Endometrial kanserlerin moleküler sınıflandırmasında immünhistokimyasal belirteçlerin kullanımı ve sonuçların klinikopatolojik korelasyonu
Use of immunehistochemical markers in molecular classification of endometrial cancers and clinicopathological correlation of results
Yazar: SİNAN CAN TAŞAN
Danışman: PROF. DR. NİL ÇULHACI
Aydın Adnan Menderes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Patoloji Ana Bilim Dalı / Tarımsal Yapılar ve Sulama Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Moleküler Tıp = Molecular Medicine ; Onkoloji = Oncology ; Patoloji = Pathology
Dizin: Histopatoloji = Histopathology ; Tıbbi onkoloji = Medical oncology

Özet:
Endometrium karsinomları uterus malignitelerinin büyük çoğunluğunu oluşturmakta olup, kadın genital sisteminin en sık görülen ikinci malignitesidir. Geleneksel morfolojik sınıflandırmanın yanında bu tümörler son yıllarda prognostik ve tedavi açısından daha yakın özellikler gösteren, moleküler sınıflandırma olarak anılan 4 gruba ayrılmıştır. Bu gruplar arasında DNA Polimeraz Epsilon Katalitik Subünit (POLE) ultramutasyon grubu, mikrosatellite instabil (MSI) hipermutasyon grubu, yüksek kopya sayılı grup (p53 mutant grubu) ve düşük kopya sayılı grup yer alır. Çalışmamızda Endometrioid Karsinom tanısı almış olan histerektomi vakaları immünhistokimyasal panel aracılığıyla MSI ve p53 parametreleri açısından sınıflandırılmıştır. Bu gruplar diğer histopatolojik ve prognostik veriler ile kıyaslanmış olup Türk popülasyonundaki endometrium kanseri vakalarının moleküler profili ile ilgili bilgileri yansıtması amaçlanmıştır.
Aydın Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı'nda, 2019-2023 yılları arasında Patoloji laboratuvarında incelenen Endometrioid Karsinom tanılı hastaların histerektomi materyalleri içeresinden toplam 151 olgu çalışmaya alındı. Vakalarımız mikrosatellit instabilite ve p53 parametreleri açısından sınıflandırılmış olup bu gruplar yaş, tümör boyutu, evre, grade, invazyon derinliği, lenfovasküler invazyon, lenf nodu tutulumu, lenfositer yanıt, Mikrokistik, Uzamış ve Parçalanmış İnvazyon Paterni (MELF) invazyon paterni, östrojen reseptör (ER), progesteron reseptör (PR) ekspresyonu ve Antigen Kiel 67 (Ki-67) indeksi açısından kıyaslanmıştır.
Vakalarımızın %33'ünde mikrosatellit instabilite, %23'ünde p53 mutasyonu saptanmıştır. Vakalarımızın %3'ünde hem mikrosatellit instabilite hem de p53 mutasyonu vardır. Vakalarımızın %46'sında ise mikrosatellit stabil olup, p53 mutasyonuna sahip değildir. Gruplar arasında mikrosatellit instabilite ile yaş parametreleri ve grade açısından anlamlı farklılık yoktu. Vakalarımızın mikrosatellit instabilite ve lenfovasküler invazyon ile olan ilişkilerine bakıldığında gruplar arasında istatistiksel farklılık tespit edilmiştir. Vaka grubumuzun mikrosatellit instabilite ile lenf nodu metastazı ilişkisine bakıldığında, instabil grup ile lenf nodu metastazı açısından anlamlı ilişki olduğu tespit edilmiştir. Çalışmamızda mikrosatellit instabilite ve yüksek lenfositer yanıt ve MELF invazyon paterni ile ilişkilidir. p53 mutasyonu ile TNM evreleri, invazyon derinliği, grade, lenfovasküler invazyon, lenf nodu metastazı, serviks tutulumu arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmuştur. (p<0,05)
Özellikle MSI grubunun doğru bir şekilde sınıflandırılması, tanı esnasında histopatolojik parametreler açısından çoğunlukla düşük risk grubuna dahil olması sebebiyle kritik bir önem taşır. Çünkü verilerimize göre MSI yüksek oranda lenfovasküler invazyon (LVİ) ve lenf nodu metastazıyla ilişkilidir. Ayrıca MSI grupta daha sık görülen MELF invazyon paterni myometrial invazyon oranının doğru bir şekilde verilmesinde önem taşır. Yine verilerimize göre, literatür ile uyumlu olarak p53 mutasyonuna sahip grubun evre, grade, LVİ, lenf nodu metastazı, tümör boyutu artışı, hormon reseptör ekspresyonu kaybı ve yüksek Ki-67 parametrelerinin tümünde kötü prognostik faktörlerle ilişkili olması prognoz ve cerrahi prosedür noktasında kritik öneme sahiptir. POLE grubu haricindeki sınıflandırmanın toplamda 5 veya daraltılmış MSI paneliyle 3 immünhistokimyasal boyayla yapılabilmesi, ulaşılabilirlik ve maliyet açısından bu sınıflandırılmanın yapılmasını makul seviyelere getirmiştir. Prognostik açıdan en az histolojik grade gibi morfolojik parametreler kadar öneme sahip olan bu sınıflandırmanın, artık birçok patoloji laboratuarında yaygın olarak kullanılan immünhistokimyasal boyalarla yapılması bir gerekliliktir. Bununla birlikte çalışmamızdan sonra, ülkemiz popülasyonu gibi öncesinde daha az çalışma bulunan popülasyonlar üzerine, daha geniş vaka gruplarının dahil edildiği çalışmaların yapılması; veri ve sonuçlarımızın teyit edilmesi açısından önemlidir.

Abstract:
Endometrial carcinomas constitute the majority of uterine malignancies and are the second most common malignancy of the female genital system. In addition to the traditional morphological classification, these tumors have been divided into 4 groups, referred to as molecular classification, in recent years, which show more similar features in terms of prognostic and treatment. These groups include the DNA Polymerase Epsilon Catalytic Subunit (POLE) ultramutation group, microsatellite unstable (MSI) hypermutation group, high copy number group (p53 mutant group) and low copy number group. In our study, hysterectomy cases diagnosed with Endometrioid Carcinoma were classified in terms of MSI and p53 parameters via immunohistochemical panel. These groups were compared with other histopathological and prognostic data and were intended to reflect information regarding the molecular profile of endometrial cancer cases in the Turkish population.
A total of 151 cases were included in the study from the hysterectomy materials of patients diagnosed with Endometrioid Carcinoma, who were examined in the Pathology laboratory between 2019 and 2023 at Aydın Adnan Menderes University Faculty of Medicine, Department of Medical Pathology. Our cases are classified in terms of microsatellite instability and p53 parameters, and these groups are age, tumor size, stage, grade, depth of invasion, lymphovascular invasion, lymph node involvement, lymphocytic response, Microcystic, Elongated and Fragmented Invasion Pattern (MELF) invasion pattern, estrogen receptor (ER) ), were compared in terms of progesterone receptor (PR) expression and Antigen Kiel 67 (Ki-67) index.
Microsatellite instability was detected in 33% of our cases and p53 mutation was detected in 23%. In 3% of our cases, there is both microsatellite instability and p53 mutation. In 46% of our cases, the microsatellite is stable and does not have a p53 mutation. There was no significant difference between the groups in terms of microsatellite instability, age parameters and grade. When the relationships of our cases with microsatellite instability and lymphovascular invasion were examined, a statistical difference was detected between the groups. When the relationship between microsatellite instability and lymph node metastasis in our case group was examined, it was determined that there was a significant relationship between the unstable group and lymph node metastasis. In our study, microsatellite instability is associated with high lymphocytic response and MELF invasion pattern. A statistically significant relationship was found between p53 mutation and TNM stages, depth of invasion, grade, lymphovascular invasion, lymph node metastasis, and cervix involvement. (p<0.05)
In particular, the correct classification of the MSI group is of critical importance, as it is often included in the low-risk group in terms of histopathological parameters at the time of diagnosis. Because, according to our data, MSI is associated with a high rate of lymphovascular invasion (LVI) and lymph node metastasis. In addition, the MELF invasion pattern, which is more common in the MSI group, is important in giving the myometrial invasion rate accurately. Again, according to our data, consistent with the literature, the fact that stage, grade, LVI, lymph node metastasis, tumor size increase, loss of hormone receptor expression and high Ki-67 parameters are all associated with poor prognostic factors in the group with p53 mutation is of critical importance in terms of prognosis and surgical procedure. . The fact that classification other than the POLE group can be made with a total of 5 or 3 immunohistochemical stains with a narrowed MSI panel has brought this classification to reasonable levels in terms of accessibility and cost. It is a necessity that this classification, which is at least as prognostically important as morphological parameters such as histological grade, be made with immunohistochemical dyes, which are now widely used in many pathology laboratories. However, after our study, it is recommended to conduct studies that include larger case groups on populations with fewer previous studies, such as our country's population; It is important to confirm our data and results.