Ailesel akdeniz ateşi hastalarında interlökin-21 ve interlökin-23 seviyelerinin araştırılması
Interleukin-21 and interleukin-23 levels at familial mediterranean fever patients
Yazar: MUTLU HIZAL
Danışman: PROF. DR. MEHMET AKİF ÖZTÜRK
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Dahili Tıp Bilimleri Bölümü / Dahiliye Ana Bilim Dalı / Romatoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Romatoloji = Rheumatology
Dizin: Ailesel akdeniz ateşi = Familial mediterranean fever ; Sitokinler = Cytokines ; İnterlökin 21 = Interleukin 21 ; İnterlökin 23 = Interleukin 23

Özet:
Ailesel Akdeniz Ateşi (FMF), sıklıkla yüksek ateşin eşlik ettiği, ortalama 1-3 gün süren tekrarlayıcı ataklarla karakterize, serozal yüzeylerin inflamasyonuyla seyreden otoinflamatuar bir hastalıktır. 
FMF patogenezine katkısı olabileceği düşünülen ve yeni tanımlanan faktörlerden bir tanesi de yardımcı T lenfosit 17 (Th17) hücresidir. FMF patogenezinde önem taşıyan interlökin-1β (IL-1β) ve interlökin-6 (IL-6) sitokinlerinin üretimine katkı yaptığı Th17 populasyonu FMF hastalarında sağlıklı kontrollere göre daha yüksek oranda bulunmuştur. İnterlökin-21 (IL-21) ve interlökin-23 (IL-23), Th17 ilişkili sitokinlerdir. IL-21'in baş üreticisi Th17 hücresidir. Özellikle bu iki sitokin doğal ve edinsel immün sistemler arasında ilişki kurmada oldukça önemli bir rol üstlenirler. Ayrıca her iki sitokinin birçok otoimmün ve inflamatuar hastalıkla ilişkisi gösterilmiştir.
Çalışmamızda FMF hastalarının tanı anındaki, tedavi sonrasındaki serum IL-21 ve IL-23 seviyelerini araştırdık ve sağlıklı kontrollerle karşılaştırdık. Çalışmaya akut atakta olan hastalar alınmadı. Ataklar arası dönemde olan 27 FMF hastası ve 27 sağlıklı gönüllüden oluşan kontrol grubuyla (her iki grup için K/E: 16/11) yapılan çalışmada insan IL-21 ve IL-23 ölçüm kitleri (eBioscience, San Diego, ABD) kullanılarak ELISA yöntemiyle ölçüm yapıldı. Hastaların hem tanı anında hem de tedavi sonrasında elde edilen serum örnekleriyle eş zamanlı bakılan eritrosit sedimentasyon hızı (ESH), C-reaktif protein (CRP) seviyeleri, gen mutasyon analizleri ve klinik bulgularıyla interlökin seviyeleri kıyaslandı. 
FMF hastalarının tanı anı interlökin seviyeleriyle kontrol grubu arasında ve kolşisin tedavisi sonrası değerleri arasında anlamlı fark bulunmadı. M694V homozigot, heterozigot olma durumuna göre interlökin seviyelerinde anlamlı değişiklik saptanmadı. Yine akut faz reaktanlarının ve farklı klinik bulguların her iki interlökinin seviyeleriyle anlamlı ilişki göstermediği bulundu. Hasta grubunun tanı anı ve tedavi sonrası bakılan ESH, CRP değerlerinde anlamlı düşüş gösterildi. Atakta olmayan hastalarla yapılan çalışmamızda akut faz reaktanlarının tedavi öncesi yüksek değerlerde olması subklinik inflamasyonun göstergesi olarak yorumlandı. 
Özetle, bu çalışmamızda, son yıllarda FMF patogenezindeki rolü ispatlanmış olan Th17 hücrelerinin aktivasyonunda kilit rol oynayan IL-21 ve IL-23'ün serum düzeylerinin tedavi almamış olan hastalarda sağlıklı kontrollerden farklı olmadığını, ayrıca tedavi alan hastalarda da tedavi önceki düzeylerden daha farklı olmadığını gösterdik. Sonuçlarımız IL-21 ve IL-23'ün FMF ile ilgili patofizyolojik ve klinik süreçlere katkıda bulunmadığının kanıtı olarak değerlendirilebilir. Ancak bizim sonuçlarımız ataklı hastaların dışlanmış olması nedeniyle IL-21 ve IL-23'ün akut FMF ataklarında rol oynamadıklarının göstergesi olarak kabul edilemez. Ayrıca bu iki sitokinin serum seviyeleri, doku düzeyindeki seviyelerinin ve/veya etkinliklerinin doğrudan göstergesi olmayabilir.
Anahtar Kelimeler: Ailesel Akdeniz Ateşi, İnterlökin-21, İnterlökin-23

Abstract:
Familial Mediterrenean Fever (FMF) is an autoinflammatory disease which characterized with recurrent febrile attacks lasting 1-3 days and inflammation at serosal surfaces. T helper 17 (Th17) lymphocyte has been determined as a new factor that may have a role at the FMF pathogenesis. Recent data showed that interleukin-1β (IL-1β) and interleukin-6 (IL-6) are two of the most important cytokines both Th17 cell differantiation, proliferation as well as pathogenesis of FMF. Also, recent data demonstrated the high rates of the Th17 cell population at FMF patients compare with healthy controls. 
Interleukin-21 (IL-21) and interleukin-23 (IL-23) are two important cytokines related with Th17. The most high amounts of IL-21 are produced by Th17 cell. Furthermore, this cytokines have very important roles at the interactions between the innate and adaptive parts of the immune system. The different affects of both cytokines have demonstrated in a wide range of autoimmune and inflammatory conditions by recent data. 
In this study, we research the serum levels of IL-21 and IL-23 at the FMF patients before and after treatment, then compare with healthy controls. Patients with acute attack has excluded. 27 FMF patients at the attack-free period and 27 healthy controls (M/F: 11/16 for both groups) has included for our study. ELISA method has been used for the measurement of serum interleukin levels with Human IL-21 and Human IL-23 ELISA kits (eBioscience, San Diego, ABD). We compared the interleukin levels with patients' different clinical signs and gene mutation profiles and also concurrent levels of erythrocyte sedimentation rate (ESH) and C-reactive protein (CRP) before and after treatment. 
The interleukin levels didn't have significant difference between the FMF patients at the time of diagnosis compared with both healthy controls and same patients after colchium treatment. The interleukin levels didn't have significant difference between the M694V homozygous, heterozygous and the other patients. There was no relation between the interleukin levels and the other parameters (ESH, CRP, clinical signs). As mentioned before we included the attack-free patients to our study. Because of this we explicate the patients' high levels of acute phase reactants at the time of diagnosis as a sign of "subclinical inflammation". 
In conclusion, we demonstrated the similar serum levels of IL-21 and IL-23 which are the major cytokines for Th17 differentiation and proliferation when compared their levels between attack-free FMF patients at the time of diagnosis and healthy controls; also, before and after treatment. Our results may suggest that neither IL-21 nor IL-23 have a role in the pathophysiological mechanisms and clinical processes of FMF. Because of the patients with acute attack excluded from our study, our data does not indicate any information about the possible roles of this cytokines about FMF attacks. In addition, the serum levels of IL-21 and IL-23 may not indicate directly their tissue levels and/or efficiency. 
Key Words: Familial Mediterrenean Fever, Interleukin-21, Interleukin-23