Ratlarda fruktoz ile oluşturulmuş metabolik sendrom modelinde enalaprilin böbrek fonksiyonları üzerine koruyucu etkisi
The protective role of enalapril on kidney functions in fructose induced metabolic syndrome in rats
Yazar: BEDRETTİN ORHAN
Danışman: PROF. DR. AYHAN DOĞUKAN
Fırat Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Nefroloji = Nephrology
Dizin: Böbrek fonksiyon testleri = Kidney function tests ; Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Enalapril = Enalapril ; Fruktoz = Fructose ; Metabolik sendrom = Metabolic syndrome ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Metabolik sendrom, insülin direnci, hiperinsülinemi, dislipidemi, hipertansiyon ve obezite ile karakterize bir tablodur. Yakın bir zamanda diyetsel fruktoz tüketiminin obeziteye ve metabolik sendrom ile ilişkili diğer anormalliklere neden olan bir çevresel faktör olduğu öngörülmüştür. Yüksek fruktoz tüketimiyle oluşturulmuş deneysel metabolik sendrom modellerinde ratlarda hipertansiyon, hipertrigliseridemi, hiperinsülinemi ve insülin direnci görülmüştür.
Geleneksel olarak renin-anjiotensin sistemi, renal ve kardiyovasküler sistem üzerine fizyolojik ve patofizyolojik etkilere sahip bir sistemdir. Bu sistemin aktivasyonu sonucunda vazokonstriksiyon yoluyla kan basıncı artar, renal tübüler ve glomerüler fonksiyon değişir. Bu sistemin bloke edilmesi nefropatisi olan hastalarda renal fonksiyonun bozulmasını önler. Enalapril bir anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörü'dür. Enalapril ve bu gruptaki diğer ilaçlar, anjiyotensin-I'i anjiyotensin-II'ye hidrolize eden dönüştürücü enzim dipeptidil karboksipeptidazı inhibe ederler. Bu çalışmanın amacı, ratlarda fruktoz ile oluşturulmuş deneysel metabolik sendrom modelinde, bir anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörü olan enalapril'in böbrek fonksiyonları, plasma lipid düzeyleri ve bazı hücre içi yolak belirteçleri üzerine potansiyel koruyucu etkilerini ortaya koymaktır.
Çalışmaya 8 haftalık, 28 adet Wistar Albino ırkı erkek ratlar alındı. Bu ratlar rastgele 4 gruba ayrıldı; 1. grup kontrol (standart diyetle beslenen grup), 2. grup fruktoz grubu (fruktozca zengin diyet [%60 fruktoz] ile beslenen grup), 3. grup enalapril grubu (standart diyet ile beslenen ve içme suyuna enalapril [10 mg/kg/gün] uygulanan grup), 4. grup fruktoz ve enalapril grubu (fruktozca zengin diyet ile beslenen ve içme suyuna enalapril uygulanan grup) olarak belirlendi. 8 hafta sonunda ratlar sakrifiye edildi. Kan örnekleri; böbrek fonksiyon testleri, karaciğer fonksiyon testleri ve lipid düzeyleri için, böbrek ve karaciğer doku örnekleri ise Western blot analizler ve histopatolojik uygulamalar için toplandı. Böbrek dokusunda TGF-β, TNF-α, NF-κB, IL-6, Smad-3 protein ekspresyonları Western blot ile ölçüldü.
Yüksek fruktozla beslenen ratlarda enalapril uygulaması serum glukoz, total kolesterol, LDL, trigliserid, AST, ALT ve kreatinin düzeyleri üzerinde olumlu etki gösterirken, HDL, BUN, ürik asit parametreleri üzerine anlamlı etki göstermemiştir. Yüksek fruktozla beslenen ratlarda enalapril uygulaması karaciğer dokusunda hepatosellüer nekroz, sinüzoidal dilatasyon, portal inflammasyon bulguları üzerinde iyileştirici etki göstermiştir. Böbrek dokusunda ise tübüler vakuolizasyon, tübüler dilatasyon ve interstisyel inflamasyon üzerinde olumlu etkisi olmuştur. Enalapril uygulaması yüksek fruktoz ile beslenen ratlarda sadece fruktoz ile beslenen ratlara göre TGF-β, IL-6, Smad-3 ekspresyonlarını anlamlı şekilde düşürüken, NF-κB, TNF-α ekspresyonlarında anlamlı değişikliğe yol açmamıştır.
Sonuç olarak yüksek fruktozla beslenme karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri ve histopatolojisi üzerinde kötüleştirici ve yıkıcı etkiler gösterirken enalapril uygulmasının bu etkileri iyileştirdiği görülmüştür. Bu sonuçlarla, RAS sistemini bloke etmenin metabolik sendromda önemli bir tedavi modalitesi olduğu kanısına varılabilir.
Anahtar Kelimeler: Metabolik sendrom, fruktoz, enalapril, böbrek fonksiyonları

Abstract:
Metabolic syndrome is an entity characterized by insülin resistance, hyperinsulinemia, hypertension, dyslipidemia and obesity. In recent years dietary fructose consumption has been predicted as an enviromental factor which causes obesity and anomalies caused by metabolic syndrome. In experimental models of fructose induced metabolic syndrome hypertension, hypertriglyceridemia, hyperinsulinemia and insülin resistance were seen in rats.
Traditionally, renin angiotensin system has physiological and pathophysiological effects on renal and cardiovascular system. By activating this system, blood pressure increases via vasoconstriction, renal tubular and glomerular functions change. By blocking this system, blood pressure drops and renal functions are protected in nephropathic patients. Enalapril is an ACE inhibitör. Enalapril and other drugs in this group inhibits the enzyme dipeptidyl carboxypeptidase which hydrolysis angiotensin-I to angiotensin-II. The aim of this study is to determine the potential protective roles on kidney functions, plasma lipid levels and some intracellular pathway markers of enalapril in an experimental model of metabolic syndrome induced by fructose in rats.
28 Wistar albino male rats (8 weeks old) were included in this study and they were divided into 4 equal groups such as group 1 control group (fed with standart rat chow), group 2 fructose group (fed with high fructose diet [60% fructose]), group 3 enalapril group ( fed with standart rat chow and enalapril [10mg/kg/day] applied in drinking water), group 4 fructose and enalapril group (fed with high fructose diet and enalapril applied in drinking water). Rats were sacrificed after 8 weeks. Blood samples were taken for kidney and liver function tests and lipid leves; kidney and liver tissue samples were collected for western blot analysis and histopathologic examination. TGF-β, TNF-α, NF-κB, IL-6, Smad-3 protein expressions were quantified by western blotting.
Administration of enalapril on high fructose fed rats showed significant improvement on serum glucose, total cholesterol, LDL, triglyceride, AST, ALT and creatinin levels but had no effect on HDL and BUN parameters. Administration of enalapril on high fructose fed rats caused a decrease on hepatocellular necrosis, sinusoidal dilatation and portal inflammation in liver tissues. In kidney tissues, administration of enalapril had a positive effect on tubular vacuolization, tubular dilatation and interstitial inflammation. Administration of enalapril on high fructose fed rats caused  a decrease on TGF-β, IL-6, Smad-3 expressions but had no effect on NF-κB, TNF-α expressions.
In conclusion, feeding with high fructose causes aggravative and destructive effects on kidney and liver function tests and histopathology but administration of enalapril showed significant improvement on these parameters. It can be said that blocking RAS may be an important treatment modality in metabolic syndrome.
Keywords: Metabolic syndrome, fructose, enalapril, kidney functions