Gastroenteropankreatik nöroendokrin tümörlerde, tümör evresi, derecesi ve hastanın biyokimyasal verileri ile sağkalım arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi
Evaluation of the relationship between tumor stage, grade and patient's biochemical values with survival, on gastroenteropancreatic neuorendocrine tumors
Yazar: ÖMER KOMAÇ
Danışman: PROF. DR. MESUT AKARSU
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology ; Onkoloji = Oncology

Özet:
Gastroenteropankreatik Nöroendokrin Tümörler (GEP-NET'ler) değişken klinik prezentasyonlar, farklı büyüme oranları ve tahmin edilmesi güç prognozlarıyla heterojen bir tümör grubu oluşturmaktadır. Günümüzde giderek sıklığı artan GEP-NET'ler multidisipliner bir yaklaşım gerektirmektedir. Tedavi perspektifinin de genişlemesiyle beraber hangi hastaya nasıl bir yaklaşım uygulanacağı konusunda soru işaretleri ortaya çıkmıştır. Yine bu bağlamda sağkalımı etkileyen prognostik faktörlerin belirlenmesi ve standardizasyonunun sağlanması önem arz etmektedir. Biz çalışmamızda Dokuz Eylül Üniversitesi Hastanesinde Ocak 2002 - Haziran 2012 tarihleri arasında GEP-NET tanısı alan hastalardaki 1, 3 ve 5 yıllık sağkalım durumunu belirlemeyi ve bu durumun tanı anındaki yaş, cinsiyet, tümör çapı, tümör evresi, cerrahi rezeksiyon ya da cerrahi dışı örneklem materyali bulunma durumu, karaciğer ve/veya uzak metastaz varlığı, Ki-67 düzeyi ve mitotik sayım ile belirlenen tümör derecesi, tanı anındaki hemoglobin, CRP, LDH, albümin ve eritrosit sedimantasyon düzeyi ile arasındaki ilişki düzeyini değerlendirmeyi amaçladık. Ek olarak bu çalışma ile Türkiye' deki GEP-NET verilerinin artacağı öngörülmekte. 
Çalışmamıza; belirtilen dönem içinde GEP-NET tanısı almış, 18 yaş üstünde olan ve hastane bilgi yönetim sistemi üzerinden tespit edilebilen 93 hasta alındı. Retrospektif olarak veriler tarandı. Çalışma sonlanım tarihi olarak bu süreçte ölen hastalar için ölüm tarihleri, diğer hastalar için çalışma veri toplama sürecinin bittiği tarih olan 15 Haziran 2017 belirlendi. En az 5 yıllık takip yapılabilmiş olması açısından Haziran 2012' den sonra tanı alan hastalar çalışmaya alınmadı.  Tüm bağımsız değişkenlerin, 5 yıllık sağkalım durumu ve hesaplanan takip süreleri (ay) ile arasındaki ilişki değerlendirildi, ayrıca bağımsız değişkenlerin kendi aralarındaki ilişki de araştırıldı. Analizleri yapmak için SPSS 20 programı kullanıldı. Değişkenlerin 5 yıllık sağkalım durumu ile arasındaki ilişki Ki-Kare ve T testi ile, sağkalım analizleri Kaplan-Meier yöntemi ile, göreceli risk skorları ise Cox regresyon analizi yöntemi ile yapıldı.  
5 yıllık sağkalım durumu ile karşılaştırdığımızda, tanı anındaki yaş, erkek cinsiyet, tümör çapı, tümör evresi, karaciğer ve/veya uzak metastaz varlığı, Ki-67 düzeyi ve mitotik sayım ile belirlenen tümör derecesi, biyokimyasal verilerden ise CRP düzeyi arasında istatistiksel ilişki saptandı.
Çalışma grubunun ortalama sağkalımı (OS) 102,5 ± 6,3 (SD) ay oldu. 1,3 ve 5 yıllık sağkalım yüzdeleri ise sırasıyla %90, %72 ve %61 olarak saptandı. Çalışmadaki 93 hastanın 63' ünde Ki-67 ve mitotik sayım yöntemi ile aynı derece hesaplandı. 29 hastada Ki-67 düzeyi, sadece 1 hastada mitotik sayım daha yüksek dereceyi belirledi. Tanı anındaki yaşın her 1 artışı ölüm riskini %4 oranında, erkek cinsiyet 2.0 kat, mitoz sayısına göre G3 olması 3.0 kat, Ki-67 düzeyine göre G3 olması 3.7 kat, tümör evresinin 3 ya da 4 olması 12.7 kat, tümör çapındaki her 1 cm artış %9 oranında, karaciğer metastazı 6.1 kat, CRP düzeyinin her 1 mg/dl artışı %1,5 oranında artırdığı saptandı. Ayrıca CRP düzeyinin 20 mg/L üzerinde olması durumunda ölüm riskini 3.2 kat (%95 GA: 1.45-7.1) artırdığı görüldü. Pankreas ve mide NET'leri arasında mide tümörleri lehine sağkalım açısından anlamlı fark bulundu.
Tümör yerinin de sağkalımı etkileyebileceği, özellikle mide ve pankreas NET'leri arasındaki ilişkide gösterildi. Literatürden farklı olarak lezyondan cerrahi dışı örneklem yapılması veya lezyonun cerrahi rezeksiyonu ile sağkalım arasında ilişki saptanmadı. Mevcut bazı çalışmalardan farklı olarak çalışmamızda tümör evresinin de en az tümör derecesi kadar önemli bir parametre olduğunu düşündüren veriler mevcuttu. Ki-67 düzeyi ile mitotik sayımın prognostik etkisini benzer olarak gösteren makalelerden farklı olarak Ki-67 düzeyinin hasta grubumuzun neredeyse tamamında tümör derecesini belirlemiş olması, ölüm riskini mitotik sayıma göre daha fazla arttırması ve mitotik sayım yapılırken teknik açıdan hata payının daha fazla olması nedeniyle, Ki-67 düzeyinin daha önemli bir derecelendirme parametresi ve ayrıca daha yetkin bir prognostik faktör olduğu düşünülmekte.
Sonuç olarak, biyokimyasal parametrelerden CRP düzeyinin özellikle >20 mg/dl olması durumunda hastalık gidişatını kötü yönde etkilediği görüldü. Daha büyük ölçekli ve prospektif çalışmalara ihtiyaç duymakla beraber, tarafımızca CRP düzeyinin tüm GEP-NET grubu için kötü prognostik faktör olabileceği düşünüldü.

Abstract:
Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (GEP-NETs) constitute a heterogeneous group of tumors with variable clinical presentations, different growth rates and unpredictable prognoses. GEP-NETs, increasing in frequency over the years, require a multidisciplinary approach. Along with the widening of the treatment perspective, questions have emerged about which approach to which patient will be applied. In this context, it is also important to identify and standardize prognostic factors that affect survival. In our study, we planned to determine the 1, 3, and 5-year survival status of patients who were diagnosed with GEP-NET between January 2002 and June 2012 in Dokuz Eylül University Hospital. We aimed to evaluate the relationship between this condition and the age, gender, tumor size, tumor stage, presence of surgical resection or non-surgical sampling material, presence of liver and / or distant metastases, hemoglobin, CRP, LDH, albümin, erythrocyte sedimentation level and tumor grade determined by Ki-67 level and mitotic count.It is also planned that this study will help increase the GEP-NET data in Turkey.
Our study; 93 patients who were diagnosed with GEP-NET within the specified period and who were over 18 years old and could be detected through the hospital information management system were included. The data were retrospectively analysed. The date of death for the patients who died in this period as the study end date was taken. For the other patients, the end date of the study was determined as the date on which the study data collection period ended, June 15, 2017. Patients diagnosed after June 2012 were not included in the study for at least 5 years of follow-up. The relationship between all independent variables with 5-year survival status and calculated follow-up period (months) was assessed.In addition, the relationship between the independent variables was investigated. The SPSS 20 program was used to perform the analyzes. The relationship between variables and 5-year survival was assessed by Chi-square and T test, survival analysis by Kaplan-Meier method and relative risk scores by Cox regression analysis method.
When we compared the 5 year survival rate, there was a statistically significant relationship between age at diagnosis, male gender, tumor size, tumor stage, liver and / or distant metastasis, tumor grade determined by Ki-67 level and mitotic count and the level of CRP that one of the biochemical data.
The mean survival (OS) of the study group was 102.5 ± 6.3 (SD) months. The percentages of 1,3 and 5-year survival were 90%, 72% and 61%, respectively. Of the 93 patients in the study, 63 had a Ki-67 and the mitotic count determined same grade. Ki-67 levels in 29 patients and mitotic count in only 1 patient were higher grade. Risk of death rising %4 by the every 1 increase in the age at diagnosis, for male sex 2.0 fold, G3 according to mitosis count 3.0 fold, G3 according to Ki-67 level 3.7 fold, tumor stage 3 or 4 cases 12.7 fold, 1 cm increase in tumor size 9%, liver metastasis 6.1 fold, by every 1 mg/dl increase in CRP level 1.5%. It was also found that the risk of death increased 3.2 times (95% CI: 1.45-7.1) if the CRP level was above 20 mg/L. There was a significant difference between the pancreas and stomach NETs in favor of stomach tumors in terms of survival.
İt was shown that the tumor site could also affect survival, especially in relation to stomach and pancreas NETs. Unlike the literature, there was no relationship between survival and non-surgical sampling of the lesion or surgical resection status. Unlike some of the existing studies, we found that the tumor stage is as important as the tumor grade. Differ from the articles that showing the prognostic effect of Ki-67 level and mitotic count is similar, we think that the Ki-67 level is considered to be a more important grading parameter as well as a more pro-ficient prognostic factor GEP-NETS because of Ki-67 determined the degree of tumor almost completely in the patient group, increased the risk of death more than the mitotic count, and the technical margin of error was higher when the mitotic count was made. 
As a result, it was observed that one of the biochemical parameters, CRP affected the course of the progression in the worst way (particularly if it is> 20 mg / dl). With the need for larger scale and prospective studies, it was suggested that CRP level might be a poor prognostic factor for the entire GEP-NET group.