Pankreasın duktal adenokarsinomunda klinikopatolojik değerlendirme
Clinicopathological evaluation in pancreatic ductal adenocarcinoma
Yazar: DUYGU AKÇA
Danışman: PROF. DR. NEŞE ÇALLI DEMİRKAN
Pamukkale Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Adenokarsinom = Adenocarcinoma ; Epitel-mezenkimal geçiş = Epithelial-mesenchymal transition ; Karboksilatlar = Carboxylates ; Ki-67 = Ki-67 ; Pankreas hastalıkları = Pancreatic diseases ; Pankreas neoplazmları = Pancreatic neoplasms

Özet:
Pankreas Duktal Adenokarsinomu (PDAC) oldukça kötü prognoza sahip, sık
ve erken metastazla sonuçlanan, kemoterapi ve radyoterapiye direnç gösterme
potansiyeli yüksek olan agresif bir neoplazidir. PDAC erkek ve kadınlarda en sık
görülen 7. kanser türüdür ve her sene insidansı artış göstermektedir. 5 yıllık sağkalım
oranı %8'dir. Hastalar genellikle 55- 85 yaş arasında tanı alır ve hafif bir erkek
baskınlığı olmakla beraber erkek:kadın oranı 1,1:1 dolayındadır. Tümör
komşuluğunda yüksek dereceli PanIN varlığının gösterilmesi prognoz açısından
önemlidir. Yakın zamanda yapılan çalışmalarda PDAC gelişiminde etkili olan
moleküler değişiklikler detaylı olarak tanımlanmaktadır. Ayrıca PanIN lezyonlarının
PDAC'de meydana gelen moleküler değişikliklerin çoğunu barındırdığı gösterilmiştir.
SMAD4 kaybı PDAC'de meydana gelen en karakteristik moleküler olaylardan biridir
ve SMAD4 kaybı bulunmasının kötü prognoz ile ilişkili olduğunu gösteren çalışmalar
bulunmaktadır. Tümör mikro çevresi (TME) kavramı, kanser hücrelerini çevreleyen
ve tümör gelişim sürecinde etkiye sahip stromal bileşenleri kapsar. TME'nin önemli
bileşenlerinden olan kanser ilişkili fibroblastlar (CAF) ve tümör ilişkili makrofajların
(TAM) sayıca fazla olmasının prognoz ile ilişkili olduğunu gösteren çalışmalar
mevcuttur. CAF'ları göstermede düz kas aktin, TAM'ları göstemede ise CD10
yardımcı antikorlardır. Tümör hücrelerindeki aberran metobalizma nedeniyle yüksek
oranda oksijen ve besin tüketimi sonucunda TME'de yüksek seviyelerde metabolik
yan ürün birikimi gerçekleşir. Bu metabolitlerden laktat, tümör büyümesi ve metabolik
kaçışı destekleyici özelliktedir. Tümör hücreleri tarafından üretilen laktat,
monokarboksilat taşıyıcılar (MCT) tarafından hücre dışı aralığa salınır. Çeşitli solid
tümörlerde MCT1 ve MCT4 ekspresyonlarının prognoz ile ilişkili olabileceği
gösterilmiştir. Epitelyal mezenkimal geçiş (EMT), epitelyal hücrelerin invazyon ve
migrasyon yeteneği kazandıkları mezenkimal fenotipe dönüşmeleri durumudur ve
çeşitli solid tümörde, tümör invazyonu ve metastazı gibi patolojik süreçlerde rol aldığı

XI

gösterilmiştir. EMT'ye maruz kalan tümör hücreleri epitel özelliklerini kaybederken
mezenkimal özellikler kazanırlar. Vimentin ve Düz kas aktin, tümörde EMT'yi
gösteren belirteçlerdendir. Ki67'nin tümör dokusunda ekspresyonu, tümör
proliferasyonunu gösteren iyi bilinen bir belirteçtir ve birçok tümörün ilerlemesi,
metastazı ve prognozu ile ilişkilidir. Bahsedilen bu belirteçler ile ilgili literatürde
birçok çalışma yapılmış olup bazılarında çelişkili sonuçlar mevcuttur.
Çalışmaya Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji Anabilim
Dalı'nda Aralık 2002- Ocak 2020 yılları arasında Whipple prosedürü, distal
pankreatektomi, pankreas eksizyonel biyopsi ve pankreas insizyonel biyopsi
materyallerinde raporlanan, PDAC tanısı alan 88 olgu dahil edildi. Bu olgulara ait
klinikopatolojik parametreler, sağkalım parametreleri ile vimentin, CD10, Düz kas
aktin, MCT1, MCT4, SMAD4, Ki67 ekspresyonları arasındaki ilişki incelendi.
Çalışmamız sonucunda lenfovasküler invazyon (LVİ) varlığı istatistiksel
olarak genel sağkalımı kısaltmaktadır (p<0,05). Herhangi bir bölgeye metastaz ve
karaciğer metastazı progresyonsuz sağkalımı kısaltmaktadır (sırasıyla p<0,001,
p<0,01). Cerrahi sınırda tümörün devamlılık göstermesi durumunda progresyonsuz
sağkalım kısalmaktadır (p<0,05). Tümörde yüksek oranda MCT1 ekspresyonu genel
sağkalım için bağımsız bir prognostik belirteçtir (p<0,01). Tümörde şiddetli MCT1
ekspresyonu daha büyük tümör boyutu ile ilişkilidir (p<0,05). LVİ bulunan olgularda
vimentin pozitifliği daha fazladır (p<0,05). Metastaz bulunan olgularda SMAD4 kaybı
daha fazladır (p<0,05). Ki67'nin %50'nin üzerinde olması genel sağkalımı
kısaltmaktadır (p<0,01). LVİ olan olgularda Ki67 proliferasyon indeksi daha yüksektir
(p<0,01). LVİ bulunan olgularda tümör boyutu daha büyüktür (p=0,05).
Sonuç olarak, çalışmamızda PDAC'de MCT1 ekspresyonu, vimentin
ekspresyonu, SMAD4 kaybı ve yüksek Ki67 proliferasyon indeksinin PDAC'de kötü
prognoz ile ilişkili olduğu yorumlanmıştır.

Abstract:
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC) is an aggressive neoplasm with a
very poor prognosis, resulting in frequent and early metastases, and a high potential to
resist chemotherapy and radiotherapy. PDAC is the 7th most common cancer in men
and women and its incidence is increasing every year. The 5-year survival rate is 8%.
Patients are usually diagnosed between the ages of 55 and 85, and although there is a
slight male predominance, the male: female ratio is around 1.1:1. Demonstrating the
presence of high-grade PanIN adjacent to the tumor is important for prognosis. In
recent studies, molecular changes that are effective in the development of PDAC are
described in detail. It has also been shown that PanIN lesions harbor most of the
molecular changes that occur in PDAC. SMAD4 loss is one of the most characteristic
molecular events in PDAC, and studies are showingg that the presence of SMAD4 loss
is associated with poor prognosis. The concept of the tumor microenvironment (TME)
encompasses the stromal components that surround cancer cells and affect the tumor

development process. There are studies showing that the high number of cancer-
associated fibroblasts (CAF) and tumor-associated macrophages (TAM), which are

important components of TME, are associated with prognosis. Smooth muscle actin to
show CAFs and CD10 to show TAMs are auxiliary antibodies. High levels of
metabolic by-product accumulation occur in TME as a result of high oxygen and
nutrient consumption due to aberrant metabolism in tumor cells. Among these
metabolites, lactate supports tumor growth and metabolic escape. Lactate produced by
tumor cells is released into the extracellular space by monocarboxylate transporters
(MCTs). It has been shown that MCT1 and MCT4 expressions in various solid tumors
may be associated with prognosis. Epithelial mesenchymal transition (EMT) is the
transformation of epithelial cells to a mesenchymal phenotype in which they gain the
ability to invade and migrate, and it has been shown to be involved in pathological
processes such as tumor invasion and metastasis in various solid tumors. Tumor cells

XIII

exposed to EMT lose their epithelial properties and gain mesenchymal properties.
Vimentin and Smooth muscle actin are markers that show EMT in the tumor. The
expression of Ki67 in tumor tissue is a well-known marker of tumor proliferation and
is associated wthe ith progression, me,tastasis and prognosis of many tumors. Many
studies have been conducted in the literature on these markers, and some have
conflicting results.
The study included 88 cases diagnosed with PDAC, which were reported in
Whipple procedure, distal pancreatectomy, pancreatic excisional biopsy and
pancreatic incisional biopsy materials between December 2002 and January 2020 in
Pamukkale University Faculty of Medicine, Department of Medical Pathology. The
relationship between clinicopathological parameters, survival parameters ,and
vimentin, CD10, Smooth muscle actin, MCT1, MCT4, SMAD4, and Ki67 expressions
of these cases were examined.
As result of our study, the presence of lymphovascular invasion (LVI)
statistically shortens the overall survival (p<0.05). Metastasis to any site and liver
metastasis shortens progression-free survival (p<0.001, p<0.01, respectively). If the
tumor persists at the surgical margin, progression-free survival is shortened (p<0.05).
High MCT1 expression in the tumor is an independent prognostic marker for overall
survival (p<0.01). Intense MCT1 expression in the tumor is associated with a larger
tumor size (p<0.05). Vimentin positivity is higher in cases with LVI (p<0.05). SMAD4
loss is higher in cases with metastasis (p<0.05). If the Ki67 proliferation index is over
50% the overall survival is shortened (p<0.01). The Ki67 proliferation index is higher
in cases with LVI (p<0.01). Tumor size was larger in cases with LVI (p=0.05).
In conclusion, in our study, we thought that MCT1 expression, vimentin
expression, loss of SMAD4, and high Ki67 proliferation index in PDAC may be
associated with poor prognosis in PDAC.