Hiperkolesterolemik ratlarda, statin ve tiazolidindion tedavisi ile aterojenik risk faktörleri, endotelyal fonksiyonlar ve inflamasyon markırlarının değerlendirilmesi
Assesment of atherogenic risc factors, endothelial functions and inflammation markers on hypercholesterolemic rats with statin and thiazolidinedion therapies
Yazar: GÜLŞEN AKALIN
Danışman: PROF. DR. ÖZKAN ALATAŞ
Eskişehir Osmangazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2010
Konu: Biyokimya = Biochemistry
Dizin: Atorvastatin = Atorvastatin ; Endotelyum = Endothelium ; Hiperkolesterolemi = Hypercholesterolemia ; Hipoglisemik ajanlar = Hypoglycemic agents ; Hipoglisemik ajanlar = Hypoglycemic agents ; Sıçanlar = Rats ; Tiazolidindion = Thiazolidinedione ; İnflamatuar bağırsak hastalıkları = Inflammatory bowel diseases

Özet:
Hiperkolesterolemi, aterogenezin en önemli nedenlerinden birisidir. Bu dönemde, endotelyal disfonksiyonu, adezyon moleküllerinin ekspresyonu, hasarlı endotele lökositlerin toplanması ve arteriyel intimaya monositlerin göçü gözlenmektedir.Bu tez çalışmasında 60 gün süreyle özel diyetle beslenen ratlarda hiperkolesterolemi modeli oluşturularak, 21 gün süreyle rosiglitazon (1-4 mg) ve pioglitazon (3 mg) ile atorvastatin (10 mg) kombine ve ayrı ayrı tedavi amacıyla uygulandı. Sıçanlarda endotel fonksiyonları değerlendirmek amacıyla NO, ADMA, homosistein; antioksidatif ve antiinflamatuar aktiviteyi belirlemek için, Paraoksonaz, Arilesteraz ve hsCRP; karaciğer fonksiyonlarının belirlenmesi için AST ve ALT ölçüldü.Çalışmamızda 4 mg rosiglitazon ve 10 mg atorvastatin kombine tedavisi lipit profilini düzeltmede ve NO düzeylerini artırmada diğer mono ve kombine tedavilere göre daha başarılı bulunmuştur. HDL ve ApoA 10 mg. atorvastatin etkisi ile daha fazla yükselirken, Lp(a), ApoB düzeyleri diğer tedavi gruplarına göre daha fazla azalmıştır. ADMA düzeyleri bakımından atorvastatin ve rosiglitazon monoterapide doza bağımlı olmaksızın pioglitazondan daha başarılı bulunmuştur. Kombine tedavide ise 1 mg rosiglitazon kombine tedavisi pioglitazon ve atorvastain kombinasyonundan daha etkili olmuştur. PON düzeylerinde ise rosiglitazon doza bağımlı olarak etki göstermiştir. hsCRP düzeyleri monoterapi ile benzer şekilde azalma göstermişlerdir. HDL antiinflamatuar kapasitesi üzerine mono ve kombine tedaviler arasında farklılık gözlenmemiştir. Ayrıca mono tedavide atorvastatin HDL düzeyinde artış sağlayarak, rosiglitazon ve pioglitazon ise HDL düzeylerini değiştirmeden HDL'nin antioksidan kapasitesinde artışa neden olmuşlardır.Sonuç olarak, rosiglitazon ve pioglitazon tedavilerinin dislipidemi tedavisinde kullanılan atorvastatin kadar lipit profilleri, endotel fonksiyonlar, ateroskleroz gelişmesinin önlenmesi üzerinde etkilere sahip oldukları hatta bazı durumlarda rosiglitazonun atorvastatin ile kombine halde verilmesi ile tedavi etkinliğinde mono terapiye göre daha fazla başarı sağlanabileceği gösterilmiştir.

Abstract:
Hypercholesterolemia is one of the most important reason of atherogenesis. In this period endothelial dysfunction, expression of adhesion molecules, aggregation of leukocytes on to damaged endothelium, migration of monocytes in to arterial intima and inflammation are occurred.In this study hypercholesterolemic rat model was generated with a special diet in 60 days, then rosiglitazone (1-4 mg) and pioglitazone (3 mg) and atorvastatin were administrated in combination and separately to rats. NO, ADMA, homocystein levels were measured for assessment of endothelial functions. Paraoxonase, arylesterase and hsCRP were measured assessment of antioxidative and anti-inflammatory activities. AST and ALT were measured for measuring liver functions.In this study, 4 mg rosiglitazone and 10 mg atorvastatin combination therapy was better in improvement of lipit profiles and NO levels than other mono and combination therapies. While HDL and Apo A was higher, Lp (a) and Apo B was lower than other therapy results with 10 mg atorvastatin. Atorvastatin and rosiglitazone were better than pioglitazone in assessment of ADMA levels without depending on concentration. 1 mg and 10 mg atorvastatin combination was better than pioglitazone and atorvastatin combination. Rosiglitazone was effective on PON levels depending on concentration. hsCRP levels were similer to this result in monotherapy. Mono and combination therapies were not different on HDL-antioxidant capacity. Also, atorvastatin increased HDL levels but rosiglitazone and pioglitazone didn?t, while increasing HDL?s antioxidant capacity.As a result, we showed that rosiglitazone and pioglitazone therapies have effects on improvement of lipit profiles, endothelial functions and preventing atherosclerosis progression as atorvastatin which is used in dylipidemia treatment. Also in some situations combination of rosiglitazon with atorvastatin was more succesfull on therapy efficiency than monotherapy.