Fibromiyalji sendromu ve klinik bulgularının kalsitonin gen ilişkili peptit ve  reseptör proteinleri arasındaki ilişki
The relationship between fibromyalgia and its clinical findings with calcitonin gene related peptit and receptor proteins
Yazar: RAGIP ULVİ KORUCU
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ AHMET KARADAĞ
Cumhuriyet Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon = Physical Medicine and Rehabilitation
Dizin: Ağrı = Pain ; Fibromiyalji = Fibromyalgia ; Genler = Genes ; Kalsitonin = Calcitonin ; Peptidler = Peptides ; Reseptörler = Receptors

Özet:
Fibromiyalji Sendromu (FMS); etyolojisi ve patogenezi tam olarak bilinmeyen, yaygın kas iskelet sistemi ağrısı ve vücudun belirli bölgelerinde ağrılı hassas noktalarla karakterize kronik bir hastalıktır. Günümüzde FMS etyopatogenezinin multifaktöryel olduğu düşünülmekte olup nörohormonal, genetik, psikolojik faktörlerin ortak etkisi ve karşılıklı etkileşimi ile ortaya çıktığı kabul edilmektedir. FMS'de ağrının santral kaynaklı olduğu ve ağrı algılama-ayarlama sisteminde bir disfonksiyonun olduğu gösterilmiştir. Hastalarda görülen allodini ve hiperaljezinin bu disfonksiyona bağlı olduğu düşünülmektedir. Nöronal hiperaktivite ve santral sensitizasyondan sorumlu olan glutamat, kalsitonin gen ile ilişkili peptit (CGRP), substans P gibi eksitatör transmitterler ve serotonin, norepinefrin gibi inhibitör nörotransmitterler ağrı modülasyonundan sorumludur. Ağrı ile CGRP arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmaların sayısı giderek artmaktadır. Bu çalışmalar, son yıllarda geliştirilen anti-CGRP monoklonal antikorunun, tedavi seçeneklerinin çok sınırlı olduğu kronik ağrı sendromu olan hastalarda potansiyel bir tedavi olabilmesi açısından önem arz etmektedir. Artan çalışmalara rağmen kronik ağrı ve tedavisi hala tam olarak aydınlatılamamıştır. Biz bu çalışmada FMS ve semptomlarının CGRP ve reseptör proteinleri kalsitonin reseptör benzeri reseptör (CLR), reseptör aktivitesini modifiye eden protein 1 (RAMP1) ve reseptör bileşeni proteini (RCP) arasındaki ilişkiyi incelemek amaçladık.
            Çalışmaya 88 FMS'li hasta ve 88 gönüllü sağlıklı dahil edildi. Tüm olguların demografik özellikleri kaydedildi. FMS'li hastalar ve kontroller uyku bozukluğu, yorgunluk, baş ağrısı, sabah yorgunluğu, göz kuruluğu, ağız kuruluğu, parestezi, konsantrasyon güçlüğü, yumuşak dokularda şişlik hissi ve ailede fibromiyalji öyküsü bulunması açısından değerlendirildi.   
Yapılan istatistiksel analiz sonucunda çalışmamızda, FMS hastalarında serum CGRP düzeyi kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur. FMS hastalarında CGRP serum değerlerinin kontrol grubundan yüksek olması CGRP'nin FMS etyolojisinde rol oynayabileceğini düşündürmektedir. CGRP'nin nosiseptif işlemedeki kesin mekanizmaları ve katılımı yapılan çalışmalara rağmen tam olarak açıklığa kavuşturulmamış olup bu mekanizmaların ortaya konulması, CGRP ve reseptörlerini hedef alan yeni farmakolojik tedavilerin potansiyel olarak gelişmesine yol açabileceği düşünülmektedir.
FMS'li hastalarda reseptör proteini olan CLR düzeyi kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek bulunurken RAMP1 düzeyi kontrol grubundan farklı değildi. Sinyal iletiminde rol alan RCP düzeyi ise FMS'li hastalarda konrol grubundan anlamlı derecede daha yüksek bulundu. Literatürde bu reseptör proteinleri ile FMS ilişkisini inceleyen herhangi bir çalışma bulunmadığından dolayı literatürle  kıyaslama  yapılamamıştır. FMS klinik bulguları ile CGRP, CLR, RAMP1 ve RCP arasındaki ilişki değerlendirildiğinde uyku bozukluğu, yorgunluk, baş ağrısı, sabah yorgunluğu, ağız kuruluğu, göz kuruluğu, parestezi, konsantrasyon güçlüğü ve yumuşak dokularda şişlik hissi açısından herhangi bir ilişki bulunmadı.  Yalnızca konsantrasyon güçlüğü ile RAMP1 proteini arasındaki  istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulundu.
Sonuç olarak FMS ile CGRP, CLR ve RCP arasında anlamlı bir ilişki saptandı. FMS ile CGRP ve reseptörleri arasındaki ilişkinin ortaya konması için daha kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Fibromyalgia Syndrome (FMS) is a chronic disease characterized by diffuse musculoskeletal pain and painful tender points in certain parts of the body, the etiology and pathogenesis of which is not fully understood. Today, the etiopathogenesis of FMS is thought to be multifactorial, and it is accepted that neurohormonal, genetic and psychological factors arise from the common effect and mutual interaction. In FMS, pain has been shown to be of central origin and there is a dysfunction in the pain detection-adjustment system. Allodynia and hyperalgesia seen in patients are thought to be related to this dysfunction. Excitatory transmitters such as glutamate, calcitonin gene-related peptide (CGRP) and substance P, which cause neuronal hyperactivity and central sensitization, and inhibitory neurotransmitters such as serotonin and norepinephrine, are responsible for pain modulation. The number of studies examining the relationship between pain and CGRP is increasing. These studies are important in that the anti-CGRP monoclonal antibody developed in recent years can be a potential treatment for patients with chronic pain syndrome where treatment options are very limited. Despite the increased workload, chronic pain and its treatment are still not fully understood, and studies have shown that more work is needed. Therefore, in this study, we aimed to investigate the relationship between FMS and CGRP and calcitonin receptor-like receptor (CLR), receptor activity modifying protein 1 (RAMP1) and receptor component protein (RCP).
              88 patients with FMS and 88 healthy volunteers were included in the study. Demographic characteristics of all cases were recorded. Patients and controls with FMS were evaluated for sleep disturbance, fatigue, headache, morning fatigue, dry eye, dry mouth, paresthesia, difficulty in concentration, swelling of soft tissues, and family history of fibromyalgia. As a result of the statistical analysis, serum CGRP level was found to be significantly higher in FMS patients compared to the control group. CGRP levels in FMS patients were higher than the control group, suggesting that CGRP may play a role in the etiology of FMS. Although the exact mechanisms and participation of CGRP in nociceptive processing have not been fully elucidated, the introduction of these mechanisms may potentially lead to the development of new pharmacological therapies targeting CGRP and its receptors.
             In patients with FMS, the CLR level of the receptor protein was found to be significantly higher than the control group, whereas the RAMP1 level was not different from the control group. RCP level in signal transduction was significantly higher in patients with FMS than in the control group. Since there are no studies examining the relationship between these receptor proteins and FMS in the literature, no comparison can be made with the literature. When the relationship between FMS clinical findings and CGRP, CLR, RAMP1 and RCP was evaluated, no relationship was found in terms of sleep disturbance, fatigue, headache, morning fatigue, dry mouth, dry eye, paresthesia, difficulty in concentration and subjective swelling in soft tissues. Only a statistically significant relationship was found between concentration difficulty and RAMP1 protein.            
           As a result, there was a significant relationship between FMS and CGRP, CLR and RCP. Further studies are needed to establish the relationship between FMS and CGRP and its receptors.