Glukokortikoid reseptör genine (nr3c1) ait n363sve bclı polimorfizmleri ile çocukluk çağı akutlenfoblastik lösemi tedavisi sırasında izlenensteroid yan etkileri arasındaki ilişki /
Yazar: MERİÇ KAYMAK CİHAN
Danışman: PROF. DR. LALE OLCAY
Sağlık Bakanlığı / Dr. Abdurrahman Yurtaslan Ankara Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Çocuk Hematolojisi Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2014
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Çocukluk çağı akut lenfoblastik lösemisinde (ALL), glukokortikoidler (GC)
tedavinin ana yapı taşını oluşturmaktadırlar. Modern kemoterapi ile çocukluk çağı
ALL'sinde hastalıksız sağ kalım %80'lere ulaşmakla beraber, yoğun kemoterapi
sonrasında önemli yan etkiler görülebilmektedir. Özellikle, tedavide yoğun olarak
kullanılan GC'lere bağlı yan etkiler azımsanmayacak düzeydedir. Bunlar zaman
zaman ciddi ve hayatı tehdit eden boyutlarda olabilmektedir. GC'lerin, tüm
hastalarda aynı dozun kullanılmasına rağmen, yalnızca bazılarında, ağırlıklı olan yan
etki farklı olacak şekilde etki etmesi (bazılarında hipertansiyon ve hiperglisemi,
bazılarında aseptik nekroz, bazılarında miyopati, depresyon ön planda olacak
şekilde) dikkatlerimizi, hastaları GC'lerin yan etkilerine karşı duyarlı kılan kalıtsal
özellikler üzerine çekmiştir. Günümüzde, incelenmesi tamamlanmış olan
glukokortikoid reseptör (GR) genine (NR3C1) ait polimorfizmlerin (N363S ve
BCLI), GC'lere olan duyarlılığı arttırdığı, bu nedenle bu polimorfizmlerin GC'lerin
yan etkilerinin ağırlığını belirlediği gösterilmiştir. Bu çalışma ile çocukluk çağı ALL
tedavisinde GC'lere bağlı yan etkiler ile bu iki polimorfizm arasındaki ilişkinin
belirlenmesi amaçlanmıştır. Çalışmaya Dr. Abdurrahman Yurtaslan Ankara Onkoloji
Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Hematoloji Bölümü'nde 2000–2012 yılları
arasında ALL tanısı almış olup, 14'ü St Jude TXIII ve 35'i TRALL BFM 2000
protokolü ile tedavi edilmiş olan 49 çocuk hasta, alındı. Kontrol grubu, hastanemiz
Çocuk Hematoloji polikliniğine 2011–2012 yılları arasında başvuran ve tanıları
benign hematolojik hastalıklar (immün trombositopeni purpura, demir ve vitamin
B12 eksikliği, von Willebrand hastalığı) ve akut enfeksiyonlar (tonsilit, idrar yolu
enfeksiyonu, grip) olan 46 çocuktan oluşturuldu. Kontrol ve hasta grubuna ait GR
gen polimorfizmleri (N363S ve BclI) Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi
Genetik Bölümü'nde çalışıldı. Hastaların indüksiyon ve reindüksiyon tedavileri sırasında hastanede yattıkları döneme ait dosya ve hemşire gözlemleri geriye dönük
olarak tarandı ve steroide bağlı yan etkileri NCI'ın "Advers etkiler için ortak
terminoloji kriterleri" (CTCAE version 4,0), kullanılarak derecelendirilip hazırlanan
çizelgelere kaydedildi.
Hasta ve kontrol grupları arasında yaş, cinsiyet dağılımı açısından fark
bulunmadı. Hasta ve kontrol gruplarında N363S polimorfizmi tespit edilmedi. Hasta
ve kontrol grubu arasında, BclI alel taşıyıcılığı açısından fark bulunmadı. Kontrol ve
hasta grupları arasında BclI genotiplerinin dağılımı açısından fark yoktu.
Akut lenfoblastik lösemi'li hasta grubunda indüksiyon sırasında ve sonunda
dispeptik yakınmaların sıklığı, genotipi CG olan hasta grubunda CC olan gruba göre
anlamlı biçimde fazla idi (p=0,018). Hasta grubunda, indüksiyon sonunda depresif
semptomlar, CG genotipinde olanlarda, CC ve GG grubuna göre daha fazla
izlenirken aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. Hasta grubunda
osteoporoz, indüksiyon sonunda, CG ve GG olan hastalarda CC olan hastalara göre
daha fazla görüldü ancak arada istatiksel olarak anlamlı sonuç bulunmadı.
İndüksiyon sırasında ve sonunda dispeptik yakınmalar polimorfizm olan grupta
(CG+GG olan grupta) normal olan gruba göre (CC) daha fazla gözlenirken, aradaki
fark istatistiksel olarak anlamlı tespit edilmedi. İndüksiyon sırasında ve sonunda
depresif semptomlar, polimorfizm olan grupta (CG+GG olan grupta) normal olan
gruba göre (CC olan gruba göre) anlamlı biçimde daha fazla gözlendi (p=0,031).
İndüksiyon sonunda osteoporoz, polimorfizm olan grupta (CG+GG olan grupta) daha
fazla gözlendi ancak CC genotipli olan grupla aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı
tespit edilmedi.
Akut lenfoblastik lösemi'li hasta grubunda, reindüksiyon sırasında ve
sonunda görülen yan etkilerin BclI genotipleri ile ilişkisi incelendiğinde Cushing
benzeri tablo, dispeptik yakınmalar ve depresif semptomların görülme sıklığı CG
olanlarda CC olanlara göre istatistiksel olarak anlamlı biçimde artmış bulundu
(sırasıyla p değerleri=0,043; 0,008; 0,011). Reindüksiyon sonunda GG olan 5
hastanın hepsinde osteopeni-osteoporoz görüldü. CC grubu ile aradaki fark
istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. Reindüksiyon sırasında ve sonunda sinüs
taşikardisi gözlenen 5 hastanın hepsi CG genotipindeydi ve genotiplere göre karşılaştırma yapıldığında istatistiksel olarak anlamlı sonuç bulunmadı.
Reindüksiyon sonunda Cushingoid değişiklikler, depresif semptomlar ve dispeptik
yakınmalar polimorfizm olan grupta (CG+GG) normal gruba göre (CC) anlamlı
biçimde daha fazla gözlendi (sırasıyla p=0,041; 0,016; 0,040).
Sonuç olarak, bu çalışmada, BclI polimorfizminin, ALL tedavisi alan
hastalardaki steroid duyarlılığını arttırdığı (Cushingoid benzeri tablo ile pozitif ilişki)
ve yan etki olarak depresif semptomlar ile dispeptik yakınmaların bu polimorfizmi
taşıyanlarda daha sık olduğu saptandı. Ancak steroid duyarlılığını artıran
polimorfizmlerden N363S ve BclI 'in çocukluk çağı ALL tedavisinde yönlendirici
olabilmesi için daha geniş serili çalışmalara ihtiyaç olduğu düşünüldü.
Anahtar Kelimeler: Çocukluk çağı ALL, GR gen polimorfizmi, N363S, BclI, yan etki

Abstract:
MATERIALS AND METHODS:
N363S and BclI polymorphisms were analyzed in 49 patients with ALL treated between 2000 and 2012. The control group consisted of 46 patients with benign disorders. The side effects of GCs noted during the induction and reinduction periods were evaluated retrospectively according to the National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0.

RESULTS:
The BclI allele and genotype frequencies were found similar in the two groups. No N363S polymorphism was detected in either of the groups. During induction, dyspepsia was found more frequently in the CG than in the CC (wild-type) genotype (36.4% vs. 5.3%, p=0.018) and depression symptoms more frequent in patients with the G allele (CG+GG) than the CC genotype (39.3% vs. 10.5%, p=0.031). During reinduction, Cushingoid changes, dyspepsia, and depression symptoms were more frequent in patients with the G allele (CG+GG) than in patients with the CC genotype (48.1% vs. 17.6%, p=0.041; 29.6% vs. 0.0%, p=0.016; 40.7% vs. 11.8%, p=0.040, respectively).

CONCLUSION:
In our study, patients with the BclI polymorphism were found to have developed more frequent side effects. We think that the BclI polymorphism should be considered while designing individualized therapies in childhood ALL.