Bazı 2-Sübstitüye-N-[4-(1-Metil-4,5-Difenil-1H-İmidazol-2-İl)Fenil] asetamid türevlerinin sentezleri ve antikanser aktivitelerinin araştırılması üzerine çalışmalar
Studies on the Synthesis and Anticancer Activity Investigation of Some 2-substitued-N-[4-(1-Methyl-4,5-Diphenyl-1H-Imidazole-2-yl)Phenyl] Acetamide Derivatives
Yazar: YUSUF ÖZKAY
Danışman: PROF. DR. İLHAN IŞIKDAĞ
Anadolu Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2009
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Asetamid = Acetamide ; Azoller = Azoles ; Benzazoller = Benzazoles ; Karsinoma = Carcinoma ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Piperazin = Piperazine ; İmidazoller = Imidazoles

Özet:
Kanser, belirli bir etyopatolojiye sahip olmadan vücudun çeşitli organlarında vesistemlerinde ortaya çıkabilen progresif bir hastalıktır. Cerrahi ve radyoterapi gibiyöntemlerin yanı sıra, kanser tedavisi için tercih edilen bir başka etkili yol dakemoterapötik ajanların kullanımıdır. Bu nedenle, çeşitli kanser türleri üzerineetkinlik gösterme olasılığı bulunan, yeni kemoterapotik ajanlar geliştirmek içinçalışmalar hala devam etmektedir.İmidazol, birçok ilacın kimyasal yapısında yer alan önemli bir heterosiklikhalkadır. Kanser kemoterapisinde kullanılan bazı ilaçların bu halka sisteminitaşıdığı bilinmektedir. Literatürde ana yapı olarak imidazol taşıyan bileşiklerinsentezlenmesine ve antikanser aktivitelerinin incelenmesine yönelik çok sayıdaçalışma bulunmaktadır.Medisinal kimya alanında, piperazin, benzazol (benzoksazol ve benzotiyazol), veazol (tetrazol, trizol, tiyadiazol ve tiyazolin) halka sistemleri de, yenikemoterapotik ajanlar geliştirme amacıyla, sıklıkla çalışmalara konu edilen bazıdiğer heterosiklik yapılardır.Bu noktadan hareketle, bu çalışmada, imidazol halka sistemi, temel yapı olarakbelirlenmiş ve çeşitli kimyasal reaksiyonlar yoluyla, piperazin, benzazol ve azolhalka sistemlerini taşıyacak biçimde türevlendirilmiştir. Böylece antikanseraktiviteden sorumlu olabileceği tahmin edilen iki farklı farmakofor grubu aynımolekülde içeren on sekiz adet yeni kimyasal bileşik sentezlenmiştir. Elde edilenbileşiklerin yapıları, infrared (IR), nükleer magnetik rezonans (NMR) ve kütlespektroskopisi verileri ile kanıtlanmıştır.Antikanser aktivite ile kimyasal yapı arasındaki ilişkiyi tespit etmek için,bileşiklerin bazı fizikokimyasal parametreleri değerlendirilmiş ve elde edilendeğerler kantitatif yapı etki ilişkileri (KYEİ) analizlerinde kullanılmıştır.Antikanser etki testleri, kolon (HT-29) ve meme (MCF-7) kanser hücre tipleriüzerinde gerçekleştirilmiştir. Test bileşikleri, HT-29 hücreleri üzerinde MCF-7hücrelerine göre daha yüksek aktivite göstermiştir. Seri içerisinde B6 ve B7bileşikleri en etkili bileşikler olarak tespit edilmiştir. Bu bileşikleringenotoksisiteleri hakkında bilgi edinmek amacıyla mutajenite testigerçekleştirilmiş ve mutajen olmadıkları saptanmıştır.

Abstract:
Cancer is a progressive disease which can occur in different organs and systemsof body having no certain ethiopathology. Besides the methods such as surgeryand radiotherapy, another effective way that preferred for the treatment of canceris the use of chemotherapeutic agents. Thus, the studies are still being carried onto develop new chemotherapeutic agents which are probable to indicate activityon various cancer types.Imidazole is an important hetereocyclic ring participating in chemical structure ofnumerous drugs. It?s known that some drugs being used in cancer chemotherapycarries this ring system. There are lots of studies in literature aimed to synthesisand investigation of anticancer activities of mainly imidazole containingcompounds.In medicinal chemistry field, piperazine, benzazole (benzoxazole, benzothiazole)and azole (tetrazole, triazole, thiadiazole and thiazoline) ring systems are some ofthe other moieties that often subjected to studies to develop new chemotherapeuticagents.From this point, imidazole ring system was determined as the main structure andit was derived to carry azole, benzazole and piperazine ring systems via variouschemical reactions, in this study. Thus, seventeen novel compounds weresynthesized, containing two different pharmacophore groups on the samemolecule which are estimated to be responsible of the anticancer activity. Thestructures of obtained compounds were confirmed by the spectroscopic data ofinfrared (IR), nuclear magnetic resonance (NMR) and mass spectroscopy.To establish the relationship between anticancer activity and chemical structure,some physicochemical parameters of the compounds were evaluated and thecalculated values were used in quantitative structure activity relationships(QSAR) analysis.Anticancer activity tests were performed on colon (HT-29) and breast (MCF-7)carcinoma cell types. Test compounds, showed greater activity on HT-29 cellsthan MCF-7 cells. Compounds B6 and B7 were determined as the most effectivecompounds in the series. In order to obtain knowledge about genotoxicity of thesecompounds, mutagenity test was performed and it was determined that thecompounds were nonmutagen.