6-Sübstitüe-3(2H)-piridazinon-2-il asetohidrazit türevi bileşiklerin sentezi antibakteriyel ve antifungal aktivitelerinin incelenmesi
Synthesis and Antimicrobial Evaluation of 6-Substituted-3(2H)-pyridazinone-2-yl acetohydrazide Derivatives
Yazar: GÜLAY YELKEN
Danışman: DOÇ. DR. MEHTAP GÖKÇE
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2008
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Piridazin çekirdeğinin terapötik olarak ilgi çekici değisikbilesiklerin yapısına girmesi bu bilesiklerin daha iyi ilaçlara dönüsmesinisağlamaktadır. Günümüzde emorfazon (analjezik), pimobendan (pozitifinotropik, vasodilator), levosimendan (kalsiyum duyarlayıcı), imazodan(kardiyotonik), medazonamid (antitüssif) bazı ilaçlar piridazinon yapısıtasıyan bilesiklere en iyi örneklerdir. Piridazinon halkasının bilinen aktifbilesikler içindeki tercih edilen varlığı, piridazinon türevlerinin yeniantibakteriyel bilesikler olarak arastırılmasında özel bir ilgiyi tesvik etmistir.Bu izlenimlerin ısığında yeni bir seri 6-sübstitute-3(2H)-piridazinon-2-ilasetohidrazit (IVa-h) türevi bilesik sentezlenmistir.Yeni bilesiklerin yapılarının aydınlatılması 1H-NMR ve IRspektral karekteristiklerine dayandırılmıs ve bilesiklerin saflığı ?TK veelementel analiz verileri ile doğrulanmıstır.Bütün hedef bilesiklerin in vitro antimikrobiyal aktivitetayinleri; Gram pozitif bakterilere örnek olarak Staphylococcus aureus,Bacillus subtilis üzerinde, Gram negatif bakterilere örnek olarak Escherichiacoli, Pseudomonas aeruginosa üzerinde ve funguslara örnek olarakCandida albicans, Candida parapsilosis üzerinde tayin edilmistir.Antimikrobiyal aktivite çalısmalarında milrodilüsyon metodu kullanılmıs veminimal inhibitör konsantrasyon (M?K) değerleri ?g/ml olarak verilmistir.Ampisillin ve flukonazol sırasıyla antibakteryal ve antifungal aktiviteçalısmalarında standart bilesikler olarak kullanılmıstır. 6-Sübstitute-3(2H)-piridazinon-2-il asetohidrazit (IVa-h) türevleri ampisillin ilekıyaslandıklarında Gram pozitif ve Gram negatif mikroorganizmalarüzerinde oldukça zayıf aktiviteler göstermislerdir. Bilesik IVe, IVf, IVgPseudomonas aeruginosa ve Escherichia coli (Gram negatif bakteriler)üzerinde diğerlerinden daha aktif bulunmuslardır. Bu bilesiklerin fenilhalkası üzerinde flor sübstitüenti tasımaları dikkat çekicidir. 6-[(4-(2-piridil))piperazin]-3(2H)piridazin-2-ilasetatohidrazit (IVh) türevi Staphylococcusaureus üzerinde inaktif bulunmustur. Aynı zamanda 6-[(4-(4-klorofenil))piperazin]-3(2H)piridazin-2-ilasetatohidrazit (IVd) türeviEscherichia coli üzerinde inaktif bulunmustur.IVe, IVf, IVg türevlerinin piperazin halkası üzerinde florofenilve triflorofenil sübstitüenti tasımaları onların antibakteriyal ve antifungalaktivitesini pozitif olarak etkilemektedir. Sonuç olarak bilesiklerin ümitverici antifungal aktivitelere sahip oldukları söylenebilir.

Abstract:
The piridazinon nucleus has been incorporated into a widevariety of therapeutically interesting molecules to transform them intobetter drugs. Some of the present day drugs such as emorfazone(analgesic ), pimobendan (positive inotropic, vasodilator), levosimendan(calcium sensitizer), imazodan (cardiotonic), zardaverin (cardiotonic)medazonamide (antitussif) are the best examples for potent moleculespossessing piridazinon nucleus. Due to favorable presence a piridazinonmoiety in known active structures, piridazinon derivatives provoked aspecial interest in the search for new antibacterial agents. On the basis ofthese observatiyons a new series of 6-substituted-3(2H)-piridazinon-2-ylacetohydrazide IV was synthesized .The structure elucidatiyon of new compounds was based onthe relevant 1H-NMR and IR spectral characteristics and purity of theproducts was confirmed both by TLC and elemental analyses. All the targetcompounds were evaluated for their in vitro antimicrobial activity againstStaphylococcus aureus, Bacillus subtilis as examples for Gram positivebacteria, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa as examples for gramnegative bacteria and Candida albicans, Candida parapsilosis asrepresentative of fungi. Microdilutiyon method was employed forantimicrobial activity studies and MIC (Minimal Inhibitory Concentratiyon)values are given as ?M/ml. Ampicillin and fluconazol have been used asstandars for antibacterial anf antifungal activity studies respectively.Synthesized new 6-substituted-3(2H)-piridazinon-2-ylacetohydrazide IVand their physicochemical data are given below.In general the 6-substituted-3(2H)-piridazinon-2-ylacetohydrazide IV derivatives show only weak antibacterial activitytowards Gram-negative bacteria and Gram positive bacteria whencompared ampicillin. Compounds IVe, IVf, IVg showed an importantantimicrobial activity than the others against Pseudomonas aeruginosa andEscherichia coli (Gram negative bacteria). It is worth emphasizing that thesecompounds bearing fluoro sübstitüent on the fenil ring. Compounds 6-[4-(2-pyridyl)piperazin]-3(2H)-piridazinon-2-ylacetohydrazide IVh derivativehave been found non-effective against Staphylococcus aureus. Also 6-[4-(4-chlorofenil)piperazin]-3(2H)-piridazinon-2-ylacetohydrazide IVd derivativeis inactive against Escherichia coli.In addition one can incline to say that some of thecompounds synthesized have promising antifungal activity.