Herediter anjioödem hastalığında endotel fonksiyonunun değerlendirilmesi /
Yazar: GÖKÇE GÜL ATAY
Danışman: DOÇ. DR. SEMRA DEMİR
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Alerji-İmmünoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Allerji ve İmmünoloji = Allergy and Immunology
Dizin: Anjiyoödem = Angioedema ; Endotel disfonksiyonu = Endothelial dysfunction ; Endotelyal hücreler = Endothelial cells ; Endotelyum = Endothelium

Özet:
Giriş: Herediter anjioödem (HAÖ), otozomal dominant kalıtılan, mukokutanöz dokularda şişlik ataklarına neden olan ve ölümcül olabilen nadir bir hastalıktır. Kontakt sistem ve endotel aktivasyonunun patogenezde önemli rol aldığı bu hastalıkta endotel disfonksiyonu gelişip gelişmediğine yönelik literatürde çelişkili sonuçlar bulunmaktadır.
Amaç: Bu çalışmada HAÖ hastalığında endotel fonksiyonunun değerlendirilmesi  amaçlanmıştır.
Yöntem: İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları ABD Alerji İmmünoloji  Kliniği'nde izlenen endotel disfonksiyonu ilişkili herhangi bir risk faktörü bulunmayan  35 HAÖ tanılı hasta ve benzer yaş ve cinsiyet dağılımında  25 sağlıklı birey kontrol grubu olarak çalışmaya dahil edildi. HAÖ hastalarına ve sağlıklı kontrol grubundaki bireylere  bilateral karotis intima media kalınlığı (KİMK) ölçümü, Akım Aracılı Dilatasyon (FMD) ölçümü ve transtorasik Ekokardiyografi (EKO) görüntülemesi yapıldı. Hastaların demografik ve klinik  bulguları tıbbi dosyalarından temin edildi.
Bulgular: Hastaların %31.4'ü ( n=11) erkek ve %68.6'sı (n=24)  kadındı. Medyan (IQR) yaşı 29 (24-34) yıl idi. Kontrol grubunun  %40'ı ( n=10) erkek, %60'ı (n=15)  kadın ve medyan (IQR) yaşı 31 (26-34.5) yıl idi. Hastaların %85.7'si ( n=30) Tip 1 HAÖ , %8.6'sı ( n=3) Tip 2 HAÖ, %5.7'si ( n=2) nC1-INH HAÖ tanılıdır. Tanı yaşı  ortalama 22±8.3 yıl idi. Semptom başlama yaşı ise medyan (IQR)  11 (7- 11) yıl idi. Hastaların %42.9 ( n=15) uzun süreli profilaksi tedavisi almaktayken (USP), %62.9 ( n=22)  yalnızca atak sırasında tedavi almaktaydı. Hastaların  hastalık şiddeti skoru ortalama 6.57±1.89 idi. Medyan (IQR) FMD yüzde değerleri HAÖ hastalarında  sağlıklı kontrol grubuna göre anlamlı şekilde düşük saptandı [8.11(6.46-10.0) vs 14.81(12.5-18.68) (p=0.001)].  HAÖ hastaları ile sağlıklı kontrol grubunun medyan KİMK değerleri benzer bulundu (p>0.05). Hastaların  tanı anındaki C4 ve C1 INH düzeylerinin, cinsiyetin, hastalık şiddet skorunun, hasta yaşının, USP tedavisi kullanımın, hastalık tipinin ve atak sıklığının FMD ile ilişkili olmadığı görüldü (p>0.05). Diğer taraftan, hastalık süresi (takip süresi) ile FMD yüzdesindeki azalma korele bulundu (r – 0.48   p= 0.003).
Sonuç: Çalışmamız HAÖ hastalarında aterosklerozdan bağımsız endotel disfonksiyonu geliştiğini yapısal olarak göstermiştir. Ayrıca bu hastalarda endotel disfonksiyonunun hastalık şiddetinden bağımsız, uzun hastalık süresi ile ilişkili olabileceği saptanmıştır. Dolayısıyla bu hastaların prospektif olarak kardiyovasküler hastalıkların gelişimi açısından yakın takip edilmeleri mortalite ve morbidite açısından fayda sağlayabilir.  Bu nedenle, bulgularımızın daha geniş kapsamlı çalışmalar ile teyit edilmesi önemlidir.   
Anahtar kelimeler: Herediter Anjioödem, endotel disfonksiyonu

Abstract:
Background: Hereditary angioedema (HAE), is a rare, autosomal dominantly inherited disease which leads to episodes of swelling in mucocutaneous tissues and can be fatal. In the literature, there are contradictory findings about development of endothelial dysfunction in this disease in which contact system and endothelial activation have an important role in the pathogenesis.

Objective: The aim of this study was to evaluate the endothelial function in HAE disease.
Methods: The study included 35 HAE patients without any factor that could cause endothelial dysfunction and were followed up in Istanbul University, Istanbul Medical Faculty, Department of Internal Medicine, Allergy Immunology Clinic, and 25 healthy subjects with similar age and gender distribution as a control group. Bilateral carotid intima-media thickness (CIMT) and Flow mediated dilation (FMD) measurements and transthoracic echocardiography (ECHO) imaging were performed in  both HAE patients and healthy controls. Demographic and clinical features of the patients were obtained from their medical records. 
Results: 31.4% of the patients (n=11) were male and 68.6% (n=24) were female. The median (IQR) age of the patients was 29 (24-34) year. 40% (n=10) of the control group were male and 60% (n=15), female and the median (IQR) age was 31 (26-34.5) year. 85.7% (n=30) of the patients were diagnosed with Type 1 HAE, 8.6% (n=3) Type 2 HAE, and 5.7% (n=2) nC1-INH HAE. The mean age at diagnosis was 22±8.3 years. The median age of symptom onset (IQR) was 11 (7-11) year. While 42.9% (n=15) of the patients were receiving long-term prophylaxis treatment (LTP), 62.9% (n=22) were receiving treatment only during the attack. The mean disease severity score of the patients was 6.57±1.89. 
The median FMD percentages of HAE patients were significantly lower than the median FMD percentages of the healthy control group [8.11(6.46-10.0) vs 14.81(12.5-18.68) (p=0.001)].There was no significant difference between the CIMT measurement of HAE patients and the healthy control group (p>0.05).  C4 and  C1 INH levels which were detected at the diagnosis, gender, disease severity score, patient age, usage of LTP treatment, type of HAE, and the frequency of attacks were not associated with the percentage of FMD (>0.05). On the other hand, disease duration (follow-up period) was correlated with the decrease in FMD percentage (r – 0.48 p= 0.003).
Conclusion: Our study, indicated the presence of endothelial dysfunction structurally independent from atherosclerosis. Furthermore, it was determined that endothelial dysfunction might related to disease duration independent from disease severity. Accordingly, close follow up of these patients prospectively can be beneficial in regarding the mortality and morbidity. Therefore, confirmation of our findings by more comprehensive studies is important. 
Key words: Hereditary Angioedema, endothelial dysfunction