Küçük hücre dışı akciğer kanseri hastalarında PD-L1 ekspresyonun prognostik ve prediktif değeri
Prognostic and predictive significance of PD-L1 expression in non-small cell lung cancer patients
Yazar: HACI ARAK
Danışman: PROF. DR. METİN ÖZKAN
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms ; Gen ifadesi = Gene expression ; Karsinoma-küçük hücreli olmayan-akciğer = Carcinoma-non small cell-lung ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prognoz = Prognosis ; Sağkalım = Survival

Özet:
Amaç: Akciğer kanseri dünyada kanser ölümlerinin en önde gelen nedenidir. Akciğer kanserlerinin %80'ini KHDAK oluşturmakta ve hastalar genelde geç evrede tanı almaktadır. Son yıllarda EGFR mutasyonuna ve ALK traslokasyonuna karşı gen bazlı hedefe yönellik tedavilerin gelişmesiyle akciğer kanseri tedavisinde yeni ümitler ortaya çıktı. Kanserin patogenezindeki moleküler yolaklar anlaşıldıkça hedefe yönelik etkin tedaviler geliştirilebilmektedir. Yapılan çalışmalarda, tümör hücreleri PD-L1 exprese ederek immün sistemden saklanabildiği görüldü ve immün sisteme yönelik tedaviler geliştirildi. İmmün sistemdeki kontrol noktalarının PD-1 inhibitörleri ile inhibe edilmesi KHDAK'de immünoterapi önem kazandı. Tümör dokusundaki PD-L1 expresiyonu immün kontrol noktalarına yönelik tedavilerde prediktif bir marker olabilir. Bu çalışmamızda opere KHDAK'li hastalarda PD-L1 ekspresyonunun prevalansını, hastaların klinikopatolojik özellikleriyle ilişkisini ve prognostik değerini araştırmayı amaçladık. 
Materyal ve Metod: Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Medikal Onkoloji Bilim Dalında 2008-20015 yılları arasında KHDAK tanısı ile takip edilen 90 hasta çalışmaya alındı. Hastalara ait tümör blokları ERÜTF Patoloji bölümü arşivinden bulunarak PD-L1 ile immünhistokimyasal olarak boyandı. İmmünhistokimyasal değerlendirmede tümör hücrelerinin PD-L1 ile boyanma yüzdesi (0-100 arasında), boyan tümör hücrelerinin boyama yoğunluğu(0: Negatif, 1: Zayıf pozitif, 2: orta pozitif ve 3: kuvvetli pozitif) ve H-Skoruna(boyama yüzdesi Xboyama yogunluğu) göre değerlendirildi. Boyama yoğunluğu+0 ve +1 olanlar negatif +2 ve +3 olanlar pozitif kabul edildi. PD-L1 expresiyon durumu ile klinikopatolojik özellikler ve sağkalıma prognostik etkisi istatistiksel olarak analiz edildi. 
Bulgular: Hastaların 79'u (%87.8) erkek 11'i (%12.2) kadındı. Çalışmaya alınan tüm hastaların yaş ortalaması 58±8,4 olup, yaşları 35 ile 76 arasındaydı. Hastaların 28'i evre-1, 41'i evre-2, 18'i evre-3, 3'ü evre-4 idi. Hastaların 33'ü (%36) adenokarsinom, 48'i (%53) epidermoid karsinom ve 9'u (%10) büyük hücreli karsinomdu. Hastaların 74'ü (%82) sigara içerken 16'sı (%17) sigara içmiyordu. Hastaların 52'sine (%57) lobektomi, 36'sına (%40) pnömonektomi, 2'sine mediastinoskopi yapılmış. PD-L1 expresiyonu prevalansı boyama yüzdesine göre %37, boyama yoğunluğuna göre %15 ve H-Skoruna göre %5 idi. PD-L1 expresiyonu ile yaş, cinsiyet, sigara içimi, hastalığın evresi ve histolojik alt tip arasında anlamlı ilişki yoktu(p>0.05). Ancak PD-L1 expresiyonu 65 yaş altında, erkek cinsiyete, sigara icenlerde, hastalığın geç evresinde ve epidermoid alt tipte göreceli olarak yüksekti. PD-L1 pozitif grubta hastalıksız sağ kalım ortanca 20 ay iken negatif grupta 27 aydı(P>0.05). 
PD-L1 pozitif grubta ortanca OS 24 ay iken negatif olan grupta 46 aydı(p>0.05). H-Skoruna göre PD-L1 pozitif grupta OS 24 ay iken negatif grupta 48 aydı(p: 0.049). Multivariate analizde PFS'yi etkilen bağımsız parametreler hastalığın evresi, hastanın performansı ve adjuvan RT iken OS'yi etkileyen hastalığın evresi ve hastanın performans durumu idi.
Sonuç: PD-L1 expresiyonu pozitif grupta göreceli olarak yaşam süresi kısaydı ancak istatistiksel olarak anlamlı değildi.  H-skoruna göre PD-L1 expresiyonu pozitif hastalarda genel sağkalım daha kısa ve istatiksel olarak anlamlıydı. Bu çalışmadan çıkan sonuca göre,  PD-L1 ekspresyonu yüksek hastalarda kanserin davranışı daha agresif olmaktadır.  Bu reseptörlere yönelik uygulanacak ilaçların bu gruptaki hastalarda iyi bir tedavi seçeneği olabileceği düşünülebilir.  Bu yönde çalışmalar devam etmekte olup yakın gelecekte farklı tedavi seçenekleri olarak kullanıma girecektir.

Abstract:
Objectives and Aim: Lung cancer is the leading cause of cancer related deaths in the world. Non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for %80 of all lung cancers and patients are usually diagnosed at a late stage. In recent years new hope has emerged in the treatment of lung cancer with the development of gene-based targeted therapies against EGFR mutation and ALK translation. As molecular pathways in cancer pathogenesis are understood, targeted therapeutics can be developed . Studies have shown that tumor cells can be secreting PD-L1in this way hole up host from the immune system and treatments for the immune system were developed. Immunotherapy was important in NSCLC with inhibition of the check-points in the immune system with PD-1 inhibitors. Expression of PD-L1 in tumor tissue may be a predictive marker for treatments for immune check-points. In this study, we aimed to investigate the prevalence of PD-L1 expression in patients with opere NSCLC, the relationship with clinicopathologic characteristics of patients and prognostic value.
Materials and Method: The 90 patients diagnosed with NSCLC in the Department of Medical Oncology, Faculty of Medicine, Erciyes University, Kayseri, from 2008 to 2015 were included in the study. Tumor-related tumor blocks were found in Pathology Department and immunohistochemically stained with PD-L1. Immunohistochemical evaluation was evaluated according to the percent staining of tumor cells with PD-L1 (Between 0-100), the staining intensity of the stained tumor cells (0: Negative, 1: Weak positive, 2: Moderate positive and 3: Strong positive) and H-Score (Percentage of staining X staining intensity). Staining intensity + 0 and +1 were negative, +2 and +3 were positive. PD-L1 expression status, clinicopathologic features, and survival prognostic effect were statistically analyzed.
Findings: Of the 90 patients who constituted the study group, 79 (87.8%) of the patients were male and 11 (12.2%) were female. The mean age of all the patients studied was 58 ± 8.4 years and ranged from 35 to 76 years. Twenty-eight of the patients were stage-1, 41 were stage-2, 18 were stage-3, and 3 were stage-4. Thirty-three (36%) patients were adenocarcinoma, 48 (53%) epidermoid carcinoma and 9 (10%) large cell carcinoma. Of the patients, 74 (82%) were smoking and 16 (17%) were not smoking. Lobectomy was performed in 52 patients (57%), pneumonectomy in 36 patients (40%) and mediastinoscopy in 2 patients. The prevalence of PD-L1 expression was 37%, 15% and 5%, respectively, according to the staining percentage, staining intensity and H-score. There was no significant relationship between PD-L1 expression and age, gender, smoking, stage of disease, and histological subtype (p> 0.05). However, PD-L1 expresiyo under 65 years of age, male gender, cigarette smokers, in the late stages of the disease and squamous subtype was relatively high. PD-L1 positive group was 20 months, while the median PFS was 27 months in the negative group (P> 0.05). PD-L1 negative group was 46 months, while the median OS of 24 months in positive group (p> 0.05). According to the H-score, the OS was 24 months in the PD-L1 positive group and 48 months in the negative group (p: 0.049). Independent parameters affecting PFS in multivariate analysis were the stage of disease, the performance of the patient and adjuvant RT while affecting OS were the stage of the disease and the performance status of the patient.
Result: In the PD-L1 exposition positive group, the life span was relatively short but not statistically significant. Overall survival was shorter and statistically significant in patients with positive PD-L1 expression according to H-score. According to this study, the behavior of cancer is more aggressive in patients with high PD-L1 expression. Drugs to be administered for these receptors would be a good treatment option for patients in this group. Work is continuing in this direction and will be used effectively in the near future.