Meme kanseri hastalarında BRCA1 ve BRCA2 genlerinin klinik önemi bilinmeyen varyantları, mutasyonları ve normal bulguları durumunda Homolog Rekombinasyon genlerinde oluşan ifadelenme değişikliklerinin önemi
The importance of expression changes in Homologous Recombination genes in cases of unknown clinical significance variants, mutations and normal findings of BRCA 1 and BRCA 2 genes in breast cancer patients
Yazar: EGZON ABDULLAHI
Danışman: PROF. DR. ZERRİN YILMAZ ÇELİK
Başkent Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı / Tıbbi Genetik Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Genetik = Genetics ; Onkoloji = Oncology

Özet:
Meme kanseri, kadınlar arasında en sık görülen kanser türlerinden biri olup, dünya genelinde
önemli bir sağlık sorununu teşkil etmektedir. Kadınlardaki tüm kanser vakalarının dörtte
birini kapsamaktadır. Kadınlarda kanser ölümünlerin %16'sı meme kanseri nedenlidir.
Bütün kanserlerin yaklaşık %1 germline olarak aktarılan DNA iplikçiklerinin kırıklarındaki
onarım hatalarından kaynaklanmaktadır. BRCA1 ve BRCA2 genleri, homolog
rekombinasyon (HR) yoluyla DNA çift iplik kırıklarının tamirinde kritik rol oynayan yüksek
penetransa sahip tümör baskılayıcı genlerdir ve meme kanserlerinin yaklaşık %10'undan
sorumludur. Bu genlerdeki birçok varyantın klinik önemi henüz tam olarak anlaşılamamıştır.
Bu çalışmada amacımız, BRCA1 ve BRCA2'deki varyantların, diğer HR genlerinin
ifadelenmelerindeki etkilerini araştırarak klinik önemlerini değerlendirmektir.
Çalışmamıza BRCA1 ve BRCA2 tüm gen sekans analizi yapılan, ameliyat olmuş ve patoloji
biyopsi sonucu invaziv karsinom olan 37 hasta dahil edilmiştir. BRCA1 ve BRCA2
genlerinde saptanan değişikliklerine göre hastalarımız: BRCA2 rs4987117 (T1915M) benign
varyantı olan, allel frekansı %5 altında varyantı (VUS) olan ve allel frekansı %5 üstünde
varyantı olanlar şeklinde üç gruba ayrılmıştır.
BRCA1 ve BRCA2'deki varyasyonların beraber işlev gördükleri homolog rekombinasyonu
mekanizması bünyesinde diğer dokuz genin (ATM, BARD1, BRIP1, CHEK2, MRE11A,
NBN, PALB2, RAD51C, RAD51D) ifadelenmelerine etkisi incelenmiştir.
Hastaların hiçbirinde patojenik varyasyon saptanmamıştır. BRCA1 geninde varyasyonu olan
bir, BRCA2 geninde T1915M varyasyonunu taşıyan 3 hasta saptanmıştır. BRCA2 geninde
T1915M dışında varyasyonu olan 5 hasta saptanmıştır, bu varyasyonların hepsi ACMG
kriterlerine göre VUS olarak değerlendirilmiştir.
iii
Gruplar arasındaki istatistiksel değerlendirilme sonucu ATM geninin ifadelenmesinin
T1915M grubunda, VUS grubuna oranla arttığı gözlemlenmiştir. Aynı şekilde CHEK2
geninin de T1915M grubunda allel frekansı %5 üstünde olan diğer hasta grubuna göre
ifadelenmesinin arttığı belirlenmiştir.
Literatürde T1915M değişikliğinin CHEK2 ile yakın ilişkisi bildirilmiştir. Çalışmamızın
sonuçları bu ilişkiyi desteklemektedir. Ancak T1915M genotipinin CHEK2 proteinin
hücrede eksik olma durumu ile ilişkili olduğu bildirilirken, bizim çalışmamızda CHEK2
ifadelenme artışı saptanmıştır. ATM geninin BRCA mutasyonları durumunda
ifadelenmesinin azaldığı bildirilmektedir. Çalışmamızda T1915M genotipine sahip
hastalarda diğer VUS grubuna göre ifadelenmesinin arttığı saptanmıştır. Bulgumuz, benign
olarak sınıflanan bu varyasyonun olası patojenik varyasyon olarak değerlendirilmesine kanıt
oluşturabilir.
Sonuç olarak, BRCA1 veya BRCA2 genlerinde varyasyonlarının varlığı, işlev gördükleri
diğer HR genlerinin ifadelenmelerine etki edebilir. Bu etki gen ürünlerinin etkilenen
domainlerine bağlı olarak değişkenlik gösterebilir.

Abstract:
Breast cancer is one of the most common types of cancer among women and constitutes a
major health problem worldwide. It covers one quarter of all cancer cases in women. 16%
of cancer deaths in women are caused by breast cancer.
Approximately 1% of all cancers result from defects in repair of DNA strand breaks
transmitted germline. The BRCA1 and BRCA2 genes are high-penetrance tumor suppressor
genes that play a critical role in the repair of DNA double-strand breaks via homologous
recombination (HR) and are responsible for approximately 10% of breast cancers. The
clinical significance of many variants in these genes is not yet fully understood. In this study,
we aimed to evaluate the clinical significance of variants in BRCA1 and BRCA2 by
investigating their effects on the expression of other HR genes.
Our study included 37 patients who underwent BRCA1 and BRCA2 whole gene sequence
analysis, underwent surgery, and had invasive carcinoma as a result of pathology biopsy.
According to the alterations detected in BRCA1 and BRCA2 genes, our patients were divided
into three groups as follows: those with BRCA2 rs4987117 (T1915M) benign variant, those
with variants with allele frequencies below 5% (VUS), and those with variants with allele
frequencies above 5%.
It was examined whether these three groups in BRCA1 and BRCA2 were effective on the
expression of nine other genes (ATM, BARD1, BRIP1, CHEK2, MRE11A, NBN, PALB2,
RAD51C, RAD51D) within the homologous recombination mechanism in which they
function together.
As a result of the statistical evaluation between the groups, it was observed that the
expression of the ATM gene increased in the T1915M group compared to the VUS group.
v
Likewise, it was determined that the expression of the CHEK2 gene was increased in the
T1915M group compared to the other patient group with an allele frequency above 5%.
A close relationship of the T1915M change with CHEK2 has been reported in the literature.
The results of our study support this relationship. However, while it has been reported that
the T1915M genotype is associated with the lack of CHEK2 protein in the cell, increased
CHEK2 expression was detected in our study. It is reported that the expression of the ATM
gene decreases in case of BRCA mutations. In our study, it was found that its expression
increased in patients with the T1915M genotype compared to the other VUS group. This
variation, which is classified as benign, our finding may provide evidence for evaluating as
a likely pathogenic variation.
As a result, the presence of variations in BRCA1 or BRCA2 genes may affect the expression
of other HR genes with which they function together. This effect may vary depending on the
affected domains of the gene products.