Kolorektal adenokarsinomlarda PD-L1 ekspresyonunun değerlendirilmesi, histopatolojik ve prognostik parametreler ile karşılaştırılması
Evaluation and correlation of PD-L1 expression in colorectal carcinoma with histopathologic and prognostic parameters
Yazar: NİLÜFER GÜRSAN
Danışman: DOÇ. DR. SELVİNAZ ÖZKARA ; UZMAN MAKBULE ÇIKRIKÇIOĞLU
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Haydarpaşa Numune Eğt. ve Arş. Hastanesi / Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Adenokarsinom = Adenocarcinoma ; Gen ifadesi = Gene expression ; Histopatoloji = Histopathology ; Kolorektal neoplazmlar = Colorectal neoplasms ; Mikrosatelitler = Microsatellites ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prognoz = Prognosis ; İmmünite = Immunity

Özet:
AMAÇ: Çeşitli malignitelerde programlı hücre ölümü proteini ve ligandı-1 (PD-1/PD-L1) immün kontrol noktasını hedef alan immünoterapinin etkisi gösterilmiştir. Çalışmamızda, bu tedaviye yanıt için prediktif olduğu bildirilen PD-L1 ekspresyonunun kolorektal karsinomlarda (KRK) histopatolojik prognostik parametrelerle ilişkisinin değerlendirilmesi amaçlandı.
YÖNTEM: Aralık 2015-Şubat 2017 tarihleri arasında Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji laboratuvarında değerlendirilmiş adenokarsinom tanılı kolorektal rezeksiyon yapılmış 144 hasta çalışmaya dahil edildi. Tümör hücreleri ve stromal immün sistem hücrelerinin immünhistokimyasal PD-L1 ekspresyonu ile tümörün demografik ve mikroskopik özellikleri karşılaştırıldı.  
BULGULAR: PD-L1 tümör hücrelerinin %6,9'unda, stromal immün sistem hücrelerinin %65,3'ünde pozitif bulundu. Tümör ve immün hücre PD-L1 pozitifliği (PD-L1(+)T ve PD-L1(+)İ) ile Crohn benzeri reaksiyon (CBR) ve tümörü infiltre eden lenfosit varlığı arasında korelasyon saptandı (p<0,05). PD-L1(+)T grup "mismatch repair"(MMR) kaybı ile ilişkili bulundu (p<0,01). PD-L1(+)İ grupta düşük tümör evresi ve lenf nodu metastazı yokluğunun negatif gruba göre yüksek olduğu görüldü (p=0,012, p=0,003). PD-L1(+)İ grupta lenfovasküler invazyon negatif gruptan düşük bulundu (p<0,05). Çok değişkenli analizde ise MMR kaybı ve CBR varlığının tümördeki PD-L1 ekspresyonu üzerine, pT evresinin immün hücre PD-L1 ekspresyonu üzerine etkili olduğu gözlendi (p<0,05). Hastaya ve tümöre bağlı diğer değişkenlerle PD-L1 ekspresyonu arasında ilişki saptanmadı (p>0,05).
SONUÇ: PD-L1(+)T grup MMR kaybı ve CBR varlığı ile, PD-L1(+)İ grup  ise düşük tümör evresi ile korelasyon göstermektedir. Bu nedenle; PD-L1(+)T olgularda bu yolağı hedefleyen immünoterapinin  sporadik KRK'lardan ziyade MMR kaybı gösteren hasta grubu için uygun olabileceği düşünülmektedir. Ayrıca PD-L1(+)İ grubun düşük tümör evresi ile korele olması; immunoterapi için bir prediktif değer ifade etmese de düşük evreyi işaret ettiğinden prognostik açıdan anlamlı olabilir.
Anahtar kelimeler: kolorektal kanser, PD-L1, immün kontrol noktası, mikrosatellit instabilite

Abstract:
AIM: Immunotherapy targeting programmed cell death 1 and its ligand 1 (PD-1/PD-L1) immune checkpoint has been demonstrated to be effective in the treatment of various malignancies. In the present study, we aimed to analyze the relationship between PD-L1 expression which is predictive for the response to this therapy and histopathologic parameters of colorectal carcinoma (CRC).
MATERIALS AND METHODS: A total number of 144 patients who were diagnosed as adenocarcinoma and undergone colorectal surgery between December 2015 and February 2017 in Haydarpaşa Numune Education and Research Hospital were included in the study. PD-L1 expression of tumor and stromal cells by immunohistochemistry were correlated with demographic and microscopic features.
RESULTS: PD-L1 stain was positive in 6.9% of tumor and 65.3% of the stromal cells. PD-L1 positivity of tumor and stromal cells were found to be associated with the presence of Crohn-like reaction (CLR) and tumor infiltrating lymphocytes (p<0.05). PD-L1(+)T was positively correlated with the loss of "mismatch repair" (MMR) genes (p<0.01). Low tumor stage and absence of lymph node metastasis were more common in PD-L1(+)I group compared to the PD-L1(-)I  cases (p=0.012, p=0.003). Lymphovascular invasion was also less common in PD-L1(+)I group (p<0.05). Logistic regression analysis revealed that loss of MMR and the presence of CLR were associated with the expression of PD-L1 in tumor cells, and pT was associated with the expression of PD-L1 in immune cells (p<0.05). Other patient and tumor related factors were not related with the PD-L1 expression (p>0.05).
CONCLUSION: The present study demonstrated that PD-L1(+)T was associated with MMR loss and the presence of CLR, whereas PD-L1(+)I with low tumor stage. Thus, immunotherapy targeting this checkpoint would be appropriate for the cases with MMR loss rather than the sporadic CRC. Besides, although PD-L1(+)I was not a predictive factor for immunotherapy, it could represent a prognostic factor which indicates low tumor stage. 
Keywords: colorectal carcinoma, PD-L1, immune checkpoint, microsatellite instability