Pediyatrik başlangıçlı inflamatuar bağırsak hastalığı olgularında mikrodizin ve tüm ekzom dizileme analiz verilerinin değerlendirilmesi
Evaluation of microarray and whole exome sequencing analysis data in pediatric-onset inflammatory bowel disease cases
Yazar: ELİF SARAÇ
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ SİNEM KOCAGİL
Eskişehir Osmangazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Genetik = Genetics

Özet:
İnflamatuar bağırsak hastalığı (İBH), gastrointestinal sistemin ataklar ile seyreden kronik inflamasyonu ile karakterize multifaktöriyel bir hastalıktır. İBH patogenezinde rol oynayan genetik faktörler çoğunlukla poligenik kalıtılmakla birlikte, özellikle çok erken başlangıçlı (0-6 yaş) veya atipik/agresif klinik bulgulara sahip İBH hastalarında monogenik hastalıklar tanımlanmıştır. Çalışmamızın amacı, pediyatrik başlangıçlı İBH patogenezinde rol alan monogenik nedenleri araştırmaktır. Çalışmaya, 2016-2023 yılları arasında Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Çocuk Gastroenteroloji ve Hepatoloji Bölümü'nde İBH tanısı ile takip edilen 130 hastadan, erken başlangıçlı (0-10 yaş) İBH tanılı 16 ve atipik klinik bulguları, tedavi direnci veya ailede İBH öyküsü bulunan >10 yaş başlangıçlı İBH tanılı 6 hasta olmak üzere, toplam 22 hasta [13 kadın (%59,1), 9 erkek (%40,9)] dahil edildi. İBH başlangıç yaşı ortancası 7,5 yıldı (IQR 5-11,5). Olguların %45,5'inde (10/22) ülseratif kolit, %31,8'inde (7/22) sınıflandırılamayan İBH, %22,7'sinde (5/22) Crohn hastalığı vardı. Çalışmaya dahil edilen olguların tüm ekzom dizileme (TED) ve mikrodizin verileri analiz edildi. Çalışmamızdaki olguların %27,3'ünde (6/22) TED analizi ile İBH ilişkili monogenik hastalık saptandı. Üç olgu ailesel akdeniz ateşi, bir olgu CARMIL2 eksikliği, bir olgu XIAP eksikliği, bir olgu prolidaz eksikliği ve TACI eksikliği tanısı aldı. Sekiz olguda (%36,4) İBH ilişkili/aday genlerde İBH patogenezine katkı sağlamış olabileceği düşünülen klinik önemi belirsiz varyantlar saptandı. Mikrodizin analizi ile klinik ile ilişkili olabilecek anlamlı kopya sayısı değişimi saptanmadı. Erken genetik tanı, prognoz hakkında değerli bilgiler ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerinin geliştirilmesini sağlayarak pediatrik İBH hastalarının yönetimini iyileştirebilir. Çalışmamız, özellikle çok erken başlangıçlı veya agresif seyirli İBH hastalarında monogenik etiyolojiyi tanımlamada TED analizinin önemini göstermiştir.

Abstract:
Inflammatory bowel disease (IBD) is a multifactorial disease characterized by chronic, relapsing inflammation of the gastrointestinal tract. While genetic factors in IBD pathogenesis are mostly polygenic, monogenic diseases have been identified, particularly in patients with very early-onset IBD (0–6 years) or atypical/aggressive clinical presentations. This study aimed to investigate monogenic causes underlying pediatric-onset IBD. A total of 22 patients [13 female (59.1%) and 9 male (40.9%)] were included in the study among 130 IBD patients followed up in Eskişehir Osmangazi University Pediatric Gastroenterology and Hepatology Department between 2016-2023. Of these patients, 16 had early-onset IBD (0–10 years), and 6 had later (>10 years) onset with atypical clinical features, refractory disease or a family history of IBD.  The median age of IBD onset was 7.5 years (IQR 5-11.5). Among the cases, 45,5% (10/22) were diagnosed with ulcerative colitis, 31,8% (7/22) with unclassified IBD, and 22,7% (5/22) with Crohn's disease. Whole exome sequencing (WES) and microarray data of all cases were analyzed. IBD related monogenic diseases were identified in 27,3% (6/22) of cases through WES analysis. Three cases were diagnosed with familial Mediterranean fever, one with CARMIL2 deficiency, one with XIAP deficiency, and one with prolidase deficiency and TACI deficiency. Variants of uncertain clinical significance in IBD-related or candidate genes, potentially contributing to IBD pathogenesis, were identified in eight cases (36,4%). No clinically relevant copy number variations were detected through microarray analysis. Early genetic diagnosis provides valuable prognostic insights and facilitates personalized therapeutic strategies, potentially improving the management of pediatric IBD patients. This study underscores the importance of WES analysis in identifying monogenic etiologies, particularly in patients with very early-onset or aggressive forms of IBD.