Akut koroner sendromlu ve kararlı angina pektorisli hastalarda serum rage ve s100b düzeyleri, koroner arter hastalığı şiddeti ile ilişkisi
Rage and s100b levels in stable angina pectoris and acute coronary syndrome patients, their relation with coronary artery disease severity
Yazar: ALPER ÖZTÜRK
Danışman: DOÇ. DR. TUNAY ŞENTÜRK
Uludağ Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kardiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Kardiyoloji = Cardiology
Dizin: Akut koroner sendrom = Acute coronary syndrome ; Akut koroner sendrom = Acute coronary syndrome ; Anjina pektoris = Angina pectoris ; Kalp hastalıkları = Heart diseases ; Koroner arter hastalığı = Coronary artery disease ; S100 proteinleri = S100 Proteins ; İleri glikasyon ürünleri = Advanced glycation end products

Özet:
Koroner arter hastalığı (KAH) karşımıza, kararlı (stabil) angina pektoris (SAP) ve akut koroner sendrom (AKS) şeklinde çıkabilmektedir. AKS terimi; kararsız angina pektoristen (USAP), ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü (NSTEMİ) ve ST elevasyonlu miyokard infarktüsüne (STEMİ) kadar değişen klinik sendromları kapsamaktadır. 
İleri glikasyon ürünleri (AGEs)  hücre yüzeyinde ileri glikasyon ürünleri reseptörü (RAGE) ile etkileşimi sonucunda hücre fonksiyonlarında etkilenmeler, gen ekspresyondaki değişikler, oksidatif stres, kronik inflamasyon, azalmış apopitozis, hücre göçü ve proliferasyonu gibi yanıtlar ortaya çıkmaktadır. Bu yolakların aterosekleroz, kalp yetmezliği, malignite ve diyabetik komplikasyonlarda temel bir rol oynadığı kabul edilmektedir. RAGE'nin kanda çözünür formu (sRAGE) çözünür AGE'lere bağlanan yalancı bir reseptör olarak görev yapmaktadır ve AGE-RAGE etkileşimini engelleyerek hastalıklara karşı koruyucu rolünün olduğu düşünülmektedir. 
S100B proteininin Ca+² reseptör proteini olarak fonksiyon gördüğü, hücre yapısı, büyüme, enerji metabolizması ve hücre içi iletişim gibi çeşitli süreçleri düzenlediği düşünülmektedir.
Çalışmamızın birincil amacı stabil koroner arter hastalığı, AKS hastaları ve sağlıklı kontrol grubu arasında sRAGE ve S100B düzeyleri arasında tanı koymaya yardımcı bir farklılık varlığının araştırılması, sRAGE ve S100B düzeylerini etkileyen parametrelerin değerlendirilmesidir. Çalışmamızın ikincil amacı ise AKS hastalarında sRAGE ve S100B seviyelerinin başvuru anı, 6. saat ve 12. saat ölçümlerinin kendi aralarında ve troponin düzeyi ile karşılaştırılması, tanısal süreçte başarılarının karşılaştırılmasıdır. 
Çalışmamıza 147'si erkek 85'i kadın olmak üzere 232 olgu dahil edildi. Olguların 36'sı (%15,5) sağlıklı kontrol, 70'i (%30,2) stabil koroner arter hastalığı ve 126'sı (%54,3) AKS grubuna dahildi. S100B kitindeki teknik sorun nedeni ile S100B değerlendirilmesi yapılamadı, sRAGE ölçümleri değerlendirmeye alındı.
Kontrol grubu, stabil koroner arter hastaları ve AKS hastalarının başvuru anı ölçümleri arasında yapılan karşılaştırmada sRAGE düzeyi açısından farklılık saptanmadı (p=0,93). sRAGE düzeyi tüm koroner arter hastaları ve sağlıklı kontrol grubu arasında karşılaştırıldığında da istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (p=0,77). Başvuru sırasındaki sRAGE düzeyi troponin ve yaş ile bağımsız olarak ilişkili, sRAGE 12. saat düzeyi ise kreatinin ile bağımsız ilişkili saptandı. 
sRAGE düzeyi, AKS hastalarında süre ilerledikçe düşüş eğiliminde olmakla birlikte bu düşüş eğilimi istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı (p=0,062). Başvuru anındaki sRAGE düzeyi ile 12. saat ölçümleri arasında istatistiksel anlamlı farklılık saptandı (p=0,03). 
Kadın popülasyonda tüm KAH olan bireylerin sRAGE düzeyi, sağlıklı kontrol grubundan anlamlı olarak daha düşük izlendi (p=0,02). sRAGE biyobelirteçinin kadın popülasyonda hasta ve sağlıklı ayırımı yapılması için oluşturulan ROC analizinde eğri altında kalan alan %69,2 olarak hesaplanmış olup sRAGE için cut-off değer 315 pg/ml alındığında sensitivie, spesifite, negatif prediktif değer, pozitif prediktif değer ve doğruluk oranları sırasıyla %74,2, %57,1, %30,7, %89,6 ve %71,4 olarak hesaplanmıştır. 
Sonuç olarak çalışmamızda tüm popülasyonda AKS, stabil koroner arter hastalığı ve kontrol grubu arasında ayırım yapılması için sRAGE düzeyinin başarılı bir biyobelirteç olmadığı ancak kadın popülasyonda ve 50 yaş üzerinde sağlıklı ile hasta grupları arasında ayrım için kullanılabileceği gösterilmiştir. AKS seyirinde, özellikle hastane başvuru anı ile 12. saat ölçümü arasında anlamlı olmak üzere, düşüş eğiliminde olduğu saptanmıştır. Çeşitli çalışmalarda farklı sonuçların görüldüğü bu biyobelirteç için daha geniş popülasyonda ve uzun süreli takip içeren çalışmaların gerekliliği anlaşılmıştır.
Anahtar kelimeler: koroner arter hastalığı, akut koroner sendrom, sRAGE, S100B

Abstract:
Coronary artery disease (CAD), can be presented as stable angina pectoris (SAP) or acute coronary syndrome (ACS). ACS includes unstable angina pectoris (UAP), non-ST-segment elevation acute myocardial infarction (NSTEMİ) and ST-segment elevation acute myocardial infarction (STEMİ).
Binding of advanced glycation end products (AGEs) with receptor for advanced glycation end products (RAGE) can activate certain pathways resulting in changes in gene expression, diminished apoptosis, oxidative stress, chronic inflammation, cell proliferation and migration. These pathways are considered responsible for atherosclerosis, heart failure, diabetic complications and malignant transformation. Soluble RAGE (sRAGE) acts as a decoy receptor for soluble AGEs and plays a protective role by preventing RAGE-AGE binding. 
S100B protein is a receptor for Ca+2 with a moderating role for cell growth, energy metabolism and communication within cells. Diseases associated with high S100B levels are myocardial infarction, cardiopulmonary bypass operation, cerebrovascular event.   
Primary aim of our study is to evaluate the differences, associated parameters and diagnostic value of sRAGE and S100B levels between patients with SAP, patients with ACS and healthy controls. Secondary aim of our study is to evaluate the change in sRAGE and S100B levels in patients with ACS. Diagnostic value and of sRAGE and S100B will be compared to troponin levels in patients with ACS. 
Our study included 232 participants (147 male, 85 female). Study population consisted of 36 (15,5 %) healthy controls, 70 (30,2 %) patients with SAP and 126 (54,3 %) patients with ACS. S100B measurements could not be performed due to technical problems. 
Baseline sRAGE levels weren't significantly different between control group, patients with SAP and ACS (p=0,93). When compared between all coronary   artery disease patients and healthy controls, sRAGE levels didn't reach a statistical significance either (p=0,77). Baseline sRAGE levels are correlated with age and troponin levels. sRAGE in 12th hour of ACS is correlated only with creatinine. 
Measured sRAGE levels in ACS patients tended to decrease during time but this trend didn't reach statistical significance (p=0,06). sRAGE level at the 12th hour of ACS was significantly lower than baseline sRAGE (p=0,03).
When evaluated between all coronary artery disease patients and healthy controls in female population, sRAGE levels were significantly lower in patient group (p=0,02). The area under curve of ROC analysis for diagnostic accuracy of sRAGE levels for discriminating patients and healthy control population was 69,2 %. In addition to that, for cut-off value 315 pg/ml, calculated sensitivity, specificity, positive predictive value, negative predictive value and accuracy were as follows 74,2 %, 57,1%, 30,7 %, 89,6% and 71,4 %. 
In conclusion, our study demonstrated that sRAGE level is not a valuable tool to differentiate healthy control group, SAP and ACS patients. However sRAGE can be useful for female or older population for discriminating patients and healthy control population. In the course of ACS, sRAGE showed a decrease significantly between baseline and 12th hour. It is clearer that more studies with bigger populations and longer duration of follow-up is needed to understand and use sRAGE as a biomarker in CAD.  
Keywords: Coronary artery disease, acute coronary syndrome, sRAGE, S100B