Adjuvan artrit oluşturulmuş sıçan modelinde Mas Reseptör agonisti angiotensin 1-7'nin izole torasik aorta yanıtlarına ve rage (Receptor for Advanced Glycation end Products) ye etkisi
Effect of Mas Receptor agonist angiotensin 1-7 on thoracic aorta response and rage (Receptor for Advanced Glycation End Products) in rat adjuvant arthritis model
Yazar: ÖZNUR AÇIKALIN
Danışman: DOÇ. DR. FUNDA FATMA BÖLÜKBAŞI HATİP
Pamukkale Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2013
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Anjiyotensinler = Angiotensins ; Aort = Aorta ; Artrit-adjüvan = Arthritis-adjuvant ; Artrit-romatoid = Arthritis-rheumatoid ; Endotelinler = Endothelins ; Reseptörler = Receptors ; Sıçanlar = Rats ; Tümör nekroz faktörleri = Tumor necrosis factors ; İnterlökin 1 = Interleukin 1

Özet:
Romatoid Artritte (RA)'da inflamasyonla birlikte oluşan erken vasküler hasar sonrası endotelyal fonksiyonlarda azalma görülmektedir. Deneysel artrit modellerinde de artritin şiddetine bağlı olarak vasküler reaktivitede değişiklikler söz konusudur. Angiotensin 1-7 (Ang 1-7) Mas Reseptör (MasR) agonistidir ve kardiyovasküler homeostazda merkezi bir role sahiptir. Vasodilatör, hipotansif, anti aritmik ve kalbi koruyucu etkilerinin yanı sıra vasküler, antiinflamatuar etkilere de sahiptir.
Çalışmamızda,  Freund's Complete Adjuvant (FCA) ile indüklenen sıçan artrit modeli kullanılarak, Ang 1-7'nin artrit bulguları, izole torasik aorta damar yanıtları, kan sRAGE, TNF-α, IL-1β seviyelerini inceledik.
Bu çalışmada 30 adet erkek Wistar Albino sıçan kullanıldı. FCA 0.1mL sağ arka pençe plantar yüzeye intradermal verilerek artrit oluşturuldu. Artrit bulguları 1., 3., 7., 10. ve 15. günlerde değerlendirildi. Ang 1-7, FCA verildikten 7 gün sonra,  3mg/kg i.p. olarak 8 gün boyunca verildi. Pençe ödemi vernier kaliper, indirekt kan basıncı ölçümü tail-cuff yöntemi ile ölçüldü. Endotelli ve endotelsiz aort yanıtları 8 kanallı izole organ banyosunda incelendi. Kasıcı yanıtlar fenilefrin ve KCl, gevşeme yanıtları ise asetilkolin ve sodyum nitroprusid ile değerlendirildi. ELISA kitlerle serum sRAGE, TNF-α ve IL-1β seviyelerine ve immünohistokimyasal olarak aorta preparatları değerlendirildi.
Artritli sıçanlarda FCA verilmesini takiben 3. günden itibaren artrit bulguları olan ağırlıkta azalma, arterial basınçta ve pençe ödeminde artış görülmüştür. FCA uygulanması, TNF-α ve IL-1β'yı arttırırken sRAGE'yi azaltmıştır. Endotel zedelenmesinin ACh gevşemesini ve Ang1-7'nin gevşetici etkisini azalttığı görüldü. Ang 1-7'nin, artritli sıçanlarda artan pençe ödemini, kan basıncını, aortada kasılma yanıtlarını ve TNF-α seviyelerini azaltırken, sRAGE'yi arttırdığı saptanmıştır.
Sonuç olarak Ang 1-7 tedavisi, artrit bulguları ve endotel fonksiyonları üzerine olumlu etkileri nedeniyle artritli hastalarda önemli bir tedavi seçeneği olabilir.




Anahtar kelimeler: Adjuvan artrit, Aort, Endotel, Ang 1-7, TNF-α, IL-1β, RAGE

Abstract:
A decrease in endothelial function consequent to the vascular damage associated with the inflammation is observed in the rheumatoid arthritis (RA). Changes in the vascular reactivity, related to the severity of arthritis, are also observed in experimental arthritis models. Angiotensin 1-7 (Ang 1-7) is MasR agonist and plays a central role in the cardiovascular homeostasis. It has vasodilator, hypotensive, antiarhythmic and cardioprotective effects besides vascular antiinflammatory activities.
In our study, we used Freund's Complete Adjuvant (FCA)-induced rat arthritis model, investigated the effect of Ang 1-7 on thoracic aortic responses, and blood levels of sRAGE, TNF-α, and IL-1β.
In this study, 30 male Wistar rats were used. Arthritis was induced by intradermal injection of 0,1 mL FCA into the plantar surface of right hind limb. Arthritis parameters were evaluated on day 1, 3, 7, 10 and 15. Ang 1-7 (3 mg/kg i.p) was administered 7 days after FCA. Paw edema and indirect blood pressure were measured using vernier caliper and tail-cuff methods respectively. The aortic (with and without endothelium) responses were investigated using isolated organ bath. The contractile responses were induced by phenylephrine and KCl, whereas the relaxation was induced by acetylcholine and sodium nitroprussid. Serum sRAGE, TNF-α and IL-1β were analyzed by ELISA and aortic preparations were evaluated immunohistochemically.
Body weight was decreased, whereas paw edema and blood pressure were increased in the arthritic rats 3 days after FCA administration. Moreover, FCA increased TNF-α and IL-1β, but decreased sRAGE. Damaging the endotheliumreduced ACh-relaxation and the relaxing effect of Ang 1-7. Ang 1-7 decreased paw edema, blood pressure, aortic contractile responses and TNF-α levels, but increased sRAGE in the arthritic rats.
In conclusion: Ang1-7 could be a significant choice in the treatment of patients with arthritis due to its positive effects on arthritic complications and endothelial functions.



Key words: Adjuvant arthritis, Aorta, Endothelium, Ang1-7, TNF-α, IL-1β, RAGE