Serum prolaktin, homosistein ve hs CRP düzeylerinin postmenopozal kadınlarda kardiovasküler hastalık risk gruplarında karşılaştırılması
In postmenopausal women comparing serum prolactin, homocysteine ??and hs-CRP levels between cardiovascular disease risk groups
Yazar: ELİF DİDEM ÖZDEMİR
Danışman: PROF. DR. SEVİM DİNÇER CENGİZ ; YRD. DOÇ. DR. GAMZE SİNEM ÇAĞLAR
Ufuk Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2012
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology
Dizin: C reaktif protein = C reactive protein ; Homosistein = Homocysteine ; Kardiyovasküler hastalıklar = Cardiovascular diseases ; Menopoz = Menopause ; Prolaktin = Prolactin ; İnsülin direnci = Insulin resistance

Özet:
Kardiyovasküler hastalıklar morbidite ve mortalitenin en önde gelen nedenlerindendir. Menopoz ve kardiyovasküler hastalıklar arasındaki ilişkiyi anlamak ve mevcut riski önceden saptamak postmenopozal hastalarda morbidite ve mortaliteyi önlemede bize yardımcı olacaktır. Biz bu çalışmada prolaktin, homositein ve hs CRP gibi serum markerlarını kullanarak kardiyovasküler riski ve bu riskin indirekt göstergesi olan insülin rezistansı, hiperlipidemi, hipertansiyon ve karotid arter kalınlığı gibi faktörleri belirleyebilmedeki yerlerini inceledik.Çalışma Mart 2010 - Mart 2011 yılları arasında kadın hastalıkları ve doğum polikliniğine rutin menopoz kontrollerini yaptırmak için başvuran 49-65 yaş aralığındaki toplam 58 menopozlu kadın ile yapıldı. Prospektif vaka-kontrol çalışması olarak dizayn edildi ve tüm hastalardan bilgilendirilmiş onam formu alındı. Framingham risk skoru (FRS) ?%10 (n=19) olan postmenopozal kadınlar yüksek kardiyovasküler riskli olup, çalışma grubunu, FRS <%10 (n=39) olanlar düşük risk grubu olup, kontrol grubunu oluşturdular. Hastalarımızın hiçbirinin (FRS) ?%20 değildi. Diabeti olanlar, HRT kullananlar ve hiperprolaktinoması olanlar çalışma dışı bırakıldılar.Ayrıntılı anamnez ve fizik muayeneyi takiben tüm olguların serum prolaktin, hs-CRP ve homositein düzeyleri ölçüldü. Lipid parametrelerine ve insülin direncini gösteren parametreler bakıldı. EKO, EKG, bilateral karotid arter doppleri ve 24 saatlik ambulatuvar kan basıncı ölçümleri yapıldı. Verilerin analizi SPSS for Windows 11.5 paket programı kullanılarak değerlendirildi.Çalışma grubu ile kontrol grubunun menopoz süreleri, kiloları ve VKİ arasında istatistiksel olarak anlamlı fark izlendi (p<0,05). Çalışma grubunda hipertansiyon ve hiperlipidemi anlamlı oranda yüksekti (p<0,005). Gene bu grupta total kolesterol, LDL-C ve trigliserit düzeyleri kontrol grubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı yüksek ve HDL-C düzeyleri ise düşük saptandı (p<0,05). İki grup arasında insülin açlık, HOMA-IR, HOMA-B ve QUICKI testleri arasında anlamlı bir fark saptanmazken, Trigliserit/HDL oranı çalışma grubunda anlamlı olarak yüksekti (p=0.000). EKG'deki QRS mesafesi normal sınırda olmakla birlikte, çalışma grubunda anlamlı olarak daha yüksek saptandı (p>0,006). EKO'da çalışma grubundaki hastaların fraksiyonel kısım (%), ejeksiyon fraksiyonu ve sol ventrikül diastolik fonksiyon göstergesi olan mitral içe akım ölçümü olan E/A oranı ölçümlerinin kontrol grubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı düşük olduğu saptandı (p<0,05). Gene çalışma grubundaki hastaların sol atrium çapının kontrol grubuyla kıyaslandığında daha büyük olduğu gözlendi (p<0,05). Bilateral karotis arter doppler kalınlıklarının iki grup arasında anlamlı bir fark göstermediği saptanmadı.Kontrol grubunda hipertansiyonu olan hastaların prolaktin düzeyi anlamlı olarak yüksek saptandı. Prolaktinin düzeylerinin hipertansiyonu predikte edici değeri anlamlı bulunmuş olup eğri altındaki alan (AUC)=0,688; %95 güven aralığı (0,517-0,858); p=0,049) olarak saptandı. Prolaktine ait en iyi kesim noktası 10,05 ng/mL olup, en yüksek sensitivite ve spesifiteye sahip olarak bulundu. Prolaktin değeri 10,05 ng/mL cutoff alındığında duyarlılığı %50,0; seçiciliği %87,0; pozitif tahmin değeri (PPD) %72,7, negatif tahmin değeri (NPD) %71,4 ve doğruluğu %71,8 olarak hesaplanmıştır.Çalışma grubunda hipertansiyonu olan hastaların ise hs-CRP düzeylerin anlamlı olarak yüksek saptandı. hs-CRP düzeylerinin hipertansiyonu predikte edici değeri anlamlı bulunmuş olup eğri altındaki alan (AUC)=1,000; %95 güven aralığı (1,00-1,00); p<0,001) olarak saptandı. hs-CRP'ye ait en iyi kesim noktası 1,04 mg/L olup, en yüksek sensitivite ve spesifiteye sahip olarak bulunmuştur. hs-CRP değeri 1,04 mg/L cutoff alındığında duyarlılığı; seçiciliği; pozitif tahmin değeri (PPD), negatif tahmin değeri (NPD) ve doğruluğu %100 olarak hesaplanmıştır.Gene çalışma grubunda HOMA-IR yönünden grupları ayırt etmede hs-CRP' nin etkili olduğu görülmüştür. AUC:0,833 ve %95 güven aralığı: 0,641-0,100 idi. hs-CRP'ye ait en iyi kesim noktası 5,52 mg/L olup bu noktadaki hs-CRP'nin duyarlılığı, seçiciliği, pozitif ve negatif tahmini değeri ve doğruluk oranı sırasıyla; %85,7, %83,3, %75,0, %90,9 ve %84,2 olarak saptanmıştır.Kontrol grubundaki hastaların homosistein düzeylerinin LDL-C düzeylerinin pozitif yönde korelasyon gösterdiği saptandı (r=0,419, p=0,008). Bu grupta LDL düzeyi normal ve yüksek olan grupları ayırt etmede homosisteinin etkili olduğu görülmüştür. AUC:0,746 ve %95 güven aralığı: 0,587-0,905 idi. Homosisteine ait en iyi kesim noktası 8,5 µmol/L olup bu noktadaki homosistein'nin duyarlılığı, seçiciliği, pozitif ve negatif tahmini değeri ve doğruluk oranı sırasıyla; %88,9, %57,1, %64,0, %85,7 ve %71,8 olarak saptanmıştır.Literatürde prolaktinin erken menopozda santral ve periferik kan basıncına ve arter kalınlığına etki ederek, atherosklerozda artmaya yol açabilmekte olduğu söylenmiştir, bizde çalışmamızda düşük risk gruplarında prolaktinin hipertansiyonu predikte edebileceğini saptadık.Yüksek hs-CRP düzeylerinin KVH riskini predikte edip etmediği halen tartışma konusu olmakla birlikte bizim çalışmamızda hs-CRP'nin yüksek risk gruplarında hipertansiyonu predikte ettiği, insülin açlık düzeyleri, HOMA-IR ve QUICKI indeksleri ile güçlü korelasyon gösterdiği saptanmıştır. Bu durum hs-CRP'nin obezite ile ilişkisine ve obezitenin insülin rezistansını arttıran bir klinik antite olmasına bağlanabilir.Yükselmiş homosistein düzeylerinin vasküler olaylara neden olması oldukça yüksek reaktivitede bir aminoasit olmasına bağlanabilir. Vasküler endotele toksiktir, LDL'nin oto-oksidasyon özelliğini arttırır ve tromboz gelişmesi üzerine promotor etki göstermektedir. Düşük risk grubunda homosisteinin, LDL düzeyini predikte etmede etkili olması aralarındaki bu etkileşimle yakın ilişkili olabilir.Sonuç olarak, postmenopozal hastaların kardiyovasküler hastalık riskinin saptanmasında, prolaktin, homosistein ve hs-CRP yol gösterici markerlar olarak kullanılabilir. Ancak kardiyovasküler hastalık riskine etki eden faktörlerin daha iyi anlaşılabilmesi için gelecekteki geniş randomize kontrollu prospektif çalışmaların faydası olacaktır.

Abstract:
The leading causes of morbidity and mortality is cardiovascular diseases in postmenopausal women. Understanding the relationship between menopause and cardiovascular diseases and pre-determine the current risk will help us in preventing morbidity and mortality in postmenopausal patients. In this study, we used serum markers of prolactin, homocysteine and hs-CRP to determine the cardiovascular risk and the correlation of these risk markers with insulin resistance, hyperlipidemia, hypertension ve carotid artery thickness was performed.This study was conducted during March 2010 to March 2011 in the obstetrics and gynecology outpatient clinic with 58 postmenopausal women aged 49-65 years. The study was designed prospectively and informed consent was obtained from all patients. Postmenopausal women with Framingham risk score (FRS) ?%10 (n=19) constituted the high cardiovascular risk group. The remaing of the postmenopausal women having FRS<%10 (n=39) defined as low risk group constituted the controls. None of the patients had FRS>%20. The exclusion criteria was diabetes, hiperprolaktinoma and hormon replasment terapy.After the detailed history and physical examination, serum levels of prolactin, homocystein and hs-CRP levels were obtained from all patients. Lipid parameters and insulin resistance indexes were calculated. Cardiac evaluation were performed by ECO, ECG, bilateral carotid artery ultrasonography and 24 hours ambulatory blood pressure were done. The data were analyzed with SPSS Windows 11.5 program.Between the cases and controls the duration of menopause, weight and body mass index were statistically significant (p<0,05). Also hypertension and hyperlipidemia were statistically significantly higher in study group (p<0,05). Also in the study group total cholesterol, LDL-C and triglyceride levels were significantly higher and HDL-C levels were lower when compared with the controls (p<0,05). Between two groups fasting insulin, HOMA-IR, HOMA-B and QUICKI were not significantly different, while Triglyceride/HDL ratio was significant higher in study group (p=0.00). In ECG, QRS distance was in normal range but also in study group it was significantly higher (p>0,006). In ECO, ejection fraction and E/A ratio which predicts left ventricular diastolic function in study group when compared with controls (p<0,05). Also left atrial diameter were significantly larger in study group when compared with controls (p<0,05). Bilateral carotid artery intima media thickness were not significant between these two groups.In control group, patients with hypertension have significantly higher prolactin levels. The prolactin levels were predictive for hypertension and area under the curve was statistically significant (AUC)=0,688; %95 confidence interval (0,517-0,858); p=0,049). The best cutoff value was 10,05 ng/mL, having the highest sensitivity and specificity. For this cutoff value sensitivity %50,0; specifity %87,0; positive predictive value %72,7, negative predictive value %71,4 and accuracy of %71,8 was calculated.In study group, patients with hypertension have significantly higher hs-CRP levels. The hs-CRP levels were predictive for hypertension and area under the curve (AUC)=1,000; %95 confidence interval (1,00-1,00); p<0,001). The best cutoff value was 1,04 mg/L, having the most higher sensitivity and specificity. For this cutoff sensitivity, specifity, positive predictive value, negative predictive value and accuracy was %100.Also in study group hs-CRP was predictive for HOMA-IR index and AUC=0,833; %95 confidence interval (0,641-0,10). The best cutoff for hs-CRP for prediction of HOMA-IR was 5,52 mg/L and at this point hs-CRP?s sensitivity, specifity, positive predictive value, negative predictive value and accuracy was respectively %85,7, %83,3, %75,0, %90,9 and %84,2.In the controls, homocysteine was found to be positively correlated with LDL-C levels (r=0,419, p=0,008). In this group homocysteine found significant in prediction of LDL-C levels. AUC=0,746; %95 confidence interval (0,587-0,905). The best cutoff for homocysteine for prediction of LDL-C levels was 8,5 µmol/L and at this point homocysteine?s sensitivity, specifity, positive predictive value, negative predictive value and accuracy was respectively %88,9 %57,1 %64,0, %85,7 and %71,8.According to literature, in early menapause prolactin affects central and peripheral blood pressure and arterial wall thickness, and cause and acceleration in atherosclerosis, supporting this data prolactin values were predictive for hypertension in low risk groups.Although there is no consensus about the predictive value of hs-CRP for cardiovascular disease, hs-CRP was found to be predictive for hypertension in high risk group and also strong correlation was seen between hs-CRP and fasting insulin levels, HOMA-IR and QUICKI indexs. The relationship between hs-CRP levels and obesity, was previously documented that might accelerate insulin resistance.High levels of homocysteine causes vascular events because homocystein is a high reactive aminoacid. It is toxic to vascular endotelium and it accelerates LDL?s oto-oxidation and promotes thrombosis formation. In low risk groups homocysteine predicts the LDL-C levels and supporting the above mechanisms.In conclusion, for discrimination postmenopausal patients with cardiovascular disease risk, prolactin, homocystein and hs-CRP can be used. Future randomize control studies are necessary to find out the best predictive marker for postmenopausal cardiovascular disease.Key words: Menopause, prolactin, hs-CRP, homocysteine, HOMA-IR