Meme kanserlerinde SPAG5 immünohistokimyasal ekspresyonu ile Wnt/β-catenin gen ekspresyonu ilişkisinin prognoz ve metastaz üzerine etkilerinin araştırılması /
Yazar: NUR GİZEM BOLAT
Danışman: DOÇ. DR. FERAH TUNCEL
Mersin Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Patoloji = Pathology

Özet:
Meme kanseri, kadınlarda en sık görülen; akciğer tümöründen sonra
kadınlarda kansere bağlı ölümlerde ikinci sırada yer alan tümördür. Meme
kanserlerinde moleküler alt tiplere bağlı olarak agresif seyir, invazyon ve
metastazlar görülebilir. Tanı almış meme kanserlerinin takibinde yaklaşık %20-
25'inde uzak metastaz gelişmektedir. Meme kanseri metastazının mekanizması
net çözülememekle birlikte altta yatan bir takım yolaklar olduğu düşünülmektedir.
Günümüzde bu yolaklar üzerinden etkili olan tedavi yöntemlerinin metastatik
olguların bir kısmında sağkalımı arttırdığı bilinmektedir. Ancak hala çözülmesi
beklenen, tedavide yardımcı olabilecek yolaklar söz konusudur.
Spermle ilişkili antijen-5 (SPAG 5), mitotik mikrotübül ilişkili bir proteindir.
Son zamanlarda yapılan çalışmalarda, SPAG5'in birçok tümör hücresinde
ekprese edildiği ve tümörün invazyonunda, çoğalmasında rol aldığı belirlenmiştir.
Meme kanserinde, tümör hücrelerinde de SPAG5 ekspresyonu tespit edilmiş ve
kötü prognozla ilişkili olduğu saptanmıştır. Özellikle adjuvan endokrin tedavi
verilen hastalarda tedavi sürecinde Tamoksifen'e direnç kazanarak, nüks ve
metastaz potansiyelinde SPAG5'in rolü olduğu düşünülmektedir.
SPAG5'in bu etki mekanizmasının Wnt-β catenin ekspresyonu ile korele
olduğu, Wnt-β catenin'in inhibe edildiği durumlarda SPAG5 ekspresyonunun
azalması ile tümör hücrelerinde proliferasyon etkisinin de azaldığı saptanmıştır.
Ayrıca son yapılan çalışmalarda SPAG-5 ekspresyonun artışının hepatoselüler
karsinom, ürotelyal karsinom ve endoservikal karsinomlarda kötü prognozla ilişkili
olduğu tespit edilmiştir. İlerleyen zamanlarda SPAG5 ekspresyonunun meme
kanseri metastazı ile ilişkisi net saptanabilirse; SPAG5, meme kanseri ve
metastazında terapötik bir tedavi yöntemi olarak kullanılabilir.
Bu çalışmada amacımız; SPAG5 ve β-catenin ekspresyonlarının, meme
kanseri tedavisinde olası terapötik hedef potansiyelini ve hastalığın prognozu ile
ilişkisinin belirlenmesindeki önemini ortaya koymaktır.
Buna göre çalışmamızda en az 5 yıllık takiplerinde 49 tane uzak metastaz
yapmış tümöre ait primer ve metastatik doku ile 48 tane uzak metastaz yapmamış
tümörde immünohistokimyasal olarak SPAG5 ekspresyonu, Real Time PCR

6
yöntemiyle β-catenin ekspresyonu değerlendirilmiştir. Sonuçlar; hastaların klinik,
histopatolojik, moleküler alt tipleri ve lenf nodu metastazı bulguları ile
karşılaştırılmıştır.
Olgular, uzak metastaz saptanan ve saptanmayan gruplar olarak
sınıflandırıldğında; gruplar arasında yaş, tümör boyutu, moleküler alt tip, lenf
nodu metastazı arasında anlamlı ilişki saptanmıştır. Tümör boyutu ve metastatik
lenf nodu sayısı arttıkça; yaş ortalaması azaldıkça uzak metastaz görülme sıklığı
artmıştır. HER2+ ve Luminal B moleküler alt tipe sahip tümörlerin daha fazla uzak
metastaz yaptığı dikkati çekmiştir.
İmmünohistokimyasal olarak SPAG5 ekspresyonu ile metastaz arasında
da anlamlı ilişki saptanmıştır; uzak metastaz yapan olguların primer tümör
dokularında, uzak metastaz yapmayan gruba göre daha fazla ekspresyon
saptanmıştır. Metastatik hastaların, primer ve metastatik dokularındaki SPAG5
ekspresyonu arasında ise anlamlı ilişki saptanmamıştır.
β-catenin ekspresyonu kontrol dokulara göre tümörlü dokuların hepsinde
artmıştır. Metastatik hastalarda; metastatik dokularda, primer tümörlere göre
anlamlı şekilde daha fazla ekspresyon saptanmıştır. Ancak uzak metastaz
yapmayan tümörlerde, uzak metastaz yapan tümörlere göre daha fazla
ekspresyon saptanmıştır.
Sonuç olarak; çalışmamız meme kanserlerinde SPAG5 ekspresyonunun
kötü prognozla ilişkili olduğunu destekler niteliktedir. β-catenin ekspresyonunun,
karsinogenez ile korele bir şekilde arttığı saptanmıştır. Ancak uzak metastaz
yapan ve yapmayan gruplar arasında β-catenin ekspresyonu ilişkisi açısından
anlamlı ancak literatürden farklı sonuçlar elde edilmiştir.

Abstract:
Breast cancer is the most common cancer in women and ranks second in
cancer-related deaths in women after lung cancer. Depending on the molecular
subtypes, breast cancers can exhibit aggressive progression, invasion, and
metastasis. Approximately 20-25% of diagnosed breast cancers develop distant
metastases during follow-up. Although the mechanism of breast cancer
metastasis remains unclear, it is believed that there are underlying pathways
involved. Currently, it is known that treatment methods targeting these pathways
can increase survival in some metastatic cases. However, there are still pathways
awaiting resolution that could assist in treatment.
Sperm-associated antigen-5 (SPAG 5) is a protein associated with mitotic
microtubules. Recent studies have shown that SPAG5 is expressed in many
tumor cells and plays a role in tumor invasion and proliferation. In breast cancer,
SPAG5 expression has been detected in tumor cells and is associated with poor
prognosis. Especially in patients receiving adjuvant endocrine therapy, resistance
to Tamoxifen and the potential for recurrence and metastasis are thought to be
related to SPAG5. It has been found that the mechanism of action of SPAG5
correlates with Wnt-β catenin expression, and when Wnt-β catenin is inhibited,
the decrease in SPAG5 expression leads to a decrease in proliferation in tumor
cells. Additionally, recent studies have found that increased SPAG5 expression
is associated with poor prognosis in hepatocellular carcinoma, urothelial
carcinoma, and endocervical carcinoma. If the relationship between SPAG5
expression and breast cancer metastasis can be clearly determined in the future,
SPAG5 could be used as a therapeutic method for breast cancer and metastasis.
The aim of this study is to determine the potential therapeutic target of
SPAG5 and β-catenin expression in breast cancer treatment and their
association with prognosis of the disease. Accordingly, in our study, SPAG5
expression immunohistochemically in 49 distant metastatic tumors with at least 5
years of follow-up and 48 tumors that did not metastasize, and β-catenin
expression was evaluated by Real Time PCR. The results were compared with

8
the clinical, histopathological, molecular subtypes, and lymph node metastasis
findings of the patients.
When the cases were classified as groups with and without distant
metastasis; a significant relationship was found between age, tumor size,
molecular subtype, and lymph node metastasis between the groups. As tumor
size and the number of metastatic lymph nodes increased, the frequency of
distant metastasis increased, while the average age decreased. It was
noteworthy that tumors with HER2+ and Luminal B molecular subtypes had more
distant metastases.
A significant relationship was also found between SPAG5 expression
immunohistochemically and metastasis; higher expression was detected in the
primary tumor tissues of patients with distant metastasis compared to those
without metastasis. However, no significant relationship was found between
SPAG5 expression in the primary and metastatic tissues of metastatic patients.
β-catenin expression increased in tumor tissues compared to control
tissues. In metastatic patients, significantly higher expression was observed in
metastatic tissues compared to primary tumors. However, in tumors that did not
metastasize, higher expression was observed compared to tumors that
metastasized.
In conclusion, our study supports the association of SPAG5 expression
with poor prognosis in breast cancers. β-catenin expression has been found to
increase correlatively with carcinogenesis. However, the relationship between β-
catenin expression among groups with and without distant metastasis was significant but yielded different results from the literature.