Kolorektal adenokarsinomlarda tümör invazyon paternlerinin KRAS, NRAS, BRAF mutasyon profili, klinikopatolojik prognostik parametreler ve sağkalım ile ilişkisi
The association of tumor invasion patterns with KRAS, NRAS, BRAFmutation profile, clinicopathologic prognostic parameters and survival in colorectal adenocarcinomas
Yazar: DUYGU ÜNAL KOCABEY
Danışman: PROF. DR. İZZETİYE EBRU ÇAKIR
İzmir Katip Çelebi Üniversitesi / İzmir Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Adenokarsinom = Adenocarcinoma ; Gen ifadesi = Gene expression ; Gen ifadesi profili = Gene expression profiling ; Kolorektal neoplazmlar = Colorectal neoplasms ; Moleküler yapı = Molecular structure ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prognoz = Prognosis ; Sağkalım = Survival ; Sinyal nakli = Signal transduction

Özet:
Giriş: Kolorektal karsinom (KRK)'da büyüme paterni, tümör tomurcuklanması, az diferansiye kümeler, desmoplastik reaksiyon paterni ve tümör-stroma oranı tümör invazyon paterni ile ilgili histomorfolojik parametrelerdir ve prognostik değere sahiptir. RAS ve BRAF, KRK'de önemli role sahip onkogenlerdir. Metastatik KRK'de tümör invazyon paternlerinin KRAS, NRAS, BRAF mutasyon profili ile ilişkisinin ve prognostik etkisinin belirlenmesi, olguların klinik-patolojik yönetiminde etkilere yol açabilir.
Amaç: Metastatik KRK olgularında tümör invazyon paternleriyle ilişkili histomorfolojik parametrelerin, KRAS, NRAS, BRAF mutasyon profili, klinikopatolojik parametreler ve sağkalım ile ilişkisinin analiz edilmesi amaçlanmıştır.
Materyal ve metod: Hastanemizde Ocak 2008-Aralık 2019 tarihleri arasında kolorektal rezeksiyon materyalinde kolorektal adenokarsinom tanısı almış ve tümörde mutasyon analizi yapılmış 126 evre IV olgu çalışmaya alındı. Olguların demografik, klinikopatolojik, sağkalım verileri ile KRAS, NRAS, BRAF mutasyon durumları kaydedildi. Mikroskopik incelemede büyüme paterni, tümör tomurcuklanması, az diferansiye kümeler, desmoplastik reaksiyon paterni ve tümör-stroma oranı değerlendirildi. Elde edilen veriler arasındaki ilişki ve sağkalıma etkileri istatistiksel analizle araştırıldı.
Bulgular: KRK'de infiltratif büyüme paterninin ve yüksek infiltratif patern oranının, daha yüksek pT, lenfatik invazyon, vasküler invazyon, perinöral invazyon ve tanı anında daha yüksek evre ile istatistiksel olarak anlamlı ilişkisi mevcuttur. Büyüme paterni, tümör tomurcuklanması, az diferansiye kümelerin birbiriyle istatistiksel olarak anlamlı korelasyon gösterdiği saptanmıştır. İmmatür desmoplastik reaksiyon paterni ile stroma-yüksek durum arasında istatistiksel olarak anlamlı korelasyon izlenmiştir. Büyüme paterni agresif klinikopatolojik parametreler ile istatistiksel olarak ilişkili olmakla birlikte, sağkalıma anlamlı etkisi saptanmamıştır. Tümör tomurcuklanması ve az diferansiye kümelerin ise hem agresif klinikopatolojik parametreler hem de sağkalım ile istatistiksel olarak anlamlı ilişkisi saptanmıştır. İnfiltratif büyüme paterninin, KRAS mutasyonu ile istatistiksel olarak anlamlı ilişki gösterdiği saptanmıştır. KRAS, NRAS, BRAF mutasyon profilinin sağkalıma istatistiksel olarak anlamlı etkisi saptanmamıştır.
Sonuç: Bulgularımız metastatik KRK'de büyüme paterni, tümör tomurcuklanması ve az diferansiye kümelerin prognostik önemlerini göstermektedir. Tümör tomurcuklanması ve az diferansiye kümeler sağkalım ile ilişkileri nedeniyle ön plana çıkmaktadır. KRAS mutasyonunun infiltratif büyüme paterni ile anlamlı ilişki göstermesi, invaziv fenotipin kazanılmasındaki muhtemel rolünü desteklemektedir.

Abstract:
Introduction: Histomorphological parameters in colorectal carcinoma (CRC) such as growth pattern, tumor budding, poorly differentiated clusters, desmoplastic reaction pattern and tumor-stroma ratio are related to the tumor invasion pattern and have prognostic value. RAS and BRAF are oncogenes that play an important role in CRC. Determining the prognostic effect of tumor invasion patterns and their relationship with KRAS, NRAS, BRAF mutation profile in metastatic CRC may lead to new insights in clinicopathologic management.
Objectives: We aimed to analyze the relationship between histomorphological parameters reflecting tumor invasion patterns with KRAS, NRAS, BRAF mutation profile, clinicopathological parameters and survival in metastatic CRC cases.
Materials and method: 126 stage IV cases which were diagnosed as colorectal adenocarcinoma and tested for molecular aberrations in colorectal resection material between January 2008 and December 2019 were included in the study. Demographical, clinicopathological, and survival data along with KRAS, NRAS, BRAF mutation profile were recorded. Growth pattern, tumor budding, poorly differentiated clusters, desmoplastic reaction pattern and tumor-stroma ratio were evaluated by microscopic examination. Interrelations between obtained data and their overall effects on survival were investigated by statistical analysis.
Results: The infiltrative growth pattern and a higher percentage of infiltrating margin in CRC were significantly associated with higher pT, lymphatic invasion, vascular invasion, perineural invasion and higher stage at the time of diagnosis. It was found that growth pattern, tumor budding, and poorly differentiated clusters were significantly correlated with each other. Another significant correlation was observed between immature desmoplastic reaction pattern and stroma-high group. While the growth pattern was statistically associated with aggressive clinicopathological parameters without any effect on survival, tumor budding and poorly differentiated clusters were statistically associated with both aggressive clinicopathological parameters and survival. It was also found that the infiltrative growth pattern showed a statistically significant relationship with the KRAS mutation. There was no statistically significant effect of KRAS, NRAS, BRAF mutations on survival.
Conclusion: Our findings show the prognostic significance of growth pattern, tumor budding and poorly differentiated clusters in metastatic CRC. Tumor budding and poorly differentiated clusters stand out because of their relationship with survival. Significant association of KRAS mutation with infiltrative growth pattern supports its possible role in the acquisition of the invasive phenotype.