Şizofreni Hastalarında Klozapin ve Norklozapin Kan Plazma Düzeylerine ABCB1 3435C>T ve UGT1A4 L48V Polimorfizmlerinin Etkisi
The Effect of ABCB1 3435 C>T and UGT1A4 L48V Polymorphisms to the Plasma Clozapine and Norclozapine Levels in Patients with Schizophrenia
Yazar: FEZİLE ÖZDEMİR
Danışman: PROF. DR. HALİT SİNAN SÜZEN
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Adli Bilimler Ana Bilim Dalı / Adli Kimya ve Adli Toksikoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2020
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Genetik = Genetics
Dizin: Klozapin = Clozapine ; Şizofreni = Schizophrenia

Özet:
Klozapin (KLZ), tedaviye dirençli şizofreni hastalarında kullanılan atipik bir antipsikotiktir. Bu ilaç dar terapötik indekse sahip olması, çevresel ve biyolojik faktörlerin plazma ilaç düzeyine etkileri nedenleriyle kullanımda çeşitli sorunlarla karşılaşılabilmektedir. Plazma KLZ seviyesindeki farklılıkların nedenleri arasında ilaç metabolizma enzimlerini kodlayan genlerdeki farklılıklar büyük öneme sahiptir. Bu çalışmada KLZ metabolizmasında görev yapan ABCB1 ve UGT1A4 genlerindeki farklılıkların plazma KLZ ve ana metaboliti olan norklozapin (DKLZ) düzeylerine etkisi araştırılmıştır.
Şizofren tanısı alan 94 hastada plazma KLZ ve DKLZ düzeylerinin yüksek performanslı sıvı kromotografisi ile miktar tayini yapılmıştır. Bu hastalardaki hedef gen polimorfizmleri ise polimeraz zincir reaksiyonu- restriksiyon parçası uzunluk polimorfizmi yöntemi ile analiz edilmiştir.
ABCB1 C3435T ve UGT1A4 L48V polimorfizmi varyant allele frekansı sırasıyla %49 ve %13'tür. Bu çalışmada ABCB1 CC, CT ve TT genotipine sahip olan bireylerde KLZ C/D düzeyi ortancası (x̃) (Min; Maks) değerleri sırasıyla 1,18 ng/ml/mg (0,42 ng/ml/mg; 6,86 ng/ml/mg), 1,62 ng/ml/mg (0,06 ng/ml/mg; 9,72 ng/ml/mg) ve 1,41 ng/ml/mg (0,06 ng/ml/mg; 10,49) olarak bulunmuştur. UGT1A4 T142G polimorfizminde TT ve TG+GG genotipine sahip bireylerde KLZ C/D x̃ (Min; Maks) sırasıyla 1,47 ng/ml/mg (0,06 ng/ml/mg; 10,49 ng/ml/mg) ve 1,33 ng/ml/mg (0,31 ng/ml/mg; 3,05 ng/ml/mg); DKLZ C/D düzeyleri x̃ (Min; Maks) ise sırasıyla 0,59 ng/ml/mg (0,06 ng/ml/mg; 4,12 ng/ml/mg) ve 0,44 ng/ml/mg (0,15 ng/ml/mg; 1,13 ng/ml/mg) olarak bulunmuştur. Ayrıca, her iki gen bölgesi kombine edildiğinde ABCB1 TT+ UGT1A4 TT genotipine sahip olan bireylerde hücresel atılımın ve eliminasyonun yavaş olduğu görülmüştür.
Sonuç olarak her iki polimorfizm ve genetik kombinasyonların plazma KLZ ve DKLZ düzeylerine etkisinden elde edilen sonuçlardan, ABCB1 ve UGT1A4 genotiplerinin KLZ tedavisinde etkililğin arttırılabilmesinin ve advers ilaç reaksiyonlarının minimuma indirilebilmesinin sağlanabilmesinde farmakogenetik analiz olarak kullanılma potansiyeline sahip olduğu görülmüştür.

Abstract:
Clozapine (KLZ) is an atypical antipsychotic which used in treatment-resistant schizophrenia patients. The various problems may be encountered in treatment due to KLZ has a narrow therapeutic index and the effects of environmental or biological factors on plasma drug levels. Differences in the genes encoding as a drug metabolism enzyme have major importance among the differences in plasma KLZ level. The aim of this study was to investigate the effects of ABCB1 and UGT1A4 genes on plasma CLZ and its main metabolite, norklozapine (DKLZ).
Plasma CLZ and DKLZ levels were quantified by high performance liquid chromatography in 94 patients with schizophrenia. Target gene polymorphisms in these patients were analyzed by using polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism method.
The variant allele frequency of ABCB1 C3435T and UGT1A4 L48V polymorphism is 49% and 13%, respectively. In this study, the mean values (x̃) (min; max) of KLZ C/D in individuals with ABCB1 CC, CT, TT genotypes were found 1,18 ng/ml/mg (0,42 ng/ml/mg; 6,86 ng/ml/mg), 1,62 ng/ml/mg (0,06 ng/ml/mg; 9,72 ng/ml/mg) and 1,41 ng/ml/mg (0,06 ng/ml/mg; 10,49). Also, KLZ C/D levels mean (x̃) (min; max) were measured as 1,47 ng/ml/mg (0,06 ng/ml/mg; 10,49 ng/ml/mg) and 1,33 ng/ml/mg (0,31 ng/ml/mg; 3,05 ng/ml/mg); DKLZ C/D levels were found as 0,59 ng/ml/mg (0,06 ng/ml/mg; 4,12 ng/ml/mg) and 0,44 ng/ml/mg (0,15 ng/ml/mg; 1,13 ng/ml/mg) for individulas with UGT1A4 GG and UGT1A4 TG+TT genotypes in UGT1A4 T142G polymorphism. Furthermore, when both gene regions were combined, cellular excretion and elimination were found to be slow in individuals with ABCB1 TT + UGT1A4 TT genotype.
In conclusion, it was found that according to the effects of both polymorphisms and genetic combinations on plasma KLZ and DKLZ levels, the genetic analysis has the potential to be used to provide individual effective treatment by increasing efficacy in treatment and reducing adverse drug reactions.