Kriptokrom1 protein yıkımını hızlandıran M47 molekülünün sıçanda maksimum tolere edilebilir dozunun (MTD) araştırılması /
Yazar: BETÜL İYİGÜN
Danışman: PROF. DR. ALPER OKYAR
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Kriptokrom genleri nakavt olan p53 mutasyonu taşıyan farelerde beklenmedik şekilde yaşam süresinin arttığı gözlemlenmiştir. Prof. Dr. Aziz Sancar ve arkadaşlarının gerçekleştirdiği bu çalışmanın ardından kriptokrom proteinlerinin yıkımını sağlayacak küçük moleküllerin kanser tedavisinde kullanılabileceği hipotezi ortaya çıkmıştır. Projemizde, in vivo çalışmalar ile kriptokrom proteinlerinin yarılanma ömürlerini azaltan M47'nin sıçanlarda oluşturduğu toksik etkileri belirlemek ve maksimum tolere edilebilir dozunun araştırılması hedeflenmiştir. M47 molekülü ilk kez sıçana uygulandığından hayvanlarda öncelikle doz eskalasyon çalışması yapılmıştır. M47 molekülü 10, 25, 100, 300 mg/kg dozlarında intraperitoneal yoldan tek doz olarak uygulanmıştır. Uygulama sonucunda advers etkiler ve mortalite gözlemlenerek hayvanlara tekrarlı uygulamada seçilecek dozlar belirlenmiştir. Çalışmanın ikinci kısmında doz eskalasyon çalışmasına göre belirlenen 80, 120, 300 mg/kg M47 sıçanlara beş gün süreyle i.p olarak uygulanmıştır. Uygulama sırasında sıçanların vücut ağırlıkları, vücut sıcaklıkları tespit edilmiştir. Uygulamalardan sonra sıçanlar sakrifiye edilmiş ve kan örnekleri toplanarak hematolojik/biyokimyasal parametreler tespit edilmiştir.  Karaciğer ve böbrek doku numunelerinde histopatolojik hasar skorlama yöntemi kullanılarak doku hasarları belirlenmiştir. Karaciğer ve böbrek dokusunda tespit edilen hasarlar istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p≤0,05). Biyokimyasal analizlerde ALT ve AST enzim değerlerinin yükseldiği belirlenmiştir. Bu tez çalışmasının sonuçlarına göre M47'nin maksimum tolere edilebilir dozunun 300 mg/kg olduğu ve M47'nin sıçanda düşük toksisite potansiyeline sahip bir bileşik olduğu belirlenmiştir.

Abstract:
An unexpected increase in lifespan was observed in mice carrying the p53 mutation with knocked down cryptochrome genes. After Prof. Dr. Aziz Sancar and coworkers carried out this study, the hypothesis that small molecules that would degrade cryptochrome proteins could be used in cancer treatment has emerged. In our project, it is aimed to determine the toxic effects of M47, which reduces the half-life of cryptochrome proteins in rats and to investigate the maximum tolerated dose by in vivo studies. Since the M47 was first administered to the rats, a dose escalation study was firstly performed in animals. M47 was administered as a single dose intraperitoneally at doses of 10, 25, 100, 300 mg/kg. Then, adverse effects and mortality were observed. In the following part, 80, 120, 300 mg/kg were determined according to the dose escalation study and M47 was administered to rats as i.p. for five consecutive days. During the application, the body weights and body temperatures of the rats were determined. After the administrations, the rats were sacrificed and blood samples were collected to determine the hematological and biochemical parameters. Tissue damage was determined by histopathological evaluation. Damages detected in liver and kidney tissue were found to be statistically significant. (p≤0,05). In biochemical analysis, it was determined that ALT and AST enzyme values were increased. According to the results of this thesis study, it was determined that the maximum tolerable dose of M47 was 300 mg/kg and M47 was a compound with low toxicity potential in the rat.