Sıçanlarda prenatal zonisamid'e maruziyetin motor ve kognitif fonksiyonlara etkisi
Effect of prenatal zonisamide exposure on motor and cognitive functions of rats
Yazar: ARZU AĞRI
Danışman: DOÇ. DR. SÜLEYMAN SIRRI BİLGE
Ondokuz Mayıs Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antikonvülsanlar = Anticonvulsants ; Antikonvülsanlar = Anticonvulsants ; Bilişsel işlevler = Cognitive functions ; Epilepsi = Epilepsy ; Motor beceri testleri = Motor skills tests ; Motor beceriler = Motor skills ; Sıçanlar = Rats ; Teratojenler = Teratogens

Özet:
Gebelikte geçirilecek kontrolsüz nöbetlerin fetüse olumsuz etkileri olduğu bilindiğinden gebelikte nöbet geçirme riski olan epilepsi hastası kadınların gebelik boyunca antiepileptik tedaviye devam etmesi gerekmektedir. Diğer taraftan intrauterin dönemde maruz kalınan bazı antiepileptik ilaçların fetal anomalilere ve gelişim bozukluklarına neden olduğu da bilinmektedir. Zonisamid voltaja bağlı sodyum ve T tipi kalsiyum kanallarını bloke ederek etki gösteren yeni jenerasyon bir antiepileptik ilaçtır ve gebelikte kullanımıyla ilişkili sınırlı sayıda çalışma mevcuttur. Bu çalışmanın amacı prenatal dönemde zonisamid'e maruziyetin sıçan yavrularının motor ve kognitif fonksiyonları üzerine etkisini araştırmaktır.
Çalışmada 20 adet gebe Sprague-Dawley sıçan kullanıldı. Sıçanlar 4 gruba ayrılarak gebeliğin 1. gününden 18. gününe kadar orogastrik gavaj ile tedavi gruplarına 20, 40, 80 mg/kg/gün zonisamid ve kontrol grubuna aynı volümde serum fizyolojik verildi. Yavrularda kulak kepçesinin ayrılması, kesici dişlerin belirmesi, tüylenmenin başlaması ve gözlerin açılması gibi gelişimsel parametreler takip edildi. Yavru sıçanlarda refleks gelişimi righting refleks (2-6. günler), negatif geotaksis (3, 5, 7, 9. günler) ve grip response (3-7. günler) testleri ile değerlendirildi. Motor gelişim, koordinasyon ve kognitif fonksiyonların değerlendirilmesi için de lokomotor aktivite (31. gün) ve rotarod (37.gün), holeboard (29.gün), T maze (28. gün), Y maze (30.gün) ve pasif sakınma (32 ve 33. günler) testleri yapıldı. 
Gebelik süreleri ve canlı doğan yavru sayıları hiçbir grupta istatistiksel açıdan farklı değildi. Yavrular ağırlık artışı, kulak kepçesinin ayrılması, kesici dişlerin belirmesi, tüylenmenin başlangıcı ve gözlerinin açılması gibi fiziksel gelişim parametreleri açısından karşılaştırıldığında ilaç grupları ile kontrol grubu arasında anlamlı bir farklılık tespit edilemedi. Annelerine 20, 40 ve 80 mg/kg/gün zonisamid verilen yavruların righting refleks, negatif geotaksi, grip response ve lokomotor aktivite değerlendirmeleri herhangi bir günde kontrol grubuyla anlamlı bir farklılık göstermedi. Pasif sakınma, Y maze, T maze, holeboard ve rotarod testlerinde de ilaç gruplarıyla kontrol grubu arasında istatistiksel açıdan farklılık saptanmadı. 
Bu çalışmanın sonuçları intrauterin olarak maruz kalınan zonisamidin yavru sıçanlarda koordinasyon, motor ve kognitif gelişim açısından olumsuz bir etkiye sahip olmadığını düşündürmüştür.

Abstract:
Epileptic womans who are at risk of seizures in pregnancy should continue antiepileptic medication during pregnancy due to harmfull effects of uncontrolled seizures to the fetus. On the other hand it is known that some antiepileptic drugs can cause fetal abnormalities and developmental defects in case of intrauterin exposure. Zonisamide is a new generation antiepileptic drug that acts by blocking voltage-dependent sodium and T-type calcium channels and there is limited publication about using this drug in pregnancy. The aim of this study was to investigate the effect of prenatal exposure to zonisamide on motor and cognitive functions of rat pups.
20 pregnant Sprague-Dawley rats were used in the experiments. Rats were divided into four groups and when treatment groups were received 20, 40, 80 mg/kg/d zonisamid by orogastric gavage from gestational days 1 to 18, control group was received same volume of saline (2 ml/kg/d). Developmental parameters were monitored as pinna detachment, incisor eruption, fur development and eye opening. Righting reflex (postnatal day-PND 2-6), negative geotaxis (PND 3, 5, 7, 9) and grip response (PND 3-7) were evaluated as measures of the development of reflexes. Motor development, coordination and cognitive developments were established with locomotor activity test (PND31), rotarod (PND37),  T-maze (PND 28), holeboard (PND 29), Y-maze (PND30) and passive avoidance test (PND 32-33).
The gestation duration of mother rats and the number of pups born alive was not statistically different among any groups. When rats compared by physical landmark developments such as weight gain, pinna detachment, incisor eruption, fur development and eye opening there was no significant difference between treatment and control groups. Righting reflex, negative geotaxis, grip response and locomotor activity assesments of pups their mother had been taken 20, 40 and 80 mg/kg/day zonisamide was not significantly different from control group at any day. No statistically difference was detected in passive avoidance, Y maze, T maze, holeboard and rotarod tests between treatment and control groups.
The results of this study have been thought that intrauterin exposure to zonisamide has no negative effect on coordination, motor and cognitive development of rat pups.