Bazı potansiyel aktif 5,12-(iminometano) dibenzo[a,d]siklookten türevlerinin total sentezleri
Total synthesis of some potentially active 5,12-(iminomethano) dibenzo[a,d]cyclooctene derivatives
Yazar: M. MURAT ÇİZMECİOĞLU
Danışman: PROF.DR. BELKIS GÖZLER
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2002
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
0, 11 -Dihidro- 1 0,5-(immometano)-5H-dibenzo[a,d]siklohepten (izopavin) halka sistemine sahip olan bileşiklerin, yapılarında bazik bir azot atomu ile hidrofobik aromatik yöreden oluşan gerekli farmakoforu taşımaları nedeniyle, Merkezi Sinir Sistemi üzerinde ümit vadeden aktiviteye sahip oldukları bilinmektedir. Daha yüksek ve daha seçici aktiviteye sahip olan analog bileşiklerin arayışında, bu tetrasiklik halka sistemi lider bileşik olarak seçilmiştir. Lider bileşik üzerinde homologasyon ve klor sübstitüsyonunun pozisyonel izomerliği temelinde yapılan moleküler modifikasyonlarda, güçlenmiş aktiviteye sahip olan analoglann tasannu hedeflenmiştir. Bu araştırmada, dört tane homoizopavin {5,6,7,12-tetrahidro-5,12- (iminometano)dibenzo[a,d]siklookten} türevi, benzaldehit ve klorobenzaldehitlerin asetofenonla kondensasyonundan başlayan dört aşamalı bir yolakla sentezlenmiştir. Elde edilen şalkonların selektif hidrojenasyonu ile karşı gelen 1,3-difenil-l-propanon ve monoklorlu analogları kazanılmıştır. Keton grubu taşıyan bu bileşiklerin arninoasetaldehit dimetil asetalle kondensasyonuyla elde edilen Schiff Bazları daha sonra sodyum borohidrürle redüksiyona tabi tutulmuştur. Sentetik işlemin son aşamasında propanaminlerin asitle katalizlenen çifte siklizasyonuyla, D-halkasının muhtelif konumlarında klor sübstitüsyonu taşıyan homoizopavinler kazanılmıştır. Son ürünlerin ve ara ürünlerin beklenen kimyasal yapılarının kanıtlanmasında spektroskopik analizlerden yararlanılmıştır. Homoizopavinlerden bir tanesine uygulanan 2D NMR deneyleri, önerilen yapı hakkında kesin kanıtlan sağlamıştır. a,P-Doymamış keton yapılan nedeniyle potansiyel alkilleyici nitelik taşıyan birinci aşama ara ürünleri (şalkonlar) ile son ürünlerden birisi olan 5,6,7,12-tefrahidro-5,12- (iminometano)dibenzo[a,d]siklookten (f-4) bileşiklerinin DNA ya hedeflendirilmiş bileşikler olma özelliklerini kalitatif olarak saptayabilmek için elektrokimyasal bir yöntemden yararlanılmıştır. Bu deneylerin sonuçlan, sözkonusu bileşiklerin potansiyel kemoterapötik ajan niteliğinde olabileceklerini ortaya koymaktadır.

Abstract:
Compounds possessing the ring system 10,ll-dmydro-10,5-(immomemano)-5H- dibenzo[a,d]cycloheptene (Isopavine) are known to possess promising activity on the Central Nervous System due to the presence of the essential pharmacophore, a basic nitrogen atom and a hydrophobic aromatic moiety. In search for analogous compounds with accentuated activity, the tetracyclic isopavine ring system was chosen as the lead compound. Homologation and positional isomerism of chlorine substitution were adopted for molecular modification of the lead compound for the design of analogous compounds with potentialized activity. In mis study, four homoisopavine {5,6,7,12~tetrahydro-5,12- (iminomethano)dibenzo[a,d]cyclooctene} derivatives were synthesized by a four-step sequence, initiating from the condensation of benzaldehyde and chlorobenzaldehydes with acetophenone. The chalcones thus obtained were subjected to selective hydrogenation to yield the corresponding 1,3-diphenyl-l-propanone and its monochlorinated analogs. Condensation of these ketonic species with aminoacetaldehyde dimethyl acetal furnished the corresponding Schiff Bases, which were then reduced with sodium borohydride. The last step of the synthetic process comprised of an acid-catalyzed double cyclization of the propanamines to yield the homoisopavines with a chlorine substitution in various positions of ring D. Spectroscopic analyses were utilized to prove the expected structures of the final products as well as of those of the intermediates. 2D NMR experiments applied to one of the homoisopavines provided unequivocal proof the the proposed structures. An electrochemical method is utilized for the qualitative determination of the DNA- targeting properties of the potentially alkylating first stage intermediate compounds (chalcones) as well as one of the final products, 5,6,7,12-tetrahydro-5,12- (iminomethano)dibenzo[a,d]siklooctene (f-4). The results show that the above-mentioned compounds maybe potential chemoterapeutic agents.