Kandesartan sileksetil içeren proniozomların üretilmesinde işlem parametrelerinin değerlendirilmesi ve in vivo biyoyararlanımlarının incelenmesi
Evaluation of process parameters for the preparation of proniosomes containing candesartan cilexetil and assessment of their in vivo bioavailabilities
Yazar: ELİF AKSAKAL
Danışman: PROF. DR. NİLÜFER YÜKSEL
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2013
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Biyolojik yararlılık = Biological availability ; Kandesartan = Candesartan ; Lipozomlar = Liposomes ; Yüzey aktif ajanlar = Surface active agents ; İlaç taşıyıcılar = Drug carriers ; İlaçlar = Drugs

Özet:
Suda çözünürlüğü düşük etkin maddelerin ilaç taşıyıcı sistemler ile çözünürleştirilerek
oral biyoyararlanımlarının artırılması farmasötik teknoloji alanında başlıca çalışma
alanlarından birisidir. Özellikle niozomlar gibi kolloidal veziküler sistemlerdir oral
biyoyararlanımlarının artırılması açısından umut vericidir. Ancak bu sistemlerin
sedimantasyon, agregasyon gibi fiziksel stabilite ve hidroliz, oksidasyon gibi kimyasal
stabilite problemleri ile saklama sırasında olabilecek etkin madde sızıntısı problemlerinin
üstesinden gelinmesi gerekmektedir. Bu amaçla yakın zamanlarda geliştirilen bir yaklaşım
proveziküler sistemlerinin hazırlanmasıdır. Bu çalışmada düşük suda çözünürlüğü nedeniyle
oral verilişte biyoyararlılığı yüzde 15 düzeyinde olan kandesartan sileksetilin proniozom
formülleri ile çözünürlüğünün ve çözünme hızının artırılması ve in vivo performansının
incelenmesi amaçlanmıştır.
Kandesartan sileksetil yüklü proniozomlar değişik taşıyıcı materyaller üzerine yüzey
aktif madde, Span 60, kolesterol, yük verici maddenin organik solvandaki çözeltisinin
kaplanması ile oluşturulmuştur. Üretim işleminin kritik parametreleri, taşıyıcı tipi (sorbitol,
maltodekstrin, Granulac), yük verici madde ilavesi, işlem sıcaklığı, dönü hızı olmuştur.
Uygun taşıyıcı materyal olarak maltodekstrin seçilmiştir. İşlem parametrelerinin proniozom
spesifikasyonlarını (ürün verimi, etkin madde çıkışı, hidrate niozomların partikül boyutu ve
yüzey yükü) değiştirdiği tesbit edilmiştir. Optimum organik çözücü buharlaştıma sıcaklığı
60°C ve dönü hızı 60 rpm olarak belirlenmiştir. Seçilen formülasyonun yardımcı maddeler
varlığında akış özellikleri, konsolidasyonu ve basılabilirliği değerlendirilerek tablet formu
geliştirilmiştir. Tabletleme işleminin hidratasyon neticesinde oluşan niozomların özelliklerini
(partikül büyüklüğü, zeta potansiyeli ve optik görüntü) değiştirmediği bulunmuştur. Üç aylık
stabilite sonuçları hem tabletlerden hem de proniozomlardan oluşturulan niozomların
özelliklerinin değişmediğini göstermiştir. Saf etkin madde, proniozomlar ve ticari tabletin
sıçanlarda oral yolla verilişte biyoyararlıkları belirlenmiştir. Sonuç olarak uygulanan
proniozom formülasyonunun saf etkin madde ve ticari preparata göre biyoyararlanımı 2,20
ve 1,14 kat artırdığı bulunmuştur. Oral yolla uygulanan proniozomlar sayesinde Kandesartan
sileksetil, ticari preparata ve saf etkin maddeye göre daha kısa sürede kandaki maksimum
kandesartan seviyesine ulaşmıştır.
Proniozom formülasyonları, düşük çözünürlük problemi yüzünden formüle
edilemeyen ve oral biyoyararlanımı sınırlı olan diğer lipofilik etkin maddelerin (antikanser
ilaçlar gibi) de oral biyoyararlanımını artırmak açısından ümit vericidir; daha pek çok
çalışma yapılması mümkün olacaktır.

Anahtar Kelimeler: Proniozom, taşıyıcı, yüzey etkin madde, bulamaç yöntemi, işlem validasyonu, kandesartan sileksetil, biyoyararllık.

Abstract:
Solubilization of poorly water-soluble drugs using drug carrier systems to enhance
their oral bioavailibility is a major research area in pharmaceutical technology. Especially
colloidal vesicular systems such niosomes are promising systems for enhancing oral
bioavailibility. However, it is necessary to overcome the physical stability problems like
sedimentation, aggregation and chemical stability problems such as hydrolysis, oxidation
and drug leakage during storage of these systems. For this purpose, a recently developed
approach is preparation of provesicular systems. In this study, we aimed to enhance the
solubility and dissolution rate of candesartan cilexetil, which has an oral bioavailability of
around 15% due to low aqueous solubility, by preparing its proniosome formulations and
evaluate its in vivo performance.
Candesartan cilexetil loaded proniosomes were prepared by coating the solution of
non ionic surfactant (Span 60), cholesterol, charge inducing agents in the organic solvent
into various types of carriers. The critical parameters of the production process were, types
of the carriers (sorbitol, maltodextrin, Granulac), addition of charge inducing agents,
temperature and rotation speed. Maltodextrin was chosen as the appropriate carrier. The
process parameters changed the specifications of proniosomes (such as production yield,
drug release, particle size and surface charge of assembled niosomes after hydratation of
proniosomes). The optimum temperature and rotation speed for organic solvent evaporation
were found to be 60°C and 60 rpm respectively. The flow properties, consolidation and
compressibility properties of the selected formulation in the presence of tableting excipients
were evaluated and their tablet form was produced. The tableting process did not change the
properties (particle size, zeta potential and optical micrographs) of niosomes that assemble
after hydratation. The results of three month stability test revealed that the properties of both
proniosomes and assembled niosomes did not change during storage. The bioavailabilities of
pure active agent, proniosomes and marketed dosage form were evaluated upon oral
administration. As a result the bioavailability of Candesartan cilexetil was increased 2.20 and
1.14 times compared to pure drug and marketed dosage form. Candesartan reached to its
maximum level in plasma within a shorter period of time after oral proniosom application
compared to pure drug and marketed dosage form.
The proniosom formulations are promising for enhancing the oral bioavability of other
lipophilic agents (such as anticancer agents) which cannot be formulated and demonstrate
limited oral bioavability due to solubility problem; the area is open for further studies.

Keywords: Proniosome, carrier, surfactant, slurry method, process validation, candesartan cilexetil, bioavailability.