RNF152 geninin oral kavite malin tümörlü ve premalin lezyonlu hastalarda epigenetik biyomarker potansiyelinin incelenmesi
Investigation of the epigenetic biomarker potential of the RNF152 gene in patients with oral cavity malignant tumors and premalignant lesions. İstanbul University
Yazar: MADONA GJONA
Danışman: PROF. DR. SEMRA DEMOKAN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Temel Onkoloji Ana Bilim Dalı / Deneysel ve Moleküler Onkoloji Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Moleküler Tıp = Molecular Medicine
Dizin: Ağız = Mouth ; Ağız mukozası = Mouth mucosa ; Ağız neoplazmları = Mouth neoplasms ; Biyobelirteçler = Biomarkers ; Biyobelirteçler-tümör = Biomarkers-tumor ; Epigenetik = Epigenetic ; Genler = Genes ; Karsinoma-yassı hücreli = Carcinoma-squamous cell

Özet:
Oral skuamöz hücreli karsinom (OSCC), dünyada yıllık gözlenen baş-boyun kanser (HNC) vakalarının %30'unu, oral kanserlerin ise %95'ini oluşturmaktadır Oral kavitenin premalin lezyonları (OPML), farklı oranlarda malin transformasyon riski olan lezyonlardır. OPML geç evrelerde, şiddetli displaziye ve karsinoma in situ ve/veya skuamöz hücreli karsinomlara dönüşme risk sebebiyle erken tanı oldukça önemlidir.. Birçok kanser türünde tümör baskılayıcı genlerin promoter bölgelerindeki, DNA metilasyonu söz konusu genlerin görevini yerine getiremediği gösterilmiştir. Poage ve arkadaşlarının 2011 yılında 'Global Hypomethylation Identifies Loci Targeted for Hypermethylation in Head and Neck Cancer' yaptığı bir çalışmadaki baş-boyun kanserli hastalarda tümör ile eşlenik normal dokulardaki ekspresyon ve metilasyon array verilerine göre bu alanda çalışılabilecek genlerinin CpG adacıklarını de hesaplayarak yayınlandı. Ring Finger Protein 152 (RNF152) geninin Spearsman's p=0, 02916832 değerinde olduğunu belirtilip çalışabilecek genler arasında yer almaktadır (Poage ve diğerleri, 2011). Yaptığımız çalışma sonucunda: 30 OSCC olarak teşhis edilen hastalarından alınan tümör dokularında, eşlenik normal dokuya kıyasla RNF152 geninin ekspresyon seviyesinde %40'ında artma, ekspresyon seviyesindeki %33'ünde azalma ve tümör önneklerin %37'sinde tümör örneğinde metillendiğini tespit edildi. 30 OPML olarak teşhis edilen hastalarından ise alınan tümör dokularında, eşlenik normal dokuya kıyasla RNF152 geninin ekspresyon seviyelerinde %37'sinde artma, RNF152 ekspresyon seviyeslerinde %30'unda azalma gözlenirken, %70'inde tümör örneğinde metillendiğini tespit edildi. Biyomarker potansyelini değerlendirirken elde edilen sonuçlar doğrultusunda, OPML şüphesi olan hastalarda hiç doku biyopsi alınmadan, sadece hastanın kanından ve tükürüğünden RNF152 geninin metilasyon seviyelerini inceleyerek, OPML hastalar için diagnostik biyomarker olarak kullanılabilir. Ayrıca evre 1 OSCC hastalarında hipermetilasyonun ileri evre hastalara göre daha fazla olduğu gözlenmiştir. Çalışmamızda RNF152 geninin OPML hastalarında gözlenen yüksek metilasyon oranlarının OPML'in erken tanısında ve OPML'in OSCC'ye malin tranformasyon riskini tespit etmede potansiyel bir biyomarker olabileceği gösterilmiştir.
Anahtar Kelimeler: Ekspresyon, Metilasyon, OPML, OSCC, Epigenetik Biyomarker, RNF152 geni
Bu çalışma, İstanbul Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafından desteklenmiştir. Proje No: TYL-2021-37871.

Abstract:
Oral squamous cell carcinoma (OSCC) accounts for 30% of head and neck cancer (HNC) cases per year and 95% of oral cancers in the world. Premalignant lesions of the oral cavity (OPML) are lesions with risk of malignant transformation at different rates. Early diagnosis of precancerous lesions is very important because of the high risk of transformation into carcinoma in situ and/or squamous cell carcinoma in later stages. It has been shown that, in many cancer types, tumor suppressor genes fail to function due to DNA methylation in the promoter regions of these genes. In many cancer types, global hypomethylation observed in oncogenes and/or hypermethylation observed in the promoter region of tumor suppressor genes are known to change gene expression. DNA methylation is one of the important epigenetic mechanisms involved in the malignant transformation of OPMLs and OSCC carcinogenesis. In the 2011 year, a study conducted by Poage et al. 'Global Hypomethylation Identifies Loci Targeted for Hypermethylation in Head and Neck Cancer' according to the expression and methylation array data in tumor-associated normal tissues in head and neck cancer patients it was published a list of genes that can be studied in this field, by calculating their CpG islands. It was stated that the Ring Finger Protein 152 (RNF152) gene has Spearsman's p=0,02916832 value and is among the genes that can be work with.  As a result of our study: In tumor tissues taken from 30 patients diagnosed as OSCC, the expression level of the RNF152 gene increased by %40, the expression level decreased in %33 and %37 compared to the conjugated normal tissue.  It was found that methylation was observed on % 37 tumor samples. In tumor tissues taken from 30 patients diagnosed as OPML, %37 increase in the expression levels of the RNF152 gene, 30% decrease in RNF152 expression levels were observed, compared to the conjugated normal tissue. It was determined that %/70 of the tumor samples were methylated. In line with the results obtained while evaluating the biomarker potential, it can be used as a diagnostic biomarker for OPML patients by examining the methylation level of the RNF152 gene only from the patient's blood and saliva, without taking any tissue biopsy in patients with suspected OPML. In addition, it was observed that hypermethylation was more common in stage 1 OSCC patients than in advanced stage patients. In our study, it has been shown that the high methylation rates of the RNF152 gene observed in OPML patients may be a potential biomarker in the early diagnosis of OPML and in detecting the risk of malignant transformation of OPML to OSCC.
Key Words: Expression, Methylation, OPML, OSCCC, Epigenetic Biomarker, RNF152
The present work was supported by the Research Fund of Istanbul University. Project No. 2021-37871.