Safra kesesinin metaplazi-displazi-karsinom sekansında p16 ve p21 immünreaktivitesi
P16 and p21 immunreaktivity in metaplasia-dysplasia-carcinoma sequence of the gallbladder
Yazar: EBRU AKAY
Danışman: PROF. DR. TAHİR ERCAN PATIROĞLU
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2012
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology
Dizin: Karsinoma = Carcinoma ; Kolelityaz = Cholelithiasis ; Kolesistit = Cholecystitis ; Metaplazi = Metaplasia ; Safra kesesi = Gallbladder ; Safra kesesi neoplazmları = Gallbladder neoplasms

Özet:
Amaç: Bilier sistemde kanser gelişim basamakları net olarak aydınlatılamamıştır. Bu çalışmanın amacı safra kesesi karsinomlarında da midede görülen intestinal metaplaziye benzer şekilde metaplazi- displazi- karsinoma in situ sekansının bulunup bulunmadığı ve p16 ile p21 immunohistokimyasal belirleyicilerin bu sekans içerisinde rolü olup olmadığının araştırılmasıdır.Materyal ve Metod: 2004-2011 yılları arasında Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı'nda normal histolojik sınırlarda safra kesesi(18), metaplazi(22), displazi(3) ve karsinom(30) tanıları almış rastgele seçilmiş 73 olgu incelemeye alındı.22 metaplazi olgusuna tümöral alanlar çevresinde görülen 6 adet metaplazi dahil edilerek toplam 28 metaplazi olgusu değerlendirildi. Displazi olgularının 3 tanesi bu tanıyı almış olup diğer 14 olgu adenokarsinom olgularının preparatları arasından, kansere komşu mukozadan seçildi.Tüm olgular immunohistokimyasal olarak p16 ve p21 yönünden incelendi. Her bir gruptaki boyanma sonuçlarının gerek kendi içerisinde gerek gruplar arasındaki ilişkilerinin değerlendirilmesi için Ki kare testi, grafikler için Bar Charts metodu kullanıldı. İstatistiksel olarak p < 0,05 anlamlı kabul edildi.Bulgular: Taşlı keselerde epitelyal değişiklikler daha sık görülmektedir. Kronik kolesistitli metaplazi olgularının tamamı taş nedeniyle opere edilmiştir.Karsinomlu olgular arasından seçilen metaplazilerde intestinal metaplazi görülme sıklığının kolesistit olguları arasından seçilen metaplazilere oranla fazla olması istatistiksel olarak anlamlı ve literatürle uyumludur.Bu çalışmada normal epitelde p16 ile boyanma olmadı. Metaplazi, displazi ve karsinom olgularında ise değişen oranlarda p16 ekspresyonu görüldü. Normal epitel ile diğer tüm olgular p16 açısından değerlendirildiğinde normal epitelde boyanma olmaması istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0.05) Normal epitele sahip tüm olgularda p21 ekspresyonu izlenirken metaplaziden karsinoma doğru p21 ekspresyonu olan olguların sayısında ve boyanma oranlarında azalma görülmesi de istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0.05).Ayrıca p16 ve p21 normal epitelde ve displazi olgularında birlikte değerlendirildiğinde p16 ile normal epitele oranla displazi olgularında boyanma oranları ve sayılarında artış olması ve p21 ile dispazilerde boyanma oranlarının normal epitelden displaziye doğru boyanma oranlarının azalması istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0.05).Sonuç: Safra kesesi taşları, safra kesesi hastalıklarının metaplazi içerenlerinin histogenezinde önemli yere sahiptir. Özellikle intestinal metaplazilerin kansere komşu mukozada sık bulunması hücrelerin çok yönlü farklı uyaranlarla neoplastik dönüşüme uğradığını, metaplazilerin taş ve inflamasyon nedeniyle meydana gelen hasar-onarım döngüleri sonucunda normal epitele farklılaşma yeteneğinin azalması sonucunda ortaya çıktığını desteklemektedir.Normal epitelde p16 ile boyanma olmaması beraberinde metaplazi-displazi- karsinom vakalarında p16 ile boyanma yüzdelerinde ve boyanan olguların sayısındaki artış genellikle safra taşı ve kronik inflamasyon sürecinin sonucunda geliştiği gözlemlenen metaplastik değişikliklerin oluşumuyla birlikte hücre siklusundaki değişikliklerin başlangıcının bir göstergesi olabilir. Bu düşünceyi destekleyen bulgulardan bir diğeri displazi ve karsinom vakalarında p16 ile daha fazla boyanma yüzdeleri elde etmiş olmamız ve metaplazilerde bu oranın %10'un üzerine çıkmamış olmasıdır.Bu çalışmada normal safra kesesi epiteline oranla lezyonlardaki p21 ekspresyon kaybı ve p16 overekspresyonunun varlığı karsinogenezdeki çok aşamalı gelişimin evreleri olarak yorumlandığı zaman bulgular metaplazi-displazi-karsinom sekansını desteklemektedir.

Abstract:
Objective: Cascade of cancer development hasn?t been fully elucidated in biliary system. The aim of the present study was to investigate whether there is a metaplasia- dysplasia-carcinoma in situ sequence as in the intestinal metaplasia seen at stomach and whether immunohistochemical markers, p16 and p21, have a role in this sequence.Material and method: Randomly selected 73 cases, which were diagnosed as gallbladder in normal histological range (n=18), metaplasia (n=22), dysplasia (n=3) and carcionam (n=30) at Pathology Department Erciyes University, Medicine School,between 2004 and 2011, were reviewed.Overall 28 metaplasia cases were evaluated by adding 6 metaplasia findngs observed peritumoral areas to original 22 metaplasia cases. Of the dysplasia cases, 3 were originally diagnosed as dysplasia, while further 14 cases were selected among adenocarcinoma preparations, which were obtained from adjacent mucosa.All cases were evaluated for p16 and p21 by immunohistochemistry. Intra-group and inter-group relations were assessed by using Chi-square test, while Bar Charts method was used for graphics. P<0.05 was considered as significant.Findings: Epithelial changes are seen more commonly in calculous gallbladder disease. All patients with metaplasia accompanied by chronic cholecystitis were operated due to calculus.Incidence of intestinal metaplasia among those selected from carcinoma cases were significantly higher than those selected from cholecystitis cases; this finding was consistent with literature.In this study, no p16 staining was present in normal epithelium; however, varying degrees of p16 expression was seen in cases with metaplasia, dysplasia and carcinoma. When normal epithelium and all other cases were considered in terms of p16 staining, absence of staining in normal epithelium found to be significant (p<0.05).p21 expression was observed in all cases with normal epithelium, while number of cases with p21 expression and staining degree were decreased gradually, as being highest in metaplasia and lowest in carcinoma; this finding was also significant (p<0.05).Furthermore, when p16 and 021 were assessed in combination in cases with normal epithelium or dysplasia, presence of an increase in the degree of p16 staining and number of p16 positive cases was found to be significant, whereas a gradual decrease from normal epithelium to dysplasia in the degree of p21 staining was considered as significant (p<0.05).Conclusion: Stones have major role in the histogenesis of gallbladder diseases harboring metaplasia. Particularly, high incidence of intestinal metaplasia at the adjacent mucosa of cancer tissue supports the fact that cells undergo neoplastic transformation by divergent, versatile stimulations and metaplasia occurs due to injury-repair cycles caused by stone and inflammation.Absence of p16 staining at normal epithelium together with increased degree of p16 staining and number of p16 positive cells in cases with metaplasia-dysplasia-carcinoma may be an indication for onset of changes in cell cycle along with metaplastic changes, which appeared to develop as a result of gallbladder stones and chronic inflammation process. Another finding supporting this idea is provided by higher staining percentages in cases with dysplasia and carcinoma with p16, which was never found to be higher than 10% in cases with metaplasia.In this study, loss of p21 expression and overexpression of p16 supports metaplasia-dysplasia-carcinoma sequence, when these findings are interpreted as the phases of multi-step development in carcinogenesis.