Kronik böbrek hastalığında fibroblast growth faktör 23 (FGF23) ile sol ventrilül kitle indeksi ve koroner kalsifikasyon
Left ventrilile mass index and coronary calcification with fibroblast growth factor 23 (FGF23) in chronic renal disease
Yazar: ŞENNUR KÖSE
Danışman: PROF. DR. ABDULKADİR ÜNSAL
Sağlık Bakanlığı / İstanbul Şişli Hamidiye Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Nefroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2011
Konu: Nefroloji = Nephrology

Özet:
Kronik böbrek yetmezliğinde kardiovasküler mortalite ve morbiditesindeki potent risk faktörleri olan koroner arter kalsifikasyonu, sol ventrikül hipertrofisi ve kalsiyum-fosfor metabolizma bozuklukları ile fosfatürik bir hormon olan FGF23 arasındaki ilişki ve FGF23'ün prognositik önemi hakkında çalışmalar devam etmektedir. Vasküler kalsifikasyon ve sol ventrikül hipertrofisinin kronik böbrek hastalığında mortalitenin bağımsız belirtecleri olduğu bilinmektedir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda ise FGF23'ün mortalite ile ilişkili olduğu, fosfat ve parathormondan bağımsız risk faktörü olduğu yönünde çalışmalar mevcuttur.
Kronik böbrek hastalığında normal sınırlar içindeki serum fosfat düzeyindeki artış dahil kardiovasküler olaylardaki artış ve renal fonksiyonlardaki ilerleyici bir azalma ile birlikteliği gösterildiğinden, çalışmamızda tüm evrelerdeki kronik böbrek hastalığında biokimyasal parametrelerdeki değişiklikler ile FGF23, sol ventrikül hipertofisi ve koroner kalsifikasyon değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
Çalışma grubunda Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nefroloji, Periton polikliniklerinden ve hemodiyaliz ünitesinden takip edilen toplam farklı evrelerdeki toplam 158 hasta çalışmaya alınmıştır. Bu hastaların 101 tanesi kadın (%63,9) ve 57 tanesi (%36,1) erkektir. Yaş ortalamaları 53±14,65 yıl olup, hastalık süreleri ortalama 48±42,07 ay'dır. Hastalar K/DOQI kılavuzuna göre kısa MDRD (Modification of Diyet in Renal Disease) formülüyle GFR'leri hesaplanarak 5 evreye ayrıldı. Evre 1-2'de 30 hasta, Evre 3A'da 14 hasta, Evre 3B'de 21 hasta, Evre 4'te 22 hasta, Evre 5'te 71 hasta olarak belirlendi. 
Biokimyasal çalışmalar için hastalardan bir gecelik açlığı takiben venöz kan örnekleri alınarak rutin biokimyasal tetkikleri yapıldı. PTH ve ferritin ise immunoassay yöntemiyle, Human FGF23 ELISA yöntemiyle çalışıldı. 
Transtorasik iki boyutlu, M-Mode ekokardiografi ile incelemeler yapıldı. Amerikan Ekokardiografi Birliğinin (American Society of the Echokardiography) tavsiyesine göre sol ventrikül kas kitlesi Devereux RB formülü ile hesaplandı. Sol ventrikül kas kitlesi yüzey alanına bölünmesi ile sol ventrikül kitle indeksi (LVMI) hesaplandı. LVMI>131gr/m2 erkeklerde ve 100 gr/m2 kadınlarda sol ventrikül hipertrofisi olarak değerlendirildi.           
Hastaların koroner kalsifikasyon skorlaması için hastaların multidedektör CT (MDCT) ile çekimleri yapıldı. Koroner kalsiyum skorlama Agatston ve arkadaşlarının tarif ettiği şekilde kalsiyum skorlama kılavuzuna göre CAC skoru bunların ≤10 "minimal", 11-100 "hafif", 101-400 arası "orta" ve >400 "ciddi" olarak değerlendirildi.        
Çalışma verileri değerlendirilirken öncelikle tanımlayıcı istatistiksel metodlar kullanıldı. Verilerin analizinde Kolmogorov-Smirnov testi, t-Testi, One-Way ANOVA testi, Mann Whitney U testi, Kruskal-Wallis testi ve Ki-Kare testi kullanıldı. Sonuçlar %95'lik güven aralığında (p<0.05 anlamlılık düzeyinde) değerlendirildi.
Biz çalışmamızda, Evreler arasında serum fosfor, Ca×P, PTH düzeylerinin istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde farklı olduğu gözlemlenmiştir. Sonuçlar incelendiğinde Evre 3A'dan itibaren biokimyasal değerlerde artış olduğu izlenmekte ve Evre 5'e gelindiğinde değerler en yüksek düzeylere ulaşmaktadır. Yapılan analizler sonucunda FGF23 değerlerinin evreler arasında istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde farklı olduğu gözlenmiştir. Sonuçlar incelendiğinde Evre 3'ten (3A-3B) itibaren FGF23 düzeylerinde anlamlı bir artış olduğu görülmekte ve en belirgin artış Evre 5'tedir. Çalışmamızda Evre 1-5'teki tüm KBH'lar için yapılan analizde LogFGF23 düzeyleri ile GFR arasında negatif yönde, fosfor, Ca×P, LogPTH ve 25(OH) vitamin D ile pozitif yönde anlamlı bir korelasyon bulunmuştur.
158 hastadan toplam 65'inin CAC skoruna bakıldı, hastaların %17'si Evre 4, %54'ü Evre 5 ve %29'u da Evre 2-3 idi. Evre 1-3'te CAC Skoru ortalaması "orta risk" düzeyinde, Evre 4'te CAC Skoru Evre 1-3'e göre daha yüksek çıkmasına karşın yine de "orta risk" düzeyinde, Evre 5'te "yüksek riskli" olarak bulundu. CAC ortalamalar arasında evreler arasında sayısal olarak artış yönünde sayısal bir farklılık olmasına karşın bu fark istatistikî olarak anlamlı değildir. Ancak Evre 1-3 ile evre 5 ile koroner kalsifikasyon skorlaması ortalamaları karşılaştırıldığında istatiksel bir anlamlılık mevcuttur. Bu da son dönem böbrek yetmezliğinde yüksek kardiyovasküler mortalite ve morbiditeyi açıklamaktadır. FGF23 ile koroner kalsifikasyon arasında korelasyon saptanmaması nedeniyle bunlar bağımsız risk faktörleri olarak yorumlanmıştır.
158 hastanın %38'inde sol ventrikül hipertrofisi bulundu. Sol ventrikül hipertrofisi olan tüm hastaların evrelere göre dağılımına bakıldığında sol ventrikül hipertrofisi olan hastaların %8,2'sinin Evre 1-2'de, %1,6'sının Evre 3A'da, %14,8'inin Evre 3B'de, %16,4'ünün Evre 4'te ve %59'unun Evre 5'te olduğu saptanmıştır. 
Sol ventrikül hipertrofisi olan hastalarda evreler ilerledikçe ortalama FGF23 düzeyleri artmakta olduğu, Evre 1-3'te düşük olan FGF23 değerlerinin Evre 4'te belirgin yükselmekte ve Evre 5'te en yüksek düzeye ulaştığı görüldü. Tüm evrelerin FGF23 düzeylerinin ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmuştur. 
Sonuç olarak, biokimyasal parametrelerde değişiklikler Evre 3'ten itibaren görülmekte, beraberinde FGF23 düzeyleri de hastalık progresyonu ile birlikte artmaktadır.  Sol ventrikül hipertrofisi ve koroner arter kalsifikasyonun ileri evrelerinde FGF23 düzeylerinde artış saptanmıştır. Ancak FGF23 ile koroner arter kalsifikasyon arasında saptana bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildir. Bu nedenle FGF23'ün bağımsız bir risk faktörü olarak kardiyovasküler olaylar üzerindeki etkisi ve renal progresyonun erken bir belirteci olarak değerlendirilip değerlendirilemeyeceği konusunda daha fazla çalışmalara gereksinim var görünmektedir.

Abstract:
Studies are continuing on the relationship between coronary artery calcification, left ventricular hypertrophy, and calcium-phosphorus metabolism disorders, which are potent risk factors for cardiovascular mortality and morbidity in chronic renal failure, and FGF23, a phosphaturic hormone, and the prognostic importance of FGF23. Vascular calcification and left ventricular hypertrophy are known to be independent markers of mortality in chronic kidney disease. In recent years, studies have shown that FGF23 is associated with mortality and is a risk factor independent of phosphate and parathormone.
Our study aimed to evaluate the changes in biochemical parameters, FGF23, left ventricular hypertrophy, and coronary calcification in chronic kidney disease at all stages, since it has been shown to be associated with an increase in cardiovascular events, including an increase in serum phosphate levels within normal limits, and a progressive decrease in renal function in chronic kidney disease.
In the study group, a total of 158 patients in different stages, followed up from Şişli Etfal Training and Research Hospital, Nephrology, Peritoneal outpatient clinics and hemodialysis unit were included in the study. Of these patients, 101 (63.9%) were female and 57 (36.1%) were male. The mean age is 53±14.65 years, and the mean disease duration is 48±42.07 months. The patients were divided into 5 stages by calculating their GFR with the short MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) formula according to the K/DOQI guideline. It was determined as 30 patients in Stages 1-2, 14 patients in Stage 3A, 21 patients in Stage 3B, 22 patients in Stage 4, and 71 patients in Stage 5.
Routine biochemical tests for biochemical studies were performed by taking venous blood samples from the patients after an overnight fast. PTH and Ferritin were studied by immunoassay method, and Human FGF23 was studied by ELISA method.
Transthoracic two-dimensional, M-Mode echocardiography examinations were performed. According to the recommendation of the American Society of Echocardiography, left ventricular muscle mass was calculated with the Devereux RB formula. Left ventricular mass index (LVMI) was calculated by dividing left ventricular muscle mass by surface area. LVMI>131gr/m2 was evaluated as left ventricular hypertrophy in men and 100gr/m2 in women.
Multidetector CT (MDCT) scans were performed for the coronary calcification scoring of the patients. Coronary calcium scoring was evaluated according to the calcium scoring guideline as described by Agatston et al., the CAC score was rated as ≤10 "minimal", 11-100 "mild", 101-400 "moderate", and >400 "severe".
While evaluating the study data, descriptive statistical methods were used primarily. Kolmogorov-Smirnov test, t-Test, One-Way ANOVA test, Mann Whitney U test, Kruskal-Wallis test and Chi-Square test were used for data analysis. The results were evaluated at the 95% confidence interval (p<0.05 significance level).
In our study, it was observed that serum phosphorus, Ca×P, PTH levels were statistically significantly different between stages. When the results are examined, it is observed that there is an increase in biochemical values from Stage 3A, and when it comes to Stage 5, the values reach the highest levels. As a result of the analysis, it was observed that the FGF23 values were statistically significantly different between the stages. When the results are examined, it is seen that there is a significant increase in FGF23 levels starting from Stage 3 (3A-3B), and the most significant increase is in Stage 5. In our study, a negative correlation was found between LogFGF23 levels and GFR, and a positive correlation with phosphorus, Ca×P, LogPTH and 25(OH) vitamin D in the analysis performed for all CKD in Stages 1-5.
CAC scores of 65 out of 158 patients were evaluated, 17% of the patients were Stage 4, 54% were Stage 5 and 29% were Stage 2-3. In Stage 1-3, the average CAC Score was found to be "moderate risk", and in Stage 4, although the CAC Score was higher than Stage 1-3, it was still found to be "moderate risk", and "high risk" in Stage 5. Although there is a numerical increase in CAC means between stages, these differences are not statistically significant. However, there is a statistical significance when the mean scores of stage 1-3 and stage 5 and coronary calcification scores are compared. This explains the high cardiovascular mortality and morbidity in end-stage renal disease. Since no correlation was found between FGF23 and coronary calcification, these were interpreted as independent risk factors.
Left ventricular hypertrophy was found in 38% of 158 patients. Considering the distribution of all patients with left ventricular hypertrophy according to the stages, it was determined that 8.2% were in Stage 1-2, 1.6% were in Stage 3A, 14.8% were in Stage 3B, 16.4% Stage 4 and 59% of them were in Stage 5.
It was observed that the mean FGF23 levels increased as the stages progressed in patients with left ventricular hypertrophy, and the FGF23 values, which were low in Stage 1-3, increased significantly in Stage 4 and reached the highest level in Stage 5. A statistically significant difference was found between the mean FGF23 levels of all stages.
In conclusion, changes in biochemical parameters are seen starting from Stage 3, and FGF23 levels also increase with disease progression. FGF23 levels were increased in advanced stages of left ventricular hypertrophy and coronary artery calcification. However, this difference between FGF23 and coronary artery calcification was not statistically significant. Therefore, further studies are needed to determine the effect of FGF23 on cardiovascular events as an independent risk factor and whether it can be evaluated as an early marker of renal progression.