Konjenital adrenal hiperplazili (KAH) kız olgularda uzun dönem izlemde menstruasyon problemleri ve polikistik over sendromu (PKOS) benzeri tablo gelişimi
Menstrual problems and development of polycystic ovarysyndrome (PCOS)-like phenotype in long-term follow-up in female cases with congenital adrenal hyperplasia (CAH),
Yazar: ROVSHANA HASANZADE
Danışman: DOÇ. DR. DOĞUŞ VURALLI KARAOĞLAN
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Giriş: Konjenital Adrenal Hiperplazi (KAH), kolesterolden kortizol sentezinin gerçekleşmesi için gereken 5 enzimden birisinin eksikliğiyle meydana gelen otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. KAH olgularının % 90-95'i 21-hidroksilaz (21-OHaz) enziminin eksikliğiyle ilgilidir. 21-OHaz eksikliğinde enzimdeki eksikliğin derecesine dayalı olarak klinik tablo değişir. Hastalık klinik anlamda "klasik" ve "klasik olmayan" şeklinde iki şekilde ortaya çıkar. Klasik tip aldosteron eksikliğinin düzeyine dayalı olarak tuz kaybıy ve basit virilizan tip şeklinde ikiye ayrılmaktadır. Klasik vakaların 2/3'ünü tuz kaybeden KAH oluştururken, 1/3'ünü tuz kaybetmeyen basit virilize KAH oluşturur. Hiperandrojenizm, söz konusu vakalarda kemik yaşında ilerlemeye, adet düzensizliklerine, boyda kısalığa ve PKOS'a yol açmaktadır. Tedavi esnasında glukokortikoid ile mineralokortikoid hormon replasmanı ile ACTH salgısının ve dolayısıyla adrenal androjen üretiminin azaltılması amaçlanmaktadır. Yeterli tedavi almayan KAH'li kadınlarda polikistik over sendromu benzeri bir tablo görülebilir. 21-OHaz eksikliğine bağlı KAH'lı kızlarda menstrüasyon problemleri görülebilmesine rağmen bu konuda yapılan çalışma sayısı çok azdır. Menstrüel bozuklukların sıklıkla konjenital adrenal hiperplazinin (KAH) bir özelliği olduğu söylense de, bu semptomun mekanizması hakkında çok az bilgi vardır.
Amaç: Çalışmamızın amacı 21-OHaz eksikliğine bağlı KAH'lı kızların uzun süreli izlemde menstrüasyon problemlerinin ve polikistik over sendromu benzeri tablonun görülme sıklığının tespit edilmesi ve menstrüasyon problemlerinin ve PKOS benzeri tablonun olası nedenlerinin araştırılmasıdır.
Hastalar ve yöntem: Araştırma Hacettepe Üniversitesi İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi Endokrinoloji Polikliniği'nde 21-OHaz eksikliğine dayalı klasik KAH tanısı ile izlenen ve tedavisi yapılan 53 kız hastanın dosyaları incelenmiştir. Araştırmaya 01 Ocak 2004 ile 31 Aralık 2023 tarihleri arasında (son 20 yılda) Hacettepe Üniversitesi İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalında 21-OHaz eksikliğine dayalı klasik KAH tanısıyla takip edilen kız olgulardan ilk adet kanamasının üzerinden 2 yıl veya daha fazla geçmiş olanları dahil edildi. Ayrıca 16 yaşına geldiğe halde henüz hiç adet görmeyen vakalar da primer amenore olarak değerlendirilerek çalışmaya alındı. Bu hastaların dosyaları retrospetif olarak incelendi, başvuru ve takipte klinik, hormonal ve radyolojik özellikleri ile ilgili analizin neticeleri bir araya getirildi. Veriler SPSS 23 paket programıyla analiz edildi.
Bulgular: Araştırmaya katılan toplam 53 olgunun yaş ortalaması 22,1±6,4 yıldır. Kırk bir (%77,4) olguya klasik tuz kaybettiren KAH tanısı konulurken, 12 (%22,6) olgu basit virilizan KAH tanısı almıştı. Ortalama menarş yaşı 13,3±2,4 (11-19) yıl, menarş sonrası geçen ortalama süre ise 8,6±3,2 (2-20) yıl hesaplandı. Olguların adet düzensizliği açısından değerlendirildiği ortalama yaş 16,1±2,1 (13-20) yıl idi. Olguların 23'ü (%43,4) düzenli adet görürken, 20 (%37,7) hastada oligomenore, 8 (%15,1) hastada amenore, 3 (%5,7) hastada hipomenore, 2 (%3,8) hastada polimenore, 1 (%1,9) hastada ise hipermenore mevcuttu. Olgularda %49,1 oranında (26/53) hirsutizm tespit edildi. Ortanca Ferriman-Gallwey skoru 9 (3-22) bulundu. Olguların adet düzensizliği açısından değerlendirilirken adetin 3-5. günü arasında hormonal evaluasyon yapıldı ve pelvik ultasronaografi çekildi. Bu sırada bakılan ortalama hormon düzeyleri şu şekilde saptandı: DHEAS düzeyi 52,8±27,2 (25,6-998) mcg/dL, testosteron düzeyi 105,8±39,2 (34,2-1546) ng/dL,  SHBG düzeyi 27,6±13,1 (10,8-60,2) nmol/L, FSH düzeyi 4,9±1,6 (1,9-11,1) mIU/mL, LH düzeyi ise 6,4±2,7 (1,4-21,0) mIU/mL, estradiol düzeyi 50,4±16,5 (20,8-156,2) pg/ml, açlık insülin 18,1±8,2 µIU/ml (5,1-48,5) tokluk insülin 89,2±29,1 µIU/ml (42,4-258,3). Olgularda menstrüel düzensizliğin değerlendirilmesi sırasında bakılan yıllık ortalama 17 (OH) progesteron düzeyi 85,9±51,3 (10,5-845,1) ng/mL, yıllık ortalama androstenedion düzeyi 4,3±2,1 (0,8-30,0) ng/mL, yıllık ortalama ACTH düzeyi ortancası ise 85,2±23,5 (5,9-1190) pg/mL bulundu. Pelvik ultrasonografide ortanca sağ over hacmi 4,9±2,5 (1,2-28,0) ml, sol over hacmi ise 5,6±2,1 (1,2-23,6) ml saptandı. On dokuz (%35,8) <6 adet folikül kisti varken, 18 olguda (%34) 6-11 follikül, 16 olguda (%30,2)  >12 follikül saptandı. Olguların %24,5'inde (13/53) over volümü >10 ml idi. Ortalama en büyük folikül çapı ise 8,7±3,2 mm idi. Düzenli adet gören olgularla adet düzensizliği olan olguların demografik, klinik, laboratuvar ve ultrasonografik özellikleri karşılaştırıldığında; adet düzensizliği olan olgularda adetleri düzenli olan olgulara kıyasla VKİ-SDS'i daha yüksek, hirsutizm oranları daha fazla ve ortanca Ferriman-Galwey skorları daha fazlaydı (sırasıyla p=0,010, p<0,001 ve <0,001). Adet düzensizliği olan olguların ortalama menarş yaşı düzenli adet gören olgulara göre anlamlı düzeyde yüksek izlendi [14,3±2,7 yıla karşın 11,9±1,8 yıl, p=0,003]. Değerlendirme sırasında bakılan testlerden; ortalama DHEAS, testosteron, LH, açlık ve tokluk insülin düzeyleri ve yıllık ortalama 17-OH-progesteron ve androstenedion düzeyleri adet düzensizliği olan olgularda düzenli adet görenlere nazaran kayda değer şekilde yüksek izlendi (sırasıyla, p<0,001, <0,001, <0,001, 0,008, <0,001, <0,001 ve p=0,014). Pelvik ultrasonografide adet düzensizliği olan olguların ortalama sağ ve sol over hacimleri düzenli adet görenlere göre büyüktü (sırasıyla, p=0,026 ve p=0,035). Adet düzensizliği olan olguların düzenli adet gören olgulara göre follikül sayısının yüksek (>12 follikül) olma oranı ve over volümünün >10 ml olma oranı daha çoktu (sırasıyla p=0,009 ve p=0,010). Adet düzensizliği olan olguların düzenli adet gören olgulara göre ortalama en büyük follikül çapı daha fazlaydı (10,3±4,8 mm'e karşın 5,9±2,4 mm). Gruplar arasında yıllık ortalama steroid dozu açısından anlamlı farklılık görülmedi. Rotterdam tanı kriterlerine göre toplam 20 (%37,8) olguya PKOS-benzeri tablo tanısı konuldu. PKOS-benzeri tablo tanısı olan olguların olmayanlara kıyasla VKİ-SDS'i daha yüksek, hirsutizm oranları daha fazla ve ortanca Ferriman-Galwey skorları daha fazla ve menarş yaşları daha geçti (sırasıyla p<0.001, <0,001, <0,001 ve <0,001). PKOS-benzeri tablo tanısı alan olgulara menstrüel düzensizlik açısından değerlendirildiği dönemde bakılan ortalama DHEASO4, testosteron, LH, açlık ve tokluk insülin düzeyleri PKOS-benzeri tablosu olmayanlara nazaran anlamlı olarak yüksek belirlendi (sırasıyla p=0,010, <0,001, <0,001, <0,001 ve <0,001). Benzer şekilde PKOS-benzeri tablolu olguların değerlendirme sırasında bakılan yıllık ortalama 17(OH)Progesteron, androstenedion ve ACTH seviyeleri PKOS-benzeri tablosu olmayan olgulardan anlamlı yüksek belirlendi (sırasıyla p<0,001, p=0,010 ve p=0,048). Pelvik ultrasonografik ölçümlerde PKOS-benzeri tablosu olan olguların PKOS-benzeri tablosu olmayanlara göre ortalama sağ ve sol over hacimleri daha büyüktü (sırasıyla p<0,001 ve p<0,001). PKOS-benzeri tablolu olguların PKOS-benzeri tablosu olmayan olgulara göre follikül sayısının yüksek (>12 follikül) olma oranı ve over hacminin >10 ml olma oranı daha fazlaydı (sırasıyla p<0,001 ve p<0,001). PKOS-benzeri tablolu olguların PKOS-benzeri tablousu olmayan olgulara göre ortalama en büyük follikül çapı daha fazlaydı (13,1±5,3 mm'e karşın 6,0±3,4 mm, p=0.003). 
Sonuç: 21-OHaz eksikliğine bağlı klasik KAH tanısı ile takip edilen kız olgularda uzun dönem izlemde yüksek oranlarda menstrüasyon problemleri ve polikistik over sendromu benzeri bir tablo gelişebilmektedir. Bu durum genellikle yetersiz glukokortikoid tedavisi nedeniyle androjen hormon düzeylerinin yeterli baskılanamamasından kaynaklanıyor olabilir. Düzensiz menstrüel sikluslar hiperandrojeneminin klinik ve laboratuvar bulguları ile beraber görülebilmektedir. Hiperinsülinemiyle androjendeki fazlalık, polikistik overin gelişmesinde rol oynar. Bu nedenle klasik KAH'li kız olgularda yeterli ve uygun dozda glukortikoid ve mineralokortikoid tedavi ile replasman yaparak aşırı salgılanan adrenal hormonlar yeterince baskılanmalıdır. Bu olgularda uzun dönemde gelişebilecek menstrüel düzensizlik ve PKOS-benzeri tablo açısından yakın izlem yapılması gerekmektedir.

Anahtar kelimeler: Klasik tip Konjeniltal Adrenal Hiperplazi, 21-hidroksilaz eksikliği, PKOS, Adet düzensizlikleri

Abstract:
Introduction: Congenital Adrenal Hyperplasia (CAH) is an autosomal recessive disease caused by the deficiency of one of the 5 enzymes required for the synthesis of cortisol from cholesterol. 90-95% of CAH cases are related to the deficiency of the 21-hydroxylase (21-OHase) enzyme. In 21-OHase deficiency, the clinical picture varies depending on the degree of deficiency in the enzyme. The disease manifests itself in two clinical forms: "classical" and "non-classical". The classical type is divided into two types, salt wasting and simple virilizing type, based on the level of aldosterone deficiency. While 2/3 of the classical cases are caused by salt-losing CAH, 1/3 are caused by simple virilizing CAH, which is not salt-losing. In these cases, hyperandrogenism leads to increased bone age, menstrual irregularities, short stature, and PCOS. During treatment, the aim is to reduce ACTH secretion and therefore adrenal androgen production by glucocorticoid and mineralocorticoid hormone replacement. A picture similar to polycystic ovary syndrome may occur in women with CAH who do not receive adequate treatment. Although menstrual problems may be observed in girls with CAH due to 21-OHase deficiency, the number of studies on this subject is very few. Although menstrual disorders are often said to be a feature of congenital adrenal hyperplasia (CAH), little is known about the mechanism of this symptom.
Purpose: The aim of our study is to determine the frequency of menstruation problems and polycystic ovary syndrome like phenotype in long-term follow-up in girls with CAH due to 21-OHase deficiency and to investigate the possible causes of menstruation problems and PCOS.
Patients and method: Research The files of 53 female patients who were followed up and treated with the diagnosis of classical CAH due to 21-OHase deficiency at Hacettepe University İhsan Doğramacı Children's Hospital Endocrinology Polyclinic were examined. The study included female cases who were followed up with the diagnosis of classical CAH due to 21-OHase deficiency at Hacettepe University İhsan Doğramacı Children's Hospital Department of Pediatric Endocrinology between January 1, 2004 and December 31, 2023 (in the last 20 years), and those who had 2 years or more passed since their first menstrual bleeding. The files of these patients were examined retrospectively, and the results of the analysis of their clinical, hormonal and radiological characteristics were collected during the application and follow-up period. The data were analyzed with the SPSS 23 package program.
Results: The average age of a total of 53 cases participating in the study was 22.1±6.4 years. Forty-one (77.4%) cases were diagnosed with classical salt-wasting CAD, while 12 (22.6%) cases were diagnosed with simple virilizing CAD. The average age at menarche was calculated as 13.3±2.4 (11-19) years, and the average time after menarche was calculated as 8.6±3.2 (2-20) years. The average age at which the cases were evaluated for menstrual irregularity was 16.1±2.1 (13-20) years. While 23 (43.4%) of the cases had regular menstruation, 20 (37.7%) had oligomenorrhea, 8 (15.1%) had amenorrhea, 3 (5.7%) had hypomenorrhea, and 2 (3.8%) had polymenorrhea and 1 (1.9%) patient had hypermenorrhea. Hirsutism was detected in 49,1% (26/53) of the cases. The median Ferriman-Gallwey score was 9 (3-22). When evaluating the cases in terms of menstrual irregularity, hormonal evaluation was performed at the 3rd-5th day of menstruation, and pelvic ultrasonography was performed on the following day. The average hormone levels measured at this time were determined as follows: DHEAS level 52.8±27.2 (25.6-998) mcg/dL, testosterone level 105.8±39.2 (34.2-1546) ng/dL, SHBG level 27.6±13.1 (10.8-60.2) nmol/L, FSH level 4.9±1.6 (1.9-11.1) mIU/mL, LH level 6.4±2.7 (1.4-21) mIU/mL, estradiol level 50.4±16.5 (20.8-156.2) pg/ml, fasting insülin 18,1±8,2 µIU/ml (5,1-48,5), postprandial insülin 89,2±29,1 µIU/ml (42,4-258,3). The average annual 17 (OH) progesterone level of the cases measured during the evaluation was 85.9±51.3 (10.5-845.1) ng/mL, and the annual average androstenedione level was 4.3±2.1 (0.8-30, 0) ng/mL, and the median annual mean ACTH level was 85.2±23.5 (5.9-1190) pg/mL. Pelvic ultrasonography revealed median right ovary volume as 4.9±2.5 (1.2-28.0) ml and left ovary volume as 5.6±2.1 (1.2-23.6) ml. While nineteen (35.8%) had <6 follicular cysts, 6-11 follicles were detected in 18 cases (34%), and >12 follicles were detected in 16 cases (30.2%). The ovarian volume was >10 ml in 24.5% (13/53) of the cases. The average largest follicle diameter was 8.7±3.2 mm. When demographic, clinical, laboratory and ultrasonographic features are compared between cases with regular menstruation and cases with menstrual irregularity, BMI-SDS, hirsutism ratios and median Ferriman-Galwey scores were higher in cases with menstrual irregularities compared to cases with regular menstruations (p=0,010, p<0,001 ve <0,001, respectively). The mean age of menarche in cases with menstrual irregularity was significantly higher than in cases with regular menstruation [14.3±2.7 years vs. 11.9±1.8 years, p=0.003]. Among the tests taken during the evaluation; mean DHEAS, testosterone, LH, fasting and postprandial insulin and annual mean 17-OH-progesterone and androstenedione levels were observed to be significantly higher in cases with menstrual irregularities compared to those with regular menstruation (p<0,001, <0,001, <0,001, 0,008, <0,001, <0,001 ve p=0,014, respectively). In pelvic ultrasonography, the average right and left ovarian volumes of cases with menstrual irregularities were larger than those with regular menstruations (p=0.026 and p=0.035, respectively). Cases with menstrual irregularities were more likely to have a higher follicle count (>12 follicles) and an ovarian volume of >10 ml than cases with regular menstruation (p=0.009 and p=0.010, respectively). The average largest follicle diameter of the cases with menstrual irregularity was larger than the cases with regular menstruation (10.3±4.8 mm vs. 5.9±2.4 mm). There was no significant difference between the groups in terms of mean annual steroid dose. A total of 20 (37.8%) cases were diagnosed with a PCOS-like phenotype according to the Rotterdam diagnostic criteria. Cases with PCOS-like phenotype had higher BMI-SDS, higher hirsutism ratios, higher median Ferriman-Galwey scores, and later age at menarche compared to those without PCOS-like phenotype (p<0.001, <0.001, <0.001, and <0.001, respectively). The average DHEASO4, testosterone, LH, fasting and postprandial insulin levels of the cases diagnosed with a PCOS-like phenotype were determined to be significantly higher than those of without a PCOS-like phenotype (sırasıyla p=0,010, <0,001, <0,001, <0,001 ve <0,001, respectively). Similarly, the annual average 17(OH)Progesterone, androstenedione and ACTH levels of cases with PCOS-like phenotype measured during evaluation were determined to be significantly higher than those of cases without PCOS-like phenotype (p<0.001, p=0.010 and p=0.048, respectively). In pelvic ultrasonographic measurements, the average right and left ovarian volumes of cases with a PCOS-like phenotype were larger than those without a PCOS-like phenotype (p<0.001 and p<0.001, respectively). Cases with a PCOS-like phenotype were more likely to have a higher follicle count (>12 follicles) and an ovarian volume of >10 ml than cases without a PCOS-like phenotype (p<0.001 and p<0.001, respectively). The average largest follicle diameter of cases with PCOS-like phenotype was larger than cases without PCOS-like phenotype (13.1±5.3 mm vs. 6.0±3.4 mm, p=0.003). 
Conclusion: In female cases followed up with the diagnosis of classical CAH due to 21-OHase deficiency, menstrual problems and a picture similar to polycystic ovary syndrome may develop at high rates during long-term follow-up. This may be due to insufficient suppression of androgen hormone levels, usually due to inadequate glucocorticoid treatment. Irregular menstrual cycles can be seen together with clinical and laboratory findings of hyperandrogenemia. Excess androgens with hyperinsulinemia play a role in the development of polycystic ovary. Therefore, in female cases with classic CAH, excessively secreted adrenal hormones should be adequately suppressed by replacement with adequate and appropriate doses of glucorticoid and mineralocorticoid therapy. In these cases, close monitoring is required for menstrual irregularity and PCOS-like phenotypes that may develop in the long term.

Key words: Classic type Congenital Adrenal Hyperplasia, 21-hydroxylase deficiency, PCOS, Menstrual irregularities