SMN1 gen delesyonu dışlanmış spinal musküler atrofi ön tanılı çocuklarda etiyolojinin tüm ekzom dizi analizi verilerine dayanarak retrospektif olarak araştırılması
Investigation of the etiology in the children with a presumptive diagnosis of spinal muscular atrophy, whose SMN1 gene deletion was excluded, based on the retrospective data from whole exome sequence analysis
Yazar: ABDULLAH SEZER
Danışman: DOÇ. DR. ESRA TUĞ ; PROF. DR. MEHMET ALİ ERGÜN
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Genetik = Genetics ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine ; Nöroloji = Neurology
Dizin: Ekzom dizileme = Exome sequencing ; Genler = Genes ; Kas atrofisi-spinal = Muscular atrophy-spinal ; Kromozom delesyonu = Chromosome deletion ; Nöromusküler hastalıklar = Neuromuscular diseases ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies

Özet:
Motor nöron hastalıkları çocukluk çağında önemli morbidite ve mortalite sebeplerindendir. Genomik düzeydeki tanısal testlerin yaygınlaşması ile motor nöron hastalıklarında tanımlanan farklı genetik etkenlerin sayısı oldukça artmıştır. Çocuklarda en sık kalıtsal motor nöron hastalığı nedeni olan SMN1 geni ile ilişkili spinal musküler atrofinin (SMA) tedavi seçeneklerinin uygulamaya girdiği günümüzde, bu fenotipi gösteren hastaların izleminin ve tedavisinin doğru yapılabilmesi için genetik etiyolojilerinin belirlenmesi daha da önemli hale gelmiştir. Bu çalışmada, SMA'nın en sık sebebi olarak bilinen SMN1 geninin homozigot ekzon 7-8 delesyonu dışlanmış ve SMA/alt motor nöron hastalığı ön tanısı olan dokuz hastada tüm ekzom dizileme ("Whole Exome Sequencing"; WES) verilerinin analizi ile genetik etiyolojilerinin araştırılması amaçlanmıştır. WES analiz sonuçları literatürdeki  hastalarla genotip-fenotip korelasyonları yapılarak ve hastaların klinik bulgularına göre yorumlandığında, dört hastaya TBCE, PLA2G6 ve SYNE1 genleriyle ilişkili olarak alt motor nöron tutulumu olan bir nörodejeneratif hastalık, dört hastaya PYROXD1 ve COL6A2 genleriyle ilişkili bir miyopati ve bir hastaya ASAH1 geniyle ilişkili SMA-plus sendromu tanısı konulmuştur. Bu çalışma, nöromusküler hastalıkların ayırıcı tanısının geniş bir yelpazede değerlendirilmesi gerekliliğini ve WES gibi kapsamlı moleküler analizlerin tanıya katkısını gözler önüne sermektedir.

Abstract:
Motor neuron diseases are one of the important causes of morbidity and mortality in childhood. With the widespread use of diagnostic tests in genomic level, the number of different genetic factors identified in motor neuron diseases has increased considerably. Nowadays, when the treatment options for spinal muscular atrophy (SMA) associated with the SMN1 gene, which is the most common cause of hereditary motor neuron disease in children, have been put into practice, it has become even more important to determine the genetic etiology of patients with this phenotype in order to follow up and treat them correctly. In this study, it was aimed to investigate the genetic etiology by analyzing whole-exome sequencing (WES) data in nine patients with a presumptive diagnosis of SMA/ lower motor neuron disease in whom homozygous deletion in exon 7-8 of SMN1 gene, which is known as the most common cause of SMA, were excluded. WES analysis results were interpreted according to genotype-phenotype correlations with the patients, presented in the literature and clinical findings of our patients. Accordingly, four of the patients with a neurodegenerative disease with lower motor neuron involvement, another four patients with a myopathy and the last patient with a SMA-plus syndrome were associated with the variants in the TBCE, PLA2G6, and SYNE1 genes, PYROXD1 and COL6A2 genes, and ASAH1 gene, respectively. This study reveals the necessity of evaluating the differential diagnosis of neuromuscular diseases in a wide range and the contribution of comprehensive molecular analyzes such as WES in diagnosis.