1-aril-2-(3,5-dimetilpirazol-1-il)etanon türevi yeni bileşiklerin sentezleri ve sitotoksik etkilerinin araştırılması
Synthesis of new compounds of 1-aryl-2-(3,5-dimethylpyrazole1-yl)ethanon derivatives and investigation of cytotoxic effects
Yazar: MEHMET ABDULLAH ALAGÖZ
Danışman: PROF. DR. TİJEN ÖNKOL ; DOÇ. DR. ARZU KARAKURT
İnönü Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Dimetilpirazol = Dimethylpyrazole ; Oksimler = Oximes ; Pirazoller = Pyrazoles ; Sitotoksisite = Cytotoxicity ; Yapı aktivite ilişkisi = Structure activity relationship

Özet:
Amaç: Etkili antikanser bileşikler geliştirmek amacıyla yoğun çalışmalar yapılmaktadır. Klinikte antikanser ilaç olarak alkilasyon ajanları, porfirin ilaçlar, inorganik metal kompleksleri ve azol bileşikleri kullanılmaktadır. Ancak bu ilaçların yeterli etkiye sahip olmamaları, seçiciliklerinin az olması, yüksek sitotoksisiteye sahip olmaları, ciddi yan etkilerinin olması ve ilaçlara karşı direnç gelişmesinden dolayı tıbbi anlamda ihtiyaç tam olarak karşılanamamıştır. Bu tez çalışmasında arilalkil 3,5-dimetilpirazol yapısına sahip bileşiklerin keton, alkol, oksim ve oksim eter türevlerinin sentezlenmesi ve sitotoksik etkilerinin incelenmesi amaçlanmaktadır.
Materyal ve Metot: Bu çalışmada 8'i literatüre kayıtlı 22'si yeni 30 bileşiğin sentezleri yapılmış ve yapıları HRMS, IR, 1H-NMR, 13C-NMR spektral veri analizleri yardımıyla aydınlatılmıştır. Bileşiklerin A549, HCT 116, HeLa, MCF7, C6 ve SH-SY5Y  hücre hatlarına karşı in vitro antikanser aktiviteleri MTT ve XTT testleri ile  değerlendirilmiştir. 
Bulgular: Yapılan antikanser aktivite çalışmaları sonucunda sentezlenen bileşiklerin A549, HCT 116, HeLa, MCF7, C6 ve SH-SY5Y hücre hatlarında % canlılık değerleri ve IC50 değerleri hesaplanmıştır. En iyi aktivitenin görüldüğü hücre hattı olan SH-SY5Y hücre hattında SAR ve QSAR çalışmaları yapılmıştır. Regresyon analizi ile denklemler oluşturulmuştur.
Sonuç: Bu denklemler kullanılarak 18 bileşik modellenmiştir. Bunun sonucunda sentezi yapılmayan ancak IC50 değeri sentezlenmiş moleküllerden daha iyi bir molekül tasarlanmıştır. Sentezlenen bileşiklere benzer bileşiklerle çalışanların teorik olarak IC50 değerleri hesaplayabilecekleri denklemler oluşturulmuştur.

Anahtar Kelimeler: 3,5-Dimetilpirazol, Antikanser, Oksim, QSAR, SAR

Abstract:
Aim: Intensive studies are being conducted to develop effective anticancer compounds. In the clinic, alkylating agents, porphyrin drugs, inorganic metal complexes and azole compounds are used as anticancer drugs.   Because of the lack of selectivity of the drugs, the high cytotoxicity, the serious side effects, development of resistance, the need for medical care has not been fully met. In this thesis, it is aimed to synthesis and investigate the cytotoxic effects of arylalkyl 3,5-dimethylpyrazole structure of ketone, alcohol, oxime and oxime ether derivatives.
Material and Method: In this study 8 were registered in the literature and 22 were new 30 compounds synthesized. The structures were elucidated by HRMS, IR,  1H-NMR and 13C-NMR spectral data analyzes. In vitro anticancer activities against the A549, HCT 116, HeLa, MCF7, C6 and SH-SY5Y cell lines of the compounds were evaluated with MTT and XTT tests.
Results: % Cell viability and IC50 values were calculated in the A549, HCT 116, HeLa, MCF7, C6 and SH-SY5Y cell lines of the compounds synthesized as a result of the anticancer activity studies performed. SAR and QSAR studies were performed on the SH-SY5Y cell line, the cell line for which the best activity was seen. Equations were created by regression analysis.
Conclusion: Using these equations, 18 compounds are modeled. As a result, a molecule that is not synthesized but has a better IC50 value than other synthesized molecules is designed. Equations were established in which those working with compounds similar to the synthesized compounds could theoretically calculate IC50 values.

Keywords: 3,5-Dimethylpyrazole, Anticancer, Oxime, QSAR, SAR