İmmünoterapi alan melanom, renal hücreli karsinom ve küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında gözlenen immünite ilişkili yan etki insidansı : Retrospektif analiz /
Yazar: DAMLA GÜNENÇ
Danışman: DOÇ. DR. ŞAZİYE BURÇAK KARACA
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Dahiliye Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Karsinoma-küçük hücreli olmayan-akciğer = Carcinoma-non small cell-lung ; Karsinoma-renal hücreli = Carcinoma-renal cell ; Melanom = Melanoma ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies ; İlaç yan etkileri ve istenmeyen reaksiyonlar = Drug-related side effects and adverse reactions ; İmmünite = Immunity ; İmmünoterapi = Immunotherapy

Özet:
Giriş ve Amaç: CTLA-4 (sitotoksik T hücre ilişkili antijen-4), PD-1 (programlanmış hücre ölümü-1), PD-L-1 (programlanmış ölüm ligandı-1) gibi immün denetim noktalarına karşı geliştirilmiş antikorların klinik kullanıma girmesi kanser tedavisinde umut vaadeden yeni bir dönemin habercisi olmuştur. Ancak immün denetim noktalarının bu şekilde bloke edilmesi kanser hücresine karşı gelişen bir immün yanıtla sonuçlansa da; bir yandan da immün toleransın kırılması ile immün ilişkili yan etkilerin ortaya çıkmasına neden olmaktadır.
Gereç ve Yöntem: 2009-2018 tarihleri arasında Ege Üniversitesi Hastanesi Medikal Onkoloji Bilim Dalı Polikliniğine başvurmuş melanom, KHAK ve RCC tanılı hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. 1417 hastanın dosyaları retrospektif olarak taranarak, 89 hastaya ait veriler kaydedilmiş ve analizleri yapılmıştır.
Bulgular: Cinsiyet, yaş, daha önce tedavi veya interferon alıp almama durumu ile yan etki gelişme oranları arasındaki ilişki incelendi ve gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmadı. Kombinasyon tedavisi olarak veya bir immünoterapi ilacına yanıtsızlık nedeniyle başka bir immünoterapi ilacına geçilmesi nedeniyle birden fazla immünoterapi ilacı alan hastalarla, sadece tek bir immünoterapi ilacı alanlar arasında yan etki gelişimi oranları arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı saptandı, birden fazla immünoterapi alan hastalarda yan etki daha fazla görüldü (p=0,005). 
Herhangi bir immün aracılı yan etki gelişenlerde ve vitiligo gelişenlerde, mortalite istatistiksel olarak anlamlı derece düşük bulundu (sırasıyla p=0,013 ve p=0,001). Yan etki gelişen ve yan etki gelişmeyen gruplar arasında genel sağkalım süreleri karşılaştırıldı. Her iki grup arasında istatistiksel anlamlı farklılık saptanmadı (p=0,101). Ancak vitiligo tek başına ayrı olarak değerlendirildiğinde vitiligo gelişen hastalarda sağkalım süresi istatistiksel olarak daha yüksek saptandı (p=0,027).
Nötrofil lenfosit oranı (NLO) 'na göre yan etki gelişme ve sağkalım durumları değerlendirildi. Hastalar NLO <5 ve ≥5 olarak iki grup olarak incelendi. Bazal NLO değerlerine göre iki grup arasında anlamlı fark saptamadı (p=0,584). Dokuzuncu hafta değerleri karşılaştırıldığında NLO ≥5 olan grupta sağkalım istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük saptandı (p:0,001). Yan etki gelişme oranları ise NLO değeri ile ilişkili bulunmadı.
Sonuç: Kombinasyon tedavisi olarak veya yanıtsızlık nedeniyle diğer bir immünoterapi ajanına geçildiği için birden fazla immünoterapi ilacı almış olanlarda immün aracılı yan etki oranları tek bir immünoterapi ilacı alanlara göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek bulundu. Herhangi bir immün aracılı yan etki gelişenlerde ve vitiligo gelişenlerde mortalite istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük saptanırken, sadece vitiligo gelişenler ayrı olarak değerlendirildiğinde bu hasta grubunda genel sağkalım süreleri de daha uzun bulundu.

Abstract:
Introduction: Discovery of immune checkpoint antibodies directed against molecules such as CTLA-4, PD-1, and PD-L1 is a turning point in the treatment of advanced cancers. Blockade of immune checkpoint receptors can overcome immune tolerance; as a result of the immunologic effects, immune related adverse events (irAEs) can occur.
Material and Methods: Patients admitted to Ege University Medical Oncology Department between 2009-2018 and diagnosed with metastatic melanoma, renal cell carcinoma or non-small cell lung cancer and treated with immunotherapy were included in the study. 1417 patient file was searched, 89 patient data were saved and analyzed. 
Results: The relationship between sex, age, previous treatments and adverse event rates were examined and no significant difference was found between the groups. Statistically significant differences were found between the rates of side effect development among patients who received more than one immunotherapy drug (combination therapy or switch) and those receiving only one immunotherapy drug. The rates of side effect was higher in the patients who received more than one immunotherapy (p=0,005).
Mortality was significantly lower in patients with immune related adverse events and those with vitiligo (respectively p=0,013 and p=0,001). Overall survival rates were compared between groups with side effects and without side effects. No statistically significant difference was found between the two groups (p=0,101). However, when vitiligo was evaluated separately, overall survival was statistically longer in patients with vitiligo (p=0,027).
Side effects and survival rates according to neutrophil lymphocyte ratio (NLR) were evaluated. The patients were examined as two groups: NLR <5 and ≥5. No significant difference was found between the two groups according to baseline NLO values (p=0,584). 
When the 9th week values were compared, survival in the group with NLR ≥5 was statistically significantly lower (p:0,001). Adverse effect rates were not associated with NLO.

Conclusion: The rates of immune-related adverse events were significantly higher in those who received more than one immunotherapy drug (combination therapy or switch)  compared to those receiving a single immunotherapy drug. 
Mortality was significantly lower in patients who developed any immune related adverse events and those with vitiligo. Also, overall survival was statistically longer in patients with vitiligo.