Genom metilasyon profilinin kolorektal kanser etiyolojisindeki rolü
The role of genom methylation profiling in etiology of colorectal carcinogenesis
Yazar: ESRA ŞÜKRAN ÇAKAR KIRAN
Danışman: PROF.DR. İLHAN SEZGİN
Cumhuriyet Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2007
Konu: Moleküler Tıp = Molecular Medicine

Özet:
Tüm dünyada olduğu gibi Türkiyede ölüm nedenleri arasında kalphastalıklarından sonra ikinci sırada yer almakta olan kanserler halen günümüzün korkutucuhastalıkları arasında olmaya devam etmektedirler. Kanserler içerisinde ise kolorektalkanserler, kadın ve erkeklerde değişen sıklıklarda en sık görülen ve ölüme sebep olankanserlerin başında gelmektedirler. Kolorektal adenokarsinoma sürecinde genetik veepigenetik değişimler önemli rol almaktadırlar. Genlerin fonksiyon kayıplarınınoluşmasında ve anormal ürün üretmelerinde mutasyonların, delesyonların, insersiyon vetranslokasyonların aktive ettiği onkogenezisle birlikte genomun yapısında değişikliğesebep olmadan etkili olan epigenetik faktörlerin rolünün önemi yadsınamaz özelliktedir.Kolorektal kanserin etyo-patogenezinin anlaşılması kanser araştırmalarına ışık tutacağıgibi, tedavinin planlanmasında takip, prognoz, metastaz ve surveyin belirlenmesinde deyol gösterici olacaktır. Bu amaçla araştırmamız, Cumhuriyet Üniversitesi Tıp FakültesiHastanesi Genel Cerrahi Bölümüne kabızlık, makattan kanama, kansızlık ve kilo kaybışikayetleri ile başvuran ve kolorektal malignite düşünülen 23 hastaya ( onam formualınarak) uygulanmıştır. 23 hastanın 2'sine endoskopi ile polip tanısı konmuştur. Kalan21 hastada ameliyat sonrası patoloji raporlarına göre 18'inde kolorektal kanser ve diğer3 hastada kanser dışı inflamatuar sebepler tespit edilmiştir. Hastalarda yaptığımızperiferik kandan sitogenetik çalışmasında kontrol gubu ile karşılaştırmasında herhangi birkromozomal sayısal ve yapısal bir anomaliye rastlanmamıştır. Bununla birliktemikronükleus instabilitesi açısından erkeklerde hasta ve kontrol grubu arasındaki farkanlamlı iken, kadınlarda anlamlı bulunmamıştır. Aynı zamanda erkeklerde genel olarakmikronükleus oluşum sıklığı açısından yaşla ilgili bir korelasyon saptanmıştır. Epigenetikrolün kanser üzerindeki etkisini araştırmak üzere yaptığımız 23 hasta üzerindeki Msp I veHpa II kesim profilleri sonuçları değerlendirmesine göre aynı hastaya ait kan ve tümördokusu arasında epigenetik zeminin farklılığı tespit edilmiş, gerek kan ve gerekse tümördokusunda değişen oranlarda hipometilasyon ve hipermetilasyon oranları tespit edilmiştir.Kolorektal karsinom etyolojisinde epigenetik nedenlerle giden hipermetilasyon kanDNA'sında % 8.7, doku DNA'sında % 17.4 olarak saptanırken; hipometilasyon ise kanDNA'sında % 91.3, doku DNA'sında ise % 82.6 oranında bulunmuştur. Bu etyolojiközelliklere bağlı olarak kolorektal kanserde epigenetiğin rolü olduğu gibi, çoğunluğumutasyon, delesyon ve ailevi kalıtımla giden hipometilasyon mekanizmalarının da önemlirolü saptanmıştır. Bu da bize epigenetiğin, kanser dokusundaki değişimlerden sorumluolabileceğini gösterirken, tümöre özgü davranışın kanser etiyolojisinin anlaşılmasında vetedavinin planlanmasında yol gösterici olacabileceği kanaatindeyiz.

Abstract:
The cancer is the second death reason following heart disease in Turkey as in theworld. Among the cancer types colorectal adenocarsioma cancers are most common seencancers and cause death. In colorectal adenocarcinoma cancers epigenetic play?s animportant role.Epigenetic factors should be noted because: Epigenetic factors are effectiveeventhough they do not cause genes function loses, occurence of abnormal produce,mutation, deletion, insertion, genome structural changes, with oncogenesis triggered bytranslocation.To have knowledge of etio-pathogenesis of colorectal cancer would be enlighteningfor cancer research and its treatment planning, follow-up, prognosis metastasis and survey.This study is done for this purpose. 23 patients thought to be colorectal cancer and havechecked in to Cumhuriyet University research and practice Hospital by symptoms ofconstipation, anal bleeding, anemia and weight loss were studied for the research (approvalform have been taken from the patients).2 out of 23 patients were diagnosed by polyps and 18 patients were diagnosed bycolorectal cancers (based on pathological tests after their surgery) and 3 of the patients werediagnosed as not cancer but having the symptoms due to inflammation.Our investigation for chromosomal analyses on the patients and control group werefound no structural and numerical anomalies of the chromosomes. However in terms ofmicronucleus instability in men patients the difference with control group was significant.Same doesn?t apply for women patients. Also, we found there is an correlation betweenmicronucleus frequency and men patient?s age.The research focused in the role of epigenetic on cancer. 23 patients?s profile withrestricted enzymes of Msp1 and Hpa II have been evaluated and in same patient?s blood andoperative tissue sample difference of epigenetic base were found. Hypo andhypermethylations were determined also in blood and operative tissue sample.In colorectal carcinomas hypermethylation blood went due to epigenetic etiology:%8,7 DNA, %17.4 operative tissue were determined. Hypomethylation of blood %91.3DNA, tissue DNA is %82.6 were found. The results of etiology not only indicates in colorectal cancer?s epigenetic hasrole but also in majority mutation, deletion, family inheritance and hypomethylationmechanism have also an important role.This shows us epigenetic could be responsible of changes in cancer tissue. Tohave knowledge of tissue behaviour could be a guiding factor in cancer etiology andtreatment planning.