Peutz-jeghers sendromlu hastalarda saptanan genetik mutasyonlar
Genetic mutations analyzed in patients with peutz-jeghers syndrome
Yazar: PINAR GÜNAY ASLAN
Danışman: PROF. DR. MESUT AKARSU
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / İç Hastalıkları Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology ; Genetik = Genetics
Dizin: Dizi analizi = Sequence analysis ; Fenotip = Phenotype ; Genetik = Genetics ; Genotip = Genotype ; Mutasyon = Mutation ; Peutz-Jeghers sendromu = Peutz-Jeghers syndrome

Özet:
Amaç: Peutz-Jeghers sendromu (PJS), gastrointestinal hamartamatöz polipler, mukokutanöz pigmentasyon, artmış kanser riski ile karakterize, STK11 genindeki germline mutasyonlara bağlı oluşan, otozomal dominant kalıtımlı, nadir bir hastalıktır. Bu çalışma ile PJS'li bireylerde hastalık başlangıç yaşı, polip yükü, mukokütanöz lezyon varlığı, kanser ve/veya displastik polip gelişimi ve fenotip-genotip ilişkilerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
Method: Çalışmaya PJS tanısı ile takip edilen 23 hasta dahil edilmiştir. Hastaların Kalıtsal Kanserlere Yatkınlık Yeni Nesil Dizileme (YND) panel ve STK11 geni çoklu ligasyona bağlı prob amplifikasyonu (MLPA) sonuçları ile klinik özellikleri retrospektif olarak incelenmiştir. 
           Bulgular: Hastalarda ilk semptom görülme yaşı 19,56 olarak bulunmuştur ve ilk başvuru sebebi en sık karın ağrısı sonrasında ise invajinasyon olarak saptanmıştır. Hastaların 19'unda (%82,6) mukokütanöz cilt lezyonu saptanırken, 20 hastada hamartamatöz polip olduğu görülmüştür (%86,9). 4 hastada displastik polip, 3 hastada ise malignite saptanmıştır. Çalışma popülasyonunda YND analizi ile 12 patojenik ve 3 muhtemel patojenik mutasyon saptanmıştır. Buna göre YND panel analizinin PJS olgularında tanısal değeri %65,21 olarak bulunmuştur. Varyantlardan STK11 geni LRG_319:c.598-8_601del, LRG_319:c.708_718del, LRG_319:c.146_147del değişimleri daha önce bildirilmemiş yeni değişimlerdir. STK11 geninde NGS ile mutasyon saptanmayıp MLPA analizi yapılan 3 hastanın 1'inde patojenik değişiklik saptanmıştır. STK11 geninde mutasyonu olmayan PJS hastalarında semptom görülme yaşının daha ileri olduğu ve daha düşük kanser riskine sahip olabileceği, trunkat mutasyon saptanan hasta grubunda ise daha erken başlangıçlı semptomlar ve daha yüksek displastik polip ve kanser gelişme riskinin olduğu gözlenmiştir.
Sonuç: Bu çalışma ülkemizde yapılmış YND ve MLPA yöntemlerini kullanan ilk PJS olgu serisidir. Bu çalışma ile PJS'nin genotip-fenotip ilişkisi vurgulanmıştır. Çalışmalar arttıkça STK11 varyantlarının genotip-fenotip ilişkisi daha iyi anlaşılacak, risk sınıflaması, hedefli kanser taraması yoluyla PJS hastaları ve aileleri için kişiselleştirilmiş tedavi ve takip yaklaşımları mümkün olabilecektir.
       Anahtar kelimeler: PJS, yeni nesil dizileme, MLPA, genotip-fenotip ilişkisi

Abstract:
Objective: Peutz-Jeghers syndrome (PJS) is a rare autosomal dominant syndrome  with clinical manifestations of  hamartomatous polyps, mucocutaneous pigmentation, and increased risk of malignancy. This study aims to assess the age of onset of disease, polyp burden, presence of mucocutaneous lesion, cancer and/or dysplastic polyp development, and phenotype-genotype relationships in individuals with PJS.
         Method: The study cohort consists of 23 PJS patients. Cancer Susceptibility Next Generation Sequencing (NGS) panel, STK11 gene's multiple ligation-induced probes amplification (MLPA) results and clinical features of the patients were analyzed retrospectively.
           Results:  The median age of diagnosis of the first symptom in the probands was 19.56  years. The most common symptom was abdominal pain, followed by intussusception. 19 patients reported with mucocutaneous pigmentation, and hamartomatous polyps were found in 20 patients.  Dysplastic polyps were identified in 4 patients, and malignancy was detected in 3 patients. 12 pathogenic, 3 likely pathogenic changes were found in the study cohort with %65,21 detection rate by NGS analysis. STK11 gene LRG_319:c.598-8_601del, LRG_319:c.708_718del and LRG_319:c.146_147del mutations were found to be novel. 3 of the patients with no change detected by NGS were assessed with MLPA, and pathogenic change was observed in one of them. PJS patients without the STK11 germline mutation may have later onset of symptoms and lower risk of cancer, compared to those with STK11 mutation carriers, and patients with trunkating mutations have early onset symptoms and a higher risk of malignancy. 
        Conclusion: This study is the first PJS case series in our country using the NGS and MLPA methods. As studies increase, the genotype-phenotype correlation of PJS will be understood better, and through risk stratification and targeted cancer screening, personalized treatment and follow-up approaches for PJS patients and their families will be possible.

                    Keywords: PJS, NGS, MLPA, genotype-phenotype relationship