Ailevi akdeniz ateşi tanısı alan hastalarda HLA-B polimorfizminin araştırılması ve klinik bulgularla ilişkisi
Investigation of HLA-B polymorphism and its relationshipwith clinical findings in patients with familial mediterranean fever
Yazar: RAHİME MERVE AKTAMIŞ
Danışman: PROF. DR. MEHMET KIRNAP
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon = Physical Medicine and Rehabilitation
Dizin: Ailesel akdeniz ateşi = Familial mediterranean fever ; HLA B antijenleri = HLA B antigens ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic

Özet:
Giriş ve Amaç: Ailevi Akdeniz ateşi (AAA) tekrarlayan ateş, peritonit, plörit ve artrit
atakları ile karakterize otozomal resesif geçişli otoinflamatuar bir
hastalıktır.Hastalıkgelişimindeninflamasyon ve immün yanıtın önemli bir düzenleyicisi
olan pyrin proteininin üretiminden sorumlu MEFV genindeki mutasyonlar sorumludur.
Ancak son yıllarda, hastalardaki mevcut MEFV mutasyonununhastalığın şiddetini ve
klinik prezentasyonunu tahmin etmede sınırlı fayda sağladığının gösterilmesi, hastalığın
patogenezini etkileyen ek genetik ve/veya çevresel faktörlerin olduğunu
düşündürmektedir. Major Histocompatibility Complex (MHC) bölgesinden eksprese
edilen insan lökosit antijenleri [Human LeukocyteAntigen (HLA)] sınıf I ve özellikle alt
grubu HLA-B'nin FMF ile benzer fenotipik özellikler gösteren bazı otoimmun
romatizmal hastalıklar ile ilişkili olduğu ve etnik kökene göre değişkenlik gösterebildiği
iyi bilinmektedir. Bu nedenle çalışmamızda, AAA hastalarında HLA-B polimorfizmini
ve hastalığın genetik(MEFV) ve klinik bulguları ile ilişkisini araştırmayı amaçladık.
Metot ve Yöntem: Çalışmaya Tel Hashomer tanı kriterlerini karşılayan 117 AAA'lı
Türk hasta ve 118 sağlıklı kontrol dahil edildi. Hastaların demografik özellikleri ve
MEFV genotiplerini de içeren hastalıkları ile ilişkili klinik ve laboratuvar verileri
kaydedildi. Hastalık şiddeti Pras ve ark. tarafından geliştirilen skorlama sistemi ile
değerlendirildi. Hasta ve sağlıklı kontrol grubunun venöz kan örneğinden PCR tabanlı
sekans spesifik oligonükleotid prob (PCR-SSO) yöntemine dayanan Luminex
teknolojisi kullanılarak HLA-B genotiplemesi yapıldı.
Bulgular: Çalışmaya alınan hasta ve kontrol grubu arasında HLA-B allelleri açısından
anlamlı farklılık saptanmadı. HLA-B*37, B*52 ve B*80 allelleri kolşisin direnci olan
hastalarda, olmayan hastalara göre istatiksel anlamlı yüksekti (sırasıyla p<0.001,
p=0.007 ve p<0.001). HLA-B*07, B*41 ve B*58 allelleri amiloidozu olan hastalarda,
olmayan hastalara göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulundu (sırasıyla p=0.042,
p=0.039 ve p=0.039). HLA-B*27 ve B*49 allelleri sakroiliiti olan hastalarda, olmayan
hastalara göre anlamlı daha yüksekti (sırasıyla p=0.001 ve p=0.013). Ek olarak, orta ve
ix
yüksek hastalık şiddeti olan hastalarda HLA-B*13 alleli, düşük hastalık şiddeti olan
hastalara göre anlamlı yüksekti (p= 0.015).
Sonuç: Çalışmamız, AAA hastalarında HLA-B allellerinin kontrol grubundan farklı
olmadığını göstermiştir. Ancak HLA-B*37, B*52 ve B*80 allellerinin kolşisine
yanıtsızlık ile; HLA-B*07, B*41 ve B*58 allellerinin amiloidoz ile; HLA-B*27 ve
B*49 allellerinin sakroiliit ile; HLA-B*13 allelinin hastalık şiddeti ile ilişkili olabileceği
sonucuna varılmıştır. Bildiğimiz kadarı ile çalışmamız, AAA'lı Türk hastalarda HLA-B
allelerin kapsamlı bir şekilde araştırıldığı ilk çalışmadır. Daha önce yapılan az sayıdaki
çalışma ile bizim sonuçlarımız birlikte değerlendirildiğinde, AAA'da HLA-B allelerinin
etnik kökene göre farklılık gösterebilecek şekilde hastalığın fenotipini etkileyebileceğini
düşündürmektedir.
Anahtar Kelimeler: Ailevi Akdeniz Ateşi, major doku-uyumluluk kompleksi (MHC),
insan lökosit antijeni (HLA), MEFV

Abstract:
Background and Aim:Familial Mediterranean fever (FMF) is an autosomal recessive
autoinflammatory disease characterized by recurrent fever, peritonitis, pleuritis, and
arthritis attacks. The disease is caused by mutations in the MEFV gene coding for pyrin,
which is an important regulator of inflammation and immune response. However, in
recent years, the demonstration that the current MEFV mutation in patients provides
limited benefit in predicting the severity and clinical presentation of the disease
suggests that there are additional genetic and / or environmental factors affecting the
pathogenesis of the disease. It is well known that Human Leukocyte Antigens (HLA)
class I, and particularly its subgroup HLA-B, which are expressed from the Major
Histocompatibility Complex (MHC) region, are associated with some autoimmune
rheumatic diseases with similar phenotypic properties to FMF and that it may vary
depending on ethnicity. Therefore, we aimed to investigate the HLA-B polymorphism
in FMF patients and its relationship with genetic (MEFV) and clinical findings.
Materials and Methods:In total, 117 TurkishFMFpatients meeting the Tel Hashomer
criteria and 118 healthy controls were included in study. Demographic and diseaserelated
clinical data and laboratory findings, as well as MEFV gene mutations were
recorded. Disease severity was evaluated with a scoring system suggested by Pras et
al.HLA-B genotyping was performed using Luminex technology based on PCR-based
sequence specific oligonucleotide probe (PCR-SSO) method from the venous blood
sample of the patient and healthy control group.
Results: In the analysis of HLA-B allels, there was no significantdifference between the
patient and the healty control groups.HLA-B*37, B*52 and B*80 were significantly
higherin patients with colchicine resistance than in patients without colchicine
resistance (p <0.001, p = 0.007 and p <0.001, respectively). HLA-B*07, B*41, and
B*58 alleles in patients with amyloidosis were significantly higher than in patients
without amyloidosis(p = 0.042, p = 0.039 and p = 0.039, respectively). HLA-B*27 and
xi
B*49 alleles were significantly higher in patients with sacroiliitis than in patients
without sacroiliitis (p = 0.001 and p = 0.013, respectively). In addition, the HLA-B*13
allele was significantly higher in patients with moderate to severe disease course than in
patients with milddisease course (p = 0.015).
Conclusion:Our study showed that HLA-B alleles were not different from the control
group in FMF patients. However, it was concluded that HLA-B*37, B*52 and B*80
allels may be related to colchicine resistance; HLA-B*07, B*41 and B*58 alleles may
be related to amyloidosis; HLA-B*27 and B*49 alleles may be related to sacroiliitis;
HLA-B*13 allele may be releated to severity of the disease. To our knowledge, this is
the first comprehensive study to investigate HLA-B alleles in Turkish patients with
FMF. Our data, together with those previously obtained in very few studies, suggest that
HLA-B alleles in FMF may affect the phenotype of the disease, which may differ
according to ethnicity.
Keywords:familial Mediterrenean fever, major tissue-compatibility complex (MHC),
human leukocyte antigens (HLA), MEFV