Doğumsal metabolizma hastalıklarında kardiyak problemlerin belirlenmesi: Dokuz yıllık merkez deneyimi
Inherited metabolism diseases identification of cardiac problems: Nine years of center experience
Yazar: GAMZEGÜL GÖZEN BAYRAMOĞLU
Danışman: PROF. DR. FATMA TUBA EMİNOĞLU
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Çocuk Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Aritmi-kardiyak = Arrhythmia-cardiac ; Kalp hastalıkları = Heart diseases ; Kalp kapak hastalıkları = Heart valve diseases ; Kardiyomiyopatiler = Cardiomyopathies ; Kardiyovasküler hastalıklar = Cardiovascular diseases ; Metabolik hastalıklar = Metabolic diseases ; Metabolizma-doğuştan kusurlar = Metabolism-inborn errors ; Çocuk hastalıkları = Child diseases

Özet:
Amaç: Doğumsal metabolik hastalıklar (DMH); tüm sistemleri tutabilen genetik geçişli önemli bir hastalık grubunu oluşturmaktadır. Kardiyovasküler sistem yüksek metabolik aktivite göstermesi nedeniyle DMH'lerden olumsuz etkilenmektedir. Bu hastalarda saptanan kardiyovasküler sistem tutulumu mortalite ve morbiditeden sorumlu önemli bir durumdur. Çalışmamız çocukluk çağında tanı konulan DMH'lerin kardiyovasküler sistem tutulumu açısından araştırıldığı tek merkezli ve geniş hasta serisine sahip sistemik bir çalışmadır.
Gereç ve Yöntem: Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı Polikliniği'nde, Haziran 2012 ile Mayıs 2021 tarihleri arasında DMH ön tanısı alan ve DMH tanıları ile takip edilmekte olan 1215 hastanın dosyaları ve bilgisayar kayıtları geriye dönük olarak değerlendirilmiştir. Doğumsal metabolik hastalık tanısı alan 700 hastanın demografik, klinik ve laboratuvar verilerinin incelenmesi ile kardiyovasküler tutulumlar açısından değerlendirilmesi planlanmıştır.
Bulgular: Hastaların 700'ü DMH tanısı almış olup, bunların içinde kardiyovasküler tutulum saptanan 92 (%13,1) hasta [ortalama yaşı 84,5 ± 116,1 ay (0,30-742), kız/erkek: 42/50] çalışmaya dahil edildi. Hastaların %67,4'ünde ebeveyn akrabalığı, %32,6'sında ailede DMH öyküsü, %23,9'unda kardeş ölüm öyküsü vardı. Kırk üç (%46,7) hasta enerji metabolizma bozuklukları, 33 (%35,9) hasta kompleks molekül yapımı ve yıkımı ile ilgili bozukluk (lizozomal depo hastalıkları ve Zellweger), 9 (%9,8) hasta lipoprotein metabolizma bozuklukları, 6 (%6,5) hasta organik asidemi ve 1 (%1,1) hasta Vici sendromu tanıları ile takipliydi. Hastaların kardiyovasküler sistem tutulum yaşları incelendiğinde 12'sinde (%13) yenidoğan döneminde, 41'inde (%44,5) 2 ay ila 2 yaş arasında; 8'inde (%8,7) 3 ila 5 yaş arasında; 22'sinde (%23,9) 6 ila 15 yaş arasında; 9'unda (%9,8) ise 16 yaş ve üzerinde olduğu görüldü. Hastaların %63'ünde (n=58) kardiyomiyopati (KMP), %62'sinde kapak defekti (KD) (n=57), %6,5'inde (n=6) ritim bozukluğu (RB) mevcuttu. KMP (%76,7) ve RB (%9,3) en sık enerji metabolizma bozukluklarında; KD en sık kompleks molekül yapımı ve yıkımı ile ilgili bozukluklarında (lizozomal depo hastalıkları ve Zellweger) saptandı. KMP tiplerinden en sık hipertrofik kardiyomiyopati (HKMP) (%44,8) ve sol ventrikül hipertorfisi (LVHT) (%39,6); KD tiplerinden en sık mitral yetmezlik (MY) ve aort yetmezliği (AY) birlikteliği (%15,8) görüldü. Kalp yetmezliği (KY) bulguları en sık (%12,9) mitokondriyal hastalıklarda görüldü. Hastaların %16,3'ünde kalp yetersizliği bulgularından en az birinin görüldüğü belirlendi. Fizik muayenede %17,4'ünde solunum, %53,2'sinde gastrointestinal sistem (GİS), %57,6'sında nörolojik, %28,2'sinde iskelet sistemi bulguları mevcuttu. Hasta tanılarının konulmasında sırasıyla genetik tanı testi (GTT) (%84,8), biyokimyasal tanı testi (BTT) (%72,8) ve enzimatik tanı testi (ETT) (%32,6) kullanıldığı belirlendi. Hastaların %82,6'sı metabolik açıdan tedavi alırken; %67,4'ünün tedaviye uyum gösterdiği görüldü. Hastaların kardiyak bulguları %60,9 oranla stabil veya regresyonda, %39,1'inde ise progresyonda olduğu izlendi. Hastaların %15,2'sinde kardiyak nedenle hastaneye yatış ihtiyacı olduğu görüldü. Kardiyak nedenlerle hastaneye yatış gereksiniminin en sık (%23,2) enerji metabolizma bozukluğu tanılı hastalarda olduğu belirlendi. Klinik izlemde olguların %18,5'inin hayatını kaybettiği belirlendi. KMP tanılı hastaların %19'unun, KD tanımlanmış hastaların %15,8'inin, RB saptanan hastalarına ise %66,7'sinin hayatını kaybettiği görüldü.
Tartışma ve Sonuç: Literatür incelemeleri sonucunda DMH tanısı ile takipli pediatrik yaş grubunda kardiyovasküler tutulumu araştıran tek bir çalışma olduğu gözlendi. Daha fazla olgu serisine sahip çalışmamızda, DMH tanılı olguların %13,1'inde kardiyovasküler sistem tutulumu saptanmış olup, tutulumların her yaşta ortaya çıkabileceği görüldü. En sık kardiyovasküler tutulum tipi olarak KMP ve KD tespit edildi. Özellikle enerji metabolizma bozuklukları ve lizozomal depo hastalıklarında kardiyovasküler tutulumların oranının yüksek olduğu izlendi. Kardiyovasküler sistem tutulumunun DMH'lerde sık görülmesine rağmen çoğu hastada semptom ve bulgu vermediği, DMH tanılı çocuk hastalarda prognozu kötü yönde etkilediği, özellikle RB'nin yüksek mortalite oranı ile ilişkili olduğu saptandı. Doğumsal metabolik hastalık tanısı alan olgular, özellikle kardiyovasküler sistem tutulumu ile ilişkilendirilen hastalıkların takiplerinde, kardiyovasküler sistem tutulumu açısından mutlaka taramaları yapılmalıdır.
Anahtar Kelimeler: Doğumsal metabolik hastalık, kardiyovasküler sistem, kardiyomiyopati, kapak disfonsiyonu, pediatrik, ritim bozukluğu.

Abstract:
Objective: Inherited metabolic diseases (IMDs); constitutes an important genetically transmitted disease group that can affect all systems. The cardiovascular system is adversely affected by IMDs due to its high metabolic activity. Cardiovascular system involvement detected in these patients is an important condition responsible for mortality and morbidity.
Our study is a single-center systemic study with a large patient series in which IMDs diagnosed in childhood were investigated in terms of cardiovascular system involvement.
Materials and Methods: The files and computer records of 1215 patients who were diagnosed with IMDs and who were being followed up with IMDs diagnoses, between June 2012 and May 2021 at Ankara University Faculty of Medicine, Department of Pediatrics, Department of Pediatric Metabolic Diseases, were retrospectively evaluated. It was planned to evaluate the demographic, clinical and laboratory data of 700 patients diagnosed with congenital metabolic disease in terms of cardiovascular involvement.
Results: 700 of the patients were diagnosed with IMDs and 92 (13.1%) patients with cardiovascular involvement [mean age 84.5 ± 116.1 months (0.30-742), female/male: 42/50] were included in the study. was included. Of the patients, 67.4% had parental consanguinity, 32.6% had a family history of IMDs, and 23.9% had a sibling death. Forty-three (46.7%) patients had energy metabolism disorders, 33 (35.9%) patients had disorders of complex molecule formation and degradation (lysosomal storage diseases and Zellweger), 9 (9.8%) patients had lipoprotein metabolism disorders, 6 (6.5%) patients had organic acidemia and 1 (1.1%) patient had Vici syndrome were followed up with the diagnosis. When the cardiovascular system involvement ages of the patients were examined, 12 (13%) were in the neonatal period, 41 (44.5%) were between 2 months and 2 years; 8 (8.7%) were between 3 and 5 years old; 22 (23.9%) were between the ages of 6 and 15; It was observed that 9 (9.8%) were aged 16 and over. Cardiomyopathy (CMP) was present in 63% (n=58) of the patients, valve defect (VD) in 62% (n=57), and arrhythmia (RD) in 6.5% (n=6). CMP (76.7%) and RD (9.3%) are the most common energy metabolism disorders; VD was most frequently detected in disorders of complex molecule formation and degradation (lysosomal storage diseases and Zellweger). Among the CMP types, the most common hypertrophic cardiomyopathy (HCM) (44.8%) and left ventricular hypertrophy (LVHT) (39.6%); mitral regurgitation (MR) and aortic regurgitation (AR) were the most common types of VD (15.8%). Heart failure (HF) findings were most common (12.9%) in mitochondrial diseases. It was determined that at least one of the signs of heart failure was observed in 16.3% of the patients. On physical examination, 17.4% had respiratory, 53.2% gastrointestinal system (GIS), 57.6% neurological, 28.2% skeletal system findings. It was determined that genetic diagnostic test (GDT) (84.8%), biochemical diagnostic test (BDT) (72.8%) and enzymatic diagnostic test (EDT) (32.6%) were used in the diagnosis of patients, respectively. While 82.6% of the patients received metabolic treatment; It was observed that 67.4% of them showed compliance with the treatment. It was observed that cardiac findings of the patients were stable or in regression with a rate of 60.9%, and in progression in 39.1%. It was observed that 15.2% of the patients required hospitalization for cardiac reasons. It was determined that the need for hospitalization for cardiac reasons was most common (23.2%) in patients with a diagnosis of energy metabolism disorder. In the clinical follow-up, it was determined that 18.5% of the cases died. It was observed that 19% of patients with CMP, 15.8% of patients with VD and 66.7% of patients with RD died.
Discussion and Conclusion: As a result of the literature review, it was observed that there was only one study investigating cardiovascular involvement in the pediatric age group followed up with the diagnosis of IMDs. In our study with more case series, cardiovascular system involvement was found in 13.1% of the cases with IMDs, and it was seen that the involvement could occur at any age. The most common types of cardiovascular involvement were CMP and VD. It was observed that the rate of cardiovascular involvement was high especially in energy metabolism disorders and lysosomal storage diseases. It was found that although cardiovascular system involvement is common in IMDs, it did not show any symptoms or signs in most patients, adversely affected the prognosis in pediatric patients with IMD, and especially RD was associated with a high mortality rate. In cases diagnosed with congenital metabolic disease, especially in the follow-up of diseases associated with the involvement of the cardiovascular system, screening for cardiovascular system involvement should be performed.

Key Words: Cardiovascular system, cardiomyopathy, inherited metabolic diseases, pediatric, rhythm disturbance, valve dysfunction.