Akut koroner sendromlarda klopidogrel direnci ve trombosit reaktivitesinin zamansal değişkenliği ve kisa dönem prognoza etkisi
The temporal change of clopidogrel resistance and platelet reactivity and their impact on short term prognosis in patients with acute coronary syndromes
Yazar: ARZU ATEŞ
Danışman: DOÇ. DR. İBRAHİM BAŞARICI
Akdeniz Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kardiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Kardiyoloji = Cardiology
Dizin: Antitrombinler = Antithrombins ; Kan trombositleri = Blood platelets ; Koroner hastalık = Coronary disease ; Prognoz = Prognosis ; Trombosit sayısı = Platelet count

Özet:
Amaç: Antitrombotik tedavi hedeflerinden biri de trombositlerdeki adenozin difosfat reseptörü olan P2Y12 reseptörünün inhibisyonudur. Klopidogrel bir P2Y12 reseptör inhibitörüdür. Yapılan birçok çalışmada akut koroner sendromlarda klopidogrelin aspirinle kombine kullanımının tekrarlayan kardiyovasküler olayları azalttığı gösterilmiştir.Ancak tedavi altında iskemik olayların gözlenmesi ki bu klopidogrel direnci olarak nitelendirilir ciddi bir sorun yaratmaktadır. Klopidogrele direnç zamanla azalabilir veya tedavi stratejilerinde değişiklikle daha fazla trombosit inhibisyonu sağlayarak klopidogrel direncinin üstesinden gelinebilir. Ancak klopidogrel direncinin zamansal değişkenliği henüz tamamen çözülememiştir. Akut koroner sendrom gelişiminde bir diğer önemli nokta aktive trombositlerdir. Aktive trombositler daha büyüktür, granüllerinden prokoagülan madde salgılayarak trombusa eğilimi arttırırlar. Ortalama trombosit hacmi (MPV) trombosit reaktivitesinin bir göstergesidir. Yapılan birçok çalışmada MPV büyüklüğü iskemik olaylarla ilişkilendirilmiştir. Bu çalışmada akut koroner sendromlarda klopidogrel direnci ve trombosit reaktivitesinin zamansal değişkenliği ve kısa dönem prognoza etkisi araştırılmıştır.
Yöntem: Çalışmamız tek merkezli, kesitsel, prospektif, kohort çalışması olarak dizayn edildi. Akut koroner sendrom tanısı ile kliniğimize yatırılan ve dahil edilme kriterlerini taşıyan 90 hasta çalışmaya alındı. Klopidogrel direncini ve MPV değerlendirmek için kan örnekleri klopidogrel yüklemesinden 24 saat sonra alındı. Bir aylık takip süresinin sonunda kan örnekleri aynı yöntemlerle tekrar çalışıldı. Elde edilen sonuçlar bazal ve kontrol değerleri olarak gruplandırıldı ve karşılaştırıldı. Adenozin difosfat ile indüklenen trombosit agregasyonu Multiplate agregometrede arbitrary birimi (AU) olarak değerlendirildi ve klopidogrel direncini değerlendirmede 460 AU kestirim değeri olarak alındı. Ortalama trombosit hacim yüksekliğini tanımlamada ise ortalamanın 1 standart sapma fazlası değer olan 9.3 fl ve üzeri değerler yüksek olarak kabul edildi. Normal dağılıma uygunluk Shapiro Wilk testi ile, ortalamaların farkı Student t testi ve Mann-Whitney U testi ile, kategorik veriler ki kare anlamlılık testi ile incelendi. Bazal ve 1. ay ölçümleri arasındaki uyum Bland-Altmann yöntemi ile incelendi. P değeri 0.05'in altında olan değerler istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
Bulgular: Hastaların yaş ortalaması 57.4 iken ve çoğunluğunu (%83.3) erkek cinsiyet oluşturmaktaydı. Akut koroner sendrom tiplerinden prevelansı en fazla olan STE MI (%53.3) saptandı. Bazalde MPV ortalaması 8.58±0.75 fl iken takipte 8.59±0.71 fl saptandı ve aralarında istatistiksel açıdan anlamlı fark saptanmadı (p: 0.89). Klopidogrel direncini değerlendirmede agregometreden elde edilen AU değerlerinin ortalaması bazalde 274.76±180.9 AU iken 1. ay kontrolde 348.2±175.27 AU saptandı. Klopidogrel direncindeki bu artış istatistiksel olarak anlamlı saptandı (p:0.0001). Bazalde MPV yüksek olan hasta sayısı 13 iken takipte bu sayı 12 idi. Bazalde MPV değerleri yüksek olan bu 13 hastanın 11'nde (%84.6) takipte MPV değerlerinin normalize olduğu saptandı. Ayrıca bazalde klopidogrele dirençli hasta sayısı 11 iken, takipte bu sayının 23'e yükselmesi istatistiksel olarak anlamlıydı (p:0.012). Bland-Altmann yöntemi ile her 2 ölçümün bazalde ve 1. aydaki farklarının dağılımı incelendi. Bazalde ve 1. ay kontrolde MPV değerleri arasında %96.7 oranında, klopidogrel direnci için AU değerleri arasında %94.5 oranında uyum izlendi. 
Sonuç: Çalışmamızda akut koroner sendrom hastalarında bazalde ve AKS sonrası 1 aylık kısa dönem takiplerinde MPV değerleri ve klopidogrel direnci açısından kayda değer önemli değişiklikler saptandı. Bu bulgular klopidogrel direncinin zamansal değişkenliğini belirleyen faktörlerin geniş ölçekli çalışmalarla ortaya konması gerektiğini göstermektedir.

Anahtar kelimeler: Koroner arter hastalığı, akut koroner sendrom, klopidogrel, klopidogrel direnci, ortalama trombosit hacmi, trombosit reaktivitesi

Abstract:
Objectives: Antiagregan and antitrombosit drugs constitute the basis of the treatment of acute coronary syndromes. One of the goals of the antithrombosit therapy is the inhibition of the P2Y12 receptor which is the receptor of adenosine difosfate on platelets. Clopidogrel is a P2Y12 inhibitor. Combination therapy of clopidogrel and aspirin reduce the recurrence of cardiovascular events in acute coronary syndromes. Despite dual antiplatelet therapy occurence of ischemic events create a serious problem which partly can be attributed to the clopidogrel resistance issue. Clopidogrel resistance may degrade over time or changing the therapeutic strategies may overcome the clopidogrel resistance by providing more platelet inhibition. But temporal kinetics of clopidogrel resistance is an unresolved subject yet. Another important point is activated platelets in the development of ACS. Activated platelets are larger, produce more prothrombotic factors and aggregate more easily. Mean platelet volume (MPV) is a surrogate marker of platelet activation. Many studies demonstrated the association between higher MPV and ischemic events. In this study we evaluated the temporal change of clopidogrel resistance and platelet reactivity and their impact on short term prognosis in patients with ACS.
Methods: The study was designed as a single centered, cross-sectional, prospective and cohort study. Ninety patients diagnosed with ACS and fulfilling the inclusion criteries were enrolled the study. Blood samples were drawn for evaluation of MPV and clopidogrel resistance after clopidogrel loading dose within 24 hours at the admission. Blood samples were drawn again at the end of one month follow up period. The results were grouped and compared as the basal and follow up values. The amount of ADP induced platelet aggregation was assessed by Multiplate aggregometer as arbitrary unit (AU), and a cut of value of 460 AU was considered as clopidogrel resistance limit. For defining the elevated MPV values, a cut of value of one standard deviation plus mean MPV value (9.33 fl) was used. Distributional adequacy was assessed by Shapiro Wilk test, the differences of averages were tested by student t test and Mann-Whitney U test, categorical data was assessed by chi square test. Bland-Altmann analysis was applied to reveal consistency of recurrent measurements. P value lower than 0.05 was considered as statistically significant.
Results: The mean age of the patients was 57.4 and the majority of patients were male (83.3%). The most prevalent type of ACS was STE MI (53.3%). The mean value of MPV was 8.58±0.75 fl at the admission, 8.59±0.71 fl at the end of follow up time and this result wasn't significant (p:089). The mean AU value was 254.76±180.9 AU at the admission, 348.2±175.27 AU at the end of follow up time. The increase of clopidogrel resistance was significant (p: 0.0001). The number of patients who had elevated MPV levels was 13 at the admission and was 12 at the end of follow up period. Eleven of these 13 patients (84.6%) who had elevated MPV values at admission had normalized MPV values by the follow up period. Also the number of clopidogrel resistant patients at the admission was 11 and was 23 at the end of follow up time. The increasing number of clopidogrel resistant patients was significant (p:0.012). Differences in the distribution of MPV and AU values were analysed by Bland –Altmann method both at admission and at the end of follow up period. The agreement rate of MPV values was 96.7% and it was 94.5% for measuring clopidogrel resistance by AU values between two different sampling times. 
Conclusion: Our study revealed that in terms of MVP values and clopidogrel resistant patients with acute coronary syndrome experience clinically relevant and important variations during 1 month follow up. These results indicate the need for determinants of the temporal variation of clopidogrel resistance to be proven by large scaled trials


Key words: Coronary artery disease, acute coronary syndrome, clopidogrel, clopidogrel resistance, mean platelet volume, platelet reactivity.