Akut ketamin uygulamasının kognitif fonksiyonlar üzerine etkilerinin araştırılması
Investigation of acute effects of ketamine administration on cognitive functions
Yazar: EMRE UYAR
Danışman: PROF. DR. MERAL ERDİNÇ
Dicle Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Biliş = Cognition ; Depresif bozukluk = Depressive disorder ; Depresyon = Depression ; Ketamin = Ketamine ; Reseptörler = Receptors ; Reseptörler-N-metil-D-aspartat = Receptors-N-methyl-D-aspartate

Özet:
Amaç:
Major Depresif Bozukluk tedavisinde kullanılan klasik ajanların etkilerinin belli bir periyod sonrasında baĢlaması ve vakaların önemli bir kısmında etkisiz kalmaları, yeni ve hızlı-etkili terapötik yaklaĢımlara ihtiyaç duyulmasına sebep olmaktadır.
Literatürde, subanestezik tek-doz ketamin uygulamasının, hızlı ve güçlü antidepresan-benzeri etkiler oluĢturduğu, tekrarlanan yüksek-doz uygulamaların ise kognitif fonksiyon bozukluklarına neden olduğu belirtilmektedir. Antidepresan etki oluĢumuna, serotonerjik aĢırımda güçlenme ve AMPA reseptör aktivasyonunu içeren çeĢitli mekanizmaların katkı sağladığı vurgulanmaktadır.
Bu çalıĢmada, subanestezik dozda ketamin'in tekrarlanan uygulamaları ile emosyonel bellek süreçleri (edinme, pekiĢtirme ve geri çağırma) üzerine oluĢan etkilerin incelenmesi; akut ketamin uygulamasının antidepresan etkinliğinde serotonerjik sistemin ve AMPA reseptörlerinin rollerinin araĢtırılması planlanmıĢtır.
Gereç ve Yöntem:
Bu amaçla deneklerin, methiothepin ile serotonin reseptör antagonizması veya p-klorofenil alanin ile serotonin deplesyonu suretiyle serotonerjik aktiviteleri, GYKI-52466 ile de AMPA reseptörleri baskılanmıĢır. Antidepresan kontrol grubu olarak fluoksetin kullanılmıĢ ve ketamin ile kombinasyonunun etkileri değerlendirilmiĢtir.
Psikofarmakolojik incelemeler; zorunlu yüzme, açık alan, yükseltilmiĢ artı labirenti ve pasif sakınma test düzenekleriyle gerçekleĢtirilmiĢtir. Lipid peroksidasyonları, beyin malondialdehit seviyeleri incelenerek değerlendirilmiĢtir.
Ek-4
xvi
Beyin kesitlerinde kaspaz-3 ekspresyon seviyeleri incelenmiĢ ve histopatolojik değerlendirmeler yapılmıĢtır.
Bulgular:
Tekrarlanan ketamin uygulamalarıyla emosyonel bellek süreç performanslarında, kaspaz-3 ekspresyon ve malondialdehit seviyelerinde anlamlı farklılık gözlemlenmemiĢtir. Buna karĢın, ketamin uygulanan grupların beyin kesitlerinde gerçekleĢtirilen histopatolojik incelemelerde kısmi nörodejeneratif bulgular tespit edilmiĢtir.
Subanestezik tek-doz ketamin uygulaması ile lokomotor aktivite etkilenmeksizin hızlı antidepresan-benzeri etkiler oluĢtuğu gözlemlenmiĢtir. Serotonerjik aktivitenin baskılanması ve AMPA reseptörlerinin antagonize edilmesi durumlarında ketamin'in antidepresan-benzeri etki oluĢturmakta baĢarısız olduğu anlaĢılmıĢtır.
Sonuç:
Kullandığımız subanestezik dozda ketamin'in tekrarlanan uygulamalarıyla beyinde kısmi nörodejenerasyonu iĢaret eden bulgular saptanmıĢ, oluĢan bu dejenerasyonun davranıĢ deneyleri ile incelenen emosyonel bellek süreçlerini etkileyecek boyutta olmadığı anlaĢılmıĢtır.
GerçekleĢtirilecek ileri çalıĢmalar, ketamin'in antidepresan etki mekanizmasının ve glutamaterjik sistemin depresyondaki rolünün aydınlatılmasına olanak sağlayacaktır.

Abstract:
Aim:
Current antidepressant therapies to treat Major Depressive Disorder are being insufficient for a significant part of the patients and with a delayed onset of action. This lack of success and suspended effect are causing a vital problem especially in treatment-resistant and suicidal MDD patients. Finding new and fast-acting strategies in depression treatment is, therefore, essential.
In numerous preclinical and clinical studies, it is reported that a single low-dose ketamine administration produces robust and prolonged antidepressant-like effects. Current literature implies that various mechanisms may contribute antidepressant effects of ketamine including an increment in serotonergic transmission and increased activity of non-NMDA ionotropic AMPA receptors.
In the present study, we aimed to investigate the involvement of serotonergic system and AMPA receptors in antidepressant-like effects of low-dose ketamine and its effects on emotional memory processes.
Material and Method:
In this outcome, we either blocked the serotonin receptors with methiothepin or depleted serotonin with p-chlorophenyl alanine, and AMPA receptors were blocked with GYKI-52466. Fluoxetine was used as the antidepressant control, and effects of its combination with ketamine were evaluated.
We used a forced swimming test to measure depression, an open field test to measure locomotion and an elevated plus maze test to measure anxiety. A passive avoidance test was used to assess effects on emotional learning and memory processes (i.e., acquisition, consolidation, and retrieval). Brain prefrontal cortex and hippocampi tissues were isolated to measure malondialdehyde (MDA) levels as an
Ek-5
xviii
indicator of lipid peroxidation. Caspase-3 expressions in PFK slices and histopathological assessment of a wide range of brain areas were practiced.
Results:
Our data demonstrated that single-dose ketamine produces robust antidepressant-like effects and even one week after drug injection it was still effective, yet insignificantly. Furthermore, ketamine failed to produce antidepressant-like effects if serotonin was depleted or its receptors were blocked. Ketamine with an AMPA receptor antagonist also made a similar failure in reducing depression symptoms.
Ketamine did not cause a defect in emotional memory when used alone, yet it reduced memory acquisition and consolidation when combined with fluoxetine. Moreover, antiserotonergic drugs as pCPA and methiothepin were improved memory consolidation process. No significant difference was observed in malondialdehyde levels in brain PFK and hippocampi tissues with the drugs applied during the test procedure. Similarly, PFK caspase-3 expression level analyze has shown no significant difference between test groups. Yet, histopathological assessment has shown a variety of neurodegenerative symptoms including; perineural edema in pyramidal neurons, loss of cerebellar Purkinje cells, necrosis in hippocampal neurons and thrombosis in the subpial vascular area. Furthermore, proliferation in oligodendria cells was observed.
Conclusion:
Repetitive administrations of subanesthetic-dose ketamine did cause neurodegenerative symptoms. Still, the dosage we used was unable to affect emotional memory processes in behavioral tests. A single low-dose ketamine administration produced rapid antidepressant-like effects, and it is understood that the activity of serotonergic system and AMPA receptors are necessary for ketamine to exhibit this effect.
Prescribing ketamine a role in depression treatment may be possible with extensive research; to enlighten its mechanism of action, to reduce its side-effects and to prevent its abusive use. In the light of the latest research, an increment in indications of ketamine doesn't seem a distant possibility.