Sisplatin ototoksisitesi ve polimorfizm ilişkisi
Cisplatin ototoxicity and its relationship with polymorphism
Yazar: YÜKSEL OLGUN
Danışman: PROF. DR. SAFİYE AKTAŞ
Dokuz Eylül Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Onkoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2016
Konu: Kulak Burun ve Boğaz = Otorhinolaryngology (Ear-Nose-Throat) ; Onkoloji = Oncology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Genetik = Genetics ; Ototoksisite = Ototoxicity ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Risk faktörleri = Risk factors ; Sisplatin = Cisplatin

Özet:
Amaç: Sisplatin birçok çocukluk çağı kanserinin tedavisinde yaygın bir biçimde kullanılan antineoplastik bir ajandır. Ototoksisite, nörototoksisite, nefrototoksisite gibi yan etkileri yüksek dozlarda kullanımını engellemektedir. Değişik risk faktörlerinin sisplatin ototoksisitesi gelişiminde rolü olabileceği düşünülmektedir. Bu çalışmanın amacı sisplatin ototoksistesine yol açan genetik ve non genetik risk faktörlerinin değerlendirilmesidir.
Gereç ve Yöntem: Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi ve Dr Behçet Uz Çocuk Hastalıkları Hastanesi pediatrik Onkoloji kliniklerinde çocukluk çağı tümörleri nedeni ile sisplatin tedavisi alan yetmiş iki çocuk çalışmaya dahil edildi. Tüm çocukların odyolojik değerlendirmeleri tedavi öncesinde ve tedaviden en az 3 ay sonra saf ses odyometrisi, distorsiyon ürünü otoakustik emisyon ve işitsel uyarılmış beyinsapı potansiyelleri testleri ile yapıldı. Ototoksisite Brock ve Muenster sınıflamaları kullanılarak değerlendirildi. Altı farklı tek nükleotid polimorfizmi ERCC1, GSTP1 Ala114Val, GSTP1 IIe105Val,  Megalin, TPMT, COMT  gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) yöntemi ile değerlendirildi. Baş boyun bölgesine alınan radyoterapi, kümülatif sisplatin dozu, yaş, cinsiyet, furosemid, karboplatin, aminoglikozidler gibi başka ototoksik ilaç kullanımı, tedavinin süresi, veriliş şekli gibi başka non genetik risk faktörleri de değerlendirmeye alındı. Ki- kare testi ve Fischer kesin testi kullanılarak tüm genetik ve non genetik risk faktörleri her 2 ototoksisite sınıflaması ile eşleştirildi. Yapılan bu univaryant analizler sonucunda ototoksisite gelişimi açısından riskli bulunan faktörler kullanılarak logistik regresyon modeli oluşturuldu.
Bulgular: 72 hasta içinde Brock sınıflamasına göre 24 Muenster sınıflamasına göre ise 30 hasta da ototoksisite saptandı. Univaryant analizler sonucunda erkek cinsiyet, eş zamanlı aminoglikozid kullanımı ve GSTP1 IIe105Val mutant genotip ile sisplatin ototoksisitesi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulundu ( p<0,05). Bu 3 risk faktörü kullanılarak yapılan logistik regresyon modeli sonucunda erkek cinsiyet ve eş zamanlı aminoglikozid kullanımı ile sisplatin ototoksisitesi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki mevcuttu. Diğer taraftan sisplatin ototoksisitesi ile GSTP1 IIe105Val mutant genotype arasındaki ilişki istatistiksel olarak anlamlı değildi ancak istatistiksel anlamlılığa oldukça yakındı.
Sonuç: Çalışmamız sonucunda erkek cinsiyet ve eş zamanlı aminoglikozid kullanımı çocuk hastalarda sisplatin ototoksisitesi gelişmesi için önemli bir risk faktörüdür. GSTP1 IIe105Val mutant genotipe sahip olan hastaların ototoksisite gelişimi için dikkatle izlenmesi ve daha geniş serilerde tekrar değerlendirilmesi gerekmektedir.

Abstract:
Objective: Cisplatin is an antineoplastic agent which is widely used for the treatment of various pediatric malignancies. Some side effects like ototoxicity, neurotoxicity and nephrotoxicity hinders its usage at higher doses. Up to date various risk factors have been accused for cisplatin ototoxicity. The aim of this study is to analyse genetic and non genetic risk factors contrubuting to cisplatin ototoxicity.
Material and Method: Seventy two children who received cisplatin chemoterapy in pediatric oncology department of Dokuz Eylul University School of Medicine and Behçet Uz Children's Hospital were included in this study. Audiological evaluation of all children were done before and minimum 3 months after their treatments by pure tone audiometry, distorsiton product otoacoustic emissions and auditory brainstem response test. Ototoxicity was evaluated using Brock and Muenster classifications. Six different single nucleotid polimorphisms including  ERCC1, GSTP1 Ala114Val, GSTP1 IIe105Val,  Megalin, TPMT, COMT  were evaluated by real time PCR method. Non genetic factors such as cranial irradiation, cumulative doses of cisplatin, age, gender, administration of other ototoxic drugs such as furosemide, carboplatin or aminoglycosides, duration of treatment and administration route were also analysed. By using Chi-square test, all of the risk factors were matched with the two ototoxicity classifications. Risk factors which were found to be significant for ototoxicity by univariate analyses were reevaluated using logistic regression modelling.
Results: Of 72 patients, ototoxicity was observed in 24 patients according to Brock and in 30 patients according to Muenster classifications. In univariate analyses, male gender, concurrent use of aminoglycosides and GSTP1 IIe105Val mutant genotype were found to be significantly related with cisplatin ototoxicity ( p<0,05). Logistic regression modelling analyses with these 3 risk factors showed that, male gender and concurrent use of aminoglycosides were found to be significantly related with cisplatin ototoxicity. On the other hand, GSTP1 IIe105Val mutant genotype was not found to be significant, but very close to the level of statistical significance.
Conclusion: Our findings suggest that, male gender and the concurrent use of aminoglycosides are significant risk factors for cisplatin ototoxicity in pediatric patients. Patients with GSTP1 IIe105Val mutant genotype should be carefully watched for possible occurence of ototoxicity and re-evaluated in larger series.