Radyoterapi alan tavşanlarda pentoksifilin, alfa tokoferol ile pentoksifilin, alfa tokoferol ve rosuvastatin kombinasyonunun implant osseointegrasyonuna etkisinin araştırılması
Investigation of the effects combination of pentoxifylline, alpha tocopherol with the  pentoxifylline, alpha tocopherol and rosuvastatin on implant osseointegration in radiotherapy given rabbits
Yazar: MAŞİTE REYYAN YURTTAŞ
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ EMİNE PİRİM GÖRGÜN
Sivas Cumhuriyet Üniversitesi / Diş Hekimliği Fakültesi / Periodontoloji Ana Bilim Dalı / Periodontoloji Bilim Dalı
Derece: Diş Hekimliği Uzmanlık, 2022
Konu: Diş Hekimliği = Dentistry
Dizin: Dental implantasyon = Dental implantation ; Dental implantlar = Dental implants ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Osseointegrasyon = Osseointegration ; Pentoksifilin = Pentoxifylline ; Radyoterapi = Radiotherapy ; Rosuvastatin = Rosuvastatin ; Tavşanlar = Rabbits ; Tokoferoller = Tocopherols ; İlaç kombinasyonları = Drug combinations

Özet:
Osteoradyonekroz (ORN), baş boyun kanserinde radyoterapiyi takip eden süreçte gelişebilen ve ömür boyu sürecek etkileri olan bir komplikasyondur. Cerrahi travma sonucu veya spontan olarak gelişebilir, implant yerleştirilmesi de bir nevi cerrahi travmadır. Radyoterapiye maruz kalan kemiğe yerleştirilen implantların başarısızlık oranında artış olduğu gösterilmiştir. Bizim bu çalışmadaki amacımız, radyoterapiye maruz kalan kemik bölgesinde çeşitli farmakolojik ajanlar kullanarak implant sağkalımını araştırmaktır. Önceki çalışmalarda osteoradyonekroz gelişmiş hastalarda geleneksel tedavilerin işe yaramadığı durumlarda alfa tokoferol ve pentoksifilin kombinasyonunun uygulanması klinik olarak anlamlı başarı göstermiştir. Literatür incelendiğinde radyoterapi alan tavşanlar üzerinde pentoksifilin uygulanarak implant osseointegrasyonun değerlendirildiği tek bir çalışma vardır. Bizim çalışmamızda ise pentoksifilin ve alfa tokoferol kombinasyonu birlikte değerlendirilecektir. Ayrıca literatür taramamız sonucu daha önceki çalışmalarda hiç birlikte kullanılmamış olan pentoksifilin, alfa tokoferol ve rosuvastatin kombinasyonunun etkinliği değerlendirilecektir. Çalışmamızda, yılda tahmini 500.000 yeni vaka ile dünya çapında yaygın görülen baş-boyun kanseri sebebiyle radyoterapi alan hastaların rehabilitasyonunun dental implantlarla güvenilir bir şekilde yapılmasına katkı sağlayacak ve ileri tedaviler için bir alt basamak oluşturmayı amaçladık. Çalışmada 24 tane beyaz yeni zelanda türü tavşan 4 gruba ayrıldı: kontrol grubu (K), radyoterapi grubu (R), radyoterapi + pentoksifilin + alfa tokoferol grubu (Pento), radyoterapi + pentoksifilin + alfa tokoferol + rosuvastatin grubu (Pentoros). Radyoterapi almayan K grubunda implantlar yerleştirildi ve 40 gün sonra hayvanlar sakrifiye edildi. Diğer üç gruba radyoterapi uygulandıktan 40 gün sonra dental implantlar yerleştirildi ve implant cerrahisinden 40 gün sonra tavşanlar sakrifiye edildi. Pento ve Pentoros gruplarında radyoterapi uygulandıktan 20 gün sonra farmakoterapiye başlandı ve ötenazi işlemine kadar hergün düzenli olarak uygulandı. Tavşanlar sakrifiye edildikten sonra implant yerleştirilen tibia bölgeleri alınarak mikro-bt taraması ve sonra histopatolojik incelemeleri yapıldı. Histopatolojik sonuçlara göre K, R ve Pentoros grubunda hafif düzeyde hemoraji görülürken, Pento grubunda şiddetli olduğu belirlendi. Kan damarı oluşumu R grubunda şiddetli düzeydeyken, Pentoros grubunda orta, K ve Pento grubunda hafif düzeyde olduğu görüldü. Yeni kemik oluşumu yönünden değerlendirildiğinde ise Pento ve Pentoros grubunda şiddetli düzeydeyken, K ve R grubunda orta düzeyde olduğu görüldü. Kemik implant kontakt yüzdesinin (KİK) istatistiksel analizi yapıldığında,  Pentoros grubunun en yüksek KİK değerine sahip olduğu ancak K grubu ile arasında istatistiksel anlamlı fark olmadığı görülmüştür. Pento grubunun KİK değerleri K ve Pentoros grubundan düşüktür R grubundan yüksektir ve Pento grubunun R grubuna göre, KİK değeri istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermektedir. KİK değerleri K, Pento ve Pentoros gruplarında R grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek çıkmıştır. Pentoros grubunda KİK değeri Pento grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı farklı bulunmuştur. Kemik Mineral Yoğunluğu (KMY) (g.cm-³) analizine bakıldığında Pentoros grubunun en yüksek değere sahip olduğu ancak K grubu ile arasında istatistiksel anlamlı fark olmadığı görülmüştür. Pento grubunun KMY değerleri K ve Pentoros grubundan düşük R grubundan yüksektir ve bu farklar istatistiksel olarak anlamlıdır. En düşük KMY değeri R grubuna aittir. KMY istatistiksel olarak değerlendirildiğinde K, Pento ve Pentoros grubunda R grubuna göre istatistiksel anlamlı farklılık gözlenmiştir.
Pentoksifilin ve alfa tokoferol radyoterapi sonrası kullanılarak radyoterapinin olumsuz etkilerini azaltmak için kullanıldığı çalışmalar mevcuttur. Çalışmamızda bu kombinasyona rosuvastatin ekleyerek daha etkin ve iyi sonuçlar bulduk. Elde ettiğimiz veriler doğrultusunda Pentoros kombinasyonunun klinik kullanımda literatüre katkı sağlayacağı kanaatindeyiz.

Abstract:
Osteoradionecrosis (ORN) is a complication that can develop following radiotherapy in head and neck cancer and has lifelong effects. It can develop spontaneously or as a result of surgical trauma, and implant placement is a kind of surgical trauma. It has been shown that there is an increase in the failure rate of implants placed in bone exposed to radiotherapy. Our aim in this study is to investigate implant survival using various pharmacological agents in the bone area exposed to radiotherapy. In previous studies, the administration of a combination of alpha tocopherol and pentoxifylline has shown clinically significant success in patients with osteoradionecrosis where conventional treatments have not worked. When the literature is examined, there is only one study in which implant osseointegration was evaluated by applying pentoxifylline on rabbits receiving radiotherapy. In our study, the combination of pentoxifylline and alpha tocopherol will be evaluated together. In addition, as a result of our literature review, the effectiveness of the combination of pentoxifylline, alpha tocopherol and rosuvastatin, which has never been used together in previous studies, will be evaluated. In our study, we aimed to contribute to the reliable rehabilitation of patients receiving radiotherapy for head and neck cancer, which is common worldwide with an estimated 500,000 new cases per year, and to create a sub-step for advanced treatments. In the study, 24 white New Zealand rabbits were divided into 4 groups: control group (C), radiotherapy group (R), radiotherapy + pentoxifylline + alpha tocopherol group (Pento), radiotherapy + pentoxifylline + alpha tocopherol + rosuvastatin group (Pentoros). In the control group that did not receive radiotherapy, implants were placed and animals were sacrificed 40 days later. In the other three groups, dental implants were placed 40 days after radiotherapy and the rabbits were sacrificed 40 days after implant surgery. In the Pento and Pentoros groups, pharmacotherapy was started 20 days after radiotherapy was administered and it was administered regularly every day until the euthanasia procedure. After the rabbits were sacrificed, the tibia regions where the implant was placed were taken and micro-ct scanning and then histopathological examinations were performed. According to the histopathological results, mild hemorrhage was observed in the C, R and Pentoros groups, while it was severe in the Pento group. Blood vessel formation was severe in the Radiotherapy group, moderate in the Pentoros group, and mild in the C and Pento groups. When evaluated in terms of new bone formation, it was seen that it was at a severe level in the Pento and Pentoros groups, while it was at a moderate level in the C and R groups. When the bone-implant contact percentage (BIC) was analyzed statistically, it was seen that the Pentoros group had the highest bone-implant contact value, but there was no statistically significant difference between the C group. The BIC values of the Pento group are lower than those of the C and Pentoros group, and higher than the R group, and the BIC value of the Pento group compared to the R group shows a statistically significant difference. Bone implant contact values were statistically significantly higher in the C, Pento and Pentoros groups compared to the R group. The BIC value in the Pentoros group was found to be statistically significantly different compared to the Pento group.When the Bone Mineral Density (BMD) analysis was examined, it was seen that the Pentoros group had the highest value, but there was no statistically significant difference between the C group. The BMD values of the Pento group were lower than those of the C and Pentoros groups, and higher than those of the R group, and these differences were statistically significant. The lowest BMD value belongs to the R group. When BMD was evaluated statistically, a statistically significant difference was observed in the C, Pento and Pentoros groups compared to the R group.
There are studies in which pentoxifylline and alpha tocopherol are used after radiotherapy to reduce the negative effects of radiotherapy. In our study, we found more effective and better results by adding rosuvastatin to this combination. In line with the data we have obtained, we believe that the Pentoros combination will contribute to the literature in clinical use.