HER-2 pozitif meme karsinomu hastalarında sistemik ve lokal adjuvan tedavilerin kardiyovasküler sistem üzerine etkileri
Effects of systemic and local adjuvant therapies on cardiovascular system in HER-2 positive breast carcinoma patients
Yazar: METE YILMAZ
Danışman: PROF. DR. SEMA GÜNERİ
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kardiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Kardiyoloji = Cardiology ; Onkoloji = Oncology
Dizin: Antikorlar-monoklonal = Antibodies-monoclonal ; Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Kardiyovasküler fizyolojik fenomen = Cardiovascular physiological phenomena ; Kardiyovasküler sistem = Cardiovascular system ; Karsinoma = Carcinoma ; Kemoterapi-adjüvant = Chemotherapy-adjuvant ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Toksisite = Toxicity

Özet:
Giriş ve amaç: Çalışmamızda başta trastuzumab tedavisi olmak üzere erken evre HER-2 pozitif meme kanseri hastalarına uygulanan lokal ve sistemik tedavilerin kardiyovasküler sistem üzerine etkisini araştırdık. Kanser tedavisinin kardiyovasküler yan etkileri, risk faktörleri ve kardiyak takibinde kullanılacak algoritma ve parametrelerin belirlenmesine yönelik verileri arttırmayı amaçladık.
Gereçler ve yöntem: Aralık 2010 – Aralık 2014 tarihleri arasında Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi (DEÜTF) Onkoloji Bilim Dalı'nda takip edilmekte olan HER-2 reseptörü pozitif adjuvan trastuzumab tedavisi tamamlanmış, trastuzumab tedavisine başlamadan önceki ekokardiyografi, elektrokardiyografi, arteriyel kan basıncı ölçümlerine ulaşılabilen, hayatta olan ve kendisine ulaşılabilen bütün hastalar çalışmaya dahil edildi. Kriterlere uyan 50 hasta araştırmamıza alındı ve adjuvan trastuzumab tedavisi öncesinde yapılan ölçümler tekrarlandı. Elde edilen tedavi öncesi ve tedavi sonrası veriler karşılaştırıldı.
Bulgular: Çalışmamıza alınan hastaların yaş ortalamaları 52,58 (min: 25 maks: 82) yıldı. Hastalarda en sık izlenen KAH risk faktörü (%52) ailede koroner arter hastalığı öyküsüydü. Etkilenen meme oranları birbirine yakındı (%48 sağ %52 sol). Olguların çoğunluğu EC almıştı [%88 (n:44)], hormonoterapi alan olgu oranı %68'di. Hastaların %90'ı (n:45) radyoterapi almıştı. Radyoterapi almayanların tümünde etkilenen sağ memeydi. Adjuvan trastuzumab tedavisinin bitiminden itibaren, son ölçümlerin alındığı zamana kadar geçen süre medyan 12 aydı. Tedavi öncesi ve sonrası ölçümlerde LVEF düşüşünün (p<0,001), LAç artışının (p=0,021), PAB artışının (p=0,001) diyastolik kan basıncı artışının (p=0,01) ve QTd artışının (p=0,012) anlamlı olduğunu; sağ sol meme gurupları ile LVEF (p=0,025), radyoterapi var/yok grupları ile LVEF (p=0,014), pre/postmenapoz gurupları ile PAB (p=0,032), hormonoterapi var/yok gurupları ile LAç (p=0,029) değişimi arasındaki ilişkinin anlamlı olduğunu saptadık. Lojistik regresyon analizinde LAç ve hormonoterapi arasında (p=0,022), diyastolik kan basıncı ve VKİ arasında (p=0.003) anlamlı ilişki saptandık. 
Kardiyotoksisite 7 hastada (%14) izlendi. Yaş ortalamaları 57,57 (min: 38 maks: 68) yıldı. Tümü radyoterapi almıştı. 5 hasta postmenapozal dönemdeydi. Hastaların büyük bir çoğunluğunda etkilenen meme soldu ve almış olduğu tedavi EC idi (n:6, n:6).Hormonoterapi alan hastaların tümünde sol atrium çapında azalma izlendi. LVEF'de puan yüzde olarak en fazla düşüş (%20 puan) izlenen hasta; 7 hasta içinde en fazla koroner arter hastalığı risk faktörüne sahip olandı.
Sonuç: Trastuzumab tedavisi alan hastaların kardiyak yan etkiler açısından tedavi öncesi değerlendirmesi ve sonrasında yakın takibi önemlidir. Bu amaçla en sık kullanılan görüntüleme yöntemi ekokardiyografidir. HER-2 pozitif meme kanseri hastalarında trastuzumab ve antrasiklin tedavisi anlamlı sol ventrikül sistolik fonksiyon kaybına sebep olabilir. Ekokardiyografi ile değerlendirilen diyastolik disfonksiyonun sistolik disfonksiyondan önce meydan geldiği bilinmektedir. Sol atrium dilatasyonu ve çap artışı sol ventrikül diyastolik disfonksiyonunun indirekt bir belirtisidir. Hormonoterapi uygulanmayan metabolik sendromlu HER-2 pozitif meme kanseri hastaları sol atrial çap artışı; dolaylı olarak da sol ventrikül diyastolik disfonksiyonu gelişimi için daha yüksek risk altındadır.

Abstract:
Background: Trastuzumab is a main treatment option in HER-2 positive breast cancer. Although trastuzumab related cardiotoxicity is well known, risk factors and following algorithms are not clear. The aim of this study is to obtain more data about the breast cancer therapy related cardiovascular toxicity and to investigate the risk factors and monitoring algorithms. 
Materials and method: Fifty early stage HER-2 positive breast cancer patients who received 104 mg/m² adjuvant trastuzumab therapy after 300 and 360 mg/m² epirubicin including FEC and EC protocols are investigated from medical records. Echocardiography, electrocardiography, arterial blood pressure measurements performed before chemotherapy obtained from medical records. Same studies and measurements were repeated after the completion of chemotherapy. Chemotherapy related cardiotoxicity defined as %10 and more decrease in points in LVEF. Dependent variables analysed with T test for dependent variables and logistic regression model used for significant categorical variables.
 Results: Mean patient age was 52,58 (min:25, max:82). Most frequent cardiovascular risk factors were family history of CAD (%52) and smoking (%36). 19 patients (%38) were obese. Time, end of chemotherapy to last measurements was median 12 months. Significant differences was observed between two measurements in LVEF (p<0,001), LA diameter (p=0,021), PAB (p=0,001), diastolic arterial pressure (p=0,01) and QT dispersion (p=0,012) parameters. There was a significant relation between LA diameter change and hormonal therapy state (p=0,022). Chemotherapy related cardiotoxicity ratio was %14 (n:7). All chemotherapy relevant cardiotoxicity positive patients treated with hormonal therapy have LA diameter decrease. Maximum LVEF decrease with %20 in points observed in patient whose CVD risk factors were the most. 
Conclusion: Trastuzumab treatment is related with left ventricular systolic dysfunction. HER-2 positive breast cancer patients with metabolic syndrome treated without hormonal therapy have increased risk for left ventricular diastolic dysfunction.