Bleomisin ile pulmoner fibrozis oluşturulmuş diyabetli hayvan modellerinde sitagliptin, metformin ve pioglitazon tedavilerinin fibrotik biyobelirteçlere, TRPM2 ve TRPM7 Ca+2 kanallarına etkisinin incelenmesi
Investigation of the effects of sitagliptin, metformin and pioglitazone treatment on fibrotic biomarkers, TRPM2 and TRPM7 Ca+2 ion channels in diabetic animal models wih bleomycin induced pulmonary fibrosis
Yazar: PINAR YUMRUTAŞ
Danışman: PROF. DR. SİBEL OĞUZKAN BALCI ; PROF. DR. CAN DEMİREL
Gaziantep Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Solunum Biyolojisi Ana Bilim Dalı / Temel Solunum Biyolojisi Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases ; Tıbbi Biyoloji = Medical Biology

Özet:
Pulmoner fibrozis (PF) interstisyel akciğer hastalıklarının ölümcül, progresif, kronik ve geri dönüşümsüz bir akciğer parankimal hastalığıdır. PF'nin akciğer kanseri, kardiyovasküler bozukluklar ve diyabet gibi birçok hastalıkla ilişkili olduğu düşünülmektedir. Diyabet, epitelyal mezenkimal geçişi indükleyerek akciğerde fibrogenezi başlatmaktadır. PF ve diyabet gibi hastalıkların moleküler mekanizmaları tam olarak anlaşılamasada, TRP iyon kanalı ailesinin bu mekanizmalarla ilişkili olduğuna dair çalışmalar bulunmaktadır. Araştırmamızda; PF oluşturulmuş diyabetik hayvanlarda anti-diyabetik ilaçların (Metformin, Sitagliptin, Pioglitazon) olası anti-inflamatuar, anti-fibrotik etkileri, TRPM2 ve TRPM7 Ca+2 kanallarıyla olan ilişkilerinin ortaya konması amaçlanmıştır. Çalışmada, 84 erkek Wistar albino sıçan 14 gruba ayrılmıştır. Başlangıçta sıçanlarda streptozotosin ile diyabet modeli, sonrasında sıçanlara 1 hafta anti-diyabetik ilaç tedavisi uygulanarak bleomisin ile pulmoner fibrozis (PF) modeli oluşturulmuştur. Bulgularımız; PF ve D+PF gruplarının BALF ve akciğer dokularında IL-6, TNF-α ve TGF-β1 protein seviyelerinin yüksek olduğunu ve anti-diyabetik tedavilerinin bu seviyelerin anlamlı düştüğünü göstermiştir (p<0.0001). Fibrotik genlerin (TGF-β1, SMAD-3, α-SMA, Col-1, AKT, ERK) ekspresyon sonuçları da protein seviyeleri sonuçlarıyla benzerlik göstermektedir. Ayrıca TRPM2 ve TRPM7 iyon kanallarının ekspresyon seviyelerinin PF ve D+PF gruplarında artmış olmasına karşın anti-diyabetik ilaçların artışı tersine çevirmesi bu iyon kanallarının fibrotik patogeneze katkı sağlamış olabileceğini, bu hastalıkların tedavisinde potansiyel tedavi adayı ilaçlar olabileceğine kanıt sunmaktadır. Sonuçlarımız; Metformin, Sitagliptin ve Pioglitazon tedavilerinin PF ve diyabetteki hiperglisemiye bağlı gelişen PF'nin tedavisinde, fibrotik sürecin akciğerde mikro ve makro düzeyde neden olduğu hasarı azaltıcı etkiye sahip olduğunu göstermiştir. Çalışmamız diyabetle birlikte gelişen PF'nin in-vivo modelini gerçekleştiren ilk çalışma olma özelliğini taşıması nedeniyle bu hastalıkların birlikte moleküler patogenezi ve tedavi stratejilerinin araştırılması ve aydınlatılması için temel oluşturabileceğini düşünmekteyiz.

Abstract:
Pulmonary fibrosis (PF) is a fatal form of interstitial lung disease and a progressive, chronic and irreversible lung parenchymal disease. PF is thought to be associated with many diseases such as lung cancer, cardiovascular disorders and diabetes. Diabetes initiates fibrogenesis in many organs, including the lung, by inducing epithelial mesenchymal transition formation. Although the molecular mechanisms underlying the pathogenesis of many diseases, including PF and diabetes, are still unclear, there are studies suggesting that the mechanism of these diseases are related to the TRP ion channel family. The aim of this study was to investigate the anti-inflammatory and anti-fibrotic effects of oral anti-diabetics (Metformin, Sitagliptin and Pioglitazone) used in the treatment of diabetes in diabetic animal models induced with Bleomycin (BLM) and to determine their relationship with TRPM2 and TRPM7 Ca+2 channels. In our study, 84 male Wistar albino rats were used. Animals were randomly divided into 14 groups. Streptozotocin (STZ) was injected intraperitoneally to induce experimental diabetes. After 1 week of treatment, BLM was administered intrathecally to rats targeted to create a PF model. According to our study findings, IL-6, TNF-α and TGF-β1 protein levels in BALF and lung tissues were found to be statistically significantly higher in PF and D+PF groups and Metformin, Sitagliptin and Pioglitazone treatments significantly decreased this increase (p<0.0001). The expression results of fibrotic genes were like the results of protein level. In addition, although the expression levels of TRPM2 and TRPM7 ion channels were increased in PF and D+PF groups, the reversal of this increase by anti-diabetic treatments provides evidence that these ion channels may contribute to fibrotic pathogenesis and may constitute potential therapeutic foci in the treatment of these diseases. In conclusion, our study findings showed that Metformin, Sitagliptin and Pioglitazone treatments have the effect of reducing the damage caused by the fibrotic process at micro and macro levels in the treatment of PF and PF developing due to hyperglycemia in diabetes. Since our study is the only in vivo model of PF associated with diabetes mellitus, it constitutes an important scientific basis for the investigation and elucidation of the molecular pathogenesis and treatment strategies of these two diseases.