Erken başlangıçlı parkinson hastalarında mutasyonların araştırılması
Mutation analysis of patients with early onset parkinson's disease
Yazar: TUBA SÖZEN TÜRK
Danışman: DOÇ. DR. AYÇA AYKUT
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Dizi analizi = Sequence analysis ; Mutasyon = Mutation ; Nörodejeneratif hastalıklar = Neurodegenerative diseases ; Parkinson hastalığı = Parkinson disease

Özet:
Amaç: Parkinson Hastalığı (PH), Alzheimer Hastalığı'ndan (AH) sonra en sık görülen nörodejeneratif hastalıktır. Parkinson Hastalığı'na yol açan nörodejeneratif sürecin etyolojisi halen tam olarak anlaşılamamış olsa da genetik ve çevresel faktörlerin bir arada etkileşiminin rolü olabileceği düşünülmektedir. Parkinson Hastalığı olgularının yaklaşık %10'u ailesel özellik göstermektedir. Parkinson Hastalığı'nın genetik etiyolojisinin anlaşılması ve aydınlatılması hastalığın fizyopatolojisinin daha iyi kavranmasına neden olacaktır.
Gereç ve Yöntem: Klinik olarak Erken Başlangıçlı Parkinson Hastalığı (EBPH) tanısı ile Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Nöroloji Anabilim Dalı'nda takip edilen ve daha önceden hedeflenmiş yeni nesil dizi analizi ile etiyolojiden sorumlu olduğu bilinen 10 genin (SNCA, LRRK2, VPS35, PARK2, PINK1, PARK7, ATP13A2, PLA2G6, FBXO7, DNAJC6) incelendiği olgular, büyük delesyon ve duplikasyonlar için MLPA yöntemi ile 8 gen (SNCA, PARK7, LRRK2, ATP13A2, PINK1, GCH1, PRKN, UCHL1) açısından incelendi.
Bulgular: Çalışmaya alınan 30 olgunun 7'sinde, PH ile ilişkili genlerde mutasyon saptandı. Dört olguda PRKN geninde mutasyon saptandı, bunların 3 tanesi tanımlı delesyon mutasyonu (ekzon 5 delesyonu, ekzon 2 delesyonu, ekzon 3 ve 4 delesyonu) olup bir tanesi ilk kez bu çalışmada saptanan splice site mutasyonudur (c.1083+1delG). İki olguda PLA2G6 geninde tanımlı bir nokta mutasyonu (c.1705C>T) saptanmış olup 1 olguda ise PINK1 geninde tanımlı bir nokta mutasyonu (c.1247C>T) saptandı. Olguların klinik ve genetik özellikleri, genotip-fenotip korelasyonu açısından ele alındı.
Sonuç: Bu çalışma, EBPH grubundaki moleküler etiyolojinin incelendiği ülkemizdeki az sayıdaki çalışmadan biridir. PRKN, PLA2G6 ve PINK1 genlerinde saptadığımız mutasyonlar PH için genotip-fenotip korelasyonu açısından literatürde bildirilen olgulara katkı sağlamaktadır. Toplumumuzda EBPH olgularında PRKN gen mutasyonları ve özellikle büyük delesyonları oldukça sıktır. Risk altında olan diğer aile bireylerinin taranması ve ailedeki mutasyona özgü genetik danışmanlık verilmesine olanak sağlayan çalışma; hastalık ilişkili varyantların saptanması, toplumumuza ait verilerin oluşturulması ve yeni genlerde mutasyon tanımlayarak hastalığın genetik etiyolojisinin genişletilmesi ile literatüre katkı sağlanmıştır.

Abstract:
Objective: Parkinson's Disease (PD) is the most common neurodegenerative disease after Alzheimer's Disease (AD). The etiology of the neurodegenerative process that causes PD is still not understood, and it is thought that the interaction of genetic and environmental factors may play a role. Approximately 10% of PD cases show familial characteristics. Understanding the genetic etiology of PD will lead to a better understanding of the physiopathology of the disease.
Materials and Methods: Thirty clinically familial Early Onset Parkinson Disease (EOPD) diagnosed cases that examined by sequencing exons and exon-intron boundaries using targeted new generation for 10 genes known to be responsible for etiology (SNCA, LRRK2, VPS35, PARK2, PINK1, PARK7, ATP13A2, PLA2G6, FBXO7, DNAJC6) were selected. That patients were examined for large deletions and duplications of 8 genes (SNCA, PARK7, LRRK2, ATP13A2, PINK1, GCH1, PRKN, UCHL1) by MLPA method.
Results: Disease-causing mutations that associated with PD were detected in 7 of 30 cases. Identified 6 of the 7 variants were previously described (PRKN: exon 2 deletion, exon 5 deletion and exon 3-4 deletion; PLA2G6: c.1705C>T; PINK1: c.1247C>T) and 1 of the 7 variants was a novel splice site mutation (PRKN: c.1083+1delG). The clinical and genetic characteristics of the cases were discussed in terms of genotype phenotype correlation.
Conclusion: This study is one of the few studies in our country investigating the molecular etiology in the EOPD group. The mutations we detected in the PRKN, PLA2G6 and PINK1 genes contribute to the cases reported in the literature in terms of genotype-phenotype correlation for PD. PRKN gene mutations and especially large deletions are quite common in familial EOPD cases in our society. A study that allows screening of other family members at risk and providing genetic counseling specific to the mutation in the family; Contribution has been made to the literature by identifying disease-related variants, creating data on our society, and expanding the genetic etiology of the disease by identifying mutations in new genes.