Mikozis fungoides mikroçevresinde bulunan dermal fibroblastların anti-tümör immün yanıta etkisi
The effect of dermal fibroblasts in mycosis fungoides microenvironment on antitumor immune response
Yazar: BURCU BEKSAÇ
Danışman: PROF. DR. DİCLE GÜÇ
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tümör Biyolojisi ve İmmünolojisi Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Allerji ve İmmünoloji = Allergy and Immunology ; Dermatoloji = Dermatology ; Onkoloji = Oncology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Fibroblastlar = Fibroblasts ; Lenfoma = Lymphoma ; Lenfoma-T hücreli = Lymphoma-T cell ; Lenfoma-non Hodgkin = Lymphoma-non Hodgkin ; Lenfositler-tümör enfiltre edici = Lymphocytes-tumor infiltrating ; Mycosis fungoides = Mycosis fungoides ; Neoplazmlar = Neoplasms ; T lenfositleri = T lymphocytes ; İmmünite = Immunity

Özet:
Mikozis fungoides (MF), en sık görülen primer kutanöz T-hücreli lenfomadır. Hastalığın ilerleyişinde, neoplastik lenfositlerin tümör mikroçevresindeki diğer hücrelerle etkileşimi büyük önem taşır. Kanserle ilişkili fibroblastlar, tümör mikroçevresinde bulunan, tümör büyümesi ve anti-tümör immün yanıta etki eden aktive fibroblastlardır.   Bu çalışmada, MF hücrelerinin büyümesi ve anti-tümör immün yanıtta fibroblastların rolünün araştırılması amaçlanmıştır. Bu kapsamda, MF lezyonları ve perilezyonel sağlam deriden fibroblastlar; periferik kandan CD4+ yardımcı T-hücreler ve MF lezyonlarından neoplastik T hücreler elde edilmiş, ko-kültür deneyleriyle fibroblastların lenfositler üzerine etkileri araştırılmıştır. Proliferasyon deneylerinde fibroblastların, CD4+ yardımcı T-hücrelerin üzerinde baskılayıcı, malign T-hücreler üzerinde uyarıcı etkisi olduğu saptanmış; bu etkinin her iki lenfosit tipi için normal dermal fibroblastlarla daha belirgin olduğu görülmüştür. MF hücre hatları kullanılarak yapılan proliferasyon deneyleri, deriden elde edilen primer lenfositlerle benzer sonuç vermiştir. Ko-kültür üst sıvılarında interferon-gama ve interlökin-13 düzeylerinin, CD4+ T-hücrelerin kanserle ilişkili fibroblastlarla ko-kültüründe normal fibroblastlara göre daha yüksek olduğu saptanmış, deriden elde edilen lenfositlerde bunun tersi sonuç elde edilmiştir. Diğer Th2 sitokinleri olan interlökin-4 ve interlökin-10 miktarları da CD4+ T-hücrelerle gerçekleştirilen ko-kültür deneylerinde kanserle ilişkili fibroblastlarla normal dermal fibroblastlara göre daha yüksek sonuç vermiştir. Bu bulgular MF etyopatogenezinde normal dermal fibroblastların rolü olabileceğine ve tümör mikroçevresindeki fibroblastların tümör büyümesini yavaşlatıcı etki göstererek MF'nin yavaş seyirli bir malignite olmasında rol oynayabileceğine işaret etmektedir.

Abstract:
Mycosis fungoides (MF) is the most common primary cutaneous T-cell lymphoma. The interaction of the neoplastic lymphocytes with their microenvironment is of crucial importance in disease progression. Cancer associated fibroblasts are activated fibroblasts located in the tumor microenvironment which affect tumor growth and anti-tumor immune response. In this study, it was aimed to investigate the role of fibroblasts in the growth of MF cells and in anti-tumor immune response. In this context, fibroblasts from MF lesions and perilesional healthy skin, CD4+ T-cells from peripheral blood and neoplastic cells from MF lesions were isolated and the effects of fibroblasts on lymphocytes were investigated through co-culture experiments.  It was found that fibroblasts show inhibitory effect on CD4+ T-helper cells and stimulatory effect on malignant T-cells in proliferation experiments. This effect was more prominent with normal dermal fibroblasts in both types of lymphocytes. The proliferation assays performed with MF cell lines showed comparable results with primary lymphocytes isolated from skin. The levels of interferon-gamma and interleukin-13 in co-culture supernatants were found to be higher in co-culture of CD4+ T-cells with cancer associated fibroblasts compared to that with normal fibroblasts. The opposite of this result was obtained in co-culture experiments of the cells isolated from skin. Interleukin-4 and interleukin-10 which are other Th2 cytokines were also found to be higher with cancer associated fibroblasts compared to normal fibroblasts in co-culture experiments performed with CD4+ T-cells. These results point out that normal dermal fibroblasts may have a role in MF etiopathogenesis and that fibroblasts in tumor microenvironment may exert a slowing effect on tumor growth, thus contributing to the fact that MF is a slowly progressing malignancy.