Polikistik over sendromlu hastalarda oral kontraseptif - anti-androjen kullanımı ve kardiyo-metabolik risk
The use of oral contraceptives-antiandrogens and cardiometabolic risk in polycystic ovary syndrome
Yazar: AYLA HARMANCI
Danışman: DOÇ. DR. OKAN BÜLENT YILDIZ
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2008
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases
Dizin: C reaktif protein = C reactive protein ; Kardiyovasküler hastalıklar = Cardiovascular diseases ; Polikistik over sendromu = Polycystic ovary syndrome

Özet:
Harmancı, A., Polikistik Over Sendromlu Hastalarda Oral Kontraseptif ? Anti-androjen Kullanımı ve Kardiyometabolik Risk. Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları ? Endokrinoloji Yan Dal Tezi, Ankara 2008. Polikistik over sendromu (PKOS); androjen artışı, ovulatuvar fonksiyon bozukluğu ve polikistik overler ile karakterize, karmaşık ve oldukça yaygın olarak görülen bir bozukluktur. Oral kontraseptif (OK) ilaçlar ve anti-androjenler PKOS'un uzun dönem tedavisinde yaygın olarak kullanılmakta olan ilaçlardır. Bununla birlikte OK'lerin olası kardiyometabolik yan etkileri, kullanımları ile ilgili bazı endişelerin ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Ethinyl estradiol-drospirenon (EE/DRSP) kombinasyonu, yeni bir düşük doz OK'dir. Mevcut sınırlı bilgiler, bu yeni OK'in PKOS tedavisinde tek başına ya da bu sendromun tedavisinde kullanımına izin verilmiş olan diğer ilaçlarla birlikte kullanılabileceğini desteklemektedir. Bu çalışmanın amacı anti-androjen tedavi ile birlikte OK kullanımının, PKOS'lu hastalardaki kardiyometabolik risk üzerine olan etkilerinin değerlendirilmesidir. Bu amaçla çalışmaya 23 normal glukoz toleranslı, obez olmayan, PKOS'lu hasta (yaş: 22,2 ± 3,5 y, VKİ: 21,9 ± 3.0 kg/m2) ve 23 yaş ve VKİ eşleştirilmiş sağlıklı kontrol alındı. PKOS tanısı 2003 Rotterdam kriterlerine uygun olarak konuldu. Hastaların tümünde hiperandrojenizm ve kronik oligo-anovulasyon ve %87'sinde ultrasonografik olarak polikistik over görünümü mevcuttu. Kontrol grubundaki katılımcıların hiçbirisinde polikistik over görünümü yoktu. Hastalara 6 ay boyunca EE/DRSP (30 µg/3mg) ile spironolakton (100mg/gün) tedavisi verildi. Tüm katılımcıların yüksek duyarlılıklı CRP (hs-CRP) ve homosistein (hcy) düzeyleri ile total kolesterol, trigliserid, HDL, LDL ve VLDL düzeylerini içeren lipid profilleri ölçüldü ve hepsine standart 75 gram oral glukoz tolerans testi yapıldı. Tüm bu testler hasta grubunda, tedavi sonrasında tekrar edildi. Çalışmanın sonucunda bazal hs-CRP, hcy ve lipid düzeyleri PKOS ve kontrol gruplarında benzer bulundu. EE-DRSP ile spironolakton kombine tedavisi lipid düzeylerinde anlamlı bir değişiklik ortaya çıkarmazken, hem hs-CRP hem de hcy düzeylerini arttırdı (sırasıyla 0.50 ± 0.28'ye karşılık 1,5 ± 1.3 mg/dl, p<0.005 ve 13.1 ± 5.2'ye karşılık 17.6 ± 5.3 µmol/l, p=0.001). Tedaviyle hastaların VKİ ve bel/kalça oranlarında değişiklik olmazken, modifiye Ferriman-Gallwey hirsutizm skorları belirgin olarak iyileşti (9.1 ± 4.2'ye karşılık 6.2 ± 3.4, p=0.001) Hastaların hiçbirisinde glukoz toleransı bozulmadı. Testosteron ve serbest androjen indeksi (FAI) düzeyleri tedaviyle belirgin olarak iyileşti (sırasıyla 88.9 ± 46.2'ye karşılık 47.8 ± 20.3 ng/dl, p=0.003 ve 10.5 ± 7.4'e karşılık 1.1 ± 0.8, p<0.001). Bu sonuçlar göstermiştir ki, 6 ay boyunca EE-DRSP'un spironolakton ile beraber kullanımı, obez olmayan PKOS'lu hastalarda, adipozite, glukoz toleransı ya da lipid profilleri üzerinde herhangi bir olumsuz etkiye yol açmaksızın hastaların yüksek androjen düzeylerini iyileştirmektedir. Bununla beraber bu kombinasyon başlangıçta normal olan hs-CRP ve hcy düzeylerini arttırmıştır. Bu biyobelirteçlerin kardiyovasküler hastalık gelişimiyle kuvvetli ilişkilerinin olduğu kabul edilirse PKOS'da bu tedavinin güvenlik profilinin değerlendirilmesi için uzun dönem çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Harmancı, A., The use of oral contraceptives-antiandrogens and cardiovascular risk in polycystic ovary syndrome. Hacettepe University Faculty of Medicine, Department of Endocrinology and Metabolism-Thesis in Endocrinology and Metabolism, Ankara 2008. Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a common and complex disorder characterized by androgen excess, ovulatory dysfunction and polycystic ovaries. Oral contraceptive pills (OCPs) and anti-androgens are commonly used in the long-term management of PCOS. Potential adverse cardiometabolic effects of OCPs represent a major concern. Limited available data in PCOS suggest that the new low-dose OCP, ethinyl estradiol-drospirenone (EE-DRSP), alone or in combination with other agents is promising for the treatment of the syndrome. We sought to determine the effects of OCP plus anti-androgen therapy on cardiometabolic risk of PCOS. Twenty three normal glucose tolerant, lean PCOS patients (age: 22,2 ± 3,5 y, BMI: 21,9 ± 3,0 kg/m2), and twenty three age- and BMI-matched healthy controls were included in the study. PCOS diagnosis was based on the 2003 Rotterdam criteria. All patients had hyperandrogenism and chronic oligo-anovulation and 87% had polycystic ovaries on US. None of the controls had polycystic ovaries. Patients received EE-DRSP (3mg/30 ?g) plus spironolactone (100 mg/d) for 6 months. High sensitivity CRP (hsCRP), homocysteine (hcy), lipid profile including total cholesterol, triglyceride, high density lipoprotein, low density lipoprotein, and very low density lipoprotein levels were obtained and a standard 75g 2h oral glucose tolerance test was performed before and after treatment in patients and at baseline in controls. Baseline hsCRP, hcy and lipid levels were similar between the PCOS and control groups. EE-DRSP plus spironolactone therapy increased both hsCRP and hcy (0.50±0.28 vs 1.5±1.3 mg/L, p<0.005; and 13.1±5.2 vs 17.6±5.3 ?mol/L, p=0.001 respectively) without any significant change in lipid levels. There was no change in BMI or waist-to-hip ratio. None of the patients developed any degree of glucose intolerance. Modified Ferriman-Gallwey hirsutism scores, testosterone levels and FAI improved significantly after treatment (9,1±4,2 vs 6,2±3,4, p=0.001; 88,9 ± 46,2 vs 47,8 ± 20,3 ng/dL, p=0.003 and 10,5 ± 7,4 vs. 1,1 ± 0,8, p<0.001 respectively). EE-DRSP plus spironolactone therapy in 6 months improves androgen excess in lean PCOS women without any adverse effects on adiposity, glucose tolerance status, or lipid profile. However, this combination increases hsCRP and Hcy levels that are normal at baseline. Considering that these biomarkers have been strongly linked to the development of cardiovascular disease, long-term studies are needed to assess the overall safety profile of this treatment in PCOS.