Hiperkolesterolemi Tip IIA tanısı ile izlenen hastaların demografik, klinik, biyokimyasal, moleküler genetik özelliklerinin incelenmesi ve tedavilerinin değerlendirilmesi
Invastigation of the demographic, clinical, biochemical, molecular genetic characteristics of the patients followed with hyperchollesterolemia type IIA diagnosis and evaluation of their treatments
Yazar: AZİZ TEMEL
Danışman: PROF. DR. MUSTAFA KILIÇ
Sağlık Bakanlığı / Ankara Etlik Şehir Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Amaç: Çalışmamız hastaların başvuru nedenleri ve aile öykülerinin tanı yaşı
üzerinde etkisini, aile öyküsünün LDL kolesterol düzeyleri üzerindeki etkisini,
hastaların genetik dağılımlarını, LDL kolesterol düzeylerinin ve diğer lipid
değerlerinin hastalıktaki düzey aralıklarını, artmış LDL kolesterolün kardiyovasküler
ve karaciğer tutulumlarını, hastaların tedaviye yanıtlarını, tedavilerin yan etkilerini,
tedaviye uyumun önemini anlamayı amaçlamaktadır.

Gereç ve Yöntem: Bu çalışmada ailevi hiperkolesterolemi tanısı almış ve
genetik olarak mutasyonu tespit edilmiş aralarında akrabalık olmadığı düşünülen 37
aileden 41 hasta geriye dönük olarak incelenerek tanı yaşları, başvuru nedenleri, aile
öyküleri, genetik analizleri, tanıda lipid düzeyleri, tanıda bakılan karotis ultrason ve
eko sonuçları, tanıda bakılan abdominal ultrason sonuçları ve hastaların tedavilere
verdikleri yanıtlar incelendi.

Bulgular: Hastaların başvuru nedenleri incelendiğinde 41 hastanın %75,6'sı
(n:31) tesadüfen tanı almış, %24,4'ü (n:10) aile öyküsü nedeni ile başvurmuş ve tanı
almıştır. Hastalarımızdan hiçbiri klinik semptom nedeni ile başvurmamıştır.
Hastaların ortalama tanı yaşı 96,5±45,8 ay olarak belirlendi. Hastaların başvuru
nedenlerine bakıldığında tesadüfen tanı almış hastaların (n:31) ortanca yaşları 96,0
ay, aile öyküsü nedeni ile başvuru yapmış hastaların (n:10) tanı yaşı 116,5 ay olarak
belirlendi. İstatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı (p: 0,345). Toplam hastalar
içerisinde bakıldığında aile öyküsü olan hasların (n:37) tanı yaşı ortancası 99,0 ay ve
ailesinde öykü olmayan hastaların (n:4) tanı yaşı ortancası 60,5 ay olarak belirlendi.
İstatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı (p:0,122). 41 hastanın %90,2'sinde
(n:37) aile öyküsü mevcuttur. Hastaların yarısından fazlasında (%58,5, n:24) birinci
veya ikinci derece akrabalarında erken yaşta kardiyovasküler hastalık öyküsü
mevcuttur. Çalışmamıza katılan aralarında akrabalık olmadığı düşünülen 37 aileden
(41 hasta) (LDLR gen mutasyonuna sahip dört ailede ikişer kardeş bulunmaktadır)
34'ünde (38 hasta) (%91,9) heterozigot (otozomal dominant) LDLR mutasyonu,
içlerinden biri delesyon, olarak saptandı. İki (%5,4) ailede (2 hasta) heterozigot
(otozomal dominant) APOB ve 1 ailede (1 hasta) (%2,7) ise heterozigot (otozomal dominant) PCSK9 mutasyonu saptandı. Hastaların LDL reseptör mutasyonları detaylı
incelendiğinde 4 ailede (5 hasta) p.Trp577Arg, 3 ailede (3 hasta) p.Cys63Gly ve 2
ailede (3 hasta) p.Ile560Phe mutasyonları saptanmıştır. Diğer hastaların mutasyonları
her hastada bireysel bulunmuştur.
Hastaların tanı anında total kolesterol değeri ortalaması 325,8±55,7 mg/dl,
HDL değeri ortalaması 53,8±11,9 mg/dl, LDL değeri ortalaması 253,4±50,9 mg/dl,
trigliserid değeri ortalaması 86,7±35,3 mg/dl olarak bulundu. Karotis USG'si
değerlendirilen 27 hastanın %81,5'inin (n:22) karotis arter intima-media kalınlığı 0,5
mm altında, %18,5'inin (n:5) karotis arter intima-media kalınlığı 0,5 mm ve üzerinde
olarak bulundu. Hastaların tedavileri incelendiğinde diyet ve egzersiz tedavisi alan
hastaların takiplerinde LDL değerlerinin ortalama %13,6±14,3 düştüğü; diyet,
egzersiz ve kolestiramin tedavisi alan hastaların takiplerinde LDL değerlerinin
ortalama %9,4±4,9 düştüğü; diyet, egzersiz ve 5 mg statin tedavisi alan hastaların
takiplerinde LDL değerlerinin ortalama %23,4±13,9 düştüğü ve diyet, egzersiz ve 10
mg statin tedavisi alan hastaların takiplerinde LDL değerlerinin ortalama
%36,0±11,4 düştüğü görüldü. Bütün tedavilerde, tedaviye uyumun LDL kolesterol
düzeylerini daha belirgin düzeyde düşürdüğü görüldü.

Sonuç: Bu çalışmada toplumun hiperkolesterolemi ve ailevi
hiperkolesterolemi açısından bilinçlendirilmesinin ve hekimlerin hastalığın sıklığı,
klinik özellikleri, aile öyküsü, morbiditesi ve mortalitesi hakkında daha bilinçli hale
getirilmesinin önemi anlaşılmıştır. Aile öyküsünde dikkat çekici özelliklerin olması
halinde hekimlerin hastalara daha dikkatli yaklaşması gerekmektedir. Evrensel
tarama programları ile daha çok hastaya ulaşılmalı, tanı almış hastaların tedaviye
uyumları açısından ailelerin ve hastaların bilinçleri artırılmalı ve tedaviye uyum
açısından hekimlerce daha çok dikkat edilmelidir.

Abstract:
Aim: In our study we aim to understand, the effects of patients' reasons for
admission and family history on the age of diagnosis, the effect of family history on
LDL cholesterol levels, genetic distributions of patients, ranges of LDL cholesterol
levels and other lipid values in the disease, cardiovascular and hepatic effects of
increased LDL cholesterol, patients' response to treatment, side effects of treatments
and to understand the importance of adherence to treatment.

Materials and Methods: In this study, 41 patients from unrelated 37 families
who were diagnosed with familial hypercholesterolemia and whose genetic
mutations were detected were examined retrospectively for their age at diagnosis,
reasons for admission, family history, genetic analysis, lipid levels at diagnosis,
carotid ultrasound and echo results at diagnosis, abdominal ultrasound results at
diagnosis, and patients' response to treatments.

Results: When the reasons for admission of the patients were examined,
75.6% (n:31) of 41 patients were diagnosed incidentally, 24.4% (n:10) of them
applied due to family history. None of our patients applied for clinical symptoms.
The mean age at diagnosis of the patients was 96.5±45.8 months. The median age of
patients who were diagnosed incidentally (n:31) was 96.0 months, and the median
age of patients (n:10) who applied due to family history was 116.5 months. There
was no statistically significant difference (p: 0.345). Among the total patients, the
median age of diagnosis was 99.0 months for patients with a family history (n:37)
and 60.5 months for patients without a family history (n:4). There was no statistically
significant difference (p: 0.122). There is a family history in 90.2% (n:37) of 41
patients. More than half of the patients (58.5%, n:24) had a history of early
cardiovascular disease in their first or second degree relatives. Heterozygous
(autosomal dominant) LDLR mutation, one of which was found to be a deletion, was
found in 34 (38 patients) (91.9%) of 37 families (41 patients) (four families with
LDLR gene mutations have two siblings) who were not thought to be
consanguineous. Heterozygous (autosomal dominant) APOB mutations were found
in two (5.4%) families (2 patients) and heterozygous (autosomal dominant) PCSK9 mutation in 1 family (1 patient) (2.7%). When the LDL receptor mutations of the
patients were examined in detail, p.Trp577Arg mutations were found in 4 families (5
patients), p.Cys63Gly mutations in 3 families (3 patients), and p.Ile560Phe mutations
in 2 families (3 patients). Mutations of other patients were found individually in each
patient. At the time of diagnosis, the mean total cholesterol value of the patients was
325.8±55.7 mg/dl, the mean HDL value was 53.8±11.9 mg/dl, the mean LDL value
was 253.4±50.9 mg/dl, the mean triglyceride value was 86.7±35.3 mg/dl. Carotid
artery intima-media thickness was below 0.5 mm in 81.5% (n=22) of 27 patients
whose carotid USG was evaluated, and in 18.5% (n=5) carotid artery intima-media
thickness was 0.5 mm and above. When the treatments of the patients were
examined, it was observed that the LDL values decreased by an average of
13.6%±14.3% in the follow-ups of the patients who received diet and exercise
therapy; and the LDL values decreased by an average of 9.4±4.9% in the follow-ups
of the patients who received diet, exercise and cholestyramine treatment. It was
observed that the LDL values decreased by an average of 23.4±13.9% in the follow-
ups of the patients who received diet, exercise and 5 mg statin therapy; and the LDL
values decreased by an average of 36.0±11.4% in the follow-ups of the patients who
received diet, exercise and 10 mg statin therapy. In all treatments, adherence to
treatment was seen to reduce LDL cholesterol levels more significantly.

Conclusions: In this study, the importance of raising the awareness of the
society in terms of hypercholesterolemia and familial hypercholesterolemia and the
importance of making physicians more conscious about the frequency, clinical
features, family history, morbidity and mortality of the disease was understood. If
there are remarkable features in the family history, physicians should approach
patients more carefully. More patients should be reached with universal screening
programs, the awareness of families and patients should be increased in terms of
compliance with treatment, and physicians should pay more attention to compliance
with treatment.