Gençlerin erişkin başlangıçlı diyabetinde (MODY) Türk populasyonunda hedef genetik profilin araştırılması
Investigation of target genetic profile of maturity onset diabetes of the young (MODY) in Turkish population
Yazar: DENİZ KANCA
Danışman: PROF. DR. HÜLYA YILMAZ AYDOĞAN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Genetik = Genetics ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine
Dizin: Biyobelirteçler = Biomarkers ; Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Genetik = Genetics ; Gençler = Youngs ; Glükokinaz = Glucokinase ; Hepatositler = Hepatocytes ; Türk popülasyonu = Turkish population

Özet:
"Gençlerin erişkin başlangıçlı diyabeti (MODY)" etyopatogenezinde etken 14 gende çok sayıda mutasyon tanımlanmış ancak ülkemizde bu konuda henüz kapsamlı bir genetik araştırma yapılmamıştır. Bu amaçla, MODY klinik tanısı alan diyabet hastalarında MODY'nin en yaygın 3 alt tipinden sorumlu HNF4A, GCK ve HNF1A genlerindeki fonksiyonu etkilediği düşünülen mutasyonlar yeni nesil dizileme yöntemleriyle araştırılmıştır. Tespit edilen varyasyonlar hastaların klinik ve biyokimyasal parametreleriyle birlikte istatistiksel olarak değerlendirilmiştir. 
Hasta grubunda kontrol grubuna kıyasla serum trigliserid, bel/kalça oranı ve ALT p<0,05; aile diyabet hikayesi, bel ve kalça çevresi, açlık kan şekeri, başvuru kan şekeri ve HbA1c,  CRP ve serbest T4 hormon düzeyleri p<0,001 anlamlılık düzeyinde yüksek iken; HDL-kolesterol düzeyi anlamlılığa yakın seviyede düşük gözlenmiştir. 
Toplum çalışmalarında MODY 1-3 gelişiminden sorumlu tutulan yaygın HNF4A, GCK ve HNF1A gen mutasyonları MODY çalışma grubumuzda tespit edilmemiştir. Incelenen varyasyonlardan yalnızca HNF1A rs1169289 (C>G) varyasyonunun dağılımı çalışma gruplarında farklılık göstermiştir. 
Homozigot normal CC varyantı MODY hasta grubunda kontrol grubuna kıyasla düşük iken (p<0,01), homozigot mutant GG genotipi kontrol grubunda yüksektir (p=0,026). MODY hasta grubunda HNF1A rs1169289 nadir G allel frekansı (p=0,029, Göreli risk:2,156) ve kontrol grubunda yaygın C allel frekansı yüksektir (p=0,006, Göreli risk:0,328). Düşük VKİ, kan basıncı, kreatinin ve yüksek HDL değerleri ile ilişkili bulduğumuz HNF1A rs1169289 mutant G allelinin MODY gelişiminde bağımsız olarak risk olabileceğini gözlemledik. Ayrıca, HNF1A rs56348580 ve rs55834942  ile HNF1A rs1169288 ve rs56348580 varyasyonları arasında güçlü bir bağlantı dengesizliği (sırasıyla 94 ve 81) gözlenmiştir.
Sonuç olarak, MODY 1-3 gelişiminden sorumlu tutulan HNF4A, GCK ve HNF1A gen mutasyonları seçilerek gerçekleştirilen çalışmamızda literatürden farklı bulgular elde edilmiştir. Araştırmamızın bulguları çok sayıda alt populasyonu barındıran bir geçiş toplumu olan ülkemizde MODY klinik heterojenitesini destekler niteliktedir.

Anahtar Kelimeler: MODY, HNF1A, GCK, HNF4A, biyobelirteç

Abstract:
Many mutations have been identified in 14 genes that play role in etiopathogenesis of "Maturity onset diabetes of the young (MODY)". However a comprehensive genetic research has not been carrried out in our country yet. With this aim, mutations considered toaffect the function of the HNF4A, GCK and HNF1A genes which are responsible for the three most common subtypes of MODY in diabetic patients with MODY clinical diagnosis have been investigated by a new generation screening methods. The detected variations have been statistically evaluated together with the clinical and biochemical parameters of the patients. 
It is observed that serum triglyceride, waist/hips ratio and ALT p<0.05; familial diabetes history, waist and hips circumference, fasting blood glucose, reference blood sugar and HbA1c, CRP and free T4 hormone levels p<0.001 are higher in the level of significance while HDL cholesterol levels are lower close to statistical significancy.
Common HNF4A, GCK and HNF1A gene mutations responsible for the development of MODY 1-3 in the population studies have not been identified in our MODY study group. Only the distribution of the HNF1A rs1169289 (C> G) variant from the examined variants has been shown difference in the study groups. 
The homozygous normal CC variant was lower in the MODY patient group compared to the control group (p <0.01), while the homozygous mutant GG genotype was higher in the control group (p = 0.026). HNF1A rs1169289 rare G allele frequency (p = 0,029, relative risk: 2,156) in the MODY patient group and common C allele frequency in the control group were higher (p = 0,006, relative risk: 0,328). We observed that HNF1A rs1169289 mutant G allele, which we found to be associated with low BMI, blood pressure, creatinine and high HDL values, may be independently associated with the development of MODY. In addition, there was a strong linkage disequilibrium) between HNF1A rs56348580 and rs55834942 and HNF1A rs1169288 and rs56348580 variations (94 and 81, respectively.).
In conclusion, we obtained different findings from the literature in our study which is carried out by selecting HNF4A, GCK and HNF1A gene mutations responsible for the development of MODY 1-3. The findings of our research has properties on support the clinical heterogeneity of MODY in our country, which is a transitional society that harbors a large number of subpopulations.

Keywords: MODY, HNF1A, GCK, HNF4A, biomarker