Tekrarlayan ateş nedeni ile takipli hastalarda demografik ve klinik özelliklerin değerlendirilmesi
Evaluation of demographic and clinical characteristics of the patients with recurrent fever
Yazar: BAHAR DEMİRBAŞ
Danışman: PROF. DR. MEHMET BÜLBÜL
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Dr. Sami Ulus Çocuk Sağl. ve Has. Eğt. ve Arş. Hast. / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Ailesel akdeniz ateşi = Familial mediterranean fever ; Ateş = Fever ; Demografi = Demography ; Farenjit = Pharyngitis ; Hasta takibi = Follow up studies ; Nüks = Recurrence

Özet:
Giriş: Periyodik ateş sendromları ülkemizde sıklığı giderek artan kronik hastalıklardır. Bu hastalıklara sahip olan hastaların büyük kısmında ilk başvuru yakınması tekrarlayan ateş olup, bu yakınmayla başvuran hastalarda periyodik ateş sendromları akla getirilmelidir. Ülkemiz özellikle Ailesel Akdeniz Ateşi Hastalığı' nın oldukça sık görüldüğü bir ülkedir. Yeni tanımlanan otoinflamatuvar hastalıklar olmasına rağmen ülkemizde tekrarlayan ateş şikayeti ile başvuran hastalarda halen ilk akla getirilmesi gereken tanı Ailesel Akdeniz Ateşi Hastalığı'dır.
Gereç ve Yöntem: Tekrarlayan ateş şikayeti çocuklarda yaygın görülmektedir ancak literatürde bu konudaki bilgiler kısıtlı olup vaka raporları ve küçük vaka serileri şeklindedir. Çalışmamızda hastanemiz çocuk nefroloji ve romatoloji kliniğinde tekrarlayan ateş ile takipli 300 çocuk hastanın demografik ve klinik özelliklerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Çalışmaya Ankara Dr. Sami Ulus Kadın Doğum, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Sağlık Uygulama Merkezi Çocuk Nefroloji ve Romatoloji Polikliniği'ne 01.07.2018 ve 01.07.2019 tarihleri arasında tekrarlayan ateş yakınması ile başvuran ve ilk ateş atağı yaşı beş yaş altında olan 300 çocuk hasta dahil edildi. Tüm hastaların cinsiyetleri, ilk ateş atağı yaşları, tanı alma yaşları, ateş süreleri, tekrarlayan ateşe eşlik eden semptom ve bulguları, atak anında ve ataklar arasında ölçülen laboratuvar değerleri,  genetik analiz sonuçları, aldıkları tanılar, önerilen tedavi seçenekleri, tedavi öncesi ve sonrası yıllık atak sayıları, eşlik eden hastalıkları ve ameliyat öyküleri, soygeçmiş özellikleri kaydedildi. Çalışmanın istatistiksel analizi SPSS versiyon 23.0 programı kullanılarak yapıldı. 0,05 altında oldan p değerleri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
Bulgular: Olgularda kız/erkek oranı 1,13'tü. Olguların % 77,3'ü AAA, % 18'i PFAPA, % 0,3'ü CAPS tanısı aldı. Olguların ilk ateş atağı yaşı ortalaması 2,11 yıl, tanı yaşı ortalaması 4,73 yıl, ateş süresi ortalaması 2,75 gündü. Tekrarlayan ateşe en sık eşlik eden semptom karın ağrısı, en sık saptanan bulgu kript idi. Olgulara en sık eşlik eden hastalık HSP idi. % 15,3 olguda anne baba arası 1. derece akrabalık, % 11,3 olguda anne baba arası 2. derece akrabalık, % 48,3 olguda ailede veya akrabalarda AAA öyküsü, % 8,7 olguda ailede veya akrabalarda KBY ve diyaliz öyküsü, % 2,3 olguda aile veya akrabalarda tonsillektomi öyküsü, % 3,7 olguda ailede veya akrabalarda Behçet Hastalığı öyküsü mevcuttu. Olgularda en sık saptanan mutasyonlar sıklık sırasına göre	M694V, M680I, E148Q, V726A olarak saptanırken, % 10,6 olguda MEFV geninde mutasyon saptanmadı. MEFV geninde mutasyon saptanmayan olguların 8' inden periyodik ateş sendromları paneli için genetik analiz gönderildi ve negatif saptandı. En sık genetik analiz sonucu sırasıyla M694V/M694V, M694V/N, M694V/V726A olarak bulundu. % 35,7 olguda homozigot, % 29,5 olguda heterozigot, % 24,6 olguda birleşik heterozigot mutasyon saptandı. Olguların tümünde atak anında CRP yüksekliği, % 98,7'sinde ESR yüksekliği, % 74'ünde fibrinojen yüksekliği, % 13,4'nde lökositoz saptandı. Ataklar arasında olguların % 39,3 ünde ESR yüksekliği, % 15,3 'ünde SAA yüksekliği saptandı. Atak anında ölçülen tüm akut faz belirteçleri ataklar arasında ölçülen değerlere göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek saptandı (p<0,05).  20 olgudan Ig D düzeyi gönderildi ve hepsi normal saptandı. % 79 olguya kolşisin tedavisi başlanırken, % 8 olguya atak anında steroid tedavisi, % 10 olguya tonsillektomi önerildi. % 10,3 olguda kolşisine ek bir tedaviye ihtiyaç duyuldu ve bu amaçla kanakinumab, adalimumab, anakinra, etanersept, tosilizumab kullanıldı. Olguların yıllık atak sayıları tedavi öncesi ortalama 20, tedavi sonrası ortalama 2 olarak görüldü. AAA ve PFAPA olguları arasında cinsiyet, ilk ateş atağı yaşı, tanı yaşı, döküntü, kusma, ishal, artritin ağrı dışındaki bulguları, ELE, göz bulguları, aile veya akrabalarda Behçet Hastalığı görülme sıklığı, tedavi öncesi ve sonrası yıllık atak sayıları açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı. PFAPA olgularında ateş süresi AAA olgularına göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde fazla bulundu (p<0.05). AAA olgularında karın ağrısı, göğüs ağrısı, eklem ağrısı, anne baba arası akrabalık, aile veya akrabalarda AAA, KBY ve diyaliz öyküsü sıklığı PFAPA olgularına göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek bulundu (p<0,05). PFAPA olgularında boğaz ağrısı, ağızda aft, lenfadenopati, kript, ataklar arasında ESR ve CRP yüksekliği, aile veya akrabalarda tonsillektomi öyküsü sıklığı AAA olgularına göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek bulundu (p<0,05). Olguların hiçbirinde hepatosplenomegali saptanmadı. M694V homozigot ve diğer AAA olguları arasında cinsiyet, ilk ateş atağı yaşı, tanı yaşı, ateş süresi, boğaz ağrısı, aft, döküntü, kusma, ishal, göz bulguları, kript, soygeçmiş özellikleri, tedavi öncesi yıllık atak sayısı açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı. AAA olgularının hiçbirinde lenfadenopati görülmedi. M694V homozigot olgularda karın ağrısı, eklem ağrısı, göğüs ağrısı, artrit, ELE, ataklar arasında ESR, CRP ve SAA yüksekliği sıklığı, tedavi sonrası yıllık atak sayısı diğer AAA olgularına göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek saptandı (p<0,05). AAA olgularında cinsiyetler arasında tanı yaşı, ilk ateş atağı yaşı, semptomlar, bulgular, tedavi öncesi ve sonrası yıllık atak sayısı açısından istatistik olarak anlamlı farklılık saptanmadı. PFAPA olgularında cinsiyetler arasında tanı yaşı, ilk ateş atağı yaşı, semptomlar, bulgular açısından istatistik olarak anlamlı farklılık saptanmadı. PFAPA olgularında tedavi öncesi ve sonrası yıllık atak sayıları yeterli sayıda veri olmadığından karşılaştırılamadı.
Sonuç: Periyodik ateş sendromları ülkemizde ve dünyada sıklığı giderek artan hastalıklar olup erken tanı ve tedavi ile atak sıklığı ve hastalığa bağlı komplikasyonlar azaltılabilmekte ve yaşam kalitesi artırılabilmektedir. Bu nedenle tekrarlayan ateş ile başvuran hastalarda bu duruma neden olabilecek diğer nedenler dışlandıktan sonra periyodik ateş sendromları akla getirilmelidir. Yeni tanımlanan otoinflamatuvar hastalıklar olmasına rağmen ülkemizde halen tekrarlayan ateş yakınmasıyla başvuran hastalarda akla getirilmesi gereken ilk tanı AAA'dır. Bu farkındalığın artırılması bu hastalıklar ile ilgili demografik ve klinik özelliklerin gösterildiği çalışmalar sayesinde mümkün olabilecektir. Şu ana kadar bu hasta grubuna dair tek merkez deneyimiyle bu denli fazla hasta sayısı içeren çalışma sayısı kısıtlıdır. Bu nedenle çalışmamız ile literatüre katkı sağlayacağımızı düşünüyoruz. Bununla birlikte periyodik ateş sendromları ile ilgili çok daha fazla sayıda çalışmaya ihtiyaç olduğu düşünülmektedir.

Anahtar Kelimeler: Tekrarlayan ateş, periyodik ateş sendromları, AAA, PFAPA

Abstract:
Introduction: Periodic fever syndromes are chronic diseases with increasing frequency in our country. The first symptom of the most of the patients with these diseases is recurrent fever, and periodic fever syndromes should be considered in patients presenting with this complaint.  Our country is a country where Familial Mediterranean Fever Disease is very common. Familial Mediterranean Fever Disease is the first diagnosis that should be considered in patients presenting with recurrent fever in our country despite the newly defined autoinflammatory diseases.
Subjects and Methods: Recurrent fever is common in children, but there is limited information in the literature, including case reports and small case series. The aim of this study is to evaluate the demographic and clinical characteristics of 300 children with recurrent fever in our pediatric nephrology and rheumatology clinic. 300 patients admitted to Ankara Sami Ulus Gynecology, Child Health and Diseases Health Application Center Pediatric Nephrology and Rheumatology Polyclinic between 01.07.2018 and 01.07.2019 dates with the complaint of recurrent fever and the first fever attack under the age of five, was included to study. Gender, age of first fever attack, age at diagnosis, duration of fever, symptoms accompanying recurrent fever and signs, laboratory values measured during and between attacks, genetic analysis results, diagnosis, recommended treatment options, number of  annual attacks before and after treatment, concomitant diseases, surgical histories and family history characteristics were recorded. Statistical analysis of the study was performed using SPSS version 23.0 program. P values less than 0.05 were considered statistically significant.
Results: The ratio of girls/boys was 1,13. 77.3% of the cases were diagnosed with AAA, 18% with PFAPA and 0.3% with CAPS. The mean age of the first fever attack was 2.11 years, the mean age of diagnosis was 4.73 years, and the mean duration of fever was 2.75 days. The most common symptom accompanying recurrent fever was abdominal pain and the most common finding was crypt was. The most common accompanying disease was HSP. 15.3% of cases had first degree kinship between parents, 11.3% of cases had second degree kinship between parents , 48.3% of cases had history of AAA in family or relatives, 8.7% of cases had history of chronic renal failure and dialysis in family or relatives, 2.3% of cases had a history of tonsillectomy in family or relatives, and 3.7% had a history of Behçet's Disease in family or relatives. The most common mutations were M694V, M680I, E148Q, V726A in order of frequency and MEFV gene mutation was not detected in 10.6% of the cases.  Gene analysis for periodic fever syndromes were sent from 8 of the patients who had no mutation in the MEFV gene and negative. The most common genetic analysis results were M694V/M694V, M694V/N, M694V/V726A, respectively. Homozygous mutation was detected in 35.7%, heterozygous mutation in 29.5% and combined heterozygous mutation in 24.6%. At the time of attacks; CRP elevation in all cases, ESR elevation in 98.7% , fibrinogen elevation in 74%, leukocytosis in 13.4% was revealed. In the attack free periods; ESR elevation in 39.3% of the cases, SAA elevation in 15,3% of the cases was revealed. All acute phase markers measured at the time of attack were statistically significantly higher than the values measured between attacks (p<0.05). Ig D levels were sent from 20 cases and all were normal. Colchicine treatment was started in 79% of cases, steroid treatment was recommended in 8% of cases, tonsillectomy was recommended in 10% of cases.  Additional treatment was needed in 10.3%  of the cases and canakinumab, adalimumab, anakinra, etanercept and tocilizumab were used for this purpose. The mean number of attacks per year was 20 before treatment and 2 after treatment. There was no statistically significant difference between AAA and PFAPA cases in terms of gender, age of first fever attack, age of diagnosis, rash, vomiting, diarrhea, signs of arthritis other than pain, ELE, eye findings, prevalence of Behçet's Disease in family or relatives, number of annual attacks before and after treatment. Duration of fever was significantly higher in PFAPA cases than AAA cases (p<0.05). The incidence of abdominal pain, chest pain, joint pain, parental consanguinity, AAA, cronic renal failure and dialysis history in FMF cases were found to be significantly higher than PFAPA cases (p<0,05). The incidence of sore throat, aphthae, lymphadenopathy, crypts, ESR and CRP elevation between attacks , 
tonsillectomy history in family or relatives in PFAPA cases were found to be significantly higher than FMF cases (p<0,05). No hepatosplenomegaly was detected in any of the cases. There was no statistically significant difference between M694V homozygous cases and other FMF cases in terms of gender, age of first fever attack, age of diagnosis, duration of fever, sore throat, rash, vomiting, diarrhea, eye findings, aphthae, crypts, number of annual attacks before and after treatment, family history properties, number of annual attacks before treatment. No lymphadenopathy was seen in AAA cases. The incidence of abdominal pain, chest pain, joint pain, arthritis, ELE; ESR, CRP and SAA  elevation in the attack free periods; number of annual attacks after treatment in M694V homozygous cases were found to be significantly higher than other AAA cases (p<0,05). There was no statistically significant difference between girls and boys in FMF cases in terms of age of first fever attack, age of diagnosis, symptoms, findings, number of annual attacks before and after treatment. There was no statistically significant difference between girls and boys in PFAPA cases in terms of age of first fever attack, age of diagnosis, symptoms, findings. The number of annual attacks before and after treatment in PFAPA cases could not be compared because of insufficient data.
Conclusion: Periodic fever syndromes are increasingly common diseases in our country and in the world, and with early diagnosis and treatment, the frequency of attacks and complications related to the disease can be reduced and quality of life can be improved. Therefore, periodic fever syndromes should be considered in patients presenting with recurrent fever after excluding other causes that may cause this condition. Although there are newly defined autoinflammatory diseases, the first diagnosis that should be kept in mind in patients presenting with recurrent fever in our country is FMF. Increasing this awareness will be possible through studies showing demographic and clinical features of these diseases. So far, with only one center experience of this patient group, the number of studies involving such a large number of patients is limited. For this reason, we think that we will contribute to the literature with our study. However, it is considered that much more studies are needed regarding periodic fever syndromes.

Key words: Recurrent fever, periodic fever syndromes, FMF, PFAPA