Otizm spektrum bozukluklarının genetik etiyolojisinin araştırılması
Investigation of the genetic etiology of autism spectrum disorders
Yazar: BANU ÖZTÜRK
Danışman: PROF. DR. ERSAN KALAY
Karadeniz Teknik Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2014
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Etyoloji = Etiology ; Genetik = Genetics ; Kromozom düzensizlikleri = Chromosome aberrations ; Nöropsikoloji = Neuropsychology ; Otistik bozukluklar = Autistic disorder

Özet:
Otizm Spektrum Bozukluğu (OSB); sosyal, iletişimsel ve bilişsel gelişimde geriliklerin görüldüğü nöropsikiyatrik bir bozukluktur. OSB sık görülen genetik temelli nöropsikiyatrik bozukluklardan biri olup görülme sıklığı yaklaşık %1'dir. OSB etiyolojisinde kromozomal anomaliler, kopya sayısı değişiklikleri (CNV) ve tek gen mutasyonları önemli bir yer tutmaktadır. Kromozamal anomalilerin OSB olgularının %3-12'sinde tabloya eşlik ettiği gösterilmiştir. Kromozomal düzensizlik ve CNV'lerin etkilediği genlerin belirlenmesine yönelik çalışmalardan yola çıkılarak bugüne kadar 10'dan fazla gen OSB ile ilişkilendirilmiştir.
Bu çalışmada otizmin genetik etiyolojisinin araştırılması hedeflenmiştir. Bu doğrultuda, DSM-IV tanı kriterlerine göre OSB tanısı konulan ve Childhood Autism Rating Scale (CARS) ölçeğine göre şiddet değerlendirmesi yapılmış olan 185 hastada periferik kandan konvansiyonel sitogenetik analiz yapılmıştır.
Çalışmaya dahil edilen 185 hastadan 131'inin karyotipi belirlenirken 54'ünde kromozom analizi için yeterli metafaz edilemedi. Karyotip analizi sonucunda iki hastada, "22q13.31-qter" delesyonu gözlenmiş olup kromozomun bu bölgesi mutasyon ve delesyonlarının OSB'ye neden olduğu bilinen SHANK3 genini içermektedir. İki hastada dengeli translokasyon 46,XY,t(1;5)(p12;p15) ve 46,XY,t(1;9)(q22;q34) gözlenirken bir hastada 46,XY,4(p14+?) karyotipi, bir hastada 46,XYqh+,15p+,18p- karyotipi ve bir hastada da sayısal anomali 47,XY,+21 görüldü. On dokuz hastada ise sağlıklı populasyonda da sıklıkla gözlenen ve herhangi bir fenotip ile ilişkilendirilmemiş olan çeşitli kromozomal polimorfik değişiklikler gözlendi.
Sonuç olarak, yedi hastada (%5.3) OSB ile ilişkili olabilecek kromozomal anomali gözlendi. Literatürle uyumlu olarak "22q13.31-qter" delesyonunun OSB'nin etiyolojisinde önemli bir yere sahip olduğu görüldü. Gözlenen dengeli kromozomal düzensizliklerin ise OSB ile ilişkili yeni genlerin tanımlanması sürecinde kritik öneme sahip olduğunu düşünmekteyiz ve bu düzensizliklerdeki kırık bölgelerini tanımlamaya yönelik çalışmalarımız devam etmektedir.

Abstract:
Autism spectrum disorders (ASD) is a neuropsychiatric disorder characterized by social, communicative and cognitive developmental delays. ASD is one of the most frequent inherited neuropsychiatric disorder with prevalence of about 1 %. Chromosomal anomalies, copy number variations (CNV) and point mutations play important role in the etiology of ASD. In about 3-12% of ASD patients chromosomal rearrangements were shown and evaluation of these rearrangements revealed more than 10 genes associated with ASD.
In order to investigate the genetic etiology of ASD we applied conventional cytogenetic analysis to 185 ASD patients who were diagnosed as ASD and further ranked for the severity of disease according to DSM-IV diagnosis criteria and Childhood Autism Rating Scale (CARS) respectively.
Here, we karyotyped 131 of 185 ASD patients. In 54 patients appropriate metaphase plates for karyotyping could not be obtained. In two patients, deletion of 22q13.31-qter region including SHANK3 gene were found. While in two patients, balanced translocation 46,XY,t(1;5)(p12;p15) and 46,XY,t(1;9)(q22;q34) were observed, in one patient 46,XY,4(p14+?) karyotype, in one patient 46,XYqh+,15p+,18p- karyotype and in one patient numerical rearragement 47,XY,+21 were observed. In 19 patients various known polymorphic chromosomal changes which is frequently observed in healthy population were seen.
Consequently, here we found seven (5.3%) different chromosomal anomalies that might be related to ASD. Consistent with the literature, "22q13.31-qter" deletion has important contribution to the etiology of ASD in our study. Both balanced translocations were considered as critically important finding that might provide remarkable opportunity to identify new genes associated with ASD. Therefore, our studies that focus on determination of breakpoints of these rearrangements are still going on.