Hipotiroidizmin kardiyak performans üzerindeki etkisine beta 3 adrenoreseptörlerin olası katkısı
The possible contribution of beta 3 adrenoceptors to the effect of hypothyroidism on cardiac performance
Yazar: EBRU ARIOĞLU
Danışman: PROF. DR. A. TANJU ÖZÇELİKAY
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2008
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: =   ; Adrenerjik beta agonistleri = Adrenergic beta-agonists ; Adrenerjik beta antagonistleri = Adrenergic beta-antagonists ; Kalp = Heart ; Kalp atriumları = Heart atria ; Kalp ventrikülleri = Heart ventricles ; Kalp yetmezliği = Heart failure ; Kardiyak kateterizasyon = Cardiac catheterization

Özet:
Hipotiroidizm kalpte bradikardi, kardiyak output ve kontraktilitede azalma, yapısal ve regülatör gen ekspresyonlarında değişime yol açmaktadır. Tiroid hormon eksikliği kalpte ß1- ve ß2-AR dansitesini azaltarak katekolaminlere karşı duyarlılığı ve yanıtverirliği bozmaktadır. Buna karşın, ß3-AR'lerin bu patolojideki rolü bugüne kadar araştırılmamıştırÇalışmamızda hipotiroidizmde ß3-AR'lerin rolünü araştırılmak için, metimazol ile hipotiroidizm oluşturulan sıçanlarda in vivo hemodinamik parametrelere ve ß-AR aracılı yanıtlara; ß-AR alttipleri, eNOS, Gi?2 ve Gi?3 mRNA ekspresyonlarına bakılmıştır Kontrol ve hipotiroidili sıçanların beden ağırlıkları deney sonunda anlamlı farklı bulunmuştur (kontrol, 432.3±11.1; hipotiroidili, 225.9±3.2). Hipotiroidili sıçanlarda ortalama arteriyel kan basıncı (kontrol, 65.1±5.1; hipotiroidili, 41.7±2.4), kalp atım hızı (kontrol, 242±14; hipotiroidili, 141±5), sol ventrikül basıncı (kontrol, 104±3; hipotiroidili, 80±5), +dp/dt (kontrol, 3515±113; hipotiroidili, 1939±211) ve -dp/dt (kontrol, 3294±170; hipotiroidili, 1789±174) değerlerinin anlamlı olarak azaldığı görülmüştür. İzole papiller kas preparatında BRL37344 (selektif ß3-AR agonist) negatif inotropi yaparken, izoprenalin (nonselektif ß1- ve ß2-AR agonist) ve noradrenalin (selektif ß1-AR agonist) pozitif inotropik etki meydana getirmiştir. Kontroller ile karşılaştırıldığında hipotiroidizm yanıtlarda anlamlı bir azalmaya neden olmuştur (BRL37344; kontrol, %16.5±3.1; hipotiroidili %5.4±1.4; izoprenalin; kontrol, % 93,8±3,9; hipotiroidili, %15.43±2.77; noradrenalin; kontrol, %148,20±17,38 ; hipotiroidili, %21,5±5,1 ; p<0.05). Hipotiroidizm ß1-AR (kontrol, %100; hipotiroidili, %94.61±9.76) mRNA ekspresyonunu değiştirmemiş, ancak ß2-AR (kontrol, %100; hipotiroidili %147.77±20.34) ve ß3-AR (kontrol, %100; hipotiroidili, %172.31±23.05) mRNA ekspresyonlarında anlamlı artışa neden olmuştur. Buna ek olarak, hipotiroidili ratlarda GRK2 (%123.7±13.8) ve GRK3 (%137.8±14.4, p<0.05) mRNA ekspresyonlarının arttığı, ancak sadece GRK3 mRNA düzeyindeki değişikliğin anlamlı olduğu görülmüştür. ß3-AR'lerin kenetli olduğu düşünülen eNOS (kontrol, %100; hipotiroidili, 154.69±8.84), Gi?2 .(kontrol, %100; hipotiroidili %141.2±6.7), ve Gi?3 (kontrol, %100; hipotiroidili %145.5±8.9) mRNA ekspresyonlarının da hipotiroidizmde anlamlı olarak artırdığı bulunmuşturBu sonuçlar hipotiroidizmde kardiyak fonksiyonunun bozulduğunu ve bugüne kadarki bilgilere ek olarak, ß1- ve ß2-AR aracılı yanıtların azalması kadar ß3-AR aracılı yanıtların azalmasının da bu tabloya katkısı olduğunu göstermektedir. Bununla beraber, ß3-AR'lerin bu patolojideki rolünün daha iyi aydınlatılması gerekmektedir.

Abstract:
Hypothyroidism results in bradicardia, decreased cardiac output and contractility and the changes in the expression of both structural and regulatory genes. Thyroid deficiency causes decreased sensitivity and responsiveness to catecholamines by reducing the ß1- and ß2-AR density. However, the role of ß3-ARs in hypothyroidism has not been studidedTo investigate the role of ß3-ARs in hypothyroidism in vivo hemodynamic parameters, ß-AR mediated responses and mRNA expressions of ß-AR subtypes, eNOS, Gi?2 and Gi?3 were determined in methimazole induced hypothyroid ratsAt the end of experiment, the body weights of hypothyroid rats was found significantly decreased (control, 432.3±11.1; hypothyroid, 225.9±3.2). The mean arterial pressure (control, 65.1±5.1; hypothyroid, 41.7±2.4), heart rate (control, 242±14; hypothyroid, 141±5), left ventricle developed pressure (control, 104±3; hypothyroid, 80±5), +dp/dt (control, 3515±113; hypothyroid, 1939±211) and -dp/dt (control, 3294±170; hypothyroid, 1789±174) were decreased significantly in hypothyroid rats compared to controls. While BRL37344 (selective ß3-AR agonist) revealed negative inotropic effect, isoprenaline (nonselective ß1- and ß2-AR agonist) and noradrenaline (selective ß1-AR agonist) showed positive inotropic effect on isolated papillary muscle preparation. Hypothyroidism caused a significant decrease in inotropic responses (BRL37344; control, %16.5±3.1; hypothyroid %5.4±1.4; isoprenaline; control, % 93,8±3,9; hypothyroid, %15.43±2,77; noradrenaline; control, %148,20±17,38, hypothyroid, %21,5±5,13 ; p<0.05). Hypothyroidism did not change ß1-AR mRNA expression (control, %100; hypothyroid, %94.61±9.76), but it markedly resulted an increase in ß2-AR (control, %100; hypothyroid, %147.77±20.34) and ß3-AR mRNA expression (control, %100; hypothyroid %172.31±23.05). Furthermore, GRK2 (%123.7±13.8) and GRK3 (%137.8±14.4, p<0.05) were increased in hypothyroid rats. In addition, eNOS (control, %100; hypothyroid, 154.69±8.84), Gi?2 (control, %100; hypothyroid, %141.2±6.7) and Gi?3 (control, %100; hypothyroid, %145.5±8.9) mRNA expressions were increased significantly in hypothroidismThese results indicate that cardiac function was impaired in hypothyroidism and in addition to existing data not only the decrease in ß1- and ß2-AR mediated but also ß3-AR mediated responses has contributed to cardiac dysfunction. Furthermore, the role of ß3-ARs in this patology remains to be clarified.