Narkolespi ile ilişkili olabilecek gen polimorfizmlerinin araştirilmasi
Identification of single nucleotide polimorphisms associated with narcolepsy
Yazar: SİNEM BETİNOĞLU
Danışman: DOÇ. DR. SULTAN CİNGÖZ
Dokuz Eylül Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2009
Konu: Genetik = Genetics

Özet:
Narkolepsi; gündüz aşırı uyku eğilimi, katapleksi, halüsinasyon, uyku paralizi, SOREMP görülmesi ve bölünen gece uykuları ile karakterize olan kronik nörolojik bir uyku bozukluğudur. Prevalansı %0,002-0,18 arasında olup, farklı populasyonlarda değişklik göstermektedir. Çalışmalar narkoleptiklerin 1.derece akrabalarında, narkolepsi oluşma riskinin normal populasyondan (10-40 kat) fazla olduğunu gösterirken, diğer yandan ise düşük konkordanslı monozigotik(MZ) ikizler rapor edilmiştir. Bu çalışmalar narkolepsinin etiyolojisinde çevresel ve genetik faktörlerin kompleks etkileşimlerinin yattığını göstermektedir. Narkolepsinin patofizyolojisinin hala bilinmemesine rağmen, köpek türlerindeki narkolepsi etiyolojisinde hipokretin reseptör-2 gen mutasyonunun rol oynadığını gösterilmiştir. İnsan narkolepsisinde böyle bir mutasyona rastlanılmamıştır fakat, beyin omurilik sıvısında (BOS) hipokretin seviyelerinin ve hipokretin üreten nöronların spesifik olarak sayılarının azaldığı bulunmuştur. Bilinen bir diğer bulgu, katapleksili narkolepsi ile HLA DQB1*0602 alt tipi arasındaki ilişkidir. Bu çalışmada, son zamanlarda artan assosiyasyon çalışmaları sonucu narkolepsiye yatkınlık ilişkisi saptanan karnitin palmitoiltransferaz 1B (CPT1B) genindeki polimorfizmler ve mutasyonlar araştırılmıştır. CPT1B ezimi kalp ve iskelet kasında gerçekleşen uzun zincirli yağ asidlerinin beta-oksidasyonunun kontrolündeki anahtar enzimdir. İlişkili Tek Nükleotid Polimorfizm (SNP) bölgeleri ve CPT1B'nin okunan tüm ekzonları ve ekzon intron sınırları PCR ile çoğaltılarak DNA dizi analizleri yapıldı. Otuz hasta ve 50 sağlıklı birey ile çalışıldı ve 13 SNP saptandı. Bazı ekzonlarının dizi analizleri hem olgu hemde kontrol grubunda gerrçekleştirildi.İlgili SNP'ler ve gendeki diğer SNP'lerin genotipik ve allelik frekansları hesaplandı. Ayrıca katapleksisi bulunan ve bulunmayan narkolepsi hastalarında HLA DQB1*0602 alt tipinin bulunup bulunmadığı yine PCR yöntemi ile araştırıldı. Katapleksili narkolepsi hastalarında HLA DQB1*0602 pozitifliği %90.9 olarak bulunurken, kontrol grubunda bu oran %14 olarak bulundu.

Abstract:
Narcolepsy is a chronic neurological sleep disorder which is characterized by, excessive daytime sleepiness, cataplexy, hallucinations, sleep paralysis, SOREMPs and disturbed night time sleep. The prevalance is beetween %0,002-%0,18, and it shows difference in diverse populations. Studies revealed that the risk of a first-degree relative of a narcoleptic developing narcolepsy is higher risk (10-40 times) than in the general population, but on the other hand, monozygotic (MZ) twin pairs have been reported with a low concordance. These studies indicate a complex interaction of environmental and genetic factors has been implicated in the etiology of narcolepsy. The pathophysiology of the disorder is stil unknown, recent findings showed a mutation of type 2 hypocretin receptor (Hcrt-2) plays a major role in the etiology of canine narcolepsy. Human narcolepsy is generally not due to Hcrt gene mutations altough profoundly reduced hypocretin levels in cerebrospinal fluid (CSF) and a specific reduction of hypocretin containing neurons has been described. The other studies showed a strong association with HLA DQB1*0602 allele. The present study, SNPs which is thought of susceptible to narcolepsy and mutations in the exons and exon-intron boundries of carnitine palmitoyltransferase 1B (CPTIB) was screened. CPTIB is a key enzyme in the control of beta-oxidation of long-chain fatty acids in the heart and skeletal muscle. PCR amplifications followed by DNA sequence analyses of the regions include SNPs and all exons of the CPT1B which are translated. Thirty narcolepsy patients and 50 healty individuals were included in the study. Some of the exons are sequenced in patient and control groups. Totaly 13 SNPs are revealed. Genotype and allelic frequencies were calculated. Additionaly presence of HLA DQB1*0602 allele in patients with narcolepsy were studied. In study, presented that %90.9 of narcolepsy-cataplexy patients and %14 of control group were positive for HLA DQB1*0602.