Tandospiron analoglarının hidroarilasyon reaksiyonları
Tandospirone derivatives hydroarylation reactions
Yazar: BİLGESU ONUR SUCU
Danışman: PROF. DR. NÜKET ÖCAL
Yıldız Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2012
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Bu yüzyılda yapılmakta olan organik sentez araştırmalarının birçoğu, yeni ilaç etken maddelerinin sentezlenmesi ve biyolojik aktivite ölçümü ile literatüre ilaç olarak kazandırılmasına yöneliktir. Canlı sistemlerde çok önemli biyolojik ve farmakolojik aktiviteleri olan tandospiron moleküllerine benzer analogların sentezlenmesini içeren çalışmalar kaynaklarda çok azdır. Tandospironun ilaç olarak günümüzde kullanıldığı ve biyolojik sistemlerde 5-HT1A reseptörüne yüksek affinite ile bağlanarak anksiyolitik ve antidepresan etki gösterdiği bilinmektedir [4]. Bu çalışmada, tandospironun analoglarının sentezi gerçekleştirilerek farmakolojik çalışmaların ufkunun genişletilmesi ve analoglarının daha etkin olarak sinir sistemi hastalıkları üzerinde çalışması hedeflenmiştir.Diğer taraftan, Heck reaksiyonu olarak bilenen paladyum katalizörlüğünde alkenlerin arillendirilmesi, alkenik sistemleri arilalkanik yapılara tek aşamada çevirmektedir. Asimetrik Heck-tipi hidroarilasyonlar, hem reaksiyon kolaylığı ve hem de stereoselektif sonuçlar vermesi nedeniyle, Prof. Dr. Dieter Kaufmann ve grubumuz tarafından yoğun bir şekilde incelenmektedir[144], [145], [162], [140], [163]. Bilinen örneklerdeki çalışmalarda trifenilfosfin ligand oluşturucu olarak kullanılırken bu çalışmalarda daha iyi verimler verebileceği düşünülen trifenilarsin denenmiş ve başarılı sonuçlar alınmıştır.Bunun yanı sıra, 1,3-dipolar siklokatılma reaksiyonları, özellikle yeni kiral merkezlerin oluşturulabileceği yararlı bir sentez yöntemi olarak bilinmektedir. Hem farmakoloji ve hem de tarım endüstrisinde yüksek öneme sahip asimetrik sentezleri de içermektedir. Nitril oksitler ile gerçekleştirilen 1,3-Dipolar siklokatılma reaksiyonu, biyolojik öneme sahip yeni izoksazolin türevi bileşikler meydana getirmektedir. Özellikle, nitril oksitlerin alkenlere siklokatılmasıyla elde edilen izoksazolinler bazı önemli farmasötiklerin yapılarında bulunmalarından dolayı dikkat çekicidir [155], [156].Bu çalışma, başlıca dört aşamadan oluşmaktadır. İlk aşama başlangıç maddesi olarak kullanılacak N-[4-(4-pirimidin-2-il)piperazin-1-il)bütil]-7-oksabisiklo[2.2.1]hept-5-en-2-ekzo,3-ekzo-dikarboksimid bileşiğinin hazırlanmasıdır. İkinci aşama, sentezlenen alkenik tandospiron bileşiğinin aril ve hetaril iyodürlerle hidroarilasyon reaksiyonundan oluşmaktadır. Üçüncü aşamada, başlangıç maddesinin, nitril oksitlerle 1,3-dipolar siklokatılma reaksiyonları gerçekleştirilerek izoksazolin türevleri elde edilmiştir. Son aşamada ise, sırasıyla FTIR, 1H NMR, 13C NMR (APT), LC-MS ve GC-MS teknikleri kullanılarak sentezlenen tüm yeni bileşiklerin yapıları karakterize edilmiştir.

Abstract:
In this century, most of the organic synthesis research are based on the synthesizing new pharmaceutical active agents together with the measurements of these compounds biologically activities to earn as medicines in literature. The researches on the synthesis of tandospirone derivatives, which are having very important biologically and pharmacological activities in the biological systems, are quite too few in the literature. Tandospirone is being used as a medicine and also known as a 5-HT1A receptor with a high affinity binding as an anxiolytic effect and an antidepressant in biological systems. In this study, we practiced synthesis of tandospirone derivatives to open new prospects to the pharmacological researches and these derivatives are predicted as a more effective agent on the nervous system.Moreover, an organic synthesis called Heck Reaction, which is made by arylation of alkenes in presence of palladium catalyst, is a one step reaction for the alkene systems to turn to arylalkane systems. The asymmetric Heck-type hydroarylations have been examined by Prof. Dr. Dieter Kaufmann and our research group intensively, because of the easily obtained stereoselective results. In common research triphenylphosphine is being used for ligand building, but in our researches triphenylarsine has been tried and found successful on increasing the efficiency of the reaction.Furthermore, 1,3-dipolar cycloaddition reactions are known as useful synthesizing methods, especially for developing new chiral centers. Also these reactions include asymmetric synthesis which are having high importance both in pharmacology and agriculture industries. 1,3-dipolar cycloaddition reactions, which are achieved by nitrile oxides, are producing isoxazolines derivatives, having a biological importance. Especially, cycloaddition of nitrile oxides into olefines is considerably interesting, as the resulting isoxazolines are compounds of some important pharmacophores [156], [1].This study is planned as four steps. The first step is the synthesis of starting material N-[4-((4-pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-exo,3-exo-dicarboximide. The second step is including hydroarylation reactions of this alkene tandospirone with aryl(hetaryl) iodides. On the third step is based on performing 1,3-dipolar cycloaddition reactions of starting material with nitrile oxides to obtain isoxazoline derivatives. The last step is including structure characterizations of all new compounds by FTIR, 1H NMR, 13C NMR (APT), LC-MS and GC-MS techniques, respectively.