Bulantı kusma şikayeti ile acil servise başvuran hastaların tedavisinde metoklopramid etkinliğinin CYP2D6 gen polimorfizmi ile ilişkisi
The relationship of CYP2D6 gene with metoclopiramide activity on the treatment of patients admitting to er with nausea and vomitting complaints
Yazar: AHMET ALİ KANTAR
Danışman: PROF. DR. BÜLENT ERDUR
Pamukkale Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Acil Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Genetik = Genetics ; İlk ve Acil Yardım = Emergency and First Aid
Dizin: Acil servis-hastane = Emergency service-hospital ; Bulantı = Nausea ; Kusma = Vomiting ; Metoklopramid = Metoclopramide ; Mide bulantısı = Nausea ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic

Özet:
Acil servise başvuran hastaların bir bölümü bulantı ve kusma semptomlarıyla karşımıza çıkmaktadır. Metoklopramid, santral ve periferik etkili bir antiemetiktir. Gastrointestinal sistem motilitesini artırmakta ve mide boşalmasını hızlandırmaktadır. Çalışmamızda acil servise bulantı kusma yakınmasıyla başvuran hastaların semptomatik tedavisinde kullanılan metoklopramidin etkinliğinin, CYP2D6 gen polimorfizmi ile ilişkisini araştırmak amaçlanmıştır.
Bu çalışma Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Acil Tıp Anabilim Dalı'nda acil servisimize travmaya bağlı olmayan ve bulantı-kusma şikayetiyle başvuran 200 hasta ve kontrol grubu olarak şikayeti olmayan sağlıklı 100 kişi ile yapıldı. Her hastaya intravenöz yoldan 10 mg Metoklopramid (Metpamid) uygulandı. Hastaların 0-15-30-60.dk VAS skorları kaydedildi. Sosyodemografik özellikler, fizyolojik özellikler (SPO2, kan basıncı, vb.) kayıt altına alındı.
Araştırmada yer alan hasta grubu 106 (%53) kadın, 94 (%47) erkekten oluşmaktadır. Vaka grubu yaş ortalaması 35,72 yıl  ve kontrol grubunun yaş ortalaması 57,05 yıl olduğu gözlemlenmiştir.  Hastaların sistolik kan basıncı ortalaması 125,31 mmHg (98-155), diyastolik kan basıncı 64,24 mmHg 'dür (44-96). Hasta grubunun nabzı ise 80,76 mmHg'dır (60-116). Hastaların başlangıçtaki VAS değerleri ortalama 7,38'dir. Metoklopramid uygulandıktan 15 dakika sonra hastaların VAS değer ortalamaları 4,89'a, 30. dakikada 2,85'e ve 60. dakikada ise 2,20'ye düşmüştür. *1/*1 alleli vaka grubundaki 112 (%56) kişide mevcutken, kontrol grubundaki hiçbir hastada yoktur ve toplamda 112 (%37.3) kişide vardır. *1/*2 alleli vaka grubundaki 66 (%33) kişide, kontrol grubunda 64 (%64) kişide ve toplamda 130 (%43.3) kişide mevcuttur. Vaka grubunda 22 (%11) kişi, kontrol grubunda 36 (%36) kişi ve toplamda 58 (%19.3) kişi bu iki allellerden hiçbirine sahip değildir. *1/*1 ve *1/*2 allellerinin gruplar arasındaki varlık durumu farklılık göstermiştir (p=0,000). Hastalarda en fazla *1/*2 alleline rastlanılmıştır.  Daha sonra 1/*1 alleli gelmektedir.
*1/*3 alleli vaka grubunda 1 (%0.5) kişide ve toplamda 1 (%0.3) kişide mevcuttur. *1/*4 alleli vaka grubunda 16 (%8) kişide, kontrol grubunda 3 (%3) kişide ve toplamda 19 (%6.3) kişide mevcuttur. *1/*10 alleli vaka grubunda 16 (%8) kişide ve toplamda 16 (%5.3) kişide mevcuttur. Hastaların *1/*10 alleline sahip olma durumları cinsiyete göre farklılık göstermiştir (p=0,0001). Hastalarda *1/*4 alleline sahip hastaların VAS değişimleri zaman aralıklarına göre farklılık göstermemiştir (p>0.05). *1/*10 alleline sahip hastalarda VAS değişimi bazalda 7.81 iken 15. dakikada 6.44'e, 30. dakikada 5.44'e, 60. dakikada 4.56'ya düşmüş ve istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermiştir (p=0.022). CYP2D6*1/*2, CYP2D6*1/*3, CYP2D6*1/*4 gen varlığı ile cinsiyet arasında korelasyon ilişkisi bulunmaz iken CYP2D6*1/*10 gen varlığı ile cinsiyet arasında pozitif yönde zayıf bir ilişki bulunmuştur. VAS 30 ile CYP2D6*1/*2 gen varlığı arasında negatif, CYP2D6*1/*4, CYP2D6*1/*10 gen varlıkları arasında pozitif yönde korelasyon ilişkisi bulunmuştur.
Çalışmamızın sonucunda acil servise bulantı ve kusma semptomlarıyla akut ya da kronik yakınma ile başvuran hastaların tedavisinde, aynı doz ve sürede uygulanan metoklopramid etkinliğinin, bireylerin sahip olduğu genetik polimorfizme göre değiştiği gösterilmiştir. 0-15. dakikalar arasında CYP2D6 *1/*1 ve *1/*2 genotipinde hızlı bir azalma gösterirken diğer formlarda azalma daha az görülmüştür.  CYP2D6*1/*3 genotipine sahip 1 hasta olduğundan, metoklopramidin bulantı ve kusma kontrolündeki etkisinde bu genotipin değerlendirilmesi yapılamamıştır. Kişiye özgün tedavi protokollerinde genetik yapının biliniyor olması, ilacın etkinliği ve doz ayarlamaları konusunda katkı sağlayacaktır. Ülkemizde bu konuda daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Abstract:
Part of patients admitting to emergency service are faced with nausea and vomiting symptoms. Metoclopramide is an antiemetic with centre and peripheric strength. It raises the gastrointestinal system motility and accelerates the gastric emptying. In our study, it is intended to examine the relationship of metoclopramide activity which is administered to the patients admitting to emergency service for the treatment of the symptoms of nausea and vomiting and the polymorphism of CYP2D6 gene.
This study has been performed with 200 patients with non-trauma dependent nausea and vomiting complaints admitted to the ER Service of the Medical Faculty of Pamukkale University and 100 healthy persons without complaints as control group. 10 mg metoclopramide was admitted to each patient intravenously. 0-15-30-60 min. VAS scores of each patient were recorded. Sociodemographic features, physiological features (SPO2, blood pressure, etc.) were also recorded.
The patient group consists of 106 (53%) women and 94 (47%) men. The age average of the case group was observed as 35.72 and the age averages of the control group as 57.05. The average of the systolic blood pressure of the patients is 125.31 (98-155), the diastolic blood pressure is 64.24 (44-96). The throb/pulse of the patient group is 80.76 (60-116). The average VAS value of the patients is 7.38 at the beginning. 15 minutes after metoclopramide application the patients' VAS averages dropped to 4.89, at 30th minute to 2.85 and at 60th minute to 2.20. The *1/*1 allele was existing in 112 (56%) people in the case group and not-existent in the control group, and in 112 (37.3%) people in total. The *1/*2 allele existed in 66 (33%) in the case group, in 64 (64%) people in control group and in 130 (43.3%) in total. 22 (11%) people in the case group, 36 (36%) people in the control group and 58 (19.3%) people in total don't have any of these alleles.  The existence of *1/*1 and *1/*2 alleles showed a difference between the groups (p=0.000). In case of patients mostly the *1/*2 has been found followed by the 1/*1 allele.
The *1/*3 allele exists in 1 (0.5%) in the case group and in 1 (0.3%) in total. The *1/*4 allele exists in 16 (8%) people in the case group, in 3 (3%) people in the control group and in 19 (6.3%) people in total. The *1/*10 allele exists 16 (8%) people in the case group and in 16 (5.3%) in total. The ownership of the *1/*10 allele of the patients differed in case of the gender (p=0.0001). The changes in the VAS values of the patient having the *1/*4 allele didn't differ in time scales (p>0.05). While the VAS change on patients having the *1/*10 allele was 7.81 on basic, it dropped to 6.44 in the 15th minute, to 5.44 in the 30th minute and to 4.56 in the 60th minute, and showed a statistically significantly difference (p=0.022). While there was no correlation between the existence of CYP2D6*1/*2, CYP2D6*1/*3, CYP2D6*1/*4 genes and gender, a week positive correlation has been found between the existence of CYP2D6*1/*10 gene and gender. A negative correlation between VAS 30 and the existence of CYP2D6*1/*2 gene, and a positive correlation with the existence of CYP2D6*1/*4, CYP2D6*1/*10 genes has been found.
At the end of our study, it has been showed that the metoclopramide activity which is applied in same doses and time, in the treatment of patients with acute or chronicle complaints with nausea and vomiting symptoms, varies according the individuals' genetical polymorphism. While the decrease of CYP2D6 *1/*1 and *1/*2 genotypes within the 0-15th minutes is rapidly, the decrease was not slower in the other forms. While there was only one patient having CYP2D6*1/*3 genotype, there could no evaluation could be performed of this genotype on metoclopramide-controlled effects of nausea and vomiting. Knowledge of the genetical structure on individual treatment protocols, would contribute to the efficiency and dose adjustment of the medicine. There is a need on more studies on this topic in our country.