Gentamisin ilişkili akut böbrek yetmezliğinde ürotensin-II reseptör antagonisti palosuranın etkisi
The efficiency of urotencin-II receptor antagonist palosuran on gentamycin induced acute renal failure
Yazar: HATİCE ÇALIŞKAN BURGUCU
Danışman: PROF. DR. SONER DUMAN
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Nefroloji = Nephrology
Dizin: Antagonistler = Antagonists ; Böbrek = Kidney ; Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Böbrek yetmezliği-akut = Kidney failure-acute ; Gentamisinler = Gentamicins ; Vazokonstriktör ajanlar = Vasoconstrictor agents

Özet:
Aminoglikozitler gram negatif enfeksiyonların tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadırlar. Aminoglikozitlerin en önemli yan etkileri nefrotoksisitedir. Aminoglikozitler, serum kreatinin değerlerini artırarak nonoligürik akut böbrek yetmezliğine neden olmaktadır. Yapılan çalışmalarda gentamisinin (GM); öncelikli olarak proksimal kıvrımlı tübüllerde birikerek tübülointerstisyel inflamasyona neden olabildiği gösterilmiştir. GM? ye bağlı inflamatuvar ve fibrojenik yanıtta; TGF-ß1, endotelin-1 seviyelerinin arttığı çalışmalarda gösterilmiştir. Bu mediatörlerdeki artış tübülointerstisyel nefrite sebep olabilmektedir. GM ilişkili nefrotoksisitede süperoksid gibi reaktif oksijen türevlerinin de (ROS) artışı çalışmalarda gösterilmiştir. ROS? lerin artışı; nukleer faktör-?B,  lökosit adezyon molekülleri, mitojen aktive eden protein kinazlar (MAPKs), TGF-ß1 gibi proinflamatuvar mediatörlerin ekspresyonuna ve aktivasyonuna neden olarak progresif bir böbrek hasarına sebep olduğu düşünülmektedir.
Ürotensin-II (U-II) vazokonstriktör peptiddir. Vazokonstriktör olduğu bilinen endotelin-1? den daha kuvvetlidir. U-II peptidi ilk kez balıkların spinal kordlarından izole edilmiştir. Yapılan son çalışmalarda U-II? nin kardiyovasküler yenilenme, fibrozis, renal fibrozis ve hepatik fibrozisin fibrotik süreçlerinde etkilerinin olduğu gösterilmiştir. U-II anjiogenik ve profibrotik etkisi olan bir peptiddir. Palosuran (PS); oral olarak aktif olan, selektif ve kompetitif olarak aktivite gösteren U-II reseptör antagonistidir. Çalışmamızda GM ile oluşturulan akut böbrek yetmezliği modelinde U-II reseptör antagonisti olan palosuranın etkilerini araştırdık.
24 adet Wistar-albino türü sıçanlar 8? er hayvandan oluşan rastgele 3 gruba ayrıldı. Kontrol grubundaki sıçanlara 8 gün süre serum fizyolojik 1x1 intramuskuler (im) enjeksiyonu uygulandı. GM grubundaki sıçanlara 8 gün süre ile im 100 mg/kg/gün dozunda GM enjeksiyonu uygulandı. GM + PS grubundaki sıçanlara 8 gün süre ile im 100 mg/kg/gün dozunda GM enjeksiyonu ile birlikte aynı periyod süresince 300 mg/kg/gün dozunda günde 2 kez PS gavaj yöntemi ile verildi. Sıçanların 24 saatlik idrar örnekleri toplandı. Tüm gruplar 8. gün sonunda sakrifiye edildi. Serum örnekleri ve böbrek dokuları alınarak laboratuvar incelemelerinde kullanıldı. Renal dokular aynı patolog tarafından kör olarak değerlendirildi ve skorlama yapıldı. Kruskal Wallis ve Man Whitney U nonparametrik testleri istatistiksel analizde kullanıldı. p<0,05 anlamlı kabul edildi.
Çalışmamızda; idrar GGT düzeylerinde, GM bağlı akut böbrek hasarı durumunda artma saptandı. Palosuran ile idrar GGT düzeylerinde anlamlı gerileme izlendi. Ancak palosuran ile serum kreatinin ve üre düzeylerinde düzelme saptanmadı. Ayrıca PS ile tübüler nekroz ve total histolojik skorda anlamlı düzelmeler saptandı (p<0.05). Tübüler dejenerasyonda azalma ve tübüler rejenerasyonda artma saptandı fakat istatistiksel olarak anlamlı değildi (p>0.05).
U-II? nin GM bağlı akut böbrek hasarının fizyopatolojisinde rol oynayabilceğini düşünmekteyiz. Bu çalışma palosuranın akut böbrek yetmezliği tedavisinde kullanılabileceği yönünde umut vaat etmektedir.

Abstract:
Aminoglycoside antibiotics continue to be widely used to treat serious gram-negative infections. Most important side effect of them is nephrotoxicity, manifested by nonoliguric renal failure with a progressive increase of serum creatinine levels. The specificity of gentamicin (GM) for renal toxicity is apparently related to its preferential accumulation in the renal proximal convoluted tubules, which may induce tubulointerstitial inflammation. Inflammatory and fibrogenic responses to GM are associated with increases in TGF-ß1, endothelin-1 levels, implying their involvement in the progression of tubulointerstitial nephritis. In addition, formation of reactive oxygen species (ROS), such as superoxide, has been shown to increase with GM treatment. This evolution of ROS would stimulate the activation or expression of proinflammatory mediators, including nuclear factor (NF)-?B, leukocyte adhesion molecules, mitogen-activated protein kinases (MAPKs), and TGF-ß1 which contribute to progressive kidney damage induced by GM. 
Urotensin II (U-II) is a vasoactive cyclic peptide. It is effective vasoconstrictor, like endothelin-1. Recent studies show that U-II could play a fundamental role in cardiovascular remodeling and fibrosis, renal fibrosis, hepatic fibrosis, and in part of the fibrotic process. U-II is a new peptide with angiogenic and profibrotic features. Palosuran is a potent antagonist of the human U-II receptor. The purpose of this study is to investigate the effect of palosuran treatment on GM  induced nephrotoxicity
Twenty four Wistar-albino rats were randomized to three groups. First group was control group and administered saline intramusculer (i.m) for eight days. Second group was GM treated group and received GM 100 mg/kg/day i.m for eight days. Third group was GM plus palosuran (PS) treated group and received GM 100 mg/kg/day i.m and palosuran 300 mg/kg/day by gavage for eight days. Then rats were sacrificed. Serum samples, urine samples and kidney tissues were used in laboratory analysis. Histological assesment was carried out by the same pathologist blindly and renal tissues were semi-quantatively scored and total histological score was calculated according to recent literature. Nonparametric tests (Kruskal Wallis, Man Whitney U) were used in statistical evaluation. p<0.05 was considered as significant.
In this exercise, GM induced acute kindey injury was found to be effective in increasing urine GGT levels. Urine GGT levels with palosuran showed a significant decrease. However, with Palosuran, it was determined that there was no improvement in serum creatinine and urea levels. Then palosuran was found to be effective in reducing tubullary necrosis and total histological score (p<0,05). Tubullary dejenaration was reduced and regeneration was increased but both ratios were statistically insignificant (p>0,05). 
U-II may play a role in GM induced acute kidney injury. Palosuran seems to be a promising new agent in the treatment of acute renal failure.