Erken repolarizasyon bulunan kişilerde ani ölüm ve aritmi belirteci testlerin değerlendirilmesi ve KCNJ8-S422l gen mutasyonu ilişkisi
Investigation of the markers of sudden cardiac death and arrhytmia, and relationship of gene mutation KCNJ8-S422l in the population with early repolarization pattern on ecg
Yazar: EMRAH ERMİŞ
Danışman: PROF. DR. ÇAVLAN ÇİFTÇİ
İstanbul Bilim Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kardiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2012
Konu: Kardiyoloji = Cardiology
Dizin: Aritmi-kardiyak = Arrhythmia-cardiac ; Elektrokardiyografi = Electrocardiography ; Genler = Genes ; Kalp hızı = Heart rate ; Mutasyon = Mutation ; Ölüm-ani = Death-sudden

Özet:
ÖZETGiriş: Erken repolarizasyon (ER), EKG'de J noktasının izoelektrik hatta göre ardışık 2derivasyonda en az 1 mm (0.1mV) yükselmesi olarak tanımlanmaktadır. Çoğunlukla yapısalkalp hastalığı bulunmayan kişilerde görülen Erken Repolarizasyon Sendromu (ERS),günümüzde Brugada Sendromu (BS) ile olan benzerlikleri nedeniyle `J Dalga Sendromları'başlığı altında incelenmeye başlanmıştır. Yayınlanan çok merkezli çalışmalar sonucunda ERSile ani kardiyak ölüm (AKÖ) arasındaki ilişkinin ortaya konmasıyla beraber hayatı tehdit ediciventriküler aritmilere neden olabileceği bilinmektedir.Amaç: ERS tanısı alan kişilerde aritmi belirteçleri olan testler ile riskli hasta grubunubelirleyebilmek ve son yıllarda literatürde AKÖ gerçekleşmiş ERS tanısı alan kişilerdebildirilen KCNJ8 geni S422L mutasyonunun varlığını araştırmaktır.Gereç ve Yöntem: Kardiyak açıdan semptomatik ya da asemptomatik 50 erkenrepolarizasyon tanısı almış bireyler ile 50 normal EKG özelliğine sahip kontrol grubuçalışmaya alındı. Koroner arter hastalığı (KAH) bulunmayan ve ekokardiyografi sonucunormal olan kişiler çalışmaya dahil edildi. Çalışmaya alınan bireylerin yaş ortalaması hastagrubunda 33.1±9.7, kontrol grubunda 45.8±9.9 idi. Holter monitörizasyonu ile aritmi varlığı,kalp hızı değişkenliği ve geç potansiyellerin varlığına ER bulunan grupta bakıldı. Her ikigrupta `allel spesifik PCR yöntemi' ile KCNJ8 geni S422L mutasyonu genotiplendirildi.Bulgular: Çalışmamızda ER bulunan kişilerde `ER EKG paterni' tiplendirmesinde%54'ünde tip l, %42'sinde tip 2, %4'ünde ise tip 3 ER EKG paterni izlendi. Kontrol grubu ilekarşılaştırıldığında düzeltilmiş QT mesafesi (QTc)'nin, ER grubunda daha kısa olduğugörüldü. Fakat sonuç istatiksel anlamlılığa ulaşmadı (ER bulunanlarda ortalama QTc;371±28.7 msn, kontrol grubunda ise 381±31.4 msn, p =0.08). ERS grubunda bakılan ritmholter kayıtlarında hiçbir hastada couplet, triplet prematür ventriküler kompleks (PVC) ya dasüreksiz VT atağı izlenmedi.Kalp hızı değişkenliği (KHD) zaman alanlı metodlar kullanılarak bakıldığında hastaların%26'sında azalmış olarak izlendi.Hastaların sinyal ortalamalı EKG (SOEKG) ile %14'ünde geç potansiyeller (LP) izlendi.Yakın zamanda yapılmış çalışmalardaki rakamlarına benzer sonuçlar elde edildi.Nörolojik değerlendirmeleri normal bulunan sadece 2 hastada açıklanamayan senkop öyküsübulunmaktaydı ve senkop ile ERS ilişkisi değerlendirildiğinde ise istatistiksel anlamlılığaulaşmadı (p=0.15).Her iki grupta bakılan KCNJ8-S422L mutasyonu ise hasta grubunda değil kontrol grubundanbir hastada bulundu. Böylece KCNJ8-S422L mutasyonu ile ERS ilişkisi istatiksel olarakanlamsız bulundu. Fakat belirtmek gerekir ki çalışmamıza dahil ettiğimiz ERS hastalarınınhiçbirisinde ve ailelerinde AKÖ öyküsü bulunmamakta idi ve yalnızca 50 ER bulunan kişiçalışmaya dahil edilmişti.Sonuç: Primer aritmojenik sendromlar ve kanolopatiler başlığı altında incelediğimiz veönceleri tamamen benign bir EKG bulgusu olarak değerlendirilen ERS, son zamanlarda BS ileolan benzerliği ve AKÖ ilişkisinin ortaya konması nedeniyle ilgi çekmektedir. Biz de buhastalarda aritmi belirteci testler ile riskli hastaları belirleyebilmek amacıyla bu çalışmayıplanladık ve KCNJ8-S422L mutasyonu varlığı ile ERS arasındaki ilişkiyi inceledik.AKÖ geçiren ERS hastalarında sekonder korumada tek tedavinin implante edilebilenkardiyoverter defibrilatör (ICD) olduğu bilinmektedir. Asıl problem özellikle de gençlerdeyaklaşık %5 gibi yaygın gözlenen bu EKG paternininin primer koruma açısından hangihastalarda ölümcül aritmilere neden olabileceğinin belirlenmesidir. Klinikte literatürdebildirilen kriterlere uygun riskli hastaların belirlenmesi gereklidir. ER paterni bulunankişilerde açıklanamayan senkopun varlığı veya ailede açıklanamayan AKÖ öyküsününbulunması, inferior/inferolateral (tip2) veya tüm derivasyonlarında (tip3) >0,2 mv J noktasıelevasyonu bulunması ve EKG'de ST segment elevasyonunun yatay/inen tarzda olması, ERpaterni ile birlikte kısa QT'nin varlığı, son olarak da couplet PVC'lerin görülmesi birer riskişareti olarak değerlendirilmelidir.Yüksek risk işareti bulunan her hastada primer tedavinin gerekliliği konusunda ve buhastaların nasıl takip edileceği ile ilgili sorular ise ilerleyen yıllarda genetik çalışmaların daışığı altında yapılan çalışmalar ile yanıt bulacaktır.

Abstract:
SUMMARYIntroduction: Early repolarization (ER) is defined as the elevation of J point at least 1mm(0.1mV) in 2 consequent derivations on ECG. Early Repolarization Syndrome (ERS) which isusually seen in people without structural heart disease is considered under the title of `J wavesyndromes? because of its similarities with Brugada syndrome (BS). As a result of multicenterstudies, the association of ERS with sudden cardiac death (SCD) established and itsnow known that ERS is a cause of life threatening ventricular arrhytmias.Purpose: Aim of the study to detect the individuals at risk among the patients with ERS usingthe arrhytmia markers and investigate the existence of reported S422L mutation in the KCNJ8gene, that are detected in the patients with SCD an diagnosed ERS.Methods: Study included 50 symptomatic or asymptomatic patients with diagnosed ERS and50 people with normal ECG as the control group. People without coronary artery disease andwith normal echocardiography results are included. Mean age was 33.1±9.7 in the studygroup and 45.8±9.9 in the control group. The existence of arrhytmia, heart rate variability andlate potentials is examined in ER group. In both groups S422L mutation in the KCNJ8 gene isgenotyped using allele specific PCR.Results: In our study using the `ER ECG pattern typing? 54% of the patients with ER aredefined as type l, 42% type 2 and 4% are type 3 ER pattern. It is found that corrected QTdistance (QTc) is shorter in the ER group than in the control group, but in the level ofstatistical significance (In the ER group mean QTc; 371±28.7 ms, in the control group meanQTc; 381±31.4 ms, p =0.08). No couplet/trıplet VPC or nonsustained ventricular tachycardiais detected in the holter recordings of ERS group.Heart rate variability is found to be decreased 26% in the patients, using the time domainmethods.By using signal averaged ECG.in late potentials are detected in 14% of the patients. Thesefinding is consistent with the results of contemporary studies.History of unexplained syncope is found in 2 patients with normal neurologic assessment andthe association of syncope with ERS was not statistically significant ( p=0.15).The S422L- KCNJ8 gene mutation which is investigated in both groups, is detected in thecontrol group, but not in the study group, making the association of mutation with ERSstatistically insignificant. Neverthless, it should be stressed that no ERS patients in the studyhas sudden cardiac death in themselves and their families and only 50 patients with ER areincluded in the study.Conclusion: ERS which is included under the title of primary arrthytmogenic syndromes andchannelopaties and considered as a completely benign ECG finding, has drawn attention dueto its similarities with BS and association with SCD. We planed this study to detect thesusceptible population with arrhytmia markers,and investigate the relationship of KCNJ8-S422L mutation with ERS.It is known that the only treatment secondary prevention in ERS patients with SCDimplantable cardioverter defibrilator (ICD). The emerging problem is to detect whichindividuals with this ECG finding is susceptible to SCD, and could be protected by primaryprevention.In clinical practise, patients at risk should be detected using the criteria proposed in literature.In patients with ER pattern, history of unexplained syncope or SCD in family, >0,2mV J pointelevation in inferior/inferolateral (type 2) or all derivations (type 3), existence ofhorizontal/downslopping ST segment elevation or short QT with ER pattern, and finallydetection of couplet VPC are cosidered at risk factors.The question regarding the need of primary treatment and follow up and all patients with highrisk factors will find an answer light of future genetic investigations.