Doğal antioksidan 5,7-Dihidroksikromon'un insan mikroglia hücre hattı üzerindeki anti-inflamatuar etkisinin araştırılması
Investigation of the anti-inflammatory effect of the natural antioxidant 5,7-Dihydroxychromone on human microglial cell line
Yazar: UMUT SOYATLAR
Danışman: PROF. DR. CUMHUR GÜNDÜZ
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı / Tıbbi Biyoloji Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Tıbbi Biyoloji = Medical Biology

Özet:
2019 yılında dünya çapında en çok ölüme neden olan 7. hastalık olan Alzheimer hastalığı (AH), hafızayı ve düşünme becerilerini ve nihayetinde en basit görevleri yerine getirme yeteneğini yavaş yavaş yok eden bir beyin bozukluğudur. Hafif hafıza kaybıyla başlayıp konuşmayı sürdürme ve çevreye tepki verme yeteneğinin kaybına yol açan ilerleyici bir hastalık olmakla birlikte bir kişinin günlük aktivitelerini gerçekleştirme yeteneğini ciddi şekilde etkileyebilmektedir. AH ile ilgili klinik istatistikler ve artışına yönelik tahminler göz önüne alındığında patogenezden sorumlu yeni mekanizmalara ek olarak yeni terapötik hedeflerin tanımlanmasına da ihtiyaç vardır. 

Hastalık ile karakterize en yaygın bilinen iki patoloji β-amiloid (Aβ) plaklar ve nörofibriler yumaklardır (NFT). Aβ plaklar, amiloid öncü proteininin uygunsuz bölünmesinden kaynaklanmakta olup bu öncü proteinler bir araya gelip Aβ fibrilleri ve plakları oluşturmaktadır. Bir diğer patoloji olan NFT'lerin yapıtaşı ise hiperfosforile tau proteinleridir. Tau proteini mikrotübülle ilişkili bir protein olup hiperfosforile olduğunda sarmal parçalar şeklinde toplanıp nörofibriler yumaklar oluşturmaktadır. Bu yumakların birikimi hücresel fonksiyonda bozulmalara ve sonunda hücre ölümüne yol açabilmektedir. 

Son zamanlarda AH'da bu iki patoloji ile birlikte üçüncü bir patoloji olarak inflamatuar yanıt öne çıkmış durumdadır. Beyinde oluşan inflamasyon normal koşullarda toksin ve yaralanmalara karşı bir savunma mekanizmasıdır fakat AH'da meydana gelen pro-inflamatuar ve anti-inflamatuar sinyaller arasındaki dengenin bozulması nöroinflamasyon oluşumuna sebep olmaktadır. Bu kronik bağışıklık tepkisi nörodejenerasyona sebep olmasının yanı sıra Aβ ve NFT patolojilerinin oluşumunu kolaylaştırmakta ve şiddetlendirmektedir. Kronik nöroinflamasyon aynı zamanda merkezi sinir sisteminin (MSS) bağışıklık tepkisini düzenlemekten sorumlu hücreleri olan mikrogliaların aktivasyonuna sebep olmaktadır. Nöroinflamasyon durumunda kontrolsüz ve kronik olarak aktive olan mikroglialar reaktif oksijen türleri (ROS), nitrik oksit (NO) ve pro-inflamatuar sitokinler de dahil olmak üzere çeşitli pro-inflamatuar ve toksik ürünler salgılarlar. Bu pro-inflamatuar ve sitotoksik faktörlerin birikmesi doğrudan nöronlara zararlıdır ve ardından mikroglia'nın daha fazla aktivasyonunu indükleyerek kısır bir döngüye neden olur. 

5,7-Dihidroksikromon (5,7-DHC) çeşitli bitkilerden ekstrakte edilen doğal bir antioksidandır. Mikrogliarda pro-inflamatuar sitokin salınımını azaltan iki protein olan Nrf2 ve PPAR-γ üzerinde pozitif düzenleyici etkisi olduğu bilinmektedir. Bu özelliğinden dolayı 5,7-DHC aktive olmuş mikroglialar üzerinde anti-inflamatuar etkiler gösterebilir ve AH tedavisine katkıda bulunabilir.

Abstract:
Alzheimer's Disease (AD), which ranked as the 7th leading cause of global mortality in 2019, is a brain disorder gradually eroding memory, cognitive skills, and the ability to perform even the simplest tasks. Commencing with mild memory loss, it advances to compromising speech and responsiveness to the surroundings, significantly impacting one's capability to engage in daily activities. In light of clinical statistics and forecasts indicating an escalating prevalence, there is a necessity to recognize novel mechanisms accountable for the pathogenesis and articulate fresh therapeutic targets for AD.

The ailment is distinguished by two widely acknowledged pathologies: β-amyloid (Aβ) plaques and neurofibrillary tangles (NFT). Aβ plaques emanate from the improper cleavage of the amyloid precursor protein, prompting these proteins to aggregate and construct Aβ fibrils and plaques. NFTs, the other pathology, involve hyperphosphorylated tau proteins. Tau, a protein associated with microtubules, consolidates into spiral-shaped fragments upon hyperphosphorylation, culminating in the formation of neurofibrillary tangles. The accumulation of these tangles has the potential to disrupt cellular functions, ultimately leading to cellular demise.

Recent investigations underscore a third pathology in AD, encompassing an inflammatory reaction. Brain inflammation, ordinarily a defense mechanism against toxins and injuries, takes a detrimental turn in AD due to an imbalance between pro-inflammatory and anti-inflammatory signals, giving rise to neuroinflammation. This prolonged immune response not only contributes to neurodegeneration but also facilitates and intensifies the development of Aβ and NFT pathologies. Chronic neuroinflammation also induces the activation of microglia, the cells responsible for overseeing the immune response in the central nervous system (CNS). In a state of neuroinflammation, microglia that are uncontrollably and persistently activated discharge various pro-inflammatory and toxic substances, including reactive oxygen species (ROS), nitric oxide (NO), and pro-inflammatory cytokines. The accumulation of these pro-inflammatory and cytotoxic elements directly harms neurons, perpetuating a self-sustaining loop by inducing further activation of microglia.

5,7-Dihydroxychromone (5,7-DHC), a natural antioxidant derived from diverse plants, holds a favorable regulatory influence on two proteins, Nrf2 and PPAR-γ, recognized for diminishing the release of pro-inflammatory cytokines in microglia. Due to this characteristic, 5,7-DHC may manifest anti-inflammatory effects on activated microglia, potentially contributing to the management of AD.