Kasa invaze olmayan mesane kanserinde moleküler alt tiplerin prognozlarının karşılaştırılması
Comparison of prognoses of molecular subtypes in non-muscle invasive bladder cancer
Yazar: MAHMUT NACİ ÇATAL
Danışman: DOÇ. DR. İLKER AKARKEN ; DOÇ. DR. YELDA DERE
Sağlık Bakanlığı / Muğla Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Üroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Onkoloji = Oncology ; Üroloji = Urology

Özet:
Amaç: Mesane tümörününün birçok patolojik tipi bulunsa da en sık görülen tip ürotelyal karsinomdur. Son yıllarda artan sınıflama çalışmalarıyla beraber temel olarak luminal ve bazal olarak 2 moleküler tip tanımlanmıştır.GATA3 ve CK5/6 işaretleyicileri ile yüksek oranda doğrulukla bu moleküler sınıflamanın yapılabildiği düşünülmektedir. Çalışmamızda Kasa invaze mesane kanseri (KİMK) moleküler alt tiplemesinde kullanılan GATA3 ve CK5/6 moleküllerini kasa invaze olmayan mesane kanserinin (KİOMK) moleküler alt tiplemesinde kullanılması amaçlanmaktadır. KİOMK'lerinde bu moleküllerin pozitiflik oranları belirlenmesi, moleküler olarak sınıflandırması ve bu hastaların takip sonuçlarının araştırılması planlanmaktadır.
Çalışmamız mesane kanseri tanılı hastalarda ürotelyal karsinomların moleküler olarak alt tiplendirilmesi ve mevcut tedavi ve takip protokollerinin moleküler alt tiplere göre özelleştirilmesine katkı sağlamak amaçlamaktadır.
Gereç ve yöntem: Muğla Sıtkı Koçman Üniversitesi Tıp Fakültesi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Üroloji kliniğine Temmuz 2021' den itibaren başvuran, klinik, laboratuar ve görüntülemeleri sonrası mesane tümörü ön tanısı alan ardından ilk kez TURMT işlemi yapılan, ortalama 2-3 haftada sonuçlanan patoloji sonucunda ürotelyal karsinom gelen hastalar kaydedildi. Patolojik evresi kasa invaze olmayan düşük ve yüksek dereceli gelen hastalar çalışmaya prospektif olarak dâhil edildi. Dâhil edilen 100 kasa invaze olmayan mesane kanseri tanılı hastanın patoloji materyalleri GATA3 ve CK5/6 kullanılarak moleküler sınıflara ayrıldı. Bu moleküler alt tiplerin demografik verilerle, nüks oranları ve nükse kadar geçen süre ile ilişkileri değerlendirildi.
Bulgular: Çalışmamıza dâhil etme ve dışlama kriterlerimiz sonucunda prospektif olarak 100 adet kasa invaze olmayan mesane tümörü tanılı, ürotelyal karsinom patolojisinde hasta dâhil edildi. Çalışmamızda CK5/6 negatiflik oranı %64 şeklinde gelmiş ve bu hastaların tamamında GATA3 pozitif gelmiştir. Bu hastalar çalışmamızda luminal grupta değerlendirilmiştir. CK5/6 pozitiflik oranı %36 olup bu grup luminal dışı grup lehine değerlendirilmiştir. Yapılan çok değişkenli lojistik regresyon analizde yaş, tümör boyutu, sigara, lamina proprea invazyonu, tümör sayısı, CK5/6 ve GATA3 pozitifliğinden hiçbiri nüks riskini öngörebilecek istatistiksel ağırlığı oluşturamadı. Nükse kadar geçen süre CK5/6 pozitif olan grupta ortalama 283 gün, CK5/6 negatif olan grupta ortalama 332 gün olup (güven aralığı %95 p: 0.693) istatistiksel olarak anlamlı olmamakla beraber CK5/6 pozitif olan(luminal dışı grup) grupta daha kısa saptanmıştır. 
Sonuç: Sonuç olarak kasa invaze mesane kanserinde yapılan moleküler sınıflama teknik nedenlerle daha zor olsa da kasa invaze olmayan mesane kanserinde diğer immunohistokimyasal belirteçlerle desteklenerek GATA3 ve CK5/6 ile yapılabilir. Çalışmamızda sınıfladığımız moleküler alt tipler arasında klinik ve prognoz açısından da belirgin farklılık saptanamamıştır. Hasta grubumuzdaki nüks sayısı düşük olduğundan ve takip süresi kısa olduğundan istatistikîanlamlı farklılık saptanmamış olabilir. Bu neden uzun takip süresinden sonra tekrar analizler yapılması planlanmaktadır.
Çalışmamızda hiçbir hastada ölüm görülmediğinden, mortalite verileri değerlendirilememiş bu nedenle hastalıksız sağ kalım ve genel sağ kalım yönünden yorum yapılamamıştır. Mevcut hastalarımızın takip sürelerini uzatılarak ve hasta sayımızı arttırılarak anlamlı klinik farklılıklar ortaya konabilir.
Mesane tümöründe moleküler alt tipleme çalışmaları her geçen gün artarak devam etmekte ve geliştirilmektedir. Bazal ve luminal alt tipler kendi içlerinde alt gruplara ayrılmakta ve hatta yeni moleküler alt tipler eklenmektedir. Her ne kadar moleküler alt tipler genişletilse de temel olarak luminal ve luminal dışı olarak iki ana alt tip mevcuttur. Bu moleküler alt tipleri doğru şekilde sınıflamak için biyokimyasal belirteç çalışmaları her geçen gün artmaktadır. Kasa invaze olmayan mesane kanserlerinde, kasa invaze tümörlerdeki klinik farkların belirlenmesi ve mesane tümörlerinini yönetiminin daha da özelleşmesi için yeni çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Objective: Although there are several pathological types of bladder tumors, urothelial carcinoma is the most common. Recent classification efforts have identified two main molecular subtypes primarily categorized as luminal and basal. It is believed that these molecular classifications can be accurately determined using markers such as GATA3 and CK5/6. Our study aims to apply GATA3 and CK5/6 molecules, commonly used in molecular subtyping of muscle-invasive bladder cancer (MIBC), to the molecular subtyping of non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC). The goal is to determine the positivity rates of these molecules in NMIBC, classify them molecularly, and investigate the follow-up outcomes of these patients.
Our study aims to contribute to the molecular subtyping of urothelial carcinomas in bladder cancer patients and to customize current treatment and follow-up protocols according to molecular subtypes.
Materials and Methods: Patients diagnosed with urothelial carcinoma based on pathology results following initial transurethral resection of bladder tumor (TURBT) between July 2021 and onwards at Muğla Sıtkı Koçman University Faculty of Medicine Training and Research Hospital Urology Clinic were included prospectively. Patients with non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC) of low and high grades were included. Pathology specimens of 100 included patients were classified into molecular subtypes using GATA3 and CK5/6 markers. The relationships between these molecular subtypes with demographic data, recurrence rates, and time to recurrence were evaluated.
Results: Following our inclusion and exclusion criteria, 100 cases of NMIBC diagnosed with urothelial carcinoma pathology were prospectively included in our study. The negativity rate of CK5/6 was 64%, and all these patients tested positive for GATA3. These patients were classified under the luminal group in our study. The positivity rate of CK5/6 was 36%, and this group was considered favorable for the non-luminal group. Multivariate logistic regression analysis including age, tumor size, smoking status, lamina propria invasion, tumor number, CK5/6, and GATA3 positivity did not establish statistical significance in predicting recurrence risk. The mean time to recurrence was 283 days in the CK5/6 positive group and 332 days in the CK5/6 negative group (95% confidence interval, p: 0.693), indicating no statistical significance; however, a shorter time to recurrence was observed in the CK5/6 positive (non-luminal) group.
Conclusion: Despite technical challenges in molecular classification of muscle-invasive bladder cancer, it can be achieved in non-muscle-invasive bladder cancer using GATA3 and CK5/6 supported by other immunohistochemical markers. No significant clinical or prognostic differences were found among the molecular subtypes classified in our study. Due to the low number of recurrences and short follow-up periods in our patient group, statistical significance may not have been demonstrated. Thus, longer follow-up periods and increased patient numbers are planned for further analysis.
Since no deaths were observed in our study, mortality data were not evaluated; hence, conclusions regarding disease-free survival and overall survival could not be made. Extending the follow-up periods of our current patients and increasing the sample size may reveal significant clinical differences.
Molecular subtyping studies in bladder tumors are evolving and expanding daily. Basal and luminal subtypes are further categorized into subgroups, and new molecular subtypes are being added. Although molecular subtyping continues to expand, fundamentally, there are two main subtypes: luminal and non-luminal. Biochemical marker studies are increasingly necessary for accurate classification of these molecular subtypes. Further studies are required to determine clinical differences in non-muscle-invasive bladder cancers compared to muscle-invasive tumors and to further specialize the management of bladder tumors.