İnsülin direnci olan adolesan polikistik over sendromlu hastalarda metformin tedavisinin hiperandrojenizm ve menstruel fonksiyonlar üzerine etkisi
Evaluating effects of 1500 mg/day metformin theraphy on hyperandrogenism and menstruel functions in adolescent patients with polycystic ovary syndrome  and insulin resistance
Yazar: MÜŞERREF BANU YILMAZ
Danışman: PROF. DR. RECAİ PABUÇCU
Ufuk Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Cerrahi Tıp Bilimleri Bölümü / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology
Dizin: Ergenler = Adolescents ; Hiperandrojenizm = Hyperandrogenism ; Menstrüal siklus = Menstrual cycle ; Menstrüasyon = Menstruation ; Metformin = Metformin ; Polikistik over sendromu = Polycystic ovary syndrome ; İnsülin direnci = Insulin resistance

Özet:
ÖZET

Amaç: Çalışmamızda primer olarak insülin direnci olan adolesan polikistik over sendromlu hastalara 3 ay süreyle verilen standart doz (günlük 1500 mg) metformin tedavisinin klinik ve biyokimyasal hiperandrojenizm ile menstrüel fonksiyonlar üzerine etkisinin insülin direnci olmayan polikistik overli grupla karşılaştırılması amaçlandı. Çalışma prospektif izlem çalışması olarak planlandı.

Gereç ve Yöntem: Çalışmamıza, Eylül 2012 ve Nisan 2013 tarihleri arasında Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği Jinekoloji polikliniği ile Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Endokrinoloji polikliniklerine başvuran, 12 ile 18 yaşları arasında, 2003 Rotterdam ASRM/ESHRE tanı kriterlerine göre PKOS tanısı konulan 25'i insülin rezistanslı olmak üzere 50 hasta dahil edildi. PKOS tanısı yeniden gözden geçirilmiş Rotterdam tanı kriterlerine göre oligo-anovulasyon(siklus uzunluğu >45 gün veya yılda 6 siklustan az), klinik veya biyokimyasal hiperandrojenizm(FG skoru ≥8 veya normalin üzerinde serum serbest testesteron düzeyi) ve USG'de polikistik over görüntüsü(stroma dokusunun artması nedeniyle büyümüş overler ve inci kolye tarzında periferik yerleşimli 2-8 mm boyutlarında 10'un üzerinde folikül görümü veya en az bir over volümünün > 10 cm3 olması) kriterlerinden en az ikisinin varlığı ile konuldu. 


        Çalışmamıza katılan tüm hastaların etik kurul onamı ve detaylı açıklama yapılarak yazılı onamları alındı. Hastaların kilo ve boyları ölçülerek (Vücut ağırlığı (kg) / boy (m2) ) formülüne göre 'Vücut kitle indeksi' (BMI) hesaplandı.. Bel ve  kalça çevreleri ölçüldü. Hirsutizm skoru Modifiye  Ferriman-Gallwey skorlama sistemine göre hesaplandı.. 8'nin altındaki skor normal kabul edilirken, 8'in üzerindeki skor patolojik olarak değerlendirildi.  Fizik muayeneyi takiben olgulara menstrüel siklusun 2-5. günlerinde  dolu mesane ile transabdominal ultrasonografide değerlendirme yapıldı. Ovaryan hacim ve 0.523 x en x boy x derinlik formulü ile hesaplandı. Menstrüel fonksiyonlar tedavi öncesi ve sonrası hastalar subjektif olarak sorgulandı, ayrıca siklusun 19 - 21. günlerinde progesteron seviyesi ölçülerek, 3 ng/ml'nin üzerindeki değerlerde ovulasyonun gerçekleştiği kabul edildi

           Hastalardan kan örnekleri, spontan veya gestagenle indüklenmiş menstrüel sikluslarının 3. ve 5. günleri arası olan erken folliküler fazda alındı. Alınan kanlarda LH, FSH, E2, prolaktin, androstenedion, total testesteron, serbest testesteron, DHEAS, TSH, serbest T4 ve  açlık insülin, AKŞ, HDL, LDL, VLDL, kolesterol ve trigliserid ölçümleri yapıldı. Sonuçlar tek tek değerlendirilerek; LH / FSH ve AKŞ (mmol/L) / Açlık insülin oranlarına bakıldı. HOMA-IR indeksi [açlık insülin X açlık glukoz (mmol/L) X 0.055/22.5] formülü kullanılarak hesaplandı. Ouantitative İnsülin Sensitivity Check İndeks (QUICKI) indeksi 1/[log(AI)+log(AG)] olarak hesaplandı. AKŞ (mg/dI)/İnsülin açlık (μU/mL) için 7'nin altındaki değerler; HOMA indeksi için 2.1'in üstündeki değerler ve QUICKI indeksi için 0.357 'nin altındaki değerler insülin direnci olarak kabul edildi.

Bulgular: Gruplar arasında ortalama yaş ve BMI(kg/m²) degerleri bakıldığında istatistiksel açıdan anlamlı fark yoktu. İnsülin rezistansı olan grubun bel çevresi ölçümleri kontrol grubuna göre fazla ölçülmüş olup, tedavi sonrası azalmakla birlikte kontrollerle benzer seviyelere inemediği gözlendi.  Hastaların tedavi öncesi ve sonrası HDL-kolesterol, LDL-kolesterol, total kolesterol ve trigliserid degerlerinde kontrol grubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı değisiklik tespit edilmedi.


           Hormonal parametreler karşılaştırıldığında hastaların bazal FSH, LH, E2, TSH, DHEA-S ve total testosteron  degerlerinde tedavi sonrası kontrol grubuna göre anlamlı degisiklik gözlenmedi. 17 OH Progesteron düzeyleri tedavi öncesinde kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek iken tedavi sonrası kontrol grubu ile benzer seviyelere indiği gözlendi. Serbest testosteron seviyeleri rezistans grubunda tedavi öncesinde kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek iken tedavi sonrası bu oranın düştüğü gözlendi. SHBG düzeylerinin metformin tedavisi ile arttığı, dolayısıyla serbest androjen indeksinin azaldığı izlendi(p>0.05).



          İnsülin direnci olan grubun tedavi öncesi açlık insülin seviyesi ortalama 19.21 IU/ml ölçülürken tedavi sonrası bu düzeylerin 13.14 IU/ml'e gerilediği gözlendi. AKŞ/A.İnsülin oranının insülin rezistansı grubunda tedavi öncesinde 5.36 ölçülürken metformin tedavisiyle  8.35'e çıktığı görüldü.

          Gruplar arasında menstrüel fonksiyon, ovulasyon ve hirsutizm skorları açısından tedavinin etkinliği karşılaştırıldığında; menstrüel düzensizlik subjektif sorgulandığında tedavi grubunda istatistiksel olarak anlamlı oranda düzelme  olduğu, ancak 19-21. günler arasında bakılan progesteron düzeylerine göre ovulasyon oranlarında bir miktar artış olmakla birlikte istatistiksel olarak anlamlı değişiklik izlenmediği görüldü. Modifiye Ferriman-Gallwey skoruna göre hesaplanan hirsutizm skorunda ise kontrol grubu ile direnç grubu arasında tedavi öncesi ve sonrasında fark izlenmedi.              

Sonuç: Sonuç olarak insülin rezistansı olan polikistik over sendromlu adolesan hastalarda üç aylık metformin tedavisinin literatürle uyumlu olarak açlık kan şekeri ve açlık insülin seviyelerinde düşüşe neden olarak insülin rezistansının gerilemesine, buna sekonder olarak da serbest testosteron düzeylerinin istatistiksel olarak anlamlı oranda azalmasına, SHBG düzeylerinin artması ve serbest androjen indeksinin de azalmasına  sebep olmuştur(P<0.05). Tedavi süresinin 12 hafta ile sınırlı tutulması nedeniyle hirşutizmin klinik bulgularında yeterli düzelme gözlenmese de metforminin hiperandrojenizm üzerine olumlu etkilerinden bahsedilebilir.


          Tedavi sonrasında hastaların menstruel düzensizlik şikayetlerinde istatistiksel olarak anlamlı oranda düzelme saptanarak, ovulasyonun tespit edilmesi için yapılan luteal faz progesteron ölçümlerinde tedavi sonrası ovulasyonda artış olduğu gözlenmiştir(P<0.05). Sonuçta çalışmamızda metforminin menstruel ve ovulatuar fonksiyonlar üzerine iyileştirici etkisi kanıtlanmıştır.

Anahtar kelimeler:Polikistik over sendromu, adolesan, insülin direnci

Abstract:
ABSTACT

Aim: Evaluating effects of 1500 mg/day metformin theraphy on hyperandrogenism and menstruel functions in adolescent patients with polycystic ovary syndrome  and insulin resistance. 

Materials and Methods: This study included 50 patients (25 insulin resistant) with PCOS admitted to Gynecology and Obstetrics and Pediatric Endocrinology Departments of Ufuk University between January 2012 and April 2013. PCOS was diagnosed according to the 2003 Rotterdam criteria. Body mass indexes and Ferriman-Gallwey scores (scores ≥ 8 were considered as hirsutism) were calculated for all patients. Ultrasonographic evaluations were applied between the 2nd and 5th days of menstruel cycle with transabdominal way. Increased ovary volume and presence of  2-8 mm dimensioned periferically localised follicles more than 12 in number in each ovary of patients were considered as polycystic ovary syndrome.    


             LH, FSH, E2, prolactin, androstenedion, total testosterone, free testosterone, DHEAS, TSH, free T4, insüline, fasting blood glucose, HDL, LDL, VLDL, cholesterole, trigliseride measurements were tested at blood samples in early follicular phase. For fasting blood glucose/fasting insüline, HOMA, and QUICKI indexes were calculated. Scores lower than 7 for fasting blood glucose (mg/dI) / fasting insülin (μU/mL), scores higher than 2.1 for HOMA in both groups, and scores lower than 0.357 for QUICKI in both groups were considered as insülin resistance. Menstruel patterns recalled from patients before and after treatment.  On day of 19 – 21 of cycle progesterone levels were measured for evaluation of ovulation and  scores higher than 3 ng/ml were considered as ovulation. The data of the both groups were statistically analyzed with SPSS 17.0(Statistical Package for Social Sciences) program.




Results: Mean age and BMI values were similar betweebn two groups.  Mean Waist circumference values were higher in insulin resistant group compared to control group and although the values decreased after the treatment, the decreament did not reach to the values of the control group. HDL, LDL, Cholesterol and TG values of both groups were similar before and after the treatment. FSH, LH, E2, TSH, DHEA-S and total testosteron levels were not affected significantly after the treatment. 17 OH progesterone levels were significantly higher in insulin resistant group compared to control group and regressed to similar levels with control group after the treatment. Free testosteron levels were significantly higher in insulin resistant subjects compared to control subjects and decreased after the treatment significantly. Although did not reach statistical significance; SHBG levels increased with metformin treatment and as a result free androgenic index decreased(P>0.05). 


             While fasting insulin levels were 19.21 IU/ml before treatment in the group with insulin resistance, it was observed that these levels regressed to 13.14IU/ml after treatment. Also, FPG/Fasting insulin ratio was 5.36 before treatmentt in the same group and increased to 8.35 after metformin. When treatment efficiacy regarding menstrual  function, ovulation and hirsutism scores were compared between groups, significant imporement in the treatment group was observed when menstrual irregularity was subjectively questioned. But ovulatory cycle rate increased slightly  but the increament did not reach statistical significance. Hirsutism  scores measured by modified Ferriman Galleway scoring system were similar between two groups when compared before and after the treatment. 



Conclusion: In conclusion, this study revealed that 3 month metformin treatment in adolescents with PCOS accompanied by insulin resistance reduced fasting plasma glucos and insulin levels resulting with decreased insulin resistance. As a secondary outcome, free testosterone levels statistically significantly decreased in accordance with decreased free androgen index and increased sex hormone binding globulin levels (p<0.05). 
             Although, it was not possible to evaluate the alteration in clinical hirsutism status due to short interval of treatment for about 12 weeks, it is possible to declare that metformin has favourable effects on hiperandrogenism. 
Additionally, the treatment was found to statistically significantly reduce menstrual irregularity accompanied by increased ovulation rates which have been demnstrated by luteal phase progesterone levels (p<0.05). As a result, this study supports the conclusion that metformin improves menstrual and ovulatory functions.


Keywords: polycystic ovarian syndrome, adolescents, insulin resistance