Hemanjiom tanısı almış infantlarda kalp hızı değişkenliğine propranolol'un etkisi: Tedavi öncesi ve sonrası holter monitorizasyon çalışması /
Yazar: GÖKÇE YILDIZ
Danışman: DOÇ. DR. MUSTAFA ARGUN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Hamidiye Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Elektrokardiyografi-ambülatuar = Electrocardiography-ambulatory ; Hemanjiyom = Hemangioma ; Kalp hızı = Heart rate ; Propranolol = Propranolol ; Çocuklar = Children

Özet:
Amaç: İnfantil hemanjiyomlar bebeklerde sık görülen iyi huylu vasküler tümörlerdir. Hastalığın tedavisinde çeşitli medikal tedaviler kullanılmaktadır. Günümüzde infantil hemanjiom tedavisinde sık kullanılan tedavi seçeneklerinden biri oral propranolol tedavisidir. Non-selektif bir beta bloker olan propranolol 2008 yılından beri infantil hemanjiom tedavisinde etkili bir şekilde kullanılmaktadır. İngilizce literatür tarandığında infantil hemanjiom tedavisinde propranolol kullanımının kalp hızı değişkenliğine etkisini inceleyen çalışma bulunmamaktadır. Çalışmamızda infantil hemanjiom tanısı ile sistemik propranolol tedavisini ağızdan en az 1 ay boyunca kullanmış olan hasta grubunda, bu tedavinin Holter monitörizasyon çalışması ile kalp hızı değişkenliğine etkisini araştırmak amaçlanmıştır.
Gereç ve yöntem: Çalışmamıza Sağlık Bilimler Üniversitesi Hamidiye Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji ve Onkoloji Kliniği'nde 1 Haziran 2020- 31 Ocak 2021 tarihleri arasında yaş aralığı 1-12 ay arasında olan ve ağızdan propranolol tedavi başlanması planlanan infantil hemanjiyom tanılı hastalar dahil edildi. Tedavi öncesi kardiyolojik açıdan muayeneleri yapılan hastaların demografik özellikleri, antropometrik ölçümleri, kan tetkikleri ve radyolojik görüntülemeleri değerlendirildi. Hastalara propranolol 2 mg/kg/gün olacak şekilde ağızdan iki dozda verildi. Hastalardan propranolol tedavi öncesi ve tedavinin 1.ayında 12-lead Holter cihazı ile en az 1 saatlik kayıt altına alındı. Tüm hastalarda zaman-alan ve frekans-alan değişkenleri hesaplandı. Tedavi öncesi ve sonrası bu değerler birbirleriyle karşılaştırıldı.
Bulgular: Çalışmaya infantil hemanjiom tanısı ile ağızdan propranolol tedavisi başlanması planlanan 21 çocuk dahil edildi. Çalışmamızdaki süt çocuklarının 9'u (%42,9) erkek,  12'si (%57,1) kız cinsiyetdi. Hastalarda tedaviye başlama yaş aralığı 2,0-11,0 ay aralığında olup medyan yaş 6 ay idi. Olguların vücut ağırlığı için dağılım aralığı 5,1-10,8 kg olup ortalama vücut ağırlığı 7,0 kg' idi. Hemanjiom lokalizasyonları %52,4 ile baş-boyun, %28,6 anogenital bölge ve %19 ekstremite-gövde bölgesinde idi. Olgularda visseral tutulum saptanmadı. Tüm hastalarımızda hemanjiom tek bir bölgede idi. Olgularımızda altta yatan herhangi bir sistemik hastalık yoktu. Hastalarda kardiyolojik açıdan değerlendirme neticesinde propranolol kullanımına engel herhangi bir kalp hastalığı saptanmadı.  Hastalarımızda propranolole bağlı klinik herhangi bir yan etki gözlenmedi.
Tedavi öncesi ve sonrası iki Holter arası süre 27,0-35,0 gün arası olmak üzere ortalama 32 gün idi. Tedavi öncesi ve tedavi birinci ayı Holter elektrokardiyografi (EKG) zaman bağımlı parametreleri karşılaştırılması sonucunda oral propranolol tedavi sonrası ortalama kalp hızı, minimum kalp hızı ve maksimum kalp hızı değerlerinde istatiksel anlamlı azalma tespit edildi (p<0,05). NN aralığının Standart Derivasyonu (SDNN), Bitişik NN aralıkları arasındaki farkların standart sapması (SDSD) ve NN aralık indeksinin Standart Sapması (SDNN indeks) parametrelerinde anlamlı fark saptanmadı.  Hasta grubunda tedavi sonrası NN aralıklarının Ortalamasının Standart Sapması (SDANN) değeri, tedavi öncesine göre anlamlı olarak yüksek saptandı (p=0,024). Tedavi öncesi ve tedavi birinci ayı Holter EKG frekans bağımlı parametrelerin karşılaştırılması sonucunda çok düşük frekans (VLF), düşük frekans (LF), yüksek frekans (HF) ve LF/HF oranı değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı.
Birinci ve ikinci ölçümler esnasında beyaz kan hücresi, hemoglobin, glukoz ve glikolize hemoglobin (HbA1c) parametlerinde istatistiksel anlamlı fark tespit edilmedi. Platelet değeri ikinci ölçümleri, istatistiksel anlamlı olarak birinci ölçümlerden düşük saptandı (p<0,05).
Sonuçlar: İnfantil hemanjiom tedavisinde kullanılan oral propranolol tedavisi ile kalp hızında azalma ve kalp hızı değişkenliği parametrelerinden zaman bağımlı bir parametre olan SDANN değerinde anlamlı oranda artış saptandı. Diğer zaman-alan ve frekans-alan parametrelerinde değişiklik izlenmedi. Propranolol tedavisine bağlı herhangi bir yan etki saptanmadı.  Çalışmamız sonucunda elde edilen bulgular neticesinde infantil hemanjiom tedavisinde kullanılan 2 mg/kg/gün dozundaki oral propranolol tedavisinin kalp hızı ve değişkenliğine etkisinin minimal düzeyde olduğu ve bu anlamda güvenilir bir ilaç olduğuna dair kanıtlar elde edilmiştir.
Anahtar Kelimeler:	Holter, infantil hemanjiom, kalp hızı, kalp hızı değişkenliği, propranolol

Abstract:
Aim:  Infantile hemangiomas are common benign vascular tumors in infants. Various medical treatments are used in the treatment of the disease. Oral propranolol therapy is one of the most frequently used treatment options in the treatment of infantile hemangioma today. Propranolol, a non-selective beta-blocker, has been used effectively in the treatment of infantile hemangioma since 2008. When the English literature is reviewed, there is no study examining the effect of propranolol use on heart rate variability in the treatment of infantile hemangioma. In our study, it was aimed to investigate the effect of this treatment on heart rate variability with Holter monitoring study in a group of patients who had been using systemic propronolol treatment orally for at least 1 month with the diagnosis of infantile hemangioma.
Materials and Methods:  Patients with a diagnosis of infantile hemangioma, whose age range is between 1-12 months and who are planned to be started on oral propranolol treatment, between June 1, 2020 and January 31, 2021 in the Department of Pediatric Hematology and Oncology, University of Health Sciences, Kayseri Medical Faculty were included in our study. Demographic characteristics, anthropometric measurements, blood tests and radiological imaging of the patients who underwent cardiological examinations before the treatment were evaluated. The patients were given 2 mg/kg/day propranolol in two oral doses. Patients were recorded with a 12-lead Holter device for at least 1 hour before propranolol treatment and at the first month of treatment. Time-domain and frequency-domain variables were calculated for all patients. These values before and after treatment were compared with each other.
Results:  Twenty-one children with the diagnosis of infantile hemangioma who were planned to start oral propranolol treatment were included in the study. In our study, 9 (42.9%) of the infants were boys and 12 (57.1%) were girls, and female gender was more common. The age range for starting treatment was between 2.0 and 11.0 months, and the median age was 6 months. The distribution range for body weight of the cases was 5.1 - 10.8 kg, and the mean body weight was 7.0 kg. Hemangioma localizations were 52.4% in the head and neck, 28.6% in the anogenital region and 19% in the extremity-trunk region. No visceral involvement was detected in the cases. Hemangioma was in a single area in all our patients. There was no underlying systemic disease in our cases. As a result of the cardiological evaluation of the patients, no heart disease was detected that prevented the use of propranolol. Propranolol was given to all patients in the same way as 2 mg/kg/day divided into 2 doses. No clinical side effects related to propranolol were observed in our patients.
The mean interval between two Holters before and after treatment was 32 days, with a range of 27.0-35.0 days. As a result of the comparison of time-dependent parameters of Holter electrocardiography (ECG) before treatment and at the first month of treatment, a statistically significant decrease was found in mean heart rate, minimum heart rate and maximum heart rate values after oral propranolol treatment (p<0.05). No significant difference was found in Standard Derivation of NN intervals (SDNN), Standard derivation of differences between adjacent NN intervals (SDSD) and Standard Derivation of NN intervals index (SDNN index). The Standard Derivation of Avarage in NN intervals (SDANN) value determined after the treatment in the patient group was found to be significantly higher than before the treatment (p=0.024). As a result of the comparison of the frequency-dependent parameters of Holter ECG before the treatment and at the 1st month of treatment, no statistically significant difference was found in the very low frequency (VLF), low frequency (LF), high frequency (HF) and LF/HF ratio values.
No statistically significant difference was found in the parameters of white blood cell, hemoglobin, glucose, sodium and glycosylated hemoglobin (HbA1c) measured during the first and second measurements. The second measurements of platelet and potassium variables were statistically significantly lower than the first measurements (p<0.05).
Results:  With oral propranolol treatment used in the treatment of infantile hemangioma, a decrease in heart rate and a significant increase in SDANN value, which is a time-dependent parameter among heart rate variability parameters, was detected. No changes were observed in other time-domain and frequency-domain parameters. No side effects related to propranolol treatment were detected. As a result of the findings obtained as a result of our study, there is evidence that oral propranolol treatment at a dose of 2 mg/kg/day used in the treatment of infantile hemangioma has a minimal effect on heart rate and variability and that it is a safe drug in this sense.
Keywords: Holter, Infantile hemangioma, Heart rate, Heart rate variability, Propranolol