Dihidropirimidin dehidrogenaz gen polimorfizminin  5-fluorourasil kemoterapi ajanı alan kanser tanılı hastalarda gelişebilecek toksisiteler ile ilişkisi
The relationship between dihydropyrimidine dehydrogenase gene polymorphism and toxicities in cancer patients receiving 5-fluorouracil
Yazar: TAHSİM YÜKSEL
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ ÇİĞDEM CİNDOĞLU
Harran Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Genetik = Genetics ; Onkoloji = Oncology
Dizin: Dihidropirimidin dehidrogenaz = Dihydropyrimidine dehydrogenase ; Flüorourasil = Fluorouracil ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Toksisite = Toxicity ; İlaç tedavisi = Drug therapy

Özet:
Giriş; Kanser, kontrolsüz ve sınırsız büyüme potansiyeli kazanmış hücrelerin çoğalarak meydana getirdiği bir hastalıktır. Kanser türlerinden biri olan Gastrointestinal sistem kanserleri görülme sıklığı açısından  bugün dünya sağlık örgütü verilerine göre 3. Sırada yer almaktadır. Kanser tedavisilerinde kemoterapi önemli bir yer almaktadır. 5-Fluorourasil başta gastrointestinal sistem malignitelerinde olmak üzere, meme, pankreas, primeri bilinmeyen kanser türlerinde kullanılmaktadır. 

Tedavi amacı ile verilen 5-FU'in karaciğerdeki eleminasyonunda dihidropirimidin dehidrogenaz enzimi görev alır. DPYD 5-FU katabolizmasının %80-85'inden sorumlu olan hız sınırlayıcı enzimdir. 5-FU'in yaklaşık %1-3ü de DNA ve RNA'nın anabolik yolarına girer ve bu oran antitümör ve toksik etkilerden sorumludur.  Bu nedenle bu %1-3lük orandaki artmaya neden olabilecek herhangi bir etki aynı zamanda 5-FU'in vücuttaki yan etkilerinin artırarak ölümcül sonuçlara neden olabilir.

Amaç; Çalışmaya alınan 50 hastada dihidropirimidin dehidrogenaz gen polimorfizmini araştırmak ardından hastaları 5-FU kemoterapi tedavisi ve sonrası toksisite açısından değerlendirmesi amaçlandı. Hastalarda tespit edilen DPYD gen polimorfizmleri ve tedavi nedeniyle gelişen toksisiteler ile ilişkisi değerlendirildi. Bu çalışmda 5-FU'in ölümcül olabilecek yan etkilerini en aza indirmek için verilecek dozun ayarlanması veya varsa alterantif tedavilerin uygulanması seçenekleri açısından katkı sunmak amaçlandı.

Yöntem; Çalışmaya gastrointestinal kanser tanılı 50 hasta dahil edildi. Hastalardan gen polimorfizmini araştırmak için 1 hemogram tüpü kan alındı ve –80 derecede muhafaza edildi. Hastalardan kemoteraopi tedavisinden önce kemoterapi tedavisinden 10 gün sonra nötropeni, anemi,  trobositopeni açısından değerlendirilmek üzere 1 hemogram kan alındı ve bunlar kemoterapi öncesi ve sonrası olarak karşılaştırıldı. Hastalar kemoterapi tedavisinden önce ve 10 gün sonra diyare, bulantı, kusma gibi klinik yan etkileri açısından sorgulandı ve karşılaştırıldı. Hastlarımızın hiç birinde mukozit, kardiyotoksisite, el-ayak sendromu gibi bilnen yan etkiler görülmediğinden değerlendirilmeye alınmadı. Gen polimorfizm sonuçları belirlendikten sonra gelişen yan etkiler ile karşılaştırılıp ilişkisi değerlendirildi.

Bulgular; Çalışmaya 23'ü kadın, 27'si erkek olmak üzere toplam 50 olgu dahil edildi. Gen analizleri 4 ayrı bölgeden yapıldı. Hastalar bu 4 bölgede de gelişen homozigot mutasyon gelişenler, heterozigot mutasyonlar gelişenler ve mutasyon gelişmeyenler olarak 3 gruba ayrıldı.  

Her bölgede homozigot, heterozigot mutasyon gelişen ve hiç mutasyon gelişmeyen hastalarda anemi, nötropeni, trombositopeni, bulantı ve diyare yan etkiler araştırılıp karşılaştırıldı. Her 4 bölgede de gelişen grade 2, 3, 4 yan etkiler homozigot ve heterozigot mutasyona bağlı oluşan DPYD gen polimorfizmi ile anlamlı ilişkili bulundu. 

Sonuç; 50 hastada yapılan çalışmada gastrointestinal kanser tanısı nedeni ile 5-FU tedavi protokolü uygulanan hastalarda gelişen uzamış toksisitelerin hastalardaki Dihidropirimidin dehidrogenaz gen polimorfizmi ile anlamlı ilişkisi olduğu tespit edildi. Literatüre bakıldığında genellikle benzer sonuçların elde edildi. Çalışmamızda anemi, trombositopeni, nötropeni, bulantı, diyare yan etkiler araştırıldı. Başka çalışmalarda mukozit, kardiyotoksisite, el-ayak sendromu, alopesi vs. gibi olası yan etkiler hastalarımızda görülmediği için ilişkisi araştırılmadı. Yapılması planlanan çalışmalara bu yan etkilerin de dahil edilmesi ayrıca çok merkezli, uzun süreli, daha çok hasta ile yapılmasına ihtiyaç vardır.

Abstract:
Background; Cancer is a disease caused by proliferation of cells that have gained uncontrolled and unlimited growth potential. Gastrointestinal system cancer, which is one of the cancer types, is in the 3rd place according to the data of World Health Organization in terms of its incidence. Chemotherapy plays an important role in cancer treatment. 5-Fluorouracil is used primarily in gastrointestinal system malignancies, breast, pancreas and cancer of unknown origin.

Dihydropyrimidine dehydrogenase is involved in the elimination of 5-FU in the liver. DPYD is a rate-limiting enzyme responsible for 80-85% of 5-FU catabolism. Approximately 1-3% of 5-FU also enters the anabolic pathways of DNA and RNA and this ratio is responsible for antitumor and toxic effects. Therefore, any effect that may cause an increase of 1-3% can also increase the side effects of 5-FU in the body and cause fatal consequences.

Aim; The aim of this study was to investigate the dihydropyrimidine dehydrogenase genel polymorphism in 50 patients and to evaluate the toxicity before and after 5-FU chemotherapy.  DPYD gene polymorphisms and their relationship with treatment-induced toxicities were evaluated. In this study, it was aimed to contribute to the options of adjusting the dose to be given to minimize the fatal side effects of 5-FU or alternating therapies.

Method; Fifty patients with gastrointestinal cancer were included in the study. In order to investigate gene polymorphism, 1 hemogram tube of blood was collected and kept at –80 degrees. One hemogram of blood was taken 10 days after chemotherapy for neutropenia, anemia and trobocytopenia before and after chemotherapy. Patients were questioned and compared for clinical side effects such as diarrhea, nausea and vomiting before and 10 days after chemotherapy treatment. None of the patients had any known side effects such as mucositis, cardiotoxicity and hand-foot syndrome. After determining the results of gene polymorphism, it was compared with the side effects.

Results; A total of 50 patients (23 females and 27 males) were included in the study. Gene analysis was performed from 4 different regions. Patients were divided into three groups as homozygous mutation, heterozygous mutation and non-mutation.

Side effects of anemia, neutropenia, thrombocytopenia, nausea and diarrhea were investigated and compared in patients with homozygous, heterozygous mutations and no mutations in each region. Grade 2, 3, 4 side effects in all 4 regions were found to be significantly related to the DPYD gene polymorphism due to homozygous and heterozygous mutation.

Conclusion; In the study performed in 50 patients, prolonged toxicities in patients undergoing 5-FU treatment protocol due to gastrointestinal cancer were found to be significantly associated with Dihydropyrimidine dehydrogenase gene polymorphism.  Generally similar results were obtained in the literature. In our study, side effects of anemia, thrombocytopenia, neutropenia,  nausea and diarrhea were investigated. In other studies, mucositis, cardiotoxicity, hand-foot syndrome, alopecia, etc. Since the possible side effects such as not seen in our patients were not investigated. The inclusion of these side effects in the studies that are planned to be done is also needed to be performed with more patients with multi-center, long-term.