Lokal ileri ve ileri akciğer kanserlerinde F18-FDG PET/BT ile tedavi yanıtını değerlendirmede heterojenite indeksinin prediktif önemi
Predictive value of heterogeneity index in evaluating treatment response with F18-FDG PET/CT in locally advanced and advanced lung cancers
Yazar: YİĞİTHAN OKAR
Danışman: PROF. DR. MUAMMER URHAN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Sultan Abdülhamid Eğt. ve Arş. Hast. / Nükleer Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Onkoloji = Oncology ; Radyoloji ve Nükleer Tıp = Radiology and Nuclear Medicine

Özet:
Giriş ve Amaç: Akciğer kanseri kadınlarda meme kanserinden, erkeklerde ise prostat kanserinden
sonra tüm dünyada görülen en sık ikinci (%11,4) kanser türüdür ve kansere bağlı ölüm nedenlerinin
başında gelir. Akciğer kanserlerinin %15'ni küçük hücreli, %85'ni küçük hücreli dışı akciğer kanseri
oluşturmaktadır. Akciğer kanserinin doğru evrelendirilmesi, bu hastaların tedavisinde önemli bir rol
oynamaktadır, çünkü ilk tanı anında akciğer kanserinde prognozu belirleyen en önemli faktör
hastalığın evresidir. Yapılan araştırmalar, soliter pulmoner nodül (SPN) ayrımında, TNM evreleme
sürecinde, radyoterapi planlamasında, tedavi sonrası yanıtın değerlendirilmesinde, yeniden
evrelemede ve prognoz öngörüsünde FDG PET-BT'nin geleneksel yöntemlere kıyasla daha üstün
olduğunu göstermektedir. Biz de bu çalışmayı amaçlarken lokal ileri ve ileri akciğer kanseri
olgularında (evre 3 ve evre 4) PERCIST kriterlerine göre tedaviye(kemoradyoterapi) yanıtın ve progresif ya da regresif hastalık seyrinin, popülerliği gittikçe artan ve çeşitli tümörlerde klasik PET parametrelerine prognostik açıdan prediktif değerinin üstünlüğü gösterilen heterojenite indeksi ile öngörülebilirliğini göstermeyi amaçladık.

Gereç ve Yöntem: 2018-2023 yılları arasında kliniğimize (2.Sultanabdülhamid Han Eğitim ve Araştırma
Hastanesi Nükleer Tıp Kliniği) onkolojik F-18 FDG PET-BT tetkiki için başvuran yeni tanı akciğer ca
hastalarının görüntüleri retrospektif olarak incelendi. Çalışmaya ilk çekim PET-BT'si kliniğimizde
gerçekleşen, takip görüntülemelerinde eksik bulunmayan Evre 3 ve Evre 4 küçük hücreli ve küçük
hücreli dışı akciğer kanseri toplam 44 hasta dahil edildi. Tedaviye yanıtlı seyreden regresif hasta
grubu 19 (%43,2), tedaviye yanıtsız seyreden progresif hasta grubu 25 (%56,8) vakadan oluşuyordu.
Hastaların görüntüleri iş istasyonunda incelenerek belirlenen treshold değerlerine(%40, %60, %80)
göre hesaplanan metabolik tümör volümleri (MTV) microsoft excelde grafik üzerinde eğri oluşumu
için kullanıldı. Lineer regresyon metotu ile bu eğrinin eğimi hesaplandı. Heterojenite indeksi bu eğim değerinin negatif değerlisi olarak belirlendi. Hesaplanan heterojenite indeksinin SUVmax, SUVmean, MTV, TLG ile tedaviye yanıt için prediktif değerleri karşılaştırıldı. Progresyon gelişme durumunu ayırt etmede MTV ve heterojenite indeks parametrelerinin tanısal performanslarını ve kesim noktasını belirlemek için ROC (Receiver Operating Characteristic) analizi yapıldı. Elde edilen bulgular, Eğri Altında Kalan Alan (AUC), kesim (cut-off) noktaları, duyarlılık ve seçicilik değerleri ve %95 güven aralıkları ile sunuldu. Parametrelerin optimal kesim noktası Youden indeks ile hesaplandı. Delong ve arkadaşlarının çalışmasında sunulan yöntem kullanılarak parametrelerin AUC değerleri karşılaştırıldı. Heterojenite indeksi ile diğer parametreler arasındaki ilişki Spearman korelasyon test ile araştırıldı. Hastalarda progresyon ile bağımsız olarak ilişkili risk faktörlerini saptamak için çok değişkenli lojistik regresyon analizi yapıldı. Yapılan analiz sonucunda elde edilen bulgular, odds oranı (OR) ve %95 güven aralıkları (GA) ile verildi. Verilerin analizi IBM SPSS 23.0 paket programı (IBM Corp.,Armonk,NY) ile yapıldı. 0,05'ten küçük p değerleri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Bulgular: İki grubun SUVmax ve SUVmean medyan değerleri açısından anlamlı farklılık saptanmadı
(p=0,740 ve p=0,918). Progresyon gelişen hastalarda medyan MTV değeri 55,84(IQR: 31,2-115) ve
regresyon sağlanan hastalarda medyan MTV değeri 36,28(IQR: 9,49-79,51) hesaplandı. Progresyon
gelişen hastalarda medyan MTV değeri istatistiksel olarak daha yüksek bulundu (p=0,047).
Heterojenite indeks medyan değeri progresyon gelişen hastalarda 1,28(IQR: 0,68-2,78) ve regresyon
sağlanan hastalarda 0,85(IQR: 0,2-1,92) olarak bulundu. Heterojenite indeks değerleri progresyon
gözlenen hastalarda anlamlı düzeyde daha yüksekti (p=0,040). TLG değerleri progresyon gelişen
grupta daha yüksek olmakla birlikte bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0,139). Progresyon gelişimini belirlemede MTV için eğri altında kalan alan (AUC) 0,677(95%GA: 0,519-0,810; p=0,041) ve heterojenite indeksi için AUC değeri 0,682(95%GA: 0,525-0,814; p=0,034) olarak hesaplandı. MTV ve heterojenite indeksinin ayırt edici performansları istatistiksel olarak benzer olmak ile beraber heterojenite indeksinin MTV'ye minimal üstünlüğü gösterildi (p>0,05). Youden indeks ile MTV için optimal kesim noktası >22,3(Duyarlılık: %92 ve Seçicilik: %47,37) ve heterojenite indeksi için >0,45(Duyarlılık: %96 ve Seçicilik: %47,37) olarak bulundu.

Sonuç: Çalışmamızda lokal ileri ve ileri, küçük hücreli ve küçük hücreli dışı akciğer kanseri olgularında (Evre 3 ve Evre 4) ilk tanı sonrası uygulanan PET-BT tetkiklerinde klasik PET parametreleri ile kolayca hesaplanabilen heterojenite indeksinin, klasik semikantitatif PET parametrelerine (SUVmax, MTV, TLG) göre takip PET-BT tetkiklerinde PERCIST kriterlerine göre tedaviye yanıtı ve hastalığın progresif ya da regresif seyrini öngörmede üstünlüğü saptanmıştır. Onkolojide hasta merkezli kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımının giderek daha fazla önem kazandığını düşündüğümüzde tedaviye yanıt, hastalığın seyri açısından prediktif değeri yüksek, kolay hesaplanabilir bir PET parametresi olan heterojenite indeksinin kliniğe önemli katkılar sunabileceğini düşünüyoruz.

Anahtar Sözcükler: Akciğer kanseri, KHAK, KHDAK, evre 3, evre 4, PET-BT, PERCIST, tedaviye yanıt,
SUVmax,TLG, MTV, Heterojenite indeksi

Abstract:
Introduction and Purpose: Lung cancer is the second most common type of cancer (11.4%) in the
world, after breast cancer in women and prostate cancer in men, and is one of the leading causes of
cancer-related death. 15% of lung cancers are small cell and 85% are non-small cell lung cancer.
Correct staging of lung cancer plays an important role in the treatment of these patients, because the most important factor determining the prognosis of lung cancer at the time of initial diagnosis is the stage of the disease. Studies show that FDG PET-CT is superior to traditional methods in
distinguishing solitary pulmonary nodule (SPN), TNM staging process, radiotherapy planning,
evaluation of post-treatment response, restaging and prognosis prediction. While aiming for this
study, we aimed to evaluate the response to treatment (chemoradiotherapy) and progressive or
regressive disease course according to PERCIST criteria in locally advanced and advanced lung cancer
cases (stage 3 and stage 4) with the heterogeneity index, which is increasingly popular and has been
shown to be superior in prognostic value to classical PET parameters in various tumors. We aimed to
show the predictive value of the heterogeneity index.

Materials and Methods: The images of newly diagnosed lung cancer patients who applied to our
clinic (2.Sultanabdülhamid Han Training and Research Hospital Nuclear Medicine Clinic) for
oncological F-18 FDG PET-CT examination between 2018 and 2023 were retrospectively examined. A
total of 44 patients with Stage 3 and Stage 4 small cell and non-small cell lung cancer, whose first
PET-CT was performed in our clinic and whose follow-up images were not found missing, were
included in the study. The regressive patient group that was responsive to treatment consisted of 19
cases (43.2%), and the progressive patient group that was unresponsive to treatment consisted of 25
cases (56.8%). Metabolic tumor volumes (MTV) calculated according to the treshold values (40%,
60%, 80%) determined by examining the patients' images at the workstation were used to create a
curve on the graph in Microsoft Excel. The slope of this curve was calculated with the linear
regression method. The heterogeneity index was determined as the negative value of this slope
value. The predictive values of the calculated heterogeneity index with SUVmax, SUVmean, MTV, TLG
for response to treatment were compared. ROC (Receiver Operating Characteristic) analysis was
performed to determine the diagnostic performance and cut-off point of MTV and heterogeneity
index parameters in distinguishing the development of progression. The findings were presented
with Area Under the Curve (AUC), cut-off points, sensitivity and selectivity values and 95% confidence intervals. The optimal cut-off point of the parameters was calculated with the Youden index. AUC values of the parameters were compared using the method presented in the study of Delong et al. The relationship between the heterogeneity index and other parameters was investigated with the Spearman correlation test. Multivariable logistic regression analysis was performed to identify risk factors independently associated with progression in patients. The findings obtained as a result of the analysis were given with odds ratio (OR) and 95% confidence intervals (CI). Data analysis was done with IBM SPSS 23.0 package program (IBM Corp., Armonk, NY). P values less than 0.05 were considered statistically significant.

Results: There was no significant difference in the median values of SUVmax and SUVmean of the
two groups (p = 0.740 and p = 0.918). The median MTV value was calculated as 55.84 (IQR: 31.2-115)
in patients with progression and 36.28 (IQR: 9.49-79.51) in patients with regression. Median MTV
value was found to be statistically higher in patients with progression (p=0.047). The heterogeneity
index median value was found to be 1.28 (IQR: 0.68-2.78) in patients with progression and 0.85 (IQR:
0.2-1.92) in patients with regression. Heterogeneity index values were significantly higher in patients with progression (p=0.040). Although TLG values were higher in the progression group, this
difference was not statistically significant (p = 0.139). In determining progression development, the area under the curve (AUC) for MTV was calculated as 0.677(95%CI: 0.519-0.810; p=0.041) and the
AUC value for the heterogeneity index was 0.682(95%CI: 0.525-0.814; p=0.034). Although the
discriminative performances of MTV and heterogeneity index were statistically similar, the
heterogeneity index was shown to be minimal superior to MTV (>0.05). The optimal cut-off point
for MTV with Youden index was found to be >22.3 (Sensitivity: 92% and Selectivity: 47.37%) and
>0.45 for heterogeneity index (Sensitivity: 96% and Selectivity: 47.37%).

Conclusion: In our study, the heterogeneity index, which can be easily calculated with classical PET
parameters in PET-CT examinations performed after the initial diagnosis in locally advanced and
advanced, small cell and non-small cell lung cancer cases (Stage 3 and Stage 4) was compared to
classical semiquantitative PET parameters (SUVmax, MTV, TLG). The heterogeneity index has been
found to be superior in predicting response to treatment and the progressive or regressive course of
the disease according to PERCIST criteria. Considering that the patient-centered personalized
treatment approach is gaining more and more importance in oncology, we think that the
heterogeneity index, which is an easily calculable PET parameter with high predictive value in terms
of response to treatment and the course of the disease, can make important contributions to the
clinic.

Keywords: Lung cancer, SCLC, NSCLC, stage 3, stage 4, PET-CT, PERCIST , treatment response,
SUVmax, TLG, MTV, Heterogeneity index