Philadelphia-negatif klasik kronik miyeloproliferatif neoplazilerde kanama ve trombotik komplikasyonlar: Prevelans, klinik risk faktörleri ve JAK2V617F mutasyonunun rolü
Bleeding and thrombotic complications in philadelphia-negative classic chronic myeloproliferative neoplasms: Prevelance, clinical risk factors and the role of JAK2V617F mutation
Yazar: ÖMER BURAK EKİNCİ
Danışman: DOÇ. DR. İPEK YÖNAL HİNDİLERDEN
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Hematoloji = Hematology ; İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Birincil miyelofibroz = Primary myelofibrosis ; Hemorajiler = Hemorrhage ; JAK 2 = JAK 2 ; Komplikasyonlar = Complications ; Miyeloproliferatif hastalıklar = Myeloproliferative disorders ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Polisitemia vera = Polycythemia vera ; Splenomegali = Splenomegaly ; Tromboembolizm = Thromboembolism ; Trombositemi = Thrombocythemia

Özet:
Philadelphia kromozomu negatif klasik kronik miyeloproliferatif neoplazmlar (MPN), kemik
iliğinde bir veya daha fazla miyeloid serinin proliferasyonu ile karakterize hematopoietik kök
hücrelerin klonal hastalıklarıdır ve polisitemi vera (PV), esansiyel trombositemi (ET) ve
primer miyelofibroz (PMF) olarak sınıflandırılmaktadır. Bu hastalıklar; splenomegali,
trombotik komplikasyonlar ve lösemiye dönüşüm riski gibi ortak klinik özellikler
göstermektedir. Kanama ve tromboz, miyeloproliferatif neoplazilerde sık görülen
komplikasyonlardır ve ciddi organ hasarı ve yüksek mortalite ile ilişkilidir.
PV, hematopoietik progenitör hücrelerin neoplastik proliferasyonu nedeniyle kontrolsüz
eritrosit üretimine sekonder eritrosit kitlesinin artışı ve genelde miyeloid ve megakaryositik
hücre serilerinin eş zamanlı uyarımına bağlı olarak, artan lökosit ve trombosit üretimi ile
karakterizedir. ET, aşırı trombosit üretimi ve buna sıklıkla eşlik eden trombotik veya
hemorajik semptomlarla karakterize klonal miyeloproliferatif hastalıktır. PMF, başlıca kemik
iliği fibrozisi, ekstramedüller hematopoez ve kısalmış yaşam süresi ile karakterizedir.
2005 yılında JAK2V617F mutasyonunun keşfi sonrasında PV'lı olguların %95'inden
fazlasında ve ET veya PMF'li olguların yaklaşık %50-60'ından fazlasında temeldeki
moleküler olay anlaşılmıştır.
Bu çalışmada İstanbul Tıp Fakültesi (İTF) İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim
Dalı Polikliniği'nden ve Sağlık Bilimleri Üniversitesi İstanbul Bakırköy Dr. Sadi Konuk
Eğitim Araştırma Hastanesi Hematoloji Kliniği'nden takipli toplam 951 Ph-negatif MPN (413
ET, 358 PV, 180 PMF) tanılı olguda kanama, tromboembolik olay sıklığı ve lokalizasyonu ile
kardiyovasküler risk faktörleri ve genetik mutasyonlar arasındaki ilişki, bu komplikasyonların
sağkalıma etkisi ve prediktif parametreler araştırılmıştır.
Çalışmaya 2016 Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) kriterlerini karşılayan 951 Ph-negatif MPN
olgusu (413 ET, 358 PV, 180 PMF) dahil edilmiştir. Olguların demografik özellikleri, klinik
ve laboratuar bilgilerine ek olarak OS bakılmıştır. Klinik ve laboratuar verileri içeren
parametreler SPSS istatistik programına yüklenmiştir. p değeri <0.05 olan sonuçlar
istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. PMF, ET ve PMF'de yaşam eğrileri, 'KaplanMeier' analizi kullanılarak OS'ni hesaplamak için oluşturulmuştur ve gruplar arası sağkalım
oranlarının karşılaştırılması log rank testi ile yapılmıştır. Buna ek olarak PMF'de yaşam
analizi, lösemi ilişkisiz sağkalımı (LFS) hesaplamak için yapılmıştır.
Çalışmaya dahil edilen 951 Ph (-) MPN olgusunun 413'ü ET, 358'i PV ve 180'i PV tanılıdır.
Tüm olguların 477'si erkek, 474'ü kadındır. ET'li olguların 263'ü kadın, 150'si erkek, PMF'li
olguların 100'ü kadın, 80'i erkek ve PV'lı olguların 247'si erkek, 111'i kadındır.
Ortalama tanı yaşı 53.25 (SS 15.37) olarak bulunmuştur. Tüm grupların %35.2'sinde (n=335)
splenomegali saptanmıştır. Olguların %18.1'i (n=173) kanama, %32.7'si (n=311) tromboz ile
komplike olmuştur. Her 3 tanı grubunda da arteriyel tromboz sıklığı venöz tromboza göre
daha yüksek bulunmuştur. Fakat ET'li olgularda venöz tromboz oranı JAK2V617F
mutasyonu taşıyanlarda taşımayan gruba göre istatiksel olarak anlamlı şekilde yüksek
saptanmıştır (p=0.014). Total kohortta ise tromboz PV grubunda, kanama PMF grubunda
anlamlı yüksek saptanmıştır (sırasıyla p=0.05; p=0.001). Ayrıca, tromboz grubunda istatiksel
olarak anlamlı şekilde yüksek oranda erkek cinsiyet mevcuttur (p=0.005). Trombozu olan ve
olmayan gruplarda, kanama komplikasyonu açısından karşılaştırıldığında ise tromboz olan
grupta kanama anlamlı olarak yüksektir. (sırasıyla %23.1, %15.8; p=0.006)
Çalışmamızda %70.1'inde (n=667) JAK2V617F mutasyonu pozitif saptanmıştır. ET'li
olguların %61.7'sinde (n=255), PMF'li olguların %75'inde (n=135) ve PV'lı olguların ise
%77.4'ünde (n=277) JAK2V617F mutasyonu pozitif saptanmıştır.
Total tromboz sıklığı JAK2V617F mutasyonu pozitif olan grupta %35.4 (n=236),
JAK2V617F mutasyonu negatif grupta %26.8 (n=76) olup JAK2V617F mutasyonu pozitif
olan grupta istatiksel olarak anlamlı şekilde yüksek saptanmıştır (p=0.01). JAK2V617F
mutasyonu pozitif ve negatif gruplar arasında kanama açısından anlamlı bir fark
saptanmamıştır (p=0.159)
Toplam 21 olguya (%2.2) splenektomi uygulanmıştır. Olguların %0.9'una (n=9) AHKHN
yapılmış ve bu olguların tamamının PMF tanısına sahip olduğu saptanmıştır. Tüm olguların
%1.7'sinde (n=16) lösemiye transforme olmuştur. Hastaların %14.4'ü (n=137) hayatını
kaybetmiştir. Her iki komplikasyon da PMF grubunda ET ve PV'ye göre anlamlı olarak daha
yüksektir. (p=0.001; p=0.001)
Philadelphia negatif kronik myeloproliferatif neoplazmlar (MPN) trombotik ve hemorajik
komplikasyonlar ve lösemiye dönüşüm riski gibi ortak klinik özellikler göstermektedir.
Kanama ve tromboz, miyeloproliferatif neoplazilerde sık görülen komplikasyonlardır ve ciddi
organ hasarı ve yüksek mortalite ile ilişkilidir.
Ph-negatif MPN 2005'te JAK2V617F mutasyonu tanımlandıktan sonra hastalığın
patofizyolojisinde büyük gelişmeler olmuş ve bu mutasyonun keşfinden sonra 'DSÖ' tarafından
tanı kriterleri revize edilmiştir. . Tromboembolik olaylar ve kanama için risk faktörleri ileri yaş,
yüksek trombosit sayısı ve artmış hematokrit düzeyi kabul edilmekle birlikte, bu parametrelerin
öneminin klinik çalışmalarla doğrulanmaması ve araştırma konusuyla ilgili yapılan literatür
taramasında araştırmamızda planlanan geniş ölçekli hasta sayısıyla yapılan bir çalışma
olmaması da bu araştırmayı gerekli hale getirmiştir.
Çalışmamızda, MPN'lerin tromboz insidansının kanamaya oranla daha yüksek olduğu,
bu nedenle açıklanamayan tromboz durumunda mutlaka MPN açısından araştırma yapılması
gerektiği fakat kanamanın da göz ardı edilemeyeceği ortaya konulmuştur.

Abstract:
Philadelphia chromosome-negative classic chronic myeloproliferative neoplasms (MPNs) are
clonal diseases of hematopoietic stem cells characterized by proliferation of one or more
myeloid series in the bone marrow and classified as polycythaemia vera (PV), essential
thrombocythemia (ET), and primary myelofibrosis (PMF). These diseases share common
clinical characteristics such as splenomegaly, thrombotic complications, and risk of
conversion to leukemia. Bleeding and thrombosis are common complications of
myeloproliferative neoplasms and are associated with severe organ damage and high
mortality.
PV is characterized by increased red cell mass as a result of uncontrolled erythrocyte
production due to neoplastic proliferation of hematopoietic progenitor cells and increased
leukocyte and platelet production, usually due to simultaneous stimulation of myeloid and
megakaryocytic cell lineages. ET is a clonal myeloproliferative disease characterized by
excessive platelet production and often accompanying thrombotic or hemorrhagic symptoms.
PMF is mainly characterized by bone marrow fibrosis, extramedullary hematopoiesis, and
shortened lifespan.
After the discovery of the JAK2V617F mutation in 2005, the underlying molecular
occurrence was understood in more than 95% of cases with PV and about 50-60% of cases
with ET or PMF.
In this study, a total of 951 Ph-negative MPNs (413 ET, 358 PV, 180) from the Department of
Internal Medicine, Istanbul Faculty of Medicine (ITF), the Polyclinic of the Department of
Hematology and Istanbul Bakırköy University of Health Sciences Doctor Sadi Konuk
Education and Research Hospital Hematology Clinic. The association between bleeding, the
frequency and localization of thromboembolic events, cardiovascular risk factors and genetic
mutations, the impact of these complications on recovery and predictive parameters were
studied in a patient diagnosed with PMF.
951 Ph-Negative MPN cases (413 ET, 358 PV, 180 PMF) that met the 2016 World Health
Organization (WHO) criteria were included in the study. In addition to demographic
characteristics, clinical and laboratory data of the cases, OS was also examined. Parameters
that included clinical and laboratory data were uploaded to the SPSS statistics program.
Results with a p-value of < 0.05 were considered statistically significant. Survival curves in
PMF, ET, and PMF were constructed to calculate OS using the "Kaplan-Meier" analysis, and comparisons of survival rates between groups were performed using the log-rank test. In
addition, survival analysis in PMF was conducted in order to calculate leukemia-independent
survival (LFS).
Among 951 Ph (-) MPN cases included in the study, 413 were diagnosed with ET, 358 with
PV, and 180 with PV. Of all cases, 477 were male and 474 were female. Of the cases with
ET, 263 were female, 150 were male, 100 of the cases with PMF were female and 80 were
male, and 247 of the cases with PV were male and 111 were female.
The mean age at diagnosis was 53.25 (SS 15.37). Splenomegaly was found in 35.2 % (n =
335) of all groups. 18.1% (n = 173) of cases were complicated by bleeding and 32.7% (n =
311) by thrombosis. The incidence of arterial thrombosis was higher than that of venous
thrombosis in all 3 diagnostic groups. However, the rate of venous thrombosis in patients with
ET was statistically significant higher in patients with JAK2V617F mutation than in the group
without mutation (p = 0.014). In the overall cohort, thrombosis was found to be significantly
more frequent in the PV group and bleeding in the PMF group (p = 0.05 and p = 0.001,
respectively). In addition, the thrombosis group showed a statistically significant higher rate
of male gender (p=0.005). When comparing the groups with and without thrombosis in terms
of bleeding complications, bleeding was significantly higher in the thrombotic group
(respectively 23.1 % vs. 15.8 %; p = 0.006).
In our study, the JAK2V617F mutation was found to be positive in 70.1% (n = 667). The
JAK2V617F mutation was positive in 61.7 % (n = 255) of cases with ET, 75 % (n = 135) of
cases with PMF and 77.4 % (n = 277) of cases with PV.
The incidence of total thrombosis was 35.4% (n = 236) in the group with positive
JAK2V617F mutation, 26.8% (n = 76), in the group with negative JAK2V617F mutation and
was statistically significantly higher in the group with positive JAK2V617F mutation (p =
0.01). There was no significant difference in bleeding between the positive and negative
JAK2V617F mutation groups (p = 0.159).
Splenectomy was performed in a total of 21 cases (2.2 %). Allo-SCT was performed in 0.9 %
(n = 9) of cases and all of these cases were diagnosed with PMF. In 1.7 % (n=16) of all cases
it was converted into leukaemia. 14.4 % (n=137) of patients died. Both complications were
significantly more frequent in the PMF group than in ET and PV (p = 0.001; p = 0.001). 
Philadelphia-negative chronic myeloproliferative neoplasms (MPNs) share common clinical
characteristics such as thrombotic and haemorrhagic complications and the risk of conversion
to leukaemia. Bleeding and thrombosis are common complications of myeloproliferative
neoplasms and are associated with severe organ damage and high mortality.
After the JAK2V617F mutation in Ph-Negative myeloproliferative neoplasms (MPN) was
identified in 2005, there were major developments in the pathophysiology of the disease and
the diagnostic criteria were revised by the WHO following the discovery of this mutation.
Although high age, high platelet count and increased haematocrit are considered risk factors
for thromboembolic events and bleeding, the significance of these parameters has not been
proven by clinical studies and the lack of a large-scale study with the planned number of
patients in the literature review on the research subject has made this study necessary.
In our study, the incidence of thrombosis was found to be higher in MPN than haemorrhage,
so in case of unexplained thrombosis, investigation should be done in relation to MPN, yet
haemorrhage is non-negligible.