Piribedil mukoadezif tabletlerinin tasarımı üzerine çalışmalar
Studies on optimization of piribedil mucoadhesive tablets
Yazar: BURAK ÇELİK
Danışman: PROF. DR. MELİKE ÜNER
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2016
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Ağız mukozası = Mouth mucosa ; Biyoadezyon = Bioadhesion ; Farmasötik teknoloji = Technology-pharmaceutical ; Kalite kontrol = Quality control ; Parkinson hastalığı = Parkinson disease ; Tabletler = Tablets ; Uzun etkili ilaçlar = Delayed action preparations ; İlaç biçimleri = Dosage forms ; İlaçlar = Drugs ; İlaçlar = Drugs

Özet:
Piribedil, Parkinson hastalığının tedavisinde sıklıkla kullanılan piperazin türevi bir ilaçtır. Oral yolla alındığında düşük biyoyararlanıma (%10) sahip piribedilin bulantı, kusma, ajitasyon, baş dönmesi ve narkolepsi gibi yan etkileri mevcuttur.
Bukkal tabletler ağız içi mukozasına uygulanan katı dozaj şekilleridir. Bukkal tabletler ile karaciğer ilk geçiş etkisine uğramadan sistemik dolaşıma geçen ilacın biyoyararlanımı arttırılırken, kontrollü salımı ile ilacın daha düşük dozda kullanılması mümkün olur. Böylece, yan etkilerinin ortaya çıkma riski en aza indirilir.
Bu çalışmada farklı doğal, yarı sentetik ve sentetik polimerler farklı oranlarda (%40, %45 ve %50) denenerek doğrudan basım yöntemi ile bukkal tabletler hazırlandı. Toz karışımları ve bu karışımlardan basılan tabletlerin fiziksel özellikleri tayin edildi. Fiziksel özellikleri yeterli olan formülasyonlar seçildi ve piribedil içerecek şekilde tekrar basıldı. Bu tabletlerde fizikokimyasal değişimlerin varlığı araştırıldı ve çözünme hızı testleri yapıldı. Koyun bukkal mukozası kullanılarak tabletlerin mukoadezif özellikleri ve mukozadan geçişi tayin edildi. Bu tabletler aynı zamanda 40 ± 2 oC'de ve %75 ± 5 bağıl nemde bekletilerek, 6 ay süresince hızlandırılmış stabilite testine tabi tutuldu.
Karbomer, CMC ve HPMC içeren piribedil tabletlerinin ilacı difüzyon ve/veya difüzyon/aşınma ile saldığı ve yüksek mukoadezif özellik gösterdiği tespit edildi. Karbomer içeren tabletlerde denge durumundaki akı değerlerinin 0,072-0,081 mg/cm2.saat (p>0,05), CMC içeren tabletlerde 0,150-0,185 mg/cm2.saat (p>0,05) ve HPMC içeren tabletlerde 0,089-0,100 mg/cm2.saat (p>0,05) olduğu tespit edildi. Piribedilin tablet bileşenleri ile geçimli olduğu, 6 ay süresince tabletlerde bozunmadan kaldığı ve tabletlerin fiziksel özelliklerini muhafaza ettiği görüldü.
Piribedilin bukkal mukoadezif tabletlerinin ilk defa tasarımının yapıldığı bu çalışma ile Parkinson hastalığının tedavisine yeni bir alternatif sunulmuştur.

Abstract:
Piribedil, a piperazin derivative drug, is often used in the treatment of Parkinson's disease. When taken orally, piribedil has low bioavailability (10%) and side effects including nausea, vomiting, agitation, dizziness and narcolepsy.
Buccal tablets, when applied to the oral mucosa, increases bioavailability of drugs by eliminating the hepatic first pass effect and reduces the risk of side effects with controlled release by lowering the dosage required for desired effect.
In this study, buccal tablets were prepared by using different natural, semisynthetic and synthetic polymers in different ratios (40%, 45% and 50%) with direct compression method. Physical properties of powder mixtures and tablets were evaluated. Formulations with sufficient physical properties were selected and reformulated with piribedil. Physicochemical changes were investigated and dissolution studies were conducted.  Mucoadhesion and diffusion studies were performed using sheep buccal mucosa. These tablets were also subjected to stability studies for 6 months at 40 ± 2 oC and 75% ± 5 relative humidity.
Tablets containing carbomer, CMC and HPMC released piribedil with diffusion and/or diffusion/erosion mechamism and showed high mucoadhesion force. Steady state flux of piribedil through buccal mucosa were found 0.072-0.081 mg/cm2.h (p>0,05) for carbomer, 0.150-0.185 mg/cm2.h (p>0,05) for CMC and 0.089-0.100 mg/cm2.h (p>0,05) for HPMC tablets. Piribedil was found to be compatible with other tablet ingredients and tablets retained physical properties after 6 months of stability studies.
Piribedil buccal tablets designed for the first time may serve as a new alternative for the treatment of Parkinson's disease.