Otizm spektrum bozukluklarında wnt sinyal yolağı WNT2, DISC1, DOCK4 gen polimorfizmlerinin araştırılması
Investigation of WNT2, DISC1, DOCK4 gen polymorphism of WNT signal pathway in autism spectrum disorders
Yazar: SEMRA UĞUR
Danışman: PROF. DR. ETEM AKBAŞ
Mersin Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2020
Konu: Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Genler = Genes ; Otistik bozukluklar = Autistic disorder ; Otizm spektrum bozukluğu = Autism spectrum disorder ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Sinyal nakli = Signal transduction

Özet:
Otizm spektrum bozukluğu (OSB) genetik ve çevresel faktörlerin etkili olduğu, erken çocukluk çağında başlayan nörogelişimsel multifaktoriyel bir bozukluktur. Toplumsal etkileşim ve dil gelişiminde geriliklerle beraber basmakalıp davranışların görüldüğü bu hastalık büyük klinik heterojenite göstermektedir.  OSB  ile ilgili birçok çalışmada  genetik   altyapının önem arz ettiği gösterilmesine rağmen mevcut bilgimiz OSB'nin detaylı genetik temelini ortaya koymaktan çok uzaktır. Yeni çalışmalar, Wnt sinyal yolundaki moleküllerin nöral bağlantının gelişimi için önemli olduğunu ve OSB ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Genom çapında ilişki çalışmaları, Wnt sinyal yolunda nörogelişim sürecinde önemli rol oynayan aday genler ortaya koymuştur. Çalışmamızda daha önce çeşitli popülasyonlarda OSB ile ilişki çalışmalarında araştırılmış Wnt sinyal yolu WNT2, DISC1, DOCK4 genlerini seçtik. Bu çalışmayla Türk popülasyonu için Mersin örnekleminde WNT2, DISC1, DOCK4 genleri ile OSB arasındaki ilişkiyi araştırmayı amaçladık.
Çalışmaya, Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Polikliniği'ne  başvuran, DSM-V tanı ölçütlerine göre OSB tanısı konulan 100 hasta birey ile herhangi bir ruhsal veya fiziksel hastalığı olmayan 100 sağlıklı gönüllü alınmış olup toplam 200 bireyden oluşmaktadır. Her iki gruptan alınan kan örneklerden DNA izolasyonu yaptık ve genotipler Real-Time PCR ile belirlendi. Hastalık ile genotiplerin ve allellerin ilişkileri "ki-kare" veya "Likelihood ratio" testleri ile incelenmiştir. Çalışmamıza ait ilk sonucumuz; Otizm Spektrum Bozukluğunun daha çok erkek cinsiyette görüldüğüdür (p>0.01). Yapılan genotip ve allel dağılımları değerlendirmeleri sonucunda; WNT2 rs47278447 G/T (p=0.850),  DISC1 rs4366301 C/G (p=0.457) ve DOCK4 rs2217262 A/C n(p=0.542) Otizm Spektrum Bozukluğu oluşum riskini etkilemediği belirlenmiştir. Sonuçlarımız bu haliyle; Mersin ili örneklemi temelinde Türk popülasyonunda OSB hastalarının genetik profillenmesine katkıda bulunmaktadır. Çalışmamızdan elde edilen bir de yan sonucumuz vardır. Şayet bundan sonra yapılacak çalışmalarla söz konusu polimorfizmlerin başka hastalıkların oluşumu için risk faktörü olduğu saptanırsa  her üç polimorfizm için kontrol grubuna ait genotip bulgularımız Mersin örneklemi temelinde Türk polülasyonunun risk haritası oluşumuna katkı sunmuş olacaktır.

Abstract:
Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental multifactorial disorder that appears  in early childhood in which genetic and environmental factors influence. This disorder  consisting deficits in social interaction and language development with stereotypical behaviors which shows great clinical heterogeneity. Although many studies related to ASD show that underlying causal genetic  structure is important, our current knowledge is far from revealing the detailed genetic basis of ASD. Recent studies have shown that molecules in the Wnt signaling pathway are important for the development of neural connectivity and are associated with ASD. Genome-wide association studies have identified candidate genes that play an important role in the neurodevelopment process in the Wnt signaling pathway. In our study, we studied the Wnt signaling pathway WNT2, DISC1, DOCK4 genes, which were previously investigated in association  with OSB in various populations. In this study, we aimed to investigate the  association between WNT2, DISC1, DOCK4 genes with ASD in the Mersin sample for the Turkish population.  İn this study we recruited totaly 200 individual consiting of  100 ASD patient presenented by Mersin University School of Medicine, Child and Adolescent Mental Health and Diseases Polyclinic who were diagnosed ASD according to DSM-V criteria and 100 healthy volunteers without any mental or physical illness. We performed DNA isolation from blood samples taken from both groups and genotypes were determined by Real-Time PCR. The association  between the disease and genotypes and alleles was examined by "chi-square" or "Likelihood ratio" tests. Our first result of our study; It is seen that Autism Spectrum Disorder is mostly seen in male gender (p> 0.01). As a result; no significant difference was observed between the control group and groups with ASDs  regarding the allelic or genotypic distributions of the three polymorphisms of WNT2 rs47278447 G/T, DISC1 rs4366301 C/G ve DOCK4 rs2217262 A/C (WNT2 (rs47278447) : p=0.850 ; DISC1 (rs4366301) : p=0.457 ;DOCK4 (rs2217262) : p=0.542 ). The results show that polymorphisms of WNT2 rs47278447, DISC1 rs4366301 and DOCK4 rs2217262 may not be involved in the development of ASDs in the Turkish population. Our results are in this state; it contributes to the genetic profiling of ASD patients in the Turkish population based on the Mersin province sample. We also have a side result from our study. If the polymorphisms in study are found to be a risk factor for the formation of other diseases with the studies to be carried out from now on, our genotype findings of the control group for all three polymorphisms will contribute to the formation of the risk map of Turkish polulation based on the Mersin sample.