Ranolazin ve amlodipinin flep yaşayabilirliğine etkisi: Deneysel çalışma
The effect of ranolazine and amlodipine on flap survivality: Experimental study
Yazar: ŞAFAK ÇAKIR
Danışman: UZMAN SOYSAL BAŞ ; PROF. DR. SEMRA KARŞIDAĞ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Şişli Hamidiye Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Plastik Rekonstrüktif ve Estetik Cerrahi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Plastik ve Rekonstrüktif Cerrahi = Plastic and Reconstructive Surgery
Dizin: Amlodipine = Amlodipine ; Cerrahi flepler = Surgical flaps ; Gref yaşaması = Graft survival ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Nekroz = Necrosis ; Ranolazin = Ranolazine ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Giriş:
Flepler doku defektlerinin rekonstrüksiyonunda geniş yer tutmaktadır. Flep nekrozları hastaların tekrar ameliyat olmalarına, hastanede kalış sürelerinin uzamasına neden olmaktadır. Flebi nekroza götüren nedenlerin iyi anlaşılarak bunları önlemeye yönelik çalışmalar plastik cerrahinin en önemli uğraş alanlarından biridir. Ranolazin temel olarak iskemi sürecinden hücreye aşırı sodyum girişini ve dolayısıyla kalsiyum birikimini önleyerek etkisini gösteren antianjinal bir ajandır. Aynı zamanda literatürde antioksidan, antiinflamatuar ve iskemi reperfüzyon hasarını önleyici etkileri belirtilmektedir. Amlodipin L-tipi voltaj kapılı kalsiyum kanal blokeridir. Periferik vasküler dilatasyon yaparak flep sağkalımını arttırdığı literatürde birçok çalışma ile gösterilmiş bir ajandır. Çalışmanın amacı ratlarda dorsal pediküllü flep (McFarlane) kullanılarak ranolazin ve amlodipin flep sağkalımına etkisini ortaya koymaktır.  
Gereç ve yöntemler:
Çalışmada ranolazin (R grubu), amlodipin (A grubu) ve kontrol için SF (S grubu) olmak üzere her grupta 10 rat olacak şekilde planlandı. Ancak anestezi sonrası kayıp olması nedenli çalışmada R grubu 10, A grubu 8, S grubu 9 rat üzerinden değerlendirildi. Anestezi altında her sıçan sırt bölgesinden 3x9 cm. kaudal bazlı McFarlane dorsal yarımada flebi eleve edildi. Flep elevasyonundan hemen sonra cerrahi sütürle flep yerine adapte edildi. Cerrahi sonrası tüm hayvanlara 3 dk. lazer doppler flowmetri (LDF) ile belli alanlardan doku perfüzyonu ölçüldü. Sıçanlara 7 gün boyunca belirlenen dozda ilaçlar (50mg/kg ranolazin, 1,5 mg/kg amlodipin ve SF 2 ml/gün) oral gavaj ile verildi. 10. günde belirlenen çekim noktalarından yine 3 dk. LDF ile doku perfüzyonları ölçüldü. Ardından standart yükseklikten ratların flep fotoğrafları çekildi. Hayvanların sakrifikasyonu sonrası flep alanlarının tamamı histopatolojik inceleme için alınarak ayrı ayrı içinde formol olan kaplara konuldu. 
Bulgular:
Kurulan hipotezle uyumlu olarak çalışmamızda LDF ölçümlerine göre ranolazin ve amlodipin gruplarında kontrol grubuna göre flep distalindeki kan perfüzyonları istatiksel anlamlı fark bulundu (p değeri sırasıyla 0,036; 0,049). Flep sağkalımı oranlarında belirgin fark (flep sağkalımı ranolazin grubunda %80,4±15,3, amlodipin grubunda %75,4±13,6, kontrol grubunda %67,2±14,4) görülmesine rağmen gruplar arasında sonuçlar istatiksel olarak anlamlı değildi (p=0,179).
Bizim çalışmamızda ranolazin ve amlodipin grubunda PMNL yoğunluğu, kontrol grubuna göre istatiksel olarak anlamlı düzeyde düşük bulundu (p sırasıyla 0,02; 0,017). Vasküler proliferasyon açısından bakıldığında ranolazin ve amlodipin grubunda kontrol grubuna göre istatiksel anlamlı düzeyde yüksek bulundu (p sırasıyla 0,001;  0,007). Fibroblastik proliferasyon, ranolazin ve amlodipin grubunda kontrol grubuna göre istatiksel anlamlı düzeyde yüksek bulundu (p sırasıyla 0,043; 0,023).  Ranolazin ve amlodipin gurubu arasında histopatolojik veriler açısından anlamlı fark saptanmadı. 
Sonuç:
Literatürde ranolazin flep sağkalımına etkisini araştıran çalışma olmaması nedeniyle çalışmamız öncü çalışma niteliği taşımaktadır. Flep sağkalımı ise gruplar arasında belirgin fark (ranolazin grubunda %80,4±15,3, amlodipin grubunda %75,4±13,6, kontrol grubunda %67,2±14,4) olmasına rağmen istatiksel anlamlı değildi. LDF ölçümlerine göre flep doku perfüzyonu R ve A gruplarında kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulundu. Ranolazin literatürde flep sağkalımına olumlu olabilecek çok farklı etkileri ortaya konan flep cerrahisi için araştırılmaya değer bir ajan olarak karşımıza çıkmaktadır. Etkinliğinin, etki mekanizmalarının ve doz bağımlı etkilerinin ortaya konması için yeni çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Abstract:
Introduction:                                                                                                                          Flaps are widely involved in the reconstruction of tissue defects. Flap necrosis causes patients to undergo surgery again and to prolong hospital stay. Studies aimed at preventing the causes of flap necrosis are one of the most important areas of the work of plastic surgery. Ranolazin is an antianjinal agent that mainly affects the ischemia process by preventing excessive sodium inflow from the cell and therefore calcium accumulation. At the same time, antioxidant, anti-inflammatory and ischemia reperfusion damage prevention effects are mentioned in the literature. Amlodipin is the L-type voltage gate calcium channel blocker. It is an agent shown with many studies in the literature where it increases flap survival by performing peripheral vascular dilatation. The aim of the study is to demonstrate the effect of Ranolazin and amlodipin flap survival using the dorsal skin peninsula flap (McFarlane) in rats.
Materials and Methods:     
The study was planned to have 10 rats in each group: ranolazin (Group R), amlodipin (Group A) and SF (Group S) for control. However, in the study due to loss after anesthesia, Group R 10; Group A 8; Group S was evaluated over 9 rats. Under anesthesia, 3x9cm Kaudal-based McFarlane dorsal peninsula skin flaps were elevated from the each rats back. Immediately after the flap elevation, it was adapted back. After surgery, the tissue blood perfusion from certain areas was measured with laser doppler flowmetry (LDF) for 3 min. After that, prescribed dose of drugs (50mg/kg ranolazin, 1.5mg/kg amlodipin and SF 2 ml/day) were given with oral gavage throughout 7 days.  The tissue blood perfusions were measured with laser doppler flowmetry (LDF) again for 3 min. on the 10th. day. Then, flap photos of rats from standard height were taken. After the sacrification of the animals, all the flap areas were taken for histopathological examination and placed in separate containers which had formol solution in it.
Result:                                                                                                                                         In accordance with the established hypothesis, in our study, according to the LDF measurements, tissue blood perfusions in the flap were statistically significant in the groups of ranolazinle and amlodipin compared to the control group (p=0.036; p=0.049).  Although there was a significant difference in flap survival rates (flap survival was 80.4 ± 15.3% in the ranolazine group; 75.4 ± 13.6% in the amlodipine group; 67.2 ± 14.4% in the control group), the results were not statistically significant (p=0,179). In our study, PMNL intensity in ranolazine and amlodipine group was found to be statistically significantly lower than the control group (p=0.02; 0.017 respectively). In terms of vascular proliferation, ranolazine and amlodipine group were found to be statistically significantly higher than the control group (p=0.001; 0.007, respectively). Fibroblastic proliferation was statistically significantly higher in the ranolazine and amlodipine group than in the control group. (p=0.043; 0.023 respectively). There was no significant difference between the ranolazine and amlodipine groups in terms of histopathological data.
Conclusion:                                                                                                                              Our study is a pioneering study since there is no study investigating the effect of ranolazine on flap survival in the literature. Flap survival was not statistically significant, although there was a significant difference between the groups (80.4 ± 15.3% in the ranolazine group; 75.4 ± 13.6% in the amlodipine group; 67.2 ± 14.4% in the control group). According to LDF measurements, flap tissue perfusion was significantly higher in the R and A groups compared to the control group. In the literature, ranolazine appears to be an investigative agent for flap surgery, which has many different effects that can be positive for flap survival. New studies are needed to reveal its effectiveness, mechanisms of action and dose-dependent effects.