Propranololün sıçan baziler arteri üzerindeki gevşetici etkisinin araştırılması
The investigation of relaxing effect of propranolol in rat basilar artery
Yazar: EDİP GÜVENÇ ÇEKİÇ
Danışman: PROF. DR. MELİH Ö. BABAOĞLU
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2011
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Adrenerjik beta antagonistleri = Adrenergic beta-antagonists ; Baziler arter = Basilar artery ; Kalsiyum kanal blokerleri = Calcium channel blockers ; Migren hastalıkları = Migraine disorders ; Pizotilin = Pizotyline ; Profilaksi = Prophylaxis ; Propranolol = Propranolol ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Propranolol selektif olmayan bir beta-adrenerjik reseptör blokörüdür. Başta hipertansiyon olmak üzere pek çok kardiyovasküler hastalığın ve migren gibi diğer bazı hastalıkların tedavisinde kullanılır. Propranololün periferik arterlerde vazodilatasyon yaptığı daha önce gösterilmiştir. Bu çalışmada propranololün sıçan baziler arteri üzerindeki etkileri araştırıldı. Erkek Wistar sıçanlar, eter anestezisi verilmesini takiben dekapite edilerek, baziler arterleri izole edildi. Miyograf sistemine alınan ve serotoninle ön kasılma oluşturulan arterler üzerinde propranololün, diğer bir non-selektif beta-adrenoseptör antagonisti olan pindololün ve beta-1 adrenoseptör selektif antagonisti olan atenololün etkileri araştırıldı. Lokal anestezik etkisi de bulunan propranololün bu etkisi lidokain ile karşılaştırılarak incelendi. Migren profilaksisinde kullanılan pizotifen ve metizerjidin etkileri de PGF2? ile ön kasılma oluşturulan preparatlarda araştırıldı. Propranolol ve pizotifen ön kasılma oluşturulan baziler arter segmentlerinde gevşemelere neden oldu (pD2 değerleri sırasıyla: 5,23 ± 0,13 ve 5,94 ± 0,03). Denenen diğer agonistler baziler arterlerde herhangi bir gevşeme yapmadı. Propranolol ve pizotifenin oluşturduğu gevşeme yanıtları endotelli ve endotelsiz preparatlarda ve L-NOARG ile indometasin varlığında değişmedi. Gevşeme yanıtı oluşturan propranolol ve pizotifenin kalsiyum kanal bloke edici etkilerini incelemek için yüksek potasyum içeren kalsiyumsuz solüsyon içindeki preparatlara dışarıdan artan konsantrasyonlarda kalsiyum klorür eklendi. Elde edilen konsantrasyon-yanıt eğrileri propranolol ve pizotifen varlığında konsantrasyona bağımlı olarak sağa kaydı. Voltaja-bağımlı L-tipi kalsiyum kanal blokörü olan nifedipin karşılaştırma amacıyla kullanıldı. Propranolol, pizotifen ve nifedipinin kalsiyum antagonistik etkileri için pA2 değerleri sırasıyla: 5,45 ± 0,04; 7,14 ± 0,09 ve 9,22 ± 0,06 olarak bulundu. Propranololün ve pizotifenin voltaja bağımlı L-tipi kalsiyum kanalları üzerinde etkilerinin olup olmadığını test etmek için, hem L-tipi kalsiyum kanalları hem de intraselüler kalsiyum kanalları üzerine etki ederek kasılma oluşturan UTP ile etkileşmesi incelendi. UTP ile elde edilen kasılma sonrasında ortama nifedipin eklendiğinde elde edilen gevşeme yanıtı üzerine propranolol ve pizotifenin ilave bir gevşetici etkisi olmadı. Buna karşın Ca+2-ATPaz inhibisyonu üzerinden intraselüler kalsiyum kanallarını bloke eden siklopiazonik asit rezidüel tonusu ortadan kaldırdı. Ayrıca bu çalışma kapsamında baziler arterlere elektriksel alan stimülasyonu uygulanarak frekansa-bağımlı gevşemeler kaydedildi. Bu gevşemeler üzerinde propranololün herhangi bir etkisi gözlenmedi. Bu sonuçlar propranololün L-tipi kalsiyum kanallarını bloke ederek baziler arterde gevşeme oluşturduğunu göstermektedir.

Abstract:
Propranolol is a non-selective beta-adrenergic receptor blocker. It is used for many cardiovascular diseases primarily in hypertension and also in migraine prophylaxis. Previously, it has been shown that propranolol dilates the peripheral arteries of rat. In this study, the relaxant effect of propranolol in rat basilar artery was investigated. For this purpose, basilar arteries of male Wistar rat were isolated following ether anaesthesia and decapitation. The relaxant effects of propranolol; a non-selective beta-adrenergic receptor blocker, pindolol and beta-1 adrenergic receptor blocker, atenolol were investigated in basilar arteries which were mounted to the myograph system and were pre-contracted by serotonin. The effects of a local anaesthetic drug, lidocaine was also investigated. The effects of pizotifen and methysergide were investigated in the basilar arteries pre-contracted by PGF2?. Only propranolol and pizotifen induced vasorelaxations; pD2 values were 5,23 ± 0,13 and 5,94 ± 0,03, respectively. The vasorelaxation induced by propranolol and pizotifen did not change in the presence or absence of endothelium and L-NOARG and/or indomethacin. Calcium channel blocking effects of propranolol and pizotifen were investigated. Both drugs shifted the calcium induced concentration-response curves in high K+ (60 mM) including calcium free solution. Nifedipine, an L-type calcium channel blocker, was also used for comparison. pA2 values for propranolol, pizotifen and nifedipine were : 5,45 ± 0,04; 7,14 ± 0,09; 9,22 ± 0,06, respectively. To test the effects of propranolol and pizotifen on voltage-gated L-type calcium channels, UTP, a P2Y receptor agonist, was used. UTP produced a sustained and stable contraction in basilar arteries. Nifedipine caused a marked, but not a complete relaxation. In the presence of nifedipine; propranolol or pizotifen, when added, did not induce any additional relaxation. However, cyclopiazonic acid which blocks intracellular calcium channels by Ca+2-ATPase inhibition in sarcoplasmic reticulum, almost completely abolished the remaining tonus. In this study, furthermore, electrical field stimulation applied to basilar arteries induced frequency-dependent relaxations. Propranolol did not affect these responses. These results suggested that propranolol induced relaxation by blockage of the L-type voltage-gated calcium channels in rat basilar artery.