Fenoksiasetamid yapısı taşıyan tiyazolidinonlar üzerinde çalışmalar
Studies on thiazolidinones with a phenoxyacetamide structure
Yazar: ÇAĞLA BEGÜM APAYDIN
Danışman: PROF. DR. ZAFER CESUR
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı / Farmasötik Kimya Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kimya = Chemistry
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Antiviral ajanlar = Antiviral agents ; Farmasötik kimya = Chemistry-pharmaceutical ; Fenoksiasetetlar = Phenoxyacetates ; Tiyazolidinon = Thiazolidinone ; Tiyazoller = Thiazoles

Özet:
Bu çalışmada N-(2-sübstitüe 4-okso-1,3-tiyazolidin-3-il)-2-fenoksiasetamid (5a-s) ve N-(sübstitüe 3-okso-1-tiya-4-azaspiro[4.4]non-4-il/[4.5]dek-4-il/[4.6]undek-4-il-2-fenoksi asetamid (6a-m) yapısında otuz dört yeni bileşik sentez edilmiş ve bileşiklerin antiviral ve antikanser aktiviteleri araştırılmıştır. Bu amaçla fenoksiasetik asitten metil estere geçilmiş (1), metil fenoksiasetatın hidrazin ile reaksiyonundan 2-fenoksiasetohidrazid (2) kazanılmıştır. 2-Fenoksiasetohidrazidin uygun karbonil bileşikleri, aldehit veya ketonlar, ile reaksiyonu ile elde edilen 2-fenoksi-N'-(alkil/sikloalkil/ariliden) asetohidrazid türevlerinin (3a-k ve 4a-i) susuz toluen içerisinde sülfanilasetik asit veya 2-sülfanilpropanoik asit ile siklizasyonu ile 5a-s ve 6a-m bileşikleri sentezlenmiştir. Bileşiklerin yapıları spektral analizler (UV, IR, 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT, APT, COSY, HSQC, HMBC ve ESI-MS) ve mikroanaliz ile doğrulanmıştır. Hedeflenen bir kısım türevde siklizasyonun gerçekleşmediği ve reaksiyonun hedef moleküller yerine beklenmedik bir ürün olan 2-fenoksi-N'-(fenoksiasetil)asetohidrazid ile sonuçlandığı görülmüştür. Spektral analizler ve mikroanaliz ile yapısı doğrulan bileşiğin,  oluşumu kimyasal olarak da araştırılmış ve olası mekanizma tartışılmıştır. Tüm bileşiklerin MDCK, HEL ve Vero hücre kültürlerinde seçilmiş DNA ve RNA virüslerine karşı antiviral etkinlikleri araştırılmış, 6l (45x10-3 mM) ve 6m (8,9x10-3 mM)  bileşiklerinin Coronavirüse karşı etkili olduğu gözlenmiştir. Diğer bileşikler aktivite test konsantrasyonunda aktif olmadıkları görülmüştür. Sentezlenen yeni bileşiklerin ayrıca HepG2/C3A hücreleri üzerinde antikanser aktiviteleri araştırılmış, dört bileşik, 6b (6,59±0,98 mM); 6c (2,53±1,02 mM); 6d (1,75±1,05 mM) ve 6f (1,68±0,51 mM) HepG2/C3A hücreleri üzerinde sitostatik etki göstermiştir.

Abstract:
In this study some new compounds, bearing N-(2-substituted 4-oxo-1,3-thiazolidin-3-yl)-2-phenoxyacetamide (5a-s) or N-(substituted 3-oxo-1-thia-4-azaspiro[4.4]non-4-yl/ [4.5]dec-4-yl/[4.6]undec-4-yl-2-phenoxyacetamide (6a-m) structures were synthesized and their antiviral and anticancer activities were investigated. For this purpose, phenoxyacetic acid was converted to its methyl ester (1). Reaction of 1 with hydrazine  afforded 2-phenoxyacetohydrazide (2). 2-Phenoxy-N'-(alkyl/cycloalkyl/arylidene) acetohydrazide derivatives (3 and 4) were obtained by the reaction of hydrazide (2)  with appropriate ketones or aldehydes.  Cyclization of 3 or 4 with sulphanylacetic acid or 2-sulphanylpropanoic acid in anhydrous toluene led to 5a-s and 6a-m. The structures of the compounds were confirmed by spectral analyses (UV, IR, 1H-NMR,13C-NMR, DEPT, APT, COSY, HSQC, HMBC and ESI-MS) and microanalysis. In the course of the cyclization of some targeted derivatives, an unexpected product, being characterized as 2-phenoxy-N'-(phenoxyacetyl)acetohydrazine was isolated. The formation mechanism of the unexpected product was investigated and discussed. All the compounds were screened for antiviral activity against selected DNA and RNA viruses in MDCK, HEL or Vero cell cultures. Compounds 6l (45x10-3 mM) and 6m (8,9x10-3 mM)  were found to be effective against Coronavirus. The rest of the compounds were found inactive at the tested concentrations. Anticancer activity was evaluated using HepG2/C3A cells. Four compounds (6b, 6,59±0,98 mM;  6c, 2,53±1,02 mM; 6d, 1,75±1,05 mM; 6f, 1,68±0,51 mM) showed cytostatic activity.