Organik asidemilerde metabqol 1.0 anketi ile nörolojik morbidite ve psikiyatrik hastalık yükünün değerlendirilmesi
Assessment of neurological morbidity and psychiatric disease burden with metabqol 1.0 questionnaire in organic acidemias
Yazar: AYŞE ŞENOL ERSAK
Danışman: PROF. DR. VİLDAN GÖKNUR HALİLOĞLU
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Anketler = Questionnaires ; Hastalık yükü = Burden of diseases ; Metabolik hastalıklar = Metabolic diseases ; Morbidite = Morbidity ; Organik asidemi = Organic acidemia ; Psikiyatrik hastalar = Psychiatric patients ; Psikiyatrik hastalıklar = Psychiatric sickness ; Yaşam kalitesi = Quality of life

Özet:
Organik asidemiler, toplumda nadir görülen, çeşitli
nörometabolik yolaklardaki enzim eksikliklerinden kaynaklanan kalıtsal metabolik
hastalıklardır. Klasik organik asidemilerde klinik bulgulardaki farklılıklar, rezidüel
enzim aktivitesi, başlangıç yaşı, toksik endojen metabolitlerin birikimi (organik asitler
ve türevleri), kan beyin bariyerinin geçirgenliği, mutasyona uğramış genin diğer genler
veya çevre ile etkileşimleri gibi birçok faktörle ilişkilendirilmiştir. Organik
asidemilerde genellikle zihinsel yetersizlik, nöbetler, hareket bozuklukları (distoni,
koreatetoz, spastisite veya ataksi), davranış ve/veya psikiyatrik sorunlar gibi uzun
dönem nörolojik komplikasyonların geliştiği gösterilmiştir. Çalışmamızda
entoksikasyon tipinde bir metabolik hastalık grubu olan organik asidemiler içerisinden
metilmalonik asidemi (MMA), propiyonik asidemi (PA) ve izovalerik asidemi (İVA)
tanıları ile izlenmekte olan hastalara ve ebeveynlerine, entoksikasyon tipi metabolik
hastalıkların hastalar üzerindeki özgül etkisini ele alan ilk yaşam kalitesi anketi olan
MetabQoL 1.0 anketini uygulayarak, organik asidemilerde bu anketin geçerlilik ve
güvenilirlik değerlendirmesini yapmak, hastaların dosya bilgileri ve muayeneleri ile
nörolojik ve psikiyatrik morbiditelerini belirlemek, kronik hastalık yükünün
sonuçlarla ilişkilendirilmesi hedeflenmiştir. Hacettepe Üniversitesi Çocuk Sağlığı ve
Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Metabolizma ve Beslenme Bilim Dalında MMA,
PA ve İVA tanısı ile halen izlenmekte olan, 8-18 yaşları arasında 29 hasta ve bakım
veren 29 ebeveyni ile ilgili veriler değerlendirilmiştir. MetabQoL 1.0 anketi
geçerliliğinin değerlendirilebilmesi için karşılaştırma amacıyla çocukluk çağında en
sık kullanılan yaşam kalitesi anketi olan 'Çocuklar için Yaşam Kalitesi Ölçeği'
kullanılmıştır. Hastalardan 22'sinin anket çalışması ve değerlendirimeleri hastanede
yapılmış, kalan 7 hastanın dosya bilgileri bilgi işletim sistemi kullanılarak elde edilmiş
ve anket çalışması telefon aracılığı ile yapılmıştır. Değerlendirmeler sonucunda
MetabQoL 1.0 anketinin geçerli ve güvenilir olduğu gösterildi (Cronbach alfa
katsayıları 0,64-0,9). Çalışmaya alınan 29 hastanın ortalama yaşı 12,62 (± 3,4), ortanca
yaşı 13 idi. Hastaların 17'si kız, 12'si erkek idi. Muayene edilebilen 22 hastanın 14'ünde (%63,6) nörolojik muayene bulgusu vardı. Psikiyatrik değerlendirme
yapılabilen 20 hastanın 17'sinde (%85) psikiyatrik bozukluk olduğu belirlendi.
MetabQoL 1.0 anketlerinin fiziksel, bilişsel ve toplam puan ortancaları, çocuk
ölçeklerinde, ebeveyn tarafından bildirilen puanlardan daha düşüktü. Ebeveynlerin
MetabQoL 1.0 anketlerinin bilişsel ortancaları çocukların puanlarına göre anlamlı
derecede daha yüksekti (p=0,023). Çocukların MetabQoL 1.0 anketlerinin ciddiyet
puan ortancaları, ebeveynlerin puanına göre daha yüksekti (p=0,011). Tanı grupları
arasında MetabQoL 1.0 anketlerinde ebeveyn sosyal puanı bakımından anlamlı fark
bulundu (p= 0,017). Buna göre İVA grubunun MetabQoL 1.0 anketi ebeveyn sosyal
puan ortancası anlamlı olarak diğer iki tanı grubundan daha yüksekti. Gelişim
basamakları yaşına göre geri olan hastalar, gelişim basamakları yaşı ile uyumlu olan
hastalarla karşılaştırıldığında, MetabQoL 1.0 anketi ebeveyn sosyal puanı (p=0,041)
ve toplam puanı (p=0,025) arasında anlamlı fark bulundu. Gelişim geriliği olan
hastaların MetabQoL 1.0 anketi ebeveyn sosyal puan ve toplam puan ortancası (sırayla
64,2/68,2), gelişim geriliği olmayan hastalara göre (sırayla 75/82,6) daha düşük
bulundu. Erken ve geç tanı alan hastalar karşılaştırıldığında, MetabQoL 1.0 anketi
ebeveyn fiziksel puanı (p=0,008), bilişsel puan (p=0,042) ve toplam puan (p=0,022)
arasında ve çocuk sosyal ve toplam puanları arasında anlamlı fark bulundu. Geç tanı
alan hastaların ebeveyn fiziksel, bilişsel ve toplam puan ortancaları (sırayla
66,3/81,2/68,2) erken tanı alan hastaların ebeveyn ortancalarına göre daha düşük
saptandı (sırayla 80,7/91,6/80,7). Geç tanı alan hastaların çocuk sosyal ve toplam puan
ortancaları, erken tanı alan hastalara göre daha düşük saptandı (sırayla 73,2/61,5 ve
92,8/78,8). Erken ve geç tanı alan hastaların nörolojik bulgularında istatistiksel olarak
anlamlı bir fark bulunmadı. Bulguların başlangıç yaşı ve tanı alma arasında geçen süre
ile hastaların nörolojik bulguları ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi (SİYK) arasında
anlamlı bir ilişki bulunmadı. Nöbeti olan ve olmayan hastaların MetabQoL 1.0 anketi
ölçek puanları arasında anlamlı bir fark bulunmadı. Nörolojik ve psikiyatrik
morbiditesi olan hastalarda kronik hastalık yükü ve yaşam kalitesi ölçekleri arasında
fark bulunmaması, hasta ailelerinin metabolik hastalık kontrolüne odaklandığını
gösterebilir. Erken ve geç tanı alan hasta gruplarındaki farklılıklar erken tanının
önemini vurgulamaktadır. Entoksikasyon tipi metabolik hastalıklar, uygun metabolik
yönetim ile bazı bulguların kontrol altına alınabildiği ancak nörolojik ve psikiyatrik morbiditesi fazla olan bir hastalık grubudur. Bu çalışmada, bilgilerimiz dahilinde,
MetabQoL 1.0 anketi geliştirildiği merkez dışında ilk kez farklı bir dilde ve grupta
uygulanmıştır. Hastalar ve ebeveynleri tarafından yaşam kalitesinin farklı akslarda
değerlendirilmesi, hastalığın psikososyal olarak ele alınmasını sağlamanın ötesinde,
klinik izlem ve ileride planlanacak araştırmalarda sonlanım noktalarından birisi olarak
önem kazanacaktır. Hastaların fiziksel, bilişsel ve sosyal alanlarda değerlendirilmeleri,
ilgili uzmanlık alanlarının ötesinde, sosyal hizmet uzmanları, psikologlar,diyetisyenler, rehabilitasyon hizmetlerini içeren multidisipliner izlemin önemini
vurgulamaktadır.

Abstract:
Organic acidemias are rare inherited metabolic diseases caused by enzyme
deficiencies in various neurometabolic pathways. Phenotypic expression depends on
residual enzyme activity, age of onset, accumulation of toxic endogenous metabolites
(organic acids and derivatives), permeability of the blood-brain barrier, interactions of
the mutated gene with other genes or the environment. Long term neurological
complications and/or comorbidities include intellectual disability, seizures, movement
disorders (dystonia, choreoathetosis, spasticity or ataxia), behavioral and psychiatric
problems. MetabQoL 1.0 is the first disease-specific quality of life questionnaire for
patients with intoxication-type inborn errors of metabolism. It is translated to our
language. Our aim was to assess the validity and reliability of the MetabQoL 1.0
questionnaire, and neurological morbidity and/or psychiatric burden in our patients
with methylmalonic acidemia (MMA), propionic acidemia (PA) and isovaleric
acidemia (IVA). In order to evaluate the validity and reliability of MetabQoL 1.0 we
used Pediatric Quality of Life (PedsQOL) for comparison. Data on 29 patients aged 8-
18 years with the diagnosis of MMA, PA and IVA and their parents were included in
the study. Patients were followed up at a single center, Hacettepe University İhsan
Doğramacı Children's Hospital Department of Pediatrics, Division of Metabolism and
Nutrition. Twenty-two of these patients were evaluated at the hospital, whereas seven
of the patients received the questionnaire through a phone call. The mean age of the
cohort was 12.62 years (± 3.4). Seventeen of the patients were female, and 12 were
male. MetabQoL 1.0 questionnaire was shown to be valid and safe (Cronbach's alpha
coefficients 0.64-0.9). There were positive neurological examination findings in
63.6% (n=14) of the patients. Among 20 of the 22 patients evaluated formally, 17 had
a psychiatric disorder (85%). Physical, cognitive, and overall score medians of the
MetabQoL 1.0 questionnaire were lower on child scales compared to the parentreported
scores. The median scores of the parents' were significantly higher than the
children's (p=0.023). The median severity score of the children's was higher than the parents (p=0.011). A significant difference was found between the diagnostic groups
in terms of parental social score (p= 0.017). Accordingly, parental social score median
of the IVA group was significantly higher than the other two diagnostic groups. A
significant difference was found between the parental social score (p=0.041) and total
score (p=0.025) in patients with global developmental delay and intellectual disability.
The median parental social and total score of the patients with developmental delay
were lower (64.2/68.2, respectively) compared to the patients without developmental
delay (75/82.6, respectively). When patients in the groups with early and late diagnosis
were compared, significant differences were found between MetabQoL 1.0
questionnaire parent physical score (p=0,008), cognitive score (p=0,042), total score
(p=0,022), and child social and total scores. Median parental physical, cognitive and
total score of patients with a late diagnosis (66.3/81.2/68.2, respectively) were found
to be lower than the patients with an early diagnosis (80.7/91.6/80.7, respectively).
Median child social and total scores of patients with late diagnosis were found to be
lower than those with early diagnosis (73.2/61.5 and 92.8/78.8, respectively). There
was no significant relationship between the age of onset of symptoms, diagnostic
group, neurological findings of the patients, seizures and HRQoL. The lack of
difference between chronic disease burden and quality of life scales in patients with
neurological and psychiatric morbidity may reflect parental focus on metabolic disease
rather than comorbidities. The differences depending on the time of diagnosis
emphasize the importance of early diagnosis. Intoxication-type metabolic diseases are
a group of diseases in which some findings can be controlled with appropriate
metabolic management, but have high neurological and/or psychiatric morbidity. To
the best of our knowledge, the MetabQoL 1.0 questionnaire was applied for the first
time in a different language and patient population beyond the original description.
Evaluation of quality of life by patients and their parents covering different aspects
will gain importance as one of the outcome measures in clinical follow-up and future
research studies. Awareness of disease-specific patient and parent reported outcomes
highlight the importance of in depth understanding of long-term comorbidities, teamwork,
and prioritization of appropriate education and rehabilitation programs.