Farmakolojik olarak aktif olabilecek organik moleküller
Organic molecules that can be pharmacologically active
Yazar: FULYA GÜNAY
Danışman: PROF. DR. ZÜHAL TURGUT ; DR. ÖĞR. ÜYESİ YUK YIN NG
Yıldız Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Organik Kimya Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Bu tez çalışmasında, kanser hücrelerinin büyümesini güçlü bir şekilde inhibe eden,
hedefe yönelik ilk tirozin kinaz inhibitörü olan imatinib'in yeni türevlerinin
sentezlenmesi ve biyolojik aktivitesinin araştırılması amaçlanmıştır. Sentez 3
aşamadan oluşmaktadır. İlk aşamada 3-bromo-4-metilanilin'in 4-
klorometilbenzoil klorür ile reaksiyonundan amid elde edilmektedir. İkinci
aşamada SN2 reaksiyonu ile farklı tipte aril piperazin grupları [2-(piperazin-1-
il)pirimidin ya da 1-(2,3,4-trimetoksibenzil) piperazin dihidroklorür
(Trimetazidin HCl)] ya da morfolin bağlanmıştır. Üçüncü aşamada ise 2-
aminopirimidin, 2-aminopirazin ya da 4-metilpiridin kullanarak BuchwaldHardwig C-N Cross Coupling reaksiyonu ile farklı türevler hazırlanmıştır. Yeni
sentezlenen türevlerin yapıları FTIR, 1H-NMR, 13C-NMR (APT), LC-MS (Q-TOF)
gibi spektroskopik yöntemler ile aydınlatılmıştır.
Bileşiklerin biyolojik aktivitesinin kantitatif değerlendirmesi için, bir BCR-ABL
pozitif (K562), dört BCR-ABL negatif (Jurkat, Reh, Nalm-6 ve Molt-4) lösemik ve
non lösemik (Hek-293T) hücre hattı kullanılarak, çeşitli konsantrasyonlarda (0.3-
xxv
200µM) hazırlanan yeni imatinib türevlerinin ve imatinib'in kendisinin MTT(3-
(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolyum bromür) testi yapılarak maddelerin
inhibitör etkileri incelenmiş, GraphPad Prism5 programı ile IC50 değerleri
hesaplatılmıştır. Sentezlenen moleküllerin teorik olarak hangi proteine etki
edebileceği LogP ve MaksTC değerleri http://sea.bkslab.org/ web sitesinden
otomatik olarak hesaplatılmıştır. Bileşiklerin teorik olarak Lipinski kurallarına
uygunluğu MedchemDesigner programı ile ve https://www.molinspiration.com
web-sitesinden; moleküllerin teorik olarak gastrointestal yoldaki çözünürlükleri
ve kan-beyin bariyerini geçip geçemeyeceği http://www.swissadme.ch/ websitesinden hesaplatılmıştır.
İmatinib, BCR-ABL proteini için özel olarak tasarlanmış olmasına rağmen,
sonuçlarımız, Reh hücre hattı dışında BCR-ABL negatif (özellikle Jurkat ve Nalm6) hücre hatları üzerinde de etkili olduğunu göstermiştir. Bileşik 9, 1.639 uM
olarak Nalm-6 hücrelerine karşı en düşük IC50 değerlerini göstermiştir, ayrıca
Bileşik 10'un değerleri çalıştığımız her hücre için imatinib'e çok yakındır.

Abstract:
In this thesis, it was aimed to synthesize new derivatives and investigate the biological activity of imatinib, which is the first targeted tyrosine kinase inhibitor that
strongly inhibits the growth of cancer cells. The synthesis consists of 3 stages. In
the first step, amide was obtained from the reaction of 3-bromo-4-methylaniline
with 4-chloromethylbenzoyl chloride. In the second step, different types of aryl
piperazine groups [2-(piperazin-1-yl)pyrimidine or 1-(2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride (Trimetazidine HCl)] or morpholine were attached by
SN2 reaction. In the third step, different derivatives of imatinib were prepared by
Buchwald-Hardwig C-N Cross Coupling reaction using 2-aminopyrimidine, 2-aminopyrazine or 4-methylpyridine. The structures of the newly synthesized derivatives were elucidated by spectroscopic methods such as FTIR, 1H-NMR, 13C-NMR
(APT), LC-MS (Q-TOF).
For quantitative evaluation of the biological activity of the compounds, various
concentrations ( 0.3-200µM) of the compounds and imatinib itself were prepared
and they were applied on different types of cell lines [a BCR-ABL positive (K562),
xxvii
four BCR-ABL negative leukemic (Jurkat, Reh, Nalm-6, and Molt-4) and non-leukemic (Hek-293T)]. MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium
bromide) assay was performed to examine the inhibitory effects of the substances,
and their IC50 values with the GraphPad Prism5 program. has been calculated.
LogP and MaxTC values were calculated automatically from the website
http://sea.bkslab.org/ on which protein the synthesized molecules could theoretically affect. The theoretical compatibility of the compounds with the Lipinski rules
was obtained with the MedchemDesigner program and from the
https://www.molinspiration.com website; The theoretical solubility of the molecules in the gastrointestinal tract and whether they can cross the blood-brain barrier were calculated from http://www.swissadme.ch/ websites.
Although imatinib was specifically designed for the BCR-ABL protein, our results
showed that it was also effective on BCR-ABL negative (especially Jurkat and
Nalm-6) cell lines, apart from the Reh cell line. Compound 9 showed the lowest
IC50 values against Nalm-6 cells at 1.639 µM, furthermore, the values of Compound 10 per cell are very close to imatinib.