İloprost'un izole edilen radiyal arter reaktivitesi üzerine etkisi
The effect of iloprost on the reactivty of isolated radial artery
Yazar: ERSOY ENGİN
Danışman: DOÇ. DR. SUAT NAİL ÖMEROĞLU
İstanbul Üniversitesi / Cerrahpaşa Tıp Fakültesi / Kalp ve Damar Cerrahisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi = Thoracic and Cardiovascular Surgery
Dizin: Arterler = Arteries ; Kalsiyum kanal blokerleri = Calcium channel blockers ; Koroner arter bypass = Coronary artery bypass ; Nitratlar = Nitrates ; Nitrik oksit = Nitric oxide ; Potasyum kanalları = Potassium channels ; Transplantlar = Transplants ; İloprost = Iloprost

Özet:
Radiyal arter (RA) spazmının etkin bir vazodilatör ajanla tedavisi ve/veya önlenmesi greft ömrünün uzatılması açısından önem taşımaktadır. İloprost stabil bir prostasiklin analogudur. Trombosit agregasyonunun ve adhezyonunun inhibisyonu, arteriyol ve venüllerin dilatasyonu, endotel hasarı sonrası lökosit göçünün ve adhezyonunun inhibisyonu ve serbest oksijen radikallerinin oluşumunun azaltılması gibi etkilere sahiptir. Biz bu çalışmamızda, izole insan radiyal arterlerinde noradrenalin (NA), potasyum klorür (KCl) gibi spazmojen ajanlara karşı iloprostun konsantrasyon bağımlı etkisinin incelenmesini ve bu etkiye aracılık eden olası mekanizmaların aydınlatılmasını hedefledik.YÖNTEM:Koroner bypass operasyonuna (CABG) giren on dört hastamızdan alınan RA'in çevre dokuları temizlendikten sonra halka şeklinde preparatları (2-3 mm) hazırlanarak izole organ banyosuna yerleştirilmiştir. Optimum ön gerim (3 g) altında 1,5 saat süreyle dengelenmeye bırakılan dokularda dengelenme süresinin ardından endotel ve düz kas kapasitesi sırasıyla asetilkolin (Ach) ve sodyum nitroprussidin (SNP) oluşturduğu maksimum gevşetici etki üzerinden değerlendirilmiştir. RA halkaları NA ve KCl'nin submaksimal konsantrasyonları ile prekontrakte edilmiş ve kasılma yanıtı platoya ulaştığında iloprostun konsantrasyon (10-9 ?10-6 M) bağımlı etkileri çalışılmıştır. Etki mekanizmasının aydınlatılmasına yönelik olarak dokular iloprost uygulaması öncesinde nitrik oksit (NO) sentaz inhibitörü L-NAME (3x10-4 M, 30 dak.) ile inkübe edilmiştir.BULGULAR:İloprostun NA ve KCl ile prekontrakte edilen ve endotel kapasitesi yüksek (Ach Emaks: % 93.77±2.78) izole insan RA'lerinde konsantrasyon bağımlı gevşetici bir etkiye neden olduğunu ortaya koymaktadır. İloprost'un maksimal gevşetici etkisi NA ile prekontrakte edilen dokularda %97.21±6.32 (n=6), KCl ile prekontrakte edilen dokularda ise %64.82±9.01 (n=4) şeklinde bulunmuştur. L-NAME varlığında iloprostun NA bağımlı kasılmalar üzerindeki gevşetici etkisinde anlamlı bir farklılığın gözlenmemesi endotel kaynaklı gevşetici bir faktör olan NO'in iloprostun gevşetici etkisinde bir rol oynamadığını ortaya koymaktadır. Bununla birlikte iloprostun NA bağımlı kasılmalar üzerindeki gevşetici etkisinin endotel kapasitesi zayıf olan dokularda (Ach Emaks: % 26.50±8.61) endotel kapasitesi yüksek olan dokulara oranla önemli ölçüde düşük bulunması(Emaks: % 28.97±3.33, n=4) iloprostun gevşetici etkisine endotel kaynaklı diğer vazodilatör ajanların (prostasiklin, endotel kaynaklı hiperpolarize edici faktör vb) aracılık edebileceğini düşündürmektedir.SONUÇ:İloprost izole insan RA'lerinde direkt gevşetici bir etkiye neden olmuştur. Bu etkide NO'in bir rolü olmadığı, ancak endotel kaynaklı diğer vazodilatör ajanların rolü olabileceği düşünülmektedir. Bu veriler doğrultusunda iloprostun özellikle RA greft spazmını gidermek ve/veya önlemek için alternatif bir farmakolojik ajan olarak kullanılabileceği öngörülmektedir.

Abstract:
Prevention of radial artery spasm using a vasodilator agent will prolong the patency rate of the graft. Iloprost is a stable prostacyclin analogue. It inhibits platelet aggregation and adhesion, dilates arteriole and venules, inhibits leukocyte migration and adhesion and diminishes the production of free oxygen radicals. In our study, we evaluated the concentration related effects of iloprost on noradrenalin (NA) and potassium chloride (KCl) induced vasospastic isolated human radial artery and its? possible mechanisms.MATERIAL-METHOD:We prepared ring shaped tissues (2-3mm) that were taken from radial artery graft remnants of 14 patients who underwent coronary bypass operation. They were prepared in an isolated tissue bath and were left for stabilization during 1.5 hours under optimal tension (3g). After the stabilization period, the endothelial and smooth muscle capacity were evaluated by the maximum relaxation effect of acetylcholine (Ach) and sodium nitroprusside (SNP). The concentration (10-9 ?10-6M) dependent effects of iloprost were evaluated on the radial artery tissue rings that were precontracted with NA and KCl submaximal concentrations and that were in the plato phase of the contraction. Tissues were incubated with nitric oxide synthase inhibitor L-NAME (3x10-4M, 30min.) before iloprost application to find out the underlying mechanisms.FINDINGS:We found that iloprost had a concentration related relaxation effect on isolated human radial artery that had been precontracted with NA and KCl and has a high endothelial capacity (Ach Emaks: 93.77%±2.78). The maximum relaxation effect of iloprost was 97.21±6.32% (n=6) in the tissues that had been precontracted with NA and 64.82±9.01% (n=4) in the tissues that had been precontracted with KCl. There was no significant difference on relaxation effects of iloprost in L-NAME incubation group. Because of this finding, it can be said that nitric oxide takes no role on relaxation effects of iloprost. Relaxation effect of iloprost on NA dependant contractions was lower (Emaks: 28.97±3.33%, n=4) in the tissues with lower endothelial capacity (Ach Emaks: 26.50±8.61%) than in the tissues with higher endothelial capacity. This finding shows that other endothelial derived vasodilator factors can be responsible for this relaxation effect of iloprost.RESULTS:Iloprost had an direct vasodilator effect on isolated human radial artery. Nitric oxide didn?t take role on this effect but the other endothelial derived vasodilator factors can be responsible for this effect. We conclude that iloprost can be an alternative pharmacological agent to remove and/or prevent spasm of radial artery graft.