Antilökotrien etkili 1,2,5-trisübstitüe benzimidazol türevlerinin geliştirilmesi üzerinde yapılan çalışmalar
Studies on the development of 1,2,5-trisubstituted benzimidazole derivatives as antileukotriene agents
Yazar: ZEHRA TUĞÇE GÜR
Danışman: PROF. DR. ERDEN BANOĞLU
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2016
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Benzimidazol türevleri = Benzimidazole derivatives ; Benzimidazoller = Benzimidazoles ; Lipoksijenaz = Lipoxygenase ; Lökotrienler = Leukotrienes ; İnflamasyon = Inflammation

Özet:
Lökotrienler (LT), kronik enflamatuar hastalıkların patofizyolojisinde önemli rolleri olan lipit mediyatörlerdir. 5-Lipoksijenaz (5-LO) aktive edici protein (FLAP) LT'lerin hücresel biyosentezinde gerekli bir yardımcı proteindir. Fosfolipaz A2'nin (cPLA2) aktivasyonu ile membran fosfolipitlerinden salınan substrat araşidonik asidin (AA), 5-LO enzimine transferini sağlayarak etkin bir şekilde LT'lerin biyosentezini başlatır. LT biyosentezini engelleyen ilaçların artrit gibi eklem hastalıkları, astım ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) gibi solunum yolu hastalıkları, ateroskleroz gibi kardiyovasküler hastalıkların ve bazı kanser türlerinin (prostat kanseri) tedavisinde kullanılabileceği önklinik veya klinik çalışamlarda gösterilmiştir. Daha önce araştırma grubumuz tarafından benzimidazol yapısında FLAP inhibitörü bir bileşik (BRP-7, IC50=0,31 µM) keşfedilmiştir. Bu tez kapsamında BRP-7'nin ilaç benzeri özelliklerini iyileştirmek ve FLAP inhibitör etkisinden sorumlu farmakofor gruplarını belirleyebilmek amacıyla yapı etki ilişkisi çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Bu amaçla BRP-7'nin benzimidazol çekirdeğinin 5. konumuna getirilen iki karbon ara zincir uzunluğunda bir karboksil grubu ile aktivitenin önemli derecede arttığı bulunmuştur (Bileşik 13, IC50=0,05 µM). Bileşiklerin aktivitesini iyileştirmek amacıyla karboksil biyoizosterleri ile yapılan çalışmalarda 5. konumda oksadiazoltiyon taşıyan türev de (Bileşik 25, IC50=0,05 µM) Bileşik 13 kadar etkili bulunmuştur. 2. konumda yer alan izobütilfenil grubunun yerine getirilen daha polar 2-aminoheteroaril yapıları ile de aktif bileşiklere ulaşılmıştır. Sonuç olarak oldukça nonpolar BRP-7 bileşiğinin 5. ve 2. konumuna getirilen polar sübstitüentlerle bileşiğin ilaç benzeri özellikleri iyileştirilirken aktivitesi de korunmuştur. Bu konumlarda yapılacak ileri türevlendirmelerle BRP-7'den hareketle ilaç aday bileşiklere ulaşılabileceği gösterilmiştir.

Abstract:
Leukotrienes (LT) are lipid mediators that play important roles in the pathophysiology of chronic inflammatory disesases. 5-lipoxygenase (5-LO) activating protein (FLAP) has a crucial role in the biosynthesis of LTs. By action of phospholipase A2 (cPLA2), AA (arachidonic acid) is released from membrane phospholipids and transferred to 5-LO enzyme with the aid of FLAP to start the efficient synthesis of LTs. Drugs, which inhibit LT biosynthesis, are proved to be clinically efficient for treatment of inflammatory joint diseases like arthritis, respiratory diseases such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and also for treatment of some cancer types (prostate cancer). BRP-7 was previously discovered as a FLAP inhibitor (BRP-7, IC50=0,31 µM) bearing core benzimidazole ring. In this dissertation, it was aimed to improve the potency and drug like properties of BRP-7 by performing structure activity relationship studies, and to determine the pharmacophore groups which might be responsible for FLAP inhibitory activity. With this purpose, BRP-7's benzimidazole ring was substitued at C(5)-position with carboxylic acid having ethylene linker, and found to increase the activity significantly (Compound 13, IC50=0,05 µM). To improve the inhibitory potential, benzimidazole ring was susbstitued at C(5) with carboxylic acid bioisosteres, eventually leading to Compound 25 (Compound 25, IC50=0,05 µM) bearing oxadiazole thione, which was as effective as Compound 13. Potent activity of compounds was also maintained with substitutions at C(2) with polar groups such as 2-aminoheteroaryls instead of ibuprofen fingerprint. As conclusion, nonpolar BRP-7 was transformed into more polar and very potent derivatives with susbstitutions at C(5) and C(2) while improving the drug like properties. It was shown that further derivatizations at C(2) and C(5) of benzimidazole ring might be important for development of novel drug candidates.