Beyin manyetik rezonans görüntüleme hiperintens odağı olan migren hastalarında tromboza eğilim yaratan genetik faktörlerin rolü
The role go genetic factors that cause thrombosis in migraine patients with hyperintense focus on brain magnetic resonance i̇maging
Yazar: RUHSEN ÖCAL
Danışman: PROF. DR. UFUK CAN
Başkent Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2007
Konu: Nöroloji = Neurology

Özet:
Migren, tüm dünyada sık karşılaşılan sorunlardan biridir. Migren patogenezi halen tam olarak anlaşılmamıştır. Migren ortaya çıkmasında genetik ve çevresel faktörlerin rol aldığı bilinmektedir. Migren ve inme birlikteliği birçok çalışmada gösterilmiş, tek başına migren iskemik inme için risk faktörü olarak bulunmuştur. Migrende normal popülasyona göre subklinik beyin lezyonu sıklığı daha fazla görülmektedir, bunun artmış inme riski ile ilişkisi araştırılmaktadır. Tromboza eğilim yaratan genetik faktörler migren olgularında daha önceden de araştırılmış fakat subklinik beyin lezyonları ile ilişkisinin araştırıldığı metilentetrahidrofolat redüktaz gen mutasyonu dışında çalışmaya rastlanmamıştır. Biz migren hastalarında aktif protein C rezistansına neden olan Faktör V Leiden, protrombin aktivitesinin artmasına neden olan Protrombin G20210A mutasyonu, metilentetrahidrofolat redüktaz enziminin termolabil hale gelmesini sağlayarak homosistein seviyelerinin hafif artışına neden olduğu düşünülen metilentetrehidrofolat redüktaz gen mutasyonu ve anjiyotensin konverting enzim seviyelerini arttırarak ateroskleroza katkısı olduğu düşünülen anjiyotensin konverting enzim gen polimorfizmini ve bu faktörlerin Beyin MRG'deki hiperintens lezyonlar ile ilişkisini araştırdık. Bu çalışmadaki amaç bu mutasyon ve polimorfizmlerin migren riskini ve beyin MRG'de hiperintens lezyon riskini artırp artırmadığını belirlemekti.
	Bu amaçla daha önceden beyin MRG tetkiki bulunan ve migren tanısı konulan 160 hasta çalışmaya alındı. Hastalar beyin MRG normal olanlar ve beyin MRG'de hiperintens lezyonu olanlar olamk üzere iki gruba ayrıldı. Tüm hastalardan bilgilendirilmiş onam formu alındıktan sonra DNA ayrıştırımı için EDTA'lı tüplere 10 cc. kan örneği alındı. İzole edilen genomik DNA mutasyon ve polimorfizmler açısından araştırıldı. Sonuçlar daha önce yapılmış olan sağlıklı Türk popülasyon çalışması ile de karşılaştırıldı.
	Faktör V Leiden heterozigot birey oranı tüm migrenlilerde %3,1 olarak saptandı. Hiç homozigot bireye rastlanmadı. Normal Türk popülasyonu ile karşılaştırılınca istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. MRG'de hiperintens lezyonu olan grupta %5 heterozigot birey saptandı.  Hiperintens lezyonu olan ve olmayan grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Auralı ve aurasız migren grupları arasında da istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Protrombin G20210A mutasyon oranı tüm migrenlilerde %1,9 bulundu heterozigot bireylerin tamamı MRG normal hasta grubunda idi. Pt 20210A için migrenlilerde sağlıklı popülasyona göre, auralı ve aurasız migren arasında ve beyin mRG özelliğine göre istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Metilentetrahidrofolat redüktaz enzimi C677T mutasyon oranı tüm migren grubunda %5 saptandı, MRG normal olanlarda %6,3, hiperintens lezyonu olanlarda %3.8 oranında bulundu. MTHFR C677T mutasyonu için migrenlilerde sağlıklı popülasyona göre, auralı ve aurasız migren arasında ve MRG özelliğine göre istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Anjiotensin konverting enzim D/D, genotip frekansı %70,6 tüm migrenlilerde sağlıklı kontrol grubuna göre anlamlı yüksek bulundu (p=.0001). Tüm migren grubu içinde MRG lezyonuna göre hastalar karşılaştırıldığında beyin MRG'de hiperintens lezyonu olan grupta %32,5, olmayan gruba göre %13,8 I/D genotipi anlamlı yüksek bulunmuştur (p=.02).
	Sonuç olarak; Faktör V Leiden, Protrombin G20210A ve Metilentetrahidrofolat redüktaz C677T gen mutasyonları migrenliler için ve beyin MRG lezyonu için bizim popülasyonumuzda risk faktörü olarak bulunmamıştır. Anjiyotensin konverting enzim D/D polimorfizmi migren hastalığı için risk faktörü olarak bulunmuştur. I/D polimorfizmi ise migrenlilerde beyin MRG hiperintens lezyonları için risk faktörü olarak bulunmuştur. Diğer mutasyonlar için daha çok sayıda hastanın olduğu çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Migraine   is   one   of   the   most   common   neurologic   disorders   worldwide.Subclinical hyperintense brain lesions on brain magnetic resonance imaging (MRI)are more common in migraine and stroke compared to normal population. Also,migraine alone, is accepted as a risk factor for ischemic stroke. The studies aboutassociation of migraine and prothrombotic genetic factors have conflicting resultswhich were thought to be due to possible ethnical diversity. In this study, Factor VLeiden mutation, prothrombine G20210A, mehylentetrahydrofolate reductase geneC677T   mutation   and   angiotensine   converting   enzyme   (ACE)   gene   I/D(insertion/deletion) polymorphism frequencies and the association of these factorswith subclinical hyperintense lesions on brain MRI were studied in migraine patients.Our purpose was to evaluate the association between prothrombotic genetic factorsand subclinical hyperintense lesion formation on brain MRI and to compare migrainepatients with normal controls and to clarify the common pathogenesis of migraineand stroke by using the relationship which could be found in this study.A total of 160 patients was previously diagnosed as migraine who has MRIevaluation   were   involved   in   this   study.   After   obtaining  written   informedconsent from all participants, venous blood sample was collected from eachsubject into tubes containing EDTA. Isolated genomic DNA was used to evaluategene   mutations   and   the   relevant   polymorphism   which   were   mentioned   above.Obtained   results   were   compared   with   the   results   of   normal   Turkish   populationstudies.In terms of ACE  gene  polymorhpism, there  was  a statistically  significanthigher   frequency   of   D/D   genotype   in   migraine   group   compared   to   controls(p=.0001). The group with hyperintense lesions on MRI had statistically significant(p=.02) higher I/D genotype than the group with no MRI lesions. However the othergene   mutations  did   not   differ   significantly   between   patients   with   migraine   andcontrols, between migraine patients with aura and without aura and according to thehypeintense lesion or no lesion on MRI.In conclusion, in this study we found that ACE D/D polymorpism is a riskfactor  for  migraine   and ACE  I/D  polymorphism   is  a  risk  factor   for  brain  MRIhyperintense lesion formation in migraine patients. Further prospective studies withmore ethnical diversity and larger sample size maybe useful to investigate the effectof ACE I/D polymorphism on comorbidity of migraine and stroke.