Kistik fibrozis dışı bronşektazi hastalarında immün yetmezlik sıklığı ve klinik parametrelerle ilişkisi
The frequency of immun deficiency in patients with non cf bronchiectasis and relationship with clinical parametres
Yazar: MELAHAT BEKIR
Danışman: PROF. DR. BERRİN CEYHAN
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Göğüs Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Göğüs Hastalıkları = Chest Diseases
Dizin: Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; Belirti ve semptomlar = Signs and symptoms ; Bronşektazi = Bronchiectasis ; Etyoloji = Etiology ; Kistik fibroz = Cystic fibrosis ; Psikoloji = Psychology ; Solunum fonksiyon testleri = Respiratory function tests ; Vitamin D = Vitamin D ; Vitamin D eksikliği = Vitamin D deficiency ; İmmün yetmezlik = Immun deficiency

Özet:
Amaç: Çalışmanın birincil amacı yetişkin kistik fibrosis (KF) dışı bronşektazi hastalarında hastalık etiyolojisini araştırmak, immün yetmezlik sıklığını saptamak ve klinik parametrelerle ilişkisini incelemekti. Ikincil amacımız ise bu hastalarda D vitamin düzeyleri ile solunum fonksiyonları, semptomlar, psikolojik durum ve hastalık ciddiyet indeksleri (BSI ve FACED) arasındaki ilişkiyi saptamaktı.
Yöntem: Çalışmaya Marmara Üniversitesi  Tıp Fakültesi Hastanesi Göğüs Hastalıkları polikliniğine başvuran 18 yaş üstü 80 stabil KF dışı bronşektazi hastası alınmıştır. Hikaye ve fizik muayeneyi takiben dispne skorları (mMRC), alevlenme ve hastane yatış sayısı, vücut kitle indeksi (VKİ), sigara kullanım öyküsü sorgulandı. Ayrıca hastalar hastane anksiyete -depresyon  (HAD) ölçeği ve SF-36 yaşam kalitesi ölçeği ile değerlendirildi. Bronşektazi hastalık ciddiyet indeksi BSI ve FACED skorlaması kullanılarak hesaplandı. Hastalık etyolojisini araştırmak, immün yetmezlik sıklığını araştırmak amacı ile hastaların IgE, IgG, IgA, IgM, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, C3, C4, α-1 antitripsin, düzeyleri ölçüldü. Ayrıca D vitamin düzeyleri, Dihidrorhodamin (DHR) testleri  değerlendirilip periferik kan hücrelerinde CD3, CD4, CD8, CD19, CD16/CD56 yüzey belirteçlerine  bakıldı.
Bulgular: Çalışmaya Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları polikliniğine başvuran 18 yaş üstü 80 stabil KF dışı bronşektazi tanılı hasta dahil edildi. Hastaların 48'i kadın 32'si erkek iken ortalama yaşı 43±16 olarak bulundu. Hastaların %25 'nde sigara kullanımı mevcut iken %75'i sigara kullanmayan hasta idi. KF dışı hastaların 12'sinde (%15) tüberküloz öyküsü vardı, 20'de (%25) balgamda sadece pseudomonas aeruginosa ürerken, 44'de (%56) ise diğer mikroorganizmalar da (p.aeruginosa dahil) üredi. Laboratuvar bulgularında periferik kanda eosinofil % 1,8 ± 1,5, lenfosit % 27,2 ± 9, trombosit 273.000 ±75.000/mm3, C3 1,15 ± 0,23 g/L, C4 0,29 ± 0,1 g/L,alfa-1 antitripsin  1,48 ± 0,32 g/L olarak  saptandı. Bronşektazi ciddiyet indeksine (BSI) göre hastaların dağılımına bakıldığında hafif, orta, ileri bronşektazi gruplarında sırası ile 40 (%50), 26 (%32,5), 14 (%17,5) hasta vardı. FACED 'e göre ise hasta dağılımına bakıldığında hastaların 54 'ü (% 67,5) hafif, 21'i (% 26,3) orta  ve 5'i (% 6.3) ileri bronşektazi hastası idi. Anksiyete  hastaların 26'nda (%32,5), depresyon 37 'nde (%46,3) bulundu.Hastaların verileri cinsiyet gruplarına göre değerlendirildiğinde kadın bronşektazi hastalarında anksiyete ve depresyon oranının erkek hastalarla karşılaştırıldığında bu oranın istatistiksel olarak anlamlı şekilde yüksek olduğu gözlendi (p: 0,032; p: 0,002 sırasıyla). SF-36 yaşam kalitesi alt ölçek puanlarına bakıldığında, çalışmamıza dahil edilen tüm KF dışı bronşektazi  hastalarında alt ölçeklerin Türk toplumuna ait norm değerlerin altında olduğu gözlenmiştir. Hastalar SF-36 alt ölçeklerinden en düşük puanı (38 ± 20) fiziksel rol güçlüğü alanında, en yüksek puanı ise ağrı (79±22) alt ölçeğinden almışlardır. BSI ve FACED ile yaşam kalitesi arasındaki ilişkiye baktığımızda kadın hastalarda daha fazla olmak üzere istatistiksel olarak anlamlı bulgular saptanmıştır. Hastalık ciddiyet indeksi arttıkça hastaların yaşam kalitesinde düşüş olduğu gösterilmiştir. KF dışı bronşektazi tanılı hastalarımızdan  10 hastada IgA, 25 hastada IgM, 4 hastada IgG ; 2 hastada IgG1, 3 hastada IgG2, 2 hastada ise IgG3 seviyesi düşük bulundu. İmmünglobulin düzeyleri ile hastalık ciddiyet indeksi BSI ve FACED ile karşılaştırıldığında anlamalı ilişki izlenmedi. Hastaların immün yetmezlik testleri, alevlenme, hastane yatış süreleri, pseudomonas aeruginosa ve diğer mikroorganizmalar ile ilişkilendirildiğinde istatistiksel olarak anlamlılık izlenmedi. Total IgE düzeyleri <100 IU/L(normal) ve >=100 IU/L (yüksek) olarak kategorize ettiğimizde kadın ve erkek cinsiyeti arasında anlamı fark izlenmedi. Total IgE düzeyleri yüksek olan hastalarda bronşektazi hastalık ciddiyet indeksi BSI ve FACED daha yüksek olduğu görülmüştür (p= 0.010, p = 0.040 sırasıyla). CD16/CD56 taşıyan hücrelerin % değeri ile son bir yıl içerisindeki alevlenme sayısı ilişkilendirildiğinde istatistiksel anlamlılık olduğu gözlenmiştir ( r = -0.234 ; p = 0.039). Hastalık süresinin artmasıyla CD19 taşıyan hücrelerin % değerlerinin istatistiksel olarak azaldığı bulunmuştur ( r= -0.226; p = 0,048). Hastalık süresi ile CD3, CD4, CD8 ve CD16/CD56 taşıyan hücrelerin yüzdeleri arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır. 62 (%77,5) hastada D vitamini eksikliği, 13 (%16,3) hastada ise D vitamini yetersizliği saptanmıştır.  Yalnızca 5 hastada (%6,3) D vitamini düzeyinin yeterli (>30 ng/dl) olduğu görülmüştür. Hastaların D vitamini düzeylerinin medyan değeri 12 (3- 40) ng/ml olarak hesaplanmıştır. D vitamin düzeyi ile bronşektazi hastalık ciddiyet indeksleri (BSI, FACED), semptom skorları, son bir yıl içinde hastaneye yatış ile alevlenme sayısı, ankisyete-depresyon varlığı arasında anlamlı bir ilişki bulunamamıştır. D vitamini düzeyleri ile vücut kitle indeksi (VKİ) ve immünglobulin düzeyleri arasındaki korelasyona baktığımızda D vitamini düzeyi ile VKİ  ve IgM düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı negatif korelasyon olduğu gösterilmiştir s (r= -0.290, p = 0.009; r= -0.221, p= 0.049 sırasıyla).

Sonuç: Çalışmamıza dahil ettiğimiz 78 KF dışı bronşektazi hastasının yaklaşık %50 sinde (47 hastada) T ve B lenfosit alt tip düzeylerinde eksiklik saptanmıştır. CD16/CD56 düzeyleri düşük olan KF dışı bronşektazi hastalarının hastalık alevlenme sayısının daha yüksek olduğu, ayrıca total IgE düzeyleri  yüksek olan  hastalarda bronşektazi hastalık ciddiyet indeksi (BSİ) ve FACED skorlarının daha yüksek olduğunu, D vitamin düzeylerinin kadın hastalarda daha düşük olduğu, VKİ ile IgM düzeyleri ile de ters orantılı olduğunu gösterdik. Ayrıca hastalık ciddiyet indeksi artıkça hastaların yaşam kalitesinde düşüş olduğu da gösterilmiştir. Bu çalışmanın ışığında yetişkin KF dışı bronşektazi hastalarının immün yetersizlik açısından tetkik edilmesinin ve D vitamin seviyelerinin ölçülmesinin, hastalık ciddiyet indeksleri ve yaşam kalitelerinin  değerlendirilmesinin gerekliliği ve bu alanda geniş hasta sayılarıyla çalışmalara ihtiyaç olduğu ifade edilebilir.

Abstract:
SUMMARY
Aim: Primary aim of this study is to research etiologic factors in adult Non-Cystic Fibrosis (CF) bronchiectasis patients, to define frequency of immun deficiency and to evaluate its relationship with clinical parameters. Secondary aim of this study is to detect any association between patiens serum vitamin D levels and pulmonary function test indices, psychologic status and disease severity indexes (e.g BSI and FACED)
Methods: This study population included 80 non- CF patients who presented to outpatient clinic of  Marmara University  Hospital  who aged  over 18 years. The patients are questionned for dispnea scores (mMRC), number of exacerbations and  hospital admissions, body-mass index (BMI), smoking  history after routine history taking  and physical examination. Beside these, patients were evaluated for  hospital anxiety-depression scores and SF-36 life quality index. Bronchiectasis disease severity index is calculated using BSI and FACED scoring indexes. Peripheral blood samples for  detection of  IgE, IgG, IgA , IgM, IgG1, IgG2, IgG3,IgG4, C3,C4, alpha 1-anti-trypsin levels were obtained to detect prevelance of immune deficiency and  the disease etiology. However,  vitamin D levels, dihydrorhodamine tests and CD3, CD4,CD8, CD19, CD16/56 surface markers of peripheral blood cells are analysed. 
Results: 80 stable adult non-CF bronchiectasis patients who are aged over 18 and presented to outpatient clinic of Marmara University Hospital were enrolled into this study. 48 of 80 patients were female and the other 32 were male and median age  was 43±16. Smoking history was positive only 25% of patients. Previous tuberculosis history  was positive in 12 (15%) of patients. Sputum cultures was only positive for pseudomonas aerigunosa in 20 (25%) patients and was postive for various microorganism including pseudmonas  in  44 (56%) of patients. In laboratory studies eosinophil count in peripheral blood was 1.8±1.5%, lymphocyte count was 27.2 ±9%, and platelets were 273.000 ± 75000/mm3, C3 1.15±0.23 g/L, C4 0.29±0.1 g/L, alpha-1 antrypsin  1.48±0.32 g/L were reported. When th patients were stratified as mild, moderate and severe according to Bronchiectasis Severity Index (BSI), the mild group has 40 (50%) patients, moderate group has 26 (32.5%) patients and advanced groıp has 14 (17.5%) patients.  FACED index for severity of bronchiectasis revealed  67.5% (n=54) patients as mild, %26.3 (n=21) as moderate and  %17.5 (n=14) as severe bronchiectatic disease group. Anxiety was diagnosed in 26 (32.5%) of patients and depression was diagnosed in 37 (46.3%) of patients. When the patients are grouped based on gender, female patients had statiscally higher rates of anxiety and depression than male patients (p: 0.032 for anxiety and p: 0.002 for depression). All of our non-CF bronchiectasis patients had lower points than normal Turkish population when used subscale of SF-36 life quality index. Patients got the lowest point (38±20) in physical role subscale and the highest point (79±22) in pain subscale of SF-36 life quality index. Relationship between BSI, FACED and life quality index  was statistically significant and the signifcance was higher in female patients. The study showed while the disease severity index  increased, the life quality of patients decreased. Lower iİmmunoglobulin  level than normal was detected in IgA in 10 of patients, IgM in 25 of patients, IgG in 4 of patients, IgG1 in 2 of patients, IgG2 in 3 of patients and IgG3 in 2 of patients. Immunoglobulin levels and disease severity indexes (BSI, FACED) were not correlated statistically and also have not been found any correlation between immune deficiency tests and exacerbations, duration of hospital admission, positive sputum culture for pseudomonas aeruginosa and other microorganisms. Any gender relationship has not been observed when serum total IgE levels classified into normal (<100 IU/L) and high (≥ 100 IU/L). However, high serum total IgE levels were associated with high scores in BSI and FACED disease severity indexes (p=0.010 in BSI, p=0.040 in FACED). The percentage of CD16/56  positive cells and number of exacerbations has a statistically significant correlation (r= -0.234; p=0.039).  We found the decrease of percentage of CD19+  cells while the disease duration increased (r=-0.226; p=0.048). There was no significant association between disease duration and percentage of CD3, CD4, CD8 and CD16/56 postive cells. Sixty-two patients (77.5%) had Vitamin D deficiency, Thirteen patients(16.3%) had Vitamin D insufficiency and only five patients' Vitamin D levels were within normal range (>=30 ng/dl). Median value for Vitamin D levels was measured as 12 (3-40) ng/ml. Vitamin D levels showed no significant association between bronchiectasis severity index (BSI,FACED), disease symptom scores, hospital admission due to exacerbation in last year and anxiety-depression scores. Vitamin D levels had a negative correlation between body mass index and immunoglobulin M levels (r: -0.290, p=0.009; r=-0.221, p=0.049 respectively)
Conclusions: T and B lymphocyte subtype deficiency were found almost 50% of non-CF bronchiectasis patients. The patients with low levels of CD16/56+ cells had higher rates of exacerbations and high levels of serum total IgE had related to higher scores for disease severity indexes (BSI,FACED). Female patients had lower Vitamin D levels than male patients and Vitamin D levels had negative correlation with BMI and IgM levels. Besides these,  we showed that the disease severiyt scores increased as the patients' life quality decreased. In light of this of this study, adult non-CF bronchiectasis patients should be evaluated for immune deficiency parameters and ,  Vitamin D levels  should be measured.  Disease severity  scores  and life quality indexes should be assessed. There is a need of  controlled studies on large number of patients  in this field.