İrinotekan ve STAT3 inhibitörü yüklü PLGA-PEG nanopartiküllerinin küçük hücreli akciğer kanserine aktif hedeflendirilmesi ve In vivo-In vitro değerlendirilmesi
Active targeting of irinotecan and STAT3 inhibitor loaded PLGA-PEG nanoparticles to small cell lung cancer and In vitro-In vivo evaluation
Yazar: FATMA BETÜL ÇAM
Danışman: PROF. DR. SEMA ÇALIŞ ; DOÇ. DR. KIVILCIM ÖZTÜRK
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı / Farmasötik Teknoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms ; Biyopolimerler = Biopolymers ; Karsinoma-küçük hücreli olmayan-akciğer = Carcinoma-non small cell-lung ; Nanopartiküller = Nanoparticles ; PLGA = PLGA ; STAT3 = STAT3 ; İlaç hedefleme = Drug targeting ; İlaç taşıyıcılar = Drug carriers ; İrinotekan = Irinotecan

Özet:
Akciğer kanseri(AK) kansere bağlı ölümlerde ilk sırada, görülme sıklığı açısından ise her iki cinsiyette de ikinci sırada yer almaktadır. Tüm AK vakalarının %13-15'ini oluşturan küçük hücreli akciğer kanseri(KHAK), tedavisinin zorluğunun yanında, çok hızlı ilerlemektedir. Teşhis öncesi metastaz oluşturmuş olma oranı yüksektir.İrinotekan; meme, akciğer kanseri gibi kanser türlerinde yüksek miktarda eksprese edilen topoizomeraz I enzimini inhibe ederek, DNA zincirlerinin kırılmasını indükleyip DNA replikasyonunu bozan bir antikanser moleküldür. Karaciğer ve tümörde, temelde karboksilesteraz enzimiyle, 100-1000 kat daha aktif formu olan SN-38'e dönüşmektedir. İrinotekanın tümöre ulaşmadan SN-38'e dönüşmesi, toksisitesi ve etkinliğinde heterojenliğe neden olmaktadır. Araştırmalar, Sinyal İletici ve Transkripsiyon Aktivatörü-3(STAT3) isimli transkripsiyon faktörünün bir çok insan kanser hücre hattında sürekli aktivasyon gösterdiği, kanserin gelişme ve ilerleme aşamalarında etkili olmakla kalmayıp; kanser hücrelerinin canlılığını sürdürmesi, immün sistem baskılanması ve anjiyogeneze de katkıda bulunduğunu göstermiştir.Bu nedenle, STAT3 inhibisyonu güncel bir kanser tedavisi yaklaşımı olarak araştırılmaktadır. Gerçekleştirdiğimiz ön çalışmalarda KHAK hücrelerinde STAT3 yolağının oldukça aktif olduğu gösterilmiştir. Tez kapsamında,Amerikan Gıda ve İlaç Kurumu(FDA) tarafından onaylı poli(laktik-ko-glikolik asit)(PLGA) polimerinin, poli(etilen glikol)(PEG) ile modifiye edilmiş formuyla nanopartiküllerin hazırlanması ve yüzeylerinin anti-CD56 monoklonal antikoruyla konjuge edilerek tümöre hedeflendirme amaçlanmaktadır. CD56, KHAK hücrelerinin yüzeyinde yüksek düzeyde bulunan bir membran molekülüdür. Nanopartiküllere irinotekan ve uygun bir STAT3 inhibitörü enkapsüle edilerek; irinotekanın farmakokinetik özellikleri geliştirilecek, sağlıklı dokularda toksik/yan etki oluşumu engellenecek, irinotekan-SN38 dönüşümü hedeflendirme ve kontrollü salım sayesinde büyük ölçüde tümör dokusunda gerçekleşecektir. Nanopartiküllerin in vitro-in vivo karakterizasyonu gerçekleştirilecektir. En agresif klinik tabloya sahip akciğer kanseri KHAK tedavisinde; klinik uygulamada kabul görebilecek bir nanopartiküler sistemle, kemoterapötik madde-inhibitör kombinasyonunun tümöre hedeflendirilmesinin etkinliği araştırılacaktır.

Abstract:
Lung cancer is the leading cause of death in cancer related deaths and is in the second most common cancer type in both sexes. Around %13-15 of all lung cancer cases consist of small cell lung cancer (SCLC) which advances rapidly and is hard to treat. It is most likely to have formed metastasis in advance of diagnosing the disease. Irinotecan inhibits the topoisomeras-I enzyme which is highly expressed in some cancer types such as breast cancer and lung cancer and thus, induces DNA strand breakage and disturbs DNA replication. In liver and inside the tumor, it transforms to SN-38, which is a 100-1000 fold more active form than irinotecan, mainly by carboxylesterase enzyme. Transformation of irinotecan to SN-38 before reaching the tumor causes heterogeneity in efficacy and toxicity. Research showed that a transcription factor named signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) is constantly active in various human cancer cell lines and is effective in promotion and progression phases. Additionally it contributes to the continuity of cell viability, suppression of the immune system and angiogenesis. Therefore, STAT3 inhibition is currently being investigated as a cancer treatment approach. In our preliminary studies, it was shown that STAT3 pathway is highly active in SCLC cells. In the scope of this thesis, Food and Drug Administration (FDA) approved polyethylene glycol (PEG) modified poly lactic-co-glycolic acid (PLGA) nanoparticles will be prepared and targeted to the tumor by conjugating anti-CD56 monoclonal antibody to their surface. CD56 is a membrane molecule that is highly expressed at the surface of SCLC cells. By encapsulating irinotecan and a suitable STAT3 inhibitor into the nanoparticles; pharmacokinetic properties of irinotecan will be enhanced, side effects to healthy cells and tissues will be eliminated,  irinotecan-SN38 transformation will actualize mainly in the tumor by means of targeting and controlled release. Nanoparticles will be characterized in vitro and in vivo. Using a clinically acceptable nanoparticulate system, treatment efficacy of actively targeting a chemotherapeutic agent-inhibitor combination to the clinically most aggressive lung cancer type, SCLC, will be evaluated.