Lösin zengin tekrarlayan kinaz 2 (LRRK2) mutasyonu ile ilişkili türk parkinson hastalarında genotip-fenotip korelasyonu
The genotype-phenotype correlation of the turkish parkinson's disease patients associated with leucine rich repeat kinase 2 mutations (LRRK2)
Yazar: ÖZLEM SEYFİ
Danışman: DOÇ. DR. HAŞMET AYHAN HANAĞASI
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2009
Konu: Genetik = Genetics ; Nöroloji = Neurology
Dizin: Fenotipik korelasyon = Phenotypic correlation ; Genotip = Genotype ; Moleküler biyoloji = Molecular biology ; Otozomal çekinik = Autosomal recessive ; Parkinson hastalığı = Parkinson disease

Özet:
Nörodejeneratif hastalıklar içinde Alzheimer Hastalığı'ndan sonra en sık görüleni olan Parkinson Hastalığı 65 yaşın üstünde %2 prevelansa sahiptir. Parkinson hastalığının ana tanı kriterleri arasında istirahat tremoru, bradikinezi, rijidite ve postural instabilite yer alır. Ailevi Parkinson hastalığında yapılan araştırmalar sonucunda mutasyonu halinde doğrudan hastalığa yol açan 13 genetik lokus saptanmıştır. Bu lokuslardan Lösin Zengin Tekrarlayan Kinaz 2 (LRRK2) geni giderek artan bir öneme sahiptir. Parkinson Hastalığı'na neden olan LRRK2 mutasyonları, diğer çoğu tek gen mutasyonundan farklı olarak, ailesel olguların yanısıra sporadik olgularda da çoğu toplumda sıkça görülmektedir. İlk olarak 2004 yılında bildirilen LRRK2 geninin kodladığı Dardarin proteini 2527 aminoasitten oluşan oldukça büyük bir protein olup kesin fonksiyonu ve hücre-içi lokalizasyonu ile ilgili bilgiler henüz kısıtlıdır. Mutasyonlarının fonksiyon kazanımı ile kinaz aktivitesinde artışa sebep olduğu öne sürülmüştür. Günümüzde LRRK2 geninde yaklaşık 20 mutasyon bildirilmiş olup bunlardan 6 tanesi patojeniktir. Avrupa, Kuzey Afrika, İsrail ve Amerika'da en sık rastlanılan mutasyonlar LRRK2 geninin 41. ekzonuna lokalizedir.Bu güne kadar ülkemizde LRRK2 mutasyonlarının fenotipik özelliklerini araştıran sınırlı sayıda çalışma vardır. Bu çalışmanın amacı ailevi ve sporadik Parkinson Hastalığı'nda LRRK2 ekzon 41 mutasyonlarının sıklığını araştırıp, fenotip-genotip incelemesini yapmaktır.İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilimdalı Davranış Nörolojisi ve Hareket Bozuklukları Birimi tarafından izlenmekte olup Birleşik Krallık Parkinson Hastalığı Derneği Beyin Bankası Kriterlerine göre klinik olarak kesin Parkinson hastalığı tanısı almış 99 hasta ile 29 akrabası çalışmaya alındı. Elde edilen DNA örnekleri direkt sekans analizi ile tarandı. Örneklerde mutasyona veya varyasyona rastlanılmadı.Bu sonuçlar ülkemizdeki Parkinson hastalarında LRKK2 geni G2019S ve I2020T mutasyonlarının oldukça nadir görüldüğünü düşündürmüştür.

Abstract:
Parkinson disease, the second most common neurodegenerative disorder after Alzheimer disease, affecting up to %2 of individuals after the age 65, is characterized by resting tremor, rigidity, bradykinesia and postural instability. According to the result of the studies about mutations in familial Parkinson disease 13 genetic locus was found which formed the disease. The LRRK2 (Leucine Rich Repeat Kinase 2) gene which was one of the defined locuses in familial Parkinson disease was going to have increasing importance. LRRK2 accounts for a significant proportion of familial and even sporadic cases in many populations, by this way it became different from other single gene mutations. The LRRK2 gene which was declared in 2004 for the first time encode dardarin protein. The Dardarin protein was a great protein which was made of 2527 aminoacides. However its role in nigral dopaminergic function, intracellular localization and survival was uncertain. Researches suggested that mutations act by gain function and increased kinase activity. There was approximately 20 mutations was declared and six of them associated with Parkinson disease. The most frequent LRRK2 mutations in European, North African, Israel and American populations were localized in ekson 41.Until nowadays there were a few studies which were searching phenotypic characteristics of the LRRK2 mutations in our country. The purpose of this study was to analyse the frequency of the LRRK2 mutations and their phenotype and genotype correlations in familial and sporadic Parkinson disease.Ninethy-nine patients who received a diagnosis of clinically definite Parkinson disease according to the United Kingdom Brain Bank Criteria in İstanbul University, İstanbul Medical Faculty, Department of Neurology, Behavioural Neurology and Movement Disorders and their 29 consanguinity member was implicated to the research. DNA samples were scanned by direct sequence analysis for G2019S and I2020T missense mutations. We found any mutations or variation in DNA samples.According to the results we could think that the G2019S and I2020T mutations seem to be very rare in Turkish Parkinson?s disease patients.