Renal hücreli karsinomlarda HIF-1 ALFA, HIF-2 ALFA ve HAF ekspresyon profili ve prognostik parametreler ile ilişkisi
Relationship between HIF-1 ALPHA, HIF-2 ALPHA and HAF expression profile and prognostic parameters in renal cell carcinoma
Yazar: MERVE MERYEM KIRAN
Danışman: YRD. DOÇ. DR. NURAN SÜNGÜ ; YRD. DOÇ. DR. HAYRİYE TATLI DOĞAN
Yıldırım Beyazıt Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: HIF = HIF ; HIF-1a = HIF-1a ; HIF-1a = HIF-1a ; Hipoksi = Hypoxia ; Karsinoma = Carcinoma ; Karsinoma-renal hücreli = Carcinoma-renal cell ; Prognoz = Prognosis

Özet:
Böbrek kanserleri Dünya Sağlık Örgütü (WHO) araştırmalarına göre erkeklerde 9. Kadınlarda 14. en sık görülen kanser tipidir. Dünya çapında 16. en sık kanserden ölüm nedenidir.  
      Tümör hücreleri ve tümör metastazları düşük oksijen seviyeleri/ hipoksiye maruz kalmaktadır. Hipoksiye cevapta HIF-1α ve HIF-2α olmak üzere iki önemli mediatör vardır. HIF'ler hipoksi altında hücresel strese karşı en önemli düzenleyiciler ve tirozin kinaz yolağı üyeleridir. Hipoksi İlişkili Faktör (Hypoxia associated factor-HAF); HIF-1α'nın HIF-2α'ya dönüşümünde rol almaktadır. HAF tümör kök hücrelerinin gelişimi ve tümörün agresif davranışından sorumlu tutulmaktadır. HIF-1α, HIF-2α ve HAF seviyeleri düşük sağkalım, tümör agresifliği, tümör boyutu ve invazyonu ile ilişkilendirilmiştir
     Bu araştırmada Ankara Yıldırım Beyazıt Üniversitesi / Ankara Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji Bölümü'nde 2006-2014 yılları arasında renal hücreli karsinom tanısı alan 239 olgu TMA bloklar yapılarak kesitlerine imünohistokimyasal olarak HIF-1α, HIF-2α ve HAF antikorları uygulandı. 
     HIF-1α sitoplazmik ekspresyonu ile pelvikaliksiyer sistem infiltrasyonu ve histolojik subtip arasında ilişki saptandı. HIF-1α nükleer ekspresyonu ile  histolojik tip ve ISUP nükleer derecesi arasında anlamlı ilişki izlendi. HAF ile histolojik tip ve ISUP nükleer derece  arasında ilişki izlendi. HIF-2α ekspresyonu ile histolojik subtip, tümör boyutu, renal sinüs infiltrasyonu ve adrenal glanda metastaz arasında ilişki saptandı. Olguların diğer klinikopatolojik özellikleri  ile HIF-1α, HIF-2 α ve HAF ekspresyon seviyeleri arasında ilişki saptanmadı. Çalışmamızda literatürle uyumlu olarak HIF-1α nükleer ekspresyonu azaldıkça HAF ekspresyonu artış göstermiş olup bu ikisi arasında istatistiksel olarak anlamlı negatif yönlü ilişki saptandı (p=0.005). Ayrıca HAF ekspresyonu arttıkça HIF-2α ekspresyonunda da artış izlenmiş olup aralarındaki ilişki istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0.024). 
Renal hücreli karsinom olgularında HIF-1α nükleer, HIF-2α ve HAF ekspresyonunun kötü prognoz, HIF-1 α sitoplazmik ekspresyonunun iyi prognoz ile ilişkilendirildiği yayınlar mevcuttur. Ancak doku üzerinde yapılmış çalışmalar sınırlı ve olgu sayısı kısıtlılığı söz konusudur.

Abstract:
Kidney cancer is the 14th most frequent type of cancer among males and 9th in females according to World Health Organization (WHO) researchs. The 16th most common cause of cancer worldwide is death.
      Tumor cells and tumor metastases are exposed to low oxygen levels / hypoxia. In hypoxia response, there are two important mediators, HIF-1α and HIF-2α. HIFs are the most important regulators of cellular stress and members of the tyrosine kinase pathway. Hypoxia associated factor (HAF); has a role conversion of HIF-1 α to HIF-2 α. HAF is responsible for  evolution of tumor stem cells and aggressive behavior of the tumor. HIF-1α, HIF-2α and HAF levels associated with poor survival time, tumor aggressiveness, tumor size and invasion.
     In this study, 239 patients diagnosed with renal cell carcinoma between 2006-2014 in Ankara Yıldırım Beyazıt University / Ankara Atatürk Training and Research Hospital Department of Pathology were subjected to immunohistochemistry of HIF-1α, HIF-2α and HAF antibodies by TMA blocks.
     In this study HIF-1α cytoplasmic expression was correlated with pelvicalyceal system infiltration and histological subtype. There was a significant correlation between HIF-1α nuclear expression and histological type and ISUP nuclear grade. Relationship between HAF and histological type and ISUP nuclear grade was observed. HIF-2α expression was correlated with histological subtype, tumor size, renal sinus infiltration and adrenal gland metastasis. No association was found between HIF-1α, HIF-2 α and HAF expression levels in other clinicopathological features of the cases. In our study, HAF expression increased with decreasing HIF-1α nuclear expression in accordance with the literature, and a statistically significant negative correlation was detected between these two. In addition, as the expression of HAF increased, the expression of HIF-2α was also increased and the relationship between them was statistically significant.
     There are publications in which HIF-1α nuclear, HIF-2α and HAF expression are associated with poor prognosis and HIF-1α cytoplasmic expression is associated with good prognosis in renal cell carcinoma patients. However, number of studies which subjected on tumor tissues and case numbers are limited.