Ailevi akdeniz ateşi hastalarında portal hipertansiyon sıklığının araştırılması
Investigation of the frequency of portal hypertension in patients with familial mediterranean fever
Yazar: BAHRİ ÖZTAŞ
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ ADİLE İRFAN ORTAKÖYLÜOĞLU
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Kayseri Şehir Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology ; Romatoloji = Rheumatology
Dizin: Ailesel akdeniz ateşi = Familial mediterranean fever ; Hipertansiyon-portal = Hypertension-portal ; Karaciğer hastalıkları = Liver diseases ; Karaciğer yağlanması = Fatty liver ; Sitokinler = Cytokines

Özet:
Giriş ve Amaç: Ailesel Akdeniz Ateşi (AAA); Akdeniz kökenli toplumlarda sık görülen, genellikle otozomal resesif geçiş gösteren, tekrarlayan ateş, karın ağrısı, artralji, peritonit, plörit, erizipel benzeri cilt lezyonları ile karakterize familyal otoinflamatuvar sendromlar içerisinde yer alan bir hastalıktır. AAA temel olarak birçok organın seröz zarını etkiler. Karaciğer, tedavi olmamış hastalarda görülebilen hepatik amiloidoz gelişmediği sürece AAA'de tutulan tipik bir organ değildir. Son zamanlarda, AAA atakları sırasında salınımı artan IL-1, IL-6 ve TNF-α gibi sitokinlerin aracılığı ile nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAYKH) ve nonalkolik steatohepatit (NASH) görülme sıklığının arttığını bildiren çalışmalar yayınlanmıştır. NAYKH basit steatozdan, steatohepatit, ilerlemiş fibrozis ve siroza kadar geniş spektrumlu bir karaciğer hasarını tanımlar. NASH'te steatoza hepatosit hasarı ve inflamatuvar hücrelerin hepatik infiltrasyonu eşlik etmektedir. Steatozun NASH'e ilerlemesinde IL-1, IL-6 ve TNF-α gibi sitokinlerin önemli rol aldığı bilinmektedir. NASH ile ilişkili karaciğer hasarı sıklıkla karaciğer fibrozisini tetikler. Karaciğer fibrozisinde intrahepatik kan akımına karşı direnç gelişir bu nedenle pik portal ven akım hızında (PPFV) azalma ve portal ven çapında artma meydana gelebilir. Karaciğer fibrozisinin ve NASH'in tanısında altın standart biyopsidir ancak invaziv bir işlemdir. Ultrasonografi karaciğer yağlanmasını tespit etmede ve fibrozis sonucu görülen karaciğerdeki değişimleri gösterebilen en yaygın tanı metodudur. Doppler ultrasonografi, karaciğerde fibrozis sonucu gelişen portal ven akımındaki değişikliklerin değerlendirilmesi için önemli bilgiler veren noninvaziv bir görüntüleme yöntemidir. 
Bu çalışmada amacımız; AAA hastalarında plazmada yükselen sitokinlerin, karaciğerde NASH'e sekonder gelişebilecek fibrozisi, portal ven akım hızını ölçerek sağlıklı bireylerle karşılaştırıp değerlendirmektir. Ayrıca inflamatuvar barsak hastalıklarında, inflamatuvar sitokinlerin karaciğerde yol açtığı inflamasyon nedeniyle oluştuğu düşünülen periportal kılıflanma görülebilmektedir. İnflamatuvar barsak hastalıklarında olduğu gibi AAA'nde de periportal kılıflanma olup olmadığınının araştırılması amaçlanmıştır.
Gereç-Yöntem: Kayseri Şehir Hastanesi'nde Romatoloji ve İç Hastalıkları kliniklerinde, 18-65 yaş arası 41 AAA hastası ve 30 sağlıklı birey çalışmamıza dahil edildi. Olgular çalışmaya dahil edilirken tam kan sayımı, aspartat aminotransferaz, alanin aminotransferaz, total bilirubin, direkt bilirubin, INR, HbsAg, anti-HCV, CRP, ESH, fibrinojen, tam idrar tetkiki çalışıldı. Çalışmaya katılan her bireye doppler ultrasonografi radyoloji uzmanı tarafından yapıldı. Önce B mod ultrasonografi kullanılarak yağ infiltrasyonunun şiddeti değerlendirildi. Karaciğer boyutu, dalak boyutu ve batında serbest asit varlığına bakıldı. Daha sonra olgulara doppler ultrasonografi ile portal vende; PPFV, ana portal ven çapı ve periportal kılıflanma varlığına bakıldı.
Bulgular: 71 olgunun; 39'ü (%55) kadın 32'si (%45) erkekti. AAA olgularında 26 (%63) kadın, 15 (%37) erkek, sağlıklı bireylerde 13 (%43) kadın, 17 (%57) erkek vardı. Gruplar arasında yaş (p=0,258) ve cinsiyet (p=0,093) dağılımı benzer saptandı. Çalışmamızda AAA hastaları ile kontrol grubunun karşılaştırılmasında PPFV'da anlamlı farklılık saptandı (p=0,007). AAA grubunda 5 (%12,2)  hastada PPFV değeri 15 cm/sn'den düşük bulundu (p=0,069). Ayrıca AAA grubunda 4 (%9,8) hastada periportal kılıflanma saptandı (p=0,078). Fakat istatiksel olarak anlamlı bulunmadı. Hasta sayısının az olması veya bir alt grupta çok az sayıda hasta olması nedeniyle çoğu kategorik değişkenler arasındaki ilişki analiz edilemedi.
Sonuç: AAA'nin NASH'e yol açarak, geliştiğini düşündüğümüz karaciğer fibrozisi göstergesi olarak hastalarda PPFV'nın kontrol grubuna göre daha düşük olduğu tespit edildi. AAA atağı sırasında ki inflamasyondan kaynaklandığı düşündüğümüz periportal kılıflanma, istatistiksel olarak anlamlı olmasa da artmış olduğu tespit edildi. PPFV ile steatoz derecesi arasında ilişki saptanamadı. Ayrıca 2 hastada portal ven çapının, portal hipertansiyonu düşündürecek şekilde artmış tespit edildi. Olgu sayısının az olması, etik olarak hastalara biyopsi ve endoskopi yapamamamız nedeniyle, AAA'nde karaciğerde fibrozis ve portal hipertansiyon gelişimini aydınlatmak için daha kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır.

Anahtar kelimeler: Ailevi akdeniz ateşi, portal hipertansiyon, periportal
kılıflanma

Abstract:
Introduction and Aim: Familial Mediterranean Fever (FMF) is a common disease in the family of Mediterranean origin populations, usually autosomal recessive, characterized by recurrent fever, abdominal pain, arthralgia, peritonitis, pleuritis and erysipelas like skin lesion. FMF affects mainly, serous tissue of many organs. Liver is not a typical organ held in FMF as long as there is not a hepatic amyloidosis improvement which can be seen in untreated patients. Recently, the studies have been published stating an increase in the incidence of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH) through the cytokines such as IL-1, IL-6 and TNF-α release of which increase during FMF attacks. NAFLD identifies a broad spectrum liver injury from simple steatosis to steatohepatitis, advanced fibrosis and cirrhosis. NASH is associated with hepatocyte injury and hepatic infiltration of inflammatory cells in steatosis. It is known that cytokines such as IL-1, IL-6 and TNF-α play an important role in the progression of steatosis to NASH. Liver damage associated with NASH often triggers liver fibrosis. In liver fibrosis, resistance to intrahepatic blood flow develops, so a decrease in the peak portal vein flow velocity (PPFV) and portal vein diameter may occur. The gold standard for diagnosis of liver fibrosis and NASH is biopsy but it is an invasive procedure. Ultrasonography is the most common diagnostic method for detecting liver changes and showing changes in the liver as a result of fibrosis. Doppler ultrasonography is a non-invasive imaging technique that provides important information for the evaluation of changes in portal vein flow in the liver.
Our aim in this study, is to evaluate fibrosis in liver that may develop as secondary to NASH by measuring portal vein flow velocity of cytokines increasing in plasm in the patients with FMF by comparing it with healthy individuals. In addition, in inflammatory bowel diseases, periportal cuffing may be seen which is considered as result of inflammation in liver caused by inflammatory cytokines. It was aimed to search whether there was periportal cuffing in FMF or not as in inflammatory bowel diseases.
Material-Method: 41 FMF patients between the ages of 18-65 and 30 healthy individuals were included in our study in the Rheumatology and Internal medicine clinics of Kayseri City Hospital. Cases were included in the study, complete blood count, aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, total bilirubin, direct bilirubin, INR, HBsAg, anti-HCV, CRP, ESR, fibrinogen, complete urine analysis were studied. Doppler ultrasonography was performed by a radiologist. The severity of fat infiltration was evaluated using B-mode ultrasonography. Liver size, spleen size and presence of free acid in the abdomen were examined. Doppler ultrasonography was used in the portal vein. PPFV, mean portal vein diameter and periportal cuffing were evaluated.
Results: Of the 71 cases, 39 (55%) were female and 32 (45%) were male. There were 26 (63%) female and 15 (37%) male in FMF cases and 13 (43%) female and 17 (57%) male in healthy individuals. Age (p = 0.258) and gender (p=0.093) were similar between the groups. In our study, there was a significant difference in PPFV in the comparison of FMF patients and control group (p=0.007). PPFV was lower than 15 cm/s in 5 (12.2%) patients in FMF group (p=0.069). Periportal cuffing was observed in 4 (9.8%) patients in the FMF group (p=0.078). But it was not statistically significant. The relationship between most categorical variables could not be analyzed because of the small number of patients or a small number of patients in a subgroup.
Conclusion: It was determined that as compared to the control group, PPFV was much lower in the patients as an indication of liver fibrosis which was considered to have improved by causing NASH in FMF. Although periportal cuffing, which was considered to have resulted from the inflammation during FMF attack was not statistically significant, it was determined as increased. No connection was  determined  between PPFV and grade of steatosis. In addition, portal vein diameter of two patients was determined as so increased which made us think the possibility of portal hypertension. More extensive studies are needed in order to enlighten liver fibrosis and portal hypertension development in FMF since the number of cases is limited and we cannot perform a biopsy and endoscopy in patients due to ethical reasons.


Keywords: Familial mediterranean fever, portal hypertension, periportal cuffing