BAP1, HEG1, klaudin-4 ve PAX8 immunohistokimyasal işaretleyicilerin mezotelyoma ile seröz karsinomların ayırıcı tanısındaki rolü
The role of BA1, HEG1, claudin-4 and PAX8 immunohistochemical markers in the differential diagnosis of mesothelioma and serous carcinoma
Yazar: HATİCE DİNÇER DOĞAN
Danışman: DOÇ. DR. CEM LEBLEBİCİ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Patoloji = Pathology

Özet:
Amaç: Çalışmamızda amacımız, tanı almış plevral ve peritoneal malign mezotelyoma olguları ve seröz karsinomların mezotelyal metastazlarında BAP1, HEG1, Klaudin-4 ve PAX8 immunohistokimyasal işaretliyicilerin tanıda ve ayırıcı tanıda tek tek ya da panel halinde uygulanmasının ne derece faydalı olduğunu ortaya koymak, ne derece duyarlı ve özgül olduklarını göstermek ve fayda açısından birbirlerine üstünlüklerini saptamaktır. 
Gereç ve Yöntemler: 2013-2023 yılları arasında Sağlık Bilimleri Üniversitesi İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji Kliniği'nde ve Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi SUAM Hastanesi Patoloji Kliniği'nde incelenen, seröz karsinom ve malign mezotelyoma tanısı almış hastalar elektronik hasta bilgi yönetim sisteminde geriye dönük olarak tarandı. Uygun lam ve parafin bloklarına ulaşılamayan ve lezyona ait doku miktarı değerlendirmeye yeterli olmayan olgular çalışmadan çıkarıldı. Sonuç olarak; 88 adet plevral mezotelyoma, 6 adet peritoneal mezotelyoma, 1 adet testiküler mezotelyoma, 47 adet yüksek dereceli seröz over karsinomu ve 1 adet düşük dereceli seröz over karsinomu çalışmaya dahil edildi. Olgulara ait Hemotoksilen-Eozin (H&E) boyama lamları arşivden çıkarıldı. Preparatların tamamı iki farklı patolog (HDD ve CL) tarafından yeniden değerlendirildi. İmmünohistokimyasal çalışma için, tümörü en iyi yansıtan, nekroz ve kanama odaklarının en az olduğu bloklar belirlendi.  
Bulgular: Seröz Karsinom grubunda BAP1, PAX8 ve Klaudin-4 boyanma yaygınlığına göre belirlenen skor mezotelyoma grubundan anlamlı (p < 0.05) olarak daha yüksektir. Seröz karsinom grubunda Klaudin-4 yaygınlık ve yoğunluğuna göre belirlenen total skor mezotelyoma grubundan anlamlı (p < 0.05) olarak daha yüksektir. Seröz karsinom grubunda HEG1 boyanma yaygınlığına göre belirlenen skor mezotelyoma grubundan anlamlı (p < 0.05) olarak daha düşüktür. Seröz karsinom grubunda HEG1 yaygınlık ve yoğunluğuna göre belirlenen total skor mezotelyoma grubundan anlamlı (p < 0.05) olarak daha düşüktür. Mezotelyoma ve seröz karsinom hastalarının ayrımında, BAP1 %46,3 duyarlılığa ve %97,9 özgüllüğe; HEG1 %88,4 duyarlılığa ve %81,3 özgüllüğe; Klaudin4 %100 duyarlılığa ve %97,9 özgüllüğe; PAX8 ise %87,5 duyarlılığa ve %100 özgüllüğe sahiptir. Mezotelyoma histotipleri arasında, BAP1 ekspresyon kaybının en çok oranda görüldüğü grup, epiteloid tip mezotelyoma; en az oranda görüldüğü grup ise sarkomatoid tip mezotelyomadır. PAX8 ve Klaudin-4 ekspresyonu açısından mezotelyoma histotipleri ve bifazik mezotelyomanın epiteloid ve sarkomatoid komponentleri arasında ekspresyon açısından anlamlı fark yoktur. Epiteloid mezotelyoma ve bifazik mezotelyomanın epiteloid komponenti HEG1 belirteci ile daha çok komplet/parsiyel membranöz boyanmaktadır. Seröz karsinom, sarkomatoid mezotelyoma ve bifazik mezotelyomanın sarkomatoid komponenti HEG1 belirteci ile daha çok sitoplazmik boyanmaktadır.  
Sonuç: Ortak çölomik orijin nedeniyle mezotelyoma ve seröz karsinomlar morfolojik ve immunfenotipik olarak örtüşme göstermektedir ve ayırıcı tanıları çok güç olmaktadır. Yaptığımız çalışmayla, mezotelyoma ve seröz karsinom ayrımında, BAP1, HEG1, Klaudin-4 ve PAX8 belirteçlerinin faydalı olduğu sonucuna vardık. Ayrıca çalışmamızda mezotelyoma histotipleri arasında ve bifazik mezotelyomanın komponentleri arasında ekspresyon farklılıklarını da değerlendirdik. Belirteçlerin mezotelyomanın histolojik alt tiplerinde farklı boyanma paterni ve yoğunluğu sergileyebildiğini gördük. Literatürde sarkomatoid mezotelyomada çoğu immunhistokimyasal belirteçin fayda sağlamadığı bilinmektedir. Bununla birlikte bizim çalışmamızda kullandığımız belirteçlerin sarkomatoid mezotelyomada da işe yarayabileceği sonucuna vardık. Nihayetinde çalışmamız ile elde ettiğimiz sonuçların, hem seröz karsinom ile mezoteyoma ayrımında hem de mezotelyomanın histolojik alt tiplerinin değerlendirilmesi konusunda fayda sağlayabileceğini düşünmekteyiz. 
Anahtar Kelimeler: Seröz karsinom, Mezotelyoma, BAP1, HEG1, Klaudin-4, PAX8

Abstract:
Objectives: The aim of our study is to demonstrate the usefulness of BAP1, HEG1, Claudin-4 and PAX8 immunohistochemical markers individually or as panel in the diagnosis and differential diagnosis of pleural and peritoneal malignant mesothelioma and mesothelial metastases of serous carcinomas. We seek to ascertain their diagnostic efficacy, their sensitivity and specificity, and their superiority over each other in terms of utility. 
Material and Methods: Patients diagnosed with serous carcinoma and malignant mesothelioma who were examined at the Pathology Departments of University of Health Sciences Istanbul Training and Research Hospital and Yedikule Chest Diseases and Thoracic Surgery Training and Research Hospital between the years 2013 and 2023 were retrospectively screened within the electronic patient information management system. Cases in which appropriate slides and paraffin blocks were not available and the amount of tissue belonging to the lesion was not sufficient for evaluation were excluded from the study. In conclusion; 88 pleural mesotheliomas, 6 peritoneal mesotheliomas, 1 testicular mesothelioma, 47 high-grade serous ovarian carcinomas and 1 low-grade serous ovarian carcinoma were included in the study. Hematoxylin-Eosin (H&E) stained slides of the cases were retrieved from the archives. All preparations were re-evaluated by two different pathologists (HDD and CL). The blocks that best represented the tumor and had      minimal necrosis and hemorrhage foci were selected for immunohistochemical      investigation. 
Results: The score determined according to the extent of BAP1, PAX8 and Claudin4 staining was significantly higher in the serous carcinoma group than the mesothelioma group (p < 0.05). The total score established according to the extent and intensity of Claudin-4 staining was significantly higher in the serous carcinoma group than in the mesothelioma group (p < 0.05). The score revealed according to the extent of HEG1 staining was significantly lower in the serous carcinoma group than in the mesothelioma group (p < 0.05). Similarly, the total score determined according to the extent and intensity of HEG1 staining was significantly lower in the serous carcinoma group than in the mesothelioma group (p < 0.05). In the differentiation between mesothelioma and serous carcinoma, BAP1 demonstrated a sensitivity of 97.9% and specificity of 53.7%; HEG1 was found to have a sensitivity of 81.3% and specificity of 88.4%; Claudin-4 exhibited 100% sensitivity and 97.9% specificity, while PAX8 showed a sensitivity of 87.5% and specificity of 100%. Among mesothelioma histotypes, the group with the highest rate of BAP1 expression loss was the epithelioid mesothelioma and the group with the lowest rate was the sarcomatoid mesothelioma. Regarding PAX8 and Claudin-4 expression, there was no significant distinction between mesothelioma histotypes and the epithelioid and sarcomatoid components of biphasic mesothelioma. The epithelioid component of biphasic mesothelioma and epithelioid mesothelioma showed more complete/partial membranous staining with the HEG1 marker. On the other hand, the sarcomatoid component of biphasic mesothelioma, sarcomatoid mesothelioma and serous carcinoma displayed more cytoplasmic staining with the HEG1 marker.      
Conclusion: Mesothelioma and serous carcinomas present morphological and immunophenotypic overlaps due to their common coelomic origin. Consequently their differential diagnosis is challenging. In our study, we proved that the markers BAP1, HEG1, Claudin-4, and PAX8 are useful in distinguishing between mesothelioma and serous carcinoma. Additionally, in our research, we also interpreted expression differences among mesothelioma histotypes and between the components of biphasic mesothelioma. We observed that the markers may expose different staining patterns and different intensities in the histological subtypes of mesothelioma. It is known in the literature that most immunohistochemical markers do not provide profit in sarcomatoid mesothelioma diagnosis. However, we deduced that the markers we used in our study may be      helpful in sarcomatoid mesothelioma diagnosis as well. Ultimately, we believe that the results obtained from our study could be beneficial for both distinguishing between serous carcinoma and mesothelioma as well as evaluating the histological subtypes of mesothelioma. 
Keywords: Serous carcinoma, Mesothelioma, BAP1, HEG1, Claudin-4, PAX8