Prostat kanser kök hücrelerınde megalin ekspresyonunun sonic hedgehod (SHH) yolağı ile ilişkisinin incelenmesı
Investigation of assosiation beetwen megalin exspresion and sonic hedgehog pathway in prostate cancer stem cell
Yazar: GÜNEL MUKHTAROVA
Danışman: PROF. DR. GÜLPERİ ÖKTEM ; PROF. DR. MUHAMMED BAHATTİN TANYOLAÇ
Ege Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Tıbbi Biyoloji = Medical Biology

Özet:
Gelişmiş prostat kanseri başlangıçta androgen baskılayıcı terapiye (ADT) yanıt verse de, bu tedavi agresif ve genellikle iyileştirilemeyen durumla sonuçlanmakta ve hastalığın invazif ve metastatik kastralasyon dirençli prostat kanserlerin gelişmesi yönündeki (mCRPCs) progresyonunun halen karşısı alınamamaktadır. Mevcut tedaviler genellikle neoplastik, hızlı büyüyen kanser hücrelerini hedeflemekte, oysa tedavinin daha etkili ve başarılı olabilmesi için kanser hücre populyasyonu içerisinde az sayda hücreden oluşan kanser kök hücrelerinin (KKH) hedeflenmesi gerekmektedir. KKH, geleneksel tedavilere dirençten, invazyondan ve hatta metastazdan sorumlu tutulan, tümör yapısı içinde çok az sayıda hücreden oluşan, kök hücre gibi sonsuz sayıda bölünebilen ve sessiz kalabilen hücre gurubudur. KKH'de SHH, Wnt, Notch ve BMP yolakları gibi çok yönlü sinyal yolaklarının düzenlenmesindeki bozukluklar kanser oluşumu ve yayılması ile ilişkili bulunmaktadır. SHH sinyali prostat bazal/kök hücrelerin prostat KKH'e transformasyonunda yer alarak KKH devamlılığı, sağ kalımını düzenlemektedir. Sağlıklı dokularda megalin/LRP2, SHH reseptörü işlevi yaparak SHH yolağını duruma-bağlı olarak uyaran veya baskılayan bir endositik reseptördür. KKH'de SHH yolak inhibisyonu için megalinin bir biyolojik belirtec olasılığını saptanması KKH'ni yok etmek, dolayısı ile ilaça direnci azaltmak, olası invazyon ve metastazı önlemek için ümit verici tedavi hedefi sunmaktadır.  Ancak megalin ekspresyon ve işlevini etkileyen prostat KKH' ne özgü genetik ve epigenetik faktörlerin daha detaylı incelenmesi, megalin-aracılıklı SHH yolak düzenlenme mekanizmasına yönelik yeni fonksiyonel çalışmaların yapılması, elde edilen verilerin prostat kanser hasta klinik verileri ile karşılaştırılması gerekmektedir. Bunun ynı sıra prostat KKH'de SHH yolağı ve Wnt, Notch ve BMP, TGFß yolakları gibi çok diğer yolaklar arasındaki karşılıklı etkileşim araştırılmalıdır.

Abstract:
Although advanced prostate cancer initially responds to androgen deprivation therapy (ADT), this initially effective treatment results in an aggressive and often unhealthy condition, and the disease progression to invasive and metastatic curettage-resistant prostate cancer development (mCRPCs) is not yet reversible. Current therapies generally target neoplastic, rapidly growing cancer cells, but in order to be more effective and successful, need to target cancer stem cells (CSC) that consist of few cells within cancer cell populations. CSCs is a group of cells consisting of very few cells in the tumor structure that are resistant to conventional treatments, invasive and even metastatic and ability proliferation endless by itself and keeping silent such as stem cell. The deregulation of the multiple signaling pathways in the stem cells including the Hh, Wnt, Notch and BMP pathways have been related with the formation and expansion of cancer. SHH signaling plays role in transformation of prostate basal ⁄ stem cells into prostate cancer stem cells (PCSCs) and regulates maintance and survival of cancer stem cells. Megalin/LRP2 is the endosytic reseptor that acts as reseptor of SHH and stimulates or suppresses of SHH pathway in contex-depedent–manner in the healthy tissues. To determined megalin role as biologic marker for inhibition of SHH pathway in CSC will provide promising therapeutic target to eliminate CSC, prevent metastasis and invasion and decrease drug resistance. However, more detailed examination of genetic and epigenetic factors that affect megalin expression and function, spesific for prostate CSC and new functional studies fort he megalin-mediated regulation of SHH pathway should be done and the obtained data should be compared with clinical data of prostate cancer patients. In addition, prostate interactions between  SHH pathway and and other pathways such as Wnt, Notch and BMP, TGFß pathways should be investigated in prostate CSC.