Kras wild tip metastatik kolorektal kanser hastalarında pı3kca mutasyonunun klinikopatolojik özellikler,sağkalım süreleri ve tedavi yanıtları ile ilişkisinin retrospektif olarak değerlendirilmesi
Retrospective evaluation of the relationship between clinical pathological features,survival times,and treatment responses of kras wild type metastatic colorectal cancer patients and pi3kca mutation
Yazar: BATUHAN İNAL
Danışman: PROF. DR. SERNAZ TOPALOĞLU
Trakya Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Onkoloji = Oncology ; İç Hastalıkları = Internal diseases

Özet:
Kolorektal kanser, Dünya çapında önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Kolorektal kanser, Dünya çapında kanser morbidite ve mortalitesi açısından üçüncü sırada yer almaktadır. Son yıllarda birçok ilerleme kaydedilmesine rağmen, ilaç direncinin hızla gelişmesi ve kanserin nüks etmesi nedeniyle geleneksel tedavi stratejileri tüm kanser hücrelerini etkin bir şekilde hedefleyememektedir. Tümör heterojenliği, özellikle genetik ve epigenetik mekanizmalara bağlı olarak, KRK'de ilaç direncinin temel mekanizmalarından biridir(5). Dolayısıyla, KRK'e yönelik alternatif tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesi için KRK'in moleküler biyolojisinin anlaşılması önem arz etmektedir.Çalışmamızda, 01.04.2017-31.08.2023 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Medikal Onkoloji polikliniğinde kolorektal kanser tanısı almış ve/veya dış merkezde kolorektal kanser tanısı alıp takibi Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi'nde yapılan, Next-Generation Sequencing (NGS) tekniği ile KRAS wild tip olarak saptanan ve klinik olarak Evre 4 değerlendirilen hastalar çalışmaya alındı. 261 hastanın tıbbi kayıtları retrospektif olarak incelendi. Bilinen aktif ikinci bir maligniteye sahip olan,6 kürden daha az sistemik kemoterapi tedavisi alan, radyolojik görüntüleme yöntemleri ile yanıt değerlendirmesiyapılamayan, malignite ile ilişkisiz ölüm gerçekleşen ve tarama sırasında klinik ve/veya laboratuvar verileri eksik olduğu saptanan 146 hasta çalışma dışı bırakıldı. Hastaların demografik özellikleri, başvuru semptomları, tümör yerleşim bölgesi, tümör derecesi ve evresi, histopatolojik özellikleri,tümör belirteçleri,uygulanan tedavi yöntemleri,klinik yanıt değerlendirmeleri ve sağkalım süreleri gibi bulgular retrospektif olarak incelenip kaydedildi.96Çalışmaya dahil edilen PI3KCA wild tip ve PI3KCA mutant tip hastalararasında .ECOG skoru açısından iki grup arasında istatistiksel anlamlı fark saptandı.PI3KCA wild tip ve mutant tip hastalar arasında ;genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalım süreleri açısından istatistiksel anlamlı fark saptanmadı.Tanı anında kemik metastazı olan PI3KCA wild tip hastaların;metastazı olmayan gruba kıyasla daha uzun genel sağkalım süresine sahip olduğu saptandı.Tanı anında akciğer metastazı olan PI3KCA wild tip hastaların;metastazı olmayan gruba kıyasla daha uzun genel sağkalım süresine sahip olduğu saptandı.PI3KCA wild grupta klasik adenokarsinom tip hastaların müsinöz tip hastalara kıyasla progresyonsuz sağkalım süreleri istatistiksel olarak anlamlı daha iyi olarak saptandı.PI3KCA wild tip hastalardan MSI stabil olan grup ile MSIunstabil olan grup arasında progresyonsuz sağkalım süreleri açısından istatistiksel anlamlı fark saptanmadı.Genel sağkalım süresini etkileyen faktörlerin multivariate cox analizinde lenfovasküler invazyon ve tanı anında akciğer metastazı genel sağkalım için risk faktörü olarak saptandı.Progresyonsuz ssağkalım süresini etkileyen faktörlerin multivariate cox analizinde lenfovasküler invazyon,tanı anı karaciğer metastazı ve tanı anında akciğer metastazı progresyonsuz sağkalım için risk faktörü olarak saptandı. Sonuç olarak çalışmamızın retrospektif bir tasarıma sahip olması ve nispeten düşük hasta sayısı nedeniyleelde edilen bulguların güncel klinik uygulamaları etkileyebilecek kesin sonuçlar ortaya koyması için daha büyük hasta gruplarını kapsayan randomize çalışmaların yapılması gerekmektedir.Anahtar kelimeler: Kolorektal kanser,NGS, KRAS, BRAF, PIK3CA

Abstract:
Colorectal cancer is a significant cause of morbidity and mortality worldwide. It ranks third in terms of cancer morbidity and mortality globally. Despite many advancements in recent years, traditional treatment strategies are unable to effectively target all cancer cells due to the rapid development of drug resistance and cancer recurrence. Tumor heterogeneity, particularly due to genetic and epigenetic mechanisms, is one of the key mechanisms of drug resistance in colorectal cancer. Therefore, understanding the molecular biology of colorectal cancer is crucial for the development of alternative therapeutic approaches.In our study, patients diagnosed with colorectal cancer between April 1, 2017, and August 31, 2023, at the Trakya University Medical Faculty Hospital's Medical Oncology outpatient clinic, or diagnosed at an external center and followed up at Trakya University Medical Faculty Hospital, were included. These patients were identified as KRAS wild type using Next-Generation Sequencing (NGS) and clinically assessed as Stage 4. Medical records of 261 patients were retrospectively examined. A total of 146 patients were excluded from the study due to having an active second malignancy, receiving fewer than 6 cycles of systemic chemotherapy, not having response evaluation through radiological imaging, experiencing 98death unrelated to malignancy, or having incomplete clinical and/or laboratory data during screening. Demographic characteristics, presenting symptoms, tumor location, tumor grade and stage, histopathological features, tumor markers, treatment methods applied, clinical response evaluations, and survival durations were retrospectively analyzed and recorded.A statistically significant difference was found between the two groups in terms of ECOG score among the patients with PI3KCA wild-type and PI3KCA mutant-type included in the study. No statistically significant difference was observed between PI3KCA wild-type and mutant-type patients in terms of overall survival and progression-free survival. PI3KCA wildtype patients with bone metastasis at the time of diagnosis were found to have a longer overall survival compared to the group without metastasis. Similarly, PI3KCA wild-type patients with lung metastasis at the time of diagnosis had a longer overall survival compared to the group without metastasis. In the PI3KCA wild-type group, patients with classical adenocarcinoma had statistically significantly better progression-free survival compared to those with mucinous adenocarcinoma. No statistically significant difference in progression-free survival was found between the MSI-stable and MSI-unstable groups among the PI3KCA wild-type patients. Multivariate Cox analysis of factors affecting overall survival identified lymphovascular invasion and lung metastasis at the time of diagnosis as risk factors for overall survival. Multivariate Cox analysis of factors affecting progression-free survival identified lymphovascular invasion, liver metastasis at the time of diagnosis, and lung metastasis at the time of diagnosis as risk factors for progression-free survival.In conclusion, due to the retrospective design of our study and the relatively low number of patients, larger randomized studies involving larger patient groups are needed to draw definitive results that could influence current clinical practices.Keywords: Colorectal cancer, NGS, KRAS, BRAF, PIK3CA