Hematolojik maligniteli hastalarda DNA tamir genlerindeki (XRCC1 ve XPD) polimorfizmlerin araştırılması
DNA repair genes (XRCC1 and XPD)polimorphisms research in hematological malignancies
Yazar: ALİ ÖZCAN
Danışman: PROF. DR. FİLİZ ÖZDEMİR
Ege Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2008
Konu: Biyoloji = Biology ; Genetik = Genetics ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine

Özet:
Hematolojik maligniteli hastalarda DNA tamir genlerindeki (XRCC1 ve XPD) polimorfizmlerin araştırılmasıİç ve dış faktörler bütün organizmaların DNA'larında hasarlara neden olur. DNA tamir mekanizmasının amacı genomun bütünlüğünü korumaktır. DNA tamir genlerinde meydana gelen polimorfizmler DNA tamir yeteneğini etkileyerek hematolojik malignitelerde risk faktörü oluşturmaktadır. X-ray repair cross-complementing group 1 (XRCC1) ve Xeroderma pigmentosum complementetion group D (XPD), DNA tamir genleri; baz kesip-çıkarma tamir (BER) mekanizması ve nükleotid-kesip çıkarma tamir (NER) mekanizmasında görev alır. XRCC1 geni kodon 399 ve XPD geni kodon 751 polimorfik bölgelerindeki polimorfizmler DNA tamir kapasitesini etkilemektedir.Bu çalışmada, 100 hematolojik maligniteli (HM) hasta (36 akut myelositer lösemi [AML], 64 lenfoid malignite [LM]) ve 100 sağlıklı kontrolde X-ray repair cross-complementing group 1 (XRCC1) geni kodon 399 ve Xeroderma pigmentosum complementetion group D (XPD) geni kodon 751 polimorfizmleri polimeraz zincir reaksiyonu-enzim kesimi (PCR-RFLP) yöntemiyle araştırılmış, genotip ve allel dağılımları hasta ve kontrol gruplarında karşılaştırılmıştır.HM'li hastaların 46'sı kadın, 54'ü erkek olup ortalama yaş 46 (16-82) dır. XPD-751Gln variantı, HM'ler ve sağlıklı kontroller arasındaki genotip ve allel frekansları yaş ve cinsiyete göre düzenlenerek karşılaştırıldığında, koruyucu olduğu bildirilen Gln/Gln genotipinin AML'de anlamlı olarak azaldığı (p=0.042), allel frekansları arasında ise bir ilişki bulunmadığı saptanmıştır (p=0.054). XRCC1-399'da ise Gln/Gln genotipinin AML (p=0.014) ve tüm HM'lerde (p=0.033) anlamlı olarak azaldığı ve Gln allelinin AML'de daha az oranda bulunduğu saptanmıştır (p=0.046). Her iki gene ait polimorfizmlerin dağılımında, yaş ve cinsiyete göre istatistiksel bir anlam saptanmamıştır. Erken relaps olan lösemilerde, XPD 751 Lys/Lys genotipinin istatistiksi olarak daha yüksek oranda olduğu görülmüştür (p=0.042). Her iki gen birlikte değerlendirildiğinde, Gln/Gln+Lys/Gln haplotip sıklığının azalması ile HM'ler arasında bir ilişkinin varlığı saptanmıştır (p= 0.048).Bu çalışma ile, AML'de XRCC1 kodon 399 ve XPD kodon 751 polimorfizmlerinde koruyucu olduğu bildirilen Gln/Gln genotipi ve Gln allelinin azalması ve akut lösemilerde Lys/Lys genotip artışının erken relaps ile ilişkili olduğu ortaya konulmuştur.Anahtar Kelimeler: DNA Tamiri, XPD geni, XRCC1 geni, DNA, PCR-RFLP

Abstract:
DNA repair genes (XRCC1 and XPD) polimorphisms research in hematological malignanciesEndogenous and exogenous factors cause DNA damage in all organisms. The aim of the DNA repair mechanism is to protect integrity of genome. The polymorphisms that occur in DNA repair genes have risk factors in hematological malignancies by affecting ability of DNA repair. X-ray repair cross-complementing group D (XRCC1) and Xeroderma pigmentosum complementation group D (XPD); DNA repair genes have an important role in base excision repair (BER) and nucleotid excision repair (NER) mechanisms. The polymorphisms in polymorphic areas of the XRCC1 gene codon 399 and XPD gene codon 751 affect DNA repair capacity.In this study, codon 399 in the XRCC1 gene and codon 751 in the XPD gene polimorphisms were investigated in 100 hematological malignancies patients (HM) (36 acute myeloid leukemia [AML], 64 lymphoid [LM]) and 100 healthy control groups with polymerase chain reaction?restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) method. The distribution of genotype and allele in patient and control groups were compared.The median age of hematological malignancy patients including female (n= 46) and male (n=54) were 46 years (range 16-82). In comparison of genotype and allele frequency between hematological malignancies and healthy controls that adjusted for gender and age, XPD-751 Gln variant showed that Gln/Gln genotype which have a protective effect in acute myeloid leukemia (AML) significantly is decreased (p= 0.042). However, no relationship between allele frequencies determined (p=0.054). Moreover, Gln/Gln genotype in AML (p= 0.014) and all HM showed a significant decrease in XRCC1-399 (p= 0.033). We determined that AML have a less Gln allele (p=0.046). The distribution of polymorphisms in both genes as age and gender are not meaning as statistically. XPD-751 Lys/Lys genotype is increased in early relapse leukemia patients. When both genes has evaluated, a relationship between HMs by decreasing of Gln/Gln+Lys/Gln haplotype frequency is determined (p=0.048).In this study, reduced Gln allele and Gln/Gln genotype which have protective effect in the XRCC1 gene codon 399 and the XPD gene codon 751 polymorphisms in AML and increased Lys/Lys genotype in acute leukemia may be associated with early relapse.Key words: DNA repair, XPD gene, XRCC1 gene, DNA, PCR-RFLP