Eribulin ve EF24'ün hücre ölümü sinyal yolakları üzerine olan etkilerinin triple negatif meme kanseri hücre hatlarında belirlenmesi
The effects of eribulin and EF24 on cell death signaling pathway in triple negative breast cancer cell lines
Yazar: BAŞAK YALÇIN BURHAN
Danışman: DOÇ. DR. HACER İLKE ÖNEN
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Eribulin mesylate = Eribulin mesilat ; Meme hastalıkları = Breast diseases ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Sinyal nakli = Signal transduction

Özet:
Triple negatif meme kanseri meme kanserinin en agresif alt tiplerinden birisidir. Östrojen ve progesteron reseptörü bulundurmamasından ve artmış Her-2 ifadesi göstermediğinden spesifik bir terapötik hedefi yoktur. EF24 biyoyararlanımı ve etkinliği yüksek bir kurkumin analoğudur. Bu tez çalışmasında bir kemoterapötik ajan olan Eribulin Mesilatın ve EF24'ün tek başına veya birlikte kullanımının hücre canlılığına, hücre ölüm ve sağ kalım yolaklarına etkisininin incelenmesi amaçlandı. Bu amaçla MDA-MB-231 ve MDA-MB-436 hücre hatlarına değişen konsantrasyonlarda EF24 ve Eribulin Mesilat tek başlarına veya birlikte uygulandı. Her iki hücre hattında da konsantrasyona bağlı hücre canlılığında azalma tespit edildi. Seçilen konsantrasyonlarda DNA fragmantasyon oranında MDA-MB-436 hücre hattında EF24'ün tekli uygulamasında 1,6 kat ve Eribulin Mesilat ile birlikte uygulanmasında 1,2 kat artış gözlendi. Fosforile NF-ƙB düzeyinde ise her iki hücre hattında Eribulin Mesilatın tekli uygulamasına göre EF24 ile birlikte uygulanmasının azalmaya neden olduğu görüldü. İki kimyasal ajanın birlikte uygulanması, BRCA mutant MDA-MB-436 hücre hattında fosforile ERK1/2 ve JNK düzeyini azalttı ve p38 seviyesini arttırdı. Beclin-1 ve p62 protein düzeyleri ile birlikte tüm veriler değerlendirildiğinde, MDA-MB-231 hücre hattında daha çok otofajik yolağın, MDA-MB-436 hücre hattında ise daha çok apoptotik yolağın aktive olabileceğini düşündürdü. EF24, Eribulin Mesilatın hücre canlılığına olan negatif etkisini artırmaktadır. İleride yapılacak diğer preklinik çalışmalar EF24'ün kematerapötik ajanlara destekleyici bir fitokimyasal olması yolunda aday bir molekül olarak değerlendirilmesini sağlayacaktır.

Abstract:
Triple negative breast cancer is one of the most aggressive subtypes of breast cancer. It does not have a specific therapeutic target as it lacks estrogen and progesterone receptors and does not show increased Her-2 expression. EF24 is a curcumin analog with high bioavailability and efficacy. It was aimed to examine the effects of the use of Eribulin Mesylate and EF24, a chemotherapeutic agent, alone or together, on cell viability, cell death and survival pathways. For this purpose, varying concentrations of EF24 and Eribulin Mesylate were applied to MDA-MB-231 and MDA-MB-436 cell lines, alone or together. Concentration-dependent decrease in cell viability was detected in both cell lines. DNA fragmentation rate increased 1.6-fold in the single application of EF24 in the MDA-MB-436 cell line and 1.2-fold in the co-administration of Eribulin Mesylate. It was observed that the co-administration of Eribulin Mesylate with EF24 caused a decrease in the level of phosphorylated NF-ƙB compared to the single application in both cell lines. Co-administration of the two chemical agents decreased phosphorylated ERK1/2 and JNK levels and increased p38 levels in BRCA mutant MDA-MB-436 cell line. When all the data together with Beclin-1 and p62 protein levels were evaluated, it was suggested that more autophagic pathways might be activated in MDA-MB-231 cell line and more apoptotic pathway might be activated in MDA-MB-436 cell line. EF24 increases the negative effect of Eribulin Mesylate on cell viability. It will enable EF24 to be evaluated as a candidate molecule to be a supportive phytochemical to chemotherapeutic agents.