Pirazolopirimidin-triazol hibrit bileşiklerin sentezi
Synthesis of pyrazolopyrimidine-triazole hybrid compounds
Yazar: ZEYNEP TULUMCU
Danışman: PROF. DR. RAMAZAN ALTUNDAŞ
Gebze Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Kimya = Chemistry
Dizin: Fosfotransferazlar = Phosphotransferases ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Pirazoller = Pyrazoles ; Pirimidinler = Pyrimidines ; Triazoller = Triazoles

Özet:
Kanser dünya çapında önde gelen ölüm nedenleri arasında ikinci hastalıktır. Kanser tedavi yöntemlerindeki amaç tümörün büyümesini ve yayılmasını engellemektir. Son yıllarda kanser hücreleri için daha seçici etki gösterecek hedefe yönelik antikanser ilaçlar tedavide yer almaktadır. Protein kinazlar, hücresel proliferasyon, sinyal verme, metabolizma ve homeostazın düzenlenmesi gibi çeşitli biyolojik olaylarda önemli rol oynamaktadır. Tirozin kinazlar çeşitli kanser türlerinin tedavisi için önemli ilaç hedefi sınıflarından biri haline gelmiştir. Kinaz inhibitörleri şu anda tüm mevcut ilaç keşif araştırma ve geliştirme çabalarının dörtte birini oluşturmaktadır.
Azot ihtiva eden heterosiklik bileşikler ilaç keşfi çalışmalarında en çok başvurulan bileşik sınıfını oluşturmaktadır. Mevcut ilaçların yapılarında en az bir azot atomu bulunmaktadır. Pirimidin ve pirazol halka sistemleri FDA onaylı birçok antikanser kinaz inhibitörün yapı taşını oluşturmaktadır. Tez çalışmasının öncelikli amacı, potansiyel olarak antikanser özellik gösterebilecek bir seri pirazolopirimidin-triazol hibrit bileşikleri sentezlemektir. Bu tez çalışması kapsamında biyolojik olarak önemli iki aktif çekirdeğin aynı yapıda olduğu yeni altı bileşik sentezlenmiştir.
Öncelikli olarak kloropirimidinin ara ürünü üzerinden ester pirazolopirimidin 5 sentezi başarıldı. Ester grubu alkole indirgendikten sonra azidopirazolopirimidin 7 türevi sentezlendi. Sentezlenen azidopirazolopirimidin türevleri bir seri alkin ile Cu(I) katalizörlüğünde ilgili triazol türevlerine dönüştürüldü. Triazol sentezi için en yaygın olarak kullanılan Sharpless'in geliştirdiği Huisgen reaksiyonundan faydalanıldı. Bu yöntem ile bileşikler 8-13'ün sentezleri tek kapta başarılı bir şekilde gerçekleştirildi. Sentezlenen her bir bileşiğin yapı analizi NMR spektroskopisi ve CHN analiz yöntemi ile gerçekleştirildi.

Abstract:
Cancer is the second leading cause of death worldwide. The aim of cancer treatment methods is to prevent the growth and spread of the tumor. In recent years, targeted anticancer drugs that will have a more selective effect on cancer cells have been included in the treatment. Protein kinases play an important role in various biological events such as cellular proliferation, signaling, regulation of metabolism and homeostasis. Tyrosine kinases have become one of the important classes of drug targets for the treatment of various types of cancer. Kinase inhibitors currently account for a quarter of all current drug discovery research and development efforts.
Nitrogen-containing heterocyclic compounds constitute the most widely used class of compounds in drug discovery studies. Existing drugs contain at least one nitrogen atom in their structure. Pyrimidine and pyrazole ring systems form the building blocks of many FDA-approved anticancer kinase inhibitors. The main purpose of the thesis work is to synthesize a series of pyrazolopyrimidine-triazole hybrid compounds that can potentially have anticancer properties. Within the scope of this thesis, six new compounds with the same structure of two biologically important active nuclei were synthesized.
First of all, ester pyrazolopyrimidine 5 synthesis was achieved from the intermediate of chloropyrimidine. After reducing the ester group to alcohol, azidopyrazolopyrimidine 7 derivative was synthesized. The synthesized azidopyrazolopyrimidine derivatives were converted to the corresponding triazole derivatives under Cu(I) catalysis with a series of alkynes. The Huisgen reaction developed by Sharpless, which is the most widely used for triazole synthesis, was used. With this method, the one-pot synthesis of the compounds 8-13 were successfully carried out. The structure analysis of each synthesized compound was performed by NMR spectroscopy and CHN analysis method.