Polimorfizm gösteren etkin maddenin farmasötik kokristallerinin hazırlanması ve in vitro değerlendirilmesi üzerine çalışmalar
Studies evaluating preparation and in vitro evaluation of pharmaceutical cocrystals of active ingredients showing polymorphism
Yazar: PELİN RENKOĞLU
Danışman: DOÇ. DR. BETÜL ARICA YEGİN ; PROF. DR. YILMAZ ÇAPAN
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2010
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antipsikotik ilaçlar = Antipsychotic agents ; Karbamazepin = Carbamazepine ; Kristaller = Crystals ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Trankilizan ajanlar = Tranquilizing agents ; İn vitro = In vitro ; Şizofreni = Schizophrenia

Özet:
Farmasötik amaçla kullanılan katı etkin maddelerinbirbirinden farklı iç kristal örgüye sahip polimorfları etkin maddenin baştaçözünürlük, stabilite ve biyoyararlanım olmak üzere fizikokimyasal özelliklerindedeğişkenliğe yol açabilir. Etkin maddelerin kristal formlarındaki çeşitliliğin getirdiğikararsız durumun önlenebilmesi için farmasötik kokristaller son yıllarda ilaçendüstrisinde önem kazanmıştır. Farmasötik kokristaller oda sıcaklığında katı haldebulunan bir etkin madde ile kokristal yapıcı maddenin birlikte kristallenmesi ileoluşan çok bileşenli kristaller olarak tanımlanır. Farmasötik kokristaller etkinmaddelerin tek kristal hallerine göre fizikokimyasal özelliklerinde iyileşmesağlamaktadırlar. Olanzapin (OLZ), polimorfizm gösteren, en az 25 farklı kristalyapıya sahip, suda çözünmeyen, şizofreni ve benzeri psikozlarda etkinliğikanıtlanmış antipsikotik etkili bir ilaçtır. Karbamazepin (CBZ) ise 4 anhidrikpolimorfa sahip, çözünürlüğü? sınırlı biyoyararlanım gösteren benzodiazepin türeviantiepileptik bir ilaçtır. Bu iki etkin maddenin kokristal yapıcı madde olaraknikotinamid kullanarak farmasötik kokristalleri hazırlanmış ve etkin maddelerinfizikokimyasal özelliklerinde iyileşme amaçlanmıştır. Çözeltiden kristalizasyonyöntemi ile farklı çözücü ortamlarında hazırlanan OLZ:NCT ve CBZ:NCTkokristallerinin kokristalizasyon sürecine çözücü etkisi incelenmiştir. Kokristallerinkarakterizasyonu için gerçekleştirilen Fourier transform infrared spektroskopisi,diferansiyel taramalı kalorimetri analizi, toz X-ışını kırınımı analizi, erime derecesitayini analizleri sonuçlarına göre kokristal yapı oluşumu tespit edilen OLZ:NCTkokristal (1:2) ve CBZ:NCT kokristal (1:1) formülasyonlarından; OLZ:NCT (1:2)kokristalinin tablet formülasyonu geliştirilmiş ve etkin maddenin tek kristal halesahip olduğu tablet formülasyonu ile karşılaştırıldığında çözünme hızı testindeistatistiksel olarak iyileşme olduğu gösterilmiştir.Anahtar Kelimeler: Farmasötik kokristal, çözünürlük, polimorfizm, olanzapin,karbamazepin

Abstract:
Polymorphs with varying internal crystallattice of solid active ingredients used for pharmaceutical purposes may result indifferences in the physicochemical characteristics of the active ingredient, particularly insolubility, stability and bioavailability. Cocrystals have recently gained importance in thepharmaceutical industry as a means to prevent the instability associated with thediversity of crystals forms of active ingredients. Pharmaceutical cocrystals are defined asmulti-component crystals which are formed as a result of co-crystallization of an activeingredient that is in the solid state at room temperature with a cocrystal-formingsubstance. Pharmaceutical cocrystals allow improved characteristics compared to themonocrystal forms of active ingredients. Olanzapine (OLZ) is an antipsychotic agentshowing polymorphism with at least 25 different crystal structures, which is not solublein water and which has a proven efficacy in schizophrenia and similar psychoses.Carbamazepine (CBZ) is a benzodiazepine-derivative antiepileptic agent with 4anhydrous polymorphs, which shows solubility-dependent bioavailability.Pharmaceutical cocrystals of these two active ingredients have been developed usingnicotinamide (NCT) as cocrystal forming agent to achieve improvements in thephysicochemical characteristics of the active ingredients. Solvent activity of thecocrystals OLZ:NCT and CBZ:NCT prepared in different solvent media usingcrystallization from solution have been studied during cocrystallization process. Of theOLZ:NCT cocrystal (1:2) and CBZ:NCT cocrystal (1:1) formulations for whichcocrystal structure formation was determined based on Fourier transform infraredspectroscopy, differential scanning calorimetry, powder X-ray diffraction analyses,melting point assay performed for characterization of cocrystals; tablet formulation ofOLZ:NCT (1:2) has been developed and a statistically significant improvement wasdemonstrated in the dissolution rate, compared to the tablet formulation where the activeingredient was in the monocrystal form.Key Words: Pharmaceutical cocrystal, dissolution, polymorphism, olanzapine,carbamazepine