Auralı migrende SLC1A3 gen mutasyon analizi
SLC1A3 gene mutation analysis in migraine with aura
Yazar: FUSUN ÇAKIR
Danışman: PROF. DR. FETHİ İDİMAN
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2008
Konu: Nöroloji = Neurology

Özet:
Migren bulantı, kusma, fotofobi ve fonofobi ile hastaların 1/5'de nörolojik aura semptomlarının eşlik ettiği tekrarlayıcı başağrısı ataklarıyla karakterize, sık görülen ve disabiliteye yol açan bir hastalıktır. Migrenle uğraşan bir çok araştırmacı, migrenli bireylerdeki nöronal hipereksitabilitenin bazı tetikleyici faktörlerin de etkisiyle kortikal yayılan depresyon, nörojenik inflamasyon ve son olarak da başağrısı oluşumuna neden olduğuna inanmaktadır. Kortikal yayılan depresyon dalgasının, aura patogenezinde rol oynadığı bilinmektedir, ancak son yıllarda, hayvan modelleri, kortikal yayılan depresyon dalgasının trigeminovasküler afferentlerin aktivasyonu ile başağrısı oluşumunda da rol oynayabileceğini göstermektedir. Migrenin nadir görülen Mendelian formu olan familyal hemiplejik migrenle ilgili yürütülen genetik çalışmalar, migrenin moleküler temelini anlamamıza önemli katkılar sağlamıştır. Familyal hemiplejik migren'den (FHM) sorumlu olduğu gösterilen üç farklı gen bulunmuştur. İyon kanallarını kodlayan bu üç gendeki mutasyonlar olasılıkla ekstrasellüler potasyum ve glutamat düzeylerinde artışa yol açarak, nöronal eksitabilite artışına yol açmaktadır.Biz çalışmamızda, auralı migren hastalarında SLC1A3 geninde mutasyon analizi yaptık. Bu gen eksitatör amino asit taşıyıcı olarak bilinen EAAT1'i kodlar ve glial hücrelere glutamat taşınmasında rol alır. Bu amaçla çalışmaya alınan, farklı ailelerden 14 auralı migren ve 10 sağlıklı kontrol olgusunun tüm ekson/intron bölgelerini içeren mutasyon analizinde, altı yeni gen varyantı bulunmuştur (IVS2+28-29insA, IVS4+17C>T, Phe389Phe (1167C>T), 3'UTR 33+ G>A, 3'UTR 515+A>C). Bu gen varyantlarından; IVS2.+28-29, IVS+17C>T ve Phe389Phe (1167C>T) üç hastamızda saptanırken kontrol olgularında saptanmamış, 3'UTR 33+ G>A, 3'UTR 515+A>C varyantları ise hem hasta hem de kontrol olgularında saptanmıştır. Yine sadece üç hastamızda saptanan, Glu219Asp (657G>C) varyantı ve yedi hasta ve üç kontrol olgusunda saptanan IVS8+22C>T varyantı literatürde daha önceden polimorfizm olarak bildirildiği görülmüştür. Olguların klinik özellikleri incelendiğinde, IVS2+28-29insA varyantı bulunan hastada, aura atakları diğer hastalardan farklı olarak hem görsel hem de somatik duysal semptomlardan oluşmaktaydı, ek olarak paroksimal dengesizlik ve baş dönmesi atakları oluyordu. IVS4+17C>T varyantı saptanan hastada ise yine farklı bir özellik olarak, özgeçmişinde taşıt tutması ve vertigo atakları bulunmaktaydı.Çalışmamız, her nekadar kısıtlı sayıda bir hasta grubunda yapılmış olsa da, bu gendeki mutasyonların hastalık oluşturmada rolü olabileceğini düşündüren önemli bulgular elde edilmiştir. Bulduğumuz, bu gen varyantlarının, patojen mutasyonlar ya da hastalıkla ilişkili polimorfizmler olup olmadığının, fonksiyonel çalışmalarla ve ilişkilendirme (assosiyasyon) çalışmalarıyla belirlenmesinin önemli olacağını düşünmekteyiz.

Abstract:
Migraine is a common disorder, characterized by recurrent disabling attacks of headache associated with nausea, vomiting, photophobia and phonophobia and, in a five of patients, neurological aura symptoms (migraine with aura). Many migraine researchers believe that migraneous brains are hyperexitable and some triggering factors can give rise to cortical spreading depression (CSD) and neurogenic inflammation, and finally to migraine headache. Cortical spreading depression (CSD) is well established as the underlying mechanism for the migraine aura, and findings based on the animal experiments show that it might also trigger the headache phase of migraine attacks by activating the trigeminovascular system. The rare Mendelian form of migraine FHM is the most successful model for the identification of migraine associated cellular mechanisms. Three genes ?two ion-channel genes and one encoding an ATP exchanger? have been found to underlie FHM. These mutations probably contribute to hyperexcitability of neurons by leading to either an increased release or an inefficient clearing of synaptic glutamate.The gene encoding EAAT- 1 which trasports exitatory aminoacid played a role in glutamate transporting into the cells. Therefore we have investigated SLCIA3 gene mutations in migraine patients with aura.Our studies were conducted with 14 migraine patients with aura and 10 healthy control subjects of different family, and they have been analyzed for mutations in all exon/intron regions. We have found 6 new gene variants (IVS2.+28-29insA, IVS4+17C>T, Phe389Phe(1167C>T), 3?UTR 33+ G>A, 3?UTR 515+A>C). IVS2.+28-29, IVS+17C>T, Phe389Phe(1167C>T gene variants have only been found in three patients but not in healthy subjects, while 3?UTR 33+ G>A, 3?UTR 515+A>C gene variants have been found in both patients and control subjects. Moreover, Glu219Asp(657G>C) gene variant encountered only in three patients, along with IVS8+22C>T gene variant found in seven patients and three healthy control subjects, are considered as polymorphism in the related literature . Among two patients, some clinical features have been evaluated as being different from the others. The patient exhibiting IVS2.+28-29insA gene variant had both visual and somatosensorial aura symptoms. Moreover this patient had episodic vertigo and unsteadiness attacks. The patient having IVS4+17C>T gene variant described vertigo attacks and motion sickness in personal history and this was different from the other patients. Our study was conducted with limited number of patients, but since this study is first among the related literature, the results bear hope to reveal the role of these gene mutations in migraine pathogenesis. However we will require new functional and polymorphism studies for a better understanding of the effects of gene mutations on migraine pathogenesis