Meme kanseri olgularında TGFBR1 ve SMAD7 genetik varyasyonlarının incelenmesi
Investigation of TGFBR1 and SMAD7 genetic variation in breast cancer patients
Yazar: BURCU ÇELİKEL
Danışman: PROF. DR. ŞAKİR ÜMİT ZEYBEK
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2015
Konu: Moleküler Tıp = Molecular Medicine
Dizin: Genetik = Genetics ; Genler = Genes ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Transforme edici büyüme faktörü-beta = Transforming growth factor-beta

Özet:
TGF-BR1, TGF-B ailesi üyelerinin sinyal iletimine aracılık eden transmembranik yerleşimli serin-treonin kinaz ailesine ait reseptörlerdendir . Sitoplazmadan çekirdeğe kadar sinyal akışında rol oynayan  Smad proteinlerinin fosforilasyonunu sağlamaktadır. Smad protein ailesi üyesi olan Smad7 TGF-β sinyalini başlatan  Smad2/Smad4 kompleks formunun oluşmasını ve R-Smad'ların TGFBR1 reseptörle etkileşimini engelleyerek TGF-B sinyalini inhibe etmektedir .TGFBR1 ve Smad7 geninde TGFB sinyalizasyon mekanizmasında etkili olan çeşitli polimorfizmler tanımlanmıştır . Reseptörleri ve proteinleri kodlayan genlerdeki nokta mutasyonları sinyalin inaktivasyonuna neden olarak kanser, fibrozis, enflamasyon gibi hastalıkların oluşmasına yol açar. Çalışmamızda, meme kanseri tanısı konmuş kadın hastalarda ve sağlıklı kadın kontrollerde, TGFBR1 geninde bulunan Int7G24A ve Smad7 geninde yer alan  Intron 3 C/T polimorfizmleri incelenerek, genotip ve allel frekanslarının saptanması amaçlanmıştır. PCR, RFLP ve jel elektroforez teknikleri kullanılarak meme kanseri tanısı konulmuş 115 kadın hasta ve 101 sağlıklı kadın kontrolde bu polimorfizmler belirlenmiştir. Hasta ve kontrol grupları arasında SMAD7  Intron 3 C/T polimorfizmi genotip ve allel dağılımları açısından değerlendirildiğinde istatistiksel anlamlı bir farklılık gözlemlenmemiştir (p<0,05). TGFBR1 Int7G24A polimorfizmi genotip ve allel dağılımlarına göre incelediğimizde AA genotipi taşıma oranı kontrol grubunda hasta grubuna göre anlamlı düzeyde artmış olarak saptanmıştır (p: 0,024, x2: 5,114,OR: 1,29, %95 CI: 1,034-1,610) . Hasta grubunda AG genotipi taşıma oranı anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (p:0,001, OR:5,418, %95 CI :1,792-16,377). Allel dağılımına göre incelendiğinde hastalarda G alleli taşıma oranının kontrol grubuna göre istatistiksel olarak daha yüksek olduğu tespit edilmiştir (p:0,024, kikare:5,114, OR:1,889, %95 CI: 1,086-3,287). 
Sonuç olarak bizim bulgularımıza göre Int7G24A için G alleli taşımanın, meme kanserine yakalanma riskini arttırabileceğini düşünmekteyiz.

Abstract:
TGF-BR1 is a member of serine-threonine kinase reseptor family that mediates TGF-B family members signal transdustion as a transmembrane. It provides phosphorylation of Smad proteins that play role in signal flow from cytoplasm to nucleus. Smad 7 that is a Smad family of proteins  member inhibits TGF- signaling by preventing the complex form of Smad2-Smad4 that start TGF-B signaling and R-Smad and TGF-R1 interaction.  It has been identified various TGF-R1 and Smad 7 gene   polymorphisms that are effective in  TGF-B signaling mechanism. Point mutation in genes encoding proteins and receptors may result with inactivation of signalling and could lead to occurance of dissease such as cancer, fibrosis and inflammation. In our study we are aimed to determine the genotype and allele frequencies of TGF-R1 Int7G24A and Smad7 C/T gene located in intron 3, in breast cancer diagnosed female patients and healthy female controls.  The polymorphisms were determined in 115 breast cancer diagnosed female patients and 101 healthy female control by using PCR-RFLP and gele electrophoresis techniques.  There are no statistically significant difference of genotype and allele distribution(p<0,05) between patient and control groups on Smad7 Intron 3 C/T. In TGF-BR1 Int7G24A polymorphism  there was a significantly increase of AA genotype in patient group comparing to control group(p: 0,024, x2: 5,114,OR: 1,29, %95 CI: 1,034-1,610). AG genotype rate was significantly higher in the patient group(p:0,001, OR:5,418, %95 CI :1,792-16,377). According to the allele distribution, it was determined that carrying G allele statistically has higher rate in patient group than the control group(p:0,024,x2:5,114, OR:1,889, %95 CI: 1,086-3,287). 
As a result in our findings we suggest that carryiıng G allele for Int7G24A  may increase the risk of breast cancer.