Beta human koryonik gonadotropin seviyeleri 5000 MIU/ML'den yüksek tubal ektopik gebelik tedavisinde modifiye multidoz metotreksat tedavisinin yeri
The modified multidose methotrexate in tubal ectopic pregnancy treatment with beta human corionic gonadotropin levels higher than 5000 MIU/ML
Yazar: CİHANGİR YİRMİBEŞ
Danışman: PROF. DR. NİYAZİ TUĞ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology
Dizin: Doz-cevap ilişkisi-ilaç = Dose-response relationship-drug ; Gebelik-ektopik = Pregnancy-ectopic ; Kohort çalışmaları = Cohort studies ; Koryonik gonadotropinler = Chorionic gonadotropins ; Metotreksat = Methotrexate ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies

Özet:
Amaç: Bu retrospektif kohort çalışmada, kliniğimizde uyguladığımız modifiye
multi doz metotreksat (MTX) tedavi protokolünün etkinliği ve yan etki profillerinin
incelenmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Bu bilimsel araştırma, Eylül 2017 ve Ağustos 2021 yılları
arasında ektopik gebelik nedeniyle tek doz, çift doz ve multi doz protokolleri ile MTX
tedavisi uygulanan hastalar üzerinde retrospektif kohort bir çalışma olarak
planlanmıştır. Çalışmaya kliniğimize başvuran veya refere edilen, hemodinamik
instabilite belirtileri göstermeyen ektopik gebelik hastaları dahil edilmiştir. Tüm
hastalar MTX' in olası yan etkileri, başarısızlık riski ve kullanılan yöntem ile ayrıntılı
olarak bilgilendirilmiştir. Tüm hastalardan tedavi öncesi yazılı onam alınmıştır.
Kliniğimizin ektopik gebeliklerde standart MTX protokolleri uygulanmış olup,
hastaya uygulanan protokol hastaya göre bireyselleştirilerek belirlenmiştir. Tek doz
MTX tedavisinde 1. günde hastaya 50 mg/m2 dozunda intramuskuler uygulama
yapılmıştır. Bakılan serum β-hCG ölçümlerinde 4. Ve 7. gün değerleri arasında %15
ve üzerinde azalma varsa tedavi başarılı kabul edilip, hastalar haftalık β-hCG takibine
alınmıştır. Çift doz MTX protokolünde hastalara 1. Ve 3. günde 50 mg/m2 dozunda
intramuskuler uygulama yapılmış ve folik asit uygulanmamıştır. Takip ve yönetim tek
doz protokolüne uygun olarak belirlenmiştir. Multi doz MTX protokolünde 1. günde
hastaya 1 mg/kg dozunda intramuskuler uygulama yapılmıştır. MTX sonrası ardışık
günlerde 0,1 mg/kg dozunda folinik asit uygulanmıştır. Multi doz MTX protokolü
uygulanan hastalarda doz uygulama sayısı ve tedavinin kesilmesine, tedavi
bireyselleştirilerek karar verilmiştir. Tedavi sırasında yan etki gelişen hastalarda tedavi
kesilerek β-hCG takibine devam edilmiştir. Yan etkiler gerilediğinde ve 2 gün aralıklı
ölçümlerde serum β-hCG değerinde düşme miktarı %15'ten az olduğunda multi doz
MTX protokolüne devam edilmiştir. Tedavi β-hCG değerinin 5000 mIU/ml'nin altına
inmesi durumunda kesilmiştir. MTX uygulanmasını takiben β-hCG değerinde
%30'luk bir düşüş gözlendiğinde doz atlanmıştır. β-hCG değeri negatifleşen 
vii
hastalarda tedavi başarılı kabul edilmiştir. Takip sırasında rüptür ve acil cerrahi girişim
gerektiren hastalarda tedavi başarısız olarak kabul edilerek kayıt altına alınmıştır.
Bulgular: Çalışmaya dahil edilen tüm hastaların yaş ortalaması 31.26±5.69 ve
ortanca yaş 31.5 (19-47 aralığında) bulunmuştur. Hastaların %32,4'ünde (n=51)
küretaj öyküsü, %11'inde (n=16) ektopik gebelik öyküsü, %7,6'sında (n=11) RİA
öyküsü bulunmuştur. Tüm ektopik gebeliklerin %30,3'ünde (n=44) lokalizasyon
belirlenemezken, %41,4'ü (n=60) sağ adneksiyel, %28,3'ü (n=41) sol adneksiyel
yerleşimli bulunmuştur. Hastaların %38,6'sında (n=56) ultrasonda intraperitoneyal
serbest mayi izlenmiştir (min=2 mm, max=70 mm). Hastaların %13,8'sinde (n=20)
fetal yapı ultrasonda görülmüştür. Tek doz, çift doz ve multi doz MTX protokollerin
başarı oranları sırayla %91,7, %72 ve %85 olarak bulunmuştur. Başarı oranları
arasında anlamlı olarak istatiksel fark bulunmamıştır. Tek doz MTX protokolü
uygulanan 5 hasta, çift doz protokolü uygulanan 7 hasta, multi doz MTX protokolü
uygulanan 9 hasta başarısız kabul edilmiş ve hepsine tubal rüptür nedeniyle cerrahi
işlem uygulanmıştır. Multi doz protokolü uygulanan hastalarda doz uygulama sayısı,
hastane yatış süresi ve taburculuk sonrası takip süresi istatiksel olarak anlamlı yüksek
bulunmuştur (p<0.05). Tek ve çift doz protokollerinde hiçbir hastada yan etki
gözlenmemiştir. Multi doz protokolünü alan hastaların %55'inde yan etki
gözlenmemişken, %33,3'ünde hafif (n=20), %8,3'ünde (n=5) orta ve %3,3'ünde (n=2)
şiddetli yan etki görülmüştür.
Sonuç: Yaptığımız bu tez çalışmasında tek doz, çift doz ve multi doz MTX
protokollerindeki başarı oranları yüksek ve benzer bulunmuştur. Özellikle multi doz
MTX protokol seçiminde ve başarının artırılmasında en önemli faktörün tedavinin
bireyselleştirilmesi olduğunu düşündürtmektedir. Multi doz protokolü uygulanan
hasta grubunun tek doz protokolü uygulanan hastalarla benzer sonuç çıkması, multi
doz protokolünün risk grubu yüksek olan hastalarda başarılı olduğu sonucuna
varılmıştır.

Abstract:
Aim: In this retrospective cohort study, it was aimed to examine the efficacy
and side-effect profiles of the modified multi-dose methotrexate (MTX) treatment
protocol that we applied in our clinic.
Materials and Methods: This scientific study was planned as a retrospective
cohort study on patients who received MTX treatment with single dose, double dose
and multi dose protocols due to ectopic pregnancy between September 2017 and
August 2021. Ectopic pregnancy patients who applied or were referred to our clinic
and did not show signs of hemodynamic instability were included in the study. All
patients were informed in detail about the possible side effects of MTX, the risk of
failure and the method used. Written informed consent was obtained from all patients
before treatment. Standard MTX protocols were used in ectopic pregnancies of our
clinic, and the protocol applied to the patient was determined by individualization
according to the patient. In the first day of single dose MTX treatment, 50 mg/m2
intramuscular administration was applied to the patient. If there is a 15% or more
decrease in serum β-hCG measurements between the 4th and 7th day values, the
treatment was considered successful and the patients were followed up on weekly βhCG. In the double-dose MTX protocol, patients were administered intramuscularly
at a dose of 50 mg/m2 on the 1st and 3rd days, and folic acid was not administered.
Follow-up and management were determined in accordance with the single-dose
protocol. In the multi-dose MTX protocol, 1 mg/kg intramuscular administration was
applied to the patient on the 1st day. Folinic acid was administered at a dose of 0.1
mg/kg on consecutive days after MTX. The number of dose administrations and
discontinuation of treatment in patients who underwent the multi-dose MTX protocol
were decided by individualizing the treatment. In patients who developed side effects
during the treatment, the treatment was discontinued and β-hCG monitoring was
continued. The multi-dose MTX protocol was continued when the side effects
regressed and the amount of decrease in serum β-hCG value was less than 15% in
measurements with 2-day intervals. Treatment was discontinued if the β-hCG value
fell below 5000 mIU/ml. The dose was skipped when a 30% decrease in β-hCG was 
ix
observed following administration of MTX. Treatment was considered successful in
patients with negative β-hCG values. During the follow-up, patients who ruptured and
required emergency surgical intervention were considered unsuccessful and recorded.
Results: The mean age of all patients included in the study was 31.26±5.69
years and the median age was 31.5 (range 19-47). A history of curettage was found in
32.4% (n=51) of the patients, a history of ectopic pregnancy in 11% (n=16), and a
history of IUD in 7.6% (n=11). While the localization could not be determined in
30.3% (n=44) of all ectopic pregnancies, 41.4% (n=60) were found to be right adnexal
and 28.3% (n=41) were found to be left adnexal. Intraperitoneal free fluid was
observed on ultrasound in 38.6% (n=56) of the patients (min=2 mm, max=70 mm).
Fetal structure was seen on ultrasound in 13.8% (n=20) of the patients. The success
rates of single-dose, double-dose and multi-dose MTX protocols were found to be
91.7%, 72% and 85%, respectively. There was no statistically significant difference
between success rates. 5 patients with single dose MTX protocol, 7 patients with
double dose protocol, 9 patients with multi dose MTX protocol were considered
unsuccessful and all of them underwent surgical procedure because of tubal rupture.
The number of dose administrations, hospitalization time and post-discharge followup time were found to be statistically significantly higher in patients who underwent
multi-dose protocol (p<0.05). No side effects were observed in any patient in single
and double dose protocols. While no side effects were observed in 55% of the patients
who received the multi-dose protocol, 33.3% had mild (n=20), 8.3% (n=5) moderate
and 3.3% (n=2) Severe side effects have been observed.
Conclusion: In this thesis study, we found high and similar success rates in
single-dose, double-dose and multi-dose MTX protocols. It makes us think that the
most important factor in choosing a multi-dose MTX protocol and increasing success
is the individualization of the treatment. It was concluded that the results of the patient
group applied to the multi-dose protocol were similar to the patients who were applied
the single-dose protocol, and that the multi-dose protocol was successful in the patients
with a high risk group