Kuru göz hastalığı tedavisine yönelik insert formülasyonunun geliştirilmesi
Development of insert formulation for dry eye disease treatment
Yazar: MERVE GÜL BİNİCİ
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ GÜLŞAH GEDİK
Trakya Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Nanoteknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Kuru göz sendromu = Dry eye syndromer ; Lakrimal bez = Lacrimal gland ; Lakrimal sistem = Lacrimal apparatus ; Siklosporinler = Cyclosporins ; İn vitro = In vitro

Özet:
Siklosporin A (siklosporin), Tolypocladium inflatum ve Beauveria nevus isimli mantarların
ürettiği siklik bir peptiddir. siklosporin A, T-hücre aktivitesini ve inflamatuar sitokin üretimini
inhibe ederek; immünsüpresyon sağlayan, bir kalsinörin inhibitörüdür. BCS Sınıf II kategorisinde
yer alıp suda çözünmeyen ve düşük biyoyararlanım gösteren bir moleküldür. Oftalmik preparatları
genellikle göz damlası dozaj formu olarak yaygın kullanılmaktadır. Siklosporin oftalmik insert
dozaj şekli oküler yüzeyde daha uzun süre kalabilen, sürekli etki sağlayan böylece sıklıkla
uygulama zorunluluğunu ortadan kaldırarak terapötik etkinliği daha yüksek olan okuler, mikro
boyutta etkin içerikli, QbD'ye dayalı insert formülasyonları geliştirilip in-vitro çalışmaları
yapılmıştır.
Çalışmamızda QbD'nin ilk adımları olan Kritik Kalite Özelliklerinin de (CQA), Hedef Ürün
Kalite Profili (TPQP), bunlara bağlı olarak Kritik Proses Parametreleri (CPP) belirlenmiş ve
Başlangıç Risk Analiz Değerlendirmeleri yapılmıştır. Üretilen her seri ürün için belirlenen (CQA)
ve Kritik Proses Parametrelerinin (CPP) daima belirli spesifikasyonları sağlamasına ve bu amaçla
oluşturulan limit sınırları içerisinde kalarak çalışılmıştır.
Siklosporin oftalmik insert formulasyonu etkin madde siklosporin, yardımcıların; sodyum
aljinatı emülgatör ve kıvam artırıcı olarak, gliserinin plastifiyan ve nemlendirici özelliği taşıması,
jelatinin plastifiyan özelliği ve taşıyıcı olarak enjeksiyonluk suyun birleştirilmesi ile uzun salım
sağlanmış ve yumuşak, göz yüzeyine kolay yapışabilen bir form elde edilmiştir.
Hazırlanan siklosporin oftalmik insert formulasyonunda karakterizasyon çalışmaları için
yoğunluk, pH, kırılma indisi, nem miktarı, viskozite, zeta potansiyeli, salım süresi ve miktar tayini
analizlerinin sonuçlarına göre belirlenen kritik ürün kalite özelliklerini sağlamıştır. Başlangıç risk
analiz değerlendirmesine göre öngörülen bazı yüksek risk parametrelerinin, kritik proses
özelliklerine bağlı olarak geliştirilen formülasyonlar ve analizleri sonucunda; düşük risk teşkil
ettiği görülmüştür. Böylelikle yapılan sonuç risk analiz değerlendirmesine göre üretim yöntem ve
parametrelerinin ürünün kalitesini yaşamı boyunca sağlayacağı ve güvenli alan içerisinde kalacağı
yapılan test ve analizlere dayanarak gösterilmiştir.
Siklosporin Oftalmik insert için 25 ± 2°C ve %60 ± 5ve 40 ± 2°C ve %75 ± 5'de 3 ay stabilite
takibi yapılmıştır. Stabilite periyodunda sıcaklığın salım süresine etkisi olduğu tespit edilmiştir.

Abstract:
Cyclosporine A (cyclosporine). It is a cyclic peptide produced by the fungi
Tolypocladium inflatum and Beauveria nevus. cyclosporine A by inhibiting T-cell activity and
inflammatory cytokine production; It is a calcineurin inhibitor that provides
immunosuppression. Ophthalmic preparations are commonly used as eye drops dosage form.

In-vitro studies have been carried out by developing ocular, micro-sized active ingredient, QbD-
based insert formulations with cyclosporine ophthalmic insert dosage form, which can stay on

the ocular surface for a longer time, provide a continuous effect, thus eliminating the necessity
of frequent application and higher therapeutic effectiveness.
In our study, Critical Quality Characteristics (CQA), Target Product Quality Profile
(TPQP), which are the first steps of ObD, Critical Process Parameters (CPP) were determined
and Initial Risk Analysis Evaluations were made. It has been tried to ensure that the (CQA) and
Critical Process Parameters (CPP) determined for each serial product produced always meet
certain specifications and stay within the limits established for this purpose.
Cyclosporine ophthalmic insert formulation active substance cyclosporine, auxiliaries;
By combining sodium alginate as emulsifier and thickener, glycerin's plasticizer and
moisturizing properties, gelatin's plasticizer properties and injection water as carrier, a long
release was achieved and a soft, easily adhered form to the eye surface was obtained.
For the characterization studies of the prepared cyclosporine ophthalmic insert
formulation, it provided the critical product quality properties determined according to the
results of density, pH, refractive index, moisture content, viscosity, zeta potential, release time
and quantification analysis. As a result of the formulations and analyzes developed depending
on the critical process properties of some high risk parameters predicted according to the initial
risk analysis evaluation; found to be low risk.
Thus, the result has been shown based on the tests and analyzes made, according to the
risk analysis evaluation, that the production methods and parameters will ensure the quality of
the product throughout its life and remain in the safe area.
For the Cyclosporine Ophthalmic insert, 3 months stability was monitored at 25+ 2°C and
60% ± 5% and 40 ± 2°C and 75 ± 5%. It has been determined that the temperature has an effect
on the release time during the stability period.