Akciğer kanserinde metabolik polimorfizmin ilaç rezistansındaki rolü
The role of metabolic polymorphism in drug resistance in lung cancer
Yazar: CELALETTİN SEMİH KUNAK
Danışman: PROF. DR. MÜMTAZ İŞCAN
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2005
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
89 ÖZET Akciğer Kanserinde Metabolik Poilmofizmin İlaç Rezistansındaki Rolü Akciğer kanseri özellikle erkeklerde Türkiye'de ve dünyada görülen en sık kanser türlerinden olup Türkiye'de kanserden ölümlerde birinci sırada yer almaktadır. Kanser olgularının % 80-85 'ini oluşturan küçük hücreli olmayan akciğer kanserli hastalarda kemoterapiye yanıt % 30-50 gibi çok düşük düzeydedir. Bu nedenle bu tip hastalarda kemoterapinin başarılı olmamasının nedenlerinin araştırılması son derece önemlidir. Akciğer kanser hücrelerin özelikle platin bileşiklerine karşı kemorezistansında çeşitli faktörler arasında glutatyon S-transferaziar (GST)lerin önemli rol oynadığı saptanmıştır. GST'lerdeki bazı polimorfızmler enzim aktivitesinin, kemoterapiye duyarlılığın ve hastanın yaşam süresinin değişmesine neden olabilmektedir. Bu çalışmada platin bazlı kemoterapi alan küçük hücreli olmayan 67 (61 erkek ve 6 kadın) akciğer kanserli hastanın GST ait ailelerinden GSTMl, GST1 ve GSTPİ gen polimorfizmleri ile kemoterapiye yanıtları ve yaşam süreleri ile ilişkileri araştırılmıştır. Genetik polimorfızmler lenfosit DNA' sı kullanılarak polimeraz zincir reaksiyonu ve restriksiyon parçası uzunluk yöntemiyle belirlenmiştir. GSTMl ve GSTT1 dilisyonları ve GSTPİ İle 105 Vai polimorfizmleri ile kemoterapiye karşı alman yanıtlarla ve yaş, cinsiyet ve evre gibi faktörler arasındaki ilişkiler ki-kare veya Fischer' in exact testi ile yapılmıştır. GST polimorfizmleri ile yaşam süreleri arasındaki ilişki Kaplan- Meier testi ile log rank metodu kullanılarak belirlenmiştir. Platin bazlı kemoterapiye genelde hastaların % 3 9 'unun yanıt verdiği ve % 61' inin ise yanıt vermediği saptanmıştır. Kemoterapiye gerek yanıt veren ve gerekse yanıt vermeyen genotipierin yaş, cinsiyet ve hastalığın evresi ile anlamlı bir ilişkilerinin olmadığı bulunmuştur (p>0.05). GSTMl, GSTPİ (ile 105 Val) ve GSTT1 polimorfizmlerinin gerek tek başlarına ve gerekse ikili ve üçlü birlikteliğinin platin bazlı kemoterapiye yanıtı ile yaşam süresi üzerine anlamlı olarak etkisinin olmadığı saptanmıştır (p>0.05). Sonuç olarak bu çalışma GST'ierin polimorfizmlerinin küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde klinik olarak platin bazlı kemoterapiye karşı alman yanıtı ve yaşam süresini değiştirmediğini ortaya koymaktadır. Anahtar sözcükler : Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, platin bileşikleri, ilaç rezistansı, genetik polimorfizm, Glutatyon S-transferaz.

Abstract:
90 SUMMARY The Role of Metabolic Polymorphism in Drug Resistance in Lung Cancer Cancer of the lung is the most common tumor in humans especially in man and ranka in the first place from cancer deaths in the Turkey and world. The response to chemotherapy for patients with non-smal cell lung cancer which accounts for 80-85% of all iung cancers, is poor, only 30-50 %. Thus, the investigation of the possible reasons behind this phenomenan is utmost importance. The chemoresistance of lung cancer cells especially against platinum compounds is influenced by several factors including Glutathione S -transferases (GST)s. Certain polymorphisms in GSTs are associated with changes in enzyme activity, sensitivity to chemotherapy and overall patient survival. In this study the associations between the polymorphismsm in genes for several GST subclasses (GSTM1, GSTP1 and GSTT1) and response to chemotherapy and survival of the 67 (61 men and 6 women) patients with non-small cell carcinoma have been investigated. Lymphocyte DNA was used for PCR-RFLP based genotyping. Associations between deletion polymorphisms in GSTM1 and GSTT1 gene and GSTP1 (He 105 Val) gene and response to chemotherapy and age, sex and stage of the cancer were evaluated with chi-square test or Fisher's exact test.The association between GST polymorphisms and survival times were calculated by the Kaplan-Meier test and examined using the log rank method. Overall 39% of the patients responded whereas 61% of the patients did not respond to the platinum based chemotherapy. No significant associations were noted between responsive or non responsive genotypes and age, sex and grade of the cancer (p>0.05). The polymorphisms of GSTM1, GSTP1 (He 105 Val) and GSTT1 either alone or combinations did not significantly influence the responses to platinum based chemotherapy and survival times (p>0.05). In conclusion, this study shows that the polymorphisms GSTs do not modify the response to platinum based chemotherapy and survival times in non-small cell lung carcinomas. Key Words: Non-small cell lung carcinoma, platinum compounds, drug resistance, genetic polymorphism, glutathione S -transferase.