Manyetik nanopartikül içeren fototermal tedaviye uygun tümöre spesifik özellikte biyomalzeme geliştirilmesi
Development of a tumor-specific biomaterial containing magnetic nanoparticles suitable for photothermal therapy
Yazar: ZEYNEP ÖZCAN
Danışman: PROF. DR. AFİFE BİNNAZ HAZAR YORUÇ
Yıldız Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Metalurji ve Malzeme Mühendisliği Ana Bilim Dalı / Üretim Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Mühendislik Bilimleri = Engineering Sciences
Dizin: Fotokemoterapi = Photochemotherapy ; Kontrollü ilaç salımı = Controlled drug release ; Manyetik nanopartiküller = Magnetic nanoparticles

Özet:
Kanser, anormal hücrelerin kontrolsüz çoğalması ile oluşan bir hastalık olup, günümüzde kemoterapi, radyoterapi ve cerrahi yöntemlerle tedavi edilmektedir. Ancak bu yöntemler terapötik faydalar sağlarken, ciddi yan etkiler gösterirler. Bu nedenle, daha az yan etkiye sahip kanser tedavi yöntemlerine ihtiyaç bulunmaktadır. 
Son yıllarda nanoteknoloji temelli ilaçların geliştirilmesi umut verici alternatif bir tedavi yaklaşımı olmuştur. Bu yaklaşımlardan biri olan fototermal terapi yöntemi, kızılötesi lazer ışınımıyla etkileşime giren nanoyapıların ürettiği ısı ile ilaç salımını indükleyerek tümör hücrelerine zarar verir ve böylece geleneksel tedavilere göre daha az yan etki göstererek hızlı iyileşme avantajı sunar.  
Tez çalışması; Vinorelbin (VNB) yüklü, polidopamin (PDA) kaplı, PEGilasyon uygulanan demir oksit nanopartiküllerin (NPlerin) sentezlenmesi, karakterize edilmesi ve ilaç salım, antikanser, fototermal etkinliğinin incelenmesini amaçlamaktadır. 
Solvotermal yöntemle sentezlenen Fe3O4NPler biyouyumlu ve fototermal dönüşüm verimliliğine sahip olan PDA polimeri kaplanmış, sonrasında PEGilasyon işlemi uygulanmış ve VNB ilacı yüklenmiştir. Fe3O4 nanopartiküllerinin küresel şekilli, 18 nm ortalama boyutunda ve 67,72 emu/g manyetik doygunluk değerinde olduğu belirlenmiştir. 
Farklı PDA oranlarına sahip NPlerin ilaç salımları pH 5.5 ve pH 7.4'te incelenmiş, (1:1) PDA/Fe3O4 oranına sahip VNB yüklü yapılarının, pH:5.5'te en yüksek  (%99) kümülatif ilaç salımı gösterdiği belirlenmiştir. Nanoyapı lazer etkileşimin ilaç salımına olan etkisi, aynı pH koşullarında 15-300 dakika aralığında incelenmiş ve en yüksek salımın  (1:1) PDA/Fe3O4 oranına sahip VNB yüklü yapıda oluştuğu belirlenmiştir. (1:1) ve (2:1) oranına sahip VNB yüklü PDA/Fe3O4 numunelerinin salım profillerinin, Birinci Derece ve Hixson Crowell kinetik modelleri ile uyumlu olduğu bulunmuştur. 
Fototermal etkinlik sonuçları; 5 dakika lazer ışınlanmasından sonra  Fe3O4NPlerin ve PDA/Fe3O4NPlerin sıcaklığının sırasıyla 37.6°C ve 47.6°C'ye ulaştığı tespit edilmiştir. Tüm NPler L929 fibroblast hücre ortamında %95 oranında hücre canlılığı göstermişlerdir. MCF-7 hücre ortamında lazer uygulanmayan VNB/PDA/Fe3O4NPler %83, lazer uygulanan VNB/PDA/Fe3O4 NPler ise %41 oranında hücre canlılığı göstermiştir. 
Sonuç olarak; tümör bölgesine spesifik özellikte kemoterapi sağlayan yenilikçi ve çok fonksiyonlu nanoyapı geliştirilmiş ve fototermal kanser tedavisinde kullanımın umut vaat edeceği değerlendirilmiştir.

Abstract:
Chemotherapy, radiation, and surgery treatments are all used to treat cancer, which is defined as the uncontrolled development of abnormal cells. However, despite the therapeutic benefits of these treatment modalities, they are also associated with many serious side effects. Therefore, there is a need for cancer treatment methods with fewer side effects.
In recent years, the development of nanotechnology-based drugs has become a promising approach to alternative treatments. Photothermal therapy, one of these approaches, damages tumor cells by inducing drug release with the heat produced by nanostructures interacting with infrared laser radiation, thus offering the advantage of rapid recovery with fewer side effects than traditional treatment.
The thesis study aims to synthesize and characterize Vinorelbine loaded, Polydopamine (PDA) coated, PEGylated iron oxide nanoparticles and then examine their drug release, anticancer and photothermal efficiency.
PDA polymer, which is biocompatible and has photothermal conversion efficiency, was coated on Fe3O4 NPs synthesized by the solvothermal method, then PEGylation was applied and Vinorelbine drug was loaded. The Fe3O4 nanoparticles are spherical and have an average size of 18 nm, and the Ms value was measured as 67.72 emu/g.
Drug releases of  NPs with different PDA ratios were examined at pH 5.5 and pH 7.4. It was determined that the VNB/PDA/Fe3O4NP (1:1) structures showed the highest cumulative drug release rate (99%) at pH: 5.5. The effect of nanostructure laser interaction on drug release was examined under the same pH conditions in the range of 15-300 minutes, and it was determined that the highest release occurred in the VNB/PDA/Fe3O4NP (1:1) sample. The release profiles of VNB/PDA/Fe3O4NP (1:1) and (2:1) samples were consistent with First Order and Hixson Crowell kinetic models.
Photothermal efficiency study results; It showed that after laser irradiation for 5 minutes, the temperature of Fe3O4NPs and PDA/Fe3O4NPs reached 37.6°C and 47.6°C, respectively. All NPs showed 95% cell viability in the L929 fibroblast cell medium. In MCF-7 cell environment, VNB/PDA/Fe3O4NPs without laser application showed a cell viability of 83%, and VNB/PDA/Fe3O4NPs applied laser showed a cell viability of 41%. 
In conclusion; an innovative and multifunctional nanostructure that provides tumor site-specific chemotherapy has been developed and evaluated that its use in photothermal cancer treatment will be promising.