İşitme varsanısı olan-olmayan şizofreni spektrumhastaları ve sağlıklı erişkinlerde;agmatin yolağı metabolitleri ilenörobiliş, uyku ve duyu profillerinin ilişkisi
Relationship between agmatine pathway metabolites and neurocognition, sleep and sensory profiles in schizophrenia spectrum patients with and without auditory hallucinations and healthy adults
Yazar: HÜSEYİN ALTUĞ YENİCE
Danışman: PROF. DR. ÖZDEN ARISOY
Bolu Abant İzzet Baysal Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Psikiyatri = Psychiatry

Özet:
Giriş ve Amaç: Şizofreni dünya nüfusunun yaklaşık %1'inde tanısı konan kronik seyirli ruhsal bir bozukluktur. Günümüzde şizofreni tanısı; psikotik belirtilerin belirleyici olduğu ancak bilişsel yetersizlikler, otistik örüntüler, uyku bozuklukları ve nevrotik özellikler gibi non-psikotik belirtilerin de sıklıkla eşlik ettiği klinik tablolar için konmakta ve tek bir hastalığı ifade etmekten çok, heterojen bir klinik sendromu tariflemekte kullanılmaktadır. Sanrı, varsanı, düşünce dağınıklığı gibi psikotik bileşenler ile; duyusal işlemleme bozuklukları, uyku problemleri, bilişsel yetersizlikler gibi non-psikotik belirti ve bulguların, şizofreni spektrumundaki (ŞZS) bir dizi etiyopatogenetik mekanizmanın ortak sonucu olması olasıdır. Ortak nörobiyolojik patogenezden sorumlu olması olası yapılardan biri, fizyolojik koşullarda talamus üzerinde GABAerjik inhibisyon sağlayan talamik retikuler nukleustur (TRN). TRN'nin talamokortikal ve kortikotalamik yolaklar ile beyin sapı retikuler formasyon ve bazal ön beyinden aldığı afferent girdiler göz önünde bulundurulduğunda; ŞZS olgularında işitme varsanıları, duyusal işlemleme/kapılanma bozuklukları, uyku problemleri ve bilişsel yetersizliklerin birbiriyle ilişkili olması olasıdır. Bu patolojilerin gelişiminde TRN'nin önemli rolü olduğuna dair bildirimler literatürde mevcuttur. Şizofreni kliniğinden sorumlu tutulan etiyopatogenetik mekanizmalardan bir diğeri, hastalardaki oksidatif stres yüküdür. Gerçekleştirilen pek çok çalışmada, bir prooksidan olan nitrik oksitin (NO) plazma düzeyi şizofreni olgularında artmış düzeyde bulunmuştur. NO üretiminden sorumlu olan nitrik oksit sentetaz (NOS) enzimi aynı zamanda sitrulin üretimine de yol açmaktadır. NO sentezi uzun dönem potansiyalizasyon ve sinaptik plastisite ile ilişkilidir ve NO'nun, şizofreni hastalarında prodromal dönemden itibaren görülen yetersiz nörobiliş ve uyku profillerini iyileştirici etkisi bilinmektedir. Ancak NO'nun aşırı sentezi; oksidatif streste, glutamat üretiminde ve psikoz eğiliminde artışa yol açmaktadır. NOS enzimi üzerinde inhibitör kontrol sağlayan bileşikler ise, agmatin ve ana metaboliti olan putresindir. Agmatin metabolitleri olan putresin, spermin ve spermidin; üretimini inhibe ettikleri NO'nun aksine antioksidan özelliktedir ve nörotoksisite riskini azaltmaktadırlar. Ancak, agmatin ve putresin, N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörünü
xvii
de bloke edici özelliğe sahiptir; buna bağlı olarak bir yandan nöroproteksiyon sağlarken, bir yandan da şizofreni spektrumundaki semptomlarla ve nörobilişle ilişkili olabilecekleri hipotezi ortaya çıkmıştır. Literatürde ŞZS ve sağlıklı kontrol (SK) gruplarında plazma agmatin metabolitlerini (putresin, spermidin ve spermin) ve NOS ürünlerini (NO ve sitrulin) birlikte ele alan ve bu metabolitlerin, nörobilişsel işlevler, işitme varsanıları, uyku ve duyu profilleri ile ilişkisini inceleyen bir çalışmaya rastlanmamıştır. Biz bu çalışmada; plazma agmatinaz, putresin, spermidin, spermin, NO ve sitrülin düzeyleri ile işitme varsanıları, duyu profili anormallikleri, nörobiliş yetersizlikleri ve uyku bozuklukları ilişkisini araştırmayı amaçladık ve şu hipotezleri değerlendirdik:
1.
ŞZS hasta gruplarında plazma NO düzeyi sağlıklı kontrollerden yüksek olacaktır.
2.
Agmatinaz enzimi ve ürünleri (putresin, spermin, spermidin) ile NOS enzimi ürünlerinin (NO ve sitrulin) plazma düzeyleri; işitme varsanılı ŞZS (İV+), işitme varsanısız ŞZS (İV-) ve SK grupları arasında farklılık gösterecektir.
3.
Agmatinaz, putresin, spermidin, spermin, NO ve sitrulinin plazma düzeyleri; nörobiliş, uyku ve duyu profili bozulmaları ile ilişkili olacaktır.
Yöntem ve Gereçler: Yaş, cinsiyet ve eğitim durumu açısından eşleştirilmiş 29 İV(+) olgusu, 27 İV(-) olgusu ve 25 SK'de sosyodemografik veriler, nörobiliş (yürütücü işlevler Wisconsin Kart Eşleme Testi (WCST) ile, dikkat işlevi Stroop Testi ile, işlem belleği Sayı Dizisi Öğrenme Testi (SDÖT) ile), uyku profili (Pittsburgh Uyku Kalitesi İndeksi (PUKİ) ile) ve duyu profili (Adölesan/Yetişkin Duyu Profili Anketi-AYDPA ile) değerlendirilmiştir. Hasta gruplarında klorpromazin eşdeğer dozları eşitlenmiş ve belirti şiddeti Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği (PANSS) ile değerlendirilmiştir. Agmatinaz, putresin, spermin, spermidin, nitrik oksit ve sitrulinin plazma düzeyleri için kan tetkikinden elde edilen numuneler ELISA kitleri ile çalışılmıştır. Üç grup arasında karşılaştırmalar veriler normal dağıldığında one way ANOVA, dağılmadığında Kruskal Wallis ANOVA ile yapılmıştır. İki grup arasındaki karşılaştırmalar veriler normal dağıldığında student t testi, dağılmadığında Mann Whitney U testi ile gerçekleştirilmiştir. İki grup arasında sürekli değişkenleri ayırt etmeye yönelik receiver operating characteristic (ROC) analizi yapılmış, kesme değerleri Youden İndeksi ile belirlenmiştir. Klinik değişkenler için korelasyonlar normal dağılım kriterlerine göre Pearson
xviii
ya da Spearman korelasyon analizleri ile incelenmiş, lojistik ve lineer regresyon analizleri uygulanmıştır.
Bulgular: ŞZS hastalarında duyu profili anormallikleri ve NO'nun plazma düzeyi sağlıklı kontrollerden anlamlı yüksek bulunmuş; ancak, İV(+) ve İV(-) grupları arasında fark göstermemiştir. İV(+) hastalarında İV(-) hastalarına kıyasla; plazmada antioksidan özellikli poliamin düzeyleri, WCST performans yetersizlikleri, geçmiş ve güncel uyku bozuklukları, pozitif belirti şiddeti ve sanrı-varsanı sayısı anlamlı yüksek saptanmış, plazma sitrulin düzeyi ve özkıyım girişim sayısı ise anlamlı düşük bulunmuştur. Şizofreni spektrumunda yer almanın en güçlü yordayıcıları plazma NO düzeyi, plazma spermin düzeyi, AYDPA düşük kayıt puanı ve WCST toplam doğru sayısıdır. İşitme varsanısı olan ve olmayan hastaların ayrımında en güçlü yordayıcılar ise WCST toplam doğru sayısı ve PUKİ toplam puanı olmuştur. Şizofreni spektrumundaki nörobilişsel yetersizlikler; AYDPA duyusal hassasiyet puanı ile pozitif bir ilişki, özkıyım girişimleri ile yüksek düzeyde negatif bir ilişki göstermiştir. Düşük WCST performansı ve yüksek PUKİ skorları; antioksidan özellikli poliaminlerin plazma düzeyi ile pozitif bir ilişki, plazma sitrulin düzeyi ile negatif bir ilişki göstermiştir.
Tartışma: NO'nun ŞZS hastalarının genelinde SK grubuna göre artmış olması, bu hastalarda daha yüksek saptadığımız nörobiliş ve uyku problemleri üzerinde NO'nun nöroprotektif ve iyileştirici etkilere sahip olmasıyla açıklanabileceği gibi; santral sinir sisteminde sürekli yüksek düzeyde NO olması oksidatif stresi artırabilir, aşağı yönde glutamaterjik artışa ve psikoz eğilimine neden olabilir. Dolayısıyla ŞZS hastalarında yüksek saptadığımız NO, şizofrenideki nörodejeneratif süreçle de ilişkili olabilir. Nitekim çalışmamızda plazma NO düzeyi, PANSS negatif belirti puanı ile pozitif korelasyon göstermiştir. Yürütücü işlevlerin, geçmiş ve güncel uyku profillerinin, pozitif belirti şiddetinin ve sanrı-varsanı sayısının İV(+) grubunda en kötü, İV(-) grubunda arada, SK grubunda ise en iyi olacak şekilde sıralanmış olması; şizofreni spektrumunda pozitif belirti şiddeti ve sanrı-varsanı sayısının yanı sıra yürütücü işlev yetersizliği ve uyku bozukluklarının da işitme varsanıları ile ilişkili olduğunu göstermektedir. ŞZS grubunun genelinde azalmış saptadığımız antioksidan özellikli poliaminler ise, gruplarda İV(-)<İV(+)

Abstract:
Introduction and Objective: Schizophrenia is a chronic mental disorder diagnosed in approximately 1% of the world population. Today, the diagnosis of schizophrenia is made for clinical conditions in which psychotic symptoms are decisive but also non-psychotic symptoms such as cognitive deficiencies, autistic patterns, sleep disorders and neurotic features are frequently accompanied, and is used to describe a heterogeneous clinical syndrome rather than a single disease. It is possible that psychotic components such as delusions, hallucinations, thought disorganization, and non-psychotic symptoms and findings such as sensory processing disorders, sleep problems and cognitive deficiencies are the common result of a series of etiopathogenetic mechanisms in the schizophrenia spectrum. One of the structures that is likely responsible for the common neurobiological pathogenesis is the thalamic reticular nucleus (TRN), which provides GABAergic inhibition on the thalamus under physiological conditions. Considering the afferent inputs that TRN receives from the thalamocortical and corticothalamic pathways, the brainstem reticular formation and the basal forebrain; auditory hallucinations, sensory processing/gating disorders, sleep problems and cognitive deficits in schizophrenia spectrum cases are likely to be related to each other. There are reports in the literature that TRN has an important role in the development of these pathologies. Another etiopathogenetic mechanism held responsible for the schizophrenia clinic is the oxidative stress load in patients. In many studies, the plasma level of nitric oxide (NO), a prooxidant, has been found to be increased in schizophrenia cases. The nitric oxide synthase (NOS) enzyme, which is responsible for NO production, also leads to citrulline production. NO synthesis is associated with long-term potentiation and synaptic plasticity, and it is known that NO has an improving effect on inadequate neurocognition and sleep profiles observed in schizophrenia patients since the prodromal period onwards. However, excessive synthesis of NO leads to an increase in oxidative stress, glutamate production and a tendency towards psychosis. Compounds that provide inhibitory control over the NOS enzyme are agmatine and its main metabolite, putrescine. Putrescine, spermine and spermidine, which are metabolites of agmatine, have
xxi
antioxidant properties, unlike NO of which they inhibit, and reduce the risk of neurotoxicity. However, agmatine and putrescine also have N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor blocking properties; so, while providing neuroprotection on one hand, on the other hand they may be related to symptoms in the schizophrenia spectrum and neurocognition. However, no study has been found in the literature that has examined plasma agmatine metabolites (putrescine, spermidine and spermine) and NOS products (NO and citrulline) together in the schizophrenia spectrum and healthy control (HC) groups and examined the relationship between these metabolites and neurocognitive functions, auditory hallucinations, sleep and sensory profiles. In this study, we aimed to investigate the relationship between plasma agmatinase, putrescine, spermidine, spermine, NO and citrulline levels and auditory hallucinations, sensory profile abnormalities, neurocognitive deficits and sleep disorders and evaluated the following hypotheses:
1. Plasma levels of NO in the schizophrenia spectrum patients will be higher than healthy controls.
2. Plasma levels of the agmatinase enzyme and its products (putrescine, spermine, spermidine) and the NOS enzyme products (NO and citrulline) will be different in schizophrenia spectrum patients with auditory hallucinations (AH+) and without auditory hallucinations (AH-) and healthy controls.
3. Plasma levels of agmatinase, putrescine, spermidine, spermine, NO and citrulline will be associated with neurocognition, sleep and sensory profile impairments.
Materials and Methods: Sociodemographic data, neurocognition (executive functions via Wisconsin Card Sorting Test (WCST), attention functions via Stroop Test, working memory via Digit Span Learning Test), sleep profile (via Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI)) and sensory profile (via Adolescent/Adult Sensory Profile Questionnaire-AASP) were evaluated in 29 IV(+) cases, 27 IV(-) cases and 25 HC matched for age, gender and education status. Chlorpromazine equivalent doses were matched in the patient groups and symptom severity was assessed with Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). Samples obtained from blood were examined for plasma levels of agmatinase, putrescine, spermine, spermidine, nitric oxide and citrulline via ELISA kits. Comparisons between three groups were made with one way ANOVA when data were normally distributed, and with Kruskal Wallis ANOVA when
xxii
not distributed normally. Comparisons between two groups were made with student t test when data were normally distributed, and with Mann Whitney U test when not distributed normally. Receiver operating characteristic (ROC) analysis was performed to distinguish continuous variables between two groups, and cut-off values were determined with Youden Index. Correlations for clinical variables were examined with Pearson or Spearman correlation analyses according to normal distribution criteria, and logistic and linear regression analyses were applied.
Results: Sensory profile abnormalities and plasma NO levels were found to be significantly higher in schizophrenia spectrum patients than in HC; however, there was no difference between AH(+) and AH(-) groups. Plasma antioxidant polyamine levels, WCST performance deficiencies, past and current sleep disorders, positive symptom severity and delusion-hallucination count were found to be significantly higher in AH(+) patients compared to AH(-) patients, while plasma citrulline level and suicide attempt count were found to be significantly lower. The strongest predictors of being in the schizophrenia spectrum were plasma NO level, plasma spermine level, AASP-low recording score and WCST total correct score. The strongest predictors in distinguishing patients with and without auditory hallucinations were WCST total correct number and PSQI total score. Neurocognitive deficits in the schizophrenia spectrum showed a positive correlation with AASP-sensory sensitivity score and a highly negative correlation with suicide attempts. Low WCST performance and high PSQI scores; showed a positive correlation with plasma levels of antioxidant polyamines and a negative correlation with plasma citrulline levels.
Discussion: The higher NO was levels in schizophrenia spectrum patients compared to the HC group could be explained by the neuroprotective and healing effects of NO on neurocognition and sleep problems which were higher in the patient group ; however, a continuous high level of NO in the central nervous system could increase oxidative stress, cause downstream glutamatergic increase and psychosis tendency as well. Therefore, the high NO that we found in the schizophrenia spectrum patients can also be related to the neurodegenerative process in schizophrenia. Indeed, in our study, plasma NO level showed a positive correlation with the PANSS negative symptom score. The fact that executive functions, past and current sleep
xxiii
profiles, positive symptom severity and number of delusions-hallucinations were ranked as worst in the AH(+) group, intermediate in the AH(-) group and best in the HC group indicates that executive function deficiency and sleep disorders, as well as positive symptom severity and number of delusions-hallucinations in the schizophrenia spectrum, are also associated with auditory hallucinations. Antioxidant polyamines, which we found to be decreased in the overall schizophrenia spectrum group, were ranked as AH(-)