Gonadotoksik kemoterapi almış ve kür sağlanmış çocukluk çağı kanser hastalarında puberte sekonder seks karakterleri ve inhibin B ilişkisi
The relationship between ınhibin b, puberty and secondary sex characteristics in childhood cancer patients after gonadotoxic treatment and have provided cure
Yazar: GÜLSÜM KADIOĞLU ŞİMŞEK
Danışman: PROF. DR. EMEL ÜNAL
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2011
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Cinsel kimlik = Gender identity ; Ergenler = Adolescents ; Gonadlar = Gonads ; Toksisite = Toxicity ; Çocuklar = Children ; Çocuklar = Children ; İnhibinler = Inhibins

Özet:
Giriş: Çocukluk çağı kanser hastalarının son yıllarda gelişen tedavilerle yaşam sürelerinin artmış olması tedaviye bağlı gelişen yan etkilerin giderek önem kazanmasına neden olmuştur. Bu çalışmada çocukluk çağında gonadotoksik tedavi almış ve iyileşmiş hastalarda tedaviye bağlı olarak ortaya çıkan gonad fonksiyon bozukluğu, puberte ve sekonder seks karakterleri etkilenmesinin araştırılması amaçlandı.Hastalar ve Yöntem: Çalışmaya Hodgkin lenfoma, Hodgkin dışı lenfoma, Akut Lösemi, Osteosarkom ve Rabdomyosarkom tanıları ile gonadotoksik tedavi almış, remisyonda olan 33 erkek, 22 kız hasta dahil edildi. Tanı sırasında hastaların ortalama yaşları 9.7±2.9yıl (2-15 yaş), tedavi bitiminden sonra geçen süre ise ortalama 4.75±2.1(1-10) yıldı. Hastaların hepsi birden çok gonadotoksik ajan içeren kemoterapi protokolleri almışlardı. Toplam 8 hasta abdominal radyoterapi, 9 hasta düşük doz kranial radyoterapi almıştı. Hastalarda gonad fonksiyonları, öykü, fizik inceleme,antropometrik değerlendirme, puberte evrelemesi,kemik yaşı, serum bazal gonadal hormon düzeyi ölçümleri, sekonder seks karakterleri gelişimi göz önüne alınarak değerlendirildi. Sonuçlar yaş grubu uygun, sağlıklı, gönüllü kontrol grubu olguları ile karşılaştırıldı.Sonuçlar: Hastaların tümünün pubertal gelişimleri takvim yaşı ile uyumlu olarak tamamlanmış idi. Kız hastalarda kontrol grubuna göre sekonder seks karakterleri ve puberte ilerlemesi açısından fark bulunmadı. Kız hasta grubumuzda kontrol grubuna göre bazal FSH düzeyi sınırda yüksek bulunmasına rağmen (P:0.025), puberte zamanlamaları normaldi, ortalama menarş yaşı 12.1 idi, hiçbirinde puberte gecikmesi ve amenore saptanmadı. Kız hastalarımızda serum İnhibin B düzeyinde kontrol grubuna göre anlamlı farklılık saptanmadı. Erkek hastalarımızda puberte zamanlaması ve yaşa uygun pubertal gelişim normalken erişkin tipi kıllanmada kontrol grubuna göre anlamlı gecikme olduğu görüldü,(P:0.002) hormon düzeylerine bakıldığında ise FSH düzeylerinde fark saptanmazken İnhibin B düzeylerinde kontrol grubuna göre anlamlı düşüklük saptandı. (P:0.022) Erkek hasta grubumuzda gonadal disfonksiyonun tek belirteci olarak İnhibin B düşüklüğü gösterildi. İnhibin B düşüklüğü ile , tanı yaşı, tedavi süresi, tedavi bitiminden sonra geçen süre, hastalık tipi, kullanılan gonadotoksik ajan ve diyafram altı radyoterapi uygulaması ile anlamlı bir ilişki göstermedi. Diyafragma altına RT alan hasta sayımızın yetersiz olması nedeniyle tedavide kullanılan RT'nin gonadotoksisiteye katkısı hakkında tam bir yorum yapılamamıştır.Tartışma:Erkek hasta grubumuzda kontrol grubu ile karşılaştırıldığında normal pubertal zamanlama ve ilerleme ile birlikte normal serum FSH ve testosteron düzeyleri saptanmışken , serum İnhibin B'nin düşük bulunması, bu parametrenin gonadal toksisiteyi göstermede erken ve duyarlı bir belirteç olduğunu düşündürmektedir. Hastalar, tedavi öncesinde, gonadal toksisite sorunu ve fertilite koruyucu önlemler hakkında bilgilendirilmelidir.

Abstract:
Objectives:The prognosis in children with childhood cancer has dramatically improved with the use of intensive and multi-agent treatment regimens. With improved survival, concerns and issues related to longterm toxicities and quality of life of the survivors have become a crucial point of interest. In this study, we have evaluated gonadal functions, onset of puberty and secondary sex characteristics of survivors enrolled in treatment of childhood cancers, including potential gonadotoxic agents.Patients and Method: Gonadal functions were studied in 33 male and 22 female survivors of Hodgkin?s Lymphoma , Non-Hodgkin?s Lymphoma, Acute Leukemia, Osteosarcoma and Rhabdomyosarcoma. The follow-up period time off-treatment ranged 1-10 years, median 4.5 years. All patients were post pubertal and were older than 15 years of age at the time of the study. All patients were taken gonadotoxic chemotherapy regimens, eight of them had received radiotherapy to abdomen and 9 patient had prophylactic cranial radiotherapy. The patients history were taken and they underwent a clinical evaluation of pubertal development and secondary sexual characteristics. Serum follicle stimulating hormone (FSH), leuteinizing hormone (LH), İnhibin B and sex steroids were measured.Results compared with 13 male 20 female age-matched healty controls.Results: In female patients, there was no significant difference in secondary sex characteristics and the pubertal timing, compared with control group. Although, our female patients had borderline elevated basal follicle stimulating hormone (FSH) levels than control group(P:0.025), their pubertal timing was normal, median menarche age was 12 and none had delayed puberty or amenorrhea. Inhibin B levels were normal and Inhibin B did not seem to be a superior and reliable marker to show the gonadal toxicity compared to FSH in our female patients. In our male patients, pubertal timing and pubertal development for age were normal but adult-type hair growth was significantly delayed when compared to control group.(P:0.002) While the serum FSH levels in males did not differ, the levels of inhibin B were found to be significantly lower compared to control group(P:0.022) We found diminished Inhibin B as the only marker of gonadal dysfunction in our male patients, considering this finding, we could not demonstrate significant correlation with age at diagnosis, time elapsed off-treatment, malignant disease type, given gonadotoxic agent and radiation therapy below the diaphragm. As the number of patients receiving radiotherapy below the diaphragm is inadequate that, a comment can not be done about the contribution of radiotherapy in gonadal toxicity.Conclusion:Detection of diminished Inhinin B levels compared to age matched control group in our male patients, while normal pubertal timing/progression with normal levels of FSH and testosteron levels, considered that this parametr is an early and sensitive marker of gonadal toxicity. The patients should be informed about the problem of gonadal toxicity and possibility of fertility preservation at the moment of diagnosis.