Polikistik over sendromlu (PCOS) ergen kızlarda CYP19 gen polimorfizmi ve bisfenol a maruziyetinin rolünün araştırılması
Investigation of CYP19 genetic polymorphism and exposure to bisphenol a in adolescent girls with polycystic ovarian syndrome (PCOS)
Yazar: ÇAĞRI İPEK
Danışman: PROF. DR. İSMET ÇOK
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Farmasötik Toksikoloji = Pharmaceutical Toxicology
Dizin: Bisfenol = Bisphenol ; Endokrin bozucu kimyasallar = Endocrine disrupting chemicals ; Endokrin sistem = Endocrine system ; Genler = Genes ; Polikistik over sendromu = Polycystic ovary syndrome ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic

Özet:
Sunulan bu çalışmanın hedefinde, kadınlarda görülme sıklığı yüksek olan Polikistik over sendromu (PKOS) gelişiminde, gen-çevre etkileşiminin araştırılması yatmaktadır. PKOS, tipik olarak ergenlik döneminde gözlenen ve ileri yaşlarda tip 2 diyabet gibi ikincil hastalıkların gelişme riskini arttıran metabolik bozukluklar ile ilişkilendirilmektedir. Dolayısıyla çalışma, PKOS gelişiminde önemli rol oynadığı düşünülen ve androjen metabolizmasındaki bozuklukların genetik nedenlerinden biri olabilecek CYP19 ve PKOS ile en çok ilişkilendirilen genlerden biri olan DENND1A genlerindeki polimorfizmlerle PKOS gelişimi arasındaki olası ilişkisinin belirlenmesine yönelik olarak gerçekleştirilmiştir. Ayrıca, günlük yaşantımızda pek çok kaynaktan maruz kaldığımız, endokrin bozucu etkiye sahip kimyasal bir grup olan alkilfenollerin önemli üyelerine maruziyetinin PKOS ile ilişkisi de değerlendirilmiştir. Böylelikle, PKOS gelişiminde gen-çevre ilişkisinin anahtar rol oynayıp oynamayacağı hakkında bilgi sahibi olunmaya çalışılmıştır. Elde edilen sonuçlar çerçevesinde PKOS gelişimindeki sorumlulukta genetik faktörlerin mi yoksa çevresel maruziyetlerin mi veya her iki durumun da bir arada rolunün olup olmadığı konusunda eksikliği duyulan bilgilere ulaşılması hedeflenmektedir. Çalışmamızda PKOS gelişiminde bazı genetik ve çevresel faktörlerin rolünün incelenmesi amacıyla 120 kontrol 102 PKOS hastasında DENND1A rs10818854 ve CYP19 rs2414096 genotiplerinin sıklığını, aynı bireylerin idrar örneklerinde Bisfenol A (BPA), Oktilfenol (OP) ve Nonilfenol (NP) düzeylerini araştırdık. Tek Nokta Mutasyon (TNP) analizleri bireylerin DNA örneklerinde RT-PCR yöntemi uygulanarak, alkilfenollerin ölçümleri ise Sıvı Kromatografisi-tandem Kütle Spektrometresi (LC/MS-MS) yöntemiyle gerçekleştirildi. Çalışmamızda Türk popülasyonunda ilk kez DENND1A rs10818854 polimorfizm sıklığı incelenmiş ve varyant alel sıklığı kontrol grubunda 0,1 bulunmuş PKOS gelişimi açısından ise bir risk faktörü olmadığı gözlenmiştir (p>0,05). CYP19 rs2414096 genetik polimorfizminin ise aromataz aktivitesinden bağımsız olarak PKOS gelişimine yatkınlıkta rol oynadığı belirlenmiştir (p=0,022). Çalışmamızda sadece OP maruziyetinin zayıf da olsa PKOS gelişiminde rol oynadığını ve bu riskin CYP19 A aleli taşıyanlarda daha yüksek olduğunu söyleyebiliriz (p=0,018). Çalışmamız hem alkilfenollerin PKOS gelişimindeki rolünün incelenmesi hem de DENDD1A rs10818854 ve CYP19 rs2414096 polimorfizmlerinin sıklığının belirlenmesi açısından Türk popülasyonunda yapımış ilk çalışmadır. Elde edilen sonuçların PKOS gelişiminde genetik faktörlerin ve çevrenin etkisinin bir arada değerlendirilme olanağı sunması açısından önemli olduğunu düşünmekteyiz

Abstract:
The aim of this study is to investigate the gene-environment interaction in the development of Polycystic Ovary Syndrome (PCOS), which has a high incidence in women. PCOS is associated with metabolic disorders that are typically observed in adolescence and increase the risk of developing secondary diseases such as type 2 diabetes in later life. For this reason, the study was conducted to determine the possible relationship between the development of PCOS and polymorphisms in the CYP19 and DENND1A genes, which are thought to play an important role in the development of PCOS and may be one of the genetic causes of androgen disorders. On the other hand, the relationship between PCOS and exposure to important members of alkylphenol compounds, a chemical group with endocrine disrupting effects, which we are inevitably exposed to from many sources in our daily life, was also evaluated. Thus, it has been tried to have information about whether the gene-environment relationship will play a key role in the development of PCOS. Within the framework of the results obtained, it is aimed to reach the missing information about whether genetic factors or environmental exposures or both conditions play a role in the responsibility for the development of PCOS. In our study, we aimed to investigate the role of some genetic and environment factors in PCOS risk and conducted a study comprised of 120 control and 102 PCOS patients. We evaluated the frequency of DENND1A rs10818854 and CYP19 rs2414096 genotypes and meaused the levels of Bisphenol A (BPA), Octylphenol (OP) and Nonylphenol (NP) levels in urine samples. Single Nucleotide Polymorphisms were analysed with RT-PCR in DNA samples and alcylphenols were measured in Liquid Chromatoghraphy Tandem Mass Spectometer (LC/MS-MS). DENND1A rs10818854 polymorhism frequency was determined for the first time in Turkish population and was found as 0,1 which was not a risk factor for PCOS in the present study (p>0,05). According to our results CYP19 rs2414096 polymorphism plays a role in individual susceptibilty to PCOS with another mechanism other than regulating the aromatase activity (p=0,022). In our study, OP levels were higher in PCOS group which was even higher in CYP19 A allele carriers (p=0,018). Our study is the first study conducted in the Turkish population in terms of both examining the role of alkylphenols in the development of PCOS and determining the frequency of DENDD1A rs10818854 and CYP19 rs2414096 polymorphisms. We think that the results obtained are important in terms of providing the opportunity to evaluate the effects of genetic factors and the environment in the development of PCOS.