Meme kanserinde hormonal tedavi sonrası hepatosteatoz sıklığı ve metabolik hastalıkların (diyabetes mellitus ve obezite) meme kanserinde prognozla ilişkisi
Incidence of hepatosteatosis after hormone therapy and association of metabolic disorders with prognosis in breast cancer patients
Yazar: METİN YAMAN
Danışman: DOÇ. DR. MEHMET KÜÇÜKÖNER
Dicle Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Hormonlar = Hormones ; Karaciğer = Liver ; Karaciğer hastalıkları = Liver diseases ; Karaciğer yağlanması = Fatty liver ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Metabolik sendrom = Metabolic syndrome ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Obezite = Obesity ; Prognoz = Prognosis

Özet:
Giriş ve Amaç: Meme kanseri kadınlarda en sık görülen kanser türüdür. Kadınlarda kansere bağlı ölümlerde ise akciğer kanserinden sonra ikinci kanser türüdür.
Dünyada yapılan birçok çalışmada diyabetli hastalarda birçok kanser formunun gelişme riskinin oldukça yüksek olduğunu göstermektedir. Obezite bazı kanserlerin mortalite sıklığını arttırabilir. Son kanıtlar özellikle meme kanseri riskinin kilo artışı ile arttığını düşündürmektedir.
Hormonal tedavi özellikle de tamoxifen tedavisi alanlarda non alkolik steatohepatit görülebilmektedir.
Biz bu çalışmada meme kanserinde hormonal tedavinin hepatosteatoza etkisini, Meme kanserinde Metabolik hastalıkların (DM, Obezite) genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalımla ilişkisini araştırmayı hedefledik.
Materyal ve Metod: Çalışmamıza 1998-2015 yılları arasında Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalına başvuran Meme kanseri tanısı almış olan 796 hasta dahil edildi. Hastaların yaş, cinsiyeti, menapoz durumları, beden kitle indeksi, tanı tarihi, adjuvant kemoterapi alıp almadığı, hastalığın yineleme durumu, yineleme tarihi, yineleme yeri, tüm metastaz yerleri, hastaların hastalıksız ve genel sağkalımları, hormonal tedavi alıp almadığı ve aldıysa hangi tür tedavi aldığı ve süresi, diyabetes mellitus tanısı olup olmadığı, hastaların son durumu ve son kontrol tarihleri hasta dosyası ve hastane kayıtlarından elde edildi.
Hastalar Diyabetes Mellitus olanlar ve olmayanlar olarak gruplara ayrılıp sonuçlara göre analizler yapıldı.
Hastaları hormonal tedavi (Tamoxifen veya Aromataz inhibitörü) alan ve almayan gruplar olarak incelendik. Her iki grup hastaların tedavi öncesi ve sonrası karaciğer yağlanması ultrasonografik olarak tespit edilip ona göre analizler yapıldı.
Boy ve kilo kullanılarak VKİ hesaplandı. Vücut kitle indeksi (VKİ) 30'un altında olanlar,30 ve üstü olan yani obez grubunda olanlar diye hastalar iki gruba ayrılarak ona göre meme kanseri ile olan ilişkisinde analizler yapıldı.
Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken istatistiksel analizler için SPSS 18.0 bilgisayar programı kullanıldı ve P<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
Bulgular: 1998-2015 yılları arasında meme kanseri tanısı alıp Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi (D.Ü.T.F) Tıbbi Onkoloji Bilim Dalında düzenli takip ve tedavileri yapılan 796 meme kanseri hastası çalışmaya alındı. Hastaların tanı anında medyan yaş 48(18-81) ve çoğunluğu (%99) kadınlardan oluşmaktaydı. Hastaların tanı anında vücut kitle indeksi (VKİ)  medyan değeri 27(16-52) olarak ölçüldü. Çalışmamıza alınan 796 hastadan Diyabetes Mellitus tanısı alan 115(%14,4)hasta idi. Hastalar hormon tedavisi alanlar ve herhangi bir hormonal tedavi almayanlar olarak gruplandırıldı. Hormon tedavisi almayanlar 313(%39,3),alanlar 483(%60,7) idi. Hormon tedavisi alanların dağılımında da tamoksifen alanların sayısı 335 (%69,3), aromataz inhibitörü alanlar 148(%30,7) idi.
Hormonal tedavi alan grupta tedavi öncesi hepatosteatoz oranı(mean:0.47 ± 0.683 ) iken tedavi sonrası (mean: 0.86 ±0.91) (p<0.001). Hormonal tedavi almayan grupta ise tedavi öncesi hepatosteatoz oranı (mean: 0.59 ±0.81) iken tedavi sonrası (mean:0.81 ±0.84) (p<0.001). Hormonal tedavi alan grupta tamoxifen veya aromataz inhibitörü kullanımının hepatosteatoz açısından farklılık yaratmadığı görüldü (p=0.910).
Diyabetes Mellitus olmayan meme kanserli hastaların ortalama sağkalım değeri 186,9 ay(%95 CI 167,2-206,6) iken, Diyabetes Mellitus varlığı olan meme kanserli hastaların ortalama sağkalım değeri 111,8 ay(%95 CI 97,2-126,5) ve toplam  ortalama sağkalım 179,2 ay (%95 CI 161,1-197,2) olarak bulundu. Gruplar arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p:0,016).
BMI ye göre hastalar Obez ve Obez olmayan gruplar olarak ayrıldı ve iki grup arasındaki genel sağkalım ve hastalıksız sağkalım arasında istatiksel olarak fark yoktu.
Sonuç: Hormonal tedavinin karaciğer yağlanmasını belirgin şekilde arttırdığı görülmüştür.
Hormonal tedavi alan grupta tamoxifen veya aromataz inhibitörü kullanımının  hepatosteatoz açısından farklılık yaratmadığı görüldü. Diyabetin meme kanserinde bağımsız bir prognostik faktör olduğunu desteklemektedir. Obezitenin meme kanserinde toplam sağkalım ve progresyonsuz sağkalım üzerinde tek başına bağımsız bir prognostik faktör olmadığı sonucunu göstermektedir.

Anahtar kelimeler: Meme kanseri, Diyabetes Mellitus, Hepatosteatoz, Prognostik faktör.

Abstract:
Introduction: Breast cancer is the most common malignancy and the second cause of death after lung cancer among women. Many clinical trials show that diabetes is strongly associated with the development of different cancer types, as well as obesity. Recent evidences indicate that the risk of breast cancer increased with weight gain. In patients taking hormonal therapy especially tamoxifen, non-alcoholic steatohepatitis is a common adverse event during follow-up. In this study, we aim to investigate the development of fatty liver change after hormonal therapy the effects of metabolic disorders (diabetes, obesity) on disease free survival and overall survival in breast cancer patients.
Material and Methods: In this study, 796 patients with breast cancer following between 1998 to 2015 in Dicle University Faculty of Medicine Oncology Department were evaluated for age, gender, menapouse status, body mass index (BMI), time of diagnosis, adjuvant chemotherapy status, disease recurrence and sites of recurrence and metastasis, disease free survival and overall survival, hormonal therapy status and duration of hormonal therapy, presence of diabetes. Patients were randomized in diabetic and non-diabetic, on hormonal therapy and non-hormonal therapy. In both groups, we investigate the development of fatty liver changes by ultrasonographic evaluation before and after therapy. In addition, patients were also randomized according to body mass index in two groups (BMI<30, >30) to search the role of obesity in breast cancer. SPSS 18.0 computer based system were used and p<0,05 value was accepted to be a statistical significance.   
Results: The patients median age and body mass index were found 48 (18-81) and 27 (16-52). 115 of 796 patients (%14,4) was diabetic. 483 of patients (39,3%) were on hormonal therapy with 335 (69,3%) on tamoxifene, 148 (30,7%) on aromatase inhibitors. Mean hepatosteatosis ratio was studied before and after hormonal therapy (0,47+/-0,683 ; 0,86 +/- 0,91) (p<0.001). In hormonal therapy group receving either tamoxifene and aromatase inhibitors, no statistical significant difference for hepatosteatosis were found. (p : 0,910).  In non-diabetic group, mean overall survival was 186.9 months ( 95% CI, 167.2-206.6). In diabetic group, mean overall survival was 111.8 months (95% CI, 97.2-126.5) (p:0,016). Overall survival and disease free survival showed no statistical significant difference between obese and non-obese patients.
Conclusion: Hormonal therapy is associated with the development of fatty liver change. In subgroup analysis, no statistically significant difference for hepatosteatosis was found between tamoxifen use and aromatase inhibitors use. We found that diabetes is an independently prognostic factor for breast cancer. Obesity is also an important factor with addittive effect on other prognostic factors but no independent role on disease free survival and overall survival.

Keywrods: Breast cancer, diabetes, hormonal therapy, hepatosteatosis, prognosis.