Hesaplamalı sistem biyolojisi yaklaşımı kullanılarak inflamatuvar bağırsak hastalıkları ve kolorektal kanser hastalıklarının ilişkilerinin incelenmesi /
Yazar: MERYEM KEVSER ZELKA
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ TUBA SEVİMOĞLU
Üsküdar Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyomühendislik Ana Bilim Dalı / Biyomühendislik Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2020
Konu: Biyomühendislik = Bioengineering ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine ; Tıbbi Biyoloji = Medical Biology

Özet:
İnflamatuvar bağırsak hastalıkları (IBH), bozuk bağırsak mikrobiyatası, epitel disfonksiyonu ve bozulmuş mukozal bağışıklık ile ilişkili kronik bir inflamatuar durumdur. IBH'nin en ciddi komplikasyonu karsinojenezdir. Tıptaki ilerlemelere rağmen IBH'nin multifaktöriyel ve iki temel formu olan Crohn's hastalığı (CD) ve ülseratif kolit' in patogenezi ve etiyolojisi henüz tam olarak anlaşılamamıştır. CD ağız – anüs arasında gastrointestinal sistemin herhangi bir veya birden fazla bölgesine aynı anda etki edebilen, sıklıkla ileum ve/veya kolonu tutan kronik bir IBD'dir. Ülseratif kolit (UC) ise kesin nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte; bağışıklık sisteminin sağlıklı dokulara saldırması sonucu oluştuğu düşünülen, düzenli yayılım gösteren bir inflamatuvar bağırsak hastalığıdır. Kolorektal kanser (CRC); erken tanı ile tedavisinin olmasına karşın mortalite ile sonuçlanma oranı en yüksek kanser türlerinden biridir. CRC, kolon, rektum veya apandiste görülür. CRC, hem erkekler hem de kadınlar arasında en sık teşhis edilen kanserlerdendir. UC'nin en önemli sonuçlarından bir tanesi CRC gelişmesidir.
Bu çalışma bağırsakla ilişkili kolorektal kanser, UC ve CD hatalıklarının ortak genetik mekanizması çıkarılması amacıyla yapılmıştır. Bu bağlamda seçilen hastalıkların 10 adet ham veri setleri Gene Expression Omnibus'tan elde edilerek her veri setinin istatistiksel analizi gerçekleştirilmiştir. Analiz sonucunda aşağı ve yukarı düzenlenmiş olan genleri ve daha sonra bu genlerin transkripsiyon faktörleri belirlenmiştir. Seçilen hastalıklar ile ilintili protein - protein etkileşimleri ve gen - raportör metabolit ilişkisi ortaya çıkarılmış ve son olarak raportör metabolit - bağırsak mikrobiyatası ilişkisi bulunmuştur.
Bu çalışmanın sonucunda seçilen bağırsak hastalıklarının ortak genleri, transkripsiyon faktörleri, raportör metabolitleri, metabolik yolakları ve ilintili insan bağırsak mikrobiyatası ortaya çıkarılmış olup aynı zamanda bu hastalıkların protein etkileşim ağları oluşturulup merkezi proteinleri belirlenmiştir. Yapılan bu hesaplamalı çalışma ile bağırsak ile ilgili bu üç hastalığın genetik ve metabolik seviyelerde ortak mekanizması ortaya çıkarılmış olup gelecekte yapılacak olan deneysel çalışmalarla desteklenip ileride geliştirilebilecek kişiye özel ilaç tasarımı için çok önemli bulgular elde edilmiştir.

Anahtar Kelimeler: İnflamatuvar Bağırsak Hastalıkları, Kolorektal Kanser, Ülseratif Kolit, Crohn's hastalığı

Abstract:
Inflammatory bowel disease (IBD) is a chronic inflammatory condition associated with impaired intestinal microbiota, epithelial dysfunction, and impaired mucosal immunity. The most serious complication of prolonged IBD is carcinogenesis, which is the main cause of death in IBD patients. Despite advances in medicine, the pathogenesis and etiology of Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC), which are multifactorial and two basic forms of IBD, are not yet fully understood. CD is a chronic IBD that can affect any one or more parts of the gastrointestinal system between the mouth and anus at the same time, often involving the ileum and / or colon. UC, on the other hand, although the exact cause is not known; It is an IBD that spreads regularly and is thought to be caused by the immune system attacking healthy tissues. Colorectal cancer (CRC); although it is treated with early diagnosis, it is one of the cancer types with the highest mortality rate. CRC, commonly known as bowel cancer, occurs in the colon, rectum or appendix. CRC is one of the most frequently diagnosed cancers among both men and women. One of the most important consequences of UC is the development of CRC.
This study was carried out to reveal the common genetic mechanism of intestinal-related colorectal cancer, UC and CD errors. In this context, 10 raw data sets of selected diseases were obtained from Gene Expression Omnibus and statistical analysis of each data set was performed. As a result of the analysis, the genes that were up and down and then the transcription factors of these genes were determined. Protein - protein interactions and gene - reporter metabolite relationship associated with selected diseases were revealed and finally, the reporter metabolite - intestinal microbiota relationship was found.
As a result of this study, common genes, transcription factors, reporter metabolites, metabolic pathways and related human intestinal microbiota of selected intestinal diseases were revealed, and at the same time, protein interaction networks of these diseases were formed and their central proteins were determined. With this computational study, the common mechanism of these three intestinal diseases at genetic and metabolic levels was revealed, and very important findings were obtained for personalized drug design that can be developed in the future by supporting experimental studies.

Key Words: Inflammatory Bowel Diseases, Colorectal Cancer, Ulcerative Colitis, Crohn's Disease