İntrauterin zonisamid maruziyetinin yavru sıçanların motor ve kognitif fonksiyonu üzerine etkisi
Effects of intrauterine zonisamide exposure on motor and cognitive function of juvenile rats
Yazar: FATMA SEDA BİNGÖL
Danışman: DOÇ. DR. GÜRAY KOÇ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Bilkent Şehir Hastanesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı / Nöroloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Nöroloji = Neurology
Dizin: Bilişsel özellikler = Cognitive characteristics ; Epilepsi = Epilepsy ; Gebelik = Pregnancy ; Teratojenler = Teratogens ; Zonisamid = Zonisamide

Özet:
Amaç: Uluslararası Epilepsi ile Savaş Derneği (International League Against Epilepsy-ILAE) tanımına göre epilepsi o anda gösterilebilen bir neden olmadan ortaya çıkan ve 24 saatten uzun sürede tekrarlayan en az iki nöbet olmasıdır, refleks nöbetler bu tanıma dahildir. Nöbet önleyici ilaçların teratojenik yan etkilerinden dolayı gebelikte ilaç seçiminde zorluklar yaşanmaktadır.  Zonisamid  gebelik sırasında da kullanılabilen jeneralize ve parsiyel epilepsili olgularda  etkili, yeni nesil antinöbet ilaçlardan (ANİ) birisidir. Zonisamide prenatal maruz kalmanın geç dönem bilişsel, motor ve davranışsal alanlarda olası etkileri tam bilinmemektedir. Çalışmamız sonrasında elde olunacak veriler eşliğinde aynı etki mekanizmasına sahip diğer ANİ'lerin gebelikte kullanımı konusunda da yol gösterici olabilecektir. 
Gereç ve Yöntem: Çalışmamız iki aşamadan oluşmuştur. İlk aşamada vajinal plak tespit edilen dişi sıçanlardan her grupta 5 tane olmak üzere 4 grup oluşturulmuştur. Hamileliğin ilk gününden itibaren zonisamid deneysel kullanım dozlarında (25, 50 ve 100 mg/kg) oral gavaj ile  doğuma kadar verilmiştir. Kontrol grubuna aynı süreçte oral gavaj ile 1 ml su verilmiş ve hamile sıçanlar normal doğuma bırakılmıştır. Doğum sonrası çalışmanın ikinci aşamasına geçilmiştir. İkinci aşamada bu yavru sıçanlar her anneden randomize olarak seçilerek 4 grup oluşturulmuş ve bu yavruların sonuçları değerlendirilmiştir. Açık alan testi Morris Su Labirenti Testi
Bulgular: Annelerine 25, 50 ve 100 mg/kg/gün zonisamid verilen ve  4 gün süreyle platform varlığında yüzdürülen (öğrenmenin sağlandığı aşama) sıçanlar, 5. gün (retan-siyon testi) platformu bulana kadar yüzdürüldü (belleğin değerlendirilmesi). 100 mg/kg/gün doz grubunun diğer gruplarla karşılaştırıldığında hedef kadranı bulma süre-lerinde ve ortalama hızlarında, istatistiksel olarak anlamlı bir fark olduğu görüldü. Zo-nisamid 50 mg/kg/gün uygulanan grupta canlı yavru elde edilemedi. Bu beklenmeyen durum karşısında sakrifiye edilen dişi sıçanların over ve uterusları çıkartılarak incelen-diğinde, uteruslarında kistik bir sıvı olduğu görüldü.
Sonuç: Bu çalışmanın sonuçları zonisamidin intrauterin dönemde kronik kullanımının öğrenme ve bellek fonksiyonları üzerine olumsuz bir etki oluşturabileceği, uterus ve over üzerindeki histopatolojik etkilerinin ileri çalışmalarla değerlendirilmesi gerektiğidir.

Abstract:
ABSTRACT
Aim: According to the International League Against Epilepsy (ILAE) definition, epilepsy is defined as at least two seizures occurring without a demonstrable cause and recurring for more than 24 hours; reflex seizures are included in this definition. Due to the teratogenic side effects of anti-seizure medications (ASMs), there are difficulties in drug selection during pregnancy. Zonisamide is one of the new generation of ASMs that can be used during pregnancy and is effective in patients with generalized and partial epilepsy. The possible effects of prenatal exposure to zonisamide in late cognitive, motor and behavioral areas is not known. The data to be obtained after our study may guide the use of other anti-seizure medications with the same mechanism of action in pregnancy.
Materials and Methods: Our study consisted of two stages. In the first stage, four groups were formed from female rats in which vaginal plaque was detected, with 5 rats in each group. From the first day of pregnancy, zonisamide was administered by oral gavage at an experimental doses (25, 50, and 100 mg/kg) with oral gavage until birth. The control group was given 1 ml of water by oral gavage in the same period, and the pregnant rats were allowed to give birth normally. After birth, the second phase of the study was started. In the second phase, these rat pups were randomized for each mother. Four groups were formed and the results of these offspring were evaluated. Open field test Morris Water Maze Test
Results: Rats given their mothers 25, 50 and 100 mg/kg/day of zonisamide and floated in the presence of a platform for 4 days (learning stage) were floated until a platform was found for 5. day (retension test) (evaluation of memory).  A statistically significant difference was observed between the 100 mg/kg/day dosing group and other groups in the time to reach the target rate and the average rate. No live puppies were obtained in the group administered 50 mg/kg of zonisamide. In the face of this unexpected situation, the female rats who were sacrificed were examined by removing their ovaries and uters and found cystic fluid in their uterus.
Conclusion: The results of this study suggest that chronic use of zonisamide in the intrauterine period may have a negative effect on learning and memory functions, and its histopathologic effects on the uterus and ovary should be evaluated in further studies.