Çocuklarda invazif mantar enfeksiyonları: klinik özellikler, tedavi ve prognozun değerlendirilmesi
Evaluation of clinical characteristics, treatment, and prognosis in invasive fungal infections in children
Yazar: AZER KARAMAN
Danışman: PROF. DR. ALİ BÜLENT CENGİZ
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Aspergilloz = Aspergillosis ; Aspergillus = Aspergillus ; Kandida = Candida ; Küf mantarları = Mould fungus

Özet:
İnvazif mantar hastalığı (İMH), bağışıklık sistemi
baskılanmış çocuklarda morbidite ve mortalitenin önde gelen nedenlerinden biridir. Hastalarda önemli
klinik etkileri bulunmasına rağmen, ülkemizde çocuklarda invazif mantar enfeksiyonları ilgili çalışma çok azdır. Zaman içinde invazif mantar hastalığına bağlı mortalite oranının ve neden olan mantarların ve türlerinin belirlenmesi merkezlerin kendi verilerini oluşturması ve sürveyans çalışmalarınınsürdürülmesi açısından çok önemlidir. Bu çalışmada 12 yıllık sürede merkezimizde izlenen çocuk hastalarda invazif mantar hastalığının klinik özeliklerinin, radyolojik özeliklerinin, risk faktörlerinin, prognozlarının ortaya konması ve mortaliteye etki eden faktörlerin belirlenmesi amaçlanmıştır. Ek olarak, mantar (maya ve küf) türlerinin dağılımı, antifungal direnci bulunan mantar suşları ve kullanılan antifungal ilaçların belirlenmesi hedeflenmiştir. Bu doğrultuda, 2010-2022 yılları arasında Hacettepe Üniversitesi İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi'nde invazif mantar hastalığı tanısı ile takip edilmiş, 1 ay-18 yaş aralığındaki çocuk hastaların demografik, laboratuvar, hastalık ve tedavi seyirlerine ilişkin özellikleri retrospektif olarak analiz edildi. İnvazif mantar hastalığına sahip toplam 254 çocuk hastaya ulaşıldı. Hastalar, Avrupa Kanser/İnvazif Fungal Enfeksiyonlar Araştırma ve Tedavi Ortak Grubu ve Ulusal Alerji ve Enfeksiyon Hastalıkları Enstitüsü Mikozlar Çalışma Grubu ve Avrupa Kanser
Araştırma ve Tedavi Örgütü ve Mikozlar Çalışma Grubu Eğitim ve Araştırma Konsorsiyumu tarafından
yayınlanan 2019 güncellemesinde belirtilmiş "kesin", "muhtemel" ve "olası" invaziv mantar hastalığı
sınıflaması kullanılarak gruplandırıldı. İki yüz elli dört hastanın 167 tanesi (%65,7) maya mantarı
enfeksiyonu, 87 tanesi (%34,3) küf mantarı enfeksiyonu tanısı almıştı. Yüz yetmiş hastanın (%66,9)
tanı kategorisi kesin, 61 hastanın (%24) olası, 23 hastanın (%9,1) muhtemeldi. Yüz altmış altı hasta
(%65,3) kandida, 79 hasta (%31,1) aspergillus, 6 hasta ( %2,4) mucorales, 2 hasta (%0,8) fusarium, 1
hasta (%0,4) malassezia enfeksiyonu tanısı almıştı. Altta yatan en sık hastalık maya grubunda
genitoüriner sistem anomalisi veya hastalığı (%15,6), küf grubunda ALL (%23)'ydi. Tanı anında küf
hasta grubunda nötropeni görülme oranı (%58,6) ve CRP değeri (11,72±11,79 mg/dl) daha yüksekti
(p<0,05). Kesin aspergillus enfeksiyonu olan hastalarda galaktomannanın sensitivitesi %33,3 (13/39)
olarak saptandı. Toraks BT bulgusu pozitif olan 67 hastadan 61 (%91) hastada en az bir nodül
görülmüştü. Kraniyal MRG'de invazif fungal enfeksiyon tutulumu saptanan hastalarda en sık radyolojik
bulgu hemorajik infarkt (%40) paterniydi. İki yüz elli dört hastadan 39'unda 40 aspergillus tespit
edilmişti. En sık tespit edilen Aspergillus fumigatus (%47,5)'tu. Yüz altmış üç hastada 169 kandida
izole edilmişti. En sık tespit edilen C. albicans (%45) tı. Maya hasta grubunda flukonazol (%38,2),
kaspofungin (%56,9) kullanım oranları daha yüksek, küf hasta grubunda amfoterisin-B (%85,1),
vorikonazol (%59,8), mikafungin (%3,4), kombine kullanım (%65,5) oranı daha yüksekti (p<0,05). Elli
altı (%22) hastanın tedavisi ölüm nedeni ile, 2 (%0,8) hastanın tedavisi diğer nedenlerle
tamamlanamamıştı. Mortalite oranımız maya grubunda %15,6, küf grubunda %34,5'ti. Küf grubu
hastalarda tedavisi ölüm nedeniyle tamamlanamayanlarda tanı anında CRP değeri daha yüksekti
(p<0,05). 15 hastada 18 antifungal ajana direnç saptandı. En sık direnç saptanan antifungal ajan
flukonazol (%61,1)'dü. Tanı öncesi son 28 günde maya grubunda üriner kateter (%12,0), invazif
mekanik ventilasyon (%26,9), cerrahi girişim (%26,3), yoğun bakım yatışı (%31,7), bakteriyel
enfeksiyon (%46,7), santral kateter (%82,0) varlığı, küf hasta grubunda immünsupresif tedavi (%69)
alma ve nötropeni (%56,3) görülme oranı anlamlı olarak daha yüksekti (p<0,05). Tüm grupta 7 günlük
sağ kalım oranı %95,7, 30 günlük sağ kalım oranı %83,1'di. Küf ve maya grubunda tanı anında sepsis
bulunmayanlarda 30. günden sonra hayatta kalma oranı daha yüksekti (p<0,05). Maya grubunda invazif
mekanik ventilasyon uygulanmayan, santral kateteri olmayan ve kinolon kullanımı bulunmayan
hastalarda 30. günden sonra hayatta kalma oranı daha yüksekti (p<0,05). Küf grubunda kinolon
kullanımı bulunmayan ve immünsupresif tedavi almayan hastalarda 30. günden sonra hayatta kalma
oranı daha yüksekti (p<0,05). Maya grubunda otuzuncu gün hayatta olmayanlarda tanı öncesi hastanede
yatış süresi daha yüksekti (42,35 gün) (p<0,05).
Anahtar kelime: İnvazif mantar enfeksiyonları, maya, küf, çocuk

Abstract:
Invasive fungal diseases is one of leading causes of morbidity and mortality in immunocompromised children. Despite its clinical significance, very few studies have been conducted on invasive fungal infections in children in our country. It is crucial to determine the mortality rate associated with invasive fungal diseases, the fungi and species causing it, as centers generate their own data and continue surveillance studies. This study aims to determine the clinical characteristics, radiological features, risk factors, prognosis, and factors influencing mortality in children observed in our center over a 12-year period. Furthermore, determining distribution of fungal species (yeast or mold), antifungal-resistance species and identification of antifungal drugs used were aimed. For this purpose, demographic, laboratory, disease and treatment course characteristics of pediatric patients with invasive fungal disease (aged 1 month to 18 years), who were followed up at Hacettepe University Ihsan Dogramaci Children's Hospital between years 2010 and 2022 were retrospectively analyzed. A total of 254 pediatric patients with invasive fungal disease were identified. Patients were categorized based on classification of invasive fungal diseases as "proven", "probable" and "possible", according to the criteria specified by the European Confederation of Medical Mycology and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium of the European Organization for Research and Treatment of Cancer and Mycoses Study Group, as well as the 2019 update from the National Allergy and Infectious Diseases Institute Fungal Diseases Working Group. Among 254 patients, 167 patients (65.7%) were diagnosed with invasive yeast infection, while 87 patients (34.3%) had invasive mold infection. 170 patients (66.9%) were categorized as "proven", 61 patients (24%) as "probable" and 23 patients (9.1%) as "possible". 166 patients (65.3%) had candida, 79 patients (31.1%) had aspergillus, 6 patients (2.4%) had mucorales, 2 patients (0.8%) had fusarium, and 1 patient (0.4%) had malassezia infection. The most common underlying disease in the yeast group was genitourinary system anomaly or disease (15.6%), while in the mold group, it was acute lymphoblastic leukemia (23%). At diagnosis, neutropenia (58.6%) was more prevalent and the CRP value was higher (11.72±11.79 mg/dl, p<0.05) in patients with invasive mold infection. The sensitivity of galactomannan in patients with confirmed aspergillus infection was determined to be 33.3% (13/39). Among 67 patients with a positive thoracic CT scan, nodules were observed in at least one in 61 patients (91%). In patients with radiologically proven central nervous system involvement of disease with cranial MRI, most common radiological finding was hemorrhagic infarction (40%). Forty different species of Aspergillus species were detected in 39 patients (15.3%);
with Aspergillus fumigatus being the most commonly identified (47.5%). 169 different species of
candida were isolated from 163 patients; C. albicans was the most prevalent among them (45%). In the
yeast patient group, fluconazole (38.2%) and caspofungin (56.9%) were preferred, whereas in the mold
patient group, amphotericin-B (85.1%), voriconazole (59.8%), micafungin (3.4%), and combined usage
(65.5%) rates were higher (p<0.05). The treatment of 56 patients (22%) was discontinued due to death, and the treatment of 2 patients (0.8%) was not completed due to other reasons. Mortality rate was 15.6% in the yeast group and 34.5% in the mold group. Among patients with invasive mold disease,
those in whom treatment could not be completed due to death, had a higher CRP value at diagnosis
(p<0.05). Resistance to 18 antifungal agents was found in 15 patients. The highest prevalence of
antifungal resistance was observed with fluconazole (61.1%), compared to other antifungal agents. In
the 28 days prior to diagnosis, higher incidences of central catheter presence (82.0%), urinary catheter presence (12.0%), past invasive mechanical ventilation (26.9%), past surgery (26.3%), admission to the intensive care unit (31.7%) and bacterial infection (46.7%) were observed in the yeast group. Conversely, patients with invasive mold infection showed significantly greater recent use of immunosuppressive therapy (69%) and a higher incidence of neutropenia (56.3%) (p<0.05). The 7-day survival rate for the entire group was 95.7%, while the 30-day survival rate was 83.1%. The survival rate after 30 days was higher in patients who were not septic at the time of diagnosis, both in the mold and yeast groups (p<0.05). In the yeast group, patients without a history of mechanical ventilation or quinolone treatment or central catheter presence had significantly higher survival rates after 30 days (p<0.05). In the mold group, patients without a history of immunosuppressive or quinolone treatment had significantly higher survival rates after 30 days (p<0.05). Among yeast group, patients who did not survive into 30th day had a significantly longer pre-diagnosis hospitalization (42.35 days; p<0.05).
Keywords: Invasive fungal diseases, yeast, mold, children