Kas invazyonu göstermeyen mesane karsinomlarında STAG2 ekspresyonunun moleküler subtipler ve hastalık rekürrensi/progresyonu ile ilişkisi
Relationship of STAG2 expression with intrinsic molecular subtypes and recurrence/progression in non-muscle-invasive bladder cancer
Yazar: ZEYNEP BETÜL ERDEM
Danışman: UZMAN ÇAĞLAR ÇAKIR
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Okmeydanı Eğitim. ve Araştırma. Hastanesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: BCG aşısı = BCG vaccine ; Gen ifadesi = Gene expression ; Karsinogenez = Carcinogenesis ; Karsinoma = Carcinoma ; Kaslar = Muscles ; Mesane hastalıkları = Urinary bladder diseases ; Mesane neoplazmları = Urinary bladder neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Nüks = Recurrence ; İmmünohistokimya = Immunohistochemistry

Özet:
Amaç: STAG2 X kromozomu üzerinde bulunan, kohezin kompleksinin bir üyesidir. Güncel çalışmalarda FGFR3 ve p53 ile birlikte mesane kanserlerinde en sık mutasyona uğrayan genlerden biri olduğu gösterilmiştir. Ancak yapılan çalışmalarda STAG2'nin prognoz üzerine etkisi ile ilgili çelişkili veriler bulunmaktadır. Çalışmamızın amacı kas invazyonu olmayan mesane karsinomlarında (KIOMK) rekürrens/progresyon öngürüsünde intrinsik moleküler subtiplerin ve STAG2 mutasyonunun rolünü saptamaktır. Böylece yüksek maliyetli takip protokolleri uygulanan bu kanserlerde, hastalık prognozu ile ilgili öngörü sağlayabilmek, takip maliyetlerini düşürmek hedeflenmektedir.
Gereç ve Yöntem: Çalışmamıza 1 Ocak 2011-1 Mayıs 2016 tarihleri arasında SBU Okmeydanı SUAM Patoloji bölümünde TUR-MT materyali ile KIOMK tanısı alan, üroloji kliniğince en az 36 ay takip edilmiş 102 olgu dahil edildi. Tüm hastaların ilk tanı biyopsileri çalışmaya dahil edildi. Her olguya immunhistokimyasal olarak GATA3, CK20, CK5/6, p53 ve STAG2 boyaları uygulandı. Olgular CK20 ve CK5/6 ile boyanma paternlerine göre subtiplere ayrıldı. Intrinsik moleküler subtipler, p53 mutasyonu ve STAG2 ekspresyonunun prognostik parametreler ile ilişkisi araştırıldı.
Bulgular: Olguların %99'unda GATA3 ile pozitiflik saptandı. CK20 ve CK5/6 ile subtiplere gruplandırıldığında %46,1'inde luminal, %16,7'sinde bazal, %13.7'sinde mikst ve %23,5'inde null fenotip saptandı. Luminal subtip ile yüksek dereceli morfoloji arasında anlamlı ilişki saptandı(p=0.024). Bazal fenotip ile düşük dereceli morfoloji ve STAG2 negatifliği arasında anlamlı ilişki saptandı(p=0.040). STAG2 ekspresyon kaybı ile kadın cinsiyet, düşük derece ve evre arasında ilişki saptandı(p=0.001). P53 ekspresyonu ile diğer belirteçler arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Intrinsik moleküler subtiplerin, STAG2 ekspresyonu ve rekürrens/progresyon ile arasında anlamlı ilişki saptanmadı.
Sonuç: GATA3, KIOMK'lerin intrinsik moleküler subtiplemesinde etkili değildir. Kas invaziv mesane karsinomlarında elde edilen verilerin aksine KIOMK'lerde, luminal subtip yüksek dereceli morfoloji ile ilişkili iken bazal subtip düşük dereceli morfoloji ile ilişkilidir. Çalışmamızda intrinsik moleküler subtipler, STAG2 mutasyonu ve rekürrens arasında anlamlı ilişki saptanmadı, ancak tedavi durumunun net olarak bilindiği geniş populasyonlu çalışmalar ile anlamlı sonuçlara ulaşılacağını düşünmekteyiz.

Abstract:
Aim: STAG2 gene is located on the X chromosome and is a subunit of the cohesin complex. It is now identified as one of the most commonly mutated genes along with FGFR3 and p53 in bladder cancers. Literature shows differences among the outcomes of patients with STAG2 mutations. Aim of this study is to determine the role of STAG2 expression and intrinsic molecular subtypes in the prediction of reccurence/progression risk of non-muscle invasive bladder. It is intended to provide foresight about disease prognosis and to decrease the follow-up costs of these cancers with highest-cost follow-up protocols.
Materials and Methods: A total of 102 patients diagnosed as NMIBC with TUR operation material in the SBU Okmeydanı Hospital Pathology Department from January 1, 2011 to May 1, 2016, with a follow-up time of at least 36 months were included in the study. Only the initial biopsies were included. GATA3, CK20, CK5/6, p53 and STAG2 immunohistochemistry was performed on chosen whole tissue blocks from each case. Association of intrinsic molecular subtypes and STAG2 expression with prognostic parameters were analysed.
Results: GATA3 positivity was seen in 99% of the cases. By using CK20 and CK5/6 as surrogate markers for molecular sutyping we defined 4 subtypes; 46.1% was luminal, 16.7% was basal, 13.7% was mixed and 23.5% was null. Luminal subtype was correlated with high grade morphology(p=0.024). Statistically significant association between basal subtype, low grade morphology and loss of STAG2 expression was revealed(p=0.040). Loss of STAG2 expression was highly correlated with female gender, lower grade and stage(p=0.001). p53 positivity had no correlation with intrinsic molecular subtypes. No significant association between intrinsic molecular subtypes, STAG2 expression and recurrence/progression was found.
Coclusion: GATA3 is not an effective marker for subgrouping of NMIBCs. In contrast to the data obtained from muscle invasive bladder cancers, luminal subtype is associated with high grade morphology, while basal subtype is associated with low grade morphology in NMIBCs. Based on our results no significant relationship was found with recurrence/progression rates. Treatment modalities of our patients were heterogen. Significant results can be achieved with larger population based studies where the treatment status is homogen and known clearly.