Glukoz intoleranslı hastalarda kemik ile yağ dokusu arasındaki ilişki
Relationship between bone and adipose tissue in glucose intolerated patients
Yazar: EMİNE BOZKURT
Danışman: PROF. DR. CEYDA KABAROĞLU
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Biyokimya = Biochemistry
Dizin: Adipoz doku = Adipose tissue ; Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Glükoz = Glucose ; Glükoz tolerans testi = Glucose tolerance test ; Kemik ve kemikler = Bone and bones ; Osteokalsin = Osteocalcin ; Prediabetik durum = Prediabetic state

Özet:
Osteokalsin, osteoblastlardan sentezlenen bir kemik yapım belirtecidir. Hayvan çalışmalarında β hücre proliferasyonu, insülin sekresyonu ve insülin duyarlılığını uyarıcı etkisi gösterilmiştir. Osteokalsin ve glukoz metabolizması arasındaki bu ilişki, kemik ve enerji metabolizması arasındaki bağlantıya işaret etmektedir.  Karboksilasyon durumuna göre iki tip osteokalsin bulunmaktadır: ankarboksile (undercarboxylated)  osteokalsin ve karboksile osteokalsin. Esas hormon etkisini gösteren aktif form ankarboksile osteokalsindir. Kemiğe düşük afinitesi olan ankarboksile formun büyük çoğunluğu dolaşıma salınırken, kemikteki hidroksiapatite yüksek afinite gösteren karboksile form kemikte depolanmaktadır. Diğer faktörlerin yanı sıra adipoz dokudan salgılanan leptin ve adiponektin sekresyonu osteokalsin sentezini etkilemektedir. Bu çalışmamızda, farklı glukoz toleranslı olgularda serum osteokalsin seviyelerinin insülin duyarlılığı ve adipokinlerle ilişkisini araştırmayı amaçladık. 
Çalışmamıza hastanemizin Endokrinoloji polikliniğine başvuran 75 olgu (58 kadın, 17 erkek; 30-65 yaş aralığında) dahil edilmiştir. Tüm olguların boy ve kilo ölçümleri alınarak beden kitle indeksi ( BKİ, kg/m2) hesaplanmıştır. Tüm olgulara bir gecelik açlık sonrasında 75 gr oral glukoz tolerans testi (75 gr OGTT) yapılmış ve alınan venöz kan örneklerinde osteokalsin (intakt ve ankarboksile), glukoz, insülin, adiponektin ve leptin seviyeleri ölçülmüştür. Karboksile osteokalsin düzeyi hesaplanmıştır. İnsülin duyarlılığı, homeostasis model assessment (HOMA) modeli ile belirlenmiştir. Olgular OGTT sonuçlarına göre normal glukoz toleranslı (n=25), prediyabetik (n=25, bozulmuş açlık glukozu (BAG) ve bozulmuş glukoz toleransı (BGT) olgularını kapsar) ve diyabetik (n=25) olarak ayrılmıştır.
Çalışma öncesinde, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Araştırma Etik Kurulu'ndan onay alınmış ve tüm olgular bilgilendirilerek yazılı onam formu alınmıştır. 
İlk aşamada olgular intakt ve ankarboksile osteokalsin seviyelerine göre tertillere ayrılmıştır. İstatistiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte yüksek ankarboksile osteokalsin tertilinde normal glukoz toleranslı olguların, düşük ankarboksile osteokalsin tertilinde ise diyabetik olguların daha fazla sayıda olduğu dikkati çekmiştir. Aynı şekilde yüksek intakt osteokalsin tertilinde de normal glukoz toleranslı olguların daha fazla sayıda olduğu saptanmıştır.
İkinci aşamada olgular OGTT sonuçlarına göre gruplandırılmıştır. Prediyabetik grupta karboksile osteokalsin değerlerinin normal glukoz toleranslı ve diyabetik gruba göre anlamlı olarak daha düşük olduğu saptanmıştır.
Üçüncü aşamada, olgular HOMA-IR kestirim noktası 2.7 alınarak insülin direncine göre gruplandırılmıştır. Dirençli grupta leptin düzeyleri anlamlı daha yüksek, adiponektin düzeyleri ise anlamlı daha düşük saptanmıştır.
Sonuç olarak, çalışma sonuçlarımız düşük karboksile osteokalsin konsantrasyonları ile glukoz homeostazı arasında bir ilişki olduğunu düşündürtmektedir. İnsan glukoz homeostazı ve insülin direnci üzerine farklı osteokalsin formlarının etki mekanizmalarını gösterebilmek için prospektif çalışmalara öncelik verilmelidir.

Abstract:
Osteocalcin, a marker of bone formation, is synthesized in osteoblasts.  Animal studies have demonstrated its role as promoting the proliferation of β cells, insulin secretion, and insulin sensitivity. Osteocalcin appears to be associated with glucose homeostasis creating a link between energy metabolism and bone.  According to the carboxylation level, osteocalcin can be divided into two groups; one is called uncarboxylated (undercarboxylated) osteocalcin and the other is carboxylated osteocalcin. The uncarboxylated form is the active form of osteocalcin, as a hormone, which has little affinity to bone so that most of it will circulate with the blood, while most of carboxylated osteocalcin will be stored in the bone because of its strong affinity to hydroxyapatite. Besides other factors, osteocalcin synthesis is affected by leptin and adiponectin secretion from the adipose tissue.  In the current study, we aimed to investigate circulating levels of osteocalcin in subjects with different glucose tolerance with respect to insulin sensitivity and adipokines.
Seventy five subjects (58 women and 17 men; age range 30-65 years) were included in this study. All subjects were recruited from the Endocrinology outpatient unit of the hospital. Weight was measured to the nearest 0.5 kg using a balance beam scale and 333height was measured to the nearest 0.1 cm with a manual height board. The calculated Body Mass Index (BMI; kg/m2) was used as an index of relative weight. After an overnight fasting, 75 g oral glucose tolerance test (75 g-OGTT) was performed and  venous blood samples were drawn to determine osteocalcin (intact and uncarboxylated), glucose, insulin, adiponektin and leptin concentrations. Carboxylated osteocalcin levels were calculated. Insulin sensitivity was estimated by Homeostasis model assessment (HOMA) model.  According to their OGTT results patients were defined as normal glucose tolerant ( n = 25), prediabetic (n = 25) that included impaired fasting glucose (IFG) and impaired glucose tolerance (IGT), and diabetic (n = 25).
The study was approved by the Scientific Ethics Committee of Ege University, Medical School. An informed written consent was obtained from all patients.
In the first step, subjects were divided into tertiles by uncarboxylated and intact osteocalcin concentrations. Subjects in the upper tertile of uncarboxylated osteocalcin  showed higher frequency of normal tolerance and lower tertile of uncarboxylated osteocalcin  showed higher frequency of diabetes but  it did not reach a statistical significance. The upper  intact osteocalcin tertile was associated with higher frequency of normal glucose tolerance. 
In the second step, subjects were divided according to their OGTT values. In the prediabetic group, carboxylated osteocalcin values were significantly lower than than the normal tolerant and diabetic groups.
Finally, patients were grouped using HOMA index ≥ 2.7 as a cut-off for insulin resistance. Serum leptin levels were significantly higher, whereas adiponektin levels were significantly lower in the insulin resistant group.
In summary, our data suggest lower carboxylated osteocalsin concentrations are related to glucose homeostasis. Further prospective studies are needed to clarify the mechanism of action of various osteocalcin forms in human glucose homeostasis and insulin resistance.