Barrett özefagus ve özefagus adenokarsinomlarında SOX9, BMP4, betakatenin, CERB2 ve Kİ67 ekspresyonlarının değerlendirilmesi
Evaluation of SOX9, bBMP4, beta-catenin, CERB2 and Kİ67 expressions in barrett's esophagus and esophageal adenocarcinoma
Yazar: NAZLI SOYGUN
Danışman: PROF. DR. FİGEN DORAN
Çukurova Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Adenokarsinom = Adenocarcinoma ; Barrett özofagusu = Barrett esophagus ; Genler = Genes ; Genler-C-Erbb-2 = Genes-C-Erbb-2 ; Katenin = Catenin ; Ki-67 = Ki-67 ; Sinyal nakli = Signal transduction ; Özofagus = Esophagus ; Özofagus hastalıkları = Esophageal diseases ; Özofagus neoplazmları = Esophageal neoplasms

Özet:
Giriş ve Amaç: Özefagial adenokarsinomun Avrupa ve Amerika'da insidansı giderek artmaktadır. Özefagial adenokarsinom mortalitesi, morbiditesi yüksek ve tedavi seçenekleri oldukça kısıtlı bir tümördür. Barrett özefagus, özefagial adenokarsinomun öncül lezyonudur. Ancak Barrett özefagusun gelişim mekanizması ve özefagial adenokarsinoma malign transformasyonunun mekanizması halen aydınlatılamamıştır. Güncel çalışmalar WNT, HH, BMP, RA gibi embriyolojik sinyal yolaklarının aberan reaktivasyonu üzerinde yoğunlaşmaktadır. Bu çalışmada; displazi içermeyen, düşük derecede displazi içeren, yüksek derecede displazi içeren Barrett özefagus ve özefagial adenokarsinom vakalarına WNT, HH ve BMP sinyal yolaklarına ait belirteçler uygulanmış, metaplazi gelişimi ve karsinogenez aşamalarına katkıları değerlendirilerek Barrett özefagus ve özefagial adenokarsinom tedavisinde hedef olabilecek yolak veya moleküller belirlenmesine katkı sağlanması amaçlanmıştır.  
Gereç ve Yöntem: Bu çalışmaya 2010- 2015 yılları arasında bölümümüzde tanı almış 242 Barrett özefagus vakası ve 2005- 2015 yılları arasında bölümümüzde tanı almış 17 özefageal adenokarsinom vakası dahil edilmiştir. Olgulara SOX9,  BMP4, Betakatenin, CerbB2, Ki67 belirteçleri immünohistokimyasal yöntem ile uygulanmış ve Grade'lerine göre gruplanmış, Barrett özefagus ve özefageal adenokarsinom vakalarındaki ekspresyon durumları karşılaştırmalı olarak değerlendirilmiştir.
Bulgular: Çalışmamızda betakatenin ve SOX9; displazi içermeyen Barrett özefagus olgularında, displazi içeren Barrett özefagus olguları ve özefagial adenokarsinomlara oranla anlamlı oranda düşük nükleer immünreaktivite göstermiştir. BMP4 displazi içermeyen Barrett özefaguslarda stromal fibroblastlarda pozitif boyanma gösterirken, displazi içeren Barrett özefagus grupları ve adenokarsinomlarda boyanma izlenmemiştir. CerbB2 ekspresyonu ise yüksek derecede displazi içeren Barrett özefagus ve özefagial adenokarsinomlarda anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Ki67 ekspresyonu displaziye geçişte anlamlı artış göstermiş, bu noktada cut-off değeri % 30 olarak belirlenmiştir.
Sonuçlar: Bu çalışmada Betakatenin ve SOX9'un metaplazi gelişimini etkilemediği ancak displazi gelişiminde rol aldığı görülmüş, bunun aksine BMP4'ün ise metaplazi gelişiminde rol aldığı ve displazi - karsinom sekansına katılmadığı değerlendirilmiştir. CerbB2 ise displazinin ileri aşamalarında özefageal adenokarsinom progresyonuna katkıda bulunmaktadır.

Anahtar Kelimeler: Barrett Özefagus, Özefagus Adenokarsinomu, Betakatenin, SOX9, BMP4, CerbB2, Ki67

Abstract:
ABSTRACT
Evaluation of SOX9, BMP4, Beta-Catenin, CERB2 and KI67 Expressions In Barrett's Esophagus and Esophageal Adenocarcinoma
Introduction and Aims: The incidence of esophagus adenocarcinoma is growing in the Western countries. The mortality and morbidity of esophageal adenocarcinoma is high with very limited cure alternatives.  Barrett's esophagus is known to be the precursor lesion of esophageal adenocarcinoma. Nevertheless, the progress mechanism of Barrett's esophagus and the malign transformation mechanism of esophageal adenocarcinoma is still elusive. Recent studies focus on aberrant reactivation of embryological signalling pathways such as WNT, HH, BMP and RA. In this study, indicators for WNT, HH and BMP signalling pathways were applied to no dysplasia, low grade dysplasia and high grade dysplasia of Barrett's esophagus and esophageal adenocarcinoma cases. The contribution of these agents to the progress of metaplasia, dysplasia and carcinogenesis was evaluated in order to isolate the pathways and molecules, for devising potential cures of the aferomentioned esophageal diseases. 
Materials and Methods: In this study, two hundred and fourty two Barrett's esophagus cases diagnosed in between 2010 and 2015 and seventeen esophageal adenocarcinoma cases diagnosed in our department between 2005 and 2015 were included. SOX9, BMP4, Betacatenin, CerbB2, Ki67 indicators were applied to the cases using immunohistochemical methods and the cases were clustered according to the Grade levels, then their expression in Barrett's esophagus and esophageal adenocarcinoma cases were analyzed.
Results: Betacatenin and SOX9 have shown significantly lower nuclear immunoreactivity in no dysplasia Barrett's esophagus cases compared to Barrett's esophagus with dysplasia and esophageal adenocarcinoma. BMP4 has shown positive staining in stromal fibroblasts for no dysplasia Barrett's esophagus cases, whereas no staining was observed in Barrett's esophagus with dysplasia and adenocarcinoma groups. CerbB2 expression is observed to be significantly large for Barrett's esophagus with dysplasia and adenocarcinoma cases. Ki67 expression has shown statistically significant increase during the transition from no dysplasia to dysplasia, and the cut-off value is determined to be 30%. 
Conclusions: In this study, we discovered that Betacatenin and SOX9 do not affect metaplasia progress yet they acts on in dysplastic progression. Contrarily, BMP is affective in metaplasia progress and inactive for dysplasia-carcinoma sequence. CerbB2 is playing a role in advanced stages of dysplasia and esophageal adenocarcinoma. 

Keywords: Barrett's esophagus, esophageal adenocarcinoma, Betacatenin, SOX9, BMP4, CerbB2, Ki67