Hidroksilamin-triazol birimleri içeren yeni nesil hibrit yapıların sentezi
Synthesis of new generation hybrid structures containing hydroxylamine-triazole unites
Yazar: CEREN CUMA
Danışman: Prof. Dr. FERHAN TÜMER
Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Kimya = Chemistry
Dizin: Organik kimya = Organic chemistry

Özet:
Bu tez çalışmasında yeni nesil triazol türevi bileşiklerin sentezi ve in silico ilaç benzerlik çalışmaları yapılmıştır. Çalışmada hidroksiftalimid bileşiği bazik ortamda propargilbromür ile reaksiyona sokularak ilgili oksialkin bileşiğine dönüştürülmüştür. Daha sonra oksialkin bileşiğinin hidrazinhidrat ile etkileştirilmesi sonucunda amit birimi yapıdan uzaklaştırıldı. Çalışmada azid birimi olarak kullanılacak olan bileşikler ise ilgili anilin türevlerinden elde edilmiştir. Bu amaçla anilin türevleri asidik ortamda önce NaNO2 ile daha sonra da NaN3 ile etkileştirilerek başarı ile elde edildi. Elde edilen oksialkin bileşiğinin arilazidlerle olan klik reaksiyonundan ilgili triazol hibrit yapıları başarı ile sentezlenmiştir. Çalışmada toplam yedi yeni hidroksilamin-triazol hibrit yapısı içeren bileşik sentezlenmiştir.
Sentezlenen bileşiklerin saflaştırılmasında ve yapısal karakterizasyonunda yaygın analitik metotlar kullanılmıştır. Önerilen yapıların spektral veriler ile tam bir uyum içinde oldukları görülmüştür. 
Sentezlenen hibrit yapıların in silico ilaç benzerlik çalışmaları yapılmıştır. Bileşiklerin CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ve CYP3A4'e karşı inhibitör profilleri değerlendirilmiştir. Bileşikler, CYP enzim paneli boyunca farklı inhibitör etkiler sergilemişlerdir. Bileşiklerin SwissADME çerçevesinde biyoyararlanım radar grafikleri elde edilmiş ve tüm bileşiklerin 65.96 ile 111.78 arasında değişen TPSA değerlerine sahip oldukları bulunmuştur. Bu sonuçlar, incelenen sentetik bileşikler için sürekli olarak olumlu bir oral biyoyararlanım profiline işaret etmektedir. Tüm bileşiklerin gastrointestinal emilimi değerleri incelenmiş ve ağızdan alındıklarında gastrointestinal sistemden etkin bir şekilde emilebilecekleri belirlenmiştir. Bileşiklerden 6a, 6b, 6f, 6g ve 6h'nin kan-beyin bariyerini geçemeyeceğini ve dolayısıyla merkezi sinir sistemi üzerinde etkilerinin olamayabileceğini sonucuna ulaşılmıştır. 6c, 6d ve 6e bileşiklerinin ise kan-beyin bariyerini geçebileceği ve merkezi sinir sistemi üzerinde etkilerinin olabileceği belirlenmiştir.

Abstract:
In this thesis, the synthesis of new generation triazole derivative compounds and in silico drug similarity studies were carried out. In the study, a hydroxyphthalimide compound was converted into the corresponding oxyalkyne compound by reacting it with propargylbromide in a basic medium. Then, the amide unit was removed from the structure as a result of the interaction of the oxyalkyne compound with hydrazine hydrate. The compounds to be used as the azide unit in the study were obtained from the corresponding aniline derivatives. For this purpose, aniline derivatives were successfully synthesized by first reacting with NaNO2 and then with NaN3 in an acidic medium. The related triazole hybrid structures were successfully synthesized from the click reaction of the obtained oxyalkyne compound with aryl azides. A total of seven new compounds containing hydroxylamine-triazole hybrid structures were synthesized in the study. Common analytical methods were used for the purification and structural characterization of the synthesized compounds. The proposed structures were found to be in good agreement with the spectral data. In silico drug similarity studies of the synthesized hybrid structures were performed. The inhibitory profiles of the compounds against CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, and CYP3A4 were evaluated. The compounds exhibited different inhibitory effects across the CYP enzyme panel. Bioavailability radar plots of the compounds were obtained in the SwissADME framework, and all compounds were found to have TPSA values ranging from 65.96 to 111.78. These results indicate a consistently favorable oral bioavailability profile for the synthetic compounds studied. The gastrointestinal absorption values of all compounds were examined, and it was determined that they could be efficiently absorbed from the gastrointestinal tract when taken orally. It was concluded that compounds 6a, 6b, 6f, 6g, and 6h may not cross the blood-brain barrier and therefore may not have effects on the central nervous system. Compounds 6c, 6d, and 6e can cross the blood-brain barrier and may have effects on the central nervous system.