Ratlarda farklı dozlarda kullanılantransdermal fentanilin karaciğer üzerinebiyokimyasal ve histopatolojik etkileri
Used at different doses in ratstransdermal fentanyl on the liverbiochemical and histopathological effects
Yazar: ZEYNEP ÖZDEMİR
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ NURETTİN KURT
Van Yüzüncü Yıl Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Anesteziyoloji ve Reanimasyon Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Anestezi ve Reanimasyon = Anesthesiology and Reanimation

Özet:
Fentanil, dengeli anestezide analjezi amacı ile yaygın kullanılan bir
ilaç durumundadır. Güçlü analjezik etkisi, düşük molekül ağırlığı ve lipidde
çözünürlüğü ile transdermal tedavi sistemine (TTS) adapte olmuştur. Fentanil esas
olarak karaciğerde metabolize edilir. Primer metaboliti norfentanildir. Alınan
fentanilin %85'i ilk 72 saatte vücuttan atılır. Bu farmakolojik özelliklerin bir sonucu
olarak; fentanil malignite kaynaklı şiddetli ağrının tedavisinde yaygın
kullanılmaktadır. Ayrıca analjezik etkisine ek olarak literatürde fentanilin malign
hücre proliferasyonunu ve progresyonunu inhibe ettiğini bildiren nadir çalışmalar da
mevcuttur. Dolayısıyla fentanilin bir anti-tümör özelliğe sahip olduğu gösterilmiştir.
Ancak elimizde bunu kanıtlayan ya da hangi yöntemle bu özelliğe sahip olduğunu
gösteren çalışmalar kısıtlıdır.
Bu çalışmada; bütün bunlara dayanarak fentanilin, metabolizmasında rol alan
karaciğerin üzerinde göstermiş olduğu apopitotik ve histokimyasal etkilerini
incelemeyi amaçladık.
Gereç ve yöntem: Ağırlığı 200-250 gr olan daha önce başka çalışmada
kullanılmayan, hiçbir ilaca maruz bırakılmayan 32 adet Wistar albino rat, çalışma için
kullanıldı. Ratlar rastgele 4 gruba ayrılıp kuyrukları işaretlenerek numaralandırıldı.
Kontrol grubu (Grup-C) diğer gruplarla aynı şartlarda takip edilerek herhangi bir
işlem yapılmadı. Grup-I'e 3.125 mcg/kg/saat, Grup-II'ye 6.25 mcg /kg/saat ve GrupIII'e ise 12.5 mcg/kg/saat transdermal fentanil uygulandı. Transdermal fentanil,
ratların karın bölgesi traş edildikten sonra karın bölgesine yapıştırıldı. Ratların
birbirleri ile temas ederek transdermal fentanil bandı çıkarmamaları için her biri ayrı
kafeslerde tutuldu. Transdermal fentanil 72 satte bir değiştirilerek, ratlar 9 gün
boyunca takip edildi.
Uygulamadan sonra, 50 mg/kg ketamin hidroklorit + 10 mg/kg dozajında xylazine
hidroklorit ile ratlara anestezi verilerek eksanguinasyon yöntemi ile sakrifiye edildi.
Tüm hayvanların kanları intrakardiyak alınarak serum ve plazmaları çıkarıldı. Sonra
ratların sistemik nekropsileri yapılarak karaciğer dokusu makroskobik incelendi,
fotoğraflandı ve histopatolojik inceleme için doku örnekleri alındı. Karaciğer
dokusundaki apoptotik değişiklikler alınan eliza kitlerle caspase-3 ve Bcl-2 değerleri
ölçülerek biyokimyasal olarak değerlendirildi. Kan dokusunda karaciğer fonksiyon
testleri (Aspartat aminotransferaz, alanin aminotransferaz, laktat dehidrogenaz,
alkalen fosfataz, gama glutamil transpeptidaz (GGT), trigliserid, total kolesterol, total
lipid, total protein, glukoz, albumin, total bilirübin) çalışıldı.
Bulgular: Ratların verileri incelendiğinde gruplar arasında ağırlık açısından fark
saptanmadı (p > 0.05). Transdermal fentanilin 12.5 mcg/kg/saat doz verilen grupta
(Grup III) Bcl-2 değeri anlamlı olarak düşük bulundu (p < 0.05). Transdermal
fentanilin 12.5 mcg/kg/saat (Grup III) ve 6.25 mcg/kg/saat (Grup II) dozlarında
uygulanan gruplarda ALT, total kolesterol anlamlı olarak artmış bulundu (p < 0.05).
Grup I, Grup II ve Grup III'te glukoz değeri kontrol grubuna göre anlamlı olarak
yüksek bulundu (p < 0.05). Grup III'te total protein değeri kontrol grubuna göre
anlamlı olarak yüksek bulundu (p < 0.05). Grup II ve Grup III'te LDH değeri kontrol
grubuna göre anlamlı olarak düşük bulundu (p < 0.05). Gruplar arasında caspase-3,
albümin, ALP, AST, bilirubin, trigliserid değerleri arasında anlamlı farlılık
saptanmadı (p > 0.05).
X
Sonuç: Transdermal fentanilin, 12.5 mcg/kg/saat dozunda uygulandığında antiapopitotik Bcl-2 değerini azalttığı görüldü.Transdermal fentanilin kısa süreli
kullanımında gruplar arasında karaciğer fonksiyon testlerinden ALT, total kolesterol
,LDH, total protein ve glukoz dışında anlamlı farklılık saptanmadı. Alınan karaciğer
kesitlerinde; gruplar arasında dejenerasyon, fibrozis, nekrozis, hemoraji, hücresel
infiltrasyonlar, vasküler dilatasyonlar ve konjesyon gibi morfolojik değişiklikler
bakımından fark saptanmadı.

Abstract:
Fentanyl is a widely used drug for analgesia in balanced anesthesia. Due to its potent
analgesic effect, low molecular weight and lipid solubility, it has been adapted to the
transdermal therapy system (TTS). Fentanyl is metabolized mainly in the liver. Its primary
metabolite is norfentanyl. 85% of ingested fentanyl is excreted in the first 72 hours. As a
result of these pharmacologic properties, fentanyl is widely used in the treatment of severe
pain associated with malignancy. In addition to its analgesic effect, there are also rare
studies in the literature reporting that fentanyl inhibits malignant cell proliferation and
progression. Therefore, fentanyl has been shown to have an anti-tumor property. However,
we have limited studies proving this or showing by which method it has this property.
In this study, we aimed to investigate the apopitotic and histochemical effects of
fentanyl on the liver, which is involved in the metabolism of fentanyl.
Materials and Methods: Thirty-two Wistar albino rats weighing 200-250 g, not
previously used in any other study and not exposed to any drug were used for the
study. The rats were randomly divided into 4 groups and numbered by marking their
tails. The control group (Group-C) was followed under the same conditions as the
other groups and no treatment was performed. Group-I received 3.125 mcg/kg/h,
Group-II received 6.25 mcg/kg/h and Group-III received 12.5 mcg/kg/h transdermal
fentanyl.Transdermal fentanyl was applied to the abdominal area of the rats after the
abdominal area was shaved. Rats were kept in separate cages to avoid contact with
each other to remove the transdermal fentanyl patch. Transdermal fentanyl was
XII
replaced every 72 h and the rats were followed for 9 days. After the application, rats
were anaesthetised with 50 mg/kg ketamine hydrochloride + 10 mg/kg xylazine
hydrochloride and sacrificed by exsanguination method.All animals were bled
intracardiacly and serum and plasma were removed. After systemic necropsy of the
rats, liver tissue was examined macroscopically, photographed and tissue samples
were taken for histopathologic examination. Apoptotic changes in liver tissue were
evaluated biochemically by measuring caspase-3 and Bcl-2 levels with eliza kits.
Liver function tests (aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, lactate
dehydrogenase, alkaline phosphatase, gamma glutamyl transpeptidase (GGT),
triglyceride, total cholesterol, total lipid, total protein, glucose, albumin, total
bilirubin) were performed in blood tissue.
Results: When the data of the rats were analysed, no difference was found between the
groups in terms of weight (p > 0.05). Bcl-2 value was found to be significantly lower in the
group given transdermal fentanyl 12.5 mcg/kg/h dose (Group III) (p < 0.05). ALT and total
cholesterol were significantly increased in the groups administered transdermal fentanyl at
12.5 mcg/kg/h (Group III) and 6.25 mcg/kg/h (Group II) doses (p < 0.05). Glucose values
were significantly higher in Group I, Group II and Group III compared to the control group
(p < 0.05). Total protein value was significantly higher in group III compared to the control
group (p < 0.05). LDH value was found to be significantly lower in Group II and Group III
compared to the control group (p < 0.05). No significant difference was found between the
groups in caspase-3, albumin, ALP, AST, bilirubin, triglyceride values (p > 0.05).Conclusion: Transdermal fentanyl decreased the anti-apopitotic Bcl-2 value when
administered at a dose of 12.5 mcg/kg/hour. No significant difference was found between
XIII
the groups in the short-term use of transdermal fentanyl except ALT, total cholesterol,
LDH, total protein and glucose in liver function tests. In the liver sections, there was no
difference between the groups in terms of morphological changes such as degeneration,
fibrosis, necrosis, haemorrhage, cellular infiltrations, vascular dilatations and congestion.