Meme kanseri tanısı alan olgular ve barsak mikrobiyotası ile ilişkisinin prospektif değerlendirilmesi /
Yazar: MEHMET FATİH ÖZSARAY
Danışman: PROF. DR. NUH ZAFER CANTÜRK
Kocaeli Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Genel Cerrahi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Genel Cerrahi = General Surgery

Özet:
Amaç: Bu çalışmanın amacı meme kanseri tanısı alarak meme koruyucu cerrahi yapılan hastaların kanserli meme dokusu, normal meme dokusu örnekleri ve gaita örnekleri alınarak barsak mikrobiyotası ve meme kanseri arasındaki ilişkiyi ortaya koymaya çalışmak.
Gereç ve Yöntem: Kliniğimizde meme kanseri tanısı alan ve meme koruyucu cerrahi planlanan hastalar arasından belirlenen kriterlere uygun olan hastalardan gaita örnekleri , per-operatif kanserli ve kansersiz meme doku örnekleri alınarak mikrobiyota incelemesi yapıldı ve hasta özellikleri ile bu mikrobiyota sonuçları arasındaki ilişkiler incelendi. Hastaların yaş, boy, kilo, beden kitle indeksi, ek hastalık öyküsü, alerji öyküsü, menopoz durumu, adet düzeni, emzirme öyküsü, oral kontraseptif öyküsü, geçirilmiş operasyon öyküsü, ailede meme kanseri öyküsü, en son kullanılan antibiyotik öyküsü, kovid geçirme, aşı öyküsü, meme kanseri histolojik alt tip, evre, malign/normal meme doku örneği, gaita örneği verileri toplanarak aralarındaki ilişkiler incelendi.
Bulgular: Çalışmamızda 2022-2023 yılları arasında kliniğimizde evre 1-2 meme kanseri tanısı almış 22 kadın hasta incelendi. Bu hastaların yaş ortalaması 58,30 ± 12,73 ve vücut kitle indeksleri (VKİ) 28,85 ± 3,13 olarak hesaplandı. VKİ'si 30'un altında olan hasta sayısı 7 (%31,8) ve 30'un üzerinde olan hasta sayısı 15 (%68,2) idi.
Hastaların ortalama ilk menarş yaşı 14,5 ± 1,53 idi. Menopoz durumuna göre hastaların 8'i (%36,3) premenopozal, 14'ü (%63,7) postmenopozal dönemdeydi. Doğum sayısına göre hastaların 15'i (%68,1) iki ve altında doğum yapmışken, 7'si (%31,9) üç ve üzerinde doğum yapmıştı. Eğitim düzeyi açısından 16'sı (%72,7) lise mezunu ve altı, 6'sı (%27,3) üniversite mezunuydu. Sigara kullanımı olan hasta sayısı 16 (%72,7), kullanmayan hasta sayısı 6 (%27,3) idi.
Ek hastalık durumuna bakıldığında, 6 hastada (%26,3) diyabetes mellitus (DM) ve 13 hastada (%59,1) hipertansiyon (HT) mevcuttu. Emzirme öyküsü olan hasta sayısı 19 (%86,3), olmayan hasta sayısı 3 (%13,6) idi. Oral kontraseptif kullanımı açısından 5 hasta (%22,7) kullanırken, 17 hasta (%77,3) kullanmıyordu. Hastaların 14'ü (%63,6) Sinovac aşısı, 8'i (%36,4) Biontec aşısı olmuştu.
Tümör histolojik tiplerinde, 20 hasta (%90,9) invaziv duktal karsinom ve 2 hasta (%9,1) invaziv lobüler karsinom ile opere edildi. Moleküler alt tiplendirmede, 16 hasta (%72) Luminal B HER2 negatif, 6 hasta (%28) Luminal A alt grubundaydı. Tripl negatif gruplar neoadjuvan kemoterapiye yönlendirilmişti. En sık uygulanan cerrahi türleri meme koruyucu cerrahi ve sentinel lenf nodu biyopsisi (mkc+slnb) olup, bunu meme koruyucu cerrahi + sentinel lenf nodu biyopsisi ve aksiller diseksiyon (mkc+slnb+ad) takip ediyordu.
Çalışmamızda, per-operatif alınan tümörlü ve normal meme dokuları ile gaita örnekleri      -80°C'de saklanarak mRNA analizi ile bakteri genus, family ve speciesleri izole edildi. 267 farklı genus, 164 farklı family ve 476 farklı species izole edildi.
Gaita örneklerinde yapılan analizlerde, bakteri çeşitliliği ve üreme miktarları tespit edildi. Ancak gaita örneklerinde anlamlı sonuçlar elde edilemedi. Tümörlü meme dokusu ve normal meme dokusu arasında 16 farklı genusun üreme paterninde istatistiksel olarak anlamlı farklar gözlendi (Tablo 13). Benzer şekilde, 21 farklı familyanın (Tablo 15) ve 18 farklı speciesin (Tablo 17) tümörlü ve normal meme dokularında farklı üreme potansiyeli gösterdiği görüldü.
Bu sonuçlar, meme kanserli dokularda belirli bakterilerin farklı üreme paternleri sergileyebileceğini ve bu paternlerin kanser biyolojisi ile ilişkili olabileceğini göstermektedir.
Sonuç: Çalışmamızın ana kısıtlılıkları, sınırlı hasta popülasyonu ve mikrobiyota analizlerinde kullanılan yöntemlerin sınırlamalarıdır. Bu durum, elde edilen sonuçların genelleştirilebilirliğini sınırlamakta ve daha geniş çaplı çalışmaların gerekliliğini ortaya koymaktadır. Mevcut çalışmamızda demografik ve klinik özellikler ile mikrobiyota bileşimi arasında anlamlı farklar tespit edilememiştir. Ancak, kansersiz meme dokusu ve kanserli meme dokusunda farklı üreme paternleri gösteren bakteri genusları, familyaları ve speciesleri tespit edilmiştir. Mikrobiyotanın genel sağlık üzerindeki etkilerinin daha kapsamlı bir şekilde değerlendirilmesi, multidisipliner yaklaşımların benimsenmesi gerekmektedir. Gelecekteki araştırmaların daha geniş ve çeşitli popülasyonlar üzerinde yapılması ve mikrobiyal metabolitlerin incelenmesi gerekmektedir.  Bu tür çalışmalar, mikrobiyota ve meme kanseri arasındaki ilişkinin daha iyi anlaşılmasını sağlayacak ve yeni tedavi ve önleme stratejilerinin geliştirilmesine katkıda bulunacağı kanaatine varılmıştır.

Anahtar kelimeler: meme tümörü, mikrobiyota, barsak mikrobiyotası

Abstract:
Introduction: The aim of this study is to investigate the relationship between intestinal microbiota and breast cancer by collecting cancerous breast tissue, normal breast tissue, and stool samples from patients who underwent breast-conserving surgery after being diagnosed with breast cancer.
Materials and Methods: Stool samples and perioperative cancerous and non-cancerous breast tissue samples were collected from patients diagnosed with breast cancer and scheduled for breast-conserving surgery in our clinic, who met the specified criteria. Microbiota analysis was performed, and the relationships between patient characteristics and microbiota results were examined. Data on the patients' age, height, weight, body mass index, history of comorbidities, allergy history, menopausal status, menstrual regularity, breastfeeding history, oral contraceptive use, history of surgeries, family history of breast cancer, recent antibiotic use, history of COVID-19 infection and vaccination, breast cancer histological subtype, stage, malignant/normal breast tissue samples, and stool samples were collected and analyzed for correlations.
Results:  Between 2022 and 2023, we examined 22 female patients diagnosed with stage 1-2 breast cancer at our clinic. The mean age of these patients was 58.30 ± 12.73 years, with a mean body mass index (BMI) of 28.85 ± 3.13. Among them, 7 patients (31.8%) had a BMI below 30, while 15 patients (68.2%) had a BMI of 30 or higher.
The average age of first menstruation among the patients was 14.5 ± 1.53 years. In terms of menopausal status, 8 patients (36.3%) were premenopausal, while 14 patients (63.7%) were postmenopausal. Regarding childbirth, 15 patients (68.1%) had two or fewer births, while 7 patients (31.9%) had three or more births. In terms of education level, 16 patients (72.7%) had a high school education or lower, while 6 patients (27.3%) were university graduates. Among the patients, 16 (72.7%) were smokers, while 6 (27.3%) were non-smokers.
Looking at comorbidities, 6 patients (26.3%) had diabetes mellitus (DM), and 13 patients (59.1%) had hypertension (HT). A history of breastfeeding was present in 19 patients (86.3%), while 3 patients (13.6%) had no such history. Regarding oral contraceptive use, 5 patients (22.7%) were users, while 17 patients (77.3%) were non-users. Among the patients, 14 (63.6%) received the Sinovac vaccine, while 8 (36.4%) received the BioNTech vaccine.
Histologically, 20 patients (90.9%) were operated on for invasive ductal carcinoma, and 2 patients (9.1%) for invasive lobular carcinoma. Molecular subtype analysis revealed that 16 patients (72%) were Luminal B HER2 negative, and 6 patients (28%) were in the Luminal A subgroup. The triple-negative groups were directed to neoadjuvant chemotherapy. The most commonly performed surgeries were breast-conserving surgery and sentinel lymph node biopsy (BCS + SLNB), followed by breast-conserving surgery + sentinel lymph node biopsy and axillary dissection (BCS + SLNB + AD).
In our study, tumor tissues, normal breast tissues, and stool samples were stored at -80°C and analyzed using mRNA analysis to isolate bacterial genera, families, and species. A total of 267 different genera, 164 different families, and 476 different species were isolated. In the analysis of stool samples, bacterial diversity and growth rates were determined, but no significant results were obtained. However, statistically significant differences were observed in the growth patterns of 16 different genera (Table 13), 21 different families (Table 15), and 18 different species (Table 17) between tumor and normal breast tissues. These results suggest that specific bacteria may exhibit different growth patterns in breast cancer tissues, and these patterns may be associated with cancer biology
Conclusion: The main limitations of our study are the limited patient population and the limitations of the methods used in microbiota analyses. This situation limits the generalizability of the results obtained and highlights the need for larger-scale studies. In the present study, no significant differences were detected between demographic and clinical characteristics and microbiota composition. However, bacterial genera, families, and species that exhibit different growth patterns in non-cancerous and cancerous breast tissue were identified. 
A more comprehensive evaluation of the effects of microbiota on overall health requires the adoption of multidisciplinary approaches. Future research should be conducted on larger and more diverse populations, and microbial metabolites should be examined. Such studies will contribute to a better understanding of the relationship between microbiota and breast cancer and aid in the development of new treatment and prevention strategies
Key words: breast tumor,  microbiota, intestinal microbiota