İndol halkası taşıyan yeni tiyazol türevlerinin sentezi ve küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hücreleri üzerine hedefe yönelik antikanser etkilerinin değerlendirilmesi
Synthesis of new thiazole derivatives with an indole ring and evaluation of their targeted anticancer effects on non-small cell lung cancer cells
Yazar: SEDA BAŞ
Danışman: PROF. DR. MEHLİKA DİLEK ALTINTOP ; DOÇ. DR. BELGİN SEVER
Anadolu Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms ; Apoptozis = Apoptosis ; Karsinoma-küçük hücreli olmayan-akciğer = Carcinoma-non small cell-lung ; Protein kinazlar = Protein kinases ; Tiyazoller = Thiazoles ; İndoller = Indoles

Özet:
Bu çalışmada, on iki adet yeni tiyazolil hidrazon türevi (1-12) sentezlenmiş ve bu bileşiklerin yapıları spektroskopik yöntemler ile teyit edilmiştir. Tüm bileşiklerin A549 insan akciğer adenokarsinom hücreleri üzerine sitotoksik etkileri MTT deneyi ile saptanmıştır. Test edilen tüm bileşiklerin erlotinibden daha etkili oldukları belirlenmiştir. Özellikle 2, 3 ve 10 nolu bileşikler A549 hücreleri üzerine çok güçlü antikanser etki göstermişlerdir. Bu üç bileşiğin K562 kronik miyeloid lösemi ve periferik kan mononükleer hücrelerine karşı sitotoksik etkileri değerlendirilerek selektivite indeksleri belirlenmiştir. 2, 3 ve 10 nolu bileşiklerin erlotinibden daha seçici antikanser etkiye sahip oldukları bulunmuştur. Bu üç türevin in vitro epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) tirozin kinaz (TK) inhibitör etkileri araştırılmıştır. 2-[2-((5-Kloro-1H-indol-3-il)metilen)hidrazinil]-4-(4-nitrofenil)tiyazol (2), diğer bileşiklere kıyasla daha güçlü EGFR TK inhibitör aktivite göstermiştir. Ayrıca bu bileşiğin farklı TK enzimleri üzerine inhibitör etkileri de değerlendirilmiştir. 2 nolu bileşik erlotinibe kıyasla özellikle HER2, LCK, CSK, FYN A ve IGF1R enzimleri üzerine daha iyi inhibitör aktivite göstermiştir. Bu sonuç, 2 nolu bileşiğin erlotinibden farklı bir TK inhibitör profiline sahip olduğunu işaret etmektedir. Bu bileşiğin A549 hücrelerinde apoptotik etkisi de araştırılmıştır. 2 nolu bileşik, A549 hücrelerinde apoptozu erlotinibden daha fazla indüklemiştir. In vitro çalışmalar sonucu, 2 nolu bileşiğin A549 hücre dizisi üzerine sitotoksik ve apoptotik etkilerini çoklu TK inhibisyonu yoluyla gösterdiği tespit edilmiştir.

Abstract:
In this study, twelve new thiazolyl hydrazone derivatives (1-12) were synthesized and the structures of these compounds were confirmed by spectroscopic methods. The cytotoxic effects of all compounds on A549 human lung adenocarcinoma cells were determined by MTT assay. All tested compounds were found to be more effective than erlotinib. In particular, compounds 2, 3 and 10 showed very strong anticancer effects on A549 cells. By evaluating the cytotoxic effects of these three compounds against K562 chronic myeloid leukemia and peripheral blood mononuclear cells, their selectivity index values were determined. Compounds 2, 3 and 10 were found to possess more selective anticancer activity than erlotinib. In vitro epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase (TK) inhibitory effects of these three derivatives were investigated. 2-[2-((5-Chloro-1H-indol-3-yl)methylene)hydrazinyl]-4-(4-nitrophenyl)thiazole (2) showed stronger EGFR TK inhibitory activity compared to other compounds. In addition, the inhibitory effects of this compound on different TK enzymes were also evaluated. Compound 2 showed better inhibitory activity especially on HER2, LCK, CSK, FYN A and IGF1R enzymes compared to erlotinib. This result indicates that compound 2 has a different TK inhibitor profile than erlotinib. The apoptotic effect of this compound in A549 cells was also investigated. Compound 2 induced apoptosis in A549 cells more than erlotinib. As a result of in vitro studies, it was determined that compound 2 exerts its cytotoxic and apoptotic effects on A549 cell line through multiple TK inhibition.