BMPR1A'nın plazma hücrelerinin gelişimine etkisinin ve germinal merkez dinamiklerindeki öneminin araştırılması
Investigation of the effect of bmpr1a in plasma cell development and its importance in germinal center dynamics
Yazar: SELDA KARAASLAN
Danışman: PROF. DR. AYŞE LALE DOĞAN
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Temel Onkoloji Ana Bilim Dalı / Tümör Biyolojisi ve İmmünolojisi Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Allerji ve İmmünoloji = Allergy and Immunology
Dizin: B lenfositleri = B lymphocytes ; Dalak = Spleen ; Fareler = Mice ; Kemik iliği hücreleri = Bone marrow cells ; Kemik morfojenik proteinleri = Bone morphogenic proteins ; Morfogenez = Morphogenesis ; Reseptörler = Receptors ; Sinyal nakli = Signal transduction ; İmmünite = Immunity

Özet:
Bone morfogenetik protein reseptör 1A (BMPR1A) sinyal yolağı erişkin ve embriyonik kök hücrelerde aynı zamanda erişkin lenfoid hücrelerde kendini yenileme, çoğalma ve farklılışmayı düzenler. Bu çalışmada, B hücrelerinde kondisyonel Bmpr1a kaybı olan transgenik fareleri ve yeni Bmpr1a.IRES.EGFP fareleri kullanarak BMPR1A'nın germinal merkez dinamiklerini ve kemik iliği plazma hücre kompartmanının oluşumunu düzenlediğini gösterdik. C57Bl/6J (B6) farelerde, Bmpr1a mRNA'sının germinal merkez B hücreleri (GMBH), hafıza B hücreleri (HBH) ve kemik iliği plazma hücreleri (KİPH) içinde yüksek düzeyde olduğunu saptadık. B hücre-spesifik Bmpr1a kaybı olan farelerde, GMBH kompartmanı boyutunun kontrol farelerin % 77'sine düştüğünü ve IgG1+ KİPH kompartmanının kontrol grubunun % 34'üne gerilediğini saptadık. Benzer şekilde, yüksek afiniteli IgG1 ve orta afiniteli IgM antikorları serumda azaldı. T-bağımlı cevapta BMPR1A'nın önemine rağmen, T-bağımsız cevapta BMPR1A sinyali gerekli değildi. Sınıf-değişim mekanizması da Bmpr1a yokluğunda etkilenmedi. İlginç şekilde, Bmpr1a ifadesi Xbp1, IRF-4 ve Blimp1 ifadesi yüksek olan germinal merkez B hücre alt grubuna özgüydü. Bmpr1a.eGFP fare çalışmaları Bmpr1a ifadesinin germinal merkez B hücrelerinde zaman içinde arttığını ve KİPH populasyonunun bir alt-grubunda Bmpr1a'nın yüksek düzeyde olduğunu gösterdi. Genel olarak, bu çalışma BMPR1A sinyalinin germinal merkez dinamiklerinin düzenlenmesinde ve T-bağımlı cevapta kemik iliği plazma hücresi oluşumunda rolü olduğunu gösterdi.

Abstract:
The bone morphogenetic protein receptor 1A (BMPR1A) signaling pathway regulates self-renewal, proliferation, and differentiation in embryonic and adult stem cells as well as in adult lymphoid cells. Here, using transgenic mice with conditional deletion of Bmpr1a in B cell and novel Bmpr1a.IRES.EGFP reporter mice, we demonstrate that BMPR1A signaling regulates germinal center dynamics and establishment of bone marrow plasma cell compartment. In C57Bl/6J (B6) mice, Bmpr1a mRNA was upregulated among germinal center B cells (GCBC), memory B cells (MBC) and bone marrow plasma cells (BMPC). In mice with B-cell specific Bmpr1a deficiency, the size of the GCBC compartment were reduced to 77 % that of wildtype control mice and the size of IgG1+ BMPC compartment were diminished to 34 % that of controls. Similarly, high affinity IgG1 and moderate affinity IgM antibodies in serum were decreased. Despite the importance of BMPR1A in T-dependent response, T-independent immune response didn't require the BMPR1A signaling. The class switch mechanism was also not affected in the absence of Bmpr1a. Interestingly, Bmpr1a expression was unique to a subset of germinal center B cells which has high Xbp1, IRF-4, and Blimp1 expression. Bmpr1a.eGFP mice studies showed that the expression of Bmpr1a in GCBC increases over time and Bmpr1a is upregulated in a subset of BMPC population. Overall, this study shows that BMPR1A signaling plays a role in modulating the germinal center dynamics and the formation of T-dependent bone-marrow plasma cells.