Yeni benzoksazolinon türevleri ve analjezik antienflamatuvar etkileri üzerinde çalışmalar
Studies on new benzoxazolinone derivatives and analgesic antiinflammatory activities
Yazar: MERİÇ KÖKSAL
Danışman: PROF.DR. HAKKI ERDOĞAN
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2003
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
ÖZET Koksal, M., Yeni Benzoksazolinon Türevleri ve Analjezik Antienflamatuvar Etkileri Üzerinde Çalışmalar, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Farmasötik Kimya Programı Doktora Tezi, Ankara, 2003. Bu çalışmada, 4-(2- klorobenzoil)-2-asetilaminofenol, 4-(2-klorobenzoil)-2-aminofenol, 5- ve 6-açil-2- benzoksazolinon yapısında toplam 5 bileşik; 5- ve 6-açil-3-sübstitüe-2- benzoksazolinon yapısında ise toplam 28 bileşiğin sentezi yapılarak analjezik antienflamatuvar etkileri incelenmiştir. 6-Açil-2-benzoksazolinon türevleri, 5-metil- 2-benzoksazolinonun alüminyum klorür ve dimetilformamit varlığında sübstitüe benzoil klorürler ile reaksiyonu sonucu hazırlanmıştır. 5-Açil türevlerinin sentezi ise 2-aminofenolden hareketle gerçekleştirilmiştir. Bu amaçla, 2-aminofenolün amin grubu asetillenerek elde edilen 2-asetilaminofenol, Friedel-Crafts açilleme tepkimesi şartlarında sübstitüe benzoil klorürler ile reaksiyona sokularak 4-açil-2- asetilaminofenol türevleri elde edilmiştir. Daha sonra, 4-açil-2-asetilaminofenol alkali ortamda hidroliz edildikten sonra üre ile reaksiyona sokulmuş 5-açil-2- benzoksazolinon yapısı elde edilmiştir. 3-Sübstitüe türevleri, 5- ve 6-açil-2-benzok- sazolinonlar ile 4-arilsübstitüe-piperazin türevlerinin formaldehit varlığında Mannich reaksiyonu sonucu elde edilmiştir. Sentezi yapılan bileşiklerin erime dereceleri ve reaksiyon yüzde verimleri aşağıda tablo halinde verilmiştir. Bileşiklerin fiziksel özellikleri, ince tabaka kromaografisinde Rf değerleri ve UV absorpsiyon özellikleri saptanmıştır. Bileşiklerin yapıları İR, 'H-NMR, 13C-NMR, X-ray ve elementel analizleri ile kanıtlanmıştır. Hazırlanan bileşiklerin analjezik etkileri aspirin referans alınarak "p-benzokinon ile oluşturulan kıvranma testi" ile, antienflamatuvar etkileri ise indometasin referans alınarak "karagenin ile oluşturulan pençe ödemi testi" ile incelenmiştir. Aktivite sonuçlarına göre en etkili bileşiğin yüksek analjezik ve antienflamatuvar etki gösteren 3-[4-(4-fluorofenil)piperazinometil]-6-(4-kloro- benzoil)-5-metil-2-benzoksazolinon (Bileşik 29) olduğu saptanmıştır. Anahtar Kelimeler: 6-Açil-2-benzoksazolinon, 5-açil-2-benzoksazolinon, analjezik- antienflamatuvar aktivite Destekleyen kurumlar: HÜBAB 00.02.301.002VIvıı

Abstract:
vııı ABSTRACT Koksal, M., Studies on New Benzoxazolinone Derivatives and Analgesic Antieinflammatory Activities, Hacettepe University Health Sciences Institute PhD Thesis in Pharmaceutical Chemistry, Ankara, 2003. In this study, five compounds having 4-(2-chlorobenzoyl)-2-acetylaminophenol, 4-(2-chlorobenzoyl)- 2-aminophenol, 5- and 6-acyl-2-benzoxazolinone structure and twenty eight compounds having 5- or 6-acyl-2-benzoxazolinone structure have been synthesized and screened for their analgesic antiinflammatory activities. 6-Acyl-2- benzoxazolinone derivatives were prepared by the reaction of 5-methyl-2- benzoxazolinone and substituted benzoyl chlorides in the presence of aluminium chloride dimethylformamide. The synthesis of 5-acyl derivatives were accomplished starting from 2-aminophenol. For this aim, 2-acetylaminophenol obtained by acetylation of 2-aminophenol was reacted with substituted benzoyl chlorides under Friedel Crafts acylation reaction conditions, thus 4-acyl-2-acetylaminophenols were obtained. After these intermediates were hydrolised in alkaline media, they were reacted with urea and obtained 5-acyl-2-benzoxazolinone structure. 3-Substituted derivatives were gained by the Mannich reaction of 5- and 6-acyl-2- benzoxazolinones, 4-arylsubstitutedpiperazines and formalin. Melting points and percentage of the yields of the synthesized compounds are given below in table. The physical properties, Rf values on thin layer chromatograpy and UV absorption properties of the compounds have been determined. The structures of the compounds have been elucidated by IR, ^-NMR, 13C-NMR, X-ray and elemantal analyses. Analgesic and antiinflamatory activities of the resulting compounds have been investigated by "p-benzoquinone-induced writhing test" using aspirin as the reference and by "carrageenan-induced hind paw edema test" using indomethacin as the reference, respectively. According to the activity results, 3-[4-(4-fluorophenyl) piperazino-methyl]-6-(4-chlorobenzyl-5-metyl-2-benzoxazolinone (Compounds 29) was found the most active of one. Keywords: 6-Acyl-2-benzoxazolinone, 5-acyl-2-benzoxazolinone, analgesic antiinflammatory activity Supported by HUBAB 00.02.301.002IX