Yaşlanmada monoamin oksidaz inhibitörlerinin sıçan kalp dokusunda oksidan stres ve antioksidan sistemlere etkileri /
Yazar: FERHAN KÜLAHÇIOĞLU GİRGİN
Danışman: PROF.DR. BİLTAN ERSÖZ
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 1996
Konu: Biyokimya = Biochemistry
Dizin: Monoamin oksidaz inhibitörleri = Monoamine oxidases inhibitors ; Serbest radikaller = Free radicals ; Yaşlanma = Aging

Özet:
ÖZET Serbest oksijen radikalleri yapılarında eşleşmemiş elektrona sahip olan ve bu nedenle yüksek reaktivite özelliği gösteren moleküllerdir. Bu radikallerin kanser, iskemi-reperfüzyon, yaşlanma gibi bir dizi süreçte etkili oldukları artık bilinmektedir. Serbest oksijen radikalleri organizmada normal koşullarda solunum zincirinde oluşan oksijen kaçağı sonucunda ya da kateşolamin, araşidonik asid gibi ürünlerin metabolizmalarında devamlı olarak üretilirler. Bu ürünler membran lipidlerine, proteinlere ve nükleik asidlere verdikleri zararlarla hücrede bir dizi hasarlayıcı mekanizmayı tetiklerler. Poliansatüre yağ asidleri hücre membranlannda yer alırlar ve serbest radikallerin oluşturacakları hasarın temel hedefleridirler. Organizmada serbest radikal hasarına karşı sistemi koruyan bir dizi savunma gelişitirilmiştir. Bunlar arasında nonenzimatik sistemler ve süperoksid dismütaz ve katalaz gibi enzimatik sistemler sayılabilir. Monoamin oksidaz serotonin, dopamin, epinefrin ve norepinefrin gibi biyojen aminleri metabolize eden bir enzimdir. Biyolojik psikiyatideki önemi nedeni ile son yıllarda yoğun ilgi çekmekte olan bu enzimin inhibitörleri, Parkinson ve Alzheimer gibi hastalıklarda ve depresyonda sıklıkla kullanılmaktadır. Çalışmamızın ilk amacı, sıçan kalp dokularında yaşla beraber monoamin oksidaz, lipid peroksidasyon göstergeleri olan malondialdehid ve dien konjugatları düzeyleri ile antioksidan savunma sistemlerinden süperoksid dismütaz ve katalazm aktivitelerinde oluşan değişiklikleri incelemektir. Sıçanlara monoamin oksidaz inhibitörlerinin uygulanmasının ardından bu parametrelerde oluşan etkileri ve ilişkileri incelemek ise ikinci amacımızdır. Çalışma iki aşamadan oluşmuştur. İlkinde genç (2-3 aylık, n=10) ve yaşlı (16-18 aylık, n=10) sıçan kalp dokularında monoamin oksidaz, malondialdehid, dien konjugatları, süperoksid dismütaz ve katalaz düzeyleri çalışılmıştır. Ardından akut dozda (25 mg/kg, i.p.) 2 değişik monoamin oksidaz inhibitörü (deprenil ve parjilin) kullanılarak aynı parametreler değerlendirilmiştir. 96Yaşlı sıçan kalplerinde hem monoamin oksidaz aktivitesinde, hem de malondialdehid ve dien konjugatları düzeylerinde gençlere göre anlamlı artışlar izlenmiştir. Süperoksid dismütaz ve katalaz düzeylerinde ise ilerleyen yaşla beraber hafif düzeylerde düşüş saptanmıştır. Monoamin oksidaz inhibitörlerinin ardından hem monoamin oksidaz aktivitesinde, hem de malondialdehid ve dien konjugatları düzeylerinde anlamlı düşüşler izlenmiştir. Bu durum da kateşolamim oksidasyonunun ve monoamin oksidaz aktivitesinin oksidan stres oluşturan kaynaklardan biri olduğu görüşünü desteklemektedir. Monoamin oksidaz inhibitörleri yaşla beraber oksidan streste ve lipid peroksidasyonunda görülen artışı dengeleyerek yaşlanma prosesinin kontrol altına alınmasına yardımcı olabilir. 97

Abstract:
SUMMARY Oxygen free radicals are highly reactive compounds containing an oxygen atom with an unpaired electron. These species have been implicated in a variety of diseases; including cancer, reperfusion injury, atherosclerosis and aging. Under active conditions mitochondrial electron transport, monoamine oxidase (MAO), xanthine oxidase, arachidonic acid metabolism, and peroxysomal enzymes generate reactive oxygen species (ROS). These species have been postulated to be important in tissue injury via lipid peroxidation and oxidative damage to important cell structures such as membranes, DNA and proteins. Polyunsaturated fatty acids in biological membranes are among the main targets for free radical attack and measurement of the resulting degradation products (malondialdehyde and diene conjugates) are relatively easy. To protect cells from damage by ROS, antioxidant systems exist to detoxify these compounds. These systems include nonenzymatic "scavengers" and antioxidant enzymes such as superoxide dismutases (SOD) that form hydrogen peroxide from superoxide anion and catalases which metabolize hydrogen peroxide by reducing it to water and oxygen. Monoamine oxidase is an enzyme responsible for the inactivation of biologically important active amines such as serotonin, dopamin, epinephrine and norepinephrine. The enzyme is one of the most intensively studied enzymes, presumably because of its importance for biological psychiatry. MAO inhibition is widely used as a therapeutic strategy in the treatment of depression and Parkinson's disease. The first aim of this study was to determine the changes in MAO activities in aged rat hearts to show the possible role of this activity in the aging process as a source for free radicals. To observe the changes in MAO activities, lipid peroxidation and antioxidant enzyme levels after administering MAO inhibitors, and assessing the correlations among these parameters was the second aim. 98The study consisted of two phases: In the first; MAO, dien conjugates and MDA levels, SOD and catalase acitivites in the young (2-3 months old, n=10) and old (16-18 months old, n=10) rat hearts were studied. As the second phase, the same parameters were determined in young and old rat hearts after acute administration of two MAO inhibitors (deprenyl and pargyline) (25 mg/kg i.p.). The results showed that MAO activities and lipid peroxidation exhibit marked increases in old rat hearts while slight decreases can be observed in SOD and catalase activites in the same group. Administration of MAO inhibitors decreased the MDA and diene conjugate levels as well as inhibiting MAO activities. These results confirm the role of catecholamine oxidation and MAO activity as one of the causative factors in oxidant stress. Inhibition of this activity can reduce the increased lipid peroxidation and oxidant stress observed in old tissues and therefore may contribute to the control of aging process. 99