Lokal ileri ve metastatik küçük hücreli dışı akciğer karsinomlu hastalarda DDR-2, BRAF, PIK3CA mutasyon profilinin tedavi ve klinikopatolojik parametrelerle korelasyonu
DDR-2, BRAF, PıK3CA mutations profile's correlation with response of therapy and clinicopatological parametres in patients with locally advanced and metastatic non-small lung cancer
Yazar: FURKAN ERTAŞ
Danışman: DOÇ. DR. GAMZE GÖKÖZ DOĞU
Pamukkale Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms ; Genler = Genes ; Kan trombositleri = Blood platelets ; Karsinoma-küçük hücreli olmayan-akciğer = Carcinoma-non small cell-lung ; Lökositler = Leukocytes ; Mutasyon = Mutation ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Nötrofiller = Neutrophils ; Tedavi = Treatment

Özet:
Amaç: Akciğer kanseri en sık görülen 2. ve en çok ölüme neden olan kanser hastalığıdır. Akciğer kanseri gelişiminde diğer tüm kanser hastalıklarında olduğu gibi tümör supresör genlerde oluşan mutasyonlar ve protoonkogenler önermli yer tutarlar. Ayrıca akciğer kanserine bağlı mortatlite ve mortalitenin azaltılması için platin bazlı kemoterapiler ile yeterli sonuçlar alınamaması üzerine hedefe yönelik tedaviler ön plana çıkmıştır. Tümör supresör genlerdeki mutasyonlar ve mutasyonlar sonucunda oluşan ürünler gelişmiş tedavilerin hedefi olmuşlardır. Bu çalışmada kliniğimize başvuran KHDAK tanılı hastalarda BRAF, DDR2 ve PIK3CA gen mutasyonu oranlarının belirlermesi, genel ve progresyonsuz sağkalıma etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Çalışmamıza 2013 - 2015 yılları arasında Pamukkale Üniversitesi Onkoloji Bölümüne başvuran KHDAK olan 74 hasta alınmıştır. Hastaların genetik mutasyon analizleri yapılmıştır. Ayrıca hastaların tedavi öncesi nötrofil, platelet ve lenfosit değerleri bakılarak sağkalım üzerine etkileri araştırılmıştır.
Sonuçlar: Çalışmamıza katılan 74 hastanın 13 (%17,6)'ünde BRAF mutasyonu, 3 (%4,1)'ünde PIK3CA mutasyonu ve 1(%1,4)'inde DDR-2 mutasyonu izlendi. Mevcut BRAF mutasyonlarının 4 (%5,4)'ü G464E, 4 (%5,4)'ü G466E, 2 (%2,7)'si G469A, 1 (%1,4)'i G469S, 1 (%1,4)'i V600G, 1 (%1,4)'i de V600M, mevcut 3 PIK3CA mutasyonun 1 (%1,4)'i E542K, 1 (%1,4)'i E545K, 1 (%1,4)'i de H1047R mutasyonu ve mevcut 1 (%1,4) DDR-2 mutasyonu A2082C olarak tespit edildi. BRAF ve DDR-2 gen mutasyonunun progresyonsuz ve genel sağkalım üzerine istatistiksel olarak anlamlı bir etkisi görülmezken, PIK3CA mutasyonu hastalarda progresyonsuz ve genel sağkalım üzerine negatif etkili olduğu görülmüştür. Hastaların NLR ve TLR değerleri ölçüldü. NLR ve TLR değerlerinin progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım üzerine etkisinin olmadığı görüldü. Hastaların yaşadığı
yer, kilo kaybı, metastatik olması, kemoterapi verilmiş olması ve tedavi sırasında toksisite gelişmesinin progresyonsuz ve genel sağkalım üzerine istatistiksel olarak anlamlı fark oluşturduğu görüldü. Hastaların patolojik tipleri, sigara kullanımı, evreleri arasında progresyonsuz ve genel sağkalım analizlerinde istatistiksel olarak anlamlı fark tespit edilmedi.
Yorum: Çalışmamız sonucunda BRAF ve DDR-2 mutasyon oranları literatür verileriyle uyumlu sıklıkta görülmesine rağmen, PIK3CA mutasyon oranları, literatür verilerinden daha yüksek düzeyde bulundu. PIK3CA gen mutasyonun genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalım üzerine, literatür verileriyle uyumlu olarak negatif yönde etkili olduğu görüldü. BRAF ve DDR-2 mutasyonlarının ise progresyonsuz ve genel sağkalım üzerine istatistiksel olarak anlamlı etki oluşturmadığı gösterildi. Bu veri literatür ile uyumlu değildi. NLR ve TLR değerleri de literatür verilerinden farklı olarak sağkalım üzerine anlamlı etkili çıkmadı. Tedavi dirençlerini, daha geniş hasta katılımını ve ekspresyon yüzdelerini içeren çalışmalar ile hedefe yönelik tedaviler için hedeflerin belirlenmesi gerekmektedir.

Abstract:
Purpose: Lung cancer is second most frequent cancer and the most frequent cause of cancer-related death. Proto-oncogenes and mutations in tumor suppressor genes are important in development of lung carcinoma as well as any other tumors. Furthermore, in order to decrease morbidity and mortality in lung carcinoma, target spesific treatments stood out after experiencing inadequate outcomes with Platin based chemotherapies. Mutations in tumor supressor genes and products of these mutations have become a new target of advanced treatments. In this study, we aimed to determine BRAF, DDR2, PIK3CA gene mutation rate and their effects on general and progression free survival.
Subjects and Methods: This study included 74 patients who consult Pamukkale University Hospital Clinic of Onchology with NSCLC between 2013-2015. Genetic mutation analysis had performed on patients. Besides, neutrophil, Platellet, Lymphocyte levels before treatment are recorded and investigated for their effects on survival.
Results: BRAF mutation has found in 13 (%17,6), DDR-2 mutation has found in 1 (%1,4), PIK3CA mutation has found in 3 (%4,1) of patients. In 13 BRAF mutations 4 (%5,4) were G466E, 2 (%2,7) were G469A, 1 (%1,4) was G469S, 1 (%1,4) was V600G, 1 (%1,4) was V600M; in 1 (%1,4) DDR-2 mutation was A2082C and in 3 PIK3CA mutations 1 (%1,4) was E542K, 1 (%1,4) was E545K, 1 (%1,4) was H1047R mutation. Whereas BRAF and DDR-2 mutations were found that had no statistically significant effect, PIK3CA mutation were found that had negative effect on overall and progression-free survival. NLR and TLR levels are measured and found unrelated with overall and progression-free survival. The place where patients live, weight loss, having chemotherapy and developing toxicity whilst having treatment were found statistically related with overall and progression-free survival. Pathological pattern, smoking and stage were not found statistically related with overall and progression free survival.
Conclusion: In our study, BRAF and DDR-2 mutations frequency have found coherent with previous studies. However PIK3CA mutation frequency were found relatively high from previous studies. PIK3CA have found with negative effect on overall and progression-free survival, coherent with previous studies. However BRAF and DDR-2 mutations were found statistically unrelated to overall and progression-free survival. And this result was incoherent with previous studies. NLR and TLR levels were found unrelated with overall and progression-free survival, unlike previous studies. Further studies including treatment resistance, expression rates and larger groups of patients are needed to define target for target spesific treatments.