Özefagus skuamöz hücreli karsinomlarında tümör infiltre edici lenfositlerin ve tümör tomurcuklanmasının prognostik parametrelerle ilişkisi
The relationship of tumor-infiltrating lymphocytes and tumor buding with prognostic parameters in squamous cell carcinoma of the esophagus
Yazar: BURÇİN ERGÜL
Danışman: DOÇ. DR. EBRU ŞENER
Atatürk Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Patoloji = Pathology

Özet:
Çalışmamızda özefagus skuamöz hücreli karsinom (ÖSHK) tanılı özefajektomi materyallerinde tümör tomurcuklanması (TT) değerlendirilmesi ve tümör infiltre edici lenfosit (TIL) alt tiplerinin (CD4+, CD8+, FOXP3+) immünohistokimyasal olarak analizi, sonuçların klinikopatolojik prognostik parametrelerle ve birbirleriyle ilişkisinin incelenmesi amaçlanmıştır.
Çalışmamız kapsamında preoperatif neoadjuvan tedavi almamış özefajektomi materyallerinde ÖSHK tanısı alan 75 olgu incelenmiştir. Olgulara ait H&E preparatlar CAP protokolüne göre yeniden değerlendirilmiştir. Tümöral alan ve TIL'leri en iyi temsil eden kesitlere immünohistokimyasal olarak CD4, CD8, FOXP3 çalışılmıştır. Belirteçlerin ekspresyonları manuel olarak 10 BBA'da sayılmış, ortalamaya göre kesme değeri belirlenerek düşük/yüksek olarak skorlanmıştır. TT 2016 ITBCC'nin sistemine göre değerlendirilmiş ve skorlanmıştır. 
Çalışmamızda yüksek TT; kötü histolojik grade, ileri patolojik tümör evresi (pT) ve daha kısa süreli sağkalım ile ilişkili saptanmıştır. Düşük CD4+ TIL; kötü histolojik grade, artmış invazyon derinliği, ileri pT, ileri patolojik evre ve düşük TT ile ilişkili; yüksek FOXP3+ TIL artmış invazyon derinliği, lenf nodu metastazı varlığı, ileri patolojik evre ile ilişkili; düşük FOXP3+/CD4+ daha uzun sağkalım ile ilişkili saptanmıştır. CD8+ ile prognostik parametreler arasında anlamlı istatiksel ilişki saptanmamıştır. CD4+ ve CD8+ TIL arasında korele, FOXP3+ ve CD8+ TIL arasında ters ilişki saptanmıştır. 
Çalışmamız sonucu TT'nın yüksek malignite potansiyeli ve azalmış postoperatif sağkalımı gösteren kötü prognoz ile ilişkili iyi bir belirteç olabileceğini ve patoloji raporlarında bulunması gerektiğini düşündürmüştür. FOXP3+ lenfosit sayısında artışın tümör yayılımı ve metastaz ile ilişkili ve CD4+ lenfosit sayısında artışın anti-tümör etkisinin olduğu saptanmıştır. TT ve TIL alt tiplerinin bireyselleştirilmiş risk değerlendirmesinde, operasyon sonrası daha ileri tedaviden yarar sağlayacak hastaların belirlenmesinde ve yeni tedavi modalitelerinin geliştirilmesine katkı sağlayacak belirteçler olabileceği düşünülmüştür. TIL alt tipleri ve TT'nın birlikte değerlendirilmesi her iki faktörün tek başına olduğundan daha üstün prognoz değerlendirmesi ve hasta sınıflandırması elde etmemize yardımcı olabilir. ÖSHK tanılı olgularda TT ve TIL alt tipleriyle ilgili az sayıda çalışmanın olması ve sonuçlarının birbirinden farklı olması nedeniyle daha geniş çaplı vaka serileriyle çok merkezli çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
In our study, it was aimed to evaluate tumor budding (TB) and immunohistochemical analysis of tumor infiltrating lymphocyte (TIL) subtypes (CD4+, CD8+, FOXP3+) in esophagectomy materials diagnosed with esophageal squamous cell carcinoma (ESCC), and to examine the relationship between the results with clinicopathological prognostic parameters and each other.
Within the scope of our study, a total of 75 cases were investigated that has ESCC diagnosed esophagectomy specimens that didn't receive preoperative neoadjuvant therapy. The H&E slides of the cases were reevaluated according to the CAP protocols. CD4, CD8, FOXP3 were studied immunohistochemically to the sections that best representing the tumoral area and TILs best. The expression of these markers were manually counted 10 HPF and a cut off value was determined based on 
the average count to score them as low/high. TT was evaluated and scored according to the 2016 ITBCC's system.
High TT was found to be associated with worse histological grade, advanced pathological tumor stage (pT), and shorter survival. Low CD4+ TIL was associated with worse histological grade, increased depth of invasion, advanced pT, advanced pathological stage and low TT; high FOXP3+ TIL was associated with increased depth of invasion, presence of lymph node metastases, advanced pathological stage; low FOXP3+/CD4+ was found to be associated with longer survival. There was no 
significant statistical relationship between CD8+ TIL and prognostic parameters. It was found correlation between CD4+ and CD8+ TIL, and inverse correlation between FOXP3+ and CD8+ TIL.
The results of our study suggested that TT may be a good marker associated with poor prognosis, showing high malignancy potential and decreased postoperative survival, and should be included in pathology reports. It was determined that an increase in FOXP3+ lymphocyte count was associated with tumor spread and metastasis, and an increase in CD4+ lymphocyte count had an anti-tumor effect. It is thought that TT and TIL subtypes may be markers that will contribute to the individualized risk assessment, identifying patients who will benefit from further treatment after the operation, and the development of new treatment modalities. Evaluation of TIL subtypes and TT together may help us to obtain superior prognostication and patient classification than alone. Multicenter studies with larger case series are needed because of there are few studies on TT and TIL subtypes in cases with ESCC and the results are contradictory.