Sıçanlarda morfin yoksunluğu modelinde beyin renin anjiyotensin sisteminin rolü
Evaluation of the role of brain renin angiotensin system in the morphine withdrawal model in rats
Yazar: BERNA ÖZEN
Danışman: PROF. DR. HASAN RACİ YANANLI
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Bağımlılık yapıcı durumların ortak noktası beyinde prefrontal korteks, ventral tegmental alan ve nucleus accumbens'in oluşturduğu ödül mekanizmasının aşırı uyarılarak dopamin salınımının artması, dolayısıyla beynin yapı ve işlevinde değişikliklerin oluşmasıdır. Beyin renin anjiyotensin sisteminin (BRAS) bazı nörolojik hastalıklarda nöroprotektif etki gösterdiği bilinmektedir ancak morfin yoksunluğunda BRAS'ın araştırıldığı çalışmalar sınırlıdır ve olası etkileşim mekanizmalarını ortaya çıkarmak açısından yetersizdir. Bu çalışmanın amacı, morfin bağımlısı sıçanlarda, intraperitoneal (i.p.) naloksonla indüklenmiş yoksunluk sendromu öncesi intraserebroventriküler (ICV) Anjiyotensin II (ANJ II), anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü kaptopril (KAP) ve anjiyotensin reseptör tip 1 antagonisti telmisartan (TLM) enjeksiyonu yapılarak BRAS'ın yoksunluk sendromu bulgularına etkilerini incelemektir. Stereotaksik cerrahi ile ICV rehber kanül yerleştirilen Wistar erkek sıçanların cilt altına morfin peletleri (sham kontrol grubuna morfinsiz dolgu peleti) yerleştirilmiştir. Hayvanlar gruplara ayrılarak son morfin peleti yerleştirildikten 48 saat sonra nalokson ile yoksunluk sendromu indüklenmeden 5 dk önce ANJ II 1 nM, 15 dk önce TLM 33 nM, 100 nM veya 300 nM, 30 dk önce KAP 300 µg çözeltisi ICV yolla enjekte edilmiştir. Kronik tedavi grubuna (TLM Kr) ise 33 nM TLM 5 gün boyunca verilmiştir. Nalokson uygulamasını takiben sıçrama sayısı tüm tedavi gruplarında yoksun kontrol (YK) grubuna göre anlamlı şekilde azalmıştır. Bu azalma TLM Kr 33 nM ve TLM 33 nM grubunda daha da belirgindir (p=0,0006). Islak köpek silkinmesi sayısı ise ANJ II ve KAP gruplarında YK grubuna göre anlamlı şekilde azalmıştır (p=0,03). Yoksunluk sırasındaki lokomotor aktivite davranışlarının bazale göre değişimine bakıldığında kat edilen mesafede değişim en fazla TLM 33 nM grubunda izlenmiştir. Bu bulgular, ANJ II ve AT1 reseptörlerinin yoksunlukta etkin rol oynadığını, fakat tek sorumlu mekanizmanın bu olmadığı ve BRAS'ın diğer reseptör ve peptit mekanizmalarının dahil edildiği başka çalışmalara ihtiyaç duyulduğunu göstermektedir.

Abstract:
The common feature of all addictive conditions is the overstimulation of the reward mechanism in the brain, generated by the prefrontal cortex, ventral tegmental area and nucleus accumbens, leading to an increase in dopamine release and consequently causing changes in the structure and function of the brain. The renin-angiotensin system (RAS) in the brain is known to exert neuroprotective effects in some neurological disorders. Studies investigating the role of brain RAS in morphine withdrawal are limited and insufficient to reveal potential interaction mechanisms. This study aims to examine the effects of RAS on withdrawal symptoms in a morphine dependence model in rats by administering Angiotensin II (ANG II), captopril (CAP), and telmisartan (TLM) injections before to systemic naloxone-induced withdrawal syndrome. During stereotactic surgery intracerebroventricular (ICV) guide cannulas were implanted in the male Wistar rats.  One and two morphine pellets (filler pellets for the sham group) were subcutaneously inserted at 48 hours intervals. At the end of the experiment, 5 minutes before naloxone-induced withdrawal syndrome, ANG II (1 nM), 15 minutes prior TLM at 33 nM, 100 nM, or 300 nM doses, and 30 minutes earlier CAP (300 µg) solution were administered via ICV injection. One group (TLM Kr) received 33 nM TLM for 5 days. Rats were observed for withdrawal symptoms for 15 minutes in a locomotor activity cage. The number of jumps decreased in all treatment groups compared to the withdrawal control (WK) group, and this decrease was more pronounced in the TLM Kr 33 nM and TLM 33 nM groups (p = 0.0006). The number of wet dog shakes was significantly lower in the ANG II and CAP groups compared to the WK group (p = 0.03). When examining the percentage change during withdrawal compared to the baseline, the greatest change in the distance traveled was observed in the TLM 33 nM group. These findings suggest that ANG II and AT1 receptors played a significant role during withdrawal, but this is not the only mechanism, and studies involving other RAS receptor and peptide mechanisms are needed.