Tüylü hücreli lösemi hastalarında kalretikülin gen mutasyonu saptanması ve prognozla ilişkisi
Calreticulin gene mutation in hairy cell leukemia and relationship with prognosis
Yazar: SALİH SUBARİ
Danışman: PROF. DR. MEHMET YILMAZ
Gaziantep Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Genler = Genes ; Kalretikülin = Calreticulin ; Lösemi = Leukemia ; Lösemi-saçlı hücreli = Leukemia-hairy cell ; Monositler = Monocytes ; Mutasyon = Mutation ; Splenomegali = Splenomegaly

Özet:
Amaç: Tüylü hücreli lösemi nadir görülen bir lenfoproliferatif hastalıktır. Hastalığın patogenezi tam olarak anlaşılamamıştır. Hücre içi birçok homeostazi mekanizmasında rolü olan kalretikülin proteininin, kalretikülin gen mutasyonu sonucunda patolojik olarak sentezlendiği ve JAK/STAT sinyal yolağında aktivasyona neden olduğu anlaşılmıştır. Kalretikülin mutasyonu sonucu çeşitli homeostazi bozuklukları ve kanserlerin ortaya çıktığı görülmüştür. Bu çalışmadaki amacımız Tüylü hücreli lösemi hastalığında Kalretikülin gen mutasyon varlığını belirlemekti. Buna ek olarak hastalığın bazı klinik verilerini ve bunların prognoz ile ilişkisini değerlendirmeyi amaçladık.
Gereç ve yöntem: Çalışmamızda tek merkezli olarak 2005-2015 yılları arasında Tüylü hücreli lösemi tanısı almış 33 hastanın kemik iliği biyopsi doku örnekleri kullanılmıştır. Hastaların klinik ve labaratuar bulguları retrospektif olarak tarandı. Genetik materyalin izolasyonu sonrası PCR yöntemi ve gen sekans analizi ile Kalretikülin gen mutasyon varlığı değerlendirildi. Hastalara ait yaş, cinsiyet, laboratuvar parametreleri ve hayatta kalma süresi istatistiksel yöntem ile değerlendirildi.
Bulgular: 33 hastanın 21 'inde gen sekans analizi yapılabildi ve hiçbirinde mutasyon tespit edilemedi. Hastaların 26' sı (%78.8) erkek olup ortalama yaşı 55.3 ± 13.3 olarak saptandı. Kladribin tedavisi uygulanan yirmi üç hastanın 13'ü (%56.5) tam remisyon, 3'ü (%13) parsiyel remisyonu başarabildi. Monositopenisi olmayanlarda splenomegali görülme sıklığı anlamlı olarak yüksek bulundu (p=0.05). Tedavi uygulanan (H=23) ve uygulanmayan (H=10) hastalar arası sağ kalımda fark olduğu saptandı (p=0.001). Tedavi uygulanan hastaların sağ kalım süreleri almayanlara göre belirgin olarak uzundu. Dahası, remisyona giren hastaların median Hgb değeri (10.1 g/dL), remisyona girmeyen hastaların median Hgb değerinden (8.5 g/dL) daha yüksek olduğu tespit edilmiş olup aralarında istatistik olarak anlamlı fark vardı (p=0.047).
Sonuç: Bu çalışma literatürde Tüylü Hücreli Lösemide kalretikülin gen mutasyonu ile ilgili olarak yapılan ilk çalışmadır. Çalışmamızda hastalığın klinik, histopatolojik ve prognostik özellikleriyle ilgili önemli bilgiler elde edilmiş, monositepeni olmayanlarda dalak büyüklüğünün varlığı ve remisyona giren hastalarda hemoglobin değerlerinin yüksekliğinin girmeyenlere göre yüksekliği anlamlı bulunmuştur. Bu sonuç Tüylü Hücreli Lösemi hastalarında tedavi zamanlaması açısından önemli bir bulgu olabilir.

Abstract:
Objective: Hairy cell leukemia is a rare lymphoproliferative disorder. The pathogenesis of the disease is not completely understood. Calreticulin protein plays a role on homeostasis mechanism in the cell. It is synthesized as a result of pathological calreticulin gene mutation and JAK / STAT signaling pathway was found to cause activation. Calreticulin mutations were found to occur as a result of various homeostatic disorders and cancer. The aim of this study was to determine the presence of calreticulin gene mutation in hairy cell leukemia; additionally we aimed to assess clinical data of disease and relationship with their prognosis.
Materials and Methods: In this single-center study, bone marrow biopsy tissue samples of 33 hairy cell leukemia patients whom were diagnosed between 2005-2015 were used. Some clinical and laboratory findings of the patients were studied as retrospectively. Following the isolation of genetic material and gene sequence analysis by PCR, mutations were investigated for calreticulin. Patient's age, gender, laboratory parameters and survival time were evaluated by statistical methods. 
Results: Of the 33 patient samples, 21 gene sequencing could be performed and calreticulin gene mutation was not detected in any. 26 patients (78.8%) were male and mean age was determined as 55.3 ± 13.3 years. Of the 33 patients, 23 received cladribine treatment with 13 (%56.5) patients achieved complete remission and 3 (%13) achieved partial remission. When assessed the presence of splenomegaly and monocytopenia; splenomegaly was significantly higher in patients without monocytopenia (p=0.05). There was survival differencies between treated (23 patients) and untreated (10 patients) patient group (p=0.001). The patients who treated had significantly longer overall survival compared to those untreated patients. Furthermore, median hemoglobin level was higher in remission group compared to non remission group as 10.1 g/dl vs 8.5 g/dL respectively and there was a statistically significant difference between them (p=0.047).
Conclusion: This is the first study carried out regarding calreticulin gene mutation in Hairy Cell Leukemia in the literature. In our study, we obtained important information about the disease clinic, histopathology and prognostic features. As a result, spleen sizes were larger in patients with who had non-monocytopenia and hemoglobin levels were higher in remission group. This result may be an important finding in terms of timing of treatment in patients with Hairy Cell Leukemia.