Yeni benzotiyofen-timol ve indol-timol hibrid türevlerinin anti-karsinojenik özelliklerinin aydınlatılması
Elucidation of anti-carcinogenic properties of novel benzothiphene-thymol and indole-thymol hybrid derivatives
Yazar: SİBEL ZEYBEK
Danışman: PROF. DR. ŞEVKİ ARSLAN
Pamukkale Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyoloji Ana Bilim Dalı / Biyoloji Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Biyoloji = Biology
Dizin: Apoptozis = Apoptosis ; Benzotiyofen = Benzothiophene ; Karsinojenler = Carcinogens ; Sitotoksisite = Cytotoxicity ; Timol = Thymol ; İndoller = Indoles

Özet:
Bilindiği üzere, doğada var olan timol ve heterosiklikler, çeşitli hastalıkların
önlenmesi ve tedavi edilmesi için en önemli kaynaklardır ve araştırmaların da çıkış
noktalarını oluşturmaktadırlar. Özellikle kanser gibi tedavisi zor olan hastalıklarda
gerek ana tedavi gerekse ana tedavinin yardımcısı olarak, çeşitli etken maddelerin
kullanımı popülerleşmektedir. Timol (2-izopropil-5-metilfenol), Lamiaceae
familyasına (Thymus ,Ocimum ,Origanum ve Monarda ) ait bitkilerden izole edilen
monoterpen fenoldür. Timol ve türevleri önemli biyolojik etkilerinden dolayı geniş
bir literatüre sahiptir. Timol, antikanser, antifungal, antibakteriyel, antioksidan gibi
biyolojik aktivitelere sahiptir. Benzotiyofen ve indol türevleri ise son yıllarda sahip
oldukları farmakolojik etkilerden dolayı üzerinde yapılan çalışmaların oldukça
arttığı önemli bir heterosiklik bileşik grublarıdır. Bu çalışma kapsamında yeni
sentezlenen beş adet benzotiyofen-timol ve indol-timol hibrid moleküllerinin
sitotoksik ve anti-karsinojenik etkilerinin insan akciğer karsinoma (A549), insan
prostat karsinoma (LNCaP), insan kolorektal adenokarsinom (Caco-2) ve insan
meme adenokarsinoma (MCF-7) gibi farklı kanser hücreleri üzerinde araştırılması
amaçlanmıştır. Bu bağlamda farklı kanser hücrelerinde etkin dozları (EC50) iki
türev için (AŞ1 ve AŞ7) hesaplanmış ve sitotoksik etkileri ortaya konulmuştur. Bu
iki aktif türevin apoptoz ile ilişkili genlerin (BAX, BCL-2, CASP3, CASP8, CASP9)
mRNA seviyelerine olan etkileri qRT-PZR ile belirlenmiştir. BAX, CASP3, CASP8,
CASP9 genlerinin mRNA seviyesinde değişimler kontrole göre kıyasla önemli
ölçüde artış gösterirken, BCL-2 mRNA seviyesinde ise azalış saptanmıştır. İmage
sitometre sonuçları apoptozun bu iki madde uygulanması sonucunda indüklendiğini
göstermiştir. Tüm bunların ışığında, yeni benzotiyofen-timol (AŞ1) ve indol-timol
türevinin (AŞ7) iki farklı mekanizma kullanarak apoptoz indüksiyonuna neden
olduğu ve sitotoksik etki gösterdiği ortaya çıkarılmıştır. Tüm bu sonuçlar, bu iki
türevin kanser tedavisinde kullanılma potansiyeli olabileceğini göstermiştir.

Abstract:
It is well known that, thymol and heterocycles existing in nature are the
most important sources for the prevention and treatment of various diseases and
these are the starting point of many researches. The usage of pure compounds
have become more popular in treatment of hardly curable diseases such as
cancer as a main treatment or as apart of many treatment. Thymol (2-isopropyl5-methylphenol) is a monotherpene isolated from plants of the Lamiaceae
family (Thymus, Ocimum, Origanum and Monarda). Thymol and its derivatives
have been studied widely due to their significant biological effects. It has
biological activities such as, anticancer, antifungal, antibacterial and antioxidant
activities. Benzothiophene and indole derivatives are an important group of
heterocyclic compounds that have received great deal of attention in recent years
due to their pharmacological activities. The cytotoxic and anti-carcinogenic effects
of newly synthesized five different benzothiophene-thymol and indole-thymol
hybrid molecules on human lung carcinoma (A549), human prostate carcinoma
(LNCaP), human colorectal adenocarcinoma (Caco-2), and human breast
adenocarcinoma (MCF-7) on various cancer cells were investigated in this study.
In this context, the effective doses (EC50) in different cancer cells were calculated
for two derivatives (AŞ1 and AŞ7) and their cytotoxic effects were evaluated. The
effects of these two active derivatives on apoptosis-related genes' (BAX, BCL-2,
CASP3, CASP8, CASP9) mRNA levels were determined by qRT-PCR. While, the
mRNA levels of BAX, CASP3, CASP8, CASP9 genes increased significantly
compared to control, a decrease in BCL-2 mRNA level was detected. Image
cytometry results showed that apoptosis was induced as a result of the
administration of these two derivatives. In the light of all these results, it has been
revealed that the new benzothiophene-thymol (AŞ1) and indole-thymol derivative
(AŞ7) cause apoptosis induction by using two different mechanisms and exert
cytotoxic effects. All these results showed that these two derivatives may have the
potential to be used in cancer treatment