Dermal ilaç uygulama için yarı katı lipit nanopartikül dispersiyonlarının tasarımla kalite (QBD) yaklaşımı ile geliştirilmesi ve değerlendirilmesi
Development and evaluation of semisolid lipid nanoparticle dispersions by quality by design (QBD) approach for dermal drug delivery
Yazar: ASLI ŞEN
Danışman: DOÇ. DR. FAHRİYE ULYA BADILLI
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2019
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Dermatoloji = Dermatology ; Dermatolojik ajanlar = Dermatologic agents ; Farmasötik teknoloji = Technology-pharmaceutical ; Kurkumin = Curcumin ; Nanopartiküller = Nanoparticles ; İlaç formülleri = Formularies ; İlaç taşıyıcılar = Drug carriers ; İlaçlar = Drugs

Özet:
Dermal yolla ilaç uygulama, deride yüksek etkin madde konsantrasyonunun sağlanması ve sistemik yan etkilerin azaltılması gibi önemli avantajlara sahiptir. Ancak, stratum korneum tabakasının bariyer fonksiyonu nedeniyle çoğu etkin maddenin deriden penetrasyonu sınırlıdır. Katı lipit nanopartiküller (SLN) ve nanoyapılı lipit taşıyıcılar (NLC), etkin maddelerin deriden penetrasyonunun artırılması, lokal ve sistemik yan etkilerinin azaltılması, salım hızının modifiye edilmesi ve stabilitesinin arttırılması amacıyla yaygın olarak kullanılmaktadır. SLN veya NLC dispersiyonunun deriye uygulanabilmesi için, konvansiyonel yarı katı dozaj formları içine eklenmesi gereklidir. Ancak, bu işlem zaman alan ekstra üretim adımları gerektirmektedir ve lipit nanopartikül dispersiyonunun yarı katı bir dozaj formu içine yüklenebilecek miktarı sınırlıdır. Ayrıca, krem veya hidrojel formülasyonlarında bulunan yardımcı maddeler ile lipit nanopartikül dispersiyonunun bileşenleri arasında geçimsizlik riski de vardır. Yarı katı lipit nanopartikül dispersiyonları, yüksek lipit içeriğine ve yarı katı kıvamına rağmen koloidal partikül boyutunu koruyan sistemlerdir ve hastanın kullanımına hazır final ürün olarak tek adımlı bir üretim prosesi ile elde edilebilmektedirler. Yarı katı SLN ve NLC dispersiyonlarının dermal ilaç taşıyıcı sistem olarak değerlendirilmesi yeni bir yaklaşımdır ve bu konuda sınırlı sayıda çalışma vardır.
Kurkumin, Curcuma longa bitkisinin rizomlarında bulunan, polifenol yapısındaki başlıca aktif bileşik olup potent bir antioksidan, antiinflamatuvar, antiseptik ve antikarsinojeniktir. Kurkuminin sudaki çok düşük çözünürlüğü ve düşük biyoyararlanımı, maddenin kullanımını sınırlandırmaktadır. Kurkuminin çözünürlüğünü, stabilitesini ve farmakolojik aktivitesini artırabilmek için çeşitli taşıyıcı sistemler içinde enkapsülasyonuna ilişkin çok sayıda çalışma bulunmaktadır. Bu çalışmada, dermal yolla uygulanmak üzere kurkumin yüklü yarı katı SLN ve NLC dispersiyonlarının hazırlanması ve bu sayede kurkuminin stabilitesinin, deriden penetrasyonunun ve etkinliğinin artırılması amaçlanmıştır. Tasarımla kalite (QbD) yaklaşımı ile formülasyon optimizasyonunun gerçekleştirilmesi hedeflenmiştir. Bu amaçla, farklı Tristearin : Compritol oranlarına ve total lipit konsantrasyonlarına sahip 12 adet SLN ile farklı Compritol : oleik asit oranlarına ve total lipit konsantrasyonlarına sahip 8 adet NLC formülasyonu hazırlanmıştır. ANN sistematiği ile matematiksel modelleme yapan INform programına formülasyon parametreleri girdi olarak, kritik kalite özelliği olarak belirlenen partikül büyüklüğü ve 24. saatte açığa çıkan madde yüzdesi ise çıktı olarak girilmiş ve formülasyon optimizasyonu yapılmıştır. Elde edilen optimum yarı katı SLN ve NLC formülasyonları üzerinde partikül büyüklüğü, zeta potansiyeli, enkapsülasyon etkinliği, in vitro etkin madde çıkışı, mekanik ve reolojik özelliklerin tayini, DSC ve TEM analizleri ve stabilite deneyleri gerçekleştirilmiştir. Optimum yarı katı SLN ve NLC formülasyonlarının partikül büyüklüklerinin ve 24. saatte açığa çıkan etkin madde yüzdelerinin hedeflenen aralıkta olduğu, her iki formülasyonun da ürün performansı ve hasta uyuncu açısından uygun özelliklere sahip olduğu belirlenmiştir. Daha stabil olan ve 24 saatte daha yüksek etkin madde salan Opt YK SLN formülasyonunun ideal formülasyon olduğu sonucuna varılmıştır.
Anahtar Sözcükler: Dermal ilaç uygulama, Katı lipit nanopartikül (SLN), Kurkumin, Nanoyapılı lipit taşıyıcı (NLC), Yarı katı lipit nanopartikül dispersiyonu

Abstract:
Dermal drug delivery has important advantages such as providing high concentration of active substance in the skin and reducing systemic side effects. However, the penetration of most active substances through the skin is limited due to the barrier function of the stratum corneum. Solid lipid nanoparticles (SLN) and nanostructured lipid carriers (NLC) are widely used to increase the penetration of the active ingredients through the skin, to reduce local and systemic side effects, to modify the release rate and to improve stability. SLN and NLC dispersions should be incorporated into conventional semi solid dosage forms for dermal application. However, this process requires time consuming production steps and the amount of lipid nanoparticle dispersion that can be loaded into a semi solid dosage form is limited. There is also a risk of incompatibility between the excipients of cream or hydrogel formulations and the components of the lipid nanoparticle dispersion. Semi solid lipid nanoparticle dispersions maintain the colloidal particle size despite the high lipid content and the semi solid consistency of the system and they can be obtained by a one step production process as a final product ready for patient use. The evaluation of semi solid SLN and NLC dispersions as a dermal drug delivery system is a new approach and there are limited studies in the literature.
Curcumin is the main polyphenolic active compound of the rhizomes of Curcuma longa and it is a potent antioxidant, antiinflammatory, antiseptic and anticarcinogenic substance. The poor water solubility and low bioavailability of curcumin limit the use of this substance. Several studies have been conducted on the encapsulation of curcumin in various delivery systems to improve its solubility, stability and pharmacological activity. The purpose of this study is to prepare the semi solid SLN and NLC dispersions containing curcumin for dermal application and thus to increase the stability, the skin penetration and the efficiency of this substance. It was aimed to realize the formulation optimization by quality by design (QbD) approach. For this purpose, 12 SLNs with different Tristearin: Compritol ratios and total lipid concentrations and 8 NLC formulations with different Compritol: oleic acid ratios and total lipid concentrations were prepared. Formulation parameters were entered as inputs, particle size and percentage of substance released in 24th hour were entered as outputs into INform program which makes mathematical modeling with ANN systematics and the formulation optimization was performed. Particle size, zeta potential, encapsulation efficiency, in vitro drug release, mechanical and rheological properties, DSC and TEM analyzes and stability tests were performed on the optimum semi solid SLN and NLC formulations. The particle sizes and curcumin amounts released at 24 hours of optimum semisolid SLN and NLC formulations were found in the targeted range. Both formulations have appropriate product performance and patient compliance features. It was concluded that the Opt YK SLN formulation, which is more stable and has higher drug release in 24 hours, is the ideal formulation.
Keywords: Curcumin, Dermal drug delivery, Nanostructured lipid carrier (NLC), Semisolid lipid nanoparticle dispersion, Solid lipid nanoparticles (SLN)