Doksorubisin ve trastuzumab'a bağlı deneysel kardiyotoksisitenin önlenmesinde melatonin, 1400W ve merkaptoetilguanidin'in yeri
The role of melatonin, 1400W and mercaptoethylguanidine in doxorubicin and trastuzumab induced cardiotoxicity
Yazar: MUSTAFA ÖZTÜRK
Danışman: PROF.DR. FİKRET ARPACI
GATA / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2007
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Doksorubisin = Doxorubicin ; Melatonin = Melatonin

Özet:
Doksorubisin (DOKS) ve Trastuzumab (TRAST) çok yaygın kullanılanantikanser ajanlardır. DOKS ve TRAST'ın en önemli yan etkileri kardiyotoksisitedir.Bu iki ilaç birlikte kullanıldığında additif kardiyotoksisiteye neden oldukları içinkombine kullanımları tavsiye edilmemektedir. Bu çalısmada Melatonin (MEL),Merkaptoetilguanidin (MEG) ve 1400w'nin, DOKS veya DOKS+TRAST`a bağlıdeneysel kardiyotoksisite olusturulan ratlarda kuruyucu etkisi arastırıldı. Bu amaçlaDOKS (20mg/kg) ve TRAST (10mg/kg) dozlarında kullanılarak ratlardakardiyotoksisite gelistirildi. Toplam 66 Sprague-Dawley türü rat kullanılarak 9 grupolusturuldu ve ratlar DOKS (toksisite grubu), DOKS+MEL, DOKS+MEG,DOKS+1400w, DOKS+TRAST (toksisite grubu), DOKS+TRAST+MEL, DOKS+TRAST+MEG, DOKS+ TRAST+1400w ve kontrol gruplarına ayrıldı. Ratlarakardiyotoksisite indüksiyonundan 36 saat öncesinden baslanarak 72 saat sonrasınakadar 12 saatte bir MEL (10mg/kg), MEG (10mg/kg.) veya 1400W (10mg/kg)uygulandı. Kalp dokusunda malondialdehit (MDA), süperoksit dismutaz (SOD),glutatyon perokidaz (GPx) ve serum CKMB düzeylerine bakılarak kalbin patolojikincelemesi yapıldı. Kontrol grubuna göre DOKS veya DOKS+TRAST ilekardiyotoksisite olusturulan ratlarda kalp dokusunda MDA düzeyleri yüksek(0.152±0.023 vs 0.653±0.078, 0.847±0.117 mmol/g protein p< 0.05), SOD ve GPxdüzeyleri ise düsük bulundu (1940.80±164.12 vs 791.67±65.49, 475.50±98.08 U/gprotein ve 519.03±74.98 vs 95.50±14.09, 57.82±19.26 U/g protein p< 0.05). MEL,MEG veya 1400W verilen gruplar toksisite gruplarıyla kıyaslandığında kalpdokusunda MDA düzeyleri düsük, SOD ve GPx düzeyleri ise yüksek bulundu (p<0.05). MEL, MEG veya 1400w verilen gruplar toksisite gruplarıyla kıyaslandığındaserum CKMB düzeyleri düsük bulundu (p<0.05). Ultrastrüktürel incelemelerdetoksisite gruplarında kalpte hücresel ödem, miyokard nekrozu, vakuolizasyon,miyofibrillerin düzensiz dağılımı ve inflamatuar hücre infiltrasyonu belirgindi. MEL,MEG veya 1400W uygulanan gruplarda miyokard nekrozu ve inflamatuar hücreinfiltrasyonu görülmedi ve diğer bulgular ise daha hafif düzeyde bulundu.Sonuç olarak, MEL, MEG ve 1400w DOKS veya DOKS +TRAST kökenlideneysel kardiyotoksisitenin azaltılmasında etkili bulundu.Anahtar Kelimeler : Doksorubisin, Trastuzumab, Kardiyotoksisite,Melatonin, ?NOS

Abstract:
Doxorubicin (DOX) and Trastuzumab (TRAST) are commonly used anticanceragents. The main complication of DOX and TRAST is cardiotoxicity. It is notrecommended to use these agents together, because of additional cardiotoxicity.This study focused on the protective effect of Melatonin (MEL),Mercaptoethylguanidine (MEG) or 1400w in DOX or DOX+TRAST inducedcardiotoxicity in rats. Cardiotoxicity was induced with DOX (20mg/kg) and TRAST(10mg/kg) on 66 Sprague-Dawley rats and these were divided in 9 groups (DOX(toxicity group), DOX+MEL, DOX+MEG, DOX+1400w, DOX+TRAST (toxicitygroup), DOX+TRAST+MEL, DOX+TRAST+MEG, DOX+TRAST+1400w and controlgroup). Rats were given DOX (20 mg/kg), TRAST (10mg/kg), and treated 36 hoursbefore to 72 hours after cardiotoxicity induction with MEL (10 mg/kg), MEG(10mg/kg) or 1400w (10mg/kg). Cardiac Malondialdhyde (MDA), superoxidedismutaz (SOD), glutation peroxidase (GPx) and serum CKMB levels wereexamined and pathologic examinations were done. MDA levels were significantlyhigher when compared control group rats with DOX or DOX+TRAST cardiotoxicityinduced rats (0.152±0.023 vs 0.653±0.078, 0.847±0.117 mmol/g protein p< 0.05).SOD and GPx levels were significantly lower (1940.80±164.12 vs 791.67±65.49,475.50±98.08 U/g protein and 519.03±74.98 vs 95.50±14.09, 57.82±19.26 U/gprotein p< 0.05). MEL, MEG or 1400W treated groups had lower cardiac MDA,higher SOD and GPx levels when compared with toxicity groups (p< 0.05). SerumCKMB levels were lower in MEL, MEG or 1400W treated groups, when comparedwith toxicity groups (p< 0.05). Ultrastructural analysis showed cellular edema,myocardial necrosis, myocardial vacuolization, and disordered myofibrillary structureand inflamatory cell infiltration in toxicity groups. Myocardial necrosis andinflamatory cell infiltration were not seen in MEL, MEG or 1400W treatment groups.Other pathologic findings were only moderately seen.Conclusion: MEL, MEG and 1400W are effective in DOX or DOX +TRAST inducedcardiotoxicity.Keywords : Doxorubicin, Trastuzumab, Cardiotoxicity, Melatonin, ?NOS