Servikal lenf nodu metastazı olan diferansiye tiroid kanserlerinde prognostik faktörler /
Yazar: YILMAZ ÖZDEMİR
Danışman: DOÇ. DR. MEHMET ALİ GÜLÇELİK
Sağlık Bakanlığı / Dr. Abdurrahman Yurtaslan Ankara Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Genel Cerrahi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Genel Cerrahi = General Surgery

Özet:
AMAÇ:  Tiroid karsinomları endokrin sistemin en yaygın görülen malignitesidir. Tüm kanserlerin yaklaşık olarak %1'ni kapsamaktadır. %80-90'ı diferansiye tiroid karsinomları oluşturmaktadır. Papiller ve foliküler tiroid kanserleri birlikte diferansiye tiroid karsinomu adıyla anılırlar.     
Diferansiye tiroid kanserlerinin prognozu genel olarak iyidir. Diferansiye tiroid kanserleri arasında azınlıkta olan foliküler tiroid kanserleri, papiller tiroid kanserlerine göre daha kötü bir prognoza sahiptir.  Birçok hastalıkta olduğu gibi diferansiye tiroid kanserleri de aslında heterojen bir hastalıklar topluluğudur. Yani prognozu iyi olan kanserler olduğu gibi prognozu kötü olan kanserler de vardır. Kötü prognostik faktörlere sahip diferansiye tiroid kanserlerinde 20 yıllık hayatta kalma şansı %50 iken, iyi prognostik faktörlere sahip diferansiye tiroid kanserlerinde bu oran %95'e çıkmaktadır. Dolayısıyla bir tarafta doğru tedavi edildiğinde hastanın normal yaşam beklentisini kısaltmayan bir diferansiye tiroid kanseri türü varken öte yandan yaşam süresini belirgin bir şekilde kısaltan, rekürrensler nedeni ile yaşam kalitesini ileri derecede bozan farklı bir diferansiye tiroid kanserli hasta grubu vardır. Cerrahlar ve tiroid kanserleri ile ilgilenen diğer klinisyenler bu iki farklı grubu iyi tanımalıdırlar. Yüksek riskli ve düşük riskli hastalar olarak ayrılabilecek bu hastalar farklı tedavi edilmeli ve farklı izlenmelidirler. 
Boyun lenf nodu metastazının diferansiye tiroid kanserli hastaların prognozuna olan etkileri halen tartışmalıdır. Papiller kanserler lenfatik yayılım yapan tümörler olup, boyun lenfatiklerine metastaz oranı %80' lere varmaktadır. İlk tanı konduğunda hastaların %30'unda servikal lenfatiklerlerde metastaz olduğu bildirilmiştir. Foliküler kanser, papiller kanserin aksine hematojen metastaz yapma eğilimindedir. Foliküler kanserde lenf nodu metastazı sıklığı yaklaşık %9 olup uzak metastaz sıklığı ise yaklaşık %16 olarak bildirilmiştir. Foliküler kanserin bir alt tipi olarak tanımlanan hürthle hücreli karsinomda ise saf foliküler kanserden daha fazla uzak metastaz yapma eğiliminde olup lenf nodu metastazı sıklığı ise %10-21 arasındadır. Oran birazda operasyon esnasında lenf düğümü diseksiyonu yapılıp yapılmaması ile ilgilidir.  Pozitif boyun lenf nodlarının saptanması ve tedavi ihtiyacının hala belirsiz olmasının yanı sıra, ilk başvuruda bu tür pozitif lenf nodlarının saptanmasının rekürrense ve prognoza olan etkileri de net değildir.  Randomize prospektif çalışmalar bu tartışmalara son vermekten uzak kalmaktadır. Son zamanlarda metastaz yapmış olgularda yapılan uzun dönem takiplerinde sağkalımın daha kısa ve nüks oranının daha yüksek olduğu yönünde bildiriler artmaktadır. Hastalıksız ve genel sağkalımı etkileyen faktörler ve postoperatif komplikasyonlar boyun lenf nodu metastazı olan diferansiye tiroid kanserli hastaların tedavı yaklaşımında esas değerlendirilmesi gereken faktörler olmalıdır. Bu faktörler, hangi hastaların kötü prognoza sahip olacağını saptamada yardımcıdır.  Bu amaçla çalışmamızda modifiye radikal boyun diseksiyonu yapılmış ve boyun lenf nodu metastazı ispatlanmış diferansiye tiroid kanserli hastalarda yaş, cinsiyet, histopatolojik tanı, tümör boyutu, ekstrakapsüler invazyon, vasküler invazyon, multisentrisite, TNM evresi, AMES ve MACIS skoru gibi olası prognostik faktörlerin hastalıksız ve genel sağkalıma olan etkileri araştırılmıştır.
             
MATERYAL METOD: Temmuz 1994 – aralık 2006 tarihleri arasında merkezimizde servikal lenf nodu pozitif diferansiye tiroid kanseri nedeni ile tiroidektomi + modifiye radikal boyun diseksiyonu yapılan 101 hastaya ait veriler geriye dönük olarak incelenmiştir. Bu hastalarda servikal lenf nodu varlığı preoperatif ultrasonografi ya da palpasyonla saptanmış ve İİAB yapılmıştır. Malign ve şüpheli olanlar için boyun diseksiyonu yapılmıştır. Modifiye radikal boyun diseksiyonu metodu ile lenf nodları diseke edildiğinde sternokleidomastoid kası, internal juguler ven ve aksesuar sinir gibi anatomik yapılar korundu.  Tüm hastalarda postoperatif servikal lenf nodu pozitifliği ıspatlanmıştır.  
Hastaların cinsiyeti, yaşı, histopatolojik tipi ve tümör lokalizasyonu, tümör boyutu, ekstrakapsüler invazyonu, vasküler invazyonu, multisentrisite, metastatik lenf nodu, lokal nüks ve uzak metastaz, TNM, AMES ve MACİS evreleme skorları analiz edilmiştir. 
Tüm hastalara postoperatif radyoaktif iyot tedavisi ve TSH süpresyon tedavisi verilmiştir. 
İzlemler, direkt hasta ile görüşülerek ve hastanın medikal kayıtları incelenerek yapılmıştır. Tüm hastalar 6-12 ay aralıklarda fizik muayene, tiroid fonksiyon testleri, biyokimyasal parametreler, tiroglogulin düzeyleri, PA akciğer grafisi ve boyun ultasonografisi yapılmış ve kayıtları tutulmuştur. Postoperatif rekürrens; fizik muayene, tiroglobulin seviyelerinde artma, ultrasonografi ve sintigrafi ile tespit edilmiştir. Şüpheli metastaz için tomografi kullanılmıştır. Rekürrens, daha önce opere edilen boyun bölgesinde tekrar malignensinin ortaya çıkması olarak tanımlanırken metastaz, vücudun diğer bölgelerinde malignensinin ortaya çıkması olarak tanımlanmıştır. 
Sağkalım analizinde, toplam sağkalım ve hastalıksız sağkalım süresi için tiroid karsinomuna bağlı ölüm, lokal nüks ve uzak metastaz gibi son noktalar kullanıldı. İstatiksel anlamlığının saptanması SPSS 10.0 kullanılarak hesaplandı. Tek yönlü istatistiksel analizler ise Kaplan-Meier metodu ve log-rank testi ile hesaplandı. Anlamlılık p <0,05 düzeyinde değerlendirildi.
          
BULGULAR: Çalışmaya alınan hastaların izlem süreleri 15-180 ay aralığında olup ortalama 123 aydır. Hastaların 25 (%24,7)'inde lokal nüks, 13 (%12,8)'ünde uzak metastaz saptandı. Lokal nükslerin %91'i boyunda lenf nodu metastazı şeklinde görüldü. Uzak metastazların ise  %69,2'si akciğerde, %23'ü kemiklerde saptandı. 1 hastada aksiller lenf nodu metastazı gelişti. Çalışmamızda 10 yıllık hastalıksız sağkalım oranı %67,3, genel sağkalım oranı %86,1 bulundu.  
Çalışmamızda;  yaş, ekstrakapsüler invazyon, vasküler invazyon, MACİS skoru, TNM evresi tek ve çok değişkenli analizlerde hastalıksız ve genel sağkalımla ilişkili bulundu. AMES skoru, tek değişkenli analizlerde hastalıksız ve genel sağkalımla ilişkili bulunurken, çok değişkenli analizlerde anlamsız bulunmuştur. Tümörün histoljik tipi hastalıksız sağkalımda etkisiz iken genel sağkalımda foliküler tip prognozla ilişkili bulundu.  Multisentrisite ise, hastalıksız sağkalımda etkili, genel sağkalımda ise etkisiz bulunmuştur.
           
SONUÇ:Diferansiye tiroid kanserlerinde servikal lenf nodu metastazı olsa bile genelde prognoz iyidir. Ancak servikal lenf nodu metastazı olan diferansiye tiroid kanserlerinde ileri yaş,  eksrakapsüler ve vasküler invazyon varlığı, tümör boyutu, AMES, MACİS ve TNM evresi arttıkça hem hastalıksız hem de genel sağkalımın azaldığını söyleyebiliriz. Bu prognostik faktörler, servikal lenf nodu metastazı bulunan hangi hastaların kötü prognoza sahip olacağını saptamada ve tedavi biçimini belirlemede yardımcı olabilir. Ayrıca bu prognostik faktörlerin lokal rekürrensi öngörmede de kullanışlı olabilir.

Abstract:
OBJECTIVE: Thyroid carcinomas are the most common malignancy of the endocrine system. It covers approximately 1% of all cancers. 80-90% of them are differentiated thyroid carcinomas. Papillary and follicular thyroid cancers are collectively referred to as differentiated thyroid carcinoma.
The prognosis of differentiated thyroid cancers is generally good. Follicular thyroid cancers, which are in the minority among differentiated thyroid cancers, have a worse prognosis than papillary thyroid cancers. As with many diseases, differentiated thyroid cancers are actually a heterogeneous group of diseases. In other words, while there are cancers with a good prognosis, there are also cancers with a poor prognosis. While the 20-year survival rate is 50% in differentiated thyroid cancers with poor prognostic factors, this rate rises to 95% in differentiated thyroid cancers with good prognostic factors. Therefore, on the one hand, there is a differentiated type of thyroid cancer that does not shorten the normal life expectancy of the patient when treated correctly, on the other hand, there is a different group of patients with differentiated thyroid cancer that significantly shortens the life span and severely impairs the quality of life due to recurrences. Surgeons and other clinicians dealing with thyroid cancers should know these two different groups well. These patients, which can be divided into high-risk and low-risk patients, should be treated and followed differently.
The effects of neck lymph node metastasis on the prognosis of patients with differentiated thyroid cancer are still controversial.  Papillary cancers are lymphatic spread tumors, and the rate of metastasis to the neck lymphatics reaches 80%. It has been reported that 30% of patients have metastases in the cervical lymphatics at the time of initial diagnosis. Follicular cancer, unlike papillary cancer, tends to metastasize hematogenously.  The frequency of lymph node metastasis in follicular cancer has been reported to be approximately 9%, and the frequency of distant metastasis has been reported to be approximately 16%. Hürthle cell carcinoma, which is defined as a subtype of follicular cancer, tends to metastasize more than pure follicular cancer, and the frequency of lymph node metastasis is between 10-21%. The rate is related to whether or not lymph node dissection is performed during the operation. Besides the detection of positive neck lymph nodes and the need for treatment are still unclear, the effects of detecting such positive lymph nodes at first admission on recurrence and prognosis are also unclear. Randomized prospective studies are far from ending these debates. There are increasing reports that the survival rate is shorter and the recurrence rate is higher in long-term follow-ups in patients who have recently metastasized. Factors affecting disease-free and overall survival and postoperative complications should be the main factors to be evaluated in the treatment approach of patients with differentiated thyroid cancer with neck lymph node metastases. These factors are helpful in determining which patients will have a poor prognosis.
For this purpose, in our study, possible prognostic factors such as age, gender, histopathological diagnosis, tumor size, extracapsular invasion, vascular invasion, multicentricity, TNM stage, AMES and MACIS score in patients with differentiated thyroid cancer who underwent modified radical neck dissection and proved neck lymph node metastasis were disease-free and general  effects on survival were investigated.
MATERIAL METHODS: The data of 101 patients who underwent thyroidectomy + modified radical neck dissection for cervical lymph node-positive differentiated thyroid cancer in our center between July 1994 and December 2006 were reviewed retrospectively.   In these patients, the presence of cervical lymph nodes was detected by preoperative ultrasonography or palpation and FNAB was performed. Neck dissection was performed for malignant and suspicious ones. When the lymph nodes were dissected with the modified radical neck dissection method, anatomical structures such as the sternocleidomastoid muscle, internal jugular vein and accessory nerve were preserved. Postoperative cervical lymph node positivity was proven in all patients.
The patients' gender, age, histopathological type and tumor localization, tumor size, extracapsular invasion, vascular invasion, multicentricity, metastatic lymph node, local recurrence and distant metastasis, TNM, AMES and MACIS staging scores were analyzed.   Postoperative radioactive iodine therapy and TSH suppression therapy were given to all patients.
 Follow-ups were made by interviewing the patient directly and examining the patient's medical records. All patients underwent physical examination, thyroid function tests, biochemical parameters, thyroglogulin levels, PA chest X-ray and neck ultrasound at 6-12 month intervals, and their records were kept. Postoperative recurrence; Physical examination, increased thyroglobulin levels were detected by ultrasonography and scintigraphy. Tomography was used for suspected metastasis. Recurrence was defined as the recurrence of malignancy in the previously operated neck region, while metastasis was defined as the occurrence of malignancy in other parts of the body.
  In the survival analysis, endpoints such as thyroid carcinoma-related death, local recurrence, and distant metastasis were used for overall survival and disease-free survival. Determination of statistical significance was calculated using SPSS 10.0. One-way statistical analyzes were calculated using the Kaplan-Meier method and the log-rank test. Significance was evaluated at the p <0.05 level.
RESULTS: The follow-up period of the patients included in the study ranged from 15 to 180 months, with an average of 123 months. Local recurrence was detected in 25 (24.7%) patients and distant metastasis was found in 13 (12.8%) patients. 91% of local recurrences were seen as lymph node metastasis in the neck. On the other hand, 69.2% of distant metastases were detected in the lung and 23% in the bones. Axillary lymph node metastasis developed in 1 patient. In our study, the 10-year disease-free survival rate was 67.3% and the overall survival rate was 86.1%.

In our study; Age, extracapsular invasion, vascular invasion, MACIS score, TNM stage were found to be associated with disease-free and overall survival in univariate and multivariate analyzes.  While the AMES score was associated with disease-free and overall survival in univariate analyses, it was insignificant in multivariate analyses. While histological type of tumor was ineffective in disease-free survival, follicular type was found to be associated with prognosis in overall survival. Multicentricity was found to be effective in disease-free survival and ineffective in overall survival.
CONCLUSION:  The prognosis is generally good in differentiated thyroid cancers, even if there is cervical lymph node metastasis. However, we can say that both disease-free and overall survival decrease as advanced age, presence of extracapsular and vascular invasion, tumor size, AMES, MACIS and TNM stage increase in differentiated thyroid cancers with cervical lymph node metastasis. These prognostic factors can be helpful in determining which patients with cervical lymph node metastases will have a poor prognosis and in determining the type of treatment. In addition, these prognostic factors may be useful in predicting local recurrence.