Eksemestan yüklü kendiliğinden emülsifiye ilaç taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesi ve in vitro – in situ değerlendirmeler
Development of exemestane loaded self-emulsifying drug delivery systems and in vitro – in situ evaluations
Yazar: BURCU TİMUR
Danışman: PROF. DR. ZEYNEP ŞAFAK TEKSİN
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Biyolojik yararlılık = Biological availability ; Box-Behnken dizaynı = Box-Behnken design ; Deney tasarımı = Experimental design ; Difüzyon = Diffusion ; Eksemestan = Exemestane ; Lipoliz = Lipolysis ; Nanoemülsiyon = Nanoemulsion ; Perfüzyon = Perfusion ; Çözünme hızı = Dissolution rate ; Çözünürlük = Solubility

Özet:
Eksemestan meme kanserinin hormonal tedavisinde kullanılan, kanser hücrelerinin büyümesi ve gelişmesi için gerekli östrojen sentezini inhibe eden bir aromataz inhibitörüdür. Tez çalışması kapsamında eksemestanın suda düşük çözünürlük ve düşük biyoyararlanım sorununun kendiliğinden emülsifiye ilaç taşıyıcı sistem (SEDDS) formülasyon stratejisi yaklaşımıyla çözülmesi amaçlanmıştır. SEDDS formülasyonlar etkin madde çözünmüş halde taşıdığından düşük çözünürlüğe sahip ilaçlar için umut vadeden bir yaklaşımdır. Bu amaçla, eksemestan yüklü SEDDS formülasyonları Box-Behnken deneysel tasarım yaklaşımı ile Design Expert® V11 programı kullanılarak geliştirilmiştir. Hazırlanan eksemestan yüklü SEDDS formülasyonları damlacık boyutu, polidispersite indeksi, seyreltme ve pH'ya dayanıklılık, viskozite, %Transmittans, stabilite ve in vitro çözünme hızı çalışmaları ile değerlendirilmiştir. SEDDS'lerin antiproliferatif etkinliği MCF-7 hücre hattı kullanılarak değerlendirilmiştir. Formülasyonlar, eksemestan çözeltisine göre daha düşük hücre canlılığı sağlamıştır. SEDDS formülasyonlardaki yağ oranı, sindirilebilir sürfaktan varlığı, kosolvan kullanımı ve miktarının SEDDS formülasyonun performansına etkisi in vitro lipoliz çalışması ile incelenmiştir. Lipoliz oranı ve kosolvan miktarı düşük formülasyonlar sulu fazda daha yüksek eksemestan miktarı sağlamıştır. İn vitro lipoliz çalışması, sink koşulu sağlayan absorpsiyon basamağını içermemesi nedeniyle, ex-vivo permeabilite ve in situ intestinal perfüzyon yöntemleriyle birleştirilmiştir. SEDDS formülasyonlarının eksemestan permeabilitesine etkisi birleşik lipoliz – ex-vivo permeabilite ve birleşik lipoliz - in situ intestinal perfüzyon yöntemleriyle değerlendirilmiştir. Birleşik yöntemlerin sonuçlarına göre formülasyon lipoliz oranı ve kosolvan miktarı eksemestan permeabilitesini etkilememiştir (p>0,05). SEDDS formülasyonlardan eksemestan absorpsiyonu referans ürüne göre daha yüksek bulunmuştur. İn situ perfüzyon çalışmasından hareketle insanda absorbe edilen doz fraksiyonu (%Fa) kestirimi yapılmıştır. SEDDS formülasyonların insandaki eksemestan absorpsiyonunu artırdığı tahmin edilmiştir. Böylece referans ürüne kıyasla daha düşük dozda eksemestan içeren SEDDS formülasyonlarının, eksemestanın çözünürlüğünü artırmasıyla etkinliğinin de artırıldığı kanıtlanmıştır.

Abstract:
Exemestane is an aromatase inhibitor used in the hormonal treatment of breast cancer, which inhibits estrogen synthesis. This thesis was aimed to solve the problem of low water solubility and low bioavailability of exemestane with the self-emulsifying drug delivery system (SEDDS) formulation strategy approach. SEDDS formulations are a promising approach for drugs with low solubility because they carry the drug in dissolved form. For this purpose, exemestane-loaded SEDDS formulations were developed using the Design Expert® V11 program with the Box-Behnken experimental design approach. The prepared exemestane-loaded SEDDS formulations were characterized in terms of droplet size, polydispersity index, robustness to dilution and pH, viscosity, %Transmittance, stability, and in vitro dissolution study. The antiproliferative activity of SEDDSs was evaluated using the MCF-7 cell line. The formulations provided lower cell viability than exemestane solution. The in vitro lipolysis study was conducted to evaluate the effects of the oil content in SEDDS formulations, the presence of digestible surfactant, the use of the cosolvent, and the amount of cosolvent on the SEDDS formulation performance. Formulations with the low lipolysis ratio and low cosolvent amount provided higher exemestane amounts in the aqueous phase. In vitro lipolysis study has been combined with ex-vivo permeability and in situ intestinal perfusion methods because lipolysis study lacks an absorption step that exists in vivo conditions which provide the sink condition. The effect of SEDDS formulations on exemestane permeability was evaluated by combined lipolysis – ex-vivo permeability and combined lipolysis - in situ intestinal perfusion methods. According to the results, the formulation lipolysis ratio and cosolvent amount did not affect exemestane permeability. Exemestane absorption from SEDDS formulations was found to be higher than the reference product. Based on the in situ perfusion study, the absorbed dose fraction (%Fa) in humans was estimated. SEDDS formulations have been predicted to increase exemestane absorption in humans. Thus, it has been proven that the effectiveness of SEDDS formulations containing lower doses of exemestane compared to the reference product is increased by increasing the solubility of exemestane.