Terapötik kullanım amacıyla survivin hedefli multifonksiyonel manyetik nanopartikül formülasyonlarının hazırlanması
Preparation of survivin targeted multifunctional magnetic nanoparticle formulations for therapeutic use
Yazar: CENK DAĞLIOĞLU
Danışman: DOÇ. DR. BURCU OKUTUCU
Ege Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2015
Konu: Biyokimya = Biochemistry

Özet:
Kanser gizemini önemli ölçüde koruyan ve halen çok az kısmı hakkında bilgi sahibi olunan bir hastalıktır. Kemoterapi kanser tedavisinde uygulanan başlıca yöntemlerden birisidir, fakat kemoterapötik ajanların etkinliği gelişen ilaç dirençliliği ile sınırlı kalmaktadır. Kanserli hücrelerde survivin gibi antiapoptotik protein ailesi (IAP) üyelerinin yüksek miktarda ifade edilmesi bu direnç seviyesini arttırmaktadır. Doksorubisin birçok kanser türünün tedavisinde kullanılan yaygın bir kemoterapötik ajandır. Gösterdiği yüksek anti-tümör etkisine karşın sahip olduğu akut ve kronik toksisiteden dolayı klinik kullanımı sınırlıdır. Bu nedenle terapötik etkinliğin yitirilmeden toksisitenin düşürüldüğü, hücrelerin hedeflendiği ve ilaç dirençliliğini azaltacak kombinasyon terapi içeren alternatif formülasyonlar geliştirilmelidir.
Son yıllarda multifonksiyonel nanopartiküller çok yönlü özellikleri sayesinde biyomedikal araştırma gruplarının ilgi odağı olmaktadır. Rasyonel olarak dizayn edilebilen bu nanopartiküller biyogörüntüleme, spesifik hücre hedefleme ve ilaç taşınımı gibi farklı alanlarda diyagnostik ve terapötik özellikler gösterebilmektedir.
Bu çalışmada; manyetizma, lüninesans, hücre hedefleme, kemoterapötik ajan ve onkojenik survivin protein inhibisyon özelliklerini bir arada içeren multifonksiyonel nanopartiküller hazırlandı. Manyetik nanopartiküllerin tüm fiziko-kimyasal karakterizasyon işlemlerinden sonra, A549, HCT-116, HeLa, Jurkat ve MIA PaCa-2 olmak üzere 5 farklı kanser hücre hattı üzerinde gösterdiği: hedefleme, toksisite, apoptotik, hücre proliferasyonunu durdurucu ve kombinasyon terapi etkileri araştırıldı.

Abstract:
Cancer is a disease that still significantly conserve the mystery with barely any knowledge of it. Chemotherapy is one of the principal modes of treatment for cancer, but the effectiveness of chemotherapy is limited by drug resistance. The over-expression of members from the inhibitor of apoptosis (IAP) family such as survivin increases the resistance levels in cancer cells. Doxorubicin is a common chemotherapeutic used in the treatment of a wide range of cancers. Despite its excellent anti-tumor activity, its clinical usage is limited due to acute and chronic toxicities. Alternative formulations that could overcome toxicity while retaining therapeutic efficacy and involving cell targeting and the combination therapy to reduce the drug resistance should be developed.
In recent years, multifunctional nanoparticles have attracted enormous interest within the biomedical research community due to their versatile properties. Rational design of these nanoparticles exhibit a wide range of diagnostic and therapeutic capabilities such as bioimaging, specific cell targeting and drug delivery.
In this study, synthesis of multifunctional nanoparticles possessing an important functionalities: magnetism, luminescence, cell-targeting, chemotherapeutic agent and inhibition of an oncogenic protein survivin in one single platform were carried out. After all the physico-chemical characterization steps of magnetic nanoparticles, the effects of: targeting, toxicity, apoptosis, cell proliferation-inhibiting and combination therapy were investigated on 5 different cancer cell lines: A549, HCT-116, HeLa, Jurkat and MIA PaCa-2.