Rett sendromlu hastaların klinik ve moleküler değerlendirmesi ve genotip-fenotip korelasyonunun araştırılması
Clinical and molecular aspects of rett syndrome and evaluation of genotype-phenotype correlation
Yazar: PINAR ZENGİN AKKUŞ
Danışman: PROF. DR. GÜLEN EDA ÜTİNE
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Genetik = Genetics ; Nöroloji = Neurology
Dizin: Fenotip = Phenotype ; Genler = Genes ; Genotip = Genotype ; Korelasyon = Correlation ; Moleküler yapı = Molecular structure ; Mutasyon = Mutation ; Rett sendromu = Rett syndrome ; Rett sendromu = Rett syndrome

Özet:
Rett sendromu normal gelişim basamaklarını takiben erken nörolojik regresyon ile tanınan ve kızlarda görülen nörogelişimsel bir hastalıktır. Edinilmiş bilişsel, ince ve kaba motor, sözel basamaklar ve iletişim yetileri kaybedilir, otonomik disfonksiyon ve nöbetler izlenir. MECP2 genindeki mutasyonlar sonucu oluşan Rett sendromunda tanı klinik olarak konur, ancak MECP2 mutasyonları tanıyı destekler. Bu çalışmada Rett sendromu klinik tanısı alan ve moleküler incelemeyle MECP2 mutasyonu saptanan 16 hasta değerlendirilmiştir. Hastaların ortanca yaşı 6,5 (2,5-22) bulunmuştur. Hastaların gelişimsel anormallik kuşkusuyla ilk kez bir hekim, bir çocuk nörolojisi hekimi ve bir çocuk genetik hekimi tarafından değerlendirilmesinde ortanca yaşlar sırasıyla 1,5, 1,5 ve 3 yaştır. Tanının ilk kez düşünülmesinde ortanca 2,5 yaştır. Tanıdaki gecikme ortanca 1 yıldır ve bu fark istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0.05). Üç hastada tanıda hiç gecikme olmamıştır. Klinik tanıdaki gecikme bulguların ortaya çıkmasındaki ve klinik seyirdeki değişkenlikle ve hekimlerin ayırıcı tanı için harcadıkları zaman nedeniyle olabilir. 2002'de oluşturulan ve 2010'da yeniden düzenlenen tanı kriterlerine göre sırasıyla 7 ve 2 hasta ana kriterleri karşılamamaktadır. MBD bölgesinde missense mutasyonlar olan R106W üç, R133C, R152R ve T158M birer hastada; interdomain bölgede nonsense R168X mutasyonu üç hastada; TRD bölgesinde nonsense mutasyonlar R255X ve R270X ile missense mutasyonlar R306C ve 808delG birer hastada; C-terminalinde non-stop mutasyon X487R, çerçeve kaymasına yol açan 1164delA ve ekzon 3-4 delesyonu birer hastada bulunmuştur. Klinik şiddet göstergesi olan Pineda skoru tüm grupta 6-23 (ortanca 11), MBD mutasyonu olanlarda 9-15 (ortanca 10,5), interdomain mutasyonu olanlarda 10-17 (ortanca 12), TRD mutasyonu olanlarda 10-23 (ortanca 12,5), C-terminal mutasyonu olanlarda 6 ile 11 ve ekzon 3-4 delesyonu olan hastada 8 bulunmuş, mutasyonlara göre puanlarda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p>0,05). Genotip fenotip korelasyonu kurulması için daha fazla sayıda hastaya gereksinim vardır.

Abstract:
Rett syndrome is a neurodevelopmental disorder characterized by early neurological regression following a seemingly normal early development, which is seen almost exclusively in females. Acquired fine and gross motor functions, language and communication skills are lost, with coexisting autonomic dysfunction and seizures. Rett syndrome occurs due to mutations in MECP2 gene and is a clinical diagnosis, however, molecular testing is supportive. In this study, 16 patients who were clinically diagnosed with Rett syndrome and had MECP2 mutations have been evaluated. Median age of the patients was 6.5 years (2.5-22 years). Following the onset of regression leading to hospital admission, median ages of clinical evaluation by a physician, a pediatric neurologist and a geneticist were 1.5, 1.5 and 3 years, respectively. Median age of onset was 1.5 years and median age at clinical diagnosis was 2.5 years. The difference indicated a clinical diagnostic delay of median 1 year and was statistically significant (p<0.05). In three patients, there was no diagnostic delay. Clinical diagnostic delay may be related to variability in presentation of initial findings and clinical course in patients, as well as time spent during testing for differential diagnosis. According to consensus criteria regulated in 2002 and revised in 2010, seven and two patients did not match main criteria, respectively. In MBD region missense mutations R106W (3), R133C (1), R152R (1) and T158M (1); in interdomain region nonsense mutation R168X (3); in TRD region nonsense mutations R255X (1) and R270X (1) and missense mutations R306C (1) and 808delG (1); at C terminal non-stop mutation X487R (1), frameshift mutation 1164delA (1) and exon 3-4 deletion (1) were detected. Pineda score for clinical severity was 6-23 (median 11) in the whole group, 9-15 (median 10.5) in MBD group, 10-17 (median 12) in interdomain group, 10-23 (median 12.5) in TRD group, 6 and 11 in C terminal group and 8 in exon 3-4 deletion,  the difference being statistically insignificant (p>0.05). Establishment of genotype phenotype correlation would require a larger patient group.