Tip 2 diyabet tedavisinde yaşam tarzı değişikliği ve metformin tedavilerine ek olarak insulin detemir ve gliclazide-MR tedavilerinin endotel fonksiyonları üzerine etkisi: Açık etiketli rastgellenmiş prospektif çalışma
The effects of insulin detemir and gliclazide-MR treatments in addition to life-style modification and metformin therapy on endothelial functions in patients with type 2 diabetes : An open-labelled randomized prospective study
Yazar: UĞUR ÜNLÜTÜRK
Danışman: PROF. DR. RIFAT EMRAL
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2012
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases
Dizin: Diabetes mellitus-tip 2 = Diabetes mellitus-type 2 ; Endotelinler = Endothelins ; Endotelyum = Endothelium ; Gliklazid = Gliclazide ; Metformin = Metformin ; Sülfonilüre bileşikleri = Sulfonylurea compounds ; Yaşam tarzı = Life style ; İnsülin = Insulin

Özet:
Arka plan: Tip 2 diyabet tedavisinde yeni sınıf kan şekeri düşürücü ilaçların keşfi ve bunların var olan tedavilere eklenmesi, tip 2 diyabette tedavi seçeneklerini artırmıştır. Ancak bu artış, en uygun tedavi seçeneği hakkında belirsizliği de beraberinde getirmiştir. Tip 2 diyabet tedavisi için yeterli sayıda, yüksek kaliteli, kontrollü klinik çalışmaların azlığı, bir ilacı veya kombinasyon tedavisini diğerine karşı önermenin önündeki en önemli engeldir. Bu açıdan, ülkemizde de epidemik olarak gözlenen tip 2 diyabetin tedavisinde izlenecek en uygun yola katkı sağlamaya yönelik klinik çalışmalara ihtiyaç vardır. Tip 2 diyabette kullanılacak tedavi seçeneklerinin hiperglisemiyi kontrol edici etkilerinin yanında glisemi dışı pleomorfik etkileri de önemlidir. Bu pleomorfik etkilere vücut kitle indeksinde değişim, insulin direnci, insulin salgılama kapasitesi ve endotel fonksiyonları üzerine olan etkiler örnek olarak verilebilir. Amerikan Diyabet Birliği (ADA) tedavi algoritmasındaki tedavi alternatiflerinin hiperglisemi düzeltici etkileri yeteri kadar karşılaştırılmamış ve pleomorfik etkileri ise henüz irdelenmemiştir.Amaç: Bu tez çalışması, ?Tip 2 diyabetes mellitus tedavi klavuzu ikinci basamağını oluşturan, yaşam tarzı değişikliği ve metformin kullanımına sulfonilüre veya bazal insulin tedavilerinin eklenmesinin, prospektif olarak endotel fonksiyonu üzerine etkilerinin incelenmesi? ana amacı ile hazırlanmıştır. İkincil amaç olarak, bu tedavi alternatiflerinin vücut kitle indeksi ve vücut yağ kitlesindeki değişimlere etkisi incelenmiştir. Çalışmanın üçüncü amacı ise tedavi alternatiflerinin altı aylık dönemde glisemik kontrolde başarı oranlarını saptamaktır.Metodlar: Bu değerlendirmeleri yapabilmek için çalışmaya Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalına başvuran ve tip 2 diyabet tanısı olan 20-65 yaş aralığında kadın veya erkek hastalar alınmıştır. Çalışmanın erken insulin detemir ile tedavi koluna 16 ve gliclazide MR ile tedavi koluna 27 olmak üzere toplam 43 hasta alınmıştır. Hastalarda normoglisemi sağlandığında çalışma başlatılmış ve bazal, 3 ve 6. ay ölçümleri gerçekleştirilmiştir. Her iki tedavi kolundaki hastalar normogliseminin sağlanması sonrasında 4. aydan itibaren 6. ayin sonuna kadar gliclazide MR ile tedavi edilmiştir. Endotel fonksiyonlarını değerlendirmek üzere hastalarda brakiyal arter ultrasonografisi kullanılarak akım aracılı dilatasyon (FMD) testi yapılmıştır. Endotelyal aktivasyon ve hasarın çözünür belirteçleri olan interselüler adezyon molekülü-1 (sICAM-1), vasküler endotelyal hücre adezyon molekülü-1 (sVCAM-1), E selektin ve P-selektin'in plazma düzeyleri ?enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)? yöntemi kullanılarak araştırılmıştır. Benzer şekilde, inflamasyon belirteçleri olarak plazma monosit kemoatraktan protein -1 (MCP-1) ve interlökin-6 (IL-6), koagülasyon yatkınlığını belirlemek açısından da plazma doku plazminojen aktivatörü (tPA) ve plazminojen aktivatörünün inhibitörü-1 (PAI-1) ELISA yötemi kullanılarak incelenmiştir. Vücut yağ kitlesinde değişim oranlarını değerlendirmek için bioimpedans yöntemi kullanılmıştır.Bulgular: İki farklı tedavi alan hastalar arasında kan insulin ve glukoz değerleri, vücut yağ kitlesinde değişim ve hemoglobin A1c düzeyleri arasında fark gözlenmemiştir. Endotel fonksiyonunu belirlemek için gerçekleştirilen FMD ölçümleri arasında da bir fark saptanmamıştır. Bununla birlikte, tedavi kolları arasında endotel fonksiyonları üzerine olan etkiler ve vücut ağırlığı değişimi açısından farklılıklar gözlenmiştir. Erken insülin detemir kullanan hastalarda bazal ve 6. aylar arasında toplam vücut ağırlığı ve vücut kitle eindeksi anlamlı olarak değişmemişken, gliclazide MR kullanan hasta grubunda anlamlı olarak artmıştır. Plazma sVCAM-1, tPA, PAI-1, MCP-1 ve IL-6 düzeyleri her iki grupta da anlamlı bir farklılık göstermemiştir. sICAM-1 düzeylerinin ise erken dönem insülin detemir kullanan hastalarda bazal ve 6. ay ölçümleri arasında anlamlı olarak azaldığı, gliclazide MR kullanan hastalarda ise değişmediği belirlenmiştir. Plazma sE-selektin düzeyleri, yalnız insülin detemir kullanan hasta grubunda bazal ve 3. ay ölçümleri arasında sınırda anlamlı bir azalma göstermiştir. Buna karşılık plazma sP-selektin düzeyleri, bazal ve 6. aylar arasında her iki hasta grubunda da anlamlı olarak artmıştırSonuç: Amerikan Diyabet Birliği (ADA) tedavi algoritmasındaki 2. basamak tedavi alternatiflerini oluşturan bazal insulin veya sülfonilüre tedavilerinden insulin tedavisi, toplam vücut ağırlığını ve vücut kitle indeksini (VKİ) değiştirmeden endotel hasarının hassas belirteçlerinden olan sICAM-1 ve sE-selektin düzeylerini azaltmıştır. Sülfonilüre tedavisi ise hem bu belirteçleri etkilememiş, hem de vücut ağırlığı ve VKİ değerlerini artırmıştır. Bu bulgularla, erken dönem bazal insülin tedavisinin endotel aktivasyonunu ve hasarını engelleyerek diyabetin geç komplikasyonlarını önlemekte önemli olabileceği düşünülmektedir.Bu Tez Çalışması TÜBİTAK tarafından desteklenmiştir, 110S119 (UÜ).

Abstract:
Background: The discovery and the addition of novel classes of pharmaceuticals to the traditional treatment modalities in type 2 diabetes have increased the treatment options in this disease. However, this increase has also brought about the uncertainty concerning the best treatment modality to apply. The lack of enough number of randomized and controlled studies in the treatment of type 2 diabetes is the most important obstacle in recommending either a single-drug or a combination treatment. Therefore, clinical studies testing the most effective treatment modalities in type 2 diabetes are vitally essential especially for Turkey, where type 2 diabetes is endemic. The pleomorphic effects of the treatment choices in type 2 diabetes other than the control of hyperglycemia are equally important. Some of these pleomorphic effects are the changes in body-mass index, insulin resistance, insulin secretion capacity and the effects on endothelial functions and coagulation status. There is yet a lack of the comparison of different treatment alternatives found in the treatment algorithms of American Diabetes Association (ADA), both in terms of the effects on hyperglycemia control and of other pleomorphic effects.Aim This study was mainly prepared to analyze the effects of the addition of sulfonylurea or alternatively basal insulin to life-style modifications and metformin treatment as a second step treatment in type 2 diabetes mellitus guidelines on endothelial cell functions. The second goal was to identify the effects of these treatment alternatives on body-mass index and on the changes in body fat mass. The third aim of this study was to determine the success rates of these treatment alternatives on glycemic control at 6 months follow-up.Methods: To reach these aims, 20-65 year-old type 2 diabetes patients admitted to the Endocrinology and the Metabolism Unit of Ankara University Medical Faculty Department of Internal Medicine were recruited. A total of 43 patients were included in the study: 16 in the insulin treatment arm and 27 in the gliclazide-MR arm. The study was initiated at the time of normoglycemia for each patient and basal, 3rd and 6th month evaluations after reaching normoglycemia were performed. Patients in both study arms began to receive gliclazide MR treatment 3 months following the achievement of normoglycemic status. To evaluate endothelial relaxation and functions, flow mediated dilatation (FMD) was performed on the day of reaching euglycemic status for each patient using brachial artery ultrasonography. Plasma levels of soluble markers of endothelial activation and damage, such as intercellular cell adhesion molecule-1 (sICAM-1), vascular endothelial cell adhesion molecule-1 (sVCAM-1), E (endothelial)-selectin and P (platelet)-selectin were evaluated using ?enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)?. Similarly, plasma levels of markers of inflammation such as monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) and interleukin-6 (IL-6), and to determine the tendency to predispose to coagulation plasma tissue plasminogen activator (tPA) and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) levels were investigated using ELISA. To identify the changes in body fat mass, bioimpedence analyses were performed for each patient.Results: Peripheral blood insulin, glucose and hemoglobin A1c levels as well as changes in body fat mass were indifferent between the two treatment arms. FMD measurements evaluating endothelial functions were also found not to differ among the patient groups. However, the effects on endothelial functions as well as on the changes in body fat mass were found to differ significantly between the two study groups. The total weight and body mass indices increased significantly between the basal and 6th month follow-up measurements in patients using gliclazide-MR, in contrast to the patients using insulin detemir. Plasma sVCAM-1, tPA, PAI-1, MCP-1 and IL-6 levels were observed not to differ significantly between the two treatment groups. However sICAM-1 levels were observed to decrease significantly between the basal and 6th month follow-up measurements in patients using insulin detemir, contrary to the patients having gliclazide-MR treatment. Moreover, plasma sE-selectin levels were demonstrated to decrease with limited significance between the basal and 3rd month follow-up measurements only in the insulin detemir arm. On the other hand, plasma sP-selectin levels were demonstrated to increase significantly in both patient groups between the basal and 6th month follow-up measurements.Conclusion: Composing the two second step treatment alternatives in the type 2 diabetes treatment recommendations of ADA, basal insulin treatment in comparison to gliclazide-MR significantly reduced plasma sICAM-1 and sE-selectin levels, without affecting total body weight or body mass index (BMI). On the other hand, sulfonylurea treatment did not affect those markers, in addition to increasing total body weight and BMI. These results suggest that basal insulin treatment might be a promising approach in preventing late complications associated with type 2 diabetes, through inhibiting endothelial activation and damage.This study was supported by The Scientific and Technological Research Council of Turkey Grant, 110S119 (to UÜ)