Maternal subklinik hipotiroidizmin gebeliğin advers sonuçları ile ilişkisinin retrospektif olarak değerlendirilmesi
Retrospective evaluation of the relationship of maternal subclinical hypothyroidism and adverse obstetric outcomes
Yazar: SEDA KUZUCU
Danışman: PROF. DR. ORHAN ÜNAL ; UZMAN TANJU DEMİRÖREN
Yeditepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology
Dizin: Doğum = Delivery ; Doğum-prematür = Labor-premature ; Fetal gelişme geriliği = Fetal growth retardation ; Gebelik = Pregnancy ; Hipertansiyon-gebeliğe bağlı = Hypertension-pregnancy-induced ; Hipotiroidizm = Hypothyroidism ; Makrozomi = Macrosomia ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies ; Tiroid hastalıkları = Thyroid diseases ; Tiroid neoplazmları = Thyroid neoplasms

Özet:
Giriş ve Amaç: Subklinik hipotiroidizm (SKH) üreme çağındaki kadınlarda sık görülen (%7.5-8.5) çoğu zaman asemptomatik seyreden bir biyokimyasal tanıdır. Gebelik süresince yeterli maternal tiroit hormonunun maternal ve fetal açıdan önemi iyi bilinmektedir. Ancak aşikar hipotiroidizmin aksine SKH'nin gebeliğe etkileri ve tedavisinin fetomaternal sonuçlara etkisi net olarak bilinmemektedir. Öte yandan hipotiroidizm tanısı için 1. trimesterde tiroit stimülan hormon (TSH) üst seviyesini geçmişte 2.5 mU/L olarak öneren klinik rehberler güncel çalışmalar ışığında bu sınırı 4.0 mU/L olarak güncellemişlerdir. Bu durum klinisyenlerin, 1. trimester TSH konsantrasyonu 2.5-4.0 mU/L arasında olan gebelere yaklaşımında farklılıklar oluşmasına yol açmıştır. Bu çalışmanın amacı SKH'nin gebelik sonuçları ile ilişkisini araştırmaktır. Çalışmada sağlıklı, SKH ve aşikar hipotiroidizmli gebeler "Gebelik kaybı, intrauterin fetal gelişim geriliği (IUGR), erken doğum, gebeliğin hipertansif hastalıkları ve makrozomik fetüs görülme olasılığı" açısından karşılaştırılmıştır. Ayrıca SKH gebeler tiroit hormon tedavisi alan ve almayan olmak üzere iki alt gruba ayrılarak tedavinin fetomaternal sonuçlara etkisi araştırılmıştır. Ek olarak sigara kullanımının SKH ile ilişkisi ve 1. trimester serbest tiroksin hormonu (sT4) ve TSH değerlerinin gebelik sonuçları ile ilişkisi incelenmiştir.
Gereç ve Yöntem: Gebeliğin ilk 14 haftası içinde tiroit fonksiyon testleri yapılmış tekil gebeler taranarak çalışmaya dahil edildi. Katılımcılar TSH ve sT4 değerlerine göre 3 gruba ayrıldı. Katılımcılar subklinik hipotiroidizm (TSH: 2.5-4.0 mU/L sT4: 0.93-1.71 pg/dl) , aşikar hipotiroidizm (TSH> 4.0 mU/L sT4< 0.93pg/dl) ve sağlıklı gebelerin dahil edildiği kontrol (TSH< 2.5mU/L, sT4: 0.93-1.71pg/dl) gruplarına ayrılmıştır. Ret-rospektif olarak gebelerin muayene kayıtları, laboratuvar sonuçları ve doğum raporları taranmıştır ve olumsuz gebelik sonuçları (gebelik kaybı, IUGR, erken doğum, gebeliğin hipertansif hastalıkları ve makrozomik fetüs) açısından incelenmiştir. Ayrıca hastalara arşiv kayıtlarındaki iletişim numaralarından ulaşılmış, çalışma hakkında detaylı bilgi verilerek sözel  aydınlatılmış onamları alınmış ve sistemdeki bilgileri teyit edilmiştir. 
Bulgular: SKH ile aşikar hipotiroidizm grupları arasında IUGR (%7.1 ve %7.0 p=0.06)  ve erken doğum (%12.4 ve %11.0 p=0.13) oranları benzer iken gebelik kaybı (%1.76 ve %5.0 p=0.022), gebeliğin hipertansif hastalıkları (%4.4 ve %10.0 p=0.023) ve makrozomik fetüs görülme (%5.1 ve %9.5 p=0.047) oranları aşikar hipotiroidizm grubunda istatistiksel olarak yüksek saptanmıştır. SKH gebelerde ilaç kullanımının gebelik kaybı (%1 ve %2.38 p=0.3108), IUGR (%6.5 ve %7.5 p=0.12), erken doğum (%13.5 ve %11.9 p=0.66) ve makrozomik fetüs görülme (%5.0 ve %5.2  p=1) oranları üzerine anlamlı etkisi gösterilmezken ilaç tedavisi alan SKH gebelerde gebeliğin hipertansif hastalıklarında (%7.0 ve %2.4 p=0.006) istatiksel anlamlı artış görülmüştür. 1. trimester maternal serum sT4 ve TSH konsantrasyonlarının gebelik sonuçları ile ilişkisi olmadığı saptanmıştır. Sigara kullanımı ise kontrol ve aşikar hipotiroidizm grubunda IUGR (%2.1 ve %9.8 p=0.003; %4.9 ve %16.2 p=0.02 sırasıyla) ve erken doğum (%6.1 ve %13.4 p=0.034; %8.0 ve %24.3 p=0.008 sırasıyla) riskinde artış ile ilişkili bulunmuştur.
Sonuç: Gebelik kaybı, gebeliğin hipertansif hastalıkları ve makrozomik fetüs görülme oranları kontrol grubu ile SKH grup arasında benzer saptanmıştır; kontrol grubu ve aşikar hipotiroidizm grupları arasında ise anlamlı olarak farklı saptanmıştır. Bu bulgular bize gebelik sonuçları hakkındaki öngörüler açısından TSH üst sınırının 4.0 mU/L alınmasının daha sağlıklı olduğunu göstermektedir. SKH'lerde ilaç kullanımının gebelik sonuçlarına olumlu etkisi olmadığı, aksine gebeliğin hipertansif hastalıklarının görülme riskini artırdığı görülmüştür. 1. trimester maternal serum sT4 ve TSH seviyeleri ile gebelik sonuçları arasında anlamlı ilişkili bulunmamıştır. Gebelikte sigara alışkanlığının ise kontrol grubu ve aşikar hipotiroidizmli gebelerde IUGR ve erken doğum riskini artırdığı fakat SKH gebelerde gebelik sonuçlarını etkilemediği görülmüştür.
Anahtar Kelimeler: Erken doğum, gebeliğin hipertansif hastalıkları, gebelik kaybı, intrauterin fetal gelişim geriliği, makrozomik fetüs, subklinik hipotiroidizm

Abstract:
Introduction and Objective: Subclinical hypothyroidism (SCH) is a biochemical diagnosis, often asymptomatic, common among women of reproductive age (7.5 – 8.5%). It is well-known that sufficient maternal thyroid hormone during pregnancy is important for both maternal and fetal health. In contrast to overt hypothyroidism, the effects of SCH and its treatment on pregnancy and fetomaternal outcomes are not yet clearly known. On another note, the previously recommended first trimester upper limit of thyroid stimulating hormone (TSH) for hypothyroidism diagnosis of 2.5 mU/L is revised to 4.0 mU/L by clinical guidelines in the light of recent studies. This has led to a dispute over the clinical approaches to pregnancies with first trimester thyroid stimulating hormone (TSH) levels within 2.5 – 4.0 mU/L. In this work, the healthy pregnancies are compared to pregnancies with SCH and overt hypothyroidism in their risk of developing intrauterine growth restriction (IUGR), premature birth, hypertensive diseases and fetal macrosomia. The pregnancies with SCH are further subdivided depending on whether thyroid hormone treatment is given and the effect of the treatment on fetomaternal outcomes are investigated. Additionally, in this study, the relation between smoking and SCH as well as the effects of first trimester free thyroxine hormone (fT4) and TSH levels on pregnancy outcomes are explored, since the relevant data in literature is scarce to the best of our knowledge.
Material and Method: The entries of pregnancies with thyroid function tests within the first 14 weeks available are inspected and the ones which pass the criteria to be included in this study are grouped into three, according to the TSH and fT4 levels: healthy (TSH<2.5 mU/L, fT4: 0.93–1.71 pg/dl) , with SCH (TSH: 2.5–4.0 mU/L, fT4: 0.93–1.71 pg/dl) , and with overt hypothyroidism (TSH> 4.0 mU/L, fT4< 0.93 pg/dl). The pregnancy entries, medical examinations, lab results, and birth reports are studied retrospectively, in terms of adverse pregnancy outcomes such as pregnancy loss, IUGR, premature birth, pregnancy related hypertensive diseases and fetal macrosomia. We note that the patients included in this study are communicated and their informed consents are taken over the phone while their personal data in the entries are verified.
Results: Although the IUGR (7.1% and 7.0% with p of 0.06) and pregnancy loss (12.4% and 11.0% with p of 0.13) rates in the groups of SCH and overt hypothyroidism are statistically similar, the pregnancy related hypertensive diseases (4.4% and 10.0% with p of 0.023) and fetal macrosomia (5.1% and 9.5% with p of 0.047) rates in the overt hypothyroidism group are found to be statistically higher. While pregnancy loss (1% and 2.38% with p of 0.3108), IUGR (6.5% and 7.5% with p of 0.12), premature birth (13.5% and 11.9% with p of 0.66), and fetal macrosomia (5.0% and 5.2% with p of 1) rates are statistically insignificant in the group of SCH with thyroid hormone treatment, a statistically significant increase in the pregnancy related hypertensive diseases (7.0% and 2.4% with p of 0.006) is found. It is observed that the effect of first trimester free thyroxine hormone (fT4) and TSH levels on pregnancy outcomes is insignificant. In the groups of SCH and overt hypothyroidism, smoking is found to increase the risk of IUGR (2.1% and 9.8% with p of 0.003 and 4.9% and 16.2% with p of 0.02, respectively) and premature birth (6.1% and 13.4% with p of 0.034 and %8.0 and 24.3% with p of 0.008, respectively).
Conclusion: While rates of pregnancy loss, pregnancy related hypertensive diseases, and fetal macrosomia are found to be similar between the control group and the SCH group; there are statistically significant differences between the control group and the overt hypothyroidism group. These findings show that for healthier pregnancy outcomes the first trimester upper limit of TSH must be at 4.0 mU/L. Medication for pregnancies with SCH is found to be ineffective on the pregnancy outcomes considered in this study and even counterproductive for pregnancy related hypertensive diseases. The results show no meaningful connection between the first trimester fT4 and TSH levels and the pregnancy outcomes. In addition, smoking is found to increase the risk of IUGR and premature birth for the control and overt hypothyroidism groups while the relation is insignificant for the SCH group.
Keywords: Fetal macrosomia, intrauterine fetal growth restriction, pregnancy loss, pregnancy related hypertensive diseases, premature birth, subclinical hypothyroidism