Ratlarda pentilentetrazol ile oluşturulan epileptik nöbet modelinde topiramatın beyin kalsiyum, Ca+2ATPaz Ve NMDA reseptörleri üzerine etkileri
Effect of topiramate on pentylenetetrazol induced epileptic seizure, brain Ca2+, microsomes Ca2+ -ATPase and NMDA receptors of rats
Yazar: MUSTAFA YILMAZ
Danışman: DOÇ. DR. SÜLEYMAN KUTLUHAN
Süleyman Demirel Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2008
Konu: Nöroloji = Neurology

Özet:
Epilepsi, dünya popülasyonunun yaklaşık %1 ini etkileyen yaygın bir nörolojik hastalıktır ve çeşitli beyin bölgelerinde nöronların hipereksitabilitesi sonucu görülen nörodavranışsal bir rahatsızlıktır.Pek çok araştırmada epileptogenezisin oluşumu, uzun süreli hücresel değişimle oluştuğu belirtilmişse de epileptogenezisin hücresel ve moleküler mekanizması hala tam anlaşılabilmiş değildir. Bu yüzden epileptogenezde plastisite değişikliğinin altındaki mekanizmaların aydınlatılması çalışmaları epilepsinin hem önlenmesi hem de tedavisinde önemli gelişmeler sağlayacaktır.Kalsiyum, sinaptik aktivite ve membran eksitabilitesi gibi pek çok hücresel olaylarda rol oynayan önemli bir ikincil habercidir. Araştışmalar epileptik nöronlarda Ca2+ un sekresyon ve atılım mekanizmalarındaki bozukluğun bazal Ca2+ miktarında artışa yol açabileceğini göstermektedir. Ca+2ATPaz membrana bağlı enzimlerdir ve hücre içerisinde Ca+2 dengesinin sağlanmasında önemli rol oynarlar. Bugünkü bilgiler epilepsilerin Na+, K+ veya Ca+2 kanallarındaki mutasyona, ailesel kanalopatilere ve hücre membranında iyon transportunu düzenleyen membran bağımlı enzimlerden Na+- K+ATPaz ve Ca2+-ATPaz gibi enzim defektlerine bağlı olabileceğini düşündürmektedir.Konvulzanların tekrarlayan kullanılması GABA'erjik (Gama Amino Butirik Asit) fonksiyonların azalmasına yol açmakta ve farklı glutamat subtiplerinin yoğunluğunda ve konsantrasyonunda değişiklik meydana gelmektedir. NMDAR (N-metil-D-aspartat reseptör) aktivasyonu ve Ca+2 un artması epilepsinin oluşumuna yol açmaktadır.Bu çalışmanın amacı PTZ ile epileptik nöbet oluşturulmuş ratlarda, beyin korteks kalsiyum, mikrozomal Ca+2-ATPaz aktivitesi ve hipokampal NMDAR konsantrasyonunu ölçmektir.Çalışma için otuziki erkek Wistar sıçan alındı ve dört eşit gruba ayrıldı. İlk grup kontrol grubu ve ikinci grup tek doz PTZ verilen gruptu. 3. gruba 50 mg/kg/g den, 4. gruba ise 100 mg/kg/g den Topiramat (TPM) intragastrik olarak 6 gün boyunca verildi. 6. gün 2,3, ve 4. gruplara 60 mg/kg Pentilentetrazol (PTZ) ile epileptik nöbet oluşturuldu. Nöbetten 2 saat sonra tüm ratlar sakrifiye edildi. Beyin dokusu ve hipokampusları alındı.Sonuçlarımız PTZ indüksiyonuyla oluşan nöbette Ca2+-ATPaz aktivitesin azaldığını, bazal Ca düzeyinin ve NMDA subünit konsantrasyonlarının arttığını desteklemektedir. TPM tedavisi enzim aktivitesini artırırken, total Ca+2 düzeyini ve NMDA subünit konsantrasyonlarını azaltmaktadır. Sonuç olarak bizim çalışmamız, bu mekanizmalarının anlaşılmasının epilepsi tedavisinde ve epileptogenezin önlenmesi veya geri dönüşümünde yeni terapatik yaklaşımlar geliştireceğini desteklemektedir

Abstract:
Epilepsy, a common neurological disorder affecting approximately 1% of the population worldwide and complex neurobehavioral disorders resulting from increased excitability of neurons in various brain regions.Although considerable research is being conducted on longterm changes associated with epileptogenesis, the exact cellular and molecular mechanisms involved in epileptogenesis are still not completely understood. Therefore, studies elucidating the underlying mechanisms mediating the plasticity changes associated with epileptogenesis are crucial to advancing both the treatment and prevention of epilepsy. Calcium is an important second messenger involved in diverse cellular events, such as membrane excitability and synaptic activity. Studies in epileptic neurons have shown that disruption of Ca2+ extrusion and sequestration mechanisms can lead to elevated basal Ca2+.Ca2+-ATPase is membrane bound enzymes and play a pivotal role in the homeostasis of Na+, K+ and Ca+2 in cells. Evidence is now emerging that certain epilepsies may be a family of channelopathies with defects involving mutations in the Na+, K+ or Ca2+ channels and defects in the membrane- bound enzymes Na+- K+ ATPase and Ca2+-ATPase that regulate the transport of ions across the cell membrane.Repeated administration of the chemical convulsant leads to a decrease in GABAergic function and to the stimulation and modification of density or sensitivity of different glutamate receptor subtypes. NMDAR activation and elevations in Ca2+ have been implicated in the induction of epilepsy.The aim of this study was to investigate the brain cortex calcium, microsomes Ca+2-ATPase activity and hippocampal NMDA reseptors consantration in rats induced epileptic seizure by PTZ.Thirty two male Wistar rats were randomly divided into four equal groups. First group was used as control and second group received a single dose of PTZ. Fifty and 100 mg/ kg TPM each day were intragastrically administrated to rats constituting third and forth groups for 6 days, respectively. Epileptic seizure was induced in group II, III and IV by administration of PTZ (60 mg/kg). After 2 hours of PTZ administration all rats will be sacrificed and brain tissue and hippocampus were taken.Our results support the that decreased Ca2+-ATPase activities, increased basal Ca+2 levels and NMDA subünit concentrations following induction of seizures with PTZ implantations. Topiramate treatment caused increase in the activity of the enzyme, decrease in Ca2+ levels and NMDA subünit concentrations. In conclusion, our study has suggest that understanding these mechanisms may provide an insight into the development of novel therapeutic approaches to treat epilepsy and prevent or reverse epileptogenesis.