Alfuzosin hidroklorür içeren ağızda dağılan tabletlerin tasarımla kalite (QBD) çerçevesinde risk değerlendirmesi ile formülasyon tasarımı
Formulation design of the oral disintegrating tablets including alfuzosin hydrochloride with risk evaluation via quality by design
Yazar: GÖZDE ÖZKIR GÜNCAN
Danışman: PROF. DR. YILDIZ ERGİNER
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2015
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Alfuzosin = Alfuzosin ; Kalite = Quality ; Risk faktörleri = Risk factors ; Tabletler = Tablets ; Tasarım = Design ; İlaç formülleri = Formularies ; İlaçlar = Drugs

Özet:
Alfuzosin hidroklorür, selektif α-adrenerjik reseptör antagonistidir ve semptomatik benign prostat hipertrofisinde kullanılmaktadır. 
Ağızda dağılan tabletler ağızda kısa sürede tükürükte dağılır/çözünür ya da disperse olur. Dağılmış/çözünmüş/disperse olmuş ilacı içeren tükürük daha sonra normal yolla su içme ihtiyacı olmadan yutulur. Yutamayan, yutmayı reddeden veya yutma zorluğu (disfaji) sorunu olan hastalarda uygulama kolaylığı sağlar.
Tasarım ile kalite (QbD) ürün, proses dizaynı ve geliştirilmesinde, üretim değişkenlerini ve formülasyonu kontrol etmek ve anlamayı sağlayan sistematik bilimsel bir yaklaşımdır. ICH Q8-Q9-Q10 kapsamında bulunan QbD yaklaşımı çerçevesinde formülasyon ve üretim proseslerindeki kritik olan parametreler tespit edilip Hata Türü ve Etki Analizi (Failure Mode and Effects Analysis, FMEA) risk değerlendirme yöntemi kullanılarak Kritik Madde Özellikleri (Critical Material Attributes, CMA) ve Kritik Proses Parametreleri (Critical Process Parameters, CPP) belirlenmiştir.
Ağızda dağılan tablet formu hazırlanırken kritik olan dağıtıcı tipi (Ludiflash veya Sodyum nişasta glikolat ve Mannitol), dağıtıcı oranı ( % 30-80) ve baskı kuvveti (500-1000psi) değiştirilerek farklı formülasyonlar denenmiştir. Toz akış özellikleri (Hausner oranı, Carr basılabilirlik indeksi, Yığın açısı) incelenerek tablet basıma uygun olan formülasyonlar direkt baskı yöntemiyle basılmış ve tabletlere fiziksel (ortalama ağırlık, sertlik, çap ve kalınlık tayini, % ufalanabilirlik testi, ıslanma süresi tayini, su absorplama kapasitesi testi ve dağılma testi ) ve kimyasal (içerik tekdüzeliği ve çözünme hızı testi) testler uygulanmış, elde edilen analiz sonuçları INForm programının Yapay Sinir Ağı (Artificial Neural Network, ANN) ve Gen Ekspresyon Programlama (Gene Expression Programming, GEP) modüllerinde değerlendirilmiştir.
Modelleme çalışmaları sonucunda bulunan optimum formülasyonlar, deneysel verilerden elde edilen sonuçlarla tutarlı bulunmuştur.

Abstract:
Alfuzosin hidroklorür is a selective α- adrenergic receptor antagonist and utilized commonly in the hypertrophy of the symptomatic benign prostate. 
Oral Disintegrating tablets disintegrate/dissolve  or disperse in mouth saliva very fast. Mouth saliva which includes the disintegrated/dissolved/dispersed drug, may later be swallowed without the need of potable water. This facilitates the utilization of the drug for the patients who cannot swallow or rejects swallowing or has swallowing difficulty(dysphagia).
Quality by Design (QbD) is systematical scientific approach which enables to understand and control the production variables and formulation during the process design and development.  Within the framework of QbD approach which is in the scope of ICH Q8-Q9-Q10, critical parameters in the formulation and production process have been detected and critical process parameters have been determined via using the Failure Mode and Effect Analysis risk evaluation method.
While preparing the oral disintegrating tablet form, different formulations have been tested by changing the ready to use co-formulated superdisintegrant (Ludiflash or Sodium Starch glycolate and mannitol), disintegrate rate (30-80 %) and compression pressure (500-1000 psi). Powder flow characteristics (Hausner rate, Carr compressibility index, angle of repose) have been examined and formulations suitable for tablet compression which have been compressed via direct compression method have been physically and chemically  tested. The results thus obtained have been evaluated in the Artificial Neural Network (ANN) and Gene Expression Programming (GEP) modules.
Optimum formulations determined as a result of the modelling studies have been found consistent with the data obtained via experimental studies.