Kanser tedavisinde ve moleküler görüntülemede kullanılması için sentezlenen radyoaktif işaretli yeni bir aşı polimerininin albino wistar sıçanlar üzerinde radyofarmasötik potansiyelinin incelenmesi
Investigation of radiopharmaceutic potential of  a new radiolabeled graft polymer for using in the therapy and in the molecular imaging on albino wistar rats
Yazar: BUKET ATEŞ
Danışman: PROF. DR. UĞUR AVCIBAŞI
Manisa Celal Bayar Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Fizikokimya Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2018
Konu: Kimya = Chemistry ; Kimya = Chemistry
Dizin: Kanser =   ; Kanser =   ; Kanser aşıları = Cancer vaccines ; Kanser aşıları = Cancer vaccines ; Lizin = Lysine ; Lizin = Lysine ; Polimer malzemeler = Polymer materials ; Polimer malzemeler = Polymer materials ; Radyoaktif izleme tekniği = Radioactive tracer technique ; Radyoaktif izleyiciler = Radioactive tracers ; Radyoaktif madde = Radioactive matter ; Radyoaktif taşınım = Radioactive transport ; Radyoaktivite = Radioactivity ; Teknesyum = Technetium ; Teknesyum = Technetium ; Teknesyum Tc-99m = Technetium Tc-99m ; Teknesyum Tc-99m = Technetium Tc-99m ; İn vivo = In vivo

Özet:
Çeşitli hastalıkların moleküler olarak anlaşılması ve nanometrik skalada materyallerin işletilmesi konusundaki şu anki gelişmelere dayanarak, nanoteknoloji kanser tedavisinde olağanüstü bir umut vaat etmektedir. Bu nedenle nanoteknolojiye duyulan ilgi, kanser konusundaki önemli çalışmaların geliştirilmesine bağlı olarak artış göstermiştir. Nanoteknoloji, kanserin tedavisi konusunda tedavi etkinliğini arttırması, belirli bölgelere spesifik olması ve çoklu ilaç direncini sınırlandırabilecek anti-kanser ajanlarının etkili bir biçimde taşınmalarını sağlayabildiğinden dolayı oldukça önem arz etmektedir.

Aşılanmış polimerler eşsiz fizikokimyasal avantajları ve günümüzde artan talepleri nedeniyle biyomedikal alanda çok yaygın olarak kullanılmaktadırlar. Biyomedikal ve farmasötik uygulamalar için aşılanmış polimerler tasarlanırken, bu polimerlerin istenilen ayarlanabilir fizikokimyasal ve biobenzer özellikte olması esastır. Örneğin, ilaç taşıma uygulamaları için en önemli tasarım kriteri minimum toksisite ile kapsüllenmiş ilaçın maksimum terapötik etkiyi elde etmesidir.

Tümörlerin teşhis ve tedavisi için radyofarmasötiğin hücre içinde tutulumu oldukça önemlidir.  Bunun yapılabilmesi için uygun radyoaktif izleyici hücre içine alınmak zorundadır. Lizin aşılanmış poli(HEMA)'nın radyoaktif iyot (99mTc) ile işaretlenmesi halinde 99mTc'in hücreye taşınımı mümkün olabilir.  Böylece işaretli nanopolimerin Nükleer Tıp'ta görüntülemede kullanılabilen yeni bir radyofarmasötik olabilme imkanı söz konusu olabilecektir.
 
Bu çalışmada nanopolimerin medikal uygulamada etkinliğini ve seçiciliğini arttırmak için aynı zamanda nanopolimere manyetik özellik kazandırılacaktır. Bunun için ilk olarak 2-hidroksietil metakrilat (HEMA) emülsiyon polimerizasyonu tekniği ile Fe3O4 parçacıkları varlığında polimerleştirilmiş ve böylece yeni nesil manyetik özellikte poli(HEMA) nanopolimerleri [m-poli(HEMA)] elde edilmiştir. Daha sonra L-Lizin aminoasiti poli(HEMA) yapısına aşılanmıştır. Sentezlenen yeni nesil m-graft-Lys-poli(HEMA) nanopolimerlerin karakterizasyonu çalışmalarında FTIR, Zeta Boyut ve SEM yöntemleri kullanılmıştır. Sentezlenip karakterize edilen yeni nesil m-graft-Lys-poli(HEMA) nanopolimerlerin radyoaktif 99mTc ile işaretleme çalışmalarının optimizasyonu ince tabaka radyokromatografi (TLRC) tekniği ile gerçekleştirmiştir. İlgili tezin son aşamasında ise radyoaktif işaretli yeni nesil nanopolimerlerin in vivo etkinlikleri deney hayvanları üzerinde incelenmiştir. Çalışmanın in vivo aşamasında görüntüleme çalışmaları (sintigrafi) ve biyodağılım çalışmaları Albino Wistar sıçanlar üzerinde yapılmıştır. Sintigrafi ve biyodağılım çalışmaları ile m-graft-Lys-poli(HEMA)'nin vücut içerisinde spesifik olduğu organ/organlar tespit edilmiştir. Böylece, radyoişaretli nanopolimerlerin farmakokinetik paramatreleri deney hayvanları üzerinde tespit edilmiştir. Bunun sonucunda ilk defa bu çalışmada sentezlenen ve in vivo çalışmaları gerçekleştrilen radyoaktif 99mTc ile işaretli m-graft-Lys-poli(HEMA) nanopolimerlerin Nükleer Tıp ve aynı zamanda polimer kimyası literatürüne yeni bir görüntüleme ve tedavi ajanı olarak kazandırılması konusunda preliminer çalışmalar gerçekleştirilmiştir. Böylece, radyoaktif işaretli nanopartiküller tarafından tutulan organlar ve bu organlarda radyoaktif işaretli nanopartiküllerin tutulma süresi belirlenecektir ve bunun bir sonucu olarak gelecekte gerçekleştirilmesi planlanan hücre çalışmaları için önemli sonuçlar elde edilecektir.  
  
Anahtar Kelimeler: HEMA, L-Lizin, Aşı Polimer, Nanopolimer, Kanser, Radyoaktif İyot, Tc-99m

Abstract:
With current parallel breakthroughs in molecular understanding of various diseases and controlled manipulation of materials at the nanometric scale, nanotechnology offers marvelous promise in therapy, prevention and diagnosis of various complex diseases including cancer. Thus, a budding interest in nanotechnology has been generated remarkable number of advancements in recent years with a main focus on current cancer therapy. 
Grafted polymers in the biomedical field due to its unique physicochemical advantages and increasing demands are today very widely for used. In designing grafted and crosslinked polymers for biomedical and pharmaceutical applications, it is essential to design these polymers with desired tunable physicochemical and biomimicking properties. For example, for drug delivery application, the important design criterion is to achieve maximum therapeutic effi cacy of encapsulated drugs with minimum toxicity.
 Uptake of radiopharmaceutical in the cell for diagnosis and treatment of tumours is highly important. In order to do it, an appropriate radioactive tracer is required to enter the cell.  In the case of radioiodination of poly(HEMA) grafted with L-Lysine,   it can be possible for radioiodine to deliver the cell in this condition. Thus, depends on radioactive iodine which is used, it's going to be possible for poly(HEMA) grafted with L-Lysine which is radiolabeled with radioactive iodine to be used in imaging and therapeutics in Nuclear Medicine as a novel radiopharmaceutical.  In order to increase the efficiency and selectivitiy of this nanopolymer in medical applications, it will be given the magnetic property to nanopolymer.
 
In this study, firstly, 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA) will be polymerized in the presence of Fe3O4 particles and then new generation nanoparticles are going to be obtained. After that, L-Lysine aminoacid will be grafted to polymer. In characterization studies of new generation magnetic m-graft-Lys-poli(HEMA) nanoparticles which is synthesized,  FTIR, Zeta dimension, Zeta potential and SEM methods are planned to be used. Optimization of radiolabeling with radioiodine of new generation magnetic grafted polymer is going to be carried out by TLRC and HPLC methods. At the last stage of the project which is presented, as application platform, it's planned to investigate the in vivo efficacy of new generation nanoparticles by using experiment animals. In in-vivo stage of the project, scintigraphy and biodistribution studies are going to be carried out on Albino Wistar rats. It's going to be determined the organs in which m-graft-Lys-poli(HEMA) is specific with scintigraphy and biodistribution studies. Thus, it's going to be determined the organs which are retained by radiolabeled nanoparticles and the retention time of radiolabeled nanoparticles in these organs, and as a result of this it's going to be obtained important results for cell studies which is planned to be carried out in the future.

Keywords: HEMA, L-Lysine, Grafted Polymer, Nanoparticle, Cancer, Radioiodne, Tc-99m