Ağızda hızlı dağılabilen loperamid yüklü nanolif-tablet formülasyonlarının geliştirilmesi
Formulation and evaluation of nanofiber-tablet formulations containing loperamide hydrochloride
Yazar: RABİA İREM ÇOLAK
Danışman: DOÇ. DR. SERDAR TORT
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı / Farmasötik Teknoloji Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Bu tezin amacı, ülkemizde sadece tablet formunda bulunan ve suda çözünürlüğü düşük bir molekül olan (BCS sınıf 2) loperamidin (LOP), elektroçekim yöntemiyle nanolif formunda üretilmesi ve üretilen nanoliflerden ağızda dağılan nanolif-tablet formulasyonlarının geliştirilmesidir. Bu sayede, LOP'un düşük çözünürlük ve düşük biyoyararlanım sorununun iyileştirilmesi hedeflenmiştir. Nanoliflerin elektroçekim yöntemiyle üretilebilmesi için oluşturulan polimer çözeltileri %1 loperamid, %10 polimer (PVP, PEO veya PVA) içermektedir. Bu polimerlere farklı çözünürlük artırıcı maddeler, %1 ve %5 konsantrasyonlarda eklenerek 33 farklı formülasyon oluşturulmuştur. Polimer çözeltilerinin viskozite, kondüktivite, yüzey gerilimi değerleri ölçülmüştür ve tüm özelliklerinin elektroçekim işlemine uygun olduğuna karar verilmiştir. Hazırlanan formülasyonların DSC, FT-IR ve XRD analizleri incelendiğinde LOP'un piklerinin kaybolduğu ve LOP'un nanoliflere yüklendiğinde amorf hale geçiş yaptığı görülmüştür. Nanoliflerin mekanik özellikleri değerlendirildiğinde PVA'lı formülasyonların gerilme direnci hem PVP hem de PEO'lu formülasyonlardan daha yüksek bulunmuştur. Ayrıca kopma uzaması değerleri PVA ve PEO'lu formülasyonlarda birbirine benzer ve PVP'li formülasyonlarda yüksek bulunmuştur. Beklendiği gibi nanoliflerin su ile temas ettiği anda hızlıca ıslanması ve parçalanmasına bağlı olarak tüm formülasyonların temas açıları 0°C olarak bulunmuştur. LOP içeren nanolif formülasyonlarının, toz LOP'a kıyasla çözünürlüğü en az 90 kat artırdığı bulunmuştur. Formülasyonlarda kullanılacak etkin madde miktarlarının, geliştirilen formülasyonların hücrelerin canlılığını koruyarak güvenle kullanılabilecek miktarlarını belirlemek amacıyla MTT sitotoksisite testi yapılmıştır ve nanolif formülasyonlarının LOP'un permeabilite katsayısını literatüre kıyasla iyileştirdiği sonucuna varılmıştır. Üretilen nanolifler tablet basım makinasında düşük kuvvetle basılarak nanolif-tabletler elde edilmiştir. Nanolif-tabletlerin çap-kalınlık ölçümü, ağırlık sapması testi, friabilite testi, dağılma süresi tayini, çözünme hızı testi yapılmıştır. Hazırlanan nanolif tabletlerin uzun süreli ve hızlandırılmış koşullarda 3 aylık stabilite çalışmaları yapılmıştır. Sonuç olarak LOP'un nanoliflere yüklenerek çözünürlüğünde yüksek artış sağlanmış, ağızda hızlı dağılan nanolif-tablet haline getirilerek yutma güçlüğü çekebilecek hastaların da kolaylıkla kullanabileceği bir dozaj şekli geliştirilmiştir.

Abstract:
The aim of this thesis is to produce loperamide nanofibers via the electrospinning method and to develop orally disintegrating nanofiber-tablet formulations from the produced nanofibers. Loperamide (LOP) is a low solubility molecule (BCS class 2) existing solely available in tablet form in our country. This approach targets the enhancement of LOP's low solubility and low bioavailability issues. The polymer solutions consist of 1% LOP and 10% polymer (PVP, PEO, or PVA) for the electrospinning process. Thirty-three different formulations were produced by adding different solubility enhancers at 1% and 5% concentrations to these polymers. Viscosity, conductivity, and surface tension values of the polymer solutions were measured and all polymer solutions were considered suitable for the electrospinning process based on their characteristics. Upon examination of the DSC, FT-IR, and XRD analyses of the formulated nanofibers, it was observed that loperamide peaks disappeared, indicating the dominance of the utilized polymer and the transition of loperamide into an amorphous state when loaded into nanofibers. Regarding the mechanical properties of nanofibers, PVA-based formulations exhibited higher tensile strength than both PVP and PEO-based formulations. Additionally, the elongation at break values were similar in PVA and PEO-based formulations, while they were higher in PVP-based formulations. As expected, upon contact with water, all formulations exhibited rapid wetting and disintegration, resulting in contact angles values of 0°. The formulations were found to enhance solubility by at least 90 times compared to pure loperamide. MTT cytotoxicity tests were conducted to determine safe concentrations of active ingredients in the developed formulations that maintained cell viability. It was concluded that nanofiber formulations improved LOP's permeability coefficient compared to the literature. The nanofibers were compressed into nanofiber-tablets using a tablet press machine at low pressure. The diameter-thickness, weight variation, friability, disintegration time, and dissolution studies of nanofiber-tablets were performed. Stability studies were conducted for three months under both long-term and accelerated conditions. In conclusion, the loading of LOP into nanofibers provided a significant increase in its solubility. The conversion of these nanofibers into orally disintegrating nanofiber-tablets offers a dosage form that can be easily utilized by patients experiencing swallowing difficulties.