Polikistik over sendromunda tedavi seçeneklerinin antimüllerian hormona etkisi
The effect of polycyctics ovary syndrome treatment modalities on antimullerian hormone
Yazar: ZEYNEP KAMALAK
Danışman: PROF. DR. NİLGÜN TURHAN
Fatih Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology
Dizin: Androjenler = Androgens ; Antimüllerian hormon = Antimullerian hormone ; Metformin = Metformin ; Polikistik over sendromu = Polycystic ovary syndrome ; Tedavi = Treatment

Özet:
Amaç: Bu çalışmada amacımız son yıllarda over rezervinin en iyi belirteçlerinden biri olarak kabül edilen Antimüllerian Hormonun (AMH) Polikistik over sendromlu (PCOS) hastalarda tedavi seçenekleri ile değişimini araştırmaktır. Anovulatuar oligoamenorenin en sık nedeni olan ve yardımcı üreme tekniklerine sık olarak ihtiyaç duyulan PCOS'da folikülogenezis negatif yönde etkilenmektedir. Çalışmamızda PCOS'un tedavi seçeneklerinden Metformin Hydrochloride 850 mg (Glucophage 850 mg) ve ethinyl estradiol (EE) 35 µg ve cyproterone acetate (CA) 2 mg (Diane 35 tablet; Schering) kullanımı sonrası serum AMH seviyelerini ve diğer parametrelerle ilişkisi araştırdık.Gereç ve Yöntem: Çalışmamız Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniğinde prospektif olarak planlandı. Haziran 2009?Kasım 2009 tarihleri arasında hastanemiz jinekoloji ve endokrinoloji polikliniklerine başvuran 17-35 yaşları arasında, BKI<30 olan hastalar seçildi. Rotterdam Tanı Kriterlerine göre PCOS tanısı konulan 84 hasta ve farklı nedenlerle polikliniğimize başvuran, normoovulatuar 28 kontrol hastası çalışmamıza dahil edildi. Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulundan onay alındı. Çalışmamıza katılan tüm hastalarımızın anamnezleri alındı, hastalarımıza çalışma hakkında bilgi verildi ve onayları alındı. Vucut ağırlıkları ve boy uzunlukları ölçülerek Beden Kitle Indekseri (BKI) [Vücut ağırlığı (kg)/boy (m2)] formülüne göre hesaplandı. Hastalarda hirsutizm skorlaması için Modifiye Ferriman-Gallwey sistemi kullanıldı. Ultrasonografik polikistik overlerin varlığı için kriter olarak over volümünün 10 cm3'ün üzerinde olması veya büyümüş over dokusunda periferik olarak yerleşmiş bulunan 10 adedin üzerinde 2- 9 mmlik follikül görünümünün tesbit edilmesi kabul edildi. Over hacim hesaplaması elipsoid görüntü üzerinden yapıldı (0.5 x uzunluk x genişlik x kalınlık). Çalışmamıza hipertansiyon, diyabet gibi sistemik hastalığı olan, karaciğer hastalığı, karaciğer fonksiyon bozukluğu, renal hastalığı veya renal fonksiyon bozukluğu olan, tiroid hastalığı, hiperprolaktinemi, Cushing Sendromu, konjenital adrenal hiperplazi ve diyabet gibi endokrin hastalığı olan hastalar dahil edilmedi. Sigara içen, alkol kullanan, son altı ay içinde glukokortikoid, tiroid preparatları, ovulasyon indüksiyon ajanları, antiandrojenikler, oral kontraseptifler gibi hormonal ilaçlar kullanmış olan, abortus, terapötik veya isteğe bağlı gebelik sonlandırma hikayesi olan hastalar çalışmamıza alınmadı. Ultrasonografik muayenede over fonksiyonlarını olumsuz etkileyen endometrioma, dermoid kist, basit kist gibi ovarian kisti olan veya geçirilmiş over cerrahisi olan hastalar da çalışmamıza dahil edilmedi.Kliniğimizde son altı aydır tedavi edilen hastalardan Glucophage 850 mg (Metformin Hydrochloride 850 mg tablet, 2x1) kullananlar (Metformin PCOS Grubu), Diane 35 (ethinyl estradiol (EE) 35 mg ve cyproterone acetate (CA) 2 mg (Diane- 35 tablet) kullananlar (Diane 35 PCOS Grubu), son altı aydır hiç bir ilaç kullanmayan PCOS hastaları (İlaçsız PCOS Grubu) ve normoovulatuar PCOS olmayan hastalar (kontrol grubu) olmak üzere gruplar oluşturuldu.Bütün hastalarda menstruasyonun 3.-5. günlerinde sabah 08:00-09:00 arasında 8-12 saatlik açlık durumu sağlanarak venöz kan örnekleri alınarak tam kan sayımı, açlık kan şekeri, AST, ALT, üre, kreatinin, FSH, LH, E2, PRL, TT, DHEAS, 17- OHP, İnsülin, AMH değerlerine bakıldı.Bulgular: Grupların yaş ve boy uzunluğu ortalamaları benzer idi. 6 aylık tedavi sonrasında gruplar arasında vücut ağırlıkları ölçümlerinde istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p<0,001). Kontrol grubuna göre sırasıyla; ilaçsız PCOS, Metformin PCOS ve Diane PCOS gruplarının vücut ağırlığı anlamlı olarak daha yüksek idi (p=0,046; p=0,003 ve p=0,005). Gruplar arasında BKI ölçümleri istatistiksel olarak anlamlı farklı bulundu (p<0,001). Kontrol grubuna göre ilaçsız PCOS, Metformin PCOS ve Diane 35 PCOS gruplarının BKI ölçümleri anlamlı olarak daha yüksek idi (sırası ile p=0,012; p<0,001 ve p<0,001). Gruplar arasında bel çevresi ölçümleri istatistiksel olarak anlamlı farklı bulundu (p<0,001). Kontrol grubuna göre sırasıyla; ilaçsız PCOS, Metformin PCOS ve Diane 35 PCOS gruplarının bel çevresi ölçümleri anlamlı olarak daha yüksek idi (sırası ile p<0,05; p<0,001 ve p<0,001). PCOS gruplarında Ferriman-Gallwey skorları benzer bulunurken kontrol grubu ile her üç grup arasında anlamlı farklılık saptandı (p<0.001). Gruplar arasında akne varlığı istatistiksel olarak anlamlı farklı idi (p=0,003). Kontrol grubuna göre ilaçsız PCOS, Metformin PCOS ve Diane 35 PCOS gruplarındaki akne sıklığı anlamlı olarak daha yüksek idi (sırasıyla p<0,001; p<0,001 ve p=0,003). Tüm hasta gruplarında FSH, LH, E2, Progesteron, TSH, FT3 ve FT4 düzeyleri benzerdi. Tüm gruplar arasında Total Testosteron (TT) istatistiksel olarak anlamlı farklı bulundu (p<0,001). Kontrol grubuna göre İlaçsız PCOS grubunun TT düzeyi anlamlı olarak daha yüksek idi (p=0,020). Diane 35 PCOS grubunun TT düzeyi kontrol grubu, ilaçsız PCOS ve Metformin PCOS gruplarına göre istatistiksel olarak anlamlı fazla idi (p<0,001; p=0,024 ve p=0,003). PCOS gruplarının DHEA düzeyleri kontrol grubuna göre anlamlı yüksek idi (p=0,047). Kontrol grubu, metformin PCOS grubu ve Diane 35 gruplarının AMH düzeyleri arasında fark saptanmazken, ilaç kullanmayan PCOS grubunun AMH düzeyleri (5,33 ng/ml, 1,38-13,70) kontrol grubuna göre (3,36 ng/ml, 0,22-5,96) istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu (p<0.001). PCOS grubunda 3,49 (0,91-11,20) ve Diane- 35 3,75 (1,03-11,70) kullanan gruplar arasında fark saptanmadı. İlaç kullanmayan PCOS grubu ile Metformin ve Diane- 35 kullanan AMH ile overian stromal kalınlık ve overian folikül sayısı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir korelasyon bulunmadı. Over hacmi ile AMH düzeyleri arasında anlamlı pozitif korelasyon saptandı (p<0.05).Sonuç: Çalışmamızda ilaç kullanmayan PCOS grubunun AMH düzeylerinin kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek olduğunu, buna karşın Metformin ve Diane- 35 kullanan PCOS gruplarının AMH düzeylerinin kontrol grubu ile benzer olduğunu gösterdik. Sonuçlarımız halen kullanımı yaygın olmayan AMH ölçümlerinin PCOS'lu hastalarda tedavi başarısının değerlendirilmesinde bir belirteç olabileceğini düşündürmektedir. Gelecekte yapılacak çalışmalar PCOS'lu hastalarda oligoamenore veya hirsutizm, akne gibi hiperandrojenizm semptomlarının tedavi başarısının değerlendirmesinde AMH seviyeleri için belli eşik düzeylerinin belirlemesini sağlayabilir .Anahtar kelimeler: PCOS, tedavi seçenekleri, Serum AMH seviyesi

Abstract:
Aim: In this study the object was to determine the relation between diffrent treatment modelities and evaluation of AMH levels in Polycystic ovary syndrome (PCOS). PCOS is one of the most common cause of anovulatory infertility. In recent years in follicular growth implies the potantial value of AMH as a marker for the type and extend of ovarian dysfunction in anovulatory women. In the study we examined the evaluation of AMH levels and relation with other parametres in PCOS cases after treatment of Metformin Hydrochloride 850 mg (Glucophage 850 mg) and ethinyl estradiol (EE) 35 µg, cyproterone acetate (CA) 2 mg (Diane 35; Schering)Materials-Methods: This was a prospective clinical trial in which diagnosis with 84 PCOS patients based on Rotterdam revised criteria were compared to normoovulatory 28 cases. The study was conducted between June 2009-November 2009. Participants were recruited from the Obstetrics and Gynecology polyclinics and Internal Medicine Endocrinology polyclinics of Fatih University Faculty. Cases with the age 17- 35 years and body mass index (BMI) less than 30 kg/ m2 were taken in to the study. A full history was taken and clinical examination was performed. They were informed about the study and informed consent was taken. Approval was obtained from the institutional Review Board of the Fatih University Faculty of medicine.Weight and height were measured and BMI was calculated as weight (kg)/ height (m2) Hırsutism was confirmed by scoring system of Ferriman and Gallwey. Polycystic ovaries were defined as 10 or more follicles (measuring 2-9 mm) per ovary and the ovarian volume was considered to be increased above 10 ml. Ovarian volume was calculated using the simplified formula for a prolate ellipsoid (05x length x width x thickness).Subjects with clinically significant endocrine disorder as tyroid disease, hyperprolactinemia, Cushing syndrome, congenital adrenal hyperplasia or diabetes were excluded. Smoking, taking alcohol or medications in the last 6 months as glucocorticoids, thyroid drugs, ovulation induction agents, antiandrogenics or oral contraceptives and having abortion in previous history were excluded. Patient with ultrasonographic presence of endometrioma, dermiod cysts or functional cysts that can affect ovarian function or previous ovarian surgery were also excluded.The patients who were previously taking theraphy in last six months in our clinic divided as Metformin PCOS group, Diane 35 PCOS group, no medicine PCOS group and control group. For every groups venous blood sampling was taken from all women in the early follicular phase (cycle days 3?5) in the morning (08- 09 am) after 8-12 hours fasting. CBC, FBS, AST, ALT, urea, creatinin, FSH, LH, E2, PRL, Total testeron, DHEAS, 17-OHP, insulin and AMH levels were measured.Results: Mean age and height of the groups were similiar. There was significant difference between groups in terms of weight. When compared with control group, weight was significanty higher in no medicine PCOS group, Metformin PCOS group and Diane 35 PCOS groups (p=0,046; p=0,003 and p=0,005 respectively). There was significant difference in terms of BMI between groups. BMI of three PCOS groups were higher than control group (p=0,012; p<0,001 ve p<0,001 respectively). No medicine PCOS group, Metformin PCOS group and Diane 35 PCOS groups waist circumference was significantly higher than control group (p<0,05; p<0,001 and p<0,001 respectively). Results of Ferriman-Gallwey scoring was similiar in all PCOS groups and significantly higher than control group. There was significant difference in terms of acne presence between groups. Acne was seen more frequently in no medicine PCOS group, Metformin PCOS group and Diane 35 PCOS groups than the control group (p<0,001; p<0,001 and p=0,003 respectively).FSH, LH, E2, Progesteron, TSH, FT3 ve FT4 levels were similiar in all groups. Total Testosteron (TT) level of no medicine PCOS group was significantly higher than control group (p=0,020). TT levels of Diane 35 PCOS group was significantly higher than the other 3 groups (p<0,001). DHEA levels significantly higher in all PCOS groups than control group (p=0,047). ACTH, cortizol and 17 OHP levels of groups were not different. AMH levels of no medicine PCOS group (5,33 ng/ml, 1,38-13,70) was significantly higher than control group (3,36 ng/ml, 0,22-5,96); (p<0.001). But there was no significant difference between control group (3,36 ng/ml, 0,22-5,96) and Metformin PCOS (3,49 ng/ml, 0,91-11,20) and Diane 35 PCOS groups (3,75 ng/ml, 1,03-11,70). AMH levels were similiar in no medicine PCOS group, Metformin PCOS and Diane 35 PCOS groups. There was no relation between AMH level and ovarial stromal thickness or follicul number. A positive correlation was found between ovarian volume and AMH levels (p<0.05).Conclusion: It was shown in this study that AMH levels of the cases treated with Metformin or Diane 35 were similiar with normoovulatory control group. AMH levels of no medicine PCOS group were significantly higher than control group. And also AMH levels of no medicine PCOS group were higher than Diane 35 PCOS and Metformin PCOS groups but this was not significant statistically. These results are shown that AMH measurements can be a marker for evaluating treatment success in PCOS patients. Future studies are needed to determinate threshold levels of AMH for evaluation of treatment success in PCOS patients with hyperandrogenism symptoms such as oligomenorrhea, hirsutism and acne.Keywords: PCOS, Treatment alternatives, serum AMH levels