Çocuklarda hiperimmünglobulin d sendromunun (Mevalonat kinaz eksikliği) retrospektif değerlendirme ile klinik karakterizasyonu, genetik tanısı ve bireysel tedavi hedefi
Clinical characterization of hyperimunglobulin d syndrome (Mevalonate kinase deficiency) in children by retrospective assessment, genetic diagnosis and objective of individual treatment
Yazar: GAMZE TOKGÖZ ERDİŞ
Danışman: PROF. DR. AFİG BERDELİ
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Dizi analizi = Sequence analysis ; Hiperimmunglobulin D sendromu = Hyperimmunoglobulin D syndrome ; Mevalonat kinaz = Mevalonate kinase ; Mutasyon = Mutation ; Nöroinflamatuar hastalıklar = Neuroinflammatory diseases ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies ; Tedavi = Treatment ; Teşhis = Diagnosis

Özet:
Amaç: Ege Üniversitesi Çocuk Hastanesi Moleküler Tıp Laboratuvarı'na otoinflamatuar hastalık şüphesi ile Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Çocuk Romatoloji ve Genel Pediatri polikliniklerinden yönlendirilen 2017-2021 yılları arasında yeni Yeni Nesil Dizileme sonucunda MEFV geninde mutasyon saptanmayan ancak Hiperimmunglobulin D sendromu (HIDS) açısından Mevalonat Kinaz (MVK) geninde mutasyon saptanan HIDS tanısı almış 9 olgunun incelendiği retrospektif bir çalışmadır. HIDS'in ayırıcı tanısının yapılabilmesi, tanı algoritmasının oluşturulabilmesi, klinikle genetik tanıyı bağdaştırabilmek ve HIDS ataklarının sebep olabileceği sekellerin en aza indirgenebilmesi adına uygun moleküler kişisel tedaviyi belirleyebilmek amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya alınan 9 vaka ve bakım verenleri ile konuşularak vaka formu (atakların başlangıç yaşı, epizodlarla birliktelik gösteren belirtiler, kullanılan medikal tedavi, epizodlardaki laboratuvar bulguları) kaydedildi. Olgulardan daha önce çalışılan yeni nesil dizi analizleri kullanıldı. Elde edilen sonuçlar veri tabanlarına göre değerlendirildi. Araştırma dataları SSPS programında analiz edildi. P <0.05 olduğunda istatistiksel anlamlı kabul edildi. 
Bulgular: Çalışmaya alınan 9 olgunun atak başlangıç yaşları ise 9,56±7,502 (min. 3- max. 24) aydır.  Olguların atak sırasında ateşleri 38.5C ile 40C arasında değişirken, atak süresi 3-10 gün, sıklığı da 2 ile 4 hafta arasında değişiklik göstermektedir. Dokuz hastanın dördünde V377I bileşik heterozigot (bir olguda p.Ile341HisfsTer22 HET/ p.Ile341leu HET novel mutasyonlar, bir olguda p.Gly18Arg HET., iki olguda p.Gly219Val HET novel mutasyon ile bileşik heterozigot) 2 olguda V377I homozigot, 3 olguda S52N heterozigot mutasyon saptanmıştır.  Olguların ateşli ataklarına eşlik eden en sık semptomlar hastaların tamamında abdominal ağrı ve aftöz stomatit görülmüş olup %77,7 ile ishal, %77,8 ile kusmanın sıklıkla görüldüğü; %66,6 ile lenfadenopatinin ve aynı oranla atraljinin daha düşük görüldüğü tespit edilmiştir. Hastalardan S52N mutasyonu olan 3 olgunun ikisinin tedavisinde 1. Basamak nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar, birinde kolşisin yeterli olmuş olup özellikle V377I mutasyonu olan olgularda biyolojik ajan kullanımı (beşinde kanakinumab, birinde anakinra) ile hastalık kontrol altına alınabilmiştir.
Sonuç: Otozomal resesif olarak kabul edilen monogenik otoinflamatuar hastalık olan HIDS hastalığının en sık görülen patojenik mutasyonu V377I bizim olgularımızda da çoğunlukla görülmüş olup literatürle uyumludur ancak novel mutasyonlar V377I mutasyonu ile bileşik heterozigot formda olmasıyla birlikte klinik HİDS ile uyumlu olarak tespit edilmiştir. S52N mutasyonu veri tabanlarında benign olarak değerlendirilmiş olup 3 olguda heterozigot mutasyon olmasına rağmen hastalık klinik göstermiş ve tedavi ihtiyacı olmuştur. Bu açıdan değerlendirme yapıldığında ileri moleküler genetik incelemelerle MVK mutasyonlarının sınıflandırılmasının farklılaştırılmasına ihtiyaç duyulduğu kanaatindeyiz. Tekrarlayan ateş, karın ağrısı, aftöz stomatit, LAP bulgularıyla gelen hastalarda nadir olarak görülse de HIDS tanısının düşünülmesi gerekmekte olup tanıda gecikme hastaların yaşam kalitesini oldukça etkilemektedir.
Anahtar kelimeler: otoinflamatuar hastalık, mevalonat kinaz mutasyonu, yeni nesil dizileme, Hiperimmunglobulin D sendromu

Abstract:
AİM: Hyperimmunoglobulin D syndrome was not detected in the MEFV gene as a result of the new Next Generation Sequencing performed between 2017-2021 and referred from Ege University Faculty of Medicine, Pediatrics and Diseases, Pediatric Rheumatology and General Pediatrics outpatient clinics to Ege University Children's Hospital Molecular Medicine Laboratory with the suspicion of autoinflammatory disease. (HIDS) This is a retrospective study in which 9 cases diagnosed with HIDS with mutations in the Mevalonate Kinase (MVK) gene were examined. It is aimed to determine the appropriate molecular personal treatment in order to make the differential diagnosis of HIDS, to create a diagnostic algorithm, to reconcile the clinical with the genetic diagnosis, and to minimize the sequelae that may be caused by HIDS attacks.
MATERİALS AND METHODS: A questionnaire form (containing the age of onset of the disease, accompanying symptoms, family history, the treatment they received, the examinations performed during the attack) was filled in by interviewing the 9 patients included in the study and their parents. Previously studied next-generation sequencing analyzes of the cases were used. The results were evaluated according to databases. Research data were analyzed in the SSPS statistical program. Cases where P <0.05 were considered statistically significant.
RESULTS: The attack onset age of the 9 patients included in the study was 9.56±7.502 (min. 3- max. 24) months. The fever of the cases during the attack varies between 38.5C and 40C, the duration of the attack varies between 3-10 days and the frequency of a varies between 2 and 4 weeks. V377I compound heterozygous in 4 of 9 patients (compound heterozygous with p.Ile341HisfsTer22 HET/ p.Ile341leu HET novel mutations in 1 case, p.Gly18Arg HET. in 1 case, p.Gly219Val HET novel mutation in 2 cases) V377I homozygous in 2 cases, in 3 cases S52N heterozygous mutation was detected. Abdominal pain and aphthous stomatitis were the most common symptoms accompanying the febrile episodes of the cases, and diarrhea was seen in 77.7% and vomiting in 77.8%; It was determined that lymphadenopathy with 66.6% and atralgia with the same rate were lower. First-line nonsteroidal anti-inflammatory drugs were sufficient in the treatment of two of the 3 patients with S52N mutation, and colchicine in one of the patients, and the disease could be controlled with the use of biologic agents (kanakinumab in five, anakinra in one), especially in patients with V377I mutation.
CONCLUSİON: The most common pathogenic mutation of HIDS, a monogenic autoinflammatory disease that is accepted as autosomal recessive, V377I was mostly seen in our cases, which is consistent with the literature, but novel mutations were found to be in compound heterozygous form with the V377I mutation, which was consistent with clinical HIDS. The S52N mutation was evaluated as benign in databases, and although there were heterozygous mutations in 3 cases, the disease showed clinical signs and required treatment. When evaluated in this respect, we believe that there is a need to differentiate the classification of MVK mutations with advanced molecular genetic studies. Although it is rarely seen in patients presenting with recurrent fever, abdominal pain, aphthous stomatitis, and LAP findings, the diagnosis of HIDS should be considered, and the delay in diagnosis affects the quality of life of patients.
KEYWORDS: autoinflammatory disease, mevalonate kinase mutation, next generation sequencing, Hyperimmunoglobulin D syndrome