POLY I:C ile uyarılan maternal immun aktivasyon şizofreni modelinde sıçanların davranış ve kognitif fonksiyonları
Behavior and cognitive functions of rats in POLY İ:C induced maternal immune activation schizophrenia model
Yazar: SACİDE YILDIZ
Danışman: PROF. DR. ASUMAN GÖLGELİ
Erciyes Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Fizyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Fizyoloji = Physiology
Dizin: Biliş = Cognition ; Biliş bozuklukları = Cognition disorders ; Bilişsel işlevler = Cognitive functions ; Fizyoloji = Physiology ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Reseptörler-nörotransmitter = Receptors-neurotransmitter ; Sıçanlar = Rats ; İmmün sistem = Immune system ; Şizofreni = Schizophrenia

Özet:
Şizofreni, dopamin, glutamat, GABA, serotonin gibi nörotransmiterler ile nöroinflamasyonu içeren çok faktörlü oldukça karışık bir kronik hastalıktır. Şizofreni patofizyolojisinde, dopaminerjik yolak başlıca sorumlu olarak görünse de son yıllarda metabotropik glutamat reseptörleri potansiyel bir hedef haline geldi. Deneysel ve klinik çalışmalar, proinflamatuar sitokinlerin artan aktivitelerinin şizofreni ve şizofreninin semptomlarıyla yakından ilişkili olduğunu ortaya koydu. Poly I:C uygulaması ile maternal immün aktivasyonun sağlanması, yavrularda proinflamatuar sitokinlerde artış sağlarken şizofreni benzeri semptomlar oluşturur. Çalışmamızda sıçanlarda Poly I:C ile indüklenen şizofeni modelinde mGlu1 reseptörü PAM ajanı RO 67-7476, NAM ajanı JNJ 16259685 ile mGlu5 reseptörü PAM ajanı VU-29 ve NAM ajanı fenobam kullanılarak şizofreni üzerindeki hem davranışsal hem de moleküler değişikliklerin karşılaştırmalı olarak incelenmesi hedeflendi.
Dişi Wistar Albino sıçanlara, çiftleştirildikten sonra gebeliğin 14. gününde Poly I:C uygulaması yapıldı. Doğan yavrularda, PND 35, 56 ve 84. günlerde reseptör ajanlarının enjeksiyonlarını takiben ön uyaran aracılı inhibisyon testi (ÖUAİ), yeni nesne tanıma testi (YNTT) ile Y labirentinde spontan alternasyon ve referans bellek testleri yürütüldü. PND 84. günde deneyler tamamlandıktan sonra beyin dokuları alınarak proinflamatuvar sitokinlerin seviyeleri ELISA yöntemi ile belirlendi.
Çalışmamızda, Poly I:C, tüm davranış testlerinde bozulmalara neden olurken proinflamatuar sitokinlerin seviyelerinde de artışa neden oldu. Reseptörlerin PAM ajanları, ÖUAİ, YNTT, spontan alternasyon ve referans bellekte önemli iyileştirmeler sağlarken proinflamatuar sitokinlerin seviyelerini kontrol grubuna yaklaştırmıştır. NAM ajanları ise davranış testlerinde etkisiz kalmıştır.
mGlu1 ve 5 reseptörlerinin PAM ajanlarının davranışsal ve moleküler analizlerde Poly I:C ile meydana gelen bozulmaları önemli derecede iyileştirdiği, VU-29'un ise RO-677476'ya göre daha etkili olduğu görüldü. Bu bulgular, mGlu5 reseptörü PAM ajanı VU-29 başta olmak üzere diğer PAM ajanlarının da şizofrenide ümit vaad ettikleri ve potansiyel bir hedef olabileceği düşünülmektedir.

Abstract:
Schizophrenia is a multifactorial highly complex chronic disease involving neurotransmitters such as dopamine, glutamate, GABA, serotonin, and neuroinflammation. Although the dopaminergic pathway appears to be primarily responsible for the pathophysiology of schizophrenia, metabotropic glutamate receptors have become a potential target in recent years. Experimental and clinical studies revealed that increased activities of proinflammatory cytokines are closely related to schizophrenia and its symptoms. Ensuring maternal immune activation with Poly I:C administration provides an increase in proinflammatory cytokines in offspring and creates schizophrenia-like symptoms. In our study, it was aimed to comparatively examine both behavioral and molecular changes in schizophrenia by using the mGlu1 receptor PAM agent RO 67-7476, the NAM agent JNJ 16259685 and the mGlu5 receptor PAM agent VU-29 and the NAM agent fenobam in the Poly I:C-induced schizophrenia model in rats.
Female Wistar Albino rats were treated with Poly I:C on the 14th day of pregnancy after mating. Prepulse inhibition test (PPI), new object recognition test (NORT) and spontaneous alternation in the Y maze and reference memory tests were performed in newborn puppies, following injections of receptor agents on PND 35, 56 and 84 days. After the experiments were completed on the 84th day of PND, brain tissues were taken and the levels of proinflammatory cytokines were determined by ELISA method.
In our study, Poly I:C caused deterioration in all behavioral tests and increased the levels of proinflammatory cytokines. While PAM agents of the receptors provided significant improvements in PPI, NORT, spontaneous alternation and reference memory, they brought the levels of proinflammatory cytokines closer to the control group. NAM agents were ineffective in behavioral tests.
It was observed that PAM agents of mGlu1 and 5 receptors significantly improved the deteriorations caused by Poly I:C in behavioral and molecular analyzes, while VU-29 was more effective than RO-677476. These findings suggest that other PAM agents, especially the mGlu5 receptor PAM agent VU-29, are also promising and may be a potential target in schizophrenia.