Obez tip 2 diyabetlilerde tedaviye dapagliflozin ve dapagliflozin  ile birlikte eksenatid eklenmesinin glisemik kontrol ve vücut kitle  indeksi üzerine etkisinin araştırılması
The investigation of the effect on the gyltical control and body mass index of the treatment with dapagliflozin and dapagliflozin added exenatide in obese type 2 diabetics
Yazar: DUYGU BİLGİN
Danışman: PROF. DR. MEHMET SARGIN
İstanbul Medeniyet Üniversitesi / Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Aile Hekimliği Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Aile Hekimliği = Family Medicine ; Beslenme ve Diyetetik = Nutrition and Dietetics ; Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases
Dizin: Dapagliflozin = Dapagliflozin ; Diabetes mellitus-tip 2 = Diabetes mellitus-type 2 ; Eksenatid = Exenatide ; Glisemik indeks = Glycemic index ; Glukagon benzeri peptid-1 = Glucagon-like peptide-1 ; Hemoglobin A-glikolize = Hemoglobin A-glycosylated ; Obezite = Obesity ; Vücut kitle indeksi = Body mass index

Özet:
Amaç: Diyabet, pankreasın beta hücrelerinden salgılanan insülin hormonunun mutlak veya kısmi eksikliği ya da periferik etkisizliği sonucu ortaya çıkan, kronik hiperglisemi, karbonhidrat, protein ve yağ metabolizmasında bozukluklar, kapiller membran değişiklikleri ve hızlanmış ateroskleroz ile seyreden, makrovasküler ve mikrovasküler komplikasyonların geliştiği, akut komplikasyonları önlemek ve kronik komplikasyonları azaltmak için sürekli destek, tıbbi bakım ve diyabetlinin öz bakım eğitimlerini gerektiren, sağlık bakım harcamaları içinde en az %10'luk yer tutan kronik seyirli endokrin ve metabolik bir hastalıktır. 
Diyabet; dünya genelinde çok yaygın olması, önde gelen ölüm nedenlerinden biri olması, ölüme sebep olabilecek ya da yaşam kalitesini azaltacak ciddi komplikasyonlara sebep olması ve bu hastalıkların, hasta ve yakınlarına, ülkelerinin sağlık sistemlerine ve ekonomilerine önemli bir mali yük getirmesi nedeniyle önemli bir hastalıktır. Aynı zamanda diyabetin 2. bir global sorun olan obezite ile  yakın ilişkisi vardır ve kilo kaybının diyabet riskini azalttığı da bilinmektedir.
Biz de İstanbul Medeniyet Üniversitesi Göztepe Eğitim Ve Araştırma Hastanesi  Obezite Polikliniği'ne  başvurmuş VKİ'i ≥30kg/m2 ya da bel çevresi erkekte ≥102cm ve kadında ≥88cm'nin olan tip 2 diyabet tanısı almış hastaların tedavilerini inceleyip monoterapi/çoklu ilaç tedavisi alıp almadığına bakmaksızın başvurusu anında tedavisine SGLT2 inhibitörlerinden dapagliflozin 10mg/gün eklenenleri ve tedavisine dapagliflozin ile birlikte GLP-1 agonistlerinden eksenatid (4 hafta süreyle günde iki kez 5µg, 4 hafta sonra doz günde iki kez 10µg s.c. olacak şekilde) eklenenleri ve en az  6 ay bu tedavileri  kullananları çalışmamıza dahil ettik.
Hastaların tedavilerine eklenen hem dapagliflozin hem de eksenatid, kombinasyon tedavilerinde kullanılabilecek en yeni ilaçlardan olmakla birlikte glisemik kontrolü sağlamadaki başarıları kanıtlanmıştır. Bu ilaçların aynı zamanda vücut ağırlığında  azalma sağlaması özellikle obez  tip 2 diyabet tedavisinde onları daha da önemli bir yere getirmiştir.
Hastaların başvuru anı ve tedavilerine ekleme yapıldıktan 6 ay sonraki HbA1c değerelerini kontrol ederek tek başına dapagliflozinin ve dapagliflozin ile birlikte ekzenatidin hastaların glisemik kontrollerindeki başarılarında ne kadar katkısı olduğunu, aynı zamanda bu hastaların başvuru anı ve 6.ay sonundaki tanita cihazı ile aldığımız vücut kompozisyon değerleri ile dapagliflozinin ve dapagliflozin ile birlikte ekzenatidin VKİ değerlerinde beklenilen düşüşü sağlayıp sağlamadığını saptamayı amaçladık. Aynı zamanda çalışmamızda hastaların AKŞ, insülin, c-peptid, total kolesterol, trigliserid, LDL-K, HDL-K gibi diğer metabolik değerleri ve vücut ağırlığı, vücut yağ miktarı, vücut yağ oranı ve abdominal yağ miktarı gibi diğer metabolik ölçülerini de değerlendirdik.
Yöntem: Çalışmamız İstanbul Medeniyet Üniversitesi Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Obezite Polikliniği'nde 01.11.2018 – 01.01.2019 tarihleri arasında gerçekleştirilmiştir. Çalışmaya obezite polikliniğine başvuran monoterapi/çoklu ilaç tedavisi alması fark etmeksizin daha önceden tip 2 DM tanısı almış, VKİ ≥30kg/m2 veya abdominal obez (erkekte bel çevresi ≥102cm, kadında bel çevresi ≥88cm), 18 yaşından büyük hastalar dahil edildi. Hastaların 28' i (%70) kadın, 12'si (%30) erkek olmak üzere 40 hasta çalışmaya dahil edilmiştir.
Hastaların dosyalarından retrospektif olarak obezite polikliniğine başvuru anında ve hastalara tedavi değişikliği yaptıktan sonraki 6.ay  antropometrik ölçümleri, yaş, cinsiyet, ilaç kullanımı, AKŞ, HbA1c, c-peptid, insülin, total kolesterol, trigliserid, LDL-K, HDL-K, TSH, sT4 düzeyleri ile tedaviye başlamadan önceki bel çevresi, boy, vücut ağırlığı değerleri ve biyoelektriksel impedans  yöntemi ile hesaplanmış kg cinsinden vücut yağ miktarı, kg cinsinden abdominal yağ miktarı ve % vücut yağ oranı ölçümleri kaydedildi. Vücut kitle indeksi, Quetelet indeksi kullanılarak hastaların kiloları boylarının karesine bölünerek [ağırlık(kg)/boy2 (m2)] hesaplandı. Sadece HbA1c değerleri ile VKİ değerlerinin 3.ay sonuçları da kayıt altına alınmıştır.
Hastaların 20'sinin tedavisine obezite polikliniğine başvurdukları anda dapagliflozin 10mg/gün eklenmişken (%50), 20'sinin tedavisine dapagliflozin 10mg/gün + eksenatid (4 hafta süreyle günde iki kez 5µg, 4 hafta sonra doz günde iki kez 10µg s.c. olacak şekilde) (%50)  eklenmiştir.
İstatistiksel analizler için NCSS (Number Cruncher Statistical System) 2007 (Kaysville, Utah, USA) programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodlar (ortalama, standart sapma, medyan, frekans, oran, minimum, maksimum) kullanıldı. Nicel verilerin normal dağılıma uygunlukları Kolmogorov-Smirnov, Shapiro-Wilk testi ve grafiksel değerlendirmeler ile sınanmıştır. Normal dağılım gösteren nicel verilerin iki grup karşılaştırmalarında Student t Test, normal dağılım göstermeyen verilerin iki grup karşılaştırmalarında ise Mann Whitney U testi kullanıldı.  Nitel verilerin karşılaştırılmasında ise Pearson Ki-Kare test ve Fisher-Freeman-Halton Exact testi kullanıldı. Normal dağılım gösteren parametrelerin grup içi karşılaştırmalarında Paired Sample t test, normal dağılım göstermeyen parametrelerin grup içi karşılaştırmalarında ise Wilcoxon Signed Ranks test kullanıldı. Normal dağılım gösteren değişkenlerin takiplerinin değerlendirilmesinde Repeated Measures test (Tekrarlı ölçümlerde Varyans Analizi) ve ikili karşılaştırmaların değerlendirilmesinde Bonferroni testi kullanıldı. Anlamlılık en az p<0.05 düzeyinde değerlendirilmiştir.
Bulgular: Hastaların 28' i (%70) kadın, 12'si (%30) erkek olup tedavisine dapagliflozin eklenen hastaların 13'ü (%65) kadın, 7'si (%35) erkek, dapagliflozin + eksenatid eklenen hastaların 15'i (%75) kadın, 5'i (%25) erkek idi. Hastaların yaş dağılımlarına bakıldığında 32-74 yaş arasında, ortalaması 55.20±8.60 yaştı. Tedavisine dapagliflozin eklenen hastaların yaş dağılımı 32-74 yaş arasında olup ortalaması  54.35±9.86, dapagliflozin + eksenatid eklenenlerin yaş dağılımı 40-69 yaş arasında olup ortalaması 56.05±7.28 idi. Tedavi yöntemlerine göre hastaların yaşları ve cinsiyet dağılımları anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.05).
Hastaların 1-27 yıl arası DM öyküleri bulunurken, ortalama DM süreleri 13.20±6.94 yıldır. Tedavisine dapagliflozin eklenen hastaların DM öyküleri 1-23 yıl arasındayken, ortalaması  12.58±6.72 yıl, dapagliflozin + eksenatid eklenenlerin DM öyküleri 1-27 yıl arasındayken, ortalaması 13.80±7.27 yıldır. Yani tedavi yöntemlerine göre hastaların DM süreleri arasında da anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Hastaların başlangıç değerleri; HbA1c %7 ile %13.1, VKİ 26.8kg/m2 ile 54.4kg/m2, AKŞ 89mg/dl ile 439mg/dl, insülin 0.6μU/ml ile 117.1μU/ml, c-peptid 0.5ng/ml ile 32.1ng/ml, total kolesterol 101mg/dl ile 300mg/dl, trigliserid 79mg/dl ile 805mg/dl, LDL-K 44mg/dl ile 200mg/dl, HDL-K 26mg/dl ile 62mg/dl arasındadır. Hastaların başlangıç ölçümleri; vücut ağırlığı 63.5kg ile 133kg, vücut yağ miktarı 17.4kg ile 66.7kg, vücut yağ oranı %21.2 ile %51 ve abdominal yağ miktarı 6.3kg ile 28.1kg arasındadır. 
Çalışmadan elde edilen sonuçlara göre; obez veya abdominal obezitesi olan hastaların mevcut tedavilerine dapagliflozin 10mg/gün eklediğimizde, hastaların tedavilerinin 3.ayında HbA1c (p=0.004; p<0.01) ve VKİ (p=0.013; p<0.05) değerleri anlamlı ölçüde azalmış ve tedavi 6.aya kadar uzatıldığında bu değerlerdeki düşüş devam etmiştir (sırasıyla p=0.001; p<0.01; p=0.016; p<0.05). Ancak HbA1c ve VKİ'deki azalma ilk 3 ayda anlamlı derecede fazla iken ikinci 3 aylık dönemde daha az oranda devam etmiştir. Hastaların HbA1c değerleri ortalaması başlangıçta %9.12±1.68 iken, 3.ayda %7.51±1.05, 6.ayda %7.64±1.28'e düşmüştür. Hastaların başlangıçtan 3.aya HbA1c değeri en az %0.1 azalmış, en fazla %5 azalmıştır, artış gösteren olgu yoktur. 6. aya HbA1c değeri en fazla %3.6 azalmış, artış gösteren olgu yoktur, en kötü sonuç HbA1c değerinin hiç değişmemesidir. HbA1c değeri >%7 olan %85 hastanın tedavinin 6.ayında %22.2'sinin HbA1c değerleri <%7 olarak hesaplanmıştır. Yani başlangıçtaki HbA1c değeri <%7 olan hasta oranı %15'ten %40'a yükselmiştir. Bu da dapagliflozinin, tedavinin 6.ayında HbA1c değerinin <%7 olma oranındaki artışı ve HbA1c değerinin  ≥%7 olma oranındaki düşüşü başarılı hale getirmiştir (p=0.002; p<0.01). Hastaların VKİ değerleri ortalaması başlangıçta 32.12±4.92kg/m2 iken, 3.ayda 31.19±4.36kg/m2, 6.ayda 30.96±3.74kg/m2'ye düşmüştür. Hastaların başlangıçtan 3.aya VKİ değeri en fazla 3.5kg/m2 azalmış, 1.6kg/m2 artmıştır, 6.aya en fazla 4.9kg/m2 azalmış, 1.5kg/m2 artmıştır. Aynı zamanda 6 aylık dapagliflozin tedavisi vücut ağırlığını (p=0.001; p<0.01), vücut yağ miktarını azaltmada (p=0.008; p<0.01) ve AKŞ'ini düşürmede (p=0.001; p<0.01) de beklenildiği gibi anlamlı derecede başarılı olmuştur. Ancak vücut yağ oranı (p>0.05), abdominal yağ miktarı (p>0.05), trigliserid değerlerinin ortalamasında azalma (p>0.05) ve HDL-K değerinin ortalamasında artmaya (p>0.05) sebep olsada sonuçlar beklenilen kadar anlamlı çıkmamıştır. Total kolesterol (p>0.05) ve LDL-K'ün ortalama değerini beklenildiği gibi arttırmış (p>0.05) ancak bu artışlar beklenilen kadar anlamlı bulunmamıştır. Çalışmadaki hastaların 6.ay tedavi sonuçlarında insülin ortalama değeri (p=0.002; p<0.01) beklenildiği gibi anlamlı şekilde azalma gösterirken ve c-peptid ortalama değeri (p>0.05) anlamsız bir şekilde azalma göstermiştir. 
Tedavilerine dapagliflozin 10mg/gün + eksenatid (4 hafta süreyle günde iki kez 5µg, 4 hafta sonra doz günde iki kez 10µg olacak şekilde) eklediğimizde, hastaların tedavilerinin 3.ayında HbA1c (p=0.009; p<0.01).  ve VKİ (p=0.004; p<0.01) değerleri anlamlı ölçüde azalmış ve tedavi 6.aya kadar uzatıldığında bu değerlerdeki düşüş (sırasıyla; p=0.004; p<0.01; p=0.001; p<0.01) devam etmiştir. Ancak HbA1c ve VKİ'deki azalma ilk 3 ayda anlamlı derecede fazla iken ikinci 3 aylık dönemde daha az oranda devam etmiştir. Hastaların başlangıç HbA1c değerleri ortalaması %9.55±1.58 iken, 3.ayda %8.28±1.01, 6.ayda %8.09±1.21'e düşmüştür. Hastaların başlangıçtan 3.aya HbA1c değeri en fazla %4.8 azalmış, %0.8 artmıştır, 6.aya HbA1c değeri en fazla %5 azalmış, %1 artmıştır. HbA1c değeri >%7 olan %85 hastanın tedavinin 6.ayında %16.7'sinin HbA1c değerleri <%7 olarak hesaplanmıştır. Yani başlangıçtaki HbA1c değeri <%7 olan hasta oranı %15'ten %25'e yükselmiştir.  Buda dapagliflozin + eksenatidin, tedavinin 6.ayında HbA1c değerinin <%7 olma oranındaki artışı ve HbA1c değerinin  ≥%7 olma oranındaki düşüşü başarılı hale getirmiştir (p=0.021; p<0.05). Hastaların başlangıç VKİ değerleri ortalaması 39.91±5.68kg/m2 iken, 3.ayda 37.65±6.80kg/m2, 6.ayda 37.82±6.45kg/m2'ye düşmüştür. Hastaların başlangıçtan 3 . aya VKİ değeri en fazla 4.1kg/m2 azalmış, 2.3kg/m2 artmıştır, 6.aya VKİ değeri en fazla 5.3kg/m2 azalmış, 0.6kg/m2 artmıştır. Aynı zamanda 6 aylık dapagliflozin + eksenatid tedavisi vücut ağırlığını (p=0.001; p<0.01), vücut yağ miktarını (p=0.009; p<0.01) azaltmada anlamlı derecede başarılı olmuştur. Ancak vücut yağ oranı (p>0.05), abdominal yağ miktarı (p>0.05), AKŞ (p>0.05), trigliserid (p>0.05) değerlerinin ortalamasında beklenildiği gibi azalma ve HDL-K değerinin ortalamasında beklenildiği gibi artmaya (p>0.05) sebep olsa da sonuçlar beklenilen kadar anlamlı çıkmamıştır. 6 aylık dapagliflozin + eksenatid kombinasyon  tedavisi ile hastaların total kolesterol (p>0.05) ve LDL-K ortalama değerleri beklenildiği gibi azaltmış (p>0.05) ancak bu azalma anlamlı bulunacak kadar fazla değildir. Hastaların 6.ay sonunda beklenilenin aksine insülin ortalama değeri düşük derecede (p=0.033; p<0.05) anlamlı ve c-peptid ortalama değeri anlamsız bir şekilde azalma (p>0.05) göstermiştir. 

Tüm obez veya abdominal obezitesi olan hastaları değerlendirdiğimizde (tedavilerine dapagliflozin 10mg/gün ve dapagliflozin 10mg/gün + eksenatid (4 hafta süreyle günde iki kez 5µg, 4 hafta sonra doz günde iki kez 10µg s.c. olacak şekilde)  eklenenler) hastaların tedavilerinin 3.ayında HbA1c (p=0.001; p<0.01) ve VKİ (p=0.001; p<0.01)değerleri anlamlı ölçüde azalmış ve tedavi 6.aya kadar uzatıldığında bu değerlerdeki düşüş (sırasıyla; p=0.001; p<0.01; p=0.001; p<0.01) devam etmiştir. Ancak HbA1c ve VKİ'deki azalma ilk 3 ayda anlamlı derecede fazla iken ikinci 3 aylık dönemde daha az oranda devam etmiştir. Hastaların başlangıç HbA1c değerleri ortalaması %9.06±1.76 iken, 3.ayda %7.94±1.08, 6.ayda %7.73±1.26'ya düşmüştür. Hastaların başlangıçtan 3.aya HbA1c değeri en fazla %5 azalmış, %0.8 artmıştır, 6.aya HbA1c değeri en fazla %5 azalmış, %1 artmıştır. HbA1c değeri >%7 olan %85 hastanın tedavinin 6.ayında %19.4'ünün HbA1c değerleri <%7 olarak hesaplanmıştır. Yani başlangıçtaki HbA1c değeri <%7 olan hasta oranı %15'ten %32'ye yükselmiştir.  Bu da tedavi değişiklikleri ile  hastaların 6.ayında HbA1c değerinin <%7 olma oranındaki artışı ve HbA1c değerinin  ≥%7 olma oranındaki düşüşü başarılı hale getirmiştir (p=0.001; p<0.01). Hastaların başlangıç VKİ değeri ortalamaları 35.73±6.53kg/m2, 3.ayda 34.50±6.55kg/m2, 6.ayda 34.30±6.22kg/m2'ye düşmüştür. Hastaların başlangıçtan 3 . aya VKİ değeri en fazla 3.5kg/m2 azalmış, 2.3kg/m2 artmıştır, 6.aya VKİ değeri en fazla 4.9kg/m2 azalmış, 1.5kg/m2 artmıştır. Aynı zamanda 6 aylık tedavi değişiklikleri hastaların AKŞ (p=0.005; p<0.01), vücut ağırlıkları (p=0.001; p<0.01) ve vücut yağ miktarlarını (p=0.001; p<0.01) azaltmada yüksek anlamlılıkla başarılı olmuşken, vücut yağ oranı (p=0.016; p<0.05) ve abdominal yağ miktarını azaltmada (p=0.050; p≤0.05) daha düşük bir anlamlılıkla yine başarılı olmuştur. Tedavi değişikliği yapılan tüm hastaların total kolesterol, trigliserid ve LDL-K ortalama değerlerinde anlamsız bir azalma ve HDL-K ortalama değerlerinde anlamsız bir artma mevcuttur (p>0.05). Tüm hastaların 6.ay sonunda insülin ortalama değerlerinde anlamlı derecede bir azalma (p=0.001; p<0.01), c-peptid ortalama değerlerinde anlamsız (p>0.05) bir  azalma görülmüştür. 
Bizim çalışmamızda mevcut tedavisine dapagliflozin 10mg/gün eklenen grup ile dapagliflozin 10mg/gün + eksenatid (4 hafta süreyle günde iki kez 5µg, 4 hafta sonra doz günde iki kez 10µg s.c. olacak şekilde)  eklenen grubun başlangıç VKİ anlamlı farklılık gösterdiğinden herhangi bir karşılaştırmaya dahil edilmemiştir (p=0.001; p<0.01). Başlangıç ortalamalarında anlamlı farklılık bulunmayan (p>0.05) HbA1c değerlerinin tedavilerin 6.ayında yarattıkları fark ise her iki tedavi seçeneği içinde anlamlı farklılık göstermemektedir (p=0.048; p<0.05).
Sonuç: Diyabet tedavisinde amaç; glisemik kontrolü sağlamak ve bunun devamlılığı için vücut ağırlığını ve vücut yağ oranını azaltmak ise; dapagliflozin ve dapagliflozin + eksenatid kombinasyonları ile yapılan tedavi değişiklikleri,  hastaların hem HbA1c ve AKŞ değerlerinde, hem de VKİ , vücut ağırlığı, vücut yağ miktarı, vücut yağ oranı ve abdominal yağ miktarı ölçümlerinde anlamlı bir düşüş sağlamış ve amaca yönelik diyabet tedavisinde başarılı olmuştur.

Anahtar Kelimeler:  Diabetes Mellitus, Obezite, SGLT2 İnhibitörü, GLP-1 reseptör analoğu, Dapagliflozin, Eksenatid, HbA1c, VKİ

Abstract:
Objective: Diabetes is caused by an absolute or partial deficiency of the insulin hormone secreted from beta cells of the pancreas, or by the peripheral ineffectiveness, accompanied by chronic hyperglycaemia, disorders in carbohydrate, protein and fat metabolism, capillary membrane changes and accelerated atherosclerosis, is an endocrine and metabolic disease with chronic course, which requires at least 10% of health care expenditures and continuous support, medical care and self-care trainings to prevent acute complications and reduce chronic complications.
Diabetes; is an important disease due to the fact that it is very common in the world, is one of the leading reasons of death,  causes death or serious complications which will decrease the quality of life and leads to a significant financial burden on the health systems and economies of the countries. At the same time, diabetes has a close relationship with obesity which is a 2nd global problem, and weight loss is known to reduce the risk of diabetes.
By examining the treatments of the patients with BMI 30 kg/m2 or waist circumference of ≥102cm in men and ≥88cm in women who have been diagnosed with type 2 diabetes and admitted to Istanbul Medeniyet University Goztepe Education and Research Hospital  Obesity Polyclinic, regardless of whether or not monotherapy / multidrug therapy was applied, dapagliflozin 10mg/day was added to the treatment of SGLT2 inhibitors at the time of the admission, and those who were treated with dapagliflozin plus exenatide (5µg twice a day for 12 weeks, after 12 weeks the dose is 10 µg  s.c. twice a day) from GLP-1 agonists and those who had been treated for at least 6 months were included in our study. 
Both dapagliflozin and exenatide, which are added to the treatment of patients, are among the newest drugs that can be used in combination therapy; moreover, their success in providing glycaemic control has been proven. These medications also reduce the body weight, especially in the treatment of obese type 2 diabetes; have brought them to a more important place.
By checking the HbA1c values at the time of admission and treatment of the patients after 6 months, the contribution of dapagliflozin and dapagliflozin together with exenatide in the success of the patients in glycaemic control, we aimed to determine whether these patients have achieved the expected decrease in BMI values with dapagliflozin and dapagliflozin together with the body composition values obtained with the tanita device at the end of the 6th month.

Method: Our study was performed between 01.11.2018 and 01.01.2019 in Obesity Outpatient Clinic of Göztepe Training and Research Hospital of İstanbul Medeniyet University. Patients admitted to the obesity polyclinic with or without monotherapy / multidrug therapy, older than 18 years  and who were previously diagnosed with type 2 DM, BMI ≥30kg/m2 or abdominal obese (waist circumference in men ≥102cm, waist circumference in women ≥88cm) were included in the study. 40 patients were included in the study of whom 28 (70%) were female and 12 (30%) were male.

6th month, from the files of the patients retrospectively at the time of admission to the obesity policlinic and after the treatment change of the patients, anthropometric measurements, age, gender, drug use, FBS, HbA1c, c-peptide, insulin, total cholesterol, triglyceride, LDL-K, HDL-K, TSH, sT4 levels, before starting treatment with waist circumference, height, body weight values before starting treatment  and the amount of body fat, the amount of abdominal fat in kg and body fat percentage measurements calculated by bioelectrical impedance method were recorded. Body mass index was calculated by dividing the weight of the patients to the square of their length, using the Quetelet index [weight (kg)/height2(m2)]. Only HbA1c values and third month results of BMI values have been recorded.

While dapagliflozin 10mg/day (%50) was added to the treatment of 20 patients,  dapagliflozin 10mg/day + exenatide (5µg twice a day for 4 weeks, 10µg s.c. twice a day after 4 months) (%50) was added to the treatment of 20 patients.

For statistical analysis, NCSS (Number Cruncher Statistical System) 2007 (Kaysville, Utah, USA) program was used. Descriptive statistical methods (mean, standard deviation, median, frequency, ratio, minimum, maximum) were used to evaluate the study data. The conformity of normal distribution of quantitative data was tested with Kolmogorov-Smirnov, Shapiro-Wilk test and graphical evaluations. For the two group comparison of the quantitative data which showed normal distribution, Student t Test was used, for the two group of the quantitative data which did not show normal distribution, Mann Whitney U Test was used.  Pearson's Chi-Square test and Fisher-Freeman-Halton Exact test were used to compare the qualitative data. Paired Sample t test was used for intragroup comparisons of parameters with normal distribution and Wilcoxon Signed Ranks test was used for intragroup comparisons of parameters that did not show normal distribution. Repeated Measures test was used to evaluate the follow-up of the variables, and Bonferroni test was used to evaluate the paired comparisons. Significance was evaluated at least p<0.05.
Results: Of the patients, 28 (70%) were female and 12 (30%) were male, and 13 (65%) female patients and 7 (35%) were male patients whose treatment was added dapagliflozin, 15 (75%) female, 5 (%25) were male patients whose treatment was added dapagliflozin+exenatide.  When the age distribution between 32 and 74 was considered, the mean age was 55.20±8.60 years. The age distribution of the patients, whose treatment was added dapagliflozin, was between 32-74 years and the mean age was 54.35±9.86, and the age distribution of the patients with dapagliflozin + exenatide was between 40-69 years and the mean was 56.05±7.28. Age and sex distribution of the patients do not differ significantly according to treatment methods (p>0.05).
The patients have had a history of DM between 1-27 years, while the mean duration of DM is 13.20±6.94 years. Patients with dapagliflozin added to their treatment have had a history of DM in the range of 1-23 years, mean 12.58±6.72 years, and those who added dapagliflozin + exenatide have had a history of DM between 1-27 years, with a mean of 13.80±7.27 years. In other words, there has been no significant difference in the duration of DM according to the treatment methods (p> 0.05). Initial values of patients; HbA1c with 7% to 13.1%, with BMI 26.8kg/m2 to 54.4kg/m2, with CFG 89mg/dl to 439mg/dl, insulin to 0.6μU/ml with 117.1μU ml, c-peptide with 0.5ng/ml 32.1ng/ml total cholesterol 101mg/dl with 300mg/dl, triglyceride 79mg/dl with 805mg/dl, LDL-C 44mg/dl with 200mg/dl and HDL-C are between 26mg/dl and 62mg/dl. Initial measurements of patients; body weight is 63.5kg with 133kg, body fat amount is 66.6kg with 17.4kg, body fat rate is 21.2% with 51% and abdominal fat amount is between 6.3kg and 28.1kg.

According to the results obtained from the study; when we have added dapagliflozin 10mg/day to the current treatments of patients with obese or abdominal obesity, HbA1c (p=0.004; p<0.01) and BMI (p=0.013; p<0.05) values have significantly decreased in the 3rd month of the treatment and the treatment has been prolonged to 6th month, these values have continued to decrease (p=0.001; p<0.01; p=0.016; p<0.05, respectively). However, the decrease in HbA1c and BMI has been significantly higher in the first 3 months, but has remained less in the second quarter. The mean HbA1c values of the patients were 9.12±1.68% at the beginning, 7.51±1.05% in the 3rd month and 7.64±1.28% in the 6th month. HbA1c values of patients have decreased minimum 0.1%, maximum 5% from the onset to the 3rd decreased; there is no case which has an increase. The HbA1c value in the 6th month is no more than 3.6%, there was no case which has an increase, and the worst result is that the HbA1c value has never changed. The HbA1c values of 22.2% of the 85% of patients with HbA1c>7% were calculated as <7%  in the 6th month of the treatment. In other words, the rate of patients with an initial HbA1c of <7% increased from 15% to 40%. Dapagliflozin brings success with the decrease of HbA1c value as ≥%7 and with the increase in the HbA1c value as <%7 in the 6th month of the treatment (p=0.002; p<0.01).  While the initial mean BMI of the patients is 32.12±4.92kg/m2, it decreases to 31.19±4.36kg/m2 in the third month and 30.9 ±3.74kg/m2 in the 6th month. BMI of patients from the beginning to the 3rd has decreased maximum by 3.5kg/m2, increased by 1.6kg/m2, decreased to a maximum of 4.9kg/m2 and increased by 1.5kg/m2. At the same time, 6-month dapagliflozin treatment has been found to be significantly lower, as expected, in body weight (p=0.001; p<0.01), body fat reduction (p=0.008; p<0.01) and in FBS (p=0.001; p<0.01. However, body fat content (p>0.05), the amount of abdominal fat (p>0.05), decreases the average of the triglyceride values (p>0.05) and HDL-C value (p>0.05) causes an increase in HDL-C value in the average (p>0.05), results have not been as significant as expected. The mean value of total cholesterol (p>0.05) and LDL-C increased as expected (p>0.05), but these increases were not as significant as expected. Insulin average value (p=0.002; p<0.01) showed a significant decrease as expected and c-peptide mean value (p>0.05) decreased significantly. 

When we have added dapagliflozin 10mg / day + exenatide (5µg twice a day for 4 weeks, 10µg twice a day after 4 weeks), HbA1c (p=0.009; p<0.01) and BMI (p=0.004; p<0.01)have decreased significantly in the 3rd month of the treatment and when the treatment is prolonged  until the 6th month, the decrese has continued  (p=0.004; p<0.01; p=0.001; p<0.01). However, the decrease in HbA1c and BMI has been significantly higher in the first 3 months, but has remained less in the second quarter. While the initial average mean of HbA1c values of the patients are 9.55±1.58% and it decreases to 8.28±1.01% in the 3rd month and to 8.09±1.21% in the 6th month. The patients' HbA1c value from the onset to the 3rd month has decreased maximum by 4.8%, increased by 0.8%, and the HbA1c value of the 6th month decreased maximum by 5% and increased by 1%. The HbA1c values of 16.7% of the patients with HbA1c> 85% were calculated as <7% in the 6th month of the treatment. In other words, the ratio of patients with an initial HbA1c value of <7% has increased from 15% to 25%.  And this is achieved with the decrease in HbA1c value as ≥%7 and with the increase of the HbA1c value as <%7 in the 6th month of the treatment with dapagliflozin + exenatide (p=0.021; p<0.05). While the initial mean BMI of the patients is 39.91±5.68 kg/m2,  it is 37.65±6.80kg/m2 in the 3rd month, and in the 6th month it decreases to 37.82±6.45kg/m2. The patients' BMI value have decreased have minimum by 4.1kg/m2, increased by 2.3kg/m2 until the 3rd month, the BMI value has decreased maximum by 5.3kg/m2 and increased by 0.6kg/m2 until the 6th month. At the same time, 6-month dapagliflozin + exenatide therapy has been significantly successful in reducing body weight (p=0.001; p<0.01) and body fat content (p=0.009; p<0.01). However, body fat ratio (p>0.05), abdominal fat content (p>0.05), FBS (p>0.05), triglyceride (p>0.05) have decreased in the mean values as expected and HDL-C value of the average increase as expected (p>0.05) but the results have  not been as significant as expected. Total cholesterol (p>0.05) and LDL-C mean values have decreased as expected (p>0.05) with 6 months dapagliflozin + exenatide combination therapy, but this decrease has not been significant enough. At the end of the 6th month, contrary to expectations, the insulin mean value has been significantly lower (p=0.033; p<0.05) and the c-peptide mean value has decreased significantly (p>0.05). 

When all patients with obesity or abdominal obesity were evaluated (added to the treatment; dapagliflozin 10mg/day and dapagliflozin 10mg/day + exenatide (added 5µg twice a day for 4 weeks, 10µg s.c.  twice a day after 4 weeks), HbA1c (p=0.001; p<0.01) and BMI (p=0.001; p<0.01) values decreased significantly in the 3rd month of the treatment and these values continued to decrease when the treatment was extended to 6th month (respectively; p=0.001; p<0.01; p=0.001; p<0.01). However, the decrease in HbA1c and BMI has been significantly higher in the first 3 months, but has remained less in the second quarter. While the initial mean HbA1c values of the patients were 9.06±1.76%, it decreased to 7.94±1.08% in the 3rd month and to 7.73±1.26% in the 6th month. The patients' HbA1c value has been decreased minimum by 5% in the 3rd month and increased by 0.8%, the HbA1c value decreased minimum by 5% and increased by 1% in the 6th month. Of the 85 % of the patients with HbA1c value >7%, 19.4% of the patients' HbA1c values were calculated as <7% in the 6th month of treatment. In other words, the ratio of patients with an initial HbA1c of <7% increased from 15% to 32%. And this is achieved by the treatment alteration with the increase in HbA1c value of the patients by <7% and the decrease in the HbA1c value by 7% in the 6th month.(p=0.001; p<0.01). The initial mean BMI of the patients was 35.73±6.53kg/m2, 34.50±6.55kg/m2 in the 3rd month, and 34.30±6.22kg/m2 in the 6th month. BMI value of the patients have decreased to 3.5kg/m2, increased by 2.3kg/m2 from the beginning to the 3rd month and decreased by 4.9kg/m2 and increased by 1.5kg/m2 to the 6th month. At the same time, 6-month treatment changes have been significantly successful in reducing patients' Fasting Blood Sugar (p=0.005; p<0.01), body weights (p=0.001; p<0.01) and body fat content (p=0.001; p<0.01), while achieving a lower significance in reducing body fat (p=0.016; p<0.05) and abdominal fat (p=0.050; p≤0.05).There has been a meaningless decrease in total cholesterol, triglyceride and LDL-C mean values and a meaningless increase in HDL-C mean values in all patients who has undergone treatment change (p>0.05). At the end of the 6th month, a significant decrease in insulin mean values (p=0.001; p<0.01), a meaningless decrease (p>0.05) in c-peptide mean values.

In our study, dapagliflozin 10mg/day added group and dapagliflozin 10mg/day + exenatide (5µg twice a day for 4 weeks, with a dose of 10µg s.c. twice a day after 4 weeks) added group were not included in any comparison since the initial BMI showed significant difference (p=0.001; p<0.01). HbA1c values which do not differ significantly (p>0.05) in the initial mean values and the difference in the 6th month of treatments showed no significant difference in both treatment options (p=0.048; p<0.05).

Conclusion : If the aim in the treatment of diabetes is to achieve glycemic control and reduce body weight and body fat for its continuity; treatment changes made with the combination of dapagliflozin and dapagliflozin + exenatide have provided a significant decrease both in HbA1c and FBS values and BMI, body weight, body fat amount, body fat ratio and abdominal fat amount measurements and they have been successful in the goal-oriented diabetes treatment.

Key Words:  Diabetes Mellitus, Obesity, SGLT2 Inhibitor, GLP-1 receptor analogue, Dapagliflozin, Exenatide, HbA1c, BMI