Cushing hastalığı tanısı ile ameliyat edilen hastalarda USP8 proteini ve ret proto-onkogeni ekspresyonunun prognoz üzerine etkisi
Effects of USP8 protein and ret proto-oncogene expression on prognosis in patients with the diagnosis of cushing disease
Yazar: PINAR KIRGIZ
Danışman: DOÇ. DR. AHMET MURAT MÜSLÜMAN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Şişli Hamidiye Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Beyin-Sinir ve Omurilik Cerrahisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Nöroşirürji = Neurosurgery
Dizin: Adrenokortikotropik hormon = Adrenocorticotropic hormone ; Cerrahi = Surgery ; Cushing sendromu = Cushing syndrome ; Epidermal büyüme faktörü = Epidermal growth factor ; Gen ifadesi = Gene expression ; Onkogenler = Oncogenes ; Prognoz = Prognosis

Özet:
Amaç Ubikitin spesifik proteaz 8 (USP8), Cushing hastalığında saptanan bir protein olup epidermal büyüme faktör reseptör (EGFR) artışına sebep olarak artan proopiyomelanokortin ve adrenokortikotrop hormon salınımı ile ilişkilendirilmektedir. Yapılan genetik çalışmalarda cushing hastalarının %30-65'inde somatik USP8 mutasyonu izlenmektedir ve bu mutasyonla kortikotrop hücrelerde USP8 ekspresyonu artmaktadır.  Aynı zamanda Transfeksiyon sırasın düzenleyici (RET) proto-onkogeni de EGFR yıkımını engellediği son çalışmalarla bildirilmektedir. Bu çalışma Cushing hastalığı olan olgularımızda USP8 ve RET ekspresyon sıklığını saptamak, bu protein ekspresyonlarının prognoz üzerine etkisini incelemeyi amaçlamaktadır.
Yöntem: Kliniğimizde 2010-2019 yılları arasında transsfenoidal yolla opere olan ve patoloji sonucu kortikotropin (ACTH) salgılayan adenom gelen 50 hastanın patoloji preparatları prospektif olarak USP8 ve RET ekspresyon varlığı açısından incelendi. Aynı zamanda DSÖ 2017 hipofiz nöroendokrin tümör sınıflamasına göre hücre tipi, ki67 indeksi, p53 değerleri alındı. Hastaların endokrinoloji kliniğinden dosyaları çıkarılıp taranarak preoperatif bazal hormon değerleri, MRI görüntülemeleri, prognoz bilgileri çıkarıldı. USP8 ve RET ekspresyon varlığı ile klinik, patolojik ve prognostik bilgileri istatistiksel olarak karşılaştırıldı. 
Bulgular: Serimizde %60 oranında USP8 ekspresyon pozitifliği, %24 oranında RET ekspresyon pozitifliği izlendi. Ortalama takip süresi 48,46±31,75 ay olarak saptandı. USP8 ve RET ekspresyonuyla yaş, cinsiyet, preoperatif hormonal durum, patolojik parametreler, remisyon ve rekürrens arasında istatistiksel anlamlı fark izlenmedi. 5 yıllık remisyon için yapılan sağkalım analizinde gruplar arasında anlamlı fark izlenmedi. RET ekspresyonu izlenen olguların makroadenom eğiliminde olduğu izlendi (p=0,041). RET ekspresyonu görülen olgularda USP8 ekspresyonu da görülme sıklığı istatistiksel olarak anlamlı yüksek izlendi (p=0,036) 
Sonuç: USP8 ekspresyonu ile ilgili prognostik bulgular literatürde de heterojen bir yapıdadır ve çalışmamız literatür ile uyumlu gelmiştir. %60 oranında görülen USP8 ekspresyonu gelecekte hedefe yönelik tedaviler için hedef nokta olabilir gibi görünmektedir. RET ve USP8 ekspresyonu arasında görülen ilişki üzerine daha fazla çalışılması gerekmektedir.

Abstract:
Objective :  Ubiquitin Specific Protease 8 (USP8) is a protein detected in Cushing Disease. It causes the increment in epidermal growth factor receptor (EGFR) and is related to the increment in proopiomelanocortin and adrenocorticotropic hormone production. Somatic USP8 mutation was reported in the range between 30-65% of Cushing Disease series and with this mutation USP8 protein expression increases in corticotrop cells. On the other hand Rearrengement during transfection proto-oncogene (RET) blocks the EGFR reduction is reported by recent studies. This study aims to determine the frequency of USP8 and RET expression in our patients with Cushing disease, and to examine the effect of these protein expressions on prognosis. 
Methods: The pathological preparations of the 50 patients who were operated trassphenoidal approach in our clinic between 2010 to 2019 and came the pathology result as corticotropin secreting adenoma, was examined. It was looked for the presence of USP8 and RET expression. At the same time the cell type, ki67 proliferation index and p53 values were taken according to WHO 2017 Pituitary Neuroendocrine Tumor Classification. Preoperative basal hormone values, MR imagings and prognosis information were obtained from the patient files in endocrinology clinic. Presence of USP8 and RET expression and clinical, pathological and prognostic informations were compared statistically. 
Results: In our series, 60% USP8 expression positivity and 24% RET expression positivity were observed. The main follow-up period was 48.46±31.75 months. There was no statistically significant difference between USP8 and RET expressions positive and negative groups in terms of age, gender, preoperative hormonal status, pathological parameters, remission and recurrence. It was observed that the cases with RET expression had a tendency to macroadenoma (p=0,041). In cases with RET expression, the incidence of USP8 expression was statistically significantly higher (p=0,036). 
Conclusion: Prognostic findings related to USP8 expression are also heterogeneous in the literature and our study is compatible with the literature. USP8 expression seen at 60% seems to be the target point for future targeted therapies. More studies are needed on the relationship between RET and USP8 expression.