Endometrioid ve seröz tip endometrial karsinomlarda PTEN, P53 ve MDM2 ekspresyonlarının prognostik önemi
Prognostic importance of pPTEN, P53 and MDM2 expressions in endometrioid and serous TYPE endometrial carcinomas
Yazar: SİBEL ACAT
Danışman: DOÇ. DR. ZELİHA ESİN ÇELİK
Selçuk Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Endometrial hiperplazi = Endometrial hyperplasia ; Endometrial neoplazmlar = Endometrial neoplasms ; Endometriyum = Endometrium ; Gen ifadesi = Gene expression ; Genler-P53 = Genes-P53 ; MDM2 = MDM2 ; Neoplazmlar = Neoplasms ; İmmünohistokimya = Immunohistochemistry

Özet:
Endometrium kanseri (EK), 2020'de dünyada, kadınlarda en sık teşhis edilen altıncı kanser iken, ülkemizde ise 2016 yılında dördüncü sırada yer almaktadır. PI3K/AKT/mTOR yolağı birçok kanserde gösterilmiştir. EK'ler PI3K/AKT/mTOR yolağının en yüksek değişim oranına (%80) sahip olan neoplazilerdir. Bu çalışmada, endometrioid ve seröz tip endometrial karsinomlarda, PI3K/AKT/mTOR yolağında yer alan PTEN, MDM2 ve p53 protein ekspresyonunun, prognostik faktörlerle ve diğer klinikopatolojik verilerle olan ilişkisi değerlendirilmiştir.
Çalışmamızda 2009-2021 yılları arasında endometrioid (EEK) veya seröz tip (SK) endometrial karsinom tanısı almış toplamda 120 olgu incelenmiştir. Olgularda histolojik tip, histolojik derece, myometrium invazyonu, serviks invazyonu, lenfvasküler invazyon (LVİ) durumu, metastatik lenf nodu varlığı, toplam diseke edilen lenf nodu sayısı, periton sıvısında tümör varlığı, tedavi şekilleri, tümör evresi gibi çok sayıda faktör değerlendirilmiştir. PTEN kaybı SK'ye kıyasla EEK ile ilişkili iken, genel sağkalım ve hastalıksız sağkalım üzerine etkisi görülmemiştir. PTEN kaybı büyük oranda p53 normal/wild tip ile birliktelik göstermektedir. MDM2 ekspresyonunun çalışmamızda daha düşük histolojik derece ve evre ile ilişkili; LVİ, serviks invazyonu, periton sıvısı tutulumu ile ters ilişkili olduğu görülürken sağkalım üzerine etkisi bulunamamıştır. MDM2 ekspresyonu gösteren vakaların büyük bir kısmında p53'ün Normal/Wild tipte olduğu görülmüştür. p53'ün Anormal/Mutant tipinde ise olguların büyük kısmında MDM2 ile boyanma görülmemiştir. p53 mutasyonunun ileri yaş, SK, yüksek derece, yüksek risk, ileri evre, adjuvan tedavi alma ve periton sıvısı tutulumu ile ilişkili olduğu görülmüştür. p53 Anormal/ Mutant tipinde genel ve hastalıksız sağkalımın daha düşük olduğu saptanmıştır. p53 Anormal/Mutant durumunu belirlemek için bakılan histomorfolojik parametrelerden kromatin yapısı, pleomorfizm, tümör dev hücresi, nükleol belirginliği ve kırmızı nükleol varlığının p53 mutasyon durumunu belirlemede anlamlı olduğu görülmüştür.
EK'de PI3K–AKT yolağı, tedavi ve patogenez açısından önem arz etmektedir. MDM2, p53 mutasyon durumu şüpheli olan olgularda yol gösterici olabilir. PTEN mutasyon durumunu belirlemek adına genel kanı görmüş bir immunohistokimyasal skorlama sisteminin oluşturulması gerekmektedir. p53 EK'de prognozu belirlemede halen en önemli faktörlerden birisidir. p53 mutant tip ile diğer moleküler grupların morfolojik özelliklerini belirlemek moleküler sınıflamanın daha kolay, daha uygulanabilir kılınması ve daha az maliyetli olması adına önemlidir.

Abstract:
While endometrial cancer (EC) was the sixth most frequently diagnosed cancer in women in the world in 2020, it ranked fourth in our country in 2016. The PI3K/AKT/mTOR pathway has been demonstrated in many cancers. ECs are neoplasms with the highest rate of change (80%) of the PI3K/AKT/mTOR pathway. In this study, the relationship between PTEN, MDM2 and p53 protein expression in the PI3K/AKT/mTOR pathway with prognostic factors and other clinicopathological data in endometrioid and serous type endometrial carcinomas was evaluated. 
In our study, a total of 120 cases diagnosed with endometrioid (EEC) or serous (SC) type endometrial carcinoma between 2009-2021 were examined. Many factors such as histological type, histological grade, myometrial invasion, cervix invasion, LVI status, presence of metastatic lymph nodes, total number of lymph nodes, presence of tumor in peritoneal fluid, treatment modalities, and tumor stage were evaluated. Loss of PTEN was associated with EEC compared to SC, but had no effect on overall survival and disease-free survival. PTEN loss is mostly associated with p53 normal/wild type. MDM2 expression was associated with lower histological grade and stage. MDM2 expression was inversely associated with LVI, cervical invasion and peritoneal fluid retention. MDM2 expression was not found to be associated with survival. In most of the cases showing MDM2 expression, p53 was found to be Normal/Wild type. In the Abnormal/Mutant type of p53, most of the cases showed no staining with MDM2. p53 mutation was found to be associated with advanced age, SEC, high grade, high risk, advanced stage, adjuvant therapy, and peritoneal fluid involvement. It was determined that the overall and disease-free survival was lower in the p53 Abnormal/ Mutant type. Chromatin structure, pleomorphism, tumor giant cell, nucleolar prominence and presence of red nucleol were found to be significant in determining p53 mutation status among the histomorphological parameters examined to determine p53 Abnormal/Mutant status.
The PI3K–AKT pathway in EC is important in terms of treatment and pathogenesis. MDM2 may be a guide in cases with suspected p53 mutation status. In order to determine the PTEN mutation status, a generalized immunohistochemical scoring system should be established. p53 is still one of the most important factors in determining the prognosis in EC. It is important to determine the morphological features of the p53 mutant type and other molecular groups in order to make molecular classification easier, more applicable and less costly.