CALL ve HNC–II skorlama sistemlerinin COVID–19 hastalarında tanısal değerlilik test performanslarının incelenmesi
Evaluation of diagnostic test performances of call and NCL–II scoring systems in COVID–19 patients
Yazar: UĞUR YASİN AKGÜN
Danışman: DOÇ. DR. GÖKHAN AKSEL
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Ümraniye Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Acil Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Acil Tıp = Emergency Medicine
Dizin: COVID 19 = COVID 19 ; Hastalık şiddeti indeksi = Severity of illness index ; Risk analizi = Risk analysis ; SARS virüsü = SARS virus ; Ölçekler = Scales

Özet:
Giriş ve Amaç: Aralık 2019'da ortaya çıkan koronavirüs hastalığı (coronavirus disease [COVID–19]), kısa sürede tüm dünyayı etkisi altına almış; Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından Mart 2020'de pandemi ilan edilmiştir. Gerek tedavi yaklaşımları gerekse hastane yatış ihtiyacı, enfeksiyonun klinik seyrine göre farklılık göstermektedir. Pandeminin sağlık sistemleri üzerinde oluşturduğu kayda değer baskı, COVID–19'un klinik seyri ve progresyonun yüksek doğrulukta ve erken dönemde öngörülebilmesi ihtiyacını beraberinde getirmiş; kötü klinik sonlanımı tahmin edebilmek adına pek çok tahmin modeli geliştirilmiştir. 
CALL (komorbidite, yaş, lenfosit, laktat dehidrogenaz [comorbidity, age, lymphocyte, lactate dehydrogenase]) ve HNC–LL (hipertansiyon, nötrofil, C-reaktif protein, lenfosit, laktat dehidrogenaz [hypertension, neutrophil, C-reactive protein, lymphocyte, lactate dehydrogenase]) skorları, COVID–19'da ağır hastalık tablosunun öngörülebilmesi adına dizayn edilmiş skorlama sitemleri arasında yer almaktadır. Çalışmamız, her iki skorlama sistemine ilişkin tanısal test performanslarının değerlendirilmesini amaçlamaktadır. Hafif veya orta COVID–19 kliniği gözlenen olgularda;  ağır veya kritik hastalık tablosu veya 30 günlük mortalite gelişimi çalışmamızın kompozit primer sonlanım noktasını, kritik hastalık tablosu veya 30 günlük mortalite gelişimi ise çalışmamızın sekonder sonlanım noktasını oluşturmaktadır. 
Gereç ve Yöntem: Tanısal değerlilik çalışmamız, prospektif ve gözlemsel olarak tasarlandı. Hastanemiz acil servisine, 01.12.2020 ile 01.06.2021 tarihleri arasında ayaktan veya ambulans hizmetleri aracılığı ile başvuran hastalar, dahil etme ve dışlama kriterleri neticesinde çalışmamızda yer aldı. Acil servis başvurusunda, tanısı gerçek zamanlı ters transkripsiyon – polimeraz zincir reaksiyonu (rRT–PCR) testi ile doğrulanan ve hafif veya orta şiddette hastalık tablosu (solunum sayısı < 30/dk; pulse oksimetre ile ölçülen oksijen satürasyonu [SpO2], oda havasında > %93; akciğer görüntülemesi gerekli görüldü ise, görüntülemede tipik hafif veya orta [parankimde < %50 tutulum] COVID–19 tutulumu) gözlenen COVID–19 olguları çalışmaya dahil edildi. Tanı anında sekonder enfeksiyon eşlik eden; ilk 24 saat içinde kötü klinik sonlanım gözlenen veya takip süresi içerisinde COVID–19 ile ilişkisiz kötü klinik sonlanım gelişen olgular çalışmadan çıkartıldı. 
Tanı anında olguların CALL ve HNC–LL skoru hesaplandı; tanısal değerlilik test performans sonuçları, 30 günlük takip süresi sonunda değerlendirildi. Çalışmamızda ayrıca temel tanımlayıcı hasta özellikleri ve laboratuvar parametrelerinden oluşan değişkenler, sonlanım grupları arasında karşılaştırılarak; primer ve sekonder sonlanımları predikte eden bağımsız değişkenler analiz edildi.
Bulgular: Çalışmamızda 872 hasta istatistiksel analize dahil edildi. Hastaların 164'ünde (%18.8) primer kötü klinik sonlanım; 41'inde (%4.7) ise sekonder kötü klinik sonlanım gerçekleşti. 
Primer sonlanım açısından, CALL ve HNC–LL skorları Receiver Operating Characteristic (ROC) eğrisi ile analiz edildiğinde; eğri altında kalan alanlar (area under curve [AUC]), sırasıyla 0.777 (%95 GA: 0.739 – 0.815) ve 0.771 (%95 GA: 0.730 – 0.813) bulundu. CALL skorunun duyarlılığı %87.8 (%95 GA: 81.8 – 91.39), özgüllüğü %54.52 (%95 GA: 50.77 – 58.23); pozitif olabilirlik oranı 1.93 (%95 GA: 1.75 – 2.13), negatif olabilirlik oranı 0.22 (%95 GA: 0.15 – 0.33) olarak hesaplandı. HNC–LL skorunun ise duyarlılığı %82.32 (%95 GA: 75.6 – 87.83), özgüllüğü %60.17 (%95 GA: 56.46 – 63.8); pozitif olabilirlik oranı 2.07 (%95 GA: 1.85 – 2.32), negatif olabilirlik oranı 0.29 (%95 GA: 0.21 – 0.41) olarak hesaplandı.
CALL ve HNC–LL skorlarının sekonder sonlanım açısından ROC eğrisi analizinde, AUC değerleri sırası ile 0.799 (%95 GA: 0.728 – 0.870) ve 0.815 (%95 GA: 0.751 – 0.879) bulundu. Sekonder sonlanımda CALL skorunun duyarlılığı %63.41 (%95 GA: 46.94 – 77.88), özgüllüğü %83.86 (%95 GA: 81.17 – 86.29); pozitif olabilirlik oranı 3.93 (%95 GA: 2.97 – 5.2), negatif olabilirlik oranı 0.44 (%95 GA: 0.29 – 0.66) olarak hesaplandı. HNC–LL skorunun ise duyarlılığı %70.73 (%95 GA: 54.46 – 83.87), özgüllüğü %78.58 (%95 GA: 75.63 – 81.32); pozitif olabilirlik oranı 3.3 (%95 GA: 2.61 – 4.18), negatif olabilirlik oranı 0.37 (%95 GA: 0.23 – 0.6) olarak hesaplandı. 
Çalışmamızda ayrıca univaryant analizde, sonlanım grupları arasında anlamlı farkın tespit edildiği değişkenlerin, multivaryant lojistik regresyon analizi gerçekleştirildi. SpO2 düzeyi ve komorbidite varlığı hem primer sonlanım (sırasıyla OR, 0.804 [%95 GA: 0.691 – 0.936] ve 2.770 [%95 GA: 1.658 – 4.629]) hem de sekonder sonlanım (sırasıyla OR, 0.683 [%95 GA: 0.521 – 0.895] ve 4.410 [%95 GA: 1.479 – 13.149]) açısından bağımsız risk faktörü olarak değerlendirildi. Bununla birlikte, ileri yaş (OR, 1.034; %95 GA: 1.016 – 1.053) ile lenfosit (OR, 0.596; %95 GA: 0.417 – 0.852) ve C-reaktif protein (CRP) (OR, 1.015; %95 GA: 1.008 – 1.023) düzeylerinin, primer kötü klinik sonlanımı; hemoglobin düzeyinin (OR, 0.819; %95 GA: 0.681 – 0.986) ise sekonder kötü klinik sonlanımı predikte eden bağımsız değişkenler olduğu gözlendi.
Sonuç: Çalışmamızda, COVID–19 hastalarında ağır veya kritik hastalık tablosu gelişimini predikte etmek amacıyla geliştirilmiş olan CALL ve HNC–LL skorlama sistemlerinin tanısal değerlilik test performans sonuçlarının, skorlamaların geliştirildiği orijinal çalışmalarda iddia edildiği ölçüde başarılı olmadığı tespit edilmiştir. CALL ve HNC–LL skorları, COVID–19'da kompozit kötü klinik sonlanımın dışlanmasına ilişkin fayda sağlamakla beraber; klinisyenlerin ihtiyaç duyduğu ölçüde başarılı performans gösterebilmeleri adına, her iki skorlama sisteminin de geliştirilmesi gerektiğini düşünmekteyiz. Orijinal çalışmalarda yer almayan tüm potansiyel değişkenlerin (SARS–CoV–2 varyant tipleri, aşılanma durumu, kötü klinik sonlanımla ilişkili olabilecek diğer laboratuvar parametreleri gibi) de dahil edildiği çok merkezli klinik araştırmalar neticesinde; daha başarılı tanısal test performansına sahip skorlama sistemlerinin geliştirilebileceği kanaatindeyiz. 
Anahtar kelimeler: SARS–CoV–2, COVID–19, CALL skoru, HNC–LL skoru, Hastalık şiddeti, Risk skorlama sistemleri.

Abstract:
Introduction and Aim of The Study: The coronavirus disease (COVID–19), which appeared in December 2019, then affected the whole world shortly after that; was declared a pandemic by the World Health Organization (WHO) in March 2020. Both the treatment approaches and the need for hospitalization differ depending on the clinical course of the COVID–19. The significant pressure created by the pandemic on health systems has led to the requirement to predict the clinical course and progression of COVID–19 with high accuracy at the early stage of the disease. That's why many prediction models have been developed to predict a bad clinical outcome.
The significant pressure exerted by the pandemic on health systems has brought the requirement to predict the clinical course and progression of COVID–19 with high accuracy and in the early stage; many prediction models have been developed to predict the clinical outcome.
The CALL and HNC–LL scores are among the scoring systems designed to predict the progression to severe disease in COVID–19. Our study aims to evaluate the diagnostic test performances related to both scoring systems. In cases in which mild or moderate COVID–19 is observed, the progression to the severe or critical disease or mortality in 30 days constitutes the composite primary outcome of our study and the progression to the critical disease or mortality in 30 days constitutes the secondary outcome.
Material and 	Method: Our diagnostic validity study was designed as a prospective and observational study. The patients who were admitted to the emergency department of our hospital, which is a tertiary health institution, as outpatients or have brought by ambulance services between December 1, 2020 and June 1, 2020 took part in this study. The diagnosis was confirmed via real–time reverse transcription – polymerase chain reaction (rRT–PCR) test at the emergency service admission. The cases in which mild or moderate COVID–19 was observed (respiratory rate < 30/min, oxygen saturation measured by pulse oximeter [SpO2] in room air >93%; typical mild or moderate [<50% involvement in parenchyma] COVID–19 related involvement in lung imaging if which was deemed necessary), was included into our study.  Cases in which a secondary infection was detected at the time of diagnosis and poor clinical outcome was observed related to COVID–19 within the first 24 hours or unrelated to COVID–19 during the follow-up period were excluded from the study.
The CALL and HNC–LL scores of the cases were calculated at the time of diagnosis. Diagnostic value test performance results were evaluated at the end of the 30-day follow-up period. The variables consisting of basic descriptive patient characteristics and laboratory parameters were also compared between the outcome groups. Independent variables predicting primary and secondary outcomes were identified.
Results: 872 patients were included in the statistical analysis of our study. The primary poor clinical outcome occurred in 164 (18.8%) patients and the secondary poor clinical outcome occurred in 41 (4.7%) patients.
When the CALL and HNC–LL scores were analyzed with the Receiver Operating Characteristic (ROC) curve in terms of the primary outcome, the areas under the curve (AUC) were found to be 0.777 (95% CI: 0.739 – 0.815) and 0.771 (95% CI: 0.730 – 0.813), respectively. The sensitivity, specificity, positive and negative likelihood ratio of the CALL score were calculated as 87.8% (95% CI: 81.8 – 91.39), 54.52% (95% CI: 50.77 – 58.23), 1.93 (95% CI: 1.75 – 2.13) and 0.22 (95% CI: 0.15 – 0.33) respectively in terms of primary outcome. The sensitivity, specificity, positive and negative likelihood ratio of the HNC–LL score were also calculated as 82.32% (95% CI: 75.6 – 87.83), 60.17% (95% CI: 56.46 – 63.8), 2.07 (95% CI: 1.85 – 2.32) and 0.29 (95% CI: 0.21 – 0.41) respectively.
In the ROC curve analysis of the CALL and HNC–LL scores in terms of secondary outcome, AUC values were found to be 0.799 (95% CI: 0.728 – 0.870) and 0.815 (95% CI: 0.751 – 0.879) respectively. The sensitivity, specificity, positive and negative likelihood ratio of the CALL score were calculated as 63.41% (95% CI: 46.94 – 77.88), 83.86% (95% CI: 81.17 – 86.29), 3.93 (95% CI: 2.97 – 5.2) and 0.44 (95% CI: 0.29 – 0.66) respectively in terms of secondary outcome. The sensitivity, specificity, positive and negative likelihood ratio of the HNC–LL score were calculated as 70.73% (95% CI: 54.46 – 83.87), 78.58% (95% CI: 75.63 – 81.32), 3.3 (95% CI: 2.61 – 4.18) and 0.37 (0.37%, 95 CI: 0.23 – 0.6) respectively.
Our study also performed a multivariate logistic regression analysis of the variables in which significant differences were detected between the outcome groups in univariate analysis. SpO2 level and the presence of comorbidity were evaluated as an independent risk factor in terms of both the primary outcome (OR respectively, 0.804 [95% CI: 0.691 – 0.936] and 2.770 [95% CI: 1.658 – 4.629]) as well as the secondary outcome (OR respectively, 0.683 [95% CI: 0.521 – 0.895] and 4.410 [95% CI: 1.479 – 13.149]). Also, advanced age (OR, 1.034; 95% CI: 1.016 – 1.053), lymphocyte (OR, 0.596; 95% CI: 0.417 – 0.852) and C-reactive protein (CRP) (OR, 1.015; 95% CI: 1.008 – 1.023) levels were found as independent risk factors which can predict primary outcome, while haemoglobin level (OR, 0.819; 95% CI: 0.681 – 0.986) was associated with secondary outcome as an independent risk factor. 
Conclusion: In our study, it has been determined that the diagnostic validity test performance results of the CALL and HNC–LL scoring systems are not as successful as claimed in the original studies where the scores were developed. Although the CALL and HNC–LL scores provide benefits related to the exclusion of composite bad clinical outcome in COVID–19, we think both scoring systems should be improved to perform successfully to the extent of clinicians need. In our opinion, scoring systems that have more successful diagnostic validity test performance can be developed as a result of multicenter clinical trials in which all potential variables that were not included in the original studies (like types of SARS–CoV-2 variants, vaccination status, other laboratory parameters that may be associated with poor clinical outcome) were also included. 
Keywords: SARS–CoV–2, COVID–19, CALL score, HNC–LL score, Disease severity, Risk stratification, Scoring systems.