Radiyal ışın defektlerinin klinik sınıflandırması ve etyopatogenezinin araştırılması
Clinical classification of radial ray defects and researching 
of etiopathogenesis
Yazar: ŞAHİN AVCI
Danışman: PROF. DR. ZEHRA OYA UYGUNER
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Bebek-yenidoğmuş = Infant-newborn ; Bebekler = Infant ; Ekstremiteler = Extremities ; Etyopatogenez = Etiopathogenesis ; Kemik defektleri = Bone defects ; Malformasyonlar = Abnormalities ; Radius = Radius

Özet:
Yenidoğanların %1-2'sinde gözlenen konjenital anomalilerin % 10'unu üst ekstremite
anomalileri oluşturur. Radiyal ışın defektleri, radius, el bileğinde yer alan skafoid ve
trapezium kemiği, birinci metakarpal kemik ve el başparmağının hipo- veya aplazisine neden
olan gelişimsel defekt ile karakterizedir ve 1/30.000 prevalansı ile üst ekstremitenin en sık gözlenen konjenital anomalisidir. Radiyal ışın defektleri; izole, sendromik veya eşlik eden ek anomaliler ile birlikte gözlenebilir. İzole radiyal ışın defektleri olguların yaklaşık % 30'unu oluştururken, radiyal ışın defektlerinin 2/3'ü sendromlar veya eşlik eden ek anomaliler ile birlikte gözlenir. Holt-Oram sendromu, VACTERL birlikteliği, Fanconi anemisi, TAR sendromu ve trizomi 18 radiyal ışın defektlerinin sendromik formları içerisinde en sık gözlenenleridir. Bununla birlikte, Okihiro sendromu, Cornelia de Lange sendromu, Townes-Brocks sendromu, Roberts sendromu gibi radiyal ışın defektlerinin gözlendiği daha birçok sendrom mevcuttur.
Bu çalışmada, 2004-2014 yılları arasında kliniğimizde radiyal ışın defekti bulgusu ile
değerlendirilen 37 aileden 48 etkilenmiş olgu klinik, moleküler ve sitogenetik bulguları ile incelendi. Olgu grubundan 2 ailede sitogenetik analizde kromozom anomalisi (trizomi 18 ve ailevi t(2;12)(q31;q24.3)) saptanmıştı. Dört ailede ise ilişkili genlerdeki (SF3B4, SALL4, TBX5, FANCA) mutasyonlar çalışma öncesinde yapılan moleküler analizlerde belirlenmişti. Çalışma kapsamında 31 ailenin indeks olgularında, radiyal ışın defektleri için tasarladığımız hedefe yönelik yeni nesil dizileme paneli ile 14 farklı fenotip ile ilişkili 43 gen dizilenerek analiz edildi. Beş ailede, 4 farklı gende (FANCA, NIPBL, ESCO2, BRIP1) 6 farklı mutasyon saptandı. Sonuç olarak, radiyal ışın defekti nedeniyle değerlendirilen 37 ailenin 2'sinde (% 5.4) kromozom anomalisi ve 9'unda (% 24.3) 7 farklı gende (FANCA, NIPBL, ESCO2, BRIP1, SF3B4, SALL4, TBX5) 9 farklı mutasyon saptandı. Saptanan mutasyonlar yanlış anlamlı mutasyon (n:2), kırpılma bölgesi mutasyonu (n:3) ve çerçeve kayması mutasyonu (n:4) idi. Bu mutasyonlardan beşi daha önce tanımlanmış bilinen, dördü ise ilk kez bu çalışmada tanımlanan yeni mutasyonlardı.
Bulgularımız, radiyal ışın defektleri ile giden sendromlar içerisinde en sık Holt-Oram
sendromu, Fanconi anemisi ve VACTERL birlikteliğinin gözlendiğini; radiyal ışın defekti
saptanan olgularda 42 gen içeren yeni nesil dizileme panelimizin olguların moleküler
tanılarına önemli oranda katkı sağlayabileceğini; bununla birlikte, radiyal ışın defektleri ile ilişkili bilinen gen sayısının artması ve panele eklenmesi ile bu katkının önemli oranda artabileceğini; radiyal ışın defektlerinin etyopatogenezinde kromozom anomalilerinin de mutlaka akılda bulundurulması ve panel çalışmadan önce dışlanması gerektiğini gösterdi.

Abstract:
Congenital anomalies affect 1-2 % of newborns, and within this group 10 % occupies the newborns with upper extremity abnormalities. Radial ray defect is characterized by a developmental defect leading to hypo- or aplasia of radius, within the carpus the scaphoid bone and the trapezium bone, the first metacarpal bone and the thumb, and is the most common congenital abnormality of the upper extremities with a prevalence of 1:30,000. Radial ray defects might be seen as isolated, syndromic or with additional abnormalities. Two third of the cases are syndromic or with additional abnormalities while about 30 % of the cases are isolated. Holt-Oram syndrome, VACTERL association, Fanconi anemia, TAR syndrome and trisomy 18 are the most common syndromes with radial ray defects. There are further other syndromes with radial ray defects such as Okihiro syndrome, Cornelia de Lange syndrome, Townes-Brocks syndrome and Robets syndrome. 
In this study, 48 affected cases, from 37 families, that were referred for genetic consultation due to radial ray defects, between the years of 2004-2014, were evaluated with clinical, molecular and cytogenetics findings. In this study group, chromosomal abnormalities (a trisomy 18 and a familial t(2;12)(q31;q24.3)) in two families, and mutations in related genes (SF3B4, SALL4, TBX5, FANCA) in four families were previously identified before this study. 31 index cases were screened for 43 associated genes of 14 syndromes, with radial ray defects, by designed targeted panel for Next Generation Sequencing method. Five different mutations in four genes (FANCA, NIPBL, ESCO2, BRIP1) in this study, and four different mutations in previous tests, adding up to the identification of nine different mutations in nine different families. Our study presented, chromosome abnormalities in 2 of 37 families (5.4 %), and DNA mutations in 9 of 37 families (24.3 %), showing the mutation detection rate of our selected genes. The mutations were missense mutations (n:2), splice-site mutations (n:3), and frame-shift mutations (n:4). Five mutations were known, and 4 mutations were novel.      
Our findings showed that the most frequent syndromes with radial ray defects were Holt-Oram syndrome, Fanconi anemia and VACTERL association; our targeted next generation sequencing panel could contribute for molecular diagnosis of cases with radial ray defects; however, updating the panel, by adding further novel genes related to radial ray defects, will be able to increase this contribution, and chromosomal abnormalities should always be considered and excluded before panel gene screening.