Biyolojik ajan kullanan perianal fistülizan crohn hastalarında fistül tedavi yanıtını etkileyen parametrelerin değerlendirilmesi
Evaluation of parameters affecting fistula treatment response in perianal fistulizing crohn's patients using biological agents
Yazar: HAZAL ŞALVA
Danışman: PROF. DR. ÖZLEN ATUĞ
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology
Dizin: Anal kanal = Anal canal ; Crohn hastalığı = Crohn disease ; Fistül = Fistula ; Gastrointestinal hastalıklar = Gastrointestinal diseases ; Manyetik rezonans görüntüleme = Magnetic resonance imaging ; Ölçekler = Scales ; İntestinal fistül = Intestinal fistula ; İntestinal hastalıklar = Intestinal diseases

Özet:
Amaç: Perianal hastalık varlığı Crohn hastaları için kötü prognoz faktörüdür. Bu grubun tanısında manyetik rezonans ile görüntüleme (MRG) altın standarttır. Hastaların takibinde klinik ve radyolojik remisyon ise ana hedeflerdir. Çalışmamızda hastalarımızı başlangıç biyokimyasal özellikleri, başlangıç ve takipteki klinik ve radyolojik değerlendirmeleri ile literatür ışığında inceledik. Bu hasta grubunun demografik verilerini sunarak kötü klinik ve radyolojik sonlanımlara neden olan faktörleri belirlemeye çalıştık. Ek olarak zor ulaşılan bir tetkik olan perianal MRG skorunu klinik veriler ile tahmin etmeyi hedefledik.
Yöntem: Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Polikliniği'nde takipli Perianal Fistülizan Crohn Hastalığı (PFCH) tanılı hastalar tespit edildi. Tanı sırasındaki MRG'si ile Anti-TNF tedavi alırken 4-98 ay içerisinde ikinci MRG'sine ulaşılabilen hastalar (n=47) çalışmaya dahil edildi. Hastaların ilk ve ikinci MRG'lerinde MAGNIFI-CD Skoru ve Van Assche İndeksi hesaplandı. Literatürdeki prognostik belirteçler ışığında; demografik verileri, sigara içme durumu, Montreal Sınıflaması, ekstraintestinal bulgu varlığı, Parks Fistül Sınıflaması, seton öyküsü, proktit/rektit öyküsü, stenoz öyküsü, cerrahi öyküsü, apse öyküsü, Harvey-Bradshaw İndeksi (HBI) ve Perianal Hastalık Aktivite İndeksi (PDAI) klinik skorlamaları, tanı anındaki biyokimyasal parametreleri değerlendirildi. İntraabdominal cerrahi gereksinimi, klinik fistül yanıtı, anti-TNF tedaviye sekonder yanıtsızlık, tedavi sonrası PDAI≤4 ve HBI<4 olması ve radyolojik skorlama sistemlerinde tedavi sonrası MAGNIFI-CD<6
olması ve Van Assche İndeksi'nde azalma olması sonlanım noktaları olarak belirlendi.
Bulgular: Sadece intersfinkterik ya da sadece transsfinkterik fistülü olan hastalar, hem intersfinkterik hem transsfinkterik fistülü olan hastalara göre daha az intraabdominal cerrahi gereksinimi gösteriyordu (sırasıyla p= 0,032 ve p= 0,043). Yine apse öyküsü olan grupta intraabdominal cerrahi gereksinimi daha fazlaydı (p= 0,008). HBI skoru, Anti-TNF tedavi öncesinde de ikinci MRG sırasında da belirgin olarak intraabdominal cerrahi ihtiyacı olan grupta daha yüksekti (Sırasıyla p= 0,016 ve p= 0,019). 12. aydaki klinik fistül yanıtı açısından değerlendirildiğinde tedavi sonrası HBI skoru ve PDAI skoru klinik yanıtı olan grupta daha düşüktü (Sırasıyla p= 0,002 ve p= 0,012). 12. ayda HBI<4 olan hastalar remisyonda kabul edildiğinde, klinik fistül yanıtlı hastalarda remisyon oranı anlamlı olarak fazlaydı (p= 0,044). İkinci MRG sırasında PDAI≤4 olan hastalar remisyonda değerlendirildiğinde ise bu grupta seton öyküsü daha az oranda saptanmışken (p=0,005), apse öyküsü de belirgin olarak daha azdı (p= 0,036). Anti-TNF tedaviye sekonder yanıtsız grupta; lökositoz varlığı ve stenoz öyküsü belirgindi (sırasıyla p= 0,023 ve p= 0,03). Radyolojik sonlanım noktaları incelendiğinde; Van Assche İndeksinde azalma olan grupta hem transsfinkterik hem intersfinkterik fistülü olan hastalar sadece transsfinkterik fistülü olan hastalara göre daha az oranda yer almaktaydı (p= 0,043). İkinci MRG sırasında MAGNIFI-CD>6 olan hasta grubunda daha yüksek oranda seton öyküsü saptandı (p= 0,004). Hastaların HBI skoru, Van Assche İndeksi ve MAGNIFI-CD skoru Anti-TNF tedavi sonrası belirgin olarak azalmıştı (Sırasıyla p<0,001, p= 0,001, p= 0,001). Korelasyon analizine bakıldığında ise tedavi öncesi PDAI skoru, Van Assche İndeksi ve MAGNIFI-CD ile korelasyon göstermemekte iken tedavi sonrası PDAI skoru, Van Assche İndeksi ve MAGNIFI-CD ile korelasyon göstermekteydi (Sırasıyla r= 0,57, p<0,001 ve r= 0,539, p<0,001). Çalışmamızda mevcut klinik skorlar ve biyokimyasal belirteçler ile takipte yol gösterici bir model oluşturulmaya çalışılmıştır. Modelin eğitim datasında elde ettiği hata 3,97 iken modelin tahmin ettiği skordaki varyans %66 oranında olmuştur. Yani tahmin skorundaki değişiklik %66 oranında açıklanabilmiştir. Modelin test datasında elde ettiği hata 8,23 iken yine hedef değişkenin içindeki varyans %54 oranında açıklanabilmektedir.
Sonuçlar: Prognozu belirleyen faktörler ve klinik skorlar ile radyolojik skorların korelasyonu incelenmiştir. Tedavi sonrası PDAI ve Van Assche İndeksi/MAGNIFI-CD Skoru arasında anlamlı korelasyon saptanmıştır. Seton varlığı, intersfinkterik ve transsfinkterik fistül birlikteliği, yüksek HBI skoru ve apse öyküsü olması daha kötü klinik sonuçlarla ilişkili bulunmuştur. İkinci MRG'de total MAGNIFI-CD skorunu tahmin edebilmek için oluşturulan iv modelde; tedavi öncesi total MAGNIFI-CD skoru, Van Assche İndeksi'nin koleksiyon, rektal tutulum ve hiperintensite değerleri, tanı yaşı, Parks fistül tipi (tip c varlığı), seton öyküsü, fistül sonrası antibiyotik öyküsü ve hipoalbuminemi parametreleri kullanılmıştır. Takipte MRG'ye ulaşılamadığında hastalık durumunu ortaya koymak için klinik skorlamalar ile bu parametrelerin birlikte kullanılabileceğini ancak daha geniş popülasyonlu çalışmalara ihtiyaç olduğunu düşünüyoruz.

Abstract:
Aim: Perianal disease structure is a poor prognostic factor for Crohn's patients. Magnetic resonance imaging (MRI) is the gold standart in the diagnosis of this group. Clinical and radiological remission are the main targets of patient follow-up. Therefore, patient's initial laboratory and clinical results, follow-up clinical results, radiological results are collected. We presented the demographical data of these patients and tried to identify the factors which cause clinical and radiological poor outcomes. In addition, we targeted to predict perianal MRI score in follow-up, because MRI is one of the difficult-to-reach examination method. 
Method: Patients with a diagnosis Perianal Fistulising Crohn's Disease (PFCD) who were followed up in Marmara University Faculty of Medicine Gastroenterology Departmant's outpatient clinic were identified. Patients (n=47) who had MRI before and after PFCD diagnosis (within 4-98 months) and was receiving Anti-TNF treatment were included to study. MAGNIFI-CD Score and Van Assche Index were calculated for first and second MRI. The known prognostic factors and possible prognostic factors were identified. Demographic data, smoking status, Montreal Classification, presence of extraintestinal findings, Parks Fistula Classification, seton history, proctitis/rectitis history, stenosis history, history of surgery, history of abscess, Harvey-Bradshaw Index (HBI) and Perianal Disease Activity Index (PDAI) clinical scores and laboratory results were collected. Endpoints were the need for intraabdominal surgery, clinical fistula response, secondary non-responsiveness to anti-TNF therapy, PDAI≤4 ve HBI<4 clinical scores after Anti-TNF treatment and in radiological scoring systems, MAGNIFI-CD<6 and a decrease in Van Assche Index after Anti-TNF treatment.
Results: Patients with only intersphincteric or transsphincteric fistula who needed intraabdominal surgery showed less need for intraabdominal surgery than patients with both intersphincteric and transsphincteric fistulas (p= 0.032 and p= 0.043, respectively). The need for intraabdominal surgery was higher in the group with a history of abscess (p= 0.008). The HBI score was significantly higher in the group which required intraabdominal surgery before first and second MRI (p= 0.016 and p= 0.019, respectively). When we evaluated clinical fistula response at 12th months, post-treatment HBI score and PDAI score were lower in the group with clinical response (p= 0.002 and p= 0.012, respectively). When patients with HBI <4 at 12th months were considered in remission, the remission rate was significantly higher in patients with clinical fistula response (p= 0.044). When the second MRI performed, patients with PDAI≤4 were considered in remission, and the seton history was found to be less in this group (p= 0.005), also the abscess history was significantly less (p= 0.036). In the group unresponsive to anti-TNF therapy; presence of leukocytosis and history of stenosis were evident (p= 0.023 and p= 0.03, respectively). When the radiological endpoints are examined; in the group with decreased Van Assche Index, patients with both transsphincteric and intersphincteric fistulas were less common than patients with only transsphincteric fistulas (p= 0.043). A higher rate of seton history was found in the patient group with MAGNIFI-CD>6 at the time of the second MRI (p= 0.004). The patients' HBI score, Van Assche Index and MAGNIFI-CD score were significantly decreased after anti-TNF treatment (p<0.001, p= 0.001, p= 0.001, respectively). When the correlation analysis was examined, the pre-treatment PDAI score was not correlated with the Van Assche Index and MAGNIFI-CD, while the post-treatment PDAI score was correlated with the Van Assche Index and MAGNIFI-CD (r= 0.57, p<0.001 and r= 0.539, p<0.001, respectively). In our study, we tried to create a guiding model in follow-up with clinical scores and biochemical markers. While the error obtained by the model in the training data was 3.97, the variance in the score predicted by the model was 66%. In other words, the change in the prediction score could be explained by 66%. While the error obtained by the model in the test data is 8.23, the variance in the target variable can be explained at the rate of 54%.
Conclusion: The factors determining the prognosis and the correlation of clinical scores and radiological scores were examined. There was a significant correlation between PDAI and Van Assche Index/MAGNIFI-CD Score after treatment. Presence of seton, existence of intersphincteric and transsphincteric fistula together, high HBI score and history of abscess were associated with worse clinical outcomes. In the model created to predict the total MAGNIFI-CD score in the second MRI; pre-treatment total MAGNIFI-CD score, collection, rectal involvement and hyperintensity values of Van Assche Index, age at diagnosis, Parks fistula type (presence of type c), seton history, post-fistula antibiotic treatment and hypoalbuminemia parameters were used. We think that clinical scoring and these parameters can be used together to reveal the disease status when MRI is not available during follow-up, but studies with a larger population are needed.