Renal tubül hasarının indüklediği lokal doku hipoksisi post-transplant eritrositozda etkili midir?
Is renal tubular injury-induced local tissue hypoxia effective in post-transplant erythrocytosis?
Yazar: SİBEL ATA
Danışman: DOÇ. DR. AYDIN ÜNAL
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Nefroloji = Nephrology
Dizin: Böbrek = Kidney ; Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Böbrek nakli = Kidney transplantation ; Böbrek tübülleri = Kidney tubules ; Böbrek yetmezliği = Kidney failure ; Böbrek yetmezliği-kronik = Kidney failure-chronic ; HIF = HIF ; Hipoksi = Hypoxia ; Polisitemi = Polycythemia

Özet:
Amaç: Post-transplant eritrositoz (PTE) başarılı bir böbrek nakli sonrası hemoglobin düzeyinin17 g/dl' nin üzerinde veya hematokrit düzeyinin %51' in üstüne çıkması olarak tanımlanmıştır. PTE gelişimine yol açan mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır ve birçok faktörün PTE gelişiminde rol oynadığı düşünülmektedir.Bu çalışmada bizim hipotezimiz; böbrek nakilli hastalarda başta kronik allograft nefropati olmak üzere, kalsinörin inhibitörü toksisitesi ve immünolojik faktörler gibi bir çok etmenin peritubuler intertisyumda lokaldoku hipoksisini tetikleyebileceği ve sistemik hipoksiden ziyade bu lokal hipoksinin lokal (renal) hipoksinin indüklediği faktör (HIF) üretimini ve dolayısıyla eritropoietin (EPO) ve hemoglobin üretimini artırarak PTE'yi indükleyebileceğiydi.
Hastalar ve Yöntem: Bu çalışma Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bölümü'nde takip edilen böbrek nakli yapılmış hastalarda yapıldı. Böbrek naklinden sonraki izlemlerinde hematokrit düzeyi %51' in üzerinde olan hastalarda PTE geliştiği kabul edildi. Çalışmaya böbrek nakli sonrası polisitemisi olan 15 hasta alındı. İlk kontrol grubuna hemoglobin düzeyi normal olan 48 böbrek nakli hastası alındı. Ayrıca yaş ve cinsiyet uyumlu sağlıklı 13 gönüllüde ikinci kontrol grubu olarak çalışmaya dahil edildi. HIF-2 alfa düzeyleri çift antikorlu sandviç ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) yöntemi ile ölçüldü. Ayrıca serum EPO ve insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1) düzeyleri de çalışıldı.Tubüler hasar belirteci olarak spot idrarda sistatin-c kullanıldı. Glomerüler filtrasyon hızı (GFR) CKD-EPI (the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) formülü ile hesap edildi. 
Bulgular: İki böbrek nakli grubu arasında yaş, cinsiyet, SDBH nedeni, böbrek nakil öncesi diyaliz tipi, ek hastalık varlığı, immunsupresifajanlar ve klinik veriler açısından anlamlı fark yoktu. Hemoglobin ve hematokrit düzeyleri polisitemi grubunda diğer iki gruptan anlamlı olarak yüksekti. Hematokrit ve hemoglobin düzeyleri açısından sağlıklı kontrol grubu ve normohemoglobinemik böbrek nakli grubu arasında anlamlı fark yoktu. HIF-2 alfa polisitemi grubunda diğer 2 gruptan anlamlı olarak düşüktü fakat sağlıklı kontrol grubu ile normohemoglobinemik böbrek nakli grubu arasında HIF-2 alfa düzeyleri açısından anlamlı fark izlenmedi. Üç grup arasında IGF-1, EPO ve idrar sistatin-C düzeyleri açısından anlamlı fark bulunmadı. GFR kontrol grubunda diğer 2 gruptan anlamlı olarak yüksekti fakat polisitemi ile normohemoglobinemik böbrek nakli grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı fark izlenmedi.
Sonuç: PTE gelişimine yol açan mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır ve birçok faktörün PTE gelişiminde rol oynadığı düşünülmektedir. Biz bu çalışmamızda PTE patogenezinde böbrekte lokal doku hipoksisinin etkin olmadığı sonucuna vardık.

Abstract:
Aim: Post-transplant erythrocytosis (PTE) is defined as hemoglobin level greater than 17 g/dl or hematocrit level greater than 51% after a successful renal transplantation. The mechanisms involved in the development of PTE are not completely understood and a number of factors are thought to play a role in its development. In this study we hypothesized that many factors such as toxicity of calcineurin inhibitor, immunologic factors and most notably chronic allograft nephropathy may trigger local tissue hypoxia in peritubular interstitium and that this local tissue hypoxia can increase local (renal) production of hypoxia-induced factor (HIF) and, therefore, production of EPO and hemoglobin and induce the development of PTE.
Patients and Methods: This study was performed in renal transplant patients, who were followed up at Department of Nephrology of Erciyes University Faculty of Medicine. An increase of hematocrit greater than 51% during follow-up after renal transplantation was considered as PTE. The study included 15 patients who developed polycythemia after renal transplantation. First control group included 48 renal transplant patients who had a normal hemoglobin level. Age- and sex-matched healthy volunteers were also included as second control group in the study. HIF-2 alpha levels were measured by double antibody sandwich ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay). Serum EPO and insulin-like growth factor-1 (IGF-1) levels were also measured. Spot urine cystatin C levels were used as indicator of tubular injury.Glomerular filtration rate (GFR) were calculated by CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration the) equation.
Results: There was no significant difference between two renal transplantation groups in terms of age, gender, cause of ESRD, type of dialysis before renal transplantation, presence of co-morbidity, immunosuppressive agents, and clinical data. Hemoglobin and hematocrit levels were significantly higher in polycythemia group than other two groups. There was no significant difference between control group and normohemoglobinemic renal transplantation group with regard to hematocrit and hemoglobin levels. HIF-2 alpha levels were significantly lower in polycythemia group than other two groups, but there was no significant difference between healthy control group and normohemoglobinemic renal transplantation group with regard to HIF-2 alpha levels. There was no significant difference among 3 study groups in terms of levels of serum EPO and IGF-1 and urine cystatin C. GFR was significantly higher in healthy control group than other 2 groups, but there was no significant difference between polycythemic and normohemoglobinemic renal transplantation group.

Conclusion: The mechanisms involved in the development of PE are not completely understood and a number of factors are thought to play a role in its development.In this study, we conclude that the local tissue hypoxia in the kidney does not play a role of the pathogenesis of PTE.