Farklı ara zincir yapıları taşıyan bisbenzazol türevi bileşiklerin sentezi, yapılarının aydınlatılması, antiproliferatif ve antimikrobiyal aktivitelerinin araştırılması ve yapı-etki ilişkilerinin belirlenmesi
Synthesis, structure characterization and investigation of biological activity of some new bis derivatives containing benzimidazole, benzoxazole and benzothiazole structures
Yazar: RONAK HAJ ERSAN
Danışman: PROF. DR. ÖZTEKİN ALGÜL
Mersin Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2019
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Kemoterapi alanında önemli gelişmeler olmasına rağmen, kanser ve mikrobiyal etkenlere bağlı enfeksiyonların tedavisinde istenilen noktaya ulaşılamadığından, günümüzde daha selektif, daha az toksik ve daha aktif yeni ilaçların geliştirilmesine ihtiyaç bulunmaktadır. Özellikle antikanser ilaç geliştirme araştırmalarında yeni etki mekanizmalara sahip bileşiklerin keşfedilmesi son derece önem taşımaktadır. Bu tez çalışmasının temel amaçlarından biri yeni potent antikanser etkili öncü bileşikler geliştirilmesidir. Diğer temel amaç ise, antimikrobiyal etkili ilaçlara karşı artan direnç gelişimi nedeniyle antikanser ilaçlarda olduğu gibi farklı etki mekanizmalara sahip yeni antimikrobiyal öncü ilaç adayı moleküllerin geliştirilmesidir. Bu tezin oluşturulmasına temel teşkil eden çalışmalara, antiülseratif, antihelmintik, antiviral, antihistaminik, antiinflamatuvar ve antioksidan gibi pek çok etkileri nedeniyle tedavide kullanılmakta olan ve özellikle DNA bazlarının temel yapılarının izosteri olmaları ile canlı organizmalar tarafından tanınmalarından kaynaklı olarak benzazol (benzimidazol, benzoksazol ve benzotiyazol) türevi bileşikler seçilerek başlanmıştır. 2-Sübstitüe benzimidazol ana yapısı taşıyan bir seri bileşiğin özellikle hepatosellüler karsinomda oldukça potent ve selektif sitotoksik aktivitelerinin ve güçlü antimikrobiyal etkilerinin belirlenmesinin ardından, bis yapısındaki 2-(((1H-benzimidazol-2-il)tiyo)metil)-6-floro-1H-benzimidazol (RHE-50) ve 6-floro-2-(((6-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)tiyo)metil)-1H-benzimidazol (RHE-15) bileşikleri-nin aktif bileşikler olduğu sonucuna ulaşılmıştır. Bu tez çalışması kapsamında, bisbenzimidazol ana yapısındaki RHE-50 ve RHE-15 öncü bileşikleri temel alınarak toplam 57 adet bisbenzazol türevi bileşik, üç grup halinde polifosforik asit ve Phillips yöntemleri kullanılarak sentezleri gerçekleştirilmiş ve ardından 1H-NMR, 13C-NMR ve FT-IR spektrumları yardımıyla yapı tayinleri yapılmıştır. İlk grupta non sübstitüte bisbenzazol türevi bileşikler sentezlenmiş ve antiproliferatif etkileri MTT (3-[4,5-dimetiltiyazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolyum bromür) yöntemi ile antimikrobiyal aktiviteleri ise modifiye mikrodilüsyon yöntemi ile araştırılmıştır. Antiproliferatif aktivite de bisbenzoksazol ana yapısını taşıyan bileşikler, antimikrobiyal aktivitede ise bisbenzimidazol yapısı taşıyan bileşiklerin diğer ana yapılara göre daha aktif oldukları belirlenmiştir. Çalışmalar ilk grup bileşiklerde olduğu gibi seçilen sübstitüe bisbenzoksazol türevi bileşikler de sağlıklı Afrikan yeşil maymun böbrek hücre hattı (Vero) ile akciğer (A549), böbrek (A498), serviks (HeLa) ve karaciğer (HepG2) kanser hücre hatlarına karşı antiproliferatif etkileri araştırılmıştır. Sentezlenen bileşiklerden, RHE-131, RHE-247 ve RHE-238; A549, RHE-131, RHE-139 ve RHE-238; A498, RHE-247; HeLa ve RHE-131 ise HepG2 kanser hücre hatlarına karşı güçlü antiproliferatif aktivite gösterdiği belirlenmiştir. Sentezlenen simetrik ve asimetrik sübstitüte bisbenzimidazol türevi bileşiklerin Gram (+) ve Gram (-) bakteriler ile funguslara karşı antimikrobiyal aktiviteleri araştırılması sonucu bileşiklerden, RHE-151, RHE-259, RHE-275, RHE-276, RHE-277, RHE-331 ve RHE-334 bazı bakterileri suşlarına karşı güçlü antibakteriyel etki, RHE-118, RHE-131, RHE-139, RHE-186 ve RHE-210, RHE-275 ve RHE-276'nın ise oldukça güçlü antifungal aktiviteye sahip oldukları belirlenmiştir. Elde edilen tüm sonuçlara göre bileşiklerin her iki aktivite için yapı-etki ilişkileri ortaya konulmuş ve öncü bileşik olabilecek yapıları belirlenmiştir. Belirlenen bu yapıların üzerinde çalışmaların sürdürülmesinin yeni aktif bileşikler geliştirilmesi için önemli katkı sağlayacağı sonucuna ulaşılmıştır.

Anahtar Kelimeler: Bisbenzazol, bisbenzimidazol, bisbenzoksazol, bisbenzotiyazol, antiproliferatif aktivite, antimikrobiyal aktivite, yapı-etki ilişkileri

Abstract:
Although, in recent years, there have been substantial improvements in the field of chemotherapy, since therapy of cancer and microbial infectious disease is not achieve the desired point yet, at the present day developing new cancer drug candidates that are more effective, more selective, more potent and have less toxic is necessitated. Vital point particularly in chemotherapeutic drug research studies is introducing drugs like molecules with alternate mechanism of actions to the area. Developing of novel potent anticancer lead compounds presents one of the main objectives of the thesis. An addition aim for the present study is that due to increasing drug resistance to antimicrobial drugs, design and developing a novel drug candidate with alternate mechanism of action as well as anticancer drugs with. The present project is based on benzazole derivatives drugs utilized for treatment since their effects such as antiulcerative, antihelmintic, antiviral, antihistaminic, antiinflammatory and antioxidant, since known by living organisms because of being bioisoster of the basic structure of DNA bases.
Flowing the discovery of 2- substituted benzimidazole main structure compounds have potent and selective cytotoxic effects against hepatocellular carcinoma and antimicrobial effects determined, come to conclusion that bis-molecules 6-fluoro-2-[(1H-benzimidazole-2-yl)tiomethyl]-1H-benzimidazole (RHE-50) and 6-Fluoro-2-(((6-methoxy-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)thio)methyl)-1H-benzo[d]imidazole (RHE-15) are significantly active compounds. In the present study, 57 analogous of bis-benzazole synthesized by Philips and PPA methods as three groups based on benzimidazole core involved in RHE-50 and RHE-15. Following the synthesizing, structure of molecules elucidated by FT-IR, 1H-NMR and 13C-NMR. By the first group of the three, non-substituted benzazole derivatives were synthesized and exhibited their antiproliferative activity by MTT (3-[4,5-dimethylthiazyl-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide) method and antimicrobial activity by modified microdilution method. Whereas bis-benzoxazole main structure compounds act as more potent antiprolifrative, bis-benzimidazole compounds act as more potent antimicrobial. Exactly like the former group, antiproliferative effects of substituted bis-benzoxazole derivatives against African green monkey kidney (Vero) cell line, lung cell line (A549), renal (A498) cell line, cervical (HeLa) cell line, and human liver hepatocellular (HepG2) cell line were investigated. Synthesized compounds, RHE-131, RHE-238 and RHE-247 against A549 cell line; RHE-131, RHE-139 and RHE-238 against A498 cell line; RHE-247 against HeLa cell line; and RHE-131 against HepG2 cell line respectively. The antimicrobial activities of symmetric, asymmetric and substituted bis-benzimidazole compounds synthesized were investigated. In turn the investigation, it has been found that compound RHE-151, RHE-259, RHE-275, RHE-276, RHE-277, RHE-331 and RHE-334 have a strong antibacterial effects against some strains of bacteria, finally compounds RHE-118, RHE-131, RHE-139, RHE-186 ve RHE-210, RHE-275 and RHE-276have also very potent antifungal activity. According to the all result obtained, the structure-activity relationship of the compounds were determined for both two activities and the structures which maybe the lead compound were elucidated. It has been concluded that the proceeding of studies with this promising structure may be advantageous to develop new active compounds.

Key words: Bisbenzazole, bisbenzimidazole, bisbenzoxazole, bisbenzothiazole, antiproliferative activity, antimicrobial activity, structure-activity relationship