Sıçanlarda amitriptilinin indüklediği QT uzaması ve miyokardiyal hasarda selektif mitokondriyal    katp   kanal   açıcı  nikorandilin  etkisi
Effect of the selective mitochondrial katp channel opener nicorandil on the QT prolongation and myocardial damage induced by amitriptyline in rats
Yazar: ORHAN ŞAHİN
Danışman: PROF. DR. ŞULE KALKAN
Dokuz Eylül Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı / Toksikoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Farmasötik Toksikoloji = Pharmaceutical Toxicology

Özet:
Amitriptilin, yüksek kardiyak toksisite riski olan ve QT uzamasına yol açan trisiklik antidepresan bir ilaçtır. Çalışmamızın amacı amitriptilinin indüklediği QT uzaması ve miyokardiyal hasarda selektif mitokondriyal KATP kanal açıcı olan nikorandilin koruyucu etkisinin değerlendirilmesidir.
Çalışmamızda 39 adet sıçan kullanıldı. Ön çalışmada amitriptilinin QT intervalini uzatan intraperitoneal (i.p.) dozunun saptanması için 9 adet sıçan kullanıldı. Bu doz 75 mg/kg, i.p. olarak bulundu (p<0.05). Sıçanlar (n=30) randomize olarak beş gruba ayrıldı. Kontrol grubuna i.p. serum fizyolojik (SF) uygulanırken, diğer gruplara sırasıyla SF+amitriptilin (75 mg/kg, i.p), nikorandil (seçici mito-KATP kanal açıcı, 3 mg/kg, i.p)+amitriptilin, 5-hidroksidekanoat (5-HD; seçici mito-KATP kanal blokörü, 10 mg/kg, i.p)+amitriptilin ve 5-HD+nikorandil+amitriptilin uygulandı. Kardiyak parametreler elektrokardiyogram monitörizasyonu ile kaydedildi. Biyokimyasal parametrelerin değerlendirilmesi ve histomorfolojik/immünohistokimyasal çalışmalar için kan örnekleri ve kalp dokusu alındı. Kardiyovasküler parametrelerin istatistiksel analizinde varyans analizi (ANOVA) ve takiben Tukey-Kramer çoklu karşılaştırma testleri kullanıldı. p<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
Amitriptilin uygulaması QRS süresi, QT intervali, QTc intervalinde istatistiksel olarak anlamlı uzamaya neden oldu (p<0.05). Ayrıca doku oksidan (MDA'da artma)/anti-oksidan (GPX'de azalma) parametrelerinde değişikliğe (p<0.05), miyokardiyal hasara ve apopitoza yol açtı (p<0.01, p<0.001). Nikorandil uygulaması amitriptilinin indüklediği QRS süresi, QT intervali, QTc intervalindeki uzamayı (p<0.05), miyokardiyal hasarı ve apopitozu önlerken (p<0.05), oksidatif parametrelerdeki değişikliği etkilemedi (p>0.05). 5-HD uygulaması ise amitriptilinin indüklediği elektrokardiyografik, biokimyasal ve histomorfolojik değişiklikler üzerinde anlamlı bir farklılık oluşturmadı (p>0.05). 
Sonuçlarımız, seçici bir mito-KATP kanal açıcı olan nikorandilin, amitriptilin indüklediği QT uzaması ve miyokardiyal hasarda koruyucu bir rol oynadığını göstermektedir. Nikorandilin kardiyoprotektif etkisinde mito-KATP kanal açıcı etkisi ve anti-apoptotik etkisi rol oynayabilir.  
Anahtar Kelimeler: Amitriptilin, nikorandil, QT uzaması, kardiyotoksisite, mito- KATP kanalı

Abstract:
Amitriptyline is a tricyclic antidepressant drug with high cardiac toxicity potential and causes QT prolongation. The aim of this study is to evaluate the protective effect of nicorandil, a selective mito-KATP channel opener, on the QT prolongation and myocardial damage induced by amitriptyline.
Experiments were carried out on 39 rats. In the preliminary study, 9 rats were used to determine the intraperitoneal (i.p) dose of amitriptyline that prolongs the QT interval. That dose was found as 75 mg/kg, i.p. (p<0.05). Rats (n=30) were randomized into five groups. Saline was administered to the control, whereas saline+amitriptyline (75 mg/kg), nicorandil (selective mito-KATP channel opener, 3 mg/kg)+amitriptyline, 5-hidroksidekanoat (5-HD; selective mito-KATP channel blocker 10 mg/kg)+amitriptyline ve 5-HD+nicorandil+amitriptyline were administered to the other groups through i.p way. Cardiac parameters were recorded by electrocardiogram monitorization. Blood samples and heart tissues were taken for evaluating biochemical parameters and histomorphological/immunohistochemical examinations. Statistical analysis of cardiovascular parameters was performed by Repeated measures ANOVA followed by Tukey's multiple comparison tests. p<0.05 was accepted as significant.
Amitriptyline administration caused statistically significant prolongation of QRS duration, QT interval, and QTc interval (p<0.05). It also caused changes in tissue oxidant (increase in MDA)/anti-oxidant (decrease in GPX) parameters (p<0.05), myocardial damage and apoptosis (p<0.01, p<0.001). While nicorandil administration prevented amitriptyline-induced QRS, QT, QTc prolongation (p<0.05), myocardial damage and apoptosis (p<0.05), it did not affect the changes in oxidative parameters (p>0.05). On the other hand, 5-HD administration did not make a significant difference on electrocardiographic, biochemical and histomorphological changes induced by amitriptyline (p>0.05).
Our results suggest that nicorandil, a selective mito-KATP channel opener, plays a protective role in amitriptyline induced QT prolongation and myocardial damage.   Mito-KATP channel-opening and anti-apoptotic effects may play a role in the cardioprotective effect of nicorandil.
Keywords: Amitriptyline, nicorandil, QT prolongation, cardiotoxicity, mito-KATP channel