Sıçan izole mezenterik yatağı küçük rezistans arterlerinde visfatin'in fonksiyonel etkileri
The functional effects of visfatin in isolated rat mesenteric small resistance arteries
Yazar: ESRA AKCABAĞ ÇIRA
Danışman: PROF. DR. SADİ S. ÖZDEM
Akdeniz Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2015
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Adipokinler = Adipokines ; Adipokinler = Adipokines ; Adipoz doku = Adipose tissue ; Mezenterik arterler = Mesenteric arteries ; Nitrik oksit = Nitric oxide ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Adipoz doku enerji depolamanın yanı sıra pek çok hayati role sahip endokrin bir organdır. Yağ asitleri, diğer lipidler ve metabolitlerin salınımına ilave olarak, adipoz doku 600'den fazla adipokin (adipositokin) olarak adlandırılan biyoaktif faktör salgılamaktadır. Adipositokinler, adipoz doku içerisinde lokal olarak etki gösterebildikleri gibi sistemik dolaşımla farklı organlara da ulaşabilmekte ve burada sistemik etkiler de oluşturmaktadırlar. Halen bilinen 600'den fazla adipokin immün yanıt, inflamasyon, glukoz metabolizması, insülin duyarlılığı, hipertansiyon, hücre adezyonu, vasküler büyüme ve fonksiyon, adipogenez, kemik morfogenezi, büyüme, lipid metabolizması, iştah ve doygunluğun düzenlenmesi gibi biyolojik süreçlerde rol oynamaktadır. 
Yeni bir adipositokin olan visfatin, çeşitli patolojik durumlarla ilişkisi yanı sıra perivasküler adipoz doku (PVAT)'da bulunmakta ve vasküler sistemde etkiler göstermektedir. Endotel fonksiyon bozukluğu ve vasküler hasar için potansiyel bir biyomarker olabileceği ileri sürülmüştür. Vasküler gevşemenin bozulmasında direkt bir rol oynayabileceği bildirilmesine karşın küçük rezistans arterlerdeki fonksiyonel etkilerine yönelik çalışmalarda çelişkili sonuçlar alınmıştır. Bu nedenle bu çalışmada sıçan izole mezenterik rezistans arterlerinde visfatin'in fonksiyonel etkilerinin ve bu etkilerde rol oynayan olası mekanizma/lar'ın belirlenmesi amaçlanmıştır.
Çalışma 10-12 haftalık erkek Wistar sıçanlardan alınan izole mezenterik vasküler yatak küçük rezistans arter halkalarında gerçekleştirilmiştir. Visfatin inkübasyonu (1, 5, 25, 50 ve 100 ng/mL) mezenterik arter halkalarının noradrenaline (NA: 10-10 – 10-5 M) kasılma yanıtlarında anlamlı bir değişiklik oluşturmamış, ancak endoteli sağlam halkaların asetilkoline (ACh: 10-10 – 10-5 M) gevşeme yanıtlarını anlamlı olarak azaltmıştır. Visfatin'in inhibitör etkisi endoteli zedeli halkalarda gözlenmemiştir. Visfatin'in ACh ile oluşan gevşeme yanıtları üzerindeki inhibitör etkisi, dokuların Nampt inhibitörü FK866 (10 µM) veya süperoksid dismutaz (SOD: 100 U/ml) ile inkübasyonu sonrasında geri dönmüştür. Sıçan mezenterik arter halkalarının sodyum nitropruside (SNP: 10-10 – 10-5 M) gevşeme yanıtları visfatin inkübasyonu ile anlamlı bir değişiklik göstermemiştir. Mezenterik PVAT visfatin düzeyleri (117.75 ± 12.47 ng/mg) plazma visfatin düzeylerinden (8.75 ± 0.81 ng/mL) anlamlı olarak yüksek bulunmuş, bu iki parametre arasında anlamlı bir pozitif korelasyon saptanmıştır.
Mevcut sonuçlar toplu olarak ele alındığında visfatin'in izole sıçan mezenterik rezistans arterlerinde endotel bağımlı gevşeme yanıtlarını olasılıkla NO inhibisyonu ve serbest oksijen radikalleri aracılığı ile inhibe ettiği anlaşılmaktadır. NO'in endotelyal inflamasyonu ve trombozu inhibe eden bir vazoprotektif ajan olduğu düşünüldüğünde, çalışmamızın sonuçları çeşitli patolojik durumlara bağlı visfatin düzeylerindeki lokal ve/veya sistemik artışların, en azından küçük rezistans arterler düzeyinde endotel fonksiyonları üzerindeki olumsuz etkileri ile bu patolojilere katkıda bulunabileceğine işaret etmektedir. 


Anahtar Kelimeler: Adipokin, Visfatin, Sıçan Mezenterik Arter, Nitrik Oksid, 	Vazoprotektif

Abstract:
Adipose tissue is an endocrine organ with many vital roles as well as energy storage. In addition to the release of fatty acids, other lipids and metabolites, it secretes more than 600 bioactive factors named as adipokine (adipocytokine). Adipocytokines can exert both local effects within the adipose tissue and systemic effects in different organs by reaching them through systemic. More than 600 adipokines, currently known, play roles in biological processes such as immune response, inflammation, glucose metabolism, insulin sensitivity, hypertension, cell adhesion, vascular growth and function, adipogenesis, bone morphogenesis, growth, lipid metabolism and regulation of appetite and satiety.
Visfatin, a new adipocytokine, is expressed in perivascular adipose tissue (PVAT) and exerts effects in vascular system in addition to its relation with various pathological conditions. It is suggested that visfatin is a potential biomarker for endothelial dysfunction and vascular damage. Although, it is reported that visfatin may play a direct role in deterioration of vascular relaxation, there are conflicting results regarding its functional effects in small resistance arteries. Therefore, the present study aimed to investigate the functional effects and the possible underlying mechanism(s) of visfatin in isolated rat mesenteric small resistance arteries.
The study was conducted in isolated rings of small resistance arteries from mesenteric vascular bed obtained from male Wistar rats aged 10-12 weeks. While visfatin incubation (1, 5, 25, 50 and 100 ng/mL) did not produce significant alterations in contractile responses of mesenteric arterial rings to noradrenaline (NA: 10-10 – 10-5 M), relaxation responses to acetylcholine (ACh: 10-10 – 10-5 M) were significantly reduced in endothelium-intact rings. The inhibitory effect of visfatin was not observed in endothelium-denuded rings. Incubation of tissues with Nampt inhibitor FK866 (10 µM) or superoxide dismutase (SOD: 100 U/ml) reversed the inhibitory effects of visfatin on relaxation responses to ACh.  Visfatin incubation did not cause a significant alteration in relaxation responses of rat mesenteric artery rings to sodium nitroprusside (SNP: 10-10 – 10-5 M). Mesenteric PVAT visfatin levels (117.75 ± 12.47 ng/mg) were significantly higher than plasma visfatin levels (8.75 ± 0.81 ng/mL) and there was a significant positive correlation between these two parameters.
Taken together, present results suggested that visfatin inhibited the endothelium-dependent relaxation responses in isolated rat mesenteric resistance arteries probably through NO inhibition and free oxgen radicals. Given that NO is a vasoprotective agent inhibiting endothelial inflammation and thrombosis, the results of our study indicated that increments in local and/or systemic visfatin levels due to various pathological conditions may contribute, at least at the level of small resistance arteries through unfavorable effects on endothelial functions, in these pathologies. 

Keywords:Adipokine, Visfatin, Rat Mesenteric Artery, Nitric Oxide, Vasoprotective