Akciğer adenokarsinomlarında tümör tomurcuklanmasının klinikopatolojik özellikleri ve prognostik değerlerle karşılaştırılması
Clinicopathological features of tumor budding in lung adenocarcinomas and comparison with prognostic values
Yazar: KADİR BATURHAN ÇİFLİK
Danışman: PROF. DR. ERDAL YEKELER
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Bilkent Şehir Hastanesi / Göğüs Cerrahisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Göğüs Cerrahisi = Thoracic Surgery
Dizin: Adenokarsinom = Adenocarcinoma ; Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms ; Karsinoma-küçük hücreli olmayan-akciğer = Carcinoma-non small cell-lung ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Patoloji = Pathology ; Prognoz = Prognosis ; Tümör tomurcuklanması = Tumor budding

Özet:
Amaç
2020 yılı verilerine göre kansere bağlı ölümlerin en başında akciğer kanseri gelmektedir. Akciğer kanserlerinin %85'ini küçük hücreli dışı akciğer kanserleri (KHDAK) oluşturmaktadır. Tüm akciğer kanserleri içinde en sık görülen histolojik alt tip ise adenokarsinomlardır. Pulmoner adenokarsinomlar heterojen bir patolojiye sahip olup, aynı evredeki hastalarda bile klinik seyir farklı seyredebilmektedir. Genetik ve immünohistokimyasal ilerlemeler, tümör mikroçevresindeki dinamik süreçlerin incelenmesine imkan tanımaktadır. Heterojen yapıya sahip adenokarsinomalarda ışık tutulan her yeni veri, prognozun belirlenmesinden, uygulanacak cerrahi yöntemin tercihine ve postoperatif dönemdeki kişiye özgü tedavi seçeneklerine kadar belirleyici olmaktadır.
Biz de bu çalışmada, kliniğimizde opere edilen primer pulmoner adenokarsinom tanılı olguların patoloji preparatlarını geriye dönük inceledik. Tümör mikroçevresinde daha önce özellikle kolorektal adenokarsinomlarda incelenen tümör tomurcuklanmasını (TT), klinikopatolojik özelliklerle ve prognostik değerlerle karşılaştırmayı amaçladık.
Gereç ve Yöntem
Çalışmaya, Mayıs 2019 ve Aralık 2022 tarihleri arasında T.C. Sağlık Bakanlığı Ankara Bilkent Şehir Hastanesi Göğüs Cerrahi Kliniği'nde opere edilen ve patoloji tanısı primer akciğer adenokarsinomu olarak raporlanan 77 hasta dahil edildi. Hastaların; bilinen klinikopatolojik özellikleri ve prognostik değerleri retrospektif olarak incelendi. Patoloji preparatlarının geriye dönük incelemesi ile tümör alt tipi, tümör derecesi, lenfositik yanıt, stromal fibrozis yoğunluğu, TT, hava boşluklarına yayılım (STAS), plevral invazyon, lenfovasküler invazyon ve perinöral invazyon bilgileri kayıt altına alındı. Hasta takip süresi en az 1 ay, en fazla 45 aydı.
Preparatlar 3.5 μ kalınlığında kesilmiş, hemotoksilen&eozilen (HE) boyası ile boyanmış şekilde Nikon Eclipse 80i marka ışık mikroskobu altında 20x büyütmede değerlendirildi. TT yoğunluğu en çok olan alan seçildi. 0-4 arasındaki tomurcuklanma sayısı, düşük derecede tomurcuklanma (Bd1), 5-9 arası tomurcuklanma sayısı orta derece tomurcuklanma (Bd2), 10 ve üstü tomurcuklanma sayısı yüksek derece tomurcuklanma (Bd3) kabul edildi. STAS için tümör kenarları ve alveol içi yayılım değerlendirildi. Tümör stromasındaki fibrozis değerlendirilerek yoğunluk %10'nun altı, %10-25, %25-50 ve %50'nin üstü olarak sınıflandı. Tümör kenarındaki lenfositik yanıt ise yok-orta-hafif olarak derecelendirildi. Plevral invazyon, lenfovasküler invazyon ve perinöral invazyon varlıkları değerlendirildi.
Bulgular
Çalışmaya primer pulmoner adenokarsinom tanısı almış 77 hasta dahil edildi. Hastaların 61'i (%79,2) erkek ve 16'sı (%20,8) kadındı. Hastaların yaşları 42-82 yıl aralığındaydı ve yaş ortalaması 62,6±8,4 yıl olarak bulundu. Hastaların 50'si (%64,9) 40-65 yaş aralığında ve 27'si (%35,1) 65 yaş üzerindeydi.
TT'ye göre tümör stromasındaki fibrozis yoğunluğu oranları arasında istatistiksel olarak fark bulunmaktaydı(p<0,001). Tümör stromasındaki fibrozis yoğunluğu <%10'da Bd1'deki hasta oranı Bd2 ve Bd3'ten istatistiksel olarak yüksekti. Tümör stromasındaki fibrozis yoğunluğu %25-50 olan hastaların Bd2 ile Bd3'teki oranı Bd1'den istatistiksel olarak yüksekti. Tümör stromasındaki fibrozis yoğunluğu >%50 olan hastaların Bd3'teki oranı Bd1'e göre istatistiksel olarak yüksekti. Bd3 olan hastalarının plevra invazyonu, lenfovasküler invazyonu ve perinöral invazyon verlığı, Bd1 olan hastalardan istatistiksel olarak yüksekti (p=0,048) (p=0,041) (p=0,029). TT'ye göre tümör alt tipi, tümör derecesi, lenfositik yanıt ve STAS dağılımları arasında istatistiksel olarak fark bulunmamaktaydı(p=0,63) (p=0,362) (p=0,062) (p=0,208).
Sonuç
TT, tümör mikroçevresini ilgilendiren, dinamik bir sürece aittir. Özellikle akciğer adenokarsinomlarındaki epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT) mekanizmasına benzer mekanizma ile görüldüğü için araştırmaya açık bir konudur. Literatürdeki az sayıda çalışma, akciğer kanseri için negatif prognostik faktör olabileceğini bildirmektedir. Çalışmamızdaki plevra invazyonu, lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon verlığı ve stromal fibrozis yoğunluğu ile olan ilişkisi primer pulmoner adenokarsinomlarda araştırılmaya ihtiyaç duyulan, negatif bir prognostik faktör olduğunu düşündürmektedir. Patolojik değerlendirmesinin standardize edilmesi, ucuz ve kolay değerlendirilebilmesi nedeniyle rutin patoloji raporlarına eklenmesini önermekteyiz. Gelecekte, uygulanacak rezeksiyonun şeklinin, kişiye özgü adjuvan tedavilerin düzenlenmesinde ve TNM evrelemesinde özellikle T ve N durumlarının belirlenmesinde rol oynayacağını düşünmekteyiz.

Abstract:
Purpose
Lung cancer is the leading cause of cancer-related deaths. Non-small cell lung cancers (NSCLC) constitute 85% of lung cancers. The most common histological subtype among all lung cancers is adenocarcinomas. Pulmonary adenocarcinomas have a heterogeneous pathology. Even in patients at the same stage, the clinical course can be different. Genetic and immunohistochemical advances allow the study of dynamic processes in the tumor microenvironment. Each data revealed in adenocarcinomas with heterogeneous structure determines the determination of the prognosis, the choice of the surgical method to be applied and the individual treatment in the postoperative period.
In our study, we retrospectively analyzed the pathology materials of patients with a diagnosis of primary pulmonary adenocarcinoma who were operated on in our clinic. We aimed to compare tumor budding (TT), which was previously studied in the tumor microenvironment, especially in colorectal adenocarcinomas, with clinicopathological features and prognostic values.
Materials and Methods
The study included 77 patients who were operated on at the Ministry of Health Ankara Bilkent City Hospital Thoracic Surgery Clinic between May 2019 and December 2022 and reported as primary lung adenocarcinoma. Patients; Known clinicopathological features and prognostic values were reviewed retrospectively. Tumor subtype, tumor grade, lymphocytic response, stromal fibrosis density, TT, invasion into the air spaces (STAS), pleural invasion, lymphovascular invasion, and perineural invasion information were recorded by retrospective review of pathology materials. Patient follow-up period was at least 1 month and at most 45 months.
The preparations were cut at a thickness of 3.5 μ and stained with hematoxylin&eosil (HE). Evaluated with Nikon Eclipse 80i light microscope at 20x magnification. First, TT intensity was selected. Tumor budding numbers between 0-4 were accepted as low budding (Bd1), budding numbers between 5-9 were considered as medium budding (Bd2), and budding numbers above 10 were considered high-grade budding (Bd3). Tumor margins and intraalveolar extension were evaluated for STAS. By evaluating the fibrosis in the tumor stroma, the density was classified as less than 10%, 10-25%, 25-50% and above 50%. The lymphocytic response at the tumor margin was graded as absent-moderate-mild. Presence of pleural invasion, lymphovascular invasion and perineural invasion were evaluated.
Findings
77 patients diagnosed with primary pulmonary adenocarcinoma were included in the study. Of the patients, 61 (79.2%) were male and 16 (20.8%) were female. The ages of the patients ranged from 42 to 82 years. The mean age was found to be 62.6±8.4 years. Fifty (64.9%) of the patients were between the ages of 40-65 and 27 (35.1%) were over the age of 65.
There was a statistical difference between the rates of fibrosis density in the tumor stroma according to the TT (p<0.001). At fibrosis density <10% in the tumor stroma, the proportion of patients in Bd1 was statistically higher than Bd2 and Bd3. The ratio of Bd2 to Bd3 was statistically higher than Bd1 in patients with 25-50% fibrosis density in the tumor stroma. The ratio of patients with fibrosis density in the tumor stroma >50% in Bd3 was statistically higher than in Bd1. The pleural invasion, lymphovascular invasion and perineural invasion rate of patients with Bd3 were statistically higher than patients with Bd1 (p=0,048) (p=0,041) (p=0,029). There was no statistical difference between tumor subtype, tumor grade, lymphocytic response and STAS distributions according to TT (p=0.63) (p=0.362) (p=0.062) (p=0.208).
Conclusion
TT belongs to a dynamic process involving the tumor microenvironment. It has a mechanism similar to the epithelial-mesenchymal transition (EMT) mechanism in lung adenocarcinomas. Therefore, it is a subject open to research. Few studies in the literature report that it may be a negative prognostic factor for lung cancer. The relationship between pleural invasion, lymphovascular invasion, perineural invasion, and stromal fibrosis density in our study shows that it is a negative prognostic factor that needs to be investigated in primary pulmonary adenocarcinomas. It is important to standardize the pathological evaluation. We recommend that it be added to routine pathology reports because it is inexpensive and easy to evaluate. We think that in the future, it will play a role in determining the type of resection to be applied to the patient, in the regulation of personalized adjuvant treatments, and in determining the T and N states in TNM staging.