Kalbe özgü vagal duyu nöronlarının moleküler ve fonksiyonel incelenmesi
Molecular and functional investigation of heart specific vagal sensory neurons
Yazar: YUSUF ENES KAZCI
Danışman: DOÇ. DR. ESRA ÇAĞAVİ ; PROF. DR. GÜRKAN ÖZTÜRK
İstanbul Medipol Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Sinir Bilimi Ana Bilim Dalı / Sinirbilim Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Biyoloji = Biology ; Fizyoloji = Physiology ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine
Dizin: Kalp hastalıkları = Heart diseases ; Miyokard enfarktüsü = Myocardial infarction ; Nöronlar = Neurons ; Sinir iletimi = Neural conduction ; Sinir lifleri = Nerve fibers ; Vagus siniri = Vagus nerve

Özet:
Kalp, geniş sinir ağı ile örülmüş bir organdır ve işlevi, otonom sinir devreleri tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir. Miyokard İnfarktüsü (MI) benzeri patolojiler dolayısıyla, kardiyak sinirler, kalp rahatsızlıklarında risk oluşturan yapısal ve işlevsel bir yenilenme geçirir. Kardiyak sinirlerin motor bileşeni iyi tanımlanmasına rağmen, kalbin duyu sinir ağı ayrıntılı olarak tanımlanmamıştır. Önemi düşünüldüğünde, kalp üzerinde vagal duyu dallanmasının kapsamlı bir tasvirinin yapılması, iskemi sonrası ve yapısal hasar olan durumlarda oluşan sempatik aşırı uyarılma ve vagal geri çekilme gibi otonomik dengesizliklerin ayrıntılı tanımlanmasını sağlayacaktır. Bu tez kapsamında, fare kalbinin tamamını saran vagal duyu sinir liflerini görüntülemek için Phox2b transkripsiyon faktörünün sadece nodoz gangliyon nöronlarına özgü ifadesi kullanıldı. Üretilen Phox2b-Cre::tdTomato transgenik fare hatları kullanılarak vagal afferent sinir ağı 200 μm derinliğinde ve daha önce elde edilmemiş bir çözünürlük ile bütün kalp düzeyinde haritalandı. Phox2b-Cre::tdTomato fare kalbinin dorsal ve ventral yüzeylerinde, vagal duyu sinir ağının ayrıntılı dağılımı ve farklı vagal duyu sonlanma tipleri tanımlandı. Atriyum, ventrikül yüzeylerinde ve kalp damarları boyunca farklı duyu sinir liflerinin dallanma desenleri ve sonlanma tiplerinin kalp odacıklarına özgü mevcudiyetleri karşılaştırmalı incelendi. Sinir lifi izleme analizi ile kalbin dorsal ve ventral yüzeyleri boyunca 2.5-30 μm aralığında çaplara sahip vagal afferent liflerin dağılımı ve yaygınlığı ölçüldü. Vagal afferentlerin atriyumlar ve ventriküller üzerinde çiçek ve uç-ağlar benzeri sonlanmalar oluşturduğu gösterildi. İlaveten sadece ventriküllerde kas içi dizi benzeri sonlanmalar gözlemlendi. Ayrıca, MI sonrası kalplerde iskemik alan çevresinde vagal duyu sinirlerinin akson filizleri oluşturarak yapısal yeniden modelleme geçirdiğini gösterdik. Bu bulgular, vagal duyu yeniden şekillenmesinin otonomik dengesizlikler ve kardiyak aritmilerin oluşumu üzerindeki etkisine ilişkin anlayışımızı geliştirerek ileriye dönük daha etkili sinir uyarım tedavilerin geliştirilmesine katkıda bulunabilir.

Abstract:
The heart is an organ with an extensive neural network, and its function is tightly coordinated by autonomic neural circuits. After pathological events such as Myocardial Infarction (MI), cardiac nerves undergo a structural and functional remodeling that contributes to cardiac ailments. Although the motor component of the cardiac nerves is well defined, the sensory neural network of the heart has not been described in detail. Given its importance, a comprehensive depiction of vagal sensory branching over the entire heart would allow better identification of autonomic imbalances manifesting as sympathetic overstimulation and vagal withdrawal in postischemic situations. To this end, we mapped the vagal sensory nerve fibers innervating the entire mouse heart with unprecedented resolution. Using the Phox2b- Cre::tdTomato transgenic line, we described the detailed distribution of the vagal sensory neural network and different types of vagal sensory terminations on the heart's dorsal and ventral surfaces. With nerve fiber tracing analysis, we measured the distribution and prevalence of vagal affernt fibers with varying diameters along the dorsal and ventral surfaces of the heart. We showed that vagal afferents form terminals on the atria and ventricles such as flower-spray and end-nets. Vagal afferents formed intramuscular array-like terminations exclusively in the ventricles. We also showed that vagal afferents undergo structural remodeling by forming nerve sprouts around the infarct area in post-MI hearts. These findings may contribute to the development of more effective nerve stimulation therapies prospectively by improving our understanding of the potential impact of vagal sensory remodeling on the occurrence of autonomic imbalances and cardiac arrhythmias.