Oral kontrollü salım sistemi olarak hidrojellerin karakterizasyonu, etkin madde yüklü matrislerinin hazırlanması ve in vitro salım çalışmaları
Characterization of hydrogels as oral controlled release system, preparation of their drug loaded matrices and its in vitro release studies as oral controlled release system
Yazar: LEYLA BEBA
Danışman: DOÇ.DR. NİLÜFER YÜKSEL
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2007
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
ÖZETOral Kontrollü Salım Sistemi Olarak Hidrojellerin Karakterizasyonu, Etkin MaddeYüklü Matrislerinin Hazırlanması ve in Vitro Salım ÇalışmalarıÇalışmamızda model etkin madde olarak seçtiğimiz indometazin'in oral yolla kontrollü salımpreparatını hazırlamak üzere poli(metil metakrilat) ve poli(akrilik asit), kısmi sodyum tuzu-graft-poli(etilen oksit) (PAAc-Na-g-PEO) hidrojelleri incelenmiştir.Diferansiyal tarama kalorimetrisi (DSC), x-ışını toz difraktometrisi (XPRD), infraredve ultraviyole spektrofotometri analizleri vasıtasıyla öncelikle etkin maddenin fizikokimyasalözellikleri değerlendirilmiştir. Etkin madde miktar tayini için kullanılan yöntem valideedilmiştir. Hidrojellerin tuz konsantrasyonu, sıcaklığı, pH' sı farklı ortamlarda şişmedeneyleri yapılmıştır. Bunun sonucunda pH' ya duyarlı ve yüksek oranda şişebilen PAAc-Na-g-PEO hidrojeli tercih edilmiştir. Seçilen bu hidrojele etkin madde yüklenmesi için polimeretkin madde çözeltisi içinde bekletilerek şişmesi ve böylece etkin maddeyi absorbe etmesisağlanmıştır. Formülasyonlarda etkin madde düzeyi (375, 750 ve 1500 mg), içinde hidrojelinşişirileceği çözücü hacmi (100, 200 ve 300 mL) ve hidrojel miktarı (750, 1500 ve 3750 mg)formülasyon değişkenleri olmuştur. Bu değişkenlerin işlem etkinliği, ürün verimi ve etkinmadde çözünme hızı (Y(%85<), Ïd) üzerine etkilerinin optimizasyonu için üç-faktörlü ve üç-düzeyli bir faktöriyel tasarımdan yararlanılmıştır. Çoklu regresyon analizlerinin sonuçlarıbağımsız değişkenlerin seçilen cevaplar üzerindeki etkilerini yeterli derecede tanımlayacakeşitlikleri oluşturmamızı sağlamıştır. Ürün verimi ve işlem etkinliğinde her üç bağımsızdeğişkenin önemli derecede önemli olduğu, çözünme hızı üzerinde ise sadece polimerdüzeyinin önemli derecede etkili olduğu bulunmuştur. DSC ve XRPD analizlerinin sonuçları,etkin maddenin hidrojel mikro-matrisleri içerisinde kristal yapıda bulunduğunu ve hempolimer hem de etkin maddedeki karboksilik asit grupları arasında hidrojen bağı oluşumunabağlanabilecek bir etkileşme olduğunu göstermektedir.Çalışmanın sonuçları partiküler formdaki hidrojellerin etkin maddenin salımınıngeciktirebileceği ve bu sayede intestinal bölgeye hedeflenmenin sağlanabileceği mikro-matrisleri şeklinde bir kontrollu salım sistemi olarak kullanılabilirliğini göstermiştir; aynızamanda böyle bir sistem çok birimli bir dozaj formunun avantajlarını da taşıyacaktır.Anahtar Sözcükler: Hidrojeller, indometazin, kontrollü salım, faktöriyel tasarım,geciktirilmiş salım.

Abstract:
SUMMARYCharacterization of Hydrogels as Oral Controlled Release System, Preparation of TheirDrug Loaded Matrices and its in vitro Release Studies as Oral Controlled ReleaseSystemIn this study, poly(methyl methacrylate) and poly(acrylic acid), partial sodium salt-graft-poly(ethylene oxide) hydrogels were investigated to prepare oral controlled release dosageform of indomethacin which was selected as a model drug.Initially, the physicochemical properties of drug were evaluated by differential scanningcalorimetry (DSC), x-ray powder diffractometry (XRPD), infrared and ultravioletspectrophotometric analysis. Analytical method used for assay of the drug was validated.Swelling experiments of hydrogels were performed under different conditions such as saltconcentration, pH and temperature of swelling medium.PAAc-Na-g-PEO was preferred for further studies because of its sensitivity to pH and highswelling degree. For drug loading the polymer particles were immersed in drug solution andthus provided to swell and absorbe indomethacin. The drug level in the solution (375,750 and1500 mg), solvent volume (100,200 and 300 mL) and the amount of hydrogel (750,1500 and3750 mg) were the formulation variables. Three factor, three level full factorial design wasutilized for the optimization of the effect of formulation variables on the drug incorporationefficiency, recovery of formulation and dissolution rate of drug (Y(%85<), Ïd). The multipleregression analysis of the results led to equations that adequately describe the influence of theindependent variables on the selected responses. It was found that all three independentvariables had significant effect on the recovery and incorporation efficiency while onlypolymer level had significant effect on the dissolution rate. DSC and XRPD analisis indicatedthat the drug is found in crystalline state in the hydrogel micromatrices and interacts withhydrogel, possibly forming a hydrogen bond between carboxylic acid groups in its structureand hydrogel structure.This study revealed that hydrogel in particle form can be used to prepare controlledrelease systems in the form of micromatrices which can delay the drug release, target tointestinal region and present the advantages of the multiple unit dosage formsKey Words: Hydrogels, indomethacin, controlled release, factorial design,delayed release.