Bazı imidazol türevlerinin sentezleri, yapı aydınlatmaları, fizikokimyasal parametrelerinin tayini ve analjezik etkilerinin araştırılması üzerinde çalışmalar
The Studies on the synthesis, structure elucidations, determination of physicochemical parameters and analgesic effects of some imidazole derivatives
Yazar: ASİYE MERİÇ
Danışman: PROF. DR. İLHAN IŞIKDAĞ
Anadolu Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 1997
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: İmidazoller = Imidazoles

Özet:
ÖZET Bu araştırmada, analjezik etkiye yönelik çalışmalar yapmak üzere elliüç adet 1,2,4,5- tetrasübstitüe imidazol bileşiği sentezlenmiş ve bunlardan moleküler özelliklerine göre seçilen bazı türevler üzerinde deneyler yapılmıştır. İlaç olarak kullanılacak bileşiklerin kanserojen etkiyi içermemesi aranılan bir özelliktir. Bu amaçla yapılan çalışmalarda, mutajenite testleri ilk safhayı oluşturmaktadır. Tez kapsamında, benzer grupları içermeyen bileşiklerden seçilen bir seri üzerinde, mutajenite tayinine yönelik çalışmalar yapılmış ve seçilen türevlerden tümünün mutajenite göstermediği saptanmıştır. Analjezik etkiye yönelik çalışmalarda ise (Tail-Clip Yöntemi), seçilen türevlerden iki tanesinin morfine yakın etki içerdikleri gözlenmiştir. Sentez edilen bileşiklerden, beşi literatüre kayıtlı, kırksekizi orijinaldir. Literatüre kayıtlı olan beş türevden dördü, literatüre göre farklı bir yöntemle; metalik sodyum/EtOH yerine NaH/THF kullanılarak sentez edilmişlerdir. Sentezlerde, bazı aldehid ve sübstitüe aldehid türevlerinden benzoin kondensasyonu ile benzoin türevlerine, bu bileşiklerin oksitlenmesi ile de benzil türevlerine geçilmiştir. Elde edilen benzil türevleri; bazı sübstitüe ve nonsübstitüe aldehid türevleri ile, amonyum asetat varlığında reaksiyona tabi tutularak, 2,4,5-trisübstitüe imidazoî yapısı elde edilmiştir. Sataştırılan trisübstitüe imidazoî bileşiği; THF içerisinde ve NaH varlığında, alkil halojenürlerle etkileştirilerek 1,2,4,5-tetrasübstitüe imidazoî bileşiklerine geçilmiştir. Bu son kademede NaH/THF yerine, NaNH2/THF veya metalik sodyum/EtOH kullanılarak yapılan çalışmalardan ise, istenilen sonuçlar alınamamıştır. Kristalizasyon ve rekristalizasyon ile saf olarak elde edilen orijinal bileşiklerin yapıları, spektrometrik ve spektrofotometrik yöntemler ve ayrıca elemente! analiz çalışmaları ile aydınlatılmış, literatüre kayıtlı olanlar ise literatürdeki erime dereceleri ile kıyaslanmıştır. Bu araştırmanın devamı olarak yapılacak yapı-etki çalışmalarına baz oluşturması amacıyla, bileşiklerin bazı sterik (molekül ağırlığı, moleküler refraksiyon, moleküler hacim, moleküler konnektivite indeksi), hidrofobik (partisyon katsayısı, parakor, hidrofobik sübsti- tüent katsayısı) ve elektronik (elektronik sübstitüent katsayısı) parametreleri tayin edilmiştir. Anahtar kelimeler:Benzoin kondensasyonu, imidazoî, trisübstitüe imidazoî, tetrasübstitüe imidazoL Mutajenite testi, Analjezik etki (Tail-Clip) testi.

Abstract:
SUMMARY In this research, fiftythree 1,2,4,5-tetrasubstituted imidazole derivatives were synthesized for their analgesic activity and some tests were performed on the compounds selected according to their molecular characteristics. Compounds to be used as drugs should contain no cancerogenic effect. Mutagenicity tests comprise the first step in the studies for this purpose. In this thesis, mutagenicity determination tests were done on the selected compounds which did not consist of similar functional groups and it was observed that none of the selected derivatives showed mutagenicity. In the analgesic activity studies (Tail-Clip method), it was observed that two of the selected derivatives were of similar activity as morphine. Fourfyeight of the synthesized compounds were original and five of them were reported in the literature. Four of the five reported compounds were synthesized using a different method with NaH/THF instead of metallic sodium/EtOH. Benzoin derivatives were obtained by benzoin-condensation of some aldehyde and substituted aldehyde derivatives. Those derivatives were further oxidized to obtain benzi! derivatives. 2,4,5-trisubstituted imidazole structure was obtained by reaction of benzil derivatives with some substituted or nonsubstituted aldehyde derivatives in the presence of ammonium acetate. 1,2,4,5- tetrasubstituted imidazole compounds were obtained by the reaction with purified trisubstituted imidazole derivatives with alkyl halides in THF with the presence of NaH. At this last step of the reaction procedure, NaNH2/THF or metallic sodium/EtOH were used instead of NaH/THF but no satisfactory results could be achieved. Structures elucidations of original compounds which were purified by crystallization or recrystallization were performed by using spectrometric, spectrophotometric methods and elemental analyses. Melting points of the reported compounds were compared with melting point values in literature. Some steric (molecular weight, molecular refraction, molecular volume, molecular connectivity index), hydrophobic (partition coefficient, parachor, hydrophobic substituent constant) and electronic (electronic substituent constant) parameters of compounds were determined for the SAR studies which will be done in the future. Key words: Benzoin-condensation, imidazole, trisubstituted imidazole, tetrasubstituted imidazole, mutagenicity test, analgesic activity test (Tail-Clip method). XI