Dokuz Eylül Üniversitesi Kalp ve Damar Cerrahisi Anabilim Dalı'nda venöz tromboemboli olgularının klinik nitelik, risk faktörleri ve genetik mutasyon açısından retrospektif değerlendirilmesi
Retrospective evaluation of venous thromboembolism cases regarding clinical characteristics, risk factors and genetic mutation at Dokuz Eylul University Cardiovascular Surgery Department
Yazar: EMRAH ŞİŞLİ
Danışman: PROF. DR. ÖZTEKİN OTO
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kalp ve Damar Cerrahisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi = Thoracic and Cardiovascular Surgery
Dizin: Genetik = Genetics ; Mutasyon = Mutation ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies ; Risk faktörleri = Risk factors ; Tromboembolizm = Thromboembolism ; Venöz yetmezlik = Venous insufficiency

Özet:
Venöz tromboemboli (VTE), tüm dünyada morbidite ve mortalite'nin en önemli nedenidir ve tüm toplumlarda ciddi iş gücü kaybına ve kaynak tüketimine sebep olmaktadır. VTE'nin tekrarlaması üzerine etkin faktörlerin araştırıldığı birçok çalışma mevcuttur. Genetik mutasyon varlığının ise VTE atağının tekrarlaması üzerine etkisi konusunda fikir ayrılıkları bulunmaktadır. Bu etkinlik konusundaki farklı görüşler, genetik mutasyon taramasının zamanlaması ve genetik mutasyonu olan olgularda antikoagülan tedavi süresi konusunda fikir ayrılıklarına sebep olmaktadır.VTE olgularında demografik ve klinik niteliklerin, risk faktörlerinin, eşlik eden genetik mutasyon varlığının, genetik mutasyon tipinin ve birlikteliğinin ortaya çıkarılması ile birlikte bütün bu niteliklerin, tekrarlayan VTE üzerine etkisinin araştırılması, bu çalışmanın amacını oluşturmaktadır.2008-2009 yılları arasında, Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kalp ve Damar Cerrahisi Anabilim Dalında tanı alan, tedavi gören ve takibi devam eden VTE olgularında genetik mutasyon analizi yapılmış toplam 109 olgu, çalışma grubunu oluşturmaktadır. Çalışma, geriye dönük ve kesitsel olarak yapılmıştır. Hastane arşivinden geriye dönük olarak genetik mutasyon taraması yapılmış olgular çıkarılmış ve önceden hazırlanan veri kayıt formu, belirlenen veriler ışığında doldurulmuştur.Toplam 109 olgudan oluşan çalışma grubunun yaş ortalaması, 42,6±14 (17-65) yaş olarak hesaplanmıştır. 33 (%30,3) olguda birincil VTE (bVTE) saptanmıştır. Elli dokuz (%54,1) olgu erkek, 50 (%45,9) olgu kadındır. İlk VTE atağını olguların 29'u (%26,6) hastane içinde geçirirken 80'i (%73,4) hastane dışında geçirmiştir. En yüksek oranda saptanan ilk iki risk faktörü, genetik mutasyon varlığı (%90,8) ve VTE öyküsüdür (%42,2). Genetik mutasyon varlığı hem hastane içinde (%96,6) hem de hastane dışında (%88,8) en sık saptanan risk faktörüdür. Taranan genetik mutasyon testlerinden FVL 36 (%33), PT G20210A 16 (%14,7), MTHFR C677T 65 (%59,6), MTHFR A1298C 47 (%43,1) olguda saptanmıştır. Birincil VTE'si olan olguların %93,9'unda genetik mutasyon saptanırken bVTE'si olmayan olguların %89,5'inde genetik mutasyon saptanmıştır. Tekrarlayan VTE üzerine etkili faktörler; 40 ve üzeri yaş (?2=5,57, p=0,018), toplam risk sayısı (?2=64,27, p<0,001), operasyon öyküsü (?2=7,52, p=0,006), iç hastalığı varlığı (?2=8,8, p=0,003), malignite varlığı (?2=4,67, p=0,031), ilk atağını hastane içinde geçirmek (?2=8,8, p=0,003), genetik mutasyon varlığı (?2=4,68, p=0,042), mutasyon sayısı artışı (?2=21, p<0,001), FVL mutasyonu (?2=13,2, p<0,001) ve FVL ile MTHFR mutasyonu birlikteliği (?2=23,43, p=0,003) olarak saptanmıştır. VTE'nin tekrarlama riski, tek genetik mutasyon varlığında 3,34 kat, çift genetik mutasyon varlığında 11,12 kat, 3 ve üzeri genetik mutasyon varlığında 49,5 kat artmaktadır. Mutasyon sayısının alt grup sınamasında; genetik mutasyonu olmayan olgular ile tek genetik mutasyonu olan olgular arasında tekrarlayan VTE anlamlı fark göstermezken diğer mutasyon sayısı grupları arasında, mutasyon sayısı arttıkça anlamlılığı güçlenen fark saptanmıştır. Lojistik regresyon analizinde; 40 ve üzeri yaşın [OD:9,1 (%95 CI:1,7-48,4), p=0,01], her bir risk sayısı artışının [OD:18,36 (%95 CI:5,4-62,6), p<0,001], her bir mutasyon sayısı artışının [OD:6,7 (%95 CI:2-21,7), p=0,001], operasyon öyküsü varlığının [OD:7,7 (%95 CI:2,1-28,3), p=0,002], iç hastalığı varlığının [OD:8,3 (%95 CI:2,3-29,8), p=0,001] ve malignite varlığının [OD:8,7 (%95 CI:1,5-49,5), p=0,015] anlamlılığını sürdürdüğü saptanmıştır.Bu çalışma, genetik mutasyon varlığının VTE atağının tekrarlaması üzerine etkin bir risk faktörü olduğunu göstermektedir. Mutasyon sayısı ve toplam risk faktörü sayısının artışı ile VTE atağının tekrarlama riskinin artması ile birlikte genetik mutasyonun değiştirilemeyen bir risk faktörü olması, tüm VTE olgularında genetik tarama yapılması sorusunu gündeme getirmektedir. Her ne kadar genetik mutasyon taraması, bVTE ölçütlerini karşılayan olgulara yapılması önerilse de, bVTE ölçütlerini karşılamayan olguların %89,5'inde genetik mutasyon saptanması, bu görüşümüzü desteklemektedir. Genetik mutasyon varlığının tekrarlayan VTE riskini arttırması, tekrarlayan VTE'nin ise ciddi iş gücü kaybına ve kaynak tüketimine sebep olması ile birlikte morbidite ve mortalite üzerine olumsuz etkileri dolayısıyla ilk VTE atağında genetik mutasyon taraması yapılmasını, MTHFR C677T-MTHFR A1298C birlikteliği dışındaki mutasyon birlikteliklerinde ömür boyu antikoagülan tedavi verilmesini önermekteyiz.Anahtar kelimeler: venöz tromboemboli, tekrarlayan venöz tromboemboli, genetik trombofilik mutasyon.

Abstract:
Venous thromboembolism (VTE) is the leading cause of considerable morbidity and mortality worldwide. It also results in loss of employment-power and consumption with large economic burden. There are many papers in the literature regarding the effective factors for recurrence of VTE. The existence of genetic mutation as a subject of influencing factor on recurrence is under debate. Furthermore, these different point of views cause different opinions about the timing of genetic mutation analysis and the anticoagulant treatment duration in cases with genetic mutation.The aim of this study is to reveal the demographic and clinical characteristics, risk factors, associated genetic mutations with type and inter-cooperations in VTE cases along with the effect of these features on recurrence of VTE.Between 2008 and 2009, 109 case diagnosed, treated or followed up and have already been evaluated for genetic mutation at Dokuz Eylül University, Faculty of Medicine, Cardiovascular Surgery department constitudes the study group. The study was performed retrospectively and cross-sectionally. Cases, already evaluated for genetic mutation were selected retrospectively from hospital archive and the forms filled up in the direction of designated datas.The mean age of study group was 42,6±14 (17-65) years. 33 case (30,3%) had primary VTE (pVTE). While 59 case (54,1%) were male, 50 (45,9) were female. While the first episode of VTE occured in hospital in 29 cases (26,6%), 80 case (73,4%) complained outside of hospital. The most common two risk factors were found to be genetic mutation (90,8%) and history of VTE (42,2%). The existence of genetic mutation was also found to be the most common risk factor among both in-hospital (96,6%) and outside of hospital (88,8%). Factor V Leiden (FVL) was found in 36 (33%), Prothrombin G20210A in 16 (14,7%), Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T in 65 (59,6%) and MTHFR A1298C in 47 (43,1%) cases. While genetic mutation was present in 93,9% of cases with primary VTE, it was found in 89,5% of cases whose VTE was not primary. The significant factors on the recurrence of VTE was; age of 40 years and more (?2=5,57, p=0,018), sum of the risk factors per case (?2=64,27, p<0,001), history of surgery (?2=7,52, p=0,006), existence of a medical illness (?2=8,8, p=0,003), malignant neoplasm (?2=4,67, p=0,031), the occurence of the first episode in hospital (?2=8,8, p=0,003), genetic mutation (?2=4,68, p=0,042), increase in sum of the genetic mutation per case (?2=21, p<0,001), FVL mutation (?2=13,2, p<0,001) and cooperation of FVL and MTHFR mutation (?2=23,43, p=0,003). The risk of the recurrence of VTE was 3,34 times more in cases with one genetic mutation, 11,12 times more in cases with two and 49,5 times more in cases with three and more genetic mutations. In further analysis, while there were no significant difference in recurrence rate between cases without genetic mutation and in cases with one genetic mutation, it was found that the significance of the difference was enpowered along with the increasing number of genetic mutations per case. In binary logistic regression analysis, it was determined that the significance in age of 40 years and more [OD:9,1 (95% CI:1,7-48,4), p=0,01], every one unit increases in total risk factors [OD:18,36 (95% CI:5,4-62,6), p<0,001], every one unit increases in total genetic mutation [OD:6,7 (95% CI:2-21,7), p=0,001], the history of surgery [OD:7,7 (95% CI:2,1-28,3), p=0,002], the existence of medical illness [OD:8,3 (95% CI:2,3-29,8), p=0,001] and the existence of malignant neoplasm [OD:8,7 (95% CI:1,5-49,5), p=0,015] were continuing.This study reveals the existence of genetic mutation as an important factor on recurrence of VTE. The increased risk of recurrence in increasing total number of genetic mutations and risk factors, along with the genetic mutation as an unmodifiable condition, becomes a current issue, the question of conducting genetic mutation analysis in all cases with VTE. Although the genetic mutation analysis is recommended in cases with pVTE, the determination of genetic mutation in 89,5% of cases without pVTE supports our opinion that all cases with VTE ought to be analysed at their first episode of VTE. Because the existence of genetic mutation increases the risk of recurrence and the consequences of recurrent events on loss of employement-power, economic burden along with morbidity and mortality, we recommend to perform genetic mutation analysis at the first event and to anticoagulate individuals with combined genetic mutations, except MTHFR C677T-MTHFR A1298C, lifelong.Keywords: venous thromboembolism, recurrence, genetic thrombophilic mutations.