Farelerde parasetamolle indüklenen akut böbrek toksisitesi üzerine 5-ht7 agonist ve antagonistlerinin etkilerinin araştırılması
The investigation of 5-ht7 agonist and antagonists on paracetamole induced acute kidney toxicity in mices
Yazar: ASLI ÖZBEK BİLGİN
Danışman: PROF. DR. ZEKAİ HALICI
Atatürk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2015
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Agonistler = Agonists ; Asetaminofen = Acetaminophen ; Böbrek = Kidney ; Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Böbrek yetmezliği-akut = Kidney failure-acute ; Fareler = Mice ; Nefrotoksisite = Nephrotoxicity ; Reseptörler-serotonin = Receptors-serotonin ; Serotonin = Serotonin ; Toksisite = Toxicity

Özet:
Amaç: Parasetamol doz aşımı, hepatik hasarın yanında böbrek hasarına da sebep olmaktadır. Böbrek hasarını aydınlatan fazla araştırma olmamakla beraber farklı mekanizmaların rolü düşünülmektedir. Serotonin, santral sinir sisteminde ve kardiyovasküler sistemde önemli rolleri olan bir monoamindir ve etkilerini reseptörleri üzerinden göstermektedir. 5-HT7 reseptörünün, periferde immun sistem hücrelerinin aktivasyonunda rol alabileceği düşünülmektedir. Bu çalışmada, parasetamole bağlı oluşan nefrotoksisitede serotonin 5-HT7 reseptörünün rolü, agonist ve antagonist uygulamasının tedaviye etkisinin incelenmesi amaçlandı.

Materyal ve Metot: Çalışmamızda her grupta 10 adet dişi fare olacak şekilde 8 grup oluşturuldu. Grup I: Sağlıklı II: Parasetamol,  III: Parasetamol+NAC 100 mg/kg, IV: Parasetamol+Agonist 5 mg/kg, V: Parasetamol+ Agonist 10 mg/kg, VI: Parasetamol+Antagonist 10 mg/kg, VII: Parasetamol+Antagonist 20 mg/kg,  VIII: Parasetamol+Agonist 10 mg/kg+Antagonist 20 mg/kg. 

Bulgular: Yapılan ölçümlerde, serum BUN ve kreatinin seviyeleri parasetamol grubunda artarken, agonist verilen gruplarda bu parametreler düzelme eğilimindeydi. Parasetamol grubunda, böbrek dokusunda ölçülen SOD aktivitesi ve GSH miktarları azalırken, agonist kullanımı bu parametreleri istatistiksel olarak anlamlı şekilde düzeltti. Aynı zamanda böbrek dokusunda MDA miktarları parasetamol grubunda yükselirken, agonist uygulanan gruplarda artmış olan MDA miktarları istatistiksel olarak anlamlı şekilde azaldı. Böbrekte ekspresyonlarına bakılan TNF-α, TGF-β1 parasetamol grubunda artış gösterirken agonist gruplarında azalma eğilimindeydi. Histopatolojik incelemede, parasetamol böbrekte hasar oluştururken, agonist ve NAC uygulamaları bu etkiyi azalttı. Çalışmamız parasetamole bağlı nefrotoksisitede, böbrekte 5-HT7 reseptör ekspresyonunun arttığını ilk kez gösterdi. İmmunohistokimyasal boyamalarda bunu destekler nitelikteydi.

Sonuç: Tüm bu sonuçlar; 5-HT7 agonistlerinin özellikle 5 mg/kg dozunda parasetamolle indüklenen nefrotoksisite üzerine koruyucu etkilerini göstermektedir.

Abstract:
Aim: Paracetamole overdose also causes renal damage. There may be different mechanisms although there are not any researchs enlighthening renal damage. Serotonin indicates its effects over receptors, being a monoamin having significant roles in CNS and CVS. It's thought that 5-HT7 receptor may play part in activation of peripheral immune system cells. We, aimed to investigate effects on treatment due to agonist and antagonist application, and the role of serotonin 5-HT7 receptor in paracetamol induced nephrotoxicity. 

Material and Method: 8 groups, each have 10 female mices, formed. Group I: Healthy, II: Paracetamol,  III: Paracetamol+NAC 100 mg/kg, IV: Paracetamol+Agonist 5 mg/kg, V: Paracetamol+ Agonist 10 mg/kg, VI: Paracetamol+Antagonist 10 mg/kg, VII: Paracetamol+Antagonist 20 mg/kg,  VIII: Paracetamol+Agonist 10 mg/kg+Antagonist 20 mg/kg. 

Results: While levels of serum BUN and creatinine increased in paracetamol group, these parameters had improvement tendency in agonist groups. In paracetamol group, while SOD activity and amounts of GSH measured in renal tissue indicated reduction, agonist application corrected these parameters statistically. Also, while amounts of MDA in renal tissue increased in parasetamol group, agonist treatment reduced this statistically significant. While TNF-α, TGF-β1 expressions were examined in kidney indicated increasing in paracetamol group, they were reducing tendency in agonist groups. In histopathological findings, while paracetamol causes kidney damage, agonist and NAC applications prevented this effect. Our study first indicated, kidney 5-HT7 receptor expression increased in paracetamol induced nephrotoxicity. Immunohistochemical stainings supported this.

Conclusion: These conclusions indicated potective effects of 5-HT7 agonists on paracetamol induced nephrotoxicity particularly 5 mg/kg dose.