Tiroidin papiller karsinomı olgularında siklin D1, P27 ve MMP-9'un prognostik değeri /
Yazar: GÜLRUH BÜBERAL
Danışman: DOÇ. DR. YEŞİM ERTAN
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Matriks metalloproteinaz 9 = Matrix metalloproteinase 9 ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Siklin = Cyclin ; Tiroid bezi = Thyroid gland ; Tiroid hastalıkları = Thyroid diseases ; Tiroid neoplazmları = Thyroid neoplasms ; İmmünohistokimya = Immunohistochemistry

Özet:
Tiroidin papiller karsinomu, tüm tiroid malign tümörlerinin  %85'ini oluşturup 10 yıllık sağ kalımları  %90-95'tir.  Tiroidin papiller karsinomunda tanı esas olarak nükleer özellikler ile konulur. Bu nükleer özellikler nükleus irileşmesi, ovalleşmesi, hücrelerin üst üste binmesi, nükleer berraklaşma, nükleer membran düzensizliği, çentik ve psödoinklüzyon varlığıdır.
	Bu çalışmada 2000-2005 yılları arasında tiroidin papiller karsinomu tanısı almış 93 olguda immunhistokimyasal yöntem ile siklin D1, p27 ve MMP-9 immunekspresyon düzeyleri, morfolojik ve klinik prognostik parametreler ve bu bulguların birbirleri ile korelasyonu araştırılmıştır. 
Çalışmada olguların ortalama yaşı 46,3 olarak saptanmıştır. Olguların 78'i (%83,9) kadındır. 93 olgudan 48 (%51,6) olgu klasik varyant, 33 (%35,5) olgu folliküler varyant, 3 (%3,2) olgu onkositik varyant, 2 olgu (%2,2) makrofolliküler varyant, 2 olgu (%2,2) diffüz sklerozan varyant, 2 olgu (%2,2) solid varyant, 2 olgu (%2,2) 'Warthin benzeri' varyant, 1 olgu (%1,1) yüksek silendirik hücreli varyanttır.
Tiroidin papiller karsinomları mükemmel prognoza sahip tümörlerdir. Bu çalışmada da 5 yıllık sağ kalım oranı %94,6 olarak bulunmuştur. Ayrıca çalışmamızda literatür ile uyumlu olarak yaş, tümör çapı, tiroid kapsül invazyonu, tiroid dışı yayım, lenfovasküler invazyon ve uzak metastaz ile sağ kalım arasındaki ilişki anlamlı bulunmuştur. 
İmmunhistokimyasal olarak siklin D1 ile prognostik faktörler ve sağ kalım ilişkileri anlamlı bulunamamıştır. Çalışmamızda tümörlerin hemen hemen hepsinde siklin D1 ile pozitiflik saptanmış, tümör dışı alanlarda ise siklin D1'in negatif olduğu izlenmiştir. Siklin D1'in tümörlerin hemen hemen hepsinde pozitif, tümör dışı alanlarda ise negatif olması, siklin D1'in benign-malign lezyon ayrımında bize destek olabileceğini düşündürmüştür. Fakat siklin D1'in tiroidin papiller karsinomunda prognozu öngörmede yararlı olamayacağı düşünülmüştür. 
İmmunhistokimyasal olarak p27 kaybı ile tümör çapı, tiroid kapsül invazyonu ve lenfovasküler invazyon arasındaki ilişki anlamlı olarak saptanmıştır. Ayrıca p27 kaybı ile hastalıksız sağ kalım ve sağ kalım arasındaki ilişkiler anlamlı bulunmuştur. p27 kaybının da siklin D1 gibi benign-malign lezyon ayrımında yararlı olabileceğini, ek olarak p27 kaybının prognozu öngörmede de değerli olabileceği düşünülmüştür.
MMP-9 antijeni Ventana tam otomatik immunhistokimya boyama cihazında uygulanmış fakat kontrol dokuda immunekspresyon gözlenmemiştir. Bunun üzerine elde boyama uygulanmış ancak yine immunekspresyonun olmaması  üzerine MMP-9 çalışma dışı bırakılmıştır. 
Sonuç olarak yaş, tümör çapı, tiroid kapsül invazyonu, tiroid dışı yayım, lenfovasküler invazyon ve uzak metastaz tiroidin papiller karsinomunda en önemli prognostik parametrelerdir. Bulgularımız, siklin D1'in benign-malign lezyon ayrımında rutin pratiğimizde de kullanabileceğimiz bir belirteç olduğunu ve p27 kaybının, tiroidin papiller karsinomunda prognozu öngörmede yardımcı olabileceğini göstermektedir.

Abstract:
Papillary thyroid carcinomas that account for 85% of all the thyroid malignant tumors have 10 year survival rate as 90-95%. Diagnosis of the papillary thyroid carcinomas  mainly depends on the nuclear  features. The nuclear features are enlargement, elongation, overlapping and, clearing of the nuclei, irregularity of the nuclear membrane, presence of groove and pseudoinclusion.
In this study, expression of  cyclin D1 and p27 by using immunohistochemical methods,  morphological and clinical prognostic parameters and the relation of these features were examined in 93 patients who were daignosed as papillary thyroid carcinoma between January 2000 and December 2005.
In this study, mean age was 46,3 (range 9-73) and 83,9% of the patients were female. Of the 93 cases 48 (51,6%)  were classical variant, 33 (35,5%)  follicular variant, 3 (3,2%) oncocytic variant, 2 (2,2%) macrofollicular variant, 2  (2,2%) diffuse sclerosing variant, 2  (2,2%) solid variant, 2 (2,2%) 'Warthin-like' variant, and 1 (1,1%) tall cell variant.
Papillary thyroid carcinomas are tumors that have excellent prognosis. In this study, 5 year survival rate of these tumors are found as 94,6%. And also in our study, significant  relation was found between survival and age, tumor size, invasion of thyroid capsule, extrathyroidal extension and distant metastasis similar with the literature.
No significant relation was found between the immunohistochemical expression of cyclin D1 and prognostic parameters and survival. It is thought that cyclin D1 may not be useful to predict the prognosis of papillary thyroid carcinoma.  However expression of cyclin D1 will be helpful for differential diagnosis of the benign and malignant thyroid lesions as most of the tumors were positive for cyclin D1 but non-neoplastic thyroid was negative for this marker in the present study.
Significant assosication was found between loss of p27 expression on immunohistochemically and tumor size, invasion of thyroid capsule and lymphovascular invasion. And also significant relation between the loss of p27 expression and disease free survival and survival was determined. We think that loss of p27 expression will be helpful for differential diagnosis of the benign and malignant lesions similar to expression of cyclin D1, and also loss of p27 may be valuable to predict the prognosis of papillary thyroid carcinoma. 
MMP-9 antigen was performed on the Ventana fully automatic immunohistochemistry staining device but controll tissue wasn't immunostained. Then, immunostaining was performed manual whereupon still lack of immunoexpression, MMP-9 was excluded from the study. 
In conclusion, age, tumor size, invasion of thyroid capsule, extrathyroidal extension, lymphovascular invasion and distant metastasis are the most significant prognostic parameters of papillary thyroid carcinoma. Our results indicate that we can use cyclin D1 and p27 immunohistochemically for differential diagnosis of the benign and malignant lesions and loss of p27 expression may be helpful to predict the prognosis of papillary thyroid carcinoma.