Amiloid-β(1-42) ile indüklenen alzheimer hastalığı deney modelinde hidroksipropil-β-siklodekstrin (HP-β-CD) ve HP-β-CD yüklü nazal mikrokürelerin TNF-αekspresyonu, sinaptozomal kolesterol ve total oksidan düzeyleri üzerindeki etkileri
Effects of hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD) and HP-βCD loaded nasal microspheres on TNF-α expression, synaptosomal cholesterol and total oxidant levels in amyloid-β(1-42)-induced experimental model of alzheimer's disease
Yazar: EGE SEVİNÇ
Danışman: PROF. DR. AYFER YALÇIN
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Sinir Bilimi Ana Bilim Dalı / Temel Sinirbilimler Bilim dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2019
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Biyoloji = Biology ; Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Alzheimer hastalığı = Alzheimer disease ; Amiloid = Amyloid ; Amiloid beta protein = Amyloid beta protein ; Hidroksipropil-β-siklodekstrin = Hydroxypropyl-β-cyclodextrin ; Kolesterol = Cholesterol ; Oksidatif stres = Oxidative stress ; Siklodekstrinler = Cyclodextrins ; Tümör nekroz faktörü-alfa = Tumor necrosis factor-alpha

Özet:
Beyinde amiloid-β plaklarının yanlış katlanması ve birikimi ile nörofibriler yumak oluşumu Alzheimer hastalığı nöropatogenezinde rol oynayan anahtar olaylardır. Nöroinflamasyonun yanında Aβ birikimini arttırdığı bilinen yüksek kolesterol seviyeleri de hastalığın gelişiminde rol oynar. Aβ ile tetiklenen nörotoksik süreçte rol oynayan nöronal membranlardaki "lipid sal" yapılarının hedeflenmesi ve bu yapılardaki kolesterol seviyelerinin düzenlenmesinin AH için nöroprotektif bir yaklaşım olduğu düşünülmektedir. Bir siklodekstrin türevi olan 2-hidroksipropil-βsiklodekstrin (HP-β-CD)'nin kolesterolü hücre zarlarından uzaklaştırabildiği ve reseptör fonksiyonunu değiştirebildiği bilinmektedir. Bu çalışmada sıçanlarda amiloid β- peptid (1-42)'nin stereotaksik olarak beyne uygulanarak oluşturulan Alzheimer hastalığı deney modelinde 2-hidroksipropil-β-siklodekstrin (HP-β-CD) veya HP-β-CD yüklü polimerik nazal mikrokürelerin nöroprotektif etkileri incelenmiştir. Bu amaç doğrultusunda beynin korteks bölgesinde kolesterol düzeyleri, total oksidan seviyeleri ve nöroinflamasyon göstergesi olarak TNF-α mRNA ve protein düzeyleri temel moleküler biyolojik yöntemler kullanılarak saptanmıştır. Sonuçlarımıza göre Aβ (1-42) uygulaması korteks dokusunda TNF-α mRNA ve protein düzeylerini artırmaktadır. Aβ (1-42) uygulamasına karşı tek başına HP-β-CD veya HP-β-CD yüklü polimerik nazal mikrokürelerin uygulanması ise TNF-α mRNA ve protein düzeylerini azaltırken, kolesterol ve total oksidan seviyelerinde bir değişiklik gözlenmemiştir. Bu bulgular çerçevesinde HP-β-CD'nin Alzheimer hastalığına karşı potansiyel bir nöroprotektif yaklaşım olarak görülmesinin söz konusu olabileceği düşünülmektedir. 

Anahtar Kelimeler; Alzheimer hastalığı; 2-hidroksipropil-β-siklodekstrin; Kolesterol; TNF-α; Oksidatif stres

Abstract:
Misfolding and accumulation of amyloid-β plaques and formation of neurofibrillary tangles in the brain are key events involved in the neuropathogenesis of Alzheimer's disease. In addition to neuroinflammation, high cholesterol levels, which are known to increase Aβ accumulation, also play a role in the development of the disease. Targeting "lipid rafts" structures in neuronal membranes involved in Aβ-induced neurotoxic processes and regulating cholesterol levels in these structures is thought to be a neuroprotective approach for AD. It is known that 2-hydroxypropyl-βcyclodextrin (HP-β-CD), a cyclodextrin derivative, is able to remove cholesterol from cell membranes and alter receptor function. In this study, the neuroprotective effects of 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD) or HP-β-CD loaded polymeric nasal microspheres were investigated in the Alzheimer's disease experimental model, which was induced by stereotaxic administration of amyloid β-peptide (1-42) into the rat brain. For this purpose, cholesterol levels, total oxidant levels and TNF-α mRNA and protein levels as indicators of neuroinflammation in the cortex region of the brain were determined using basic molecular biological methods. According to our results, application of Aβ (1-42) increases TNF-α mRNA and protein levels in cortex tissue. The application of HP-β-CD or HP-β-CD loaded polymeric nasal microspheres against Aβ (1-42) administration decreased TNF-α mRNA and protein levels, while no change was observed in cholesterol and total oxidant levels. Based on these findings, it is thought that HP-β-CD may be considered as a potential neuroprotective approach to Alzheimer's disease.  

Keywords; Alzheimer's disease; 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin; Cholesterol; TNF-α; Oxidative stress