Multifonksiyonel heterohalkalı bileşiklerin sentezi
Synthesis of multifunctional heterocyclic compounds
Yazar: FATMA ALBAYRAK HALAÇ
Danışman: PROF. DR. RAMAZAN ALTUNDAŞ
Gebze Teknik Üniversitesi / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Tez çalışmasında farklı heterohalkalı birimler içeren moleküllerin sentezi yapıldı. Çalışma izoksazolin ve 1,2-oksazepin türevlerinin sentezi ve imidazo[1,2-a]piridin triazol hibrit türevlerinin sentezi ana başlıklarından oluşmaktadır. İzoksazolin ve 1,2-oksazepin türevlerinin sentezlenmesi çalışması yeni bir metodolojik yaklaşıma dayanırken, imidazo[1,2-a]piridin triazol hibrit türevlerinin sentezi çalışması ilaç keşfine yönelik kurgulanmıştır. Metodoloji odaklı çalışmalarda, geniş uygulama potansiyeline sahip heterohalkalı bileşiklerin sentezine odaklanırken, "Diversity Oriented Synthesis" (DOS) düşüncesine dayanarak kompleks moleküllerin eldesi hedeflenmiştir. N-O içeren heterohalkalı yapılar, biyolojik açıdan aktif birçok molekülde mevcuttur. Bu bağlamda, sunulan yöntemin bu tip bileşiklerin eldesi açısından değerli olabileceği öngörülmektedir. Bu tez çalışmasında, birden fazla fonksiyonel grup taşıyan, özellikle ilaç keşfi için önemli olan 1,2-oksazepin ve izoksazolin halkalarının sentezine yönelik yenilikçi yaklaşımlar sunulmaktadır. Furan halkası basit bir yapıya sahip olmasına rağmen, türevlendirme ve çeşitli oksidasyon yöntemleriyle karmaşık heterohalkalı bileşiklerin eldesinde önemli bir yere sahiptir. Furan molekülünden hareketle, prokiral-merkez içeren kompleks bileşiklerin sentezi için literatürdeki yöntemlerden farklı olarak yeni metotlar geliştirilmiştir. Sunulan yeni sentez yöntemleri ile stratejik olarak furana bağlı alkil zincirinin C2 ve C1 konumlarına yerleştirilen hidroksilamin birimleri ile, furan halkasının oksidasyonu yapılarak 1,4-dion birimleri hazırlanmış, azot ve oksijen içeren beşli ve yedili halka sistemlerinin keşfi yapılmıştır. Bu metotlar ile, 1,2-oksazepin ve izoksazolin türevleri için birkaç kademede etkin bir sentez yöntemi ortaya konulmuş, ana iskelet üzerindeki kompleksite artırılarak basit kimyasal modifikasyonlarla istenen bileşikler sentezlenmiştir. Sentezlenen örneklerde farklı furan türevlerinden çıkılarak veya sonrasında türevlendirmeler yoluyla yeni heterohalkalı bileşiklerin sentezlenebileceği gösterilmiştir. Bu tez çalışmasının daha sonra sentezlenebilecek yeni heterohalkalı sistemler için farklı bir yaklaşım getireceği düşünülmektedir. Böylelikle, bu bileşiklerin biyolojik aktivite taramaları için potansiyel ana iskelet yapıları oluşturulmuş olacaktır. Tez çalışmasının ikinci bölümünde biyolojik aktif imidazo[1,2-a]piridin birimi ile yine biyolojik sistemlerde önemli bir farmakofor olan triazol biriminin hibrit türevlerinin sentezi yapılmıştır. Sentezlenen türevlerin anti kanser etkileri in vitro ve in silico çalışmalarla desteklenmiştir. Bu sonuçlar ışığında, sentezlenen türevler gibi yeni türevler geliştirilerek ve kansere karşı etkileri araştırılarak klinik çalışmalar için önemli bilgiler sağlanabilecektir.


Anahtar Kelimeler: Heterohalkalı bileşikler, Furan oksidasyonu, İzoksazolin, 1,2-Oksazepin, İmidazo[1,2-a]piridin triazol hibritler.

Abstract:
The thesis involves the synthesis of molecules containing different heterocyclic units. The study is primarily focused on two main areas: the synthesis of isoxazoline and 1,2-oxazepine derivatives, and the synthesis of imidazo[1,2-a]pyridine triazole hybrid derivatives. The synthesis of isoxazoline and 1,2-oxazepine derivatives is based on a new methodological approach, while the synthesis of imidazo[1,2-a]pyridine triazole hybrid derivatives is oriented towards drug discovery. In methodology-focused studies, the synthesis of heterocyclic compounds with broad application potential is targeted, aiming for complex molecule production based on the concept of Diversity Oriented Synthesis (DOS). N-O containing heterocyclic structures are present in many biologically active molecules. In this context, the presented method is anticipated to be valuable for the synthesis of such compounds. This thesis introduces innovative approaches for the synthesis of 1,2-oxazepine and isoxazoline rings, which carry multiple functional groups and are particularly important for drug discovery. Despite its simple structure, the furan ring plays a significant role in the synthesis of complex heterocyclic compounds through derivatization and various oxidation methods. Starting from the furan molecule, new methods have been developed, distinct from those in the literature, for synthesizing complex compounds containing prochiral centers. The presented new synthesis methods strategically prepare 1,4-dione units by oxidizing the furan ring and positioning hydroxylamine units at C2 and C1 positions of the alkyl chain attached to furan, leading to the discovery of five and seven-membered ring systems containing nitrogen and oxygen. These methods have provided an efficient multi-step synthesis approach for 1,2-oxazepine and isoxazoline derivatives, increasing complexity on the main skeleton through simple chemical modifications to synthesize the desired compounds. The synthesized examples demonstrate the potential for synthesizing new heterocyclic compounds starting from different furan derivatives or through subsequent derivatizations. This thesis is expected to offer a novel approach for the synthesis of new heterocyclic systems that can be synthesized later, thereby creating potential core structures for biological activity screenings. In the second part of the thesis, the synthesis of hybrid derivatives combining the biologically active imidazo[1,2-a]pyridine unit with the triazole unit, a significant pharmacophore in biological systems, has been conducted. The anti-cancer effects of the synthesized derivatives have been supported through in vitro and in silico studies. In light of these results, developing new derivatives like those synthesized and investigating their effects against cancer could provide important insights for clinical studies.


Keywords: Heterocyclic chemistry, Furan oxidation, Isoxazoline, 1,2-Oxazepine, Imidazole[1,2-a]pyridine triazole hybrides.