Diltiazem hidroklorür yüklenmiş mikroküreler ve modifiye salım yapan tablet formülasyonlarının geliştirilmesi
Microspheres loaded with diltiazem hydrochloride and development of their modified release tablet formulations
Yazar: CEYDA TUBA ŞENGEL
Danışman: PROF. DR. NURŞİN GÖNÜL
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2003
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
iltiazem Hidroklorür Yüklenmiş Mikroküreler ve Modifiye Salım Yapan Tablet Formülasyonlarının Geliştirilmesi Çalışmamızda temel olarak; çeşitli kardiyovasküler hastalıkların kronik tedavisinde yaygın bir şekilde kullanılan Diltiazem hidroklorür'ün klinik çalışmalarda yüksek oranda tercih edilen ve Türkiye ilaç piyasasında bulunmayan, günde iki kez 90 mg veya üç kez 60 mg'lık ilaç uygulamasını günde bir kez uygulanmak üzere tasarımlanan, 180 mg etkin madde yüklenmiş mikroküre içeren modifiye salım yapan tablet formülasyonlarının hazırlanması amaçlanmıştır. Bu amaca yönelik olarak etkin maddenin fizikokimyasal özellikleri göz önüne alındığında S/Y tipi emülsiyon çözücü buharlaştırma yöntemi ile polimer olarak etilselüloz ve Eudragit RS 100'ün; emülgatör madde olarak Span 80 ve alüminyum tristearatın ve plastizer olarak trietil sitratın kullanıldığı farklı mikroküre formülasyonları hazırlanmıştır. Mikroküre formülasyonlarının geliştirilmesinde model etkin maddenin, mikroküre içeren modifiye salım yapan tablet formülasyonlarından 24 saatlik salınımın sağlanmasında etkili olacak formülasyon parametrelerinin üzerinde durulmuş ve hazırlanan mikroküre formülasyonları ürün verimi, işlem etkinliği, partikül büyüklüğü ve büyüklük dağılımı, morfolojik özellikleri ile in vitro çözünme hızı ve kinetiği açısından değerlendirilerek en uygun üç mikroküre formülasyonu tablet formuna taşınmıştır. Mikroküre formülasyonlarının amaca yönelik olarak tablet formunda basınımda Kollidon®SR, Compritol®888 ATO, Ludipress® ve Cellactose®80 gibi direkt tabletleme ajanları kullanılmış ve elde edilen tabletlerin değişik pH'lardaki çözünme ortamlarında çözünme hızı çalışmaları yapılarak elde edilen in vitro çözünme hızı profilleri, dünya ilaç piyasasında bulunan mikropellet şeklinde formüle edilmiş olan referans ürüne ait hedef profiller ile karşılaştırılmıştır. Sonuç olarak farklı yardımcı maddelerle hazırlanan mikroküre formülasyonları baz alınarak farklı direkt tabletleme ajanlarının kullanılması sonucunda farklı tablet formülasyonları geliştirilmiş ve model etkin maddenin 24 saatlik saliminin sağlandığı ve hedef profile yakın etkin madde şahmının olduğu tablet formülasyonları elde edilmiştir.Anahtar Sözcükler : Çözücü buharlaştırma yöntemi, diltiazem hidroklorür, mikroküre, modifiye salım sistemleri, tablet.

Abstract:
Microspheres Loaded with Diltiazem Hydrochloride and Development of their Modified Release Tablet Formulations Diltiazem hydrochloride is a drug that has been widely used in the chronical treatment of various cardiovascular diseases. In clinical studies, it is preferred to be used at high doses of 90 mg, twice a day or 60 mg, three times a day. Basically in our study, it was aimed to prepare the modified release tablet formulations containing microspheres loaded with diltiazem hydrochloride at an amount of 180 mg to apply once a day, which is not available in Turkish drug market yet. For this purpose, due to the physicochemical properties of the drug, w/o emulsion solvent evaporation method was used for preparing microspheres. Different microsphere formulations were prepared by using the polymers, ethylcellulose and Eudragit®RS 100; the emulsifiers, Span 80 and aluminum tristearate and a plastizer, triethylcitrate. In the development of microsphere formulations of the model drug, the effective process parameters which provide the release of the drug for 24 hours from the modified release tablet formulations containing microspheres were investigated. The production yield, process efficacy, particle size and size distribution, morphological properties, in vitro dissolution rate and kinetics of the microsphere formulations were evaluated and the most suitable three microsphere formulations were selected for tablet dosage form. For the tabletting of the microsphere formulations, different types of direct tabletting agents such as Kollidon®SR, Compritol®888 ATO, Ludipress® and Cellactose®80 were used. In vitro dissolution rate studies were performed on the prepared tablets in different pH dissolution media. The profiles obtained from the in vitro dissolution rate studies were compared with the profiles obtained from the reference product which is in the micropellet form in a hard gelatin capsule and available in international drug markets. As a result, by using different direct tabletting agents, different tablet formulations were developed from the microsphere formulations prepared with different excipients. Eventually, tablet formulations of the model drug were achieved which maintained the drug release for 24 hours, while showing the profiles that fitted to the target profile.Key Words : Diltiazem hydrochloride, microsphere, modified release systems, solvent evaporation method, tablet.