Koroner arter ektazi hastalarında prolidaz gen (PEPD) mutasyonlarının risk etkilerinin araştırılması
Investigation of risk effects of prolidase gene (PEPD) mutations in patients with coronary artery ectasia
Yazar: KÜBRA ÇİĞDEM PEKKOÇ UYANIK
Danışman: PROF. DR. HÜLYA YILMAZ AYDOĞAN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı / Moleküler Tıp Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2020
Konu: Genetik = Genetics ; Kardiyoloji = Cardiology ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine
Dizin: Dizi analizi-DNA = Sequence analysis-DNA ; Genler = Genes ; Koroner arter hastalığı = Coronary artery disease ; Mutasyon = Mutation ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Prolidaz = Prolidase

Özet:
Koroner arter ektazi (KAE), en az bir koroner arterde komşu normal koroner arter segmentine göre 1.5 kat veya daha fazla genişleme olarak tanımlanmaktadır. KAE etiyolojisinde bağ doku hastalıkları yer almaktadır. KAE'de, koroner arter duvarı bağ dokunun zayıflamasının, pozitif yeniden biçimlenmesine neden olduğu gösterilmiştir. Prolidaz ise kollajen metabolizmasında, yeni matriks oluşumunda ve hücre büyümesinde rol alan bir enzimdir. Bu çalışma prolidazın eksprese olduğu PEPD genindeki varyasyonlarının ve serum prolidaz düzeyinin KAE hastalarında risk faktörü olarak klinik fenotip ile biyokimyasal parametrelerle birlikte değerlendirildiği ilk kapsamlı çalışmadır. 76 KAE hastası ve 76 kontrole ait DNA örneklerinde PEPD geni yeni nesil dizileme yöntemi olan MiSeq ile dizilenmiştir. KAE grubunda hipertansiyon (p=0,006) ve hiperlipidemi prevalansı (p<0,001) yüksek bulunmuştur. Klinik parametrelerde ise, KAE grubunda, HbA1c% (p=0,026), trigliserid (p=0,048) ALT (p=0,036), AST (p=0,027), kreatinin (p=0,021) yüksektir. Serum prolidaz düzeyi (p<0,001) ve HDL-K (p=0,02) KAE grubunda anlamlı derecede düşük bulunmuştur. KAE grubunda PEPD rs17570 G>A varyasyonunda (GA+AA) genotipine  (p=0,04) ve PEPD rs1698070 T>C varyasyonunda (TC+CC) genotipine sahip olanlarda (p=0,05) serum prolidaz düzeyi daha düşüktür. Kontrol grubunda PEPD rs17569  G>A varyasyonunda (GA+AA) genotipine sahip olanlarda serum prolidaz düzeyi (p=0,01) yüksektir. Haplotip analizlerinde KAE riski açısından özellikle  rs1061338 nadir G alleli  ve  17570 normal G allelini birlikte taşımanın KAE risk artışıyla yakın ilişkili olduğu gözlenmiştir. Sonuç olarak, PEPD genindeki değişimlerin KAE gelişimine katkıda bulunduğu söylenebilir.

Abstract:
Coronary artery ectasia (CAE) is defined as an dilatation of at least one coronary artery 1.5 times or more than the adjacent normal coronary artery segment. Connective tissue diseases are involved in the etiology of CAE. In CAE, weakening of the coronary artery wall connective tissue has been shown to cause positive remodeling. Prolidase is an enzyme involved in collagen metabolism, new matrix formation and cell growth. This is the first comprehensive study to evaluate the variability of prolidase-expressed PEPD gene and serum prolidase level together with clinical phenotype and biochemical parameters as risk factors in CAE patients. PEPD gene was sequenced by MiSeq, a new generation sequencing method, in DNA samples of 76 CAE patients and 76 controls.  In the CAE group, hypertension (p=0,006) and hyperlipidemia (p<0,001) were found to be high. In clinical parameters, HbA1c% (p=0,026), triglycerides (p=0,048), ALT (p=0,036), AST (p=0,027) and creatinine (p=0,02) were higher in the CAE group. Serum prolidase levels (p<0,001) and HDL-K (p=0,02) were significantly lower in the CAE group. Serum prolidase levels were lower in the CAE group with PEPD rs17570 G>A variation (GA+AA) genotype (p=0,04) and rs1698070 T>C variation (TC+CC) genotype (p=0,05). Serum prolidase levels (p=0.01) were higher in the control group with genotype in PEPD rs17569 G>A variation (GA+AA). In haplotype analysis, it was observed that rare G allele 17570  and normal G allele rs1061338  together was closely associated with increased CAE risk. In conclusion, it can be said that changes in PEPD gene contribute to the development of CAE.