Poseidon grup 1 ve 2 hastalarda GNRH-antagonist, GNRH-agonist ve "progestin primed" ovaryan stimulasyon (PPOS) protokollerinin canlı doğum oranı üzerine etkilerinin retrospektif olarak karşılaştırılması
Comparison of the live birth rates (LBRS) between GNRH-antagonist, GNRH-agonist and progestin primed ovarian stimulation (PPOS) protocols in patients with poseidon group-1&2
Yazar: RÜYA TEZ
Danışman: DOÇ. DR. SEZCAN MÜMÜŞOĞLU
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology
Dizin: Antimüllerian hormon = Antimullerian hormone ; GnRH = GnRH ; Over = Ovary ; Over fonksiyon testleri = Ovarian function tests ; Over hastalıkları = Ovarian diseases

Özet:
Bu tez çalışmasında POSEIDON grup-1 ve 2 hastalarda GnRH-antagonist,
GnRH-agonist ve PPOS protokollerinin canlı doğum oranı üzerine etkisinin olup
olmadığının belirlenmesi amaçlandı. Ocak 2014 – Temmuz 2021 tarihleri arasında
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesinde ilk tüp bebek siklusuna başlayan
POSEIDON grup-1 (<35 yaş, anti-mullerian hormon (AMH) düzeyi 1,2 ng/ml veya
antral folikül sayısı (AFS) 5 olan ancak ovaryan stimülasyon (OS) sonrası 10'dan
az oosit toplanan hastalar, n =643), grup-2 (35 yaş, AMH düzeyi1,2 ng/ml veya
AFS 5 olan ancak OS sonrası 10'dan az oosit toplanan hastalar, n =344) ve normal
yanıt kriterlerini (OS sonrası 10 – 15 arası oosit toplanan hastalar, n =340) karşılayan
1327 ardışık çift analize dahil edildi. Birincil sonuç ölçütü ilk transfer sonrası canlı
doğum oranı, ikincil sonuç ölçütü folikül oosit indeksi (FOI) olarak belirlendi.
Gonadotropin başlangıç ​​dozu kadın yaşı, VKİ ve over rezerv testleri göz önüne
alınarak klinisyeni tarafından belirlendi. Hipofiz baskılanması için GnRH-antagonist,
GnRH-agonist veya PPOS kullanıldı. GnRH-antagonist ve GnRH-agonist sikluslarda
taze veya dondurulmuş-ısıtılmış embriyo transferi (ET) yapılırken, PPOS sikluslarda
sadece dondurulmuş-ısıtılmış ET uygulandı. Klinik olarak POSEIDON grup-2
hastalarda kadın yaşı anlamlı olarak daha ileri (30 vs 37,5 vs 30; p<0,001), AFS (14
vs 10 vs 18; p<0,001) ve AMH düzeyi (2,6 vs 1,9 vs 3,8 ng/ml; p<0,001) ise daha
düşük bulundu. POSEIDON grup-1&2 hastalarda kullanılan toplam gonadotropin
dozu normal yanıtlı hastalara kıyasla anlamlı olarak daha yüksek bulundu (2250 vs
2700 vs 1988 IU; p<0,001). Siklus iptal oranları POSEIDON grup hastalarda normal
yanıtlı hastalara kıyasla anlamlı olarak daha yüksek (%13,8 vs %20,9 vs %7,1;
p<0,001), transfer başı canlı doğum oranları ise anlamlı olarak daha düşük (%31,8 vs
%22,3 vs %36,2; p=0,001) bulundu. Bir hastanın POSEIDON grup-1 ve 2 gibi OS'
ye öngörülemeyen zayıf yanıt veren hasta grubuna girmesinde etkili bağımsız

6
belirteçleri belirlemek için lojistik regresyon analizi yapıldığında; kadın yaşı
(Olasılık Oranı (OO)=1,05, %95 Güven Aralığı (GA) 1,02 – 1,08; p=0,001), AFS
(OO=1,03, %95 GA 1,02 – 1,05; p<0,001) ve VKİ arttıkça (OO=1,06, %95 GA
1,03– 1,10; p<0,001) OS' ye öngörülemeyen zayıf yanıt olasılığının bağımsız olarak
artabileceği bulundu. Hipofizer supresyon protokolünün (OO= 1, %95 GA 0,5– 1,88;
p=0,57) ve gonadotropin tipinin (OO= 0,65, %95 GA 0,4– 1,04; p=0,07) ise
öngörülemeyen zayıf yanıt üzerine bağımsız bir etkisinin olmadığı görüldü. Ancak
OS'nin verimliliğini gösteren FOI, GnRH-agonist sikluslarda, GnRH-antagonist ve
PPOS sikluslara göre daha yüksek bulundu (POSEIDON grup-1 hastalar için sırayla
%44,4 vs 36 vs 28,1; grup-2 hastalar için sırayla %50 vs 45,4 vs 30). Her bir hasta alt
grubunda canlı doğum oranı üzerine etkili bağımsız faktörleri belirlemek için
regresyon analizi yapıldı; POSEIDON grup-1 hastalarda sadece embriyo transfer
günü (OO= 1,626, %95 GA 1,041– 2,534; p=0,03), POSEIDON grup-2 hastalarda
ise kadın yaşı (OO=0,83 %95 GA 0,71– 0,97, p=0,02), VKİ (OO=0,8 %95 GA 0,66–
0,97; p=0,02), AFS (OO=1,05 %95 GA 1,01– 1,11; p=0,046), işlem yılı (OO= 0,8
%95 GA 0,66– 0,97; p=0,02) ve transfer edilen embriyo sayısı (OO= 2,47 %95 GA
1,09 – 5,57; p=0,03) canlı doğum oranı üzerine bağımsız belirteçler olarak bulundu.
Kullanılan hipofiz supresyon protokolü OS' ye öngörülemeyen zayıf yanıtlı
hastalarda, canlı doğum oranını etkileyen bağımsız bir belirteç değildi. Genel olarak
POSEIDON grup-1 ve grup-2 hastalarda GnRH-antagonist, GnRH-agonist ve PPOS
protokolleri benzer canlı doğum oranlarına sahiptir ve herhangi biri tedavide tercih
edilebilir. Ancak POSEIDON grup-1 hastalar gibi daha genç yaştaki hasta
gruplarında GnRH-agonist protokol ile elde edilen daha yüksek FOI oranı göz önüne
alındığında GnRH-agonist protokolün bu hasta gruplarında kümülatif canlı doğum
oranı üzerine olumlu etkisi beklenebilir. Bu nedenle daha yüksek doz gonadotropin
kullanımını gerektirmesine rağmen GnRH-agonist protokol POSEIDON grup-1
hastalarda öncellikle tercih edilebilir. Konu ile ilgili kanıt düzeyi daha yüksek
önerilerde bulunabilmek için randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.
Anahtar Kelimeler: Zayıf ovaryan yanıt, pitüiter supresyon, canlı doğum oranı,
POSEIDON sınıflaması

Abstract:
We aimed to determine the effect GnRH-antagonist, GnRH-agonist and PPOS
protocols on LBR in patients with POSEIDON group-1&2. A total of 1327
consecutive couples undergoing their first ICSI cycle at tertiary academic center
during January 2014-July 2021 were included. Patients meeting POSEIDON group-1
(<35 years-old, anti-mullerian hormone (AMH) level 1,2 ng/ml or antral follicle
count (AFC) 5 and number of oocytes retrived after OS <10, n =643), POSEIDON
group-2 (35 years-old, AMH level 1,2 ng/ml or AFC 5 and number of oocytes
retrived after OS <10, n =344) or normo-responder (number of oocytes retrived after
OS is between 10-15, n =340) criteria were included to study. Primary outcome
measure was LBR and secondary outcome measure was follicle oocyte index (FOI).
Gonadotropin starting dose was adjusted according to patient's age, BMI and ovarian
reserve markers. For pituitary suppression, GnRH-antagonist, long GnRH-agonist or
PPOS were used. While either fresh or frozen-warmed ET was performed in GnRH-
antagonist and GnRH-agonist cycles, only frozen-warmed ET was performed in
PPOS cycle. The female age was significantly older (30 vs 37,5 vs 30; p<0,001),
AFC (14 vs 10 vs18; p<0,001) and AMH (2,6 vs 1,9 vs 3,8 ng/ml; p<0,001) were
significantly lower in POSEIDON group-2 patients compared to POSEIDON group-
1 and normo-responders. BMI (24,5 vs 24,6 vs 23,8; p=0,02) was significantly lower
in normoresponders compared to POSEIDON group-1 and 2 patients. Dose of total
gonadotropin used was significantly higher (2250 vs 2700 vs 1988 IU; p<0,001) in
POSEIDON group-1 and 2 patients compared to normoresponders. As expected,
cycle cancellation rates were significantly higher in POSEIDON group patients
compared to normoresponders (13,8% vs 20,9% vs 7,1% p<0,001), while live birth
rates per transfer were significantly lower (31,8% vs 22,3% vs 36,2%; p=0,001).
When logistic regression analysis was performed to determine independent factors
affecting unexpected hypo-response in POSEIDON group 1 and 2 patients; female
age (OR= 1,05, 95% CI 1,02–1,08; p=0,001), AFC (OR=1,03, 95% CI 1,02– 1,05;

8
p<0,001) and BMI (OR= 1,06, 95% CI 1,03– 1,10; p<0,001) were found to be
independent predictors of unexpected hypo-response. Whereas pituitary suppression
protocol (OR= 1, 95% CI 0,5–1,88, p=0,57) and gonadotropin type (OR= 0,65, 95%
CI 0,4–1,04; p=0,07) were not found to be independent predictors of unexpected
hypo-response. On the other hand, FOI was found to be significantly higher with
GnRH-agonist cycles compared to GnRH-antagonist and progestin primed cycles.
This difference reached a statistical significance in favor of the agonist in
POSEIDON group-1 and normoresponder patients. Regression analysis was
performed to determine the independent predictors of live birth rate. In POSEIDON
group-1 patients, only day of ET (OR= 1,626, 95% CI 1,041–2,534; p=0,03) was
found to be a significant predictor of live birth rate. When the same analysis was
performed for POSEIDON group-2 patients, female age (OR=0,83 95% CI
0,71–0,97; p=0,02), BMI (OR= 0,8 95% CI 0,66–0,97, p=0,02), antral follicle count
(OR=1,05 95% CI 1,01– 1,11; p=0,046), treatmant year (OR= 0,8 95% CI 0,66–
0,97; p=0,02), and number of embryos transferred (OR= 2,47 95% CI 1,09– 5,57;
p=0,03) were found to be significant predictors of live birth rate. The pituitary
suppression protocol was not an independent predictor of live birth rate in patients
with unexpected hypo-response. For patients with unexpected hypo-response,
diagnosed as POSEIDON Group 1&2, LBR is comparable among the GnRH-
antagonist, GnRH-agonist and PPOS protocols, either can be preffered for treatment.
Considering the higher FOI rate of GnRH-agonist protocols in younger patient
groups such as POSEIDON group-1, GnRH-agonist protocols may have positive
effects on cumulavite delivery rate therefore may be preferred in some special young
patients with a history of asynchronous follicular development in their previous OS
cycles, although higher doses of gonadotropins may be required. Further randomized
controlled trials are warranted.
Key Words: Poor ovarian response, pituitary supression, live birth rate, POSEIDON
classification