Otolog kök hücre nakli olan lenfoma hastalarında nakil sonrası T hücre subgruplarının değişimi ve T hücre tükenmişliğinin araştırılması
T-cell sub group analysis and T-cell exhaustion after autologous stem cell transplantation in lymphoma patients
Yazar: KAYRA SOMAY
Danışman: DOÇ. DR. ELİF BİRTAŞ ATEŞOĞLU
Koç Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / İç Hastalıkları Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Hematoloji = Hematology ; İç Hastalıkları = Internal diseases

Özet:
Otolog kök hücre nakli sonrası kemik iliğinde yeniden üretilen hücrelerin
kompozisyonu ve fonksiyonu, tedavinin başarısını etkileyen faktörlerdendir. Fonksiyon
yetersizliği ile ilişkili tanımlanan kavramlardan biri T hücre tükenmişliğidir. Bu kavram,
kronik antijen maruziyeti sonucu T hücrelerinin sitokin salgılama ve çoğalma yeteneklerini
kaybetmesi; çoklu inhibitör reseptör eksprese etmesi ile karakterizedir.
Bu tez çalışmasında lenfoma tanısıyla takipli OKHN yapılan 32 hastanın nakil öncesi
ve nakil sonrası 1, 3 ve 6.aylarda periferik kan örneklerinden yapılan akım sitometri analizleri
ile T hücre alt gruplarının değişimi ve T hücre tükenmişliğinin değerlendirilmesi amaçlandı.
Tükenmişliği değerlendirmek amacıyla inhibitör reseptör (PD-1, LAG-3, CTLA-4)
ekspresyonları analiz edildi. Yaşlanmayı göstermek için CD57 + CD28 - T hücreler incelendi.
Çalışma sonucunda, nakil sonrası CD4 + T hücre sayısı anlamlı düşük saptandı ve
CD4 + / CD8 + oranının istatistiksel olarak anlamlı azaldığı gözlendi. Nakil öncesi hastaların T
hücreleri belirgin yaşlanma belirteçleri sergilemekteydi ve nakil sonrası bu durumun devam
ettiği görüldü. Nakil öncesi LAG-3 ve PD-1'nin hem tekli ekspresyonları hem çoklu
birlikteliği yüksek saptandı. Nakil sonrası bu reseptörlerin ekspresyonunun azaldığı görüldü.
Fakat takibinde nakil sonrası 3.ay LAG-3 ekspresyonunun, 6.ay PD-1 ekspresyonunun arttığı
saptandı. Relaps olan hastalarda bu değişimler daha belirgindi ve özellikle inhibitör
reseptörlerin ekspresyonu relaps olmayan hastalarla karşılaştırıldığında nakil sonrası 1.ayda
anlamlı olarak yüksekti.
Sonuçlarımız göstermektedir ki, OKHN sonrası T hücrelerinin hem kompozisyonu
hem de fonksiyonel özellikleri değişmektedir. Relaps olan hastalarda yüksek saptanan
inhibitör reseptör ve yaşlanma belirteçleri, bu moleküllerin nakil sonrası hastalık prognozuna
etkili olduğunu düşündürmektedir. Bu moleküllerin daha geniş hasta popülasyonunda
çalışılması ve kemik iliği immunmodülasyonunun aydınlatılması, riskli hastalık grubunun
belirlenerek tedavide uygun girişimlerin yapılmasının önünü açacaktır.

Abstract:
The composition and function of cells regenerated in the bone marrow after autologous stem
cell transplantation (ASCT) are among the factors affecting the success of the treatment. One
of the defined concepts associated with dysfunction is T cell exhaustion. This concept is
characterized by the loss of ability of the T cells to secrete cytokines and proliferate as a result
of chronic antigen exposure and the expression of multiple inhibitory receptors.
In this study, it is aimed to evaluate the change of T cell sub groups and T cell exhaustion of
32 lymphoma patients, by flow cytometry analysis performed on peripheral blood samples
pre-ASCT and on the first, third and sixth months post-ASCT. Inhibitory receptor (PD-1,
LAG-3, CTLA-4) expressions were analyzed to evaluate exhaustion. CD57 + CD28 - T cells
were examined to demonstrate senescence.
As a result of the study, the number of CD4 + T cells is found to be significantly low after
transplantation and a statistically significant decrease is observed on the CD4 + /CD8 + ratio.
Before transplantation, T cells of the patients showed significant aging senescence, and it was
noted that this situation persisted after transplantation. Both single and multiple expressions of
LAG-3 and PD-1 are found to be high before transplantation. It is noticed that the expression
of these receptors decreased after transplantation. However, it was detected that LAG-3
expression is increased on the 3 rd month and PD-1 expression is increased on the 6 th month
after transplantation. These changes were more evident for the relapsed patients, and
especially the expressions of inhibitory receptors were significantly higher at the first month
post-transplant when compared to non-relapsed patients.
Our results show that both the composition and functional properties of T cells change after
ASCT. High levels of inhibitory receptors and senescence markers of relapsed patients
suggest that these molecules are predictive in post-transplant disease prognosis. Studying
these molecules in a larger patient population and elucidating bone marrow
immunomodulation will pave the way for appropriate interventions in the treatment by
identifying the risky disease group.