Bazı visinal diaril heterosiklik bileşiklerin antikanser aktivitelerinin araştırılması
Investigation of anticancer activities of some visinal diaryl heterocyclic compounds
Yazar: SÜMEYYE TURANLI
Danışman: PROF. DR. BURCU ÇALIŞKAN
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Kanser, hücrenin bütünleşik işlevlerinin, çevreyle de etkileşerek patolojik özellikler kazanması ve kontrolsüz bir şekilde çoğalması olarak bilinmektedir. Çeşitli tedavi yaklaşımları geliştirilmiş olmasına rağmen kişilerin yaşam kalitesini ve süresini etkileyen önemli bir sorun olmaya devam etmektedir. Bu nedenle birçok seçkin araştırmacı tarafından kanser hücrelerine selektif, daha az yan etki profili olan ve hastaların yaşam kalitesini arttırayı amaçlayan yeni antikanser ajan geliştirme çalışmaları yapılmaktadır. Dünya Sağlık örgütünün verilerine göre kanser türleri arasında meme ve karaciğer kanserleri en çok tanı alan kanser türleri arasındadır. Karaciğer ve meme kanserine karşı antikanser etkili yeni bileşikler geliştirmek amacıyla araştırma grubumuz tarafından geliştirilen 5-metil-4-(4- klorofenil)-3-(4-((2-metilbenzil)oksi)fenil)izoksazol (EB38) öncü bileşiğinden hareketle bu tez kapsamında 33 adet yeni bileşik sentezlenmiştir. Bu bileşiklerin meme ve karaciğer kanseri hücre hatlarına karşı sitotoksik etkileri test edilmiş ve EB38 öncü bileşiğine kıyasla kanser hücrelerinin proliferasyonunu daha potent olarak inhibe eden yeni bileşikler geliştirilmesi hedeflenmiştir. EB38 öncü bileşiğinin benziloksifenil grubu, izoksazol halkasının 4. konumuna bağlı fenil grubu, 5. konumunda yer alan metil grubu ve heterosiklik merkez halka üzerinde yapılan değişikliklerle bu seri bileşiklerde yapı-etki ilişkileri incelenmiştir. Beş üyeli merkezi heterosiklik halka üzerinde yapılan izosterik değişikliklerle ulaşılan bileşiklerin sitotoksisite değerleri incelendiğinde umut vadeden sonuçlar elde edilmiştir. Sentezlenen bileşiklerden 1,5-diarilpirazol merkez halkasını içeren Bileşik 36, öncü bileşik EB38'e kıyasla her üç hücre hattı içinde potent antikanser aktivite ortaya çıkarmıştır (IC50 değerleri (Huh7)= 0.8, (MV)= 3.7 and (MCF7)= 1.5 μM). Bu sonuçlara göre EB38 yapısındaki izoksazol merkez halkasının yerine pirazol halkasının getirilmesi antikanser aktiviteleri ve farklı kanser hücre hatlarına karşı selektiviteyi önemli derecede etkilediği tespit edilmiştir. Bu sebeple sonraki sentez çalışmalarında pirazol merkez halkası ile devam edilmiş, izoksazol halkası üzerinde yapılan bazı modifikasyon çalışmaları pirazol halkası için de tekrarlanmıştır. Sonuç olarak, 3,4-diaril-izoksazol ve 1,5-diaril-pirazol türevlerinin kanser tedavisi için ileri çalışmalara aday kimyasal yapılar olarak değerleri
ortaya konulmuştur.

Abstract:
Cancer is defined as an uncontrolled cell proliferation, gaining pathological features by interacting with the environment. Although various treatment approaches have been developed, it continues to be an important problem affecting people's quality of life and survival. For this reason, many distinguished researchers have worked on developing new anticancer agents that are selective to cancer cells and have less side-effects aiming to increase the quality of life of the patients. According to the data of WHO, breast and liver cancers are among the most diagnosed cancer types. Based on the lead compound 5- methyl-4-(4-chlorophenyl)-3-(4-((2-methylbenzyl)oxy)phenyl)isoxazole (EB38) developed by our research group, 33 new compounds were synthesized within the scope of this thesis in order to develop new compounds effective against liver and breast cancer. The cytotoxic effects of these compounds against breast and liver cancer cell lines were determined to develop new compounds that more potently inhibit the proliferation of cancer cells as compared to the EB38. The structure-activity relationships in this compound series were developed by changes made on the benzyloxyphenyl group of the EB38, on the phenyl group attached to the 4th position of the isoxazole ring, on the methyl group at the 5th position and on the heterocyclic central ring. As a result, the isosteric changes on the central five-membered heterocyclic ring exemplified by Compound 36 with 1,5-diarylpyrazole ring elicited potent anticancer activity in all three cell lines compared to the lead compound EB38 (value of IC50 (Huh7)= 0.8, (MV)= 3.7 and (MCF7)= 1.5 μM). According to these results, it was determined that the replacement of the isoxazole center ring in the EB38 with the pyrazole ring significantly affected the anticancer activities and selectivity against different cancer cell lines. For this reason, subsequent synthesis studies continued with the pyrazole central ring, and modifications of the isoxazole derivatives were again introduced to the pyrazole analogues. In conclusion, 3,4-diaryl-isoxazole and 1,5-diaryl-pyrazole derivatives have been demonstrated as candidate compounds for further development as potential cancer therapeutics.