Sıçanlarda indometazinle oluşturulan mide ülseri üzerine atorvastatinin etkisinin incelenmesi
Effects of atorvastatin on indomethacin induced gastric ulcer in rats
Yazar: ÖZGE UYANIK
Danışman: DOÇ.DR. B. SÖNMEZ UYDEŞ DOĞAN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2007
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: İndometazin = Indomethacin

Özet:
Statinler kolesterol sentezinde hız kısıtlayıcı enzim olan 3-hidroksi-3 metil glutaril KoenzimAredüktazın (HMG-KoA) spesifik ve kompetitif inhibitörleridirler. Son yıllardaki çalışmalar statinlerinplazma kolesterol düşürücü etkilerinden bağımsız pleiotropik etkilerinin olduğunu ortaya koymuştur.Sıçanlarda deneysel olarak oluşturulan intestinal ülser ve kolit gibi inflamatuvar hastalıklarda bazıstatinlerin antioksidan ya da antiinflamatuvar özellikleri ile iyileştirici etkiler gösterdiği belirlenmiştir.Buna karşın, klinik bir raporda 3 ay süreyle günde 20 mg dozda atorvastatin kullanan bir hastadagastrik ülser geliştiği bildirilmiştir. Bu çalışmada sıçanlarda indometazinle oluşturulan gastrik ülserüzerinde atorvastatinin etkisi incelenmiştir. Atorvastatinin artan dozlarının (0,5 mg/kg, 5 mg/kg ve 50mg/kg) etkisi sıçanlara tek uygulama (akut model) ve 5 gün süreyle uygulanması (subkronik model)sonrasında değerlendirilmiştir. Atorvastatin sıçanlara oral olarak ve indometazin uygulamasından birsaat önce verilmiştir. Bir grup deneyde ise aynı dozlarda uygulanan gastrik atorvastatin mukozaüzerinde direkt etkisi araştırılmıştır. Ülser lezyonları hem makroskobik olarak ölçülmüş (mm) hem demikroskobik olarak değerlendirilmiştir. Atorvastatinin etkisinde mevalonat yolağı inhibisyonu veiNOS'un rolü araştırılmış ve ayrıca sistolik kan basıncı değerleri, kan kolesterol düzeyleri ve mukozalnötrofil lokosit sayıları ölçülerek etki mekanizması aydınlatılmaya çalışılmıştır. Bulgularımız, hemakut hem de subkronik modelde atorvastatinin 0.5 ve 5 mg/kg dozlarda indometazin ile oluşturulangastrik ülser üzerinde herhangi bir etkisinin olmadığnı ancak 50 mg/kg dozda istatistiksel olarakanlamlı düzeyde ülser lezyonlarını şiddetlendirdiğini göstermiştir. Histopatolojik sonuçlar bu bulgularıdesteklemiş ve atorvastatinin indometazinle oluşturulan gastrik ülseri şiddetlendirici etkisinemukozaya nötrofil infiltrasyonundaki artışın ve iNOS'un aracılık ettiği belirlenmiştir. Öte yandan,atorvastatinin gastrik mukoza üzerinde direkt ülserojen bir etkisinin olmadığı belirlenmiştir.

Abstract:
Statins are the spesific and competitive inhibitors of the rate limiting enzyme 3-hydroxy-3methyl glutaryl CoenzimA reductase (HMG-CoA) in cholesterol synthesis. Recent studies have shownthat statins have pleiotropic effects independent from their cholestrol lowering effects. It wassuggested that statins have healing properties related to their antioxidant and antiinflammatory effectsin experimental rat models of some inflammatory diseases such as intestinal ulcer and colitis. On theother hand, in a clinical report, it was indicated that gastric ulcer is formed in a male patient after useof 20 mg/day atorvastatin for 3 months. In this study, effects of atorvastatin on indomethacin inducedgastric ulcer in rats were investigated. The effects of increasing doses of atorvastatin (0,5 mg/kg, 5mg/kg and 50 mg/kg) were examined after single (acute model) and 5-day (subchronic) applications torats. Atorvastatin was given orally and applied an hour prior to indomethacin administration to rats. Inanother group of experiments, the direct effect of atorvastatin on gastric mucosa was investigated.Ulcer lesions were measured macroscopically (mm) and also evaluated microscopically. We tried toenlighten the action mechanism of atorvastatin by investigating the roles of mevalonat pathway?sinhibition and iNOS, and also examining systolic blood pressure and blood cholesterol levels, as wellas counting mucosal neutrophil leucocyte amounts. Our results showed that in both acute andsubchronic models, 0.5 and 5 mg/kg doses of atorvastatin have no significant effects on indomethacininduced gastric ulcer in rats, whereas 50 mg/kg atorvastatin statistically significantly aggravated ulcerlessions. Histopathological findings supported these findings and it was determined that atorvastatin?seffect on aggravation of indomethacin induced gastric ulcer is related to an increase neutrophilinfiltration to gastric mucosa as well as to iNOS. Furthermore, it was found that atorvastatin has nodirect ulcerogenic effect on gastric mucosa.