İmikimod ile uyarılmış fare psöriazis modelinde sistemik glatiramer asetat kullanımının tedavi edici etkisi
The therapeutic effect of the use of systemic glatiramer acetate in the model of imiquimod stimulated mouse psoriasis
Yazar: GÖKNUR DEMİRAN
Danışman: YRD. DOÇ. DR. RUKİYE YASAK GÜNER
Sivas Cumhuriyet Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Dermatoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Dermatoloji = Dermatology
Dizin: Deri hastalıkları = Skin diseases ; Fareler = Mice ; Glatiramer asetat = Glatiramer acetate ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Multipl skleroz = Multiple sclerosis ; Psoriyazis = Psoriasis ; Tedavi = Treatment ; İmikimod = İmicimod

Özet:
Psöriazis; etiyolojisi multifaktöriyel olan, otoinflamatuar, kronik bir deri hastalığıdır ve dünya popülasyonunun yaklaşık %2'sinde görülmektedir. Üzerinde en çok çalışılan dermatolojik hastalıklardan biri olmasına rağmen patofizyolojisi halen tam anlaşılamamıştır. Lezyonların oluşumunda, T hücre aktivasyonu sonucunda bazı proinflamatuar sitokinlerin seviyelerinde artma, T-regülatuar (T-reg) hücrelerin disfonksiyonu ve antiinflamatuar sitokinlerin seviyelerinde azalma suçlanmaktadır.     
    Glatiramer asetat (GA); günümüzde multipl skleroz (MS) tedavisinde kullanılan, 4 aminoasitten oluşan bir moleküldür. T-helper 2 (Th2) yolağında aktivasyon, T-reg hücre fonksiyonlarında iyileşme ve antiinflamatuar sitokinlerde artış sağlayarak etki ettiği bilinmektedir. Bu çalışmada, psöriazis ve MS'in immünolojik benzerliklerinden yola çıkarak GA'nın antiinflamatuar ve T-reg hücrelerin fonksiyonlarındaki olumlu etkisinden faydalanarak, sistemik kullanımının psöriazis fare modelinde tedavi edici etkisinin olup olmadığının araştırılması hedeflenmiştir.
    Bu bilgilerden yola çıkarak 54 adet, 16-18 haftalık, dişi immün kompetan BALB/c fare, her grupta 6 fare olacak şekilde rastgele 9 gruba ayrılmıştır. Negatif kontrol grubu hariç 8 grupta %5 imikimod krem kullanılarak psöriazis benzeri model oluşturulmuştur. 4 gruba imikimod krem uygulama süresince sırasıyla 2 mg/kg/hafta 2 doz metotreksat (MTX), 1ml/kg/gün 7 doz salin, 50 mcg 4 doz GA ve 100 mcg 4 doz GA subkutanöz (s.c) olarak verilmiştir. 3 gruba ise psöriazis benzeri model oluştuktan sonra sırasıyla 2mg/kg/hafta 2 doz MTX, 50 mcg 4 doz GA ve 100 mcg 4 doz GA s.c olarak verilmiştir. Gruplar arasında klinik, histopatolojik ve immünohistokimyasal olarak tedavi etkinliği açısından karşılaştırmalar yapılmıştır.
    Çalışmanın sonucunda, psöriazis fare modelinde düşük doz sistemik GA, histopatolojik olarak referans ilaçtan sonra tedavi edici etkinliği en yüksek grup olarak bulunmuştur. İmmünohistokimyasal boyamalar incelendiğinde ise, düşük doz sistemik GA tedavisinin referans ilaçtan daha etkin olduğu gösterilmiştir.

Abstract:
Psoriasis is an inflammatory, polygenic, multifactorial, chronic skin disease and is seen in approximately 2% of the world population. Although it is one of the most studied dermatological diseases, its pathogenesis is still not fully understood. An increase in the levels of some proinflammatory cytokines (IL-17, IL-23) as a result of T cell activation, dysfunction of T regulatory (T-reg) cells and a decrease in the levels of anti-inflammatory cytokines are blamed in the formation of the lesions. Glatiramer acetate (GA) is a molecule consisting of 4 amino acids that is currently used in the treatment of multiple sclerosis (MS). It acts by activating the T-helper 2 (Th2) pathway, improving T-reg cell functions and increasing anti-inflammatory cytokines. In this study, it was aimed to investigate whether the systemic use of GA has a therapeutic effect in the psoriasis model, taking advantage of the positive effect of GA on the functions of anti-inflammatory and T-reg cells, based on the immunological similarities of psoriasis and MS.
    Based on this information, 54 female, 16-18 week old, immune competent BALB/c mice were randomly divided into 9 groups, with 6 mice in each group. A psoriasis-like model was created by using 5% imiquimod cream in 8 groups, excluding the negative control group. Respectively, 2 mg/kg/week subcutaneous (s.c) methotrexate (MTX), 1ml/kg/day saline s.c, 50 mcg 4 doses of GA s.c and 100 mcg 4 doses of GA s.c were given to 4 groups during the application of imiquimod cream. And respectively, 2 mg/kg/week MTX s.c, 50 mcg 4 doses of GA s.c and 100 mcg 4 doses of GA s.c were given to 3 groups after a psoriasis-like pattern formed. Comparisons were made between the groups in terms of clinical, histopathological and immunohistochemical treatment efficacy.
    As a result of the study, low-dose systemic GA in the psoriasis mouse model was found to be the group with the highest therapeutic efficacy after the reference drug histopathologically. At the immunohistochemical level, it was shown that low-dose systemic GA treatment was more effective than the reference drug.