Doksorubisinle oluşturulan hepatotoksisitede taurinin koruyucu etkisi
The protective effect of taurine on doxorubicin-induced hepatotoxicity
Yazar: ESRA GEDİKLİ
Danışman: DOÇ. DR. AYŞEN ERDEM
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Fizyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2016
Konu: Fizyoloji = Physiology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Doksorubisin = Doxorubicin ; Karaciğer = Liver ; Taurin = Taurine ; Toksisite testleri = Toxicity tests

Özet:
Doksorubisin (Dox) çeşitli tümörlere karşı yaygın olarak kullanılan kemoterapötik bir ajandır.  Kalp, karaciğer (KC), böbrek başta olmak üzere birçok dokuda toksik etki gösterdiğinden klinikte kullanımı sınırlandırılmıştır. Dox reaktif oksijen türlerini oluşturarak lipit ve protein oksidasyonuna ve sonuçta doku hasarına neden olmaktadır. Bu nedenle Dox'un antitümör etkisini değiştirmeksizin onun neden olduğu zararlı etkileri azaltacak ajanlara ihtiyaç vardır. Taurin, herhangi bir memeli proteininin yapısında bulunmayan, hücre içi serbest β aminoasitidir. Taurin kalsiyum taşınımı, ozmoregülasyon, membran stabilizasyonu ve detoksifikasyon gibi birçok fizyolojik fonksiyona aracılık etmektedir. Serbest radikallerin neden olduğu tahribi azaltması ile antioksidan özellik göstermektedir. Bu nedenle doksorubisinin neden olduğu hepatotoksisitede taurinin koruyucu etki gösterebileceğini düşündüğümüzden bu çalışmayı planladık. Çalışmamızda 31 adet Sprague Dawley soyu erkek sıçanlar kullanıldı.  Kontrol grubuna (n=7) 14 gün boyunca sadece i.p. serum fizyolojik, Taurin grubuna (n=8) 14 gün boyunca 150 mg/kg vücut ağırlığı/gün i.p. taurin, Doksorubisin grubuna (n=8) 12, 13 ve 14. günlerde 25mg/kg vücut ağırlığı/3 gün olacak şekilde Dox, Taurin+Doksorubisin grubuna ise (n=8) 14 gün boyunca taurin ve ek olarak 12, 13 ve 14. günlerde  25 mg/kg vücut ağırlığı/3 gün Dox uygulandı. 15. günde anestezi uygulanan sıçanların sol ventrikülden kardiyak ponksiyon ile kan örnekleri alınarak ALT, AST ve ALP aktiviteleri, KC dokusu çıkarılarak histopatolojik değişiklikler, katalaz aktivitesi, MDA ve protein karbonil düzeyi değerlendirildi. Dox'un KC doku MDA ve protein karbonil düzeylerini artırdığı, KC'de konjesyona ve doku hasarına neden olduğu, KC işlevlerini bozduğunu gözlemledik. Bununla birlikte, taurinin oksidatif stres parametreleri üzerinde beklediğimiz koruyucu rolü göstermediği, ancak morfolojik olarak KC'yi koruduğunu saptadık. Bu da olasılıkla taurinin radikal süpürücü özelliğinden çok membran stabilize edici etkisinin daha belirgin olmasındandır. Sonuç olarak, taurin doksorubisinin neden olduğu morfolojik değişiklikleri bir miktar azaltsa da doksorubisinle indüklenen oksidatif hasar üzerinde belirgin koruyucu bir etki göstermedi.

Abstract:
Doxorubicin (Dox) is a chemotherapeutic agent that is widely used against various tumors. Its clinical use has been limited due to its toxic effects on several organs particularly the heart, liver and kidneys. By producing reactive oxygen radicals, Dox causes lipid and protein oxidation resulting in tissue injury. Therefore, agents reducing the hazardous effects of Dox without affecting its antitumor activity are needed. Taurine is an intracellular free β aminoacid which is absent in the structure of any mammalian protein. Taurine mediates various physiological functions including calcium transport, osmoregulation, membrane stabilization and detoxification. It exerts its antioxidant function by diminishing the injury due to the free radicals. Therefore, this study was planned upon the rationale that taurine may exert protective effect against the Dox-induced hepatotoxicity. In the present study 31 Sprague Dawley male rats were used. Control group (n=7) received only i.p. saline for 14 days, Taurine group (n=8) was administered i.p. taurine at the dose of 150 mg/kg body weight/day for 14 days, Doxorubicin group (n=8) received 25 mg/kg body weight/3 days Dox on days 12, 13 and 14,  Taurine+Doxorubicin group (n=8) was given 150 mg/kg body weight/day i.p. taurine for 14 days and additionally 25 mg/kg body weight/3 days Dox on days 12, 13 and 14. On the 15th day, having the rats anesthetized, blood samples were withdrawn from the left ventricle by cardiac puncture to determine the ALT, AST and ALP activities, and liver tissues to were excised to evaluate the histopathological findings, catalase activity, MDA and protein carbonyl levels. We observed that, Dox administration caused increases in MDA and protein carbonyl levels, induced congestion and tissue injury in the liver, and impaired the liver functions. Nevertheless, we determined that taurine failed to elicit the anticipated protective effect on the oxidative stress parameters, but protected the liver morphologically. These findings were probably due to the membrane stabilizing rather than radical scavenging effect of taurine, being more prominent. In conclusion, taurine failed to elicit a marked protective effect against the oxidative changes induced by doxorubicin, although, it provided some improvement in the liver morphology.