Rezeke pankreatik duktal adenokarsinomlarda foxp3 ekspresyonu ve tümör mikroçevresinin klinikopatolojik prognostik özellikler ile birlikte değerlendirilmesi
Evaluation of FOXP3 expression and tumor microenvironment in resected pancreatic ductal adenocarcinoma with clinicopathological prognostic characteristics
Yazar: HİLAL KANDEMİR
Danışman: DOÇ. DR. DUDU SOLAKOĞLU KAHRAMAN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İzmir Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Hepatopankreas = Hepatopancreas

Özet:
Rezeke Pankreatik Duktal Adenokarsinomlarda FOXP3 Ekspresyonu Ve Tümör Mikroçevresinin Klinikopatolojik Prognostik Özellikler İle Birlikte Değerlendirilmesi

 Giriş ve Amaç: Pankreatik duktal adenokarsinom (PDAK), kanserle ilişkili ölümlerin önde gelen nedenlerinden biridir. Hızlı bir şekilde ilerleyen bu kanser türü, erken metastaz yapma eğilimindedir ve kemoterapi ile radyoterapiye genellikle direnç gösterir. PDAK'lar histolojik olarak, yoğun desmoplazi ile karakterizedir ve tümör çevresinde CD4+CD25+ düzenleyici T hücreleri (Treg) ve diğer immün hücrelerin yoğun inflamasyonu gözlenir. Treg hücreleri, genellikle baskılayıcı ve antiinflamatuar işlevlere sahiptir. "Forkhead transcription factor" (Foxp3), Treg hücrelerinde yüksek oranda eksprese edilir. Bu nedenle, FoxP3 ekspresyonunun ve tümör mikroçevresinin (TMÇ) klinikopatolojik ve prognostik parametrelerle olan ilişkisinin araştırılması önemlidir. Amacımız, PDAK tanısı almış ve hastanemizde tedavi görmüş hastalarda, immünohistokimyasal FoxP3 protein ekspresyonunun, tümörde, tümör içinde ve çevresindeki Treg dağılımını inceleyerek, FoxP3 ekspresyonunun ve tümör mikroçevresinin, klinikopatolojik ve prognostik özelliklerle ilişkisini değerlendirmektir.

 Gereç ve Yöntem: 2015-2021 tarihleri arasında hastanemiz Tıbbi Patoloji Kliniği'nde, pankreas rezeksiyon materyalinde PDAK tanısı konulan ve klinik takipleri yapılan 98 hasta çalışmaya dahil edildi. Her olguya ait tümöral doku içeren bir parafin bloğun kesitine, FoxP3 immunohistokimyasal boyama uygulandı. FoxP3 ekspresyon varlığı, intratümöral (İT), peritümöral (PT) "regulatory T" (Treg) hücreleri ve tümör (T) hücrelerinde değerlendirilmek üzere 3 ayrı grup oluşturuldu. Grupların her birindeki boyanma şiddeti ve yüzdesinden elde edilen histoskorlar belirlendi. Her üç grup, medyana göre yüksek ve düşük olmak üzere iki gruba ayrıldı. Bu gruplar tümör boyutu, histolojik derece ve diferansiyasyon, perinöral invazyon (PNİ), lenfovasküler invazyon (LVİ), lenf nodu metastazı, tümör evresi, sağkalım, nüks, stromal yanıt (düşük, orta, yüksek), peritümöral Crohn benzeri lenfoid yanıt (CBY) gibi klinikopatolojik bulgular ve prognostik faktörlerle değerlendirildi. Ayrıca eks olan ve sağ kalan şeklinde iki grup oluşturuldu. Bu gruplar, FoxP3 ile histoskor verilen üç grupla, klinikopatolojik ve prognostik özellikler açısından ayrı ayrı değerlendirildi.

 Bulgular: İT, PT ve T-FoxP3 ekspresyonu yüksek olan hastalarda, FoxP3 ekspresyonu düşük olanlara göre genel sağkalım ve hastalıksız sağkalım süreleri belirgin şekilde daha kısaydı. T-FoxP3 ekspresyonu yüksek olan grupta, stromal yanıt belirgin şekilde daha yüksek ve lenf nodu metastazı daha fazla saptandı. İT ve PT FoxP3(+) hücreler ile stromal yanıt ve lenf nodu metastazı arasında belirgin bir fark saptanmamıştır. T-FoxP3 ekspresyonu yüksek olan hastalarda, pankreas retroperitoneal alanında tümör izlenme oranı, anlamlı bir şekilde yüksek bulunmuştur. 
 İT, PT ve T-FoxP3 ekspresyon grupları ile eks olan gruplarda, CBY ile sağkalım arasında anlamlı bir ilişki saptanmamıştır. Eks olan grupta, FoxP3'ün ekspresyonun yüksek olduğu üç grupta, stromal yanıt, retroperiton cerrahi sınır pozitifliği daha yüksek bulunmuştur. PT-FoxP3 histoskor yüksek olan grupta, pankreas cerrahi sınır pozitiflik oranı anlamlı olarak daha fazla idi. Bunun dışında, diğer klinikopatolojik özellikler açısından FoxP3'ün olduğu üç grup ve eks olan-sağ kalan gruplar arasında belirgin bir fark izlenmemiştir. 

 Sonuç: Sonuç olarak, PDAK'lı hastalarda FoxP3(+) hücrelerin, tümöral, intratümoral ve peritümöral ekspresyonunun, klinikopatolojik özellikler ve hastalık prognozuyla ilişkili olduğu bulunmuştur. FoxP3 yüksek ekspresyonunun genel sağkalım ve hastalıksız sağkalım sürelerini kısalttığı, stromal yanıtın ve retroperitonda tümör görülmesinin daha yüksek olduğu, lenf nodu metastazı ile ilişkili olduğu saptandı. FoxP3 ekspresyonunun potansiyel bir prognostik belirteç olarak dikkate alınabileceğini ve bu hücrelerin immünoterapi ve diğer tedavi stratejilerinde hedef olabileceğini göstermektedir. Doğrulama için daha büyük gruplarla ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. 

 Anahtar kelimeler: FoxP3, Pankreatik Duktal Karsinom, T regülatör (Treg) hücre, stromal yanıt, tümör mikroçevresi, prognoz

Abstract:
ABSTRACT

Evaluation of FOXP3 Expression and Tumor Microenvironment in Resected Pancreatic Ductal Adenocarcinoma with Clinicopathological Prognostic Characteristics

 Introduction and Aim: Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a leading cause of cancer-related mortality. This rapidly progressing cancer type tends to metastasize early and generally exhibits resistance to chemotherapy and radiotherapy. Histologically, PDACs are characterized by intense desmoplasia and are surrounded by a dense inflammation involving CD4+CD25+ regulatory T cells (Tregs) and other immune cells. Treg cells typically have suppressive and anti-inflammatory functions. The Forkhead transcription factor (Foxp3) is highly expressed in Treg cells. Therefore, investigating the relationship between FoxP3 expression, the tumor microenvironment (TME), and clinicopathological and prognostic parameters is important. Our aim is to evaluate the relationship between FoxP3 expression and the tumor microenvironment with clinicopathological and prognostic features in patients diagnosed with PDAC and treated at our hospital, by examining the immunohistochemical expression of the FoxP3 protein and the distribution of Tregs within and around the tumor.

 Materials and Methods: Ninety-eight patients diagnosed with PDAC in pancreatic resection specimens and clinically followed up in our hospital's Medical Pathology Clinic between 2015 and 2021 were included in this study. For each case, a section from a paraffin block containing tumor tissue was subjected to FoxP3 immunohistochemical staining. The presence of FoxP3 expression was evaluated in three distinct groups: intratumoral (IT), peritumoral (PT) regulatory T (Treg) cells, and tumor (T) cells. Histoscores were determined based on the staining intensity and percentage for each group. Each of the three groups was divided into high and low categories based on the median value. These groups were assessed in relation to clinicopathological findings and prognostic factors such as tumor size, histological grade and differentiation, perineural invasion (PNI), lymphovascular invasion (LVI), lymph node metastasis, tumor stage, survival, recurrence, stromal response (low, moderate, high), and peritumoral Crohn-like lymphoid response (CLR). Additionally, two groups were formed based on survival status: deceased and surviving. These groups were separately evaluated for clinicopathological and prognostic features in relation to the three groups scored for FoxP3 histoscores.

 Results: Patients with high IT, PT, and T-FoxP3 expression had significantly shorter overall survival and disease-free survival durations compared to those with low FoxP3 expression. In the group with high T-FoxP3 expression, a significantly higher stromal response and more lymph node metastasis were observed. There was no significant difference in stromal response and lymph node metastasis between the IT and PT FoxP3(+) cells. Patients with high T-FoxP3 expression showed a significantly higher rate of tumor presence in the pancreatic retroperitoneal area.
No significant relationship was found between the IT, PT, and T-FoxP3 expression groups and survival when examining Crohn-like lymphoid response (CLR) among the deceased groups. In the deceased group, the three groups with high FoxP3 expression showed higher stromal response and retroperitoneal surgical margin positivity. The group with high PT-FoxP3 histoscores had a significantly higher rate of pancreatic surgical margin positivity. Aside from these findings, no significant differences were observed in other clinicopathological features between the three FoxP3 groups and the deceased-surviving groups.

 Conclusion: In conclusion, the expression of FoxP3(+) cells in tumoral, intratumoral, and peritumoral regions in patients with PDAC has been found to be associated with clinicopathological features and disease prognosis. High FoxP3 expression was associated with shorter overall survival and disease-free survival durations, higher stromal response, increased presence of tumors in the retroperitoneum, and lymph node metastasis. These findings suggest that FoxP3 expression could be considered a potential prognostic marker and that these cells might serve as targets in immunotherapy and other treatment strategies. Further studies with larger cohorts are needed for validation.

 Keywords: FoxP3, Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, Regulatory T cells (Tregs), Stromal response, Tumor microenvironment, Prognosis