Santral 5-HT7 reseptörlerinin ketaminin anestezik etki mekanizması üzerindeki rolünün farelerde incelenmesi
The investigation of the role of central 5-HT7 receptors on the anesthetic mechanism of ketamine in mice
Yazar: BÜŞRA DİNCER
Danışman: PROF. DR. ELİF ÇADIRCI
Atatürk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2019
Konu: Anestezi ve Reanimasyon = Anesthesiology and Reanimation ; Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Agonistler = Agonists ; Anestetikler = Anesthetics ; Antagonistler = Antagonists ; Fareler = Mice ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Ketamin = Ketamine ; Reseptörler = Receptors ; Reseptörler-N-metil-D-aspartat = Receptors-N-methyl-D-aspartate

Özet:
Amaç: Bu çalışmada, 5-HT7 reseptör agonist ve antagonistlerinin ketaminin anestezik etki mekanizması üzerindeki rolü incelenmiştir.
Materyal ve Metot: Ön çalışmada 20, ana çalışmada 80 olmak üzere 100 adet Balb-c erkek fare kullanıldı. Ana çalışma her grupta 8 fare olmak üzere 10 gruptan oluşturuldu. Grup 1: Sağlıklı, Grup 2: Ago, Grup 3: Anta, Grup 4: Ketamin 100, Grup 5: Ketamin 100+ago, grup 6: Ketamin 100+anta, Grup 7: Ketamin 150, Grup 8: Ketamin 150+ ago Grup 9: Ketamin 150+anta, Grup 10: Ketamin 150+ago+anta. Ketamin ile anestezi oluşturulan gruplarda anestezisinin zamana bağlı parametreleri olan davranışsal uç noktalar belirlendi ve doğrulma refleksi geri kazanıldığında dekapistasyon işlemi yapıldı. 5-HTR7 agonist ve/veya antagonistleri, ketaminden 30 dakika önce verildi. Ketamin verilmeyen, 5-HTR7 agonist ve/veya antagonistleri uygulanan gruplarda uygulamadan 30 dakika sonra dekapitasyon işlemi gerçekleştirildi. Dekepitasyon işleminden sonra moleküler ve histolojik çalışmalar için beyin dokusu alındı.
Bulgular: Anestezinin zamana bağlı parametreleri değerlendirildiğinde; Ketamin 100+anta grubunda hipnoza girme süresi Ketamin 100 grubuna göre kısalmış, immobilizasyon süresinde Ketamin 100+ago ve Ketamin 100+anta gruplarında ise Ketamin 100 grubuna göre anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir. Ketamin 100, Ketamin 100+ago, Ketamin 100+anta gruplarında anestezi gözlenmemiştir. Ketamin 150+ago, Ketamin 150+anta ve Ketamin 150+ago+anta gruplarında hipnoza girme süresi Ketamin 150 grubuna göre kısalmış, anestezi ve immobilizasyon süresi ise uzamıştır. 5-HTR7 ekspresyon sonuçlarında, hipokampuste ve prefrontal kortekste Ago ve Anta verdiğimiz gruplarda Sağlıklı gruba göre anlamlı bir artış görülmüştür. Hipokampuste Ketamin 100+ago ve Ketamin 100+anta verilen gruplarda Ketamin 100 grubuna göre, Ketamin 150+ago, ve Ketamin 150+anta ve Ketamin 150+ago+anta verilen gruplarda Ketamin 150 grubuna göre ekpresyonlarının arttığı, prefrontal kortekste ise azaldığı görülmüştür. NMDAR2A ve NMDAR2B ekpresyonları hipokampuste ve prefrontal kortekste Ketamin 150+ago+anta grubu haricinde diğer gruplarda 5-HTR7 ekspresyonları ile paralel sonuçlar vermiştir.
Sonuç: 5-HT7 reseptörlerinin, ketaminin anestezik etki mekanizması üzerinde rolünün olduğunu hem davranışsal uç noktalara olan etkilerinden hem de 5-HTR7 ve NMDAR ekpresyonlarında birbirine paralel gözlenen değişikliklerden anlaşılmıştır.
Anahtar Kelimeler: 5-HT7 reseptörü, anestezi, ketamin, NMDA reseptörü

Abstract:
Aim: This study aimed to investigate the role of 5-HT7 receptor agonists and antagonists on the anesthetic mechanism of ketamine.
Material and method: 100 Balb-c male mice, 20 in the preliminary study and 80 in the main study, were used. The main study consisted of 10 groups of 8 mice per group. Group 1: Healthy, Group 2: Ago, Group 3: Anta, Group 4: Ketamine 100, Group 5: Ketamine 100+ago, Group 6: Ketamine 100+anta, Group 7: Ketamine 150, Group 8: Ketamine 150+ago, Group 9: Ketamine 150+anta, Group 10: Ketamine 150+ago+anta. Behavioral endpoints with time-dependent parameters of anesthesia were determined in the groups anesthetized with ketamine. Decapitation was performed when the loss of righting reflex was recovered. 5-HTR7 agonists and/or antagonists were given 30 minutes before ketamine. After decapitation, brain tissues were taken for molecular and histological analyses.
Results: When the time-dependent parameters of anesthesia were evaluated, hypnosis time was shortened in the Ketamine 100+anta group compared to the Ketamine 100 group, but no significant change was observed in Ketamine 100+ago, Ketamine 100+anta groups for immobilization time. Anesthesia was not observed in Ketamine 100, Ketamine 100+ago, Ketamine 100+anta groups. In the Ketamine 150+ago, Ketamine 150+anta and Ketamine 150+ago+anta groups, the duration of hypnosis was shortened compared to the Ketamine 150 group, and the duration of anesthesia and immobilization was prolonged. 5-HTR7 expression results showed that a significant increase in the hippocampus and prefrontal cortex in the groups given Ago and Anta. Compared to Ketamine 100 group, 5-HTR7 expression increased in the hippocampus and decreased in the prefrontal cortex in the groups given Ketamine 100+ago and Ketamine 100+anta. Similarly, it increased in the hippocampus and decreased in the prefrontal cortex in Ketamine 150+ago, Ketamine 150+anta and Ketamine 150+ago+anta groups compared to Ketamine 150 group. NMDAR2A and NMDAR2B expressions showed parallel results with 5-HT7 receptor expressions in the hippocampus and prefrontal cortex except for Ketamine150+ago+anta group.
Conclusion: The role of 5-HT7 receptors on the mechanism of anesthetic action of ketamine was understood both from their effects on behavioral endpoints and from parallel changes in 5-HTR7 and NMDAR expressions.
Key Words: 5-HT7 receptor, anesthesia, ketamine, NMDA receptor