Tiroid kanserinin obezite ile ilişkisi ve GLP-1, IGF-1 ve leptin'in rolü
Relationship between thyroid cancer and obesity; and the role of GLP-1, IGF-1 and leptin
Yazar: FATMA BAŞIBÜYÜK ŞAHİN
Danışman: PROF. DR. MUSTAFA ŞAHİN
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases
Dizin: Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Glukagon = Glucagon ; Leptin = Leptin ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Obezite = Obesity ; Peptidler = Peptides ; Tiroid neoplazmları = Thyroid neoplasms ; İnsülin benzeri büyüme faktörü I = Insulin like growth factor I

Özet:
Amaç: Amacımız opere olmuş tiroid kanserli ve tirod kanseri olmayan hastaların parafin kesitlerinde immunohistokimyasal boyama yöntemiyle GLP-1, IGF-1 ve leptin reseptör ekspresyonu bakarak tiroid kanserinin GLP-1, IGF-1 ve leptin ile ilişkisini karşılaştırmalı olarak göstermektir. Ayrıca tiroid kanserinin obezite ve diyabet ile ilişkisini değerlendirmektir.
Materyal Metod: Bu çalışma 01/04/2016- 01/04/2017 tarihleri arasında Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı ile Patoloji Ana Bilim Dalı'nda retrospektif olarak gerçekleştirilmiştir. Çalışmaya toplam 120 hasta dahil edilmiştir. Vaka grupları 20 medüller tiroid kanseri (MTK) , 20 folliküler tiroid kanseri (FTK) , 20 klasik papiller tiroid kanseri (PTK-kl) ve 20 foliküler varyant papiller tiroid kanseri (PTK-fv) nden oluşmaktadır. Kontrol grubu ise hashimato tiroiditi (HT) ya da nodüler guatr (NG) olan 40 hastadan oluşturulmuştur.Hastaların dosya bilgilerinden sosyodemografik özellikleri , hastalık ve ilaç kullanım durumları, özgeçmiş ve soygeçmiş özellikleri ve laboratuvar değerlerine ulaşılmıştır.Patoloji anabilim dalında bulunan tiroid bezi parafin blokları kullanılarak immunohistokimyasal boyama yöntemi ile IGF-1 reseptör (IGF-1R), GLP-1 reseptör (GLP-1R) ve leptin reseptör (leptin-R) ekspresyonuna bakılmıştır. IGF-1R ve GLP-1R ekspresyonu için değerlendirme sadece boyanma var ya da yok olarak yapılmıştır. Leptin-Rekspresyonu için ise skorlama sistemi kullanılmıştır.
Bulgular: Katılımcı grupları arasında cinsiyet ve  yaş ortalamalarıbenzerdir (p=0,069, p:0,412).Vüvut kitle indeksi (VKİ) açısından kontrol grubu ile kanser grupları arasında ikili karşılaştırmalarda herhangi bir anlamlı farklılık gözlenmemiştir. Kontrollerin %17,5'inde (7), FTK'lerin  %15,0'inde (3), MTK'lerin ise %5,0'inde (1)  GLP-1R ekspresyonu pozitif olarak bulunmuşken, PTK-kl ve PTK-fv ların hiçbirinde GLP-1R ekspresyonu saptanmamıştır. Gruplar arasındaki bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. (p=0.064) Ayrıca 9 kanserli vakada (5 MTK, 4 PTK-kl) çevre normal dokuda %5 GLP-1R ekspresyonu saptanmıştır. Kontrollerin %7,5'inde (3), FTK'lerin%5,0'inde (1), MTK ların ise %10,0'unda (2) IGF-1R ekspresyonu pozitif olarak bulunmuşken, , PTK-kl ve PTK-fv ların hiçbirinde IGF-1R ekspresyonu saptanmıştır. Gruplar arası bu farklılık istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p=0,618). Leptin skorlaması ortalaması kontrol grubunda 1,75±1,81 (ortanca:2), FTK'lerde 3,0±2,62 (ortanca 4), MTK'lerde 1,15±1,87 (ortanca 0), PTK-kl'larda 1,80±2,12 (ortanca 0), PTK-fv'larda ise 1,05±1,79 (ortanca 0) olarak bulunmuştur. Leptin skorlaması açısından grupların ikili karşılaştırmalarında; FTK'lerde; kontrol grubu, MTK ve PTK-fv'lara göre Leptin skorları istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulunmuştur (sırasıyla, p=0,037; p=0,014; p=0,014).Vasküler invazyon varlığında leptin skoru istatistiksel anlamlı yüksek bulunmuştur. (p=0.002)
Sonuç: Daha önce yapılan çalışmaların aksine bizim çalışmamızda tiroid kanseri ile obezite arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır. GLP-1R boyanması FTK, MTK ve PTK'de kontrol grubuna göre istatiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Ancak kontrol grubunda GLP-1R pozitifliği olması ve kanserli vakalarda çevre normal dokuda GLP1-R ekspresyon pozitifliği olması GLP1'in tümör oluşumunda rol oynayıp tümör gelişiminden sonra reseptör ekspreyon kaybının olabileceğini akıla getirmektedir. Daha önce yapılan çalışmaların aksine bizim çalışmamız IGF-1R ekspreyonu negatif saptanan ilk çalışmadır. Ayrıca yapılan birçok çalışmada IGF-1 ile tiroid kanseri arasında ilişki net değildir. Çalışmamızda Leptin-R ekspresyonu FTK'de kontrol grubuna göre anlamlı yüksek bulunmuştur. Ayrıca leptin ekspresyon yüksekliğinin vasküler invazyonla ilişkili olduğu görülmüştür. Leptin özellikle FTK oluşumu ve kötü prognozuyla ilişkili olabileceği düşünülmektedir. Çalışmamızın retrospektif olması, vakaların bazı dosya bilgilerine ulaşılamamsı ve kontrol grubunun tiroid hastalarından oluşması kısıtlayıcı faktörlerdir. Prospektif yeni çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Aim: The aim of this study was to assess the expressions of GLP-1, IGF-1 and leptin in the paraffin sections of operated thyroid cancer and non-thyroid cancer patients, and show the relationship of GLP-1, IGF-1 and leptin receptor expressions with thyroid cancer, comparatively. Assessment of the association of thyroid cancer with obesity and diabetes was also aimed.
Materials and Methods: This study was carried out retrospectively in Departments of Endocrinology and Metabolism and Pathology of Ankara University Faculty of Medicine between 01/04/2016 - 01/04/2017. A total of 120 patients were included in the study. The case groups consisted of 20 medullary thyroid cancer (MTC), 20 follicular thyroid cancer (FTC), 20 classical papillary thyroid cancer (PTC-kl) and 20 follicular variant papillary thyroid cancer (PTC-fv). The control group consisted of 40 patients with Hashimoto thyroiditis (HT) or nodular goitre (NG). Socio-demographic characteristics, disease and drug use status, resume and family history characteristics and laboratory values were obtained from the patient's file information. The IGF-1 receptor (IGF-1R), GLP-1 receptor (GLP-1R), and leptin receptor (leptin-R) expressions were examined by immunohistochemical staining using thyroid gland paraffin blocks in Pathology Department. Evaluation of IGF-1R and GLP-1R expressions was only made as staining present or absent. A scoring system was used for leptin-R expression.
Results:Gender and age averages were similar between the participant groups (p = 0.069, p: 0.412). There was no significant difference in body mass index (BMI) between the control group and the cancer groups in the pairwise comparisons. GLP-1R expression was positive in 17.5% of the controls (7), 15.0% of the FTCs (3), and 5.0% of the MTCs (1), whereas no GLP-1R expression was detected in any of PTC-kl and PTC-fv. The difference between the groups was not statistically significant (p = 0.064). In addition, in 9 cancer cases (5 MTC, 4 PTC-KL), 5% GLP-1R expression was detected in normal tissues. While IGF-1R expression was positive in 7.5% of the controls (3), 5.0% of the FTCs (1) and 10.0% of the MTCs (2); IGF-1R expression was not detected in any one of the PTC-kl and PTC-fv. This difference between the groups was not statistically significant (p = 0,618). The mean leptin score was 1.75 ± 1.81 (median: 2) in the control group, 3.0 ± 2.62 (median 4) in FTC, 1.15 ± 1.87 (median 0) in MTC, 1,80 ± 2,12 (median 0) in PTC-kl, and 1.05 ± 1.79 (median 0) in PTC-fv. In pairwise comparisons of groups in terms of leptin scoring, Leptin scores were statistically significantly higher in FTC group than in the control, MTC and PTC-fv groups (p = 0.037, p = 0.014, and p = 0.014, respectively). Leptin score was significantly higher in the presence of vascular invasion (p = 0.002).
Conclusion: Contrary to previous studies, there was no significant relationship between thyroid cancer and obesity in our study. GLP-1R staining was not statistically significant in the FTC, MTC, and PTC groups compared to the control group. However, the presence of GLP-1R positivity in the control group and the detection of GLP1-R expression in surrounding normal tissues in the presence of cancer suggests that GLP1 may play a role in tumorigenesis and loss of receptor expression after tumor development. Contrary to previous studies, our study is the first study to detect negative expression of IGF-1R. In addition, the relationship between IGF-1 and thyroid cancer is not clear in many studies. In our study, Leptin-R expression was found to be significantly higher in the FTC than in the control group. It was also found that high levels of leptin expression were associated with vascular invasion. It is thought that leptin may be associated with FTC formation and poor prognosis. The retrospective nature of our study, inability to access to some cases' files, and the fact that the control group consists of only thyroid patients are limiting factors. New prospective studies are needed.