Metastatik kolorektal kanserde FAK-Rho-ROCK bağlantılı sinyal kaskadı inhibisyonun mekanobiyolojik etkileri
Mechanobiological effects of FAK-Rho-ROCK-associated signal cascade inhibition in metastatic colorectal cancer
Yazar: SERAP TÜRKMEN
Danışman: PROF. DR. YASEMİN BAŞBINAR
Dokuz Eylül Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Onkoloji Ana Bilim Dalı / Translasyonel Onkoloji Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Onkoloji = Oncology

Özet:
Belirlenen kanser hastalıklarının neticesinde ; tümör hücreleri, stromal hücreler ve ekstraselüler matriks (ECM) arasındaki karşılıklı biyokimyasal ve fiziksel etkileşimler özel bir tümör mikroçevresinin oluşumu ile sonuçlanır. Tümör mikroçevresinin tamamlayıcı hücreleri , bağışıklık hücrelerini filtreler. Aynı zamanda beslenmelerini ve desteklenmelerini sağlar ve ekstraselüler matriksin(ECM) yeniden yapımını ve modellenmesini sağlar. Böyleyece tümör mikroçevresindeki bu değişimler, kanser progresyonunu hızlandırır. ECM tümör mikroçevresinin hücresel olmayan bir bileşenidir ve tümör hücreleri için hem fiziksel hem biyokimyasal destek sağlar. Mikrotübüller, mikroflamentler ve ara flamentler hücrenin temel görevlerini yerine getiren ve yapısal kararlılığını sağlayan temel bileşenleridir. Bu hücre iskeleti elemanları diğer sitoplazmik bileşenler ile birlikte hücrenin viskoelastik davranışlarını gerçekleştirmesini sağlar. Hücrenin viskoelastik karakterizasyonu için gerçek anlamda ölçülen bir özellik olan hücre sertliği, aktin / miyozin karmaşıklığı ve hücre iskeleti deformasyonu olarak tanımlanmaktadır. Transformasyona uğramayan hücreler daha yumuşak iken kanser hücrelerinin daha sert oldukları yaygın olarak kabul edilmektedirRho-ROCK sinyali, aktomiyozin kontraktilitesinin önemli bir düzenleyicisidir ve hücre şekli, hücre iskeleti düzenlenmesi ve dolayısıyla hücre poliferasyonu, farklılaşması, hareketliliği ile hücre bağlanmasını düzenler. FAK kinaz aktivitesi, kanser hücre büyümesi ve metastazı ile ilişkili birçok hücresel süreç için çok önemlidir. FAK aynı zamanda Rho ailesi proteinlerinin aktivasyonuna bağlı bazı düzenleyici proteinlerle etkileşimi ile aktin hücre iskeletinin düzenlenmesinde önemli bir rol üstlenir. FAK kinaza bağlı tümör hücresi süreçleri, hayatta kalma ,çoğalma,göç,istila ,epitelyal-mezenkimal geçiş ve anjiyogezi içerir. FAK-Rho-ROCK ardıl sinyal kaskadı, kanser hücrelerinin büyümesini, göçünü ve istilasını teşvik eder. Bu bilgiler ışığında bu çalışmada metastatik kolorektal kanser(KRK) hücre hattı üzerinde Fokal Adezyon Kinazın(FAK) antikor olan FAK-IN-1 ile , Rho-ROCK sinyalizasyonunun ROCK inhibitor-2 ile ve YAP/TAZ proteinlerinin YAP/TAZ inhibitör-1 ile inhibe edilmesi sonucu kolorektal kanserin proliferatif ve metastatik karakterine olan etkisinin incelenmesi amaçlanmıştır. Yukarıda ismi geçen inhibitörlerin farklı kanser türlerinde tek ajan olarak kullanılması şeklinde planlanan çalışmalar bulunmaktadır, ancak her iki ajanın kolorektal kanserde birlikte kullanılması ile planlanan bir çalışma bulunmamaktadır. Çalışmamız bu doğrultuda literatüre katkıda bulunacaktır.

Abstract:
As a result of determined cancer diseases; The mutual biochemical and physical interactions between tumor cells, stromal cells and the extracellular matrix (ECM) result in the formation of a specific tumor microenvironment. Complementary cells of the tumor microenvironment filter out immune cells. It also provides nourishment and support and enables the remodeling and remodeling of the extracellular matrix (ECM). Thus, these changes in the tumor microenvironment accelerate cancer progression. ECM is a non-cellular component of the tumor microenvironment and provides both physical and biochemical support for tumor cells. Microtubules, microfilaments and intermediate filaments are the basic components of the cell that perform their basic functions and provide structural stability. These cytoskeletal elements, together with other cytoplasmic components, enable the cell to perform its viscoelastic behavior. Cell stiffness, a truly measured property for viscoelastic characterization of the cell, is defined as actin/myosin complexity and cytoskeletal deformation. It is widely accepted that cancer cells are stiffer while non-transformed cells are softer. FAK kinase activity is crucial for many cellular processes associated with cancer cell growth and metastasis. FAK also plays an important role in the regulation of the actin cytoskeleton by interacting with some regulatory proteins related to the activation of Rho family proteins. FAK kinase-dependent tumor cell processes include survival, proliferation, migration, invasion, epithelial-mesenchymal transition, and angiogenesis. The FAK-Rho-ROCK successive signaling cascade promotes growth, migration and invasion of cancer cells. In the light of this information, in this study, we investigated the effect of focal adhesion kinase (FAK) antibody FAK-IN-1, Rho-ROCK signaling with ROCK inhibitor-2 and YAP/TAZ proteins with YAP/TAZ inhibitor-1 on metastatic colorectal cancer (CRC) cell line. In this study, it was aimed to examine the effect of inhibition of colorectal cancer on the proliferative and metastatic character of colorectal cancer. There are studies planned to use the aforementioned inhibitors as a single agent in different cancer types, but there is no study planned with the use of both agents together in colorectal cancer. Our study will contribute to the literature in this direction.