Piridin halkası taşıyan bazı yeni üre ve karbohidrazid türevi bileşiklerin sentezi, yapı aydınlatması ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi
Synthesis, structural elucidation and biological evaluation of some new urea and carbohydrazide derivatives carrying pyridine ring
Yazar: FATİH TOK
Danışman: PROF. DR. BEDİA KAYMAKÇIOĞLU
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kimya = Chemistry
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Hücre dizisi = Cell line ; Karbohidrazid = Carbohydrazide ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Piridin = Pyridine ; Poli (ADP-riboz) polimerazlar = Poly (ADP-ribose) polymerases ; Üre = Urea ; İnhibitör = Inhibitor

Özet:
Amaç: Bu çalışmada PARP (Poli ADP-Riboz Polimeraz) enzim inhibitörü olması düşünülen yeni moleküller tasarlanmış, sentezlenmiş ve çeşitli kanser hücre hatlarına karşı etkinliklerinin incelenmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Metil 6-aminopiridin-3-karboksilat, ilk basamakta sübstitüe izosiyanatlarla aseton içinde ısıtılarak üre bileşiği elde edilmiştir. İkinci basamakta etanollü ortamda geri çeviren soğutucu altında ester yapısı hidrazit yapısına dönüştürülmüştür. Son basamakta ise bu hidrazit yapılarının sübstitüe benzoil klorürlerle diklorometanlı ortamda reaksiyonu sonucu karbohidrazit yapıları kazanılmıştır.
Bulgular: Sentezlenen bileşiklerin yapıları FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC ve MS ile kanıtlanmış, saflıkları ise İTK, HPLC ve elemental analiz ile tespit edilmiştir. Sentezi gerçekleştirilen bileşiklerin hücre içi PARP inhibisyon aktivitesinin değerlendirilmesi fluorometrik yöntem kullanılarak yapılmıştır. Ayrıca bileşiklerin sitotoksik aktivitelerinin belirlenmesinde BRCA1 mutasyonlu HCC1937, BRCA2 mutasyonlu Capan-1, MCF7, HeLa kanser hücreleri ve MRC5 insan akciğer fibroblast hücresi kullanılmıştır.
Sonuçlar: Yapılan aktivite çalışma sonuçları incelendiğinde, FT180-FT188 (tiyometil sübstitüenti taşıyan bileşik grubu) kodlu bileşikler test edilen tüm bileşikler arasında kaydadeğer PARP inhibisyonu göstermişlerdir.
Anahtar Sözcükler: Kanser, PARP-1 inhibitörleri, karbohidrazit, üre

Abstract:
Purpose: In this study, it was aimed that potential PARP (Poly ADP-ribose polymerase) enzyme inhibitors were designed and synthesized. Synthesized compounds were evaluated their possible anticancer activities on different cancer cell lines.
Materials and Methods: In the first step, methyl 6-aminopyridine-3-carboxylate were solved in acetone and urea compounds were synthesized with substituted isocyanates. In the second step, ester functional group was converted to the hydrazide group in ethanol with reflux. In the last step, carbohydrazide structures were obtained by reacting these hydrazide compounds with substituted benzoyl chloride in dichloromethane.
Findings: The synthesized compounds were elucidated by FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, MS and their purity were checked with ITK, HPLC and elemental analysis. PARP inhibition of synthesized compounds was determined by fluorometric method. Evaluation of anticancer activity of synthesized compounds was used with BRCA1 mutated HCC1937, BRCA2 mutated Capan-1, MCF7, HeLa cancer cell lines and MRC5 human lung fibroblast cell.
Results: According to activity results, compounds FT180-FT188 (bearing thiomethyl substituent) were demonstrated remarkable PARP inhibition among the tested compounds.
Keywords: Cancer, PARP inhibitors, carbohydrazide, urea