Parkinson hastalığı ile ilişkili bazı genlerdeki yüksek riskli zararlı snp'lerin etkilerinin in siliko yöntemlerle belirlenmesi
Determination of the effects of high-risk deleterious snps in some genes associated with parkinson's disease by in silico methods
Yazar: AHU TUNÇ
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ ORÇUN AVŞAR
Hitit Üniversitesi / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Genetik = Genetics

Özet:
Nörodejeneratif bir hastalık olan Parkinson hastalığı oldukça kompleks bir etiyolojiye sahiptir. Belli çevresel faktörlere karşı genetik yatkınlığı olan bireylerde, maruz kalınan çevresel faktörlerin kliniği ortaya çıkardığı düşünülebilir. Bununla birlikte genetik faktörlerin tek başına  hastalığın etiyolojisinde çok önemli bir rol oynadığı bilinmektedir. Parkinson hastalığı için belirtilmiş genetik faktörler arasında mutasyonlar ve polimorfizmler yer almaktadır. Bu tez çalışmasında,Parkinson hastalığı ile ilişkili olduğu düşünülen SNCA, CD38, GBA, LRP10, EIF4G1, VPS35, PLA2G6, PINK1, LRRK2, UQCR1 ve MMRN1 genlerinde bulunan tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP) çeşitli biyoinformatik araçlar kullanılarak proteinlerin fonksiyonu, yapısı, stabilizasyonu, evrimsel korunumu üzerine olan olası etkilerinin belirlenmesi amaçlanmıştır. Sonuç olarak MMRN1 geni için  rs1046993 (L982S), rs61734879 (N1075K),  rs1432306000 (8G274),  rs147438202 (R1057M),  rs147438202 (G16R),  rs147451161 (R1227L),  rs148141919 (Q394R),  rs149261966 (S1155R), rs189386556 (S414P),  rs199716183 (Y1097H),  rs200526047 (P651H), rs201006967 (P1140L),  rs201761344 (N1084S),  rs369001499 (M1100K),  rs370732997 (D726Y),  rs373754512 (D225G),  rs374677318 (C592Y),  rs376506594 (C211Y) polimorfizmlerinin zararlı etkili olabileceği belirlendi. UQCR1 geni için rs201911056 (R276C), rs145869559 (G312S),  rs191821836 (R165S), rs200354059 (R378C) varyantlarının ve LRRK2 geni için ise rs4640000 (P1262A), rs33995463 (L119P), rs150050676 (N246H) varyantlarının zararlı olabileceği belirlendi. Belirlenen zararlı etkili SNP'lerin çeşitli biyolojik süreçlerde rol alan proteinlerin yapısal ve fonksiyonel değişikliklerine neden olabileceği ve bu değişikliklerin sonucunda biyolojik süreçleri olumsuz olarak etkileyebilecekleri tahmin edildi. Bu çalışmada patojenik olarak tanımlanan missense SNP'ler Parkinson hastalığı için risk faktörü olarak değerlendirilmiştir.Bu patojenik missense SNP'lerin biyobelirteç olarak kullanılma potansiyelleri teşhis ve tedavi için bir temel oluşturabilir. Bu tez çalışmasından elde edilen sonuçların Parkinson hastalığı ile ilgili yapılacak in vitro ve in vivoileriçalışmalar tarafından doğrulanması gerekmektedir.

Abstract:
Parkinson's disease, which is a neurodegenerative disease, has a very complex etiology. In individuals with a genetic predisposition to certain environmental factors, it is conceivable that the environmental factors they are exposed to lead to the clinic. However, it is known that genetic factors alone play a significant role in the etiology of the disease. Mutations and polymorphisms are among the genetic factors specified for Parkinson's disease. It was aimed to determine the possible effects of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in SNCA, CD38, GBA, LRP10, EIF4G1, VPS35, PLA2G6, PINK1, LRRK2, UQCR1, MMRN1 genes on the function, structure, stabilization, and evolutionary conservation of proteins using various bioinformatics tools. For theMMRN1 gene, it was determined that rs1046993 (L982S), rs61734879 (N1075K), rs1432306000 (8G274), rs147438202 (R1057M) rs147438202 (G16R), rs147451161 (R1227L), rs148141919 (Q394R), rs149261966 (S1155R), rs189386556 (S414P), rs199716183 (Y1097H),  rs200526047 (P651H), rs201006967 (P1140L), rs201761344 (N1084S), rs369001499 (M1100K), rs370732997 (D726Y), rs373754512 (D225G), rs374677318 (C592Y), rs376506594 (C211Y) polymorphisms may have damaging effects.It was determined that rs201911056 (R276C), rs145869559 (G312S), rs191821836 (R165S), rs200354059 (R378C) variants for theUQCR1 gene and rs4640000 (P1262A), rs33995463 (L119P), rs150050676 (N246H) variants for the LRRK2 gene might be pathogenic.It was predicted that the identified missense SNPs may cause structural and functional changes in proteins involved in various biological processes and, as a result of these changes, adversely affect biological processes. In this study, the missense SNPs identified as pathogenic were evaluated as risk factors for Parkinson's disease. The potential use of these pathogenic missense SNPs as biomarkers may provide a basis for diagnosis and treatment. The results of this studyneed to be confirmed by further in vitro and in vivo studies in Parkinson's disease.