Artemisinin-pirazol hibrit yapılarının, tasarımı, sentezi ve karakterizasyonu
Design, synthesis and characterization of artemisinin-pyrazole hybrid structures
Yazar: GÜNGÖR LÖKOĞLU
Danışman: PROF. DR. ARİF KIVRAK
Eskişehir Osmangazi Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Organik Kimya Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Bu çalışmada doğal ürün olarak Pelin bitkisinden izole edilen artemisinin molekülü
ile beşli halka sistemine sahip pirazollerin kullanılarak yeni artemisinin-pirazol hibrit
türevlerinin tasarımı, sentezi ve karakterizasyonu gerçekleştirilmiştir.
Doğal ürün artemisinin molekülü, 1970 yılında keşfedilen ve günümüzde de
kullanılan en etkili sıtma ilacı olarak bilinmektedir. 2015 yılında artemisinin üzerine
çalışmalarından dolayı Çinli bilim insanı Youyou Tu Nobel ödülüne layık görülmüştür. Son
yıllarda sadece sıtma tedavisi için değil kanser gibi farklı hastalıkların tedavisinde de
artemisinin türevlerinin etkili olduğu keşfedilmiştir. Yapılan çalışmaların büyük çoğunluğu
artemisinin yarı sentetik türevleri olan artesunat, artermer ve dihidroartemisinin yeni
biyolojik özellikleri üzerinedir. Çalışmamızda, biyolojik önemi bilinen pirazoller ile
artemisinin içeren yeni yapılar tasarlanmış ve sentezlenmiştir. Pirazol ve türevleri antikanser, anti-inflamatuar, anti-depresan ve anti-fungal olarak kullanılmaktadır. Yapısında
pirazol içeren türevlerin mevcut biyolojik aktiviteyi arttırma potansiyeli söz konusudur.
Bu çalışmada, ilk olarak başlangıç için gerekli propargil keton türevleri
sentezlenmiştir. Elde edilen propargil keton türevlerinin hidrazinler ile tepkimesinden
hidrazon ara ürünleri elde edilmiştir. Hidrazon türevleri iyot ortamında elektrofilik
halkalaşma tepkimesi ile 4-iyodo pirazol türevleri sentezlenmiştir. Hibrit molekülün sentezi
için gerekli yapısında aldehit bulunduran pirazollerin eldesi için Suzuki-Miyaura
kenetlenme tepkimesi kullanılmıştır. Buna göre 4-iyodopirazoller ile aril boronik asit
türevleri ile paladyum katalizörlüğünde kenetlenme tepkimesine sokulduğunda istenilen
aldehit türevi elde edilmektedir. Son basamakta ise aldehitlerden birincil alkol ve birincil
amin yapıları elde edilmiş, ve Stenligch tepkimesi ile yapısında ester ve amit köprüsü
bulunduran yeni artemisinin-pirazol türevleri yüksek verimler ile elde edilmiştir.
Tepkimelerde elde edilen tüm ara ürün ve ürünler spektroskopik yöntem ile karakterize
edilmiştir.

Abstract:
In this study, the design, synthesis and characterization of new artemisinin-pyrazole
hybrid derivatives were carried out by using artemisinin molecule isolated from wormwood
plant as a natural product and pyrazoles with pentavalent ring system.
The natural product Artemisinin molecule, discovered in 1970, is recognized as the most
effective antimalarial drug in use today. In 2015, Chinese scientist Youyou Tu was awarded
the Nobel Prize for his work on artemisinin. Then, it has been discovered that artemisinin
derivatives are effective not only for the treatment of malaria but also for the treatment of
different diseases such as cancer. The majority of studies have focused on the novel
biological properties of artemisinin's semi-synthetic derivatives artesunate, artermer and
dihydroartemisinin. In our study, new structures containing pyrazoles of known biological
importance and artemisinin were designed and synthesized. Pyrazole and its derivatives are
used as anti-cancer, anti-inflammatory, anti-depressant and anti-fungal. Pyrazoles based
molecules have the potential to enhance existing biological activity.
In the present study, firstly, the propargyl ketone derivatives were synthesized. Then,
hydrazone intermediates were obtained from the reaction of propargyl ketone derivatives
with hydrazines. The hydrazone derivatives were underwent to electrophilic cyclization
reactions in the presence of iodine, 4-iodo pyrazole derivatives were obtained. SuzukiMiyaura coupling reaction was used for the formation of pyrazoles containing aldehydes
required for the synthesis of the hybrid molecule. Accordingly, the desired aldehyde
derivatives was synthesized when 4-iodopyrazoles and arylboronic acid derivatives reacted
with palladium catalyst. In the last step, the aldehydes were converted to primary alcohol
and primary amine structures which were then directly used to Sterligch reaction. Finally,
new artemisinin-pyrazole derivatives containing ester and amide bridges were obtained with
high yields. All intermediates and products were characterized by using spectroscopic
methods.