Takrolimusun nefrotoksik etkisi N-asetilsistein tedavisi ile azaltılabilir mi?
Whether the nephrotoxic effect of Tacrolimus reduced by N-Acetyl cysteine treatment?
Yazar: AFSANEH AZHARİ
Danışman: PROF. DR. ATİLA KARAALP
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2013
Konu: Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Glütatyon peroksidaz = Glutathione peroxidase ; N-asetilsistein = N-acetylcysteine ; Nefrotoksisite = Nephrotoxicity ; Organ nakli = Organ transplantation ; Siklosporinler = Cyclosporins ; Takrolimus = Tacrolimus

Özet:
Takrolimus tarafından azaltılan katalaz aktivitesi nedeniyle oluşan nefrotoksisite, glutatyon peroksidaz (GPx) aktivitesinin artırılmasıyla azaltılabilir gibi görünmektedir. N-asetilsistein ise glutatyon enziminin prekürsörü olduğu ve glutatyun peroksidaz aktivitesinin artışına yol açtığı bilinmektedir. Bu nedenle takrolimusun neforotoksik etkisini azaltabileceği düşünükmektedir. Araştırmamızda N-asetilsisteinin takrolimus nefrotoksisitesi üzerindeki koruyucu etkileri araştırılmıştır. Çalışmamızda Sprague-dawley sıçanlarından oluşan deney gruplarımıza 28 gün boyunca takrolimus (1 mg/kg/gün)  ve NAC 100, 200 ve 300 mg/kg/gün dozlarında (tek başına takrolimus alan control grubu haric) uygulanmıştır ve bu sürecin sonunda takrolimus ve takrolimus ile birlikte N-asetilsisteinin tedavisinin böbrek fonksiyonu üzerinde etkilerine bakılmıştır. Tek başına takrolimus uygulanan grupta kronik nefrotoksisitenin biyokimyasal parametrelerinde (idrar mikroalbümin, serum kreatinin ve BUN düzeyleri) anlamlı bir artış söz konusu iken takrolimus ile birlikte NAC uygulanan gruplarda doza bağımlı olarak azalma izlenmiştir. Bu azalma idrar mikroalbümin düzeyinde NAC 300  dozunda, anlamlı olmuştur (p<0,01). Serum kreatinin seviyesinde NAC dozuna bağımsız olarak kontrol grubuna göre anlamlı azalma izlenmiştir (p<0,05). BUN düzeylerinde ise NAC dozuna bağlı olarak anlamlı azalma izlenmiştir (NAC 100 ve 200 mg/kg için; p<0,01 ve NAC 300 için; p<0,001). Kronik nefrotoksisitenin en önemli histopatolojik göstergelerinden interstisyel fibrozis ve tübüler atrofi ise tek başına takrolimus uygulanan grupta yaygın olarak bulunmuştur, ancak takrolimus ile birlikte farklı dozlarda (100, 200 ve 300 mg/kg/gün) NAC tedavisi uygulanan gruplarda  NAC'in 200 ve 300 mg/kg dozlarında interstisyel fibrozis (p<0,05) ve tübüler atrofi (p<0,05) oluşumunda anlamlı bir azalma söz konusudur. Bu sonuçlara dayanarak N-asetilsistein'in takrolimus nefrotoksisitesinde doza bağımlı olarak koruyucu etkisi olduğu bulunmuştur.



Anahtar kelimeler: Takrolimus, N-asetilsistein, glutatyon peroksidaz, nefrotoksisite

Abstract:
The cause of nephrotoxic effect of tacrolimus is related to inhibition in one of antioxidant enzyme called catalase. Glutathione peroxidase is catalyzing same reaction done by catalase. Glutathione level is the factor which increase GPx activity.  Glutathione level is increased by N-Acetyl cysteine (NAC). So it seems NAC can have effect on preventing of nephrotoxicity caused by tacrolimus. İn this studey Sprague-Dawley rats were recieved tacrolimus (1 mg/kg/day) in control group and tacrolimus 1mg/kg/day dose with  NAC in 100,200 and 300 mg/kg/day doses in treatment groups for 28 days.  İn the end of study the biochemical markers of tacrolimus nephrotoxicity ( urinary microalbumin,serum creatinin and BUN) showed dramatic increase in kontrol group (Tac) and in NAC treatment groups. Urinary microalbumin levels showes significant decrease in 300 mg/kg NAC dose (p<0.01). Serum creatinin levels shows significant decrease in all three doses (p<0.05) and BUN shows significant decrease in NAC 100 and 200 mg/kg doses (p<0.01) and 300 mg/kg dose (p<0.001). In control group (only tacrolimus) it hase shown an increase in interstitial fibrosis and tubular atrophy, two important markers of cronic tacrolimus nephrotoxicity and in contrary in NAC treatment groups it has shown a significant decrease in interstitial fibrosis (p<0.05 in NAC 200 and 300) and tubular atrophy (p<0.05 for NAC 200 and 300) depended on NAC dose. This findings confirms the nephroprotective effects of N-acetylcystein in chronic tacrolimus nephrotoxicity depending to NAC dose.



Key words: Tacrolimus, N-acetylcystein, glutathion peroxidase, nephrotoxicity