Melatoninin metabolik sendrom modeli oluşturulmuş sıçanlarda kardiyak iyon kanalları üzerine etkileri
Effects of melatonin on cardiac ion channels in rats with metabolic syndrome
Yazar: MEHMET AKİF OVALI
Danışman: PROF. DR. SELMA ARZU VARDAR
Trakya Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Fizyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2020
Konu: Fizyoloji = Physiology
Dizin: Ekokardiyografi = Echocardiography ; Kalp = Heart ; Melatonin = Melatonin ; Melatonin = Melatonin ; Metabolik sendrom = Metabolic syndrome ; Metabolik sendrom = Metabolic syndrome ; Potasyum kanalları = Potassium channels ; Sıçanlar = Rats ; İyon kanalları = Ion channels

Özet:
Günümüzde prevelansı giderek artmakta olan metabolik sendrom ciddi bir halk sağlığı sorunu haline gelmiştir. Çalışmamızda melatoninin metabolik sendrom kan parametreleri ile kardiyak aksiyon potansiyeli oluşumu faz 3 evresinde etkin K+ iyon kanallarının ekspresyon seviyeleri ve EKG'de QT intervali üzerine etkilerini belirlemeyi hedefledik.
  Çalışmamızda Sprague-Dawley ırkı erişkin 32 adet sıçan kullandık. Sıçanlar her grupta 8 adet sıçan olacak şekilde 4 farklı gruba ayrıldı. Deney grupları kontrol, kontrol+melatonin, metabolik sendrom ve metabolik sendrom+melatonin şeklinde dizayn edildi. Metabolik sendrom oluşturulması hedeflenen sıçanların içme sularına günlük 200 g/lt dozunda taze olarak hazırlanan fruktoz eklendi. Çalışmanın son iki haftasında belirlenen gruplara 20 mg/kg/gün dozunda günlük taze hazırlanan melatonin oral gavaj yoluyla verildi. Çalışmanın ilk günü, 6. haftası ve 8. haftası olmak üzere üç farklı zamanda sıçanlardan kan basıncı ölçümü ve EKG kayıtları alındı. Çalışmanın 8. haftasının sonunda tüm sıçanlardan kan ve sol ventrikül doku eldesi yapıldı.
Çalışmamızda metabolik sendrom oluşturulan sıçanlarda kontrol grubuna kıyasla insülin direnci, hiperglisemi, dislipidemi ve kan basıncı artışı geliştiğini gözlemledik (p<0,05). Melatonin verdiğimiz sıçanlarda metabolik sendromlu sıçanlara kıyasla yukarıda belirtilen değişikliklerin gerilediğini belirledik (p<0,05). Metabolik sendromda EKG'de QT süresinde uzama, kardiyak Kv11.1 ve Kv7 kanallarını kodlayan genlerin ekspresyon seviyelerinde istatistiksel anlamlı değişimler gerçekleştiğini belirledik (p<0,05). Melatonin verilen sıçanlarda QT süresi ile Kv11.1 ve Kv7 kanallarını kodlayan genlerin ekspresyonlarında metabolik sendromun neden olduğu değişimlerin tam tersi etkiler görüldü. 
Tüm bu bulgular değerlendirildiğinde metabolik sendrom modeli oluşturulan sıçanlarda melatoninin uzamış QT süresini kısaltarak ventrikül repolarizasyonunda olumlu etki gösterdiği ve bu etkiyi kardiyak aksiyon potansiyelinin repolarizasyon fazında etkin K+ kanallarını kodlayan KCNH2 ve KCNQ gen ailesi üzerinden oluşturduğu belirlenmiştir.

Abstract:
The metabolic syndrome prevalence is increasing and has become a serious public health problem. In our study, we aimed to determine the effects of melatonin on blood parameters in metabolic syndrome and expression levels of K+ ion channels, which have an essential role in the phase 3 of cardiac action potential formation, and the QT interval in ECG.
We used 32 adult Sprague-Dawley rats in our study. The rats were divided into 4 distinct groups as 8 rats in each group. The experimental groups were designed as control, control + melatonin, metabolic syndrome and metabolic syndrome + melatonin. Freshly prepared fructose at a daily dose of 200 g/lt was added to the drinking water of rats whose metabolic syndrome was targeted. In the last two weeks of the study, freshly prepared melatonin at a dose of 20 mg/kg/day was administered via oral gavage. Blood pressure measurements and ECG recordings were taken from rats at three different times: the first day, 6th week and 8th week of the study. At the end of the 8th week of the study, blood and left ventricular tissue were harvested from all rats. 
In our study, we observed that insulin resistance, hyperglycemia, dyslipidemia and blood pressure increasing developed in rats with metabolic syndrome compared to the control group (p<0.05). We found that the above-mentioned alterations regressed in rats given melatonin compared to rats with metabolic syndrome (p<0.05). We determined that in metabolic syndrome, prolonged QT interval on ECG and statistically significant changes occurred in the expression levels of genes encoding cardiac Kv11.1 and Kv7 channels 
 (p<0.05). In rats given melatonin, the opposite effects of the changes caused by metabolic syndrome were determined in the expression of the genes encoding the Kv11.1 and Kv7 channels and the QT duration.
All these findings were evaluated and it was concluded that melatonin had ameliorative effect on ventricular repolarization by shortening the prolonged QT duration in rats with the metabolic syndrome model, and this effect was generated by the KCNH2 and KCNQ gene family, which encode essential K+ channels in the repolarization phase of the cardiac action potential.