Deneysel septik şok modelinde vasküler sitokrom P450 enzim inhibitörlerinin mezenterik kan akımı, vasküler hiporeaktivite, organ hasarı ve sağkalıma etkileri
The effects of vascular cytocrome P450 inhibitors on mesenteric blood flow, vascular hyporeactivity, organ damage and survival in an experimental septic shock model
Yazar: SELDA ERTAÇ SERDAR
Danışman: PROF. DR. ALPER B. İSKİT
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Şok-septik = Shock-septic

Özet:
Araşidonik asiti katabolize ederek vasküler tonus regülasyonu ve inflamasyonda rol alan epoksiaykozatrienoik asitleri (EET'ler) ve 20-hidroksiaykozatetraenoik asiti (20-HETE) oluşturan sırasıyla, vasküler sitokrom P450 (CYP) epoksigenaz ve omega(?)-hidroksilazın, deneysel septik şok modelinde oluşan hemodinamik değişiklikler, organ hasarı ve sağkalım üzerine olan etkileri henüz tam olarak bilinmemektedir. Bu amaçla, erkek Wistar albino sıçanlar, lipopolisakkarit (2 mg.kg-1, i.p.) verilerek deneysel septik şok modeli oluşturulan LPS grubu ve kontrol (%0.09 NaCl, 2 ml.kg-1, i.p.) grubu olmak üzere ikiye ayrıldıktan 4 saat sonra kloralhidrat (400 mg.kg-1 i.p.) anestezisi altına alındılar. Non-selektif CYP inhibitörü mikonazol, 3 mg.kg-1; CYP epoksigenaz inhibitörü PPOH, 5 mg.kg-1; CYP ?-hidroksilaz inhibitörü HET0016, 5 mg.kg-1 ve taşıyıcıları (0.5 ml.kg-1; i.v.; n=6) uygulanarak kan basıncı, mezenterik kan akımı ve mezenter arterin fenilefrine (1-1000 µg.kg-1,i.v.) verdiği vazokonstriktif cevap kaydedildi. Oksidatif ve histopatolojik organ hasarı incelemesi için deney sonunda akciğer, karaciğer, böbrek ve dalak dokuları alındı. Ayrıca, erkek Swiss albino farelerin sağkalımları, letal dozda LPS (80 mg.kg-1, i.p.) uygulaması sonrasında 48 saat süreyle izlendi. LPS uygulanmış hayvanlarda kan basıncı, mezenterik kan akımı ve fenilefrine verilen vazokonstriktif yanıtta yaklaşık %30'luk bir azalma gözlenirken hiçbir inhibitör bu parametrelere etki etmedi. CYP ?-hidroksilaz inhibitörü, dokularda oluşan oksidatif ve histopatolojik hasarı azalttı ve sağkalımı kısmi olarak %30'dan %50'ye çıkardı. Bunun aksine, CYP epoksigenaz inhibitörü uygulanan tüm fareler ise ilk gün içerisinde öldüler. Bu bulgular, bu sepsis modelinde, CYP epoksigenaz inhibitörünün, organ hasarı ve mortaliteyi artırdığını, CYP ?-hidroksilaz inhibitörünün ise organ hasarını engellediğini ve mortaliteyi kısmi olarak azalttığını göstermektedir.

Abstract:
The effects of the vascular cytochrome P450 (CYP) epoxygenase and omega(?)-hydroxylase which catabolize the arachidonic acid into the vascular tone and inflammation regulators, epoxeicosatrienoic acids (EET?s) and 20-hydroxyeicosatetraenoic acid (20-HETE) respectively, on the hemodynamic changes, organ damage and survival in an experimental sepsis model the have not been clearly investigated yet. For this purpose, male Wistar albino rats were divided into 2 groups as LPS (lipopolysaccharide induced experimental septic shock model, 2 mg.kg-1, i.p) and control (%0.09 NaCl, 2 ml.kg-1, i.p.) groups. 4 hours later, under chloralhydrate (400 mg kg-1, i.p.) anesthesia, the effects of non-selective CYP inhibitor, miconazole, 3 mg.kg-1; CYP epoxygenase inhibitor, PPOH, 5 mg.kg-1; CYP omega(?)-hydroxylase inhibitor, HET0016, 5 mg.kg-1 and their vehicules (0.5 ml.kg-1 i.v.; n=6), on blood pressure, mesenteric blood flow and mesenteric vasoconstrictor response to phenylephrine (1-1000 µg.kg-1 i.v.) were evaluated. At the end of the experiment, lung, liver, kidney and spleen tissues were taken for the oxidative and histopathological damage examination. Furthermore, male Swiss albino mice were administered lethal dose of LPS (80 mg.kg-1, i.p.) and observed for 48 hours survival. We observed that LPS-treated rats displayed about 30% reduction in blood pressure, mesenteric blood flow and phenylephrine-induced vasoconstrictor response and none of the inihibitors affected on these parameters. CYP ?-hydroxylase inhibitor reversed the oxidative and histopathological damage in tissues and augmented the survival rate from 30% to 50%. Contrarily, all of the CYP epoxygenase inhibitor administered mice died in the first day. These findings show that while CYP epoxygenase inhibitor augments the organ damage and mortality, CYP ?- hydroxylase inhibitor reverses the organ damage and partially attenuates the mortality in this sepsis model.