Polikistik over sendromu'nda serum dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4), adenozin deaminaz (ADA) aktiviteleri ve oksidatif stres belirteçlerinin değerlendirilmesi
Serum activities of dipeptidyl peptidase-4 and adenosine deaminase and parameters of oxidative stress in polycystic ovary syndrome
Yazar: SEDA KAHRAMAN
Danışman: DOÇ. DR. ALEV EROĞLU ALTINOVA
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases
Dizin: Adenozin deaminaz = Adenosine deaminase ; Dipeptidil peptidazlar ve tripeptidil peptidazlar = Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases ; Oksidatif stres = Oxidative stress ; Polikistik over sendromu = Polycystic ovary syndrome

Özet:
Polikistik over sendromu (PKOS), yalnızca reprodüktif bir hastalık olmayıp aynı zamanda uzun vadeli sağlık riskleri ile ilişkili görülen heterojen, metabolik bir hastalıktır. İnsülin direncinin ve metabolik bozuklukların yanı sıra, PKOS'lu kadınlarda, kronik düşük dereceli inflamasyon ve artmış oksidatif stres gösterilmiştir. DPP-4 enziminin metabolik ve inflamatuar hastalıkların patofizyolojisinde rol oynayabileceği düşünülmektedir. DPP-4 ayrıca ADA enzimiyle bağlanmaktadır. ADA ile DPP-4'ün etkileşimi, T hücre proliferasyonunda artış ve sitokin sentezi ile sonuçlanmaktadır. ADA aktivitesinin artması halinde, azalan adenozin düzeyleri ile birlikte insülin direnci, hücre proliferasyonu, inflamasyonun indükleneceği öne sürülmektedir. Bu çalışmada, PKOS'lu hastalarda insülin direnci ve inflamasyon ile ilişkili olan DPP-4 ve ADA aktivitelerini, oksidatif stres parametrelerinden serum NO düzeyi ve NOS aktivitesini kontrollerle karşılaştırmalı bir şekilde ölçmeyi, kendi aralarında ve metabolik parametrelerle olası ilişkilerini incelemeyi planladık. Ayrıca obez ve nonobez olarak 2 altgruba ayırdığımız hasta ve kontrol grubunu aynı parametreler açısından araştırdık. Çalışmaya PKOS'lu 52 kadın ve 41 sağlıklı kontrol alındı. PKOS'lu hasta ve kontrol grubunun DPP-4 aktivite düzeyleri benzer tespit edildi (19,54 ± 7,01 ve 18,24 ± 6,73 IU/l; p=0,369). Serum ADA aktivite düzeyleri PKOS grubunda kontrol grubuna göre istatiksel olarak anlamlı şekilde yüksek bulundu (0,33 (0,17-0,67) ve 0,26 (0,12-0,60) IU/l; p=0,006). Serum NO düzeyleri PKOS grubunda kontrol grubuna göre istatiksel olarak anlamlı şekilde yüksek bulundu (24,5 (13,25-58) ve 12,25 (6-24,50) µmol/l; p<0,001). Serum NOS aktivite düzeyleri PKOS grubunda kontrol grubuna göre istatiksel olarak anlamlı şekilde yüksek bulundu (5,46 (3,38-12,71) ve 4,54 (2,55-10,13) IU/ml; p<0,001). PKOS ve kontrol grubu ayrıca kendi içinde fazla kilolu (BKİ ≥ 25 kg/m2) ve obez (BKİ ≥ 30 kg/m2) olanlar obez; BKİ < 25 olanlar nonobez şeklinde altgruplara ayrıldı. 31 obez PKOS'lu hasta, 24 obez kontrol ve 21 nonobez PKOS'lu hasta, 17 nonobez kontrol mevcuttu. Obez PKOS'lu hasta ve obez kontrol grubunun DPP-4 aktivite  düzeyleri benzer tespit edildi (p=0,356). Serum ADA aktivitesi, NO düzeyleri ve NOS aktivite düzeyleri obez PKOS grubunda, obez kontrol grubuna göre istatiksel olarak anlamlı şekilde yüksek bulundu (p=0,044, p<0,001 ve p<0,001). Nonobez PKOS'lu hasta ve nonobez kontrol grubunun serum ADA ve DPP-4 aktivite düzeyleri benzer tespit edildi (p=0,128 ve p=0,802). Serum NO düzeyleri ve NOS aktivite düzeyleri nonobez PKOS grubunda, nonobez kontrol grubuna göre istatiksel olarak anlamlı şekilde yüksek bulundu (p<0,001 ve p= 0,006). PKOS grubunda, DPP-4 düzeylerinin ADA ile negatif korelasyon gösterdiği saptanmıştır. Total grupta değerlendirildiğinde ADA ile BKİ arasında pozitif korelasyon olduğu gösterilmiştir. NO'nun diğer değişkenler ile korelasyonu PKOS hasta grubunda değerlendirildiğinde; BKİ, bel çevresi, HOMA-IR, LDL, trigliserid, total testosteron ve NOS düzeyleri ile pozitif korelasyon gösterdiği tespit edilmiştir. Regresyon analizinde NO düzeyi için belirleyici faktörlerin PKOS varlığı, total testosteron ve HOMA-IR olduğu; NOS düzeyi için ise belirleyici faktörün PKOS varlığı olduğu saptanmıştır. Çalışmamızın sonucunda PKOS'lu kadınlarda DPP-4 aktivitesinde belirgin bir değişiklik olmadığını, bununla birlikte ADA aktivitesinin obeziteyle ilişkili bir şekilde arttığını saptadık. PKOS'lu kadınlarda serum ADA aktivitesinin yükselmesi bu hastalıktaki altta yatan subklinik inflamasyonu dolaylı olarak yansıtabileceğini düşünmekteyiz. Artmış NO düzeyi ve NOS aktivitesini ise obeziteden bağımsız bir şekilde PKOS ile ilişkili bulduk. Bunun da subklinik inflamasyonun herhangi bir sürecinde oksidatif strese yönelik kompensatuvar bir mekanizma sonucu geliştiğini düşünmekteyiz.

Abstract:
Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a heterogeneous disorder, which is considered not only a reproductive disease but also a metabolic disorder associated with long-term health risks. In addition to insulin resistance and metabolic abnormalities, chronic low-grade inflammation and increased oxidative stress have been shown in women with PCOS. Dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) is thought to play a role in the pathophysiology of metabolic and inflammatory diseases. DPP-4 also binds with adenosine deaminase (ADA) enzyme. The interaction of ADA with DPP-4 results in increased T cell proliferation and cytokine synthesis. Increased ADA activity has been suggested to induce insulin resistance, cell proliferation, and inflammation with decreased adenosine levels. In this study, we aimed to investigate DPP-4 and ADA activities associated with insulin resistance and inflammation, serum nitric oxide (NO) level and nitric oxide synthase (NOS) activity which are the oxidative stress parameters in patients with PCOS. We planned to demonstrate their relationships with each other and metabolic parameters. We divided the patient and control group into two subgroups as obese and nonobese and investigated these subgroups for the same parameters.
Fifty two women with PCOS and 41 healthy women were included in this study. Serum ADA activity (0.33 (0.17-0.67) vs 0.26 (0.12-0.60) IU/l; p=0.006), NO level (24.5 (13.25-58) vs 12.25 (6-24.50) µmol/l; p<0.001) and NOS activity (5.46 (3.38-12.71) vs 4.54 (2.55-10.13) IU/ml; p<0.001) were significantly higher in PCOS group while there was no difference in serum DPP-4 activity (19.54 ± 7.01 and 18.24 ± 6.73 IU/l; p=0.369) between the groups. PCOS patients and controls were divided into two subgroups in terms of body mass index (BMI); obese and overweight (BMI ≥ 25 kg/m2) as obese group (31 patients and 24 controls) and BMI <25 kg/m2 as nonobese group (21 patients and 17 controls). In obese PCOS group; ADA, NO and NOS were significantly higher than obese controls (p=0.044, p<0.001 and p<0.001), while there was no difference in DPP-4 activity (p=0.356) between the groups. In nonobese PCOS group; NO and NOS were significantly higher than nonobese controls (p<0.001 and p= 0.006), while there were no differences in DPP-4 and ADA activity (p=0.802 and p=0.128). There was a negative correlation between ADA and DPP-4 activity in PCOS group. When assessed in the total group, it was shown that there was a positive correlation between ADA and BMI. There were positive correlations between NO and BMI, waist circumference, homeostatic model assessment of insulin resistance (HOMA-IR), LDL cholesterol, triglycerides, total testosterone and NOS; negative correlation between NO and HDL cholesterol levels in PCOS group. Regression analysis showed that the determinants of NO levels were the presence of PCOS, total testosterone and HOMA-IR. The presence of PCOS was the determining factor for NOS activity in the regression analysis. 
As a result of our study, we found that there was no significant change in serum DPP-4 activity in women with PCOS. However, we found increased serum ADA activity as well as its association with obesity in PCOS. Elevated serum ADA activity in our PCOS group may indirectly reflect the underlying subclinical inflammation in this disease. Also, our finding that increased NO level and NOS activity in PCOS which is independent of obesity may result from a compensatory mechanism for the oxidative stress at any time during subclinical inflammation in PCOS.