Uzun süreli bisfosfonat kullanan kemik metastazlı meme kanseri tanılı hastaların genel özelliklerinin değerlendirilmesi /
Yazar: ÖZNUR BAL
Danışman: DOÇ. DR. ÖMÜR BERNA ÇAKMAK ÖKSÜZOĞLU
Sağlık Bakanlığı / Dr. Abdurrahman Yurtaslan Ankara Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Onkoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Neoplazm metastazları = Neoplasm metastasis

Özet:
Meme kanseri, dünyada ve Türkiye'de kadınlarda en sık görülen kanser türüdür. Erken tarama yöntemlerinin gelişmesine rağmen hastaların %1-5'inde tanı anında, tanı anında metastatik olmayan meme kanserli hastaların ise %1-30'unda takipte metastatik hastalık tespit edilmektedir. Meme kanserinde kemik en sık metastaz bölgelerinden biri olup önemli morbidite ve mortalite nedenidir. Bisfosfosfonatlar iskelet ilişkili komplikasyonların önlenmesinde kullanılan standart destekleyici tedavilerdir. Kemik metastazında sağladıkları klinik yarar nedeni ile uzun süreli kullanımları genellikle iyi tolere edilmekle birlikte ciddi yan etkilere sebep olabilmektedirler. Metastatik kemik hastalığında optimal tedavi süreleri tartışmalıdır. Literatürde bildirilen kullanım süreleri ortalama 3 yılın altında olup genellikle komplikasyonlarına yönelik verileri içermektedir. Biz bu retrospektif çalışmada 2 yıldan daha uzun süreli bisfosfonat tedavisi kullanan kemik metastazlı meme kanseri tanılı hastaların genel özelliklerini ve sağkalım bilgilerini değerlendirmeyi amaçladık.
YÖNTEM ve BULGULAR
Ocak 1988-Ocak 2011tarihleri arasında Dr. Abdurrahman Yurtaslan Ankara Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji kliniğinde tanı anında veya sonrasında kemik metastazı gelişmiş meme kanseri tanılı iki yıldan uzun süreli zoledronik asit 4mg 4 haftada bir,ibandronik asit 6 mg 4haftada bir yada oral 50 mg/gün,klodronik asit 1600 mg/gün tedavisi uygulanan 99 kadın hastanın verileri retrospektif olarak değerlendirildi .
Ortalama takip süresi 6.7 ±4.3 (2.4-25.8) yıl, ortanca tanı yaşı 47(23-71) yıl idi. Hastaların %22.'si (n=22) tanı anında metastatikti. Histopatolojik değerlendirmeye göre hastaların çoğunluğu(%87,n=86) invaziv duktal karsinom olup orta diferansiye tümörlerdi.Hastaların 88'inde (%89) hormon reseptörü pozitif,11'inde (%11) negatifti. Yirmi dört hastada (%24.2) HER2 pozitifti. Tanı anında metastatik olmayan 77 hastanın %23'ünde (n=18) lenf nodu tutulumu negatif saptandı. Yüzde seksen yedisine (n=67) adjuvan kemoterapi, %77'sine (n=59) adjuvan endokrin tedavi, %68'sine (n=52) adjuvan radyoterapi uygulandı. Tanı anında metastatik olmayan 77 hastanın 54'ünde(%70) ilk nüks yeri kemik olarak saptandı. Bu hastalarda ilk nükse kadar geçen süre ortalama 36 ay (5-240 ) olarak hesaplandı. Tüm hastalarda genel sağkalım süresi 9.7 yıl(7-12.5) idi. İzole kemik metastazı olan hastalarda sağkalım anlamlı olarak daha yüksekti (p=0.002). Bisfosfanat tedavisi olarak 69(%68.7) hastaya zoledronik asit, 21(%21.2) hastaya ibandronik asit, 9(%9.1) hastaya klodronik asit tedavisi başlandı. Ortanca bisfosfonat kullanım süresi 3.9 (2.1-16.5) yıl idi. Takip süresince 8 (%8.0) hastada bisfosfanat kullanımına bağlı komplikasyon gelişti. Bu hastaların 7'sinde çene osteonekrozu,1'inde renal yetmezlik tespit edildi. Bisfosfonat türüne ve kullanım süresine göre komplikasyon gelişme sıklığında anlamlı fark saptanmadı (p=0.3 ve p=0.056). Hastaların kullandıkları bisfosfonat türüne göre genel sağkalım ve ilk kemik metastazı progresyonuna kadar geçen süre açısından fark saptanmadı (p=0.5 ve p=0.06).
Hastaların takipleri esnasında kemik metastazında progresyon gelişince 36(%36.4) hastada başka bir bisfosfanat tedavisine değişim yapıldı. Kemik metastazı dışında progresyon görülmeyen ve tedavisi değiştirilen grupta genel sağkalım tedavisi değiştirilmeyen gruba göre daha iyi olarak gözlendi (p=0.036). Üç yılın üstünde bisfosfonat kullanan 69 hasta tespit edildi.Bu grupta izole kemik metastazı progresyonu gelişen hastalarda sağkalım anlamlı olarak yüksek bulundu (p=0.004). Hastaların ortanca kullanım süresi olan 3.9 yıl ve 5 yıla göre sağkalımı değerlendirildiğinde; 3.9 ve 5 yıldan uzun süre bisfosfonat kullananlarda sağkalımda anlamlı artış görüldü (p=0.001 ve p=0.00). Hastalar tedavi değişimi ve kullanım süresine göre gruplandırıldığında, 3 yıldan uzun süre bisfosfonat kullanan ve takibinde bisfosfonat tedavisi başka bir bisfosfonata değiştirilen grupta sağkalım daha iyi tespit edildi (p<0.01).
SONUÇ
Kemik metastazlı meme kanseri tanılı ve iki yıldan uzun süreli bisfosfonat kullanan hastaların genel özelliklerini değerlendirmek amacı ile yaptığımız bu retrospektif çalışmada, 3 yıldan uzun süreli bisfosfonat kullanımında kemik metastazına bağlı hastalık progresyonu olan hastalarda anlamlı genel sağkalım artışı gözlendi. Yine 3.9 ve 5 yıldan uzun süre kullananlarda sağkalım avantajının anlamlı olarak devam ettiği görüldü. Uzun süreli kullanıma bağlı çene osteonekrozu oranında artış saptanmakla birlikte istatiksel düzeyde anlamlılık tespit edilmedi. Bununla birlikte kemik metastazı progresyonu saptandığında mevcut bisfosfonat tedavisinin başka bir bisfosfonat türü ile değiştirilmesinin de genel sağkalımda artış sağladığı görüldü. Literatürde bu kadar uzun süreli hasta takibi ve değişim tedavisini içeren çalışmalar bulunmamaktadır. Bu nedenle uzun süreli bisfosfonat kullanımının ve değişim tedavisinin etkilerinin daha iyi anlaşılabilmesi için prospektif ve daha çok sayıda hastayı içeren çalışmalara ihityaç vardır.
Anahtar kelimeler:Meme kanseri, kemik metastazı, bisfosfonat

Abstract:
Breast cancer is the most common type of cancer among women in Turkey and in the world. Despite the advances in early screening methods, metastatic disease is detected in 1 to 5% of patients at diagnosis and 1 to 30% of patients with non-metastatic breast cancer at follow-up. Bone is one of the most common site of metastasis in breast cancer and is an important cause of morbidity and mortality. Bisphosphonates are standard supportive therapies used in the prevention of skeletal-related complications. Although their long-term use due to clinical benefits in bone metastasis is generally well tolerated, they may lead to serious side effects. The optimal duration of treatment with bisphosphonates is controversial in metastatic bone disease. Median duration of bisphosphonates reported in the literature is under 3 years and literatures usually contain data for complications.
In this retrospective study, we aimed to evaluate general characteristics and survival of bone metastatic breast cancer patients using bisphosphonate treatment for more than 2 years.
METHODS and RESULTS
Ninety-nine female patients with the diagnose of breast cancer, who developed bone metastasis at the diagnosis or after, and who were treated with zoledronic acid 4mg or ibandronic acid 6 mg every 4 weeks or ibandronic acid oral 50 mg / day or clodronic acid 1600 mg / day for more than two years were retrospectively evaluated in the Department of Medical Oncology at Dr. Abdurrahman Yurtaslan Ankara Education and Research Hospital between January 1988 and January 2011. The median follow-up time was 6.7 ± 4.3 (2.4-25.8) years and the median age at diagnosis was 47 (23-71) years. Twenty-two percent of the patients (n = 22) were metastatic at diagnosis. The majority of patients (87%, n = 86) had invasive ductal carcinoma and moderately differentiated tumors in the histopathological evaluation. Hormon receptor was positive in 88 (89%) patients and negative in 11 (11%) patients. Twenty-four patients (24.2%) were positive for HER2. Lymph node involvement were negative in 23%(n=18) of 77 non-metastatic patients at diagnosis. Adjuvant chemotherapy to eighty-seven percent of the patients (n = 67), adjuvant endocrine treatment to 77% (n = 59), and adjuvant radiotherapy to 68% (n = 52) were applied. The first site of recurrence was detected as bone in 54 (70%) of 77 non metastatic patients at the diagnosis. The time to first recurrence was calculated as an average of 36 months (5-240) in these patients. The overall survival time was 9.7 years (7-12.5) in all patients. The survival was significantly higher in the patients with isolated bone metastasis (p = 0.002). Sixty nine (68.7%) patients with zoledronic acid, 21 (21.2%) patients with ibandronic acid, 9 (9.1%) patients with clodronic acid was initiated as bisphosphonate therapy. The median duration of bisphosphonate therapy was 3.9 (2.1-16.5) years. Eight (8.0%) patients had complications due to bisphosphonates during the follow-up. Osteonecrosis of the jaw in 7 patients and renal failure in one patient were detected There was no significant difference in the frequency of complications according to the type and duration of bisphosphonate use (p = 0.3 and p = 0.056). No significant difference was found in terms of overall survival and the time to progression of bone metastasis according to the type of bisphosphonate (p = 0.5 and p = 0.06). Bisphosphonate treatment of 36 patients was switched to another kind of bisphosphonate due to bone metastasis progression during the follow-up. The overall survival was observed to be better in the group who had no progression except bone metastasis and whose therapy was switched compared to the group without switched-therapy (p=0.036).) Sixty-nine patients were identified as using bisphosphonates for more than 3 years. The patients with progression of isolated bone metastasis had higher overall survival in this group. (P = 0.004). When the patients were evaluated according to the duration of bisphosphonate usage of 3.9 and 5 years, significant increase was observed in the overall survival (p=0.001 ve p=0.00). When the patients were grouped according to switching therapy and duration of use, it was found that the patients who used bisphosphonate for more than 3 years and then whose bisphosphonate treatment was switched to another bisphosphonate had better overall survival (p<0.01)
CONCLUSION
In this retrospective study conducted with the aim of assessing the general characteristicsof the patients who were diagnosed bone metastatic breast cancer and who used bisphosphonate therapy for more than 2 years ,it was found that the patients who had disease progression depending on bone metastasis in long-term bisphosphonate use for more than 3 years displayed significantly higher overall survival. At the same time, for the ones using bisphosphonate for more than 3.9 and 5 years, it was observed that survival advantage continued significantly. Although the rate of osteonecrosis of the jaw was increased by long term therapy, it was not statistically significant. However, after detecting the progression of bone metastasis, switching the current bisphosphonate therapy to another provided an increase in overall survival. In the literature, there are no studies involving switching therapy and so long patient follow-up with the bisphosphonate. Thus, prospective studies with larger samples are needed for the better understanding of the effects of long term bisphosphonate usage and switching therapy.
Key words: Breast cancer, bone metastasis, bisphosphonate