Deneysel deri flebinde çeşitli farmakolojik ajanların yara iyileşmesine etkisi
The effect of various pharmacological agents on wound healing in experimental skin flap
Yazar: DENİZHAN KILIÇ
Danışman: PROF. DR. UĞUR BENGİSUN
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Genel Cerrahi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Genel Cerrahi = General Surgery

Özet:
Amaç: Günümüzde Plastik ve Rekonstrüktif Cerrahi ve Genel Cerrahi olgularında; özellikle mastektomilerde ve abdominal herni onarımlarında deri flebi oluşturulması rutin olarak uygulanmaktadır. Flep oluşturma işlemi sonrası gelişebilecek yara iyileşmesinde bozulma; enfeksiyona, yatış süresinin uzamasına, uzun süreli antibiyotik kullanımına ve yara yeri revizyonuna sebep olmaktadır. Bu çalışmada periferik arteriyel hastalıkların tedavisinde kullanılan silostazol ve pentoksifilin ile lokal vazodilatör olarak kullanılan papaverinin deneysel flep modelinde iskemi ve vaskülariteye etkisinin araştırılması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Çalışmada 40 adet ağırlığı 300-400 gram arasında değişen Wistar-Albino cinsi, erişkin, erkek rat kullanıldı. Ratlar randomize olarak 5 gruba ayrıldı ve her grupta 8 rat olacak şekilde gruplar oluşturuldu. Grup 1'deki (Kontrol grubu) ratlarda deneysel deri flebi oluşturuldu ve herhangi bir farmakolojik etken madde verilmeden 7 gün takip edildikten sonra sakrifiye edildi. Grup 2'deki  (Silostazol grubu) ratlara deri flebi oluşturulması öncesi ve sonrası 7 gün boyunca 30mg/kg silostazol oral gavaj yoluyla günde 2 kez verildi. Grup 3'deki (Silostazol + Papaverin) ratlara deri flebi oluşturulması öncesi ve sonrası 7 gün boyunca 30mg/kg silostazol oral gavaj yoluyla günde 2 kez verildi. Bu gruptaki ratlarda operasyon esnasında deri flebi altına 50mg/2ml papaverin verildi. Grup 4'deki (Pentoksifilin grubu) ratlara deri flebi oluşturulması sonrasında 7 gün boyunca 25mg/kg pentoksifilin intraperitoneal yolla günde 1 kez verildi. Grup 5'deki (Pentoksifilin + Papaverin grubu) ratlara operasyon esnasında deri flebi altına 50mg/2ml papaverin verildi. Ayrıca deri flebi oluşturulduktan sonra 7 gün boyunca 25mg/kg pentoksifilin intraperitoneal yolla günde 1 kez verildi. Tüm gruplardaki ratlara deri flebi oluşturulduktan sonraki 7. günde uygulanan sakrifikasyon işlemi esnasında sistemik yoldan radyoopak madde olarak baryum sülfat verilmiştir. Sakrifikasyon öncesi 7. günde tüm sıçanların fleplerinin fotoğrafları çekildi ve daha sonra dijital ortamda iskemi yüzdesi hesaplandı. Radyoopak madde enjeksiyonu ve sakrifikasyon sonrasında eksize edilen deri fleplerine direkt grafi çekilerek X-ray görüntüleri üzerinden dijital ortamda vaskülarizasyon yüzdesi hesaplandı. 
Bulgular: Çalışmaya dahil edilen 5 grupta da 8 (%20,0) rat yer almaktaydı. Gruplar arasında iskemi oranına ait karşılaştırmalara bakıldı ve 5 grup arasında iskemi oranı bakımından anlamlı fark bulundu (p=0,022). İskemi oranı için Grup 1, Grup 2, Grup 3, Grup 4 ve Grup 5'e ait ortalamalar ise sırasıyla 45,70±5,45, 39,15±16,71, 30,94±14,86, 27,54±13,12 ve 27,06±10,69 olarak bulundu.  Anlamlı farklılığı yaratan ikili gruplara bakıldığında ise hiçbir ikili grup arasındaki fark anlamlı bulunmadı (p>0,05). Gruplar vaskülarizasyon yüzdeleri açısından karşılaştırıldığında ise gruplar arasında anlamlı fark bulundu (p=0,003). Vaskülarizasyon için en yüksek ortalama Grup 5'de bulunurken, en düşük ortalama ise Grup 3'de bulundu.  Anlamlı farklılığı yaratan ikili gruplara bakıldığında ise Grup1 ile Grup 5 arasındaki ve Grup 3 ile Grup 5 arasındaki farklar anlamlı bulundu (sırasıyla p=0,019 ve p=0,004). Tüm gruplarda, iskemi oranı ile vaskülarizasyon arasında orta düzeyde, negatif yönlü ve istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulundu (r=-0,401 ve p=0,010).
Sonuç: Deneysel deri flebi modelinde flep iskemi oranı ve vaskülarite yüzdesi üzerinden çeşitli farmakolojik etkenlerin etkisinin araştırıldığı çalışmamız sonuçlarına göre Pentoksifilin+papaverin uygulamasının deri flebi iskemisinin önlenmesinde en etkili yöntem olduğu gözlenmiştir. Pentoksifilinin silostazole göre daha etkili olduğu saptanan çalışmamız sonuçlarının klinik pratiğe yansıtılabilmesi için sonuçlarımızın prospektif randomize klinik çalışmalar ile desteklenmesi gerektiği düşünülmektedir. 

Anahtar Kelimeler: deri flebi, iskemi, vaskülarite, yara iyileşmesi, silostazol, pentoksifilin, papaverin

Abstract:
Aim: In Plastic and Reconstructive Surgery and General Surgery cases; especially in mastectomy and abdominal hernia repair, the formation of a skin flap is routinely performed. The deterioration in wound healing that may develop after the flap formation can cause infection, prolonged hospitalization time and  antibiotic use and also a need for wound revision in patients. In this study, it was aimed to investigate the effect of cilostazol and pentoxifylline, common pharmacological agents for the treatment of peripheral arterial disease, and papaverine, a well-known local vasodilatator, on ischemia and vascularity in an experimental flap model.
Materials and Methods: In this study, 40 Wistar-Albino, adult, male rats weighing 300-400 grams were used. The rats were randomly divided into 5 groups and groups were formed with 8 rats in each group. The rats in group 1 (control group) were sacrificed 7 days after the experimental skin flap was created. Rats in group 2 (Cilostazol group) were given 30 mg/kg of cilostazol 2 times a day by oral gavage for 7 days before and after the operation. Rats in group 3 (Cilostazol + Papaverine) were given 30 mg/kg of cilostazol 2 times a day by oral gavage for 7 days before and after the operation. In this group of rats, 50mg/2ml papaverine was given under the skin flap during the operation. After skin flap formation, 25 mg/kg of pentoxifylline was given intraperitoneally 1 time per day to rats in group 4 (Pentoxifylline group) for 7 days. Rats in Group 5 (Pentoxifylline + Papaverine group) were given 50mg/2ml of papaverine under the skin flap during the operation. After the formation of the skin flap, 25 mg/kg of pentoxifylline was given intraperitoneally 1 time per day for 7 days. During sacrification, all rats were given barium sulfate systemically as a radiopaque substance. Photographs of the flaps of all rats were taken before sacrification and the percentage of ischemia was calculated digitally. After excising the skin flaps, a direct graph was taken on the skin flaps and the percentage of vascularity was calculated digitally via X-ray images.
Results: There were 8 (20.0%) rats in all 5 groups included in the study..Comparisons of the ischemia rate between the study groups were examined and a significant difference was found between the 5 groups in terms of ischemia rate (p=0.022). For the ischemia rate the averages belonging to the Group 1, Group 2, Group 3, Group 4 and Group 5 are respectively 45.70±5.45, 39.15±16.71, 30.94±14.86, 27.54±13.12, 27.06±10.69. When the binary groups that created the significant difference were examined, the difference between no binary groups was found to be significant (p>0.05). Comparisons of vascularization between the study groups were examined and a significant difference was found between the 5 groups in terms of vascularization (p=0.003). The highest average for vascularization was found in the Group 5, while the lowest average was found in the Group 3. When we looked at the binary groups that made the significant difference, the differences between the Group 1 – Group 5 and Group 5 – Group 3 were found to be significant (p=0.019 and p=0.004, respectively). When examined in all rats, a moderate, negative and statistically significant relationship was found between ischemia rate and vascularization (r=-0,401 and p=0.010).
Conclusion: According to the results of our study, in which the effect of various pharmacological agents on the flap ischemia rate and vascularity percentage were investigated in the experimental skin flap model, it was observed that the administration of pentoxifylline+papaverine is the most effective method for preventing skin flap ischemia. It is thought that our results should be supported by prospective randomized clinical trials in order for the results of our study, which found that pentoxifylline is more effective than silostazole, to be reflected in clinical practice.

Keywords: skin flap, ischemia, vascularity, wound healing, cilostazol, pentoxifylline, papaverine