2,5-disübstitüe-1,3,4-tiyadiazol türevi bileşiklerin sentezi ve biyolojik aktiiviteleri
The synthesis and biological activities of 2,5-disubstituted-1,3,4-thiadiazole derivatives
Yazar: EMİNE ELÇİN ORUÇ
Danışman: PROF.DR. SEVİM ROLLAS
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2003
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
İlaçlara direnç gelişmesi nedeniyle mikobakteriyel enfeksiyonların tedavisi, özellikle tüberküloz önemli bir problem olmuştur. Bu nedenle antitüberküloz ilaç geliştirmek amacıyla sübstitüe 1,3,4-tiyadiazoller sentezlenmiştir. Araştırmamızda, başlangıç maddesi olan 4-sübstitüe benzoik asit hidrazidleri, sodyum hidroksidli ortamda 4-sübstitüe benzoil klorürün fenol ile esterleştirilmesi, bunu takiben oluşan esterin, susuz metanol içinde hidrazin hidrat ile reaksiyona sokulması ile elde edilmişlerdir. 1-Aroil-4- ariltiyosemikarbazidler, 4-sübstitüe benzoik asit hidrazidlerin ve izoniyazidin etanollü veya asetonitrilli ortamda farklı arilizotiyasiyanatlara katımı ile kazanılmıştır. 2,5-Disübstitüe-1,3,4-tiyadiazol türevleri, 1-aroil-4-ariltiyosemikar- bazidlerin asidik ortamda siklizasyonundan oluşmuşlardır. Bu çalışmada, 36 Bileşik sentezlenmiş olup bunlardan 22 tanesi orijinaldir. Bileşiklerin yapıları UV, İR, 1H-NMR, 13C-NMR ve Kütle spektroskopisi ve elemental analiz ile (C, H, N, S) kanıtlanmıştır. Bileşiklerin İR spektrumunda, N-H, C=N ve C-S-C gerilme bandları sırasıyla 3392-3174 cm"1, 1631-1595 cm'1 ve 701-635 cm"1 bölgesinde; diğer bandları beklenen bölgelerde gözlenmiştir. Bileşiklerin 1H-NMR spektrum- larında, N-H protonu 10.41-11.40 ppm'de görülmüştür. Bileşiklerin kütle spektrumları, moleküler iyon piki göstermişlerdir. Sentezlenen tüm bileşiklerin antitüberküloz aktivitesi BACTEC 460 Radyometrik Sistem kullanılarak Mycobacterium tuberculosis Hb7Rv'e karşı Tuberculosis Antimicrobial Acquisition and Coordinating Facility (TAACF) Southern Research Institute tarafından taranmıştır. Antitüberküloz sonuçları, 2- fenilamino-5-(4-fluorofenil)-1,3,4-tiyadiazolün (4a) Mycobacterium tuberculosis büyümesini in vitro olarak 6.25 ul/ml konsantrasyonda % 69 oranında inhibe ettiğini göstermiştir. Aktivite için tiyadiazol halkasının 5-konumuna bağlı fenil grubunun 4-konumunda fluor bulunmasının inhibisyonu olumlu yönde etkilediği saptanmıştır. Diğer fenil halkasında sübstitüent içeren 5-nonsübstitüefenil türevlerinde, aktivite sırası H>F>Br>CI>CH3>N02 şeklindedir. Nonsübstitüe veya sübstitüefenil halkasının, piridil halkası ile yer değiştirilmesi aktiviteyi düşürmüştür. 4a, 1a, 6c, 3d, 6b ve 4d bileşikleri antitüberküloz ajanların geliştirilmesi için önder bileşikler olabilirler.

Abstract:
The treatment of mycobacterial infections especially tuberculosis has become an important problem due to the emergence of multidrug-resistant. Therefore the substituted 1,3,4-thiadiazoles were synthesized for the deveJopment of antituberculosis agents. In our research, the starting compound, 4-substituted benzoic acid hydrazides were prepared by esterification of 4-substituted benzoyl chloride with phenol in sodium hydroxide, followed by reaction with hydrazine hydrate in dry methanol. 1-Aroyl-4-arylthiosemicarbazides wero obtained from the treatment of 4-substituted benzoic acid hydrazides and isoniazid to different aryl isothiocyanate in ethanol or acetonitrile. 2,5-Disubstituted-1,3,4-thiadiazole derivatives were produced from the cyclization of 1-aroyl-4-arylthiosemicar- bazides in acidic medium. In this study, thirty six compounds were synthesized and twenty two of them were original. The structure of compounds were proved by UV, IR, 1H- NMR, 13C-NMR and Mass spectroscopy and elemental analysis (C, H, N, S). In the IR spectrum of the compounds, the N-H, C=N and C-S-C stretching bands observed at 3392-3174 cm"1, 1631-1595 cm"1 and 701-635 cm"1 regions respectively. The other bands of the compounds were observed in the expected regions. In the 1H-NMR spectrum of thiadiazole, the N-H proton was appeared at 10.41-11.40 ppm. Mass spectra of compounds revealed molecular ion peaks. Antituberculosis activity of the synthesized compounds were screened using BACTEC 460 Radiometric system against Mycobacterium tuberculosis H37RV by Tuberculosis Antimicrobial Acquisition and Coordinating Facility (TAACF) Southern Research Institute. The antituberculosis results indicated that 2-phenylamino-5- (4-fluorophenyl)-1,3,4-thiadiazole (4a) inhibited the ratio of 69 % in vitro growing of Mycobacterium tuberculosis exhibiting the MIC values of 6.25 ul/ml. It was observed that for the activity, phenyl group of thiadiazole ring at 5-position which had fluoro atom at 4-position, effected the inhibition in positive way. In the 5-nonsubstituted phenyl derivatives carrying substituent in the other phenyl ring, the activity order is H>F>Br>CI>CH3>N02. Replacement of the nonsubstituted or substitutedphenyl ring with the pyridyl ring decreases the activity. The compounds 4a, 1a, 6c, 3d, 6b and 4d could be the leader compounds for the development of antituberculosis agents.