Hacettepe Üniversitesi Hastaneleri'nde 2018-2019 yılları arasında tedavi edilen nötropenik bakteriyemik olan hastalar ile olmayanların karşılaştırılması ve 2010-2019 yılları arasında değişen gram negatif bakteriyemi etiyolojisinin, epidemiyolojisinin, antibiyotik direnç mekanizmalarının araştırılması
A comparison of bacteremic and non-bacteremic neutropenic patients treated at Hacettepe University Hospitals between 2018-2019 and an investigation of changing gram negative bacteria etiology, epidemiology and antibiotic resistance mechanisms  between 2010-2019
Yazar: ÇAĞLAYAN MERVE AYAZ CEYLAN
Danışman: PROF. DR. MURAT AKOVA
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji = Infectious Diseases and Clinical Microbiology

Özet:
Giriş: Hematolojik hastalığı olan ve/veya kök hücre nakli (KHN) yapılan hasta sayısı gün geçtikçe artmaktadır. Bakteriyemi, kontaminasyon riskinin az olması ve antibiyogram çalışılma şansı olduğu için bu hastalarda önem arz etmektedir. Araştırmamızın amacı; hematolojik hastalığı olan ve/veya kök hücre nakli yapılan febril nötropenik hastaları prospektif olarak takip ederek bakteriyemi gelişmesini etkileyen faktörler, mortalite oranları ve mortaliteyi etkilen faktörler açısından araştırmak ve 2010-2019 ilk 5 ayını kapsayacak şekilde üreyen mikroorganizmaların etken dağılımını, antibiyotik duyarlılığını belirlemektir. 
Yöntem: 01.01.2010-31.05.2019 tarihleri arasında Hacettepe Üniversitesi Erişkin ve Onkoloji Hastaneleri'nde takip edilen gram negatif (GN) basillere bağlı bakteriyemisi olan ve olmayan yetişkin hastalar arasından seçilmiştir. Çalışmanın retrospektif ve prospektif gözlemsel olarak yapılmıştır. Retrospektif dönemde (01.01.2010-28.02.2018) 211 bakteriyemik, prospektif dönemde (01.03.2018-31.05.2019) ise 66 bakteriyemik olan ve 132 bakteriyemik olmayan hasta toplanmıştır.  Bakteriyemik olan hastaların 2010-2019'un ilk 5 ayını içeren süreç içerisinde kan kültüründen izole edilen GN bakteri üremeleri, mikroorganizmaların antibiyotik duyarlılıkları ve direnç mekanizmaları karşılaştırılmıştır.
Bulgular: Hematolojik hastalığı olan ve/veya KHN yapılmış bir hastada; erkek cinsiyet 2.77 kat, bakteriyemi öncesi radyoterapi verilmesi 5.16 kat, bakteriyemi öncesi steroid verilmesi 3.47 kat, eşlik eden enfeksiyon olduğunda 2.69 kat, sistolik kan basıncı <90 mmHg olunca 3.35 kat, septik şok varlığı 2.90 kat, 30 gün içinde antibiyotik kullanımı 19.37 kat, son 3 ay içinde yoğun bakım yatışı varlığı 20.69 kat, dirençli bakteri ile kolonizasyon varlığı 2.82 kat, bakteriyemi öncesi 1 birimlik nötropenik gün artışı 1.10 kat ve yatış süresinde 1 birimlik uzama 1.09 kat bakteriyemi gelişme riskini arttırmaktadır. Bakteriyemik olan hastalarda graft-versus-hastalığı varlığı 30 kat, hastalığın tedaviye dirençli olması 18.17 kat, bakteriyemi öncesi 48 saat veya daha uzun süredir idrar sondası olması 24.23 kat, eşlik eden enfeksiyon olması 15.96 kat, bakteriyemi öncesi sistolik kan basıncı <90 mmHg olması 6.074 kat, septik şok varlığı 9.42 kat, karbapeneme dirençli GN bakteri üremesi 3.42 kat, yoğun bakım ihtiyacı gelişmesi 90.25 kat, entübasyon yapılması 59.5 kat, hedefe yönelik tedavide kolistin tedavisi verilmesi 8.4 kat ve hastanede yatış süresinin 1 gün artması 0.98 kat bakteriyemi sonrası 30 günlük mortaliteyi arttırmaktadır. Kemoterapi (KT) verilmesi 20 kat ve uygun ampirik tedavi ise 16.6 kat mortaliteyi azaltmaktadır. Bakteriyemik olmayan hastalarda ise hastalığın tedaviye dirençli olması 27.38 kat, sistolik kan basıncı < 90 mmHg olması 9.04 kat, septik şok varlığı 65 kat, kolistinin nihai tedavide tercih edilmesi 11.67 kat, yoğun bakım ihtiyacı gelişmesi 72.67 kat, entübasyon uygulanması 39.64 kat, ateş (FEN) sonrası nötropeninin devam etmesi 1.046 kat ve son 30 gün içinde antibiyotik kullanımı 3.6 kat mortaliteyi arttırmaktadır. Hastalara FEN öncesi KT verilmesi 6.7 kat, koloni stimülan uygulanması 6.3 kat mortaliteyi azaltmaktadır. On yıllık süredeki kültürler değerlendirildiğinde, çok ilaca dirençli bakteriler (p=0.03) ile karbapeneme dirençli Enterobacteriaceae'larda (p=0.02)  yıllar içerisinde artış eğilimi görülmüştür. Gram negatif bakterilerdeki karbapeneme direnç (p=0.10), ESBLs üretimi (p=0.13), ESBLs üreten Escherichia coli ve Klebsiella pneumoniae (p=0.32) açısından yıllar içerisinde anlamlı değişiklik saptanmamıştır.
Sonuç: Çalışmada bakteriyemi ve mortalite gelişmesini etkileyen birçok faktör bulunmuştur. Bu faktörlerin hepsinin düzeltilmesi veya önlenmesi elbette ki mümkün değildir. Ancak gereksiz üriner ve santral kateterlerin çekilmesi, uygunsuz antibiyotik kullanımından kaçınılması, hastaların uzun süre hastanede yatırılmaması, nötropeni gelişme riski yüksek olan hastalarda dikkatli olunması, hastalara uygun profilaksilerin doğru zamanda başlanması, eşlik eden enfeksiyonların ivedilikle tedavi edilmesi, yoğun bakım ihtiyacı olan hastaların erken tanımlanması, invaziv işlemler seçilirken ve uygulanırken dikkatli olunması, bakteriyemi açısından yüksek riskli olan hastaların tanımlanması, dirençli baktereyemi gelişme riski olan hastalarda uygun ampirik tedavi verilmesi uygulanabilecek genel öneriler gibi görünmektedir.

Abstract:
Introduction: Number of patients with hematological disease and/or stem cell transplantation (HSCT) is increasing day by day. Bacteremia is important because of low risk of contamination and antibiogram study in this group of patients. Purpose of our research; to investigate factors affecting bacteremia development, mortality rates and mortality factors in febrile neutropenic patients with hematological disease and/or stem cell transplantation prospectively, and to determine the agent distribution and antibiotic susceptibility of microorganisms that reproduce from 2010 to the first 5 months of 2019.
Method: Among adult patients with bacteremia due to gram negative (GN) bacilli and patients without bacteremia followed at Hacettepe University Adult and Oncology Hospitals between 01.01.2010-31.05.2019 was selected for study. The study was conducted retrospectively and prospectively observationally. In retrospective period (01.01.2010-28.02.2018), 211 bacteremic patients, in prospective period (01.03.2018-31.05.2019), 66 bacteremic and 132 non-bacteremic patients were collected. Bacteremic patients' GN bacteria reproduction, antibiotic susceptibility and resistance mechanisms of microorganisms were compared from blood culture from 2010 and to the first 5 months of 2019.
Results: In patients with hematological disease and/or HSCT; male sex 2.77 times, radiotherapy before bacteremia, 5.16 times, steroid administration before bacteremia 3.47 times, concomitant infection with bacteremia 2.69 times, systolic blood pressure <90 mmHg 3.35 times, presence of septic shock 2.90 times, antibiotic use within 30 days 19.37 times, presence of intensive care hospitalization in the last 3 months 20.69 times, presence of colonization with resistant bacteria 2.82 times, 1 day increase of neutropenia before bacteremia 1.10 times, and 1 day prolongation of hospital stay 1.09 times increases  risk of developing bacteremia. Presence of graft-versus-disease is 30 times, disease is resistant to treatment 18.17 times, 48 hours or longer urinary catheter presentation before bacteremia 24.23 times, concomitant infection with bacteremia 15.96 times, systolic blood pressure <90 mmHg before bacteremia 6.074 times, presence of septic shock 9.42 times, carbapenem-resistant GN bacteria growth 3.42 times, need of intensive care 90.25 times, intubation 59.5 times, administration of colistin in targeted therapy 8.4 times, and 1 day prolongation of hospital stay 0.98 times increases 30-day mortality in bacteremic patients after bacteriemia occurs. Chemotherapy (CT) given before bacteremia develops 20 times and appropriate empirical treatment 16.6 times reduces mortality. In non-bacteremic patients, disease is resistant to treatment 27.38 times, systolic blood pressure <90 mmHg 9.04 times, presence of septic shock 65 times, administration of colistin in targeted therapy 11.67 times, need for intensive care 72.67 times, intubation 39.64 times, continuation of neutropenia after fever (FEN)  1.046 times and use of antibiotics in the last 30 days 3.6 times increases mortality rates.  Administration of CT before FEN 6.7 times and administration of colony stimulants 6.3 times to patients reduces mortality rates. When cultures over the ten-year period were evaluated, an increase trend was observed in multidrug-resistant bacteria (p = 0.03) and carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (p = 0.02) over the years. There was no significant change in resistance to carbapenems (p=0.10), production of ESBLs (p=0.13) and ESBLs producing rates in Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae (p=0.32).
Conclusion: Many factors affecting bacteremia and mortality were found in our study. Of course, it is not possible to correct or prevent all of these factors. However, removal of unnecessary urinary and central catheters, avoiding inappropriate antibiotics, not being hospitalized for long, being careful in patients who have a high risk of developing neutropenia, starting appropriate prophylaxis at the right time, treating concomitant infections promptly, early identification of patients in need of intensive care, being careful of selection and application of invasive procedures, identification of patients at high risk for bacteremia, and appropriate empirical treatment in patients at risk of developing resistant bacteremia are general recommendations that can be applied include early identification of patients.