Hematolojik malignitelerde allojenik kök hücre nakli sonrası B ve T hücre kimerizmi değerlendirilmesi
Evaluation of B and T cell chimerism after allogeneic stem cell transplantation in hematologic malignancies
Yazar: METBAN MASTANZADE
Danışman: PROF. DR. SEVGİ BEŞIŞIK
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Hematoloji = Hematology

Özet:
Amaç: Allojenik hematopoetik kök hücre nakli sonrası kimerizm izleminin hedefi,
hastalık nüksü, graft reddi ve GVHH gibi sağ kalıma etki edebilecek ve tedavi edilebilir
olayları klinik yerleşmeden önce saptayabilmektir. Bu çalışmada nakil sonrası kan sistemi
kaynağının belirlenmesinde rutin inceleme yöntemi olan total lökosit kimerizmi ile lökosit alt
grupları B ve T lenfosit kimerizm sonuçlarının karşılaştırılarak klinik olaylarda
yönlendiriciliğinin belirlenmesi amaçlandı.
Yöntem: Hematoloji Bilim Dalı Yoğun Kemoterapi ve Transplantasyon Ünitesi'nde,
Kasım 2014 ile Nisan 2016 tarihleri arasında hematolojik malignitesi nedeni ile HLA uygun
kardeş veya akraba dışı vericiden allojenik hematopoetik kok hücre nakli uygulanan hastalar
dahil edildi. Engrafmanı takiben +28., +90., günde total lökosit kimerizmi, araştırma konusu
B ve T hücre kimerizmleri için örnek alındı. Nakil ilişkili klinik olaylar; GVHH ve nüks, ve
olaysız sağ kalım verisi derlendi. İstatistik yöntemi olarak vaka sayısı azlığı nedeniyle
kimerizm durumu ile ölüm, nüks, kronik GvHH arasındaki ilişki Fisher'in 2x2 tablolarında
tam doğrulama analizi ile araştırıldı. Sağ kalım analizleri için Kaplan Meier analizi kullanıldı.
Bulgular: Çalışmaya 21 hasta dahil edilebildi. Hastaların ortalama yaşı 38.1±13.2 yıl
(17-60) idi. Hastalığa göre sıklık dağılımı miyeloproliferatif neoplazmlar için sırasıyla AML
(n=6), MDS (n=5), KML (n=2), PMF (n=1) şeklinde idi. Lenfoproliferatif neoplazmlar nakil
endikasyonlarının yaklaşık 1/3'ünü (%33.3) oluşturmakta olup sıklık sırasına göre dağılım
Hodgkin lenfoma (n=3), ALL (n=2), KLL (n=1), ve foliküler lenfoma (n=1) şeklinde idi.
Hastaların sadece birinde (%4.7) nüks gelişti. GVHH akut formu 11 (%52.3) hastada, kronik
formu 10 (%47.6) hastada gözlendi. Kronik GVHH 5 hastada klasik, 5 hastada overlap (OL-
çakışma) sendromu şeklinde idi. Olaysız sağ kalım süresi 1-14 aylar arasında olup ortalama
7.25±3.8 ay olarak bulundu. Toplam sağ kalım ortalama süresi 11,38 ±4.8 ay (4-20ay
arasında) olarak belirlendi. Total lökosit kimerizmi, B ve T kimerizm ile nüks, olaysız sağ
kalım arasında anlamlı bir ilişki gözlemlenmedi. Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı
fark gözlemlenmedi (sırasıyla p:0.584, p:0.380).
Tartışma: Hematolojik malignite tanısı ile allojenik HKHN yapılmış hastalarda
kimerizm analizi erken dönemde klinik olaylar için önkestirime yönlendirici yöntem gibi
durmamaktadır. Lökosit alt grup kimerizm belirlenmesinin total kimerizm analizi gibi
yönlendirci etkisi olmadığı belirlenmiştir. Çalışmada nüks gelişmiş hasta sayısı çok az olması
nedeni ile total lökosit kimerizm analizi ile lökosit alt grup analizi tayininin birbirine
üstünlüğü belirlenenememiştir. Ancak özellikle hastalık orijini veya orijini dışı lökosit alt
grup analizlerinin miyeloablatif olmayan hazırlama rejimleri sonrası yönlendiriciliği
çalışmamızda hasta sayısı azlığı nedeni ile netleştirilememiştir. Ayrıca lökosit alt grup
kimerizm analizinin immun yeniden yapılanmadaki dinamiğinin klinik olaylarla ilgisi yine
çalışmamızdaki hasta sayısı azlığı nedeni ile bilgi verici olmamıştır. Sonuç olarak B ve T
hücre analizi uygulanabilir bir yöntem olup klinikte özellikle nüks olgularında daha çok
sayıda vaka ile deneyime ihtiyaç vardır.

Abstract:
Aim: The goal of chimerism monitoring after allogeneic haematopoietic stem cell
transplantation is to reveal the conditions that may be curable in the early stages and have an
effect on survival like disease relapse, graft rejection and GVHD, before the settlement of the
clinical conditions. The aim of this study is to evaluate chimerism of B and T cell lineage
comparing with total leukocyte chimerism results and to determine their relationship between
disease relapse, graft rejection, GVHD and death.
Method: Patients with a hematologic malignancy, undergone allogeneic
hematopoietic stem cell transplantation from a HLA matched sibling or unrelated donor
followed between November 2014 and November 2016, in the Department of Hematology
Intensive Chemotherapy and Transplantation Unit, were included in this study. In addition to
the standard chimerism carried out on 28th and 90th days postransplant, samples were taken
simultaneously for B and T cell chimerism evaluation. The results of this evaluation were
analyzed according to their success in predicting clinical conditions such as relapse, disease-
free survival and GVHD. The relationship between the chimerism situation and death, relapse
and chronic GVHD was investigated by Fisher's 2x2 tables verification analysis because of
the number of cases. Kaplan-Meier analysis were used for survival evaluation.
Results: The average age of the 21 patients included in the study was 38.1 ± 13.2
years (17-60). The frequency distribution of myeloproliferative neoplasms were AML (n=6),
MDS (n=5), CLL (n=2), PMF (n=1). Lymphoproliferative neoplasms constituted 1/3 (33,3%)
of transpaltation endications and the distribution was Hodgkin lymphoma (n=3), ALL (n=2),
CLL (n=1), ve folicular lymphoma (n=1). Only one patient (4,7%) had relapse. 11 (52,3%)
patients developed the acute form of GVHD, while 10 (47,6%) developed chronic form.
Chronic GVHD was as classic form in 5 patients, and as overlap (OL) syndrome in 5 patients.
Disease-free survival was found to be 1-14 months, with an average of 7:25 ± 3.8 months.
The average overall survival was found to be 11.38 ± 4.8 months (ranging between 4-20
months). No significant relationship was established between total leukocyte chimerism, B
and T chimerism and relapse and event-free survival. The difference between the groups was
not found to be statistically significant (p value respectively 0.584 and 0.380).
Discussion: Chimerism analysis of hematologic malignancies may be not an effective
method for short-term follow-up in the early stages. Analysis of leukocyte subsets in early
stages also showed no significant difference with the total leukocyte chimerism. Due to the
low number of patients in relapse, total leukocyte chimerism and leukocyte subset analyses
were not found to be superior to each other. But especially the guidance of disease and non-
disease originated leukocyte subset analyses after nonmyeloablative conditioning was not
clarified due to the low number of patients in our study. Also the dynamics of the relationship
between leukocyte subset chimerism analyses and immune reconstitution was not informative
because of the low patient number. In conclusion, althogh B and T cell analyses is an
applicable method in clinical pratice, especially for relapsed patients more trials with higher
number of relapsed cases are needed for further assesment.