Ev tozu akarına duyarlı astım ve rinitli çocuklarda sublingual immünoterapinin uzun dönemde klinik ve laboratuar etkinliğinin farmakoterapi alan astımlı çocuklarla karşılaştırmalı olarak araştırılması
Assessment of long lasting clinical and laboratuar efficacy of sublingual immunotherapy in children with asthma due to house dust mite comparing with asthmatic children treated by pharmacotherapy
Yazar: ELİF GÜNAY
Danışman: DOÇ. DR. CEVDET ÖZDEMİR
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Allerji ve İmmünoloji = Allergy and Immunology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Akarlar = Acari ; Alerjenler = Allergens ; Alerji ve immünoloji = Allergy and immunology ; Astım = Asthma ; Ev tozu = House dust ; Hipersensitivite = Hypersensitivity ; Rinit = Rhinitis ; Rinit-alerjik = Rhinitis-allergic ; Çocuklar = Children ; İmmünoterapi = Immunotherapy

Özet:
Sublingual immunoterapi (SLIT) günümüzde özellikle çocuklarda güvenilir ve etkin şekilde kullanılmakta olan yeni bir allerjene özgü immünoterapi yöntemi olup Dünya Sağlık Örgütü tarafından konvansiyonel yol olarak da bilinen subkütan immünoterapiye alternatif olarak kabul görmüştür. SLIT'nin etkinliği ve emniyeti çeşitli çalışmalarda gösterilmekle birlikte, uzun dönem etkinliği konusunda yeterli çalışma bulunmamaktadır.Bu çalışmada, Marmara Üniversitesi Çocuk Allerji ve İmmunoloji Bilim Dalı tarafından takip edilmekte olan ev tozu akarına duyarlılığı bilinen ve üç yıl allerjen spesifik sublingual immunoterapi almış astım ve rinitli çocukların, tedaviden ortalama 4,7yıl sonra klinik ve immunolojik durumlarının değerlendirilip benzer süreçte klinik takipte olan ve immunoterapi almamış, sadece standart farmakoterapi alan yaşıtlarıyla karşılaştırılarak sublingual immunoterapinin uzun dönem etkinliği araştırılmıştır.Ev tozu akarına duyarlı olan astım ve/veya rinitli 74 çocuk çalışmaya dahil edildi. Hastalar 2 gruba ayrılarak tıbbi kayıtlarından geçmiş izlemlerine ait klinik ve laboratuar veriler retrospektif olarak elde edildi ve tüm olgular 1 yıl süreyle prospektif olarak izlendi. Hastaların 23'ü sadece standart farmakoterapi alan, 54'ü ise standart farmakoterapinin yanısıra SLIT alan olgulardan oluşmakta idi. Tüm olgulardan çalışmaya katılım için bilgilendirilmiş onam alındı.Retrospektif olarak yapılan değerlendirmede günlük ortalama inhale kortikosteroid (İKS) dozu, yıllık ortalama İKS ve intranazal kortikosteroid (İNS) kullanım süreleri, serum total IgE düzeyi, prik deri testi, solunum fonksiyon test parametreleri kayıt edildi. Prospektif izlemde ise İKS kullanan olgular 4 ay, IKS kullanmayanlar ise 6 ay aralıklar ile değerlendirildi. İlk vizitte tüm olgulara anamnez ve fizik muayene yapıldıktan sonra prik deri testi, bronkodilatatörlü ve bronkodilatatörsüz solunum fonksiyon testi uygulandı. Ev tozu akarına yönelik spesifik IgE ve total IgE düzeyleri için serum alındı. Ayrıca üç ay aralıklarla geri bildirimi istenerek semptom ve medikasyon günlük takip formu ve görsel değerlendirme skorlama formu verilerek nasıl doldurulacağı anlatıldı. Bundan sonraki her vizitte tüm olguların takip formları yorumlandı, fizik muayeneleri yapıldı ve solunum fonksiyon testleri tekrarlandı. Son vizitte ise tüm hastalara fizik muayene, takip formu değerelendirmesi, metakolin ile bronş provokasyon testi yapıldı. Hastaların bir yıllık izlemi sonucunda inhale kortikosteroid ihtiyacı, gündüz ve gece semptomları, kurtarıcı tedaviye ihtiyaç duyma sıklığı, hastane başvuru sayısı, solunum fonksiyon testi parametrelerine göre skorlama yapılarak 2 ve 2'nin altında puan alanlar ise `tedaviye yanıtlı', 3 puan ve üzeri alan hastalar uygulanan `tedaviye yanıtsız' kabul edildi. Son vizitte SLIT-yanıtlı 11, SLIT-yanıtsız 12, farmakoterapi-yanıtlı 6 ve farmakoterapi-yanıtsız 7 hastanın periferik kan mononükleer hücreleri (PKMH) izole edilerek Der p 1 uyaranı ile ve de uyaransız ortamda 5 gün süreyle kültüre edildi. Kültür üst sıvılarından ELISA yöntemi ile TGF-ß, Luminex Multiplex yöntemi ile IL-4, IL-5, IL-10, IFN-?, IL-13 ve IL-17 sitokin düzeyleri ölçüldü. Elde edilen tüm veriler SPSS veri tabanına kaydedildi ve SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 16.0 programı kullanılarak analiz edildi.SLIT uygulanan olgularda tedavi bitiminde başlangıca göre günlük ortalama IKS dozu, yıllık ortalama İKS ve İNS kullanım süreleri ve total serum IgE düzeyinin anlamlı olarak azaldığı (sırasıyla p=0,006, p=0,001, p=0,001 ve p=0,013), gösterilmiştir. SLIT bitiminden günümüze kadar geçen sürede bu olgularda yıllık ortalama İKS kullanım süresinin (p=0,001) ve günlük ortalama İKS dozunun (p=0,002) daha da azaldığı saptanmıştır. Farmakoterapi grubunda ise uzun dönemde İKS kullanım süresinin (p=0,0001) ve günlük ortalama IKS dozunun (p=0,0001) azaldığı ancak iki grup arasında anlamlı fark olmadığı gösterilmiştir.Hastaların tedaviye verdikleri yanıtların değerlendirilmesi sonucunda, SLIT grubunda 37 hasta `tedaviye yanıtlı', 17 hasta `tedaviye yanıtsız' olarak kabul edilirken, farmakoterapi grubunda 15 hasta `tedaviye yanıtlı', 8 hasta `tedaviye yanıtsız' olarak kabul edildi.Her iki tedavi grubundaki yanıtlı ve yanıtsız hastaların ortalama günlük İKS dozları ve yıllık ortalama İKS kullanım süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark görüldü (sırasıyla IKS doz, IKS süre; SLIT yanıtlı vs SLIT-yanıtsız; p=0,0001, p=0,0001; FT yanıtlı vs FT yanıtsız; p=0,0001, p=0,0001). SLIT-yanıtsız hastalarda immunoterapi sonlandırıldığında başlangıca göre günlük ortalama IKS dozunda değişme gözlenmemiştir (p=0,141). İzlem sonunda ise günlük ortalama IKS dozu immunoterapi öncesine göre düşük bulunmuştur (p=0,001). Farmakoterapi-yanıtsız grupta ise aynı sürede günlük ortalama IKS dozu değişmemiştir (p=0,108).Hastaların solunum fonksiyon test parametrelerinin değerlendirilmesi sonucunda, tedavi başlangıcındaki ve günümüzdeki FEF25-75(%) değerlerinin SLIT-yanıtsız olgularda SLIT-yanıtlı olanlara göre düşük olduğu görülmüştür (sırasıyla p=0,040, p=0,021). SLIT-yanıtsız grubun günümüz FEF25-75(%) değerleri, SLIT öncesiyle karşılaştırıldığında ise istatistiksel anlamlı fark saptanmamıştır (p=0,845). Farmakoterapiye yanıtlı ve yanıtsız gruplar arasında tedavi başlangıcında FEF25-75(%) değeri farklı bulunmamışken (p=0,480) günümüzde yanıtsız grupta bu değerin daha düşük olduğu görülmüştür (p=0,004). Öte yandan tüm SLIT grubunda SLIT bitiminden sonra FVC (%) değerinde anlamlı yükselme gözlenmiştir (p=0,050).Serum total IgE değeri SLIT grubunda başlangıca göre günümüzde istatistiksel anlamlı olarak azalmıştır (p=0,015). Öte yandan FT-yanıtsız grupa ev tozu akarı özgül IgE (Der-p-1 sp-IgE) değeri FT-yanıtlı grup ile başlangıçta benzerken, takip sonrasında FT-yanıtsız grupta olarak artmıştır. Her iki grup arasında yeni duyarlılanma açaısında fark gözlemlenmemiştir (p=0,583).Hastalara yapılan son vizitte SLIT-yanıtlı 10 hastadan, SLIT-yanıtsız 10 hastadan, farmakoterapi-yanıtlı 8 hastadan ve farmakoterapi-yanıtsız 8 hastadan immünolojik değerlendirmeler için periferik kan mononükleer hücre izolasyonu sonucunda uyaranlı (Der p 1) ve uyaransız ortamlarda lenfosit hücre kültürlerini gerçekleştirdik. Bu bağlamda Th1 sitokinlerinden IFN- gamma, Th2 sitokinlerinden IL-4, IL-5, IL-13, Th17 sitokini IL-17 ve regulatuar T hücre sitokinlerinden IL-10 ve TGF-ß seviyelerine ELISA ve Luminex multiplex yöntemleriyle çalışılmıştır. Çalışma sonunda farmakoterapi grubunda TGF-ß düzeyi, SLIT grubuna kıyasla daha yüksek bulunmuştur. TGF-ß hava yollarında subepiteliel fibrozis ve ekstrasellüler matriks proteinlerinin yapımında önemli rolü olan bir sitokindir. TGF-ß düzeyinin farmakoterapi grubunda yüksek olması (p=0,008) farmakoterapi grubunda süregiden remodeling'in bir sonucu olduğu düşünüldü.Sonuç: SLIT, medikasyon ihtiyacını (inhale kortikosteroid ihtiyacını) kalıcı olarak azaltmıştır. SLIT sonrasında, IKS ihtiyacında azalma, farmakoterapi grubuna kıyasla daha hızlı olmuştur. SLIT grubunda immunoterapiye verilen cevabın başlangıç günlük ortalama IKS dozu ve FEF25-75 (%) değeri ile ilişkili olduğu düşünülmüştür. SLIT'in hava yollarını remodeling etkisinden koruduğu görülmüştür ve yanıtsız hastalarda özellikle küçük havayolları üzerinde iyileştirici etki sağlamıştır. SLIT geç dönemde serum total IgE düzeyinde kalıcı düşüklük sağlamıştır.

Abstract:
Object:This study aimed to evaluate the long-term efficacy of SLIT in house dust mite (HDM) sensitized asthmatic children compared to their peers receiving pharmacotherapy only in prospective and retrospective manners.Methods: Seventy-seven house dust mite sensitized children with asthma and rhinitis were enrolled into the study. Children were grouped as those who received HDM specific SLIT for at least 3 years in addition to standard pharmacotherapy (n=54) and who received pharmacotherapy (n=23) only. All patients and/or their parents gave their informed consent and the study was approved by the local ethics committee. All patients were followed up regular clinical visits at 6 months intervals. After physical examination, skin prick testing with common aeroallergens and peripheral blood sampling for HDM-specific IgE assays were performed. Pulmonary function test with or without bronchodilatator were also performed at baseline. Patients recorded their symptoms and medications to diary cards and visual analog scale during the prospective follow-up. At each visit, presence and the frequency of asthma symptoms and the use of the asthma medications (inhaled corticostreoids and/or bronchodilatators) were recorded and pysical examination, pulmonary function tests were performed. At the final visit, pulmonary function test with metacholine challange was performed and 4 ml of peripheral blood were drawn for the peripheral blood mononuclear cell cultures with or without der p 1. A scoring system was instructed according to the clinical and pulmonary function parameters of the patients to evaluate the therapy response. Patients having 3 points and above were considered as 'responsive to treatment' whereas patients having a score less than 3 were considered as' refractory to treatment'. At the final visit, peripheral blood mononuclear cells were isolated from 11 SLIT-responsive, 12 SLIT-refractory, 6 pharmacotherapy-responsive and 7 pharmacotherapy-refractory patients and cultured for 5 days with and without Der-p-1 allergen. Supernatants were assayed for IL-4, IL-5, IL-13, IL-17, IFN-?, IL-10 by means of Luminex multiplex and TGF-ß by means of ELISA.Results: In SLIT group, mean annual duration of ICS and INS usage significantly decreased (p=0.001, p=0.006, respectively) at the end of the treatment when compared to baseline. In addition, mean daily dose of ICS and total serum IgE were significantly decreased compared to baseline (p=0.001 and p=0.013, respectively). In long term (4-5 years after SLIT discontinuation), annual duration (p=0.001) and mean daily dose of ICS (p=0.002) significantly decreased compared to SLIT cessation. Annual duration (p=0.0001) and mean daily dose of ICS (p=0.0001) significantly decreased in also pharmacotherapy group during follow-up. Reduction in daily ICS dose was more prominent in SLIT group when compared to FT (p=0.009). Pulmonary function parameters revealed significantly lower,FEF%25-75 values in those refractory to FT compared to responsive patients (p=0.004). Moreover, SLIT group showed significant increase in FVC (%) after discontinuation (p=0.050). Serum total IgE levels in the SLIT group were significantly decreased in present compared to baseline (p=0.015). There was no significant difference in new sensitizations, der p specific IgE levels between SLIT and pharmacotherapy groups (p=0.583).In immunological analysis, der p induced TGF-ß levels of FT group were higher in than SLIT group (p = 0.008).Conclusion: SLIT resulted in a rapid decrease in medication need (inhaled corticosteroid requirements) and this decrease was still prominent in long term evaluation. Higher mean daily dose of ICS and lower FEF25-75 (%) values at baseline were considered to relate the SLIT response. SLIT was considered to have protective effect on the airway remodelling due to lower allergen specific TGF-ß response and a healing effect on pulmonary functions.