Bir ilaç taşıyıcı sistemi olarak montmorillonit/manyetit nano-kompozit sentezi ve karakterizasyonu
Synthesis and characterization of montmorillonite/mannetite nano-composite as a drug carrier system
Yazar: HAKAN ÇİFTÇİ
Danışman: PROF. DR. BAHRİ ERSOY
Afyon Kocatepe Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Maden Mühendisliği Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2019
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kimya = Chemistry ; Maden Mühendisliği ve Madencilik = Mining Engineering and Mining
Dizin: Cevher zenginleştirme = Ore dressing ; Kontrollü ilaç salımı = Controlled drug release ; Nanokompozitler = Nanocomposites ; Nanopartiküller = Nanoparticles

Özet:
Yüksek yüzey alanına sahip gözenekli nano-kompozitler sahip oldukları mükemmel özelliklerinden dolayı birçok alanda büyük ilgi görmektedir. Özellikle yapısında manyetit nano-partiküller (MNP) içeren bu ürünler, manyetik hedeflendirilme, yüksek termal ve kimyasal stabilite ve kontrollü salım yapabilme yeteneklerinden dolayı adsorban, katalizör ve kontrollü salım yapabilen taşıyıcı sistemi olarak birçok alanda (kimya, çevre, ilaç, kozmetik vb.) kullanılma potansiyeline sahiptir. Bu çalışmanın ilk aşamasında,  Reşadiye/Tokat ve Kalecik/Ankara yöresinden temin edilen ve ağırlıklı olarak montmorillonit (Mt) içeren iki farklı kil cevheri sedimantasyon, santrifüj (falcon gravite separatörü: FGS) ve flotasyon gibi cevher zenginleştirme teknikleri kullanılarak saflaştırıldı. İkinci aşamada ise, tetraetilortosilikat (TEOS) ve setiltrimetilamonyum bromür (CTAB) derişimlerinin bir fonksiyonu olarak mezo gözenekli montmorillonit/manyetit nano-kompozit (Mt-Man NK) üretimleri yapıldı. Mt-Man NK üretiminde başlangıç materyalleri olarak Mt kili (Reşadiye kili) ve kimyasal çöktürme yöntemiyle sentezlenen MNP kullanıldı. Silika kaynağı TEOS, Mt kili ve MNP yüzeylerini amorf silika ile kaplamak için ve katyonik yüzey aktif madde CTAB ise silika kaplı yüzeylerde gözenek oluşturmak için kullanıldı.  Optimum şartlarda üretilen Mt-Man NK ürününün yüzeyi ayrıca aminopropiltrietoksisilan (APTES) ile modifiye edilerek ikinci bir nano-kompozit olan Mt-Man-N2 NK üretildi. Üçüncü ve son aşamada ise, bir kanser ilacı etken maddesi olan 5-Fluorourasil (5-Fu)'in üretilen nano-kompozitlere yüklenme (adsorpsiyon) performansı araştırıldı. Yükleme denemelerinde pH, temas süresi ve 5-Fu başlangıç derişiminin 5-Fu yükleme kapasitesine olan etkileri incelendi. 5-Fu yükleme çalışmaları tamamlandıktan sonra, yüklü nano-kompozitlerden 5-Fu salım (desorpsiyon) profilleri ve kinetikleri de ayrıca araştırıldı. İn vitro salım profilleri 37 oC ortam sıcaklığında üç tekrarlı olarak süreye karşı mide ortamı (pH 1.2 fosfat tamponu), barsak ortamı (pH 7.4 fosfat tamponu) ve manyetik alan etkisi olmak üzere üç farklı parametrede incelendi. Elde edilen sonuçlardan bazıları aşağıda verilmiştir.
Tane boyutu  >5 µm olan gang minerallerinin (feldispat, kalsit, klinoptilolit, opal, kuvars ve mika) hemen hemen tamamı sedimantasyon, flotasyon veya santrifüj (FGS) tekniklerinden herhangi biri kullanılarak tek aşamada ham cevherlerden uzaklaştırılarak saflaştırılmış kil örnekleri elde edildi. Her üç yöntemde de elde edilen zenginleştirme dereceleri hemen hemen aynı iken, zenginleştirme verimi bakımından en yüksek değerler  (iki Mt kili için %68.75 ve %81.25) FGS ile elde edildi. Değişen CTAB ve TEOS derişimine bağlı olarak, Mt-Man NK ürünü gözenek boyutunda kısmi ve yüzey alanında ise ciddi derecede değişimler gözlendi. Optimum şartlarda (1.0 g Mt, 1.15 g MNP, 2.5 g CTAB, 4 mL TEOS) hazırlanan Mt-Man NK ürününün ortalama 300 nm tane boyutuna, 340.81 m2/g yüzey alanına, 8.24 nm ortalama gözenek çapına ve 18.74 emu/g mıknatıslanma doygunluğuna sahip olduğu tespit edildi. Maksimum 5-Fu yükleme kapasiteleri optimum şartlarda (24 saat temas süresi, 25 oC sıcaklık, 4000 mg/L 5-Fu başlangıç derişimi, pH: 10) Mt-Man NK için 59.44 mg/g ve Mt-Man-N2 NK için ise 48.38 mg/g olarak belirlendi. İn vitro salım profilleri her iki nano-kompozit formülasyonun da bütün ortam şartlarında yaklaşık 8 saat süren kontrollü salım sergilediğini, Korsmeyer-Peppas ve Hixson kinetikleri ile uyum içerisinde kaldığını gösterdi. Kümülatif 5-Fu salımlarının ise farklı ortam şartlarında %64-71 arasında değiştiği tespit edildi.

Abstract:
Porous nanocomposites with high surface area are of great interest in many areas due to their excellent properties. In particular, these products, which contain magnetite nano-particles (MNP) in their structure, have the potential to be used in many areas (chemical, environmental, pharmaceutical, cosmetic, etc.) as adsorbent, catalyst and controlled release carrier system due to their magnetic targeting, high thermal and chemical stability and controlled release capabilities. In the first stage of this study, two different clay ores, containing mainly montmorillonite (Mt), from the Reşadiye/Tokat and Kalecik/Ankara regions were purified by using mineral beneficiation techniques such as sedimentation, centrifuge (falcon gravity separator: FGS) and flotation. In the second stage, mesoporous montmorillonite/magnetite nanocomposites (Mt-Man NK) were produced as a function of tetraethylorthosilicate (TEOS) and cetyltrimethylammonium bromide (CTAB) concentrations. MNP synthesized by chemical co-precipitation method and Mt clay (Reşadiye clay) were used as starting materials for Mt-Man NK production. The silica source TEOS was used to coat the surface of Mt clay and MNPs with amorphous silica, and the cationic surfactant CTAB was used to form pores on silica coated surfaces.The surface of Mt-Man NK prepared under optimum conditions was also modified by aminopropyltriethoxysilane (APTES), and a second nanocomposite Mt-Man-N2 NK was produced. In the third and final stage, the loading (adsorption) performance of 5-Fluorouracil (5-Fu), a cancer drug active substance, to nanocomposites was explored. In the loading experiments, the effects of pH, contact time and 5-Fu initial concentration on the 5-Fu loading capacity were investigated. After 5-Fu loading studies were completed, 5-Fu release profiles and kinetics of loaded nanocomposites were also investigated. In vitro release profiles were examined in three different parameters as gastric media (pH 1.2 phosphate buffer), intestinal media (pH 7.4 phosphate buffer) and magnetic field effect for three replications at 37 oC. Some of the obtained results are given below.
Almost all of the gangue minerals (feldspar, calcite, clinoptilolite, opal, quartz, and mica) having particle size >5 µm were removed from the raw ores by using only one stage sedimentation, flotation or centrifuge (FGS) techniques, and purified clay samples were obtained. While the beneficiation degrees obtained in all three methods were almost the same, the highest values in terms of beneficiation yield (68.75% and 81.25% for two Mt clays) were obtained by FGS. Depending on the varying CTAB and TEOS concentration, pore size of Mt-Man NK changed partially while surface area changes were in high levels. Mt-Man NK product, prepared at optimum conditions (1.0 g of MT, 1.15 g MNP, 2.5 g CTAB, 4 mL TEOS), had a mean particle size of 300 nm, a surface area of 340.81 m2/g, an average pore diameter of 8.24 nm, and 18.74 emu/g magnetization saturation. Maximum 5-Fu loading capacities at optimum conditions (24 h contact time, 25 °C temperature, 4000 mg/L 5-Fu initial concentration, and pH 10) were determined as 59.44 mg/g for Mt-Man and 48.38 mg/g for Mt-Man-N2. In vitro release profiles showed that both nanocomposite formulations exhibited controlled release lasting for about 8 hours under all ambient conditions, and the release profiles can be well modeled by Korsmeyer-Peppas and Hixson kinetics. The cumulative 5-Fu releases were found to vary between 64-71% in different conditions.