Nöromiyelitis optika hastalarında aquaporin-4 gen polimorfizmi
Genetic polymorphism of aquaporin-4 in neuromyelitis optica
Yazar: ARMAN ÇAKAR
Danışman: DOÇ. DR. MURAT KÜRTÜNCÜ
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Nöroloji = Neurology
Dizin: Akuaporin 4 = Aquaporin 4 ; Akuaporinler = Aquaporins ; Genetik = Genetics ; Merkez sinir sistemi hastalıkları = Central nervous system diseases ; Nöromiyelitis optika = Neuromyelitis optica ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic

Özet:
Giriş ve amaç: Nöromiyelitis optika spektrum hastalığı (NMOSH) merkezi sinir sisteminin öncelikli olarak omurilik ve optik sinirlerin tutulumu ile giden inflamatuar demiyelinizan bir hastalığıdır. İlk tanımlandığı 1870 yılından beri hastalığın patogenezi ile ilgili gelişmeler, astrositlerde yoğun olarak bulunan bir su kanalı proteini olan aquoporin-4'e (Aqp-4) karşı üretilen otoantikorun keşfi ile hız kazanmıştır. NMOSH'nin patogenezi ve merkezi sinir sisteminin (MSS) diğer demiyelinizan hastalıkları ile farklarının anlaşılması ileride yeni tedavi seçeneklerinin geliştirilmesi açısından önem taşımaktadır. Bu amaçla çalışmamızda, NMOSH hastaları ile klinik olarak benzerlik gösteren MSS'nin diğer demiyelinizan hastalıkları ve sağlıklı kontroller klinik ve Aqp-4 gen polimorfizmi açısından karşılaştırılmıştır.
Araç ve Yöntem: Hastalar, İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı Multipl Skleroz ve Miyelin hastalıkları birimi tarafından 1979 ve 2015 yılları arasında takip edilen hastalar arasından seçilmiştir. Hastalardan alınan kan örnekleri ile Aqp-4 geninin beşinci ekzonu ve bu ekzona komşu bölgeler dizilenmiş ve olası farklılıklar açısından taranmıştır.
Bulgular: Çalışmaya 35 NMOSH, 15 relapslı inflamatuar optik nöropati (RİON), 10 optikospinal MS (OSMS) hastası dahil edildi. Toplam 60 hastanın, 48'i (%80) kadın, 12'si (%20) erkekti. Gruplar arasında yaş, cinsiyet, takip süresi, yıllık atak hızı ortalaması, ilk iki yıldaki atak sayısı, progresyon indeksi açısından anlamlı bir fark izlenmedi. NMOSH grubunda BOS proteini değerleri diğer gruplara göre daha yüksek bulundu. OSMS grubundaki hastalarda OKB pozitifliği diğer gruplara kıyasla anlamlı oranda yüksekti. NMOSH hastalarında yüksek oranda saptanan longitudinal uzanımlı transvers miyelit, OSMS ve RİON hasta grubunda izlenmedi. Hasta ve sağlıklı kontrollerde üç adet yeni tanımlanan tek nükleotid polimorfizmi (TNP) saptandı. 5' intronik bölgede yer alan, 18q 26856556 numaralı bazda meydana gelen TC transisyonunun RİON grubunda diğer gruplara kıyasla daha fazla olduğu görüldü.
Tartışma: Saptanan bulgular, NMOSH'nin, klinik açıdan olmasa da inceleme bulguları açısından OSMS ve RİON ile önemli farklılıklar gösterdiğini desteklemektedir.
RİON hastalarında yüksek oranda saptanan tek nükleotid polimorfizmi, hastalığın patofizyolojisinde Aqp-4 ile ilişkili bir mekanizmanın rol aldığını düşündürmektedir. Saptanan polimorfizmler, Türkiye popülasyonunun Aqp-4 geni açısından oldukça heterojen olduğu izlenimini vermiştir.

Abstract:
Background and Aim: Neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD) is an inflammatory, demyelinating syndrome of the central nervous system (CNS) that predominantly affects the spinal cord and optic nerves. Since it was first decribed at 1870, new informations about the pathophysology gained momentum with the discovery of an antibody against Aquaporin-4, a water channel protein that is predominantly found in the astrocytes. Understanding the pathogenesis and the differences between other demyelinating disorders are crucial for depeloping new treatment options. In our study, we evaluated the clinical features and Aqp-4 genes of NMOSD and clinically related CNS disorders and compared them with healthy coltrols.
Methods: In our study, we recruited patients that were followed by Istanbul University, Istanbul Faculty of Medicine, Department of Neurology, Multiple Sclerosis and Myelin Disorders Unit between 1979 and 2015. Blood samples of the patients were genotyped for potential variances of Exon 5 and the nearby regions of Aqp-4 gene.
Results: Thirty-five NMOSD, fifteen relapsing inflammatory optic neuropathy (RION) and ten opticospinal multiple sclerosis (OSMS) patients were recruited in our study. Forty-eight patients (%80) were female and twelve (%20) were male. Age, sex, follow-up period, annualized relaps rate, relapses in first two years and progression index were similar between the groups. CSF protein levels were higher in the NMOSD group. Oligoclonal band positivity in OSMS group were more frequent compared to other groups. Longitutidaly extensive transverse myelitis, that was frequently observed in NMOSD patients, was absent in the RION and OSMS groups. Three new single nucleotide polymorphisms (SNP) were detected in patients and healthy controls. TC transition in 18q 26856556 base was observed significantly higher in RION group.
Discussion: Labrotary and imaging findings suggests that NMOSD is a distinct disorder than RION and OSMS. Higher frequency of SNPs in the RİON group, suggested that Aqp-4 might play a role in the RİON pathophysiology. Identified SNPs indicated marked genotypic variability of Aqp-4 gene in the Turkish population.
Keywords: NMO, Opticospinal MS, Optic neuropathy, Transverse myelitis, Aquaporin-4, Genetic