Lipopolisakkarit ile indüklenen solunum yolları inflamasyonu modelinde yavaş ve hızlı hidrojen sülfür donörlerinin fare trakeasında etkileri
Effects of slow and rapid hydrogen sulfide donors on lipopolysaccharide induced airway inflammation model in the mouse trachea
Yazar: YEŞİM KAYA
Danışman: PROF. DR. İNCİ ERDEMLİ
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2016
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Hidrojen sülfür = Hydrogen sulfide ; Lipopolisakkaritler = Lipopolysaccharides ; Solunum sistemi = Respiratory system ; Trakea = Trachea ; İnflamasyon = Inflammation

Özet:
Bu çalışmada farelere intranazal lipopolisakkarit uygulanarak solunum yolu inflamasyonu oluşturuldu, hidrojen sülfür'ü yavaş (GYY4137) ve hızlı [sodyum hidrojen sülfür (NaHS)] salıveren donörlerin etkileri incelendi. Lipopolisakkarit uygulanan farelerden izole edilen trakea preparatlarında 5-hidroksitriptamin ile elde edilen kasılma yanıtının arttığı, izoprenalin gevşeme yanıtının azaldığı, karbakol ve NaHS yanıtlarının ise kontrol grubundan farklı olmadığı gözlendi. Atropin (10-6 M), ketanserin (10-9-10-7 M) ve alosetron (10-8,10-7 M) inkübasyonu lipopolisakkarit ile indüklenen 5-hidroksitriptamin hiperreaktivitesini önledi. Elektriksel alan stimülasyonu ile elde edilen kasılma yanıtının değişmediği, ancak 5-hidroksitriptamin ile potansiyalize olduğu saptandı. Bu bulgulara göre 5-hidroksitriptamin hiperreaktivitesine, 5-hidroksitriptamin2A ve 5-hidroksitriptamin3 reseptörleri ve kolinerjik sinirlerden asetilkolin salıverilmesi neden olmaktadır. Lipopolisakkarit uygulanan farelerin bronkoalveoler lavaj sıvısında nötrofil artışı, akciğerlerinde ise parankimal inflamasyon ve interalveoler kalınlaşma gibi histopatolojik değişiklikler saptandı. H2S donörleri ile intranazal tedavinin etkileri incelendiğinde; GYY4137 (1 mg/kg)'nin lipopolisakkarit uygulamasına bağlı trakeal 5-hidroksitriptamin hiperreaktivitesini önlediği, NaHS (1 mg/kg)'nin ise etkisiz bulunduğu, her iki bileşiğin izoprenalin gevşeme yanıtındaki azalmayı ve bronkoalveoler lavaj sıvısındaki nötrofil artışını önlediği saptandı. Akciğerdeki histopatolojik değişiklikleri GYY4137 tedavisi etkilemedi, NaHS ise sadece parankimal inflamasyonu önledi. Lipopolisakkarit ile indüklenen solunum yolu inflamasyonunda GYY4137 ve NaHS'nin etkilerindeki farklılıklar, hidrojen sülfür'ün bu bileşiklerden salıverilme kinetiği ile açıklanabilir. GYY4137'nin bronkoalveoler lavaj sıvısında nötrofil artışı yanı sıra NaHS'den farklı olarak trakeal hiperreaktiviteye de etkili bulunması lokal uygulamada stabil hidrojen sülfür düzeyi sağlayan bileşiklerin solunum yolu inflamasyonunda terapötik potansiyeli olabileceğini düşündürmektedir.

Abstract:
In this study, the effects of slow (GYY4137) and rapid [sodium hydrosulfide (NaHS)] hydrogen sulfide releasing donors on airway inflammation were evaluated in intranasal lipopolysaccharide treated mice. Lipopolysaccharide treatment enhanced 5-hydroxytryptamine induced contraction and impaired isoprenaline induced relaxation, but did not alter carbachol and NaHS responses in mice trachea when compared to that in the control group. Incubation with atropine (10-6M), ketanserin (10-9-10-7M) and alosetron (10-8 M, 10-7 M) prevented 5-hydroxytryptamine induced hyperreactivity in lipopolysaccharide treated group. Electrical field stimulation induced contractile response was not changed by lipopolysaccharide treatment alone, however this response was enhanced in the presence of 5-hydroxytryptamine. These results indicate the contribution of 5-hydroxytryptamine2A and 5-hydroxytryptamine3 receptors and acetylcholine released from cholinergic nerves in 5-hydroxytryptamine hyperreactivity. Histopathological data such as parenchymal inflammation, interalveolar thickening and the increase in neutrophils in bronchoalveolar lavage fluid determined in lipopolysaccharide treated mice. The effects of hydrogen sulfide donors GYY4137 (1 mg/kg, intranasal) and NaHS (1 mg/kg, intranasal) were investigated in lipopolysaccharide induced airway inflammation; only GYY4137 inhibited 5-hydroxytryptamine induced hyperreactivity, and both GYY4137 and NaHS prevented the impairment of isoprenaline induced relaxation and the neutrophil increase in bronchoalveolar lavage fluid. GYY4137 had no effect on lung pathology whereas NaHS prevented lipopolysaccharide induced parenchymal inflammation. The different hydrogen sulfide releasing paterns of these hydrogen sulfide donors may explain the difference of their effects in this model. Compounds that provide stable hydrogen sulfide levels via local application may be the new therapeutic approach in airway inflammation.