ATP duyarlı K+ kanallarının doksorubisin ile oluşturulan kardiyotoksitedeki rolü
The role of ATP-sensitive K+ channels in doksorubicin induced cardiotoxicity
Yazar: ELVAN KUNDUZ
Danışman: PROF. DR. NURCAN DURSUN
Erciyes Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Fizyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2012
Konu: Fizyoloji = Physiology
Dizin: Adenozin trifosfat = Adenosine triphosphate ; Doksorubisin = Doxorubicin ; Glyburide = Glyburide ; Kalp = Heart ; Potasyum kanalları = Potassium channels ; Siklosporinler = Cyclosporins ; Sıçanlar = Rats ; Toksisite = Toxicity

Özet:
Doksorubisin, onkolojik tedavide kullanılan bir ilaç olup doz-bağımlı yan etkisi nedeni ile kullanımı sınırlıdır. Antrasiklinlerin oluşturduğu kardiyak hücre stresi mitokondriyal bir yolla apopitozu ve nekrozisi aktive eder. Doksorubisinin indüklediği oksidatif stres mitokondrial membran transportunu indükler, bunu da matriks şişmesi, eşleşmemiş solunum zinciri ve matriksde kalsiyum artışı takip eder. Doksorubisin ile muamele edilmiş mitokondriler, Siklosporin A (CsA) ile in-vitro şartlarda inkübe edildiğinde, CsA matriksdeki siklofilin D'ye bağlanarak mitokondrial membran transportunu engeller, bu durum mitokondrilerde kalsiyum birikimini azaltır. Gibenklamid özellikle mitokondrial hücre içi membranlarda bulunan bir KATP kanal blokörü olup dinlenim ve patolojik durumlarda mitokondrial enerji üretimini azaltır. Bir Na+/H+ değiş-tokuşu yapan kanal proteinin inhibitörü olan ?Cariporid? in çeşitli iskemi-reperfüzyon hayvan modellerinde kardiyoprotektif etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Son çalışmalar ?cariporid?in mitokondrial membran transportu ve mitokondrial kalsiyum yüklenmesini azalttığı ama mekanizmasının açık olmadığını ileri sürmektedir. Bu çalışmanın amacı, doksorubisinin neden olduğu myokardiyal ve mitokondrial fonksiyon bozukluklarını engellemede mitokondrial membran transportu, Na+/H+ değiş-tokuşu ve KATP kanal inhibisyonlarının etkili olup olmadığını karşılaştırmalı olarak test etmektir. 40 rat her bir grupta 8 olacak şekilde 5 gruba ayrıldı. İntraperitoneal bolus olarak (10mg/kg vücut ağırlığı) doksorubisin verilerek akut kalp hasarı oluşturuldu. Diğer üç gruptan birisine CsA (1m g/kg vücut ağırlığı) ikincisine, Cariporide(10mg/kg vücut ağırlığı) ve üçüncüsüne Glibenclamide (10mg/kg vücut ağırlığı) verildi. Dış görünüşleri, ölüm yüzdeleri, elektrokardiyografik değişiklikler (EKG, PR, QT, R-R, ve QRS intervalleri ile Prseg), kan basıncı, aspartat aminotransferaz (AST), alanin aminotransferaz (ALT) değerleri enjeksiyondan bir gün sonra değerlendirildi.Akut model doksorubisin uygulama EKG parametrelerini, kanbasıncı değerlerini etkilemedi fakat AST ve ALT enzim aktivitelerinde artış oldu. Doksorubisin ile birlikte Siklosporin A, Cariporide yada Glibenklamide vermek kalp fonksiyonlarını sadece doksorubisin verilenlere göre daha kötüleştirdi. Bu kötüleşme özellikle biyokimyasal parametreler olan aspartat aminotransferaz, alanin aminotransferazenzim aktivitelerinde daha belirgindi. Gruplar arasında istatistiksel anlamda fark bulunmadı. Bu bulgular, doksorubisinin CsA, Carp and Gli gibi kimyasallar ile birlikte koruyucu amaçla verilmesinin doksorubisinin yaptıklarını düzeltmediğinin delilidir. Doksorubisinin CsA, Carp and Gli gibi kimyasallar ile birlikte verilmesi doksorubisinin insanlarda oluşturduğu karditoksik etkiden koruma için uygun değildir.Anahtar kelimeler : Kariporid, Glibenklamid, Siklosporin, Doksorubisin, Sıçan, Kalp

Abstract:
ABSTRACTThe use of doxorubicin (DOX), an antibiotic used in oncological treatments, is limited by a dose-related cardiotoxicity. Cardiac cell stress by antracyclines activates apoptosis and necrosis via a mitochondrial pathway. Doxorubicin induced oxidative stress may induce mitochondrial permeability transition (mPT), resulting in matrix swelling, uncoupling of the respiratory chain and in matrix increased calcium concentration. In- vitro pre-incubation of mitochondria with cyclosporin A (CsA), which limits mitochondrial permeability transition by binding to matrix cyclophilin D, reverses the diminished calcium loading capacity of mitochondrial isolated from doxorubicine-treated rats. Glibenclamide, which blocks K(ATP) channels on the myocardial myocytes as well as on the inner mitochondrial membrane, results in a decrease of myocardial oxygen consumption both at rest and pathological conditions. The Na+/H+ exchanger (NHE) inhibitor cariporide has a cardioprotective effect in various animal models of myocardial ischemia-reperfusion. Recent studies have suggested that cariporide interacts with mitochondrial Ca2+ overload and the mitochondrial permeability transition (MPT); however, the precise mechanisms remain unclear. We aim to test comparatively whether inhibitions of the mitochondrial permeability transition , the KATP channel and the Na+/H+ exchanger would prevent doxorubicin-induced myocardial and mitochondrial dysfunction. Fourty rats were eight into 5 groups. Acute model of DOX exposition were performed in rats with a single intraperitoneal bolus (10mg/kg body weight). Rats of the other three groups were received either CsA (1m g/kg of body weight ), Cariporide(10mg/kg), or Glibenclamide (10mg/kg) with doxorubicine. The general observations, mortality, electrocardiographic (ECG) changes (PR, QT, R-R, and QRS intervals, Prseg), blood pressure, biochemical parameters such as aspartate aminotransferase (AST) alanine aminotransferase (ALT) were monitored after one day. The acut model, doxorubicin not changed EKG parameters, blood pressures but AST and ALT enzme activities were increased by doxorubicin. Administration cyclosporine A, Cariporide and Glibenclamide with doxorubicin more distrupted heard function especially biochemical parameters such as aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase enzyme activities. We did not find any significant differences between groups. These findings suggest that co-administration of CsA, Carp and Gli with doxorubicin did not improved heart tolerance to doxorubicin manifested in vivo. Co-administering of CsA, Carp or Gli may not be useful in protecting heart from doxorubicin-induced-cardiotoxicity in humans.Key words. Cariporide, Glibenclamide, Cyclosporine, Doxorubicine, Rat, Heart