Otizm spektrum bozukluğu tanılı olgularda bipolar bozukluk gelişimi ile nitrozatif stres yolağı ilişkisi
The relationship between bipolar disorder development and nitrosative stress pathway in cases diagnosed with autism spectrum disorder
Yazar: CANSU ULUDAĞ GEDİK
Danışman: DOÇ. ALİ KARAYAĞMURLU
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Psikiyatri = Psychiatry ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Nitrik oksit = Nitric oxide ; Nitrik oksit sentazlar = Nitric oxide synthases ; Otizm =

Özet:
Arka plan ve amaç: Otizm Spektrum Bozukluğu (OSB) sıklıkla diğer psikiyatrik bozuklukların eşlik ettiği bir nörogelişimsel bozukluktur. Bipolar Bozukluk (BB), OSB'li olgulara normal popülasyona kıyasla artan bir sıklıkta eşlik eder ve olguların işlevselliğini ciddi oranda bozar, yaşam kalitesi üzerinde olumsuz bir etkiye sahiptir. Hastalığın doğru tespiti ve uygun tedavisi hastaların işlevsellik düzeyini ve yaşam kalitesini iyileştirebilir. Bu nedenle bu vakalarda BB'yi tanımak önemlidir. Bununla birlikte, OSB'li olgularda BB'nin doğru bir şekilde tanılanmasında zorluklar bulunmaktadır. Bu nedenle, OSB'li bireylerde BB tanısı koymaya yardımcı olacak biyobelirteç varlığı önem teşkil etmektedir.
Bipolar Bozukluk etiyolojisinde birçok mekanizmanın yanı sıra, oksidatif ve nitrozatif stresi (O&NS) de içeren çeşitli inflamatuar süreçler sıklıkla suçlanmaktadır. Literatüre baktığımızda, OSB ve BB eş tanılı olgularda inflamatuar yolaklarla ilgili bir çalışmaya rastlanılmamıştır. Bu çalışmanın amacı, etiyolojik açıdan güçlü hipoteze sahip nitrozatif stres yolağı belirteçlerinden, NO (nitrik oksit), NO2/NO3 (nitrit/nitrat), 3-NT (3-nitrotirozin), PCC (Protein Karbonil) ve NOS-I (nitrik oksit sentetaz-I) parametrelerinin, OSB'de BB gelişimi ile ilişkisini değerlendirmektir.
Yöntem: Çalışma, olgu ve kontrol grubu olmak üzere iki gruptan oluşmaktadır. Olgu grubuna DSM-5 tanı kriterlerine göre OSB ve BB tanısı almış 41 katılımcı ve kontrol grubuna DSM-5 tanı kriterlerine göre OSB tanısı alıp herhangi bir duygudurum bozukluğu olmayan, yaş ve cinsiyet açısından benzer 39 katılımcı dahil edildi. Çalışma örnekleminin sosyodemografik özelliklerini değerlendirmek için sosyodemografik veri formu, klinik özelliklerini değerlendirmek için Çocukluk Çağı Otizm Değerlendirme Ölçeği (ÇODÖ), Sorunlu Davranış Kontrol Listesi (SDKL) ve Çocuklar İçin Genel Değerlendirme Ölçeği (CGAS), psikiyatrik komorbid tanıları değerlendirmek için Okul Çağı Çocukları için Duygulanım Bozuklukları ve Şizofreni Görüşme Çizelgesi Şimdi ve Yaşam Boyu Şekli DSM-5-Türkçe (ÇDŞG-ŞY-DSM-5-T) kullanıldı. Her iki gruptan yaklaşık 5-8 ml venöz kan alınarak elde edilen serum örnekleri ELISA yöntemi ile değerlendirilerek 3-NT (3-Nitrotirozin), PCC (Protein Karbonil) ve NOS-I (Nitric Oksit Sentetaz- I) düzeyleri, kolorimetrik yöntemle değerlendirilerek NO (Nitrik Oksit), NO2/NO3 (Nitrit/Nitrat) düzeyleri ölçülmüştür.

Bulgular: OSB ve BB tanılı olgularda serum NO ve 3-NT düzeyleri OSB tanısı olup BB tanısı eşlik etmeyenlere göre anlamlı bir şekilde daha yüksek bulunmuştur (sırasıyla p<0,001; t=- 3,961 ve p=0,010; t=-2,640). Olgu grubundaki serum NOx, PCC ve NOS-1 serum değerleri ise kontrol grubuna göre yüksek olmakla birlikte istatistiksel olarak anlamlı değildi (sırasıyla p=0,526 t=-0,637, p=0,294; t=-1,049 ve p=0,088; t=-1,726). Serum 3-NT düzeyleri ile ÇODÖ ve SDKL toplam puanları pozitif korelasyon (sırasıyla p=0,037 ve p=0,033) ve tanı koydurucu manik epizod semptom miktarı arasında yine pozitif korelasyon saptanmıştır (p=0,049).
Sonuç: Çalışmamız OSB'li olgularda BB komorbiditesinde nitrozatif stres yolağı aktivasyonun rol oynayabileceğini gösteren öncül bulgulara sahiptir. Çalışmamızda incelenen parametrelerden özellikle NO ve 3-NT'nin OSB'li olgularda BB komorbiditesinin tanı ve takibinde potansiyel biyobelirteçler olabileceği düşünülmektedir. Ancak neden-sonuç ilişkisi kurmak için daha güçlü metodolojide çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Background and Aim: Autism Spectrum Disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder often accompanied by other psychiatric disorders. Bipolar Disorder is an important comorbidy that causes significant effects on the functinality and quality of life in ASD patients and their families. Therefore accurate diagnosis and treatment of BD in ASD patients may improve functional outcomes. However, accurate diagnosis of BD in the ASD sample is a challenge due to the patients difficulty in communication, symptom overlaps between diseases, issues regarding suitability of the diagnostic criteria for the population and lack of phenomenological data regarding this specific population. Considering diagnostic difficulties there is a need for biomarkers in the field.
Inflammatuar processes among others is one of the leading etiological factors explaning BB development and many agents of inflammation are candidates for biomarkers; among them some oxidative and nitrosative stress elements show significance. However, in the literature, as far as we know, no biomarker study nor any study on neuroinflammatory pathways for the etiology of BD in cases with ASD was encountered. The aim of this study is to investigate the relationship between serum levels of NO (nitric oxide), NO2/NO3 (nitrite/nitrate), 3-NT (3-nitrotyrosine), PCC (Protein Carbonyl) and NOS-I (nitric oxide synthetase-I), the nitrosative stress pathway markers that have etiologically strong hypothesis and the development of BD in ASD.
Method: The study consisted of a case group diagnosed with both ASD and BD according to the DSM-5 diagnostic criteria and a control group diagnosed with ASD without any current and previous affective disorder diagnosis according to the DSM-5 diagnostic criteria. The case group included 41 and the control group included 39 participants kept similar in terms of age and gender. Sociodemographic data form was used to evaluate the clinical and sociodemographic characteristics and the Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children, Present and Lifetime Version DSM-5-Turkish (CDSG-ŞY-DSM-5-T) was used to evaluate comorbid psychiatric diagnoses of both groups. In addition, Childhood Autism Rating Scale (CARS) and The Aberrant Behavior Checklist (ABC) were used to evaluate the clinical features of the groups. Blood samples taken from all the participants were evaluated via
4
colorimetric and ELISA methods and serum parameter levels were measured. SPSS 26.0 program was used to evaluate the research data.
Results: NO, 3-NT and serum levels in case group is found significantly higher than control group (sırasıyla p<0,001; t=-3,961 ve p=0,010; t=-2,640). NOx, PCC and NOS-1 serum levels was also higher in the case group but the difference was not statisticly significant (sırasıyla p=0,526 t=-0,637, p=0,294; t=-1,049 ve p=0,088; t=-1,726). A significant correlation was found between serum 3-NT levels and CARS and ABC total scores (sırasıyla p=0,037 ve p=0,033); as well as between 3-NT and the amount of diagnostic manic episode symptoms (p=0,049).
Conclusion: Our study has preliminary findings showing that nitrosative stress pathway activation may play a role in BD comorbidity in patients with ASD. Parameters examined in our study, especially NO and 3-NT, may be potential biomarkers in the diagnosis and follow-up of BD comorbidity in patients with ASD. However, studies with stronger methodology are needed to establish a cause-effect relationship.