Fonksiyonel indollere ve kaynaşık-indol halka sistemlerine erişim: C-H bağ arilasyonu ve oksidatif foto halkalaşma reaksiyon uygulamaları
Access to functional indoles and fused-indole ring systems: Applications of C-H bond arylation and oxidative photocyclization reaction
Yazar: YUNUS TAŞKESENLİGİL
Danışman: PROF. NURULLAH SARAÇOĞLU
Atatürk Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Organik Kimya Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Danışman: Prof. Dr. Nurullah SARAÇOĞLU
Amaç: İndol iskeleti doğal ürünlerde, farmasötiklerde ve sentetik bileşiklerde bulunur. Elektronik doğası gereği indollerin C–H işlevselleştirilmesi, özellikle benzenoid pozisyonunda meydan okumayı temsil eder. Bu tez kapsamında, ilk olarak C3-pozisyonunda yönlendirici grup içeren azot atomu korumasız indollerin bölge seçici olarak C4-arilasyonları hedeflenmiştir. Aril ve heteroaril-kaynaşmış karbazoller ilginç biyolojik ve fotofizik özelleklerinden dolayı, sentetik ve tıbbi kimyanın çeşitli alanlarında önemli bir rol oynar. Bu tezde ikinci olarak dehidrojenatif-fotosiklizasyon tepkimeleri üzerinden benzo[a]karbazollerin hazırlanması amaçlanmıştır.
Yöntem: Aril iyodürlerle C3-pozisyonunda formil, asetil, karboksilik asit ve metil ester gibi karbonil yönlendirici gruplar içeren serbest (NH) indollerin Pd(II) katalizli C–H arilasyonları gerçekleştirilmiştir. Ayrıca indol-temelli triaril- ve tetraaril-etilen türevlerinin argon atmosferinde UV-ışığı altında dehidrojenatif-halkalaşma üzerinden fonksiyonellendirilmiş benzo[a]karbazoller hazırlanmıştır.
Bulgular: İndol halkasının C3-pozisyonunda formil, asetil, karboksilik asit ve metil ester yönlendirici gruplarını içeren azot atomu korunmamış indoller, aril iyodürlerle ve geçici bir yönlendirme grubu olmadan tek bir Pd(II) katalizör sistemi kullanılarak indollerin arilasyonları incelenmiştir. C3-pozsiyonunda asetil grubunun varlığında C4-arilasyon/3,2-karbonil göçünün gerçekleştiği gözlemlenmiştir. Yönlendirici grup olarak formil grubu kullanıldığında ise C2-arilasyon yerine C4-arilasyon ürünlerinin oluştuğu belirlendi. Ayrıca asetil grubunun göçü azot atomuna benzil koruyucu grubu bağlanmak suretiyle basit bir şekilde kontrol edilmiş ve N-benzil 3-asetilindollerin, C4-arilasyon ürünlerini verdiği gösterilmiştir. Mevcut Pd(II)-katalizör sistemi kullanılarak indol-3-karboksilik asidin (veya metil esterin) aril iyodürlerle işlevselleştirilmesinden ise, dekarboksilasyon ve ardından C2-arilasyon ile C2-arillenmiş indollerin oluşumları gösterilmiştir. Diğer taraftan asetonitril içerisinde argon atmosferinde 3-vinil sübstitüe indol türevlerinin UV-ışığı (l = 350 nm) altında hidrojen oluşumuyla birlikte halkalaşmasıyla fonkisyonel benzo[a]karbazol türevlerinin sentezi için etkili bir metodoloji geliştirilmiştir. 
Sonuç: Yönlendirici grup etkisiyle indol bileşiğinin C4–H ve C2–H arilasyonları için yeni yöntemler gösterilmiştir. İlave olarak metal ve oksidant kullanmadan 3-vinil sübstitüe indollerin molekül içi 6-elektrosiklik halka kapanmasını takip eden dehidrojenasyon üzerinden yeni benzo[a]karbazoller başarılı bir şekilde sentezlenmiştir. Tepkimelerin mekanistik yönleri tartışılmıştır.

Abstract:
Purpose: Indole skeleton is found in natural products, pharmaceuticals and synthetic compounds. Due to its electronic nature, C–H functionalization of indoles represents a challenge, especially at benzenoid position. In this thesis, firstly, regioselective C4-arylation of nitrogen atom unprotected indoles containing directing group at C3-position was targeted. Aryl and heteroaryl-fused carbazoles play an important role in various fields of synthetic and medicinal chemistry due to their interesting biological and photophysical properties. Secondly, preparation of benzo[a]carbazoles via dehydrogenative-photocyclization reactions was aimed in this thesis.
Method: Pd(II)-catalyzed C–H arylation of free (NH) indoles containing carbonyl directing groups such as formyl, acetyl, carboxylic acid and methyl ester at the C3-position with aryl iodides was carried out. Furthermore, functionalized benzo[a]carbazoles were prepared via dehydrogenative-cyclization of indole-based triaryl- and tetraaryl-ethylene derivatives in argon atmosphere under UV-light.
Findings: Arylation of indoles containing formyl, acetyl, carboxylic acid and methyl ester directing groups at the C3-position of the indole ring was investigated using a single Pd(II) catalyst system with aryl iodides and without a temporary directing group. It was observed that C4-arylation/3,2-carbonyl migration occurred in the presence of acetyl group at the C3-position. When formyl group was used as the directing group, it was determined that C4-arylation products were formed instead of C2-arylation. In addition, the migration of acetyl group was controlled simply by attaching benzyl protecting group to the nitrogen atom and it was shown that N-benzyl 3-acetylindoles gave C4-arylation products. The formation of C2-arylated indoles by decarboxylation and subsequent C2-arylation has been demonstrated using the present Pd(II)-catalyst system, from the functionalization of indole-3-carboxylic acid (or methyl ester) with aryl iodides. On the other hand, an effective methodology has been developed for the synthesis of functional benzo[a]carbazole derivatives by cyclization of 3-vinyl substituted indole derivatives in acetonitrile under argon atmosphere with hydrogen evolution under UV-light (l = 350 nm).
Results: New methods for C4–H and C2–H arylation of indole compounds via directing group effect are shown. Additionally, novel benzo[a]carbazoles were successfully synthesized via intramolecular 6-electrocyclic ring closure of 3-vinyl substituted indoles followed by dehydrogenation without using metal and oxidant. Mechanistic aspects of the reactions are discussed.