Tedaviye dirençli şizofreni hastalarında serum IL-6, IL-18, IL-2, Eotaxin-1 (CCL11), CCL2 (MCP-1) seviyeleri ile bilişsel işlevler arasındaki ilişki
The relationship between serum  IL-6, IL-18, IL-2, Eotaxin-1 (CCL11), CCL2 (MCP-1) levels and cognitive functions in treatment-resistant schizophrenia
Yazar: IŞILAY MANZAK SAKA
Danışman: DOÇ. DR. FİLİZ CİVİL ARSLAN
Karadeniz Teknik Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Psikiyatri = Psychiatry

Özet:
AMAÇ: Şizofrenide etyolojide üzerinde durulan hipotezlerden biri de immün inflamatuar sistem anormallikleri ve bu süreçlerde görev alan küçük sinyal molekülleri olan sitokin seviyelerindeki değişikleridir. Son zamanlarda tedaviye dirençli şizofreni ve tedaviye yanıt veren şizofreninin farklı nöröbiyolojik süreçlerle birbirinin devamı niteliğinde olmaktan ziyade birbirinden farklı hastalık olabileceği görüşü ön plana çıkmaktadır.Bu çalışmanın amacı,sağlıklı kontroller, tedaviye yanıt veren şizofreni hastaları ve tedaviye dirençli şizofreni hastaları arasında serum IL-18, IL-6, IL-2, Eotaxin-1 (CCL11), CCL2 (MCP1) seviyeleri arasında fark olup olmadığını,bu protein düzeylerinin şizofrenide tedaviye yanıtı ve tedaviye direnç gelişimini öngörebilecek öneminin olup olmadığının ve serum IL-18, IL-6, IL-2, Eotaxin (CCL11), CCL2( MCP1) seviyeleri ile şizofreni hastalarındaki hastalık psikopatolojisi ve bilişsel semptomlar arasında ilişki bulunup bulunmadığını araştırmaktır.
GEREÇ VE YÖNTEM: Çalışmamıza Karadeniz Teknik Üniversitesi (KTÜ) Tıp Fakültesi Farabi Hastanesi Psikiyatri Kliniğine Ağustos 2021- Nisan 2022 tarihleri arasında ayaktan başvuran en az bir klinisyen tarafından klinik görüşme ile değerlendirilerek DSM-5'e göre Şizofreni tanısı konulan araştırmayı yürüten klinisyen tarafından yapılan ikinci bir görüşme ile DSM-5'e göreŞizofreni tanısı doğrulan,dahil etme kriterlerini karşılayan, dışlama kriterlerini içermeyen ve çalışmaya katılmayı kabul eden hastalar dahil edilmiştir. Geriye dönük tıbbi kayıtları incelendiğinde Psikozda Tedavi Yanıtı ve Direnç (Treatment Response and Resistance in Psychosis; TRRIP)Çalışma Grubu 2017'de yayınladıkları tedaviye direnç ölçütleri dikkate alınarak oluşturulan kriterlere göre tedaviye dirençli tanısı konulan 30 hasta, tedaviye direnç kriterlerini karşılamayan ve tedaviye dirençli şizofreni hastalarıyla yaş, cinsiyet ve eğitim düzeyi açısından eşleştirilen 30 şizofreni hastasıve  hasta grubuyla yaş cinsiyet ve eğitim düzeyi olarak eşleştirilen dahil etme kriterlerini karşılayan, dışlama kriterlerini içermeyen ve çalışmaya katılmayı kabul eden 30 sağlıklı gönüllü dahil edilmiştir. Tüm katılımcılara çalışma ile ilgili bilgi verildikten sonra sosyodemografik ve klinik veri formu doldurulmuştur. Hasta gruplarına Pozitif ve Negatif Semptom Ölçeği (PANSS) uygulanmıştır. Tüm katılımcılara bilişsel forksiyonlarını değerlendirmek için nöropsikolojik testlerden Wisconsin Kart Eşleme Testi (WCST),  İşitsel Sözel Öğrenme Testi (Auditory Verbal Learning Test; AVLT), Stroop Testi ve İz Sürme Testi (Trail Making Test; TMT) uygulanmıştır. Tüm katılımcıların kan örnekleri bilişsel testlerin yapıldığı aynı gün içerisinde saat 08.00 ile 12.00 arasında eşleştirilen hastalar ile kontrol gruplarından eş zamanlı olarak alınmış, serum IL-18, IL-6, IL-2, Eotaxin-1 (CCL11), CCL2( MCP1) seviyeleri ELISA kit kullanılarak ölçülmüştür.
BULGULAR:Bilişsel işlevlerin değerlendirilmesinde; AVLT'de her iki şizofreni grubu da kontrole kıyasla anlık bellek, öğrenme, şaşırtma sonrası hatırlama, uzun süreli bellek, sözel öğrenme eğrisi, tanıyarak hatırlama test bölümlerinde,Stroop testinde bölüm 2 hariç tüm stroop test bölümlerinde,  WCST toplam hata sayısı, perseveratif tepki sayısı, perseveratif hata sayısı kavramsal düzey tepki yüzdesi test bölümlerinde İz sürme testi bölüm B süresi test bölümlerinde daha kötü performans göstermiştir.Çalışmamızda tedaviye dirençli şizofreni ile tedaviye yanıt veren şizofreni grubunda bilişsel işlevlerin değerlendirilmesi sonucunda TMT bölüm B hata sayısı hariç iki grup arasında istatistiksel anlamlı farklılık saptanmamıştır. Her iki şizofreni grubunda IL-18, IL-2, IL-6, Eotaksin-1(CCL11) seviyeleri kontrole kıyasla daha yüksek saptanmıştır. MCP-1(CCL2) düzeyi yalnızca tedaviye dirençli hasta grubunda kontrole kıyasla daha yüksek saptanmıştır. Değerlendirilen tüm inflamatuar faktörler tedaviye dirençli şizofreni hastalarında tedaviye yanıt verene kıyasla daha yüksek saptanmış, yapılan lojistik regresyon modelinde sonuçlarımız aynı kalmıştır.
Tedaviye yanıt veren grupta serum MCP-1(CCL2) düzeyi arttıkça PANSS pozitif negatif ve genel alt ölçek puanının arttığı, tedaviye yanıt veren grupta IL-2 ile PANSS pozitif düzeyinin arttığı saptanmıştır. Serum IL-18, IL-6 ve Eotaksin-1 (CCL11) ile PANSS alt ölçekleri arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır.Tedaviye dirençli grupta ise bakılan inflamatuar markerların hiçbiri ile PANSS alt ölçekleri arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır.Tedaviye yanıt veren grupta serum IL-18 düzeyi arttıkça Wisconsin test kurulumu sürdürmedeki başarısızlık puanının arttığı, tedaviye dirençli grupta serum IL-18 düzeyi arttıkça iz sürme testi A formu hata sayısının azaldığı, IL-2 düzeyi arttıkça işitsel sözel öğrenme testi geriye dönük bozucu etkinin azaldığı, serum MCP-1 (CCL2) düzeyi arttıkça Wisconsin testitamamlanmış kategori sayısının azaldığı, seum Eotaksin-1(CCL11) arttıkça işitsel sözel öğrenme tanıma listesi A+B puanının ve Tanıma listesi B puanının azaldığı tespit edilmiştir.Tedaviye yanıt veren şizofreni grubunda IL-18 ile yürütücü işlev bozukluğu ve tedaviye dirençli grupta Eotaksin-1 (CCL11) ile sözel bellek hatırlamada bozulma arasında pozitif ilişki saptanırken her iki grupta da IL-2,IL-6 ile bilişsel bozukluk arasında ilişki gözlenmemiştir.
SONUÇ:Bulgularımız tedaviye dirençli şizofreninin tedaviye yanıt verenden kategorik olarak farklı bir alt tipi olabileceği fikrini destekler niteliktedir. Hastalık süresi, PANSS puanları gibi hastalığa yönelik bulgular ve bilişsel bozulma derecesi aynı olsa bile tedaviye dirençli şizofreni hasta grubundaIL-18, IL-2, IL-6,Eotaksin-1(CCL11) ve MCP1 (CCL2) gibi inflamatuar markerlar tedaviye yanıt verene kıyasla yükselmektedir. MCP-1(CCL2)'in sadece tedaviye dirençli şizofreni grubunda kontrole kıyasla yükselmesi, tedaviye yanıt veren grup ile kontrol arasında istatistiksel anlamlı farklılık saptanmaması MCP-1(CCL2)'nin tedaviye dirençli şizofreni ayırımında daha ön planda olabileceğini düşündürmektedir.

Abstract:
The Relationship Between Serum IL-6, IL-18, IL-2, Eotaxin-1 (CCL11), CCL2 (MCP-1) Levels and Cognitive Functions in Treatment-Resistant Schizophrenia
Objectives:One of the hypotheses focused on in the etiology of schizophrenia is the immune inflammatory system abnormalities and changes in cytokine levels which are small signal molecules involved in these processes. Recently, the hypotheses that treatment-resistant schizophrenia and treatment-responsive schizophrenia may be different diseases rather than being a continuation of each other with different neurobiological processes has come to the fore. The aim of this study was to determine whether there is a difference between serum IL-18, IL-6, IL-2, Eotaxin-1 (CCL11), CCL2 (MCP1) levels among healthy controls, treatment responsive schizophrenia patients, and treatment resistant schizophrenia patients and investigate whether the serum levels of IL-18, IL-6, IL-2, Eotaxin-1 (CCL11), CCL2 (MCP1)are important in predicting the development of treatment resistance, and whether there is a relationship between serum IL-18, IL-6, IL-2, Eotaxin (CCL11), CCL2 (MCP1) levels and the psychopathology of the disease and cognitive symptoms in schizophrenia patients.
Material and Method:Patients who applied to Karadeniz Technical University (KTU) Faculty of Medicine, Farabi Hospital Psychiatry Clinic between August 2021 and April 2022, were diagnosed with schizophrenia according to DSM-5, met the inclusion criteria, did not include the exclusion criteria, and accepted to participate in the study.
When their medical records were examined retrospectively, included 30 patients who were diagnosed with treatment-resistant schizophrenia according to the criteria created by taking into account the treatment-resistance criteria published in 2017by the Treatment Response and Resistance in Psychosis (TRRIP) Working Group, included 30 patients who did not meet the treatment-resistance criteria and matched with the treatment resistance group as age, gender and education level, did not include the exclusion criteria and 30 healthy volunteers who met the inclusion criteria matched with the patient group as age, gender and education level, did not include the exclusion criteria and agreed to participate in the study.
After all participants were informed about the study, sociodemographic and clinical data forms were filled. The Positive and Negative Symptom Scale (PANSS) was applied to the patient groups. Wisconsin Card Sorting Test (WCST), Auditory Verbal Learning Test (AVLT), Stroop Test and Trail Making Test (TMT), which are neuropsychological tests, were applied to all participants to evaluate their cognitive functions. Serum IL-18, IL-6, IL-2, Eotaxin-1 (CCL11), CCL2 (MCP1) levels of all participants were taken simultaneously from matched patients and control groups between 08:00am and 12:00 am on the same day of cognitive tests. Serum IL-18, IL-6, IL-2, Eotaxin-1 (CCL11), CCL2 (MCP1) levels measured using the ELISA kit.

Results:Both schizophrenia groups were performed worse compared to the control group in AVLT test sections of instant memory, learning, post-confuse recall, long-term memory, verbal learning curve, recall by recognition, in all Stroop test sections except section 2, in WCST test sections of total number of errors, number of perseverative reactions , perseverative error number conceptual level response and in TMT test section B. In our study, no statistically significant difference was found all cognitive functions test result except for the number of TMT part B errorsbetween the treatment-resistant schizophrenia group and the treatment-responsive schizophrenia group.
 IL-18, IL-2, IL-6, Eotaxin-1(CCL11) levels were found to be higher in both schizophrenia groups compared to the control. MCP-1(CCL2) level was found to be higher only in the treatment-resistant patient group compared to the control group. All evaluated inflammatory factors were found to be higher in treatment-resistant schizophrenia patients compared toother schizophrenia group, and our results remained the same in the logistic regression model.
We found a positive correlation between serum IL-18 level  and the failure score to maintain the Wisconsin test setup, serum IL-18 level  and executive function dysfunction serum Eotaksin-1 (CCL11) level  and verbal memory impairmentin the treatment-responding group anda negative correlation between as the serum IL-18 level  and the number of TMT form A errors , serum IL-2 level  and AVLT retroactive interference, serum MCP-1 (CCL2) level and Wisconsin test completed category, serum Eotaksin-1(CCL11) level and AVLT recognition list A+B score and the Recognition list B scorein the treatment-resistant group. And no correlation was observed between IL-2, IL-6 and cognitive impairment in either group.
Conclusion:Our findings support the hypothesis that treatment-resistant schizophrenia may be a categorically different subtype from treatment-responder. Even if the disease duration, PANSS scores, and degree of cognitive impairment are the same, inflammatory markers such as IL-18, IL-2, IL-6, Eotaxin-1 (CCL11) and MCP1 (CCL2) are higher in the treatment-resistant schizophrenia group compared to the treatment-responsive schizophrenia group. The increase in MCP-1(CCL2) only in the treatment-resistant schizophrenia group compared to the control and the absence of statistically significant difference between the treatment-responding group and the control suggests that MCP-1(CCL2) may be more prominent in the discrimination of treatment-resistant schizophrenia.