Canlı karaciğer vericilerinde bupivakain ile yapılan transversus abdominis plan bloğun antiinflamatuar etkisi
Antiinflamatory effect of bupivacaine transversus abdominis plan block in live liver donors
Yazar: MEHMET RIDVAN YALIN
Danışman: PROF. DR. MEHMET ALİ ERDOĞAN ; DOÇ. DR. ÜLKÜ ÖZGÜL
İnönü Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Anesteziyoloji ve Reanimasyon Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Anestezi ve Reanimasyon = Anesthesiology and Reanimation
Dizin: Antiinflamatuar ajanlar = Anti inflammatory agents ; Bupivakain = Bupivacaine ; Doku ve organ tedariği = Tissue and organ procurement ; Donörler = Donors ; Karaciğer = Liver ; Karaciğer nakli = Liver transplantation ; Tümör nekroz faktörü-alfa = Tumor necrosis factor-alpha ; İnflamasyon = Inflammation ; İnterlökin 1 = Interleukin 1 ; İnterlökin 6 = Interleukin 6

Özet:
Amaç: Son evre karaciğer (KC) yetmezliğinin tek tedavisi KC naklidir. Organ ihtiyacının kadavradan yeterli sayıda karşılanamaması canlı vericili organ nakillerine ilgiyi arttırmıştır. Canlı organ vericileri;  sağlık problemi olmayan, anestezi ve cerrahi sonrasında hızlı iyileşme beklentileri olan, ameliyat sonrası ağrı için düşük toleranslı bireylerdir. 
Bir periferik sinir bloğu olan, transversus abdominus plane bloğunun ( karın duvarı bloğu, TAP blok); canlı karaciğer vericilerinde genel anestezi ile kombine edildiğinde, perioperatif ve postoperatif opioid tüketimini önemli ölçüde azalttığı, daha kısa derlenme zamanı sağladığı, hastanede kalış süresini kısalttığı gösterilmiştir.
Cerrahi ile oluşan doku hasarı, ağrı ve anesteziye bağlı olarak, immünolojik, metabolik ve endokrin reaksiyonlar oluşturur. Lokal anestezikler ve analjezik adjuvanları kullanan rejyonel blok tekniklerinin cerrahi hasarın yol açtığı hem lokal hem de sistemik inflamatuar reaksiyonu modüle ettiği gösterilmiştir. Sitokinler, cerrahi sonrasında hiperaljeziyi de içeren lokal ve sistemik inflamatuar cevabın önemli mediyatörleridir. Sitokinler yara iyileşmesinde ve homeostazın restorasyonunda vazgeçilmez olmakla birlikte, genellikle proinflamatuar veya antiinflamatuar sitokinlerin aşırı aktivitesi konağa zarar verir. Preemptif epidural analjezi, periferik sinir bloğu ve torasik epidural analjezi gibi uygulamalar ile postoperatif ağrının ve proinflamatuar sitokinlerin azaltıldığı gösterilmiştir. Litaratür incelemesinde canlı karaciğer vericilerinde TAP bloğun antiiflamatuar sitokinler üzerine olan etkisi gösterilmemiştir. Bu çalışmadaki amacımız canlı karaciğer vericilerinde bupivakine ile yapılan TAP bloğun antiinflamatuar cevaba etkisini incelemektir.
Materyal ve Metot: Bu prospektif klinik çalışma, sağ hepatektomi cerrahisi planlanan 18-65 yaş, ASA skoru I-II,  72 karaciğer nakli vericisinde yapıldı. Premedikasyon verilmeyen olgulara operasyon odasına alındıktan sonra bispektral indeks (BİS) ve standart anestezi monitörizasyonu uygulandı. Periferik damar yolu açılarak preoperatif sitokin ve bupivakain ölçümleri için kan örnekleri alındı. Olgulara 2-3 mg/kg propofol ve 1 mg/kg fentanil ile anestezi indüksiyonu yapıldı. Kas gevşemesi 0,6 mg/kg rokuronyum ile sağlandı. Arteriyel kanül takılarak çalışma süresince kan örnekleri alındı ve invaziv arteriyal kan basıncı monütörizasyonu yapıldı. Standart genel anestezi uygulanan olgular Grup 1, standart genel anestezi uygulandıktan sonra TAP blok yapılan olgular ise Grup 2 olarak belirlendi. Tüm TAP bloklar indüksiyondan hemen sonra cerrahi insizyondan hemen önce aynı şekilde yapıldı. Blok 22 G 80 mm iğne ile in-plane olarak uygulandı ve 20 mL' lik 2 adet enjektöre hazırlanan 1,5 mg/kg %0,5'lik bupivakain+serum fizyolojikle lokal anestezik bilateral karın duvarına uygulandı. 
Sitokin ölçümü için; her iki olgu grubundan operasyonda önce (preop), TAP blok yapıldıktan 30 dakika sonra (30.dk), operasyonun 2.saatinde (2. saat), operasyon başladıktan 6 saat sonra (6. saat) ve postoperatif 24. saatte (24. saat)  kan örnekleri alındı. 
Bu çalışmamın birincil amacı TAP bloğun inflamatuar cevap üzerine etkisini sitokin düzeyi ile incelemektir. İkincil amacımız ise TAP blok uygulanan olguların plazma bupivakinin konsantrasyonlarını belirlemek ve plazma bupivakan düzeyi ile sitokin seviyesi arasında ilişkinin olup olmadığını araştırmaktır.
Olguların serum IL-1β, IL-6 ve TNF-α düzeyleri enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) kullanılarak belirlendi. Plazmadaki Bupivakain derişimler, İÜ Eczacılık Fakültesi Analitik Kimya Anabilim Dalı araştırma laboratuvarında HPLC yöntemi kullanılarak ölçüldü.
Bulgular: Grupların demografik verileri benzerdi. Grup 1 sitokin düzeyileri Grup 2 sitokin düzeyleri ile karşılaştırıldığında aralarında fark gözlenmedi. 
Grup 1'in sitokin düzeyleri grup içinde değerlendirildiğinde; IL-1 preop değeri ile 30.dk, 2.saat, 6.saat ve 24 saat arasında fark olduğu görüldü. IL-6 preoperatif sitokin düzeyi diğer ölçüm periyotlarının sitokin değerleri ile karşılaştırıldığında, 30. dk'daki sitokin değeri hariç anlamlı fark görüldü. Preoperatif TNF-α değeri diğer ölçüm periyotlarıyla karşılaştırıldığında aralarında fark olduğu görüldü. 
Grup 2'nin sitokin düzeylerinin grup içi karşılaştırılmasında; preoperatif IL-1 düzeyleri ile diğer ölçüm periyotları arasında anlamlı fark vardı (2. saat ölçümü hariç). Preopertif IL-6 değeri diğer tüm ölçüm periyotları ile karşılaştırıldığında fark gözlendi (30. dk IL-6 hariç). Preopertif TNF-α düzeyi diğer ölçüm periyotlarıyla karşılaştırıldığında tüm periyotlarla arasında fark olduğu görüldü. 
Plazma bupivakain ile eş zamanlı incelenen sitokin düzeylerinin korelasyonları şu şekilde idi. 30. dakikadaki bupivakain ile 30. dk sitokin düzeyleri arasında bir korelasyon görülmedi.
2. saatte ölçülen bupivakain düzeyi ile 2.saat IL-1 ve IL-6 düzeyleri arasında pozitif yönde orta derecede anlamlı bir korelasyon vardı. Ancak TNF-α arasında korelason görülmedi.
6. saatte ölçülen bupivakain ile 6. saate ölçülen IL-1, IL-6 ve TNF-α değerleri arasında pozitif yönde hafif düzeyde bir korelasyon gözlendi.  
24. saatte ölçülen bupivakin ile 24. saatteki IL-1, IL-6 ve TNF-α düzeyleri arasında pozitif yönde orta derecede anlamlı bir korelasyon vardı. 
Bupivakainin tüm ölçümlerindeki konsatrasyonlarının lokal anesteziğin toksik doz seviyesinin altında olduğu görüldü.
Sonuç: Sağ hepatektomi yapılan canlı karaciğer vericilerinde bupivakain ile uygulanan TAP bloğun inflamatuar endokrin cevaba (sitokin düzeyine) etkisinin olmadığı görüldü. Ayrıca bu çalışma ile canlı karaciğer vericilerinde TAP blok sonrasında plazma bupivakain düzeyileri ilk defa ortaya konulmuş oldu.
Anahtar Kelimeler: Canlı karaciğer vericileri, Bupivakain, Transversus abdominis plan bloğu, İnflamasyon, IL-1β, IL-6 ve TNF-α

Abstract:
Aim: The liver transplantation is the only treatment for end-stage liver failure. Lack of sufficient organs from the cadaver to meet the organ needs has increased the interest in a live organ donor transplantation. Live organ donors; who are without any health problems are low-tolerance individuals for postoperative pain, expecting rapid recovery after anesthesia and surgery.
A peripheral nerve block, tarnsversus abdominus plane block (TAP block); When combined with general anesthesia in live liver donors, it has been shown to significantly reduce perioperative and postoperative opioid consumption, provide shorter recovery time and shorten hospital stay.
Immunological, metabolic and endocrine reactions occur due to tissue damage, pain and anesthesia caused by surgery. It has been shown that regional block techniques using local anesthetics and analgesic adjuvants modulate both local and systemic inflammatory reactions caused by surgical injury. Cytokines are important mediators of local and systemic inflammatory response including hyperalgesia after surgery. Cytokines are indispensable for wound healing and restoration of homeostasis, but usually the overactivity of either proinflammatory or anti-inflammatory cytokines damages the host. With Preemptive epidural analgesia, peripheral nerve block and thoracic epidural analgesia; postoperative pain and proinflammatory cytokines have been reduced. In literature, the effect of TAP block on anti-inflammatory cytokines in live liver donors was not shown. The aim of this study was to investigate the effect of bupivakine TAP block on antiflamatory response in live liver donors.
Materials and Methods: This prospective clinical study was performed in 72 liver transplant donors aged 18-65 years, ASA score I-II, scheduled for right hepatectomy surgery. For Patients without premedication, after being taken to operating room bispectral index (BIS) and standard anesthesia monitoring were performed. Peripheral vascular access was opened and blood samples were taken for preopertive cytokine and bupivacaine measurements. Anesthesia was induced with 2-3 mg / kg propofol and 1mg / kg fentanyl. Muscle relaxation was achieved with 0,6 mg / kg rocuronium. Arterial cannula was inserted and blood samples were taken during the study and invasive arterial blood pressure was performed. The patients who underwent standard general anesthesia were determined as Group 1, and those who underwent TAP block after standard general anesthesia were determined as Group 2. All TAP blocks were performed immediately after induction and just before the surgical incision. The block was applied in-plane with a 22 G 80 mm needle and 1,5 mg / kg 0,5% bupivacaine + saline was injected into the abdominal wall bilaterally with 2 mL of 20 mL injectors.
For cytokine measurement; preoperatively, 30 minutes after TAP block (30 minutes), 2nd hour (2nd hour), 6th hour (6th hour) and 24th hour postoperatively (24 hours) blood samples were taken.
The primary aim of this study was to investigate the effect of TAP block on the inflammatory response by cytokine level. The secondary aim of this study was to determine the plasma bupivakin concentrations in patients undergoing TAP block and to investigate the relationship between plasma bupivakan level and cytokine levels. 
Serum IL-1β, IL-6 and TNF-α levels were determined by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Bupivacaine concentrations in plasma were measured using HPLC method in IU Faculty of Pharmacy Department of Analytical Chemistry.  
Results: Demographic data of the groups were similar. There was no difference between Group 1 cytokine levels and Group 2 cytokine levels.
When the cytokine levels of Group 1 were evaluated within the group; There was a difference between IL-1 preop value, 30th minute, 2nd hour, 6th hour and 24 hours. When IL-6 preoperative cytokine level was compared with the cytokine values of other measurement periods, a significant difference was observed except the cytokine value at 30 min. Preoperative TNF-α values were found to be different when compared with other measurement periods.
In the comparison of cytokine levels of Group 2; There was a significant difference between preoperative IL-1 levels and other measurement periods (except the 2nd hour measurement). The preoperative IL-6 value was different compared to all other measurement periods (except 30 min IL-6). When preoperative TNF-α levels were compared with the other measurement periods, there was a difference between all periods.
The correlations of cytokine levels studied simultaneously with plasma bupivacaine were as follows. There was no correlation between bupivacaine at 30 minutes and cytokine levels at 30 minutes.
There was a moderate positive correlation between bupivacaine levels measured at 2 hours and IL-1 and IL-6 levels at 2 hours.  However, there was no correlation between   TNF-α.
There was a slight positive correlation between bupivacaine measured at 6 h and IL-1, IL-6 and TNF-α measured at 6 h.
There was a positive moderate correlation between bupivakine measured at 24 h and IL-1, IL-6 and TNF-α levels at 24 h.
Concentrations of bupivacaine in all measures were found to be below the toxic dose level of local anesthesia.
Conclusion: It was observed that bupivacaine-administered TAP block had no effect on inflammatory endocrine response (cytokine level) in live liver donors undergoing right hepatectomy. In addition, plasma bupivacaine levels were demonstrated for the first time after TAP block in live liver donors.
Keywords: Live liver donors, Bupivacaine, Transversus abdominis plan block, Inflammatıon, IL-1, IL-6, TNF-α