Hipertansiyon tedavisinde etkili çözünürlük sorunu olan  bir etkin madde üzerinde  önformülasyon çalışmaları
Preformulation studies on an active substance with solubility problem in the treatment of hypertension
Yazar: ESRA PEZİK
Danışman: PROF. DR. İMRAN VURAL
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı / Farmasötik Teknoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Biyofarmasötikler = Biopharmaceutics ; Dihidropiridin = Dihydropyridine ; Geçirgenlik = Permeability ; Hipertansiyon = Hypertension ; Nanokristaller = Nanocrystals ; Çözünürlük = Solubility ; İlaç formülleri = Formularies

Özet:
Bu tez kapsamında hem L-tipi hem de T-tipi kalsiyum kanallarını bloke etme yeteneğine sahip bir molekül olan M3'ün nanokristal teknolojisi (NKT) ile zayıf çözünürlüğünün iyileştirilmesi ve pullulan bazlı ağızda dağılan film (ADF) formülasyonlarının geliştirilmesi hedeflenmiştir. Çözünürlük ve Caco-2 permeabilite çalışma sonuçları M3'ün Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemi'ne (BCS) göre Sınıf 4'de yer alabileceğini göstermiştir. Çöktürme ve ultrasonikasyon yöntemlerinin kombinasyonu ile farklı tür ve oranlarda stabilizan ve kriyoprotektan kullanılarak gerçekleştirilen formülasyon çalışmaları sonucunda optimum nanokristal formülasyonu (%5 trehaloz ile dondurularak kurutulmuş %0,5 poloksamer 188 ile hazırlanan nanosüspansiyon; 320,2 ± 15,3 nm, -27,4 ± 0,1 mV) belirlenmiştir. Optimum nanokristal formülasyonu ve çözücü dökme yöntemine göre hazırlanan ADF formülasyonları çeşitli fizikokimyasal çalışmalar (XRD, DSC, FT-IR, SEM) ile analiz edilmiş ve sonuçlar M3'ün kristal halden amorf yapıya dönüştüğünü  göstermiştir. Kısa süreli hızlandırılmış stabilite çalışmaları ile pullulan bazlı ADF formülasyonlarının 4 hafta boyunca fiziksel stabilitesini koruduğu tespit edilmiştir. M3 nanokristalleri ile M3'ün çözünme profili iyileştirilirken, çözünürlüğünde yaklaşık 200 kat ve permeabilitesinde yaklaşık 30 kat artış elde edilmiştir. Farklı kanser hücre hatları (Caco-2, MCF-7, SK-BR-3, A549) üzerinde yapılan hücre kültürü çalışmaları, M3 ve M3 nanokristallerinin anlamlı bir sitotoksik etkiye sahip olmadığını göstermiştir.

Abstract:
This thesis aims to improve the poor solubility of M3, a molecule that can block both L-type and T-type calcium channels, with nanocrystal technology (NKT), and to develop orally disintegrating film (ADF) formulations pullulan based. The equilibrium solubility and Caco-2 permeability study results indicated that M3 could be a Biopharmaceutical Classification System (BCS) Class 4 compound. Optimum nanocrystal formulation (nanosuspension prepared with 0.5% poloxamer 188 freeze-dried with %5 trehalose; 320.2 ± 15.3 nm, -27.4 ± 0.1 mV) was determined as a result of formulation studies using different types and ratios of stabilizers and cryoprotectants by the combination of precipitation and ultrasonication methods. The optimum nanocrystal formulation and the ADF formulation prepared by the solvent casting method were analyzed by various physicochemical studies (XRD, DSC, FT-IR, SEM) and the results showed that M3 transformed from crystalline to amorphous structure. Short-term accelerated stability studies were shown that pullulan-based ADF formulation maintain their physical stability for 4 weeks. Dissolution rate, solubility (200 times), and permeability (30 times) of M3  were improved and increased by preparing M3 nanocrystals compared to raw M3.  The cell culture studies on different cancer cell lines (Caco-2, MCF-7, SK-BR-3, A549) showed that M3 and M3 nanocrystals did not have a significant cytotoxic effect.