Sıçanda ventral ve dorsal striatumun hafif ve ağır dopaminerjik denervasyonu modellerinde apomorfinle tetiklenecek dopamin disregülasyon sendromu ve dürtü kontrol bozukluğunun incelenmesi
İnvestigation of dopamin dysregulation syndrome and impulse control disorders induced by apomorphine in rat partial and total dopaminergic denervation model at ventral and dorsal striatum
Yazar: ESRA ÖZKAN
Danışman: PROF. DR. ESEN SAKA TOPÇUOĞLU
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Nöroloji = Neurology

Özet:
Parkinson hastalığında, dopamin replasman tedavilerine (DRT) bağlı oluşan dürtü kontrol bozuklukları ve dopamin disregülasyon sendromu hastaların hayat kalitesini ciddi şekilde etkilemektedir. Yapılan çalışmalar bu bozuklukların daha çok ventral striatal devrelerin DRT'ye bağlı sensitizasyonu ile ilişkili olduğunu düşündürmektedir. Bu çalışmada Parkinson hastalığında görülen bu davranış bozukluklarının modellenmesi, patogeneze dair yeni bilgilerin ortaya konması ve dopaminerjik denervasyonun ventral/dorsal yayılımının etkisinin incelenmesi hedeflendi. Bu amaçla, sıçanlarda 6-hidroksidopamin toksininin bilateral ventral tegmental alan (VTA) ve bilateral substansia nigra (SN)'ye stereotaksik enjeksiyonuyla oluşturulan deneysel parkinsonizm modeli kullanıldı. Bu sıçanlarda düşük doz apomorfinin ödüllendirici etkilerinin görülmesi için koşullanmış alan tanıma paradigmasında koşullanmadan sonra ilaçla ilişkilendirilmiş alanı tercihleri değerlendirildi. Daha sonra 7 gün, günlük yüksek doz apomorfinle tetiklenen stereotipik ve diskinetik hareketler uygun skalalar ile değerlendirildi. Çalışmaya ayrıca lezyon oluşturulmadan ilaç tedavisi verilen ve lezyon oluşturulduktan sonra SF tedavisi verilen kontrol sıçanlar da dahil edildi. Davranış deneylerinin sonunda striatal tirozin hidroksilaz immünohistokimyasal boyaması ile dopaminerjik denervasyonun topografik dağılımı hesaplandı. Dopaminerjik denervasyon yapılıp apomorfin tedavisi alan sıçanlarda günler içerisinde gittikçe artan diskinetik davranışlar görüldü. Bu davranışlar ortalama lezyon yüzdeleri ile yakın ilişkili olarak saptandı. Düşük doz apomorfin ile parkinsonizmi olan sıçanlarda koşullanmış alan tercihi geliştiği, diğer sıçanların ise ilaçla ilişkili alandan kaçındıkları gözlendi. Koşullanma skorlarının ortalama ventral striatal lezyon yüzdesi ile orta anlamlılıkta pozitif korelasyon gösterdiği bulundu. Kronik apomorfin tedavisi ile stereotipik hareketlerin ise dorsal ağırlıklı dopaminerjik denervasyon geliştirilen grupta baskılandığı görüldü. Bu bulguların PH'de dopaminerjik tedavilerle indüklenen davranışsal bozukluklarla ilişkili moleküler mekanizmaların da aydınlatılacağı ileri çalışmalara temel oluşturabileceğini düşünmekteyiz.

Abstract:
In Parkinson's disease, dopamine replacement therapy related impulse control disorders and dopamine dysregulation syndrome are associated with reduced quality of life. Few studies demonstrated that this behaviours stem from a DA-dependent sensitization to appetitive stimuli within the ventral striatum. In this study, we aimed to build an animal model of this behaviours, extend the knowledge about pathophysiology of this behaviours and investigate the role of ventral/dorsal distribution of dopaminergic denervation. For this purposes, we developed experimental model of parkinsonism by injection of 6-hydroxydopamine toxin to bilateral VTA or SN. For exploring the rewarding properties of low dose apomorphine, the preference of drug paired compartment after conditioning of these rat is studied at conditioned place preference paradigm. After CPP experiment, these rats are treated with daily high dose apomorfine. Drug induced stereotypic and dyskinetic behaviours analysed with suitable scales. Study also included rats with parkinsonism treated with saline and normal rats treated with saline or apomorphine. At the end of all behavioural tests, extend of dopaminergic denervation is showed with tyrosine hydroxylase immunohistochemistry staining. The rats which was made dopaminergic denervation and treated with apomorphine developed dyskinetic behaviours. The severity of this behaviours increased day by day and they were strongly and positively correlated with mean lesion volume. Low dose apomorfine induced CPP at rats with parkinsonism and CPA at normal rats. The conditioning score was moderately and positively correlated with mean ventral lesion volume. The stereotypic behaviours was attenuated at rats with dorsal predominated dopaminergic loss. Further studies are needed to find out moleculer mechanisms of this findings.