Gastrointestinal stromal tümörlerde kit mutasyonlarının klinik önemi
Gastrointestinal stromal tümörlerde kit mutasyonlarinin klinik önemi
Yazar: GİZEM ÇALIBAŞI
Danışman: DOÇ. DR. YASEMİN BASKIN ; PROF. DR. İLHAN ÖZTOP
Dokuz Eylül Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Temel Onkoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2011
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Biyobelirteçler = Biomarkers ; DNA mutasyon analizi = DNA mutational analysis ; Farmakogenetik = Pharmacogenetics ; Gastrointestinal neoplazmlar = Gastrointestinal neoplasms ; Mutasyon = Mutation ; Stroma = Stroma

Özet:
Biyolojik davranışın oldukça değişken olduğu GİST'lerde, KİT geni ekzon 9, 11, 13 ve 17 aktivasyon mutasyonları tümörün klinik davranışı ile ilişkilidir. Bu çalışmanın amacı Türk populasyonunda ilk kez GİST'lerde KİT geni ekzon 9, 11, 13 ve 17 mutasyonlarının histopatolojik özellikler ve sağaltım yanıtları ile ilişkilendirilmesidir.Çalışmaya GİST tanısı alan 65 olgu alındı. Tümör dokusu DNA'sı KİT geni ekzon 9, 11, 13 ve 17 mutasyonları açısından DNA dizileme ile tarandı.Olguların %8,3'ü KİT geni ekzon 9, %47,5'si ekzon 11, %11,7'si ekzon 13 ve %1,7'si de ekzon 17 mutasyonları içermekteydi. Grubumuzda literatürde daha önce yayınlanmamış mutasyonlar saptandı.KİT geninde herhangi bir mutasyonu olanlar, mutasyonu olmayanlara göre 3,18 kat daha fazla malign potansiyel riski taşımaktadır (OR: 3,18). KİT geni ekzon 11 bölgesinde yer alan W557-K558 kodonlarında mutasyonu olan olgular, bu bölgede mutasyon taşımayan olgulara göre 11 kat daha fazla malign potansiyel riski taşımaktadır (OR: 11).Tüm olgularda ve metastatik olup imatinib kullanan olgularda KİT geni genel mutasyon varlığı ile ekzon 11 mutasyonu varlığı sağkalımı yabanıl tip olmaya oranla belirgin düzeyde uzatmıştır.KİT geninde herhangi bir mutasyonu olanlar, mutasyonu olmayanlara göre 2 kat daha fazla imatinib sağaltımından yararlanmıştır (OR:2). Sonuçlarımız, KİT mutasyonu olan GİST'lerin, imatinib ile adjuvan tedavisi için iyi bir aday olabileceğini düşündürmektedir.GİST'lerde tümör davranışı ile ilişkili moleküler özelliklerin tanımlanması tanı ve sağaltımda yeni biyobelirteçlerin bulunmasında önemlidir. Tümör davranışlarıyla ilişkili yeni moleküler biyobelirteçler, hastalığın daha iyi yönetimini sağlayacak ve yeni sağaltım hedefleri yaratacaktır.Anahtar kelimeler: Gastro İntestinal Stromal Tümörler, KİT gen mutasyonları, DNA Dizileme, Farmakogenomik, Biyobelirteç

Abstract:
The KIT gene exon 9, 11, 13 and 17 activation mutations are associated with clinical behaviour in GIST?s where biological behaviour is highly variable. The purpose of this study is to associate the KIT gene exon 9, 11, 13 and 17 mutations in the GIST?s with histopathologic features and treatment results for the first time in the Turkish population.Sixty-five patients, who were diagnosed as GIST?s, were included to the study. The tumour DNA was sequenced for KIT gene exons 9, 11, 13 and 17 mutations.KIT mutations occurred 8.3% in exon 9, 47.5% in exon 11, 11.7% in exon 13 and 1.7% in exon 17. In our group, certain mutations were identified which were not published in the literature previously.Multivariate analyses indicated an association of malignant potential with a presence of KIT mutations (OR:3.18). It was shown that wild-type patients had 11-fold greater risk of malignant potential when compared to those with mutations in codon W557- K558 (OR:11).All cases and metastatic GIST?s who were under imatinib treatment with exon 11 and KIT mutations have shown significant prolonged survival than wild type cases.Mutant patients benefited more than two fold from imatinib treatment when compared with wild-type (OR:2). Our results suggest that localized GIST?s with KIT mutations may be good candidates for adjuvant therapy with imatinib.Redefining the molecular features associated with tumour behaviour is important for finding new diagnostic or predictive biomarkers in GIST?s.New molecular biomarkers associated with tumour behaviour will provide better management of disease and create new therapeutic targets.Keywords: Gastrointestinal stromal tumors, KIT gene mutations, DNA sequencing, Pharmacogenomic, Biomarker.