PREMM5 risk modellemesinin Lynch sendromu ön tanılı hastalarda mutasyon saptanmasını öngörmedeki başarısının retrospektif olarak değerlendirilmesi
Retrospective evaluation of the success of PREMM5 risk modeling in predicting mutation detection in patients with Lynch syndrome
Yazar: ALİ GÜLEN
Danışman: PROF. DR. AHMET OKAY ÇAĞLAYAN
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Genetik = Genetics

Özet:
Kolorektal kanser (KRK), dünya genelinde üçüncü sıklıkta teşhis edilen kanser türüdür ve özellikle gelişmiş ülkelerde yaygındır. KRK'nın insidansı, farklı risk faktörlerinin etkisi altında değişiklik gösterir ve bu faktörler arasında yaş, genetik öykü, sigara içme, alkol tüketimi ve diyet yer alır. Lynch sendromu, KRK dahil bazı kanser türlerinin gelişimine ailevi bir yatkınlık sendromu olup MLH1, MSH2, MSH6 ve PMS2 genlerindeki mutasyonlarla ilişkilidir. Lynch sendromlu bireylerde gelişebilecek kanserlerin erken teşhisi için düzenli izlemler önerilir. Bu nedenle, Lynch sendromlu bireylerin kesin tanı alması büyük önem taşır. Hastaların Lynch sendromu açısından değerlendirilmesinde, tanı yaşları, aile öyküleri, tümör dokusundaki immünohistokimya veya genetik yöntemlerle yanlış eşleşme tamir defektinin saptanması gibi faktörler göz önünde bulundurulur. Kişiye özel risk belirlenmesi, genetik danışmanlık ve erken kanser teşhisi sürecinin iyileştirilmesi amacıyla, veri kullanımına dayanan kantitatif değerlendirme yapabilen modeller de geliştirilmiştir. NCCN (National Comprehensive Cancer Network) tarafından önerilen MMRPro, MMRPredict, ve PREMM5 gibi risk tahmin modelleri, genetik/ailesel yüksek risk değerlendirmesi için kullanılmaktadır. Bu modellerin başarıları, uygulandıkları popülasyona bağlı olarak değişmekle birlikte, Lynch sendromlu bireylerde genetik test çalışmalarını yönlendirmek için etkili araçlar olarak kabul edilmektedir.
Bu çalışmada, 1 Ocak 2018-31 Aralık 2022 tarihleri arasında Dokuz Eylül Üniversite Hastanesi Tıbbi Genetik polikliniğinde kalıtsal kolorektal kanser sendromları açısından değerlendirilen 134 hastanın dosyaları geriye dönük olarak incelendi. Hastaların 121'ine periferik kandan mutasyon analizi yapılmıştı ve 114'ünde kolorektal ve/veya endometrium kanseri tanısı vardı. Kanser tanısı olan hastaların PREMM5 skorları dosyadaki bilgileri kullanılarak hesaplandı. Toplamda 13 hastada (%10,74) kalıtsal kolorektal kanserle uyumlu patojenik veya muhtemel patojenik genetik varyantlar yeni nesil dizileme yöntemiyle tespit edildi. Altı hastada monoallelik MUTYH mutasyonu saptandı ve üç hasta çoklu gen paneli sonucunda Lynch sendromundan başka kalıtsal kansere yatkınlık sendromu tanısı aldı. Bethesda, Amsterdam, immünohistokimya, mikrosatellit instabilitesi ve PREMM5 modelleri için sensitivite, spesifite, pozitif prediktif değer (PPV) ve negatif prediktif değer (NPV) hesaplandı. PREMM5 modeli, %2,5 eşik değerinde en yüksek duyarlılığı (%100) ve NPV'yi (%100) gösterdi. Ancak, çift kanser tanısı alan ve Lynch sendromu genlerinden farklı genlerde patojenik değişikliklere sahip hastaların varlığı, doğru tanı için çeşitli yaklaşımların ve kriterlerin birleştirilmesinin önemini vurgulamaktadır. Çalışma, Lynch sendromunun prevalansı ve çeşitli tanı kriterlerinin performansları açısından değerli bilgiler sunmaktadır.
Anahtar kelimeler: Lynch sendromu, PREMM5

Abstract:
Colorectal cancer (CRC) is the third most commonly diagnosed cancer worldwide and is particularly prevalent in developed countries. The incidence of CRC varies under the influence of different risk factors, including age, family history, smoking, alcohol consumption, and diet. Lynch syndrome is a hereditary predisposition syndrome for the development of certain cancer types, including CRC, and is associated with mutations in the MLH1, MSH2, MSH6, and PMS2 genes. Regular surveillance is recommended for early detection of cancers that may develop in individuals with Lynch syndrome. Therefore, obtaining a definitive diagnosis in individuals with Lynch syndrome is of great importance. Factors considered in the evaluation of patients for Lynch syndrome include age at diagnosis, family history, detection of mismatch repair deficiency in tumor tissue using immunohistochemistry or genetic methods, among others. Models capable of quantitatively assessing individualized risk using data have also been developed to improve genetic counseling and early cancer diagnosis processes. Risk prediction models such as MMRPro, MMRPredict, and PREMM5, recommended by the National Comprehensive Cancer Network (NCCN), are used for genetic/hereditary high-risk assessment. While the success of these models varies depending on the population they are applied to, they are considered effective tools for guiding genetic testing studies in individuals with Lynch syndrome.
In this study, the files of 134 patients evaluated for hereditary colorectal cancer syndromes in the Medical Genetics outpatient clinic of Dokuz Eylül University Hospital between January 1, 2018, and December 31, 2022, were retrospectively reviewed. Mutation analysis from peripheral blood was performed on 121 patients, and 114 of them were diagnosed with colorectal and/or endometrial cancer. PREMM5 scores of patients with cancer diagnosis were calculated using information from the files. Pathogenic or likely pathogenic genetic variants consistent with hereditary colorectal cancer were detected in 13 patients (10.74%) using next-generation sequencing. MUTYH mutations were detected in six patients, and three patients were diagnosed with susceptibility to hereditary cancer other than Lynch syndrome through multi-gene panel testing. Sensitivity, specificity, positive predictive value (PPV), and negative predictive value (NPV) were calculated for Bethesda, Amsterdam, immunohistochemistry, microsatellite instability, and PREMM5 models. The PREMM5 model showed the highest sensitivity (100%) and NPV (100%) at a threshold of 2.5%. However, the presence of patients with dual cancer diagnoses and pathogenic changes in genes other than Lynch syndrome genes emphasizes the importance of combining various approaches and criteria for accurate diagnosis. The study provides valuable information on the prevalence of Lynch syndrome and the performance of various diagnostic criteria.
Keywords: Lynch syndrome, PREMM5