Ailesel akdeniz ateşi ve amiloidozu olmayan ankilozan spondilitli hastalarda MEFV mutasyonlarının sıklığı ve klinik bulgular ile ilişkisi
Frequencies of MEFV mutations and their effect on clinical findings in ankylosing spondylitis patients without amyloidosis and familial mediterranean fever
Yazar: YÜKSEL MARAŞ
Danışman: PROF. DR. MERAL ÇALGÜNERİ
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Romatoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2008
Konu: Romatoloji = Rheumatology

Özet:
Akdeniz Ateşi (MEFV) geninin, inflamatuvar hastalıklara etkisi, günümüze kadar, Ailesel Akdeniz Ateşi (AAA) dışındaki Chonh ve romatoid artrit gibi diğer hastalıklar için araştırılmıştır. Bu çalışmada ise amiloidozu olmayan Ankilozan Spondilit (AS)'li hastalarda MEFV mutasyon sıklığı ve MEFV mutasyon taşıyıcısı olan veya olmayanların klinik tablolarında farklılığın araştırılması amaçlanmıştır. Modifiye New York kriterlerine göre AS tanısı almış hastalar bu çalışmaya dâhil edilmiştir. Hasta grubunun tamamının öyküleri alınmış ve fizik muayeneleri yapılmıştır. Hastalardan AAA ve diğer inflamatuvar hastalık semptomlarını bulunduranlar çalışma dışında bırakılmıştır. Tüm hastalar için hem Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) hem de Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) skorları hesaplanmıştır. 12 farklı MEFV mutasyonunun varlığı multiplex/PCR reverse hybridization yöntemi kullanılarak taranmıştır. Bu çalışmanın hasta popülâsyonundaki MEFV mutasyonlarının sıklığı ile daha önceden çalışılmış sağlıklı kontrollerdeki MEFV mutasyonlarının ortak olan 5 tanesinin sıklığı karşılaştırılmıştır. Çalışmaya AS'li 112 hasta alınmıştır. AS'li hastaların 39'unda (%35) ve 224 allelin 46'ında (%20) MEFV mutasyonları tespit edilmiştir. 39 hastanın; 32'sinde (%82) heterozigot mutasyonu, 7'sinde (%18) her iki alelde mutasyon, 5 hastada birleşik heterozigot mutasyonu, 1 hastada homozigot M694V mutasyonu ve 1 hastada da M694V/E148Q-P369S kompleks mutasyon bulunmuştur. Mutasyon dağılımı ise; M694V 14(%30), E148Q 14(%30), P369S 8(%17), V726A 6(%13), A744S 4(%8), K695R 1(%2) şeklinde gözlenmiştir. MEFV mutasyonları olan ve olmayan AS hasta grupları arasında; cinsiyet, AS semptomlarının başlama yaşları, hastalık süreleri, periferal eklem tutulumu, akut faz reaktan değerleri ile BASDAI ve BASFI skorları bakımından istatistiksel fark bulunamamıştır (Hepsi için; p>0.05). AS hastalarında veriler sağlıklı popülasyonda çalışılan mutasyonlara göre yeniden düzenlendiğinde, MEFV mutasyon alel sıklığı (34/224 ila 22/200; p>0.05) açısından AS hastaları ve sağlıklı popülasyon arasında fark saptanamamıştır. AS hastalarında E148Q ile birlikte M694V'nin en sık saptanan iki mutasyon olduğu belirlenmiştir. M694V mutasyonunun, sağlıklı popülasyon ile karşılaştırıldığında, AS'li hastalarda istatistiksel anlamlı olarak daha sık bulunduğu gözlenmiştir (14/224'e karşı 3/200; p=0.012). Bu çalışmada, her ne kadar MEFV mutasyonları olan ve olmayan AS'li hastalarda klinik ve laboratuvar bulguları arasında farklılık bulunamamış olsa da, M694V mutasyonu AAA'de, hastalığın ciddiyeti ve gelişimi ile ilişkilidir. Bu nedenle, MEFV mutasyonlarının AS hastalığının seyrine etkisini inceleyen daha ileri araştırmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Impact of Mediterranean Fever (MEFV) gene mutations has been shown in inflammatory diseases other than Familial Mediterranean Fever (FMF) such as Cronh?s disease and rheumatoid arthritis. The aim of this study is to define the frequency of MEFV mutations in Ankylosing Spondylitis (AS), and different clinical aspects of MEFV mutation carrier and non-carrier AS patients without amyloidosis, and who do not have diagnosis, symptoms or familial history of FMF. AS patients who fulfilled the modified New York criteria were enrolled into the study. All subjects had a complete history and physical examination. Patients who have symptoms of FMF or another inflammatory disease were excluded. Both Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) and Bath Ankylosing Spondilitis Functional Index (BASFI) scores were performed for every subject. The frequencies of 12 different MEVF mutations were detected by multiplex PCR/reverse hybridization method. MEFV mutation frequency of the patient population in this study was compared to that of previously studied healthy controls for 5 common MEFV mutations. 112 AS patients were included in this study. MEFV mutations were identified in 46 of 224 (20%) alleles and in 39(35%) of AS patients. Among 39 patients, 32(82%) had heterozygote mutations, 7(18%) had mutations in both alleles: 5 patients had compound heterozygote mutations, 1 patient had homozygote M694V mutation and 1 patient had complex mutation with M694V/E148Q-P369S. The distribution of mutations were: M694V 30%(14), E148Q 30%(14), P369S 17%(8), V726A 13%(6), A744S 8%(4), K695R 2%(1). There were no significant difference between MEFV mutation carriers and non-carriers with respect to gender, age of symptom onset, disease duration, peripheral joint involvement, acute phase reactants, BASDAI and BASFI scores (p:NS for all). MEFV mutation allelic frequency was not different between AS patients and healthy controls after adjusting mutations studied (34/224 vs 22/200; p:NS). M694V was the most common mutation with E148Q in AS patients. M694V mutations was more frequent among AS patients as compared to healthy controls (14/224 vs 3/200; p<0.012). Although significant clinical and laboratory differences between MEFV mutation carrier and non-carrier AS patients were not found in this study, M694V mutation is associated with disease severity and high penetrance rate in FMF. Therefore further investigations are needed to define the impact of MEFV mutations on AS disease course.