Ailevi Aakdeniz ateşi hastalarında mitokondriyal DNA kopya sayısı değişikliklerinin amiloidozis gelişimi riski ile ilişkisinin değerlendirilmesi
Evaluating the relationship between the mitochondrial DNA copy number alterations and amyloidosis risk in familial mediterranean fever patients
Yazar: HAKTAN BAĞIŞ ERDEM
Danışman: PROF. DR. ABDULGANİ TATAR
Atatürk Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Ailesel akdeniz ateşi = Familial mediterranean fever ; Amiloidoz = Amyloidosis ; DNA = DNA ; DNA-mitokondrial = DNA-mitochondrial ; Genetik hastalıklar-doğuştan = Genetic diseases-inborn ; Mitokondriler = Mitochondria

Özet:
Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA) hastalığı Akdeniz kuşağındaki toplumlarda sık olarak görülen otozomal resesif geçişli otoinflamatuar bir tek gen hastalığıdır. AAA Fenotip tip I, tekrarlayan ateş ve seröz zarların inflamasyonu (peritonitis, sinovitis veya plöritis) ile karakterize iken, fenotip II tanımı ise, tekrarlayan inflamasyon ve ateş öyküsü olmayan bir hastada, ilk bulgu olarak amiloidoz ortaya çıkması halinde kullanılmaktadır. AAA tanısının konmasında klinik bulgular, aile öyküsü, biyokimyasal testler ve genetik laboratuvar verileri kullanılmaktadır. AAA atak ve komplikasyonlarından korunmak için tek terapötik seçenek kolşisin molekülüdür.
Günümüzde AAA tanısının geç konması, hastanın kolşisin kullanımını aksatması veya kolşisine dirençli olmasından dolayı kronik böbrek yetmezliği sebebiyle genç yaşta rutin hemodiyaliz endikasyonu olan oldukça fazla miktarda hasta birey mevcuttur.
Romatizmal bir hastalık olan AAA hastalığında mitokondriyal DNA'daki kopya sayısı değişiklikleri ile mitokondriyal disfonksiyon zemininde bir fizyopatolojik temel olduğu düşünülmektedir. AAA gibi sınırlı biyobelirteçleri olan ve amiloidoz sonucunda kronik böbrek yetmezliği gibi sık ve önemli bir komplikasyonu olan bu hastalıkta, farklı klinik gruplarda saptanacak farklı mitokondriyal DNA kopya sayısı değişimlerinin, hastalığın tanı, takip ve komplikasyonlarının engellenmesinde önemli bir parametre olacağı düşünülmektedir.
Çalışmamızda 50 kişilik AAA ile takipli, MEFV geninde M694V homozigot mutasyonunu taşıyan, amiloidozis geliştirmiş hasta grubu ve AAA klinik bulguları ve MEFV gen mutasyonları açısından negatif 50 kişilik kontrol grubu arasındaki mitokondriyal DNA kopya sayısı değişiklikleri incelenmiştir.
Sonuç olarak, amiloidozis geliştirmiş, M694V homozigot mutasyon taşıyıcısı AAA hastalarında, kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde mitokondriyal DNA miktarında azalış tespit edilmiştir (p<0.001). Bu çalışma ile daha önce birçok hastalıkta mitokondriyal genomdaki değişiklikler üzerinden tespit edilmiş olan mitokondri disfonksiyonu, AAA hastalığı için de lökosit hücrelerinde mitokondriyal DNA kopya sayısının azaldığı gösterilerek tespit edilmiştir. Hastalığın kendi içerisindeki farklı klinik gruplar arasında mitokondriyal disfonksiyon şiddetinin değişimini anlayabilmek için farklı çalışma gruplarında yeni araştırmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Familial Mediterranean Fever (FMF) is an autosomal recessive monogenic autoinflammatory disease that is common in Mediterranean-populated communities. FMF Phenotype type I is characterized by recurrent fever and inflammation of the serous membranes (peritonitis, synovitis or pleuritis) whereas phenotype II is used in a patient without recurrent inflammation and fever with amyloidosis as the first finding. Clinical findings, family history, biochemical tests and genetic laboratory data are used in the diagnosis of FMF. The only therapeutic option to protect against FMF attacks and complications is colchicine molecule.
Currently, there is a very large number of patients who are indicated for renal hemodialysis due to chronic renal failure, because of delayed diagnosis of FMF and/or disability of the patient's use of colchicine or resistance to colchicine.
There may be a physiopathological basis for the mitochondrial dysfunction with changes in the number of mitochondrial DNA copies in FMF. FMF is a disease with limited biomarkers and amyloidosis that is a frequent and important complication, such as chronic renal failure. For this reason, it is considered that the changes in the number of different mitochondrial DNA copy number variations, detected in different clinical groups will be an important parameter in preventing the diagnosis, follow-up and complications of the disease.
In our study, changes in the mitochondrial DNA copy number between 50 patients with FMF, who have M694V homozygote mutation in MEFV gene and amyloidosis and 50 healthy controls, who have not any MEFV mutation or FMF clinical finding, were examined.
As a result, a significant decrease in the amount of mitochondrial DNA was detected in FMF patients with M694V homozygous mutation carriers who developed amyloidosis compared to the control group (p<0.001). In this study, mitochondrial dysfunction, which has been identified through changes in the mitochondrial genome in many diseases, has been identified by showing that the copy number variations of mitochondrial DNA in leukocytes also decreases for FMF disease. New research is needed in different study groups to understand the change in severity of mitochondrial dysfunction among different clinical groups within the disease itself.