Farmasötik preparatların ambalaj malzemesi safsızlık analizleri
Analysis of extractables and leachables in pharmaceutical preparations
Yazar: NEVRUZ ORÇUN ÖZÇELİK
Danışman: PROF. DR. SERAP SAĞLIK ASLAN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Analitik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Ambalaj materyalleri = Packaging materials ; Ambalaj sektörü = Packaging sector ; Ambalajlama = Packaging ; Farmasötikler = Pharmaceuticals ; Kütle spektroskopisi = Mass spectroscopy ; Polietilen = Polyethylene ; Safsızlık = Impurity ; İlaçlar = Drugs

Özet:
İlaç endüstrisinde oftalmik preparatlarda, düşük yoğunluklu polietilen (LDPE) primer ambalaj malzemesi olarak kullanılmaktadır. Siklosporin etken maddesini içeren oftalmik bir preparatın LDPE ambalaj malzemesinden farmasötik preparata geçmesi en muhtemel 5 adet ambalaj malzemesi kaynaklı safsızlık bileşiği, yapılan detaylı literatür çalışması ile belirlenmiştir. Belirlenen safsızlıklar miristik asit, Irganox-1076, Irganox-1330, Irganox-1010 ve Irgafos-168'dir. Bu safsızlıklar için ekstre edilebilir ambalaj safsızlıkları (Extractables, EEAS) ve sızabilir ambalaj safsızlıkları (Leachables, SAS) çalışmaları kapsamında tandem kütle spektrometrik ultra hızlı yüksek performanslı sıvı kromatografisi metodu geliştirilmiş ve valide edilmiştir. Geliştirilen yöntemde 220 nm ultraviyole dedektör dalga boyu ve MRM mod kütle dedektörü kullanılmıştır. BEH fenil sabit fazı ve %0,1'lik amonyum format çözeltisi, metanol (50:50, h/h) hareketli faz sistemi ile 0,5 mL/dk akış hızında izokratik elüsyon uygulanmıştır. Toplam analiz süresi 2.4 dakikadır. Geliştirilen yöntemin validasyon parametreleri; teşhis sınırı, tayin sınırı, doğrusallık, doğruluk, sistem kesinliği, gün içi tekrarlanabilirlik, günler arası tekrarlanabilirlik, çözelti stabilitesi EEAS ve SAS için ayrı ayrı yapılmıştır. EEAS ve SAS'nın doğrusal çalışma aralıkları sırasıyla, Miristik asit; 0,2751-3,7425 µg/mL, Irganox-1076; 0,06694-3,8250 µg/mL, Irganox-1330; 0,0747-3,7350 µg/mL, Irganox-1010; 0,02818-3,7575 µg/mL ve Irgafos-168; 0,02264-3,7725 µg/mL'dir. EEAS ve SAS'nın teşhis ve tayin sınırları sırasıyla, Miristik asit; 0,0834 µg/mL ve 0,2751 µg/mL, Irganox-1076; 0,0223 µg/mL ve 0,0669 µg/ mL, Irganox-1330; 0,0234 µg/mL  ve 0,0747 µg/ mL, Irganox-1010;  0,0088 µg/mL  ve 0,0282 µg/ mL, Irgafos-168; 0,0078 µg/mL ve 0,0226 µg/ mL, olarak saptanmıştır. Geliştirilen yöntem ile farmasötik preparatın SAS'nın stabilite takipleri yapılmış ve limit dışı bir bulgu saptanmamıştır.

Abstract:
Low density polyethylene (LDPE) is used as primary packaging material in ophthalmic preparations in the pharmaceutical industry. The 5 most likely impurities compounds from LDPE packaging material to pharmaceutical preparation of an ophthalmic preparation containing the active substance of cyclosporin were determined by detailed literature studies. The impurities identified were myristic acid, Irganox-1076, Irganox-1330, Irganox-1010 and Irgafos-168. For these impurities, tandem mass spectrometric ultra-fast high performance liquid chromatography method was developed and validated within the scope of extractables (EEAS) and leachables (SAS) studies. In the developed method, 220 nm ultraviolet detector wavelength and MRM mode mass detector were used. Isocratic elution was applied with BEH phenyl stationary phase and 0.1% ammonium formate solution, methanol (50:50, v/v) mobile phase system at a flow rate of 0.5 mL/min. Total analysis time is 2.4 minutes. The validation parameters of the developed method; limit of detection, limit of detection, linearity, accuracy, system precision, intra-day reproducibility, inter-day reproducibility, solution stability were performed separately for EEAS and SAS. Linear ranges of EEAS and SAS, respectively, Myristic acid; 0.2751-3.7425 µg/mL, Irganox-1076; 0.06694-3.8250 µg/mL, Irganox-1330; 0.0747-3.7350 µg/mL, Irganox-1010; 0.02818-3.7575 µg/mL and Irgafos-168; It is 0.02264-3.7725 µg/mL. Detection and quantification limits of EEAS and SAS was determined as, respectively, Myristic acid; 0.0834 µg/mL and 0.2751 µg/mL, Irganox-1076; 0.0223 µg/mL and 0.0669 µg/mL, Irganox-1330; 0.0234 µg/mL and 0.0747 µg/mL, Irganox-1010; 0.0088 µg/mL and 0.0282 µg/mL, Irgafos-168; 0.0078 µg/mL and 0.0226 µg/mL.