Hepatit c virüs (HCV) enfeksiyonlarında kemokinlerin rolü
The role of chemokines in hepatitis c virus (HCV) infection
Yazar: ORÇUN ZORBOZAN
Danışman: PROF. DR. İLKNUR KALELİ
Pamukkale Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Mikrobiyoloji = Microbiology
Dizin: Hepatit C = Hepatitis C ; Hepatit C virüsü = Hepatitis C virus ; Kemokinler = Chemokines ; Tedavi = Treatment

Özet:
HCV yoğun inflamatuar cevap sonucunda karaciğerde fibrozis ile siroza ve hepatoselüler karsinoma kadar ilerleyebilen ve yüksek mortalite ile giden bir tablo oluşturmaktadır. İnflame karaciğere lökosit göçünde kemokinler ve reseptörleri kilit role sahiptir. İnflamasyonun devamlılığı ile sağlanan karaciğer rejenerasyonu, karaciğer fibrozisi ve malign transformasyonla da kemokinlerin ilişkili olabilecekleri bildirilmektedir. Virüsün hastaya verdiği zararın dışında antiviral tedavide kullanılan ajanların da ciddi yan etkileri bulunmaktadır. Tedavi süresinin ve dozunun belirlenmesinde HCV?nin genotipi karar verdiricidir ancak tedavi yanıtına ilişkin kesinleşmiş bir belirteç henüz mevcut değildir. Bu çalışma HCV ile enfekte hastalarda kemokin reseptörlerinin ve bu reseptörlerle ilişkili kemokin düzeylerinin ve CCR5 delta-32 delesyonunun HCV enfeksiyonunun patogenez ve özellikle tedavi yanıtındaki rolünü incelemek amacıyla planlanmıştır.
Çalışmaya Pamukkale Üniversitesi Eğitim Uygulama ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları Polikliniği?ne başvuran 50 kronik HCV enfeksiyonlu hasta ve 28 sağlıklı kontrol dahil edildi. Hasta ve kontrol gruplarında serum CCL3, CCL4, CCL5, CXCL9 ve CXCL10 düzeyleri, periferik kan CD8+ hücrelerin CCR5 ve CXCR3 yüzey ekspresyonları ve CCR5 delta 32 delesyonunun varlığı incelendi. Tedavi yanıtlarına göre gruplandırılan hastalar (33 yanıtlı, 17 yanıtsız) incelenen parametreler için kontrol grubu ile ve birbirleri ile kıyaslandı. Hasta gruplarında hem CCR5+-CD8+ lenfositlerin hem de CXCR3+-CD8+ lenfositlerin yüzdesi kontrol grubundan anlamlı olarak yüksek bulundu (sırasıyla p=0.001 ve p=0.021) ancak hasta grupları arasında anlamlı fark saptanmadı (p=0.872). Hasta gruplarında serum CCL3, CXCL9 ve CXCL10 düzeyleri kontrol grubundan anlamlı olarak yüksek bulunur iken, serum CCL4 ve CCL5 düzeyleri açısından gruplar arasında anlamlı fark saptanmadı. Serum CCL3, CCL4, CCL5 ve CXCL9 düzeyleri açısından yanıtlı ve yanıtsız hasta grupları arasında anlamlı fark bulunmaz iken, CXCL10 düzeyleri yanıtsız hasta grubunda yanıtlı hasta grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulundu (p=0.001). Viremi varlığına göre hastalar gruplandırıldığında CCR5+-CD8+ lenfositlerin yüzdesi açısından ve CXCR3+-CD8+ lenfositlerin yüzdesi açısından
anlamlı fark bulunmadı. Serum CCL3, CCL4 ve CCL5 düzeyleri açısından viremik hastalarla viremik olmayan hastalar arasında anlamlı fark bulunmaz iken CXCL9 ve CXCL10 düzeyleri viremik hastalarda viremik olmayan hastalara göre anlamlı olarak yüksek bulundu (sırasıyla p=0.008 ve p<0.001). Çalışmadaki katılımcıların tamamı CCR5 geni için homozigot doğal tip olarak bulundu.
Bu araştırmadan elde edilen bulgulara göre kronik HCV enfeksiyonu bulunanlarda CD8+ hücrelerin yüzeyinde CCR5 ve CXCR3 kemokin reseptörlerinin ekspresyonu yüksektir ancak tedavi grupları arasında fark bulunmamıştır. Bu araştırma CCR5 ile ilişkili ligand CCL3 ve CXCR3 ile ilişkili ligandlar olan CXCL9 ve CXCL10 kemokinlerinin HCV enfeksiyonunda rolü olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte bu ligandlardan sadece CXCL10 tedavi yanıtı ile ilişkili bulunmuştur.

Keywords: HCV, chemokine, treatment response, delta 32

Abstract:
HCV causes a clinical course with liver fibrosis which progress to cirrhosis and hepatocellular carcinoma, as a result of an intense inflammatory response, that causes high mortality. Chemokines and their receptors are shown as the key players for leukocytes circulation into inflamed liver in several studies. Chemokines have been reported to be related with liver regeneration provided by continuous inflammation, fibrosis and malignant transformation. Except for the harm caused by the virus itself, there are also serious side effects of antiviral agents used in the treatment. HCV genotype is used for determining the duration and the dose of treatment but there is not yet a definitive marker of treatment response. This study is designed to investigate the relationship between chemokine receptors, their related chemokines, CCR5 delta-32 deletion and HCV infection pathogenesis and especially treatment response.
Fifty chronic HCV-infected patients and 28 healthy controls who referred to Pamukkale University Hospital Infectious Diseases Outpatient Clinic were included in this study. For patient and control groups, serum CCL3, CCL4, CCL5, CXCL9 and CXCL10 levels, CCR5 and CXCR3 surface expression of peripheral blood CD8+ cells, and CCR5 delta 32 deletion were evaluated. The patients divided into groups according to treatment responses (33 responders and 17 nonresponders) and were compared with the control group and with each other for these parameters evaluated. In both groups of patients the percentage of CCR5+-CD8+ lymphocytes as well as the percentage of CXCR3+-CD8+ lymphocytes were significantly higher than the control group (p=0.001 and p=0.021, respectively), but there was no significant difference between the patient groups (p=0.872). Serum levels of CCL3, CXCL9 and CXCL10 were significantly higher in patient groups than the control group, while the serum levels of CCL4 and CCL5 were not significantly different between the groups. Serum CCL3, CCL4, CCL5, and CXCL9 levels were not significantly different between responders and nonresponders patient groups, while CXCL10 levels in nonresponders patient group were significantly higher than those of responders patient group (p=0.001). While patients were grouped according to the presence of
viremia, the percentage of CCR5+-CD8+ lymphocytes or CXCR3+-CD8+ lymphocytes were not significantly different between the patient groups. For serum CCL3, CCL4, and CCL5 levels, no significant difference was found between non-viremic patients and viremic patients, while CXCL9 and CXCL10 levels were significantly higher in viremic patients than non-viremic patients (p=0.008 and p<0.001, respectively). All participants in the study were wild-type homozygous for the CCR5 gene.
According to findings of this study, CCR5 and CXCR3 surface expression of the CD8+ cells were increased in chronic hepatitis C infection but there were no difference between the patient groups. The present study showed that CCR5 associated ligand CCL3 and CXCR3 associated ligands CXCL9 and CXCL10 were involved in HCV infection. However, only CXCL10 was associated with response to treatment.

Anahtar Kelimeler: HCV, kemokin, tedavi yanıtı, delta 32