Tip II-III spinal musküler atrofi'li hastalarda nusinersen tedavi etkinliğinin ve güvenliğinin değerlendirilmesi
Evaluation of nusinersen treatment efficacy in patients with spinal muscular atrophy
Yazar: EROL ÇOMRUK
Danışman: DOÇ. DR. MEHMET TECELLİOĞLU
İnönü Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Nöroloji = Neurology

Özet:
Amaç: Spinal musküler atrofi (SMA) ön boynuz hücrelerinin dejenerasyonu sonucunda kas atrofisi ve zayıflığı ile giden genetik bir hastalıktır. Vakaların yaklaşık %95'ni oluşturan otozomal resesif geçişli olan SMA tipi, 5. kromozom q13 bölgesinde survival motor nöron ( SMN1 ) genindeki homozigot delesyon veya mutasyondan kaynaklanmaktadır. Bu genin telomerik (SMN1- SMNt) ve sentromerik (SMN2- SMNc) formlarının bulunduğu ortaya konmuştur. SMN1 geninden tam ve fonksiyonel SMN proteini sentezlenirken, SMN2 geninden %85-90 oranında nonfonksiyonel kısa ömürlü SMNDELTA7 proteini sentezlenir. SMN1 genindeki mutasyona bağlı SMN proteini oluşturulamaması nedeniyle hastalığın temel kliniği olan kas güçsüzlüğü ortaya çıkmaktadır. SMN1 geni defektif olunca tedavide SMN2 geninden az da olsa üretilen SMN miktarını artırmaya odaklanılmıştır. Mesajcı ribonükleik asit (mRNA) kırpılması sırasında SMN2 geninin ekzon 7 kısmının çıkarılmasını engelleyerek SMN2 geninden eksprese olan SMN protein miktarını arttırmayı hedefleyen RNA temelli antisense oligonükleotitler (ASO) geliştirilmiştir. SMA hastalarında umut vadeden bu tedavinin nusinersen adıyla FDA tarafından onaylanması ile yakın geçmişte ülkemizde uygulamaya başlanmıştır. Nusinersen tedavisinin yeni bir tedavi olması, çalışmaların daha çok pediatrik yaş grubunda yapılmış olması, ilaç etkinlik ve güvenilirliği ile ilgili ülkemizde ve dünya genelinde özellikle yetişkin SMA Tip Ⅱ-Ⅲ hastalarında yeterli veri olmaması nedeniyle kliniğimizde SMA Tip Ⅱ-Ⅲ ile takipli nusinersen uygulanan erişkin hastalardaki ilaç etkinliğinin ve yan etkilerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Katılımcılar 18-65 yaş aralığında, Nöroloji polikliniğinde takipli en az 4 doz nusinersen uygulanan erişkin SMA Tip Ⅱ-Ⅲ hastalarından oluşmaktadır. Hastalara nusinersen tedavisi 1, 29, 85 ve 274. günlerde intratekal olarak 12 mg dozunda uygulandı. İlk dozdan önce, 4. dozdan sonra 5.doz öncesi ve sonrasında her uygulama öncesinde Hammersmith fonksiyonel motor skalası (HFMSE) ile değerlendirme yapıldı. HFMSE değerlendirmeleri eğitimli bir fizyoterapist tarafından yapıldı. İdame dozlar ise HFMSE (bkz. Ek-2) puanlarında anlamlı artış olan ( ≥3 ) hastalara 4 ayda bir uygulandı. İntratekal enjeksiyonlar eğitimli bir nörolog veya nöro radyolog tarafından konvansiyonel olarak veya floroskopi altında lomber ponksiyon yoluyla verildi. Hastalar ilk uygulama sonrasında en az 24 saat, sonraki her uygulama sonrasında ise uygulama ile ilişkili ya da ilaçla ilişkili olası advers olaylar için en az 6 saat boyunca gözlemlendi. Hastalarda lomber ponksiyon (LP) esnasında karşılaşılan sorunlar, LP sonrası meydana gelen komplikasyonlar, laboratuvar sonuçları ve ilaçla ilişkili gelişen yan etkiler kaydedildi.
Bulgular: Çalışmaya 9 Tip Ⅱ (%42,9), 12 Tip Ⅲ (%57,1) olmak üzere toplam 21 hasta dahil edildi. Katılımcıların 11'i (%52.4) erkek, 10'u (%47.6) kadındı. Hastaların yaş ortalaması Tip Ⅱ hastalarda 32,33±7,34 iken, Tip Ⅲ hastalarda 31,5±11,33 şeklindeydi. Tedavi öncesi HFMSE değeri Tip Ⅱ de ortalama 4,44±4,97 iken Tip Ⅲ'te 30,166±20,66 hesaplanmış olup, tedavi öncesi HFMSE ortalama değeri Tip Ⅲ'te daha yüksek bulundu. 4. doz sonrası bakılan HFMSE değeri Tip Ⅱ'de 7,11±5,77 iken Tip Ⅲ'te 34,5±20,13 olarak hesaplanmış olup, 4. doz sonrası bakılan HFMSE ortalama değeri Tip Ⅲ'te daha yüksek bulundu. En son yapılan HFMSE ise Tip Ⅱ'de 7,88±6,73 iken Tip Ⅲ'te 35,50±19,99 hesaplanmış olup, son bakılan HFMSE ortalama değeri Tip Ⅲ'te daha yüksek bulundu. Çalışmaya katılan hastalarda tedavi öncesi bakılan HFMSE ortalama değeri 19,14 (1-60) iken 4. doz sonrası bakılan HFMSE ortalama değeri 22,76 (2-60) olarak hesaplanmış olup tedavi öncesi bakılan HFMSE ile 4. doz sonrası bakılan HFMSE ortalama değeri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p<0,05). Hastalarda tedavi öncesi HFMSE ortalama değeri 19,14 (1-60) iken en son bakılan HFMSE ortalama değeri 23,67 (2-60) olarak hesaplanmış olup tedavi öncesi bakılan HFMSE ortalama değeri ile en son yapılan HFMSE ortalama değeri değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p<0,05). Tip Ⅱ hastaların 2'si (%22,2) toplam 4 doz, 2'si (%22,2) 6 doz, 1'i (%11,1) 7 doz, 3'ü (%33,3) 8 doz, 1'i (%11,1) 10 doz tedavi almıştır. Tip Ⅲ hastaların 2'si (%16,7) toplam 4 doz, 3'ü %(25) 5 doz, 2'si (%16,7) 6 doz, 1'i (%8,3) 7 doz, 3'ü (%25) 8 doz ve 1'i (%8,3) 10 doz tedavi almıştır. Çalışmaya katılan hastaların toplam aldığı tedavi doz sayısına göre; tedavi öncesi HFMSE, 4.doz sonrası HFMSE ve son HFMSE ortalama değerleri bakımından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamadı (p>0,05). Çalışmaya katılan Tip Ⅱ ve Tip Ⅲ hastaları arasında HFMSE skoru artış değerlendirilmesi bakımından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamadı (p>0,05). Tip Ⅱ'de 7 (%77,8) hastada, Tip Ⅲ'te 10 (%83,3) hastada anlamlı artış saptandı. Çalışmaya katılan hastalarda SMN2 kopya sayılarına göre HFMSE skoru artış değerlendirilmesi bakımından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamadı (p>0,05). Çalışmaya katılan hastaların tedavi sonrasında herhangi bir yan etkileri olup olmadığı sorgulandığında 13 (%61,9) hastada herhangi bir yan etki olmadığı saptanmıştır. 1 (%4,8) hastada alerjik reaksiyon, 2 (%9,5) hastada baş ağrısı, 2 (%9,5) hastada sırt ağrısı, 1 (%4,8) hastada alerjik reaksiyon ve sırt ağrısı, 2 (%9,5) hastada baş ağrısı ve sırt ağrısı gibi yan etkilerin olduğu saptandı.
Sonuçlar: Nusinersen uygulanan hastaların tedavi öncesi bakılan HFMSE skorlarını, tedavi sonrasında bakılan HFMSE skorları ile kıyasladığımızda tedavi sonrasında değerlerde anlamlı yükselme (≥3) olduğu saptanmıştır. Bu yükselmenin tip 3 hastalarda daha belirgin olduğu gösterilmiştir. Gelişen advers reaksiyonlara bakıldığında hemen tamamı lomber ponksiyonla ilişkili yan etkiler olduğu saptanmıştır. İlacın kendisiyle ilgili yan etki saptanmamıştır. En sık görülen yan etki baş ve sırt ağrısıydı. Hiçbir hastada ilacın kesilmesini gerektirecek majör yan etki saptanmadı.
Sonuç olarak örneklem genişliğimizin az olmasına rağmen çalışmamız yetişkin SMA Tip Ⅱ ve Tip Ⅲ hastalarda nusinersen tedavisinin etkinliğini ve güvenirliliğini desteklemektedir. Bu konuda nusinersen uygulanan yetişkin hasta sayısının daha fazla olduğu uzun vadede etkinlik ve güvenilirliğin test edildiği çalışmalara ihtiyaç vardır.
Anahtar Kelimeler: spinal musküler atrofi, nusinersen

Abstract:
Objective: Spinal muscular atrophy (SMA) is a genetic disease with muscle atrophy and weakness as a result of degeneration of anterior horn cells. SMA type, which is autosomal recessive inherited, which constitutes approximately 95% of the cases, is caused by a homozygous deletion or mutation in the survival motor neuron (SMN1) gene in the q13 region of the 5th chromosome. It has been demonstrated that this gene has telomeric (SMN1- SMNt) and centromeric (SMN2- SMNc) forms. While the complete and functional SMN protein is synthesized from the SMN1 gene, 85-90% non-functional short-lived SMNDELTA7 protein is synthesized from the SMN2 gene. Due to the inability to form SMN protein due to the mutation in the SMN1 gene, muscle weakness, which is the main clinical manifestation of the disease, occurs. When the SMN1 gene is defective, the treatment focused on increasing the amount of SMN produced, even if less than the SMN2 gene. RNA-based antisense oligonucleotides (ASO) have been developed that aim to increase the amount of SMN protein expressed from the SMN2 gene by preventing exon 7 part of the SMN2 gene during splicing of messenger ribonucleic acid (mRNA). This promising treatment in SMA patients has started to be implemented in our country after it was approved by the FDA as nusinersen and recently included in the scope of reimbursement by the SSI (Social Security Institution) in our country. Due to the fact that Nusinersen therapy is a new treatment, studies were mostly conducted in the pediatric age group, and there is not enough data on drug efficacy and safety in our country and around the world, especially in adult SMA Type Ⅱ-Ⅲ patients, it was aimed to evaluate the drug efficacy and side effects in adult patients treated with nusinersen with Type Ⅱ-Ⅲ followed-up in our clinic.
Material and Method: The participants consisted of adult SMA Type Ⅱ-Ⅲ patients aged 18-65 years, followed up in the Neurology outpatient clinic, and administered at least 4 doses of nusinersen. Nusinersen treatment was administered to the patients on days 1, 29, 85 and 274, intrathecally at a dose of 12 mg. Before the first dose, after the 4th dose, before the 5th dose, and before each administration, the Hammersmith functional motor scale (HFMSE) was evaluated. HFMSE assessments were performed by a trained physical therapist. Maintenance doses were administered every 4 months to patients with a significant increase in HFMSE (see Appendix-2) scores (≥3). Intrathecal injections were given by a trained neurologist or neuroradiologist either conventionally or via lumbar puncture under fluoroscopy. Patients were observed for at least 24 hours after the first administration and for at least 6 hours after each subsequent administration for possible administration-related or drug-related adverse events. Problems encountered during lumbar puncture (LP), complications after LP, laboratory results and drug-related side effects were recorded.
Results: A total of 21 patients, including 9 Type Ⅱ (42.9%) and 12 Type Ⅲ (57.1%), were included in the study. 11 (52.4%) of the participants were male and 10 (47.6%) were female. While the mean age of the patients was 32.33±7.34 in Type Ⅱ patients, it was 31.5±11.33 in Type Ⅲ patients. While the mean pre-treatment HFMSE value was 4.44±4.97 in Type Ⅱ, it was calculated as 30.166±20.66 in type 3, and the mean pre-treatment HFMSE value was found to be higher in type 3. While the HFMSE value measured after the 4th dose was 7.11±5.77 in Type Ⅱ, it was calculated as 34.5±20.13 in Type Ⅲ, and the mean value of HFMSE measured after the 4th dose was found to be higher in Type 3. While the most recent HFMSE was 7.88±6.73 in Type Ⅱ, it was calculated as 35.50±19.99 in Type Ⅲ, and the last HFMSE mean value was found to be higher in type 3. While the mean value of HFMSE measured before the treatment was 19.14 (1-60) in the patients participating in the study, the mean value of HFMSE measured after the 4th dose was calculated as 22.76 (2-60). There was a statistically significant difference between the mean value of the HFMSE measured before the treatment and the HFMSE measured after the 4th dose (p<0.05). While the HFMSE was 19.14 (1-60) before the treatment in the patients, it was calculated as 23.67 (2-60) at the last examination. There is a statistically significant difference between the pre-treatment HFMSE and the most recent HFMSE (p<0.05). 2 (22.2%) of type Ⅱ patients had a total of 4 doses, 2 (22.2%) 6 doses, 1 (11.1%) 7 doses, 3 (33.3%) 8 dose, 1 (11.1%) received 10 doses of treatment. Of type Ⅲ patients, 2 (16.7%) total 4 doses, 3 (25%) 5 doses, 2 (16.7%) 6 doses, 1 (8.3%) 7 doses, 3 (25%) received 8 doses and 1 (8.3%) received 10 doses. According to the total number of treatment doses received by the patients participating in the study; No statistically significant difference was found in terms of pre-treatment HFMSE, 4th dose HFMSE and final HFMSE values (p>0.05). There was no statistically significant difference between Type Ⅱ and Type Ⅲ patients participating in the study in terms of HFMSE score increase evaluation (p>0.05). While there was a significant increase in 7 (77.8%) patients in type Ⅱ, there was a significant increase in 10 (83.3%) patients in type 3. There was no statistically significant difference in the evaluation of HFMSE score increase according to SMN2 copy numbers in patients participating in the study (p>0.05). When the patients participating in the study were questioned whether they had any side effects after the treatment, it was found that 13 (61.9%) patients did not have any side effects. Allergic reaction in 1 (4.8%) patient, headache in 2 (9.5%) patients, backache in 2 (9.5%) patients, allergic reaction and back pain in 1 (4.8%) patient, 2 (9.5%) , it was found that the patient had side effects such as headache and back pain.
Conclusion: When we compared the HFMSE scores of the patients treated with Nusinersen before the treatment with the HFMSE scores obtained after the treatment, it was found that there was a significant increase (≥3) in the values after the treatment. This elevation has been shown to be more pronounced in type 3 patients. Considering the adverse reactions that developed, it was determined that almost all of them were side effects related to lumbar puncture. No side effects related to the drug itself were detected. The most common side effects were headache and back pain. There were no major side effects that required discontinuation of the drug in any of the patients.
In conclusion, despite our small sample size, our study supports the efficacy and safety of nusinersen therapy in adult SMA Type Ⅱ and Type Ⅲ patients. There is a need for studies in which the efficacy and safety of nusinersen is tested in the long term with a higher number of adult patients in this regard.
Keywords: spinal muscular atrophy, nusinersen