Piridin bazlı ligantların palladyum (II) ve platin (II) 5,5 dietilbarbitürat komplekslerinin sentezi, yapısal karakterizasyonu, DNA/protein bağlanma ve biyolojik aktivite çalışmaları
Synthesis, structural characterization, DNA/protein binding and biological activity studies of palladium (II) and platinum (II) 5,5-diethylbarbiturate complexes of pyridine-based ligands
Yazar: CEYDA İÇSEL
Danışman: PROF. DR. VEYSEL TURAN YILMAZ
Uludağ Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2016
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Bu çalışmada 2-fenilpiridin (Hppy), 2,2'-bipiridin (bpy), 2,2'-dipiridilamin (dpya), bis(2-piridilmetil)amin (bpma) ve 2,2',6',2''-terpiridin (terpy) ligantları içeren yeni palladyum(II) ve platin(II) 5,5-dietilbarbitürat (barb) kompleksleri sentezlendi ve yapıları elementel analiz, IR, NMR, ESI-MS ve X-ışını tek kristal kırınım yöntemi ile aydınlatıldı. X-ışını kırınım çalışmaları 5,5-dietilbarbitürat ile birlikte iki ve üç dişli piridin bazlı ligantların palladyum(II) ve platin(II) iyonu çevresinde kare düzlem geometriye sahip mononükleer ve dinükleer yapıda kompleksler oluşturduğunu gösterdi. Ayrıca Na2[PdCl4] ile Na(barb)'ın tepkimesinden [Pd(barb)4]2– birimleri içeren iki yeni [PdNa2(µ-barb)4(DMSO)2]•2H2O•DMSO ve {[PdNa2(µ-barb)4(H2O)]•3H2O}n kompleksi elde edildi. Komplekslerin 24 saat sonunda MeOH ve salin (%0,9 NaCl) çözeltilerinde yapısal kararlılıklarını korudukları HPLC çalışmaları ile belirlendi. Komplekslerin çeşitli yöntemler kullanılarak DNA ve proteine bağlanma affiniteleri araştırıldı ve moleküler doking çalışmaları ile desteklendi. Kompleksler kovalent olmayan etkileşimler ile DNA'ya güçlü olarak bağlandı. Komplekslerin süpersarmal plazmit DNA üzerinde meydana getirdiği kırılmalar jel elektroforez ile araştırıldı. BamHI ve HindIII enzimi inhibisyonu bpma ve terpy komplekslerinin DNA yapısındaki A/T'ce zengin bölgelere spesifik olarak bağlandığı belirlendi. Protein bağlanma çalışmaları komplekslerin Trp ve Tyr çevresine yakın bölge ile etkileştiğini gösterdi. Komplekslerin büyük kısmı orta düzeyde antioksidan aktivite sergilerken [Pt(barb)(bpma)]NO3•H2O, BHT'ye benzer yüksek antioksidan aktivite gösterdi. Hücre içi dağılım çalışmaları komplekslerin hücre içine başarılı şekilde girdiğini ve özellikle [Pd(bpma)(barb)]Cl•H2O ve [Pd(terpy)(barb)]NO3•0,5H2O komplekslerinin hücrenin çekirdeğinde biriktiğini gösterdi. Komplekslerin insan meme, kolon ve prostat kanser hücre soyları üzerine sitotoksik etkileri sisplatin ile karşılaştırmalı olarak incelendi. Sonuçların özellikle [Pd(bpma)(barb)]Cl•H2O'nun kolon kanseri hücrelerine karşı sisplatine göre çok daha yüksek tosik özellik gösterdi.

Abstract:
In this study, new palladium(II) and platinum(II) 5,5-diethylbarbiturate (barb) complexes with 2-phenylpyridine (Hppy), 2,2'-bipyridine (bpy), 2,2'-dipyridylamine (dpya), bis(2-pyridylmethyl)amine (bpma) ve 2,2',6',2''-terpyridine (terpy) were synthesized and structurally characterized by elemental analysis, IR, NMR, ESI-MS and single crystal X-ray diffraction. X-ray diffraction studies showed that di- and tridentate pyridine-based ligands along with 5,5-diethylbarbiturate coordinate palladium(II) and platinum(II) in a square-planar geometry, forming mono- and dinuclear complexes. In addition, the reaction of Na2[PdCl4] with Na(barb) leds to the formation of two new complexes [PdNa2(µ-barb)4(DMSO)2]•2H2O•DMSO and {[PdNa2(µ-barb)4(H2O)]•3H2O}n, containing [Pd(barb)4]2– units. The complexes retained their stability in MeOH and saline (0.9% NaCl) after 24 h as indicated by HPLC measurements. The binding affinity of the complexes towards DNA and protein was investigated using various methods and also supported by molecular docking studies. The complexes strongly bind to DNA through non-covalent interactions. DNA cleavage of the plasmid DNA was monitored by gel electrophoresis. Enzyme inhibition using BamHI ve HindIII showed that bpma and terpy complexes displayed binding specifity towards A/T rich regions in DNA. The protein binding studies indicated that the complexes bind to the domains near Trp and Tyr. Although most of the complexes had a moderate antioxidant activity, [Pt(barb)(bpma)]NO3•H2O displayed a high activity similar to BHT. Celluar uptake studies suggested that all complexes entered the cells successfully and in particular [Pd(bpma)(barb)]Cl•H2O and [Pd(terpy)(barb)]NO3•0.5H2O were accumulated in the nuclei of the cells. The cytotoxic activity of the complexes in breast, colon and prostate cancer cell lines was investigated and compared to those of sisplatin. The results recommended that [Pd(bpma)(barb)]Cl•H2O shows potent toxic activity against the colon cancer cells, being much higher than sisplatin.