B12 vitamin eksikliği olan çocuklarda EKG'de QT ‎dispersiyonu ve Tp-e intervali değerleri ‎arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi
Evaluation of relationship between Tp-e interval ‎values and QT dispersion in ECG in children with ‎B12 vitamine deficiency
Yazar: NURCAN SOLAK
Danışman: PROF. DR. MURAT ELEVLİ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Ekokardiyografi = Echocardiography ; QT dispersiyonu = QT dispersion ; Vitamin B 12 = Vitamin B 12 ; Vitamin B 12 eksikliği = Vitamin B 12 deficiency ; Çocuklar = Children

Özet:
Giriş ve Amaç: B12 vitamini kobalt içerdiği için parlak kırmızı kristal ‎yapısında, suda eriyen ve depolanabilir bir vitamindir.  B12 vitaminin en önemli ‎temel fonksiyonu hücre bölünmesi ve çoğalması için gerekli deoksiribonükleik asit ‎‎(DNA) sentezinde yer almasıdır. Nöron hücreleri miyelinizasyonunda görev alır. ‎Eksikliği, solukluk, ikter, takipne taşikardi gibi anemi bulguları ile; parestezi, kol ‎ve bacakta halsizlik, kognitif değişiklikler, dengesiz yürüme, ataksi, unutkanlık gibi ‎nöropsikiyatrik bulgulara neden olabilir. B12 vitamin eksikliğinin kardiyovasküler ‎sistem üzerine etkilerinin olduğu bilinmektedir. Bu vitamin eksikliği kardiyak ‎otonomik disfonksiyon, kalp hızı değişkenliği, endotelyal disfonksiyon ve subklinik ‎ateroskleroz, kalp ejeksiyon fraksiyonunda anlamlı ölçüde azalma ve sol ‎ventrikülde miyokard deformasyonu yapabilmektedir.‎
Sol ventrikül fonksiyon bozukluğu, kardiyak repolarizasyon süresinde ‎uzamaya sebep olarak, kalbin ventriküler aritmilere yatkınlığını arttırmaktadır. ‎Repolarizasyon düzensizliğine bağlı ventriküler aritmilerin önceden tahmin ‎edilmesinde farklı yöntemler kullanılmaktadır. Elektrokardiyogramda ölçülen Tp-e ‎intervali ve QT dispersiyon değerleri bunlar arasındadır. Çalışmamızda B12 ‎vitamin eksikliği olan çocukların Tp-e intervali ve QT dispersiyon değerleri, ‎sağlıklı çocukların Tp-e intervali ve QT dispersiyon değerleri ile karşılaştırılarak ‎B12 vitamin eksikliğinin çocuklarda kardiyak elektriksel aktiviyete etkisinin ‎araştırılması amaçlanmıştır.‎
Gereç ve Yöntem: Çalışmamıza 64 B12 vitamin eksikliği olan ve 64 ‎sağlıklı olgu dahil edilmiştir. Çalışmaya dahil edilen tüm çocukların fizik ‎muayeneleri yapılarak, hemogram, glukoz, AST, ALT, üre, kreatinin, B12 vitamin, ‎folik asit, D vitamin, ferritin, demir bağlama kapasitesi, T4, TSH tetkikleri için kan ‎alınmış, EKG  ve ekokardiyografi parametreleri hesaplanarak standardize edilmiş ‎bir form ile kayıt altına alınmıştır. Çalışma için etik kurul onayı alınmıştır. ‎Araştırma sonucunda elde edilen veriler SPSS 15.0 programında ‎değerlendirilmiştir.‎
Bulgular: Çalışmaya 64 hasta ve 64 kontrol olmak üzere toplam 128 olgu ‎dahil edildi. Çalışmaya dahil edilen 64 hastanın 33'ü (%51,6) kız, 31'i (%48,4) ‎erkek hastadan oluşmaktaydı. Kontrol grubunun 33'ü kız (%51,6), 31'i (%48,4) ‎erkek olgudan oluşmaktaydı. Her iki grup arasında cinsiyet dağılımları açısından ‎istatistiksel anlamlı fark saptanmadı (p=1). Hasta grubunun yaş ortalaması 11,0±2,7 ‎yıl, kontrol grubunun yaş ortalaması 10,8±2,3 yıl olarak saptandı. Yaş ortalamaları ‎açısından hasta ve kontrol grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı fark ‎saptanmadı (p=0,428). Tüm olgularda demir eksikliği anemisi parametreleri, folat ‎ve D vitamini düzeylerine bakıldı. Hasta grubunda folat değeri kontrol grubuna ‎göre istatiksel olarak anlamlı derecede düşük saptandı (p=0,035). Ancak her iki ‎grupta da normal kabul edilen değerler aralığındaydı. Tüm olgularda ferritin ve 25 ‎OH-D vitamin düzeyi açısından anlamlı fark saptanmadı (sırasıyla p=0,179; ‎p=0,079).  Hasta ve kontrol grupları EKG parametreleri açısından karşılaştırıldı. ‎Her iki grupta kalp hızı açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı ‎‎(p=0,118). Hasta ve kontrol grupları arasında P dalgası, PR intervali, QRS ‎kompleksi, QT intervali değerleri açısından anlamlı fark saptanmadı (sırasıyla ‎p=0,835; p=0,977; p=0,877; p=0,164). B12 eksikliği olan grupta QTc, kontrol ‎grubuna göre anlamlı derecede yüksek bulundu (p<0,001).  Hem hasta hem de ‎kontrol grubunda QTc değeri >445 msn olan hiçbir olgu yoktu. Hasta grubunda Tp-‎e intervali ortalama 81,4±4,4 msn olarak saptandı. Kontrol grubunda Tp-e intervali ‎ortalama 72,3±6,9 msn olarak saptandı. Tp-e intervali hasta grubunda kontrol grubu ‎ile kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek saptandı (p<0,001). ‎Hasta grubunda Tp-e/QT oranı ve Tp-e/QTc oranı kontrol grubuna göre istatistiksel ‎olarak anlamlı derecede yüksek saptandı (p<0,001 ve p<0,001). Hasta grubunda ‎QTd ve QTcd değerleri kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede ‎yüksek saptandı (p=0,009 ve p<0,001). QT minimum ve QT maksimum QTc ‎maksimum değerleri açısından her iki grupta istatistiksel olarak anlamlı fark ‎saptanmadı (sırasıyla p=0,204; p=0,476; p=0,077). Hasta grubunda QTc minimum ‎değeri, kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük saptandı ‎‎(p<0,001). Hasta ve kontrol gruplarında klasik ekokardiyografi ölçümleri olarak sol ‎ventrikül diyastol sonu çapı (LVEDD), sol ventrikül sistol sonu çapı (LVESD), ‎diyastol sonu interventriküler septum kalınlığı (IVSd), diyastol sonu sol ventrikül ‎arka duvar kalınlığı (LVPWd), ejeksiyon fraksiyonu (EF) ve fraksiyonel kısalma ‎‎(FS) ölçümleri yapıldı. Ejeksiyon fraksiyonu ve fraksiyonel kısalma değerleri ‎açısından her iki grupta anlamlı fark saptanmadı (p=0,408 ve p=0,062). Hasta ‎grupta  IVSd, LVPWd değerleri, kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı ‎derecede yüksek saptandı (p=0,013; p=0,040). Çalışmaya dahil edilen tüm olgularda ‎B12 düzeyi ve yaş arasında istatistiksel olarak anlamlı negatif korelasyon vardı (r=-‎‎0,175). B12 eksikliği olan grupta cinsiyete göre EKG ve EKO parametreleri ‎karşılaştırıldı. Kalp hızı erkeklerde kızlara göre istatistiksel olarak anlamlı ‎derecede düşük saptandı (p=0,043). Ekokardiyografi ölçümleri açısından LVESD ‎değeri, erkeklerde kızlara göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek saptandı ‎‎(p=0,042). Kontrol grubunda cinsiyete göre kalp hızı, erkeklerde kızlara göre ‎istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük saptandı (p=0,034). Diğer EKG ve EKO ‎parametreleri açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. ‎
Sonuç: Çalışmamız çocukluk yaş grubu B12 vitamin eksikliği olan ‎hastalarda ilerde oluşabilecek kardiyovasküler olayların erken dönem bulgularını ‎tespit etmek açısından önemli veriler sunmaktadır. B12'si normal çocuk ‎populasyonuna göre elde edilen repolarizasyon farklılıkları, B12'si eksik çocuk ‎hastalarda erken dönem subklinik bulguları yansıtıyor olabilir. Bu erken dönem ‎değişikliklerin saptanabilmesi ve klinik anlamının değerlendirilmesi için prospektif ‎daha geniş katılımlı çalışmalara ihtiyaç vardır.‎
Anahtar kelimeler: Çocuk, B 12 vitamin eksikliği, QT dispersiyonu, ‎repolarizasyon, Tp-e intervali.‎

Abstract:
Introduction and aim: B12 is a water-soluble and depositable with a crystal ‎structure which is bright red due to its cobalt content. The most important basic ‎function of B12 vitamin is its role in the DNA synthesis necessary for cell division ‎and growth. It also participates in the myelination of neuron cells. Its deficiency ‎might cause symptoms of anemia like paleness, icterus, tachypnea tachycardia and ‎neuropsychiatric symptoms like paresthesia, fatigue in arms and legs, cognitive ‎changes, unbalanced walk, ataxia and forgetfulness. It is known that B12 deficiency ‎has an effect cardiovascular system. It may cause cardiac autonomic dysfunction, ‎heart rate variability, endothelial dysfunction and subclinical atherosclerosis, a ‎significant degree of reduction in heart ejection fraction and deformation of left ‎ventricular myocardium. Left ventricular dysfunction increases heart's proclivity to ‎ventricular arrhythmias by causing an extension in the duration of cardiac ‎repolarization. Different methods are used in predicting ventricular arrythmias ‎caused by repolarization irregularity.  Tp-e interval and QT dispersion values ‎measured in ECG are among those. In this work, we aimed to investigate the effect ‎of B12 deficiency in children on cardiac electrical activity by comparing the Tp-e ‎and QT dispersion values between healthy children and children with B12 ‎deficiency.‎
Materials and Methods:   We included 64 B12-deficient and 64 healthy ‎cases in our work.   Children included in our work all underwent physical ‎examination. Their blood analyses for hemogram, glucose, AST, ALT, urea, ‎creatinine, vitamin B12, folic acid, vitamin D, ferritin, iron binding capacity, T4, ‎TSH were done. Their ECG and echocardiography parameters were calculated and ‎recorded using a standardized form. We obtained the ethics committee approval for ‎our investigation.  The date obtained during our investigation were analyzed using ‎SPSS 15.0 software.‎
Results:  We included a total of 128 cases in our investigation, 64 patient ‎cases and 64 control cases. Of the 64 patients 33 (51.6%) were female and 31 ‎‎(48.4%) were male. In the control group, 33 (51.6%) were female and 31 (48.4%) ‎male. We did not detect a statistically significant difference in the gender ‎distribution between the two groups (p=1). Mean ages were 11.0±2,7 in patient ‎group and 10,8±2,3 in the control group. Mean ages in the patient and control ‎groups was not significant as statistically (p=0.428). In all cases, we measured the ‎parameters of iron deficiency anemia, the levels of folate and vitamin D. In the ‎patient group, folate was statistically significantly lower than those of the control ‎group (p=0,035). Still ıt was both within an interval considered normal.  In all ‎cases, there was no statistically significant difference in the ferritin levels and ‎vitamin 25 OH-D levels (p=0,179; p=0,079).  We compared patient and control ‎groups in terms of ECG parameters. Heart rate was not statistically significantly  in ‎the patient group compared to the control group (p=0,118). We did not find a ‎statistically significant different between the groups in the values of P wave, PR ‎interval, QRS complex, QT interval (p=0,835; p=0,977; p=0,877; p=0,164 ‎respectively). QTc value, were statistically significantly higher in the patient group ‎‎(p<0,001). There was no case with QTc value larger than 445 ms in both groups. We ‎found Tp-e interval, on average, to be 81,4±4,4 in the patient group.   We found Tp-‎e interval, on average, to be 72,3±6,9 in the control group. When we compared Tp-e ‎intervals, we found the one in the patient group to be statistically significantly ‎higher (p<0.001).  Tp-e/QT and Tp-e/QTc ratios in the patient groups were ‎statistically significantly higher than the one in the control group (p<0.001 in both).  ‎QTd and QTcd values were statistically significantly higher in the patient group ‎‎((p=0,009 and p<0,001, respectively). In terms of minimum and maximum values ‎of QT, maximum QTc value there was not statistically significant difference ‎betweeen the two groups (p=0,204; p=0,476; p=0,077, respectively).  We found ‎minimum QTc value to be statistically significantly lower in the patient group ‎‎(p<0.001). In both groups, we performed as classical echocardiography parameters, ‎measurements of left ventricular end of diastole diameter (LVEDD), left ventricular ‎end of systole diameter (LVESD), end of diastole interventricular septum depth ‎‎(IVSd), diastole end left ventricular posterior wall depth (LVPWd), ejection ‎fraction (EF) and fractional shortening (FS). We did not find a significant ‎difference between the two groups in the values of ejection fraction and fractional ‎shortening (p=0,408 and p=0,062, respectively). IVSd, LVPWd values in the patient ‎group were statistically significantly higher (p=0,013; p=0,040). In all the cases ‎included in our investigation, there was a significant negative correlation between ‎the B12 level and age (r=-0,175). We compared ECG and ECHO parameters with ‎respect to gender in the group having B12 deficiency. Heart rate was statistically ‎significantly lower in the males (p=0.043). In terms of echocardiography ‎measurements, we found that LVESD values were statistically significantly higher ‎in the males (p=0.009). In the control group, we found that heart rate was ‎statistically significantly lower in the males (p=0,034). There was no statistically ‎significant difference in other ECG and ECHO parameters with respect to gender in ‎the control and patient groups.‎
Conclusion: Our investigation provides important data in terms of ‎predicting early period symptoms of later cardiovascular events in children with ‎vitamin B12 deficiency. Repolarization differences in B12-deficient children when ‎compared to those of healthy children might reflect subclinical symptoms. In order ‎to be able detect those early period changes and to assess their significance, we ‎need more propective studies with larger samples.‎

Keywords:  Child, vitamin B12 deficiency, QT dispersion, repolarization, ‎Tp-e interval