Sekonder yara iyileşmesinde topikal sildenafil sitratın farklı konsantrasyonlarda etkisinin araştırılması: Deneysel çalışma
The effect of topically applied sildenafil citrate at different concentrations on secondary wound healing: Experimental study
Yazar: KORAY GÜRSOY
Danışman: DOÇ. DR. MUSTAFA GÜRHAN ULUSOY
Sağlık Bakanlığı / Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Plastik Rekonstrüktif ve Estetik Cerrahi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Plastik ve Rekonstrüktif Cerrahi = Plastic and Reconstructive Surgery

Özet:
Plastik ve Rekonstrüktif Cerrahi uygulamalarında cilt defektlerinin kapatılması önemli yer tutmaktadır ve tedavi yaklaşımında sekonder yara iyileşmesi genellikle ilk sıralarda tercih edilmektedir. Sekonder yara iyileşmesi çok sayıda hücre ve nitrik oksiti de içeren sinyal molekülünün organize işlemini gerektiren karışık bir süreçtir ve güncelliğini korumaktadır.
L-arjinin/NO/cGMP yolağının yara iyileşme üzerindeki etkileri araştırılmış ve yara iyileşmesi üzerine etkileri ortaya konulmuştur. Ancak selektif PDE-5 inhibitörü olan sildenafil sitratın sekonder yara iyileşmesine topikal etkisi ile ilgili literatürde yapılmış bir çalışma bulunmamaktadır. Bu çalışmada, cGMP yıkımını azaltan ve yara bölgesinde düzeyini artıran sildenafil sitratın, sekonder yara iyileşmesine etkisi araştırılmıştır.
Çalışmada 25 adet ağırlıkları 200-250 gr arasında değişen erişkin Sprague Dawley cinsi dişi sıçan kullanıldı. Her bir sıçanın dorsal bölgesinde aralarında 2 cm mesafe bulunan toplam 4 adet 1 cm cilt-cilt altı- pannikulus karnosus defekt oluşturuldu. Deneklerin dorsal bölgelerindeki lezyonların her birine karbapol kullanılarak hazırlanmış %1 ve %5 sildenafil jeller, boş karbapol jel ve serum fizyolojik ayrı ayrı uygulandı. Böylece dört farklı ajanın aynı denek üzerindeki etkilerinin karşılaştırılabilmesi mümkün oldu. Denekler randomize edilerek 3., 5., 7.,10. ve 14. günlerde 5 adet olmak üzere sakrifiye edildi. Uygulanan tedavi modalitesinin deri defektlerini kapatmadaki etkisi; defekt alanı ölçümü, histopatolojik değerlendirme ve doku hidroksiprolin düzeyleri ölçümü yapılarak değerlendirildi.
Sildenafil sitratın yara iyileşmesinin erken dönemlerinden başlayarak ve 7. günden itibaren doz bağımlı defekt alanında küçülmeye neden olduğu görüldü. Vaskülarizasyon oranlarına bakıldığında sildenafil sitratın, ilk ölçümün yapıldığı 3. günden başlayarak doz bağımlı olarak vaskülariteyi artırdığı görülmektedir. Yara yatağında, 5. günden başlayarak hem granülasyon miktar ve matürasyonunu, hem akut ve kronik inflamasyon şiddetini artırdığı görülmüştür. Doku hidroksiprolin düzeyleri ve reepitelizasyon açısından değerlendirildiğinde sildenafil sitratın yara iyileşmesinde fayda sağlamadığı görülmektedir.
Sonuç olarak; topikal uygulanan sildenafil sitrat jelin etkisinin, cilt defektlerinin sekonder iyileşmesinde vaskülariteyi artırmasından kaynaklandığı düşünülmektedir. Defekt alanında küçültme, vaskülarizasyon ve granülasyon kalitesini artırma özelliklerinden dolayı, cilt defektlerinin sekonder kapatılmasında, greft uygulamalarına benzer şekilde iyi granülasyon ve vaskülarizasyon gösteren yara yatağına ihtiyaç duyulduğu durumlarda mevcut kullanımda olan uygulamalara alternatif bir metot olarak kullanılabilir. Sildenafil sitratın topikal uygulanmasının reepitelizasyon skorları ve doku hidroksiprolin düzeylerinde anlamlı etkisinin olmamasından dolayı cGMP yolağının yara iyileşmesinde bu parametrelere fazla etkisinin olmadığını düşünmekteyiz.

Abstract:
Reconstruction of skin defects has an essential value in Plastic and Reconstructive Surgery and secondary wound healing is generally accepted as first-line treatment modality. Secondary wound healing is a complex process which necessitates organization of different cell types and several signaling molecules including nitric oxide.
Effect of L-arginin/NO/cGMP pathway on wound healing is a thoroughly studied topic. On the other hand, based on the currently available medline research, the effect of sildenafil citrate, which is a selective PDE-5 inhibitor, on secondary wound healing has not been studied before. Sildenafil citrate decreases cGMP degradation and therefore increases its levels at the wound bed. The aim of this study is to evaluate the effect of sildenafil citrate on secondary wound healing.
In the study, 200-250 gr weighing 25 Sprague Dawley female rats were included. 4 dorsal lesions consisting of cutaneous-subcutaneous panniculus carnousus defects, each 1 cm in diameter and 2 cm away from each other were created. Four different treatment modalities which were 1% and 5% sildenafil gell prepared with carbapol, empty carbapol gell without any drug in it and %0.9 NaCl solution; were utilized to treat each lesion of the same rat. Rats were randomized and sacrified at 3.,5.,7.,10., and 14 th days . Effect of each modality was evaluated by means of defect area measurement, histopathological examination and measurement of tissue hydroxyprolin levels.
The results of this study revealed that; sildenafil citrate leads to healing of the defect in a dose dependent manner starting from the very early healing periods. By means of vascularization, sildenafil citrate increased vascularity starting from the 3rd day, in a dose dependent manner. The amount of granulation and its maturation in the wound bed, as well as the strength of both acute and chronic inflammation were superior in defects treated with sildenafil citrate as early as the 5th day. On the other hand, measurement of tissue hydroxyprolin levels and determination of reepithelization did not reveal any significant difference in favour of sildenafil citrate.
In conclusion; the healing of skin defects with topicaly applied sildenafil citrate gel, is appreciated to be a consequence of its effect in increased vascularity. The healing of defects, increaments in the vascularization and the quality of the granulation tissue, suggest its utilization as an alternative method in case of reconstruction of skin defects. Since any significant relation of application of sildenafil citrate on reepitalization scores and the tissue hydroxyprolin levels could not be demonstrated, these two parameters were thought to be relatively independent from the cGMP dependant pathways.