Tasarımla kalite (QbD) yaklaşımı kapsamında deksketoprofen trometamol tabletlerinin modelleme teknolojisi kullanılarak proses ve formülasyon tasarım aralığının belirlenmesi
Determination of process and formulation design space of dexketoprofen trometamol tablets by using modelling technology in the scope of quality by design (QbD) approach
Yazar: ÖNDER DEMİR
Danışman: PROF. DR. AHMET OĞUL ARAMAN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Eczacılık Bölümü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2014
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Bilgisayar modellemesi = Computer modelling ; Deksketoprofen = Dexketoprofen ; Deksketoprofen trometanol = Dexketoprofen trometamol ; Deney tasarımı = Experimental design ; Farmasötik teknoloji = Technology-pharmaceutical ; Matematiksel modelleme = Mathematical modelling ; Tabletler = Tablets ; Toz tabletler = Powder compacts ; İlaç formülleri = Formularies

Özet:
ÖZET
Bu çalışmada, Deksketoprofen Trometamol içeren hemen salım sağlayan film kaplı tabletlerin formülasyon ve üretim prosesinin geliştirilmesi, anlaşılması, kontrol stratejisi ve spesifikasyonlarının oluşturulması, Tasarımla Kalite (Quality by Design, QbD) yaklaşımı kullanılarak belirlenmiştir. Formülasyon geliştirme çalışmalarında Minitab programında Deney Tasarımı (Design of Experiment, DOE) oluşturulmuş olup, elde edilen veriler önce doğrusal regresyon modellemesi yapabilien Minitab programında, daha sonra doğrusal olmayan modellemeler yapabilen INForm programının Yapay Sinir Ağı (Artificial Neural Network, ANN) ve Gen Ekspresyon Programlama (Gene Expression Programming, GEP) modüllerinde değerlendirilmiştir.
Önformülasyon aşamasında mevcut bilgi ve literatür araştırmasına göre oluşturulan ön formülün tüm testleri yapılmış olup, çözünme hızı da dahil olmak üzere kimyasal testlerinin uygun olduğu, ancak fiziksel özellik test sonuçlarının yeterli olmadığı görülmüştür. Ayrıca endüstriyel anlamda üretimi yapılamayacak şekilde kötü toz akış özellikleri ile zımba yüzeylerine aşırı bir yapışma gözlenmiştir. Bu deneyim ve değerlendirmelere dayanarak Kritik Kalite Özellikleri (Critical Quality Attributes, CQA) olarak Carr indeksi, tablet ağırlık sapması, dağılma süresi ve ufalanabilirlik gibi fiziksel özellikler seçilmiştir. Hata Türü ve Etki Analizi (Failure Mode and Effects Analysis, FMEA) risk değerlendirme yöntemi kullanılarak Kritik Madde Özellikleri (Critical Material Attributes, CMA) ve Kritik Proses Parametreleri (Critical Process Parameters, CPP) belirlenmiştir.
Değişen faktörlere karşı ölçülen yanıt değişkenleri gerçekte doğrusal bir ilişki içinde olmadıkları için doğrusal olmayan modeller oluşturabilen INForm programı, modelleme konusunda daha başarılı bulunmuştur. Modelleme çalışmaları sonucunda bulunan optimum formülasyonlar, fiziksel ve kimyasal testler açısından uygun bulunmuş olup, yapışma sorununu çözmüştür. Bu optimum formülasyonların prosesinde briket baskı olup, sodyum stearil fumarat %2,03 ile %2,50 oranlarında kullanılmıştır.

Anahtar Kelimeler: Deksketoprofen Trometamol, Tasarımla Kalite (QbD), Minitab, Deney Tasarımı (DOE), INForm

Abstract:
ABSTRACT
In this study, development, understanding, control strategy and specifications of formulation and manufacturing process of immediate-release film coated tablets containing Dexketoprofen Trometamol were determined by using Quality by Design approach. Design of Experiment (DOE) was formed for formulation development via Minitab software. Results of the experiments were firstly analyzed by Minitab software capable of linear regression modelling. These results were then assessed via Artificial Neural Network (ANN) and Gene Expression Programming (GEP) modules of INForm software capable of non-linear modelling.
In preformulation stage, all tests of pre-formula that was created in parallel with current knowledge and literature was conducted. Results of the chemical tests including dissolution were found to be appropriate. However, physical attribute test results were not acceptable. Poor powder flow characteristics and high levels of sticking to punches were observed making industrial manufacturing impossible. Based on these experiences and analyses, physical attributes like Carr index, tablet weight deviation, disintegration time and friability were chosen as Critical Quality Attributes (CQA). By using Failure Mode and Effects Analysis (FMEA) risk assessment method, Critical Material Attributes (CMA) and Critical Process Parameters (CPP) were determined. 
As response variables measured were found to be non-linear to changing factors in reality, INForm software capable of non-linear modelling was deemed to be more successful with comparison to Minitab software. Optimum formulas found as a result of the modelling studies, were appropriate in terms of chemical and physical tests and  solved the sticking problem. Sodium stearyl fumarate was required to be between %2.03 and %2.50 and slug compression was needed for that optimum formulation.

Key Words: Dexketoprofen Trometamol, Quality by Design (QbD), Minitab, Design of Experiment (DOE), INForm