Fumonisin B1 toksisitesinde global histon modifikasyonlarının rolü
The role of global histone modifications in fumonisin B1-induced  
toxicity
Yazar: DUYGU SANCAK
Danışman: YRD. DOÇ. DR. SİBEL ÖZDEN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2014
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Epitel hücreleri = Epithelial cells ; Fumonisin = Fumonisin ; Histonlar = Histones ; Toksisite = Toxicity

Özet:
Fumonisin B1 (FB1), genellikle mısırda görülen çeşitli Fusarium türü küfler tarafından 
üretilen mikotoksin grubunun en yaygın üyesidir. FB1, hücre membranınn önemli 
bileşenlerinden olan sfingolipidlere benzerliğinden dolayı, sfingolipidlerin biyosentezini 
inhibe ederek toksik etkilerini gösterir ve bu da birçok hücresel sistemi etkileyen ve 
sitotoksik olan sfinganinin birikmesine sebep olur. FB1'in insanlarda özofagus kanseri 
ile ilişkili olduğu ve yapılan çalışmalarda da sıçanlarda kansere sebep olduğu 
bildirilmiştir. FB1'in karsinojenik etkilerinin mekanizmaları henüz tam olarak 
açıklanamamıştır. Bu nedenle, non-genotoksik (epigenetik) değişikliklerin FB1'in 
karsinojenik mekanizmalarında önemli bir rolünün olabileceği düşünülmektedir. Bu 
amaçla, tez çalışmasında H3K9 metilasyonu ve H3K9 asetilasyonu gibi global histon 
modifikasyonları ve bu modifikasyonlarda rol alan enzimler üzerine FB1'in sıçan 
böbrek epitel hücrelerinde (NRK-52E) doz ve süreye bağlı etkileri araştırıldı. FB1 
maruziyetinin global histon H3K9 asetilasyon düzeyinde azalmaya global histon H3K9 
dimetilasyon ve trimetilasyon düzeylerinde ise artışa sebep olduğu gösterildi. Histon 
asetiltransferaz ve histon metiltransferaz enzimlerinde de yüksek konsantrasyonda FB1 
maruziyetinin NRK-52E hücrelerinde anlamlı değişikliklere sebep olduğu gösterildi. 
Ayrıca, bir histon deasetilaz inhibitörü olan trichostatin A'nın NRK-52E hücrelerinde
etkileri de araştırılmış olup, beklenildiği üzere histon H3K9 asetilasyonunda artışa 
sebep olduğu gösterildi. Tez çalışmasında, elde edilen bulgular neticesinde, FB1'in 
karsinojenik etki mekanizmasında epigenetik bir mekanizma olarak global histon 
modifikasyonlarının rolünün olabileceği ileri sürülmektedir.


Anahtar Kelimeler: Fumonisin B1, Histon H3K9 metilasyonu, Histon H3K9 asetilasyonu, Histon metiltransferaz, Histon asetiltransferaz, NRK-52E hücreleri.

Abstract:
Fumonisin B1 (FB1) is the most prevalent member of a family of toxins produced by 
several species of Fusarium moulds which occur mainly in maize. Due to structural 
similarities with sphingolipid, FB1 exerts its toxic effects by disruption of sphingolipid 
biosynthesis, accumulation of sphinganine which can be highly cytotoxic and affects a 
wide variety of cellular system. FB1 was related to esophageal cancer in humans and 
was reported to be carcinogenic in rats. The mechanisms of underlying FB1 
carcinogenicity are still unclear. Therefore, non-genotoxic (epigenetic) may play an 
important role in the mechanism of FB1 carcinogenicity. The aim of this study was to 
investigate dose and time dependent effects of FB1 on global histone modifications 
such as H3K9 methylation and H3K9 acetylation and the enzymes involved this 
mechanisms in rat kidney epithelial cells (NRK-52E). The increased level of global 
histone H3K9 dimethylation and trimethylation were observed in FB1-treated cells 
while level of global histone H3K9 acetylation was decreased. FB1 caused some 
changes on the activities of histone methyltransferase and histone acetyltransferase at 
high concentrations in NRK-52E cells. Further, the effects of trichostatin A, a histone 
deacetylase inhibitor, was investigated in NRK-52E cells and caused increase on
histone H3K9 acetylation as expected. In our study, it was observed that global histone 
modifications as an epigenetic mechanism may play an important role in the mechanism 
of FB1 carcinogenicity in NRK-52E cells.


Key Words: Fumonisin B1, Histon H3K9 methylation, Histon H3K9 acethylation,Histon methyltransferase, Histon acetyltransferase, NRK-52E cells