Oral kavite ve orofarenks skuamöz hücreli kanserlerinde programmed cell death-1 ve programmed cell death ligand-1 ekspresyonu ve klinikopatolojik korelasyonu
Programmed cell death-1 and programmed cell death ligand-1 expression and clinicopathological correlation in oral cavity and oropharynx squamous cell cancer
Yazar: SEVİM PIRIL KARASU FİNCAN
Danışman: DR. IŞIL TAYLAN CEBİ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Kulak Burun Boğaz Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Kulak Burun ve Boğaz = Otorhinolaryngology (Ear-Nose-Throat)

Özet:
Amaç: Bu çalışmanın amacı oral kavite ve orofarenks skuamöz hücreli karsinomlarında immünohistokimyasal olarak programmed cell death protein-1 (PD-1) ve programmed cell death ligand-1 (PD-L1) ekspresyon paterninin değerlendirilmesi, PD-1 ve PD-L1 ekspresyonu ile yaş, cinsiyet, sigara/alkol kullanımı, hastalık evresi, sağkalım durumu ve uygulanan tedavi modaliteleri arasındaki ilişkinin ortaya konmasıdır.
Gereç ve Yöntem: 2010-2022 yılları arasında hastanemizde primer oral kavite ve orofarenks kanseri tanısı alan, tedavi ve takibi yapılan 83 vakanın klinik bilgilerine, radyoloji görüntülemelerine, patoloji raporlarına, yaş, cinsiyet, tanı aldığı yıl, sigara/alkol kullanımı, tümör lokalizasyonu, TNM evrelemesi, uygulanan tedavi modalitesi, metastaz, nüks ve sağkalım durumuna ulaşıldı. Hastanemiz Patoloji arşivindeki parafinize tümör bloklarında immünohistokimyasal boyama ile PD-1 ve PD-L1 ekspresyon durumu değerlendirilerek, bu veriler ile klinik bilgiler kıyaslandı. Ayrıca çalışmamızda oral kavite ve orofarenks kanseri olan hastalarda human papilloma virüs (HPV) varlığı ile PD-1 ve PD-L1 ekspresyonu arası ilişki değerlendirildi, bu ilişki yaş, cinsiyet, tanı aldığı yıl, sigara/alkol kullanımı, tümör lokalizasyonu, TNM evrelemesi, uygulanan tedavi modalitesi ve sağkalım durumuna göre ele alınıp değerlendirildi.
    Bulgular: Bu çalışmada oral kavite ve orofarenks kanserlerinde PD-L1 ekspresyon oranı %65,1 olarak saptanmıştır. PD-L1 ekspresyonu ileri yaş grubunda (p=0,014) ve dudak yerleşimli tümörlerde (p=0,001), PD-1 ekspresyonu ise erken evre (p=0,048) ve dudak yerleşimli tümörlerde (p=0,007) daha fazladır. Ayrıca tümörü infiltre eden mononükleer hücre (TIMH) miktarı yüksek olan tümörlerde ve HPV ilişkili orofarenks kanserlerinde PD-L1 ekspresyonu daha fazladır (p=0,002 ve p=0041). Ancak oral kavite skuamoz hücreli kanserlerinde (SHK) HPV ile PD-L1 ekspresyonu arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. PD-1 pozitif oral kavite kanserlerinde ve PD-L1 pozitif orofarenks kanserlerinde tanı sonrası yaşam süresinin daha uzun olduğu saptanmıştır (p=0,004 ve p=0,025). Tekli tedavi modalitesi (cerrahi veya RT) alan hastalarda PD-L1 ekspresyonu anlamlı oranda yüksektir (p=0,002). 
Tümör dokusunda ve/veya TIMH'lerde PD-L1 ekspresyonunun yüksek olduğu vakalarda genel sağkalım oranı daha yüksektir (p=0,029 ve p=0,031). Ancak PD-1 pozitifliğinin genel sağkalıma etkisi bulunmamaktadır. Genel sağkalıma etki eden diğer faktörler; tümör lokalizasyonu, diferansiyasyon oranı, T evresi ve hastalık evresidir. Dudak yerleşimli, düşük histolojik gradeli, T evresi düşük (T1-T2) ve erken evre (evre I-II) tümörlerde genel sağkalım oranı daha yüksek bulunmuştur. Tedavi olarak KT+RT alan hastaların cerrahi veya cerrahi±RT/ KT alan gruba göre sağkalım oranı anlamlı düşük bulunmuştur.  
Sonuç: Çalışmamız oral kavite ve orofarenks kanserlerinde PD-1, PD-L1 ve p16 ekspresyonunun genel sağkalım da dâhil olmak üzere klinikopatolojik parametreler üzerindeki etkilerini ortaya koymuştur. Bu yönüyle gelecekte immünoterapotik ajanların rutin tedavide yer alabilmesi için oral kavite ve orofarenks kanserlerinde PD-L1/PD-1 sinyal yolağının daha iyi anlaşılmasına katkıda bulunduğumuza inanmaktayız. 

Anahtar Kelimeler: 	Baş boyun kanserleri, immünoterapi, oral kavite ve orofarenks kanseri, PD-1, PD-L1

Abstract:
Purpose: The aim of this study is to assess the immunohistochemical expression patterns of programmed cell death protein-1 (PD-1) and programmed cell death ligand-1 (PD-L1) in oral cavity and oropharynx squamous cell carcinomas. Additionally, the study aims to elucidate the relationship between PD-1 and PD-L1 expression and factors such as age, gender, tobacco/alcohol use, survival status, and applied treatment modalities.
Materials and Methods: Clinical data, radiology imaging, pathology reports, age, gender, year of diagnosis, tobacco/alcohol use, tumor localization, TNM staging, applied treatment modalities, metastasis, recurrence, and survival status of 83 cases diagnosed with primary oral cavity and oropharynx squmous cell carcinoma at our hospital between 2010 and 2022 were compiled. The immunohistochemical expression  of PD-1 and PD-L1 was evaluated by the pathology department using paraffinized tumor blocks in our hospital's pathology archive, and these data were compared with clinical data. Additionally, the relationship between human papillomavirus and PD-1 and PD-L1 expression in patients with oral cavity and oropharyngeal cancer was assessed. This relationship was further analyzed and evaluated based on age, gender, year of diagnosis, tobacco/alcohol use, tumor localization, TNM staging, applied treatment modalities, and survival status.
Findings: In this study, the PD-L1 expression rate in oral cavity and oropharyngeal cancers was determined to be 65.1%. PD-L1 expression was found to be higher in the older age group (p=0.014) and in tumors located on the lips (p=0.001), while PD-1 expression was higher in early-stage cancers (p=0.048) and in lip-located tumors (p=0.007). Additionally, tumors with a high infiltration of tumor-infiltrating mononuclear cells (TIMH) and HPV-related oropharyngeal cancers exhibited higher PD-L1 expression (p=0.002 and p=0.0041). However, no significant relationship was observed between HPV and PD-L1 expression in oral cavity squamous cell cancers (SCC). It was noted that post-diagnosis survival was longer in PD-1 positive oral cavity cancers and PD-L1 positive oropharyngeal cancers (p=0.004 and p=0.025). Furthermore, PD-L1 expression was significantly higher in patients who received a single treatment modality (surgery or RT) (p=0.002).
              In cases where PD-L1 expression is high in tumor tissue and/or tumor-infiltrating mononuclear cells (TIMH), the overall survival rate is higher (p=0.029 and p=0.031). However, PD-1 positivity does not have an impact on overall survival. Other factors affecting overall survival include tumor localization, differentiation rate, T stage, and disease stage. Higher overall survival rates were observed in lip-located, low histological grade, low T stage (T1-T2), and early-stage (stage I-II) tumors. For patients treated with chemotherapy and radiotherapy (KT+RT), the overall survival rate was significantly lower compared to the surgical or surgical±RT/KT treated group.
Conclusion: Our study has revealed the effects of PD-1, PD-L1, and p16 expression in oral cavity and oropharyngeal cancers on clinicopathological parameters, including overall survival. In this regard, we believe that our contribution to a better understanding of the PD-L1/PD-1 signaling pathway in oral cavity and oropharyngeal cancers will pave the way for the inclusion of immunotherapeutic agents in routine treatment in the future.
Key Words: Head and neck cancers, immunotherapy, oral cavity and oropharynx cancer, PD-1, PD-L1