Platin(ıı) komplekslerinin sentezi ve biyolojik aktiviteleri üzerinde çalışmalar
Studies on synthesis and biological activities of platin (ii) complexes
Yazar: ÖZGE ERYİĞİT
Danışman: PROF. DR. SEMRA UTKU
Mersin Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2019
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kimya = Chemistry
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Elektroforez = Electrophoresis ; Metoksifenil = Methoxyphenyl ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Platin = Platinum ; Sisplatin = Cisplatin ; Sitotoksisite = Cytotoxicity ; İmidazolin = Imidazoline

Özet:
Sisplatinin antikanser etkisinin tesadüfen keşfedilmesinden sonra araştırmacılar platin kompleksleri üzerine yapılan çalışmalara hız vermişlerdir. Biyolojik sistemin yakından tanıdığı heteroaromatik halka olan imidazol, medisinal kimyacılar için önem taşımaktadır. Bu çalışmada 1-(4-metoksifenil)-1H-imidazol (L1), 1-benzil-1H-imidazol (L2) ve 1-fenil-1H-imidazol (L3) taşıyıcı ligandlarını içeren ve kapalı formülü [Pt(L1)2Cl2], [Pt(L1)2l2], [Pt(L2)2Cl2], [Pt(L2)2l2], [Pt(L3)2Cl2], [Pt(L3)2l2] olan 6 adet yeni platin(II) kompleksi (Kompleks 1-6) sentezlenmiştir. Klor ayrılan ligandı taşıyan kompleksler (Kompleks 1, 3 ve 5) uygun ligand ile potasyumtetrakloroplatinat'ın 0.5 N HCl çözeltisi içerisindeki reaksiyonu ile sentezlenmiştir. Ayrılan ligand olarak iyot taşıyan kompleksler ise etanol-su içerisinde çözünmüş potasyumtetraiyodoplatinat'ın üzerine uygun ligandın ilave edilmesi ile sentezlenmiştir. Sentez edilen komplekslerin yapıları, elementel analiz, infrared (FT-IR) ve 1Hidrojen Nükleer Manyetik Rezonans (1H-NMR) ile aydınlatılmıştır. Komplekslerin pBR322 plazmid DNA ve BamHI ve HindIII restriksiyon endonükleaz enzimleri ile etkileşimleri agaroz jel elektroforez yöntemi ile araştırılmıştır. Kompleks 1-6'nın fare fibroblast hücreleri (L929), adenokarsinomik insan alveolar bazal epitelyal hücreleri (A549) ve insan kolon adenokarsinom (CaCo-2) hücrelerine karşı sitotoksik etkileri MTT yöntemi test edilmiştir. IC50 değerlerine göre 1-fenil-1H-imidazol ligandına sahip Kompleks 5, A549 ve L929 hücre hattına karşı ve Kompleks 6 CaCo-2 hücre hattına karşı en aktif kompleksler olarak bulunmuştur. Kompleks 5 ve 6 standart bileşik olarak kullanılan sisplatinden daha etkili bulunmuşlardır. CaCo-2 hücre hatına karşı Kompleks 5 ve 6 hariç, klorlu komplekslerin, iyotlu komplekslerden tüm hücre hattlarında daha aktif olduğu tespit edilmiştir. Kompleks 1-6 tüm hücre hatlarına karşı referans bileşik olarak kullanılan sisplatin kadar veya daha etkili bulunmuştur.

Abstract:
The discovery of cisplatin anticancer effect has increased the synthesis efforts of metal-based platinum complexes. The imidazole ring carrying the heteroaromatic ring system which is closely related to the biological system is of importance in medicinal discoveries. In this study, six Pt(II) complexes with the structures [[Pt(L1)2Cl2], [Pt(L1)2l2], [Pt(L2)2Cl2], [Pt(L2)2l2], [Pt(L3)2Cl2] and [Pt(L3)2l2]] bearing 1-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazole, 1-benzyl-1H-imidazole or 1-phenyl-1H-imidazole as carrier-ligands were synthesized (Complex 1-6). Complexes of [Pt(L1)2Cl2], [Pt(L2)2Cl2] and [Pt(L3)2Cl2 were synthesized by the reaction of carrier ligands in potassium tetrachloroplatinate in 0.5N HCl solution. Complexes of [Pt(L1)2l2], [Pt(L2)2l2] and [Pt(L3)2l2]  were synthesized by the reaction of the ligands with potassium tetraiodoplatinate in ethanol-water. The characterization of chemical structures were done by looking for their elemental analysis, infrared (FT-IR) and 1Hydrogen Nuclear Magnetic Resonance (1H-NMR) spectra. Interactions of complexes with pBR322 plasmid DNA and restriction endonuclease reactions of BamHI and HindIII enzymes were investigated by agarose gel electrophoresis method. The MTT method was tested for the cytotoxic effects of Complex 1-6 against mouse fibroblast cells (L929), adenocarcinomic human alveolar basal epithelial cells A549 and human colon adenocarcinoma CaCo-2 cells. According to IC50 values, Complex-5 was found to be the most active complex against the A549 and L929 cell line and the Complex-6 CaCo-2 cell line with 1-phenyl-1H-imidazole ligand. Complex 5 and 6 were found to be more effective than cisplatin used as standard compound. Against the CaCo-2 cell line, except for Complex 5 and 6, chlorinated complexes were found to be more active in all cell lines than iodinated complexes. Complex 1-6 was found to be as effective as or more active than cisplatin used as reference compound against all cell lines.