Glioblastom beyin kanseri hücrelerinde serpinb1 düzeylerinin ilaç direncine etkisinin incelenmesi
The effect of serpinb1 expressions in drug resistance in glioblastom brain cancer cell lines
Yazar: HİLAL BUSE ŞİRİN
Danışman: DOÇ. DR. NİHAL KARAKAŞ
İstanbul Medipol Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Tıbbi Biyoloji = Medical Biology

Özet:
Glioblastom (GBM), ortalama 12-18 ay arasında sağkalım süresi olan malign bir grad 4 (IDH-yabanıl tip) glial tümördür. Tümör tedavilerine karşı oluşan direnç, tümörü yok etmede başarı oranlarını azaltan en büyük faktördür. Temozolomid (TMZ), hastalığın tedavisinde kullanılan birincil kemoterapötik ajan olmasına rağmen GBM hücrelerinin yaklaşık olarak yarısının TMZ'ye dirençli olması nedeniyle kanserli hücre popülasyonu tamamen ortadan kaldırılamamaktadır. Dolayısıyla, ilaç direnci
gösteren GBM'lerin tedavisi için adjuvan tedavilere ihtiyaç duyulmaktadır. Bu sebeple, yeni prognostik belirteçlerin keşfedilmesi, GBM tedavisine yeni yaklaşımlar sağlayabilecektir. Bir serin proteaz inhibitörü olan SERPİNB1'in çeşitli tümör hücrelerindeki ifade düzeylerinin kanser hücre migrasyonu ve invazyonu ile bağlantılı olduğu ve ayrıca SERPİN ailesi B sınıfına mensup proteinlerin GBM kanser kök hücrelerinin sağkalımını sağlayarak nükse sebep olduğu yapılan çalışmalarla gösterilmiştir. Bu çalışmada ise farklı GBM hücre hatlarında SERPİNB1 ekspresyon düzeyleri belirlendi. Daha sonra, TMZ muamelesine gösterdikleri yanıt, GBM hücre hatlarında SERPİNB1 ekspresyonunun arttırılıp azaltılmasına bağlı in vitro olarak analiz edildi. Sonuçlar, GBM hücrelerinde azalan SERPİNB1 düzeylerinin hücre ölümünü arttırdığını ve bazı hücreleri de TMZ'ye duyarlı hale getirdiğini gösterdi. Böylece, bu çalışma SERPİNB1'in GBM'de TMZ direncini azaltıcı etkisini ilk kez ortaya koymakta ve SERPİNB1 ekspresyonun GBM prognozu ve tedavisi için önemini vurgulamaktadır. Bu doğrultuda, SERPİNB1 düzeyleri ve GBM ilişkisinin daha kapsamlı araştırılması ve TMZ direncine bağlı moleküler mekanizmaların belirlenmesi, hastalığın ilerlemesi ve kemorezistansın daha iyi anlaşılmasını sağlayabilecektir. Sonuç olarak, bu çalışmada elde edilen ilk veriler, standart tedavilerin iyileştirilmesine ve GBM için yeni terapötik yaklaşımların geliştirilmesine
öncülük edebilecek niteliktedir.

Abstract:
Glioblastoma (GBM) is a grade 4 (IDH-wild type) glial tumor with a median survival of 12 to 18 months. The development of resistance against therapies is the biggest factor that reduces the success rates of the tumor eradication. Temozolomide (TMZ) is the chemotherapeutic agent for the primary care of the disease, nevertheless, it cannot completely eliminate due to the TMZ resistant phenotype of half of the GBM cells. Adjuvant therapies are ultimately needed to fight against drug resistant GBMs. In this context, the discovery of new prognostic markers can provide novel therapeutic tools for GBM. Studies have shown that the expression levels of SERPINB1, a serine
protease inhibitor, in various tumor cells are associated with cancer cell migration and invasion, furthermore, SERPIN family B class proteins have been shown to cause recurrence by ensuring the survival of GBM cancer stem cells. In this study, SERPINB1 expression levels were determined in different GBM cell lines. Afterwards, the response to TMZ treatments were analyzed in vitro, depending on whether SERPINB1 expression was increased or decreased in GBM cell lines. The results showed that SERPINB1 expression levels in GBM cells increased cell death and sensitized some cells to TMZ. Therefore, for the first time this study reports the involvement of SERPINB1 in TMZ resistance in GBM and underlines the prognostic importance of SERPINB1 expressions for GBM therapy. Overall investigation of SERPİNB1 and GBM association and determination the molecular mechanisms linked to TMZ resistance may provide a better understanding of the disease progression and the chemoresistancy. These outcomes may eventually lead to improved standard therapies and establishment of new therapeutic approaches for GBM.