hastalıkları = Prostatic diseases ; Prostat neoplazmları = Prostatic neoplasms ; Vasküler endotel büyüme faktörleri = Vascular endothelial growth factors

Özet:
Prostat kanseri, erkeklerde en sık görülen genitoüriner kanserler içerisinde ilk sırada yer almaktadır ve anjiyojenez hastalığın ilerlemesinde rol oynamaktadır. Anjiyojenez, çok sayıdaki sinyal iletim yolakları tarafında düzenlenen kompleks çok aşamalı bir süreçtir. STAT3, kritik çoklu fonksiyonu olan bir aracıdır. VEGF, MCL1 ve MMP' ler gibi bazı anjiyojenik faktörleri düzenleyen genlerin ifadelenmelerini uyarır.Bu araştırmada, JAK/STAT3 aracılığıyla aktive olan VEGFA, VEGFC, VEGFR2, MMP2 ve antiapoptotik faktör, MCL1'in ifadelenme düzeylerini ve JAK/STAT3 yolağı aracılığıyla inaktive olan genlerin etkilerinin prostat kanserinin gelişiminde, metastazında ve anjiyojenezindeki rollerini araştırmayı amaçladık.Çalışmamızda, LNCaP insan prostat hücre hatlarında çeşitli doz ve inkübasyon sürelerinde AG490, S3I-201 ve TRAIL' in sitotoksik ve apoptotik etkileri morfolojik, DNA, RNA (mRNA) ve protein düzeylerinde araştırıldı.Çalışmamızda, JAK/STAT3 yolağının, inhibisyonunun, kaspaz 3 kaskadını aktive ettiğini, bu yolla LNCaP hücrelerini apoptoza yönlendirdiğini ve JAK2 inhibitör AG490 veya STAT3 inhibitör S3I-201'in TRAIL ile birlikte kullanımının bu etkiyi artırmadığını gösteren ilk çalışmadır. Sonuç olarak çalışmamız, JAK/STAT3 yolağı hedefli kanser tedavisinde, AG490 ve S3I-201'in sitotoksitesi yüksek kemoterapötik ajanlarla birlikte kullanılmasının, uygun apoptotik etkiye düşük doz ve sürede ulaştırabilmesine bağlı olarak, klinik açıdan yararlı olabileceğine dikkat çekmektedir. Ayrıca, JAK/STAT3 yolağının moleküler etkilerinin tam olarak belirlenmesi prostat kanserinin tedavisi için yeni moleküler hedeflerin tanımlanmasına olanak sağlayacaktır.

Abstract:
Prostate cancer constitutes the first most common type of cancer among men with genitourinary cancers and angiogenesis plays a role in disease progression. Angiogenesis is a complex multistage process regulated by a number of signal transduction pathways. STAT3 is a critical multifunctional mediator and induces expression of genes that regulate some angiogenic factors such as, VEGF, MCL1 and MMPs.In the present research, it is aimed at analysis in prostate cell line, the expression levels of VEGFA, VEGFC, VEGFR2, MMP2 and antiapoptotic factor, the MCL1, which the activated factors through JAK/STAT3 pathway and effects of these genes on inactivation in the development, metastasis and angiogenesis of prostate cancer.In our study, we explored on the LNCaP human prostate cancer cell line, the cytotoxic and apoptotic effects of AG490, S3I-201 and TRAIL on morphological, DNA, RNA (mRNA) and protein levels and for various doses and incubation timeThis is the first study showing that JAK/STAT3 pathway of inhibition, activates the caspase 3 cascade and stimulates apoptosis of the LNCAP cells. It further shows that use of JAK2 inhibitor AG490 or STAT3 inhibitor S3I-201 and TRAİL combination not increase this effect. In conclusion, our study draws attention to the possible clinical effectiveness of use of AG490 or S3I-201 together with chemotherapeutic agents with high cytotoxicity due to the opportunity to attain suitable apoptotic effect with reduced dose and time in cancer treatment targeting JAK/STAT3 pathway. Also, determination of the exact molecular effects of JAK/STAT3 pathway would allow us to identify new molecular targets for the treatment of the prostate cancer