Bir şizofreni modelinde klozapin ve haloperidolün hipokampus ve frontal korteks üzerine etkilerinin davranışsal ve moleküler yöntemlerle incelenmesi.
Behavioral and molecular effects of clozapine and haloperidol on hippocampus and frontal cortex in an animal model of schizophrenia.
Yazar: HATİCE ÖZDEMİR
Danışman: DOÇ. DR. ESEN SAKA TOPÇUOĞLU
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Temel Nörolojik Bilimler Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2010
Konu: Fizyopatoloji = Physiopathology ; Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Bellek = Memory ; Haloperidol = Haloperidol ; Klozapin = Clozapine ; Şizofreni = Schizophrenia

Özet:
Çok sayıda çalışma bulgusu, SNARE proteinlerini şizofrenideki sinaptik hipotezin merkezine koymaktadır. Ölümardı çalışmalarında, şizofreni hastalarının hipokampus ve frontal bölgelerinde değişmiş SNAP-25 ve sinaptofizin düzeyleri bildirilmektedir. Klozapinin sinaptik proteinlerin ekspresyon paternini değiştirdiği ve plastik değişikliklere neden olduğunu gösteren bilgiler vardır. Antipsikotik ajanların etkisine aracılık eden mekanizmaların ayırt edilmesi, şizofreni fizyopatolojisinin daha iyi anlaşılmasına yardımcı olacaktır. Bu tez çalışmasının amacı, subkronik MK-801 uygulaması ile oluşturulan bir şizofreni modelinde kısa süreli bellek ve SNAP-25, sinaptofizin ifade farklılıkları, haloperidol ve klozapinin subkronik uygulanmasının bu sinaptik belirteçler üzerine etkisi ve bunun davranışsal degisikliklerle ilişkisinin incelenmesidir. Kompetetif olmayan NMDAR antagonisti MK-801 5 ardışık gün boyunca, ardından haloperidol veya klozapin de 14 gün boyunca uygulanmıştır. Şizofreninin pozitif psikotik belirtisi olarak kabul edilen lokomosyon artışı lokomosyon testi ile, kısa süreli bellek ise yeni nesne tanıma testi ile değerlendirilmiştir. Sinaptofizin ve SNAP-25 miktarları, hipokampus ve frontal bölgelerde Western Blotlama yöntemi ile ölçülmüştür. MK-801 uygulamasının akut döneminde (6. gün) ve uzun dönemde (19. gün) değerlendirilen lokomosyon testinde, MK-801'in lokomosyon arttırcı etkisi gösterilmiştir. Her iki antipsikotik uygulaması bu etkiyi geri çevirmiştir. Kısa süreli belleğin MK-801 ve haloperidol gruplarında bozulduğu, klozapinin bellek performansını olumsuz etkilemediği ve MK-801'in olumsuz etkisini düzeltmediği görülmüştür. MK-801'in SNAP-25 ve sinaptofizin miktarını frontal ve hipokampal bölgede değiştirmediği, klozapinin tek başına uygulanmasının hipokampal sinaptofizin miktarını azalttığı, hipokampal SNAP-25 miktarını ise arttırdığı bulunmuştur. Klozapinin frontal SNAP-25 ve sinaptofizin miktarına, haloperidolün de hipokampal ve frontal SNAP-25 ve sinaptofizin miktarlarına etkisi olmamıştır. MK-801 uygulaması ile sinaptik protein ekspresyonunda değişiklik bulunmaması, sinaptik belirteç patolojisinin nörogelişimsel bozukluk ile beraber değerlendirilmesi gerektiği görüşünü desteklemektedir. Klozapinin sinaptik protein ekspresyonuna olan etkisi hipokampal sinaptik yeniden düzenlenmenin şizofreni tedavisinde kilit rol oynadığını düşündürmektedir.

Abstract:
An increasing body of evidence has placed the SNARE proteins at the centre of the synaptic hypothesis of schizophrenia. Postmortem studies have revealed changes in the expression of presynaptic proteins in schizophrenia, such as altered levels of SNAP-25 and synaptophysin in the hippocampus and frontal cortex. Clozapine has been shown to induce plastic changes and alter the expression of synaptic proteins. A better understanding of the mechanisms of antipsychotic effects would help to unravel the pathogenesis of schizophrenia. The aim of the study was to determine the changes of SNAP-25, synaptophysin and memory, and to explore the effects of clozapine and haloperidol on the presynaptic proteins and memory in an animal model of schizophrenia. A noncompetitive NMDAR antagonist MK-801 was administered for five consecutive days and haloperidol or clozapine for another 14 days (i.p.). Locomotor activity was measured by the locomotion test as a behavioral model of the positive symptoms of schizophrenia. Short-term memory function was assessed by new object recognition test. Western Blotting technique was used to determine SNAP-25 and synaptophysin expressions in the hippocampus and frontal cortex. MK-801 administration induced hyperlocomotion, assessed on day 6 for acute effects of MK-801 and on day 19 for long-term effects of MK-801. Both antipsychotics reversed the enhanced locomotion effects of MK-801. MK-801 and haloperidol decreased short-term memory performance, on the other hand, clozapine did not compromise short-term memory. It also did not reverse the negative effects of MK-801 on memory performance. MK-801 did not change SNAP-25 and synaptophysin expressions in the hippocampus and frontal cortex. Clozapine increased hippocampal SNAP-25, decreased hippocampal synaptophysin expression, while frontal SNAP-25 and synaptophysin expressions remained unchanged. Haloperidol had no effects on levels of SNAP-25 and synaptophysin in the frontal cortex and hippocampus. The findings support the idea that synaptic pathology in schizophrenia is part of the `neurodevelopmental? process and that the differential effects of clozapine might be related to the plastic effects and synaptic reorganisation on the hippocampus.