Epilepsi hastalarında ilaç direncinin MDR1 genindeki C3435T VE G2677T/A polimorfizmleri ile ilişkisi
Association between MDR1 C3435T and G2677T/A polimorphisms and drug resistance in epileptic patients
Yazar: GÖZDE YEŞİL
Danışman: PROF. DR. ADNAN YÜKSEL
İstanbul Üniversitesi / Cerrahpaşa Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2009
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Epilepsi = Epilepsy ; Farmakogenetik = Pharmacogenetics ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic

Özet:
Epilepsi nedeniyle tedavi başlanan hastaların yaklaşık %30'unda ilaç direnci görülmektedir. Nöbetlerin, birçok antiepileptik ilacın eş zamanlı ve maksimal dozlarda denenmesine rağmen, devam etmesi ölüm ve sakat kalma riskini artıran önemli bir sağlık sorunudur. Günümüze kadar bazı hastaların neden ilaç direncine sahip olduğu; nöbet tipleri, başlangıç yaşı, tedavi öncesi nöbet sıklığının yüksekliği gibi parametreler kıyaslanarak bulunmaya çalışılmış ancak yeterli düzeyde ilişki saptanamamıştır.Antiepileptik ilaçlar, farklı mekanizmalarla etkinlik göstermelerine rağmen, hastalarda görülebilen direnç genel olarak ilaca özgün değildir. Çalışmalarda, ilaç direnci nedeninin taşıyıcı proteinler olabileceği öne sürülmüş, hücre içinden dışına ilaçların ve bazı endojen maddelerin taşıyıcısı olarak görev yapan enerji bağımlı P glikoprotein (P-gp) ve bu proteini kodlayan MDR1 (Multi Drug Resistance 1, ABCB1) genindeki polimorfizmler incelenmiştir. Genetik faktörlerin, ilaç direncinin %20-40'ından, yan etkilerinin ise %50'sinden sorumlu olduğu gösterilmiştir. Hastalar arasında görülen bu farklılıkların genetik polimorfizmlerden kaynaklandığı öne sürülmüştür.Kanser, romatoid artrit ve inflamatuar barsak hastalığının yanısıra, epilepside ilaç direnci ile ilişkisi olduğu saptanan P glikoproteinini kodlayan MDR1 genindeki C3435T (c.3435C>T) ve G2677T/A (c.2677G>T/A) polimorfizmlerinin, antiepileptiklere karşı direnç gelişiminde rol oynayıp oynamadığının belirlenmesi amacıyla yapılan bu çalışmada epilepsi hastalığı nedeniyle çeşitli antiepileptik ilaç kullanan; ilaca yanıtlı, ilaca dirençli ve normal sağlıklı bireylerde MDR1 genindeki C3435T ve G2677T/A polimorfizmleri incelenmiştir.Yapılan çalışmalar ışığında yüz epilepsi hastası; uygun dozlarda antiepileptik ilaç alımıyla en az bir sene hiç nöbet geçirmeyen yanıtlı hastalar; 1.Grup (n: 53), 3 ya da daha fazla antiepileptik ilaç kullanılmasına rağmen yılda dörtten fazla nöbet geçiren ilaca dirençli hastalar; 2.Grup (n:47) olarak 2 sınıfa ayrılmıştır. Hastalarla benzer yaş düzeylerinde olan epilepsi ya da başka kronik hastalığı olmayan sağlıklı 50 birey ise kontrol grubunu oluşturmuştur. Bu üç grubun genotipleri belirlenerek birbirleriyle karşılaştırılmıştır.SONUÇLAR: C3435T ve G2677T/A polimorfizmleri için homozigot olan polimorfik TT genotipi, hasta grubunda kontrol grubuna oranla anlamlı olarak yüksek bulunmasına rağmen iki grup arasında allel frekansları açısından anlamlı fark tespit edilmemiştir.C3435T ve G2677T/A polimorfizmleri için, genotip ve allel frekansları ilaca dirençli grup ile ilaca yanıtlı grup arasında anlamlı fark tespit edilmemiştir.C3453T ve G2677T/A polimorfizmleri için hem homozigot polimorfik TT genotipi hem de T allel frekansı İlaca dirençli grupta kontrol grubu ile kıyaslandığında anlamlı olarak yüksek bulunmuştur.Farklı çalışma grupları ile yapılan yayınlarda, sonuçların yoruma açık ve çelişkili olması daha fazla sayıda hasta grubunda ve farklı populasyonlarda polimorfizm çalışmalarının yapılması gerekliliğini ortaya çıkarmaktadır. Bu çalışma; Türkiye'de ve dünyada çoklu ilaç direncinin epilepsi hastalarında C3435T ve G2677T/A polimorfizmi ile ilişkisini birlikte değerlendiren, az sayıda çalışmadan biri olması nedeniyle önemlidir.

Abstract:
The patients with drug resistance epilepsy generates one third of the epileptic population. The persistence of seizures despite trials of multidrugs simultaneously at highest tolerable doses is a major problem that increases the mortality and morbidity. Till date the question remained unanswered why some epileptic patients develop drug resistance and some do not. The studies remained conflicting since the drug resistance was tried to be associated with parameters such as; seizure type, age of onset, seizure frequency before treatment. Studies speculated that the drug transporter proteins especially P glycoprotein (P-gp) or MDR1; a member of ATP binding-casette subfamily member B (ABCB) and the polymorphisms of P-gp coding gene MDR1 could be one of the major factors for drug resistance since multidrug resistance is observed however antiepileptics acts through diverse mechanisms. The genetic factors are reported to be responsible for the minimum 20-40% of variability of drug resistance and about 50% of drug adverse effects between individuals. It is hypothesized that genetic variability is caused by polymorphisms.The two single nucleotide polymorphisms C3435T (c.3435C>T) and G2677T/A (c.2677G>T/A) which are localized on 27th and 22nd exons of MDR1 gene respectively; is said to have an influence on P-gp expression levels and P-gp is found to be correlated with multidrug resistance in cancer, rheumatoid arthritis, inflammatuary bowel disease and epilepsy.In the aim of determining whether the C3435T and G2677T/A polymorphisms in MDR1 gene acts in multidrug resistance in epileptic patients; two polymorphisms were investigated in three groups; drug resistance, drug responsive and healthy subjects at similar ages. The classification for epileptic patients was correlated according to previous reports; the presence of seizures for at least a year with a frequency of at least four despite the current treatment with 3 or more appropriate antiepileptics with maximal tolerated doses, were considered as drug resistance (n:47) and at least one year complete seizure freedom were considered as drug responsiveness (n:53).RESULTS: When epileptic patients were compared to control subjects, epileptic patients were more likely to have the TT genotype for C3435T and G2677T/A polimorfisms. However allele frequencies did not differ significantly between these two groups.When drug responsive group was compared to drug resistance group, the genotypes and allele frequencies did not differ significantly for both polymorphisms.When compared with drug resistance group and controls, the drug resistance group was more likely to have the TT genotype and T allele for both polymorphisms.Since the results of the studies from various populations are confounding; new studies with a large number of patients from different populations must be conducted. In this aspect our study will be a good contribution to literature. This study being one of the few studies performed both for C3435T and G2677T/A polymorphisms in epileptic patients in Turkish population, has an impact for the international literature.