Diyabetik nöropati oluşturulmuş sıçanlarda mirtazapin'in antinosiseptif etkisi ve muhtemel etki mekanizması
The antinociceptive effect of mirtazapine in diabetic neuropathic rats and possible mechanism of action
Yazar: MURAT BÜYÜKŞEKERCİ
Danışman: PROF.DR. AYDIN ERENMEMİŞOĞLU
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2005
Konu: Biyokimya = Biochemistry

Özet:
D YABET K NÖROPAT OLUŞTURULMUŞ SIÇANLARDAM RTAZAP N' N ANT NOS SEPT F ETK S VEMUHTEMEL ETK MEKAN ZMASIÖZETAmaç: Streptozosin ile diyabet oluşturulmuş sıçanlarda gelişen nöropatik ağrıda yeni nesilbir antidepresan olan mirtazapinin antinosiseptif etkisinin ve bu etkinin muhtemelmekanizmasının araştırılmasıdır.Materyal ve metod: Çalışmada 88 adet sıçan kullanıldı. Deney hayvanları her grupta 4erkek 4 dişi olacak şekilde 8'erli 11 gruba ayrıldı; 1. grup kontrol, 2. grup mirtazapin 5mg.kg-1, 3. grup mirtazapin 10 mg.kg-1, 4. grup mirtazapin 15 mg.kg-1, 5. grup mirtazapin15 mg.kg-1 + nalokson 1 mg.kg-1, 6. grup mirtazapin 15 mg.kg-1 + metergolin 2 mg.kg-1, 7.grup mirtazapin 15 mg.kg-1 + BRL 44408 4 mg.kg-1, 8. grup nalokson 1 mg.kg-1, 9. grupmetergolin mg.kg-1, 10. grup BRL 44408 4 mg.kg-1 ve 11. grup streptozosin 50 mg.kg-1verilen sıçanlardan oluşmaktaydı . Hot-plate cihazında kontrol ölçümleri alınan sıçanlaradiyabet oluşturmak üzere 50 mg.kg-1 streptozosin i.p. intra peritonal) yoldan injekte edildi.Üçüncü gün sonunda kuyruk venlerinden alınan venöz kanda glukometre cihazı ile kanglukoz düzeyi ölçüldü. Kan glukoz düzeyi 240 mg.kg-1 ve üzerinde tespit edilen sıçanlarçalışmaya dahil edildi ve kan glukoz düzeyi bu değerin altında bulunan sıçanlarçalışmadan çıkarıldı.Yaklaşık 15 ila 22 günlük bekleme döneminden sonra sıçanlardahiperaljezi gelişip gelişmediğini kontrol amacıyla hot-plate cihazında nosiseptifdeğerlendirilme yapıldı. lk alınan kontrol ölçümlerine göre hot-plate latanslarında %20 veüstünde azalma görülen sıçanlarda nöropati geliştiği varsayıldı. Bu değerin altında latansgösteren sıçanlar çalışmadan çıkarıldı. Nöropati gelişen sıçanlara yukarıda belirtilen drogveya drog kombinasyonları i.p. yoldan injekte edildi ve hot-plate cihazında 3. ölçümlerialındı.statiksel analizler, hot-plate ölçümleri arasındaki varyansların homojenite testiyapıldıktan sonra Scheffe testi ve ikili kıyaslamalarda independent sample t-testikullanılarak yapıldı. Analizlerde p<0.05 anlamlı olarak kabul edildi. Testler SPSS 11.0yazılım programı kullanılarak yapıldı.Bulgular: Streptozosin uygulanan hayvanların büyük çoğunluğunda (%75) gelişenhiperglisemi ve kilo kaybı anlamlıydı (p<0.05).Ayrıca streptozosin tek başına i.p. yoldaninjekte edildiğinde belirgin bir antinosiseptif etki göstermedi. Mirtazapinin 5 mg.kg-1 dozubelirgin antinosiseptif etki göstermezken 10 mg.kg-1 ve 15 mg.kg-1 dozları anlamlıanaljezik etki gösterdi. Tek başına uygulanan nalokson 1 mg.kg-1, metergolin 2 mg.kg-1 veBRL 4 mg.kg-1 dozlarında antinosieptif açıdan etkisiz bulundu. Mirtazapinin 15 mg.kg-1dozu ile birlikte uygulanan bu drogların herbiri mirtazapinin antinosiseptif etkisini anlamlıderecede antagonize etti.Sonuç: Diyabetik nöropatiye bağlı gelişen ağrıda mirtazapinin belirgin bir antinosiseptifetkinlik gösterdiği ve bu etkinin oluşmasında adrenerjik, serotonerjik ve opioderjiksistemlerin katkıda bulunabileceği söylenebilir.Anahtar kelimeler: Antinosisepsiyon, Diabetik nöropati, Mirtazapin

Abstract:
THE ANTINOCICEPTIVE EFFECT OF MIRTAZAPINE IN DIABETICNEUROPATHIC RATS AND POSSIBLE MECHANISM OF ACTIONSUMMARYThe Aim: The purpose of this study was to investigate the antinociceptive effect of newgeneration antidepressant mirtazapin in streptozocin induced diabetic rats with neuropathyand the possible mechanism of this effect.Material and methods: 88 rats were used in this study. The animals were separated into11 groups; 8 in each of whose 4 male and 4 female; 1. group control, 2. group mirtazapine5 mg.kg-1, 3. group mirtazapine 10 mg.kg-1, 4. group mirtazapine 15 mg.kg-1, 5. groupmirtazapine 15 mg.kg-1 + naloxon 1 mg.kg-1, 6. group mirtazapine 15 mg.kg-1 + metergolin2 mg.kg-1, 7. group mirtazapine 15 mg.kg-1 + BRL 4 mg.kg-1, 8. group naloxon 1 mg.kg-1,9. grup metergoline 2 mg.kg-1, 10. group BRL 4 mg.kg-1 and 11. grup streptozotocin 50mg.kg-1. Streptozotocin 50 mg.kg-1 was injected to rats to induce diabet after recording hot-plate control latancies. The blood glucose levels was measured from the venous sample bya glucometer at the end of the 3rd day. The rats with blood glucose levels 240 mg.kg-1 andhigher were included in the study while others were excluded. After a 15 or 22 intervalperiod a nociceptive test performed in hot-plate to evaluate whether hyperalgesia wasinduced in diabetic rats. The rats whose hot-plate latancies were 20% and more loweraccording to first control values were accepted as neuropathic. The other rats whose valueswere lower than this were excluded. The nerupathic rats were injected by the drugs asdescribed above and the hot-plate latancies were recorded for the 3rd time.The statistical analysis was carried out by Dunnet test after homogenity testvariencies between hot-plate values while comparing two groups independent sample t-testwas used. SPSS 11.0 software program was used to perform these analyses.Findings: Streptozotocin injection induced a significantly hyperglicemia in most of therats (75%) and weight loss (p<0.05). Streptozotocine injected i.p. alone didn?t display anyantinociceptive effect. While mirtazapine 5 mg.kg-1 did not show any antinociceptiveeffect, 10 mg.kg-1 ve 15 mg.kg-1 of the same drug displayed a significant antinociceptiveeffect. When given alone either naloxon 1 mg.kg-1, metergoline 2 mg.kg-1 or BRL 44408 4mg.kg-1 were ineffective. But each of these drugs antagonized the antinociceptive effect ofmirtazapine (15 mg.kg-1) significantly ( p<0.05) when given combined by this drug.Results: It is postulated that mirtazapine displayed a significant antinociceptive effect inneuropathic pain seconder to diabet and adrenergic, serotonergic and opiodergic systemsmay take role in this effect.Key words: Antinociception, Diabetic neuropathy, Mirtazapine