Ailesel nörokardiyojenik senkoplu olgularda genom düzeyinde DNA kopya numarası farklılıklarının araştırılması
Whole genome DNA copy number variations research of familial neurocardiogenic syncope patients
Yazar: EMRE DEMİR
Danışman: DOÇ. DR. CAN HASDEMİR
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kardiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Kardiyoloji = Cardiology
Dizin: DNA = DNA ; Genetik = Genetics ; Genom = Genome ; Senkop = Syncope

Özet:
Nörokardiyojenik senkop, bradikardi ve periferik vazodilatasyon sonucu gelişenhipotansiyon ve geçici bilinç kaybı ile karakterizedir. Nörokardiyojenik senkop tümsenkop nedenlerinin %50'sinden fazlasını oluşturmakta ve tüm senkop nedenli hastanebaşvurularının %1-5'ini oluşturmaktadır. Nörokardiyojenik senkobun patofizyolojisindeanormal barorefleks cevap, artmış ventriküler kontraktilite ile tetiklenen parasempatikcevap ve periferik damarlarda ß adrenerjik reseptör hipersensitivitesi yer almaktadır.Ayrıca farklı hormonların ve faktörlerin nörokardiyojenik senkop patofizyolojisinde yeraldığı düşünülmektedir. Ancak tüm bu teoriler nörokardiyojenik senkop patofizyolojisiniaçıklamaktan uzaktır.Nörokardiyojenik senkopta kalıtımın etkisini düşündüren birden fazla nedenbulunmaktadır. Bunlar; infeksiyöz veya otoimmün ilişkisinin bulunmayışı, popülasyonunkısmi sensitivitesi, persistan fizyolojik fenotip, hayvan modelinin olmayışı ve aileçalışmalarıdır.DNA kopya numarası farklılıkları gen ekspresyonu, fenotipik varyasyon ve gen dozajına etkietmektedir. DNA kopya numarası farklılıkları mikrodelesyon ve mikroduplikasyon bozukluklarınayol açarak kompleks hastalıklara neden olabilmektedir. Ayrıca DNA kopya numarası farklılıklarıpozisyon etkileri ile indirekt olarak gen ekspresyonunu etkilemekte ve zararlı genetik değişimlereneden olabilmektedir.Literatürde nörokardiyojenik senkop ile ilişkili sınırlı sayıda aile ve hedef gen çalışmalarıbulunmaktadır. Bununla beraber, tüm genomun analiz edildiği nörokardiyojenik senkop çalışmasıyoktur. Bu çalışmada tüm genom analiz yöntemlerinden DNA kopya numarası farklılıklarıaraştırılmıştır.Çalışmada 4 ailede senkop öyküsü olan 13 ve senkop öyküsü olmayan 3 toplam 16 olgununDNA kopya numarası farklılıkları Affymetrix Gene Chip 6.0 array kiti ile çalışıldı. Elde edilensonuçlar Affymetrix Genotyping Console ve Partek Genomic Suite 6.0 ile analiz edildi. Analiz 4sonucunda ortak kopya numarası değişiklik bölgelerinde nörokardiyojenik senkopta etkinolabilecek 155 gen belirlendi. Literatür taramasında öncelikli olarak NS patofizyolojisinde etkinolabilecek 28 gen bulundu. Bu genler arasından NAV2, HUT2, VAV3, ANKRD36 ve GRK5'inyapılmış çalışmalarında öne sürülen teoriler ile uyumlu olması öncelikli çalışılması gereken genlerarasında yer almaktadırlar. Bu çalışmada saptanan genler nörokardiyojenik senkop patofizyolojisiile ilişkisi açısından daha ayrıntılı incelenmesi gereklidir.

Abstract:
Neurocardiogenic syncope is transient loss of consciousness due to a sudden drop ofblood pressure caused by reflex peripherial vasodilation combined with bradycardia.Neurocardiogenic syncope represents a common clinical problem accounting for %1- 5hospital admissions and about 50% of over-all syncopes. Among the suggested mechanismsinvolved in the syndrome abnormal baroreflex response, increased ventricular contractilitytriggering a parasympathetic response and hypersensitivity in beta adrenergic receptors ofperipherial vessels have been reported. Various humoral factors are also suspected to beinvolved in neurocardiogenic syncope. However all these theories are inadequate to conceivethe pathophysiology of neurocardiogenic syncope.There are several factors consistent with a genetic origin for neurocardiogenic syncopeand these factors are; absence of known infectious , inflamatory, or immune causes, partialsensitivity of a population, persistent clinical phenotype, persistent physiological phenotype,absence of animal models and studied family pedigreesDNA copy number variation influence gene expression, phenotypic variation andgene dosage. DNA copy number variations cause in microdeletion, or microduplicationdisorders, or confer risk to complex disease traits. Furthermore DNA copy number variationscan influence gene expression indirectly through position effects and predipose to deleterious,genetic changes.İn literature there are few family studies which investigated possible relationshipbetween neurocardiogenic syncope and candidate genes. Nevertheless, no study has beenfound in genome wide level. For this process DNA copy number variations analysed withAffymetrix Gene Chip 6.0 Array and data analysis were made with Affymetrix GenotypingConsole 4.0 and Partek Genomic Suite 6.0 softwares. İn this Project, whole genome copynumber variations 16 subjects whom 13 have syncope history and 3 of them have no syncope 6history in four families. 155 genes were determined which might have role inneurocardiogenic syncope according to common copy number variation regions. We found28 of them might responsive in neurocardiogenic syncope pathophysiology. Because studieswhich investigated role of NAV2, HUT2, VAV3, ANKRD36 and GRK5 in neurocardiogenicsyncope pathophysiolgy were found significant, these genes should be investigate primarilyin further studies. Further studies for determined genes require to clarify their role inneurocardiogenic syncope pathophysiology.