Konjenital adrenal hiperplazi dışı primer adrenal yetmezlik hastalarının uzun dönem klinik ve laboratuvar bulgularının değerlendirilmesi
Evaluation of LONG TERM clinical and laboratory findings in patients with non-congenital adrenal hyperplasia related primary adrenal insufficiency
Yazar: HÜLYA KAHRAMAN
Danışman: PROF. DR. ŞÜKRAN POYRAZOĞLU
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Adrenal bez hastalıkları = Adrenal gland diseases ; Adrenal bezler = Adrenal glands ; Adrenokortikotropik hormon = Adrenocorticotropic hormone ; Adrenolökodistrofi = Adrenoleukodystrophy ; Glükokortikoidler = Glucocorticoids ; Otoimmünite = Autoimmunity

Özet:
Giriş ve Amaç: Çocuklarda primer adrenal yetmezliğin (PAY) en sık sebebi konjenital adrenal hiperplazidir (KAH). Çok daha nadir görülen KAH dışı PAY sebeplerinin ayrıntılı incelemesi tıbbi literatürde oldukça kısıtlıdır. Çalışmamızda KAH dışı PAY tanısı ile kliniğimizde takip edilen hastaların klinik ve laboratuvar açıdan uzun dönem takiplerini değerlendirerek çeşitli etiyolojilerin başvuru bulgularının karşılaştırılması, uzun dönem puberte ile büyüme ve gelişme eğrilerinin takibi, tedavi yanıtlarının değerlendirilmesi ve adrenal kriz sıklıklarının karşılaştırılması amaçlanmıştır.

Gereç ve Yöntemler: İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı Polikliniği'nde Ekim 1994 ve Ekim 2022 tarihleri arasında KAH dışı PAY tanısı alan ve izlenen hastaların dosyaları geriye dönük incelendi. Çalışmaya alınan hastaların poliklinik dosyalarından başvuru yaşı, cinsiyeti, PAY etiyolojisi, öz ve soygeçmiş özellikleri, antropometrik ölçümleri, fizik muayene bulguları, laboratuvar sonuçları, radyolojik görüntüleme, genetik analiz sonuçları, uzun dönem puberte ile büyüme ve gelişme izlemi, eşlik eden diğer endokrinolojik durumlar, adrenal kriz sıklığı kaydedildi. 

Bulgular: KAH dışı PAY tanısı ile izlenen 64 hastanın büyük çoğunluğunda PAY sebebi lipid metabolizma bozuklukları (n=24, %37,5) ve adrenokortikotropik hormon (ACTH) duyarsızlı-ğıydı (n=18, %28,1). Altı hastada (%9,4) X'e bağlı doğumsal adrenal hipoplazi, 4 (%6,3) hastada mitokondriyal bozukluklar, 3 hastada (%4,6) otoimmün yıkım ve 1 hastada (%1,6) ilaca bağlı adrenal yıkım saptanmıştı. Sekiz hastanın ise (%12,4) altta yatan PAY sebebi belirlenememişti. Kadın/erkek oranı 1/4,3'tü. Hastaların %51,6'sında akraba evliliği vardı. Semptom başlangıç yaşı ortalama 3,89 +/- 4,15 yıl (ortanca: 2,33; dağılım: 0 -12,4 yıl) idi. En sık görülen semptom (%45,3) gastrointestinal bulgulardı. Hastaların %60,9'unda ciltte hiperpigmentasyon mevcuttu; 28 hastada (%43,8) tanı anında adrenal kriz vardı. Hastaların PAY tanı yaşı ve başvuru kortizol düzeyleri azaldıkça tanıda adrenal kriz saptanma ihtimalinin arttığı görüldü. On sekiz hastaya (%28,2) glukokortikoid tedavisine ek olarak mineralokortikoid tedavisi de başlanmıştı. Hastaların %40'ının (n=26) tanı anı dışında, takipte oldukları süre boyunca en az bir kere adrenal kriz sebebi ile parenteral glukokortikoid tedavi alması gerekmiştir. PAY tanı yaşı düştükçe takipte adrenal krize girme riskinin arttığı bulunmuştur. Mortalite, %18,8'dir (n=12). 

Sonuçlar: KAH dışı etiyolojiler çocuklardaki PAY sebeplerinin %25-30'unu oluşturmaktadır ve bu etiyolojiler genellikle çok çeşitli multisistemik klinik bulgular oluşturan genetik sebeplerdir. Klinik semptomların erken tespiti, spesifik teşhisin konulması ve tedavinin erkenden başlanması ölüm oranlarını düşürmede önemlidir. Aynı zamanda etiyolojiyi belirlemek; olası ko-morbiditeleri tahmin etmek ve çocuğun ailesine prognoz ile ilgili danışmanlık vermede de yardımcı olur. Hastalarımızın %87,6'sında klinik ve genetik analizlerle primer etiyoloji saptanabilmiştir. Primer etiyolojisi bulunamayan diğer hastalarda ise spesifik bir tanı için ileri moleküler analizler kullanılabilir.

Abstract:
Introduction and Aim: Congenital adrenal hyperplasia (CAH) is the most common cause of primary adrenal insufficiency (PAI) in children. There is a very limited data of other causes of PAI which is very rare in medical literatures. In this study, we aim to compare the clinical and laboratory findings, the first signs and symtoms of different etiologies, pubertal developments and growth curves in long term follow ups and the treatment response of non-CAH related PAI patients who is followed up in our clinic.

Material and Method: We checked the documents of patients who had diagnosed with non-CAH PAI and followed up in Istanbul University Faculty of Medicine, Pediatric Endocrinology Department Outpatient Clinics between October 1994 and October 2022 retrospectively. We collected and noted down the age of onset, etiology of PAI, past medical history and family his-tory, anthropometric measurements, physical examination findings, laboratory results, radiological imaging, genetic analysis results, long term follow up findings about pubertal development, coexisting endocrinological situations, and the frequency of adrenal crises datas.

Results: In total 64 patients who had diagnosed with non-CAH related PAI, the etiology were mostly lipid metabolism disorders (n=24, 37,5%) and adrenocorticotropic hormone (ACTH) insensitivity (n=18, 28,1%). We found that 6 (9,4%) patients had X linked congenital adreal hypoplasia, 4 (6,3%) patients had mytochondrial disorders, 3 (4,6%) patients had autoimmune destruction of adrenal glands, and 1 (1,6%) patient had adrenal insufficiency due to destruction of a drug effect. The etiology of PAI was not determined in 8 (12,4%) patients. Female to male ratio was 1/4,3. There was consanguineous marriage history of 51,6% of the patients. The mean age of onset was 3,89 +/- 4,15 years (median: 2,33; range 0 - 12,4 years). The most frequent symptoms was gastrointestinal symptoms (45,3%). There was hyperpigmentation of the skin in 60,9% of the patients, 28 (43,8%) patients was having adrenal crises when they were diagno-sed. It was observed that the frequency of adrenal crisis at diagnosis increased as the age and cortisol levels at presentation decreased. Mineralocorticoids were administered in additon to glucocorticoids in 18 (28,2%) patients. Mortality rate was 18,8 % (n=12).

Conclusion: Non-CAH related etiologies constitute 25-30% of causes of PAI in children and are usually genetic causes that shows a wide variety of multysystemic findings. Early detection of clinical symptoms, specific diagnosis and early initiation of treatment are important in          reducing mortality rates. Finding the etiology also helps for prediction of possible comorbidities and consulting the parents for prognosis. Primary etiology could be found in 86,7% (n=56) of our patients by clinical and genetic analysis. Moleculer analysis can be used for spesific diagnosis in other patients whose primary etiology cannot be found.