Neisseria gonorrhoeae 1-deoksi-d-ksilüloz 5-fosfat redüktoizomeraz'ı hedef alan yeni inhibitörlerin hesaplamalı kimya yöntemleriyle tanımlanması
Identification of novel inhibitors targeting 1-deoxy-d-xylulose 5-phosphate reductoisomerase in Neisseria gonorrhoeae with computational chemistry methods
Yazar: MUSTAFA NECATİ HAŞİMOĞLU
Danışman: PROF. DR. DİLEK BALIK ; DOÇ. DR. ÖZAL MUTLU
Yıldız Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı / Biyoteknoloji Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Biyomühendislik = Bioengineering ; Biyoteknoloji = Biotechnology

Özet:
Gonokok enfeksiyonu, Cinsel Yolla Bulaşan Enfeksiyonların ana nedenlerinden biridir. Dünya Sağlık Örgütü, 2020 yılında dünya genelinde yetişkinler arasında tahmini 82,4 milyon yeni enfeksiyonun meydana geldiğini bildirmiştir. Yetmiş Beşinci Dünya Sağlık Kurulu, Küresel Sağlık Sektörü Stratejileri 2022-2030 kitapçığında, 2020 yılını baz alarak 2030 yılında enfeksiyonda %90'lık bir düşüşü hedeflediğini bildirmiştir. Bu hedef doğrultusunda antibiyotiğe dirençli gonokok enfeksiyonlarının yeni tedavilerine yönelik araştırmaların artırılması teşvik edilmektedir. Bu tez kapsamında gonokok enfeksiyonunun tedavisinde yeni bir inhibitör hedefi olarak Neisseria gonorrhoeae 1-deoksi-D-ksilüloz 5-fosfat redüktoizomeraz belirlenmiştir. Bu bağlamda, NgDXR'nin kapalı ve yarı açık homoloji modelleri tasarlanmıştır. Enamine screening (2.9 M) ve Chemdiv (1.6 M) sağlayıcılarından toplanan yaklaşık 4.5 milyon bileşiğin tasarlanan NgDXR xvi modellerine hesaplamalı kimya yöntemleriyle taraması gerçekleştirilmiştir. Moleküler yanaştırma işlemlerinden elde edilen 31 bileşik, 100 ns moleküler dinamik simülasyonlarına tabi tutulmuş ve MM/GBSA serbest bağlanma enerjileri hesaplanmıştır. Sonuçlar doğrultusunda belirlenen 426646 numaralı bileşiğin analogları ile çalışmalar tekrarlanmıştır. Literatürde ilk kez hesaplamalı kimya yöntemleriyle belirlenen 17 bileşik, NgDXR'nin potansiyel inhibitör adayları olup 2030 yılı için belirlenen hedef kapsamında gonokok enfeksiyonuna yönelik yeni ilaç arayışları için umut vaad etmektedir.

Abstract:
Gonococcal infection is one of the main causes of Sexually Transmitted Infections. The World Health Organization reported an estimated 82.4 million new infections worldwide among adults in 2020. The Seventy-Fifth World Health Assembly, in its Global Health Sector Strategies 2022-2030 document, aimed to achieve a 90% reduction in gonococcal infection by 2030 based on the year 2020. In line with this goal, efforts are being made to increase research into new treatments for antibioticresistant gonococcal infections. In this thesis, Neisseria gonorrhoeae 1-deoxy-Dxylulose 5-phosphate Reductoisomerase has been identified as a new inhibitor target for the treatment of gonococcal infection. In this context, closed and semiopen homology models of NgDXR were designed. Approximately 4.5 million compounds collected from Enamine screening (2.9 M) and Chemdiv (1.6 M) providers were screened against the designed NgDXR models using computational chemistry methods. Thirty-one compounds obtained from molecular docking were xviii subjected to 100 ns molecular dynamics simulations, and MM/GBSA binding free energies were calculated. Based on the results, studies were repeated with analogs of compound 426646. Seventeen compounds, identified for the first time using computational chemistry methods, are potential inhibitor candidates for NgDXR and hold promise for new drug discoveries targeting gonococcal infection as part of the goals set for 2030.