Erkek ratlarda antipsikotiklerle artan prolaktin seviyesine bağlı gelişen Osteoporozda Osteopontin'in rolü
Role of Osteopontin in Osteoporosis due to increased prolactin levels with antipsychotics in male rats
Yazar: BÜŞRA ŞİRİN
Danışman: PROF. DR. YASİN BAYIR
Atatürk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2019
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antipsikotik ilaçlar = Antipsychotic agents ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Hiperprolaktinemi = Hyperprolactinemia ; Osteopontin = Osteopontin ; Osteoporoz = Osteoporosis ; Prolaktin = Prolactin ; Sıçanlar = Rats ; Testosteron = Testosterone

Özet:
Amaç: Bu çalışmanın amacı sık reçete edilen tipik ve/veya atipik antipsikotik ilaç kullanımına bağlı olarak gelişen hiperprolaktineminin erkek sıçanlarda oluşturduğu osteoporoz mekanizmasında osteopontin rolünün belirlenmesidir.
Materyal ve Metot: Bu çalışma her grupta 6 sıçan olmak üzere 9 gruba ayrılmış toplam 54 erkek sıçan üzerinde gerçekleştirildi. Grup 1: Sağlıklı kontrol grubu, Grup 2: Haloperidol 1 mg/kg; Grup 3: Haloperidol 2 mg/kg; Grup 4: Ketiyapin 12,5 mg/kg; Grup 5: Ketiyapin 25 mg/kg; Grup 6: Risperidone 1 mg/kg; Grup 7: Risperidone 2 mg/kg; Grup 8: Aripipirazol 2,5 mg/kg; Grup 9: Aripipirazol 5 mg/kg olacak şeklinde belirlendi. Sağlıklı gruba 1 ml/gün salin çözeltisi diğer gruplara belirlenen ilaçlar 1 ml salin çözeltisi içerisinde belirlenen dozlarda hazırlanarak 8 hafta boyunca her gün oral uygulama ile verildi. Çalışma sonunda erkek sıçanlardan elde edilen kan serumundan ELİSA yöntemi ile prolaktin ve testosteron seviyeleri ölçüldü. Ayrıca alınan femur doku örneklerinde DEXA yöntemi ile kemik mineral yoğunluğu ve real time PCR kullanılarak osteopontin mRNA ekspresyon seviyeleri ölçüldü.
Bulgular: Serum prolaktin seviyesi Haloperidol ve Risperidon grubunun hem düşük hem yüksek dozunda, Ketiyapin grubunun ise yüksek dozunda kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı arttığı ve bu gruplarda hiperprolaktinemi geliştiği tespit edildi. Ancak Aripiprazol grubunun her iki dozunda ve Ketiyapin grubunun düşük dozunda istatistiksel olarak anlamlı yükseliş tespit edilemedi. Testosteron seviyesi ve kemik mineral yoğunluğu bulgularının ise Haloperidol ve Risperidon grubunun her iki dozunda ve Ketiyapin grubunun yüksek dozunda istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde düştüğü bulundu. Aripiprazol grubunun her iki dozu ve Ketiyapin grubunun düşük dozunda ise yine istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik bulunmadı. Osteopontin mRNA ekspresyonu bulgularında ise Aripiprazol grubunun hem düşük hem yüksek dozu ile Ketiyapin grubunun düşük dozunda istatistiksel olarak anlamlı bir artış bulunamazken, Haloperidol ve Risperidon grubunun düşük ve yüksek dozu ile Ketiyapin grubunun yüksek dozunda kontrol gurubuna göre istatistiksel olarak bir artış tespit edildi. 
Sonuç: Bu çalışmada bazı tipik ve/veya atipik antipsikotik ilaçların erkek ratlarda hiperprolaktinemiye sebep olduğu, testosteron seviyesini ve kemik mineral yoğunluğunu düşürerek osteoporoz geliştirdiği ve osteoporoz gelişim mekanizmasında osteopontinin etkili olduğu gösterilmiştir. Bu sonuçlar ışıgında osteopontinin yeni antipsikotik veya antiosteoporotik ilaç geliştirme aşamalarında dikkate alınması gereken bir hedef protein olarak ortaya konulmuştur.

Abstract:
Aim: The aim of this study is to determine the role of osteopontin in the mechanism of osteoporosis caused by hyperprolactinemia due to frequently prescripted typical and / or atypical antipsychotic drug use.
Material and method: This study was performed on a total of 54 male rats divided into 9 groups including 6 rats in each group. Group 1: Healthy control group, Group 2: Haloperidol 1 mg/kg, Group 3: Haloperidol 2 mg/kg; Group 4: Quetiapine 12.5 mg/kg; Group 5: Quetiapine 25 mg/kg; Group 6: Risperidone 1 mg/kg; Group 7: Risperidone 2 mg/kg; Group 8: Aripiprazole 2.5 mg/kg; Group 9: Aripipyrazole 5 mg/kg was determined. 1 ml / day saline solution was given to the healthy group and the other drugs were prepared in 1 ml saline solution that is determined doses and given daily by oral administration for 8 weeks. At the end of the study, prolactin and testosterone levels were measured by ELISA method from blood serum obtained from male rats. Also in the femur tissue samples, bone mineral density were analyzed by DEXA and osteopontine mRNA expression levels were measured using real time PCR.
Results: Serum prolactin levels increased significantly in both low and high doses of Haloperidol and Risperidone groups and high doses of Quetiapine group statistically compared to control group,  and determinated hyperprolactinemia in these groups. However, no statistically significant increase was detected in both doses of aripiprazole group and low dose of Quetiapine group. Testosterone level and bone mineral density were significantly decreased in both doses Haloperidol and Risperidone groups and high dose of Quetiapine group. There was no statistically significant change in both doses of Aripiprazole group and low dose of Quetiapine group. No significant increase was found in osteopontin mRNA expression in both low and high doses of Aripiprazole group and low dose of Quetiapine group, while a statistically significant increase was detected in low and high doses of Haloperidol and Risperidone group and high dose of Quetiapine group compared to control group.
Conclusion: In this study, it has been shown that some typical and / or atypical antipsychotic drugs cause hyperprolactinemia in male rats, developed osteoporosis by reducing testosterone level and bone mineral density, and osteopontin is effective in the development mechanism of osteoporosis. In the light of these results, osteopontin has been put forward as a target protein that should be taken into consideration in the development of new antipsychotic or antiosteoporotic drugs.