Myasthenia gravis'li hastaların timus dokularında traıl ligand ve reseptörlerinin ve antiapoptotik nfkb molekülünün ekspresyon profillerinin araştırılması
Investi̇gation of the expression profi̇les of trail ligand and receptors and the antiapoptotic nfkb molecule activation in thymic tissues of patients wi̇th myasthenia gravis
Yazar: İREM KANAT AYDENİZ
Danışman: DOÇ. DR. AHTER DİLŞAD ŞANLIOĞLU
Akdeniz Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2014
Konu: Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Myasthenia gravis = Myasthenia gravis ; Timektomi = Thymectomy ; Timom = Thymoma ; Timus bezi = Thymus gland ; Tümör nekroz faktörleri = Tumor necrosis factors

Özet:
Myasthenia Gravis (MG), farklı timus anomalilerinin eşlik ettiği, heterojen yapıda bir nöromüsküler hastalıktır. MG hastalarının yaklaşık %40-70'inde timusun foliküler hiperplazisi, %10-15'inde ise timoma gözlenir. Timusta özellikle timositlerin negatif seçilimindeki olası rolü araştırılan TNF süper ailesi üyelerinden biri, TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand'tır (TRAIL). Bu konudaki çalışmalar, TRAIL'ın bu süreçte regülatör rol üstleniyor olabileceğine işaret etmektedir, ancak TRAIL'ın MG gelişimindeki olası rolü henüz tam olarak açığa çıkarılamamıştır. TRAIL'ın farklı dokularda, ve hastalıkların farklı gelişim aşamalarında üstlendiği fonksiyonların gerçekleşebilmesinde, hem kendisinin hem de reseptörlerinin ekspresyon seviyelerindeki değişimlerin önemli olduğu bilinmektedir. Buradan yola çıkarak, çalışmamızda, timik hiperplazili 22 ve timomalı 5 MG hastasına ait timus  dokularında, ve 10 normal timus dokusunda TRAIL ligand ve reseptörlerinin ekspresyon düzeyleri, ve TRAIL'ın apoptotik etkisini bloke edebildiği bilinen antiapoptotik NFkB molekülünün aktivasyon düzeyleri araştırıldı. Bunun yanında, her üç doku tipindeki apoptotik hücre oranları belirlendi ve TRAIL ekspresyon oranları ile korelasyonları araştırıldı. 
Sonuçlarımız, timoma dokusunda DR4, DR5 ve DcR2 reseptörlerinin, timik hiperplazi dokusunda ise DR5 reseptörünün sentez seviyelerinin normal timus dokusuna oranla anlamlı oranda yüksek olduğunu göstermiştir. Timik hiperplazi, timoma ve normal timus dokuları arasında TRAIL ekspresyonu açısından ise anlamlı farklılık gözlenmemiştir. Bunun yanında, anomalili ya da normal timus dokusunda NFkB'nin aktif formuna rastlanmamıştır.  
Bulgularımız, TRAIL'ın normal timustaki ve MG'de gözlenen anomalili timus dokularındaki muhtemel rolüne yönelik olarak, ve TRAIL aracılı timektominin uygulanabilirliği açısından değerlendirildi. 

Anahtar Kelimeler: TRAIL, Myasthenia Gravis, NFkB, Timus, Timik Hiperlazi, Timoma

Abstract:
Myasthenia Gravis (MG) is a heterogeneous autoimmune neuromuscular disease, accompanied by different thymic abnormalities. Approximately 40-70% of the MG patients display follicular tymic hyperplasia, while 10-15% of the cases have thymoma. TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand (TRAIL) is one of the many TNF family members investigated for a possible role in the negative selection of thymocytes in thymus. Related studies point out for a regulator role of TRAIL throughout this process. Yet the results are controversial, and the putative role of TRAIL in development of MG is yet to be clarified. It is well known that alterations in the expression levels of TRAIL ligand and its receptors is significant, in terms of different roles exerted by TRAIL in different tissues and at different times in progression of various diseases. Thus, we investigated the expression levels of TRAIL ligand and receptors in 22 MG patients with thymoma, 5 MG patients with thymic hyperplasia, and in 10 normal thymic tissue samples. Furthermore, activation levels of the antiapoptotic NFkB molecule, which can inhibit the apoptotic effects of TRAIL were examined. In addition, the apoptotic cell counts in all three types of tissues were detected, and their correlations with TRAIL expression levels were investigated. 
Our results revealed that expression levels of DR4, DR5, and DcR2 receptors were significantly higher in thymoma, while thymic hyperplasia displayed an increased level of DR5 expression. On the other hand, there was no statistically significant difference between the expression levels of TRAIL in thymoma, thymic hyperplasia, or normal thymic tissues. Furthermore, analysis targeting active forms of NFkB revealed no active NFkB levels in abnormal or normal thymic tissues. 
Our results were evaluated in terms of TRAIL's putative role in normal thymus and thymic anomalies, and in terms of applicability of a possible TRAIL-mediated thymectomy. 

Key Words: TRAIL, Myasthenia Gravis, NFkB, Thymus, Thymic Hyperplasia, Thymoma