Çocuklarda heparine bağlı trombositopeni( HİT-II ) sıklığının prospektif olarak araştırılması
Heparin-induced thrombocytopnia ( HİT-II ) density as a prospective investigation of children
Yazar: GABIL MURSALOV
Danışman: PROF. DR. KAAN KAVAKLI
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2012
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Heparin = Heparin ; Prospektif çalışmalar = Prospective studies ; Trombositopeni = Thrombocytopenia ; Çocuk hastalıkları = Child diseases ; Çocuklar = Children

Özet:
Heparine bağlı trombositopeni (HİT) nadir olmakla birlikte, yüksek mortalite riski nedeniyle önemli bir advers ilaç reaksiyonu olarak bilinmektedir. Erişkin ve çocuk hastalarda yapılan çalışmalarda heparin kullanımı sonrasında % 0.5-5 sıklıkta HİT gelişimi tanımlanmaktadır.Çalışmamızın amacı ülkemizde ilk kez heparin kullanılan çocuklarda HİT gelişme sıklığını prospektif olarak saptamaktır. Faz-4 ilaç araştırması olarak Etik Kurulu onayı ve Sağlık Bakanlığı izni sonrası 2010 yılında başlanan çalışma 2 yıl süreyle sürdürüldü. Hasta bulunmasındaki zorluklar nedeniyle sadece koruma amaçlı heparin kullanılan hastalar çalışmaya alındı. Yeterince kan örneği alınamayan ve kontrole gelmeyen 13 ile eks olan 4 hasta çalışma dışı bırakılarak izlemleri eksiksiz yapılan 53 olgu değerlendirildi. Hastaların yaş ortalaması 52 ay olup yaş dağılımı 1-204 ay idi. 30 hasta kız ve 23 hasta erkekti. Hastaların 28'i yoğun bakımda takip altında olup ?flushing? amacıyla heparin kullanıyordu. Kalan 25 hasta ise anjio işlemi öncesi tek doz heparin kullanılan doğumsal kalp hastası çocuklardan oluşuyordu. Tüm hastalar kendi rutin pratiklerine uygun dozlarda ve sürelerde standart heparin (Nevparin) kullandılar. Ebeveynlerinden yazılı olarak onay alınması sonrasında heparin kullanımı öncesi ve yaklaşık 10 gün sonrasında olmak üzere 2 kez kan örneği alındı. Trombosit sayısı (Cell Dyn 3700; Abbott otomatik sayıcısı), Anti-Heparin/PF4 antikorları (ELISA; Asserachrom HPIA-Ig G, Diagnostica Stago), Heparine bağlı trombosit agregometrisi (APACT-4004; Tokra Medikal) cihazları ile Ege Üniversitesi Çocuk Hastanesi Hematoloji laboratuvarında analiz edildi. Elde edilen laboratuvar değerleri EUTF Biyoistatistik Anabilim Dalında istatistiksel olarak değerlendirildi.Yaklaşık 2 yıllık bir izlem sonrasında takip edilen 53 olgunun hiçbirinde tromboz dahil HİT kliniği saptanmadı. Ancak 4 olguda HİT ile uyumlu olarak heparin öncesine nazaran % 50'ye yakın trombosit sayısı azalması saptandı. Hepsi yoğun bakım hastası olan bu hastaların hiçbirinde Anti-Heparin/PF4 antikoru veya Heparine bağlı agregasyon artışı saptanmadı. Olguların trombositopenileri primer hastalıkları (kafa travması, AML/sepsis, pnömoni) ile ilişkilendirildi. Trombosit sayısı azalan 4 ve azalmayan 49 olgunun parametreleri arasında anlamlı fark bulunamadı.Takip altındaki 53 olgudan sadece birinde sınırda (+) olarak Anti-Heparin/PF4 antikoru (OD: 1.374) saptandı. Ancak söz konusu olguda trombosit azalması, agregasyon yanıtı ve tromboz kliniği saptanmadığından yalancı pozitiflik olarak değerlendirildi. Pozitif bulunan tek olguyla kalan 52 olgunun verileri arasında anlamlı fark bulunmadı.Ancak 53 olguda heparin öncesi ve sonrası elde edilen ELISA verileri ortalama değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı düzeyde artış saptandı (0.119±0.061 ve 0.258±0.262)(Wilcoxon testi; p<0.0001). Olguların sadece üçünde heparin sonrası >%20 agregasyon yanıtı saptandığından heparine bağlı agregasyon yanıtı (+) kabul edildi. Ancak tamamı kardiyoloji hastası olan ve tek doz heparinle temas eden bu olgularda trombosit sayısı azalmadığından ve ELISA testi pozitif olmadığından hastalardaki sonuçlar PF4 kökenli HİT lehine olmayıp heparine bağlı? non-spesifik yanıt? olarak yorumlandı. Agregasyon yanıtı alınan 3 olgu ile alınmayan 50 olgunun verileri değerlendirildiğinde aralarında anlamlı fark bulunmadı.Sonuçta standart heparini koruma amaçlı kullanan 53 yoğun bakım ve konjenital kardiyopati hastası çocukta klinik ve laboratuvar olarak HİT tanısı konulmadı. Az sayıda hastada gözlenen laboratuvar değişikliklerinin non-spesifik olduğu düşünüldü. Bununla birlikte heparin sonrası antikor testinde ortalama değerler arasında bulunan anlamlı artış hasta bazında cut-off değerlerinin altında kalmış da olsa ilgi çekici bulundu. Hasta sayısının arttırılması veya tedavi amaçlı heparinin uzun süreli olarak kullanılması imkanı olduğu takdirde HİT tanılı hastaya ulaşılmasının mümkün olabileceği düşünüldü. Çalışma grubumuzda HİT tanılı hasta ortaya konulamamasına karşın heparin kullanan hasta çocuklardaki söz konusu tabloya karşı farkındalığın arttırılması konusunda çalışmaların yapılması gerektiğine inanıyoruz.

Abstract:
Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) is a rare, but important because of the high mortality rate is known as an adverse drug reaction. Studies in adult and pediatric patients, the use of heparin after the development of HIT often described 0.5-5%.     The aim of this study was the first time our country was to determine prospectively the incidence of heparin used in the development of HIT in children. Phase-4 in drug research Ethics Committee approval and permission of the Ministry of Health was maintained for a period of 2 years after the study began in 2010. Due to the difficulties in finding patients with heparin is used only for the protection of patients included in the study. Blood sample could not be enough, and that does not control the expression 13 in 4 patients with complete follow-up, 53 patients were excluded from the study leaving. The average age of the patients was 52 months and the age distribution of the 1-204 months. 30 patients were male and 23 female. Follow-up, 28 patients under intensive care unit and the "flushing" of heparin used to. In the remaining 25 patients angio children suffering from congenital heart before the process consisted of a single dose of heparin used. All of the patients in appropriate doses and durations practice their routine standard heparin (Nevparin) used. Written approval from their parents before and after the use of heparin to be approximately 10 days after the blood sample was taken 2 times. Platelet count (Cell Dyn 3700, Abbott automatic counter), Anti-Heparin/PF4 antibodies (ELISA; Asserachrom HPIA-Ig G, Diagnostica Stago), Heparin-induced platelet aggregometry (APACT-4004; Tokra Medical) devices and Ege University Children's Hospital Hematology were analyzed in the laboratory. Department of Biostatistics EUTF laboratory values ??obtained were statistically analyzed.     Approximately a 2-year follow-up after follow-up in any of the 53 cases of thrombosis clinic were included in the HIT. However, in 4 cases of HIT in accordance with the decrease in platelet count was close to 50% compared to heparin before. All intensive care patients with Heparin-induced aggregation of the antibody or increase Anti-Heparin/PF4 none of these patients was found. Thrombocytopenia in patients with primary disease (head trauma, AML / sepsis, pneumonia) associated with. Platelet count and decrease with decreasing 4 of the 49 patients found no significant difference between the parameters.     Follow-up at the border under the 53 cases only one with (+) Anti-Heparin/PF4 antibody (OD: 1374) were detected. However, the decrease in platelet cases, aggregation was evaluated as a false positive response and there was no thrombosis. The remaining 52 patients with a positive phenomenon, the only significant difference was found between the data.     However, the ELISA data obtained from 53 patients before and after heparin between the mean values ??were increased significantly (0119 ± 0061 and 0258 ± 0262) (Wilcoxon test, p <0.0001). After only three cases of heparin> 20% response was discovered, heparin-induced aggregation aggregation response (+) was adopted. However, all cardiology patients and in contact with a single dose of heparin platelet count is low, and in these cases there is a positive ELISA test results in patients with heparin-induced PF4-based HIT is not in favor of the "non-specific response" was interpreted as. Aggregation responses were evaluated data from 50 patients taken from the three cases showed no significant difference between them.     As a result using the standard heparin to protect children suffering from congenital cardiopathy 53 intensive care unit and was filled in the clinical and laboratory diagnosis of HIT. Small number of patients considered to be non-specific changes observed in the laboratory. However, after heparin antibody test, the patient on the basis of a significant increase in the mean values ??remained below the cut-off values ??were found, albeit interesting. Increasing the number of patients with long-term use of heparin for the treatment of patients with a diagnosis of HIT if there is possibility was thought to be able to achievement. Although this result in our study patients with a diagnosis of HIT patients using heparin in children in these studies believe that raising awareness against the table.