Epilepsi Hastalarında Antiepileptik İlaç Kullanımının Kemik Metabolizması Üzerine Etkilerinin Değerlendirilmesi
Evaluation of the Effects of Antiepileptic Drugs Intake on Bone Metabolism in Epileptic Patients
Yazar: FATMA SEVİNÇ ŞENGÜL
Danışman: PROF. DR. İHSAN KAFADAR
Sağlık Bakanlığı / İstanbul Okmeydanı Eğitim. ve Araştırma. Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2009
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Amaç: Çocukluk çağında sık rastlanan epileptik sendromların tedavisinde antiepileptik ilaçlar önemli yer tutmaktadır. Ancak uzun süreli kullanımda çeşitli yan etkilere neden olabilen bu ilaçlar ile tedavi sırasında hastaların ilaç yan etkileri açısından yakın takibi gerekmektedir. Literatürde antiepileptik ilaçların kalsiyum, fosfor ve vitamin D metabolizmaları üzerine etkileri bilinmektedir. Bu çalışmada antiepileptik ilaçların kemik yapım ve yıkımı ile ilgili biyokimyasal parametrelerden ve kemik mineral yoğunluğundan hareketle kemik metabolizmasına etkilerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.

Materyal ve Metod: Ocak 2009-Haziran 2009 Tarihleri arasında Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Gelişim Nörolojisi polikliniğinde epilepsi tanısı ile izlenmekte olan ve yaşları 1 yıl-16 yıl arasında olan 39 çocuk çalışmaya alındı. 8 kişi Karbamazepin, 7 kişi Okskarbazepin, 24 kişi Valproik Asit kullanırken, kemik ve mineral metabolizmasını etkileyecek herhangi bir ilaç kullanımı olmayan, sağlıklı 20 kişi Kontrol grubu olarak belirlendi. Çalışmaya alınma kriterleri; 6 ay ve daha uzun süredir antiepileptik ilaç kullanıyor olması, birden fazla antiepileptik ilaç kullanımın olmaması, kalsiyum metabolizmasını etkileyen başka ilaç almaması, belirgin hareket kısıtlılığının olmaması olarak belirlendi. 
Çalışmaya katılan hastaların rutin takiplerinde çalışılmış olan kemik yapım ve yıkımını gösteren biyokimyasal parametreleri (Ca, P, ALP, PTH, 25 OH vit-D3, idrar Ca/Creatinin oranı) izlem dosyalarından incelendi. Kemik mineral yoğunluğu tespiti için kantitatif kemik sonometre sistemi ile radius distal ucundan ölçüm yapıldı. Elde edilen z skorunun  -1'in üzerinde olması normal, -1 ile -2 arasında olması osteopeni, -2'nin altında olması osteoporoz lehine kabul edildi. Hastalardan elde edilen veriler ile kontrol grubunun verileri karşılaştırıldı.
Bulgular: Çalışma yaşları 1 ile 16 arasında değişmekte olan, 29'u (%49.2) kız ve 30'u (%50.8) erkek olmak toplam 59 çocuk üzerinde yapıldı. Çocukların ortalama yaşları 7.99±4.20'ydi. Karbamazepin kullanan olguların ilaç kullanma süreleri 6 ay ile 22 ay arasında değişmekte olup ortalaması 11.00±5.80 aydır. Okskarbazepin kullanan olguların ilaç kullanma süreleri 7 ay ile 12 ay arasında değişmekte olup ortalaması 10.14±1.77 aydır. Valproik Asit kullanan olguların ilaç kullanma süreleri 6 ay ile 22 ay arasında değişmekte olup ortalaması 11.25±3.98 aydır.
Çalışmamızda kontrol grubu ile karşılaştırıldığında yalnız VPA, yalnız KBZ veya genel olarak antiepileptik ilaç kullanan olguların ortalama Ca değerleri kontrol grubundan istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşük saptandı (p<0.01). OXC kullanan hastaların ortalama Ca değerleri ise kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşük saptandı (p<0.05). Hastalarımızın hiçbirinde hipofosfatemi gelişmedi ve ortalama P değerleri ile kontrol grubu ortalama P değerleri arasında anlamlı fark yoktu (p>0.05). Hasta grubu ile kontrol grubu ALP ortalama değerlerine bakıldığında, hastaların ALP değerleri kontrol grubuna göre anlamlı farkla yüksek saptandı (p<0.01). Kullanılan ilaçlara göre değerlendirdiğimizde ise VPA veya KBZ kullanan hastaların ALP değerleri kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek saptanırken (p<0.01) OXC kullanan grubun ALP değerleri ile kontrol grubu arasında fark saptanmadı (p>0.05). 
Hasta grubu ile kontrol grubu PTH ortalamaları karşılaştırıldığında AEİ kullanan hastaların PTH değerleri kontrol grubuna göre anlamlı farkla yüksek saptandı (p<0.05). Kullanılan ilaçlara göre değerlendirdiğimizde ise VPA veya OXC kullanan hastaların PTH değerleri ile kontrol grubu arasında farklılık saptanmazken (p>0.05) KBZ kullanan grubun PTH değerleri kontrol grubu PTH değerlerinden  anlamlı derecede yüksek olarak bulundu (p<0.01).
Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında AEİ kullanan hastaların 25 OH D3 düzeyleri anlamlı derecede düşük olarak bulundu (p<0.01). Kullanılan ilaçlara göre değerlendirdiğimizde kontrol grubu ile VPA, KBZ ve OXC kullanan hastaların 25 OH D3 düzeyleri arasında anlamlı farklılık saptandı (p<0.01).
Çalışmamızda kontrol grubu ile ilaç kullanan hastaların kemik mineral yoğunluğu z skoru ortalamalarına bakıldığında aralarında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (p>0.05).   
İdrarda Ca/kreatinin oranının süt çocukluğu döneminde <0,5, çocukluk döneminde ise  <0,21 olması normal olarak kabul edilmekteyken bu değerlerin üzerinde olması hiperkalsiüri lehinedir. Çalışmamızda idrar Ca/kreatinin oranlarının tümü normal olarak bulunmuştur. Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında ise ilaç kullanan grubun idrar Ca/kreatinin oranları yüksek değil düşük olarak bulundu.

 
SONUÇ: Antiepileptik ilaç kullanan hastaları değerlendirdiğimiz bu çalışmada kontrol grubu ile karşılaştırıldığında antiepileptik ilaç kullanan hastaların serum kalsiyum düzeyleri düşük, fosfor düzeyleri etkilenmemiş, alkalen fosfataz ve parathormon düzeyleri yükselmiş, 25 OH D3 düzeyleri ise düşmüş olarak bulundu. Kemik mineral yoğunluğu değerlendirildiğinde ise KBZ alan çocukların 2'si, OXC alan çocukların 1'i ve VPA alan çocukların 4'ü olmak üzere toplamda 7 çocuk osteopeni sınırında, VPA alan çocukların 1'i ve OXC alan çocukların 2'si olmak üzere toplam 3 çocuk ise  osteoporoz sınırında saptandı.   
Osteoporozun var olan radyolojik ve biyokimyasal yöntemlerle ortaya koyulabilmesi için kemik kitlesinin %30'nun kaybolması gerekirken, klinik bulgular ise kemik kitlesinin %50 oranında kaybolmasından sonra ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle özellikle gelişen bir organizma olan çocuklarda ilaç kullanımına bağlı kemik metabolizması bozukluklarının saptanması büyük önem taşımaktadır. Kemik metabolizması bozukluğunun klinik bulgular ortaya çıkmadan erken dönemde tespit edilmesi; gerekli önlemlerin alınması ve erken tedavi açısından gereklidir.

Abstract:
Aim: Antiepileptic drugs are important in treatment of epileptic syndromes that are common in childhood. However, long-term medication duration may cause adverse effects and close follow-up is suggested. In this study, it is aimed to assess the effects of antiepileptic drug medication on bone metabolism.

Method: In the period between January 2009 and June 2009, 39 ambulatory children between the ages of 1 and 16 that are followed up with epileptic syndrome at the Child Development Neurology Clinic of the Okmeydanı Research and Training Hospital are enrolled in the study. Children with epilepsy were being treated with carbamazepine (n=8), oxcarbazepine (n=7) and valproic acid (n=24). 20 healthy children without any medication that would affect their bone and mineral metabolism formed the control subjects group. Criteria to be included in the study were having medication for at least 6 months, no other additive medication effecting calcium  metabolism and no observed movement and motor retardation. Bone formation and degradation biochemical markers of the patients enrolled in the study (Ca, P, ALP, PTH, 25 OH vit-D3, urine Ca/Creatinine ratio) were observed from the routine follow-up records. Bone mineral density measurements of the patients and control subjects were conducted using Quantitative Ultrasound Method on distal radius. Z score derived from Quantitative Ultrasound Method is regarded as being normal if z > -1. Z score between -1 and -2 are adopted for osteopenia and z scores under -2 are considered osteoporosis. Data of the study group and the control group are compared.

Results: The study group (age ranging from 1 to 16, mean value is 7.99±4.20) consisted of 29 females (49.2%) and 30 males (%50,8).  Medication duration of carbamazepine subjects are between 6 and 22 months with a mean and standard deviation of 11.00±5.80. Medication duration of oxcarbazepine subjects are between 7 and 12 months with a mean and standard deviation of 10.14±1.77. Medication duration of valproic acid subjects are between 6 and 22 months with a mean and standard deviation of 11.25±3.98.Study results indicate that mean Ca values of VPA single medication, CBZ single medication or in general, antiepileptic drug using subjects are very significantly lower than those of the control group (p<0.01) whereas mean Ca values of OXC medication subjects were significantly lower (p<0.05).
 No patients developed hypophosphatemia and difference between the mean P values of the study and the control group subjects was not significant (p>0.05). Mean ALP values of the study group were significantly higher than those of the control group (p<0.01). 
Medication-wise, it is found that ALP values of the VPA and CBZ subjects were significantly higher than the control group (p<0.01) although ALP values of the OXC subjects were not (p>0.05). PTH mean value of the study group were significantly higher than that of control group (p<0.05). Medication-wise, PTH values of VPA and OXC groups were not significantly different (p>0.05) whereas PTH values of the CBZ group were significantly higher than those of the control group (p<0.01). 25 OH D3 levels of the study group receiving antiepileptic drugs were significantly lower than those of the control group (p<0.01). Medication-wise, 25 OH D3 levels of VPA, CBZ and OXC subjects were significantly different with respect to the control group subjects. In the study, a significant difference between the bone mineral density z scores of the study subjects and control group is not observed (p>0,05).
Urine Ca/Creatinine ratio is considered normal if it is <0.5 for infants and if it is <0.21 during childhood while ratios exceeding these figures suggests hypercalciuria. In the study, urine Ca/Creatinine ratios of the subjects were within normal range. While expecting the opposite, study group subjects had significantly lower ratios with respect to the control group.   

Conclusion: In the study, paediatric patients receiving antiepileptic drugs are examined. With respect to the control group subjects, AED receiving patients had lower serum calcium, unaffected P, elevated alkaline phosphatese, elevated parathyroid hormone and decreased 25 OH D3 levels. Evaluating bone mineral density; 7 children were detected to be developing osteopenia (two children from CBZ, 1 from OXC, 4 from VPA medication groups).  3 children were diagnosed as developing osteoporosis as per bone mineral density results (1 from VPA, 2 from OXC).
In order for osteoporosis to be detected with methods of radiology and biochemistry, the bone mass is expected to have degraded by 30%, yet clinic findings become apparent after a loss of 50%. Consequently, it is very important to detect bone metabolism disorders in AED receiving children, who already have rapid metabolisms.  Bone metabolism disorders diagnosis in an early period before the clinic findings has appeared is necessary for timely precautions and early treatment.