Kaveola ve kaveolinlerin izole insan safen veninde hidrojen sülfür (H2S) ile gözlenen gevşeme yanıtlarındaki rolü
The role of caveolae and caveolins on the hydrogen sulfide (H2S) induced relaxation in isolated human saphenous veins
Yazar: SELİN YAMAKOĞLU
Danışman: YRD. DOÇ. DR. FATOŞ İLKAY ALP YILDIRIM
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Eczacılık Bölümü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2014
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Gevşeme = Relaxation ; Hidrojen sülfür = Hydrogen sulfide ; Kaveola = Caveolae ; Kaveolin = Caveolin ; Safen ven = Saphenous vein

Özet:
H2S, karbonmonoksit (CO) ve nitrik oksit'ten (NO) sonra üçüncü gazotransmitter olarak kabul edilmekte, organizmada pek çok fizyolojik ve patolojik süreçte rol oynamaktadır. H2S'in hayvan kaynaklı vasküler yapılardaki gevşetici etkisini ortaya koyan çalışmalar olmasına karşın, insan kaynaklı damar yataklarındaki etkisinin değerlendirildiği çalışmalar izole insan internal meme arteri ile yürütülen tek bir çalışma ile sınırlıdır. NO ve CO'nun sentezinden sorumlu olan enzimlerin kaveola adı verilen plazmalemmal membran invajinasyonlarında lokalize oldukları ve aktivitelerinin kaveolanın temel proteini kaveolin-1 ile negatif olarak düzenlendiği gösterilmiştir. Ancak kaveolanın yapısal bütünlüğünün H2S ile indüklenen yanıtlar üzerindeki etkisinin değerlendirildiği bir çalışma bulunmamaktadır.  Bu amaçla, çalışmamızda bypass greft materyali olarak sıklıkla kullanılan izole insan safen veninde H2S'in konsantrasyon bağımlı etkilerinin, bu etkiye aracılık eden mekanizmaların ve kaveolar bütünlüğün öneminin araştırılması hedeflenmiştir. İzole insan safen venlerinde H2S donörü NaHS (10-9-3x10-3 M) noradrenalin ile önceden kastırılan dokularda konsantrasyon bağımlı gevşeme cevaplarına neden olmuştur. NaHS'nin safen venler üzerindeki gevşetici etkisi ve/veya dokuların NaHS'e duyarlılığı NOS inhibitörü ve KATP kanal inhibitörü varlığında azalmıştır. Metil β-siklodekstrin inkübasyonu (10-2 M, 1 saat) aracılığıyla kaveola deplesyonu yapılan dokularda asetilkolin ve NaHS ile indüklenen gevşeme cevaplarının anlamlı düzeyde azaldığı belirlenmiştir. Bulgularımız, izole insan safen veninde H2S'in konsantrasyon bağımlı olarak gevşetici etki gösterdiğini ve söz konusu gevşetici etkiye NO ve KATP kanallarının aracılık ettiğini ortaya koymaktadır. Kaveola deplesyonu yapılmış izole insan safen venlerinde H2S donörü NaHS'in gevşetici etkilerinin azalması, sinyal transdüksiyonunda önemli rol oynayan çeşitli proteinlerin ve iyon kanallarının (Örn. KATP kanalları) lokalize olduğu ve sinyal üretim merkezi olarak kabul edilen kaveolar yapının bütünlüğünün H2S cevaplarında rolü olduğunu göstermektedir.

Anahtar Kelimeler : Kaveola, kaveolin, hidrojen sülfür, safen ven, gevşeme

Abstract:
Hydrogen sulfide (H2S), third gasotransmitter after nitric oxide (NO) and carbon monoxide (CO), plays important role in many physiological and pathological processes. Several studies revealed relaxant effects of H2S on vascular beds of animals, but only one study was conducted on human vascular beds of isolated human internal mammary artery. Enzymes responsible for synthesis of NO and CO were localized in caveolae and activity of these enzymes were negatively regulated by caveolin-1. So far, effects of structural integrity of caveolae on H2S induced responses has not been investigated. In this study, we aimed to investigate concentration-dependent effects of H2S on isolated human saphenous veins, mechanisms mediating these effects and evaluate the importance of the integrity of caveolae. H2S donor NaHS (10-9-3x10-3 M) has caused concentration-dependent relaxation response in precontracted tissues. Relaxant effects of NaHS and/or sensitivity of tissues to NaHS were decreased in the presence of NOS inhibitor and KATP channel inhibitor. Acetylcholine and NaHS induced relaxation responses in tissues pretreated with methyl β-cyclodextrin (10-2 M, 1h) was significantly reduced. Our findings reveal that relaxant effect of H2S is concentration-dependent in isolated human saphenous veins and mediated by NO and KATP channels. Since caveolar structure includes various proteins and ion channels (e.g. KATP channels) which play important roles in signal transduction and was accepted as signal production center, reduction in relaxant effects of H2S donor NaHS in isolated human saphenous veins in which caveolae depletion was achieved, suggests crucial role of integrity of caveolar structure on responses induced with H2S.


Key Words: Caveolae, caveolin-1, hidrogen sulfide, saphenous vein, relaxation