Vankomisine bağlı kırmızı boyun sendromu geliştiren hastalarda MRGPRX2 reseptör mutasyonlarının değerlendirilmesi
Evaluation of MRGPRX2 receptor mutations in patients with vancomycin-induced red neck syndrome
Yazar: PINAR KARACAKAYA
Danışman: PROF. DR. ÖZGE UYSAL SOYER
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Pediatrik Temel Bilimler Ana Bilim Dalı / Alerjik Hastalıkların Moleküler ve İmmünolojik Temelleri Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Allerji ve İmmünoloji = Allergy and Immunology

Özet:
Hastanede yatan hastalarda nazokomiyal enfeksiyon insidansı % 5 ile 15 arasında değişmektedir. Yoğun bakım ünitelerine yatırılan hastaların % 25-33'ünde hastane enfeksiyonu komplikasyonlara neden olabilmektedir. Vankomisin sıklıkla yoğun bakım ünitelerinde kullanılmaktadır. Vankomisin, Metisiline dirençli Staphylococcus'lar, Corynebacterium jeikeium ve dirençli suşlara bağlı enfeksiyonların tedavisinde tercih edilen ilaçlardandır. 
Vankomisin, iki tür aşırı duyarlılık reaksiyonuna neden olabilir, bunlar; "Kırmızı Adam Sendromu" olarak da adlandırılan "Kırmızı Boyun Sendromu ve anafilaksidir. Kırmızı boyun sendromu, ilaca özgü antikorların rol almadığı idiyopatik bir infüzyon reaksiyonudur ve alerjik reaksiyonların aksine, ilk vankomisin uygulamasıyla gelişebilir. Kırmızı boyun sendromu, esas olarak vankomisinin parenteral uygulamasıyla ortaya çıkar. Kırmızı boyun sendromuna nadiren vankomisin tozunun topikal uygulaması ya da oral alımı da neden olabilir. Kırmızı boyun sendromunun belirtileri, sıklıkla infüzyonun başlamasından yaklaşık 4-10 dakika sonra ortaya çıkar veya tamamlandıktan hemen sonra başlayabilir. Genellikle ilk vankomisin dozunun hızlı infüzyonu (<1 saat) ile ilişkilidir. Daha önce herhangi bir olay olmaksızın 7 günden daha uzun süredir vankomisin tedavisi gören hastalarda 90 veya 120 dakikalık infüzyon sonunda gecikmiş reaksiyonlar görülebilir. Hastane protokollerinin çoğu vankomisinin minimum 60 dakika içinde infüze edilmesini gerektirir. Tipik olarak yüz, boyun ve üst gövdeyi tutan eritemli bir döküntü olan kaşıntıdan oluşur. Daha az sıklıkla hipotansiyon ve anjiyoödem oluşabilir. Hastalar genellikle yaygın yanma, kaşıntı ve genel rahatsızlıktan şikayet ederler. Hızla başları dönebilir ve ajite olabilirler ve ağız çevresinde, ateş ve parestezi geliştirebilirler. Ağır vakalarda hastalar göğüs ağrısı ve nefes darlığından şikâyet ederler.
Daha önce yapılan çalışmalarda, toplumun bilinmeyen bir kısmının Vankomisin'e yanıt olarak fazla miktarda histamin salınımına eğilimli olabileceğini göstermiştir. Vankomisin'e bağlı olarak ortaya çıkabilecek aşırı duyarlılık reaksiyonları, Vankomisin'in mast hücreleri üzerindeki etkisinden kaynaklanmaktadır. Bir anafilaktoid reaksiyon olan kırmızı boyun sendromu, mast hücrelerinin ve bazofillerin degranülasyonundan kaynaklanır. Semptomlarından sorumlu olan mast hücre degranülasyonunu nasıl tetiklediği şimdiye kadar yeterince anlaşılamamıştır. Vankomisin ile ilişkili en yaygın aşırı duyarlılık reaksiyonu olan kırmızı boyun sendromunun, enfekte hastalarda görülme sıklığı % 3,7 ile % 47 arasında değişmektedir. Vankomisin çalışmaları ayrıca en şiddetli reaksiyonların 40 yaşın altındaki hastalarda, özellikle çocuklarda meydana geldiğini göstermektedir.

Son zamanlarda hem insanlarla hem de farelerle yapılan çalışmalar, Mas ile ilişkili G-proteine bağlı reseptör elemanı X2 (MRGPRX2) ve Mrgprb2 (fare ortoloğu) nin, temel sekretagoglar ve nörokininler tarafından aktive edildiğini göstermiştir. Yaygın olarak kullanılan bazı küçük moleküllü ilaçların (örneğin, nöromüsküler bloke edici ajanlar, florokinolonlar, vankomisin) bu reseptörleri in vitro koşullar altında aktive ettiği gösterilmiştir, bu da mast hücresi degranülasyonuyla sonuçlanır. Bu nedenle yapılması planlanan çalışmada, Vankomisin'e bağlı kırmızı boyun sendromu gelişen hastalarda MRGPRX2 geninin protein kodlayan bölgesindeki genetik varyasyonların belirlenmesi hedeflenmiştir.

Abstract:
Vancomycin is a tricyclic glycopeptide antibiotic isolated from Amycolatopsis orientalis that is effective against gram-positive bacteria, especially MRSA (Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus). It inhibits RNA synthesis and the polymerization of peptidoglycan, an essential component of the bacterial cell wall. 
Vancomycin can cause two types of hypersensitivity reactions: one is IgE-mediated anaphylaxis, and the other is red neck syndrome, an IgE-independent mast cell degranulation. Both reactions involve mast cell activation.  Red neck syndrome is an infusion-related reaction peculiar to vancomycin.  It is an idiopathic infusion reaction in which specific antibodies are not involved; and unlike allergic reactions, can occur with the first exposure to vancomycin. Symptoms are typically an erythematous rash, fever, paresthesia,  itching involving the face, neck, and upper body, agitation and hyperthermia around the mouth. Red neck syndrome occurs mainly with parenteral administration of vancomycin and its adverse effects may begin approximately 4-10 minutes after the start of the infusion or soon after the infusion ends. 
Hypersensitivity reactions caused by vancomycin are due to the effect of vancomycin on mast cells. Red neck syndrome causes histamine degranulation from mast cells and basophils independent of IgE or complement.  It was reported before that vancomycin activates mast cells via a non-IgE mediated pathway in mice. It was shown that vancomycin can directly induce mast cell degranulation via the MAS-related G-protein-coupled receptor X2 (MRGPRX2).
The aim of the thesis is to determine genetic variations in the protein-coding region of the MRGPRX2 gene in patients with clinical features of hypersensitivity reactions related to vancomycin. To gain knowledge about the different variants of the MRGPRX2 receptor can be helpful in assessing the propensity of patients for experiencing adverse reactions in response to certain drugs.