Yenidoğan tarama ile saptanan biyotinidaz eksikliği vakalarının değerlendirilmesi
Evaluation of biotinidase deficiency cases detected by newborn screening
Yazar: SÜEDA SİDAR
Danışman: PROF. DR. GÜLDEN FATMA GÖKÇAY
İstanbul Üniversitesi / Çocuk Sağlığı Enstitüsü / Pediatrik Temel Bilimler Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Bebek-yenidoğmuş = Infant-newborn ; Bebek-yenidoğmuş hastalıkları = Infant-newborn diseases ; Bebekler = Infant ; Biyotinidaz = Biotinidase ; Teşhis = Diagnosis

Özet:
Giriş: Biyotinidaz enzimi biyotinin kullanılabilir serbest formuna dönüşmesinde vegeri kazanılmasında  görev  alır.  Otozomal  resesif  geçişli  biyotinidaz  eksikliği  hastalığı serum biyotinidaz  enzim  aktivitesine  göre  belirgin  (<%10aktivite) ve kısmi  biyotinidaz eksikliği (%10-30aktivite) olarak tanımlanır. Hastalık dermatolojik, nörolojik semptomlara, görme ve işitme  bozukluklarına  yol  açabilir.  Tanıda  serum/plazmada  biyotinidaz  enzim  aktivitesinin ölçümü ve moleküler analizyolgöstericidir.Amaç:Çalışmamızdayenidoğan tarama programıiletanı konulmuş biyotinidaz eksikliği olgularınındemografik,   klinik   ve karakteristik   özellikleriningeriye   dönükincelenmesi hedeflendi.Yöntem   ve   Gereç: Kliniğimizde  takip  edilen  yenidoğan  taraması  ile  saptanmış, 30.06.2020  tarihine  kadar  başvurmuş tümbiyotinidaz  eksikliğihastalarınındosyalarınınincelenmesi,takiplerinde biyotinidaz enzim aktivitesinormal saptanan hastalarınçalışma dışı bırakılması,çalışmaya  alınan  hastaların  demografik, aile, klinikizlem,   laboratuvarvegörüntüleme verilerininkaydedilmesi  planlandı.Verilerin  analizinde  SPSS  v.21  programı kullanıldı.Bulgular:Dosyası  incelenen 2178 hastanın  76'sı  takiplerinde  biyotinidaz  enzim aktivitesi normal saptanarak çalışma dışı bırakıldı, çalışmaya alınan 2102 hastanın %46.3'ü kız %53.7'si erkekti. Yaş ortalaması 5.0± 4.7yıl, medyan tanı yaşı 22 gündü.Hastalığın en sık görüldüğü  bölge  Doğu  Anadolu  Bölgesi  ve Ağrıili  idi.Akraba  evliliği  oranı  %37.3'tü. Biyotinidaz enzim aktiviteleri  değerlendirilerek  hesaplanan  aktivite eşik  değeri  deri,  saç, nörolojik  bulgular  ve  konjunktivitbulguları için≈%14,  görme  bozukluğu  içinise  ≈%5'ti. Enzim aktivitesi %25'in üzerinde olan kısmi eksiklikler düşük olankısmi eksikliklere göre yüksek  anlamlılık  düzeyinde  az  semptomatikti.  Tedaviyeuyum;  deri vesaç  bulgularını, hipotoni, hipertoniyitama yakın, nöbetler ve konjunktiviti tamamen, işitme bozukluğunu %70, nöromotor gelişim geriliğini %25 oranında geriletti. Görme bozukluğunda iyileşme görülmedi.Hastaların ortalama takip süresi 2.7 ± 3.4(medyan1, dağılımı 0-25)yıldı.Hastaların kantitatif biyotinidaz  aktivitesi  ortalaması  1.6 ±0.8  nm/dk/ml(N>2.6  nm/dk/ml),  yüzde biyotinidaz enzim aktivitesi değerleri ortalaması %18.2 ±9.1'di.Sağlık Bakanlığı tarama sonuçlarına göre 
belirgin eksiklik eşik değeri birinci tarama sonucu için 26.17  MRU,  ikinci  taramaiçin34.35 MRUsaptandı. Benzer hesaplamaylaMSMS C5OH yüksekliği için %6.7 eşik değeri yüksek sensitivite ve spesifite gösterdi. Moleküler analiz sonuçlarına göre; en sık p.R157H, p.D444H ve  p.T532M,  aleller  birlikte  değerlendirildiğinde  ise  en  sık  p.R157H-p.R157H,  p.T532M-p.T532M ve p.D444H-p.A171T mutasyonları görüldü.Sonuç:Biyotinidaz eksikliği kalıtsal bir metabolik hastalık olup, erken tanı ve tedaviye uyumla başarılı bir şekilde yönetilebilir.Hastalığın karakteristik özelliklerinin iyi anlaşılması tedaviye yön verecek, morbidite ve mortaliteyi azaltacaktır.  Bu konudaki çalışmaların artması, hastaların  genotip  fenotip  ilişkilerinin  aydınlatılması,  hastalık  hakkındakibilgileri geliştirecektir.Anahtar kelimeler:Biyotinidaz eksikliği, yenidoğan taraması, metabolik hastalık

Abstract:
Introduction:The  biotinidase  enzyme  is  involved  in  the  recovery  of  biotin  and conversion  of  biotin  into  its  usable  free  form.  Autosomal  recessive  biotinidase  deficiency  is defined  as  profound  (<10%activity)  and  partial  biotinidase  deficiency  (10-30%activity) according  to  serum  biotinidase  enzyme  activity.  The  disease  can  cause  dermatological  and neurological symptoms, visual and hearing impairments. Measurement of biotinidase enzyme activity in serum / plasma and molecular analysis giveguidancein diagnosis.Objective:In thisstudy, ouraimwasto  investigate  the  demographic,  clinical  and characteristic features of biotinidase deficiency cases detected by newborn screening programretrospectively.Patients and Methods:It was planned to examine the files of all biotinidase deficiency patients detected by newborn screening who were followed up in our clinic and whose first visit was  until  30.06.2020,  excludingpatients  with  normal  biotinidase  enzyme  activity  in  their follow-up, and to record the demographic, family, clinical follow-up, laboratory and imaging data of the patients included in the study.SPSS v.21 program was used to analyze the data.Results:2178 patient files were examined and 76 patients whohad normal biotinidase enzyme  activity  during  their  follow-up were excluded  from  the  study.2102  patients were included  in  the  study,46.3%  were female  and  53.7%  were  male.  Average  age was 5.0 ±  4.7 years; median age at diagnosis was 22 days. Eastern Anatolia Region and Ağrı province were the most common regionsof the disease. Consanguineous marriage rate was 37.3%. Threshold values calculated by evaluating biotinidase activities for skin, hair, neurological findings and conjunctivitis symptoms were ≈14% and ≈5% for visual impairment. Partial deficiencies with enzyme  activity  above  25%  were  less  symptomatic  at  high  significance  level  compared  to partial  deficiencies  with  lower  activity.  Almost  all  of  the  skin andhair  findings,  hypotonia, hypertonia,  seizures  and  conjunctivitis,  70%  of  hearing  impairment  and  25%  of  neuromotor growth retardation regressed with compliance to treatment. There was no improvement in visual impairment. The mean follow-up period of the patients was 2.7 ± 3.4 (median1, range0-25)years. The average quantitative biotinidase activity was 1.6 ± 0.8 nm/min/ml (N>2.6 nm/dk/ml) and the average percentage values were 18.2 ± 9.1%. According to the screening results of the Ministry of Health, the profound deficiency threshold value was found to be 26.17 MRU for 
4the first screening result and 34.35 MRU for the second screening. With a similar calculation, the  threshold  value  of  6.7%  for  high  levels  of  C5OH  in  MSMS  showed  high  sensitivity  and specificity.  According  to  the  molecular  analysis  results;  the  most  common  mutations  were p.R157H,  p.D444H  and  p.T532M.  When  alleles  were  evaluated  together,  the  most  common mutationpairswere p.R157H-p.R157H, p.T532M-p.T532M and p.D444H-p.A171T.Conclusion:Biotinidase  deficiency  is  an  inherited  metabolic  disease  and  can  be successfully   managed   with   early   diagnosis   and   compliance   with   treatment.A   good understanding  of  the  characteristics  of  the  disease  will help  to direct  treatment  and  reduce morbidity  and  mortality. Increasing  studies  on  this  subject,  enlightening  the  genotype phenotype relationships of the patients will improve the knowledge about the disease..Keywords:Biotinidase deficiency, neonatal screening, metabolic diseases