Hematopoetik kök hücre nakli yapılan çocuk hematoloji hastalarında nakil sonrası gelişen pulmoner komplikasyonlar
Pulmonary Complications After Hematopoietic Stem Cell Transplantation In Pediatric Hematology Patients
Yazar: NESLİHAN DOĞULU
Danışman: PROF. DR. FATMA NAZAN ÇOBANOĞLU
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Göğüs Hastalıkları = Chest Diseases ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Hematopoetik kök hücre transplantasyonu = Hematopoietic stem cell transplantation ; Hematopoetik kök hücreler = Hematopoietic stem cells ; Komplikasyonlar = Complications ; Solunum fonksiyon testleri = Respiratory function tests ; Çocuklar = Children

Özet:
Hematopoetik kök hücre nakli (HKHN), birçok hastalıkta giderek artan sıklıkta uygulanmakta olan hayat kurtarıcı ve iyileştirici bir tedavi seçeneğidir. Nakil sırasında ya da sonrasında gelişebilen komplikasyonlar içerisinde pulmoner komplikasyonların (PK) genellikle yüksek morbidite ve mortalite ile seyretmeleri nedeniyle erken tanınması, tedavisi ve ilişkili risk faktörlerinin belirlenmesi oldukça önemlidir. Bu çalışmada Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi (AÜTF) Çocuk Hastanesi Kemik İliği Transplantasyon (KİT) Ünitesinde Çocuk Hematoloji hastalarında yapılan nakiller geriye dönük olarak değerlendirilmiş ve HKHN sonrası izlemde gelişen PK, sıklığı, hangi dönemde geliştikleri, risk faktörleri ve uygulanan tedavilerin belirlenmesi amaçlanmıştır.
Çalışmamızda AÜTF Çocuk KİT ünitesinde Ocak 2011 - Aralık 2016 tarihleri arasında hematolojik bir hastalığa bağlı olarak HKHN yapılan toplam 103 hastanın 107 nakli incelendi ve nakil sayısı hasta sayısı olarak verildi. Hastaların demografik özellikleri, HKHN tipi, alıcı-verici cinsiyet uyumu, hazırlık rejimleri, primer tanıları, tanıdan nakile kadar geçen süre, HKHN öncesi laboratuvar ve görüntüleme sonuçları, nakil öncesi ve sonrası spirometre ve DLCO değerleri, pulmoner komplikasyonların sayısı, hangi dönemde oluştuğu, enfeksiyöz veya enfeksiyon-dışı olduğu, komplikasyonların tedavileri, mortalite oranları ve yaşam süreleri kaydedildi.
Çalışmamızda 107 hastanın 50'sinde (%46.7) PK gelişti. Tüm hastaların %12.1'inde erken, %24.3'ünde geç dönem ve %10.3'ünde hem erken hem geç dönem PK geliştiği görüldü. PK epizodu sayısı 115 idi ve 79 tanesi (%68.7) enfeksiyöz komplikasyon olarak saptandı, bunların da %53.1 oranında geç dönemde ortaya çıktığı bulundu. Enfeksiyon-dışı komplikasyonlar içerisinde ise en sık oranda bronşiyolitis obliterans ve solunum yetmezliği görüldü. Hastaların medyan tanı yaşı 24 aydı. PK gelişen hastalarda gelişmeyenlere göre tanı yaşı ileri bulundu (47 ay ve 14 ay, p=0.012). Regresyon analizinde ileri tanı yaşı pulmoner komplikasyon gelişiminde risk faktörü olarak saptandı. PK gelişenlerde en fazla talasemi majör grubunda hasta olduğu ve malign hastalık grubunda daha yüksek oranda PK geliştiği görüldü ancak regresyon analizinde malignite durumu risk faktörü olarak saptanmadı. Siklofosfamid ve ATG kullanan hastalarda istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha az PK geliştiği görülmesine rağmen regresyon analizinde PK gelişiminde etkileri saptanmadı. Nakil öncesi bakılan böbrek fonksiyon testlerinde (BFT) patoloji olan hastalarda PK gelişme oranının istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha yüksek olduğu görüldü ve BFT bozukluğu regresyon analizinde PK gelişiminde bir risk faktörü olarak bulundu. HKHN öncesi spirometre ve DLCO değerleri açısından PK gelişen ve gelişmeyen grupta anlamlı farklılık saptanmadı. 24.ay DLCO değerleri PK gelişenlerde anlamlı düşük bulundu. PK gelişen hastalarda gelişmeyenlere göre kümülatif sağkalım oranı düşük (sırasıyla %74 ve %96.5), ortalama yaşam süresi daha kısa (sırasıyla 63 ve 69.5 ay) ve mortalite de yüksek (sırasıyla %26 ve %3.5) saptandı.
Sonuç olarak HKHN sonrası pulmoner komplikasyonların sık olarak ortaya çıktığı ve PK gelişen hastalarda mortalitenin yüksek olduğu görülmektedir. Altta yatan primer hastalığın malignite durumu, kemoterapötik ilaç kullanımları, HKHN öncesi profilaksilerde kullanılan ilaçlar gibi faktörler PK görülme sıklığını etkileyebilir. PK gelişiminde risk faktörleri değerlendirmesinde lojistik regresyon analizinde sadece ileri tanı yaşının ve BFT bozukluğunun HKHN sonrası PK üzerine etkisi gösterilmiştir. Özellikle HKNH öncesi BFT bozukluğunun PK risk faktörü olarak saptanması yeni bir bulgu olup ileri çalışmaların yapılması gerekmektedir. HKHN öncesi ve sonrası dönemde PK açısından hastalar yakın ve detaylı izlenmelidir.

Anahtar kelimeler: hematopoetik kök hücre nakli, pulmoner komplikasyonlar, çocuk, solunum fonksiyon testi.

Abstract:
Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is a life-saving and curative treatment option that is increasingly used in many diseases. During or after transplantation, many organ system complications can develop. Because of the high morbidity and mortality rates of pulmonary complications (PCs) early identification and treatment of these complications and associated risk factors are very important. In this study, transplants performed in pediatric hematology patients at Ankara University Faculty of Medicine (AUFM) Children's Hospital Bone Marrow Transplantation Unit (BMTU) were evaluated retrospectively and it was aimed to determine pulmonary complications, frequency and developing periods of these complications, associated risk factors and given therapies during these complications.
In the study, 107 transplants of 103 patients who underwent HSCT due to a hematologic disease between January 2011 and December 2016 at AUFM Children's BMTU were examined and the number of transplants was given as the number of patients. The demographic characteristics of patients, type of HSCT, recipient-donor gender compatibility, conditioning regimens, primary diagnosis, time between diagnosis and HSCT, laboratory and imaging results before HSCT, spirometry and DLCO values before and after transplantation, number of PCs, developing periods of PCs, being infectious or non-infectious of PCs, treatment of complications, mortality rates and life span were recorded.
PCs occurred in 50 (46.7%) of the 107 patients included in our study. Early PCs were seen in 12.1% of all patients, 24.3% of all patients developed late pulmonary complications and 10.3% of all patients developed both early and late PCs. Of 115 episodes of PCs 79 (68.7%) were infectious. It was found that 53.1% of the infectious complications occurred in the late period after HSCT. Among non-infectious complications, bronchiolitis obliterans and respiratory failure were the most common cases. The median diagnosis age of the patients was 24 months. The age of diagnosis was found to be older in patients with PCs compared to patients without PCs (47 months and 14 months, p=0.012). Regression analysis showed that advanced diagnosis age was a risk factor in the development of PCs. Patients with PCs were mostly in thalassemia group. The incidence of PCs was found to be higher in malign diseases, but malignancy was not detected as a risk factor in the regression analysis. Although there were statistically significant fewer PCs in patients using cyclophosphamide and anti-thymocyte globulin, regression analysis showed no effect of these drugs on the development of PCs. Patients with abnormal pre-transplantation renal function tests (RFTs) were found to have a statistically significant higher rate of PCs. In regression analysis, abnormal pre-transplantation RFTs were found to be a risk factor for the development of PCs. There was no significant difference between the groups with and without PCs in terms of spirometry and DLCO values prior to HSCT. DLCO values at 24 months post-HSCT were significantly lower in patients with PCs. Compared to patients without PCs, those with PCs had lower levels of cumulative survival rate (74% and 96.5%), had shorter mean life span (63 and 69.5 months) and had higher levels of mortality (26% and 3.5%).
In conclusion, PCs occurred frequently after HSCT and mortality was higher in patients with PCs. Factors such as the malignancy, chemotherapeutic drugs and drugs used for prophylaxis before HSCT may affect the incidence of PCs. In evaluating the risk factors for developing PCs after HSCT, logistic regression analysis showed only advanced diagnosis age and abnormal pre-transplantation RFTs were risk factors. In particular, abnormal pre-transplantation RFTs as a risk factor for PCs is a new finding and further studies are needed. Patients who underwent HSCT should be monitored closely in terms of PCs before and after transplantation.

Key words: Hematopoietic stem cell transplantation, pulmonary complications, children, pulmonary function test.