Hematolojik malignite tanısı koyulan hastalarda obezite sıklığı, obez hastalarda uygulanan ve vücut yüzey alanına göre hesaplanan kemoterapi dozları arasındaki farklılığın değerlendirilmesi /
Yazar: KÜBRA AKAN İSMAYİLOV
Danışman: PROF. DR. MELİHA NALÇACI
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Lenfoma = Lymphoma ; Lösemi = Leukemia ; Miyeloproliferatif hastalıklar = Myeloproliferative disorders ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Nötropeni = Neutropenia ; Obezite = Obesity ; Toksisite = Toxicity ; İlaç tedavisi = Drug therapy ; İlaç yan etkileri ve istenmeyen reaksiyonlar = Drug-related side effects and adverse reactions

Özet:
Amaç: Hematolojik maligniteler görülme sıklığı açısından tüm kanserler içerisinde beşinci, kansere bağlı ölümler arasında ise ikinci sırada yer alırlar. Obezite ise son yıllarda küresel boyutta önemli bir halk sağlığı sorunu haline gelmiştir. Obezite kansere neden olmasının haricinde kanser tedavisine yanıtın azalmasına, kötü prognoz ve artmış kansere bağlı mortaliteye de yol açmaktadır. Onkolojik ilaç geliştirme ve yapılan çoğu klinik çalışmada hematolojik maligniteli hastalarda uygun dozda kemoterapi uygulanması sorununa değinilmemiştir. Bu nedenle obez hastalardaki faklı farmakokinetik parametreler göz ardı edilmektedir. Sonuçta obez hastalarda kemoterapi dozuyla ilgili doz önerileri sınırlıdır. Farklı doz uygulamaları nedeniyle toksisitede artış veya etkinlikte azalma saptanabilir. Biz yapmış olduğumuz bu çalışmada, hastanemizin verilerini kullanarak hematolojik malignite tanısı koyularak servisimizde veya polikliniğimizde kemoterapi uygulanan hastalar arasında obezite sıklığını hesaplamayı, obez hastalar ile normal kilolu hastalar arasında vücut yüzey alanına (BSA) göre hesaplanan kemoterapi dozları arasındaki farklılığı, doz-bağımlı nötropeni süresi, febril nötropeni, tedavi yanıtı ve toksisite gelişimini değerlendirmeyi amaçladık. 
Materyal ve metod: Kasım 2012 ile Kasım 2016 tarihleri arasında İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları ABD Hematoloji Polikliniğine ALL, AML, HL, NHL, MM tanısıyla başvuran ve yatarak veya ayaktan tedavi edilen 123  hasta çalışmaya dahil edildi.  Hodgkin lenfoma tanılı hastalara ABVD (Adriablastin, bleomisin, vinblastin, deticene), Non-Hodgkin lenfoma'lı hastalara R-CHOP (Rituksimab-Siklofosfamid-Doksorubisin-Vinkristin-Prednizolon), AML'li hastalara 3+7 protokolü (Sitozin arabinozid+ İdarubisin), ALL'li 16 hastanın 6'sına BFM (Daunomisin-Vinkristin-Prednizolon), 10'una Hyper CVAD (Siklofosfamid-Doksorubisin-Vinkristin-Deksametazon), MM'lu hastalara ise VAD (Vinkristin-Doksorubisin-Deksametazon) ve Bortezomib+Deksametazon protokolleri uygulanmıştır. Hasta dosyaları retrospektif olarak incelendi. Çalışma için hastanemiz etik kurulundan onay alındı. Hastalar değerlendirme sırasında vücut kitle indeksleri (VKİ), vücut yüzey alanı (BSA), kemoterapinin birinci kürü sonrasında görülen nötropeni süresi, febril nötropeni gelişimi, tedavi yanıtı (remisyon-refrakter-nüks), takip süresi boyunca hayatta olma veya ölüm durumları açısından gruplandırıldı. Hastalar vücut kitle indekslerine göre <18, 18-24.99, 25-29.99, 30-39.99 ve >40 olmak üzere 5 gruba ayrıldı. Hematolojik hastalıkların tedavisinde gelişen nötropeni değerlendirilmesinde mutlak nötrofil sayısı <1000/mm3 sınır değer kabul edildi. Hastalık tiplerine ve BSA değerlerine göre nötropeni süresi ve febril nötropeni gelişip gelişmediğine bakıldı.   
Bulgular: Değerlendirmeye alınan 123 hastanın 33'ü NHL, 30'u MM, 26'sı HL, 18'i AML ve 16'sı ALL tanıları ile çalışmaya dahil edilmiştir. NHL grubundaki hastaların 25'i DBBHL ve geriye kalan 8 hasta foliküler lenfoma tanısına sahiptir. 
Hastalar kemoterapi başlanmadan önceki boy ve kilo değerleri ile hesaplanan vücut kitle indeksine göre 5 gruba ayrılmıştır. VKİ kilogram cinsinden vücut kilosunun, metre cinsinden boyun karesine bölünmesi ile hesaplanmıştır. VKİ 18'den küçük 3 hasta, VKİ 18-25 olan 52 hasta, VKİ  25-30 olan 36 hasta,VKİ 30-40 olan 30 hasta ve son olarak VKİ >40 olan 2 hasta olarak dağılmıştır. Çalışmamıza katılan hastalarda obezite sıklığı (VKİ>30) %26, aşırı kilolu oranı ise (VKİ 25-30) %29.2 olarak bulunmuştur. 
Nötropeni geliştikten sonraki süreler de 7 gün, 7-14 ve 14 günden uzun olarak 3'e ayrıldı. HL grubunda 4 hasta 7 günden az bir sürede, 1 hasta ise 14 günde nötropeniden çıkmıştır. NHL grubunda 2 kişide 7 günden az, 1 kişi 7-14 gün ve 2 kişide ise 14 günden fazla sürmüştür. AML hastalarının tamamında 14 günden uzun, ALL'de ise 11 kişide 7-14 gün, 2 kişide 14 günden uzun sürede nötropeni devam etmiştir.
Febril nötropenide geçen sürenin 7 günden az, 7-14 gün ve 14 günün üzerinde olarak hastalar gruplandırıldı. HL grubundaki 1 hastada gelişen febril nötropeni 14 gün, NHL grubunda 1 hastada 10 gün, diğerinde 7 gün devam etmiştir. Dikkat çeken özelliklerden birisi AML grubundaki febril nötropeni görülen 15 hastanın tamamında süre 14 günden fazla olmuş, fakat BSA açısından anlamlı fark tespit edilmemiştir. ALL grubunda görülen febril nötropeni süresi de 14 gün olmuştur.
Değerlendirmeye alınan toplam 123 hastanın 33'ünde exitus gerçekleşmiş. 97 hasta remisyona girmiş, 15'i refrakter dönemde kalarak, 11 kişide nüks görülmüştür. Ortalama takip süresi 30 ay olmuştur. BSA değerine göre her iki grupta non-hematolojik toksisite açısından anlamlı bir fark saptanmamıştır.   
Sonuç: Günümüze dek yapılan tüm çalışmalarda olduğu gibi, bizim çalışmamız da hem tedaviye yanıt açısından, hem de non-hematolojik toksisite görülme oranları bakımından belirgin ve istatistiksel anlamlı fark ortaya koymamıştır. Mevcut parametreler ve hesaplama yöntemleri dikkate alındığından daha etkili doz hesaplaması için yeni formüller geliştirilmesine ihtiyaç olduğu kesindir. Fakat tüm klinisyenlerin ortak bakış açısı obez hastalarda vücut yüzey alanı gerçek vücut ağırlığına göre hesaplanarak, uygun kemoterapötik ajanların kullanımı şeklindedir. Bu durumda BSA>2 m2 olanlarla obez olmayanlar arasında anlamlı farklar görülmemiştir.

Abstract:
Aim: Hematologic malignancies are the fifth among all cancers and second among cancer-related deaths in terms of incidence. Obesity has become an important public health problem in the global dimension in recent years. Obesity leads to decreased cancer response, poor prognosis and increased cancer-related mortality. Oncologic drug development and most clinical trials have not addressed the problem of administering chemotherapy at appropriate doses in hematologic malignant patients. Because of this, different pharmacokinetic parameters in obese patients are overlooked. As a result, dose recommendations for chemotherapy are limited in obese patients. Increase or decrease in toxicity may be detected due to different dosing applications. In this study, which we have done, we used the data of our hospital to calculate the frequency of obesity between patients who were diagnosed with hematologic malignancy and those who received chemotherapy in our clinic or polyclinic, the difference between the doses of chemotherapy calculated according to body surface area (BSA) between obese and normal weight patients, febrile neutropenia, treatment response and toxicity.
Materials and methods: 123 patients who were admitted to Istanbul University, Istanbul Medical Faculty Internal Medicine Department Hematology Clinic between November 2012 and November 2016 with ALL, AML, HL, NHL, MM and who were treated inpatient or remotely were included in the study. Patients with Hodgkin's lymphoma treated with ABVD (Adriablastin, bleomycin, vinblastine, deticene), Non-Hodgkin's lymphoma patients with R-CHOP (Rituximab-Cyclophosphamide-Doxorubicin-Vinkristin-Prednisolone), AML disease 3 + 7 protocol (Cytosine arabinoside + Idarubisin) , BFM (Daunomycin-Vinkristin-Prednisolone) in 6 of 16 patients with ALL, Hyper CVAD (Cyclophosphamide-Doxorubicin-Vincristine-Dexamethasone) in 10 patients, MM group were applied VAD (Vinkristin- Doxorubicin- Dexamethasone) and Bortezomib + Dexamethasone protocols. Patient files were reviewed retrospectively. The ethics committee of the hospital was approved for the study. Patients were grouped in terms of body mass index (BMI), body surface area (BSA), duration of neutropenia after chemotherapy first cycle, febrile neutropenia, treatment response (remission-refractor-recurrence), survival or death status during follow-up. Patients were divided into groups of <18, 18-24.99, 25-29.99, 30-39.99 and> 40 according to body mass indexes. When neutropenia was evaluated in the treatment of hematologic diseases, the absolute neutrophil count was considered to be <1000 / mm3 limit value. The duration of neutropenia and febrile neutropenia were evaluated according to disease types and BSA values.
Results: Of the 123 patients evaluated, 33 were included in the study with NHL, 30 with MM, 26 with HL, 18 with AML, and 16 with ALL.Of the patients in the NHL group, 25 had DBBHL and the remaining 8 patients had follicular lymphoma.
Patients were divided into 5 groups according to body mass index calculated by height and weight values before chemotherapy was started. The BMI is calculated by dividing the weight of the body in kilograms by the length of the neck in meters. 3 patients were BMI <18, 52 patients with BMI 18-25, 36 patients with BMI 25-30, 30 patients with BMI 30-40 and finally 2 patients with BMI> 40. Obesity frequency (BMI> 30) was found to be 26% and overweight rate (BMI 25-30) was found to be 29.2% in the participant patients.
The posttreatment period after neutropenia was divided into 3 groups: under 7 days, 7-14 and 14 days long. Four patients in the HL group developed neutropenia in less than 7 days and 1 patient in 14 days. In the NHL group, 2 people had less than 7 days, 1 person had 7-14 days, and 2 people had 14 days more. All of the AML patients were neutropenia longer than 14 days, patients with ALL for 11 patients duration 7-14 days, and longer than 14 days for 2 individuals.
Patients were grouped with febrile neutropenia less than 7 days, 7-14 days and over 14 days. The febrile neutropenia developed in one patient in the HL group continued for 14 days, in the NHL group in one patient for 10 days and for the other 7 days. One of the remarkable traits was that the total of 15 patients with febrile neutropenia in the AML group was more than 14 days, but no significant difference was found in terms of BSA. The duration of febrile neutropenia in the ALL group was 14 days.
Of the total 123 patients evaluated, 33 died. 97 patients entered the remission, 15 remained in the refractory period and 11 recurrences were seen. The average follow-up time was 30 months. According to the BSA value, there was no significant difference in terms of non-hematological toxicity in both groups.
Conclusion: As with all studies conducted on a daily basis, our study did not show a significant and statistically significant difference in terms of response to treatment and hematologic and nonhematologic toxicity rates. Considering the available parameters and calculation methods, it is necessary to develop new formulas for more effective dose calculation. But the common point of view of all clinicians is the use of appropriate chemotherapeutic agents in obese patients, where body surface area is calculated based on actual body weight. In this case, no significant differences were found between those with BSA> 2 m2 and those without obesity.