Akciğer kanserinde metabolik (CYP1) polimorfizminin ilaç rezistansındaki rolü
The role of metabolic polymorphism (CYP1) in drug resistance in lung cancer
Yazar: SERDAR BİLGEN
Danışman: PROF. DR. MÜMTAZ İŞCAN
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2008
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms

Özet:
Akciğer kanseri özellikle erkeklerde ve dünya çapında artış gösterenbir sağlık problemidir. Akciğer kanserinden ölümler, toplam kanser ölümlerinin%28 ini oluşturur. Akciğer kanserinin histolojik olarak küçük hücreli akciğerkanseri (KHAK) ve küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olmak üzereiki çeşidi vardır. Akciğer kanserlerinin %80i KHDAK dır ve bu hastalardakemoterapiye yanıt oldukça düşüktür (%30-50). Dolayısıyla bu hastalardatedavinin başarısız olmasının altında yatan nedenlerin araştırılması çokönemlidir. Akciğer kanseri hücrelerinin özelikle platin bileşiklerine dirençgöstermesinin ardında çeşitli nedenler bulunmaktadır. Örneğin son yıllardasigara dumanında bulunan polisiklik aromatik hidrokarbonları (PAH) mutajenikve karsinojenik metabolitlerine dönüştüren CYP1A1 enzimini kodlayan genpolimorfizmleri ile akciğer kanseri arasında ilişki rapor edilmiştir. İlavetenCYP1A1 genindeki mutasyonların KHDAK hastalarında p53 genini inaktiveederek agresif tümörlerin oluşması sonucu hayatta kalma sürelerinin kısalmasıve kemoterapiye duyarlılığın değişmesine neden olduğu da bildirilmiştir. Ancakbu konu ile ilgili sadece iki çalışma yapılmış ve çelişkili sonuçlara ulaşılmıştır.Ayrıca bu çalışmalar kemoterapiye yanıt ile ilgili bir bilgi sunmamaktadır. CYPailesinin diğer bir üyesi olan ve PAHları CYP1A1 den daha etkin şekilde aktiveeden CYP1B1 polimorfizmi konusunda elde edilmiş bir veri de yoktur. Dolayısıylabu çalışmada platinyum bazlı tedavi gören 138 (126 erkek, 12 kadın) KHDAKhastaların CYP1A1 (İle462Val) ve CYP1B1 (Asn453Ser) gen polimorfizmlerinin,tedaviye yanıt ve sağ kalım süreleri üzerine etkilerinin olup olmadığınınaraştırılması amaçlanmıştır. Genetik polimorfizm analizleri lenfositlerden eldeedilen DNA kullanılarak PCR/RFLP metodu ile gerçekleştirilmiştir. CYP1A1(İle462Val) ve CYP1B1 (Asn453Ser) polimorfizmleri, platin bazlı kemoterapiyeyanıtları anlamlı olarak etkilememiştir. Genotiplerin kemoterapiye verdikleri yanıtlarla yaş, cinsiyet, sigara içimi, kemoterapi tedavi rejimi, tümör evresi vehistolojisi arasında anlamlı ilişki bulunamamıştır. CYP1A1 genotiplerine sahiphastalarda sağ kalım süresi açısından bir anlamlılık saptanmamıştır. (yabanıltip (İle/İle) genotipe sahip bireylerin sağ kalım süresi 18 ay, varyant (İle/Val,Val/Val) genotipe sahip bireylerin sağ kalım süresi 16 aydır; p=0,523). Ancakanlamlı olmamakla birlikte CYP1B1 geninin mutant alelini taşıyan hastalarınyabanıl tip genotipe sahip hastalara göre dikkate değer şekilde daha kısa sürehayatta kaldıkları belirlenmiştir (yabanıl tip (Asn/Asn) genotipe sahip bireylerinhayatta kalma süresi 18 ay, varyant (Asn/Ser, Ser/Ser) genotipe sahipbireylerin hayatta kalma süresi 13 aydır; p=0,08). Yaş, cinsiyet, sigara içmedurumu, hastalığın evresi ve tümör histolojisi için düzeltilmiş çoklu regresyonanalizi sonucunda CYP1A1 genotipleri ile ölümlerin hazard oranları (HR)arasında anlamlılık bulunmamıştır (HR, 1,46; %95GA, 0,69-3,08, p=0,318).Ancak CYP1B1 mutant alelini taşıyan hastaların ölüm riski %66 oranında veanlamlılık sınırına çok yakın olarak artmıştır (HR, 1,66; %95GA, 0,93-2,96,p=0,08). Alt grup analizleri, farklı kemoterapötiklerle tedavi edilen hastalardaCYP1A1 ve CYP1B1 polimorfizmlerinin sağ kalıma etkilerinin değişmediğinigöstermiştir. Bu sonuçlar, ileri evre KHDAK hastalarında CYP1B1 (Asn453Ser)polimorfizminin kemoterapiye yanıttan bağımsız olarak sağ kalım süresinikötüleştirdiğini göstermektedir.Anahtar kelimeler: CYP1A1 (İle462Val) polimorfizmi, CYP1B1 (Asn453Ser)polimorfizmi, küçük hücreli dışı akciğer kanseri, platin bazlı kemoterapiye yanıt,sağkalım

Abstract:
Lung cancer is an increasing worldwide public health problem particularly inmen. The 28 % of deaths arising from cancers are caused by lung cancer.Lung cancer has two histological types namely small cell lung carcinoma(SCLC) and non small cell lung carcinoma (NSCLC). Approximately 80% oflung carcinomas are NSCLC and response to chemotherapy is rather poor,only 30?50%, in these patients. Thus, the investigation of the reasons behindthis failure of chemotherapy in these patients is very important. There arevarious factors playing role in the resistance of lung cancer cells especially toplatinum compounds. For example, in recent years, the association betweengene polymorphisms of CYP1A1 which bioactivities polycyclic aromatichydrocarbons (PAHs) to mutagenic and carcinogenic metabolites in cigarettesmoke and lung cancer has been reported. In addition, the mutations inCYP1A1 gene have been suggested to be responsible for decreasing of thesurvival rates of patients with NSCLC by forming aggressive tumors by P53inactivation and thereby altering sensitivity to chemotherapy. However, only twostudies exist in this regard and their results are contradictory. Moreover, thesestudies did not provide data with respect to their relation to response to therapy.Furthermore, although another CYP1 subfamily CYP1B1 activates PAHs moreefficiently than CYP1A1, no data exist for the role of this gene polymorphismin this regard. In this study, the association between CYP1A1 (Ile462Val)and CYP1B1 (Asn453Ser) polymorphisms, and response to platinum basedchemotherapy and survival in 138 (126 men and 12 women) NSCLC patientswho are treated with platinum based drugs have been investigated. Geneticpolymorphism analyses were determined by using the PCR/RFLP methodby using lymphocyte DNA. The polymorphisms of CYP1A1 (Ile462Val) andCYP1B1 (Asn453Ser) did not significantly influence the responses to platinumbased chemotherapy. No significant associations were noted between the responses of genotypes to chemotherapy and age, sex, smoking status,chemotherapy treatment status, tumor stage and histology. Significant survivalwas not observed in patients with CYP1A1 genotypes (median survival of 18months for wild type (Ile/Ile) genotype and 16 months for varyant (Ile/Val or Val/Val) genotype; p=0.523). However, although not significant the mutant carriersof CYP1B1 gene survived remarkably shorter than the wild type carriers ofthe gene (median survival of 18 months for wild type (Asn/Asn) genotype and13 months for varyant (Asn/Ser or Ser/Ser) genotype; p=0.08) . Multivariateanalysis, (after adjustment for age, gender, tumor histology, disease stage,smoking status and response to chemotherapy) also revealed no significanthazard ratio (HR) of death associated with CYP1A1 genotypes (HR, 1.46;95 % CI, 0.69-3.08, p=0.318). However, the death risk of mutant carriers ofCYP1B1 gene increased 66 % with marginal significance (HR, 1.66; 95 % CI,0.93-2.96, p=0.08). Subgroup analysis showed that the effects of CYP1A1 andCYP1B1 polymorphisms on survival were not different among the patientstreated with distinct chemotherapeutics. These results show that the CYP1B1(Asn453Ser) polymorphism is likely to pose a death risk in the clinical outcome(a worsening - or worsen the -survival outcome) independent of response tochemotherapy.in the patients with advanced NSCLCKey Words: CYP1A1 (Ile462Val) polymorphism, CYP1B1 (Asn453Ser)polymorphism, non small cell lung carcinoma, response to platinum basedchemotherapy, survival