Erken başlangıçlı Epileptik Ensefalopati hastalarında hedefli gen paneli analizlerinin tanısal değerinin saptanması
Determination of diagnostic value of targeted gene panel analysis in patients with early onset Epileptic Encephalopathy
Yazar: GÜLÜŞAN UZUNER
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ DENİZ SÜNNETÇİ AKKOYUNLU
Kocaeli Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Genetik ve Moleküler Biyoloji Ana Bilim Dalı / Tıbbi Genetik Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2019
Konu: Genetik = Genetics ; Nöroloji = Neurology
Dizin: Ensefalopati = Encephalopathy ; Ensefalopati = Encephalopathy ; Epilepsi = Epilepsy ; Epilepsi = Epilepsy ; Genler = Genes ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies ; Teşhis = Diagnosis ; Teşhis testleri = Diagnostic tests

Özet:
Amaç:Erken başlangıçlı epileptik ensefalopati (EBEE), genetik ve fenotipik heterojeniteye sahip multifaktöriyel bir hastalıktır.Bu nedenle EEG, MRG ve metabolik testler gibi geleneksel yöntemler tanıda kısıtlı kalmaktadır.Son zamanlarda klinikte yaygın olarak kullanılan hedefli gen paneli yaklaşımı ile kesin tanıya yüksek doğrulukta ulaşılabilmektedir. Bu retrospektif çalışmada, hedefli gen panelinin EBEE tanılı hastalardaki tanısal değerinin incelenmesi amaçlanmıştır.
Yöntem: Çalışmada, 2017-2018 yılları arasında Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Nöroloji Polikliniği'nden Tıbbi Genetik AD laboratuvarına rutin tanı testi amacıyla yönlendirilen hastalar arasından rastgele seçilmiş EBEE tanılı 50 hasta yer aldı. Çalışma için hastalarda saptanan nedensel varyantlar (patojenik, olası patojenik ve VUS) incelendi. VUS varyant tanımlanan hastalar segregasyon analizi ve in siliko tahmin araçlarından yararlanılarak tekrar analiz edildi ve patojenisiteleri güncellendi. Nedensel varyant tespit edilen hastaların çalışmaya alınan toplam hasta sayısına oranlanmasıyla gen panelinin tanısal değeri hesaplandı. 
Bulgular: Yapılan retrospektif incelemede 11 hastada (% 22) patojenik,2 hastada (%4) olası patojenik 9 hastada (%18) VUS varyant tanımlandı. Patojenik ve olası patojenik varyant belirlenen hastaların %4'ü West sendromu (n=2),%4'ü malign migratuvar epilepsi(n=2),%16'sı EBEE (n=8),%2'si Dravet sendromluydu (n=1).Yeniden analiz edilen VUS varyantların patojenisitesi değişmedi.Dravet sendromlu hastaların tamamında nedensel bir varyant belirlendi.Hastaların %10'unda (5/50), tüm varyantların ise %23'ünde SCN1A varyantı bulundu (5/22).Bu retrospektif çalışmada, bilinen 55 epileptik ensefalopati geni içeren hedefli gen paneli analiziyle belirlenen tanısal değer %26 (P,OP) ve %44'dür(P,OP ve VUS). Tanısal değer, ilk nöbetini 6 aydan önce geçiren hastalarda en yüksekti (n=15,%30).
Sonuç: Çalışmamızda saptanan %26'lık (P,OP) ve % 44'lük (P,OP ve VUS) tanısal değer, EBEE hastalarının tanısında hedefli gen paneli analizlerinin kullanıldığı son çalışmalarla uyumlu bulunmuştur. Hedefli gen paneli, genotip-fenotip korelasyonları kurmayı sağladığından ve tedaviye yön verdiğinden dolayı EBEE hastaları için pratik bir tanı aracı olarak görülmektedir.

Anahtar Kelimeler: Epileptik ensefalopati, hedefli gen paneli, tanısal değer

Abstract:
Objective: Early onset epileptic encephalopathy (EOEE) is a multifactorial disease with genetic and phenotypic heterogeneity. Therefore, conventional methods such as EEG, MRI and metabolic tests are limited in diagnosis. Recently, the targeted gene panel approach, which is widely used in clinical practice, can achieve accurate diagnosis with high accuracy. In this retrospective study, we aimed to investigate the diagnostic value of the targeted gene panel in patients with EOEE.
Metod: Fifty patients with randomly selected EOEE were included in the study between 2017-2018 from the Department of Pediatric Neurology Outpatient Clinic of Kocaeli University Medical Medical Genetics Department. Causative variants (pathogenic, likely pathogenic and VUS) detected in the patients were examined for the study. Patients with VUS variant were re-analyzed using segregation analysis and in silico estimation tools and their pathogenicity was updated. The diagnostic value of the gene panel was calculated by proportioning the patients with causative variants to the total number of patients included in the study.
Results: In the retrospective analysis, VUS variant was identified in 11 patients (22%) and in 2 patients (4%) and in 9 patients (18%).Of the patients with pathogenic and possible pathogenic variants, 4% had West syndrome (n = 2), 4% had malignant migratory epilepsy (n = 2), 16% had EOEE (n = 8), and 2% had Dravet syndrome ( n = 1). Pathogenicity of re-analyzed VUS variants did not change. A causative variant was identified in all patients with Dravet syndrome. SCN1A variant was found in 10% (5/50) and 23% of all variants (5/22). In this retrospective study, the diagnostic value determined by targeted gene panel analysis containing 55 known epileptic encephalopathy genes was 26% (P, OP) and 44% (P, OP and VUS). Diagnostic value was highest in patients who had their first seizure before 6 months (n = 15, 30%).
Conclusions: The diagnostic value of 26% (P, OP) and 44% (P, OP and VUS) found in our study was consistent with recent studies using targeted gene panel analyzes in the diagnosis of EOEE patients. The targeted gene panel is seen as a practical diagnostic tool for EOEE patients because it allows to establish genotype-phenotype correlations and guide treatment.
Key words: Epileptic Encephalopathy, targeted gene panel, diagnostic value