Tip 2 diyabetik hastalarda diyastolik disfonksiyon/endotel disfonksiyonu ile serum Cystatin C düzeyi arasındaki ilişki
The relationship between serum level of Cystatin C and diastolic dysfunction/endothelial dysfunction among patients with diabetes mellitus
Yazar: SERKAN KOCAKUŞAK
Danışman: DOÇ. DR. TARKAN TEKTEN
Adnan Menderes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kardiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2008
Konu: Kardiyoloji = Cardiology

Özet:
Giriş: Diyabetes Mellitus'un prevalansı son iki dekatta dramatik bir biçimde artmıştır. Etyolojisinde genetik, çevresel faktörlerin ve yaşam tarzı tercihlerinin yer aldığı, hiperglisemiyle seyreden bu hastalık ciddi makrovasküler ve mikrovasküler komplikasyonlara neden olur. Bunların en önemlileri kardiovasküler hastalıklar, nöropati, retinopati ve diyabetik nefropatidir.Ateroskleroz ve ilişkili hastalıklar dünya çapında 45 yaş altı nüfusun en önemli ikinci ölüm sebebi olup, 45 yaş üstü nüfusta ise birinci sıradaki ölüm sebebidir. Tüm yaş grupları göz önüne alındığında ise morbiditenin en önemli etkeni olup, görülme sıklığı gittikçe artmaktadır. Bu nedenle birçok araştırmacı, aterosklerozu organ tutulumu olmadan teşhis edebilmek ve aterosklerotik hastalığın yaygınlığını saptayabilmek için birçok yöntem geliştirmektedirler.Aterosklerotik hastalığın erken subklinik döneminde en önemli değişiklikler tüm arteryel yatakta görülen endotelyal disfonksiyon ve intima-media kalınlığında artmadır. Endotelyal disfonksiyon ve intima-media kalınlığındaki artma basit, ucuz ve girişimsel olmayan yöntemlerle belirlenebilirler. Bu sayede aterosklerotik tutulum yaygınlaşmadan gerekli tedavi edici yöntemler uygulanabilir. Koroner damar yatağındaki aterosklerotik tutulum başlamadan önce endotel disfonksiyonu ortaya çıkmaktadır. Ayrıca epikardial koroner arterlerdeki aterosklerozun komplike olmasında endotel disfonksiyonu önemli rol oynamaktadır. Fakat koroner endotel disfonksiyonunun teşhisi hem zor hem de girişimsel yöntemler gerektirmektedir. Endotel disfonksiyonunun sistemik tutulumu göz önüne alındığında, periferik arterlerden non-invazif yöntemlerle bakılması gerçeğe yakın bire bir bilgi vermektedir. Özellikle brakiyal arterin kolay ulaşılabilir yerleşimi, endotel disfonksiyonun değerlendirilmesi için idealdir. Bu da bize koroner damar yatağındaki endotel disfonksiyonunu, indirekt yöntemlerle teşhis etme olanağı sunmaktadır.Diyastolik sol ventrikül fonksiyonlarını değerlendirmede konvansiyonel Doppler ekokardiyografi ile mitral diyastolik akımın ve pulmoner ven akımlarının incelenmesi çok önemli bilgiler sağlar. Fakat mitral akım hemodinamisinin pek çok faktörden (kalp hızı, önyük, ardyük, kapak yetersizliği, örnekleme volümün pozisyonu) etkilenmesi nedeni ile diyastolik fonksiyonları değerlendirmede yeni ekokardiyografik yöntemler de kullanılmaya başlanmıştır. Doku Doppler görüntüleme (DDG) sol ventrikülün diyastolik fonksiyonlarını belirlemede yaygın olarak kullanılmaya başlanan yeni bir metodtur ve DDG ile myokardın bölgesel olarak sistolik-diyastolik fonksiyonları değerlendirilebilir. Doku Doppler ile mitral annulus komşuluğundaki myokard bölgesinden saptanan erken diyastolik dalga (Em veya E') hızının LV diyastolik fonksiyonlarını değerlendirmede faydalı bir parametre olduğu gösterilmiştir. Ayrıca diyastolik disfonksiyonda yükselen LV dolum basınçlarını değerlendirmek için invaziv LV basınç ölçümleri en değerli yöntemdir. Son yıllarda yapılan invaziv karşılaştırmalı ekokardiyografi çalışmalarında, mitral akım hızı ve mitral annulus doku Doppler hızının birlikte kulllanılmasının (E / E' oranı) diğer tüm ekokardiyografik parametrelere oranla LV dolum basınçları ile en yakın ilişkiyi gösterdiği saptanmıştır.Cystatin C 122 aminoasitli molekül ağırlığı 13 kDa dur.Nonglikolize polipeptidli bir sistein proteaz inhibitörüdür.Tüm çekirdekli hücreler tarafından üretilmektedir.Sabit bir üretim hızı olup üretim hızı immünolojik ve inflamatuvar proçeslerden,vücut kas kitlesi gibi diğer faktörlerden etkilenmemektedir.Düşük moleküler ağırlığı,bazik pH'ı nedeniyle glomerüllerden serbestçe filtre olur ve serum düzeyleri stabildir.Sistatin c bütün üyelerinin sistein proteinaz inhibitörü olduğu cystatin süper ailesine aittir(10,11).Çalışmamızda Tip 2 diyabet tanısı olan ve koroner arter hastalığı olmayan aynı zamanda mikroalbüminüri olmayan hastalarda endotel disfonksiyonu ve diyastolik disfonksiyon ile serum Cystatin C arasındaki ilişkiyi araştırdık.Materyal metod: Bu çalışmaya Ocak 2008 ve Haziran 2008 tarihleri arasında Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi Uygulama ve Araştırma Hastanesi Kardiyoloji polikliniğine başvuran, daha önce Tip 2 Diyabetes Mellitus tanısı konulmuş 40 hasta ve 10 kontrol grubu hastası bilgilendirilmiş onayı da alınarak dahil edilmiştir. Çalışmaya alınan hastalar, öykü, fizik muayene, laboratuar bulguları ile bir süredir Tip 2 Diyabetes Mellitus tanısı konmuş ve tedavi gören, 30 yaş üzeri, glukokortikoid kullanmayan, bilinen karaciğer yetmezliği, malignitesi ve hamileliği olmayan, çalışmaya uyum sağlayacak hastalardı. Daha önceden koroner revaskülarizasyon yapılmış, karotis cerrahisi uygulanmış veya serebrovasküler hastalık geçirmiş olan hastalar çalışmaya dahil edilmediler.Tüm hastalardan 12 saatlik açlığı takiben, açlık plazma glukozu, HbA1c düzeyleri,Cystatin C düzeyi, lipit paremetreleri, üre ve kreatinin seviyesi için 10 cc venöz kan örneği alındı. 24 saatlik idrarda mikroalbümin bakıldı.Hastaların hepsine kardiyak fonksiyonları değerlendirmek için transtorasik ekokardiyografi yapıldı. Endotel disfonksiyonunu değerlendirmek üzere brakiyal arterden Doppler ultrasonografi yöntemi ile akımla uyarılmış vazodilatasyon testi uygulandı.Bulgular: Çalışma Ocak 2008-Haziran 2008 tarihleri arasında Adnan Menderes Üniversitesi Kardiyoloji Servisinde yaşları 36 ile 77 arasında değişen toplam 50 olgu üzerinde yapılmıştır. Yaş ortalaması 52,48±8,77'dir. Olguların 32'si (%64) kadın; 18'i (% 36) erkektir.Diyastolik disfonksiyon 23 (%46) olguda pozitif olarak saptanmıştır. Endotel disfonksiyon ise 13 (%26) olguda pozitif bulunmuştur. Cystatin C düzeyleri de hasta grubu olgularda kontrol grubuna göre istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksek olarak saptanmıştır (p<0,001).Cystatin C düzeyleri de endotel disfonksiyon pozitif olgularda istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek saptanmıştır (p<0,002).Cystatin C düzeyleri de diyastol+endotel disfonksiyon pozitif olgularda istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek saptanmıştır (p<0,004).Cystatin C düzeyleri de diyastol+endotel disfonksiyon görülen olguların Cystatin C düzeyleri, diğer hasta grubu olgulardan istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek saptanmıştır (p<0,002).Çalışma grubu olgularda Endotel disfonksiyon durumuna göre Cystatin-C düzeylerinin cut off değerini saptamak için yapılan ROC analizi sonucunda; 1834 noktası cut off noktası olarak saptandı. Bu noktada duyarlılık %91,67; özgüllük % 78,57; pozitif kestirim değeri % 64,71 ve negatif kestirim değeri ise % 95,65 olarak bulunmuştur. ROC eğrisi altında kalan alan Area 0,893 olarak saptandı.Sonuç: Tip 2 Diyabetik hastalarda diyastolik disfonksiyon ve Brakiyal arterden Akımla Uyarılmış Vazodilatasyon testi ile endotel disfonksiyonun saptanması koroner arter hastalığı ve ateroskleroz için erken bulgulardır. Endotel disfonksiyonu olan hastalarda serum Cystatin C düzeyinin anlamlı olarak daha yüksek çıkması, Cystatin C'nin hsCRP gibi koroner arter hastalığının öngördürücü markırı olarak kullanılabileceğini düşündürmektedir.Anahtar kelimeler: Tip 2 Diyabet, Endotel disfonksiyonu, Diyastolik Disfonksiyon, Cystatin-CTİP 2 DİYABETİK HASTALARDADİYASTOLİK DİSFONKSİYON/ ENDOTEL DİSFONKSİYONU İLESERUM CYSTATİN-C DÜZEYİ ARASINDAKİ İLİŞKİGiriş: Diyabetes Mellitus'un prevalansı son iki dekatta dramatik bir biçimde artmıştır. Etyolojisinde genetik, çevresel faktörlerin ve yaşam tarzı tercihlerinin yer aldığı, hiperglisemiyle seyreden bu hastalık ciddi makrovasküler ve mikrovasküler komplikasyonlara neden olur. Bunların en önemlileri kardiovasküler hastalıklar, nöropati, retinopati ve diyabetik nefropatidir.Ateroskleroz ve ilişkili hastalıklar dünya çapında 45 yaş altı nüfusun en önemli ikinci ölüm sebebi olup, 45 yaş üstü nüfusta ise birinci sıradaki ölüm sebebidir. Tüm yaş grupları göz önüne alındığında ise morbiditenin en önemli etkeni olup, görülme sıklığı gittikçe artmaktadır. Bu nedenle birçok araştırmacı, aterosklerozu organ tutulumu olmadan teşhis edebilmek ve aterosklerotik hastalığın yaygınlığını saptayabilmek için birçok yöntem geliştirmektedirler.Aterosklerotik hastalığın erken subklinik döneminde en önemli değişiklikler tüm arteryel yatakta görülen endotelyal disfonksiyon ve intima-media kalınlığında artmadır. Endotelyal disfonksiyon ve intima-media kalınlığındaki artma basit, ucuz ve girişimsel olmayan yöntemlerle belirlenebilirler. Bu sayede aterosklerotik tutulum yaygınlaşmadan gerekli tedavi edici yöntemler uygulanabilir. Koroner damar yatağındaki aterosklerotik tutulum başlamadan önce endotel disfonksiyonu ortaya çıkmaktadır. Ayrıca epikardial koroner arterlerdeki aterosklerozun komplike olmasında endotel disfonksiyonu önemli rol oynamaktadır. Fakat koroner endotel disfonksiyonunun teşhisi hem zor hem de girişimsel yöntemler gerektirmektedir. Endotel disfonksiyonunun sistemik tutulumu göz önüne alındığında, periferik arterlerden non-invazif yöntemlerle bakılması gerçeğe yakın bire bir bilgi vermektedir. Özellikle brakiyal arterin kolay ulaşılabilir yerleşimi, endotel disfonksiyonun değerlendirilmesi için idealdir. Bu da bize koroner damar yatağındaki endotel disfonksiyonunu, indirekt yöntemlerle teşhis etme olanağı sunmaktadır.Diyastolik sol ventrikül fonksiyonlarını değerlendirmede konvansiyonel Doppler ekokardiyografi ile mitral diyastolik akımın ve pulmoner ven akımlarının incelenmesi çok önemli bilgiler sağlar. Fakat mitral akım hemodinamisinin pek çok faktörden (kalp hızı, önyük, ardyük, kapak yetersizliği, örnekleme volümün pozisyonu) etkilenmesi nedeni ile diyastolik fonksiyonları değerlendirmede yeni ekokardiyografik yöntemler de kullanılmaya başlanmıştır. Doku Doppler görüntüleme (DDG) sol ventrikülün diyastolik fonksiyonlarını belirlemede yaygın olarak kullanılmaya başlanan yeni bir metodtur ve DDG ile myokardın bölgesel olarak sistolik-diyastolik fonksiyonları değerlendirilebilir. Doku Doppler ile mitral annulus komşuluğundaki myokard bölgesinden saptanan erken diyastolik dalga (Em veya E') hızının LV diyastolik fonksiyonlarını değerlendirmede faydalı bir parametre olduğu gösterilmiştir. Ayrıca diyastolik disfonksiyonda yükselen LV dolum basınçlarını değerlendirmek için invaziv LV basınç ölçümleri en değerli yöntemdir. Son yıllarda yapılan invaziv karşılaştırmalı ekokardiyografi çalışmalarında, mitral akım hızı ve mitral annulus doku Doppler hızının birlikte kulllanılmasının (E / E' oranı) diğer tüm ekokardiyografik parametrelere oranla LV dolum basınçları ile en yakın ilişkiyi gösterdiği saptanmıştır.Cystatin C 122 aminoasitli molekül ağırlığı 13 kDa dur.Nonglikolize polipeptidli bir sistein proteaz inhibitörüdür.Tüm çekirdekli hücreler tarafından üretilmektedir.Sabit bir üretim hızı olup üretim hızı immünolojik ve inflamatuvar proçeslerden,vücut kas kitlesi gibi diğer faktörlerden etkilenmemektedir.Düşük moleküler ağırlığı,bazik pH'ı nedeniyle glomerüllerden serbestçe filtre olur ve serum düzeyleri stabildir.Sistatin c bütün üyelerinin sistein proteinaz inhibitörü olduğu cystatin süper ailesine aittir(10,11).Çalışmamızda Tip 2 diyabet tanısı olan ve koroner arter hastalığı olmayan aynı zamanda mikroalbüminüri olmayan hastalarda endotel disfonksiyonu ve diyastolik disfonksiyon ile serum Cystatin C arasındaki ilişkiyi araştırdık.Materyal metod: Bu çalışmaya Ocak 2008 ve Haziran 2008 tarihleri arasında Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi Uygulama ve Araştırma Hastanesi Kardiyoloji polikliniğine başvuran, daha önce Tip 2 Diyabetes Mellitus tanısı konulmuş 40 hasta ve 10 kontrol grubu hastası bilgilendirilmiş onayı da alınarak dahil edilmiştir. Çalışmaya alınan hastalar, öykü, fizik muayene, laboratuar bulguları ile bir süredir Tip 2 Diyabetes Mellitus tanısı konmuş ve tedavi gören, 30 yaş üzeri, glukokortikoid kullanmayan, bilinen karaciğer yetmezliği, malignitesi ve hamileliği olmayan, çalışmaya uyum sağlayacak hastalardı. Daha önceden koroner revaskülarizasyon yapılmış, karotis cerrahisi uygulanmış veya serebrovasküler hastalık geçirmiş olan hastalar çalışmaya dahil edilmediler.Tüm hastalardan 12 saatlik açlığı takiben, açlık plazma glukozu, HbA1c düzeyleri,Cystatin C düzeyi, lipit paremetreleri, üre ve kreatinin seviyesi için 10 cc venöz kan örneği alındı. 24 saatlik idrarda mikroalbümin bakıldı.Hastaların hepsine kardiyak fonksiyonları değerlendirmek için transtorasik ekokardiyografi yapıldı. Endotel disfonksiyonunu değerlendirmek üzere brakiyal arterden Doppler ultrasonografi yöntemi ile akımla uyarılmış vazodilatasyon testi uygulandı.Bulgular: Çalışma Ocak 2008-Haziran 2008 tarihleri arasında Adnan Menderes Üniversitesi Kardiyoloji Servisinde yaşları 36 ile 77 arasında değişen toplam 50 olgu üzerinde yapılmıştır. Yaş ortalaması 52,48±8,77'dir. Olguların 32'si (%64) kadın; 18'i (% 36) erkektir.Diyastolik disfonksiyon 23 (%46) olguda pozitif olarak saptanmıştır. Endotel disfonksiyon ise 13 (%26) olguda pozitif bulunmuştur. Cystatin C düzeyleri de hasta grubu olgularda kontrol grubuna göre istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksek olarak saptanmıştır (p<0,001).Cystatin C düzeyleri de endotel disfonksiyon pozitif olgularda istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek saptanmıştır (p<0,002).Cystatin C düzeyleri de diyastol+endotel disfonksiyon pozitif olgularda istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek saptanmıştır (p<0,004).Cystatin C düzeyleri de diyastol+endotel disfonksiyon görülen olguların Cystatin C düzeyleri, diğer hasta grubu olgulardan istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek saptanmıştır (p<0,002).Çalışma grubu olgularda Endotel disfonksiyon durumuna göre Cystatin-C düzeylerinin cut off değerini saptamak için yapılan ROC analizi sonucunda; 1834 noktası cut off noktası olarak saptandı. Bu noktada duyarlılık %91,67; özgüllük % 78,57; pozitif kestirim değeri % 64,71 ve negatif kestirim değeri ise % 95,65 olarak bulunmuştur. ROC eğrisi altında kalan alan Area 0,893 olarak saptandı.Sonuç: Tip 2 Diyabetik hastalarda diyastolik disfonksiyon ve Brakiyal arterden Akımla Uyarılmış Vazodilatasyon testi ile endotel disfonksiyonun saptanması koroner arter hastalığı ve ateroskleroz için erken bulgulardır. Endotel disfonksiyonu olan hastalarda serum Cystatin C düzeyinin anlamlı olarak daha yüksek çıkması, Cystatin C'nin hsCRP gibi koroner arter hastalığının öngördürücü markırı olarak kullanılabileceğini düşündürmektedir.Anahtar kelimeler: Tip 2 Diyabet, Endotel disfonksiyonu, Diyastolik Disfonksiyon, Cystatin-C

Abstract:
Introduction:The prevalance of diabetes mellitus has been increasing dramatically during the last two decades. Genetic, enviromental and life style factors have been shown to participitate in the etiopathogenesis of this disease. It is characterized with hyperglisemia and may lead to microvascular and macrovascular complications. Cardiovascular diseases, neuropathy, retinopathy and diabetic nephropathy are among the most important complications.Atherosclerosis and related diseases are the second and first cause of death among the population with less and more than 45 years of age worldwide, respectively. It is the most important cause of morbidity among all ages of population and its incidence is increasing dramatically. Therefore, many authors attempt to develop new methods in order to diagnose aterosclerosis before development of organ involvement and determine the prevalance of aterosclerotic disease.The most important changes observed during the early subclinical period of aterosclerosis include endotelial dysfunction throughout all arterial bed and increase in intimal-medial thickness. Endothelial dysfunction and increase of intimal-medial thickness may be determined by using simple, inexpensive and non-invasive methods. So, therapeutic modalities can be performed before atherosclerosis becomes more diffuse. Endothelial dysfunction preceedes the atherosclerotic involvement on the coronary vascular bed. It also plays an important role in the atherosclerosis of epicardial coronary arteries. However, making the diagnosis of endothelial dysfunction is both difficult and requires invasive methods. Since the endothelial dysfunction may lead to systemic symptoms, non-invasive methods imaging peripheral arteries may provide accurate information about endothelial dysfunciton. Brachial artery is ideal for evaluation of endothelial dysfunction since it is easily found on the antecubital region. This advantage leads us to diagnose possible endothelial dysfunction throughout coronary vascular bed by using indirect methods.Measurement of mitral diastolic flow and pulmonary venous flow via convantional Doppler echocardiography in order to evaluate diastolic left ventricular functions provides important data. However, since many factors (heart rate, pre-load, after-load, valvular failure, position of sample volume) may change the haemodynamics of mitral flow echocardiographic methods have recently been utilized for evaluation of diastolic dysfunction. Tissue Doppler Imaging (TDI) has recently been increasingly used for determination of left ventricular diastolic functions and regional systolic-diastolic functions of myocardium can be evaluated by using TDI. The rate of early diastolic wave (Em or E?) on the myocardium next to mitral annulus observed via tissue doppler imaging has been demonstrated to be a useful parameter for evaluation of LV diastolic functions.The molecular weight of Cystatin C is 13 kDa. It is a light chain HLA class I complex and found as free monomers in the plasma after seperating from the heavy chain. It is filtrated from the glomerules and reabsorbated and degraded from the renal tubules. Its serum concentration is not dependent to the muscle mass and age of the patient. Cystatin C is easily filtrated from glomerules. Approximately 99% of its concentration is reabsorbated from he proximal tubules via pynocytosis. Increased serum levels refer to increased cellular turnover. This increase may be observed in myelo- and lympho-proliferative disease such as AIDS and multiple myeloma. Increased urinary excretion are observed if its level exceedes the renal threshold value. Increased urinary excretion without any increase in the synthesis may be due to impairment in the reabsorption ability of proximal tubules.In this study we planned to investigate the relationship between serum Cystatin C levels, and endothelial and diastolic dysfunction among the Type 2 diabetic patients who had normal serum albumin levels in the lack of microalbuminuria and coronary artery disease.Materials and Methods:Forty patients and 10 control subjects who admitted to the outpatient clinics of Adnan Menderes University Medical Faculty Department of Cardiology between January and June 2008 and had the diagnosis of type 2 diabetes mellitus have been included in our study. All the patients and controls have signed an informed consent form. The included patients had the diagnosis of type 2 diabetes mellitus with history, physical examination and laboratory results; were taking antidiabetic medical therapy; more than 30 years of age; not taking systemic glucocorticoid therapy; had no hepatic failure, malignancy or pregnancy. Patients who had previously undergone coronary revascularization, carotis surgery or expreinced cerebrovascular disease have been excluded.10 cc venous blood was obtained from each patient after 12 hours of fasting for determination of fasting plasma glucose level, Cystatin C level, lipid parameters, blood urea nitrogen and creatinin levels. Microalbumin level in the 24 hours of urine has also been measured.Transthorasic echocardiography was performed at all patients for evaluation of cardiac functions. Flow-induced vasodilatation test was performed in order to evaluate the endothelial dysfunciton via doppler ultrasoundography from bracihal artery.Results:This study was performed among 50 subjects (age range: 36 and 77 years) who presented to outpatient clinics of Cardiology Department of Adnan Menderes University Medical Faculty between January and June 2008. The mean age of the patients was 52,48±8,77 years (mean±SD). 32 females (64%) and 18 males (36%) were included.Diastolic dysfunction was observed at 23 (46%) patients. Endothelial dysfunction was present at 13 (26%) patients. Cystatin C levels were significantly higher at the patients compared with control subjects (p<0,001).Cystatin C levels were significantly higher among patients with endothelial dysfunction (p<0,002).Cystatin C levels of the patients with both diastolic and endothelial dysfunction were significantly higher than the other patients (p<0,004).The ROC analysis performed to determine the cut-off value of Cystatin C levels according to endothelial dysfunction among study population revealed 1834 as the cutoff point, although not ideal at all. The sensitivity, specificity, positive and negative predictive value at this point were 91,67%, 78,57%, 64,71% and 95,65%, respectively. The area under the ROC curve was found to be 0,893.Comment:Evaluation of diastolic dysfunction by using echocardiography and endothelial dysfunction by using flow-induced vasodilatation test from brachial artery are both early findings of coronary artery diasease and atherosclerosis amnog type 2 diabetic patients. Significantly higher serum levels of Cystatin C among patients with endothelial dysfunction suggest that Cystatin C may serve as a predictive marker, as well as hsCRP, for future development of coronary artery disease and this study -to our knowledge- is the first trial investigating the relationship between endothelial dysfunction and serum Cystatin C levels.Key words: Type 2 Diabetes, Endothelial dysfunction, Diastolic Dysfunction, Cystatin C