Etofenamat etken maddesinden hareketle hidrazid-hidrazon türevleri ile bakır komplekslerinin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi
Synthesis of new hydrazide-hydrazone and metal complexes derived from etofenamate and investigation of biological activity
Yazar: SUDE SARAL ÇAKMAK
Danışman: DOÇ. DR. SEVGİ KARAKUŞ
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı / Farmasötik Kimya Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antikanser = Anticancer ; Antimikrobiyal aktivite = Antimicrobial activity ; Açil hidrazonlar = Acyl hydrazones ; Bakır (II) kompleksi = Copper (II) complexes

Özet:
Amaç: Etofenamat etken maddesinden hareketle 19 farklı hidrazid-hidrazon türevi bileşiğin 
sentezlenmesi ve bu bileşiklerin Cu (II) ile kompleksleri hazırlanarak toplamda 36 orijinal 
türevin elde edilmesi amaçlanmıştır. 
Gereç ve Yöntem: Hidrazid-hidrazon yapısına sahip olan bileşikler birçok biyolojik aktiviteye 
sahiptir. Nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçların COX-2 inhibitör etkinliklerine bağlı olarak 
antikanser aktivite potansiyeli dolayısıyla başlangıç maddesi olarak seçilen etofenamat etken 
maddesinden hareketle, ester grubu üzetinden hidrazit [1] elde edilmiş ve bu hidrazidin önce 
sübstitüe aldehitler ile reaksiyonu sonucu [2a-2s] türevleri daha sonra bakır asetat monohidrat 
tuzuyla şelat oluşturularak bakır kompleksleri [3a-3s] kazanılmıştır. 
Bulgular: Sentezlenen bileşiklerin saflıkları ince tabaka kromatografisi ile kontrol edildikten 
sonra, yapıları elementel analiz, IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve kütle spektroskopik yöntemleri 
kullanılarak aydınlatılmıştır. 
Sonuç: Bileşiklerin yapılarının aydınlatılmasından sonra bileşiklerin in vitro sitotoksik 
etkilerinin PC3, Ishikawa ve MCF7 kanser hücre hattı ile sağlıklı hücre hattı olan L929 hücre 
hattında MTT deneyleri ile incelenmiştir. Ayrıca sitotoksisite testi sonucunda etkili olan 
bileşikler seçilip, PC3, ISHW ve MCF7 hücrelerinde apoptozun değerlendirilmesi amacıyla 
kaspaz-3 aktivitesi, Bax ve Bcl-2 QPCR ile gen ekspresyon düzeyleri, Annexin-V bağlanma 
deneyleri yapılmıştır. 
Hidrazid-hidrazon yapısındaki 2a, 2d, 2h ile Cu (II) kompleks yapısındaki 3h, 3s ve 3o 
bileşiklerinin ISHW, PC3, MCF7 ve L929 hücrelerindeki sitotoksik etkileri ve çeşitli yolaklarla 
apoptozu indüklemeleri sebebiyle yeni bir ilaç adayı molekül için umut vaad edici niteliktedir.

Abstract:
Objective: The aim of this study was to synthesize 19 different hydrazide-hydrazone derivative 
compounds based on the active ingredient etofenamate, and to prepare complexes of these 
compounds with Cu (II) to obtain a total of 36 original derivatives. 
Materials and Methods: Compounds with hydrazide-hydrazone structure have various 
biological activities. Starting from etofenamate as the active ingredient selected due to its 
potential anticancer activity based on the COX-2 inhibitory activity of nonsteroidal anti
inflammatory drugs, hydrazide [1] was obtained via the substitution reaction of the ester group, 
and then hydrazide derivatives [2a-2s] were obtained by reacting this hydrazide with various 
substituted aldehydes. Copper complexes [3a-3s] were then obtained by forming chelates with 
copper acetate monohydrate. 
Results: After the purity of the synthesized compounds was confirmed by thin-layer 
chromatography, their structures were elucidated using elemental analysis, IR, 1H-NMR, 13C
NMR, and mass spectrometric methods. 
Conclusion: After elucidating the structures of the compounds, the in vitro cytotoxic effects of 
the compounds were investigated using MTT assays on the PC3, Ishikawa, and MCF7 cancer 
cell lines and the healthy cell line L929. Additionally, compounds that showed effective 
cytotoxicity in the cytotoxicity test were selected, and caspase-3 activity, Bax and Bcl-2 gene 
expression levels by QPCR, and Annexin-V binding assays were performed to evaluate 
apoptosis in PC3, Ishikawa, and MCF7 cells.  
Compounds 2a, 2d, 2h, 3h, 3s and 3o are promising for a new drug candidate molecule due to 
their cytotoxic effects on ISHW, PC3, MCF7 and L929 cells and induction of apoptosis through 
various pathways.