İki taraflı yüksek frekans tekrarlayıcı transkraniyal manyetik uyarımın şizofreni hastalarının bilişsel işlevleri üzerine etkisi
The effect of bilateral high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation on cognitive functions on schizophrenia
Yazar: MEHMET DİYADDİN GÜLEKEN
Danışman: UZMAN SELİME ÇELİK ERDEN
Sağlık Bakanlığı / İstanbul Şişli Hamidiye Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Psikiyatri Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Psikiyatri = Psychiatry

Özet:
Amaç: Şizofreni, toplumun yaklaşık %1'ini etkileyen, ilerleyici, kronik ruhsal bir hastalıktır. Hastalığın ilerlemesiyle bilişsel kayıp da artar. Bilişsel bozulmalar, hasta işlevselliğinin en güçlü öngörücülerdendir. Tedavide kullanılan antipsikotik ilaçların pozitif semptomlar üzerine etkileri olsa da, kognisyon üzerinde belirgin iyileştirici etkileri saptanamamıştır. Tekrarlayıcı transkraniyal manyetik uyarım (tTMU), son yıllarda şizofrenide çalışma belleği gibi bazı bilişsel işlevler üzerinde iyileştirici etkisi olabileceği düşünülen, pratik ve güvenli bir non-farmakolojik tedavi seçeneğidir. Bu araştırmadaki birincil amaç, bilateral yüksek frekans tTMU'nun şizofreni hastalarının bilişsel işlevleri üzerine olan etkilerini saptamaktır. İkincil amaç ise, bilişsel işlevler açısından uygulama sonrası şizofreni hastaları ile sağlıklı bireyler arasındaki farkı tespit etmektir.
Yöntem: Bu randomize, kontrollü, çift-kör çalışmaya Ocak ile Temmuz 2014 tarihleri arasında, Şişli Hamidiye Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Psikiyatri Bölümü'nde takip ve tedavi edilen gönüllü 21 şizofreni hastası, ve 11 sağlıklı birey alınmıştır.
Çalışmaya 18 ile 65 yaş arası, en az 8 yıl eğitim alan, SCID-I uygulanarak yapılan klinik görüşme sonucu tanı alan, Calgary Şizofrenide Depresyon Ölçeği (CŞDÖ) puanı 11 veya altında, Standardize Mini Mental Test (SMMT) puanı 24 veya üstünde olan, Ekstrapiramidal Belirtileri Değerlendirme Ölçeği (EBDÖ) her bir madde puanı 2 veya altında olan şizofreni hastaları, ve SCID-I uygulanarak yapılan klinik görüşme ile psikopatolojik durumu dışlanan ve SCL-90-R genel semptom indeksi (GSİ) puanı 1'in altında olan sağlıklı bireyler dahil edildi. Hastalar, uygulama öncesinde Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği (PANSS), Negatif Semptomları Değerlendirme Ölçeği (SANS) ile değerlendirildi.
Hastalar gerçek veya taklit tTMU grubu şeklinde randomize edildikten sonra, bilişsel işlevleri değerlendirmek amacıyla hasta gruplarına tedaviden önce ve sonra, sağlıklı grubuna ise sadece bir kereliğine Wisconsin Kart Eşleme Testi (WCST), Wechsler Bellek Ölçeği Sayı Menzili Alt-testi (WMS-DS) ve Stroop Testi (ST) uygulandı. Hastaların sıra ile her iki dorsolateral prefrontal korteks bölgesine, 20 Hz ve her bir hemisfere 1000 atım olacak şekilde, toplam 20 seans boyunca tTMU verildi.
Bulgular: Tedavi grupları arasında yaş, cinsiyet, eğitim durumu, medeni durum, çalışma durumu ve çalışma süresi, hastalık süresi, toplam yatış sayısı, tTMU uygulama yönü, ve ÇŞDÖ, SMMT, PANSS ve SANS ölçek ve alt ölçek puanları açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p> 0,05).
Hasta grupları arasında tedavi sonrası, ve grupların kendi içinde tedavi öncesi ve sonrası bakılan WCST parametrelerinde istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmadı (p> 0,05).
Gerçek tTMU grubunun tedavi sonrası WMS-DS ileri sayma (İS) puanları taklit tTMU grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek saptanırken (p= 0,030), tedavi ile meydana gelen artış istatistiksel olarak anlamlı bulunamadı (p= 0,506). Gerçek tTMU grubunun tedavi sonrası WMS-DS İS ortalama puanı sağlıklı grubundan da daha yüksek saptandı, ancak bu fark anlamlı değildi (p= 0,604). Gerçek tTMU grubunun tedavi sonu WMS-DS geri sayma (GS) puanları taklit grubundan daha yüksek saptandı (p= 0,036) ve tedavi ile sağlanan iyileşme anlamlıydı (p= 0,038). Gerçek tTMU grubunun hem tedavi öncesi hem tedavi sonrası WMS-DS GS ortalama puanı bakımından, sağlıklı grubu ile arasında anlamlı bir fark yoktu (sırasıyla p= 0,229 ve p= 0,796).
Tedavi sonrası gerçek tTMU grubu Stroop hata puanı (Str YP) ve spontan düzeltme (Str SD) puanı taklit tTMU grubundan daha düşüktü (sırasıyla p= 0,041 ve p= 0,056). Ancak her iki puandaki düşme de istatistiksel olarak anlamlı değildi (sırasıyla p= 0,463 ve p= 0,244). Öte yandan, gerçek tTMU grubunun tedavi sonu Stroop toplam süre (Str S) ve enterferans (Str E) ortalama puanları taklit grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede daha düşük bulunurken (sırasıyla p= 0,045 ve p= 0,021), tedavi öncesi ve sonrası fark bakımından her iki puandaki düşüş de anlamlıydı (sırasıyla p= 0,008 ve p= 0,013). Ayrıca, gerçek tTMU grubunun tedavi sonrasında bakılan Str S, YP, SD ve E ortalama puanları bakımından sağlıklı grubu ile arasında anlamlı derecede farklılık saptanmazken (sırasıyla p= 0,389; p= 0,390; p=0,058 ve p= 0,996), tedavi sonrası Str YP ve SD ortalama puanları sağlıklı grubundan daha düşüktü.
Tartışma: Sonuç olarak, tTMU tedavisinin şizofreni hastalarında dikkat/ uyanıklık ve seçici dikkat, çalışma belleği ve algısal kurulumu değişen yönergeler doğrultusunda ve bir bozucu etki altında değiştirebilme becerisi, alışılmış bir cevabı bastırıp istenilen cevabı verebilme yeteneği ve bilgi işleme hızı üzerinde iyileştirici etkisinin olduğu tespit edilmiştir. Tedavi sonunda iyileşme gösteren bilişsel işlevler bakımından şizofreni hastaları ile sağlıklı bireyler arasında anlamlı bir fark saptanmamıştır. Bulguların daha büyük örneklem grubları ile yapılacak araştırmalarla desteklenmesi gerekmektedir.

Abstract:
Objective: Schizophrenia is a debilitating, chronic psychiatric disease that affects approximately 1% of the population. Along with progression of the disease, cognitive loss increases. Cognitive deficits in schizophrenia are among the strongest predictors of the functional abilities of patients. Although numerous antipsychotic medications are effective in treating positive symptoms, they do not have gross beneficial effects on cognition. Recently, repetitive trancranial magnetic stimulation (rTMS) has been proven as a practical and secure treatment modality that may have some positive effects on cognitive functions, such as working memory, in schizophrenia. The primary objective of this study is to explore the effects of bilateral high frequency rTMS on cognitive functions of schizophrenia patients. The secondary objective is to examine potential improvement in cognitive functions with rTMS by comparing patient performance with that of a healthy comparison group.
Method: In this randomized double-blind sham-controlled study design, 21 medicated schizophrenia patients from Şişli Hamidiye Etfal Training and Research Hospital, and 11 healthy people were recruited between January and July 2014.
Subjects with schizophrenia diagnosed by SCID-I, aged between 18 and 65 and having at least 8 years of education were included in the study if they had a Calgary Depression Scale (CDS) score of 11 or less, Standardized Mini-Mental State Examination (SMMSE) score of 24 or more and had Extrapyramidal Symptom Rating Scale (ESRS) score of 2 or less for each item, and healthy subjects if they did not have any medical, neurological or psychiatric disease confirmed by SCID-I and SCL-90-R general symptom index (GSI) score of less than 1 were included in the study. The patients were also assessed by Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) and Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS).
After randomization of subjects with schizophrenia as an active or sham rTMS group, to examine the cognitive state of the patients, they performed Wisconsin Card Sorting Test (WCST), Stroop Test (ST) and Wechsler Memory Scale Digit Span Task (WMS-DS) before and after rTMS targeted bilaterally sequentially to left and right dorsolateral prefrontal cortex 1000 pulses/side at 20 Hz for 20 treatments. For comparison, the healthy group was also tested WSCT, ST and WMS-DS once.
Results: There was no significant difference between schizophrenia groups in respect to age, gender, educational/ occupational/ marital status, duration of working and duration of the illness, total of inpatient treatments, rTMS condition, and in respect to scores of CDS, SMMSE, PANSS and SANS (p> 0,05).
There was no significant difference between schizophrenia groups in respect to post-treatment scores, and pre- and post-treatment WCST score differences within each group (p> 0,05).
Considering mean WMS-DS forward (F) scores of schizophrenia groups; there was a positive but nonsignificant change (p= 0,506) in active rTMS group with the treatment, leading to a significant difference between groups (p= 0,030). The active rTMS group post-treatment WMS-DS F mean score was higher than the healthy group mean score, but it was not significant (p= 0,604). The active rTMS group post-treatment WMS-DS bacward (B) mean score was significantly higher than sham rTMS group (p= 0,036) mean score, and the improvement by means of the treatment was significant (p= 0,038). There were not significant differences between the healthy group WMS-DS B mean score and each of pre- and post-treatment mean score of active rTMS group (respectively p= 0,229 and p= 0,796).
The post-treatment Stroop errors (Str E) and spontaneous correction (SC) scores of active rTMS group were lesser than sham rTMS group (respectively p= 0,041 and p= 0,056). However, the decreases in both scores were not significant (respectively p= 0,463 and p= 0,244). On the other hand, the post-treatment Stroop total time (Str TT) and interference (Str I) scores of active rTMS group were significantly lesser than sham rTMS group (respectively p= 0,045 and p= 0,021), and the improvements in the scores were significant (respectively p= 0,008 and p= 0,013). Furthermore, post-treatment Str E, SC, TT and I scores of the active rTMS group were not significantly different from the healthy comparison group (respectively p= 0,390; p=0,058; p= 0,389 and p= 0,996). Moreover, the post-treatment Str E and SC scores of active rTMS group were lesser than the healthy group.
Conclusion: This study suggests that, bilateral rTMS has beneficial effects on spontaneous and selective attention, working memory, the competence of switching the perceptional set up under a disruptive effect towards new instructions, the ability to supress the customary response in order to give the expected response and processing speed, in schizophrenia patients. The improvement in these cognitive functions of schizophrenia patients was also found to be at a level comparable to healthy people. This data must be replicated by studies with larger populations.