Nilotinibin kültür ortamındaki endotel hücrelerinin koagülan işlevi üzerindeki etkisi
Effect of nilotinib on coagulant functions of cultivated endothelial cells
Yazar: ABDULLAH KATGI
Danışman: YRD. DOÇ. DR. ÖZDEN PİŞKİN
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2013
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Hücre kültürü = Cell culture ; Kan pıhtılaşması = Blood coagulation ; Nilotinib = Nilotinib

Özet:
GİRİŞ: Kronik myeloid lösemi (KML) anormal hemopoetik kök hücreden kaynaklanan, klonal myeloproliferatif bir hastalıktır. Tedavisinde tirozin kinaz aktivitesine sahip BCR-ABL1 kimerik proteinini bloke ederek etkinlik gösteren tirozin kinazlarkullanılmaktadır. Nilotinib, imatinibin kimyasal yapısının değiştirilmesi ile elde edilmiş ikinci sıra tirozin kinaz inhibitörüdür. Nilotinibin, periferik arteriyel oklüziv hastalığa neden olduğu ya da özellikle risk faktörüne sahip olan hastalarda var olan riski daha da arttırdığına dair gözlemler olmakla birlikte, henüz hangi mekanizma ile buna yol açtığı gösterilememiştir. Biz de nilotinibin arteriyel endotel hücrelerine toksik etki göstererek endotel disfonksiyonuna ve sonuçta oklüziv hastalığa yol açabileceğini düşündük.GEREÇLER ve YÖNTEM: Bu çalışmada, kültür ortamında nilotinibe maruz bırakılmış karotis arter endotel hücrelerinin sekretuar fonksiyonları ve canlılıkları incelenmiştir. Endotel fonksiyonlarını değerlendirebilmek için de, endotelden salınan nitrik oksit (NO), von Willebrand faktör (vWF), doku plasminojen aktivatörü (tPA), plasminojen aktivatör inhibitörü-1 (PAI-1) ve endotelin-1'in (ET-1) salınımı izlenmiştir.BULGULAR: Nilotinibe maruz kalmayan hücreler ile karşılaştırıldığında, nilotinibin karotis arter endotel hücrelerinin t-PA, NO, PAI-1, vWF ve ET-1 sekresyonunudoza ve süreye bağlı olarak arttırdığı saptanmıştır.SONUÇ ve ÖNERİLER: Bu sonuçlardan yola çıkarak nilotinibin kültür ortamındaki karotis arter endotel hücrelerinin sekretuar işlevlerini, hem koagülan hem de antikoagülan yönde etkiliyor gibi görünmesi net bir yoruma varmayı güçleştirmektedir.Ancak karotis arter endotel hücrelerinin proliferasyonunu baskılıyor olması, bu vasküler olayların, endotel hasarının onarımının gecikmesinden kaynaklanıyor olabileceğinidüşündürmektedir. Bununla birlikte invitro koşullarda endotel hücreleri üzerindeki bu etkinlik, invivo koşulları doğrudan yansıtmayabilir. Sonuç olarak, bizim araştırmamıznilotinibin kardiyovasküler risk faktörlerine sahip hastalarda ortaya çıkardığı periferik arteryel oklüzyonların mekanizmasının açıklığa kavuşturulması amacı ile yapılmış öncü bir araştırma niteliğindedir. Bu konuda yapılacak daha ileri araştırmalar ile bu durumun açığa kavuşturulması, KML hastalarının yönetiminde önemli katkı sağlayacaktır.

Abstract:
INTRODUCTION: Chronic myeloid leukemia is a clonal myeloproliferative disorder caused by abnormally proliferating hematopoietic stem cell. CML is treated with tyrosine kinases, which blockes the effect of BCR-ABL1 chimeric protein already posess tyrosine kinase activity. Nilotinib is a second generation tyrosine kinase inhibitor which is synthetically derived from imatinib. There have been concerns about the possible prothrombotic effect of nilotinib especially on the patients with cardiovascular risk factors. The potential mechanism behind the increased risk of thromboembolic events is still not clear. We aimed to evaluate the potential harmful effect or effects of nilotinib on the endothelial cells and their functions.MATERIAL and METHODS: In this study, we aimed to assess the viability and secretory functions of carotid endothelial cells which were cultivated with Nilotinib. In order to assess the endothelial function, NO, von Willebrand Factor, tissue plasminogen activator (t-PA), plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) and endothelin 1 (secreted from endothelial cells) levels were evaluated.RESULTS: Nilotinib increased the secretion of t-PA, NO, PAI-1, vWF and ET-1 when compared with nilotinib naive cells in a dose and duration dependent manner.CONCLUSION: It cannot be explicitly concluded that nilotinib effects the endothelial cell functions in a pro-thrombotic or anti-thrombotic fashion from the results of this study. While suppressing the viability of endothelial cells nilotinib may cause delayed restoration of endothelial damage and may indirectly plays a role in vascular events. In addition the results obtained from this in-vitro designed study may not correctly reflect the in-vivo affect of the drug. We may finally conclude that our study is a preliminary pilot study trying to extablish the effect of nilotinib on carotid artery endothelial cells. Some further studies may clarify the possible pathogenetic mechanisms involved in the prothromboticprocess caused by nilotinib and may induce therapeutic approaches to decrease the incidence of this harmful side effect.