Kromon/indol farmakofor gruplarını bulunduran yeni tiyazol veya tiyohidantoin-pirolidin türevi hibrit bileşikler, bazı metal kompleksleri, biyoaktivitelerinin incelenmesi ve iyonlaşma sabitlerinin belirlenmesi
Chromone/indol pharmacophore groups containing novel thiazole or thiohydantoin pyrrolidine derivative hybrid compounds, some metal complexes, their biological evaluations, and ionization constant determination
Yazar: SAMET POYRAZ
Danışman: PROF. DR. HACI ALİ DÖNDAŞ
Mersin Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Analitik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kimya = Chemistry
Dizin: Antitüberküloz ajanlar = Antitubercular agents ; Kromon = Chromone ; Pirolidinler = Pyrrolidines ; Potansiyometrik titrasyon = Potentiometric titration ; Tiyazoller = Thiazoles ; Tiyohidantoinler = Thiohydantoins ; İndoller = Indoles ; İyonlaşma = Ionization

Özet:
Tez çalışması kapsamında, kromon/indol farmakofor gruplarını bulunduran yeni tiyazol veya tiyohidantoin pirolidin türevi hibrit bileşikler ile siklik ve bisiklik pirolidin halkası bulunduran N-aroil tiyoüre-pirolidin türevi bileşiklerin bazı Nikel(II), Paladyum(II) ve Bakır(II) kompleksleri sentezlendi. Elde edilen bileşiklerin in vitro antitüberküloz, antibakteriyel ve antifungal biyoaktiviteleri incelendi. Daha sonra elde edilen N-aroil tiyoüre pirolidin türevi bileşiklerin bazılarının iyonlaşma sabitleri potansiyometrik titrasyon metoduyla belirlendi. Birinci aşamada imin azometin yilür 1,3-dipolar halkalı katılma tepkimeleri ile elde edilen pirolidinlerin benzoil izotiyosiyanat ile kondenzasyon tepkimeleri sonucu N-aroil tiyoüre pirolidin türevi bileşikler sentezlenerek bazılarının baz varlığında halkalaşma tepkimesiyle de tiyohidantoin-pirolidin türevi elde edildi. Farklı benzoilkarbamotiyoil bileşiklerinin çeşitli α -bromo ketonlarla tepkimeleri sonucu iminotiyazol türevi yeni bileşikler elde edildi. Ayrıca, çeşitli  N-aroil tiyoüre pirolidin türevi bileşiklerinin  farklı metal tuzlarıyla tepkimeleri sonucu Nikel(II), Paladyum(II) ve Bakır(II) gibi yeni metal kompleksleri sentezlendi. Elde edilen bileşiklerin yapıları 1H-NMR, 13C-NMR, FT-IR, MS, HRMS, elementel analiz ve tek kristal X-Ray gibi analitik tekniklerle aydınlatıldı.  İkinci aşamada, sentezlenen yeni N-aroil tiyoüre pirolidin türevlerinin, imino tiyazol türevi bileşiklerin, tiyohidantoin pirolidin bileşiğinin ve metal komplekslerinin in vitro antitüberküloz aktiviteleri; M. tuberculosis H37Rv standart suşuna karşı incelenerek referans ilaçlar olan izoniyazid ve rifampisinle, antibateriyel aktiviteleri ise Staphylococcus aureus [ATCC 25925], Bacillus subtilis [ATCC 6633] gibi Gram-pozitif, Acinetobacter baumannii [ATCC 02026], Aeromonas hydrophila [ATCC 95080], Escherichia coli [ATCC 25923] gibi Gram-negatif standart bakteri suşlarına karşı incelenerek referans ilaç ampisilinle karşılaştırıldı. Ayrıca, bileşiklerin antifungal aktiviteleri Candida albicans [ATCC 14053], Candida tropicalis [ATCC 1369]  ve Candida glabrata [ATCC 15126]  standart suşlarına karşı test edildilerek referans ilaç flukonazol ile kıyaslandı. Üçüncü aşamada, bazı  N-aroil tiyoüre pirolidin türevlerinin iyonlaşma sabitleri DMSO-su (40:60, v/v) hidroorganik çözücü sisteminde, 25 ± 0.1°C'de sodyum klorür ve hidroklorik asit varlığında gerçekleştirildi. Sodyum hidroksit titrant olarak kullanıldı. İyonlaşma sabitleri, titrasyonlardan elde edilen veriler kullanılarak HYPERQUAD bilgisayar programı yardımıyla hesaplandı.

Abstract:
In the scope of this thesis, novel thiazole or thiohydantoin pyrrolidine derivative hybrid compounds containing chromone/indole pharmacophore groups together with some Nickel(II), Palladium(II) and Copper(II) complexes of N-aroyl thiourea-pyrrolidine derivatives containing cyclic and bicyclic pyrrolidine ring were synthesized. In vitro antituberculosis, antibacterial and antifungal bioactivities of the prepared compounds were then investigated. The ionization constants of some N-aroyl thiourea pyrrolidine type compounds were determined by using potentiometric titration method. In the first stage, N-aroyl thiourea pyrrolidine derivatives were obtained from the condensation reaction of benzoyl isothiocyanate and corresponding pyrrolidines which were synthesized via imine azomethine ylide 1,3-dipolar cycloaddition reactions. Thiohydantoin-pyrrolidine derivatives were then obtained from the cyclization reaction of N-aroyl thiourea pyrrolidine in the presence of a base. The novel iminothiazole derivatives were synthesized by the reaction of corresponding benzoylcarbamothioyl  and various α-bromo ketones.  Novel Nickel(II), Palladium(II) and Copper(II) complexes were prepared by treating  N-aroyl thiourea pyrrolidine derivatives with various metal salts. The structural characterization of the obtained compounds were determined by analytical techniques such as 1H-NMR, 13C-NMR, FT-IR, MS, HRMS, elemental analysis and single crystal X-ray studies. In the second stage, in vitro antituberculosis activity of characterized novel N-benzoyl thiourea pyrrolidines, imino thiazole derivatives, thiohydantoin pyrrolidine compound and metal complexes were tested against M. tuberculosis H37Rv standard strain using isoniazid and rifampicin as reference drugs, and the antibacterial activity of  those novel compounds were screened against Gram-pozitive bacteria such as Staphylococcus aureus [ATCC 25925], Bacillus subtilis [ATCC 6633], and Gram-negative bacteria such as Acinetobacter baumannii [ATCC 02026], Aeromonas hydrophila [ATCC 95080], Escherichia coli [ATCC 25923] using ampicillin as reference drug. In addition, the antifungal activitiy of the novel  compounds were tested against standard fungi strains such as Candida albicans [ATCC 14053], Candida tropicalis [ATCC 1369] and Candida glabrata [ATCC 15126] and compared with the reference drug fluconazole. In the third stage, the ionization constants of some N-aroyl thiourea compounds were determined by using potentiometric titration method in DMSO-water (40:60, (v/v)) hydroorganic solvent system in the presence of sodium chloride and hydrochloric acid at 25 ± 0,1°C. The sodium hydroxide was used as titrant. Ionization constants were then calculated by potentiometric titrations using HYPERQUAD computer program.