Nötral endopeptidaz (neprilysin-nep) enzimi ve D vitamini düzeyinin COVID-19 hastalığı prognozundaki rolünün değerlendirilmesi
The evaluation of the role of neutral endopeptidase (neprilysin-nep) enzyme and vitamin D levels in the prognosis of COVİD-19
Yazar: UTKU CAN SARICA
Danışman: PROF. DR. ALPAY AZAP
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji = Infectious Diseases and Clinical Microbiology
Dizin: COVID 19 = COVID 19 ; Enzimler = Enzymes ; Neprilisin = Neprilysin ; Vitamin D = Vitamin D ; Vitamin D eksikliği = Vitamin D deficiency

Özet:
Amaç: SARS-CoV-2 enfeksiyonu salgını, Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından Coronavirus Hastalığı 2019 (COVID-19) olarak adlandırılmıştır. Plazma NEP ve serum D vitamini düzeyinin COVID-19 şiddeti için belirleyici olabileceği öngörülmektedir. Bu çalışma, NEP ve D vitamini düzeylerinin COVID-19 şiddeti üzerine etkisini ortaya koymayı amaçlamaktadır.

Gereç-Yöntem: Çalışmaya Mayıs 2021 – Mayıs 2022 tarihleri arasında Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji COVID-19 Servisi ve COVID-19 Yoğun Bakım Üniteleri'nde yatan, ≥18 yaş, DSÖ Klinik Seyir Şiddet Ölçeği'ne göre 5, 6, 7 olarak takip edilen SARS-CoV-2 PCR pozitif olan hastalar vaka olarak dahil edilmiştir. Kontrol grubu olarak Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İbn-i Sina Hastanesi COVID-19 Polikliniği'ne başvuran veya COVID-19 Servisi'nde takip edilen SARS-CoV-2 PCR pozitif,  ≥18 yaş, DSÖ Klinik Seyir Şiddet Ölçeği'ne göre 1, 2, 3 olarak değerlendirilen, çalışmaya katılma konusunda bilgilendirilmiş ve onamı alınmış hastalar vaka grubundaki hastalarla yaş, cinsiyet, altta yatan hastalık varlığına ve varyant analizi yapılmışsa varyant tipine göre; varyant analizi yapılmamışsa aynı varyantla enfekte olma ihtimali öngörülerek SARS-CoV-2 ile enfekte olma zamanına göre 1:1 eşleştirilerek çalışmaya alınmıştır. Gebe olanlar, aktif malignitesi olup kemoterapi ya da altta yatan hastalığı nedenli immünsüpresif tedavi alanlar ve terminal dönem hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Hastaların ek hastalıkları, vücut kitle indeksleri, varyant analizi yapılmışsa hangi SARS-CoV-2 varyantı ile enfekte oldukları, şiddetli seyirli COVID-19 hastalarının hastaneye yatış süreleri, mekanik ventilatörde kalış süreleri, yoğun bakım ünitesi yatış süreleri, tüm hastaların başvuru anındaki lökosit, nötrofil, trombosit, eozinofil, NLR, CRP, prokalsitonin, kreatinin, BUN, ALT, AST, NEP ve D vitamini düzeyleri veri setine kaydedilmiştir.

Bulgular: Hasta grubunun yaş ortalaması 66,3 (±14,8), kontrol grubunun yaş ortalaması 65,2 (±15,9)'tir. Hasta grubunun 16'sı (%51,6) erkek, kontrol grubunun 15'i (%50) erkektir. Hasta grubunda diabetes mellitus 12 (%40), hipertansiyon 17 (%56,7), koroner arter hastalığı 8 (%26,7), obezite 7 (%23,3), böbrek yetmezliği 6 (%20), hipotiroidi 1 (%3,3) hastada mevcut iken kontrol grubunda diabetes mellitus 9 (%30), hipertansiyon 11 (%36,7), koroner arter hastalığı 10 (%33,3), kronik akciğer hastalığı 6 (%20), obezite 6 (%20), böbrek yetmezliği 2 (%6,7), hipotiroidi 1 (%3,3) hastada mevcuttur. Hasta grubunda nötrofil sayısı, eozinofil sayısı, NLR, kreatinin, BUN AST, CRP ve prokalsitonin değerleri istatistiksel olarak anlamlı şekilde yüksek olup lenfosit değeri istatistiksel olarak anlamlı şekilde düşüktür. Lökosit, platelet, ALT değerlerinde iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır. NEP ortanca değeri, hasta grubunda 15,07 [9,19-24,45] olarak saptanmış olup kontrol grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı olacak şekilde düşüktür. D vitamini ortanca değeri  seviyesi hasta grubunda 12,78 [5,1-32,43] olarak saptanmış olup kontrol grubuna kıyasla düşük saptanmıştır ancak bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.

Sonuç: Çalışmamızın hipotezlerinden birincisi plazma NEP düzeyinin COVID-19 şiddetini belirleyen belirteçlerden biri olduğudur. Çalışmamızda plazma NEP düzeyi hafif ve şiddetli seyirli COVID-19 hastalarında ölçülmüş ve şiddetli seyirli COVID-19 hastalarında istatistiksel olarak anlamlı şekilde düşük saptanmıştır. Bu çalışma ile plazma NEP düzeyi düşük olan hastaların klinik seyrinin şiddetli olacağını öngörülebilmektedir. Çalışmamızın ikinci hipotezi serum D vitamini düzeyinin COVID-19 şiddetine etkisi olduğudur. Hafif seyirli COVID-19 hastalarıyla karşılaştırıldığında şiddetli COVID-19 hastalarında serum D vitamini düzeyinin istatistiksel olarak anlamlı olmamakla beraber daha düşük seviyede olduğu görülmüştür. Bu durumda, D vitamini düşüklüğü olan hastalarda D vitamini replasmanı fayda sağlayabilir.

Abstract:
Aim: The SARS-CoV-2 infection outbreak was named as Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) by the World Health Organization (WHO). It is predicted that plasma NEP and serum vitamin D levels may be determinative for the severity of COVID-19. This study aims to reveal the effect of NEP and Vitamin D levels on the severity of COVID-19.
Material-Method: The study included the SARS-CoV-2 PCR (+) patients who has the condition 5, 6, 7, according to the WHO Clinical Course Severity Scale, aged ≥18 years, were hospitalized in the Ankara University Faculty of Medicine Ibn-i Sina Hospital Infectious Diseases and Clinical Microbiology COVID-19 Ward and COVID-19 Intensive Care Units between May 2021 and May 2022 as case patients. The SARS-CoV-2 PCR (+)  patients who has condition 1, 2, 3, according to the WHO Clinical Course Severity Scale, aged ≥18 years, applied to Ankara University Faculty of Medicine Ibn-i Sina Hospital COVID-19 Polyclinic or hospitalized in COVID-19 Ward, has been chosen as control patients. The whole 60 patients were evaluated, according to age, gender, presence of underlying disease, and variant type if variant analysis was performed; if no variant analysis was performed, according to the time of infection with SARS-CoV-2, 1:1 matched, informed and consented to participate in the study. Pregnant patients, patients with active malignancy receiving chemotherapy or immunosuppressive therapy for an underlying disease, and terminally ill patients were not included in the study. Comorbidities of the patients, body mass indices, which SARS-CoV-2 variant they were infected with if variant analysis was performed, duration of hospitalization of patients with severe disease, length of stay on mechanical ventilator, length of stay in the intensive care unit, leukocytes, neutrophils, platelets, eosinophils, NLR, CRP, procalcitonin, creatinine, BUN, ALT, AST, NEP and vitamin D levels at the time of admission of all patients were recorded in the data set.
Results: The mean age of the severe COVID-19 patient group was 66,3 (±14.8) and the mean age of the mild COVID-19 group was 65,2 (±15.9). 16 (51,6%) of the severe COVID-19 group were male and 15 (50%) of the mild COVID-19 group were male. While in the severe COVID-19 group, it was diabetes mellitus 12 (40%), hypertension 17 (56,7%), coronary artery disease 8 (26,7%), obesity 7 (23,3%), renal failure 6 (20%), hypothyroidism 1 (3,3%); in the mild COVID-19 group it was 3,3% of the patients, diabetes mellitus 9 (30%), hypertension 11 (36,7%), coronary artery disease 10 (33,3%), chronic lung disease 6 (20%), obesity 6 (20%), renal failure in 2 (6,7%), hypothyroidism in 1 (3,3%) patient. In the severe COVID-19 group, neutrophil count, eosinophil count, NLR, creatinine, BUN AST, CRP and procalcitonin values were statistically significantly higher, while lymphocyte value was statistically significantly lower. No statistically significant difference was found between the two groups in leukocyte, platelet, and ALT values. The median NEP value was found to be 15,07 [9,19-24,45] in the patient group, which was statistically significantly lower than the control group. The median level of vitamin D was found to be 12,78 [5,1-32,43] in the patient group and was found to be lower than the control group, but this difference was not statistically significant.
Conclusion: The relationship between NEP level and the severity of COVID-19  is one of the hypotheses of our study. In our study, plasma NEP levels were measured in patients with mild and severe COVID-19, and it was found to be statistically significantly lower in patients with severe COVID-19. Our study is the first in the literature to reveal the effect of NEP level on the severity of COVID-19 disease, and with this study, it can be predicted that the clinical status of patients with low plasma NEP levels will be worse. Our study also hypothesized that serum vitamin D level may have an effect on the severity of COVID-19 disease. Compared to those with mild COVID-19, serum vitamin D level was found to be lower in severe COVID-19, although it was not statistically significant. In the literature, there are studies showing that vitamin D has a positive or no effect. In this case, it is difficult to say whether vitamin D level has an effect on the status of COVID-19, but vitamin D replacement in patients with low vitamin D levels is able to improve prognosis.