Endotelyal nitrik oksit sentaz ve kaveolin-1 gen varyasyonlarının bireysel ve kombine etkilerinin koroner kalp hastalığında incelenmesi
Investigation of separate and common effects of enos and cav-1 gene variations in coronary heart disease (CHD)
Yazar: SERAP İLİKAY
Danışman: PROF. DR. HÜLYA YILMAZ AYDOĞAN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2015
Konu: Moleküler Tıp = Molecular Medicine
Dizin: Ateroskleroz = Atherosclerosis ; Endotelyum = Endothelium ; Genler = Genes ; Kalp = Heart ; Kaveolin = Caveolin ; Koroner hastalık = Coronary disease ; Nitrik oksit = Nitric oxide ; Nitrik oksit = Nitric oxide

Özet:
Koroner kalp hastalığı (KKH) dünya çapında  ölüm nedenlerinin başında gelen genetik ve çevresel etkenlerin  yol açtığı kompleks bir hastalıktır. KKH'na yol açan ateroskleroz patogenezinde, endotelyal fonksiyon bozukluğu önemli bir anahtardır. Endotel hücreleri vasküler homeostaz ve nitrik oksit üretimi gibi temel işlevlerini yerine getiremediğinde gelişen endotelyal disfonksiyon, aterosklerotik plak oluşumuna neden olur. Endotel hücre membranında bulunan endotelyal nitrik oksit sentaz (eNOS) ve kaveolin-1 (Cav-1) proteinleri direkt etkileşim halindedir ve diğer proteinlerle birlikte normal endotel hücre fonksiyonu için çalışırlar.
Çalışmamızda eNOS  rs1799983 ve CAV-1 rs3840634 ve  rs3807990 varyasyonlarının koroner kalp hastalığı teşhisi konan bireylerde incelenmesi ve hastalığın seyrinde bu varyasyonların bireysel ve birlikte etkilerinin gösterilmesi amaçlanmıştır. Çalışma gruplarımız 76 koroner kalp hastası ve 91sağlıklı bireyden oluşmuştur. NOS3 ve CAV-1 genotipleri gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu, polimeraz zincir reaksiyonu ve restriksiyon fragmanı uzunluk polimorfizmi ile agaroz jel elektroforezi teknikleri uygulanarak belirlenmiştir. Koroner kalp hasta grubunda CAV-1 rs3807990 nadir T alleli ile birlikte NOS3 rs1799983 nadir TT genotipini taşıyan alt grupta total-kolesterol değeri, CAV-1 rs3807990 normal CC/ NOS3 rs1799983 normal G alleli taşıyan alt gruba göre yüksek bulunmuştur (p=0,048). Kontrol grubunda ise her iki varyasyonun nadir allelini birlikte taşıyan grupta (NOS3 rs1799983 T allel/ CAV-1 rs3807990 T allel) her iki varyasyonun normal genotiplerini birlikte taşıyan gruba (NOS3 rs1799983 GG CAV-1 rs3807990 GG) kıyasla diastolik kan basıncı (p=0,033) ve Total-kolesterol (p=0,041) değerleri yüksek bulunmuştur. KKH grubunda CAV-1 rs3807990 T alleli ve hiperkolesterolemi arasında istatistiksel olarak ileri derecede anlamlı bir ilişki söz konusudur (p=0,008). Lojistik regresyon analizinde CAV-1 rs3807990 T allelinin  hasta grubunda hiperkolesterolemi gelişiminde risk oluşturduğu doğrulanmıştır. 
Sonuç olarak, çalışmamızda CAV-1 rs3807990 T allelinin  koroner kalp hastalığı risk faktörlerinden  hiperkolesterolemi gelişiminde etken genetik risk faktörleri arasında yer alabileceği gözlenmiştir.

Abstract:
Coronary heart disease is a complex disease caused by genetic and environmental factors, being one of the major causes of death in the world.Endothelial disfunction is important key for atherosclerosis patogenesis leading to CAD.Endothelial disfunction causes the formation of atherosclerotic plaque when endothelial cells do not perform ultimate functions such as vascular homeostasis and nitric okside(NO) production.Endothelial nitric okside synthase(eNOS) and caveolin-1 (Cav-1) proteins in membrane of endothelial cells interact with each other directly and they work with other proteins for normal function of endothelial cell.
In our study, we purposed to investigate eNOS  rs1799983, Cav-1  rs3840634 and rs3807990  variations in CHD patients and determine their individual and combined effects on CHD development .Our study groups comprise of 76 CAD patients  and 91 healthy controls. eNOS and Cav-1 genotypes were determined by real time polymerase chain reaction, polymerase chain reaction, restriction fragment lenght polymorphism and agarose gel electrophoresis. Subgroup carrying CAV-1 rs3807990 mutant T allele and NOS3 rs1799983 mutant TT genotype has higher total-cholesterol than subgroup carrying CAV-1 rs3807990 normal CC/ NOS3 rs1799983 normal G allele in patient group (p=0,048). In control group, subgroup carrying together NOS3 rs1799983 T allel/ CAV-1 rs3807990 T allel has higher diastolic blood pressure (p=0,033)  and total-chloresterol (p=0,041)  than the subgroup carrying together NOS3 rs1799983 and GG CAV-1 rs3807990 GG. There is a statistical significant correlation between CAV-1 rs3807990 T allele and hypercholesterolemia in patient group (p=0,008). Regression analysis confirmed that CAV-1 rs3807990 T allele is a risk factor for hypercholesterolemia process.
In conclusion, CAV-1 rs3807990 T allele were observed to create a risk factor for hyperchlesterolemia, being one of the risk factors of CAD..