Asetilkolinesteraz inhibitörü olarak flavonoidlerin moleküler kenetleme çalışmaları
Molecular docking studies of flavonoids as acetylcholinesterase inhibitors
Yazar: JAMILEH SALIMI
Danışman: PROF. DR. VİLDAN GÜRSOY
Hacettepe Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2016
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Kantaron bitkisi içindeki flavonoid bileşiklerinin AChE inhibitörü olarak etkili olduğu in vitro çalışmalar ile bulunmuştur. Ancak, kantaron favonoidlerinin AChE enzim aktivitesi çalışmaları tam seri için yapılmamıştır. Ayrıca, AChE enzimi ile flavonoidlerin bağlanma modları konusunda da literatürde tam seri halinde çalışma mevcut değildir.
Amacımız, teorik doking çalışmaları ile kantaron flavonoidlerinin tam serisi (12 bileşik) için AChE inhibitör aktifliği hakkında önemli bilgiler edinmektir.

Çalışmanın ilk kısmında, AutoDock Vina programının validasyonu 4EY6 kodlu insan AChE enzimi için yapılmıştır. Hesaplama sonucunda RMSD değeri 1.8 Å olarak bulunmuştur. RMSD değeri 2 Å 'dan küçük olduğundan dolayı AutoDock Vina programının seçilen sistem için uygun olduğu belirlenmiştir. 
İkinci aşamada, 12 kantaron flavonoidinin tam serisinin insan AChE enziminin aktif bölgesine bağlanması AutoDock Vina programı kullanılarak incelenmiştir. İlk kez yapılan bu çalışma sonucunda,  flavonol grubu üyesi mirisetinin en aktif bileşik olduğu ve bağlanma enerjisinin -10.9 kcal/mol olduğu bulunmuştur. Bu çalışma aşamasında kantaron flavonoidlerinin aktiflik sıralamalası; mirisetin> >luteolin> epikatekin> kuersetin> kaemferol> katekin > rutin> hiperozid> astilbin> mikuelanin> izokuersitrin> kuersitrin bulunmuştur. Hesaplanan aktiflik sıralaması deneysel sıralama ile uyumludur.

Çalışmanın son aşamasında, flavon grubu üyesi mirisetin yapısından yola çıkarak ZINC15 veri tabanı kullanılarak 978 bileşik ile görsel ligand taraması yapılmıştır. Yapılan hesaplamalar sonucunda en iyi bağlanma enerjisini gösteren ilk 20 yapının da ümit verici aday inhibitör olabileceği bulunmuştur. En umut verici aday ZINC140669683' tür.
Bu tezde yapılan araştırmalar sonucunda elde ettiğimiz veriler, AChE inhibitörü olarak etkili olabilecek yeni aday inhibitörlerinin tasarlanmasına katkıda bulunacaktır.

Abstract:
Flavonoids in Hypericum Perforatum was found effective as a  AChE inhibitor by in vitro studies. However, AChE enzyme activity studies of hypericum flavonoids has not been made for the their full series. Also, there is no study for full series of flavonoids in the literature about binding modes of flavonoids with AChE enzyme.
Our aim is to obtain important informations about AChE inhibitor activity for full series of Hypericum flavanoids (12 compounds) by using theoretical methods. 
In the first part of the study, validation of AutoDock Vina program was done for human AChE enzyme that coded as 4EY6. As a result of calculation, RMSD value was found 1.8 Å. AutoDock Vina was determined suitable for the selected system becaue of RMSD value is lower than 2 Å.
In the second step, full series of 12 hypericum flavanoids binding to active side of human AChE enzyme was examined by using AutoDock Vina program. In this study that was done for the first time, myricetin, member of flavon group, was found as most active compound and its binding energy -10.9 kcal/mol. In this study stage, activity order of hypericum flavonoids; myricetin> luteolin> epicatechin> quercetin> kaempferol> catechin> rutin> hyperoside> astilbin> miquelianin> isoquercitrin> quercitrin was found. Calculated activity order was agree with experimental order.
At the final stage of the study, visual ligand screening was done with 978 compounds found by using ZINC15 database based on structure of mirisetin, member of flavon group. As the results of the calculations, the first 20 structures that show the best binding energy were found  promising inhibitors. The most promising one is ZINC140669683.
Our data obtained as a result of research carried out in this thesis, to be effective as an inhibitor of AChE inhibitors will contribute to the design of new candidates.