Kadın ve erkek multipl skleroz hastalarında progresif faza geçiş ile ilişkili hastalık özellikleri
Disease properties related to progressive phase transition in women and male multiple sclerosis patients
Yazar: FERİDE POLADOVA
Danışman: DOÇ. DR. HURİYE HAYAT GÜVEN ; UZMAN BÜLENT GÜVEN ; UZMAN FATMA AVŞAR ERTÜRK
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim Ve Araştırma Hastanesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Nöroloji = Neurology
Dizin: Cinsiyet = Gender ; Demiyelinizan hastalıklar = Demyelinating diseases ; Erkekler = Men ; Kadınlar = Women ; Multipl skleroz = Multiple sclerosis

Özet:
Amaç: Multipl skleroz (MS) birçok özelliği ile kadın ve erkekler arasında farklılık gösterir. Hormonlar, genetik faktörler ve immun sistem arasındaki karmaşık etkileşimler; olasılıkla, MS riski, hastalığın inflamatuvar aktivitesi ve progresyonundaki cinsiyet farklılıklarından sorumludur. Bu çalışmada kadın ve erkek MS hastalarında progressif faza dönüşüm ile ilişkili olabilecek klinik özelliklerin araştırılması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Çalışma kapsamındaki değerlendirmeler iki ayrı aşamada yapıldı. Birinci aşamada; MS polikliniğinde izlenen hastalık süresi ≥10 yıl olan hastalar hastalığın relapsing remitting (RR) seyirli devam ediyor olması ya da RR formdan progressif forma dönüşmüş olmasına göre iki grupta sınıflandırılarak hastalık özellikleri açısından karşılaştırıldı. İkinci aşamada ise; hastalık süresi kısıtlaması olmaksızın, hastalığı RR formda başlayıp progressif forma dönüşmüş olan tüm hastalar belirlenerek, progresyon hızı üzerine etkili olan faktörler araştırıldı. Her iki aşamada da kadın ve erkek hastalar ayrı ayrı değerlendirilerek karşılaştırmalar yapıldı.
Sonuçlar: Çalışmanın birinci aşamasındaki analizlere, hastalık süresi ≥10 yıl olan 278 MS hastası (204 kadın, 74 erkek) alındı. Yüz doksan dört hasta RR (146 kadın, 48 erkek), 84 hasta ise sekonder progressif (SP) (58 kadın, 26 erkek) formda hastalığa sahipti. Kadın SPMS hastalarının, kadın RRMS hastalarına göre yaş ortalamasının daha yüksek, hastalık süresinin daha uzun, toplam atak sayısı, yıllık atak oranı ve ilk 5 yıldaki atak sayılarının daha fazla, spinal kord demiyelinizan lezyonu görülme oranının daha yüksek olduğu saptandı (sırasıyla, p<0.001, p<0.001, p=0.007, p<0.001, p<0.001 ve p<0.001). Erkek SPMS hastalarında, erkek RRMS hastalarına göre yaş ortalaması daha yüksek, hastalık süresi daha uzun, toplam atak sayısı, yıllık atak oranı, ilk 2 ve 5 yıldaki atak sayıları daha yüksek olarak bulundu (sırasıyla, p=0.002, p=0.004, p<0.001, p<0.001, p<0.001 ve p<0.001). Lojistik regresyon analizi ile incelendiğinde; kadınlarda, sırasıyla, yıllık atak oranı (OR=1.793; %95 GA 1.445-2.227; p<0.001), hastalık başlangıç yaşı (OR=1.105; %95 GA 1.044-1.170; p<0.001) ve spinal kord lezyonu (OR=19.450, %95 GA 2.225-170.009, p=0.007); erkeklerde ise yıllık atak oranı (OR=3.015; %95 GA 1.689-5.380; p<0.001) ve hastalık başlangıç yaşı (OR=1.169; %95 GA 1.022-1.336; p=0.023) progressif forma dönüşüm ile ilişkili en belirleyici özellikler olarak belirlendi.
Çalışmanın ikinci aşamasındaki analizlere hastalık süresi sınırlaması olmaksızın, hastalığı RR formdan SP forma dönüşmüş olan, 100 hasta (65 kadın, 35 erkek) alındı. 6 aylık, 1 yıllık, 3 yıllık, 5 yıllık ve 10 yıllık progresyonsuz sağkalım hızları kadın hastalarda sırasıyla; %100, %98.5, %90.8, %75.4 ve %26.2; erkek hastalarda sırasıyla; %97.1, %88.6, %57.1, %48.6 ve %20 idi. Progressif forma dönüşüm olmaksızın beklenen ortalama yaşam (hastalık) süresi kadınlarda 99.1 ay (%95 GA 83.8-114.4); erkeklerde 80.1 ay (%95 GA 57.5-102.6) olarak saptandı. Kadınlara göre erkeklerin progressif forma dönüşüm açısından, prognozu daha kötü olmasına karşın, gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı. Klinik özelliklerin progressif faza geçiş üzerine etkileri incelendiğinde, tek değişkenli istatistiksel analizlere göre; kadın hastalarda hastalık başlangıç yaşı ilerledikçe, yıllık atak oranı arttıkça ve hastalığın spinal bulgularla başlamasıyla progressif faza geçiş hızının istatistiksel olarak anlamlı şekilde arttığı saptandı (sırasıyla, p=0.003; p<0.001 ve p=0.013). Toplam atak sayısı ile progressif faza geçiş hızı arasında istatistiksel olarak anlamlı ve ters yönlü birliktelik görüldü (p<0.001). Erkek hastalarda ise; yıllık atak oranı arttıkça ve hastalığın piramidal bulgularla başlamasıyla progressif faza geçiş hızının istatistiksel olarak anlamlı şekilde artmakta olduğu saptandı (p<0.001 ve p=0.024). Çoklu değişkenli Cox regresyon analizinde, kadınlarda yıllık atak oranı (OR=1.159; %95 GA 1.098-1.225; p<0.001) ve hastalık başlangıç yaşı (HR=1.066; %95 GA 1.028-1.105; p<0.001); erkeklerde ise sadece yıllık atak oranı (HR=1.127; %95 GA 1.065-1.193; p<0.001) progressif faza geçiş hızı üzerinde en fazla belirleyici etkiye sahip bağımsız belirteçler olarak bulundu.
Yorum: Çalışmamızın sonuçları kadın hastalarla arasındaki fark belirgin olmasa da, erkek MS hastalarında progressif forma dönüşümün daha sık ve hızlı olduğuna; progressif forma dönüşümü öngörücü prognostik faktörler açısından kadın ve erkek hastalar arasında belirgin bir ayrışma bulunmadığına işaret etmiştir. Kadın ve erkek MS hastalarında sık ataklar ve hastalık başlangıcının daha geç olması progressif seyirle ilişkili özellikler olarak bulunmuş, kadınlarda spinal kord demiyelinizan lezyonlarının bulunması da SPMS ile ilişkilendirilmiştir. Kadınlarda sık ataklar ve hastalık başlangıç yaşının daha ileri olması, erkeklerde ise sadece atakların sık olması progressif faza geçiş üzerine etkili bağımsız faktörler olarak bulunmuştur. Sonuçlarımız ayrıca kadınlarda spinal bulgularla, erkeklerde piramidal bulgularla hastalık başlangıcının progressif faza geçiş için öngörücü olabileceğini düşündürmüştür. 
Anahtar Kelimeler: Multipl Skleroz (MS), Cinsiyet, Progresyon, sekonder progressif multipl skleroz (SPMS)

Abstract:
Objective: Multiple sclerosis (MS) differs between men and women with its many features. Hormones, genetic factors, complex interactions between the immune system; possibly the risk of MS is responsible for inflammatory activity and gender differences in progression of the disease. In this study, it was aimed to investigate the clinical features that may be related to progressive phase transformation in male and female MS patients.
Materials and Methods: The evaluations within the scope of the study were made in two stages. In the first stage; patients with a disease duration of ≥10 years at the MS outpatient clinic were classified in two groups according to whether the disease was in progress with relapsing remitting (RR) progress or transformed from RR form to progressive form and then compared in terms of disease characteristics. In the second stage, all patients whose disease started in RR form and turned into a progressive form were determined without restriction of disease duration, and factors affecting progression rate were investigated. In both stages, male and female patients were evaluated separately, and comparisons were made.
Results: In the first stage of the study, 278 MS patients (204 women, 74 men) with a disease duration of ≥10 years were included. 194 patients had disease in the form of RR (146 women, 48 men) and 84 patients in secondary progressive (SP) (58 women, 26 men). Female SPMS patients were found to have a higher average age, longer disease duration, more total number of attacks; annual attack rate and number of attacks in the first 5 years, and a higher rate of spinal cord demyelinating lesions in the first 5 years compared to the female RRMS patients (p<0.001, p <0.001, p = 0.007, p <0.001, p <0.001 and p <0.001, respectively). Male SPMS patients, the average age was higher, the disease duration was longer, the total number of attacks, the annual attack rate, and the number of attacks in the first 2 and 5 years were higher than the male RRMS patients (p = 0.002, p = 0.004, p <0.001, p <0.001, p <0.001 and p <0.001, respectively). When analyzed by logistic regression analysis; in women; the annual attack rate (OR = 1.793; 95% CI 1.445-2.227; p <0.001), disease onset age (OR = 1.105; 95% CI 1.044-1.170; p <0.001) and spinal cord lesion (OR = 19.450, 95% CI 2.225-170.009, p = 0.007); as for men, annual attack rate (OR = 3.015; 95% CI 1.689-5.380; p <0.001) and disease onset age (OR = 1.169; 95% CI 1.022-1.336; p = 0.023) as these were the most determinant features associated with transformation to the progressive form. In the second stage of the study, 100 patients (65 females, 35 males) were included whose disease was transformed from RR form to SP form, without any disease duration limitation. 6-month, 1-year, 3-year, 5-year and 10-year progression-free survival rates for female patients were 100%, 98.5%, 90.8%, 75.4%, 26.2%; and for male patients; 97.1%, 88.6%, 57.1%, 48.6%, 20%, respectively. The expected average life (disease) duration without conversion to progressive form is 99.1 months in women (95% CI 83.8-114.4); it was 80.1 months (95% CI 57.5-102.6) in men. Although the prognosis of men compared to women was worse in terms of transformation into progressive form, there was no statistically significant difference between the groups. When the effects of clinical features on progressive phase are examined, according to univariate statistical analysis; it was found that the rate of transition to the progressive phase increased statistically significantly with the increased age of onset of the disease, increased the annual attack rate and with the onset of the disease with spinal findings in female patients (p = 0.003; p <0.001 and p = 0.013, respectively). A statistically significant and inverse correlation was observed between the total number of attacks and the rate of transition to progressive phase (p <0.001). In male patients; as the annual attack rate increased and the disease started with pyramidal findings, the rate of transition to the progressive phase was found to increase statistically significantly (p <0.001 and p = 0.024). In multivariate Cox regression analysis, annual attack rate in women (OR = 1.159; 95% CI 1.098-1.225; p <0.001) and disease onset age (HR = 1.066; 95% CI 1.028-1.105; p <0.001); in men, only the annual attack rate (HR = 1.127; 95% CI 1.065-1.193; p <0.001) were found to be independent markers with the most determinative effect on progressive phase transition rate.
Remarks: The results of our study indicated that the conversion to progressive form in male MS patients was more frequent and rapid; and conversion to the progressive form indicated that there was no distinction between male and female patients in terms of predictive prognostic factors, even though the difference between female patients were not evident. Frequent attacks and later onset of disease in female and male MS patients were found to be features related to progressive course, and the presence of spinal cord demyelinating lesions in women was also associated with SPMS. Frequent attacks in women and the higher disease onset age; and higher frequency of attacks in men were found to be independent factors affecting the transition to progressive phase. Our results also suggested that the onset of the disease with spinal findings in women and pyramidal findings in men may be predictive of the transition to the progressive phase.
Keywords: Multiple Sclerosis (MS), Gender, Progression, secondary progressive multiple sclerosis (SPMS)