Moebıus sendromlu olgularda HOXA1, HOXA2, HOXB1 and HOXB2 2 gen ilişkisinin dna dizileme yöntemi ile incelenmesi
Investigation of HOXA1, HOXA2, HOXB1 and HOXB2 2 gene association with moebius syndrome by dna sequencing
Yazar: HİLAL ÖZGÜR
Danışman: DOÇ. DR. Z. OYA UYGUNER
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2011
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: DNA = DNA ; Genler = Genes ; Kraniyal sinirler = Cranial nerves ; Moebius Sendromu = Moebius Syndrome ; Mutasyon = Mutation

Özet:
Moebius sendromu, ana bulgusu konjenital fasiyal displazi olan nadir bir nörolojik sendromdur. Bilateral ya da unilateral olarak görülen fasiyal displaziye, olguların fasiyal sinirlerinin (KS VII) etkilenmesi yol açmaktadır. Belirli bir kalıtım modeli olmayan Moebius sendromu ile ilgili araştırmalar aday gen yaklaşımı ile sürmektedir.Projemizde, Moebius sendromlu olgularda paralizisi görülen KS VII nin gelişiminde ve fonksiyonunda etkin olabilecek olası genler fenotip-genotip ilişkili model organizma çalışmaları araştırılarak belirlendi. Bu genler arasından fetal evrede KS VII nin köken aldığı r4 de eksprese olan HOXA1, HOXA2, HOXB1 ve HOXB2 genleri seçilerek 25 Moebius sendromlu olguda dizi analizi yöntemi ile araştırılması planlandı.Biyoinformatik analizler sonucunda, farklı olgularda veritabanlarında tanımlanmış 15 farklı polimorfizm saptandı. Bir olguda, HOXB1 geninin ikinci eksonunda tanımlanmamış heterozigot bir dizi değişimi saptandı. Bu değişim olgunun annesinde de heterozigot olduğundan yeni bir polimorfizm olduğuna karar verildi.Bir olguda HOXB1 geninin ikinci eksonunda homozigot yanlış anlamlı bir değişim saptandı. Olgunun akraba olan anne ve babasında heterozigot olarak taşınan bu değişimin, 160 kontrol kromozomunda taşınmadığı saptandı. Kodlanan farklı aminoasitin veritabanlarında patolojik olarak gösterildiği belirlendi. Bu bulgulara dayanılarak, bulunan değişimin hastalık ile ilişkili bir mutasyon olabileceğine karar verildi.Literatürde, HOXA1 dışında diğer genlerin (HOXA2, HOXB1 ve HOXB2) Moebius sendromu ile ilişkisini araştıran herhangi bir moleküler inceleme bulunmamaktadır. Çalışmamız, bu genlerle Moebius sendromunun ilişkisini araştıran ilk çalışma olmaktadır. HOXB1 geninde saptanan yanlış anlamlı homozigot mutasyon, sendromla ilgili yapılan aday gen çalışmalarına katkı sağlamaktadır.

Abstract:
Moebius syndrome is a rare neurological disorder, primarily characterized by congenital facial palsy. No causative genes are yet known. As most of the cases are isolated, gene identification by conventional tools is not fruitful. Therefore, under the framework of this project, we used candidate gene approach for investigating the causative genes in Moebius.HOXA1, HOXA2, HOXB1 and HOXB2 were selected as candidates, since they are important developmental genes of the first clusters of the anteroposterior segmentation of the central nervous system and further they are expressed in rhombomere 4, where the cranial nerve VII arise.As a result of sequencing of these four genes in 25 Moebius cases, 15 different SNPs and two novel variations were identified. Detailed investigation of one of the novel changes revealed a rare polymorphism running in that family (p.Ala193Gly). The second one (p.Arg207His) was identified in homozygous form in a patient, which is well conserved within homeobox genes. Consanguineous healthy parents were heterozygous carriers. The variation was not identified in 160 control chromosomes, practically excluding the polymorphism status. All these findings led us to conclude that this homozygous alteration can be associated with Moebius Syndrome in our patient.To our knowledge, except for HOXA1, there is no other inquiry in the literature addressing the association of HOXB1, HOXB2 and HOXA2 genes in Moebius syndrome. We think that our present research is the first one to investigate these genes in Moebius syndrome.