Erken puberte tanılı kızlarda endokrin bozucuların (bisfenol A ve fitalat) etkisinin araştırılması
The evaluation of possible role of endocrine disrupters in precocious puberty
Yazar: AYŞE DERYA BULUŞ
Danışman: PROF. DR. NESİBE ANDIRAN
Sağlık Bakanlığı / Ankara Keçiören Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Çocuk Endokrinolojisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2013
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases

Özet:
Endüstriyel ürünler gün geçtikçe insan hayatında daha çok yer almakta ve bunun sonucunda kimyasal maddelere maruziyet artmaktadır. Plastik ve kozmetik ürünlerin yapısında kullanılan fitalatlar ve kalın plastik  maddelerde bulunan bisfenol A (BPA)'nın  gibi maddelerin insan sağlığına olumsuz etkileri olabileceği düşünülmektedir.  Fitalatlar içinde en fazla kullanılan di-(2-etilhekzil) fitalatın (DEHP) ve metaboliti olan  mono-(2-etilhekzil) fitalat (MEHP) ve BPA'nın antiandrojenik ve/veya östrojenik etkisinin olduğu gösterimiştir.  Son yıllarda kızlarda 'erken puberte' durumunun artmış olduğu yönündeki veriler, östrojenik özelliği olan endokrin bozucuların (BPA ve fitalatlar) önemini arttırmıştır. Bu çalışmada, 'erken puberte' (idiopatik santral erken puberte ve periferik erken puberte) tanısı alan kız hastaların, sağlıklı kızlar ile karşılaştırılmış idrar BPA ve kan fitalat (MEHP ve DEHP)  düzeyleri ile olguların yaşamlarının farklı dönemlerinde BPA ve fitalat içeren maddelere maruziyetlerinin etkisi değerlendirilmiştir.  
Çalışmaya Keçiören Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Endokrinolojisi Kliniğine Ağustos 2012- Temmuz 2013 tarihleri arasında başvurup yeni tanı alan, obez olmayan, idiopatik  SEP ve  PEP hastaları  ile altta yatan önemli bir hastalığı olmayan,  sağlıklı prepubertal  benzer yaşlarda kontrol olguları alınmıştır. Bütün olgularda idrar BPA, plazma DEHP ve MEHP düzeyleri ölçülmüş ve ek olarak ebeveynlere BPA ve fitalat ile maruziyeti araştırmak için 38 soruluk bir anket çalışması uygulanmıştır. 
Çalışmamızda SEP, PEP ve kontrol grubunun yaş ortalaması benzer olup sırası ile 7,4±0,61 (6,05-8,26);  7,4±0,68 (6,09-8,28) ve 7,4±0,68 (6,01-8,33) yıl idi.  SEP ve PEP grubunda Boy SDS, VASDS ve kemik yaşı benzer (p>0,05) olup, kontrol grubundan anlamlı yüksekti (p<0,05). Üç grup arasında vücut kitle indeksi açısından fark yoktu (p>0,05). Her üç grup arasında doğum ağırlığı, annenin mesleği, annenin eğitim durumu ve annenin yaşı açısından anlamlı fark yoktu (p>0,05).  Ortalama bazal  FSH düzeyleri SEP ve PEP grubunda benzer iken, kontrol grubundan anlamlı yüksek idi (p<0,0001). Ortalama bazal LH düzeyleri en yüksek SEP grubunda olup, PEP ve kontrol grubundan anlamlı yüksekti (SEP ve PEP arasında p=0,002; SEP ve kontrol arasında p=0,0001). PEP ve kontrol grubunun ortalama bazal LH düzeyleri arasında ise  anlamlı fark yoktu (p>0,05). Ortalama bazal östradiol düzeyi SEP ve PEP grubunda benzer olup her iki grupta ösrtadiol düzeyi kontrol grubuna göre daha yüksekti (p<0,0001). LHRH testinde SEP grubunda PEP grubuna göre 20 ve 40. dakika LH cevabı anlamlı yüksekti (p<0,0001). Suprapubik pelvik ultrasonografi'de SEP grubundaki ortalama over hacmi ve uterus uzunluğu PEP grubundan anlamlı olarak yüksek bulundu (sırasıyla p=0,007 ve 0,0001). Olguların  idrar ortanca (üst ve alt) BPA düzeyleri SEP, PEP ve kontrol grubunda sırasıyla 10,15 (2,08-50,22); 10,60 (2,46-55,58) ve 10,91 (2,93-53,43) µg/g kreatinin olup, üç grup arasında anlamlı fark yoktu (p>0,05). Ortalama plazma DEHP düzeyleri; SEP, PEP ve kontrol grubunda sırasıyla 0,141±0,106 (0,052-0,568); 0,110±0,027 (0,059-0,188) ve 0,095±0,036 (0,055-0,166) µg/ml, plazma  MEHP düzeylerinin ortalama değerleri; SEP, PEP ve kontrol grubunda sırasıyla 0,207±0,089 (0,056-0,397); 0,147±0,088 (0,061-0,470) ve 0,172±0,147 (0,050-0,670) µg/ml olarak bulundu. Ortalama plazma DEHP ve MEHP düzeyi açısından PEP ve kontrol grubu arasında anlamlı fark yoktu (p>0,05), SEP grubunda ise bu iki gruptan anlamlı yüksek değerler saptandı (sırasıyla p=0,022 ve p=0,018). Plazma DEHP ve MEHP düzeyleri ve idrarda BPA düzeyleri çalışılan hastalarda DEHP ve MEHP düzeyi ile BPA arasındaki ilişki araştırıldığında anlamlı ilişki saptanmadı (sırası ile r = -0,103,  p=0,238 ve r = -0,093, p=0,275).  Olguların BPA ve fitalatlara (DEHP ve MEHP)  maruziyet açısından anket sonuçları değerlendirildiğinde (emzik, diş kaşıyıcı, biberon kullanımı…etc) üç grup arasında anlamlı fark bulunmadı (p>0,05). 
Sonuç olarak; idrar BPA düzeylerinin farklı olmayıp plazma fitalat düzeylerinin SEP grubunda daha yüksek olması erken puberte etiyolojisinde BPA'dan ziyade fitalatların rol oynayabileceği düşündürmektedir. Ancak yeni çalışmalar ile bu düşüncenin desteklenmesi gerekmektedir.

Abstract:
Human health might be negatively effected by chemical named as endocrine distrupters. Due to the increase in usage of plastic and cosmetic products progressively in everyday life, The main endocrine disrupters that mostly exposed in daily life are phthalates that commonly found in plastic and cosmetic products, and BPA which commonly found in thick plastic products. Researchers showed that bis-(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP), mono-(2-ethylhexyl) phthalate (MEHP) and BPA have an anti-androgenic and/or estrogenic effects. These endocrine disruptors are accused in occurence and/or possible increase in unusual early puberty in girls in recent years.
The aim of this study is to measure urine BPA  and plasma phthalate (MEHP and DEHP) levels in girls with idiopathic santral puberty precocious (SPP) and peripheral puberty precocious (PPP) and compare them with healthy prepubertal controls. In order to envolve possible role of them in occurrence of early puberty. We also try to check the level of exposure to these endocrine disruptors by a questionnaire including questions about possible ways of exposure. 
This study was performed Keçiören Training and Research Hospital, Clinic of Pediatric Endocrinology between August 2012- July 2013. The patients were  included  newly diagnosed  SPP and  PPP patients and  non-obese healthy girls as control group.
SPP, PPP and control group's ages were similar, as  7,4±0,61 (6,05-8,26);  7,4±0,68 (6,09-8,28) ve 7,4±0,68 (6,01-8,33) years, respectively. The SPP and PPP groups were significantly taller, heavier but BMI  was not  different between the three groups. (p>0,05). Birth weigth, maternal education and maternal ages were similar among the groups (p>0,05).  Basal FSH levels were similar in the SPP and the PPP groups and significantly higher than the control group (p<0,0001). In the SPP groups basal LH levels were significantly higher than PPP and control groups. (respectively p=0,002; p=0,0001). Basal LH levels had no significant difference between PPP and control groups  (p>0,05). Basal estradiol levels were similar PPP and SPP groups and significantly higher than control group (p<0,0001). In SEP group  had higher LH levels statistically in LHRH test it 20 and 40 minutes than PEP group (p<0.0001).
At suprapubic pelvic ultrasonography; mean ovarian volume and uterine length of SPP were significantly higher than PPP group (respectively; p=0,007 ve 0,0001). 
Urine BPA levels was measured similarly in SPP, PPP and control groups, within median levels of  10,15 (2,08-50,22); 10,60 (2,46-55,58) ve 10,91 (2,93-53,43) µg/g creatinine(p>0,05), respectively. Mean plasma DEHP levels in SPP, PPP and control groups were respectively 0,141±0,106 (0,052-0,568); 0,110±0,027 (0,059-0,188) and 0,095±0,036 (0,055-0,166) µg/ml: plasma  MEHP levels; SPP, PPP and control groups were respectively 0,207±0,089 (0,056-0,397); 0,147±0,088 (0,061-0,470) ve 0,172±0,147 (0,050-0,670) µg/ml.  Plasma DEHP and MEHP levels did not differ significantly between PPP and control groups (p>0,05), however in SPP group mean  levels were significantly higher than PPP and control groups (respectively p=0,022 and p=0,018). There was no difference in three groups according to questionnare about duration of usage of bottle feeding, plastic materials and toys,….etc. to evaluate to exposure to BPA and phthalates.
In conclusion; our study showed that phthalates might be possible risk factor in etiology of precocious puberty while BPA effect might be limited impact. But more studies are necessary to confirme this theory.
Taking all clinical evidence and explanations which are given above into the consideration it can be concluded that people are exposed too much endocrine disruptors such as DEHP, BPA and MEHP in recent years. Our study based on the idea of estrogenic effects of these  wasendocrine disruptors could influence SEP and PEP patience. Our results showed that phthalate might be a substantial risk factor in etiology while BPA effect might be limited  impact.