Multipl myelomda tanı anında saptanan kemik iliği fibrozunun hastalığın gidişatına olan etkisinin araştırılması
Impact of bone marrow fibrosis in multiple myeloma at diagnosis and on disease course
Yazar: ALI AHADZADE
Danışman: DOÇ. DR. AYŞE SALİHOĞLU
İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa / Cerrahpaşa Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases

Özet:
Amaç: Kemik iliği (Kİ)  mikroçevresinin bir bileşeni olan retikülin veya kollajen artışı ile nitelenen Kİ fibrozu klinik önem arz etmektedir. Bu çalışmanın amacı Multipl myelom (MM) tanılı hastalarda tanı anında Kİ fibrozunun sıklığını, klinik, labaratuvar özelliklerini, tedavi ve sağkalım etkilerini, bağımsız prognostik faktör olup-olmadığını araştırmaktır.
            Gereç ve Yöntem: Çalışma tek merkezli, geriye dönük olarak yapılmıştır. Ocak 2010 tarihi ile Haziran 2022 tarihleri arasında MM tanısı alan, en az 1 yıllık takip süresi olan ve tanı anında kemik iliğinde fibrozis derecesini değerlendirebildiğimiz 217 hasta çalışmamıza alınmıştır. Sağkalım analizinde Cox-regresyon (tek değişkenli-çok değişkenli) ve Kaplan-Meier kullanılmıştır.
Bulgular: Çalışmaya alınan 217 hastanın %37 (n=80) kısmında tanı anında kemik iliğinde firbozis yok iken, %63 (n=137) kısmındaysa tanı anında kemik iliğinde fibrozis saptanmıştır. Ortalama takip süresi 54.6±38 ay olarak görüldü ( aralık 12-155, ortanca takip süresi 44 ay). Tüm grupta ortanca genel sağkalım (OS) 93 ay, ortanca progyonsuz sağkalım (PFS) 20 ay olarak saptandı. Fibrozis olmayan grupta tanı anında bakılan hemoglobin (Hgb) değeri ortalama 11.14±2.32 g/dL iken, fibrozis var olan grupta 10.18±2.23 g/dL olarak bulunmuştur (p=0.003). Fibrozisi olan grupta ISS evre 1 olan hasta oranı %24 (n=33) iken, fibrozisi olmayan tarafta evre 1 hasta oranı %40 (n=32) olarak bulundu (p=0.047). Fibrozisi olan ve olmayan grubu kendi içinde 65 yaş sınırı oluşturarak iki alt gruba ayırıp hem OS, hem de PFS için analiz yaptığımızda genel sağkalım adına fibrozisi olan grupta (p=0.001), fibrozisi olmayan grupta  (p=0.057). PFS için baktığımızda fibrozisi olan grupta (p=0.007), fibrozis olmayan grupta (p=0.035). 1q21.3 kazanımı OS için p=0.048, PFS için p=0.049 olarak sonuçlandı. Plazma hücrelerinin kemik iliğinde morfolojik tutulum paternlerine baktığımızda diffüz tutulum paterninin fibrozlu grupta daha sık olduğu görüldü (p<0.001). Diffüz tutulum paterni OS için bağımsız bir prognostik faktör olduğu görüldü (p<0.023). Transfüzyon ihtiyacı değerlendirildiğinde Eritrosit süspansiyonu (ES) alan grupla, trombosit transfüzyonu gereken grup arasında OS ve PFS'de belirgin fark olduğu  görüldü (sırasıyla p=0.003 ve p=0.001).Fibrozise göre değerlendirdiğimizde ES trasnfüzyon ihtiyacının sadece fibrozisi olan grupta istatistiksel açıdan anlamlı OS ve PFS farkı yarattığı görüldü (OS için fibrozis olmayan grupta p=0.396, olan grupta p=0.008, PFS için ise sırasıyla p=0.062 ve p=0.034). 
	Sonuç: Fibrozis varlığı sağkalım ile bağımsız bir şekilde ilişkili bulunmamakla birlikte GFR değeri, 1q21.3 kazanımı, kan ürünü transfüzyon ihtiyacı, plazma hücre tutulu paterni, hemoglobin değeri ve ileri yaş gibi faktörler hastalık prognozunun belirlenmesinde yardımcı olabilir ve prognostik evreleme sistemlerine bu değerlerin dahil edilmesi için bu konuda daha fazla çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
	Anahtar kelimeler: Multipl Myelom (MM), Otolog Kök Hücre Nakli (OKHN), Genel Sağkalım (OS), Progresyonsuz Sağkalım (PFS)

Abstract:
Introduction: Bone marrow fibrosis (BMF) is found in 8-57% of plasma cell dyscrasias. Increased reticulin in multiple myeloma (MM) is found to be associated with increased plasma cell infiltration and heralds a poorer prognosis. Here we aimed to explore the frequency of BMF at diagnosis and its impact on disease course.  
Methods: We performed a single-center, retrospective analysis of 217 MM patients with available data who had been evaluated for BMF between January 2010 and June 2022 with a follow-up period of at least 1 year. Univariate and multivariate cox-regression analyses and Kaplan-Meier methods were used in survival analysis.
Results: Of 217 patients evaluable for BMF 137 (63%) had detectable BMF while 80 (37%) had no BMF. The median age of the patients was 63 (range: 37 to 89) and females and males accounted for 50.2% (n=109) and 49.8% (n=108), respectively. The median follow-up time was 44 months (range: 12 to 155). Median progression free survival (PFS) in patients with and without BMF was 20 (95% CI: 13-26) and 24 months (95% CI: 11-36) (p=0.286). Median overall survival (OS) in patients with and without BMF was 93 (95% CI: 83-102) and 95 (95% CI: 85-103) months (p=0.346). We evaluated the morphologic paterns of plasma cell distribution and found out that diffuse paterns were more common in BMF (p<0.001). Diffuse plasma cell patern was an independent poor prognostic factor for OS (p<0.023). Mean hemoglobin values in patients without and with BMF were 11.14±2.32 and 10.18±2.23 g/dL, respectively (p=0.003). International Staging System (ISS) stage I patients built 24% (n=33) of patients with BMF while 40% (n=32) of patients without BMF had stage I disease (p=0.047).  When we stratified the cohorts with and without fibrosis by two age levels (<65 and ≥65 years), patients ≥65 with BMF had worse OS (p=0.001) and PFS (p=0.007) compared to patients <65 with BMF. OS difference in patients without BMF was not statistically significant (p=0.057) but PFS in patients without BMF was worse in ≥65 patients (p=0.035). In patients with BMF having red blood cell (RBC) transfusion requirements OS (p=0.008) and PFS (p=0.034) were significantly worse than patients without BMF having RBC transfusion requirements. 
Conclusions: Bone marrow microenvironment is an area of interest. In this study, we could not find any survival difference between patients with and without BMF at diagnosis. Fibrotic MM patients had lower hemoglobin values, higher ISS stages and tendency to have diffuse plasma cell infiltration similar to previous reports. Older age and RBC transfusion need correlated with worsening PFS and OS in patients with BMF while older age had an impact on PFS in nonfibrotic patients. Evaluation of BMF both at diagnosis and following treatment may provide better prognostic significance. 
Keywords: Multiple Myeloma (MM), Autolog Stem Cell Transplantation (ASCT), Overall Survival (OS), Progression Free Survival (PFS)