Allojenik ve otolog hematopoetik kök hücre nakli yapılan çocuklarda endokrin fonksiyonların retrospektif değerlendirilmesi
Retrospective evaluation of endocrine foci in children undergoing allogeneic and autologous hematopoietic stem cell transplantation
Yazar: HANİFE NUR AY
Danışman: DOÇ. DR. EBRU YILMAZ
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Giriş ve Amaç: Hematopoetik kök hücre nakli(HKHN), çocukluk çağında ortaya çıkan hematolojik maligniteler, immün yetmezlik, hemoglobinopati, kemik iliği yetmezlikleri ve metabolizma hastalıkları gibi birçok hastalığın tedavisinde önemli bir yere sahiptir. Bu hastalıkların bazılarında tedavi protokollerinin bir parçası, bazılarında ise tek tedavi seçeneğidir. Sonuç olarak, uzun süreli hayatta kalanların sayısının artması, bu hastalarda HKHN olmayan kanserden kurtulanlara kıyasla daha sık görülen endokrin ve metabolik işlev bozukluklarına yol açmıştır.(1)Endokrin organlar, çoğunlukla busulfan, siklofosfamid ve tüm vücut ışınlaması (TVI) gibi koşullandırma rejimleri için kullanılan yüksek doz kemoterapi ve radyoterapinin etkilerine karşı oldukça hassastır. Nakil sonrası dönemde, graft-versus-host hastalığı (GVHH),obezite,insülin direnci ve kardiyovasküler hastalıklara katkıda bulunmada rolü olabilecek kronik inflamasyona neden olabilir. Ek olarak, GVHH'nı önlemek veya tedavi etmek için kalsinörin inhibitörleri ve steroidler gibi immün baskılayıcı tedavinin uzun süreli kullanımı obezite, hipertansiyon ve dislipidemiye neden olabilir. Bu nedenle bu organların disfonksiyonuna bağlı komplikasyonlar beklenir. HSCT sonrası en sık görülen endokrin komplikasyonları tiroid bozuklukları, büyüme bozukluğu, gecikmiş ergenlik, osteopeni/osteoporoz, bozulmuş glukoz metabolizması veya dislipidemidir.Bu komplikasyonların riski hastanın cinsiyeti, transplantasyon yaşı, altta yatan hastalık, kondisyon rejiminin tipi, immünosupresif tedavi ve GvHD gelişimi ile ilişkilidir.
Hastalar ve Yöntem:Bu çalışmada, Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatri Kemik İliği Nakil Merkezi'nde 2011-2022 yılları arasında allojenik ve otolog hematopoietik kök hücre nakli yapılmış 250 hastanın verilerinin geriye dönük olarak değerlendirilmesi yapılmıştır. Olguların demografik,laboratuvar,diagnostik,prognostik verileri (yaş,cinsiyet,nakil öncesi ve sonrası puberte muayene bilgileri,endokrin hormon değerlendirmeleri) hasta dosyalarından ve Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastaneleri veri tabanından elde edildi..
Veriler IBM SPSS Statistics Standard Concurrent User V 29 (IBM Corp., Armonk, New York, ABD) istatistik paket programında değerlendirildi. Tanımlayıcı istatistikler birim sayısı (n), yüzde (%), ortalama ± standart sapma, medyan, minimum, maksimum ve kartiller arası uzaklık değerleri olarak verildi. Sayısal değişkenlere ait verilerin normal dağılımı Shapiro Wilk normallik testi ile değerlendirildi. Nakil öncesi ve sonrası sayısal değişkenler için karşılaştırmalar farkların normal dağılması durumun eşleştirilmiş t testi, farkların normal dağılmaması durumunda Wilcoxon testi ile yapıldı. Sayısal değişkenler için nakil öncesi, nakil sonrası birinci, üçüncü ve beşinci yıl karşılaştırmaları Friedman analizi ile yapıldı. Friedman analizi sonuçlarının önemli bulunması durumunda çoklu karşılaştırmalar Bonferroni testi ile yapıldı. Bağımsız kategorik değişkenlerin karşılaştırılmasında kikare analizlerinden (Pearson kikare, Fisher-Freeman-Halton exact test, Yates kikare, Fisher exact test) yararlanıldı. Bağımlı kategorik değişkenlerin nakil öncesi ve nakil sonrası frekanslarının karşılaştırılmasında Mc Nemar ve Mc Nemar-Bowker testlerinden yararlanıldı. p<0,05 değeri istatistiksel olarak önemli kabul edildi.
Bulgular: Çalışmamızda 141 (%56,4) erkek ve 109 (%43,6) kız olmak üzere toplam 250 hasta yer almıştır. Malign hasta sayısı 124'tür (%49,6). Hastaların 198'inin (%79,2) nakil şekli allojen, 52'sinin (%20,8) nakil şekli otologdur. Kullanılan rejim 139 (%55,8) hastada MAC BU, 63 (%25,3) hastada RIC ve 18 (%7,2) hastada MAC TBI'dır. GVHD gelişen hasta sayısı 36'dır (%14,4). 
Nakil sonrası endokrin komplikasyon gelişen 77 (%30,8) hasta bulunmaktadır. Komplikasyon gelişen 77 hastanın 33'ünde (%42,9) hipotiroidi, 19'unda (%24,7) hipergonodotropil / hipogonadizm ve 17'sinde (%22,1) boy kısalığı gelişmiştir.Nakil şekli allojen olan hastaların 64'ünde (%32,3) ve otolog hastaların 13'ünde (%25,0) endokrin hastalık gelişmiştir. Benign hastaların 40'ında (%31,7) ve malign hastaların 37'sinde (%29,8) endokrin hastalık gelişmiştir. Tanı türüne göre endokrin hastalık dağılımı istatistiksel olarak farklı değildir. GVHD gelişen hastaların 15'inde (%41,7) ve GVHD gelişmeyen hastaların 62'sinde (%29,0) endokrin hastalık gelişmiştir. GVHD gelişimi ile endokrin hastalık gelişimi arasında istatistiksel olarak ilişki bulunmamaktadır. GVHD gelişen ve tedavi verilen hastalarda steroid kullanmayan 3 (%100,0) hastada endokrin hastalık gelişmemiştir. GVHD gelişen ve tedavi verilen hastalarda steroid kullanan 27 hastanın 12'sinde (%44,4) endokrin hastalık gelişmiştir. Steroid kullanımı ile endokrin hastalık arasında istatistiksel olarak önemli bir ilişki bulunmamaktadır.
Sonuç: - Endokrin komplikasyon gelişme oranı %30.8'dir. En sık görülen komplikasyonlar hipotiroidi (%42.9), hipergonadotropik hipogonadizm (%24.7) ve boy kısalığı (%22.1) olarak saptanmıştır.
   - Nakil öncesi ve nakil sonrası 1. yıl verisi bulunan 240 hastada boy ve kilo değerleri anlamlı derecede artmıştır. Ancak boy SDS ve kilo SDS değerlerinde düşüş gözlenmiştir.
   - Nakil sonrası 1, 3 ve 5. yıl verisi olan hastalarda boy ve kilo değerleri zamanla artmış, ancak boy SDS ve kilo SDS değerlerinde zamanla azalma gözlenmiştir. Bu bulgular literatürdeki verilerle uyumludur.
   - GVHD gelişen hastaların %41.7'sinde, GVHD gelişmeyen hastaların ise %29.0'ında endokrin hastalık gelişmiştir. GVHD tedavisinde kullanılan steroidlerin endokrin fonksiyonlar üzerindeki baskılayıcı etkisi bu oranları açıklayabilir.

Abstract:
Introduction and Purpose: Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) holds significant importance in the treatment of various diseases in childhood such as hematologic malignancies, immunodeficiencies, hemoglobinopathies, bone marrow failure syndromes, and metabolic disorders. For some of these diseases, HSCT is a part of treatment protocols, while for others, it may be the sole treatment option. Consequently, the increase in long-term survival rates has led to a higher incidence of endocrine and metabolic dysfunctions in survivors of HSCT compared to those who have survived non-HSCT cancers.
Endocrine organs are highly susceptible to the effects of high-dose chemotherapy and radiotherapy commonly used as conditioning regimens, such as busulfan, cyclophosphamide, and total body irradiation (TBI). In the post-transplant period, graft-versus-host disease (GVHD) can contribute to chronic inflammation, which may lead to obesity, insulin resistance, and cardiovascular diseases. Additionally, long-term use of immunosuppressive therapy, such as calcineurin inhibitors and steroids, to prevent or treat GVHD may result in obesity, hypertension, and dyslipidemia. Therefore, complications related to dysfunction of these organs are expected.
The most common endocrine complications after HSCT include thyroid disorders, growth impairment, delayed puberty, osteopenia/osteoporosis, impaired glucose metabolism, or dyslipidemia. The risk of these complications is associated with the patient's gender, age at transplantation, underlying disease, type of conditioning regimen, immunosuppressive treatment, and development of GVHD.
Patients and Methods: In this study, a retrospective analysis was conducted on data from 250 patients who underwent allogeneic and autologous hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) at the Pediatric Bone Marrow Transplantation Center of Erciyes University Faculty of Medicine between 2011 and 2022. Demographic, laboratory, diagnostic, and prognostic data of the cases (age, gender, pre- and post-transplant puberty examination information, endocrine hormone evaluations) were obtained from patient files and the database of Erciyes University Faculty of Medicine Hospitals.
The data were analyzed using IBM SPSS Statistics Standard Concurrent User V 29 (IBM Corp., Armonk, New York, USA) statistical package program. Descriptive statistics were presented as unit count (n), percentage (%), mean ± standard deviation, median, minimum, maximum, and interquartile range values. The normal distribution of numerical variables was evaluated using the Shapiro-Wilk normality test. For comparisons of numerical variables pre- and post-transplant, paired t-tests were conducted if the differences were normally distributed, and Wilcoxon tests were used if the differences were not normally distributed. Comparisons of numerical variables for pre-transplant, first, third, and fifth-year post-transplant were performed using Friedman analysis. If the results of the Friedman analysis were found to be significant, multiple comparisons were conducted using the Bonferroni test. Chi-square analyses (Pearson chi-square, Fisher-Freeman-Halton exact test, Yates chi-square, Fisher exact test) were used for comparisons of independent categorical variables. McNemar and McNemar-Bowker tests were used for comparing the frequencies of dependent categorical variables pre-transplant and post-transplant. A p-value of <0.05 was considered statistically significant.
Findings: A total of 250 patients were included in our study, consisting of 141 (56.4%) males and 109 (43.6%) females. The number of malignant patients was 124 (49.6%). Of the patients, 198 (79.2%) underwent allogeneic transplantation, while 52 (20.8%) underwent autologous transplantation. The conditioning regimen used was MAC BU in 139 (55.8%) patients, RIC in 63 (25.3%) patients, and MAC TBI in 18 (7.2%) patients. The number of patients who developed GVHD was 36 (14.4%).
There were 77 patients (30.8%) who developed post-transplant endocrine complications. Among these, hypothyroidism developed in 33 (42.9%) patients, hypergonadotropic/hypogonadism in 19 (24.7%) patients, and short stature in 17 (22.1%) patients. Endocrine diseases developed in 64 (32.3%) of patients undergoing allogeneic transplantation and 13 (25.0%) of patients undergoing autologous transplantation. Endocrine diseases developed in 40 (31.7%) benign patients and 37 (29.8%) malignant patients. There was no statistically significant difference in the distribution of endocrine diseases according to the type of diagnosis. Endocrine disease developed in 15 (41.7%) of patients with GVHD and in 62 (29.0%) of patients without GVHD. There was no statistically significant relationship between the development of GVHD and the development of endocrine disease. Among patients with GVHD who received treatment and did not use steroids, endocrine disease did not develop in 3 (100.0%) patients. Among patients with GVHD who received treatment and used steroids, endocrine disease developed in 12 (44.4%) patients. There was no statistically significant relationship between steroid use and the development of endocrine disease.
Conclusion: - The incidence of endocrine complications is 30.8%. The most common complications identified were hypothyroidism (42.9%), hypergonadotropic hypogonadism (24.7%), and short stature (22.1%).
- In 240 patients with pre-transplant and post-transplant 1-year data, height and weight values significantly increased. However, there was a decrease observed in height SDS and weight SDS values.
- In patients with data available at 1, 3, and 5 years post-transplant, height and weight values increased over time, but a decrease was observed in height SDS and weight SDS values. These findings are consistent with data in the literature.
- Endocrine diseases developed in 41.7% of patients with GVHD and in 29.0% of patients without GVHD. The suppressive effect of steroids used in GVHD treatment on endocrine function may explain these rates.