Ailevi akdeniz ateşi olan hastalarda follistatin-like protein 1 ve follistatin-like 3 düzeylerinin hastalık aktivasyonu ve mutasyon tipi ile ilişkisi
The relationship between follistatin-like protein 1 and follistatine-like 3 levels with disease activation and mutation type in familial Mediterranean fever patients
Yazar: HÜSEYİN KAPLAN
Danışman: PROF. DR. MUSTAFA ÇALIŞ
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon = Physical Medicine and Rehabilitation
Dizin: Ailesel akdeniz ateşi = Familial mediterranean fever ; Amiloid = Amyloid ; Follistatin = Follistatin ; Hastalık şiddeti indeksi = Severity of illness index ; Mutasyon = Mutation ; İnflamasyon = Inflammation

Özet:
AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ OLAN HASTALARDA FOLLİSTATİN-LİKE PROTEİN 1 VE FOLLİSTATİN-LİKE 3 DÜZEYLERİNİN HASTALIK AKTİVASYONU VE MUTASYON TİPİ İLE İLİŞKİSİ
ÖZET
Amaç: Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA), ateşin eşlik ettiği rekürren poliserözit atakları ile karakterize, otozomal resesif geçişli otoinflamatuar bir hastalıktır. Pyrin proteini kodlayan MEFV (MEditerranean FeVer) genindeki mutasyonların inflamasyonun kontrolünü bozarak AAA gelişimine neden olduğu düşünülmektedir. Follistatin-like protein 1 (FSTL-1) özellikle mezenkimal hücrelerden salınan ve romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus, ülseratif kolit gibi inflamatuar/romatizmal hastalıklarda yükselen inflamasyon ile ilişkili bir glikoproteindir. FSTL-3, proinflamatuar sitokinler ile ilişkili, obezite ve osteoartrit gibi düşük dereceli inflamasyon durumlarında yükselen, kas-iskelet sağlığının düzenlenmesinde farklı rolleri de olan bir proteindir.  Bu kesitsel çalışmada, AAA hastalarında serum FSTL-1 ve FSTL-3 düzeylerini belirlemeyi ve serum FSTL-1 ve FSTL-3 seviyelerinin hastalık aktivitesi ve mutasyon tipi ile olan ilişkisini araştırmayı amaçladık.
Gereç ve yöntem: Çalışmaya 56 AAA hastası ve 22 sağlıklı kontrol alındı. Hastalık aktivitesi; eritrosit sedimentasyon hızı (ESH), C-reaktif protein (CRP), fibrinojen, serum amiloid A (SAA) parametreleri ile değerlendirildi. Hastaların MEFV geninde saptanan mutasyon tipleri not edildi. AAA'lı 56 hastanın 30'u remisyonda ve 26'sı akut ataktaydı. Serum FSTL-1 ve FSTL-3 düzeyleri ELISA yöntemi ile ölçüldü. SAA'ya göre remisyondaki hastalarda subklinik inflamasyonda olduğu düşünülen hastalardan alt grup oluşturuldu. 
Bulgular: Çalışmaya dâhil edilen 56 AAA'lı hastanın 30'u remisyonda ve 26'sı akut atak dönemindeydi. Hastaların yaş ortalaması 29,54±10,09 iken kontrol grubunun yaş ortalaması 29,27±5,55'ti. Nötrofil lenfosit oranı (NLR) değerleri, akut atakta remisyona göre anlamlı olarak daha yüksekti. AAA hastalarında serum FSTL-1 düzeyleri (1178,68±1042,35 pg/mL) kontrol grubuna göre (880,68±1299,05 pg/mL) anlamlı olarak daha yüksekti. Ancak serum FSTL-1 düzeyi remisyondaki hastalarda 1208,18 ± 1013,72 pg/mL ve akut ataktaki hastalarda 1169,46 ± 1126,43 pg/mL olup aralarında istatiksel olarak anlamlı farklılık yoktu. FSTL-3 seviyeleri hem hasta ve kontrol grupları arasında hem de remisyon ve akut atakta olan hastalar arasında anlamlı farklılık göstermedi. Remisyon döneminde SAA ile FSTL-3 seviyeleri negatif koreleydi. Mutasyon tipine göre FSTL-1 ve FSTL-3 seviyeleri de anlamlı ölçüde farklı değildi. 
Sonuç: Bu çalışmada NLR değerleri akut atakta remisyona göre anlamlı olarak daha yüksekti. AAA hastalarında FSTL-1 seviyelerini kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde yüksek bulduk. Ancak remisyon ve akut atak dönemlerinde FSTL-1 seviyeleri birbirinden farklı değildi. FSTL-3 düzeylerinde ise hem hasta ve kontrol grupları arasında hem de akut atak ve remisyondaki hastalar arasında anlamlı fark bulunmamaktaydı. Bilinenin aksine; subklinik inflamasyonu olan hastalarda FSTL-3 seviyeleri SAA ile negatif koreleydi. Bu çalışma, AAA hastalarında FSTL-1 ve FSTL-3 seviyelerini inceleyen ilk çalışmadır. Elde edilen sonuçlar; AAA'da kısa süreli atak periyotları nedeniyle aktiviteye göre serum FSTL-1 seviyelerinin değişmediğini, MEFV gen mutasyonları ile ilişkili olmadan AAA patogenezinde farklı yolaklar üzerinden FSTL-1'in etkili olabileceğini düşündürmektedir. FSTL-3 seviyelerinin ise AAA ile ilişkisi olmayabilir.
Anahtar kelimeler: Ailevi Akdeniz Ateşi, follistatin-like protein 1, follistatin-like 3, inflamasyon, mutasyon tipi

Abstract:
THE RELATIONSHIP BETWEEN FOLLISTATIN-LIKE PROTEIN 1 AND FOLLISTATINE-LIKE 3 LEVELS WITH DISEASE ACTIVATION AND MUTATION TYPE IN FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER PATIENTS

ABSTRACT
Aim: Familial Mediterranean Fever (FMF) is an autosomal recessively inherited autoinflammatory disease characterized by recurrent polyserositis attacks which accompanied fever. Mutations in the MEFV (MEditerranean FeVer) gene encoding the pyrin protein are thought to cause developing FMF by disturbing the inflammation control. Follistatin-like protein 1 (FSTL-1) is a glycoprotein that is released particularly from mesenchymal cells and associated with arising inflammation in several inflamatory and rheumatic diseases such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, ulcerative colitis. FSTL-3 is a protein that associated with proinflammatory cytokines, arises in low-grade inflammatory conditions such as obesity and osteoarthritis and has a different role in regulating musculoskeletal health. In this cross-sectional study, we aimed to determine serum FSTL-1 and FSTL-3 levels in FMF patients and to investigate the relationship of serum FSTL-1 and FSTL-3 levels with disease activity and mutation type.
Materials and methods: 56 FMF patients and 22 healthy controls were included in the study. The disease activity was assessed by erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein (CRP), fibrinogen, serum amyloid A (SAA) parameters. The types of mutations detected in the MEFV gene were noted. Of 56 FMF patients, 30 patients were in remission and 26 patients were in acute attack. Serum FSTL-1 and FSTL-3 levels were measured by ELISA. According to SAA levels, subgroup were formed from remission patients whom thought to be subclinical inflammation. 
Results: Of 56 FMF patients included in the study, 30 were in remission and 26 were in the acute attack. While the mean age of the patients was 29,54 ± 10,09, the mean age of the control group was 29,27 ± 5,55. NLR values were significantly higher in patients with acute attack than those with remission.  FSTL-1 levels (1178,68 ± 1042,35 pg / mL) in FMF patients were significantly higher than the control group (880,68 ± 1299,05 pg / mL). However, serum FSTL-1 levels were 1208,18 ± 1013,72 pg / mL in remission patients and 1169,46 ± 1126,43 pg / mL in acute attack patients, and there was no statistically significant difference between them. Serum FSTL-3 levels did not differ significantly between patients and control groups, nor between patients with remission and acute attack. SAA and FSTL-3 levels were negatively correlated in remission period. FSTL-1 and FSTL-3 levels were not significantly different according to mutation type.
Conclusion: In this study, NLR values were significantly higher in acute attack than in remission. We found that FSTL-1 levels in FMF patients were significantly higher than the control group. However, FSTL-1 levels were not different from each other during remission and acute attack periods. At FSTL-3 levels, there was no significant difference between patients and control groups and between patients with acute attack and remission. Contrary to common belief, FSTL-3 levels were negatively correlated with SAA in patients with subclinical inflammation. This study is the first research to examine FSTL-1 and FSTL-3 levels in FMF patients. The obtained results suggest that FSTL-1 levels are not altered by activity due to short term attack periods in FMF and FSTL-1 may have an effect on different pathways in FMF pathogenesis without being associated with MEFV gene mutations. FSTL-3 levels may not be related to FMF.
Key words: Familial Mediterranean fever, follistatin-like protein 1, follistatin like 3, inflammation, mutation type