Türk popülasyonunda alport sendromlu hastaların COL4A3, COL4A4 ve COL4A5 genlerine yönelik varyant sıklığı ve genotip-fenotip korelasyonunun araştırılması
Investigation of variant frequency and genotype-phenotype correlation for COL4A3, COL4A4, and COL4A5 genes in patients with alport syndrome in Turkish population
Yazar: MİKAİL DEMİR
Danışman: PROF. DR. MUNİS DÜNDAR
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Genetik = Genetics ; Nefroloji = Nephrology
Dizin: Alport sendromu = Alport syndrome ; Fenotip = Phenotype ; Genetik varyasyon = Genetic variation ; Genler = Genes ; Genotip = Genotype ; Kollajen = Collagen ; Türk popülasyonu = Turkish population

Özet:
Alport sendromu (AS), hematüri, proteinüri, ilerleyici böbrek yetmezliği ile karakterize genetik olarak heterojen bir primer bazal membran hastalığıdır. Oküler anormallikler ve sensörinöral işitme kaybı, hastalığın diğer sık görülen klinik bulgularıdır. Hastalığın genel popülasyondaki prevalansı tam olarak bilinmemekle birlikte yaklaşık 1/5000-10000 olduğu tahmin edilmektedir. 
Alport sendromuna, bazal membranın temel bileşenlerinden olan tip IV kollajenin α3, α4 ve α5 zincirlerini sırasıyla kodlayan COL4A3, COL4A4 ve COL4A5 genlerindeki patojenik mutasyonlar neden olur. AS kalıtım paternine göre X'e bağlı, otozomal resesif, otozomal dominant ve digenik olmak üzere dört alt gruba ayrılır. X'e bağlı AS vakaların çoğuna neden olurken, otozomal resesif AS ve otozomal dominant AS vakaların sırasıyla yaklaşık %15 ve %20'sini oluşturur.
52 farklı aileden Alport sendromlu 76 erişkin ve pediatrik hastayı kapsayan bu çalışmada hastaların klinik bulguları ve genetik sonuçları retrospektif olarak incelenmiştir.  Hastaların ilk değerlendirmedeki ortalama yaşları 11.2±10.2 yıl (1-50 yaş) olup kadın/erkek oranı 1.05 olarak saptandı. Hastalarda en sık başlangıç bulgusu hematüriydi ve bunu ikinci olarak proteinüri izledi. 17 hastada işitme kaybı tespit edildi. On iki hastada ise böbrek yetmezliği gelişti ve bunlardan 7'si böbrek nakli geçirmişti. Son dönem böbrek yetmezliği gelişen hastalar ile gelişmeyen hastalar arasında işitme kaybı açısından istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptandı.
Bu çok merkezli çalışmada, Alport sendromlu Türk hastaların klinik semptomlarını ve moleküler özelliklerini araştırarak hastalığın genotip-fenotip korelasyonunu ortaya koymayı amaçladık.

Abstract:
Alport syndrome (AS) is a genetically heterogeneous primary basement membrane disease characterized by hematuria, proteinuria, and progressive renal failure. Ocular abnormalities and sensorineural hearing loss are other common clinical manifestations of the disease. Although the prevalence of the disease in the general population is not known exactly, it is estimated to be about 1/5000-10000. 
Alport syndrome is caused by pathogenic mutations in the COL4A3, COL4A4 and COL4A5 genes, which respectively encode the α3, α4 and α5 chains of type IV collagen, which is one of the main components of the basement membrane. According to the inheritance pattern of AS, it is divided into four subgroups as X-linked, autosomal recessive, autosomal dominant and digenic. X-linked AS causes the majority of cases, while autosomal recessive AS and autosomal dominant AS account for approximately 15% and 20% of cases, respectively.
The clinical and genetic findings in a patient cohort consisting of 76 adult and pediatric patients with Alport's syndrome from 52 different families were retrospectively investigated. The mean age of the patients at the first evaluation was 11.2±10.2 years (1-50 years), and the female/male ratio was found to be 1.05. The most common initial finding in patients was hematuria, followed by proteinuria. In 17 patients, hearing loss was detected. Twelve patients developed renal failure and 7 of whom had undergone kidney transplantation. A statistically significant relationship was found between patients with end-stage renal disease and those who did not, in terms of hearing loss.  
In this multicenter study, we aimed to reveal the genotype-phenotype correlation of the disease by investigating the clinical symptoms and molecular features of Turkish patients with Alport syndrome.