Sıçanlarda monokrotalin ile oluşturulmuş pulmoner hipertansiyonda silomilast, tadalafil ve her iki ilaç kombinasyonunun karşılaştırılmas
Comparation of effects of cilomilast and tadalafil, phosphodiesterase inhibitors, on monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats
Yazar: NECİP ERMİŞ
Danışman: PROF. DR. HACI AHMET ACET
İnönü Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Kardiyoloji = Cardiology
Dizin: Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Hipertansiyon-pulmoner = Hypertension-pulmonary ; Monokrotalin = Monocrotaline ; Silomilast = Cilomilast ; Sıçanlar = Rats ; Tadalafil = Tadalafil

Özet:
Amaç: Pulmoner arteryal hipertansiyonun (PAH) patogenezi hala tam olarak anlaşılamamış olup pulmoner endotel disfonksiyonu ve enflamasyon arasındaki karmaşık etkileşimin bu hastalığın gelişimindeki esas etkenlerdendir. Bu çalışmada antienflamatuvar etkili silomilast (SİL) ve vazodilatör etkili tadalafil (TAD)'in PAH'a etkisinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. 
Materyal ve Metot: Toplamda 40 rat; kontrol, monokrotalin (MCT), MCT+SİL, MCT+TAD ve MCT+SİL+TAD gruplarına bölünmüştür. Ratlara ekokardiyografi yapılmış,  invazif olarak sağ ventrikül basınçları ölçülmüş, akciğer ve kalpteki histopatolojik bulgular değerlendirilmiştir. 
Bulgular: MCT+SİL ve MCT+TAD gruplarında doku NO düzeyleri MCT grubu ile benzer, 61.22 (35.66-116.08) nmol/g ve 59.28 (46.68-75.81) nmol/g'a karşı 50.39 (34.54-69.42), p>0.05], MCT+SİL+TAD grubunda ise belirgin yüksek saptanmıştır 84.16 (51.39-93.53) nmol/g, p=0.01]. Sol ventrikülün sağ ventriküle oranı (LV/RV) ve pulmoner akselerasyon zamanı (PAT) açısından gruplar arasında anlamlı fark yoktu (p=0.097 ve p=0.074). Sağ ventrikül basınçları MCT+TAD ve MCT+SİL+TAD gruplarında MCT grubuna göre daha düşük saptandı 31(25-36) ve 33(26-42)'e karşı 43(39-59) mmHg, p<0.05. MCT+SİL grubunda sağ ventrikül basıncı 38(31-45) mmHg], MCT grubu ile benzerdi (p>0.05). Histopatolojik olarak MCT+SİL ve MCT+TAD gruplarında infiltrasyonun, MCT grubuna benzer şekilde devam ettiği; MCT+SİL+TAD grubunda, MCT grubuna göre anlamlı şekilde azaldığı saptandı (p=0.022). MCT+SİL grubunda ölçülen pulmoner arter duvar kalınlığı MCT grubu ile benzer, MCT+TAD ve MCT+SİL+TAD gruplarında ise belirgin azalmıştı (p<0.001 ve p=0.005). 
Sonuç: MCT ile indüklenen PAH'da tek başına tek başına SİL'in sağ ventrikül sistolik basıncı ve distal pulmoner arter duvar kalınlaşması üzerine belirgin bir etkisi izlenmemiştir. Ancak, TAD'a ek olarak kullanımı, enflamasyonu ve doku NO düzeylerini iyileştirmektedir. Bu ajan ile ilgili farklı dozlar veya başka PAH modelleri, ileride yapılacak çalışmaların araştırma konusu olabilir.

Anahtar Kelimeler: Pulmoner arteriyel hipertansiyon, Silomilast, Tadalafil, Monokrotalin, Sıçan.

Abstract:
Aim: The pathogenesis of pulmonary arterial hypertension (PAH) is still not fully understood and the complex interaction between pulmonary endothelial dysfunction and inflammation is one of the main factors in the development of this disease. In this study, it was aimed to evaluate the effect of anti-inflammatory cilomilast (CIL) and vasodilator tadalafil (TAD) on PAH.
Method: A total of 40 rats were divided into control, monocrotaline (MCT), MCT+CIL, MCT+TAD and MCT+CIL+TAD groups. Echocardiographic evaluation was performed to rats,  right ventricular pressures were measured invasively and histopathological findings in the lung and heart were evaluated.  
Results: Tissue NO levels in MCT+CIL and MCT+TAD groups were similar to MCT group, 61.22 (35.66-116.08) and 59.28 (46.68-75.81) nmol/g versus 50.39 (34.54-69.42 nmol/g), p> 0.05], in the MCT+CIL+TAD group, it was found to be significantly higher 84.16 (51.39-93.53) nmol/g, p=0.01]. There was no difference between the groups in terms of left ventricle to right ventricle ratio (LV/RV) and pulmonary accleration time (PAT) (p=0.097 and p=0.074). RV pressures were significantly lower in the MCT+TAD and MCT+CIL+TAD groups compared to MCT group [31(25-36), 33(26-42) and 43(39-59) mmHg respectively, p<0.05]. RV pressures remained high in the MCT+CIL group [38(31-45) mmHg] just like MCT group (p>0.05). Histopathologically, infiltration in the MCT+CIL and MCT+TAD groups was similar to the MCT group; in the MCT+CIL+TAD group, it was found to be significantly decreased compared to the MCT group (p=0.022). The pulmonary artery wall thickness measured in the MCT +CIL group was similar to that in the MCT group, but significantly decreased in the MCT+TAD and MCT+CIL+TAD groups (p<0.001 and p=0.005).
Conclusion: In PAH induced by MCT, no significant effect of CIL alone on right ventricular systolic pressure and distal pulmonary artery wall thickening was observed. However, its use in addition to TAD improves inflammation and tissue NO levels. Different doses of this agent or other PAH models may be the subject of research for future studies. 
Key words; Cilomilast, Pulmonary arterial hypertension, Tadalafil, Monocrotaline, Rat.