Primer membranöz nefropatili hastalarda farklı immunosupresif tedavi protokollerine yanıt ve renal sağkalımı etkileyen faktörlerin değerlendirilmesi
Evaluation of factors affecting renal survival and response to different immunosupressive protocols in patients with primary membranous nephropathy
Yazar: MERVE EZİRCAN ALAY
Danışman: DOÇ. DR. SAMİ UZUN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Nefroloji = Nephrology
Dizin: Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Glomerülonefrit = Glomerulonephritis ; Glomerülonefrit-membranöz = Glomerulonephritis-membranous ; Nefrotik sendrom = Nephrotic syndrome ; Proteinüri = Proteinuria ; İmmünosüpresyon = Immunosuppression

Özet:
Amaç: Primer membranöz nefropati (MN), diyabetik olmayan erişkinlerdeki nefrotik proteinürinin en sık sebebidir. Hastalığın seyri spontan remisyondan son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) gelişimine kadar değişkenlik gösterebilir. Hastalığın doğal seyrindeki farklılıklar nedeniyle her hastaya uygulanabilecek standart bir tedavi söz konusu değildir. İmmunosupresif (İS) tedavi endikasyonu olan hastalarda, tedavi kılavuzlarının önerileri doğrultusunda tedavi rejimleri uygulanmaktadır. Tedavinin belirlenmesi aşamasında, hekimlerin tercihleri, hastaya ait faktörler ve eşlik eden komorbiditeler etkili olabilmektedir. Bu çalışmamızda primer MN hastalarında İS tedavi seçimi ve bunu etkileyen faktörlerin belirlenmesi, ayrıca farklı tedavi rejimlerinde tedaviye yanıt, nüks ve yan etki oranlarının karşılaştırılması ile renal sonlanıma etkilerini değerlendirmeyi amaçladık.
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya Aralık 2004 ile Aralık 2018 tarihleri arasında kliniğimizde takip edilmiş olan renal biyopsi ile kanıtlı 97 erişkin primer MN hastası dahil edildi. Hastaların başvuru anı ve takip süresi boyunca tüm klinik ve laboratuvar verileri dosyaları taranarak kaydedildi. Hastalar uygulanan tedaviye göre, İS tedavi almayanlar ve İS tedavi alanlar şeklinde gruplara ayrıldı. Tüm hastaların kullandığı konservatif tedaviler kaydedildi. İS tedavi alan hastaların tedavi protokolü, ne kadar süreyle verildiği, tedavi sırasında gelişen İS ilaçlara bağlı yan etkiler, yanıt durumu ve nüks durumunda sonraki tedavi basamaklarının ne olduğu kaydedildi. Renal sağkalımı etkileyen parametrelerin çok değişkenli analizi Cox regresyon analizi ile yapıldı. İstatistiksel alfa anlamlılık seviyesi p <0,05 olarak kabul edildi.
            Bulgular: Hastaların 57'si (%58,8) erkekti. Ortalama yaş 47±13 (18-75) olarak saptandı. Hastaların %35,1'inde protein atılımı <4 g/gün (düşük risk), %38,1'inde 4 ile 8 g/gün arasında (orta risk), %26,8'inde ise >8 g/gün (yüksek risk) olarak izlendi. Hastaların 35'i (%36,1) konservatif tedavi ile takip edilirken, 62'sine (%63,9) birinci basamak İS tedavi verilmişti. Konservatif tedavi ile takip edilen hastaların 18'inde (%51,4) spontan remisyon izlendi. Birincil tedavide İS tedavi alan 62 hastanın 28'i (%45,2) kalsinörin inhibitörü (Kİ), 14'ü (%22,6) siklofosfamid ve kortikosteroid (KS), 16'sı (%25,8) tek başına KS kullanmıştı. Kontrolsüz diyabet varlığı gibi komorbiditeler ve genç hastalarda gonadotoksisite endişesinin tedavi seçiminde önemli belirleyiciler olduğu görüldü. KS monoterapisi grubunda hasta yaşı diğer gruplardan daha düşük saptandı (p=0,013) ve bu grubun hastalarının neredeyse tamamının biyopsi tarihine göre en eski grupta olduğu görüldü. Tüm tedavi grupları diğer demografik ve biyokimyasal parametreler açısından benzerdi. Her üç tedavi grubunda tedaviye komplet ve parsiyel yanıt ve nüks oranları benzerdi. İkinci yılda anlamlı kalan tek fark KS monoterapi grubunda tGFR avantajının devam etmesiydi (p=0,022). Nüks gelişen hastalara ikincil tedavi olarak daha önce almadığı Kİ bazlı rejim veya Ponticelli rejimi verilmişti. İkincil tedavide tedaviye yanıt ve nüks oranları birincil tedavi ile benzerdi. İS tedavi ihtiyacı olmayan hastalarda renal sağkalım oranları anlamlı düzeyde daha iyiydi (p=0,010). Kreatininde iki kat veya daha fazla artış olan hasta grubunda hipoalbüminemi ve eşlik eden hipertansiyon anlamlı oranda daha yüksekti (sırasıyla p=0,02, p=0,047). Nüks nedeniyle üçüncül ve dördüncül tedavi alan hastalar da olmuştu. Tüm tedavi aşamaları dikkate alındığında Ponticelli rejimi 26 kez, Kİ bazlı rejimler 48 kez, KS monoterapisi 20 kez uygulanmıştı. Kümülatif değerlendirmede tedaviye yanıt ve nüks olmaksızın devam eden remisyon oranları Ponticelli rejiminde %50-%23, Kİ grubunda %56-%35 ve KS monoterapi grubunda %70- %35 olup istatiksel olarak benzerdi. Hiçbir hasta grubunda ölüm ile sonuçlanan ilaç yan etkisi saptanmadı. Renal sonlanımın (serum kreatinin düzeyinde 2 katından fazla artış veya kalıcı renal replasman tedavi ihtiyacı gelişmesi) belirleyicilerini ortaya koymak amacıyla oluşturulan Cox regresyon modellerinde tanı yaşı, cinsiyet, başvuru proteinüri miktarı ve serum ürik asit düzeyi renal kötü sonlanımın bağımsız değişkenleri olarak saptanmasına karşın immunosupresif tedavi grubu anlamlı fark göstermedi.
            Tartışma ve Sonuç: Primer MN tedavisinde hastaya ait faktörler ve eşlik eden komorbid durumlar hekimin tedavi tercihlerini etkilemektedir. Kİ bazlı tedavilerin tercih edilme oranı daha yüksek görünmektedir. Düşük riski olup İS tedavi verilmeyen grupta yaklaşık %50 spontan remisyon gözlenirken hiçbir hastada renal sonlanım gerçekleşmedi. KS monoterapisinin, KDIGO başta olmak üzere steroidleri monoterapi olarak önermeyen uluslararası kılavuzların yayımlanmasından daha önceki dönemde verildiği görüldü. Ayrıca bu grubun hasta yaşı diğer gruplardan daha düşük saptandı. Diğer demografik, biyokimyasal özellikler ve tedaviye kısmi-tam yanıt ve nüks oranları her üç tedavi grubunda benzerdi. Nüks gelişen hastalarda daha önce almadığı tedavi rejimi ile ikincil tedavi uygulandığında birincil tedavide ulaşılan tedavi yanıt oranlarına ulaşılması dikkat çekici bir bulguydu. Hastaların herhangi bir dönemde almış olduğu tedavi rejimleri kümülatif olarak değerlendirildiğinde de her üç grupta tedaviye yanıt ve nüks oranları benzerdi. Cox regresyon modelinde daha düşük tanı yaşı, erkek cinsiyet, başvuruda daha şiddetli proteinüri miktarı ve serum ürik asit düzeyi renal sonlanımın bağımsız değişkenleri olarak saptandı. Her ne kadar herhangi bir tedavi rejiminin tedaviye yanıt ve nüks gelişimi açısından birbirine üstünlüğü olmadığı gibi renal sonlanımın belirleyicileri arasında da saptanmamış olsa da bu sonuçları yorumlarken immunosupresif tedaviye başlandığı dönem, hastaların demografik özellikleri ve renal hastalık şiddetinin farklılığı gibi faktörler göz önünde bulundurulmalıdır.
            Anahtar Kelimeler: Glomerülonefrit, Membranöz Nefropati, Nefrotik Sendrom, İmmunosupresif Tedavi

Abstract:
Aim: Primary membranous nephropathy (MN) is the most common cause of nephrotic proteinuria in non-diabetic adults. The course of the disease may vary from spontaneous remission to end-stage renal disease (ESRD). Due to differences in the natural course of the disease, there is no standard treatment for each patient. In patients, who are in need of immunosuppressive therapy (IT), treatment regimens are applied in line with the recommendations of the treatment guidelines. Physicians' preferences, patient factors and comorbidities may be effective in the determination of treatment. In our study, we aimed to evaluate the choice of immunosuppressive treatment in primary MN patients and to determine the factors that affect it, as well as to compare treatment response, recurrence and side effect rates in different treatment regimens in order to evaluate their effects on renal outcome.
Materials and Methods: A total of 97 adult, primary MN patients, who had been diagnosed through renal biopsy and had been followed in our clinic between December 2004 and December 2018 were included in the study. From the moment of admission to the last follow up, all clinical and laboratory data were recorded through scanning of the patients' files. The patients were divided into two groups according to the receiving or not receiving of immunosuppressive treatment. Conservative treatments used by all patients were also recorded. The treatment protocol of the patients who received immunosuppressive treatment, how long they were given, the side effects related to the immunosuppressive drugs developed during the treatment, the response status and the next treatment steps in case of recurrence were recorded. Multivariate analysis of parameters affecting renal survival was performed by Cox regression analysis. Statistical significance level was accepted as p <0.05.
Results: 57 (58.8%) of the patients were male. The mean age was 47 ± 13 (18-75) years. Protein excretion was found <4 g/day (low risk) in 35.1%, between 4 and 8 g/day (moderate risk) in 38.1% and > 8 g/day (high risk) in 26.8% of patients. 35 (36.1%) patients were followed with conservative treatment and 62 (63.9%) were treated with first-line immunosuppressive treatment. Spontaneous remission was observed in 18 (51.4%) patients who were followed with conservative treatment. Out of the 62 patients receiving immunosuppressive treatment as primary treatment, 28 patients (45.2%) were given calcineurin inhibitor (CNI), 14 (22.6%) patients were given cyclophosphamide and corticosteroid (CS), and 16 patients (25.8%) were given CS alone. Comorbidities such as the presence of uncontrolled diabetes and probability of gonadotoxicity in young patients were found to be important determinants of treatment choice. Patient age was lower in the CS monotherapy group than the other groups (p = 0.013) and almost all of the patients in this group were in the oldest group according to the biopsy date. All treatment groups were similar in terms of other demographic and biochemical parameters. Complete and partial response to treatment and recurrence rates were similar in all three treatment groups. The only significant difference in the second year was the continuation of eGFR advantage in the CS monotherapy group (p = 0.022). Patients who developed relapse were given CNI based regimen or Ponticelli regimen as a secondary treatment, which they did not received before. Response and relapse rates were found similar in secondary treatment, when compared to primary treatment. Renal survival rates were significantly better in patients without immunosuppressive treatment (p = 0.010). Hypoalbuminemia and concomitant hypertension were significantly higher in patients with a double or greater increase in creatinine (p = 0.02, p = 0.047, respectively). There were also patients receiving tertiary and quaternary treatment for relapse. Considering all the treatment steps, the Ponticelli regimen was administered 26 times, CNI based regimens was administered 48 times and CS monotherapy was administered 20 times. In the cumulative evaluation, remission rates without response to treatment and recurrence were 50%-23% in the Ponticelli regimen, 56-35% in the CNI group, and 70-35% in the CS monotherapy group respectively and were statistically similar. Adverse reactions caused by administered drugs resulting in death weren't detected in any patient group. Cox regression models were used to determine the predictors of renal outcome (more than a 2 fold increase in serum creatinine level or the need for permanent renal replacement therapy) and although age of diagnosis, sex, amount of proteinuria and serum uric acid level were determined as independent variables of poor renal outcome, immunosuppressive treatment group did not show any significant difference.
Conclusion: Patient factors and comorbid conditions affect the treatment preferences of the physician in primary MN treatment. The rate of preference for CNI based therapies appears to be higher. While 50% spontaneous remission was observed in the low risk group with no immunosuppressive treatment, none of the patients progressed to end stage renal disease. It was seen that CS monotherapy was given earlier than the publication of international guidelines such as KDIGO that did not recommend steroids as monotherapy. In addition, the patient age of this group was lower than the other groups. Other demographic and biochemical properties, partial-complete response to treatment and recurrence rates were similar in all three treatment groups. It was a remarkable finding that the treatment response rates achieved in the secondary treatment, which was applied with the treatment regimen previously not taken in patients with recurrence, was close to the response rates of the primary treatment. When the treatment regimens of the patients were evaluated cumulatively, the response and recurrence rates were similar in all three groups. In the Cox regression model, low diagnostic age, male sex, severe proteinuria at admission and serum uric acid level were found to be independent variables of renal outcome. Although it was found, that any treatment regimen was not superior to each other in terms of response to treatment and recurrence and any treatment regimen was not found to be one of the determinants of renal outcome, when interpreting these results, factors such as the period of immunosuppressive therapy, demographic characteristics of patients and differences in the severity of renal disease should be considered.
            Key Words: Glomerulonephritis, Membranous Nephropathy, Nephrotic Syndrome, Immunosuppressive treatment