α-aminofosfonat bileşiklerinin ve Schiff bazlarının bazı biyoaktif özelliklerinin araştırılması
Investigation of some bioactive properties of α-aminophosphonate compounds and Schiff bases
Yazar: EMEL EKİNCİ
Danışman: PROF. DR. HARUN ÇİFTÇİ ; PROF. DR. ŞEVKİ ADEM
Çankırı Karatekin Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Biyokimya = Biochemistry

Özet:
Bu tez kapsamında, ilk olarak, Schiff bazı (7-11) ve bis-α-aminofosfonat türevlerinin (13-16) antioksidan kapasiteleri indirgeme, radikal giderme ve metal şelatlama yöntemleri kullanılarak belirlendi. Schiff bazlarının bis-α-aminofosfonat türevlerine göre daha yüksek metal şelatlama aktivitesine sahip olduğu gözlenmiştir. Ayrıca, bu moleküllerin karbonik anhidraz izoenzimleri (hCA I ve II) ile asetilkolinesteraz (AChE), butirilkolinesteraz (BChE), α-glikozidaz ve tirozinaz enzimleri üzerine inhibisyon etkilerini belirlemek için in vitro ve in silico çalışmalar gerçekleştirilmiştir. Enzim inhibisyon sonuçları bis-α-aminofosfonat türevlerinin, Schiff bazlarına göre çalışılan enzimlere karşı daha iyi inhibitör olduklarını gösterdi. Deneysel olarak bulunan IC50 değerlerine göre en iyi inhibitörlerin AChE için 15 molekülü (IC50= 6,48 µg/mL), BChE için 13 molekülü (IC50= 49,51 µg/mL), α-glikozidaz için 16 molekülü (IC50= 32,54 µg/mL), tirozinaz için 9 molekülü (IC50= 187,34 µg/mL) olduğu tespit edilmiştir. Yapılan deney sonuçları ile moleküler docking sonuçlarının birbiri ile uyum içerisinde olduğu gözlemlendi. Moleküllerin elektronik yapıları ve global reaktivite parametreleri yoğunluk fonksiyonel teorisi (DFT) yöntemi, B3LYP fonksiyoneli ve cc-pVDZ baz setiyle hesaplanmıştır. Bunun yanında tüm moleküllerin fizikokimyasal, lipofiliklik, çözünürlük, farmakokinetik, ilaç benzerliği ve tıbbi kimya özelliklerinin araştırılması için in silico ADME çalışmaları da gerçekleştirilmiştir. Moleküllerin on bir farklı mikroorganizmaya karşı antibakteriyel aktivite özellikleri değerlendirilmiştir. Schiff bazı türevlerinin S. epidermidis ve A. baumannii bakterilerine karşı ve bis-α-aminofosfonat türevlerinin ise, S. epidermidis, S. dysenteriae ve A. baumannii bakterilerine karşı, pozitif kontrol ampisiline kıyaslandığında, oldukça güçlü antibakteriyel etki gösterdikleri bulunmuştur.

Abstract:
In this thesis, firstly, the antioxidant capacities of Schiff base (7-11) and bis-α-aminophosphonate derivatives (13-16) were determined using reduction, radical scavenging and metal chelation methods. It has been observed that Schiff bases have higher metal chelating activity than bis-α-aminophosphonate derivatives. In addition, in vitro and in silico studies were carried out to determine the inhibition effects of these molecules on carbonic anhydrase isoenzymes (hCA I and II) and acetylcholinesterase (AChE), butyrylcholinesterase (BChE), α-glucosidase and tyrosinase enzymes. Enzyme inhibition results showed that bis-α-aminophosphonate derivatives were better inhibitors than Schiff bases against the studied enzymes. According to the experimentally obtained IC50 values, the best inhibitors are found to be molecule 15 for AChE (IC50 = 6,48 µg/mL), molecule 13 for BChE (IC50 = 49,51 µg/mL), molecule 16 for α-glucosidase (IC50 = 32,54 µg/mL), and molecule 9 (IC50 = 187,34 µg/mL) for tyrosinase. It was observed that the experimental results and molecular docking results were in agreement with each other. Electronic structures of molecules and global reactivity parameters were calculated by using density functional theory (DFT) method, with B3LYP functional and cc-pVDZ basis set. In addition, in silico ADME studies were also carried out to investigate the physicochemical, lipophilicity, solubility, pharmacokinetics, drug similarity and medicinal chemistry properties of all molecules. The antibacterial activity properties of the molecules against eleven different microorganisms were evaluated. It was found that Schiff base derivatives showed very strong antibacterial effects against S. epidermidis and A. baumannii bacteria, and bis-α-aminophosphonate derivatives showed very strong antibacterial effects against S. epidermidis, S. dysenteriae and A. baumannii bacteria, compared to the positive control ampicillin.