Kistik fibrozis tanılı hastalarda glukoz metabolizmasının değerlendirilmesi
Evaluation of glucose metabolism in patients with cystic fibrosis
Yazar: ONUR GÖZMEN
Danışman: PROF. DR. DENİZ DOĞRU ERSÖZ
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases ; Göğüs Hastalıkları = Chest Diseases ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Fibroz = Fibrosis ; Glükoz = Glucose ; Glükoz tolerans testi = Glucose tolerance test ; Hemoglobin A-glikolize = Hemoglobin A-glycosylated ; Kistik fibroz = Cystic fibrosis

Özet:
Kistik fibrozis akciğer, sindirim sistemi (karaciğer, safra yolları, pankreas,
barsaklar), üreme sistemi (epididim), ter bezleri başta olma üzere tüm ekzokrin
dokuları etkileyen multisistemik bir hastalıktır. Kistik fibrozis hastalarının yaşam
sürelerinin uzaması ile birlikte hastalık ile ilişkili komplikasyonlar artan sıklıkta
görülmeye başlamıştır. Son yıllarda artan farkındalık ve tarama testlerinin yaygın
olarak uygulanması ile görülme sıklığı daha da artan glukoz homeostaz
bozuklukları da bu komplikasyonlar arasındadır. Glukoz homeostaz bozukluğu
olan kistik fibrozis hastalarında bozulmuş glukoz toleransı veya kistik fibrozise
bağlı gelişen diyabet görülmektedir. Güncel diyabet sınıflamasında diğer
nedenlere bağlı spesifik diyabet tipleri içerisinde yer alan kistik fibrozise bağlı
gelişen diyabet, kistik fibrozis hastalarında sinüs hastalıkları, astım ve reflüden
sonra en sık gelişen komplikasyondur. Kistik fibrozise bağlı gelişen diyabetin
hastaların klinik durumunda kötüleşmeye neden olması, akciğer fonksiyonlarında
azalma, beslenme durumlarında bozulma, yaşam süresi beklentisinde azalma ile
ilişkilendirilmesi nedeniyle tanınması ve tedavi edilmesi gerekmektedir. Yapılan
çalışmalarda ve ulusal verilerin sunulduğu raporlarda on yaş ve üzeri kistik
fibrozis hastalarında kistik fibrozise bağlı gelişen diyabetin görülmeye başladığı
ve sıklığının giderek arttığı gösterilmiştir. Kistik fibrozise bağlı gelişen diyabetin
erken dönemde klinik sessiz gidişata sahip olabilmesi nedeniyle güncel rehberler
on yaş ve üzeri kistik fibrozis hastalarında yıllık olarak glukoz metabolizmasının
değerlendirilmesini önermektedir.
Bu çalışmada 15 Kasım 2018 ile 15 Mart 2019 tarihleri arasında, Hacettepe
Üniversitesi Tıp Fakültesi İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi Göğüs Hastalıkları
Bilim Dalı'nda takipli olan ve rutin poliklinik kontrolüne gelen 10-18 yaş arası
kistik fibrozis tanılı hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Çalışmaya dahil edilen 94
hastaya 2 saatlik oral glukoz tolerans testi uygulanmış ve hastaların 74'ünde
(%78,7) normal glukoz toleransı, 16'sında (%17) bozulmuş glukoz toleransı ve
4'ünde (%4,3) kistik fibrozise bağlı gelişen diyabet saptanmıştır. Normal ve anormal glukoz toleransı olan hastalar klinik özellikleri ve laboratuvar parametreleri açısından karşılaştırılmıştır. Normal glukoz toleransı olan hastaların
25'inde (%33,8), anormal glukoz toleransı olan hastaların 14'ünde (%70) ailede
diyabet öyküsü mevcut olup, iki grup arasında istatistiksel anlamlı fark
saptanmıştır (p=0,004). Normal glukoz toleransı olan hastaların son bir yılda akut
pulmoner alevlenme düşünülerek verilen toplam antibiyotik sayı ortancası
(çeyrekler arası aralık) 2 (2,5) iken anormal glukoz toleransı olan hastalarda 3
(3,5) olup, iki grup arasında istatistiksel anlamlı fark saptanmıştır (p=0,004).
FEV1 yüzdesi açısından bakıldığında normal glukoz toleransı olan hastaların
ortalaması 88,8 (±24,4) iken anormal glukoz toleransı olan hastaların ortalaması
74,1 (±26,3) saptanmış olup, iki grup arasında istatistiksel anlamlı fark
saptanmıştır (p=0,021). Karaciğer hastalığı normal glukoz toleransı olan hastaların
21'inde (%30), anormal glukoz toleransı olan hastaların 11'inde (%57,9) mevcut
olup ve iki grup arasında istatistiksel anlamlı fark saptanmıştır (p=0,025).
HbA1c yüzdesinin normal ve anormal glukoz toleransı olan hastalar arasında
istatistiksel anlamlı şekilde farklı olduğu görülmüş (p<0,001), oral glukoz tolerans
testi 120. dakika plazma glukozu ile HbA1c yüzdesi arasında pozitif yönde orta
düzeyde bir korelasyon saptanmıştır. HbA1c yüzdesinin anormal glukoz
toleransını öngörmede tanısal değeri EAA:0,716 (%95GA 0,57 – 0,86, p=0,003)
saptanmış, tanı performansı orta derecede bulunmuştur. Tanı performansı ölçüleri
değerlendirildiğinde kesim noktası >5,7 olarak belirlenmiştir. Bu değer için
duyarlılık %75 (%95GA 50,9 – 91,3), seçicilik %63,5 (%95GA 51,5 – 74,4)
saptanmıştır. HbA1c yüzdesi >5,7 tanı ölçütü olarak kullanıldığında 20 kistik
fibrozise bağlı gelişen diyabet hastasının 4'üne (%20) tanı konamamaktadır.
Kistik fibrozise bağlı gelişen diyabetin pulmoner fonksiyonlar, nutrisyonel durum
ve mortalite üzerine etkileri göz önüne alındığında yanlış negatiflik oranının
klinik olarak yüksek olduğu değerlendirilmiştir.
Sonuç olarak, anormal glukoz toleransı olan hastaların ailesinde diyabet
öyküsünün daha sık olduğu, son bir yılda geçirdikleri akut pulmoner alevlenme
sayısının daha yüksek olduğu, FEV1 yüzdesinin daha düşük olduğu ve karaciğer
hastalığının görülme sıklığının daha yüksek olduğu hem tek değişkenli hem de
çok değişkenli analizlerde saptanmıştır. HbA1c yüzdesi >5,7 tanı ölçütü olarak kullanıldığında yanlış negatiflik oranı yüksektir, düşük HbA1c yüzdeleri anormal
glukoz toleransını dışlayamamaktadır. Bu nedenle hastalara duyarlılığı seçiciliği
daha yüksek, tüm kistik fibrozis hastalarında tarama için yaygın kullanılabilecek
kolay uygulanabilir maliyet etkin bir yöntem saptanana dek kistik fibrozise bağlı
gelişen diyabetin taramasında oral glukoz tolerans testinin kullanılması
önerilmelidir.

Abstract:
Cystic fibrosis is a multisystemic disease that affects all exocrine tissues including
lung, digestive system (liver, biliary tract, pancreas, intestines), reproductive
system (epididymis) and sweat glands. With the prolongation of life expectancy of
cystic fibrosis patients, disease-related complications have started to be seen more
frequently. Recently, due to increased awareness and widespread application of
screening tests these complications are more commonly observed. Glucose
homeostasis disorders are among these complications. In patients with glucose
homeostasis disorder, impaired glucose tolerance or cystic fibrosis related
diabetes is seen. After sinus diseases, asthma and reflux, cystic fibrosis related
diabetes, which is among the "other causes of diabetes" in current diabetes
classification, is the most common complication in cystic fibrosis. Due to
worsening of clinical condition, reduction of lung functions, deterioration in
nutritional status, and decreased expectation of life these disorders have to be
recognized and treated. Previous studies and national reports have shown that the
incidence of cystic fibrosis-related diabetes is increased in patients aged 10 years
and older. In the early period, cystic fibrosis related diabetes may have a clinical
silent course. Therefore current guidelines recommend the evaluation of glucose
metabolism annually in cystic fibrosis patients aged 10 years or older.
In this study, 94 patients aged between 10 and 18 years who were followed-up in
the outpatient clinic of Hacettepe University, Faculty of Medicine, Pediatric
Pulmonology Department between November 15, 2018 and March 15, 2019 were
included. Oral glucose tolerance test was applied all patients and the results show
that, 74 (78.7%) of the patients had normal glucose tolerance, 16 (17%) had
impaired glucose tolerance and 4 (4.3%) had cystic fibrosis related diabetes.
Patients with normal glucose tolerance and abnormal glucose tolerance were
compared in terms of clinical features and laboratory parameters. In 25 (33.8%) of
the patients with normal glucose tolerance, 14 (70%) of the patients with
abnormal glucose tolerance had a family history of diabetes, and there was a
statistically significant difference between these two groups (p=0,004). The median (quartile interval) number of antibiotics given for acute pulmonary
exacerbation in the last year in patients with normal glucose tolerance was 2 (2,5)
and it was 3 (3,5) in patients with abnormal glucose tolerance; there was a
statistically significant difference between the two groups (p=0,004). Mean FEV1
percentage in normal glucose tolerance patients was 88.8 (± 24.4) and in abnormal
glucose tolerance patients was 74.1 (± 26.3). There was a statistically significant
difference between the two groups (p=0,021). Liver disease was present in 21
(30%) of the patients with normal glucose tolerance and 11 (57.9%) of patients
with abnormal glucose tolerance; there was a statistically significant difference
between the two groups (p = 0.025).
The percentage of HbA1c was significantly different between patients with
normal glucose tolerance and abnormal glucose tolerance (p <0.001). A moderate
positive correlation was found between oral glucose tolerance test 120th minute
plasma glucose level and HbA1c percentage. The diagnostic value of HbA1c
percentage in predicting abnormal glucose tolerance was found as AUC: 0.716
(95%, 0.57 - 0.86, p = 0.003), and the diagnostic performance was moderate.
When the diagnostic performance measurements were evaluated, the cut-off point
was determined to be >5,7. Sensitivity for this value was 75% (95%CI 50,9 -
91,3), and its specifity was 63,5% (95%CI 51,5 - 74,4). When the percentage of
HbA1c >5,7 was used as a diagnostic criterion, 4 (20%) of 20 patients with cystic
fibrosis related diabetes could not be diagnosed. Considering the effects of cystic
fibrosis related diabetes on pulmonary functions, nutritional status and mortality,
the rate of false negativity was considered to be clinically high.
In conclusion, patients with abnormal glucose tolerance had a history of diabetes
more frequently in their families. The number of acute pulmonary exacerbations
they had in the last year was higher, the percentage of FEV1 was lower, and the
incidence of liver disease was higher in both univariate and multivariate analyzes.
When the percentage of HbA1c> 5,7 was used as a diagnostic criterion, the rate of
false negativity was high. Low HbA1c percentages could not exclude abnormal
glucose tolerance. Therefore, it should be recommended to use oral glucose
tolerance test in screening of cystic fibrosis related diabetes until an easily
applicable, cost-effective, sensitive and specific method that can be used widely
for screening in all patients is developed.