Protokateşik asitin nöropatik ağrı üzerine etkisi ve olası mekanizması
The effect of protocatechuic acid on neuropathic pain and possible mechanism
Yazar: MELDA ÖZGÜRBÜZ
Danışman: DOÇ. DR. NURCAN BEKTAŞ TÜRKMEN
Anadolu Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2019
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Adenozin = Adenosine ; Adenozin trifosfatazlar = Adenosine triphosphatases ; Allodini = Allodynia ; Ağrı = Pain ; Hiperestezi = Hyperesthesia ; Nörodejeneratif hastalıklar = Neurodegenerative diseases ; Nöropatiler = Neuropathies ; Protokateşik asit = Protocatechuic acid ; Reseptörler = Receptors

Özet:
Protokateşik asit, nörodejeneratif hastalıkların ilerlemesi üzerine etkili olmasıyla öne çıkan ve daha önce nöropatik ağrı üzerine olan etkisi bildirilmemiş fenolik bir antioksidandır. Bu tez çalışmasında protokateşik asitin nöropatik ağrı üzerine olası etkisinin belirlenmesi ve bu etkinliğin KATP kanalları ve A1R stimülasyonuyla ilişkisinin aydınlatılarak değerlendirilmesi amaçlandı. Sıçanlarda, kronik konstrüksiyon sinir hasarı ile indüklenen nöropatik ağrı modeli oluşturularak, 75, 150 ve 300 mg/kg protokateşik asitin anti-allodinik etkisi Elektronik von Frey cihazı ile ve antihiperaljezik etkisi plantar test ile değerlendirilerek, etki 50 ve 100 mg/kg karbamazepin etkisi ile karşılaştırıldı. 150 mg/kg protokateşik asit ve 50 mg/kg karbamazepin kombinasyonunun sağlayabileceği avantaj araştırıldı. Protokateşik asitin indüklediği anti-allodinik ve antihiperaljezik aktiviteye A1R stimülasyonunun ve KATP kanal açılımının katkısı sırasıyla A1R antagonisti DPCPX (3 μg) ve KATP kanal antagonisti glibenklamid (60,7 nmol) kullanılarak araştırıldı. 75, 150 ve 300 mg/kg protokateşik asit uygulanması, nöropati gelişimi ile birlikte düşen mekanik ve termal eşikleri yükselterek lokomotor aktiviteyi değiştirmeksizin sırasıyla anti-allodinik ve antihiperaljezik etkinlik gösterdi. Protokateşik asitin, karbamazepin ile kombinasyonundan elde edilen etki tüm ilaç uygulamalarından elde edilen etkilerden yüksek bulundu. Protokateşik asitin anti-allodinik ve antihiperaljezik etkinliğine A1R stimülasyonuna eşlik eden ATP kanal aktivasyonunun belirgin katkı sağladığı belirlendi. Etki mekanizmasının her ne kadar daha detaylı aydınlatılması gerekse de etki profilini öngörebilme açısından preklinik veriler elde edildi. Bu verilerden hareketle protokateşik asitin nöropatik ağrı yönetiminde tek başına veya yardımcı ilaç olarak kullanılabilme potansiyeli olduğu düşünülmektedir. Tez çalışmasından elde edilen sonuçlar yeni tedavi yaklaşımlarına katkıda bulunacak veriler sunmaktadır. 


Anahtar kelimeler: Protokateşik asit, Mekanik allodini, Termal hiperaljezi, KATP kanalları, A1 adenozin reseptörü

Abstract:
Protocatechuic acid is a phenolic antioxidant whose effect on neuropathic pain has not been reported before, which is prominent by its effect on the progression of neurodegenerative diseases. The aim of this study was to determine the possible effect of protocatechuic acid on neuropathic pain and to evaluate its effectiveness by clarifying its relationship with KATP channels and A1R stimulation. A model of neuropathic pain induced by chronic construction nerve injury in rats was established and the anti-allodynic effect of 75, 150 and 300 mg/kg protocatechuic acid was evaluated with electronic von Frey device, the antihyperalgesic effect was evaluated with plantar test and the effect was compared with 50 and 100 mg/kg carbamazepine effect. The advantage of a combination of 150 mg/kg protocatechuic acid and 50 mg/kg carbamazepine was investigated. The contribution of A1R stimulation and KATP channel opening to protocatechuic acid induced anti-allodynic and antihyperalgesic activity was investigated using A1R antagonist DPCPX (3 μg) and KATP channel antagonist glibenclamide (60.7 nmol), respectively. Application of 75, 150 and 300 mg/kg of protocatechuic acid showed anti-allodynic and antihyperalgesic activity, respectively, by increasing the mechanical and thermal thresholds associated with neuropathy development without changing locomotor activity. The effect obtained from the combination of protocatechuic acid with carbamazepine was found to be more powerful than those obtained from all drug applications. The anti-allodynic and antihyperalgesic efficacy of protocatechuic acid was found to be a marked contribution with ATP channel activation accompanying A1R stimulation. Although the mechanism of action should be elucidated in more detail, preclinical data were obtained to predict the profile of effect. Based on these data, protocatechuic acid is thought to have the potential to be used alone or as an adjuvant in the management of neuropathic pain. The results obtained from the thesis study provide data that will contribute to the new treatment approaches. 

Keywords: Protocatechuic acid, Mechanical allodynia, Thermal hyperalgesia, KATP channels, A1 adenosine receptor