Obez ergenlerde alkolik olmayan karaciğer yağlanmasında genetik ve epigenetik değişikliklerin araştırılması
Investigation of genetic and epigenetic changes in non-alcoholic fatty liver disease in obese adolescents
Yazar: SHAHRI KHUDIYEVA
Danışman: DOÇ. DR. AYLİN YETİM ŞAHİN
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Giriş: Obezite ile eşzamanlı olarak alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) sıklığı da dünya çapında artmaktadır. NAFLD çocuk ve ergenlerde en sık görülen karaciğer patolojisidir. Etyopatogenezi tam olarak açıklanamamış olup, bazı çevresel ve genetik nedenler suçlanmaktadır. NAFLD oluşumuna katkı sağladığı en iyi bilinen genler PNPLA3 rs738409 ve TM6SF2 rs58542926 gen varyantlarıdır.
Amaç: Bu çalışmada NAFLD'nin gelişiminde PNPLA3 ve TM6SF2 genlerinin rolü, sonuçların klinik parametrelerle karşılaştırılarak ilişkili olup olmadığının araştırılması amaçlanmıştır. Genetik ve epigenetik risk faktörlerinin belirlenebilmesi ile çocuk ve ergen NAFLD hastalarında tanı ve tedavi konusunda ilerleme kaydedileceği düşünülmektedir.
Yöntem: Tek merkezli, kesitsel çalışmamıza 71 obez NAFLD(+), 30 obez NAFLD(-) ve 58 sağlıklı ergeni dahil edildi. Obez ergenlerde NAFLD durumu batın ultrasonografi ile incelendi. PNPLA3-rs738409 ve TM6SF2-rs58542926 gen varyantlarının genotipleme analizleri PCR-RFLP yöntemi kullanılarak yapıldı. Kontrol, obez NAFLD(-) ve obez NAFLD(+) grupları arasındaki gen varyantlarının genotip ve allel frekansları ve bunların demografik, antropometrik, laboratuvar verileri arasındaki ilişki istatistiksel analizler ile incelendi. 
Bulgular: Üç grup arasında PNPLA3-rs738409 ve TM6SF2-rs58542926 gen varyantlarının genotip ve allel frekansları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmadı. Kontrol grubunda PNPLA3 geninde G aleli taşıyanlarda GGT düzeyi, wild varyanta göre ortalama 1,6 U/L yüksekti (p=0,022). NAFLD (-) grupta PNPLA3-rs738409 GC veya GG genotip taşıyıcılarının AST düzeyleri CC genotip taşıyıcılarına göre ortalama 3,3 U/L daha yüksek bulundu (p=0,046).  Obez NAFLD (+) grupta G allel taşıyanlarda kreatinin düzeyi istatistiksel olarak anlamlı yüksekti (p=0,021). Kontrol grubunda TM6SF2 geninde T allel taşıyanlarda wild varyanta göre, total kolesterol düzeyi ortalama 12,4 mg/dl ve LDL kolesterol düzeyi ortalama 13 mg/dl daha düşüktü (sırasıyla; p=0,043, p=0,001). PNPLA3 ve/veya TM6SF2 genlerinde minör allel taşıyan katılımcılarda (n=78, %52,6), bu genlerin her ikisinde minör allel taşımayan katılımcılara göre (n=57, %29,6), NAFLD bulunma oranı istatiksel olarak anlamlı yüksek saptandı (p 0,018).
Sonuç: Türk toplumunda obez ergenlerde NAFLD durumuna göre PNPLA3 ve TM6SF2 gen varyantları ile laboratuvar parametreleri arasında anlamlı ilişki bulunmuştur. Ayrıca bu genlerin bir veye her ikisini taşıyanlarda, bu genleri taşımayanlara göre NAFLD bulunma oranının daha yüksek olduğu saptanmıştır. Bu konuda daha geniş araştırmalar ile NAFLD'nin PNPLA3 ve TM6SF2 gen varyantları ile ilişkisi değerlendirilmelidir.
Anahtar kelimeler: Obezite, ergen, NAFLD, PNPLA3, TM6SF2

Abstract:
Investigation of Genetic and Epigenetic Changes in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in Obese Adolescents
Introduction: The prevalence of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) concomitant with obesity is increasing worldwide. NAFLD is the most common liver pathology in children and adolescents. Its etiopathogenesis has not been fully elucidated and some environmental and genetic causes have been blamed. The best known genes that contribute to NAFLD are PNPLA3 rs738409 and TM6SF2 rs58542926 gene variants.
Objectives: The aim of this study was to investigate the role of PNPLA3 and TM6SF2 genes in the development of NAFLD, which is increasing in frequency with obesity, and to investigate whether the results are associated with clinical parameters. It is thought that with the identification of genetic and epigenetic risk factors, progress will be made in the diagnosis and treatment of pediatric and adolescent NAFLD patients.
Methods: We included 71 obese NAFLD (+), 30 obese NAFLD (-) and 58 healthy adolescents in our single-center, cross-sectional study. NAFLD status in obese adolescents was examined by ultrasonography. Genotyping analyses of PNPLA3-rs738409 and TM6SF2-rs58542926 gene variants were performed using PCR-RFLP method. The relationship between the genotype and allele frequencies of gene variants between control, obese NAFLD (-) and obese NAFLD (+) groups was analyzed. 
Results: There was no statistically significant association between the genotype and allele frequencies of PNPLA3-rs738409 and TM6SF2-rs58542926 gene variants among the three groups. In the control group, GGT was on average 1.6 U/L (p=0.022) higher in those carrying the G allele in PNPLA3 gene compared to the wild variant. In the NAFLD (-) group, AST levels of PNPLA3-rs738409 GC or GG genotype carriers were 3.3 U/L (p=0.046) higher than CC genotype carriers.  Creatinine was significantly higher in G allele carriers in the obese NAFLD (+) group (p=0.021). In the control group, total cholesterol was significantly lower by 12,4 mg/dl (p=0.043) and LDL cholesterol was significantly lower by 13 mg/dl (p=0.001) in carriers of the T allele in TM6SF2 gene compared to the wild type. Participants carrying minor alleles in PNPLA3 and/or TM6SF2 genes (n=78) were statistically significantly more likely to develop NAFLD (52.6% and 29.6%, respectively) than participants who did not carry minor alleles in either of these genes (n=57) (p 0.018).
Conclusion: A significant association was found between PNPLA3 and TM6SF2 gene variants and laboratory parameters according to NAFLD status in obese adolescents in Turkish population. The relationship between genetic variants and NAFLD should be evaluated with further research on this subject.
Key words: Obesity, adolescent, NAFLD, PNPLA3, TM6SF2