Böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda trombofili gen mutasyonları ve avasküler nekroz ilişkisi
Thrombophilia gene mutations and avascular necrosis in kidney allograft recipients
Yazar: YAKUP EKMEKCİ
Danışman: DOÇ.DR. KENAN KEVEN
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nefroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2005
Konu: Nefroloji = Nephrology

Özet:
ÖZET Böbrek Transplantasyonu Yapılan Hastalarda Trombofili Gen Mutasyonları ve Avasküler Nekroz İlişkisi Avasküler nekroz renal transplantasyon hastalarında nadir görülen, ancak hastalan oldukça olumsuz şekilde etkileyen bir komplikasyondur. Etyopatogenezinde, kemiğin mikrovasküler yapısında oluşan tromboz ve ona bağlı dolaşım bozukluğu suçlansa da, total kortikosteroid dozu, kalsinörin inhibitörleri ve kemik metabolizmasındaki bozukluklarında neden olabileceği düşünülmektedir. Bu nedenle, risk faktörlerinin belirlenmesi için patofizyolojik araştırmalara ihtiyaç vardır. Son dönemde, çeşitli hasta gruplarında (SLE, orak hücreli anemi) yapılan çalışmalarda, yeni bulunan trombofili gen mutasyon tiplerinin sıklığı ile avasküler nekroz arasında anlamlı ilişki bulunmuştur. Bizde bu çalışmalardan yola çıkarak, kendi avasküler nekrozlu transplantasyon hasta grubumuzda, protrombin gen G20210A mutasyonu ve faktör V G 1691 A mutasyonunun bir risk faktörü teşkil edip etmediğini göstermeyi hedefledik. Riskli olguların önceden tahmin edilebilmesi, bu hastalar için koruyucu önlemlerin alınabilmesini sağlayacaktır. Bu nedenle, kendi takibimizde olan renal transplantasyon hastalan içersinde, avasküler nekrozu olan (19 hasta ) ve olmayan ( kontrol grubu-38 kişi) olguların trombofili gen mutasyonlarının tesbitine dayanan bu çalışmayı planladık. Çalışmaya alman hastalar yaş, cinsiyet renal allogreft tipi (canlı veya kadavra), diyaliz tipi ve süresi, primer hastalık, laboratuvar parametreleri (kalsiyum, fosfor, alkalen fosfataz, hematokrit, trombosit sayısı, kolesterol ve trigliserit düzeyi), akut rejeksiyon varlığı, immunosupresif tedavi, kümülatif steroid ve siklosporin dozu gibi değişkenler açısından değerlendirildi. Saydığımız bu parametreler açısından iki grup arasında anlamlı bir fark saptanmadı. Genetik parametre olarak her iki hasta grubunda faktör V G1691A ve protrombin gen G20210A mutasyonu analiz edildi. Avasküler nekrozlu hasta grubunda 6 (%31.6), kontrol grubunda ise 3 (%7.9) hastada faktör V Leiden saptandı. Protrombin gen G20210A mutasyonu, avasküler nekroz grubunda 2 hastada saptanırken, kontrol grubunda hiçbir olguda tespit edilmedi. Çalışmaya dahil edilen hiçbir olguda homozigot mutasyon saptanmadı. Faktör V Leiden açısından her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark mevcuttu (p=0.04). Herhangi bir trombofilik gen mutasyonunu taşıyan (faktör V Leiden veya protrombin gen G20210A) bireyler açısından değerlendirildiğinde; avasküler nekrozlu 228(%42.1) olguda trombofili gen mutasyonu varken, kontrol grubunda bu rakam 3(%7.9) olarak saptandı. Bu değişken açısından da gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık tespit edildi ( p=0.007. 95% C.I=2.03-85.1). Sonuç olarak; trombofili gen mutasyonu, avasküler nekrozlu transplant hastalarında, kontrol grubuna göre daha yüksek oranda saptandı. Bu nedenle, analiz ettiğimiz mutasyonların, avasküler nekroz etyolojisinde rol oynayabileceği düşünüldü. Ancak bu genetik defektin, tek başına avasküler nekroza yol açtığım söylemek, çok doğru değildir. Muhtemelen; genetik yatkınlığı olan bireylerde, araya giren diğer risk faktörleri bu patolojinin ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Avasküler nekrozlu olgularda, riskli bireylerin önceden tahmin edilebilmesi, koruyucu önlemlerin alınabilmesini de beraberinde getirecektir. Anahtar Sözcükler: Renal transplantasyon, avasküler nekroz, faktör V Leiden, protrombin gene G20210A mutasyonu, trombofili. 23

Abstract:
SUMMARY Thrombophilia Gene Mutations and Avascular Necrosis In Kidney Allograft Recipients Avascular necrosis (AVN) of the femoral heads is a rare debilitating complication after kidney transplantation. Although, circulatory impairment of the bone secondary to thrombosis in the microcirculation has been suggested as a mechanism, total corticosteroid dose, calcineurin inhibitors and impaired bone metabolism have been found to be associated with AVN in kidney allograft recipients. Regarding these, more pathophysiological research are needed to clarify which patients are at risk and which of them are not. Recently, newly discovered thrombophilia gene mutations have been found to be associated with AVN in patients with various diseases such as SLE and sickle cell disease. In this respect, we aimed to study the frequency of the prothrombine gene G20210A mutation and Factor V Leiden G1691A mutation in our patients with AVN to evaluate whether these mutations can be causative factor for development of AVN in kidney allograft recipients. 19 patients with postrenal transplant avascular necrosis and 38 patients without avascular necrosis were selected. Clinical information was collected gender, age, type of renal allograft (living or cadaveric), duration and type of dialysis, primary reason for transplantation, laboratory parameters (calcium, phosphorus, alkaline phosphatase, hematocrit value, platelets count, cholesterol and triglycerides level), presence of acute rejection, kind of immunosupressant used after the renal transplantation and cumulative doses of cyclosporine and steroid administration. No significant difference was observed in these parameters between the patients who developed avascular necrosis and those who did not. A total of 19 patients with avascular necrosis and 38 patients without avascular necrosis were genotyped for the factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations. We found 6 (%31.6) heterozygote factor V Leiden mutations and 2 (%10.5) heterozygote prothrombin G20210A mutations in the patients with avascular necrosis. 2 factor V Leiden mutations were detected in control group and no prothrombin G20210A mutations was found in this group. No patients homozygous for either mutation were detected. Statistically significant difference was found in the factor V Leiden mutations between the patients with avascular necrosis and control (p=0.04). In the patients with avascular necrosis, 8 patients (%42.1) were identified as carriers of the factor V Leiden or prothrombin G20210A mutations (Control group: 2 (%7.9) ). Statistically 24significant difference was found in the patients who carrier of the any thrombophilic mutation between the patients with avascular necrosis and control (p=0.004). In conclusion; thrombophilic gene mutations were more common in the patients with avascular necrosis than it was in the control. These mutations might play a certain role in the etiopathogenesis of avascular necrosis. But this genetic defect itself is not necessarily enough to cause the disease. These mutations seems to be merely a predisposing condition and certainly requires other precipitating factors to provoke the entite process. Key Words: Kidney transplantation, avascular necrosis, factor V Leiden, prothrombine gene G20210A mutation, thrombophilia. 25