Deneysel status epileptikusta ketamin ve propofolün etkileşimi
Interaction of ketamine and propofol in experimental status epilepticus
Yazar: GAYE BOZTEPE YILMAZ
Danışman: PROF. DR. KEMAL TOLGA SARAÇOĞLU
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Anesteziyoloji ve Reanimasyon Ana Bilim Dalı / Tıp Eğitimi Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Anestezi ve Reanimasyon = Anesthesiology and Reanimation
Dizin: Ketamin = Ketamine ; Lityum = Lithium ; Pilokarpin = Pilocarpine ; Propofol = Propofol ; Status epilepticus = Status epilepticus

Özet:
Ama : Refrakter status epileptikus (RSE), ilk basamak benzodiazepin ve ikinci basamak antiepileptik ilaç tedavilerine yanıtsız ciddi mortalite ve morbiditeyle seyreden nörolojik bir tablodur. Devam eden nörolojik hasar ve tedavide kullanılan ilaçlar bu duruma katkıda bulunmaktadır. Zaman geçtikçe daha dirençli hale gelen nöbetlerin bir an önce durdurulması önem arz etmektedir. Bu dirençten sorumlu mekanizma, zaman içerisinde aktif GABA-A reseptörlerinin internalize olması ve NMDA reseptörlerinin artmış ekspresyonu olarak görülmektedir. Bir NMDA reseptör antagonisti olan ketaminin tedavinin erken aşamasında GABAerjik bir ajan olan propofol ile kombinasyonunun faydalı olabileceği düşünülmüştür. Klinik ortamda bu konuyla ilgili veriler olduk a yetersizdir ve deneysel  alışmaların gerekliliğine yol a maktadır. Ayrıca literatürde ketamin ile propofolün deneysel status epileptikus modelinde etkinliğini inceleyen herhangi bir çalışma olmadığı tespit edilmiştir.
Gereç ve Yöntem: Çalışmada 72 adet 10-12 haftalık Sprague Dawley cinsi ratlar, 9 gruba ayrılmıştır: 1-Kontrol grubu, 2-Propofol 20 mg/kg, 3- Propofol 40 mg/kg, 4- Propofol 80 mg/kg, 5-Ketamin 30 mg/kg, 6- Ketamin 60 mg/kg, 7- Ketamin 90 mg/kg, 8-Propofol 20 mg/kg ve Ketamin 15 mg/kg kombinasyonu, 9-Propofol 40 mg/kg ve Ketamin 30 mg/kg kombinasyonu. Tüm gruplarda lityum-pilokarpin ile refrakter status epileptikus modeli oluşturulmuş ve nöbet başlangıcından 40 dakika sonra belirtilen ilaçlar intreperitoneal yoldan uygulanmıştır. İlaç uygulamasının yapıldığı ilk gün ile sonraki 48.saat ve 7.günde olmak üzere EEG kayıtları alınmıştır. Kayıtlar diken frekansları (diken/dk) ve amplitüdleri (mV) üzerinden istatistiksel olarak değerlendirilmiştir.
Bulgular: İlaçların uygulandığı ilk gün alınan EEG kayıtlarında, propofol 20 mg/kg grubunun nöbet aktivitesini durdurmadığı ancak propofol 80 mg/kg grubunda tüm aktivitenin ila  enjeksiyon anından itibaren baskılandığı gözlendi. Propofol 20 mg/kg'ın ketamin 15 mg/kg ile kombinasyonun ise yüksek doz propofol kadar anlamlı, erken başlangıçlı (10.dakikadan itibaren) ve uzun süreli diken frekans-amplitüd düşüşü yaptığı tespit edildi (p<0,05). Ketamin 60 mg/kg uygulanmasıyla 48.saatte en düşük frekans ve amplitüdlerin sağlandığı görüldü. Bu grubun ilaç sonrası mortalite oranı %0 olarak tespit edildi (p<0,001). Ketamin 90 mg/kg dozunun ise toksik etkilere yol a arak 2 0,7 dakika i inde kontrol RSE grubu ve propofol 20 mg/kg grubunda olduğu gibi ila  sonrası %100 mortaliteye yol açtığı gözlendi.
Sonu : Ketamin ve propofol kombinasyonunun kontrol grubu ve tekli tedavi gruplarıyla karşılaştırıldığında nöbet kontrolünde etkili olduğu gösterilmiştir. Kombinasyonun, ketamin tekli tedavi gruplarından daha erken nöbeti baskıladığı ve propofol tekli tedavi gruplarından daha düşük dozlarda bu etkiyi gösterdiği tespit edilmiştir. Kombinasyon sayesinde ilaçların tekli kullanımlarında çıkılan yüksek dozlara gerek kalmamakta ve bu dozlarda gözlenen istenmeyen etkilerden kaçınılması sağlanabilmektedir.
Anahtar Kelimeler: Status epileptikus, lityum-pilokarpin, ketamin, propofol

Abstract:
Aim: Refractory status epilepticus (RSE) is a condition with serious mortality and morbidity unresponsive to first-line benzodiazepine and second-line antiepileptic drugs. Ongoing neurological damage and drugs used in treatment contribute to this situation. It is important to stop the seizures, which become more resistant as time passes, as soon as possible. The mechanism responsible for this resistance appears to be the internalization of active GABAA receptors over time and increased expression of NMDA receptors. It was thought that the combination of ketamine, an NMDA receptor antagonist, with propofol, a GABAergic agent, may be beneficial in the early phase of treatment. The data on this subject in clinical conditions are quite insufficient and lead to the necessity of experimental studies. In addition, it has been determined that there is no study in the literature examining the efficacy of ketamine and propofol in the experimental status epilepticus model.
Materials and Methods: In the study, 72 10-12 week old Sprague Dawley rats were divided into 9 different groups: 1-Control group, 2-Propofol 20 mg/kg, 3- Propofol 40 mg/kg, 4- Propofol 80 mg/kg, 5-Ketamine 30 mg/kg, 6- Ketamine 60 mg/kg, 7- Ketamine 90 mg/kg, 8- Propofol 20 mg/kg and Ketamine 15 mg/kg combination, 9- Propofol 40 mg/kg and Ketamine 30 mg/kg combination. In all groups, a refractory status epilepticus model was created with lithium-pilocarpine, and the indicated drugs were administered intraperitoneally 40 minutes after the onset of the seizure. EEG recordings were taken on the first day of drug administration, the 48th hour and the 7th day after the drug administration. Recordings were statistically evaluated over spike frequencies(spike/min) and amplitudes(mV).
Results: In the EEG recordings taken on the first day of drug administration, it was observed that the seizure activity in the propofol 20 mg/kg group did not stop, but all the activity in the propofol 80 mg/kg group was suppressed from the moment of drug injection. It was determined that the combination of propofol 20 mg/kg and ketamine 15 mg/kg resulted in a significant, early-onset (from the 10th minute) and long-term spike frequency-amplitude decrease as high-dose propofol (p<0.05). It was observed that the lowest frequency and amplitudes were achieved at the 48th hour with the administration of ketamine 60 mg/kg. The post-drug mortality rate of this group was 0%(p<0.001). Ketamine 90 mg/kg dose, on the other hand, caused toxic effects and resulted in 100% mortality within 2 0.7 minutes, as in the control RSE group and propofol 20 mg/kg group.
Conclusion: The combination of ketamine and propofol has been shown to be effective in seizure control when compared to the control group and single treatment groups. The combination was found to suppress seizures earlier than the ketamine monotherapy groups and showed this effect at lower doses than the propofol monotherapy groups. Owing to the combination, there is no need for high doses of drugs used in single use and it is possible to avoid the undesirable effects observed at these doses.
Key words: Status epilepticus, lithium-pilocarpine, ketamine, propofol