Türk toplumunda tüberküloza yatkınlıkta NRAMP1 gen polimorfizmlerinin araştırılması
NRAMP1 polymorphisms and susceptibility to tuberculosis in turkish population
Yazar: ASLIHAN YILMAZ EKMEKÇİ
Danışman: PROF. DR. CİHANGİR ÖZKINAY
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Genetik Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2008
Konu: Genetik = Genetics ; Göğüs Hastalıkları = Chest Diseases ; Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları = Clinical Microbiology and Infectious Diseases ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Tüberküloz = Tuberculosis ; Türk toplumu = Turkish society

Özet:
Tüberküloz, Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis)'in neden olduğu, en sık görülen mikobakteriyel hastalıktır. Tüberkülozun kontrolünde görevli olduğu düşünülen Natural Resistance Associated Protein 1 (NRAMP1), makrofajlarda lizozom ve geç endozomların membranlarında lokalize bir proteindir. Fagozomal bölgeden divalent katyonların çıkartılması yolu ile enfeksiyonlara karşı savunmada rol oynar. Bu çalışmada Türk toplumundaki tüberküloz olgularında NRAMP1 genine ait dört polimorfizmin (3'UTR, D543N, INT4, 5'(CA)n) tüberküloz hastalığına yatkınlık ve tüberkülozun farklı klinik formlarıyla ilişkisinin araştırılması amaçlanmıştır.Çalışmaya 472 tüberküloz hastası (340 erkek, 132 kadın) ve 571 yaş uyumlu kontrol olgusu (432 erkek, 139 kadın) dahil edilmiştir. Hasta ve kontrol gruplarının yaş ortalamaları sırasıyla 39,21 ± 18.597, 36,48 ± 13,963'dır. Tüm olgular çocuk (18 yaş ve altı) ve yetişkin (19 yaş ve üstü) olmak üzere iki grupta incelenmiştir.Tüm hasta ve kontrol olgu örneklerinin 3'UTR, D543N, INT4 polimorfizmleri enzim kesimi yöntemi ile ve 5'(CA)n polimorfizmi mikrosatellit analiz yöntemi ile araştırılmıştır. Sonuçlar SPSS versiyon 15.0 istatistik programında ki-kare analizi ile değerlendirilmiştir.NRAMP1 genine ait dört polimorfizmin allel ve genotip sıklıkları farklı yaş gruplarında tek tek ele alındığında hastalığa yatkınlık veya direnç ile anlamlı ilişki bulunmamakla birlikte birleşik genotip sonuçları değerlendirildiğinde, birleşik genotiplerden birinin hem çocukluk yaş ve hem de 19-59 yaştaki hasta grubunda hastalıktan koruyucu olduğu saptanmıştır.Tüm hastalar klinik formlarına göre ve yaşlarına göre gruplandırılarak birbirleri ile ve yaş uyumlu kontrol grupları ile karşılaştırıldığında da farklı bir birleşik genotipin çocukluk çağı tüberkülozuna yatkınlıktan sorumlu olabileceği görülmüştür. Yetişkin grupta 60 yaş altı ve üstü tüberküloz hastalarının sonuçları karşılaştırıldığında iki farklı birleşik genotipin hastalığa yatkınlık ile ilişkili olduğu gözlenmiştir.Sonuç olarak NRAMP1 gen polimorfizmlerinin Türk toplumunda hastalığa yatkınlığı, hastalığın ortaya çıkma yaşını ve hastalığın progresyonunu etkileyebileceği görülmüştür.

Abstract:
Tuberculosis (TB) is the most common mycobacterial disease that is caused by Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis). Natural Resistance Associated Protein 1 (NRAMP1) protein localises on macrophage membrane and regulates macrophage functions against M. tuberculosis and other intracellular microorganisms. In this study we aimed to investigate the association between the four polymorphisms (3?UTR, D543N, INT4 and 5?(CA)n) of the NRAMP1 gene and susceptibility to TB including clinical severity of disease in different age groups in Turkish population.Four hundred and seventy two HIV negative Turkish TB patients (340 males, 132 females) and 571 age-matched healthy controls (432 males, 139 females) were included in the study. Mean ages of the patient and control groups were 39,21 ± 18.597, 36,48 ± 13,963 respectively. All TB patients were divided into subgroups as pediatric TB patients who were younger than 18 years of age and as adult TB patients who were older than 18 years of age (n: 57, n:415, respectively).All patient and control samples were investigated for 3?UTR, D543N, INT4 polymorphisms by RFLP method and for 5?(CA)n polymorphism by microsatellite analysis method. Qui square tests were performed for statistical analysis using SPSS version 15.0.Although our results indicate that none of the NRAMP1 polymorphisms investigated is associated with susceptibility or resistance to TB at each age groups, one of the compound genotypes is associated with disase susceptibility at both children and adult populations.We found out that another compound genotype might be associated with the pediatric tuberculosis when all age groups were subdivided according to clinical variations and compared with each other and with age-matched control groups. In adult population two different compound genotypes were found to be associated with the disease susceptibility when we subdivided the adult group as over and under 60 years old.Our results showed that in Turkish population, NRAMP1 polymorphisms might effect the age of onset, clinical variations and the progression of the TB disease.