N,N'-Bis(3-amino-1-aril-propiliden)hidrazin dihidroklorür Tipi Bazı bileşiklerin Sentezi ve Sitotoksik Aktivitesinin Değerlendirilmesi
Evaluation of Syntheses and Cytotoxic Activities of Some N,N?-Bis(3-amino-1-aryl-propylidene)hydrazine dihydrochloride Type Compounds
Yazar: KAAN KÜÇÜKOĞLU
Danışman: PROF. DR. HALİSE İNCİ GÜL
Atatürk Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2009
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Hidrazinler = Hydrazines

Özet:
Çalışmamızda, N,N'-bis(3-amino-1-aril-propiliden) hidrazin dihidroklorür yapısına sahip azin bileşikleri 1-aril-3-amino-1-propanon hidroklorür yapısındaki mono-Mannich bazlarından hareketle sentezlendi ve sitotoksik aktiviteleri araştırıldı. Sentezlerimizde farklı pKa değerlerine sahip aminler ve fenil halkası üzerinde farklı elektronik özellikler gösteren farklı sübstitüentlere sahip asetofenon türevleri kullanıldı. Amin türevi olarak K serisi azin bileşiklerinde dimetil amin, N serisinde morfolin, P serisinde piperidin, R serisinde pirolidin kullanıldı. Sentez çalışmalarımızda başlangıç maddesi olarak kullanılan mono-Mannich bazları klasik Mannich reaksiyonu koşullarında tepkime vermesi ile hazırlanmıştır. Azin bileşikleri, elde edilen mono-Mannich bazları %3 asetik asit içeren etanol içerisinde hidrazin hidrat ile oda sıcaklığında muamele edilerek sentezlenmiştir. Sentezi gerçekleştirilen azin bileşiklerinin kimyasal yapıları UV, 1H-NMR, 13C-NMR ve TOF-MS spektrumları vasıtasıyla doğrulanmştır. Elde edilen azin bileşikleri Huh7 (karaciğer kanseri hücreleri) ve T47-D (meme kanseri hücreleri) hücrelerine karşı referans bileşik 5-florourasil (5-FU) ile karşılaştırılarak test edilmiştir. Huh7 hücrelerine karşı dimetil amin taşıyan K serisinden 4-metil türevi K2 (1.26 defa), 4-hidroksi türevi K4 (1.23 defa), 4-kloro türevi K5 (1.14 defa), 2,4-dihidroksi türevi K6 (1.04 defa), 4-floro türevi K8 (1.17 defa), 4-bromo türevi K9 (1.68 defa), morfolin taşıyan N serisinden 4-metil türevi N2 (5.18 defa), 4-metoksi türevi N3 (5.55 defa), 4-hidroksi türevi N4 (2.61 defa), 3-metoksi türevi N7 (1.61 defa), 4-bromo türevi N9 (2.53 defa), 3-hidroksi türevi N10 (1.38 defa), 2-metoksi türevi N11 (2.34 defa), 3,4,5-trimetoksi türevi N12 (1.78 defa), piperidin taşıyan P serisinden non-sübstitüe türev P1 (4.86 defa), 4-metil türevi P2 (10.07 defa), 4-floro türevi P7 (5.25 defa), 4-bromo türevi P8 (1.06 defa), pirolidin taşıyan R serisinden 4-metil türevi R2 (8.16 defa), 3-metoksi türevi R6 (6.05 defa), 4-floro türevi R7 (7.06 defa), T47-D hücrelerine karşı piperidin taşıyan P serisinden 4-metil türevi P2 (1.45 defa) bileşiği referans bileşik 5-FU'dan daha güçlü aktivite göstermiştir. 5-FU'dan daha güçlü aktivite gösteren bu bileşikler yeni sitotoksik ve antikanser bileşikler geliştirmek için model olabilirler.Anahtar Kelimeler: Azin, Mannich Bazı, Sitotoksik Aktivite, Huh7, T47-D

Abstract:
Evaluation of Syntheses and Cytotoxic Activities of Some N,N?-Bis(3-amino-1-aryl-propylidene)hydrazine dihydrochloride Type Compounds, In our study, the azine compounds bearing N,N?-bis(3-amino-1-aryl-propylidene)hydrazine dihydrochloride structures were synthesized by using mono-Mannich bases having 1-aryl-3-amino-1-propanone structures and the cytotoxic activities of azines were investigated. In our syntheses, the amines which had different pKa values and acetophenone derivatives which had different substituents with different electronical features on the phenyl rings were used. Dimethylamine was used for K, morpholine was used for N, piperidine was used for P, and pyrrolidine was used for R series azine compounds as an amine derivative. Mono-Mannich bases used as starting compounds in our synthetic studies were prepared via classical Mannich reaction conditions. For the syntheses of azine compounds, synthesized mono-Mannich bases have been obtained by treating with hydrazine hydrate in ethanol with acetic acid 3% in room temperature. The chemical structures of synthesized azine compounds were confirmed by UV, 1H-NMR, 13C-NMR and TOF-MS spectra. The obtained azine compounds were tested against Huh7 (human hepatoma cells) and T47-D (breast cancer cells) cells by compared with 5-fluorourasil (5-FU) as the reference compound. Against Huh7 cells 4-methyl derivative K2 (1.26 times), 4-hydroxy derivative K4 (1.23 times), 4-chloro derivative K5 (1.14 times), 2,4-dihydroxy derivative K6 (1.04 times), 4-fluoro derivative K8 (1.17 times), 4-bromo derivative K9 (1.68 times) from K series with dimethylamine, 4-methyl derivative N2 (5.18 times), 4-methoxy derivative N3 (5.55 times), 4-hydroxy derivative N4 (2.61 times), 3-methoxy derivative N7 (1.67 times), 4-bromo derivative N9 (2.53 times), 3-hydroxy derivative N10 (1.38 times), 2-methoxy derivative N11 (2.34 times), 3,4,5-trimethoxy derivative N12 (1.78 times) from N series with morpholine, non-subtituted derivative P1 (4.86 times), 4-methyl derivative P2 (10.07 times), 4-floro derivative P7 (5.25 times), 4-bromo derivative P8 (1.06 times) from P series with piperidine, 4-methyl derivative R2 (8.16 times), 3-methoxy derivative R6 (6.05 times), 4-floro derivative R7 (7.06 times) from R series with pyrrolidine, against T47-D cells, 4-methyl derivative P2 (1.45 times) from P series with piperidine had shown more potent activity than the reference compound 5-FU. These compounds, which showed more potent activity than 5-FU, can serve as models to develop new cytotoxic and anticancer compounds.Keywords: Azine, Mannich Base, Cytotoxic Activity, Huh7, T47-D