İmmunoterapi alan kanser hastalarında hepatit toksisitesi
Hepatotoxicity of immune checkpoint inhibitors in cancer patients
Yazar: İSMET REBAR KADANDIR
Danışman: PROF. DR. KENDAL YALÇIN
Dicle Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology
Dizin: Hepatit = Hepatitis ; Neoplazmlar = Neoplasms ; İmmün kontrol nokta inhibitörleri = Immune checkpoint inhibitors ; İmmünoterapi = Immunotherapy

Özet:
Amaç: İmmünoterapi gittikçe kullanım alanı genişleyen bir tedavi seçeneği olarak daha sık tercih edilmektedir.  Bu yeni tedavi seçeneği immün sistemin aktivasyonunun maligniteye karşı artırdığı için birtakım immün yan etki ve toksisiteler de görülmektedir. Bu çalışmamızda immün checkpoint inhibitörleri ile tedavi alan kanser hastalarında tedaviye bağlı gelişen hepatotoksisiteyi incelemeyi amaçladık.
Metot: Çalışmada Kasım 2021 tarihine kadar Dicle Üniversitesi Onkoloji Bilim Dal'ında immün checkpoint inhibitörleri ile tedavi almış 102 hastanın verileri retrospektif olarak incelendi. Bir aydan fazla süre tedavi almış hastalar çalışmaya dahil edildi. Çalışmaya alınan hastaların demografik özellikleri, laboratuvar ve görüntülemeleri hastane kayıt sisteminden incelendi.
Bulgular:  Çalışmaya dahil edilen 102 hastanın 62'si (%60.8) erkek 40'ı (%39.2) kadındı. 89 (%87.3) hasta anti-PD-1 (nivolumab), 13(%12.7) hasta ise anti-CTLA (ipilimumab)  alan hastalardan oluşmaktadır. Çalışmaya dahil edilen hastaların 21'inde (%20.5) karaciğer metastazı olduğu saptandı. Hastaların medyan yaşı 55.5 (19-88) yıl olarak hesaplandı.
İmmünoterapi tedavisinin medyan süresi 9 ay (1-72 ay) idi. İzlemde 13 (%12.7) hastada immünoterapiye bağlı hepatotoksisite geliştiği gözlendi. Tedavinin başlangıcından hepatit gelişimine kadar geçen sürenin medyan değeri 31 gündü (16-101). 11 hasta hafif (grade 1), 2 hasta orta (grade 2) hepatit olarak değerlendirildi. Hepatit gelişen hastaların tamamı tedavi olmaksızın geriledi ve hepatit tablosu herhangi bir klinik soruna neden olmadı. Hepatotoksisite, ipilimumab (Anti-CTLA4) alan 13 hastanın 4'ünde (%30,8) gözlenirken, nivolumab (Anti-PD1) alan 89 hastanın 9'unda (%10.1) gelişti. İpilimumab alan hastalarda hepatotoksisite daha yüksek oranda gözlendi (p=0.037).
Sonuç: İmmün checkpoint inhibitörleri genel olarak yan etki profilleri konvansiyonel kemoterapiye kıyasla güvenlidir. Ancak immünoterapiye bağlı hepatotoksisite sık görülmese de bazı hastalarda ciddi bir sorun olabilmektedir. Hastaların tedavi takibinde özellikle tedavi başlangıcında sonra ilk 1-3. aylar arasında görülebilmekte olup, gelişmesi açısından hastalar takip edilmelidir. Daha nadir olarak da hepatotoksisite tedavinin her aşamasında görülebileceği akılda tutulmalıdır.

Abstract:
Purpose: Immunotherapy is being preferred more and more as a treatment option that is increasingly used. Since this new treatment option increases the activation of the immune system against malignancy, some immune side effects and toxicities are also seen. In this study, we aimed to investigate treatment-induced hepatotoxicity in cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors. 
Methods:  In the study, the data of 102 patients who had been treated with immunocheckpoint inhibitors in the Oncology Department of Dicle University until November 2021 were analyzed retrospectively. Patients who received treatment for more than one month were included in the study. Demographic characteristics, laboratory and imaging of the patients included in the study were analyzed from the hospital registry system.
Results: Of the 102 patients included in the study, 62 (60.8%) were male and 40 (39.2%) were female. 89 (87.3%) patients consisted of patients receiving anti-PD-1 (nivolumab) and 13 (12.7%) patients receiving anti-CTLA (ipilimumab). Liver metastases were detected in 21 (20,5%) of the patients included in the study. The median age of the patients was calculated as 55.5 (min-max value: 19-88) years.
The median duration of immunotherapy treatment was 9 months, and the min-max value was 1-72 months. During the follow-up, it was observed that 13 (12.7%) patients developed hepatotoxicity due to immunotherapy. The median value of the time from the start of treatment to the development of hepatitis was 31 days (min-max value: 16-101 days). 11 patients were evaluated as mild (grade 1) and 2 patients as moderate (grade 2) hepatitis. All of the patients who developed hepatitis regressed without treatment, and the onset of hepatitis did not cause any clinical problems. Hepatotoxicity was observed in 4 (30.8%) of 13 patients receiving ipilimumab (Anti-CTLA4), while it developed in 9 (10.1%) of 89 patients receiving nivolumab (Anti-PD1). A higher rate of hepatotoxicity was observed in patients receiving ipilimumab(p=0.037).
Conclusion: Immune checkpoint inhibitors are generally safe with side-effect profiles compared to conventional chemotherapy. However, although hepatotoxicity due to immunotherapy is not common, it can be a serious problem in some patients. In the treatment follow-up of the patients, especially in the first 1-3 days after the beginning of the treatment. It can be seen between months, and patients should be followed up for its development. It should be kept in mind that hepatotoxicity can be seen at every stage of treatment, even more rarely.