Yüksek doz metotreksat tedavisi alan hastalarda toksisiteyi etkileyen faktörlerin değerlendirilmesi
Evaluation of factors affecting toxicity i̇n patients treated with high dose methotrexate
Yazar: ZEYNEP TANYELİ
Danışman: DOÇ. DR. GANİYE BEGÜL KÜPELİ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Adana Şehir Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Doz-cevap ilişkisi-ilaç = Dose-response relationship-drug ; Lenfoma = Lymphoma ; Lösemi = Leukemia ; Metotreksat = Methotrexate ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Toksisite = Toxicity ; Toksisite testleri = Toxicity tests ; İlaç tedavisi = Drug therapy ; İlaç yan etkileri ve istenmeyen reaksiyonlar = Drug-related side effects and adverse reactions

Özet:
Amaç: Kanser tedavisinde kür sağlamak için yoğun kemoterapi rejimlerinin
kullanılması, erken ve geç dönemde tedavi ilişkili ciddi yan etkilerin de görülmesine
neden olmaktadır. Bu çalışmada hastanemizde kanser nedeniyle yüksek doz metotreksat
tedavisi almış olan çocuklarda tedavi öncesindeki laboratuvar bulgularıyla ilaç
metabolizmasını etkileyebilen genetik bulguların metotreksat toksisitesi gelişimi
üzerinde etkili olup olmadığı, tedavi sonrasında toksisite gelişen ve gelişmeyen
hastaların laboratuvar ve klinik bulgularının karşılaştırılması amaçlanmıştır.
Hastalar ve Yöntemler: Sağlık Bilimleri Üniversitesi Adana Numune Eğitim
Araştırma Hastanesi Çocuk Hematoloji/Onkoloji servisinde Ocak 2014-Mayıs 2017
yılları arasında çocukluk çağı kanser tanısı ile yüksek doz metotreksat tedavisi alan
hastaların dosyaları demografik özellikleri, hastalara verilen metotreksat dozu ve
uygulama süresi, tedavi öncesinde ve sonrasındaki laboratuvar bulguları, metilen
tetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) enzimi gen polimorfizmi analiz sonuçları,
toksisiteyle ilişkili klinik bulgular yönünden retrospektif olarak değerlendirildi.
Bulgular: Çalışmaya yüksek doz metotreksat tedavisi verilen 50 hasta dahil
edildi. Hastaların %66'sı (n=33) erkek, %34'ü kız (n=17) idi. Tanı anındaki ortalama
yaş 8,57±4,19 yıl (2yıl 10 ay-17 yıl) idi. Hastalardan 33'ü (%66) Non-Hodgkin
Lenfoma, 10'u osteosarkom (%20), 7'si (%14) Akut Lenfoblastik Lösemi tanısıyla
izlenmekteydi. Hastaların 25'ine (%50) 5 gr/m2
dozunda 24 saatlik infüzyonla, 8'ine
(%16) 1 gr/m2
'dozunda 4 saatlik infüzyonla, 7'sine 1 gr/m2
'dozunda 36 saatlik
infüzyonla, 10'una (%20) 12 gr/m2
dozunda 4 saatlik infüzyonla metotreksat verilmiş
olduğu saptandı. Klinik bulgulara göre 37 hastada (%74) toksisite geliştiği, 13 hastada
(%26) gelişmediği görüldü. Uzun süreli infüzyonla (24 ya da 36 saat) tedavi verilen
grupta istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha yüksek oranda metotreksat toksisitesi
görüldü (p=0,01). MTHFR gen polimorfizmi analizine göre herhangi mutasyonu olan
ve olmayanl hastalarda toksisite görülme sıklığı benzer bulundu (p=0,70). Toksisite
görülme oranları açısından karşılaştırıldıklarında herhangi bir mutasyonu olmayan
hastaların %86,7'sinde toksisite bulguları saptanırken, herhangi bir mutasyonu olan
olguların %85,7'sinde toksisite bulguları olduğu görüldü. Toksisite görülen ve
görülmeyen hastalar arasında tedavi öncesi ortalama Aspartat Aminotansferaz (AST)
düzeyleri açısından anlamlı fark saptandı (p=0,05) ve AST>29 olanların %93,8'inde,
AST≤29 olanların %64,7'sinde toksisite geliştiği ve 2 grup arasında metotreksat
toksisitesi gelişme oranları açısından istatistiksel olarak anlamlı fark olduğu
bulunmuştur. (p=0,02).
Sonuç: Sonuç olarak çalışmamızın bulguları metotreksat dozu ve uygulama
süresinin toksisiteyi belirleyen en önemli faktörlerden biri olduğunu vurgulamıştır.
Uzun süreli infüzyonla tedavi verilen hastalarda klinik bulguların yakın takip
edilmesiyle ve tedavi öncesinde karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz 
modifikasyonu yapılmasıyla ciddi ve geri dönüşümsüz komplikasyonların
önlenebileceği düşünülmüştür.
Anahtar kelimeler: Yüksek doz metotreksat, Çocukluk çağı kanserleri, Metotreksat
toksisitesi.

Abstract:
Evaluation Of Factors Affecting Toxicity İn Patients Treated With High Dose
Methotrexate
Aim: Substantial amount of acute and late side effects related to treatment are
encountered as a result of intensive chemotherapy protocols used in order to achieve
high cure rates. Herein, we aimed to evalaute the effects of pre-treatment laboratory and
pharmacogenetical findings on development of methotrexate toxicity and compare posttreatment
clinical and laboratory findings in the patients with or without toxicity.
Patients and Methods: The files of the children with cancer treated with high
dose methotrexate between January 2014-May 2017 at Pediatric Hematology Oncology
Unit of Sağlık Bilimleri University, Adana Education and Research Hospital were
retrospectively evaluated for demographic features, methotrexate dose and
administration schedules, pre-treatment and post-treatment laboratory findings, results
of methylentetrahidrofolate reductase gene polymorphism analysis, and clinical findings
related to toxicity.
Results: 50 patients were included in the study. There were 33 (66%) males and
17 (34%) females. The mean age at diagnosis was 8.57 ±4.19 years (2 years 10 months-
17 years). The diagnoses were Non-Hodgkin Lymphoma in 33 (66%), osteosarcoma in
10 (20%), Acute Lymphoblastic Leukemia in 7 (14%) patients. 25 patients (50%) were
treated with 24-hour infusion 5 g/m², 8 (16%) were treated with 4-hour infusion 1 g/m2
,
7 (14%) were treated with 36-hour infusion 1 g/m2
, and 10 (20%) were treated with 4-
hour infusion 12 g/m2 methotrexate. Methotrexate toxicity was detected in 37 patients
(74%) and not detected in 13 patients (26%) according to clinical findings. Frequency
of methotrate toxicity was significantly higher in patients treated with long infusion (24
or 36 hours) duration (p=0.01). Toxicity rates were similar in groups with MTHFR
mutation and without mutation (p=0.70). Pre-treatment aspartate transferase (AST)
levels were higher in patients with methotrexate toxicity (p=0.05) and toxicity were
observed in 93.8% of patients with pre-treatment AST>29, whereas 64.7% of patients
with pre-treatment AST≤29 (p=0.02).
Conclusion: The results of our study highlights that the administration duration of
the methotreaxte is one of the most important factors affecting toxicity. A meticulous
clinical follow-up in patients treated with long duration and dose modification strategies
in patients with pre-treatment liver dysfunction may prevent severe and irreversible
complications.
Key Words: Childhood cancers, High-dose methotrexate, Methotrexate toxicity