NON-alkolik yağlı karaciğer hastalığı olan çocuk hastalarda karnitin, kolin ve trimetilamin-N-oksit (TMAO) düzeylerinin klinik önemi var mı ?
Is there any clinical significance of carnitine, choline and trimethylamine-N-oxide (TMAO) levels in pediatric patients with NON-alcoholic fatty liver disease ?
Yazar: HAKAN CANDAN
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ MELTEM GÜMÜŞ
Selçuk Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Çocukluk ve adölesan çağı obezitesi, 21. yüzyılın en önemli halk sağlığı sorunlarından biri olarak görülmektedir. Tip2 diyabet, kardiyovasküler hastalık ve kanser dahil olmak üzere morbidite ve mortalite riskinin önemli ölçüde artmasıyla ilişkilidir. Non alkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAYKH) prevalansı, dünya çapındaki obezite salgınına paralel olarak birçok ülkede artmaya devam etmektedir. Ülkemizde obez çocuklarda %23-62 oranında NAYKH sıklığı olduğu bildirilmiştir. 
	NAYKH çocukluk çağında en sık gözlenen kronik karaciğer hastalığı (KKH) olup; alkol tüketimi, viral enfeksiyonlar, metabolik ve otoimmun hastalıklar, ilaç kullanımı gibi nedenler olmadan hepatositlerde %5'ten fazla yağ birikiminin olmasıdır. NAYKH'nin klinik yükünün sadece KC'le ilişkili mortalite ve morbiditeyle sınırlı olmadığı, KC dışı organlar ve düzenleyici yolakları etkileyen multisistem hastalık olduğunu gösteren birçok kanıt ortaya konulmuştur. 
	Çocuklar genellikle asemptomatiktir. Tek bulgu bazen sadece KC büyüklüğü olabilmektedir. Bu nedenle hastalığın tanısı daha çok laboratuvar bulgularına dayanmak durumundadır. Bu çalışmanın amacı, NAYKH olan çocuk hastalarda klinik tanı ve takip sürecinde karnitin, kolin ve trimetilamin N-oksit (TMAO) düzeylerinin klinik öneminin saptanmasıdır. 

Çalışmamıza Temmuz 2022-Ocak 2023 tarihleri arasında Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Çocuk Hepatoloji Polikliniği'nde non alkolik karaciğer yağlanması (NAYKH) tanısı alan 60 hasta dâhil edilmiştir. Kontrol grubu ise yarı yapılandırılmış bir tanı görüşmesinin ardından dâhil edilme kriterlerini karşılayan ve gönüllü olur formunu imzalayan 30 sağlıklı çocuktan oluşmaktadır. ESPGHAN 2012 Derneği klavuzu referans alınarak KC ultrasonografi (USG) ile NAYKH tanısı konulan 7-18 yaş aralığında hastalar çalışmaya dahil edildi. NAYKH dışı diğer kronik KC rahatsızlıkları, kronik ilaç kullanım öyküsü olan çocuklar ve kardiyovasküler rahatsızlığı olan çocuklar çalışmaya alınmadı. Çalışmaya dahil edilen hastaların ALT, AST, TK, LDL kolesterol, TG, GGT, TSH ve insülin değerleri hasta ve kontrol grubunda karşılaştırıldığında hasta grubunda istatistiksel olarak anlamlı yüksek saptandı (p<0,05). Kolin ve Karnitin düzeyleri hasta ve kontrol gruplarında incelediğinde hasta ve kontrol grubu arasında anlamlı bir farklılık saptanmadı (p>0,05).  Hastaların TMAO düzeyleri hasta ve kontrol grubunda karşılaştırıldığında, hasta grubunda TMAO düzeyleri, kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek çıktı (p<0,05). 
Son yıllarda yapılan çalışmalar TMAO'nun prognostik bir belirteç olabileceğini ortaya koymaktadır. Özellikle kardiyovasküler hastalıklarda ve diyabet gelişim riski yüksek bireylerde TMAO düzeylerinin kontrol gruplarına göre arttığı görülmüştür. Ortaya çıkan deneysel ve klinik kanıtlar, bağırsak mikrobiyotasından düzeyi etkilenen TMAO'nun hipertansiyon, ateroskleroz, koroner arter hastalığı etiyolojisinde rol oynayabileceğini göstermektedir. 
Çalışmamızda TMAO düzeylerinin NAYKH olan çocuk hastalarda anlamlı olarak daha yüksek çıkması ve karaciğer yağlanmasının derecesinin ultrasonografik olarak artması ile TMAO düzeylerinin istatistiksel olarak anlamlı yükselmesi bu parametrenin NAYKH olan çocuk hastalarda tanı, tedavi ve takip sürecinde kullanılabileceğini göstermektedir. TMAO literatürde daha çok kardiyovasküler hastalıklar üzerinde çalışılmış ve yüksekliği kardiyovasküler hastalıkların sıklığı ile ilişkili olarak kabul edilmektedir. NAYKH olan çocuk hastalarda daha yüksek olması bu çocukların da ileride kardiyovasküler hastalıklar için aday olduğunu gösterebilmektedir. Literatürde çocuk hastalarda TMAO düzeylerini çalışan ilk çalışma çalışmamız olmuştur. TMAO ayrıca NAYKH tanısı konulması için kullanılabilecek, yol gösterici olabilecek ucuz bir biyokimyasal parametre olarak literatüre kazandırılmıştır. Bu alanda yapılacak çalışmalar arttıkça, yaygınlığı ve kullanımı da artacaktır.

Abstract:
Childhood and adolescent obesity is seen as one of the most important public health problems of the 21st century. Type 2 diabetes is associated with a significantly increased risk of morbidity and mortality, including cardiovascular disease and cancer. The prevalence of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) continues to increase in many countries in line with the worldwide obesity epidemic. It has been reported that there is a prevalence of NAFLD in obese children in our country by 23-62%.

NAFLD is the most common chronic liver disease in childhood; There is more than 5%  fat accumulation in hepatocytes without any causes such as alcohol consumption, viral infections, metabolic and autoimmune diseases or any drug use. Many evidence has been revealed that the clinical burden of NAFLD is not limited to mortality and morbidity associated with liver, but to multisystem disease affecting extrahepatic organs and regulatory pathways. 

Children are usually asymptomatic. The only finding may sometimes be just the size of the liver. Therefore, the diagnosis of the disease is mostly based on laboratory findings.The purpose of this study is to determine the clinical significance of carnitine, choline and trimethylamine N-oxide (TMAO) levels in clinical diagnosis and follow-up in pediatric patients with NAFLD.

Sixty patients who received a diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) in the Pediatric Hepatology Clinic of Selçuk University Medical Faculty Hospital between July 2022 and January 2023 were included in our study. The control group consists of 30 healthy children who meet the criteria for inclusion and sign the voluntary form after a semi-structured diagnostic interview. With reference to the ESPGHAN 2012 Association guide, patients aged 7-18 who were diagnosed with NAFLD by liver ultrasonography (USG) were included in the study. Children with chronic liver diseases other than NAFLD, children with a history of chronic drug use, and children with cardiovascular disease were not included in the study. ALT, AST, TK, LDL cholesterol, TG, GGT, TSH and insulin values of patients included in the study were statistically high by significant in the patient group by comparision betwen  the patient and control groups (p<0.05) When Choline and Carnitine levels were examined in the patient and control groups, no significant difference was detected between the patient and control groups (p>0.05). When the TMAO levels of the patients were compared in the patient and control groups, TMAO levels in the patient group were statistically higher in significant than in the control group (p<0.05).


Studies in recent years revealed that TMAO might be a prognostic marker. It has been observed an increase in TMAO levels compared to control groups, especially in cardiovascular diseases and individuals at high risk of developing diabetes. The resulting experimental and clinical evidence suggests that TMAO, whose level is affected by the intestinal microbiota, may play a role in the etiology of hypertension, atherosclerosis and coronary artery disease.

In our study, TMAO levels were significantly higher in pediatric patients with NAFLD, the degree of fatty liver was increased ultrasonographically and TMAO levels were statistically significant, indicating that this parameter can be used in the diagnosis, treatment and follow-up process of pediatric patients with NAFLD. In our study, the statistically significant increase in TMAO levels by significantly higher levels of NAFLD in pediatric patients and the degree of the fatty liver increased ultrasonographically, and the statistically significant increase in TMAO levels, this parameter is diagnosed in pediatric patients with NAFLD, shows that it can be used in the diagnosis & treatment and follow-up process. TMAO has been studied mostly on cardiovascular diseases in the literature and its high level is considered to be associated with the frequency of cardiovascular diseases. The higher presence in pediatric patients with NAFLD may indicate that these children are also candidates for cardiovascular diseases in the future. This is the first study in the literature to study TMAO levels in pediatric patients. TMAO has also been introduced to the literature as an inexpensive biochemical parameter that can be used as a guide and for the diagnosis of NAFLD. As studies in this area increase, its prevalence and use will increase.