Deneysel oksaliplatin ilişkili periferik nöropati modelinde n-asetilsisteinin koruyucu etkisi
The protective effect of n-acetylcysteine on experimental oxaliplatin-induced peripheral neuropathy model
Yazar: OKAN ERMİŞ
Danışman: PROF. DR. DİDEM TUBA AKÇALI
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Nörobilim Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Anestezi ve Reanimasyon = Anesthesiology and Reanimation ; Nöroloji = Neurology

Özet:
Oksaliplatin, kolorektal kanserlerde birinci basamak kemoterapötik bir ajandır. Oksaliplatin ilişkili periferik nöropatiye bağlı oluşan ağrı, dizestezi ve soğuk hiperaljezisi en önemli yan etkilerdir.  Hastalarda doz sınırlayıcı olan ve hatta tedaviye ara vermeye sebep olabilen nöropatiyi önleyici ve tedavi edici kesin yöntem ve ilaç bulunmamaktadır. Sıçanlarda oksaliplatin ilişkili periferik nöropati modeli oluşturulması ve N-asetilsisteinin önleyici ve tedavi edici etkisini araştırmak amaçlandı. Sıçanlar kontrol, oksaliplatin ve oksaliplatin+N-asetilsistein olarak 3 gruba ayrıldı; her grup 6 sıçan içeriyordu. Tüm sıçanlara deneyin ilk gününde intraperitoneal 6 mg/kg oksaliplatin veya araç ve ilk günden itibaren her gün intraperitoneal NAC 50 mg/kg/gün veya araç enjekte edildi. Sıçanlar deney öncesi ve 3., 7., 14. ve 21. günlerde mekanik allodini için von Frey testi ve soğuk hiperaljezisi için cold plate ile değerlendirildi. 21. gün sakrifikasyon ile pence dokuları ve periferik sinir (siyatik) dokuları alındı. Pençe dokularında hematoksilen eozin boyama ve PGP9.5 immünohistokimya boyaması, periferik sinir dokularında ise hematoksilen eozin ve toludin mavisi boyama yapıldı. Oksaliplatin enjeksiyonu yapılan sıçanlarda 3. günde ön ve arka pençe eşiği kontrol grubuna göre anlamlı derecede düşüktü. Oksaliplatin grubunda mekanik allodini deneyin son gününe kadar devam etti. Oksaliplatin+NAC grubunda 7. gün arka ayak Von Frey değerleri, oksaliplatin grubuna göre anlamlı olarak yüksekti. Cold plate ile yapılan ağrılı pençe kaldırma oksaliplatin alan sıçan gruplarında daha fazlaydı. Periferik sinir incelemelerinde sıçanlarda siyatik sinir alanları gruplar arasında fark görülmedi. Aksonal dejenerasyonu gösteren g-oranı artışı, miyelin kılıf kalınlığı azalması oksaliplatin alan sıçanlarda görülmesine rağmen sadece oksaliplatin+NAC grubunda kontrol grubuna göre fark anlamlıydı. Pençelerde oksaliplatin grubunda İENFD azalmış bulundu, oksaliplatin+NAC alan sıçanlarda ise İENFD korunmuş bulundu. NAC ince lif nöropatisinde azalan intraepidermal sinir lifi kaybından koruduğu gösterildi. Ancak OİPN'ye bağlı mekanik allodini ve soğuk hiperaljezisi önleme ve tedavisinde yeterli olmayabilir. NAC ve kemoterapi ilişkili periferik nöropati ile ilgili daha çok çalışmaya ihtiyaç vardır.

Abstract:
Oxaliplatin is a first-line chemotherapeutic agent in colorectal cancers. Pain, dysesthesia and cold hyperalgesia due to oxaliplatin-induced peripheral neuropathy are the most important adverse effects. Neuropathy causes dose-limiting and may even cause interruption of treatment and there is no certain method or drug to prevent or treat neuropathy. We aimed to establish an oxaliplatin-associated peripheral neuropathy model in rats and to investigate the preventive and therapeutic effects of N-acetylcysteine. Rats were divided in 3 groups as control, oxaliplatin and oxaliplatin + N-acetylcysteine; each group contained 6 rats. All rats were injected intraperitoneally 6 mg/kg oxaliplatin or vehicle on the first day of experiment and NAC 50 mg/kg/day or vehicle was injected intraperitoneally everyday starting at the first day to 21th day. Rats were evaluated with von Frey test for mechanical allodynia and cold plate for cold hyperalgesia before the experiment and at the 3rd,7th, 14th and 21th days. In oxaliplatin and oxaliplatin+NAC groups forepaw and hind paw threshold was significantly lower on the 3rd day of oxaliplatin injection compared to control group. In oxaliplatin group allodynia continued until the last day of experiment. In NAC group, VF values of hindpaw were significantly higher compared to oxaliplatin group on the 7th day. Painful paw lifting count with the cold plate test was significiantly higher in oxaliplatin and oxaliplatin+NAC groups. Sciatic nerve areas were similar in rat groups. Although increased g-ratio indicating axonal degeneration and decreased myelin sheath thickness were seen in oxaliplatin-treated rats, only oxaliplatin+NAC group had a significant difference compared to the control group. IENFD was found lower in the oxaliplatin group, whereas IENFD was preserved in the rats receiving oxaliplatin+NAC. Although NAC protected from small fiber neuropathy with preventing intraepidermal nerve fiber loss. But it may be insufficient in the prevention and treatment of mechanical allodynia and cold hyperalgesia due to OIPN. Further studies needed for NAC in chemotherapy induced peripheral neuropathy.