Miyelodisplastik sendrom
akut lösemide alıcı ve verici hla genotipinin gvhd (graft versus host hastalığı), relaps olmaksızın sağkalıma (GRFS) etkisi / Effect of donor and recipient hla genotype on gvhd (graft versus host disease), relapse-free survival (GRFS) in myelodysplastic syndrome / acute leukemia
Yazar: UĞUR ARZU KULU
Danışman: PROF. DR. MELTEM YÜKSEL
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Hematoloji = Hematology

Özet:
Amaç: Çalışmanın temel amacı MDS/AML ve ALL'de alıcı ve verici HLA genotiplerinin Graft versus Host Hastalığı (GVHH), Realps Olmaksızın Sağkalıma (GRFS) etkisi incelemektedir. Bugün allojenik hematopoetik kök hücre naklinde ideal sonlanım noktası olarak GVHH'siz ve relaps olmaksızın hematolojik tam iyileşmenin sağlanması kabul edilmektedir. Bu kapsamda 2015 yılında ortaya konan GRFS'de, alıcı ve vericideki HLA allel genotiplerinin etkisi incelenmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Çalışma tek merkezli retrospektif bir çalışmadır. Bu çalışmada Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı tarafından 01.01.2016-01.07.2024 tarihleri arasında, 5. Dünya Sağlık Örgütü Hematopoietik Tümörlerin Sınıflandırması kılavuzunca primer hastalık tanısı AML, ALL veya MDS olan ve ilk kez allojenik hematopoetik kök hücre nakli yapılmış toplamda 208 hasta dahil edilmiştir. Örneklem azlığı, HLA alellerindeki çeşitlilik ve çözünürlük düzeylerindeki farklılıklardan dolayı HLA genotipleri istatiksel olarak analiz edilememiştir. Bu nedenle HLA gentotipleri ''Nomenclature for factors of HLA system,2010'' ve ''National Transplant Database HLA Conversion Chart For organ Allocation'' kullanılarak HLA antijenlerine çevrilmiştir. HLA-A,B,C,DRB1 ve DQB1 lokusları için alıcı ve vericide en sık eksprese edilen beş HLA antijeni saptanmıştır. Çalışma kapsamında GRFS'de alıcı ve vericideki en sık eksprese edilen HLA antijenlerinin etkisi incelenmiştir.
Bulgular: Çalışmada primer hastalık dağılımları %63,5 (n:132) AML, %25,0 (n:52) ALL ve %11,5' (n:24) MDS' idi. AML tanısı olan hastalarda DRI skor dağılımı incelendiğinde %4,5 'ü çok yüksek risk, %28,7 yüksek risk, %50,7'si orta risk ve %16,1'i düşük riskti,.ALL tanılı hastaların DRI skor dağılımı %13,4'ü çok yüksek risk, %32,7 yüksek risk ve %53,9'i orta riskti. MDS tanısı olanların DRI skor dağılımı %45,8 (n:11) orta risk, ve %54,2 (n:13) yüksek riskti. Primer tanıdan nakile gidiş süresi ortalama 407,4 ± 366,0 (gün) 'di (ortanca: 301, min: 56, maks: 2151).AML hastalarının %36,3'ünde akraba içi tam uyumlu (MRD), %17,5'ünde akraba dışı tam uyumlu (MUD),%28,7's,nde akraba dışı uyumsuz (MMUD) ve %17,5'sında haploidentik nakil yapıldı. ALL hastalarının %32,6'sında MRD, %23,0'sında MUD, %32,6'sında MMUD ve %11,8'inde haploidentik nakil yapıldı. MDS hastalarının %41,6'sında MRD,%16,6'sında MUD, %29,1 MMUD ve %12,7'sinde haploidentik nakil yapıldı. 208 nakilde % 54,4 (n:113) 'ünde HLA tam uyumlu, %30,2 (n:63) HLA tek lokus ve üzeri uyumsuz nakil ve %15,4 (n:32)'ünde haploidentik nakil yapılmıştır. GRFS tüm hastalarda 30. günde %83,2, 100. günde %60,5, 6. ayda %40,6, 1. yılda %28,1 ve 2. yılda %21,5'idi. Tüm hastaların ortanca GRFS sonlanım olayı süresi 4,4. aydı. Tüm popülasyonda görülen GRFS sonlanım olaylarının dağılımı %31,3 aGVHH III/IV (n:65), %27,4 relaps (n:57), %14,9 ölüm (n:31) ve % 5,3 (n:11) sistemik immunsupresif tedavi gerektiren cGVHH 'idi. (p: 0,010).
Çok değişkenli analizlerde1'den fazla HLA lokusunda uyumsuzluk varlığında HLA uyumuna göre 1,69 kat (%95 GA:1,16-2,47) artmış GRFS olay sıklığı istatiksel olarak anlamlı görüldü (p:0,006). 65 yaş ve üzeri alıcılarda, 65 yaş altına göre GRFS olay sıklığında istatiksel olarak anlamlı şekilde 1,81 kat (%95 GA: 1,03-3,19) artırdığı görüldü (p:0,039). 40 yaş üzeri verici olmanın, 40 yaş ve altına göre GRFS olay sıklığını istatiksel olarak anlamlı şekilde 1,44 kat (%95 GA: 1,03-2,01) artırdığı görüldü (p:0,032). Çok yüksek hastalık riskinde, düşük riske göre GRFS olaylarının 4,88 kat arttığı (%95 GA: 2,02-11,78) istatiksel olarak anlamlı bulundu (p <0,001). Yüksek riskte düşük riske göre 3,88 kat (%95 GA: 1,91-7,87) ve orta riskte 2,01 kat (%95 GA:1,00-4,03) GRFS olay sıklığında artış bulundu (p<0,001 ve p:0,048). TCI skoru yüksek olanlarda, düşük olanlara göre GRFS sonlanım olaylarında istatiksel olarak anlamlı şekilde 1,96 kat (%95 GA: 1,14-3,38) artış bulundu (p:0,015).  Tek değişkenli analizlerde p < 0,25 olduğu görülen ve cox regresyonuna dahil edilen HLA-A2,HLA-B35,HLA-Cw4,HLA-DR11,HLA-DR4 antijenlerinin GRFS sonlanım olaylları arasına istatiksel olarak anlamlı bir fark görülmedi.
Sonuç: Çalışmada çoklu analizlerde 1'den fazla HLA loksunda uyumsuzluk ileri alıcı ve donör yaşı, yüksek TCI skoru ve yüksek primer hastalık riskinin GRFS'yi olumsuz yönde etkileği gösterilmiş. Alıcı ve verici HLA antijen ekspresyonlarının GRFS üzerine etkisi olmadığı görülmüştür. Ancak tekli değişkenli analizlerde alıcı ve vericide HLA-A2,,HLA-A3,HLA-Cw12, Cw7 ve HLADR 11 (5) ekspresyonları ile primer hastalık ve nakil tipleri arasında GRFS ile ilişkisi ortaya konmuştur. Bu nedenle daha homojen ve geniş hasta ya da nakil gruplarıyla ileri bir analiz yapılması önerilmektedir.

Anahtar Kelimeler: GRFS, HLA alleli, HLA Antijenleri, AHKHN, Neandertal HLA'sı

Abstract:
Aim: The main aim of this study was to investigate the effect of donör and recipient HLA genotypes on Graft versus Host Disease (GVHD), Graft versus Host Disease (GVHD), and Graft versus Host Disease Free Survival (GRFS) in MDS/AML and ALL. Today, the ideal endpoint of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is hematologic complete recovery without GVHD and relapse. In this context, we aimed to examine the effect of HLA allele genotypes in donör and recipient in GRFS, which was introduced in 2015.
Materials and Methods: The study was a single-center retrospective study. In this study, a total of 208 patients with AML, ALL or MDS as the primary disease diagnosis according to the 5th World Health Organization Classification of Hematopoietic Tumors guideline and who underwent allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for the first time between 01.01.2016-01.07.2024 by Ankara University Faculty of Medicine Hematology Department were included. HLA genotypes could not be statistically analyzed due to the small sample size, diversity in HLA alleles and differences in resolution levels. Therefore, HLA genotypes were converted to HLA antigens using the "Nomenclature for factors of HLA system, 2010" and "National Transplant Database HLA Conversion Chart For organ Allocation". For HLA-A, B, C, DRB1 and DQB1 loci, the five most frequently expressed HLA antigens in the donör and recipient were identified. The study examined the effect of the most frequently expressed HLA antigens in the recipient and donör in GRFS.
Results: The primary disease distributions were AML 63.5% (n:132), ALL 25.0% (n:52) and MDS 11.5% (n:24). When the DRI score distribution of patients with AML was analyzed, 4.5% were very high risk, 28.7% were high risk, 50.7% were intermediate risk and 16.1% were low risk. The DRI score distribution of patients with ALL was 13.4% very high risk, 32.7% high risk and 53.9% intermediate risk. The DRI score distribution of patients with MDS was 45.8% (n:11) intermediate risk, and 54.2% (n:13) high risk.The mean time from primary diagnosis to transplantation was 407.4 ± 366.0 (days) (median: 301, min: 56, max: 2151). Among AML patients, 36.3% were fully matched (MRD), 17.5% were fully mismatched (MUD), 28.7% were mismatched (MMUD) and 17.5% were haploidentical. Among ALL patients, 32.6% underwent MRD, 23.0% MUD, 32.6% MMUD and 11.8% haploidentical transplantation. Among MDS patients, 41.6% underwent MRD, 16.6% MUD, 29.1% MMUD and 12.7% haploidentical transplantation. In 208 transplants, 54.4% (n:113) were HLA fully matched, 30.2% (n:63) were HLA single locus or higher mismatched and 15.4% (n:32) were haploidentical. GRFS was 83.2% at 30 days, 60.5% at 100 days, 40.6% at 6 months, 28.1% at 1 year and 21.5% at 2 years in all patients. The median duration of the GRFS outcome event in all patients was 4.4 months. The distribution of GRFS outcome events in the whole population was 31.3% aGVHD III/IV (n:65), 27.4% relapse (n:57), 14.9% death (n:31) and 5.3% (n:11) cGVHD requiring systemic immunosuppressive therapy (p: 0.010).
Multivariate analyses showed a statistically significant 1.69-fold (95% CI: 1.16-2.47) increased GRFS event frequency in the presence of mismatch at more than 1 HLA locus compared to HLA concordance (p:0.006). Recipients aged 65 years and older had a statistically significant 1.81-fold (95% CI: 1.03-3.19) increased incidence of GRFS events compared to recipients younger than 65 years (p:0.039). Being a donor over 40 years of age statistically significantly increased the frequency of GRFS events by 1.44-fold (95% CI: 1.03-2.01) compared to those aged 40 years and younger (p:0.032). At very high disease risk, there was a statistically significant 4.88-fold (95% CI: 2.02-11.78) increase in GRFS events compared to low risk (p<0.001). There was a 3.88-fold (95% CI: 1.91-7.87) and 2.01-fold (95% CI: 1.00-4.03) increase in GRFS event frequency at high and intermediate risk, respectively (p<0.001 and p:0.048). A statistically significant 1.96-fold (95% CI: 1.14-3.38) increase in GRFS outcome events was found in those with a high TCI score compared to those with a low TCI score (p:0.015). There was no statistically significant difference between HLA-A2, HLA-B35, HLA-Cw4, HLA-DR11, HLA-DR4 antigens included in the cox regression and GRFS outcome events with p < 0.25 in univariate analysis.
Conclusion: Multiple analyses showed that advanced donör age, high TCI score and high risk of primary disease negatively affected GRFS. Recipient and donör HLA antigen expressions had no effect on GRFS. However, univariate analyses revealed an association between HLA-A2, HLA-A3, HLA-Cw12, Cw7 and HLADR 11 (5) expressions and primary disease and transplant types with GRFS. Therefore, further analysis with more homogeneous and larger patient or transplant groups is recommended.

Key Words: GRFS, HLA Allel, HLA Antigens, HSCT, Neandertal's HLA