İntrakranial anevrizma tedavisinde kullanılan platin koile karşı beyin dokusundaki hücresel reaksiyonun değerlendirilmesi
Evaluation of cellular reaction in brain tissue against platinum coil usage in the treatment of intracranial aneurysm
Yazar: YASİN TAŞKIN
Danışman: PROF. DR. FATİH ERSAY DENİZ
Tokat Gaziosmanpaşa Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Beyin-Sinir ve Omurilik Cerrahisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Nöroşirürji = Neurosurgery
Dizin: Anevrizma = Aneurysm ; Beyin = Brain ; Hücreler = Cells ; Platin = Platinum ; Subaraknoid kanama = Subarachnoid hemorrhage ; İntrakraniyal anevrizma = Intracranial aneurysm

Özet:
Herhangi bir nedenle subaraknoid mesafeye (subaraknoid membran ile pia mater arasına) olan kanamalar subaraknoid kanama (SAK) olarak isimlendirilir. Kanama bir noktadan olmasına rağmen; kan, beyin omurilik sıvısı (BOS) aracılığı ile supratentorial, infratentorial ve spinal subaraknoid mesafeye yayılır. Yani, SAK santral sinir sisteminin belli bir bölgesini değil, tamamını ilgilendiren bir patolojik durumdur. 
SAK serebrovasküler ölümlerin %25'ine neden olur. Son yıllarda tanı ve tedavideki ilerlemelere rağmen, SAK yüksek mortalite ve morbiditesi nedeni ile ciddi bir sağlık problemi olmaya devam etmektedir. Genel olarak toplumda yılda ortalama 10/100000 oranında travmatik olmayan SAK görüldüğü kabul edilmektedir. Hastaların yaklaşık %75-90 ında sebebin anevrizma kanaması olduğu gösterilmiştir. SAK her yaşta görülebilirse de sıklıkla 50-65 yaş arasında meydana gelmektedir. 
Anevrizmal SAK'ın en ciddi komplikasyonu ikinci kanamadır. Birinci kanamadan sonra mortalite %30 iken, ikinci kanama sonrası mortalite %60'a ulaşmaktadır. 
Rüptüre anevrizma tedavisinde ön plandaki iki yöntem; cerrahi klipleme ve endovasküler koil embolizasyondur. İki yöntem karşılaştırıldığında 2002 yılındaki ISAT ( International Subarachnoid Aneurysm Trial ) çalışmasında endovasküler koil embolizasyon yönteminin cerrahi kliplemeye göre mortalite ve morbidite açısından daha düşük oranlara sahip olması, daha öncelikli kullanılır ve tercih edilir yöntem olarak ortaya çıkarmıştır. Endovasküler tedavide ana hedef anevrizmanın total oklüzyonudur. Yapılan çalışmalarda anevrizma ne kadar sıkı doldurulursa da anevrizmal kese içine konulan koil hacminin anevrizma kesesi hacmine oranının en fazla %33,3 olduğu bilinmektedir. Anevrizmal kan akımının azalması, intraanevrizmal trombüs oluşumu, koili serbestleştirmek için kullanılan elektrik akımı gibi mekanizmalar sonucunda fibrozise kadar ilerleyen bir oklüzyon periyodu düşünülmektedir. 
İntrakranial anevrizmaların endovasküler tedavisinde platin koiller yaygın olarak kullanılmaktadır. Yapılan çalışmalarda platinin inert ( kimyasal olarak aktif olmayan ) olduğu ve fibrozis sürecinde etkisinin zayıf olduğu düşünülmektedir. Ancak özelikle rüptüre olmuş anevrizmalarda platin koil ile tedavi sonrası beyin dokusu ile temasında etkisiyle fibrozis sürecinin etkilendiği düşünülmektedir.
Bu çalışmada ratların beyin dokusu ile temas eden platin koile karşı gelişen hücresel değişiklikler ve platin koilin fibrozis gelişimindeki rolü akut ( 3 gün ) ve kronik ( 10 gün ) dönemde histomorfolojik açıdan incelenmiş olup, rüptüre anevrizmalarda koil embolizasyon ile anevrizma tedavisinin güvenirliliğinin değerlendirilmesine rehberlik edecek bir proje olması hedeflenmiştir.
Çalışmamızda ağırlıkları 250-300 gr arasında olan 40 adet genç-erişkin Winstar-Albino Rat deney hayvanı kullanılmıştır.
Ratlar Gaziosmanpaşa Üniversitesi Deneysel Tıp Araştırmaları Birimi'nde üretilmiş olup deney boyunca (hayvanın yaşadığı dönemdeki deney aşaması) sabit 21 (± 1) °C sıcaklıkta ve %50 (± 10) nemli ortamda tutulmuştur. Yapay gün/gece ortamı 12 saatlik devreler halinde aydınlatmayla sağlanmıştır. 
40 adet rat randomize olarak, her bir grupta 10 tane olmak üzere akut ve kronik dönemde incelenmek amacıyla 4 gruba ayrıldı.
Hayvanlara yapılacak tüm girişimler genel anestezi altında uygulandı. Antibiyotik profilaksisi olarak cerrahiden 30 dakika önce 20 mg/kg sefazolin sodyum, işlem sırasında xylazine 3-10 mg/kg ve ketamine 90 mg/kg olarak tüm ratlara uygulanmıştır.
10'lu şekilde 4 gruba ayrılmış olan hayvanların akut ve kronik grup olmak üzere 2 gruba kranial orta hattan burr hole açılıp, interhemisferik aralığa platin koil konulmuş, diğer 2 gruba da sham operasyonu yapılmıştır. Hemostazı takiben tabakalar anatomik planda kapatılıp takiben 72 saat sonunda akut dönem etkileri ve 10. gün sonunda kronik dönem etkileri incelenmek amacıyla hayvanlar sakrifiye edilmiştir. Sakrifikasyon sonrası ratların beyin dokuları çıkarılıp histomorfolojik incelemeye tabi tutulmuştur.
Histolojik analizler Tokat Gaziosmanpaşa Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji laboratuvarında hemotoksilen ve eosin ile boyanıp ışık mikroskobu altında gerçekleştirilmiştir. Platin koile karşı gelişmiş olan hücresel değişiklikler ve fibrozis gelişimi açısından değerlendirilmiştir.
Çalışmamızın sonuçları değerlendirildiğinde; yapılan analizler sonucunda işlem gerçekleştirilen alanda oluşan reparatif dokunun en az koil+3günlük grupta olduğu, en fazla reperatif doku oluşumunun ise koilsiz 10 günlük grupta olduğu görüldü. Koilsiz 3 günlük grup ile koil+10 günlük gruplarda ise tamir dokusu oluşumu diğer gruplara göre ortalama düzeyde idi. Bu iki grup istatistiksel olarak birbirleri ile benzer, diğer gruplardan ise farklı olarak saptandılar. 
Sonuç olarak platin koilin; doku reaksiyon gelişimini azalttığı, bu durumun belki tam oklüzyon gelişimi açısından dezavantaj olmakla birlikte, tromboemboli ihtimalini azalması ayrıca protrüde olan koil kısımlarının beyin dokusuna irritan bir etki yapmadığının gösterilmiş olması açısından önemli olduğu düşünülmüştür.
Ve tarafımızca yapılmış deneysel çalışma benzeri bir araştırma literatür incelendiğinde görülememiş olmakla beraber platin koile karşı gelişen reaksiyonların değerlendirilmesi büyük önem taşımaktadır. Kalıcı oklüzyon sağlanabilmesi amacıyla embolizasyon işleminde kullanılan koillere karşı gelişen reaksiyonların değerlendirilebilmesi için daha uzun süreli ve mekanizmaların değerlendirilebilmesi için ek çalışmalara ihtiyaç vardır.

Anahtar kelimeler: Subaraknoid kanama, anevrizma, platin koil

Abstract:
Hemorrhages in the subarachnoid space (between the subarachnoid membrane and the pia mater), for any reason, are referred as subarachnoid hemorrhage (SAH). Although bleeding arise from a certain point; blood diffuses into the supratentorial, infratentorial and spinal subarachnoid space via the cerebrospinal fluid (CSF). In other words, SAH is a pathological condition that does not only involve a specific area of the central nervous system, but the whole.
SAH causes 25% of cerebrovascular deaths. Despite the advances in diagnosis and treatment in recent years, SAH continues to be a serious health problem due to its high mortality and morbidity. In general, it is accepted that an average of 10/100000 non traumatic SAH is seen in the society annually. It has been shown that the cause is aneurysm bleeding in approximately 75-90% of patients. Although SAH can be seen at any age, it frequently occurs between the ages of 50-65.
The most serious complication of aneurysmal SAH is the second bleeding. While the mortality after the first hemorrhage is 30%, the mortality after the second hemorrhage reaches 60%.
Two prominent methods in ruptured aneurysms treatment; surgical clipping and endovascular coil embolization. When the two methods were compared in the ISAT (International Subarachnoid Aneurysm Trial) study in 2002, the endovascular coil embolization method had lower mortality and morbidity rates than surgical clipping, and revealed it to be a preferred method. The main target in endovascular therapy is total occlusion of the aneurysm. No matter how tightly the aneurysm is filled, it is known that the ratio of the coil volume placed in the aneurysmal sac to the volume of the aneurysm is at most 33.3%. An occlusion period that progresses to fibrosis is considered as a result of mechanisms such as decreased aneurysmal blood flow, intra aneurysmal thrombus formation, and electric current used to release the coil.
Platinum coils are widely used in the endovascular treatment of intracranial aneurysms. In the studies conducted, it is thought that platinum is inert (chemically inactive) and its effect is weak in the process. However, especially after treatment with a platinum coil of a ruptured aneurysms, it may be thought that the fibrosis process, due to contact with the brain tissue, can be an important issue. 
In this study, cellular changes emerging due to platinum coil contact with the brain tissue of rats and the role of platinum coil in the development of fibrosis were examined histomorphologically in acute (3 days) and chronic (10 days) periods, and it was aimed to be a project that will guide the knowledge of safety of aneurysm treatment by coil embolization in ruptured aneurysmns. 
In our study, 40 young-adult Winstar-Albino Rat experimental animals weighing between 250-300 g were used.
The rats were produced in the Experimental Medicine Research Unit of Gaziosmanpaşa University and were kept at a constant 21 (± 1) ° C temperature and 50% (± 10) humidity throughout the experiment (the experimental stage of the animal's life). Artificial day/night environment was provided by lighting in 12-hour cycles. 
40 rats were randomly divided into 4 groups, 10 in each group, in order to be examined in acute and chronic periods.
All attempts to be made to animals were performed under general anesthesia. As antibiotic prophylaxis 20 mg/kg cefazolin sodium 30 minutes before surgery and 3-10 mg/kg xylazine and 90 mg/kg ketamine, during the procedure, were administered to all rats.
Animals divided into 4 groups of 10, burr hole was performed from the cranial midline and a platinum coil was placed in the interhemispheric space in 2 groups (acute and chronic), and sham operations were done in the other two groups. Following hemostasis, the layers were closed in the anatomical plan, and animals were sacrificed in order to observe the effects at the end of 72 hours (the acute period) and at the end of the 10th day (chronic period). After sacrification, the brain tissues of the rats were removed and subjected to histomorphological examination.
Histological analysis were performed under a light microscope after staining with hemotoxylin and eosin in the Histology Laboratory of Tokat Gaziosmanpaşa University Medical Faculty. The evaluation was conducted in terms of cellular changes and fibrosis development against platinum coil.
When the results of our study are evaluated; as a result of the analysis, it was seen that the reparative tissue formed in the treated area was least in the coil+3-day group, and the most reperative tissue formation was in the 10-day group without the coil. The reparative tissue formation, compared to the other groups, was at an average level in the 3-day group without the coil and the coil+10-day group. These two groups were statistically similar to each other and different from the other groups.
As a result, it is thought that platinium coil reduces the development of tissue reaction.As well as this may be a disadvantage in terms of complete occlusion development, it is important to reduce the possibility of thromboembolism and to show that the protruding coil parts do not have an irritant effect on the brain tissue.
Although a research similar to the experimental study conducted by us could not be seen when the literature was inspected, it is of great importance to evaluate the reactions against platinum coil. Additional long-term studies are needed to evaluate the mechanisms and the reactions against the coils used in the embolization process in order to achieve permanent occlusion.

Key words: Subarachnoid hemorrhage, aneurysm, platinum coil.