Kolorektal adenokarsinomlarda immünhistokimyasal olarak IL-6 ekspresyon düzeyinin ve IL-6/STAT3/hMSH3 yolağının değerlendirilmesi
Immunohistochemical evaluation of IL-6 expression level andIL-6/STAT3/hMSH3 pathway in colorectal adenocarcinomas
Yazar: ELİF KOLAY BAYRAM
Danışman: PROF. DR. AYŞE DURSUN
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Patoloji = Pathology

Özet:
Kolorektal kanser en yaygın gastrointestinal kanser türüdür ve yaşam
tarzındaki değişiklikler nedeniyle ülkemizde ve dünya çapında görülme sıklığı
artmaktadır. Çoğu herediter olmayan nedenlerle ortaya çıkan kolorektal
kanserlerde inflamasyon etyolojide nadir; ancak önemli bir yere sahiptir.
İnflamatuar bağırsak hastalığına sahip olmayan olgularda da etyolojide
inflamasyonun rol alabileceğini gösteren literatür verileri mevcuttur.
Proinflamatuar bir sitokin olan IL-6 karsinom gelişiminde, invazyonunda ve
metastazlardaki potansiyel rolü nedeniyle araştırmaların odak noktasındadır.
Geçtiğimiz on yılda kolorektal karsinom patogenezi tek bir adenomkarsinom sekansı ile açıklanmak yerine benzer morfolojik, moleküler ve klinik
özelliklerine göre sınıflandırılmakta ve patogenezde moleküler heterojenite ön
plana çıkmaktadır. Bu moleküler alt gruplardan biri sıklıkla tümöre yüksek
immün yanıt ile ilişkilendirilmekte ve bu alt grubun patogenezinden DNA yanlış
eşleşme onarım (missmatch repair) gen ve proteinlerindeki kayıp ve sonucunda
oluşan mikrosatellit instabilite sorumlu tutulmaktadır. Mikrosatellit instabilitenin
daha yeni tanımlanmış bir formu da şeçili tetranükleotid tekrarlarında meydana
gelmekte ve EMAST (Elevated Microsatellite Alterations at Selected
Tetranucleotides) olarak adlandırılmaktadır. Tümörlerin EMAST pozitif 
62
olmalarından sorumlu tutulan bir mekanizma da IL-6 aracılığıyla
gerçekleşmektedir. Bu çalışmalar hücre kültürlerinde IL-6 ve oksidatif stresin
EMAST pozitif tümörlere yol açabileceğini düşündürmüştür.
Bu çalışmada 171 sporadik olguda IL-6, STAT3 ekspresyonları ve IL6/STAT3/MSH3 yolağının aktivasyonu araştırılmıştır. İnflamasyon ve IL-6'nın
MSH3 ekspresyonunu azalttığına dair bir sonuç alınamamıştır. Ancak olguların
%60,8'inin değişen yoğunluk ve yaygınlıklarda IL-6 eksprese ettiği görülmüştür.
Tümörü infiltre eden lenfositlerin yoğunluğu ile MSH3 ekspresyonun azalması
arasında anlamlı ilişki saptanmıştır. MSH3 boyanmasının insan dokusunda
değerlendirildiği geniş hasta sayısına sahip çalışmalardan biridir. Boyanma kaybı
izlenen olguların mikrosatellit instabilite durumlarının değerlendirilebileceği yeni
çalışmalara yön verebileceği, ayrıca gelecekte anti IL-6 tedavilerine uygun hasta
seçimi açısından literatüre katkı sağlayacağı düşünülmüştür.

Abstract:
Colorectal cancer is the most common type of gastrointestinal cancer, and
its incidence is increasing worldwide due to changes in lifestyle. While only a
minority of colorectal carcinomas develop due to hereditary causes, the majority
are due to non-hereditary, environmental factors. Among these reasons, chronic
inflammation has a rare but important place in etiology. Inflammation is thought
to play a role in the pathogenesis of carcinoma in patients who do not have a
clinical diagnosis of inflammatory bowel disease and show no symptoms.
In recent years, the pathogenesis of colorectal adenocarcinoma is classified
according to similar morphological, molecular and clinical features. Instead of
being explained with a single adenoma-carcinoma sequence, molecular
heterogenity comes to the fore in pathogenesis. A form of microsatellite changes
is "Elevated Microsatellite Alterations at Selected Tetranucleotide Repeats"-
EMAST is reported in 60% of colon carcinomas and 33% of rectal carcinomas.
There are studies showing that IL-6 and oxidative stress cause cytosolic shift of
MSH3 and cause EMAST tumors. Some immunological and inflammatory
responses are thought to play a role in the pathogenesis of EMAST tumors.
64
Although our cases frequently demonstrated increased expression of IL-6
and loss of MSH3 nuclear expression, it has not been proven that increased
expression of IL-6 causes loss of nuclear staining of MSH3. Other mechanisms
that could explain the loss of MSH3 can be considered here. MSH3 staining was
found to be significantly less in patients with high immune response to the tumor
compared to the other groups. Whether MSH3 can determine the EMAST status is
controversial. If such a relationship is demonstrated, the loss of MSH3 in cases
with high tumor infiltrating lymphocytes may contribute to the fact that we have
shown that EMAST positive tumors have an excessive immune response. Also it
is thought that determination of IL-6 expression by immunohistochemistry may be
important in patient selection for anti-IL6 therapies in the future.