Fetal iskelet displazilerinin klinik, radyolojik bulgular ve moleküler etyopatogeneze göre sınıflandırılması
Fetal i̇skelet displazilerinin klinik, radyolojik bulgular ve moleküler etyopatogeneze göre siniflandirilmasi
Yazar: TUĞBA KALAYCI
Danışman: PROF. DR. SEHER BAŞARAN
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Genetik = Genetics

Özet:
Yenidoğan döneminde görülen genetik hastalıklarının %5'ini oluşturan iskelet displazileri, kemik ve/veya kıkırdağın oluşum ve gelişiminin etkilenmesi ile ortaya çıkan ve 400'de fazla antiteyi içeren heterojen bir hastalık grubudur. Canlı doğumda prevalansı 10.000'de 2.4-4.5 iken, perinatal ölümlerde bu oran 1000'de 9.1'e yükselmektedir. Gebeliğin erken haftalarında ossifikasyonun başlaması prenatal erken tanıya olanak sağlamaktadır, ancak görüntüleme tekniklerindeki gelişmeler ve artan deneyime rağmen, fenotipik variyabilite, örtüşen klinik özellikler ve ileri gebelik haftalarında ortaya çıkan bulgular iskelet displazilerinin prenatal özgün tanısını güçleştirmektedir. Oysa özgün tanı genetik danışma için son derece önemli ve aile için yönlendiricidir. Bu nedenle, genetik tanı alamamış fetusların postmortem klinik, radyolojik ve moleküler analiz sonuçlarının birlikte değerlendirilmesi gerekmektedir. 
İskelet displazileri, "Uluslarasarı İskelet Displazileri Topluluğu (ISDS)" tarafından oluşturulan "Genetik İskelet Hastalıklarının Uluslararası Sınıflandırması ve Nozolojisi" ile klinik, radyolojik ve moleküler kriterlere göre 42 gruba ayrılmış, böylece özgün tanıya yardımcı olunması hedeflenmiştir. 
Bu çalışmada, İstanbul Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik ABD kliniğinde, Ocak 2000-Haziran 2017 tarihleri arasında değerlendirilen ve iskelet displazisi tanısı alan 297 aileden 314 postmortem olgu retrospektif olarak incelendi.
Olgu gubumuzda akrabalık oranı %33 saptandı. Olguların %56,8'inde OR, %40'ında ise OD kalıtım izlenmekteydi. Antenatal USG bulguları ile olguların %43,6'sı özgün tanı almış, postmortem klinik, radyolojik ve moleküler incelemeler ile bu oran %74,5'e yükselmişti. ISDS'nin 2015 revizyonuna göre hastalıklar gruplandırıldığında, ekstremite hipoplazisi ve redüksiyon defektlerinin en sık (%24,5) görüldüğü, bunu sırasıyla FGFR3 grubu kondrodisplaziler, osteogenezis imperfekta ve azalmış mineralizasyon grubu ve polidaktili-sindaktili-trifalangizm grubunun izlediği görüldü. Literatürde oldukça nadir bildirilen hastalıkların grubumuzda sık görülmesi ve aynı ailede farklı OR hastalıklardan etkilenmiş kardeşlerin varlığı dikkat çekmekteydi.  
Toplumuzda ilk kez yapılan bu özgün çalışma ile antenatal ve postmortem tanı oranına katkı sağlayabilecek bilgiler elde edilmiş, olası ileri klinik ve moleküler araştırmalar için uygun bir çalışma grubu oluşturulmuş, halk sağlığı sorunu olan akraba evliliklerinin sonucuna dikkat çekilmiştir.

Abstract:
Genetic disorders of skeleton have been estimated to account for about 5% of the genetic disorders seen in the newborn period. Fetal skeletal dysplasias are a heterogeneous group of rare genetic disorders that include more than 400 different clinical entities, affecting approximately 2.4–4.5 of 10,000 birth. The prevalence increases to %0.9 during pregnancy. Since ossification occurs at early gestational weeks, fetal skeleton is well visualized by ultrasound in prenatal period. Altough technical improvements have been made in ultrasound imaging, diagnostic accuracy is low due to similar clinical findings, phenotypic variability, and the findings that vary with gestational age. The accurate diagnosis is essential for the genetic management and to inform the families. Therefore, it is essential to evaluate the postmortem clinical, radialogical and molecular findings of fetuses that undiagnoised during prenatal period.
The skeletal dysplasias were placed in 42 groups defined by molecular, biochemical and radiographic criteria by "The International Skeletal Dysplasia Society" in 2015 to provide practical diagnostic help to clinicians.
In the present study, we retrospectively evaluted 314 fetal skeletal dysplasia cases, from 297 families that were examined in the Medical Genetics Department of Istanbul Medical Faculty, between January, 2000-June, 2017.
The overall consanguinity rate among patients in our study was %33. Autosomal recessive inheritance was present in %56,8, and autosomal dominant was present %40 of patients. The accurate diagnosis rate based on the prenatal USG findings was %43,6, while it increases to %74,5 with the combination of postmortem clinical, radiological and molecular findings. When grouped according to ISDS-2015 revision, extremity hypoplasia-reduction defects (group 39) was the leading group with the rate of %24,5. It was followed by FGFR3 chondrodysplasias, osteogenesis imperfecta and decreased mineralization and polydactyly-syndactyly-triphalangism groups respectively. It was remarkable the high prevalence of very rare autosomal recessive diseases and also cases affected from different recessive entities in the same family. 
This unique study provides useful base-line data that increases the diagnostic accuracy of skeletal dysplasias in prenatal and postmortem period and a study cohort for future molecular analysis is constituded. It also remarks the results of consanguinity marriage as a public health concern.