Tip 2 diyabetes mellitus hastalarında sodyum glukoz co-transporter 2 inhibitörlerinin sirkadiyen kan basıncı ritmine etkisi
The effect of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors on circadian blood pressure rhythm in TYPE 2 diabetes mellitus patients
Yazar: AYŞENUR KARAHAN
Danışman: DOÇ. DR. İHSAN ATEŞ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Bilkent Şehir Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases ; İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Diabetes mellitus-tip 2 = Diabetes mellitus-type 2 ; Glükoz = Glucose ; Kan basıncı = Blood pressure ; Sirkadiyen ritim = Circadian rhythm ; Sodyum = Sodium

Özet:
Amaç: Diyabetes Mellitus, insülin sekresyonunda veya hücrelerde insülinin etkisindeki bozukluklar sonucu ortaya çıkan, hiperglisemi ile karakterize metabolik bir hastalıktır. Hipertansiyon sistemik bir hastalık olup, ciddi komplikasyonlara neden olması ve toplumda sık olarak görülmesi nedeniyle önemli bir sağlık problemidir. Kan basıncı, kalp hızı ve koroner tonus gibi kardiyovasküler parametreler, gün içerisinde sirkadiyen ritm ile değişmektedir. Ambulatuvar kan basıncı izlemi ile gece ölçülen KB değerinde gündüz değerine göre %10 veya daha fazla düşme olması dipper hipertansiyon (DHT), %10'da az düşme olması non-dipper hipertansiyon (NDHT) olarak tanımlanmıştır. SGLT-2 inhibitörleri oral antidiyabetik ajan olup TİP2 DM tedavisinde kullanılmaktadır. Üriner glukoz atılımı ile beraber sodyum atılımını arttırırlar. Osmotik diürez ve natriürezle beraber sıvı atılımı da arttırarak kan basıncını azaltırlar. Daha önceki çalışmalarda SGLT-2 inhibitörlerinin sirkadiyen kan basıncı üzerine etkisi net olarak gösterilememiştir. Bu çalışmamızda SGLT-2 inhibitörlerinin 24 saat ambulatuvar kan basıncı ölçümü ile sirkadiyen kan basıncına etkisini ölçmeyi amaçladık. Aynı zamanda ülkemizde kullanımda olan iki preparatın (Empagliflozin ve Dapagliflozin) birbirine üstünlüğü olup olmadığını göstermeyi hedefledik.
Gereç ve Yöntem: Araştırmamız; tek merkezli prospektif gözlemsel bir çalışma olarak planlandı. Çalışmaya 15 Aralık 2019- 15 Haziran 2020 tarihleri arasında Ankara Şehir Hastanesi dahiliye kliniğinde Tip 2 DM tanısı ile takip edilen 18-80 yaş arası erkek ya da kadın endikasyonuna uygun olarak SGLT-2 inhibitörü başlanan Tip2 DM hastaları dahil edildi. Çalışmaya tedavisine empagliflozin eklenen 31 hasta, dapagliflozin eklenen 36 hasta olmak üzere toplam 67 hasta katıldı. SGLT-2 inhibitörü başlanmadan önce ve tedavinin 12. haftasında olmak üzere 2 kez 24 saat ambulatuvar kan basıncı ölçümü yapılması olarak planlandı. Ancak koronavirus pandemisi sebebiyle bazı hastaların kontrol ambulatuvar kan basıncı ölçüm tarihlerinde gecikmeler yaşandı. Bu yüzden ortalama takip süresi 19 hafta olarak sonuçlandı. Veri analizi ve istatistiksel analizler için IBM SPSS Statistics 22 (IBM SPSS, Türkiye) programı kullanıldı.


Bulgular: Çalışmaya katılan hastaların yaş ortalaması 52,4±8,4 yıldır. Hastaların %58,2 (n=78) erkek, %41,8 (n=28) kadındır. Hastaların BMI ortalaması 29,0±3,5 kg/m2'dir. SGLT-2 inhibitörü tedavisi sonrası hastaların %22,4'ünün (n:15) bazal sistolik kan basıncı nondipper olup kontrolde dipper döndüğü ve %25,4'ünün (n:17) bazal diyastolik kan basıncı nondipper olup kontrolde dippere döndüğü belirlendi. %17.9'unda (n:12) ise 24 saatlik AKBÖ ile hem SKB hem de DKB nondipper paternden, dipper paterne döndü. Sirkadiyen kan basıncının bu değişiminde dapagliflozin grubunda empagliflozin grubuna göre anlamlı fark saptanmadı. SGLT-2 inhibitörü sonrası AKŞ, HbA1c, AST, GGT düzeylerinde anlamlı azalma saptandı (p<0.001). Ayrıca serum kreatinin, potasyum, ALT, ALP, LDL, spot idrar protein, kreatinin, mikroalbumin düzeylerinde ve mikroalbumin/kreatinin oranında anlamlı azalma saptandı (p<0.05). Serum fosfor, magnezyum, kalsiyum, üre, hemoglobin, albumin düzeylerinde anlamlı artış saptandı (p<0.05). Tedavi sonrası 24 saat SKB, DKB; gece ve gündüz SKB, DKB düzeylerinde anlamlı azalma saptanmadı. Her iki grupta da ortalama kalp hızında anlamlı artış saptandı (p<0.05). Tedavi sonrası hastalarda ortalama 2.9 kg kilo kaybı saptandı. Kilo kaybı her iki grupta da benzer olarak sonuçlandı.
Sonuç: Çalışmamızda hipertansiyonu olmayan Tip2 DM'de sirkadiyen ritmin nondipper paternden dipper paterne dönüşümünü sağlayabileceğini saptadık. Sirkadiyen kan basıncının bu değişiminde dapagliflozin grubunda empagliflozin grubuna göre anlamlı fark saptanmadı. 24 saat SKB, DKB ortalamalarında belirgin düşüş sağlanmadığı görülmüştür. Bu duruma hipertansif hastaların çalışmaya alınmaması, bazal kan basıncı düzeyinin düşük olması, hastaların diyetle aldıkları tuz oranı farklılığı, çalışmanın az sayıda hasta grubu ile yapılması ya da izlem süresinin kısa olması etkili olmuş olabilir. Ayrıca kontrol ambulatuvar kan basıncı ölçümlerinin koronavirus pandemisi döneminde yapılması nedeniyle hastalardaki stres, endişe, gece uyku düzensizliği gibi psikosoyal risk faktörleri ile ilişkili olabileceği düşünüldü. Bu konuda daha uzun izlem süreli, daha fazla hasta grubunda ve tedaviyi bıraktıktan sonra da AKBÖ izlemi yapılarak yeni çalışmalara ihtiyaç vardır.
Anahtar kelimeler: SGLT-2 inhibitörleri, sirkadiyen kan basıncı, Tip 2 Diyabetes Mellitus (Tip2 DM)

Abstract:
Aim: Diabetes Mellitus is a metabolic disease characterized by hyperglycemia, which is caused by defects in the secretion of insulin or the action of insulin on peripheral cells. Hypertension is a systemic disease and it is an important health problem because it causes serious complications and is common in the society. Cardiovascular parameters such as blood pressure, heart rate and coronary tone change with the circadian rhythm during the day. A decrease of 10% or more in BP value measured at night with ambulatory blood pressure monitoring compared to daytime value was defined as dipper hypertension (DHT), and a lesser decrease in 10% was defined as non-dipper hypertension (NDHT). SGLT-2 inhibitors are oral antidiabetic agents and are used in the treatment of Tip2 DM. They increase sodium excretion together with urinary glucose excretion. Together with osmotic diuresis and natriuresis, they also increase fluid excretion and decrease blood pressure. In previous studies, the effect of SGLT 2 inhibitors on circadian blood pressure has not been clearly shown. In this study, we aimed to measure the effect of SGLT-2 inhibitors on circadian blood pressure by 24-hour ambulatory blood pressure measurement. At the same time, we aimed to show whether the two preparations used in our country (Empagliflozin and Dapagliflozin) are superior to each other.
Materials and Methods: Our study was planned as a single-center prospective observational study. Type 2 DM patients between the ages of 18-80 who were followed up with a diagnosis of Type 2 DM in the Internal Medicine Clinic of Ankara City Hospital between December 15, 2019 and June 15, 2020 who were initiated with SGLT-2 inhibitor according to the indication, were included in the study. A total of 67 patients participated in the study, including 31 patients with empagliflozin added to their treatment and 36 patients with dapagliflozin added to their treatment.It was planned as two 24-hour ambulatory blood pressure measurements before the SGLT-2 inhibitor was initiated and at the 12th week of treatment. However, due to the coronavirus pandemic, some patients experienced delays in the control ambulatory blood pressure measurement dates. Therefore, the average follow-up period was 19 weeks. IBM SPSS Statistics 22 Data analysis and statistical analysis (SPSS IBM, Turkey) programs were used.
Results: The mean age of the patients participating in the study was 52.4 ± 8.4 years. 58.2%   (n = 78) of the patients were male and 41.8% (n = 28) female. The average BMI of the patients is 29.0 ± 3.5 kg / m2. After SGLT-2 inhibitor treatment, it was determined that the basal systolic blood pressure of 22.4% (n: 15) of the patients was nondipper and 25.4% (n: 17) of them turned to the basal diastolic blood pressure nondipper and the control turned dipper. In 17.9% of them (n: 12), both SBP and DBP turned from nondipper pattern with 24-hour ABPM to dipper pattern in control. There was no significant difference in this change of circadian blood pressure in the dapagliflozin group compared to the empagliflozin group. Significant decrease was found in FBG, HbA1c, AST, GGT levels after SGLT-2 inhibitor (p <0.001). There was also a significant decrease in serum creatinine, potassium, ALT, ALP, LDL, spot urine protein, creatinine, microalbumin levels and microalbumin/creatinine ratio (p<0.05). Significant increase was found in serum phosphorus, calcium, magnesium, URE, hemoglobin, albumin levels (p <0.05). There was no significant decrease in SBP, DBP, day and night SBP, DBP levels 24 hours after treatment. Mean heart rate increased in both groups (p <0.05). Patients lost an average of 2.9 kg weight after treatment. Weight loss was similar in both groups.
Conclusion: In our study, we determined that circadian rhythm can transform from nondipper pattern to dipper pattern in Type2 DM without hypertension. There was no significant difference in this change of circadian blood pressure in the dapagliflozin group compared to the empagliflozin group. 24-hour SBP did not show a significant decrease in DBP averages. This may be due to the exclusion of hypertensive patients from the study, the low basal blood pressure level, the difference in the salt ratio of the patients with the diet, the study with a small number of patient groups, or the short follow-up period. In addition, it was thought that control ambulatory blood pressure measurements were made during the coronavirus pandemic period, and it was thought that it may be related to psychosocial risk factors such as stress, anxiety, night sleep disturbance in patients. There is a need for new studies on this subject with longer follow-up periods, in more patient groups, and with ABPM follow-up after discontinuation of treatment.

Key words: SGLT-2 inhibitors, circadian blood pressure, Type 2 Diabetes Mellitus