Anestezinin otizm ilişkili mirna'lar üzerindeki kalıtsal etkilerinin incelenmesi
Investigation of the heritable effects of anesthesia on autism-related mirnas
Yazar: ŞEYDA NUR PİRENCİOĞLU
Danışman: PROF. DR. ELİF FUNDA ŞENER
Erciyes Üniversitesi / Gevher Nesibe Genom ve Kök Hücre Enstitüsü  / Moleküler Biyokimya ve Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Anestezi ve Reanimasyon = Anesthesiology and Reanimation ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine

Özet:
Genel anestezi (GA) çoğu hasta için güvenli kabul edilse de çeşitli bileşiklerin, özellikle
sevofluran gibi sentetik uçucu anestezik gazların hem somatik hem de germ hattı
hücrelerinde hücresel ve genomik fonksiyon için olumsuz sonuçlarla nörotoksik,
genotoksik ve epigenotoksik etkiler gösterebileceğine dair kanıtlar birikmiştir.
Yenidoğan anestezisi, gelişmekte olan beyinde artmış apoptoz, bozulmuş dendritik ve
aksonal dallanma ve değişmiş nörogenez gibi nöronal hasar ile sürekli olarak
ilişkilendirilmiştir. Hayvan modelleri ve klinik çalışmalar, genel anesteziklere maruz
kalmanın beyin gelişimini etkileyebileceğini, öğrenme ve hafıza eksiklikleri gibi uzun
vadeli bilişsel ve davranışsal eksikliklerin yanı sıra sosyal hafıza ve sosyal aktivitede
anormalliklere yol açabileceğini göstermektedir. Bununla birlikte, anestezik maddelerin
kodlamayan RNA'larla etkileşime girdiği, apoptoz ve nörogelişim üzerinde etkili olduğu
gösterilmiştir. Çok sayıda çalışmada yenidoğan anestezik maruziyetinin bir sonucu
olarak uzun süreli hücresel ve davranışsal değişiklikler olmasına rağmen, altta yatan
epigenetik/moleküler mekanizma bilinmemektedir. Otizm spektrum bozukluğu (OSB),
yaygın gelişimsel bozuklukları içeren bir grup nörogelişimsel bozukluktur. OSB'nin
etiyolojisi çok karmaşıktır. Genetik, epigenetik ve çevresel faktörler OSB'nin
başlamasına katkıda bulunur. Bilinen miRNA'ların ~%70'i beyinde eksprese edilse de
bazıları beyne özgüdür. Yüksek kapasiteli dizileme verilerine dayanarak, insan
beyninde 1000'den fazla miRNA'nın eksprese edildiği tahmin edilmektedir. Literatürde
hem fare hem de insan beyninde yapılan miRNA çalışmaları, nörogelişim ile ilgili
olanları ve bunların ekspresyon farklılıklarını göstermiştir. Daha önceki çalışmamızda
otizmle ilişkili olduğu düşünülen 6 miRNA'nın (miR-19a-3p, miR-361-5p, miR-3613-
3p, miR-150-5p, miR-126-3p ve miR-499a) aşağı regüle olduğu saptanmıştır. Bu
çalışmada, sevofluran anestezisinin Balb-C farelerinin farklı yaşam evrelerinde
(çiftleşme öncesi ve yenidoğan dönemi) kan, hipokampus, sperm ve yumurtalık
dokularında 5 miRNA'nın (miR-19a-3p, miR-361-5p, miR-150-5p, miR-126-3p ve
miR-499a) ekspresyon seviyeleri ve davranışsal farklanmalar üzerindeki etkisinin
gösterilmesi amaçlandı. Bu çalışma, farelerde yenidoğan anestezik nörotoksisitesinde
miR-19a-3p, miR-361-5p, miR-150-5p, miR-126-3p ve miR-499a'nın rolünü
inceleyen doğrudan bir takiptir. Çalışmamız, sevofluran etkisini hem davranışsal
düzeyde hem de miRNA ekspresyonunu birbirine bağlayan epigenetik/moleküler bir
köprü görevi görecektir.
Anahtar Kelimeler: Otizm, Sevofluran, Anestezi, Yenidoğan

Abstract:
ABSTRACT

Although general anesthesia (GA) is considered safe for most patients, evidence has
accumulated that various compounds, especially synthetic volatile anesthetic gases such
as sevoflurane, can exert neurotoxic, genotoxic, and epigenotoxic effects in both
somatic and germline cells with adverse consequences for cellular and genomic
function. Neonatal anesthesia has consistently been associated with neuronal damage
such as increased apoptosis, impaired dendritic and axonal branching, and altered
neurogenesis in the developing brain. Animal models and clinical studies indicate that
exposure to general anesthetics can affect brain development, leading to long-term
cognitive and behavioral deficits, such as learning and memory deficits, as well as
abnormalities in social memory and social activity. However, anesthetic agents have
been shown to interact with non-coding RNAs and impact on apoptosis and
neurodevelopment. Although numerous studies have demonstrated long-term cellular
and behavioral changes as a result of neonatal anesthetic exposure, the underlying
epigenetic/molecular mechanism remains unknown. Autism spectrum disorder (ASD) is
a group of neurodevelopmental disorders that includes pervasive developmental
disorders. The etiology of ASD is very complex. Genetic, epigenetic, and environmental
factors contribute to the onset of ASD. Although ~70% of known miRNAs are
expressed in the brain, some are brain specific. Based on high-throughput sequencing
data, more than 1000 miRNAs are estimated to be expressed in the human brain. In the
literature, miRNA studies conducted in both mouse and human brains have shown those
related to neurodevelopment and their expression differences. In our previous study, 6
miRNAs (miR-19a-3p, miR-361-5p, miR-3613-3p, miR-150-5p, miR-126-3p and miR-
499a) were found to be downregulated. In this study, sevoflurane anesthesia was used to
determine the effect of 5 miRNAs (miR-19a-3p, miR-361-5p, miR-150-5p, miR-19a-3p,
miR-150-5p, miR-19a-3p, miR-150-5p, It was aimed to demonstrate the effect of miR-
126-3p and miR-499a on expression levels and behavioral differences. This study is a
direct follow-up examining the role of miR-19a-3p, miR-361-5p, miR-150-5p, miR-
126-3p, and miR-499a in neonatal anesthetic neurotoxicity in mice. Our study will serve
as an epigenetic/molecular bridge connecting sevoflurane effect both at the behavioral
level and miRNA expression.
Key Words: Autism, Sevofluran, Anesthesia, Neonatal