İnsan kolanjiokarsinoma hücre hattında verteporfin'in yes-associated protein (YAP)/transcriptional coactivator with pdz-binding motif (TAZ) proteinleri üzerine etkisi
The effect of verteporfin on yes-associated protein (YAP) / transcriptional coactivator with pdz-binding motif (TAZ) proteins in human cholangiocarcinoma cell line
Yazar: BÜŞRA NUR DOĞRU
Danışman: PROF. DR. GÜLDEN BAŞKOL
Erciyes Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2019
Konu: Biyokimya = Biochemistry
Dizin: Apoptozis = Apoptosis ; Hücre dizisi = Cell line ; Kolanjiokarsinoma = Cholangiocarcinoma ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Protein bağlama = Protein binding ; Verteporfin = Verteporfin

Özet:
Kolanjiokarsinoma (KK), kolanjiositlerin neoplastik dönüşümünden kaynaklanan malign bir kanserdir. KK'nın patolojisine ilişkin bilgilere rağmen, hücresel ve moleküler patogenezi iyi anlaşılamamıştır. Hippo tümör süpresör yolu; organ büyümesi, doku rejenerasyonu ve hücre çoğalmasının önemli bir düzenleyicisidir. Bu yolun düzensizleşmesi dokunun aşırı büyümesine ve tümörojenezise yol açar. Bu yolağın transkripsiyonel koaktivatörleri YAP/TAZ, TEAD ile etkileşim kurar. Birçok kanser türünde onkogenik YAP/TAZ aşırı eksprese edilir; aşırı büyümüş fenotiplere ve metastaza neden olur. Verteporfin (VP), Koroidal neovasküler membranların fotodinamik tedavisinde kullanılan FDA onaylı porfirinik fotosensitizerdir. Ayrıca VP bir YAP-TEAD inhibitörü olarak tanımlanmakta ve malign hücrelerin etkili bir inhibitörü olduğu gösterilmektedir. Bu çalışmada, VP'nin KK hücre hattında (TFK-1) YAP/TAZ proteinleri üzerine etkisi araştırılmıştır. Ayrıca koloni oluşumu ve apopitoz üzerine etkisi incelenmiştir. VP'nin TFK-1'de apopitozu indüklediği, koloni oluşumunu inhibe ettiği ve YAP/TAZ protein düzeylerini azalttığı gözlemlenmiştir. YAP-TEAD inhibitörü olarak da bilinen VP'nin YAP/TAZ düzeylerini azaltması olumlu bir sonuçtur. YAP-TEAD etkileşimini bozan ilaçlar, çevredeki sağlıklı dokularda minimal toksititeye sebep olurken, malign hücrelerde seçici etkilere sahip olabilir, çünkü bu yol normal dokularda aktif değildir. Bu durum, bu ilaçları yeni bir terapötik seçenek olarak cazip kılmaktadır. Ayrıca hücreleri apopitoza yönlendirmesi ve koloni oluşumunu inhibe etmesi umut vericidir. KK'da daha az toksik ve daha etkili tedavilere ihtiyaç duyulması nedeniyle VP'nin kemoterapik ajan olarak kullanılmasının ileride bu hastalıkların tedavisinde çok değerli olacağına inanmaktayız. Çalışmanın sonuçlarına göre literatüre önemli katkılar sağlayacağını düşünmekteyiz. 
Anahtar Kelimeler:	Kolanjiokarsinoma, Verteporfin, YAP/TAZ, Apopitoz

Abstract:
Cholangiocarcinoma (CC) is a malignant cancer caused by neoplastic transformation of cholangiocytes. Despite the current knowledge of the etiology and pathology of CC, cellular and molecular pathogenesis is poorly understood. Hippo tumor suppressor pathway is an important regulator of organ growth, tissue regeneration and cell proliferation and this pathway dysfunction leads to overgrowth and tumorigenesis of the tissue. Transcriptional coactivators of the Hippo pathway YAP/TAZ interact with TEAD. Oncogenic YAP/TAZ is overexpressed in many types of cancer and causes overgrown phenotypes and metastases. Verteporfin (VP) is a FDA-approved porphyrinic photosensitizer that is clinically used for photodynamic therapy of choroidal neovascular membranes. VP is identified as a YAP-TEAD inhibitor and is also shown to be an effective inhibitor of malignant cells. In this study, it was aimed to investigate the effect of VP on YAP/TAZ proteins in CC cell lines (TFK-1). The effect of VP on colony formation and apoptosis was also examined. VP induces apoptosis in TFK-1 cells, inhibits colony formation and decreases YAP/TAZ levels. Decreasing YAP/TAZ levels of VP, also known as YAP-TEAD inhibitor, is a positive result. Drugs that disrupt YAP-TEAD interaction can have selective effects on malignant cells with minimal toxicity on the healthy tissues because this pathway is usually not active in normal tissues. This makes these drugs an attractive potential novel therapeutic option. It is also hopeful that VP induces apoptosis of the cells and inhibits colony formation markedly. We believe that the use of VP as a chemotherapeutic agent will be of great value in the treatment of these diseases in the future because of the need to identify less toxic and more effective treatments for CC. We think that it will provide important contributions according to the results of the study.
Key Words: 	Cholangiocarcinoma, Verteporfin, YAP/TAZ, Apoptosis