Kronik Lenfositik Lösemide TCTP/HRF ve Mcl-1'in ifadelenmesi
Expressions of TCTP/HRF and Mcl-1 in Chronic Lymphocytic Leukemia
Yazar: HANDAN KAYHAN
Danışman: PROF. DR. ASUMAN SUNGUROĞLU ; PROF. DR. A. MÜNCİ YAĞCI
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2010
Konu: Genetik = Genetics ; Hematoloji = Hematology ; Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Apoptozis = Apoptosis ; Gen ifadesi = Gene expression ; Genler = Genes ; Lösemi = Leukemia ; Lösemi-lenfositik-kronik-B hücreli = Leukemia-lymphocytic-chronic-B-Cell ; Neoplazm evreleri = Neoplasm staging ; Neoplazmlar = Neoplasms

Özet:
Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) erişkinde en sık görülen lösemi tipidir. Genetik yatkınlık dışında etyolojik bir faktör saptanamamıştır. KLL'de apoptoz mekanizmasının bozulduğu, apoptozu önleyen Bcl-2, Mcl-1 gibi proteinlerin yüksek düzeyde ifade edildiği bilinmektedir. Bu antiapoptotik proteinlerin aşırı ifadesinin tedavi yanıtı ve sağkalımı olumsuz etkilediği saptanmıştır.Translasyonel Kontrol Edilen Tümör Proteini (TCTP) şu ana dek çalışılan tüm ökoryatlarda görülen, evrimsel olarak iyi korunmuş çok işlevli bir proteindir. İşlevleri arasında hücre proliferasyonunu indüklemesi, apoptozu engellemesi, histamin salınımını uyarması, immün yanıtta hücreler arası sinyal molekülü rolü ve B hücre proliferasyonunu uyarması sayılabilir. TCTP şaperon bir proteindir. Antiapoptotik Mcl-1'e bağlanır ve onu kararlı hale getirir.TCTP bazı kanser tiplerinde aşırı ifade edilir ve ifadesinin azaltılması kanser hücrelerinin yaşamasını olumsuz etkiler. U937 ve diğer tümör hücrelerinde siRNA ve antisens oligonükleotidler kullanılarak TCTP ifadesi inhibe edildiğinde apoptozun arttığı görülmüştür. Tuynder ve ark.nın yaptığı bir diğer çalışma malign hücrede TCTP'nin baskılanmasının tümör geri dönüşümü / iyileşmesine (?tumor reversion?) neden olduğunu göstermiştir (Tuynder M. ve ark., 2002 ve 2004).Literatürde KLL TCTP ilişkisini inceleyen bir çalışma yoktur. TCTP ve Mcl-1 KLL patogenezinde, hastalığın ilerlemesi ve tedavi direncinde rol oynayabilir.KLL lenfositlerinde TCTP seviyesi protein (akım sitometri, western blot) ve mRNA (Gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu: ?Real time PCR?) düzeyinde belirlendi ve hasta olmayan normal insanlarınkiyle karşılaştırıldı.Yapılan çalışmada TCTP ve Mcl-1 KLL hastalarında sağlıklı bireylere göre anlamlı düzeyde yüksek saptanmıştır (p< 0,001). TCTP ve Mcl-1 düzeyleri arasında çok kuvvetli ilişkili gözlenmiştir (p< 0,001). Ancak KLL'de TCTP ve Mcl-1 düzeyleri ile hastalığın evresi, sitogenetik anormallikler ve CD38 düzeyi arasında ilişki bulunmamıştır.Anahtar sözcükler: Fortilin, HRF, KLL, Mcl-1, p23, TCTP.

Abstract:
Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) is one of the most common types of leukemia in adults. There is no etiological factor except for familial predisposition. Apoptotis mechanism in CLL is defective and CLL cells overexpress several antiapoptotic proteins including bcl-2 and Mcl-1. Overexpression of antiapototic proteins have a negative impact on chemotherapy response and survival in CLL patients.Translationally Controlled Tumor Protein (TCTP) is a highly conserved, multi-functional protein that is expressed in all studied eukaryotic organisms up to now. TCTP has several functions including induction of cell proliferation, histamine release, inhibition of apoptosis and a role of signal molecule between cells in immune system. TCTP is a shaperon protein which binds Mcl-1 and stabilizes it.TCTP is overexpressed in several cancer types. Inhibition of expression of TCTP using siRNA and antisense oligonucleotides in U937 and other tumor cells, increase apoptosis, negatively effects the survival of cancer cells and induces tumor reversion (Tuynder M. et.al. 2002 and 2004).There is no study searching CLL and TCTP relationship in the literature. Antiapoptotic and stimulatory functions of TCTP and Mcl-1 for B cell proliferation may have a role in CLL patogenesis, disease pregression and chemotherapy resistance.TCTP were determined as protein (flow cytometry and western blotting) and mRNA (Real-time PCR) levels in CLL lymphocytes and compared with those of normal healthy individuals.TCTP and Mcl-1 levels were significantly higher in CLL patients with respect to the healty people in this study (p< 0,001). TCTP and Mcl-1 levels were significantly correlated with each other (p< 0,001). However, TCTP and Mcl-1 levels in CLL were not significantly correlated with the stage of the disease, cytogenetic abnormalities and CD38.Key Words: CLL, Fortilin, HRF, Mcl-1, p23, TCTP.