Ezetimibin fizyolojik temelli farmakokinetik modellemesine ve in vitro in vivo değerlendirmelerine yönelik çalışmalar
Physiologically-based pharmacokinetic modeling and IVIVC evaluation of ezetimibe
Yazar: ÇİĞDEM BAYKA
Danışman: DOÇ. DR. ZEYNEP ŞAFAK TEKSİN
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı / Endüstriyel Eczacılık Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2015
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Biyouyumluluk = Biocompatibility ; Ezetimib = Ezetimibe ; Farmakokinetik = Pharmacokinetics ; İn vitro = In vitro ; İn vivo = In vivo

Özet:
Son yıllarda, ilaçların in vivo davranışının belirlenmesinde, in vivo çalışmalar yanında BCS temelli biyofarmasötik değerlendirmeler, in siliko yaklaşımlar, farmakokinetik modellemeler kullanılarak yapılan simülasyonlar ve in vitro in vivo korelasyon (IVIVC) değerlendirmeleri önem kazanmıştır. Ezetimib, düşük çözünürlük ve yüksek permeabilite özelliği gösteren BCS Sınıf 2'ye ait bir etkin maddedir. Ezetimib, ilk geçiş etkisine maruz kalan, enterohepatik sirkülasyona giren bir molekül olup metabolizma ve taşıyıcı kinetiği açısından oldukça karmaşıktır. Bu çalışmada, biyoeşdeğerliği gösterilmiş bir ürün olan Ezetimib 10 mg tablet için klasik ve biyouyumlu çözünme ortamlarından elde edilen veriler kullanılarak IVIVC değerlendirmelerinin yapılması ve farklı in vitro çözünme ortamlarının korelasyona olan etkisinin incelenmesi hedeflenmiştir. Bu kapsamda, in vitro ve in siliko çalışmalar gerçekleştirilmiştir. Ezetimib molekülü için GastroPlus™ programının birçok özelliği kullanılarak fizyolojik temelli farmakokinetik modelleme yaklaşımıyla enterohepatik sirkülasyonu içeren bir farmakokinetik model oluşturulmuştur. Oluşturulan modelde, ortalama plazma konsantrasyon eğrisi simüle edilmiştir. Ancak, ezetimibin karmaşık metabolizma kinetiği ve yüksek değişkenlik özellikleri nedeniyle, bireyler için tek tek model oluşturulması ve taşıyıcı etkisinin de simülasyona eklenmesiyle modelin geliştirilmesinden sonra IVIVC değerlendirilmelerinin yapılabileceği sonucuna varılmıştır.

Abstract:
Nowadays, BCS based biopharmaceutical assessments, in silico approaches, pharmacokinetic modeling and in vitro in vivo correlations have become surrogates to in vivo studies in order to evaluate the in vivo behavior of drugs. Ezetimibe is a BCS Class 2 drug with low solubility and high permeability. Ezetimibe is a very complicated molecule due to gut metabolism, first pass effect, enterohepatic recirculation, metabolism and transporter kinetics. In this study, the aim was to develop an IVIVC for a bioequivalent generic product, Ezetimibe 10 mg tablets by using in vitro dissolution data from classical and biorelevant dissolution media and to evaluate the effect of different in vitro dissolution media on IVIVC. In the frame of this thesis, in vitro and in silico studies were carried out. A physiologically based pharmacokinetic model which accounts for the enterohepatic recirculation of ezetimibe was developed by using different modules of GastroPlus™ and the mean plasma concentration vs time profile was simulated. Due to complex metabolism kinetics and high variation of ezetimibe, this model should be refined by fitting individual plasma concentration profiles and considering transporter effect before an IVIVC is developed.