Sıçanlarda sisplatin nefrotoksisitesinde oksiresveratrolün rolünün endoplazmik retikulum stres aracılı NLRP3 inflamazom aktivasyonu üzerinden incelenmesi
Investigation the role of oxyresveratrol in cisplatin nephrotoxicity in rats through endoplasmic reticulum stress mediated NLRP3 inflammasomme activity
Yazar: NAGİHAN KARAGÖL
Danışman: PROF. DR. ŞAZİYE SEZİN YÜCELİK
Atatürk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Analitik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Farmasötik Toksikoloji = Pharmaceutical Toxicology

Özet:
Amaç: Klinikte yaygın olarak kullanılan ve önemli bir antikanser ilaç olan sisplatinin tedavi edici potansiyelinin yanında gösterdiği direnç ve sağlıklı dokulardaki ciddi yan etkileri nedeniyle kullanımı sınırlıdır. Bu çalışmanın amacı sisplatinin böbrekte neden olduğu toksisitede, son yıllarda ilgi çeken doğal kaynaklı antioksidan bir bileşik olan oksiresveratrol (OXY)'ün etkisinin incelenmesi ve muhtemel etkisinin endoplazmik retikulum stres aracılı NLRP3 inflamazom aktivasyonu üzerinden değerlendirilmesidir.
Materyal ve Metot: Toplam 36 sıçan 6 gruba ayrılmıştır (n=6). Deney gruplarına ilk gün tek doz sisplatin (10 mg/kg) intraperitonal (i.p.) olarak toksisiteyi indüklemek için uygulanmıştır. OXY (5, 10 ve 20 mg/kg) oral yoldan 3 gün boyunca tedavi grubu olarak verilmiştir. Böbrek fonksiyon testleri (serum üre ve kreatin), oksidatif stres parametreleri (böbrek dokusunda SOD, GSH, MDA) ve moleküler parametreler (böbrek dokusu GRP78, IRE1, TXNIP, NLRP3, IL-1β, IL-18, kaspaz-1 mRNA ekspresyonları)  analiz edilmiştir. 
Bulgular: Sisplatin ile nefrotoksiste oluşturulan grupta serum üre ve kreatin düzeylerinin anlamlı şekilde yükseldiği; SOD aktivitesi ve GSH düzeyleri anlamlı bir şekilde azaldığı ve MDA düzeylerinin ise artış olmasına rağmen anlamlı değişmediği belirlendi. Moleküler analizlerde böbrek dokusunda GRP78, IRE1, TXNIP, NLRP3, IL-1β, IL-18 ve kaspaz-1 mRNA ekspresyonlarında sisplatin toksisitesinde belirgin artış olduğu görüldü. OXY uygulamasının ise artan dozlarda serum üre, kreatinin düzeylerinde azalma ve oksidatif stres parametrelerinde değişime neden olduğu; moleküler parametrelerde ise azalmaya neden olduğu gösterildi. 20 mg/kg/gün OXY ise değerlendirilen tüm parametrelerde sağlıklı gruba daha yakın iyileşme gösterdi.
Sonuç: Sisplatin maruziyetine bağlı böbreklerde ER stres aracılı NLRP3 aktivasyonunun indüklendiği ve antioksidan etkisi bilinen OXY'ün sisplatin nefrotoksisitesinde belirtilen yolaklar üzerinden etkili olabileceğine dair yeni bulgular ortaya konmuştur.
Anahtar Kelimeler: ER stres, nefrotoksisite, NLRP3, oksiresveratrol, sisplatin

Abstract:
Aim: Despite its therapeutic potential, cisplatin, an important anticancer drug widely used in clinics, is limited in its use due to its resistance and serious side effects on healthy tissues. The aim of this study is to examine the effect of oxyresveratrol (OXY), a natural antioxidant compound that has attracted attention in recent years, on the toxicity caused by cisplatin in the kidney and to evaluate its possible effect through endoplasmic reticulum stress-mediated NLRP3 inflammasome activity.
Material and method: A total of 36 rats were divided into 6 groups (n = 6). A single dose of cisplatin (10 mg/kg) was administered intraperitoneally (i.p.) to the experimental groups on the first day to induce toxicity. OXY (5, 10 and 20 mg/kg) was given orally for 3 days as the treatment group. Kidney function tests (serum urea and creatinine), oxidative stress parameters (SOD, GSH, MDA in kidney tissue) and molecular parameters (kidney tissue GRP78, IRE1, TXNIP, NLRP3, IL-1β, IL-18, caspase-1 mRNA expressions) has been analyzed.
Results:  Serum urea and creatinine levels increased significantly, determined that SOD activity and GSH levels decreased significantly and MDA levels increased but not change significantly in the group in which nephrotoxicity was induced with cisplatin. Molecular analysis revealed a significant increase in GRP78, IRE1, TXNIP, NLRP3, IL-1β, IL-18 and caspase-1 mRNA expressions in kidney tissue due to cisplatin toxicity. It has been shown that OXY administration at increasing doses causes a decrease in serum urea and creatinine levels and changes in oxidative stress parameters; and also it was shown to cause a decrease in molecular parameters. 20 mg/kg/day OXY showed improvement closer to the healthy group in all evaluated parameters.
Conclusion: New findings have been revealed that ER stress-mediated NLRP3 activation is induced in the kidneys due to cisplatin exposure and that OXY, which has a known antioxidant effect, may be effective through the pathways specified in cisplatin nephrotoxicity.
Key Words: ER stress, nephrotoxicity, NLRP3, oxyresveratrol, cisplatin