Behçet hastalığında serum elafin düzeylerinin hastalık aktivitesi ve sistemik tutulum ile ilişkisinin kontrollü bir çalışması
The relationship of serum elafin levels with disease activity and systemic involvement in behçet's disease
Yazar: ARMAĞAN KUTLAY
Danışman: PROF. DR. AFET AKDAĞ KÖSE
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Deri ve Zührevi Hast. Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Dermatoloji = Dermatology ; Romatoloji = Rheumatology
Dizin: Behçet sendromu = Behcet syndrome ; Biyobelirteçler = Biomarkers ; Elafin = Elafin ; Fosfoinositid 3-kinaz = Phosphoinositide 3-kinase ; Hastalık şiddeti = Disease severity ; Hastalık şiddeti indeksi = Severity of illness index

Özet:
Giriş ve Amaç: Behçet hastalığı, tekrarlayan oral aft, genital ülser ve üveit başta olmak üzere çok çeşitli klinik bulgularla seyreden, hemen her organ sistemini etkileyebilen, vaskülit grubunda yer alan bir hastalıktır. Behçet hastalığının tanı ve takibinde klinik bulgulardan faydalanılmaktadır, fakat bu amaçla kullanılan, yaygın kabul görmüş bir laboratuar testi yoktur. Hastalık aktivitesi ve organ tutulumuna işaret edebilecek belirteçleri saptama amacıyla çok sayıda çalışma yapılmıştır, fakat bu alanda yeni verilere ihtiyaç hala devam etmektedir. Elafin, respiratuar, gastrointestinal ve genitoüriner epitelde devamlı olarak eksprese edilen, ayrıca inflamatuar durumlarda deride de üretilen bir serin proteaz inhibitörüdür. PI3 (peptidaz inhibitör-3) ve SKALP (skin-derived antileukoproteinase) olarak da adlandırılır. Behçet hastalığının da aralarında olduğu, dermal nötrofilik infiltrasyonla seyreden bazı hastalıklarda, epidermal elafin miktarının arttığı saptanmıştır. Çalışmamız, Behçet hastalığının bu histopatolojik bulgusu göz önüne alınıp, bu tabloya eşlik eden inflamasyondan yola çıkarak, Behçet hastalarında serum elafin seviyelerinde bir değişim olabileceği hipotezi üzerine kurgulanmıştır. Yaptığımız literatür araştırmasında, Behçet hastalığında serum elafin düzeylerinin değişimi ile ilgili bir veri bulunamamıştır. Bunun üzerine, Behçet hastalığının varlığı, aktivitesi ve organ tutulumuyla serum elafin değerlerinin ilişkisini değerlendirmek amacıyla bu çalışmayı planladık.
Gereç ve Yöntemler: Bu çalışma, prospektif, tek merkezli, gözlemsel, bir vaka kontrol çalışması olarak planlandı. Mayıs - Eylül 2019 tarihleri arasında İstanbul Tıp Fakültesi Deri ve Zührevi Hastalıklar Anabilim Dalı Behçet Hastalığı Polikliniği'ne başvuran, Uluslararası Çalışma Grubu kriterlerine göre Behçet hastalığı tanısı almış, 29'u aktif, 25'i inaktif dönemde olmak üzere 54 erişkin Behçet hastası, araştırma grubu olarak; aynı tarihlerde İstanbul Tıp Fakültesi Deri ve Zührevi Hastalıklar Anabilim Dalı Genel Polikliniği'ne sadece lokal dermatolojik lezyonları için başvurup sistemik inflamatuar hastalığı olmayan, yaş ve cinsiyet açısından uyumlu 30 hasta, kontrol grubu olarak çalışmaya dahil edildi. Araştırmaya katılanlar demografik bilgileri, hastalıkları, kullandıkları ilaçlar ve alışkanlıkları, güncel ve geçmiş semptomları açısından sorgulandı, ayrıntılı fizik muayene yapıldı. Hemogram, ESR, CRP ve diğer rutin laboratuar incelemelerine ek olarak ELISA yöntemiyle serum elafin düzeyleri ölçüldü. Elafin düzeylerinin Behçet hastalığının aktivitesi ve çeşitli sistemlerin tutulumuyla ilişkisi incelendi. Behçet hastalığının takibinde kullanılabileceği geçmiş çalışmalarda önerilmiş olan ESR, CRP, nötrofil/lenfosit oranı, trombosit/lenfosit oranı gibi parametrelerle elafin düzeylerinin korelasyonu değerlendirildi. Sonuçlar literatürdeki verilerle kıyaslanarak tartışıldı.
Bulgular: Behçet hastalarında ortalama serum elafin değeri (1581  469 pg/ml), kontrollere kıyasla (1098  283 pg/ml) anlamlı olarak yüksek olarak saptandı (p < 0,001).
Araştırmaya katılanlar; aktif Behçet hastalığı grubu, inaktif Behçet hastalığı grubu ve kontrol grubu olmak üzere üç grupta incelendiğinde de serum elafin ortalamaları sırasıyla 1736  492, 1401  376 ve 1098  253 olarak hesaplandı, aralarındaki farklılık anlamlı bulundu (p < 0,001). Artiritle başvuran Behçet hastalarının serum elafin değerleri, artriti olmayanlara göre belirgin olarak yüksekti (sırasıyla 1935  609, 1510  409 pg/ml, p = 0,008). Benzer şekilde üveiti olan hastaların serum elafin seviyeleri de olmayanlara kıyasla yüksekti, fakat fark istatistik olarak anlamlı bulunmadı (sırasıyla 1903  282 ve 1548  474 pg/ml, p = 0,068). Oral aft, genital ülser, eritema nodozum gibi mukokütanöz bulgularla elafin seviyeleri arasında belirgin bir korelasyon saptanmadı. ROC eğrisi kullanılarak belirlenen ideal serum elafin kesim noktası 1235 pg/ml olarak saptandı. Bu değer baz alındığında serum elafin seviyesinin hastalık varlığını saptamadaki sensitivitesi %72,2, spesifisitesi %70,0 olarak hesaplandı. Ortalama ESR ve CRP düzeylerinin de hastalık aktivitesiyle artış gösterdiği saptandı (p < 0,001). Behçet hastalığı takibinde kullanılabileceği geçmiş çalışmalarda önerilmiş olan nötrofil/lenfosit oranı (p = 0,023), trombosit/lenfosit oranı (p = 0,010) gibi parametrelerin de hastalık aktivitesiyle ilişkili olduğu tespit edildi.
Sonuç: Çalışmamızda serum elafin seviyeleri Behçet hastalığı olan ve olmayan bireyler arasında belirgin farklılık gösterdiğinden dolayı, bu laboratuar testi Behçet hastalığı tanısında klinik bulguların yanında destekleyici bir unsur olarak kullanılabilir. Ayrıca aktif ve inaktif evredeki Behçet hastalarının serum elafin seviyeleri arasında belirgin bir farklılık olması da hastalık aktivasyonunun bir belirteci olarak kullanılabileceğini düşündürmektedir. Özellikle artrit ve üveit şeklinde tutulum, serum elafin seviyelerinde yükselmeye neden olmaktadır. Elafinin hastalık aktivitesiyle ilişkisinin istatistiksel anlamlılık gücü, ESR ve CRP ile benzer düzeyde, nötrofil/lenfosit oranı, trombosit/lenfosit oranı gibi parametrelerden ise daha yüksek olarak saptanmıştır. Özet olarak, serum elafin değerlerinin ölçümü, Behçet hastalığının tanı ve aktivitesinin belirlenmesinde destekleyici bir laboratuar testi olarak umut vadetmektedir.

Abstract:
Background and Objective: Behçet's disease is a vasculitic disease characterized by recurrent oral aphthous ulcers, genital ulcers, and uveitis, along with a diverse range of symptoms associated with the involvement of almost every organ system. The diagnosis and follow-up of Behçet's disease are based on clinical symptoms, there are no laboratory tests that are widely accepted and utilized for this purpose. Numerous studies have been made to identify possible biomarkers of disease activity and specific organ involvement, however, there is still a need for new biomarkers and more data in this subject. Elafin is a serine protease inhibitor that is constitutively expressed in respiratory, gastrointestinal and genitourinary epithelia and also produced in the skin under inflammatory conditions. It is also known as PI3 (peptidase inhibitor-3) or SKALP (skin-derived antileukoproteinase). An increase in the amount of epidermal elafin has been detected in various skin diseases that are characterized by dermal neutrophilic infiltration, including Behçet's disease. Based on this histopathologic feature, along with the inflammatory nature of Behçet's disease, we hypothesized that there may be a change in the serum elafin levels of patients with Behçet's disease. In our literature search, we could not find any data regarding the relationship between Behçet's disease and serum elafin levels. Therefore, we planned this study to assess the relationship between serum elafin levels and the presence, activity and organ involvement of Behçet's disease.
Materials and Methods: This study was planned as a prospective, single-center, observational case-control study. 54 adult patients with Behçet's disease -29 in active and 25 in inactive phase-, diagnosed according to the International Study Group criteria, seen at the Istanbul Medical Faculty Dermatology and Venereology Department, Behçet's Disease Clinic, between May - September 2019 were included in the study. 30 age and sex-matched healthy controls seen in the same period at Istanbul Medical Faculty Dermatology and Venereology Department, General Dermatology Clinic were also included. The participants were questioned regarding their demographic information, known diseases, medications and habits, current and past symptoms. A detailed physical examination was performed. In addition to complete blood count, ESR, CRP, and other routine laboratory investigations, serum elafin levels were measured using the ELISA method. The relationship between serum elafin levels and the activity and various symptoms of Behçet's disease were analyzed. The correlation of serum elafin levels and parameters such as ESR, CRP, neutrophil/lymphocyte ratio, and platelet/lymphocyte ratio, which have been suggested to be used in the follow-up of Behçet's disease was assessed. The results were discussed through comparison with existing data in the literature.
Results: Mean elafin levels were found to be significantly higher in the Behçet's disease group (1581  469 pg/ml) compared to the control group (1098  283 pg/ml) (p < 0,001). When the participants were grouped as active Behçet's disease, inactive Behçet's disease and control group, mean serum elafin levels were calculated as 1736  492, 1401  376 and 1098  253 respectively, the difference was found to be statistically significant (p < 0,001). Mean elafin levels of patients with current arthritis was found to be significantly high compared to the patients without (1935  609, 1510  409 pg/ml respectively, p = 0,008). Similarly, mean elafin levels of patients with current uveitis was higher than the patients without, however, this was not statistically significant (1903  282 ve 1548  474 pg/ml respectively, p = 0,068). Mucocutaneous symptoms such as oral aphthous ulcers, genital ulcers, and erythema nodosum were found not to be associated with an increase in the serum elafin levels. Through the utilization of an ROC curve, the ideal cut-off to support the diagnosis of Behçet's disease was found to be 1235 pg/ml. Based on this value, the calculated sensitivity of serum elafin levels was %72,2, and specificity was %70,0 for the detection of Behçet's disease. Mean ESR and CRP levels were also found to be correlated with disease activity (p < 0,001). Neutrophil/lymphocyte and platelet/lymphocyte ratio parameters were also found to be correlated with disease activity (p = 0,023, p = 0,010 respectively).
Conclusion: Serum elafin levels differ significantly between patients with Behçet's disease and controls, therefore, it may be used as supporting evidence for the diagnosis of Behçet's disease alongside clinical symptoms. Moreover, the difference between the elafin levels of active and inactive stage Behçet's disease suggests it may be used as a marker of disease activity. Especially arthritis and uveitis symptoms cause a bigger rise in the elafin levels. The statistical significance of the association between elafin levels and disease activity seems to be similar to ESR and CRP levels, and stronger than neutrophil/lymphocyte and platelet/lymphocyte ratio. In short, serum elafin measurement seems promising as a potential supportive laboratory test for diagnosing and assessing the activity of Behçet's disease.