Ocrelizumab tedavisi başlanan multipl skleroz tanılı hastaların hepatit A, hepatit B, hepatit C ve HIV açısından taranması ve hepatit A, hepatit B, pnömokok ve tetanoz aşı yanıtları ve tüberküloz profilaksisi açısından retrospektif olarak değerlendirilmesi
Retrospective evaluation of HAV, HBV, HCV, HİV serology, vaccine responses and tuberculosis prophylaxis of patients diagnosed with multiple sclerosis in whom ocrelizumab treatment was initiated
Yazar: CANSU BULUT AVŞAR
Danışman: PROF. DR. HÜSNÜ PULLUKÇU
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları = Clinical Microbiology and Infectious Diseases
Dizin: HIV = HIV ; Hepatit A = Hepatitis A ; Hepatit B = Hepatitis B ; Hepatit C = Hepatitis C ; Multipl skleroz = Multiple sclerosis ; Okrelizumab = Ocrelizumab ; Pnömokok aşıları = Pneumococcal vaccines ; Pnömokok enfeksiyonları = Pneumococcal infections ; Tetanoz = Tetanus ; Tüberküloz = Tuberculosis

Özet:
Amaç: Ocrelizumab tedavisi başlanmış olan multipl skleroz tanılı hastaların retrospektif olarak aşı ile korunulabilen hastalıklar açısından aşılama öncesi taranması ve aşılama sonrası immun yanıtlarını değerlendirmektir. İkincil amaç ise immünsupresif tedavi alan hastaların aşılama programı ve latent enfeksiyonların reaktivasyonu hakkında hekimlerin algısını arttırmak, tedavi öncesi tarama ve aşı ile bağışıklama alışkanlığının kazandırılmasıdır. 

Gereç ve Yöntem: Ocrelizumab güvenlik formu doldurulmak üzere 1 Şubat 2019 – 24 Mart    2020 tarihleri arasında Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Aşı Polikliniği'ne yönlendirilen hastaların Anti-HAV IgG, Anti-HBbsS, HBbsAg, Anti-HBbcC IgG, Anti-HCV, Anti-HIV, Anti-VZV IgG, TDT ve akciğer grafisi sonuçları retrospektif olarak değerlendirilmiştir. Aşılama öncesi pnömokok ve tetanoz antikorları kaydedilmiştir. Tüm hastalara uygulanan aşılar kaydedilmiştir. Aşılaması tamamlanıp, birinci ayda Anti-HBbsS, pnömokok ve Td antikor düzeyleri ölçülmüş olan hastalar çalışmaya dahil edilerek, antikor düzeyleri kaydedilmiştir. TDT ≥ 15mm saptanan, akciğer grafisinde latent tüberküloz bulgusu saptanmayan ve 9 ay süreyle izoniazid profilaksisi amacıyla verem savaşa yönlendirilen hastalar retrospektif olarak incelenmiştir. Belirtilen hasta grubunun demografik verileri (yaş, cinsiyet), aşılama öncesi serolojik durumları, aşılama öncesi ve aşılama sonrası 1. ay antikor titrelerini içeren hasta takip formları doldurulmuştur. Aşılama tarihleri aşı polikliniğinde düzenlenen aşı kartlarından ve T.C Sağlık Bakanlığı aşı takip sistemi üzerinden kontrol edilmiştir.
Bulgular: Çalışma kapsamında değerlendirilen 73 hastanın aşılama öncesi yapılan serolojik tetkiklerinde HCV ve HIV açısından pozitiflik saptanmamış olup, 12 hastanın hepatit A açısından duyarlı olduğu görülmüştür. Dokuz hastanın iki doz aşılaması tamamlanmış ve aşılama sonrası Anti-HAV IgG gösterilmiştir. Tüberküloz reaktivasyonu açısından değerlendirilen 31 erkek (% 44,.9), 38 kadın (% 55) toplamda 69 hastanın yaş ortalaması 49,59 ± 10,.34 (min:26, maks:68) bulunmuştur. Bu hastaların TDT ölçümlerinin ortalaması 8,17 ± 7,.11 mm (min:0 mm, maks:27 mm) olarak saptanmıştır. Yaşa veya cinsiyete göre TDT sonuçlarının dağılımında istatiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır. (sırasıyla p=0,.934; p=0,.443) Toplam 14 hasta dokuz ay süreyle izoniazid profilaksisi almıştır. Profilaksi alan ve almayan tüm hastalar dahil olmak üzere takip edilen 69 hastada ocrelizumab tedavisi altında tüberküloz reaktivasyonu izlenmemiştir. Çalışma kapsamında değerlendirilmiş olan 63 hastanın pnömokok antikoru pozitif saptanmıştır. Aşılama öncesi medyan pnömokok antikoru düzeyi 235 mg/L (min:27; maks:270 mg/L), aşılama sonrası medyan pnömokok antikor düzeyi 270 mg/dL (min:49, maks:270 mg/L) olarak saptanmıştır. Aşılama ile pnömokok antikor düzeyinde istatiksel olarak anlamlı artış saptanmıştır (p=0,.000). Yaşla birlikte aşılama sonrası antikor artışında azalma görülmüştür (r=-,.180). Tetanoz açısından serolojik tetkikleri tamamlanan 39 hasta değerlendirilmiş ve aşılama sonrası antikor düzeyinde istatiksel olarak anlamlı artış gösterilmiştir. (p=0,.000) Medyan bazal tetanoz antikoru düzeyi 0,.81 IU/ml (min:0,.05; maks:5) ve aşılama sonrası medyan antikor düzeyi 1,.08 IU/ml (min:0,.05; maks:5) saptanmıştır. HBV reaktivasyonu açısından profilaksi almayan anti-HBc IgG pozitifliği olan 10 hastada izlemde reaktivasyon bulgusu saptanmamıştır. Üç doz aşı şemasını tamamlayan 45 hastada anti-HBs oluşumu sadece beş hastada (% 11,.1) görülmüştür.
Sonuç: Çalışmamız sonucunda bu hasta grubunda pnömokok, tetanoz ve hepatit A aşılarının etkinliği gösterilmiş olup, aşı şemasına uygun olarak uygulanması önerilir. Ancak hepatit B aşılaması sonrası aşı yanıtlarının düşük olduğu görülmüştür. Bu nedenle hastaların tedavi başlamadan önce aşılanması önem taşımaktadır. Çalışmamızda elde edilen veriler tüberküloz reaktivasyon riskinin düşük olduğu yönündedir. 

Anahtar kelimeler: Bağışıklama; hepatit B; ocrelizumab; pnömokok; tetanoz; tüberküloz

Abstract:
Aim: The aim of this study is to evaluate the patients with multiple sclerosis who have started treatment with ocrelizumab before vaccination and to evaluate the immune responses after vaccination in terms of diseases that can be protected with vaccination. The secondary aim is to increase the physicians' perception of the immunization program and the reactivation of latent infections of patients receiving immunosuppressive therapy, and to gain the habit of screening and immunization with vaccine before treatment.

Method: Anti-HAV IgG, Anti-HBbsS, HBbsAg, Anti-HBbcC IgG, Anti-HCV, Anti-HIV, Anti-VZV IgG, TST and chest X-ray results were of patients who filled the ocrelizumab safety form at the Infectious Diseases and Clinical Microbiology, vaccination outpatient clinic between February 1, 2019 and March 24, 2020 were evaluated retrospectively. Pneumococcal and tetanus antibodies were recorded before vaccination. Vaccines administered to all patients were recorded. The patients who were completed vaccination and whose anti-HbS, pneumococcal and Td antibody levels were measured in the first month were included in the study and antibody levels were recorded. Patients who had TST ≥ 15mm, had no evidence of latent tuberculosis on chest X-ray and were referred to tuberculosis control dispensary for the purpose of isoniazid prophylaxis for 9 months were examined retrospectively. Patient follow-up forms including demographic data (age, gender), pre-vaccination serological status, pre-and post-vaccination antibody titers were filled in the specified patient group. Vaccination dates were checked through vaccination cards issued at the vaccination outpatient clinic and through the Ministry of Health vaccine tracking system.

Results: In the serological examinations of 73 patients evaluated within the scope of the study, no positivity was found in terms of HCV and HIV, and 12 patients were found to be sensitive to hepatitis A. Nine patients received two doses of vaccination and Anti-HAV IgG was shown after vaccination. A total of 31 males (44,.9 %) and 38 females (55 %) evaluated for tuberculosis reactivation were found to have a mean age of 69 patients 49,.59 ± 10,.34 (min: 26, max: 68). The mean of TST measurements of these patients was 8,.17 ± 7,.11 mm (min: 0 mm, max: 27 mm). No statistically significant difference was found in the distribution of TST results by age or gender. (p = 0,.934;, p = 0,.443, respectively) A total of 14 patients received isoniazid prophylaxis for nine months. Tuberculosis reactivation was not observed under ocrelizumab treatment in 69 patients who were followed up, including all patients who received and did not take prophylaxis. The pneumococcal antibody of 63 patients evaluated in the study was found to be positive. The median pneumococcal antibody level before vaccination was 235 mg / L (min: 27; max: 270 mg / L), the median pneumococcal antibody level after vaccination was 270 mg / dL (min: 49, max: 270 mg / L). A statistically significant increase was found in the level of pneumococcal antibody by vaccination (p = 0,.000). With age, there was a decrease in antibody increase after vaccination (r = -,. 180). Thirty-nine patients whose serological examinations were completed in terms of tetanus were evaluated and a statistically significant increase in antibody level was shown after vaccination. (pP = 0,.000) The median basal tetanus antibody level was 0,.81 IU / ml (min: 0,.05; max: 5) and the median antibody level after vaccination was 1,.08 IU / ml (min: 0,.05; max: 5). Ten patients with anti-HBc IgG positivity who did not receive prophylaxis in terms of HBV reactivation had no signs of reactivation during follow-up. Anti-HBs was observed in only five patients (11,.1%) in 45 patients who completed the three-dose vaccination schedule.
Conclusion: As a result of our study, the efficacy of pneumococcal, tetanus and hepatitis A vaccines has been demonstrated in this patient group and it is recommended to be administered in accordance with the vaccination schedule. However, the vaccine responses were low after hepatitis B vaccination. For this reason, it is important to vaccinate patients before starting treatment. The data obtained in our study is that the risk of tuberculosis reactivation is low.
Keywords: Immunization; hepatitis B; ocrelizumab; pneumococci; tetanus; tuberculosis