Hemodiyaliz hastalarında ACE gen ve trombofilik faktörler gen polimorfizmi ile AV fistül fonksiyon kaybı arasındaki ilişki
Association between polymorphism of ACE gene and thrombophilic factors gene and loss of function of AV fistula among patients undergoing hemodialysis
Yazar: YAHYA GÜNGÖR
Danışman: PROF. DR. MANSUR KAYATAŞ
Cumhuriyet Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2009
Konu: Genetik = Genetics

Özet:
Diyaliz hastalarında yaşam kalitesini bozan vasküler erişim yolu kayıplarının, önemli bir mortalite ve morbidite nedeni olduğu bilinmektedir. Başlıca üç damar erişim yolu tipi; geçici ya da kalıcı kateterler, arteriyovenöz (AV) fistüller ve greftler olup, en sık kullanılanı ise AV fistüllerdir. Diyaliz hastalarında tüm hospitalizasyonların % 20-25'ini vasküler girişim yoluna ait komplikasyonlar oluşturmaktadır. Amerika Birleşik Devletlerinde vasküler girişim yoluna ait komplikasyonların yıllık maliyeti 1 milyar dolardan fazladır. AV fistül ve greft yetmezliğinin önde gelen nedeni trombozlardır. Vasküler erişim yolu trombozunu kolaylaştıran birkaç kesinleştirilmiş risk faktörü tanımlanmıştır. Bu çalışma; tromboz oluşumunu kolaylaştıran faktörlerden ACE gen polimorfizmi, trombofilik faktörler gen polimorfizmi ve homosistein düzeyinin hemodiyaliz hastalarında erken dönem AV fistül fonksiyon kaybı üzerindeki etkisini ortaya koymayı amaçlamıştır.Çalışma AV fistül operasyonundan sonra erken dönemde 3 veya daha fazla fistül trombozu epizodu geçiren 35 hastadan oluşan olgu grubu ile 3 yıl veya daha fazla sürede hiç AV fistül trombozu öyküsü olmayan 33 hastalık kontrol grubu ile gerçekleştirildi. İleri yaş, geçirilmiş serebrovasküler hastalık ve miyokard infarktüsü öyküsü, yaygın ateroskleroz, diyabete bağlı ileri düzeyde hedef organ hasarı, immobilizasyon, kalp yetmezliği, sık hipotansiyon atağı öyküsünün varlığı çalışmaya alınmama kriterleri olarak belirlendi.Yaş, cinsiyet, sigara alışkanlığı açısından iki grup arasında anlamlı farklılık yoktu. (p değerleri sırasıyla 0.946, 0.051, 0.756)Her iki grup arasında kronik böbrek yetmezliği etyolojisi, akses lokalizasyonu, hemodiyaliz süresi, Kt/V, CaXP, paratiroid hormon, hemoglobin, LDL, albumin değerleri açısından anlamlı farklılık yoktu. (p değerleri sırasıyla; 0.113, 0.209, 0.254, 0456, 0.172, 0.736, 0.069, 0.620, 0.094)Homosistein düzeyleri için 5-15 mikromol/L arası değerler normal kabul edildi. Her iki grupta da homosistein düzeyleri normalin üstündeydi. Homosistein düzeyleri olgu grubunda 19.40±8.28 mikromol/L, kontrol grubunda 22.95±9.63 mikromol/L ölçüldü. İki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmadı ( p =0.116).Faktör V G1691A Leiden (p 0.357), Faktör V H1299R (R2) (p=0.115) , Protrombin G20210A (p=0.608), Faktör XIII V34L ( p=0.358), Beta-fibrinojen-455 G-A (p= 0.292), Glikoprotein (GP) IIIa L33P (HPA-1) (p= 0.646), Metilentetrahidrofolat redüktaz C677T (p=0.155), Metilentetrahidrofolat redüktaz A1298C (p=0.879) gen polimorfizmleri açısından iki grup karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmadı (p>0.05) .Olgu grubunda daha fazla Plazminojen aktivatör inhibitörü-1 (PAI-1) 4G-5G genotipi saptanırken, kontrol grubunda 4G-4G genotipi daha fazla saptandı, fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0.014). İki grup arasında 5G-5G genotipi açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmadı.Olgu ve kontrol grupları ACE gen polimorfizmi açısından karşılaştırıldığında ise kontrol grubunda büyük oranda ID genotipi (sıklığı 19/33,%57.6), olgu grubunda ise büyük oranda DD genotipi (sıklığı 17/35, %48.6) saptandı; bu fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0.025). II genotipi açısından iki grup arasında fark bulunmadı.Anjiotensin konverting enzim inhibitörü veya anjiotensin reseptör blokörü kullanım sıklığı olgu grubunda % 14.3 (5/35) iken, kontrol grubunda %15.2 (5/33) olarak saptandı. Bu oranların istatistiksel bir anlamlılığa ulaşmadığı anlaşıldı.PAI-1 4G-5G genotipini taşıyan bireyler 4G-4G ve 5G-5G genotipli bireyler ile karşılaştırıldıklarında; AVF tromboz riskinde 5.03 kat daha fazla bir artışın olduğu tespit edildi [x²= 7,08 p=0,008 ODS=5,03, CI %95 (1,44:17,64)].ACE DD genotipini taşıyan bireyler ise, II ve ID genotipini taşıyanlar ile karşılaştırıldıklarında; AVF trombozu için 4.25 kat artmış bir risk taşıdıkları saptandı [x²=7,0 p=0,008 ODS=4,25 CI %95 (1,404:12,83)].Sonuç olarak; PAI-1 4G-5G genotipi ve ACE DD genotipi taşıyanlarda artmış bir AV fistül tromboz riski vardır. Bu amaçla fistül kararından önce son dönem böbrek yetmezliği hastalarında bu polimorfizmlerin belirlenmesi ve PAI-1 4G-5G ve ACE DD genotiplerini taşıyanlarda diğer tedavi modellerinin (periton diyalizi, preemptiv transplantasyon) göz önünde tutulmasının yararlı olacağı sonucuna varıldı; böylece fistül kaybına bağlı mortalite ve morbiditenin azaltılması mümkün olacaktır.Anahtar Sözcükler: AV fistül, hemodiyaliz, ACE gen polimorfizmi, trombofili

Abstract:
It is known that the losses of ways are used to gain access to the blood which ruin the life quality in dialysis patients are significant causes of mortality and morbidity. The three basic kinds of vascular access for hemodialysis are temporary or permanent catheters, arteriovenous (AV) fistulas and grefts, and the most frequently used one is AV fistulas. The complications belonging to vascular interference way constitute the 20-25% of all the hospitalizations in dialysis patients. The annual cost of the complications belonging to vascular interference is over 1 billion dolars in the United States of America. The major cause of AV fistula and graft deficiency are thrombosis. A few certain risk factors which facilitate vascular acces thrombosis are defined. In this study, it is aimed to identify the effect of three of the factors, namely ACE gene, thrombophilic factors and homocysteine level on early session AV fistula function losses in hemodialysis patients.The study was carried out with a phenomenon group of 35 patients who have experienced 3 or more fistula thrombosis in the early phase after the AV fistula operation and a control group of 33 patients who have not had any AV fistula thrombosis history for 3 years or more. Advanced age, serebrovascular disease and miyocard infarctus experience, widespread atherosclerosis, advanced target organ damages caused by diabetes mellitus, immobilization, cardiac insufficiency, hypotension attack were determined as the rejection criteria for the study.There were not any significant differences between the two groups in terms of age, gender, and smoking habits. ( p values, respectively, 0.964, 0.051, 0.756)There were not any significant differences between the two groups in chronic renal insufficiency etiology, access localization, hemodialysis duration, Kt/V, CaXP, parathyroid hormone, hemoglobin, LDL, albumin values (p values, respectively, 0.113, 0.209, 0.254, 0.456, 0.172, 0.736, 0.069, 0.620, 0.094).Homocysteine levels between 5-15 micromol/L were considered normal. The homocysteine levels were above the normal in both groups; (19.40±8.28 micromol/L in phenomenon group, 22.95±9.63 micromol/L in control group) but a statisticially significant difference between the two groups could not be determined. (p=0.116)When the two groups are compared in terms of Factor V G1691A Leiden (p=0.357), Factor V H1299R (R2) (p=0.115), Prothrombin G20210A (p=0.608), Factor XIII V43L (p=0.358), Beta-fibrinogen-455 G-A (p=0.292), Glycoprotien (GP) IIIa L33p (HPA-1) (p=0.646), Methylenetetrahydrofolate reductase C677T (p=0.155), Methylenetetrahydrofolate reductase A1298C (p=0.879) gene polymorphisms no significant statistical differences were determined (p>0.05).While more Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) 4G-5G genotypes were identified in phenomenon group; more 4G-4G genotypes were identified in control group; the difference was statistically significant (p=0.014). No statistically significant differences were determined between the two groups in terms of 5G-5G genotype.When the phenomenon and the control groups were compared with respect to ACE gene polymorphism; ID genotypes were determined in large proportion in control group (frequency 19/33, 57.6%) while DD genotype were determined in large proportion in phenomenon group (frequency 17/35, 48.6%), the difference was statistically significant (p=0.025). There were no difference between them in terms of II genotype.While the frequency of angiotensin converting enzyme inhibitor or angiotensin receptor blocker usage frequency in phenomenon group was 14.3% (5/35), it was determined to be 15.2% (5/33) in the control group. It was seen that this did not reach to statistical significance.When the individuals carrying PAI-1 4G-5G genotype were compared to the ones who are of 4G-4G and 5G-5G genotype, an incraese of 5.03 times was determined in the risk of AVF thrombosis [ x2=7.08, p=0.008, ODS=5,03, CI 95% (1,44:17.64)].When the individuals carrying the ACE DD genotype were compared with the ones carrying II and the ID, an incraese of 4.25 times was determined in the risk of AVF thrombosis [x²=7.0 p=0.008 ODS=4.25 CI %95 (1.404:12.83)].Consequently, there is an incraesed risk of AV fistula thrombosis in individauls having PAI-1 4G-5G genotype and ACE DD genotype. For that reason in end stage renal failure patients before the fistula operation these polymorphisms should be determined and if patients are carriers for PAI-1 4G-5G ve ACE DD genotypes, and the other renal replacement modalaties (peritoneal dialysis, preemptive transplantation) should be considered. Thus it will be possible to prevent the morbidity and mortality due to fistula loss.Key words: AV fistula, hemodialysis, ACE gene polimorphism, thrombophilia