32 hafta altında doğan prematürelerde betametazon ve deksametazonun beyin volümü ve bronkopulmonerdisplazi üzerine etkilerinin değerlendirilmesi
Effects of dexamehtasone and betamethasone on brain volume and broncopulmonary dysplasia in premature infants younger than 32 weeks of gestastion
Yazar: CEMAL KAYIRAN
Danışman: DOÇ. DR. ERDAL PEKER
Yüzüncü Yıl Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Bebek-prematür = Infant-premature ; Bebekler = Infant ; Betametazon = Betamethasone ; Beyin = Brain ; Bronkopulmoner displazi = Bronchopulmonary dysplasia ; Deksametazon = Dexamethasone ; Glükokortikoidler = Glucocorticoids ; Prematüre bebekler =

Özet:
Modern yenidoğan tedavilerinde, Bronkopulmoner Displazi (BPD) en zorlu ve önemli problemlerden biridir. Enflamasyonun in utero aşamada başlaması, BPD patogenezinde önemlidir ve bu kronik durum için glukokortikoidlerin (Deksametazon gibi) yenidoğanda kullanılması mantıklı bulunmuştur.
Son zamanlarda yapılan çalışmalar preterm bebeklerde kronik akciğer hastalığı nedeni ile deksametazon kullanımının serebral kortikal gri cevher gelişiminde ve nörogelilşimsel yetersizliğe sebep olduğu bildirilmiştir. Hidrokortizon tedavisinin nörobilişsel verilere uzun süreli etkileri gösterilememiştir. Kronik akciğer hastalığı için hidrokortizon tedavisi alan preterm bebeklerde term döneme ulaştıklarında beyin volümünü değerlendirmek amacıyla prospektif bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada 15 preterm bebek (n:15, n: 15 kontrol) doğumda gestasyonel yaşları bakımından karşılaştırıldı. Bebekler term ve eşdeğer yaşlarda çalışmaya dahil edildi. Tedavi uygulanan hastalar üç gruba ayrıldı.
Grup 1 (n:5): Deksametazon 3 gün 0.2 mg kg/gün 4 gün 0.1 mg/kg gün intravenöz
Grup 2 (n:5): Deksametazon 7 gün 0.05 mg/kg gün intravenöz
Grup 3 (n:5): Betametazon 7 gün 0.1 mg/kg/gün intramüsküler verildi.
Çekilen beyin manyetik rezonans (MR)'larda gri cevher, beyaz cevher, serebellum, bos, beyin sapı ve total beyin volümleri ölçüldü
Her dört grupta da serebral doku volümleri bakımından herhangi bir farklılık tespit edilmedi. Sonuç olarak kronik akciğer hastalığında steroidlerin beyin gelişimi üzerine herhangi bir etkisi olmayabileceği kanaatine varıldı.
Preterm bebeklerde kronik akciğer hastalığının tedavisi için kortikosteroidlerin (özellikle deksametazon) kullanımının fetal ve erken postnatal dönemde beyin gelişimi üzerine yan etkisi olduğu binmektedir. Uno ve arkadaşlarının Rhesus cinsi maymunlarda yaptıkları bir çalışmada hipokampal piramidal ve dentat granüler nöronlarda deksametazon kullanımına bağlı azalma ve dejenerasyon olduğunu bildirmişlerdir. Daha sonra deksametazon ile tedavi edilen hayvanların 20 haftalık olduklarında beyin MR'larında hipokampüsün segmental ve uzunluk ölçümlerinde %30 azalma olduğunu göstermişlerdir. Kronik akciğer hastalığı nedeni ile tedavi edilen prematür bebeklerde neonatal deksametazon kullanımının uzun süreli yan etkileri ile ilgili olarak çok sayıda nörogelişimsel veri bulunmaktadır. Deksametazon tedavisi artmış serebral palsi riski ve öğrenme fonksiyonu üzerine olumsuz etki ile ilişkilidir. Ayrıca neonatal deksametazon tedavisinin bölgesel beyin gelişiminden etkilendiği gösterilmiştir. İlerlemiş MR görüntüleme teknolojileri ile deksametazon ile tedavi edilen yenidoğanlarda total beyin volümü (özellikle serebral kortikal gri cevher) ve serebellar volümde azalma olduğu gösterilmiştir. Bu bulgular kronik akciğer hastalığının tedavisi için daha güvenilir alternatif tedavilere ihtiyaç olduğunu düşündürmektedir. Şimdiye kadar yayınlanmış ve diğer kortikosteroidlerin (hidrokortizon gibi) kullanıldığı veriler hala sınırlı sayıdadır. Wilhelmina çocuk hastanesinde 70'li yıllardan bu yana kronik akciğer hastalığının (KAH) tedavisi için hidrokortizon kullanılagelmiştir. Retrospektif gözlemsel bir çalışmada KAH tedavisinde hidrokortizonun eşit derecede etkinliğe sahip olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmada ayrıca deksametazon verilen çocukların verilmeyenlere oranla daha fazla özel eğitime gereksinim duydukları gösterilmiştir. Dahası deksametazonun aksine yakın zamanda yapılan çalışmalar gösterdi ki hidrokortizon ile tedavi edilen ve edilmeyen çocuklar arasında uzun dönem bilişsel ve nöromotor sonuçlarda herhangi bir fark olmadığı gösterilmiştir.
Ayrıca Lodygensky ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada yenidoğan döneminde hidrokortizon tedavisi alan ve almayan çocuk hastaları 8 yaşındayken değerlendirmeye aldılar. Beyin doku volümleri ve nörogelişimsel sonuçlar bakımından herhangi bir fark olmadığını gösterdiler. Kortikal gri cevher ve hipokampal volümler her iki grup için de karşılaştırılabilinirdi. Önceki belitilen tüm hidrokortizon çalışmaları gözlemsel ve retrospektif idi. Bu yüzden BPD için steroid tedavisi almış ve herhangi bir tedavi almamış olan preterm bebekleri aynı term yaş dönemine ulaştıklarında beyin gelişimlerini değerlendirmek ve 3 farklı steroid dozunun BPD'ye etkilerini değerlendirmek için prospektif bir çalışma yapmaya karar verdik.

Abstract:
Bronchopulmonary dysplasia (BPD) is one of the most difficult and persistent problems in modern neonatology. In utero onset of inflammation is an important mechanism for BPD pathogenesis and glucocorticoid use for this condition is found reasonable. Recent studies reported that using dexamethasone in preterm neonates for chronic lung disease causes cerebral cortical gray matter and neurodevelopment impairment. There were no long-term effects of hydrocortisone treatment according to neurocognitive data. We did a prospective study to evaluate brain development in preterm babies who have taken dexamethasone and betamethasone treatments for chronic lung disease and reached term. We compared 30 preterm babies (n:15, n:15 control) in birth for gestational ages. Term and equivalent aged babies were included in the study. We grouped patients according to their treatment to three groups:
Group 1 (n:5): 0.2 mg/kg/day intravenous dexamethasone for 3 days and followed 0.1/kg/day intravenous dexamethasone for 4 days
Group 2 (n:5): 0.05 mg/kg/day intravenous dexamethasone for 7 days
Group 3 (n:5): 0.1 mg/kg/day intramuscular betamethasone for 7 days
Gray matter, white matter, cerebellum, Cerebrospinal fluid (CSF), brain stem and total brain volumes were quantified with MRI. There were no difference for cerebral tissue volumes between four groups. As a result, it may be state that steroids used in BPD, have no effect on brain development.
Fetal and early postnatal adverse effect of corticosteroids (especially dexamethasone) used in preterm babies for chronic lung disease are widely known. Uno et al. reported, decrease and degeneration of hippocampal pyramidal and dentate granular neurons in dexamethasone administered Rhesus monkeys. They also showed that when dexamethasone treated animals reached 20 weeks of age, segmental and length measurements of hippocampus reduced %30 in brain MRI's. There is a lot of neurodevelopment data for long-term adverse effects of neonatal dexamethasone usage in premature babies treated for chronic lung disease (CLD). Dexamethasone treatment is also associated with cerebral palsy and learning impairment. With advanced MRI technologies, a decrease of total brain volume (especially cerebral cortical gray matter) and cerebellar volume was shown in dexamethasone-treated neonates. These findings show that we may need safer alternative treatments for CLD. There is little published data for other corticosteroids (such as hydrocortisone). Hydrocortisone is used in Wilhelmina Child Hospital since the 1970's for CLD treatment. It is shown that hydrocortisone has equal effectiveness for CLD in a retrospective observational study. In this study it has also been shown that newborns who received dexamethasone required special education in a higher rate comparing to newborns who didn't receive. Moreover, unlike dexamethasone, there is no difference between hydrocortisone-treated children and who are not treated with hydrocortisone for long-term cognitive and neuromotor outcomes.
Lodugensky et al, evaluated newborns who are administered hydrocortisone treatment and those who didn't when they are 8 years old. They showed that there was no difference for brain tissue volumes and neurodevelopment outcomes. Cortical gray matter and hippocampal volumes were similar in both groups. The studies which are mentioned before were observational and retrospective. Because of this, we did a prospective study for brain development in preterm babies who recieved steroid treatment and preterm babies who didn't recieve any treatment for CLD, and evaluated effects of 3 different steroid doses to BPD.