Tiroid neoplazmları ve nodüler hiperplazide Sphingosine kinase 1 ve Claudin 1 ekspresyonlarının değerlendirilmesi, HBME-1 ile karşılaştırılması, klinikopatolojik parametrelerle ilişkisi
Evaluation of Sphingosine kinase 1 and Claudin 1 expressions in thyroid neoplasms and nodular hyperplasia, comparison with HBME-1, relationship with clinicopathological parameters
Yazar: REYHAN TANSEL
Danışman: PROF. DR. SEMA HÜCÜMENOĞLU ; UZMAN PINAR CELEPLİ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Patoloji = Pathology

Özet:
Amaç: Tiroid kanserleri en sık görülen endokrin kanserler olup tüm kanserlerin %5'ini oluşturmaktadır. Papiller tiroid karsinomu (PTK) tüm tiroid kanserlerinin %85'ten fazlasını oluşturur. Tiroid kanser insidansı dünyada giderek artmaktadır, ancak mortalitede bir azalma görülmektedir. Tiroid neoplazmlarında çoğu olguda histopatolojik değerlendirme ile doğru tanı konulabilir. Ancak bazı olgularda tanı için histopatoloji tek başına yeterli olmayabilir. Özellikle PTK ve güncel bir tanı olan papiller benzeri nükleer özellikler gösteren noninvaziv foliküler tiroid neoplazmı (NIFTP) ayrımı olmak üzere bazı lezyonların tanısı zor olabilmektedir. Bu tür olgularda doğru tanı koymak ve hastalığın prognozuyla ilgili bilgi sahibi olmak için histomorfolojinin yanısıra bazı yardımcı tekniklere ihtiyaç vardır. Daha önce birçok hastalık ve kanser türünde overekspresyonu saptanmış olan Sphingosine kinase 1 (SPHK1) ve Claudin 1 (CLDN1), son yıllarda tiroid neoplazmlarında da araştırılmaya başlanan iki moleküldür. SPHK1, ökaryot membranında bulunan, sfingozini sfingozin-1-fosfata dönüştüren enzimdir. CLDN1 tight junction grubuna ait, interselüler bağlantıları sağlayan bir transmembran proteindir. SPHK1 ve CLDN1 çeşitli normal dokularda görüldüğü gibi, onkojenik özellik kazanarak kanser gelişimine de neden olabilir.

Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda tiroidektomi materyalinden tanı almış 58 klasik PTK, 47 foliküler adenom (FA), 32 hürthle hücreli adenom (HHA), 19 NIFTP, 17 foliküler tiroid karsinomu (FTK), 23 medüller tiroid karsinomu (MTK) ve 51 nodüler hiperplazi (NH) olmak üzere toplam 247 olguda SPHK1 ve CLDN1 immünohistokimyasal ekspresyonları değerlendirilmiştir. Ayrıca PTK ve NIFTP'de bu iki marker yanısıra HBME1 ekspresyonu da incelenmiştir.
 
Bulgular: Bizim çalışmamızda SPHK1 ve CLDN1 ile en yüksek ekspresyon PTK'de izlenmiş olup, oranlar sırasıyla %96,6 ve %100'dür. SPHK1 ekspresyonu açısından, başta PTK-NIFTP olmak üzere FA-FTK, NIFTP-FA gibi çoğu ayrımı zor gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmüştür. SPHK1 ekspresyonu ile ekstratiroidal yayılım ve multifokalite  arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmuş, ancak lenf nodu metastazı ile anlamlı ilişki saptanmamıştır. CLDN1 ekspresyonu açısından, PTK-NIFTP arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamış olup, FA-FTK, NIFTP-FA gibi çoğu grup arasında anlamlı farklılık izlenmiştir. CLDN1 ekspresyonu ile ekstratiroidal yayılım, multifokalite ve lenf nodu metastazı arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır. HBME1 ekspresyonu PTK'de, NIFTP'den istatistiksel olarak anlamlı şekilde yüksektir (p<0,001). NIFTP'de SPHK1 ve CLDN1 ile HBME1 ekspresyonları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır.

Sonuç: Çalışmamız, SPHK1 ve CLDN1'in bazı tiroid neoplazmlarında, özellikle PTK'de potansiyel tanısal belirteç adayı olduğunu, ayrıca SPHK1'in tanısal olmanın yanısıra prognostik öneminin de olduğunu düşündürmektedir. Bununla birlikte gelecekte, potansiyel terapötik hedef olan SPHK1 ve CLDN1 için çeşitli inhibitörler tiroid kanserlerinin tedavisinde yerini alabilir.

ANAHTAR KELİMELER: Papiller tiroid karsinomu, NIFTP, tiroid neoplazmları, sphingosine kinase 1, claudin 1, HBME1.

Abstract:
Aim: Thyroid cancers, composing 5% of all cancers, are the most common endocrine malignancies. Papillary thyroid carcinoma (PTC) constitutes more than 85% of all thyroid cancers. Although the incidence of thyroid cancer is increasing globally, there is a decrement in mortality rates. In most cases of thyroid neoplasms, accurate diagnosis can be established with histopathological evaluation. However, in some cases, histopathology may not be sufficient for diagnosis alone. Certain lesions can be difficult to diagnose, especially the discrimination of PTC  from noninvasive follicular thyroid neoplasm with  papillary-like nuclear features (NIFTP), which is a recent diagnosis. There is a need for ancillary techniques in addition to histomorphology to make a correct diagnosis and to get information about the prognosis of the disease in these cases. Sphingosine kinase 1 (SPHK1) and Claudin 1 (CLDN1), which have previously been demonstrated to be overexpressed in many diseases and types of cancer, are recently investigated in thyroid neoplasms. SPHK1 is an enzyme that converts sphingosine into sphingosine-1-phosphate in the eukaryotic membrane. CLDN1 is a transmembrane protein belonging to the tight junction group that provides intercellular connections. SPHK1 and CLDN1, as present in various normal tissues, can cause cancer development by gaining oncogenic properties. 

Materials and Methods: In our study, we evaluated immunohistochemical expressions of SPHK1 and CLDN1 in 58 classical PTC, 47 follicular adenoma (FA), 32 hurthle cell adenoma (HCA), 19 NIFTP, 17 follicular thyroid carcinoma (FTC), 23 medullary thyroid carcinoma (MTC) and 51 nodular hyperplasia (NH), overall 247 cases which were diagnosed from thyroidectomy material, In addition to these two markers, HBME1 expression were examined in PTC and NIFTP. 

Results: In our study, the highest expression with SPHK1 and CLDN1 was observed in PTC and the rates were 96.6% and 100% respectively. In terms of SPHK1 expression, a statistically significant difference was observed between the groups that were most difficult to distinguish, especially PTC-NIFTP, FA-FTC and NIFTP-FA. There was a statistically significant relationship between SPHK1 expression and extrathyroidal dissemination and multifocality, but no significant correlation was found with lymph node metastasis. No significant difference was found between PTC-NIFTP in terms of CLDN1 expression, however,  significant difference was observed between most groups such as FA-FTC and NIFTP-FA. There was no statistically significant relationship between CLDN1 expression and extrathyroidal dissemination, multifocality and lymph node metastasis. HBME1 expression was significantly higher in PTC than NIFTP (p<0,001). There was no statistically significant difference in NIFTP between SPHK1 and CLDN1 along with HBME1 expressions. 

Conclusion: Our study suggests that SPHK1 and CLDN1 are potential diagnostic marker candidates in some thyroid neoplasms, especially PTC, and that SPHK1 has not only diagnostic but also prognostic significance. In the future,  inhibitors for potential therapeutic targets SPHK1 and CLDN1 may be developed in the treatment of thyroid cancers.

KEY WORDS: Papillary thyroid carcinoma, NIFTP, thyroid neoplasms, sphingosine kinase 1, claudin 1, HBME1.