Sıçanlarda penisilinle oluşturulan epileptiform aktivite                            üzerine hemopressinin rolü
The role of hemopressin on penicillin induced epileptiform activity in rats
Yazar: HATİCE AYGÜN
Danışman: PROF. DR. ERDAL AĞAR
Ondokuz Mayıs Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Fizyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Fizyoloji = Physiology
Dizin: Anjiyotensin konverting enzim = Angiotensin converting enzyme ; Epilepsi = Epilepsy ; Hemoglobin A = Hemoglobin A ; Kanabinoidler = Cannabinoids ; Nöbetler = Seizures ; Penisilinler = Penicillins ; Peptidler = Peptides ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Amaç: Kanabinoid sistemin CB1 reseptör aracılığıyla epileptik nöbetlerin modülasyonunda önemli bir rol oynadığı bilinmektedir. Hemopressin CB₁ kanabinoid reseptörü için tanımlanan ilk peptit ligandıdır. Bu amaçla sunulan çalışmada, hemopressin, CB1 reseptör agonisti ACEA ve antagonisti AM-251'in etkileşimlerinin penisilinle oluşturulan epileptiform aktivite üzerine etkileri araştırıldı. 
Materyal ve Metod: Deneylerde 200-240 gramlık 144 adet albino Wistar erkek sıçan kullanıldı. Penisilin (500 IU) ile epileptiform aktivite oluşturulduktan 30 dakika sonra hemopressinin 0,025; 0,075; 0,15; 0,3; 0,6; 1,2; 2,4 µg; ACEA' nın 2,5; 7,5 µg; AM-251'in 0,125 ; 0,25 µg'lık dozları intraserebraventriküler olarak enjekte edildi.
Bulgular: Hemopressinin 0,6 µg'lık dozunun en etkili ve en erken şekilde epileptiform aktiviteyi arttırdığı 0,025 µg'lık dozunun ise etkisiz olduğu belirlendi. Penisilin ile oluşturulan epileptiform aktivite üzerine ACEA (7,5 µg) antikonvülsan, etki gösterirken AM-251 (0,25 µg)  prokonvülsan etki gösterdi. Etkin  hemopressin (0,6 μg )+etkin ACEA (7,5 μg) birlikte uygulandığında hemopressinin prokonvülsan etkisi bloklandı. Etkin hemopressin (0,6 μg)+etkin AM-251(0,25 μg) birlikte uygulandığında prokonvülsan etki ayrı ayrı uygulanan gruplara göre daha geç ortaya çıktı. Hemopressin (0,6 μg )+ AM-251(0,25 μg)+ACEA (7,5 μg) birlikte uygulandığında ACEA (7,5 μg)' nın antikonvülsan etkisi baskılandı. Etkisiz hemopressin (0,025 μg) ve etkisiz AM-251 (0,0125  μg) birlikte uygulandığında prokonvülsan etki gösterdi. Etkisiz hemopressin (0,025 μg)+etkisiz AM-251 (0,0125 μg) etkin ACEA (7,5 μg) birlikte uygulandığında ACEA'nın (7,5 μg) antikonvülsan etkisi baskılandı.
Sonuç: Bu çalışmanın sonuçları penisilinle oluşturulan epileptiform aktivitenin modülasyonunda hemopressinin rolü (CB1 reseptör antagonisti olarak) için  elektrofizyolojik kanıt sağlamaktadır ancak mekanizmasının açıklanabilmesi için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Anahtar Kelimeler: Hemopressin; penisilin; ACEA; AM-251

Abstract:
Aim: Cannabinoid system plays a pivotal role in generation of epileptic seizures modulation which is mainly mediated through the cannabinoid CB1 receptor. Hemopressin is the first peptide ligand  described for the CB₁ cannabinoid receptor. For this purpose, the effects of hemopressin, CB1 receptor agonist (ACEA) and antagonist (AM-251) and their interaction on the penicillin induced epileptiform  activity were studied in this thesis. 
Material and Method: In experiments, 144 male Wistar albino rats, weighing 200-240 g were used. Hemopressin, at doses of  0.025; 0.075; 0.15; 0.3; 0.6; 1.2 and 2.4 µg intracerebroventricularly (i.c.v.); ACEA, at doses of  2.5 and 7.5 (i.c.v.); AM-251, at doses of 0.125 and 0.25 μg (i.c.v) were administered 30 min after penicillin (500 IU). 
Results: The 0,6 µg dose of hemopressin was the most effective to increase the epileptiform activity; 0.025 µg dose of hemopressin was the non-effective dose. ACEA (7.5 µg) showed anticonvulsant effect whereas AM-251 (0.25 µg) showed proconvulsant effect on the penicillin induced epileptiform activity. The administration of effective dose of hemopressin (0.6 μg)+effective dose of ACEA (7.5 μg)  blocked the proconvulsant effect of hemopressin. The administration of effective dose of hemopressin (0.6 μg)+ effective dose of AM-251 (0.25 μg) caused delayed proconvusant activity compared to their own effects. The administration of hemopressin (0.6 μg)+AM-251 (0.25 μg) + ACEA (7.5 μg) blocked the anticonvulsant action of ACEA (7.5 μg). The co-administration of non-effective dose of hemopressin (0.025 μg)+non-effective dose of AM-251 (0.0125 μg) caused proconvulsant effect. The administration of non-effective hemopressin (0.025 μg)+non-effective AM-251 (0.0125 μg)+effective ACEA (7.5 μg)  blocked the anticonvulsant action of ACEA. 
 Conclusion: The results of the present study provide electrophysiologic evidence for the role of hemopressin (as CB1 receptor antagonist) in modulation of epileptiform activity  in the model of penicillin-induced epilepsy. Further studies are required to elucidate mechanism. 

Keywords: Hemopressin; penicillin; ACEA; AM-251