Gençlikte başlayan erişkin tip diyabet (MODY) ile ilişkilendirilmiş genlerde mutasyon saptanmayan hastalar ve ailelerinde tüm ekzom dizileme yöntemiyle yeni genetik değişikliklerin araştırılması
Investigation of novel genetic variations by whole exome sequencing in patients without mutations in genes associated with maturi̇ty-onset diabetes of the young (MODY) and their families
Yazar: BETÜL KESRİKLİOĞLU
Danışman: PROF. DR. MUSTAFA ÖZEN
İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa / Cerrahpaşa Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases ; Genetik = Genetics
Dizin: Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Genetik = Genetics ; Moleküler tanı = Molecular identification

Özet:
Amaç: Gençlerde erişkin başlangıçlı diyabet (MODY), monogenik diyabetin en yaygın tipidir. MODY, genetik olarak heterojen bir hastalıktır. Şu ana kadar 14 farklı gen ile ilişkilendirilmiş 14 farklı alt tipi tanımlanmıştır. Günümüzde moleküler tanısının konulabilmesi için son yıllarda artan şekilde yeni nesil dizileme teknolojileri kullanılmaktadır. İlk basamakta bilinen genlere yönelik hedeflenmiş paneller uygulanmakta fakat hastaların yaklaşık %20-30'unda genetik etiyoloji açıklanamamaktadır (MODY-X). Bu çalışmada, MODY-X hasta grubunda Diabetes Mellitus (DM) patogenezinde rol oynayan ilave gen ve yolakların ortaya çıkarılması amaçlanmaktadır. Gereç ve Yöntem: Çalışmada, 2020-2023 yılları arasında İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı'na MODY ön tanısıyla başvuran, bu nedenle takip edilen, en az 3 kuşak akrabasında DM tanısı bulunan ve MODY etiyolojisine yönelik yapılan hedeflenmiş panellerle genetik tanısı konulamamış olan 5 hasta ve onların etkilenmiş 1.derece bir yakınına (5 aile, n=10) periferik kandan tüm ekzom dizileme yöntemi uygulanmıştır. 
Bulgular: Çalışmada yer alan 2 farklı ailede GIGYF1 geninde 2 adet novel varyant ve 2 farklı aileden 3 bireyde SLC30A8 geninde 1 adet novel varyant saptanmıştır. Ayrıca hastalarda daha önce monogenik diyabet etiyolojisinde aday gen olarak bahsedilen GCKR, SLC30A8, MAPK8IP1, ITPR3, ONECUT1 genleri ve daha önce diyabetik hastalarda gösterilmemiş olan RFX7, RAP1GAP, EXOC7 genlerinde anlamlı olabileceği düşünülen varyantlar saptanmıştır. 
Sonuç: Genomda kodlayan bölgeleri hedefleyen tüm ekzom dizileme yöntemi, hedeflenmiş panellerin tanı koymakta yetersiz kaldığı MODY-X hasta grubunda özellikle genetik araştırmayı derinleştirmek, hastalığa sebep olabilecek yeni genler ve varyantları belirlemek, hastalığın moleküler patogenezini daha iyi anlamak adına önemli bir katkı sunmaktadır. Daha önce DM ile ikişkilendirilmiş genlerin yanında bu çalışma ile ilk defa tespit edilmiş aday genlerin de MODY kliniğinde etkili olabileceği gösterilmiştir.
Anahtar Kelimeler: Diabetes Mellitus, MODY, MODY-X, Tüm ekzom dizileme

Abstract:
Background: Maturity-onset diabetes of the young (MODY) is the most common form of monogenic diabetes. MODY is a heterogeneous genetic disease. Until now, 14 different subtypes associated with 14 different genes have been identified. Today, next-generation sequencing technologies have been increasingly used in recent years for its molecular diagnosis. In the first step, targeted panels for known genes are applied, but the genetic etiology remains unexplained in approximately 20-30% of patients (MODY-X). In this study, we aimed to identify the genes and pathways that play a role in the pathogenesis of Diabetes Mellitus (DM) in the MODY-X group. 
Material and Method: In this study, whole exome sequencing of peripheral blood was performed in 5 patients and their affected first-degree relatives (5 families, n=10) who were followed up between 2020 and 2023 at Istanbul University-Cerrahpaşa, Cerrahpaşa Faculty of Medicine, Department of Medical Genetics with a prediagnosis of MODY, who had at least 3 generations of relatives with DM and whose genetic diagnosis could not be established by targeted panels for the etiology of MODY. Results: Two novel variants of unknown clinical significance were detected in the GIGYF1 gene in 2 different families. Variants thought to be significant in GCKR, SLC30A8, MAPK8IP1, ITPR3, ONECUT1 genes, which were previously mentioned as candidate genes in the etiology of diabetes. In addition, RFX7, RAP1GAP, EXOC7 genes, which have not been previously demonstrated in diabetic patients, were thought to be associated with DM pathogenesis as a result of this study. 
Conclusion: Whole exome sequencing method targets coding regions in the genome. WES provides an important contribution to deepen genetic research and identify new genes and variants that may cause the disease, especially in the MODY-X patient group where targeted panels are insufficient to make a diagnosis.
Keywords: Diabetes Mellitus, MODY, MODY-X, Whole exome sequencing