Bakteriyel hücrelere hedeflenebilir porfirin türevlerinin sentezi, yapılarının aydınlatılması ve fotofiziksel özelliklerinin tayin edilmesi
Synthetic studies towards bacterial targeted porphyrin derivatives and their structural and photophysical characterization
Yazar: SEVİL ÇİMİR
Danışman: YRD. DOÇ. DR. SERHAN TÜRKYILMAZ
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2017
Konu: Kimya = Chemistry
Dizin: Antibakteriyel ajanlar = Anti-bacterial agents ; Bakteriler = Bacteria ; Farmasötik kimya = Chemistry-pharmaceutical ; Farmasötik teknoloji = Technology-pharmaceutical ; Porfirinler = Porphyrins ; İlaç dağıtım sistemleri = Drug delivery systems ; İlaç formülleri = Formularies ; İlaç hedefleme = Drug targeting ; İlaçlara direnç = Drug resistance ; İlaçlara direnç-mikrobiyal = Drug resistance-microbial

Özet:
Bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde kullanılan antibakteriyel ilaçlara dirençli bakteri suşlarının (örneğin metisilin dirençli S. aureus, MRSA) ortaya çıkması ve bu suşların yaygınlaşması halk sağlığı açısından önemli bir tehdittir. Bu tehditin bertaraf edilmesi için çeşitli yaklaşımlar geliştirilmektedir. Bunlardan biri, hedefleme grubu taşıyan ilaçlarla sistemik toksisiteyi azaltmak ve ilacın etkisini artırmaktır. Çinko (II)-bisdipikolilamin koordinasyon kompleksleri (Zn2BDPA) hedefleme ajanı olarak kullanılan yapılardır. Antibiyotik direncini aşmaya yönelik bir başka yaklaşım da antibakteriyel fotodinamik terapidir (PDT). Porfirin ve türevleri PDT amacı ile sık kullanılan foto duyarlaştırıcı boyalar arasındadır.  Bu projenin amacı Zn2BDPA temelli bakteriyel hedefleme grupları ile singlet oksijen oluşturan porfirin türevlerini birleştirip hedeflenebilir antibakteriyel fotodinamik terapi ajanları geliştirmekti. Bu çalışmada, antibakteriyel PDT ajanı olarak Zn2BDPA taşıyan meso-tetrafenilporfirin türevleri 1a-d'nin sentezi hedeflendi. İlk yaklaşım BDPA-aldehit (2), pirol (4) ve 4-halobenzaldehit türevlerinin (3a-d) kondenzasyonu sonucu bu yapıları elde etmekti. Bu yaklaşımla hedef porfirin türevleri elde edilemediğinden, yeni ve yakınsak bir strateji önerildi. Buna göre, porfirin 17a tetrafenilporfirinin (13a) nitrolanması ve nitro grubunun indirgenmesi ile, porfirin 17b-d ise 4-asetamidobenzaldehit (27) ile 4-halobenzaldehit türevlerinin (3b-d) pirol ile kondenzasyonu sonucu elde edilen asetamidoporfirin türevlerinin (26b-d) hidrolizi sonucu elde edildi. Elde edilen aminoporfirin türevleri (17a-d), amid kenetlenmesi ile BDPA-asit (15) ile yeni sentetik hedefler olan 18a-d'yi verdi. Sentezlenen moleküllerin yapıları Görünür bölge spektroskopisi, HRMS, 1H-NMR ve 13C-NMR verileri ile doğrulandı.

Abstract:
The emergence of antibacterial drug resistant bacterial strains is a significant threat to public health. A number of new approaches are being developed to counter this threat. One such approach is the use zinc (II)-bisdipicolylamine coordination complexes. Another approach for overcoming antibiotic resistance is photodynamic therapy (PDT). Porphyrin derivatives are one class of photosensitizers used in PDT. The aims of this project are combining Zn2BDPA-based bacterial targeting groups with singlet oxygen generating porphyrin derivatives and thus developing targeted antibacterial photodynamic therapy agents.
Our first strategy was developing Zn2BDPA bearing meso-tetraphenylporphyrin derivatives (1a-d) as efficient targeted antibacterial PDT agents.  Our initial synthetic approach was based on the mixed condensation of BDPA-ligand bearing benzaldehyde derivative 2 and functionalized benzaldehydes (3a-d) with pyrrole (4). Screening of a number of conditions for porphyrin formation using these substrates was fruitless; hence a more modular approach was adopted. Porphyrin 17a was prepared by nitration of tetraphenylporphyrin followed by reduction of the nitro group, whereas porphyrins 17b-d are being prepared by the mixed condensation of 4-acetamidobenzaldehyde and 4-halobenzaldehydes (3b-d) with pyrrole (4) followed by hydrolysis of the acetamido porphyrin derivatives (26b-d). After amide coupling reaction with BDPA-acid (15) and amino porphyrin derivatives (17a-d), synthetic targets 18a-d were obtained. Their molecular structures were confirmed by Visible spectroscopy, HRMS, 1H-NMR and 13C-NMR spectra.