Deneysel sıçan endometriozis modelinde ezetimib kullanımının endometriotik lezyonlar üzerine etkisi
The role of ezetimibe on endometriotic implants in experimental rat model
Yazar: RAZIYYA TAPDIGOVA
Danışman: PROF. DR. HAKAN AYTAN
Mersin Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology
Dizin: Endometrial hiperplazi = Endometrial hyperplasia ; Endometriyoz = Endometriosis ; Endometriyum = Endometrium ; Ezetimib = Ezetimibe ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Mast hücreleri = Mast cells ; Sıçanlar = Rats ; Tümör nekroz faktörü-alfa = Tumor necrosis factor-alpha ; Vasküler endotel büyüme faktörleri = Vascular endothelial growth factors

Özet:
Endometriozis endometriyal stroma ve glandların uterin kavite dışında olması ile tanımlanan, ilerleyici, östrojen bağımlı benign bir hastalıktır. Toplumda nispeten sık görülmekte ve önemli sağlık sorunlarına ve sağlık harcamalarına neden olmaktadır. Patogenezi hakkında birçok teori olsa da hala tam olarak hastalığı her yönü ile açıklayabilecek ideal bir teori mevcut değildir. Hastalığın nedeni tam olarak bilinmediğinden dolayı kesin tedavisi de mümkün olmamakta, uygulanan tedaviler başlıca şikâyete odaklanmaktadır. Temel şikâyetler de daha çok ağrı ve infertilite olarak hekimlerin karşısına çıkmaktadır. Bu şikâyetlerin de patogenezinde inflamasyon ve anjiogenezin olduğu bugün için kabul edilmektedir.  Bu çalışmada deneysel olarak sıçanlarda oluşturulan endometriozis modelinde antiinflamatuar ve antianjiojenik özellikleri olan kolesterol emilim inhibitörü grubuna giren bir antilipidemik ajan olan ezetemibin tedavi edici bir etkisin olup olmadığının değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
Onsekiz adet Wistar Albino türündeki dişi sıçanda standart endometriozis modeli oluşturulduktan bir ay sonra sıçanlara tekrar laparatomi yapıldı ve endometriotik lezyonların boyutları ölçüldü. Daha sonra sıçanlar randomizasyon ile çalışma ve kontrol gruplarına ayrıldı. Çalışma grubuna oral yoldan 1 mg/kg/gün ezetimib verilirken, kontrol grubuna da plasebo olarak 1 ml/kg/gün serum fizyolojik verildi. 28 gün sonra sıçanlar sakrifiye edildi ve lezyonların boyutları ölçüldükten sonra, lezyonlardaki tümör nekrozis faktör alfa, vasküler endotelyal büyüme faktörü ile içerdikleri mast hücre seviyelerine bakılmak üzere histopatolojik inceleme yapıldı.
Çalışma sonunda ezetimib verilen gruptaki sıçanlarda endometriotik implantların boyutlarının tedavi öncesine göre anlamlı olarak küçüldüğü, bu anlamlı küçülmenin kontrol grubunda oluşmadığı bulundu. Yine ezetimib grubunda tümör nekrozis faktör alfa (TNF-α) ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ekspresyonu ile dokudaki mast hücre sayılarının kontrol grubuna oranla anlamlı derecede azaldığı bulundu. 
Sonuç olarak ezetimib deneysel olarak oluşturulan sıçan endometriozis modelinde endometriyotik implantların boyutlarını antiinflamatuvar ve antianjiojenik özelliği ile azaltmıştır. Bu ajanın endometriozis tedavisinde tek başına veya diğer ajanlarla birlikte potansiyel bir yerinin olabileceği gösterilmiştir.

Abstract:
Endometriosis is a benign, estrogen dependent, progressive disease which is defined as the presence of endometrial gland and stroma outside of the uterine cavity. It is relatively frequent in the population and causes important health problems contributing to increased health costs. Although there are many theories about the pathogenesis, there is no single theory that can explain all clinical situations alone. As the main cause is not known, there is no absolute treatment modality and the therapies aim to resolve the main symptoms. Pain and infertility come out to be the main clinical symptoms. And nowadays inflammation and angiogenesis are assumed to be the origin of these symptoms. In this study it was aimed to assess the effect of ezetimib which is an anti-lipidemic agent with cholesterol absorption inhibition properties on endometriotic implants in an experimental rat endometriosis model. 
A standard experimental endometriosis model was created with 18 Whistar Albino rats and after one month the sizes of the endometriotic implants were measured. The rats were randomized as study and control groups. 1 mg/kg/day ezetimib and 1 ml/kg/day saline was administered orally to the study and control groups respectively for 28 days.  At the end of 28 days the rats were sacrificed and the implants were measured again. After that the implants were excised and sent for histopathologic assessment for expression of tumor necrosis factor alpha (TNF-α) and vascular endothelial growth factor (VEGF) and levels of mast cells. 
It was found that at the end of the study period the size of the endometriotic implants decreased significantly in the study group and such a decrease could not be observed in the control group. And ezetimib was found to decrease the levels of TNF-α, VEGF and mast cells significantly when compared to the placebo. 
In conclusion ezetimib decreased the size of the endometriotic implants with its antiinflammatory and anti-angiogenic properties in the experimental rat endometriosis model. This agent alone or with combination of other agents may have a potential role in the treatment of endometriosis.