Meme kanseri tedavisinde aktif hedeflendirme amacıyla kullanılmak üzere nano boyutlu ı̇laç taşıyıcı sistemlerin (nanofarmasötikler) tasarımı, ı̇n vitro/ı̇n vivo değerlendirilmesi,
Design and in vitro/in vivo evaluation of nanosized drug delivery systems (nanopharmaceuticals) for active targeting in breast cancer therapy
Yazar: SELİN SEDA TİMUR
Danışman: PROF. DR. REYHAN NESLİHAN GÜRSOY
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Farmasötik teknoloji = Technology-pharmaceutical ; Lenfatik sistem = Lymphatic system ; Lipidler = Lipids ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Nanopartiküller = Nanoparticles ; Neoplazmlar = Neoplasms ; İlaç formülleri = Formularies ; İlaç taşıyıcılar = Drug carriers ; İlaçlar = Drugs

Özet:
Antikanser özellikte etkin maddeler kullanılarak ulaşılması istenen ideal kanser tedavisinde, normal dokular zarar görmeden tümörlü dokunun seçici olarak tanınması amaçlanmaktadır. Kanser hücrelerinin gelişimleri sırasında uğradığı fizyolojik ve morfolojik değişimler sonucunda ortaya çıkan tümöre özgü belirleyici moleküller, bu yapılara özgü ligandlar kullanılarak tanınmaktadır. Bu yönde geliştirilen yaklaşımlardan aktif hedeflendirmede amaç, vücutta bulunan sağlıklı dokuların tedaviden etkilenmesini önlemektir. Lenfatik sistem kanser hücrelerinin metastazında kilit rol oynadığından, kanserde metastazın önlenmesi amacıyla lenfatik hedeflendirme yaklaşımı önem kazanmıştır. Siklik yapıda, 9 aminoasitten oluşan LyP-1 (CGNKRTRGC), Laakkonen ve ark. tarafından 2002 yılında faj sunum tekniğiyle tanımlanan, tümör lenf damarlarına özgü bir peptittir. Bu tez kapsamında; meme kanseri hücreleri yüzeyinde yüksek miktarda bulunan ve LyP-1'e bağlanarak hücre içerisine alınmasını sağlayan p32 reseptörüne, LyP-1 içeren yağ bazlı nanofarmasötikler (kendiliğinden emülsifiye olabilen ilaç taşıyıcı sistemler, SEDDS) ile hedeflendirme yapılmıştır. Ayrıca, peptidin doksorubisin, anti-DTPA antikoru ve floresin ile konjugatları hazırlanmıştır. Hazırlanan tüm formülasyonların karakterizasyon çalışmaları gerçekleştirilmiştir. SEDDS formülasyonlarının (sıvı ve katı) in vitro değerlendirmesi için Caco-2, MDA-MB-231 ve 4T1 hücre hatları kullanılmış; elde edilen sonuçlar doğrultusunda 4T1 fare meme kanseri modelinde in vivo etkililik çalışmaları yürütülmüştür. Bu tezin sonunda, peptit yapılı LyP-1'in parenteral ve oral yoldan uygulanabilecek SEDDS formülasyonları geliştirilerek, lenfatik hedeflendirme ile meme kanseri tedavisindeki potansiyeli gösterilmiştir.

Abstract:
The aim of an ideal therapy using anticancer molecules is to target tumors selectively without damaging healthy tissues. Tumor specific markers formed by the physiological and morphological changes during the growth of cancer cells are identified by the help of specific ligands. The aim of active targeting, which is developed in this direction, is to protect the normal tissues from the therapy. The lymphatic system plays a critical role in the metastasis of cancer cells, thus lymphatic targeting approach has gained importance for the prevention of cancer metastasis. Laakkonen et al. have identified a cyclic 9-amino-acid (CGNKRTRGC) peptide called LyP-1, which specifically binds to tumor lymphatic vessels using phage-displayed peptide libraries in 2002. Within the scope of this thesis, LyP-1 containing lipid-based nanopharmaceutics (self emulsifying drug delivery systems, SEDDS) were targeted to p32, which is found in high amounts on the surface of breast cancer cells and to which LyP-1 binds and is internalized. Furthermore, the conjugates of the peptide were prepared with doxorubicin hydrochloride, anti-DTPA antibody and fluorescein. The characterization studies were carried out for all prepared formulations. Caco-2, MDA-MB-231 and 4T1 cell lines were used for in vitro evaluation of SEDDS formulations (liquid and solid), as well as in vivo efficacy studies were performed in 4T1 mouse breast cancer model in accordance with the results obtained from in vitro studies. At the end of this thesis, SEDDS formulations of LyP-1 for parenteral and oral use were developed and their potential for the treatment of breast cancer by lymphatic targeting were shown.