Sıçan striatal dilimlerinde anoksi ve benzeri koşulların neden olduğu dopamin salıverilmesi: Salıverilmede sigma reseptörlerin rolü
Anoxia and anoxia-like conditions induced dopamine release from rat striatal slices - Role of sigma receptors
Yazar: MURAT GÜRSOY
Danışman: PROF. DR. R. LEVENT BÜYÜKUYSAL
Uludağ Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Farmakoloji ve Klinik Farmokoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2008
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Bu çalışma anoksi, aglisemi ve iskeminin neden olduğu dopamin (DA) salıverilmesi üzerine sigma reseptör ligandlarının koruyucu etkilerini ve varsa etkilerinin mekanizmasını aydınlatmak amacı ile yapılmıştır. Sıçan korpus striatum dilimlerinin anoksik, aglisemik veya iskemik koşullarda inkübe edilmeleri DA salıverilmesinde arttırıken, doku ATP düzeylerinde sırasıyla %40, %75 ve %91 oranında azalmalara neden oldu. Sigma reseptör ligandları haloperidol ve ifenprodil sadece anoksinin neden olduğu DA salıverilmesini azaltırken, aglisemi ve iskeminin neden olduğu DA salıverilmelerini etkilemedi. Anoksinin neden olduğu DA salıverilmesini hemen tamamen önleyen ifenprodilin, doku ATP düzeyindeki azalmayı geriye döndürmemesi, inhibitör etkisinin doku ATP düzeyini korunması ile ilişkili olmadığını düşündürmektedir. Sigma ligandlarının etkisinde glutamaterjik sistemin olası rolü, hem salıverilen glutamat miktarının ölçülmesi, hem de glutamat reseptör antagonistlerinin etkilerinin test edilmesi ile incelendi. Diğer taraftan, etkide revers DA transportunun olası blokajı ise, gözlenen etkilerin DA uptake blokörü nomifensinin etkileri ile karşılaştırılarak test edildi. Anoksik koşullarda glutamat salıverilmesinin artmaması, etkide glutamat salıverilmesindeki bir inhibisyonun majör rol oynamadığını işaret etmektedir. NMDA ve non-NMDA reseptör antagonistleri MK-801 ve CNQX anoksinin neden olduğu DA salıverilmesi üzerine azaltıcı etki gösterseler de, etki güçleri haloperidol ve ifenprodile göre çok düşük bulundu. Anoksi ve benzeri koşulların farmakolojik simülasyonu olan Na+,K+-ATPaz enziminin ouabain ile inhibe edilmesi DA salıverilmesini arttırırken, bu artışın haloperidol tarafından inhibe edildiği, ancak MK-801 tarafından etkilenmediği gözlendi. Sonuç olarak sigma ligandları ve glutamat reseptör antagonistlerinin, anoksi ve ouabainin neden olduğu DA salıverilmesi üzerine farklı etki göstermeleri, sigma ligandlarının etkisinde glutamat reseptör blokajının rol oynamadığını düşündürmektedir. Diğer taraftan, anoksi ve ouabainin neden olduğu DA salıverilmeleri üzerine DA uptake blokörü nomifensinin ile haloperidolün etkilerinin yakın benzerlik göstermesi, sigma ligandlarının etkisinde revers DA transportundaki inhibisyon olasılığını güçlendirmektedir.

Abstract:
This study was performed to reveal(investigate) the protective effects of the sigma receptor ligands on anoxia, aglycemia and ischemia induced dopamine (DA) release and if any to enlighten the mechanisms underlying this effect. While the incubation of rat striatal slices in anoxic, aglycemic and ischemic conditions increased DA release, a decline was observed in the tissue ATP levels by 40%, 75%, 91% respectively. The sigma receptor ligands haloperidol and ifenprodil only reduced the anoxia-induced DA release whereas, aglycemia and ischemia induced DA releases stayed unaffected. While ifenprodil almost completely prevented the DA release, it was unable to reverse the ATP depletion within the tissue, which makes one conclude that the inhibitory effect is not related with the preservation of the tissue ATP levels. The possible contribution of glutamatergic system to the effect of sigma ligands was investigated with the measurement of glutamate release and with the assessment of the effects of glutamate receptor antagonists as well. Moreover, the contribution of the possible blockade of the reverse DA transportation in this effect was tested via the comparison of the observed effects with the effects of the DA uptake blocker nomifensine. While no rise was observed in the release of glutamate under anoxic conditions, it seems unlikely that an inhibition on the release of glutamate plays a major role in this effect. Although the NMDA and non-NMDA receptor antagonists MK-801 and CNQX exert a preventing effect on the anoxia-induced DA release, this effect was not as strong as haloperidol and ifenprodil. The inhibition of Na-K-ATPaz enzyme by ouabain, which is the pharmacological simulation of anoxia and similar conditions, stimulated DA release and while haloperidol inhibited this release, MK-801 had no effect. As a result, the differential effect of sigma ligands and glutamate receptor antagonists on the anoxia and ouabain induced DA release makes one think that glutamate receptor blockade does not play a role in the effect of sigma ligands. Moreover, the similar effect of the DA uptake blockers haloperidol and nomifensin on anoxia and ouabain induced DA release, fortifies the possible effect of reverse DA transport inhibition on the effect of sigma ligands.