Deneysel diyabet modelinde hipergliseminin alzheimer hastalığı ile ilişkili proteinler üzerine etkisi
Effect of hyperglycemia on proteins associated with alzheimer's disease in experimental diabetes
Yazar: İNCİ KAZKAYASI
Danışman: PROF. DR. MEHMET SERDAR UMA
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2016
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Alzheimer hastalığı = Alzheimer disease ; Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Diabetes mellitus-deneysel = Diabetes mellitus-experimental ; Hiperglisemi = Hyperglycemia ; Proteinler = Proteins ; Seladin-1 = Seladin-1 ; İnsülin = Insulin

Özet:
En önde gelen sağlık sorunlarından biri olan diyabet Alzheimer hastalığı (AH) riskini artırır ancak bu ilişkideki moleküler mekanizmalar henüz aydınlatılamamıştır. Bu tez kapsamında diyabetik koşullar altındaki primer nöronal hücre kültüründe ve streptozotosin (STZ) ile oluşturulan diyabetik sıçan beyinlerinde selective Alzheimer's disease indicator-1 (seladin-1) ve insülin degrade edici enzim (İDE) düzeyleri araştırıldı. Primer nöronal hücre kültüründe glukozun yüksek olmasından ziyade insülin eksikliğinin seladin-1 ve İDE protein ve mRNA düzeylerini azalttığı gösterildi. Diyabetik koşullar aralıklı uygulandığında seladin-1 düzeyi etkilenmezken İDE düzeyi azaldı. Beş gün insülinsiz inkübasyondan sonra azalan seladin-1 düzeylerine artmış BACE1 düzeyleri eşlik etti. İnsülin varlığında metformin ile inkübasyon seladin-1 protein ve mRNA düzeylerini artırdı. Aralıklı glukoz ile eşzamanlı yapılan metformin ve estradiol inkübasyonu İDE'nin düzeyinin kontrol grubu ile aynı kalmasını sağladı. STZ ile oluşturulan diyabet sıçanların beyinlerindeki seladin-1 ve İDE düzeylerini azaltırken BACE1 düzeyini değiştirmedi. Yalnızca overektomi yapılan sıçanların beyinlerinde seladin-1 ve İDE düzeyleri değişmezken overektomi ve diyabet yapılan grupta azaldı. Tüm bu bulgular seladin-1 ve İDE'nin diyabetli kişilerde AH gelişmesini önlemek için yeni tedavi hedefleri olabileceğini düşündürmüştür.

Abstract:
Diabetes mellitus (DM) which is one of the foremost health problems enhances the risk of Alzheimer's disease (AD) although the molecular mechanisms behind this association remain unclear. In the present study, selective Alzheimer's disease indicator-1 (seladin-1) and insulin degrading enzyme (IDE) expressions were investigated in rat primary cultured neurons under diabetic conditions and in the brains of streptozotocine (STZ)-induced diabetic rats. We found that lack of insulin rather than high glucose levels decreased seladin-1 and IDE protein and mRNA levels in cultured rat primary neurons after 5 days incubation. If the diabetic conditions were intermittent, neuronal seladin-1 levels were unaffected whereas IDE levels were reduced. Increased BACE1 levels accompanied to decreased seladin-1 levels after 5 days of insulin deprivation. Metformin incubation in the presence of insulin increased seladin-1 protein and mRNA levels. Metformin and estradiol incubation with intermittent glucose treatment caused IDE to remain at control levels. STZ-induced diabetes reduced seladin-1 and IDE but did not change BACE1 levels in the brains of rats. Seladin-1 and IDE levels which were unchanged in the brains of ovariectomized rats decreased in STZ-induced diabetic and ovariectomized rats. Taken together we suggest that seladin-1 and IDE may represent new treatment targets for DM patients to prevent AD onset.