Kök hücre nakli yapılan pediatrik  hastalarda nakil sonrası gastrointestinal sistem bozukluklarının değerlendirilmesi /
Yazar: KÜBRA AYDOĞAN
Danışman: PROF. DR. DURAN ARSLAN
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology ; Hematoloji = Hematology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Gastrointestinal sistem = Gastrointestinal system ; Hematopoetik kök hücre transplantasyonu = Hematopoietic stem cell transplantation ; Hematopoetik kök hücreler = Hematopoietic stem cells ; Komplikasyonlar = Complications ; Kök hücreler = Stem cells

Özet:
Giriş ve Amaç: Kemik iliği transplantasyonunda temel prensip, kan hücrelerinin yapımını sağlayan ana kök hücrelerin hastaların kendilerinden ya da sağlam bireylerden alınarak uygun koşullarda hastalara nakledilmesidir. Son yıllarda hematopoetik kök hücre naklindeki gelişmeler bu tedavinin daha etkin, daha başarılı ve yaygınlığı giderek artan bir şekilde uygulanmasını sağlamıştır. Günümüzde de lösemi, lenfoma gibi hematolojik malignitelerde, kemik iliği yetmezlikleri, hemoglobin sentez defektleri, solid tümörler, immun yetersizlikler ve bazı metabolik hastalıkların tedavisinde ön planda yer almaktadır. Kök hücre nakli, kemik iliğinin ablatif kemoterapilerden sonra sağlıklı kök hücrelerle yeniden yapılandırılmasını ve immün sistemin yeniden oluşturulmasını içeren bir tedavi yöntemidir. Bu tedavi esnasında birçok sistemi etkileyen komplikasyonlar görülebilmekte ve bazıları hayatı tehdit edebilmektedir. Komplikasyonların erken tanınıp, sebebe yönelik tedavilerin belirlenebilmesi morbidite ve mortalite açısından önem taşımaktadır. Mevcut çalışmanın amacı nakil sonrası karşılaşılan komplikasyonlardan biri olan gastrointestinal sistem komplikasyonlarını belirleyebilmek, yaşam süresini etkileyebilen muhtemel nedenleri değerlendirmektir.
Hastalar ve Yöntem: Çalışmada, Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları anabilim dalında Çocuk Hematoloji Kemik İliği Ünitesi'nde 2012-2018 yılları arasında hematopoetik kök hücre nakli yapılmış 295 hastanın verilerinin geriye dönük olarak değerlendirilmesi yapılmıştır. Bu çalışmada hastaların kök hücre nakli sonrası gelişen gastrointestinal sistem ile ilişkili şikâyetleri, fizik muayene bulguları ve labaratuar sonuçları değerlendirilmiştir. Hastalarda Erciyes Üniversitesi biyokimya, hematoloji, mikrobiyoloji ve histopataloji laboratuar veri tabanları kullanılmıştır. Klinik/histopatalojik olarak ise karaciğer (KC) ve bağırsak graft-versus-host hastalığı (GVHD), venookluziv hastalık (VOD), gastrit, özefajit tanısı alan hastalar değerlendirilmiştir. Elde edilen veriler hastaların primer tanısı, nakil şekli, hazırlama rejimi ve mortaliteleri ile ilişkileri değerlendirilmiştir.
Bulgular: Çalışmamızda 2012-2018 yılları arasında hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) yapılmış 295 çocuk hastada gastrointestinal sistem ilişkili komplikasyonlar retrospektif olarak değerlendirildi. Hastalarda gastrointestinal sistem (GİS) ilişkili şikayet, fizik muyane ve laboratuar bulguları değerlendirildi. 1 hasta hariç diğer hastalarda gastrointestinal sistem ilişkili herhangi bir komplikasyon görüldü. Hastalarda en sık görülen şikayet bulantı/kusma idi. En sık görülen fizik muayene bulgusu oral mukozit idi. En sık görülen laboratuar bulgusu alanin aminotransferaz / aspartat aminotransferaz (AST/ALT) yüksekliği idi. GİS ilişkili geç kompliksyon ( >100 gün) görülme sıklığı %75,2 idi. Herhangi bir GVHD'si görülme oranı 63 hasta ile % 21.3'tü. 20 hastada KC GVHD, 34 hastada GİS GVHD görüldü. KC GVHD görülen hastaların 19'unda akut KC GVHD 4 'ünde kronik GVHD görüldü. GİS GVHD görülen hastaların 30'unda akut GVHD, 3'ünde kronik GVHD, 1 'inde akut ve kronik GVHD görüldü. Otolog nakil yapılan hastalarda GVHD görülmedi. Haploidentik nakil yapılan grupta HLA-matched sibling donör (MSD), HLA-matched family donör (MFD) ve HLA-matched unrelated donor (MUD) nakil yapılan gruplara göre daha yüksek relaps oranları saptandı. Genel sağkalım süreleri sırası ile en uzun süre MSD / MSD + CORD nakil, otolog nakil, MFD nakil, haploidentik nakil ve en son MUD nakil idi. Hastaların 21'inde (%7,1) VOD görüldü. VOD görülen hastaların genel sağkalımı 1115 gün iken görülmeyen hastalarda 2071 gün idi. Sadece karaciğer fonksiyon testi (KCFT) yüksekliği olan hastalarda mortalite oranlarında anlamlı farklılık yokken, sadece bilirubin yüksekliği görülen ve KCFT ile birlikte bilirubin artışı olan hastalarda mortalite anlamlı olarak yüksek saptandı. Sadece nakil öncesinde ve sadece nakil süresinde gama glutamil transferaz (GGT) yüksekliği olan hastalarda nakil öncesi ve sonrası GGT yüksekliği olan hastalara göre KC GVHD görülme sıklığı daha yüksek bulundu. Hastalarda özellikle grade 3 - 4 GGT yüksekliği olanlarda KC GVHD görüldü. Haploidentik nakil yapılan grupta diğer gruplara göre relaps oranları daha yüksek saptandı. MAC rejim alanlarda NMA rejim alan gruba göre daha az relaps görüldü. Beklendiği gibi relaps görülen hastalarda mortalite daha yüksek saptandı. Çalışmamızda bir yıllık sağ kalım %72,2, 2 yılllık sağ kalım %71,2, 10 yıllık sağ kalım 197 hasta ile % 66,7 idi. Hastaların ölüm nedenlerinde en sık sebep 28 hasta ile sepsis idi. İkinci sırada 21 hasta ile progresyon ve sonrasında 17 hasta ile relaps geliyordu. 
Sonuç: Sonuç olarak HKHN'nin GİS ve KC komplikasyonları çok sık karşılaşılan önemli koplikasyonlardır. Hastalarda bu komplikasyoların takibine mortalite ve morbiditeleri azaltmak için yakından devam edilmelidir. Ayrıca pediatrik hasta grubunun takibine 18 yaşından sonra da devam edilmesindeki zorluklar bu hastaların takibini aksatabilmektedir. Hastalar hem gastroenterologlar hem de onkologlar tarafından etkin şekilde takip edilmelidir. 
Anahtar sözcükler: Gastrointesinal sistem komplikasyonları, Hematopoetik kök hücre nakli, Hematopoetik kök hücre nakli komplikasyonları

Abstract:
Introduction and purpose: The basic principle in bone marrow transplantation is that the main stem cells that make the production of blood cells are taken from the patients themselves or from healthy individuals and transferred to the patients under suitable conditions. In recent years, advances in hematopoietic stem cell transplantation have enabled this treatment to be more effective, more successful and increasingly widespread. Today, it is at the forefront in the treatment of hematological malignancies such as leukemia, lymphoma, bone marrow failure, hemoglobin synthesis defects, solid tumors, immune deficiencies and some metabolic diseases. Stem cell transplantation is a treatment method that involves reconstruction of the bone marrow with healthy stem cells after ablative chemotherapy and reconstruction of the immune system. During this treatment, complications affecting many systems can be seen and some may be life threatening. It is important in terms of morbidity and mortality to be diagnosed early and to determine the treatments for the cause. The aim of the present study is to determine the complications of gastrointestinal system, one of the complications encountered after transplantation, and to evaluate possible causes that may affect the life span.
Patients and Method: In this study, retrospective evaluation of the data of 295 patients who underwent hematopoietic stem cell transplantation in the Department of Pediatric Hematology Bone Marrow in Erciyes University Faculty of Medicine, Department of Child Health and Diseases was conducted between 2012 and 2018. In this study, the complaints, physical examination findings, and laboratory results of the patients related to the gastrointestinal system developing after stem cell transplantation were evaluated. Biochemistry, hematology, microbiology and histopathology laboratory databases were used in patients. Clinically / histopathologically, patients diagnosed with liver and intestinal graft-versus-host disease (GVHD), venoocclusive disease (VOD), gastritis, esophagitis were evaluated. The data obtained were evaluated with the primary diagnosis, transplantation method, preparation regime and mortality of the patients.
Results: In our study, gastrointestinal system-related complications were evaluated retrospectively in 295 pediatric patients who underwent hematopoietic stem cell transplantation (HKHN) between 2012-2018. Patients' gastrointestinal system (GIS) related complaints, physical signs and laboratory findings were evaluated. No complications were seen in the other patients except one. The most common complaint in patients was nausea / vomiting. The most common physical examination finding was oral mucositis. The most common laboratory finding was alanine aminotransferase / aspartate aminotrnsferase (AST / ALT) elevation. The incidence of GIS-related late complications (> 100 days) was 75.2%. The incidence of any GVHD was 21.3% with 63 patients. KC GVHD was seen in 20 patients and GIS GVHD was seen in 34 patients. In 19 of the patients with KC GVHD, acute KC GVHD was seen in 4 and chronic GVHD in 4 patients. Acute GVHD was observed in 30 of the patients with GIS GVHD, chronic GVHD in 3, and acute and chronic GVHD in 1. GVHD was not seen in patients with autologous transplantation. HLA-matched sibling donor (MSD), HLA-matched family donor (MFD) and HLA-matched unrelated donor (MUD) transplant groups had higher relasp rates in the haploidentic transplant group. The overall survival times were the longest MSD / MSD + CORD transplant, autologous transplant, MFD transplant, haploidentic transplant and the last MUD transplant, respectively. VOD was seen in 21 (7.1%) of the patients. There was a significant relationship between VOD and height of acid, jaundice and bilirubin. The overall survival of patients with VOD was 1115 days, while it was 2071 days for patients who did not. While there was no significant difference in mortality rates only in patients with elevated KCFT, mortality was significantly higher only in patients with increased bilirubin and increased with KCFT. The incidence of KC GVHD was higher in patients with high gamma glutamyl transferase (GGT) before and after transplantation only compared to patients with high GGT before and after transplantation. KC GVHD was seen in patients, especially those with a height of 3-4 GGT in the gradation. The relapse rates were significantly higher in haploidentic transplants. There were fewer relapses in MAC regimen compared to the group receiving NMA regimen. As expected, mortality was higher in patients with relapse. In our study, one-year survival was 72.2%, 2-year survival was 71.2%, and 10-year survival was 66.7% with 197 patients. The most common cause of death in patients was sepsis with 28 patients. In the second place, there were progression with 21 patients and relapse with 17 patients.
Conclusion: Consequently, GTC and KC complications of HKHN are very common complications. Follow-up of these complications in patients should be continued closely to reduce mortality and morbidity. In addition, the difficulties in following up the pediatric patient group after the age of 18 may hinder the follow-up of these harvests. Patients should be actively monitored by both gastroenterologists and oncologists.
Keywords: Gastrointestinal system complications, Hematopoietic stem cell transplant, Hematopoietic stem cell transplant complications