Sisplatin nefrotoksisitesinde Thymoquınone'nin koruyucu etkisinin araştırılması
The investigation of protective effect of Thymoquinone on cisplatin-induced nephrotoxicity
Yazar: RAMAZAN ULU
Danışman: PROF. DR. AYHAN DOĞUKAN
Fırat Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Nefroloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2011
Konu: Nefroloji = Nephrology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Böbrek yetmezliği = Kidney failure ; Katyonlar = Cations ; Nefrotoksisite = Nephrotoxicity ; Oksidatif hasar = Oxidative damage ; Sisplatin = Cisplatin ; Timokinon = Thymoquinone

Özet:
Sisplatin birçok solid tümörün tedavisinde yaygın biçimde kullanılan antineoplastik ajandır. En iyi bilinen yan etkisi yoğun intravenöz salin infüzyonuna rağmen görülebilen nefrotoksisitedir. Sisplatin ile gelişen akut böbrek hasarının patogenezi oksidatif stres, inflamasyon ve hücre siklüs değişikliklerini de içerecek şekilde multifaktöriyeldir. Thymoquinone (TQ), serbest radikal oluşturan çeşitli ajanların yapmış olduğu oksidatif hasara karşı organları korumada etkili bir ajandır. Çalışmamızda TQ'nun sisplatin nefrotoksisitesinde koruyucu etkisi araştırıldı.Çalışmada 28 adet 8 haftalık (180-245 gr) Wistar albino cinsi ratlar kullanıldı. Bu amaçla ratlar (i) kontrol, (ii) sisplatin (7 mg/kg/ip tek doz), (iii) TQ (10 mg/kg, içme suyu ile) (iv) sisplatin (7 mg/kg/ip tek doz) +TQ (10 mg/kg, içme suyu ile) olarak 4 gruba ayrıldı. Sisplatin uygulanan grupta üre, kreatinin değerleri belirgin olarak yüksek bulundu (P<0.001). Sisplatin+TQ grubunda üre ve kreatinin düzeyleri sisplatin grubuna göre anlamlı bir şekilde düşük bulundu (P<0.05). Böbrek dokusunda MDA ve 8-iso-PGF2? seviyeleri sisplatin grubunda kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulundu (P<0.001). Tübüler transport proteinlerinden olan OKT1 ve OKT2 düzeyleri sisplatin+TQ grubunda sisplatin grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulundu (P<0.05). Sisplatin ile oluşan histopatolojik değişikliklerin TQ ile belirgin olarak düzeldiği görüldü.Elde ettiğimiz veriler sisplatinin oksidatif stres ve böbrek hasarına yol açtığını gösterdi. Sonuç olarak çalışmamız, oksidatif hasarı azaltan, OKT1 ve OKT2 ekspresyonunu düzelten TQ'nun sisplatin nefrotoksisitesinde önemli bir koruyucu ajan olabileceğini göstermektedir. Dolayısıyla spesifik OKT2 antagonistleri de sisplatin nefrotoksisitesini önleyebilir.Anahtar kelimeler: sisplatin, thymoquinone (TQ), oksidatif hasar, organik katyon transporter.

Abstract:
Cisplatin is a widely used an antineoplastic agent for the treatment of several solid tumors. The well-known complication of sisplatin administration is acute kidney injury even vigorous intravenous saline infusion. Acute kidney injury by sisplatin is multifactorial, including oxidative stress, inflammation and changes in cell cycle.Thymoquinone (TQ) had been shown to protect organs against oxidative damage induced by variety of freee radical generating agents. We investigated the protective effects of TQ against sisplatin-induced nephrotoxicity.Male Wistar rats (n= 28, 8 wk-old between 180-245 gr) were divided into four groups: (i) control rats, (ii) sisplatin (7 mg/kg, IP single dose), (iii) TQ (10 mg/kg, orally), (iv) sisplatin (7 mg/kg, IP single dose)+ TQ (10 mg/kg, orally). Cisplatin administration resulted in significant increase in serum urea nitrogen and creatinine (P<0.001). Serum urea nitrogen and creatinine levels were lower in rats treated with sisplatin+TQ compared with rats treated sisplatin alone (P<0.05). The renal tissue MDA and 8-iso-PGF2? levels showed a significant increase in sisplatin-treated rats compared the control rats (P<0.001). The expression of renal OKT1 and OKT2 was significantly higher in sisplatin+TQ group compared with sisplatin group (P<0.05). Cisplatin-induced renal histopathological changes were significantly improved with TQ.These results show that sisplatin produces oxidative stres and renal damage. In conclusion, our study show that TQ, which reduce oxidative stres and ameloriates the expression of OKT1 and OKT2, has significant potential as a therapeutic intervention for sisplatin-induced renal injury. Thus OKT2 spesific antagonists may prevent the nephrotoxicity of sisplatin.Keywords: cisplatin, thymoquinone (TQ), oxidative damage, organic cation transporter.