Prostat kanseri tanısında yeni belirteçler: İdrar sarkozin ve serum PRO-PSA düzeyleri /
Yazar: MEDENİ ARPA
Danışman: PROF. DR. ÖNDER ŞİRİKÇİ
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Onkoloji = Oncology ; Üroloji = Urology
Dizin: Biyobelirteçler-tümör = Biomarkers-tumor ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prostat neoplazmları = Prostatic neoplasms ; Prostat spesifik antijeni = Prostate specific antigen ; Sarkozin = Sarcosine ; İdrar = Urine

Özet:
Prostat kanseri, kansere bağlı ölümler arasında ilk üç sırada yer almaktadır. Prostat kanseri, genellikle uzun bir süre herhangi bir belirti vermeden ilerleyebilmektedir. Bu nedenle erken dönemde tespiti için tarama yapmak gerekmektedir. Günümüzde prostat kanserini erken dönemde tespit edebilmek için rektal muayene, serum prostat spesifik antijen (PSA) düzeyi, transrektal ultrasonografi (TRUS) ve biyopsi kullanılan temel araçlardır. PSA'nın en önemli avantajı duyarlılığının yüksek olmasıdır. Ancak bununla beraber özgüllüğünün yüksek olmaması nedeniyle yalancı pozitifliklere neden olmakta ve tanının doğrulanması için biyopsi gibi girişimsel ve pahalı olan ileri tetkikleri gerektirmektedir. Bu nedenle özgüllüğü yüksek olan biyobelirteçlere ihtiyaç vardır.
Prostat kanseri tanısındaki özgüllüğü artırmak için serbest PSA, proPSA ve phi (prostate health index) yeni kullanılmaya başlanan biyobelirteçlerdir. Buna rağmen halen özgüllüğün daha yüksek olduğu biyobelirteçler gerekmektedir. Son zamanlarda bir metiyonin metaboliti olan sarkozinin prostat kanseri tanısındaki rolü ile ilişkili çalışmalar yayınlanmaktadır. Ancak elde edilen sonuçlar kesin değildir.
Serum kreatinin değerini yükselten hastalıklar geçirmiş veya daha önceden hormon ablasyon tedavisi almış olan, ya da prostata yönelik herhangi bir cerrahi müdahale geçirmiş veya pelvik bölgeye herhangi bir endikasyonla radyasyon tedavisi almış olan hastaların yanısıra idrar yapamadığı için kateter takılması gereken hastalar ile B12 vitamini ve folat eksikliği gibi kriterlerden herhangi birini taşıyan hastalar bu araştırma kapsamı dışında bırakıldı. Söz konusu dışlanma kriterleri olmayan toplam 105 hasta biyopsi pozitif (n= 29) ve biyopsi negatif (n=76) olarak iki gruba ayrıldı. Bu hasta grupları BMI, serum folat, B12 vitamini, PSA, fPSA, %fPSA, proPSA (p2PSA) ve phi ile beraber idrar sarkozin, metiyonin, sistein, homosistein, alanin ve beta-alanin düzeyleri açısından karşılaştırıldı. Sarkozin analiz edilirken, alanin izomerlerinden ayrıştırılarak gerçek sarkozin düzeyleri tespit edildi. 
Prostat biyopsisi altın standart olarak kabul edilerek, PSA, %fPSA, p2PSA, phi ve sarkozin için duyarlılık ve özgüllük hesaplandı ve ROC eğrileri çizildi. Eğri altında kalan alanlar hesaplanarak prostat kanseri tanısındaki performansları incelendi. Yaşa özgü referans PSA değerlerine göre hastalar kategorize edilerek parametrelerin o yaş aralığındaki performansları saptandı. 
Yapılan değerlendirmede gruplar arasında sarkozin açısından bir fark tespit edilmezken, %fPSA ve prostat volümü biyopsi negatif grupta anlamlı olarak daha düşük, phi ise biyopsi pozitif grupta daha yüksekti. 50-59 yaş grubunda Sarkozin + betaalanin en yüksek eğri altında kalan alana sahipti. Gleason skorlarına göre biyopsi pozitif hastalar < 7 ve ? 7 olarak iki gruba ayrılarak yapılan analizde, sarkozin ve PSA düzeyleri Gleason skoru ? 7 olan grupta anlamlı olarak daha yüksekti. Tüm belirteçlerin duyarlılıklarının %90  olduğu kesim değerindeki özgüllükleri değerlendirildiğinde sırasıyla %fPSA, prostat volümü ve phi'nin PSA'dan daha yüksek özgüllüklere sahip oldukları görüldü.
Sonuç olarak idrar sarkozin'in prostat kanseri tanısında yararlı olmadığı, ancak Gleason skorunun ? 7 olduğu riskli prostat kanserinde kullanılabileceği görüldü. Phi, %fPSA, ve prostat volümünün prostat kanseri tanısında PSA'dan daha iyi oldukları ortaya kondu. Bunun yanı sıra phi hesaplamasında kullanılan parametrelere prostat volümünün eklenmesinin özgüllüğü iyileştireceği tespit edildi.

Anahtar Kelimeler: Prostat, Kanser, PSA, Sarkozin, ProPSA, Phi

Abstract:
Prostate cancer is among the top three causes of death due to all cancers. Prostate cancer can usually progress silently for a long time before giving any symptoms, therefore screening is necessary to detect the disease at an early stage. Currently, digital rectal examination, serum prostate specific antigen level (PSA), transrectal ultrasonography (TRUS) and biopsy are the fundamental tools used to detect prostate cancer. The greatest advantage of PSA is its high sensitivity. Nevertheless, its low specificity results in false positive results and invasive and costly tests like biopsy becomes necessary to confirm the diagnosis. For this reason new biomarkers with high specificity are needed.
Free PSA (fPSA), proPSA and phi (prostate health index) are biomarkers which are used to increase the specificity of the prostate cancer diagnosis. Still, the search for new biomarkers with higher specificity continues. Recently, articles regarding the role of sarcosine -which is a metabolite of methionine- in the diagnosis of prostate cancer have been published, but the results of these articles are inconclusive.
The patients were selected amongst men who applied to Marmara University Education and Research Hospital Urology Department and were decided to undergo prostate biopsy. Serum folate, vitamine B12, PSA, fPSA, %fPSA, proPSA (p2PSA), phi and urinary sarcosine, methionine, cysteine, homocysteine, alanine, and betaalanine  parameters were analysed and the patients were divided into two groups as biopsy positive (n=29) and biopsy negative (n=76) according to their prostate biopsy results. The analysed parameters were evaluated whether there is any difference or not between biopsy positive and biopsy negative groups. 
Diagnostic sensitivity and specificity of PSA, %fPSA, p2PSA, phi and urinary sarcosine were calculated using prostate biopsy results as the gold standard and ROC curve analyses were done. Their diagnostic performances were compared by calculating the AUC for these biomarkers. The patients were also categorized according to their age groups and the biomarkers diagnostic performances were evaluated according to the reference range of PSA in that age group. 
There was no difference regarding the urinary sarcosine levels between the groups, but %fPSA and prostate volume were significantly lower in the biopsy positive group whereas phi was significantly higher. Sarcosine + betaalanine had the biggest AUC in the 50-59 age group. When the patients were grouped according to their Gleason score as < 7 and ? 7; urinary sarcosine levels were found to be significantly higher in the ? 7 group. When the specificities of the biomarkers were evaluated at the cut-off value where their sensitivity was 90%, the %fPSA, prostate volume and phi were found to have specificities higher than PSA, respectively.
We conclude that, urinary sarcosine levels were not useful in the diagnosis of prostate cancer in our cohort, but that it can be used in risky prostate cancer cases with a Gleason score ? 7. Phi, %fPSA and prostate volume were found more specific than PSA in the diagnosis of prostate cancer. It was also found to improve the specificity when prostate volume was used together with phi.


Key Words: Prostate, Cancer, PSA, Sarcosine, ProPSA, Phi