Kanser tedavisinde kullanılan ilaçların biyomoleküller ile etkileşiminin moleküler modelleme yolu ile incelenmesi
Investigation of interactions of drugs used in cancer treatment with biomolecules by molecular modeling
Yazar: ESRA ŞAHİN AKDENİZ
Danışman: DOÇ. DR. CENK SELÇUKİ
Ege Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2016
Konu: Biyokimya = Biochemistry

Özet:
Anti-tümör aktivitesi olan antrasiklin antibiyotik doksorubisin ve glikopeptid antibiyotik bleomisin, sırasıyla Streptomyces peucetius ve Streptomyces verticillus bakterileri tarafından üretilir. Bu ilaçlarla genetik yapılar arasındaki etkileşim ve DNA iterkalasyonuyla ilgili detaylar tartışmalı konulardır. Bu nedenle, doksorubisinin ve bleomisinin bithizole kuyruğunun nükleobazlarla etkileşimi kuantum mekaniksel yöntemlerle çalışılmıştır. 
Bu amaçla, doksorubisin ve bleomisinin bithiazole domaininin konformasyonel analizleri Spartan 08 programı ile yapıldı ve doksorubisin için 422, bleomisin için 798 konformer bulundu. Yapılar için en uygun konformeri bulmak üzere Spartan 08 programı ile optimizasyon analizleri ve en kararlı yapıyı bulabilmek için geometri optimizasyonları yapıldı. Her bir konformer için geometri optimizasyonları ve frekans analizleri yoğunluk fonksiyoneli teorisi ile, B3LYP/6-31G** düzeyinde, Gaussian 09 programı kullanılarak yapıldı. Yapılan geometri optimizasyolarında, bithiazole domaininin yapısı başlangıçtaki 3 boyutlu yapısından farklı bulunduğu için daha ileri analizler yapılmamıştır. En kararlı 20 doksorubisin konformeri ve nükleobaz tautomerleri ɷB97XD/6-31G** düzeyinde yeniden optimize edildi ve birbirleri ile etkileşimleri yine aynı düzeyde analiz edildi. Etkileşim geometrilerinin çiziminde Discovery Studio 3.5 Client programı kullanıldı. Doksorubisin ve nükleobaz tautomerlerinin yapısı ve birbirleri ile etkileşimleri, çözücü (su) etkisinde de çalışılmış, doksorubisin ve nükleobazların, doksorubisinin tetrasiklik bölgesinden birbirleriyle etkileşerek hidrojen bağları oluşturdukları bulunmuştur.

Abstract:
An antracycline antibiotic doxorubicin and a glycopeptide antibiotic bleomycin with anti-tumor activity are produced by the bacterium Streptomyces peucetius and Streptomyces verticillus, respectively. The interactions between these drugs and genetic material and the details of the intercalation with DNA have been controversial issues. Thus, the interaction of doxorubicin and bithiazole tail of bleomycin with nucleobases were studied by quantum mechanical methods. 
For this purpose, conformational analyses of doxorubicin and bithiazole domain of bleomycin were performed with Spartan 08 software and 422 conformers for doxorubicin and 798 conformers for bleomycin were determined, respectively. In order to determine the most stable conformer, optimizations with Spartan 08 software were performed. Geometry optimizations and frequency analyses were performed for each conformer using density functional theory (DFT) at B3LYP/6-31G** level using Gaussian 09 software. Since the structure of bithiazole domain was different from initial 3D structure, further analyses were not performed. The most stable 20 conformers of doxorubicin and nucleobase tautomers were optimized again with ɷB97XD/6-31G** level and their interactions were also analysed at the same level. The Discovery Studio 3.5 Client programme was used to draw the initial and final structures of interaction geometries. The effect of solvent (water) on the structure of doxorubicin, nucleobase tatutomers and interactions of them were also studied and it was found that doxorubicin and nuclobases were interact each other at the tetracyclic reagion of doxorubicin and form hydrogen bonds.