Kolşisin kullanan ailevi Akdeniz ateşi hastalarında kolşisin cevabı ile sitokrom p450 3A4*1B, *2 ve *17 polimorfizmleri arasındaki ilişkinin incelenmesi
Association between colchicine responsiveness and CYP3A4 polymorphisms (CYP3A4*1B, *2, *17) in patients with familial Mediterranean fever on colchicine therapy
Yazar: TAYFUN AKALIN
Danışman: PROF. DR. ŞEMİNUR HAZNEDAROĞLU
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Romatoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2011
Konu: Genetik = Genetics ; Romatoloji = Rheumatology
Dizin: Ailesel akdeniz ateşi = Familial mediterranean fever ; Kolşisin = Colchicine ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Sitokrom P 450 = Cytochrome P 450 ; Sitokromlar = Cytochroms

Özet:
Ailevi Akdeniz ateşi (AAA) tekrarlayan ateş, peritonit, plörit, artrit ve erizipel benzeri eritem ile karakterize otoinflamatuar bir hastalıktır. Kolşisin hastaların çoğunda atakların gelişimini önler. Ancak, % 5-15 kadar hasta düzenli kolşisin kullanmalarına rağmen atak geçirmeye devam ederler. Bu hastalardaki kolşisine cevapsızlığın sebebi bilinmemektedir. Kolşisin sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) enzimi tarafından metabolize edilir. Bu enzimin promoter bölgesindeki veya kodlayıcı bölgelerindeki polimorfizmler enzim ekspresyonu veya aktivitesinde değişikliklere yol açarak kolşisinin etkinliğinde değişikliğe neden olabilirler. Çalışmamızda CYP3A4*1B, *2 ve *17 polimorfizmleri ile kolşisin cevabı arasındaki ilişkiyi inceledik. En az 6 aydır düzenli kolşisin kullanan 203 AAA hastası (69 erkek, 134 kadın) ve 50 sağlıklı kontrol hastası çalışmaya alındı. Günde 2 mg ve üzeri kolşisin kullanırken 3 ay içinde birden fazla atak geçiren hastalar kolşisine cevapsız kabul edildiler. Hastalardan ve kontrollerden EDTA'lı tüpe 5 ml kan alınarak -20 0C'de saklandı. Cevap değerlendirmesi yapılan 196 hastanın 26'sı kolşisine dirençli idi. Real-time PCR yöntemi ile polimorfizmler çalışıldı. CYP3A4*1B ve *17 polimorfizmleri hasta ve sağlıklı kontrollerde tespit edilmedi. CYP3A4*2 polimorfizmi 9 hastada heterozigot (TC genotipi, % 4.4) olarak bulundu. C allel sıklığı % 2.2 idi. Kontrol grubunda CYP3A4*2 polimorfizmine rastlanmadı. Hem hasta-kontrol grubu arasında hem de kolşisine cevapsız-cevaplı hastalar arasında bu polimorfizmlerin sıklığı yönünden istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı. Hastalarımızda kolşisin cevapsızlığı ile adı geçen polimorfizmler arasında ilişki saptamadık. Bu hastalardaki kolşisin cevapsızlığından başka faktörler sorumlu olabilirler.

Abstract:
Familial Mediterranean fever (FMF) is an autoinflammatory disease characterized by recurrent attacks of fever, peritonitis, arthritis, pleuritis and eryzpel-like erythema. Colchicine prevents attacks in most of the patients. However, 5-15 % of the patients suffer from attacks despite taking colchicine regularly, and factors involved in colchicine unresponsiveness in these patients has not been clarified up to now. Colchicine is metabolised by cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), and polymorphisms in the promoter and coding regions of this enzyme may alter the expression and activity of CYP3A4 and cause differences in colchicine response in patients with FMF. We investigated in this study whether an association exists between CYP3A4*1B, *2, *17 polymorphisms and colchicine response in patients with FMF. The study group included 203 patients (69 male, 134 female), and the healthy control (HC) group included 50 individuals (17 male, 33 female). Patients who had more than one attack in 3 months while adhering to a colchicine regimen of ?2 mg/day were defined as unresponsive to colchicine. Blood samples were drawn by venipuncture, collected in an EDTA tube and stored at -200C until analyzed. Analysis of CYP3A4 polymorphisms was done using real-time polymerase chain reaction (real-time PCR). Twenty six patients were unresponsive to colchicine therapy. There were no CYP3A4*1B or *17 polymorphisms either in the patients or HCs. Nine patients were heterozygote for CYP3A4*2 polymorphism (TC genotype, 4.4 %), and frequency of allele C was 2.2 %. CYP3A4*2 was not detected in HCs. There was no statistically significant difference with respect to the frequency of CYP3A4 polymorphisms between colchicine nonresponsive and responsive patients, as well as between patients and HCs. We did not find an association between CYP3A4*1B, *2 and *17 polymorphisms and colchicine responsiveness. Factors other than these polymorphisms may be involved in nonresponsiveness to colchicine therapy.