Tip 2 diabetes mellitus tedavisinde kullanılan sitagliptinin glisemik kontrol, insülin direnci ve immün fonksiyonlar üzerine etkilerinin incelenmesi
Effects of sitagliptin in treatment of type 2 diabetes mellitus on glycemic control, insulin resistance and immune functions
Yazar: SERDAR ALMACIOĞLU
Danışman: PROF. DR. CANAN ERSOY
Uludağ Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases
Dizin: Diabetes mellitus-tip 2 = Diabetes mellitus-type 2 ; Glisemik indeks = Glycemic index ; Hipoglisemik ajanlar = Hypoglycemic agents ; İmmün sistem = Immune system ; İnsülin direnci = Insulin resistance

Özet:
Diyabet çok hızlı olarak, epidemik problem haline gelmiş bir hastalıktır. Yapılan projeksiyonlara göre 2030 yılında dünya üzerinde bu hastalıktan etkilenmiş yaklaşık 366 milyon kişi olacaktır. Diyabet ve komplikasyonları hastaların morbidite ve mortalitesini belirgin olarak artırdığı gibi, komplikasyonlarının tedavisi de çok pahalı olmaktadır. Birçok çalışma, intensif yapılan diyabet tedavisinin tüm bu sonuçları azalttığını göstermiştir.
Günümüzde diyabet tedavisinde tıbbi beslenme tedavisi, egzersiz ve kullanılan birçok antidiyabetik ilaç grubuna rağmen tedavi sonuçları zaman içerisinde diyabetin doğası gereği kötüye gidebilmektedir. Diyabetin karakteristik özellikleri olan bifazik insülin cevabının bozulması, yemeklere yavaş insülin cevabı, hiperglukagonemi, pankreas beta hücrelerinin insülin içeriklerinin azalması ve anormal apopitozu gibi faktörleri hedef alan daha fizyolojik ve daha değişik mekanizmalar ile etki gösteren ilaçlara ihtiyaç duymaktayız. Bu ihtiyaç ve hedeften dolayı diyabet tedavisinde yeni ilaç grupları bulunmuştur. Bu yeni ilaç gruplarından birisi de sitagliptin gibi dipeptidil peptidaz-4 inhibitörleridir. Biz bu çalışmamızda sitagliptinin glisemik kontrol, insülin direnci ve immün fonksiyonlar üzerine etkilerini incelemeyi amaçladık.
Çalışmaya 18-70 yaş arası, vücut kitle indeksi (VKİ) <40 kg/m2 olan, bilinen renal, hepatik, kardiyak hastalığı olmayan, kan şekeri regülasyonunu etkileyen herhangi bir ilaç kullanmayan, yeni tanı 20 tip 2 diyabet hastası dahil edilmişti. Olgulardan 10 hasta sadece tıbbi beslenme tedavisi verilerek (TBT), 10 hasta ise tıbbi beslenme tedavisine ilave olarak 100 mg/gün sitagliptin tedavisi verilerek izleme alındı. Hastalardan tedavi öncesi ve tedaviden 12 hafta sonra olmak üzere 2 kez kan örneği alındı. Veriler tedavi öncesi (TÖ) ve tedavi sonrası (TS) olmak üzere  değerlendirildi.  Elde edilen verilerin gruplar ile ilişkileri ve kendi aralarındaki korelasyonu incelendi.
Çalışmamızda TBT grubunda VKİ değerleri arasında TÖ ve TS karşılaştırıldığında istatiksel olarak anlamlı fark saptandı. Sitagliptin alan grupta TÖ ve TS arasında VKİ yönünden anlamlı farklılık yoktu. Sitagliptin VKİ?de azalma sağlamadı ancak artışta olmadı. Bu nedenle kilo açısından nötral olduğu sonucuna varıldı. Sitagliptin + TBT alan grupta insülin, c-peptid, insülin direnci değerlerinin 12 haftalık tedavi sonrası azaldığı saptandı. C- peptid? deki azalma istatiksel anlamlılığa ulaştı. Bu durum VKİ?deki durumun nötr olduğu göz önüne alınırsa glisemik kontrol üzerindeki olumlu etki ile açıklandı. Sitagliptinin 12 hafta sonunda anlamlılığa ulaşmasada hem açlık kan şekerini, hemde tokluk kan şekerini düşürdüğü ve özellikle açlık hiperglisemisini yalnızca TBT?ye göre daha iyi kontrol ettiği saptandı. Bu grupta 12 hafta sonunda beta hücre rezervinde artış görüldü. Sitagliptin + TBT grubunda trigliserid azalırken, total kolesterol, yüksek dansiteli lipoprotein ve düşük dansiteli lipoprotein anlamlı olmayan artış gösterdi. Yüksek dansiteli lipoprotein ile ilişkili sonuç literatürdeki çalışmalara benzer bulundu. Sitagliptin + TBT grubunda diğer gruptan farklı olarak CD4+ T lenfosit düzeyi ve dolayısıyla CD4+/CD8+ oranı istatiksel olarak anlamlılığa ulaşmasada azalma saptandı. Bu azalmanın literatürde tanımlanan üst solunum yolu enfeksiyonu benzeri tablo olarak adlandırılan yan etki ile ilişkili olabileceği düşünüldü.
Sonuç olarak, sitagliptin olumlu özellikleri ve minimal yan etki profili ile tip 2 diyabet tedavisine katkı sağlayan bir oral antidiyabetik olduğu kanaatine varıldı.

Abstract:
Diabetes is a disease that has quickly become a global epidemic problem. According to projections by the year 2030 approximately 366 million people will be affected by the disease. Diabetes and its complications, which are very costly to treat, cause a substantial increase in mortality and morbidity of the patients. Several studies have shown that an intensive therapy of diabetes decreases these unwanted outcomes. 
Even though nowadays we have many therapy options such as medical nutrition treatment, exercise and a variety of pharmaceuticals for treatment of diabetes, due to the nature of the disease patients may still deteriorate. We require drugs which are closer to the normal physiology, which show their effects using diverse mechanisms and which target characteristic properties of diabetes including impaired insulin response, slow insulin response to food, hyperglucagonemia, decreased insulin reserve in beta cells of pancreas and abnormal apoptosis. It is for this requirement and target, new drug groups to treat diabetes are researched and discovered. One of which is dipeptidyl-peptidase-4 inhibitors such as sitagliptin. In this study we aimed to observe the effects of sitagliptin on glycemic control, insulin resistance and immune functions.
20 newly diagnosed type 2 diabetes patients between the ages of 18-70 years with a body mass index (BMI) of <40 kg/m2 who have no known renal, hepatic or cardiac diseases, and no history of blood sugar regulatory drug usage were included. Ten of these patients received medical nutrition therapy (MNT) whereas the other ten were treated with both MNT and a daily dose of 100 mg sitagliptin. Both groups were observed. A total of two blood samples, one before treatment and another after 12 weeks of treatment were obtained. Data were asessed as before treatment (BT) and after treatment (AT). The association of collected data and patient groups and the correlation within the obtained data were examined.
In our study, comparing BT with AT, we found a statistically significant difference between the BMI values in the MNT group. In the Sitagliptin group the difference was statistically insignificant. Sitagliptin did not result in a decrease in BMI values however there was no increase either. For this reason, we considered the drug to be neutral for weight-gain. In the Sitagliptin group after 12 weeks of treatment insulin, c-peptide and insulin resistance (HOMA-IR) values were found to be decreased. The decrease in C-peptide was statistically significant. Considering the drug?s neutrality on BMI values, this finding was explained by the positive effect of sitagliptin glycemic on control. We found that even though the data were statistically insignificant, sitagliptin lowered both fasting and postprandial blood sugar levels and had better control of especially fasting hyperglycemia after 12 weeks of treatment compared to the MNT group. In this group, we detected an increase in beta cell insulin reserve after 12 weeks. In the Sitagliptin group triglyceride levels decreased whereas total cholesterol, HDL and LDL levels, though insignificant, increased. The HDL-related results were similar to the findings of the other published studies. Compared to the MNT group we found a decrease in CD4+ lymphocyte count by extension CD4+/CD8+ ratio in the Sitagliptin group though statistically insignificant. This decrease was thought be possibly related to the upper airway tract infection-like side-effect described in literature. 
	In conclusion, with favourable characteristics and a minimal side-effect profile sitagliptin can be considered as an oral anti-diabetic drug which contributes to the treatment of type 2 diabetes.