Kronik immün trombositopeni ve otoimmün hemolitik anemisi olan çocuk hastalarda immündisregülasyon ile seyreden immün yetmezlik durumlarının araştırılması
Investigation of immune deficiency conditions with immundisregulation in pediatric patients with chronic immune thrombocytopenia and autoimmune hemolythic anemia
Yazar: BÜŞRA UZUN
Danışman: PROF. DR. AHMET KOÇ
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Amaç: Çalışmamızda çocuk hematoloji polikliniğinde takibi yapılan kronik immün trombositopenik (İTP) ve kronik otoimmün hemolitik anemili (OİHA) ve Evans Sendromlu (ES) hastalarda immün yetmezlik ve immündisregülayon durumlarının görülme sıklığını tespit etmek ve bu hastaların tedavilerden nasıl faydalandıklarının ortaya çıkarılması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Çalışmamız kesitsel bir çalışmadır. Çalışmaya Marmara Üniversitesi Pendik Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Hematoloji ve Onkoloji polikliniğinde 2012-2020 yılları arasında tanı almış kronik İTP, OİHA ve ES'li çocuk hastalar dahil edildi. Hastaların klinik bilgileri, tetkik sonuçları, aldıkları tedaviler ve tedaviye yanıtları ile ilgili bilgiler hasta dosyalarından alındı. Next generation sequence (NGS) yöntemi ile çalışılan 1500 genin çalışıldığı immün disregülayon ve otoimmüniteyle ilişkili genetik sonuçları hasta dosyalarından alındı.
Bulgular: Çalışmaya dahil edilen 43 İTP, 4 OİHA, 4 ES tanılı toplam 51 kronik otoimmün sitopenili hastaların tanı yaşı ortalaması 5,32±3,71 yıl olarak hesaplanmıştır. Tüm hastaların %72,5'i kızdır. Hastaların 30 tanesinde (%58) immündisregülasyona yol açan hastalıklar açısından mutasyon analizi yapılabilmiş ve 19 tanesinde (%63) bir mutasyon saptanmıştır. ES olan üç hastanın birinde mutasyon yok iken, ikisinde sitotoksit T lenfosit ilişkili antijen (CTLA4) heterozigot (HET) mutasyonu vardır. OİHA tanısı olan dört hastanın birinde mutasyon bulunamamıştır. Birinde CTLA4 HET, birinde FAS HET, birinde ise rekombinaz aktive edici gen 1 (RAG1) HET mutasyonu bulunmuştur. İTP tanısı olan 23 hastanın ise 9'unda mutasyon yoktur. 14 İTP'li hastada ise şu genlerde heterozigot mutasyonlar saptanmıştır: nod-like receptor pyrin domain-containing 2 (NLRP2), adenosine deaminase acting on RNA (ADAR), autoimmune regulator (AIRE), apoptotic protease activating factor 1 (APAF1), cluster of differentiation (CD36), deticator of cytokinesis 8 (DOCK8), DOCK8  + RAG2, DOCK8 +AIRE, DOCK8  + NLRP1, glycoprotein 1b-alfa (GP1BA), Lipopolysaccharide-Responsive Beige like Anchor protein (LRBA), perforin (PRF1), sintaxin binding protein (STXBP2) + NLRP1. Mutasyon görülen 14 İTP hastası ile mutasyon görülmeyen 9 İTP hastası arasında yaş, cinsiyet, akraba evliliği, sık enfeksiyon geçirme öyküsü, alerji, immünglobulin seviyeleri, CD3, CD19, CD16-56 seviyeleri, kanama şiddeti, başvuru şikayeti, oto antikor pozitifliği ve aldığı tedaviler açısından fark saptanmamıştır.
Sonuç: Çalışmamız, kronik İTP'li çocukların önemli bir kısmında patojenik veya muhtemelen patojenik genetik varyantların tespit edilebileceğini gösterdi. Bu durum gene özgü tedaviler uygulanarak hasta yönetiminin iyileştirilmesini sağlayabilir.
Anahtar Kelimeler: immün trombositopenik purpura, otoimmün hemolitik anemi, next generation sequence, Evans, immündisregülayon

Abstract:
Objective: In our study, it was aimed to determine the frequency of immunodeficiency and immune dysregulation in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura (ITP) and chronic autoimmune hemolytic anemia (AIHA) and Evans syndrome (ES) followed up in the pediatric hematology outpatient clinic and to reveal how these patients benefit from treatments.
Material and method: Our study is a cross-sectional study. Pediatric patients with chronic ITP, AIHA and ES diagnosed between 2012 and 2020 in the Pediatric Hematology and Oncology outpatient clinic of Marmara University Pendik Training and Research Hospital were included in the study. Information about the clinical information of the patients, the results of the examination, the treatments they received and their response to the treatment were obtained from the patient files. Genetic results related to immune dysregulation and autoimmunity, in which 1500 genes were studied with the next generation sequence (NGS) method, were obtained from the patient files.
Results: The mean age at diagnosis of 51 chronic autoimmune cytopenia patients with 43 ITP, 4 AIHA, and 4 EVANS syndrome included in the study was 5.32±3.71 years. 72.5% of all patients are girls. Mutation analysis was performed in 30 (58%) patients in terms of diseases causing immune dysregulation, and a mutation was found in 19 (63%) patients. While one of the three patients with Evans syndrome does not have a mutation, two have a cytotoxic T lymphocyte-associated antigen (CTLA4) heterozygous (HET) mutation. No mutation was found in one of the four patients with AIHA. CTLA4 HET mutation was found in one, FAS HET in one, and recombinase activating gene 1 (RAG1) HET mutation in one. Nine of 23 patients diagnosed with ITP do not have a mutation. In 14 patients with ITP, heterozygous mutations were found in the following genes: nod-like receptor pyrin domain-containing 2 (NLRP2), adenosine deaminase acting on RNA (ADAR), autoimmune regulator (AIRE), apoptotic protease activating factor 1 (APAF1), a cluster of differentiation (CD36), deticator of cytokinesis 8 (DOCK8), DOCK8 + RAG2, DOCK8 +AIRE, DOCK8 + NLRP1, glycoprotein 1b-alpha (GP1BA), Lipopolysaccharide-Responsive Beige like Anchor protein (LRBA), perforin (PRF1), syntaxin binding protein (STXBP2) + NLRP. There was no difference in terms of age, gender, consanguineous marriage, frequent infection history, allergy, immunoglobulin levels, CD3, CD19, CD16-56 levels, bleeding severity, admission complaint, auto-antibody positivity and treatments among 14 ITP patients with the mutation and 9 ITP patients without mutation.
Conclusion: Our study showed that pathogenic or possibly pathogenic genetic variants can be detected in a significant proportion of children with chronic ITP, which may improve patient management by applying gene-specific treatments.
Key words: immune thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia, next generation sequence, Evans, immune dysregulation