Böbrek nakli olan çocuk hastalarda takrolimus metabolizmasının greft ve hasta sağkalımı üzerindeki sonuçlarının,CYP3A5 gen polimorfizmi ile ilişkliendirilmesi
Relationship between in tacrolimus metabolism on graft and patient survival in children with kidney transplantation and CYP3A5 gene polymorphism
Yazar: HAZAL MURATOĞLU
Danışman: DOÇ. ÖNDER YAVAŞCAN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İzmir Tepecik Eğt. ve Arş. Hast. / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Nefroloji = Nephrology
Dizin: Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Böbrek nakli = Kidney transplantation ; Böbrek yetmezliği-kronik = Kidney failure-chronic ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Sağkalım = Survival ; Takrolimus = Tacrolimus ; Transplantlar = Transplants ; Çocuklar = Children

Özet:
Tacrolimus (TAC) kalsinörin inhibitörü sınıfında yer alan ve solid organ nakillerinde özellikle de böbrek naklinde yaygın şekilde kullanılan immunsupresif ilaçlardan birisi olup karaciğerde CYP3A4 ve CYP3A5 enzimleri tarafından metabolize edilmektedir. CYP3A5 polimorfizmleri ortaya çıkarıp bu sonuçları, hastaların geçmişte tıbbi takipleri süresince alınmış olan ilaç kan düzeyleri, klinik ve laboratuvar bulguları, greft sağlığı ile ilgili bilgiler ile karşılaştırmayı hedefledik. Buradan yola çıkarak bilinen hızlı veya yavaş metabolize edici alleller ya da olası yeni alleler ile verilerimizi karşılaştırmayı amaçladık.
Polimorfizm bilgileri, hasta özellikleri, nakil özellikleri, laboratuvar özellikleri, TAC dozları, TAC kan düzeyleri, TAC kan düzeyini tutturmak için TAC dozlarında gereken arttırma miktarları, TAC yan etkileri (nefrotoksisite, hipertansiyon, nörotoksisite, glikoz metabolizma bozuklukları, diyabetes mellitus, hiperürisemi, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme) ve greftin son durumu ile karşılaştırıldı.
Çalışma grubu 26'sı erkek (% 57.8), 19'u kız (% 42.2) olmak üzere toplam 45 hasta üzerinden oluşturuldu. CYP3A5 geninde 3 allelinde toplam 5 hastada c.219-237G>A heterozigot polimorfizm saptandı. CYP3A5 geninde 6 ve 7 allelerde her hangi bir polimorfizm saptanmadı. 8 (%17.7) hastada viral nefropati (5 hastada CMV, 3 hastada BK) geliştiği, polimorfizm saptanan hastalarda viral nefropati gelişmediği görüldü. 75 Akut greft disfonksiyonu (AGD) atağı saptandı. Bu ataklardan sadece 1'i (%1.3) polimorfizm saptanan hastalarda görüldü. 19 TAC ilişkili AGD atağının tamamı polimorfizm saptanmayan hastalarda gelişti. Hastaların tamamında antihipertansif tedavi gerektiren HT saptandı. Tedavi gerektiren hiperürisemi 6 (%13.3), hipomagnezemi 2 (%4.4), nörotoksisite 1 (% 2.2), glukoz tolerans bozukluğu 7 (% 15.6), insülin direnci 5 (%11.1), nakil sonrası gelişen diyabetes mellitus (NSDM) ise 4 (%8.9) olguda görülürken, bu komplikasyonların tamamı polimorfizm saptanmayan hastalarda gelişti. TAC dozları (Ort±SD) polimorfizm taşıyan hastalarda taşımayan hastalara göre 0-1 ay için (0,22±0,04 ve 0,2±0,07 mg/kg/gün), 1-6 ay için (0,21±0,07 ve 0,16±0,12 mg/kg/gün), 6-12 ay için (0,18±0,06 ve 0,09±0,04 mg/kg/gün) daha yüksek dozlara ihtiyaç duyuldu. TAC kan düzeyleri (Ort±SD) açısından değerlendirildiğinde polimorfizm taşıyan hastalarda taşımayan hastalara göre sadece 0-1 ay için (6,46±1,86
ve 9,34±3,65 ng/ml), ve 1-6 ay için (7,81±0,17 ve 9,16±1,56 ng/ml), daha düşük düzeylerde saptandı. Kan düzeyini normalize etmek için gerekli olan TAC dozu (Ortanca) açısından değerlendirildiğinde polimorfizm taşıyan hastalarda taşımayan hastalara göre 0-1 ay için (0,03 ve 0,02 mg/kg/gün), 1-6 ay için (0,04 ve 0,01 mg/kg/gün), 6-12 ay için (0,02 ve 0,01 mg/kg/gün), daha yüksek dozlar gerektirdi. Sayısal yetersizlik nedeniyle bu veriler üzerinde istatistik yapılamadı.
Sonuç olarak, organ nakli olan ve TAC kullanan bir hastada CYP3A5 genetik polimorfizm bilgilerine önceden sahip olmak ilaç dozlarını ayarlamak için daha başlangıçtan itibaren önemli bir avantaj sağlayacak gibi durmaktadır. Ancak iyi tasarlanmış çok merkezli daha fazla sayıda hasta sayısı içeren çalışmalara ihtiyaç vardır.

Anahtar kelimeler: Tacrolimus, CYP3A5, Böbrek Nakli, Çocuk.

Abstract:
Tacrolimus (TAC) is one of the immunosuppressive drugs in calcineurin inhibitor class that is widely used in solid organ transplants, especially kidney transplantation. We aimed to compare the CYP3A5 polymorphisms and compare these results with the information about drug blood levels, clinical and laboratory findings, graft health that were taken during the medical follow-up of patients in the past, as well as we aimed to compare our data with known rapid or slow metabolizing alleles or possible new alleles.
Polymorphism information was compared with patient characteristics, transport characteristics, laboratory properties, TAC doses, TAC blood levels, TAC required levels of TAC to achieve blood levels, TAC side effects (nephrotoxicity, hypertension, neurotoxicity, glucose metabolism disorders, diabetes mellitus, hyperuricemia, hepatotoxicity) and the final status of the graft.
The study group consisted of 45 patients (26 male, 57.8% female) and 19 female (42.2%). A total of 5 patients in the CYP3A5 gene had c.219-237G>A heterozygous polymorphism. No polymorphisms were detected in 6 and 7 alleles in the CYP3A5 gene. Viral nephropathy developed in 8 (17.7%) patients (CMV in 5 patients, UK in 3 patients) and viral nephropathy was not observed in patients with polymorphism. 75 Acute graft dysfunction (AGD) attack was detected. Only one (1.3%) of these attacks were seen in patients with polymorphism. 19 TAC-related AGD attack developed in all patients without polymorphism. Hypertension (HT) was detected in all patients requiring antihypertensive treatment. Hyperuricemia requiring treatment was 6 (13.3%), hypomagnesemia 2 (4.4%), neurotoxicity 1 (2.2%), glucose tolerance disorder 7 (15.6%), insulin resistance 5 (11.1%), and post-transplantation diabetes mellitus (NSDM) 4 (8.9%) cases, all of these complications developed in patients without polymorphism. TAC doses (mean ± SD) in patients with polymorphism compared to patients without polymorphism for 0-1 months (0,22 ± 0,04 and 0,2 ± 0,07 mg/kg/day), for 1-6 months (0,21 ± 0.07 and 0.16 ± 0.12 mg/kg/day), for 6-12 months (0.18 ± 0.06 and 0.09 ± 0.04 mg/kg/day) need higher TAC doses, respectievly. In terms of TAC blood levels (mean ± SD), patients with polymorphism only for 0-1 months (6.46 ± 1.86 and 9.34 ± 3.65 ng/ml), and for 1-6 months (7,81 ± 0,17 and 9,16 ± 1,56 ng/ml) were detected at lower levels than results of patients without polymorphism, respectievly. TAC dose (Median) required to normalized the blood level, patients with polymorphism
(0.03 and 0.02 mg/kg/day) 0.01 mg/kg/day), for 6-12 months (0.02 and 0.01 mg/kg/day) required higher doses than compared to those who have no polymorphism, respectievly. Due to the numerical inadequacy, statistics could not be performed on this data.
In conclusion, having a prior knowledge of CYP3A5 genetic polymorphism in a patient with organ transplants and TAC seems to provide a significant advantage from the beginning to adjust drug doses. However, there is a need for studies with more well-designed multicentric number of patients.

Key words: Tacrolimus, CYP3A5, Kidney Transplantation, Children.