Kanabinoid sisteminin sıçanlarda ağrıya, morfin analjezisine ve 
morfine karşı gelişen toleransa etkilerinin araştırılması
Investigation the effects of cannabinoid system on pain in rats, morphine analgesia and tolerance to the effects of morphine
Yazar: AHMET ALTUN
Danışman: PROF. DR. MUSTAFA KEMAL YILDIRIM
Cumhuriyet Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Ağrı vücudun herhangi bir yerinden kaynaklanan gerçek ya da olası bir doku hasarı ile
birlikte bulunan, hastanın geçmişteki deneyimleri ile ilgili, duyusal, afektif, hoş olmayan
emosyonel bir duyum ve davranış şeklidir. Bu çalışmada ağrı mekanizmasında, morfinin
analjezik etkisinde ve morfine karşı gelişen toleransta kanabinoid sisteminin rolünü tail flick
ve hot plate testlerini kullanarak araştırmayı amaçladık.
Çalışmamızda kullanılan 210 adet sıçan yirmi bir gruba ayrıldı. Deney gruplarına
AEA (non-spesifik kanabinoid agonisti), ACEA (CB1 agonisti), JWH-015 (CB2 agonisti),
AM251 (CB1 antagonisti) ve JTE907 (CB2 antagonisti) intraperitoneal olarak verildi ve bu
maddelerin termal hiperaljeziye etkileri ve morfin analjezisine etkileri tail flick ve hot plate
testleri kullanılarak ölçüldü. Ayrıca morfine tolerans geliştirilen gruplarda bu ilaçların morfin
toleransına etkileri değerlendirildi.
AEA, ACEA ve JWH-015 hem tail flick hem de hot plate testlerinde kontrol grubuna
göre anlamlı olarak analjezi oluşturdu (p<0.05). Bu kanabinoid agonistleri morfinle kombine
edildiğinde sadece morfin uygulanan grupla karşılaştırıldığında morfinin oluşturduğu
analjeziyi anlamlı olarak artırdılar (p<0.05). Kanabinoid agonistleri uygulanmadan önce
spesifik antagonistleri olan AM251 ve JTE907'nin uygulanması kanabinoid agonistlerin
analjezik etkilerini göstermelerini engelledi. Morfin bağımlılığı geliştirilirken beraberinde
kanabinoid agonisti uygulanmasının ardından morfine karşı gelişen analjezik yanıtlar
değerlendirildi. Kanabinoid agonisti uygulanan gruplarda morfinin anlamlı şekilde daha
düşük bir analjezi meydana getirdiği gözlendi (p<0.05). Morfin bağımlılığı geliştirilirken
beraberinde kanabinoid antagonisti uygulanmasının ardından morfine karşı gelişen analjezik
yanıtlar ise anlamlı şekilde daha yüksekti (p<0.05).
Sonuç olarak kanabinoid agonistlerinin morfin ile olan benzer moleküler ve
fonksiyonel yapılarından dolayı morfin ile çapraz tolerans meydana getirdikleri ve morfinin
analjezik etkisine karşı gelişen toleransta bir kötüleşmeye neden oldukları söylenebilir.
Kanabinoid antagonistleri ise, CB1 antagonisti daha güçlü olmak üzere, morfinin analjezik
etkisine karşı gelişen toleransı ortadan kaldırmışlardır.

Abstract:
Pain is an unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or
potential tissue damage, or described in terms of such damage. In this study we aimed to
investigate the role of cannabinoid in the pain mechanism, the analgesic effect of morphine
and the tolerance to morphine by tail flick and hot plate tests.
Two hundred and ten rats were allocated into twenty one groups. AEA (non-specific
cannabinoid agonist), ACEA (CB1 agonist), JWH-015 (CB2 agonist), AM251 (CB1
antagonist) and JTE907 (CB2 antagonist) were intraperitoneally given to the experimental
groups and the effects of these agents to the thermal hyperalgesia and morphine analgesia
assessed by tail flick and hot plate tests. Additionally the effects of these agents on the
morphine tolerance development were evaluated.
AEA, ACEA and JWH-015 showed an analgesic effect compared with the control
group both in tail flick and hot plate tests (p<0.05). When these cannabinoid agonists
combined with morphine they enhanced the analgesic effect of morphine compared with the
only morphine applied group (p<0.05). The administration of specific cannabinoid
antagonists, AM251 and JTE907, before the injections of cannabinoid agonists caused the
loss of analgesic effects of cannabinoid agonists. The analgesic responses of morphine were
evaluated after finishing the dependence process in which morphine was applied with
cannabinoid agonists. Morphine showed significantly low analgesic effect in the groups in
which morphine were applied with cannabinoid agonists (p<0.05). But tail flick and hot plate
latencies were significantly high in the groups in which morphine was applied with
cannabinoid antagonists (p<0.05).
In conclusion, in the present study it has been shown that there is a cross-tolerance
between opioids and cannabinoids because of their molecular and functional similarities. Also
it has been shown that cannabinoid agonists have worsened the analgesic tolerance of
morphine. But on the other hand cannabinoid antagonists, especially CB1 antagonists, may
prevent the development of analgesic tolerance to morphine