Aksiyel spondiloartritli ve geç ankilozan spondilitli hastalarda proinflamatuar sitokinler, yeni kemik oluşumu ve hastalık aktivasyonu arasındaki ilişki
Assesment of proinflammatory cytokines, new bone formation and disease activity in patients with axial spondyloarthritis and established ankylosing spondylitis
Yazar: ÖZGÜR AKGÜL
Danışman: PROF. DR. SALİH ÖZGÖÇMEN
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Ana Bilim Dalı / Romatoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2013
Konu: Romatoloji = Rheumatology
Dizin: Artropati = Arthropathy ; Kemik rejenerasyonu = Bone regeneration ; Kemik ve kemikler = Bone and bones ; Sitokinler = Cytokines ; Spondilit-ankilozan = Spondylitis-ankylosing ; İnterlökin 17 = Interleukin 17 ; İnterlökin 23 = Interleukin 23

Özet:
Spondiloartritler (SpA), inflamasyon ve yeni kemik oluşumu ile karakterize kronik inflamatuar hastalıklardır. Wingless (Wnt) yolağı kemik oluşumunu düzenleyen mekanizmalardan biridir. Bu yolak dickkopf-1 (Dkk-1) ve sklerostin tarafından inhibe edilir. Mevcut bilgiler, SpA?lı hastalarda anti-tümör nekrosiz faktör-? (anti-TNF-?) ile inflamasyonun etkin biçimde baskılanmasına rağmen yeni kemik oluşumun devam ettiğini ve inflamasyon ve yeni kemik oluşumun ayrı yolaklar ve mekanizmalara sahip olabileceğini göstermektedir. Sakroiliak eklemlerden alınan biyopsiler göstermiştir ki SpA?lı hastalarda inflamasyonun en azından önemli bir bölümü TNF-? aracılığıyla olmaktadır. Fakat, anti-TNF-? ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %30?unda devam eden hastalık aktivitesi ve inflamasyon bu hastalarda  IL (interlökin)-23-Th17-IL-17 gibi başka yolakların ve sitokinlerin de doku inflamasyonunu indüklemede ve oto-immünitede rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Bu kesitsel çalışmada ankilozan spondilitli (AS) ve non-radyografik aksiyel SpA?lı (nr-aksSpA) hastalarda serum Dkk-1, sklerostin ve IL-23-Th17-IL-17 yolağını araştırmayı amaçladık.
Çalışmaya 28 nr-aksSpA?lı, 29 AS?lı ve 25 sağlıklı kontrol alındı. Serum Dkk-1, sklerostin, IL-23, IL-17, IL-6 ve TNF-? , c-reaktif protein, eritrosit sedimantasyon hızı ölçüldü. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (BASDAI), Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMI) hesaplandı. Hasta bilgilerine körleştirilmiş bir romatolog tarafından lomber ve servikal grafiler  modifiye Stoke AS Spine Score `a (mSASSS) göre puanlandı.
Serum Dkk-1 düzeyleri AS?li hastalarda 1353,61 pg/ml (%95 CI: 1085,15-1622,07)  ve nr-aksSpA?lı hastalarda 1136,64 pg/ml (%95 CI: 887,28-1385,99) olup göreceli olarak daha yüksekti ancak istatistiksel olarak sadece AS ile kontrol grubu 860,72 pg/ml (%95 CI: 711,66-1009,79) arasında anlamlı fark vardı (p=0.009). Serum Sklerostin düzeyleri AS?li hastalarda 308,47 pg/ml (%95 CI 195,80-421,05) ve nr-aksSpA?lı hastalarda 281,70 pg/ml (%95 CI 233,94-329,46) olup göreceli olarak yüksek bulundu ancak kontrol grubuyla 217,14 pg/ml (%95 CI 183,06-251,22) arasında istatistiksel olarak fark yoktu. Serum Dkk-1 ve sklerostin düzeyleri ile inflamasyon belirteçleri olan BASDAI ve akut faz reaktanları arasında ve yapısal hasarı değerlendiren BASMI ve mSASSS arasında korelasyon bulunmadı.
Serum IL-23 düzeyleri AS?li hastalarda 3.12 pg/ml (%95 CI: 2.26-3.98) ve nr-aksSpA?lı hastalarda 2.36 pg/ml (%95 CI:1.83-2.89) olup göreceli olarak yüksek bulundu ancak sadece AS?li hastalarla kontrol grubu 1.90 pg/ml (%95 CI: 1.14-2.66) arasında istatistiksel olarak anlamlı fark vardı. İnterlökin-17 düzeyleri AS?li hastalarda 203.36 pg/ml (%95 CI: 130.99-275.72) ve nr-aksSpA?lı hastalarda 195.45 pg/ml (%95 CI: 159.36-221.54) olup sağlıklı kontrollere göre 137.89 pg/ml (%95 CI: 86.10-189.68)  göreceli olarak yüksekti ancak yükseklik istatistiksel olarak anlamlı değildi.
Bu çalışmada serum Dkk-1 düzeyinin AS?lı hastalarda sağlıklı kontrolere göre yüksek olduğunu gösterdik. Bugüne kadar yayınlanmış az sayıdaki çalışmada bildirilen SpA?lı hastalardaki çelişkili serum Dkk-1 düzeyleri ve bizim sonuçlarımız düşünüldüğünde inflamasyon ve yeni kemik oluşumunun farklı yolak ve mekanizmalara sahip olabiliceği öngörülebilir. Ankilozan spondilitli hastalarda artmış IL-23 seviyeleri inflamasyonda başka yolakların ve sitokinlerin de rol almış olabileceğini düşündürür.

Abstract:
Spondyloarthritis (SpA) are chronic inflammatory diseases characterized with inflammation and new bone formation. Wingless (Wnt) pathway is one of the regulator elements of bone formation and inhibited by Dickkopf-1 (Dkk-1) and sclerostin which results retardation of bone formation. Current data reveal that new bone formation continues despite potent inhibition of inflammation by anti-tumor necrosis factor-? (anti-TNF-?) suggesting that inflammation and new bone formation may have distinct pathways and mechanisms. Biopsies of the sacroiliac joints showed that inflammation in SpA at least partly mediated with TNF-? however about 30% of the patients treated with anti-TNF-? have still active disease suggesting that some other pathways such as interleukin (IL)-23-Th17-IL-17 pathway and cytokines may also induce tissue inflammation and autoimmunity.  In this cross-sectional study we aimed to assess the serum Dkk-1 and sclerostin levels and IL-23-Th17-IL-17 pathway in patients with established ankylosing spondylitis (AS) and patients with non-radiographic axial spondyloarthritis (nr-axSpA) and their relation with disease activity and radiographic damage.
Twenty-eight patients with nr-axSpA, 29 patients with AS and 25 healthy control were included. Serum Dkk-1, sclerostin, IL-23, IL-17, IL-6, TNF-?, erythrocyte sedimentation rate C-reactive protein, complete blood count were assessed in patients and healthy controls. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (BASDAI), Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMI) were calculated. Radiographs were scored according to modified Stoke AS Spine Score (mSASSS) by an experienced rheumatologist who was blind to the patients identity.
Serum Dkk-1 levels were relatively higher in patients with AS 1353.61 pg/ml (95% CI: 1085.15-1622.07) and nr-axSpA 1136.64 pg/ml (95% CI: 887.28-1385.99) however only statistically significant in AS vs healthy controls 860.72 pg/ml (95% CI: 711.66-1009.79), p=0.009. Sclerostin levels were relatively higher in patients with AS 308.47 pg/ml (%95 CI: 195.80-421.05) and nr-axSpA 281.70 pg/ml (%95 CI: 233.94-329.46) vs healthy controls 217.14 pg/ml (%95 CI: 183.06-251.22) however not statistically significant. There was no correlation between Dkk-1 or sclerostin levels with BASDAI, acute phase reactants, BASMI and mSASSS. Serum IL-23 levels were relatively higher in patients with AS 3.12 pg/ml (95% CI: 2.26-3.98) and nr-axSpA 2.36 pg/ml (95% CI:1.83-2.89) however only statistically significant in AS vs healthy controls 1.90 pg/ml (95% CI: 1.14-2.66). Interleukin-17 levels were relatively higher in patients with AS 203.36 pg/ml (%95 CI: 130.99-275.72) and nr-axSpA 195.45 pg/ml (%95 CI: 159.36-221.54) vs healthy controls 137.89 pg/ml (%95 CI: 86.10-189.68) however not statistically significant.
This study showed that serum Dkk-1 levels increased in patients with established AS. Conflicting results in the literature on DKK-1 levels as well as our results support the notion that inflammation and bone formation may have distinct pathways and mechanisms.  Increased IL-23 levels suggest that there may be also other pathways and cytokines inducing inflammation in patients with AS.