Anti vasküler endotelyal büyüme faktörü bevucizumab'ın 
nazal polipozis ve nazal mukoza üzerine etkileri
The effect of bevucizumab, an antivascular endothelial growth factor over nasal mucosa and nasal polyposis
Yazar: ONUR ERDOĞAN
Danışman: PROF. DR. NADİR YILDIRIM
Dumlupınar Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kulak Burun Boğaz ve Baş-Boyun Cerrahisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Kulak Burun ve Boğaz = Otorhinolaryngology (Ear-Nose-Throat)
Dizin: Bevacizumab = Bevacizumab ; Burun = Nose ; Nazal mukoza = Nasal mucosa ; Nazal polipler = Nasal polyps ; Vasküler endotel büyüme faktörleri = Vascular endothelial growth factors

Özet:
Amaç: Nazal polipozis prevalansı yüzde bir ile yüzde dört arasında değişmektedir Etyopatogenezi halen tam olarak anlaşılamamıştır. Doku kültür çalışmalarında vasküler endotelyal büyüme faktörünün (VEGF) nazal polipoziste ekspresyonunun arttığı gösterilmiştir. VEGF'nin angiogenezisi ve kapiller permeabiliteyi artırdığı gösterilmiştir. Hastalığın tedavisinde tıbbi ve cerrahi birçok yöntem denenmesine karşın halen nüksler görülebilmektedir. Nazal mukoza hastalıklarından inatçı epistaksislerle seyreden herediter hemorajik telenziektazide de anti-VEGF kullanımı bildirilmektedir. Çalışmamızın hipotezi, anti-VEG'nin  neovaskülarizasyonu azaltarak nazal polip oluşumunu ve gelişimini önleyebileceği öngörüsüne dayanmaktadır. Bu maksatla hücresel immünitesi baskılanmış deney hayvanı (fare) modeli kullanıldı. İlacın nazal polipoziste etkinliği incelenirken,  nazal mukoza üzerindeki etkilerini ve sistemik yan etkilerini de araştırmayı amaçladık. 
Yöntem: İnsanlardan elde edilen normal nazal mukoza ve nazal polip dokuları zenogreft yöntemiyle hücresel immünitesi olmayan Nude CD-1 farelere implante edildi. Sekiz fareden oluşan birinci grup kontrol grubu olarak alındı ve herhangi bir ilaç uygulanmadan nazal polip ve nazal mukoza örnekleri implante edildi. Sekiz farelik ikinci gruba sistemik (intraperitoneal) anti-VEGF bir ilaç olan (bevacizumab) uygulandı, üçüncü sekiz farelik gruba sadece nazal polip dokusu implante edildi ve ilacı polip üzerine uygulamayı sağlayan Alzet pompası ile topikal bevacizumab uygulandı ve son 8 farelik gruba sadece nazal mukoza implante edilerek Alzet pompası ile topikal olarak bevacizumab uygulandı. Tüm gruplardaki hayvanlar implantasyonu izleyen altıncı haftanın sonunda sakrifiye edilerek implante edilen polip ve nazal mukoza dokuları ve iç organ örnekleri çıkarılmak suretiyle histopatolojik inceleme için gönderildi. 
Bulgular: Bu çalışma ile, nazal polipozisin patogenezinde önemli rol oynayan bir
mediatör olan VEGF'nin antagonisti bevucizumab'ın hücresel immünitesi işlevsiz olan fare modelinde nazal polipleri kontrol dokularına göre histolojik ölçütlete göre  istatistik olarak anlamlı ölçüde gerilettiği gösterilmiştir. Bu etki, ilacın parenteral (i.p) kullanımı ile topikal kullanımında olduğundan daha belirgindir. Nazal mukoza ve polip üzerindeki etki mekanizmasının yeni damar oluşumunu azaltması ve dokuyu stabilize etmesine dayanıyor olması kuvvetle muhtemeldir. Diğer yandan, ilacın akciğer, karaciğer, mide ve böbreklerde işlev bozukluğu yapmayan  toksisite bağlantılı minimal değişiklikler yaptığı saptanmıştır.

Sonuç : Elde ettiğimiz sonuçlar, bevucizumab'ın tedavisi zor bir hastalık olan NP'de öncelikle
topikal formda, insanlarda denenmeyi hak ettiği ve hastalığın tedavisinde önemli gelişmelere yol açabileceği kanaatindeyiz. Çalışmamızın bir diğer sonucu da immün sistemi baskılanmış deney hayvanı modelinin muhtelif kimyasalların hem topikal hem de sistemik preparatlarının etki ve yan etkilerinin test edilmesinde uygun bir model olarak kullanılabileceğini teyit ediyor olmasıdır.

Abstract:
Objective: The prevalence of nasal polyposis has been reported as one to four per cent. Its etiopathogenesis has not been fully understood. In the tissue culture studies, the expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) has been demonstrated to increase in nasal polyposis. In general, VEGF functions by inducing angiogenesis end increasing capillary permeability. Despite trial of various methods, nasal polyps very frequently recur. Anti-VEGF has been introduced in the treatment of hereditary hemorrhagic telengiectasia that is characterized with persistent epistaxis, in recent years. The hypothesis of our study is that anti-VEGF would prevent development of new nasal polyps and growth of the existing ones, by inhibiting neo-vascularization. This hypothesis has been tested through immune deficient experimental animal (mice) model. Studying the efficacy of the anti-VEGF over nasal polyposis, we also aimed to investigate its adverse effects over the nasal mucosa.        
Method: The nasal polyp tissue samples harvested from the patients during the operations have been implanted into the immun defficient Nude CD-1 mice. Eight-mice 1st group have been taken as the control group. Eight-mice 2nd group have been given parenteral (intraperitoneal) bevacizumab, an anti-VEGF drug. A 3rd group eight-mice group has been given topical bevacizumab through Alzet pump, which enables direct administration of the drug over the implanted polyp tissue. The last, 4th group eight mice have been administered bevacizumab over the implanted nasal mucosa samples.  
Results: The results of the study have revealed that through immune deficient mice model, bevacizumab, an antagonist of VEGF, that has been demonstrated to play an important role in the pathogenesis of nasal polyposis has regressed xenografted nasal polyp tissues, in comparison to control tissues at statistically significant level. This effect has been found more pronounced by the parenteral use of the drug than its topical use. It is very likely that this is due to the inhibitory effect of  bevacizumab over neovascularization in the nasal mucosa and nasal polyp tissue, and related tissue-stabilizing effect. 
Conclusion: The results of the study interpreted as the anti-VEGF bevacizumab deserves to be tried in the treatment of NP, a persistent and recurring disease, initially in its topical form and these results may open a new venue in the treatment of the disease. The other result of our study has also confirmed that immun-deficient mice model can be successfully used in the investigation of effects and side effects of newly developed drugs.