Ailesel akdeniz ateşi hastalarında güncel biyobelirteçler kullanarak hastalık aktivitesi ve kardiyovasküler risk değerlendirmesi
Assessment of disease activity and cardiovascular risk using current biomarkers in patients with familial mediterranean fever
Yazar: GİZEM YAZ AYDIN
Danışman: PROF. DR. ÖZLEM GÜLBAHAR
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı / Tıbbi Biyokimya Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Romatoloji = Rheumatology
Dizin: NLRP3 = NLRP3

Özet:
AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ HASTALARINDA GÜNCEL BİYOBELİRTEÇLER KULLANARAK HASTALIK AKTİVİTESİ VE KARDİYOVASKÜLER RİSK DEĞERLENDİRMESİ

Ailesel Akdeniz Ateşi (AAA), tekrarlayan ateş ve aseptik serozit ataklarıyla karakterize otoimmün bir hastalıktır. Remisyon dönemlerinde bile subklinik inflamasyon devam eder, bu durum hastalık prognozunu ve şiddetini etkiler. Subklinik inflamasyonun ateroskleroz gelişimini teşvik ettiği düşünülmekte olup bu durum hastalık hasarı olasılığını artırabilir. En ciddi komplikasyon olan amiloidoz gelişimi, şiddetli organ disfonksiyonlarına neden olabilir. Bu nedenle, AAA hastalarının hastalık hasarını ve şiddetini ölçmek, ateroskleroz ve kardiyovasküler hastalıklar açısından değerlendirmek önemlidir. 

Bu çalışmada, AAA hastalarında kardiyovasküler riski ve hastalık hasarını öngörebilecek biyobelirteçler olan suPAR, sST2, oxLDL, TMAO ve NLRP3'ün serum düzeyleri, klinik ve ilgili laboratuvar parametreleriyle olan ilişkileri, hastalık aktivite-hasar skorlama sistemleri (ADDI, ISSF) ve kardiyovasküler risk skorlama indeksi (SCORE2) ile korelasyonları incelenmiştir.

Çalışmaya Gazi Üniversitesi Hastanesi İç Hastalıkları Romatoloji kliniğine Haziran 2023-Ekim 2023 tarihleri arasında başvurmuş ardışık AAA hastaları ile sağlıklı gönüllüler dahil edilmiştir. Her iki grup, demografik bilgiler, sigara kullanımı, aile öyküsü, eğitim durumları ve son poliklinik başvurularına ait laboratuvar bulgularıyla ilgili alt gruplara ayrılarak kaydedilmiştir. SCORE2, ISSF ve ADDI skorları poliklinik görüşmeleri sırasında hesaplanmış,laboratuvar verileri Hastane Bilgi Yönetim Sistemi'nden alınmıştır. Çalışma için özel biyobelirteç ölçümleri ELISA yöntemiyle gerçekleştirilmiştir.


Çalışmaya katılan 104 AAA hastasının yüzde 61,5'i kadın ve yüzde 38,5'i erkek, sağlıklı
kontrol grubundaki 46 kişinin yüzde 60,9'u kadın ve yüzde 39,1'i erkek'tir. Çalışmada yer alan
AAA hastalarının, hastalık takip süreleri ortanca 19 ay, tanıda gecikme süreleri ortanca 24 aydır.
Hastaların yüzde 16,5'inde amiloidoz gelişimi mevcuttur. Tedavi şemasında kullanılan ilaçlar
yurt içi kökenli kolşisin, yurt dışı kökenli kolşisin, anakinra ve kanakinumab olup, yüzde
37,5'inde kolşisin direnci gelişmiştir.


Çalışma sonuçlarına göre, AAA hastalarında NLRP3 ve TMAO seviyeleri, sağlıklı kontrol
grubuna göre anlamlı derecede düşük bulunmuş ve NLRP3 ile TMAO arasında pozitif bir
korelasyon saptanmıştır. AAA hastalarında farklı alt grup analizleri ile biyobelirteçlerin
karşılaştırılması yapılmıştır. Özellikle kardiyovasküler hastalık gelişimi açısından riskli olan
amiloidozlu hastalarda suPAR ve sST2; kolşisin direnci gelişen hastalarda ise suPAR
seviyelerinin yükseldiği belirlenmiştir. suPAR ve sST2 düzeyleri, albüminüri ve proteinüri ile
pozitif bir korelasyon göstermiştir. suPAR ADDI ve ISSF aktivite-hasar skorları ile, sST2 ise
ISSF ile ilişkilendirilmiş, suPAR ve sST2 birbirleriyle ve SCORE2 ile pozitif bir korelasyon
göstermiştir.

Proteinürisi olan hastalarda suPAR ve sST2 düzeylerinin yüksek saptanması, özellikle amiloidoz gelişimi nedeniyle ciddi böbrek yetmezliği riski taşıyan hastaların erken tespitine, hatta belki proteinüri veya albüminüri gelişmeden önleyici tedbirler alınmasına olanak sağlayabilir. suPAR ve sST2, hastalık aktivite-hasar skorlama sistemleri ADDI, ISSF ve kardiyovasküler risk belirlemede etkili olan SCORE2 ile ilişkilendirilmiştir. İleride yapılacak çalışmalar, bu biyobelirteçlerin hastalığın seyrinin belirlenmesi ve tedavi stratejilerinin kişiselleştirilmesi açısından kullanılmasını sağlayabilir.

Abstract:
ASSESSMENT OF DISEASE ACTIVITY AND CARDIOVASCULAR RISK USING CURRENT BIOMARKERS IN PATIENTS WITH FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER

Familial Mediterranean fever (FMF) is an autoimmune disorder characterized by recurring bouts of fever and aseptic serositis. Subclinical inflammation persists even during periods of remission and can affect the disease's prognosis and severity. Subclinical inflammation is believed to facilitate the development of atherosclerosis which could heighten the probability of disease damage. The development of amyloidosis, the most severe complication, may cause severe organ dysfunction. Therefore, measuring disease damage and severity in FMF patients and evaluating them in terms of atherosclerosis and cardiovascular diseases are crucial.

This study investigated the serum levels of suPAR, sST2, oxLDL, TMAO, and NLRP3 in patients with FMF as potential biomarkers for predicting cardiovascular risk and disease damage. It also analyzed their correlations with clinical and laboratory parameters, disease activity-damage scoring systems (ADDI, ISSF), and the cardiovascular risk scoring index(SCORE2).

Consecutive patients with FMF and healthy volunteers who were admitted to the Gazi University Hospital Internal Medicine Rheumatology Clinic between June 2023 and October 2023 were included in the study. Both groups were categorized into subgroups based on demographic information, smoking status, family history, educational background and laboratory findings obtained during their last visit to the outpatient clinic. SCORE2, ISSF and ADDI scores were calculated during outpatient clinic visits and laboratory data were obtained from the Hospital Information Management System. ELISA technique was utilized to perform biomarker measurements pertinent to the study. 

Among the 104 AAA patients enrolled in the study, 61.5 percent were female and 38.5 percent were male, while 60.9 percent of the 46 healthy controls were female and 39.1 percent were male. The median follow-up period of the AAA patients in the study was 19 months, and the median delay in diagnosis was 24 months. Amyloidosis was found to have developed among 16.5 percent of the patients. The treatment regimen comprised domestically sourced colchicine, foreign-sourced colchicine, anakinra, and kanakinumab. Colchicine resistance was observed in 37.5 percent of patients.


The study reported significantly lower levels of NLRP3 and TMAO in FMF patients compared to healthy controls. A positive correlation between NLRP3 and TMAO was detected. Additionally, biomarker comparison through sub-group analysis was performed in FMF patients. It has been identified that levels of suPAR and sST2 were elevated in patients with amyloidosis, who were at higher risk for developing cardiovascular illness. Additionally, patients who exhibited colchicine resistance were found to have heightened levels of suPAR. Positive correlations were observed between levels of suPAR and sST2 with albuminuria and proteinuria. Moreover, suPAR was associated with activity-damage scores for both ADDI and ISSF, while sST2 was only associated with ISSF. Notably, suPAR and sST2 levels were positively correlated with each other and with SCORE2.

Elevated levels of suPAR and sST2 in patients exhibiting proteinuria could facilitate timely identification of patients at risk of severe renal failure, particularly owing to the onset of amyloidosis. Diagnostic steps and potential preventive measures could be taken before the onset of proteinuria or albuminuria. suPAR and sST2 have been associated with disease activitydamage scoring systems ADDI and ISSF, as well as SCORE2, which is effective in determining cardiovascular risk. Future studies may enable the use of these biomarkers to determine the course of the disease and personalise treatment strategies.