Hücre içine gen/ilaç taşınımına yönelik aktif hedeflendirilmiş nano ilaç taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesi
Development of active targeted nano drug delivery systems for intracellular gene/drug delivery
Yazar: UMUT CAN ÖZ
Danışman: PROF. DR. ASUMAN BOZKIR
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kimya = Chemistry

Özet:
Kendiliğinden oluşum süreci, canlı sistemlerdeki (biyo)moleküllerin kendileri aralarında ve/veya su ile aralarındaki supramoleküler etkileşimleri yönetip, hassas ve dengeli hiyerarşik düzenlenmeleri ile sonuçlanmasına yol açan en önemli mekanizmadır. Kendiliğinden oluşum sürecinin, gelişen polimerizasyon teknikleri kullanılarak yüksek moleküler kesinlikte üretilen sentetik kopolimerler üzerinde uygulanması ile "polimerzomlar" olarak bilinen sentetik veziküller elde edilebilmektedir.

Bu tez çalışması kapsamında prostat kanseri hücrelerine spesifik olarak kemoterapötik bir etkin madde olan dosetaksel (DTX)'in ve pro-apoptotik bir gen olan BikDDA'nın, P(OEG10MA)20-PDPA100 ve PEtOx37-b-PLA200 polimerzomları ile aktif hedeflendirme stratejisi kullanılarak taşınmıştır. Aktif hedeflendirme stratejisinde prostat spesifik membran antijenine (PSMA) spesifik olarak bağlanan peptit563 ile formüle edilen polimerzomlar geliştirilmiştir. Çalışma kapsamında literatürde ilk defa, P(OEG10MA)20-PDPA100 polimerzomları kullanılarak, aktif hedeflendirilmiş polimerzomlar ile gen taşınımı gerçekleştirilmiştir. P(OEG10MA)20-PDPA100 polimerzomları ile yapılan hücresel çalışmalarda, polimerzomların LNCaP hücreleri tarafından yüksek seviyede alımı gözlenirken, PNT1A hücreleri tarafından çok daha az seviyede hücresel alımın gözlenmesi, aktif hedeflendirmenin başarısını ortaya koymaktadır. Ayrıca literatürde ilk defa PEtOx-b-PLA kopolimerinden hareketle polimerzom yapıları üretilmiştir. Geliştirilen PEtOx37-b-PLA200 polimerzomlarına DTX ve BikDDA yüklenerek, peptit563 aracılığıyla hedeflendirilmiştir. Hedeflendirilmiş PEtOx37-b-PLA200 polimerzomlarının, LNCaP hücrelerinin canlılığını, PNT1A hücreleri canlılığına göre çok daha yüksek oranda azalttığı tespit edilmiştir.

Sonuç olarak bu doktora tezi ile elde edilen bilgilerin, ileride üretilebilecek yan etkisi en aza indirgenen hedeflenmiş tedavilerin hastaların kullanımına sunulacak gelişmiş tedavi ve teşhis ürünlerine yön verici kaynak olacağı düşünülmektedir.

Abstract:
The self-assembly process which governs the biomolecules' supramolecular interaction between themselves and/or water resulting with precise and balanced hierarchical organization, ,s one of the most important mechanisms in living systems. By applying the self-assembly process on synthetic copolymers produced with high molecular precision using developing polymerisation techniques, synthetic vesicles known as polymerzomes can be obtained.

	Within the scope of this thesis, docetaxel as a chemotherapeutic drug or BikDDA as a pro-apoptotic gene was specifically delivered to prostate cancer cells via P(OEG10MA)20-PDPA100 and PEtOx37-b-PLA200 polymersomes by using active targeting strategy. Polymersomes formulated with peptide563 that specifically binds to prostate-specific membrane antigen (PSMA), have been developed as the active targeting strategy. For the first time in the literature, gene delivery with active targeted polymersomes was performed using P(OEG10MA)20-PDPA100 polymersomes. The results of P(OEG10MA)20-PDPA100 polymersomes' cellular studies revealed the success of active targeting by observation of cellular uptake at much lower levels by the PNT1A cells while high levels of polymersome uptake was observed by the LNCaP cells. In addition, for the first time in the literature, of PEtOx-b-PLA based polymersomes have been developed. The developed PEtOx37-b-PLA200 polymersomes were loaded with DTX or BikDDA and targeted to prostate cancer via peptide563. It has been found that the targeted PEtOx37-b-PLA200 polymersomes reduced the viability of LNCaP cells much higher than the viability of PNT1A cells.
	
	As a result, it is thought that the information obtained by this doctoral dissertation will be the source of advanced treatment and diagnostic products which will be offered to the use of patients with the most reduced side effects, that can be produced in the future.