5,6-dimetoksi-1-indanon türevi bazı sekonder amit bileşiklerinin sentezi ve alzheimer hastalığına karşı in vitro aktivitelerinin araştırılması
Synthesize new 5,6-dimethoxy-1-indanone derivative secondary amides, and evaluate their in vitro activities against ad
Yazar: MEHMET KOCA
Danışman: YRD. DOÇ. DR. KADİR ÖZDEN YERDELEN
Atatürk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2015
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kimya = Chemistry
Dizin: Alzheimer hastalığı = Alzheimer disease ; Antioksidanlar = Antioxidants ; Kolinesterazlar = Cholinesterases ; Metaller = Metals ; Modelleme = Modelling ; Moleküler yapı = Molecular structure ; Şelasyon tedavisi = Chelation therapy

Özet:
Amaç: Bu tez kapsamında 5,6-dimetoksi-1-indanon türevi sekonder amit yapı-sında yeni bileşiklerin sentezi ve bu bileşiklerin Alzheimer hastalığına karşı anti-ChE, Aβ42 inhibisyonu, antioksidan ve metal şelasyon gibi in vitro aktivitelerinin değerlendi-rilmesi amaçlanmıştır.
Materyal ve Metod: Başlangıç molekülü olan 3-(3,4-dimetoksi-fenil)-propiyonik asit, klorür formuna dönüştürüldükten sonra intramoleküler Friedel-Crafts reaksiyonu ile 5,6-dimetoksi-1-indanon halka yapısı elde edildi. Halka yapısı 5,6-dimetoksi-1-okso-indan-2-karboksilik asidin metil esterine dönüştürüldü. Ester yapısı orto-, meta- ve para-sübstitüe anilinlerle mikrodalga ışıma altında sekonder amit türevi 5,6-dimetoksi-indanon-2-karboksamit bileşiklerini oluşturmak üzere reaksiyona sokuldu. Ayrıca inda-non halka sistemi 1H-inden yapısına dönüştürülerek 5,6-dimetoksi-1H-inden-2-karboksamit türevi bileşiler elde edildi. Kolinesteraz inhibisyonu ve kinetik çalışmalar Ellman, Aβ42 inhibisyonu, tiyoflavin T ve antioksidan aktiviteleri ise DPPH yöntemleri kullanılarak ölçüldü. En güçlü inhibitör bileşikler için şelasyon ve moleküler bağlanma çalışmaları yapıldı.
Bulgular: İndanon-2-karboksamit türevleri ve 1H-inden-2-karboksamit türevleri-nin sırasıyla AChE ve BuChE enzimlerine karşı yüksek inhibisyon aktivitesi gösterdiği tespit edildi. İndan halkası üzerinde yapılan modifikasyonun ve anilin halkası üzerindeki farklı sübstitüentlerin kolinesteraz enzim inhibisyonunda önemli bir rolünün olduğu gö-rüldü. 20 No'lu bileşik en kuvvetli anti-AChE aktivite gösterirken, 42 no'lu bileşiğin serideki en kuvvetli BuChE inhibitörü olduğu tespit edildi. İlaveten tüm bileşiklerin ami-loid agregasyonunu inhibe etme yeteneğine sahip olduğu bulundu. Ayrıca en güçlü inhi-bitör bileşikler, kolinesteraz enzimlerinin aktif bölgeleriyle birçok bağ etkileşimi gösterdi.
Sonuç: 44 Adet indanon-(1H-inden)-2-karboksamit türevi bileşik sentezlendi ve  yapıları spektroskopik yöntemlerle doğrulandı. Yapılan aktivite çalışmaları göz önüne alındığında bu bileşiklerin birçok yönden anti-Alzheimer etki potansiyeline sahip olduğu belirlendi. 

Anahtar Kelimeler: Alzheimer, antioksidan, antikolinesteraz, Aβ42, moleküler modelleme, metal şelasyon,

Abstract:
Aim: This thesis aims to synthesize new 5,6-dimethoxy-1-indanone derivative secondary amides, and to evaluate their in vitro activities against AD, such as anti-ChE, Aβ42 inhibition, antioxidant and metal chelation activities. 
Material and Method: Upon conversion of the starting molecule 3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionic acid to chloride form, the ring structure of 5,6-dimethoxy-1-indanone was obtained with intramolecular Friedel-Crafts reaction. The ring was con-verted to 5,6-dimethoxy-1-oxo-indane-2-carboxylic acid methyl ester. Ester structure was reacted under M.W. with ortho-, meta- and para-substituted anilines which gave 5,6-dimethoxy-indanone-2-carboxamides. Moreover, the indanone was converted to 1H-indene and thus 5,6-dimethoxy-1H-indene-2-carboxamides were obtained. Cholin-esterase inhibition and kinetic studies were measured using Ellman method while ThT was used for amyloid inhibition and DPPH was used for antioxidant activity. Chelation and docking studies were carried out for the most potent inhibitors. 
Results: It was detected that indanone-2-carboxamides and 1H-indene-2-carboxamides exhibited high inhibitory activities against AChE and BuChE, respective-ly. It was observed that the modification on the indane ring and different substituents on the aniline ring played an important role in the cholinesterase inhibition. While the compound 20 showed the most potent anti-AChE activity, the compound 42 was de-tected to be the most potent BuChE inhibitor in the series. Additionally, all the com-pounds were found to have the ability to amyloid inhibition. Also the most potent inhib-itors showed many interactions with the active sites of ChEs.
Conclusion: 44 Indanone-(1H-indene)-2-carboxamides were synthesized and chemical structures were confirmed. Considering the activity studies, it was determined that these compounds had anti-Alzheimer effect potential in a variety of ways. 

Key Words: Alzheimer, antioxidant, anticholinesterase, Aβ42, molecular model-ing, metal chelation,