Kocaeli Üniversitesi Araştırma ve Uygulama Hastanesi'nde 2001-2014 yılları arasında  akut lenfoblastik lösemi tanısı almış çocuk hastalarda  tedavi sonuçlarının değerlendirilmesi /
Yazar: DUYGU KÖSE
Danışman: PROF. DR. NAZAN SARPER
Kocaeli Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Çocuk Hematolojisi Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Hematoloji = Hematology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Klinik protokoller = Clinical protocols ; Kocaeli = Kocaeli ; Lösemi = Leukemia ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prekürsör hücreli lenfoblastik lösemi-lenfoma = Precursor cell lymphoblastic leukemia-lymphoma ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies ; Tedavi = Treatment ; Çocuklar = Children ; İlaç tedavisi = Drug therapy ; İlaç tedavisi-kombine = Drug therapy-combination

Özet:
Amaç: Bu çalışmada, Ocak 2001- Aralık 2014 tarihleri arasında Kocaeli Üniversitesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Hematoloji Bölümü'ne başvurmuş ALL tanılı hastaların tedavi sonuçlarının kronolojik olarak uygulanan üç farklı kemoterapi protokolüne göre değerlendirilmesi, ülkemiz ve Avrupa sonuçlarıyla karşılaştırılması amaçlanmıştır. 
Gereç ve Yöntem: BFM-TRALL-2000, BFM-95 ve BFM-ALLIC-2009 protokolleri ile tedavi edilen, tanısı üzerinden en az 4 yıl geçmiş olan 18 yaş altı 207 hasta geriye dönük olarak değerlendirildi. TRALL-2000 protokolü 2001-2010 yılları arasında, BFM-95 protokolü 2010-2012 yılları arasında, ALLIC-2009 protokolü ise 2012-2014 yılları arasında uygulanmıştır.  
Bulgular: Olguların 117'si (%56,5) TRALL-2000, 31'i (%15) BFM-95, 57'si (%27,5) ALLIC-2009 protokolü ile tedavi edildi. Risk grupları SR %27, MR %56,4, HR %16,7 idi. İmmunfenotiplemede, olguların 174'ü B-ALL (%84,1), 28'i T-ALL (%13,5), 2'si bifenotipik (%1) idi. Hastaların 5'i (%2,4) t(4;11) pozitif, 5'i (%2,4)  t(9;22) pozitif saptandı. Sekizinci günde yaşayan 206 hastanın 188'inde (%90,8) prednizolon cevabı iyi idi. On beşinci gün kemik iliği 41 hastada (%19,8) M2, 24 hastada (%11,6) M3 olarak belirlendi. Otuz üçüncü günde 195 hastada (%94,2) remisyon sağlandı; 8 hasta indüksiyon sırasında (6 hasta enfeksiyon, 1 hasta toksisite, 1 hasta lökostazise bağlı beyin kanaması nedeniyle) kaybedildi. Takip edilen olgulardan 41'i (%19,8) kaybedildi, 40'ında (%19,3) relaps oldu,1 hastada  sekonder malignite (Hodgkin lenfoma) gelişti, 2 hasta tedaviyi terk etti. Kaybedilen 41 hastanın 8'i indüksiyon ölümü, 1'i rezistan hastalık, 13'ü tedavi ilişkili (n:10 enfeksiyon, n:2 toksisite), 17'si refrakter relaps, 2'si nakil ilişkili nedenlerle kaybedildi. Hastaların %3,8'ine (n:8) 1. remisyonda, %4,8'ine (n:10) 2. remisyonda hematopoetik kök hücre transplantasyonu yapıldı. Bir hastaya ikinci nakil sonrası ulaşılamadı. Ortalama takip süresi 14,56 ± 0,45 yıl; EFS %72,5, RFS %79,5, OS %80,2 saptandı.  Protokollere göre TRALL-2000, BFM-95, ALLIC-2009 EFS sırasıyla %70,9, %67,7 ve %78,9 iken OS sırasıyla %81,2, %71 ve %84,2 olarak hesaplandı. Tüm hastalarda RFS %79,3 olup BFM-TRALL-2000'de RFS %77,6 iken ALLIC-2009'da %84,9'a yükselmiştir. BFM-TRALL-2000 protokolünde koruyucu kranyal RT oranı %54,7 iken ALLIC-2009'da bu oran %36,8'e düşmüştür. 
 
Sonuç: Tedavi sonuçlarımız ülkemizin batısındaki üniversite hastanelerinin çocukluk çağı ALL sonuçları ile benzerdir ancak batı Avrupa ve ABD sonuçlarına göre biraz daha düşüktür. ALLIC protokolünde MRD ile daha güvenilir risk sınıflaması yapılması ve remisyon sonrası tedavi yoğunluğunun daha iyi belirlenmesi ile standart risk grubu küçülmüş, kranyal RT oranı azaltılmış, EFS, RFS ve OS'de iyileşme sağlanmıştır. İndüksiyon ölümleri ve tedavi ilişkili ölümlerin azaltılması, tedavi terklerin ortadan kalkması, hastanelerin oda şartlarının iyileştirilmesi (tek kişilik, HEPA filtreli odalar), MRD'nin daha hassas yöntemlerle değerlendirilmesi ile sonuçlarımız iyileştirilebilir.

Abstract:
Objective:The aim of this study was to evaluate the treatment results of patients diagnosed with ALL in the Division of Pediatric Hematology of Kocaeli University, between January 2001 and December 2014, with three different BFM-ALL chemotherapy protocols administered chronologically, and to compare them with the results of centers from our country and Europe. 
Material and method: Two-hundred-seven patients under 18-years-of age who were diagnosed  at least 4 years ago and treated with BFM-TRALL-2000, BFM-95 and BFMALLIC-2009 protocols were evaluated retrospectively. TRALL-2000 protocol was implemented between 2001-2010, BFM-95 protocol was implemented between 2010-2012 and ALLIC-2009 protocol was implemented between 2012-2014. 
Results: One-hundred-seventeen (56.5%) of the cases were treated with TRALL-2000, 31cases (15%) with BFM-95 and 57 cases (27.5%) were treated with ALLIC-2009 protocol. Risk groups were SR 27%, MR 56.4%, HR 16.7%. In immunophenotyping, 174 of the cases were B-ALL (84.1%), 28 were T-ALL (13.5%), and 2 were biphenotypic (1%). Five (2.4%) patients were detected as (4;11) positive and 5 (2.4%) of them as t(9;22) positive. Prednisolone response was good in 188 (90.8%) out of 206 patients alive on the 8th day. In the 15th day, bone marrow was identified mostly as M1, 41 patients (19.8%) as M2 and in 24 patients (11.6%) as M3.On the thirty-third day, remission was achieved in 195 patients (94.2%); 8 patients died during induction (6 patients had infection, 1 had toxicity, 1 had cerebral hemorrhage due to leukostasis). Forty-one (19.8%) cases were died, 40 (19.3%) cases relapsed, 1 patient developed secondary malignancy (Hodgkinlymphoma), 2 patients abondened treatment. Eight patient died in the induction,  1 died due to resistant disease, 13 died due to treatment complications (n:10 infection, n:2 toxicity), 17due to refractory relapse, 2 due to transplant-related complications. Eight patients (3.8%) underwent hematopoietic stem cell transplantation in the first remission and 10 patients (4.8%) in the second remission. The mean follow-up period was 14.56 ± 0.45 years; EFS, RFS and OS were 72.5%, 79.5% and 80.2%, respectively. Event free survival were 70.9%, 67.7%,78.9% in TRALL-2000, BFM-95, ALLIC-2009 respectively, and OS were 81.2%,71%, 84.2% respectively. Relaps free survival was 79.3% in all the patients, it was 77.6% in BFM-TRALL-2000 but improved 

 
~ 83 ~ 
 
to 84.9% in ALLIC-2009. In the BFM-TRALL-2000 54.7% of the patients received prophylactic cranial RT but this treatment decreased to 36.8% in the BFM-ALLIC-2009. 
Conclusion: Our treatment results are similar to the results of childhood ALL treatment of University hospitals from west of Turkey, but are slightly less succesful than results from West Europe and USA results. In the BFM-ALLIC-2009 protocol, with MRD-based more sensitive risk classification and beter determination of post-remission therapy intensity, standard risk group was reduced, cranial RT treatment frequency was reduced, and EFS, RFS and OS were improved. Our results can be more satisfactory by reducing induction and treatment-related deaths, reducing treatment abandonments, improving hospital conditions (single room, HEPA filtered rooms), and determining MRD with more sensitive methods.