İmatinib uygulanan kronik miyeloid lösemi hastalarında plazma ilaç düzeyinin belirlenmesi
Plasma concentrations of chronic myeloid leukemia patients receiving imatinib
Yazar: PELİN KILIÇ
Danışman: PROF. DR. GÜNHAN GÜRMAN
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Disiplinlerarası Adli Bilimler Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2015
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Farmakokinetik = Pharmacokinetics ; Lösemi-miyeloid-kronik-BCR-ABL pozitif = Leukemia-myelogenous-chronic-BCR-ABL positive ; Plazma = Plasma ; İlaçlar = Drugs ; İmatinib mesilat = Imatinib mesilat

Özet:
Kronik miyeloid lösemi (KML), ciddi bir miyeloproliferatif kanser türüdür. İmatinib ilk basamak tedavi seçeneğidir. İmatinibin temel metabolizma yolağı sitokrom P450 (CYP450) enzimlerinin varlığına bağlıdır. Aktif metaboliti, N-desmetil imatinib (norimatinib)'dir. İmatinib ve norimatinibin farmakolojik etkileri birbirine benzer. Norimatinib, plazmada, imatinibin %10-30'u kadar birikebilir. Bu çalışmanın amacı, imatinibin farmakolojik etkilerinin açıklanmasında önemini koruyan belirli parametrelerin analizini gerçekleştirmektir.
Plazma konsantrasyonlarını belirlemek amacıyla, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı'nda en az 400 mg oral imatinib tedavisi gören 41 KML hastası (18 kadın, 23 erkek) çalışmaya dahil edildi. İmatinib ve norimatinibin farmakokinetik analizi sıvı kromatografisi kütle kütle spektrometresi (LC-MS/MS) üzerinden gerçekleştirildi. Hastaların yaş ortalaması 46,98 (en düşük en düşük 23, en yüksek 73), imatinib kullanım süresi ortalama 4,29 (en kısa 1 yıl, en uzun 3 yıl) olarak hesaplandı. Ortalama plazma imatinib ve norimatinib düzeyleri sırasıyla 4,04 ppm (en düşük 0,576 ppm, en yüksek 6,795 ppm) ve 1,15 ppm (en düşük 0,08 ppm, en yüksek 3,835 ppm) istatistiksel olarak hesaplandı. 
İmatinib ve norimatinib için miktar tayin sınırları sırasıyla 66 ppb ve 62,5 ppb iken saptama sınırları sırasıyla 30 ppb ve 25 ppb olarak kaydedildi. İmatinib ve norimatinib geri kazanımları sırasıyla %98,45 ve %92,47 olarak bulundu. Sigmoidal çift kuyruklu Pearson korelasyon testi ile iki bileşiğin konsantrasyonları arasında anlamlı ilişkiye rastlandı. Ayrıca imatinibin norimatinibe dönüşüm yüzdesinin ortalaması %22,16 olarak bulundu. Ancak hastalara ait norimatinib/imatinib yüzdeleri, ilaca karşı oluşan yanıtta bireysel farklılıklar olabileceğine işaret etti.
İstatistiksel sonuçlar, imatinib ve farmakokinetiği için elde edilen güncel bilgilerle örtüşmektedir. Yine de bireysel sonuçlara göre imatinibin farmakolojik etkileri bireysel farklılık gösterebilir. Bireysel özellikler ve çevresel etkenleri ilgilendiren ayrıntılı çalışmalarla imatinibin metabolik dönüşümünde görülen bireysel farklılıklara ışık tutulabilir.

Abstract:
Chronic myeloid leukemia (CML) is a serious myeloproliferative type of cancer. Imatinib is the first line treatment.	Imatinib's primary metabolism depends on the presence of cytocrome P450 (CYP450) enzymes. The active metabolite is N-desmethyl imatinib (norimatinib). Pharmacologic effects of imatinib and norimatinib are similar. Norimatinib can accumulate in the plasma 10-30% of imatinib. The aim of this study was to analyze certain parameters which maintain their importance in clarifying imatinib's pharmacologic effects.
To investigate plasma concentrations, 41 CML patients (18 women, 23 men) on 400 mg oral imatinib treatment at Ankara University School of Medicine Hematology Department in Turkey were included. 	Pharmacokinetic analysis of imatinib and norimatinib was performed by liquid chromatograhy tandem mass spectometry (LC-MS/MS). Mean age of the patients were recorded as 46,98 (min. 23, max. 73), and mean period of imatinib use was 4,29 (min. 1 year, max. 3 years). Mean plasma imatinib and norimatinib levels were statistically estimated as 4,04 ppm (min. 0,576 ppm, max. 6,795 ppm) and 1,15 ppm (min. 0,08 ppm, max. 3,835 ppm), respectively. 
LOQ values for imatinib and norimatinib were 66 ppb and 62,5 ppb, respectively, whereas LOD values were 30 ppb and 25 ppb, respectively. Recovery of imatinib and norimatinib were recorded as 98,45% and 92,47%, respectively. Statistically significant correlation between the two compounds were observed with the help of the sigmoidal 2-tailed Pearson correlation test. Additionally, average percentage of imatinib transformation to norimatinib was estimated as 22,16%. However, the variation of this percentage from one patient to another pointed out the possibility of interindividual differences in drug response.
Statistical results are in line with scientific knowledge already established for imatinib and its pharmacokinetics. Nevertheless, individual results have shown that pharmacologic effects of imatinib may differentiate among patients. Further studies related to individual characteristics and environmental factors are necessary to enlighten intraindividual differences of imatinib behavior.