Nefrin mutasyonu olan konjenital nefrotik sendromlu hastalarda nefrektominin hasta sağkalım üzerine etkisinin retrospektif araştırılması
Retrospective analysis of the effects of nephrectomy on patient survival in congenital nephrotic syndrome with nephrin mutation
Yazar: YÜKSEL UĞURLU
Danışman: PROF. DR. FATİH ÖZALTIN
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Konjenital nefrotik sendrom, böbreklerden protein kaybı ile seyreden glomerüler bir hastalıktır. Hastalığın başlangıcı antenatal dönemde olur ve hastalar hayatın ilk üç ayında tanı alırlar. Bu hastalarda doğum sonrası nefrotik düzeyde proteinüri olur. Protein kaybına bağlı olarak hastalarda hipoalbüminemi (serum albümin <2.5 gr/dL), ödem ve hiperlipidemi görülür.  Protein kaybı ile tiroid bağlayıcı globülin, antitrombin III, immünglobulin G, kompleman C3 ve C5, Faktör B ve D kaybı da olur. Buna bağlı olarak hastalarda hipotiroidi, tromboz, enfeksiyonlara yatkınlık gibi ciddi komplikasyonlar gelişebilir. Hastaların en sık ölüm sebebi sepsistir.  
Hastalığın yönetiminde intravasküler övoleminin idamesi, ödemin yönetimi sağlıklı büyüme ve gelişmenin sağlanması ve komplikasyonların önlenmesi ile hastaların böbrek nakline ulaştırılması hedeflenir. Sürekli protein kaybı olduğu için hastaların proteinden zengin yüksek kalorili diyet ile beslenmesi normal büyüme için gereklidir. Ödemin yönetiminde sürekli albümin replasmanlarına ihtiyaç duyulabilir. Tromboz açısından hastalara antitrombotik veya antikoagülan profilaksi önerilmektedir. Enfeksiyonlara yatkınlık açısından özellikle kapsüllü bakterilere yatkınlık olan bu hastalara penisilin G profilaksisi önerilmiştir. Tiroid bağlayıcı globülin kaybı olduğu için levotiroksin başlanması önerilir. 
Hastalığın küratif tedavisi böbrek naklidir. Vücut ağırlığı 10 kg üstündeki hastalara uygulanabilir. Literatürde hastalar 7-10 kg arasında iken nefrektomi yapılmasını öneren çalışmalar vardır. Artık bu görüş yavaş yavaş terk edilmekte olup hastalarda klinik övolemiyi sağlayamama, büyümenin geride kalması durumunda nefrektomi tercih edilmesi önerilmektedir. 
Biz kliniğimizde nefrektomi yapılan hastaların klinik açıdan daha iyi seyrettiği yönünde gözlemler edindiğimizden bu çalışmayı planladık. Bu gözlemi bilimsel olarak test etmek amacıyla Türkiye genelinde on üniversite hastanesi çocuk nefroloji bölümleri ile iletişime geçilerek nefrektomi yapılan ve yapılmayan toplam 29 NPHS1 mutasyonu olan konjenital nefrotik sendromlu hastaya ait veri toplandı ve analiz edildi. 
Hastaların 16'sına nefrektomi uygulanmış, 13'ü ise konservatif yöntemlerle izlenmişti. Nefrektomi yapılan hastaların 13'üne unilateral nefrektomi uygulanmıştı. Nefrektomi yapılan ve yapılmayan hastalar arasında genel demografik özellikler açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu.  Sadece nefrektomi yapılan hasta grubunda aylık albümin ihtiyacının daha fazla olduğu görüldü. 
Nefrektomi yapılan hastalarda serum albümin düzeyi nefrektomiyi takiben istatistiksel açıdan anlamlı bir şekilde artmış olmasına rağmen normal düzeylere ulaşmadığı görülmüştür. Bu da hastalarımızın çoğunun unilateral nefrektomi yapılmış olması ile açıklanabilir. Nefrektomi yapılan hastanın böbrek fonksiyonlarına bakıldığında ise son dönem böbrek yetmezliği gelişmesi ve renal replasman yaşı iki yaş olarak bulunmuştur. Nefrektomi yapılmayan gruba göre yaklaşık bir yıl daha erken renal replasman ihtiyacı olmuştur. Hastaların büyümelerine bakıldığında genel olarak boy izleminde "z" skorunda kayıp vardır. Nefrektomi yapılan hastaların aylık albümin ihtiyacı istatistiksel açıdan anlamlı bir şekilde azalmıştır. Nefrektomi yapılan hastaların hastaneye yatış sayısı ve enfeksiyon sıklığı azalmıştır, fakat santral venöz kateter ilişkili tromboz geçiren hasta sayısı daha fazladır. 
Nefrektomi yapılmayan hastaların da serum albümin düzeyleri zaman içinde istatistiksel açıdan anlamlı bir şekilde artış göstermiştir, fakat nefrektomi yapılan hastalara göre düzeyi daha düşük bulunmuştur. Böbrek fonksiyonları açısından hastaların son dönem böbrek yetmezliğine ilerlemeleri ve renal replasman sürecinin başlanması yaklaşık üç yıl olarak saptanmıştır. Boy ve vücut ağırlığı z skorlarında anlamlı bir değişiklik yoktur, ancak son vizitte nefrektomi yapılan gruba göre "z" skorlarının daha iyi olduğu görülmüştür. Nefrektomi yapılmayan hastalarda da aylık albümin infüzyonu ihtiyacı zamanla azalmıştır. Fakat hastaneye yatış sıklığında ve enfeksiyon sıklığında istatistiksel açıdan anlamlı bir azalma olmamıştır. Nefrektomi yapılmayan hastalarda santral venöz kateter ilişkili tromboz görülmemiştir. 
Sonuç olarak konjenital nefrotik sendrom komplikasyonlarını sık yaşayan, hastaneye sık yatışı yapılması gereken, övolemisi korunamayan hastalarda nefrektomi düşünülebilir. Daha önce literatürde büyüme geriliği olan çocuklara nefrektomi yapılması önerilmekteydi. Fakat çalışmamızda bu hastaların nefrektomi ile büyümesinin daha kötüleştiği sonucuna varılmıştır. Bulgularımız ışığında nefrektominin her konjenital nefrotik sendrom hastasına rutin olarak yapılmaması, ancak seçilmiş hastalarda hasta sağkalım üzerine fayda sağlayabileceğinden bu hasta grubuna uygulanması sonucuna varılmıştır.

Abstract:
Congenital nephrotic syndrome is a glomerular disease characterized by protein loss from the kidneys. The onset of the disease occurs in the antenatal period, and patients are diagnosed within the first three months of life. Postnatally, these patients exhibit nephrotic-level proteinuria. Due to protein loss, they experience hypoalbuminemia (serum albumin <2.5 g/dL), edema, and hyperlipidemia. The loss of proteins such as thyroid-binding globulin, antithrombin III, immunoglobulin G, complement C3 and C5, Factor B and D can lead to complications like hypothyroidism, thrombosis, and increased susceptibility to infections. Sepsis is the most common cause of death in these patients.
The management of the disease aims to maintain intravascular volume, manage edema, ensure healthy growth and development, and prevent complications, ultimately leading to kidney transplantation. Continuous protein loss necessitates a high-calorie, protein-rich diet to support normal growth. Continuous albumin replacements may be required to manage edema. Antithrombotic or anticoagulant prophylaxis is recommended for thrombosis prevention. Considering susceptibility to infections, especially to encapsulated bacteria, penicillin G prophylaxis is advised. Due to thyroid-binding globulin loss, initiating levothyroxine is recommended.
The curative treatment for the disease is kidney transplantation, which can be considered for patients with a body weight above 10 kg. While previous studies suggested nephrectomy in patients weighing between 7-10 kg, recent views favor avoiding nephrectomy unless there is a failure to achieve clinical euvolemia or impaired growth.
In our clinic, we observed that patients who underwent nephrectomy had better clinical outcomes. To scientifically test this observation, we conducted a study in collaboration with ten university hospitals' pediatric nephrology departments across Türkiye, collecting and analyzing data from a total of 29 patients with NPHS1 mutation and congenital nephrotic syndrome, some of whom underwent nephrectomy.
Out of the 29 patients, 16 underwent nephrectomy, while 13 were managed conservatively. There was no statistically significant difference in general demographic characteristics between those who underwent nephrectomy and those who did not. However, the group that underwent nephrectomy required more monthly albumin, indicating persistent protein loss. Although serum albumin levels significantly increased after nephrectomy, they did not reach normal levels, likely due to the unilateral nature of most nephrectomies.
Examining renal functions, patients who underwent nephrectomy had a median age of two years for the development of end-stage renal failure and the initiation of renal replacement. Compared to the non-nephrectomy group, the nephrectomy group required renal replacement approximately one year earlier. Growth assessment revealed a significant decline in height "z" scores for the nephrectomy group. Despite a statistically significant decrease in monthly albumin infusion needs, nephrectomy patients had fewer hospitalizations and infections, but an increased incidence of central venous catheter-related thrombosis.
For patients managed conservatively, serum albumin levels showed a statistically significant increase over time, although levels were lower than those in the nephrectomy group. There was no significant change in renal functions, height, or weight "z" scores. While monthly albumin infusion needs decreased over time, there was no statistically significant reduction in hospitalization or infection rates, and no central venous catheter-related thrombosis occurred.
In conclusion, nephrectomy may be considered for congenital nephrotic syndrome patients who experience frequent complications, require frequent hospitalizations, and struggle to maintain euvolemia. Earlier literature suggested nephrectomy for growth-impaired children, but our study indicates that nephrectomy may worsen growth outcomes. Based on our findings, routine nephrectomy for every congenital nephrotic syndrome patient is not recommended. Still, it may be beneficial for selected patients, and its application should be considered based on individual patient characteristics.