Teriparatidin bifosfanata bağlı osteonekrozların tedavisindeki etkinliğinin deneysel olarak araştırılması
Evaluation of the efficacy of the teriparatide experimentally on bisphosphonate-related osteonecrosis
Yazar: CİHAN TOPAN
Danışman: DOÇ. DR. ERDEM KILIÇ
Erciyes Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Ağız Diş ve Çene Cerrahisi Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2016
Konu: Diş Hekimliği = Dentistry
Dizin: Bifosfonatlar = Biphosphonates ; Diş çekimi = Tooth extraction ; Kemik ve kemikler = Bone and bones ; Osteonekroz = Osteonecrosis ; Çene = Jaw ; Çene hastalıkları = Jaw diseases

Özet:
TERİPARATİDİN BİFOSFANATA BAĞLI OSTEONEKROZLARIN TEDAVİSİNDEKİ ETKİNLİĞİNİN DENEYSEL OLARAK ARAŞTIRILMASI
Cihan TOPAN
Erciyes Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü
Ağız, Diş ve Çene CerrahisiAnabilim Dalı
Doktora Tezi, Eylül 2016
Danışman: Doç. Dr. Erdem KILIÇ
ÖZET
Bifosfonat (BP) türevi ilaçlar, kemik metabolizması bozukluğu ile ilişkili birçok hastalıkta kullanılmaktadır. Bu tür ilaçların kullanımı sonrası gelişen ciddi yan etkilerden biri de bifosfonata bağlı çene osteonekrozudur (BRONJ). Son yıllarda yapılan çalışmalarda BRONJ tedavisi ile ilgili birçok yöntem denenmiş ancak tamamen etkili ve güvenli bir tedavi protokolü oluşturulamamıştır. Bu çalışmanın amacı, BP uygulamasını takiben diş çekimi sonrasında çene kemiklerinde oluşan osteonekrozun tedavisinde teriparatidin etkinliğinin deneysel olarak araştırılmasıdır. 
Bu çalışmada Wistar Albino ırkı 48 adet dişi rat 4 gruba ayrıldı. 1. gruptaki ratlara (n=12) alt çene sol birinci ve ikinci molar dişleri çekildikten sonra defekt oluşturuldu. 2. gruptaki ratlara (n=12) 0.1mg/kg zoledronat (ZA) 8 hafta boyunca haftada 3 kez intraperitonel olarak uygulandı ve bu sürenin sonunda ilk gruba uygulanan aynı cerrahi işlem gerçekleştirildi. 3. gruptaki ratlara (n=12) 0.1mg/kg ZA 8 hafta boyunca haftada 3 kez intraperitonel yolla uygulandıktan sonra aynı cerrahi işlem gerçekleştirildi. Cerrahi işlemden 8 hafta sonra ratlara paratiroid hormon analogu 30μg/kg/gün subkütan olarak 8 hafta boyunca her gün enjekte edildi. 4. gruptaki ratlara (n=12) 0.1mg/kg ZA 8 hafta boyunca intraperitonel yolla uygulandıktan sonra aynı cerrahi işlem gerçekleştirildi. Cerrahi işlemden 8 hafta sonra ratlara, penisillin grubu antibiyotik 50 mg/kg intraperitonel olarak 2 hafta boyunca enjekte edildi. Bu sürenin sonunda tüm hayvanlar sakrifiye edilerek diş çekim bölgesi klinik, radyolojik (Houndsfield ünitesi değeri, rezorpsiyon miktarı) histolojik olarak değerlendirildi. Ayrıca kemik döngüsü belirteçleri olan Tip-1 kollajen karboksiterminal çapraz bağlı telopeptit (CTX) ve kemiğe özgü alkalen fosfataz (BALP) değerleri biyokimyasal olarak değerlendirildi.
Bu çalışmanın sonuçlarında, BRONJ sonrası teriparatid uygulamasının biyokimyasal ve radyolojik açıdan kemik iyileşmesine istatistiksel olarak anlamlı bir etkisinin olmadığı tespit edilmiştir (p>0,05). Teriparatidin, osteonekroz geliştikten sonra klinik olarak iyileşmeye tam anlamıyla olumlu etkisinin olmadığı ama var olan klinik tablonun daha da kötüye gitmesini engellediği gözlenmiştir. Ayrıca, ilacın histolojik olarak diş çekim bölgesindeki epitel dokusunuın şekillenmesine ve yeni kemik dokusu oluşumuna olumlu etkilerinin olduğu tespit edilmiştir. 
Sonuç olarak BP uygulamasını takiben diş çekimi işleminin BRONJ gelişimini tetiklediği, teriparatid uygulamasının oluşan bu lezyonların tedavisinde kısmen olumlu etkiler gösterdiği tespit edilmiştir. Öte yandan, bu tedavinin optimum doz ve süresinin belirlenmesi için geniş grupları içeren ileri deneysel ve klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.
Anahtar Kelimeler: Bifosfanat, osteonekroz, teriparatid.

Abstract:
EVALUATION OF THE EFFICACY OF THE TERIPARATIDE EXPERIMENTALLY ON BISPHOSPHONATE-RELATED OSTEONECROSIS
   Cihan TOPAN
Erciyes University, Graduate School of Health Sciences
Department of Oral and Maxillofacial Surgery
Doctorate Thesis, September 2016
Supervisor: Assoc. Prof. Dr. Erdem KILIÇ
ABSTRACT
Bisphosphonates (BP) are used for treatment of diseases associated with bone metabolism disorders. One of the serious side effect due to the usage of this kind of drugs is the bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw (BRONJ). Recently, various methods have been attempted in studies for the treatment of BRONJ, but has not been developed a fully secured and effective protocol. In this study, it is aimed to investigate the efficacy of teriparatide experimentally on BRONJ after administration of the bisphosphonate that followed by the tooth extraction process. 
In this study, 36 Wistar Albino female rats were were divided randomly into four groups. In group 1 (n=12), mandibular left molars extraction and bone defects were established in the same region. In group 2 (n=12), 0.1mg/kg zoledronate (ZA), during a-8-week period for 3-times in a week was intraperitoneally injected, afterwards rats were underwent same surgical procedure as in grup 1. In group 3 (n=12), 0.1mg/kg zoledronate (ZA), during a-8-week period for 3-times in a week was intraperitoneally injected, afterwards rats were underwent same surgical procedure as in grup 1. After 8 weeks period, 30μg/kg/day parathyroid hormone analogue was subcutaneously injected daily for 8 weeks. In group 4 (n=12), 0.1mg/kg zoledronate (ZA), during a-8-week period for 3-times in a week was intraperitoneally injected, afterwards rats were underwent same surgical procedure as in grup 1. After 8 weeks period, 50 mg/kg penicilline was intraperitoneally injected daily for 2 weeks. At the end of this period, animals were sacrificed for the radiological (Houndsfield unit, degree of bone resorption), histological and clinical evaluations. Moreover, biochemical analysis was performed such as C-terminal telopeptide (CTX) and bone specific alkaline phosphatase (BALP) according to groups.
As a result, teriparatide therapy after BRONJ has not a statistically significant effect on biochemical and radiological aspects of bone healing (p>0.05). Teriparatide has not a positive effect clinically on bone healing after the development of osteonecrosis. However, application of this drug prevents further deterioration of healing period clinically. Moreover, teriparatide has positive effects on the formation of new bone tissue and the epithelial tissue histologically in the tooth extraction socket. 
In conclusion, bisphosphonate uptake that followed by tooth extraction has been identified to induce BRONJ development, on the other hand teriparatide therapy has partially positive effects in the treatment of these lesions. However, further experimental and clinical studies including large groups are required for the determination optimum dose and duration of this treatment modality.  
Key Words: Bisphosphonate, Osteonecrosis, Teriparatide,