Multipl skleroz hastalarında repetetif transkraniyal manyetik stimülasyonun spastisite, özürlülük, yorgunluk, kognisyon, yaşam kalitesi ve serum nörofilaman hafif zincir düzeyi üzerine etkisinin değerlendirilmesi
Efficacy of repetitive transcranial magnetic stimulation on spasticity, disability, fatigue, cognition, quality of life and serum neurofilament light chain level in multiple sclerosis patients
Yazar: REZZAN YILDIZ
Danışman: DOÇ. DR. MEHMET İLKER YÖN
Ankara Yıldırım Beyazıt Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Nöroloji = Neurology

Özet:
Amaç: Multipl sklerozda (MS) remiyelinizasyon, inflamatuvar demiyelinize lezyonların onarımı için çok önemli bir süreçtir, bununla beraber adaptif plastisitenin de MS'te klinik iyileşmeden sorumlu olduğu gösterilmiştir. Transkraniyal manyetik stimülasyon (TMS) uygulamasının hem remiyelinizasyon hem de nöroplastisite üzerinden olumlu etkiler yaratabileceği, MS'in seyrini değiştirebileceği; spastisite, yorgunluk, ağrı, kognitif bozukluk vb. semptomları iyileştirebileceğine dair pek çok çalışma mevcuttur. TMS, MS'li hastalarda spastisite tedavisinde B düzeyinde kanıt ile endike olup yaşam kalitesini olumsuz yönde etkileyen diğer durumların tedavisinde de denenmeye başlanmıştır. Bu bilgiler doğrultusunda biz bu çalışmada, repetetif TMS (rTMS) yöntemlerinden olan intermittan teta burst stimülasyonun (i-TBS), spastisitesi olan MS hastalarında, spastisite, özürlülük, yaşam kalitesi, yorgunluk, kognisyon açısından etkisini değerlendirmeyi ve uygulama öncesi ve sonrasında bir aksonal dejenerasyon ve progresyon biyobelirteci olan serum nörofilaman hafif zincir düzeyindeki değişikliğe bakarak, TMS'nin nöral plastisiteye ve remiyelinizasyon sürecine katkısını göstermeyi amaçladık. 
Gereç ve Yöntem: Araştırma, Şubat 2023-Haziran 2023 tarihleri arasında, Ankara Şehir Hastanesi'nde yapılan, prospektif, gözlemsel bir tıbbi cihaz klinik araştırmasıdır. Çalışmaya Ankara Şehir Hastanesi Nöroloji MS polikliniklerine başvuran 36 hasta dahil edildi. Hastaların başlangıçta fizik muayeneleri ve ölçek değerlendirmeleri (EDSS (Genişletilmiş Özürlülük Durum Ölçeği), MAS (Modifiye Ashworth Skalası), VAS (Vizüel Analog Skala-Ağrı), 25 adım yürüme testi, Barthel indeksi, multipl skleroz yaşam kalitesi ölçeği-54 (MSQOL-54), yorgunluk etki ölçeği, yorgunluk şiddet ölçeği ve kognitif testleri) yapıldı. Serum nörofilaman hafif zincir düzeyi ölçümü için kan tetkiki alındı. Daha sonra hastalar randomize şekilde eşit iki gruba ayrıldı ve birinci gruba; günde bir seans, 2 hafta süre ile toplam 10 seans olacak şekilde intermittan teta burst stimülasyon (i-TBS) uygulandı. Hastaların kan testi ve ölçek değerlendirmeleri i-TBS grubunda stimülasyon öncesi (0.gün) ve stimülasyon sonrası iki defa (1. ay ve 3. ay) olmak üzere toplamda 3 defa yapıldı. Nörofilaman hafif zincir düzeyleri, toplu şekilde, kantitatif çift antikor sandviç enzim immünoassay tekniği kullanılarak ölçüldü.  Kontrol grubu 0. gün ve 3. ay olmak üzere toplamda 2 defa değerlendirildi. Verilerin istatistiksel analizleri SPSS 26.0 paket programı ile gerçekleştirildi. İstatistiksel olarak p değerinin 0,05'ten küçük olması anlamlılık sınırı olarak kabul edildi. 
Bulgular: i-TBS ve kontrol grubu arasında cinsiyet dağılımı bakımından istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p = 0,289). Gruplar arasında yaş (p = 0,751) ve hastalık süresi (p = 0,976) bakımından istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu. Uygulama öncesi, uygulama sonrası 1. ay ve uygulama sonrası 3. ayda yapılan değerlendirmeler neticesinde rTMS yöntemlerinden olan i-TBS'nin, MAS skoru ile değerlendirilen spastisite düzeyinde anlamlı ölçüde iyileşme sağladığı (p = 0,002), ağrıyı derecelendiren VAS skorunda anlamlı düşüş yaptığı (p = 0,002), 25 adım yürüme testi sonuçlarına göre yürüme hızında artış açısından fayda sağladığı (p = 0,001), Barthel indeksi değerlendirme sonuçlarına göre günlük yaşam aktivitelerini kolaylaştırmada etkisi olduğu (p = 0,005), California Verbal Learning Test (CVLT) sonuçlarına göre takiplerde sözel öğrenme becerilerini (p = 0,020) ve Brief Visuospatial Memory Test (BVMTR) test sonuçlarına göre görsel-uzamsal belleği geliştirdiği (p = 0,006) gözlendi. Bunun yanında serum nörofilaman düzeyi üzerine anlamlı bir etkisi izlenmedi (p = 0,204). Serum nörofilaman düzeyi ile hastalık süresi (p = 0,139), yaş (p = 0.38), EDSS (p = 0,427), kognitif testler (SDMT p = 0,276, CVLT p = 0,497, BVMTR p = 0,309) arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir korelasyon ilişkisi saptanmadı.
Sonuç: Transkraniyal manyetik stimülasyon tedavisi, hastalığın seyri üzerine tahmin edilebilir olumlu bir etki yaratmamakla beraber multipl skleroz hastalarının günlük hayatını zorlaştıran kısıtlayıcı semptomlar üzerine etki sağlayabilir ve yaşam kalitesini artırabilir. Buna ek olarak kognitif fonksiyonlarda iyileşme de saptadığımız çalışmamız, bu açıdan gelecek araştırmalar için yol gösterici olabilir.

Anahtar kelimeler: Multipl skleroz, Transkraniyal manyetik stimülasyon, teta burst stimülasyon, nörofilaman hafif zincir

Abstract:
Objective: Remyelination in multiple sclerosis (MS) is a very important process for the repair of inflammatory demyelinated lesions, adaptive plasticity has also been shown to be responsible for clinical improvement in MS. Transcranial magnetic stimulation (TMS) may have positive effects on both remyelination and neuroplasticity and also may change the course of MS. TMS is indicated with level B evidence in the treatment of spasticity in patients with MS and has begun to be tested in the treatment of other conditions that negatively affect quality of life. In line with this information, in this study, we aimed to evaluate the effect of intermittent theta burst stimulation (i-TBS), one of the repetitive TMS (rTMS) methods, on MS patients with spasticity in terms of spasticity, disability, quality of life, fatigue, cognition before and after application. We aimed to demonstrate the contribution of this method to neural plasticity and remyelination process by observing the change in serum neurofilament light chain level, which is a biomarker of axonal degeneration and progression.
Materials and Methods: The study is a prospective, observational medical device clinical trial conducted at Ankara City Hospital between February 2023 and June 2023. 36 patients who applied to Ankara City Hospital Neurology MS outpatient clinics were included in the study. Physical examinations and scale evaluations of the patients (EDSS (Expanded Disability Status Scale), MAS (Modified Ashworth Scale), VAS (Visual Analog Scale-Pain), Timed 25-foot walk test, Barthel index, multiple sclerosis quality of life scale-54 (MSQOL-54), fatigue impact scale, fatigue severity scale and cognitive tests) at baseline were performed. Blood tests were taken to measure serum neurofilament light chain level. Then the patients were randomly divided into two equal groups and the first group was given intermittent theta burst stimulation therapy once a day, for a total of 10 sessions for 2 weeks. Blood tests and scale evaluations of the patients were performed 3 times in total, before stimulation (day 0) and twice after stimulation (1st month and 3rd month) in the i-TBS group. Neurofilament light chain levels were measured using the quantitative double antibody sandwich enzyme immunoassay technique. Control group was evaluated twice in total, on the 1st day and the 3rd month. SPSS 26.0 was used for the statistic analysis of the data and the statistical significance value was accepted as 'p <0.05'.
Results: There was no statistically significant difference in gender distribution between the i-TBS and control groups (p = 0,289). There was no statistically significant difference between the groups in terms of age (p = 0,751) and disease duration (p = 0,976). As a result of the evaluations made before the application, in the 1st month after the application and in the 3rd month after the application, i-TBS, one of the rTMS methods, provided a significant improvement in the level of spasticity evaluated by the MAS score (p = 0,002), and there was a significant decrease in the VAS score, which rates pain p = 0,002). According to the results of the Timed 25-foot walk test, i-TBS provides benefits in terms of increased walking speed (p = 0,001). According to the results of the Barthel index evaluation, it has an effect in facilitating daily life activities (p = 0,005). According to the results of the California Verbal Learning Test (CVLT), it was observed that it improved verbal learning skills (p = 0,020) and visual-spatial memory according to the Brief Visuospatial Memory Test (BVMTR) test results (p = 0,006). In addition, no significant effect was observed on serum neurofilament level (p = 0.204). There is no statistically significant correlation between serum neurofilament level and disease duration (p = 0,139), age (p = 0,38), EDSS (p = 0,427), cognitive tests (SDMT p = 0,276, CVLT p = 0,497, BVMTR p = 0.309). 
Conclusion: Although transcranial magnetic stimulation therapy does not have a predictable positive effect on the course of the disease, it can have an effect on the restrictive symptoms that make the daily life of multiple sclerosis patients difficult and improve the quality of life. In addition, our study, in which we found improvement in cognitive functions, may be a guide for future research in this regard.

Keywords: Multiple sclerosis, Transcranial magnetic stimulation, theta burst stimulation, neurofilament light chain