Tirozin kinaz inhibitörü olan Motesanibin tek başına ve nitrik oksit sentaz inhibitörü L-NIO ve SMT ile kombinasyonlarının HT29 kolorektal kanser hücreleri üzerine etkileri
The effects of Motesanib, thyrosine kinase inhibitör, alone and in combination with L-NIO and SMT, nitric oxide synthase inhibitörs, on HT29 colorectal cancer cells
Yazar: MESUT PARLAK
Danışman: PROF. DR. MUSTAFA KEMAL YILDIRIM
Cumhuriyet Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Dahili Tıp Bilimleri Bölümü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı / Farmakoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine
Dizin: Anjiyogenez inhibitörleri = Angiogenesis inhibitors ; Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Apoptozis = Apoptosis ; Kolorektal neoplazmlar = Colorectal neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Nitrik oksit = Nitric oxide ; İnhibitör = Inhibitor

Özet:
ÖZET  
        Kanser günümüz toplumunun en büyük problemlerinden birini teşkil etmektedir. Birçok türü için tedavisi mümkün olmayan ölümcül bir hastalık olması yanında kanser tedavisi oldukça zor ve pahalı bir hastalıktır. Günümüzde kullanılan kanser ilaçlarının büyük çoğunluğu hücre bölünmesi üzerine etkili olup esas etkinliklerini hızlı bölünen kanser hücreleri yanında vücudun çok bölünen normal hücreleri üzerinde de gösterirler. Bu yüzden yeni tedavi yaklaşımları anjiojenez inhibisyonu ve apoptozis üzerine yoğunlaşmaktadır.
	Bu çalışmada Motesanib, L-NIO ve SMT'nin tek başlarına ve kombine olarak kolorektal kanser üzerine etkilerini araştırmayı amaçladık.
	Motesanib, L-NIO ve SMT'nin kolorektal hücre proliferasyonu üzerine olan etkilerini belirlemek için gerçek zamanlı hücre analiz sistemi (xCELLigence sistem) kullanıldı. Ajanların anjiojenez üzerindeki etkileri koryoallantoyik mebran modeli, apoptozis ürerinde olan etkileri ise Annexin V boyama yöntemi ile belirlendi.
        Bu çalışmada, tek başına Motesanib ve tek başına L-NIO'nun HT29 kolorektal kanser hücrelerinin çoğalmasını ve anjiojenezini güçlü bir şekilde inhibe ettiğini ve güçlü bir apoptozis oluşturduğunu bulduk. Fakat SMT'nin bütün dozları etkisizdi. Motesanib'in L-NIO ve SMT ile kombinasyonları HT29 kolorektal kanser hücrelerinde tek başlarına yaptıkları etkilerden daha fazla etki oluşturdu. 
        Bu çalışma göstermektedir ki, tirozin kinaz inhibitörleri ile NOS inhibitörlerinin kombinasyonları düşük konsantrasyonlarda tirozin kinaz ve NOS inhibitörü kullanılmasına izin verebilir, tirozin kinaz inhibitörlerine gelişen direnci önleyebilir ve yan etkilerini azaltabilir. Bu ilaçların etki mekanizmasını tespit etmek için daha ileri çalışmaların gerekli olduğuna inanıyoruz.

Abstract:
ABSTRACT
        Cancer is one of the most important health problems in worldwide. Besides, many types of cancer is incurable, the treatment is extremely hard and expensive. The majority of drugs used for cancer treatment target the cycle of cell division. Although this is an effective way of curing cancer, these kinds of drugs affect normal cells which have high cell cycle (eg. gastrointestinal cells). Therefore, new treatment strategies are based on inhibition of angiogenesis and apoptosis.
        In this study, we aimed to investigate the effects of Motesanib, L-NIO and SMT, on colorectal cancer when used alone and in combination
        HT29 cell line was used as colorectal cells. Real time cell analysis (xCELLigence system) was used to determine the effects of Motesanib, L-NIO and SMT on colorectal cell proliferation. While the effect of agents on angiogenesis was determined with Chorioallantoic membrane model, apoptosis was determined with Annexin V staining. 
        In this study, we found that administration of Motesanib and L-NIO alone showed strong antiproliferative, antiangiogenic and apoptotic effects on HT29 colorectal cancer. cells. However administration of SMT alone was ineffective in all concentrations. On the other hand combination of Motesanib with L-NIO and SMT was more effective than administration of each one alone on HT29 colorectal cancer cells.
        This study shows that combination of tyrosine kinase inhibitors with NOS inhibitors may permit using tyrosine kinase inhibitor and NOS inhibitor in lower concentrations which may prevent resistance to the tyrosine kinase inhibitors and reduce side effects. We believe that further studies are required to establish the mechanism of action of these drugs. 


Keywords: colorectal cancer, Motesanib, NOS inhibitors, antiangiogenesis, apoptosis