Nanobiyoteknolojide hidrojellerin ve selüloz esaslı polimerlerin hedeflendirilmiş ilaç salım sistemlerinde kullanımının incelenmesi
Investigation of the use of hydrogels and cellulose based polymers in targeted drug delivery systems in nanobiotechnology
Yazar: TUĞBA ERKOÇ
Danışman: PROF. DR. SELVA ÇAVUŞ ; PROF. DR. LUTFULLAH MUHAMMED SEVGİLİ
İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı / Proses ve Reaktör Tasarımı Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Kimya Mühendisliği = Chemical Engineering

Özet:
Nanobiyoteknoloji alanında biyouyumlu polimerler kullanarak hedeflendirilmiş salım sistemi tasarlamak önem arz etmektedir. Tez kapsamında ibuprofen ve biyouyumlu monomer/polimer(ler) matriks ve hidrojel sistemlerde kullanılmış ve hedefe yönlendirilmiş ilaç salım çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Tez çalışmasının ilk bölümünde; hidroksipropil selüloz (HPC), polivinilpirolidon (PVP) ve suda az çözünen ibuprofen (IBU) içeren matriks tabletler hazırlanmış, 37±0,1°C'de ve pH 7,4'te infiltrasyon, erozyon kinetiği, şişme davranışı incelenmiş ve ilaç salım çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Ayrıca, sodyum dodesil sülfat (SDS) tablet bileşeni olarak kullanılmış ve SDS'ın ilaç salımı üzerindeki etkisi de değerlendirilmiştir. 20 mg PVP- 100 mg IBU- 80 mg HPC matriks tablet için Hixson-Crowell kinetik modelinin en uygun olduğu belirlenmiştir ve 24 saat içinde % 99,5 ibuprofen salımı sağlanmıştır. Weibull modeli bu matriks tabletin daha yavaş ilaç salımı sağladığını (t%50= 7,3 sa ve t%90= 17,3 sa) göstermiştir. 
İkinci bölümde; biyouyumlu halloysit nanokil/2-hidroksietil selüloz (HNC/HEC) nanokompoziti hazırlanmış, poli(vinil alkol), ibuprofen ve 2-hidroksietil selüloz (PVA-IBU-HEC) ve poli(vinil alkol), ibuprofen ve HNC/HEC (PVA-IBU-HNC/HEC) matriks tabletlerin infiltrasyon, erozyon, şişme davranışları ve ilaç salım çalışmaları 37±0,1°C'de ve pH 7,4'te gerçekleştirilmiştir. Matriks tabletlerin nano kristalit boyutlarını belirlemek için Debye-Scherrer metodu uygulanmıştır. Kil varlığı matriks tablette daha kontrollü ve uzun süreli salım (50 mg PVA-100 mg IBU-50 mg HNC/HEC; 25±0,1°C'de 46. saatte %93,1 ilaç salım) sağlamış ve bu durum da kilin nano boyutunun matriks sistemlerin ilaç salım davranışı üzerindeki olumlu etkisine atfedilmiştir. HNC/HEC içeren matriks tabletlerin erozyona karşı daha yüksek direnç (35 mg PVA-100 mg IBU-65 mg HNC/HEC; k2= 0,0059 sa-1) gösterdiği belirlenmiştir.
Poli(N-[3-(dimetilamino)propil]metakrilamid) (PDMAPMA) homopolimer hidrojel, poli(N-[3-(dimetilamino)propil]metakrilamid-ko-itakonik asit) (P(DMAPMA-ko-IA)) kopolimer hidrojel, farklı oranlarda halloysit (ağırlıkça %1, 3 ve 5) ve bentonit (ağırlıkça %1 ve 3) içeren nanokompozit homopolimer ve kopolimer hidrojellerin sentezi 15°C'de 24 saat süre ile gerçekleştirilmiştir. PDMAPMA, P(DMAPMA-ko-IA), nanokompozit homopolimer ve kopolimer hidrojellerin şişme davranışları üzerine farklı pH'ların (2,2, 5,3, 7,4, 10,0 ve 12,4) ve destile su içinde farklı sıcaklıkların (4°C, 15°C, 25°C, 37°C, 45°C ve 60°C) etkisi incelenmiştir. Hidrojellerin ve nanokompozit jellerin 25°C'de destile suda, 25°C ve 37°C'de pH 7,4 fosfat tampon çözeltisi içinde şişme kinetiği incelenmiş ve difüzyon mekanizması belirlenmiştir. Sentezlenen PDMAPMA, P(DMAPMA-ko-IA), halloysit ve bentonit içeren nanokompozit hidrojellere şişme-difüzyon yöntemine göre ibuprofen yüklenmiş, pH 7,4 fosfat tampon çözeltisinde 25°C ve 37°C sıcaklıklarda ilaç salım davranışları incelenmiştir. Ağırlıkça %1 halloysit içeren nanokompozit homopolimer hidrojelin ilaç yükleme (372,07 mg g-1) ve % ilaç salım değerleri (% 20,67) diğer nanokompozit homopolimer hidrojellere göre daha yüksek çıkmıştır. Ağırlıkça %3 bentonit içeren nanokompozit kopolimer hidrojelin ilaç yükleme (478,16 mg g-1) ve % salım değerleri (37°C'de % 32,33) diğer hidrojellere göre daha yüksek bulunmuştur. İlaç yükleme ve salımın; itakonik asite, kile, kilin türüne, hidrojellerin pH'ya duyarlı şişme davranışına ve yüzey yüküne bağlı olduğu belirlenmiştir.
Karakterizasyon çalışmalarında; diferansiyel taramalı kalorimetre (DSC), termal gravimetrik analiz (TGA), Fourier transform infrared spektroskopisi (FTIR), X-ışını kırınımı (XRD) ve taramalı elektron mikroskobu (SEM) yöntemleri kullanılmıştır.

Abstract:
In the field of nanobiotechnology, it is important to design a targeted release system using biocompatible polymers. Within the scope of the thesis, ibuprofen and biocompatible monomer/polymer(s) were used in matrix and hydrogel systems, and targeted drug release studies were carried out. In the first part of the thesis work; matrix tablets containing hydroxypropyl cellulose (HPC), polyvinylpyrrolidone (PVP) and slightly water-soluble ibuprofen (IBU) were prepared and infiltration, erosion kinetics, swelling behavior were investigated at 37±0.1°C and pH 7.4 and drug release studies were carried out. In addition, sodium dodecyl sulfate (SDS) was used as a tablet component and the effect of SDS on drug release was also evaluated. Hixson-Crowell kinetic model was determined to be the most suitable for 20 mg PVP- 100 mg IBU- 80 mg HPC matrix tablet, and 99.5% ibuprofen release was achieved within 24 hours. Weibull model indicated that this matrix tablet supplied slower drug release (t50%= 7.3h and t90%= 17.3h). 
In the second part; biocompatible halloysite nanoclay/2-hydroxyethyl cellulose (HNC/HEC) nanocomposite was prepared, infiltration, erosion, swelling behaviors and drug release studies of poly(vinyl alcohol), ibuprofen and 2-hydroxyethyl cellulose (PVA-IBU-HEC) and poly(vinyl alcohol), ibuprofen and HNC/HEC (PVA-IBU-HNC/HEC) matrix tablets were performed at 37±0.1°C and pH 7.4. Debye-Scherrer method was applied to determine the nano-crystallite sizes of matrix tablets. The presence of clay provided a more controlled and prolonged release (50 mg PVA-100 mg IBU-50 mg HNC/HEC; 93.1 % drug release at 46 hours at 25±0,1°C) in the matrix tablet, which was attributed to the positive effect of the nano-size of the clay on the drug release behavior of the matrix systems. It was determined that matrix tablets containing HNC/HEC showed higher resistance to erosion (35 mg PVA- 100 mg IBU- 65 mg HNC/HEC; k2= 0.0059 h-1).
The synthesis of poly(N-[3-(dimethylamino)propyl]methacrylamide) (PDMAPMA) homopolymer hydrogel, poly(N-[3-(dimethylamino)propyl]methacrylamide-co-itaconic acid) (P(DMAPMA-co-IA)) copolymer hydrogel, nanocomposite homopolymer and copolymer hydrogels containing in different ratios of halloysite (1, 3 and 5 wt%) and bentonite (1 and 3 wt%) was carried out at 15°C for 24 hours. The effects of different pHs (2.2, 5.3, 7.4, 10.0 and 12.4) and different temperatures (4°C, 15°C, 25°C, 37°C, 45°C and 60°C) in distilled water on the swelling behaviors of PDMAPMA, P(DMAPMA-co-IA), nanocomposite homopolymer and copolymer hydrogels were investigated. The swelling kinetic of hydrogels and nanocomposite gels in distilled water at 25°C and in pH 7.4 phosphate buffer solution at 25°C and 37°C was investigated, and the diffusion mechanism was determined. The synthesized PDMAPMA, P(DMAPMA-co-IA), nanocomposite hydrogels containing halloysite and bentonite were loaded with ibuprofen according to the swelling-diffusion method, and their drug release behaviors were investigated in pH 7.4 phosphate buffer solution at 25°C and 37°C. The drug loading (372.07 mg g-1) and % drug release values (20.67 %) of nanocomposite homopolymer hydrogel including 1% halloysite by weight were higher than other nanocomposite homopolymer hydrogels. The drug loading (478.16 mg g-1) and % release values (32.33% at 37°C) of the nanocomposite copolymer hydrogel containing 3% by weight of bentonite were found to be higher than the other hydrogels. It was determined that drug loading and release depended on itaconic acid, clay, type of clay, pH sensitive swelling behavior of hydrogels and surface charge.
In characterization studies; differential scanning calorimetry (DSC), thermal gravimetric analysis (TGA), Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR), X-ray diffraction (XRD) and scanning electron microscope (SEM) methods were used.