Pankreas adenokarsinomlarında dna yanlış eşleşme tamir (mismatch repair) genlerinin diğer prognostik parametrelerle ilişkisi
The relationship of dna mismatch repair genes with other prognostic parameters in pancreas adenocarcinoma
Yazar: NİL URGANCI
Danışman: DOÇ. DR. NURAY KEPİL
İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa / Cerrahpaşa Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Patoloji = Pathology

Özet:
AMAÇ: Pankreas duktal adenokarsinomu tanısı almış olgulara immünhistokimyasal olarak MLH-1, MSH-2, MSH-6 ve PMS-2 antikorları kullanılarak DNA yanlış eşleşme tamir (MMR) proteinlerinin durumunun tesbit edilmesi ve bu yöntem ile saptanan verilerin histopatolojik ve klinik prognostik parametrelerle ilişkisinin değerlendirilmesi amaçlandı.

GEREÇ VE YÖNTEM: 2015-2021 yılları arasında cerrahi tedavisi ve patolojik incelemesi merkezimizde yapılan ve pankreas duktal adenokarsinom tanısı alan 50 olgu çalışma kapsamına alındı. Değerlendirilecek olan sağ kalım sürelerine ilişkin verilere T.C. Sağlık Bakanlığı Türkiye Halk Sağlığı Kurumu Ölüm Bildirim Sisteminden, histopatolojik ve hastalara ait demografik parametrelere hastane otomasyon sistemi üzerinden erişildi. Her olguya ait H&E boyalı preperatlar histopatolojik parametreler açısından yeniden değerlendirildi. Parafin bloklardan hazırlanan kesitlere MLH-1, MSH-2, MSH-6, PMS-2 antikorları uygulandı. Her bir belirteç için nükleer boyanma özellikleri değerlendirildi. Belirlenen prognostik parametrelerin sağ kalım ile ilişkilerinin biyoistatiksel analizleri (SPSS 15.0) yapıldı.

BULGULAR: Olgularımız 47-87 yaş arasında (ortalama 66,5±9,5) 31'i erkek, 19'u kadın pankreas duktal adenokarsinom tanılıdır. Çalışmamızda vakaların tamamında DNA yanlış eşleşme tamir proteinlerinde hata saptanmamış olup mikrosatellit stabil (MSS) olarak sınıflandırılmıştır. Prognostik parametreler ile sağ kalım arasındaki ilişki araştırılmış, istatiksel olarak anlamlı ilişki saptanan demografik parametre hasta yaşı iken histopatolojik parametreler ise; tümör çapı, cerrahi sınırların durumu ve kan damarı invazyonudur. Çalışmamızda en sık ölümler 60-69 yaş aralığında saptanmıştır. Olgularımızda ortalama tümör çapı 4,01±1,77 cm olup tümör çapı ile sağ kalım arasında anlamlı bir ilişki saptanmıştır. Olgularımızda tümör en sık (%74) pankreas başı yerleşimli olup çalışmamızda tümör lokalizasyonu ile sağ kalım arasında anlamlı bir ilişki saptanmamıştır. Olgularımızın tamamında lenfatik invazyon mevcuttur. Kan damarı invazyonu hastaların %78'inde, perinöral invazyon ise vakaların %98'inde saptanmıştır. Çalışmamızda yalnızca kan damarı invazyonu ile sağ kalım arasında istatiksel olarak anlamlı ilişki tespit edilmiş, perinöral invazyon ile sağ kalım arasında anlamlı bir ilişki saptanmamıştır. Cerrahi sınırların durumu; cerrahi sınırlarda makroskopik tümör varlığı, cerrahi sınırlara 1 mm'den yakın tümör varlığı ve cerrahi sınırlara 1'mm'den uzak tümör varlığı olarak üçe ayrılarak incelenmiş ve cerrahi sınırda tümör varlığı durumunun sağ kalımı kötü etkilendiği gösterilmiştir. Adjuvant tedavi ise sağ kalımı etkileyen klinik parametre olarak saptanmıştır.

SONUÇ: Sağ kalımı etkileyen parametreler; hastanın yaşı, tümör boyutu, cerrahi sınırlarda tümör varlığı, kan damarı invazyonu ve adjuvant tedavi uygulanması olarak saptanmıştır. Olgularımızda mikrosatellit instabilite (MSI) saptanmadığından diğer prognostik faktörler ile ilişkisi değerlendirilememiştir. Ancak her ne kadar MSI durumu ile prognostik veriler arasındaki ilişki çalışmamızda gösterilememiş olsa da kemoterapiye dirençli ve mortalitesi yüksek tümörler olan pankreas adenokarsinomlarında gerek immünoterapi seçeneğini belirlemek gerek de kemoterapi yanıtını ön görmek adına uygulanabilirliği kolay ve maliyeti düşük yöntem olan immünhistokimya ile mikrosatellit durumunun belirlenmesi tedavi seçeneği kısıtlı olan bu hasta grubunda önem arz etmektedir. 

Anahtar kelimeler: Mikrosatellit instabilite, MMR, pankreas, adenokarsinom

Abstract:
AIM: It was aimed to determine the status of DNA mismatch repair (MMR) proteins by immunohistochemically using MLH-1, MSH-2, MSH-6 and PMS-2 antibodies in cases diagnosed with pancreatic ductal adenocarcinoma and to evaluate the relationship of the data determined by this method with histopathological and clinical prognostic parameters.

MATERIAL and METHOD: Fifty cases diagnosed with pancreatic ductal adenocarcinoma, whose surgical treatment and pathological examination were performed in our center between 2015 and 2021, were included in the study. The data regarding the survival times to be evaluated were obtained from the Turkish Ministry of Health, Turkey Public Health Institution Death Notification System, and the histopathological and demographic parameters of the patients were accessed via the hospital automation system. H&E stained preparations of each case were re-evaluated in terms of histopathological parameters. MLH-1, MSH-2, MSH-6, PMS-2 antibodies were applied to sections prepared from paraffin blocks. Nuclear staining properties were evaluated for each marker. Biostatistical analyzes (SPSS 15.0) of the relationships between determined MSI phenotypes and prognostic parameters were performed.

RESULTS: Our cases were diagnosed with pancreatic ductal adenocarcinoma, 31 males and 19 females, between the ages of 47-87 (mean 66.5±9.5). In our study, no errors were detected in DNA mismatch repair proteins in all of the cases, and they were classified as microsatellite stabile (MSS). The relationship between prognostic parameters and survival was investigated, and the demographic parameter with a statistically significant relationship was patient age, and histopathological parameters were tumor diameter, status of surgical margins, and blood vessel invasion. In our study, the most frequent deaths were found in the age group of 60-69 years. In our cases, the mean tumor diameter was 4.01±1.77 cm, and a significant correlation was found between tumor diameter and survival. In our cases, the tumor was most commonly (74%) localized in the pancreatic head, and no correlation was found between tumor localization and survival in our study. All of our cases have lymphatic invasion. Blood vessel invasion was detected in 78% of patients, and perineural invasion in 98% of cases. In our study, only a statistically significant relationship was found between blood vessel invasion and survival, but no significant relationship was found between perineural invasion and survival. Status of surgical margins were examined as; the presence of a macroscopic tumor at the surgical margins, the presence of a tumor less than 1 mm from the surgical margins, and the presence of a tumor more than 1 mm from the surgical margins and it was shown that survival was adversely affected in the presence of a tumor at the surgical margin. Adjuvant therapy has also been identified as a clinical parameter affecting survival. 

CONCLUSION: The parameters effective on survival were determined as patient's age, tumor size, presence of tumor at surgical margins, presence of blood vessel invasion and adjuvant treatment. Since microsatellite instability (MSI) was not detected in our cases, its relationship with other prognostic factors could not be evaluated. However, although the relationship between MSI status and prognostic data could not be demonstrated in our study, it is important to determinate the microsatellite status with immunohistochemistry, which is an easy-to-apply and low-cost method for determining the immunotherapy option and predicting the chemotherapy response in pancreatic adenocarcinomas, which are chemotherapy-resistant and high-mortality tumors.


Key words: Microsatellite instability, MMR, pancreas, adenocarcinoma