Yeni schıff bazlarının sentezi, karakterizasyonu, teorik hesaplamaları, antimikrobiyal aktivitelerinin ın vıtro ve ın sılıko olarak incelenmesi
Synthesis, characterization, theoretical calculations of new schiff bases, investigation of their antimicrobial activities in vitro and in silico
Yazar: ARZU BODUR
Danışman: PROF. DR. BÜLENT DEDE
Süleyman Demirel Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Anorganik Kimya Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Kimya = Chemistry
Dizin: Moleküler dinamik benzetimi = Molecular dynamic simulation ; Moleküler kenetleme = Molecular docking ; Schiff bazları = Schiff bases ; Yoğunluk fonksiyonu teorisi = Density function theory

Özet:
Bu tez çalışmasında, 4-dimetilamino benzaldehit'in 3,4-diaminotoluen ve 1,8-diaminonaftalin ile ayrı ayrı kondensasyon reaksiyonu sonucu iki yeni Schiff bazı (DBT ve DBN) sentezlenmiştir. Sentezlenen moleküllerin yapıları 1H- ve 13C-NMR, Kütle, FT-IR ve UV-vis spektroskopisi ile aydınlatılmıştır.

Yoğunluk fonksiyonel teorisi (DFT), B3LYP metodu ve 6-311G(d,p) temel seti kullanılarak moleküllerin optimize geometrileri, moleküler elektrostatik potansiyel (MEP) diyagramları ve sınır moleküler orbitalleri (HOMO/LUMO) hesaplanmıştır. DBT ve DBN moleküllerinin 1H- ve 13C-NMR, FT-IR ve UV-vis spektral verileri de aynı seviyede hesaplanmış ve elde edilen teorik verilerin deneysel olanlarla uyumlu olduklerı görülmüştür. Seçilen dihedral açılar çerçevesinde moleküllerin potansiyel enerji yüzey (PEY) hesaplamaları da gerçekleştirilerek en kararlı ve kararsız konformasyonları elde edilmiştir. Ayrıca sentezlenen bileşiklerin molekül içi kovalent olmayan etkileşimleri de (NCI) incelenmiş elde edilen sonuçlar indirgenmiş yoğunluk gradyan (RDG) dağılım grafiği ile görselleştirilmiştir. 

Sentezlenen yeni Schiff bazlarının ADMET parametreleri in siliko olarak incelenmiş ve bu moleküllere ait bazı ilaç benzerlik, fizikokimyasal, lipofilisite ve farmakokinetik parametreleri belirlenmiştir. DBT ve DBN bileşiklerinin potansiyel antimikrobiyal aktiviteleri öncelikle moleküler kenetlenme yöntemiyle çalışılmıştır. Moleküler kenetlenme çalışmalarında lipoteikoik asit sentaz ve β-ketoaçil-ACP sentaz III proteinleri kullanılmış ve en iyi bağlanmanın -9,2 kkal/mol'lül bağlanma enerjisi ile lipoteikoik asit sentaz ve DBT arasında gerçekleştiği belirlenmiştir. Moleküler kenetlenme çalışmaları sonucu en iyi bağlanma enerjisine sahip ligand-protein kompleksinin 100 ns'lik moleküler dinamik simülasyon çalışmaları da gerçekleştirilmiş ve kompleksin fizyolojik koşullarda kararlığını koruduğu sonucuna ulaşılmıştır. Her iki molekülün in vitro antimikrobiyal çalışmaları da gerçekleştirilmiş olup in siliko çalışmalarla uyumlu sonuçlara ulaşılmıştır.

Abstract:
In this thesis, two new Schiff bases (DBT and DBN) were synthesized by separate condensation reactions of 4-dimethylamino benzaldehyde with 3,4-diaminotoluene and 1,8-diaminonaphthalene. The structures of the synthesized molecules were elucidated by 1H- and 13C-NMR, mass, FT-IR and UV-vis spectroscopy.

Optimized geometries, molecular electrostatic potential (MEP) diagrams and frontier molecular orbitals (HOMO/LUMO) of the molecules were calculated using density functional theory (DFT), B3LYP method and 6-311G(d,p) basis set. 1H- and 13C-NMR, FT-IR and UV-vis spectral data of DBT and DBN molecules were also calculated at the same level and it was determined that the theoretical data obtained were compatible with the experimental ones. Potential energy surface (PES) calculations of the molecules were also carried out within the framework of the selected dihedral angles, and the most stable and unstable conformations were obtained. In addition, the intramolecular non-covalent interactions (NCI) of the synthesized compounds were examined and the results were visualized with a reduced density gradient (RDG) scatter plot.

The ADMET parameters of the new synthesized Schiff bases were examined in silico and some druglikeness, physicochemical, lipophilicity and pharmacokinetic parameters of these molecules were determined. The potential antimicrobial activities of DBT and DBN compounds were primarily studied by the molecular docking method. Lipoteichoic acid synthase and β-ketoacyl-ACP synthase III proteins were used in molecular docking studies and it was determined that the best binding occurred between lipoteichoic acid synthase and DBT with a binding energy of -9.2 kcal/mol. As a result of molecular docking studies, molecular dynamics simulation studies of the ligand-protein complex with the best binding energy were also carried out for 100 ns and it was concluded that the complex maintained its stability under physiological conditions. In vitro antimicrobial studies of both molecules were also carried out, and results consistent with in silico studies were achieved.