Hipoksik iskemik ensefalopatili yenidoğanlarda terapötik hipoterminin fentanil klerensi üzerine etkisi
Effect of therapeutic hypothermia on fentanyl clearance in neonatal hypoxic ichemic encephalopathy
Yazar: DİCLEHAN ÇİFTÇİ
Danışman: PROF. DR. İLKE MUNGAN AKIN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Hamidiye Uluslararası Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Asfiksi = Asphyxia ; Asfiksi-neonatal = Asphyxia-neonatal ; Bebek-yenidoğmuş = Infant-newborn ; Bebekler = Infant ; Ensefalopati = Encephalopathy ; Fentanil = Fentanyl ; Hipoksi = Hypoxia ; Hipotermi = Hypothermia ; Yoğun bakım üniteleri-neonatal = Intensive care units-neonatal ; İskemi = Ischemia

Özet:
Amaç: Asfiksi nedeniyle terapötik hipotermi uygulanan yenidoğanlarda
analjezi amacıyla sıklıkla fentanil kullanılmaktadır. Bu çalışmada fentanilin,
terapötik hipotermiye bağlı olarak etkinliğinde ve klerensinde meydana gelen
değişiklikleri belirlemeyi ve böylelikle yenidoğanlarda olası bir fentanil doz
ayarlaması gerekliliğini ortaya koymayı amaçladık.
Gereç ve Yöntem: Çalışmamız; tek merkezli, prospektif, kontrollü ve kesitsel
bir çalışma olarak planlandı. Çalışmaya Temmuz 2021 – Nisan 2022 tarihleri
arasında Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesi'nde perinatal asfiksi nedeniyle terapötik
hipotermi uygulanan 15 yenidoğan hasta grubu olarak ve benzer gestasyon
haftalarında, perinatal asfiksi dışı sebeplerle entübe olarak takip edilmesi nedeniyle
sedoanaljezi amaçlı benzer dozlarda fentanil infüzyonu uygulanan 13 normotermik
term yenidoğan kontrol grubu olarak dahil edildi. Çalışmaya katılan tüm
yenidoğanların demografik, prenatal ve perinatal özellikler, kord ve 1. Saat kangazı
değerleri ile APGAR skorları kaydedildi. Terapötik hipotermiye başlangıç anında ve
terapötik hipoterminin başlangıcından itibaren 12., 24., 72. ve 96. saatlerde elde
edilen vital bulguları, mekanik ventilatör desteği, hipotermi tedavisi alan YD'ların
Thompson-Sarnat skorlamaları, aEEG'leri, klinik nöbet varlıkları antiepileptik,
nefrotoksik ilaç kullanıp kullanmadıkları, fentanil dozları, midazolam dozları,
NPASS skorları, laboratuvar değerleri, idrar çıkış hızları, kreatinin klerensleri, idrar
fentanil düzeyleri, görüntüleme özellikleri, tam enterale geçiş günleri, inotrop
ihtiyaçları, entübasyon süreçleri, hastanede yatış süreleri, taburculukta vücut ağırlığı,
nörolojik muayeneleri, beslenme ve solunum özellikleri kontrol grubu ile
karşılaştırıldı. Fentanil infüzyonuna başlandıktan sonraki 12., 24. ve TH'nin
sonlandırıldığı 72. saatte ve tedavi bitiminden sonraki 24. saatte alınan idrar
numuneleri <-20°C koşullarda saklandı ve sıvı kromatografi-tandem kütle
spektrometresi analizi (LCMS) yöntemiyle idrar örneğinden fentanil analizi yapıldı.
Bulgular: Tüm hastaların %67,9'u erkek cinsiyette ve %32,1'i kız cinsiyette
idi. Demografik veriler ve antropometrik ölçümler açısından iki grup arasında
ix
anlamlı farklılık mevcut değildi. Hastaların kord kan gazları karşılaştırıldığında pH
ve HCO3 değerlerinin hipotermi uygulanmayan grupta, baz açığı ve laktat
değerlerinin ise hipotermi uygulanan grupta daha yüksek olduğu tespit edildi
(sırasıyla p=0,002, p=0,001, p=0,001 ve p=0,001). Birinci saat kan gazında pCO2 ve
HCO3 değeri hipotermi uygulanmayan hastalarda ve baz açığı ve laktat değeri ise
hipotermi uygulanan hastalarda istatistiksel açıdan anlamlı seviyede yüksek bulundu
(p=0,001). Kalp tepe atımı ve vücut ısısı terapötik hipotermi uygulanan süre boyunca
hipotermi grubunda anlamlı olarak düşük seyretti. Sistolik ve diyastolik kan basıncı
terapötik hipotermi uygulanması boyunca hipotermi uygulanan yenidoğanlarda
yüksek seyretse de bu yükseklik özellikle 12. Saat ölçümlerinde kontrol grubuna
göre istatistiksel açıdan anlamlı olarak yüksek saptandı. Hastaların N-PASS
sedasyon ve ağrı skorları ile fentanil infüzyon dozları takip süresince istatistiksel
açıdan anlamlı olarak farklı değildi. Özellikle terapötik hipoterminin başlangıcından
itibaren 24. Ve 72. Saat ölçümlerinde ortalama idrar fentanil düzeyleri hipotermi
uygulanan hastalarda kontrol grubuna göre daha yüksek idi. Ancak bu yükseklik
istatistiksel açıdan anlamlı değildi. Terapötik hipotermi uygulanan hastaların albumin
düzeyleri takip boyunca kontrol grubuna göre yüksek saptandı. Kreatinin klirensi ve
böbrek fonksiyon testleri dahil olmak üzere diğer laboratuvar parametreleri açısından
takip süresince iki grup arasında anlamlı bir fark olmadığı gözlendi.
Sonuç: Çalışma sonucunda elde ettiğimiz veriler ve literatür verileri bir arada
değerlendirildiğinde terapötik hipotermi ile birlikte fentanil klirensinin azaldığı
görülmektedir. Ancak bu azalmanın plazma fentanil düzeyleri ve hastanın kliniği
üzerine etkileri henüz bilinmemektedir. Bu sonuçlar ışığında terapötik hipotermi
uygulanan yenidoğanlarda fentanil infüzyonu kullanıldığı takdirde hastanın klinik
durumu göz önünde bulundurularak doz ayarlaması yapılmalıdır. Çalışmamızın
sonuçlarının güçlü kanıtlarla desteklenmesi adına çok merkezli, randomize, kontrollü
ve aynı zamanda farmakokinetik ve klinik olarak tasarlanmış çalışmalara ihtiyaç
bulunmaktadır.
Anahtar Kelimeler: Hipoksik İskemik Ensefalopati, Perinatal asfiksi,
Terapötik Hipotermi, Yenidoğan, Yoğun Bakım

Abstract:
Aim: Fentanyl is often used for analgesia in newborns with therapeutic
hypothermia due to asphyxia. In this study, we aimed to determine the changes in
fentanyl in its activity and clearance due to therapeutic hypothermia and thus to
demonstrate the necessity of adjusting a possible fentanyl dose in newborns.
Materials and Method: Our study; It was planned as a single-centered,
prospective, controlled and cross-sectional. The study was followed by 15 newborn
patients who applied therapeutic hypothermia due to perinatal asphyxia in the
Newborn Intensive Care Unit between July 2021 - April 2022 and 13 normothermic
term newborns who received fentanyl infusion at similar weeks of gestation due to
being intubated for reasons other than perinatal asphyxia were included as the control
group. Demographic, prenatal and perinatal characteristics, cord and 1st hour blood
gas values and APGAR scores of all newborns participating in the study were
recorded. Vital signs, mechanical ventilator support, Thompson-Sarnat scores,
aEEGs, clinical seizures of newborns who received hypothermia treatment, at the
onset of therapeutic hypothermia and at 12., 24., 72. and 96. hours from the onset of
therapeutic hypothermia, whether they used nephrotoxic drugs, fentanyl doses,
midazolam doses, NPASS scores, laboratory values, urine output rates, creatinine
clearances, urinary fentanyl levels, imaging characteristics, days of transition to full
enteral, inotrope needs, intubation processes, length of hospital stay, body weight at
discharge, Neurological examinations, nutritional and respiratory characteristics were
compared with the control group. Urine samples collected at the 12th, 24th, and 72nd
hours after therapeutic hypothermia was terminated and 24 hours after the end of the
treatment were stored at <-20°C and fentanyl analysis was performed from the urine
sample by liquid chromatography-tandem mass spectrometry analysis (LCMS)
method.
Results: Sixty-seven point nine percent of all patients were male gender and
32.1 %were girls sex. There was no significant difference between the two groups in
terms of demographic data and anthropometric measurements. When the cord blood
gases of the patients were compared, the pH and HCO3 values were found to be
xi
higher in the group where hypothermia were applied, and the base deficit and lactate
values were higher in the group where hypothermia were applied (p=0.002, p=0.001,
p=0.001 and p=0.001, respectively). PCO2 and HCO3 value in the first hour blood
gas were found to be significantly higher in patients without hypothermia and in
patients with hypothermia and lactate value were significantly higher (p=0.001). The
heart rate and body temperature were significantly low in the hypothermia group
during the duration of therapeutic hypothermia. Although systolic and diastolic blood
pressure was high in newborns with hypothermia during the administration of
therapeutic hypothermia, this height was statistically significantly high, especially in
the 12th hour measurements compared to the control group. Patients' N-Pass sedation
and pain scores and Fentanyl infusion doses were not statistically significant during
the follow-up. Especially in the 24th and 72th hour measurements from the
beginning of therapeutic hypothermia, average urine fentanyl levels were higher in
patients with hypothermia than the control group. However, this height was not
statistically significant. The albumin levels of patients undergoing therapeutic
hypothermia were highly found to be highly compared to the control group during
the follow -up. It was observed that there was no significant difference between the
two groups during the follow -up in terms of other laboratory parameters, including
creatinine clearance and kidney function tests.
Conclusion: When the data we obtained and the literature data are evaluated
together, it is seen that fentanyl clearance decreases with therapeutic hypothermia.
However, the effects of this decrease on plasma fentanyl and the patient's clinic are
not yet known. In the light of these results, dose adjustment should be performed
considering the clinical condition of the patient if fentanyl infusion is used in
newborns with therapeutic hypothermia. In order to support the results of our study
with strong evidence, there is a need for multi -centered, randomized, controlled and
also pharmacokinetic and clinically designed studies.
Key Words: Hypoxic ischemic encephalopathy, perinatal asphyxia,
therapeutic hypothermia, newborn, intensive care