Bipolar I bozukluk hastalarında NLRP3 inflamazom aktivasyonunun değerlendirilmesi
Evaluation of NLRP3 inflammasome activation in bipolar I disorder patients
Yazar: HÜSEYİN EMRE İNCİ
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ GÜLİN ÖZDAMAR ÜNAL
Süleyman Demirel Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Ruh ve Sinir Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Bipolar bozukluk = Bipolar disorder ; Gen ifadesi = Gene expression ; Gen ifadesi profili = Gene expression profiling ; Nöroinflamatuar hastalıklar = Neuroinflammatory diseases ; İnflamazom = Inflammasome

Özet:
AMAÇ: Biriken kanıtlar, bipolar bozukluğun patogenezinde bağışıklık sisteminin ve nöroinflamasyonun önemli rol oynadığını desteklemektedir. Yapılacak çalışmalardan elde edilecek verilerin proinflamatuar yanıtı azaltmayı hedefleyecek yeni terapötik yaklaşımların geliştirilmesine aracılık edeceği düşünülmektedir. Son veriler; bazı psikiyatrik ve nörodejeneratif hastalıkların patogenezinde NLRP3 aktivasyonunun anahtar rol oynadığını ve strese maruziyet ile nöroinflamatuar süreçler arasında NLRP3 yolağının köprü kurabileğini göstermektedir. Literatürde NLRP3 inflamazomunun ve P2X7R'nin Bipolar Bozukluk üzerindeki etkileri ile ilgili sınırlı sayıda çalışma bulunmaktadır. Bu çalışmada remisyon dönemindeki Bipolar I Bozukluk hastaları ile sağlıklı kontroller arasında NLRP3, P2RX7, IL-1β ve IL-18 gen ekspresyon seviyelerinin karşılaştırılması ve bu parametreler ile bipolar bozukluk klinik özellikleri arasındaki olası ilişkinin araştırılması amaçlanmıştır. 

YÖNTEM: Vaka kontrol araştırması olarak planlanan bu araştırmaya hastanemiz psikiyatri polikliniğine ayaktan başvuran, dâhil olma kriterlerini karşılayan Bipolar I Bozukluk tanılı remisyon döneminde olan 35 hasta ve DSM V tanı kriterlerine göre herhangi bir ruhsal hastalık saptanmayan 35 sağlıklı gönüllü katılımcı dâhil edilmiştir. Araştırmacılar tarafından sosyodemografik ve klinik bilgilerin yer aldığı veri formları (SKIP-TURK) doldurulmuş olup, tanı doğrulaması için Yapılandırılmış Klinik Görüşme Kılavuzu (Structured Clinical Interview for DSM-V-SCID-5) ve DSM-5 tanı kriterleri kullanılmıştır. Araştırmacı tarafından; Young Mani Derecelendirme Ölçeği (YMDÖ), Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği (HAM-D), Kısa İşlevsellik Değerlendirme Ölçeği ve Global Değerlendirme Ölçeği (GAS) uygulanmıştır. Klinik görüşme ve ölçeklerin uygulanması sonrasında, alınan periferik kan örneklerinden mononükleer hücreler izole edilerek, RT-PCR yöntemi ile NLRP3, P2RX7, IL-1β ve IL-18 gen ekspresyon seviyeleri ölçülmüştür. 

BULGULAR: Çalışmamızın başlıca bulgusu Bipolar I bozukluk tanılı hasta grubunda sağlıklı kontrol grubuna göre NLRP3, IL-1β ve IL-18 mRNA ekspresyon seviyelerinde istatistiksel olarak anlamlı artış saptanmış olup, P2RX7 mRNA ekpresyon seviyesinde ise anlamlı bir farklılık saptanmamıştır. Geçirilen toplam atak sayısı ile NLRP3 ekspresyon seviyesi arasında anlamlı pozitif korelasyon olduğu görülmüştür. Kullanılan ölçekler ve gen ekspresyonları arasında korelasyonlara bakıldığında, sadece HAM-D ile P2RX7 gen ekspresyonu seviyesi arasında anlamlı pozitif korelasyon saptamıştır. 

SONUÇ: Çalışmamız sonucunda, Bipolar I Bozukluk hastalarındaki inflamatuar süreçte NLRP3 inflamazom kompleksi ve bu yolağın ürünleri olan IL-1β ve IL-18'in önemli rol oynadığı görüşü desteklenmiş olup, yapılan çalışmalarda bu inflamatuar yolak ile bağlantısı kanıtlanmış olan P2RX7'nin ekspresyon seviyesinin anlamlı farklılık göstermediği sonucuna ulaşılmıştır. Çalışmamıza remisyon dönemindeki hastaların dahil edildiği göz önüne alındığında, P2X7 reseptörü ve bipolar bozukluk ilişkisini göstermek için manik ve depresif epizodların dahil edildiği, daha geniş örneklem içeren çalışmalara ihtiyaç olduğu düşünülmektedir. Bipolar Bozukluk hastalarında NLRP3 inflamazomu ve P2X7 reseptörünün birlikte değerlendirildiği sınırlı sayıda klinik araştırma mevcut olup, elde ettiğimiz verilerin benzer çalışmalara katkı sağlayabileceği düşünülmektedir.

Abstract:
OBJECTIVE: Accumulating evidence supports that the immune system and neuroinflammation play important roles in the pathogenesis of bipolar disorder. It is thought that the data to be obtained from future studies will mediate the development of new therapeutic approaches that will aim to reduce the proinflammatory response. Latest data; shows that NLRP3 activation plays a key role in the pathogenesis of some psychiatric and neurodegenerative diseases and that the NLRP3 pathway can bridge stress exposure and neuroinflammatory processes. There are limited studies in the literature on the effects of NLRP3 inflammasome and P2X7R on Bipolar Disorder. In this study, it was aimed to compare NLRP3, P2RX7, IL-1β and IL-18 gene expression levels between patients with Bipolar I Disorder in remission and healthy controls, and to investigate the possible relationship between these parameters and clinical features of bipolar disorder. 

METHOD: In this study, which was planned as a case-control study, 35 outpatients with Bipolar I Disorder who were admitted to the psychiatry outpatient clinic of our hospital, met the inclusion criteria and were in remission, and 35 healthy volunteer participants without any psychiatric disease according to DSM V diagnostic criteria were included. Data forms containing sociodemographic and clinical information (SKIP-TURK) were filled in by the researchers, and Structured Clinical Interview for DSM-V-SCID-5) and DSM-5 diagnostic criteria were used for diagnosis confirmation. By the researcher; Young Mania Rating Scale (YMRS), Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), Functioning Assessment Short Test (FAST) and Global Assessment of Functioning (GAF) were applied. After clinical interview and application of scales, mononuclear cells were isolated from peripheral blood samples and their expression levels were measured by RT-PCR method.

RESULTS: The main finding of our study was that there was a statistically significant increase in NLRP3, IL-1β and IL-18 mRNA expression levels in the bipolar I disorder patient group compared to the healthy control group, but no significant difference was found in the P2RX7 mRNA expression level. In addition, if we look at other findings, it was seen that there was a significant positive correlation between the total number of attacks and the NLRP3 expression level. When we looked at the relationship between the scales used and gene expressions, we found a significant positive correlation only between HDRS and P2RX7 gene expression level.

CONCLUSION: As a result of our study, the view that the NLRP3 inflammasome complex and the products of this pathway, IL-1β and IL-18, play an important role in the inflammatory process in patients with Bipolar I Disorder was supported, ıt has been concluded that the expression level of P2RX7, which has been proven to be associated with this inflammatory pathway, does not differ significantly. Considering that patients in remission were included in our study, it is thought that studies with larger samples, including manic and depressive episodes, are needed to show the relationship between P2X7 receptor and bipolar disorder. There is a limited number of clinical studies evaluating the NLRP3 inflammasome and P2X7 receptor together in patients with Bipolar Disorder, and it is thought that the data we have obtained can contribute to similar studies.