Hashimoto tiroiditli hastalarda serum cathelicidin (ll-37) düzeyinin belirlenmesi
Determination of serum cathelicidin (ll-37) levels in patients with hashimoto thyroiditis
Yazar: MERİÇ COŞKUN
Danışman: PROF. DR. MEHMET AYHAN KARAKOÇ
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases
Dizin: Enzime bağlı immünosorbent testi = Enzyme-linked immunosorbent assay ; Hashimoto hastalığı = Hashimoto disease ; Katelisidin = Cathelicidin ; Otoimmün hastalıklar = Autoimmune diseases ; Peptidler = Peptides ; Tiroid bezi = Thyroid gland ; Tiroid hastalıkları = Thyroid diseases

Özet:
Hashimoto tiroiditi (HT) tiroid hücre harabiyeti ile ilerleyen otoimmün tiroid hastalığıdır. İyot alımının yeterli olduğu ülkelerde hipotiroidinin en sık nedenidir. Genel toplumun %10'unda görülür. Kadınlarda daha sıktır. Genellikle artmış TSH düşük serbest T4 (sT4) ve yüksek antikor seviyeleri ile tanı alır. HT patogenezinde hücresel ve humaral immün sistemin iç içe geçmiş etkileri gösterilmiştir. HT diğer otoimmün hastalıklar ile birliktelik gösterebilmektedir. 
	Cathelicidinler antimikrobial ve immunstimulator peptit ailesinin önemli üyeleridir. LL-37; hCAMP 18 adında proprotein şeklinde sentezlenen insan cathelicidinidir. LL-37'nin farklı yolaklar üzerinden antimikrobiyal ve immün modülatör etkileri mevcuttur. LL-37'nin otoimmün hastalıklar, vaskülitler ve diğer inflamatuar hastalıklardaki immün modülatör rolü incelenmektedir. Literatürde Hashimoto  tiroiditinde LL-37'nin rolü üzerine yapılan çalışma bulunmamaktadır. 
	Bu çalışma  Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Endokrinoloji ve Metobolizma Hastalıkları Bölümünde 2018 yılı Ocak –Nisan ayları  arasında Hashimoto Tiroiditli hastalar üzerinde yapıldı. Hashimoto tiroiditli hastalarda serum LL-37 düzeyinin belirlenmesi amaçlandı. Çalışmaya alınan hastaların ve sağlıklı kontrol grubu bireylerinin yaş, BMI, TSH, T3, T4, Anti TPO, Anti Tg, 25(OH)D3 düzeyleri kaydedildi. Olgulardan kan örnekleri toplandı ve ELİSA yöntemi ile serum cathelicidin (LL-37) düzeyleri ölçüldü.
Çalışmaya alınan 40 sağlıklı kontrol, 48 Hashimoto tiroiditli hasta grupları arasında yaş, cinsiyet, BMI açısından fark saptanmadı. LL-37; kontrol grubuna göre Hashimoto Tiroiditinde anlamlı yüksek bulundu (p<0,001). HT'li olgularda  cinsiyet, yaş, hastalık yaşı, TSH, serbest T3, serbest T4 düzeyi, tedavi alan hastalarda kullanılan levotiroksin sodyum dozu, Anti Tg varlığı, Anti Tg titresi, Anti TPO titresi, 25OH D3 düzeyi ile serum LL-37 düzeyi  arasında anlamlı koreleasyon ilişkisi saptanmadı. LL37'nin HT 'yi öngörmede tanısal değeri olduğu görüldü.  (p<0,001).  LL-37 için  % 71 sensitivite  ,%70 spesifite ile belirlenen  714pg/ml sınır değerine göre Hashimoto Tiroditi tanısı koymadaki pozitif prediktif değer %73,9, negatif prediktif değer %66,7 olarak belirlendi. LL-37'nin anti TG negatif olgularda da HT'yi öngörmede tanısal değeri olduğu görüldü (p=0,001) ve  % 68 sensitivite, %70 spesifite ile belirlenen 714pg/ml sınır değerine göre tanı koymadaki pozitif prediktif değeri %67,9 negatif prediktif değeri %70 olarak belirlendi. LL-37 değeri 714 pg/ml ve üzerinde olanlarda HT görülme sıklığı %73,9 olup, LL-37 değeri 714 pg/ml olan bir olgunun Hashimoto Tiroiditi  olma riski yaklaşık 5,6 kat fazla saptandı.(OR=5,66; p<0,001).
LL-37 nin HT için tanısal marker olarak kullanılmasında enfeksiyöz veya otoiimmun inflamatuvar süreçlerin büyük bölümünde artış göstermesi sınırlayıcı olmaktadır. Bu sebeple LL-37 nin tek başına kullanılmasındansa HT için yüksek spesifite gösteren Anti TPO ile birlikte kullanılması uygundur. Bunun yanında hastalık yaşı, otoantikor düzeyleri ve diğer parametrelerden etkilenmemesi nedeniyle otoantikor negatif otoimmün tiroid hastalıkları gruplarında tanısal bir marker olabileceği düşünülmüş olup daha büyük  ve farklı otoimmün tiroid hastalıklarını da kapsayan gruplarda yapılacak başka çalışmalara ihtiyaç vardır. 
Anahtar Kelime  ; Hashimoto Tiroiditi , antimikrobiyal peptit, cathelicidin, LL-37

Abstract:
Hashimoto thyroiditis (HT) is autoimmune thyroid disease progressing with thyroid cell damage. The most common cause of hypothyroidism in developed countries having sufficient iodine intake  is HT. It occurs in 10% of the general population. It's more common in females. The disease is usually diagnosed with elevated TSH low free T4 and high antibody levels. Although the genetic and environmental factors influence the pathogenesis of the disease, the mechanism is not fully understood. HT may be associated with other autoimmune diseases.
	The human cathelicidin (LL-37) is one of the most important members of the antimicrobial and immunostimulator family of peptides. It is synthesized as a proprotein called hCAMP 18 from the gene domain on the chromosome. LL-37 has antimicrobial and immunomodulatory effects on different pathways. The role of LL-37 in the immunomodulator role in autoimmune diseases, vasculitis and other inflammatory diseases has been researched. There is no literature on the role of LL-37 in HT
	The study was carried out between January- April 2018 in the Department of Endocrinology and Metabolism Diseases of Gazi University Medical Faculty Hospital on HT patients. In this study, it was aimed to determine serum LL-37 level in patients with HT. Age, BMI, TSH, T3, T4, Anti TPO, Anti Tg, 25 (OH)D3 levels were recorded in  HT and healthy controls. Blood samples were collected from the cases and serum LL-37 levels were measured by ELISA method.
	Forty healthy controls and 48 patients with HT were included in the study. There is no difference between the groups in terms of age, sex, and BMI.
LL-37 was found to be significantly higher in HT with autoimmune thyroid disease (p< 0,001). In patients with HT,  no significant correlation was found between serum LL-37 level and sex, age, disease age, TSH, free T3, free T4 level, levothyroxine sodium doxia, anti TG titre, anti TPO titre, 25(OH)D3 level.  
LL-37 was found to be diagnostic value for prediction of HT (p <0.001). The positive predictive value was 73.9% and the negative predictive value was 66.7% in HT according to the 714pg / ml limit value determined by 71% sensitivity and 70% specificity for LL-37 , respectively. It was also found that LL-37 was diagnostic value in anti TG negative cases (p = 0.001) ( Positive Predictive Value 67%, Negative Predictive Value 70%, when diagnosed according to 714pg / ml limit value determined by 68% sensitivity and 70% specificity ). The incidence of HT was 73.9% in cases with a LL-37 value greater than 714 pg / mL. In a patient with a LL-37 value greater than 714 pg / ml, HT is thought to be about 5.6 times more likely.  (OR = 5.66, p< 0.001)
	The use of LL-37 as a diagnostic marker for HT is limited by the increased incidence of infectious or autoimmune inflammatory processes. Therefore, when LL-37 alone is used, it is appropriate to use it in combination with anti-TPO which has high specificity for HT. In addition, since it is not affected by disease age, autoantibody levels and other parameters, autoantibody is thought to be a diagnostic marker in autoimmune thyroid diseases group and there is a need for further studies in groups including bigger and different autoimmune thyroid diseases.

Keyword  ; Hashimoto thyroiditis, antimicrobial peptide, cathelicidin, LL-37