Yeni bir yöntem ile aerosol haline getirilen pirfenidonun inhalasyon yoluyla etkinliğinin değerlendirilmesi
Efficacy assessment of inhaled pirfenidon aerosolized with a novel method
Yazar: SERKAN ÜNLÜ
Danışman: PROF. MECİT ORHAN ULUDAĞ
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2020
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Aerosoller = Aerosols ; Farmakoloji = Pharmacology ; Fibroz = Fibrosis ; Pirfenidon = Pirfenidone ; Pulmoner fibroz = Pulmonary fibrosis ; İlaç veriş-inhalasyon = Administration-inhalation

Özet:
Pulmoner ilaç uygulaması, farmasötik formülasyon, hasta ve aerosol cihazı arasında başarılı bir etkileşim gerektirir. Son on yılda nebülizörler, basınçlı dozlama inhalatörler ve kuru tozlu inhalerler gibi klinik uygulamalarda kullanılan olağan cihazlara kıyasla daha küçük havadaki partiküller üreten aerosol teknolojileri geliştirmek için çeşitli yenilikler yapılmıştır. Günümüzde oldukça geliştirilen ve tıbbi üründen ziyade kişisel amaçlarla tüketici ürünleri olarak kullanılan elektronik atomizerler (Elektronik madde iletim sistemleri: EMİS) ilaç veriliş amacı ile kullanılabilir. Pirfenidon, anti-fibrotik ve antiinflamatuvar etkilere sahip oral olarak kullanılan bir ajandır. Bleomisin kaynaklı pulmoner fibrozis modellerinde, antifibrotik etkinliği gösterilmiştir. Pirfenidonun biyoyararlanımının düşük ve hepatik metabolizasyonun hızlı olaması nedeniyle oral dozu yüksektir. İlacın direk olarak akciğere verilmesi ile kullanılan ilaç dozu azaltılarak olası yan etkiler hafifletilebilir. Bu çalışmada pirfenidonun yeni bir yöntemle aerosol haline getirilerek ratlara farklı dozlarda olmak üzere inhalasyon yolu ile uygulabilirliği ve oral olarak kullanıma kıyasla etkinliği değerlendirilmiştir. İn vivo deneyler öncesi İn-Vitro deneyler ile pirfenidon etkin maddesinin elektronik cihaz düzeneğinde sürüklenebilirliği ve tek pufta taşınabilinen ilaç miktarları belirlenmiştir. Yanma ürünü kontrolü ve termostabilite değerlendirmesi yapılmıştır. Partikül boyutu ölçümü gerçekleştirilmiştir. Elde edilen verilere göre hayvan deneylerinde kullanılacak ilaç konsantrasyonları hazırlanmıştır. Deney protokolümüzde; tedavi ve kontrol gruplarında bleomisin ile pulmoner fibrozis oluşturulmuş ve bir hafta sonra başlamak üzere 7 gün boyunca tedavi gruplarına inhaler ya da oral pirfenidon tedavisi ve çözücü kontrol grubuna tek başına çözücü inhalasyonu uygulanmıştır. Kontrol grubuna ise bu 7 gün süresince müdahale edilmemiştir. Tedavi sonunda ELISA ve patolojik incelemeler için akciğer dokuları toplanmıştır. Çalışmalarımız sonucunda EMİS aracılı iletimin fibrozis üzerinde aynı etkiye sahip olduğu ve öngörüldüğü gibi gereken dozun yaklaşık olarak 20 kat az olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle pirfenidonun EMİS aracılı inhalasyon yolu ile uygulanmasının fibrozis tedavisinde etkin olacağı ve oral yol ile uygulamada karşılaşılan yan etkilerin daha düşük şiddette görüleceği veya hiç görülmeyeceği düşünülebilir.

Abstract:
Pulmonary drug administration requires a successful interaction between the pharmaceutical formulation, the patient and the aerosol device. In the last decade, various innovations have been made to develop aerosol technologies that produce smaller airborne particles than conventional devices used in clinical applications such as nebulizers, pressure dosing inhalers, and dry powder inhalers. Electronic substance delivery systems (ESDS), which are mainly used as consumer products for personal purposes can be used for the purpose of drug administration. Pirfenidone is an orally used agent with anti-fibrotic and anti-inflammatory effects. Antifibrotic efficacy has been demonstrated in bleomycin-induced pulmonary fibrosis models. Due to high hepatic elimination of pirfenidone, oral dose is high. Direct administration of the drug to the lung may reduce the dose of the drug used and alleviate possible side effects. In this study, the applicability of pirfenidone into aerosol by a new method in different doses and its efficacy compared to oral use was evaluated. Preparations and experiments were carried out for the detailed evaluation of the systems to be used in the experiments.. In the In Vitro experiments, the draggability of the active substance pirfenidone in the electronic device and the amount of drug that can be transported to a single puff were determined. According to the data obtained, drug concentrations to be used in animal experiments were prepared. In our experiment protocol; pulmonary fibrosis was induced in the treatment and control groups with bleomycin and inhaler or oral pirfenidone treatment was administered to the treatment groups for 7 days and solvent inhalation alone was applied to the solvent control group for 7 days. The control group was not intervened during these 7 days. At the end of the treatment, rats were euthanized and lung tissues were collected for ELISA and pathological examinations. Result of the experiments showed that ESDS-mediated delivery has the same effect on fibrosis with oral administration with an approximately 20 fold less required dose. Therefore, it is considered that the administration of pirfenidone by ESDS-mediated inhalation will be effective in the treatment of fibrosis and that the side effects encountered in oral administration will be seen with less severity or not at all.