Erdostein kullanımının radyoterapiye bağlı oluşan barsak toksisitesi üzerine etkisinin araştırılması
Using erdosteine to regulate the tissue response of radiotherapy in the intestine
Yazar: AHMET BÜYÜKYÖRÜK
Danışman: YRD. DOÇ. DR. GÜLER YAVAŞ
Selçuk Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Radyasyon Onkolojisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Bağırsaklar = Intestines ; Enterit = Enteritis ; Erdostein = Erdosteine ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Radyasyon = Radiation ; Radyoterapi = Radiotherapy ; Tedavi = Treatment ; Toksisite = Toxicity ; İnce bağırsak = Small intestine

Özet:
Radyoterapi kanser tedavilerinin % 25'inde kullanılır ve hastaların yaklaşık % 70'i hastalıklarının seyri sırasında radyoterapi alır. Karın ve pelvis bölgelerine radyasyon tedavisi alan hastaların yaklaşık %0,5–5,2'sinde GİS komplikasyonları gelişmektedir.
Erdostein [(N-(carboxymethylthioacetyl)-homosysteine thiolactone)] tiol içeren mukolitik ajan olup, serbest radikal temizleyici, anti –inflamatuar, antioksidan aktivitesi vardır.
Çalışmamızda radyoterapinin ince barsaktaki doku yanıtını düzenlemek amacıyla erdostein kullanıldı. Çalışmada 400–450 gr ağırlığında, 20-24 haftalık, 36 adet Wistar Albino sıçan kullanıldı. 4 grup oluşturuldu. Grup 1 (Gr 1) (n:8) kontrol grubu, Gr 2 (n:10) RT grubu, Gr 3 (n:8) sadece erdostein kontrol grubu, Gr 4 (n:10) 8 Gy RT+Erdostein grubu olarak belirlendi  RT ön alandan, 2 cm derinlikte (1 cm'lik bolus ile) 1250 cGy olacak 6 MV foton enerjisiyle uygulandı. Erdostein, RT'den 1 gün önce, 10 mg/kg dozda ağızdan başlandı ve  2 hafta boyunca her gün devam edildi.
Ratlardan alınan barsak dokusu kesitleri histopatolojik incelemede Hematoksilen-Eozin ve Masson trichrome ile boyandı. Ayrıca immunohistokimyasal olarak dokuda fibrozis ile ilişkili olduğu bilinen TGF-ß1'e, DNA sentezi ve tamiriyle ilişkili olan PCNA'ya (Proliferating Cell Nuclear Antigen), oksidatif DNA hasarı belirteci olan 8-OHdG'ye (8-hidroksi-2'-deoksiguanosin) bakıldı. Apoptozisi göstermek amacıyla TUNEL (terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated deoxyuridine triphosphate nick end labeling) metodu uygulandı.
Bulgularımızda erdostein histopatolojik incelemede, radyoterapiye bağlı histolojik değişiklikleri ve kollajen dokusundaki artışı azaltmıştır. İmmünhistokimyasal olarak 8-OHdG düzeyi epitel ve kas tabakasında grup-3 ve grup-4'de, grup-2'ye göre anlamlı derecede azaldığı gözlendi (her ikisi için p<0.001).Grup-1 ve grup-2 karşılaştırıldığında anlamlı bir fark gözlenmedi(p>0.05). PCNA düzeyinde epitel tabakasında grup-4'de, grup-2'ye göre artış izlendi (p=0.018). Grup-1 ve grup-2 karşılaştırıldığında anlamlı bir fark gözlenmedi(p>0.05). PCNA düzeyinde kas tabakasında grup-2'de, grup-1'e göre arttığı tespit edildi (p<0.001). Apoptotik indeks, incebarsağın epitel ve kas dokularında grup-2'de, grup-1'e göre belirgin olarak arttığı gözlendi (sırasıyla p<0.001 ve p=0.006).Grup-4'te ise grup-2'ye göre belirgin bir azalma tespit edildi (her iki doku için; p<0.001). Grup-4, grup-1 ile benzerdi.(p>0.05). TGF-ß1 düzeylerinde gruplar arasında anlamlı bir farklılık gözlenmedi.
Sonuç olarak bu çalışma erdosteinin, radyoterapiye bağlı barsak yan etkilerinde etkili olarak kullanılabilirliğini düşündürmektedir. Deneysel olarak daha uzun süreli ve klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.

Anahtar Sözcükler: Erdostein; Korunma; Radyasyon enteriti; Tedavi

Abstract:
External beam radiotherapy is a common treatment modality for wide varieties of cancers. Approximately 70% of all cancer patients receive radiotherapy during the course of their disease, while radiotherapy plays a central role in 25% of all cancer cures. 
Erdosteine [N-(carboxymethylthioacetyl)-homocysteine thiolactone] is a mucolytic agent and contains two blocked sulfhydryl. It has been shown that its active metabolites have exhibited free radical scavenging, antiinflammatory and antioxidant properties.
In our study ERDOSTEİNE WAS USED TO REGULATE THE TİSSUE RESPONSE OF RADİOTHERAPY İN THE İNTESTİNE. For this study, weighting 400-450 g, 20-24 weeks, 36 Wistar Albino rats were used and divided into 4 groups (gr). In Gr 1(n:8) rats were sham-irradiated. Gr 2(n:10) was irradiation only group. Gr 3 (n:8) was defined as erdostein control group. Gr 4 (n:10) was defined erdostein and irradiation group. RT was in the form of a anterior field at a depth of 2 cm (1 cm bolus) 1250 cGy will be applied with 6 MV photon energy. Erdosteine, 1 day prior to RT, 10 mg / kg orally was started and was continued daily for 2 weeks.
The histopathological examination of the intestinal tissue sections displayed in Hematoxylin-Eosin and Masson trichrome. TGF-ß1 that is known to be correlated with tissue fibrosis, PCNA(proliferating cell nuclear antigen) that is known to be correlated with repair of DNA synthesis and 8-OHdG (8-hydroxy-2'-deoxyguanosine) that is known to be correlated with the marker of oxidative DNA damage were measured immunohistochemically. For demonstrating apoptosis, TUNEL (terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated deoxyuridine triphosphate nick end labeling) method was applied to be displayed. 
Our results suggested that erdosteine improved the radiation-induced histopathological changes while decreasing the radiation-induced increase in collagen amount in the intestinal tissue. Immunohistochemical study of. 8-OHdG levels decreased in group 3 and group 4, compared to group 2 in the epithelium and muscle layer (both p <0.001). However there were any significant changes of 8-OHdG levels in both tissues in group 1 and group 2 (p> 0.05). PCNA levels in the epithelium increased in the group 4 were compared group 2(p=0.018). There were no significant changes with respecting group 1 and group 2. On the other hand PCNA levels in the muscle layer increasd in group 2 when compared group 1 (p <0.001). Apoptotic index in the epithelium and muscle layer of the intestine significant increased in the group 2 when compared to group 1 (respectively p <0.001 and p = 0.006). On the other hand there was a significant decreament in the group 4 when compared group 2 (for both tissues, p < 0.001). There was no significant differences regarding to apoptotic index in group 4 and group 1. ( p> 0.05). There was no significant differences between the groups regarding to TGF-ß1 levels. ( p> 0.05).
In conclusion our results suggested that erdosteine may be effectively used in radiation induced intestinal side effects. However the new clinical studies and experimental studies with longer follow up period are needed.

Key words: Erdosteine; Prevention; Radiation enteritis; Treatment