Yeni sentezlenen bazı bis-üre türevi sülfonamitlerin kolinesteraz, karbonik anhidraz enzim inhibisyon etkilerinin ve sitotoksik özelliklerinin incelenmesi
Investigation of the cholinesterase, carbonic anhydrase enzyme inhibition effects and cytoxic properties of some newly synthesis bis-urea derivative sulphonamides
Yazar: TUBA TEKELİ
Danışman: PROF. DR. SERVET ÇETE ; DR. ÖĞR. ÜYESİ SÜLEYMAN AKOCAK
Gazi Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Biyokimya Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Biyokimya = Biochemistry

Özet:
Yapısında sülfonamit bulunduran aromatik ve heterosiklik birçok bileşik, 19. yüzyılın sonlarından itibaren çalışılmış ve ilaç dizaynı için vazgeçilemez guruplardan biri olmuştur. Son yıllarda yapılan çalışmalar ile hücre membranında bulunan karbonik anhidraz izoenzimlerden CA IX ve CA XII birçok hipoksik kanser türevlerinde aktif hale gelerek miktarlarının önemli ölçüde arttığı gösterilmiş ve bu alanda yapılan çalışmalar büyük önem kazanmıştır. Bu yüzden CA IX ve CA XII izoenzimlerinin kanser hastalığı teşhis ve tedavisinde seçici olarak inhibe edilmesi enzim inhibisyonuna dayalı yeni ilaç tasarımında son derece önem arz etmektedir. Ayrıca sülfonamidler insanlar ve hayvanlarda bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde kullanılan ilk bileşiklerden biridir. Günümüzde yapısında sülfonamit bulunduran aromatik ve heterosiklik birçok ilaç halen kullanılmakta ve yeni ilaçlar için çalışmalar hala devam etmektedir. Özellikle enzim inhibisyonuna bağlı ilaç tasarımında bu grubun yerine geçebilecek alternatifler aranmakta, fakat gözle görülür bir sonuç elde edilememektedir. Karbonik anhidraz enzimi bunlardan bir tanesidir ve aktif bölgesinde bulunan ve enzimi koordine eden çinko (Zn) iyonuna inhibitörün bağlanmasını sağlayan grup yine sülfonamittir. Bu çalışmada benzen sülfonamitin üç farklı çeşidinden yola çıkılarak farklı sübstitüe sahip bis-üre türevi bileşikleri kimyasal çeşitleme (modifikasyon) yöntemi kullanılarak sentez edilmiş, bu sentez edilen bileşiklerin karakterizasyonunu yapılmış, bileşiklerin CA(I,I,IX,XII) izoenzimleri ile AChE ve BChE enzimleri üzerine inhibisyonu belirlenmiş aynı zamanda akciğer, prostat ve meme kanser hücre hatlarında sitotoksik etkileri tespit edilmiştir.

Abstract:
Many aromatic and heterocyclic compounds containing sulfonamides have been studied since the late 19th century and have become one of the indispensable groups for drug design. Recent studies have shown that CA IX and CA XII, which are carbonic anhydrase isoenzymes found in the cell membrane, are activated in many hypoxic cancer derivatives and their amounts are significantly increased and studies in this field have gained great importance. Therefore, selective inhibition of CA IX and CA XII isoenzymes in the diagnosis and treatment of cancer is of utmost importance in the design of new drugs based on enzyme inhibition. Sulfonamides were also one of the first compounds used in the treatment of bacterial infections in humans and animals. Today, many aromatic and heterocyclic drugs containing sulfonamides are still in use and studies for new drugs are still ongoing. Especially in drug design based on enzyme inhibition, alternatives that can replace this group are being sought, but no visible results have been obtained. The enzyme carbonic anhydrase is one of them and the group that enables the inhibitor to bind to the zinc (Zn) ion in the active site, which coordinates the enzyme, is also a sulfonamide. In this study, based on three different types of benzene sulfonamide, bis-urea derivative compounds with different substituents were synthesized by using chemical diversification (modification) method, characterization of these synthesized compounds was carried out, inhibition of the compounds on CA(I,I,IX,XII) isoenzymes and AChE and BChE enzymes was determined and cytotoxic effects on lung, prostate and breast cancer cell lines were determined.