BRCA1 ve BRCA2 genlerinde mutasyon saptanmayan meme kanseri tanısı almış olgularda ailesel kanser genlerinin incelenmesi
An association research for the hereditary cancer genes in breast cancer patients with no mutation in BRCA1 and BRCA2 genes
Yazar: DUYGU ÇINAR
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ OĞUZ ÇİLİNGİR
Eskişehir Osmangazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2020
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Dizi analizi = Sequence analysis ; Genler = Genes ; Meme hastalıkları = Breast diseases ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Mutasyon = Mutation ; Neoplazmlar = Neoplasms

Özet:
Meme kanseri, kadınlarda en sık gözlenen kanser tipidir ve kanser tanısı almış her 4 kadından 1'inin tanısı meme kanseridir. Meme kanseri gelişimi için yaş, sigara / alkol / radyasyon maruziyeti, obezite, üreme ve adet öyküsü ile ilişkili risk faktörleri bulunmasının yanı sıra meme kanserine yatkınlık oluşturan genetik risk faktörleri de söz konusudur. Meme kanseri vakalarının yaklaşık %10-30'u kalıtsal faktörlere atfedilse de, vakalarının sadece %5-10'unda güçlü kalıtsal bir bileşen tespit edilmiştir. Patojenik değişimleri ailevi meme kanseri ile en sık ilişkilendirilmiş genler BRCA1 ve BRCA2 iken güncel bilimsel bilgiler diğer bir grup genin patojenik değişimlerinin de meme kanserine yatkınlıktan sorumlu olduğunu ortaya koymaktadır. 
Çalışmamızda meme kanseri tanısı almış ve risk faktörleri değerlendirildiğinde ailevi meme kanseri yatkınlığından şüphelenilmiş, fakat BRCA1 ve BRCA2 genlerinde yeni nesil dizileme (YND) yöntemi ile herhangi bir patojenik değişim saptanmayan otuz sekiz olguda meme kanserine yatkınlıktan sorumlu diğer genlerde genetik incelemeler yapılması amaçlanmıştır. Bu amaçla YND ile rutinde çalışılan ailesel kanser paneli içerisinde bulunan ATM, BARD1, BRIP1, CDH1, CHEK2, MRE11, MSH6, NBN, PALB2, PTEN , RAD51, RAD51C, STK11, TP53 genleri dizilenmiş ve tespit edilen varyantlar kılavuzlara uygun olarak sınıflandırılarak patojenik (P), olası patojenik (OP) ve klinik önemi belirsiz (KÖB) olarak sınıflandırılmış varyantlar değerlendirmeye alınmıştır.
Çalışma sonucunda otuz sekiz olgunun 8 (%21)'inde 9 adet P / OP veya KÖB olarak sınıflandırılmış varyant tespit edilmiştir. Bu değişimlerin 4'ü ATM geninde, 2'si BRIP1 geninde, 2'si CHEK2 geninde, 1'i MRE11 geninde, 1'i MSH6 geninde bulunmıştır.  Çalışmamız sayesinde patojenik değişim tespit edilen olgular ile aileleri koruyucu tedavi olanaklarına yönlendirilmiş, hangi genlerde daha sık olarak patojenik değişimler bulunduğu tespit edilmiş ve literatürde daha önce bildirilmemiş yeni varyantlar meme kanseri yatkınlığı ile ilişkilendirilmiştir.
Anahtar Kelimeler: Meme kanseri, Ailesel Kanser, Yeni Nesil Dizileme

Abstract:
Breast cancer is the most common cancer type in women and every 1 in 4 women diagnosed with cancer has breast cancer. There are several risk factors for breast cancer development including age, cigarette / alcohol / radiation exposure, obesity, conception and menstruation related risks, but in addition to that, genetic factors are responsible for susceptibility to breast cancer. It is estimated that 10-30% of breast cancer patients have hereditary risk factors but high-risk genetic component is identified in only  5-10% of the patients. Pathogenic variants of BRCA1 and BRCA2 genes are the most frequently identified genetic risk factors in breast cancer, but recent scientific discoveries demonstrates that pathogenic variants of other group of genes are causing predisposition to breast cancer.
In this study, we planned to perform genetic analyses for those other group of genes in thirty eight breast cancer patients with the suspicion of hereditary breast cancer syndroms who were found to carry no mutations in BRCA1 and BRCA2 genes by next generation sequencing (NGS) method. With this aim, ATM, BARD1, BRIP1, CDH1, CHEK2, MRE11, MSH6, NBN, PALB2, PTEN , RAD51, RAD51C, STK11, TP53 genes are sequenced by NGS and identified variants are classified according to current guidelines. Variants classified as pathogenic (P), likely pathogenic (LP) and uncertain significance (VUS) are included to the results.
As a result 8 (21%) of the thirty eight patients were found to carry 9 variants classified as either P, LP or VUS.  Among these variants, 4 were in ATM gene, 2 were in BRIP1 gene, 2 were in CHEK2 gene,1 was in MRE11 gene, 1 was in MSH6 gene. By this study, patients carrying pathogenic variants and their family members are referred to preventive medicine opportunities, pathogenic variant frequencies in related genes are identified and novel variants associated with breast cancer are discovered.
Key Words:Breast Cancer, Hereditary Cancer, Next Generation Sequencing