Diyet içinde fruktoz verilmesinin sıçanların pankreasında MAPK/ERK ve inflamasyon yolakları üzerine etkilerinin incelenmesi
Investigation of the effects of dietary fructose on MAPK/ERK and inflammation pathways in pancreas of rats
Yazar: CEREN GÜNEY
Danışman: PROF. DR. FATMA AKAR
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Metabolik sendrom nedenleri arasında yer aldığı belirtilen yüksek fruktoz tüketiminin, pankreasta morfolojik değişikliklere yol açtığını gösteren bazı çalışmalar bulunmakla birlikte, bu değişiklerin altında yatan moleküler mekanizmaların aydınlatılmasına yönelik çok sınırlı araştırma mevcuttur. Bu tez çalışmasında, Wistar erkek sıçanlara 15 hafta boyunca içme suyu içerisinde %20 fruktoz verilerek metabolik sendrom modeli oluşturulmuştur. Plazma ve pankreas doku örneklerinde, metabolik ve inflamatuvar parametreler ile pankreas dokusunda hücresel stres, mitojenik ve apoptotik sinyal yolağı elemanlarının protein ekspresyonları ve histopatolojik değişimler uygun yöntemler kullanılarak ölçülmüştür. Yüksek fruktoz diyetinin plazma glukoz, trigliserit, VLDL ve total kolesterol düzeylerini arttırdığı saptanmıştır. Histopatolojik analizlerde pankreasta hücresel dejenerasyonunun olduğu gösterilmiştir. Fruktoz alımı, plazma glukagon düzeylerini değiştirmemiş ancak plazma ve pankreatik dokuda insülin düzeyini ve ekspresyonunu arttırmıştır. Hücresel stresle ilişki olarak, GRP78 ve PINK1 pankreatik protein ekspresyonları fruktoz tüketimi sonrası anlamlı düzeyde artmıştır. İnflamatuvar faktörlerden IL-6, NFκB, pNFκB, TNFα, NLRP3 ve IL-1β'nın protein ekspresyonları yüksek fruktoz diyetiyle beslenen sıçanların pankreas dokusunda artmıştır. Yüksek fruktoz diyetinin mitojenik Raf1, ERK1/2, pERK1/2, p38, pp38, JNK1 ve pJNK1 protein ekspresyonlarını pankreas dokusunda anlamlı düzeyde arttırdığı tespit edilmiştir. Apoptotik faktörlerden Fas, p53, aktif caspase-8 ve aktif caspase-3'ün pankreatik protein ekspresyonlarının istatistiksel olarak anlamlı düzeyde arttığı saptanmıştır. Ayrıca, fruktozdan zengin beslenme sonucu pankreas dokusunda glukoz-fruktoz taşıyıcısı GLUT2 protein ekspresyonları önemli ölçüde artmıştır. Bu tez çalışmasının sonuçları, günümüzde önemli bir sorun olan metabolik sendrom ve ilişkili pankreatik bozuklukların mekanizmalarının aydınlatılması, bu patolojik durumların tedavisi ve önlenmesi için yeni yaklaşımlar sunulmasına olanak sağlayabilecektir.

Abstract:
There are some studies showing that high-fructose consumption, which is reported to be one of the causes of metabolic syndrome, leads to morphologic changes in the pancreas. However, there is very limited research to elucidate the molecular mechanisms underlying these changes. In this thesis, a metabolic syndrome model was conducted in male Wistar rats by giving 20% fructose in drinking water for 15 weeks. Metabolic and inflammatory parameters, protein expressions of cellular stress, mitogenic, and apoptotic signaling pathway elements and histopathological changes were measured in plasma and pancreatic tissue samples using appropriate methods. High-fructose diet increased plasma glucose, triglyceride, VLDL, and total cholesterol levels. Histopathologic analysis showed cellular degeneration in the pancreas. Fructose intake did not change plasma glucagon levels but increased plasma level of insulin and its expression in pancreatic tissue. In relation to cellular stress, pancreatic protein expressions of GRP78 and PINK1 were significantly increased after fructose consumption. Of inflammatory factors, IL-6, NFκB, pNFκB, TNFα, NLRP3, and IL-1β were increased in pancreatic tissue. High-fructose diet significantly increased mitogenic Raf1, ERK1/2, pERK1/2, p38, pp38, JNK1, and pJNK1 protein expressions in pancreatic tissue. Protein expressions of apoptotic factors including Fas, p53, active caspase-8, and active caspase-3 were significantly augmented in pancreatic tissue. In addition, a fructose-rich diet significantly elevated glucose-fructose transporter GLUT2 protein expression in pancreatic tissue. The results of this thesis study may provide new approaches for the elucidation of the mechanisms of metabolic syndrome and related pancreatic disorders, which are an important public health issues, and for the treatment and prevention of these pathological conditions.