T-ALL hastalarında NOTCH1 mutasyonunun araştırılması
Analysis of NOTCH1 mutation in T-ALL patients
Yazar: YÜCEL ERBİLGİN
Danışman: PROF. DR. UĞUR ÖZBEK
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2008
Konu: Genetik = Genetics

Özet:
T-ALL çocuk ve yetişkinlerde timositleri etkileyen, kötü seyirli bir lösemi türüdür. Çoğunlukla transkripsiyon faktörlerinin bozulmuş ekspresyonuna öncülük eden kromozom translokasyonları, genetik ve epigenetik anormalliklerle karakterizedir. Tüm pediatrik ALL vakalarının %15'i ve yetişkin ALL vakalarının %25'i T-hücreli akut lösemidir. NOTCH1, T-ALL hastalarının <1% da bulunan t(7;9) kromozomal translokasyonununa katılan genlerden biri olarak keşfedilmiştir. NOTCH1 reseptörü aracılı-hücreler arası sinyal değişimi, hücre farklılaşmasını, proliferasyonunu ve apoptotik programları etkiler. Sıçanlarda yapılan çalışmalarda Notch1 yolağının, T-hücreli akut lenfoblastik lösemilerin indüklenmesinde etkili olduğu gösterilmiştir.NOTCH1 mutasyonlarıyla T-ALL patogenez ve prognozu arasındaki ilişkiyi gösteren çalışma sayısı azdır. Bu amaç doğrultusunda planladığımız çalışmada, yeni tanı T-ALL hastalarına ait periferik kan/kemik iliği örneklerinde (n=86), NOTCH1 geninin yaygın mutasyon bölgeleri olan heterodimerizasyon (ekzon 26-27) ve Pest (ekzon 34) domain mutasyonları açısından incelendi. Bu çalışmamızda hasta grubumuzda;1.NOTCH1 mutasyon sıklığı %24 olarak bulundu.2.Hastaların klinik parametreleri ile (cinsiyet, tanı lökosit sayısı, relaps, translokasyon varlığı v.b.) mutasyon varlığı/yokluğu arasındaki ilişki incelendi. Tanıda artmış lökosit değeri ile mutasyon varlığı arasında anlamlı bir ilişki gözlemlenirken diğer parametreler açısından anlamlı bir ilişki bulunmadı.3.Yaygın NOTCH1 mutasyonlarının T-ALL prognozunda muhtemel bir rolü olup olmadığı araştırıldı. T-ALL prognozu ile NOTCH1 mutasyonları arasında bir bağlantı bulunmadı.

Abstract:
T-ALL is an aggressive cancer that preferentially affects children and adolescents. It is commonly associated with acquired chromosomal translocations and other genetic or epigenetic abnormalities, which lead to aberant expression of a select group of transcription factors. T-ALL represents 15% of chilhood and 25% of adult ALL. NOTCH1 was discovered as a partner gene in a t(7;9) chromosomal translocation found in <1% of T-ALLs. The NOTCH genes encode single-pass transmembrane receptors that regulate apoptosis, proliferation, and cell fate determination in multicellular organisms. Increas of NOTCH1 signaling cause the atypic T-cell diferantiation, maturation and accumulation of precursor cells. Previous studies have demonstrated that the Notch1 gene is a frequent site of retroviral insertional mutagenesis in mouse models of T-ALL.There aren't many studies that show the correlation between NOTCH1 mutations and T-ALL pathogenesis/ prognosis. For this reason, we aimed to research NOTCH1 mutations (26, 27, 34 exsons) in T-ALL patients blood/ bone marrow samples by using dHPLC. Our achievements are;1.To detect NOTCH1 mutations in our patients. NOTCH1 mutations frequency is 24% in our T-ALL patients,2.To show the correlation between mutations +/- and patients clinical charateristics. We found correlation between high leukocyte count and mutations.3.To determine role of common NOTCH1 mutations in T-ALL pathogenesis and prognosis. We couldn?t detect any correlation between mutations and prognosis.