Tofisopam'ın skopolamin ile amnezi oluşturulmuş sıçanların kognitif parametreleri ve hipokampal morfolojileri üzerine etkilerinin araştırılması
Investigating the effects of tofisopam on cognitive parameters and hippocampal morphologies in rats with scopolamine induced amnesia
Yazar: UMUT İRFAN ÜÇEL
Danışman: DOÇ. DR. ÖZGÜR DEVRİM CAN
Anadolu Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Amnezi = Amnesia ; Glial fibriler asidik protein = Glial fibrillary acidic protein ; Hipokampus = Hippocampus ; Ki-67 = Ki-67 ; Sinaptofizin = Synaptophysin ; Skopolamin = Scopolamine ; Tofisopam = Tofisopam

Özet:
Bu tez çalışmasında, 2,3-benzodiazepin türevi anksiyolitik bir ilaç olan tofisopam'ın bilişsel bozuklukları tedavi etme potansiyeli, skopolamin ile amnezi indüklenmiş sıçanlar kullanılarak araştırılmıştır. Sıçanların bilişsel performansları Morris su labirenti ve pasif sakınma yöntemleriyle; motor aktivitelerindeki değişimler aktivite kafesi ve Rota-rod testleriyle ve hipokampuslarındaki morfolojik değişiklikler ise çeşitli immunohistokimyasal yöntemlerle araştırılmıştır. Elde edilen bulgular, skopolamin uygulamasının sıçanların öğrenme ve bellek parametrelerini bozduğuna işaret etmiştir. Bilişsel performanstaki zayıflamaya hipokampal sinaptofizin, Ki-67 ve GFAP dansitelerinde azalmalar ve ani nöron kayıpları eşlik etmiştir. Tofisopam'ın 50 mg/kg dozda 7 gün süre ile uygulanması amnezik sıçanların bozulmuş olan bilişsel performanslarını artırmış; hipokampusta zayıflamış olan sinaptik transmisyonu güçlendirmiş, subgranüler alanlarda proliferasyonu artırmış ve astroglial geri çekilmeyi önemli oranda düzeltmiştir. Tofisopam'ın anti-amnezik etki potansiyeli ve hipokampal sinaptojenez, nörojenez ve glial plastisite üzerindeki yararlı etkileri bu çalışma ile ilk kez ortaya konulmuştur. Klasik 1,4-benzodiazepinlerin en önemli yan etkilerinden birinin amnezi olduğu göz önünde bulundurulduğunda, anksiyolitik bir ilaç olan tofisopam'ın, bilişsel işlevler üzerindeki olumlu etkilerinin klinik açıdan önemi daha iyi anlaşılabilir. Diğer yandan, tofisopam'ın bu preklinik çalışma ile ortaya konulmuş olan anti-amnezik etkisinin iyi tasarlanmış klinik araştırmalar ile doğrulanması gerekmektedir.

Abstract:
In this thesis study, therapeutic potential of tofisopam, a 2,3-benzodiazepine derivative anxiolytic drug, in the treatment of cognitive disorders, were investigated by using rats with scopolamine induced amnesia. The cognitive performances of the rats were assessed by Morris water maze and passive avoidance methods; alterations in the motor activites were investigated by activity cage and Rota-rod tests, and morphological changes in hippocampus were evaluated by various immunohistochemical methods. Obtained findings indicate that scopolamine administration significantly impairs the learning and memory parameters of rats. The failing of the cognitive performance was accompanied by decreased hippocampal synaptophysin, Ki-67 and GFAP densities, and sudden neuronal loss. Administration of tofisopam at a dose of 50 mg/kg for 7 days increased the impaired cognitive performance of amnesic rats; reinforced the weakened hippocampal synaptic transmission, increased proliferation in the subgranular areas, and improved the astroglial retraction, significantly. The anti-amnesic efficacy potential of tofisopam as well as its beneficial effects on hippocampal synaptogenesis, neurogenesis and glial plasticity were demonstrated for the first time, in this study. Considering that one of the most important side effects of the classical 1,4-benzodiazepines is amnesia, the importance of beneficial effect of anxiolytic drug, tofisopam, on cognitive functions can be better understood clinically. On the other hand, the anti-amnestic activity potential of tofisopam demonstrated by this preclinical study needs to be confirmed by well-designed clinical trials.