DPP-4 inhibitörü antidiyabetik vildagliptin ile sitagliptinin genotoksisite ve sitotoksisite açısından araştırılması
Investigation of cytotoxicity and genotoxicity of vildagliptin and sitagliptin as DPP-4 inhibitor antidiabetic drugs
Yazar: CEREN BÖRÇEK KASURKA
Danışman: PROF. DR. MEHMET ELBİSTAN
Ondokuz Mayıs Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Diabetes mellitus-tip 2 = Diabetes mellitus-type 2 ; Genotoksisite = Genotoxicity ; Hipoglisemi = Hypoglycemia ; Hipoglisemik ajanlar = Hypoglycemic agents ; Sitagliptin = Sitagliptin ; Sitotoksisite = Cytotoxicity

Özet:
Amaç: Bu çalışma ile tip 2 diyabetin tedavisinde kullanılan vildagliptin ve sitagliptin etken maddeleri ile metabolitlerinin in vitro kültür şartlarındaki genotoksisite ve sitotoksisitesinin araştırılması amaçlanmıştır. 
Materyal ve Metot: 2 kadın ve 2 erkek sağlıklı gönüllüden kan alınarak tam kan kültürleri yapıldı. Kromozom anomalilerini, mikronükleus ve kardeş kromatid değişimlerini değerlendirmek için hücre kültürü yapılarak kromozom anormallikleri, mikronükleus ve kardeş kromatid değişim yöntemleri uygulandı. Hücre kültürleri, vildagliptinin 125 µg/ml, 250 µg/ml ve 500 µg/ml'lik konsantrasyonları ile sitagliptinin 250 µg/ml, 500 µg/ml ve 1000 µg/ml'lik konsantrasyonları ile muamele edilerek bu iki ilaca 24 saat ve 48 saat süre ile maruz bırakıldı. Ayrıca, aynı ilaç dozları ekzojen metabolik aktivatör ile muamele edilerek metabolitlerin de etkileri değerlendirildi. Çalışma sonunda iki ilacın ve metabolitlerinin genotoksik ve sitotoksik özellikleri belirlendi ve karşılaştırıldı.
Bulgular: Vildagliptinin doz artışına paralel olarak mitotik indeks üzerinde zayıf sitotoksik etki gösterdiği saptandı. Sitagliptinin de doz artışına bağlı mitotik indeks, nükleer bölünme indeksi ve proliferasyon indeksi üzerinde sitotoksik ve sitostatik etki gösterdiği belirlendi. İki etken maddenin ve metabolitlerinin de genotoksik etkinin önemli belirteçleri olan kromozom anormallikleri, mikronükleus ve kardeş kromatid oluşturma konusunda etkili olmadığı anlaşıldı.
Sonuç: Vildagliptin ve sitagliptinin insan periferal lenfositleri üzerinde sitotoksik ve sitostatik etkilere sahip olmaları, bu ilaçların hücre çoğalmasını baskılayıcı özellikte olduklarını ortaya koymuştur. Sitagliptinin daha fazla etkiye sahip olmasıyla birlikte, iki ilacın da sahip oldukları bu potansiyel, onların tip 2 diyabet tedavisinin yanı sıra antiproliferatif ve antikansorejen ajan olarak kullanılabileceğini düşündürmektedir.

Abstract:
Aim: In this study, it is aimed to investigate genotoxicity and cytotoxicity of vildagliptin and sitagliptin active ingredients and their metabolites, used in the treatment of type 2 diabetes in in vitro culture conditions.
Material and Method: Whole blood cultures were established with two male and two female healthy volunteers' blood. To assess chromosomal anomalies, micronuclei and sister chromatid exchanges, chromosomal anomaly, micronucleus and sister chromatid exchange methods were applied. Concentrations of vildagliptin at 125 μg/ml, 250 μg/ml and 500 μg/ml and concentrations of sitagliptin at 250 μg/ml, 500 μg/ml and 1000 μg/ml were applied to the cultures, and the cells were exposed to the two drugs for 24 and 48 hours. In addition, the effects of metabolites were assessed by treating the same drug doses with an exogenous metabolic activator. At the end of the study, genotoxic and cytotoxic properties of the two drugs and their metabolites were determined and compared.
Results: It is determined that vildagliptin showed weak cytotoxicity on the mitotic index, parallel to the increase in dose. It is also found that sitagliptin, depending on its increase in dose, caused potential cytotoxicity and cytostatic effect on the mitotic index, nuclear division index and proliferation index. It is decided that the active ingredients and their metabolites have no genotoxic effect on chromosomal anomalies, micronuclei and sister chromatid exchanges.
Conclusion: Vildagliptin and sitagliptin have cytotoxic and cytostatic effects on human peripheral lymphocytes; thus these drugs inhibit cell proliferation. Besides the fact that sitagliptin is more effective, due to this potential of the drugs, they may be used as an antiproliferative and anticancer agent in addition to the treatment of type 2 diabetes.
Keywords: Cytotoxicity; genotoxicity; vildagliptin; sitagliptin