Tedaviye Dirençli Diyabetik Makula ödeminde sistemik ve lokal inflamatuvar biyobelirteçlerin tedavi sonuçları ile ilişkilerinin değerlendirilmesi
Systemic and local inflammatory biomarkers in the treatment of Refractory Diabetic Macular Edema
Yazar: BÜŞRA ÇOBAN
Danışman: DOÇ. DR. AKIN ÇAKIR ; DR. GAMZE KARATAŞ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Prof. Dr. Cemil Taşcıoğlu Şehir Hastanesi / Göz Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Göz Hastalıkları = Eye Diseases

Özet:
Amaç :
Çalışmamızda tedaviye dirençli diyabetik makula ödemi (DMÖ) hastalarından alınan kan örneğinde bakılan sistemik inflamatuvar biyobelirteçler ve optik koherens tomografideki lokal inflamatuvar biyobelirteçler ile halihazırda devam eden tedavi yanıtı ilişkisi değerlendirilmesi amaçlanmaktadır.
Gereç ve Yöntem : 
Bu çalışma prospektif, open label , non-randomize gözlemsel bir çalışma olarak tasarlanmıştır. Prof. Dr. Cemil Taşçıoğlu Şehir Hastanesi Göz Kliniği Retina biriminde 18 Nisan 2022 ile 18 Ekim 2023 tarihleri arasında başvurmuş ve DMÖ nedeniyle 3 doz intravitreal bevasizumab tedavisine yeterli  yanıt alınamamış; intravitreal anti-VEGF ya da intravitreal  steroid  tedavisine  geçilecek olan, düzenli olarak en az 6 ay takibe gelmiş 18 yaş üstü 80 gönüllü hasta çalışmaya dahil edildi. İntravitreal ajanların değiştirilmesi öncesinde sistemik inflamatuar biyobelirteç ve lokal (OKT) biyobelirteçlerin değerlendirilmesi planlandı. Kan örneklerinde bakılan belirteçler şunlardır: IL-6, IL-8, TNF-a, ICAM-1, MCP-1, VEGF, HbA1c, CRP, ESR, hemogram, kreatinin, AST, ALT, kolesterol. Hastalar ilaç değişiminden sonra 3 ay boyunca aylık olarak takip edildi. Sistemik inflamatuar biyobelirteçlerin düzeyinin ve tedavi etkinliği ile ilişkilerinin değerlendirilmesi amaçlandı. Ayrıca lokal OKT biyobelirteçleri (seröz maküla dekolmanı ve hiperreflektif odaklar vb.) ve bunların tedavi sonuçlarıyla ilişkileri incelendi. Ayrıca sistemik inflamatuvar biyobelirteçler ile OKT'deki lokal biyobelirteçler arasındaki ilişki değerlendirildi. Veriler SPSS versiyon 21 paket programında analiz edilip p<0,05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. 
Bulgular : 
Çalışmaya 80 naïve diyabetik makula ödemi hastasının 115 gözü dahil edildi. 
Ranibizumab grubunda 68, deksametazon grubunda 47 göz çalışma kapsamına alınmıştır. Ranibizumab grubunda tedavi takibi boyunca uygulanan iğne sayısı ortalama 5,61 ± 0,62 iken deksametazon grubunda 4,00 ± 0,00 'dır (P<0,001). Görme keskinliği değerleri incelendiğinde her iki grubun görme keskinliği ortalamasının zamanla istatistiksel olarak anlamlı düzeyde artış gösterdiği (p=0,01) fakat iki grup arasında harf kazanımı açısından anlamlı bir fark olmadığı görüldü (p=0,382). Santral makula kalınlıkları incelendiğinde her iki grubun santral makula kalınlığı ortalamasının zamanla istatistiksel olarak anlamlı düzeyde azalma gösterdiği (p<0.001) ve switch sonrası 2. ayda  iki grup arasında deksametazon lehine santral makula kalınlığındaki düşüş açısından anlamlı bir fark olduğu görüldü. (p<0.001) Enjeksiyon çeşidinin  dexametazon ya da ranibizumab olmasının  etkisi devam ederken bu etkinin yanı sıra koveryans analizinde Sİİ ve  IL-6'nın 2. aydaki  deksametazon lehine olan bu farkın üzerinde  istatistiksel olarak anlamlı etkisi saptanmıştır. (sırasıyla p=0,028, p=0,001). IL-6 ve Sİİ yüksekliği hastanın deksametazona erken yanıtı belirlemede istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur.
IL-6 yüksekliğinin hiperreflektif nokta (HRN), subfoveal sert eksuda varlığı, dış limitan membran (DLM) hasarı ile korele olduğu saptanmıştır. IL-8 seviyesi sert eksuda miktarı, subfoveal sert eksuda varlığı, DLM hasarı, elipsoid zon (EZ) hasarı ile pozitif yönlü korele bulunmuştur. MCP-1 yüksekliği subfoveal sert eksuda varlığı, epiretinal membran (ERM), DLM hasarı ile korele saptanmıştır. TNF-alfa yüksekliği  seröz makula dekolmanı (SMD) varlığı ve hacmi, subfoveal sert eksuda varlığı, DLM hasarı ile korele bulunmuştur. VEGF-a seviyesi SMD varlığı ve hacmi, subfoveal sert eksuda varlığı,ERM ve DLM hasarı ile korele bulunmuştur. ICAM-1 sert eksuda miktarı ve DLM hasarı ile ilşkili bulunmuştur. ICAM-1 yüksekliği makula ödeminin kistoid yapıda olması ile korele bulundu. Ayrıca sistemik inflamatuvar indeks (Sİİ), TNF-alfa, ICAM-1, VEGF-a yüksekliği artımış iğne gereksinimi ile ilişkili bulundu. HbA1c ve IL-6 seviyesi santral makula kalınlık (SMK) kazanımı ile ilşikili bulundu. Takipler süresince hiçbir hastada iğne ile ilişkili bir  komplikasyon gelişmemiştir. 
Sonuç: 
Sistemik enflamatuvar belirteçler ile lokal OKT belirteçleri arasında anlamlı korelasyonlar bulunmaktadır. Bevasizumaba dirençli olup ranibizumab veya deksametazona switch edilen olgularda 2. ay anatomik yanıtları deksametazon lehine anlamlıdır. Başlangıç Sİİ ve IL-6 seviyesi deksametazona alınan anatomik yanıt ile ilişkilidir.

Anahtar Kelimeler: Diyabetik makula ödemi,sistemik biyobelirteç, inflamasyon, lokal OKT biyobelirteç

Abstract:
Purpose: 
In our study, it is aimed to evaluate the level of systemic inflammatory biomarkers and the associations with treatment effectiveness. In addition, local OCT biomarkers (serous macular detachment and hyperreflective foci, etc.) and their relationship with treatment results were examined.
Materials and Methods :
This study was designed as a prospective, open-label, nonrandomized observational study. 80 volunteer patients over the age of 18 were taken among those who applied to the Retina Department of Cemil Taşçıoğlu City Hospital Eye Clinic between April 18, 2022 and October 18, 2023, and did not show an adequate response to 3 doses of intravitreal bevacizumab treatment due to DME, who would be switched to intravitreal ranibizumab or intravitreal deksametazon treatment were included in the study. It was planned to evaluate systemic inflammatory biomarkers and local (OCT) biomarkers before changing intravitreal agents. Markers checked in blood samples are: IL-6, IL-8, TNF-a, ICAM-1, MCP-1, VEGF, HbA1c, CRP, ESR, hemogram, creatinine, AST, ALT, present. Patients were followed monthly for 3 months after the medication change. We aimed to evaluate the use of systemic inflammatory biomarkers and their relationship with treatment effectiveness. Additionally, local OCT biomarkers (serous macular detachment and hyperreflective foci, etc.) and their relationships with treatment results were examined. Additionally, the relationship between systemic inflammatory biomarkers and local biomarkers on OCT was evaluated. The data were considered significant as p<0,05 in SPSS version 21 package program analysis.
Results: 
68 eyes in the ranibizumab group and 47 eyes in the dexamethasone group were included in the study. The average number of injections administered throughout the treatment follow-up in the ranibizumab group was 5.61 ± 0.62, while it was 4.00 ± 0.00 in the dexamethasone group (P<0,001). When the visual acuity values were examined, it was seen that the visual acuity average of both groups increased statistically significantly over time (p = 0.01), but there was no significant difference between the two groups in terms of letter acquisition (p = 0.382). When the central macular thicknesses were examined, it was seen that the average central macular thickness of both groups showed a statistically significant decrease over time (p<0,001) and for the central macular thickness that there was a significant difference in the favor of dexamethasone group at the 2nd month after the switch. (p<0,001) In addition to this effect in the covariance analysis, while the effect of the injection type being continues, ,  a statistically significant effect of SII and IL-6 was detected on this difference in favor of dexamethasone in the 2nd month. (p=0,028, p=0,001 respectively). High levels of IL-6 and SII were found to be statistically significant in determining the patient's early response to dexamethasone.
It has been found that elevated IL-6 level is correlated with hyperreflective spot (HRS), presence of subfoveal hard exudate, and external limiting membrane (ELM) damage. IL-8 level was found to be positively correlated with the amount of hard exudate, the presence of subfoveal hard exudate, DLM damage, and ellipsoid zone (EZ) damage. MCP-1 elevation was found to be correlated with the presence of subfoveal hard exudate, epiretinal membrane (ERM), and ELM damage. TNF-alpha elevation was found to be correlated with the presence and volume of serous macular detachment (SMD), the presence of subfoveal hard exudate, and ELM damage. VEGF-a level was found to be correlated with the presence and volume of SMD, the presence of subfoveal hard exudate, and ERM and ELM damage. ICAM-1 was found to be associated with the amount of hard exudate and DLM damage. High ICAM-1 was found to be correlated with the cystoid structure of macular edema. Additionally, elevated systemic inflammatory index (SII), TNF-alpha, ICAM-1, VEGF-α were found to be associated with increased intravitreal injection requirement. HbA1c and IL-6 levels were found to be associated with central macular thickness (CMT) decrease . No injection related complications developed in any patient during follow-up.
Conclusion: 
There are significant correlations between systemic inflammatory markers and local OCT markers. In cases resistant to bevacizumab and switched to ranibizumab or dexamethasone, the anatomical responses at the 2nd month are significant in favor of dexamethasone. Baseline SII and IL-6 levels are related to the anatomical response to dexamethasone.

Key Words: Diabetic macular edema, systemic biomarker, inflammation ,local OCT biomarker