Alamandinin lipopolisakkarit ile indüklenmiş sıçan sepsis modelinde vasküler ve renal fonksiyonlara etkisi
Effects of alamandine on vascular and renal functions in lipopolysaccharide-induced sepsis model in rats
Yazar: HABİBULLAH SALTUK SONGÜR
Danışman: DOÇ. DR. GÜRAY SOYDAN
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Akut böbrek hasarı = Acute kidney injury

Özet:
Sepsis, çoklu sistem fonksiyon bozukluğuna ve organ hasarına yol açan kontrolsüz inflamasyon olarak tanımlanır. Sepsis kaynaklı akut böbrek hasarı, morbidite ve mortalitenin önemli bir sebebidir. Alamandin (ALA), renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminde yer alan ve sepsis üzerindeki fonksiyonel ve vasküler etkileri belirsizliğini koruyan yeni bir endojen peptittir. Sıçanlarda lipopolisakkarit (LPS) ile indüklenmiş sepsis modelinde, LPS'den önce ve sonra verilen ALA'nın, LPS kaynaklı sistemik ve renal fonksiyon bozukluğu ve hasarı üzerine etkileri fonksiyonel, hemodinamik, vasküler, moleküler, biyokimyasal ve histopatolojik değerlendirme ile incelendi. 10 miligram/kilogram intraperitoneal LPS enjeksiyonu, Sprague-Dawley sıçanlarında 20 saatte hem karaciğer hem de böbrek hasarına, çeşitli organlarda kan akımında azalmaya ve böbrek fonksiyon bozukluğuna neden oldu. Sonuçlar, ALA tedavisinin sistemik ve renal inflamasyonu iyileştirdiğini, mortalite oranındaki artışı önlediğini, vasküler disfonksiyonu ve azalan kan akımlarını tersine çevirdiğini, renal indüklenebilir nitrik oksit sentaz (iNOS) ve kaspaz gen ifadelerini düşürerek renal ve hepatik hasarı azalttığını gösterdi. Renal arter yatağında LPS ile oluşan değişikliklerde de ALA tedavi ajanı olarak etkili oldu. Ayrıca ALA ile ilişkili farklı reseptör gen ifadeleri, sepsis modelinde değişiklikler gösterdi ve ALA tedavisi bu değişiklikleri tersine çevirdi. Bu veriler, ALA'nın, bir sıçan sepsis modelinde gelişen akut böbrek hasarı ve sistemik değişiklikler üzerine, artmış iNOS gen ifadesini azaltması ve hemodinamik ve vasküler fonksiyonlar üzerindeki antiinflamatuar, antipiroptotik ve antiapoptotik etkiler yoluyla düzeltici etkiler gösterdiğini ortaya koymaktadır.

Abstract:
Sepsis is defined as uncontrolled inflammation leading to multiple organ system failure and dysfuncion. Acute kidney injury is an important cause of significant morbidity and mortality in sepsis. Alamandine (ALA) is a recently discovered endogenous peptide in the renin-angiotensin-aldosterone system and its effects on functional and vascular parameters in sepsis are unknown. In this study, ALA's effects, both as a pre-treatment and treatment agent in lipopolysaccharide (LPS)-induced rat sepsis model were investigated. Its effects on systemic and renal dysfunction were studied via functional, hemodynamic, vascular, molecular, biochemical and histopathological evaluations. 10 milligrams/kilogram intraperitoneal LPS injection in Sprague-Dawley rats led to liver and renal injury, reduced blood flow in several organ systems, and renal dysfunction in 20 hours. Results showed that ALA, as a treatment agent, could alleviate systemic and renal inflammation, prevent the increase of mortality, ameliorate the vascular dysfunction and the decrease of blood flow, decrease the renal inducible nitric oxide (iNOS) and caspase gene expression levels, and reduce the renal and hepatic injury. ALA was effective as a treatment agent on LPS-induced changes in the renal arterial bed. In addition, ALA-related receptor gene expressions showed differences with LPS in the kidney and ALA treatment reversed these. These results show that ALA exerts corrective effects on acute kidney injury and systemic changes in a sepsis model in rats, through reducing increased iNOS gene expression and anti-inflammatory, anti-pyroptotic, and anti-apoptotic effects on hemodynamic and vascular functions.