Kemoradyoterapiye bağlı ototoksisite ve darbepoetinin etkisi
The impact of darbepoetin on chemoradiotherapy induced ototoxicity
Yazar: ASUMAN FEDA BAYRAK
Danışman: PROF. DR. ZEKİYE SULTAN ALTUN
Dokuz Eylül Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Onkoloji Ana Bilim Dalı / Temel Onkoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Kulak Burun ve Boğaz = Otorhinolaryngology (Ear-Nose-Throat)
Dizin: Darbepoetin = Darbepoetin ; Ototoksisite = Ototoxicity ; Radyoterapi = Radiotherapy ; İlaç tedavisi = Drug therapy ; İlaç tedavisi-kombine = Drug therapy-combination

Özet:
Bu çalışmada Wistar türü sıçanlarda Darbepoetin (DPO) uygulamasının sisplatine bağlı ototoksik etkiyi önleyici rolü olup olmadığının değerlendirilmesi amaçlandı. DPO nun ototoksisiteye karşı olası koruyucu rolü nuclear factor (erythroid-derived 2)- like 2 (Nrf-2) ve hedef genleri, ve apoptoz üzerinden incelendi. 
Çalışmada; kontrol, sisplatin(CDDP) (16mg/kg IP tek doz), DPO (25 μg/kg intraperitoneal (IP), sisplatinden önce DPO (25 μg/kg (IP) uygulanan gruplar oluşturulması amacıyla 28 adet wistar albino rat kullanıldı. Deneyin yedinci gününde işitme ölçümleri sonrasında ratlar sakrifiye edildi. Apoptotik hücre ölümü kulak dokusunda in-situ hibridizasyonla TUNEL analizi ile; kaspaz 3, 8, 9 ve Nrf-2 ve Hem oksijenaz-1, NQQ1 gibi Nrf-2 ilişkili antioksidan ve iNOS, nNOS düzeyleri immünohistokimyasal yöntemle, protein ekspresyon düzeyleri dokuda immunohistokimyasal yöntem ile çalışıldı. Her bir grup kendi içinde karşılaştırılarak değerlendirildi. İstatitistiksel olarak p<0.05 düzeyinde  anlamlılık kabul edildi.Sisplatin uygulaması ile işitme ölçümlerinde kontrol grubuna göre ototoksik etkileri gösteren tüm frekanslarda işitme kaybı saptandı. İmmunohistokimyasal doku düzeyinde gerçekleştirilen incelemelerde siplatin uygulanan grupta iç kulakta strüktürel değişiklikler, beyin ve sinir dokularında nekroz ve nekroptoz saptandı. Darbopeotin hem sisplatinin ortaya çıkardığı iç kulak ve beyin hasarlarını önlediği hem apoptotik protein ekspresyonları hem de oksidatif stres ileşikili belirteçler olan Nrf-2 ve ilişkili Hem oksijenaz-1, NQO1 üzerinden gösterirken nitrik oksit sistemi proteinleri üzerinden etkileri de saptandı.
Bu çalışmada sisplatinin oluşurduğu ototoksisite fonksiyonel düzeyde gösterilmiştir. Darbopoetinin sisplatine bağlı gelişen iç kulak ve beyin hasarına karşı koruyucu olduğu apoptozun azaltılması, antioksidan Nrf-2 ve hedef protein düzeylerinin artışı ile oksidatif stresin önlenerek geliştiği gösterilmiştir.

Abstract:
ABSTRACT 
This study aims to determine and evaluate whether the administration of Darbepoetin (DPO) has a preventive effect against ototoxic effects due to cisplatin on Wistar rats. DPO's potential protective effect against ototoxicity will be examined through nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) and target genes.
In the study; 28 wistar albino rats were used to form, control, cisplatin (16mg/kg IP ), DPO (25 ug/kg, IP), DPO administered before cisplatin groups, Apoptotic cell death was determined by TUNEL analysis by in situ hybridization in ear tissue; caspase 3, 8, 9 levels immunohistochemical methods, Nrf-2 and Nrf-2 associated with NrQ2 antioxidant and iNOS, nNOS, protein expressions will be studied by tissue immunohistochemical methods. Each group will be evaluated in comparison.  
With cisplatin application, hearing loss was detected in all frequencies showing ototoxic effects compared to the control group. In the examinations performed at the level of immunohistochemical tissue, structural changes in the inner ear, necrosis and necroptosis in the brain and nerve tissues were detected in the ciplatin group. Effects of darbopeotin on nitric oxide system while cisplatin prevented the inner ear and brain damage, both apoptotic protein expressions and nrf-2, associated with oxidative stress, on NQO1 was also detected.
In this study, ototoxicity, which consists of cisplatin has been shown at functional level. Darbopoetin has been shown to protect against inner ear and brain damage due to cisplatin reducing apoptosis, increasing anti-oxidant protein levels, preventing oxidative stress.