Venöz tromboembolizm tedavisinde edoksaban, rivaroksaban ve warfarinin rekürren tromboz, rekanalize akım ve posttrombotik sendrom üzerine etkilerinin karşılaştırılması
Comparison of the effects of edoxaban, rivaroxaban and warfarin on recurrent thrombosis, recananalized flow and postthrombotic syndrome in the treatment of venous thromboembolism
Yazar: VOLKAN BURAK TABAN
Danışman: PROF. DR. YÜKSEL DERELİ
Necmettin Erbakan Üniversitesi / Meram Tıp Fakültesi / Kalp ve Damar Cerrahisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi = Thoracic and Cardiovascular Surgery
Dizin: Albüminler = Albumins ; Edoksaban = Edoxaban ; Emboli = Embolism ; Emboli ve tromboz = Embolism and thrombosis ; Nüks = Recurrence ; Posttrombotik sendrom = Postthrombotic syndrome ; Rivaroksaban = Rivoraxaban ; Tromboembolizm = Thromboembolism ; Varfarin = Warfarin ; Venöz tromboz = Venous thrombosis

Özet:
Amaç: Antikoagülan ilaçlar Derin Ven Trombozu (DVT) tedavisi için altın standarttır. Antikoagülan ilaç etkinliği hem rekanalize akım oluşumu hem de tedavi sırasında rekürren tromboz gelişimi ile belirlenir. Tedavi sırasında majör veya minör kanama gibi komplikasyonlar ve ileri dönemde ise Posttrombotik Sendrom (PTS) gelişebilir. Bu çalışmada DVT tedavisinde kullanılan ilaçların etkinliği, kanama ve PTS gibi komplikasyon gelişme oranları araştırıldı. 

Yöntem: Lokal etik kurul onayı alındıktan sonra, Ocak 2018-Aralık 2021 tarihleri arasında, kliniğimize DVT nedeniyle müracaat eden ve antikoagülan ilaç tedavisi başlanan toplam 320 hasta çalışmaya dahil edildi. Hastaların tedavi başlangıcında ve 1, 3 ve 6.ay kontrollerinde yapılan rutin tetkikleri ve renkli doppler ultrasonografi (RDUS) sonuçları retrospektif olarak analiz edildi. Hastalar kullandığı antikoagülan ilaca göre Warfarin (n:106), Edoksaban (n:107) ve Rivaroksaban (n:107) gruplarına ayrıldı. Çalışmada hem Direkt Oral Antikoagülan (DOAK) grupları kendi arasında hem de Vitamin K Antagonisti (Warfarin) grubu ile karşılaştırıldı. Ayrıca tüm ilaçlara ait alt grup analizleri de yapıldı.  
Bulgular: Bu çalışmada 1.ay, 3.ay ve 6.ay rekanalize akım oranları sırasıyla %68,1, %87,2 ve %92,8 olarak bulundu ve tüm segmentlerde 6.ay en yüksek açıklık olan zaman dilimi olarak göze çarpmaktadır. DVT sonrası rekanalizasyon oranlarının 1.ayda Edoksaban kullanan hastalarda en yüksek oranda, Warfarin verilen hastalarda en düşük oranda olduğu (%79,4'e karşı %61,3)(p=0,008), 3.ayda ise Warfarin grubunun rekanalizasyon oranlarının önemli ölçüde artarak en yüksek oranda açıklık sağladığı (%95,3), Edoksaban grubunda ise 3.ay rekanalizasyonun diğer ilaçlara göre daha az oranda gözüktüğü (%77,6) belirlenmiş ve istatistiksel anlamlılık içermiştir (p<0,001). 
Tüm ilaç gruplarında 7 hastamızda (%2,2) majör kanama ortaya çıkmış, 62 hasta (%19,3) ise minör kanama bildirmiştir. Minör kanamalarda da DOAK üstünlüğü göze çarpmaktadır. Warfarin kullanılan hastalarda komplikasyon oranının en yüksek olduğu (%31,2), Rivaroksaban kullanılan hastalarda ise en düşük olduğu (%19,7) görülmüş ve ilgili model istatistiksel olarak anlamlılık teşkil etmiştir (X2=8,024, p=0,01).
Bu çalışmada, 6 aylık kontroller sonrasında toplam 27 (%8,4) hastada rekürren tromboz tespit edilmiş olup, en az 7 (%6,5) hasta ile Edoksaban grubunda görülmüştür. 
Posttrombotik sendrom açısından yapılan analizde, 3.ayda 94 (%29,4) hastanın orta ve şiddetli PTS ile ilişkili Villalta skorlarına sahip olduğu, 6.ayda ise bu sayının 168 (%52,5)'e ulaştığı görüldü. Warfarin kullanan hastalarda orta/şiddetli PTS ihtimalinin DOAK kullanan hastalara göre 2,04 kat arttığı (B=0,715 p=0,005 OR=2,04) görülmüştür. 


Tartışma ve Sonuç: 1.ay 3.ay ve 6.ay rekanalize akım oranları sırasıyla %68,1, %87,2 ve %92,8 olarak görülmüş. 6.ayda tüm hastalar arasında görülen rekanalizasyon oranları 3.aydakilere göre ciddi fark içermesi nedeniyle (%87,2'ye karşı %92,8) yalnızca DOAK grubundaki ilaçların değil tüm antikoagülan tedavilerin en az 6 ay süre ile devam edilmesi ven lümen açıklığına önemli katkısı bulunabilir.

Orta-Şiddetli PTS görülme oranı 3.ayda %29,4, 6.ayda ise %52,5 olarak görüldü. Ortalama Villalta skorları ise 3.ay için 9,92±4,89, 6.ay için ise 11,67±5,45 olarak hesaplandı. İlaçlara göre PTS sıklığı değerlendirildiğinde ise DOAK grubu tedavi alan hastaların Villalta skorlarının 3.ayda Warfarin kullanan hastalara göre daha süperior sonuçlara sahip olduğu gözlemlenmiştir. Bu yüzden DVT'li hastalara 6 aydan kısa süreli antikoagülan tedavisi verilmesi planlanıyor ise DOAK grubu ilaçların PTS'den kaçınmak amacıyla daha üstün yarar sağlayabileceğini düşünmekteyiz.

Distal DVT bölgelerinde ilaç öncesi Nötrofil-Lenfosit Oranı (NLR) değerlerinin 1.ay NLR değerlerine göre anlamlı şekilde yüksek olduğu ve yüksek NLR değerlerine en iyi yanıt veren Rivaroksaban (p<0,001) grubu olduğu tespit edildi. Bu nedenle yüksek NLR değerlerine sahip Distal DVT'li hastalarda Rivaroksaban tedavisi daha etkin olabileceği gözlemlenmiştir.

Sonuçlarımız değerlendirildiğinde DVT tedavisi; uzun ve stabil bir seyir halinde süren tedavi yerine trombüs ve hasta venöz yapıların verdiği reaksiyonlara göre (rekanalizasyon, trombüs azalması vs) dinamik ve esnek bir şekilde olmalı, biyobelirteçlerin sonuçlarına göre gerektiğinde tedaviler arasında geçiş yapılmalıdır.

Anahtar Kelimeler: Posttrombotik Sendrom (PTS), İnflamasyon, Warfarin, Rivaroksaban, Edoksaban, Rekürren tromboz, Albumin, Derin Ven Trombozu (DVT)

Abstract:
Aim: Anticoagulant drugs are the gold standard for Deep Vein Thrombosis (DVT) treatment. Anticoagulant drug efficacy is determined both by the formation of recanalized flow and by the development of recurrent thrombosis during treatment. Complications such as major or minor bleeding may develop during treatment, and Post-thrombotic Syndrome (PTS) may develop in the later period. In this study, the efficacy of drugs used in the treatment of DVT, and the rate of complications such as bleeding and PTS were investigated.

Method: After the approval of the local ethics committee, 320 patients who applied to our clinic due to DVT and were started on anticoagulant drug therapy between January 2018 and December 2021 were included in the study. The routine examinations and Color Doppler Ultrasonography (CDU) results of the patients at the beginning of the treatment and at the 1st, 3rd and 6th month follow-ups were analyzed retrospectively. The patients were divided into Warfarin (n:106), Edoxaban (n:107) and Rivaroxaban (n:107) groups according to the anticoagulant drug they used. In the study, Direct Oral Anticoagulant (DOAC) drugs were compared both among themselves and with the Vitamin K Antagonist (Warfarin) group, and subgroups were also analyzed.

Results: In this study, the 1st, 3rd and 6th month recanalized flow rates were found to be 68.1%, 87.2% and 92.8%, respectively, and the 6th month was the time period with the highest patency in all segments. At 1 month after DVT, recanalization rates were highest in patients using Edoxaban and lowest in patients given Warfarin (79.4% vs. 61.3%) (p=0.008). In the 3rd month, it was determined that the recanalization rates of the Warfarin group increased significantly and the highest rate of patency was observed (95.3%), while the 3rd month recanalization of the Edoxaban group was observed at a lower rate than the other drugs (77.6%). These findings were statistically significant (p<0.001).

Major bleeding occurred in 7 patients (2.2%) in all drug groups, while 62 patients (19.3%) reported minor bleeding. The superiority of DOAC is also observed in minor bleedings. 
The complication rate was highest (31.2%) in patients using warfarin, and lowest (19.7%) in patients using Rivaroxaban, and the relevant model was statistically significant (X2=8.024, p=0.01).

Recurrent thrombosis was detected in a 27 (8.4%) patients after 6-month controls, and the least recurrent thrombosis was observed in the Edoxaban group with 7 (6.5%) patients.

In the analysis for post-thrombotic syndrome, it was seen that 94 (29.4%) patients had Villalta scores in the moderate and severe PTS level at 3 months, and this number reached 168 (52.5%) at 6 months. It was observed that the probability of moderate/severe PTS in patients using warfarin was 2.04 times higher than patients using DOAC (B=0.715 p=0.005 OR=2.04).

Discussion and Conclusion: Recanalized flow rates at 1st, 3rd, and 6th months were found to be 68.1%, 87.2%, and 92.8%, respectively, and were highest in patients using Edoxaban and lowest in patients given Warfarin at month 1 (79%, 4 vs. 61.3% (p=0.008). Since the recanalization rates observed among all patients at 6 months are significantly different from those at 3 months (87.2% vs. 92.8%), the continuation of all anticoagulant treatments for at least 6 months, not only DOAC, may contribute significantly to the patency.

The incidence of moderate-severe PTS was 29.4% at the 3rd month and 52.5% at the 6th month. Mean Villalta scores were calculated as 9.92±4.89 for the 3rd month and 11.67±5.45 for the 6th month. When the frequency of PTS was evaluated, it was seen that the Villalta scores of the DOAC group patients give better results than the patients using Warfarin at the 3rd month. Therefore, if patients with DVT are to be given anticoagulant therapy for less than 6 months, it may be more beneficial to give the DOAC group in order to avoid PTS.

It was determined that the pre-drug Neutrophil/Lymphocyte ratio (NLR) was significantly higher in the distal DVT regions compared to the 1st month, and the group that responded best to high NLR values was the Rivaroxaban (p<0.001) group. Therefore, Rivaroxaban treatment may be more effective in distal DVTs with high NLR.

DVT treatment should be dynamic and flexible according to the reactions of thrombus and venous structures (recanalization, thrombus reduction, etc.) instead of a long and stable treatment. When the results of the biomarkers are evaluated, if necessary, switching between treatments should be done.

Keywords: Post-thrombotic Syndrome (PTS), Inflammation, Warfarin, Rivaroxaban, Edoxaban, Recurrent thrombosis, Albumin, Deep Vein Thrombosis (DVT)