Siklodekstrin kompleksi oluşturarak, ekzemestanın çözünmesinin ve in vitro geçirgenliğinin arttırılması.
Improving the dissolution and intestinal permeation of exemestane through cyclodextrin complexation
Yazar: BURÇİN YAVUZ
Danışman: DOÇ. DR. EREM BİLENSOY ; PROF. DR. M. MURAT ŞUMNU
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2009
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Geçirgenlik = Permeability ; Çözünme hızı = Dissolution rate

Özet:
Ekzemestan (EXE), menopoz sonrası meme kanserinin tedavisinde kullanılan bir aromataz inaktivatörüdür. Klinik öncesi çalışmalar, ilacın sudaki düşük çözünürlüğünden ötürü oral biyoyararlanımının yaklaşık % 5 olduğunu göstermiştir. Siklodekstrinlerin (CD) suda çözünürlüğü düşük ilaçlarla etkileşerek bu ilaçların çözünürlüğünde artış sağlama özellikleri vardır. Ayrıca CD kompleksleşmesinin suda çözünürlüğü düşük ilaçların oral biyoyararlanımlarını da arttırdıkları bilinmektedir. Bu sebeple EXE'ın sudaki çözünürlüğünü ve oral biyoyararlanımını arttırmak amacı ile EXE içeren CD komplekslerinin hazırlanması ve bunların toz ve tablet formunda dissolüsyon profillerinin tespiti amaçlanmıştır. Bu çalışmada üç farklı siklodekstrin türevi kullanılarak yapılan faz çözünürlük çalışmalarını takiben, iki farklı hazırlama yöntemi olan yoğurma ve çöktürme/dondurarak kurutma yöntemleri ile EXE:CD inklüzyon kompleksleri hazırlanmış ve fizikokimyasal karakterizasyonları gerçekleştirilmiştir. Hem faz çözünürlük çalışmaları hem de karakterizasyon sonuçları optimum sonuçların yoğurma yöntemi ve M-ß-CD ile elde edildiğini göstermiştir. Yoğurma yöntemi ile hazırlanan EXE:M-ß-CD kompleksi ile bir tablet formülasyonu geliştirilmiş ve hem tablet formülasyonu hem de inklüzyon kompleksleri için çözünme hızı tayini analiz edilmiştir. Çözünme hızı deneyleri de CD kompleksleşmesinin, çözünme hızını anlamlı ölçüde arttırdığını göstermiştir. EXE ve EXE:CD kompleksleri için Caco-2 hücreler ile yapılan permeasyon çalışmaları, EXE'ın in vitro permeasyonunun CD kompleksleşmesi ile arttığını ve CD kompleksleşmesinin EXE'ın sınırlı oral biyoyararlanımının arttırılması için umut vaad eden bir çözüm olduğunu göstermektedir. Dissolüson ve permeasyon çalışmaları da M-ß-CD ve yoğurma yönteminin en iyi sonuçlar verdiğini doğrular yönde bulunmuştur.

Abstract:
Exemestane (EXE) is an irreversible aromatase inactivator used for the treatment of postmenopausal women with advanced breast cancer. Preclinical data indicated that the absolute bioavailability of the drug was about 5 % due to its low solubility in water. Cyclodextrins have the ability to interact with poorly water-soluble drugs resulting in an increase in their apparent water solubility. It is also known that cyclodextrin complexation enhances oral bioavailability of poorly soluble drugs. Thus, it was aimed to design and develop cyclodextrin complexes containing EXE to improve aqueous solubility and oral bioavailability. In this study, with three different cyclodextrin derivatives, EXE?s inclusion complexes were prepared by two different methods which are kneading and coprecipitation/colyophilisation methods and physicochemically characterized. Both phase solubility studies and characterization methods showed that the optimum results were obtained by kneading method and M-ß-CD. A tablet formulation was developed using EXE: M-ß-CD kneaded complex and dissolution studies were made for both inclusion complexes and tablet formulations. Results of the dissolution studies also showed that complexation with cyclodextrins increased EXE dissolution rates significantly. Permeation studies for EXE and EXE:CD inclusion complexes using Caco-2 cell culture, indicates that cyclodextrin complexation also improves in vitro permeation of EXE and it is a promising solution for EXE?s poor oral bioavailability. Both dissolution and phase solubility studies seem to confirm that M-ß-CD and kneading method result in optimum data.