Çocukluk çağı obsesif kompulsif bozukluğunda inhibitör kontrolün tespitinde fonksiyonel MRG  kullanımının yeri
The role of functional magnetic resonance imaging in pediatric obsessive-compulsive disorder during tasks of inhibitory control
Yazar: İKRAM EDA DUMAN
Danışman: PROF. DR. GAZANFER EKİNCİ
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Radyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Radyoloji ve Nükleer Tıp = Radiology and Nuclear Medicine
Dizin: Manyetik rezonans görüntüleme = Magnetic resonance imaging ; Obsessif kompülsif bozukluk = Obsessive compulsive disorder ; Teşhis testleri = Diagnostic tests ; Çocuklar = Children ; İnhibisyon = Inhibition

Özet:
AMAÇ: OKB ile ilgili daha önce yapılmış olan nöropsikolojik çalışmaların çoğu, OKB'nin kognitif bozuklukla ilişkili olduğunu ve özellikle hastalığa spesifik olan tekrarlayıcı düşünce ve davranışların inhibitör kontrol ile ilgili bir defisitten kaynaklanıyor olabileceğini ortaya koymuştur. Önceki fMRG çalışmalarında, fronto-striatal, temporal ve parietal alanlarda bilişsel ve motor görevlerde disfonksiyon gösterilmiştir. Fakat, bazı çalışmalarda artmış aktivasyon, bazılarında azalmış aktivasyon izlenmiş olup, sonuçlar tutarsızdır. Bu tutarsız sonuçların, çalışmalara bazen tedavi altında olan hastaların dahil edilmiş olmasından ya da fonksiyonel MR görüntülemede kullanılan farklı deney paradigmalarından (semptom provokasyonu/ motor inhibisyon/ bilişsel inhibisyon) kaynaklanıyor olabileceği düşünülmektedir. Ayrıca daha önceki araştırmalarda kullanılan paradigmalardaki kontrol durumları gerçek bir bazal durum değildir. Dizaynların çoğu sadece görev ve kontrol durumları içerip, gerçek bir bazal durum olmayan kontrol durumunu değerlendirecek nötral durumu içermediğinden çalışma sonuçları kesin olmayabilir. Dolayısıyla, bizim amacımız hem görev durumunu hem de kontrol durumunu değerlendirerek beyin aktivasyonlarının ya da hipoaktivasyonlarının, başlangıçtan itibaren mi olduğunu yoksa yalnızca görev durumunda mı olduğunu ortaya koymaktır. Stroop test, bilişsel inhibisyon ile en güçlü ilişkisi bulunan testtir. Stroop testte katılımcılardan beklenen; öğrenilmiş ve otomatikleşmiş olan okuma davranışlarını bastırıp, ekranda beliren yazının rengini söylemeleri olduğundan, Stroop test bilişsel inhibitör kontrolü test etmektedir. Bildiğimiz kadarı ile bizim çalışmamız, pediatrik OKB'de inhibitör kontrolün tespitinde Stroop testle yapılan ilk fMRG çalışmasıdır. Obsesif kompulsif bozukluğu olan çocuklara ve sağlıklı gönüllülere Stroop testi uygulanarak yapılan bu fonksiyonel MR çalışmasının amacı; fMRG çalışmalarıyla kognitif beyin fonksiyonlarını değerlendirirken bu limitasyonların üstesinden gelmek, OKB patogenezinde etkili olan ve inhibitör kontrol denetimini yapan frontostriatal bölgelerdeki disfonksiyonu araştırmak ve ortaya koymaktır. 
YÖNTEM: Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Etik Kurulu Başkanlığı'ndan onay alındıktan sonra, çalışmamıza, Eylül 2015 ve Kasım 2016 tarihleri arasında yaşları 8 ile 15 arasında olan OKB'li 7 çocuk hasta ve 8 sağlıklı çocuk dahil edildi. Tüm aile ve katılımcılardan yazılı onam alındı. Kontrol grubu OKB grubu ile yaş, cinsiyet, IQ, eğitim düzeyi bakımından eşleştirilmiş̧ 8 sağlıklı çocuk ile oluşturuldu.  Renkli-Kart-Stroop görevi sabit sırayla (nötr uyaranlar, uyumlu uyaranlar, uyumsuz uyaranlar), görsel olarak ters projeksiyon ekranları ve MR uyumlu monitörler aracılığı ile katılımcılara sunuldu. Radyolog, tarama sırasında katılımcı ile birlikte bulunarak, katılımcının görevlere cevap datalarını kaydetti. FMRG dataları, Stroop görevi performansı sırasında kaydedildi. Hasta ve kontrol grubunda ayrı ayrı her bir deneğe nötral, uyumlu, uyumsuz uyaranların her birinde aktive olan beyin bölgelerini belirleyebilmek için tek-örneklem t-testi uygulandı. Her bir katılımcıya uyumlu uyaranlarda nötr uyaranlara göre daha fazla aktive olan beyin bölgelerini göstermek için t-test uygulandı Her bir katılımcıya uyumsuz uyaranlarda nötr uyaranlara göre daha fazla aktive olan beyin bölgelerini göstermek için t-test uygulandı. Uyumlu-nötr blokların (basit dikkat gerektiren durum) ve uyumsuz-nötr blokların (inhibitör kontrol görev durumu) karşılaştırılması sonucu ortaya çıkan voksel değerleri, t-test'nin SPM haritaları ile belirlendi. Sonra Z skorlarına normalize edildi. Ortaya çıkan Z-istatistik görüntüleri, Z > 1.96 ve p < 0.05 düzeltilmiş küme anlamlılık eşiği tarafından belirlenen kümeler kullanılarak eşiklendi (150). Aktivasyon haritaları grup analizinde kullanılmak üzere standart uzay görüntüleri şeklinde kaydedildi (registration) (151). Yüksek düzey (grup düzeyinde) analizler mikst etki analizi kullanılarak gerçekleştirildi (152). Bu genel lineer model grup etkisini de içermektedir. Mikst etki modeli kullanılarak hasta ve kontrol grupları arasında karşılaştırma iki-örneklem t-testi ile yapıldı. Hasta grubunda kontrol grubuna göre artmış ve azalmış aktivasyonları göstermek için grup ortalamaları ve gruplar arası farklılıklar test edildi. Aktivasyon haritaları voksel düzeyinde p < 0.05 (düzeltilmemiş) istatistiksel eşik değeri kullanılarak üretildi. 
BULGULAR: Yapılan klinik değerlendirme sonucunda hiçbir hastada dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu, tik bozukluğu, anksiyete bozukluğu ve depresyon gibi çalışmamızın sonuçlarını etkileyebilecek tanılar yoktu. Normal kontrollerle OKB'li çocuk hasta grubu karşılaştırıldığında gruplar arasında; IQ, yaş, ÇDÖ (çocuklar için depresyon ölçeği) ve anksiyete ölçümlerinde anlamlı fark yoktu (p>0,05). Cinsiyet açısından OKB ve normal gruplar arasında anlamlı fark yoktu (p>0,05). Tarama sırasında radyolog tarafından yapılan Stroop test değişkenlerinin performansında gruplar arası anlamlı fark yoktu (p>0,05). Uyumlu-nötr uyaran durumunda (basit dikkat gerektiren durum) OKB grubunda kontrol grubuna göre azalmış aktivasyon gösteren alanlar; sol dorsolateral prefrontal korteks, bilateral süperior ve inferior frontal giruslar, bilateral insular korteksler, bilateral parietotemporal bölgeler olarak bulundu. Uyumsuz- nötr uyaran durumunda (inhibitör kontrol görevi) OKB grubunda kontrol grubuna göre azalmış aktivasyon gösteren alanlar; sol dorsolateral prefrontal korteks, sağ frontal medial korteks (FMK) , sol anterior singulat korteks (ASK), bilateral orbitofrontal korteksler, bilateral inferior frontal giruslar, bilateral insular korteksler, bilateral temporoparietal bölgeler, bilateral kaudat nükleuslar, bilateral pallida, bilateral putamen, bilateral talamus olarak bulundu. Basit dikkat gerektiren durum ve inhibitör kontrol görevi karşılaştırıldığında, yalnızca inhibitör kontrol durumunda olan ve OKB grubunda kontrol grubuna göre azalmış aktivasyon gösteren alanlar; sol ASK, sağ FMK, bilateral orbitofrontal korteks, bilateral talamuslar, bilateral kaudat nükleuslar, bilateral pallida ve putamen olarak bulundu.
SONUÇ: Çalışmamızın sonuçları çocukluk çağı obsesif kompulsif bozukluğunda inhibitör kontrolde frontostriatotalamik bölgeler ve anterior singulat korteksin etkili olduğu hipotezini desteklemektedir ve ancak fMRG'de uygun görev paradigması ve veri analizi yöntemi kullanılarak bu sonuçlar sağlıklı bir şekilde  ortaya konabilir.

Abstract:
AIM: Neuropsychological studies have shown that abnormal inhibitory networks may be implicated in the pathophysiology of OCD and could account for both of the disorder's core symptoms; whereby obsessions result from a failure to inhibit thoughts, and compulsions from a failure to inhibit behaviour. Previous functional imaging studies in OCD have found dysfunction in frontal, striatal, temporal and parietal regions during tasks of inhibitory control. However, results have been inconsistent with conflicting findings of both increased and decreased activation during tasks of inhibition. This may have arisen because the majority of studies were confounded by the inclusion of medicated subjects. Also different neuroimaging studies used different tasks paradigm (symptom provocation/ motor inhibition/ cognitive inhibition), therefore limiting comparability between investigations. Also, the control conditions of paradigms used in the investigations were not a real baseline condition. Concerning this point results may not be conclusive, because these design only included task and control trials without a neutral trial as a control period in the fMRI scanning. We, therefore, aimed to identify whether the brain activation or hipactivation of the patients started from the control condition or from the task condition. The Stroop test, a task that is strongly related to action-monitoring function.  The Stroop test is used to examine action-monitoring function because it requires subjects to suppress the automatic processing of a word's meaning while prioritizing the less automatic processing of the color in which the word is presented. However, our study is probably the first fMRI study to examine brain activation of pediatric OCD patients during performance of the Stroop task of cognitif inhibitory control. Purpose of this study was to overcome these limitations by studying brain function with using functional magnetic resonance imaging (fMRI) and evaluate and demonstrate dysfunction of frontostriatal pathway which is involved in cognitive form of  inhibition and play role in the pathophysiology of the disorder by using fMRI during performance of Stroop test in children with OCD and healthy control. 
METHOD: Seven children and adolescents with OCD and 8 healthy controls matched by age, gender, IQ and education level participated in the study. Local Ethics Committee approved the study and written informed consent was obtained from all the subjects and families. Only the subjects with right handedness and whose IQ scores were above 90, between 8 and 15 years of age were chosen for the study. The Stroop tasks were presented in fixed order (neutral, congruent, incongruent), using a video projector within the MRI scanner, and response data were recorded by radiologist during MR scanning. Functional magnetic resonance imaging data were obtained during the performance of Stroop task. Preprocessing and statistical analysis of the fMRI data was carried out. For each subject, t-test comparisons were performed in order to identify the cerebral areas showing higher activation during the incongruent stimuli minus the neutral stimuli (inhibitory control task) condition and the congruent stimuli minus the neutral stimuli (simple attention task). Resulting z-statistic images were thresholded using clusters determined by Z > 1.96 and a corrected cluster signiﬁcance threshold of p < 0.05 (150). Activation maps were registered to standard space images (151), for use in group analysis. Higher-level (group level) analysis was carried out using mixed effects analysis (152). The general linear model included the group effects.  We tested for group averages and differences between groups as the contrast of interest. No cluster correction were performed for group analysis.

FINDINGS: No patient had comorbidity at the time of initial assessment (nor Attention Deficit and Hyperactivity Disorders, nor tics disorders, anxiety, depression or others that can alter our results of fMRI study). There was no significant difference between the OCD and control groups in measures of IQ, age, sex, handedness, anxiety and depression at the time of scanning (p>0,05). No significant between-group difference was observed for any of the Stroop performance variables during scanning (p>0,05). Left dorsolateral prefrontal cortex, bilateral superior and inferior frontal gyri, bilateral insular cortices, bilateral parietotemporal regions showed significantly decreased activation for the OCD group compared with the control group during the simple attention task (the congruent stimuli minus the neutral stimuli condition). Left dorsolateral prefrontal cortex, right frontal medial cortex, bilateral orbitofrontal cortices, left anterior cingulate cortex, bilateral insular cortices, bilateral parietotemporal regions, bilateral caudat nuclei, bilateral globus pallida, bilateral putamen, bilateral thalamus showed significantly decreased activation for the OCD group compared with the control group during the inhibitory control task (the incongruent stimuli minus neutral stimuli). During the comparison of the simple attention task condition with the inhibitory control condition, the OCD group showed significantly decreased activation only during the inhibitory control task in the right frontal medial cortex, bilateral orbitofrontal cortices, left anterior cingulate cortex, bilateral caudat nuclei, bilateral globus pallida, bilateral putamen, bilateral thalamus.
CONCLUSION:  These findings support the hypothesis that pediatric OCD is characterised by a underactivation of frontostriatothalamic brain regions and anterior cingulate cortices necessary for interference inhibition and further these results can be demonstrated accurately by using appropriate fMRI task paradigm and data analysis methods.