Hepatit B virüsüne bağlı karaciğer sirozu olan hastalarda lamivudin direnci
Lamivudine resistance in hepatititis B virus-related liver cirrhosis
Yazar: FATMA SEÇİL KIRDÖK
Danışman: PROF. DR. ZEKİ KARASU
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Gastroenteroloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology
Dizin: Dirençlilik = Resistance ; Hepatit B virüsü = Hepatitis B virus ; Karaciğer sirozu = Liver cirrhosis ; Lamivudine = Lamivudine

Özet:
Hepatit B virüsü (HBV), akut ve kronik hepatite neden olan yaygın bir halk sağlığı problemidir. Tüm dünyada yaklaşık 400.000.000 kişinin HBV ile enfekte olduğu tahmin edilmektedir. Tedavi edilmediği takdirde hastaların yaklaşık %15-40 kadarında siroz ve karaciğer yetmezliği komplikasyonları ortaya çıkmaktadır. Türkiye'de HBsAg taşıyıcılığı yaklaşık %4-5 oranındadır. Yapılan çalışmalar bazında HBeAg pozitif kronik hepatitte, siroz insidansı 100 hasta yılında 2-5, HBeAg negatif hastalarda ise bu oran her 100 hasta yılında 8-9 olarak bildirilmiştir. Tedavinin amaçları karaciğer hastalığının evresine göre farklılıklar göstermektedir, tüm aşamalarda kilit nokta, viral baskılamanın devamlılığı ve hepatik nekroinflamasyonun azaltılmasıdır. Bu amaçla kullanılan ilaçlar; interferonlar, lamivudin, adefovir, entekavir ve tenofovir olarak bilinmektedir. Nükleozid analoğu olan lamivudin, aktif trifosfat formu ile DNA polimerazı inhibe ederek, zincirde sonlanma noktası oluşturur. Lamivudin monoterapisi ile HBV replikasyonu etkili şekilde baskılanır ve karaciğer hastalığında düzelme meydana gelir. Klinik çalışmalarda lamivudin rezistansı yüksek oranlarda bildirilmektedir. HBeAg pozitif hastalarda 1 yıllık direnç oranı % 11-24, HBeAg negatiflerde % 6-18 iken, bu oran 8 yıl sürekli tedavi sonunda >%70 e kadar yükselmektedir. Bu çalışmada hepatit B virüsüne bağlı karaciğer sirozu hastalarında lamivudin direnç oranları ve dirençle ilişkili parametrelerin değerlendirilmesi planlanmıştır. Çalışmada 131 hepatit B virüsüne bağlı siroz hastası değerlendirilmiştir. Hastaların yaş ortalaması 51,53±9,9 olarak bulunmuştur. 131 hastanın 24'ü (% 18.3) kadın ve 107'si (% 81.7) erkektir. Lamivudin direnci hastaların %29,7'sinde gelişmiştir. Birinci yıldan 7. yıla kadar ortaya çıkan direnç oranları sırasıyla %8, %18, %20, %32, %38, %48 ve %55 olarak saptanmıştır. HBeAg durumu ve bazal HBV DNA düzeylerinin direnç gelişim oranlarını etkilemediği görülmüştür. Ancak tedavi altında 6.ay ve 1.yıl HBV DNA pozitifliği olması lamivudin direnci ile ilişkili olarak bulunmuştur. Bazal HBV DNA düzeylerinin direnç ile ilişkili olmamasının, HBV DNA ölçüm yöntemi ile ilişkili olabileceği düşünülmüştür. Verilerin retrospektif olarak toplanması, çalışmanın kısıtlayıcı yönüdür. Bu konu ile ilgili prospektif çalışmalar yapılmalıdır.

Abstract:
Hepatitis B virus (HBV) infection is a common public health problem leading to acute and chronic hepatitis. It is estimated that 400 000 000 people infected with HBV all over the world. Untreated cases progress to cirrhosis and liver failure in 15-40%. HBV carriers counts 4-5% of general population in Turkey. In 100 person year HBe antigen positive chronic HBV result in cirrhosis in 2-5 and, HBe negative chronic HBV results in cirrhosis in 8-9. The treatment goal varies according to stage of the disease. The common objectives are prolonged suppression of the virus replication and amelioration of the hepatic necro- inflammation. The common treatment regimens include interferons, lamivudine, adefovir entecavir and tenofovir. The nucleoside analog , lamivudine inhibits DNA polymerase and leads to termination point in DNA strand. Lamivudine mono-treatment suppresses HBV replication and improves liver pathology effectively. However the reported incidence of lamivudine resistance is high in different clinical trials. Lamivudine resistance after one year treatment reaches to 11-24 % in HBe positives and 6-18% in HBe negatives respectively. This ratio reaches up to 70% after 8 year nonstop treatment. We aimed to study the ratio of lamivudine resistance and determining factors HBV related cirrhosis. The 131 HBV related cirrhosis patients [mean age 51,53 + 9.9, 24 female (18.3%) , 107 male (81.7) ] were included to the study. The lamivudine resistance was detected in 29.7 % of total subjects. In 7 year follow up the annually detected resistance ratios were 8%, 18% 20% 32% 38% 48% and 55% respectively. HBV-DNA levels or HBe antigen status were not important factors in the development of lamivudine resistance. However, persistent positive DNA status after 6 months and one year treatment predicts the lamivudine resistance. The different methods that used to measure HBV DNA levels may have shaded the possible relation between HBV DNA and lamivudine resistance. Retrospective design of the study is another limitation of our study. Prospective studies are warranted to evaluate this subject further.