TRALL BFM 2000 pprotokolü ile tedavi edilen akut lenfoblastik lösemi tanılı olgularda metilentetrahidrofolat redüktaz geni C677T ve A1298C polimorfizmlerinin tedavi üzerine etkilerinin araştırılması
The effects of methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C gene polymorphisms on treatment in children treated by TRALL BFM 2000 protocol for acute lymphoblastic leukemia
Yazar: ZUHAL KESKİN YILDIRIM
Danışman: PROF. DR. MUSTAFA BÜYÜKAVCI
Atatürk Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Çocuk Onkolojisi Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2012
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: 6-merkaptopürin = 6-mercaptopurine ; Genler = Genes ; Metilentetrahidrofolat = Methylenetetrahydrofolate ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Prekürsör hücreli lenfoblastik lösemi-lenfoma = Precursor cell lymphoblastic leukemia-lymphoma ; Toksisite = Toxicity ; Çocuklar = Children

Özet:
Akut lösemiler, çocukluk çağının en sık görülen maliyn hastalığıdır. Lösemilerin %75-85'ini akut lenfoblastik lösemi (ALL) oluşturur.Tedavi protokollerinde kullanılan, antimetabolit ve antifolat olan metotreksat (MTX), dihidrofolat redüktaz enzimini inhibe ederek folik asidin tetrahidrofolik aside dönüşümünü engeller. Tetrahidrofolatın azalması sonrasında gelişen olaylarla deoksiribonükleik asit ve ribonükleik asit sentezi inhibe olur. Bu metabolik yollar üzerindeki etkileşimleri ile MTX'in toksik etkileri ortaya çıkmaktadır. Metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) enzimi de aynı metabolik yolakta görev yapmakta olup herhangi bir mutasyon sebebiyle aktivitesinin azalması MTX'in neden olduğu toksisitenin artışından sorumlu tutulmaktadır.Çalışmamızın amacı, ALL'li pediatrik olgularda MTHFR geni C677T ve A1298C polimorfizmlerinin varlığında, tedaviyi etkileyecek hematolojik ve hepatik toksisite sıklığında artış olup olmadığını araştırmaktır.Çalışmaya ALL tanısı konulmuş ve TRALL BFM 2000 protokolü ile tedavi edilen 39 olgu alındı. Metilentetrahidrofolat redüktaz geni C677T ve A1298C polimorfizmleri çalışılan olgular 6 ay süreli indüksiyon-konsolidasyon tedavisi ve bunu izleyen 3 aylık idame tedavisi süresince izlendi. Belirli aralıklarla National Cancer Institute (NCI) kriterlerine göre hepatotoksisite ve hematolojik toksisiteyle birlikte transfüzyon sayıları ve tedavideki gecikme süreleri saptandı.Takip dönemlerinde ağır toksisite gelişen olguların oranı, tedavideki toplam gecikme günü, eritrosit ve trombosit süspansiyonu transfüzyon sayıları, C677T ve A1298C polimorfizmini taşıyan ve taşımayan gruplarda benzer bulundu. Ayrıca her iki polimorfizmi birlikte taşıyan olgularla herhangi bir mutasyonu bulunmayan ya da sadece bir polimorfizm taşıyan grup arasında da fark yoktu.Sonuç olarak ALL'li olgularda, MTHFR geninde C677T ve A1298C polimorfizmlerinin varlığında, tedavi sırasında gözlenen hematolojik ve hepatik toksisitenin artmadığı ve tedavide aksama olmadığı kanaatine varıldı.

Abstract:
The effects of methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C gene polymorphisms on treatment in children treated by TRALL BFM 2000 protocol for acute lymphoblastic leukemia.Acute leukemia is the most common malignant disease of childhood. Acute lymphoblastic leukemia (ALL) consists of 75-85% of the leukemia.Methotrexate (MTX), which is an antimetabolite and antifolate drug used for leukemia treatment, blocks the transformation of folic acid to tetrahydrofolate acid by inhibiting the dihydrofolate reductase enzyme. Deoxyribonucleic acid and ribonucleic acid synthesis are inhibited depending on events after reduction of tetrahydrofolate. Toxic effects of MTX are also associated with interactions on these metabolic pathways. In case of any mutation in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene resulting to decreased activity of MTHFR enzyme which is working in the same pathway, might be responsible for increased toxicity of MTX.This study aimed to investigate whether the MTHFR C677T and A1298C gene polymorphisms are associated with increased incidence of hematological and hepatic toxicities affecting the treatment in children with ALL.Thirty-nine cases diagnosed with ALL and treated by TRALL BFM 2000 protocol were included in the study. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C gene polymorphisms were identified in these patients. The cases were observed during the Induction-consolidation therapy for 6 months and subsequent maintenance therapy for 3 months. At different time points, hepatotoxicity and hematologic toxicity described using National Cancer Institute criteria, the number of blood transfusions and delays in treatment were recorded.The rates of patients who developed severe toxicity, duration of treatment delay and the number of red blood cell and platelet transfusions were similar in the groups with and without C677T or A1298C polymorphisms. In addition, there was no difference between the groups carrying both of the polymorphisms and not having any mutation or with only one type of the polymorphism.In conclusion, this study suggests that MTHFR C677T or A1298C gene polymorphisms are not associated with increased hematological and hepatic toxicities during treatment and any treatment interruption in children with ALL.