Benzimidazol türevi ligantları taşıyan platin(II) komplekslerinin sentezi ve biyolojik etkileri üzerinde çalışmalar
Studies on the synthesis and biological activities of platinum(II) complexes with benzimidazole derivative ligands
Yazar: ÖZDEN TARI
Danışman: PROF. DR. FATMA GÜMÜŞ
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2016
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Benzimidazol türevleri = Benzimidazole derivatives ; Benzimidazoller = Benzimidazoles ; DNA = DNA ; DNA mutasyon analizi = DNA mutational analysis ; Ligandlar = Ligands ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Platin = Platinum ; Plazmitler = Plasmids ; Sisplatin = Cisplatin

Özet:
Günümüzde kemoterapide en yaygın olarak kullanılan ve en etkili antikanser ilaçlarından olan platin türevlerinin, ilaç direnci ve toksisite gibi klinik problemlerini ortadan kaldırmak amacıyla çok sayıda çalışma yapılmaktadır. Bu çalışmada da, güçlü antikanser özelliklere ve düşük toksisiteye sahip olabilecek bazı 2-sübstitüe benzimidazol türevi ligantları taşıyan yeni platin(II) komplekslerinin sentezlenmesi ve plazmid DNA ile etkileşim çalışmalarının yapılması amaçlandı. Taşıyıcı ligant olarak, indol, 2-/3-/4-metoksifenil, 4-metilfenil, 3,4-dimetoksifenil, 3,4,5-trimetoksifenil, 4-metoksibenzil, 3,4,5-trimetoksibenzil, 3,4,5-trimetoksistiril, 3,4,5-trimetoksibenziltiyo veya dimetilaminoetil grubu taşıyan on iki adet 2-sübstitüe benzimidazol türevi bileşik ve bu ligantları taşıyan on iki adet platin(II) kompleksi sentezlendi. Taşıyıcı ligantlar, o-fenilendiamin ve uygun karboksilik asit veya aldehit türevlerinin, polifosforik asit, fosforoksiklorür, sodyum metabisülfit veya 5 N HCl içerisinde kondenzasyonu ile elde edildi. 2-(3,4,5-trimetoksibenziltiyo)benzimidazol ligantının sentezi ise, 2-merkaptobenzimidazol ve 3,4,5-trimetoksibenzil klorürden hareketle etanol içerisinde yapıldı. Kompleksler, taşıyıcı ligant ile potasyum tetrakloroplatinatın etanol/su, dimetilformamit veya 0,5 N HCl içerisindeki reaksiyonları ile sentezlendi. 3,4,5-Trimetoksibenziltiyo grubu taşıyan L11 bileşiği dışında sentezlenen ligantlar ile K4 ve K8 kompleksleri literatürde daha önce kayıtlı olan bileşiklerdir. K4 ve K8 kompleksleri dışında sentezlenen tüm kompleksler ve L11 bileşiği orijinaldir. Sentezlenen platin(II) komplekslerinin kimyasal yapıları elementel analiz verileri, FIR, NMR ve kütle spektrumları ile belirlendi. NMR ve FIR spektrumları ligantların spektrumları ile karşılaştırılarak yorumlandı. Sentezlenen K3 ve K12 komplekslerinde ligantların, platin atomuna tersiyer azot atomları ve benzimidazol halkasının yan zincirinde yer alan heteroatomlar aracılığıyla bağlanarak çift dişli davrandıkları, diğer komplekslerde ise ligantların platin atomuna sadece tersiyer azot atomları aracılığıyla bağlanarak tek dişli davrandıkları belirlendi. Tüm ligant ve komplekslerin pBR322 plazmid DNA ile etkileşimleri ve BamHI ve HindIII enzimleri ile restriksiyon endonükleaz reaksiyonları agaroz jel elektroforez yöntemi ile araştırıldı. Sentezlenen tüm ligantlar ile K9 ve K11 komplekslerinin test edilen konsantrasyonlarda pBR322 plazmid DNA ile dikkate değer etkileşimlerinin olmadığı, K2-K8 ve K12 komplekslerinin zayıf etkileşimlerinin olduğu ve K1 kompleksinin karboplatinden, K10 kompleksinin ise hem karboplatin hem de sisplatinden çok daha kuvvetli etkileşiminin olduğu belirlendi. K1 ve K10 komplekslerinin DNA'ya hasar vererek sitotoksik aktiviteye sahip olabileceği ve bu bulguların daha ileri çalışmalarla desteklenmesi gerektiği düşünüldü.

Abstract:
Recently, numerous studies are being conducted in an attempt to overcome the clinical problems as drug resistance and side effects of platinum derivatives that are among the most commonly used and the most effective anticancer drugs. In this study, it was aimed to synthesize and evaluate plasmid DNA interaction of new platinum(II) complexes with some 2-substituted benzimidazol derivatives as carrier ligands which may have potent anticancer activity and low toxicity. Twelve benzimidazole derivatives carrying indole, 2-/or 3-/or 4-methoxyphenyl, 4-methylphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 4-methoxybenzyl, 3,4,5-trimethoxybenzyl, 3,4,5-trimethoxystyryl, 3,4,5-trimethoxybenzylthio or dimethylaminoethyl groups in their position 2 and twelve platinum(II) complexes with these carrier ligands were synthesized. The carrier ligands were obtained by condensing o-phenylendiamine with an appropriate carboxylic acid or aldehyde derivative in the presence polyphosphoric acid, phosphorus oxychloride, sodium metabisulphite or 5 N HCl. 2-(3,4,5-trimethoxybenzylthio)benzimidazole was carried out by the reaction of 2-mercaptobenzimidazole and 3,4,5-trimethoxybenzyl chloride in ethanol. The complexes were synthesized by the reaction of the carrier ligand and potassium tetrachloroplatinate in ethanol/water, dimethylformamide or 0,5 N HCl. The synthesized ligands except compound L11 which has 3,4,5-trimethoxybenzylthio group and K4 and K8 complexes were reported in literature before. The compound L11 and the synthesized complexes except compound K4 and K8 are original. The chemical structure of the platinum complexes have been characterized by their elemental analyses data, FIR, NMR and mass spectra and their NMR and FIR spectra were interpreted by comparison with those of the ligands. It was determined that the carrier ligands of K3 and K12 complexes behave as bidentate ligands being bound to the platinum atoms via the tertiary nitrogen and also the heteroatom of the side chain of the benzimidazole and the carrier ligands of the other complexes behave as monodentate ligands being bound to the platinum atoms via their tertiary nitrogen atoms. The interaction of all the ligands and their complexes with pBR322 plasmid DNA and their restriction endonuclease reactions by BamHI and HindIII enzymes were studied by agarose gel electrophoresis. It was determined that the synthesized ligands and K9 and K11 complexes do not have a remarkable interaction with pBR322 plasmid DNA at all the concentrations tested, K2-K8 and K12 complexes have a weak interaction, complex K1 has stronger interaction than carboplatin and complex K10 has stronger interaction than both carboplatin and cisplatin with pBR322 plasmid DNA. It was thought that K1 and K10 complexes may have cytotoxic activity due to DNA damaging and these findings need to be supported by further studies.