Erken başlangıçlı bipolar bozukluk tanısı olan hastalarda hipotalamo-pitüiter-adrenal eksen ile BDNF Val66val ve Val66met  polimorfizmi ile antidepresan tedavisi ile ortaya çıkan mani gelişimi arasındaki ilişkinin retrospektif olarak araştırılması
Retrospective investigation of the relationship between the hypothalamo-pituitary- adrenal axis and the BDNF Val66val and Val66met polymorphism and the development of mania occurred by antidepressant treatment in patients with early-onset bipolar disorder
Yazar: NURTEN GÖZDE KAMAR
Danışman: PROF. DR. FATMA NESLİHAN İNAL
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Adrenal bezler = Adrenal glands ; Antidepresif ajanlar = Antidepressive agents ; Bipolar bozukluk = Bipolar disorder ; Hidrokortizon = Hydrocortisone ; Hipotalamo hipofizeal sistem = Hypothalamo hypophyseal system ; Hipotalamus = Hypothalamus ; Sinir büyüme faktörleri = Nerve growth factors

Özet:
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları ABD
Amaç: Erken Başlangıçlı Bipolar Bozukluk (BPB) yüksek morbidite ve mortalite oranları ile ilişkilendirilen bir klinik tanıdır. Bipolar Bozukluğun %60 oranında 20 yaş altında ortaya çıktığı bilinmektedir. Bu nedenle ergenlik dönemi BPB ile ilişkili risk faktörlerinin tespiti, koruyucu müdahaleler ve uygun tedavi yaklaşımlarının uygulanması için önemli bir kavşaktır. DSM-5'te Antidepresan Tedavisi ile Ortaya Çıkan Mani (ATOM) kavramı BPB ile ilişkilendirilmiştir. DSM- 5'in yayınlanmasını takiben ATOM gelişimindeki faktörlerin açıklanmasındaki boşluklar ve bu konuyaolan ilgiartışıgözönünealındığında,buçalışmanınamacı;erkenbaşlangıçlıBPBtanısı olan hastalardaki ATOM gelişiminde risk faktörü olabilecek olan kronik hipotalamo-pitiüter- adrenal aks (HPA) aktivasyonunu gösteren saç kortizol düzeylerinin değerlendirilmesi, HPA ekseni ile ilişkili beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) polimorfizm paterninin belirlenmesi ve ayrıca çocukluk çağı travmaları, madde kullanım öyküsü, suisid öyküsü ve psikiyatrik komorbidite öyküsü gibi faktörlerin de araştırılması planlanmaktadır. Bu eksende gen-çevre etkileşimi mekanizması ile ATOM'a yatkınlık oluşum mekanizmasının da ortaya konması amaçlanmaktadır.
Yöntem: Çalışmamızda Erken Başlangıçlı Bipolar Bozukluk Tanısı Olan Hastalarda Hipotalamo- pitüiter-adrenal Ekseninin Antidepresan Tedavisi İle Ortaya Çıkan Mani Gelişimine Olan Etkisinin Araştırılması (Klinik Protokol No:462-SBKAEK Karar No: 2018/21-01) isimli araştırmanın örneklemi kullanılmıştır. Bu örnekleme Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Polikliniği'ne başvurmuş olan ve BPB veya Major Depresif Bozukluk (MDB) tanısı almış ancak değerlendirme anında ötimik olan 9-18 yaş aralığındaki hastalar dahil edilmiştir. Hastalar iki gruba ayrılacak şekilde seçilmiştir. Bu gruplar; ATOM grubu ve Unipolar Depresyon grubu olarak adlandırılmıştır. Çalışmaya ATOM grubu için 29 ve Unipolar depresyon grubu için 31 hasta olmak üzere toplam 60 hasta dahil edilmiştir. Çalışmaya dahil edilen olgulara Çocuklar için Genel Değerlendirme Ölçeği (ÇGDÖ) ve Çocukluk Çağı Travmaları Ölçeği (ÇÇTÖ) uygulanmıştır. Bu çalışmada Erken Başlangıçlı Bipolar Bozukluk Tanısı Olan Hastalarda Hipotalamo-pitüiter-adrenal Ekseninin Antidepresan Tedavisi İle Ortaya Çıkan Mani Gelişimine Olan Etkisinin Araştırılması isimli çalışma (Klinik Protokol No:462-SBKAEK Karar No: 2018/21-01) kapsamında yapılan BAP başvurusu ile gerçekleştirilen hizmet alımı sonrası alınan kan örneklerinden elde edilen DNA örneklerinin analizlerinin sonucunda elde edilmiş olan BDNF genindeki Val66val ve Val66met BDNF gen polimorfizmi analiz sonuçları ve saç örneklerinden bakılmış olan kortizol düzeyi verileri retrospektif olarak değerlendirilmiştir. Hipotalamo-pitiüter- adrenal ekseni değerlendirmek için saç kortizol düzeyleri kullanılmıştır. Beyin kaynaklı nörotrofik faktör kodlayan gende Val/Val veya Val/Met-Met/Met alel taşıyıcılıklarını belirlenmesi amaçlanmıştır.
Bulgular: Yapılan analiz sonucunda fiziksel istismar (r:-0.284, p<0.05), fiziksel ihmal (r:-0.331, p=0.01), cinsel istismar (r:-0.418, p<0.01) alt ölçek puanları ve ÇÇTÖ toplam puanı (r:-0.354, p<0.01) ile ÇGDÖ ölçek puanı arasında negatif ve anlamlı ilişki vardır. ATOM ve Unipolar depresyon grubu arasında saç kortizol düzeyleri incelendiğinde ATOM grubunda anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur. (F:59.3, p<0.001). Yapılan multiple regresyon analizinde ATOM ile saç kortizol düzeyi arasında pozitif ilişki bulunmuştur (p<0.001). Fiziksel istismar (r:0.286, P<0.005), cinsel istismar (r:0.534, p<0.001), toplam ÇÇTÖ skorları (r:0.365, p<0.005) ve saç kortizol düzeyi arasında pozitif ve anlamlı ilişki bulunmuştur. Saç kortizol düzeyi ve ÇGDÖ skorları arasında negatif (r=-0.553) ve anlamlı (p<0.001) ilişki bulunmuştur. Saç kortizol düzeyi ve ÇÇTÖ total skoru arasındaki ilişki incelendiğinde aralarında pozitif ilişki olduğu görülmüştür (p=0.014). ATOM grubunda ise Val/Val alleli taşıyanlarda saç kortizol düzeyi ve ÇÇTÖ total skoru arasında ilişki saptanmazken (p=0.14), Val/Met veya Met/Met alleli taşıyanlarda saç kortizol düzeyi ile ÇÇTÖ total skoru ilişkili bulunmuştur (p=0.012).
Sonuç: Çalışmamızda ATOM grubu için Val66Met allel taşıyıcılarında saç kortizol düzeyi ve çocukluk çağı travmatik yaşantılarının yordayıcı olabileceği gösterilmiştir. Val66Met allel taşıyıcılığı HPA aksındaki disregülasyonu artırarak incinebilirliği dolayısı ile travmaya duyarlılığı artırarak saç kortizolünün yüksekliği ve ATOM fenomeninin ortaya çıkışı için öngördürücü olabilir. Çalışmamızda ortaya konan bu veriler ATOM fenomeninin patogenezi için gen-çevre etkileşimini ortaya koyar niteliktedir. Bu durum özellikle Val66Met allel taşıyıcılığında erken dönem travmatik yaşantıların ATOM fenomeninin ortaya çıkışı ile ilişkili olabileceğini göstermektedir. Ancak bu verilerin genellenebilmesi için farklı sosyodemografik gruplarda antidepresan tedavisi öncesi değerlendirmeleri de içeren, randomize kontrollü çalışmalarla da desteklenmesi gerekmektedir.
Anahtar kelimeler: antidepresan, bipolar bozukluk, saç kortizolü, hipotalmopitiüter adrenal eksen, beyin kaynaklı nörotrofik faktör

Abstract:
Department of Child and Adolescent Psychiatry, Dokuz Eylul University, Izmir, Turkey
Objective: Early onset Bipolar Disorder (BPD) is a clinical diagnosis associated with high morbidity and mortality rates. It is known that 60% of Bipolar Disorder occurs under the age of 20. Therefore, the detection of risk factors associated with BPD in adolescence is an important crossroads for the implementation of preventive interventions and appropriate treatment approaches. In the DSM-5, the concept of Antidepressant Treatment-Emergend Mania (ATEM) has been associated with BPD. Considering the gaps in the explanation of factors in ATEM development following the publication of DSM-5 and the increased interest in this subject, the aim of this study is; to evaluate the hair cortisol levels indicating chronic HPA activation, which may be a risk factor in the development of ATEM in patients with early-onset BPD, to determine the BDNF polymorphism pattern associated with the hypothalamo-pituitary-adrenal (HPA) axis, and also to investigate factors such as childhood traumas, history of substance use, history of suicide and psychiatric comorbidity. In this axis, it is aimed to reveal the mechanism of gene- environment interaction and the mechanism of susceptibility to ATEM.
Method: In our study, the population of the study titled Investigation of the Effect of the Hypothalamo-pituitary-adrenal Axis on the Development of Mania Caused by Antidepressant Treatment in Patients with Early Onset Bipolar Disorder (Clinical Protocol No: 462-SBKAEK Decision No: 2018/21-01) was used. Patients between the ages of 9 and 18 who applied to Dokuz Eylül University Medical Faculty Hospital Child and Adolescent Psychiatry Outpatient Clinic and were diagnosed with BPD or Major Depressive Disorder (MDD) but were euthymic at the time of evaluation were included. Patients were selected to be divided into two groups. These groups are; ATEM group and the Unipolar Depression group. A total of 60 patients, 29 for the ATOM group and 31 for the Unipolar depression group, were included in the study. The Children's Global Assesment Scale (CGAS) and the Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) were applied to the cases included in the study. In this study, Investigation of the Effect of the Hypothalamo-pituitary-adrenal Axis on the Development of Mania with Antidepressant Treatment in Patients with Early Onset Bipolar Disorder (Clinical Protocol No: 462-SBKAEK Decision No: 2018/21-01), which was carried out with the BAP application. The analysis results of Val66val and Val66met brain derived neurotrophic factor (BDNF) gene polymorphisms in the BDNF gene, which were obtained as a result of the analysis of DNA samples obtained from blood samples taken after service, and cortisol level data from hair samples were evaluated retrospectively. Hair cortisol levels were used to evaluate the hypothalamo-pituitary-adrenal axis. It was aimed to determine the Val/Val or Val/Met-Met/Met allele carriers in the gene encoding brain-derived neurotrophic factor.
Results: As a result of the analysis, physical abuse (r:-0.284, p<0.05), physical neglect (r:-0.331, p=0.01), sexual abuse (r:-0.418, p<0.01) subscale scores and CTQ total score There is a negative and significant relationship between (r:-0.354, p<0.01) and the CGAS scale score. When hair cortisol levels were examined between the ATEM and Unipolar depression groups, it was found to be significantly higher in the ATEM group. (F:59.3, p<0.001). In the multiple regression analysis, a positive correlation was found between ATEM and hair cortisol level (p<0.001). A positive and significant relationship was found between physical abuse (r:0.286, P<0.005), sexual abuse (r:0.534, p<0.001), total CTQ scores (r:0.365, p<0.005) and hair cortisol level. There was a negative (r=-0.553) and a significant (p<0.001) relationship between hair cortisol levels and CGAS scores. When the relationship between hair cortisol level and CTQ total score was examined, it was seen that there was a positive relationship between them (p=0.014). In the ATEM group, there was no correlation between hair cortisol level and CTQ total score in patients with Val/Val allele (p=0.14), while hair cortisol level and CTQ total score were found to be associated with Val/Met or Met/Met alleles (p=0.012).
Conclusion: In our study, it was shown that hair cortisol level and childhood traumatic experiences may be predictors of Val66Met allele carriers for the ATEM group. Carriage of the Val66Met allele may be a predictor for the rise of hair cortisol and the emergence of the ATEM phenomenon by increasing dysregulation in the HPA axis, thereby increasing vulnerability to trauma. These data revealed in our study reveal the gene-environment interaction for the pathogenesis of the ATEM phenomenon. Shows that traumatic experiences may be associated with the emergence of the ATEM phenomenon. However, in order to generalize these data, it should be supported by randomized controlled studies including evaluations before antidepressant treatment in different sociodemographic groups.
Key words: antidepressant, bipolar disorder, hair cortisol, hypothalmopituitary adrenal axis, brain-derived neurotrophic factor