Monoamin oksidaz inhibitörü etki göstermesi beklenen yeni hidrazon bileşiklerinin sentezi, moleküler modellemesi ve MAO-A/MAO-B seçiciliklerinin araştırılması
The synthesis, molecular modelling and investigation of MAO-A/MAO-B selectivity of new hydrazone compounds expected to show impact of monoamine oxidase inhibition
Yazar: GÜLSEMA KARAAĞAÇLI
Danışman: PROF. DR. NESRİN GÖKHAN KELEKÇİ
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Benzoksazoller = Benzoxazoles ; Docking = Docking ; Hidrazonlar = Hydrazones ; İmidazolidin = Imidazolidine

Özet:
Bu çalışmada, N'-sübstitüebenziliden-2-(5-kloro-2-benzoksazolinon-3-il)asetohidrazit  yapısında 2 bileşik  (Bileşik 1, 2),  3-(sübstitüearilmetilenamino)-1-(2-hidroksi-5-klorofenil)imidazolidin-2,4-dion yapısında 6 bileşik (Bileşik 3-8)     ve    N'-sübstitüebenziliden-3-(5-kloro-2-benzoksazolinon-3-il)propiyohidrazit yapısında 8 bileşik  (Bileşik 9-16) olmak üzere toplam 16 bileşiğin sentezi yapılmış, yapıları FT-IR, ¹H-NMR ve kütle spektroskopisinden elde edilen verilerle aydınlatılmış, saflıkları elemental analiz ile  doğrulanmıştır. Bileşiklerin sentezine 5-kloro-2-benzoksazolinondan hareketle başlanmış ve alkali ortamda etil kloroasetat/etil 3-bromopropiyonat reaksiyonundan elde edilen ester türevi hidrazin hidrat ile reaksiyona sokularak 2-(5-kloro-2-benzoksazolinon-3-il)aseto/propiyohidrazit türevlerine ulaşılmıştır. Hedeflenen bileşiklere hidrazit türevlerinin aromatik aldehitlerle asidik ortamda ısıtılması sonucu ulaşılmıştır. Bileşiklerin monoamin oksidaz enzimi üzerindeki inhibitor etkileri ve seçicilikleri insan MAO-A ve MAO–B izoformları kullanılarak in vitro fluorometrik yöntem ile tayin edilmiştir. Bileşiklerin MAO-B enzimine karşı daha seçici olduğu ve propiyohidrazit kimyasal yapısına sahip türevlerin diğer iki gruptan daha etkili olduğu görülmüştür. Daha etkili çıkan bileşik 9, 13 ve 15 nolu bileşikler için 10⁻³ molar konsantrasyondan 10⁻⁹ molar konsantrasyona kadar MAO-B inhibisyonu için doz çalışması yapılmıştır. Tüm bileşiklerin MAO-B'ye karşı bağlanma afiniteleri moleküler kenetleme çalışmaları sonucu hesaplanmıştır.

Abstract:
In  this  study, 16   compounds   were   synthesized   as   2  compounds  (Compound 1  and  2) of N'-substitutedbenzylidene-2-(5-chloro-2-benzoxazolinon-3-yl)acetohydrazide, 6 compounds (Compounds 3-8) of 3-(substituted arylmethyleneamino)-1-(2-hydroxy-5-chloro phenyl)imidazolidin-2,4-dione and 8 compounds (Compounds 9-16) of  N'-substitutedbenzylidene-3-(5-chloro-2-benzoxazolinon-3-yl)propiohydrazide. Their structures were illuminated with the data from FT-IR, ¹H-NMR and mass spectroscopy and their purity with elemental analysis. The synthesis of the compounds was initiated with 5-chloro-2-benzoxazolinone. Its reaction with ethyl chloroacetate/ethyl 3-bromopropionate in alkaline medium led to an ester derivative which reacted with hydrazine hydrate as 2-(5-chloro-2-benzoxazolinon-3-yl)aceto/propiohydrazide derivatives were obtained. The aimed compounds were obtained through heating of hydrazide derivatives with aromatic aldehydes in acidic medium. The compounds' inhibition effects and selectivities on monoamine oxidase enzyme were determined with in vitro fluorometric method by using human MAO-A and –B isoforms. It was seen that the compounds are more selective against MAO-B enzyme and the derivatives with propiohydrazide chemical structure are more effective. For the more effective compounds 9, 13 and 15, dose study for MAO-B inhibition was performed from 10⁻³ to 10⁻⁹ molar concentration. The binding affinities against MAO-B of all the compounds were examined with the result of molecular docking studies.