Metastatik akciğer adenokarsinomu tanılı hastalarda lipokalin-2 ekspresyonunun prediktif ve prognostik değeri
Predictive and prognostic value of lipocalin-2 expression in patients with metastatic lung adenocarcinoma
Yazar: SERHAT AHÇI
Danışman: DOÇ. DR. YALÇIN ÇIRAK
Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Adenokarsinom = Adenocarcinoma ; Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms ; Biyobelirteçler = Biomarkers ; Lipokalin = Lipocalin ; Neoplazm metastazları = Neoplasm metastasis ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Pemetreksed = Pemetrexed ; Prognoz = Prognosis

Özet:
Giriş ve Amaç: Akciğer kanseri, dünyada erkeklerde en sık görülen kanser ve kanser nedenli ölümlerin en sık nedeni, kadınlarda ise en sık görülen üçüncü kanser ve kanser nedenli ölümlerin en sık ikinci nedenidir. Patolojik olarak küçük hücreli ve küçük hücreli dışı akciğer kanseri olarak iki ayrı kategoriye ayrılmıştır. Adenokarsinom, küçük hücre dışı akciğer kanseri grubunda yer alır ve %40'tan daha fazla oranı ile tüm akciğer kanserlerinin en sık görülen alt tipidir. Lipokalin-2 (NGAL-nötrofil jelatinaz ilişkili lipokalin), vücutta birçok hücre tarafından salınan ve çeşitli fizyolojik fonksiyonları olan bir moleküldür. Kanser dokusunda eksprese edilen Lipokalin-2 molekülü ile bazı kanser tipleri açısından pro- veya anti-kanser etkinin ortaya çıktığı öne sürülmüştür. Bu çalışma ile metastatik akciğer adenokarsinomu tanılı hastalarda tümör dokusunda eksprese edilen Lipokalin-2 düzeyleri ile hastalık progresyonu arasındaki ilişkinin; pemetreksed (akciğer adenokanserinde kullanılan standart sitotoksik kemoterapi ilacı) tedavisine verdikleri cevapların, genel sağkalımlarının ve progresyonsuz sağkalımlarının ileri istatistiksel yöntemlerle incelenmesi amaçlanmaktadır.
Materyal-Metod: Çalışmaya Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı'nda metastatik akciğer adenokarsinomu tanısı nedeniyle takip edilen 23 hasta dahil edilmiştir. Hastaların tümör ve metastazı temsil eden parafin blokları hastanemiz patoloji arşivinden seçilerek 4 mikron kalınlığında kesitler alınmış ve Leica Bond Max tam otomatik immünuhistokimya cihazında Anti-Lipokalin-2 antikoru ile uygun olarak boyanmıştır. Hastaların arşivdeki dosyaları geriye dönük olarak değerlendirilmiş ve metastatik hastaların konvansiyonel pemetreksed kemoterapi tedavisine verdikleri cevaplar, progresyona kadar geçen süre (progression free survival -PFS) ve genel sağkalım (overall survival -OS) süreleri belirlenmiştir. Boyanan kesitler boyanma frekansı ve boyanma yoğunluğu açısından Olympus BX46 ışık mikroskobunda değerlendirilmiştir. Veriler SPSS istatistik programı ile analiz edilmiştir.
Bulgular: Pemetreksed tedavisine yanıtı olmayan 12 hastanın 7'sinde (%58) Lipokalin-2 ekspresyonu negatif, yanıt olan 11 hastanın 9'unda (%82) ise Lipokalin-2 ekspresyonu pozitif olarak saptandı. Ki-kare testi sonucunda p değeri 0.049 ile istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Lipokalin-2 ekspresyonu negatif olan grupta ortalama PFS 4.3 ay, pozitif olan grupta ise 7.5 ay olarak saptandı. Log-Rank test ile değerlendirildiğinde p değeri 0.043 ile anlamlı olarak bulundu. Lipokalin-2 ekspresyonu negatif olan grupta ortalama OS 17.3 ay, pozitif olan grupta ise 25.9 ay idi. Lipokalin-2 ekspresyonu yüksek olan grup daha uzun yaşamakla birlikte bu fark Log-Rank test ile değerlendirildiğinde p değeri 0.16 bulundu ve istatistiksel olarak anlamlı değildi. Tümör diferansiasyon derecesi ile Lipokalin-2 ekspresyonu arasında da anlamlı bulgu saptanmadı. 
Sonuç: Bu sonuçlar Lipokalin-2 ekspresyonu yüksek olan grupta tedavi yanıtının daha iyi olduğunu ve ortalama PFS'ın daha uzun olduğunu göstermektedir. Lipokalin-2 metastatik akciğer adenokarsinomlu hastalarda prediktif ve prognostik bir belirteç olabilir.
Anahtar Kelimeler: Akciğer adenokarsinomu, Pemetreksed, Lipokalin-2, Prediktif ve Prognostik Belirteçler

Abstract:
Introduction and Purpose: Lung cancer is the most common cause of cancer and cancer-related deaths in men and the third most common cause of cancer and the second most common cause of cancer-related deaths in women globally. Pathologically, it is divided into two categories as small cell and non-small cell lung cancer. Adenocarcinoma belongs to the group of non-small cell lung cancer and is the most common subtype of all lung cancers with a rate of more than 40%. Lipocalin-2 (NGAL-neutrophil gelatinase-associated lipocalin) is a molecule that is released by many cells in the body and has various physiological functions. The Lipocalin-2 molecule expressed in cancer tissue has been suggested to have pro- or anti-cancer effect in some types of cancer. The aim of this study was to investigate the relationship between Lipocalin-2 levels expressed in tumor tissue and disease progression in patients with metastatic lung adenocarcinoma, by analyzing the responses to conventional cytotoxic chemotherapy, overall survival and progression-free survival with advanced statistical methods.
Material-Method: 23 patients with metastatic lung adenocarcinoma treated at Çanakkale Onsekiz March University between 2013 and 2019 were enrolled in this study. Preparations representing the tumor and metastasis were selected from the pathology archive of our hospital, sections were taken at 4-micron thickness and stained with Anti-Lipocalin-2 antibody in Leica Bond Max fully automated immunohistochemistry device. The patients were evaluated retrospectively and the responses of metastatic patients to conventional pemetrexed chemotherapy, progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) were determined. The stained sections were evaluated with the Olympus BX46 light microscope in terms of staining frequency and staining intensity. The results were analyzed with the SPSS statistical program.
Findings: Lipocalin-2 expression was negative in 7 (58%) of 12 patients who had no response to pemetrexed treatment and was positive in 9 (82%) of 11 patients who responded. The p-value was accepted as statistically significant with a chi-square test of 0.049. Progression-free survival was 4.3 months in the Lipocalin-2 negative group and 7.5 months in the positive group. The p-value was found to be significant with 0.043 at the Log-Rank test. Overall survival was 17.3 months in the Lipocalin-2 negative group and 25.9 months in the positive group. Patients with high Lipocalin-2 expression levels lived longer but this difference was not statistically significant as the p-value was 0.16 at the Log-Rank test. No significant difference was found between the degree of tumor differentiation and Lipocalin-2 expression levels.
Conclusion: These results suggest that the treatment response is better and the mean progression-free survival is longer in the group with high Lipocalin-2 expression. Lipocalin-2 may be a predictive and prognostic marker in patients with metastatic lung adenocarcinoma.
Keywords: Lung adenocarcinoma, Pemetrexed, Lipocalin-2, Predictive and Prognostic Markers