Çocuk nöroloji polikliniğine başvuran, epilepsive/veya nöromotor gelişim geriliği olanhastaların etiyolojilerinin yeni nesil dnadizileme yöntemi ile değerlendirilmesitek merkez deneyimi
Evaluation of the etiology of epilepsy and/or developmental delay in children presenting to a pediatric neurology clinic with next generation sequencing: A single center experience
Yazar: HANDAN KAVA
Danışman: PROF. DR. UĞUR IŞIK
Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Çocuk Nörolojisi Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Genetik = Genetics ; Nöroloji = Neurology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Ekzom dizileme = Exome sequencing ; Epilepsi = Epilepsy ; Genom = Genome ; Nörogelişimsel bozukluklar = Neurodevelopmental disorders ; Çocuk hastalıkları = Child diseases

Özet:
Amaç: Çalışmamızda epilepsi ve/veya nöromotor gelişim geriliği olan
hastaların genetik etyolojilerinin aydınlatılmasında yeni nesil dizileme (YND)
tekniklerinin tanı veriminin ortaya konması amaçlanmıştır.
Yöntem: Ocak 2019-Aralık 2021 tarihleri arasında Çocuk Nöroloji
Polikliniğine epilepsi ve/veya nöromotor gelişim geriliği ile başvuran, YND çalışılan
hasta verileri dahil edilmiştir. Hastaların sosyodemografik ve klinik bulguları,
manyetik rezonans görüntüleme (MRG), elektroensefalografi (EEG) sonuçları
retrospektif olarak incelenmiş olup, genetik sonuçları güncel literatür ışığında
değerlendirilmiştir.
Bulgular: Çalışmaya toplam 90 epilepsi ve/veya nöromotor gelişim geriliği
klinik ön tanısı olan hasta dahil edilmiştir. Hastaların 53'ü (% 58,9) erkek, 37'si (%
41,1) kızdı. Kliniğimize başvurdukları andaki yaş aralığı 13 gün ile 16 yaş arasında
değişmektedir. Hastaların ortalama yaşı 3,99±2,71 yıl, ortanca yaşı 2,71 yıldır.
Hastaların 9'u (%10) epilepsi (nöromotor gelişim doğal), 53'ü (%58,9) nöromotor
gelişim geriliği ve epilepsi, 28'i (%31,1) sadece nöromotor gelişim geriliği klinik ön
tanısı ile takip edilmektedir. Tüm hastaların (n=90) 58'inde tüm ekzom dizileme
(WES), 12'sinde tüm genom dizileme (WGS), 20'sinde WES ve kromozomal
mikroarray (KMA) çalışıldı. Bu hastalardan 4'ünde trio WES, 2'sinde trio WGS
çalışıdı. WES yapılan 58 hastanın 20'sinde (%34,4) patojenik/muhtemel patojenik
varyant (P/LP), 11'inde (%18,9) klinik önemi bilinmeyen varyant (VUS) vardı. WGS
çalışılan 12 hastanın 5'inde (%41,6) P/LP varyant, 5'inde (%41,6) VUS vardı. WES
ve KMA yapılan 20 hastanın 11'inde (%55) P/LP varyant, 2'sinde (%10) VUS vardı.
Bir hastada WES datasının yeniden değerlendirilmesi genetik tanıya katkı sağladı.
Yirmi sekiz hastada görülen genetik varyant ve/veya kopya sayısı değişiklikleri daha
önce literatürde bildirilmemiştir. On iki hastada (%13,3) potansiyel tedavisi olan bir
genetik tanı konmuştur.
Sonuç: YND ile epilepsi ve/veya nöromotor gelişim geriliği olan hastaların
genetik tanılarını belirlemek doğru bir prognoz, potansiyel tedavi yöntemleri ve
multidisipliner yaklaşım açısından çok önemlidir. Aynı zamanda aileler için
tekrarlama riskini bilmek gelecekte preimplantasyon tanı şansı verir ve nadir görülen
hastalıklarda destek ağı sağlar.

Anahtar kelimeler: Epilepsi, Nöromotor Gelişim Geriliği, Yeni Nesil Dizileme

Abstract:
Aim: In this study we aimed to understand the genetic etiology in children
presenting with epilepsy and/or developmental delay by using next generation
sequencing (NGS).
Material and Methods: We included children presenting to our pediatric
neurology clinic with the diagnosis of epilepsy and/or developmental delay between
January 2019 and December 2021. The patients were evaluated with the next
generation sequencing (whole exome sequencing-WES or WES and Chromosomal
microarray-CMA or whole genome sequencing-WGS) in our genetic laboratory.
Sociodemographic, clinical, EEG and MRI findings were retrospectively examined
and the results of the genetic tests were evaluated according to the recent genetics
literature.
Results: A total of 90 patients were included in the study. Fifty three patients
(58,9%) were male and 37 (41,1%) were female. The age range of the patients at the
time of admission to our clinic ranges from 13 days to 16 years. The mean age of
patients was 3,99±2,71 years and median value was 2.71 years. Nine patients (10%)
had only epilepsy, 53 patients (58,9%) had both developmental delay and epilepsy,
28 patients (31,1%) had only developmental delay. Twenty (34,4%) out of 58
patients who had WES had pathogenic or likely pathogenic variant (P/LP), eleven
(18,9%) had variant of unknown significance (VUS). Five (41,6%) out of 12 patients
who had WGS had pathogenic or likely pathogenic variants and 5 (41,6%) had VUS.
Eleven (55% ) out of 20 patients who had WES and CMA had pathogenic or likely
pathogenic variants and two (10%) had VUS. One patient had a diagnosis with reanalysis of WES data. Twenty eight novel variants are described. Twelve patients
(13,3%) had a diagnosis with a known specific treatment.
Conclusion: NGS helps to diagnose children with epilepsy and/or
developmental delay precisely and also provides a correct prognosis, specific
treatment methods and multidisiplinary approach. It also provides the chance of
preimplantation methods to the families and a communication network for rare
diseases.

Key words: Epilepsy, developmental delay, next generation sequencing