Erkek infertilitesinde germ aplazisi vakalarında otozomal gen kusurlarının araştırılması
Autosomal gene defects investigation on male infertility in germ cell aplasia cases
Yazar: GÜLŞAH KOÇ
Danışman: YRD. DOÇ. DR. A. İLTER GÜNEY
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2013
Konu: Genetik = Genetics ; Tıbbi Biyoloji = Medical Biology ; Üroloji = Urology
Dizin: Genler = Genes ; Germ hücreleri = Germ cells ; Kısırlık = Infertility ; Kısırlık-erkek = Infertility-male ; Sertoli hücreleri = Sertoli cells

Özet:
Germ hücre aplazisi (Sertoli cell-only sendromu SCOs); testis histolojilerinde seminifer tübüllerin sadece Sertoli hücreleri içerdiği, germ hücrelerinin ise hiç bulunmadığı durumdur ve testiküler biyopsi ile belirlenir. SCOs geri dönüşsüz bir infertilite olarak nitelendirilir. SCO sendromu histolojik bir tanıdır ve nedeni multifaktöriyal kabul edilir. Y-kromozomuna ait delesyonlar,  Kleinefelter sendromu, Kistik fibroz gen mutasyonları,  XYY sendromu gibi kromozomal düzensizlikler veya  inmemiş testis (kriptoorşidizm),  radyasyon, sitotoksik ilaçlar, viral enfeksiyonlar gibi nedenlerden  kaynaklanabilir. SCOs etyolojisi henüz aydınlatılamamıştır ve otozomal gen kusurlarının bu hastalığın nedeni olabileceği düşünülmektedir. Bu çalışmanın amacı, SCOs?li infertil erkeklerde otozomal gen kusurlarının araştırılması ve infertiliteden sorumlu aday genlerin belirlenmesidir. Çalışmamızda, 39 SCOs?li infertil bireyde, tüm genomda tek nükleotid polimorfizmleri + karşılaştırmalı genomik hibridizasyon  mikroarray  (SNP + CGH) array) analizi yapılmıştır. CGH array, hasta ve referans genom karşılaştırarak, hasta genomundaki delesyon, amplifikasyon, ploidi anomalileri ve heterozigosite kayıplarını (LOH) ortaya çıkarmaktadır. Çalışmamıza katılan 39 vakada, infertiliteyle bağlantısı olduğu belirlenmiş spermatogenez kusurlarına neden olan SHBG, COL1A1, HOXD9, SYCE1, EMX2, CATSPER2, genlerinde amplifikasyon ve delesyon, SPATA gen ailesi (SPATA18, SPATA17, SPATA16, SPATA12, SPATA4, SPATA2), TSSK gen ailesi (TSSK3, TSSK4, TSSK6), DNALI1, DNAH5, DNAH11, SPAG16, SPAG8, DMRT1, DMRT2, FSHR, LHCGR, GNRHR, SPACA1, SPACA3, TSGA10, SMCP, KIT, TCTE3, TEX14, FGF8 genlerinde heterozigosite kaybı belirlenmiştir. Ayrıca infertiliteye etkisi olduğu öngörülen ve  epigenetik değişimlerde rol oynayan H19, KCNQ1, IGF2, CDKN1C genlerinde de  amplifikasyon ve delesyonlar saptanmıştır.

Abstract:
Sertoli-cell-only (SCO) syndrome, also called germ cell aplasia, describes a condition of the testes in which only Sertoli cells line the seminiferous tubules and is diagnosed by testicular biopsy. SCOs is considered as irreversible infertility. SCO syndrome, a histological diagnosis, consists  of multifactorial reasons including  Y microdeletions, Kleinefelter syndrome, cystic fibrosis gene mutations,  XYY syndrome, cryptorchidism, radiation, cytotoxic drugs and viral infections. The etiology of the disease is currently unknown on the other hand it is believed that autosomal gene defects could lead to SCOs. The aim of this study is detecting  autosomal  genetic defects and determining candidate genes in SCOs  infertile men. Single nucleotide polymorphism + comparative genomic hybridization microarray technology  (SNP+CGH array) was performed on 39 SCOs infertile patients  in the study. Array CGH compares the patient?s genome against a reference genome and identifies uncover deletions, amplifications, ploidy abnormalities and loss of heterozygosity (LOH).  We examined a link between defected spermatogenesis genes and infertility. Detected amplifications and deletions in several genes are namely, SHBG, COL1A1, HOXD9, SYCE1, EMX2,  CATSPER2  and loss of heterozygosity in several genes are namely SPATA gene family (SPATA18, SPATA17, SPATA16, SPATA12, SPATA4, SPATA2), TSSK gene family (TSSK3, TSSK4, TSSK6), DNALI1, DNAH5, DNAH11, SPAG16, SPAG8, DMRT1, DMRT2, FSHR, LHCGR, GNRHR, SPACA1, SPACA3, TSGA10, SMCP, KIT, TCTE3, TEX14, FGF8. Amplifications and deletions were detected on some of the genes who play a role in epigenetic changes. Epigenetic genes (H19, KCNQ1, IGF2, CDKN1C) are expected to be linked with male infertility.