Neoadjuvan tedavi almamış mide adenokarsinomlarında tümör tomurcuklanmasının klinikopatolojik veriler ve hasta yönetimine etki eden immünohistokimyasal belirteçle ile ilişkisinin karşılaştırılması
Comparison of tumor budding in gastric adenocarcinomas not receiving neoadjuvant therapy with clinicopathological data and immunohistochemical markers affecting patient management
Yazar: GÖZDE İLHAN
Danışman: PROF. DR. ARMAĞAN GÜNAL
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi​ / Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Tümör tomurcuklanması = Tumor budding

Özet:
Amaç: Mide kanseri sıklığı yıllara bağlı olarak azalma eğilimi göstermesine rağmen, günümüzde sık görülen malign tümörler arasında yer almaktadır. Bu çalışmanın amacı, neoadjuvan tedavi almamış mide adenokarsinomlarında tümör tomurcuklanmasının (tümor budding) klinikopatolojik veriler ve immünohistokimyasal belirteçlerle olan ilişkisini ortaya koymaktır. Özellikle tümör tomurcuklanmasının lenf nodu metastazı, perinöral invazyon, uzak metastaz gibi kötü prognostik faktörlerle olan ilişkisini belirleyerek, mide adenokarsinomu hastalarında daha doğru bir risk değerlendirmesi yapabilmektir. Çalışmada ayrıca, tümörlerin p53 ve HER2 immünohistokimyasal ekspresyon durumlarının tümör tomurcuklanması ile olan ilişkisi incelenmiş ve bu immünohistokimyasal belirteçlerin tümör prognostik faktörlerleri üzerindeki etkileri araştırılmıştır.
Gerekçe: Mide kanseri, dünyada kansere bağlı ölüm nedenleri arasında önde gelen malignitelerden biri olup, özellikle ileri evrelerde kötü prognoz göstermektedir. Mide kanserinde prognozun belirlenmesinde TNM evrelemesi temel rol oynasa da aynı evredeki hastalar arasında önemli klinik farklılıklar gözlemlenmektedir. Bu nedenle, mide kanserinin biyolojik davranışını daha iyi öngörebilmek ve hasta yönetiminde daha hassas kararlar alabilmek için ek prognostik parametrelere ihtiyaç duyulmaktadır. Son yıllarda, tümör mikroçevresi ve tümör tomurcuklanması (TT) gibi faktörler üzerine yapılan çalışmalar artmış ve özellikle tümör tomurcuklanmasının invazyon ve metastaz gibi agresif tümör özellikleri ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Kolorektal kanser gibi çeşitli solid tümörlerde TT, kötü prognoz ile ilişkilendirilmiş ve bağımsız bir prognostik faktör olarak kabul edilmiştir. Ancak mide adenokarsinomlarında TT'nin prognostik değeri henüz tam olarak aydınlatılmamıştır. Bu çalışmada, TT'nin mide adenokarsinomu hastalarında klinikopatolojik ve immünohistokimyasal verilerle ilişkilendirilmesi hedeflenmiştir. HER2 ve p53 gibi immünohistokimyasal belirteçlerin TT ile olan bağlantısı da araştırılarak, mide kanserinin biyolojik davranışına yönelik yeni bilgiler sağlanması amaçlanmıştır.
Yöntem: Bu çalışma, retrospektif bir yöntemle 90 adet neoadjuvan tedavi almamış mide adenokarsinomu tanılı hastaların arşiv materyalleri ve raporları incelenerek gerçekleştirilmiştir. Histopatolojik olarak tümör tomurcuklanması, invazyon alanında yer alan küçük, ayrışmış tümör hücre kümelerinin sayısına göre sınıflandırılmıştır. Tümör tomurcuklanması Uluslararası Kanser Kontrol Birliği (UICC- The Union for International Cancer Control) önerileri doğrultusunda, düşük (Bd1), orta (Bd2) ve yüksek (Bd3) olmak üzere skorlanarak üç gruba ayrılmıştır. Ayrıca tümör tomurcuklanması yüksek ve diğerleri (düşük, orta) olarak ikinci bir değerlendirmede çalışmaya eklenmiştir. Asya Kanser Araştırma Grubu'nun (ACRG) mide kanserinin moleküler sınıflandırmasında kullandığı ek olarak da prognoz ve tedavide önemi olan p53 ve HER2 immünohistokimyasal değerlendirilmesi sonuçları incelenmiştir. Tümör tomurcuklanması skoru ile p53 ve HER2 ekspresyonu, lenf nodu metastazı, perinöral invazyon, uzak metastaz gibi klinikopatolojik faktörlerle karşılaştırılmıştır. İstatistiksel analizler, bu veriler arasındaki ilişkiyi belirlemek ve prognostik önemini değerlendirmek amacıyla gerçekleştirilmiştir. Bulgular, Kaplan-Meier sağkalım analizleri ve Cox regresyon modelleri ile desteklenmiştir.
Bulgular: Çalışmaya dahil edilen mide adenokarsinomu hastalarında, tümör tomurcuklanması skorunun yüksek olduğu vakalarda lenf nodu metastazı ve perinöral invazyon gibi kötü prognostik faktörlerin daha sık görüldüğü tespit edilmiştir. Özellikle yüksek TT skoru (Bd3) olan hastalarda, lenf nodu metastazı ve perinöral invazyon oranları istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksektir. Bununla birlikte, TT ile uzak metastaz arasında anlamlı bir ilişki saptanmamıştır. Literatürlerde TT'nin uzak metastaz ile ilişkili olduğu ileri sürülmüş olsa da bu çalışmada bu bağlantı belirlenmemiştir.
İmmünohistokimyasal incelemelerde, HER2 pozitifliğinin, mide kanserlerinde kötü prognostik klinikopatolojik verilerle ilişkilendiren çalışmalar mevcuttur. Ancak bizim çalışmamızda istatistiksel olarak anlamlı bir veri elde edilmemiştir. Buna ek olarak, p53 pozitif vakalarda diseke edilen lenf nodu sayısı ile anlamlı bir ilişki saptanmıştır. Ancak p53 ekspresyonu ile invazyon derinliği lenf nodu metastazı, uzak metastaz arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunamamıştır. c-ErbB2 pozitif (skor:3) olanların oranı her iki tomurcuk sayısı gurubunda da birbirine çok yakın bulunmuştur. Diğer taraftan p53 İHK değerlendirilmesinde negatif olanların oranı, tomurcuklanması yüksek olmayan (Tomurcuk sayısı <10 adet) olgularda daha fazladır. Yine p53 pozitif tümörlerde, tomurcuklanması yüksekliğinin (Tomurcuk sayısı ≥10 adet) daha fazla oranda olduğu dikkati çekmiştir. Bu sonuçlar, p53'ün prognostik değerinin literatürde tartışmalı olmasına rağmen, mide adenokarsinomlarındaki rolünün daha fazla araştırılmasını gerekli kılmaktadır.
Çalışmanın sonuçları, mide adenokarsinomlarında tümör tomurcuklanmasının, invazyon ve metastatik potansiyel açısından önemli bir gösterge olduğunu ve HER2 ve p53 gibi immünohistokimyasal belirteçlerle birlikte değerlendirildiğinde, prognostik değerin artırılabileceğini göstermektedir.
Sonuç: Bu çalışma, tümör tomurcuklanmasının mide adenokarsinomlarında agresif biyolojik davranışın önemli bir göstergesi olduğunu ortaya koymuştur. Yüksek TT skoru, lenf nodu metastazı ve perinöral invazyon gibi kötü prognostik faktörlerle istatistiksel olarak anlamlı derecede ilişkilidir. Bunun yanı sıra, HER2 ve p53 ekspresyonlarının tümör tomurcuklanması ve mide kanserleri moleküler sınıflamasında rutinde kullanımıyla ilgili daha çok vaka sayısıyla araştırılmasına ihtiyaç vardır. Özellikle istatistiksel olarak anlamlı olmasa da HER2 pozitif (skor:3) vakalarda tümör tomurcuklanmasının daha yüksek oranda olması, bu belirtecin mide adenokarsinomu tedavi stratejilerinde göz önünde bulundurulması gerektiğini düşündürmektedir. Tümör tomurcuklanması, immünohistokimyasal belirteçlerle birlikte değerlendirildiğinde, mide kanseri hastalarında daha iyi bir risk sınıflandırması yapılmasına olanak sağlayabilir ve hasta yönetimine katkı sunabilir. Bu bulgular, mide adenokarsinomlarının daha iyi anlaşılmasına ve bireyselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine olanak sağlayacaktır.

Abstract:
Objective:
Although the incidence of gastric cancer shows a decreasing trend over the years, it still ranks among the most common malignant tumors today. The aim of this study is to investigate the relationship between tumor budding in gastric adenocarcinomas that have not undergone neoadjuvant therapy, with clinicopathological data and immunohistochemical markers. Specifically, it aims to determine the relationship between tumor budding and poor prognostic factors such as lymph node metastasis, perineural invasion, and distant metastasis to enable more accurate risk assessment in patients with gastric adenocarcinoma. The study also examines the relationship between p53 and HER2 immunohistochemical expression statuses and tumor budding, and explores the effects of these immunohistochemical markers on tumor prognostic factors.
Rationale:
Gastric cancer is one of the leading causes of cancer-related deaths worldwide and shows poor prognosis, particularly in advanced stages. Although TNM staging plays a key role in determining prognosis, significant clinical differences are observed among patients at the same stage. Therefore, there is a need for additional prognostic parameters to better predict the biological behavior of gastric cancer and to make more precise decisions in patient management. In recent years, studies focusing on factors such as the tumor microenvironment and tumor budding (TB) have increased, and TB has been shown to be associated with aggressive tumor characteristics like invasion and metastasis. TB has been linked to poor prognosis in various solid tumors, such as colorectal cancer, and has been accepted as an independent prognostic factor. However, the prognostic value of TB in gastric adenocarcinomas is not yet fully elucidated. This study aims to associate TB with clinicopathological and immunohistochemical data in gastric adenocarcinoma patients. By also investigating the connection between HER2 and p53 immunohistochemical markers and TB, the study seeks to provide new insights into the biological behavior of gastric cancer.
Methods:
This retrospective study was conducted by examining the archival materials and reports of 90 patients diagnosed with gastric adenocarcinoma who had not undergone neoadjuvant therapy. Histopathologically, tumor budding was classified based on the number of small, detached tumor cell clusters in the invasion area. Tumor budding was scored according to the Union for International Cancer Control (UICC) recommendations and divided into three groups: low (Bd1), moderate (Bd2), and high (Bd3). Additionally, tumor budding was evaluated as high and non-high (low, moderate) in a secondary assessment. Furthermore, the results of p53 and HER2 immunohistochemical evaluation, which are significant for prognosis and treatment according to the Asian Cancer Research Group's (ACRG) molecular classification of gastric cancer, were examined. Tumor budding scores were compared with p53 and HER2 expression, lymph node metastasis, perineural invasion, and distant metastasis as clinicopathological factors. Statistical analyses were conducted to determine the relationship between these variables and assess their prognostic significance. The findings were supported by Kaplan-Meier survival analyses and Cox regression models.
Findings:
In patients with gastric adenocarcinoma included in the study, cases with high tumor budding scores were found to have more frequent poor prognostic factors such as lymph node metastasis and perineural invasion. In particular, patients with a high TB score (Bd3) showed statistically significant higher rates of lymph node metastasis and perineural invasion. However, no significant relationship was found between TB and distant metastasis. Although literature suggests that TB is associated with distant metastasis, this connection was not established in this study.
In immunohistochemical examinations, studies exist that correlate HER2 positivity with poor prognostic clinicopathological data in gastric cancers. However, no statistically significant data was obtained in our study. Additionally, a significant correlation was found between the number of dissected lymph nodes and p53-positive cases. Nevertheless, no statistically significant relationship was found between p53 expression and invasion depth, lymph node metastasis, or distant metastasis. The rate of c-ErbB2 positivity (score: 3) was found to be very similar in both tumor budding groups. On the other hand, the rate of p53 negativity was higher in cases without high tumor budding (budding count <10). Moreover, in p53-positive tumors, high tumor budding (budding count ≥10) was observed at a higher rate. These results suggest that, although the prognostic value of p53 is debated in the literature, its role in gastric adenocarcinomas requires further investigation.
The study's findings demonstrate that tumor budding is an important indicator of invasion and metastatic potential in gastric adenocarcinomas, and when evaluated alongside immunohistochemical markers such as HER2 and p53, its prognostic value may be enhanced.
Conclusion:
This study has demonstrated that tumor budding is a significant indicator of aggressive biological behavior in gastric adenocarcinomas. A high TB score is statistically significantly associated with poor prognostic factors such as lymph node metastasis and perineural invasion. Furthermore, more extensive studies are needed on the routine use of HER2 and p53 expression in tumor budding and molecular classification of gastric cancers. Although not statistically significant, the higher rate of tumor budding in HER2-positive (score: 3) cases suggests that this marker should be considered in the treatment strategies of gastric adenocarcinoma. When tumor budding is evaluated together with immunohistochemical markers, it can allow for better risk stratification in gastric cancer patients and contribute to patient management. These findings will help improve the understanding of gastric adenocarcinomas and enable the development of more personalized treatment approaches.