Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu ve eşlik eden yıkıcı davranış bozukluklarında kinürenin yolağının rolü
The role of the kynurenine pathway in attention deficit hyperactivity disorder and comorbid disruptive behavior disorders
Yazar: EBRU SAĞLAM BASKIN
Danışman: PROF. DR. AYHAN BİLGİÇ
Necmettin Erbakan Üniversitesi / Meram Tıp Fakültesi / Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Davranış bozuklukları = Behavioral disorders ; Hiperaktiviteli dikkat eksikliği bozukluğu = Attention deficit disorder with hyperactivity ; Kinürenin = Kynurenine ; Saldırganlık = Aggressiveness ; Triptofan = Tryptophan

Özet:
Amaç: Bu çalışmada sadece dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) tanısı alan, DEHB ile birlikte karşıt olma karşı gelme bozukluğu (KOKGB) ek tanısı alan (DEHB+KOKGB) ve DEHB ile birlikte davranım bozukluğu (DB) ek tanısı alan (DEHB+DB) çocuk ve ergenlerde ve sağlıklı kontrol grubunda periferik dolaşımdaki kinürenin yolağı metabolit düzeylerinin, kinürenin yolağındaki enzim aktivitelerinin ve nöroprotektif aktivite düzeyini yansıttığı düşünülen kinürenik asit/3-hidroksikinürenin oranının incelenmesi amaçlanmıştır. Ayrıca kinürenin yolağı metabolit düzeyleri, enzim aktiviteleri ve nöroprotektif aktivite düzeyi  ile DEHB, KOKGB ve DB belirti şiddetleri ve reaktif, proaktif ve toplam agresyon düzeyleri arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi hedeflenmiştir.
Yöntem:Çalışmaya Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Polikliniği'ne başvuran, 8-18 yaş arası, 46 DEHB, 43 DEHB+KOKGB ve 33 DEHB+DB tanılı olgu ile herhangi bir psikiyatrik bozukluğu bulunmayan 50 sağlıklı çocuk ve ergen dahil edilmiştir. Çalışmaya katılan tüm katılımcılara psikiyatrik bozuklukların belirlenebilmesi için yarı yapılandırılmış bir psikiyatrik görüşme ölçeği olan Okul Çağı Çocukları İçin Duygulanım Bozuklukları ve Şizofreni Görüşme Çizelgesi-Şimdi ve Yaşam Boyu Şekli Türkçe Uyarlaması uygulanmıştır. Katılımcıların anksiyete ve depresyon belirti şiddeti ve reaktif, proaktif ve toplam agresyon düzeyinin belirlenebilmesi için kendilerinin dolduracağı  öz bildirim ölçekleri olan Çocukluk Çağı Anksiyete Tarama Ölçeği, Çocuklar İçin Depresyon Ölçeği ve Reaktif Proaktif Agresyon Ölçeği verilmiştir. Ebeveynlere ve öğretmenlere çocuğun DEHB ve eşlik eden yıkıcı davranım bozukluklarının şiddetini belirlemeyi sağlayan bir ölçek olan Turgay DSM-IV'e Dayalı Çocuk ve Ergenlerde Davranım Bozuklukları İçin Tarama ve Derecelendirme Ölçeği verilmiştir. Katılımcılardan 8 saatlik açlık sonrası sabah 8:00-10:00 saatleri arasında antekubital venden yaklaşık 5 ml venöz kan alınmış ve serum örnekleri -80 oC'de saklanmıştır. Kinürenin yolağı metabolitlerinin düzeyi sıvı kromatografi-kütle spektrometresi/kütle spektrometresi (LC-MS/MS) sistemi ile belirlenmiştir.  
Bulgular: Çalışmamızda DEHB grubunda serum kinürenin düzeyi sağlıklı kontrollere göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek, serum 3-hidroksikinürenin düzeyi ise DEHB ve DEHB+KOKGB gruplarında sağlıklı kontrollere göre anlamlı düzeyde düşük bulundu. Öte yandan, serum kinürenik asit düzeyleri DEHB+KOKGB grubunda sağlıklı kontrollere göre anlamlılığa yakın düzeyde düşük olarak saptandı. Enzim aktiviteleri açısından kinürenin aminotransferaz enziminin aktivitesini yansıtan kinürenik asit/kinürenin oranı DEHB, DEHB+KOKGB ve DEHB+DB gruplarında kontrol grubuna göre, kinürenin 3-monooksijenazenziminin aktivitesini yansıtan3-hidroksikinürenin/kinürenin oranı ise DEHB grubunda kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde düşük bulundu. Nöroprotektif aktiviteyi yansıtan kinürenik asit/3-hidroksikinürenin oranı ise DEHB grubunda kontrol grubuna göre anlamlılığa yakın düzeyde yüksek bulundu.
Sonuç: Periferik dolaşımdaki yüksek kinürenin ve düşük 3-hidroksikinürenin düzeyleri ile düşük 3-hidroksikinürenin/kinürenin ve kinürenik asit/kinürenin oranları DEHB için biyobelirteç olabilir. Buna karşın, bulgularımız kinürenin yolağı metabolitleri ile DEHB'ye eşlik eden yıkıcı davranım bozuklukları arasında bir ilişkiye işaret etmemektedir.

Abstract:
Objective: The present study aimed to investigate serum kynurenine pathway metabolitelevels, kynurenine pathway enzyme activities and3- hydroxykynurenine/kynurenine ratio which regarded to reflect neuroprotective activity in children and adolescentsdiagnosed  with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), those diagnosed with ADHD and comorbid oppositional  defiant disorder (ODD), those diagnosed with ADHD and comorbid conduct disorder (CD) and healthy control group. In addition, it was aimed to evaluate the relationship between serum levels of kynurenine pathway metabolites, kynurenine pathway enzyme activities and 3- hydroxykynurenine/kynurenine ratio,  and  the severity of ADHD,ODD and CD symptoms and reactive, proactive and total aggression levels.
Materials and Methods: The study group were recruited from the Outpatient Clinic for Child and Adolescent Psychiatry at the Meram Faculty of Medicine, Necmettin Erbakan University and consisted of a total of 46 treatment-free children with ADHD, 43 children with ADHD+ODD, 33 children with ADHD+CD and a control group. Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School Aged Children, Present and Lifetime Version was applied by the researcher. In order to determine children's depression, anxiety, and aggression levels, participants completed self-report scales including the Screen for Child Anxiety-Related Emotional Disorders, Child Depression Inventory and Reactive–Proactive Aggression Questionnaire. Parents and teachers of the children completed the Turgay Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition (DSM-IV)-Based Child and Adolescent Behavior Disorders Screening and Rating Scalefor the assessment of ADHD and disruptive behavior disorders level of the children. Blood samples were drawn from an antecubital vein between 8:00 and 10:00 a.m. after a 8-h overnight fast and serum samples were stored at -80° C. The levels of kynurenine pathway metabolites was determined by liquid chromatography-mass spectrometry/mass spectrometry (LC-MS/MS) system.
Results:In our study, we found that serum kynurenine levels were significantly higher in ADHD group compared to healthy controls, and  serum 3-hydroxykynurenine levels were significantly lower in ADHD and ADHD+ODD groups compared to healthy controls. Additionally, serum  kynurenic acid levels were prone to being lower in ADHD+ODD group compared to healthy controls. When the enzyme activities and neuroprotective activity levels were compared, the ratio of kynurenic acid/kynurenine  which reflects kynurenine aminotransferase activity was higher in the ADHD, ADHD+ODD and ADHD+CD groups compared to the control group, and the ratio of 3-hydroxykynurenine/kynurenine ratio which reflects kynurenine 3 monooxygenase  activity was  significantly lower in ADHD group compared to control group. The ratio of 3- hydroxykynurenine/kynurenine ratio which reflects neuroprotective activity was prone to being higher in ADHD group compared to control group.
Conclusion:The high levels of kynurenine and  the low levels of 3-hydroxykynurenine in the peripheral circulation and the low ratios of 3-hydroxykynurenine/kynurenine  and kynurenic acid / kynurenine may be biomarkers for ADHD. However, our findings do not indicate a relationship between kynurenine pathway metabolities and disruptive behavior disorders coexisting with ADHD.