Düşük ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetersizliği hastalarında tam kan viskozitesinin hemodinamik parametreler ve prognozla ilişkisinin değerlendirilmesi
The association of whole blood viscosity with hemodynamic parameters and its prognostic importance in patients with heart failure with reduced ejection fraction
Yazar: ELİF HANDE ÖZCAN ÇETİN
Danışman: DOÇ. DR. KUMRAL ÇAĞLI
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Türkiye Yüksek İhtisas Eğt. ve Arş. Hastanesi / Kardiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Kardiyoloji = Cardiology
Dizin: Hemodinamikler = Hemodynamics ; Kalp destek cihazları = Heart assist devices ; Kalp nakli = Heart transplantation ; Kalp yetmezliği = Heart failure ; Kan viskozitesi = Blood viscosity ; Kardiyovasküler hastalıklar = Cardiovascular diseases ; Kateterizasyon = Catheterization ; Prognoz = Prognosis ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies

Özet:
GİRİŞ VE AMAÇ: Düşük ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetersizliğinde (DEF-KY) hastalığın tedavisi ve sağkalımı arttırmaya yönelik müdahalelerdeki yeniliklere rağmen bu hastalarda yıllık mortalite %50'ye kadar ulaşmaktadır. Bu nedenle prognozun belirlenmesi, hastaların tedavisinin bireyselleştirilmesinde ve yönetiminde kritik öneme sahiptir.
Tam kan viskozitesi (TKV) kardiyovasküler hastalıklarının oluşumunda ve progresyonunda önemli rol oynamaktadır. DEF-KY hastalarında her ne kadar TKV'de değişiklik olabileceği öngörülse de şimdiye kadar TKV bu hasta popülasyonunda değerlendirilmemiş ve TKV'nin prognostik önemi sorgulanmamıştır. De Simone ve arkadaşları, hematokrit (HCT) ve total protein düzeyleri kullanılarak istenen kayma hızındaki TKV değerinin elde edilmesini sağlayan basit denklemler oluşturmuş ve doğrulamışlardır. De Simone formülleri, hastanın rutin değerlendirilmesi sırasında TKV'nin kolay ve hızlı değerlendirilmesini sağlayabilir. Bu retrospektif kohort çalışmasında, kardiyak transplantasyon programı veya mekanik dolaşım desteği (MDD) adaylığı açısından değerlendirilmek amacıyla sağ kalp kateterizasyon yapılmış olan DEF-KY hastalarında TKV parametresinin, erken dönem ve uzun dönem takipte prognostik öneminin ve invaziv hemodinamik parametreler ile ilişkisinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
MATERYAL ve METOD: 01 Ocak 2007- 01 Ocak 2017 tarihleri arasında Türkiye Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi'ne başvuran ve kalp nakli veya MDD adaylığı açısından değerlendirilmek üzere sağ kalp kataterizasyonu yapılmış olan 542 DEF-KY hastası (ort. yaş 46.7±11.1, %81.4 erkek) dahil edildi. Primer sonlanım noktaları hastane yatış veya uzun dönem takip süresince birleşik son-nokta (BSN) (tüm nedenlere bağlı ve/veya kalp nakli yapılması ve/veya MDD uygulanması) ve tüm nedenlere bağlı ölümün meydana gelmesi olarak belirlendi.
Tam kan viskozitesi yüksek kayma hızı için (208 s-1) TKV (TKV(y)) ve düşük kayma hızı için (0.5 s-1) TKV (TKV(d)), de Simone ve arkadaşlarının formülleri ile hematokrit (%) ve plazma protein konsantrasyonu (g/dL) kullanılarak hesaplandı.

Çalışma populasyonu rastgele örnekleme yapılarak derivasyon ve validasyon kohortlarına ayrıldı. Derivasyon kohortundan elde edilen sonuçlar ve kestirim değerleri, validasyon kohortunda test edildi. Primer sonlanım noktalarının prediktörlerini belirleyebilmek için tek ve çok değişkenli Cox regresyon analizleri yapıldı
TKV parametresinin sağ kalp kataterizasyonundan elde edilen hemodinamik parametrelerle korelasyonu değerlendirildi. Çalışma populasyonunu tam kan viskozitesi kuartillerine kategorize edildi ve kuartiller arasındaki kümülatif olaysız sağkalımı değerlendirmek için Kaplan-Meier sağkalım analizi yapıldı.
BULGULAR: Ortalama takip süresi 13 aydı (minimum 0 -maksimum 114 ay). TKV paramterleri, beyin natriüretik peptid (BNP), pulmoner kapiller kama basıncı (PKKB) ve sağ atriyum basıncıyla negatif korelasyona; ejeksiyon fraksiyonu (EF), ortalama aort basıncı, kardiyak indeks ile pozitif korelasyona sahipti.
Derivasyon kohortunda birleşik son nokta (BSN) görülen hastalarda, görülmeyen hastalara göre TKV(y) (16.2±1.6 vs. 16.9±1.2, p<0.001) ve TKV(d) (41.5±33.7 vs. 54.7±25.8, p=0.001) daha düşük saptandı. Ek olarak, tüm nedenlere bağlı mortalite gözlenen hastalarda, görülmeyen hastalara göre TKV(y) (16.2±1.5 vs. 16.7±1.4, p=0.01) ve TKV(d) (41.9±31.9 vs. 51.7±29.7, p=0.014) değerleri daha düşük olarak bulundu. Çok değişkenli Cox regresyon analizinde, diğer parametrelerle ayarlandığında, TKV parametreleri hem BSN'nin hem de tüm nedenlere bağlı mortalitenin bağımsız birer prediktörü olarak saptandı. TKV(y)'nin her 1 cP artışının birleşik son noktada yaklaşık %17 azalmayla ilişkili olduğu saptandı. Diğer modelde ise TKV(d)'nin her 1 cP artışının birleşik son noktada yaklaşık %1 azalmayla ilişkili olduğu saptandı. TKV(y) için <15.7 cP ve TKV(d) için <31.2 kestirim noktalarının BSN'yi predikte etmede en iyi sensitivite ve spesifiteye sahip olduğu bulundu. Bu sonuçlar validasyon kohortunda doğrulandı.
Kuartil aralıklarının, risk kategorizasyonun en iyi yapan aralık olduğu görüldü bu nedenle hastalar TKV kuartillerine ayrıldı. Düşük TKV kuartilindeki hastalar daha ileri NYHA sınıfındaydı ve bu hastalarda konjesyon ve sağ ventrikül disfonksiyonu daha sıktı ve uzun dönem takipte tüm nedenlere bağlı ölüm ve BSN daha sık görüldü. Kaplan-Meier analizinde düşük TKV kuartilindeki hastalarda diğer gruplara kıyasla BSN anlamlı oranda daha fazla görüldü.
SONUÇ: Bu çalışma, de Simone formülüyle hesaplanan TKV'nin, kardiyak transplantasyon programı açısından değerlendirilmek amacıyla sağ kalp kateterizasyon yapılmış DEF-KY hastalarında erken ve uzun dönem sonlanım noktalarını öngördürmede bağımsız bir prognostik belirteç olduğunu göstermiş ve doğrulamıştır. Tam kan viskozitesinin sağ kalp kateterizasyonundan elde edilmiş olan parametreler olan sağ atriyum basıncı, ortalama pulmoner arter basıncı ve PKKB ile negatif korelasyonu mevcutken, kardiak indeks ve ortalama aort basıncı ile pozitif korelasyonu görülmüştür. Kolaylıkla elde edilebilen ve kullanışlı bir parametre olarak TKV, bu spesifik hasta grubunun prognostik değerlendirmesinde ek fayda sağlayabilir.

Abstract:
BACKGROUND and PURPOSE: Despite improvements in interventions to improve survival and treatment of patients with heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF), annual mortality in these patients has been still up to 50%. For this reason, the determination of prognosis is critical to the individualization and management of the treatment in these patients.
Whole blood viscosity (WBV) plays an important role in the occurance and progression of cardiovascular diseases. Though it is predicted that changes in WBV may occur in patients with HF, it has not been evaluated in this patient population and the prognostic significance has not been questioned yet. By using hematocrit (HCT) and plazma total protein levels, de Simone et al. derived and validated simple formulas according to the desired shear rates. The formulations of de Simone may provide an easy and rapid assessment of WBV during routine patient assessment. In this retrospective cohort study, we aim to investigate the short- and long-term prognostic value of WBV and also its relationship with invasive hemodynamic parameters in patients with HFrEF who were performed right heart catheterization for evaluation of the candidacy for heart transplantation or mechanical circulation support (MCS).
MATERIALS and METHODS: 542 patients with HFrEF (mean age 46.7 ± 11.1 years, 81.4%male) who were admitted to Turkey Yuksek Ihtisas Training and Research Hospital between January 1, 2007 and January 1, 2017 and were performed right heart catheterization for evaluation of the candidacy for heart transplantation or MCS were included. The primary end-points were defined as the occurence of composite end point (CEP) (the occurence of all-cause death and/or heart transplantation and/or MCS) and all-cause mortality during index hospitalization or long-term follow-up.
The whole blood viscosity parameters for high shear rate (208 sec-1) (WBV(h)) and low shear rate (0.5 sec-1) (WBV(l)) were calculated with the formula of de Simone et al. using the hematocrit (%) and plazma protein concentration (g/dL).

The study population was divided as derivation cohort and validation cohort with random sampling. The findings and cut-off points obtained from derivation cohort were tested in validation cohort. Univariate and multivariate Cox regression analyses were carried out to identify predictors of primary end points.
The correlation of WBV parameters with the invasive hemodynamic parameters were evaluated. The study population was categorized into WBV quartiles and Kaplan Meier analyses were performed to evaluate the cumulative event-free survival between WBV quartiles.
RESULTS: The median follow-up duration was 13 months (min 0 –max. 114 months). WBV parameters demostrated negative correlations with brain natriuretic peptide (BNP), pulmonary capiller wedge pressure (PCWP) and right atrium pressure whereas positive correlations with ejection fraction (EF), mean aortic pressure and cardiac index.
In derivation cohort, compared with patients without CEP, patients with CEP had significantly lower WBV(h) (16.2±1.6 vs. 16.9±1.2, p<0.001) and WBV (l) (41.5±33.7 vs. 54.7±25.8, p=0.001). Additionally, compared with patients without all-cause mortality, patients with all-cause mortality, had significantly lower WBV(h) (16.2±1.5 vs. 16.7±1.4, p=0.01) and WBV (l) (41.9±31.9 vs. 51.7±29.7, p=0.014). In multivariate Cox regression analysis, adjusted with other parameters, WBV parameters were found to be independent predictors of CEP and all- cause mortality. Each 1 cP increase of WBV(h) was associated with about 17%reduction in the CEP, similarly, each 1 cP increase of WBV (l) was associated with a reduction of about 1%in the CEP. The cut-off values <15.7 cP for WBV (h) and <31.2 for WBV (l) were found to have the best sensitivity and specificity for predicting CEP. These results were also confirmed in the validation cohort.
The quartile intervals were determined to be the best intervals for the risk categorization and so patients were divided into WBV quartiles. Compared with others, patients with low WBV quartiles were in the higher NYHA class and in these patients, congestion and right ventricular dysfunction were more common and primary end points were occured more frequently. In the Kaplan-Meier analysis, patients with low WBV quartiles were found to have significantly more CEP compared with the other groups.
CONCLUSION: This study has demonstrated and validated that the WBV parameters calculated by de Simone formula are independent prognostic markers for predicting early and long-term outcomes in patients with HFrEF who were candidates for cardiac transplantation programme and/or MCS. WBV parameters had negative correlations with the right atrial pressure, the mean pulmonary artery pressure and the PCWP and positive correlations with the cardiac index and the mean aortic pressure. WBV as feasible and easily available parameter, may provide additional data to prognostic evaluation of this spesific patient group