Deneysel parkinson hastalığı modelinde obezitenin motor becerilere etkisi ve beyin tirozin hidroksilaz düzeyi, dopaminerjik reseptörler ve leptin reseptörleri ile ilişkisinin incelenmesi
Investigation of the effect of obesity on motor ability and the relations between brain tyrosine hydroxlase, dopaminergic receptors and leptin receptors in experimental parkinson's disease model
Yazar: DENİZ ÖNAL
Danışman: DOÇ. DR. BİLGE PEHLİVANOĞLU ; DR. ÖĞR. ÜYESİ GÜL YALÇIN ÇAKMAKLI
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Fizyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Fizyoloji = Physiology
Dizin: Dopaminerjik ajanlar = Dopaminergic agents ; Leptin = Leptin ; Motor beceriler = Motor skills ; Nörodejeneratif hastalıklar = Neurodegenerative diseases ; Obezite = Obesity ; Parkinson hastalığı = Parkinson disease ; Reseptörler-dopamin = Receptors-dopamine ; Tirozin hidroksilaz = Tyrosine hydroxylase

Özet:
Bir halk sağlığı sorunu haline gelen vücut ağırlığındaki aşırı artış çok sayıda hastalıkla ilişkilendirilmektedir. Öte yandan yaşam süresinin uzaması nörodejeneratif hastalıkların görülme sıklığını da artırmaktadır. Vücudun hareketle ilgili mekanizmalarını etkileyen ve ilerleyen yaşla beraber artan nörodejeneratif Parkinson hastalığının (PH) obezite ile ilişkisi tam olarak bilinmemektedir. Bu çalışmada, yüksek yağlı diyet ile beslenen hayvanlarda gelişen vücut ağırlığı artışı ile PH'nın klinik semptomları arasındaki ilişkiyi motor fonksiyon testleri ile birlikte beyin kesitlerinde tirozin hidroksilaz, D1, D2 reseptörleri ve leptin reseptör düzeyleri açısından incelemeyi amaçladık. Erişkin erkek Sprague Dawley sıçanlar 8 hafta % 30 yağ içeren yüksek yağlı (YYD, n=15) veya standart yem (STD, n=15) ile beslendi. Hedef vücut ağırlığına ulaşıldıktan sonra stereotaksik olarak 6-hidroksidopamin ile PH modeli oluşturuldu. PH modeli oluşturulmadan ve stereotaksiden 21 gün sonra motor testler gerçekleştirildi. Ayrıca 21. günde dopaminerjik bir agonist olan apomorfin ile deney hayvanlarında PH modelinin gelişimi belirlendi. Sakrifiye edilen hayvanlardan alınan beyin dokularında immünfloresan (IF) boyama ile tirozin hidroksilaz, leptin reseptörü, D1 ve D2 dopamin reseptörleri değerlendirildi. YYD grubundaki hayvanlar stereotaksi uygulaması öncesinde STD grubuna göre daha düşük motor skorlara sahipti. YYD ile STD grupları arasında bu fark stereotaksi uygulaması sonrasında ortadan kalktı. IF boyama yöntemi ile belirlenen, tirozin hidroksilaz miktarı YYD grubunda STD grubuna göre sağlam ve denerve hemisferlerde daha düşük yoğunluktaydı. D1 reseptörü de YYD grubunda hem sağlam hem de denerve hemisferlerde daha düşük yoğunluktaydı. D2 reseptörünün STD grubunda denerve hemisferde sağlam hemisfere göre daha yüksek boyama yoğunluğunda olduğu belirlendi. Leptin reseptörü ise YYD grubunda STD grubuna göre her iki hemisferde de daha yüksek yoğunlukta tespit edildi. Sonuç olarak YYD ile beslenen hayvanlarda gelişen vücut ağırlığı artışı ile PH'nin klinik semptomları arasındaki ilişkinin, dopamin reseptörleri ile birlikte leptin reseptör düzeylerinden de etkilendiği gösterilmiştir. İlgili hücre içi sinyal yolaklarının ve diğer adipokinlerin etkileşimlerinin incelenmesi obezite ve PH arasındaki olası bağlantıların aydınlatılmasına olanak sağlayacaktır.

Abstract:
Excessive increase in body weight, which has already become a public health problem, is also associated with many diseases. On the other hand, prolonged life expectancy also increases the incidence of neurodegenerative diseases. Relationship between obesity and Parkinson's disease (PD), which affects the movement-related mechanisms and increases in incidence with advancing age, is not fully known. In this study, we aimed to investigate the relationship between body weight gain and clinical symptoms of PD in animals fed with high-fat diet in terms of tyrosine hydroxylase, D1, D2 receptors and leptin receptor levels in brain sections together with motor function tests. Adult male Sprague Dawley rats were fed either with 30%  fat containing high-fat (HFD, n=15) or standard chow (STD, n=15) for 8 weeks. After reaching the desired body weight, PD model was created with stereotaxic injection of 6-hydroxydopamine. Motor tests were performed before and 21 days after the creation of stereotaxic PD model. In addition, on the 21st day after stereotaxic injections, the success in development of PD model in animals was determined with apomorphine, a dopaminergic agonist. Tyrosine hydroxylase, leptin receptor, D1 and D2 dopamine receptors were evaluated by immunofluorescent (IF) staining of brain tissues of the animals. Animals in the HFD group had lower motor scores than the STD group before the stereotaxy application. Difference in motor scores between the HFD and STD groups disappeared after stereotaxy application. Tyrosine hydroxylase density was found to be lower in the intact and denervated hemispheres of the HFD group than in the STD group. The D1 receptor density was also found to be at lower density in both intact and denervated hemispheres of the HFD group. D2 receptor density was found to be higher in staining intensity for the denervated hemisphere than intact hemisphere for the STD group. The leptin receptor density was found to be at higher density in both hemispheres for the HFD group than for the STD group. As a result, the relationship between body weight gain and clinical symptoms of PD in animals fed with HFD is affected by dopamine and leptin receptor levels. Further examination of intracellular signalling cascades and interactions with other adipokines can help to elucidate the possible links between obesity and PD.