Tip 2 diyabetes mellituslu hastalarda gliklazid, metformin ve pioglitazon monoterapilerinin fibrinoliz, enflamasyon ve endotel fonksiyonları üzerindeki etkilerinin karşılaştırılması
The comparison of effects of gliclazide, metformin and pioglitazone monotherapies on fibrinolysis, inflamation and endothelial functions in patients with type 2 diabetes mellitus
Yazar: HASAN MÜCAHİT ÖZBAŞ
Danışman: PROF. DR. CİHANGİR EREM
Karadeniz Teknik Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2011
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases
Dizin: Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Diabetes mellitus-tip 2 = Diabetes mellitus-type 2 ; Endotelyum = Endothelium ; Fibrinoliz = Fibrinolysis ; Gliklazid = Gliclazide ; Hipoglisemik ajanlar = Hypoglycemic agents ; Metformin = Metformin ; İnflamasyon = Inflammation

Özet:
Diyabetes mellitus karbonhidrat, lipid ve protein metabolizmasındaki anormallikler ile karakterize kronik bir hastalıktır. Diyabetik hastalarda kardiyovasküler hastalık riskinde belirgin artış söz konusudur. Tip 2 diyabet patogenezinde ß hücre fonksiyon bozukluğu ve insülin direnci önemli rol oynamaktadır. Sulfonilüreler ß hücre fonksiyon bozukluğu sonucu oluşan insülin sekresyon yetersizliğini gidermek amacıyla üretilmiş ilaç grubudur. İnsülin direncini hedef alan iki ilaç grubu vardır. Bunlar biguanidler ve tiazolidinedionlardır. Gliklazid, metformin ve pioglitazonun kan şekeri düşürücü etkileri dışında kardiyovasküler risk faktörlerini azaltıcı etkilerinin de olduğu gösterilmiştir. Çalışmamızın amacı; tip 2 diyabetik hastalarda gliklazid, metformin ve pioglitazon monoterapilerinin glisemi üzerindeki etkilerinin yanında fibrinoliz, inflamasyon ve endotel fonksiyonu üzerindeki etkilerini değerlendirmek ve karşılaştırmaktır. Toplam 60 yeni tanı tip 2 diyabetli hasta tarama dönemini takiben gliklazid (20 hasta), metformin (20 hasta) ve pioglitazon (20 hasta) gruplarına randomize edildi. Hastaların boy, ağırlık ve kan basıncı ölçüldü. BKI'leri hesaplandı. Hastaların antropometrik ölçümleri de (bel çevresi, kalça çevresi, vücut yağ oranı) alındı. Bu ölçümler 0, 3, 6 ve 12. aylarda tekrar edildi. 3 hasta (gliklazid grubunda 1, metformin grubunda 1, pioglitazon grubunda 1 kişi olmak üzere) randevularına zamanında gelmemeleri nedeniyle çalışma dışı bırakıldı. Optimal ilaç dozlarına ulaşıldıktan sonra 55 hasta 3 ay, 47 hasta 6 ay, 24 hasta 12 ay süre ile takip edildi. Çalışmaya alınan hastaların hiçbirinde yan etki gözlenmedi. Çalışmada hastalardan alınan kan örneklerinde ilk başvuruda ve sonrasında 0, 3, 6 ve 12. aylarda AKŞ, TKŞ, HbA1c, insülin, C-peptid, ALT, AST, BUN, kreatinin, total-K, trigliserid, LDL-K, HDL-K, idrarda mikroalbümin ve kreatinin düzeylerine bakıldı. Optimal ilaç dozuna ulaşıldıktan sonra ilave olarak lipoprotein (a), TAFI, t-PA, PAI-1, fibrinojen vWF, IL-1, IL-6, TNF-?, hsCRP ICAM-1, E-selektin ve homosistein düzeylerine 0, 3, 6 ve 12. aylarda bakıldı. Gliklazid grubunda vücut ağırlığında değişiklik olmadığı görüldü. Metformin ve pioglitazon gruplarında ise vücut ağırlığında belirgin azalma izlenmesine rağmen istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı. Metformin grubunda BKİ ölçümlerinde istatistiksel olarak anlamlı azalma saptandı fakat gliklazid ve pioglitazon gruplarında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Gliklazid grubunda kalça çevresi ölçümlerinde, metformin grubunda bel çevresi ölçümlerinde, pioglitazon grubunda ise bel ve kalça çevresi ölçümlerinde istatistiksel olarak anlamlı azalma olduğu bulundu. Metformin ve pioglitazon gruplarında AKŞ, TKŞ ve HbA1c düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı azalmalar saptandı. Gliklazid grubunda sadece AKŞ ve HbA1c'de anlamlı azalma saptandı. Gliklazid ve pi0oglitazon grubunda HOMA skorunda anlamlı düşme vardı fakat metformin grubunda anlamlı düşme yoktu. Gliklazid grubunda total-K ve lipoprotein (a) düzeylerinde anlamlı düşme saptandı. Pioglitazon grubunda serum HDL-K'de anlamlı artış ve trigliserid düzeylerinde anlamlı düşme saptandı. Metformin grubunda lipid parametrelerinde anlamlı fark yoktu. Pioglitazon grubunda vWF düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı düşme saptandı. Gliklazid ve metformin gruplarında IL-1, IL-6 ve TNF-? düzeylerinde anlamlı bir düzelme gözlenmedi. Pioglitazon grubunda TNF-? düzeylerinde düşme izlendi ancak istatistiksel olarak anlamlı değildi. Pioglitazon grubunda IL-6 düzeyleri istatistiksel anlamlı olarak azaldı. Gliklazid grubunda E-selektin düzeyinde, metformin grubunda ICAM-1 düzeyinde ve pioglitazon grubunda ICAM-1 ve E-selektin düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı düşmeler saptandı. Üç grupta da homosistein seviyeleri istatistiksel anlamlı olarak azaldığı bulundu. Metformin grubunda HbA1c ile E-selektin arasında anlamlı korelasyon olduğu saptandı. Pioglitazon grubunda HbA1c ile PAI-1 arasında anlamlı korelasyon olduğu bulundu. Sonuç olarak; tip 2 diyabetli hastalarda gliklazid, metformin ve pioglitazon monoterapilerinin glisemi üzerindeki yararlı etkilerinin yanında, geleneksel olmayan kardiyovasküler risk faktörleri üzerine olumlu etkileri olabileceği ve pioglitazonun gliklazid ve metformine göre daha etkin olduğu görülmüştür.

Abstract:
Diabetes mellitus is a chronic disease characterized by abnormalities in metabolisms of carbohydrate, lipid and protein. In diabetic patients, there is a markedly increased risk of cardiovascular disease. ß-cell dysfunction and insulin resistance play an important role in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Sulfonylureas are a group of drug that produced for ameliorate insulin secretion failure which was the result of ß-cell dysfunction. Two drug groups, biguanides and thiazolidinediones are targetting the insulin resistance. It has been shown that gliclazide, metformin and pioglitazone have lowering effects on cardiovascular risk factors as well as decreasing blood glucose . The aim of our study is to assess and compare the effects of gliclazide, metformin and pioglitazone monotherapies on fibrinolysis, inflamation and endothelial functions with their known effects on glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus. After screening period, 60 newly diagnosed type 2 diabetic patients were randomized into gliclazide (20 patients), metformin (20 patients) and pioglitazone (20 patients) groups. Height, weight and blood pressure of the patients were measured. Their BMI?s were calculated. Also anthropometric measures (waist circumference, hip circumference and body fat ratio) were taken. These measurements were repeated in 0, 3, 6 ve 12. months. Three patients (1 patient in gliclazide group, 1 patient in metformin group and 1 patient in pioglitazone group) were excluded because of being late to their engagements. After reached the optimal doses, 55 patient were followed 3 months, 47 patients for 6 months and 24 patient for 12 months. Any side effect was seen for the patients. At the first application and after 0, 3, 6 and 12. months fasting plasma glucose (FPG), postprandial plasma glucose (PPG), HbA1c, insulin, C-peptide, ALT, AST, BUN, creatinine, total cholesterol, LDL-C, HDL-C, triglyceride in blood samples microalbumine and creatinine in urine samples were measured. After reached the optimal doses in addition lipoprotein (a), TAFI, t-PA, PAI-1, fibrinogen vWF, IL-1, IL-6, TNF-?, hsCRP, ICAM-1, E-selectin and homocystein levels in 0, 3, 6 ve 12. months were also measured. In gliclazide group, no difference was seen on body weight. However, in metformin and pioglitazone groups, marked but not statistically significant decrease was seen on body weight. BMI in metformin group showed statistically significant decrease was found but in gliclazide and pioglitazone groups it did not. Statistically significant decrease were established for waist circumference in gliclazide group, for hip circumference in metformin group, both for waist and hip circumference in pioglitazon group. In metformin and pioglitazone groups, statistically significant decrease were found in serum levels of FPG, PPG and HbA1c. In gliclazide group only levels of FPG and HbA1c significantly decreased. HOMA score significantly decreased in gliclazide and pioglitazone groups, but no significant dicrease was found in metformin group. In gliclazid group total cholesterol and lipoprotein (a) levels were found to be significantly decreased. Serum level of HDL-C was found significantly increased and triglyceride level significantly decreased in pioglitazone group. No significant difference for lipid parameters was found in metformin group. Levels of vWF in pioglitazone group was found to be statistically significant decreased. No significant improvement was seen for levels of IL-1, IL-6 in gliclazide and metformin groups. In pioglitazone group marked but not significant decrease was seen on levels of TNF-?. In pioglitazon group levels of IL-6 was found statistical significant decreased. Levels of E-selectin in gliclazid group, levels of ICAM-1 in metformin group, both levels of ICAM-1 and E-selectine in pioglitozon group were found to be significantly dicreased. Homocystein levels was found to be dicreased significantly for all of the groups. In metformin group, a significant correlation between HbA1c and E-selectin was established. In pioglitazone group, a significant correlation was found between HbA1c and PAI-1. It was concluded that gliclazide, metformin and pioglitazone monotherapies may effect positively on nontraditional cardivascular risk factors as well as their useful glycemic effects in patients with type 2 diabetes mellitus and pioglitazone is more effective than gliclazid and metformin for these effects.