Rotenon ile oluşturulmuş parkinson hastalığı modelinde vortioksetinin nörodejenerasyon ve bilişsel disfonksiyon üzerine etkilerinin in vivo olarak incelenmesi
In vivo investigation of the effects of vortioxetine on neurodegeneration and cognitive dysfunction in rotenone-induced parkinson's disease
Yazar: DİLARA NEMUTLU SAMUR
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ GÜL ÖZBEY
Akdeniz Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2020
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Biliş = Cognition ; Biliş bozuklukları = Cognition disorders ; Nörodejeneratif hastalıklar = Neurodegenerative diseases ; Parkinson hastalığı = Parkinson disease ; Reseptörler-toll like = Receptors-toll like ; Reseptörler-toll like = Receptors-toll like ; Rotenon = Rotenone ; Vortioksetin = Vortioxetine

Özet:
Amaç: Parkinson hastalığı (PH), dopaminerjik hasarın yanı sıra dopaminerjik olmayan disfonksiyon ile ilişkili motor ve motor olmayan semptomlarla karakterizedir. Vortioksetin, potansiyel prokognitif etkileri olan multimodal serotonerjik bir antidepresandır. Bu çalışmada, rotenon ile indüklenen PH sıçan modelinde vortioksetinin motor fonksiyonlar, uzaysal öğrenme ve bellek ile depresyon-benzeri davranışlar üzerindeki etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır.
Yöntem: Erkek Sprague-Dawley sıçanlara 28 gün boyunca rotenon (2 mg/kg/gün, s.c.) ve/veya vortioksetin (10 mg/kg/gün, s.c.) uygulandı. Motor fonksiyonlar (rotarod, katalepsi, açık alan), anhedoni (sükroz tercihi), anksiyete (yükseltilmiş artı labirent) ve uzaysal öğrenme ve bellek yetenekleri (yeni nesne tanıma, Morris'in su tankı) değerlendirildi. Striatum, prefrontal korteks ve hipokampus dokularında immünohistokimyasal (TH, α-sinüklein, pS129-α-sinüklein, cleaved kaspaz-3, TLR-2), nörokimyasal (dopamin, noradrenalin, serotonin, glutamin, L-glutamik asit) ve biyokimyasal (TNF-α, IL-1β, IL-6, NFκB-p65) analizler gerçekleştirildi.
Bulgular: Rotenon uygulaması, anksiyete hariç, motor ve bilişsel disfonksiyonlar ile anhedoniyi indükledi, immünohistokimyasal analizlerle gösterildiği gibi nöronal hasara neden oldu. Ayrıca, beyin dokularında inflamatuvar yanıtı bozdu ve nörotransmitter seviyelerini değiştirdi. Vortioksetin ile tedavi, bu parametrelerde bölge-spesifik etkiler aracılığıyla anlamlı bir iyileşme sağladı. İlginç bir şekilde, vortioksetin ile kontrol grubuna kıyasla sadece SNpc'de artmış TLR-2 ve azalmış TH immünoreaktivitesi ile gösterildiği gibi, bazal gangliyonlarda bir tür disfonksiyonun tetiklendiği düşünülmektedir.
Sonuç: Bu çalışma, vortioksetinin rotenon ile indüklenen PH modelinde nörodejenerasyonla ilişkili motor ve bilişsel bozukluklar üzerinde faydalı etkileri olduğunu göstermektedir. Bu yararlı etkilerin altında yatan olası mekanizmalar, TLR-2 inhibisyonunu ve vortioksetinin nörokimyasal restorasyonunu kapsamaktadır.

Anahtar Kelimeler: Parkinson hastalığı, Toll-benzeri reseptörler, Nörodejenerasyon,
Vortioksetin.

Abstract:
Objective: Parkinson's disease (PD) is characterized by motor and non-motor symptoms associated with non-dopaminergic dysfunction as well as dopaminergic injury. Vortioxetine is a multimodal serotonergic antidepressant with potential procognitive effects. This study aimed to explore the effects of vortioxetine on motor functions, spatial learning and memory, and depressive-like behavior in the rotenone-induced rat model of PD.
Method: Male Sprague-Dawley rats were daily administered with the rotenone (2 mg/kg/day, s.c.) and/or vortioxetine (10 mg/kg/day, s.c.) for 28 days. Motor functions (rotarod, catalepsy, open-field), anhedonia (sucrose preference), anxiety (elevated plus maze), and spatial learning and memory abilities (novel object recognition and Morris water maze) were evaluated. Immunohistochemical (TH, α-synuclein, pS129-α-synuclein, cleaved caspase-3, TLR-2), neurochemical (dopamine, noradrenaline, serotonin, glutamine, L-glutamic acid), and biochemical (TNF-α, IL-1β, IL-6, NFκB-p65) analysis are performed in the striatum, prefrontal cortex, and hippocampus tissues.
Results: Rotenone administration signiﬁcantly induced motor and cognitive dysfunction as well as depression-like behavior but not anxiety, caused neuronal damage as evidenced by immunohistochemical analysis. It also impaired inflammatory response and affected neurotransmitter levels in brain tissues. Treatment with vortioxetine produced a significant improvement in these parameters through region-specific effects. Interestingly, vortioxetine is thought to trigger a sort of dysfunction in basal ganglia as evidenced by increased TLR-2 and decreased TH immunoreactivity only in SNpc compared to the control group.
Conclusion: The present study indicates that vortioxetine has beneficial effects on motor dysfunction as well as cognitive impairment associated with neurodegeneration in the rotenone-induced PD model. Possible mechanisms underlying these beneficial effects cover TLR-2 inhibition and neurochemical restoration of vortioxetine.

Keywords: Parkinson's disease, Toll-like receptors, Neurodegeneration, Vortioxetine.