Rat karotid arterlerinde yapılan anastomozlarda dabigatran eteksilat ve bemiparin sodyum maddelerinin trombolitik etkileri ve neointima üzerindeki etkilerinin karşılaştırılması
The comparison of bemiparin sodium and dabigatran etexilate substances after anastomosis which made in the rat carotid arteries on development on neointima ant thrombolytic efficacy
Yazar: PINAR AYDIN
Danışman: DOÇ. DR. TEVFİK YILMAZ
Dicle Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Beyin ve Sinir Cerrahisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Sağlık Eğitimi = Health Education
Dizin: Anastomoz = Anastomosis ; Dabigatran eteksilat = Dabigatran ethexylate ; Hiperplazi = Hyperplasia ; Karotis arterleri = Carotid arteries ; Karotis stenozu = Carotid stenosis ; Sıçanlar = Rats ; Trombolitik terapi = Thrombolytic therapy

Özet:
Rat karotid arterlerinde yapılan anastomozlarda dabigatran eteksilat ve bemiparin sodyum maddelerinin trombolitik etkileri ve neointima üzerindeki etkilerinin karşılaştırılması
Pınar AYDIN, Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Beyin ve Sinir Cerrahisi Anabilim Dalı, Diyarbakır.
Giriş ve Amaç: Serebral iskemi, arteryel kan akımının azalmasına bağlı olarak serebral dokular için gerekli oksijenizasyonun sürdürülememesi durumudur. İskemi sonrasında oluşan reperfüzyon sonucunda, iskemik dokuya ulaşan oksijen, serbest oksijen radikallerini artırarak paradoks sekonder hasarlara neden olur. Bu nedenle enfarkt gelişmeden önce yapılacak revaskülarizasyon, morbiditenin derecesini etkileyebilmektedir. 
Revaskülarizasyon amacıyla yapılan girişimlerin başarısı spontan tromboz gelişimi veya stenoz oluşumu nedeni ile beklenenden daha azdır. Vasküler rekonstruktif girişimlerden sonra akut trombüs oluşumu ani tıkanma ile sonuçlanmaktadır. Aynı zamanda geç dönemdeki daralma veya restenozda düz kas hücre migrasyonu, proliferasyonu ve ekstrasellüler matriks birikimi sonucu oluşan neointimal hiperplazi önemli rol oynamaktadır.
Dabigatran eteksilat direkt etkili bir trombin inhibitörüdür. Bemiparin sodyum ikinci jenerasyon düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH)dir. Rat karotis arterinde yapılan anastomozda dabigatran eteksilat ve bemiparin sodyum maddelerinin trombolitik etkileri ve neointima oluşumu üzerindeki etkilerini araştırarak karşılaştırdık.
Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda randomize olarak seçilen, 24 adet Sprague-Dawley tipi erkek veya dişi rat kullanıldı. Deney günü 4 saatlik açlık süresinden sonra ratlara 80mg/kg ketamin + 10 mg/kg ksilazin ile anestezi uygulandı.
Anastomoz için sağ karotid arteri, kontrol için sol karotid arteri kullanıldı. Sterilizasyon sonrasında horizontal boyun insizyonu ile common karotid arter eksplore edildi. Karotid arter mikroklemple klemlenerek mikromakasla transekte edildi. 10/0 polipropilenle anastomoze edilerek dokular anatomik planda kapatıldı.
Ratlar, 1 haftalık adaptasyon döneminden sonra rastgele seçilmiş üç gruba ayrıldı. Grup 1 ratlar kontrol grubu,  Grup 2 ratlar dabigatran eteksilat  %0,5'lik hidroksietilselüloz içinde çözelti haline getirildikten sonra 10 mg/kg olacak şekilde oral, günde iki doz, 7 gün verilen grup, Grup 3 ratlar bemiparin sodyum 250 IU/kg dozunda, subkutan 7 gün olarak ayrıldı.
Yedi günlük tedavi sonrasında anastomoz yapılan sağ karotid arteri ve yapılmayan sol karotid arteri 1 cm'lik segmentler halinde çıkarılarak patoloji laboratuarına gönderildi. Alınan materyaller formol solusyonunda korunarak hematoksilen-eozin ile boyanıp aynı patolog tarafından incelendi. Lümen çapı, lümen alanı, tunika media kalınlığı, ödem, damar duvar hasarı, intimal hiperplazi, trombüs ve inflamasyon değerlendirildi. 
Bulgular: Anastomoz sonrasında kullanılan bemiparin sodyumun intimal hiperplaziyi azalttığı, lümen çap ve alanında belirgin küçülmeye sebep olmadığı, tunika mediada daha az kalınlaşmaya sebep olduğu görülmüştür. Dabigatran eteksilatın ödem ve inflamasyonu arttırdığı, intimal hiperplaziyi engelleme üzerine etkin olmadığı gözlenmiştir. 
Sonuç: Bemiparinin intimal hiperplaziyi azalttığı, antitrombotik ve anjiogenez inhibisyonunda etkinliğinin daha fazla olduğunu, dabigatranın intimal hiperplazi üzerine etkin olmadığı, antikoagulan etkisinin daha fazla olduğu görülmüştür.

Anahtar Kelimeler: Rat, Anastomoz, İntimal hiperplazi, Restenoz, Bemiparin sodyum, Dabigatran eteksilat

Abstract:
The comparison of bemiparine sodium and dabigatran etexilate substances after anastomosis which made in the rat carotid arteries on development of neointima and thrombolytic efficacy.
Pınar AYDIN, Dicle University Faculty of Medicine, Department of Neurosurgery, Diyarbakır.
Background and Objectives: Cerebral ischemia is unable to maintain the necessary conditions for the cerebral tissue oxygenation depending on the reduction of arterial blood flow. The results of reperfusion after ischemia occurring in oxygen reaching ischemic tissue, increasing reactive oxygen species can cause secondary damage. Therefore, revascularization before infarct development will be decreased the degree of morbidity. 
The success of the techniques of revascularization less than expected because of spontaneous thrombosis or restenosis. After vascular reconstructive procedures acute thrombus formation results with abrupt closure. At the same time in the late period smooth muscle cell migration, proliferation and extracellular matrix accumulation will be caused restenosis with intimal hyperplasia. 
Dabigatran is a direct thrombin inhibitor. Bemiparin sodium is a second generation low molecular weight heparin. Because of these we researched and compared bemiparin sodium and dabigatran etexilate substances after anastomosis which made in treat carotid arteries on development of neointima and thrombolytic efficacy.
Material and Method: In our work randomly chosen, Sprague-Dawley type, male or female 24 rats used. On the day of experiment,  80mg/kg ketamine + 10 mg/kg xylazine was given for anestesia, after 4 hour fasting. 
The rats right side carotid artery was used for anastomosis an the left side carotid artery was used for controlling. After sterilization the common carotid artery was explored by making a horizontal neck incision. Then the carotid artery was dissected and transected. Anastomosis was applied with 10/0 polypropylene suture.
The rats were seperated into 3 groups. Group 1 rats were control group. Group 2 rats were dabigatran group which 10 mg/kg dose of dabigatran etexilate were given oral gavage through 7 days. Group 3 rats were bemiparin group which 250 IU/kg dose of bemiparin sodium were given subcutaneously through 7 days.
After seven days treatment, the right carotid artery which were anastomosis and the left carotid artery which were not anastomosis were removed and sent to patology laboratory. The biopsies obtained were preserved in formalin solution, stained with hematoxylin-eosin and examined by the same pathologist. Lumen diamater, lumen area, tunica media thickness, edema, vessel wall injury, intimal hyperplasia, thrombus and inflammation were evaluated.
Results: Bemiparin sodium used after anastomosis caused less thickening of tunica media and reduced intimal hyperplasia, but didn't decrease lumen diamater and area. Dabigatran etexilate increased edema and inflammation, but didn't prevent intimal hyperplasia.
Conclusion: Bemiparin reduced intimal hyperplasia, prevented thrombosis angiogenesis but dabigatran didn't prevent intimal hiperplasia and its anticoagulation effect was more than antithrombotic effect.

key words: Rat, Anastomosis, Intimal hyperplasia, Restenosis, Bemiparin sodium, Dabigatran etexilate.