PAR1 ve PAR4 genleri ile antikoagülan ilaç etkileşimlerinin kenetlenme yöntemi incelenmesi ve olası daha aktif ilaç moleküllerinin tasarımının yapılması
Investigation of anticoagulant drug interactions with PAR1 and PAR4 genes by docking methods and designing possible more active drug molecules
Yazar: CEREN KAYA
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ VİLDAN ENİSOĞLU ATALAY
Üsküdar Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyomühendislik Ana Bilim Dalı / Biyomühendislik Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2020
Konu: Biyomühendislik = Bioengineering ; Kimya = Chemistry

Özet:
Gelişmekte olan ülkelerde kardiyovasküler hastalıklar en sık ölüm nedenlerinden biridir. Tromboz, dünyada ilk üç arasında kardiyovasküler hastalıklar yer almaktadır. Tromboz tedavisinde kullanılan trombin reseptörlerinden Proteaz ile aktive olan reseptörler, ilaç geliştirme için önemli hedeflerden biridir.
Öncelikle incelediğimiz 19 adet bileşiğin geometri optimizasyonları, DFT/B3YLP/6- 31+G* metodu ile Spartan' 14 programıyla hesaplanmış, sistem için uygun doking programı ve uygun trombosit agregasyon inhibitörlerinin yapısını belirlemek için Protein Data Bankasından alınan PAR1 ve PAR4 ait üç-boyutlu yapı koordinatlarını içeren 3VW7 ve 3QDZ kodlu yapılar kullanılarak Autodock ve Autodock Vina Programları ile moleküler kenetlenme çalışması yapılmasıyla, Discovery Studio Visualer programı görselleştirmeler kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Kenetlenme sonucu afiniteleri yüksek olan moleküllere hidrofilik ve lipofilik fonksiyonel gruplar takılarak tekrar afiniteler gözlenmiştir. PAR1 enzimi için 3VW7 PDB ID kodlu protein yapısı İndobufen molekülüyle kenetlenmesi ile afinitesi -9,0 kcal/mol 'den -9,9 kcal /mol 'e , PAR4 enzimi için 3QDZ PDB ID kodlu protein yapısı Vorapaxar molekülüyle kenetlenmesi ile afinitesi -8,6 kcal/mol'den -9,1 kcal /mol 'e çıkarılmıştır. Elde edilen docking çalışmaları ve aminoasit ligand etkileşimleri PAR1 ve PAR4 enzimi için daha iyi bağlanma enerjisine sahip olabilecek iki adet aday molekül tespit edilmiştir.

Abstract:
Cardiovascular disease is one of the most common causes of death in developing countries. Thrombosis, cardiovascular diseases are among the top three in the world. One of the thrombin receptors used in thrombosis treatment, protease-activated receptors are one of the important targets for drug development. First of all, geometry optimizations of the 19 compounds we examined were calculated with Spartan '14 program with DFT / B3YLP / 6- 31 + G * method, the appropriate docking program for the system and the three-dimensional data of PAR1 and PAR4 taken from the Protein Data Bank to determine the structure of the appropriate platelet aggregation inhibitors. By using 3VW7 and 3QDZ coded structures containing structure coordinates, molecular interlocking studies were carried out with Autodock and Autodock Vina Programs, and by using Discovery Studio Visualer program visualizations. By attaching hydrophilic and lipophilic functional groups to molecules with high affinity as a result of coupling, affinities were observed again. 3VW7 PDB ID coded protein structure for PAR1 enzyme has an affinity from -9.0 kcal / mol to -9.9 kcal / mol by coupling with indobufen molecule, 3QDZ PDB ID coded protein structure for PAR4 enzyme has an affinity of by coupling with Vorapaxar molecule. It was increased from -8.6 kcal / mol to -9.1 kcal / mol. Obtained docking studies and amino acid ligand interactions. Two candidate molecules that could have better binding energy for PAR1 and PAR4 enzymes were determined.