Yeni kinazolinon-imin türevi moleküllerin sentezlenmesi ve glukoz 6-fosfat dehidrogenaz enzim aktivitesi üzerine etkilerinin in vitro ve in siliko yöntemler ile belirlenmesi
Synthesis of new quinazolinone-imine derivative molecules and determination of their effects on activity of glucoses 6-phosphate dehydrogenase enzyme using in vitro and in silico methods
Yazar: FATMA YAPICI
Danışman: DOÇ. DR. MUHAMMET KARAMAN
Kilis 7 Aralık Üniversitesi / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / Moleküler Biyokimya ve Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Bilgisayar destekli tasarım = Computer aided design ; Biyokimya = Biochemistry ; Enzim aktivitesi = Enzyme activity ; Oksidatif stres = Oxidative stress ; Organik kimya = Organic chemistry

Özet:
Pentoz fosfat (PP) yolağı, reaktif oksijen türlerinin (ROS) detoksifikasyonu, indirgeyici biyosentezi ve riboz biyogenezi aracılığı ile hücrelerde büyüme ve gelişmeyi sağlayan önemli yolaklardan bir tanesidir. Hızlı bir şekilde büyüyen kanser hücrelerinin büyüme ve gelişmenin devamlılığını sağlayan PP yolağının bloke edilmesi kanser tedavisinde kemoterapotiklerin etkinliklerinin artırılması için önemlidir. Bu tez çalışmasında, yeni bir kemoterapötik ajan ve kemosensitizör geliştirmek amacı ile yeni kinazolinon-imin türevleri sentezlendi ve G6PD enzim aktivitesi üzerine inhibitör etkileri in vitro çalışmalar ile belirlendi. Sentezlenen kinazolinon-imin türevlerinin G6PD enzim aktivitesini nM düzeyindeki IC50 değerleri ile inhibe ettiği belirlendi. 48,71 nM'lık IC50 değerine sahip olan G6PDInh-3 molekülünün en iyi G6PD inhibitörü özelliği sergilediği belirlendi. İn siliko çalışmalarda G6PDInh-3 molekülünün -8,1 kcal/mol ile en iyi bağlanma afinitesine sahip olduğu belirlendi ve inhibitörün inhibisyon mekanizması aydınlatıldı. Ayrıca sentezlenen tüm moleküllerin ilaç benzerliği sergileyebilecek fizikokimyasal özellikler taşıdığı hesaplandı. Tez çalışması ile kemoterapötik ve kemosensitizör olarak kanser tedavisinde kullanılabilecek ilaç adayları geliştirildi.

Abstract:
Pentose phosphate (PP) pathway is one of the important pathways that promotes cell growth and development via detoxification of reactive oxygen species (ROS), reducing biosynthesis and ribose biogenesis. Blocking the PP pathway which ensures the continuity of growth and development of rapidly growing cancer cells is critical for enhancing the efficacy of chemotherapeutics in cancer treatment. In this thesis, new quinazolinone-imine derivatives were synthesized to develop a new chemotherapeutic agent and chemosensitizer and their inhibitory effects on G6PD enzyme activity were determined using in vitro methods. It was demonstrated that synthesized quinazolinone-imine derivative decreased G6PD enzyme activity at the nM level with IC50 values. It was determined that the G6PDInh-3 compound with an IC50 value of 48.71 nM exhibited the best G6PD inhibitor efficiency. In silico studies, it was determined that the same molecule had the best binding affinity with -8.1 kcal/mol, and the inhibition mechanism of the molecule was clarified. It was also determined that all synthesized molecules had physicochemical properties that could exhibit drug similarity. Drug candidates that can be used in cancer treatment as chemotherapeutic and chemosensitizers were developed through the thesis.