Migrende nosiseptin ve anandamid düzeylerinin atak sıklığı ve analjezik aşırı kullanımı ile ilişkisi
The relationship of nociceptine and anandamide levels in migraine withattack frequency and analgesic over use
Yazar: GÖKÇEN HATİPOĞLU ZÖHRE
Danışman: PROF. DR. BABÜR DORA
Akdeniz Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Nöroloji = Neurology
Dizin: Analjezi = Analgesia ; Analjezikler = Analgesics ; Anandamid = Anandamide ; Baş ağrısı = Headache ; Baş ağrısı bozuklukları = Headache disorders ; Migren hastalıkları = Migraine disorders ; Nosiseptin = Nociceptin

Özet:
Amaç: Bu çalışmanın amacı anandamid ve nosiseptinin seviyelerinin ağrının
kronikleşmesiyle değişiklik gösterip göstermediğinin ve analjezik aşırı kullanımı
ile olan ilişkilerinin gösterilmesidir. Hipotezimize göre anadamid ve nosiseptin
analjezik özelliği olan peptidler olduğuna göre; kronik migrende epizodik migrene
göre ve analjezik aşırı kullanımı olanlarda olmayanlara göre plazma seviyelerinin
daha düşük olması beklenmektedir.
Yöntem: Çalışmamızda, AÜTF Nöroloji Anabilim Dalı Polikliniğine ve
AÜTF Acil Servisi'ne gelen The International Classification of Headache Disorders
3 Beta (ICHD beta-3) tanı kriterlerine göre Epizodik Aurasız Migren (EAM) tanısı
alan 29 hasta, İlaç Aşırı Kullanımı Olmayan Kronik Migren (KM) tanısı alan 15
hasta, İlaç Aşırı Kullanım Baş Ağrısı (İAKB) tanısı alan 16 hasta ve herhangi bir
hastalığı ve baş ağrısı olmayan sağlıklı kontrol grubu için 31 gönüllü dahil
edilmiştir. Her dört grup içinde tanı kriterlerinin, demografik özelliklerin ve
eksklüzyon kriterlerinin yer aldığı formlar doldurularak tüm veriler kayıt altına
alınmıştır. Her üç hasta grubuna da 1 ay boyunca AÜTF Nöroloji Anabilim Dalı
Baş Ağrısı Günlüğü tutturulmuş ve Migren Engellilik Değerlendirmesi (MIDAS),
Beck Depresyon Ölçeği (BECK-D) uygulanmıştır. Hastanın Baş Ağrısı Takip
Çizelgesi ile yapılan 1 ay sonraki vizitinde son 72 saatte baş ağrısı atağı olmayacak
ve son 72 saat içinde analjezik kullanımı olmayacak şekilde sabah 08-11 arasında
kan örnekleri alınmıştır. Jelli biyokimya tüplerine (Becton Dickinson and
Company, New Jersey, United States) alınan venöz kan örnekleri +4°C'de 4000
rpm'de 4 dakika santrifüj edilerek, serumları ayrılmış ve bu serumlar alikuatlanarak
analiz yapılıncaya kadar -80°C'de saklanmıştır.
Bulgular: Migren grupları ile kontrol grubu arasında nosiseptin ortalama
değerleri açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır. Nosiseptin
(ng/L) median değerlerine bakıldığında en yüksek median değer 235,76 (7,63-
391,4) ile KM grubunda görülürken, en düşük median nosiseptin değeri 30,08
56(6,96-339,11) ile İAKB grubunda görülmüştür. Kontrol grubu median değeri 81,82
(2,13-384,69), EAM grubu median değeri 83,42 (7,41-396,87) bulunmuştur.
Migren grubu ile kontrol grubu arasında anandamid ortalama değerleri açısından
istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır. Anandamid (ng/mL) median
değerlerine bakıldığında en yüksek median değer kontrol grubunda 15,90 (1,12-
192,92) görülürken, EAM, KM ve İAKB gruplarında sırasıyla 3,90 (0,89-181,32);
7,64 (1,13-53,1); 5,18 (0,41-31,9) olarak bulunmuştur. Kronik migren hastalarında
anandamid ile baş ağrısı süresi, baş ağrısı skoru, MİDAS puanı ve derecesi arasında
anlamlı bir korelasyon belirlenmezken, aylık baş ağrısı sıklığı ile anlamlı negatif
yönde orta derecede bir korelasyon saptanmıştır (r=-0,559; p=0,030). İAKB
grubunda anandamid ile aylık baş ağrısı sıklığı, baş ağrısı süresi, baş ağrısı skoru
ve MİDAS puanı arasında anlamlı bir korelasyon gözlenmemiştir.
Sonuç: İstatistiksel olarak anlamlılığa ulaşamamış olsa da anandamid median
değerleri arasındaki saptadığımız fark ve tüm migren grupları birleştirildiğinde
anandamid seviyelerinin kontrollere göre düşük olması migrende endokannabinoid
sistem disfonksiyonu ve anandamid yetersizliğinin rolü olabileceğini
ve atak sıklığı ile saptadığımız ters korelasyonun da desteğiyle ağrı kronikleştikçe
bu disregülasyonun belirginleştiğini düşündürmektedir. Kronik baş ağrısı
gruplarımızda saptadığımız anandamid seviyelerindeki düşüklüğe rağmen
nosiseptin seviyelerindeki farklılık endokannabinoid sistem disfonksiyonuna
cevaben endo-opioid sistemin kompansatuar up-regüle olması durumunda
hastaların analjezik alma ihtiyaçlarını daha iyi kontrol edebildikleri, ancak endoopioid
sistemin bir sebepten dolayı up-regüle olamaması durumunda ise hastaların
analjezik almaya yönlenmeleri sonucunda İAKB geliştiği şeklinde yorumlanabilir.
Sonuçlarımız yeterli istatistiksel desteğe sahip olmadığı için kesin çıkarımlarda
bulunmak mümkün değildir ancak sonuçlarımızın daha geniş bir örneklem
grubunda yapılacak gelecek çalışmalar için ışık tutabileceğini düşünüyoruz.

Abstract:
Background: The aim of this study is to show whether the levels of
anandamide and nociceptine change with chronicity of pain and their relationship
with analgesic overuse. According to our hypothesis, since anandamide and
nociceptine are peptides with analgesic effects; plasma levels are expected to be
lower in chronic migraine compared to episodic migraine and to be lower in those
with excessive use of analgesics compared to those who do not.
Methods: In our study, 29 patients diagnosed with Episodic Migraine without
Aura, 15 patients diagnosed with Chronic Migraine without Drug Overuse, 16
patients diagnosed with Drug Overuse Headache according to the International
Classification of Headache Disorders 3 Beta diagnostic criteria were included. 31
volunteers without any illness or headache were included for the healthy control
group. All patients and volunteers were selected from Akdeniz University Hospital
Neurology and Emergency Clinics. For groups, forms including diagnostic criteria,
demographic features and exclusion criteria were filled and all data were recorded.
In all three patient groups, all patients were asked to keep Akdeniz University
Neurology Department Headache Diary for one month. Migraine Disability
Assessment (MIDAS) and Beck Depression Scale (BECK-D) were applied for all
patient groups. After keeping Akdeniz University Neurology Department Headache
Diary for one month, blood samples were taken between 8-11 a.m. from patients who
did not have headache attacks and did not use analgesics in the last 72 hours. Venous
blood samples taken into gel biochemistry tubes (Becton Dickinson and Company,
New Jersey, United States) were centrifuged at 4000 rpm at +4°C for 4 minutes;
serums were separated and stored at -80°C until analysis.
Results: No statistically significant difference was found between migraine
groups and the control group in terms of mean values of nociceptine. Looking at
the median values of nociceptine (ng / L), the highest median value was seen in the
Chronic Migraine group with 235.76 (7.63-391.4), while the lowest median
58
nociceptine value was 30.08 (6.96-339.11) in the Drug Overuse Headache group.
The median value of the control group was 81.82 (2.13 384.69), and the median
value of the Episodic Migraine without Aura group was 83.42 (7.41-396.87). There
was no statistically significant difference between migraine groups and the control
group in terms of mean values of anandamide. Considering the median values of
anandamide (ng / mL), the highest median value was seen in the control group with
15.90 (1.12-192.92). Median values of anandamide were 3,90 (0,89-181,32) in
Episodic Migraine without Aura group, while it was 7,64 (1,13-53,1) in Chronic
Migraine and 5,18 (0,41-31,9) in Drug Overuse Headache groups. While no
significant correlation was found between anandamide levels and headache
duration, headache score, MIDAS score and degree in chronic migraine patients;
a significant negative correlation was found with monthly headache frequency (r=
-0.559; p= 0.030). No significant correlation was observed between anandamide
levels and monthly headache frequency, headache duration, headache score and
MIDAS score in the Drug Overuse Headache group.
Conclusion: Although it could not reach statistical significance, the
difference between the median values of anandamide and the lower levels of
anandamide compared to controls when all migraine groups were combined,
suggest that endo-cannabinoid system dysfunction and anandamide deficiency may
have a role in migraine pathophysiology. The inverse correlation we found with the
frequency of attacks also suggests that this dysregulation becomes more
pronounced as the pain becomes chronic. We found low levels of anandamide and
differences in nociceptine levels in our chronic headache groups. If the endo-opioid
system is compensatory up-regulated in response to endocannabinoid system
dysfunction, patients may be better able to control their analgesic needs. However,
if the endo-opioid system cannot be up-regulated for some reason, Drug Overuse
Headache may develop with an increase in analgesic intake of patients. Since our
results do not have sufficient statistical support, it is not possible to make definitive
inferences, but we think that our results can shed light on future studies to be
conducted in a larger sample group.