Mitokondriyal miyopati tanısında kas biyopsisinin rolü
The role of muscle biopsy in the diagnosis of mitochondrial myopathy
Yazar: BATUHAN YEKE
Danışman: YRD. DOÇ. DR. BERİL TALİM
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Biyopsi = Biopsy ; Enzimler = Enzymes ; Histopatoloji = Histopathology ; Kaslar = Muscles ; Mitokondrial hastalıklar = Mitochondrial diseases ; Mitokondrial miyopatiler = Mitochondrial myopathies ; Teşhis = Diagnosis ; Teşhis teknikleri ve prosedürleri = Diagnostic techniques and procedures ; Çocuklar = Children

Özet:
Mitokondriyal hastalıklar, mitokondriyal solunum zincirinin işlev bozukluğunun bir sonucu olarak ortaya çıkan, klinik ve genetik olarak heterojen bir hastalık grubudur. Nükleer DNA veya mitokondriyal DNA tarafından kodlanan genlerin mutasyonu sonucunda ortaya çıkabilir. Tanıda klinik, laboratuvar ve radyolojik bulguların yanısıra, etkilenen dokudan yapılacak mikroskopik ve biyokimyasal incelemeler yol göstericidir. Çalışmamızda 2007 - 2017 yılları arasında kas biyopsisi değerlendirilerek mitokondriyal miyopatiyle uyumlu bulunan ve/veya solunum zinciri enzim aktivitesi çalışılmış olan 193 hastanın klinik, laboratuvar ve histopatolojik bulguları retrospektif olarak incelendi, mitokondriyal hastalık tanı kriterlerine göre sınıflandırıldı. Hastaların 99'u (%51,2) erkek, 94'ü (%48,8) kız olup, anne baba arasında akrabalık oranı %56 bulundu. Şikayetlerin başlama zamanı doğumdan 15 yaşa kadar değişiyordu (ortanca 12 ay). Hastaların büyük kısmının (%93,8) nörolojik yakınmaları olup, en sık gevşeklik-hipotoni (%38,3), nöbet (% 32,6) ve motor ve mental gelişme geriliği (%29,5) görüldü. 11 hastada hipertrofik, 4 hastada dilate kardiyomiyopati mevcuttu. 8'er hastada renal ve endokrin tutulum saptandı. Mitokondriyal miyopatiyle uyumlu histopatolojik bulgular olarak 107 hastada (%55,4) sitokrom c oksidaz (COX) eksikliği, 82 hastada (%42,5) subsarkolemmal birikim, ragged-red veya ragged-blue lif şeklinde anormal mitokondriyal dağılım, 51 hastada (%26,4) lipid birikimi ve 11 hastada (%5,7) süksinik dehidrogenaz (SDH) eksikliği görüldü. 41 hastada mikroskobik değerlendirme normaldi. Solunum zinciri enzim aktivitesi çalışılmış olan 56 hastanın 30'unda (%53,6) enzim eksikliği mevcuttu. 9 hastada izole, 21 hastada çoklu enzim eksikliği olup, en sık kompleks IV eksikliği olduğu görüldü. Mitokondriyal hastalık tanı kriterlerine göre hastaların %44,3'ü "muhtemel", %35,4'ü "kesin" olarak sınıflandırıldı.
Sonuç olarak kas biyopsisi mikroskobik inceleme ve solunum zinciri enzim aktivitesi ölçümüyle mitokondriyal hastalık tanısında önemli rol oynamaktadır. Klinik ve histopatolojik özellikler arasında her zaman iyi bir korelasyon olmamasına karşın, kas biyopsisi bulguları tanıyı desteklemede ve daha ileri çalışmalara yön vermede yardımcı olabilir. Mikroskopik bulgular ve enzim aktivitesi sonuçlarının birlikte değerlendirilmesi ve yorumlanması önemlidir. Histopatolojik bulguları olmayan hastalarda klinik şüphe olması halinde, solunum zinciri enzim aktivitesi ölçümü ve genetik çalışmalar gibi daha ileri çalışmalara gidilebilir.

Anahtar kelimeler: Mitokondriyal hastalık, kas biyopsisi, histopatoloji, solunum
zinciri enzim aktivitesi, çocuk

Abstract:
Mitochondrial diseases are clinically and genetically heterogeneous group of disorders that arise as a result of dysfunction of the mitochondrial respiratory chain. They can be caused by mutations of genes encoded by either nuclear or mitochondrial DNA. In addition to clinical, laboratory and radiological findings, microscopical and biochemical analysis of affected tissues is helpful in the diagnosis. In this study, clinical, laboratory and histopathological findings of 193 patients who had muscle biopsy between 2007 and 2017 were retrospectively evaluated. They had histopathological features compatible with mitochondrial myopathy and/or respiratory chain enzyme activity assessment. There were 99 (51,2%) male and 94 (48,8%) female patients. Parental consanguinity rate was 56%. Age at first complaints ranged from birth to 15 years (median 12 months). A great majority of the patients (93,8%) had neurologic complaints, most common were hypotonia (38,3%), seizure (32,6%) and motor and mental retardation (29,5%). Hypertrophic and dilated cardiomyopathy were present in 11 and 4 patients, respectively. Renal and endocrine system involvement were seen in 8 patients, each. Most common histopathologic finding was cytochrome c oxidase (COX) deficiency (107 patients; 55,4%). This was followed by abnormal mitochondrial distribution in the form of subsarcolemmal accumulation, ragged-red or ragged-blue fibers (82 patients; 42,5%), lipid accumulation (51 patients; 26,4%) and succinic dehydrogenase (SDH) deficiency (11 patients; 5,7%). Histopathological evaluation was normal in 41 patients. Decreased respiratory chain enzyme activity was detected in 30 out of 56 patients (53,6%). 9 had isolated and 21 had multiple complex deficiency. Complex IV deficiency was the most frequent. According to the mitochondrial disease criteria, 44,3% was classified as "probable" and 35,4% as "definite". In conclusion, muscle biopsy has an important role in diagnosing mitochondrial myopathy, by microscopical investigation and respiratory chain enzyme activity measurement. Although there is not always a good correlation between clinical and histopathological features, biopsy findings may help diagnosis and direct further studies. It is important to evaluate microscopical features and respiratory chain enzyme activity together and interpret the results. If there is clinical suspicion in patients without histopathological findings, further studies such as respiratory chain enzyme activity measurement and genetic studies can be performed.

Key words: Mitochondrial disease, muscle biopsy, histopathology, respiratory chain
enzyme activity, childhood