Antrasiklin kemoterapisi alan çocuklarda kardiyotoksisite değerlendirilmesi, karnitin ve oksidan sistemin rolünün araştırılması
Evaluation of cardiotoxicity in children with receiving anthracycline chemotherapy,investigation of the role of carnitine and oxidant system
Yazar: CEM ÇİÇEK
Danışman: PROF. DR. AZİZ POLAT
Pamukkale Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Antrasiklin = Antracycline ; Karnitin = Carnitine ; Lenfoma = Lymphoma ; Lenfoma-non Hodgkin = Lymphoma-non Hodgkin ; Lösemi = Leukemia ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Oksidanlar = Oxidants ; Toksisite = Toxicity

Özet:
Antrasiklinler, çocukluk çağı lösemi, lenfoma ve diğer solid tümörlerin tedavisinde sıklıkla kullanılan kemoterapötik ilaçlardır. Kardiyotoksisite bu ilaçların en önemli yan etkisidir. Antrasiklinlerin kardiyotoksisite oluşum mekanizmaları tam olarak açıklanamamıştır. Kabul edilen görüş mitokondrial enzimlere etki ederek serbest radikallerin ve oksidatif stresin oluşmasına neden olmalarıdır. Artan oksidatif maddeler  hücresel proteinlere, lipitlere ve DNA'ya zarar vererek, geri dönüşümsüz miyosit hasarına, miyokart kitlesinde azalmaya ve ilerleyici fibrozise neden olmaktadırlar. Antrasiklinlere bağlı kardiyak toksisiteyi erken tespit etmek çok önemlidir.  Bu çalışmada amacımız antrasiklin grubu kemoterapi ilaçları ile tedavi gören çocuklarda, kardiyak etkilenmeyi Pro-BNP, troponin-I ve EKO ile saptamaktır. Ayrıca kardiyotoksisite nedeni olarak öne sürülen oksidatif stresi total antioksidan kapasite (TAK), total oksidan stres (TOS) ve oksidan stres indeksi (OSI)  ile   değerlendirmektir.
Antrasiklin  alan ve  almayan  hastalarda serum Pro-BNP, troponin-I, karnitin, TAK, TOS düzeyleri ve OSI oranları karşılaştırıldı. Hastaların kardiyak fonksiyonları M-mode ekokardiyografi, pulse dopler ekokardiyografi ve doku dopler ekokardiyografi ile ölçüldü. Çalışmaya antrasiklin grubu ilaç alan 24, antrasiklin dışı  ilaç alan 20 çocuk alındı. Antrasiklin grubunda serum Pro-BNP düzeyleri, tedavi öncesi düzeylerine ve kontrol grubuna göre yüksek  saptandı. İki grup arasında serum troponin-I düzeylerinde fark yoktu. Her iki grubunda serum karnitin düzeyleri kemoterapiden sonra yükseldi. Fakat antrasiklin grubunda serum karnitin düzeyleri, kontrol grubuna göre daha düşüktü. Antrasiklin grubunda tedavi sonrasında ölçülen TAK düzeyi düşük, TOS düzeyi ve OSI oranı kontrol grubuna göre yüksek saptandı. Hasta grubunda antrasiklin kür sayısı artıkça TAK düşüşü ve TOS, OSI yükselişi devam etti. Hasta ve kontrol  gruplarının M-mode ekokardiyografi ve pulse Dopler ile değerlendirilen ventrikül sistolik fonksiyon göstergeleri arasında anlamlı fark saptanmadı. Doku Dopler ile değerlendirilen ventrikül diyastolik fonksiyon göstergelerinden  MPI  (Tei indeksi) değerleri arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptandı. 
   Sonuç olarak, antrasiklin tedavisi almış lösemi ve lenfoma hastalarında TAK düzeyinin azalmış, TOS ve OSİ'nin artmış olduğunu gösterdik. Serum Pro-BNP düzeylerinin kardiyotoksisiteyi takip etmede duyarlı bir belirteç olduğunu, troponin I'nın erken dönemde  kardiyotoksisiteyi tespit etmede duyarlı bir belirteç olmadığını gösterdik. Ayrıca çalışmamızda, elde ettiğimiz bulgular ışığında antrasiklin tedavisi alan hastalarda kardiyotoksisiteyi konvansiyel ekokardiyografi ile takip etmenin yerine konvansiyel ve doku Dopler ile takip etmenin daha doğru bilgiler verebileceği sonucuna varıldı.

Abstract:
Anthracyclines chemotherapeutic drugs commonly used in the treatment of  childhood leukemia, lymphoma and other solid tumors. Cardiotoxcity is the most important side effect of these drugs. Mechanisms of cardiotoxicity of anthracyclines is not exactly explained. The accepted opinion mitochondrial enzyme affects to cause free radicals and oxidative stress. Oxidative stress, antioxidant substances that increase the rate of oxidant substances. Increased oxidative substances damage cellular proteins, lipids, DNA and cause of irreversible miyosit damage, decrease the myocardial mass and  progressive fibrozise. Due to cardiac toxicity of anthracyclines it is very important to detect early period. The aim of this study, treated with the group of anthracycline chemotherapy drugs in children, determine the cardiac damage with troponin-I, Pro-BNP, and echocardiography, also examine the relationship between patient with cardiac carnitine levels and cardiac damage. In addition, in patients receiving anthracycline treatment that causes of oxidative stress, by the antioxidant capacity (TAC), total oxidant stres (TOS) and oxidant stres index (OSI). 
In our research we evaluated the serum Pro-BNP, troponin-I, carnitine, TAC, TOS levels and OSI rates between the group of anthracycline chemotherapy with drugs and chemotherapy in patients with non-antracycline group drug. Patients cardiac function was evuluated by M-mode echocardiography, pulse doppler echocardiography and tissue doppler echocardiography. Twenty four children received anthracycline chemotherapy drugs and 20 children receieved  non chemotherapy drugs in this study. Serum Pro-BNP levels in to the anthracycline group's higher than  pre-treatment and the control group levels was statistically. Both of two groups serum carnitine levels increased after chemoteraphy. But groups of anthracycline carnitine levels was lower than control group. TAC levels were measured low, TOS levels and OSI rate were higher than control group.   Increasing the number of anthracycline curing of patient group TAC levels decrease and TOS, OSI levels to continue increased. Ventricular diastolic function indicators evaluated by M-mode  echocardiography and pulse doppler but no significant differences between two groups. Ventricular diastolic function indicators evaluated by tissue doppler and MPI (Tei index) values has been identified a statistically significant difference. 
As a result, we determined treatment of leukaemia and lymphoma patients with anthracycline, TOS and OSI levels has increased. Serum Pro-BNP levels is a sensitive indicator to detect cardiotoxicity but troponin I is not a sensitive indicator for early period of cardiotoxicity.  In addition, in the light of the findings in our study, receiving the anthracycline treatment in patients instead of conventional ECO for cardiotoxicity, using the conventional tissue doppler is more appropriate to giving information.