İmidazolyum bazlı iyonik sıvıların antimikrobiyal potansiyellerinin incelenmesi
Investigation of the antimicrobial potential of imidazolium-based ionic liquids
Yazar: ALİ NİYAZİ DUMAN
Danışman: PROF. DR. FATMA YURT ONARAN
Ege Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Malzeme Bilimi ve Mühendisliği Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2017
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Günümüzde patojenik bakterilerin sebep olduğu enfeksiyon hastalıkları büyük sağlık sorunlarına sebep olmaktadır. Enfeksiyon tedavisi sırasında karşı karşıya kalınan en büyük problem, kullanılan antimikrobiyal ajanlara karşı mikroorganizmaların kısa sürede direnç kazanması ve bu mikroorganizmaların biyokimyasına ait bilgilerin oldukça sınırlı olmasıdır. Bu durum araştırmacıları yeni ve etkili antimikrobiyal ajanların tasarlanması ve sentezlenmesine yönlendirmiştir. 
Heterosiklik çekirdek taşıyan yapıların benzoksanol halka sistemleri nükleik asitlerin yapısında bulunan heterosiklik yapılara benzer olması nedeniyle, bu bileşik gruplarının antimikrobiyal etkinliğini bu yolla gösterebilecekleri ileri sürülmektedir. İmidazolyum tuzları da heterosiklik çekirdek taşıyan yapıların önemli bir bölümünü oluşturmaktadırlar. 
İmidazolyum türevlerinin zincir uzunlukları arttıkça antimikrobiyal özelliklerinin arttığı literatürde yer almaktadır. Bu çalışmanın amacı, farklı alkil zinciri uzunluklarına sahip olarak sentezlenmiş olan imidazolyum-bromür tuzu (NMI) bileşiklerinin [n-dodesil (NMI-1Br), n-heksadesil (NMI-2Br), n-tetradesil (NMI-3Br)] antimikrobiyal ve biyofilm özelliklerinin incelenmesidir. Bunun yanı sıra NMI bileşikleri 131I ile işaretlenmiş ve bu işaretli bileşiklerin gram pozitif Staphylococcus aureus (S. aureus) bakteriyel enfeksiyonun nükleer görüntüleme ajanı olabilme potansiyelleri ortaya konulmuştur. 
Bileşiklerin antimikrobiyal etkinliğini saptamak amacıyla bu bakterilerde Minimum İnhibitör Konsantrasyon (MİK) değerleri S. aureus ATCC 29213 için NMI-1Br, NMI-2Br ve NMI-3Br sırasıyla 10, 5, 1,25 µg/ml ve E. coli ATCC 25922 için 312, 10, 2,5 µg/ml) tespit edilmiştir. NMI-2Br ve NMI-3Br bileşiklerinin  gram pozitif S. aureus ve gram negatif E. coli suşlarında yüksek antimikrobiyal etkinlik gösterdiği, NMI-1Br'in ise S. aureus ve E. coli  suşlarındaki etkinliğinin daha düşük olduğu bulunmuştur. 
Antibiyofilm etkisi; Staphylococcus aureus ATCC 29213, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Enterococcus faecalis ATCC 29212 standart suşları üzerinde NMI bileşiklerinin MİK/2 ve MİK/4 konsantrasyonlarında biyofilm üretimini ve olgun biyofilmi inhibe edici etkisi saptanmıştır. Tüm bileşiklerin MİK/2 ve MİK/4 konsantrasyonlarında S. aureus suşu üzerinde etkin oldukları tespit edilmiştir.
Çalışmada NMI bileşikleri iodojen metoduna göre 131I ile işaretlenmiştir. Kalite kontrol çalışma sonuçlarına göre NMI bileşiklerinin 131I ile yüksek verimle (NMI-1Br: %92.6±4,2, NMI-2Br: %87,9±5,6, NMI-3Br: %80,11±5,3) işaretlendiği saptanmıştır. İn vitro tutulum deneylerinden elde edilen sonuçlara göre 131I ile işaretli NMI-1Br, NMI-2Br, NMI-3Br bileşiklerinin nükleer görüntülemede de kullanılabilecek bir ajan potansiyeline sahip olduğu görülmüştür.

Abstract:
Nowadays, infection diseases caused by pathogenic bacteria cause global major health problems. The major problem faced by antimicrobial agents used in the treatment of infections is that the microorganisms become resistance to antimicrobial agents in a short and very limited knowledge on biochemistry of these microorganisms. Therefore, this situation guides researcher to design and synthesize new and effective antimicrobial agents.
Since benzoxanol ring systems of heterocyclic nucleus structures are similar to heterocyclic structures that are found in the structure of nucleic acids, it is believed that such conmpound groups may exhibit antimicrobial activity in this way. Imidazolium salts form an important part of structures bearing heterocyclic nucleus.
It takes place in literature that the imidazolium derivatives have increased antimicrobial properties increase with the chain lengths. The aim of this study is to determine antibacterial and antibiofilm activity of imidazolium-bromide salts (NMI) compounds with different alkyl chain lengths [n-dodecyl (NMI-1Br), n-hexadecyl (NMI-2Br), n-tetradecyl (NMI-3Br)].  In addition, NMI compounds were labeled with 131I and it was demonstrated that the labeled compounds might have a potential of nuclear imaging for gram-positive Staphylococcus aureus (S. aureus) bacterial infection.
In order to detect the antimicrobial activity of the NMI compounds against S. aureus and E. coli  Minimum Inhibitor Concentration (MIC) values (for S. aureus ATCC 29213, NMI-1Br, NMI-2Br ve NMI-3Br respectively 10, 5, 1,25 µg/ml and for E. coli ATCC 25922, 312, 10, 2,5 µg/ml) were determined. It is observed that the compounds showed high antimicrobial activity against gram positive S. aureus and gram negative E. coli strains, NMI-1Br was found to be less effective in S. aureus and E. coli strains.
Antibiofilm effect against the Staphylococcus aureus ATCC 29213, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Enterococcus faecalis ATCC 29212 standart strains has been determined that the MIC/2 and MIC/4 concentrations of NMI compounds produced the biofilm and inhibited mature biofilm. All compounds were found to be effective on S. aureus strains at MIC/2 and MIC/4 concentrations.
In the study, NMI compounds were labeled with 131I with the iodogen method. According to the quality control study results, it was determined that NMI compounds were labeled with 131I with high efficiency (NMI-1Br: 92,6±4,2%, NMI-2Br: 87,9±5,6%, NMI-3Br: 80,11±5,3%). The results obtained from in vitro binding experiments show that radiolabelled NMI-1Br, NMI-2Br, NMI-3Br compounds might have an agent potency to be used in nuclear imaging.