İmidazol türevi taşıyıcı Liganda sahip platin kompleksleri üzerinde çalışmalar
Studies on platinum complexes with İmidazole derivative carrier Ligand
Yazar: EMİNE MERVE ERTUĞRUL
Danışman: PROF. DR. SEMRA UTKU
Mersin Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2019
Konu: Moleküler Tıp = Molecular Medicine
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Benzimidazoller = Benzimidazoles ; Farmasötik kimya = Chemistry-pharmaceutical ; Farmasötik teknoloji = Technology-pharmaceutical ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Platin = Platinum ; Sisplatin = Cisplatin ; Sitotoksisite = Cytotoxicity ; İlaç taşıyıcılar = Drug carriers ; İmidazoller = Imidazoles

Özet:
Sisplatin, kanser kemoterapisinde solid tümörlere karşı oldukça etkin ve geniş kullanıma sahip bir kemoterapötik ajan olmasına rağmen, ciddi yan etkileri, direnç gelişimi ve kötü hasta uyuncu gibi sebeplerden dolayı yeni platin kompleksi geliştirme çalışmaları önem kazanmıştır. Biyolojik sistemin tanıdığı bir heteroaromatik halka sistemi olan benzimidazol ve imidazol, çeşitli geçiş metalleri için ligand özelliği taşımaktadırlar. Düşük toksisite, yüksek stabilite, metaller ile güçlü bağlanma, elektronik ve sterik özellikleri nedeni ile imidazol ve benzimidazol halkaları medisinal kimyacılar için önem taşımaktadır.  Bu çalışmada önce potasyum tetrakloroplatinatın sulu çözeltisine potayum oksalat monohidrat ilave edilerek kapalı formülü K2[Pt(oksalat)2].2H2O olan  (Kompleks 1) sentezi yapılmıştır. Daha sonra taşıyıcı ligandlar olarak imidazol (L1), 2-fenilimidazol (L2), 2metilbenzimidazol (L3) ve 2-etilbenzimidazol (L4)'ün etanol/isopropanol içindeki çözeltilerine Kompleks 1'in ilavesiyle sırasıyla [Pt(imidazol)2(oksalat)].0.5H2O (Kompleks 2), [Pt(2fenilimidazol)2(oksalat)].H2O (Kompleks 3), [Pt(metilbenzimidazol)2(oksalat)] (Kompleks 4), [Pt(etilbenzimidazol)2(oksalat)] (Kompleks 5) sentezlenmiştir. Sentezlenen komplekslerin yapıları, 1H NMR ve FT-IR spektroskopik yöntemleri ve elementel analiz ile aydınlatılmıştır. Kompleks 2-5, oksaliplatin ve siplatinin sitotoksik etkileri fare fibroblast hücreleri (L929), küçük hücreli olmayan akciğer kanser hücreleri (H1299) ve insan kolon adenokarsinom (CaCo-2) hücrelerine karşı test etmek için 3-(4,5-dimetiltiyazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolium bromür (MTT) yöntemi kullanıldı. IC50 değerlerine göre 2-etilbenzimidazol ligandına sahip Kompleks 5 H1299 ve CaCo-2 hücre hattına karşı ve 2-fenilimidazol ligandına sahip Kompleks 3 ise L-929 hücre hattına karşı en aktif kompleksler olarak bulunmuştur.

Abstract:
Although cisplatin is a highly effective and widely used chemotherapeutic agent in cancer chemotherapy against solid tumors, studies on the development of new platinum complexes have gained importance due to serious side effects, resistance development and poor patient compliance.             Benzimidazole and imidazole which are heteroaromatic ring system recognized by biological system,  are legands for various transition metals. Imidazole and benzimidazol rings are important for medicinal chemists due to its low toxicity, high stability, strong binding with metals and its electronic and steric properties.             In this study, first potassium oxalate monohydrate was added to the aqueous solution of potassium tetrachloroplatinate and synthesized (Complex 1) with the closed formula K2[Pt (oxalate)2].2H2O. Subsequent addition of Complex 1 to the solutions of imidazole (L1), 2phenylimidazole (L2), 2-methylbenzimidazole (L3) and 2-ethylbenzimidazole (L4) in ethanol / isopropanol as carrier ligands, to respectively synthesis [Pt(imidazole)2(oxalate)],0.5H2O (Complex 2), [Pt(2-phenylimidazole)2(oxalate)],H2O (Complex 3), [Pt(2methylbenzimidazole)2(oxalate)] (Complex 4) and [Pt(2-ethylbenzimidazole)2(oxalate)] (Complex 5). The structures of the synthesized complexes were elucidated by 1H NMR and FTIR spectroscopic methods and elemental analysis.           3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) method was used to test the cytotoxic effects of Complex 2-5, oxaliplatin and cisplatin against mouse fibroblast cells (L929), non-small cell lung cancer cells (H1299) and human colon adenocarcinoma (CaCo-2) cells. According to IC50 values, Complex 5 with 2-ethylbenzimidazole ligand was found to be the most active complex against H1299 and CaCo-2 cell line and Complex 3 with 2-phenylimidazole ligand was the most active complex against L-929 cell line.