Hematolojik maligniteli pediatrik hastalarda vorikonazol ile ilişkili advers olayların geriye yönelik değerlendirilmesi
Retrospective evaluation of voriconazole related adverse events in pediatric patients with hematological malignancies
Yazar: ÖZGE AKÇAY
Danışman: PROF. DR. MUKADDES GÜMÜŞTEKİN GÜNELİ
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antifungal ajanlar = Antifungal agents ; Hematoloji = Hematology ; Hematolojik neoplazmlar = Hematologic neoplasms ; Kan hastalıkları = Hematologic diseases ; Mantar hastalıkları = Mycoses ; Vorikonazol = Voriconazole ; İlaç yan etkileri ve istenmeyen reaksiyonlar = Drug-related side effects and adverse reactions

Özet:
Amaç: Vorikonazol, hematolojik maligniteli pediatrik hastalarda invaziv aspergillozis profilaksisi ve tedavisinde kullanılan etkili, geniş spektrumlu bir antifungaldir. İlacın plazma konsantrasyonu; enflamasyon, karaciğer fonksiyonları, yaş, ilaç-ilaç etkileşimleri, ilaç-besin etkileşimleri ve ilacı metabolize eden enzimlerdeki genetik polimorfizmlere göre değişkenlik göstermektedir. Düşük plazma konsantrasyonları etkisizliğe, yüksek plazma konsantrasyonları ise advers reaksiyon riskinde artışa yol açmaktadır. Bireysel farklılıklar nedeniyle pediatrik yaş grubunda vorikonazolün terapötik ilaç düzey izlemi ile birlikte ve mümkünse farmakogenetik test rehberliğinde kullanılması tavsiye edilmekte; ancak bu uygulamalar rutin klinikte kullanılmamaktadır. Pek çok merkezde vorikonazolün güvenliliği genellikle, bilinen advers reaksiyonlar açısından klinik gözlem ve laboratuvar parametreleri ile takip edilmektedir. Bu çalışmanın amacı; 01.09.2010- 01.09.2020 tarihleri arasında Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji Servisi' nde bir hematolojik malignite tanısı ile tedavi alan ve tedavinin herhangi bir döneminde vorikonazol kullanmış olan hastalarda, vorikonazol tedavisinin ilk 30 günü içinde meydana gelen advers olayları ortaya koymak ve bu advers olaylar ile vorikonazol arasındaki nedensellik ilişkisini incelemektir. İkincil amaç olarak vorikonazolün etkililiğine ilişkin veriler değerlendirilmiştir.

Yöntem: Hastaların verileri, elektronik hasta kayıt sisteminden geriye yönelik olarak elde edildi. Klinik kayıtlarında tariflenen advers olaylar ve/veya laboratuvar verilerinde saptanan anormalliklerin şiddeti, Amerika Ulusal Kanser Enstitüsü'nün Advers Olaylar Ortak Terminoloji Kriterleri (NCI-CTCAE) 5.0' a göre derecelendirildi. Advers olayların vorikonazol kullanımı ile nedensellik ilişkisi, "Liverpool Nedensellik Değerlendirme Aracı (LCAT)"; "Naranjo Yöntemi" ve "Dünya Sağlık Örgütü-Uppsala İlaç İzlem Merkezi (WHO-UMC) Nedensellik Değerlendirme Sistemi" kullanılarak kategorilendi. Vorikonazol tedavisinin etkililiği ise Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Örgütü- Mikozis Çalışma Grubu Konsensus Kriterleri' ne (EORTC/MSG) göre değerlendirildi. Kategorik veriler sayı (n), yüzde (%); ölçümle belirlenen sürekli veriler ise dağılımlarının normalliğine göre ortalama ± standart sapma (SD) ya da ortanca (minimum-maksimum) olarak sunuldu. Vorikonazol kullanımı öncesi ve sırasındaki laboratuvar ölçümlerinin karşılaştırılması, normal dağılıma uyan veriler için bağımlı gruplarda t-testi; normal dağılıma uymayan gruplarda ise Wilcoxon işaretli sıralar testi ile yapıldı. Kategorik veriler için bağımlı ve bağımsız değişkenler arasındaki ilişki, ki kare testi ile değerlendirildi. Veriler SPSS-22 (SPSS INC., Chicago, IL, USA) istatistik programı ile analiz edildi ve p<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. 

Bulgular: Çalışmaya dahil edilen 45 hastanın tümünde en az bir advers olay, 23' ünde (%51.1) ise en az bir advers reaksiyon saptandı. Hematolojik advers olaylar; 23 (%51.1) hastada anemi, 12 (%26.7) hastada lökopeni, 10 (%22.2) hastada nötropeni ve 16 (%35.6) hastada trombositopeni idi. Hematolojik advers olaylar ile vorikonazol kullanımı arasında nedensellik ilişkisi saptanmadı. Hastaların 40' ında (%88.9) en az bir hepatobiliyer sistem ile ilişkili advers olay, 22' sinde (%48.9) ise hepatobiliyer sistem ilişkili advers reaksiyon saptandı. Hepatobiliyer advers olaylar; 27 (%60.0) hastada alanin aminotransferaz (ALT) artışı, 26 (%57.8) hastada aspartat aminotransferaz (AST) artışı, 21 (%46.7) hastada ise total bilirubin artışı idi. Otuzyedi hastanın 12'sinde (%32.4) alkalen fosfataz (ALP) düzeylerinde artış ve 36 hastanın 20' sinde (%55.6) ise gama-glutamil transferaz (GGT) düzeylerinde artış görüldü. Hastaların 14' ünde ALT, 15' inde AST, dokuzunda ALP, 14' ünde GGT ve yedisinde total bilirubin artışı ile vorikonazol kullanımı arasında "olanaklı (possible)" bir nedensellik ilişkisi mevcuttu. Vorikonazol kullanımının sonlandırılmasına yol açan advers reaksiyonların tümü hepatobiliyer sistem ile ilişkiliydi ve dokuz hastada (%20) ilaç bu nedenle kesilmişti. Hepatobiliyer advers reaksiyonların tedavinin ilk iki haftası içinde ortaya çıkıp üçüncü haftada maksimum şiddetine ulaştığı saptandı. Hastalarda saptanan pankreatik advers olaylar; beş hastada (%35.7) lipaz artışı, altısında (%42.9) amilaz artışı idi. Bir hastadaki amilaz ve lipaz artışları "olanaklı (possible)" advers reaksiyon olarak değerlendirildi. Kalsiyum ve potasyum ölçümleri mevcut olan 44 hastanın 17' sinde (%38.6) hipokalsemi, birinde (%2.3) hiperkalsemi, 18' inde (%40.9) hipokalemi ve 15' inde (%34.1) hiperkalemi; magnezyum ölçümleri mevcut olan 33 hastanın ise 12' sinde (%36.4) hipomagnezemi ve beşinde (%15.2) ise hipermagnezemi advers olayları saptandı. Nedensellik değerlendirmesi sonrasında, elektrolit anormalliklerinin hiçbiri, vorikonazole bağlı birer advers reaksiyon olarak değerlendirilmedi. Ayrıca hastaların 16' sında (%36.6) hipoalbuminemi, birinde (%2.2) kreatinin artışı, birinde (%2.2) eritema multiforme, birinde (%2.2) makülopapüler döküntü ve birinde (%2.2) bradikardi advers olayları saptandı. Bunların hiçbiri vorikonazol kullanımı ile ilişkilendirilmedi. Bir hastada görülen halüsinasyon ve korku içerikli rüyalar ile bir diğer hastada görülen ventriküler ekstrasistol vuru ise "olanaklı (possible)" advers reaksiyon olarak değerlendirildi. Tedavi endikasyonunda vorikonazol kullanan hastaların %10.7' sinde enfeksiyonun progrese olduğu, bir hastada ise vorikonazol tedavisinin sekizinci gününde primer hematolojik malignite ile ilişkili ölüm görüldüğü saptandı. Diğer hastalarda etkisizlik düşündürecek bir bulguya rastlanmadı. 

Sonuç: Çalışmamızda vorikonazol kullanan pediatrik yaş grubu özelinde advers olaylar ve advers reaksiyonların sıklığı ayrı ayrı ele alınmış, ciddiyet/şiddet derecelendirmesi ve nedensellik ilişkisi sistematik olarak değerlendirilmiştir. Çalışmaya dahil edilen hastalarda, vorikonazol kullanımın ilk ayında en sık ortaya çıkan ve tedavinin sonlandırılmasına yol açan en sık advers reaksiyonların, hepatobiliyer sistem ile ilişkili advers reaksiyonlar olduğu saptanmıştır. Literatürde vorikonazol kullanan hastalarda sıklıkla bildirilen görme bozuklukları ve dermatolojik advers reaksiyonlar ise bizim çalışma popülasyonumuzda tespit edilememiştir. Verilerin retrospektif olarak elde edilmesinin klinik gözlem ile karar verilen advers reaksiyonlarının saptanmasını zorlaştırdığı düşünülmektedir. Çalışmanın izlem süresi, etkililiği net olarak ortaya koymak için yetersiz olsa da tedavi endikasyonunda vorikonazol kullanan hastaların %85.7' sinde klinik ya da radyolojik olarak iyileşme saptanmıştır. Tüm advers reaksiyonların gerçek sıklığının ortaya koyulması ve nedensellik ilişkisinin daha sağlıklı değerlendirilebilmesi için verilerin ileriye yönelik olarak toplandığı ve vorikonazol plazma konsantrasyonlarının ölçülebildiği ve daha çok hastanın dahil edildiği çalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır.

Abstract:
Objective: Voriconazole is a broad-spectrum antifungal agent that is effective in treatment and prophylaxis of invasive aspergillosis in pediatric patient with hematological malignancies. Plasma concentration of the drug varies considerably by inflammatory status, liver functions, age, drug-drug or drug-food interactions and genetic polymorphisms in the drug metabolizing enzymes. Low plasma concentrations lead to therapeutic failure, while higher concentrations may put patient at increased risk of adverse reactions. Due to individual variations in pharmacokinetics, therapeutic drug monitoring and pharmacogenetic-guided dose selection is recommended in pediatric patients. Nevertheless, these are not widely used in routine clinical practice. Safety of voriconazole is usually monitored by clinical assessment of known adverse reactions and laboratory abnormalities. This study primarily aimed to address all adverse events that appeared during the first 30 days of voriconazole use and to evaluate the causal relation between the drug and the event. The data regarding efficacy of voriconazole was also evaluated as secondary objective. 

Method: Patient data retrospectively obtained from medical records. Severity of the adverse events described in medical records and/ or laboratory abnormalities were graded by the United States National Cancer Institute- Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) 5.0. Causal relation between voriconazole use and the adverse events was evaluated and categorized by Liverpool Causality Assessment Tool (LCAT), the Naranjo Algorithm and World Health Organization- Uppsala Drug Monitoring Centre (WHO-UMC) Causality Assessment System. Efficacy was assessed according to European Organization for Cancer Treatment and Research/Mycosis Study Group (EORTC/MSG) Consensus Criteria. Categorical variables were displayed as number (n) and percentage (%). Continuous variables were presented by mean ± standart deviation (SD) or median (minimum-maximum). Depending on normality of their distribution, paired samples t-test or Wilcoxon signed rank test was used to compare the laboratory measurements before and during voriconazole use. The Chi Square statistic was used for testing relationship between categorical variables. SPSS-22 (SPSS INC., Chicago, IL, USA) was used for statistical analysis. P-values of <0.05 were considered statistically significant.

Findings: At least one adverse event detected in each one of 45 patients included in the study and 23 (51.1%) patients experienced adverse reactions. Hematologic adverse events were anemia in 23 (51.1%), leukopenia in 12 (26.7%), neutropenia in 10 (22.2%) and thrombocytopenia in 12 (26.7%) patients. No causal relationship was detected between hematologic adverse events and voriconazole use. At least one hepatobiliary adverse event identified in 40 (88.9%) patients. In 22 (48.9%) patient, hepatobiliary events were classified as adverse reactions. Hepatobiliary adverse events were alanine aminotransferase elevation (ALT) in 27 (60.0%), aspartate aminotransferase (AST) elevation in 26 (57.8%) and total bilirubin elevation in 21 (46.7%) patients. Of 37 patients whom alkaline phosphatase (ALP) measurements were available, increased level of ALP detected in 12 (32.4%) patients. Twenty (55.6%) of 36 patients with available gamma-glutamyl transferase (GGT) measurements, experienced GGT elevation during voriconazole use. In 14 patients with ALT elevation, 15 patients with AST elevation, nine patients with ALP elevation, 14 patients with GGT elevation and seven patients with total bilirubin elevation, these events and voriconazole use had a "possible" causal relationship. All adverse reaction that lead termination of voriconazole use were related to hepatobiliary system and the drug discontinued in 9 (20.0%) patients for this reason. Hepatobiliary adverse reactions tended to occur within the first two weeks of voriconazole use and reached to maximum grade of severity on the third week. Pancreatic adverse events were lipase and amylase elevation in five (35.7%) and six (42.9%) of the patient with available pancreatic enzyme measurements. A "possible" adverse reaction was detected in a patient with amylase and lipase elevation. Among 44 patients with available calcium and potassium measurements, 17 (38.6%) cases of hypocalcemia, one (2.3%) with hypercalcemia, 18 (40.9%) with hypokalemia and 15 (34.1%) with hyperkalemia identified as adverse events. Of 33 patients with available magnesium measurement, 12 (36.4%) cases with hypomagnesemia and five (15.2%) cases with hypermagnesemia were adverse events. The causality assessment revealed no relationship between voriconazole use and electrolyte abnormalities and none of them were categorized as an adverse reaction. The other adverse events identified during retrospective review were hypoalbuminemia in 16 (36.6%), increased creatinine level is one (2.2%), erythema multiforme in one (2.2%), maculopapular rash in one (2.2%) and bradycardia in one (2.2%) patient. None of these events were causally related to voriconazole use. On the other hand, a case of ventricular extra systoles and another case of hallucination and nightmares were identified as "possible" adverse reactions. Death attributable to hematological malignancy on the eighth day of voriconazole treatment in one patient and progression of invasive fungal infection in 10.7% of the patients were detected among the ones who were included in efficacy evaluation. No findings that would suggest ineffectiveness were identified in the rest of study population. 

Conclusion: This study individually addressed the frequency of adverse events and adverse reactions in pediatric patients, systematically graded both seriousness/ severity of the events and evaluated causal relation between those events and voriconazole use. Hepatobiliary abnormalities were the most common adverse reactions that occurred during the first month of voriconazole use and were the most common cause of treatment discontinuation. Visual disturbances and dermatological disorders, the commonly reported adverse reactions to voriconazole, could not be identified in our study. As retrospective evaluation entirely relies on the data in medical records, this may have negatively affected our ability to identify the unrecorded adverse reactions that can only be detected by clinical observation. Although the duration of follow up period of the study is inadequate to clearly determine the efficacy, 85.7% of the patients manifested radiological or clinical signs of satisfactory response. To clearly identify the accurate frequency and the causality of all adverse reactions, prospective studies with much larger sample size and with real time plasma concentration measurement of voriconazole are needed.