Pediatrik romatolojik hastalıklarda kullanılan siklofosfamid tedavisi gonad yetmezliğine neden olur mu?
Does cyclophosphamide treatment used in pediatric rheumatologic diseases cause gonadal dysfunction?
Yazar: CANSU AYTEN TATAR
Danışman: PROF. DR. YELDA BİLGİNER
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Romatoloji = Rheumatology

Özet:
Giriş: Siklofosfamid (CYC), immünsupresif özellikleri ile sistemik lupus eritematozus (SLE) ve vaskülit gibi ciddi romatizmal hastalığı olanlarda halen birinci basamak tedavide tercih edilen ilaç olmaya devam etmektedir. Bununla birlikte, CYC'in toksik etkileri nedeni ile yaşam beklentisinin yüksek olduğu adolesan dönemdeki kız hastalarda, prematür over yetmezliği (POY) büyük bir endişe yaratmaktadır.   
Amaç: Çocukluk çağında romatolojik hastalık tanısı almış ve siklofosfamid tedavisi verilmiş olan hastaları uzun dönemde gonad yetmezliği açısından değerlendirmektir.
Gereç ve Yöntem: Bu çalışma 2000-2023 yılları arasında SLE ve vaskülit tanıları ile takip edilmiş, benzer yaş aralığına ve tanner evresine sahip CYC tedavisi almış 26 (17 SLE, 9 vaskülit) ve CYC almamış 15 (12 SLE, 3 vaskülit) kadın hastanın değerlendirildiği tek merkezli, kesitsel bir kohort çalışmasıdır. Hastaların demografik bilgileri, hastalık ve tedavi özellikleri kaydedildi, amenore ve gebelik öyküleri detaylı olarak sorgulandı. Serum folikül stimülan hormon (FSH), luteinizan hormon (LH), östradiol, anti müllerian hormon (AMH) ve progesteron düzey ölçümleri ve transabdominal pelvik ultrasonografi değerlendirmeleri erken folliküler fazda yapıldı. Analizler, CYC tedavisi alan ve almayan hastalar ve kümülatif CYC dozu gonad yetmezliği için önemli bir risk faktörü olması nedeni ile yüksek ve düşük kümülatif CYC dozu (sırası ile, >3g veya ≤ 3g) olarak iki gruba ayrılarak incelendi.    
Bulgular: CYC tedavisi alan ve almayan hastaların değerlendirme sırasındaki ortanca yaşları sırası ile 19 (12-34) ve 18 (13-37) yıldı ve her iki grubun tanner evreleri 4 ve beşti. CYC tedavisi başlangıcında ortanca yaş 13 (8-18) yıl ve ortanca kümülatif CYC dozu 2.3 (0.4-24) gram, tedavi süresi 6 (1-17) aydı. Ortanca 6 (1-17) yıllık izlem süresinde gruplar arasında serum FSH, LH, östradiol ve progesteron düzeyleri arasında istatiksel anlamlı fark saptanmadı. Kümülatif CYC dozu yüksek olan hastalar, düşük olan hastalar ve tedavi almayanlar birbiri ile karşılaştırıldığında AMH düzeyleri dikkat çekici düzeyde CYC tedavisini yüksek doz alan grupta en düşük, tedavi almayan grupta en yüksek bulundu (sırası ile 1.86, 2.64 ve 4.05 ng/mL; p=0.230). CYC tedavisi alan hastaların ortalama over hacimleri kontrol grubuna göre istatistiksel anlamlı daha düşük (4.85'e karşı 8.3 cm3; p=0.039) fakat yüksek ve düşük kümülatif CYC dozları karşılaştırıldığında benzer saptandı. Eş zamanlı ortalama follikül sayıları tüm gruplar için benzer saptandı. CYC tedavisi alan 5 kadında (%19,2) geçici amenore bildirilirken hiçbir hastada kalıcı amenore görülmedi. CYC tedavisi ve tedavi yaşı amenore üzerine etkili risk faktörü olarak saptanmadı. Takip sırasında 5 olguda gebelik bildirildi.
Sonuç: Amenore öyküsü ve FSH değerleri ile birlikte değerlendirilen hastaların hiçbiri POY tanı kriterlerini karşılamamaktaydı. Bu sonuçlar doğrultusunda yüksek doz CYC tedavisi alan hastalarda AMH ölçümlerinde belirgin düşüklük saptanmış olması bu grupta ilerde POY açısından yakın izlem gerektiğini göstermektedir. Bununla birlikte, CYC tedavisi alması planlanan pediatrik romatoloji hastalarının yönetiminde tedavinin genç yaşta ve düşük dozlarda kullanımının POY riskini azalttığı ve dolayısıyla bu grupta CYC kullanımının kısıtlanmasına gerek olmadığı düşünülmektedir. 
Anahtar kelimeler: Sistemik lupus eritematozus, vaskülit, siklofosfamid, prematür over yetmezliği

Abstract:
Introduction: Cyclophosphamide (CYC) with its immunosuppressive properties continues to be the drug of choice in patients with severe rheumatic disease, such as vasculitis and systemic lupus erythematosus (SLE). However, ovarian failure due to cytotoxicity of CYC remains to be a major concern in adolescent female patients with high probability of survival.
Objectives: To analyze the risk of ovarian failure in women, diagnosed with rheumatic diseases and treated with CYC during adolescence.
Methods: This is a single-center cross-sectional cohort study involving 41 female patients diagnosed with SLE and vasculitis between 2000 and 2023. Of these 41 female patients, 26 (17 SLE, 9 vasculitis) received CYC therapy and 15 (12 SLE, 3 vasculitis) with similar age distribution and tanner stages didn't receive CYC therapy (control group). Patient characteristics, history of illness and treatment were recorded while presence of amenorrhea and pregnancy were questioned in detail. Serum follicle stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH), estradiol, anti mullerian hormone (AMH) and progesterone measurments and transabdominal pelvic ultrasonographic assessments were carried out in the early follicular phase. Analyses were done comparing the patients who received CYC and who didn't and further evaluation was done by dividing patients who received CYC into two groups as high and low cumulative CYC doses (>3g or ≤ 3g, respectively) since cumulative CYC dose is an important risk factor for gonadal failure.
Results: Median age of the subjects in the CYC and control groups at the time of current evaluation was 19 (12-34) and 18 (13-37) years respectively and in the meantime both groups had tanner stages of 4 and 5. The median age at CYC initiation was 13 (8-18) years while the median of cumulative CYC dosage was 2.3 (0,4-24) grams and treatment duration were 6 (1-17) months. With a median follow up of 6 (1-17) years, there were no statistically significant differences between serum FSH, LH, estradiol and progesterone levels between the groups. Notably, the AMH was comparably lower in the group with high cumulative CYC doses compared to low cumulative CYC doses and control group (1.86, 2.64 and 4.05 ng/mL respectively; p=0.230). The median ovarian volume was reduced significantly in the CYC group compared to the control group (4.85 and 8.30 cm3 respectively; p=0.039), although being similar for low and high cumative CYC doses. Mean follicular count was similar for all groups. 5 women (19,2%) developed transient amenorrhea however none had sustained amenorrhea. The incidence of amenorrhea was independent of CYC treatment and age at CYC initiation. Five pregnancies occurred during follow-up.
Conclusion: None of the patients evaluated with a history of amenorrhea and FSH values met the diagnostic criteria for premature ovarian failure (POF). In line with these results low AMH levels with high cumulative CYC doses may indicate a need for watchful monitoring in terms of POF. Yet, it is thought that younger age at treatment initiation and low cumulative CYC doses reduces the risk of POF and thus using CYC in the management of pediatric rheumatic diseases may not be restricted in this particular group. 
Keywords: Systemic lupus erythematosus, vasculitis, cyclopshophamide, premature ovarian failure