Türk popülasyonundaki kistik fibrozis hastalarında TGFB1 ve CD14 gen polimorfizmleri ile hastalık prognozu arasındaki ilişkinin araştırılması
The relationship between TGFB1 and CD14 gene polymorphisms and the prognosis of the disease in cystic fibrosis patients in Turkish population
Yazar: SONAY TEMURHAN
Danışman: PROF. DR. FİLİZ AYDIN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2014
Konu: Biyoloji = Biology ; Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; Kistik fibroz = Cystic fibrosis ; Kistler = Cysts ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Prognoz = Prognosis ; Transforme edici büyüme faktörleri = Transforming growth factors ; Transforme edici büyüme faktörü-beta = Transforming growth factor-beta ; Türk popülasyonu = Turkish population

Özet:
Kistik fibrozis (KF) hastalığı benzer genetik hasara sahip hastalarda fenotipi farklılık gösteren, daha çok akciğer tutulumu ile karakterize, otozomal resesif kalıtılan genetik bir hastalıktır. KF akciğer hastalığına modifiye edici genlerin önemli katkısının olduğu gösterilmiştir. KF etiyopatogenezinde rol oynayan en önemli modifiye edici gen TGFB1'dır. TGFB1 gen ürünü, hücre büyümesi, farklılaşması, inflamasyon ve fibrozis gibi  çok sayıda fonksiyonu olan bir sitokindir. Modifiye edici genlere aday olarak gösterilen diğer bir gen ise CD14'dür. CD14, gram negatif bakterilerin dış membranlarındaki lipopolisakkaritler için bir reseptör olarak fonksiyon görür. Çalışmamıza KF tanısı alan 65 olgu ve herhangi bir akciğer hastalığı olmayan 85 sağlıklı birey dahil edildi. Çalışma için TGFB1 genindeki rs1800469, rs1800470, rs8179181 SNP bölgeleri DNA dizi analizi, CD14 -159 polimorfizmi ise RFLP yöntemiyle çalışıldı. Sonuç olarak çalışmamızda, TGFB1 geni rs1800469'de TT genotipi hastalığın gelişimine karşı koruyucu, CT genotipinin  hastalığın seyri üzerine olumlu bir etkisi olabileceği gösterilmiştir. TGFB1 geni rs1800469 CT genotipli hastalarda Pseudomonas aeruginosa kazanım yaşının daha düşük olması, hastalık prognozu üzerine olumsuz bir etki yaratabileceğini düşündürmektedir. Hastalarda, TGFB1 geni rs8179181'de CT genotipi ve T alleli gelişimi olumsuz yönde etkilerken, CC genotipinin gelişim açısından olumlu bir etkisi olabileceği görülmüştür. Çeşitli vaka kontrol çalışmalarında KF akciğer hastalığının modifiye edicileri olarak TGFB1 ve CD14 gösterilmesine rağmen sonuçlar çelişkilidir. Bu vaka kontrol çalışmalarındaki tutarsızlığın nedeninin etnik farklılıklardan kaynaklanabileceğini düşünmekteyiz. Ayrıca KF'de karmaşık patogenezin belirlenmesi için benzer mutasyonları taşıyan fazla sayıda hastanın dahil edildiği çalışmaların yapılması gerektiğini öngörmekteyiz

Anahtar Kelimeler: Kistik Fibrozis akciğer hastalığı, TGFB1, CD14, rs1800469, rs1800470, rs8179181

Abstract:
Cystic Fibrosis (CF) is a genetic disease with autosomal recessive inheritance showing different phenotypes in patients with similar defects and characterized by lung involvement. The significant role of modifying genes in lung involvement in CF was reported. The most important one taking a role in etiopathogenesis of CF is TGFB1, a cytokine with various functions such as cell growth, differentiation, inflammation, and fibrosis. CD14 is another candidate of modifying genes. It functions as a receptor for lipopolysaccharides on the outer membranes of gram negative bacteria. 65 CF patients and 85 healthy individuals with no pulmonary disease were included in our study. rs1800469, rs1800470, rs8179181 SNPs on TGFB1 gene were studied with DNA sequence analysis while CD14-159 polymorphism with RFLP method. We detected that TGFB1 gene rs1800469 TT genotype might be protective against CF while CT genotype might have positive effect on the course of CF. The lower median age for acquiring Pseudomonas aeruginosa in patients with TGFB1 gene rs1800469 CT genotype might cause a negative effect of the genotype on prognosis. We predict that having CT genotype and T allele in TGFB1 gene rs8179181 has a negative effect while CC genotype might have a positive effect in terms of development. The results in other case-control studies are contradictory although they show TGFB1 and CD14 as the modifying genes for KF pulmonary disease. Difference among study conclusions may result from ethnic differences between populations. Studies including more patients with similar mutations to determine complicated CF pathogenesis are necessary.,

Key Words: Cystic Fibrosis lung disease, TGFB1, rs1800469, rs1800470, rs8179181