Antidepresan ilaçların analjezik etkilerinin mekanizmasının araştırılması
Investigation of the antidepressant drugs' analgesic action mechanisms
Yazar: FATİH İLKAYA
Danışman: YRD. DOÇ. SÜLEYMAN SIRRI BİLGE
Ondokuz Mayıs Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2009
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Trisiklik antidepresanlar diabetik ağrı ve post herpetik nöralji gibinöropatik ağrılarda ve irritable barsak sendromu, atipik fasiyal ağrı, fibromyalji,migren ve gerilim tipi baş ağrıları gibi bozukluklarda tek başına veya diğerilaçlarla kombine uygulanmaktadırlar. Trisiklik antidepresanların analjezimekanizmaları kutanöz ağrı modellerini içeren çeşitli çalışmalardaaraştırılmasına rağmen viseral ağrıdaki analjezik etki mekanizmaları yeteri kadarbilinmemektedir. Yan etkilerinin azlığı nedeniyle en çok tercih edilenantidepresan ilaçlar olan seçici serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI) de trisiklikantidepresanlara alternatif olarak ağrı tedavisinde kullanılmaktadır ancakSSRI'ların da viseral ağrıdaki etki mekanizmaları yeterince araştırılmamıştır. Buçalışmanın amacı selektif serotonin geri alım inhibitörlerinden sertralin vefluoksetinin, trisiklik antidepresan ilaçlardan imipraminin; kolorektaldistansiyonla (KRD) oluşturulan viseral ağrı modelinde olası analjeziketkinliklerini ve analjezik etki mekanizmalarında opioiderjik, serotonerjik,noradrenerjik, kolinerjik ve nitrerjik sistemin olası rolünü araştırmaktır.Çalışmamızda kolorektal distansiyon oluşturularak sıçanlarda ağrılı uyaranmeydana getirildi ve ağrılı uyaranlar sıçanların abdominal eksternal oblik kasındaölçülebilir bir kontraksiyon yanıtı ?viseromotor yanıt (VMY)? meydana getirdi.VMY'lar eksternal oblik kasa yerleştirilen elektrotlardan elde edilen EMGaktivitesi ile değerlendirildi. Deney günü KRD oluşturmak için sıçanlarakolorektal aparat takıldı ve ortalama bazal yanıtı tespit etmek için 5'er dakikalıkaralıklarla 5 kez KRD uygulandı. İmipramin, fluoksetin, sertralin ve morfinuygulandıktan sonra KRD 5., 15., 30., 60., 90. ve 120. dakikalarda tekrarlanarakVMY'lar değerlendirildi. Antagonistler, antidepresan ilaçlardan veya SF' ten 10dakika önce uygulandı.Çalışmamızda bir trisiklik antidepresan olan imipramin 10, 20 ve 40mg/kg, i.v uygulandığında KRD ile oluşturulan viseral ağrı cevaplarınıengellerken, seçici serotonin geri alım inhibitörlerinden (SSRI) sertralin veXIfluoksetin 5, 10 ve 20 mg/kg, i.v uygulandıklarında herhangi bir etki göstermedi.İmipraminin analjezik etkisi alfa-2 adrenerjik reseptör antagonisti yohimbin,seçici alfa-2a adrenerjik reseptör antagonisti BRL-44408, seçici alfa-2cadrenerjik reseptör antagonisti MK-912 ve nitrik oksit donörü L-arginin ileengellendi. Seçici olmayan opioid reseptör agonisti nalokson, seçici alfa-2badrenerjik reseptör antagonisti imiloksan, seçici 5-HT3 reseptör antagonistiondansetron, seçici olmayan muskarinik reseptör antagonisti atropin imipramininanaljezik etkisini engellemedi. İmipraminin analjezik etkisini seçici 5-HT4reseptör antagonisti GR-113808 (i.v) ve nitrik oksit sentaz inhibitörü L-NAME(i.v) anlamlı olarak artırdı. Çalışmamızda ketanserin, mekamilamin veondansetron hariç i.v uygulanan tüm antagonistler tek başına bir etki göstermedi.Ketanserin, ondansetron ve mekamilamin tek başına i.v uygulandığında analjeziketki gösterdi. Ketanserin ve mekamilamin imipramin ile beraber uygulandığındaise imipraminin analjezik etkisinde artma gözlendi.Bu sonuçlar kolorektal distansiyonla indüklenen viseral ağrı modelindeimipraminin analjezik etkili olduğunu ve bu etkiye noradrenerjik alfa2a, alfa2c.,serotonerjik 5-HT4 reseptörleri ile nitrerjik sistemin aracılık ettiğinigöstermektedir. 5HT-2 reseptör antagonisti ketanserin ve nikotinik reseptörantagonisti mekamilamin hem tek başına uygulandıklarında analjezik etkimeydana gelmiş hem de imipraminle beraber uygulandıklarında analjezik etkideartış gözlemlenmiştir. Ketanserin, ondansetron ve mekamilaminin tek başınauygulandıklarında analjezik etki göstermesi viseral ağrı yolaklarında 5-HT2, 5-HT3 ve kolinerjik nikotinik reseptörlerin nosiseptif etkiye aracılık ettiğinidüşündürmektedir. Serotonerjik ve kolinerjik sistemin KRD ile oluşturulanviseral ağrı modelinde etkilerinin daha net ortaya konması için ileri çalışmalaraihtiyaç vardır.

Abstract:
Tricyclic antidepressants are used alone or combined in the treatment ofneuropathic pain such as diabetic nerve pain and post herpetic neurolgia and paindisorders such as irritable bowel syndrome, atypical facial pain, fibromyalgia,migrain and tension-type headache. Although the tricyclic antidepressants?analgesia mechansims have been investigated in various studies using somaticpain models, the analgesia mechanisms of tricyclic antidepressants in visceralpain are not enough known. Because of the favorable side effects profile, themost prefered antidepressants selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRI) areused alternatively to the tricyclic antidepressants in pain treatment, however thepain mechanisms of SSRIs? are not clearly investigated, too. In the presentstudy, it was aimed to evaluate that the tricyclic antidepressant imipramin?s andSSRI antidepressants fluoxetine?s and sertraline?s possible analgesic effects andthe systems of opioidergic, serotonergic, noradrenergic, cholinergic and nitrergicinteractions in these possible analgesic mechanisms, by using colorectaldistension (CRD) induced visceral pain model.In our study, the noxius stimulus is produced by colorectal distension inrats and after this noxius stimulus, a measurable abdominal contraction response,which is named ?visceromotor response (VMR)?, is observed. Visceromotorresponses are measured by EMG that gain from electrodes, which are implantedexternal oblique muscles. On the day of testing, colorectal apparatus is insertedto rats to produce CRD and later CRD was given five times, at five minuteintervals to establish the baseline response. Colorectal distension was given 5,15, 30, 60, 90 and 120 minute after imipramin, fluoxetine, sertraline andmorphine administration to establish visceromotor responses. Antagonists wereadministered 10 minute prior to antidepressant drugs or saline administration.In our study, i.v administration of SSRI drugs sertraline and fluoxetine werewithout effect on CRD-induced VMR, with doses of 5, 10 and 20 mg/kg. Thetricyclic antidepressant drug imipramin induced a clear dose-dependentXIIIantinociceptive effect in CRD-induced visceral pain, with doses of 5, 10 and 20mg/kg, i.v. Non - selective adrenergic receptor antagonist yohimbine, selectivealfa-2a adrenergic receptor antagonist BRL-44408, selective alfa-2c receptorantagonist MK-912 and nitric oxide donor L-arginin antagonized theantinociceptive effect of imipramin. On the other hand, non-selective opioidergicreceptor antagonist naloxone, selective alfa-2b antagonist imiloxan, selective 5-HT3 receptor antagonist ondansetron and non-selective muscarinic receptorantagonist atropine did not change the antinociceptive effect of imipramine.Selective 5-HT4 antagonist GR-113808 (i.v) and nitric oxide synthes inhibitor LNAME(i.v) significantly enhanced the antinociceptive effect of imipramin. Inour study, all antagonists, except ketanserine, mecamyleamine and ondansetron,had no effect when they were administered ( i.v) alone. Ketanserine,mecamyleamine and ondansetron are induced an antinociceptive effect whenthey were administered ( i.v) alone. On the other hand, an augmentation ofimipramin?s antinociceptive effect was observed when ketanserine andmecamyleamine administered ( i.v) together with imipramine (i.v).These results show that imipramine has an antinociceptive effect in CRDinduced visceral pain model and noradrenergic alfa-2a, alfa-2c, serotonergic 5-HT4 receptors and nitrergic system have a role in the analgesic mechanism ofimipramine. 5HT-2 receptor antagonist ketanserine and nicotinic receptorantagonist mecamyleamine both have an analgesic effect when they wereadministered alone and also the imipramine?s analgesic effect was enhanced byketanserin and mecamyleamine, when they were combined with imipramine.That the ketanserine, ondansetrone and mecamyleamine have an analgesic effectwhen they were given alone means that in visceral pain pathways 5-HT2, 5-HT3and cholinergic nicotinic receptors mediate nociceptive effects. To assess clearlyboth serotonergic and nicotinergic systems? roles in CRD induced visceral painmodel, further studies are needed.