Mirtazapin içeren transdermal taşıyıcı sistemin geliştirilmesi
Development of mirtazapine loaded transdermal drug delivery system
Yazar: ÖZLEM KARABUDAK
Danışman: PROF. DR. FATMA GÜLGÜN YENER
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı / Farmasötik Teknoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Mirtazapin, alfa-2 ve histamin H1 reseptör antagonisti, atipik tetrasiklik yapıda bir antidepresan ilaçtır. Majör depresif bozukluk, uykusuzluk, travma sonrası stres bozukluğu ve panik bozukluğun tedavisinde yetişkinlerde kullanılmaktadır. Dünya çapında Mirtazapinin ticari ürün olarak oral dozaj formları mevcuttur. Oral biyoyararlanımı sınırlı (%50) olan Mirtazapinin birçok yan etkisi olduğu raporlanmıştır.
Bu tez çalışmasında, oral biyoyararlanımı düşük olan Mirtazapin için alternatif uygulama yolu olarak transdermal sistemin geliştirilmesi hedeflenmiştir. Bu amaçla, Mirtazapinin transdermal film formülasyonları tasarlanmış, bu formülasyonlardan ilacın salımı ve yapay deriden permeasyonu araştırılmıştır. Farklı polimerler çeşitli oranlarda kullanılarak Mirtazapinin transdermal film formülasyonları hazırlanmıştır. Hazırlanan transdermal filmler 6 ay süresince 25°C ve 40°C'de bekletilmiş, fiziksel ve kimyasal kararlılık durumları değerlendirilmiştir. Filmlerin fizikokimyasal özelliklerinin incelenmesini takiben in-vitro performanslarını değerlendirme amacıyla dissolüsyon testleri ve yapay deri membranından geçiş çalışmaları yapılmıştır.
Hazırlanan formülasyonlarda Mirtazapinin kimyasal kararlılığını koruduğu saptanmıştır. Filmleri oluşturmak üzere hazırlanan jel karışımında, HPMC'nin %0,6 - %1,6 ve HEC'in %0,3 - %1,1 arasında değişen konsantrasyonlarının kombinlendiği formülasyonların en iyi fizikokimyasal özelliklere sahip olduğu gözlenmiştir. Formülasyonların ≥24 saat boyunca Mirtazapin salımı yaptığı kaydedilmiştir. Yapay membrandan ilaç geçişi en yüksek olan F14 ile 24 saatte 0,0786 mg/cm2 geçiş elde edilirken, aynı formülasyona oleik asit ilavesiyle, 0,0876 mg/ cm2 etkin madde geçişine ulaşılmıştır. Penetrasyon arttırıcı oleik asitin ilavesi ile Mirtazapinin permeasyonunda %11,53 oranında artış sağlanmıştır.
Bu tez çalışmasıyla birlikte ilk defa hazırlanan Mirtazapin transdermal film formülasyonlarının, uygun farmasötik kaliteye sahip olduğu kanaatine varılmıştır. Mirtazapinin transdermal film formülasyonları ile, tedavide oral yolla ilaç alımına bir alternatif sunulmuştur. Geliştirilen formülasyonlar ile hastanın tedavi uyuncu arttırılırken, ilacın yan etkilerinin görülme riski en aza indirilebilecektir.

Abstract:
Mirtazapine is an alpha-2 ve histamine H1 receptor antagonist, atypical tetracyclic antidepressant. It is indicated in the treatment of major depressive disorder, insomnia, post-traumatic stress disorder and panic disorder in adults. The oral drug dosage forms of Mirtazapine are commercially available worldwide. Mirtazapine has limited oral bioavailability (50%) and has been reported to cause several side effects in patients.
In this thesis study, it was aimed to design the transdermal film formulations as an alternative route of administration for Mirtazapine, which has limited oral bioavailability. Mirtazapine transdermal films were designed, the drug release from the formulations and the drug permeation through the synthetic skin membrane were experimented. The transdermal film formulations of Mirtazapine were prepared by using several polymers in various concentrations. The prepared transdermal films were kept in 25°C and 40°C temperature during 6 months in stability chambers and the physical and chemical stability of the films were evaluated. Following the physicochemical analysis, the dissolution tests and the permeation studies through the synthetic skin membrane were carried out to examine the in-vitro performance of the prepared transdermal films.
Mirtazapine has been determined that it has maintained its chemical stability within the prepared formulations. It has been obtained that, the formulations which had the polymers combined in varying concentrations as HPMC 0.6% - 1.6% and HEC 0.3% - 1.1% with in the gel mixture to form the transdermal films, having the best physicochemical properties. It has been noted that the prepared formulations kept releasing Mirtazapine during ≥24 hours. The highest permeation rate was observed with F14, reached 0,0786 mg/cm2 in 24 hours. Oleic acid incorporation to the same formulation provided 11,53% increase in drug permeation which resulted as 0,0876 mg/cm2 in 24 hours
In conclusion, the prepared Mirtazapine transdermal films were found to having the consistent pharmaceutical quality. Transdermal films were presented as a potential alternative to the oral administration of Mirtazapine. The developed transdermal formulations can provide improved patient compliance to the treatment along with minimizing the risk of side effects.