Şizofreni hastalığının biyolojik belirteçlerinden biri olan bozulmuş ön uyaran aracılı inhibisyon (ÖUAİ)testi üzerine CDP-kolin'in etkisi
Effect of CDP-choline on distrupted prepulse inhibition (PPI) which is one of the biological markers of schizophrenia
Yazar: GÜLŞAH USLU
Danışman: DOÇ. DR. GÖKHAN GÖKTALAY
Uludağ Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2013
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Asetilkolin = Acetylcholine ; Biyobelirteçler = Biomarkers ; Cytidin = Cytidin ; Kolin = Choline ; Sitidin difosfat kolin = Cytidine diphosphate choline ; İnhibisyon = Inhibition ; Şizofreni = Schizophrenia

Özet:
Şizofreni hastalarında görülen önemli bir biyolojik belirteç `?duysal-motor süzme fonksiyonunda bozulma?? durumudur.  İnsanlarda ve deney hayvanlarında bu belirteci test etmek için ön-uyaran aracılı inhibisyon (ÖUAİ) fenomeni kullanılmaktadır.  Son yıllarda kolinerjik sistemin, özellikle ?7 nikotinik asetilkolin reseptörlerinin (nAChR) şizofreni etiyolojisindeki rolünün anlaşılması üzerine bu reseptörler üzerinden yeni tedavi stratejileri geliştirilmektedir.  Bu çalışma ile ?7 nAChR?lerine agonistik etkisi bulunan CDP-kolinin ÖUAİ fenomeni üzerine olan etkisinin araştırılması amaçlanmıştır. 
Çalışmada Sprague-Dawley erkek sıçanlar kullanıldı.  Çalışma öncesinde bazal ÖUAİ değerleri ölçülerek homejen gruplar oluşturuldu.  İlaçlar, tuzlu su içinde hazırlanarak intraperitonel, subkutan ve merkezi yol ile enjekte edildi.  İlk aşamada; CDP-kolin?in dört değişik dozu enjekte edilerek ÖUAİ etkisi incelendi.  Daha sonra muskarinik antagonist olan skopolamin ve dopamin agonisti olan amfetamin subkutan olarak enjekte edilerek şizofreni hayvan modeli oluşturuldu ve arkasından CDP-kolin?in etkisi bu modeller üzerinde test edildi.  Çalışmanın son bölümünde CDP-kolinin etki mekanizmasının araştırılması için nAChR antagonistleri mekamilamin ve metillikakonitin kullanılarak CDP-kolin?in düzeltici etkisine aracılık eden mekanizmalar araştırıldı. 
CDP-kolin naiv sıçanlarda ÖUAİ üzerinde etki göstermedi.  Skopolamin ve amfetaminin ÖUAİ üzerinde yaptığı bozulmayı CDP-kolin?in 250 mg/kg dozu geri çevirdi. CDP-kolin?in bu model üzerindeki etkisi mekamilamin?in 3 mg/kg dozu ile önlenirken periferik verilen metillikakonitin?in 2 ve 5 mg/kg dozları etkiyi değiştirmedi.  Fakat merkezi yoldan verilen metillikakonitin, CDP-kolin?in düzeltici etkisini bloke etti.
CDP-kolin şizofreni hastalığının biyolojik belirteçlerinden biri olan bozulmuş ÖUAİ fenomenini düzeltmektedir.  Sonuçlar bu etkiden nikotinik reseptörlerin ?7 alt tipinin sorumlu olduğunu göstermektedir. CDP-kolin?in başta şizofreni olmak üzere ÖUAİ bozukluğu ile seyreden hastalıkların tedavisinde faydalı olabileceğini düşündürmektedir.

Anahtar Sözcükler: ÖUAİ, CDP-kolin, Şizofreni, ?7 nAChR

Abstract:
Disruption of sensory motor gating has been shown the important biological phenomenon in patients with schizophrenia.  The disruption of prepulse inhibition (PPI), a well characterized model for identifying sensory-motor gating deficits in schizophrenia and this phenomenon have been extremely used both experimental animals and humans.  In recent years, therapeutic strategies have focused on enhancing the function of the cholinergic system especially ?7 nicotinic acetylcholine receptors to developing new treatments for schizophrenia.  The purpose of this study is to test whether CDP-choline, ?7 nicotinic acetylcholine receptor agonist has any effect on PPI.
In this study Spraque-Dawley male rats were used.  Before the actual experiment, we measured baseline PPI values and rats assigned statistically same groups.  All drugs were prepared in saline and administered subcutaneously, intraperitoneally and intracerebroventriculary.  In the first experiment we tested four different doses of CDP-choline on PPI.  Therefore, a muscarinic antagonist scopolamine and a dopamine agonist amphetamine were injected to make animal model of schizophrenia and effect of CDP-choline on these models were tested.  At the end of the study we investigated the mechanism underlying to CDP-choline?s effect and tested nicotinic antagonists? mecamylamine and methylicaconitine. 
CDP-choline has no significant effect on PPI in naive rats.  CDP-choline at the dose of 250 mg/kg inhibited disrupting effects of scopolamine and amphetamine on PPI. Administration 3 mg/kg dose of mecamylamine reversed the treating effect of CDP-choline on PPI.  In cholinergic model, 2 and 5 mg/kg MLA did not change the effect of CDP-choline.  However, administration of MLA intracerebroventricularly blocked the effect of CDP-choline on PPI.
CDP-choline improved disrupted PPI which is one of the biological markers of schizophrenia.  Subunit of ?7 nAChR is responsible from the effect.  CDP-choline can be potential candidates not only for the treatment of schizophrenia but also several diseases linked with disrupted PPI.

Key Words: PPI, CDP-choline, Schizophrenia, ?7 nACh