Otoimmün hepatitte başlangıçtaki klinik ve histolojik bulgular ile tedavi sonrası prognoz ve hastalık komplikasyonları arasındaki ilişki
The relationship between baseline clinical and histological findings and prognosis, medical complications after the treatment in autoimmune hepatitis
Yazar: BERNA GÜRSEL
Danışman: PROF. DR. FULYA GÜNŞAR
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology
Dizin: Hepatit = Hepatitis ; Histoloji = Histology ; Karaciğer hastalıkları = Liver diseases ; Komplikasyonlar = Complications ; Otoimmün hastalıklar = Autoimmune diseases ; Otoimmünite = Autoimmunity ; Tedavi = Treatment

Özet:
Otoimmün hepatit (OİH); sıklıkla kadınlarda görülen, hipergamaglobülinemi, otoantikor pozitifliği, portal plazma hücre infiltrasyonu ve interface hepatit ile karakterize, uzun süreli immünsüpresif tedavi gerektiren karaciğerin kronik inflamatuvar bir hastalığıdır. OİH' te tanı sırasındaki biyokimyasal, histolojik ve klinik parametreler ile prognoz ve komplikasyonlar arasındaki ilişki net olarak açıklanmamıştır. İmmünsüpresif tedavinin süresi, tedavi kesilmesi öncesi histolojik değerlendirme gerekliliği ve hastalığın prognozu konusunda çeşitli görüşler bildirilmiştir. Bu nedenle bu çalışmada kliniğimizde OİH tanısı almış hastalarda başlangıçtaki klinik, biyokimyasal ve histolojik bulgular ile tedavi sonrası prognoz, hastalık komplikasyonları ve histolojik bulgular arasındaki ilişkiyi ortaya koymayı amaçladık. Ayrıca uygulanan tedavi ile remisyona giren hastalarda tedavi kesim süresi, tedavi kesilmesi sonrası relaps gelişimi ve elde edilen bulguların literatürdeki çalışmalar ile karşılaştırılması amaçlandı.
MATERYAL VE METOD: Çalışmaya Ege Üniversitesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı Gastroenteroloji Kliniği Hepatoloji polikliniğinden izlenmiş veya izlenmekte olan 81 tip 1 otoimmün hepatitli hasta dahil edildi. Hastaların tanı ve takiplerindeki klinik ve laboratuvar verileri dosyaları taranarak retrospektif olarak incelendi. Karaciğer biyopsi örnekleri çeşitli patolojik kriterlere göre yeniden değerlendirildi. Elde edilen veriler ile hastalığın prognozu, hastalık komplikasyonları ve histolojik bulgular arasındaki ilişkiler incelendi.
BULGULAR: 81 hastanın 39(% 48)' inde biyokimyasal remisyon sağlandıktan  sonra ortalama 41.4 ± 23.6 ay daha immunsüpresif tedavi verildikten sonra tedavi kesildi. Kontrol biyopsisi yapılan 32 hastanın Hastaların 25(% 64)' ünde tedavi kesimi öncesinde histolojik remisyon kanıtlandı. Tedavi kesilen hastaların yaşı 54+14 ve E/K oranı: 4/35 olarak saptandı.Hastaların 15 (% 38)' inde median 19(4-48) ayda relaps gelişti. Yaş ve cinsiyet relaps gelişimi ile ilgili bulunmadı. Relaps gelişen ve gelişmeyen hastalarda sırasıyla bazal globulin değeri 4.21 ± 0.9 ve 3.43 ± 0.76, p: 0.009 ve trombosit değeri 287 ± 101x103/µl ve 207± 61x103/µl, p:  0.006 bulundu. Remisyonda olan hastalarla kıyaslandığında relaps gelişen hastalarda tanı anındaki karaciğer dokusu histolojik incelemesinde fokal nekroz ve duktüler reaksiyonun daha yaygın olduğu (fokal nekroz %57' e karşılık % 100, p: 0.033 ve duktüler reaksiyon % 4' e karşılık % 50, p:0.013), ALT normalleşme süresinin daha uzun olduğu ((median 2(1-12) aya karşılık median 4(2-35) ay, p: 0.037) saptandı. OİH tanısıyla takip edilen 81 hastanın 25 (% 30.8)' i kortikosterid tedavinin azaltılması sırasında ALT yükselmesi görülen tedavi bağımlı olarak değerlendirildi. Bu hastaların ortalama yaşı 52+18, erkek/kadın oranı 1/24 iken, tedaviye iyi yanıtlı olan hastaların ortalama yaşı 55+13, erkek/kadın oranı 8/48 saptandı, yaş ve cinsiyet açısından anlamlı farklılık saptanmadı. Tedaviye bağımlı olan 25 hastanın 6' sında prednizon tedavisi sırasında 3 kezden fazla alevlenme izlendi. Bu hastaların ≤ 3 kez alevlenme yaşayan hastalar ile kıyaslığında yaş ortalamalarının daha genç olduğu (56.6+16' a karşılık 37+15, p:0.02), alternatif tedavi ajanlarına geçilme oranının daha yüksek olduğu (budenofalk % 5.3' e karşılık % 50, p: 0.031; mikofenolat mofetil % 0' a karşılık % 33, p: 0.05). Tedaviye bağımlı hastalarda alevlenme sayısı ile ASMA pozitifliği ilişkili bulundu ( % 27.8' e karşılık % 80, p: 0.056).Tedaviye bağımlı hastalarda, iyi yanıtlı hastalara kıyasla, 6 ay içinde ALT düzeyinin normalleşme oranının daha düşük olduğu (% 69.6' a karşılık % 88.5, p: < 0.046), tedavinin 6. ayındaki ALT, AST ve globülin düzeylerinin daha yüksek olduğu (sırasıyla p: < 0.0001, p: 0.009, p: 0.028), prednizon idame dozunun daha yüksek (8.05 ± 4.8 mg/gün' e karşılık 4.98 ± 2.2 mg/ gün, p: 0.016) ve prednizon tedavi süresinin daha uzun ( 44 ± 29 aya karşılık 27 ± 22 ay, p: 0.013) olduğu, AZA yan etki görülme sıklığının daha yüksek olduğu (% 8.3' e karşılık % 29, p: < 0.05) ve bu hastalarda AZA doz redüksiyonunun daha yaygın olduğu ( % 20' ye karşılık % 43, p: < 0.05) saptandı. Takipte median 27 (6-168) ayda tedaviye bağımlı olan hastalarda iyi yanıtlı hastalara kıyasla KC hastalığında progresyon oranı daha yüksek saptandı (% 14.3' e karşılık % 36, p: 0.027).
SONUÇ: Çalışmamızda otoimmün hepatit prognozu ve tedavi rejimi ile ilgili yapılan değerlendirmeler ışığında biyokimyasal, klinik ve histolojik olarak remisyona girmiş hastalarda tedavi kesilmesinin denenebileceği ancak takip eden sürede bu hastalarda relaps gelişebileceği saptandı. Çalışmamızda relaps gelişim oranının düşük(% 38) olmasının tedavi kesilmesi ile ilgili sıkı kriterlerin gerekliliği ve ALT normalleştikten sonra uzun süre tedavi verilmesi ile ilgili olabileceği düşünüldü. OİH' li hastalarda tedavi kesilmesi öncesinde bazal biyopsi bulgularının ve ALT normalleşme süresinin değerlendirilmesi gerektiği ancak histolojik yanıt değerlendirilmesi amaçlı kontrol karaciğer biyopsisi yapılamayabileceği düşünüldü. Relaps gelişen ve tedaviye bağımlı olan hastalarda globulin, trombosit, AST, ALT düzeylerinin inflamatuvar aktivite ile ilgili olabileceği saptandı. Ayrıca tedaviye bağımlı hastalarda biyokimyasal remisyon iyi yanıtlı hastalara kıyasla daha geç olduğu, bu hastalarda kortikosteroid idame dozunun ve AZA yan etkileri ile AZA intoleransının daha yüksek olması nedeniyle budesonid ve ilerleyici karaciğer hastalığı olanlarda MMF veya siklosporin gibi diğer immunosupresif ilaçların  kullanılabileceği düşünüldü. Ancak alternatif ajanlar  kullanımı ile ilgili geniş hasta popülasyonlu ve uzun süre takipli çalışmalara  gereksinim vardır.

Abstract:
Autoimmune hepatitis (AIH) is one of the chronic inflammatory liver disease which is often seen in women with hypergammaglobulinemia, autoantibody positivity, portal and interface hepatitis, plasma cell infiltration and characterized by requiring long-term immunosuppressive therapy. In AIH; the relationship between biochemical, histological and clinical parameters during the diagnosis and prognosis and complications is not explained. The duration of immunosuppressive therapy, histologic assessment requirements prior to treatment interruption and various opinions about the prognosis of the disease have been reported. Therefore, in this study, we aimed to demonstrate the relationship between the, initial clinical, biochemical, and histologic findings and prognosis, disease complications, and histologic findings after the treatment, at patients in our clinic with a diagnosis of AIH. In addition, the study aims the assesment of duration of the therapy at patients in remission with treatment, relapse after treatment discontinuation and compairing the findings with studies in literatures.
MATERIALS AND METHODS: This study was included 81 patients with type 1 autoimmune hepatitis who were followed or being monitored in Ege University Department of Internal Medicine, Gastroenterology, Hepatology Clinic. Diagnosis and monitoring of patients in the clinical and laboratory data were retrospectively analyzed by scanning files.  Liver biopsy specimens were re-evaluated according to the various pathological criteria. With these data, we assessed the relationship between prognosis, disease complications and histological findings.
RESULTS: 81 patients, 39 (48%) had biochemical remission after an average of 41.4 ± 23.6 months after giving immunosuppressive therapy treatment was discontinued. Control biopsies of 32 patients with 25 patients (64%) patients, histological remission was proved before the end of the therapy. Age of patients who discontinued treatment was 54+14 and M / F ratio: 4/35. 15 (38%) patients had a median of 19 (4-48) months, relapse occurred. Age and gender were not related to the development of relapse. In patients with relapsed and did not develop basal globulin, respectively, 21.4 ± 0.9 and 3.43 ± 0.76 value, p = 0.009 and the value of 287 ± 101x103 platelets / mL and 207 ± 61x103 / mL, p = 0.006 was found. In remission compared with those patients relapsing in the time of diagnosis of liver tissue in the histological examination of focal necrosis and ductular reaction is more common (focal necrosis 57% vs 100%, p = 0.033 and ductular reaction 4% vs 50%, p = 0.013) ALT normalization period is longer ((median 2 (1-12) months vs. median 4 (2-35) months, p = 0.037) were observed. AIH with a diagnosis of the 81 patients, 25 (30.8%) were corticosteroid treatment reduction during the ALT elevations seen in the treated addicts were evaluated. these patients, mean age of 52+ 18, male / female ratio of 24.01, while the well to treatment response in patients with a mean age of 55+ 13, male / female ratio 8/48 revealed, age and gender were no significant differences . treatment dependent of the 25 patients in 6 prednisone during treatment more than 3 times of exacerbations was observed. these patients ≤ 3 times exacerbations patients and come compared the average age is younger than that (56.6 16 'versus 37 15, p = 0.02), an alternative to conventional therapies is higher than the rate of transition (budenofalk 5.3% vs 50%, p = 0.031; mycophenolate mofetil to 0% versus 33%, p = 0.05). Treatment-dependent exacerbations in patients with a number of ASMA positivity was associated (27.8% vs 80%, p = 0.056) .Tedavi-dependent patients, the best response compared to patients within 6 months of the ALT level normalization ratio is lower (69.6% versus% 88.5, p <0.046), 6 months of treatment in the ALT, AST and globulin levels was higher (p <0.0001, p = 0.009, p = 0.028), prednisone maintenance dose higher (8.05 ± 4.8 mg / day vs 4.98 ± 2.2 mg / day, p = 0.016) and prednisone treatment duration was longer (44 ± 29 months vs. 27 ± 22 months, p = 0.013), which is AZA side effect incidence was higher (8.3% vs 29%, p <0.05) and reduction of the dose of AZA in these patients is more common (20% opposed to 43%, p <0.05) were observed. The median follow-up of 27 (6-168) months in patients with good response to therapy compared to patients who are dependent on liver disease progression rate was higher (14.3% vs 36%, p = 0.027). 
CONCLUSION: In our study, associated with the assessment of autoimmune hepatitis prognosis and treatment regimens, we found that treatment discontinuation can be tested in patients who are in biochemical, clinical and histologic remission, but subsequent period in these patients relapse can be detected. Relapse rate in our population (38%) was low, probably due to the strict selection of the patients to discontinue the treatment and longer duration of treatment after ALT normalization. Basal biopsy findings and ALT normalization time under the treatment should be taken into consideration before cessation of treatment. Control biopsies may not be performed before drug discontinuation. At the treatment dependent patients and development relaps globulin, platelets, AST and ALT levels were determined to be related with the inflammatory activity. Treatment dependent patients use higher dose of prednisolon with longer duration. Their biochemical remission is achieved later comparing to GR patients'. Azathioprine side effects or intolerance are important issues for treatment dependency. As TD patients have more progressive liver disease, other immmunosupresive drugs such as mycophenolate mofetil or cyclosporine should be tried. However, the use of alternative agents with large patient populations and long-term follow-up studies are needed.