Total larenjektomi hastalarında PD-L1 ve  podoplanin 'in evre, metastaz ve hastalık seyri üzerine etkisi
Effect of PD-L1 and podoplanin on stage, metastasis, disease course in patients with total laryngectomy
Yazar: GÖKÇEN CESUR AKSOY
Danışman: PROF. DR. KADİR KEMAL UYGUR
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kulak Burun Boğaz Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Kulak Burun ve Boğaz = Otorhinolaryngology (Ear-Nose-Throat)
Dizin: Hastalık şiddeti indeksi = Severity of illness index ; Laringeal hastalıklar = Laryngeal diseases ; Laringeal neoplazmlar = Laryngeal neoplasms ; Larinjektomi = Laryngectomy ; Larinks = Larynx ; Neoplazm metastazları = Neoplasm metastasis ; Neoplazmlar = Neoplasms ; PD-L1 = PD-L1 ; Podoplanin = Podoplanin

Özet:
Larinks kanserleri baş-boyun kanserleri içinde ikinci sırada yer alır. 
Laringeal kanserin mevcut insidansının 2.76 vaka/yıl/100.000 kişi, prevalansının 
14.33vaka/yıl/100.000 kişi ve mortalitesinin ise 1.66 ölüm/yıl/100.000 kişi 
olduğu düşünülmektedir. Son 30 yılda insidans ve prevelans sırası ile %12 ve 
%24 artarken, ölüm oranı yaklaşık %5 azalmıştır. Ancak halen tedavi sonuçları 
istenen düzeye ulaşamamıştır. Bu da araştırmacıları, hastalığın doğasını daha iyi 
anlayıp tedaviyi daha iyi yönetmemize yardımcı olarak belirteçler aramaya ve 
immünoterapi gibi yeni tedavi alanlarına yönlendirmektedir.
İmmünoterapi alanında son dönemde PD-L1 giderek ön plana çıkmaktadır. 
PD-L1, normal şartlar altında immün sistem stabilitesine yardımcı olan, inhibitor 
özellikte bir liganddır. Tümör dokusunda PD-L1 ekspresyonunun fazla olması 
halinde ise, bu ligand kanser hücresinin immün sistemden kaçışı için bir 
mekanizma oluşturmuş olur.
Podoplanin (D2-40) spesifik bir lenfatik damar belirtecidir ve kanser 
hastalarında lenfanjiyogenez seviyeleri kötü prognoz ile korele olduğundan tanısal 
bir belirteç olarak kullanılabilir. Çeşitli skuamöz hücreli karsinom türleri, malign 
mezotelyoma ve beyin tümörleri dahil olmak üzere belirli kanser türlerinde 
sıklıkla upregüle olduğu gözlenmiştir
Bu çalışmanın amacı PD-L1 ve D2-40'ın larinks skuamöz hücreli 
karsinomlarındaki yerini anlamak, hastalık evresi, tümör diferansiyasyonu, nüks 
ve sağkalım ile ilişkisini orataya koymaktır. Bu sayede de laringeal skuamöz 
hücreli karsinom hastalarının tedavisine katkıda bulunmaktır. 
Bu amaçla, Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Kulak Burun Boğaz 
Hastalıkları kliniğinde Ocak 2013 – Haziran 2021 tarihleri arasında T3/T4 larinks 
skuamöz hücreli karsinomu tanısı alarak total larenjektomi yapılan, yaşları 43 ile 
83 arasında değişen toplam 75 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Hastaların tamamı 
cerrahi öncesi kemoradyoterapi almamış, cerrahi sonrası da uygun tedavi ve 
takiplerine devam eden hastalardır. 
Önce T evresi, N evresi, tümör diferansiyasyonu, perinöral inmvazyon ve 
lenfatik invazyon ile PD-L1 ve D2-40 arasındaki ilişki araştırılmıştır. PD-L1 hem 
tümör dokusu için hem de immün hücreler için ayrı ayrı değerlendirilmiştir. Elde 
edilen sonuçlara göre PD-L1'in hem tümör dokusu hem de immün hücrelerdeki 
pozitifliği ile perinöral invazyon arasında anlamlı bir ilişki tespit edilmiştir. 
D2-40'ın ise yalnızca tümör dokusu diferansiyasyonu ile arasında anlamlı bir 
ilişki saptanmıştır ancak bu beklenenin aksi yönünde bir ilişkidir. Diğer 
parametreler ile anlamlı bir ilişki ortaya konamamıştır.
Daha sonra cerrahi sınır pozitifliği, N2 veya N3 evresinde boyun metastazı 
olan, kontrollü hipertansiyon veya kontrollü hipotiroidi dışında sistemik hastalığı 
bulunan hastalar dışlanarak nüks ve sağkalım çalışmasının yapılacağı 34 kişilik 
grup belirlenmiştir. Hastalar en az 16 ay en fazla 114 ay takip edilmiştir. Yapılan 
analizler sonucunda ne PD-L1 için ne de D2-40 için sağkalım ile anlamlı bir ilişki 
ortaya konulamamıştır. Ancak PD-L1in tümör dokusunda pozitif boyanma oranı 
arttıkça nüksün istatistiksel olarak anlamlı düzeyde arttığı gösterilmiştir.
Hem PD-L1 hem de D2-40 boyanma sonuçlarını kategorize etmek için 
standart bir yöntem bulunmamaktadır. Farklı çalışmalarda farklı değerlendirmeler 
kullanılmıştır. Bu da sonuçların heterojenitesine sebep olabilir.
Hasta sayısının azlığı, tam bir standardizasyonun sağlanamaması, bazı 
hastaların takip sürelerinin kısa olması çalışmanın en önemli kısıtlılıklarıdır. Daha 
kalabalık çalışma grupları ile daha detaylı çalışmalar yapılmasına ihtiyaç 
duyulmaktadır.

Abstract:
Larynx cancers take the second place among head and neck cancers. It is 
thought that the current incidence of laryngeal cancer is 2.76 cases/year/100,000 
people, its prevalence is 14.33 cases/year/100,000 people, and its mortality is 1.66 
deaths/year/100,000 people. In the last 30 years, incidence and prevalence have 
increased by 12% and 24%, respectively, while the mortality rate has decreased 
by approximately 5%. However, the treatment results have not yet reached the 
desired level. This, in turn, is leading researchers to seek markers which helping 
us better understand the nature of the disease and better manage treatment and 
also new treatment areas such as immunotherapy.
In the field of immunotherapy, PD-L1 has come to the fore in recent years. 
PD-L1 is an inhibitory ligand that helps immune system stability under normal 
conditions. If PD-L1 expression is high in tumor tissue, this ligand creates a 
mechanism for the cancer cell to escape from the immune system.
Podoplanin (D2-40) is a specific lymphatic vessel marker and can be used 
as a diagnostic marker because lymphangiogenesis levels are correlated with poor 
prognosis in cancer patients. It has been observed to be frequently upregulated in 
certain types of cancer, including various types of squamous cell carcinoma, 
malignant mesothelioma, and brain tumors.
The aim of this study is to understand the role of PD-L1 and D2-40 in 
laryngeal squamous cell carcinomas and to reveal their relationship with disease 
stage, tumor differentiation, recurrence and survival. In this way, it is to contribute 
to the treatment processes of patients diagnosed with laryngeal squamous cell 
carcinoma.
For this purpose, a total of 75 patients aged between 43 and 83 who 
underwent total laryngectomy with the diagnosis of T3/T4 laryngeal squamous 
cell carcinoma between January 2013 and June 2021 at Gazi University Faculty of 
Medicine, Department of Otorhinolaryngology were included in the study. All of 
the patients did not receive chemoradiotherapy before surgery and continued with 
appropriate treatment and follow-up after surgery.
First, the relationship between T stage, N stage, tumor differentiation, 
perineural invasion and lymphatic invasion, and PD-L1 and D2-40 were 
investigated. PD-L1 was evaluated separately for both tumor tissue and immune 
cells. According to the results obtained, a significant relationship was found 
between the positivity of PD-L1 (in both tumor tissue and immune cells) and 
perineural invasion. A significant relationship was found between D2-40 only 
with tumor tissue differentiation, but this is a relationship opposite to what was 
expected. No significant relationship was found with other parameters.
Afterwards, patients with positivity of surgical margins, neck metastases at 
N2 or N3 stage, patients with systemic disease other than controlled hypertension 
or controlled hypothyroidism were excluded, and a group of 34 people in which 
the recurrence and survival study would be performed was determined. The 
patients were followed for a minimum of 16 months and a maximum of 114 
months. As a result of the analyzes performed, no significant relationship was 
found with survival for either PD-L1 or D2-40. However, as the rate of positive 
staining of PD-L1 in tumor tissue increases, it has been shown that the recurrence 
increases at a statistically significant level.
There is no standard method to categorize both PD-L1 and D2-40 staining 
results. Different assessments have been used in different studies. This can cause 
heterogeneity of results.
The small number of patients, the inability to achieve a complete 
standardization, and the short follow-up period of some patients are the most 
important limitations of the study. More detailed studies with larger working 
groups are needed