Prostat adenokarsinomlarında psa değerlerinin gleason skor ve klinik evre ile ilişkisi
The relation between psa and gleason score and clinical phase in prostate adenocarsinoma
Yazar: HACI HASAN ESEN
Danışman: PROF.DR. MUSTAFA CİHAT AVUNDUK
Selçuk Üniversitesi / Meram Tıp Fakültesi / Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2005
Konu: Patoloji = Pathology

Özet:
24. ÖZETAmaç : Prostat Adenokarsinomlarında PSA değerlerinin, Gleason Skor ve Klinik Evreile ilişkisi.Materyal Metod : Çalışmamızda 68 PACa olgusu ile 55 BPH olgusu incelendi. H&Eile boyanan preparatlar ışık mikroskobunda incelendi. Histolojik Grade olarak GleasonGrade sistemi kullanıldı. Olgular WHO ve TNM sınıflamasına göre evrelendirildi.Olguların total ve s-PSA değerleri Beckman Coulture DXI800 marka cihazlarıkullanılarak `chemiluminescence' metodu ile ölçüldü.Veriler bilgisayar ortamına aktarılarak `SPPS for Window's 10.0' programı ileistatistiksel analiz yapıldı. Veriler ortalama Â± standart sapma şekline özetlendi.Gruplar arası karşılaştırma için Stedent-t testi kullanıldı. Parametreler arası ilişkiSpearman's korelasyon testi ile değerlendirildi. Cut-off noktası tespiti için ROC analiziyapıldı ve anlamlılık değeri olarak 0.05 seviyesi alındı.Bulgular : Çalışmamızda PACa ile BPH olguları arasında ortalama yaşlarda farktespit edimedi. Ortalama serum t-PSA değerleri: PACa olguları 67.09Â±5.32 ng/ml ikenBPH da 4.70Â±1.02 ng/ml olarak bulundu. PACa olgularının 56 sında t-PSA â¥10 ng/mliken, BPH lı olguların 51 inde t-PSA <10 ng/ml olarak tespit edildi. Gri Zon aralığında11 PACa, 24 BPH olgusu bulunmaktadır. Bu olgularda t-PSA , s-PSA ve yaş arasındabir fark tespit edilemeyip, s-PSA/ t-PSA oranı anlamlı derecede farklı bulunmuştur.0.18 sınır değeri için spesifite %92, sensivite %82, 0.16 değeri için spesifite % 95sensivite %55 dir. 48 PACa olgusuna klinik evreleme yapılabildi, bunlardan da 5 olguEvre A, 12 olgu Evre B, 14 olgu Evre C, 17 olgu ise Evre D olarak bulundu. 48olgudan 4 tanesi: GS 2-4, 15 tanesi; GS 5-6, 19 tanesi; GS 7, 10 tanesi GS 8-10. GS2-6 arasında olan 19 olgunun tamamı Evre A, B, C ( lokalize evre), GS 7-10 olan 29olgunun 12 tanesi Evre B ve C ( lokalize evre ) 17 tanesi Evre D ( metastatik evre ) deidi. Serum t-PSA düzeyi 0-10 ng/ml aralığında olan 9 PACa olgusunun 8 tanesilokalize evrede 1 tanesi metastatik evrede tespit edilmiştir. Bu PSA aralığında 7olgunun GS si 7 den düşük iken sadece 2 olgunun GS si 7-10 aralığında tespit edildi.Lokalize evrede olgularında ortalama serum t-PSA seviyesi: 44.8Â±6.76 ng/ml ikenmetastatik evrede 120.2 Â± 8.65 ng/ml tespit edildi.91Sonuç : Serum t-PSA düzeyi parametresinin kullanımı faydalı bir belirteçtir. PSA;PCa tanısında, evrelemesinde, histolojik grade' i tahmin etmede, izlemde verekürrenslerin belirlenmesinde iyi bir göstergedir.s-PSA/ t-PSA oranı, t-PSA değeri 4,1-10 ng/ml düzeyinde olan benign vemalign olguları ayırmada son derece yaralı bir parametredir.GS nin kullanılması, PCa lı olgularda progresyonu ve sağ kalımı belirlemede iyive güvenilir bir göstergedir.92

Abstract:
T.C.SELÇUK ÜN VERS TESMERAM TIP FAKÜLTESÇ HASTALIKLARI ENDOKR NOLOJ B L M DALINORMAL VE BOZUK GL KOZ TOLERANSLI OBEZKADINLARDA NSÜL N D RENC VE KORT ZOLL ŞK LERYAN DAL UZMANLIK TEZDanışmanDoç. Dr. Mustafa Sait GÖNENHazırlayanUzm. Dr. Kağan GÜNGÖRKONYA-2006Ç NDEK LERTEŞEKKÜR ................................................................................................................... IIGENEL B LG LER........................................................................................................ 1MATERYAL VE METOT........................................................................................... 24BULGULAR.................................................................................................................. 27TARTIŞMA ................................................................................................................... 38ABSTRACT................................................................................................................... 49ÖZET ............................................................................................................................. 50KAYNAKLAR .............................................................................................................. 51ITEŞEKKÜRKonya?ya gelerek yan dal eğitimi alma imkanı sağlayan ve yan dal ihtisasıeğitimim boyunca hep yanımda olan Sayın Hocam Doç. Dr. Mustafa Sait Gönen?esonsuz teşekkürlerimi sunarım. Konya?ya geldikten sonra kendilerinden yararlanmaolanağı bulduğum Yrd. Doç. Dr. Mehtap Çakır, Doç. Dr. Gürcan Kısakol ve Prof. Dr.Ahmet Kaya?ya da bana destek ve yardımları için de teşekkür ederimIIGENEL B LG LERObesus latincede yemek yeme anlamına gelen ?obedere?nin geçmiş zamanhalidir. Eski çağlardan günümüze var olan obezite değişik dönemlerde bir çok uygarlıktarafından gücün, kudretin, ihtişamın, zenginliğin ve hatta güzelliğin simgesi olarakkabul edilmiştir. Bununla birlikte tarihte obezitenin önemli bir sağlık sorunu olduğunufark edenler de bulunmaktadır. Tıbbın babası olarak kabul edilen Hipokrat (HippocratesM.Ö. 410) şişmanlık sadece kendisi tek başına bir hastalık değil aynı zamanda pek çokhastalığa yol açan önemli bir sağlık sorunudur ve ani ölüm şişmanlarda zayıflara göredaha sık görülür diyerek obezitenin önemini vurgulamaktadır. Günümüzün kanıta dayalımodern tıbbı ventriküler ektopi ve dolayısı ile ani ölümün obezlerde daha sık olduğunugöstermiştir (1).Obezite görece veya mutlak vücut kompozisyonunda yağ miktarının artmasıolarak tanımlanır (2). Erkeklerde vücut ağırlığının %25?inin, kadınlarda %35?ininüzerinde yağ dokusu olması obezite olarak tanımlanır (3). Vücut yağ oranına (VYO)göre obezite tanımlaması ile ilgili oranlar tablo-1?de gösterilmiştir.TABLO-1. Kadın ve erkekte VYO% VYONORMAL K LOLU OBEZERKEK 15-22 >22 >25KADIN 8-32 >32 >35Bray GA.Contemporary diagnosis and management of obesity. Handbooks in Health Care. 1998VYO yaşla birlikte değişim gösteren bir parametredir kişi aynı kiloda kalsa bilevücut yağ dokusu miktarı ve oranı yaşla birlikte artış göstermektedir ve bu parametreDeurenberg ve arkadaşları tarafından önerilen aşağıda verilen formülle hesaplanabilir.Bu formülü öneren yazar erkekler için %12-20 ve kadınlar için %20-30 VYO değerininormal değer olarak bildirmektedir (4).VYO= 1.2 (BKI)+ 0.23 (YAŞ)-10.8 (C NS YET)- 5.4BK : Beden Kitle ndeksiCinsiyet erkek için 1 kadın için 0 değeri formülde kullanılır.Literatürde ayrıca yaşa göre VYO normal değerleri öneren tablolar dabulunmaktadır. Bu tablolardan biri Gallagher ve arkadaşları (5) tarafındanönerilmektedir(tablo-2).1TABLO-2. Kadın ve erkekte yaşa göre normal VYOYAŞ 20-40 40-60 60-80KADIN NORMAL 21-33 23-34 24-36OBEZ >39 >40 >42ERKEK NORMAL 8-20 11-22 13-25OBEZ >25 >28 >30Gallagher et al. Am J Clin Nutr 2000; 72: 694-791.Vücut yağ miktarını ölçmek pratik klinik kullanımda zor işlemdir. Diğer yandanklinik kullanım açısından uygun kolay, ucuz ve güvenilir özelliklere sahip bir yöntemde bulunmamaktadır. Bu nedenle klasik olarak kilolu ve obez tanımları çok sıkkullanılan antropometrik ölçümler olan boy ve kilo değerlerine göre yapılmaktadır.Boya uygun kilo tanımları sağlık sigorta sistemi normal kilo tabloları ya da genç erişkinpopülasyonlarından belirlenen boya uygun kilo tablolarından (boya göre kilosu 85persentilin içinde kalanlar normal kabul edilmiş) elde edilmiştir(6). Boya uygun kilodeğerleri popülasyonları ya da grupları değerlendirirken faydalı olabilmekle birliktekişisel değerlendirmelerde yetersiz kalmakta ayrıca bu normal değerler çok fazlavaryasyon göstermekte olduğundan klinik kullanım bakımından uygunbulunmamaktadır. 1974?de Durnin ve Womersley (7) ve 1981?de Lohman (8) bir başkaantropometrik ölçüm olan cilt deri kalınlığının vücut yağ dokusu miktarınıgösterebildiğini gösteren çalışmalarını yayınlamışlardır. Cilt deri kalınlığı ölçümününobezite arttıkça güvenilirliğinin düşüyor olması, ölçümün deneyimli ve eğitilmişkişilerce yapılmasının gerekmesi güvenilir ve popüler bir parametre olarak kullanımınıengellemektedir. lk olarak 1871?de Quetelet (9) tarafından tanımlanan Beden Kütlendeksi (BK ) 1985 de Garrow ve Webster (10) tarafından vücut yağ dokusunun artışınıya da başka bir deyimle obeziteyi tanımlamak için klinik kullanıma sokulmuştur.Gallagher ve arkadaşları (11) tarafından yapılan çalışmada BK ?nin VYO ile son dereceiyi korelasyon gösterdiğini kanıtlanmıştır. Bununla birlikte BK mükemmel bir obeziteparametresi de değildir, sporcular özellikle atletler gibi kaslı vücut yapısı olan kişilerdeVYO düşük olduğu halde BK ?nin normalden yüksek çıkabilmesi ve 152 cm den kısakişilerde BK ?nin VYO göstermede daha az güvenilir olması bu parametreninhandikaplarıdır (12). Tüm bu handikaplarına rağmen epidemiyolojik çalışmalardaBK ?nin artışı ile morbidite ve mortalite artışı arasında sıkı korelasyon olduğunungösterilmesi nedeni ile WHO (Dünya Sağlık Örgütü) tarafından 1997?de (13) NIH (14)2(Amerikan Ulusal Sağlık Enstitüsü) tarafından 1998?de değerli bir ölçüt kabul edilerekobezite tanımı için kullanımı önerilmiştir. Obezite sınıflaması ve sağlık riskiderecelemesi tablo-3 de sunulmuştur.TABLO-3. Obezite sınıflaması ve BK ve bel çevresine göre hastalık riskiBel çevresine* göre hastalık riski**BK Obezite Erkek â¤ 102cm Erkek â¥ 102cmkg/mÂ² derecesi Kadın â¤ 88cm Kadın â¥ 88cmDüşük kilolu <18.5Normal 18.5-24.9Kilolu 25.0-29.9 Artmış YüksekObez 30.0-34.9 I Yüksek Çok yüksek35.0-39.9 II Çok yüksek Çok yüksekAşırı obez â¥ 40 III Aşırı yüksek Aşırı yüksekWHO 1997*Artmış bel çevresi normal kilolu kişiler için de artmış hastalık riskini göstermektedir.**Tip 2 diabet, hipertansiyon ve koroner kalp hastalığı için hastalık riski.Vücut kompozisyonu hakkında bilgi veren metotlar içinde klinikte kolayulaşılabilen iki metot Biyoelektrik mpedans (BE ) ve Dual Energy X-RayAbsorpsiyometridir (DEXA). BE metodunda ayaklara ve ellere bağlanan elektrotlararacılığı ile vücut suyu ölçülür, cihaz vücut suyu miktarını kullanarak vücut yağ miktarıve yağsız vücut kitlesi hakkında tahmini bir hesaplama yapar. Bu metot sıvı elektrolitdengesizliği ve ödemi olan hastalarda hatalı sonuç verir. Ayrıca ölçümün yapıldığıortamın sıcaklığı ve elektrotların bağlanma noktalarının değişiklikleri de sonuçlaraolumsuz etki eder. DEXA iki farklı çok düşük enerjili X-Ray ışınının vücuttangeçirilmesi esasına dayalı olarak çalışır. Bu iki ışın kas, kemik ve yağ gibi farklıdokulardan farklı derecelerde geçmektedir. DEXA cihazı bu geçiş farklılıklarına göreyağsız vücut kitlesi, vücut yağ miktarı ve mineral içeriği hakkında bilgi verir. Bumetotta aynı toplumdan alınmış normal örnek grubuna göre değerlendirme yapılır.DEXA yağ ölçümünde son derece güvenilir bir araçtır. Bu metodun zayıf noktası 100kiloyu geçen hastaların cihaza sığmaması bu kilo değeri üzerinde ölçümün sağlıklısonuç verememesidir. Vücut yağ miktarı ve oranı hakkında bilgi veren diğer metotlar vegüvenilirlikleri, ölçüm özellikleri ve maliyetleri tablo-4?de sunulmuştur(1, 15).3Tablo-4.Vücut yağ miktarı ve dağılımını ölçme yöntemleriYöntem Maliyet Zorluk Doğruluk Bölgesel yağölçmeBK * * *** -Deri kıvrımı * * * +Bel ve kalça ölçümü * * ** +Ultrasonografi ** ** ** +Vücut yoğunluğummersiyon * ** *** -Pletismografi *** *** *** -Ağır su HÂ³ **** *** *** -Potasyum izotopu **** *** *** -BE ** * *** -Yağda çözünen gaz ** *** *** -DEXA *** * *** +Bilgisayarlı tomografi **** *** *** +Manyetik rezonans **** *** *** +Nötron aktivasyonu **** *** *** -Serter R. Obezite atlası. Ankara 2004.* Düşük ** Orta ***Yüksek **** Çok yüksekVücut yağ miktarı yanında bu yağın dağılımı da önemlidir. Yapılmış pek çokçalışmada obezlerde mortalite ve morbidite açısından yağ dağılımının BK ?den dahaönemli olduğunu ortaya koymuştur(16-21). Artmış viseral ya da abdominal yağ dokusubir başka isimlendirmeyle üst beden tipi veya android obezite metabolik vekardiyovasküler hastalık riski ile ve çeşitli kronik hastalıklarla güçlü bir bağlantıgöstermektedir(19-23). BK belirgin artmamış olsa bile santral obezitesi olanlardahastalık risk artışı belirgindir(24). Kanada?da yayınlanan obezite rehberinde bel çevresive BK göre sağlık riski tanımlaması aşağıda gösterilen tabloda verilmiştir(25).Tablo-5. BK ve bel çevresine göre sağlık riskiBK KATEGOR SBEL ÇEVRES Normal Kilolu Evre 1 obezite18.5-24.9 25-29.9 30-34.9Erkek<102 cm Düşük risk Artmış risk Yüksek riskKadın<88cmErkekâ¥102cm rtmış risk Yüksek risk Çok yüksek riskKadınâ¥88cmCMAJ 2005 172: 8 ;995-998.Sağlık riski özellikle santral obezite ile birlikte insülin direnci ve glikozintoleransı olan hiperinsülinemik, diabetik, yüksek kan basınçlı, dislipidemik vekardiyovasküler hastalıklı kişilerde çok yüksektir(26). Santral obeziteyi ölçme ve4değerlendirmede en iyi ve en güvenilir yöntem manyetik rezonans ve bilgisayarlıtomografidir ancak bu metotlar rutin klinik kullanım için çok pahalıdır ve ayrıca pratikde değildir (27, 28). Klinik kullanım açısından pratik, kolay ve ucuz olması nedeni ileantropometrik ölçüler santral obeziteyi ölçmek ve değerlendirmek için tercihedilmektedir. Santral obeziteyi ölçebilmek için en çok kullanılan antropometrik ölçülerbel ve kalça çevresi olmuştur. Bel/ kalça oranı yaygın olarak pek çok epidemiyolojikçalışmada santral obeziteyi göstermek adına kullanılmıştır. Erkeklerde 0.95?inkadınlarda 0.8?in üzerinde bel/kalça oranı santral obezite kriteri olarak kabul edilmiştir(29). Bel/ kalça oranı santral obezitenin önemli bir parametresi olarak alınırken hepkalça ölçüsünün fazla değişken olmayacağı tezi öne sürülmüştür. Aslında gerçektedurumun oldukça farklı olduğu zaman içinde yapılan araştırmalarla ortaya çıkmıştır.Kalça çevresi sanılanın aksine oldukça değişkendir farklı ırklar ve etnik gruplarda kalçaçevresinin son derece fazla varyasyon gösterdiği saptanmıştır. Sonuç olarak bel/kalçaoranının santral obeziteyi tanımlamak üzere kullanımından vazgeçilmiştir(12). Belçevresi ölçümünün santral obeziteyi göstermede bel/kalça oranından daha üstün olduğugösterilmiştir (30). Abdominal obezitesi olanlarda insülin direnci, diabetes mellitus vekardiyovasküler hastalık riskinin yüksek olduğunun da gösterilmesinin ardından WHO1997?de NIH 1998?de erkeklerde 102cm kadınlarda 88 cmnin üzerinde bel çevresideğerlerinin santral obezite olarak tanımlanmasını önermişlerdir(13, 14). Erkek ve kadınarasında santral yağ dağılımı açısından fark olmasının nedenleri araştırılmış erkeklerdesantral obezitenin daha belirgin olmasından öncelikle testosteron ve başka etkenlersorumlu tutulmuştur(12). Björntorp stresin ve hipotalamo-hipofizer aksın santralobeziteye katkıda bulunduğunu göstermiştir(31). Yaşla santral obezite artmakta vekadınlarda menopoz öncesi östrojenin santral obeziteden koruyucu özelliğibulunmaktadır. Hormon replasman tedavisi alan postmenopozal kadınlardapostmenopozal dönemde daha az santral yağ depolanması olduğu gösterilmiştir(12).Bel çevresi ölçümünün doğru yapılması bu önemli parametrenin anlamlılığınıarttırmak için son derece önemlidir. Bel çevresi ölçümünde dikkat edilmesi gereken 3kural bulunmaktadır:1. Ölçüm liak kanat ile kotsal kavsin alt kenarının tam ortasından ayakta ve heriki ayak arasındaki açıklık 25-30cm iken yapılmalıdır52. Mezür karın cildi ile arasında boşluk kalmayacak şekilde sıkı olmalı ancak ciltve yumuşak dokuları sıkıştıracak şekilde sarılmamalıdır.3. Bel ölçümü normal ekspirasyonun sonuna en yakın 0.5 cm.de yapılmalıdır.deal ölçümün nasıl yapılması gerektiği şekil-1?de gösterilmiştir.Şekil-1: Bel ölçümüCMAJ 2005; 172: 8; 995-998.Ağustos 2005?deki IDF (International Diabetes Federation) toplantısındaAvrupa ülkeleri için bel çevresinin erkeklerde 94cm ve kadınlar için 80cm ve altınınnormal olarak kabul edilmesi teklif edilmiştir(32).Obezite prevalansı son dekatlarda endüstrileşmiş ve gelişmekte ülkelerdedramatik bir hızla artmaktadır. Dünya sağlık örgütü (WHO) obeziteyi önemini ihmaleden bir bakış açısı olan görsel yönünün aksine gelişmiş ve gelişmekte olan tüm ülkeleritehdit eden son derece önemli bir halk sağlığı sorunu olarak tanımlamaktadır (33). Sonon yılda fazla kilo ve obezite nedeni ile global olarak dünyada yaşanmakta olanproblemler düşük kilo, malnütrisyon ve infeksiyon hastalıkları gibi dünyanın öndegeldiği düşünülen problemlerini aşmıştır. Yapılan çalışmalar BK 21 kg/mÂ² değeriniaşan değerlerde diabet, hipertansiyon ve dislipidemi riskinin artmaya başladığını ortayakoymuştur(34). Azalmış yaşam beklentisine ve hızla artan medikal, sosyal ve ekonomiksorunlara yol açan kilo fazlalığı sorunu dünya çapında altıncı en önemli hastalığa yol6açan risk faktörü olarak kabul edilir olmuştur(35). Birleşik Krallık?ta ( ngiltere)obeziteye bağlanan ölüm sayısı kabaca yılda 30000 olarak kabul edilmektedir, bu rakamAmerika Birleşik Devletleri?nde ngiltere?dekinin 10 katı kadardır ve ABD verilerinegöre ilk defa 2005?de obeziteye bağlanan ölümlerin sayısı sigaraya bağlanan ölümlerinsayısını aşmıştır(34). Dünyada obezite gelişmiş ülkelerin dışında kişi başına düşen milligeliri 5000 US dolarını aşan ülkelerin özellikle fakir kesimlerinde yaygın olarakgörülmektedir (36). Tüm dünyada her yaş grubunda biyolojik nedenlerden dolayıobezite kadın cinsiyetinde daha sıktır. Uluslararası Obezite Görev Gücüne(TheInternational Obesity Task Force) göre tüm dünyada 1.1 milyar kişi fazla kilolu ve 312milyon kişi obez olarak sınıflanmaktadır. Asyalılarda özellikle Çinli ve Japonlardaırksal özellikler nedeni ile BK ?nin üst sınırının 23 kg/mÂ², bel çevresi üst sınırınınerkeklerde 90 cm kadınlarda 80 cm alınması gerektiği düşünülerek hesaplama yenidenyapılırsa bu sayı 1.7 milyara kadar artmaktadır(34).Elli yıl öncesinde bile gençlik yıllarında kilolu ya da obez olanların erkenölecekleri öngörüldüğünden özel sigorta şirketleri tarafından bu kişilere özel sağlıksigortası yapılmamaktaydı. Son yıllarda yapılmış çalışmalar 40 yaş üzerinde obeziteninyaşam süresini kısalttığını göstermiştir(37). Genç yaşlarda obezitenin ömür beklentisiüzerine belirgin etkisi BK ? deki her bir birim artış ile ölüm riskinde paralel artışın 40-75 yaş arasında yaş ilerledikçe giderek yavaşlamaktadır(38). ngiliz devletistatistiklerinden hesaplandığı kadarı ile BK > 25 olanlarda yaşam beklentisinin 2 yılkadar azalmış olduğu, obezitenin epidemi şeklinde progresif olarak artması ile birlikte2050 yılında bu azalmanın 5 yıla çıkmasının beklendiği açıklanmıştır(34). Ortaderecede ılımlı kilo verme ile (vücut ağırlığının %10 undan daha az) diabetle ilgilimortalitede %30-40 azalma olabileceğini gösterilmiştir.(39). Yeni tanı konmuş diabetlihastalardan hastalıklarının ilk yılında 10 kilo kadar zayıflatılanların yaşam süresinde 4yıl artış olduğu görülmektedir(40).Obezite mortaliteye neden oluşunun yanında aynı zamanda çok önemli birmorbidite nedeni de kabul edilmektedir. Bir çok hastalığın önemli bir kısmınınobeziteye bağlı olarak ortaya çıktığı düşünülmektedir. Bu konuda önemli rakamlar Wolfve arkadaşları (41) tarafından yapılmış bir araştırmanın sonuçları tablo-6?dagösterilmiştir.7Tablo-6. Hastalıkların obeziteye bağlanan yüzdeleriHastalık % PrevalansTip 2 Diabetes Mellitus 61Safra kesesi hastalığı 34Osteoartrit 30Hipertansiyon 24Koroner kalp hastalığı 17Meme kanseri 11Kolon kanseri 11Wolf AM. Obes Res 1998; 6:97-106Obezite prevalansı tüm dünyada ve ülkemizde hızla artmaktadır. Aşağıdakigrafikler dünyada ve ülkemizde obezite prevalansları hakkında bilgi vermektedir.8Obezite sıklığı açısından Onat ve arkadaşları tarafından yapılmış TEKHARF(Türk Erişkinlerinde Kalp Hastalığı Risk Faktörleri) çalışması verilerine göre 1990yılında erişkinlerde obezite prevalansı % 18.6 iken 2000 yılında bu prevalans %21.9olarak saptanmıştır. Bu 10 yıllık bir sürede %17.7lik bir artışa karşılık gelmektedir veülkemizde de obezite prevalansının giderek artmakta olduğunu gösteren çok önemli birveridir. Yine aynı çalışmanın sonuçlarına göre erkeklerde kiloluluk kadınlarda obezitesıklığı önde gelmekte olan sağlık sorunumuz olarak göze çarpmaktadır(42, 43).Ülkemizde 2002?de 25888 kişi üzerinde yapılmış bir başka çalışma olan TOHTA(Türkiye Obezite ve Hipertansiyon Taraması) çalışmasında ülkemizde fazla kilolu olmasıklığı %41 obezite sıklığı %25,2 olarak bulunmuştur. Obezite prevalansı kadınlarda%36.17 ve erkeklerde %21.56 olarak tespit edilmiştir(44). Konya?da alışverişmerkezlerinde Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi ç Hastalıkları Endokrinoloji veMetabolizma Hastalıkları Bilim Dalımızın yaptığı obezite ve diabet tarama çalışmasındaobezite prevalansı %29.09 olarak saptandı. Bu oran erkeklerde %20.9 ve kadınlarda%39.4 olarak belirlendi(45). Bu veriler tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde ve Konya ilmerkezinde de özellikle kadınlarda olmak üzere ciddi oranlarda obeziteye rastlandığınıgöstermektedir.9nsan obezitesinin çok büyük bölümünde etyoloji açıkça bilinmemektedir.Obezite multifaktöriyel bir hastalık olarak kabul edilmekte ve çok sayıda metabolikbiyokimyasal yolağın, diyetsel ve davranışsal faktörlerin obezitenin ortaya çıkmasındakatkısı olduğu kabul edilmektedir (2). Obeziteye neden olan çok sayıda nöro-endokrinhastalık bulunmaktadır, bu hastalıklar akla gelmeli ve öncelikle bu hastalıklar ayırıcıtanıda düşünülmelidir. Ayırıcı tanı yapma gerekliliği nedeni ile iyi anamnez almak,dikkatli ve titiz fizik muayene yapmak ilk ve en önemli yapılması gerekendir. Obezhastaya anamnezde sorulması ve fizik muayenede araştırılması gerekenler aşağıdasıralanmıştır(12, 46).1. Hipotalamus bölgesi ile ilgili travma, yine bu bölgenin tümörleri ve inflamatuarhastalıkları ve bu bölgeye uygulanmış cerrahi girişimler hiperfajiye nedenolacakları için sorgulanmalıdır.2. Cushing sendromu belirti ve bulguları3. Hipotiroidi belirti ve bulguları4. Polikistik over sendromu belirti ve bulguları5. laç anamnezi mutlaka titizlikle sorgulanmalı ve değerlendirilmelidir.Antipsikotikler, antidepresanlar insülin dahil antidiabetik ilaçların kullanımı ileilgili mutlaka bilgi edinilmelidir.6. Diğer çok sık rastlanan bir başka kilo alma nedeni olan sigara bırakmasorgulanmalıdır.7. Yaşam tarzı değişikliği ve sonuçta kilo almaya neden olan durumlar; okulabaşlama, okuldan mezun olma, işe başlama, işten ayrılma veya iş değiştirme,evlenme, boşanma, çocuk doğurma, hastalık ve hastanede yatma gibi yemealışkanlıklarını, egzersiz yapma ve günlük aktiviteleri etkileyen durumlar.8. Alkol alışkanlığı Cushingsendromunda olduğu gibi hiperkortizolizm ve santralobeziteye yol açmaktadır.9. Yeme davranış bozuklukları; çok kısa sürede çok aşırı miktarlarda gıdayıtüketme şeklinde yeme bozukluğu olan kişilerde psikiyatrik bozukluklar tedaviedilmeden obezite tedavisinden kalıcı sonuç almak olası değildir.1010. Obezitenin başlangıç yaşı çocukluk yaşından başlayan obezite daha çokhiperplazik tipte yağ doku artışı ile ilgili iken erişkin yaşta sonradan başlayanobezite daha çok yaşam tarzı değişikliklerine bağlı11. Obezite ile ilgili çok açık bir genetik yatkınlık söz konusudur. Obez kişilerinebeveynlerini, kardeşlerini, ikizlerini ve eşlerini inceleyen bir çalışmaya göreobezite etyolojisinde genetik katkının payı %25-40 arasında değişmektedir.12. Hastanın daha önceki diyet ve kilo verme denemeleri ve sonuçları sorulmalı, budenemelerde kullandığı ilaçlar ve sonuçları yan etkileri, kilo verme amaçlıkullandığı bitkisel kökenli maddeler çaylar araştırılmalıdır.13. En son olarak hastadan mutlaka diyet ve egzersiz anamnezi ve günlük olarak neyediği ne tür faaliyetleri olduğu ile ilgili bilgi alınmalıdır.Obezite etyolojisinin çok az bir kısmı tek gen mutasyonu ile ilgilidir ve obeziteilgili yapılmış genetik çalışmalarda bir çok gen ve bir çok DNA dizisinin obeziteninmeydana gelmesine katkıda bulunduğu gösterilmiştir. Toplumda yapılmıştaramalarda 250den daha fazla gen, marker ya da kromozom bölgesi obeziteyleilişkili olarak bulunmuştur ve bunlardan bazıları obeziteye ciddi derecede eğilimeneden olmaktadır. Bu genlerin obeziteye neden olduğunu iddia edebilmedeki enbüyük zorluk genlerle çevresel faktörler arasındaki etkileşimlerin sonucundaobezitenin ortaya çıkmasıdır. Çevresel faktörler söz konusu olduğunda enerji alımıile harcaması arasındaki dengeler gündeme gelmektedir. Total Enerji Tüketimi(TET) üç unsurdan oluşmaktadır:1. Dinlenmede Enerji Tüketimi (DET): TET?in yaklaşık %70ini oluşturur.2. Aktivite ile Enerji Tüketimi (AET): TET?in yaklaşık %20sini oluşturur.3. Gıdaların Termik Etkileri (GTE): TET?in yaklaşık %10unu oluşturur.DET postabsorbtif dinlenme durumunda normal hücre ve organ fonksiyonlarınıidame ettirebilmek için gerekli enerjidir. AET istemli ya da spontan kas kasılmaları,postürü ve vücut pozisyonunu koruma gibi istemsiz kas aktiviteleri ile harcanan enerjiolarak tanımlanır. Gıda alımı sonrasında sindirim ve emilim faaliyetleri ve sempatiksinir sistemi aktivasyonu ile tüketilen enerji ise GTE olarak adlandırılır. Obezlerdekesitsel yapılmış çalışmalar bu üç enerji tüketim parametresinde değişimleri inceleyençalışmalarda obezlerde bu üç parametrede de azalma olmadığını göstermektedir.11Beklenenin aksine obezlerde yağlı ve yağsız vücut kitlesindeki artışa paralel olarakDET ve AET?de de artış bulunmaktadır. Diyetle kilo veremeyen kişilerde bu ikiparametrede azalma olmadığı bu kişilerin gıda alımında kendi ifadelerinin gerçeğiyansıtmadığı gıda günlüklerinde belirttikleri miktarların iki katına kadar varan gıdaalımının olduğu görülmüştür. Obezlerin günlük fiziksel aktiviteler sırasında zayıfkişilere göre daha az hareketli oldukları için zayıflardan daha az enerji tükettiklerigörüşü kanıtlanmamıştır. Ağırlık kaldırılmayan, bisiklet gibi fiziksel aktivitelerdezayıflarla obezlerin aynı miktarda aktivite ile tükettikleri enerji birbirine eşittir. Ancakağırlık kaldırılan fiziksel aktivitelerde obezler daha fazla vücut kitlesini taşıdıkları ya dakaldırdıkları için zayıflardan daha fazla enerji tüketmektedirler. Çalışmalarda eldeedilen kanıtlara göre obez kişiler zayıf kişilerden daha az miktarda gıdaların termiketkileri ile enerji harcamaktadırlar, bu miktar günlük olarak yaklaşık 75kcal civarındaküçük bir miktar olarak hesaplanmıştır. Obezlerdeki GTE? deki bu azalma obezitedekiinsülin direnci ve sempatik sistem aktivitesindeki küntleşmeye bağlanmaktadır(47).Obezite bir çok ciddi medikal komplikasyonla güçlü bir ilişki göstermektedir.Obezite neden olduğu sorunlarla kişinin yaşam kalitesini bozmasının yanında önemli birmortalite ve morbidite nedenidir(46, 47).Obezite ile ilişkilendirilen semptom, hastalık ve özel sorunlar:1. Kardiyovasküler sistem: Koroner kalp hastalığı, hipertansiyon, pulmoner embolive variköz ven gelişimi2. Gastrointestinal sistem: Kolelitiasis, gastroözofajiyal reflu hastalığı, kolonkanseri, hepatik steatoz, herniler ve nonalkolik steatohepatit.3. Deri ve ekleri: selülit, karbonkül, hijyen sorunları, intertrigo ve bacaklardavenöz staz.4. Kas-iskelet sistemi: mmobilite, sırt ağrısı ve osteoarthrit.5. Genitoüriner sistem: Hipogonadizm, prostat kanseri ve üriner stres inkontinans.6. Nörolojik sistem: diopatik kranyal hipertansiyon, meralgia parestetika ve inme.7. Psikososyal: Depresyon, toplumda ve is hayatında ayrıma maruz kalmak veçalışamamak.128. Reprodüktif/endokrin sistem: Amenore, meme kanseri, Cushing sendromu, tip 2diabet, dislipidemi, glukoz intoleransı, hipotiroidizm, infertilite, insülin direnci,uterin kanser ve polikistik over sendromu.9. Solunum sistemi: Dispne ve halsizlik, obezite hipoventilasyon sendromu (Pick-Wick sendromu) ve obstrüktif uyku apne sendromu.Obezite ile ilişkili mortalite ve morbiditeden daha çok santral obezite sorumlututulduğu ve santral obezitenin varlığında BK fazla artmamış bile olsa sağlık riskininarttığı gösterildiği daha önce de belirtilmişti. Santral obezite kardiyovasküler hastalıklar,tip 2 diabet ve inme ile yakından ilişkilidir, ayrıca insülin direnci, dislipidemi,hipertansiyon ve trombojenik faktörlerle birliktedir(19-22). Bu birliktelik ilk defaReaven tarafından 1988?de bir dizi bulgunun birlikteliği ile metabolik sendrom ya dasendrom X olarak tanımlanmıştır(48). Bu tanımlamada insülin direnci, santral obezite,dislipidemi ve hipertansiyon birlikteliği metabolik sendrom adlandırılmıştır.Hipertansiyonun insülin direnci ve hiperinsülineminin sonucu olduğu ifade edilmiştir.Metabolik sendrom tanımı ilk kez 1988?de Reaven tarafından yapılmış olsa daabdominal obezitenin önemi çok daha öncelerden beri bilinmektedir.1920lerde sveçlibilim adamı Kylin hipertansiyon, hiperglisemi ve gut arasındaki ilişkiyi yayınlamış,1921de Kretschmer(49) ve 1947de Vague (50) santral ve periferik obezitenin sistematiktanımlamalarını yapmışlardır. 1940?lı yıllarda android ya da erkek tipi obezitenin tip 2diabet ve kardiyovasküler hastalıklarla ilişkili olduğu bildirilmektedir. Reaven?ıntanımlamasından sonra ise giderek önemi daha iyi anlaşılmış ve asıl sağlık riskininabdominal obezite ve metabolik sendrom nedeni ile ortaya çıktığı fark edilmiştir. Birçok yazara göre ılımlı düzeylerde periferik tip obezite bir sağlık riskine nedenolmamakta sadece kozmetik bir sorun olarak görünmektedir. Oysa metabolik sendromhiç de selim özellikler göstermemektedir. Metabolik sendromu olanlarda tip 2 diabetriskinin 5 kat kardiyovasküler hastalık riskinin 2-3 kat arttığı gösterilmiştir.Kardiyovasküler hastalık ve ölüm riskinin artmış olmasından dolayı metaboliksendromu ölümcül dörtlü olarak isimlendirmiş yazarlar da bulunmaktadır. Metaboliksendrom literatürde ayrıca insülin rezistans sendromu, sendrom X ve medenileşmesendromu gibi isimlerle de literatürde karşımıza çıkabilmektedir. En çok uygun bulunanve kabul edilen isim metabolik sendromdur(51).13Metabolik sendrom tanımlanmasının hemen sonrasında WHO(52)ve NCEP-ATP3(53) (Ulusal Kolesterol Eğitim Programı- Erişkin Tedavi Paneli-3) tarafındanbirbirinden farklı tanı kriterleri belirlenmiştir. Her iki gruba göre de obezite,hiperglisemi, dislipidemi ve hipertansiyon temel unsurlardır. Bununla birliktetanımlamalarda sınır değerlerde ve tanımlama şekillerinde birbirlerinden farklarbulunmaktadır. Birbirinden farklı tanımların kavram karmaşasına yol açması yanındaırklar arası farkların ortaya çıkması tanımın iyice karmaşık hale gelmesine nedenolmuştur. Bu nedenle IDF 2005? de metabolik sendrom tanımı ile ilgili bir konsensüsraporu ve yeni bir tanım yayınlayarak bu karmaşayı ortadan kaldırmıştır.1999 WHO METABOL K SENDROM TANI KR TERLERAŞAĞIDAK LERDEN EN AZ B Rnsülin direnciâ¢Bozuk glikoz toleransıâ¢Aşikar diabetâ¢YUKARIDAK LERE LAVE OLARAK AŞAĞIDAK LERDEN EN AZ K SHipertansiyon (TA > 140/ 90 olmak ya da antihipertansif alıyor olmak)â¢Dislipidemi (Trigliserid >150 mg/dl veya HDL erkeklerde <35mg/dl,â¢kadınlarda <39 mg/dl olması)Abdominal obezite (BK >30 kg/mÂ² veya bel/kalça oranı erkekte>0.9 kadındaâ¢>0.85 olması)Mikroalbuminüri (idrar albumin atlımı 20mcgr/dakika veya albumin/kreatininâ¢>30mg/gr olması)2001 NCEP-ATP3?E GÖRE METABOL K SENDROM TANIKR TERLERAbdominal obezite (bel çevresi erkekte >102cm kadında >88 cm olması)â¢Hipertrigliseridemi (Trigliserid â¥ 150 mg/dl)â¢Düşük HDL (erkeklerde <40 mg/dl ve kadınlarda <50 mg/dl)â¢Hipertansiyon (Kan basıncı â¥130/85 mmHg)â¢Hiperglisemi (Açlık kan Glikoz â¥110 mg/dl)â¢14Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Derneği (TEMD) metaboliksendrom çalışma grubu metabolik sendromu insülin direnciyle başlayan abdominalobezite glukoz intoleransı veya diabetes mellitus, dislipidemi, hipertansiyon ve koronerarter hastalığı gibi sistemik bozuklukların birbirine eklendiği ölümcül birendokrinopatidir şeklinde tanımlamaktadır(54).TEMD METABOL K SENDROM TANI KR TERLERAŞAĞIDAK LERDEN EN AZ B Rnsülin direnciâ¢Bozuk glikoz toleransıâ¢Aşikar diabetâ¢YUKARIDAK LERE LAVE OLARAK AŞAĞIDAK LERDEN EN AZ K SHipertansiyon (Kan basıncı â¥130/85 mmHg veya antihipertansif alıyor olmak )â¢Dislipidemi (Trigliserid >150 mg/dl veya HDL erkeklerde <40 mg/dl,â¢kadınlarda <50 mg/dl olması)Abdominal obezite (BK > 30kg/mÂ² veya bel çevresi erkeklerde >102cmâ¢kadınlarda >88 cm olması)Mikroalbuminüri (idrar albumin atlımı 20mcgr/dakika veya albumin/kreatininâ¢>30mg/gr olması)IDF 2005 KONSENSUSUNA (32) GÖRE METABOL K SENDROM TANIKR TERLERSantral obezite ( Avrupalı erkeklerde bel çevresi â¥94 cm ve kadınlarda â¥ 80cmâ¢olması bu değer Güney Asyalı erkeklerde â¥90 cm kadınlarda â¥ 80 cm Japonerkeklerde â¥85 cm kadınlarda â¥ 90 cm olarak ırklara göre sınır değerlerverilmiştir.)YUKARIDAK KR TERE EK OLARAK AŞAĞIDAK LERDEN EN AZ K SArtmış serum trigliserid düzeyleri ( trigliserid â¥150 mg/dl veya (1.7mmol/L) yaâ¢da bu lipid anormalliği için spresifik tedavide olmak)Azalmış serum HDL-kolesterol düzeyleri ( erkeklerde <40mg/dl kadınlarda<â¢50 mg/dl) (ya da bu lipid anormalliği için spesifik tedavide olmak)15Artmış kan basıncı (sistolik kan basıncı â¥ 130 mmHg veya diastolik kan basıncıâ¢â¥ 85 mmHg) ya da hipertansiyon tedavisi alıyor olmak.Bozuk açlık glisemisi (açlık kan glukozu â¥ 100 mg/dl) veya daha önceden tanıâ¢almış diabetes mellitus tip 2 olması.Dokuların glukokortikoid etkisine uzun süre maruz kalması sonucu özellikleabdominal bölgedeki yağ kitlesinde artış ve Cushing sendromunun klinik bulgularıortaya çıkar. nsülin direnci sonucu ortaya çıkan metabolik sendrom da Cushingsendromu ile santral obezite, dislipidemi ve hipertansiyon gibi ortak özelliklertaşımaktadır. Santral obezitede cushingoid özelliklerin görüldüğüne dikkat çekilmekteve bu durum önemli yazarlarca özellikle ve sıkça vurgulanmaktadır(55, 56) Her ikidurumda da ortak olan abdominal yağ depolanmasındaki artış, insülin direnci,hipertansiyon, diabet ve serebrovasküler hastalık gelişme riskindeki artış nedeni ileözellikle abdominal obezitesi olanlarda kortizol sekresyonu ile ilgili çalışmalaryapılmıştır ve santral obezitesi olanlarda kortizol sekresyonunun artmış olduğubulunmuştur. Ayrıca obezite ile birlikte alkol kullanımı ve depresyon da Cushingsendromunun hiperkortizolemi ile birlikte bir çok özelliğini paylaşmaktadır. Bu nedenleCushing sendromunun bazı özelliklerini paylaşan ve hiperkortizolemi ile seyreden bu üçdurum pseudo Cushing sendromu olarak adlandırılır(57).Obezlerde kortizol sekresyonu ile ilgili yapılmış çok sayıda çalışmada obezlerdekortizol üretiminin artmış olduğu, fakat dolaşımdaki kortizol düzeylerinin normal ya dadüşük olduğu saptanmıştır. Dolaşımda artmış kortizol üretimine rağmen normal ya dadüşük kortizol düzeyleri saptanmasının nedeni artmış metabolik klirense ve periferikkortizol metabolizmasına bağlanmaktadır. Fakat bu çalışmalar obezlerde yapılmışçalışmalar olmasına rağmen bu çalışmalarda santral ve periferik obezite ayrımıyapılmamıştır. Bu çalışmalarda santral ve periferik obezler ayrılarak analiz yapılırsaarada farkın ortaya çıkması beklenen bir bulgu olacağını düşünmekteyiz. Gerçekten debel/kalça oranı arttıkça idrarda kortizol atılımı artmakta, ACTH?nın ve stresin uyardığıkortizol sekresyonları artmaktadır. Dahası CRH ile uyarılan hem ACTH hem de kortizolsalgısı bel/kalça oranı yüksek olan santral obez kadınlarda bel/kalça oranı düşük olankadınlara göre daha yüksek bulunmuştur. Bununla birlikte artmış kortizol sekresyonunarağmen hipotalamus-hipofiz adrenal (HHA) aksının bozulmadığı 1 mg dexametasoneile yapılan çalışmalarda ortaya çıkmıştır(58).16Obezlerde neden kortizol metabolizmasında değişimler olduğu ve budeğişimlerin nasıl meydana geldiği sorularına uzun yıllardır yanıt aranmaktadır. Obeziteetyolojisi açıklanmaya çalışılırken hem genetik hem de çevresel etkenlerin katkısıolduğu vurgulanmakla birlikte genetik ve çevresel etkenlerin nasıl ortaya çıktığı ve neşekilde obeziteye neden olduğu tam anlamı ile anlaşılamamıştır. Ancak bu konudadeğişik fikirler bulunmakta değişik teorilerle bu konuya açıklık getirilmeyeçalışılmaktadır. Tutumlu genotip ve tutumlu fenotip teorileri günümüzde de geçerliliğihala kabul görmekte olan ve bu sorulara yanıt veren çok önemli iki teoridir.TUTUMLU GENOT P VE FENOT Pnsanoğlunun beslenme alışkanlıkları kültür ve çevresel etmenlerin etkilediğidoğuştan gelen ve öğrenilen bir dizi süreç tarafından belirlenmektedir. Doğuştan gelenetmenler bir yandan insanlık gelişiminin filojenik ve ontojenik zaman skalası içinde çokuzun bir geçmişe diğer yandan anne karnında fötal hayatta karşılaşılan çevreselkoşullara dayanmaktadır. Obezite ve nedenleri araştırılırken bu iki zaman skalası içindeinsanoğlunun geçmişinin izleri irdelenmektedir. Evrim süreci içinde insanlığınbeslenme davranışlarını ve enerji hemostasisini etkileyen önemli gelişmelergerçekleşmiştir. Evrim sürecinde insanoğlunun hayatta varlığını sürdürebilmesiüzerindeki temel tehdit her dönemde kıtlık ve açlığa maruz kalması olmuştur. Bunedenle açlık ve kıtlığa direnebilen hayatta kalabilmeyi başaran insan ırkında tutumlugenlerin `thrifty genotype? doğal seleksiyonla hakim olduğu ileri sürülmektedir.Tutumluluk metabolik, adipojenik, fizyolojik, oburluk, tembellik ve davranışsal olarakbir dizi değişikliğin sonucu olarak gerçekleşmektedir:1. Metabolik olarak enerjiyi koruyan kendi kendine yeten metabolizma değişimi,2. Adipojenik olarak hızlı ve çabuk biçimde büyük miktarda yağ depolama,3. Fizyolojik olarak yaşamsal önemi çok gerekli olmayan süreçleri gereğinde devredışı bırakarak enerji tasarrufu etme,4. Oburluk gıda bulduğunda çok büyük miktarlarda beslenme,5. Tembellik hareketsiz kalarak enerjiyi koruma eğilimi ve6. Davranışsal olarak toplumda istifçilik ve stok yapma, pintilik ve hırsızlıkinsan ırkında açlığın sonucu evrimsel ortaya çıkan bir dizi değişimdir(59).1962?deNeel(60) ve arkadaşları literatürde ilk kez thrifty genotype terimini kullanmış, diabetes17mellitusun genotip değişimi sonucu ortaya çıkan zarara çalışan bu sürecin sonucuolduğunu ileri sürmüşlerdir. leri sürülen bu tez çevresel etmenler olan yaşam biçimlerive beslenme tarzları hızla değiştirilen Arizona?daki Pima yerlileri ve Polinezya?dakiNauru?larda çok yüksek oranlarda obezite ve diabetes mellitus görülmesini açıklamadakullanılmıştır. Bu tez hızlı kültürel ve davranış değişimi geçirmiş yerlilerde obezite vediabet görülme oranını açıklamada günümüzde de kabul görmektedir(61).Yaşam süreci içinde karşılaşılan çevresel koşulların sonraki yaşam üzerindeetkileri incelenmiş, embriyoner ve fötal hayatta karşılaşılan nütrisyonel koşullarınfetüsde hızlı bir biçimde fizyolojik adaptasyona yol açtığı ileri sürülmüştür. Son ikidekatta ortaya atılan bu kavram Hales ve Barker (62, 63) ve Stocker (64) tarafındangündemde tutulmuştur. Bu tezle ilgili birkaç özel ve spesifik gözlem özelliklegelişmekte olan ülkelerde yapılmıştır. Gelişmekte olan ülkelerde gestasyonel yaşa göreküçük doğan (SGA `small for gestational age?) bebeklerde yaşamın erken evrelerindebüyümenin kötü nütrisyonel çevre tarafından kısıtlanması sonucu bir dizi metabolikdeğişimin olduğu düşünülmektedir. Bu bebekler ve anneler sağlıklı anne ve bebeklerlekarşılaştırıldığında daha küçük yapılı ve kilolu olmalarına rağmen daha fazla abdominalyağ dokusuna sahip oldukları, kordon kanında daha yüksek glukoz ve insülin düzeyleribulunduğu ve bu bebeklerde daha çocukluk yıllarından itibaren erken dönemde insülindirenci bulguları görülmektedir. Bu bebeklerde ileri yaşlarda insülin direnci sonucudaha yüksek oranda metabolik sendromun, kardiyovasküler hastalık ve diabetesmellitusun görüldüğü de saptanmıştır(65, 66). Doğum yaşına göre küçük doğan bubebeklerdeki fenotipik değişiklikler tutumlu fenotip `thrifty phenotype? olarakisimlendirilmiştir(59).STRES VE NÖROENDOKR NOLOJ K SONUÇLARInsanoğlunun günümüze hayatta kalabilmesini sağlayan bir başka özelliği streskarşısında verdiği fizyolojik yanıttır. Stres çok sık ve yaygın olarak kullanılan ancakanlamı çok iyi anlaşılamamış bir tanımlamadır. Biyolojik anlamı ile stres organizmanınhomeostatik ya da ?allosatik? denge mekanizmalarında zorlanmaya ya da güçlüğe nedenolan durum olarak tanımlanır. Stres karşısında insanoğlunun iki farklı yanıtı sözkonusudur. Stres karşısında aktif yanıt savaş ya da kaç uzaklaş şeklinde pasif yanıt isestresi uzaklaştır ret şeklindedir(67). Geçmiş boyunca mücadele gücü olan stres ya da birbaşka deyişle hayatı tehdit altında iken savaşabilen ya da savaşmak olası değilse18kaçabilenler hayatta kalmayı başarabilmiştir. nsanoğlunun savaşabilmesini ya dakaçabilmesini sağlayan ise beyinde limbik- hipotalamik bölgeden başlayan hipotalamushipofiz adrenal aksı yolu ile çalışan sistemdir. Bu sistem sempatik sinir sistemi betaadrenerjik sistem ve özellikle de beta 3 reseptörleri ve insüline direnci yüksek olan hızlıkasılan kas lifleri aracılığı ile çalışmaktadır. Bu sistemin aktive edilmesinin sonuçları :1. Kardiyak rezerv: Sempatik uyarı ile kardiyak atım volümünün arttırılması ve suve tuz tutulması, amaç; savaşabilecek kaçabilecek dolaşım rezervi sağlamak.2. Metabolik rezerv: nsülin direnci ile glukojen depolarının mobilizasyonuazaltılırken yeni glukojen depolanmasının arttırılması amaç; acil durumlardakullanılmak üzere enerji depolanması.3. Trombosit agregasyonun arttırılmadan trombositlerin aktive edilmesi amaç;savaşma ya da mücadele sırasında oluşabilecek yaralanmalarda kan kaybınıazaltmak.Günümüzde ise bu savunma mekanizmaları insanoğlu aleyhine işler durumagelmiştir. Artmış dolaşım rezervi ve sempatik aktivite hipertansiyona, artmış metabolikrezerv obeziteye ve uyarılmış trombositler ise aterosklerosisi hızlandırarak sonuçtainsanoğlunun başındaki en önemli sorun olan metabolik sendrom ve kardiyovaskülerhastalıklara yol açmaktadır(68).Gerek evrim boyunca edindiğimiz genetik yapı tutumlu genotip, gerek yaşamsürecimizde edindiğimiz fenotipik özellikler tutumlu fenotip gerekse de limbik sistem-hipotalamus-hipofiz-adrenal aksı ve sempatik sinir sistemi yolu ile verilen stres yanıtıhep birlikte değerlendirildiğinde yaşamda kalabilmeyi amaçlayan bu mekanizmalarınortak yönü her birinde insülin direncinin bulunuyor olmasıdır.H POTALAMUS-H POF Z-ADRENAL AKSININ ÖNEMMetabolik sendromlu hastalarda görülen obezite, hiperinsülinemi, düşükbüyüme hormonu ve testosteron düzeyleri bulgularına majör depresyonu olan hastalardada çok sık olarak rastlandığı pek çok çalışmanın sonuçlarında dikkat çekmektedir.Hiperkortizolemik depresyonu olan hastalarda yapılan bir çalışmada viseral yağdepolanmasının normokortizolemik depresyonu olanlara göre anlamlı olarak daha fazlaolduğu saptanmıştır. Bu sonuç hipotalamus-hipofiz adrenal aksının bu hastalardaduyarlılığının artması ile açıklanmaktadır(69-71). Depresyon hastalarında obezite,19hiperkortizolemi, insülin direnci, lipid profili ve antidepresan tedavinin buparametrelere etkisi inceleyen bir çalışmada;1. Normal kiloda olan depresyonlu hastalarda insülin direnci ile hipotalamus-hipofiz-adrenal aksı aktivitesi arasında çok yakın bağlantı olduğu,2. Normal kilolu depresyonlu hastalarda aks aktivitesi ile total ve LDL kolesterolarasında ters bir bağlantı olduğu,3. Antidepresan tedavi ile depresyondaki aterojenik lipid profilinde düzelme olduğu,4. Trigliseridlerdeki değişimin daha çok kilo ile bağlantılı olduğu saptanmıştır.5. Metabolik parametreleri belirleyen en önemli üç değişkenin obezite,hiperkortizolemi ve insülin direnci olduğu sonucuna varılmıştır. Bu çalışmada da buüç değişken üzerinde aksın etkisi ve önemi vurgulanmaktadır(72).Aksın aktivitesini ve önemini vurgulayan bir başka önemli bilgi ise koroner arterhastalığında depresyonun bağımsız bir risk faktörü olduğu sonucuna varılması vedepresyonun koroner arter hastalığında riski iki kat arttırdığını gösterilmesidir(73).H POTALAMUS-H POF Z-ADRENAL AKSININ AKT V TES N NSONUÇLARICushing sendromu ile abdominal obezite ve metabolik sendromda ortaya çıkanklinik tablo bir çok ortak özellik içerdiğinden obezitede kortizol sekresyonu veobezlerde hipotalamus-hipofiz-adrenal aksının durumu pek çok araştırmanın konusuolmuştur. Kortizol suprakiazmatik hipotalamik nükleuslardan başlayan uyarı ilehipotalamus-hipofiz-adrenal aksı boyunca kontrol edilen sistemler yolu ile gündüz-gecediurnal ritme uygun bir şekilde sekrete edilmektedir. Bu nükleuslar merkezi sinirsisteminin önemli merkezlerini içermekte olup bu nükleuslara beslenme ve doymauyaranı da dahil olmak üzere bir çok uyaran gelmektedir. Bu nükleuslarda yer alanmerkezler organizmanın dengesini tehdit eden durumlarda tehditlerle mücadeleedebilmek üzere organizmanın stres yanıtını düzenlemektedir. Tehditlere karşıglukokortikoid yanıtı asıl olarak hipokampus bölgesinde yer alan glukokortikoidreseptörleri aracılığı ile kontrol edilmekte ve stres düzeyinin üzerinde aşırı kortizolsalgısı olduğunda hipokampusdaki bu reseptörler aracılığı ile kortizol yanıtıbaskılanmaktadır(55).20Literatürdeki veriler hipotalamus-hipofiz adrenal aksını uyaran ve sempatik sinirsistemini aktive eden çevresel streslerin periferik endokrinolojik, metabolik vehemodinamik sonuçları olduğunu düşündürmektedir. Çevresel stresin uzun sürdüğündeobezite, diabetes mellitus, kardiyovasküler hastalıklar ve inme açısından dramatiksonuçları olduğu görülmüştür. Bu dramatik etkinin hipotalamus-hipofiz adrenal aksıaracılığı ile oluştuğu düşüncesi bildirilmektedir. Çevresel streslere karşı kişilerinduyarlılığı ve bu streslerle mücadele yeteneği oldukça değişkendir. Çevresel streslerlekarşılaşıldığında hipokampusdaki glukokortikoid reseptörleri aracılığı ile stres yanıtıdengelenemediğinde hipotalamus-hipofiz adrenal aksı sürekli uyarılmakta ve sonuçta buhassas kişilerde stres olumsuz sonuçlara yol açabilmektedir. Burada glukokortikoidreseptörlerinde ya da uyarıcılarında genetik defekt ya da gen polimorfizmi olmasınabağlı bir kusur olduğu düşünülmektedir. Abdominal obezite ve insülin direnci aksınkronik ve sürekli uyarılması sonucu karşımıza çıkan temel durumdur ve orta yaşpopülasyonunda her iki durum da %20-25 sıklıkla bulunur(55).STRES H POTALAMUS-H POF Z-ADRENAL AKS AKT V TES VEOBEZ TEStres gelişmiş dünyanın karşı karşıya olduğu önemli bir fenomendir. Stresfizyolojik yanıtların yanında yetersizlik durumlarının ve bazı somatik hastalıkların daönemli nedenleri arasında kabul edilmektedir. Stres bir çok hastalığın nedenleri arasındatartışılırken ?burned out?(oluşan yangın nedeni ile çaresizlik durumunda ortada kalma)durumu sıklıkla gündeme getirilmektedir. Bu deyim stres sonucu fizyolojik durumunedeni ile tüm endojen enerjisini tüketmiş olma hissini, psikososyal yaşamın stresnedeni ile ciddi zarar görmesini ifade etmekte ve bu durumun düzelebilmesi için uzunbir uzaklaşma, dinlenme ve iyileşme süresine ihtiyaç olmaktadır. Günümüz dünyasınınyarışmacı koşullara dayalı hayat koşullarında bu durumda çok fazla sayıda insanbulunmaktadır. Çevresel koşullar sürekli olarak artmış üretkenlik ve buna bağlı kişiselgelir üzerine kuruludur. Bu koşulların sonucu daha fazla çalışmak ve daha fazlasorumluluk ve yük anlamına gelmektedir. nsanoğlu eğitim, sosyal statü, iş ve yaşamşartları gündeme geldiğinde her birinde stres ve psikolojik yetersizlik durumu ilekarşılaşmaktadır. Kaçınılmaz olarak bu yetersizlik, anksiete ve depresyona yolaçmaktadır. Anksiete ve depresyonla baş edebilmek üzere başvurulan sigara, alkol vediğer maddeler ise kişinin durumunu daha da zora sokmaktadır. Günümüzün sıklıkla21rastlanan sorunu olan stresin birinci ve en önemli sonucu ise aks aktivitesinin artışıdır.Stres aracılığı ile bir yandan CRH ve ACTH salgısı uyarılmakta bu şekildeadrenallerden daha çok glukokortikoid salgılanmakta diğer yandan hipokampusdakiglukokortikoid reseptörleri baskılanarak artan glukokortikoid sekresyonunun kontrolaltına alınması engellenmektedir. Ortaya çıkan sonuç sempatik aktivitenin, insülindirencinin ve abdominal obezitenin ortaya çıkmasıdır(74).H PERKORT ZOLEM VE OBEZ TEGlukokortikoid fazlalığının nasıl obeziteye neden olduğu sadece metabolikdeğişikliklerle yeterince açıklanamamaktadır. Cushingsendromunda olduğu gibi stresebağlı aks aktivasyonunda da obezite sıklıkla ortaya çıkan bir durumdur. Melankolikdepresyon ve hiperkortizolemiye yol açan tüm durumlarda iştahı ve gıda alımı artmaktaartan enerji alımı ise obeziteyle sonuçlanmaktadır. Hiperkortizoleminin gıda ve enerjialımını nasıl arttırdığı ise iki mekanizma ile açıklanmaktadır. Birincisihiperkortizoleminin leptin düzeylerini arttırması bu artışın yanında leptinin artandüzeylerine rağmen leptinin etkisizleşmesi ve sonuçta gıda alımının artışıdır. Bunun birbaşka ifadesi obezlerde leptin direnci ortaya çıktığı ve hiperkortizoleminin leptin direnciolan bir obeziteye yol açtığıdır(75). Diğer yandan ikinci mekanizma hiperkortizoleminingıda alımını arttıran bir merkezi uyaran olan nöropeptid Y (NPY) düzeyleriniarttırmasıdır(76). Ciddi fiziksel ya da mental stres durumlarında kortizol düzeylerindekiartışa paralel NPY düzeylerinde de artış olduğu gösterilmiştir(77, 78). Strese bağlı aşırıyeme ya da strese bağlı yeme davranış bozukluklarının bu iki mekanizmanın sonucuortaya çıktığı düşünülmektedir(74).OBEZ TEDE KORT ZOL SEKRESYONU LE LG L ÇALIŞMALARObezitede kortizol sekresyonunu araştıran ilk çalışmalarda obezlerde kortizolüretim hızının arttığı şeklinde bildirilmekteydi. Artan kortizol üretim hızı idrarla atılankortizol metaboliti olan 17 hidroksikortikoidlerin (17OHKS) miktarına dayanılarakdolaylı yoldan hesaplanmaktaydı(58, 79). Beden kitlesi daha iri olan erkeklerdekadınlardan, vücut kitlesi daha büyük olan kadın ve erkeklerde vücut kitlesi daha küçükolan kadın ve erkeklere göre daha fazla kortizol üretildiğinin gösterilmesi ile bu konudafikir ayrılığı ortaya çıkmıştır. Vücut yüzey alanına göre zayıf ve obezlerde kortizolüretim hızını inceleyen bir çalışma sonrasında obezlerde kortizol üretim hızının vücutyüzeyine göre düzeltildiğinde de artmış olduğunun gösterilmiştir(80). Literatürde22obezlerde kortizol üretim hızının artmadığı yönünde sonuç bildiren çalışmalar dabulunmaktadır(81). Literatürde bu konuda karşıt sonuç ve yorumlarına rağmen obeziteve metabolik sendromu nöroendokrin bir bozukluk olarak kabul eden Björntorp?a göreobezlerde kortizol üretim hızı artmıştır. Günümüzde genel olarak obezlerde kortizolsekresyonunun artmış olduğu ancak kortizol metabolizmasının da artması sonucudolaşımdaki kortizol miktarı bakımından obezler normal kontrollerle karşılaştırıldığındaarada fark bulunmadığı kabul edilmektedir. Obezlerde hipotalamus-hipofiz-adrenalaksının sağlıklı ve normal olduğu 1 mg dexametasone baskılama testi ile gösterilmiştir.Bu konunun dünyada en önde gelen isimlerinden olan Björntorp?ün bu konuda yapılmışolan çalışmalara getirdiği en önemli eleştiri yapılmış çalışmalarda obezite kortizolilişkisi incelenirken periferik ve santral obezitenin ayrımının yapılmadan obeziteningenel olarak alınıp obezite kortizol ilişkisinin sorgulanmasında hata olduğu şeklindekieleştirisidir(51) Gerçekten de literatürdeki yapılmış çalışmalarda sonuç genel olarakverilmekte santral obezitede durumun periferik obeziteden farklı olduğu bir alt sonuçolarak sunulmaktadır. Oysa Björntorp?un da vurguladığı ve bazı çalışmalarda ortayaçıktığı üzere iki tür obezite arasında çok önemli farklar bulunmakta ve bu iki türobezitede kortizol sekresyonu arasında fark olması beklenmektedir.Literatürde santral obezite ile hiperkortizolemi arasındaki bağlantılarvurgulanmakla birlikte normal ve bozuk glikoz toleranslı obezlerin kortizolmetabolizmalarının incelendiği ve bu bakımdan her iki obez hasta grubu arasında farkolup olmadığına bakılmadığı dikkat çekmektedir. Bu çalışmanın amacı normal ve bozukglikoz toleransı olan obez kadınlarda kortizol sekresyonu arasındaki farkı ve insülindirenci ile kortizol sekresyonu arasındaki ilişkiyi incelemektir.23MATERYAL VE METOTBu çalışma 2005 yılı haziran-eylül ayları arasında Selçuk Üniversitesi MeramTıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Polikliniğine başvuran obezkadınlarda yapılmıştır. Çalışmaya erişkin yaşta olan ve anamnezinde diabeti olmayanalkol kullanmayan ve alkolizm ve depresyon hikayesi olmayan hastalar dahil edilmiştir.Daha önceden diabeti olduğu bilinmeyen ve çalışma sırasında OGTT ile diabetisaptanan hastalar da çalışma dışında tutulmuştur.Çalışmaya alınan hastaların boyu kilosu bel ve kalça çevresi ölçüldü. Hastalarbiyoelektrik impedans metodu ile çalışan TAN TA cihazında tartıldı, bu cihazla kilonunyanında vücut yağ kitlesi, vücut yağ yüzdesi, yağsız vücut kitlesi, total vücut suyu veBMH (Bazal Metabolizma Hızı) verileri elde edildi. Boy ve kilodan Beden Kitle ndeksiağırlığın kilogram cinsinden değeri boyun metre cinsinden değerinin karesine bölünerekhesaplandı. Bel çevresi kalça çevresine bölünerek bel/kalça oranı hesaplandı. Hastalarahipertansiyon ya da iskemik kalp hastalığı adet düzensizliği ve hirsutizm olup olmadığı,obezitenin çocukluktan ya da sonradan ortaya çıktığı soruldu. Hastanın birinci dereceyakınlarında diabet hipertansiyon obezite iskemik kalp hastalığı sorgulandı. Hastalar 10dakika bekletilip dinlendirildikten sonra tansiyon nabız ölçümü yapıldı. Tümhastalardan sabah 08 00 de 12 saat açlıktan sonra açlık kan şekeri, insülin,kortizol, totalkolesterol, LDL- kolesterol, HDL-kolesterol, trigliserid, üre, kreatinin, ürik asit,ferritin,AST, ALT, GGT, ALP ve 24 saatlik idrarda serbest kortizol ve mikroalbüminüritetkikleri yapıldı. HOMA-IR insülin direnci indeksi insülin ve açlık kan şekeri değeriçarpımı 22.5 sabit sayısına bölünerek hesaplandı. Yapılan tetkiklerinde açlık kan şekerinormal olarak saptanan hastalara önce standart şartlarda 75 gram glukozla Oral GlukozTolerans Testi (OGTT) yapıldı, hastalar OGTT?de normal glukoz toleranslı ve bozukglukoz toleranslı olmak üzere iki gruba ayrıldı. Bozuk açlık glisemisi ve diabetisaptananlar çalışma dışı tutuldu. Bu iki hasta grubuna da 1 mg dexametasone iledexametasone süpresyon testi yapıldı saat gece 2300 de 1 mg dexametasone verilenhastalarda sabah 0800 plazma kortizol düzeyi 1.8Âµg/dl üzerine çıkan hastalar çalışmadışı tutuldu.Çalışma verileri standart bir form aracılığı ile toplandı ve toplanan veriler SPSS10.0 programı kullanılarak bilgisayar ortamına aktarıldı. Normal ve bozuk glukoztoleranslı hastalarda saat 08 00 kortizolü ve 24 saatlik idrarda serbest kortizol ve24mikroalbüminüri düzeyleri ve HOMA-IR insülin direnci indeksi arasındaki farklar veHOMA-IR ile sabah 0800 plazma kortizolü, 24 saatlik idrar serbest kortizolü (plazmave idrar kortizolü Beckman Coulter DXI 800 cihazında, cihazla aynı marka kit ilekemilumisens metodu ile çalışıldı) ve mikroalbüminüri (mikroalbuminüri BeckmanCoulter Synchron LX 20 cihazında aynı marka kit ile turbidimetrik metod ile çalışıldı)değerleri arasındaki korelasyonlar araştırıldı. Hastalarda veri toplamak amacı ilekullanılan standart form aşağıda sunulmuştur.25NORMAL VE BOZUK GLUKOZ TOLERANSLI OBEZLERDE KORT ZOLMETABOL ZMASI VE NSÜL N D RENCADI SOYADI:YAŞ: C NS YET:ADRES:TELEFON NO: CEP TELEFONU:ALKOL ALAN DEPRESYON ANAMNEZ OLANLAR DIŞLANACAKD ABETES MELL TUS IGT VE IFG ANAMNEZ :OBEZ TE ÇOCUKLUKTAN YA DA SONRADAN:ANNE BABA KARDEŞLER HALA TEYZE AMCA DAYIH PERTANS YON ANAMNEZ : S GARA:SKEM K KALP HASTALIĞI ANAMNEZ :KADINLARDA H RSÜT ZM ADET DÜZENS ZL Ğ VE OL GOMENORE:A LEDE SKEM K KALP HASTALIĞI ANAMNEZ :A LEDE ERKEN YAŞTA SKEM K KALP HASTALIĞI:A LEDE OBEZ TE VE D ABET :BOY: K LO: BK :BEL : KALÇA : BEL/KALÇA ORANI:TA: NABIZ :YAĞ YÜZDES : YAĞ K TLES :YAĞSIZ VÜCUT K TLES : TOTAL VÜCUT SUYU:BAZAL METABOL ZMA HIZI:AÇLIK NSÜL N : AÇLIK KŞ: HOMA IR :OGTT 2 SAAT KŞ :TR GL SER D : TKOLESTEROL: HDLK : LDLK:AST: ALT: ALP: GGT:SABAH AÇLIK 0800 KORT ZOL:24 SAATL K DRARDA SERBEST KORT ZOL:1 MG DEXAMETASONE SÜPRESYON TEST KORT ZOL:24 SAATL K DRARDA M KROALBÜM NÜR :26BULGULARÇalışma 1 Haziran - 31 Ağustos 2005 tarihleri arasında Selçuk ÜniversitesiMeram Tıp Fakültesi Endokrinoloji Polikliniğinde yaşları 21 ile 62 arasında değişmekteolan toplam 38 obez kadın olgu üzerinde yapılmıştır. Olgular OGTT?de 2. saat kanglukoz düzeyi ?140?ın altında? Normal Glukoz Toleranslı (NGT) (n=21) ve ?140 veüzerinde? Bozuk Glukoz Toleranslı (BGT) (n=17) obez olgular olmak üzere iki grubaayrılmıştır. Olguların ortalama yaşı 40.63Â±9.73?tür.Tablo 1: Demografik özelliklere göre grupların dağılımıOGTTNGT BGT Test ist.; pOrt. SD Ort. SDt:-0,708;Yaş 39,62 9