Çoklu boylamsal ölçümler ile sağkalım verilerinin birleşik modellemesi ve renal transplantasyon verilerine uygulanması
Joint modelling of multiple longitudinal measurements and survival data: An application to renal transplantation data
Yazar: SEMİHA ÖZGÜL
Danışman: PROF. DR. SONER DUMAN
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyoistatistik ve Tıbbi Bilişim Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Biyoistatistik = Biostatistics
Dizin: Biyoistatistik = Bioistatistics ; Karma modeller = Mixed models ; Sağkalım analizi = Survival analysis

Özet:
Klinik çalışmaların birçoğunda hasta takibinde belirli periyotlarla çeşitli klinik ve laboratuvar verileri toplanırken aynı zamanda belirli olayların (ölüm, organ yetmezliği ve iyileşme gibi) gerçekleşene kadar geçen süresiyle de ilgilenilir. Bu tip çalışmalarda araştırma soruları zamana bağlı toplanan veriler (boylamsal veriler) için ve olayların gerçekleşme zamanı verileri (sağkalım verileri) için farklı olabilir. Ancak bazen de boylamsal süreç ve sağkalım sürecinin arasındaki ilişki ile ilgili de araştırma soruları olabilmektedir. Örneğin, kan basıncının zamana bağlı değişimi ölüm riskini etkiliyor mu veya eğer yüksek kan basıncına sahip hastaların ölüm riski daha fazlaysa, bu kan basıncı eğrisi risk tahminini etkiler mi gibi sorularla ilgilenilebilir. Bu tip sorulara cevap verebilmek için iki sürecinde birleşik olarak modellenmesi (eş zamanlı modelleme) gerekmektedir. Literatürde bu tip sorulara cevap bulabilmek için kullanılan ilk istatistiksel yaklaşımlar daha çok sağkalım sürecinin odak noktası olduğu, zamana bağlı Cox regresyon modeli ve iki-aşamalı modeller olmuştur. Ardından bugün birleşik model olarak bilinen yaklaşımlar geliştirilmiştir. Bu çalışmayı motive eden araştırma soruları, Bursa Acıbadem Hastanesi'nde böbrek nakli yapılan ve maksimum 10 yıla kadar takip edilen 1002 hastaya ait yaklaşık 80 tane boylamsal değişkeni barındıran klinik çalışmadan doğmuştur. Bu kapsamda, böbrek sağkalımı ile böbrek fonksiyon biyobelirteçlerinden kreatinin ve hematokritin zamansal değişimi arasındaki ilişkiyi çok değişkenli birleşik modellerle incelenmiştir. Sonuç olarak belirlenen çok değişkenli birleşik modelde böbrek kaybı riskini nakil yaşının yüksek olması (risk oranı 1,02) ve donör tipinin kadavra olması artırmakta (risk oranı 1,08) ancak bunlardan sadece nakil yaşı istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,001). Cinsiyet ve toplam uyuşmazlık sayısının etkisi gözlenmemiştir (p>0,05). Boylamsal değişkenlerin sağkalım üzerine etkisi incelendiğinde ise logaritmik skaladaki kreatinin artışı riski artırırken, hematokrit artışı riski azaltmaktadır (sırasıyla risk oranları 4,52 ve 0,84; p<0,001).

Abstract:
In many clinical studies, while various clinical and laboratory data are collected at certain periods during patient follow-up, the time until certain events (such as death, organ failure and recovery) occur is also examined. In such studies, research questions may be different for data collected over time (longitudinal data) and for time-of-event data (survival data). However, sometimes there may be research questions regarding the relationship between the longitudinal process and the survival process. For example, questions such as does the change in blood pressure over time affect the risk of death or if patients with high blood pressure have a higher risk of death, does this blood pressure curve affect the risk estimate? In order to answer such questions, the two processes must be modeled jointly (simultaneous modelling). The first statistical approaches used in the literature to answer such questions were the time-dependent Cox regression model and two-stage models, in which the survival process was the focus. Subsequently, approaches known today as combined models were developed. The research questions that motivated this study arose from a clinical study that included approximately 80 longitudinal variables on 1002 patients who underwent kidney transplantation at Bursa Acıbadem Hospital and were followed up for a maximum of 10 years. In this context, the relationship between kidney survival and temporal changes in creatinine and hematocrit, which are kidney function biomarkers, was examined with multivariate joint models. As a result, in the multivariate joint model determined, the risk of kidney loss increased as the age at transplantation was high (hazard ratio 1.02) and the donor type was cadaver (hazard ratio 1.08), but only the age at transplantation was found to be statistically significant (p<0.001). No effect of gender and total number of missmatches was observed (p>0.05). When the effect of longitudinal variables on survival was examined, an increase in creatinine on the logarithmic scale increased the risk, while an increase in hematocrit reduced the risk (hazard ratios 4.52 and 0.84, respectively; p<0.001).