2-fenilindol türevlerinin göreceli bağlanma eğilimlerinin 6D QSAR analizi olarak CoMCET programıyla incelenmesi
Study of relative binding affinity of 2-phenylindole derivatives using CoMCET praograme as 6D QSAR analyse
Yazar: KADER ŞAHİN
Danışman: Y.DOÇ.DR. İLHAN ÖZER İLHAN
Erciyes Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2006
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
III2-FENİLİNDOL TÜREVLERİNİN GÖRECELİ BAĞLANMA EĞİLİMLERİNİN6D QSAR ANALİZİ OLARAK CoMCET PROGRAMIYLA İNCELENMESİKader ŞAHİNErciyes Üniversitesi, Fen Bilimleri EnstitüsüYüksek Lisans Tezi, Temmuz 2006Tez Danışmanı: Yrd. Doç. Dr. İlhan Özer İLHANÖZETNon steroidal östrojen reseptör (ER) ligandlarının üç boyutlu nicel yapı aktiviteilişkisini (3D QSAR) ortaya koymak için yeni geliştirilmiş ?Comparative MolecularConformer Electron Topological (CoMCET)? metodu kullanılmıştır. Östrojenreseptör için ligandların göreceli bağlanma eğilimlerinin (RBA) tanımlandığı bumodel, ligandların sterik ve elektrostatik özelliklerini düşünmek için kullanılmıştır.Bu model kullanılarak CoMCET'den elde edilen sonuçlar 2-fenilindol türevlerininRBA değerleri ile karşılaştırılmıştır. Tüm bunlar östrojen analoglarına benzeyenCoMCET'teki bileşiklerin yapısal özelliklerini belirlemek ve ER ligandlarınınbağlanma türlerini daha ileri düzeyde açıklamak için yapılan bir çalışmadır. Her birmolekülün kararlı hal konformerini bulmak için yapılan moleküler dinamikhesaplamaları ve enerji minimizasyonundan sonra konformerlerin kuantumkimyasal özellikleri CoMCET metodunda referans molekülün matrisleri ile ilgilikonformerin matrisini karşılaştırma işlemine dönüştürülmüştür. Bu metotmoleküllerin aktivitelerini tahmin etmek kadar onların biyolojik etkileşimmodellerinin anlaşılmasında da önemli bir ilerleme sağlar. Estradiol bileşiklerininkonformerlerini süperimpoz yaparak (aynı fonksiyonel atomları çoklukla birbiriüzerinde çakıştırarak) moleküllerin tüm çiftleri arasındaki benzerlik indislerimatrisinden Pha N1, C8 ve C9 atomları olarak belirlenmiştir. Pha atomları üst üsteçakıştırıldıktan sonra AG (auxiliary groups) ve APS (anti-pharmacophore shielding)grupları için hipotez yürütülür. Estradiol bileşikleri için biyoaktivitenin nicelformülündeki kimyasal fonksiyonların geometrik bir düzenlemesi olarak AG, C2 veC6 atomlarından , APS ise C3, C16 ve O2 atomlarından oluşmaktadır. Bu seri içinR2= 0,89; se (standart hata) = 0,40 olarak bulunmuştur.Anahtar Kelimeler: İlaç tasarımı, nicel yapı-aktivite ilişkisi; QSAR, elektrontopolojik metot, farmakofor, Pha.,CoMCET

Abstract:
IVSTUDY OF RELATİVE BİNDİNG AFFİNİTY OF 2-PHENYLİNDOLEDERİVATİVES USİNG THE CoMCET PROGRAME AS 6D QSAR ANALYSEKader ŞAHİNErciyes University, Graduate School of Natural and Applied SciencesM. Sc. Thesis, July 2006Thesis Supervisor: Assist. Prof. İlhan Özer İLHANABSTRACTA newly developed Comparative Molecular Conformer Electron Topological(CoMCET) method has been used to build a three dimensional quantitative structure-activity relationship (3D-QSAR) for nonsteroidal estrogen receptor (ER) ligands. Themodel in which relative binding affinity (RBA) of the ligands for ER is defined wasused to visualize steric and electrostatic features of them. In this study, results obtainedfrom the CoMCET using this model have also been compared to information from theRBA of 2-phenylindole derivatives. This is in an effort to determine structural features(steric and electrostatic) of compounds in the CoMCET analysis that may correspond tothose of the estradiol analogues and to further clarify the mode of binding ofnonsteroidal ER ligands. After energy minimizations and molecular dynamicscalculations were performed to find the acceptable state conformer for each molecule,quantum chemical properties of them were turn to account by comparison their matriceswith those of references molecule in CoMCET method. This method offers a significantadvance both in the understanding of the model of biological interaction of theestradiols as well as modeling and predicting their activity. From a matrix of thesimilarity indices between all pairs by superimposing the conformers of the estradiolcompounds the pharmacophere (Pha) is defined as a group of specific atoms (N1, C8and C9) in a given geometric arrangement that is deemed to exert the activity. After Phais aligned, hypothesis are generated for the auxiliary groups (AG) and anti-pharmacophore shielding (APS) groups. AG consists of C2 andC6, and APS C3, O2and C16 as a geometric arrangement of chemical functions in a quantitative formula ofbioactivity for estradiol compounds. It is found that R2= 0,89 and se (standart error) =0,40 for this series.Keywords: drug design, quantitative structure-activity relationship; QSAR, electrontopologic method, pharmacohore, Pha, CoMCET