Ratlarda deneysel kontrast nefropatinin önlenmesinde timokinon'un etkisi /
Yazar: ULAŞ SERKAN TOPALOĞLU
Danışman: DOÇ. DR. MURAT HAYRİ SİPAHİOĞLU
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Nefroloji = Nephrology

Özet:
Kontrast madde kullanımı ve buna bağlı olarak kontrast nefropati sıklığının arttığı günümüz tıbbında halen renal hasar gelişimini önlediği kesin olarak ispatlanmış bir farmakolojik uygulama bulunmamaktadır. Kontrast nefropatinin fizyopatolojik mekanizmaları arasında; renal medullar hipoksi, endotel hasarı, oksidatif stres ve inflamatuvar etkisiyle kontrast maddenin direkt tübüler toksisitesi yer almaktadır. Çalışmamızda anti-oksidan, anti-inflamatuvar ve renoprotektif özelliklere sahip olduğu bilinen timokinon'un kontrast nefropati üzerine olan etkilerini göstermeyi amaçladık.
Çalışma kapsamında sham-kontrol (n=3), premedikasyon-kontrol (n=6), model (n=6), izole timokinon (n=3+3), düşük doz timokinon (n=6) ve yüksek doz timokinon (n=7) olmak üzere toplam 7 grup belirlendi. Ratlarda 48 saat susuzluğa ek olarak intraperitoneal indometazin ve N-nitro-L-arjinin metil esterleri (L-NAME) uygulaması ile premedikasyon sağlandı. Premedikasyon sağlandıktan sonra yüksek ozmolar kontrast madde olan diatrizoat (Urografin % 76) 12.5 ml/kg dozunda verildi. Timokinon ise 1 mg/kg ve 1.75 mg/kg olarak iki farklı dozda ve 4 gün boyunca intraperitoneal olarak verildi. Çalışma sonunda ratlarda böbrek fonksiyon testleri, histopatolojik değişiklikler, oksidatif stres parametreleri ve inflamatuvar belirteçler değerlendirildi.
Düşük doz timokinon (1 mg/kg) uygulaması ile serum kreatinin ve serum kan üre azotu (BUN) düzeylerinde anlamlı düşüş izlendi. Işık mikroskopisinde düşük doz timokinon grubunda kontrast madde grubuna kıyasla belirgin şekilde daha az histopatolojik hasar izlendi. Yüksek doz timokinon ise biyokimyasal olarak etkisiz bulunurken histopatolojik olarak toksik bulgular elde edildi. Oksidatif stresi değerlendirmek üzere karşılaştırılan serum malondialdehid (MDA) ve süperoksit dismutaz (SOD) düzeylerinde gruplar arasında anlamlı bir değişiklik tespit edilmedi. İnflamatuvar belirteçlerin değerlendirilmesinde ise düşük doz timokinon ile indüklenebilir nitrik oksit sentaz (iNOS) ve nükleer faktör kappa B (NF-кB) gen ekpresyonlarında azalma kaydedilirken tümör nekroz faktör (TNF-α) gruplar arasında anlamlı farka sahip değildi.
Bu çalışmanın sonuçları, timokinon uygulamasının ratlarda kontrast nefropati hasarını azaltma yönündeki olumlu etkisini ortaya koymaktadır.
Anahtar Kelimeler: Kontrast nefropati, timokinon, rat.

Abstract:
Contrast agent usage and occurrence of contrast-induced nephropathy in today's medicine increase dramatically, yet there is still no proven pharmacological approach to prevent renal damage. Mechanisms of contrast-induced nephropathy include renal medullar hypoxia, endothelial injury, oxidative stress and direct tubular toxicity of contrast agent due to inflammatory effect. In our study, we aimed to show effects of thymoquinone that is known for its anti-oxidant, anti-inflammatory and renal protective effects in contrast-induced nephropathy. 
7 groups were included within the scope of our study: sham-control (n=3), premedication-control (n=6), model (n=6), isolated thymoquinone (n=3+3), low-dose thymoquinone (n=6) and high-dose thymoquinone (n=7). In addition to 48 hours of water deprivation in rats, we pre-medicated with intra-peritoneal indomethacin and N-nitro-L-arjinine methyl ester (L-NAME) administration. After premedication, 12.5 ml/kg dose of a high osmolar contrast agent - diatrizoat (Urografin %76) was administrated. Thymoquinone was administrated in two different doses of 1 mg/kg and 1.75 mg/kg for 4 days intraperitoneally. Renal functions, histopathological differences, oxidative stress parameters and inflammatory indicators of rats were evaluated at the end of the study. 
Significant decreases were observed in levels of serum creatinine and serum blood urea nitrogen (BUN) with low-dose thymoquinone (1 mg/kg) administration. In light microscopy, significantly less histopathological damage was observed in low-dose thymoquinone group comparing to contrast agent group. While high-dose thymoquinone is accepted as ineffective biochemically, toxic evidences were identified histopathologically. There were no significant differences between groups for serum malondialdehyde (MDA) and superoxide dismutase (SOD) levels which were compared to evaluate oxidative stress. However, inducible nitric oxide synthase (iNOS) and nuclear factor kappa B (NF-кB) gene expressions were reduced with low-dose thymoquinone in analysis of inflammatory indicators, while tumor necrosis factor (TNF-α) was not significantly different between groups. 
This study suggests administration of thymoquinone has a positive effect on reducing contrast-induced nephropathy damage in rats.
Key Words: Contrast-induced nephropathy, thymoquinone, rat.