Ondansetron hidroklorürün topikal formülasyonlarının geliştirilmesi ve perkütan absorpsiyonlarının incelenmesi
Developing ondasetron hydrochlorides topical formulations and to examine their percutaneous absorptions
Yazar: ASLI SEDEF CAN
Danışman: PROF. DR. YILDIZ ÖZSOY ERGİNER
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Eczacılık Bölümü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2011
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Terpan = Terpane

Özet:
ÖZETCan A.S. Ondansetron Hidroklorür'ün topikal formülasyonunun geliştirilmesi ve perkütan absorbsiyonu incelenmesi, İstanbul Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Farmasötik Teknoloji ABD. Yüksek Lisans Tezi, İstanbul, 2011.Çalışmamızın amacı; ondansetron hidroklorürün doğal polimerlerle (kitozan, sodyum aljinat) penetrasyon arttırıcı madde olarak terpenleri (nerolidol, terpinolen, limonen, ökaliptol, mentol) içeren transdermal filmlerinin hazırlanması ve filmler üzerinde in vitro ve ex vivo performans testlerinin gerçekleştirilmesidir.Transdermal filmler elde etmek amacıyla ön formülasyon çalışmalarıyla seçilen jeller üzerinde mekanik testler gerçekleştirilmiştir. Ön formülasyon çalışmaları kapsamında seçilen jellerle hazırlanan transdermal filmler görsel olarak değerlendirilmiş ve mentol içeren formülasyonlarda kristallenme olduğu gözlenmiştir.Yapılan ön formülasyon çalışmalarıyla % 4,5 sodyum aljinat, % 7,5 propilen glikol, % 1 terpen (nerolidol, limonen, ökaliptol) ve % 1 Tween 80 ile homojen, düzgün yüzeyli, esnek filmler elde edilebeleceği saptanmıştır. Bu filmlerin kalınlıklarının 0,47-0,67 mm arasında; ağırlık sapmalarının %2.0 den az, etkin madde miktarının %93-103 arasında olduğu tespit edilmiştir. Kitozan polimeri kullanılarak hazırlanan transdermal formülasyonların bileşimi yapılan ön formülasyon çalışmaları sonucu belirlenmiştir. Bu çalışmalar sonucu % 3 kitozan, % 5 Transcutol ® P, %1 terpen (nerolidol, limonen, ökaliptol) ve %1 Tween 80 ile homojen, düzgün yüzeyli, esnek filmler elde edilmiştir. Bu filmlerin kalınlıklarının 0,10-0,15 mm arasında; ağırlık sapmalarının %2.0 den az, etkin madde miktarının %93-103 arasında olduğu saptanmıştır.Biyoadeziflik testi sonuçlarına dayanarak kitozan polimeri ile hazırlanan transdermal filmlerin, sodyum aljinat polimeri ile hazırlanan transdermal filmlere göre biyoadezyon kuvvetinin daha yüksek olduğu belirlenmiştir.Transdermal filmlerin hazırlanmasında matriks ajan olarak kullanılan sodyum aljinat ve kitozanın etkin madde çözünme hızı üzerine olan etkisini değerlendirmek amacıyla, penetrasyon arttırıcı madde içermeyen kontrol formülasyonları ile gerçekleştirilen çözünme testi sonuçlarına göre; kitozan ile hazırlanan filmlerin diğer formülasyona göre daha hızlı çözünme hızına sahip olduğu tespit edilmiştir. Aynı şekilde her iki polimeri ile hazırlanan kontrol formülasyonlarından ondansetron hidroklorürün domuz derisinden ex vivo permeasyon çalışmalarında, kitozan ile hazırlanan transdermal formülasyondan etkin madde salım hızının daha yüksek olduğu saptanmıştır. Bu nedenle daha sonraki çalışmalarda polimer olarak kitozan kullanılmıştır. Ondansetron hidroklorürün kitozan ile hazırlanan transdermal filmlerinden geçişine penetrasyon arttırıcı maddelerin etkisini değerlendirmek üzere; %1 oranında 3 farklı yapıda terpen (nerolidol, ökaliptol ve limonen) ilave edilerek yeni formülasyonlar hazırlanmıştır. Bu formülasyonlardan ondansetron hidroklorürün domuz derisinden yapılan ex vivo permeasyon çalışmasında; ökaliptol içeren transdermal filmden etkin madde salım hızının daha yüksek olduğu saptanmıştır.Ex vivo permeasyon çalışmasını takiben farklı penetrasyon arttırıcı içeren formülasyonların stratum corneum daki yapısal değişikleri ATR-FTIR ile incelenmiştir. Elde dilen bulgulara göre; asimetrik ve simetrik gerilme bantlarına ait piklerin yüksekliğinde ve alanında artış görülmüştür. Özellikle ökaliptolün derinin asimetrik ve simetrik gerilme bantlarına ait piklerde genişlemeye sebep olduğu görülmüştür.Sonuç olarak, ondansetron hidroklorürün kitozan doğal polimeri kullanılarak matriks tipi transdermal filmlerinin hazırlanabileceği ve penetrasyon arttırıcı olarak terpen sınıfından ökaliptol'ün formülasyonda yer alabileceği gösterilmiştir.Anahtar kelimeler: Oondansetron hidroklorür, Kitozan, Terpen, Transdermal film

Abstract:
ABSTRACTCan A.S. Developing Ondasetron Hydrochlorides Topical Formulations and to Examine Their Percutaneous Absorptions, Istanbul University, Institute of Health Sciences, Department of Pharmaceutical Tecnology, Master of Science Thesis, Istanbul, 2011.The aim of the present study was to prepare transdermal films of ondansetron hydrochloride with natural polymers (chitosan and sodium alginat) and terpenes (nerolidole, terpinolene, limonene, eucalyptol, menthol) as penetration enhancer and to assess in vitro tests on transdermal films.In order to develop transdermal films, mechanical tests were carried out on gel formulations selected based on the preformulation study results. Transdermal films prepared with gel formulations selected were evaluated with visual control. The visual tests indicated that crystals were also observed on transdermal films containing menthol as penetration enhancer.Based on the preformulation data prepared with sodium alginate, homogeneous, smooth surfaces and flexible transdermal films were prepared with 4,5 % of sodium alginate, 7,5 % of propilene glycol,1% terpene (nerolidol, euchalyptol, limonene,) and 1 % Tween 80. The thickness of all the transdermal films formulated in this study was found as 0,47 - 0,67 mm. The standard deviation of weight of all transdermal films was less than 2%. The content uniformity of active ingredient in transdermal films was between 93-103%.Based on the preformulation data prepared with chitosan, homogeneous, smooth surfaces and flexible transdermal films were prepared with 3 % chitosan, 3% lactic acid 5 % of Transcutol® P, 1% terpene (nerolidol, euchalyptol, limonene) and 1 % Tween 80. The thickness of all the transdermal films formulated in this study was found as 0,10 - 0,15 mm. The Standard deviation of weight of all transdermal films was less than 2 %. The content uniformity of active ingredient in transdermal films was between 93-103 %.According to the bioadhesiveness test results, force of the chitosan based transdermal films was higher than those of the containing sodium alginate.In order to show the ffect of the polymer on the release of ondansetron hydrochloride, dissolution tests on control formulations with both polymers were conducted. Transdermal film containing chitosan showed higher drug release profile than the transdermal film containing sodium alginate. Also ex vivo drug release studies conducted with two control formulations of transdermal films with different polymers (sodium alginate and chitosan). This study indicated that, transdermal films containing chitosan had higher amount of drug release profile. Based on that data, further studies had conducted with transdermal films containing chitosan.Following pig skin permeation studies, ATR-FTIR studies were performed on pig skin, the results indicated that, both height and area of peaks of asymmetric and symmetric stretching vibrations bands had increased. Eucalyptol led to significant widening in both asymmetric and symmetric stretching bands.In conclusion, it was shown that transdermal films of ondansetron hydrochloride can be prepared with chitosan natural polymer and eucalyptol can be used as a penetration enhancer.Key words: Ondansetron hydrochloride, chitosan terpene, transdermal film