Tolmetin üzerinden tiyosemikarbazitlerin sentezi ve yapı aydınlatılması
Synthesis and identification of thiosemicarbazides derived from tolmetin
Yazar: YAKUP DADAŞ
Danışman: PROF. DR. ŞÜKRİYE GÜNİZ KÜÇÜKGÜZEL
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2015
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antiinflamatuar ajanlar = Anti inflammatory agents ; Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Tiyosemikarbazit = Thiosemicarbazide

Özet:
Amaç: Biyoaktif heterosiklik bileşiklerin sentezinde ara bileşik olan tiyosemikarbazitler, çeşitli biyolojik ve klinik uygulamalarından dolayı araştırmacılar arasında oldukça geniş bir ilgi odağı olmuştur. Tolmetin, prostaglandinlerin sentezini inhibe eden non-steroidal anti-enflamatuvar etkili bir etken madde olup, günümüzde kolon kanser hücrelerinin çoğalmasını önleyici etkiye sahip olduğu bildirilmiştir.  Çalışmamızda ana yapısı tiyosemikarbazit olan on adet bileşik, tolmetin etken maddesi üzerinden sentezlenmiştir. 
Gereç ve Yöntem: Tolmetin sodyum dihidrat'ın asitli ortamda hidroliz edilmesi sonucunda elde edilen Tolmetin'in metanol içinde derişik sülfürik asit katalizörlüğü ile tepkimesinden kazanılan tolmetin esterinin [2], hidrazin hidrat ile metanollü ortamda ısıtılarak tolmetin hidrazidi [3], hidrazidin susuz etanollü ortamda sübstitüe isotiyosiyanatlar ile ısıtılarak katımı ile de tolmetin tiyosemikarbazitleri sentezlenmiştir [4a-j].
Bulgular: Sentezlenen bileşiklerin yapıları, FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve 2D-NMR ile kanıtlanmış, saflıkları ise elementel analiz ve İ.T.K. ile kontrol edilmiştir. Tolmetin [1] ve tolmetin 4-fluor taşıyan tiyosemikarbazit [4d] bileşiklerinin kanser ve apoptoz çalışmaları M.Ü. Eczacılık Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı'nda çalışılmıştır.
Sonuçlar: Tolmetin tiyosemikarbazitlerinin sentez sonrası yapıları kanıtlandıktan sonra, tolmetin [1] ve tiyosemikarbazit yapısı fluoro sübstitüenti içeren [4d] MTT deneyleri sonucunda tolmetin tiyosemikarbazidi olan [4d] bileşiğinin, doza bağlı olarak PC-3 (androjen hormonuna bağlı olmayan) prostat hücre hattında etkili olduğu ve IC50 dozunun 184.5 µM olduğu belirlenmiştir. 

Anahtar Kelimeler: Antikanser aktivite, apoptoz, tolmetin, tiyosemikarbazit, PC-3.

Abstract:
Aim: Thiosemicarbazides, which are intermediate products of the synthesis for bioactive heterocyclic compounds, have taken attention of the researchers because of their clinical use and diverse biological activities. Tolmetin inhibits prostaglandine synthesis and is a non steroidal anti-inflammatory drug. It was also reported that, tolmetin prevented the growth of colon cancer cells. The ten compounds bearing thiosemicarbazides as the main structure had been synthesised from tolmetin in our study.
Materials and Methods: Tolmetin [1] was synthesised by the hydrolysis of tolmetin sodium dihydrate in acidic conditions. Tolmetin esther [2] was synthesised from tolmetin in the presence of methanol and concentrated sulphuric acid. Tolmetin hydrazide [3] was synthesised from [2] in the presence of hydrazine-hydrate and methanol. Compound [3] and substituted isothiocyanates were refluxed in anhydrous ethanol and the reaction led us the synthesis of substitued Tolmetin thiosemicarbazides [4a-j]. 
Resulsts: The synthesised compounds were identifed by FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR, and 2D-NMR and their purity were proven by elemental analysis, and TLC. Tolmetin [1] and tolmetin fluoro substituted thiosemicarbazide [4d] were screened for anticancer and apoptosis activities in Marmara University Department of Biochemistry.
Conclusions: The structures of Tolmetin thiosemicarbazides were elucidated after their synthesis. Tolmetin [1] and tolmetin thiosemicarbazide (4-fluoro substituted) [4d] were screened in MTT assay and according to the results, compound [4d] showed activity againts PC-3 (androgen-independed) prostate cancer cell line with IC50 value of 185.4 µM.

Key Words: Anticancer activity, apoptosis, tolmetin, thiosemicarbazide, PC-3.