Kuinazolin ve kuinazolinondan türetilmiş reaktif ve katalizörleri kullanarak çift bağların stereoseçici aziridinasyonu, epoksidasyonu ve alkilasyonu, (S)-4-aminokuinazolin alkollerin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi
Stereoselective aziridination, epoxidation and alkylation of double bonds using quinazoline and quinazolinone-derived reagent and catalysts, synthesis and assessment of biological activity of (S)-4-aminoquinazoline alcohols
Yazar: MURAT ÇAKICI
Danışman: PROF. DR. HAMDULLAH KILIÇ
Atatürk Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2011
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Doktora Tezi olarak sunulan bu eser dört ana bölümden oluşmaktadır. Çalışmanın ilk bölümünde, N-aminokuinazolinon'dan (Q-NH2) reaksiyon ortamında hazırlanan N-asetoksiaminokuinazolinon'un (Q-NHOAc) kullanılması ile kiral alilik alkollerin diastereoseçici aziridinasyonu incelenmiştir. Aziridinasyon reaksiyonlarında gözlenen diastereoseçicilik verileri yapısal olarak benzer bir oksidant olan m-CPBA'in epoksidasyon sonuçları ile karşılaştırılarak aziridinasyon mekanizması yorumlanmıştır. Alilik gerilime sahip olsun veya olmasın kiral alilik alkollerin Q-NHOAc ile aziridinasyonu mükemmel threo diastereoseçicilikle (%95-99) gerçekleşmiştir. Elde edilen bu yüksek diastereoseçicilik kuinazolinon halkasında bulunan uzak karbonil grubu ile alilik alkolün hidroksi grubu arasında meydana gelen bir hidrojen bağı ile açıklanmıştır. Çalışmanın ikinci bölümünde, salisilidenamino-hidroksialkil-kuinazolinon içeren bir seri Mn(III) kompleksi sentezlenerek oksidant olarak iodosilbenzen eşliğinde sistemin reaktivitesi, kimyasal seçiciliği ve diastereoseçiciliği kiral alilik alkoller üzerinde tayin edilmiştir. 1,3-Alilik gerilimli alilik alkollerin epoksidasyonunda yüksek threo diastereoseçicilik gözlenirken alilik gerilime sahip olmayan veya 1,2-alilik gerilimli alilik alkollerin epoksidasyonunda ihmal edilebilir derecede diastereoseçicilik elde edilmiştir. Konjuge açık zincirli olefinlerin bu sistemle epoksidasyonunun asiklik karbokatyon içeren üç kademeli reaksiyon üzerinden yürüdüğü ilgili epoksit ürünlerindeki cis/trans izomerizasyonunun yanı sıra sitilbenlerin epoksidasyonunda gözlenen düzenlenme ürünleri 1,2-difeniletanon ve 2,2-difenilasetaldehid, stirenin epoksidasyonunda gözlenen 2-fenilasetaldehid ve ?-metilstirenin epoksidasyonunda gözlenen düzenlenme ürünü 2-fenilpropanalın oluşumu ile açıklandı. Bir sonraki bölümde, bir seri (1S,1'S)-4,4'-bikuinazolin temelli primer aminler doğal amino asitlerden çıkılarak koruma, kondenzasyon ve halka kapanmasından sonra anahtar reaksiyonlar klorinasyon, nikel (0) katalize homoeşleşme ve koruma grubunun uzaklaştırılması ile altı basamakta hazırlandı. Bu yeni primer amin ligandları prokiral aril aldehitlerin dietilçinko ile asimetrik etilasyonunda test edildi ve %2'den %95'e varan enantiomerik aşırılıklarla (ee) ilgili (S)-alkoller elde edildi. Çalışmanın son bölümünde, (S)-kuinazolinon alkollerden yola çıkılarak enantiomerik saf (S)-4-aminokuinazolin alkollerin sentezi gerçekleştirildi ve S. typhimurium TA1535 and E. coli WP2uvrA test türlerine karşı mutajen ve antimutajen özellikleri incelendi.

Abstract:
The present dissertation consists of four main parts. In the first part of the study, diastereoselective aziridination of the stereolabeled chiral allylic alcohol using N-acetoxyaminoquinazolinone (Q-NHOAc) generated in situ from N-aminoquinazolinone (Q-NH2) was investigated. Valuable mechanistic information was obtained by comparing the observed diastereoselectivity with those of the structurally similar oxidant m-CPBA. The chiral allylic alcohols were aziridinated in excellent threo diastereoselectivity (95-99%) by Q-NHOAc, irrespective of whether these acyclic substrates possess allylic strain or not. The observed high diastereoselectivity was explained in terms of hydrogen bonding between the hydroxy functionality of the allylic alcohol and the remote carbonyl group of the quinazolinone ring. In the second part of the study, a series of Mn(III) complexes bearing chiral salicylideneamino-hydroxyalkyl-quinazolinone ligands was prepared and its reactivity, chemo- and diastereoselectivity were assessed in the homogen phase epoxidation of the stereolabeled chiral allylic alcohols using iodosylbenzene as the terminal oxidant. Epoxidation of allylic alcohols with 1,3-allylic strain proceeds with an excellent level of diastereoselectivity, in favor of the threo isomer, while allylic alcohols with 1,2-allylic strain or no allylic strain exhibit a insignificant diastereoselectivity. Epoxidation of conjugated acyclic olefins by this system is proposed to proceed with a three-step pathway involving acyclic carbocation intermediate, as evidenced by the formation of rearrangement products 1,2-diphenylethanone and 2,2-diphenylacetaldehyde from stilbenes, 2-phenylacetaldehyde from styrene, and 2-phenylpropanal from ?-methylstyrene along with trans-epoxide from cis-stilbene. In the next part, a series of (1S,1?S)-4,4?-biquinazoline-based primary amines were prepared from natural amino acids via a six-step reaction sequence of protection, condensation and cyclization followed by key synthetic steps including chlorination, nickel(0)-mediated homocoupling, and deprotection. These novel amine ligands were employed as organocatalysts for the asymmetric ethylation of aryl aldehydes to yield (S)-configurated alcohols with enantiomeric excesses (ee) varying from 2% to 95%. In the last part of the study, enantiomerically pure (S)-4-aminoquinazoline alcohols were synthesized starting from (S)-quinazolinone alcohols. Mutagenic and antimutagenic properties of the (S)-4-aminoquinazoline alcohols were investigated by using S. typhimurium TA1535 and E. coli WP2uvrA tester strains.