Oral mTOR inhibitörü everolimus + kapesitabin tedavisinin kolorektal kaynaklı peritonitis karsinomatozada etkinliği
Effectiveness of oral everolimus + capecitabine treatment on peritoneal carcinomatosis of colorectal origin
Yazar: MEHMET EREN YÜKSEL
Danışman: DOÇ. DR. OSMAN YÜKSEL
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Genel Cerrahi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Genel Cerrahi = General Surgery
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Everolimus = Everolimus ; Karsinoma = Carcinoma ; Kolorektal neoplazmlar = Colorectal neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms

Özet:
Oral mTOR İnhibitörü Everolimus + Kapesitabin Tedavisinin Kolorektal Kaynaklı Peritonitis Karsinomatozada Etkinliği
Oral mTOR inhibitörü rapamisinin kolorektal kanserde tümör büyümesini baskılayıcı etkisi vardır. Tümör büyümesinin baskılanması oral rapamisinin intravenöz 5-fluorourasil ile birlikte verilmesiyle arttırılabilir. Ancak, 5-fluorourasil sadece intravenöz yoldan kullanılabilmektedir, 5-fluorourasilin oral formu yoktur. Oral yoldan kullanılabilen kemoterapötik ajanlarla yapılan peritonitis karsinomatoza tedavisinin hastanın tedaviye uyumunu kolaylaştıracağı ve konforunu arttıracağı düşünülmüştür. Bu amaçla, oral everolimus ve oral kapesitabin tedavisinin kolorektal kaynaklı peritonitis karsinomatoza fare modelinde denenmesi planlanmıştır.  Everolimus, rapamisinin oral yoldan kullanılabilen bir türevidir. Kapesitabin ise 5-flurourasilin oral yoldan kullanılabilen eşleniğidir. Metastatik kolorektal kanserde oral kapesitabin tedavisi, hastalığın progresyonuna kadar geçen süre ve genel sağkalım göz önüne alındığında, iv 5-fluorourasil tedavisine denktir. Bu çalışmanın amacı BALB/cOlaHsd-Foxn1nu farelerde kolorektal kaynaklı peritonitis karsinomatoza modeli oluşturarak, everolimusun tek başına veya kapesitabin ile birlikte oral yoldan verildiğinde kolorektal kaynaklı peritonitis karsinomatoza üzerine etkisini incelemektir. 
BALB/cOlaHsd-Foxn1nu  farelere Caco-2 insan kolon adenokarsinoma hücrelerinin intraperitoneal olarak verilmesiyle kolorektal kaynaklı peritonitis karsinomatoza modeli oluşturulmuştur. Kolorektal kaynaklı peritonitis karsinomatoza oluşturulan BALB/cOlaHsd-Foxn1nu  fareler, her grupta iki farenin olduğu, dört gruba ayrılmıştır (everolimus, everolimus+kapesitabin, kapesitabin ve kontrol grubu). Caco-2 hücrelerinin intraperitoneal enjeksiyonundan 5 gün sonra tedaviye başlanmıştır.  Everolimus 7,5 mg/kg dozunda her iki günde bir, kapesitabin 2,1 mmol/kg/gün dozunda haftanın beş günü (5/7) oral yoldan gavaj ile farelere verilmiştir. İntraperitoneal tümör hücresi enjeksiyonundan 22 gün sonra farelere ötenazi uygulanmıştır.
Kolorektal kaynaklı peritonitis karsinomatoza oluşturulan BALB/cOlaHsd-Foxn1nu  farelerden eksize edilen tümör örnekleri incelendiğinde mTOR inhibitörü everolimusun oral yoldan tek başına ve kapesitabin ile birlikte verildiğinde tümör büyümesini baskıladığı görülmüştür. Ancak, dört grup arasında tümör ağırlıkları açısından istatiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (p=0.227). Sonuçların istatiksel olarak anlamlı olabilmesi için daha büyük deney gruplarıyla çalışılmasına ihtiyaç vardır. 

Anahtar kelimeler: mTOR, everolimus, kapesitabin, peritonitis karsinomatoza, kolon kanseri

Abstract:
Effectiveness of Oral Everolimus + Capecitabine Treatment on Peritoneal Carcinomatosis of Colorectal Origin 
The mTOR inhibitor rapamycin has antitumor activity in colorectal cancer, and suppresses peritoneal carcinomatosis, even with oral administration. Tumor suppression can further be enhanced when oral rapamycin is combined with 5-fluorouracil. However, 5 - fluorouracil can only be used intravenously. Chemotherapeutic agents, that can be used orally in the treatment of peritoneal carcinomatosis, are thought to facilitate the patient's adherence to treatment, and to increase patient's comfort. For this purpose, oral everolimus and oral capecitabine therapy in peritoneal carcinomatosis of colorectal origin is planned to be tested on a mouse model. Oral mTOR inhibitor everolimus is an analog of rapamycin. Capecitabine is as effective as iv 5-fluorouracil, and can be administered orally. The purpose of this study is to administer everolimus alone, and in conjuction with capecitabine orally in experimental nude mouse model to examine the effect on colorectal peritoneal carcinomatosis. 
An animal model of peritoneal carcinomatosis of colorectal origin was established by transplanting Caco-2 colon adenocarcinoma cells in BALB/cOlaHsd-Foxn1nu mice. Mice were divided into four groups (everolimus, everolimus+capecitabine, capecitabine, and control group). There were two mice in each group. Five days after tumor inoculation, treatment was initiated. Everolimus was administered orally at 7,5 mg/kg every 2 days. Capecitabine was adminitered orally at 2,1 mmol/kg/day every 5 days in a week (5/7). Mice were sacrified 22 days after tumor inoculation. 
The tumor samples excised from the peritoneal cavity of BALB/cOlaHsd-Foxn1nu  mice revealed that oral mTOR inhibitor everolimus alone, and in combination with capecitabine suppressed tumor growth. Comparing the tumor weight, however, there was no statistically significant difference within four groups (p=0.227).  In order to reach statistically significant data, sample size should be increased. 

Key words: mTOR, everolimus, capecitabine, peritoneal carcinomatosis, colon cancer