Çocukluk çağ ailevi Akdeniz ateşi tanılı hastalarda eşlik eden komorbid durumların ve komplikasyonların değerlendirilmesi
Evaluation of comorbid conditions and complications associated with childhood family mediterranean fever
Yazar: LEYLA GİZEM BOLAÇ
Danışman: PROF. DR. BETÜL SÖZERİ ; DR. FERHAT DEMİR
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Ümraniye Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Ailesel akdeniz ateşi = Familial mediterranean fever ; Komorbidite = Comorbidity ; Komplikasyonlar = Complications ; Çocukluk dönemi = Childhood ; İnflamasyon = Inflammation

Özet:
Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA), ateşe eşlik eden tekrarlayıcı artrit, erizipel benzeri cilt lezyonu ve/veya serozit atakları ile karakterize, otozomal resesif kalıtım gösteren ülkemizde en sık görülen, monogenik otoinflamatuvar hastalıktır. Ataklar 6 saat ile 3 gün aralığında sürer ve izleminde kendiliğinden geriler. Yakınma dışı ara dönemlerde hastalar tamamen semptomsuzdur. Tanı koymak için hem erişkin hem de çocuk hastalarda ilk olarak Tel Hashomer kriterleri geliştirilmiştir. dir. Hastaların çoğunluğunda kolşisin tedavisi, inflamasyonu baskılamada ve atakları önlemede yeterli olabilmektedir. Hastaların %5'inde yaş ve vücut ağırlığına göre yeterli dozda kolşisin tedavisine rağmen 6 ay boyunca ayda 1 veya daha fazla atak olmakta ve bu hastalar kolşisin dirençli AAA olarak adlandırılmaktadır. Ayrıca yapılan çalışma verilerine göre kolşisin tedavisi altındaki hastaların %30'unda, hastalığın ataksız dönemlerinde yükselmiş akut faz reaktan düzeyleri gösterilmiş ve ataksız dönemde de hastaların üçte birinde subklinik enflamasyonun devam ettiği bildirilmiştir. Hastalık yeterli tedavi ile sorunsuz seyretmekle birlikte bazı hastalarda ortaya çıkan bu subklinik inflamasyon morbiditeye yol açmaktadır. Şimdiye kadar yapılan çalışmalarda AAA'ya birçok hastalığın eşlik ettiği hatta onların klinik şiddetini arttırdığı bildirilmiştir. Bu araştırmada biz de AAA tanısıyla izlenen 600 çocuk hastanın klinik özellikleri, genetik bulguları, tedavi gidişatı, ortaya çıkmış olan subklinik inflamasyon ve bunun sonucu olarak görülen komplikasyonlar aynı zamanda da eşlik eden diğer hastalıkların sıklığını değerlendirmeyi amaçladık.
Sağlık Bilimleri Üniversitesi Ümraniye Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Romatoloji Polikliniği'ne başvuran hastalar arasında izlenen Tel Hashomer tanı kriterlerine göre Ailevi Akdeniz Ateşi tanısı almış ve en az 6 aydır düzenli olarak takibe gelmiş 0-18 yaş arasındaki hastalar dahil edilmiş olup, başka bir merkezde takip edilen ve izlem suresi 6 aydan az olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Dahil etme kriterlerine uyan 600 hasta olduğu tespit edildi. Hastaların demografik özellikleri, klinik bulgular, soygeçmiş, genetik mutasyon sonuçları, tedavi özellikleri, subklinik inflamasyon laboratuvar bulguları, komplikasyonlar ve komorbid hastalık varlığı değerlendirildi. Hastaların izlem dosyalarından boy ve kilo değerleri ve persentil aralığı, atak sıklığı, atak süresi, ataklar arası periyotlar değerlendirildi. Laboratuar tetkiklerinden atak dışı dönemde subklinik inflamasyon varlığı tespiti amacıyla C reaktif protein (CRP), serum amiloid a (SAA), hemoglobin, nötrofil sayısı, lenfosit sayısı, trombosit sayısı ve ortalama trombosit hacmi (MPV), 25 OH Vitamin D düzeyi, HLA-B27, ferritin değerleri tarandı. AAA tanısı sonrası tedavinin özellikleri, kolşisin ilacını düzenli alıp almadığı, ilacı kimin tarafından verildiği, ilaç yan etkisi olup olmadığı, ebeveynler arasında akraba evliliği varlığı, ebeveyn memleket bilgisi, ailede AAA ve diğer romatizmal hastalık olup olmadığı, genetik mutasyon sonuçları, atak sırasındaki şikayetler, apendektomi öyküsü, AAA'a eşlik eden diğer hastalıklar ve uzun dönem komplikasyonlar retrospektif değerlendirildi. Subklinik inflamasyonun etkileri; kronik hastalık anemisi, büyüme gelişme geriliği, hepatomegali, splenomegali, osteoporoz ve adet düzensizliği varlığı ile değerlendirildi. Komorbid hastalık ise direkt ilişkili hastalık ve durumlar, otoimmun direkt ilişkili hastalıklar, otoimmun insidental hastalıklar ve insidental tespit edilmiş hastalıklar olarak üç grupta incelendi. 
Çalışmamızdaki Ailevi Akdeniz Ateşi tanılı 600 hastanın %22'sinde subklinik inflamasyon, %21,2'sinde subklinik inflamasyon komplikasyonu mevcuttur. Hastaların subklinik inflamasyonun neden olduğu komplikasyonlardan büyüme gelişme geriliği %13,6 hastada, kronik hastalık anemisi %3,83 hastada, osteoporoz %0,83 hastada, hepatomegali %2 hastada, splenomegali %4,3 hastada, adet düzensizliği ise %2,5 hastada tespit edildi. Çalışmaya alınan hastaların %28.5'unda direkt ilişkili hastalık ,%14'ünde otoimmun direkt ilişkili hastalık, %2,5'unda otoimmun insidental ve %60'ında insidental hastalık saptandı. Eşlik eden direkt ilişkili hastalıklar en sık sırasıyla seronegatif sakroileit (%13,3), appendektomi (%6,3), psikiyatrik hastalıklar (%5), febril konvulziyon öyküsü (%3,6) testiküler/scrotal hastalıklar (%2,3), uzamış febril myalji (%1,1), işitme kaybı (%0,5), Kawasaki Hastalığı (%0,33), otonomik bozukluklar (%0,33) ve amiloidoz (%0,01) idi. Otoimmun direkt ilişkili hastalıklardan en sık sırasıyla % 6 hastada juvenil idiyopatik artrit (JİA), %4.1'inde Henoch-Schönlein Purpurası (HSP), %1.8'sinde akut romatizmal ateş (ARA), %1.3 Behçet hastalığı, %0.66'sında inflamatuar barsak hastalığı (IBH), %0.5'inde PAN, %0.5'inde psöriasis, %0.16'sında sistemik lupus eritromatosis (SLE) tespit edildi.
Çalışmamız AAA tanılı çocuk hastalarda hem hastalık özellikleri hem de izlem boyunca hastalık gidişatı, ortaya çıkan komorbiditeler ve ilaç kullanımı açısından yapılmış konu ile ilgili en kapsamlı çalışmalardan biridir. Bu nedenle literatüre katkı sağladığını düşünmekteyiz.

Abstract:
Familial Mediterranean Fever (AAA) is the most common monogenic autoinflammatory disease in our country, characterized by recurrent arthritis, erysipelas-like skin lesions and / or serositis attacks accompanying the fever. The attacks last between 6 hours and 3 days and regress spontaneously in the follow-up. Patients are completely asymptomatic during the non-complaint interim periods.. Tel Hashomer criteria were developed first in both adult and pediatric patients to diagnose. Colchicine treatment may be sufficient in suppressing inflammation and preventing attacks in the majority of patients. Despite adequate colchicine treatment in 5% of patients according to age and body weight, there are 1 or more attacks per month for 6 months and these patients are called colchicine resistant AAA. In addition, according to the study data, 30% of patients under colchicine treatment showed elevated acute phase reactant levels during the episodes of the disease and it was reported that subclinical inflammation continued in one-third of the patients during the episodic period. In our study, the presence and frequency of comorbid disease and the effects of subclinical inflammation caused by AAA were evaluated in patients with AAA.
Patients between 0-18 years old were diagnosed as Familial Mediterranean Fever and followed up regularly for at least 6 months according to the diagnosis of Tel Hashomer, which was followed among the patients who applied to Ümraniye Training and Research Hospital Child Rheumatology Outpatient Clinic of Health Sciences University. Patients who were followed up in another center and whose follow-up period was less than 6 months were not included in the study. There were 600 patients who met the inclusion criteria. The demographic features, clinical findings, family history, genetic mutation results, treatment features, laboratory findings of subclinical inflammation, complications and presence of comorbid diseases were evaluated. Length and weight values and percentile interval, attack frequency, duration of attack, periods between attacks were evaluated from the follow-up files of the patients. C-reactive protein (CRP), serum amyloid a (SAA), hemoglobin, neutrophil count, platelet count and mean platelet volume (MPV), 25 OH Vitamin D level, HLA-B27, ferritin values were scanned. Features of treatment after diagnosis of AAA, whether or not he took colchicine regularly, who gave the medicine, whether there was a drug side effect, presence of consanguineous marriage among parents, parental information, whether there were AAA and other rheumatic diseases in the family, genetic mutation results, complaints during attacks, a history of appendectomy, other diseases accompanying AAA and long-term complications were evaluated retrospectively. Effects of subclinical inflammation; chronic disease anemia, growth and developmental retardation, hepatomegaly, splenomegaly, osteoporosis and menstrual irregularities were evaluated. Comorbid disease was examined in three groups as direct related diseases and conditions, autoimmune direct related diseases, autoimmune incidental diseases and incidentally detected diseases. 
In our study, 22% of 600 patients diagnosed with Familial Mediterranean Fever had subclinical inflammation and 21.2% had subclinical inflammation complications. Among the complications caused by subclinical inflammation, growth retardation in 13.6% patients, chronic disease anemia 3.83% patients, osteoporosis 0.83% patients, hepatomegaly 2% patients, splenomegaly 4.3% patients, menstrual irregularity 2.5% Directly related disease was detected in 28.5% of the 600 FMF patients, autoimmune direct-related disease in 14%, autoimmune incidental disease in 2.5% and incidental disease in 60%. Accompanying directly related diseases are most frequently seronegative sacroileitis (13.3%), appendectomy (6.3%), psychiatric diseases (5%), febrile convulsion history (3.6%) testicular / scrotal diseases (2.3% ), prolonged febrile myalgia (1.1%), hearing loss (0.5%), Kawasaki Disease (0.33%), autonomic disorders (0.33%) and amyloidosis (0.01%). The most common autoimmune diseases are juvenile idiopathic arthritis (JIA) in 6%, Henoch-Schönlein Purpura (HSP) in 4.1%, acute rheumatic fever in 1.8% (ARA), 1.3% Behçet's disease, inflammatory in 0.66% intestinal disease (IBD), PAN in 0.5%, psoriasis in 0.5%, systemic lupus erythromatosis (SLE) in 0.16%. 
Our study is one of the most comprehensive studies on the subject of both disease characteristics and the course of the disease, emerging comorbidities, and drug use during pediatric patients with AAA. For this reason, we think it contributes to the literature.