Hematopoetik kök hücre nakli yapılmış hastalarda endokrinolojik parametrelerin değerlendirilmesi
Evaluation of endocrinological parameters in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation
Yazar: İSMAİL ERAY ÇELİK
Danışman: PROF. DR. AYSUN BİDECİ
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Giriş: Hematopoetik Kök Hücre Nakli (HKHN) birçok hematolojik ve onkolojik hastalıkta, konjenital immün ve metabolik sistem bozuklukları ve türlerinin tedavisinde kullanılan, kemik iliğinin myeloablatif veya nonmyeloablatif kemoterapi ve radyoterapi sonrası hastanın kendinden veya sağlıklı bir alıcıdan alınan kemik iliği, periferik kan veya göbek kordonu kaynaklı kök hücrelerle yeniden yapılandırılmasını içeren bir tedavidir. 
Günümüzde alternatif kök hücre kaynaklarının kullanılmasındaki gelişmeler ve bu alanda deneyimli merkezlerin çoğalması, nakil sonrası bakım ve izlemin gelişmesi, komplikasyonların tedavisindeki gelişmelerle birlikte HKHN yapılan ve uzun süre yaşayan pediatrik hasta sayısı artmaktadır. Uzun dönem yaşayan hasta sayısı arttıkça geç dönem komplikasyonların görülme sıklığı artmaktadır. Endokrin komplikasyonlar HKHN yapılmış olgularda en yaygın görülen geç etkiler arasındadır. Kemoterapi, radyoterapi ve HKHN'nin tümü endokrin fonksiyonun bozulmasına neden olabilir. Bu çalışmada HKHN sonrası geç dönemde gelişen endokrinolojik komplikasyonlar ve neden olabilecek risk faktörleri değerlendirilmiştir. 
Yöntem: Çalışmamıza Ankara Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Hematoloji ve Onkoloji Çocuk Kemik İliği Transplantasyonu Ünitesi'nde, çocukluk ve adolesan dönemlerinde malign veya malign olmayan nedenlerle 2005-2023 tarihleri arasında allojenik HKHN yapılmış, naklin üzerinden en az 1 yıl geçmiş, hayatta olup primer hastalık açısından remisyonda kabul edilen, kontrollerine düzenli olarak devam eden 82 hasta değerlendirildi. Buna göre hastalar HKHN'den sonra geç dönemde ortaya çıkabilecek büyüme geriliği, boy kısalığı, obezite, zayıflık, tiroid ve gonadlar ile ilgili komplikasyonlar, puberte gelişim bozukları, kemik mineralizasyon bozuklukları, dislipidemi, diabetes mellitus, insülin direnci ve adrenal yetmezlik açısından HKHN öncesinde ve HKHN sonrası son kontrolde değerlendirildi. Veriler, bilgisayar ortamında IBM-SPSS (Versiyon 27.0) ile değerlendirildi. İstatistiksel anlamlılık için p<0,05 kabul edildi. 
Bulgular: Hastaların %62,2'si (n=51) erkek, %37,8'i (n=31) kızdı. HKHN olan hastaların %53,7'si (n=44) malign etiyolojiye sahip hastalıklarda, %46,3'ü (n=38) nonmalign etiyolojideki hastalıklarda uygulanmıştır. HKHN sonrası değerlendirmede boy kısalığı olan hastalarda HKHN öncesi de boy kısalığı olması durumunda boy kısalığı görülme riskinin arttığı görüldü (p=0,022). HKHN sonrası 82 hastanın 18'inde (%21,9) boy kısalığı (SDS <-2) belirlendi, istatistiksel olarak anlamlı, boy kısalığına neden olan herhangi bir değişken saptanmadı. Vücut kitle indeksi nakil sonrası 82 hastada 5 hasta (%6) zayıf, 8 hasta (%9,7) fazla kilolu, 6 hasta (%7,3) obez olarak değerlendirildi. Sirolimus kullanan hastalarda zayıflık görülme oranı yüksek saptandı (p=0,044). Hastaların tiroid fonksiyon testlerinin değerlendirilmesinde 4 hastada (%4,8) subklinik hipotiroidi, 1 hastada (%1,2) hipertiroidi, 18 hastada (%21,9) hipotiroidi saptandı. Sirolimus kullanan hastalarda TFT normal görülme oranı istatistiksel olarak anlamlı saptandı (p=0,035). HKHN yapılma yaşının artmasıyla BHE görülme oranının istatistiksel olarak arttığı görüldü (p=0,049). Dislipidemi değerlendirmesinde hastalardan primer hastalığı malign olan (p=0,010) ve HR'de radyoterapi alanlarda dislipidemi görülme oranında istatistiksel olarak artış olduğu görüldü (p=0,006). Nakil yaşı ile insülin direnci varlığı arasında ise nakil yaşı büyüdükçe insülin direnci gelişme riskinde artış saptandı (p=0,003). HKHN yapılma yaşı ile DM varlığı arasında HKHN yapılma yaşı büyüdükçe DM gelişme riskinde artış saptandı (p=0,014). Siklosporin kullanımı DM olmayanlarda, Sirolimus kullanımı ise DM olanlarda yüksek saptandı (p=0,045 ve p=0,049). Hastaların primer hastalığının malign olması (p=0,023) ve radyoterapi alması ile DM gelişme riskinde artış olduğu saptandı (p=0,021). Osteoporoz görülen hastaların HKHN yaşı normal KMD'ye sahip olan hastalara göre anlamlı yüksek bulundu (p=0,009). Pubertal dönemde olan 58 hastadan 13 hastada (%22,4) gonadal yetmezlik saptandı. Gonadal yetmezlik değerlendirilmesinde HKHN sırasında; yüksek yaşta olmak (p=0,011), 10 yaşından büyük olmak (p<0,001), pubertal döneme girmiş olmak (p=0,002), kız cinsiyet (p=0,048) ve HR'de myeloablatif tedavi uygulanması (p=0,032) istatistiksel olarak anlamlı saptandı. 
HKHN öncesi ve son kontroldeki laboratuvar değerlerinin karşılaştırmasında hastaların nakil sonrası D vitamini, HDL, LDL, total kolesterol ve HbA1c değerleri nakil öncesine göre yüksek buna karşın trigliserit değerlerinin ise istatistiksel anlamlı düşük bulunmuştur (p<0,05). 
Sonuç: Çalışmamız allojenik HKHN yapılmış çocuk ve adolesanların HKHN'den en az 1 yıl sonra görülen endokrinolojik komplikasyonlarını değerlendirmektedir. Literatürde pediatrik dönemde HKHN'den sonra endokrinolojik komplikasyonların büyük oranda HKHN sırasındaki yaş, TBI ve KT ilişkili olduğu vurgulanmaktadır. Çalışmamızda geç dönem endokrin sorunların HKHN sonrasında nadir görülmediğini, HR'de kullanılan TBI ve özellikle myeloablatif rejimlerin ve HKHN sonrasında kullanılan immunsupresif tedavilerin endokrinolojik komplikasyonlar açısından risk taşıdığı görüldü. Hastaların ve primer hastalığın değiştirilemez riskleri dışında endokrinolojik komplikasyonları azaltmak için HKHN'de kullanılacak tedavinin seçimi ve ortaya çıkabilecek endokrinolojik komplikasyonları önlemek, erken tanımak ve tedavisini erken uygulamak için HKHN yapılması planlanan ve yapılan pediatrik hastaların Çocuk Endokrinoloji tarafından takip edilmesi önemlidir. 
Anahtar kelimeler: Hematopoetik kök hücre nakli, kemoterapi, radyoterapi, çocuk, adolesan, pediatri, endokrin, komplikasyon, boy kısalığı, obezite, hipotiroidi, kemik mineral dansitesi, osteoporoz, diabetes mellitus, adrenal yetmezlik, hipogonadizm

Abstract:
Introduction: Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT) is a treatment method used for many hematologic and oncologic diseases, as well as congenital immune and metabolic system disorders. It involves the reconstruction of bone marrow using stem cells derived from the patient's own or a healthy donor's bone marrow, peripheral blood, or umbilical cord blood following myeloablative or nonmyeloablative chemotherapy and radiotherapy. Advances in the use of alternative stem cell sources and the growth of experienced centers in this field, along with improvements in post-transplantation care and monitoring, have led to an increase in the number of pediatric patients undergoing HSCT and achieving long-term survival. However, as the number of long-term survivors grows, the incidence of late complications also rises. Endocrine complications are among the most common late effects observed in HSCT recipients. Chemotherapy, radiotherapy, and HSCT itself can impair endocrine functions. This study evaluates endocrine complications that develop in the late post-transplant period and the risk factors associated with these complications. 
Methods: Our study included 82 patients who underwent allogeneic HSCT during childhood or adolescence for malignant or non-malignant indications between 2005 and 2023 at the Pediatric Hematology and Oncology Bone Marrow Transplantation Unit, Gazi University Faculty of Medicine, Ankara, Turkey. Patients were at least one year post-transplant, in remission concerning their primary disease, and attending regular follow-ups. Patients were assessed for growth retardation, short stature, obesity, malnutrition, thyroid and gonadal complications, pubertal developmental disorders, bone mineralization disorders, dyslipidemia, diabetes mellitus, insulin resistance, and adrenal insufficiency. Data were analyzed using IBM-SPSS (Version 27.0), with statistical significance set at p≤0.05. 
Results: Of the 82 patients, 62.2% (n=51) were male, and 37.8% (n=31) were female. HSCT was performed for malignant conditions in 53.7% (n=44) of cases and non-malignant conditions in 46.3% (n=38). Short stature prior to HSCT significantly increased the risk of short stature post-transplant (p=0.022). At the final evaluation, short stature (SDS <-2) was detected in 21.9% (n=18) of patients, but no statistically significant variables were identified as contributing factors. BMI evaluation revealed that 6% (n=5) were underweight, 9.7% (n=8) were overweight, and 7.3% (n=6) were obese. Underweight status was more common in patients using sirolimus (p=0.044). 
Thyroid function tests indicated subclinical hypothyroidism in 4.8% (n=4), hyperthyroidism in 1.2% (n=1), and hypothyroidism in 21.9% (n=18). Normal thyroid function was significantly associated with sirolimus use (p=0.035). The risk of growth hormone deficiency (GHD) increased with older age at the time of HSCT (p=0.049). Dyslipidemia was more common in patients with malignant primary diseases (p=0.010) and in those receiving radiotherapy during conditioning (p=0.006). Insulin resistance risk increased with older age at transplantation (p=0.003). Similarly, diabetes mellitus (DM) risk rose with older transplantation age (p=0.014). DM was associated with sirolimus use (p=0.049), malignancy (p=0.023), and radiotherapy (p=0.021).Osteoporosis was significantly more common in patients who underwent HSCT at an older age (p=0.009). Among the 58 patients in puberty, 22.4% (n=13) had gonadal insufficiency. Gonadal insufficiency was significantly associated with older age at HSCT (p=0.011), age ≥10 years at transplantation (p<0.001), pubertal status at the time of HSCT (p=0.002), female sex (p=0.048), and myeloablative conditioning regimens (p=0.032). 
Post-HSCT laboratory evaluations showed higher levels of vitamin D, HDL, LDL, total cholesterol, and HbA1c compared to pre-transplant levels, whereas triglyceride levels were significantly lower (p<0.05). 
Conclusion: This study evaluates endocrine complications occurring at least one year after allogeneic HSCT in children and adolescents. Literature highlights that such complications are primarily related to age at HSCT, total body irradiation (TBI), and chemotherapy. Our findings confirm that late endocrine complications are not uncommon following HSCT. High-risk conditioning regimens, particularly myeloablative therapies and TBI, as well as post-transplant immunosuppressive treatments, were found to pose significant risks for endocrine complications. To minimize these complications, careful selection of conditioning regimens and close follow-up by pediatric endocrinology are critical for early diagnosis and management. 
Keywords: Hematopoietic stem cell transplantation, chemotherapy, radiotherapy, children, adolescents, pediatrics, endocrine, complications, short stature, obesity, hypothyroidism, bone mineral density, osteoporosis, diabetes mellitus, adrenal insufficiency, hypogonadism.