Farklı doz ve zamanda uygulanan p-glikoprotein induktör ve substratlarının dokulara ilaç geçişi üzerine etkinliğinin belirlenmesi
Determination of effectiveness of p-glycoprotein? s inductor administered at different doses and time and substrate on drug penetration into tissues
Yazar: GÜL ÇETİN
Danışman: PROF. DR. BÜNYAMİN TRAŞ
Selçuk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji ve Toksikoloji (Veterinerlik) Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2013
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Veteriner Hekimliği = Veterinary Medicine
Dizin: Glikoproteinler = Glycoproteins ; Levofloksasin = Levofloxacin ; Zehirlenmeler = Poisonings ; İlaç biçimleri = Dosage forms ; İlaç taşıyıcılar = Drug carriers ; İlaçlar = Drugs ; İvermectin = Ivermectin

Özet:
Araştırmanın amacı, P-glikoprotein?in (P-gp) induktör ve substratları ile modifikasyonunun dokulara ilaç geçişini nasıl etkilediğini ortaya koymaktır. Araştırma rat ve fareler üzerinde, iki aşamada yürütüldü. Birinci aşamada 48 adet erişkin erkek Spraque-Dawley ırkı rat kullanıldı. Ratlardan 6 adedi metot validasyon çalışmalarında kullanılmak üzere kontrol grubu (0. Grup) olarak ayrıdıktan sonra 42 adedi 7 eşit gruba ayrıldı. 1. gruba levofloksasin (LVF) (100 mg/kg, periton içi), 2. gruba LVF (100 mg/kg, periton içi) + LVF uygulamasından sonraki 30. dakikada 7,5 mg/kg dozunda deksametazon (DM) (periton içi), 3. gruba LVF (100 mg/kg, periton içi) + 2 saat sonra 7,5 mg/kg dozda DM (periton içi), 4. gruba LVF (100 mg/kg, periton içi) + 2 saat sonra 20 mg/kg DM (periton içi), 5. gruba LVF (100 mg/kg, periton içi) + 2 saat sonra 100 mg/kg dozunda DM (periton içi), 6.gruba LVF (100 mg/kg, periton içi) + 4 saat sonra 7,5 mg/kg dozunda DM (periton içi) ve 7. gruba LVF (100 mg/kg, periton içi) + 100 mg/kg dozunda feksofenadin (oral) uygulandı. LVF uygulamasından sonraki 7.  saatte tüm gruplardaki hayvanlardan kan örnekleri, beyin ve testis dokuları alındı. Doku ve plazma örneklerinin LVF konsantrasyonları HPLC ile belirlendi. İkinci aşama 40 adet erişkin erkek Balb-c ırkı fare kullanıldı. Fareler 4 eşit gruba ayrıldı ve her gruptaki farelere ivermektin LD50 dozunda (80 mg/kg, oral) uygulandı. İvermektin uygulamasından 30 dk. sonra 2.gruba DM (7,5 mg/kg, periton içi), 3. gruba LVF (100 mg/kg, periton içi) ve 4. gruba rifampin (100 mg/kg, periton içi) uygulandı. Gruplar hayatta kalma yönünden değerlendirildi. Düşük doz ve 30.dk?da uygulanan DM?nun beyne LVF geçişini azalttığı, yüksek doz ve 2.saatte uygulanan DM?nun ise beyin ve testis dokusu ile plazmaya LVF geçişini artırdığı görüldü. Ayrıca feksofenadinin beyne LVF geçişini artırdığı belirlendi. İvermektinin LD50 doz (80 mg/kg) uygulaması sonrası hayatta kalma oranı üzerine DM, rifampin ve LVF uygulamalarının istatistiksel anlamda önemli olmadığı ancak hayatta kalma oranı üzerine rifampinin nispeten daha etkili olduğu (8/10) görüldü. Bu sonuçlar tedavisi zor hastalıklara ve zehirlenmelere yönelik yeni tedavi stratejileri geliştirilmesinde ve ilaç-ilaç etkileşimlerinde P-gp modülasyonunun önemli bir potansiyel olabileceğini gösterdi.
Anahtar Sözcükler: Doku konsantrasyonu; ivermektin; levofloksasin; P-gp modülasyonu; zehirlenme.

Abstract:
The aim of this study is to determine effect of P-glycoprotein (P-gp) modification with its inductor and substrates on drug penetration into tissues. The study was carried out in two stages on mice and rats. A total of 48 male adult Spraque-Dawley rats were used in the first stage. 6 rats were used in the studies metod validation, then 42 rats were divided into 7 equal groups. Levofloxacine (LVX) administered by intraperitoneal route at 100 mg/kg dose in all group animals. Dexamethasone  (DEX) at 7,5 mg/kg dose by intraperitoneal route administered at half an hour after LVX in 2. group animals. DEX administered at doses of 7,5, 20 and 100 mg/kg by intraperitoneal route at 2 hour after LVX administrations in 3., 4., and 5. group animals, respectively. DEX administered at single dose of 7,5 mg/kg by intraperitoneal route at 4 hour after LVX administration in 6. group animals. In 7. group animal, fexofenadine administered at 100 mg/kg dose by gastric gavage at same time with LVX administration (intraperitoneal). Blood samples were collected from heart animals in all groups at 7 hour after LVX administration. After plasma, brain and testes taken from each of animals, LVX concentrations in all groups analyzed with HPLC. In the second stage a total of 40 male adult Balb-c mice were used. Animals were divided into 4 groups including 10 animals in each group. Ivermectin administered at LD50 dose by oral route with gastric gavage in all groups. DEX, LVX, rifampin administered by intraperitoneal route 30 min. after ivermectin administered in 2. , 3. and 4. groups, respectively. Groups were evaluated in terms of survival. It was determined that DEX reduced penetration at brain of LVX in the low dose and 30 min., but its increased penetration at brain of LVX in the high dose and 2 hour. The data also demonstrate that fexofenadine increased LVX penetration at brain. In addition to, Altough it was determined that DEX, rifampin and LVX administrations show statistically the same effect on the survival rate following ivermectin administration at LD50 dose, the better efficacy was observed in rifampin administration (8/10). These results indicate that P-gp modulation may be an important potential the development of new therapy strategys for difficult to treat diseases and toxications and in drug-drug interaction.

Key Words: Tissue concentration; ivermectin; levofoxacin; P-gp modulation; toxication.