2000-2022 yılları arasında kromozom analizinde mozaiklik saptanan pediatrik hastaların klinik ve sitogenetik bulgularının değerlendirilmesi
Evaluation of clinical and cytogenetic findings of pediatric patients with mosaicism in chromosome analysis between 2000-2022
Yazar: ASLI KULDUK
Danışman: DOÇ. DR. SEMRA GÜRSOY
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Genetik = Genetics ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Aynı zigottan türeyen ve bir organizmayı oluşturan hücrelerin genellikle aynı genomu taşıması beklenir. Ancak, bazen bir organizmada iki veya daha fazla farklı kromozom yapısına sahip hücreler bir arada bulunabilir. Bu durum, postzigotik bölünmeler sırasında ortaya çıkan mutasyonlar sonucunda oluşmuşsa, bunu mozaisizm olarak adlandırırız. Kromozomal bir anormalliğe sahip somatik mozaiklik, genellikle anormalliğin şiddetine bağlı olarak klinik sonuçlar açısından değişiklik gösterebilir. Komplet otozomal anöploidiler trizomi 13, 18, 21 dışında yaşamla bağdaşmaz; ancak mozaik anöploidiler daha iyi tolere edilebilir ve farklı kromozomlarda tanımlanmıştır. Karyotip analizinde mozaiklik saptanan bireyler hayatı tehdit eden ciddi anormalliklerden neredeyse olağan bir fenotipe kadar değişken bir yelpazede izlenmektedir. Bu nedenle biz hekimlerin de farkındalığının artması ve olguların uygun genetik danışmanlık için yönlendirilmesi süreçteki mortalite ve morbidite üzerinde de iyi yönde etkili olacaktır.
Amaç: Bu çalışmada kromozom analizinde mozaiklik saptanan olguların antropometrik, klinik, dismorfik özellikleri, sistematik bulguları ve karyotip dağılımlarının geriye yönelik olarak değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Çocuk Genetik Bilim Dalı'nda 2000-2022 yılları arasında kromozom analizinde mozaiklik saptanan 0-18 yaş arası 33 olgunun arşiv dosyaları retrospektif olarak incelenerek, antropometrik, klinik ve sitogenetik özellikleri kaydedildi.
Bulgular: Araştırma için yapılan arşiv taraması sonucunda 35 mozaik karyotipli hasta bulundu ve 33 hasta çalışmaya dahil edildi. İki hasta ise tanı sonrası farklı şehre taşındıkları için hastanemizdeki takiplerini sonlandırdıklarından çalışmadan çıkarıldı. Olguların tanı anındaki yaşlarının ortalaması 5,52 ± 5,05 yıl olarak belirlendi. Olguların ortalama ağırlığı 17,92 ± 15,37 kg, ortalama boyu 92,58 ± 34,07 cm, ortalama baş çevresi 42,73 ± 8,52 cm bulundu. Cinsiyet kromozom anomalisi bulunan olguların tanı yaşlarının, ağırlık, boy ve baş çevresi uzunluklarının otozomal kromozom anomalisi bulunanlara göre daha yüksek olduğu görüldü. Olguların %75,8'inde (n=25) eşlik eden endokrin/otoimmün hastalık bulunduğu belirlendi.
Olguların %66,7'sinde (n=22) büyüme gelişme geriliği, %9,1'inde (n=3) hipotiroidi, %9,1'inde (n=3) çölyak, %3'ünde (n=1) diyabetes mellitus, %3'ünde (n=1) FMF, %3'ünde (n=1) puberte prekoks, %3'ünde (n=1) ambigus genitale saptandı. Olguların 27'si (%81,9) postnatal dönemde ve altısı (%18,1) prenatal dönemde tanı aldı. Olguların ikisinin ilk muayenesinde ödemli görünüm tespit edildi. Otuz üç olgunun %81,8'inde (n=27) dismorfik bulgular saptandı. Olguların çoğunda birden fazla dismorfik bulgu vardı. Yüksek damak en sık rastlanan fasial bulgu olarak kaydedildi. Parmak anomalileri ise en sık rastlanan iskelet sistemi bulguları olarak saptandı. Diğer bulgulardan meme başı ayrıklığı 13 hastada (%39,4) tespit edildi. Fasial bulgulardan yukarı çekik palpebral fissür, mikroretrognati, epikantus otozomal kromozom anomalilerinde daha sık saptandı. Olguların %78,8'inde (n=26) cinsiyet kromozom anomalisi, %21,2'sinde (n=7) otozomal kromozom anomalisi bulundu. En sık bulunan cinsiyet kromozom anomalisi (%30,3) 45,X/46,XX; en sık bulunan otozomal kromozom anomalisi (%12,1) 47,XX,+21/46,XX olarak tespit edildi. Ekokardiyografi tetkiklerinde olguların %45,5'inin (n=15) bulguları normal saptandı, olguların %36,4'ünde (n=12) anormal EKO bulguları saptandı. Mitral yetersizlik ve ASD en sık saptanan patolojiler arasında yer aldı. Göz muayenesi sonuçlarına göre olguların %63,6'sında (n=21) normal göz bulguları saptandı. Olguların %6'sına (n=2) göz muayenesi yapılamadı. Olguların %30,3'ünün (n=10) patolojik göz bulguları saptandı. On hastadan sekiz tanesinde kırma kusuru izlendi. Hastaların tamamına işitme testi yapıldı ve %12,1'inde (n=4) işitme kaybı saptandı. Olguların %24,2'sinde (n=8) nöromotor açıdan gerilik saptandı. Cinsiyet kromozom anomalisi bulunan olguların nöromotor gerilik oranının otozomal kromozom anomalisi bulunan olgulara göre daha düşük olduğu görüldü. Olguların %18,1'ine (n=6) TFUSG yapıldığı ve tamamının olağan sınırlarda olduğu görüldü. Toplam 11 olguya kranial MRG çekildi. Olguların %30,3'ünde (n=10) normal bulgular görüldü. Patoloji saptanan olguda serebral kronik enfarkt ve subdural efüzyon bulunduğu görüldü. Olguların %84,8'ine (n=28) batın USG yapıldı. Olguların %39,4'ünde (n=13) normal batın USG bulguları görüldü. Overler olguların %18,2'sinde (n=6) vizüalize edilemedi. Pelvik anomaliler renal anomalilerden daha sık saptandı.
Sonuç: Sonuç olarak; kromozom analizinde mozaiklik saptanan olgular klinik ve sitogenetik açıdan oldukça çeşitlilik göstermektedir. Mozaik bireyler, hayatı tehdit eden ciddi sistemik anormalliklere sahip olabileceği gibi normale yakın hatta normal fenotipte de olabilirler. Bu nedenle, hastalarda klinik bulguların ayrıntılı bir şekilde değerlendirilmesi oldukça önemlidir. Bu detaylı muayene sonucunda eğer klinik şüphe varsa; karyotip analizi ile hastalara tanı koyabilmek mümkün olacaktır. Her ne kadar mozaik kromozomal anomalilerin sıklığı, mozaik olmayanlara göre daha düşük olsa da; bu konudaki farkındalığın sağlık çalışanları arasında artması bu hastaların tanı alabilme oranını da arttıracaktır.
Anahtar Kelimeler: Mozaiklik, kromozomal anomali, sitogenetik

Abstract:
Cells that develop from the same zygote and make up an organism are expected to carry the same genome. However, sometimes two or more cells with different chromosome structures can coexist in an organism. This is called mosaicism if it is caused by mutations occurring during postzygotic cell divisions originating from the same zygote. Somatic mosaicism with a chromosomal abnormality usually depends on the degree of abnormality for clinical outcomes. Complete autosomal aneuploidies are incompatible with life except for trisomy 13, 18, 21; however, mosaic aneuploidies are better tolerated and have been described on different chromosomes. Individuals with mosaicism detected in karyotype analysis have a variable spectrum from severe life- threatening abnormalities to an almost normal phenotype. Therefore, increasing the awareness of physicians and referring cases for appropriate genetic counselling will positively affect the mortality and morbidity of the cases.
Objective: This study aimed to retrospectively evaluate the anthropometric, clinical, dysmorphic features, systematic findings and karyotype distribution of patients with mosaicism in chromosome analysis.
Materials and Methods: The archival files of 33 patients aged 0-18 years with mosaicism detected in chromosome analysis between 2000 and 2022 in the Department of Pediatric Genetics, Dokuz Eylul University Medical Faculty Hospital were retrospectively reviewed and anthropometric, clinical and cytogenetic characteristics were recorded.
Results: The archive search for the study yielded 35 patients with mosaic karyotype and 33 patients were included in the study. Two patients were excluded from the study. After all, they terminated their follow-up in our hospital because they moved to a different city after diagnosis. The mean age at the time of diagnosis was 5.52±5.05 years. The mean weight was 17.92 ± 15.37 kg, mean height was 92.58± 34.07 cm; and the mean head circumference was 42.73 ± 8.52 cm. It was observed that the age at diagnosis, weight, height and head circumference of cases with sex chromosome anomaly was higher than those with autosomal chromosome anomaly. It was determined that 75.8% (n=25) of the cases had concomitant endocrine/autoimmune diseases. Growth retardation was found in 66.7% (n=22), hypothyroidism in 9.1% (n=3), celiac disease in 9.1% (n=3), diabetes mellitus in 3% (n=1), FMF in 3% (n=1), precocious puberty in 3% (n=1) and ambiguous genitale in 3% (n=1). Twenty-seven (81.9%) of the cases were diagnosed in the postnatal period and six (18.1%) in the prenatal period. The edematous appearance was detected in the initial examination of two of the cases. Dysmorphic findings were detected in 81.8% (n=27) of thirty-three cases. Most of the cases had more than one dysmorphic finding. High palate was the most common facial finding. Finger anomalies were the most common skeletal findings. Among other findings, widely spaced nipples were detected in 13 patients (39.4%). Among the facial findings, upturned palpebral fissures, microretrognathia and epicanthus were found more frequently in autosomal chromosome anomalies. Sex chromosome abnormalities were found in 78.8% (n=26) and autosomal chromosome abnormalities in 21.2% (n-7) of the cases. The most common sex chromosome anomaly was 45,X/46,XX (30.3%) and the most common autosomal chromosome anomaly was 47,XX,+21/46,XX (12. 1%). Echocardiographic findings were normal in 45.5% (n=15) of the patients; and abnormal echocardiography findings were found in 36.4% (n=12) of the patients. Mitral regurgitation and ASD were among the most common pathologies. According to the results of ophthalmologic examination, 63.6% (n=21) of the patients had normal ocular findings. Eye examination could not be performed in 6% (n=2) of the cases. Pathologic eye findings were detected in 30.3% (n=10) of the patients. Refractive error was observed in eight out of ten patients. Hearing tests were performed in all patients and hearing loss was detected in 12.1% (n=4). Neuromotor retardation was found in 24.2% (n=8) of the patients. It was observed that the rate of neuromotor retardation was lower in cases with sex chromosome anomalies than in cases with autosomal chromosome anomalies. TFUSG was performed in 18.1% (n=6) of the cases, all within normal limits. Cranial MRI was performed in a total of 11 cases. Normal findings were observed in 30.3% (n=10) of the cases. Cerebral chronic infarction and subdural effusion were found in the patient with pathology. Abdominal USG was performed in 84.8% (n=28) of the cases. Normal abdominal USG findings were observed in 39.4% (n=13) of the cases. Ovaries could not be visualized in 18.2% (n=6) of the cases. Pelvic anomalies were found more frequently than renal anomalies.
Conclusion: In conclusion, cases with mosaicism on chromosomal analysis are clinically and cytogenetically diverse. Mosaic individuals may have severe life- threatening systemic abnormalities or may have a near-normal or even normal phenotype. Therefore, a detailed evaluation of clinical findings in patients is very important. If there is clinical suspicion as a result of this detailed examination, it will be possible to diagnose the patients with karyotype analysis. Although the frequency of mosaic chromosomal anomalies is lower than non-mosaic chromosomal anomalies, increased awareness among healthcare professionals will increase the rate of diagnosis of these patients.
Keywords: Mosaicism, chromosomal abnormality, cytogenetics