Meme kanserinde agresif davranış özelliği gösteren mikropapiller komponentin önemi; mikropapiller komponent içeren invaziv duktal karsinomlar ile invaziv duktal karsinom, nst grupları arasında kök hücre belirteçleri olan cd133 ve 
aldh1'in ekspresyonunun prognostik-prediktif değeri ve önemi
The importance of aggresive micropapillary component in breast carcinoma. stem cell markers cd133 and aldh1 expressions prognostic-predictive value in invasive ductal carcinoma with micropapillary component and invasive ductal carcinoma, NTS groups.
Yazar: YAZGI KÖY
Danışman: DOÇ. DR. ÜMİT SEZA TETİKKURT
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Bağcılar Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Biyobelirteçler = Biomarkers ; Biyobelirteçler-tümör = Biomarkers-tumor ; Gen ifadesi = Gene expression ; Karsinoma = Carcinoma ; Karsinoma-duktal = Carcinoma-ductal ; Kök hücreler = Stem cells ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Neoplazm kök hücreleri = Neoplastic stem cells ; Neoplazmlar = Neoplasms

Özet:
Amaç: Çalışmamızda, günümüzde oldukça sık görülen kanserlerden biri olan meme
karsinomlarının invaziv duktal karsinom, NST ile mikropapiller komponent içeren invaziv
duktal karsinom tiplerinde kök hücre belirteçleri olan ALDH1 ve CD133 ekspresyon profilleri
ile tümörlerin kliniko-patolojik prognostik parametreleri arasındaki ilişki ve mikropapiller
komponentin önemi araştırılmıştır.
Gereç ve Yöntem: Bağcılar Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji laboratuarımıza 2010-
2016 yılları arasında invaziv meme karsinomu tanısı nedeniyle gelen rezeksiyon
materyellerinde invaziv duktal karsinom, NST ve mikropapiller komponent içeren invaziv
duktal karsinom tanısı alan 105 vaka çalışmaya dahil edildi. Mikropapiller komponent içeren
invaziv duktal karsinomlar immünhistokimyasal olarak grupların çevresindeki membranöz
EMA pozitifliği paternine bakılarak seçildi.Tümörü en iyi şekilde temsil eden
bloklaraimmünhistokimyasal olarak ALDH1 ve CD133 antikorları
uygulandı.İmmünhistokimyasal boyama Ventana BenchMark XT modelli cihazda
multimer teknolojiye dayalı XT DAB V3 protokolüyle otomatik olarak
yapıldı. Immünhistokimyasal boyamada ALDH1 ve CD133 için tümör hücrelerinde boyanma
Ģiddeti 0 ile +3 arasında kategorize edildi. Boyanma olmaması 0, +1 şiddetinde boyanma
olması zayıf, +2 şiddette boyanma olması orta, +3 şiddetinde boyanma olması kuvvetli
boyanma olarak değerlendirildi. İstatistiksel değerlendirmede tümör hücrelerindeki +2 ve +3
şiddetindeki boyanma pozitif; 0 ve +1 şiddetindeki boyanma negatif olarak kabul edildi.
Peritümöral alanda ve intratümöral alanda bulunan stromal hücrelerde ALDH1 ile %10'dan
fazla hücrede boyanma olması pozitif; boyanma olmaması negatif olarak kabul edildi.
İstatistiksel analizler NCSS (Number Cruncher Statistical System) 2007 Statistical
Software (Utah, USA) paket programı ile yapılmıĢtır. Verilerin değerlendirilmesinde
tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama,standart sapma) yanı sıra çoklu gruplar arası
karşılaştırmalarda Kruskal Wallis testi, alt grup karşılaştırmalarında Dunn's çoklu
karşılaştırma testi, ikili grupların karşılaştırmasında Mann-Whitney-U testi , nitel verilerin
karşılaştırmalarında ki-kare testi kullanılmıştır. Sonuçlar, anlamlılık p<0,05 düzeyinde
değerlendirilmiştir.
Bulgular: ÇalıĢmaya dahil edilen vakaların 98'i invaziv duktal karsinom, NST; 7'si
mikropapiller komponent içeren invaziv duktal karsinomdur. Vakaların 103'ü kadın, 2'si
erkektir. İnvaziv duktal karsinom, NST tanılı hastalarda yaş ortalaması 52,08±13,39, yaş aralığı
24 ile 78 arasında; mikropapiller komponent içeren invaziv duktal karsinom tanılı hastalarda
yaĢ ortalaması 50,86±7,56, yaş aralığı 42 ile 60 arasındadır. İnvaziv duktal karsinom, NST
tanılı hastaların 77'sinde tümör tek odak, 16'sında multipl, 5'inde bilateral olarak görülmüştür.
Mikropapiller komponent içeren invaziv duktal karsinom tanılı hastaların tamamında tümör tek
odak olarak görülmüştür. Ġnvaziv duktal karsinom, NST tanılı hastalarda ortalama tümör
boyutu 27,42 mm±11,62 mm; mikropapiller komponent içeren invaziv duktal karsinom tanılı
hastalarda 31,29±14,5 mm'dir. Çalışmamızda mikropapiller komponent içeren invaziv duktal
karsinom oranı % 3,15 olarak saptanmıştır. İnvaziv duktal karsinom, NST tanılı hastaların %
29,59'unda HER2 amplifikasyonu mevcut olarak saptanmıştır. Mikropapiller komponent içeren
invaziv duktal karsinom tanılı hastaların %14,29'unda HER2 amplifikasyonu mevcuttur. Her
iki grup arasında anlamlı fark saptanmamıĢtır.
İnvaziv duktal karsinom, NST ve mikropapiller komponent içeren invaziv duktal
karsinom grupları arasında yaş, lateralite,tümör fokalitesi, tümör boyutu, histolojik derece,
lenfatik damar invazyonu, vasküler invazyon, lenf nodu metastazı, ER ekspresyonu, PR
ekspresyonu, ,Ki-67 proliferasyon indeksi, tümöral, peritümöral stromal ve intratümöral
ALDH1 boyanma şiddeti ve oranı arasında anlamlı fark görülmemiştir.
Tümöral ALDH1 boyanma şiddetine göre yapılan incelemelerde boyanma şiddeti ile
vakaların yaş ortalaması, tümör boyutu, histolojik derece, lenf nodu metastazı, lenfatik damar
invazyonu, vasküler invazyon, ER ekspresyonu ve PR ekspresyonu dağılımı arasında anlamlı
fark görülmemiştir.
Her iki grubu oluşturan invaziv duktal karsinomlarda ALDH1 boyanma şiddetine göre
Ki-67 indeksi karşılaştırıldığında ise; 3+ boyanma gösteren vakalarda ortalama Ki-67 indeksi
44,29±31,15;1+ boyanan vakalarda 21,75±15,3 olarak görülmüştür. Dunn's çoklu karşılaştırma
analizi kullanılarak yapılan analize göre ALDH1 3+ boyanan vakalarda Ki-67 proliferasyon
indeksi 1+ boyanan vakalara göre anlamlı olarak yüksek çıkmıştır(p=0,048).
Peritümöral alanda duktusların çevresinde ALDH1 boyanması gösteren stromal
hücrelerin daha çok yoğunlaĢtığı, ancak tümör içinde kalan benign duktus çevrelerinde ALDH1
pozitif stromal hücrelerin daha az yoğunluk gösterdiği saptanmıştır. CD133 ekpresyonu her iki
karsinom grubunda tümör alanlarında, intratümöral ve peritümöral stromal bütün alanlarda
boyanma göstermiştir.CD133 ekspresyonu bu nedenle nonspesifik olarak değerlendirilmiş ve
istatistiki değerlendirmeye alınmamıştır.
Sonuçlar: Hastanemizin bulunduğu bölgede 45-55 yaşları arasında meme kanser taramalarının
daha sıklıkla yapılması gerekmektedir. ÇalıĢmamızda mikropapiller komponent içeren invaziv
karsinomların oranı literatürde bildirilen oranlardan düşüktür.Hastanemizin yer aldığı bölgede
Her2 pozitif tümörlerle daha sıklıkla karşılaşılmaktadır. Ki-67 proliferasyon indeksi yüksek
olan tümörlerde ALDH1'in ekpresyonu değerlendirilerek, agresif potansiyelli tümörleri tespit
için destek bulgu olarak kullanılabilir. ALDH1 pozitif stromal hücrelerin, yoğunluk gösterdiği
alanlarda malignite gelişimini engelleyebileceğini düşünmekteyiz. CD133 ekspresyonu
memedeki invaziv duktal karsinom olgularında anlamlı değildir. Çalışmamızda mikropapiller
komponent içeren vakalar ile invaziv duktal karsinom, NST vakaları arasında agresif prognozu
gösteren birçok klinik-patolojik parametrenin farklılık göstermemiş olmasının sebebinin,
serimizdeki mikropapiller komponent içeren invaziv duktal karsinom vaka sayısının az olması
nedeniyle olduğu düşünülmüştür.Bu nedenle mikropapiler komponent içeren invaziv duktal
karsinomların daha geniş serilerinde çalışmalara gerek vardır.

Abstract:
Background: This study aims to evaluate stem cell markers CD133 and ALDH1 in invasive ductal carcinomas, NST and invasive ductal carcinomas with micropapillary component to define the relationship between diagnostic value and clinicopathological parameters.
Matherial-Methods: A total of 105 cases, diagnosed as invasive ductal carcinoma, NST type and invasive ductal carcinoma with micropapillary type in our pathology department between from 2010-2016 were included in the study. Immunohistochemical staining was performed for CD133 and ALDH1 using standart techniques. All statistical analysis was performed using the statistical software package of Number Cruncher Statistical System (NCSS, 2007, Utah, USA). All values were expressed as the mean±SD. Independent-Samples T-Test was used in order to compare the groups. The quantitative data were compared by using Chi-squared test, Fisher's exact test and Odds Ratio (OR). p<0.05 was considered statistically significany.
Results: Out of total 105 cases,98 were diagnosed as invasive ductal carcinoma, NST, 7 invasive ductal carcinoma with micropapillary component. No statistically significant differencewas found between invasive ductal carcinoma, NST and invasive ductal carcinoma with micropapillary component for mean age, laterality, tumor focality, tumor size, histologic grade, lymphatic invasion, vascular invasion, lymph node metastases, ostrogen receptor expression, progesteron receptor expression, Ki-67 proliferation index, tumoral, peritumoral and intratumoral stromal ALDH1 expression rate and intensity. The rate of Ki-67 expression index was statistically higher in ALDH1 3+ group than 1+ group (p=0.048)
Tumoral, peritumoral and stromal areas showed nonspesific CD133 expression.
The rates of invasive ductal carcinomas with micropapillary component are lower than the rates reported in the literature. High ALDH1 expression can be used as a predictor of aggressive in the presence of invasive breast carcinomas. CD133 expression is not statistically significant in cases of invasive ductal carcinoma of the breast.