Bevacizumab ile kombine tedavi alan metastatik kolorektal kanser hastalarında VEGF ve HIF-1 ­alfa ekspresyonlarının prediktif değeri
Predictive significance of VEGF and HIF-1 alfa expression in patients with metastatic colorectal cancer receiving chemotherapy combination with bevacizumab
Yazar: VELİ BERK
Danışman: PROF. DR. METİN ÖZKAN
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2013
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Bevacizumab = Bevacizumab ; HIF-1a = HIF-1a ; Kolon neoplazmları = Colonic neoplasms ; Neoplazm metastazları = Neoplasm metastasis ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Vasküler endotel büyüme faktörleri = Vascular endothelial growth factors

Özet:
Amaç: Kolorektal kanserler kansere bağlı ölümlerin nedeni olarak 2. sıklıkla görülmektedir. Metastatik kolorektal kanserde hangi hastaların anti-anjiogenetik tedaviden fayda göreceğini belirlemede henüz ortaya konmuş moleküler belirleyici yoktur. Kolorektal kanser de VEGF ve HIF-1? aşırı ekspresyonu kötü prognoz ile ilişkilidir. Bu çalışmada Bevacizumab temelli tedavi alan kolorektal kanserli hastaların tümör dokularında VEGF, HIF-1? ekspresyonları ve klinik önemleri araştırılmıştır.Materyal ve Yöntem: Çalışmaya Nisan 2004- Ekim 2011 arası Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesinde tanı almış, Medikal Onkoloji polikliniğine başvuran, metastatik kolorektal kanser tanısı histopatalojik olarak teyid edilmiş hastalar alınmıştır. Birinci sıra bevacizumab ile kombine kemoterapi alan 53 metastatik kolorektal hastanın primer tümörlerinde immünohistokimyasal olarak VEGF ve HIF-1? bakıldı. VEGF ve HIF-1? ekspresyonunun yaygınlık ve şiddeti değerlendirilerek kuvvetli ve zayıf ekspresyon gösterenler ayrıldı. Sonuçlar ile tedavi cevabı, progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım arasındaki ilişkiye bakıldı. Elde edilen veriler istatistiksel olarak analiz edildi.Bulgular: Hastaların ortanca yaş 55 idi (Aralık, 32-79). Hastaların 30'unda (%57) yüksek eksprese VEGF saptanırken, 23'ünde (%43) düşük ekspresyon VEGF saptandı. Yüksek eksprese olan HIF-1? hastaların 29'unda (%55) tespit edilirken 24 (%45) hastada düşük HIF-1? ekspresyonu saptandı. VEGF ekspresyonu ile tedavi cevap oranları karşılaştırıldığında; düşük eksprese olan grupta klinik fayda oranı %38 iken, yüksek eksprese olan grupta klinik fayda %62 saptandı. HIF-1? ekspresyonu ile tedavi cevap oranları arasında herhangi bir anlamlılık saptanmadı. VEGF ekspresyonu kuvvetli olan grupta PSK 10 ay iken zayıf olan grupta 8 ay idi ve bu fark istatiksel olarak anlamlı idi (p=0.009). GSK açısından değerlendirildiğinde 26 ay'a karşılık 15 ay VEGF kuvvetli eksprese olan grup lehine idi ve bu fark istatiksel anlamlı idi (p=0.03). VEGF aşırı eksprese olan grupta FOLFİRİ ile PSK 11 ay, XELOX ile 8 ay iken, düşük eksprese olan grupta PSK her iki protokolde 8 ay olarak saptandı. FOLFİRİ-Bevacizumab kombinasyonu ile PSK, yüksek VEGF ekspresyonu olan grupta diğer gruplardan farklı idi ve bu farklılık istatiksel olarak anlamlı idi (p=0,009). GSK açısından değerlendirildiğinde; yüksek VEGF eksprese olan grupta FOLFİRİ ile 26 ay, düşük eksprese olan grupta 16 ay saptandı (p=0.04). XELOX alan grupta ortanca GSK ulaşılamadı.Sonuç: Karsinogenez ve anjiogenezin moleküler düzeyde anlaşılması sayesinde, özellikle VEGF ve HIF-1? tedavide hedef moleküller olmuştur. Bu çalışmaya göre, VEGF metastatik kolorektal kanser tedavisini belirlemede bir prediktif faktördür. HIF-1? aşırı eksprese olan hastalarda anti-anjiojenik tedavi verilmesi sonrasında, HIF-1? düşük eksprese olan hastalara benzer tedavi yanıt ve sağkalımlar elde edilmiştir.

Abstract:
Objectives and Aim: Colorectal cancers are the second frequent cause of cancer related-death. There is no suggested molecular indicator in determination of which patients will benefit from anti-angiogenetic treatment in metastatic colorectal cancers. Over expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and Hypoxia Inducible Factor 1-alpha (HIF-1?) are associated with bad prognosis in colorectal cancers. In this study, VEGF and HIF-1? expression and its clinical significance are studied in tumor tissues of patients with colorectal cancer receiving treatment on bevacizumab basis.Materials and Method: The patients diagnosed with metastatic colorectal cancer and confirmed in histopathological diagnosis from April 2004 to October 2011 in Department of Medical Oncology, Faculty of Medicine, Erciyes University, and Kayseri; were included in the study. VEGF and HIF-1? were observed with immunohistochemistry method in primary tumors of 53 metastatic colorectal cancer patients receiving chemotherapy in combination with first line bevacizumab. The ones showing strong and weak expressions were separated by evaluating low and high of VEGF and HIF-1? expression. We evaluated whether expression of VEGF and HIF-1? can predict treatment response, progression free survival (PFS), and overall survival (OS). Statistical analysis was performed for the data.Results: The median age was 55 (range: 32-79). VEGF was strongly expressed in 30 (56.6%) of the patients whilst low expression was observed in 23 (43.4%) of the patients. HIF-1? was strongly expressed in 29 patients (54.7%) whilst low expression was observed in 24 (45.3%) of the patients. When we compared response rate and VEGF expression, the clinical benefit rate in the low expression group was 38%, while it was 62% in the high expression group. There was no significant difference between with HIF-1? expression and treatment response rates. While the median PFS was 10 months in high-VEGF expression group, it was 8 months in low- VEGF expression group. The difference among groups was statistically significant (p = 0.009). The median OS was found 26 months vs 15 months In terms of OS, when VEGF was strongly expressed in favor of the group and the difference was statistically significant (p = 0.03). In high-VEGF expression group, the median PFS was 11 months with FOLFIRI and 8 months with XELOX. In the group with low expression PFS was 8 months with both protocols. When we use FOLFIRI-Bevacizumab combination in the patients with high VEGF expressions, the median PFS was different from the other groups, and this difference was statistically significant (p = 0.009). In The median OS was 26 months in the high-VEGF expression group while it was found 16 months in low- VEGF expression group with FOLFIRI. The difference was statistically significant (p=0.04). Median OS has not been achieved in the group receiving XELOXConclusion: VEGF and HIF-1? have been considered as targeted molecules with the understanding the physiopathology of carcinogenesis and angiogenesis. The data showed that VEGF might have a predictive value for determining the treatment of CRC. After receiving anti-angiogenic treatment; the response rates and survival was similar in both high- HIF-1? expression group and low- HIF-1? expression group.