Kolorektal kanserli olgularda morfolojik ve immunhistokimyasal yöntemlerle tümör buddinginin (tomurcuklanmasının) değerlendirilmesi, diğer morfolojik bulgularla ve prognozla ilişkisi
Evaluation of tumor budding by morphological and immunohistochemical methods in patients with colorectal cancer, relationship with other morphological findings and prognosis
Yazar: ELİF ÖCAL
Danışman: PROF. DR. BERNA SAVAŞ
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Karsinoma = Carcinoma ; Kolorektal neoplazmlar = Colorectal neoplasms ; Mikroçevre = Microenvironment ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prognoz = Prognosis

Özet:
Amaç: Kolorektal karsinomlar (KRK) kanser ilişkili ölümlerin en önemli neden-lerinden biridir. Kolorektal kanser tüm dünyada akciğer, meme ve prostat kanserinden sonra sıklık olarak 4. sırada görülmekte olup, kolorektal adenokarsinom gastro-intestinal kanalın en sık rastlanan kanseridir. Kolorektal kanser olgularının çoğunluğu sporadiktir. Kolon tümörlerinin çok büyük bir bölümünü adenokarsinomlar oluşturmaktadır. Tümör tomurcuğu (budding) oluşumu kolorektal kanseri olguların seyrinde bağımsız bir prognostik faktördür.  Ayrıca yüksek TNM evresi, yüksek tü-mör derecesi, lenfovasküler invazyon ve dolayısıyla lenf nodülü metastazı ve uzak metastaz gelişimi ile ilişkilidir. Kolorektal kanserli olgularda tümör tomur-cuklanması potansiyel olarak hasta yönetimini kolaylaştırmak için prognostik faktör olarak kullanıldığı durumlar bildirilmektedir. Endoskopik olarak rezeke edilen pT1 kolorektal kanserli olgularda, tümör tomurcuklanması varlığında lenfovasküler invazyon yapma olasılığında belirgin bir artış söz konusudur. Bu sonuçlar nedeniyle tümör tomurcuklanması bulunan hastalara rezeksiyon uygulanması gündeme gelmektedir. Evre II kolorektal kanserlerde tümör tomurcuklanması olan olguların hastalıksız sağkalımın daha kısa olduğu bildirilmektedir. Ayrıca ameliyat öncesi biy-opsilerde değerlendirilen tümör tomurcuklanmasının neo-adjuvan tedavi uygulanan-cak hastaların seçilmesinde önemli olabilir.
Materyal ve Metot:  Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Onkoloji Bilim Dalında takip ve tedavisi yapılan, 2000 - 2010 tarihleri arasında KRK tanısı alan tüm hastalar yaş ve cinsiyet ayrımı yapılmadan bilgisayar kayıt arşiv sisteminden tarandı. Çalışmaya hastane kayıtlarından klinik takibi olan 306 hasta alındı. Polipozis sen-dromlu olgular (7 FAP, 2 Atenüe FAP, 1 serrated polipozis), neoadjuvan tedavi alan hastalar (6 olgu); diğer organlarında metakron invaziv tümörü olan hastalar çalışma dışı bırakıldı (2 olgu). Toplamda, 306 hastanın 288'i incelemeye alındı. H&E boyalı preparatların hepsi Crohn benzeri lenfoid reaksiyon, inflamatuar hücre reaksiyonu, tümör stroma oranı, tümör nekroz oranı, tümörün invazyon paterni (ekspan-sil/infiltratif), lenfovasküler ve perinöral invazyon durumu, satellite tümör nodülü, metastatik lenf nodüllerinde ekstrakapsüler yayılım varlığı açısından değer-lendirilmiştir. Tümör tomurcuklanmasını en iyi temsil eden bloktan alınan yeni kesit-lere H&E ve immünhistokimyasal PanCK boyanması uygulanmıştır. Tümör tomur-cuklanması dijital ortamda değerlendirilmiştir.
Sonuçlar: Çalışmamızda prognozu bilenen KRK olgu grubunda 232 konvansiyonel adenokarsinom, 53 müsinöz adenokarsinom, 3 taşlı yüzük hücreli karsinom olgusu saptanmıştır. Olguların 169'u(%%58,7) erkek, 119'u (%41,3) kadındır. Yaş aralığı 28-90 yaş arasında değişmektedir ve ortalama yaş 62'dir. Tümör tomurcuklanması 10 BBA'da H&E boyalı kesitlerde 22 olguda (%7,6),  İHK boyalı kesitlerde 55 olguda (%19,2); 1 BBA'da H&E boyalı kesitlerde 59 olguda  (%20,5), İHK boyalı kesitlerde 125 olguda (43,4) yüksek derecede  saptanmıştır. Tümör tomurcuklanması histolojik parametrelerden Crohn benzeri reaksiyonun Grade'i, stroma oranı, inflamatuar hücre reaksiyonu, histolojik alt tip, tümörün invazyon paterni, tümörün makroskopik görünümü, nekroz oranı, ekstrakapsüler yayılım, perinöral invazyon varlığı, tümör boyutu, T evresi, lenf nodülü metastazı ile ilişkilidir. Histolojik alt tip, tümörün makroskopik görünümü, tümörün invazyon paterni, PNİ varlığı, LVİ varlığı, T evresi, N evresi, EKY varlığı, inflamatuar hücre reaksiyonunun derecesi, Crohn benzeri reaksiyonun Grade'i, en büyük lenfoid agregat boyutu, tümör stroma oranı sağkalım ile anlamlı bir şekilde ilişkili olarak saptanmıştır. Metotların büyük kısmında tümör tomurcuklanması sayısı arttıkça sağkalım belirgin olarak azalmaktadır. 
Tartışma: KRK' da bilenen LVİ, PNİ, lenf nodülü tutulumu yanı sıra tümör tomurcuklanmasının varlığının, tümörde yüksek stroma oranı olmasının, tümör mikroçevre yanıtının az olmasının, metastatik lenf nodüllerinde ekstrakapsüler invazyon ol-masının sağkalım ve hastalıksız yaşam ile olumsuz olarak ilişkili olduğunu tespit ettik. Sonuçlarımız KRK patoloji raporlarında hastanın sağkalımını öngörmede yardımcı olacağı için varlığı durumunda raporda bildirilmesi nin önemini vurgulamaktadır.

Abstract:
Aim: Colorectal carcinoma (CRC) is one of the leading causes of cancer-related mor-tality. CRC is the 4 th most common cancer after lung, breast and prostate cancer and it is the most common cancer of gastrointestinal tract. Most of the CRC cases are sporadic and 90% of all CRC cases are adenocarcinoma. Tumor budding is one of the prognostic factors in CRC. It is also associated with high TNM grade, high tumor grade, lymphovascular invasion, and development of lymph node and distant organ metastasis. Presence of tumor budding can change patient management in certain conditions. Tumor budding in endoscopically resected pT1 CRC cases is correlated with lymphovascular invasion and surgical resection is favored in these cases by some authors. Grade II CRC cases with tumor budding have shorter survival than cases without. Neoadjuvant chemotherapy can be utilized in endoscopically biopsied CRC cases with tumor budding before resection.
Material and Method: All patients who were followed-up and treated in Ankara Uni-versity Department of Oncology between 2000 –2010 were screened from the com-puter registry archive system without age and gender discrimination. 306 patients with clinical follow-up and having pathological resection material were identified. Patients with polypozis syndromes, neoadjuvant treatment, and invasive metacron tumors were excluded. 288 patients were included for further analysis. Crohn-like reaction, inflammatory cell reaction, tumor stroma ratio, tumor necrosis ratio, invasion pattern of the tumor (expansile/infiltrative), lymphovascular and perineural invasion, satellite tumor nodule, extra-capsular invasion of metastatic lymph nodes were evaluated in H&E specimens. Tumor budding was evaluated in H&E and im-munohistochemically (IHC) PanCK stained specimens.
Results: There were 232 conventional colorectal adenocarcinomas, 53 mucinous ad-enocarcinomas, 3 signet ring cell carcinomas. The mean age was 62 (range, 28-90) and 169 (58.7%) of the patients were male. Tumor budding was observed in 22 (7.6%) cases in H&E and 55 (19.2%) cases in IHC staining in 10 HPF and 59 (20.5%) cases in H& E and 125 (43.4%) in 1 HPF. Tumor budding was correlated with grade of Crohn-like reaction, stroma ratio, inflammatory cell reaction, histolog-ical subtype, invasion pattern of tumor, macroscopic appearance of the tumor, necrosis ratio, extracapsular invasion, perineural invasion, tumor size, T grade, and lymph node metastasis. The histological subtype, macroscopic appearance of the tumor, invasion pattern of tumor, perineural invasion, lymphovascular invasion, T grade, N grade, extra-capsular invasion, the grade of the inflammatory reaction, the grade of Crohn-like reaction, size of biggest lymphoid aggregate, tumor-stroma ratio was as-sociated with survival. Increase in tumor budding was a predictor of shorter survival.
Conclusions: Our results show the presence of tumor budding, high tumor-stroma ratio, lower tumor microenvironment reaction, extra-capsular invasion of the meta-static lymph nodes are associated with shorter disease free and overall survival in CRC. Our results suggests inclusion of these criteria in the routine histopathological report of colorectal carcinoma.