Mitokondrial yağ asidi oksidasyon bozukluklarında kardiolojik değerlendirme
Cardiologic evaluation of mitochondrial fatty acid oxidation defects
Yazar: MEHMET CİHAN BALCI
Danışman: PROF. DR. GÜLDEN F. GÖKÇAY
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2011
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Aritmi-kardiyak = Arrhythmia-cardiac ; Bebek-yenidoğmuş = Infant-newborn ; Bebek-yenidoğmuş hastalıkları = Infant-newborn diseases ; Kardiyoloji = Cardiology ; Kardiyomiyopatiler = Cardiomyopathies ; Karnitin = Carnitine ; Metabolik hastalıklar = Metabolic diseases ; Mitokondriler = Mitochondria ; Oksidanlar = Oxidants ; Yağ asitleri = Fatty acids

Özet:
Di Mario ve Di Mario tarafından 1973 yılında ilk kez karnitinpalmitoil transferaz eksikliğinin tanımlanmasının ardından mitokondrial yağ asidi oksidasyon bozuklukları en önemli kalıtsal hastalıklar arasında yerini almıştır. Bu grup içindeki hastalıklar ciddi malformasyonlar veya ani bebek ölümünden, asemptomatik erişkinlere kadar geniş bir spektrumu içeren klinik tablo ile prezente olabilirler. Yağ asidi oksidasyonu açlık ve katabolizma durumlarında önemli bir enerji kaynağı olduğu için yenidoğan dönemi, süt çocukluğu ve erken çocukluk çağında akut metabolik dekompansasyon ve ani ölümlerin önemli nedenlerinden biridir.Mitokondrial yağ asidi oksidasyon bozukluğu olan kişilerde ani ölümlerin nedeni tam aydınlatılamasa da akut aritmilerin beklenmeyen ölümlerin bir kısmının altında yatan neden olduğu düşünülmektedir. Yağ asidi oksidasyon bozukluklarında biriken asilkarnitinlerin deterjan özellikleri toksisitelerini açıklayabilir. Amfifilik lipit yapıda olan uzun zincirli asilkarnitinler sarkolemmada elektrofizyolojik anormalliklere neden olmaktadır. Uzun zincirli asilkarnitinlerin sarkolemmaya hasar vererek aritmojenik etki gösterdiklerine inanılmaktadır. Uzun zincirli asilkarnitinlerin proaritmik etkilerinin farklı mekanizmalar üzerinden olduğu gözlemlenmektedir.Kardiyomiyopati çocuklarda ve erişkinlerde mortalitenin önemli nedenlerinden biridir. Miyokardiyal yapısal ve kontraktil proteinlerin kalıtsal bozuklukları haricinde çeşitli enerji metabolizması bozuklukları da kardiyomiyopatiye neden olur. Kardiyak enerji metabolizması bozuklukları mitokondrial oksidatif fosforilasyon bozukluklarıyla birlikte mitokondrial yağ asidi oksidasyon bozukluklarıdır. Yağ asidi oksidasyon bozuklukları ve mitokondrial oksidatif fosforilasyon bozuklukları süt çocukluğu döneminde tanı alan kardiyomiyopatilerin yaklaşık % 15'inden sorumludur. Yağ asidi oksidasyon bozukluklarında esas klinik özelliklerden biri kardiyomiyopatidir. Kardiyak tutulum, bazı olgularda hipertrofik kardiyomiyopati bazı durumlarda ise dilate kardiyomiyopati şeklinde görülürken, hızla kötüye giderek belirgin kalp yetmezliğine neden olabildiği gibi zaman içerisinde ilerleyici seyir de gösterebilir. Kardiyomiyopati gelişimi uzun zincirli asilkarnitin esterlerinin toksik etkisiyle açıklanmaktadır. Ayrıca enerji metabolizmasında dengenin bozulması da etki göstermektedir.Bu çalışmada mitokondrial yağ asidi oksidasyon bozukluğu hastalarında kardiyak patolojiler araştırıldı. Bu amaçla hastalarda elektrokardiyografi (EKG), 24 saat holter EKG ve ekokardiyografik incelemelerle değerlendirme yapılıp, kardiyak patolojilerin ilişkili olduğu etmenlerin belirlemesi hedeflendi. Çalışmada biyokimyasal incelemelerle mitokondrial yağ asidi oksidasyon bozukluğu tanısı almış, bir kısmı enzimatik ya da moleküler analizlerle tanıları doğrulanmış 68 olgu dahil edilmiştir.Hastaların 33'ü kadın, 35'i erkektir, yaş ortalaması 5.95±8.30 yaş (medyan 6.00; dağılım 0.08 ? 41.00) bulunmuştur. Hastaların EKG, 24 saat holter EKG ve ekokardiyografi incelemeleri yapılarak elde edilen veriler hastaların yaşları, boyları ve vücut kitle indekslerine göre değerlendirilmiştir. Çalışmamızda farklı mitokondrial yağ asidi oksidasyon bozukluğu hastalıklarında kardiyak patolojilerin sıklığı araştırılmıştır. Bu amaçla farklı mitokondrial yağ asidi oksidasyon bozukluğu hastalıkları olan 68 olgu seçilmiştir.Araştırma sonucunda karnitin transporter bozukluğu hastalarında Leu363Pro (c.1088T>C) mutasyonunu taşıyan olgularda hem hipertrofik hem de dilate kardiyomiyopati görülebildiği, Leu363Pro (c.1088T>C) mutasyonunu homozigot taşıyan hastalarda dilate veya hipertrofik kardiyomiyopati ve buna bağlı kalp yetmezliği görülme riskinin artmış olduğu sonucuna varıldı. Benzer şekilde Gly152Arg (c. 454G>C) mutasyonunu homozigot olarak taşımanın hipertrofik kardiyomiyopati riskini arttırdığı düşünülmektedir. Leu363Pro (c.1088T>C) mutasyonu ve Gly152Arg (c. 454G>C) mutasyonunun Karadeniz bölgesi için özel mutasyonlar olduğu fikri ortaya çıkmıştır. Aynı genotipe sahip hastaların farklı klinik özellikler gösterebildiği görülmüştür. Erken tanı ile tedavinin erken başlanması ve düzenli devam edilmesinin hastalarda saptanan kardiyomiyopati bulgularının düzelmesini sağladığı görülmüştür.Yenidoğan döneminde genişletilmiş yenidoğan taraması ile asemptomatik dönemde tanı alan hastalarımızın şikayetsiz izlenmesi yenidoğan taramasının önemini ortaya koymaktadır. Bugüne kadar bildirilmiş orta zincirli asil-koenzimA dehidrojenaz (MCAD) eksikliği hastalarının % 85'inde saptanan K304E mutasyonunun MCAD eksikliği hastalarımızda aynı sıklıkta gözlenmemesi bu grup hastalığın ülkemizde daha az sıklıkta görülmesine bağlanmıştır. Aritmi saptanan bir olgu haricinde MCAD eksikliği hastalarımızda ek kardiyak patolojiye rastlanmamıştır.Uzun zincirli asil-koenzimA dehidrojenaz (VLCAD) eksikliği hastalarımızın daha çok geç yaşta miyopatik tutulum ile başvurduğu bir hastanın ise yenidoğan döneminde semptom veren, erken başlangıçlı fenotipte olduğu gözlenmiştir. VLCAD eksikliği hastalarında ekokardiyografik değerlendirmede bir hastada hipertrofik kardiyomiyopati, bir hastada ise ventrikülde nonkompakte görünüm ile tip 2 atriyoventriküler blok saptanmıştır.Çoğunlukla başvuruda karaciğer disfonksiyonu olduğu gözlenen karnitin palmitoil transferaz I (CPT I) eksikliği hastalarından birinde asimetrik septal hipertrofi saptanmıştı.Multipl asil-koenzimA dehidrojenaz (MAD) bozukluğu olan hastalarımız en fazla erişkin yaşta miyopatik tutulumla prezente olurken 8 hastanın yenidoğan döneminde dismorfik bulguların eşlik etmediği fenotip ile, 1 hastanın ise yenidoğan döneminde kendini gösteren, dismorfik bulgularla beraber olan fenotipte olduğu görüldü. MAD eksikliği olan hastalardan erişkin yaşta başvuran 1 hastada supraventriküler erken vurular diğer 1 hastada ise sol ventrikül hipertrofisi saptanmıştı. Yenidoğan döneminde dismorfik bulguları olan hastada sol ventrikül hipertrofisi belirlenirken yenidoğan döneminde dismorfik bulgularla gitmeyen gruptan da bir olgu kardiyak patoloji nedeniyle kaybedilmişti. Beş olgu kardeşleri tanı aldıktan sonra yapılan aile taramasında tanı almıştı. Bu durum tanı alan hastalarda aile taraması yapılmasının gerekliliğini bir kez daha ortaya koymaktadır.Uzun zincirli 3-hidroksiasil KoA dehidrojenaz (LCHAD) eksikliği olan iki hastamızdan birinde dilate kardiyomiyopati saptanırken yenidoğan döneminde tanı alıp tedavi başlanan olgu şikayetsiz izlenmekteydi. Üç işlevli protein (MTP) eksikliği tanısı alan 1 hasta metabolik asidoz, solunum sıkıntısı, dilate kardiyomiyopati ve renal disfonksiyon tablosunun gelişmesinden kısa süre sonra kaybedildi. Kısa zincirli asil-koenzimA dehidrojenaz tanılı hastamız semptomsuz izlenmekteydi.Yağ asidi oksidasyon bozuklukları arasında özellikle karnitin transporter bozukluğu, MAD ve LCHAD/TPF eksikliklerinde kardiyak tutulum olabildiği görülmektedir. Bu vaka grubundan elde edilen bilgilere dayanılarak kardiyomiyopati veya aritmi gibi kardiyak patolojilerin olan hastalarda özellikle yenidoğan ve süt çocuklarında metabolik tarama testlerinin yapılması gerekliliği ortaya çıkmaktadır. Erken tanı ve tedavilerle klinik sonuçların yüz güldürücü olması genişletilmiş yenidoğan taramasının ve tanı alan hastalarda düzenli tedavinin önemini bir kez daha ortaya koymuştur.

Abstract:
Mitochondrial fatty acid disorders have became one of the most important inherited diseases since palmitoyl transferase deficiency was first described by Di Mario and Di Mario. These disorders may present in a wide clinical spectrum from serious malformations or sudden infant death to asymptomatic adults. Fatty acid oxidation is an important source of energy in fasting and catabolic periods. Fatty acid oxidation disorders cause acute metabolic decompansation and sudden deaths in newborns, infants and toddlers.Precise ethiology of deaths in fatty acid oxidation defects is not known, but acute arrhythmias are suspected to be the reason for some of the unexpected losses. Detergant properties of acylcarnitine species that accumulates in fatty acid oxidation defects can explain their toxicity. Long chain acylcarnitines, amphyphilic lipid metabolites, result in electrophysiologic abnormalities in sarcolemma. These long chain acylcarnitines have an arrhythmogenic effect by damaging sarcolemma. Proarrhythmic effect of long chain acylcarnitines is thought to be multifactorial.Cardiomyopathy is an important cause of mortality in children and adults. Apart from inherited disorders of myocardial contractile and structural proteins, several defects of energy metabolism may cause cardiomyopathy. Disorders of cardiac energy metabolism include defects of mitochondrial oxidative phosphorylation and defects of fatty acid oxidation. Fatty acid oxidation defects and mitochondrial oxidative phosphorylation defects are responsible for 15% of cardiomyopathies diagnosed in infancy. One of the main clinical presentations of fatty acid oxidation defects is cardiomyopathy. Cardiac involvement, either hypertrophic or dilated cardiomyopathy, may follow a rapid downhill course leading to overt heart failure, or may evolve progressively. This may be explained by toxic effects of long chain carnitine esters. Besides, disruption of energy homeostasis may become a factor.In this study cardiac pathologies that are in fatty acid oxidation disorders are investigated. For this purpose patients were assessed with ECG, 24 hours holter ECG and echocardiography, to find out the relationship of different factors with cardiac pathologies. In this study 68 patients diagnosed as mitochondrial fatty acid oxidation disorder by biochemical investigations and some confirmed by molecular or enzymatic analysis were evaluated.The fatty acid oxidation defect group consisted of 33 females and 35 males with a mean age of 5.95±8.30 years (median: 6.00; range: 0.08 ? 41.00). Data obtained by ECG, 24 hours holter ECG and echocardiography were evaluated according to age, height and body mass index of patients. In the study frequency of cardiac involvement in fatty acid oxidation defects was investigated.According to this study, among patients diagnosed as carnitine transporter defect, patients having Leu363Pro (c.1088T>C) mutation are under the risk of either hypertrophic or dilated cardiomyopathy and cardiac failure. Similarly, homozygotes for Gly152Arg (c. 454G>C) mutation are under the risk of hypertrophic cardiomyopathy. It is thought that these two mutations have a geographic distribution in the Black Sea region. Patients with a similar mutation may have different clinical features. Early diagnosis, early and recommended treatment provide recovery from cardiomyopathy.Asymptomatic follow up of patients diagnosed with expended newborn screening underlines the importance of newborn screening. Up to date, % 85 of medium chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD) deficient patients are reported to have K304E mutation. As MCAD deficiency is reatively less common in our country, K304E mutation is less frequent in our MCAD group. Except a case with an arrhtyhmia no additional cardiac pathology was determined in MCAD group.Most of patients with long chain acyl-CoA dehydrogenase (VLCAD) deficiency refer to hospital with myopathy at adolescence or adulthood. Only one of our patients was symptomatic in the newborn period, with an early onset of disease. One patient with VLCAD deficiency was shown to have hypertrophic cardiomyopathy, echocardiography of an other was consistent with ventricular noncompaction. Type two atrioventricular block was detected with twenty four hours holter ECG in the latter.One of the carnitine palmitoyl transferase deficient patients had asymetric septal hypertrophy. Liver dysfunction is detected in most of these group of patients.Most of multipl acyl-CoA dehydrogenase (MAD) deficient patients present with a late, myopathic adulthood onset form of the disease. Eight patients had the neonatal onset without congenital anomalies and one patient had neonatal onset with congenital anomalies. supraventricular premature beats are detected in 24 hours holter ECG in one patient and left ventricular hypertrophy in an other patient. Patient with congenital anomalies was found to have a hypertrophic left ventricule. Also one patient within the group of neonatal onset without congenital anomalies died because of cardiac pathology. Five of the patients were diagnosed with family screening after the diagnosis of a family member as MAD deficiency. This delineates the necessity of screening patients? family members.One of the two patients with long chain 3-hydroxyacyl CoA dehydrogenase (LCHAD) deficiency had dilated cardiomyopathy while other one, diagnosed at neonatal period, was asymptomatic. Patient diagnosed as trifunctional protein deficiency died after a short period of metabolic acidosis, respiratory distress, dilated cardiomyopathy and renal failure. The patient diagnosed as short chain acyl-CoA deficiency was asymptomatic during follow up.Fatty acid oxidation defects, especially carnitine transporter deficiency, MAD and LCHAD/MTF deficiencies are related with cardiac involvement. According to data from this patient group newborns and infants having cardiac pathologies such as cardiomyopathy and arrhtyhmia should be screened for metabolic diseases. Clinical outcomes with early diagnosis and treatment reveals importance of extended newborn screening and treatment.