Hipertansiyon nedeniyle gelişen kardiyak işlev bozukluğunda "karaciğer X reseptörleri"nin (liver X receptor; LXR) rolü
The role of liver X receptors on cardiac dysfunction induced BY hypertension
Yazar: NUR BANU BAL
Danışman: DOÇ. DR. MECİT ORHAN ULUDAĞ ; PROF. DR. EMİNE DEMİREL YILMAZ
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2016
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Genler = Genes ; Hipertansiyon = Hypertension ; Kalp = Heart ; Kalp fonksiyon testleri = Heart function tests ; Kalp hastalıkları = Heart diseases ; Karaciğer = Liver ; Reseptörler = Receptors

Özet:
Hipertansiyon zaman içerisinde kalpte kardiyak yeniden yapılanma da denilen işlevsel ve yapısal değişikliklere neden olan bir kalp-damar hastalığıdır. Karaciğer X reseptörleri (LXR), lipid ve glukoz metabolizmasında yer alan genleri kontrol eden nükleer hormon reseptörleridir. LXR'lerinin kalp dokularında eksprese edildiği bilinmesine rağmen hipertansif kalpteki işlevleri tam olarak açıklanamamıştır. Bu çalışmada hipertansiyonun neden olduğu kalpteki işlevsel ve yapısal değişiklikler üzerinde sentetik LXR agonisti GW3965'in etkileri araştırılmıştır. Hipertansiyon erkek Wistar albino sıçanlarda tek taraflı nefrektomi sonrası 6 hafta DOCA+tuz uygulaması ile oluşturulmuştur. Kan basınçları her hafta kuyruktan kan basıncı ölçümü (tail-cuff) metoduyla ölçülmüştür. Son hafta LXR agonisti GW3965 intraperitoneal yoldan verilmiştir. Tedavi sonunda, sağ atriyum ve sol ventrikül papiller kas dokuları izole edilmiştir. İzole dokularda kalp atım hızı ve kasılma cevapları kaydedilmiştir. Kalp dokusunda Western Blot yöntemiyle endoplazmik retikulum stresi, inflamasyon, fibrozis ve apoptoz belirteci olan çeşitli proteinlerin ekspresyonları incelenmiştir. Ayrıca sol ventrikül ve karaciğer dokularında histopatolojik inceleme yapılmıştır. Biyokimyasal parametreler plazma ve sol ventrikül doku homojenatında ölçülmüştür. GW3965 tedavisi hipertansif grupta sistolik kan basıncını düşürmüştür. Hipertansif grupta noradrenalin aracılı kalp atım hızı yüksek iken kasılma cevapları değişmemiştir. GW3965 tedavisi, sol ventrikül papiller kasın noradrenalin aracılı kontraksiyonunu hipertansif hayvanlarda yükseltmiştir. Kalsiyumsuz ortamda sağ atriyumun noradrenalin aracılı kasılma cevabı ve ritmik aktivitesi tüm gruplarda aynıdır. Kalsiyumsuz ortamda sol ventrikül papiller kasın noradrenalinle kasılma cevabı ise hipertansif gruplarda daha yüksektir. Ortama kalsiyum ilave edildiğinde hipertansif hayvanlarda, sağ atriyumun kasılması (resting tension) düşmüş, kalp atım hızı ise yükselmiştir. GW3965 tedavisi bu cevapları geri çevirmiştir. Plazma lipid seviyeleri hipertansiyonla artarken NO seviyeleri değişmemiştir. GW3965 tedavisi plazma NO seviyelerini yükseltirken plazma lipid seviyelerini etkilememiştir. DOCA-tuz hipertansiyon modeli oksidatif stres, endoplazmik retikulum stresi, inflamasyon, hipertrofi, fibrozis ve apoptozu indüklemiştir. GW3965 ile tedavi hipertansif hayvanlarda hipertrofi ve apoptoz hariç diğer değişiklikleri önemli ölçüde azaltmıştır. Bu veriler GW3965 ile LXR'lerin uyarılmasının, kan basıncındaki artışı düzelttiğini ve kardiyak remodelinge karşı koruyucu olduğu göstermektedir.

Abstract:
Hypertension is a cardiovascular disease that cause functional and structural changes, also called cardiac remodelling, in the heart over time. Liver X receptors (LXRs) are nuclear hormone receptors that control genes involved in lipid and glucose metabolism. Although LXRs are known to be expressed in cardiac tissues, their function in the hypertensive heart is not well characterized. In this study, the effects of synthetic LXR agonist GW3965 on hypertension induced functional and structural changes in the heart were investigated. Hypertension was induced by DOCA+salt treatment and unilateral nephrectomy in male 8-week-old Wistar albino rats for 6 weeks. Blood pressure was measured by tail-cuff method weekly. LXR agonist GW3965 was given by intraperitoneal injection last one week. At the end of treatment, right atrium (RA) and left ventricular papillary muscle (LPM) tissues were isolated and, rhythmic activity and contractions of tissues were recorded. Expression of various proteins as markers of endoplasmic reticulum stress, inflammation, fibrosis and apoptosis were examined by Western Blotting in heart. Histopathologic examination were performed in both left ventricle and liver tissues. Biochemical parameters were assessed in the plasma samples and left ventricle tissue homogenate. GW3965 treatment reduced systolic blood pressure in hypertensive group. Noradrenalin-induced contractions of RA were not different, whereas heart rate was higher in hypertensive group. Noradrenalin-stimulated contraction of the LPM was elevated by GW3965 treatment in hypertensive animals. In calcium-free medium, noradrenalin-induced contractions and rhythmic activity of RA were not different in all groups but contractions of LPM were higher in hypertensive groups. While additional calcium-induced contraction of RA (resting tension) was lower, sinus rate of RA was elevated in hypertensive group and GW3965 treatment reversed these responses. Plasma lipid levels increased whereas NO levels unchanged with hypertension. GW3965 treatment increased NO levels but did not affect plasma lipid levels. DOCA-salt hypertension induced oxidative stress, endoplasmic reticulum stress, inflammation, hypertrophy, fibrosis and apoptosis. Treatment with GW3965 remarkably attenuated these changes but not hypertrophy and apoptosis in hypertensive rats. These data demonsrate that LXR stimulation by GW3965 improves blood pressure and exerts a cardioprotective effect against cardiac remodelling.