Over kanserinde toll-benzeri reseptör 1/2 aracılı ilaç direncinin araştırılması
Investigation of the toll-like receptor 1/2 dependent drug resistance in ovarian cancer
Yazar: BURAK KÜÇÜK
Danışman: DOÇ. DR. ERCAN ÇAÇAN
Tokat Gaziosmanpaşa Üniversitesi / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2020
Konu: Onkoloji = Oncology

Özet:
Over kanseri jinekolojik anlamda en ölümcül kanser türüdür. Kemoterapi uygulamaları önemli bir tedavi yöntemi olmasına rağmen, hastaların büyük çoğunluğunda sonradan gelişen ve düşük sağ kalım değerleriyle ilişkili kemoterapi direnci meydana gelmektedir. Bununla beraber, over kanserinde direnç davranışını tam anlamıyla engelleyebilecek veya ortadan kaldırabilecek bir küratif uygulama bulunmamaktadır. Toll-benzeri reseptörler (TLR'ler), doğal ve adaptif bağışıklıkta önemli roller üstlenen, lökositlerde pro-inflamatuvar sitokinlerin ve interferonların salınımını uyararak patojenlere ve tümör hücrelerine karşı immün yanıt oluşumuna yardımcı olan moleküllerdir. Bununla beraber, güncel çalışmalar TLR'lerin lökositlerin dışında kanser hücrelerinde de ifade olduklarını göstermektedir. Ayrıca kanser hücreleri bu reseptörler ve ilişkili sinyal yolakları ile proliferatif özelliklerini ve kemodirenç mekanizmalarını kayda değer biçimde geliştirebilmektedir. Bağışıklık sisteminde anti-tümör yanıtında önemli rol oynayan TLR'lerin, bazı kanserlerde progresyonu ve kemodirenci arttırması; onların "iki ucu keskin bıçak" şeklinde tanımlanmasına neden olmaktadır. Bu tez çalışmasında, halihazırda literatür için yeni bir konu olan TLR ve over kanseri kemodirenci ilişkisinin detaylıca araştırılması amaçlandı. Bu doğrultuda, heterodimerik yapıdaki TLR1/2 reseptörünün bu kanserin progresyonuna ve kemoterapi direncine olan potansiyel etkileri değerlendirildi. Proliferasyon verileri, TLR1/2 kompleksi ve ilişkili sinyal yolaklarının over kanseri hücrelerinde bölünmeyi arttırdığını ve bir kemoterapi ajanı olan sisplatin uygulamasına karşı hücreleri duyarsızlaştırdığını gösterdi. Ayrıca, Gerçek-zamanlı PCR deneyleri aracılığıyla bu reseptörün zamana bağlı biçimde BCL2A1, GSTP1 ve ABCB1 gibi kemoterapi direnci ile ilişkili genlerin regülasyonunda değişikliklere neden olabileceği belirlendi. Sonuç olarak bu tez çalışması, over kanserinde kemodirenç mekanizmalarının TLR1/2 ve ilişkili sinyal yolakları ile bağlantılı olabileceğini ortaya koymaktadır.

Abstract:
Ovarian cancer is the deadliest type of the gynecological cancers. Although chemotherapy applications include efficient treatment methods, the majority of the patients develop chemoresistance associated with poor survival rates. In addition, there is a lack of therapeutic approaches that can properly prevent or eliminate chemoresistance in ovarian cancer. Toll-like receptors (TLRs) are molecules that play important roles in innate and adaptive immunity with stimulating the release of pro-inflammatory cytokines and interferons in leukocytes for helping to establish an immune response against pathogens and tumors. However, current studies have shown that besides the immune cells, cancer cells can also express TLRs. Furthermore, these cells can significantly improve their proliferative properties and chemoresistance mechanisms with these molecules and associated signaling pathways. Since TLRs can play crucial roles in both the immune system and cancer progression with chemoresistance, it is possible to define them "double-edged swords". In this study, it was aimed to investigate in detail the relationship between TLRs and ovarian cancer chemoresistance, which is currently a new subject for the literature. For this purpose, potential effects of the heterodimeric TLR1/2 on the cancer progression and chemoresistance were evaluated. Proliferation data confirmed that TLR1/2 and associated signaling pathways increase cell division in ovarian cancer cells and desensitize them to the traditional chemotherapy agent cisplatin. In addition, with the Real-Time PCR experiments, it was determined that this receptor can cause changes in the regulation of chemoresistance related genes such as BCL2A1, GSTP1, and ABCB1, depending on the time intervals. Consequently, this study reveals that chemoresistance mechanisms in ovarian cancer can be associated with TLR1/2 mediated signaling pathways.