Şizofreni tanılı kadın hastalarda antipsikotik tedavi öncesi ve sonrası DRD2, NRG1 ve PI3K/AKT/MTOR ekspresyon düzeylerinin incelenmesi
Investigation of DRD2, NRG1 and PI3K/AKT/MTOR expression levels before and after antipsychotic treatment in female patients with schizophrenia
Yazar: OSMAN ŞEHİTOĞULLARI
Danışman: DOÇ. DR. TONGUÇ DEMİR BERKOL
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Hamidiye Uluslararası Tıp Fakültesi / Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Antipsikotik ilaçlar = Antipsychotic agents ; Biyobelirteçler = Biomarkers ; Gen ifadesi = Gene expression ; Kadınlar = Women ; Mononükleer hücreler = Mononuclear cells ; Psikiyatrik hastalar = Psychiatric patients ; Psikiyatrik hastalıklar = Psychiatric sickness ; Sinyal nakli = Signal transduction ; Şizofreni = Schizophrenia

Özet:
AMAÇ: Çalışmamız daha önce şizofreni ile ilişkilendirilmiş dopaminerjik sisteme ait dopamin 2 reseptörü'nün (DRD-2) ve glutamaterjik sisteme ait neuregulin 1'in (NRG-1) ortak kullandığı, şizofrenin nörogelişimsel hipotezi ile ilişkili hücre içi sinyal yolu olan Fosfoinositid 3 Kinaz (PI3K) / Protein Kinaz B (AKT) / Rapamisinin Memeli Hedefi'nin (m-TOR) ekspresyon düzeylerine uygulanan tedavinin etkisini belirlemek ve gen değişimlerinin izlenmesini amaçlamaktadır. Bu amaçla, şizofreni tanılı kadın hastaların periferik kanından elde edilen lökositlerde DRD-2, NRG-1 ve PI3K/AKT/m-TOR'un antipsikotik tedavi öncesi ve sonrası mRNA ekspresyonunun araştırılması planlanmaktadır. Bu çalışma sonucunda elde edilecek ön bilgiler, DRD-2, NRG-1 ve PI3K/AKT/m-TOR'un ekspresyon düzey değişimlerine, şizofreni patogenezinin daha fazla aydınlatılmasına, hastalığın potansiyel genetik belirteçler ile belirlenmesine ve antipsikotik ilaçların moleküler süreçlere etkisi hakkında daha fazla katkı sağlayabilir.
GEREÇ ve YÖNTEM: Çalışmamız Sağlık Bilimleri Üniversitesi Bakırköy Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi akut psikiyatri kliniklerinde takip edilen, klinik çalışma kriterlerini karşılayan, DSM 5 tanı kriterlerine göre şizofreni tanısı almış, son 3 aydan beri tedavi almamış olan 25 kadın hasta ve 25 sağlıklı kadın gönüllüden oluşmaktadır. Tüm hastaların kendilerinden ve hasta yakınlarından, sağlıklı gönüllülerden alınan yazılı onam sonrasında sosyodemografik form doldurulmuştur. Acil psikiyatri ünitesine başvurusundan sonra kriterlere uygun olduğu belirlenen hastalara Pozitif ve Negatif Semptom Ölçeği (PANSS) uygulanmıştır. PANSS skoru 95 ve üzeri olan tüm hastalara ve sağlıklı gönüllülere herhangi bir farmakolojik ajan verilmeden, günün herhangi bir saatinde DRD-2, NRG-1, PI3K/AKT-1/mTOR mRNA ekspresyonlarını belirlemek amacıyla, 5 mL volümü olan mor kapaklı EDTA'lı tüplere periferal kan örnekleri alınmıştır. PANSS skoru 58 ve altına düştükten sonra aynı işlem uygulanmıştır. RT-PCR ile ekspresyon seviyeleri belirlenmiştir.
BULGULAR: Tedavisiz şizofreni hasta grubundaki NRG-1 mRNA ekspresyonu, sağlıklı kontrol grubuna göre anlamlı olarak azalmış bulunurken, PI3K ve mTOR mRNA ekspresyonun anlamlı olarak arttığı, AKT-1 mRNA ekspresyonun değişmediği bulunmuştur. Tedavi altındaki şizofreni grubundaki NRG-1 mRNA ekspresyonu, tedavisiz şizofreni grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Öte yandan PI3K ve mTOR mRNA ekspresyonları karşılaştırıldığında anlamlı derecede düşük bulunmuştur. AKT-1 mRNA ekspresyonu bu gruplar arasında değişiklik göstermemiştir. Tedavi altındaki şizofreni hasta grubunda, sağlıklı kontrol grubuna göre NRG-1 mRNA ekspresyonun arttığı, PI3K mRNA ekspresyonun değişiklik göstermediği, AKT-1 mRNA ekspresyonun değişiklik göstermediği, mTOR mRNA ekspresyonun azaldığı bulunmuştur. Bağımlı grup olan tedavisiz ve tedavi altında şizofreni hasta grubu ile sağlıklı kontrol grubunda DRD-2 mRNA ekspresyonu saptanmamıştır.
SONUÇ: NRG-1 ve PI3K/AKT/mTOR hücre içi sinyal yolundan PI3K ve mTOR şizofreni patogenezinde rol alabilir. NRG-1 ve mTOR potansiyel genetik biyobelirteç olabilir. Antipsikotik ajanlar moleküler düzeyde de etki etmekte olup AKT-1 etkilenmemektedir. DRD-2 immun sistem hücrelerinde eksprese olmamaktadır.

Abstract:
AIM: We are aiming to determine the effect of treatment on the expression levels and monitoring gene changes of PI3K/AKT/m-TOR, an intracellular signaling pathway associated with the neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia, shared by DRD-2 from the dopaminergic system and NRG-1 from the glutamatergic system, previously associated with schizophrenia. For this purpose, it is planned to investigate the mRNA expression of DRD-2, NRG-1 and PI3K/AKT/m-TOR in leukocytes obtained from the peripheral blood of female patients with schizophrenia before and after antipsychotic treatment. The preliminary information to be obtained as a result of this study may provide more information on the expression level changes of DRD-2, NRG-1 and PI3K/AKT/m-TOR, to further elucidate the pathogenesis of schizophrenia, to identify the disease with potential genetic markers, and to learn more about the effect of antipsychotic drugs on molecular processes can contribute.
MATERIALS AND METHODS: Our study includes 25 healthy female volunteers and 25 female schizophrenia inpatients who were followed up Health Sciences University Bakırkoy Prof. Dr. Mazhar Osman Mental Health and Neurological Diseases Training and Research Hospital acute psychiatry clinics, who were complience with experiment criteria and not received treatment since the last 3 months, who were diagnosed with schizophrenia spectrum disorder according to DSM V diagnosis criteria. A sociodemographic form was filled in after written consent was obtained from all patients themselves, their relatives, and healthy volunteers. The Positive and Negative Symptom Scale (PANSS) was applied to the patients who were found to be suitable for the criteria after their application to the emergency psychiatry unit. In order to determine DRD-2, NRG-1, PI3K/AKT-1/mTOR mRNA expressions, the blood samples were taken into a 5 mL volume of purple capped EDTA tubes at any time of the day from healthy volunteers and patients whose PANSS score is 95 or above and whose are not under phramacological agent. The same procedure was applied after the PANSS score decreased to 58 and below. Expression levels were determined by RT-PCR.
RESULTS: While NRG-1 mRNA expression in the untreated schizophrenia patient group was found to be significantly decreased compared to the healthy control group, PI3K and mTOR mRNA expression were significantly increased. AKT-1 mRNA expression did not change in both groups. The NRG-1 mRNA expression in under treatment schizophrenia group was found to be significantly higher than unthreated schizophrenia group. On the other hand the PI3K and mTOR mRNA expressions were found to be significantly lower when compared. The AKT-1 mRNA expression did not changed between the groups. We also found that NRG-1 mRNA expression increased, PI3K mRNA expression did not change, AKT-1 mRNA expression did not change and mTOR mRNA expression decreased in the medical treated schizophrenia patient group when compared to the healthy control group. DRD-2 mRNA expression was not detected in untreated and medical treated schizophrenia patient group and the healthy control group.
CONCLUSION: NRG-1 and PI3K, mTOR from PI3K/AKT/mTOR intracellular signaling pathways may play a role in the pathogenesis of schizophrenia. NRG-1 and mTOR may be potential genetic biomarkers. Antipsychotic agents also has effects at the molecular level and AKT-1 is not affected from antipsychotic agents. DRD-2 is not expressed in immune system cells.