Tirozin kinaz inhibitörlerinin tiroid fonksiyon testlerine ve metabolik parametrelere olan etkisinin değerlendirilmesi /
Yazar: HAMZA EKMEL NAZLI
Danışman: DOÇ. DR. MUHAMMED MUSTAFA DEMİRPENÇE
Sağlık Bakanlığı / İzmir Şehir Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / İç Hastalıkları Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases

Özet:
Giriş ve Amaç: Tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ), farklı büyüme faktörü reseptörlerini hedef alan, böylece kanser hücresinin hayatta kalmasını ve büyümesini azaltan çok hedefli antikanser tedavileri sınıfına ait yeni bir moleküldür. Metastatik Renal Hücreli Karsinom(mRHK) ve Gastrointestinal Stromal Tümörler (GİST) için TKİ'lerin tedavi olarak uygulanmaya başlanmasından bu yana tiroid fonksiyon bozukluğuna sebebiyet verdiğini göstermiştir. İlginç olan, TKİ' nin sebep olduğu tiroid fonksiyon bozukluğunun, genel sağkalımda iyileşme sağladığı gösterildiğinden aslında koruyucu ve tiroid fonksiyon değişikliğinin prognostik bir değere sahip olabileceği öne sürülmüştür. Literatürde TKİ tedavisinin tiroid fonksiyonlarına ve diğer metabolik parametrelere etkisine dair birçok çalışma mevcuttur. Biz de bu verilerden ve çalışmalardan esinlenerek Metastatik Renal Hücreli Karsinom ve Gastrointestinal Stromal Tümör (GİST) tanılı TKİ tedavisi alan hastalarda tiroid fonksiyonları ve diğer metabolik parametrelere etkisini; tiroid fonksiyonlarındaki değişimin prognoza etkisini göstermeyi hedefleyerek bu çalışmayı planladık.
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya Sağlık Bilimleri Üniversitesi Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji kliniğinde Eylül 2013 ve Eylül 2022 yılları arasında takipli, TKİ tedavisi alan mRHK veya GİST tanılı, en az 1 yıl düzenli takip edilen, 18 yaş üstü toplam 89 Metastatik Renal Hücreli Karsinom(mRHK) ve 31 GİST tanılı hasta dahil edildi. Sağkalımı etkileyecek başka bir malignite veya im-mun yetersizlik olan, gebelik ve laktasyon döneminde olan, tiroid cerrahisi tanısı veya anti tiroid tedavi alan, prognostik kriter olarak irdelenecek parametrelerin dosyalarında bulunmadığı, patolojik değerlendirmelerinde başka bir malignite ile GİST veya Metastatik Renal Hücreli Karsinom tanısı alan hastalar dışlandı. Çalış-ma, retrospektif şekilde yürütüldü.  Hastaların demografik verileri, kronik hastalık-ları, sigara ve alkol tüketim verileri, hemogram, biyokimya, görüntüleme ve patolo-ji sonuçları, kullandığı TKİ'ler, TKİ kullanma süresi, hastalık progresyon süreleri ve ölüm tarihleri kaydedildi.

Bulgular: Çalışmaya dahile edilen 120 hastanın 86'sı (%71,7) erkek, 34'ü kadın ve yaş oratalaması 59,9 ± 10,9 idi. Hastalardan 89'u mRHK tanılı 31'i GİST tanılıydı. TKİ tedavisi başlanması sonrası bazı Tirozin Kinaz İnhibitörlerinden sonra hastalarda tedavinin Hipertansiyon (HT), Diabetes Mellitus (DM) yan etkileri gözlendiği ayrıca her iki hasta grubunda Trombosit, Lökosit, Nötrofil, Tiroid fonksiyonlarında ve mRHK tanılı hastalarda Eritrosit (RBC), MCV, MPV değerlerinde anlamlı değişiklikler gözlendi. Tedavi sonrası hipotiroidi gelişen MSKCC ve IMDC prognoz skoru orta veya yüksek hasta gruplarında tedavi sonrası ötroid kalan hastalarla karşılaştırıldığında PS değerinde istatistiksel anlamlı artış gözlendi.
Sonuç: Sonuç olarak TKİ tedavisi alan mRHK ve GİST tanılı hastalarda te-davi süresince TKİ tedavisinin Hipertansiyon gelişimi, Anemi, Miyelosüpresyon, Trombositopeni, Hipotroidi ve Tirotoksikoz gibi yan etkileri gözlenmektedir. Hipo-tiroidizmin muhtemelen mRHK'nin sağkalım sürecini tahmin etmede TKİ'lerin en güvenilir yan etkisi olduğunu ve sunitinib ve pazopanib ile ilişkili toksisitelerin PS'de istatistiksel anlamlı artış yaptığı gözlendi. TKİ tedavisi alan mRHK tanılı hastaların prognostik kriterlerine tiroid fonksiyonlarındaki değişimin eklenmesi PS ve GS sürelerini ön görmede katkı sağlayacaktır.
Anahtar Kelimeler: Metastatik Renal Hücreli karsinom, Gastrointestinal Stromal Tümör, Tiroid fonksiyon testleri, Tirozin Kinaz İnhibitörleri

Abstract:
Introduction: Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are a new class of multi-targeted anticancer therapies that target different growth factor receptors, thereby reducing cancer cell survival and growth. Since the introduction of TKIs as a treat-ment for Metastatic Renal Cell Carcinoma (mRCC) and Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST), it has been shown that they cause thyroid dysfunction. Interes-tingly, since TKI-induced thyroid dysfunction has been shown to improve overall survival, it has been suggested that it may actually have a protective and thyroid function change prognostic value. There are many studies in the literature on the effects of TKI treatment on thyroid functions and other metabolic parameters. Inspired by these data and studies, we planned this study to show the effects of TKI treatment on thyroid functions and other metabolic parameters in patients with Me-tastatic Renal Cell Carcinoma and Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) and the effect of changes in thyroid functions on prognosis.
Materials and Method: A total of 89 patients with mRCC or GIST diagno-sis, who were followed up at the Medical Oncology Clinic of Tepecik Education and Research Hospital of Health Sciences University between September 2013 and September 2022, who were receiving TKI treatment, and who were followed up re-gularly for at least 1 year, and who were over the age of 18 were included in the study. Patients who had another malignancy or immune deficiency that would affect survival, who were pregnant or lactating, who were diagnosed with thyroid surgery or anti-thyroid treatment, who did not have the parameters to be examined as prog-nostic criteria in their files, and who were diagnosed with GIST or Metastatic Renal Cell Carcinoma with another malignancy in their pathological evaluations were excluded. The study was conducted retrospectively. Demographic data of the pati-ents, chronic diseases, smoking and alcohol consumption data, hemogram, bioche-mistry, imaging and pathology results, TKIs used, duration of TKI use, disease progression times and dates of death were recorded.

Results: Of the 120 patients included in the study, 86 (71.7%) were male, 34 were female and the mean age was 59.9 ± 10.9. 89 of the patients were diagnosed with mRCC and 31 were diagnosed with GIST. After the initiation of TKI treatment, some Tyrosine Kinase Inhibitors were observed to have side effects such as hyper-tension (HT), diabetes mellitus (DM) and significant changes were observed in both patient groups in platelet, leukocyte, neutrophil, thyroid functions and in patients with mRCC in erythrocyte (RBC), MCV, MPV values. A statistically significant increase was observed in the PS value in the MSKCC and IMDC prognosis score moderate or high patient groups who developed hypothyroidism after treatment compared to patients who remained euthyroid after treatment.
Conclusion: In conclusion, side effects such as hypertension, anemia, mye-losuppression, thrombocytopenia, hypothyroidism and thyrotoxicosis are observed during the treatment period in patients with mRCC and GIST receiving TKI treat-ment. Hypothyroidism is probably the most reliable side effect of TKIs in predic-ting the survival process of mRCC and it was observed that sunitinib and pazopa-nib-related toxicities caused a statistically significant increase in PS. Adding the change in thyroid functions to the prognostic criteria of patients with mRCC recei-ving TKI treatment will contribute to the prediction of PS and OS periods.
Keywords: Metastatik Renal Hücreli karsinom, Gastrointestinal Stromal Tümör, Tiroid fonksiyon testleri, Tirozin Kinaz İnhibitörleri