Sıçanlarda kronik öngörülemeyen stres ile oluşturulan depresyon modelinde purinerjik 2x7 reseptörünün rolünün araştırılması
Investigating the role of purinergic 2x7 receptor on chronic unpredictable mild stress model of depression in rats
Yazar: RUKİYE TUĞCE BAŞTAŞKIN ÖCALAN
Danışman: PROF. DR. FEYZA ARICIOĞLU
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2017
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Depresyon = Depression ; Reseptörler-pürinerjik = Receptors-purinergic ; Stres = Stress ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Amaç: P2X7 reseptörünün depresyon gelişimindeki rolü son zamanlarda dikkat çekmektedir. Bu çalışmanın amacı P2X7 reseptörüne seçici antagonist olan Brilliant Blue G (BBG)'nin kronik uygulamasının, sıçanlarda kronik öngörülemeyen hafif stres modeliyle (KÖHS) oluşturulan depresyon modelinde etkinliğinin araştırılmasıdır.
Gereç ve Yöntem: Erkek Wistar Albino sıçanlar Kontrol, KÖHS, KÖHS+BBG25 (25 mg/kg), KÖHS+BBG50 (50 mg/kg) olmak üzere ayrılmıştır (n=10). Model çeşitli stresörlerin 6 hafta uygulanmasıyla oluşturulmuş, 4. haftadan itibaren tedavi gruplarına günde bir kez BBG uygulanmıştır. Antidepresan etkinlik, sükroz tercih testi ve zorunlu yüzme testiyle (FST) değerlendirilmiştir. Ardından sıçanlar ya dekapite edilerek, ya da perfüzyon fiksasyonu yapılarak moleküler ve histolojik analizler için beyin dokuları çıkarılmıştır.
Bulgular: BBG50 grubunda FST'de KÖHS'e göre immobilitenin azaldığı, sükroz tercihinin KÖHS'te kontrole göre azalırken BBG50'de KÖHS'e göre arttığı görülmüştür. NLRP1, kaspaz-1, ASC, NF-κB, IL-1ß, IL-6, CD11b ve P2X7 reseptörü mRNA gen ekspresyon düzeyleri KÖHS'e oranla BBG50'de azalmıştır. NLRP3 gen ekspresyon düzeyleri ise KÖHS'le değişmemiş, BBG50'de artmıştır. Hipokampusta KÖHS'le artan Iba-1 immünreaktivitesi, kronik BBG tedavisiyle azalmıştır. Hipokampus GFAP düzeyleri, KÖHS'le artmış, BBG ile değişmemiştir.
Sonuçlar: P2X7R antagonisti olan BBG'nin KÖHS modelinde kronik yüksek doz uygulanması ile antidepresan-benzeri etki sağlamıştır. Moleküler ve histolojik analiz bulguları, bu etkilerin kısmen nöroinflamatuvar yanıtların baskılanmasıyla ilgili olabileceği göstermektedir. Bu sonuçlar, P2X7 reseptörünün depresyon gelişimindeki rolünü desteklemektedir.

Abstract:
Aim: Purinergic 2X7 receptor (P2X7R) activation has recently been considered to be involved in depression.  Aim of the present study is to investigate whether chronic administration of Brilliant Blue G (BBG), a highly selective P2X7R antagonist, has antidepressant-like effects in chronic unpredictable mild stress (CUMS) model in rats.
Materials and Methods: Male Wistar Albino rats were divided into Control, CUMS, CUMS+BBG25 (25 mg/kg), CUMS+BBG50 (50 mg/kg) groups (n=10). In CUMS model, various stressors were applied to rats for 6 weeks, BBG treatment per day starting the 4th week. Sucrose preference test and forced swim test (FST) were performed to assess antidepressant-like effects. Cerebral tissues were removed for molecular and histological analysis after decapitation or perfusion fixation.
Findings: Immobility in FST was reduced in BBG50 compared to CUMS. BBG50 demonstrated higher sucrose preference than CUMS while sucrose preference was reduced in CUMS compared to control. Levels of mRNA gene expression of NLRP1, caspase-1, ASC, NF-κB, IL-1ß, IL-6, CD11b and P2X7R are reduced in BBG50 compared to CUMS. Levels of NLRP3 gene expression are unchanged with CUMS, elevated in BBG50. Iba-1 immunoreactivity elevated with CUMS on hippocampus is reduced by chronic BBG treatment. GFAP levels of hippocampus are elevated with CUMS and unchanged with BBG.
Results: Chronic administration of BBG, a potent P2X7R antagonist, in higher dose on CUMS model results in antidepressant-like activity. Molecular and histological analysis show that these effects might be partially related to neuroinflammatory responses being suppressed. These results support the notion of P2X7 receptors involvement in depression.