Antikanser aktiviteye sahip kondanse triazol türevlerinin kristal yapılarının  X-ışını toz kırınımı yöntemiyle belirlenmesi
Crystal structures determination of anticancer active fused triazole derivatives by X-ray powder diffraction method
Yazar: GÜLSÜM GÜNDOĞDU
Danışman: PROF. DR. FİLİZ BETÜL KAYNAK
Hacettepe Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Fizik Mühendisliği Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Fizik ve Fizik Mühendisliği = Physics and Physics Engineering

Özet:
1,2,4-triazoller ve onların kondanse türevleri üzerinde yapılan antikanser aktivite çalışmalarında umut verici sonuçlar elde edildi. Yapılan epidemiyolojik çalışmalar, uzun süre ve düzenli nonsteroidal antiinflamatuvar (NSAİ) ilaç (ibuprofen, flurbiprofen, naproksen) kullanan bireylerde kanserin görülme sıklığında bir azalma olduğunu gösterdi. Bu tez çalışmasında antikanser etki gösteren yapısında NSAİ ilacı artığı taşıyan triazol türevi yeni bileşiklerin kristal yapıları X-ışını toz kırınımı yöntemiyle belirlendi. Yapısı analiz edilen bileşikler iki gruba ayrılmaktadır. Birinci grup bileşikler (Bileşik 1, Bileşik 6 ve Bileşik 7) 1,2,4-triazol-[3,4-b]-1,3,4-tiyadiazin halka sisteminden, ikinci grup bileşikler (Bileşik 2, Bileşik 3, Bileşik 4 ve Bileşik 5) ise 1,2,4-triazol-[3,4-b]-1,3,4-tiyadiazol halka sisteminden ve fonksiyonel gruptan oluşur. Her iki grup bileşik fonksiyonel grup olarak farklı kimyasal orantılı oksijen, karbon, flor, ibuprofen, klor, kükürt ve/veya hidrojen içerir.
Bileşik 1, Bileşik 2, Bileşik 3 ve Bileşik 4 örneklerinin sinkrotron ölçümleri Ulusal Argon Laboratuvarı'nda 11-BM demet yolunda e–posta programı aracılığıyla toplandı. Bileşik 5, Bileşik 6 ve Bileşik 7 örneklerinin laboratuvar tipi X-ışını toz kırınımı verileri ise Mo anotlu "Bruker D8 Advance" X-ışını difraktometresi ile toplandı.
X-Işını toz kırınımı verilerinden kristal yapının belirlenmesinde takip edilen sıralamada; ölçüm için örnek hazırlanması ve veri toplanması, birim hücre parametrelerinin ve uzay grubunun belirlenmesi (indisleme), tüm toz kırınım deseni uyumu (Pawley veya LeBail arıtımı), tavlamayla benzetim yöntemiyle yapısal çözüm ve yapının Rietveld arıtımı basamakları takip edildi. İndisleme basamağında TOPAS 4.2, McMaille, DICVOL, ITO ve EXPO programları kullanıldı. Yapı çözümü basamağında TOPAS 4.2 programından elde edilen indisleme sonuçları kullanıldı, yapı çözümü tavlamayla benzetim yöntemi ile FOX veya DASH paketi aracılığıyla uygulandı. Yapı çözümü için molekül fragmentleri Avogadro veya Gaussian programları ile hazırlandı. Rietveld arıtımları bağ uzunluğu, bağ açısı ve bazen düzlemsellik için hafif sınırlamalar da arıtıma dahil edilerek FullProf veya TOPAS akademik programları ile yapıldı. Rietveld arıtımlarında kullanılan hafif sınırlamalar sayesinde, kimyasal anlamlı yapı çözümleri elde edildi. Kristal yapıların Rietveld arıtımları sonucunda elde edilen deneysel toz kırınımı desenleri ile hesaplanan toz kırınımı desenleri arasında iyi bir uyum ve kabul edilebilir R-faktörleri ile χ2 değerleri elde edildi. Bileşik 2 ve Bileşik 3'e, Bileşik 6 ve Bileşik 7'ye ait yapıların eş yapılı olduğu belirlendi.
Özellikle sınırlı X-ışını laboratuvar toz kırınımı verisi ile bulunan yapıların teorik yöntemlerle desteklenmesi amaçlandı. Bunun için deneysel olarak elde edilen yapılar teorik hesaplamalar sonucunda elde edilen yapılarla karşılaştırıldı ve benzer yapılar gözlendi. Bu tez çalışmasında yapısı belirlenen Bileşik 1, Bileşik 2 ve Bileşik 3'e ait çalışmalar 2017'de "Powder Diffraction" dergisinde yayımlandı.

Abstract:
The results of the anticancer activity studies on 1,2,4-triazoles and their fused derivatives showed promising results. Epidemiological studies have shown a reduction in the incidence of cancer in individuals using long-term, regular nonsteroidal antiinflammatory (NSAI) drugs (ibuprofen, flurbiprofen, naproxen). In this thesis the crystal structures of new anticancer active fused triazole derivates compounds carrying NSAI drugs residuals were determined by X-ray powder diffraction method. The compounds of which structures were analyzed are divided into two groups. The first group of the compounds (Compound 1, Compound 6 and Compound 7) contain 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazines ring system, the second group of the compounds (Compound 2, Compound 3, Compound 4 and Compound 5) contain 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazoles ring system and functional groups. The functional groups of the compounds contain stoichiometric oxygen, carbon, fluorine, ibuprofen, chlorine, sulfur and/or hydrogen.
The synchrotron measurements of the Compound 1, Compound 2, Compound 3 and Compound 4 samples were done at the beamline 11-BM at Argonne National Laboratory through the mail-in program. The laboratory X-ray powder diffraction data of the  Compound 5, Compound 6 and Compound 7 samples were collected with "Bruker D8 Advance" X–ray diffractometer. 
The stages of crystal structure determination from X-ray powder diffraction data which were followed are: data collection, unit cell determination and space group assignment (indexing), whole pattern decomposition (Pawley or LeBail refinement), structure solution by using simulated annealing method and Rietveld refinement. At the indexing stage TOPAS 4.2, McMaille, DICVOL, ITO and EXPO programs were used. At the structure solution stage, the indexing solutions obtained by TOPAS 4.2 were used, the structure solutions were applied via DASH or FOX programs with simulated annealing method. The fragments of the molecules for the structure solutions were prepared with the Avogadro or Gaussian program. The Rietveld refinements were performed with FullProf or TOPAS academic program by using soft restraints for bond lengths, bond angles and sometimes for planar groups. By help of using soft restraints in the Rietveld refinements, chemical reasonable structure solutions were obtained. After the Rietveld refinements of the crystal structures, good agreements between calculated and experimental powder diffraction patterns were obtained with acceptable R-factors and χ2 values. The Compound 2 and Compound 3, Compound 6 and Compound 7 were found isostructural.
Especially the crystal structures obtained from limited laboratory X-ray powder diffraction data were intended to verify by theoretical methods. The experimental and optimized structures were compared and similar structures were observed. The results of the study of the Compound 1, Compound 2 and Compound 3 were published in 2017 at "Powder Diffraction" journal.