Memenin duktal karsinoma in situ tümörlerinde tümörü infiltre eden lenfositlerin kompozisyonu ve duktal karsinoma in situ eşlikli tümör tipleri ile ilişkisi
The composition of tumor-infiltrating  lymphocytes in ductal carcinoma in situ of breast and its association with the tumor types accompanied with ductal carcinoma in situ
Yazar: ALİ COŞKUN
Danışman: PROF. DR. MÜKERREM SAFALI
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Gülhane Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Karsinoma = Carcinoma ; Lenfositler = Lymphocytes ; Meme hastalıkları = Breast diseases ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; PD-L1 = PD-L1

Özet:
AMAÇ
Meme karsinomu insidansının artması tanı ve tedavi yöntemlerinde yeni gelişmelerin ortaya çıkmasını sağlamıştır. İnvaziv tümörlerin insidansı artarken in situ tümör insidansının da artması DCIS'in önemini artırmaktadır.
Tümör in situ aşamasındayken, invaziv tümördekine benzer şekilde, meme stromasında değişiklikler meydana gelmektedir. Bu değişikliklerden birisi de neoplastik hücrelerin etrafında tümörü infiltre eden lenfositlerin toplanmasıdır. Son yıllarda TILs'in meme tümörlerindeki etkisini değerlendirmek amacıyla ve PD-1 ve ligandlarının meme tümörlerindeki tedavide kullanımı hakkında birçok çalışma yapılmıştır.
Bu çalışmada DCIS vakalarının morfolojik ve immünfenotipik özellikleri, TILs'i oluşturan lenfositlerin kompozisyonu ile TILs yoğunluğu ve PD-1 yüzdesi arasındaki ilişki araştırıldı. Ayrıca DCIS-P, DCIS-Mi ve DCIS-İ vaka grupları arasında parametrelerin farklılık gösterip göstermediği değerlendirildi.

GEREÇ VE YÖNTEM
Çalışmada 40 DCIS-P, 16 DCIS-Mi ve 40 DCIS-İ vakasına ait H&E boyalı kesitler, ER, PR, HER2, Ki-67, CD3, CD4, CD8, CD20 ve PD-1 immünohistokimyasal antikorları ile işaretli kesitler iki patolog tarafından değerlendirildi. Vakaların nükleer derecesi, nekroz mevcudiyeti, DCIS alt tipi, TILs yoğunluğu, moleküler alt grupları ve immünohistokimyasal değerlendirme sonuçları not edildi.  

BULGULAR
DCIS'te TILs hafif, orta ve yüksek yoğunlukta olmak üzere üç gruba ayrılarak incelendi. Düşük ve orta yoğunlukta TILs ile ER pozitifliğinin, düşük yoğunlukta TILs ile PR pozitifliğinin korelasyonu görüldü. Nükleer derecesi yüksek, HER2 antikoru pozitif ve komedo alt tipte olan DCIS vakalarında TILs yüksek yoğunlukta olup komedo tip DCIS'teki TILs'te PD-1 ekspresyonunun arttığı tespit edildi. DCIS-P, DCIS-Mi ve DCIS-İ grupları arasında yaş, Ki-67 proliferasyon indeksi, moleküler alt grupların dağılımı, TILs yoğunluğu ve PD-1 ekspresyonu açısından fark saptanmadı.

SONUÇ
Çalışmamızın sonuçları literatürde bu alanda yapılan çalışmalar ile uyumludur. Bizim çalışmamızda DCIS-P vakalarında saptanan bulgular DCIS-Mi ve DCIS-İ vakaları ile benzer olup gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı. Bu sonuçlar tümörün in situ aşamasında vücut tarafından tanındığını ve vücudun invaziv tümöre dönüşen DCIS vakaları ile DCIS-P vakalarına benzer inflamatuar yanıt verdiğini desteklemektedir.
 
Anahtar Kelimeler: Duktal karsinoma in situ(DCIS), tümörü infiltre eden lenfositler(TILs), programlı hücre ölümü proteini-1(PD-1)

Abstract:
ABSTRACT
AIM
The increasing incidence of breast carcinoma has led to the development of new diagnostic and treatment methods. The parallel increase in invasive tumors together with in situ tumors has brought attention to DCIS.
Similar to invasive tumors, in situ tumors cause changes in the breast stroma. One of these changes is the collection of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) around the neoplastic cells. Recent studies evaluated the effects of TILs in breast tumors and the potential use of PD-1 and its ligands in breast tumor treatment.
In this study, we investigated the relationship of morphological and immunophenotypic characteristics of DCIS with the compositions of TILs, TILs density and PD-1 concentration. Furthermore, we examined any possible differences in DCIS-P, DCIS-Mi, and DCIS-I patients.

MATERIALS AND METHODS
We pathologically evaluated sections from 40 DCIS-P, 16 DCIS-Mi and 40 DCIS-I cases with H&E, and with ER, PR, HER2, Ki-67, CD3, CD4, CD8, CD20, and PD-1 immunohistochemical antibodies. We recorded nuclear grades, presence or absence of necrosis, DCIS subtypes, TIL densities, molecular subgroups, and immunohistochemical evaluation results.  

RESULTS
DCIS patients were divided into three groups according to TILs density: low, moderate and high. We observed that low and moderate TILs density was associated with being ER-positive, and that low TILs density was associated with being PR-positive. We also found that comedo-DCIS, HER2 positivity and a high nuclear grade were associated with a high TILs density, and that there was increased PD-1 expression in TILs of comedo-DCIS. The DCIS-P, DCIS-Mi and DCIS-I groups were not different in terms of age, Ki-67 proliferation index, distribution of molecular subgroups, TILs density and PD-1 expression.

CONCLUSION
Our findings are compatible with the literature. We found that DCIS-P findings were similar to DCIS-Mi, and DCIS-I, and that there was no statistically significant difference between these groups. These results support the notion that the tumor is recognized by the body at the in situ stage, and the inflammatory response to DCIS-P is similar to that of DCIS that is likely to turn invasive.

Keywords: Ductal carcinoma in situ (DCIS), tumor-infiltrating lymphocytes (TILs), programmed cell death protein-1 (PD-1).