Tanı anında 50 yaşın altında olan multiple myelom hastalarında klinik prezentasyon ve prognoz
Clinical presentation and prognosis of patiens with multiple myeloma being under 50 years at the time of diagnosis
Yazar: ALPER BAYAR
Danışman: YRD. DOÇ. DR. ÖZDEN PİŞKİN
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Demografi = Demography ; Hematopoetik kök hücreler = Hematopoietic stem cells ; Hücre nakli = Cell transplantation ; Multipl miyelom = Multiple myeloma ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prognoz = Prognosis ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies ; Sağkalım analizi = Survival analysis ; Teşhis = Diagnosis

Özet:
Multiple myelom, kemik iliğindeki B hücrelerinden köken alan plazma hücrelerinin monoklonal çoğalması ile karakterize malign hematolojik bir hastalıktır. Bu hücreler terminal olarak farklılaşmış olgun B hücreleridir. Plazma hücrelerinin malign bir hastalığı olan multiple myelom (MM), bütün hematolojik kanserlerin %10-15ʼini, bütün kanserlerin %1ʼini oluşturur. Multiple myelomda son 10 yılda büyük ilerlemeler kaydedildi. Yapılan araştırmalar, myelomun tümör biyolojisi hakkındaki bilgilerimizi büyük bir hızla arttırdı. Bu bilgiler hem myelom hücrelerinin genetik yapısını, hem de myelom hücrelerinin kemik iliğindeki diğer hücreler ile olan ilişkilerini açıklığa kavuşturdu. Bu bilgiler ışığında, hastalığın tedavisindeki gelişmelerin büyük bir hızla ivme kazandı.
Çalışmamızda 2009-2016 yılları arasında Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı tarafından takip edilen, multiple myelom tanısı konulduğunda 50 yaş ve altında olan 31 hastanın demografik verilerinin, genel klinik özelliklerinin, prognostik belirteçlerinin, OKİT öncesi verilen tedavilerin ve tedavi yanıtlarının, OKİT yanıtlarının, OKİT sonrası progresyonsuz sağkalım süresinin ve OKİT sonrası bir sonraki tedavi alma sürelerinin, total sağkalım analizlerinin incelenmesi amaçlanmıştır.
Bu amaçla MM tanısı konulduğunda 50 yaş ve altında olan, günümüzde yaşayan hastaların halen izlenmekte olduğu toplam 31 hastanın kayıtları retrospektif olarak incelendi. Sadece tedavi endikasyonu bulunan ve dosya kayıtlarına tam olarak ulaşılabilenler çalışmaya alındı. Performans durumu ve komorbid hastalıklar yönünden değerlendirilerek otolog kök hücre transplantasyonuna uygun olup olmadığı belirlendikten sonra kemoterapi protokolü belirlendi. Hastaların tedaviye yanıtları IMWG yanıt kriterlerine göre değerlendirildi.
MM tanısı aldığında 50 yaş ve altındaki hastaların seçildiği çalışmada, MM tanısı alan 31 hastanın ortanca (median) yaşı 47 (33-50) olup 19'u (% 61,3) erkek, 12'si (% 38,7) kadındı. Hastaların komorbidite durumları kardiyovasküler, otoimmun, hematolojik ve onkolojik malignite açısından incelendi. Çalışmaya alınan 31 hastanın 2'sinde (% 6,5) komorbidite saptandı. Bu hastaların 1'inin (% 3,25) kardiyovasküler hastalığı, 1 'inin (%3,25) otoimmun hastalığı vardı. Hastaların İSS evrelerine bakıldığında β-2 mikroglobulin bakılan 29 hastanın 13'ü  (% 44,8) Evre 1, 10'u (% 34,5) Evre2, 6'sı (% 20,7) Evre 3 hastalığa sahipti. Hastalarda ISS evresine göre ortanca sağkalım süreleri arasında istatistiksel anlamlı fark saptanmadı (p=0,15). Hastaların kemiklerinde litik lezyon varlığı açısından değerlendirilmesinde 23'ünde (% 74,2) direk grafi, tüm Vücut BT, MRG veya PET-BT görüntülemelerinde tanı anında litik lezyon olduğu görüldü. Çalışmaya alınan 31 hastanın 19'una (% 61,3), izlem süresince herhangi bir zamanda radyoterapi verilmişti. Çalışmaya alınan 31 hastanın 26'sının (% 83,9) izlem süresi içinde bifosfonat kullandığı görüldü. Çalışmaya alınan 31 hastaya  otolog kök hücre nakli (OKİT)  öncesi verilen ilk sıra kemoterapilere bakıldığında ilk sıra tedavide 9 hastanın VAD+VD (% 29), 5 hastanın VD (% 16,1), 5 hastanın VCD (% 16,1), 4 hastanın VD+CD (% 12,9), 3 hastanın CD (% 9,7), 2 hastanın VAD+VCD (% 6,5), 1 hastanın VAD (% 3,2), 1 hastanın CD+VC (% 3,2), 1 hastanın V (% 3,2) aldığı görüldü. OKİT öncesi ilk sıra kemoterapi alan hastalar incelendiğinde 31 hastanın 24'ü (% 77,4) bortezomib bazlı tedavi aldığı, 7'sinin (% 22,6) bortezomib bazlı tedavi almadığı görüldü. İki grup arasında sağ kalım süresi bakımından istatistiksel olarak anlamlı fark tespit edilemedi (p=0,262). Çalışmaya alınan 31 hastanın hepsi (% 100) OKİT adayıydı. Toplam 31 hastanın 30'una OKİT yapıldı. 1 hasta OKİT sonrası yanıt değerlendirilemeden ilk 100 gün içerisinde ex oldu 1 hasta ise OKİT sonrası ilk 100 gün içerisinde olması nedeniyle OKİT  yanıtı değerlendirilemedi. OKİT sonrası transplant ilişkili mortalite % 3,3 (n=1) olarak bulundu. OKİT olan hastaların 100. Gün yanıtlarına bakıldığında IMWG'ye göre yanıt bakılabilen toplam 28 hasta içinde 10 hastada (% 35,7) VGPR, 10 hastada (% 35,7) PR, 6 hastada (% 21,4) CR, 2 hastada (% 7,1) SD yanıtı izlendi. Otolog kök hücre nakli yapılmış olan hastaların ortanca toplam sağkalım süresi 47 ay olarak saptandı. OKİT sonrası toplam progresyonsuz sağ kalım süresinin ortalama (mean) 18,27 ay olduğu görüldü. OKİT yanıtına bakılabilen 28 hastanın, 25'i OKİT öncesi ilk sıra kemoterapide bortezomib bazlı tedavi rejimi aldı, 3 hasta diğer tedavi rejimlerini aldı. OKİT öncesi bortezomid alan veya bortezomib almayan hastaların OKİT 100. gün toplam yanıt oranlarına (IMWG'ye göre CR+VGPR+PR) bakıldığında IMWG'ye göre iki grup arasında istatistiksel olarak fark saptanmadı (p=0,92). OKİT yapılan hastalar OKİT sonrası tedavi alma durumlarına ve OKİT sonrası bir sonraki tedavi alma süresine (time to next treatment) göre değerlendirildi. OKİT yapılan 30 hastanın 14'ü (% 46,66) OKİT sonrası tedavi aldı, 16'sı (% 53,33) OKİT sonrası tedavi almadı. OKİT olan 30 hastanın toplam OKİT sonrası bir sonraki tedavi alma süresi ortalama olarak 21,13 ay olarak saptandı. Çalışmada 31 hastanın 14'ü (% 45,2) OKİT sonrası ikinci sıra tedavi aldı, 17'si (% 54,8) OKİT sonrası ikinci sıra tedavi almadı. Bunlardan 9 hasta (% 64,28) bortezomib bazlı tedavi, 4 'ü (% 28,57) lenalidomid bazlı tedavi, 1 hasta (% 7,14) talidomid bazlı tedavi aldı. OKİT sonrası ikinci sırada bortezomib bazlı tedavi alan 9 hastanın 8'inde IMWG'ye göre yanıt değerlendirmesi yapılabildi. 4 hastada (% 50) progresyon, 2 hastada (% 25) VGPR, 1 hastada (% 12,5) CR, 1 hastada (% 12,5) PR yanıtı izlendi. OKİT sonrası ikinci sırada lenalidomid bazlı tedavi alan 4 hastanın 2'sinde (% 50) PR, 1'inde (% 25) SD, 1'inde (% 25) progresyon yanıtı izlendi. OKİT sonrası ikinci sırada talidomid bazlı tedavi alan 1 hastada PR yanıtı izlendi. OKİT sonrası ikinci sırada bortezomib bazlı tedavi alanlar ile lenalidomid bazlı tedavi alan hastaların toplam yanıt oranlarına bakıldığında aralarında istatistiksel fark saptanmadı (p=0,66). 8 hasta OKİT sonrası 3.sıra tedavi aldı. Bu hastaların 5'i (% 62,5) lenalidomid bazlı tedavi aldı, 3 hasta (% 37,5) bortezomib bazlı tedavi rejimi aldı. Lenalidomid bazlı tedavi alan hastaların 4'ünde IMWG'ye göre yanıt değerlendirilebildi. Bu hastaların 2'sinde (% 50) PR, 1'inde (% 25) CR, 1'inde (% 25) progresyon izlendi. Bortezomib bazlı tedavi alan 3 hastanın 1'inde (% 33,3) PR, 1'inde (% 33,3)  SD, 1'inde (% 33,3)  progresyon yanıtı izlendi. 5 hasta OKİT sonrası 4.sıra tedavi aldı. Bu hastalardan 2'si (% 40) 4.sıra tedavide tekrar OKİT oldu, 3'ü (% 60) karfilzomib bazlı tedavi aldı. OKİT sonrası 4.sıra tedavide tekrar OKİT olan 2 hastada da (% 100) VGPR yanıtı izlendi. OKİT sonrası 4.sıra tedavide karfilzomib bazlı tedavi alan 3 hastanın 2 'sinde (% 66,6) PR, 1'inde (% 33,3) progresyon izlendi. Çalışmamız süresince yalnızca 1 hasta 5.sıra tedavi aldı. Çalışma devam ettiği sürede hastamıza OKİT sonrası 5.sıra tedavide pomalidomid tedavisi başlanmıştı. Çalışmada 7 yıllık izlem süresi boyunca çalışmaya alınan 31 hastanın 7 tanesi (% 22,6) ex oldu, 24 tanesi (% 77,4) izleme devam ediliyor. Ölen hastaların 4'ü (% 57,1) enfeksiyon nedeniyle, 3'ü hastalık progresyonu nedeniyle ex oldu. Hayatta olan hastaların 19'u (% 79,1) günümüzde tedavisiz izlenirken, 5'i (% 20,9) halen tedavi almaktaydı.

Çalışmamızda hastalarımızın demografik verileri ve genel itibariyle bulgular yapılan diğer çalışmalarla benzer özellik göstermiştir. Hasta sayısının yetersizliği literatür ile uyumsuz bulguların en önemli sebebi olarak düşünülmüştür. İmmunomodülatuvar ilaçlar ve bortezomib gibi ilaçların birinci sıra tedavide ve OKİT sonrası idame tedavide kullanılmasıyla MM'da tedaviye yanıtlar ve sağkalım daha iyi olacaktır.

Abstract:
Multiple Myeloma (below also referred to as MM) is a hematologic malignancy of B cells which shows monoclonal proliferation of plasma cells. Plasma cells are the terminally differentiated form of B cells. As a malignancy of plasma cells, Multiple Myeloma forms % 10-15 of all hematologic cancers and % 1 of all cancers. İn the past 10 years there has been important progress in the research about MM. Our knowledge about the biology of Multiple Myeloma has increased immensely. These researches both clarify the genetics of the tumor and the relation to the other cells in the bone marrow. Moreover, there has been a noticeable progress in the treatment of Multiple Myeloma.
Between 2009 and 2016, in our researches as Dokuz Eylül University İnternal Medicine Department of Hematology, we initiated to analyze the demographic datas, clinical situation in general, prognostic factors, the treatments given before ASCT (autologous stem cell transplantation) and improvements, the improvements with ASCT, the survival after ASCT, the interval of treatments after ASCT and analysis of the survival in general in 31 patients being under 50 years when diagnosed with Multiple Myeloma.
Therefore we examined the files of these patients who were under 50 years in the time of diagnosis retrospectively. We included patients who had an indication of treatment and whose files were complete. Before determining the protocols of chemotherapy, we analyzed all patients about their comorbidities and health performance in general in order to decide whether the patient is suitable for ASCT.  The responses of patients to ASCT have been analyzed with İMWG criterions. 
İn this research in which we included patients under 50 years, the median age was 47 and 19 of them were men (% 61.3) and 12 of them were women (% 38.7). We examined the patient's comorbidities about cardiovascular, oncologic, autoimmune and hematologic diseases. Two of the patients joining the research had comorbidities (% 6.5). One of them had a cardiologic disease (% 3.25) and one had an autoimmune disease (% 3.25). According to the İSS stages, 13 of the 29 patients we examined about β2-mikroglobulin were stage 1 (% 44.8), 10 of them were stage 2 (% 34.5), 6 of them were stage 3 (% 20.7). Moreover, the mean survival of the patient according to İSS didn't differ significantly. By analyzing radiography, whole body CT, MRI and PET-CT we found out that 23 of the patients (% 74.2) had lytic bone lesions. 19 of the patients (% 61.3) took radiotherapy in the interval of our research.  When we looked at what type of chemotherapy the patients took before ASCT, we found out that 9 of them took VAD+VD (% 29), 5 of them took VD (% 16.1), 5 of them took VCD (% 16.1), 4 of them took VD+CD (% 12.9), 3 of them took CD (% 9.7), 2 of them took VAD+VCD (% 6.5), 1 took  VAD (% 3.2), one took CD+VC (% 3.2), one took V (% 3.2). When the pre-ASCT patients receiving chemotherapy, it was seen that, of 31 patients, 24 (% 77.4) were receiving bortezomid-based treatment, while 7 (% 22.6) were not. No statistically significant difference was determined between the groups in terms of survival (p=0.262). All of 31 (% 100) patients participating into the study were candidates for ASCT. 30 of 31 patients were undergone ASCT. Before post-ASCT response could be assessed, 1 patient died within first 100 days after the ASCT. Transplantation-related mortality after ASCT was found to be % 3.3 (n=1). Given the 100th day responses of patients undergone ASCT, it was observed that, of 28 patients those can be examined from the aspect of response according to IMWG, 10 patients (% 35.7) were found to have VGPR response, 10 patients (% 35.7) to have PR, 6 patients (% 21.4) to have CR, 2 patients (% 7.1) to have SD response. Median duration of survival of patients undergone autologous stem cell transplantation (ASCT) was determined to be 47 months. The mean progressionless survival duration after ASCT was found to be 18.27 months. Of 28 patients, ASCT response of whom could be examined, 25 received bortezomid-based treatment regime before ASCT in first-line chemotherapy, while other 3 patients received other therapy regimes. Given the total response rates of patients received bortezomid before ASCT and those received not on 100th post-ASCT day (CR+VGPR+PR according to IWMG), no statistically significant difference was found between the groups (p=0.92). The patents that received ASCT were examined in terms of the status of receiving treatment after ASCT and the time to next treatment after ASCT. Of 30 patients that received ASCT, 14 (% 46.66) received post-ASCT treatment, while 16 (% 53.33) didn't. Of 30 patients that underwent ASCT, the mean time to next treatment after ASCT was calculated to be 21.13 months. In this study, of 31 patients, 14 (% 45.2) received second-line therapy following ASCT, while 17 (% 54.8) didn't. Among them, 9 patients (% 64.28) received bortezomid-based treatment, 4 patients (% 28.57) lenalidomid-based treatment, and 1 patient (% 7.14) talidomid-based treatment. Among 8 of these 9 patients that received bortezomid-based treatment following ASCT, the response evaluation could be performed in harmony with IMWG. Progression was determined in 4 patients (% 50), VGPS in 2 patients (% 25), CR in 1 patient (% 12.5) and PR in 1 patient (% 12.5). Among 4 patients that received lenalidomid-based treatment following ASCT, PR was observed in 2 patients (% 50), SD in 1 patient (% 25) and progression in 1 patient (% 25). PR response was observed in 1 patient that received talidomid-based second line treatment following ASCT. Considering the response rates of those received bortezomid-based second line treatment following ASCT and those received lenalidomid-based second line treatment following ASCT, no statistically significant difference was determined (p=0.66). 8 patients received 3rd line treatment following ASCT. Among these patients, 5 patients (% 62.5) received lenalidomid-based treatment, and 3 patients (% 37.5) received bortezomid-based treatment regime. In 4 of the patients received lenalidomid-based treatment, the responses could be evaluated according to IMWG. PR response was observed in 2 of these patients (% 50), while CR in 1 patient (%25) and progression in 1 patient (%25). Among 3 patients that received bortezomid-based treatment, PR was observed in 1 patient (%33.3), SD in 1 patent (%33.3), and progression in 1 patient (% 33.3). Throughout the duration of study, pomalidomid-based 5th line treatment was started for our patient following ASCT. During 7-year follow-up period of our study, 7 (% 22.6) of 31 patients died, and 24 patients (% 77.4) kept being followed. 4 (% 57.1) of patients have died of infection, and 3 patients have died of disease prognosis. 19 (% 79.1) of surviving patients are now followed up without any medication, while 5 patients (% 20.9) are receiving treatment.

Our study has similarities with other studies in terms of demographic characteristics of patients and from general aspect. The limited number of patient is thought to be the main reason for the results that are incoherent with the literature. Upon the use of immune-modulatory medications and the bortezomid-based medications in first line treatment and in subsidiary treatment following ASCT will improve the responses in MM and the survival rates.