CERBB2 pozitif metastatik meme kanserli hastaların, primer lezyonunda P95, fosfatidilinisitol 3 kinaz(P85) ve fosfataz ve tensin homolog(PTEN) düzeyleri ile klinikte trastuzumab direnci arasındaki ilişki ve sonuçları
CERB2 pozitiv breast cancer
Yazar: DENİZ TURAL
Danışman: PROF. DR. SÜHEYLA SERDENGEÇTİ
İstanbul Üniversitesi / Cerrahpaşa Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2012
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Antikorlar-monoklonal = Antibodies-monoclonal ; Fosfatidilinozitoller = Phosphatidylinositols ; Fosforik monoester hidrolazlar = Phosphoric monoester hydrolases ; Genler-C-Erbb-2 = Genes-C-Erbb-2 ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Neoplazm metastazları = Neoplasm metastasis ; Neoplazmlar = Neoplasms

Özet:
Giriş: Bu çalışmada HER2 pozitif metastatik meme kanserli hastaların, primer lezyonunda p95, Fosfatidilinisitol 3 kinaz(P85) ve Fosfataz ve Tensin Homolog(PTEN) düzeyleri ile klinikte Trastuzumab direnci arasındaki ilişki ve sonuçları değerlendirmeyi amaçladık.Gereç ve yöntem: Yüz hastanın primer lezyonunun mevcut meme dokusu bloklarında İHK yöntemi kullanılarak P95, Fosfatidilinisitol 3 kinaz(P85) ve Fosfataz ve Tensin Homolog(PTEN) düzeylerinin belirlenmesi ile klinikte trastuzumab direnci arasındaki ilişki ve sonuçları değerlendirmeyi amaçladık. Değişkenler arasındaki ilişki Ki-kare, Fischer's exact testi ve Mann Whitney U testi ile değerlendirildi. Genel sağkalım(OS) ve Progresyona kadar geçen süre (PFS) hesaplamak için Kaplan Meier testi kullanıldı.Bulgular: p95 ekspresyonuna hastaların %33'de, PTEN kaybı %43 PI3K ekpresyonu %42 hastada saptandı. Yanıt oranları karşılaştırıldığında p95 ekspresyonu göstermeyen hastalarda trastuzumab tedavisine cevap oranı p95 ekpresyonu gösteren hastalara göre istatistiksel olarakanlamlı bir pozitifliğe sahiptir(p=0.001). Aynı şekilde ekspresyonu gösteren hastalarda trastuzumab tedavisine cevap oranı PTEN ekpresyonu göstermeyen hastalara göre istatistiksel olarak anlamlı bir pozitifliğe sahiptir (p=0,012). Trastuzumaba yanıtlı ve yanıtsız hastalar Pİ3K ekspresyonu açısından karşılaştırıldığında anlamlı ilişki bulunmadı (p=0.12). p95 ekspresyonu olan hastalarda medyan PFS 8 ay (95% CI, 2.5-13.4 ay) olarak saptanırken p95 ekspresyonu saptanmayan hastalarda medyan PFS 22 ay (95% CI, 9.9-34 ay) olarak saptandı ve iki hasta grubu arasında anlamlı istatistiksel fark bulundu (p=0.0001). PTEN ekspresyonu olan hastalarda medyan PFS 15.3 ay (95% CI, 12.6-34 ay) olarak saptanırken, PTEN ekspresyonu saptanmayan hastalarda medyan PFS 12.1 ay (95% CI, 7.9-16.2 ay) olarak saptandı. PTEN ekspresyonu ile PFS arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptandı (p=0.04). p95 ekspresyonu olan hastalarda median OS 24 ay (95% CI, 8.3-40.4 ay) olarak saptanırken p95 ekspresyonu saptanmayan hastalarda medyan OS 29.1 ay (95% CI, 8.6-43.2 ay) olarak saptandı ve iki hasta gurubu arasında anlamlı istatistiksel fark bulundu (p=0.045). PTEN ekspresyonu olan hastalarda medyan OS 25.1 ay (95% CI, 7.5-40.1 ay) olarak saptanırken PTEN ekspresyonu saptanmayan hastalarda medyan OS 26.8 ay (95% CI, 8.1-42 ay) olarak saptandı ve iki hasta grubu arasında anlamlı istatistiksel fark bulunmadı (p=0.5).Pİ3K ekspresyonu olan hastalarda, trastuzumab yanıt, PFS ve OS arasında ilişki saptanmadı.Sonuç: p95 ekspresyonun olması trastuzumab tedavisine kötü yanıt, kısalmış PFS ve OS prediktiv ettiğini belirledik. PTEN kaybının trastuzumab tedavisine kötü yanıtı, kısalmış PFS prediktiv ettiğini saptadık. Bu çalışmada PI3K ekspresyonun İHK yöntemle belirlenmesinin, trastuzumab tedavisi yanıtı, PFS ve OS arasında analamlı bir ilişki saptanmadı.

Abstract:
Introduction: In this study, we aimed to investigate the relationship between the levels of expression of p95, phosphatidylinositol 3-kinase (p85) and phosphatase and tensin homolog (PTEN) in primary tumors of HER2 positive metastatic breast cancer and clinical trastuzumab resistanceMethods: Tumor samples of hundred HER2 positive metastatic breast cancer patients were analyzed with immunohistochemical method. Relationship between variables tested via chi-square, Fischer?s exact test and Mann Whitney U tests, wherever appropiate. Progression free survival (PFS) and overall survival (OS) periods calculated with Kaplan-Meier method and survival curves of subgroups were compared with log-rank test.Results: Levels of immunohistochemical expression of p95 and PI3K were 33% and 42%, respectively. In 43% of patients loss of PTEN was observed. p95 non-expressing tumors had statistically better response rates for trastuzumab than tumors expressing p95 (p=0.001).Likewise, those PTEN expressing tumors had statistically better response rates for trastuzumab than tumors non-expressing PTEN (p=0.012). PI3K expression had no significant effect on trastuzumab response. Median PFS of p95 expressing and non-expressing tumors were 8 months (95% CI, 2.5-13.4 months) and 22 months (95% CI, 9.9-34 months), respectively (p=0.0001). Median PFS of PTEN expressing and non-expressing tumors were 15.3 months (95% CI, 12.6-34 months) and 12.1 months (95% CI, 7.9-16.2 months), respectively (p=0.04). Median OS of p95 expressing and non-expressing tumors were 24 months (95% CI, 8.3-40.4 months) and 29.1 months (95% CI, 8.6-43.2 months), respectively (p=0.045). Median OS of PTEN expressing and non-expressing tumors were 25.1 months (95% CI, 7.5-40.1 months) and 26.8 months (95% CI, 8.1-42 months), respectively, which was not statistically significant (p=0.5). Level of PI3K expression had no effect on OS of our patient population.Conclusion: Presence of p95 predicted a poorer response to trastuzumab treatment, shorter PFS and OS in our HER2 positive metastatic breast cancer cohort. Additionally, loss of PTEN predicted a poorer response to trastuzumab treatment and shorter PFS but not OS. We could not find an effect of PI3K expression on the above mentione