Deneysel preeklampsi modelinde intrauterin büyüme geriliği geliştirilen yavru sıçanlarda kısa ve uzun dönem nörolojik prognoz
Rat pups model of preeclampsia developed experimental intrauterine growth retardation short and long term neurological outcome
Yazar: BETÜL SİYAH BİLGİN
Danışman: PROF. DR. NİLGÜN KÜLTÜRSAY
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Neonatoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2012
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Büyüme bozuklukları = Growth disorders ; Deneysel öğrenme = Experimental learning ; Fetal gelişme geriliği = Fetal growth retardation ; Histolojik özellikler = Histological properties ; Nörolojik belirtiler = Neurologic manifestations ; Oksidatif stres = Oxidative stress ; Preeklampsi = Pre-eclampsia ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Giriş: Preeklampsi 20.gebelik haftasından sonra gelişen hipertansiyon (diastolik basınç ? 90 mm/hg) ve proteinüri (?300 mg 24 saatte) olarak tanımlanır. Ancak preeklampsi sadece hipertansiyon ve proteinüriden çok daha öte vücudun tüm sistemlerini ilgilendiren sistemik ve kompleks bir sendromdur. Preeklamptik gebelerde plasental yetmezlik ve ciddi hastalıktan fetal büyüme kısıtlılığı, oligohidroamniyos, prematüre doğum, doğumda fetal kalp atımı değişkenliği, düşük Apgar skoru, yenidoğan döneminde sorunlar ve yoğun bakım ihtiyacı görülür. Preeklamptik annelerin çocuklarında uzun dönem çalışmalar yetersiz olmakla birlikte genel olarak end diastolik akım kaybı veya yokluğuna maruz kalan bebeklerde kötü bilişsel fonksiyonlar geliştiği desteklenmektedir. Bu sonuçların gelişiminin açıklanabilmesi, önlenebilmesi için yapılacak çalışmalara da ışık tutacaktır. Bu amaçla yapılan deneysel preeklampsi çalışmaları için ideal hayvan modeli gebeliğe özgü maternal hipertansiyon, proteinüri, endotelyal disfonksiyon ve anjiogenik faktörlerde dengesizlik gelişimi ile karakterize olmalı ve ayrıca insandaki fetal etkilenmelerle uygunluk sağlanmalıdır.Amaç: Bu tez çalışmasının hipotezi ?Anjiogenez inhibitörü Suramin ile oluşturulan preeklampsi modelinde plasenta gelişiminde bozulma ve plasental küçülme, annelerde oksidatif hasar doğan yavrularda İUBG ve beyinde gelişim bozukluğu ve erişkin döneme uzayan davranışsal testlerde bozukluk meydana gelir?. İdi. Bu amaçla gebe ratlara Suramin uygulayarak preeklampsi oluşturulmuş, annelerde plasenta gelişiminin ve oksidatif hasarın değerlendirilmesi, yavruların beyinlerinin histolojik olarak incelenmesi ve yavrularına erişkin dönemde davranış testi yapılarak öğrenmelerinin değerlendirilmesi planlanmıştır.Gereç Yöntem: Seksüel olgunluğa erişmiş ağırlıkları 200-220 gr arasında değişen dişi Sprague-Dawley sıçanlar, gebe bırakıldıktan sonra 2 gruba ayrıldı. Grup 1'e (kontrol grubu) gebeliğin 10 ve 11. günlerinde serum fizyolojik yapıldı. Grup 2' ye gebeliğin 10 ve 11. günlerinde Suramin uygulandı. Gebeliğin 20. gününde sıçanların yarısı dekapite edildi, karınları disseke edilerek yavrular alındı. Annelerin serumunda TBARS, TEAC, FRAP, MPO, Kitotriozidaz, protein ve kreatinin düzeyleri çalışıldı. Yavru ve plasenta ağırlıkları tartıldı. Plasenta ve beyinleri histolojik ve immunohistokimyasal olarak değerlendirildi. Geriye kalan sıçanlar normal doğuma bırakıldı. Yavrulara erişkin döneme ulaştıktan sonra davranış testleri yapıldı.Bulgular: Gruplar arasında anne serumunda TBARS, TEAC, FRAP, MPO, Kitotriozidaz, protein ve kreatinin düzeyleri farklı değildi. Suramin grubunda plasenta ağırlıkları ve yavru ağırlıkları daha azdı. Suramin grubunda plasental damar oluşumu kontrol grubuna göre yetersizdi. Suramin grubunda kontrol grubuna göre nörogenezis E 16-17. günlerle uyumlu olarak daha geride idi ve serebellumda migrasyon ve matürasyon daha geri evrede görüldü. Suramin uygulanan annelerin hem dişi hem de erkek yavrularının erişkin dönemdeki hatırlaması bozuldu.Sonuç: Preeklamptik annelerin plasental yetmezlik sonucunda İUBG gelişen yavrularında, serebellumda migrasyon ve matürasyonda gecikme olduğu görülmüştür. Erişkin dönemde yapılan davranış testlerinde öğrenmenin bozulması, postnatal dönemde bu yavruların normal beyin gelişimini yakalayamadığının bir göstergesi olabilir. Bu bulguların desteklenmesi için uzun dönemli ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Introduction: Preeclampsia is defined as new-onset hypertension (diastolic blood pressure ? 90 mm/Hg) and proteinuria (?300 mg/day) after 20 weeks of gestation. Preeclampsia is a systemic and complex syndrome which effects all systems of the body rather than just involving hypertension and proteniuria. Intrauterine growth restriction, oligohydramnios, premature birth, fetal heart rate variability during labour, low Apgar score, neonatal period morbidities and need for neonatal intensive care unit like fetal complications are seen as a result of plasental insufficiency and severity of disease at preeclamptic pregnancies. Despite the lack of long term studies related to babies born to preeclamptic mothers, It is suggested that babies experienced loss or absence of end diastolic flow show poor congnitive functions. Ideal animal model of preeclampisa must be characterised by pregnancy specific maternal hypertension, proteinuria, endothelial dysfunction and development of angiogenic factor imbalance.Aim: The hypothesis of this study was ` impairment of placentation and smaller placenta formation, oxidative damage in mothers, intrauterine growth restriction and brain development failure in offspring besides behavioural test abnormality ongoing to adult period in preeclampsia model established by angiogenesis inhibitor suramin?. The model of preeclampsia was done by giving suramin to pregnant rats. In the pregnant rats oxidative damage was evaluated. Placentas and brains of intrauterine growth restricted offsprings were evaluated histologically. Investigation of learning of intrauterine growth restricted offspring by using behavioural tests at adult period was aimed.Materials and metods: Sprague-Dawley rats with sexual maturation achieved weights changing between 200-220 gr were divided into two groups after became pregnant. Isotonic saline was given to group 1 (control group) on gestational day 10 and 11. Suramin was given to group 2 (control group) on gestational day 10 and 11. Half of the rats were decapitated on gestational day 20, then offsprings were taken by abdominal dissection. TBARS, TEAC, FRAP, MPO, chitotriosidase, protein and creatinine levels were studied in maternal serum. Offsprings and placentas were weighed. Placenta and brains were evaluated histologically and immunohistochemically. Remaining rats were released to vaginal delivery. Behavioural tests were done to offsprings after reached adult period.Results: TBARS, TEAC, FRAP, MPO, chitotriosidase, protein and creatinine levels were similar between the groups. Placenta and offspring weights were lower in the suramin group. Plasental vascularisation was insufficient in the suramin group. In the suramin group Neurogenesis consistent with days E 16-17 was found from behind the control group. Migration and maturation of cerebellum in the control group was advanced than suramin group. The remembering of both male and female offsprings of suramin exposed rats were impaired at adult period.Conclusion: Delay of cerebellar migration and maturation was seen in the intrauterine growth restricted offspring of preeclamptic rats. Impairement of learning showed by behavioural tests at adult period may be the indicator of catch up failure of normal brain development of these offsprings. Future studies are necessary for supporting these results.