Antifungal etkili yeni imidazol türevlerinin tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi
Design, synthesis and investigation of biological activities of new imidazol derivatives with antifungal effect
Yazar: SARE PEÇE
Danışman: PROF. DR. YUSUF ÖZKAY ; DR. ÖĞR. ÜYESİ DERYA OSMANİYE
Anadolu Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antifungal ajanlar = Antifungal agents ; Antifungal aktivite = Antifungal activity

Özet:
Doğada çok çeşitli mantar türleri vardır ve bazı mantar türleri de çeşitli enfeksiyonlara yol açmaktadır. Fungal enfeksiyonlar bir yılda dünyadaki birçok insanın ölümüne kadar giden önemli enfeksiyon çeşidi olarak bilinmektedir. Tezin konusu olan antifungal etki sağlayacak yeni imidazol türevi antifungal bileşikler sentezlendi ve sentezlenen bileşiklerin biyolojik aktiviteleri test edilmiştir. Yapılan biyolojik aktivite çalışmalarında 5d, 5e, 5f ve 5h bileşikleri ketokonazol ve flukonazol'e göre aktif çıkmıştır. Bazı mantar türlerine karşı ketokonazolle aynı MIC50 değerine sahip yani 0.98 µg/mL olan bileşiğin 5d ve flukonazolle aynı MIC50 (µg/mL) değerlerine sahip olan bileşiğin 5e olduğu gözlenmiştir.
Bu çalışmada; imidazol türevi 8 adet yeni bileşikler sentez edilmiştir. Elde edilen bileşiklerin analizi; 1H-NMR, 13C-NMR ve HRMS spektroskopik yöntemleri analiz bulguları ile aydınlatılmıştır. Elde edilen bileşiklerin ayrıca 14α-demetilaz enzimi üzerindeki inhibisyon etkileri araştırılmıştır. 
Tez kapsamında 14α-demetilaz enzim aktif yörelerinin yapısı moleküler modelleme çalışmaları ile aydınlatılmıştır. Bu çalışma sonucunda 14α-demetilaz enzim üzerine inhibisyon aktivitesi en yüksek bulunan bileşikler 5d, 5e ve 5h şeklinde bulunmuştur. Seçilen bileşikler için docking çalışmaları yapılarak enzim aktif bölgesi ile bağlanma noktaları tespit edilmiştir. Yapılan moleküler dinamik çalışmalarında da 5d, 5e ve 5h bileşikleri kararlı yapıya sahip oldukları bulunmuştur.

Abstract:
There are many different types of fungi in nature, and some types of fungi cause various infections. Fungal infections are known as an important type of infection leading to the death of many people in the world in a year. New imidazole derivative antifungal compounds that will provide antifungal effect, which is the subject of the thesis, were synthesized and the biological activities of the synthesized compounds were tested. In biological activity studies, compounds 5d, 5e, 5f and 5h were found to be active compared to ketoconazole and fluconazole. It was observed that the compound with the same MIC50 value as ketoconazole 0.98 µg/mL, was 5d against some fungal species, and the compound with the same MIC50 (µg/mL) values with fluconazole was 5e.
In this study; 8 new imidazole derivative compounds were synthesized. Analysis of the obtained compounds; 1H-NMR, 13C-NMR and HRMS spectroscopic methods are illuminated by the analysis findings. The inhibition effects of the obtained compounds on the 14α-demethylase enzyme were also investigated.
Within the scope of the thesis, the structure of 14α-demethylase enzyme active sites has been elucidated by molecular modeling studies. As a result of this study, the compounds with the highest inhibition activity on 14α-demethylase enzyme were found as 5d, 5e and 5h. For the selected compounds, docking studies were performed and the enzyme active site and binding points were determined. In molecular dynamics studies, 5d, 5e and 5h compounds were found to have stable structures.