Sıçan izole torasik aorta preparatlarında asitretinin damar gevşetici etki mekanizmasının araştırılması
Investigation of the mechanism of vascular relaxing effect of acitretin in isolated rat thoracic aorta preparations
Yazar: OĞUZHAN EKİN EFE
Danışman: DOÇ. DR. TOLGA REŞAT AYDOS
Başkent Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı / Farmakoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2020
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Aort = Aorta ; Aort-torasik = Aorta-thoracic ; Asitretin = Acitretine ; Kan damarları = Blood vessels ; Kas gevşeticiler = Muscle relaxants ; Kas-düz = Muscle-smooth ; Retinoidler = Retinoids ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Vitamin A türevi retinoidlerin bir üyesi olan asitretin, epidermal hücrelerde proliferasyonu ve farklılaşmayı sağlar. Ayrıca immün sistemi düzenleyici, anti-inflamatuvar etkilere de sahiptir. Bu etkileri sayesinde klinikte psoriyazis tedavisinde kullanılır. Etkilerini esas olarak nükleer yerleşim gösteren retinoik asit reseptörü (RAR) ve retinoid X reseptörü (RXR) üzerinden gösterir. Asitretin kullananlarda gözlenen ereksiyon problemlerine ait vaka raporlarından yola çıkarak asitretinin düz kas üzerine olası etkilerini (sıçan korpus kavernozum, torasik aorta, mide fundus, ileum preparatları) araştırmak için gerçekleştirdiğimiz ön çalışmada sadece aorta preparatlarında gevşetici etki tespit edildi. Ön çalışma sonuçlarımız ışığında asitretinin damar düz kas dokusu üzerindeki gevşetici etkisini ve bu etkinin mekanizmasını ortaya koymak amacıyla planlanan tez çalışmamızda alfa-1 adrenoseptörler, RAR ve RXR, nitrik oksit (NO), adenilat / guanilat siklaz enzimleri ve potasyum kanallarının rolleri incelendi. Erkek Sprague Dawley sıçanlardan izole edilen ve Krebs Henseleit fizyolojik solüsyonu içeren organ banyolarına asılan endoteli uzaklaştırılmış torasik aorta halka preparatlarında fenilefrin ön-kasılmasını takiben artan konsantrasyonlarda uygulanan asitretin gevşeme yanıtı meydana getirdi. Bu etkinin çözücüsü olan DMSO'dan bağımsız olduğu saptandı. Asitretin ile elde edilen damar düz kası gevşeme yanıtları üzerinde alfa-1 adrenoseptörlerinin ve RAR antagonisti (AGN193109, 10-5 M, 2 saat) ile inkübasyonun bir etkisi olmadığı görüldü. RXR antagonisti (HX531, 10-5 M, 2 saat) ile inkübasyon endotel (-) preparatlarda asitretinin gevşetici etkisini artırdı. Nitrik oksit sentaz inhibitörü (L-NAME, 10-4 M, 30 dakika), adenilat siklaz inhibitörü (SQ2253, 10-5 M, 30 dakika), guanilat siklaz inhibitörü (ODQ, 10-6 M, 30 dakika) ve non-spesifik K+ kanal blokörü (Tetraetilamonyum - TEA, 10-2 M, 30 dakika) ile inkübasyon ise asitretin ile elde edilen gevşeme yanıtlarını ortadan kaldırdı. Tüm bu bulgular ışığında, asitretinin endotel (-) sıçan torasik aorta preparatlarında meydana getirdiği gevşeme yanıtlarında nitrik oksit, siklik adenozin monofosfat (cAMP) ve siklik guanozin monofosfat (cGMP)-bağımlı kinazlar ve potasyum kanallarının rolü olabileceği sonucuna varıldı.

Abstract:
Acitretin, a member of vitamin A-derived retinoids, provides proliferation and differentiation in epidermal cells. It also has immune-regulating, anti-inflammatory effects. Due to these effects, it can be used in the treatment of psoriasis. It shows its effects mainly via the nuclear localized retinoic acid receptor (RAR) and the retinoid X receptor (RXR). Based on the case reports of erection problems observed in acitretin users, relaxation was detected only in aorta preparations in a preliminary study which was conducted by us in order to investigate the possible effects of acitretin on smooth muscle (rat corpus cavernosum, thoracic aorta, stomach fundus, ileum preparations). In our thesis study, which was planned in the light of our preliminary study, we aimed to reveal the relaxing effect of acitretin on vascular smooth muscle tissue and the mechanism of this effect. The roles of alpha-1 adrenoceptors, RAR and RXR, nitric oxide (NO), adenylate / guanylate cyclase enzymes and potassium channels were investigated. In thoracic aorta ring preparations, isolated from male Sprague Dawley rats and suspended in organ baths containing Krebs Henseleit physiological solution; acitretin that was administered in increasing concentrations produced a relaxation response after phenylephrine pre-contraction. This effect was found to be independent of the solvent DMSO. Alpha-1 adrenoceptors and incubation with the RAR antagonist (AGN193109, 10-5 M, 2 hours) were found to have no effect on vascular smooth muscle relaxation responses obtained with acitretin. Incubation with the RXR antagonist (HX531, 10-5 M, 2 hours) increased the relaxant effect of acitretin in endothelium (-) preparations. Incubation with nitric oxide synthase inhibitor (L-NAME, 10-4 M, 30 minutes), adenylate cyclase inhibitor (SQ2253, 10-5 M, 30 minutes), guanylate cyclase inhibitor (ODQ, 10-6 M, 30 minutes) and non-specific K+ channel blocker (Tetraethylammonium - TEA, 10-2 M, 30 minutes) eliminated the relaxation responses obtained with acitretin. In the light of all these findings, It was concluded that nitric oxide, cyclic adenosine monophosphate (cAMP) and cyclic guanosine monophosphate (cGMP)-dependent kinases and K+ channels may play a role in the relaxation responses of acitretin in endothelium (-) rat thoracic aorta preparations.