Akciğer adenokanserli olgularda immunohistokimyasal olarak neuronatin pozitifliğinin beyin metastazı gelişimi yönünden prognostik önemi
The prognostic importance of neuronatin positivity asimmunohistochemical in patients with lung adenocarcinomas in the development of brain metastasis
Yazar: HATİCE BAŞARAN GÖKŞEN
Danışman: DOÇ. DR. OĞUZ GALİP YILDIZ
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Radyasyon Onkolojisi Ana Bilim Dalı / Radyasyon Onkolojisi Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Onkoloji = Oncology ; Patoloji = Pathology
Dizin: Adenokarsinom = Adenocarcinoma ; Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms ; Beyin = Brain ; Beyin neoplazmları = Brain neoplasms ; Neoplazm metastazları = Neoplasm metastasis ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Neuronatin = Neuronatin ; Ölçekler = Scales ; İmmünohistokimya = Immunohistochemistry

Özet:
Amaç: Akciğer adenokarsinom tanılı hastalarda, neuronatin (NNAT) proteinin beyin metastazı oluşumu açısından prognostik önemini incelemektir.
Materyal ve Metod: 2014-2017 yılları arasında radyoterapi (RT) almış akciğer adenokarsinom hastaları tarandı. Tedavi verilmiş yaklaşık 200 hastalık gruptan, 66 tanesi çalışmaya dahil edildi. 33 (%50) tanesi beyin patolojisine sahip, 33 (%50) tanesi akciğer patolojisine sahip toplam 66 hasta retrospektif olarak incelendi. Bu hasta grubu; yaş, cinsiyet, evre, T evresi, N evresi, tanı anında beyin metastazı olması, ekstrakranial metastaz durumu, beyin metastazı sayısı, beyin metastazı lokalizasyonu, radyoterapi öykülerinden oluşan klinik faktörler ve NNAT-IRS (immün-reaktivite skoru), nükleer pozitiflik durumundan oluşan patolojik faktörler açısından analiz edildi. NNAT-IRS primer akciğer patolojili grupta >100, intrakranial patolojili grupta >75 pozitif immün-reaktivite olarak kabul edildi.
Bulgular: Primer tümör patolojisi çalışılmış 33 olguda N evresi için istatistiksel olarak sınırda anlamlı ve nükleer pozitiflik için de istatistiksel anlamlı olarak genel sağkalıma (GS) etki saptanmıştır (p=0.06, p <0.01). Nükleus pozitif boyanan olgularda GS 7.6 ay iken, negatif boyananlarda GS 24.4 ay idi. Çoklu değişkenli analizde ise nükleer pozitiflik tek başına bağımsız istatistiksel anlamlı etken olarak saptanmıştır. Yine bu grup için beyin metastazsız sağkalıma etki eden faktörler açısından tek değişkenli analizde bakıldığında; NNAT-IRS pozitifliği ve nükleer pozitifliğin istatistiksel olarak anlamlı etkili oldukları saptanmıştır (p=0.04, p<0.01). NNAT-IRS pozitif olguların kranial metastazsız sağkalımı 20,7 ay iken, negatif grubun kranial metastazsız sağkalımı 61,2 ay idi. Nükleer pozitiflik olan olguların kranial metastazsız sağkalımı 7,1 ay iken, negatif olan olguların kranial metastazsız sağkalımı 52,1 ay idi. Çoklu değişkenli analizde ise nukleus pozitifliği tek başına istatistiksel anlamlı etken olarak saptandı. 
İntrakranial patolojileri çalışılan olgularda ise, tek değişkenli analizde GS'ye etkili olarak; yaş, intrakranial metastaz sayısı, ekstrakranial metastaz durumu olması istatistiksel anlamlı olarak saptandı (p= 0.04, p=0.02, p=0.001). Çok değişkenli analizlerde ise intrakranial metastaz sayısı ve ekstrakranial metastaz olması durumları istatistiksel olarak anlamlı bağımsız faktörler olarak saptandı (p=0.01, p<0.01).
Sonuç: Akciğer adenokarsinom tanılı hastalarda başlangıç patolojik dokularında NNAT çalışılması ile, özellikle nükleer pozitiflik ve NNAT-IRS pozitifliği saptanmasıyla, beyin metastazı oluşma durumu ile ilgili güçlü bir tahmin yürütülebilir. Daha geniş çalışmalarla NNAT'ın prediktif değerinin kanıtlanması ile bu olgularda proflaktik kranial RT (PKI) gündeme gelebilir. 
Anahtar Kelimeler:	Neuronatin, Akciğer adenokarsinom, Beyin metastazı, IRS, Nükleer pozitiflik, İmmünhistokimya

Abstract:
Aim: To search the prognostic significance of the neuronatin (NNAT) protein diagnosed with lung adenocarcinoma in the formation of brain metastasis.
Matherial and Method: Pulmonary adenocarcinoma patients who received radiotherapy (RT) between 2014-2017 were screened. Of the approximately 200 patients, 66 were included in the study. A total of 66 patients, 33 (50%) with brain pathology and 33 (50%) with lung pathology, were analyzed retrospectively. This patient group was evaulated in terms of clinical factors consisting of age, gender, stage, T stage, N stage, presence of brain metastasis at the time of diagnosis, extracranial metastasis status, number of brain metastases, location of brain metastases, radiotherapy history. Additionaly NNAT-IRS (immune-reactivity score), nuclear positivity criterias were analyzed in terms of pathological factors. NNAT-IRS was accepted as > 100 positive immunoreactivity in the group with primary lung pathology and > 75 in the group with intracranial pathology
Results: In 33 cases where primary tumor pathology was studied, a statistically borderline significant effect was found for the N stage and a statistically significant effect on overall survival (OS) for nuclear positivity (p = 0.06, p <0.01). While OS was 7.6 months in nucleus positively stained cases, it was 24.4 months in negatively stained cases. In multivariate analysis, nuclear positivity was found as an independent statistically significant factor alone. Again, in terms of factors affecting brain metastasis-free survival for this group, in the univariate analysis; NNAT-IRS positivity and nuclear positivity were found to be statistically significant (p = 0.04, p <0.01). While the survival of NNAT-IRS positive cases without cranial metastasis was 20.7 months, the survival of the negative group without cranial metastasis was 61.2 months. The survival of cases with nuclear positivity without cranial metastasis was 7.1 months, while the survival of cases with negative results without cranial metastasis was 52.1 months. In multivariate analysis, nucleus positivity was found as a statistically significant factor alone.
In cases where intracranial pathologies are studied, effective to OS in univariate analysis; Age, number of intracranial metastases, presence of extracranial metastasis were statistically significant (p = 0.04, p = 0.02, p <0.01). In multivariate analyzes, the number of intracranial metastases and the presence of extracranial metastases were found to be statistically significant independent factors (p = 0.01, p <0.01).
Conclusion: With NNAT study in initial pathological tissues of patients diagnosed with lung adenocarcinoma, especially nuclear positivity and NNAT-IRS positivity, a strong prediction can be made about the occurrence of brain metastasis. Prophylactic cranial irradiation (PCI) may come into question in these cases with the proving the predictive value of NNAT in larger studies.
Keywords: 	Neuronatin, Lung adenocarcinoma, Brain metastases, IRS, Nucleer positiveness