Latent tüberküloz enfeksiyonu tanısında quantiferon-TB gold plus ve tüberkülin deri testinin retrospektif olarak değerlendirilmesi
Retrospective evaluation of quantiferon-TB gold plus and tuberculin skin test in the diagnosis of latent tuberculosis infection
Yazar: MUHAMMED ALPER ÖZARSLAN
Danışman: PROF. DR. CENGİZ ÇAVUŞOĞLU
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Mikrobiyoloji = Microbiology

Özet:
Amaç: Dünya Sağlık Örgütü'nün tüberküloz hedeflerine ulaşabilmek için latent tüberküloz enfeksiyonunun (LTBE) uygun tanı ve tedavisi büyük önem arz etmektedir. Günümüzde LTBE, hücresel immün yanıtın biyobelirteçlerinden faydalanıldığı patojenik değil operasyonel bir tanımdır. Bu nedenle LTBE tanı testlerinin daha fazla aydınlatılması ve geliştirilmesi gerekmektedir. Tüberküloza yönelik ortak hedeflere yardımcı olabilmesi için, bu araştırmada QuantiFERON-TB Gold Plus (QFT-Plus) ve tüberkülin deri testinin (TDT) performanslarının değerlendirilmesi, belirli hasta gruplarıyla (özellikle immünkompromizasyon, lenfopeni, yaş, SARS-CoV-2 gibi) ilişkilerininin incelenmesi ve bu gruplardaki interferon-gama (IFN-γ) yanıtlarınının detaylı bir şekilde araştırılması amaçlanmıştır.

Gereç ve yöntem: Çalışmaya Ocak 2020 ve Mayıs 2021 tarihleri arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi'nde QFT-Plus uygulanan tüm hastalar (n=2880) dahil edildi. QFT-Plus testinde Nil, TB1, TB2 ve mitojen olmak üzere 4 tüp bulunmaktadır. TB1 CD4+ T hücreleri üzerinden, TB2 CD4+ ve CD8+ T hücreleri üzerinden IFN- salınımı sağlamaktadır. Araştırmamızda TDT sonuçları ise 10 mm'lik (TDT-10mm) ve 15 mm'lik (TDT-15mm) iki ayrı endürasyon çapı kriter alınarak değerlendirildi (immünkompromize hastalar için 5 mm). Hastalar belirli klinik gruplara ayrıldı (immünkompromizasyon, lenfopeni, kronik böbrek yetmezliği, SARS-CoV-2 enfeksiyonu ve biyolojik ajan tedavisi). QFT-Plus ve TDT'nin duyarlılıkları kültür pozitif hastalarda hesaplandı. Kültür pozitifliği olmayan hastalarda ise testlerin diğer özellikleri (QFT-Plus belirsizlik oranı, TB1 ve TB2'nin pozitifliğe katkısı, IFN-γ yanıtları ve QFT-Plus'ın TDT ile uyumu) analiz edildi. Ayrıca farklı yaş gruplarında hem tüberkülozun prevalansı ve olgu hızı hem de LTBE tanı testlerinin performansı analiz edildi. İstatistik analizinde, tanımlayıcı ve analitik yöntemler kullanıldı. İstatistiksel anlamlılık p<0.05 olarak kabul edildi.

Bulgular: Araştırmamızda, 84'ü tüberküloz kültürü pozitif olan, 2796'sı kültür pozitifliği olmayan toplam 2880 hasta değerlendirildi. QFT-Plus, TDT-10mm ve TDT-15mm'in pozitiflik oranı sırasıyla %15,5, %15,2 ve %13,6 bulundu. QFT-Plus, ulusal tüberküloz olgu hızına (yaşla birlikte artış gösteren) TDT'den daha yüksek korelasyon gösterdi. QFT-Plus'ın duyarlılığı %76,2 bulundu, araştırma gruplarında ise anlamlı bir fark oluşmadı (p>0,05). Belirsiz sonuç oranı en net lenfopenik, yaşlı ve COVID-19 gruplarında artış gösterdi (p<0,05). Çalışma genelinde QFT-Plus ile TDT arasında çok düşük korelasyon katsayısı (0-0.2) ve %70-80 aralığında kategorik uyum saptandı. İzole TB2 pozitiflik oranı çalışma genelinde %16,9 gözlemlendi, immünkompromize hastalarda ve çocuklarda ise belirgin yüksek (p<0,05) bulundu. İzole TB1 pozitiflik oranı da yaşlı hastalarda belirgin düşük (p<0,05) tespit edildi. İmmünkompromize hastaların (özellikle primer immün yetmezlik, kemik iliği nakli, HIV ve anti TNF- kullanan hastalar), çocukların (özellikle 5 yaş altı ve adölesan) ve CD4+ T hücre sayısı 200-500/mm3 arasında olan hastaların IFN- yanıtı belirgin düşük bulundu (p<0,05). COVID-19 hastlarının IFN- ortalaması düzey olarak immünkompromize hasta grubundan küçük bulundu.

Sonuç: QFT-Plus'ın TDT ile çok düşük düzeyde, tüberküloz olgu hızı ile yüksek düzeyde korelasyonu saptanmıştır. Bu durum, LTBE tanı yöntemi olarak QFT-Plus'ın daha iyi performans gösterdiğine, TDT'nin ise kombine kullanılması gerektiğine işaret etmiştir. Yaşlılarda, lenfopeniklerde ve SARS-CoV-2 enfeksiyonlarında belirsiz sonuç net arttığı için bu grupların kritik hastalarında alternatif ikinci bir LTBE tanı testi eş zamanlı tercih edilebilir. TB2'nin QFT-Plus pozitifliğine özellikle immünkompromize hastalarda, çocuklarda ve yaşlılarda önemli katkısı olmuştur. IFN- sonuçları, tüberkülozun ilerleme riski açısından COVID-19 hastalarında, çocuklarda (özellikle 5 yaş altı ve adölesan) ve immünkompromize hastalarda (özellikle primer immün yetmezlik, kemik iliği nakli, HIV ve anti-TNF- kullanan hastalar) dikkatli olunması gerektiğini göstermiştir.

Abstract:
Aim of the study: Adequate diagnosis and treatment of latent tuberculosis infection (LTBI) are crucial to achieving the World Health Organization's tuberculosis goals. Currently, LTBI is operational definition using biomarkers of cellular immune response rather than pathogenic definition. Therefore, there is a need for further elucidation and improvement of LTBI diagnostic tests. In order to assist in achieving common goals for tuberculosis, this research aims to evaluate the performance of QuantiFERON-TB Gold Plus (QFT-Plus) and tuberculin skin test (TST), investigate their relationships with specific patient groups (especially those with immunocompromise, lymphopenia, age, SARS-CoV-2, etc.), and explore interferon-gamma (IFN-γ) responses in detail within these groups.

Materıals and methods: The study included all patients (n=2880) who underwent QuantiFERON-TB Gold Plus (QFT-Plus) testing at Ege University Faculty of Medicine Hospital between January 2020 and May 2021. The QFT-Plus test consists of 4 tubes: Nil, TB1, TB2, and mitogen. TB1 induces IFN-γ release through CD4+ T cells, while TB2 induces IFN-γ release through CD4+ and CD8+ T cells. In our study, TST results were evaluated based on two separate induration diameter criteria: 10 mm (TST-10mm) and 15 mm (TST-15mm) (5 mm for immunocompromised patients). Patients were categorized into specific clinical groups (immunocompromise, lymphopenia, chronic kidney failure, SARS-CoV-2 infection, and biological agent treatment). Sensitivities of QFT-Plus and TST were calculated in culture-positive patients. In patients without culture positivity, other test characteristics were analyzed (QFT-Plus indeterminate rate, contribution of TB1 and TB2 to positivity, IFN-γ responses, and concordance of QFT-Plus with TST). Additionally, the prevalence and incidence rate of tuberculosis, as well as the performance of LTBI diagnostic tests, were analyzed in different age groups. Descriptive and analytical methods were used for statistical analysis, and statistical significance was accepted as p< 0.05.

Results: In our study, a total of 2880 patients were evaluated, including 84 with positive tuberculosis cultures and 2796 without culture positivity. The positivity rates for QFT-Plus, TST-10mm, and TST-15mm were found to be %15.5, %15.2, and %13.6, respectively. QFT-Plus exhibited a higher correlation with the national tuberculosis incidence rate, which increases with age, compared to TST. The sensitivity of QFT-Plus was found to be %76.2, with no significant difference observed in the research groups (p> 0,05). The indeterminate result rate was most pronounced in the lymphopenic, elderly, and COVID-19 groups (p< 0.05). Throughout the study, a very low correlation coefficient (0-0.2) and categorical agreement inthe range of %70-80 were observed between QFT-Plus and TST. The isolated positivity rate for TB2 was observed to be %16.9 in the overall study and was significantly higher in immunocompromised patients and children (p< 0.05). The isolated positivity rate for TB1 was notably lower in elderly patients (p< 0.05). Immunocompromised patients (especially those with primary immunodeficiency, bone marrow transplant, HIV, and those using anti TNF-), children (especially those under 5 years old and adolescents), and patients with CD4+ T cells count between 200 and 500/mm3 exhibited significantly lower IFN-γ responses (p< 0.05). The average level of IFN-γ in COVID-19 patients was smaller compared to the immunocompromised patient group.

Conclusion: QFT-Plus has shown a strong correlation with the tuberculosis case rate but it was very low with the TDT. This suggests that QFT-Plus performs better as a LTBI diagnostic method, and TST should be used in combination. Due to the increased indeterminate results in the elderly, lymphopenic individuals, and SARS-CoV-2 infections, an alternative second LTBE diagnostic test can be concurrently preferred for critical patients in these groups. TB2 has a significant contribution to QFT-Plus positivity, especially in immunocompromised patients, children and the elderly. IFN- results indicate that caution should be exercised in COVID-19 patients, children (especially under 5 years of age and adolescents) and immunocompromised patients (especially patients with primary immunodeficiency, bone marrow transplantation, HIV and anti-TNF- treatment) in terms of the risk of progression of tuberculosis.