Bazı ilaç türevlerinin kuantum kimyasal ve qsar çalışmaları
Quantum chemical and qsar studies of some drug derivatives
Yazar: FATMA MASOUD SALEM ALDIBASHI
Danışman: PROF. DR. FATMA KANDEMİRLİ
Kastamonu Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Malzeme Bilimi ve Mühendisliği Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2020
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Kuantum kimyasal yöntemi ve moleküler modelleme teknikleri kullanılarak, bazı ilaçların ve Farmasötik açıdan önemli moleküllerin incelenmesi yapılmıştır. Bu çalışma, bazı kontrast maddeler (2,4,6-triiodobenzene ve türevleri, (diatrizoate, ioxaglate, iohexol ve iodixanol), isatin ve türevleri, (5-floroizatin, 5-kloroizatin, 5- metilizatin ve 5-metoksihizatin), TPH1 inhibitörleri olan fenilalanin türevleri ve aminoasit olarak tirozin ve aspirin arasındaki ilaç-ilaç etkileşimi olmal üzere dört bölümden oluşmaktadır. Araştırılan moleküllerin optimizasyonu, yoğunluk fonksiyonel teorisi (DFT) kullanılarak yapılmıştır, tüm hesaplamalar için Gaussian09 programı kullanılmıştır. Enerjisi en düşük olan boş moleküler orbital (ELUMO), enerjisi en yüksek olan dolu moleküler orbital (EHOMO), ELUMO ve EHOMO arasındaki enerji farkı, sertlik, yumuşaklık, elektrofiliklik indeksi, kimyasal potansiyel, elektrofugalite ve nükleofugalite gibi moleküler özellikler sübstitüsyonun molekül üzerine etkilerini anlamak için kullanılmıştır. RHF ve DFT seviyelerinde cep-4g, cep-31g, cep-121g ve lanl2dz baz setleri ile, 2,4,6 tri-iyodobenzen, diatrizoat, iyoksaglat, iyoheksol ve iyodiksanol kontrast maddelerinin optimizasyonu, gaz fazında ve çözelti fazlarında [(su, etanol, kloroform, asetik asit, N, N-dimetil formamid (DMF), N, N-dimetil sülfoksit (DMSO)], kontrast bileşiklerin elektronik davranışını ve dipol momentini hesaplamak için yapılmıştır. Ayrıca, Diatrizoat kontrast maddesinin B3LYP düzeyinde Cep-4g, Cep-31g, Cep-121g ve lanl2dz baz setleri kullanarak teorik IR analizi yapılmış ve deneysel değerlerle mukayese edilmiştir. İsatin, 5- floroisatin, 5-kloroisatin, 5-metilisatin ve 5-metoksitatin için moleküllerin, nötr, anyon, katyon, protonlu deprotonlanmış formlarının kuantum kimyasal hesaplamaları B3LYP seviyesinde 6-311++G(2d,2p) baz seti kullanarak yapılmıştır. TPH1 inhibitörleri olan fenilalanin türevlerinin niceliksel yapı-aktivite ilişkisi araştırılmıştır. İlaç-ilaç etkileşimi çalışmasında aspirin ve tirozin arasındaki reaksiyon mekanizması, B3LYP/6-31G (d,p) baz setiyle  incelenmiş  ve  ayrıca  aspirin+tirozin, IN, TS  ve  son ürünün HOMO LUMO  enerjileri,  enerji  aralığı, HOMO ve LUMO enerjisi  ile ilgili  parametreler ve doğrusal olmayan optik özellikler hesaplanmıştır.

ANAHTAR KELİMELER:İsatin, kontrast ajanlar, fenilanalin türevleri, QSAR, Reaksiyon Mekanizması, Kuantum Hesaplamaları

26/10/2020, 132 Sayfa

Abstract:
The quantum chemical  method  and  techniques  of  molecular  modeling  were performed in this work to study some drugs and Pharmaceutical important molecules. The study included four parts; some contrast agents (2,4,6- triiodobenzene and its derivatives, (diatrizoate, ioxaglate, iohexol, and iodixanol), Isatin and its derivatives,( 5-fluoroisatin, 5-chloroisatin, 5-methylisatin, and 5- metoxhyisatin), series of substituted phenylalanine, and the drug-drug interaction between Tyrosine as amino acid AA and aspirin. 
The optimization of the investigation molecules was done by using the density functional theory (DFT) method. Gaussian09 is performed for all calculations. The molecular properties, such as low unoccupied molecular orbital energy (ELUMO), high occupied molecular orbital energy (EHOMO), the energy gap between HOMO and LUMO, electronegativity, hardness, softness, electrophilicity index, chemical potential, electrofugality, and nucleofugaliy have been used to understand the effects of the substitution in investigation molecules. Optimization of contrast agents 2,4,6 tri-iyodobenzene, diatrizoate, ioxaglate, iohexol and iodixanol at RHF and DFT levels with base sets of cep-4g, cep-31g, cep-121g and lanl2dz, in gas phase and solution phases (water, ethanol, chloroform, acetic acid, N, N-dimethyl formamide, N, N-dimethyl sulfoxide), was performed to calculate the energetic behavior and dipole moment of contrast compounds. In addition, for Diatrizoate contrast agent, at the B3LYP level using Cep-4g, Cep-31g, Cep-121g and lanl2dz basis sets, theoretical IR analysis was performed and compared with experimental values. Quantum chemical calculations of the molecules for Isatin, 5-fluoroisatin, 5- chloroysatin, 5-methylisatin and 5-methoxytatin in neutral, anion, cation, protonated and deprotonated forms at B3LYP level with the 6-311++G(2d,2p) bass set were performed. The quantitative structure-activity relationship of phenylalanine derivatives, which are TPH1 inhibitors, has been investigated. In the drug-drug interaction study, the reaction mechanism between aspirin and tyrosine was examined with the B3LYP/6-31G(d,p) basis set, and also the parameters related to the HOMO LUMO energies and nonlinear optical properties, for aspirin+tyrosine, IN, TS and the final product were calculated

KEYWORDS:kontrast agents, isatin, phenylalanine derivatives, QSAR, reaction mechanism, quantum calculations