Tümörde spesifik olarak etkinleşecek disülfit köprülü dimerik tetrapirolik fotosensitizerlerin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi
Investigation of synthesis and biological activities of dissulfite bridge dimertieth tetrapyrolic photosensitives which are specifically effecting the tumor
Yazar: ASİYE YURTTAŞ
Danışman: PROF. DR. AHMET SÜHA YALÇIN
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Biyokimya = Biochemistry
Dizin: Disülfitler = Disulfides ; Fotosensitizer = Photosensitizer ; Ftalosiyaninler = Phthalocyanines ; Lipozomlar = Liposomes ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Tedavi = Treatment ; Tetrapirol = Tetrapyrrol

Özet:
Fotodinamik tedavi (PDT) kanser tedavisinin cerrahi müdahaleye gerek kalmadan minimum zarar ile yapılabileceği alternatif bir yoldur. Bu tedavi yönteminde belirli bir dalga boyundaki ışık ile aktif hale gelen ışığa duyarlı ajan photosensitizer kullanılmaktadır. Ftalosiyaninlerin, yüksek dalga boyunda (near-IR) absorpsiyonu, yüksek singlet oksijen üretebilme kapasitesi ve yüksek yarı ömre sahip olmaları nedeniyle fotodinamik kanser tedavisine uygun fotosensitizerler olduğunu düşünmekteyiz. Çalışmamızda bu tedavi yolunda kullanılmak üzere disülfit köprülü ftalosiyanin elde edilmiştir. Fotosensitizerlerin, hastalıklı hücrelere daha fazla seçicilik göstermesi, kısa bir süre içinde etki etmesi ve kolay temizlenmesi gibi avantajları vardır. Literatürde ftalosiyaninlerin PDT aktiviteleri incelenmiştir. Örneğin suda çözünür ftalosiyaninler ilaç formülasyonu için çok faydalı bir model olarak kabul edilmektedir fakat amfifilik ftalosiyaninlerin hücresel alımı arttırmak için hidrofilik yapılardan üstün olduğu kanıtlanmıştır.  Tümörler, sağlıklı hücrelerle kıyaslandığında, daha asidik ve daha indirgendir. Bunun nedeni, tiyol fonksiyonu içeren bir tripeptid olan glutatyonun yüksek miktarlarda bulunmasıdır. Glutatyon, antioksidan yapıda ve özellikle tiyol fonksiyonu ile disülfit köprülerini indirgemesiyle bilinen bir moleküldür. Çalışmamızda; tümör bölgesine özgü olarak etkinleşen dimerik fotosensitizerler geliştirilmiştir. Bu disülfit köprüleriyle birbirlerine yakın duran fotosensitizerlerin agregasyon kaynaklı kendi kendini sönümleme özelliğinden faydalanarak ve tümör hücrelerindeki tiyol fonksiyonu içeren bir tripeptid olan glutatyonun antioksidan özelliğiyle disülfit köprülerinin kırılması yoluyla sağlanmıştır. Elde edilen ftalosiyaninler lipozomlandıktan sonra kanser hücre hatlarındaki apoptotik ve hücre canlılığı etkilerine bakılmıştır. Bu araştırmadan elde edilen verilerin kanser tedavisi ile ilgili yeni çalışmalara ışık tutacağına inanmaktayız.

Abstract:
Photodynamic therapy (PDT) is an alternative way to do cancer treatment nonsurgically with minimum harm. In this treatment a specific light and a light sensitive photosensitizer is used. Phthalocyanines are photosensitizers suitable for photodynamic cancer treatment because of their high-wavelength (near-IR) absorption, high singlet oxygen production capacity and high half-life. In our study, disulfide bridged phthalocyanine was obtained for use in this treatment route. These photosensitizers have the advantage of being more selective to diseased cells, being able to move and clean in a short time. In the literature phthalocyanines have been synthesized and PDT activities have been investigated. For example, water-soluble phthalocyanines are considered to be a very useful model for drug formulation but amphiphilic phthalocyanines have proven to be superior to hydrophilic structures to enhance cellular uptake. The principle is the administration of a photosensitizer whose photoproperties are quenched, and restorable only in specific tumoral environment, thanks to the more acidic and/or more reductive character of tumors compared to healthy tissues. The more reductive character of tumoral tissues is due to the elevated concentration of glutathione, tripeptide bearing a thiol function, overexpressed in cancerous cells. Glutathione is known for its antioxidant properties, among which the reduction of disulfide bridges by its thiol function. Our work; A dimeric photosensitizer, especially active in the tumor zone, has been developed. This is achieved by dividing the disulfide bridges with the antioxidant property of glutathione, a tripeptide containing thiol function in tumor cells, taking advantage of the self-damping property of the photosensitizers close to each other with the disulfide bridge. The resulting phthalocyanines were tested for anticancer effects on cancer cell lines after liposomes. We believe that the data obtained from this study will shed light on new studies on cancer treatment