Ağır kombine immün yetmezlik dışındaki primerimmün yetmezlik hastalarının hematopoietikkök hücre nakli sonrası klinik özelliklerinin,labaratuvar bulgularının ve immünrekonstitüsyonlarının değerlendirilmesi
Evaluation of clinical characteristics, laboratory findings, and immune reconstitution after hematopoietic stem cell transplantation in primary immunodeficiency patients other than severe combined immunodeficiency
Yazar: ZEYNEP ÖZEREN
Danışman: PROF. DR. BÜLENT BARIŞ KUŞKONMAZ
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Primer immün yetmezlikler(PİY) immün sistem gelişim ve fonksiyonunda bozukluklarla ortaya çıkan bir grup genetik hastalıktır. Her geçen yıl sayısı artmakla birlikte günümüzde 485 hastalık tipi tanımlanmıştır. Hematopoietik kök
hücre nakli (HKHN) birçok PİY hastası için küratif tedavidir. Bu çalışmada, ağır kombine immün
yetmezlik (AKİY) dışı PİY hastalarının nakil öncesi komorbiditeleri, nakil özellikleri, nakil
komplikasyonları ve immün rekonstitüsyon özellikleri incelenmiş, bu özellikler PİY alt gruplarına
göre karşılaştırılmış ve immün rekonstitüsyon, sağkalım üzerinde etkili olabilecek faktörlerin
belirlenmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Kemik İliği
Transplantasyon Ünitesinde Ocak 2004-Temmuz 2023 tarihleri arasında AKİY dışı PİY nedeniyle
HKHN yapılmış 104 hastanın dosyası retrospektif olarak incelenmiştir. Hastaların 60'ı (%57) erkek,
44'ü (%42) kızdır. Tanı yaşı ortancası 2,2 yıl, nakil oldukları yaş ortancası 5,8 yıl, tanıdan nakile
kadar geçen süre ortancası 1,1 yıldır. PİY alt grubuna göre; 44 hasta (%42,3) immün disregülasyon,
33 hasta (%31,7) kombine immün yetmezlik (KİY), 16 hasta (%15,4) fagositer sistem defekti, 10
hasta (%9,6) sendromik KİY, bir hasta (%1,0) otoinflamatuar hastalık grubunda yer almaktadır.
Fagositer sistem defekti grubunda tanıdan nakile kadar geçen süre en uzun (ortanca 2,4 yıl), immün
disregülasyon grubunda ise en kısadır (ortanca 0,8 yıl) (p=0,036). Hastaların 98'inde (%94,2)
engraftman gerçekleşmiş, altı hastada (%5,8) engraftman başarısızlığı görülmüştür. PİY alt grupları
arasında engraftman olma oranı açısından anlamlı fark saptanmamıştır (p>0,05). Myeloablatif rejim
alan hastalarda engraftman olma oranı (%100), azaltılmış yoğunlukta rejim (RIC) alanlara (%90,7)
göre daha yüksek bulunmuştur (p=0,038). Nötrofil engraftmanı myeloablatif rejim alan hastalarda
(ortanca 16 gün), RIC rejimi alanlara (ortanca 14 gün) göre; kemik iliği+kord kanı kullanılanlarda
(ortanca 18 gün), kemik iliği (ortanca 15 gün) ve periferik kök hücre (ortanca 12 gün) kullanılanlara
göre daha geç olmuştur (p<0,05). Sendromik KİY grubunda birinci ay tam kimerizm oranı (%100),
fagositer sistem defekti grubunda ise miks kimerizm oranı (%41,7) daha yüksektir (p=0,046).
Myeloablatif rejim alan hastalarda birinci ay ve son kontrol tam kimerizm oranı (sırasıyla %90,2 ve
%92,3), RIC rejimi alanlara (sırasıyla %73,0 ve %75,0) göre daha yüksektir (p<0,05). İmmün
rekonstitüsyon en erkenden en geçe doğru CD8+>CD16/56+>CD4+>CD19+ şeklinde gerçekleşmiştir.
Altı yaş altında yapılan nakillerde MLS, CD8+, CD4+, CD19+ rekonstitsüyonu daha erken olmuştur
(p<0,05). Busulfan bazlı rejim alan hastalarda MLS, CD8+, CD19+ rekonstitüsyonu, treosulfan ve
melfalan bazlı rejim alanlara göre daha erken gerçekleşmiştir (p<0,05). Verilen çekirdekli hücre sayısı
daha fazla olan hastalarda MLS rekonstitüsyonu daha hızlı olmuştur (p=0,004). Seroterapi alan
hastalarda MLS, CD8+ ve CD4+ rekonstitüsyonu daha geç gerçekleşmiştir (p<0,05). Akut GVHH
olan hastalarda MLS, CD16/56+ ve CD19+ rekonstitüsyonu daha geç olmuştur (p<0,05). MLS
rekonstitüsyonu daha geç olan hastalarda pulmoner komplikasyon görülme oranı daha yüksektir
(p<0,05). HKHN sonrası izlem süresi ortancası 5,8 yıl olup, genel sağkalım oranı %78,8 bulunmuştur.
PİY alt grupları arasında sağkalım açısından anlamlı fark görülmemiştir (p>0,05). Sağkalım üzerinde,
tek değişkenli Cox regresyon analizine göre; akut GVHH, veno-okluziv hastalık, hemorajik sistit,
pulmoner komplikasyon, enfeksiyon, üçüncü ay CD8+<200/uL ve altıncı ay MLS<1000/uL anlamlı
risk faktörleri olarak bulunmuştur (p<0,05). Çok değişkenli analizde ise tek başına altıncı ay
MLS<1000/μL sağkalım üzerinde bağımsız bir risk faktörü olarak saptanmıştır (p<0,05). Sonuç olarak
immün rekonstitüsyonun sağkalım üzerinde kritik bir rol oynadığı görülmüştür. Altıncı ay
MLS<1000/μL olan hastaların mortalite riskinin anlamlı derecede yüksek olması, bu parametrenin
önemli bir prognostik belirteç olabileceğini düşündürmektedir. İmmün rekonstitüsyonun izlenmesi ve
bu süreçte ortaya çıkabilecek komplikasyonların erken müdahale ile yönetilmesi, hasta sonuçlarının
iyileştirilmesi açısından büyük önem taşımaktadır.

Abstract:
Primary immune deficiencies (PID) are a group of genetic disorders that result in disruptions in the immune
system's development and function. Although the number of identified diseases increases every year,
485 types have currently been described. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is a curative
treatment for many PID patients. This study examined pre-transplant comorbidities, transplant
characteristics, transplant complications, and immune reconstitution features in non-severe combined
immunodeficiency (SCID) PID patients. These characteristics were compared across PID subgroups,
aiming to identify factors that may influence immune reconstitution and survival. For this purpose, the
files of 104 patients who underwent HSCT for non-SCID PID between January 2004 and July 2023 at
the Hacettepe University Faculty of Medicine Pediatric Bone Marrow Transplantation Unit were
retrospectively reviewed. Sixty patients (57%) were male, and 44 (42%) were female. The median age
at diagnosis was 2.2 years, the median age at transplantation was 5.8 years, and the median time from
diagnosis to transplantation was 1.1 years. Based on the PID subgroups: 44 patients (42.3%) had
immune dysregulation, 33 patients (31.7%) had CID, 16 patients (15.4%) had phagocytic system
defects, 10 patients (9.6%) had syndromic CID, and one patient (1.0%) had an autoinflammatory
disease. The time from diagnosis to transplantation was longest in the phagocytic system defect group
(median 2.4 years) and shortest in the immune dysregulation group (median 0.8 years) (p=0.036).
Engraftment occurred in 98 patients (94.2%), while engraftment failure was observed in six patients
(5.8%). No significant difference in engraftment rates was found between PID subgroups (p>0.05).
The engraftment rate was higher in patients who received a myeloablative regimen (100%) compared
to those who received a reduced-intensity conditioning (RIC) regimen (90.7%) (p=0.038). Neutrophil
engraftment occurred later in patients who received a myeloablative regimen (median 16 days)
compared to those who received a RIC regimen (median 14 days), and later in patients who received
bone marrow + cord blood (median 18 days) compared to bone marrow (median 15 days) and
peripheral blood stem cells (median 12 days) (p<0.05). The complete chimerism rate at one month
was higher in the syndromic CID group (100%), while the mixed chimerism rate was higher in the
phagocytic system defect group (41.7%) (p=0.046). The complete chimerism rate at both one month
and the last follow-up was higher in patients who received a myeloablative regimen (90.2% and
92.3%, respectively) compared to those who received RIC (73.0% and 75.0%, respectively) (p<0.05).
Immune reconstitution occurred in the following order: CD8+>CD16/56+>CD4+>CD19+, from the
earliest to the latest. Patients under the age of six showed earlier reconstitution of MLS, CD8+, CD4+,
and CD19+ (p<0.05). Patients who received a busulfan-based regimen showed earlier reconstitution
of MLS, CD8+, and CD19+ compared to those who received treosulfan and melphalan-based
regimens (p<0.05). Patients who received more nucleated cells showed faster MLS reconstitution
(p=0.004). Delayed reconstitution of MLS, CD8+, and CD4+ was observed in patients who received
serotherapy (p<0.05). Patients who developed acute GVHD showed delayed reconstitution of MLS,
CD16/56+, and CD19+ (p<0.05). Patients with delayed MLS reconstitution had a higher rate of
pulmonary complications (p<0.05). The median follow-up period after HSCT was 5.8 years, and
overall survival was 78.8%. No significant difference in survival was observed between PID
subgroups (p>0.05). According to univariate Cox regression analysis, significant risk factors for
survival included acute GVHD, veno-occlusive disease, hemorrhagic cystitis, pulmonary
complications, infections, CD8+<200/uL at month three, and MLS<1000/uL at month six (p<0.05). In
multivariate analysis, MLS<1000/uL at month six was found to be an independent risk factor for
survival (p<0.05). In conclusion, immune reconstitution plays a critical role in survival. The
significantly increased mortality risk in patients with MLS<1000/uL at month six suggests that this
parameter may be an important prognostic indicator. Monitoring immune reconstitution and managing
complications that may arise through early intervention is crucial for improving patient outcomes.