Lokal diklofenak sodyum uygulamasının ototoksik ve nörotoksik etkisinin incelenmesi
Investigation of the autotoxic and neurotoxic effect of local diclofenac sodium administration
Yazar: HALİL ELDEN
Danışman: DOÇ. DR. AHMET KARA
Sakarya Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kulak Burun Boğaz ve Baş-Boyun Cerrahisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Kulak Burun ve Boğaz = Otorhinolaryngology (Ear-Nose-Throat)
Dizin: Diklofenak sodyum = Diclofenac sodium ; Distorsiyon = Distortion ; Nörotoksinler = Neurotoxins ; Otoakustik emisyonlar = Otoacoustic emissions ; Ototoksisite = Ototoxicity ; Uyarılmış potansiyeller-işitsel-beyin sapı = Evoked potentials-auditory-brain stem

Özet:
GİRİŞ VE AMAÇ: Diklofenak sodyum non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar grubundandır ve anti-inflamatuar, analjezik ve antipiretik etkileri bulunur. Bu çalışmayla kolestatoma üzerine sitotoksik etkisi gösterilen diklofenak sodyumun orta kulağa uygulamasının ototoksik ve nörotoksik etkisinin araştırılması amaçlanmıştır.
GEREÇ VE YÖNTEM: Denekler ototoksisite değerlendirilmesi için serum fizyolojik uygulanan grup (negatif kontrol), diklofenak sodyum uygulanan grup (deney grubu), gentamisin uygulanan grup (pozitif kontrol) olmak üzere üçe ayrıldı. Ototoksisite, distorsiyon ürünü otoakustik emisyon ve işitsel beyin sapı cevabı ölçümleri kullanılarak ve histopatolojik inceleme ile değerlendirildi. Nörotoksisite değerlendirmesinde ise denekler serum fizyolojik grubu (negatif kontrol) ve diklofenak sodyum grubu(deney grubu) olarak ikiye ayrıldı. Nörotoksisite açısıdan denekler fonksiyonel ve histopatolojik olarak değerlendirildi.
BULGULAR: Distorsiyon ürünü otoakustik emisyon testlerinde preoperatif ölçümlerde üç grup arasında anlamlı fark bulunmadı (p0.05).  Postoperatif 3. gün ölçümünde üç grup arasında anlamlı fark varken (p<0.05)  posthoc analizde ikili karşılaştırmalarda diklofenak ve gentamisin grubu arasında anlamlı fark bulunmadı (p0.05). Postoperatif 28. gün karşılaştırmasında üç grup arasında anlamlı fark bulundu (p<0.05). İşitsel beyin sapı cevabı ölçümlerinde diklofenak ve gentamisin grubunda zamanla eşikte anlamlı yükselme görülürken (p<0.05) serum fizyolojik grubunda anlamlı değişim görülmedi (p0.05). Ototoksisitenin histolojik analizinde sitoplazik vakuolizasyon, hücresel dejenerasyon, dilatasyon derecesi gentamisin grubunda diklofenak sodyum grubuna göre daha fazla bulundu (p<0.05). Apoptotik hücre ve nöral dejenerasyon skorunda gruplar arasında istatistiksel anlamlı fark izlendi (p<0.05). Nörotoksisitenin fonksiyonel ve histolojik analizinde ise iki grup arasında anlamlı fark yoktu (p0.05).
SONUÇ: Çalışmamız verileri değerlendirildiğinde saf diklofenak sodyumun orta kulağa lokal uygulamasının ototoksik etkisi gösterilse de, nörotoksik etkisi olmadığı bulunmuştur. Kolesteatom dokusuna sitotoksik etkisi bilinen bu molekülün özellikle kullanılabilir işitmesi olmayan veya işitmesi feda edilebilecek olan ileri kolesteatom olgularda destekleyici tedavi olarak kullanılabileceği düşünülebilir. 
Anahtar Sözcükler: Diklofenak sodyum; distorsiyon ürünü otoakustik emisyon;  işitsel beyin sapı cevabı; nörotoksisite; ototoksisite.

Abstract:
INTRODUCTION AND OBJECTIVE: Diclofenac Sodium belongs to the non-steroidal anti-inflammatory drugs group and has anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects. With this study, it is aimed to investigate the ototoxic and neurotoxic effect of intratympanic application of diclofenac sodium, which has been shown the cytotoxic effect of it on cholesteatoma tissue..
MATERIALS AND METHODS: Subjects were divided into three groups as saline (negative control), diclofenac sodium (study group), gentamicin (positive control) for ototoxicity evaluation. Ototoxicity was evaluated using distortion product otoacoustic emission (DPOAE), auditory brainstem response (ABR) measurements, and histological analysis. For the evaluation of neurotoxicity, subjects were divided into two groups as saline (negative control) and diclofenac sodium (experimental group). Neurotoxicity was evaluated by functional and histological analysis. 
RESULTS: In the DPOAE measurements, there was no significant difference between the three groups in preoperatiferative measurements (p0.05).   While there was a significant difference between the three groups (p<0.05) in the postoperative 3rd day measurement. There was no significant difference between the diclofenac and gentamicin groups in the paired comparisons in the posthoc analysis (p0.05). In the postoperative 28th day comparison, there was a significant difference between the three groups (p <0.05). In the ABR measurements, there was a significant increase in threshold in the diclofenac and gentamicin groups (p <0.05) However no significant change was observed in the saline group (p0.05). In histological analysis of ototoxicity, cytoplasmic vacuolizations, cellular degeneration, and degree of dilatation were found to be higher in the gentamicin group compared to the diclofenac sodium group (p <0.05). A significant difference was found between each group in the apoptotic cell and neural degeneration scores (p <0.05). In the histological analysis of neurotoxicity, there was no significant difference between the two groups (p0.05). 
CONCLUSION: Diclofenac sodium has been shown to have an ototoxic effect in its local application into the middle ear, but it has not a neurotoxic effect. This molecule, which has a known cytotoxic effect on cholesteatoma tissue, can be considered to be used as supportive treatment, especially in advanced cholesteatoma cases without usable hearing or whose hearing may be sacrificed. 
Keywords: Diclofenac Sodium; Distortion Product Otoacoustic Emission; Auditory Brainstem Response; Neurotoxicity; Ototoxicity