Tip 2 diabetes mellitus hastalarında sodyumglukoz ko-transporter tip 2 inhibitör tedavisininhepatosteatoz üzerine etkisi
Sodium in type 2 diabetes mellitus patientsglucose co-transporter type 2 inhibitor therapyeffect on hepatosteatosis
Yazar: İREM HAZAL TOROSLU BAYRAKTAR
Danışman: DOÇ. DR. İHSAN ATEŞ ; DR. ÖĞR. ÜYESİ NURAY YILMAZ ÇAKMAK
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Bilkent Şehir Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases

Özet:
GİRİŞ VE AMAÇ: Tip 2 Diabetes Mellitus (DM) insülin eksikliği ve vücuttaki
insülin kullanım mekanizmalarındaki bozukluklara bağlı olarak hiperglisemi ile
seyreden karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmasının etkilendiği yaygınlığı
giderek artan önemli bir halk sağlığı sorunudur 1 .Tip 2 diyabet birçok metabolik
hastalık ile yakından ilişkili olup bunlardan en önemli ve yaygın olanlarından biri
Non Alkolik Yağlı Karaciğer Hastalığıdır (NAYKH).NAYKH prevalansının dünya
genelinde %38 civarında olduğu ve giderek artacağı tahmin edilmektedir. Diyabet
hastalarında ise NAYKH riski normal populasyona göre 2 kat daha yüksektir 2 .
NAYKH alkol dışı nedenlere bağlı olarak meydana gelen karaciğer yağlanmalarını
tanımlar. Non alkolik yağlı karaciğer (NAYK ) ve non alkolik steatohepatit(NASH)
olmak üzere alt gruplara ayrılır. NAYK izole yağlanma şeklinde olup bazen hafif
derecede lobüler inflamasyon içerebilir. NASH'de ise karaciğerde yağlanma ile
birlikte hepatositlerde balonlaşma, iltihabi infiltrasyon, fibrozis gibi histolojik
bulgular görülür. NASH siroz ve hepatoselüler karsinom(HCC) gibi çok ciddi
tablolara ilerleyebildiği için önlem alınması ve etkili tedavi yapılması gereken bir
hastalıktır 3,4 .
Son yıllarda kullanımı giderek yaygınlaşan yeni nesil oral antidiyabetik ajanlardan
SGLT-2 İnhibitörlerinin metabolik etkileri ile NAYKH'a olumlu etki sağlayabildiği
düşünülmektedir. Pioglitazon ve GLP-1 RA gibi bazı antidiyabetik ilaçların
hepatosteatoza etkisiyle ilgili çokça araştırma mevcutken, SGLT-2 inhibitorlerinin
karaciğer yağlanması üzerine etkileri kesin olarak aydınlatılamamıştır 5 .Bu nedenle
SGLT-2 inhibtörlerinin NAYKH üzerine etkilerini değerlendirmek ve literature katkı
sağlamak adına çalışmamızı planladık.
Tip 2 DM'li, hepatosteatoz saptanmış hastalarda tedavi öncesi ve sonrası serolojik
testler, antropometrik ölçümler ve radyolojik görüntülemeler yaparak SGLT-2
inhibitörlerinin karaciğerde yağlanma ve fibrozis üzerine etkilerini değerlendirmeyi
amaçladık.
MATERYAL ve METOD: Çalışmamıza Ankara Bilkent Şehir Hastanesi İç
Hastalıkları Kliniği'ne başvuran,18 yaşından büyük, Tip 2 Diyabetes Mellitus tanısı
olup daha önce SGLT-2 inhibitör kullanımı olmayan, hepatosteatoz saptanmış ve
hastanemizdeki herhangi bir iç hastalıkları polikliniğinde SGLT-2 inhibitör tedavisi
başlanan hastalar dahil edildi.
Çalışmamız tek merkezli, prospektif ve kesitsel  olarak planlandı.
Çalışma tedaviye uyum sağlamış ve takiplere düzenli başvuran 52 hasta ile yapıldı.
Tedavi başlangıcı ve takibinin 6. ayındaki biyokimyasal parametreler, antropometrik
ölçümler ve radyolojik tetkikler(abdominal ultrasonografi, 2D Shear Wave
Elastografi) incelendi.
BULGULAR: Çalışmaya daha önce poliklinik kontrollerinde abdomen USG ile
hepatosteatoz saptanmış ve ilk kez SGLT-2 inhibitor tedavisi başlanan Tip 2 DM
tanılı 52 hasta dahil edildi. Tüm çalışma grubunun yaş ortalaması 54,33 ± 10,2 yıldı
ve %37,5'i (n=20) kadındı. Hastaların yarısı empagliflozin kullanırken(26), yarısı
dapagliflozin(26) kullandı. Hastaların 44 tanesinin (%85) metformin kullanım
öyküsü mevcuttu. Yirmi üç hasta(%45) önceden statin kullanmıştı. Hastalarda SGLT-
2 inhibitör tedavisi haricinde ilaç eklenmesi ya da değişimi yapılmadı
Çalışma grubunda yer alan hastaların kilo, VKİ, bel çevresi, bel/kalça çevresi oranı,
açlık kan glukozu, HbA1c, LDL, LSM (liver stiffness mesasurement) değerlerinin
tedavi sonrasında tedavi öncesine göre daha düşük olduğu tespit edildi ve bu
farklılıklar istatistiksel olarak anlamlıydı (p < 0,05, tüm parametreler için). Steatoz
derecesinde(grade) gerileme olduğu görülmesine karşın istatistiksel olarak anlamlı
bulunmadı. Tedavi sonrası HDL, trigliserit, albumin, platelet, ürik asit, ferritin
değerlerinde anlamlı bir değişim saptanmadı.
NAYKH biyobelirteçlerinden fibrozis-4 (FİB-4) indeksi değeri çalışma grubunda
tedavi sonrasında tedavi öncesine göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha
yüksek bulundu (0,74 (0,48-0,9) vs. 0,56 (0,39-0,91), p = 0,044). Fakat NFS
değerinde azalma olmasına karşın istatistiksel olarak anlamlı değişim saptanmadı (p
>0,05).
Tedavi öncesi VKİ değeri ile LSM değeri arasında orta şiddette pozitif bir korelasyon
olduğu tespit edildi (R =0,485 ve p = 0,002). Benzer şekilde tedavi öncesi bel/kalça
çevresi oranı ile LSM değeri arasında çok yüksek korelasyon olduğu tespit edildi
(R = 0,804 ve p <0,001). Diğer parametrelerle LSM arasında herhangi bir istatistiksel
olarak anlamlı korelasyon bulunamadı (p > 0,05, tüm parametreler için).
TARTIŞMA VE SONUÇ: Tip 2 DM tanılı ve SGLT-2 inhibitor tedavisi başlanan
hastalarda tedavinin 6. ayındaki değerlendirmede glisemik değerler ve antropometrik
ölçümlerdeki iyileşmenin yanı sıra steatoz derecesi (grade ) ve fibrozis miktarını
gösteren LSM değerleri üzerinde olumlu sonuçlarının olduğu görülmüştür.
Çalışmamız sonucunda SGLT-2 inhibitörlerinin kardiyorenal protektif etkilerinin
yanında NAYKH tedavisinde de etkili olabileceği düşünülmüştür. Karaciğer
fibrozisine etkisi tam olarak netleşmemekle birlikte, steatozdaki gerilemenin kronik
inflamasyonu azaltması, fibrozisin ilerlemesini durdurmasıyla gerçekleştiği
düşünülmektedir. Ayrıca bu ajanların hepatik proinflamatuar sitokinlerin
ekspresyonunu inhibe ederek antifibrotik etki sağladığını düşündüren çalışmalar da
mevcuttur 6 SGLT-2 inhibitörlerinin NAYKH üzerindeki patofizyolojisi ve etkilerinin
daha iyi anlaşılabilmesi için daha çok randomize, kontrollü ve biyopsi karşılaştırmalı
çalışmalara ihtiyaç vardır. 
Anahtar Kelimeler: SGLT-2 inhibitör, hepatosteatoz, hepatik fibrozis, NAYKH

Abstract:
INTRODUCTION: Type 2 Diabetes Mellitus (DM) is an increasingly significant
public health issue characterized by hyperglycemia resulting from insulin deficiency
and impaired mechanisms of insulin utilization in the body's carbohydrate, fat, and
protein metabolism. Type 2 diabetes is closely associated with many metabolic
disorders, with one of the most important and widespread being Non-Alcoholic Fatty
Liver Disease (NAFLD). The global prevalence of NAFLD is estimated to be around
38%, and it is expected to increase. In diabetic patients, the risk of NAFLD is twice
as high as in the normal population.
NAFLD refers to liver fat accumulation occurring due to non-alcoholic reasons. It is
divided into subgroups as Non-Alcoholic Fatty Liver (NAFL) and Non-Alcoholic
Steatohepatitis (NASH). NAFL presents as isolated fat accumulation, sometimes
with mild lobular inflammation. In NASH, histological findings such as ballooning
of hepatocytes, inflammatory infiltration, and fibrosis are observed along with liver
fat accumulation. NASH is a serious condition that can progress to complications
such as cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC), emphasizing the need for
preventive measures and effective treatment.
In recent years, the increasingly widespread use of new-generation oral antidiabetic
agents, SGLT-2 Inhibitors, is believed to have positive effects on NAFLD through
their metabolic impacts. While there is considerable research on the effect of some
antidiabetic drugs such as pioglitazone and GLP-1 RA on hepatic steatosis, the
effects of SGLT-2 inhibitors on liver fat accumulation have not been conclusively
clarified. Therefore, we planned our study to assess the effects of SGLT-2 inhibitors
on NAFLD and contribute to the literature.
We aimed to evaluate the effects of SGLT-2 inhibitors on liver fat accumulation and
fibrosis in patients with Type 2 DM and diagnosed with hepatosteatosis, using
serological tests, anthropometric measurements, and radiological imaging before and
after treatment.
MATERIALS AND METHODS Our study included patients aged 18 and older,
diagnosed with Type 2 Diabetes Mellitus, who had not previously used SGLT-2
inhibitors, were identified with hepatosteatosis, and had initiated SGLT-2 inhibitor
treatment in any internal medicine outpatient clinic at Ankara Bilkent City Hospital
Internal Medicine Department. The study was designed as a single-center,
prospective, and cross-sectional study. The study was conducted with 52 patients
who had adhered to treatment and regularly attended follow-up appointments.
Biochemical parameters, anthropometric measurements, and radiological
investigations (abdominal ultrasonography, 2D Shear Wave Elastography) were
examined at the initiation of treatment and at the 6th month of follow-up.
RESULTS: Fifty-two patients diagnosed with Type 2 Diabetes Mellitus, who had
hepatosteatosis detected during previous clinic controls with abdominal ultrasound
(USG) and initiated SGLT-2 inhibitor treatment for the first time, were included in
the study. The mean age of the entire study group was 54.33 ± 10.2 years, and 37.5%
(n=20) were female. While half of the patients used empagliflozin (26), the other half
used dapagliflozin (26). A history of metformin use was present in 85% (44) of the
patients. Twenty-three patients (45%) had previously used statins. No additional
drugs were added or changed besides SGLT-2 inhibitor treatment.
It was observed that the weight, BMI, waist circumference, waist-to-hip ratio, fasting
blood glucose, HbA1c, LDL, and LSM (liver stiffness measurement) values of the
patients in the study group were significantly lower after treatment compared to
before treatment (p < 0.05 for all parameters). Although a decrease in the grade of
steatosis was observed, it was not statistically significant. No significant change was
detected in HDL, triglyceride, albumin, platelet, uric acid, and ferritin values after
treatment.
The fibrosis-4 (FIB-4) index value, one of the NAFLD biomarkers, was found to be
statistically significantly higher in the study group after treatment compared to before
treatment (0.74 (0.48-0.9) vs. 0.56 (0.39-0.91), p = 0.044). However, despite a
decrease in the NFS value, no statistically significant change was observed (p >
0.05).
A moderate positive correlation was found between the pre-treatment BMI value and
LSM value (R = 0.485, p = 0.002). Similarly, a very high correlation was found
between the pre-treatment waist-to-hip ratio and LSM value (R = 0.804, p < 0.001).
No statistically significant correlation was found between LSM and other parameters
(p > 0.05 for all parameters).
DISCUSSION AND CONCLUSION: In the evaluation at the 6th month of
treatment in patients diagnosed with Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) and initiated
on SGLT-2 inhibitor therapy, positive outcomes were observed not only in glycemic
values and anthropometric measurements but also in the degree of steatosis (grade)
and the amount of fibrosis indicated by LSM values. Our study suggests that, in
addition to the cardiorenal protective effects of SGLT-2 inhibitors, they may also be
effective in the treatment of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD). While the
exact impact on liver fibrosis remains to be clarified, it is believed that the
improvement in steatosis occurs by reducing chronic inflammation and halting the
progression of fibrosis. There are also studies suggesting that these agents provide an
antifibrotic effect by inhibiting the expression of hepatic proinflammatory cytokines.
However, to better understand the pathophysiology and effects of SGLT-2 inhibitors
on NAFLD, more randomized, controlled, and biopsy comparative studies are
needed.
Keywords: SGLT-2 inhibitor, hepatosteatosis, hepatic fibrosis, NAFLD