Pirimidin halkasına sahip bazı tiyosemikarbazit ve hidrazon bileşiklerinin sentezi ve nöroprotektif etkinliklerinin incelenmesi
Synthesis of some thiosemicarbazide and hydrazone compounds with pyrimidine ring and investigation of their neuroprotective activity
Yazar: DİLAY KAHVECİOĞLU
Danışman: PROF. DR. BEDİA KAYMAKÇIOĞLU
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı / Farmasötik Kimya Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Hidrazonlar = Hydrazones ; Pirimidinler = Pyrimidines

Özet:
Amaç: Bu çalışmada, pirimidin çekirdeği taşıyan özgün hidrazon ve tiyosemikarbazit yapılarına sahip orijinal bileşiklerin sentezi amaçlanmıştır. Elde edilen bu bileşiklerin antioksidan ve kolinesteraz inhibisyon aktiviteleri incelenip değerlendirilmiştir. Bu değerlendirme özellikle bileşiklerin Alzheimer hastalığı üzerindeki potansiyel etkilerini belirlemeyi amaçlamıştır.
Gereç ve Yöntem: Etil 4-kloro-2-metiltiyo-5-pirimidinkarboksilat başlangıç maddesi etil alkol içinde çözündürülerek üzerine hidrazin monohidrat çözeltisi eklenerek oda koşullarında hidrazin yapısı taşıyan bileşik elde edilmiştir. İkinci basamakta hidrazin yapısına sahip bileşik etanollü ortamda geri çeviren soğutucu altında izotiyosiyanat türevi bileşiklerle birleştirilerek tiyosemikarbazit yapısına sahip yeni bileşikler sentezlenmiştir. Ayrıca hidrazin bileşiği üzerine sübstitüe benzaldehit türevleri eklenerek hidrazon yapısına sahip yeni bileşikler elde edilmiştir.
Bulgular: Yapılan sentez çalışmalarında elde edilen bileşiklerin yapıları, FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, 2D COSY ve HR-MS analizleri ile kesinleştirilmiş; saflık dereceleri ise İTK ve elemental analiz yöntemleriyle belirlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin antikolinesteraz inhibisyonu ve antioksidan aktiviteleri ise çeşitli yöntemler kullanılarak değerlendirilmiştir.
Sonuç: Aktivite çalışmalarının sonuçlarına göre, test edilen tüm bileşikler içinde 3d bileşiği (metoksi sübstitüenti taşıyan hidrazon türevi bileşik) güçlü bir kolinesteraz inhibisyonu ve antioksidan aktivite sergilemiştir. Pirimidin çekirdeği taşıyan hidrazon türevleri, tiyosemikarbazit türevlerine göre daha etkili kolinesteraz inhibisyonu göstermiştir. Bu çalışma verilerine dayanarak, güçlü inhibitör aktivitesi ve etkili antioksidan özelliklere sahip bileşiklerin tasarımında, yapıdaki elektron çeken ve elektron veren grupların belirleyici bir rol oynadığı anlaşılmıştır. Nöroprotektif özelliklere sahip bu bileşiklerin geliştirilerek daha etkili ilaç adayları olma potansiyeli bulunmaktadır.

Anahtar Kelimeler: Pirimidin, tiyosemikarbazit, hidrazon, antioksidan, nöroprotektif

Abstract:
Objective: The aim of this study is to synthesize new molecules with novel hydrazone and thiosemicarbazide structures, which include a pyrimidine nucleus. The compounds were analyzed and evaluated for their antioxidant and cholinesterase inhibition activities. This evaluation aimed to specifically determine the potential effects of the compounds on Alzheimer's disease.
Materials and Methods: The starting material ethyl 4-chloro-2-methylthio-5-pyrimidine carboxylate was dissolved in ethyl alcohol and hydrazine monohydrate solution was added to it to obtain the compound with hydrazine structure at room conditions. In the second step, the compound with a hydrazine structure was dissolved in ethanol and new compounds with a thiosemicarbazide structure were synthesized under reflux by adding isothiocyanate derivatives. Furthermore, new compounds with hydrazone structure were obtained by adding substituted benzaldehyde derivatives to the hydrazine compound.
Results: The structures of the compounds obtained in the synthesis studies were determined by FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, 2D COSY and HR-MS analyses and their purity was determined by ITK and elemental analysis methods. The anticholinesterase inhibition and antioxidant activities of the obtained compounds were evaluated using various methods.
Conclusion: Based on the results of the activity studies, it was found that compound 3d (a hydrazone derivative compound bearing a methoxy substituent) exhibited strong cholinesterase inhibition and antioxidant activity compared to all the other tested compounds. Hydrazone derivatives bearing a pyrimidine core showed more effective cholinesterase inhibition than the thiosemicarbazide derivatives. Based on the data of this study, it is understood that electron-withdrawing and electron-donating groups in the structure play a decisive role in the design of compounds with potent inhibitory activity and effective antioxidant properties. These compounds with neuroprotective properties have potential to be developed into more effective drug candidates.

Keywords: Pyrimidine, thiosemicarbazide, hydrazone, antioxidant, neuroprotective