Akut myeloblastik lösemi hastalarında nükleofosmin mutasyonu minimal rezidüel hastalık takibinde yol gösterici midir?
Is nucleophosmin mutation guiding measurable residual disease in acute myeloblastic leukemia patients?
Yazar: EDİP HAYZARAN
Danışman: DOÇ. DR. SİNEM CİVRİZ BOZDAĞ
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Lösemi = Leukemia ; Lösemi-miyeloid-akut = Leukemia-myeloid-acute ; Mutasyon = Mutation ; Myeloblastik lösemi =   ; Nükleofosmin = Nucleophosmin

Özet:
Giriş ve Amaç: Akut myeloid lösemi (AML) genetik olarak oldukça heterojen bir hastalık olup, AML vakalarının yaklaşık üçte birinde Nükleofosmin (NPM1) geninin ekzon-12 bölgesinde meydana gelen mutasyonlar izlenmektedir. NPM1 transkriptlerin sayısı ile tedaviye yanıt arasında yakından ilişki olduğu görülmüştür. Çalışmalar NPM1 mutasyonu bulunan AML hastalarında moleküler ölçülebilir kalıntı hastalık (MRH) izleminin bağımsız prognostik önemini desteklemektedir. Bu çalışmada tanıda NPM1 mutasyonu saptanmış AML hastaları incelenerek MRH takibinde NPM1'in rolünü ortaya konması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: 2010-2018 yılları arasında Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi (AÜTF) Hematoloji Bilim Dalı Kliniğinde AML tanısı almış olup, tanıda NPM1 geni pozitif saptanmış, kemoterapi alan ve 18 yaşından büyük olan 83 hasta dahil edildi. Hastaların tedavi sürecindeki farklı zaman noktalarında yapılan kemik iliği aspirasyon ve biyopsi örnekleri kullanılarak MRH açısından tetkik edilmiş olan akım sitometri incelemeleri ile eş zamanlı NPM1 kopyalarının değişimi analiz edildi.
Bulgular: Tanı anı ile indüksiyon tedavisi sonu NPM1 değişiminin MRH varlığı ile ilişkisinin incelenmesinde, 1,39 log NPM1 azalmasının olmaması 9,4 duyarlılık, %75 özgüllük ile MRH varlığını işaret etmektedir. Tanı anı ile 2. konsolidasyon tedavisi sonu NPM1 değişiminin MRH varlığı ile incelenmesinde, 2,08 log NPM1 azalmasının olmaması %81,8 duyarlılık, %80 özgüllük ile MRH varlığını işaret etmektedir. Tanı anı ile 4. konsolidasyon tedavisi sonu NPM1 değişiminin MRH varlığı ile ilişkisinin incelenmesinde, 3,202 log NPM1 azalmasının olmaması %95,5 duyarlılık, %87,5 özgüllük ile MRH varlığını göstermektedir. Tanı - 4. konsolidasyon sonrası ≥3,202 log NPM1 düzeyinde azalma olan hastaların ortalama genel sağkalımının, azalma izlenmeyen hastalara kıyasla daha uzun olduğu gösterildi. Ek olarak hastaların 5 yıllık progresyonsuz ve genel sağkalım oranları sırası ile %26 ve %42 idi ve FLT-ITD pozitifliğinin prognozu anlamlı olarak olumsuz etkilediği saptandı.
Sonuç: NPM1 mutasyonu olan AML hastalarında ölçülebilir kalıntı hastalık takibinde NPM1 transkriptlerinin log değişimlerini kullanarak izlemin yapılabileceği gösterilmiştir.

Abstract:
Introduction and Objective: Acute myeloid leukemia (AML) is a genetically heterogeneous disease and approximately one third of AML cases have mutations in the exon-12 region of the nucleophosmin (NPM1) gene. There was a close relationship between the number of NPM1 transcripts and treatment response. Studies support the independent prognostic significance of molecular measurable residual disease (MRD) monitoring in AML patients with NPM1 mutation. The aim of this study was to investigate the role of NPM1 in MRM follow-up by examining AML patients with NPM1 mutations in diagnosis.
Materials and Methods: Between 2010 and 2018, 83 patients who were diagnosed as AML in the Department of Hematology of Ankara University School of Medicine, were found to have positive NPM1 gene, and who were over 18 years of age who had chemotherapy. Bone marrow aspiration and biopsy samples performed at different time points during the treatment period of the patients were analyzed by flow cytometric studies examined for MRD as well as the simultaneous exchange of NPM1 copies.
Results: In the examination of NPM1 change with MRD presence at the time of diagnosis and at the end of the 2nd consolidation treatment, the absence of 1,39 log NPM1 decrease indicates the presence of MRD with 79,4% sensitivity and 75% specificity. In the examination of NPM1 change with MRD presence at the time of diagnosis and at the end of the 2nd consolidation treatment, the absence of 2.08 log NPM1 decrease indicates the presence of MRD with 81.8% sensitivity and 87,5% specificity. In the examination of NPM1 change with MRD presence at the time of diagnosis and at the end of the 2nd consolidation treatment, the absence of 3,202 log NPM1 decrease indicates the presence of MRD with 95,5% sensitivity and 80% specificity.The average overall survival of patients with a decrease in ≥3,202 log NPM1 after the 4th consolidation was shown to be longer than that of patients without reduction. In addition, the 5-year progression-free and overall survival rates were 26% and 42%, respectively, and FLT-ITD positivity had a significant negative impact on prognosis.
Conclusion: It was shown that NPM1 transcripts can be monitored by log changes in measurable residual disease follow-up in AML patients with NPM1 mutation.