Bazı indol türevi bileşiklerinin sentezi, yapılarının aydınlatılması ve biyolojik etkileri üzerindeki çalışmalar
Studies on synthesis, identification of their structure and biologic activities of some indol derived compounds
Yazar: SELİN ZİREK VEKİL
Danışman: DOÇ. DR. ÖZTEKİN ALGÜL
Mersin Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2010
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kimya = Chemistry
Dizin: Anjiyogenez = Angiogenesis ; Hyalüronidaz = Hyaluronidase ; Hyalüronik asit = Hyaluronic acid ; Neoplazm metastazları = Neoplasm metastasis ; Neoplazmlar = Neoplasms ; İndoller = Indoles

Özet:
Tümör hücresinin büyümesi, gelişmesi ve tümör metastazı olayları ekstraselüler matriks bileşenleri ile sağlanmaktadır. Özellikle tümör hücrelerinde endotel tabakası çok hızlı değişmektedir. Hiyaluronik asitin endotel hücrelerin yapısında yer aldığı ve bu hücrelerde önemli rolünün olduğu bilinmektedir. Hiyaluronik asitin vücutta sentezi hiyaluronan sentetaz (HAS) enzimi tarafından yapılmaktadır. Ayrıca yapılan çalışmalarda, tümör metastazının sadece hiyalüronidaz bulunan hücrelerde meydana geldiği ancak hiyalüronidaz bulunmayan hücrelerinde ise gerçekleşemediğinin tespit edilmesi, bu enzimin inhibisyonunun yeni bir kanser tedavi yaklaşımı olabileceği fikrini güçlendirmektedir.Tümör metastazı üzerinde yapılan çalışmalarda araştırıcıların dikkatini çeken heterosiklik halkalardan birisi de indol halkasıdır. İndol halkası yaşam için gerekli olan bazı biyolojik moleküllerin yapısında yer almaktadır.Henüz günümüzde antimetastazik etkili yeni bir indol türevi bileşik tedaviye girmemişse de, son yıllarda indol türevi bileşiklerin antitümör aktiviteleri üzerine birçok araştırmanın yapıldığı görülmektedir.Bu çalışmada, indol halkasının 1, 2, 3 ve 5 numaralı konumunda değişik sübstitüentler taşıyan 7 adet indol türevi bileşik, hiyaluronidaz enzim inhibitör etkileri karşılaştırılmak amacıyla sentezlenmiştir. Sentezlenen indol türevi bileşikler ve standart madde olarak kullanılan askorbik asidin palmitat tuzu pH 3.5 ve 7'de ?Morgan-Elson? ve ?Stains-all? testleri kullanılarak antihiyaluronidaz etkileri tespit edilmiştir.Sentezlenen bileşiklerin 100 mM konsantrasyonda % inhibisyon değerleri incelendiğinde, Bileşik 1-7 pH 7'de %16-86 arasında pH 3.5'te ise %8-103 aralığında olduğu görülmektedir.Bu çalışmada sentezlenen 4-(3-fenil-1H-indol-2-il)fenol (Bileşik No: 4) bileşiğinin en yüksek antihiyaluronidaz etkiye sahip olduğu bulunmuştur. Diğer bileşiklerin ise protonizasyondan dolayı IC50 değerleri belirlenememiştir. Antihiyaluronidaz aktiviteye sahip bileşiklerin in vitro antihiyaluronidaz etkilerinin daha ileri çalışmalar ile desteklenmesi gerekmektedir.

Abstract:
Components of extracellular matrix support growth and development of tumor cells and tumor metastasis. The endothelium layer especially in tumor cells changes very rapidly. It is well known that hyaluronic acid exists and plays an important role in the endothelium cells. Synthesis of hyaluronic acid in the organism is performed by hyaluronidase enzyme. Furthermore, a strong assumption can be made that inhibition of this enzyme may be a new approach for cancer treatment, as it was determined in the related studies that tumor metastasis occurs only in the cells having hyaluronidase, but not in those lacking this enzyme.One of the significant heterocyclic rings in the studies carried out on tumor metastasis is indole ring. This ring exists in the structure of some essential biological molecules that are necessary for life.Although a new indole derived compounds with antimetastatic activity have not been used in treatment yet, in recent years, a numerous study has been carried out on anti-tumor activity of indoles.In this study, seven indole derived compounds, which have different substitutes at the 1, 2, 3 and 5 positions of the indole ring were synthesized, in order to compare their hyaluronidase enzyme inhibitory effects. The anti-hyaluronidase effects of the synthesized indole derived compounds and palmitate salt of ascorbic acid the reference substance, was investigated at pH 3.5 and 7 using ?Morgan-Elson? and ?Stains-all? tests.The percent inhibition values for the synthesized compounds at a concentration of 100 mM, were found to be in the range of % 16-86 at pH 7, in the range of % 8-103 at pH 3.5 for compound 1-7.In this study, it was determined that the newly synthesized compound of 4-(3-phenyl-1H-indol-2-il)phenol (Compound: 4) exhibited the highest anti-hyaluronidase activity. IC50 values of other compound were not determined due to protonization of these compounds. In vitro anti-hyaluronidase effect of the compounds should be investigated by further studies.