RESS süreci ile eritromisin tanecikleri oluşumu
Erythromycin particle formation with RESS process
Yazar: ONUR DÖKER
Danışman: PROF.DR. AYLA ÇALIMLI
Anadolu Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2007
Konu: Kimya Mühendisliği = Chemical Engineering

Özet:
İlaç sanayinde birçok madde sulu ortamda ya çözünmez ya da çok az çözünürlüğe sahiptirler.Bu maddelerin çözünürlüklerinin düşük olması uygulanabilirliklerini sınırlanmaktadır.Çözünme hızı çözünürlüğe ve taneciklerin yüzey alanına bağlıdır. Yüzey alanınınbelirlenmesinde tanecik büyüklüğü önemli bir parametredir ve biyouygulanabilirliğin üzerindeönemli bir etkiye sahiptir. Bundan dolayı sulu ortamda çözünmeyen ilaçlarınbiyouygulanabilirlikleri tanecik büyüklüklerinin küçültülmesi yolu ile artırılabilir.Tanecik büyüklüğünün küçültülmesinde kırma, ezme, öğütme, sprey kurutma, dondurarakkurutma ve kristallendirme gibi geleneksel yöntemler kullanılmaktadır. Bu yöntemlerin çeşitlidezavantajlarından dolayı son yıllarda süperkritik akışkanların uygulamaları artmaktadır.Süperkritik süreçler, mikro ve nano boyutta taneciklerin dar boyut dağılımında elde edilmesineolanak sağlamaktadır. Süperkritik akışkanın kullanımına göre süreçler: RESS (Rapid Expansionof Supercritical Solutions), GAS/SAS (Gas Anti-Solvent/Supercritical Anti Solvent), ASES(Aerosol Solvent Extraction System), SEDS (Solution Enhanced Dispersion by SupercriticalFluids) ve PGSS ( Particles from Gas-Saturated Solutions/ Suspensions) şeklinde adlandırılır.RESS sürecinde, elde edilmek istenen madde önce süperkritik çözücü içinde çözdürülür, sonrabir gaz dağıtıcıdan (orifis ya da kapiler) geçirilerek süperkritik akışkan ani olarak genleştirilir.Genleşme sırasında süperkritik akışkan yüksek aşırı doygunluk değerine ulaşır ve anidenyapısındaki maddeyi çözücü artığı içermeden bırakır. Bu süreçte elde edilen maddeninmorfolojisi ve tanecik büyüklük dağılımı, öngenleşme ve genleşme koşullarına, işletmeparametrelerine ve gaz dağıtıcının türüne bağlıdır.Bu tez kapsamında, eritromisinin RESS süreci ile mikronizasyonu incelenmiş, sürece işletmebasıncı (200, 300, 400, 500 ve 600 bar) ve sıcaklığı (40, 50 ve 60°C), süperkritik akışkanın hızı(5, 7.5, 10 ml CO2/min), püskürtme uzaklığı (3, 5, 7.5 ve 10 cm), gaz dağıtıcının türünün (orifisve kapiler) etkileri araştırılmıştır. Deneysel çalışma sonunda elde edilen örneklere HPLC,LC-MS, XRD, DSC ve SEM analizleri uygulanmıştır.Çalışma sonucunda eritromisin taneciklerinin büyüklüklerinin 13x8 ?m ? 45.2x20.8 ?mboyutundan ~2 ?m büyüklüğüne küçültülmesi sağlanmıştır. Yapılan biyoaktivite analizlerisonucunda da eritromisin taneciklerinin yapılarında bozunma olmadığı saptanmıştır.Anahtar kelimeler: RESS, eritromisin, mikronizasyon süreçleri

Abstract:
In the pharmaceutical industry many of substances are insoluble or slightly soluble in aqueousmedia. Their application is limited by this solubility. Dissolution rate is a function of the surfacearea of the particles and solubility. Particle size is a critical parameter in the determining ofsurface area , and thus has significant effect on bioavailability. Therefore the bioavailability ofthe insoluble drugs in water can be improved by reduction in their particle size.Conventional techniques have been used for reduction of particle size such as crushing,grinding, milling, spray drying, freeze-drying and recrystallization of the solute particles fromsolutions using liquid antisolvents.Particle formation and design of pharmaceutical substances is major a development of SCFapplications. Supercritical processes enhance micro or nano particles with narrow sizedistribution. The methods of fine particles formation using supercritical fluids are: RESS(Rapid Expansion of Supercritical Solutions), GAS/SAS (Gas Anti-Solvent/ Supercritical Anti-Solvent), ASES (Aerosol Solvent Extraction System), SEDS (Solution Enhanced Dispersion bySupercritical Fluids) and PGSS (Particles from Gas-Saturated Solutions/ Suspensions)In the RESS process, the solute to be precipitated is first dissolved in the supercritical solvent,and then the supercritical solution is expanded through a fine diameter nozzle or capillary. Therapid expansion of supercritical mixture leads to the high supersaturation ratios (the ratio of thesolute mole fraction at the extraction temperature and pressure to the equilibrium mole fractionvalue at the given temperature and pressure) and consequently the fine particles are precipitatedwith narrow broad particle size distributions (PSDs) and to provide a solvent-free product. Themorphology and size distributions of the precipitated materials are related to preexpansion,expansion conditions, extraction parameters and nozzle design.In this work, erythromycin is micronized by the RESS and effects of the process parameterssuch as extraction temperature (40, 50 and 60°C) and pressure (200, 300, 400, 500 and 600 bar),pre-expansion temperature (80, 100 and 120°C), flow rate of supercritical solution (5, 7.5 and10 ml CO2/min), distance of spraying (3, 5, 7.5 and 10 cm) and type of nozzle on the size andmorphology (orifis and capillary) of the precipitated erythromycin were investigated. HPLC,LC-MS, XRD, DSC and SEM analysis were done for erythromycin samples.End of this PhD thesis, the particle size of erythromycin was decreased from 13x8 ?m ?45.2x20.8 ?m to ~2 ?m. According to bioactivity analysis there is not any degradation on theerythromycin structure during RESS process.Key Words: RESS, erythromycin, process of micronization