Hematoloji ünitesince izlenen multipl myelom hastalarının klinik seyri ve bortezomib tedavisinin etkileri
Clinical follow up and effects of bortezomib treatment on multiple myeloma patients in Hacettepe University Faculty of Medicine
Yazar: GÖKÇEN ÜNAL KOCABAŞ
Danışman: DOÇ. DR. HAKAN GÖKER
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2008
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Multipl miyelom = Multiple myeloma

Özet:
Multipl myelom genellikle kemik iliğindeki tek bir klondan köken alan malign plazma hücrelerinin çoğaldığı bir hastalıktır. Otolog kök hücre transplantasyonu öncesi çağda konvansiyonel kemoterapilerle multipl myelomun ortanca sağkalım süresi 2-3 yıl idi. Son 10 yılda myelomun tedavisinde büyük değişiklikler olmuştur ve artık standart tedavi infüzyonel kemoterapi kürlerini takiben genç hastalarda yüksek doz melfalan ve otolog kök hücre transplantıdır. Bu şekilde 65 yaşının altındaki hastaların sağkalım beklentisi 2 katına çıkmıştır. Bu retrospektif çalışmada Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesinde izlenen multipl myelom hastalarının genel özellikleri ve standart tedaviye yanıt ve sağkalım durumlarının belirlenmesi ve yeni ajanlardan bortezomib'in etkilerinin belirlenmesi amaçlanmıştır. Temmuz 2001 ile Nisan 2007 tarihleri arasında Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Erişkin Hematoloji Kliniğinde Multipl Myelom tanısı ile izlenmiş olan hastaların kayıtları retrospektif olarak incelendi. Toplam 68 hastanın ortanca yaşı 60 (33-82) olup %57,4'ü erkek idi. Paraprotein tiplerine göre %36,8 IgG Kappa, %22,1 IgG Lambda, %11,8 IgA Kappa, %5,9 IgA Lambda,% 7,4 kappa hafif zincir,% 13,2 lambda hafif zincir saptandı. Ortanca takip süresi 13 aydı (1-74). Kemoterapi verilebilen 66 hastanın %66,7'si (n=44) ilk kemoterapi olarak VAD ;%16,7'si (n=11) MP; geri kalan 11 hasta %16,6 diğer kemoterapileri (hiper CVAD, EDAP) aldı. Hastaların median toplam sağkalım süresi 39 aydı (%95 CI:15,9-62,09). Tüm gruptaki hastalarda olaysız sağkalım süresi ortanca 6 aydı (%95 CI:3,3-8,67). İlk kemoterapi olarak VAD veya MP alan hastaların karşılaştırılmasında ortanca total sağkalım ve olaysız sağkalım süreleri arasında istatistiksel olarak fark gözlenmedi (Total sağkalım her iki grupta da median 39 ay p=0,58; olaysız sağkalım VAD grubu için 6 ay; MP grubu için 4 ay;P=0,774). İlk kemoterapi olarak VAD veya MP almış hastaların ilk kemoterapi sonrası yanıt oranlarına bakıldığında ilk kemoterapi olarak VAD almış olan 40 hastadan %50'si (n=20) kısmi yanıtlı (PR); %22,5'i (n=9) tam remisyonda (CR); %27,5 (n=11) tedaviye yanıtsız veya minimal yanıtlı olarak bulunmuştur. İlk tedavi olarak MP alan toplam 11 hastanın %54,5'i (n=6) kısmi remisyona girmiştir. Tam remisyona giren hasta gözlenmemiştir. %45,5'i (n=5) yanıtsız veya minimal yanıtlı idi. VAD veya MP alan hastaların toplam yanıt (CR+PR) oranları arasında istatistiksel fark saptanmadı (p=0,288). Toplam 16 hastaya otolog kök hücre nakli yapıldı. Hastaların yarıdan çoğu hayatta olduğu için bu hastalarda ortanca toplam sağkalım süresine ulaşılamadı. Yalnızca kemoterapi almış hastalarla karşılaştırıldığında otolog kök hücre nakli yapılmış olan hastaların ortanca total sağkalım süreleri göre anlamlı olarak daha uzundu (p=0,005). Yalnızca kemoterapi alan hastalarla karşılaştırmasında otolog yapılan hastalarda olaysız sağkalımın daha uzun olduğu görüldü (KT grubunda 8 ay;otolog grubunda 19 ay; p=0,026). Yalnızca kemoterapi alan 44 hastadan %15,9'unda tam remisyon (CR) (n=7) ;%45,45'inde kısmi yanıt (PR) (n=20);%38,6'sında (n=17) yanıtsızlık veya minimal yanıt saptandı. Toplam yanıt oranı %61,4 idi. Otolog kök hücre nakli yapılanların ise yalnızca bir tanesi yanıt değerlendirilemeden +1. günde ex oldu. Onun dışında %43,75'i (n=7) tam remisyonda (CR), %50'si (n=8) kısmi yanıtlı idi ve toplam yanıt oranı %93,75 idi. Toplam yanıt oranları (PR+CR) arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p=0,011). Otolog kök hücre transplantasyonu yapılan hastalarda transplant ilişkili mortalite %6,25 olarak bulunmuştur.İlk sıra tedavilere yanıtsız (refrakter) veya ilk sıra tedavilere yanıtlı olup sonradan nükseden hastalarda (relaps) bortezomib tedavisinin etkileri gözden geçirildiğinde bortezomib alan hastalarda ortanca total sağkalım süresi tedavi başlangıcından itibaren 15 ay olarak bulundu (%95 CI:12,7-17,3). Bu hastalarda ortanca olaysız sağkalım 5 aydı (%95 CI:2,9-7,0).Bortezomib alan relaps veya refrakter 18 multipl myelom hastasının %16,7'si (n=3) tam yanıtlı (CR); %33,3'ü (n=6) kısmi yanıtlı (PR); %50'si (n=9) tedaviye yanıtsız veya minimal yanıtlı idi.Anahtar sözcükler: Multipl myelom; otolog kök hücre transplantasyonu; bortezomib.

Abstract:
Multiple myeloma is characterized by the neoplastic proliferation of a single clone of plasma cells. Before the availability of autologous stem cell transplantation, with conventional chemotherapy overall survival of multiple myeloma was 2-3 years. During the past decade revolutionary changes has taken place on myeloma therapy; now the standard therapy for multiple myeloma is infusional chemotherapy courses followed by high dose melphalan and autologous stem cell transplatation in younger patients. Thus estimated survival of patients younger than 65 years has doubled. The aim of this retrospective study was to determine the patient characteristics, responses to standard therapy, survival status of our multiple myeloma patients and the effects of bortezomib, a novel agent. The records of patients followed between July 2001 and April 2007 were retrospectively evaluated. Median age of 68 patients was 60 (33-82) and 57,4% were male. Paraprotein subtypes were as follows: 36,8% IgG Kappa, 22,1 % IgG Lambda, 11,8 % IgA Kappa, 5,9% IgA Lambda, 7,4% kappa light chain,13,2% lambda light chain. Median follow-up was 13 months (1-74). Among 66 patients who could receive chemotherapy 66,7% (n=44) received VAD; 16,7% (n=11) received MP and the remaining patients 16,6% (n=11) received other chemotherapy protocols as initial therapy. Median overall survival was 39 months (%95 CI: 15,9-62,09). Median event free survival was 6 months (%95 CI: 3,3-8,67) . Median overall and event free survival of patients who received VAD or MP was not statistically significant. (overall survival median 39 months in both groups p=0,58; event free survival 6 months for VAD; 4 months for MP; (P=0,774). Of the patients who received VAD or MP as initial chemotherapy response rates were as follows: 40 patients received VAD 50% (n=20) was partially responsive (PR); 22,5% (n=9) was in complete remission (CR); 27,5% (n=11) was minimally responsive or unresponsive. 11 patients received MP as initial therapy; 54,5% (n=6) was partially responsive. No patients received complete remission. 45,5% (n=5) was minimal responsive or unresponsive. Overall response rates (CR+PR) were not statistically significant (p=0,288). 16 patients received high dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation. Because more than half of the patients were still alive; the median overall survival was not reached. Median overall survival rates were significantly longer in autologous stem cell transplantation recipients compared with patients who received only chemotherapy (p=0,005). Median event free survival rates were significantly longer in autologous stem cell transplantation recipients compared with patients who received only chemotherapy (8 months for only chemotherapy group; 19 months for autologous stem cell transplantation group; p=0,026). Of the 44 patients who received only chemotherapy 15,9% (n=7) achieved complete remission (CR); 45,45% (n=20) partially responded; 38,6% (n=17) was minimally responsive or unresponsive. Overall response rate was 61,4%. Of the patients who received autologous stem cell transplantation only one patient died before evaluation of response; on the first day of transplantation. Of the remaining patients 43,75% (n=7) received complete remission; 50% (n=8) was partially responsive and overall response rate was 93,75%. Overall response rate of autologous stem cell transplantation was significantly superior when compared with chemotherapy alone (p=0,011). Transplant related mortality was 6,25%.Effects of bortezomib therapy in the patients unresponsive to first line therapy (refractory) or patiens who initially responded then relapsed (relaps) were as follows: Median overall survival was 15 months (%95 CI: 12,7-17,3) and event free survival was 5 months (%95 CI: 2,9-7,0). Of the overall 18 patient who received bortezomib 16,7% (n=3) was in complete remission; 33,3% (n=6) were partially responsive; 50% (n=9) were minimally responsive or unresponsive.Keywords: Multiple myeloma; autologous stem cell transplantation; bortezomib.