Endometrium karsinom ve karsinosarkomlarında DNA hasar kontrol noktası proteini (MDC-1: Medıator of dna damage checkpoınt proteın 1) ekspresyonunun mikrosatellit instabilite, figo evresi ve histopatolojik parametrelerle ilişkisi
The relationship of mediator of DNA damage checkpoint protein 1 (MDC-1) expression with microsatellite instability, figo stage and histopathological parameters in endometrium carcinoma and carcinosarcoma
Yazar: ESİN ERGÜN
Danışman: PROF. DR. OLÇAY KANDEMİR ; DR. GÜLAY BİLİR DİLEK
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Dr. Abdurrahman Yurtaslan Ankara Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: DNA hasarı = DNA damage ; Endometrial neoplazmlar = Endometrial neoplasms ; Endometriyum = Endometrium ; Gen ifadesi = Gene expression ; Karsinoma = Carcinoma ; Mikrosatelitler = Microsatellites ; Sarkom = Sarcoma

Özet:
Amaç: Endometrial kanser en sık teşhis edilen jinekolojik kanserdir. Kolorektal kanserlerde mikrosatellit instabilite (MSI) varlığının kapsamlı şekilde araştırılması ve prognostik öneminin vurgulanması ile endometrial kanserlerde de MSI ile ilgili çalışmalar önem kazanmıştır. Ayrıca son zamanlarda yapılan çalışmalarda MDC-1'in DNA hasar yanıtındaki önemli rolü nedeniyle bir tümör baskılayıcı olarak değerlendirilebileceği düşünülmüş, MDC-1 kaybının malign transformasyon ile sonuçlanabileceği ileri sürülmüştür.
Biz de çalışmamızda, endometrium kanserlerinde MDC1 ekspresyonunun kayıp sıklığını değerlendirmeyi ve MDC1 kaybının klinikopatolojik özellikler ve MSI ile ilişkili olup olmadığını incelemeyi amaçladık.

Gereç ve Yöntem: Çalışmamıza dahil edilen, endometrium kanseri tanısı almış 82 hastanın tamamı cerrahi evreleme operasyonu yapılan hastalardan seçildi. Doku mikroarray yöntemi ile hazırlanmış yeni parafin bloklardan alınan kesitler, MDC-1 antikoru ve MSI analizi için MLH-1, PMS-2, MSH-2, MSH-6 antikorları ile boyandı. MSI analizi için 4 proteinden en az birinde total ekspresyon kaybı MSI olarak tanımlandı. MDC-1, ekspresyon yüzdesi ve ekspresyon şiddetine göre ayrı ayrı skorlanarak MSI durumu ve klinikopatolojik parametreler ile karşılaştırıldı.

Bulgular: Hastalarımızın median tanı yaşı 62,2±10,2 olarak hesaplandı. Çalışmaya dahil edilen toplam 82 hastanın 30'unda (%36,6) MSI saptandı. MSI tümörlerin 19'unda (%63,3), eş zamanlı MLH-1 ve PMS-2 kaybı görüldü. MSI görülen tümörlerde endometrioid tip karsinom oranı, nonendometrioid gruba göre istatistiksel anlamlı olarak yüksek bulundu (p=0.043). 82 hastanın 33'ünde (%40.2) MDC-1 ekspresyon kaybı izlendi. MDC-1 ekspresyonu ile yaş ortalamaları, histolojik tip ve derece, lenf nodu, evre ve MSI açısından istatistiksel olarak anlamlı ilişki izlenmedi (p>0,05).

Sonuç: Çalışmamızın sonucunda endometrium kanseri olgularının %36,6'sında MSI gözlenirken, MSI tümörlerde, endometrioid tip karsinomların, nonendometrioid gruba kıyasla istatistiksel anlamlı olarak daha fazla olduğunu saptadık. MSI tümörlerin immünoterapi için mükemmel adaylar olduğu ortaya konmuştur. Bu nedenle immünoterapi seçeneği açısından immünohistokimyasal olarak MSI çalışılmasının yol gösterici olabileceğini düşünmekteyiz. Ayrıca olgularımızın %40.2'sinde MDC-1 ekspresyon kaybı gözlemledik. Ancak MDC-1 ekspresyonunun klinikopatolojik parametreler ve MSI ile ilişkisini değerlendirebilmek için daha geniş vaka serileri içeren daha çok çalışmaya ihtiyaç vardır.

Anahtar Kelimeler: DNA hasar yanıtı, endometrium kanseri, MDC-1, Mikrosatellit instabilite (MSI)

Abstract:
Aim: Endometrial cancer is the most frequently diagnosed gynecological cancer. With the comprehensive investigation of the presence of MSI in colorectal cancers and emphasizing its prognostic importance, studies on MSI in endometrial cancers have gained importance. In addition, in recent studies, it has been thought that MDC-1 can be considered as a tumor suppressor due to its important role in DNA damage response, and it has been predicted that loss of MDC-1 may result in malignant transformation.
In our study, we aimed to investigate the frequency of loss of MDC1 expression in endometrial cancers and to examine whether MDC1 loss is associated with clinicopathological features and MSI.

Materials and Methods: All 82 patients diagnosed with endometrial cancer included in our study were selected from patients who underwent surgical staging. Sections taken from new paraffin blocks prepared by tissue microarray (DMA) method were stained with MDC-1 antibody and MLH-1, PMS-2, MSH-2, MSH-6 antibodies for MSI analysis. For MSI analysis, total loss of expression in at least one of the 4 proteins was defined as MSI. MDC-1 expression was compared with individual MSI status and clinicopathological parameters based on staining percentage and severity.

Results: The median age at diagnosis of our patients was calculated as 62.2±10.2. MSI was detected in 30 (36.6%) of the 82 patients included in the study. Simultaneous loss of MLH-1/PMS-2 was observed in 19 (63.3%) of these patients. The rate of endometrioid type endometrial carcinoma in patients with MSI was found to be statistically significantly higher than in the nonendometrioid group (p=0.043). MDC-1 expression loss was observed in 33 (40.2%) of 82 patients. There was no statistically significant difference between MDC-1 expression and mean age, histological type, Figo grade, lymph node, stage and MSI (p>0.05).

Conclusion: As a result of our study, while MSI was observed in 36.6% of endometrial cancer cases, we found that endometrioid type carcinomas were statistically significantly higher in MSI tumors compared to the nonendometrioid group. MSI tumors were found to be excellent candidates for immunotherapy. Therefore, we think that studying MSI immunohistochemically will be a guide for immunotherapy option. In addition, the detection of MDC-1 loss in 40.2% of our cases supports the tumor suppressor role of MDC-1. However, more studies with larger case series are needed to evaluate the relationship of MDC-1 expression with clinicopathological parameters and MSI.

Keywords: DNA damage response, endometrial cancer, MDC-1, Microsatellite instability (MSI)