Bilişsel yetersizlik etyolojisinde genetik tanı yöntemlerinin değerlendirilmesi
Evaluation of genetic diagnosis methods in intellectual disability etiology
Yazar: MURAT HAKKI YARAR
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ ALPER HAN ÇEBİ
Karadeniz Teknik Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Genetik = Genetics ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Biliş = Cognition ; Biliş bozuklukları = Cognition disorders ; Bilişsel işlev = Cognitive function ; Etyoloji = Etiology ; Genetik = Genetics ; Teşhis = Diagnosis ; Teşhis teknikleri ve prosedürleri = Diagnostic techniques and procedures

Özet:
Amaç: Bu çalışmanın amacı bilişsel yetersizlik hastalarının en önemli etyolojisi olan genetik nedenlere tanısal yaklaşımı ve kullanılan tanı yöntemlerinin değerlendirilmesidir.
Yöntem: Bilişsel yetersizlik nedeniyle takibi yapılan; hipoksi, travma gibi çevresel etkenlere maruz kalmamış olan, 18 yaşın altındaki 328  hasta çalışmaya dahil edildi. Hastaların prenatal-natal-postnatal öyküleri, soyağaçları, hangi durumlarda hangi genetik tanı yönteminin uygulandığı retrospektif olarak incelendi. Elde edilen veriler, güncel literatürdeki veriler ile kıyaslandı.
Bulgular: Takibi yapılan 328 hastanın 179 tanesi erkek (%54.5), 149 tanesi kız (%46.5) hastaydı. Klinik olarak; Williams-Beuren Sendromu düşündüren 7 hastanın 2 tanesinde 7q11.23 delesyonu, Frajil X Sendromu düşündüren 48 hastanın 4 tanesinde FMR1 geninin 5'UTR bölgesindeki CGG tekrarı 200'ün üzerinde, Rett Sendromu düşünülen 19 hastanın 5 tanesinde MECP2 geninde mutasyon, Prader Willi-Angelman Sendromu düşünülen 67 hastanın 8 tanesinde 15q11.2 delesyonu tespit edildi. Tanısı bu testlerle konamayan ve kliniği bu hastalıkları düşündürmeyen toplam 309 hastaya yapılan  Array CGH çalışmasında 50 hastanın kliniğini açıklayan bir değişiklik tespit edildi. Yapılan diğer testler ile tanısı konamayan ve takibine devam eden 101 hastaya tüm ekzom dizileme(WES) çalışması yapıldı. WES çalışılan hastalardan 34 tanesinde hastanın kliniğini açıklayan mutasyon tespit edildi.
Sonuç: Bu çalışma bilişsel yetersizlik tanısıyla takibi yapılan hastalara hangi durumda hangi genetik tanı testinin uygulandığı ve uygulanan tanı yöntemlerinin tanı koymadaki başarısının güncel literatür ile kıyasını ortaya koymaktadır. Genotip-fenotip heterojenitesi yüksek olan bilişsel yetersizlik etyolojisini ortaya koymada array CGH, WES gibi genom çapında değerlendirme imkanı sunan yöntemler tanıda yüksek fayda sağlamaktadır. Spesifik kliniği bulunmayan hastalarda bu tanı yöntemlerinin uygulanması; etyolojiyi en kısa sürede ortaya koyarak hastanın tedavisine yön verebilir, ortaya çıkabilecek komplikasyonları azaltma imkanı tanıyabilir, hasta ile çevresine olan maddi-manevi etkisi asgari düzeye indirilebilir ve ailenin sonraki dönemde sağlıklı çocuk sahibi olabilmesinin önünü açılabilir. 
Anahtar Kelimeler: Bilişsel yetersizlik, Etyoloji, Tanı Yöntemleri, Array CGH, WES

Abstract:
Aim: The aim of this study is to evaluate our diagnostic approach to genetic causes which are the most important etiology of intellectual disability patients and the diagnostic methods used.
Method: Followed up for cognitive deficiency 328 patients under the age of 18 who were not exposed to environmental factors such as hypoxia and trauma were included in the study. The prenatal-natal-postnatal histories, pedigrees, and the genetic diagnosis method used in which situations were analyzed retrospectively. The obtained data were compared with the data in the current literature.
Results: Of the 328 patients followed up, 179 were male (54.5%) and 149 were female (46.5%). Clinically; 7q11.23 deletion in 2 of 7 patients suggestive of Williams-Beuren Syndrome, CGG repeat in 5'UTR region of FMR1 gene in 4 of 48 patients suggesting Fragile X Syndrome, more than 200 CGG repeats in 5'UTR region of FMR1 gene, MECP2 gene mutation in 5 of 19 patients with Rett Syndrome, Prader Willi-Angelman In 8 of 67 patients with suspected syndrome, 15q11.2 deletion was detected. In the Array CGH study conducted on 309 patients who could not be diagnosed with these tests and whose clinic did not suggest these diseases, a change explaining the clinic of 50 patients was found. A whole exome sequencing (WES) study was performed on 101 patients who could not be diagnosed with other tests and who were continuing their follow-up. Mutation explaining the patient's clinic was detected in 34 of the patients studied with WES.
Conclusion: This study demonstrates the comparison of the current literature with which genetic diagnosis test is applied to patients who are followed up with a diagnosis of cognitive deficiency and the success of the diagnostic methods applied. Genome-wide methods such as array CGH and WES provide a high benefit in diagnosis in revealing the etiology of cognitive deficiency with high genotype-phenotype heterogeneity. Application of these diagnostic methods in patients who do not have a specific clinic; By revealing the etiology as soon as possible, it can direct the treatment of the patient, provide the opportunity to reduce the complications that may arise, the material-spiritual impact on the patient and his environment can be minimized, and will pave the way for the family to have healthy children in the next period.
Key words: intellectual disability, Etiology, Diagnostic Methods, array CGH,  WES