Depresyon tedavisinde ın sılıco yeni aday MAO inhibitörü tasarımı
In silico new candidate MAO inhibitor design for depression treatment
Yazar: KADRİYE BALDIK
Danışman: DOÇ. DR. VİLDAN ENİSOĞLU ATALAY
Üsküdar Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyomühendislik Ana Bilim Dalı / Biyomühendislik Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Biyomühendislik = Bioengineering ; Kimya = Chemistry
Dizin: Depresyon = Depression ; Duygu = Emotion ; Moleküler kenetleme = Molecular docking ; Monoamin oksidaz = Monoamine oxidases ; Nörotransmitter ajanlar = Neurotransmitter agents

Özet:
Bireylerin genel iyilik halleri, duygusal durumlarının başarılı bir şekilde düzenlenmesiyle doğru orantılıdır. Duygular, bireylerin içinde bulundukları durumun kendi amaçlarına uygun olup olmadığı konusunda çeşitli sinyaller almalarına yarayan ve onların genel olarak hayata bakış açılarını yönlendiren temel unsurlardır. Bireylerin duygularının ortaya çıkışında, onların olayları değerlendiriş tarzı belirleyici bir role sahiptir. Eğer birey karşısındaki olayı negatif anlam yüklü bir kavram çerçevesinde yorumluyorsa, genellikle olumsuz bir ruh haline bürünmekte, pozitif anlam yüklü bir kavram çerçevesinde ele alıyorsa olumlu bir ruh haline bürünmektedir. 1887 yılından bugüne değin psikoloji konulu kitap ve incelemelerin listesine göz atıldığında öfke, sıkıntı ya da depresyon ile ilgili 136.728 adet çalışma yapıldığı, buna karşılık neşe, doyum ve mutluluk gibi olumlu duygulara ilişkin sadece 9.510 adet çalışma yapıldığı görülmektedir. Buradan çıkarılabilecek anlamlı sonuçlardan birisi, bireylerin genel iyilik halleri açısından olumlu duyguların da en az olumsuz olanları kadar çalışılması gerektiğidir.   
Öte yandan, duyguların insan yaşamında, bireyin psikolojik işlevselliği ve yeterliliği üzerinde önemli bir rolü olduğu unutulmamalıdır. Psikopatolojinin kavramsallaştırılmasında duyguların merkezi bir yer işgal etmesinin ve buna bağlı olarak duyguların kimyasal boyutunun incelenme ve anlaşılma isteğinin arkasında bu gerçek yatmaktadır. Nitekim beyindeki iletişimin, sinir hücreleri boyunca çıkan elektrik atımlarına dayandığı, hücre faaliyetlerinin ve bu faaliyetlerin neden oldukları zihinsel ve fiziksel durumların nörotransmiter denilen kimyasalların etkisi altında olduğu bilinmektedir. 
Monoamin Teorisi'ne göre, depresyonun oluşumunda esas etken nörotransmiter eksikliğidir; özellikle kişinin ruh halini düzenleyip mutluluk veren dopamin, serotonin ve norepinefrin monoaminleri gibi nörotransmiterlerin beyindeki eşik seviyelerinin altına düşmeleri depresyon oluşumuna zemin hazırlamaktadır. Bu duruma çözüm olarak, MAO inhibitörleri, sinaptik aralıkta monoamin nörotransmiterleri arttırıp depresyonun iyileşmesini sağlayabilmektedir. MAO inhibitörleri, bunu, monoamin nörotransmiterleri parçalayan MAO enzimini inhibe ederek başarmaktadırlar. Bu nokta, MAO enzimlerinin moleküler yapı ve özellikleri, substratları ve inhibitörlerine ilişkin yapılan çalışmaların sayısını artırmış olsa da günümüzde hâlâ özgül, yan etkileri azaltılmış yeni ve etkin MAO inhibitörlerinin sentezine ihtiyaç bulunmaktadır. Nitekim bu ihtiyaçtan hareketle depresyon hastalığının tedavisine katkıda bulunmak amacıyla bu hastalıkta rol oynayan pek çok proteinden 2Z5X ve 1S3E kristal X-ışını yapısı üzerinde çalışılmış, hastalığın tedavisinde kullanılan ilaçların, bitki aktiflerinin yapıca veya işlevsel benzerlerinin afiniteleri araştırılmıştır. Afinite değeri – 9.8 olan medicarpin  ve  -7.2 olan coumarin molekülleri türevlendirilerek yeni aday medicarpin ve coumarin molekülleri tasarlanmıştır. Monoamin Oksidaz bir flavo enzimdir. Bu nedenle çalışılan ilaç ve bitki aktiflerinin flovon ve flavanon içerikli olmalarına özen gösterilmiştir. Yine MAO A PDB 2Z5X ve MAO B 1S3E için seçici inhibitör etki göstereceği tahmin edilen medicarpin ve coumarin türevlerinin konformerleri ve geometrik optimizasyonları Spartan'14 yazılımı ile yapılmıştır. Bu yapılardan medicarpin ve coumarinin bağlanma bölgelerine, sübstitüe gruplar bağlanarak türevleri elde edilmiştir. MAO enzimine ait 2Z5X ve 1S3E PDB ID kodlu kristal yapılar protein data bank programından alınarak Autodock ve Autodock Vina Yazılımları ile moleküler kenetlenme çalışması ve regresyon analizi yapılmış, bunun sonucunda R2 değeri 0,72 olarak bulunmuştur. Discovery Studio Visualer programında proteinlerin kenetlenmeye hazırlanması ve kenetleme sonrası ligand-amino asit etkileşimi 2D görüntüsünün alımı gerçekleştirilmiştir. Kenetlenme çalışmaları ve aminoasit ligand etkileşimleri sonuçları ile MAO enzimi için daha iyi bağlanma enerjisine sahip olabilecek 50 adet medicarpin 64 adet coumarin türevi olan aday molekül tasarlanmıştır. Yapılan türevlendirme çalışmalarında aktif bölge için daha hidrofilik yapıların tasarımının, bağlanma afinitesini iyileştirdiği görülmüştür. İlgili moleküllere ait parametreler biyokimyasal deney çalışmaları için öncül veri olarak önerilmektedir.

Abstract:
The general well-being of individuals is directly proportional to the successful regulation of their emotional states. Emotions are the basic elements that enable individuals to receive various signals about whether the situation they are in is suitable for their own purposes and direct their view of life in general. The way individuals evaluate events has a decisive role in the emergence of their emotions. If the individual interprets the event in the framework of a concept loaded with negative meaning, he usually takes on a negative mood, and if he handles it within the framework of a concept loaded with positive meaning, he takes on a positive mood. When we look at the list of books and reviews on psychology since 1887, it is seen that 136,728 studies were conducted on anger, distress or depression, while only 9,510 studies were conducted on positive emotions such as joy, satisfaction and happiness. One of the meaningful conclusions that can be drawn from this is that positive emotions should be studied at least as much as negative ones in terms of general well-being of individuals.
On the other hand, it should not be forgotten that emotions have an important role in human life, on the psychological functionality and competence of the individual. This fact lies behind the fact that emotions occupy a central place in the conceptualization of psychopathology and, accordingly, the desire to examine and understand the chemical dimension of emotions. As a matter of fact, it is known that the communication in the brain is based on electrical pulses along the nerve cells, and the cell activities and the mental and physical states caused by these activities are under the influence of chemicals called neurotransmitters.
According to the Monoamine Theory, the main factor in the formation of depression is the lack of neurotransmitters; The fact that neurotransmitters such as dopamine, serotonin and norepinephrine monoamines, which regulate one's mood and give happiness, fall below the threshold levels in the brain, paves the way for the formation of depression. As a solution to this situation, MAO inhibitors can increase monoamine neurotransmitters in the synaptic cleft and improve depression. MAO inhibitors achieve this by inhibiting the MAO enzyme that breaks down monoamine neurotransmitters. Although this point has increased the number of studies on the molecular structure and properties, substrates and inhibitors of MAO enzymes, there is still a need for the synthesis of specific, new and effective MAO inhibitors with reduced side effects. As a matter of fact, in order to contribute to the treatment of depression, 2Z5X and 1S3E crystal X-ray structures of many proteins that play a role in this disease have been studied, and the affinities of the drugs used in the treatment of the disease, the structural or functional analogs of plant actives have been investigated. New candidate medicarpine and coumarin molecules were designed by derivatizing medicarpin with an affinity value of –9.8 and coumarin with an affinity value of –7.2. Monoamine Oxidase is a flavo enzyme. For this reason, care has been taken to ensure that the studied drugs and plant actives contain flovone and flavanone. Again, conformers and geometric optimizations of medicarpine and coumarin derivatives, which are predicted to have selective inhibitory effects for MAO A PDB 2Z5X and MAO B 1S3E, were made with Spartan'14 software. Substituted groups were attached to the binding sites of medicarpine and coumarin from these structures and derivatives were obtained. 2Z5X and 1S3E PDB ID coded crystal structures belonging to the MAO enzyme were taken from the protein data bank program in Autodock and Autodock. QSAR parameters as a result of molecular docking study with Vina Software were determined and regression analyzes were performed. Discovery of it studio In the Visualer program, the preparation of the proteins for chelation and the acquisition of 2D images of the ligand-amino acid interaction after chelation were performed. With the results of docking studies and amino acid ligand interactions, candidate molecules with 50 medicarpin and 64 coumarin derivatives, which may have better binding energy for the MAO enzyme, were designed. The parameters obtained from the relevant molecules as a result of the calculations are suggested as preliminary data for biochemical experiments.