Asit algılayıcı iyon kanalları 1 (ASIC1) gen varyasyonlarının koroner arter hastalığı ile ilişkisi
The relationship of acid sensing ion channels 1 (ASIC1) gene variations with coronary artery disease
Yazar: MERİH AKKAPULU
Danışman: PROF. DR. ALİ ERDİNÇ YALIN
Mersin Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Eczacılık Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Biyokimya = Biochemistry

Özet:
Koroner arter hastalığı (KAH), Amerika Birleşik Devletleri ve diğer gelişmiş ülkelerde ilk ölüm nedeni olan, dünyadaki en yüksek ölüm oranına sahip hastalıklardan biridir. Esas nedeni fetal yaşamda başlayan, çocukluk ve ergenlik döneminde yavaş, erişkin dönemde ise hızlı ilerleyen ateroskleroz sonucu koroner arterlerin daralması ve tıkanması olan KAH, tüm ölümlerin %30-50'sinin, kalp hastalıklarına bağlı ölümlerin ise %50-75'inin nedenidir. Koroner arter hastalığı çok faktörlü bir olgudur. Etiyolojik faktörler genel olarak değiştirilebilir ve değiştirilemez faktörler olarak kategorize edilmektedir. Değiştirilebilir risk faktörleri arasında sigara kullanımı, obezite, lipit seviyeleri ve psikososyal değişkenler bulunmaktadır. Değiştirilemeyen faktörler arasında ise bireyin cinsiyeti, yaşı, aile öyküsü ve genetik yapısı yer almaktadır. Epidemiyolojik çalışmalar, KAH'dan etkilenen ailelerin raporları, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve hayvan modelleri kullanılarak KAH için genetik bir temel oluşturulmuştur. Bu sayede, hastalığın yaygın, karmaşık formlarına katkıda bulunan genleri barındıran lokusların belirlenmesinde kritik bir öneme sahiptir. Asit algılayıcı iyon kanalları (ASIC), sinir sisteminde ve diğer dokularda yaygın olarak bulunan ve hücre dışı düşük pH tarafından etkinleştirilen bir grup proton kapılı katyon kanalıdır. Bugüne kadar altı ASIC üyesi tanımlanmıştır: ASIC1a, ASIC1b, ASIC2a, ASIC2b, ASIC3 ve ASIC4. Bunlardan ASIC1, hücre dışındaki protonlara en duyarlı olanı olarak bilinmektedir. Ateroskleroz için geleneksel faktörlere ek olarak, intimal sıvının asitleşmesinin bu hastalığın patogenezinde önemli bir rol oynayabileceği düşünülmektedir. Yaptığımız çalışmada, ASIC1 gen bölgesinde rastlanılan olası varyasyonların KAH açısından risk faktörü olarak değerlendirilip değerlendirilmeyeceği konusu amaçlanmıştır. Çalışmamıza Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Kardiyoloji polikliniğine başvurmuş ve koroner anjiyografi sonrası koroner arter hastalığı tanısı konmuş (n=80) ve koroner anjiyografi sonrası sağlıklı kabul edilmiş bireyler (n=81) dahil edilmiştir. Vayasyonlar, Sanger dizileme yöntemi kullanılarak belirlenmiştir. Çalışılan örneklemde DNA dizi analizi sonucuna göre, ASIC1 geninde yerleşik olan rs706793 ve rs706792 varyasyonları saptanmıştır. Elde ettiğimiz veriler sonucunda her iki varyasyonda kontrol ve hasta grupları arasında yapılan χ2 uyum iyiliği hesaplamaları sonucunda, tüm grupların genotip dağılımlarının Hardy-Weinberg Dengesi'ne uyum sağladığı tespit edilmiştir. Gerçekleştirdiğimiz Odds Ratio analizi ile ASIC1 geni üzerinde yerleşik, tespit edilen varyasyonların KAH gelişiminde olası ilişkisi belirlenmiştir. ASIC1 geni üzerinde alelik varyasyon tespit ettiğimiz rs706793 numaralı polimorfizmin KAH gelişiminde risk faktörü oluşturmadığı göstemiştir. Buna karşın, rs706792 numaralı polimorfizmde mutant alelin ferkansının kontrol grubuna göre hasta grubunda %12.2 oranında daha yüksek olduğu (p<0,05), bu nedenle KAH gelişimi üzerinde etkili olabileceği ve potansiyel bir genetik risk faktörü olabileceğini göstermiştir. Sonuç olarak, çeşitli genetik popülasyonlarda geniş örneklem boyutlarıyla kapsamlı çalışmalar yürütülerek mevcut verilerin doğrulanması önerilmektedir.

Abstract:
Coronary artery disease (CAD) is a leading cause of mortality in the United States and other developed countries, representing one of the highest mortality rates worldwide. CAD is characterized by the narrowing and obstruction of coronary arteries due to atherosclerosis, which begins in fetal life, progresses slowly during childhood and adolescence, and accelerates in adulthood. It accounts for 30-50% of all deaths and 50-75% of deaths related to heart diseases. CAD is a multifactorial condition, with etiological factors categorized as modifiable and non-modifiable. Modifiable risk factors include smoking, obesity, lipid levels, and psychosocial variables, while non-modifiable factors encompass gender, age, family history, and genetic makeup. Genetic studies, epidemiological investigations, reports from affected families, genome-wide association studies (GWAS), and animal models have established a genetic basis for CAD, contributing to the identification of loci containing genes that contribute to the widespread and complex forms of the disease. Acid-sensing ion channels (ASIC) constitute a group of proton-gated cation channels widely present in the nervous system and other tissues, activated by extracellular low pH. Six ASIC members have been identified to date: ASIC1a, ASIC1b, ASIC2a, ASIC2b, ASIC3, and ASIC4. ASIC1 is known to be the most sensitive to extracellular protons. In addition to traditional factors associated with atherosclerosis, the acidification of intimal fluid is considered to play a significant role in the pathogenesis of this disease. Our study aimed to assess whether variations in the ASIC1 gene region could be considered as risk factors for CAD. The study included individuals who had been diagnosed with coronary artery disease (n=80) following coronary angiography at Mersin University Faculty of Medicine Hospital Cardiology outpatient clinic, as well as individuals (n=81) considered healthy after coronary angiography. Variations were determined using the Sanger sequencing method. According to the DNA sequence analysis results in the studied sample, the rs706793 and rs706792 variations located in the ASIC1 gene were identified. The χ2 goodness-of-fit calculations indicated that the genotype distributions of all groups conformed to Hardy-Weinberg Equilibrium. The Odds Ratio analysis revealed a possible association between the identified variations on the ASIC1 gene and the development of CAD. The allelic variation rs706793 on the ASIC1 gene did not constitute a risk factor for CAD. However, the rs706792 polymorphism showed a 12.2% higher frequency of the mutant allele in the patient group compared to the control group (p<0.05), suggesting its potential impact on CAD development and indicating it as a potential genetic risk factor. In conclusion, comprehensive studies with large sample sizes in various genetic populations are recommended to validate the existing data.