INSM1 ekspresyonunun nöroendokrin özellik gösteren meme neoplazmlarını ayırmada önemi, histomorfolojik özellikler ve patolojik prognostik parametreler ile ilişkisi
The importance of INSM1 expression in differentiating breast neoplasms with neuroendocrine features and its relationship with histomorphological features and pathological prognostic parameters
Yazar: CEVRİYE CANSU DEMİR
Danışman: DOÇ. DR. SULTAN ÇİĞDEM IRKKAN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Dr. Abdurrahman Yurtaslan Ankara Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Patoloji = Pathology

Özet:
Amaç: Memenin nöroendokrin neoplazmları oldukça nadirdir ve prognoz yönünden heterojen bir gruptur. Nadir olması sebebiyle prognozu ve tedavisi hakkındaki bilgiler sınırlıdır ve konvansiyonel meme karsinomları gibi tedavi edilmektedir. Tanısı için nöroendokrin morfoloji yanısıra nöroendokrin belirteçlerin yaygın ekspresyonu gerekmektedir. Ancak memede diğer organ ve sistemlerde izlenen tipik nöroendokrin morfoloji her zaman bulunmayabilir. Nöroendokrin belirteçler rutin olarak istenmediğinden gerçek insidansını bilmek zordur. Etkin tedavi seçeneklerini değerlendirmek ve biyolojik davranışlarına karar vermek için gerçek sıklığının bilinmesi önem kazanmaktadır. Yeni bir antikor olan INSM1 bazı organ ve sistemlerde nöroendokrin özelliğin değerli bir belirteci olarak kabul edilmeye başlanmıştır. Amacımız INSM1'in meme tümörlerinde nöroendokrin özelliği ortaya çıkarmadaki önemini, histomorfolojik ve patolojik prognostik faktörler ile ilişkisini araştırmaktır. Ayrıca INSM1'in nöroendokrin neoplazmların alt gruplarını birbirinden ayırmada etkinliğini araştırmayı planladık. Ek olarak nöroendokrin özelliğin belirlenmesinde yardımcı olabilecek bazı özelliklerin trucut ve mastektomi preparatlarında uyumunu değerlendirmeyi çalışmamıza dahil ettik.
Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda 2012-2024 yılları arasında nöroendokrin özellik taşıması sebebiyle Kromogranin ve Sinaptofizin çalışılan 246 meme tümörü belirlenen histomorfolojik ve prognostik parametreler bakımından incelendi. 2019 Dünya Sağlık Örgütü (WHO) kriterleri ile yeniden gözden geçirilerek sınıflandı. 246 vakanın 15 tanesi nöroendokrin karsinom, 43 tanesi nöroendokrin tümör, 47 tanesi nöroendokrin diferansiyasyon gösteren invaziv meme karsinomu, 141 tanesi özel olmayan tip invaziv meme karsinomuydu. 218 tümöre INSM1 çalışılarak boyanıp boyanmadığı, ekspresyon yüzdesi ve şiddeti değerlendirildi. Tümör gruplarında histomofolojik özellikler ve prognostik faktörlerin INSM1 ile ilişkisi incelendi. Ayrıca trucut ve mastektomi preparatlarının belirlenen özellikler bakımından uyumuna bakıldı.
Bulgular: INSM1 ile değerlendirildikten sonra özel olmayan tip invaziv meme karsinomu grubundaki 3 vaka nöroendokrin diferasiyasyon gösteren invaziv meme karsinomu grubuna alındı. INSM1 ile hem Kromogranin hem Sinaptofizin arasında anlamlı ilişki (p=0,000 ve p=0,000) vardı. INSM1 ile tümör çapı, pleomorfizim, tübül oluşumu, solid nest varlığı, ekstrasellüler müsin varlığı, fibrovasküler kor varlığı, fibrotik/desmoplastik stroma, hyalinize stroma, PR durumu, PR yüzdesi, PR şiddeti ve ER yüzdesi arasında anlamlı ilişki saptandı. Nöroendokrin karsinomlarda INSM1 ile hyalinize stroma arasında ilişki vardı. Nöroendokrin tümörlerde INSM1 ile tümör çapı-patolojik tümör evresi, nekroz durumu, trabekül/kordon oluşumu ve in situ karsinom varlığı arasında anlamlı ilişki izlendi. Nöroendokrin diferansiyasyon gösteren invaziv meme karsinomlarında trucut materyallerinde INSM1 ile PR şiddeti ve PR yüzdesi arasında anlamlı ilişki vardı. Tümör grupları patolojik tümör evresi, grade ve mitoz bakımından anlamlı farklılık göstermekteydi. 
Sonuçlar: INSM1, Kromoganin ve Sinaptofizin ile birlikte meme karsinomlarında nöroendokrin özellikleri doğrulamak için kullanılabilecek bir belirteçtir. INSM1, Sinaptofizin veya Kromogranin negatif olsa bile nöroendokrin diferansiyasyon gösteren invaziv meme karsinomunu tanımlayabilmiştir.  Bu durum nöroendokrin farklılaşması olan ek vakaların tanımlanmasına olanak sağlayabilir. INSM1 pozitifliğinin olumlu patolojik prognostik faktörler ile ilişkisi vardır. Ancak INSM1 tek nöroendokrin belirteç olarak kullanıldığında tümör gruplarını birbirinden ayırt etmede etkili görünmemektedir.
Anahtar Kelimeler: Nöroendokrin meme neoplazmları, INSM1

Abstract:
Aim: Neuroendocrine neoplasms of the breast are extremely rare and heterogeneous in terms of prognosis. Due to their rarity, information on prognosis and treatment is limited and they are treated like conventional breast carcinomas. The diagnosis requires neuroendocrine morphology as well as widespread expression of neuroendocrine markers. However, typical neuroendocrine morphology observed in other organs and systems may not always be present in the breast. Since neuroendocrine markers are not routinely ordered, it is difficult to know the true incidence. It is important to know the true incidence in order to evaluate effective treatment options and to decide on their biological behavior. INSM1, a novel antibody, has been recognized as a valuable marker of neuroendocrine properties in some organs and systems. Our aim is to investigate the importance of INSM1 in revealing the neuroendocrine feature in breast tumors and its relationship with histomorphological and pathological prognostic factors. We also planned to investigate the effectiveness of INSM1 in differentiating subgroups of neuroendocrine neoplasms. In addition, we included in our study the evaluation of the concordance of some features that may help in the determination of neuroendocrine characteristics in trucut and mastectomy preparations.
Materials and Methods: In our study, 246 breast tumors that were studied for Chromogranin and Synaptophysin due to neuroendocrine characteristics between 2012 and 2024 were examined in terms of histomorphological and prognostic parameters. 2019 World Health Organization (WHO) criteria all the tumors were reviewed and reclassified. Of the 246 cases, 15 were neuroendocrine carcinomas, 43 were neuroendocrine tumors, 47 were invasive breast carcinomas with neuroendocrine differentiation, and 141 were non-specific invasive breast carcinomas. INSM1 staining status, percentage and intensity were evaluated in 218 tumors. The relationship between INSM1 and histomophological features and prognostic factors in tumor groups was examined. In addition, the concordance of trucut and mastectomy preparations in terms of the determined features was examined.
Results: After evaluation with INSM1, 3 cases in the non-specific invasive breast carcinoma group were included in the invasive breast carcinoma with neuroendocrine differentiation group. There was a significant correlation between INSM1 and both Chromogranin and Synaptophysin (p=0.000 and p=0.000). INSM1 was significantly correlated with tumor diameter, pleomorphism, tubule formation, presence of solid nest, presence of extracellular mucin, presence of fibrovascular core, fibrotic/desmoplastic stroma, hyalinized stroma, PR status, PR percentage, PR intensity and ER percentage. There was an association between INSM1 and hyalinized stroma in neuroendocrine carcinomas. There was a significant correlation between INSM1 and tumor diameter-pathological tumor stage, necrosis status, trabecule/cordon formation and presence of carcinoma in situ in neuroendocrine tumors. In invasive breast carcinomas with neuroendocrine differentiation, there was a significant correlation between INSM1 and PR intensity and PR percentage. Tumor groups differed significantly in terms of pathological tumor stage, grade and mitosis.
Conclusions: INSM1, together with Chromogranin and Synaptophysin, is a marker that can be used to confirm neuroendocrine features in breast carcinomas. INSM1 was able to identify invasive breast carcinoma with neuroendocrine differentiation even when Synaptophysin or Chromogranin was negative.  This may allow the identification of additional cases with neuroendocrine differentiation. INSM1 positive tumors are often associated with favorable pathological prognostic factors. However, INSM1 does not seem to be effective in differentiating tumor groups when used as a single neuroendocrine marker. 
Keywords: Neuroendocrine breast neoplasms, INSM1