Elektron konformasyonel genetik algoritma 4d-QSAR metodu ile pirazol, benzotriazin, dibenzazosin ve kinazolin serilerinde farmakofor belirlenmesi ve biyoaktivite hesabı
Pharmacophore identification and bioactivity calculation for pyrazol, benzotriazin, dibenzazocine and quinazoline derivatives by electron conformational-genetic algorithm 4d QSAR method
Yazar: KADER ŞAHİN
Danışman: PROF. DR. EMİN SARIPINAR
Erciyes Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2010
Konu: Kimya = Chemistry
Dizin: Genetik algoritmalar = Genetic algorithms ; Pirazol = Pyrazole ; Piridin = Pyridine

Özet:
Bu çalışmada pirazol, benzotriazin, dibenzazosin, kinazolin türevlerinin antikanser aktivitesinden sorumlu farmakofor gruplarının belirlenmesi ve bileşik serilerinin nicel aktivite tahmini elektron konformasyonel genetik algoritma (EC-GA) metodu kullanılarak yapılmıştır. Bunun için kapsamlı bir 4D-QSAR program paketi (EMRE, ECSP ve Aktivite kodları) geliştirilmiştir. Çalışmanın ilk kısmında, serilerdeki her bir bileşiğin konformasyonel analiz ve kuantum kimyasal hesaplamaları PM3 metodu ile yapılmıştır. Bu hesaplamalar sonucunda elde edilen verilerden yararlanılarak EMRE programı ile her bir konformer için üç boyutlu elektron konformasyonel uygunluk matrisleri (ECMC) hazırlanmıştır. Daha sonra ECSP programı ile farmakofor grup, yani elektron konformasyonel alt matris (ECSA) belirlenmiştir. Pirazol, benzotriazin, dibenzazosin, kinazolin serilerindeki bileşiklerin her bir konformeri için sırasıyla 204, 485, 680 ve 479 moleküler parametreler EMRE programı ile hazırlanmıştır. İnhibisyon aktivitelerini etki eden en önemli parametre gruplarının belirlenmesi ve teorik aktivite değerlerini bulmak için genetik algoritma ve doğrusal olmayan en küçük kareler (lsqnonlin) yöntemi her iki seri için de kullanılmıştır. Seriler, eğitim ve test seti olmak üzere sınıflandırılarak optimizasyonu yapılmıştır. Pirazol, benzotriazin, dibenzazosin, kinazolin serilerinde regrasyon katsayıları eğitim seti için sırasıyla 0.774, 0.900, 0.856 ve 0.876 test seti için sırasıyla 0.803, 0.912, 0.649 ve 0.728 bulunmuştur. Bu seriler için çapraz doğrulama katsayıları (q2) ise sırasıyla 0.624, 0.812, 0.649 ve 0.728 dir.

Abstract:
We report here the results of pharmacophore (Pha) identification and quantitative anticancer activity prediction for the class of triaminotriazine and benziladenozin derivatives using the electron conformational genetic algorithm (EC-GA) method. We present comprehensive pharmacophore identification, molecular descriptor and activity calculation program package (EMRE, ECSP and codes of activity) which runs on personal computers In the first part, the EC matrices of congruity (ECMCs) are constructed from data of conformational analysis and electronic structure calculation of each of the molecules in the compound series by EMRE programme. Later, the ECMC is processed by means of a special program of matrix comparisons (ECSP) in order to reveal the EC submatrix of activity (ECSA). The molecular descriptors of the compounds were performed with EMRE which is prepared by us and these descriptors are used in Matlab 7.0 programme for calculating the activity. 204, 485, 680 and 479 of molecular descriptors respectively for Pyrazol, Benzotriazine, dibenzazocines and kinazoline derivatives are available for predicting biological activity. To select important variables for describing the inhibition activities, the variable selection method using genetic algorithm and nonlinear least square regression methods were applied. In pyrazol, benzotriazine, dibenzazocines and kinazoline derivatives, regression coefficient values are 0.774, 0.900, 0.856 and 0.876 for training; 0.803, 0.912, 0.649 and 0.728 for test respectively. Cross validation coefficient values are 0.624, 0.812, 0.649 and 0.728 respectively.