Hiperprolaktinemili Hastalarda Makroprolaktin Seviyesi Ölçümü ve Klinik Semptomlarla ilişkisi
Measurement of Macroprolactin Levels in Patients with Hyperprolactinemia and Its Relationship with Clinical Symptoms
Yazar: ZEHRA ÖZTÜRK
Danışman: UZMAN UĞUR ATEŞ
Sağlık Bakanlığı / İstanbul Bezm-i Alem Valide Sultan Vakıf Gureba  Eğt. ve Arş. Hast. / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı / Tıp Eğitimi Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2006
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology

Özet:
Gel filtrasyon kromotografisi ile belirlenen moleküler ağırlık temeline dayanarak, insan serumundaki PRL 3 ana sınıfa ayrılmaktadır. Bunlar monomerik PRL, big PRL ve makroprolaktin denilen big-big PRL (bb-PRL)'dir ve bunların moleküler ağırlıkları sırası ile 23, 50-60 ve 150-170 kDa'dur1. Big-PRL ve bb-PRL tespiti için kullanılan metodlar sensitif ve spesifik fakat pahalı olan gel kromotografisi1 ve bb-PRL için tarama testi olan ve tüm immunolojik testlere uygulanamayan PEG presipitasyonudur.
bb-PRL'nin yapısı heterojen olmasına rağmen, makroprolaktinlerin en sık rastlanan formu, PRL ve IgG kompleksidir. Pek çok hiperprolaktinemili hasta yüksek hiperprolaktinemik düzeylere rağmen amenore, galaktore ve infertilite gibi klinik hiperprolaktinemi semptomları göstermemektedir ve spesifik tedaviye gereksinim duymamaktadır.
Çeşitli derecelerde PRL için yapılan immünanalizlerle, makroprolaktin farkedilebilir ve makroprolaktinler PRL'e göre daha yavaş bir klirense sahiptir bu da hiperprolaktinemik rahatsızlıkların değerlendirilmesinde diagnostik karışıklıklara neden olmaktadır. Hiperprolaktinemik serumda makroprolaktinemi insidansı % 15-26 arasında değişmektedir ve bu da PRL dozları için analizler arasındaki farklılığın esas nedenini oluşturmaktadır.
Makroprolaktin içeriği heterojendir ve IgG'li PRL komplexini içerir hem de farklı glikolizasyon derecelerinde monomerik PRL moleküllerine kovalent ya da non-kovalent olarak bağlı polimerler gibi IgG nin olmadığı diğer molekülleri içermektedir. Makroprolaktineminin dopaminerjik ilaçlara karşı olan bariz direncin bir sebebi olduğu düşünülmektedir. Serum makroPRL'lerinin tespiti için esas yöntemler:
•	Gel filtrasyon kromotografisi; hem big-PRL hem de big-big PRL için sensitif ve spesifikdir fakat, zaman alıcıdır ve pahalıdır.
•	%12.5 luk PEG presipitasyonu; basit ve ucuzdur fakat, big-PRL yi tespit etmez ve tüm immünometrik analizler için uygun değildir.
•	Santrifüjal ultrafiltrasyon; bu da big-PRL yi tespit edemez

Coalo ve ark.'nın 'hiperprolaktinemide cabergoline cevap ve prevalans ve klinik durumda cinsiyet farklılığı' adlı ilginç çalışmalarında, hastaları arasında makroprolaktineminin, hiperprolaktineminin büyük bir nedeni olduğu ihtimali görünmektedir.
Makroprolaktinemi antiprolaktinemik ilaçlara bariz direncinin bir sebebi olduğu düşünülse de, ne dopaminerjik tedavide PRL nin normalleşmesi ne de pituitar bir kitle varlığı makrorpolaktinemiyi ekarte ettirememektedir,ve ayrıca dopaminerjik tedavi ile PRL nin normalleşmesi % 100 ve % 46 olarak belirlenmiştir. Pituitar bir kitle varlığına gelince tam olarak pituitar adenomlarla ilişkisi olması sıktır ve çoğunlukla prolaktinoma da değildir. 
Daha önce yapılan birçok araştırmada makroprolaktinemi saptanan hiperprolaktinemili hastalarda klinik olarak bulguların az olduğu, çoğu hastanın (%80-90) normal menstruasyona sahip olduğu ve tesadüfen saptanan birkaç hastadaki ( belki de normal populasyonda ki sıklığından dolayı ) MR bulgusu hariç patolojik MR bulgusunun rastlanmadığı saptanmıştır. Makroprolaktinemi vakaları genellikle, bu yüksek moleküler ağırlığa sahip komplekslerin kapiller damarları geçememesinden ve hedef PRL reseptörlerine ulaşamamasından dolayı asemptomatikdir. Böyle vakalarda boşluk kaplayıcı lezyon ve hormon yükselmeleri arasında ilişki bulunabilir veya bu iki fenomen sadece raslantısal olabilmektedir.
Makroprolaktin bazı analizlerle görünen hiperprolaktineminin en sık nedenidir. Pek çok kanıt in vivo olarak makroprolaktinin minimal biyoaktiviteye sahip olduğunu göstermektedir.
Tüm bu araştırmaların amacı olarak makroprolaktin düzeyi tespiti için uygun bir yöntem olduğu bilinen PEG presipitasyonu yöntemini kullanarak makroprolaktinemi saptanan hastaların biyokimyasının klinik semtomlar ile uyumsuz olduğunu göstermektir. Ayrıca bu sayede makroprolaktinemi saptanan hastalarda klinik semptomlarında olmaması durumunda gereksiz MR isteklerinden kaçınılmasını sağlamaktır. Bizim de araştırmamızın amacı ve de ilerde yapılacak daha kapsamlı araştırmalarla da daha netleşecek gereksiz MR isteklerinden kaçınılarak hastane bütçesine %18-25 oranında kar getirecek bir netice elde etmektir. Amacımız aynı zamanda bu hastaların gereksiz tedavilerinden de gelecek maliyet ve ilaç kullanımı da ortadan kaldırmaktır. Diğer bir amaçta bu nedene bağlanabilecek bazı klinik yanlış teşhisi engellemek ve buna neden olan gerçek patolojiyi araştırmaya yönlendirmektir.

Abstract:
The molecular weight of PRL in human serum, as determined by gel filtration chromatography, can be divided into three main classes: monomeric PRL, big PRL and big-big PRL (bb-PRL), also known as macroprolactins. The molecular weights of these classes are 23, 50-60 and 150-170 kDA, respectively (1). The methods employed for the detection of big-PRL and bb-PRL include gel chromatography, which is both sensitive and specific but expensive, and PEG precipitation, a screening test for bb-PRL, which is not applicable to all immunoassays.Despite the heterogeneity of the structure of bb-PRL, the most common form of macroprolactin is the complex of PRL and IgG. It is noteworthy that a significant proportion of patients diagnosed with hyperprolactinemia do not manifest clinical symptoms such as amenorrhea, galactorrhea, or infertility, despite having elevated levels of hyperprolactinemia, thus obviating the necessity for specific therapeutic intervention.Macroprolactin can be detected by immunoassays for various degrees of PRL, and macroprolactins exhibit a more protracted clearance rate compared to PRL, a property that engenders diagnostic confusion in the evaluation of hyperprolactinemic disorders. The incidence of macroprolactinemia in hyperprolactinemic serumThe content of macroprolactin is heterogeneous, comprising both the PRL complex with IgG and other molecules devoid of IgG, such as polymers covalently or non-covalently linked to monomeric PRL molecules with varying degrees of glycolisation (Bojnec et al., 2022).Macroprolactinemia is hypothesised to be a contributing factor to the apparent resistance to dopaminergic drugs (Dabke et al., 2019).The following methods are employed for the detection of serum macroPRLs:
Gel filtration chromatography is both sensitive and specific for both big-PRL and big-big PRL, but it is time-consuming and expensive.12.5% PEG precipitation is simple and inexpensive, but it does not detect big-PRL and is not suitable for all immunometric assays.
Centrifugal ultrafiltration is also ineffective in detecting big-PRL.The study by Coalo et al. (2022) titled 'Response to cabergoline in hyperprolactinemia and gender differences in prevalence and clinical status' suggests macroprolactinemia as a significant cause of hyperprolactinemia in their patient cohort.
Although macroprolactinemia is thought to be a cause of the apparent resistance to antiprolactinemic drugs, neither the normalization of PRL with dopaminergic therapy nor the presence of a pituitary mass can rule out macroprolactinemia. Furthermore, the normalization of PRL with dopaminergic therapy was 100% and 46%. The presence of a pituitary mass is frequently associated with pituitary adenomas and is not generally indicative of a prolactinoma ranges from 15-26%, which is the primary cause of the discrepancy between assays for PRL doses. A plethora of preceding studies have determined that patients diagnosed with hyperprolactinemia who subsequently exhibit macroprolactinemia present with minimal clinical manifestations. The majority of patients (80-90%) demonstrate normal menstruation, and no pathologic MRI findings have been identified, with a few incidentally detected cases (possibly due to their prevalence in the general population). The asymptomatic nature of macroprolactinemia cases is attributed to the inability of high molecular weight complexes to traverse capillaries and reach target PRL receptors. The presence of an association between space-occupying lesions and hormone elevations in such cases, or the mere coincidence of these phenomena, remains to be elucidated.Analyses suggest macroprolactin as the most prevalent cause of hyperprolactinemia. A substantial body of evidence suggests that macroprolactin exhibits minimal bioactivity in vivo.The objective of the present study is to demonstrate the incompatibility between the biochemistry of patients diagnosed with macroprolactinemia and their clinical symptoms, utilising the PEG precipitation method, a technique that has been proven to be effective in determining macroprolactin levels.The study's primary aim is to prevent the unnecessary utilisation of MRI procedures in patients exhibiting no clinical symptoms of macroprolactinemia. The objective of our study, as well as more comprehensive future studies, is to obtain a result that will generate a profit of 18-25% for the hospital budget by avoiding unnecessary MR requests.Our aim is also to eliminate the cost and drug use that will come from unnecessary treatment of these patients, as well as to prevent some clinical misdiagnosis that can be attributed to this cause and to direct the research to the real pathology that causes it.