Doksorubisin   ve   abemaciclibin   meme   kanseri   üzerindeki   etkilerinin moleküler olarak irdelenmesi
Molecular investigation of the effects of doxorubicin and abemaciclib on breast cancer
Yazar: TUĞÇE NUR ERALP
Danışman: PROF. DR. BANU MANSUROĞLU ; DR. ÖĞR. ÜYESİ AKIN SEVİNÇ
Yıldız Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı / Moleküler Biyoloji ve Genetik  Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Biyoteknoloji = Biotechnology ; Genetik = Genetics ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine
Dizin: Hücre kültürü = Cell culture ; Meme kanseri =   ; Moleküler genetik = Molecular genetic ; Neoplazm hücreleri = Neoplastic cells ; Tümör hücreleri-kültürü yapılmış = Tumor cells-cultured

Özet:
Meme kanseri, akciğer kanserinden sonra en sık görülen ikinci kanser türü olup
kadınlarda en sık görülen kanser türü olarak akciğer kanserinin yerini almaktadır.
Özellikle gelişmekte olan ülkelerde cinsiyet değişkenine göre kansere bağlı
ölümlerin en önemli nedeni meme kanseri olarak belirtmek gerekmektedir.Diğer
yandan meme kanseri alt tiplerinden olan Triple Negatif Meme Kanserleri (TNBC);
moleküler olarak, kötü prognoza sahip ve tedavi seçeneklerinin sınırlı olduğu bir
meme kanseri alt tipi olup tedavi seçenekleri diğer moleküler alt tipteki meme
kanserlerine göre sınırlı kalmaktadır. Klinik olarak onaylanmış biyobelirteçlerin
TNBC' lerde kesin olarak bulunmaması nedeniyle mevcut tedavi seçenekleri,
sıklıkla etkisiz hale gelen sitotoksik kemoterapiye dayanmaktadır. TNBC kanser
tedavisinde rutin olarak kullanılan doksorubisin (DOX) ise hem beklenen etkiyi tam
da bu sebepten ötürü yeterince sağlayamamakta hem de DOX gibi Topoizomeraz
II inhibitörleri ilişkili direnç mekanizmaları nedeniyle ilaçtan istenen etki
alınamamaktadır. Bu durumlarda direnç oluşumundan ötürü yeni kanser
terapötiklerinin kombine şekilde kullanılması ise son anti- kanser stratejilerdendir.
Bu çalışmada ABE ile DOX' un kanser hücrelerinde farklı etki mekanizmaları
yoluyla çalıştığının bilinmesi sebebiyle ABE, DOX ile birlikte ele alınmıştır. Bu
çalışmada hem MCF-7; hem de TNBC özellikte olan MDA-MB-231 hücrelerinde
bir CDK4/6 inhibitörü olan ABE ve DOX kombinasyon etkisinin olup olmadığını
görebilmek, sitotoksik, apoptotik etkisinin belirlenmesi, antioksidan değişimlerin
gösterilmesi ve bunun hangi moleküler yollarla gerçekleştiğini saptayabilmek
amaçlanmıştır.
Mevcut çalışma ile geleneksel bir ajan olan DOX ile bir siklin bağımlı kinaz
inhibitörü ulan ABEnin bir TNBC hücre hattı olan MDA-MB-231 hücre hattı
üzerindeki potansiyel terapötik etkisi ortaya konulmuştur. Elde ettiğimiz bulgular,
ER+ HER2- meme kanseri tedavisinde kullanilan ABE ajanının TNBC hücre hattı
olan MDA-MB-231 meme kanseri hücre hattı üzerinde sitotoksik ve apoptotik
etkiye sahip olduğunu ve kombinasyon etkisinin TNBC hücre ölümünü sinerjistik
olarak artırdığını göstermektedir. Gelecekte yapılacak olan çalışmalarla ek
moleküler yolakların etkileşiminin incelenmesi, hayvan deneyleri ve faz çalışmaları
sayesinde TNBC hastaların klinik durumu daha da iyileştirme olasılığı ortaya
çıkabilir.

Abstract:
Breast cancer is the second most common type of cancer after lung cancer and
replaces lung cancer as the most common type of cancer in women. It should be
noted that the most important cause of cancer-related deaths, especially in
developing countries, according to gender variable, is breast cancer. On the other
hand, Triple Negative Breast Cancers (TNBC), which is one of the breast cancer
subtypes; Molecularly, it is a breast cancer subtype with a poor prognosis and
limited treatment options, and treatment options are limited compared to breast
cancers of other molecular subtypes. Due to the definitive lack of clinically
validated biomarkers in TNBCs, current treatment options rely on cytotoxic
chemotherapy, which is often ineffective. Doxorubicin (DOX), which is routinely
used in TNBC cancer treatment, cannot provide the expected effect sufficiently for
this reason, and the desired effect cannot be obtained from the drug due to the
resistance mechanisms associated with Topoisomerase II inhibitors such as DOX.
In these cases, due to the formation of resistance, the combined use of new cancer
therapeutics is one of the last anti-cancer strategies. In this study, ABE was
discussed together with DOX since it is known that ABE and DOX work through
different mechanisms of action on cancer cells. In this study, both MCF-7; It was
aimed to see whether the combination of ABE and DOX, a CDK4/6 inhibitor, has
an effect on MDA-MB-231 cells with TNBC properties, to determine its cytotoxic
and apoptotic effects, to show antioxidant changes and to determine which
molecular pathways this occurs.
The current study revealed the potential therapeutic effect of DOX, a conventional
agent, and ABE, a cyclin-dependent kinase inhibitor, on the MDA-MB-231 cell
line, a TNBC cell line. Our findings show that the ABE agent used in the treatment
of ER+ HER2- breast cancer has a cytotoxic and apoptotic effect on the TNBC cell
line, MDA-MB-231 breast cancer cell line, and the combination effect
synergistically increases TNBC cell death. With future studies, examining the
interaction of additional molecular pathways, animal experiments and phase
studies, the possibility of further improving the clinical condition of TNBC patients
may emerge.