Aksiyel spondiloartrit hastalarının tedavisinde biyolojik ajanların tiyol-disülfit düzeyine etkisi
The effect of biological agents on thiol-disulfide parameters in patients with axial spondylarthritis
Yazar: SEMRA FIRAT
Danışman: PROF. DR. ŞÜKRAN ERTEN
Ankara Yıldırım Beyazıt Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Antioksidanlar = Antioxidants ; Disülfitler = Disulfides ; Oksidatif hasar = Oxidative damage ; Spondilit-ankilozan = Spondylitis-ankylosing ; Spondiloartrit = Spondylarthritis ; Tedavi = Treatment ; Tiyoller = Thiols

Özet:
Amaç: Oksidatif hasar ile antioksidan savunma arasındaki dengenin bozulması ile oluşan oksidatif stresin, ankilozan spondilit (AS) dahil çeşitli inflamatuar hastalıkların patogenezi üzerinde rolü mevcuttur. Önemli bir antioksidan olan tiyoller, oksidan moleküller ile reaksiyona girerek disülfit bağlarını oluşturur. Bu şekilde tiyol ve disülfit dengesi korunur. Çalışmamızda; Erel ve Neşelioğlu'nun geliştirdiği yöntem ile aksiyel spondiloartritli (axSpa) biyolojik ajan başlanan hastaların tedavi öncesinde ve tedavinin 3. ve 6. ayında tiyol-disülfit değişkenlerinin düzeyi ölçülerek biyolojik ajanların oksidatif stres üzerine etkisi irdelenmiştir. Ayrıca tiyol-disülfit değişkenlerinin düzeyleri ile hastalık aktivite göstergeleri arasında korelasyon da değerlendirilmiştir. 
Materyal-Yöntem: Çalışmamıza Ankara Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Tıp Fakültesi-Ankara Şehir Hastanesi Romatoloji kliniğine başvuran daha önce axSpa tanısı ile takip edilen 18-70 yaş arasında yeni biyolojik ajan başlanan ve daha önce biyolojik ajan kullanan ancak biyolojik ajan tedavisine en az 3 ay ara veren axSpa'lı 37 hasta dahil edildi. Gebelik, malignite, enfeksiyon durumu olan hastalar ve tedavi sırasında biyolojik ajan tedavisine ara verenler çalışmadan çıkarıldı. Her hastanın ayrıntılı öyküsü, romatolojik muayenesi, sakroiliak grafisi ve sakroiliak MRG görüntülemeleri, HLA-B27 genetik sonuçları sorgulandı. Biyolojik ajan tedavisi öncesi ve tedavisi sonrası 3. ve 6. ayda olmak üzere akut faz testleri (eritrosit sedimentasyon hızı (ESH), C-Reaktif Protein (CRP) ve hastalık aktivite skorları visual analogue score (VAS), Bath ankylosing spondylitis disease activity index (BASDAI) skoru ve ankylosing spondylitis disease activity index (ASDAS)-CRP, ASDAS-ESH tespit edilip kaydedildi. Hastalardan rutin olarak bakılan parametrelere ek biyolojik ajan tedavisi öncesi ve tedavi sonrası 3. ve 6. ayda olmak üzere olan tiyol-disülfit değişkenlerinin düzeyi ölçüldü. Bu çalışılan parametreler ile biyolojik ajan başlanan axSpa'lı hastaların tedavi öncesi ve tedavinin 3. ve 6. ayında nativ tiyol, toplam tiyol, disülfit düzeyleri ve disülfit/native tiyol, disülfit/toplam tiyol, nativ tiyol/toplam tiyol yüzde değerleri incelendi.
Bulgular: Çalışmamızda %54,5 (n=18) kadın, %45,5 (n=15) erkek olmak üzere toplam 33 axSpa hastası yer almaktadır. Cinsiyetin AS ve radyografik olmayan axSpa (nr-axSpa) grupları arasında karşılaştırmasında anlamlı farklılık saptanmadı. AS grubunda yer alan hastaların yaş ortalaması 38,8±8,3, nr-axSpa grubunda yer alan hastaların yaş ortalaması 41,1±9,3 olup gruplara göre dağılımında anlamlı farklılık saptanmadı (p=0,48). Gruplar arasında aile öyküsü, sigara kullanımı, HLA-B27 pozitifliği, aşil tendinit/plantar fasiit varlığı, sabah tutukluğu, semptom süresi, hastalık süresi ve kullandığı tedavilere göre karşılaştırma yapıldığında istatistiksel açıdan anlamlı fark bulunmamıştır (Her bir parametre için p>0,05). Periferik artrit tutulumu ise AS grubunda %36,4 (n=8), nr-axSpa grubunda ise %72,7 (n=8) olarak saptanmış olup anlamlı düzeyde farklıdır (p=0,049). Çalışmamızda hastalık aktivitesini değerlendirmek amacıyla kullanılan VAS, ESH, CRP, BASDAİ, ASDAS-CRP, ASDAS-ESH parametrelerinin biyolojik ajan tedavi öncesi bazal ölçümler ile biyolojik ajan tedavi sonrası 3. ve 6. ay ölçümleri arasında yapılan karşılaştırma sonucu istatiksel olarak anlamlı farklılıklar saptanmıştır (her bir parametre için p <0,05). Ancak dinamik tiyol-disülfit değişkenlerinin biyolojik ajan tedavi öncesi bazal ölçümler ile biyolojik ajan tedavi sonrası 3. ve 6. ay ölçümleri arasında yapılan karşılaştırma sonucu 6. ay total tiyol düzeylerinde artış hariç istatiksel olarak anlamlı farklılıklar saptanmamıştır. (her bir parametre için p>0,05). Total tiyol düzeylerinin biyolojik ajan tedavi öncesi bazal ölçümü ortalama 438,9±70,4 ve biyolojik ajan tedavi sonrası 6. ay ölçümü ortalama 491,9±69,6 olarak saptanmış olup istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmıştır (p=0,047). Biyolojik tedavi sonrası 6. ayda bakılan BASDAİ, ASDAS-CRP, ASDAS-ESH, ESH ve CRP değişkenleriyle dinamik tiyol-disülfit parametreleri arasında yapılan korelasyon analizinde BASDAİ, ASDAS-CRP ve ASDAS-ESH düzeyleri ile native tiyol ve total tiyol düzeyleri arasında pozitif yönlü orta kuvvetli ilişki gözlendi. 

Sonuç: AxSpa'lı hastalarda biyolojik ajan ile tedavi sonrası 6. ayda bakılan total tiyol düzeyinde bazal değere göre anlamlı artış saptanmıştır. Ayrıca biyolojik ajan ile tedavi sonrası 6. ayda BASDAİ, ASDAS-ESH ve ASDAS-CRP ile tiyol-disülfit değişkenleri arasında orta kuvvete pozitif korelasyon saptandı. Bu verilere dayanarak axSpa'lı hastalarda biyolojik ajan ile tedavinin oksidatif stres üzerinde etkili olduğunu ve oksidatif stresi azalttığını görmekteyiz. Ancak axSpa grubu hastalarda biyolojik ajan ile oksidatif stres arasındaki ilişkinin daha açık şekilde ortaya konulması amacıyla daha geniş kapsamlı hasta gruplarıyla çalışmalar yapılmalıdır.

Anahtar Kelimeler: Aksiyel spondiloartrit, Ankilozan spondilit, nonradyolojik-aksiyel spondiloartrit, Tiyol, Disülfit

Abstract:
Objective: Oxidative stress caused by the disruption of the balance between oxidative damage and antioxidant defense has a role in the pathogenesis of various inflammatory diseases, including ankylosing spondylitis (AS). Thiols, which are important antioxidants, react with oxidant molecules to form disulfide bonds. By this way, the balance of thiol and disulfide is maintained. In this study, with the method developed by Erel and Neşelioğlu, the effects of biological agents on oxidative stress were investigated by measuring the level of thiol-disulfide parameters before the biological agent treatment and in the 3rd and 6th months of the treatment in patients with axial spondylarthritis (axSpa). In addition, the correlation between the levels of thiol-disulfide parameters and disease activity indicators were also evaluated.
Materials-Methods: 37 patients, who applied to Ankara Yıldırım Beyazıt University Faculty of Medicine-Ankara City Hospital Rheumatology Clinic and were followed up with the diagnosis of axSpa, between the ages of 18-70, who started a new biological agent, and who had previously used a biological agent and stopped the biological agent treatment for at least three months were included in the study. Patients with pregnancy, malignancy, active infection, and those who interrupted biological therapy during treatment were also excluded from the study. Each patient's detailed anamnesis, physical and rheumatological examination, sacroiliac X-ray, sacroiliac MRI scans and HLA-B27 genetic results were questioned. Acute phase reactants like erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein (CRP), disease activity scores, visual analogue score (VAS), Bath ankylosing spondylitis disease activity index (BASDAI) score and ankylosing spondylitis disease activity index (ASDAS)-CRP, ASDAS-ESH were recorded. 
In addition to routine biochemical parameters, the levels of thiol-disulfide variable were measured before the biological agent treatment and in the 3rd and 6th months after the treatment. With these studied parameters, native thiol, total thiol, disulfide levels and percentage values of disulfide/native thiol, disulfide/total thiol, native thiol/total thiol were investigated in patients with axSpa, before the biological agent treatment and in the 3rd and 6th months of the treatment.

Results: A total of 33 axSpa patients, 54.5% (n=18) female and 45.5% (n=15) male, were included in the study. There was no significant difference in the comparison of gender between AS and non-radiographic axSpa (nr-axSpa) groups. The mean age of the patients in the AS group was 38.8±8.3 years, and the mean age of the patients in the nr-axSpa group was 41.1±9.3 years, and there was no significant difference in the distribution of the two groups (p=0.48). When the groups were compared according to their family history, smoking, HLA-B27 positivity, presence of Achilles tendinitis/plantar fasciitis, morning stiffness, duration of symptoms, duration of illness and treatments, no statistically significant difference was found (p>0.05 for each parameter). Peripheral arthritis involvement was found to be 36.4% (n=8) in the AS group and 72.7% (n=8) in the nr-axSpa group, which was significantly different (p=0.049). In the study, statistically significant differences were found as a result of the comparison between the basal measurements of the VAS, ESH, CRP, BASDAI, ASDAS-CRP, ASDAS-ESH parameters used to evaluate the disease activity, before the biological agent treatment and the 3rd and 6th month measurements after the biological agent treatment (p <0.05 for each parameter). However, as a result of the comparison between the basal measurements of dynamic thiol-disulfide variables before the biological agent treatment and the 3rd and 6th month measurements after the biological agent treatment, no statistically significant differences were found except for the increase in total thiol levels in the 6th month (p>0.05 for each parameter). While the mean basal measurement of total thiol levels before the biological agent treatment was 438.9±70.4 and the mean measurement in the 6th month after the biological agent treatment was found to be 491.9±69.6, a statistically significant difference was found (p=0.047). In the correlation analysis between BASDAI, ASDAS-CRP, ASDAS-ESH, ESH and CRP variables and dynamic thiol-disulfide parameters in the 6th month after the biological treatment, there was a moderately strong positive correlation was observed between BASDAI, ASDAS-CRP and ASDAS-ESH levels, and native thiol and total thiol levels.
  Conclusion: In patients with AxSpa, a significant increase was found in the total thiol level, which was measured in the 6th month after treatment with a biological agent, compared to the basal value. In addition, a moderately strong positive correlation was found between BASDAI, ASDAS-ESH, ASDAS-CRP and thiol-disulfide variables in the 6th month after treatment with the biological agent. Based on these data, it is seen that treatment with a biological agent in patients with axSpa is effective in reducing oxidative stress. However, further studies should be conducted with larger patient groups to reveal the relationship between biological agents and oxidative stress more clearly in patients with axSpa.   
Keywords: Axial spondylarthritis, Ankylosing spondylitis, nonradiological-axial spondylarthritis, Thiol, Disulfide