Siroz ve hepatorenal sendromda endotel disfonksiyonu
Endothelial dysfunction in hepatorenal syndrome and cirrhosis
Yazar: SÜMEYRA DÖRTDUDAK
Danışman: PROF. DR. ÖMER ÖZBAKIR
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology
Dizin: Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Böbrek yetmezliği-akut = Kidney failure-acute ; Endotelyal nitrik oksit sentetaz =   ; Karaciğer = Liver ; Karaciğer fonksiyon testleri = Liver function tests ; Karaciğer hastalıkları = Liver diseases ; Karaciğer sirozu = Liver cirrhosis ; Karaciğer sirozu = Liver cirrhosis

Özet:
Amaç: Sirozun oluşturduğu komplikasyonlardan ölüme en sık yol açanı hepatorenal sendrom (HRS) dur. HRS, akut veya kronik ağır karaciğer hastalığında gösterilebilen bir neden olmaksızın böbrek yetmezliği gelişmesidir. Etyopatofizyolojisi tam aydınlatılamamıştır. Bizim amacımız HRS patofizyolojisinde rol aldığı düşünülen endotel disfonksiyonunu serum nitrik oksit (NO), asimetrk dimetil arginin (ADMA), endotelin-1 (ET-1) seviyeleri ve Flow Mediated Dilatation-Akım Aracılı Dilatasyon (FMD) yöntemi ile göstererek patogenezin aydınlatılmasına ve böylece yeni tedavi yöntemlerinin geliştirlmesine katkıda bulunmaktır.
Metod:  Uluslararası Assit Kulübü hepatorenal sendrom tanı kriterlerine göre tanı konulmuş hepatorenal sendromlu 9, tanıları hepatobiliyer ultrasonografi, klinik bulgular ve laboratuar parametreleri ile desteklenen dekompanse karaciğer sirozlu 12 ve kompanse karaciğer sirozlu 11, tanıları renal ultrasonografi, klinik bulgular, laboratuar parametreleri ve fraksiyonel sodyum ekskresyonun hesaplanması ile konulmuş prerenal akut böbrek yetmezlikli 10 olmak üzere toplam 42 olgu ve kontrol grubu olarak 10 sağlıklı kişi çalışmaya alındı. Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) yöntemi ile endotel disfonksiyonu göstergeleri ( NO, ADMA, ET-1)  ve non-invaziv ultrason metodu FMD ile endotel disfonksiyonu değerlendirildi.
İstatiksel analizler için SPSS - 22 paket programı kullanıldı.
Bulgular:  Karaciğer hastalığı bulunanlarda hastalığın derecesi ile korele olarak serum NO,  ADMA,  ET-1 seviyelerinde artış tespit edildi. Kontrol grubu ile tüm hasta grupları karşılaştırıldığında bu artış istatiksel olarak anlamlı değildi ( p=0.25, p=0.127, p=0.464).
FMD değerleri hasta gruplarında kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulundu (p<0.001). Karaciğer hastalığı bulunanlarda bu artış hastalığın derecesi ile korele idi.
Karaciğer hastalığı bulunan hastalarda NO ve ADMA düzeyleri ile kreatinin (Cr) değeri arasında pozitif yönde yüksek düzeyde anlamlı ilişki vardı (p=0.004, p=0.005). NO ve ADMA düzeyleri ile Glomeruler Filtrasyon Hızı (GFR) değeri arasında negatif yönde yüksek düzeyde anlamlı ilişki vardı (p=0.001, p=0.002). FMD ile Cr değeri ve Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru arasında pozitif yönde yüksek düzeyde anlamlı ilişki vardı (p=0.004, p=0.003). FMD değeri ile GFR değeri arasında negatif yönde yüksek düzeyde anlamlı ilişki vardı (p=0.009).
HRS hastalarında FMD değeri ile Child-Pugh skoru arasında pozitif yönde yüksek düzeyde anlamlı ilişki olduğu görüldü ( p=0.007).
Sonuç: Sirozlu hastalarda böbrek yetmezliği gelişiminde ve HRS patogenezinde endotel fonksiyonundaki değişikliklerin rol aldığı düşünülmektedir. Hastalığın ilerlermesi ile korele olarak endotel disfonksiyonunu gösteren biyokimyasal belirteçler NO, ET-1, ADMA düzeyindeki artış, siroz hastalarında gelişebilecek renal yetmezliğin tanısal göstergesi olarak bu maddelerin kullanılabileceğine işaret etmektedir. HRS hastalarında yüksek bulunan NO, ET-1 ve ADMA'nın üretimini engelleyen ve düzeyini düşüren ilaçların geliştirilmesi ile ölümcül olan bu durumun tedavisi mümkün olabilir.

Abstract:
Aim: Hepatorenal syndrome (HRS) is one of the most lethal complications of cirrhosis. HRS is a renal failure seen on advanced chronic or acute liver diseases with no defined reasons. Etiopathophysiology of HRS has not been defined entirely yet . Aim of this study is to enlighten pathogenesis by showing endothelial dysfunction which is considered taking a role in pathophysiology of HRS with levels of serum Nitric Oxide (NO), Asymmetric Dimethyl Arginine (ADMA), Endothelin-1 (ET-1) and Flow Mediated Dilatation (FMD) technique.
Materials and Methods:  The study consisted of four patient groups as hepatorenal syndrome, decompensated cirrhosis, compensated cirrhosis, prerenal acute renal failure and a control group. In total, 42 patients and 10 healthy volunteers were examined. 9 HRS patients were diagnosed in accordance with the latest criteria, suggested by the International Ascites Club. Diagnosis of 12 decompensated and 11 compensated cirrhotic patients was established based on clinical, biochemical and ultrasonographic findings. Likewise, 10 prerenal acute renal failure patients were diagnosed according to clinical, biochemical, and ultrasonographic findings in addition to fractional sodium excretion values. Biochemical parameters of endothelial dysfunction (NO, ET-1, and ADMA) and endothelial dysfunction were evaluated by Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) method and FMD technique respectively. In this study SPSS-22 program was used for statistical analysis.
Results:  Positive correlation was found between liver disease stage and serum NO, ADMA, and ET-1 levels for cirrhosis. Likewise, as severity of liver disease increases so as FMD measurement does. When control groups and all patient groups studied on were compared, there was no statistical relationship as can be seen by p values  ( p=0.25, p=0.127, p=0.464). FMD measurements were found higher for patients than the control groups  (p<0.001). Positive strong relationship between Creatinine (Cr) and NO levels for liver disease patients ( p=0.004) was established. Similarly, for liver disease patients, this study reveals positive strong relaionship between (Cr) and ADMA as well  (p=0.005). On the other hand, there was a negative strong relationship between Glomeruler Filtration Rate (GFR) with NO and ADMA (p=0.001, p=0.002) respectively. Furthermore there was a positive strong relationship between FMD and Cr levels (p=0.004) and CPT score (p=0.003). In contrast a negative strong relationship between FMD and GFR levels were observed (p=0.009). Last but not least, this study displayed a positive strong relationship between FMD and CPT score in HRS patients (p=0.007).
Conclusion: This study shows that changes in endothelial function plays a role on HRS pathogenesis and development of renal failure in cirrhosis. Increase in levels of endothelial dysfunction biochemical parameters (NO, ET-1, and ADMA) due to increase in severity of cirrhosis shows that these biochemical parameters can be used fort the diagnosis of renal failure in cirrhosis. 
In conclusion it seems probable to cure this lethal complication by new treatment modalities capable for decreasing the levels of NO, ET-1 and ADMA; which are usually high for HRS patients.