Duyarlı ve çoklu ilaç dirençli Acinetobacter baumannii enfeksiyonlarıyla mücadele için ruhsatlı ilaçların yeniden konumlandırılması
Repositioning of authorized drugs to combat susceptible and multi-drug resistant Acinetobacter baumannii infections
Yazar: ERENNUR UĞUREL
Danışman: PROF. DR. DİLEK BALIK
Yıldız Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyomühendislik Ana Bilim Dalı / Biyomühendislik Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Biyomühendislik = Bioengineering ; Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji = Infectious Diseases and Clinical Microbiology

Özet:
Antibiyotik direnci oranlarının giderek artması; pnömoni, bakteriyemi, idrar yolu enfeksiyonları ve menenjit gibi hastane kaynaklı enfeksiyonlar ile ilişkilendirilen en önemli patojenlerden biri olan Acinetobacter baumannii'yi Dünya Sağlık Örgütü' nün acil ilaç geliştirilmesi gereken öncelikli patojenler listesinde kritik seviyeye taşımıştır. A. baumannii'nin tedavisinde kullanılan aminoglikozitler, polimiksin E ve B, karbapenemler gibi antibiyotiklerin gelişen direnç sebebiyle tedavide yetersiz kalınması, yeni tedavi seçeneklerinin oluşturulmasını zorunlu hale getirmiştir. Ancak yeni terapötik geliştirme sürecinin pahalı ve uzun olması, ilaç yeniden-konumlandırma yaklaşımı ile, mevcut ilaçların diğer endikasyonlarının tanımlanması yeni tedavi seçeneklerinin hızla oluşturulmasını mümkün kılmaktadır. Bu tezin amacı, ilaç yeniden-konumlandırma yaklaşımı ile kombinasyonel tedavi seçeneklerinin oluşturulması için bulaşıcı olmayan hastalıkların tedavisinde kullanılan 13 ilacın in vitro olarak, duyarlı ve çoklu-ilaca dirençli suşların neden olduğu A. baumannii enfeksiyonlarının tedavisinde potansiyel kullanımlarını belirlenmesidir. Antimikrobiyal duyarlılık testleri sıvı mikrodilüsyon yöntemi ile gerçekleştirilmiş ve MİK değerleri 128 μg/mL'nin altında olan ilaçlar ve kontrol antibiyotikleri ile, sinerjetik etkinin belirlenmesi çalışmaları ve bakteriyel zamana bağlı öldürme analizleri gerçekleştirilmiştir. Karvedilol-gentamisin (FICI 0,2813) ve karvedilol-amlodipinin (FICI 0,5625) duyarlı suş üzerinde sırasıyla sinerjik ve additif etkiye, amlodipin-tetrasiklin (FICI 0,75) ve amitriptilin-tetrasiklinin (FICI 0,75) ise çoklu ilaca dirençli suşu üzerinde additif etkiye sahip olduğu belirlenmiştir. Amlodipin ve amitriptilin, bazı karbapenemler de dahil olmak üzere çoklu-ilaca dirençli A. baumannii kontrol antibiyotiği tetrasiklinin MİK değerini 4 kat azaltarak 2'den 0,5 μg/mL'ye düşürmüştür. Tüm bu sonuçlar bakteriyel zamana bağlı öldürme analizi ile de desteklenmiş ve tüm kombinasyonlar belirli saatlerde 4XMİK'te bakterisidal aktivite göstermiştir. Tedavisinde güçlük çekilen dirençli soylar üzerinde, farklı ilaç gruplarının kontrol antibiyotikleri ile kombinasyonel kullanımı ve antibiyotiğin referans MİK değerinin 4 kat altında sonuç elde edilmesi ilaçların kombinasyonel kullanımı ile tedavi seçeneklerinin oluşturulmasına olanak sağlamaktadır. Belirlenen bu ilaç kombinasyonlarının preklinik ve klinik faz çalışmaları ile desteklenmesi halinde, başta yoğun bakım hastaları, duyarlı ve dirençli A. bauamnnii enfeksiyonu olan hastalarda alternatif ve destekleyici bir tedavi seçeneği sunabileceği öngörülmektedir.

Abstract:
Increasing rates of antibiotic resistance have made Acinetobacter baumannii, one of the most important pathogens associated with hospital-acquired infections such as pneumonia, bacteremia, urinary tract infections and meningitis, critical in the World Health Organization's list of priority pathogens for which urgent drug development is required. The inadequacy of antibiotics such as aminoglycosides, polymyxin E and B, and carbapenems used in the treatment of A. baumannii due to emerging resistance has made it necessary to create new treatment options. However, the development of new therapeutics is expensive and lengthy, and with the drug repositioning approach, the identification of other indications for existing drugs makes it possible to rapidly create new treatment options. The aim of this thesis was to determine the potential use of 13 drugs used in the treatment of non-communicable diseases in vitro in the treatment of A. baumannii infections caused by susceptible and multidrug-resistant strains in order to create combinational treatment options with the drug repositioning approach. Antimicrobial susceptibility tests were performed by liquid microdilution method and studies to determine the synergetic effect and bacterial time-dependent killing assays were performed with drugs with MIC values below 128 μg/mL and control antibiotics. It was determined that carvedilol-gentamicin (FICI 0.2813) and carvedilol-amlodipine (FICI 0.5625) had synergistic and additive effects on the susceptible strain, while amlodipine-tetracycline (FICI 0.75) and amitriptilin-tetracycline (FICI 0.75) had additive effects on the multidrug resistant strain, respectively. Amlodipine and amitriptyline reduced the MIC of tetracycline, the control antibiotic for multidrug-resistant A. baumannii, including some carbapenems, by 4-fold, from 2 to 0.5 μg/mL. All these results were supported by bacterial time- kill assay and all combinations showed bactericidal activity at 4XMIC at certain hours. The combinational use of different drug groups with control antibiotics on resistant strains that are difficult to treat and obtaining results 4-fold below the reference MIC value of the antibiotic allows the creation of treatment options with the combinational use of drugs. If these drug combinations are supported by preclinical and clinical phase studies, it is envisaged that they may offer an alternative and supportive treatment option, especially in intensive care patients and patients with susceptible and resistant A. bauamnnii infections.