Yeni melatonin analoglarının sentezi, yapı aydınlatılması, antioksidan enzim sistemi üzerinde biyolojik etki çalışmaları ve yapı-etki ilişkileri
Synthesis, structural analysis, biological activity studies on antioxidant enzym system, structure-activity relationships of novel melatonin derivatives
Yazar: ZEYNEP ATEŞ ALAGÖZ
Danışman: PROF.DR. ERDEM BÜYÜKBİNGÖL
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2003
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
191 ÖZET Yeni Melatonin Analoglarının Sentezi, Yapı Aydınlatılması, Antioksidan Enzim Sistemi Üzerinde Biyolojik Etki Çalışmaları ve Yapı-Etki İlişkileri Bu çalışmada 1. veya 5. konumda sübstitüye indol türevi, 20 tanesi ilk kez bu çalışmada olmak üzere 24 indol türevi madde sentezlenmiştir. Tasarlanan bileşiklerden 5. konumlardan sübstitüe bileşikler 4 aşamada, 1. ve 5. konumdan sübstitüe bileşikler ise S aşamada sentezlenmişlerdir. Antioksidan aktivite göstermesi beklenerek, sentezlenen bileşiklerin formülleri aşağıda verildiği gibidir. 1: N[2(lH-indol-3-il)etil]asetamid 2: N[2-(lH-indol-3-il)etil]propionamid 3: N[2(l-etil-lH-indol-3-il)etil]asetamid (Yeni) 4: N[2(l-n-propil-lH-indol-3-il)etil]asetamid (Yeni) 5: N[2(l-izopropil-lH-indol-3-il)etil]asetamid (Yeni) 6: N[2(l(p-florobenzil)lH-indol-3-il)etil]asetamid (Yeni) 7: N[2(l(o,p-diklorobenzil)lH-indol-3-il)etil]asetamid (Yeni) 8: N[2(l-etil-lH-indol-3-il)etil]propionamid (Yeni) 9: N[2(l-n-propil-lH-indol-3-il)etil]propionamid (Yeni)192 10: N[2(l-izopropil-lH-indol-3-il)etil]propionamid (Yeni) 11: N[2(l(p-florobenzil)lH-indol-3-il)etil]propionamid (Yeni) 12: N[2(l(o,p-diklorobenzil)lH-indol-3-il)etil]propionamid (Yeni) 13: N[2(5-metoksi-lH-indol-3-il)etil]asetamid (melatonin) 14: N[2(5-metoksi- lH-indol-3-il)etil]propionamid 15: N[2(5-metoksi-l-etil-lH-indol-3-il)etil]asetamid (Yeni) 16: N[2(5-metoksi-l-n-propil-lH-indol-3-il)etil]asetamid (Yeni) 17: N[2(5-metoksi-l-izopropil-lH-indol-3-il)etil]asetamid (Yeni) 18: N[2(5-metoksi-l(p-florobenzil)lH-indol-3-il)etil]asetamid (Yeni) 19: N[2(5-metoksi-l(o,p-diklorobenzil)lH-indol-3-il)etil]asetamid (Yeni) 20: N[2(5-metoksi-l-etil-lH-indol-3-il)etil]propionamid (Yeni) 21: N[2(5-metoksi-l-n-propil-lH-indol-3-il)etil]propionamid (Yeni) 22: N[2(5-metoksi-l-izopropil-lH-indol-3-il)etil]propionamid (Yeni) 23: N[2(5-metoksi-l(p-florobenzil)-lH-indol-3-il)etil]propionamid (Yeni) 24:N[2(5-metoksi- 1 (o,p-diklorobenzil)- lH-indol-3-il)etil]propionamid (Yeni)193 Bu bileşiklerin saflıkları İ.T.K ve erime noktalan tayin edilerek, kimyasal yapılan ise İR, 1H NMR, kütle spektroskopisi bulgulan ve elementel analiz sonuçlan ile aydınlatılmıştır. Bu çalışmada sentez edilen yeni (novel) melatonin türevi bileşiklerin sıçan karaciğer mikrozomlarmda NADPH'ya bağımlı lipit peroksidasyon üzerindeki olası inhibitor etkileri in vitro olarak araştınlmıştır. (tablo 4.1). Lipit peroksidasyonu inhibisyonunda standart olarak antioksidan bir bileşik olan BHT ve melatonin ile karşılaştınldığında 3, 4, 6, 11, 18, 20, 22, 23 no lu bileşiklerin lipit peroksidasyonu yüksek oranda inhibe ettikleri görülmüştür. Anahtar kelimeler: Melatonin, indol, lipit peroksidasyonu, antioksidan.

Abstract:
194 SUMMARY Synthesis, Structural Analysis, Biological Activity Studies on Antioxidant Enzym System, Structure-Activity Relationships of Novel Melatonin Derivatives In this study, it is aimed to design and synthesize twenty-four 1 and/or 5 substituted melatonin derivatives in which the twenty out of twenty-four are derived as novel indole compounds. Compounds bearing substituent at 5* position were synthesized in four steps while the compounds having substituent at 1th and 5th positions were synthesized in five steps. The compounds which are expected to show antioxidant activity are; 1: N[2(lH-indol-3-yl)ethyl]acetamid 2:N[2(lH-indol-3-yl)ethyl]propionamid 3: N[2(l-ethyl-lH-indol-3-yl)ethyl]acetamid (New) 4: N[2(l-n-propyl-lH-indol-3-yl)ethyl]acetamid (New) 5: N[2(l-izopropyl-lH-indol-3-yl)ethyl]acetamid (New) 6: N[2(l(p-flourobenzyl)lH-indol-3-yl)ethyl]acetamid (New) 7: N[2(l(o,p-dichloroenzyl)lH-indol-3-yl)ethyl]acetamid (New) 8: N[2(l-ethyl-lH-indol-3-yl)ethyl]propionamid (New) 9: N[2(l-n-propyl-lH-indol-3-yl)ethyl]propionamid (New)195 10: N[2(l-izopropyl-lH-indol-3-yl)ethyl]propionamid (New) 11: N[2(l(p-flourobenzyl)lH-indol-3-yl)ethyl]propionamid (New) 12: N[2(l(o,p-dichloroben2yl)lH-indol-3-yl)ethyl]propionamid (New) 13: N[2(5-methoxy-lH-indol-3-yl)ethyl]acetamid (Melatonin) 14:N[2(5-methoxy-lH-indol-3-yl)ethyl]propionamid 15: N[2(5-methoxy-l-ethyl-lH-indol-3-yl)ethyl]acetamid (New) 16: N[2(5-methoxy-l-n-propyl-lH-indol-3-yl)ethyl]acetamid (New) 17: N[2(5-methoxy-l-lzopropyl-lH-indol-3-yl)ethyl]acetamid (New) 18: N[2(5-methoxy-l(p-flourobenzyl)lH-indol-3-yl)ethyl]acetamid (New) 19:N[2(5-methoxy-l(o,p-dichlorobenzyl)lH-indol-3-yl)ethyl]acetamid (New) 20: N[2(5-methoxy-l-etyl-lH-indol-3-yl)ethyl]propionamid (New) 21: N[2(5-methoxy-l-n-propyl-lH-indol-3-yl)ethyl]propionamid (New) 22: N[ 2(5-methoxy-l-izopropyl-lH-indol-3-yl)ethyl]propionamid (New) 23:N[2(5-methoxy- 1 (p-flourobenzyl) lH-indol-3-yl)ethyl]propionamid (New) 24: N[2(5-methoxy-l(o,p-dichlorobenzyl)lH-indol-3-yl)ethyl]propionamid (New)196 The purity of the compounds was controlled by TLC and melting point determinations followed by the compounds fully purified by column chromotografy. The compounds were elucidated by IR, NMR, and Mass spectral and elemental analys. In this study, newly synthesized melatonin derivatives were investigated the inhibition of on NADPH-bounded lipit peroxidation activity on liver, microsomal mixed-function oxidase system of rat. It is found that compounds 3, 4, 6, 11, 18, 20, 22, 23 have shown significant inhibitory activity when compared with melatonin and antioxidant referans compound BHT. Key wods: Melatonin, indol, lipid peroxidation, antioxidant.