Kliniğimizde 2000-2016yılları arasında takip ettiğimiz sanfilipposendromlu hastaların tanı, biyokimyasal parametreler, tedavi ve klinikizlemlerinin değerlendirilmesi ve genetik danışma verilmesi
Genetical counsulting and clinical, biochemical, radiologic findings of sanfilippo syndromepatients who were diagnosed and followed up between 20002016.
Yazar: BİLGE NOYAN
Danışman: PROF. DR. HURİYE NURSEL ELÇİOĞLU
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases ; Genetik = Genetics ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Sanfilippo Sendromu (MPS tip III), otozomal resesif kalıtımlı nadir bir lizozomal depo hastalığıdır. Klinik bulgular; ilk belirtiler genellikle oyun çocukluğunda olup gelişme geriliği, hiperaktivite, saldırganlık, ile başlayıp giderek artan nörokognitif bozulma ve mental detoriasyonla gider. Hastaların çoğu ikinci dekadta, bitkisel hayat sonrası kaybedilir. Hastalığın nedeni lizozomlarda katabolize olamayan heparan sülfatın ilerleyici olarak dokularda ve beyinde birikimidir. Sanfilippo sendromunun biyokimyasal tanısı; idrarda gag analizlerinde heparin sülfat atılımının gösterilmesi yanında lökositlerde veya fibroblastlarda ilgili lizozomal enzimin eksikliğinin gösterilmesi ile konur. İnsanda klinik tablonun benzer olmasına rağmen A, B, C ve D olmak üzere her biri farklı enzim kusurundan kaynaklanan dört ayrı tipi vardır. Dünyada doğan her 70.000 bebekten birinde Sanfilippo/MPS III tiplerinden biri bulunabilmektedir. Son zamanlarda hastalığı gösteren köpek ve farelerde ilave yeni bir E tipi tanımlanmış olmasına rağmen henüz insanda gösterilememiştir. Bu çalışma ile Sanfilippo Sendromu tanısını koyduğumuz ve izlemini yaptığımız 18 hastamızın klinik veri bankasını oluşturup, hastalığın karmaşık klinik özellikleri, klinik izlem sonuçları ve fonksiyon kayıpları ayrıntılı bir şekilde değerlendirilmiştir. 18 hastamızın, 6 tanesi MPS-3A (%33), 5 tanesi MPS-3B (%28), 6 tanesi MPS-3C (%33) tanılı olup 1 tanesi MPS-3D (%6) tanılıdır. Hastalarımız içinde sıklığı en çok olan MPS-3A ve MPS-3C'dir. Hastalarımız 16 farklı aileye mensup olup, 16 ailenin 14 tanesinde akraba evliliği mevcuttur (%87). Hastalığın ortalama tanı konulma yaşı 9.2, SD: ±4, olup en küçük yaş 1 (MPS-3B hastası), en büyük yaş ise 17'dir (MPS-3C). İlk başvuru şikayetleri değerlendirildiğinde 10 hastamız ilk kez konuşmada gerilik (%59), 2 hastanın hiperaktivite (%11.5), 2 hastanın mental gerileme (%11.5), 2 hastanın işitme kaybı (%11.5) nedenleri ile tarafımıza başvurmuştur. Patolojik muayene bulgularının sıklığı değerlendirildiğinde, kaba yüz görünümü 15 hastada (%83), hipertrikoz 15 hastada (%83), makrosefali 15 hastada (%83), hepatomegali 14 hastada (%78), splenomegali 3 hastada (%16.6), inguinal herni 7 hastada (%61), iskelet tutulumu 14 (%78) hastamızda saptanmış olup, literatürde somatik bulguların daha az görüldüğü MPS tipi olarak belirtilen Sanfilippo Sendromunun; aslında
iii
hastalığın ilerlemesi ile birlikte somatik bulgularının sık görülebileceği tespit
edilmiştir. Hastalarımızın 14 tanesinde iskelet sistem tutulumu olup (%78), en sık
MPS-3A (%83) ve MPS-3C (%83) hastalarında tespit edilmiştir. Klinikte
gördüğümüz, eklem kontraktürleri, radyolojik olarak kendisini disostozis mültipleks
yani, kraniumda kortikal kalınlaşma, kostal kalınlaşma, vertebral tutulum, parmak,
metakarp kemiklerinde, asetabulumun ve femur başında düzensizlikler şeklinde
gösteriyor olup görüntülemesi yapılan 10 hastanın 9'unda dizostozis mültipleks
bulgusu tespit edilmiştir. Hastalarımızın %56'sında sık enfeksiyon öyküsü, %44'ünde
kardiyak tutulum, %39'unda, odyolojik yöntemler ile tespit edilmiş işitme kaybı
bulunmakta idi. İşitme kaybı en sık MPS-3A hastalarında saptanmıştır, Hastalarımızın
%33'ünde nöbet geçirme öyküsü olup, uyku sorunları %50'sinde bulunmakta idi.
Davranış sorunları 18 MPS-3 hastamızın, 17'sinde mevcut olup davranış sorunu
olmayan 1 hastamız atenüe tip MPS-3B idi. Hastaların davranış sorunları otizm,
agresyon, hiperaktivite olarak gruplandırıldı. Bunların içinden en belirgin olan
davranış sorunu hiperaktivite (%66)'dir. Otizm benzeri bulgular %44, agresyon %16.5
oranında saptanmış idi. MPS-3 hastalarının 13 tanesine kranial görüntüleme
yapılmıştır. Kranial görüntüleme yapılan hastaların, görüntülemenin yapıldığı yaş
ortalaması 9.6'dır. MPS-3 hastamızın %84'ün kranial görüntülemelerinde anormal
bulgular saptanmış olup ventrikülomegali, gecikmiş myelinizasyon ve global atrofi en
sık tespit edilen bulgulardı.
Nöromotor gelişim basamaklarını değerlendirdiğimiz hastalarımızın, ortalama
yürümeye başlama yaşı biraz gecikmeli olarak 18 aydır (MPS-3A; 15 ay, MPS-3B; 26
ay, MPS-3C; 14.5. ay, MPS-3D; 13 ay). Hastalarımızın 2 tanesi şimdiye kadar hiç
kelime söyleyememiş olup 10 tanesi hiç cümle kuramamıştır (%44'ü 2 kelimeli cümle
kurabilmiştir). Tek tek kelime söylemeye başlangıç yaşı ortalama, 16,5 aydır (MPS-
3A: 21 ay, MPS-3B: 21ay, MPS-3C: 15 ay, MPS-3D:12 ay). Cümle kurabilenlerin
ortalama cümle kurabilmeye başladıkları yaş; 2 yaştır. Hastaların gelişimleri sırasında
8 tanesi cümle kurabilmiş (%44), 10 tanesi hiç cümle kuramamıştır (%56). Hastaların,
baş tutma ve oturma gibi erken gelişim basamaklarında sorun olmamakla birlikte daha
geç kazanılan yürüme ve özellikle de konuşma, cümle kurma gelişim basamaklarının
yaşıtlarına göre oldukça geri olduğu görülmektedir. Bu nedenle nöromotor gelişme
basamakları geriden giden bir çocukta Sanfilippo Sendromu ayrıcı tanıda akılda
iv
bulundurulmalıdır
Hastalarımızın kazanılmış fonksiyon kayıpları, mental detoriasyon durumları
değerlendirildiğinde ise 18 MPS-3 hastasının 16 tanesi konuşmayı öğrenmiş iken
bunların 11 tanesi şu anda konuşma fonksiyonlarını yitirmişlerdir (hiçbir kelime
söyleyememektedirler, oran, %68). 18 hastanın tamamı bir zamanlar kendi kendine
yürüme becerisine sahipken, 8 tanesi ilerleyen yaş ile birlikte yürüme fonksiyonlarını
kaybetmiştir. Yürüme kaybı ortalama: MPS-3A için;10 yaştır, MPS-3B, yoktur. MPS-
3C; 11, MPS-3D; 16 yaştır. Yaş ilerledikçe yakın çevresindekilerin yüzünü tanımaya
ait fonksiyon kaybı oranı %66 olup, ortalama tanıma fonksiyonunu kaybetme yaşı 6.5
yaştır (MPS-3A; 5, MPS-3B; 5, MPS-3C; 11 yaş). Hastalarımızın 11 tanesi (%61)
daha önceden kendi kendine beslenebiliyorken ortalama 8,5 yaşında bu
fonksiyonlarını da kaybetmişlerdir, (MPS-3A; 8 yaş, MPS-3B; 8 yaş, MPS-3C;10
yaştır). Hastalarımızın 8 tanesi, uzun yıllar süren izlem sırasında yatağa bağımlı hale
gelmiştir (%44), ortalama yatağa bağımlı hale gelme yaşı 13'dür (MPS-3A;12, MPS-
3B, yok, MPS-3C; 11 yaş, MPS-3D; 19 yaş), 18 MPS-3 hastamızın 4 tanesi poliklinik
takiplerinde iken vefat etmişlerdir. Kaybedilen hastaların 2 tanesi MPS-3A, 2 tanesi
MPS-3B'dir. Takip sırasında kaybedilme oranı %22'dir ve bu hastaların
kaybedildikleri yaşlarının ortalaması 16,2'dir (9-24 yaşları arasında). Bu hastaların 2
tanesi aspirasyon nedeni ile 2 tanesi de zatüre nedeni ile kaybedilmişlerdir.
Sanfilippo Sendromu fatal seyirli ve bugün için tedavisi olmayan bir hastalık
olduğundan, hafif bulguların farkındalığıyla erken tanı konulması önemlidir. Bu özgün
özürlü hastaların problemlerine yönelik özel takibin yapılması yanında etkilenmiş
ailelere % 25 tekrarlama riski nedeniyle genetik danışma verilmesi ve olası sonraki
gebelikler için prenatal tanı imkânlarının sunulması gerekir. Çalışmamızda
Kliniğimizde 2000-2016 yılları arasında takip ettiğimiz Sanflippo Sendromlu
hastaların tanı, biyokimyasal parametreler, takip, tedavi, radyolojik ve klinik
izlemlerinin değerlendirilmesi ve ailelerine verilecek olan genetik danışmanın önemi
anlatılmıştır.

Abstract:
Sanfilippo Syndrome is an autosomal recessively inherited, a rare lysosomal storage
disorder. Clinically it's first signs start at early childhood period with hyperactivity,
agresivity, developmental delay. Progressive neurocognitive detoriation is inevitable.
At the second decade after a vegetative state, they generally lose their lives. Etiology
of this devastating disease state occurs with the undegraded heparan sulphate's storage
at cell level, especially brain.involvement causes the catastrophic state. The diagnosis
is done by either, urinary GAG analysis or by the description of the decreased enzyme
at leucocyts or fibroblasts' lysosomes. In Human-beings there are 4 forms of this
diseases of which is inherited by diferent enzymes and genes. It is seen in every 70.000
newborns all over the World (cumilative insidance).
6 of our patients are MPS-3A (%33), 5 patients MPS-3B (%28), 6 patients are MPS-
3C (%33) and 1 patient is diagnosed as MPS-3D. Majority of 18 patients are MPS-3A
and MPS-C. The main somatic finding of our patients are; coarse facial features %83
(15 patients), hypertricosis %84 (15 patiens), macrocephaly %83 (15 patients),
hepatomegaly %78 (14 patients), splenomegaly %16.6 (3 patients), inguinal hernia
%61 (7 patients), skeletal involvement %78 (14 patients). Although in MPS-3 patients
it is accepted as somatic features are not the main characteristics of MPS-3, when the
disease state detoriorates, somatic features could be observable. Behavioral
detoriration is observable in 17 patient, hearing problems in %39, epilepsy in %33,
cardiac involvement in %44, recurent infection in %56 are seen in our patients.
Developmental steps, especially in talking and walking is a prominent feature of our
patient group.
Sanfilippo syndrome is a fatal disease, and there has no current therapy options at the
moment. Therefore early diagnosis is important for the start of supportive therapy.
Because the disease is inherited autosomal recessively, families who have a Sanfilippo
Syndrome diagnosed child may have a %25 risk to have the similar disabled child,
consequently early genetic consulting has a great impact. In this study here, we
describe the clinical, biochemical, radiological findings, and the genetical counsulting
of the Sanfilippo Syndrome patients in our clinic whom we've diagnosed and followed
up between 2000-2016.