Glial beyin tümörlerinin evrelendirilmesinde T1 ağırlıklı kontrast ajanı bolus izleme tekniği ile elde olunan perfüzyon manyetik rezonans görüntülemenin rolü: Glial tümörün moleküler belirteçleri ile retrospektif korelasyonu
Quantitative analysis of dynamic contrast-enhanced T1-weightedperfusion MR imaging identifies glioblastoma molecular phenotypes viatumoral and peritumoral approach: Preliminary results with majorgenomic biomarkers
Yazar: KEREM ÖZTÜRK
Danışman: PROF. DR. BAHATTİN HAKYEMEZ
Bursa Uludağ Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Radyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Radyoloji ve Nükleer Tıp = Radiology and Nuclear Medicine
Dizin: Beyin neoplazmları = Brain neoplasms ; Epidermal büyüme faktörü = Epidermal growth factor ; Glioblastoma = Glioblastoma ; Kontrast maddeler = Contrast media ; Manyetik rezonans görüntüleme = Magnetic resonance imaging ; Merkez sinir sistemi neoplazmları = Central nervous system neoplasms ; Neoplazm evreleri = Neoplasm staging ; Perfüzyon görüntüleme = Perfusion imaging ; İzositrat dehidrogenaz = Isocitrate dehydrogenase

Özet:
Glioblastom (GB) yetişkinlerdeki en yaygın ve son derece ölümcül olan
primer malign beyin tümörüdür. Görüntüleme kullanılarak önemli genomik ve
moleküler belirteçlerin tedavi öncesi invaziv olmayan yöntemlerle
karakterizasyonu, hastalık alt tiplerinin anlaşılmasında ve GB'nin risk analizinin
yapılmasında, aynı zamanda tedavi planlanmasında yardımcı olabilmektedir.
Bu çalışmanın amacı, GB'li olgulardaki belirli genomik veya moleküler
değişiklikleri tahmin etmede potansiyel invaziv olmayan bir yöntem olan
dinamik kontrastlı T1 ağırlıklı perfüzyon MR görüntülemenin (DK-pMRG)
rolünü değerlendirmektir.
Bu çalışmada, moleküler belirteçleri histopatolojik olarak incelenen,
GB tanısı alan ve tedavi öncesi DK-pMRG'leri bulunan otuz altı hastayı
(Erkek/Kadın = 25/11; ortalama yaş = 53, yaş aralığı = 29-85 yıl) retrospektif
olarak inceledik. Kontrastlanan tümör dokusu (TD) ve kontrastlanmayan
peritümöral T2-hiperintens tümör dokusundan (PD) elde olunan ROİ'ler,
Ktrans (maddenin damar kompartmanından tümör intersitisiyumuna
transendotelyal taşınması), Kep (kontrast maddenin damar boşluğuna geri
geçişi) ve Ve (tümör volümünün ekstravasküler ekstraselüler boşluk tarafından
doldurulan fraksiyonu) gibi kantitatif parametrelerin yanı sıra sinyal yoğunluğu
zaman serisi eğrisinden elde olunan eğri altında kalan alan (EAA) ve
maksimum eğim (MaksEğim) gibi semikantitatif parametrelerin hesaplanması
için kullanıldı. Çalışmada incelenen moleküler belirteçler; Ki-67 proliferasyon
indeksi, epidermal büyüme faktör reseptörü (EGFR), oligodendrosit
transkripsiyon faktörü 2 (Olig2), izositrat dehidrojenaz 1 (IDH1) ve p53
mutasyonuydu. Farklı genetik profillere sahip GB'lerin görüntüleme bulguları,
Kruskal-Wallis testi ve ROC analizi ile karşılaştırmalı değerlendirildi.
Spearman korelasyon analizi, görüntüleme bulguları ile moleküler belirteçlerin
arasındaki ilişkiyi tanımlamak için kullanıldı.
IDH1 mutasyon durumu incelenen toplam 30 hastanın 23'ü (%76.6)
IDH1 mutasyonuna sahipti. 28/36 (%77.7) hastada EGFR ekspresyonu
mevcuttu. Ortalama Ki-67 proliferasyon indeksi %29 olarak hesaplandı (Aralık:
%1.5-80). P53 mutasyonu hastaların 20/36 (%55)'sında pozitif, Olig2
mutasyonu ise tüm olguların 7/36'sında negatif ve 29/36'sında pozitifti.
Kruskal-Wallis testi, TD ve PD'den elde olunan çeşitli kantitatif ve semikantitatif
DK-pMRG parametreleri ile GB'nin moleküler belirteçleri olan EGFR
ekspresyonu, IDH1 ve Olig2 mutasyonu arasında istatistiksel olarak anlamlı
bir farklılığın olduğunu gösterdi (p < 0.05). Peritümöral Ve, IDH1 mutasyonunu;
MaksEğim, EGFR ekspresyonunu; Kep ise Olig2 mutasyonunu
değerlendirmede en yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahipti. Ki-67 proliferasyon
indeksi, tüm DK-pMRG parametreleriyle anlamlı pozitif korelasyon sergiledi (p
< 0.05). Bununla birlikte, p53 mutasyon sıklığı, DK-pMRG değerlerinden
herhangi biriyle anlamlı bir korelasyon sergilemedi (p > 0.05).
DK-pMRG, bireysel tedavi protokollerinin gelişmesinde rol
oynayabilecek GB'nin önemli moleküler belirteçlerinin tespitinde rol
oynayabilir. Ayrıca, GB'nin PD görüntüleme özellikleri, moleküler alt tipe özgü
tedavilerin belirlenmesinde önemli olabilir, çünkü görüntüleme özellikleriyle
moleküler belirteçler arasındaki ilişki TD ve PD'de farklılık göstermektedir.
Ancak daha büyük hasta sayısına sahip çalışmalarla moleküler belirleçler ve
MR perfüzyon inceleme bulguları arasındaki ilişkinin incelenmesi
gerekmektedir.

Abstract:
Glioblastoma (GB) is the most common and highly lethal primary
malignant brain tumor in adults. Pretherapeutic non-invasive characterization
of major genomic and molecular profiles using imaging could assist in
understanding disease subtypes, as well as in risk stratification and treatment
planning of GB. Our purpose was to evaluate the utility of dynamic contrastenhanced T1-weighted perfusion MR imaging (DCE-pMRI) as a potential
noninvasive method to predict certain genomic or molecular alterations in GB.
We retrospectively reviewed thirty-six patients (M/F: 25/11; mean age:
53, age range: 29-85 years) who had pretreatment DCE-pMRI with molecular
studies of their excised GBs in this review board-approved study. ROIs of the
enhancing tumor (ER) and non-enhancing peritumoral T2-hyperintense region
(NER) were used to calculate DCE-pMRI derived quantitative parameters of
Ktrans (volume transfer constant), Kep (backflux constant), and Ve (volume of
the extravascular extracellular space) as well as semiquantitative parameters
including the area under the curve (iAUC) and maximum slope (MaxSlope) of
the signal intensity time series curve. Molecular characteristics determined
included Ki-67 labeling index, epidermal growth factor receptor (EGFR)
amplification, oligodendrocyte transcription factor 2 (Olig2) expression,
isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) mutation, and p53 status. The imaging
metrics of GB with different genetic profiles were compared using KruskalWallis test with receiver operating characteristic curve (ROC) analysis, and the
Spearman correlation analysis was used for identifying imaging-molecular
associations.
Among 30 patients with available IDH1 mutation status, 23 (76.6%)
patients presented with IDH1-mutation. EGFR amplification was present in
28/36 (77.7%) patients. Mean Ki-67 labeling index was 29% (range:1.5-80%).
P53 expression was present in 20/36 (55%), while Olig2 expression was
negative (7/36) and positive (29/36) in all tumors. The Kruskall-Wallis test
indicates that various quantitative and semi-quantitative DCE-pMRI
parameters of the ER and NER were statistically different in GBs with major
genomic profiles of IDH1 mutation, EGFR amplification, and Olig2 expression
(p < 0.05). The VeNER exhibited the highest sensitivity and specificity for
evaluating the IDH1 mutation, MaxSlope for EGFR amplification, Kep for Olig2
expression status. Ki-67 labeling index indicated significant positive correlation
with all DCE-pMRI parameters (p < 0.05). However, P53 expression status (all
p > 0.05) did not present a significant correlation with any of DCE-pMRI values.
DCE-pMRI may have a role in identifying major genomic alterations in
GB as potential targets for individualized treatment protocols. Moreover, the
imaging characteristics suggested that subtype-specific treatment of NER
might be substantial because the imaging-molecular associations were
different in the ER and NER of GB. Further investigation with a larger cohort is
necessary.