Kolestatik karaciğer hastalığı ile izlenen bebeklerin retrospektif değerlendirilmesi
Retrospective evaluation of infants with cholestatic liver disease
Yazar: BENSU BERSUN GÖK
Danışman: DOÇ. DR. CEYDA TUNA KIRSAÇLIOĞLU
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Amaç: Kolestatik karaciğer hastalıkları bebeklik döneminde ciddi morbidite ve mortalite nedenidir. Tanının erken dönemde konulması ve tedaviye erken başlanması prognozu etkilemektedir. Çalışmamızda kolestatik karaciğer hastalığı tanısı ile izlenen bebeklerin demografik özellikleri, öykü, fizik inceleme, laboratuvar, radyolojik ve histopatolojik tetkiklerinin değerlendirilerek etiyolojik nedenlerin ortaya konması, tedavilerin ve izlemde görülen komplikasyonların incelenerek prognoza etki edebilecek durumların belirlenmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Çocuk Gastroenteroloji Bilim Dalı'nda 01.01.2012-01.01.2022 tarihleri arasında kolestatik karaciğer hastalığı tanısı ile izlenmiş olan 0-12 ay aralığındaki 87 bebeğin demografik verileri, başvuru ve izlem sürecinde klinik, laboratuvar ve radyolojik bulguları, aldıkları tanılar, başlanan tedaviler, komplikasyonlar ve prognozları geriye dönük olarak değerlendirildi.
Bulgular: Hastaların ortanca başvuru yaşı 78 gün (4-357 gün) idi ve 50'si (%57,5) erkekti. Etiyolojik gruplandırmada en sık obstrüktif nedenler ile ilişkili kolestaz (36 hasta, %41) olup, 32'si (%36,7) biliyer atrezi, 2'si (%2,2) kolelitiyazis/safra çamuru ilişkili kolestaz, 2'si (%2,3) koledok kisti ilişkili kolestazdı. Genetik ve metabolik nedenli kolestazı olan 18 (%20) hasta vardı. Bunların 4'ü (%4,5) PFİK tip 1, 6'sı (%6,8) PFİK tip 2, 2'si (%2,3) PFİK tip 3, 3'ü (%3,4) tirozinemi, 1'i (%1,1) Alagille sendromu, 1'i (%1,1) galaktozemi, 1'i (%1,1) Zellweger sendromu idi. İlaç-toksin ilişkili kolestaz tanı grubunda beş (%5,7) hastada total parenteral nütrisyon ilişkili kolestaz gelişmişti. Geri kalan 28 (%32,2) hastanın kolestaz nedeni belirlenemedi.
Tüm hastalarda başvuruda sarılık mevcuttu. Hastaların %55,2'sinde akolik dışkı, %37,9'unda karın şişliği, %33,3'ünde kilo alamama, %21,8'inde kusma, %17,3'ünde kaşıntı, %10,3'ünde ishal, %2,3'ünde hematemez, %2,3'ünde burun kanaması vardı. Akolik dışkılama sıklığı obstrüktif kolestazı olanlarda genetik/metabolik hastalık ve nedeni bilinmeyen kolestaz gruplarına göre göre anlamlı olarak fazlaydı (sırasıyla p=0,0001, p=0,0001). Kaşıntı sıklığı genetik/metabolik nedenlerle kolestazı olanlarda, obstrüktif ve nedeni bilinmeyen gruba göre daha sıktı (sırasıyla p= 0,006, p=0,01). Obstrüktif nedenlerle kolestaz gelişen grupta preterm doğum sıklığı genetik/metabolik hastalık ve nedeni bilinmeyen kolestaz gruplarına göre daha düşüktü (sırasıyla p=0,001, p=0,006,). Ailede karaciğer hastalığı öyküsü genetik/metabolik tanı grubunda obstrüktif tanı grubuna göre daha fazla olduğu görüldü (p=0,001). Obstrüktif nedenlerle gelişen kolestaz grubunda GGT düzeyleri diğer genetik/metabolik ve nedeni bilinmeyen kolestatz gruplarına göre anlamlı olarak yüksekti (sırasıyla p<0,001, p<0,001). Karaciğer biyopsi değerlendirmelerinde hepatositlerde dev hücre formasyonu da genetik/metabolik hastalık grubunda obstrüktif nedenli kolestaza göre istatisitiksel olarak anlamlı olarak daha sık gözlendi (p=0,03).
Hastaların toplam izlem süresi ortanca 2 yıl (2,4 ay-11 yıl) idi. Biliyer atrezi tanılı 32 hastanın 26'sına (%29,9) ortanca 2 ayda (12 gün - 4 ay) Kasai operasyonu yapılmıştı. Kolestatik karaciğer hastalığı ile izlenen hasta grubumuzun 26'sına (%29,9) izlemlerinin ortanca 13,2 ayında (4,8 ay- 8,8 yıl) karaciğer nakli yapıldı. Karaciğer nakli olma sıklığı açısından gruplar arası anlamlı fark görülmedi. (p>0,05)
Başvuruda nedeni bilinmeyen kolestazı olan hastalarda, obstrüktif ve genetik/metabolik hastalık ilişkili kolestazı olanlara göre istatistiksel olarak anlamlı olarak düşük kilolu olma sıklığı yüksekti (p=0,04). Hastaların başvurudaki ve son kontroldeki beslenme durumları karşılaştırıldığında akut malnütrisyon sıklığında anlamlı olarak azalma olduğu belirlendi (p=0,005).
Sonuç: Bebeklerde kolestatik karaciğer hastalıkları birçok farklı nedenle ortaya çıkmaktadır. Semptomlar, muayene bulguları, laboratuvar tetkikleri, histopatolojik incelemeler, görüntüleme yöntemlerinde özgül bulgular sınırlıdır. Günümüzde tanısal yöntemlerin gelişmesi, genetik testlerin yaygınlık kazanması nedeniyle tanısız olguların sayısı giderek azalmaktadır. Uygun ve erken başlanan tedaviyle nütrisyonel durumun düzelmesi, komplikasyonların azaltılması mümkündür.

Abstract:
Aim: Cholestatic liver diseases cause serious morbidity and mortality in infancy. Early diagnosis and early initiation of treatment may affect prognosis. In our study, we aimed to evaluate the demographic characteristics, history, physical examination, laboratory, radiologic and histopathologic findings of infants who were followed up with cholestatic liver disease, to reveal the etiologic causes and to determine the conditions such as treatments and complications that may affect the prognosis.
Materials and Methods: Demographic data, clinical, laboratory and radiological findings, diagnoses, treatment, complications and prognoses of 87 infants between 0-12 months of age who were followed up with a diagnosis of cholestatic liver disease between 01.01.2012-01.01.2022 in the Department of Pediatric Gastroenterology, Pediatrics, Ankara University Faculty of Medicine, were evaluated retrospectively.
Results: The median age at presentation was 78 days (4 - 357 days) and 50 (57.5%) were male. The obstructive conditions related cholestasis (36 patients, 41%) were the most common causes, included biliary atresia (32 patients, 36.7%), cholelithiasis/biliary sludge (2 patients,2/2%), choledochal cyst (2 patients, 2.3%). There were 18 patients (20%)  with cholestasis due to genetic and metabolic diseases. Of these, 4 patients (4.5%) were diagnosed with PFIC type 1, 6 patients (6.8%) with PFIC type 2, 3 patients (3.4%) with tyrosinemia, 2 patients (2.3%) with PFIC type 3, 1 patient (1.1%) with Alagille syndrome, 1 patient (1.1%) with galactosemia and 1 patient (1.1%) with Zellweger syndrome. In the drug-toxin associated cholestasis group, 5 patients (5.7%) were diagnosed with total parenteral nutrition-associated cholestasis. The cause of cholestasis could not be determined in the remaining 28 (32.2%) patients.
All patients had jaundice at presentation. The complaints of the patients were as following; acholic stools (55.2%), abdominal distension (37.9%), weight loss (33.3%), vomiting (21.8%), pruritus (17.3%), diarrhea (10.3%), hematemesis (2.3%), and epistaxis (2.3%). The frequency of acholic stool was significantly higher in patients with obstructive cholestasis compared to the genetic/metabolic diseases and unknown etiology (respectively p=0.0001, p=0.0001). Pruritus was more frequent in patients with cholestasis due to genetic/metabolic causes compared to obstructive causes and unknown etiology (p= 0.006, p=0.01). The frequency of preterm delivery was lower in the group with cholestasis due to obstructive causes compared to the patient with cholestasis related to genetic/metabolic disease and unknown etiology (respectively, p=0.006, p=0.001). Family history of liver disease was higher in the genetic/metabolic diagnosis group than in the obstructive diagnosis group (p=0.001). Patients with cholestasis related to obstructive causes had significantly higher gamma glutamly tranferase levels than cholestasis related to genetic/metabolic disease and unknown etiology  (p<0.001, p<0.001). In liver biopsy evaluations, giant cell formation in hepatocytes was also statistically significantly more frequent in the genetic metabolic disease group than in the obstructive cholestasis group (p=0.03).
 The median total follow-up period was 2 years (2.4 months - 11 years). Kasai operation was performed in a median of 2 months (12 days-4 months) in 26 (29.9%) patients who diagnosed of biliary atresia. Liver transplantation was performed in 26 patients (29.9%) at a median follow-up of 13.2 months (4.8 months-8.8 years). There was no significant difference between the groups in terms of liver transplantation status (p>0.05).
The frequency of underweight was statistically significantly higher in patients with cholestasis of unknown cause at admission compared to the obstructive and genetic metabolic groups (p=0.04). The evaluation of nutritional status at the last follow-up visit revealed a significantly decrease in acute malnutrition frequency compared to first evaluation (p=0.005).
Conclusion: Cholestatic liver diseases in infants occur for many different reasons. Specific findings in physical symptoms, examination findings, laboratory tests, histopathologic examinations and imaging methods are limited. Today, the number of undiagnosed cases is gradually decreasing due to the development of diagnostic methods and the widespread use of genetic tests. Improvement in nutritional status and reduction of complications are possible with appropriate and early treatment.