İzole perfüze sıçan kalbinde iskemi/iskemik önkoşullama üzerinde levosimendanın akut ve kronik etkileri
Acute and chronic effects of levosimendan on ischemia/ischemic preconditioning in isolated perfused rat hearts
Yazar: ELİF ERTUNA
Danışman: PROF.DR. MUKADDER YASA
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2007
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Kalp = Heart ; Sıçanlar = Rats ; İskemi = Ischemia

Özet:
Levosimendanın kalp yetmezligindeki akut kullanımına iliskin bilgilerolmakla birlikte ilacın uzun süreli ve oral kullanımının miyokard iskemisi,iskemik önkosullama ve sistemik damarlar üzerindeki etkileri hakkında yeterlibilgi bulunmamaktadır.İzole Langendorff perfüze sıçan kalplerine 30 dakika global iskemiuygulanması, kalp fonksiyonlarında bozulmaya neden olmus ancak kardiyakenzim CK-MB düzeyini degistirmemis, nekroza neden olmamıs veultrastrüktürel düzeyde hücrelerde orta siddette yapısal bozukluga nedenolmustur. Bu çalısmanın bulguları sıçan kalbinde 30 dakika global iskemiuygulamasının uygun bir miyokardiyal sersemleme modeli oldugunugöstermistir.İzole perfüze sıçan kalplerinde preiskemik dönemde 0.1 ?M akutlevosimendan tedavisi ve 7, 14 ve 21 gün süre ile oral yoldan 0.2 mg/kg/günkronik levosimendan tedavisi, 30 dakika süreli iskemiye karsı kalbin mekanikislevlerini korumustur. Bu nedenle, tekrarlanan levosimendan uygulamasınıngerektigi durumlarda intravenöz uygulamanın getirdigi zorlukları tasımayanoral yoldan kronik tedavi tercih edilebilir.Çalısmamızda hem akut hem de kronik olarak uygulananlevosimendanın bir farmakolojik önkosullayıcı ajan olarakdegerlendirilebilecegini düsündüren bulgular elde edilmistir. Klinikteanjiyoplasti, koroner arter baypas graftı ve diger kardiyak girisimler gibiprogramlı iskemi uygulanan durumlar ile kalp transplantlarında donör kalbinönkosullanması gibi durumlarda levosimendan kullanımının söz konusuolabilecegi bu çalısmanın bulguları ile desteklenmistir. Ayrıca iskemikönkosullama ile birlikte akut ve kronik levosimendan uygulamasının iskemiyekarsı koruyuculugu degistirmedigi ve birlikte güvenle uygulanabilecegigösterilmistir.Kronik levosimendan ile tedavinin vasküler etkileri ilk kez bu çalısmadaincelenmistir. Levosimendanın gevsetici ajanların duyarlılık ve maksimumgevseme yanıtlarını artırma yönündeki egilimi, ileri arastırmalar ile kanıtlandıgıtakdirde, baypas ameliyatları sonrasında sık karsılasılan bir sorun olan graftspazmının tedavisi açısından ilacın profilaktik kullanımına yeni bir bakıs açısıgetirebilir.

Abstract:
Short term efficacy of levosimendan in heart failure is well known,however there is insufficient information about the long term and oraladministration of this drug on myocardial ischemia, systemic arteries andconcomitant use with ischemic preconditioning.Our data shows that, in Langendorff perfused rat hearts 30 minutes ofglobal ischemia is an appropriate stunning model as this duration of ischemiainduces functional deterioration and mild ultrastructural changes withoutincreasing CK-MB and necrosis.Levosimendan administered before ischemia acutely (0.1 ?M) orchronically (0.2 mg/kg/day, p.o., 7, 14 or 21 days) protected the mechanicalfunctions of isolated rat hearts from ischemic injury. These results show that inneed of repetitive drug administration levosimendan can be used orally as oralroute have advantages over intravenous route in terms of administrationfacility.Our data suggest that levosimendan can be considered as apharmacological preconditioning agent and can be used both acutely andchronically in settings of programmed myocardial ischemia such asangioplasty or bypass surgery and preconditioning the donor heart intransplants. Additionally, concomitant use of acute or chronic levosimendanwith ischemic preconditioning does not alter protection afforded by ischemicpreconditioning and can be used safely.153This is the first study to investigate the effects of chronic levosimendantherapy on vascular reactivity. If the trend of levosimendan to increase thesensitivity and maximum relaxation responses to vasorelaxant agents can beassured with further investigations this can be a novel strategy foradministration of levosimendan prophlactically for relief of graft spasm afterbypass surgery.