İnvasiv duktal meme karsinoması ile ilişkili yanlış anlamlı mutasyonların olası yapısal ve fonksiyonel etkilerinin in silico tahmini ve değerlendirilmesi
In silico prediction and identification of possible structural and functional effects of i̇nvasive ductal breast carcinoma related missense mutations
Yazar: MELDA ARSLANTAŞ GÜZEL
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ CEREN SUCULARLI
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyoenformatik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2018
Konu: Biyoloji = Biology ; Genetik = Genetics
Dizin: Genler = Genes ; Karsinoma = Carcinoma ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Mutasyon = Mutation ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Proteinler = Proteins

Özet:
İnvasiv Duktal Meme Karsinoması tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de önemli bir sorundur. İn situ meme kanseri hastaları için beş yıllık sağ kalım % 52 olmasına karşılık, metastatik meme kanseri hastaları için bu oran % 16'ya düşmektedir. Yüksek ölüm oranı ve etkili tedavilerin olmaması nedeniyle, metastasın önlenmesi ve tedavisi kanser araştırmalarının odak noktasıdır. Bu çalışmada, somatik mutasyon kataloğu COSMIC veri tabanından elde edilen İnvasiv Duktal Meme Karsinoması ve invasiv olmayan meme karsinoması türü olan İn Sitü Duktal Karsinoma örneklerine ait yanlış anlamlı mutasyonlardan sadece İnvasiv Duktal Meme Karsinomaya ait olanların seçilerek bu mutasyonların etkilerinin in silico olarak araştırılması, protein yapısı ve fonksiyonu üzerinde zararlı etkiye sahip mutasyonların saptanması amaçlandı. Yanlış anlamlı mutasyonların patojenite tahminleri PredictSNP v1 kullanılarak gerçekleştirildi ve 69 adet zararlı mutasyona sahip gen elde edildi. Elde edilen genlerin hangi yolaklara ait oldukları saptanarak İnvasiv Duktal Meme Karsinoması'nın invasyon ve metastasa sebep olabileceği düşünülen 'aderens bağlantı yolağı' ileri araştırmalar için seçildi. Bu yolağa ait genlerin (RHOA, Ep300, TCF7L2, CTNNB1, CREBBP ve EGFR) üç boyutlu protein yapıları oluşturuldu ve genlerde saptanan mutasyonların üç boyutlu protein yapıları üzerinde gösterilmeleri ve protein yapı/fonksiyonuna etkileri araştırıldı. Saptanan mutasyonlar ile ilgili literatür taraması yapıldığında farklı kanserlerde de bu mutasyonların meydana geldiği gözlemlendi ve bu mutasyonların İnvasiv Duktal Meme Karsinoması için  de önemli olabileceği gösterildi. Bu nedenlerle, bulgularımız İnvasiv Duktal Meme Karsinomasının invasyon ve metastası için anlamlı sonuçlar sağlayabilir.

Abstract:
Invasive Ductal Breast Carcinoma is an important problem in our country as it is in all over the world. For in situ breast cancer patients, the five-year survival rate is 52%, while for metastatic breast cancer patients this rate falls to 16%. Prevention and treatment of metastasis is the main focus of cancer research because of the high mortality rate and lack of an effective treatment. In this study, missense mutations, which were detected in İnvasive Ductal Breast Carcinoma and non-invasive breast carcinoma in situ Ductal Carcinoma, were obtained from the COSMIC database. Among these mutations, only those belonging to Invasive Ductal Breast Carcinoma were selected. In silico investigation of the effect of these mutations and finding mutations that have might have a deleterious effect on protein structure/function were aimed. The pathogenicity predictions of missense mutations were performed by using PredictSNP v1 and 69 genes with deleterious mutations were obtained. The pathways of the obtained genes were determined and 'adherens junction', which was thought to be one of the causes of Invasive Ductal Carcinoma invasion and metastasis, was selected. The mutations that were detected in genes (RHOA, Ep300, TCF7L2, CTNNB1, CREBBP, and EGFR), which belong to this pathway, were shown on three dimensional protein structures and the effect on protein structure/function was investigated. When literature search for mutations was made, it was observed that these mutations were also found in different cancers and it was shown that these mutations might also be important for invasive ductal breast carcinoma. For these reasons, our findings may provide meaningful results for the invasion and metastasis of Invasive Ductal Breast Carcinoma.