Resveratrolün everolimus farmakokinetiğine etkisinin sıçanlarda incelenmesi
Investigation of the effect of resveratrol on everolimus pharmacokinetics in rats
Yazar: BAŞAK ÜNAL ADIGÜZEL
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ NARİN ÖZTÜRK SEYHAN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı / Farmakoloji Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Antioksidan, antikanser ve yaşlanmayı önleyici etkileriyle resveratrol, son yıllarda en çok kullanılan besin takviyelerinden biridir. Antikanser ve immünosupresan etkili evrolimus ise oral yoldan kullanılan, terapötik indeksi dar bir ilaçtır. Çalışmamızda, resveratrolün, everolimus farmakokinetiğine etkisinin sıçanlarda incelenmesi amaçlanmıştır. Tek ve tekrarlı doz (6 gün) resveratrol (50 ve 100 mg/kg), everolimus (5 mg/kg, tek doz) ile birlikte oral yoldan sıçanlara uygulanmış ve belirli saatlerde sıçanlardan alınan kanlardaki everolimus konsantrasyonları, LC/HRMS ile tayin edilmiştir. Everolimus, tek doz 50 veya 100 mg/kg resveratrol ile birlikte uygulandığında sırasıyla kontrole göre Cmaks değerleri %35,05 (p<0,05) ve %46,87 (p<0,01), AUC0-24 değerleri %38,51 (p=0,05) ve %53,86 (p<0,01),  AUC0-∞ değerleri %42,05 (p>0,05) ve %58,83 (p<0,01) oranında artmıştır. Tekrarlı doz 50 veya 100 mg/kg resveratrol ile birlikte uygulandığında ise artışlar çok daha fazla olmuş ve sırasıyla Cmaks için %56,26 (p<0,001) ve %84,65 (p<0,001), AUC0-24 için %77,05 (p<0,01) ve %111,12 (p<0,001), AUC0-∞ için %113,17 (p<0,001) ve %169,71 (p<0,001) olarak bulunmuştur. Resveratrol dozuna ve uygulanma sıklığına bağlı olarak everolimus klirensi (Cl/F) ve dağılım hacmi (Vd/F) istatistiksel olarak anlamlı derecede azalırken, yarılanma ömründe yükselme gözlenmiştir. Everolimusun CYP3A4 ile metabolize olması ve P-gp ile taşınması dolayısıyla, bu iki proteini de inhibe edebilen bir fitokimyasal olan resveratrol ile birlikte uygulanmasının, everolimusun oral biyoyararlanımını ve sistemik maruziyetini arttırması muhtemel gözükmektedir. Tekrarlı doz resveratrol uygulamasında gözlenen daha yüksek kan konsantrasyonları ise resveratrolün tekrarlı dozuna bağlı oluşabilecek P-glikoprotein ekspresyonundaki azalmayı düşündürmektedir. Çalışmamız, resveratrol ile everolimus arasındaki farmakokinetik bitkisel ürün-ilaç etkileşimini ortaya koyması ve klinik çalışmalara temel teşkil etmesi açısından önemlidir.

Anahtar kelimeler: Everolimus, Resveratrol, P-glikoprotein, CYP3A4, ilaç-fitokimyasal etkileşimi, farmakokinetik.

Abstract:
Resveratrol is one of the most common used dietary supplements in recent years with its antioxidant, anticancer and anti-aging effects. Everolimus, which has anticancer and immunosuppressant effects, is an orally administered drug with a narrow therapeutic index. In our study, we aimed to investigate the effect of resveratrol on everolimus pharmacokinetics in rats. Single and repeated doses (6 days) of resveratrol (50 and 100 mg/kg) were administered orally together with everolimus (5 mg/kg, single dose) to rats and the concentrations of everolimus in the blood taken from the rats at certain time points were determined by LC/HRMS. When everolimus was administered together with a single dose of 50 or 100 mg/kg resveratrol, respectively, Cmax values increased by 35.05% (p<0.05) and 46.87% (p<0.01), AUC0-24 increased by 38.51% (p=0.05) and 53.86% (p<0.01), and AUC0-∞ increased by 42.05% (p>0.05) and 58.83% (p<0.01) compared to control. When repeated doses of 50 or 100 mg/kg resveratrol were administered, the increases were much higher, and were found to be 56.26% (p<0.001) and 84.65% (p<0.001) for Cmax, 77.05% (p<0.01) and 111.12% (p<0.001) for AUC0-24, and 113.17% (p<0.001) and 169.71% (p<0.001) for AUC0-∞, respectively. Depending on the resveratrol dose and duration of treatment, everolimus clearance (Cl/F) and volume of distribution (Vd/F) decreased statistically significantly, while an increase in half-life was observed. Since everolimus is metabolized by CYP3A4 and transported by P-glycoprotein, co-administration with resveratrol, a phytochemical that can inhibit both of these proteins, seems likely to increase the oral bioavailability and systemic exposure of everolimus. The higher blood concentrations observed with repeated doses of resveratrol suggest down-regulation of P-gp expression that may occur due to repeated doses of resveratrol. Our study is important in terms of revealing the pharmacokinetic drug-herbal product interaction between resveratrol and everolimus, and forming the basis for clinical studies.

Keywords: Everolimus, Resveratrol, P-glycoprotein, CYP3A4, drug-pyhtochemical interaction, pharmacokinetics.