Endometrial kanserde lipogenez ile AMPK/Akt/mTOR sinyal iletim yolu ilişkisi
Relation between lipogenesis and AMPK/Akt/mTOR in endometrial carcinoma
Yazar: ŞERİFE EFSUN ANTMEN
Danışman: PROF. DR. NECMİYE CANACANKATAN
Mersin Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Eczacılık Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2019
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology
Dizin: Endometrial neoplazmlar = Endometrial neoplasms ; Fosfoinositid 3-kinaz = Phosphoinositide 3-kinase ; Gen ifadesi = Gene expression ; Lipid metabolizması = Lipid metabolism ; Mammalian target of rapamycin = Mammalian target of rapamycin ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Protein kinazlar = Protein kinases ; Sinyal nakli = Signal transduction ; Steroller = Sterols

Özet:
Endometrial kanser dünya genelinde kadınlar arasında oldukça yaygınlık gösteren bir kanser tipidir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda, sağlıklı hücreler ile kanser hücreleri arasındaki lipit metabolizması arasındaki farklılıklara ait kanıtlar oldukça artmıştır. Lipit metabolizmasındaki değişimler hücrede büyüme, çoğalma ve farklılaşma gibi önemli süreçleri etkiler. Bu çalışma kapsamında endometrial kanser tanısı konmuş ve sağlıklı endometrial dokularda lipogenez ile ilişkili enzim ve sinyal ileti yolu üyelerinin gen ekspresyon düzeyleri incelenmiştir. Bu çalışma kapsamında kullanılan dokularda lipogenez ile ilişkili olarak yağ asit sentaz (FASN) ve Sterol düzenleyici element bağlayıcı protein (SREBP) molekülü ile PI3K/Akt/mTOR sinyal ileti yolu mediyatörleri, fosfotidilinozitol 3-kinaz (PI3K), memeli rapamisin hedef kompleksi (mTOR) ve Protein kinaz B (Akt) ve ayrıca AMP- aktive edici protein kinaz (AMPK) belirteçleri değerlendirilmiştir. Bu çalışmaya, endometrioid adenokarsinom tanısı almış Grade 1 (n=20), Grade 2 (n=20), Grade 3 (n=20) dokuları; endometrial kanser tanısı almamış kontrol 1(n=15) sekretuar faz ve kontrol 2 (n=15) proliferatif faz sağlıklı endometrium dokuları dahil edildi. Gen ekspresyon analizleri Real time PCR yöntemi kullanılarak yapıldı. PI3K gen ekspresyon düzeylerinde Grade 3 grubunda göre Grade 1 ve 2 gruplarına göre azalma belirlendi (p<0,05). Akt ve mTOR gen ekspresyonlarında Grade 3' de Kontrol gruplarına göre azalma gözlendi. SREBP ve FASN ekspresyon düzeylerinde kontrol gruplarına göre ve benzer şekilde AMPK gen ekspresyon düzeylerinde de kontrol gruplarına göre azalma saptandı. (p<0,05). Sonuç olarak bütün bu bilgiler doğrultusunda lipogenezin endometrial kanserle doğrudan ilişkisinin olduğu fakat bazı yolaklarla ilgili olarak dokuya özgü farklı davranış gösterebileceğini düşündürdü. Bu nedenle endometrial kanserde PI3K/Akt/mTOR akışı ve bu akıştan etkilenen SREBP1-2, FASN, AMPK gen ekspresyonlarının ayrıntılı olarak incelenmesinin daha etkin olacağı sonucuna varılmıştır.

Abstract:
Endometrial cancer is a very common type of cancer among women worldwide. In recent years, evidence of differences in lipid metabolism between healthy cells and cancer cells has increased considerably. Alterations in lipid metabolism effect important processes such as cell growth, proliferation and differentiation. In this study, diagnosed endometrial cancer and healthy endometrial tissues were examined for the gene expression levels of enzymes and signaling pathway members related to lipogenesis. In this study diagnosed endometrial carcinoma and the healthy endometrial tissues will be analyzed for lipogenesis in terms of fatty acid synthase (FASN) and sterol regulatory element binding protein (SREBP) molecule; besides phospotidilinositol 3-kinase(PI3K), mammalian rapamycin target complex (mTOR) and protein kinase B (Akt) as PI3K / Akt / mTOR signaling pathway mediators and as well as AMP-activating protein kinase (AMPK) were defined. Grade 1 (n = 20), Grade 2 (n = 20), Grade 3 (n = 20) tissues diagnosed with endometrioid adenocarcinoma; Control 1 (n = 15) secretory phase and control 2 (n = 15) proliferative phase healthy endometrial tissues without endometrial cancer were included. Gene expression analysis were carried out by Real time PCR. PI3K gene expression levels were decreased in Grade 3 group compared to Grade 1 and 2 groups (p <0.05). Akt and mTOR gene expressions were decreased in Grade 3 compared to control groups. SREBP and FASN expression levels were decreased compared to control groups and similarly AMPK gene expression levels were also decreased compared to control groups (p <0.05). As a result, it was suggested that lipogenesis may have a direct relationship with endometrial cancer but it may show different tissue-specific behaviors related to some pathways. Therefore, it is concluded that detailed investigation of PI3K / Akt / mTOR flow and genes that affected by this flow, SREBP1-2, FASN, AMPK, will be more effective in endometrial cancer.