Tedaviye dirençli depresyon hastalarında transkraniyal manyetik uyarım tedavisine yanıtı yordayıcı bir faktör olarak uykunun yapısal elemanlarının değişikliğinin değerlendirilmesi
Evaluation of changes in the structural elements of sleep as a predictive factor for response to transcranial magnetic stimulation therapy in treatment-resistant depression patients
Yazar: EKİN ÇEVEN SINDIR
Danışman: PROF. DR. SİNAN YETKİN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Gülhane Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Psikiyatri = Psychiatry

Özet:
Amaç: Major Depresif Bozukluk hastalarının önemli bir kısmının farmakolojik tedaviye yanıt vermediği bilinmektedir. Tedaviye dirençli depresyon, antidepresan etkinliğe sahip en az iki farmakolojik ajanın etkin doz ve süre uygulanmasına rağmen tedaviye yanıt alınamaması olarak tanımlanmaktadır. Bu çalışmada tedaviye dirençli depresyon hastalarında, Transkraniyal Manyetik Uyarım tedavisinin uykuda gözlenen nörofizyolojik değişiklikler, uykunun makro ve mikroyapı elemanları, uyku bütünlüğü üzerindeki sonuçları, hastaların subjektif uyku yakınmaları, klinik depresyon belirtileri ve bilişsel işlevlerle ilişkisinin araştırılması, elde edilen nörofizyolojik bulguların klinik sonuçlarla olası bağını inceleyerek yeni bir biyobelirteç olarak kullanılıp kullanılamayacağını belirlemek hedeflenmektedir.
Gereç ve Yöntem: Prospektif tasarıma sahip olan çalışmanın örneklemini Gülhane Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Ruh Sağlığı ve Hastalıkları polikliniğine başvuran veya klinikte yatarak tedavi görmekte olan majör depresif bozukluk tanısı almış, etkin süre ve dozda tedavi almasına rağmen tedaviye yanıt vermeyen dirençli depresyon vakalarından TMU tedavisi uygulanmakta olan 13 hasta ile depresyon grubuyla uyku parametrelerinin karşılaştırılması amacıyla 10 sağlıklı kontrol oluşturmaktadır. Katılımcılara SCID-5'e göre Yapılandırılmış Klinik Görüşme, sosyodemografik veri formu, ardından MDB tanılı gruba Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği (HAM-D), Hasta Sağlık Anketi-9, Montreal Bilişsel Değerlendirme Ölçeği (MoCA) ve Pittsburg Uyku Kalitesi İndeksi (PUKİ) uygulanmıştır. TMU tedavisine başlamadan önce biri baseline olmak üzere 2 gece, 10. TMU'dan sonra 1 gece, 20. TMU'dan sonra 1 gece, toplamda 4 gece olacak şekilde yaklaşık 7 saat süren polisomnografi (PSG) kaydı yapılmıştır. Ölçekler belirli seanslarda tekrarlanmıştır. Psikiyatrik öyküsü olmayan, yaş ve cinsiyet yönünden hasta grubuyla eşleştirilmiş sağlıklı kontrol grubunda ise 2 gece aynı koşullarda polisomnografi kaydı yapılmıştır. Elde edilen veriler uygun istatistiksel yöntemler ile analiz edilmiştir. 
Bulgular: MDB ve kontrol grubu arasında sosyodemografik fark saptanmadı (p>0.05). Hastaların MoCA puanları, kontrol grubuna göre daha düşük bulundu (p<0.01). Hastaların PUKİ puanları kontrol grubuna göre daha yüksek bulundu (p<0.05). Hastaların REM latansı süreleri kontrol grubuna göre daha yüksek bulundu (p<0.05). Hastaların toplam REM süreleri kontrol grubuna göre daha düşük bulundu (p<0.05). Hasta ve kontrol gruplarındaki bireylerin toplam uyku süreleri, uyku latansı, uyku etkinliği, toplam N1, N2, N3 evre süre ve yüzdeleri (%), REM yüzdesi, WASO süreleri değerleri arasında fark bulunmadı (p>0.05). TMU tedavisi öncesine göre TMU'nun 20. seansında HAM-D ve PHQ-9 puanlarında düşüş saptandı (p<0.001, p<0.01). TMU tedavisi öncesine göre TMU'nun 20. seansında MoCA puanlarında artış saptandı(p<0.01). Hastalarda TMU tedavisi öncesi ile TMU'nun 10. Ve 20. seansında PUKİ puanları arasında fark bulunmadı (p>0.05). TMU'nun 10. seansına göre, 20. seansındaki toplam N1 evre süresi ve yüzdesi (%) daha kısa bulundu (p<0.05). Hastaların TMU öncesi ile TMU'nun 10. seansı ve 20. seansı arasında toplam uyku süresi, uyku latansı, REM latansı, toplam uyanıklık süresi, uyku etkinliği değerleri, N2, N3 ve REM süreleri, uyanıklık, N2 ve N3 yüzde (%) değerleri arasında fark bulunmadı (p>0.05). Hasta grubundaki bireylerin siklus sayıları kontrol grubuna göre düşük bulundu (p<0.001). Hastaların K-delta toplam değerleri kontrol grubuna göre daha yüksek bulundu (p<0.05). Hasta ve kontrol grubundaki bireylerin toplam izole K, K-burst, K-sigma, K-VSW, K-VSW-sigma, K fenomenleri değerleri arasında fark bulunmadı (p>0.05). Hasta ve kontrol gruplarındaki bireylerin ilk siklustaki izole K, K-burst, K-sigma, K-VSW, K-VSW-sigma, K-delta, K-fenomenleri toplam değerleri arasında fark bulunmadı (p>0.05). Hastaların son siklus K-delta değerleri kontrol grubuna göre daha yüksek bulundu (p<0.05). Hasta ve kontrol grubundaki bireylerin son siklustaki izole K, K-burst, K-sigma, K-VSW, K-VSW-sigma, K- fenomenleri toplam değerleri arasında fark bulunmadı (p>0.05). Hasta grubunun total desendan ve total asendan K-delta değerleri kontrol grubuna göre daha yüksek bulundu (p<0.05). Hasta ve kontrol gruplarındaki bireylerin total desendan izole K, K-burst, K-sigma, K-VSW, K-VSW-sigma, K fenomenleri toplam değerleri arasında fark bulunmadı (p>0.05). Hasta ve kontrol gruplarındaki bireylerin total asendan izole K, K-burst, K-sigma, K-VSW-sigma, K-VSW-sigma, K fenomenleri toplam değerleri arasında fark bulunmadı (p>0.05). Hasta ve kontrol grubundaki bireylerin ilk ve son uyku periyodu desendan izole K, K-burst, K-sigma, K-VSW, K-VSW-sigma, K-delta, K fenomenleri toplam değerleri arasında fark bulunmadı (p>0.05). Hasta grubunun ilk uyku periyodu asendan K-delta değerleri kontrol grubuna göre daha yüksek bulundu (p<0.05). Hasta ve kontrol grubundaki bireylerin ilk uyku periyodu asendan İzole K, K-burst, K-sigma, K-VSW, K-VSW-sigma, K fenomenleri toplam değerleri arasında fark bulunmadı (p>0.05). Hasta ve kontrol grubundaki bireylerin son uyku periyodu asendan izole K, K-burst, K-sigma, K-VSW, K-VSW-sigma, K-delta, K fenomenleri toplam değerleri arasında fark bulunmadı (p>0.05). TMU öncesindeki, TMU'nun 10. seansı ve 20. seansındaki ilk siklus, son siklus, total desendan, total asendan, ilk siklus desendan, son siklus desendan, ilk siklus asendan, son siklus asendan izole K, K- burst, K-sigma, K-VSW, K-VSW-sigma, K-delta, K fenomenleri toplam değerleri arasında fark bulunmadı (p>0.05). Tedaviye yanıt vermeyen hastalarla veren hastaların yaşları ve cinsiyetleri arasında fark bulunmadı (p>0.05). Tedavi yanıtı olmayan, tedavi yanıtı olan ve kontrol grubunun uyku yapı elemanları arasında fark bulunmadı (p>0.05). Tedaviye yanıtı olmayan, tedaviye yanıtı olan ve kontrol grubu K-delta toplam değerleri arasında fark saptandı (p<0.05). Diğer K kompleks parametrelerinde fark bulunmadı (p>0.05). Tedaviye yanıt veren hastalarda; tedavi öncesi HAM-D ve PUKİ ve MOCA ölçek puanları ile tedavi öncesi ve sonrasındaki uyku yapı elemanları değişimi arasında korelasyon bulunmadı (p>0.05). Tedaviye yanıt veren hastalarda; tedavi öncesi HAM-D ve PUKİ puanları ile tedavi öncesi ve sonrasındaki K kompleks parametreleri değişimi arasında korelasyon bulunmadı (p>0.05). Tedaviye yanıt veren hastalarda tedavi öncesi MOCA puanları ile tedavi öncesi ve sonrasındaki K-WSW değişimi arasında ters yönlü ilişki olduğu görüldü. Diğer K Kompleks parametreleri arasında korelasyon bulunmadı (p>0.05).
Sonuç: TMU tedavisi sonrasında HAM-D ve PHQ-9 ölçek puanlarındaki anlamlı azalma, TMU'nun antidepresan etkinliğini desteklemektedir. MDB'de yavaş dalga uykusu ve toplam uyku süresinde azalma ile ilgili literatür bulguların aksine, her iki grupta bu parametrelerde farklılık olmadığı saptanmıştır. Kontrol grubunda REM latansının depresyon grubuna kıyasla daha kısa olduğu ve REM süresinin kontrol grubunda daha uzun olduğu saptanmıştır. REM yüzdesinde her iki grup arasında farklılık bulunmamıştır. TMU tedavisinin bilişsel fonksiyonlar üzerinde olumlu etkisini destekler nitelikte tedavi sonrasında MoCA puanlarında belirgin artış görülmüştür. Tedavi öncesi ve sonrası uyku yapı parametreleri arasında farklılık saptanmamıştır. MDB'de kontrol grubuna kıyasla K kompleks değerlerinde görece düşüklük beklenmesi hipotezimizin aksine, K-delta indeksinde MDB'de fazlalık saptanmış olup diğer K fenomenlerinde farklılık saptanmamıştır. MDB grubunda kontrol grubuna göre siklus sayılarının daha az olduğu görülmüştür. MDB olgularında TMU tedavisi öncesi ve sonrasında K fenomenleri değerleri arasında fark saptanmamıştır. TMU tedavisine yanıt verenlerle vermeyenler arasında cinsiyet ve yaş açısından farklılık saptanmamıştır. Tedavi yanıtı olan ve olmayan hastaların TMU öncesi uyku yapısı ve K kompleks parametrelerinin karşılaştırmasında, gruplar arasında fark saptanmamıştır. Bu bulgu, uyku yapısı elemanlarının ve K kompleks parametrelerinin TMU tedavisine yanıt açısından yeterli bir prediktör faktör olmadığını düşündürmektedir. Tedaviye yanıt veren hastalarda; başlangıç HAM-D, PUKİ, MoCA ölçek puanları ile uyku yapı elemanlarındaki değişim arasında korelasyon bulunmamıştır. Tedaviye yanıt veren hastalarda; başlangıç HAM-D ve PUKİ puanları ile K Kompleks parametrelerindeki değişim arasında korelasyon bulunmamıştır.
Anahtar Sözcükler: Uyku, MDB, Tedaviye Dirençli Depresyon, TMU, K kompleks

Abstract:
Objective: It is well known that a significant proportion of patients with Major Depressive Disorder (MDD) do not respond to pharmacological treatment. Treatment-resistant depression (TRD) is defined as the failure to achieve a therapeutic response despite the administration of at least two pharmacological agents with antidepressant efficacy at an adequate dose and duration. This study aims to investigate the relationship between transcranial magnetic stimulation (TMS) therapy and neurophysiological changes observed in sleep, macro- and microstructural elements of sleep, sleep integrity, subjective sleep complaints, clinical depressive symptoms, and cognitive functions in patients with treatment-resistant depression. Furthermore, the study seeks to examine the possible association between neurophysiological findings and clinical outcomes to determine whether these findings can serve as a novel biomarker for treatment response.
Materials and Methods: This prospective study was conducted at the Psychiatry Outpatient Clinic of Gülhane Training and Research Hospital. The sample consisted of 13 patients diagnosed with major depressive disorder who had not responded to adequate-duration and adequate-dose treatment and were receiving TMS therapy. Additionally, a control group of 10 healthy individuals was included to compare sleep parameters with the depression group. Participants underwent the Structured Clinical Interview for DSM-5 (SCID-5) and completed a sociodemographic data form. Subsequently, the MDD group was assessed using the Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D), the Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9), the Montreal Cognitive Assessment (MoCA), and the Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI).
Polysomnography (PSG) recordings, lasting approximately seven hours per night, were conducted for a total of four nights: two nights before the initiation of TMS therapy (one serving as the baseline), one night after the 10th TMS session, and one night after the 20th TMS session. The assessments were repeated at specific sessions throughout the study. In the healthy control group—who had no psychiatric history and were matched to the patient group in terms of age and gender—PSG recordings were conducted under identical conditions for two nights. The collected data were analyzed using appropriate statistical methods.
Results: No significant sociodemographic differences were found between the MDD and control groups (p>0.05). Patients had lower MoCA scores than the control group (p<0.01) and higher PSQI scores (p<0.05). REM latency was significantly longer in the patient group compared to the control group (p<0.05), while total REM duration was shorter in patients (p<0.05). No significant differences were observed between the groups regarding total sleep time, sleep latency, sleep efficiency, total N1, N2, and N3 stage durations and percentages (%), REM percentage, or WASO duration (p>0.05). Following the 20th session of TMS therapy, a significant reduction was observed in HAM-D and PHQ-9 scores compared to baseline (p<0.001, p<0.01). MoCA scores increased significantly at the 20th session compared to pre-TMS levels (p<0.01). However, there was no significant difference in PSQI scores between pre-TMS and the 10th or 20th TMS sessions (p>0.05). Compared to the 10th session, N1 stage duration and percentage (%) were significantly lower at the 20th session (p<0.05). No significant differences were found between pre-TMS, the 10th session, and the 20th session in terms of total sleep time, sleep latency, REM latency, total wake time, sleep efficiency, N2, N3, and REM durations, or wakefulness, N2, and N3 percentages (p>0.05). The number of sleep cycles was significantly lower in the patient group than in the control group (p<0.001). The total K-delta values were significantly higher in the patient group than in the control group (p<0.05). However, there were no significant differences between the patient and control groups in total isolated K, K-burst, K-sigma, K-VSW, K-VSW-sigma, or K-complex phenomena values (p>0.05). Similarly, no differences were found in the total values of these K-complex parameters during the first sleep cycle (p>0.05). However, K-delta values in the last sleep cycle were significantly higher in the patient group compared to the control group (p<0.05), while no significant differences were observed in other K-complex parameters in the last sleep cycle (p>0.05). The total descending and total ascending K-delta values were significantly higher in the patient group than in the control group (p<0.05), but no significant differences were found in total descending and ascending values of isolated K, K-burst, K-sigma, K-VSW, K-VSW-sigma, or K-complex phenomena (p>0.05). Similarly, no significant differences were detected in descending and ascending K-complex parameters during the first and last sleep periods (p>0.05). However, ascending K-delta values in the first sleep period were significantly higher in the patient group than in the control group (p<0.05). No significant differences were found in the total values of other ascending K-complex parameters in the first and last sleep periods (p>0.05). Additionally, no significant differences were observed in isolated K, K-burst, K-sigma, K-VSW, K-VSW-sigma, or K-delta parameters across pre-TMS, the 10th session, and the 20th session for the first cycle, last cycle, total descending, total ascending, first cycle descending, last cycle descending, first cycle ascending, or last cycle ascending measurements (p>0.05). There were no significant differences in age and gender between responders and non-responders to TMS (p>0.05). Furthermore, no significant differences in sleep structure elements were observed among non-responders, responders, and the control group (p>0.05). However, a significant difference was found in total K-delta values between these groups (p<0.05), while no differences were detected in other K-complex parameters (p>0.05). In responders, no correlation was found between baseline HAM-D, PSQI, or MoCA scores and changes in sleep structure elements before and after treatment (p>0.05). Similarly, no correlation was found between baseline HAM-D and PSQI scores and changes in K-complex parameters before and after treatment (p>0.05). However, in responders, a negative correlation was observed between baseline MoCA scores and changes in K-WSW values before and after treatment. No significant correlations were found for other K-complex parameters (p>0.05).
Conclusion: The significant reduction in HAM-D and PHQ-9 scores following TMS therapy supports the antidepressant efficacy of TMS. Contrary to findings in the literature suggesting reductions in slow-wave sleep and total sleep duration in MDD, no differences were observed in these parameters between the two groups. However, REM latency was longer, and total REM duration was shorter in the MDD group compared to the control group, while no difference was found in REM percentage. The observed increase in MoCA scores after treatment suggests that TMS has a positive effect on cognitive functions. No significant differences were found in sleep structure parameters before and after treatment. Contrary to our hypothesis that K-complex values would be lower in MDD compared to controls, an increase in K-delta indices was found in MDD, while no differences were observed in other K-complex phenomena. Additionally, the number of sleep cycles was lower in the MDD group compared to the control group. No significant changes were observed in K-complex values before and after TMS therapy in MDD cases. Furthermore, no differences in sex or age were found between responders and non-responders to TMS. Comparisons of pre-TMS sleep structure and K-complex parameters between responders and non-responders showed no significant differences. This finding suggests that sleep structure elements and K-complex parameters may not be sufficient predictors of response to TMS therapy. In responders, no correlation was found between baseline HAM-D, PSQI, or MoCA scores and changes in sleep structure elements. Likewise, no correlation was observed between baseline HAM-D and PSQI scores and changes in K-complex parameters. However, a negative correlation was detected between baseline MoCA scores and changes in K-WSW values before and after treatment. No significant correlations were found for other K-complex parameters.
Keywords: Sleep, Major Depressive Disorder, Treatment-Resistant Depression, TMU, K-complex