Roziglitazonun diyabetik sıçan papiller kalp kasının mekanik ve elektriksel aktiviteleri üzerine etkisi
The effect of rosiglitazone on the mechanic and electrical activity of papillary heart muscle in diabetic rats
Yazar: SERVET KAVAK
Danışman: DOÇ. MUSTAFA EMRE
Çukurova Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyofizik Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2008
Konu: Biyofizik = Biophysics

Özet:
Diyabette, yüksek kan glikozu ve serbest yağ asitlerinin artması kalbin fonksiyonlarında çeşitli bozukluklara neden olduğu bilinmektedir. Diyabetik kardiyomiyopati olarak bilinen ve diyabet sebepli ölümlerin en temel nedeni olarak gösterilen patolojik durum, uzun süreli diyabete maruz kalan hastalarda gözlenen doğal bir sonuçtur. Bu çalışmanın amacı, diyabetik sıçan modelinde sol ventrikül papiller kasında mekanik ve elektriksel değişimlerden sorumlu olası mekanizmaları araştırmaktır.Çalışma için ağırlıkları 270 ile 300 g arasında değişen Wistar türü, albino, erkek sıçanlar kullanıldı (n=120). Sıçanlar; Kontrol (K) grubu, Roziglitazon (RZG) verilmiş konrol (K+RZG) grubu, sıçanların kuyruk veninden 0,1 M soğuk sitrat tampon çözeltisi (pH =4,5) içinde çözülmüş streptozotosin (STZ: 45 mg/kg) verilerek oluşturulan diyabet (D) grubu, RZG ve insülin (İNS) ile tedavi edilen diyabetik gruplardan (D+RZG, D+RZG+İNS ve D+İNS) oluşan toplam altı gruba ayrıldı.Tedavi edilen üç gruba günlük kilogram başına 4 mg/kg/gün RZG gavaj yoluyla ve insülin (İNS) diyabetin şiddetine bağlı olarak, günde 1 IU insülin, subkutan yoldan enjeksiyon ile sabah akşam olmak üzere günde iki defa verildi.Diyabetik süreçte, kas kasılmalarının tepe değerinde anlamlı düşüş saptanmıştır (p<0,05). Kasılma süresinde anlamlı uzamanın altında, kasılma sırasında Ca+2 salınım ve geri alınımındaki uzamadan diyabetin neden olduğu gösterilmiştir. Ayrıca tedavi uygulanmış grupların kasılma parametreleri tedavi sayesinde, sağlıklı sıçanların papiller kas kasılma parametrelerine yaklaşmıştır.Klasik mikroelektrot kayıt tekniği ile kayıtlanan aksiyon potansiyeli sürelerinin, diyabet grubunda kontrole göre anlamlı derecede uzamış olmasının altında yatan iyonik mekanizmanın, potasyum kanal akım yoğunluğundaki azalma olduğu sonucuna varılmıştır.Bir antidiyabetik ajan olan RZG'nin deneysel diyabetik sıçanlara verildikten sonra hayvanların genel durumuna ilişkin (vücut ağırlığı, kan şekeri vs.) bazı parametreleri sağlıklı deneklerden elde edilen veriler yönünde iyileşmiştir. Bu çalışmada tedavi uygulanan gruplarının, diyabetin neden olduğu uzamış aksiyon potansiyeli süresinin yanında kasılma sürelerinde de düzelmelere neden olduğu gözlenmiştir.Hemoglobin Alc, homosistein, total kolesterol, HDL ve LDL kolesterol, trigliserid değerlerinin diyabetle artığı ve tedavi uygulanmış gruplarda ise kan plazmasındaki bu değerlerin azaldığı gözlenmiştir.Sonuç olarak, bu çalışma, miligramlar düzeyinde verilen RZG nin, STZ kullanılarak yapılan diyabet sonrası uyarılma-kasılma çiftleniminde gözlenen değişimleri, sağlıklı deneklerin değerlerine yaklaştırılarak terapötik etki yaptığını açıkça göstermektedir.ANAHTAR KELİMELER: Diyabet, Sıçan papiller kalp kası, Roziglitazon, Kasılma, Aksiyon potansiyeli, Dinlenim zar potansiyeli.

Abstract:
It has been known that hyperglycemia and increased free fatty acids induce impairment of cardiac functions in diabetes mellitus. Diabetic cardiomyopathy which the major reason of mortality due to diabetes mellitus is a natural outcome in patients with long term expose to diabetes mellitus. The aim of this study was to investigate the possible mechanisms responsible for the mechanical and electrical alterations on left ventricular papillary muscle in a diabetic rat model.One hundred twenty Wistar albino male rats (Weighted, 270-300 gram) were used for the study. Streptozotocin (STZ: 45 mg/kg) solved in 0.1 M cold citrate buffer solution (pH=4.5) was given by route of tail vein and experimental diabetes mellitus induced in part of rats. The rats were divided into six groups; Controls (C), controls treated with RZG (C+RZG), diabetic rats (D), diabetic rats treated with RZG (D+RZG), diabetic rats treated with RZG and insulin (D+RZG+INS) and diabetic rats treated with insulin (D+INS). Four mg/kg/day RZG and 1 IU BID subcutaneous insulin (INS) were given in treatment groups.Significant reduction was observed in peak values of contractions at diabetic process (p<0,05). It has been shown that the reason of significant prolongation of contraction period was prolongation of release and reuptake of Ca+2. In addition, contraction parameters of treatment groups were approached to those of C group.It was concluded that the reason of significant prolongation of action potential recorded with classical microelectrode recording technique in diabetic rats was reduction of density of potassium channel.Treatment with RZG was improved some parameters (weight, blood glucose level vs.) in experimental induced diabetic rats. The study was also shown that in vivo treatments were caused to improvement in durations of action potential and contraction.Increase in hemoglobin A1C, homocysteine, total cholesterol, HDL and LDL cholesterol and triglyceride values with diabetic process and reduction in those values with treatment were observed.In conclusion, variations in induction-contraction coupling after experimental induction of diabetes mellitus by STZ are observed. Those variations are approached to control values by using rosiglitazone.KEYWORDS: Diabetes, Rat papillary heart muscle, Rosiglitazone, Contraction, Action potential, Membrane potential.