Çözünürlüğü düşük etkin maddenin kendiliğinden emülsifiye olan yeni formülasyonlarının geliştirilmesi ve in vitro karakterizasyon çalışmaları
Development and in vitro characterization of novel self-emulsifying formulations of LOW-solubility active pharmaceutical ingredient
Yazar: HAKAN NAZLI
Danışman: PROF. DR. YILDIZ ERGİNER
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antiemetikler = Antiemetics ; Aprepitant = Aprepitant ; Biyolojik yararlılık = Biological availability ; Bulantı = Nausea ; Farmasötik teknoloji = Technology-pharmaceutical ; Kusma = Vomiting ; Lipidler = Lipids ; Çözünürlük = Solubility ; İlaç formülleri = Formularies

Özet:
Yeni geliştirilen ilaç adaylarının çoğu, suda düşük çözünürlüğe sahip olmaları nedeniyle düşük oral biyoyararlanıma sahiptir. Literatürde düşük biyoyararlanımın üstesinden gelmek için birçok teknik bulunmaktadır. Kendiliğinden nanoemülsifiye olan ilaç sistemleri (SNEDDS), düşük çözünürlüğe sahip ilaçların biyoyararlanımını artırmak için kullanılan başarılı bir tekniktir. Bu tez çalışmasında, farklı bir etki mekanizmasına sahip NK1 reseptör antagonistlerinin ilk üyesi olan aprepitant, çözünürlüğü düşük model ilaç olarak seçilmiştir. Aprepitant önemli tedavi kılavuzlarında kullanımı çoğu zaman birinci sıra ilaç olarak önerilen, klinikte vazgeçilmez bir ilaçtır. Tez çalışması kapsamında aprepitantın kendiliğinden nanoemülsifiye olan formülasyonları hazırlanarak bu önemli ilacın oral biyoyararlanımının artırılması amaçlanmıştır.
İlk olarak SNEDDS hazırlanmasında kullanılabilecek yardımcı maddeler seçilmiştir. Seçim yardımcı maddelerde aprepitantın çözünürlüğü ve yardımcı maddelerin emülsifikasyon etkinlikleri göz önüne alınarak gerçekleştirilmiştir. Seçilen yardımcı maddelerin formülasyondaki uygun oranlarının bulunabilmesi için üçgen faz diyagramları hazırlanmıştır. İçeriklerindeki yardımcı maddelere göre sıvı, katı veya yarı katı halde tip III veya tip IV formülasyonlar elde edilmiştir. Formülasyonlara yüklenebilen aprepitant miktarının artırılabilmesi amacıyla aşırı doygun formülasyonlar hazırlanmış, aprepitantın çökme süresinin uzatılabilmesi amacıyla ise, çeşitli polimerler formülasyona dahil edilmiştir. Son olarak, sıvı formülasyonlar adsorban maddeler kullanılarak, yarı katı formülasyonlar ise eriyik haldeyken sert jelatin kapsüllere doldurularak katı dozaj formuna dönüştürülmüştür.
Hazırlanmış formüllerde damlacık boyutu ve dağılımı analizi, zeta potansiyel ölçümü, lipoliz testi, çözünme hızı testi, sitotoksisite çalışması gerçekleştirilmiş olup en uygun formülasyon saptanmıştır. Bu formülasyonda FT-IR, DSC, XRPD analizleri ve stabilite çalışmaları gibi ek çalışmalar gerçekleştirilmiştir. Son olarak sıçanlarda in vivo biyoyararanım çalışması yapılmış ve geliştirilen formülasyonun biyoyararlanımının aprepitant süspansiyonunun 2,3 katı olduğu gözlenmiştir.

Abstract:
Most of the newly developed drug candidates have low solubility in water, which causes low oral bioavailability. There are many techniques in the literature to overcome poor bioavailability. Self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS) are a successful technique to improve the bioavailability of low-soluble drugs. Aprepitant, a drug that is the first member of the NK1 receptor antagonists with a different mechanism of action, was selected as a model drug with low solubility. It is an indispensable drug that is recommended as a first-line drug by important treatment guidelines. It was aimed to increase the oral bioavailability of aprepitant by preparing it as a SNEDDS formulation.
Firstly, excipients were selected. The selection was made by considering the solubility of aprepitant and emulsification efficiency of the excipients. Pseudo-ternary phase diagrams were prepared to find the appropriate ratios of the selected excipients in the formulation. Type-III or Type-IV formulations were prepared as liquid, solid or semi-solid states. Supersaturated-SNEDDS were prepared to increase the amount of aprepitant that can be loaded into the formulations. Various polymers were added to supersaturated-SNEDDS to extend the precipitation time of the aprepitant. Liquid formulations were converted into powders by using porous adsorbents. Semi-solid formulations were filled into hard gelatin capsules while they were molten.
Droplet size and zeta potential measurement, lipolysis test, dissolution test, cytotoxicity studies were performed on the prepared formulations. After the optimized formulation was determined, additional characterization studies such as FT-IR, DSC, XRPD analysis and stability tests were performed. Finally, in vivo bioavailability study was carried out in rats. It was found that the bioavailability of the optimized formulation was 2.3 fold of the aprepitant suspension.