B hücreli akut lenfoblastik lösemi (B-ALL) tanılı yaşlı yetişkinlerde prognozda etkili olan faktörler ve tedavi rejimlerinin sağkalım üzerine etkisinin incelenmesi
Analysis of the prognostic factors and the effects of treatment regimens on the survival of elderly adults diagnosed with B-CELL acute lymphoblastic leukemia (B-ALL)
Yazar: BURCU BAYRAM KAMBUROĞLU
Danışman: DOÇ. DR. SİNEM CİVRİZ BOZDAĞ
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Lösemi = Leukemia ; Prekürsör hücreli lenfoblastik lösemi-lenfoma = Precursor cell lymphoblastic leukemia-lymphoma ; Prognoz = Prognosis ; Sağkalım = Survival ; Tedavi = Treatment ; Yaşlılar = Aged ; Yetişkinler = Adults

Özet:
Amaç: B-ALL tanılı çocuk ve genç yetişkinlerde sağkalım oranları geçmişten günümüze önemli ölçüde iyileşmiş olsa da yaşlı hastalarda hala yüksek mortalite ve düşük sağkalım oranları devam etmektedir. Bu kötü sonuçlarla ilişkili olabilecek faktörlerin tanımlanması ve uygun tedavi rejimlerinin belirlenmesi yaşlı hastalarda sağkalım oranlarını iyileştirebilir. 
Gereç ve Yöntem: Ocak 2005-Ocak 2022 tarihleri arasında, Ankara Üniversitesi Hematoloji kliniğinde, 50 yaş ve üzerinde, kemik iliği örneklemesi ile B-ALL tanısı alan ve takip edilen 50 hasta çalışmaya dahil edildi. Hastalar hastanemiz veritabanı ve arşiv üzerinden retrospektif olarak tarandı. Demografik özellikleri, tanı zamanı, tanı anındaki klinik, laboratuvar ve genetik özellikleri, ek hastalıkları, Charlson komorbidite indeksleri (CCI) ve ECOG performans skorları, indüksiyon rejimleri ve tedavi yanıt oranları, takip süreleri, kök hücre nakil oranları, nakil özellikleri ve nakil sonrası takipleri kaydedildi. Klinik özelliklerine ve tedavi rejimlerine göre gruplandırılarak genel sağkalım (GS) ve hastalıksız sağkalım (HS) süreleri karşılaştırıldı.  
Bulgular: Hastaların kadın/erkek oranı eşitti (25/25), medyan tanı yaşı 59 yıldı (50-84) ve hastaların %52'si 50-59 yaş aralığında tanı almıştı. %62 hastada ek hastalık mevcuttu, ortalama CCI'i 2,49, ortalama ECOG performans skoru 0,38'di. 1 hastada santral sinir sistemi tutulumu vardı. 9 hastada tanı anında beyaz küre sayısı ≥50x109/L'di. 3 hastada kompleks karyotip vardı ve hastaların %42'sinde philadelphia (ph) kromozom pozitifti. Ph kromozom pozitif hastaların medyan yaşı 61'di. İndüksiyonda 33 hastaya (%66) intensif rejim (18'i yetişkin, 15'i pediatrik) ve 16 hastaya (%32) indirgenmiş rejim verilmişti,  diğer 1 hasta ise herhangi bir kemoterapi alamadan kaybedilmişti. Yetişkin rejimi verilen hastaların tamamı HyperCVAD almıştı. Pediatrik rejim verilen hastalarda en sık uygulanan rejim modifiye Linker protokolüydü (n=11, %22). Düşük yoğunluklu tedavi grubunda 8 hastaya steroid ve vinkristin verilirken, diğer 8 hasta doz ve toksisitesi azaltılmış kemoterapi rejimleri almıştı. Tüm ph kromozom pozitif hastalar tirozin kinaz inhibitörü (TKİ) almıştı, birinci basamakta en sık kullanılan TKİ'ü imatinib'ti. Tüm hastalarda 2 yıllık GS oranı %22,1, medyan GS süresi 12,2 ay, 2 yıllık HS oranı %44,9, medyan HS süresi 25,4 aydı.  Ph kromozom pozitif (ph+) hastalarda 1 yıllık GS oranı %57,1 iken, negatiflerde %33,3'tü (p=0,01). Tedavi rejimlerine göre GS ve HS oranları arasında anlamlı fark saptanmadı. İlk indüksiyon sonrası hastaların %46'sında hematolojik tam remisyon (HTR) sağlandı, remisyona girme açısından tedavi rejimleri arasında fark yoktu. İlk indüksiyonda HTR sağlanan 12 hastada minimal kalıntı hastalık (MKH) pozitifti. MKH pozitif hastalarda sağkalım oranları MKH negatiflere göre daha düşüktü. 15 hastaya kök hücre nakli yapıldı. Nakil yapılanlarda 1 yıllık GS oranı %68,6, yapılmayanlarda %36,1 (p=0,13) idi. Ph kromozom pozitif ve negatif hastalarda da nakil ile GS arasında anlamlı fark bulunmadı (sırasıyla p=0,88 ve 0,09). 
Sonuç: Yaşlı B-ALL hastalarında GS ve HS açısından tedavi rejimleri arasında anlamlı bir fark saptanmamıştır (sırasıyla p=0,27 ve 0,45), ancak ph kromozom negatig hastalarda intensif rejimler, ph+ hastalardaysa TKİ'ü ile kombine indirgenmiş rejimlerin sonuçları daha iyi görünmektedir. Ph+ hastalarda negatiflere göre GS anlamlı olarak daha iyi bulunmuştur (p=0,01). Bu sonuç TKİ'lerinin etkin kullanımı ile ph+'liğinin kötü prognostik etkisinin azaldığını düşündürtmektedir. Kök hücre nakli yapılan ve yapılmayan hastaların GS ve HS sürelerinde anlamlı fark saptanmamıştır. Özellikle yüksek risk grubunda değerlendirilen ph+ hastalarda kök hücre nakli yapılması sağkalım sonuçlarını iyileştirmemiştir. Bu da bu grup hastalarda indirgenmiş rejimler ve TKİ kombinasyonu kullanımının daha iyi bir seçenek olduğunu desteklemektedir.

Abstract:
Aim: Although the survival rates in children and young adults with B-ALL have improved significantly from the past to the present, high mortality and low survival rates still continue in the elderly patients. Identifying factors that may be associated with these poor outcomes and determining appropriate treatment regimens may improve survival rates in elderly patients.
Materials and Methods: Between January 2005 and January 2022, 50 patients aged 50 years and older who were diagnosed with B-ALL by bone marrow sampling and followed up in Ankara University Hematology Clinic were included in the study. Patients were retrospectively browsed through our hospital database and archive. Features of the patients (demographic, clinical, laboratory and genetic characteristics, comorbidities, Charlson comorbidity indexes (CCI) and ECOG performance scores at the time of diagnosis) and induction regimens, treatment response rates, follow-up times, stem cell transplantation rates, transplantation characteristics and post-transplant follow-up were reported. The overall survival (OS) and disease-free survival (DFS) times were compared by grouping them according to clinical features and treatment regimens.
Results: The female/male ratio of the patients was equal (25/25), the median age of diagnosis was 59 (50-84), and 52% of the patients were diagnosed in the 50-59 age range. Co-morbidity was present in 62% of patients, with a mean CCI of 2.49 and a mean ECOG performance score of 0.38. 1 patient had central nervous system involvement. White blood cell count was ≥50x109/L at the time of diagnosis in 9 patients. 3 patients had a complex karyotype and 42% of patients were philadelphia (ph) chromosome positive. The median age of ph chromosome positive patients was 61 years. In the induction therapy, 33 patients (66%) were given an intensive regimen (18 adult, 15 pediatric) and 16 patients (32%) were given reduced regimens, while the other 1 patient died without receiving any chemotherapy. All patients given the adult regimen had received HyperCVAD. Modified Linker protocol was the most frequently applied regimen in patients given a pediatric regimen (n=11, 22%). In the low-intensity treatment group, 8 patients received steroids and vincristine, while the other 8 patients received chemotherapy regimens with reduced dose and toxicity. All ph chromosome positive patients received a tyrosine kinase inhibitor (TKI), the most commonly used TKI in first step was imatinib. The 2-year OS rate was 22,1%, the median OS duration was 12,2 months, the 2-year DFS rate was 44,9%, and the median DFS duration was 25,4 months in all patients. While the 1-year OS rate was 57,1% in Ph chromosome positive patients, it was 33,3% in negative patients (p=0.01). There was no significant difference between OS and DFS rates according to treatment regimens. Hematological complete remission (HCR) was achieved in 46% of patients after the first induction, and there was no difference between treatment regimens in terms of achieving remission. Minimal residual disease (MRD) was positive in 12 patients who achieved HCR at first induction. Survival rates were lower in MRD-positive patients than in MRD-negative patients. Stem cell transplantation was performed in 15 patients. The 1-year OS rate was 68.6% in transplant recipients and 36,1% in non-transplanted patients (p=0.13). There was no significant difference between transplantation and OS in Ph chromosome positive and negative patients (p value is 0.88 and 0.09, respectively).
Conclusion: There was no significant difference between the treatment regimens in the OS and DFS durations of elderly B-ALL patients (p value is 0.27 and 0.45, respectively), however the survival results of intensive regimens in ph chromosome negative patients and reduced regimens combined with TKI in ph chromosome positive patients were better. OS was found to be significantly better in Ph chromosome positive patients than in negative patients (p=0.01). This result suggests that the poor prognostic effect of ph chromosome positivity decreases with the effective use of TKIs. No significant difference was found in the OS and DFS durations of patients who received and did not receive stem cell transplantation. Stem cell transplantation did not improve survival outcomes, especially in ph chromosome positive patients evaluated in the high-risk group. This supports that the combination of reduced regimens and TKI is a better option in this group of patients.