Otozomal resesif kalıtım paterni gösteren iktiyozis olgularında CYP4F22 gen mutasyonlarının ve X'e bağlı resesif kalıtım paterni gösteren iktiyozis olgularında steroid sülfataz gen delesyonlarının araştırılması /
Yazar: ESRA ARSLAN ATEŞ
Danışman: PROF. DR. F.FERDA ÖZKINAY
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Dermatoloji = Dermatology ; Genetik = Genetics
Dizin: Delesyon = Deletion ; Deri hastalıkları = Skin diseases ; Genler = Genes ; Mutasyon = Mutation ; Steroidler = Steroids ; İktiyozis = Ichthyosis

Özet:
Nadir bir keratinizasyon bozukluğu olan otozomal resesif konjenital iktiyozis klinik olarak Lameller iktiyozis (LI), konjenital iktiyoziform eritroderma (CIE) ve harlekin iktiyozis (HI) olmak üzere gruba ayrılır. CIE ve LI arasındaki temel fark pullanma farklılığıdır. LI olgularında plaka şeklinde, koyu kahverengi pullanma gözlenirken CIE olgularında pullanma ince ve beyaz renklidir. HI ise ARCI'in yenidoğan döneminde yüksek mortalite ile seyreden en ağır formudur. ARCI olguları sıklıkla kollodion zar denilen ince bir zarla kaplı olarak dünyaya gelirler. Eklabium, ektropion, palmoplantar keratoderma, saktrisyel alopesi ARCI olgularında görülebilen diğer bulgulardır. ARCI'in tahmin edilen prevalansı 1:100.000-300.000 arasıdır. Bu sıklığın Türkiye'de akraba evliliklerinin sık olduğu bir ülke olması dolayısıyla daha yüksek olması muhtemeldir.ARCI genetik olarak heterojen bir hastalıktır. ARCI olgularında TGM1, ABCA12, ALOX12B, ALOXE3, NIPAL4, CYP4F22, PNPLA1 ve LIPN gen mutasyonları ortaya konmuştur.En sık iktiyozis formlarından biri olan X'e bağlı resesif iktiyozis steroid sülfataz eksikliği sonucu ortaya çıkmaktadır. Erkeklerde sıklığı 1/2000-6000 arasında olan STS eksikliği erkeklerde görülen en sık metabolik bozukluklardandır. Olgularda sıklıkla yaz aylarında iyileşme gösteren poligonal, koyu renkli, adheran pullanma, cillte kirli görünüm, yaygın kuruluk bulunmaktadır. Korneal opasite, kriptoorşidizm epilepsi, etkilenmiş fetusların annelerinde uzamış ve zor doğum eylemi gibi ekstrakutanöz bulgular da tabloya eşlik edebilmektedir. XLRI olgularının % 90'ında STS geninin tamamını kapsayan delesyonlar bulunmaktadır.Bu çalışmada NIPAL4 ve TGM1 genlerinde mutasyon saptanmamış 22 ARCI olgusunda CYP4F22 gen mutasyonları dizi analizi yöntemiyle, 8 XLRI olgusu STS gen delesyonları PCR amplifikasyon yöntemiyle araştırılmıştır. CYP4F22 geninde 5 olguda 1'i daha önceden tanımlanmış (c.1303 C>T), 3'ü (c.728 G>A, c.976 C>T, c.1189C>T) ise ilk kez çalışmamızda saptanmış olan 4 mutasyon bulunmuştur. XLRI'li 8 olgunun ise 5'inde STS geninin tamamında delesyon saptanmıştır.107mutasyon saptanan olguların klinik, histopatolojik ve moleküler bulguları çalışmada sunulmuştur.Bu çalışma ARCI olgularında CYP4F22 geninin araştırıldığı Türkiye'deki ilk çalışma ve dünya literatüründeki az sayıdaki çalışmalardan biridir. XLRI olguarında STS gen delesyonları dünyada bir çok araştırıcı tarafından araştırılmış olmakla birlikte Türkiye'de bu konuyla ilgili bir çalışma bulunmamaktadır. Bu çalışmada moleküler bozukluğun ortaya konduğu olgulara etkin bir genetik danışma vermek mümkün olacaktır. Bu sayede hastalıktan kaynaklanabilecek komplikasyonların önlenmesi ve sonraki kuşaklarda gerçek risk belirlenerek hastalığın sonraki kuşaklarda ortaya çıkmasının önüne geçilebilecektir.

Abstract:
Autosomal recessive congenital ichthyosis (ARCI) is a rare keratinisation disorder which is classified into three groups: Lameller Ichthyosis(LI), congenital ichthyosiform erythroderma (CIE) and harlequin ichthyosis (HI). The major difference between CIE and LI is scale property. Although plate-like, dark brown scales are common in LI, fine, whitish scales are mostly observed in CIE patients. HI is the most severe form of ARCI, with A high mortality in newborn. An affected child is frequently born as a collodion baby and the other findings are ectropion, eclabium, palmoplantar keratoderma, scarring alopecia. The estimated prevelance of ARCI is 1:100.000-300.000. Because of the high rate of consanguineous marriages in Turkey the higher prevalance is expected.ARCI is a genetically heterogen disease. Mutations in TGM1, ABCA12, ALOX12B, ALOXE3, NIPAL4, CYP4F22, PNPLA1 and LIPN genes have been detected in patients with ARCI.X linked recessive ichthyosis (XLRI) is the one of the most common form of ichthyosis which caused by steroid sulfatase deficiency. XLRI affects 1/2000-6000 males and is one of the most common metabolic disorders in males. The most common cutaneous findings of XLRI are polygonal, dark, adherent and regular scales improve during summer, dirty appearence, generalised dryness of skin. Various extracutaneous findings such as corneal opasity, cryptorchidism, epilepsy, prolonged labor in the mother of affected fetuses have been reported in several studies. Complete deletion of the STS gene is the most common cause of XLRI and found in % 90 of the cases.In this study we investigated CYP4F22 gene mutations in 22 ARCI cases who don?t have TGM1 and NIPAL4 gene mutations using sequencing analysis.109Additoinally STS gene deletions were investigated in 8 XLRI cases using PCR amplification method. Clinical, histopathological and molecular findings of the patients were evaluated.This is the first study invastigating CYP4F22 gene mutations in the ARCI patients in Turkey and one of the few studies in the world. Although there have been a number of study investigating STS deletions in XLRI in the literature, there is no such a study in Turkish population. Therefore this is the first genetic study on XLRI in Turkish population. In 5 ARCI patients 4 different mutation of which one was previously reported were found. Three novel mutations were c.728G>A, c.976C>T, c.1189C>T and c.1303C>T was the mutation previously reported. In 5 of 8 XLRI patients complete deletion of the STS gene was detected.Identification of molecular defects of the patients in this study will provide an effective genetic councelling to patients and families. This will help us to prevent the complications of the disease. Besides this, assignment of the exact risk for the next generations and keeping them from the disease will be possible.