Monosit dağılım genişliği (MDW) parametresinin hematopoetik kök hücre nakli yapılan erişkin ve pediatrik hastalarda engraftman takibindeki yerinin araştırılması
Investigation of the role of monocyte distribution width (MDW) parameter in engraftment monitoring in adult and pediatric patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation
Yazar: İDİL MELİS ÇOBANOĞLU
Danışman: PROF. DR. NESLİHAN BUKAN ; PROF. DR. ZÜHRE KAYA
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Hematoloji = Hematology
Dizin: Hematopoetik kök hücre transplantasyonu = Hematopoietic stem cell transplantation ; Monositler = Monocytes

Özet:
Amaç: Kemik iliği transplantı olarak da bilinen hematopoetik kök hücre nakli, yaşamı tehdit eden hematolojik hastalıklar için umut verici bir tedavi yöntemi olarak ortaya çıkmıştır. Bu tedavide başarı, donör hematopoietik kök hücrelerinin alıcının kemik iliğine yerleştiği ve hematopoietik sistemi yeniden oluşturarak normal kan hücresi üretimini sağladığı, yani vericinin hücrelerinin alıcıda hayat bulduğu engraftman süreci ile sağlanmaktadır. Engraftman, nakil sonrası dönemde kritik bir dönüm noktası görevi gören dinamik ve karmaşık bir süreçtir. Genellikle sitopeniler ve immün fonksiyon bozukluğu ile seyreden, fırsatçı enfeksiyonlara açık hastalık döneminden, tekrar fonksiyonel bir hematopoetik sistem kurulmasına geçişi temsil eder. Güncel pratikte engraftmanın en erken göstergesi olarak kabul edilen nötrofil engraftmanı, 3 gün üst üste bir mikrolitre kanda mutlak nötrofil sayısının ≥ 500 olarak ölçülmesidir.
	Son yıllarda hematopoetik kök hücre naklini takiben engraftmanın öngörülmesine yardımcı olacak güvenilir ve kolay erişilebilir biyobelirteçlere yönelik artan bir ilgi vardır. Pek çok potansiyel biyobelirteç arasından monositler ilgi çekici bir hücre olarak ortaya çıkmıştır. Monositler, bağışıklık sisteminde fagositoz, antijen sunumu ve sitokin üretimi de dahil olmak üzere pek çok görevi olan lökosit seri hücreleridir. Bu hücreler aynı zamanda doku onarımı ve yeniden yapılanmasında da rol oynar, bu da monositleri kemik iliği dokusunun yeniden oluşumu olarak da tanımlanabilecek engraftman sürecinde önemli hale getirir.
	Monosit dağılım genişliği (MDW), dolaşımdaki monositlerin boyut ve granülerite açısından heterojenliğini ölçen yeni bir tam kan sayımı parametresidir. MDW'deki değişiklikler, monosit aktivasyonu ve olgunlaşma durumunun bir göstergesi olarak hizmet edebilir ve engraftman süreci sırasında monosit popülasyonunda meydana gelen dinamik değişiklikleri yansıtabilir. Ayrıca bazı araştırmalarda, engraftman sürecinde monositlerin nötrofillere göre kemik iliğinden daha erken ayrılabildiği öne sürülmüştür. Bu nedenle MDW, hematopoetik kök hücre nakli olmuş yetişkin ve pediatrik hastalarda engraftman sürecinin izlenmesinde klinisyenler için non-invaziv ve kolay erişilebilir bir parametre olarak umut vaat etmektedir.
	Bu çalışma hematolojik hastalıklarda hematopoetik kök hücre nakli, engraftman süreci ve MDW'nin bu sürecin gidişatını öngörmeye yönelik bir biyobelirteç olarak kullanımı arasındaki etkileşimi araştırmayı amaçlamaktadır. Bu konuları inceleyerek, hematopoetik kök hücre nakli olan hastaların yönetiminde MDW'nin bir klinik parametre olarak yararını ve klinisyenlerin kritik engraftman sürecini öngörme, değerlendirme ve tedavi yaklaşımlarında MDW'nin önemini araştırmayı planladık.

Materyal ve Metot: Retrospektif olarak planlanan çalışmada Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Erişkin Hematoloji Bilim Dalı ve Çocuk Hematoloji ve Onkoloji Bilim Dalında allojenik hematopoetik kök hücre nakli yapılan hastalardan nakil öncesi, nakil hazırlık, engraftman öncesi, engraftman sonrası ve nakil sonrası 1. yıl MDW verileri toplandı. Aynı zamanda hastaların engraftman günleri ve nakil sonrası 1. ayda kimerizm durumları da incelendi. Toplanan veriler istatistiksel olarak analiz edildi.
Bulgular: Beş dönem MDW değerleri arasından nakil öncesi dönem MDW, yetişkin ve pediatrik hasta grupları ayrı ayrı değerlendirildiğinde yetişkin hasta grubunda ve iki yaş grubunun verileri birleştirilerek elde edilen veri havuzunda 21 günden önce nötrofil engraftmanı gelişimi ve nakil sonrası 1. ayda tam donör kimerizmi varlığı ile korele idi. Yapılan analizlerde, yetişkinlerde nakil öncesi dönem MDW değeri 21 günden önce nötrofil engraftmanını tespit etme ve negatif vakaları ayırt edebilme gücü yönünden ROC eğrisi ile değerlendirildiğinde AUC=0,77, %70 sensitivite ve %75 spesifite ile eşik değer MDW=%25,21 olarak bulundu. Aynı değer yetişkinlerde nakil sonrası 1. ay tam donör kimerizmi yönünden ROC eğrisi ile incelendiğinde AUC=0,63, %83 sensitivite ve %39 spesifite ile eşik değer MDW=%22,65 olarak bulundu. Her iki hasta grubunun verileri birleştirilerek nakil öncesi dönem MDW'nin 21 günden önce nötrofil engraftmanını tespit etme ve negatif vakaları ayırt edebilme gücü ROC eğrisi ile değerlendirildiğinde AUC=0,81, %88 sensitivite ve %69 spesifite ile eşik değer MDW=%24,78 olarak bulundu. Aynı değer tüm verilerde nakil sonrası 1. ay tam donör kimerizmi yönünden ROC eğrisi ile incelendiğinde AUC=0,66, %73 sensitivite ve %62 spesifite ile eşik değer MDW=%22,58 olarak bulundu.  
Sonuç:Nakil öncesi dönem MDW ölçümü erken nötrofil engraftmanı ve nakil sonrası 1. ayda tam donör kimerizmi varlığını tahmin etmede faydalı bir belirteç olabilir. Bu alanda ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Title: Investigation of the Role of Monocyte Distribution Width (MDW) Parameter in Engraftment Monitoring in Adult and Pediatric Patients Undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplantation
Objective: Hematopoietic stem cell transplantation, also known as bone marrow transplant, has emerged as a promising treatment method for life-threatening hematological diseases. The success of this treatment is achieved through the engraftment process, where donor hematopoietic stem cells settle in the recipient's bone marrow and regenerate the hematopoietic system, thus restoring normal blood cell production, essentially giving life to the recipient's cells. Engraftment is a dynamic and complex process that serves as a critical turning point in the post-transplant period. It represents the transition from a disease phase prone to cytopenias and immune dysfunction, and thus opportunistic infections, to the re-establishment of a functional hematopoietic system. In current practice, neutrophil engraftment, measured as an absolute neutrophil count of ≥ 500 per microliter of blood for 3 consecutive days, is considered the earliest indicator of engraftment.
In recent years, there has been increasing interest in reliable and easily accessible biomarkers that can help predict engraftment following hematopoietic stem cell transplantation. Among many potential biomarkers, monocytes have emerged as a cell of interest. Monocytes are leukocyte lineage cells with numerous roles in the immune system, including phagocytosis, antigen presentation, and cytokine production. These cells also play a role in tissue repair and remodeling, making them significant in the process of bone marrow tissue regeneration, which can be equated to the engraftment process.
Monocyte distribution width (MDW) is a new complete blood count parameter measuring the heterogeneity of circulating monocytes in terms of size and granularity. Changes in MDW can serve as indicators of monocyte activation and maturation status and may reflect dynamic changes in the monocyte population during the engraftment process. Furthermore, some studies have suggested that monocytes may exit the bone marrow earlier than neutrophils during the engraftment process. Therefore, MDW holds promise as a non-invasive and easily accessible parameter for clinicians monitoring the engraftment process in adult and pediatric patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation.
This study aims to investigate the interaction between hematopoietic stem cell transplantation in hematological diseases, the engraftment process, and the use of MDW as a biomarker for predicting the course of this process. By examining these topics, we plan to explore the utility of MDW as a clinical parameter in managing patients who have undergone hematopoietic stem cell transplantation and the significance of MDW in clinicians' ability to predict, evaluate, and approach treatment during the critical engraftment process.

Materials and Methods: In this retrospectively planned study, MDW data were collected from patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation at the Adult Hematology Department and the Pediatric Hematology and Oncology Department of Gazi University Medical Faculty. Before transplantation, during transplant preparation, pre-engraftment, post-engraftment, and at 1 year post-transplant MDW data were collected. Additionally, patients' engraftment days and chimerism status in the first month post-transplant were examined. Collected data were statistically analyzed.
Results: When evaluating MDW values across five periods, the pre-transplant MDW in both adult and pediatric patient groups, and the pooled data from both age groups, correlated with the development of neutrophil engraftment before day 21 and the presence of full donor chimerism in the first month post-transplant. Analyses showed that in adults, the pre-transplant period MDW value for detecting neutrophil engraftment before day 21 and differentiating negative cases, when evaluated with the ROC curve, had an AUC=0.77, with 70% sensitivity and 75% specificity, and the threshold MDW value was found to be 25.21%. The same value, when analyzed for full donor chimerism in the first month post-transplant, had an AUC=0.63, with 83% sensitivity and 39% specificity, and the threshold MDW value was 22.65%. When combining data from both patient groups to assess the pre-transplant MDW's ability to detect neutrophil engraftment before day 21 and differentiate negative cases, using the ROC curve, the AUC=0.81, with 88% sensitivity and 69% specificity, and the threshold MDW value was 24.78%. The same metric, for full donor chimerism in the first month post-transplant across all data, had an AUC=0.66, with 73% sensitivity and 62% specificity, and the threshold MDW value was 22.58%.
Conclusion: Pre-transplant MDW measurement can be a useful marker for predicting early neutrophil engraftment and the presence of full donor chimerism in the first month post-transplant. Further studies in this area are needed.