Nörofibromatozis (NF1) tümörlerinde telomer uzunluğu ve telomeraz aktivitesinin değerlendirilmesi
Evaluation of telomere length and telomerase activity in neurofibromatosis (NF1) tumors
Yazar: ZEYNEP KILIÇ
Danışman: PROF. DR. ÖZLEM YILDIRIM ; PROF. DR. ŞÜKRİYE AYTER
Ankara Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Moleküler Tıp = Molecular Medicine
Dizin: Mikro RNA = Micro RNA ; Nörofibromatozis = Neurofibromatoses ; Telomer = Telomere ; Telomeraz = Telomerase

Özet:
Nörofibromatozis tip 1 (NF1), toplumda 1/2500 insidansı ile ortaya çıkan bir otozomal dominant hastalık olup ciltte sütlü kahve lekeler, çillenmeler, nörofibrom olarak isimlendirilen farklı boyutlarda iyi huylu tümörler ve malin periferik sinir kılıfı tümörleri (MPNST) gibi belirtiler verir. Bunun yanı sıra kafa sinirlerinde, omurilikte, beyinde tümörler gelişebilmekte ve omurga eğriliği gibi kemik şeklinde bozukluklar meydana gelebilmektedir. Klinik çalışmaları çok fazla değişkenlik gösterir. Bu klinik değişkenliğin ortaya çıkmasındaki görüşlerden biri NF1 geni üzerindeki modifiye edici faktörlerin varlığıdır. Bu modifiye edici faktörlerden biri telomerler, bir diğeri ise mikroRNA'lardır (miRNA). Telomer uzunluğu ve telomeraz aktivitesi bugün birçok hastalıkla ilişkili bulunmuştur. Küçük kodlanmayan RNA'lardan olan miRNA'lar ise, gen ifadesinin post transkripsiyonel düzenleyicileri olarak fonksiyon gösteren RNA'lardır. miRNA'ların, NF1 ile ilişkili tümörler dahil olmak üzere kanserde önemli bir rol oynadığı bulunmuştur.
Bu tez çalışmasında, NF1 hastalarından elde edilen kütanöz ve pleksiform nörofibrom tümör dokularındaki telomer uzunlukları, telomeraz aktiviteleri ve miRNA gen ifadelerinin kontrol dokuya göre değerlendirilmesi amaçlandı. Bunun için taze dondurulmuş 11 doku seçildi ve bu dokularda telomer uzunluğu, telomeraz aktivitesi ve seçilen 19 miRNA'nın gen ifadesi kantitatif gerçek zamanlı PZR yöntemi ile değerlendirildi. Analiz sonuçlarına göre özellikle kontrol dokuya göre pleksiform nörofibrom tümör dokularında telomer uzunluğunda kısalma, telomeraz   aktivitesinde düşüş, miRNA analizlerinde de yüksek oranda ekspresyon görülmüştür. Kütanöz nörofibrom tümör dokularında da kontrol dokularına göre telomer uzunluğunda, telomeraz aktivitesinde ve miRNA ekspresyon düzeylerinde de farklıklar gözlenmiştir. 
Telomer uzunluğu ve telomeraz aktivitesindeki herhangi bir değişiklik hastalığın ilerlemesini etkileyebilir. NF1 hastalarında telomeraz aktivitesinin ve TERT ekspresyon seviyesinin yüksek dereceli malignite için potansiyel belirteçler olduğunu gösterebilir.

Abstract:
Neurofibromatosis type 1 (NF1) is an autosomal dominant disease that occurs with an incidence of 1/2500 in society and gives symptoms such as milk coffee spots on the skin, freckles, benign tumors of different sizes called neurofibromas and malignant peripheral nerve sheat tumors (MPNST). In addition, tumor development may happen in the spinal cord, cranial nerves, and brain, also bone deformities such as scoliosis. Clinical studies show a lot of variability. One of the views about these clinical variations is the existence of modifier factors in the NF1 gene. One of these modifying factors is telomeres, and another is microRNAs (miRNA). Telomere length and telomerase activity have been found to be associated with many diseases today. 
miRNAs, which are one of the small non-coding RNAs, are RNAs that function as post-transcriptional regulators of gene expression. miRNAs have been found to play an important role in cancer, including tumors associated with NF1.

In this thesis study, it was aimed to evaluate telomere lengths, telomerase activities and miRNA gene expressions in cutaneous and plexiform neurofibroma tumor tissues obtained from NF1 patients according to the control tissue. For this purpose, 11 freshly frozen tissues were selected and telomere length, telomerase activity and gene expression of 19 selected miRNAs were evaluated by quantitative real-time PCR method in these tissues. 

According to the results of the analysis, shortening in telomere length, decrease in telomerase activity and high expression in miRNA analysis were observed in plexiform neurofibroma tumor tissues compared to control tissues. Differences in telomere length, telomerase activity and miRNA expression levels were also observed in cutaneous neurofibroma tumor tissues compared to control tissues. Any changes in telomere length and telomerase activity may affect disease progression. It may indicate that telomerase activity and TERT expression level are potential markers for high-grade malignancy in NF1 patients.