Metastatik ve lokal ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserinde timidin kinaz aktivite düzeylerinin kemoterapiye erken cevabın değerlendrilmesinde prognostik ve prediktif değeri
Prognostic and predictif value of the thymidine kinase activity levels in evaluation of the early treatment response with metastatic and locally advenced non small cell lung cancer patients
Yazar: TANER KORKMAZ
Danışman: PROF. DR. N. SERDAR TURHAL
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Karsinoma-küçük hücreli olmayan-akciğer = Carcinoma-non small cell-lung ; Neoplazm metastazları = Neoplasm metastasis ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prognoz = Prognosis ; Sağkalım = Survival ; Timidin = Thymidine

Özet:
Giriş ve Amaç: Metastatik Küçük hücreli dışı akciğer kanser(KHDAK)'indetedavi hastalığın seyrini gösteren ve tedaviye yanıtı öngörebilen klinik/patolojikprognostik/prediktif faktörlerin yardımı ile Hücresel bir enzim olan timidin kinaz(TK) DNA sentezinde kullanılan timidin monofosfatın oluşumunda timidinin ATPbağımlıfosforilasyonunu katalize eder Hücresel proliferasyonu gösterir. İki izoformumevcuttur; sitoplazmik formu olan timidin kinaz 1(TK1) hücre döngüsü bağımlıdır,proliferasyonu yansıtan formudur. Çalışmamızın amacı TK1 düzeylerinin metastatikKHDAK'de prognostik rolünü ve TK1 düzeylerinin tedavi sırasında değişimininkemoterapiye yanıtı öngörmede bir rolü olup olmadığını araştırmaktır. Gereç veYöntem: Çalışmamızda 2009-2010 yılları arasında prospektif olarak polikliniğimizebaşvuran ardışık 48 metastatik KHDAK' li hastanın tedavi öncesi ve 2. Kür öncesiserum TK1 aktivite düzeyleri DiviTum yüksek duyarlı kitleri ile ölçüldü. Kontrolgrubu olarak 10 sağlıklı gönüllü alındı. Bu hastaların hastalık progresyonu ve genelsağ kalımları takip edildi. TK1 değerlerinin prognostik ve prediktif rolü araştırıldı.Hastaların klinik yaş, cinsiyet, kilo kaybı, histolojik alt tip, ECOG performansdurumu (PD) progresyonsuz sağ kalımı (PSK) ve genel sağ kalım (GSK)'ları ile TK1düzeyleri ve ayrıca kemoterapi öncesi ve sonrası TK1 düzeyleri arasındaki ilişkiincelendi. Bulgular: Çalışma grubunun ortanca yaşı 56 olup medyan takip süresi258 gündür. Hastaların demografik ve klinik özelliklerinin GSK VE PSK'a etkileriincelendiğinde kilo kaybının hem PSK hemde GSK'ı anlamlı şekilde olumsuzetkilediği (sırasıyla 0.04 vs 0.02) gözlenmiştir. Skuamöz hücreli olmayan tümörlerinskuamöz hücreli tümörlere göre istatistikseli anlamlılığa ulaşmayan fakat sayısalolarak daha uzun PSK ve GSK'a sahip olduğu (sırasıyla 186 gün vs 120 gün, p=0.26,392 gün vs 430 gün; p=0.90) görülmüştür. Diğer değişkenlerin prognostik biröneminin olmadığı saptandı. Hastalar ile sağlıklı gönüllülerin serum TK1 aktivitedüzeyleri karşılaştırıldığı zaman hastaların serum TK1 aktivite düzeyleri anlamlıolarak yüksek saptandı (sırasıyla 325.6±63.46 vs 32.97±7.307; p<0.0001) . Hastalarıdemografik ve klinik özellikleri ile serum TK1 aktivite düzeyleri arasındaki ilişkilerincelendiğinde kilo kaybı ile serum TK1 aktivite düzeyleri arasında anlamlı ilişkisaptandı (p=0.03). ECOG PD, yaş ve cinsiyet ile serum TK1 aktivite düzeyleriarasında ilişki bulunmadı (sırasıyla, p=0.23, p=0.94, p=0.56). Histolojik alt tipler ileTK1 düzeyleri arasındaki ilişkide anlamlı bir fark olmasa da (p=0.10) skuamözhücreli grupta serum TK1 aktivite düzeyleri sayısal olarak skuamöz hücreli dışıgruba göre yüksek saptandı ( sırasıyla 444.2 ± 143.4 vs 225.1 ± 59.77; p=0.108).ROC eğrisi analizi ile TK1 aktivite düzeyinin kestirim değeri 156 Du/L olaraksaptandı. TK1 aktivite düzeyi 156 Du/L'nin üzerinde olan hastaların PSK ve GSK'ı156 Du/L' nin altında olan gruba göre anlamlı oranda kısaydı. Çok değişkenlianalizde serum TK1 düzeyleri ile genel sağkalım arasında istatistiksel olarak anlamlıbir ilişki saptanırken (p=0.020) progresyonsuz sağ kalım ile arasında istatistikselanlamlılığa ulaşmayan ancak güçlü bir eğilim vardı (p=0.064). 1.Kür öncesi ve 2.Küröncesi bakılan serum TK1 aktivite düzeyleri arasındaki değişim ile genel sağkalım veprogresyonsuz sağkalım arasında anlamlı bir ilişki bulunamadı (sırasıyla p=0.53,p=0.6). Sonuç; TK1 düzeyleri met KHDAK hastalarında sağlıklı kontrollere göredaha yüksek bulunmuştur. TK1 yüksek olan hastaların PSK ve GSK'ları daha kısasaptanmıştır. Hepsi kemoterapi alan hasta grubumuzda TK1 düzeylerindeki erkendeğişimin kemoterapiye yanıt konusunda prediktif değeri saptanamamıştır.Anahtar sözcükler: metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri, kemoterapi,progresyonsuz sağ kalım, genel sağ kalım, timidin kinaz.

Abstract:
Background: Optimal management of metastatic NSCLC requires carefulassessment of several clinical and pathologic prognostic/predictive factors.Thymidine kinase is an enzyme supporting DNA synthesis under conditions ofincreased cell proliferation. The prognostic significance of TK1 activity inhematological malignancies and early stage solid cancers are well studied but littleis known about the prognostic significance of TK1 activity in metastatic NSCLcancer. Method: TK1 activity was measured by means of novel high sensitive nonradioactive DIVITUM assay. We prospectively measured serum TK1 activityimmediately before the first and second cycle of the treatment in 48 consecutivemetastatic NSCL cancer patients. 10 healthy volunteers were also included as acontrol group. We aimed to evaluate the value of prognostic significance of TK1activity. In addition, the clinical significance of the difference between the two serumTK1 activity levels was also assessed. Results: The mean TK1 level in the studygroup was significantly higher than the controls (respectively 325.6±63.46 vs.32.97±7.307; p<0.0001). TK1 levels were positively correlated with historicalprognostic factors such as weight loss (p=0.039). TK1 activity levels in thesquamous subtype were higher than the adenocarcinoma although this difference didnot reach statistical significance (respectively 444.2 ± 143.4 vs. 225.1 ± 59.77;p=0.108). A cut off value of 156 Du/l (AUC 0.77 %95 CI 0.62-0.92; sensitivity%56,1-specifity %14) was determined by ROC curve analysis. High TK1 valueswere associated with decreased progression free survival (PFS) and overall survival(OS). In multivariate analysis TK1 levels continued to be an independent prognosticfactor for patients with metastatic NSCLC (p value for OS was found to be 0.02).Although the difference was not clinically significant, the mean TK1 levels beforesecond cycle of chemotherapy was higher than baseline TK1 levels before the start ofchemotherapy (respectively 620±35.3Du/L vs. 325.6±63.46 Du/l p). Conclusion:TK1 levels might be considered as an independent prognostic factor in the metastaticNSCLC. Early evaluation of TK1 levels during chemotherapy can not be used formonitoring treatment response. In addition, TK1 can be a valuable moleculartherapeutic target for metastatic NSCLC.Key words: Metastatic non small cell lung cancer, chemotherapy, progression freesurvival, overall survival, thymidine kinase.