Tedavide biyolojik ajan kullanılan chron hastalarında remisyon primer ve sekonder direnç oranlarının retrospektif olarak belirlenmesi ve bu oranlara etki eden faktörlerin tespiti
Determining remission primary and secondary resistance ratios retrospectively in crohn patients WHO used biological agents and evaluation of the factors affecting these ratios
Yazar: HAYDAR GÜVEN KAYALI
Danışman: PROF. DR. BÜLENT YILDIRIM
Akdeniz Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology ; İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Adalimumab = Adalimumab ; Crohn hastalığı = Crohn disease ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies ; Sertolizumab = Sertolizumab ; Sınıflandırma = Classification ; Tedavi = Treatment ; Vedolizumab = Vedolizumab ; İnflamatuar bağırsak hastalıkları = Inflammatory bowel diseases ; İnfliximab = Infliximab

Özet:
Crohn hastalığı(CH) sindirim sisteminin fokal, asimetrik, transmural tutulumla seyreden ağızdan anüse kadar tüm gastrointestinal sistemi tutabilen, aynı zamanda ekstraintestinal bulgular da verebilen bir   inflamatuvar bir hastalıktır. CH'nin tedavisinde kullanılan biyolojik tedaviler, CH'nin doğal seyrini değiştirdiğine yönelik kanıtlar nedeniyle  hastalığın  daha erken dönemlerinde kullanılmaya başlanmıştır. Biyolojik ajan olarak  ülkemizde anti-TNF etkililer (Adalimumab, İnfliksimab, Sertolizumab) ve anti-integrinler  ilaç grubundan Vedolizumab   kullanılmaktadır.
Biyolojik ajanların kullanıldığı hastalarda remisyon görülebildiği gibi bu tedavilere karşı  primer direnç, sekonder direnç de görülebilmektedir. Bizim çalışmamızda biyolojik ajan tedavi başarısızlığına neden olan,  hasta, hastalık ve ilaçla ilişkili  faktörlerin daha iyi tanımlanması ve hastalık seyrinde etkili; cerrahi gibi, diğer tedavi modalitelerinin ve psikiyatrik komorbiditelerin oranlarının ortaya konması, bu paremetrelerin remisyon ve direnç oranlarına varsa  etkilerinin saptanması amaçlanmıştr.
1 Ocak 2010 – 1 Şubat 2020 tarihleri arasında Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Erişkin Gastroenteroloji Polikliniği'nde ve kliniğinde CH tanısıyla takip edilmiş  adalimumab, infliksimab, sertolizumab, vedolizumab tedavisini en az 12 hafta düzenli olarak almış hastalar çalışmaya dahil edildi. Bu kriterlere uyan 152 hastanın yaş, cinsiyet, takip süresi, ilk tanıdan ne kadar süre sonra biyolojik ajan başlandığı, ilk başvuruda direnç görüldüyse direnç anlarında ve remisyondaki crp değerleri, ilaç tolerasyon durumları, CH komplikasyonuna bağlı operasyon öyküleri, varsa biyolojik ajan yanında verilen konvansiyonel immunsupresif durumları, her bir ilaç için kullanım sırasına göre primer sekonder direnç ya da remisyon sonlanımlarından hangisinin görüldüğü, varsa kronik psikiyatrik ilaç kullanımı, hastaların Montreal sınıflamasına göre sınıflaması verileri çıkarılmış ve uygun istatistiki yöntemlerle karşılaştırma yapılmıştır.
Biyolojik ajanlar arasında ilk ilaç olarak ya da direnç durumunda 2. sıra  ve 3. sıra ilaç olarak  kullanıldıklarında remisyona sokma oranları açısından bir fark olmadığı görülmüştür. Biyolojik ajanlara  direnç öyküsü olan hastalar ile tek ajanla remisyon indüklenmiş hastaların kronik psikiyatrik ilaç  kullanım oranları karşılaştırıldığında direnç öyküsü bulunanlarda daha fazla psikiyatrik ilaç kullanımı görülmüştür; yüzde 27,7 – yüzde 14,4 ( p= 0.02 ).
Jenerik İnfliksimab ve biyobenzer infliksimab kullananlarda diğer biyolojik ajanlarla karşılaştırıldığında ilacı tolere edememe oranının daha yüksek olduğu görülmüştür (yüzde 10,4ve 10,6) ( p değeri 0.04 ).
İlk sıra biyolojik ajanla remisyon indüksiyonu sağlanan hastalarla en az bir kez biyolojik ajana karşı direnç öyküsü olan hastaların hastalık lokalizasyonu karşılaştırıldığında; direnç öyküsü olanlarda daha yüksek oranlarda ileokolonik  tutulumlarının olduğu saptanmıştır ( yüzde 66.3 – yüzde 48,7) ( p = 0.01 ).
İlk sıra biyolojik ajanla remisyon indüksiyonu sağlanan hastalarla en az bir kez biyolojik ajana karşı direnç öyküsü olan hastaların hastalık davranışı parametreleri karşılaştırıldığında; striktür yaratan tipte hastalığın direnç öyküsü bulunan hastalıklarda anlamlı olarak daha yüksek olduğu görülmüştür; yüzde 47,6 – yüzde 26,1 ( p = 0.01 ). Tek ajanla remisyon indüklenen hastalarda ise striktür ya da penetrasyon yaratmayan tipte hastalık daha sık görülmüştür(yüzde 56.3 – yüzde 32.7) ( p= 0.01 ) .
Cerrahi öyküsü olan grupta biyolojik ajanın başlanma zamanlaması  cerrahi öyküsü olmayan  gruba göre daha geçtir .(51,77±44,01ay- 33,23±28,84 ay). (p =0.01)
Remisyon anındaki CRP değerleri ilk başvuru anındaki ve primer ya da sekonder direnç     anındaki CRP değerlerina göre anlamlı şekilde düşük bulunmuştur.

Abstract:
Crohn's disease (CH) is an inflammatory disease that  can make focal, asymmetric, transmural involvement of the digestive system ,can involve the whole gastrointestinal system from mouth to anus, and also extraintestinal findings.Nowadays, Biological therapies, was started to be used in earlier periods due to evidence that changes the natural course of the CH. We have two type of biological therapies in our country,one of them are anti TNF agents (Adalimumab, Infliximab, Sertolizumab) and  the other is anti integrin agent ,Vedolizumab.
Eligible patients for the cohort are patients who followed up at Akdeniz University Medical Faculty Hospital Adult Gastroenterology Outpatient Clinic and clinic with the diagnosis of CD between 1 January 2010 - 1 February 2020 and at least 12 weeks  adalimumab, infliximab, certolizumab, vedolizumab treatment has been given.
Between biological agents, when they  used as first line ,second line or third line treatment,there was no difference in the remission rate. 
We compare the psychiatric drug use rate  between two group of patients ,one group was  remission induced with single agent,other group had  history of resistance to a biological agent at least once. Patients with a history of resistance to a biological agent were more likely to use psychiatric drugs.( % 27,7 – % 14,4) ( p= 0.02 )
Generic Infliximab and biosimilar infliximab were found to have a higher rate of drug intolerance compared to other biological agents; 10,4 and 10,6 percent (p= 0.04)
We compare the disease localization of the two group of patients ,one group was  remission induced with single agent,other group had  history of resistance to biological agents at least once. Ileocolonic involvement was found at higher rates in those with a history of resistance. (% 66,3 – % 48,7) ( p = 0.01 )
We compare the disease behaviour of the two group of patients ,one group was  remission induced with single agent,other group had  history of resistance to biological agents at least once.Strictural type of disease was found to be significantly higher in patients with a history of resistance.(47,6 percent – 26,1 percent) (p = 0.01) Nonstrictural or non-penetrant type of disease was more common in patients who achieved remission on a single biological agent. (% 56.3 – % 32.7) ( p= 0.01 )
We compare the two groups of patient 's timing of initiation of the biological agent . Group with surgical history had a later initation to the biological agents.(51,77±44,01 months- 33,23±28,84 months). (p =0.01) 
The CRP values at the time of remission were found to be significantly lower than the CRP values at the time of first admission and primary or secondary resistance.