Sanal tarama yöntemleri kullanılarak Dickkopf-1 antagonist adaylarının belirlenmesi
Identification of Dickkopf-1 antagonist candidates using virtual-screening methods
Yazar: SAHRA SETENAY BARAN
Danışman: PROF. DR. AYLİN SEPİCİ DİNÇEL ; DR. ÖĞR. ÜYESİ YUSUF ŞİMŞEK
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Biyokimya = Biochemistry

Özet:
Embriyonik gelişim, doku rejenerasyonu, hücre proliferasyonu ve farklılaşması, kanser,
nörodejeneratif hastalıklar ve kemik metabolizması hastalıkları gibi çeşitli fizyolojik ve

patolojik süreçlerde rol oynayan başlıca sinyal yollarından biri kanatsız/β-katenin (Wnt/β-
katenin) yoludur. Dickkopf ile ilişkili protein-1 (DKK1), Wnt sinyal yolunun doğal hücre

dışı inhibitörlerinden biridir. LRP5/6 reseptörlerine bağlanarak Wnt yolağının
bloklanmasına neden olmaktadır. Bu nedenle DKK1'in LRP5/6'ya bağlanmasını
engelleyebilecek DKK1 antagonistleri, Wnt sinyal yolunun modülasyonu için iyi bir
yaklaşım olarak görülmüştür. Yeni DKK1 antagonisti adaylarını araştıran çalışmaların
çoğu protein bazlı antikorları içermektedir. Ancak küçük moleküllerin DKK1 ile LRP5/6
arasındaki etkileşimi inhibe etmek için daha iyi adaylar olabileceğine inanılmaktadır. Bu
nedenle bu tez çalışmasında küçük moleküllerin DKK1 antagonist adayı olma
potansiyelinin bilgisayar destekli moleküler modelleme yöntemleri kullanılarak
araştırılması amaçlanmıştır. Aday ligandlar olarak kimyasal veri tabanlarındaki bileşikler
seçilmiştir. Bileşiklerin DKK1'in LRP5/6'ya bağlandığı yüzeyi ile etkileşim durumu sanal
tarama, moleküler dinamik simülasyon çalışmaları ve bağlanma serbest enerjilerinin
hesaplanması ile araştırılmıştır. Ayrıca, bağlanma afinitesi en yüksek ve kararlı olan
ligandlar farmakokinetik özellikleri ve ADME-T profilleri de in-siliko olarak
hesaplanmıştır. Sonuçlar sırasıyla 13871067, 10265835, 139183638, 657042, 470199,

91490554 ve 445074'ün iyi birer DKK1 antagonist adayı olabileceğini ancak in-vitro ve in-
vivo çalışmalar ile araştırılması gerektiğini göstermektedir.

Abstract:
The wingless/β-catenin (Wnt) pathway is a central signaling cascade involved in many
biological processes, such as bone metabolism. Dickkopf-related protein-1 (DKK1) is one
of the natural extracellular inhibitors of the Wnt pathway. It causes blockage of the Wnt
pathway by binding to LRP5/6 receptors. Therefore, DKK1 antagonists that can inhibit the
binding of DKK1 to LRP5/6 have been considered a promising approach for modulation of
the Wnt signaling pathway. Most studies investigating novel DKK1 antagonist candidates
involve protein-based antibodies. However, small molecules might be better candidates to
inhibit the interaction between DKK1 and LRP5/6. Therefore, this thesis study aimed to
investigate the potential of small molecules as DKK1 antagonist candidates using
computer-aided molecular modeling methods. Compounds in chemical databases were
selected as candidate ligands. The interaction state of the compounds with the surface
where DKK1 binds to LRP5/6 was investigated by virtual screening, molecular dynamics
simulation studies, and calculation of binding free energies. Additionally, the
pharmacokinetic properties and ADME-T profiles of the ligands with the highest binding
affinity and stability were calculated in-silico. The results show that 13871067, 10265835,
139183638, 657042, 470199, 91490554, and 445074 should be investigated by innovative
in-vitro and in-vivo studies.