Nonsendromik mental retardasyonlu hastaların subtelomerik MLPA ile incelenmesi
Subtelomeric MLPA analysis of the patients with nonsyndromic mental retardation
Yazar: SARENUR BAŞARAN YILMAZ
Danışman: DOÇ. DR. MEHMET SEVEN
İstanbul Üniversitesi / Cerrahpaşa Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2011
Konu: Genetik = Genetics ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine ; Nöroloji = Neurology
Dizin: Genetik haritalama = Genetic mapping ; Telomer = Telomere ; Zeka geriliği = Mental retardation

Özet:
Toplumun yaklaşık % 1-3'ünü etkileyen Mental retardasyon (MR), değişik etyolojilerebağlı olarak birçok sendromda ve farklı klinik ekspresyonlarda ortaya çıkabilir. Nöronhücreleri bir akson ile çok sayıda dendritik uzantıdan oluşur ve birbirleriyle yaptıkları sinaptikbileşkeler aracılığıyla nöronal ağı meydana getirirler. Zekanın bu nöron ağındaki plastisite ileyakından ilişkili olduğu düşünülmektedir. Tüm bu yapıların işleyişi ve yapılanmasında gereklifaktörlerin ekspresyonundan sorumlu genlerde meydana gelebilecek genetik hatalar mentalretardasyona neden olabilir.Subtelomerik bölgeler gen içeriği açısından oldukça zengin bölgeler olup,kromozomal eşleşmenin bu bölgelerden başlaması nedeniyle anomali gelişimine daha açıktır.Patolojik kromozomal yeniden düzenlenmeler, diğer kromozom kısımlarına nazaran buralardasıklıkla meydana gelir. Bu sebeple nonsendromik ve sendromik mental retardasyonolgularında subtelomerik bölgelere yönelik ileri inceleme yöntemleri geliştirilmiştir.Subtelomerik bölge değişiklikleri daha önce çoklu konjenital anomali ve/veya mentalretardasyonlu hastalarda çalışılmış ve değişik hasta gruplarında yaklaşık % 4-10 arasındamental retardasyon ile ilişkili olduğu tespit edilmiştir.Gen içeriği zengin subtelomerik bölgeler nöronal morfogenezin ve zekanın normalembriyonik gelişiminden sorumlu genlerin de yoğun olarak yer aldığı bölgeler olarakdüşünülmektedir. Bu çalışmayı düzenlememizin amacı, patolojik değişikliklerin nisbetensıklıkla saptandığı subtelomerik bölgelerin toplum için önemli bir hastalık olan nonsendromikmental retardasyonlu hastalarda değerlendirilmesidir. Bu düşünceyle nonsendromik mentalretardasyon hastalarında olası subtelomerik yeniden düzenlenmelerin saptanmasıhedeflenmiştir. Diğer yandan nonsendromik mental retardasyon hastalarında saptanacaksubtelomerik değişikliklerin olduğu bölgelerin haritalanması yeni aday genlerinbelirlenmesine de önemli katkılar sağlayacabilecektir.Kromozom analizleri yapılmış ve sayısal-yapısal herhangi bir anomali saptanmamış 3-23 yaş aralığındaki nonsendromik mental retardasyonlu 29 hastadan elde edilen DNA'larınsubtelomerik bölgeleri, MLPA insan telomer test kitleri aracılığı ile kopya sayısı değişiklikleriaçısından değerlendirildi. Hastalarımızdan 5'inin MLPA sonuçları uygun olmadığındandeğerlendirme dışında bırakıldı. Hastalarımızın 3 tanesinde kopya sayısı değişikliği belirlendi.Bu değişiklikler 2 hastamızda Fbxo25 prob bölgesinde azalma, 1 hastamızda Ppap2c probbölgesinde artma şeklindeydi. Nonsendromik mental retardasyonlu hastalarımızdasubtelomerik değişiklik oranı % 12.5 (3/24) olarak belirlendi.Sonuç olarak nonsendromik mental retardasyonlu hastalarda Anabilim Dalımızda ilkkez uygulanan MLPA yöntemiyle subtelomerik kopya sayısı değişiklikleri belirlenmesininduyarlı, ucuz, hızlı ve güvenilir olması nedeniyle klinikte daha fazla kullanım alanı bulacağıdüşünülmektedir.

Abstract:
Mental retardation, affecting 1-3 % of the population, may be present in manysyndromes and variable clinical expression through different etiological reasons. Neuronalcells are composed of an axonal body and many dendritic branches. The neurons cometogether to constitute the neuronal network. Mentality is thought to be closely associated withneuronal plasticity. The genetic abnormalities of structure and processing of all thesemechanisms may result in mental retardation.Subtelomeric regions are wealthy for gene content. Also chromosomal coupling takesstart on subtelomeric region. Thus these regions are more susceptible to abnormalities givingrise to mental retardation and subtelomeric analyses are being more important day to day inpatients with syndromic or nonsyndromic mental retardation.The copy number changes of subtelomerik regions had been searched in multiplecongenital anomaly and/or mental retardation groups before and the detection ratio ofsubtelomeric anomalies is changing between 4-10 % in different study groups.Subtelomeric regions are wealthy for genes that account for normal neuronalmorphogenesis and normal embryologic development of mentality. We aimed to search anassociation between nonsyndromic mental retardation and subtelomeric rearrangements. Alsomapping the subtelomeric rearrangements in nonsyndromic mental retardation patients maycontribute identifying the candidate genes.29 patients aging from 3-23 year-old with normal karyotype were included to study.MLPA analyses were performed with DNA samples to assay the subtelomeric regions.We found copy number alteration in 3 of our patients, 2 of them were decrease ofFbxo25 probe array region and 1 of them was an increase of Ppap2c probe array region. Theresults of 5 patients were not suitable for assessment. As a result we detected the ratio ofsubtelomeric copy number alteration in nonsyndromic patients as 12.5 % (3/24). Also wesearched the literature for a possible association between copy number alterations of FBXO25and PPAP2C probe array regions and mental retardation.As a result this was the first MLPA method application in NSMR patients of our unitto detect subtelomeric copy number changes. It is thought MLPA is a sensitive and rapidmethod so that it can be used for the other patient groups, too.