Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri dokularında pık3ca mutasyonlarının araştırılması
Investigation of pik3ca mutations in NON-SMALL cell lung cancer
Yazar: SADİYE EKİNCİ
Danışman: PROF. DR. HATİCE ILGIN RUHİ
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms ; Fosfatidilinozitoller = Phosphatidylinositols ; Karsinoma-küçük hücreli olmayan-akciğer = Carcinoma-non small cell-lung ; Mutasyon = Mutation ; Neoplazmlar = Neoplasms

Özet:
Kanser moleküler etyopatogenezinde rol oynayan onkogenlerin kodladıkları proteinlerin önemli bir kısmı protein kinaz olarak fonksiyon görmektedir. Mutasyonlar nedeniyle bu proteinlerin konstitüsyonel aktivite kazanmaları; hücre proliferasyonu, apopitoz, protein sentezi, hücre migrasyonu gibi pek çok hücresel işlevde rol alan sinyal yolaklarının aktive olmasına yol açar.
Kanser patogenezinde rol oynayan en önemli sinyal yolaklarından birisi de fosfatidil inozitol 3 kinaz (PI3K) sinyal yolağıdır. PI3K'lar içinde özellikle sınıf IA PI3K'ların kanser patogenezinde rol oynadıkları bilinmektedir. Sınıf IA PI3K'ların enzimatik fonksiyonundan temel olarak katalitik domaini p110α izoformu sorumludur. PIK3CA geni tarafından kodlanmaktadır.
Literatürde PIK3CA geninin NSCLC dahil pek çok kanser türünde mutasyona uğradığı bildirilmektedir. Bu çalışma ülkemizde bu konuyla ilgili yapılmış ilk çalışmadır. Bu çalışma kapsamında 40 NSCLC tümör doku örneğinde PIK3CA geni dizi analizi yöntemiyle incelenmiştir. İncelenen doku örneklerinin %7,5'inde NSCLC ve diğer kanser türlerinde tanımlı 1634A>C mutasyonu saptanmıştır. Bu mutasyon oranı literatürde bildirilen oranlardan daha yüksektir. İlginç olarak bu mutasyonun saptandığı hastalarda ikinci bir mutasyon (1658_1659delGTinsC) daha saptanmıştır. Bu iki mutasyonun birlikteliği literatürde Cowden sendromu olarak bilinen kanser yatkınlık sendromu hastalarında bildirilmektedir. Bu bulgu NSCLC tanısıyla gelen hastalarda altta bir kanser predispozisyon sendromu olabileceğini göstermesi açısından son derece önemlidir. Olguların %5'inde PIK3CA geninde daha önce farklı kanser türlerinde bildirilmiş mutasyonlar ve  %10'unda daha önce hiç bildirilmemiş mutasyonlar saptanmıştır. PIK3CA proteinini hedefleyen terapötik ajanların geliştirildiği günümüzde, bu mutasyonların kinaz aktivasyonuna etkilerini değerlendirebilmek için in vitro çalışmalar gereklidir. Eğer bu değişimlerin işlevsel önemi aydınlatılırsa olguların %20 gibi bir bölümünde hedefli tedavi şansı gündeme gelebilir.

Abstract:
Most of the proteins that are encoded by oncogenes which play a role in molecular pathogenesis of cancer, function as protein kinases. Constitutional activity acquired by these proteins due to the mutations leads to the activation of signaling pathways which are involved in cell proliferation, apoptosis, protein synthesis, cell migration and many other cellular processes.
One of the most important signaling pathways that plays a role in the pathogenesis of cancer is phosphatidyl inositol 3 kinase (PI3K) signaling pathway. Especially class IA PI3Ks are known to play a role in the pathogenesis of cancer. Basically, p110α isoform of catalytic domain accounts for the enzymatic function of class IA PI3Ks. It is encoded by PIK3CA gene.
In the literature it has been reported that PIK3CA gene mutated in many cancers including NSCLC. This is the first study on this topic in our country.  In this study the PIK3CA gene are investigated by sequence analysis in 40 NSCLC tumor tissue samples. The 1634A>C mutation which has already been identified in many cancers and NSCLC was determined in 7.5% of the tumor tissue samples. This mutation rate is higher than reported in the literature. Interestingly a second mutation (1658_1659delGTinsC) was identified in these patients. The concurrence of these two mutations has been reported as Cowden syndrome in the literature which is known to be a cancer predisposition syndrome. This finding is quite important since it can be an indication of underlying cancer predisposition syndrome in NSCLC patients. In 5% of patients previously reported mutations in different cancer types in PIK3CA gene were identified whereas other mutations which have never been reported were detected in 10% of patients. Today as therapeutic agents which target PIK3CA protein are developed, in vitro studies are required to reveal the effects of these mutations on kinase activation. If the functional significance of these mutations are enlightened, the chance of targeted therapy may emerge in a group of patients as high as 20%.