Mobil telefon kullanımına bağlı oluşan 900-1800 mhz radyo frekans dalgalarının meydana getirdiği elektromanyetik alanın iliak kanat kemik mineral yoğunluğuna etkisi
The effect of electromagnetic fields on bone mineral density of iliac bone produced by 900-1800 mhz radio frequency waves dependent on cellular phone usage
Yazar: BEŞİR ANDAÇ AKSOY
Danışman: PROF.DR. NEVRES HÜRRİYET AYDOĞAN
Süleyman Demirel Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Ortopedi ve Travmatoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2006
Konu: Ortopedi ve Travmatoloji = Orthopedics and Traumatology

Özet:
ÖZETMobil Telefon Kullanımına Bağlı Oluşan 900-1800 MHz Radyo FrekansDalgalarının Meydana Getirdiği Elektromanyetik Alanın liak Kanat KemikMineral Yoğunluğuna EtkisiMobil telefon kullanımı getirdiği büyük avantajlar nedeni ile günümüzde dünyaüzerinde hızla yayılmaktadır. Ancak mobil telefonların haberleşmek içinkullandıkları yüksek radyo frekans dalgaları yapılan çalışmalarda gösterilmiştir kiinsan sağlığı açısından olumsuz etkileri de beraberinde getirmiştir.Bu çalışmadaki amaç 900-1800 MHz radio frekans dalglarının insan iskeletsisteminde kemik mineral yoğunluğu üzerine olan etkilerini araştırmaktır.Çalışma grubu olarak mobil telefonlarını sağ veya sol iliak kanat bölgesine uyanlokalizasyonda taşıyan 40 gönüllü katılımcı ve kontrol grubu olarak mobil telefontaşımayan 19 gönüllü katılımcı seçilmiştir. Çalışma grubu ve kontrol grubuda aynı yaşgrubundan seçilmiştir.Çalışma grubunda aynı kişide mobil telefon taşınan ve taşınmayan taraf iliakkanat kemik mineral yoğunlukları DEXA yöntemi kullanılarak ölçülmüştür. Eldeedilen veriler bilgisayar ortamında SPSS 11.0 istatistik programı kullanılarakkarşılaştırılmıştır.Sonuç olarak çalışma grubunda mobil telefon taşınan taraf iliak kanat kemikmineral yoğunluğu taşınmayan tarafa göre istatistiksel olarak anlamlı biçimde düşükçıkmıştır (p<0.01). Kontrol grubunda ise bu değerler arasındaki fark anlamlıbulunmamıştır (p>0.05). Bulunan sonuçlara göre yüksek radio frekans dalgalarıkemik mineral yoğunluğu üzerine olumsuz etki yapmaktadır.Anahtar Kelimeler: Elektromanyetik alanlar, mobil telefon, kemik mineraldensitesi

Abstract:
-1-1. G R Şçinde bulunduğumuz yüzyılda çevre kirliliği, gürültü kirliliği gibikirliliklerin yanında özellikle son 2 dekatta karşımıza elektromanyetikkirlilik denilen yeni bir kirlilik kavramı çıkmıştır.Özellikle son 10 yılda mobil telefon kullanımının yaygınlaşması ilebirlikte elektromanyetik kirliliğe daha fazla maruz kalmaktadır. Budurumun başlıca sebepleri arasında gün geçtikçe artan mobil telefonkullanan kişi sayısını ve buna bağlı artış gösteren baz istasyonu sayısınıgösterebiliriz.Cep telefonu kullanmak kişinin tercihine bağlı olmasına rağmenapartman çatılarına, okul, hastane bahçelerine baz istasyonuyerleştirilmesi kişinin istemi dışında gelişmektedir (1).Elektromanyetik kirlilik kavramı henüz çok yeni bir kavramolmakla birlikte bu kirliliğe bağlı insan sağlığında oluşan etkilerinianlamak için yapılan çalışmalarda aynı paralellikte yeni gelişen birbilimsel araştırma alanıdır. Ancak bu konunun tam olarak anlaşılmasıiçin daha çok bilgi birikimine ihtiyaç vardır (2) .Bu güne kadar yapılan çalışmalarda mobil telefon kullanımınıninsan sağlığı üzerindeki kognütif fonksiyonlar, uyku, kan beyin bariyeri,beyin tümörleri, akustik nörinom, menengiom, tiroid fonksiyonları,lökositler üzerine gonotoksik etki, elektromanyetik sıcak şokununbiyolojik strese etkisi gibi çalışmalar yapılmıştır (3-4-5-6-7-8-9-10).-2-Düşük doz elektromanyetik dalgaları kırık iyileşmesindeosteoartroz, anormal ossifikasyon, osteoporoz, nazosinüzit, multipleskleroz, parkinson hastalığı, spastik parezi, diabetik polinöropati veretinopati, peptik ülser, irritable kolon hastalıklarında tedavidekullanılmaktadır (11-12-13) .Bu çalışmanın amacı, mobil telefon kullanımına bağlı oluşanelektromanyetik alanın Türk toplumunda mobil telefonun en sık taşındığıyerlerden birisi olan iliak kanatlar üzerindeki kemik mineralyoğunluğuna etkisini ve bunun insan sağlığı üzerindeki güncel vegelecekteki olumsuz yönlerini ortaya koymaktır. Çünkü osteoporoz vebuna bağlı oluşan kırıklar, stres kırıkları günümüzün önemli sağlıksorunlarıdır (14).-3-2.GENEL B LG LER2-1. MOB L TELEFONlk kez 1947'de Bell Laboratories'deki mühendislerin bulduğu mobilradyo frekanslarının etkin olarak kullanılması esasına dayanan sistem,bugünkü mobil telefon sisteminin altyapısını oluşturmuş, iletişimicoğrafi birimleri birbirine bağlayan sabit linklerin dışına çıkarmayıbaşarmıştır. Daha sonra söz konusu sistemin dijital teknolojiyeadaptasyonuyla beraber bugün dünyadaki en yaygın mobil sistem olanGSM sistemi (Global System for Mobile Communications- Mobilletişim için Küresel Sistem) kullanıcıların hizmetine sunulmuştur.Mobil telekomünikasyon alanındaki ana eğilimler aşağıdaözetlenmektedir:Teknolojinin hızlı gelişmesi insanların haberleşme alanındakiihtiyaçlarına yeni boyutlar getirmiştir. Devamlı hareket halinde olankişilerin telefon haberleşmesinde karşılaştıkları imkansızlıkları tamamenortadan kaldırmak üzere, telefon edebilmek için sabit olmak zorunluluğuyerine telefonları hareketli hale getiren haberleşme teknolojisindekigelişmeler son 20 yıldır izlenmektedir (15).Mobil telefon sistemleri sayesinde telefon haberleşmesinin yerigünlük hayatta ayrı bir anlam kazanmıştır. Bu sistem iş ve sosyal hayatınboyutlarını değiştirmiştir. Data iletişiminin de mobil şebeke aracılığıylatemin edilmesi bu sistemi yaşamın vazgeçilmez bir unsuru halinegetirmeye başlamıştır.-4-Dünyada mobil telefon sisteminin bugünkü durumuna değinirken,kısaca mobil sistemin gelişimini özetlemek faydalı olacaktır.1- Birinci Nesil Cep Telefonları (Analog Sistemler)Birinci Nesil Hücresel Mobil telefon sistemleri 1970'li yıllardanbugüne değin değişik teknik standartlarla hayata geçirilmiştir. lk önceanalog teknolojiye dayalı sistemler uygulamaya konulmuş, 1990'lıyıllarda ise ilk sayısal sistemlerin dizaynı yapılarak, mevcut analogmobil telefon sistemleri tamamlayıcı mahiyette, abonelere değişikseçenekleri sunabilmek üzere işletmeye alınmışlardır. Dünyaülkelerindeki uygulamalar incelendiğinde aşağı yukarı her ülkenindeğişik standartlarda analog mobil telefon sistemlerini kullandıklarıgörülmüştür (NMT-450, NMT-900, AMPS, TACS ve benzeri sistemler).Oldukça fazla sayıda analog mobil telefon sistemlerinin mevcut olması;farklı ülke politikalarının varlığından, üreticilerin çeşitliliğinden, hersistemin ulusal bir sistem olarak uygulanması sebebiyle avantaj-dezavantaj hesaplamalarından ve gerekli teknik imkanlara her birülkenin aynı ölçüde sahip olamayışından kaynaklanmıştır (15).1990'lı yıllardan sonra dünyada mevcut analog mobil sistemleresayısal (dijital) sistemlerin ilave edilmesi ile birlikte büyük bir aboneartışı söz konusu olmuştur. GSM 900'ün globalleşerek ilk önceAvrupa'ya daha sonra tüm dünyaya yayılması ile telekomünikasyonteknolojisi liberalize olmuştur. Tekellerin kaldırılması ve hızlı büyüyenözel telekom şirketlerinin oluşması, mobil telefon sistemlerinitelekomünikasyonda bir cazibe haline getirmiştir. Avrupa'da tekelleşen-5-telekomünikasyon sektörünün kısa zamanda özelleştirilmesiyle yenitelekomünikasyon şirketlerinin sayısında artışlar görülmüştür (16).Sektörde rekabete dayalı tüketici lehine alınan yeni kararlar,teknolojinin sağladığı hizmetler ve servisler, bu gelişmelere uygun yansektörlerin doğmasına imkan vermiştir (16).Nisan'00 Temmuz'00 Aralık'00 Nisan'01 Temmuz'01Analog Sistemler 78.0 78.0 69.3 62.1 59.4Dijital Sistemler 464.4 521.8 637.8 738.6 800.4(*)Kaynak: EMCTablo 1: Dünya Kablosuz Telefon Abone Sayısında Analog- DijitalAğırlığı (Milyon kişi)(*) GSM, CDMA, PDC, US TDMA toplamı1992 1994 1996 1998 1999 2000 2001Kablosuz 23 55 138 307 474 707 860Telefon (*)Kaynak: EMCTablo 2: Dünya'da Kablosuz Telefon Abone Sayısının Gelişimi (MilyonKişi)(*)Analog ve Dijital toplamı-6-Dünya genelinde kablosuz telefon abone sayısı yıllar itibariyle artışgöstermiş; 1992 yılında 23 milyon olan abone sayısı 1994'de 55 milyona,1996'da 138 milyona, 1998'de 307 milyona, 1999'da 474 milyon venihayet 2000 yılında 707 milyona ulaşmıştır. 2001 yılı Temmuz ayıitibariyle gerçekleşen rakam ise 860 milyondur (17).2- kinci Nesil Cep Telefonları (GSM, CDMA, D-AMPS)Mobil telefon sisteminde analog sistemlerden sonra ortaya çıkandijital sistemler 2. nesil olarak adlandırılmaktadır. Üç tane önde gelen 2.nesil hücresel cep telefonu standardı bulunmaktadır. Bunlar; GSM,CDMA, ve D-AMPS (IS-136 TDMA)'dır. Bu üç rakip standart arasındaen yaygın olanı yaklaşık % 60 pazar payına sahip olan GSM'dir. CDMAsisteminin, gelecekte GSM karşısındaki en büyük rakip olmasıbeklenmektedir. CDMA, Amerikan kökenli bir sistem olup daha ziyadekuzey Amerika'da yayılmıştır. Ülkemizde en yaygın mobil telefonstandardı olan GSM aşağıda kısaca anlatılmaktadır.GSM Sistemikinci jenerasyon mobil standardının kurucusu, GSM ile BatıAvrupa olmuştur. Analog sistemde olduğu gibi 10 yılda ve milyarlarcadolarlık harcamayla oluşturulabilen GSM, 1987 yılında, 30 Avrupaülkesi tarafından standart olarak kabul edilmiştir. Bir Avrupa standardıolarak başlamasına rağmen GSM kısa sürede benimsenerek bir dünyastandardı haline gelmiştir.-7-GSM, statik değil gelişen bir standarttır. GSM standartlarınıngelişmesi 3 aşamalı olarak belirlenmiştir. Bunlar faz-1 , faz-2, faz-2+'dır.Faz-2+, GSM' in nihai aşamasıdır. Bundan sonra 3. nesil ceptelefonlarına geçilmektedir (15).a- FAZ-1 (Sadece Ses letişimi)GSM, ilk tasarlandığı yıllarda sadece ses iletişimi içindüşünülmüştür. Doğal olarak faz-1 temel telefon uygulamalarınıiçermekten ibarettir. Ancak faz-1 döneminin getirdiği en büyük ikiyenilik dijital teknolojiye geçiş ve uluslararası dolaşımdır. Faz-1'intemel özellikleri; çağrı yönlendirme, tüm aramalar, cevapsız çağrılar,konferans görüşmeleri, çağrı engelleme ve dolaşım'dır.b- FAZ-2Gerek 1980'li yıllarda piyasaya sürülen birinci nesil cep telefonları,gerekse de günümüzde kullandığımız GSM telefonları data iletişimimaksatlı planlanmamış, asıl hedef mobil ses iletişimini sağlamakolmuştur. Ancak, 20. yüzyılın gelişen teknolojisi data iletişimine deimkan verecek şekilde ses iletişiminin sağlanmasını mümkün kılmıştır.Faz-2'nin en önemli özelliği SMS (Short Message Service) ve Faxuygulamalarının GSM'e entegre edilmiş olmasıdır. Faz-2'nin temelözellikleri; SMS (kısa mesaj servisi), çağrı bekletme, mobil data servisi,mobil fax servisi, arayan numaranın görünmesi, detaylı ücretlendirme,hücresel haberleşme, çağrı ve faks yönlendirmedir.-8-c- FAZ-2 + (GSM'in Geleceği)GSM işletmecileri ilk etapta kapsama alanınışebekeningenişletmeye yönelik yatırımlarda bulunmuşlardır. Daha sonraları veritransferi ve yeni/farklı ek servisler üzerinde çalışmaya başlamışlardır.statistiklere bakıldığında dünyadaki GSM trafiğinin yüzde 80'ininkonuşma, yüzde 10'unun ise veri iletişimi olduğu gözlemlenmektedir.Oysa 2003 yılında bu dağılım yüzde 50 konuşma, yüzde 50 veriiletişiminden oluşmaktadır. Özellikle internet ile GSM'in bir platformdabuluşturulması GSM abonelerinin hayatını kolaylaştıracak birçok yenihizmetin başlangıcı olacaktır. Yani mobil iletişim artık sadece "harekethalinde konuşma" olarak kısıtlanamayacaktır.3- Üçüncü Nesil Cep Telefonları (UMTS-Universal MobileTelecommunications System)GSM teknolojisinin üzerine inşa edilen ve üçüncü nesil cep telefonustandardı olarak adlandırılan, ticari olarak piyasaya sürülen 2002-2004yılları olan UMTS sistemi data iletişim hızı ve diğer standartlarısayesinde 2. nesil sistemlerin oldukça ilerisindedir. UMTS'nin özellikleriinteractive multimedya servisleri, görüntülü telefon ve video konferansgibi geniş bant uygulamaları için yeterli alt yapıyı oluşturmaktadır.Mevcut GSM şebekeleri, data iletişimi için dahi hat tahsisli sistemikullanmaktadır. UMTS sistemi GSM şebekelerinde uygulananan GPRSpaket anahtarlama sistemi ile hat tahsisli sistemi entegre etmek suretiyle;kullanıcıların sisteme sürekli bağlı kalmasını sağlayacak bir sistemi tesisetmektedir, Pay-per-bit (fiyatlandırmanın sadece data gönderilirken veya-9-konuşulurken yapılması, sessiz geçen zamanın fiyatlandırılmaması vb.),sabit ücret ve arama başına ödeme gibi alternatif ücretlendirmesistemlerine olanak sağlamakta, asimetrik bant genişliği uygulamasınaimkan vermekte ve kullanıcının ihtiyacına bağlı hız sağlamaktadır.Bunun dışında tüm UMTS servisleri, ortak kabiliyetlerledonatılacak, bir kullanıcı, kendi networkünden (şebeke) başka biroperatörün sahasına geçtiği zaman tümüyle aynı servis setiylekarşılaşacak, yani kendisini evinde hissedecektir (18).Uydusal sistemler, karasal sistemlerden farklı olarak, tüm dünyayıkapsama alanına dahil edebilmektedir. Bu itibarla, UMTS, karasalsistemlerin yanı sıra uydusal sistemleri de içermekte olup, iki sisteminkapsama alanları arasında kesintisiz ve kolay dolaşımı temin edebilecekşekilde standartlaştırılmaktadır.Yıllar 2001 2002 2003 2004 2005Abone Sayısı 25.000.000 32.000.000 35.000.000 38.000.000 40.000.000Kaynak:DPT, Haberleşme Ö K RaporuTablo 3: Ülkemizde Yıllara Göre Mobil Telefon Abone Sayısı Tahminleri- 10 -2-2 ELEKTROMANYET K K RL L KYeni bin yıla girerken yaşamakta olduğumuz çevre kirliliği, gürültükirliliği, etik kirlilik gibi sorunlar yanına bir yenisi elektromanyetik(EM) kirlilik eklenmiştir. Özellikle son yıllarda cep telefonlarınınkullanımının baş döndürücü bir hızla artması, her yıl binlerce yeni bazistasyonunun planlanmasını ve kurulmasını gündeme getirmektedir. Ceptelefonları kullanımı kişinin seçimine bağlı olmasına karşın, apartmançatılarına, bina cephelerine, okul, hastane bahçelerine baz istasyonuanteni kurulması kişisel istemin dışındadır. Bu nedenle son dönemdetartışmalar ve şikayetler baz istasyonları üzerinde yoğunlaşmaktadır.Cep telefonları ve baz istasyonları ile ilgili toplum bazlıçalışmaların yapılması için, yeterli maruziyet süresi geçmediğinden,maruziyetin insan toplulukları üzerinde objektif olarak belirlenmesiepidemiyolojik güçlükler taşımaktadır.EM kirlilik elektrik, elektronik, elektro-mekanik, kimya, sistem, tıpve biyoloji benzeri konuları içeren çok disiplinli bir konudur. Ekonomik,teknolojik, toplum sağlığı ve psikolojisi gibi çok yönü olan EM kirlilik,cep telefonları ve baz istasyonları üzerinde yoğunlaşmaktadır. Konu yurtiçinde ve yurt dışında yaygın olarak tartışılmaktadır. Bu konudabasında sürekli haberler çıkmaktadır (19-20).Elektromanyetik etkileşim, EM enerji ile canlı dokular arasındadır.Bu etkileşimle ilgilenen dala da özel olarak Biyo-elektromanyetik(BEM) adı verilmiştir. BEM, cihaz-insan etkileşimiyle (EM enerji -canlı doku ilişkisi ile) ilgilenir. nsan sağlığı ile ilgili EM etkilere ait- 11 -limitleri belirleyen uluslararası kuruluşlardan önemli ikisi InternationalNon-Ionizing Radiation Committe (INIRC) ve International RadiationProtection Agency (IRPA)? dır. Bu kuruluşların belirlediği iki tip limitvardır; temel limitler ve türetilmiş limitler. Temel limit olarak ?ortalamainsanda vücüt sıcaklığını 1 Â° arttıracak EM enerji yutulmasının zararlıColduğu? düşüncesinden yola çıkılmıştır. Bunun sonucu ortalama kandolaşımında 4W/kg değeri bulunmuştur. Yani, kilogram başına dokularınyutabileceği en yüksek güç 4W? tır (21-22).ş yerleri için 10 kat, genel ve meskun yerler için ise 50 katgüvenlik payları alınarak temel limitler; fabrika, atölye gibi iş yerleriiçin â0.4 W/kg SAR, genel yerler için â0.08 W/kg SAR olarakbelirlenmiştir.Burada SAR, özgül soğurma oranı (Specific Absorbtion Rate)olarak kullanılmaktadır. Yani bu limitler sadece dokularda emilen veısıya dönüşen güçle ilgilidir. Fizyolojik, kimyasal, biyolojik hattapsikolojik etkileri göz önüne almamaktadır.Baz istasyonları tipik olarak 10-30m yüksekliğindeki kulelereyerleştirilir. Genelde her kulede 120 Â° lik yatay açıyı kapsayan üç antenbulunur. Her anten düşeyde tipik olarak 5-6 Â°?lik hüzmeye sahiptir. Buhüzme yataydan biraz aşağı yöneltilerek kuleye en yakın 50m? de yeredeğer. Her anten birkaç konuşma kanalına (tipik olarak 2-4, en fazla 16)sahiptir. Bir kule ile 30-40km?lik yarı çaplı bir alanın kapsanabilmesiiçin her kanal ortalama 40-60w çıkış gücüne ve antenler 15-18dBkazanca sahiptir. 60W güç ile 10m yüksekliğindeki bir kuleden 50mileride ölçülecek alan şiddeti 4-6V/m civarında olacaktır. Bu değer- 12 -çevredeki yakın binalardan yada balkonlardan yansıma durumundaartabilir.Yapılan ölçmeler, çok anormal bir baz istasyonu yerleşimiseçilmediği sürece, ölçülecek elektrik alan değerin 5-10V/m? nin üstüneçıkmayacağını göstermektedir. Ancak, yanlış yer seçimi ve hatalıyerleşim ile verilen sınır değerlerinin aşılması söz konusu olabilir.Ayrıca, şekil 1? de gösterildiği gibi, anten hüzmesinin yönü veyansımalar durumu oldukça değiştirebilmektedir. Cep telefonlarındadurum daha ciddidir. Ortalama 2W çıkış gücüne sahip 900MHz?deçalışan bir cep telefonundan 2.2cm ileride 400V/m şiddetinde elektrikalan değeri ölçülmüştür . Bu değer 1800MHz ve 1W çıkış gücü ile200V/m? dir. Yani, beynimizin dibinde ölçülen değer baz istasyonlarınınneden olduğu etki yanında yüz kattan daha fazla olabilmektedir.(20)Şekil 1- 13 -2-3 KEM K M NERAL DANS TOMETRESDansitometri cihazları, X veya gama ışınlarının kemik ve yumuşakdokuda farklı soğurulması ile standart kalibrasyonun kıyaslanarak kemikmineral içeriğini (BMC=bone mineral component)) ve kemik mineralyoğunluğunu (BMD= Bone mineral dansity) ölçen cihazlardır.Eski jenerasyon cihazlarda ilk önce ışın olarak gama ışınları ve ışınkaynağı olarak radyoizotoplar kullanılmaktaydı. Bu cihazlara tek foton(SPA) veya çift foton absorpsiyometri (DPA) cihazları denilmekteydi.Kemik mineral dansitometrisi ölçümü1. Radyoizotoplar kullanarak (SPA veya DPA)2. X-ışını kullanarak (SEXA ve DEXA)3. Bilgisayarlı tomografi (Kantitatif BT)4. MRI ile (yüksek rezolüsyonlu MRI)5. Ultrason (ultrason dansitometri) kullanılarak ölçülebilir.Yeni jenerasyon kemik mineral dansitometri cihazları çift enerjili Xışını kullanmaktadır. Yüksek enerjili X ışınının (sıklıkla 140 kVp) vedüşük enerjili X ışınının (sıklıkla 100 kVp) kemik ve yumuşak dokudaatenuasyonunun (soğurulması) farklı olması prensibi ile çalışmaktadır.Bu yeni jenerasyon cihazlara dual enerji X-ray absorpsiyometri(DXA veya DEXA) cihazları denilmektedir. X ışını kaynağı olarak X-ray tüpü kullanmaktadır. X ışınını direk karşı noktaya veren tüplerepencil beam (kalem ışın); yelpaze tarzında veren X-ışını tüplerine fanbeam (yelpaze ışın) denmektedir (şekil 2).- 14 -Şekil 2Kalem ışın kullanan cihazlarda tek katı hal silikon dedektörürektilineer tarzda ilgi alanını tarayarak görüntüyü oluşturmaktadır.Yelpaze tarzı X ışını kullanan yeni cihazlarda 36-72 adet arası katı halsilikon dedektörü (her biri 2 - 4 mm boyuta sahiptir) yay tarzındadizildişinden, tek lineer geçişte geniş görüntü elde edilmektedir. Fanbeam DEXA cihazları çekim süresini ve alınan radyasyon miktarını barizolarak düşürmektedir.DEXA cihazlarında iki farklı enerjili X ışını, tek tüpten elektronikdevre yardımı ile 1/50 sn de bir düşük ve müteakip bir yüksek enerjili Xışını üretimi ile elde edilir. Cihazın spatial rezolüsyonu (iki noktayıayırabilen en küçük aralık) 0,5-1 mm, kemik imajlamasında 2-4 mm- 15 -arasındadır. Kemik mineral yoğunluğunu ölçümde iki ölçüm arasındaölçüm değeri farklılığı % 1-2 arasındadır (23).DEXA cihazı; iki farklı enerji seviyesinde X ışınının kemik veyumuşak doku tarafından soğurulması özellikleri ile kemik mineraliçeriğini (BMC) ve kemik mineral yoğunluğunu (BMD) hesaplar. Kemikmineral yoğunluğu gr/cm2 olarak verilir.Cihaz için gerekli oda ısısı 15-32 C ve nem % 20-80 arasıdır. lgialanını belirlemede işaret olarak 1 mW dan küçük laser diot (pozisyonerlaser) kullanılmaktadır.Görüntünün oluşum süreci şöyledir:X ışını dokuyu geçtikten sonra katı hal silikon dedektörde görünür ışıkoluşmasına sebep olur. Bu görünür ışık fotodiod?lar yardımı ile algılanırve daha büyütülmüş elektrik voltajına çevrilir. Analog / dijital konvertör(çevirici) yardımı ile dijitalize edilerek bilgisayara aktarılır.Tablo : 4 Çeşitli çekim türlerine göre alınan radyasyon dozları yukarıdagösterilmiştir.- 16 -DEXA cihazlarında en yüksek radyasyon alınan çekim laterallomber vertebra kemik mineral dansitometresi olup alınan radyasyondozu lateral lomber vertebra grafisinde alınanın altıdabiri (1/6) kadardır.Şekil 3KEM K M NERAL YOĞUNLUĞU ÖLÇÜMÜQ = L - kH formülü ile hesaplanır.Q = Ölçüm değeriL = Düşük enerjide atenuasyonH = Yüksek enerjide atenuasyonk = Doku atenuasyon sabitik = (Ldoku - Lhava) / (Hdoku - Hhava)- 17 -Z Skoru: Hasta ile aynı yaşta, cinsiyette ve etnik yapıda sağlıklıkişiler ile hastanın BMD değerleri arasındaki farklılığı gösterir. (-1,5)SD?dan fazla olan kemik mineral kaybı osteoporozu gösterir.T Skoru: Hasta ile aynı cinsiyette ve etnik yapıda genç erişkinlerile hastanın BMD değerleri arasındaki farklılığı gösterir. (-2,5) SD?danfazla olan kemik mineral kaybı osteoporozu gösterir. T skoruna göre (-3)SD?dan fazla kemik kaybı olan hastalarda kemik kırığı riski 8 katyüksektir (23).Tablo 5: 1996 osteoporoz konsensus konferansında DEXA T skoruna göreosteoporozda tedavi algoritmi yukarıda çıkarılmıştır.(KALÇA) BMD ÖLÇÜMÜHastanın pozisyonlandırılması: Hasta sırtüstü pozisyonda masadayatarken ayaklar 30 cm açık ve 25 derece internal rotasyona getirilirek,ayak pozisyonerinde sabitlenir. Amaç femur boynunu masaya paralelhale getirmektir. Çekim alanına kalça eklemi, femur başı ve boynu,intertorakanterik bölge ile intertorakanterik bölgeye komşu femur cismigirmelidir.- 18 -Şekil 42-4. KEM K METABOL ZMASI2-4-1. KEM K MATR KS VE HÜCRESEL ELEMANLARINANATOM VE B YOLOJ SKemik kıkırdakla birlikte iskeleti oluşturan özel bir bağdokusudur. Mekanik (destek işlevi ve kaslar için yapışma yerioluşturarak vücut hareketlerinin sağlanması), koruma (tüm organlar vekemik iliği için ) ve metabolik (kalsiyum, fosfat ve diğer çeşitliiyonların deposu ) olmak üzere 3 temel işlevi vardır (24).Tüm bağ dokularında olduğu gibi kemik dokusunu da, hücreler veekstraselüler matriks oluşturur. Kemik matriksi kollagen lifer ve kollagen- 19 -dışı çeşitli proteinleri içerir. Kemik matriksinin en önemli özelliğikalsifikasyon yeteneğidir.Anatomik olarak iskelette yassı (kafa kemikleri, skapula, mandibulave ileum) ve uzun kemikler (tibia, femur, humerus) bulunur. Bu kemiklertemelde sırasıyla intramembranoz ve enkondral yolla gelişir. Ancak uzunkemiklerin gelişiminde, her iki tip kemikleşme de rol oynar (25).skelet, aksiyal iskelet (vertebra, pelvis, kafa ve sternum gibi diğeryassı kemikler) ve apendiküler iskelet (tüm uzun kemikler) olarak ikikısımdır. Uzun kemiklerin her iki genişçe olan uç bölgelerine epifiz,silindire benzer orta kısmına şaft veya diyafiz, ikisinin arasındaki geçişbölgesine de metafiz denir. Büyüme dönemindeki bir uzun kemikte ise,epifiz ve metafiz bölgelerinin arasında epifiz kıkırdağı (büyüme plağı)denen bir kıkırdak katmanı vardır. Büyüme plağındaki hücrelerinbölünmesi, kıkırdak matriksin giderek artması, kemiklerin boyunabüyümesini sağlar. Büyüme döneminin sonunda, bu bölgedeki kemiktümüyle kalsifiye olmuş ve yeniden yapılanmasını tamamlamıştır.Makroskopik olarak kemiklerin diş kısmına kortikal veya kompaktkemik, iç kısmına da trabeküler veya spongioz kemik adı verilir. Dıştakortikal kılıf, içte üç boyutlu trabeküler ağın oluşturduğu bu yapı, en azağırlıkla en fazla mekanik işlevin yapılmasını sağlar. Kortikal vetrabeküler kemik, aynı tip hücre ve matriks elemanların içerir. Ancak,ikisi arasında yapısal ve işlevsel farklılıklar vardır. Yapısal farklılıktemelde niceldir: kortikal kemiğin % 80-90'i kalsifiye olurken, trabekülerkemikte bu oran % 15-25'dir (Kalan kısım kemik iliği, kan damarları vebağ dokusu tarafından doldurulur). Yumuşak dokularla yüzey ilişkisi %- 20 -70-85 oranında endosteal kemik yüzeyi aracılığı ile olur. Bu yapısalfarklılık, işlevde de farklılıklara yol açar. Kortikal kemik mekanik vekoruyucu işlev görürken, trabeküler kemik ağırlıklı olarak metabolik işlevüstlenir. Tüm iskelette kortikal kemik kütlesi, trabeküler kemiğin,yaklaşık dört katıdır (iskeletin % 75-80'i kortikal kemik, % 20-25'itrabeküler kemiktir). Ancak trabeküler kemiğin, metabolik döngü hızıkortikal kemiğe oranla çok yüksektir (kemik döngüsü kemik yüzeyindegerçekleşen bir işlem olduğu ve trabeküler kemik yüzeyinin kortikalkemik yüzeyine oranla daha fazla olması nedeniyle). Trabeküler kemik,esas olarak uzun kemiklerin uçlarında ve vertebralarda bulunur (26-27).Trabeküler kemiğin plaklar halinde, birbiri ile bağlantılı, üç boyutludantele benzer bir yapı oluşturması, yüksek yüzey /alan oranı oluşturarakyüksek metabolik aktivite işlevi yanında, kemiğe yansıyan çeşitli yüklere(özellikle kompresif) karşı da kemiğin dayanma gücünü artırır. Kortikalkemik ise, kompresif yüklerin yanında eğilme ve torsiyonel güçlere karşıda kemiği koruma görevim üstlenmiştir.Korteks (kortikal kemik), diyafizde kalındır ve kemik iliğininbulunduğu boşluğu (medüller kavite) çevreler. Metafız ve epifize doğruise giderek incelir ve burada kemiğin içini ince, kalsifiye trabekülalarınoluşturduğu trabeküler kemik doldurur. nce trabekülaların oluşturduğubu bölgede de kemik iliği vardır ve diyafizdeki kemik iliği ile ilişkidedir.Kemikte dış (periostal yüzey) ve iç (endosteal yüzey) olmak üzereiki yüzey vardır. Bu yüzeylerde, organize kemik hücreleri periostium veendostium katmanlarını oluşturur. Kemiğin dış yüzeyini oluşturan periostda iki katmanlıdır. Dıştaki fibröz katman kas ve diğer yumuşak dokularla- 21 -doğrudan ilişkidedir ve faklılaşmamış fibroblast benzeri hücreler içerir. çkatman kambium olarak isimlendirilir ve çoğu kondrosit ve osteoblastprogenitor hücresi olan fibroblast benzeri hücrelerden oluşmuştur. Bukatman, kemik gelişimi döneminde apozisyonel kemik yapımında görevalarak kemiklerin büyümesinde, yaşlılıkta da kemik çapının artısında roloynar.Mikroskopik olarak kemikte, woven ve lameller tip yapıya rastlanır.Woven kemik, kollagen liflerinin birbirinden ayrık, düzensiz bir şekildedizilimiyle oluşan, embriyonik yaşam ve büyüme dönemine özgü birkemik yapısıdır. Yamasal tarzda kalsifiye olur. Zaman içinde yeriniyeniden yapılanma süreci sonunda, erişkin döneme özgü lameller kemiğebırakır. Woven kemik, sağlıklı bir erişkin organizmada bulunmaz. Ancakhızlı kemik yapımı ile seyirli Paget hastalığı, florozis ve kırık iyileşmedönemi gibi patolojik koşullarda saptanır. Lameller kemik yapısı, erişkindöneme özgüdür ve hem kortikal hem de trabeküler kemiği içerir. Po-larize ışık veya elektron mikroskobu ile saptanabilen, birbirine paraleldizilimli kollagen liflerinin katmanlar oluşturduğu düzenli bir yapıdır.Kollagen liflerinin bu şekildeki dizilimi sonucunda, birim dokuhacmindeki kollagen yoğunluğu yüksek bir değere ulaşır. Katmanlar,(lamellalar) trabeküler kemik ve periostta olduğu gibi yassı bir yüzeydeoluşuyorsa, birbirlerine paralel, ortada kan daman içeren bir kanal(Haversian sistemi) yüzeyinde birikiyor ise, konsantrik dizilim gösterir(26).Kortikal kemikte doku, osteon veya Haversian sistemleri şeklindeyapılanır. Kortikal kemiğin temel yapısal birimi olan osteon 2 mmuzunluğunda, 200 mikron çapında tüp-silindir şeklinde bir oluşumdur.- 22 -Aralarında, osteositlerin barındığı konsantrik kollagen katmanlarını içerir.Ortadaki kanalda ise, besin maddelerinin ulaşımını sağlayan kandamarları bulunur. Bu kan damarları, diğer osteonlardaki damarlarlaanastamoz yaparak osteonlar arası iletişimi sağlar. Osteonlarbirbirlerinden "cement "çizgileri ile ayrılır .Trabeküler kemikte alt birim, kortikal kemikteki osteonlarda olduğugibi birbirinden "cement" çizgileri ile ayrılan trabeküla paketleridir.Yapısal birim kemik yüzeyinde ve henüz tamamlanmamış ise, kemikmultihücresel birimi" (Bone multicellular units = BMUs) ismini alır.Ancak BMU ve trabekula paketleri, korteksin iç yüzeyinde de bulunabilir.ç kortikal yüzey, bu açıdan trabeküler kemiğe çok benzer. Yinetrabeküler kemik ve kortikal kemiğin iç yüzeyi, osteoporozdan en fazlaetkilenen kemik bölgeleridir (28).Trabekulalar genelde damar içermez, yüzeyden diffüzyonla beslenir.Diffüzyon olanağı ortadan kalkacağı için kalınlıkları 200-300 mikronuaşmaz. Kemik; mineral, organik matriks, hücreler ve sudan oluşur.2-4-1-2. Kemik MineraliKemiğin kuru ağırlığının yaklaşık 2/3'nü kemik minerali oluşturur.Kollagen liflerin içinde ve aralarında iğne, plak, çubuk şeklinde küçükkristallerdir. Kimyasal olarak temeli, kalsiyum hidroksi apatit [Ca 10(PO4) 6 (OH)2] kristalidir. Kristallerin boyu 20-80nm, eni 2-5nm'dir.Hidroksiapatit içinde bazen fosfat grubu yerine, ufak miktarda karbonatveya hidroksil grupları yerine, klor ve flor bulunabilir. Bu eklentiler,kristalin çözünebilirlik gibi bazı fiziksel özelliklerini değiştirebilir.- 23 -Özelliklerin değişimi normal işlevlerin değişimine yol açarak önemlibiyolojik etkiler oluşturur. Tetrasiklin, polifosfatlar ve bifosfonatlar gibimaddelerin, kemiğe özel ilgileri vardır. Bunlar, özellikle yeni kemikyapımının olduğu bölgedeki mineral içinde çöker. Tetrasiklinin buözelliği, "kemik yapımını" belirlemek için yeni yapılan kemiğiişaretlemede kullanımına yol açmıştır. Bilinen bir zaman diliminde iki kezişaretli tetrasiklin verilip, kemik biyopsilerinde iki florasan hattınınbelirlenip aradaki mesafenin ölçümü, o zaman diliminde yapılan yenikemik miktarını yansıtır. 99mTcla işaretlenen polifosfatlar vebifosfonatlar, sintigrafide kemik yapımının arttığı yerlerde sıcak bölgelerolarak görüntü verirler. Ayrıca, bifosfonatların kemik mineraline olan builgileri farmakolojik tedavi olarak kullanımlarına da yol açmıştır (29).2-4-1-3. Kemik MatriksiMatriks, kemiğin kuru ağırlığının yaklaşık % 35'ini oluşturur. % 90'ıkollagendir. Kalanı ise, kollagen dışı çeşitli proteinlerdir. Kollagenin birhalata benzeyen üç boyutlu kompleks yapısı, kemiğin gerilmeye (tensilestrength) karşı dayanma gücünü oluşturur.Diğer bağ dokularından farklı olarak kemik matriksi, fizyolojikolarak hidroksiapatit denen karbonat içeren bazik fosfat kristalleri ilemineralize olur. Bir diğer önemli özelliği ise, kemik döngüsü nedeniyleyaşam boyunca sürekli yenilenmesidir (29).Kollagen matriksin çok büyük bir kısmı, tip I kollagendir. Kollagenosteoblastlarca sentezlenir. ki alfa 1 ve bir alfa 2 polipeptid zincirindenoluşan trimerik bir proteindir. Her iki ucunda büyük ekstansiyon- 24 -peptidleri içeren prekürsör bir protein (prokollagen) olarak sentezlenir.Kollagenin fibriler bir yapı oluşturması için, prokol-lagenin ekstraselülerortamda değişime uğraması gereklidir. Hücre içinde prokollagensentezlenirken ilk önce, prolin ve lizin aminoasitlerinin hidroksilasyonusonucunda hidroksiprolin ve hidroksûlizin oluşur. Bazı hidroksilizinrezidülerinin glikozile olması ile de galaktozil-hidroksilizin ve glukozü-galaktozil-hidroksilizin ortaya çıkar. Propeptid zincirlerinin bir arayagelerek fibril oluşturmasından sonra yapı, disülfid bağlarının yardımıyladaha da kararlı duruma gelir. Disülfid bağları, N-terminalinde zincirlerarasında, C-terminalinde ise, hem zincirler arasında, hem de zincirinkendi içinde oluşur, C-terminalinde zincirler arasında oluşan bağlar, üçlüheliks yapısının oluşumunu kolaylaştıran bir işlemdir. Prokollagenmolekülü hücre dışına salgılandıktan sonra, N- ve C- terminalpolipeptidleri peptidazlar aracılığı ile molekülden ayrışır. Ayrışan C-propeptid, sentezlenen kollagene eş miktardadır ve kemik matriksinedahil olmaz. N-terminal propeptidin bir kısmı ise, kemik matriksincetutulur. Kalan kısmı kararlı bir yapıda olmadığı için değişik zincirlereayrılır (30).Kollagen molekülleri, intra ve intermoleküler çapraz bağlarla(crosslinks) kararlı bir yapıya kavuşurlar ve çizgilerime paternioluşturacak şekilde (stagger array) kayarak dizilirler. Çapraz bağlar,telopeplid bölgelerindeki lizil ve hidroksilizil rezidüleri ile diğerpolipeptid zincirlerinin lizil, hidroksilizil veya glikozile hidrok-silizilrezidüleri arasında oluşur. Ara yapılar daha sonra olgun piridinium çaprazbağlarına (piridinolin ve deoksi pjridinolin) çevrilir.- 25 -Kemik yıkımı sırasında kollagenaz ve diğer enzimlerin kollageneetkisiyle hidroksiprolin, hidroksilizin glikozidler, piridinium çaprazbağları ve piridinium ve deoksi-piridinium içeren peptidler dolaşımageçer. Bunların idrarda ölçümleri, kemik yıkımım gösteren değerli birerbiyokimyasal belirleyicidir.Matriksin % 10-15'ini ise, çeşitli kollagen dışı proteinler oluşturur.Bunların 1/4 ü trombosit büyüme faktörü (platelet derived growth factor =PDgF), albumin, aÂ² -HS-glikoprotein gibi kemik matriksince tutulanserum proteinleridir. Kalan büyük çoğunluk ise osteoblastlarcasentezlenir. Bu proteinlerin moleküler yapıları tanımlanmasına karşınişlevleri henüz kısmen anlaşılmıştır. çlerinde en iyi araştırılmış ve çokmiktarda olanı (% 10-20) osteokalsin veya kemik karboksiglutamik asid(kemik gla protein) içeren proteindir. Osteokalsin, üç glutamik asidrezidüsü K vitaminine bağımlı karboksilasyona uğrayarak yapımdansonra değişim gösteren küçük bir proteindir. Karboksilasyon,osteokalsinin kalsiyum ve mineral bağlama özelliğinden sorumludur.şlevi çok açık olmasa da, osteoklastların kemik yıkım bölgelerinetoplanmasının arttırılması, mineralizasyon hızının ayarlanması vemineral kristallerinin son şekillerinin oluşturulmasında etkili olduğudüşünülmektedir (31).Kemikte bulunan diğer kollagen dışı proteinler de, kalsiyum veminerallerin matrikse bağlanmasında önemlidir. Osteoponti kemiksialoprotein, kemik asidik glikoprotein, trombospondin ve fibronektingibi pek çoğu arjinin-glisin-aspartik asid ( RGD ) amino asiddizilimine sahiptir. Bu dizilim, hücre bağlayıcı proteinlerin bir özelliğiolup, integrinler olarak adlandırılan bir grup hücre membran proteini- 26 -tarafından tanınır. ntegrinler, ekstraselüler matriks ile hücre membranıarasında iletişim kurulmasına yarar. Osteoblast, osteoklast vefibroblastardaki integrinler, bu hücrelerin kemik matksine yapışmasındaaracı olur.Kemik matriksinde TGF-beta, IGF, osteoprotegerin (OPG), TNF,interlökinler ve kemik morfogenetik proteinleri (BMP 2-10) gibi çeşitlibüyüme faktörleri ve çok az miktarda sitokinler bulunur. Bu proteinlerinkemik hücrelerinin faklılaşması, aktivasyonu, büyümesi ve dönüşümüüzerinde önemli etkileri vardır. Ayrıca olasılıkla kemik yapımı ve yıkımıarasındaki eşleşmede de rol alır.2-4-1-4. MineralizasyonKalsifiye kıkırdak ile primitif woven kemik ve lameller kemikte,birbirinden farklı iki tip mineralizasyon mekanizması vardır. Kalsifiyekıkırdak ve woven kemikte, mineralizasyon matriks vezikülleri aracılığıile gerçekleşir. Egzostoz yoluyla oluşan ve ekstraselüler matrikse ulaşanveziküllerin iç membranı, hidroksiapatit kristal oluşumu için ilk odaknoktasını oluşturur. Kristalizasyon giderek artar, sonunda vezikülmembranı yırtılır ve vezikül dışındaki matrikste mineral birikimigerçekleşir. Mineralizasyon hızı, pirofosfat ve kollagen dışı asidikmatriks proteinleri gibi inhibitor maddelerin varlığı ile ayarlanır.Matriks veziküllerine, lameller kemikte nadiren rastlanır. Buradamineralizasyon, heteropolimerik (kollagen-kollagen dışı matriks proteinkompleksi) matriks fibrillerinde başlar. Kollagen liflerinin özelorganizasyonu sonucu ortaya çıkan boşluklarda (gap region=hole zone),mineral birikimi vardır. Mineralizasyonu başlatan uyarının kaynağının- 27 -kollagen mi, yoksa kollagen dışı proteinler mi olduğu kesinbilinmemektedir (32).2-4-1-5. Kemik HücreleriKemik metabolizması, çeşitli çevresel uyarılara (kimyasal,mekanik, elekriksel, magnetik...) çok duyarlı olan kemik hücrelerinceayarlanır. Uyanlara karşı özgül yanıt, membranda veya hücre içindekireseptörler aracılığı ile oluşur. Başlıca kemik hücreleri; osteobIast,osteoklast ve osteoblastlardan gelişen osteosit ve kemik yüzeyhücreleridir.2-4-1-6. Oteoblastlar20-30 mikrometre çapında, kübik, büyük oval çekirdekli ve çoksayıda çekirdekçik içeren hücrelerdir. Osteoblastlar, başta kollagenolmak üzere kemik matriksinin hemen tüm elemanlarını üretenhücrelerdir. Elektron mikroskopta, aktif protein sentezi olan her hücredeolduğu gibi çok sayıda endoplazmik retikülüm ve golgi cisimciğigözlenir. Ayrıca, kalsiyum ve cAMP gibi uyarı ileti molekülleriningeçişini sağlayarak komşu osteoblastların birbiriyle ve osteositlerleiletişimini olası kılan küçük hücresel açıklıkları (gap junctions) vardır.Bu açıklıklar, mekanik uyan ve prostaglandin veya PTH'a bağımlıcAMP veya kalsiyum artışının algılanmasına yol açarak osteoblastikaktivitenin etkilenmesini ve yeniden yapılanma (remodeling)döneminde hücrelerin etkileşimini ve uyum içinde çalışmalarını sağlar.Farklı moleküler, geçirgenlikleri olan connexin 43 ve 45 yeni- 28 -tanımlanmış iki hücresel açıklık proteinidir. Osteoblast, üretimdöneminin sonuna doğru yassı bir şekil alır ve ürettiği, yüzeyinikapladığı henüz mineralize olmamış matriks (osteoid) miktarı giderekazalır. Osteoblastlardan dönüştüğüne inanılan bu yassı hücrelere, yüzeyhücreleri (lining cells) denir. Yüzey hücreleri ince, iğ şeklinde çekirdeğiolan ve az sayıda organel içeren hücrelerdir. Endosteal membranlabirlikte kemik yüzeyinde koruyucu bir tabaka oluşturur. şlevleri çok iyibilinmese de, yeniden yapılanma sırasında aktivasyon döneminibaşlattığı kabul edilmektedir. Yeni bilgilere göre, yüzey hücrelerimekanik bir uyarıdan sonra hücre proliferasyonu olmaksızın 48 saatiçinde olgun osteoblasta benzer yapısal değişiklikler geliştirir (hücreşekli kübikleşir, nukleus yuvarlaklaşır ve çok sayıda endoplazmikrelikulum belirir). Bu değişiklikler, mekanik uyandan sonra hızla gelişenostejenik yanıtı açıklamada bir mekanizma olabilir. Ayrıca, PTHtedavisinden sonra hücre proliferasyonu olmaksızın oste-oblastikaktivitenin arttığı gözlemi ile de uyumludur (33-34).Osteoblastlardan geliştiğine inanılan bir diğer hücre, osteosittir.Osteositler, mineralize matriks içine gömülü hücrelerdir. Bu hücreler,mekanik yüklenme sonucu gelişen deformasyon olarak tanımlanankemik yüklenmesini (strain) algılamaya en uygun konumda olanhücrelerdir. Kanaliküller içindeki hücresel uzantıları aracılığı ile osteo-sitlerin, osteoblastlar ve yüzey hücreleri ile yoğun ilişkileri vardır. Henüztam kesinlik kazanmamış olsa da, osteositik osteolizis, kemik yapımı,mekanik uyarıyı algılama ve yanıt gibi işlevleri olduğu düşünülmektedir.Osteoblastlar, kemik matriksinin hemen tüm elemanlarını sentezler . Buürünlerin kan veya idrarda intakt molekül formlarının veya yıkım- 29 -ürünlerinin ölçümü, kemik yapım, yıkım veya kemik döngüsü hakkındafikir verdiği için klinik açıdan büyük önem taşır.Osteoblastlar, kemik iliğindeki pluripotent ana hücreden (kökhücre= stem cell) gelişir. Embriyolojik olarak bu ana hücre kemik,kıkırdak, kas ve yağ hücreleri, tendon ve fibroz doku gelişimine yol açar.Bu ana hücreler, sayılan azalsa da olasılıkla erişkin yaşamda da kemikiliğinde bulunur. Büyüme, yeniden yapılanma ve kırık iyileşmedöneminde periostta ve kemik iliği ile ilişkili endosteal yüzeyde,osteogenik prekürsör hücrelerin varlığını gösteren çeşitli kanıtlar vardır.Periost hücrelerinin osteogenik potansiyeline örnek; yaşlanma ile uzunkemiklerin çap artışına yol açan periosteal kemik yapımı, osteofitgelişimi ve kırık iyileşmesidir. Endosteal hücrelerin osteojenikpotansiyeli ise, kemiğin yeniden yapılanmasında ortaya çıkar. Ayrıcaolasılıkla subperiosteal hücreler kondrojenik, endosteal hücreler deadipojenik potansiyellerini korumaktadır. Osteoblast gelişimmekanizmaları tam anlaşılmamış olmakla birlikte, Cbfa1?in (corebinding tanscription factor 2= Osf Â²) osteoblast farkrklılaşmasındakitemel faktör olduğu bilinmektedir. Gerekli diğer faktörler; fibroblsatikbüyüme faktörleri (FGFs), TGF-beta, kemik morfogenik proteinleri(BMPs),glukokortikoidler ve 1,25 (OH)2 vil D'dir.Osteoblastların temel işlevi, kemik matriksinin sentezi ve onunmineralizasyonudur. Matriks, yüksek düzeyde organize bir yapıdır vekollagenin, kollagen dışı proteinlerle etkileşimini gerektiren buorganizasyonda (kollagen liflerinin oluşumu, liflerin gerilime gücüyüksek bir halata benzer şekilde kendi aralarında sarmal bir yapıoluştururmaları, kortikal ve trabeküler kemiklerde mekanik yükü en az- 30 -madde ile en büyük güçle karşılayacak dizilimi oluşturmaları gibi) yineosteoblastlann rolü vardır (33-34).Matriksin sentez, salgı ve organizasyondan sonra mineralizeolabilmesi için, matriks olgunlaşma dönemi veya mineralizasyongecikme dönemi (mineralizasyon lag time) olarak tanımlanan bir zaman(yaklaşık 5-10 gün) geçer. Bu gecikmenin nedeni çok iyi bilinmese de,osteoid içindeki kollagenin çapraz bağlar oluşturması için harcananzaman ve/veya mineralizasyon inhibitörlerinin etkisinin ortadankaldırılması için gerekli olan süredir.Kemik yapımı sırasında matriks tarafından algılanan mekanikyükün (deformasyon), biyokimyasal uyarıya çevrilerek hücrelereaktarılmasında, hücrelerin matrikse tutunmalarım sağlayan"integrinlerin?? yanında, pek çok sistemik ve lokal faktör de etkilidir. Bufaktörlerin başlıcaları, seks steroidleri, glukokortikoidler, anaboliksteroidler, olasılıkla 1,25 (OH)2 vit D3, PTH, PTH-rP, insülin, büyümehormonu, ILI, 3, 4, 6, 8 ve 11, PGE, tiroid hormonları, IGF-I ve II 'dir.Osteoblastlarda tüm bu faktörlere ait reseptörlerin varlığı, in vitro ve invivo olarak gösterilmiştir. Ancak osteoblastik serinin her evresindekihücre, sayılan bu reseptörlerin hepsini içermez. Özel bir hormon veyafaktöre duyarlı olan hücre, uyarıyı algılar ve diğer osteoblastik serihücrelerine iletir. Sonuçta, osteoblastik seri hücrelerinin en önemliişlevlerinden birisi, "uyarı iletim" işlevidir. Osteoblastların, PGE, PGF 2alfa; FGF, TGF beta, IGF-I, II, PTH-rP, IL-1. CSF-1 (koloni stimüleedici faktör) ve GM-CSF (granülosit-makrofaj stimüle edici faktör)sentezleme yetenekleri sonucu ortaya çıkan otokrin ve parakrin işlevleride, kemik metabolizmasında önemli yer tutar. Olgun osteoblastların bir- 31 -kısmı (% 35), yüzey hücresi veya osteosite dönüşürken, kalanlar da (%65) programlanmış hücre ölümüne (apoptozis) uğrar. Artmış osteoblastapoptozisi, seks hormon eksikliği ve glukokortikoid fazlalığında oluşanosteoporoz patofızyolojisini kısmen açıklar. Bu nedenle, osteoblastapoptozisini önleyerek osteoblast yaşam süresini uzatmak, yeni kemikyapımını artırmanın önemli bir yöntemidir. Seks hormonları,bifosfonatlar ve PTH'ın osteoblast apoptozisini önleyen hücre içiyolakları aktive ettiği gösterilmiştir.Özet olarak, osteoblastik hücreler, kemiğin yeniden yapılanmasınıkontrol eden lokal ve sistemik faktörler için reseptörlere sahiptir. Ayrıcabu faktörlerin bir kısmını kendileri üretirler. Osteoblastlar,osteoklastların kemik iliğinde oluşumu ve PTH'nın osteoklastları uyarmaaşamasında varlıkları şart olan hücrelerdir. Sonuçta, yüzey hücreleri veosteositlerin de dahil oldukları osteoblastik seri hücreleri mekanikyüklenme, hormonlar ve diğer faktörlerin uyarısını algılayarak kemikdöngüsünü kontrol eden hücrelerdir.2-4-1-7. OsteoklastlarKemik mineralini çözündürüp matriksi yıkarak kemik yıkımınıgerçekleştiren osteoklast hematopoetik mononükleer/ fagositik serihücrelerinden (CFU-GM-granulocyte/macrophage-forming colony units)gelişir. Prekürsör hücreler, kemik yüzeyinde füzyona uğrayarak çokçekirdekli (2-5 çekirdek/hücre veya daha fazla) dev bir hücre (20-100mikrometre) olan osteoklastı oluşturur. Füzyon, genellikle erkenpromonosit evresinde olur. Ancak kendi serisinde gelişmeye başlamışmonosit ve nakrofajlar da uygun koşullarda osteoklasta dönüşebilir.- 32 -Osteoklast öncü, hücreleri (progenitor hücre), kemik iliği, dalak ve azsayıda dolaşımda bulunur. Öncü hücreler steoklast gelişim evresindeolasılıkla ekstramedüler hematopoetik bölgelerden göç ederek kemiğeulaşır. Osteoklast gelişimi için, osteoblastik seri hücreleri ile hücre/hücre ve RANKL (osteoklast diferansiyon faktörü)/ RANK (NF-kappaB'in aktive edici reseptörü) aracılığı ile etkileşim gerekliği vardır.Osteoklast gelişimi için mutlak gerekli olan M-CSF ?in (makrofaj kolonistimüle edici faktör) kaynağı da osteoblastlardır. Bunun yanında,osteoblastların osteoklast gelişimi üzerinde inhibitor görevüstlenmelerinde aracı olan çeşitli faktörler arasında, osteoblast kaynaklıosteoprotogerin (OPG=osteoklast inhibe edici faktör, osteoblast/osteoklast etkileşimini önler) ve IL-18 önemlidir. Ayrıca, osteoklastlarve olasılıkla osteoblastların ürettiği bir protein olan Sca, osteoklastgelişmesini ve kemik yıkımını (osteoklast işlevlerinin otokrin veya pa-rakrin kontrolü) önler. Osteoblasta etki ederek osteoklast gelişiminiuyaran hormon ve faktörler; kalsitriol, PTH, TNF-alfa, PGE2, IL-1,11 ve6'dır. Baskılayanlar ise; IL-4,13 ve interferon-gamadir.Osteoklast, çok önemli işlevsel bir alan olan fırçamsı kenar (ruffledborder) ve organelsiz bir sitoplazmik bölge (clear zone) gibi özel yapısalnitelikler taşır. Fırçamsı kenar, membranın pek çok sitoplazmik uzantıiçeren kıvrımlı bir bölümüdür. Kemik yüzeyindeki kemik yıkım bölgesiile osteoklastların etkileşimim sağlayan bir yapıdır. Fırçamsı kenarı,kontraktil proteinlerden zengin organelsiz bir sitoplazmik alan (clearzone) çevreler (35-36).Kemik yıkımı, fırçamsı kenar ile kemik yüzeyi arasındagerçekleşir. Bu bölgenin pH sı yaklaşık 3.5-4'dür. Kemik yıkım böl-gesindeki asid pH'yı oluşturan, osteoklastın ısı kenarındaki hidrojen- 33 -pompasıdır (H+ -ATPaz). Ayrıca, H+ atılımına etkisi CI/HCOÂ³exchanger'ın da katkısı vardır. Karbonik anhidraz sitoplazmada vefırçamsı kenarın iç yüzeyinde yoğun olarak bulunur. Fırçamsı kenar,aktif asidifikasyon yeri olduğu çin karbonik anhidraz enziminin bu özelkonumu önemlidir. Metabolik ürün olan COÂ² 'i kullanarak H2CO3 vesonuçta H+ üretir. Hidrojen iyonu kemik yıkım bölgesine vakuolar tipH+ ATPaz ile ulaştırılır. Tartarata reziztan asid fosfataz (TRAP),özellikle fırçamsı kenara yakın sitoplazmik bölgede bulunur.Osteoklastın kemik yüzeyine bağlanmasını sağlayan osteopontin vekemik sialoproteinini defosforile ederek osteoklastın, kemik yüzeyi ileilişkisini hazırlar. Yani, kemik yıkım işlevini sürdüren osteoklastın,kendisinin ürettiği bu madde aracılığı ile kemik yüzeyine yapışması vehareketi kontrol altında tutulur. Osteoklastın fırçamsı kenar ve organelsizalan dışındaki bir diğer yapısal özelliği mitokondri ve vakuolden çokzengin olmasıdır. Başka bir fenotipik özellik ise, çok sayıdaki kalsitoninreseptörüdür. Kalsitonin preosteoklast ve osteoklastlara doğrudan etkiile kemik yıkımını ve kalsiyumun açığa çıkışını azaltır.Osteoklastın temel görevi kemik yıkımıdır. Kemiğin hem mineral,hem de organik matriksini yıkar. şlevsel açıdan inaktif veya aktif evredebulunabilir. Aktif olduğunda, fırçamsı kenar gelişir. Hidrojen iyonuna ekolarak kollagenaz ve lizozomal sistein proteinazlar (katepsin K) gibihidrolitik enzimleri salgılayarak kemik yıkımını gerçekleştirir. Sonyıllarda, metalloproteinaz 9 (MMP-9) veya 92-kDa tip IV kollagenazında osteoklastik kemik yıkımında rolü olduğu gösterilmiştir.Kemik yıkımında ilk basamak, osteoklastın kemik yüzeyineyapışması ve fırçamsı kenar ve organelsiz bölgenin oluşmasıdır.- 34 -Osteoklastın kemik yüzeyine yapışması, integrinler olarak isimlendirilentransmembran adhezyon reseptörleri aracılığı ile olur. ntegrinler kemikmatriksi içinde veya yüzeyinde bulunan özgül aminoasid dizilimbölgelerine (sıklıkla RGD dizilimi) yapışır. Osteoklastta en yoğunsaptanan integrinler; avb3 (vitronektin reseptörü), a2bl (kollagenreseptörü) ve avb5'dir. Organelsiz sitoplazmik bölge (clear zone), yoğunolarak mikroflamanlar içerir. Mikroflamanların özel şekilde organizeolması sonucunda ise, podozom denen yapılar ortaya çıkar. Çok hareketlibir hücre olan osteoklastın hareket özelliği, aktin içerenmikroflamanların bulunduğu podozomlar aracılığı ile gerçekleşir.Osteoklastik kemik yıkımının gerçekleşeceği bölgenin nasıl seçildiği ise,bilinmemektedir. Osteoblastlardan gelişen kemik yüzey hücrelerinin(Lining cell), kontrakte olarak üzerini kapladıkları kemik mineralyüzeyini açtıkları ve random olarak osteoklastların, açıktaki kemikyüzeyine yapıştıkları ve kemik yıkımını başlattıkları kabul edilmektedir.Son yıllarda, osteoklastın matrikse yapışma aşamasında membranproteinlerûndeki (PP 60c-sr c=reseptör dışı tirozin kinaz) fosforilasyonişleminin önemli olduğu ve osteoklastı aktive ettiğine ait önemli kanıtlarelde edilmiştir. Membran yapısal proteinlerinin fosforilasyonundakibozuklukların, fırçamsı kenar oluşumunu ve böylece osteoklastaktivasyonunu önlediği kabul edilmektedir (35-36).Ekstraselüler oltamda kalsiyum yoğunluğu arttığında, osteoklastınkemik yıkım yeteneğinin ve podozom oluşumunun azaldığıbilinmektedir. Ekstraselüler ortamın asid tarafa kayması ile intraselülerpH ve kalsiyumda azalma olmakta ve sonuçta, podozom oluşumu vekemik yıkımı artmaktadır.- 35 -Osteoklastların kemik yıkım yeteneği, ileride bahsedileceği gibikalsitonin, PTH, 1-25 (OH)2 v tD3 başta olmak üzere çeşitli sistemikhormonlar ve lokal faktörlerin yoğun denetimi altındadır.Osteoklasta en sık olarak ya trabeküler kemik yüzeyinde gruplarhalinde Howship lakünaları oluştururken yada kortikal kemik içindetünel şeklinde Haversian kanalları açarken rastlanır. Osteoklastın yaşamsüresi 3-4 haftadır. Bir yıkım siklusunun sonunda apoptozise uğrar(fırçamsı kenar kaybı, kemik yüzeyinden uzaklaşma, kromatininyoğunlaşması). Estrojen ve TGF-beta osteoklast apopozisini uyararakkemik yıkımını azaltan etkenlerdir.2-4-1-8. Kemik hücrelerine etkili olan sistemik ve lokal faktörlerOsteoblast ve osteoklast işlevlerine ve sonuçta kemikmetabolizmasına etki eden pek çok sistemik ve lokal faktör vardır.Sistemik faktörlerden kalsiyum metabolizmasının temel hormonları;paratiroid hormon ve kalsitriol çok önemlidir. Kalsitonin daha az önemtaşır. Diğer sistemik hormonlar; büyüme hormonu, glukokortikoidler, ti-roid hormonu ve seks hormonlarıdır. nsülin benzeri büyümefaktörlerinin (IGF'Ier) hem sistemik, hem de lokal etkileri vardır.Prostoglandinler (PG), TGF-beta, kemik morfogenetik protenleri (BMP)ve sitokinler ise, öncelikle lokal etki gösterir.- 36 -2-4-1-9. Paratiroid Hormon (PTH)Kalsiyum dengesini sağlayan temel hormon PTH?dır. Kemikyıkımını, böbrekten kalsiyumun geri emilimini ve böbrekte kalsitriol[(1,25 OH2) vit D=aktif v t D] yapımını artırarak serum kalsiyumdüzeyini korur. Aralıklı verildiğinde kemik yapımını uyarır, ancakyüksek konsantrasyonda kollagen yapımını baskılar. Egzojen devamlıuygulamada veya endojen salgı varlığında (hiperparatiroidi) ise,osteoklastlar aracılığı ile kemik yıkımını artırır. PTH, osteoklasttakiçeşitli genlerin ekspresyonunu artırarak 1L-6, IGF-I, IGP-bağlayıcıprotein 5 ve prostaglandinler gibi lokal faktörlerin yapımını uyarır (37).2-4-1-10. Kalsitriol [1,25 (OH)2 vit D]Barsaktan kalsiyum ve fosfor emilimini artırarak kemikmineralizasyonunu olumlu etkiler. Yüksek konsantrasyonda vekalsiyum- fosfor eksikliğinde ise, kemik yıkımını artırır. Böylece diğerdokulara gerekli olan kalsiyum, fosforun sağlanmasını kolaylaştırır.Kalsitriol hücre kültüründe, osteoklastogenezisi (M-CSF ve RANKLsentezini artırarak) uyarır. Ancak D vitamininden yoksun, gelişimdönemindeki deney hayvanlarının kemik büyümesi ve yenidenyapılanma süreçleri büyük oranda normaldir.2-4-1-11.KalsitoninFarmakolojik dozlarda, osteoklast aktivitesini ve sonuçta kemikyıkımını baskılar. Endojen kalsitonin salgısının, osteoklast aktivitesini- 37 -doğrudan etkilediğine ait ise, önemli bir kanıt yoktur. Etkisi, olasılıklareseptör down regülasyonu nedeniyle geçicidir. Sonuçta aşırı kemikyıkımına ikincil hiperkalsemi tedavisinde belirli bir süre için etkilidir(37).2-4-1-12 Glukokortikoidlern vivo glukokortikoid fazlalığı (Cushing hastaIığı veyaglukokortikoid tedavisi), özellikle kemik yapımını baskılayarakkemik kütlesini azaltır. Osteoblastik hücrelerin, gelişim evresine görein vitro koşullarda osteoblast bölünmesini artırır veya azaltır. AyrıcaPTH reseptör sayısını ve G protein miktarını artırarak PTH'a olanduyarlılığı arttırır. Sonuçta, barsaktan kalsiyum emiliminin de azaldığıbu koşulda kemik yıkımında belirgin artış olur.Fizyolojik koşullarda ise, osteoblastik hücrelerin farklılaşmaaşamasında glukokortikoidlere mutlak gereksinim vardır.2-4-1-12. Büyüme hormonu (GH) ve nsülin benzeri büyümefaktörü (IGF)GH/IGF-I sistemi ve IGF-II iskelet gelişmesinde özellikle büyümeplağı düzeyinde ve enkondral kemik gelişiminde çok önemlidir.IGF'lerin etkileri, kısmen çeşitli IGF bağlayıcı proteinlerle (IGF-BP)düzenlenir. IGF-BP-3 serum, IGF düzeyinin temel belirleyicisidir. IGFlokal etkilerini, IGF-BP-5 arttırırken, IGF-BP-4 azaltır (38).- 38 -2-4-1-13. Seks HormonlarıKemik üzerindeki etkileri çok önemlidir. Estrojen, her iki cinste dekemik gelişimini etkiler. Geç pubertede, kemik yıkımını inhibe ederekkemik döngüsünü yavaşlatır. Epifizlerin kapanması için estrojen mutlakgereklidir. Genetik olarak işlevsel estrojen reseptörü ve androjeniestrogene çeviren aromataz enzim aktivitesi olmayan erkeklerde, kemikyaşında gerilik, osteoporoz, epifiz kapanmasında yetersizlik ve uzun boygözlenir. Prostaglandin ve sitokinler gibi pek çok lokal faktör de,estrojenden etkilenir. Androjenler ise, ya doğrudan ya da kas kütlesinietkileyerek dolaylı olarak kemik yapımını uyarır (39).2-4-1-14. Tiroid HormonlarıTiroid hormonları, hem kemik yıkımı, hem de yapımı uyarır.Hipertiroidide kemik döngüsü artar ve kemik kaybı gelişir.2-4-1-15. SitokinlerKemik hücreleri, komşu hematopoetik hücreler ve damar hücreleritarafından yapılan sitokinlerin iskelet gelişimi üzerinde çeşitli etkilerivardır. Pek çoğu deney hayvanlarında, overiektomi sonrasındaki kemikkaybında rol oynar. Kemik hücreleri üzerine etkileri, bu faktörlereyönelik hem değişik düzeylerde agonist sentezleyerek, hem de reseptörveya bağlayıcı proteinlerde (reseptör antagonisti) değişiklik oluşturarakgerçekleşir (40-41).- 39 -2-4-1-16. Fibroblast büyüme faktörleriskelet gelişiminde rolü olan bir diğer protein ailesidir.Reseptörlerindeki çeşitli mutasyonlar, farklı iskelet fenotiplerine yol açar(örneğin akondroplazi). Bir diğer büyüme faktörü olan vasküler-endotelyal büyüme faktörünün ise, olasılıkla yeniden yapılanmasiklusunda önemli işlevi vardır.2-4-1-17. Diğer faktörlerProstaglandinler, lökotrienler ve nitrik oksid, mekanik uyarı veinflamasyona karşı kemik hücrelerinin hızlı yanıt geliştirmesinde roloynar. Prostaglandinlerin, kemik yıkım ve yapımında bifazik etkilerivardır, ancak in vivo dominant etki, uyarıcı yöndedir. Kemiğe yükyansıması ve inflamatuar sitokinlerin artışı, prostaglandin yapımınıartırır. Nitrik oksid, osteoklast işlevlerini baskılar, lökotrienler ise, kemikyıkımını artırır.TGF-beta ve kemik morfogenetik protein (BMP) ailesi, en az onüye içeren bir protein ailesidir. Farklı hücrelerce sentezlenir, büyüme vegelişme üzerinde çeşitli etkileri vardır. TGF-beta estrojen tarafındankontrol edilir, kemik yıkımını baskılar ve yapımı uyarır. BMP-2 ve buailenin diğer üyeleri, subkutan veya intramüsküler verildiğindeosteoblast farklılaşmasını ve kemik yapımını artırır (41).- 40 -2-4-2. YEN DEN YAPILANMAKemik, yapılanma (modeling) ve yeniden yapılanma (remodeling)adı verilen iki işlem sonucu sürekli bir döngü (turnover) durumundadır.Yapılanma, çocukluk döneminin bir özelliğidir ve yıkımın olduğu yerindışındaki farklı bir anatomik bölgede gelişir. Sonuçta, iskelet büyür veşekillenir. Büyüme döneminde, kemiğin yıkımı ve yapımı hızlıdır.Hayatın birinci yılında kemik döngü hızı (bone turnover rate) yaklaşık %100/ yıl'dır. Daha sonraki yaşlarda, % 10/ yıl'a iner. Erişkinde bu hız,trabeküler kemikte % 25/ yıl, kortikal kemikte ise, % 3/ yıl'dır. Yani heryıl trabeküler kemiğin % 25'i, kortikal kemiğin ise % 3'ü yenilenir.skelet büyümesinin tamamlanmasından sonra ise döngü, esas olarakyeniden yapılanma sonucu oluşur (30).Yeniden yapılanma, mekanik açıdan yetersizleşmiş kemiğin ortadankaldırılıp yerine güçlü yeni kemiğin oluşturulmasıdır. Erişkin iskeletteyeni kemik yapımı, kemik yıkımının olduğu bölgede gerçekleşir.Yeniden yapılanma; kemikte şekil değişikliğine, büyümeye yol açmaz,mekanik açıdan kemiğin güçlenmesi için oluşturulan yenilenmeişlemidir.Yapılanma ve yeniden yapılanma, basitçe bir hücre tipinin(osteoklast veya osteoblast) aktivitesi veya tek hücrenin bir işlevi (yıkımveya yapım) değildir. Aksine, iskelette yaygın olarak uzun zamandiliminde pek çok faktörün etkileşimi sonucu oluşturulan, kontrolmekanizmalarının denetiminde gerçekleştirilen kemik yıkım ve yenidenyapımıdır.- 41 -Yeniden yapılanma hızı, % 2-10/ yıl'dır. PTH, tiroid hormonu,büyüme hormonu, 1,25(OH)2 vit D hızı artırır. Kalsitonin, estrojen,glukokortikoidler azaltır. Ayrıca, mikro kırıklar da uyarır. Trabekülerkemik iskeletin % 20'sini oluşturmasına rağmen, kemik döngüsünün %80'inden sorumludur. skeletin % 80'ini oluşturan kortikal kemiğinkemik döngüsüne olan katkısı ise, % 20'dir. Bu oranlar, kemikdöngüsünün anormalliği sonucu gelişen osteoporozıun, ilk önce veyoğun olarak trabeküler kemikte gelişmesini açıklamaktadır.Kemik döngüsünün morfolojik dinamik birimi; "kemik multihücresel ünite" (bone multicellular unit=BMU) veya "yeniden yapılanmaünitesi" (bone remodeling unit=BRU) dir. Yeniden yapılanma ünitesin-deki hücresel olayların tamamlanması, "kemik yapısal ünitenin'' (bonestructura unit=BSU) oluşmasına yol açar. Kortikal kemikte kemikyapısal ünite; sekonder osteon veya silindirik şekilli Haversiansistemidir. Trabeküler kemikte ise, yassı şekildedir (40-60 mikrometrekalınlık, 0.5-l mm yüzey alanı). Kemiğin yeniden yapılanmasiklusundaki temel olaylar:1- Aktivasyon2- Yıkım3- Dönüş4- Yapım5- Sessiz dönem (dinlenme) dir.Y