Kemoterapi amacı ile pirimidin antimetabolitlerini kullanan hastalarda timidilat sentetaz polimorfizmine dayalı yan etkilerin ve ilaç rezistansının izlenmesi
To observe side effects and drug resistance as a result of TS polymorphism in patients using pyrimidine antimetabolite for chemotherapy
Yazar: MİNE AKGÜN YALÇINKAYA
Danışman: PROF. DR. SERPİL NEBİOĞLU
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Disiplinlerarası Klinik Eczacılık Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2006
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Onkoloji = Oncology ; Tıbbi Biyoloji = Medical Biology

Özet:
ÖZETKemoterapi Amacı ile Primidin Antimetabolitlerini KullananHastalarda Timidilat Sentetaz Pollimorfizmine Dayalı YanEtkilerin ve ilaç Rezistansının İzlenmesiKanser tedavisinde kemoterapinin amacı hastanın normal hücrelerinezarar vermeksizin tam remisyon elde etmektir. Tedavide başarıyüzdesinin bazan düşük olması, ilaçların yan etkileri, hastauyunçsuzluğu, hastada ilaca karşı direnç gelişimi, hastanın immündurumu, yaşı, cinsiyeti, ırkı, karaciğer ve böbrek fonksiyonları,olasıdiğer hastalıklar nedeni ile kullanılan ilaçlar nedeni ile ilaçetkileşmleri gibi nedenlere bağlıdır.İlaçların toksik etkilerini en aza indirmek, ilacın tolere edilebilirliğiniartırmak, tedavi planını eksiksiz uygulamak klinik eczacının bilgilerinihasta odaklı bir şeklide kullanmasına bağlıdır. Hastaların tedavilerisüresince yaşadıkları uyunç problemleri hasta eğitimini de zorunlukılmaktadır. Hastaların kullandıkları ilaçların olası yan etkileri, hastauyuncunun sağlanması, kanser hastalıklarında sık görülen bulantı ,ağrı gibi sorunlarla nasıl baş edebileceği gibi konulardabilgilendirilmesi, klinik ecazacının en önemli görev alanlarındanbiridir.Bu çalışmada, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Onkoloji Kliniği'ndeyatmakta olan kanser hastaları düzenli bir şekilde izlenmiş,antineoplastik tedavi görmekte olanlardan 5FU ve 5FU ön ilaçlarıkullananların tüm verileri değerlendirişlmiştir. Hastalığın tedavisininetkinliğinde ve yan etkilerin ortaya çıkmasındaki bireyselfarklılıklarda genetik polimorfizmin rolü bilinmektedir ve hasta içinbireyselleştirişlmiş tedavinin seçilmesi bu açıdan önemkazanmaktadır.Çeşitli kanser tedavilerinde kullanılmakta olan 5FU bir primidinantimetabolitidir ve hedef enzimi TS'dir. TS'ın polimorfikdeğişikliklerinde, 5FU'ya cevap vermeyen tümörlerin olduğugörüldüğü gibi, TS aynı kişide dahi sirkadyen ritme bağlı olarak dadeğişkenlik göstermektedir. Bu farklılıkları bilmek, sadece 5FU'ya157cevabı öngörmekle kalmayıp aynı zamanda daha iyi sağkalımprognozu olan hastaların belirlenmesini de sağlayabilmektedir .Bu bilgilerden yola çıkarak onkoloji kliniğinde yatan 105 hasta 8 ayboyunca izlenmiştir. Hastaların 98'nin sigara kullandığı, 41'ininkadın, 64'ünün erkek, 15'ne mide, 33'ne sigmoid kolon, 11'ine meme,11'ine rektum, 6'sına özofagus, 5'ine farinks, 4'üne larinks, 4'ünepankreas, 3'üne adenokarsinoma, 3'üne safra kesesi, 2'ne hepatik,2'ne maksiler, 1'ine akciğer, 1'ine periton, 1'ine üreter, 1'ine de baş veboyun kanseri tanısı konduğu ve bu hastaların tümünün tedaviprotokollerinde, 5FU'nun ve 5FU ön ilaçlarının diğer antineoplastikajanlar olan folikasit, cisplatin, camptu veya metotreksat ile birliktekullanıldığı belirlenmiştir. İzlenen hastaların 59'unda derece I,39'unda derece II, 5'inde derece III ve 1'inde derece IV düzeyindetoksisite bulgularının geliştiğini saptanmıştır. Dünya SağlıkÖrgütü'nün toksisite kriterlerini esas alarak derece (grade) II, III, IVdüzeyinde toksik belirti veren hastaların kan numuneleri toplanmış vePCR, RFLP yöntemleriyle test bu hastalardaki genetik faktörlere bağlıolarak enzim ekspresyon seviyelerini belirlemeye çalışılmıştır.Bu çalışmada, 20 bireylik hasta grubunda TSER 3R alleline sahipbireylerin 5FU'ya duyarlılığı, 2R alleline sahip bireylere göre dahadüşük çıkmıştır. Bu da çalışmamızda TSER (2R,3R) TSER'in birtekrar polimorfizmi olduğunu ve TS ekspresyonunun 3R alleline sahipbireylerde yüksek olduğunu göstermiştir. Bu hastalarda 5FUkullanımının düzenlenmesi gereği ortaya çıkmıştır.Anahtar Sözcükler: 5-FU, Klinik Eczacılık, PCR, Polimorfizim, TS

Abstract:
SUMMARYTo Observe Side Effects and Drug Resistance as a Result ofTS Polymorphism in Patients Using PyrimidineAntimetabolite for ChemotherapyThe target of chemotherapy in cancer treatment is the perfectremission of the disease without damaging healthy tissues of patient.In some cases; there are many reasons that lowers the percentage ofthe treatment efficiency such as the adverse drug reactions, patient?scompliance with medication, patent?s age, sex, race; drug resistance ofthe patient, immunity status, renal and liver functions of the patientand drug interactions in case of other treatments.The clinical pharmacist has an important mission such as to optimizethe information about the individual patient in order to minimize thetoxicity and to improve the tolerability of the drugs for the perfectrealization of drug administration schedules. Besides the patients alsoneed to be supported during the treatment just because of thecompliance problems. The clinical pharmacist has an important roleto inform the patients how to handle the problems like nausea, painand other probable adverse effects of the drugs and guiding thepatients for perfect compliance.In this study, the patients having antineoplastic treatment at theOncology Clinic of Ankara University Medical School were followedregularly. All the data of the patients? having treatment with 5FU andprodrugs of 5FU were evaluated. Recently, the genetic polymorphismis recognized as an active determinant for the individual differences ofthe efficiency and adverse effects during the treatment process. In thisrespect, it is very important to be selective for the individualizedtreatment.5 FU which is widely used in various cancer treatments is apyrimidine antimetabolite and its target enzyme is TS. Besides thepolymorphic variations in TS including tumor cells non responding to5FU; TS can also have variations within the same person according to159circadian rhythm. The information about these variabilities not onlyhelps to predict the response to 5FU but also to determine the goodprognosis with survival.Based upon these information; 105 patients at the Oncology Clinicwere followed for 8 months. Among 41 women and 64 men; 98 of thepatients were smokers. 15 of the patients had stomach cancer, 33sigmoid colon, 11 breast, 11 rectum, 6 of the patients wereoesophagus cancer, 5 pharynx, 4 laryngeal, 4 pancreatic cancer, 3adenoid carcinoma, 3 biliary tract cancer, 2 hepatic, 2 maxillary, 1lung, 1 peritonea, 1 urethra and 1 of them had head and neck cancer.The patients? treatment protocol including 5FU and prodrugs of 5FUwere administered together with other antineoplastic agents such asfolic acid, cisplatin, camptu, or methotrexate. After treatmentregimen; the toxicity levels of these patients according to WHO criteriawere indicated as follows: 59 of them were degree I; 39 were degree II;5 degree III; and 1 of them was degree IV. These patients? bloodsamples were obtained and enzyme expression levels were studiedthrough PCR, RFLP methods.In this study, in a group of 20 patients; it is demonstrated that the5FU sensitivity of the patients with TSER 3R allele are low comparedto patients with 2R allele. This also indicates that TSER (2R,3R) is arepeat polymorphism and TS expression is higher with 3r alleleindividuals. This indication suggests that the 5FU regimen should edesigned accordingly to the individuals.Key Words: 5-FU, Clinical Pharmacy, PCR, Polymorphism, TS