Grade 2-3 glial tümörlerde moleküler belirteçlerin eski histopatolojik tanılarla korelasyonu ve prognostik etkileri
Prognostic effects and correlation of molecular markers with previous histopathological diagnosis for grade 2 and 3 gliomas
Yazar: AHMET ÖZAK
Danışman: PROF. DR. MEHMET RECAİ TUNCER
Akdeniz Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Beyin ve Sinir Cerrahisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Nöroşirürji = Neurosurgery
Dizin: Beyin neoplazmları = Brain neoplasms ; Biyobelirteçler-tümör = Biomarkers-tumor ; Dünya Sağlık Örgütü = World Health Organization ; Glioma = Glioma ; Histopatoloji = Histopathology ; Mutasyon = Mutation ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prognoz = Prognosis ; Sınıflandırma = Classification

Özet:
Amaç: Son dönemde, glial tümörlerin genetik mutasyonlarının analizi sonrası yeni moleküler belirteçler saptanmış ve "WHO 2016 Beyin Tümörleri Sınıflaması" ile bu moleküler belirteçler yeni tanı algoritmasına dahil edilmişlerdir. Çalışmamızda Grade 2 ve 3 glial tümörlerin yeni patolojik sınıflaması sonrası meydana gelen değişimleri göstermeyi amaçladık.
Materyal Ve Metod: Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu onayı alınmasının ardından, Beyin ve Sinir Cerrahisi kliniğinde 1995 ve 2012 yılları arasında ameliyat edilen ve patoloji sonucu Grade 2 ve 3 glial tümör çıkan hastalar çalışmaya dahil edildi. Eski histopatolojik preparatlar yeniden değerlendirilip, gerçek zamanlı PCR ile IDH mutasyonları, FISH (Floresan In Sıtu Hibridizasyon) ile1p/19q kodelesyonları tespit edildi. Genetik belirteçler tespit edildikten sonra tanılar WHO 2016 Beyin Tümörleri Sınıflamasına göre yeniden tanılandırılıp, yeni tanıların sonuçları analiz edildi. Sonuçlarda yeni tanı grubu analizleri sonrası hastaların sağkalım sonuçlarının yanında, Karnofsky Performans durumu (KPS), Ki-67, tümör lokalizasyonları, IDH ve 1p/19q kodelesyon durumları, cerrahi türü ve postoperatif adjuvan terapileri de değerlendirildi. 
Bulgular: Eski histopatolojik tanı grubuna ait, 13 (%15.7) Oligodendrogliom, 41 (%49.4) astrositom ve 29 (%34.9) oligoastrositom tanılı hasta ile çalışıldı. Tüm hastaların yaş ortalaması 42,41 olarak saptandı. Hastaların 54'ünün (%65) erkek, 29'unun (%35) kadın olduğu gözlendi. Genetik analizler sonrası hastaların 51'inde (%62) IDH mutasyonu saptanırken, 20'sinde (%24) 1p/19q kodelesyonu tespit edildi. Glioma ilişkili nöbetlerin IDH mutasyonu pozitif hastaların 30'unda (%62) görüldüğü tespit edildi (p=0.03). Moleküler belirteçlerin analizi sonrası, 20 (%24,1) hasta IDH mut 1p/19q kodel oligodendrogliom, 31 (%37,3) hasta IDH mut astrositom ve 32 hasta (%38,6) IDH wt astrositom tanı gruplarına ayrıldı. IDH wt astrositomların tüm tanı grupları arasında en kötü prognoza sahip grup olduğu saptandı (p=0.004). Ki-67, tümör lokalizasyonu, IDH ve 1p/19q durumu, cerrahi türü ve post operatif adjuvan tedavilerin sağkalım sonuçlarına istatistiksel olarak anlamlı etkileri olduğu gözlendi.
Sonuçlar: Grade 2 ve 3 glial tümörler, moleküler belirteçlerin tanı algoritmalarına girmesinin ardından, IDH mutasyonu taşımayan ve klinik seyri oldukça malign olan grubun ayrılmasıyla daha homojen tanı gruplarına ayrılmışlardır. Eski histopatolojik inceleme olarak adlandırılan derecelendirme sistematiği, IDH wt gliomlarda genel sağkalıma yönelik olarak prognostik olmasa da diğer tanı gruplarında önemini korumaya devam etmektedir. Eski tanılara göre, uygun tedavi almayan hastaların, tabakalı tanılar sonrası sağkalımları artacaktır.

Abstract:
Background: Recently, new molecular markers have been identified after analysis of genetic mutations of glial tumors and these molecular markers have been included in the new diagnostic algorithm with "WHO 2016 Brain Tumors Classification". In our study, we aimed to demonstrate the changes in Grade 2 and 3 glial tumors after a new pathologic classification.
Methods: After the approval of the Clinical Research Ethics Committee of the Akdeniz University Medical Faculty, patients who underwent surgery in neurosurgery department have pathologic Grade 2 and 3 glial tumors pathology were included in the study. Previous histopathological preparations were reassessed and IDH mutations were detected by real time PCR and 1p/19q codeletions were detected by FISH (Fluorescent In Situ Hybridization). Once the genetic markers were identified, the diagnoses were re-diagnosed according to WHO 2016 Brain Tumor Classification and the results of the new diagnoses were analyzed. Karnofsky performances score (KPS), Ki-67 proliferative, glioma associated seizure rates, tumor localizations, IDH and 1p/19q codeletion status, surgical type and postoperative adjuvant therapies were evaluated in addition to the survival outcomes of the patients after the new diagnostic group analysis.
Results: We studied 13 (15.7%) oligodendendrogliomas, 41 (49.4%) astrocytomas and 29 (34.9%) oligoastrocytomas patients with previous histopathological diagnosis group. The average age of all patients was 42.41. Of the patients, 54 (65%) were male and 29 (35%) were female. IDH mutation was detected in 51 (62%) of the patients after genetic analysis, whereas 1p/19q codeletion was detected in 20 (24%) patients. Glioma-associated seizures were found in 30 (62%) of IDH mutation-positive patients (p= 0.03). After analysis of the molecular markers, 20 (24.1%) patients were assigned to IDH mutation 1p/19q codel oligodendroglioma, 31 (37.3%) patients IDH mutant astrocytoma and 32 patients (38.6%) IDH wt astrocytoma diagnostic groups. IDH wt astrocytomas have the worst prognostic group among all diagnostic groups. It was observed that Ki-67, tumor localization, IDH and 1p/19q status, surgical type and postoperative adjuvant treatments had statistically significant effects on survival outcomes. 
Conclusion: Grade 2 and 3 gliomas were separated into more homogeneous diagnostic groups for survival after entering molecular markers into diagnostic algorithms. The grading system, formerly called histopathologic examination, continues to be important in other diagnostic groups, although it is not prognostic for overall survival in IDH wt gliomas. Patients who do not receive appropriate treatment due to their previous diagnosis, will increase their survival after layered diagnosis.