Akut koroner sendromu bulunan obez hastalarda leptin, rezistin ve  PPAR-Gama genetik varyasyonlarının etkisinin incelenmesi
Research of the influence of leptin, resistin and PPAR-Gama gene variants to the proaterogenic/antiaterogenic lipid profile in obese patients with acute coronary syndrome
Yazar: AKİF ARAT
Danışman: DOÇ. DR. Ş. ÜMİT ZEYBEK
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2013
Konu: Moleküler Tıp = Molecular Medicine
Dizin: Koroner hastalık = Coronary disease ; Leptin = Leptin ; Obezite = Obesity ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Rezistin = Resistin

Özet:
Son yıllarda obezite dünya çapında en büyük sağlık problemlerinden biri haline gelmiş ve insidansı gittikçe artmaktadır. Obezitenin genetik altyapısı ile ilgili bir çok aday gen bildirilmektedir.
Sitokin ailesine olan aşırı benzerliği nedeniyle klas-1 sitokin reseptör ailesinden sayılmakta olan,Leptin reseptörü(LEPR) Q223R-polimorfizmi, leptin reseptöründe karşılaşılan en sık polimorfizmlerden biridir. Bu polimorfizm, leptin reseptör geninin 6. Ekzon 223. kodonunda glutaminin-arginine(CAG-CGG) dönüşmesi olarak bilinen tek nükleotid değişimidir.
Resistin(FIZZ3), sisteinden zengin adipositlerden sekrete edilen bir proteindir. Resistin yağ hücresinde bol miktarda bulunan ve salgılanan hormon olup son yıllarda keşfedilmiştir. Obezite ve tip2 diyabet ile bağlantılıdır. Memeli kan serumunda ölçülebilecek düzeyde bulunmuştur. Resistin negatif feedback mekanizma ile periferik etki ederek vücut yağ kitlesini düzenliyor olduğu düşünülmektedir. Resistinin monositlerin endotel hücresi ile adezyonuna engel olarak aterosklerotik vasküler damar hasarına karşı koruyucu olduğu ileri sürülmektedir.
Peroksizom-proliferatör-aktivated-reseptörleri (PPAR) nükleer hormon reseptör ailesinin bir üyesidir. PPAR?ların 3 alt tipi mevcuttur:?,?,?. Doğal olarak oluşan serbest yağ asitleri ve yağ asidi türevleriyle aktive edilmektedir. PPAR?lar retinoid-X reseptörleriyle heterodimerize olmaktadır ve spesifik cevap elementleri ya da PPRE?lere beğlanarak hedef genlerin transkripsiyonunu düzenlemektedirler. En çok sıklıkta oluşan PPAR-? polimorfizmi PPAR-?2 geni ekzon B?de (Pro12Ala) değişimidir. Bu polimorfizm ile tip2 diyabet, insülin direnci ve obezite arasındaki ilişki pek çok çalışmada gösterilmiştir. 
Çalışmamızda akut koroner sendromlu obez hastalarda Leptin, Rezistin ve PPAR-Gamma polimorfizmlerinin hastalık ile ilişkisi araştırılarak Türk toplumundaki dağılımının incelenmesi amaçlanmaktadır. Bu çalışmada iki örnek grubu kullanılmıştır. Birinci grupta AKS ve obezite hastalığı tanısı konulmuş 75  hasta çalışmaya dahil edilmiştir.
İkinci grupta kontrol olarak kullanılmak üzere kendisinde ve 1. derece akrabalarında diyabet hastalığı olmayan  75 sağlıklı birey normal populasyondan rastgele seçilerek örnek olarak kullanılmıştır. Çalışma gruplarımızı leptin gln223arg polimorfizmi genotip ve allel dağılımlarına göre incelediğimizde gruplar arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir farklılık gözlemlenmemiştir.
Rezistin -420 C/G polimorfizmi genotip ve allel dağılımları açısından çalışma gruplarımız incelendiğinde GC genotipi taşıma sıklığı kontrol grubunda hasta grubuna göre anlamlı düzeyde artmış olarak saptanmıştır (p:0,045, ki kare:4,033, OR:1,364, %95 güven aralığı:1,003-1,854). Çalışma gruplarımızı PPAR-gamma Pro12Ala Genotip ve allel dağılımlarına göre karşılaştırdığımızda her iki grupta da AA genotipine sahip bireylere rastlanmadı. Hasta grubunda PA genotipi taşıma oranı kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (p:0,001, %95güven aralığı:3,82-17,22).

Abstract:
In recent years, obesity has become one of the world's most important public health problem and its incidence is increasing. There are many candidate genes related to genetic infrastructure of obesity.
Q223R polymorphism of leptin receptor(LEPR), which is considered as class-1 cytokine receptor due to the extreme similarity to cytokine family, is encountered one of the most common polymorphisms in leptin receptor. This polymorphism is a single nucleotide transformation known as changing of glutamine to arginine (CAG-CGG) in the 6th exon 223th  codon of leptin receptor gene. Some previous studies have shown that this polymorphism raises the risk of developing obesity.
Resistin (FIZZ3) is a protein which is secreted from cysteine-rich adipocyte. Resistin is discovered in recent years and it is a hormone that is secreted by fat cells. It is associated with obesity and type 2 diabetes. It is found to be measured in mammalian blood serum. Resistin may be regulating body fat mass by acting pheripheral with negative feedback mechanism. Resistin has been suggested to be protective against atherosclerotic vascular vessel by blocking the adhesion of monocytes with endothelial cells.
Peroxisome-proliferator-activated-receptors (PPAR) are members of the nuclear hormone receptor family. There are three subtypes of PPARs: ?,?,?. They are activated with naturally occured free fatty acids and fatty acid derivatives. PPARs are heterodimerized by retinoid-x receptors and they are regulating specific response elements or transcription of target genes by binding PPREs. The most common PPAR ? polymorphism is (Pro12-Ala) changing on exonB localized in PPAR-?2 gene. The relationships of this polymorphism were described between type2 diabetes, insulin resistance and obesity in couple of researches. 
In our study, we aim to examine the distribution in Turkish society by researching the relationship between leptin, resistin and PPAR-gamma polymorphism and syndrome in patients with acute coronary syndrome.   Two groups of examples are used in this study. The first group included 75 patients diagnosed with ACS and obesity. In the second group, 75 healthy individuals randomly selected who have not diabetes and whose relatives have not diabetes either. There is no significant difference observed statistically between the genotype and allele distribution of leptin gln223arg polymorphism. There is a significant difference observed statistically between the the genotype and allele distribution of resistin -420 C/G polymorphism, which is GC genotype was found significantly increased in the patient group (p = 0.045, chi-square: 4.033, OR: 1.364, 95% confidence interval: 1.003 - 1.854). There is a significant difference observed statictically between the genotype and allele distribution of PPAR-gama Pro12Ala polymorphism, which is AA genotype was found significantly increased in the patient group ((p: 0.001, 95% confidence interval :3,82-17, 22).