Alzheimer hastalığı için γ-sekretaz inhibitör potansiyeline sahip bazı bitkisel kökenli etken maddelerin In Siliko analiz ile değerlendirilmesi
Evaluation of some herbal active ingredients with γ-secretase inhibitory potential for Alzheimer's disease by In Silico analysis
Yazar: FATIMA UZAN
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ SİNAN KANDIR
Çukurova Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Biyoteknoloji = Biotechnology

Özet:
Bu çalışma, Alzheimer Hastalığı için potansiyel tedavi yöntemleri arasında yer alan γ-sekretaz enzimini inhibe eden bitki kaynaklı bileşenleri incelemektedir. Ginkgolide B, özellikle Presenilin-1 ile yüksek bağlanma affinitesi göstererek dikkat çekmektedir. Withaferin-A, TRP 203 ve LEU 200 ile belirgin etkileşimler sergileyerek γ-sekretaz inhibitörü olarak potansiyelini vurgulamıştır. EVP-0015962, APH-1A'daki kalıntılar ile olumlu etkileşimler göstererek ileri araştırmalar için potansiyelini göstermiş ve karşılaştırmalı analizler sağlamıştır.Asiatik Asit potansiyel γ-sekretaz inhibitörü olarak ön plana çıkmaktadır. Ginsenosidler Presenilin-1 ile güçlü bağlar kurarak önemli bir bağlanma göstermiştir. Avagacestat, özellikle LEU 201 ile yüksek bir bağlanma affinitesi sergileyerek γ-sekretaz inhibitörü olarak potansiyelini vurgulamıştır. Huperzin-A, γ-sekretaz kompleksi içinde çeşitli etkileşimler sergileyerek hem PEN-2 hem de Presenilin-1 ile önemli bağlar oluşturmuştur. Semagacestat özellikle belirgin bir etkileşim sergilemiştir. Rozmarinik Asit  Nicastrin ile önemli etkileşimler sergilemiştir. Bu kapsamlı in silico analiz, bu bitki kaynaklı bileşenlerin Alzheimer Hastalığı için potansiyel γ-sekretaz inhibitörleri olarak değerlendirilmesinde önemli bir adımı temsil etmektedir. Çalışmamız, AutoDock Vina programı kullanılarak yapılan moleküler docking analizleri ve affinite değerleri hesaplamaları ile gerçekleştirilmiş; potansiyel γ-sekretaz inhibitörleri ile γ-sekretaz'ın 3D kompleks yapıları oluşturulmuştur. Moleküler docking analizi öncesinde son kontroller PyMOL aracılığıyla yapılmıştır. Potansiyel inhibitörlerin γ-sekretaz'a bağlanma bölgeleri ve bağ türleri, BIOVIA Discovery Studio yazılımı kullanılarak karşılaştırmalı olarak incelenmiştir. Docking sonrası γ-sekretaz komplekslerinin toplam enerji hesaplamaları Swiss-Pdb Viewer yazılımı ile gerçekleştirilmiştir. Seçilen moleküllerin Absorbsiyon, Dağılım, Metabolizma, Ekskresyon, Toksikolojik (ADMET) özellikleri, admetSAR yazılımı kullanılarak değerlendirilmiştir. Ginkgolide B, Withaferin-A, Asiatik Asit ve Ginsenosid'in aktif bölgesine negatif affiniteleri en yüksek olarak hesaplanmış ve bu moleküllerin ADMET özellikleri bakımından oral biyoyararlanımı ve bağırsak emilimi en yüksek, hepatotoksik ve nefrotoksik özellikleri ise en düşük olarak belirlenmiştir. Elde edilen bulgular, in vitro ve in vivo çalışmalar için bir kılavuz niteliği taşımakta olup, in silico analiz sonucunda γ-sekretaz inhibitörü potansiyeline sahip bu moleküllerin in vitro ve in vivo şartlar altında daha detaylı moleküler analizlere tabi tutulması gerektiği kanaatindeyiz.

Anahtar Kelimeler: Alzheimer Hastalığı, EVP-0015962,Semagacestat, Avagacestat

Abstract:
This study investigates plant-derived compounds that potentially inhibit the γ-secretase enzyme, among potential treatment methods for Alzheimer's Disease. Ginkgolide B stands out for its high binding affinity particularly with Presenilin-1. Withaferin-A highlights its potential as a γ-secretase inhibitor by demonstrating significant interactions with TRP 203 and LEU 200. EVP-0015962 exhibits positive interactions with residues in APH-1A, indicating potential for further research and providing comparative analyses. Asiatic Acid emerges as a potential γ-secretase inhibitor. Ginsenosides demonstrate strong binding with Presenilin-1. Avagacestat emphasizes its potential as a γ-secretase inhibitor with high binding affinity, especially with LEU 201. Huperzine-A forms significant bonds with both PEN-2 and Presenilin-1 within the γ-secretase complex. Semagacestat demonstrates notable interactions, particularly with TYR 119 in APH-1A. Rosmarinic Acid displays significant interactions with Nicastrin. This comprehensive in silico analysis represents a crucial step in evaluating these plant-derived compounds as potential γ-secretase inhibitors for Alzheimer's Disease. Our study employed molecular docking analyses and affinity value calculations using the AutoDock Vina program to construct 3D complex structures of potential γ-secretase inhibitors with γ-secretase. Prior to molecular docking analysis, final checks were performed via PyMOL. The binding regions and types of interactions of potential inhibitors with γ-secretase were comparatively examined using BIOVIA Discovery Studio software. Total energy calculations for γ-secretase complexes post-docking were conducted using Swiss-Pdb Viewer software. The Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, Toxicological (ADMET) properties of selected molecules were assessed using admetSAR software. Ginkgolide B, Withaferin-A, Asiatic Acid, and Ginsenosides exhibited the highest negative affinities to the active site, while these molecules demonstrated the highest oral bioavailability and intestinal absorption in terms of ADMET properties. They also displayed lower hepatotoxic and nephrotoxic characteristics. The findings obtained serve as a guide for in vitro and in vivo studies, and we believe that molecules exhibiting potential as γ-secretase inhibitors through in silico analysis should undergo more detailed molecular analyses under in vitro and in vivo conditions.

Keywords: Alzheimer's Disease, EVP-0015962,Semagacestat, Avagacestat