Farmakolojik açıdan aktif olabilecek yeni arilpiperazin substitue bisindolilmetanların sentezi
Synthesis of arylpiperazine substituted bisindolylmethanes as possible pharmacologically active compounds
Yazar: BÜŞRA ARVAS
Danışman: PROF. DR. ZEHRA NÜKET ÖCAL SUNGUROĞLU
Yıldız Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Organik Kimya Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2018
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Bisindolilmetanlar (BIMs), 3 ve 3' pozisyonundaki tek karbon tarafından köprülenmiş iki indol grubunun temel iskeletine sahip alkaloitlerin önemli bir grubudur. Bazı indol türevlerinin antibakteriyel, nörotoksik, antioksidan, antiviral gibi umut verici biyolojik özellikler gösterdiği bilinir. Bileşiklerin birkaçı depresyon ve kaygı tedavisi için öncülük eden yeni ilaç olarak hizmet verirken çok az miktarı böcek ilacı olarak kullanılır. Yapısal olarak basit bir bis(3-indolil)metan (BIM) bile [doğal olarak meydana gelen indol-3-karbinolün bir metaboliti] kanser kemoterapisinde etkili bulunmuştur. BIMs, çeşitli kanser hücre dizisi ve tümörlerde tümör engelleme, apoptoz (programlı hücre ölümü) ve antiantiyojenik aktivitelere neden olur. 1,1-Bis(3-indolil)-1-(p-bromofenil)metan, kolon kanser hücresi ve tümör gelişimini durdurur. 
Bis(indolil)metanların yaygın sentez yöntemi; indollerin aromatik veya alifatik aldehit ya da ketonlar ile protik asit veya Lewis asidi katalizli elektrofilik aromatik substitüsyon reaksiyonudur. Lewis asidi reaksiyon ortamında bulunabilecek az miktardaki nem varlığında bile bozunabildiğinden ya da heterohalkadaki azot atomu tarafından tutulup aktivitesini kaybedebildiğinden, reaksiyon ortamında Lewis asidinin aşırısı gereklidir.Son yıllarda bu moleküllerin sentezi SnCl2.2H2O, TCBDA, PCBS, silika- H2SO4, P2O5-SiO2, SbCl3, alum gibi desteklerle gerçekleştirilmiştir.
Piperazin dört karbon atomu ile 1 ve 4-pozisyonunda iki azot içeren heterohalkalı bir bileşiktir, 1,4-hekzahidropiperazin olarak adlandırılır. Piperazinler birçok önemli farmakolojik özellikleriyle kimyasal bileşiklerin geniş bir sınıfını oluşturur. Piperazin halkasındaki azot biyolojik araştırmalarda önemli bir rol oynar ve antihelmintik, antialerjik, antibakteriyel, antihisteminik, antiemetik ve antimigrenik ajanların önemli kısmında yer alır.
Son yıllarda, bisindolilmetanlara yönelik birçok organokatalitik/metal içermeyen sentetik yollar bildirilmiştir. Bu çalışmada, farmakolojik olarak değerlendirilebilecek ve hali hazırda aktif bisindolilmetan alkaloidlerden daha aktif olabilecek yeni heterosiklik molekülleri (bileşikler 2-12) elde etmek için bisindolilmetanlar arilpiperazinler ile hidrofobik kısım (alkil zinciri) kullanılarak kombine edildi. Tüm yeni bileşiklerin spektroskopik çalışmaları yapıldı. 

Anahtar Kelimeler: Bisindolilmetanlar, Arilpiperazinler, Biyolojik olarak aktif olabilecek moleküller.

Abstract:
Bisindolyl methanes (BIMs) are a group of alkaloids which has a basic skeleton of two indole groups bridged by single carbon at 3 and 3' position. Several Indole derivatives are known to display promising biological properties such as antibacterial, neurotoxic, antioxidant, antiviral, etc. A few of these compounds are used as pesticides while some serve as new drug leads for treatment of depression and anxiety. Even the structurally prosaic bis(3-indolyl)methane (BIM), a metabolite of naturally occurring indole-3-carbinol, was effective in cancer chemotherapy. It induces unique responses such as growth inhibition, apoptosis, and antiangiogenic activities in various cancer cell lines and tumors. 1,1-Bis(3-indolyl)-1-(p-bromophenyl)methane, in its turn, inhibits colon cancer cell and tumor growth.
The common route for the synthesis of bis(indolyl)methanes is electrophilic substitution reaction of indoles with the aromatic or aliphatic aldehyde and ketones catalyzed by protic acids or Lewis acids. However, Lewis acids are required in excess because it is destroyed by the presence of even small amount of moisture or when trapped by nitrogen present in heterocycles. In recent years, synthesis of this class of molecules under mild conditions have been reported with promoters such as SnCl2.2H2O, TCBDA, PCBS, Silica-H2SO4, P2O5/SiO2, SbCl3, Alum etc. Piperazine is a heterocyclic compound containing four carbon atoms and two nitrogen at 1 and 4 position (as called 1,4-hexahydropyrazine). Piperazines are a broad class of chemical compounds with many important pharmacological properties. Nitrogen in piperazine ring plays an important role in biological research and drug manufacturing industry including the proportion of anthelmintic, antiallergic, antibacterial, antihistaminic, antiemetic and antimigrainic agent.
In recent years, many organocatalytic/metal free synthetic pathways towards bisindolylmethanes have been reported. In the present work, we combined bisindolylmethanes with arylpiperazines using hydrophobic moiety (alkyl chain) to obtain new heterocyclic molecules (compounds 2-12) that can be evaluated in pharmacologically and may be more active than the already active bisindolylmethane alkaloids.

Keywords: Bisindolylmethanes, Arylpiperazines, Biologically active compounds.