Normal sınırlardaki 'yüksek duyarlıklı troponin T'değişkenliğinin efor testi pozitifliği ve koroner anatomisi üzerine olan etkisinin araştırılması
Investigation of the effect of high sensitivity troponin T variability in normal limits on exercise test positivity and coronary anatomy
Yazar: MUSTAFA YILMAZ
Danışman: DOÇ. DR. CAFER ZORKUN
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kardiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Kardiyoloji = Cardiology
Dizin: Anatomi = Anatomy ; Efor EKG sistemi = Exercise ECG system ; Gensini skoru = Gensini score ; Kalp = Heart ; Koroner damarlar = Coronary vessels ; Koşu bandı = Treadmill ; Troponin = Troponin

Özet:
Amaç: Yüksek duyarlıklı troponinler (hsTn) ; miyokard infarktüsü (Mİ) tanısında kullanılan ve prognostik değerleri çok sayıda çalışmada gösterilen altın standart testlerdir. Bununla birlikte, kronik koroner arter hastalığı (KKAH) olan hastaların yönetimi ile ilgili güncel kılavuzlarda bu testlerin kullanımları ile ilgili bir öneri bulunmamaktadır. 
Bu çalışmada KKAH şüphesi olup, test öncesi olasılığı (TÖO) orta risk sınıfında olan hastalarda, efor testi öncesi bakılan hsTnT düzeylerinin normal aralıktaki değişimlerinin test pozitifliği üzerine olan etkilerini incelendi.            
Ayrıca, test sonucu pozitif saptanan hastaların; doğal seyir gereği koroner anjiyografi işlemine alınması nedeniyle hsTnT değerleri ile koroner arter anatomisi arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi de yapıldı.
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya İstanbul Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı ve Acil Dahiliye Polikliniği'ne Nisan 2018-Aralık 2019 tarihleri arasında başvuran; KKAH şüphesi olup, daha önce koroner arter hastalığı (KAH) tanısı olmayan ve TÖO orta risk sınıfında bulunan 218 hasta dahil edildi. İlk başvuru anında hsTnT için alınan periferik venöz kan örnekleri, Cobas E411 cihazında Elecsys yöntemi ile çalışıldı. 
hsTnT düzeyleri normal aralıkta saptanan hastalara, hastanemiz laboratuvarında bulunan Philipss Stres Vue cihazı ile Standart Bruce Protokolü'ne göre efor testi uygulandı. Stres testi pozitif olan hastalara; tanı aşamasının doğal seyri gereği koroner anjiyografi yapılması nedeniyle hastane arşivinde bulunan koroner anjiyografi sonuçları da incelendi. Hastalardaki; KAH yaygınlığı Gensini Skorlama Sistemi kullanılarak belirlendi. Koroner arterlerde %50'den fazla darlık olması anlamlı darlık olarak değerlendirildi.
Bulgular: Çalışmamıza alınan 218 hastanın 26'sında test sonucu pozitif olarak sonuçlanırken, 192 hastada test sonucu negatif olarak değerlendirildi. Hastalar  ROC analizi ile elde edilen 6.32 pg/ml hsTnT eşik değerine göre iki gruba ayrıldı. Yapılan analizler sonucunda hsTnT sonucu 6.32 pg/mL'den yüksek çıkan hastaların yaş (p: 0.001), boy (p: 0.043), BMİ (0.004), SKB (p: 0.008) değerleri diğer gruba göre daha yüksek ve anlamlıydı. 
hsTnT için yapılan ROC analizinde; 6,32 pg/mL eşik değerinin %54 duyarlılık ve %70 özgüllük ile test pozitifliği için öngördürücü olduğu saptandı. Stres testi; hsTnT değeri >6.32 pg/mL olan 72 hastanın 19'unda (%19.4) pozitif iken; hsTnT değeri  6.32 pg/mL olan 146 hastanın sadece 12'sinde (%8.2) pozitifti (p: 0.029). 
Tüm hastalarda hsTnT düzeyi ile Gensini Skoru arasındaki ilişki Pearson ve/veya Spearman korelasyon analizi ile değerlendirildi. Gensini Skoru ile hsTnT düzeyleri arasında oldukça anlamlı seviyede pozitif korelasyon saptandı (Gensini Score r: 0.841/ p<0.001). 
Anlamlı koroner arter darlığının öngörülebilmesi açısından hsTnT değerinin özgüllüğü ve duyarlılığı ROC analizi ile değerlendirildiğinde; hsTnT'nin %88 duyarlılık ve %85 özgüllükle 6.5 pg/ml sınır değeri ile anlamlı koroner arter darlığı varlığını tahmin ettiği saptandı. 
Koroner arterlerinde anlamlı darlık bulunan ve bulunmayan hastaların hsTnT değerleri Mann Whitney U testi ile karşılaştırıldı. Koroner arterlerinde anlamlı darlık bulunan 9 hastanın hsTnT değerlerinin ortalaması 8,8  2,3 pg/mL, koroner arterlerinde anlamlı darlık bulunmayan 13 hastanın hsTnT değerlerinin ortalaması ise 4,5  2,1 pg/mL idi. Aradaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p: 0,001). 
Duke Treadmill Skoru (DTS) ile hsTnT arasındaki ilişki Spearman rho yöntemi ile değerlendirildi. hsTnT değeri > 6,32 pg/lt olan hastaların daha yüksek bir DTS'ye sahip olduğu saptandı ancak aradaki korelasyon zayıf idi (p: 0,001 r: 0,21). 
Efor testi pozitif veya negatif olan hastaların hsTnT değerleri ortalamaları Student T testi ile karşılaştırıldığında; testi pozitif olan grupta ortalama değer sayısal olarak daha yüksek ama istatistiksel olarak anlamsızdı (p: 0,15).
Sonuç: Bu çalışmanın sonuçlarına göre; normal sınırlardaki hsTnT düzeyleri; KKAH şüphesi olup, daha önce KAH tanısı almamış, TÖO orta risk sınıfında olan hastalarda 6,32 pg/ml sınır değeri üzerinde %54 duyarlılık ve %70 özgüllük ile test pozitifliğini öngördürmektedir. Bu eşik değer üzerinde, test pozitifliği anlamlı şekilde daha yüksektir. 
Ayrıca, hsTnT değeri bu sınır değer üstünde olan hastalarda DTS değeri istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha yüksektir ve dolayısıyla test öncesi bakılan hsTnT düzeyi; efor testinin duyarlılığını artırmakla birlikte aynı zamanda DTS ile korele olması nedeniyle hastaların prognozu hakkındaki ipuçları vermektedir. 
hsTnT değeri arttıkça, Gensini Skoru artmaktaydı ve aralarındaki ilişki istatistiksel olarak anlamlı düzeyde olmakla birlikte korelasyonları mükemmele yakındı. hsTnT değeri arttıkça Gensini Skoru'nun artması yanısıra, hastaların koroner arterlerinde anlamlı darlık olması ihtimali de istatistiksel olarak anlamlı olacak şekilde artmaktaydı. 
Efor testi öncesi bakılan hsTnT; testin sadece duyarlılığını değil buna ek olarak özgüllüğünü artırmaktadır. Sonuç olarak; efor testi öncesi bakılan hsTnT düzeyleri testin duyarlılığını ve özgüllüğünü artırması yanısıra, hastaların prognozu açısından da değerli bilgiler sunabilir. 
KKAH şüphesi durumunda güncel kılavuzlar; tam kan sayımı, böbrek fonksiyon testleri ve lipit profili görülmesini önermektedir ancak bütün bu tetkiklerin yanısıra hastaların hsTnT düzeylerinin de görülmesi makul ve mantıklı bir seçenek olarak görünmektedir.   
Anahtar kelimeler: Yüksek duyarlıklı troponin T, efor testi, Gensini Skoru, Duke Treadmill Skoru

Abstract:
Aim of the study: High sensitivity troponins; are the gold standard tests used in diagnosis of myocardial infarction and whose prognostic values are also shown in many studies.However there is no recommendation for the use of these tests in current guidelines for the management of patients with chronic coronary artery disease (CCAD). 
In this study, we examined the impacts of changes in the normal range of hsTnT levels, which were examined before exercise stress test in the patients with suspected CCAD, had pre-test probability in the middle risk class and who were not previously diagnosed with CCAD, on the test positivity results. 
Henceforth, patients who have positive test results are taken into coronary angiography procedure due to natural course. Therefore, coronary artery anatomy was also evaluated.
Material and Methods: In our study, we included 218 patients who applied to Istanbul Medical Faculty Cardiology Department and Emergency Internal Medicine Polyclinic between April 2018-December 2019. Our patients had suspected CCAD and their pretest probability were in middle risk class. hsTnT values were sent from the patients at the time of admission and hsTnT levels were studied with the Cobas E411 device from the samples taken from the peripheral vein using the Elecsys method. 
Exercise stress test was performed according to the Standard Bruce Protocol with the Philipss Stress Vue Device in the laboratory of our hospital for the patients whose hsTnT levels were detected within the normal range. Coronary angiography was performed in patients with positive stress test due to the natural course of the disease, and therefore coronary angiography results were also examined from the patient medical papers. Severity of the coronary artery disease (CAD) was determined using the Gensini Scoring System and more than %50 stenosis in the coronary artery was considered as a significant stenosis.
Results: There were 218 patients in our study. Test results of 26 patients were positive, while 192 patients' test results were negative. Patients were divided into two groups according to the limit value of 6.32 pg / ml hsTnT obtained by ROC analysis. As a result of the analysis, the age (p:0,001), systolic blood pressure (p:0,008), height (p:0,043) and body-mass index (p:0,004) of the patients with hsTnT results higher than 6.32 pg/ml were statistically significantly higher than the other group. 
As a result of ROC analysis for hsTnT, it was determined that the value of 6.32 pg/mL that was predictive for test positivity with 54% sensitivity and 70% specificity. While the effort test of 72 patients with a hsTnT value> 6.32 pg / ml was positive in 19 (19.4%); on the other hand the effort test was positive in 12 (8.2%) of 146 patients with a TnT value of 6.32 pg/mL (p: 0.029).
 The relationship between hsTnT level and Gencini Score was evaluated by Pearson and / or Spearman correlation analysis. Highly positive correlation was found between hsTnT level and Gensini Score (Gensini Score r: 0.841 / p <0.001). 
In order to predict significant coronary artery stenosis, the specificity and sensitivity of hsTnT was evaluated by ROC analysis, and it was determined that the value of 6.5 pg/mL hsTnT predicted the presence of significant coronary artery stenosis with 88% sensitivity and 85% specificity. 
The hsTnT values of patients with and without significant stenosis in the coronary arteries were compared with the Mann Whitney U test. The mean of hsTnT values of 9 patients with significant stenosis in the coronary arteries was 8.82.3 pg/mL, and the mean of hsTnT values of 13 patients without coronary arteries was 4.52.1 pg/mL. The difference was statistically significant (p: 0.001). 
The relationship between hsTnT and Duke Treadmill Score was evaluated with the Spearman rho method. Patients with hsTnT value> 6.32 pg/lt were found to have a higher Duke Treadmill Score, but the correlation was weak (p: 0.001 r: 0.21). 
The mean hsTnT values of patients with positive and negative effort tests were compared with the Student T test, and the mean value was mathematically higher in the positive group, but it was statistically insignificant (p: 0.15).
Conclusion: According to the data of our study, hsTnT levels in normal limits; it predicts test positivity with a sensitivity of 54% and 70% specificity over the limit value of 6.32 pg / ml in patients with a suspicion of CCAD, who has not previously been diagnosed with CAD, and whose pre-test probability is in the middle risk class, and above this limit value; test positivity is significantly higher. 
In addition, patients with a hsTnT value above this limit value had a significantly higher DTS value, and hence the hsTnT level examined before the test; while increasing the sensitivity of the stress test, it also gives clues about the prognosis of the patients as it is correlated with DTS.
As the hsTnT value increases, the Gensini Score increases and the relationship between them was statistically significant and their correlations were close to perfect. When the hsTnT value increases, the probability of significant stenosis in the coronary arteries also increases, and this increase was statistically significant. 
The hsTnT value, which examines before the effort test, increases not only the sensitivity but also the specificity of the test. As a result; the hsTnT levels, that examines before the effort test,  increase the sensitivity and specificity of the test, as well as can provide valuable information about the prognosis of the patients. 
Current guidelines recommend evaluating at complete blood count, kidney function tests, and lipid profile levels if CCAD is suspected. Therefore, it is reasonable and plausible to evaluate the hsTnT levels of the patients besides all these tests.  
Keywords: High sensitivity troponin T, stress test, Gensini Score, Duke Treadmill Score