Şişman ve şişman olmayan Tip 2 diyabetik hastalarda Rezistin ve Visfatin'in insülin direnci ile ilişkisinin incelenmesi
The effects of resistin and visfatin on insulin resistance in obese and non obese type 2 diabetic patients
Yazar: ARZU YÜKSEL
Danışman: DOÇ. DR. AYŞEGÜL TELCİ
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2008
Konu: Biyokimya = Biochemistry

Özet:
Epidemiyolojik çalışmalar, obezitenin tip 2 diyabet (T2DM) ile, ortak özelliği insülin direnci olan diğer bozukluklar için bir risk faktörü olduğunu ortaya koymuştur. Başlıca enerji deposu olarak bilinmesinin yanı sıra, son 15 yıl içinde adipoz dokunun adipokinler adı verilen çeşitli önemli proteinleri salgılayan metabolik olarak aktif bir doku olduğu gösterilmiştir. Topluca adipokinler olarak isimlendirilen bu proteinlerden bazıları leptin, adiponektin, rezistin, visfatin ile tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-?) ve interlökin-6 (IL-6) gibi sitokinlerdir.Adipositler ve adipoz dokuyu infiltre eden makrofajlardan salınan adipokinlerin sebep olduğu kronik, düşük dereceli inflamatuvar durumun insülin direnci ile T2DM gelişiminde önemli bir etyolojik faktör olduğu düşünülmektedir. Tip 2 diyabet ile dolaşımdaki C-reaktif protein (CRP) gibi inflamasyon belirteçleri arasındaki ilişkinin artmış adipoz dokudan bağımsız bir olgu mu yoksa obezitenin yarattığı bir fenomen mi olduğu yaygın bir tartışma konusudur.Değişik adipokinler ile insülin direnci arasındaki ilişkiyi araştıran insan çalışmaları çelişkili sonuçlar vermiş, bazı araştırmacılar ilişki bulurken diğerleri bulamamıştır. Biz de çalışmamızda tip 2 diyabet hastalarında bu adipokinlerin, homeostaz model (HOMA-IR) metodu ile saptanan insülin direnci ile ilişkisini ve bu ilişkinin abdominal obezite varlığında nasıl değiştiğini incelemek istedik.Çalışmamızda, tip 2 diyabet hastalarının beden-kitle indeksi ile insülin direnci arasında çok anlamlı pozitif korelasyon bulunduğunu gördük (p<0.001). Önceki araştırmaların bulgularına benzer şekilde, adiponektin düzeylerinin tip 2 diyabetiklerde kontrollere göre anlamlı olarak azalmış olduğunu bulduk (p<0.05). Şişman olmayan diyabetiklerin adiponektin düzeyleri de kontrollerine göre, daha az anlamlı olmakla birlikte, düşüktü (p=0.05). Serum leptin düzeyleri obez diyabetiklerde obez olmayan diyabetiklere göre artmış olmakla birlikte aralarındaki fark anlamlı değildi. Obez kontrollerdeki artış obez olmayan kontrollere göre anlamlıydı (p<0.05). IL-6 düzeyleri obez ve obez olmayan diyabetiklerde ve bunların kontrollerinde farklı değildi. Obez kontrollerinTNF-? düzeyleri obez olmayan kontrollere göre anlamlı olarak yüksekti (p<0.001). Obez olmayan diyabetiklerin TNF-? düzeyleri obez olmayan kontrollere göre artmış olmakla birlikte aradaki fark anlamlı değildi. Diyabetiklerin ve kontrol gruplarının rezistin düzeyleri arasında anlamlı fark yoktu. Rezistin ile insülin direnci arasında anlamlı bir ilişki bulunmamakla birlikte; rezistin düzeyleri ile hem CRP hem de IL-6 arasında, BMI' e bağlı olmaksızın bütün diyabetiklerde, anlamlı bir korelasyon bulundu (sırası ile, p=0.001 ve p<0.05). Ne diyabetik hastaların ne de kontrol gruplarının visfatin düzeyleri arasında, BMI'e göre gruplandırma yapıldığında da, anlamlı bir fark yoktu. Ayrıca hiçbir grupta visfatin ile insülin direnci, BMI, CRP ve insülin düzeyleri arasında anlamlı bir ilişki bulunamadı. CRP düzeylerini hem obez diyabetiklerde obez olmayan diyabetiklere göre, hem de obez kontrollerde obez olmayan kontrollere göre ileri derecede anlamlı olarak yüksek bulduk (her ikisi için de p<0.0001). Buna karşılık, ne obez diyabetiklerin, ne de obez olmayan diyabetiklerin CRP düzeyleri kontrollerinden farklı değildi.Sonuç olarak, bazal durumda dolaşımdaki inflamasyon belirteçlerinin primer belirleyicisi adipoz doku olup, obezitede saptanan artmış CRP düzeyleri insülin direncinin sebebi değil sonucu olabilir. Adipoz doku ve insülin direnci ile dolaşımdaki artmış inflamasyon belirteçleri arasındaki ilişkinin hangi mekanizmalar ile gerçekleştiğinin araştırılması gerekmektedir.

Abstract:
Epidemiological studies have established that obesity, the excessive accumulation of fat, is a risk factor for type 2 diabetes mellitus (T2DM) and other disorders having insulin resistance in common. Besides being the primary energy reserve, during the last 15 years, adipose tissue has been recognized as an active metabolic tissue that secretes multiple metabolically important proteins known as adipokines. These products include leptin, adiponectin, resistin and visfatin, as well as cytokines such as tumor necrosis factor-alpha (TNF-?) and interleukin-6 (IL-6).Adipokines released from adipocytes and adipose tissue-infiltrated macrophages lead to a chronic subinflammatory state that may be regarded as an important aetiological factor in the development of insulin resistance and type 2 diabetes. There is debate whether the association between type 2 diabetes and circulating inflammatory markers such as C-reactive protein (CRP) is independent of adiposity, or a phenomenon of obesity.Human studies have yielded inconsistent results regarding the relation between insulin resistance and different adipokines, some finding no association while others have. Therefore, we determined adiponectin, leptin, TNF-?, IL-6, resistin and visfatin levels and their relation with insulin resistance estimated by homeostasis model assessment (HOMA) in type 2 diabetic patients. We aimed to test whether the relation differed in diabetic patients with abdominal obesity.We found that there was a very significant positive correlation between insulin resistance and body-mass indices (BMI) of type 2 diabetic patients (p<0.001)diponectin levels were significantly decreased in type 2 diabetic patient group as a whole and in non-obese diabetics compared to their controls. Serum leptin levels were increased in obese diabetics compared to those of the non-obese diabetics, although the difference was not significant. However, leptin levels of obese controls were significantly increased compared to the non-obese controls (p<0.05). No significant difference was found between IL-6 levels of either the diabetics or the controls. TNF-? levels of obese controls were significantly icreased compared to those of non-obese controls (p<0.001). In concordance with the results of previous studies, TNF-? levels of non-obese diabetics were increased compared to those of non-obese controls, but the difference was not significant. Resistin levels were not different between the diabetics or the controls. While resistin was not found to be associated with insulin resistance in any group, resistin levels were significantly correlated with both CRP levels and IL-6 levels in all diabetics regardless of BMI (p=0.001 and p<0.05, respectively). We found no difference between visfatin levels of either diabetic patients or the controls, regardless of BMI. In addition, there was no significant correlation between visfatin and insulin resistance, BMI, insulin and CRP levels in any group. CRP levels were increased in obese diabetics compared to non-obese diabetics as well as obese controls compared to non-obese controls; and the difference was extremely significant (p<0.0001 for both groups). However, CRP levels of neither the obese diabetics nor the non-obese diabetics were different from their controls.In conclusion, our findings are supportive of the suggestion that body fat is the primary determinant of circulating inflammatory marker levels in the basal state, and elevated CRP levels in obesity are a consequence rather than a cause of insulin resistance. Possible mechanisms linking adiposity and insulin resistance to elevated levels of inflammatory markers remain to be clarified.