Çocukluk çağı akut lösemilerinde apoptotik yolakta TRAIL ve TRAIL lıgand
The serum TRAIL and TRAIL ligand on the apopitotic pathway in childhood acute leukemias
Yazar: ZELİHA HAYTOĞLU
Danışman: PROF. DR. ALİ BÜLENT ANTMEN
Çukurova Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2011
Konu: Hematoloji = Hematology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Apoptozis = Apoptosis ; Ligandlar = Ligands ; Lösemi = Leukemia ; Lösemi-lenfoid = Leukemia-lymphoid ; Lösemi-miyeloid = Leukemia-myeloid ; Çocuklar = Children

Özet:
Amaç: Lösemilerde ve malign tümörlerde hücre çoğalması ve hücre apoptozisiarasındaki denge bozulmuştur. p-53 sisteminden bağımsız olarak apoptozisi uyaran;ekstrinsik yolağı hedef alan, tedavi yöntemleri apoptozisin sadece kanser hücrelerindeuyarılmasını sağlayarak sağlıklı hücrelerin zarar görmesini engeller. Tümör nekrozeedici faktör ilişkili apoptozis indükleyici ligand (TRAIL) pek çok kanserli hücredehücre yüzeyinde bulunur. TRAIL'ın, reseptörlerinden TRAIL- R1 ve TRAIL-R2 ilebağlanması apoptozisi uyarır. TRAIL'ın reseptörlerinden TRAIL- R3 ve TRAIL-R4 ilebağlanması halinde apopitotik sinyal oluşmamaktadır. Apoptozis ile lösemi gelişimiarasındaki ilişki bir çok çalışmada araştırılmıştır.Bu çalışmada çocukluk çağı akut lösemilerinde tanıdaki serum TRAIL düzeyi veserum TRAIL reseptörleri; (TRAIL-R1, TRAIL-R2, TRAIL-R3, TRAIL-R4)düzeylerini araştırdık. Bu düzeyler ile hastaların klinik bulguları, yaşam süreleriarasındaki ilişkiyi saptamayı amaçladık.Gereç ve Yöntem: : Bu çalışma Ekim 2009? Temmuz 2010 tarihleri arasındaÇukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji ve Çocuk Onkoloji BilimDallarına başvuran hastalarda yapıldı. Çalışmaya 9 ay-12 yaş 8ay arasında yeni tanıalmış 23 akut lenfoblastik lösemili (ALL) hasta ile, 9 gün-19 yaş arasında 14 akutmyeloblastik lösemili (AML) hasta dahil edildi. Sağlıklı, kan hastalığı olmayan, hastagrubuna benzer yaş ve cinsiyetteki 21 çocuk, kontrol grubu olarak seçildi. Tanısırasında serum örneklerinden TRAIL ve TRAIL reseptör düzeyleri Elisa yöntemi ilearaştırıldı.Bulgular: Akut lösemi tanılı hastalar ile kontrol grubu karşılaştırıldığında akutlösemi hastalarında ortalama serum TRAIL düzeyi sağlıklı kontrollerden düşük tespitedildi. (p=0,002) (p<0,05).ALL ile AML'li hastaların ortalama serum TRAIL düzeyi karşılaştırıldığındaistatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı. (p>0,05).Common ALL antigen (CALLA )(-) öncül B ALL grubunda TRAIL düzeyi düşüktespit edildi. (p=0,004) (p<0,05)ALL'li yüksek risk grubundaki (HRG) hastalarda, TRAIL düzeyi düşük tespitedildi. (p=0,008) (p<0,05).Lösemi tanısı alan ve eksitus olan hastalarda TRAIL düzeyi düşük tespit edildi.(p=0,004) (p<0,05).AML tanısı alan hastalardan, yaşayanlarda yüksek TRAIL-R1 düzeyi tespit edildi.(p=0,03) (p<0,05).ALL'li hastalar, AML'li hastalar ve sağlıklı kontroller ile karşılaştırıldığındaALL'li hastalarda daha yüksek TRAIL-R3 reseptörü düzeyi bulundu. (p=0,04) (p<0,05).Sonuç:. Bu çalışmada lösemili çocuklarda (ALL, AML) sTRAIL düzeyi düşüktespit edildi. Yüksek riskli grupta ve CALLA-öncül B ALL grubunda sTRAIL düzeyidüşük tespit edildi. Prognozun kötü olduğu bu iki grupta TRAIL düzeyinin düşükXIIolması apoptozisin uyarılamayabileceğini göstermiştir. ALL hastalarında R3 düzeyiyüksek saptandı. TRAIL düzeyinin düşük, R3 düzeyinin yüksek olması apoptozisinoluşamadığını ve bu durumun ALL'nin patogeneziyle ilişkili olabilceğinidüşündürmüştür. AML hasta grubu içinde yaşayan hastalarda TRAIL-R1 düzeyi yükseksaptandı.Sonuç olarak sTRAIL ve reseptörleri lökomogenezde rol oynayabilir. AncaksTRAIL ve reseptörlerinin lökomogenezdeki rolünü desteklemek amacıyla TRAIL vereseptörlerinin mRNA'larını ve hücre membranında varlığını gösteren pek çokçalışmaya ihtiyaç duyulmaktadır.Anahtar sözcükler: APOPTOZİS, ALL, AML, TRAIL, TRAIL- R1, TRAIL- R2,TRAIL- R3, TRAIL-R4

Abstract:
Aim: In leukemias and malignant tumors the balance and interaction betweenapoptosis and cell proliferation is dysregulated. Many types of cancer cells have tumornecrosis factor related apoptosis inducing ligand (TRAIL) on their cell membransurfaces. Targeting the cell extrinsic pathway which triggers p-53 independent apoptosisoffers a unique therapeutic stragtegy to induce apoptosis in only cancer cells thusprevents the damage of healthy cells. TRAIL induces apoptosis with its receptorsTRAIL-R1, TRAIL-R2 however apoptosis can not be induceed by receptorsTRAIL R-3 and TRAIL-R4. Ther are many trials to search the correlation betweenleukemia and apoptotic pathway disorders.In this study we determined the seum levels of TRAIL and TRAIL receptors(TRAIL-R1, TRAIL-R2, TRAIL-R3, TRAIL-R4 ) in acute childhood leukemias atdiagnosis. We aimed to determine the relation between the levels of soluble TRAIL andTRAIL receptors and patient?s survival, clinical parameters.Materials and Methods: The study was performed in Pediatric Hematology andPediatric Oncology department of Çukurova University Medical Faculty betweenOctober 2009 and July 2010. Twenty-three cases with ALL at the ages of 9 months-12year 8 months and fourteen cases with AML at the ages of 9 days-19 years are includedin this study. The age distrubution of the control group varied 3 months-17 yearsconsisted of twenty-one healty children with similar gender and age were included inthe study. In this study we investigated serum TRAIL and TRAIL receptor levels byusing ELISA method and device elisa plate reader.Results: The comparison of the average values of the TRAIL levels in acuteleukemia patients and control group have shown that patients with leukemia have lowsoluble TRAIL levels (p=0.002) (p<0.05).The comparison of the average values of the TRAIL levels in ALL and AMLpatients have shown no difference (p>0.05).In patients with HRG of ALL have shown low soluble TRAIL levels (p=0.08)(p<0.05), In patients with CALLA- B ALL have shown low soluble TRAIL levels(p=0.04) (p<0.05).Children with acute leukemias (ALL, AML) who died during treatment haveshown low levels of serum TRAIL (p=0.04) (p<0.05).The patients with AML who survived have shown high levels of serumTRAIL-R1 (p=0.03) (p<0.05).In ALL group we found high levels of TRAIL-R3 (p=0.04) (p<0.05).Conclusion: This study indicate that children with leukemias (AML, ALL) havelow levels of soluble TRAIL. In children with HRG ALL and CALLA- B ALL havelow levels of soluble TRAIL. These results indicate that apoptosis may not be induced in this two groups which have poor prognosis. In ALL patients the receptor TRAIL-R3levels were high. The low levels of sTRAIL and high levels of TRAIL-R3 decoyreceptors suggest that apoptosis can not be induced and this may be related in thepathogenesis of ALL.We found high serum TRAIL-R1 levels in AML patients who survived.As a result, soluble TRAIL and TRAIL receptors might play a role inleukomogenesis. However many investigations are needed involving determination ofthe inner cell mRNA levels and cell surface levels of TRAIL and TRAIL receptors tosuggest soluble TRAIL?s and TRAIL receptor?s role in leukomegenesis..Key words: Apoptosis, ALL, AML, TRAIL, TRAIL-R1, TRAIL-R2, TRAIL-R3,TRAIL-R4