Prostat kanseri ve BPH (Benign prostat hiperplazisi) hastalarında idrarda tüm genom ekspresyon araştırması
Whole genome expression analysis in urine samples of prostate cancer and BPH (Benign Prostate Hyperplasia) patients
Yazar: TAHA REŞİD ÖZDEMİR
Danışman: DOÇ. DR. HALUK AKIN
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Gen ifadesi = Gene expression ; Genom = Genome ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prostas = Prostas ; Prostat hiperplazisi = Prostatic hyperplasia ; Prostat neoplazmları = Prostatic neoplasms ; İdrar = Urine

Özet:
Dünyada ölümlerin ikinci sebebi kanserdir. Erkeklerde kansere bağlı ölümlerin en sık ikinci nedeni olarak yerini alan prostat kanseri, Avrupa ve Amerikalı erkeklerde en sık görülen kanserdir. Amerika?da her yıl 200 000 kişi tanı almakta ve yaklaşık 30 000 kişi bu hastalık nedeniyle ölmektedir. Yaşlanan erkeklerde en yaygın görülen benign neoplazm, benign prostat hiperplazisidir (BPH).  BPH, prostat bezinin büyümesi olup 60 yaşındaki erkeklerin > %50 `nde ve 85 yaşındaki erkeklerin  ~ % 90? ında histolojik olarak tanımlanabilmektedir. Kanserde erken tanı, tedavi yönteminin belirlenmesi ve etkinliği için oldukça önemlidir. Günümüzde prostat kanserinin saptanmasında tanısal araçlar olarak serum PSA (prostat spesifik antijen) ölçümleri, parmakla rektal muayene (PRM) ve kesin tanı koydurucu olarak transrektal USG (ultrasonografi) eşliğinde yapılan prostat biyopsileri yer almaktadır. Serum PSA ölçümü son 25 yıldır prostat kanserinin teşhisinde ve tedavi sonrası hasta izleminde kullanılmaktadır. Ancak PSA, prostat için spesifik olup prostat kanseri için değildir. Benign prostat hiperplazisi, prostatit, prostat apsesi, prostat irritasyonu gibi benign prostat hastalıklarında da serum PSA değerleri yükselmekle beraber prostat kanserli hastaların bazılarında normal bulunmaktadır. Dolayısıyla prostat kanserinin kesin tanısı için histolojik doğrulama gerekmekte olup bunun için de multipl biyopsiler yapılmaktadır. Benign prostat hiperplazisinin prostat kanseri açısından takibinde rutinde izlenen yol tekrarlanan prostat biyopsileridir. Biyopsi kararının verilmesinde yüksek serum PSA değerleri dikkate alınmaktadır. Ancak PSA, prostat kanseri için spesifik olmadığı için negatif biyopsi oranları yüksek olmakta dolayısıyla gereksiz tekrarlanan biyopsi oranları artmaktadır. Serum PSA değerinin spesifite ve sensitivitesinin düşük olması, kesin tanı için düzenli aralıklarla tekrarlanan multipl biyopsi yönteminin invazif olmasından dolayı prostat kanseri erken tanısında kullanılmak üzere sensitivite ve spesifitesi daha yüksek olan yeni biyomarkörlerin arayışı içine girilmiştir. Araştırılan markörlerde olması istenen başlıca özellik sadece prostata spesifik olmayıp BPH ve prostat kanseri arasında ayrım yapabilecek farklı düzeyde gen ekspresyon paternlerine sahip olmalarıdır. Bu amaçla günümüzde genel olarak dünyada yapılan çalışmalar gen ekspresyon analiz çalışmalarıdır. Ancak çalışmalar genellikle doku ve serum (plazma) örneklerinden yapılmakta olup birkaç genle sınırlı kalmaktadır. Doku ve serum tabanlı çalışmalara kıyasla invazif olmayan idrar tabanlı çalışmalar daha nadir yer almaktadır. Bu çalışmamızdada literatürde henüz bildirilmemiş, invazif olmayan yöntemle prostat kanserli ve BPH?lı hastalardan ve kontrol grubundan elde edilecek idrar örneklerinin mikroarray sistemi kullanılarak karşılaştırmalı tüm genom ekspresyon analizlerinin yapılması planlanmıştır.
Çalışmamız, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik ve Üroloji Anabilim Dalları ekiplerince yürütülmüştür. Çalışmamızın sonucunda BPH ve prostat kanseri arasındaki gen ekspresyon düzeylerindeki farklılıklar ortaya konularak hem prostat kanseri ve BPH?ın gelişiminde rol oynayan ancak tam aydınlatılmamış olan moleküler mekanizmalar hakkında bilgi edinilmesi; hem de prostat kanserinin invazif olmayan erken tanısında kullanmak ve tedavisinde moleküler düzeyde hedefler belirlemek üzere yeni aday biyomarkörlerin ortaya konulması ve literatüre katkı sağlanması amaçlanmıştır.

Anahtar Kelimeler: Prostat kanseri, BPH (Benign Prostat Hiperplazisi), idrar, biyomarkör, gen ekspresyonu, mikroarray.

Abstract:
Cancer is the second reason of human deaths in the world. Prostate Cancer is the most common cancer in European and American male. It is the second fatal cancer in men.  In USA it has been reported that 200 000 individuals are diagnosed and 30.000 individuals are died because of prostate cancer every year. Benign prostatic hyperplasia (BPH) is the most common benign neoplasm among aging men. BPH is a disease characterized by prostate gland enlargement and the prevalence of histologically identifiable BPH is >50% for 60-year-old men and ~90% by age 85 years. Early diagnosis of cancer is very important to determine the treatment?s method and effectiveness. Today, digital rectal exams (DRE), serum PSA (prostate specific antigen) measurements and transrectal ultrasound guided prostate biopsies (TRUS) are located as the diagnostic tools for detecting prostate cancer. Over the past 25 years, serum prostate-specific antigen (PSA) has been used for the diagnosis of prostate cancer and for monitoring patients after therapy. However PSA is specific for prostate gland but not for prostate cancer. Serum PSA values are elevated in benign prostate disease such as benign prostate hyperplasia, prostatitis, prostate abscess, prostate irritation; nevertheless values are normal in some patients with prostate cancer. Therefore, histological confirmation is required for definitive diagnosis  of prostate cancer and for that reason multiple biopsies are performed. In routine the way for cancer following-up of benign prostatic hyperplasia is repeated prostate biopsies. A high serum PSA values are taken into consideration for making decision of biopsy. However the negative biopsy rates are become so high due to PSA is not specific for prostate cancer and so unnecessary repeated biopsy rates are increasing. It was entered into the research to determine new biomarkers that have higher sensitivity and specificity due to the low specificity and sensitivity of serum PSA values and repeated multiple biopsies that are invasive method at regular interval and are required for definitive diagnosis of prostate cancer. The desired main feature of investigated markers is not only specific for prostate and also have different levels of expression pattern to be able to distinguish between BPH and prostate cancer. For this purpose today, in general the studies are gene expression analysis in the world. However, studies that are usually being performed tissue and serum (plasma) samples are limited to a few genes. Tissue and serum-based studies are more rare compared to the non-invasive urine-based studies. In this study that is not reported yet in the literature, the comparative whole genome expression analysis of urine samples that to be obtained from prostate cancer and BPH patients and the control group as non-invasive, is planned by using the microarray system.      
This study had been executed by the Ege University Faculty of Medicine Department of Medical Genetics and Department of Urology. At the end of this study it was aimed to acquire information about  unexplained and unknown molecular mechanisms that play a role in the development of prostate cancer and BPH and also was aimed to revealed new candidate biomarkers for using in the early diagnosis of prostate cancer as non-invasive and determining new targets for treatment of prostate cancer at the molecular level and aimed to contribute the literature by revealing the differences in levels of gene expression between BPH and prostate cancer.

Keywords: Prostate cancer, BPH (Benign Prostate Hyperplasia), urine, biomarker, gene expression, microarray.