Hedefe yönelik ajanlar ile tedavi edilen kronik lenfositik lösemi hastalarının demografik ve klinik özelliklerinin survi ve prognoz üzerine etkisinin incelenmesi: Retrospektif tek merkez deneyimi
Influence of demographic and clinical characteristics on survival and prognosis of patients with chronic lymphocytic leukemia under targeted therapy: A retrospective single center experience
Yazar: NURHAN SEDA JERAL
Danışman: DOÇ. DR. ASU FERGÜN YILMAZ
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Demografi = Demography ; Obinutuzumab = Obinutuzumab ; Prekürsör hücreli lenfoblastik lösemi-lenfoma = Precursor cell lymphoblastic leukemia-lymphoma ; Prognoz = Prognosis ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies ; Tedavi = Treatment ; Venetoklaks = Venetoclax ; İbrutinib = Ibrutinib ; İlaç hedefleme = Drug targeting

Özet:
Amaç: Çalışmamızda Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Hematoloji Polikliniği'nde kronik lenfositik lösemi tanısı ile takip edilip hedefe yönelik tedavi alan hastaların demografik özelliklerini, laboratuvar parametrelerini, aldıkları tedavileri ve tedavilere verilen yanıt oranlarını, sağ kalım analizlerini ve sağ kalım üzerine etki eden faktörleri retrospektif olarak incelemeyi amaçladık. 
Yöntem: 2004- 2019 tarihleri arasında kronik lenfositik lösemi tanısı alan ve en az 3 ay süreyle takip edilen, hedefe yönelik obinutuzumab, ibrutinib veya venetoklaks tedavilerinden en az birini alan 47 hastanın dosyaları retrospektif olarak incelendi. Hastaların demografik verileri, performans durumları, hedefe yönelik tedavi öncesi laboratuvar bulguları, genetik analizleri, komorbiditeleri, fizik muayene bulguları, daha önce aldıkları tedaviler gibi prognoz ve survi üzerinde etkisi olabilecek özellikler Hematoloji Polikliniği Arşivi'nden retrospektif olarak tarandı. Hastalar Rai ve Binet evreleme sistemleri kullanılarak evrelendirildi. Performans durumunun belirlenmesinde ECOG skoru, komorbidite ilişkili risk değerlendirilmesinde CIRS skoru ve Charlson Komorbidite İndeksi kullanıldı. 
Bulgular: Çalışmaya dahil edilen 28 (%59,5)'i erkek, 19 (%40,5)'u kadın 47 hastaya toplamda 58 hedefe yönelik tedavi uygulandığı görüldü. 20 (%34,5) hastaya obinutuzumab, 27 (%46,5) hastaya ibrutinib ve 11 (%19) hastaya venetoklaks verildi. Obinutuzumab, ibrutinib ve venetoklaks başlama tarihindeki medyan yaşların sırasıyla 74, 61, 60 olduğu görüldü. Obinutuzumabın kliniğimizdeki hastalarda daha ileri yaşta tercih edildiği saptandı (p=0,001). Tedaviye verilen yanıtlar değerlendirildiğinde obinutuzumab, ibrutinib, venetoklaksın genel yanıt oranları (ORR) sırasıyla %92,8, %54,5 ve %55,5 olup anlamlı bir şekilde obinutuzumab tedavisine yanıtın daha fazla olduğu görüldü (p=0,043). Yan etki profillerine bakıldığında obinutuzumab alanlarda ilaç ilişkili reaksiyon, ibrutinib alanlarda ise anlamlı olarak kanama riskinin arttığı tespit edildi. Obinuzutumab, ibrutinib ve venetoklaks tedavisi verilen hasta gruplarında medyan genel sağkalım (OS) sırasıyla 30, 36 ve 22 ay; 12 aylık OS sırasıyla %89,4, %88,4 ve %90,6 olduğu görüldü.  Hedefe yönelik farklı tedevilerin medyan OS üzerinde istatistiksel olarak anlamlı fark yaratmadığı görüldü. 
Tartışma: KLL tedavisinde hedefe yönelik tedaviler ile hastalığın seyri değişmekte ve hastaların sağkalım süreleri uzamaktadır. Tedaviler ile hem relaps refrakter hem de yeni tanı hastalarda %50'nin üzerinde yanıt elde edildiği ve bu yanıt oranlarının obinutuzumab tedavisinde %92,8'e ulaştığı görüldü. Obinutuzumab ile elde edilen daha iyi yanıt oranlarının obinutuzumab tedavisinin yeni tanı hastalarda daha sık kullanılmasına bağlandı. Elde edilen yanıt oranları ile hastaların elde ettikleri yanıtları koruduğu gözlendi ve 12 aylık OS oranları %90'lara kadar ulaştı. Hiçbir hastada takip süresinde nüks olmaması ön planda takip süremizin ve hasta sayımızın kısıtlığı ile açıklanabileceği düşünüldü. 
Sonuç: Hastaların tanı anındaki demografik ve klinik özelliklerinin, tedavi öncesi laboratuvar parametrelerinin, sitogenetik ve akım sitometrik incelemelerinin dikkatli bir şekilde kullanılması ve yan etki profili gözönünde bulundurularak uygun hedefe yönelik ajan seçilmesi KLL hastalarında sağkalımın artmasını sağlayacaktır. 

Anahtar Sözcükler: kronik lenfositik lösemi, hedefe yönelik tedaviler, yeni ajanlar, obinutuzumab, ibrutinib, venetoklaks

Abstract:
ABSTRACTObjective: In this restrospective study, we aimed to investigate demographic characteristics, laboratory parameters, genetic analysis, prognosis and survival data of chronic lymphocytic leukemia patients, who were treated with targeted therapies in the Internal Medicine Department of Hematology Outpatient Clinic of Marmara University.
Method: The files of 47 chronic lymphocytic leukemia patients who were treated with targeted therapies (obinutuzumab, ibrutinib or venetoclax) and were followed up for at least 3 months between 2004 and 2019 were retrospectively reviewed. Patients' characteristics, demographic data, performance status, laboratory findings before targeted therapy, comorbidities, response rates and survival data were retrospectively extracted from the Archives of the Hematology Department. Patients were staged using the Rai and Binet staging systems. The ECOG score was used to determine performance status, the CIRS score and Charlson Comorbidity Index were used for comorbidity-related risk assessment. 
Results: A total of 58 targeted treatments were applied to 47 patients (28 (59,5%) male, 19 (40,5%) female). Obinutuzumab was given to 20 (34,5%) patients, ibrutinib to 27 (46,5%) patients, and venetoclax to 11 (19%) patients. The median ages in which obinutuzumab, ibrutinib, and venetoclax were started were 74, 61, 60, respectively. It was determined that obinutuzumab was preferred at older ages (p=0.001). When the responses to treatment were evaluated, the overall response rates (ORR) of obinutuzumab, ibrutinib, and venetoclax were 92,8%, 54,5%, and 55,5%, respectively, and the response to obinutuzumab treatment was found to be significantly higher (p=0.043). When the side effect profiles were investigated, it was determined that the risk of drug-related reaction was increased in patients taking obinutuzumab and the risk of bleeding was significantly increased in patients taking ibrutinib. The median overall survival (OS) in the patient groups treated with obinutuzumab, ibrutinib, and venetoclax was 30, 36, and 22 months and the 12-month OS was 89,4%, 88,4%, and 90,6%, respectively. When different targeted treatments were compared, no statistically significant difference was found in terms of their effects on median OS.
Discussion: With targeted therapies in the treatment of CLL, the course of the disease changes and the survival time of the patients is prolonged. It was observed that the response rates were over %50 obtained in both relapsed refractory and newly diagnosed patients with treatments, and this response rate reached 92,8% in obinutuzumab treatment. The better response rates achieved with obinutuzumab were attributed to more frequent use of obinutuzumab therapy in newly diagnosed patients. With the response rates obtained, it was observed that the patients maintained their responses and 12-month OS rates reached up to 90%. The absence of recurrence in any of the patients during the follow-up period was thought to be explained primarily by the limitation of our follow-up period and the number of patients.
Conclusion: Careful investigation of demographic and clinical characteristics of the patients at the time of diagnosis, pretreatment laboratory parameters, cytogenetic and flow cytometric analyses, and choosing the appropriate targeted agent by considering the side-effect profile will increase survival.

Key words: chronic lymphocytic leukemia, targeted therapies, novel agents, obinutuzumab, ibrutinib, venetoclax