Doksorubisine bağlı kardiyak toksisitenin önlenmesinde bitkisel antioksidanların etkinliklerinin invivo olarak araştırılması
In vivo investigation of efficiency and preventive role of natural antioxidant foods on doxorubicin induced cardrotoxicity
Yazar: ERKAN DEMİRKAYA
Danışman: DOÇ. DR. VEDAT KÖSEOĞLU
GATA / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2003
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
VI. ÖZET Doksorubisine Bağlı Kardiyak Toksisitenîn Önlenmesinde Bitkisel Antioksidanların Etkinliklerinin İnvivo Olarak Araştırılması Doksorubisin (Adriamisin) geniş spektrumlu arıtitümöral etkinliğe sahip antrasiklin grubu bir antibiyotiktir. Çocukluk çağı malignitelerinin birçoğunun tedavisinde en sık tercih edilen kemoterapotik ajanlardan biridir. Doksorubisin DNA ve bir DNA tamir enzimi olan topoizomeraz II ile kompleks oluşturur. Bu kompleks çift sarmallı DNA üzerinde kırıklara sebep olur, böylece Doksorubisinin sitotoksik etkisi oluşur. Doksorubisin tedavisi kinon gruplarının oksidasyon- redüksiyon siklusu üzerinden hücre için zararlı serbest oksijen radikalleri oluşturarak da sitotoksik etki gösterebilir. Bu deneysel çalışma yeni antioksidan ajanlar kullanarak doksorubisin tedavi modalitesini geliştirebilmek amacı ile planlanıp, doğal antioksidanlar olarak bilinen sarımsak ekstresi, proantosiyanidin ve fındığın doksorubisine bağlı gelişen kardiyotoksisitede antioksidan koruyucu etkinliklerini araştırmak amacı ile yapılmıştır. Çalışma Wistar Albino erkek ratlar üzerinde yapılmıştır. Random yöntemi ile her grupta 15 rat olacak şekilde 9 gruba ayrılan ratlar standart rat yemi ile beslendi. Bazı grupların beslenmesine oral yol ile proantosiyanidin, bekletilmiş sarımsak ekstresi ve fındık ilave edildi. Birinci grup olan kontrol grubuna ilave besin veya doksorubisin verilmedi. Dört gruba kümülatif 15mg/kg (3.75 mg/kg / hafta x 4) doksorubisin (Carlo Erba Turkey) ile birlikte ilave fındık, proantosiyanidin ve bekletilmiş sarımsak ekstresi veya standart rat yemi, diğer dört gruba ise kümülatif 7.5mg/kg (3.75 mg/kg /hafta x 4) doksorubisin ve aynı beslenme modeli uygulandı. Bekletilmiş sarımsak ekstresi, proantosiyanidin ve fındık ilk doksorubisin uygulamasından bir hafta önce ratlara verilmeye başlandı ve son doksorubisin dozundan sonraki bir haftada dahil olmak üzere 6 hafta süre ile oral yol ile verildi. Son doksorubisin uygulamasından 1 hafta sonra ratlar sakrifiye edilerek kalp dokuları çıkarıldı ve -80°C de çalışma anına kadar saklandı. Kalp dokularında Malondialdehid (MDA), Süperoksid Dismutaz (SOD), Katalaz ve Ksantin Oksidaz (XO) seviyeleri, kardiyak hasar göstergesi olarakta serum kreatin kinaz (CK) aktivite düzeyleri ölçüldü. 48Çalışma sonuçları 15 mg/kg ve 7.5 mg/kg kümülatif doksorubisin uygulamalarının rat kardiyak dokularında antioksidan savunma mekanizmalarını bozarak kardiyak toksisiteye neden olduğunu göstermiştir. Kontrol grubu, doksorubisin uygulanan grup ve doksorubisin uygulanıp ilave doğal antioksidan besin ekstreleri alan gruplar arasında lipid peroksidasyonunun göstergesi olan MDA seviyeleri açısından anlamlı bir farklılık saptanmamıştır. Doksorubisin uygulanıp ilave besin ekstresi alan ratlarda katalaz ve süperoksid dismutaz gibi antioksidan enzim aktiviteleri artarken, ksantin oksidaz enzim düzeylerinin azaldığı saptanmıştır. Ayrıca sarımsak ekstresi ve fındığın rat kalp dokularındaki ksantin oksidaz enzim aktivitesini inhibe ettiği saptanmıştır. Doksorubisin uygulanması sonrasında myokard hasarının göstergesi olan CK düzeylerinin arttığı tespit edilmiştir. Sonuç olarak, antioksidan koruyucu kapasitedeki değişikliklerin doksorubisine bağlı gelişen kardiyotoksisitede rol oynadığı saptanmıştır. 49

Abstract:
VII. İNGİLİZCE ÖZET In vivo Investigation Of Efficiency and Preventive Role of Natural Antioxidant Foods on Doxorubicin Induced Cardiotoxicity Doxorubicin (DXR, Adriamycin) is an antitumour antibiotic of the anthracycline class and has a broad spectrum of antitumour activity. It is clearly established as one of the most useful chemotherapeutic drugs available for the therapy of several childhood malignancies. Doxorubicin elicits its cytotoxic action by forming a complex with DNA and the DNA repair enzyme topoisomerase II, leading to double-stranded DNA breaks. Doxorubicin treatment can also generate cell-damaging oxygen free radicals through the oxidation-reduction cycle of quinine groups. In order to improve future doxorubicin (DXR) therapy by using new antioxidant agents, an experimental study was designed. This study was undertaken to determine whether DXR-induced cardiotoxicity is prevented by aged garlic extract, proanthocyanidin, and hazelnut; naturel antioxidant foods showing antioxidant properties. Wistar Albino male rats were used in the experiments. Rats were assigned randomly to one of nine groups of 15 rats each. All the groups were given a standard rat chow, but some of the groups were additionally given aged garlic extract, proanthocyanidin, or hazelnut orally. The first group is control untreated rats, other four groups were treated with a cumulative i.p. injection of 15mg kg"1 (3.75 mg kg"1 per week x 4) body wt DXR (Carlo Erba Turkey) and given aged garlic extract, proanthocyanidin, hazelnut or only standard rat chow, and still other 4 groups were treated with a cumulative i.p. injection of 7.5mg kg"1 (1.875 mg kg'1 per week x 4) body wt DXR and given aged garlic extract, proanthocyanidin, hazelnut or only standard rat chow. Aged garlic extract, proanthocyanidin or hazelnut were given orally to the groups for a six week period starting one week before the DXR treatment and lasting until one week after the treatment. One week after the last DXR injection, the animals were sacrified and then the hearts were excised and stored at -80 °C until analysed. Malondialdehyde (MDA), Superoxide Dismutase (SOD), Catalase, and Xanthine Oxidase(XO) levels in heart tissues and serum Creatine Kinase (CK) activity as an index of cardiac injury were measured. 50The results of this study have confirmed that a cumulative dose of DXR (15 mg kg"1, 7.5 mg kg"1) induces cardiac toxicity in rats by causing defects in antioxidant defense mechanisms of cardiac tissues. No significant changes were noted among the control group, DXR treated groups, and groups with additional natural antioxidant foods with respect to MDA levels, an indicator of lipid peroxidation. The rats treated with DXR plus natural antioxidant foods increased some of the antioxidant enzyme activities (CAT, SOD), while decreasing XO enzyme activities. DXR treatment had an effect of decreasing CAT enzyme levels, however additional proanthocyanidin and hazelnut consumption increased these levels. The results also revealed that aged garlic extract and hazelnut inhibited XO enzyme activity in rat heart tissues. CK levels were elevated after DXR administration, indicating myocardial injury. As a result, it is found that the changes observed in the antioxidant defense capacity plays a part in the DXR induced cardiotoxicity. 51