Nitrik oksit sentaz inhibisyonu ve tuz ile oluşturulan hipertansiyonda rosuvastatin ve amlodipinin kan basıncı, asimetrik dimetil arginin, ısı şok proteini 90, kaveolin-1 düzeyleri ve fenilefrin, asetilkolin ve anjiotensin II katılımını içeren vaskuler cevaplara etkileri
Effects of rosuvastatin and amlodipine on blood pressure, serum levels of adma, hsp 90, caveolin-1 and vascular responsiveness including by phenylephrine, acetylcholine and angiotensin II  in hypertension induced by nos inhibition and high salt diet
Yazar: ELİF ONAT
Danışman: PROF. DR. ENGİN ŞAHNA
Fırat Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: ADMA = ADMA ; Amlodipine = Amlodipine ; Hipertansiyon = Hypertension ; Kaveolin = Caveolin ; NADP = NADP ; Rhokinaz = Rhokinase ; Rosuvastatin = Rosuvastatin ; Sıcaklık şoku proteinleri = Heat shock proteins

Özet:
Hipertansiyon patofizyolojisinde oksidatif stres ve endotelyal işlev bozukluğu önemli rol oynamaktadır. Statinlerin, kolesterol düşürücü etkileri ile birlikte reaktif oksijen üretimini azaltarak endotelyal disfonksiyonu iyileştirdiği ve eNOS expresyonunu arttırdığı gösterilmiştir. Çalışmamızda, hipertansif sıçanlarda rosuvastatinin kan basıncı, oksidatif stres ile artan NADPH oksidaz, rhokinaz, endojen NOS inhibitörü ADMA, eNOS aktivitesini inhibe eden kaveolin-1 ve aktive eden hsp90 düzeylerinin yanı sıra phe kasılma, ach gevşeme ve anjiotensin 2 cevapları üzerine etkilerinin araştırılması ve rosuvastatinin etkilerinin amlodipin ile karşılaştırılması amaçlanmıştır.
Hipertansiyon oluşturmak için sıçanlara, intraperitoneal (i.p) yolla 6 hafta boyunca NOS inhibitörü L-NAME ve % 1 tuz içeren içme suyu verildi. 2.haftadan itibaren rosuvastatin (10 mg/kg/gün) ve amlodipin (10 mg/kg/gün) 4 hafta boyunca i.p olarak uygulandı. Kan basınçları 0, 14, 28 ve 42. günlerde tail-cuff yöntemiyle, deney sonunda NADPH oksidaz, rhokinaz, kaveolin-1 ve hsp90 aort dokusunda RT-PCR, ADMA serumda ELİSA ile ölçüldü. 
Kan basınçları L-NAME ve tuz alan gruplarda kontrole göre 14, 28 ve 42. günlerde anlamlı olarak yüksekti. Amlodipin kan basıncını 28 ve 42. günlerde anlamlı olarak düşürürken, rosuvastatin 42.günde anlamlı olmayan bir azalma oluşturdu. Ach Ec50 değerleri hipertansif grupta yüksekti. Ach Emax değerleri hipertansif grupta düşük, tedavi alan gruplarda ise anlamlı olarak yüksek bulundu. Hipertansiyonun ADMA, NADPH oksidaz, rhokinaz ve kaveolin-1 düzeylerinde yaptığı anlamlı artışı, rosuvastatin ve amlodipinin ADMA dışında engellediği görüldü. Hipertansiyon grubunda kontrol grubuna göre hsp90 expresyon düzeyi anlamlı olmayan bir artış gösterdi. DMSO uygulaması gruplar arasında anlamlı farklılık oluşturmadı.
Sonuç olarak, rosuvastatinin kan basınçlarını amlodipin kadar düşürmediği ve Ach Emax değerlerinin birbirine yakın olduğu görüldü. Amlodipinin kan basıncı düşürücü etkilerine ADMA, NADPH oksidaz, rhokinaz, kaveolin-1 ve hsp90 düzeylerinin aracılık edebileceğini ve rosuvastatinin de endotelyal disfonksiyon ve oksidatif stres ile ilişkili bu parametreleri amlodipine benzer şekilde etkileyebileceği düşünülmektedir.

Anahtar Kelimeler: Hipertansiyon, Rosuvastatin, Amlodipin, Rhokinaz, Kaveolin-1, Hsp90, NADPH oksidaz, ADMA.

Abstract:
Oxidative stress and endothelial dysfunction play an important role in pathophysiology of hypertension. Statins which have cholesterol-lowering effects shown to increase the expression of eNOS and improve endothelial dysfunction by reducing the production of reactive oxygen. In our study is investigated to the effects of HMG-CoA reductase inhibitor rosuvastatin and the Ca channel blocker amlodipine on blood pressure, NADPH oxidase which is incresed by oxidative stress, rhokinase, asymmetric dimethylarginine (ADMA) as an endogenous inhibitor of NOS, caveolin-1 which inhibit to eNOS activity and heat shock protein 90 (hsp90) levels in the hypertensive rats. Furthermore in this study, phenylephrine contraction, acetylcholine relaxation and angiotensin 2 responses in isolated thoracic aortic vessels were evaluated. The effects of rosuvastatin compared with amlodipine.
To form hypertension, L-NAME which is a nitric oxide inhibitor by intraperitoneally and drinking water containing 1% of salt was given to rats for 6 weeks. As from 2th week rats were applied intraperitoneally to 10 mg / kg / day rosuvastatin and to 10 mg / kg / day amlodipine for 4 weeks. Blood pressures were measured by the tail cuff method on 0, 14th, 28th and 42th days. NADPH oxidase, rhokinase, caveolin-1 and hsp90 levels of aortic tissue were measured by use of real-time PCR method and ADMA levels in serum were measured by ELISA.
Blood pressures were observed as significantly higher in the 14th, 28th and 42th days in groups taking L-NAME and the salt, as significantly lower in amlodipine treatment groups in the 28th and 42th days, and as non-significantly lower in the rosuvastatin group in 42th day. Ach EC50 values were higher in hypertensive group. Ach Emax values have been observed lower in hypertensive group and significantly higher in the treatment groups. Levels of ADMA, NADPH oxidase, rhokinase and caveolin-1 significantly increased in hypertension group. Rosuvastatin and amlodipine significantly reduced these parameters but not ADMA. Level of hsp90 expression non-significant increased in hypertension group than the control group. DMSO application didn't constitute significant difference between groups.
As a result rosuvastatin did not reduce blood pressure compared to amlodipine. But it has been observed that Ach Emax value was similar to amlodipine. Rhokinase, caveolin-1, hsp90, NADPH oxidase and ADMA levels might be mediated to blood pressure lowering effects of amlodipine. Rosuvastatin also similar to amlodipine may affect these parameters which associated with endothelial dysfunction and oxidative stress.

Key words: Hypertension, Rosuvastatin, Amlodipine, Rhokinase, Caveolin-1, Hsp90, NADPH oxidase, ADMA