Pankreas epitel hücrelerinin onkojenik transformasyonunda PFKFB2'nin rolü
Role of PFKFB2 in the oncogenic transformation of pancreatic epithelial cells
Yazar: SELAHATTİN CAN ÖZCAN
Danışman: PROF. DR. ABDULLAH YALÇIN
Bursa Uludağ Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Biyoteknoloji = Biotechnology ; Onkoloji = Oncology
Dizin: Adenokarsinom = Adenocarcinoma ; Epitel hücreleri = Epithelial cells ; Fruktoz = Fructose ; Genler = Genes ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Onkogenler = Oncogenes ; Pankreas neoplazmları = Pancreatic neoplasms

Özet:
Pankreas duktal adenokarsinomu (PDA), tedavi seçeneklerinin sınırlı
kaldığı ölümcül kanser türlerinin başında gelmektedir. PDA'ların yaklaşık
%90'ında KRAS onkogeninin aktive edici mutasyonları görülmektedir. Bu durum
KRAS'ın PDA oluşumundaki önemini ortaya koymaktadır. Mutant K-Ras'ın
fonksiyonel aracılığını yapan gen ürünlerinin ortaya koyulması hem PDA
biyolojisinin daha iyi anlaşılmasını, hem de bu ölümcül kanserin tedavisine
yönelik alternatif moleküler hedeflerin belirlenmesini sağlayabilir.
6-fosfofrukto-2-kinaz/fruktoz-2,6-bisfosfataz (PFKFB) ailesine ait çift
fonksiyonlu enzimler dört farklı gen tarafından (PFKFB1, PFKFB2, PFKFB3 ve
PFKFB4) kodlanmakta ve hücre içi fruktoz-2,6-bisfosfat (Fru-2,6-BP)
molekülünün yapım ve yıkımını sağlamaktadırlar. Fru-2,6-BP, glikolitik geçitin
hız sınırlayıcı enzimlerinden olan 6-fosfofrukto-1-kinaz (PFK1)'ın bilinen en
kuvvetli allosterik aktivatörüdür. Birçok tümör hücresinde birlikte eksprese edilen
PFKFB proteinleri (PFKFB2, PFKFB3 ve PFKFB4) arasında PFKFB2, kanser
hücre biyolojisinde en az çalışılan izoformdur.
Bu çalışmada ilk defa PFKFB2'nin farklı kanser hücre hatlarında
ekspresyonu karşılaştırılarak hücre nükleusuna lokalizasyonu ve PFKFB2 mRNA
varyantlarının farklı oranlarda nükleusa lokalize olduğu tespit edildi. Pankreatik
duktal epitel hücrelerinin mutant KRAS ekspresyonu ile gerçekleşen onkojenik
transformasyonunda ve mutant KRAS bulundurduğu bilinen pankreatik duktal
adenokarsinoma hücrelerinde PFKFB2'nin glikolitik fenotipe ve onkojenik
özellikler üzerine etkisi incelendi. Elde edilen bulgulara göre pankreas
kanserlerinde PFKFB2'nin onkojenik özellikleri ve glikolizi desteklediği görüldü.
Sonuç olarak, PFKFB2 pankreatik hücre adenokarsinomalarının glikolitik
fenotiplerinde ve onkojenik özelliklerinde önemlidir ve PFKFB2 pankreatik
adenokarsinoma tedavisinde moleküler bir ilaç hedefi olarak değerlendirilebilir.

Anahtar Kelimeler: PFKFB2, KRAS, Pankreatik duktal adenokarsinoma,
Fruktoz,2-6-bisfosfat, Onkojenik transformasyon

Abstract:
Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) is one of the leading lethal
malignacies with few therapeutic options. Ninety percent of PDA cases are
characterized by an activating mutation in the KRAS oncogene. The fact that
these mutations are detected in early phases of the molecular evolution of the
disease progression suggests a key role for the K-Ras gene in oncogenic
transformation of pancreatic duct cells. Discovery of gene products that mediate
the effects of mutant K-Ras will not only help us better understand the biology of
PDA but may also lead to the identification of novel molecular targets that may be
utilized for the development of therapeutics against this deadly disease.
The family of the bifunctional enzymes known as 6-phosphofructo-2-
kinase/fructose-2,6-bisphosphatases (PFKFB) are encoded by four distinct genes
(PFKFB1, PFKFB2, PFKFB3 and PFKFB4) and is responsible for production
and degradation of fructose-2,6-bisphosphate (Fru-2,6-BP). Fru-2,6-BP is the
most potent allosteric activator of 6-phosphofructo-1-kinase (PFK1), one of the
rate-limiting enzymes of glycolysis. PFKFB2 is the least studied member of the
PFKFB isozymes that are co-expressed in tumor cells (PFKFB2, PFKFB3 ve
PFKFB4).
In this study, expression of PFKFB2 in different cancer cell lines was
compared and nuclear localization of PFKFB2 was determined for the first time.
It was observed that 2 mRNA variants of PFKFB2 have different nuclear
localization ratios. Effects of PFKFB2 on glycolytic phenotype and oncogenic
capabilities was investigated in mutant KRAS driven oncogenic transformation of
pancreatic ductal epithelia cells and mutant KRAS harboring pancreatic
adenocarcinoma cells. According to recent findings, it was observed that PFKFB2
supports oncogenic and glycolytic features of pancreatic cancers.
In conclusion, PFKFB2 is important for the oncogenic characteristics and
glycolytic phenotype of pancreatic adenocarcinomas and PFKFB2 could be
considered as a molecular drug target for the treatment of pancreatic
adenocarcinoma.

Keywords: PFKFB2, KRAS, Pancreatic ductal adenocarcinoma, Fructose-2,6-
bisphosphate, Oncogenic transformation