Gazi Üniversitesi Çocuk Onkoloji Bilim Dalında cisplatin ve/veya karboplatin tedavileri almış hastalarda ototoksisite oranlarının karşılaştırılması ve ototoksisite riskini artıran genetik değişikliklerin saptanması
Comparison of ototoxicity rates and detection of genetic changes that increase the risk of ototoxicity in patients receiving cisplatin and/or carboplatin treatments in Gazi University Pediatric Oncology Department
Yazar: BETÜL KARGI ÖZTURAN
Danışman: PROF. DR. FARUK GÜÇLÜ PINARLI
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Çocuk Onkolojisi Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Genetik = Genetics ; Kulak Burun ve Boğaz = Otorhinolaryngology (Ear-Nose-Throat) ; Onkoloji = Oncology
Dizin: Genetik = Genetics ; Karboplatin = Carboplatin ; Ototoksisite = Ototoxicity ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Sisplatin = Cisplatin

Özet:
Giriş ve Amaç: Ototoksisite, özellikle çocukluk çağında, bu ilaçların en fazla görülen yan etkilerindendir. Bu çalışmada çocuk onkoloji bilim dalımızda platin temelli kemoterapinin neden olduğu ototoksisitenin araştırılması, risk faktörlerinin değerlendirilmesi ve buna yatkınlık sağladığı düşünülen üç ayrı genin polimorfizminin anlamlılıklarının belirlenmesi amaçlanmıştır. Materyal ve Metod: Çocuk onkoloji bilim dalında cisplatin/karboplatin ile tedavi edilen 34 hasta ve 100 sağlıklı çocuk Ekim 2019- Ocak 2019 tarihleri arasında retrospektif olarak değerlendirildi. Hastaların işitmesi OAE ile değerlendirilerek Brock evrelemesine göre sınıflandırıldı. Tüm hastaların tanısı, tanı yaşları, ilaç kesildikten sonra geçen süre, kümülatif ilaç dozları, ek ototoksik ilaç alıp almadığı dosya taramaları ile kaydedildi ve bu faktörler ile işitme kaybı arasındaki ilişki değerlendirildi. Tüm hasta ve sağlıklı çocukların tam kan örneklerinden DNA'ları izole edilmiş ve GSTM3 (CTC/del) rs36120609), SLC31A1 (T>G) rs10981694, ACYP2 (G>A) rs1872328 polimorfizmleri çalışılarak ototoksisite gelişmesinde yatkınlık değerlendirilmiştir. Kontrol grubunda bu polimorfizmlerin sıklıkları belirlenerek ototoksisite riski için anlamlı olup olmadığına bakıldı.
Bulgular: Çalışmadaki 24 hasta (%70) evre 0; 6 hasta (%17,4) evre 1, 3 hasta (%9) hasta evre 2, 1 hasta (%3) evre 3 işitme kaybına sahipti. Kümülatif doz sisplatin alımı ≥400 mg/m² ve kümülatif karboplatin dozunun ≥1500 mg/m² olmasının, yaşın, tanı yaşının ve ilaç aldıktan sonra geçen sürenin işitme kaybı riskini artırmada anlamlı saptanmadı. Sağlıklı Türk çocuklarında GSTM3 del allel sıklığı %13,5, SLC31A1 G alleli %10,5, ACYP2 geni A allel taşıyıcılığı ise %5 olarak belirlendi. GSTM3 del allel sıklığı işitme kaybı olanlarda, SLC31A1 G allel sıklığı ise işitmesi normal olan hastalarda yüksek bulunmamasına karşın aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. 
Sonuç: Cinsiyet, ≥400 mg/m² cisplatin ve ≥1500 mg/m² karboplatin kümülatif doz, 5 yaş altı tanı almış olmak ve ilacı aldıktan geçen süre ototoksisite arasında anlamlı ilişki saptanmadı. GSTM3, SLCL31A1 ve ACYP2 genlerinin ototoksisitede istatistiksel anlamlı rolü görülmedi ancak GSTM3 geni "del" allel sıklığının işitme kaybı olan hastalarda arttığı izlendi. Del allelinin varlığının GSTM3 geninin detoksifikasyon etkinliğinde azalma sonucunda platinum maruziyeti ile ototoksisite riskini artırabileceği düşünüldü. Ayrıca SLC31A1 geninde "G" allel sıklığı işitmesi normal saptanan hastalarda yüksek bulundu ve rs10981694 polimorfizminin, CTR1 fonksiyonunda bozulma sonucunda platinum grubu ilaçların kohlear alımını önleyerek, ototoksisiteye karşı koruyucu olabileceğini düşünüldü.

Abstract:
Introduction: Ototoxicity, especially in childhood, is one of the most common side effects of these drugs. In our study, it was aimed to investigate the ototoxicity caused by platinum-based chemotherapy in our pediatric oncology discipline, to evaluate the risk factors and to determine the significance of polymorphism susceptibility to ototoxicity.
Materials and Method: In this study, 34 patients and 100 healthy children treated with cisplatin / carboplatin in the pediatric oncology were retrospectively evaluated between October 2019 and January 2019. Hearing function of the patients was evaluated according to Brock grading scale by evaluating with OAE. The diagnosis of all patients, their age at diagnosis, the time after discontinuation of the drug, cumulative drug doses, additional ototoxic drugs were recorded and the relationship between these factors and hearing loss was evaluated. The DNAs of all patients and healthy children were isolated from whole blood samples and the susceptibility to develop ototoxicity was evaluated by studying GSTM3 (CTC/del) rs36120609, SLC31A1 (T>G) rs10981694, ACYP2 (G>A) rs1872328. In the control group, the frequency of these polymorphisms in the Turkish population was determined and its significant for the risk of ototoxicity was evaluated.
Results: Hearing in 24 patients (70%) in the study was normal (stage 0). Hearing loss was observed in 6 patients (17.4%) in grade 1, in 3 patients (9%) in patient grade 2, in 1 patient (3%) in grade 3. The cumulative dose of cisplatin was ≥ 400 mg/m² and the cumulative carboplatin dose was ≥ 1500 mg/m². The age, the age of diagnosis, and the time elapsed after taking medication were not significant in increasing the risk of hearing loss. In healthy Turkish children, the frequency of GSTM3 del allele was 13.5%, SLC31A1 G allele was 10.5%, and the ACYP2 gene A allele carrier was 5%. The frequency of GSTM3 del allele and SLC31A1 G allele were found to be higher in patients with hearing loss and in patients with normal hearing, respectively. However, these difference were not statistically significant.
Conclusion: There was no significant relationship between gender, ≥400 mg / m² cisplatin and ≥1500 mg / m² carboplatin cumulative dose, being diagnosed under the age of 5, and the time after taking the drug. GSTM3, SLCL31A1 and ACYP2 genes had no statistically role in ototoxicity. However, the frequency of GSTM3 del allele was found to be higher in patients with hearing loss. The del allele was thought to increase the risk of ototoxicity after exposure to platinum, as a result of decreased detoxification efficiency of the GSTM3 gene. Also, the frequency of SLC31A1 G allele was increased in patients with normal hearing. It was thought that rs10981694 polymorphism might be preventive against ototoxicity by preventing cochlear uptake of platinum group drugs by disrupting CTR1 function