Koroner kalp hastalarında risk faktörü olarak düşük HDL düzeyine SHBG gen varyasyonlarının etkisinin incelenmesi
Investigation of SHBG gene variants effects on low HDL levels as a risk factor in coronary heart disease patients
Yazar: ÖZLEM KURNAZ
Danışman: DOÇ. DR. HÜLYA YILMAZ AYDOĞAN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2012
Konu: Genetik = Genetics ; Kardiyoloji = Cardiology ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine
Dizin: Cinsiyet hormonu bağlayıcı globülin = Sex hormone binding globulin ; Kolesterol-HDL = Cholesterol-HDL ; Kolesterol-HDL = Cholesterol-HDL ; Koroner hastalık = Coronary disease ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Restriksiyon fragman uzunluğu polimorfizmi = Restriction fragment length polymorphisms

Özet:
HDL-K serum düzeyleri KKH gelişim riskiyle ters ilişkilidir. HDL-K düzeyleri genetik, hormonal ve çevresel faktörler tarafından belirlenir. Seks hormonları, HDL düzeyinin önemli düzenleyicilerindendir. Seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) serum konsantrasyonu, kısmen genetik kontrol altındadır ve HDL düzeyleriyle pozitif ilişkilidir. SHBG'nin düşük HDL düzeyi üzerindeki önemi araştırılmaya değerdir. 131 KKH hastası erkek ve 55 sağlıklı erkek kontrolde SHBG gen polimorfizmleri ((TAAAA)n VNTR, D327N, rs1799941, P156L) incelenmiştir. SHBG seviyeleri ölçülerek; bu varyasyonlarla ve serum protein seviyesinin, düşük HDL- kolesterol düzeyi ve diğer klinik parametrelerle ilişkisi araştırlmıştır. KKH grubunda serum SHBG düzeyi 35 nmol/l'den yüksek olan bireylerde, serum HDL-kolesterol düzeylerinin 0,90 mmol/l'den yüksek olma oranı istatistiksel olarak anlamlı gözlenmiştir ( kikare=5,715, p=0,017; GR: 2,522, %95 GA: 1,170-5,438). Allel ve genotip dağılımları gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.05). Hasta grubumuzda normal rs1799941 GG genotip frekansı kontrol grubuna göre yüksek bulunmuş; A allel frekansı kontrol grubunda yüksek gözlenmiştir (p=0,019 GR:0,780 (%95 GA= 0,616-0,987)). SHBG gen varyasyonlarından, KKH grubunda SHBG (TAAAA) 6 tekrar alleli, rs1799941 nadir AA genotipi ve A alleli; kontrollerde ise kısa tekrarlar (?8tekrar)'ın yüksek SHBG düzeyleriyle ilişkili olduğunu bulunmuştur. Hasta grubunda ayrıca rs1799941A allelinin yüksek HDL-K/LDL-K oranı ile ilişkisi, bize A allelinin serum HDL-kolesterol düzeylerinde artışla ilişkili olabileceğini göstermektedir. Serum HDL düzeyleriyle A allelinin önerdiğimiz ilişkisi, AA genotipi taşıyan bireylerde gözlenen yüksek SHBG düzeyleri ile koreledir. SHBG gen polimorfizmlerinin bireysel olarak KKH riski ile çok anlamlı bir ilişkisi saptanmamıştır. Ancak bu varyasyonlara ait Haplotip-1'in (rs1799941 normal G alleli- P156L normal C(P) alleli- D356N normal G (Asp) alleli) KKH risk artışı ile Haplotip-2'nin ise (rs1799941 nadir A alleli- P156L normal C alleli- D356N normal G alleli) KKH riskinde azalma ile ilişkili olduğu gözlenmiştir (p=0,0167). Sonuç olarak, bulgularımız KKH hasta grubumuzda SHBG düzeyleriyle HDL-K düzeyleri arasında pozitif ilişki bulunduğu ve bu ilişkinin SHBG gen varyasyonlarından etkilenebileceği yönündedir.

Abstract:
HDL-C serum levels are inversely associated with the risk of CHD. HDL-C levels are determined by genetic, hormonal and environmental factors. Sex hormones are one of the major regulators for the HDL levels. (SHBG) serum concentration is partially under the genetic control and positively associated with the HDL levels. The effect of SHBG on low HDL levels is worth to investigate. In our study, the possible relation between SHBG polymorphisms ((TAAAA)n VNTR, D356N, rs1799941, P156L) and low HDL-C level and other clinical parameters by analyzing these polymorphisms and also by measuring SHGB levels were investigated in 131 men with KKH and in 55 healthy subjects. In KKH patients who had SHBG levels higher than 35nmol/l, the posibility of being levels of HDL-C higher than 0.90mmol/l was observed statistically significant( chi-square=5.715, p=0.017; OR: 2,522, 95%CI: 1.170-5.438). Among the groups, distribution of genotypes and alleles was not observed significantly different (p>0.05). In patients, the frequency of normal rs1799941 GG genotype were higher than in controls. (p=0.019, OR:0.780 (95% CI= 0.616-0.987). In CHD group, SHBG (TAAAA) 6 repeat allele, rare AA genotype and A allele of rs1799941; in the controls short repeats (?8 repeat) were found to be associated with higher SHBG levels. The relationship between rs1799941A allele and high HDL-K/LDL-K value demonstrated that A allele may be related with the increase of serum HDL-cholesterol levels in the patient group. The observed association between A allele and serum HDL levels correlated with the high SHBG levels in the subjects with AA genotype. We did not show significantly association between SHBG polymorphisms and KKH risk. However, we observed that Haplotype-1(rs1799941 normal G allele-P156L normal C(P)allele- D356N normal G(Asp) allele) was associated with increasing KKH risk, while Haplotype-2 (rs1799941 rare A allele- P156L normal C allele- D356N normal G allele) was corelated with the decreasing KKH risk(p=0,0167). As a result, our findings suggest that there is a positive corelation between SHBG levels and HDL-C levels in patients with CHD, and this association might be affected by SHBG gene variations.