Overleri alınan tavşanlarda intravenöz tek doz zoledronik asit uygulamasının diş çekim bölgesindeki kemik iyileşmesine olan etkisinin deneysel olarak incelenmesi
Effects of A single intravenous dose of zoledronic acid on bone healing following tooth extraction in ovariectomized rabbits
Yazar: ESRA ALTUNSOY
Danışman: YRD. DOÇ. DR. PEYAMİ TURGAY HOCAOĞLU
Cumhuriyet Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Ağız Diş ve Çene Cerrahisi Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Diş Hekimliği = Dentistry
Dizin: Bifosfonatlar = Biphosphonates ; Diş çekimi = Tooth extraction ; Kemik defektleri = Bone defects ; Kırık iyileşmesi = Fracture healing ; Overektomi = Ovariectomy ; Tavşanlar = Rabbits ; Yara iyileşmesi = Wound healing ; Zoledronik asit = Zoledronic acid

Özet:
Bifosfonatlar (BP), osteoporoz, Paget hastalığı ve diğer metabolik kemik hastalıkları, multiple miyelom ve metastatik neoplazm ile ilişkili kemik hastalıklarının tedavisinde kullanılan önemli farmakolojik ajanlardır. Ayrıca çeşitli malign tümörlere bağlı olarak gelişen hiperkalsemi, patolojik kırıklar ve omurilik sıkışması gibi hayati tehlikeye sebep olan komplikasyonları azaltmak ve kemik metastazlı kanser hastalarının hayat kalitesini artırmak amacıyla kullanılmaktadırlar.
Bifosfonatlar, kimyasal olarak kemikte hidroksiapatit kristallerine bağlı pirofosfatların biyolojik analoglarıdırlar. Hücreler ve biyolojik sıvılarda bulunan pirofosfatlardaki P –O- P molekulundeki oksijen atomu yerine karbon atomu gecmesi ile bifosfonatlar oluşurlar. Bifosfonatlar ve pirofosfatlar, benzer kimyasal ve fiziksel etkilere sahiptir, fakat bifosfonatlar enzimatik parcalanma ve metabolik bozulmaya karşı dirençlidir. Bifosfonatlar kemik rezorbsiyonunun guçlü inhibitörleridir ve etkilerini osteoklast aktivitelerini azaltarak ve apopitozlarını artırarak gösterirler. 
Zoledronik asit (ZA), bu güne kadar bilinen en güçlü IV bifosfonattır. Zoledronik asit, azot içeren yeni kuşak bir bifosfonat molekülü olup osteoklastik aktiviteyi ve kemik rezorpsiyonunu engeller.
Bu çalışmada, overektomi yapılan tavşanlara diş çekimi uygulanması sonucu çekim bölgesindeki iyileşmeye, tek doz intravenöz zoledronik asit (ZA) uygulamasının etkisinin, histopatolojik ve immunohistokimyasal (ELISA) yöntemlerle incelenmesi ve çekim yarasının iyileşmesine katkıda bulunabilecek yeni ajanların geliştirilmesine yardımcı olmak amaçlanmıştır.
Çalışma 24 adet dişi, yaşları ortalama 6 ay, ağırlıkları ortalama 2,7-3,0 kg aralığında olan Yeni Zelanda cinsi tavşan üzerinde yürütülmüştür. Tavşanlar Kontrol, OVX ve ZOL grubu olmak üzere üç gruba ayrılmıştır. OVX ve ZOL grubu hayvanlara bilateral overektomi uygulanırken, Kontrol grubuna ise yalancı/sahte cerrahi uygulanmıştır. Sekiz hafta sonra tüm hayvanların sağ alt keser dişleri çekilmiştir. Diş çekimi öncesinde ZOL grubuna 0,1 mg/kg intravenöz zoledronik asit, Kontrol ve OVX gruplarına ise serum fizyolojik infüzyonları yapılmıştır. Tüm hayvanlar, diş çekiminden dört hafta sonra sakrifiye edilmiştir. Deney sonrasında zoledronik asitin çekim yarasının iyileşmesine olan etkisi değerlendirilmiştir.
Histopatolojik ve biyokimyasal değerlendirme sonuçlarına göre; çekim yarasının organizasyonu, BMP2, TNF-α miktarları bakımından gruplar arasında anlamlı bir fark bulunmuştur. Sonuç olarak; overektomi sonrası oluşan osteoporoz modelinde diş çekimi öncesi uygulanan zoledronik asitin diş çekimi yarası iyileşme sürecinde olumlu etkilerinin olabileceği serum TNF-α, BMP2 ve VEGF seviyeleri ile ortaya konulmuştur. Ayrıca Zoledronik asit uygulamasının diş çekim yarasında ortaya çıkan enflamasyonun şiddetini azalttığı ve ossifikasyonu artırdığı belirlenmiştir.

Abstract:
Bisphosphonates (BP), are important pharmacological agents used in the treatment of osteoporosis, Paget's disease and other metabolic bone diseases, multiple myeloma and bone diseases associated with metastatic neoplasm. It is also used to reduce life-threatening complications such as hypercalcemia, pathological fractures and spinal cord compression due to various malign tumors and to improve the quality of life of cancer patients with bone metastases.
Bisphosphonates are biologically analogues of pyrophosphates chemically bound to hydroxyapatite crystals in bone. Instead of the oxygen atom in the P-O- P molecule in the pyrophosphates found in cells and biological fluids, bisphosphonates are formed with a carbon atom bridge. Bisphosphonates and pyrophosphates have similar chemical and physical effects, but the bisphosphonates are resistant to enzymatic degradation and metabolic degradation. Bisphosphonates are potent inhibitors of bone resorption and show their effects by reducing osteoclast activity and increasing apoptosis.
Zoledronic acid (ZA) is the strongest IV bisphosphonate known to date. Zoledronic acid is a new generation of nitrogen containing bisphosphonate molecule that prevents osteoclastic activity and bone resorption.
	In this study, it was aimed to investigate the effect of single dose intravenous zoledronic acid application by histopathological and immunohistochemical (ELISA) methods and help to develop new agents that could contribute to the tooth extraction wound healing of ovariectomized rabbits.
	This study was performed on 24 female, an average of 6 months old and 2,7-3,0 kg New Zeland rabbits. Rabbits were assigned at random into three groups: Control Group, OVX and ZOL. Animals in OVX and ZOL were subjected to bilateral ovariectomy and Control group animals were sham operated. Eight weeks later the right lower incisor teeth of all animals were extracted. Before tooth extraction, 0,1 mg / kg intravenous Zoledronic Acid was given to ZOL and saline infusions were given to Control Group and OVX. All animals were sacrificed four weeks after tooth extraction. The effect of Zoledronic Acid on wound healing was evaluated after the experiment.
	According to histopathologic and biochemical evaluation results; There was a significant difference between the groups in terms of the amount of BMP2, TNF-α, the organization of tooth extraction wounds. As a result; in the model of osteoporosis after overiectomy, zoledronic acid applied before tooth extraction was demonstrated with serum TNF-α, BMP2 and VEGF levels which may have positive effects on wound healing process. It has also been determined that Zoledronic Acid reduces the severity of inflammation and increases ossification during tooth extraction.