Tükrük bezi malign tümörlerinde PD-1, PD-L1 ekspresyonu
PD-1, PD-L1 expression in malignant tumors of salivary gland
Yazar: HAYRİYE CANİK YAŞAR
Danışman: PROF. DR. FERDA BİR
Pamukkale Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Karsinoma = Carcinoma ; Kistler = Cysts ; Reseptörler = Receptors ; Tükürük = Saliva ; Tükürük bezleri = Salivary glands ; Tükürük bezleri = Salivary glands ; Tükürük bezleri hastalıkları = Salivary glands diseases ; Tükürük bezleri neoplazmları = Salivary gland neoplasms ; İmmün sistem = Immune system

Özet:
Tükrük bezi tümörleri benign ve malign neoplazmları içeren oldukça heterojen bir gruptur. Malign tükrük bezi neoplazmları 100000'de 0,4-2,6 arasında görülmektedir. Tükrük bezlerinde en sık görülen malign tümörler mukoepidermoid karsinom ve adenoid kistik karsinom'dur. Tükrük bezi kanserlerinin standart tedavisi cerrahi işlemdir. Bununla birlikte ileri evre tümörlerde tedavi genellikle karmaşık multidisipliner bir yaklaşım gerektirir. Tükrük bezi tümörlerinin alt tiplerinin düşük prevalansı nedeniyle, sağkalım için prediktif ve prognostik klinikopatolojik faktörlere ilişkin mevcut bilgiler yetersizdir. Çeşitli kanserlerde kapsamlı çalışmalar yapılmış olmasına rağmen, tükrük bezi tümörlerinde PD-1/PD-L1 gibi bağışıklık kontrol noktaları ile ilgili belirteçler hakkında veriler oldukça azdır. Bu çalışmada PD-1/PD-L1 ekspresyonunun mukoepidermoid karsinom ve adenoid kistik karsinom'da sağkalıma etkisi, klinik öneminin belirlenmesi ve klinikopatolojik faktörler ile ilişkisi araştırılmıştır.
Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalında 1997 ile 2017 yılları arasında tanı almış 23 mukoepidermoid karsinom ve 18 adenoid kistik karsinom olmak üzere toplam 41 malign tükrük bezi olgusu çalışmaya dahil edilmiştir. İmmunohistokimyasal olarak PD-1/PD-L1 antikorları kullanılarak tam doku kesitlerinde 23 mukoepidermoid karsinom ve 18 adenoid kistik karsinom olgusu incelenmiştir. Çalışmaya alınan 41 hastanın yaşları 12-92 arasındadır. Ortalama yaş 49.68± 20.29 olarak saptanmıştır. Tüm hastaların %51.2'si erkek, %48.8'i kadındır. Adenoid kistik karsinom olgularımız en sık minör tükrük bezinde (%77.8), mukoepidermoid karsinom olgularımız ise parotis bezinde (%43.5) görülmüştür.
Tüm olguların klinik izlem verilerine ulaşılmıştır. Hastaların takip süreleri 1-216 ay arasında değişmektedir. Hastaların 29'u (%70.7) izlem sonunda hayattadır. Ortalama genel sağ kalım süresi 59.73 ± 55.98 aydır. Mukoepidermoid karsinom grubundaki hastalarda ortalama genel sağkalım süresi 45,88 ± 39.36, adenoid kistik karsinom grubundaki hastalarda ise ortalama genel sağkalım süresi 77.77 ± 69.11 aydır.
Tümör hücrelerinde PD-L1 ekspresyonu mukoepidermoid karsinom grubunda %78.3, adenoid kistik karsinom grubunda %27.8 oranında pozitif saptanmıştır. Bu iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmuştur (p=0.001). PD-L1 ekspresyonu erkeklerde kadınlara göre daha fazla görülmüştür.  İstatistiksel olarak tümör hücrelerinde PD-L1 ekspresyonu ile cinsiyet arasında anlamlı fark tespit edilmiştir (p=0.04). PD-L1 ekspresyonu gösteren olguların çoğu T1'dir. Tümör hücrelerinde PD-L1 ekspresyonu ile T evreleri arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı saptanmıştır (p= 0.029).
Tümörü infiltre eden lenfositlerde PD-L1 ekspresyonu mukoepidermoid karsinom olgularının %65.2'sinde, adenoid kistik karsinom olgularının %38.9'unda pozitif tespit edilmiştir. İki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (p=0.09). 
Tümörü infiltre eden lenfositlerde PD-1 ekspresyonu mukoepidermoid karsinom grubunda %91.3, adenoid kistik karsinom grubunda %33.3 oranında pozitif saptanmıştır. İki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmuştur (p= 0.001). 
Korelasyon analizi sonucunda tümör hücrelerinde PD-L1 pozitifliği ile sağkalım arasında negatif ilişki görülmüştür (p=0.049) (r=-0.328). Tümörü infiltre eden lenfositlerde PD-L1 ekspresyonu ile sağkalım arasında pozitif ilişki saptanmıştır (p=0.047) (r=0.312).Tümörü infiltre eden lenfositlerde PD-1 ekspresyonu ile sağkalım arasında pozitif ilişki görülmüştür (p=0.032) (r=0.335). 
Bulgularımız PD-L1 ekspresyonu saptanan hastalarda daha kısa yaşam süresi gözlendiğini göstermektedir. Bu durum PD-L1 ekspresyonu gösteren olguların kötü prognoz açısından yakın takibe alınması gerektiğini düşündürmekte; mukoepidermoid karsinom olgularında hem tümör hücrelerinde hem de tümörü infiltre eden lenfositlerde PD-L1 ekspresyonunun saptanması ileri evre hastaların immünoterapiden potansiyel olarak fayda görebileceğini desteklemektedir. Bu amaçla geniş serilerde yapılacak çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Abstract:
Salivary gland tumors are a very heterogeneous group of benign and malignant neoplasms. Malignant salivary gland neoplasms seen between 0.4 to 2.6 per 100,000 persons. The most common malign tumors in salivary glands are mucoepidermoid carcinoma and adenoid cystic carcinoma. The most common malign tumors in salivary glands are mucoepidermoid carcinoma (MEK) and adenoid cystic carcinoma (AKK). The standard treatment for salivary gland cancers is surgery. However, treatment for advanced stage tumors usually requires a complex multidisciplinary approach. Despite extensive studies in various cancers, little is known about the markers of immune control points such as PD-1 / PD-L1 in salivary gland tumors. In this study, we investigated the effects of PD-1 / PD-L1 expression on mucoepidermoid carcinoma and adenoid cystic carcinoma, clinical relevance, and clinicopathologic factors. 

A total of 41 cases of malignant salivary gland including 23 mucoepidermoid carcinomas and 18 adenoid cystic carcinomas diagnosed between 1997 and 2017 were included in the study in Pathology Department of Pamukkale University Medical Faculty. Immunohistochemically, 23 mucoepidermoid carcinomas and 18 adenoid cystic carcinomas were investigated in whole tissue sections using PD-1 / PD-L1 antibodies. The ages of the 41 patients studied were between 12 and 92 years. The mean age was 49.68 ± 20.29 years. 51.2% of all patients were male and 48.8% were female. Minor salivary gland (77.8%) was the most common adenoid cystic carcinoma group and parotid gland (43.5%) was located in the mucoepidermoid carcinoma group.

Clinical follow-up data of all cases have been reached. The follow up time of the patients varied between 1-216 months. Twenty-nine of the patients (70.7%) were alive at the end of the follow-up. The mean survival time was 59.73 ± 55.98. The mean overall survival time in patients with mucoepidermoid carcinoma group was 45.88 ± 39.36 months. The mean overall survival time in patients with adenoid cystic carcinoma group was 77.77 ± 69.11 months.

Expression of PD-L1 in tumor cells was positive in 78.3% of mucoepidermoid carcinoma group and 27.8% in adenoid cystic carcinoma group. A statistically significant difference was found between these two groups. (P = 0.001). PD-L1 expression is more common in male patients than in women. Statistically significant difference in sex with PD-L1 expression in tumor cells was found (p = 0.04). Most cases of PD-L1 expression were T1. The difference between PD-L1 expression in tumor cells and T stages was statistically significant (p = 0.029).

Tumor-infiltrating lymphocytes in 65.2% of PD-L1 expression in mucoepidermoid carcinoma, adenoid cystic carcinoma in 38.9% of cases were positive. There was no statistically significant difference between the two groups (p = 0.009). Tumor infiltrating lymphocytes PD-1 expression in the group 91.3%, mucoepidermoid carcinoma, adenoid cystic carcinoma group was positive in 33.3%. There was a statistically significant difference between the two groups (p = 0.001).
Correlation analysis revealed a negative correlation between PD-L1 positivity and survival in tumor cells (p = 0.049) (r = -0.328). There was a positive correlation between PD-L1 expression and survival in tumor-infiltrating lymphocytes (p = 0.047) (r = 0.312). There was a positive correlation between PD-1 expression and survival in tumor-infiltrating lymphocytes (p = 0.032) (r = 0.335).
In conclusion, shorter survival time in patients with PD-L1 expression indicates that PD-L1 expression should be followed closely in terms of poor prognosis. Detection of PD-L1 expression in both tumor cells and TILs in MEK cases suggests that patients may potentially benefit from immunotherapy. For this purpose there is a need for studies to be conducted in large series.