İzole sıçan kalp modelinde yüksek doz amitriptilin ile oluşturulan kardiyotoksik etkinin mekanizmasında adenozin reseptörlerinin rolü
The role of the adenosine receptor antagonists on amitriptyline-induced cardiotoxicity
Yazar: MUALLA AYLİN ARICI
Danışman: PROF. YEŞİM TUNÇOK
Dokuz Eylül Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2007
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Adenozin = Adenosine ; Amitriptilin = Amitriptyline

Özet:
AmaçÇalısmamızda, izole sıçan kalp modelinde, amitriptilin ile olusturulan kardiyotoksik etkileringeri döndürülmesinde adenozin reseptör antagonistlerinin etkililiği arastırılmıstır.YöntemÇalısmamızda QRS süresini % 150'den daha fazla (10-4 M) ve % 50-75 (5.5x10-5 M) oranındauzatan iki farklı amitriptilin konsantrasyonu kullanıldı. ?lk protokolde, selektif adenozin A1reseptör antagonisti, DPCPX (8-cyclopentyl-1,3-Dipropylxanthine, 10-4 -10-6 M) ya daadenozin A2a reseptör antagonisti CSC (8-3-chlorostyryl -caffeine,10-4 ve 10-5 M)'nin 20dakikalık infüzyonunu sonrasında 10-4 M amitriptilin 60 dakika boyunca infüzyonla verildi.?kinci protokolde, DPCPX (10-4 M) ya da CSC (10-5 M) ile 20 dakikalık infüzyon sonrasında5.5x10-5 M amitriptilin 60 dakika boyunca infüzyonla verildi. Sol Ventrikül Basıncı (SVB),sol ventrikül basıncının maksimuma ulasma kriteri (dp/dtmax), QRS süresi ve Kalp Atım Hızı(KAH) değerlendirildi.BulgularBirinci protokolde, 10-4 M DPCPX ile infüzyon uygulanan gruplarda, QRS süresi 50.dakikada, kontrol grubuna göre anlamlı ölçüde kısaldı (p<0.05). ?kinci protokolde, 10-4 MDPCPX infüzyonu uygulanan kalplerde 40., 50. ve 60. dakikalarda QRS süresi kontrolgrubuna göre anlamlı ölçüde kısalırken (p<0.05, p<0.01, p<0.05; sırasıyla), 10-5 M CSCinfüzyonu uygulanan kalplerde, QRS süresi 20, 30 ve 60. dakikalarda (p<0.05) anlamlı orandauzadı. DPCPX veya CSC infüzyonu, her iki protokolde de; amitriptilin infüzyonuna bağlıolarak değisen SVB, dp/dtmax ve KAH değerlerinde kontrol grubuna göre anlamlı değisiklikolusturmadı (p>0.05).Sonuç10-4 M DPCPX infüzyonu, 5.5x10-5 M amitriptilin infüzyonu sonucu olusan QRS süresindekiuzamayı kısaltırken, 10-5 M CSC infüzyonu, QRS süresini kontrole göre uzattı. DPCPX, betaadrenerjik reseptörleri aktive ederek amitriptilin ile olusturulan QRS süresindeki uzamayıkısaltmıs olabilir.

Abstract:
ObjectiveWe investigated the effects of adenosine receptor antagonists on amitriptyline-inducedcardiotoxicity in isolated rat hearts.MethodsThe amitriptyline concentration that prolongated the QRS duration more than 150 % (10-4 M)and 50-75 % (5.5x10-5 M) were accepted as the control groups for two experimentalprotocols, respectively. In the first protocol, 10-4 M amitriptyline were infused followingpretreatment with a selective adenosine A1 receptor antagonist, DPCPX (8-cyclopentyl-1,3-Dipropylxanthine,10-4 to 10-6 M) or a selective adenosine A2a receptor antagonist, CSC (8-3-chlorostyryl -caffeine,10-4 and 10-5 M). At the second protocol, 5.5x10-5 M amitriptyline wereinfused following pretreatment with DPCPX (10-4 M) or CSC (10-5 M). Left VentricularDeveloped Pressure (LVDP), maximum rates of LVP development (dp/dtmax), QRS durationand Heart Rate (HR) were measured.ResultsAt the first protocol, 10-4 M DPCPX pretreatment shortened QRS duration at 50 minutesignificantly when compared to control group (p<0.05). At the second protocol, pretreatmentwith 10-4 M DPCPX shortened the QRS duration at 40., 50. and 60. minutes afteramitriptyline infusion when compared to control group (p<0.05, p<0.01 and p<0.05respectively). Pretreatment with 10-5 M CSC prolongated QRS duration at 20, 30 and 60minutes (p<0.05). Amitriptyline infusion following pretreatment with DPCPX or CSC did notchange LVDP, dp/dtmax and HR when compared to control in both protocols (p>0.05).ConclusionWhile 10-4 M DPCPX shortened QRS prolongation, 10-5 M CSC prolongated QRS duration inthe isolated rat hearts with QRS prolongation induced by 5.5x10-5 M amitriptyline. Anadenosine A1 receptor antagonist, DPCPX, might shorten amitriptyline-induced QRSprolongation by activating beta adrenergic receptors.