Hemolitik üremik sendromlu hastaların retrospektif ve  prospektif analizi, renal rezerv fonksiyonlarının ve tipik hemolitik üremik sendrom gelişimi ile mangan düzeyi arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi
The retrospective and prospective analysis and the evaluation of the renal functional reserve in the hemolytic uremic syndrome and evaluation of the relationship between the development of typical hemolytic uremic syndrome and serum manganese level
Yazar: GAMZE ÇİFÇİBAŞI
Danışman: PROF. DR. ELİF BAHAT ÖZDOĞAN
Karadeniz Teknik Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Böbrek = Kidney ; Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Hemolitik üremik sendrom = Hemolytic uremic syndrome ; Manganez = Manganese ; Prospektif çalışmalar = Prospective studies ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies ; Üremi = Uremia

Özet:
Hemolitik Üremik Sendromlu Hastaların Retrospektif ve Prospektif Analizi, Renal Rezerv Fonksiyonlarının ve Tipik Hemolitik Üremik Sendrom Gelişimi ile Mangan Düzeyi Arasındaki İlişkinin Değerlendirilmesi

Amaç: Hemolitik Üremik Sendromlu hastaların retrospektif ve prospektif analizinin, renal rezerv fonksiyonlarının ve tipik hemolitik üremik sendrom gelişimi ile mangan düzeyi arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi amaçlandı.
Gereç ve Yöntem: Çalışmamız Temmuz 2012-Aralık 2016 tarihleri arasında yapılmış olup son 36 ayı prospektiftir. Hastaların başvuru ve izlemde klinik, laboratuvar değerlendirmeleri, tedavi ve gidişat irdelenmiştir.  Uygun olgularda renal rezerv testi yapılmış ve tedavi öncesi Mn düzeyleri de ölçülmüştür. 
Bulgular: Toplam 64 hastada (36 kadın, 28 erkek) 65 atak değerlendirildi. Hastaların yaş ortalaması 78,33±59,06 ay olup, olguların %90,6'sı shiga toksin ilişkili hemolitik üremik sendrom, %9,4'ü atipik hemolitik üremik sendrom idi. Yirmi beş olgu 2012'de Trabzon'dan ve 17 olgu 2013'de Borçka'dan başvurmuştu. Bu başvurular yerel salgın olarak değerlendirildi. Salgın döneminde başvuran shiga toksin ilişkili hemolitik üremik sendrom hastalarının yaş ortalaması sporadik vakalardan daha yüksek idi. Atipik hemolitik üremik sendrom grubunda akraba evliliği %28,6, başlangıç yaşı 30,28±18,72 ay olup shiga toksin ilişkili hemolitik üremik sendromdan düşük idi. İnfantil hemolitik üremik sendrom tanısı alan 20 hastanın %40'ı bir yaş altında ve %20'si atipik hemolitik üremik sendrom idi. Beş hasta başka merkezde izlenmek üzere takipten çıkarıldı. Kalan 49 hasta ortalama 30,36 ±15,39 ay izlendi. Hastaların 11'i atak sırasında öldü. Ölüm oranı shiga toksin ilişkili hemolitik üremik sendrom hastalarında %15,5, atipik hemolitik üremik sendromda %28,6 idi.
Ciddi hastalık kriterlerini taşıyan 32 olgu, akut dönemde ölen 11 olgu ve kötü prognoz gösteren 32 olgu vardı. Ciddi hastalık; başvuruda kompleman 3 düşüklüğü, laktat dehidrogenaz, kreatinin, glomerüler filtrasyon hızı ve maksimum beyaz küre, laktat dehidrogenaz, kreatinin düzeyleri ile, ölüm; minimum trombosit sayısı (<30.000/mm³) ve maksimum beyaz küre sayısı (>20.000/mm³), anüri varlığı ve süresi ile, kötü prognoz ise anüri varlığı ve süresinin yanı sıra maksimum beyaz küre sayısı (>20.000/mm³) ile ilişkiliydi. Nörolojik tutulum (%43,1) en sık görülen böbrek dışı tutulum idi. Ağır nörolojik tutulum ölüm riskini arttırdı. Tüm hemolitik üremik sendrom vakalarında akciğer tutulumu görülme oranı %18,5 olup shiga toksin ilişkili hemolitik üremik sendromda %15,5 ve atipik hemolitik üremik sendromda ise %28,6'ya çıkıyordu. Akciğer tutulumunda ölüm oranı %75 olup, tümü diffüz pulmoner hemoraji ile kaybedildi. Pulmoner hemoraji öncesi trombosit sayısı kanamayan diğer ciddi hastalardan düşük idi (p: 0,024). Shiga toksin ilişkili hemolitik üremik sendromda Eculizumab'ın plazma tedavisine üstünlüğünü gösteremezken, erken Eculizumab alan olguların renal prognozlarının geç Eculizumab alan olgulara göre daha iyi olduğunu, erken Ecu kullanımının diyaliz süresini kısalttığını, geç Eculizumab'ın dahi diyaliz bağımlılığını sonlandırabildiğini gördük. 
Çalışmamızda atak sonrası bazal serum kreatinin seviyeleri normal olan olguların 29'una izleminin ortalama 21,28±9,11 ayında "renal fonksiyonel rezerv testi" yapıldı. On yedi hastanın sonuçları değerlendirmeye uygundu. Sağlıklı bireylerin tamamında akut protein yüklemesi sonrası pozitif RFR beklenirken hastaların %35,3'ünde beklenen artış olmadı. Anüri süresi RFR testi negatif olanlarda daha uzun idi, ancak bu farklılık istatisiksel anlamlılık taşımıyordu. Mikroalbuminürik hastalarda GFR artış yüzdesi daha düşük olmakla birlikte yine istatistiksel olarak anlamlılık saptayamadık.  
Çalışmamız hemolitik üremik sendrom atağı sırasında mangan düzeyinin değerlendirildiği ilk çalışmadır. Hastaların diyaliz öncesi mangan düzeyleri aynı yaştaki sağlıklı kontrol grubuna göre daha yüksek idi. Plazma kreatinin düzeyi arttıkça ve glomerüler filtrasyon hızı azaldıkça mangan seviyesi artmaktaydı. Nörolojik tutulumu olan hemolitik üremik sendrom hastalarının serum mangan düzeyleri hem kontrol grubundan hem de nörolojik tutulumu olmayan hemolitik üremik sendrom hastalarından 10 kat ve daha yüksek idi. Nörolojik tutulumu olmayan hemolitik üremik sendrom hastaları ile kontrol grubu arasında mangan düzeyleri açısından farklılık saptanmadı. 
Sonuç: Son yıllarda bölgemizde hemolitik üremik sendrom vakalarında ciddi artışlar görülmüş olup önemli bir sorun teşkil etmektedir. Çalışmamızda başvuruda ve izlemde anürinin varlığı veya uzun sürmesi, hipokomplementemi varlığı, kreatinin yüksekliği, glomerüler filtrasyon hızı düşüklüğü, laktat dehidrogenaz yüksekliği (>10kat), lökositoz (>20.000/mm³), trombositopeni (<30.000/mm³) prognozu olumsuz etkiledi. Diffüz pulmoner hemoraji varlığı en kötü prognostik kriter olup, yaygın mikrovasküler hasar ve üremiye ikincil trombosit fonksiyon bozukluğu varlığında trombositopeninin pulmoner hemorajiyi tetiklediği kanaatine varıldı. Hemolitik üremik sendromda klinik kanama bulguları olmasa bile trombosit düzeyi 30.000/mm³'ün altına düşmeden trombosit verilmesinin ve seçilmiş shiga toksin ilişkili hemolitik üremik sendrom olgularında sınırlı doz Eculizumab kullanımının uygun olduğu kanaatine vardık. Renal fonksiyonel rezerv, standart tanı yöntemlerinin öngöremediği renal hasarın tespit edilmesine olanak sağlayan önemli bir test olup renal fonksiyonel rezervi negatif saptanan hemolitik üremik sendrom hastaları daha yakın izlenmelidir. hemolitik üremik sendroma bağlı nörolojik tutulum hipermanganezemi ile ilişkisi olabilir ve bu konuda daha geniş klinik araştırmalara gerek vardır.

Abstract:
Aim: The aim of this study was to evaluate retrospective and prospective analysis of patients with hemolytic uremic syndrome, to evaluate the renal reserve functions in hemolytic uremic syndrome and to evaluate the relationship between typical HUS development and serum manganese level. 
Materials and methods: Our work was carried out between July 2012 and December 2016. The last 36 months of our study is prospective. Clinical, laboratory evaluations, treatment and course of the patients were discussed. Renal functional reserve testing was performed in the eligible patients. Serum manganese levels were aimed to be measured before the commencement of treatment.
Results: A total of 64 patients (36 female, 28 male) with 65 episodes were evaluated. The mean age of the patients was 78.3 ± 59.1 months (median 62). 90.6% were Shiga toxin mediated hemolytic uremic syndrome while 9.4% were atypical hemolytic uremic syndrome. Twenty-five cases applied from Trabzon at 2012 and 17 cases applied from Borçka at 2013. These cases were considered as a local epidemic. The mean age of the Shiga toxin mediated hemolytic uremic syndrome patients that applied at the epidemic period was higher than the sporadic cases. In the atypical hemolytic uremic syndrome group consanguinity was present in 28.6%. The onset age was 30.3 ± 18,7 months (median 22) which were lower than the Shiga toxin mediated hemolytic uremic syndrome. Twenty patients were diagnosed as infantile hemolytic uremic syndrome. 40% of the infantile hemolytic uremic syndrome patients were under 1 year of age and 20% were atypical hemolytic uremic syndrome. Eleven patients died during an attack. The mortality rate was 15.5% in Shiga toxin mediated hemolytic uremic syndrome and 28.6% in atypical hemolytic uremic syndrome. Four patients were referred. The remaining 49 patients were followed for 30.4 ± 15.4 months (median 35).
There were 32 cases with severe disease criteria, 11 cases that died in acute period and 32 cases that had poor prognosis. Serious illness was associated with low complement C3 and glomerular filtration rate levels and high lactate dehydrogenase, creatinine levels on admission and the maximum white blood cell, lactate dehydrogenase, creatinine levels in the follow-up. Death was associated with the minimum number of platelets (<30,000/ mm³), maximum number of white blood cells (> 20,000/ mm³), and the presence and duration of the anuria. Poor prognosis was associated with the presence and duration of the anuria and the maximum number of white blood cells (> 20,000/ mm³). Neurological involvement (43.1%) was the most common extrarenal involvement. Severe neurological involvement increased the risk of death. The incidence of pulmonary involvement in all HUS cases was 18.5%, which was 15.5% in Shiga toxin mediated hemolytic uremic syndrome and 28.6% in atypical hemolytic uremic syndrome. The mortality rate in cases with pulmonary involvement was 75% and all died with diffuse alveolar hemorrhage. The platelet count before pulmonary haemorrhage was lower than the other serious cases without bleeding (p= 0.02). In Shiga toxin mediated hemolytic uremic syndrome patients, Eculizumab treatment did not reveal superiority over the plasma treatment. In Eculizumab given cases, the cases that had received early Eculizumab had better renal prognosis than those received late Eculizumab. Early use of Eculizumab had shortened the duration of dialysis. Even late use of Eculizumab could have terminated the dialysis dependency. 
In the follow-up, renal functional reserve test was performed in 29 patients that had normal basal serum creatinine level after the attack at the mean of 21.3 ± 9.1 months (median 23). The results of 17 patients were found eligible for evaluation considering the glomerular filtration rate results obtained at the beginning of renal functional reserve test. Although a positive renal functional reserve (defined as ≥20% increase in glomerular filtration rate) was expected after acute protein load in all healthy individuals, the expected increase was not observed in 35.3% of the patients. The duration of the anuria was longer in the patients that had negative renal functional reserve test but it was not statistically significant. Similarly, the microalbuminuric patients had lower percentage of glomerular filtration rate increase but it was not statistically significant.
Our study is the first study that evaluated the manganese level during hemolytic uremic syndrome attack. The pre-dialysis manganese levels of the patients were higher than those of healthy control group at the same age. Serum manganese levels were higher as the plasma creatinine levels increased and glomerular filtration rate decreased. Serum manganese levels of neurological involvement (+) hemolytic uremic syndromenpatients were 10 times higher than both the control group and neurological involvement (-) hemolytic uremic syndrome patients. Of note, manganese levels were not different between the neurological involvement (-) hemolytic uremic syndrome patients and the control group. 
Conclusion: The presence of anuria, the longer duration of anuria, the presence of hypocomplementemia, elevated creatinine, low glomerular filtration rate, elevated lactate dehydrogenase (>10 times), leukocytosis (> 20,000/ mm³), thrombocytopenia (<30,000/ mm³) on admission and/or in the follow-up adversely affected the prognosis. The presence of diffuse pulmonary hemorrhage was the worst prognostic criterion. It was concluded that pulmonary hemorrhage was triggered by thrombocytopenia in the presence of common microvascular injury and thrombocyte dysfunction secondary to uremia We conclude that platelet infusions in hemolytic uremic syndrome patients that have platelet levels lower than 30,000 /mm³ should be considered even if the patients has no clinical bleeding findings. We suggest that the use of limited dose Eculizumab in selected Shiga toxin mediated hemolytic uremic syndrome cases would be appropriate. 
Renal functional reserve is an important test that allows identification of renal damage that is not detected by standard diagnostic methods. Hemolytic uremic syndrome patients with negative renal functional reserve result should be monitored more closely. Neurological involvement due to hemolytic uremic syndrome may be related to hypermanganesemia and larger clinical trials are needed in this regard.