Nöroendokrin tumörlerde 177Lu-DOTA-TATE tedavisinin retrospektif incelenmesi
Retrospective evaluation of 177Lu-DOTA-TATE treatment in patients with neuroendocrine tumors
Yazar: EMRE DEMİRCİ
Danışman: PROF. DR. LEVENT KABASAKAL
İstanbul Üniversitesi / Cerrahpaşa Tıp Fakültesi / Nükleer Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Radyoloji ve Nükleer Tıp = Radiology and Nuclear Medicine
Dizin: Neoplazmlar = Neoplasms ; Nöroendokrin tümörler = Neuroendocrine tumors ; Nöroendokrinoloji = Neuroendocrinology ; Radyofarmasötikler = Radiopharmaceuticals ; Radyonüklid görüntüleme = Radionuclide imaging ; Radyoterapi = Radiotherapy ; Reseptörler-somatotropin = Receptors-somatotropin ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies ; Somatostatin = Somatostatin ; Tomografi-emisyon-bilgisayarlı = Tomography-emission-computed

Özet:
Peptit Reseptör Radyonüklit Tedavisi (PRRNT) tümöre spesifik reseptörlere afinitesi yüksek radyo işaretli peptitlerin sistemik olarak intravenöz yol ile uygulanmasıyla gerçekleştirilen hedefe yönelik moleküler tedavi yöntemidir. Radyoişaretli somatostatin analoglarından 90Y-DOTA-TOC ([90Y-DOTA0,Tyr3]- octreotide), 177Lu-DOTA-TATE ([177Lu-DOTA0,Tyr3,Thr8]-octreotide veya [177Lu- DOTA0,Tyr3]-octreotate) son 15 yıldan beri somatostatin tip 2 reseptörleri (sstr-2) içeren metastatik nöroendokrin tümörlerin tedavisinde başarı ile kullanılmaktadır. PRRNT de kullanılan radyofarmasötikler "orphan drug" konumunda olup herhangi bir ticari firmanın patenti altında değildir ve bu nedenle yaklaşık 10 yıldır uygulanmasına, etkinliğine ve klinik güvenirliğine dair verilere rağmen henüz tamamlanabilmiş faz 3 çalışması bulunmamaktadır. Bu nedenle kısmen araştırma amaçlı tedavi yöntemi olarak kabul edilmektedir ve ulusal mevzuatlara uygun olarak etik kurallar dikkate alınarak uygulanmaktadır. Ülkemizde ilk kez 2010 yılında Cerrahpaşa Tıp Fakültesinde rutin olarak uygulanmaya başlayan PRRNT'nin retrospektif olarak tedavi yanıtlarının değerlendirilmesi büyük önem arz etmektedir.
Çalışmaya tedavi yanıtı bilinen 93 metastatik nöroendokrin tümör (NET) tanılı hasta dahil edilmiştir. Hastalara ortalama 18,98±5,7 GBq 177Lu-DOTA-TATE uygulandığı izlenmiştir. Toplam 433 kür 177Lu-DOTA-TATE uygulaması sonrası gelişen yan etkiler incelendiğinde %35,1 (n=152) hastada hafif dereceli bulantı, %18 (n=78) uygulamada kusma, %8,3 uygulamada geçici saç dökülmesi, %1,8 uygulamada hipotansiyon rapor edildiği görülmüştür. Bunların dışında %16,4 uygulamada flushing ve % 10,4 uygulamada (n=45) ishal rapor edilmiştir. Ancak sadece %1,4 (n=6) uygulama sonrasında intravenöz hidrasyon gerektirecek düzeyde kusma ve yine %1,4 (n=6) uygulamada karsinoid sendrom benzeri semptomlar nedeniyle hastaneye yatış izlenmiştir. Bir hastada ise myelodisplastik sendrom gelişmiş, iki hasta (%2,1) ise serum kreatinin ve GFR değerlerinin kılavuzlarda belirtilen sınırları geçmiş olması nedeniyle PRRNT sonlandırılmıştır. RECIST kriterlerine göre tedavi yanıtları incelendiğinde %32,3 (n=30) hastada progresyon, %31,2 (n=29) hastada stabil yanıt, %32,3 (n=30) hastada kısmi yanıt ve %4,3 (n=4) hastada ise tam yanıt izlenmiştir. Tedavi yanıtları ile hastaların başvuru anındaki uzak organ metastazlarına, primer tümörün rezeksiyonunun yapılabilmesine göre, 18F-FDG PET/BT bulgularına göre gruplanmış ve aradaki ilişki incelenmiştir. Buna göre başvuru anında karaciğer metastazı bulunan hastalarda, olamayan hastalara göre tedavi yanıtlarının daha düşük olduğu izlenmiştir ancak diğer uzak organ metastazlarının tedavi yanıtı ile ilişkisi bulunmamıştır. FDG PET/BT pozitif olan hastalarda progresyon izlenme oranı daha yüksek izlenmiştir.
Bölümümüzde fraksiyone düşük doz protokolü ile tedavi uygulanan hastalarda literatürde belirtilen oranlardan daha düşük düzeyli yan etkiler izlenmiş ve yine benzer şekilde tedavi yanıtların literatürde belirtilen oranlarda olduğu gözlemlenmiştir. Sonuçlarımıza göre intravenöz 177Lu-DOTA-TATE tedavisi sstr-2 içeren metastatik NET`lerde uygulanabilen güvenli ve etkili hedefe yönelik tedavi yöntemidir.

Abstract:
Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRT) with radiolabeled somatostatin (sst) analogs is a novel method of treatment in patients with metastatic neuroendocrine tumors (NETs) expressing sstr-2. We evaluated the efficacy of 177Lu-DOTA-TATE in patients with metastatic neuroendocrine tumors (NETs). Moreover, our secondary aim was to evaluate prognostic indicators. 
205 patients with metastatic NETs who underwent 177Lu-DOTA-TATE treatment during the period 2010 to 2013 retrospectively examined and 93 patients (47 Women, 46 Men) who had at least 3-cycles treatment were included in this retrospective study.
Responses to treatment evaluated according to RECIST criteria with follow-up imaging studies including 68Ga-DOTA-TATE PET/CT, CT and MRI scans. Prognostic indicators such as 18F-FDG PET/CT, localization of distant metastasis, removal of primary tumor were evaluated by comparing outcome to the therapy. 
Repeated cycles of 177Lu-DOTA-TATE were administered with average cumulative dose of 18.98±5.7 GBq. No significant acute or delayed hematologic or kidney toxicity was observed. %35.1 of patients had mild nausea, %18 of patients had vomiting, %8.3 of patients had temporary mild hair loss, %1.8 of patients had hypotension, %16.4 of patients had flushing, %10.4 of patients had diarrhea. Among 93 patients, 30 patients (%32.3) had a partial response and 29 patients (%31.2) had stable disease and 4 patients (%4.3) had complete response.  Progressive disease was seen in 30 patients (%32.3). Patients who had liver metastasis showed higher rates of progression than those who did not (%13 vs. %48, p=0.04) and patients with positive 18F-FDG PET/CT scan has significantly higher progression rates than those with negative scans (%52.3 vs. %17, p=0.027). No correlation observed with presence of lung, bone or lymph node metastasis. Group of patients with resected primary tumors showed similar response rates compared to those who advanced disease at diagnosis ( Progression rate : %29.8 vs. %36.8, Disease Control Rate %70.2 vs. %62.2, p=0.8)
Treatment with multiple cycles of 177Lu-DOTA-TATE PRRT is safe and effective for patients with metastatic NETs. Patients who had liver metastasis showed higher rates of progression than those who didn't. Furthermore combination of loco-regional therapies targeting liver metastasis should be considered in this group. Moreover, combination systemic treatments with PRRT agents should be investigated for the patients with positive 18F-FDG PET/CT scans, who showed significantly lower response to 177Lu-DOTA-TATE treatment compared to patients with negative 18F-FDG PET/CT scans.