Yeni imidazol türevlerinin sentezi ve aromataz inhibisyon etkilerinin araştırılması
Synthesis of new imidazol derivatives and investigation of aromatase inhibition effects
Yazar: GÖKAY ÇETİNER
Danışman: PROF. DR. YUSUF ÖZKAY
Anadolu Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antikanser = Anticancer ; Aromataz = Aromatase ; İmidazoller = Imidazoles

Özet:
Androjenlerin östrojenlere dönüştürülmesiyle östrojen biyosentezinden sorumlu olan bir sitokrom P450 hemoproteini olan Aromataz, hormona bağımlı meme kanseri tedavisinde dikkat çekici bir unsur olmuştur. Aromataz inhibitörlerinin keşfi, meme 
kanserinin yeni terapötik tedavilerinin tanımlanması açısından önemli bir yaklaşımı temsil etmektedir. Bu bağlamda, bir dizi imidazol türevi tasarlanmış, sentezlenmiş ve MTT tahlili ile insan meme kanseri hücre hattı olan MCF-7 üzerinde in vitro olarak değerlendirilmiştir. Bileşik 1a, 1b ve 1d'nin MCF-7 hücre hattına karşı referans ilaç cisplatinden daha 
etkili olduğu bulunmuştur. Bileşiklerin L929 hücre hattı üzerindeki sitotoksik etkilerinin oldukça düşük ve bileşiklerin oldukça seçici olduğu görülmüştür. MCF-7 hücre hattı üzerinde etkili olan 1a, 1b, 1d ve 1k kodlu bileşiklerin aromataz enzimi üzerindeki inhibisyon potansiyelleri değerlendirilmiş olup, bileşiklerin referans ilaç letrazol ile benzer etkilere sahip olduğu tespit edilmiştir. Ayrıca, en iyi aktif bileşikler ile enzimin aktif bölgesi arasındaki etkileşimler, moleküler doking çalışması ile analiz edilmiştir. Elde edilen sonuçlar, bu bileşiklerin, yeni bir steroidal olmayan aromataz inhibitörleri sınıfının geliştirilmesi için ilginç bir yol gösterici olarak değerlendirilebileceğini göstermektedir.

Abstract:
Aromatase, a cytochrome P450 hemoprotein that is responsible for oestrogen biosynthesis by conversion of androgensint oestrogens, has been an attractive target in the treatment of hormone-dependent breast cancer. The exploration of innovative aromatase inhibitors represents an important approach for the identification of new therapeutic treatments of breast cancer. In this respect, a series of imidazole derivatives was designed, synthesized and were evaluated in vitro on the human breast cancer cell line MCF-7 by MTT assay. In order to determine the selectivity of the compounds, their cytotoxic effects were also investigated on the L929 healthy fibroblast cell line. Compounds 1a, 1b and 1d were found to be more effective than the reference drug cisplatin against the MCF-7 cell line. It is seen that the cytotoxic effects of the compounds on the L929 cell line are quite low and the compounds are found to be highly selective. The inhibition potentials of the 1a, 1b, 1d and 1k coded compounds, which were effective on the MCF-7 cell line, on the aromatase enzyme were evaluated and it was found that the compounds had similar effects with the reference drug letrazole. Further, the interactions between the best active compounds and the active site of the enzyme were analyzed through docking study. 
The obtained results allow to consider this compounds as an interesting lead for the development of a new class of non-steroidal aromatase inhibitors.