Akut karın ile takip edilen pediatrik hematoloji-onkoloji hastalarında apandisit-tifilit açısından ayırıcı tanı kriterlerinin belirlenmesi
Determination of differential diagnostic criteria in pediatric hematology-oncology patients with acute abdomen in terms of tphylitis – appendicitis
Yazar: SERRA SABUNCU
Danışman: PROF. DR. OSMAN ZEKİ KARAKUŞ
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Cerrahisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Onkoloji = Oncology ; Çocuk Cerrahisi = Pediatric Surgery
Dizin: Apandisit = Appendicitis ; Ateş = Fever ; Enterokolit = Enterocolitis ; Karın ağrısı = Abdominal pain ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Nötropeni = Neutropenia ; Teşhis = Diagnosis ; Teşhis-ayırıcı = Diagnosis-differential ; Çocuk hastalıkları = Child diseases ; Çocuklar = Children

Özet:
Giriş ve Amaç:
Tifilit (nötropenik enterokolit), pediatrik malignensi hastalarında görülen sıklıkla çekumu tutan, bağırsak mukozal duvarında nekrotizan inflamatuvar süreçle seyreden ve yüksek mortaliteye sahip bir patolojidir. Konservatif tedavi ile sağ kalım oranı yüksek olsada, semptomlar apandisit ile karışabildiğinden tanıda olası gecikme mortalite riskini arttırmaktadır. Görüntüleme yöntemleri tanıya yardımcı olmakla beraber kesin tanı ve özellikle apandisitten ayırıcı tanısı için kesin bir algoritma bulunmamaktadır. Medikal tedavi ve klinik izlem gerektiren tifilit ile cerrahi girişim gerektiren apandisitin tedavi yaklaşımlarındaki farklılık, pediatrik malignensi hastalarında özellikle apandisit tanısındaki gecikmeye bağlı morbidite ve/veya mortalitenin artma riski erken tanı konulmasınının önemini arttırmaktadır.
 Bu çalışmada tifilit tanısı ile izlemi yapılan hastalarda apandisit ön tanısı ile uygulanan cerrahi girişimlerin sonuçlarının derlenmesi ve tifilitle ayırıcı tanısında olası etkili faktörlerinin araştırılması amaçlanmıştır.
Gereç ve yöntem:
Ocak 2010-Aralık 2019 tarihleri arasında Dokuz Eylül Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji ve Çocuk Onkoloji Bilim Dallarında solid ve non-solid malignensi nedeni ile tedavi edilmekte olup, akut karın bulguları sonucu tifilit/apandisit ön tanıları ile Çocuk Cerrahisi Anabilim Dalından konsültasyon istenenen, Çocuk Cerrahisi Anabilim Dalınca izlemi ve tedavisi yapılan 0-18 yaş arası hastaların verileri derlendi. Kontrol grubu olarak malignensisi bulunmayan, apandisit tanısı ile ameliyat edilen, preoperatif abdominopelvik US ve BT tetkiki yapılmış olan hastalardan bir grup hasta rastlantısal olarak seçildi. Hastaların demografik özellikleri, semptomları, fizik muayene, laboratuvar, radyolojik görüntüleme bulguları, tanıları, uygulanan tedaviler, tedavi sonuçları ve komplikasyonları retrospektif olarak incelendi. Hastalardan elde edilen veriler veri kayıt formlarına aktarıldı.
Bu çalışma kapsamında karın ağrısı, nötropeni (ANS <500 hücre/µl) ve tıbbi görüntülemede çekum duvar kalınlığı 3 mm'den daha fazla saptanması tifilit kriterleri olarak kabul edildi. Tifilit ön tanısı ile değerlendirilen hastalar yukarıdaki kriterleri karşılayıp karşılamamasına ve klinik izlem sonuçlarına göre gruplara ayrıldı.
1.	Tifilit grubu (n=34): Tifilit tanı kriterlerine göre uyan ve tifilit tanısı ile izlenen hastalardan oluşturuldu. Bu hasta grubunda sadece nonoperatif tedavi uygulanmıştır. 
2.	Tifilit olmayan grup (n=37): Tifilit tanı kriterlerine uymayan hastalardan oluşturuldu. 
3.	Malignensi apandisit grubu (n=11): Tifilit tanı kriterlerine göre tifilit olmayıp, apandisit tanısı ile ameliyat edilen ve histopatolojik incelemede apandisit saptanan malignensi hastalarından oluşturuldu. 
4.	Malignensi dışı apandisit grubu (n=10): Kontrol grubu olarak malign patolojisi olmayan, preoperatif abdominopelvik US ve BT tetkiki bulunan, apandisit tanısı ile ameliyat edilen hastalardan bir grup hasta rastlantısal olarak seçilerek oluşturuldu.
Gruplar semptomlar, klinik bulgular, laboratuvar ve görüntüleme sonuçları açısından karşılaştırıldı. Ayrıca hastaların abdominopelvik BT'leri uzman radyolog tarafından kolona ait bağırsak duvar kalınlığı, periapendiseal sıvı, periçekal sıvı, batın içi serbest sıvı, appendiks lokalizasyonu ve çapını içeren parametreler açısından tekrar değerlendirildi.
 Veriler ortalama ± standart hata (SEM) olarak ifade edildi. Gruplardan elde edilen veriler istatiksel olarak SPSS-22 (IBM, Chicago, IL) programı kullanılarak değerlendirildi. Veriler normal dağılıma uymadığından, parametrelerin çoklu gruplar arasındaki karşılaştırmasında Kruskal – Wallis varyans analizi kullanıldı. İkili gruplardaki karşılaştırmalarda Mann-Whitney U testi kullanıldı ve Bonferroni düzeltmesi kullanılarak değerlendirildi. Kategorik veriler Ki-kare ve Fisherin kesin ki-kare testleri ile karşılaştırıldı. İstatistiksel olarak anlamlılık düzeyi p<0,05 olarak kabul edildi.
Bulgular:
Pediatrik Hematoloji ve Pediatrik Onkoloji servislerinde Ocak 2010–Aralık 2019 arasında tedavi edilen toplam 940 hastadan, Çocuk Cerrahisine akut karın semptomları (karın ağrısı, bulantı, kusma, ishal) nedeni ile konsülte edilen toplam 358 hastanın verileri derlendi. Çalışmada tifilit ön tanısı ile izlenen hasta sayısı toplam 82 idi. Hastaların 43'ü kız, 39'u erkek, yaş ortalaması ise 9,15 ± 0,57 yaş (2 – 18 yaş) idi. 
Klinik tanılar değerlendirildiğinde AML, ALL ve nöroblastom tanısının tifilit olan grupta %61,8, tifilit olmayan grupta %56,7 ve malignensi apandisit grubunda ise %72,9 olduğu saptandı. Hastalar semptom süreleri açısından değerlendirildiğinde tifilit olan hasta grubunda ortalama 60,71 ± 7,82 saat ile, tifilit olmayan grupndan 37,14 ± 5,03 saat anlamlı olarak daha yüksek olarak saptandı.
Hastaların semptomları gruplara göre değerlendirildiğinde, tifilit olan grupda ateş semptomu %79,4 (p=0,003) ve ishal semptomu %82,4 (p=0,000) ile tifilit olmayan ve malignensi dışı apandisit gruplarından anlamlı olarak daha yüksek saptandı. 
Fizik muayenede defans bulgusu ise malignensi dışı apandisit grubunda %80 ile tifilit olan (%11,7), tifilit olmayan (%5,4) ve malignensi apandisit (%18,2) gruplarından anlamlı olarak daha yüksek saptandı (p=0,000).
US'de periapendiseal sıvı görülmesi malignensi dışı apandisit grubunda %90 ve malignensi apandisit grubunda %81,8 oranında görülürken, her iki grupta tifilit olan (%0) ve tifilit olmayan (%0) gruplarından anlamlı olarak yüksek saptandı (p=0,000). Abdominopelvik BT de periçekal sıvı görülmesi tifilit apandisit grubunda %72,7 ve malignensi dışı apandisit grubunda ise %90 ile tifilit olan (%2,9) ve tifilit olmayan (%0) gruplarından anlamlı olarak daha yüksek olarak saptandı (p=0,000). BT'de Periapendiseal sıvı değerlendirildiğinde malignensi apandisit grubunda %27,3 oranında ve malignensi dışı apandisit grubunda %80 oranında saptanmış olup gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Ancak her iki gruptaki oranlar tifilit olan (%0) ve tifilit olmayan (%0) hasta gruplarından anlamlı olarak yüksek saptandı (p=0,001). 
Tifilit olan hasta grubunda çekum duvar kalınlığı 6,40 ± 0,71 mm ile tifilit olmayan (1,50 ± 0,22 mm) ve malignensi dışı apandisit (2,09 ± 0,32 mm) gruplarından, çıkan kolon duvar kalınlığı tifilit olan grupda 5,28 ± 0,46 mm ile tifilit olmayan (1,26 ± 0,17 mm) ve malignensi dışı apandisit (1,14 ± 0,10 mm) grubundan anlamlı olarak yüksek saptandı (p=0,002). 
Sonuç:
Semptomların ve fizik muayene bulgularının belirsizliğinde tifilit/apandisit ayırıcı tanısında görüntüleme yöntemleri yardımcı olmaktadır. US'de veya BT'de özellikle çekum ve çıkan kolonda artmış bağırsak duvar kalınlaşmasının varlığı tifilit tanısını desteklemektedir. BT ve/veya US'de çekum, çıkan kolon ve/veya diğer kolon segmentlerinde 3 mm'den daha fazla duvar kalınlığı olması tifilit, periapendisial ve periçekal sıvı varlığı ise apandisit lehine bir kriter olarak değerlendirilebilir. US ile elde edilen bağırsak duvar kalınlıklarının değerlendirilmesi BT'de elde edilen sonuçlarla benzer olup, tifilit tanısı için US'nin yeterli olduğunu düşündürmektedir. Ayırıcı tanının yapılamadığı ve apandisit şüphesinin ortadan kalkmadığı hastalarda minimal invaziv yaklaşımla tanısal laparoskopi yaklaşımı uygulanabilir.

Abstract:
Introduction and aim:
Typhlitis (neutropenic enterocolitis) is a necrotizing inflammatory process in the intestinal mucosal wall, often involving the cecum, and seen in pediatric malignancy patients with high mortality. Although the survival rate is high with treatment, delay in diagnosis increases the risk of mortality, as symptoms can be confused with appendicitis. Medical imaging methods are useful for the diagnosis of typhilitis but there is no definitive algorithm for the definitive diagnosis and for the differential diagnosis from appendicitis. The difference in treatment approaches of typhlitis and appendicitis increases the importance of early diagnosis to avoid morbidity or mortality.
In this study, we aimed to compile the results of patients who were followed-up with the diagnosis of typhlitis and who underwent surgical interventions with the diagnosis of appendicitis and to investigate the possible factors in the differential diagnosis with typhlitis.
Material and method:
Records of the patients who were followed up in our department and who were consulted to Pediatric Surgery with a preliminary diagnosis of typhlitis/appendicitis from the Pediatric Hematology and Oncology clinics between January 2010 and December 2019 were reviewed retrospectively. Demographic characteristics, main symptoms, physical examination findings, laboratory findings, medical imaging results, treatment results of the patients were compiled. Four groups were formed according to the patients who met/did not meet the diagnosis criteria of typhlitis and who underwent surgery:
1. Typhlitis present group (n = 34): Comprised of typhilitis patients who met diagnostic criteria for typhilitis.
2. Typhlitis absent group (n = 37): Comprised of non-typhilitis patients who did not meet diagnostic criteria for typhilitis.
3. Malignancy appendicitis group (n = 11): Comprised of patients diagnosed as appendicitis and underwent surgery thus surgically confirmed cases.
4. Appendicitis in the absence of malignancy group (n = 10): Comprised of acute appendicitis cases with no underlying malignant pathology and who were operated with the definitive diagnosis of acute appendicitis.
Abdominopelvic CT of the patients were re-evaluated by the expert radiologist and ileum, cecum, ascendig, transverse, descending colon wall thickness were measured, periapendiceal fluid, pericecal fluid, intraabdominal free fluid were searched.
Data are expressed as mean ± standard error of the mean (SEM). The data obtained from the groups were statistically evaluated using the SPSS-22 (IBM, Chicago, IL) program. Since the data did not conform to normal distribution, Kruskal- Wallis variance analysis was used for the comparison of parameters between multiple groups. Mann-Whitney U test was used for comparisons in paired groups and evaluated using Bonferroni correction. Categorical data were compared with Chi-square and Fisher's exact tests. Statistical significance level was accepted as p <0.05.
 Results: 
Data of a total of 358 malignancy patients who were consulted to Pediatric Surgery for acute abdominal symptoms (abdominal pain, nausea, vomiting, diarrhea) out of 940 malignancy patients treated by Pediatric Hematology and Pediatric Oncology services between January 2010 and December 2019 were compiled. The number of patients followed up with preliminary diagnosis of typhlitis was. A total 43 of the patients were girls, 39 were boys, and the mean age of the patients was 9.15 ± 0.57 years (2- 18 years).
Underlying primary malignancies were AML, ALL and neuroblastoma in 61.8% of cases in the typhlitis present group, 56.7% in the typhlitis absent group and 72.9% in the malignancy appendicitis group. Duration of symptoms was 60.71 ± 7.82 hours (24-240 hours) in the typhlitis present group and it was significantly higher than the typhlitis absent group (37.14 ± 5.03 hours) (3-168 hours).
Fever was present in 79.4% (p = 0.003) and diarrhea was present in 82.4% (p = 0.000) in typhlitis present group, which were significantly higher than typhlitis absent and appendicitis in the absence of malignancy groups.
Abdominal guarding was present in 80% of the cases in appendicitis in the absence of malignancy group. Abdominal guarding was positive in 11.7% of cases in typhilis positive group, 5.4% in typhilitis absent group and 18.2 in the malignancy appendicitis group (p = 0.000). 
US showed periapendiceal fluid in 90% of the cases in appendicitis in the absence of malignancy group, in 81.8%of the cases in malignancy appendicitis group, which are significantly higher compared to typhlitis present (0%) and typhlitis absent (0%) groups (p = 0,000). Abdominal CT showed pericecal fluid in 72.7% of the cases in malignancy appendicitis group and in 90% of the cases in appendicitisin the absence of malignancy group, which were significantly higher compared to typhlitis present (2.9%) and typhlitis absent (0%) groups (p = 0.000). Abdominal CT showed periapendiceal fluid in 27.3% of the cases in malignancy appendicitis group and 80% in appendicitis in the absence of malignancy groups which were significantly higher compared to typhlitis present (0%) and typhlitis absent (0%) groups (p = 0.001).
Cecal wall thickness was 6.40 ± 0.71 mm in typhlitis present group which was higher compared to typhlitis absent (1.50 ± 0.22 mm) and appendicitis in the absence of malignancy (2.09 ± 0.32 mm) groups. Ascending colon wall thickness was found to be significantly higher in typhlitis present group (5.28 ± 0.46 mm) compared to typhlitis absent (1.26 ± 0.17 mm) and appendicitis in the absence of malignancy (1.14 ± 0.10 mm) groups (p = 0.002).	 
Conclusion: 
Medical imaging modalities are useful in the differential diagnosis of typhlitis and appendicitis in the uncertainty of symptoms and physical examination findings. The presence of increased intestinal wall thickening on US or CT, especially wall thickness in the cecum and ascending colon supports the diagnosis of typhlitis. Intestinal wall thickness of more than 3 mm in the cecum, ascending colon and/or other colon segments can be evaluated as typhilitis, and the presence of periapendiceal and pericecal fluid can be considered as a criterion in favor of appendicitis. The measured values of the intestinal wall thicknesses by US are similar to the results obtained by CT, thus we suggest that US is sufficient for the diagnosis of typhlitis. As a minimally invasive approach, diagnostic laparoscopy can be performed in patients for whom differential diagnosis cannot be made by medical imaging and suspicion of appendicitis cannot be eliminated.