Esansiyel trombositemi tanısıyla izlenen hastaların klinik, laboratuar bulguları ve tedavi sonuçlarının değerlendirilmesi
Evaluation of clinical, laboratory findings and therapeutic results of patients with the treatment of essantial trombocytemia
Yazar: ELKHAN MAMMADOV
Danışman: PROF. DR. MELİHA NALÇACI
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: JAK 2 = JAK 2 ; Miyeloproliferatif hastalıklar = Myeloproliferative disorders ; Mutasyon = Mutation ; Polimeraz zincirleme reaksiyonu = Polymerase chain reaction ; Trombosit sayısı = Platelet count ; Trombositemi = Thrombocythemia

Özet:
Miyeloproliferatif Neoplazmlar (MPN) miyeloid serideki bir ya da birden fazla hücre tipinin proliferasyonu ile karakterize, klonal hematopoietik kök hücre hastalıklarıdır. Esansiyel trombositemi (ET), polisitemia vera (PV) ve primer miyelofibrozis (PMF) Philadelphia kromozomu (BCR-ABL1) negatif olan MPN'lar içerisinde sınıflandırılır. ET kemik iliğindeki klonal ve malign hücre proliferasyonu sonucunda megakaryositlerin progresif olarak artması ve periferik kanda trombositoza (≥450x109/L) yol açması ile ortaya çıkan bir hastalıktır. ET tanılı hastaların yaklaşık yarısında, henüz 2005 yılında ortaya çıkarılmış JAK2V617F mutasyonu görülmektedir. Son yıllarda Dünya Sağlık Örgütünün özellikle hastalığın tanı kriterlerini ilgilendiren önemli revizyonlar yapması ve ET ilişkili farklı mutasyonların keşfedilmesi hastalığın tanı, takip ve tedavisine yönelik güncel yaklaşımlar sağlamıştır.Bizde çalışmamızda ET tanılı hastaların demografik, histopatolojik, klinik ve laboratuar özelliklerini ortaya koymanın yanında tedavi sonuçlarını retrospektif olarak değerlendirmeyi amaçladık. 
   Bu çalışmaya Kasım 2010–Ocak 2019 tarihleri arasındaİstanbul Tıp Fakültesi Hastanesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı Hematoloji Bilim Dalı polikliniğinde Esansiyel trombositemi tanısı konan toplam 60 hasta retrospektif olarak dahil edilmiştir. Hastaların demografik özellikleri, tanı anı fizik muayene, laboratuar, görüntüleme ve kemik iliği biyopsisi sonuçları yanında olguların detaylı tromboz ve kanama öyküsü kaydedildi.Hastalarda gerçek zamanlı (real-time) Polimeraz Zincir Reaksiyonu (PCR) tekniği yardımıyla JAK2 V617F, CALR mutasyonu ve Philadelphia kromozomu (BCR-ABL1) araştırılmıştı. Primer tedavi olarak antitrombotik (asetilsalisilik asit, warfarin sodyum) veya antitrombotik+ miyelosüpresif tedavi (hidroksiüre, interferon) protokolleri uygulandı. Tedavisine yanıtsızlık, direnç gelişmesi veya yan etkiler nedeniyle primer tedavi, anagrelid veya ruksolitinib + enoksaparin tedavileri ile değiştirilmiştir. Tedavi sonrasında hastalarda laboratuar ölçümleri tekrarlanarak izlenen tedaviye yanıt kaydedildi. Ayrıca tedavi sonrası hastalarda post-ET miyelofibroz tanısı ve AML transformasyonu varlığı değerlendirildi. 
  Çalışmamıza ET tanısı alan 26'sıerkek (%43.3), 34'ü kadın (% 56.7) toplam 60 hasta dahil edilmiştir. Erkek hastaların (52,00±12,96), kadın hastalardan (44,85±11,61) istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha ileri yaşta oldukları saptanmıştır (p=0.029). Hastaların %14,9 'unda kanama ve %36,7'sinde tromboz (%15 venöz, %21,7 arteriyel) varlığı tespit edilmiştir.Yapılan mutasyon analizine göre %53,3 (n=32) oranındaJAK2 V617F ve %8,3 (n=5) CALR mutasyonu saptanmıştır. İleri yaş (>45 yıl) ve artan dalak boyutları ile JAK2 V617Fmutasyonu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki tespit edilmiştir (Sırasıyla p-değerleri=0,045 ve 0,016). Tanı anında hastaların %93,3'ünde (n=56) trombosit değeri 450 x109/L ve üzerinde saptanmıştır.Ayrıca ortalama hemoglobin, hemotokrit, nötrofil değerlerindeki artış ve trombosit değerlerindeki azalma ile JAK2 mutasyon varlığı istatistiksel olarak anlamlı şekilde ilişkilendirilmiştir. Çalışmamızda primer tedavi olarak hastaların %20'sine (n=12) sadece antiagregan tedavi (asetilsalisilik asit), %80'ine ise (n=48) antitrombotik tedavi (asetilsalisilik asit,warfarin sodyum) + miyelosüpresif tedavi (hidroksiüre, interferon) ile birlikte verilmiştir. Tedavisine yanıtsızlık, direnç gelişmesi veya yan etkiler nedeniyle %36,6'sında (n=22) tedavi (anagrelid, ruksolitinib + enoksaparin) değiştirilmiştir. Bununla beraber tedavi sonrasında tüm laboratuar parametrelerinin ortalama değerlerinde tedavi öncesi değerlere göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde azalma saptanmıştır. Çalışmamızda takip süresi boyunca hiçbir hastada AML transformasyonu gözlenmezken 11 hastaya (%18,3) post-ET miyelofibroz tanısı konmuştur.
   Çalışmamızda ET hastalarında JAK2 V617F mutasyon varlığının hastanın yaşı, laboratuar bulguları, dalak boyutları ve tedavi sonuçları gibi bir dizi prognostik faktör ile anlamlı ilişkisi açıkça gösterilmiştir. Bununla beraber ET için uluslararası kabul görmüş mevcut güncel klavuzlar eşliğinde hastaların tanı, tedavi ve takip basamaklarının yönetiminin önemi ortaya konmuştur. Öyle ki çalışmamızda uygulanan tedavi protokollerinin yüksek başarılı yanıt oranları hastaların tedavi sonrası gözlenen klinik ve laboratuar bulgularına anlamlı şekilde yansıdığı izlenmiştir. ET hastalarında tromboembolik komplikasyonlar önlenebilir mortalite ve morbidite nedenleridir. Bu nedenle doğru tanı, takip ve uygun tedavinin güncel klavuzlar eşliğinde uygulanmasının gerekli olduğu kanaatindeyiz.

Abstract:
MPN (Myeloproliferative Neoplasms) is a clonal hematopoietic stem cell disorder which is characterized by a clonal proliferation of one or several myeloid cell lineages. Essential thrombocythemia (ET), polycythemia vera (PV) and primary myelofibrosis (PMF) are classified in MPNs which are negative for Philadelphia chromosome (BCR-ABL1).ET emerges as a result of the progressive increase of megakaryocytes and thrombocytosis in peripheral blood (≥450x109 / L) as a result of clonal and malign cell proliferation in the bone marrow. Approximately half of the patients diagnosed with ET are positive for JAK2V617F mutation, which was discovered in 2005. In recent years, updated revisions by World Health Organization, particularly related to the diagnostic criteria of ET, additionally the discovery of various mutations have provided current approaches to the diagnosis, follow-up and treatment of the disease. Therefore, we aimed to evaluate the demographic, histopathological, clinical and laboratory features of patients diagnosed with ET and to evaluate the treatment responses retrospectively in our study.
  This study was performed in Istanbul Unıversity Faculty of Medicine, Department of Internal Medicine, Division of Hematology  between November 2017- January 2019. The total number of 60 patients who were diagnosed with ET enrolled to the study, retrospectively.In addition to the physical examination findings and demographic characteristics of patients, laboratory results,imaging findings,bone marrow biopsy results as well as detailed history of thrombotic or hemorrhagic complicationswere recorded.JAK2 V617F, CALR mutation and Philadelphia chromosome (BCR-ABL1) were analyzed by real-time Polymerase Chain Reaction (PCR) technique. Antithrombotic(acetylsalicylic acid, warfarin sodium) or antithrombotic+ myelosuppressive (hydroxyurea, interferon alpha) protocols were administered as first line therapyin all ET patients. The primary treatment was changed to anagrelide or rucolinolinib + enoxaparin in patients who were developed poor response,resistance, or side-effects. After treatment, laboratory measurements were repeated and treatment responses were evaluated.In addition, diagnosis of post-ET myelofibrosis and AML transformation were evaluated after treatment in all patients.
   The 60 ET-patients included in this study were 26 (43.3%) male and 34 (56.7%) female. The mean age was significantly higher in male patients (52,00±12,96) than female patients (44,85±11,61) (p=0.029). Hemorrhagic complications were 14.9% and thrombotic complications were found in 36.7% (15% venous and 21.7%  arterial) of the patients.According to the mutation analysis, 53.3% (n=32) JAK2 V617F and 8.3% (n=5) CALR mutation was determined. The JAK2 V617F mutation was statistically associated with advanced age(>45 years), and increased spleen size (p-values=0.045, and 0,016 respectively). Of the 93.3% the patients (n=56) had a platelet count of >450 x109 / L at the time of diagnosis. In addition, mean hemoglobin and hematocrit values, increased neutrophil and decreased thrombocyte levels were significantly associated with JAK2 V617F mutation. Antiaggregant (acetylsalicylic acid) treatment was administered to 20% (n=12) of our patients and 80% (n=48) received antithrombotic (acetylsalicylic acid, warfarin sodium) +myelosuppressive treatment (hydroxyurea, interferon alpha) as first line therapy. The primary treatment was changed to anagrelide or ruxolitinib + enoxaparin in 36,6% (n=22) patients who were developed poor response, resistance, or side-effects. Moreover, after treatment the mean values of all laboratory parameters significantly decreased when compared to the pre-treatment values. However, there was no AML transformation was observed in any of our patients, 11 patients (18.3%) were diagnosed with post-ET myelofibrosis during the follow-up period.
  In our study, it was clearly demonstrated that the presence of JAK2 V617F mutation in patients with ET was significantly associated with a number of prognostic factors such as advenced age, laboratory findings, splenomegaly and treatment responses. Moreover, the importance of managing the diagnosis, treatment and follow-up steps of patients in accordance with the current internationally accepted guidelines for ET has been highlighted. Supportively it was observed that the high success rates of treatment protocols were significantly reflected in the clinical and laboratory findings of our study after treatment. Thromboembolic complications are the preventable causes for morbidity and mortality in patients with ET. Therefore we concluded that accurate diagnosis, follow-up and appropriate treatment are vital for patients diagnosed with ET in accordance with current guidelines.