Küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastalarda serum leptin, ghrelin, tümör nekrozis faktör alfa ve interlökin 1 düzeyinin önemi
The significance of the serum leptin, ghreline, tumor necrosis factor alpha and ınterleukine-1 levels in patients with non-small cell lung cancer
Yazar: FATİH KARATAŞ
Danışman: DOÇ. DR. BÜLENT YALÇIN
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Dahiliye Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms ; C reaktif protein = C reactive protein ; Ghrelin = Ghrelin ; Karsinoma-küçük hücreli olmayan-akciğer = Carcinoma-non small cell-lung ; Leptin = Leptin ; Lökositoz = Leukocytosis ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Sağkalım = Survival ; Tümör nekroz faktörleri = Tumor necrosis factors ; İnterlökin 1 = Interleukin 1

Özet:
Giriş ve Amaç: Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK)'nde serum letpin ve ghrelin, tümör nekrozis faktör alfa (TNF?) ve interlökin 1 beta (IL1B) düzeylerinin sağlıklı popülasyona göre daha yüksek olduğu bilinmektedir. Bu yüksekliklerin başta KHDAK'i gelişimine, ayrıca kaşeksiye ve kısa sağkalıma neden olabileceği birçok çalışmada hipotez olarak öne sürülmüştür. Ayrıca bu hormon ve sitokinlerin birçok kanser türünde kaşeksi ile ilişkileri keşfedilmiştir. Yapılan çalışmaların hemen tamamı sağlıklı kişiler ve KHDAK'li hastalar arasında yapılmış vaka-kontrol çalışmaları olup yalnızca KHDAK'li hastalarda bu faktörlerin önemini inceleyen, sağkalım ve histopatlojik alt tipler üzerine etkilerini inceleyen çalışma sayısının azlığı dikkati çekmiştir. Biz KHDAK'li hastalarda serum leptin, ghrelin, TNF? ve IL1B düzeylerinin sağkalım, histopatolojik tipler, kaşeksi ve operabilite ile olan ilişkilerini ve olası anlamlı sonuçların prediktif önemini incelemeyi amaçladık.Materyal-Metot: Çalışmaya 43 ile 80 yaş arası yeni tanı almış ve ek başka bir hastalığı olamayan 71 KHDAK'li dahil edildi. Hastaların tanı sırasında açlık serum leptin, ghrelin, TNF? ve IL1B düzeyleri için serum örnekleri alındı. Serum örneklerinden enzim linked immunosorbent assay (ELİSA) yöntemi ile leptin, ghrelin, TNF? ve IL1B düzeyleri çalışıldı. Çalışamaya dahil edilen hastalar klinik ve radyolojik olarak evrelendirildiler ve evrelemede esas olarak operabilite dikkate alındı. Hastaların kilo kayıpları, histopatolojik tipleri, ortanca sağkalım süresi ve operabilitesi ile serum leptin, ghrelin, TNF?, IL1B, CRP seviyeleri karşılaştırıldı.Bulgular: Çalışmaya katılan hastaların yaş ortalaması 63,3 ± 8,22 yıl yıl olup %81'i erkekti. Hastaların %52'si operabıl evredeydi. Hastaların % 60,5'i yassı hücreli karsinom, %32'si adenokarsinom ve %7,2'si diğer histolojilere sahipti. Hastaların %9,8'inde kaşeksi derecesinde kilo kaybı mevcuttu. Serumda ölçülen ortalama düzeyler; ghrelin 35,89 ± 16,7 pg/mL, leptin 12,90 ± 38,49 pmol/mL, TNF? 9,50 ± 2,43 pg/mL, IL1B 196 ± 147 pg/mL, CRP 14 ± 30,6 mg/dLve lökosit sayısı 8571 ± 3665 x106/mL olarak ölçüldü. İnoperabıl hastalardaki ağırlık kaybı varlığı, operabıl grubuna göre anlamlı şekilde yüksek oranda saptandı (%35,5'e karşı %20, p= 0,001). Operabıl grupta ortalama ağırlık kaybı yüzdesi inoperabıl gruba göre anlamlı şekilde düşük bulundu ( % 3,08 ve %8,94, p= 0,001). İnoperabıl hastalarda ortalama serum ghrelin düzeyleri anlamlı oranda daha düşük olarak ölçüldü (27,77 ± 2,4 pg/mL vs 39,05 ± 1,21 pg/mL, p= 0,018). İnoperabıl grupta yüksek CRP seviyesi ve lökositoz bulunma olasılığı anlamlı oranda yüksek saptandı (sırasıyla %83,3'e karşı %42,9, p= 0,034 ve %47,6'e karşı %3,6, p= 0,001). Ağırlık kaybı ya da kaşeksi durumu ile serum leptin, ghrelin, TNF? ve IL1B düzeyleri arasında hiçbiriyle anlamlı ilişki saptanmadı. Ancak, adenokanserli hastalarda, yassı hücreli kanserli hastalara göre, ortalama serum leptin düzeyleri anlamlı şekilde daha yüksek saptandı (26,99 ± 6,2 pmol/mL ve 5,10 ± 9,1 pmol/mL, p= 0,004). Beklendiği üzere, inoperabıl grupta operabıl gruba göre sağkalım daha kısaydı [8 ay (aralık, 6,4 ? 9,5 ay) vs. 30 ay (aralık, 27,3 ? 36,6 ay) p < 0,0001]. Serum TNF?, leptin, IL1B ve CRP düzeyleri ile sağkalım arasında ilişki bulunmadı. Ancak, lökositozu olan hastalarda sağkalım daha kötüydü [10 ay (aralık, 7 ? 12 ay) vs. 29 ay (aralık, 25 ? 32 ay), p= 0,014).Sonuç: Çalışmamızdan elde ettiğimiz verilerle; KHDAK'nde prognozu belirleyen en önemli faktör hastalığın operabilite durumu olduğunu ve en kötü prognoz inoperabıl evrede olduğunu, ortalama serum ghrelin düzeylerinin operabl hastalarda daha yüksek olduğunu ve serum leptin düzeyinin adenokanser alt tipinde diğer tiplere göre daha yüksek olduğunu saptadık. Gündemde olan leptin ve ghrelin'in KHDAK'ndeki prognostik önemi gösterilemedi. Ancak serum leptin seviyesinin KHDAK'nde adenokanser alt tipini belirlemede ve/veya takibinde kullanılabilecek bir marker adayı olabileceği gösterildi. Bunun için özenle seçilmiş daha fazla sayıda hasta sayısını içeren yeni çalışmalara gerek vardır.Anahtar Sözcükler: Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri; Operabilite; Sağkalım; Kaşeksi; Histopatalojik Tipler; Leptin; Ghrelin; Tümör Nekrozis Faktör Alfa; İnterlökin 1 Beta; Lökositoz; C Reaktif Protein.

Abstract:
Introduction and Purpose: The leptin, ghreline, tumor necrosis factor alpha (TNF?) and interleukin 1 beta (IL1B) serum levels are known to be increased in patients with non-small call lung cancer (NSCLC) patients in comparison to the healthy population. Many studies suggested that these increases may be responsible from development of NSCLC, and also may result in cachexia decrased and survival. These hormones and cytokines have been shown to be associated with cachexia in many cancer types. Almost all studies are case control studies on healthy individuals with comparison to NSCLC patients. There are few studies in patients with NSCLC which examines the impact of these factors on survival and histological subtypes. This study examines the relations between serum leptin, ghreline, TNF? and IL1B levels, and survival, cachexia and resectability. The predictive value of the significant findings are also evaluated.Materials and Methods: Seventy-one recently diagnosed NSCLC patients between 43 to 80 years old and without comorbidities are enrolled the study. Fasting serum samples of the patients are collected and leptin, ghrelin, TNF? and IL1B levels are measured by enzyme-linked immunosorbent assay. All patients have been staged clinically and radiologically with emphasis on resectability. Decreases in body weight, histopathologic types, median survivals, resectabilities of the patients are compared by the levels of serum leptin, ghreline, TNF?, IL1B and c-reactive protein.Findings: Mean age of the enrolled patients were 63.3 ± 8.22 years, and 81% of them were males. Fifty-two percent of the patients.were resectable. The sqamous cell, adenocarcinoma and other histologies were found in 60.5%, 32% and 7.2% of the patients, respectively. There were body weight loss in 9.8% of the patients in cachexia level. Mean measured levels were as follows: Ghrelin 35.89 ± 16.7 pg/mL, leptin 12.90 ± 38.49 pmol/mL, TNF? 9.50 ± 2.43 pg/mL, IL1B 196 ± 147 pg/mL, CRP 14 ± 30.6 mg/dL and leukocyte number 8571 ± 3665 x106/mL. Decrease in body weight was significantly higher in unresectable patients (35.5% vs 20%, p= 0,001). Mean body weight decrease rate was significantly lower in resectable patients when compared to unresectable group (3,8% vs. 8.94%, p= 0,001). Unresectable patients have significantly lower serum ghreline levels (27.77 ± 2.4 pg/mL vs. 39.05 ± 1.21 pg/mL, p= 0,018). Unresectable group have significantly higher levels of CRP and leukocyte counts (83.3% vs. 42.9%, p= 0,034 and 47.6% vs. 3.6%, p= 0,001, respectively). There was no significant relation between body weight loss or cachexia and serum levels of leptin, ghrelin, TNF? and IL1B. But, mean serum leptin levels were significantly higher in patients with adenocaecinoma, compared to sqamous cell histology. (26.99 ± 6.2 pmol/mL vs. 5.10 ± 9.1 pmol/mL, p= 0,004). As expected, survival was shorter for unresectable patients [8 months (range: 6.4 ? 9.5 months) vs. 30 months (range: 27.3 ? 36.6 months) p < 0,0001]. There was no significant relation between serum TNF?, leptin, IL1B and CRP levels and survival. But survival was shorter in patients with leukocytosis [10 months (range, 7 ? 12 months) vs. 29 months (range, 25 ? 32 months), p= 0,014).Conclusion: Our findings supports that most significant prognostic factor in NSCLC is the respectability of the disease and patients with unresectable patients have the worst prognosis. We also found higher mean serum ghrelin levels in resectable patients and serum leptin levels in adenocarcinoma patients when compared to other histologies. Although we could not show prognostic significance of leptin and gherilin in NSCLC patients, serum leptin levels may help in detecting adenocarcinoma subtype and/or follow-up of the patients. We need further studies with higher number of patients to clarify this issue.Keywords: Non-small cell lung cancer, respectability, survival, cachexia, histopathologic subtypes, leptin, ghrelin, tumor necrosis factor alpha, interleukin-1 beta, leukocytosis, c-reactive protein