Infliksimab, etanersept ve adalimumab  kullanan romatoid artritli ve ankilozan spondilitli hastalarda ilaca bağlı immünojenisite ve aşırı duyarlılık reaksiyonu arasındaki ilişki
Relationsheep between immunogenisity and hypersensitivity against to drug in the patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis treated with infliksimab, etanersept and adalimumab
Yazar: FİRAS DOGHANJİ
Danışman: PROF. DR. RECEP BÜLENT SEÇKİN
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon = Physical Medicine and Rehabilitation ; Romatoloji = Rheumatology
Dizin: Adalimumab = Adalimumab ; Artrit-romatoid = Arthritis-rheumatoid ; Etanersept = Etanercept ; Spondilit = Spondylitis ; Spondilit-ankilozan = Spondylitis-ankylosing ; Tümör nekroz faktörleri = Tumor necrosis factors ; İlaç alerjisi = Drug hypersensitivity ; İlaçlar = Drugs ; İnfliksimab = Infliximab

Özet:
Amaç
Tümör Nekroz Faktör-alfa (TNF-a), birçok inflamatuar hastalığın patogenezinde önemli rol oynayan proinflamatuar bir sitokindir. Anti-TNF ilaçlar, TNF-alfa'yı antagonize ederek etki göstermektedir. Bu ilaçların yan etki profili içinde yer alan ilaç aşırı duyarlılık reaksiyonları ve ayrıca bu ilaçlara karşı gelişen otoantikorlar ilaçların kullanımını, tedavinin sürdürülebilirliğini ve klinik yanıtı olumsuz etkileyebilmektedirler. İlaç aşırı duyarlılık reaksiyonları ile ilaca karşı otoantikor gelişimi arasındaki ilişkiyi araştıran çok az çalışma mevcuttur. Bu çalışmanın; Birincilamacı: Anti TNF tedavisi sırasındailaca karşı antikor (ADAb) gelişimi ile ilaca karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları arasında bir ilişki olup olmadığının araştırılmasıdır. İkincil amaçları ise; ADAb gelişimi ile; ilaç serum düzeyleri, hastalık aktivitesi ve anti-TNF kullanım süresi arasındaki ilişkinin ve ayrıca aşırı duyarlılık reaksiyonları ile ilaç serum düzeyleri, hastalık aktivitesi ve anti-TNF kullanım süresi arasındaki ilişkinin incelenmesidir.
Gereç ve Yöntem
Çalışmaya Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon AD/ Romatoloji BD polikliniğinde takipli 69 AS hastası ve 46 RA hastası alındı. AS hastalarının 25 'i İnfliksimab, 21 'i Adalimumab, 23 'ü Etanersept; RA hastalarının 9 'u İnfliksimab, 20 'si Adalimumab, 17 'si Etanersept kullanıyordu. Hastalar rutin kontrole geldiklerinde, demografik verileri (yaş, cinsiyet, hastalık süresi, anti-TNF kullanım öyküsü-süresi ve dozu, eş zamanlı kullandığı ilaçlar) kaydedildi. Hastalardan rutinde bakılan tam kan, ESR, CRP değerleri istendi. AS hastaları için BASDAI, RA hastaları için DAS28 değerlendirmesi hesaplandı. Hastalardan alınan serum örneklerinde ADAb ve serum ilaç düzeylerine ELISA yöntemiyle bakıldı. Hastalar ilaca bağlı gelişen allerjik reaksiyonlar yönünden sorgulandı ve bilgileri kaydedildi. Takiben hastalarilaç allerjisi yönünden deri testi yapılması amacıyla Göğüs Hastalıkları İmmünoloji ve Allerji BD'na yönlendirildi. 
Sonuçlar
Etanersept ve Adalimumab kullananlarda enjeksiyon yeri reaksiyonları ile deri testi pozitifliği arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmıştır (sırasıyla p=0,001, p=0,02). İnfliksimab kullananlarda ise bu ilişki saptanmamıştır. Biyolojik ilaç kullanan tüm hastalarda deri testi pozitifliği ile ADAb gelişimi ve hastalık aktivasyon skorları arasında bir ilişki saptanmamıştır ve deri testi pozitifliği genellikle ilaç düzeyi normal olan hastalarda pozitif saptanmıştır.

Abstract:
Purpose
Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-a), a proinflammatory cytokine, play important roles in the pathogenesis of many inflammatory disease. Anti-TNF drugs show to act by antagonizing TNF-alpha. These drugs have a lot of side effects including hypersensitivity reactions against this medicine and autoantibody which occur under this treatment. For these reasons, their use in rheumatismal diseases has failed. The clinical response to treatment and serious adverse events are also seen.  About the relation between drug hypersensitivity reactions and the development of autoantibody against drugs, there was very little work in the literature. In this study; the primary purpose: To investigate whether the relationship between antibodies against the drug during treatment with anti-TNF (ADAb) and the development of hypersensitivity reactions to drugs. The secondary purposes: To investigate the relationship between the development of ADAb and the drug serum levels and disease activity; and to investigate the relationship between the drug hypersensitivity and disease activity and usage time of anti-TNF.  
Materials and Methods
For this study 69 AS patients and 46 RA patients from Ankara University Faculty of Medicine, Physical Medicine and Rehabilitation / Rheumatology follow up clinic was taken. While 25 patients of AS have used infliximab, 21 have adalimumab and 23 have etanercept; 9 of RA patients have used infliximab, 20 have adalimumab and 17 have etanercept. In first visit, the patient's demographic data were recorded including age, sex, duration of disease, a history of anti-TNF-time and dose of the drugs used simultaneously. Routine blood tests as ESR and CRP, BASDAİ for AS patients and DAS28 for RA patients were assessed.  Additionally, ADAb and drug levels in serum samples from patients were measured by ELISA. Patients were questioned for drug-induced allergic reactions and information was recorded. After that, the patients were assessed in allergy immunology department for allergy tests.
Results
A statistically significant relationship between skin test and injection site reactions with etanercept and adalimumab were detected in use of etanercept and adalimumab (respectively p=0.001, p=0.02).This relationship in infliximab patients was not detected. There was no relation between the skin test positivity and development of ADAb and   disease activity scores in all patients. It was also detected that the skin test is usually positive in patients with normal drug levels.
          Conclusion:
This study demonstrates that patients whoexhibit a hypersensitive reaction to anti-TNF drugs produce notably positive results to skin testing without maintaining a direct relationship to serum levels of ADA. There is a need for more comprehensive studies in this field.