Behçet hastalarında serum LL-37 düzeylerinin ve hastalık aktivitesiyle ilişkilerinin araştırılması
Investigation of the relationship between serum LL-37 levels and disease activity in patients with behcet's disease
Yazar: MELİKE ZELAL ÇAKIR
Danışman: DOÇ. DR. PELİN OKTAYOĞLU
Dicle Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon = Physical Medicine and Rehabilitation
Dizin: Behçet sendromu = Behcet syndrome ; Hastalık şiddeti = Disease severity ; Katelisidin = Cathelicidin ; Peptidler = Peptides ; Vaskülit = Vasculitis

Özet:
Behçet   hastalığı (BH),   mukokutanöz,   oküler  ve   artiküler  belirtilerin  yanı  sıra  merkezi sinir  sistemi,  vasküler  ve  gastrointestinal  tutulum  ile  karakterize  sistemik bir vaskülittir. Sistemik  tutulum  nedeniyle  morbidite  ve  mortaliteye  sebep  olabilmektedir. Patogenezde   genetik,   çevresel,  immünolojik  faktörler   rol   oynamakla  birlikte,  patogenez  net  olarak bilinmemektedir. Kesin  bir  tedavisi  bulunmamaktadır. Hastalık  progresyonunu  ve  tedavi yanıtını  gösteren  spesifik  biyobelirteçler  mevcut  değildir. Bu  yüzden  patogenezde rol alan   mekanizmaların daha iyi anlaşılması  yeni tedavi stratejilerinin  gelişmesine olanak sağlayacaktır.
  Katelisidinler,   memelilerin doğal immün yanıtında  rol alan  bir protein sınıfı oluşturur. Hücre içinde pre-pro-protein olarak üretilirler. LL-37, tek insan katelisidin türevi  Antimikrobiyal peptid(AMP)'dir. LL-37 esas olarak nötrofillerin sekonder granüllerinde sentezlenir. Bunun dışında, makrofajlar, mast hücreleri , B ve T lenfositler, monositler ve keratinositler, dentritik hücreler, solunum, intestinal ve üriner sistem epitel hücrelerinde sentezlenmektedir. Başlıca etkileri; antiviral, antibakteriyal , antifungal, antiparazitik, meme, over, akciğer ve mide kanserinde antikanser etkinlik, apopitoz, yara iyileşmesi, sitotoksite, kemotaksisdir. LL-37'nin hücre içi proteinlerle etkileşimi hem antimikrobiyal etkinliği hem de immün modülatör etkilerinin ortaya çıkmasını sağlar. 
LL-37'nin etkinliği dozla ilişkilidir. İmmünmodülatör etkileri antimikrobiyal etkilerine göre daha düşük konsantrasyonlarda meydana gelir. LL-37 hem proinflamatuar hem antiinflamatuar özellikler içerir. İmmünmodülatör etkilerini Toll Like Reseptör (TLR) yolağı üzerinden, tip 1 interferon yanıtını düzenleyerek, mononükleer hücre maturasyonunu etkileyen sitokinlerin miktarını değiştirerek, apopitozu regüle ederek gerçekleştirir. 
Otoimmün hastalıkların patagonezinde TLR sinyalizasyonundaki bozukluk  bulunmaktadır. BH'da patogenezde immünolojik faktörler üzerinde çeşitli çalışmalar bulunmaktadır. Fakat inflamatuar  süreçle ilişkili olan AMP  ailesinden olan tek insan katelisidini olan LL-37'nin patogenezde rol alıp almadığı bilinmemektedir.
Bu çalışmada ki amacımız pek çok proinflamtuar sitokin salınımında sorumlu olan LL-37'nin, inflamatuar bir vaskulit olan BH'nda serum düzeylerini ve hastalık aktivitesiyle olan ilişkilerini araştırmaktır.
Bu çalışma, Eylül-Aralık 2018 tarihleri arasında Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, Deri ve Zührevi Hastalıklar Anabilim Dalı'na müracaat edip Uluslararası Behçet Hastalığı Çalışma Grubu kriterlerine göre tanı almış 18-65 yaş arası behçet hastalarında yapıldı. Hastalarda serum LL-37 düzeyi ve bu düzeylerin hastalık aktivitesiyle ilişkilerinin belirlenmesi amaçlandı.  46 BH ve 41 sağlıklı kontrollerden periferik kan örnekleri alındı  ve ELİSA yöntemi ile serum katelisidin (LL-37) düzeyleri ölçüldü.
Her 2 grupta kadın erkek sayısı (p=0,0503), yaş  (p=0,357), BKİ (p= 0,133)  açısından anlamlı fark bulunmadı. Serum LL-37(p=0,195)  değerleri açısından hasta ve kontrol grubu arasında istatiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı.


.
Anahtar Sözcükler, BH, LL-37, Hastalık aktivitesi

Abstract:
Behçet's disease (BD) is a systemic vasculitis characterized by mucocutaneous, ocular and articular symptoms as well as central nervous system, vascular and gastrointestinal involvement. It may cause morbidity and mortality due to systemic involvement. Although genetic, environmental and immunological factors play a role in the pathogenesis, the pathogenesis is not clear. There is no definitive treatment of Behcet's disease. There are no specific biomarkers that show disease progression and treatment response. Therefore, better understanding of the mechanisms involved in pathogenesis will allow the development of new treatment strategies.
Cathelisidines constitute a protein class that is involved in the natural immune response of mammals. They are produced in the cell as pre-pro-protein. LL-37 is the single human katselidine derivative AMP. LL-37 is mainly synthesized in secondary granules of neutrophils. LL-37 is also synthesized in macrophages, mast cells, B and T lymphocytes, monocytes and keratinocytes, dendritic cells, respiratory, intestinal and urinary tract epithelial cells. Its main effects are antiviral, antibacterial, antifungal, antiparasitic, anticancer activity in breast, ovary, lung and stomach cancer, apoptosis, wound healing, cytotoxicity, chemotaxis. The interaction of LL-37 with intracellular proteins provides both antimicrobial activity and immune modulator effects. 
The efficacy of LL-37 is dose-related. The immunomodulatory effects of LL-37 are lower than the antimicrobial effects. LL-37 contains both proinflammatory and anti-inflammatory properties. The LL-37 modulates the immunomodulator effects through the Toll Like Receptor (TLR) pathway, regulating the type 1 interferon response, modulating the amount of cytokines affecting mononuclear cell maturation, and regulating apoptosis.
There is a disturbance of TLR signaling in the pathogenesis of autoimmune diseases. There are several studies on immunological factors in pathogenesis in BD. But it is not known whether LL-37, the only human kathelicidine from the family of antimicrobial peptides associated with the inflammatory process, plays a role in the pathogenesis of BD.
The aim of this study was to investigate the serum levels of LL-37, an inflammatory vasculitis in BD, responsible for the release of many proinflammatory cytokines, and their relationship with disease activity. This study was conducted between September and December 2018 in Dicle University Faculty of Medicine, Department of Physical Medicine and Rehabilitation, Department of Skin and Venereal Diseases.
The aim of this study was to determine serum LL-37 levels. Peripheral blood samples were taken from 45 BH and 37 healthy controls and serum cathelicidin (LL-37) levels were measured by ELISA method. 
There were no significant differences between the two groups in terms of the number of women (p = 0.0503), age (p = 0.357) and BMI (p = 0.133) in both groups. Serum LL-37 (p = 0,195) values did not differ significantly between the patient and the control group.


Keywords, BD, LL-37, Disease activitiy