Dekstran kaplı silika aerojellerin kolon kanseri tedavisi için ilaç salım sistemi olarak geliştirilmesi
Development of dextran-coated silica aerogels as a drug release system for colon cancer treatment
Yazar: ECEM TİRYAKİ
Danışman: PROF. DR. SEVİL YÜCEL ; DR. YELİZ BAŞARAN ELALMIŞ
Yıldız Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2017
Konu: Biyomühendislik = Bioengineering

Özet:
Kanser tedavilerinde kullanılan ilaçların yan etkilerinin gözlenmesi ve etkin tedavi sağlanamaması gibi problemler nedeniyle ilaçların etkin bir şekilde istenilen bölgeye ulaştırılmasını sağlayacak taşıyıcı sistemlere ihtiyaç duyulmaktadır. Silika aerojeller, yüksek yüzey alanları, geniş gözenek hacimleri, düşük yoğunlukları ve iyi adsorblama kapasiteleri sayesinde ilaç taşıma sistemi olarak kullanılabilen inorganik malzemelerdir. Biyouyumlu ve biyobozunur yapıya sahip silika aerojeller, kolay ve maliyetsiz bir yöntem olan sol-jel yöntemi ile sentezlenebilmekte ve yüzeyleri farklı fonksiyonel gruplar ile istenilen şekilde modifiye edilebilmektedir. Kolon kanseri tedavisinde kullanılan 5 Fluorourasil (5-FU) kanser ilacının kısa yarılanma ömrü, kan dolaşımından hızlıca uzaklaştırılması, yan etkilerinin görülmesi gibi dezavantajlar 5-FU' nun kolondaki tümörlü bölgeye etkinliğini kaybetmeden hedeflendirilmesini gerektirmektedir. Doğal bir polimer olan dekstran, mide ve bağırsak ortamındaki pH değişimlerinden etkilenmeden sadece kolondaki dekstranaz enzimleri ile bozunan bir polisakkarittir. Bu özelliği, kolona hedefli sistemlerin geliştirilmesinde dekstranın önemli bir rol oynamasına neden olmaktadır. 
Bu tez çalışmasında silika aerojeller sol-jel yöntemi ile sentezlenerek kolon kanser ilacı 5-FU yüklemesi yapılmıştır. Aerojellere adsorblanmış ilacın pH ve enzim uyaranlarına bağlı olarak salım davranışı incelenmiştir. 5-FU ile silika aerojellerin daha iyi etkileşmesi amacıyla aerojellerin yüzeyi farklı konsantrasyonlarda 3-(aminopropil)trietoksisilan (APTES) ile fonksiyonelleştirilerek adsorbe edilen ilacın miktarı arttırılmaya çalışılmıştır. Kolona hedeflenmiş taşımayı sağlamak amacıyla ilaç yüklü silika aerojeller dekstran ve dekstran aldehit ile kaplanarak salımın sadece dekstranı parçalayan enzimlerin bulunduğu kolon bölgesinde gerçekleşmesi sağlanmıştır. 
Dekstran kaplı ve 5-FU yüklü silika aerojellerin karakterizasyonları için Fourier Dönüşüm Kızılötesi (FT-IR)  Spektroskopi, Azot (N2) adsorbsiyon/desorpsiyon analizi, zeta potansiyel, asit-baz geri titrasyon, Taramalı Elektron Mikroskop (SEM), Elektron Dağılım Spektroskopi (EDS), Ultraviyole-Görünür Bölge Spektroskopi (UV-Vis) ve Sıvı Kromotografi-Kütle Spektroskopi (LC-MS) analizleri yapılmıştır. Elde edilen sonuçlara göre yüksek yüzey alanına ve geniş gözenek hacimlerine sahip, mezogözenekli ve küresel silika aerojeller elde edilmiştir. Silika aerojel modifikasyonunda kullanılan APTES konsantrasyonu arttıkça yüzeye bağlanan amin gruplarının arttığı ve buna bağlı olarak yüklenen ilaç miktarının arttığı tespit edilmiştir. Yüzeyleri dekstran ile kaplanmayan silika aerojeller, mide ve bağırsak sıvılarında 5-FU ilacının  %86' sına yakınını salarken; dekstran ile kaplanan aerojellerden salınan ilaç miktarının %3' lerde kaldığı görülmüştür.

Abstract:
Drug delivery systems are needed to effectively deliver the drugs to the desired site due to problems in cancer treatments such as the inability of drugs to provide effective treatment and their side effects. Silica aerogels are inorganic materials that can be used as drug delivery systems due to their high surface area, large pore volumes, low densities and good adsorption capacities. Silica aerogels with biocompatible and biodegradable structure can be synthesized by sol-gel method which is an easy and cost-free method and their surfaces can be modified as desired with different functional groups. The disadvantages of 5 Fluorouracil (5-FU) cancer drugs used in the treatment of colon cancer, such as short half-life, rapid removal of blood from the bloodstream and side effects, require to being targeted without losing the efficacy of 5-FU on the tumor side. A natural polymer, dextran, is a polysaccharide which is degraded only by the dextranase enzymes at the colon without being affected by pH changes in the stomach and intestine. This feature of dextran causes to play an important role in the development of colon targeted systems.
In this thesis study, silica aerogels were synthesized by sol-gel method and 5-FU was loaded on silica aerogels. The release behavior of the drug adsorbed on aerogels was investigated depending on the pH and enzyme stimuli. In order to better interact with 5-FU and silica aerogels, the surface of the aerogel was functionalized with 3- (aminopropyl) triethoxysilane (APTES) at different concentrations to increase the amount of adsorbed drug. The drug loaded silica aerogels are coated with dextran and dextran aldehyde in order to provide targeting so that the release occurs only in the colon side where the enzymes that break down the dextran are present.
Fourier Transform Infrared (FT-IR) Spectroscopy, Nitrogen (N2) adsorption / desorption analysis, zeta potential, acid-base back titration, Scanning Electron Microscope (SEM), Electron Distribution Spectroscopy (EDS), Ultraviolet-Visible Spectroscopy (UV-Vis) and Liquid Chromatography-Mass Spectroscopy (LC-MS) analyzes were performed for characterizations of dextran coated and 5-FU loaded silica aerogels. Mesoporous and spherical silica aerogels with high surface area and large pore volumes were obtained according to the obtained results. It has been found that as the APTES concentration used in silica aerogel modification increases, the number of amine groups attached to the surface increases and thus the amount of drug loaded increases. Silica aerogels, whose surfaces are uncoated with dextran, release about 86% of the 5-FU drug in the stomach and intestinal fluids; the amount of drug released from dextrane-coated aerogels was found to be 3%.