Büyüme hormon reseptörü (GHR) ekzon 3 polimorfizminin tip2 diyabet ile koroner arter hastalığı üzerindeki etkisi
The Effect of GHR exon-3 polymorphism on diabetesand coronary artery disase
Yazar: ÖZLEM KÜÇÜKHÜSEYİN
Danışman: PROF. TURGAY İSBİR
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2012
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Genetik = Genetics
Dizin: Büyüme hormonu = Growth hormone ; Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Koroner hastalık = Coronary disease ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Reseptörler = Receptors ; İnsülin benzeri büyüme faktörü I = Insulin like growth factor I

Özet:
Diyabet hastalığı ve kardiyovasküler hastalıklar dünyada ve ülkemizde prevelansı yüksek olan, pek çok gen ve çevresel etmenin etyopatojenezine katkıda bulunduğu multifaktöriyel hastalıklar arasında yer almaktadır.Büyüme hormonu (GH) lipid, karbohidrat, protein ve mineral metabolizmalarının regülasyonunda görev aldığından, son yıllarda diyabet ve ateroskleroz gibi hastalıkların etyolojisindeki olası fonksiyonlarını saptamak amacıyla çalışmalar hızlandırılmıştır. Nitekim büyüme hormonunun diyabet hastalığını uyarıcı bir molekül olduğunu gösteren birçok çalışma yapılmış ve büyüme hormonunun adipoz, kas ve karaciğer gibi hem büyüme hormonuna hem de insüline yanıt veren dokularda insülin resistansı yaratan bir molekül olduğu kabul edilmiştir. Bunun da ötesinde karaciğerin, adipoz dokunun ve kasın insülin resistansını uyarmak için büyüme hormonu tarafından etkilendiği gösterilmiştir. Büyüme hormon yetersizliğinin kardiyovasküler hastalıklar üzerindeki olumsuz etkileri ise ateromatoza yol açan kötü lipid profilleri, artan kan basıncı, anormal vücut kompozisyonu, kilo artışı, koagülasyondaki artış, inflamasyon markerlarının artışı ile açıklanmaktadır. Büyüme hormonu replasman tedavisi ile bu etkilerin normalize edilebildiği rapor edilmiştir.GH etkisini reseptörüne (GHR) bağlanarak göstermektedir ve GHR'yi kodlayan genlerdeki polimorfizmler büyüme hormonunun fonksiyonunu etkilemektedir. GHR geninin 9 ekzonu olup insanlarda GHR'nin ekson 3'ü taşıyan ya da taşımayan olmak üzerine 2 izoformu vardır.Bu bilgiler doğrultusunda çalışmamızda GHR ekzon 3 gen polimorfizminin ve GH, IGF-1, IGFBP-3 (IGF bağlayıcı protein-3) düzeylerinin diyabet ve koroner arter hastalığı üzerindeki etkilerinin incelenmesi ve Türk toplumundaki dağılımlarının belirlenmesi hedeflenmektedir. Bu faktörlerin kendi aralarındaki kompleks etkileşimlerin anlaşılması ile diyabet ve KKH'ın patojenezlerinin açıklığa kavuşması ve gelecekte genetik bazlı risk düzenlenmesi ile hastalığın önlenmesi ve tedavisinin gelişimine katkıda bulunacağı düşünülmektedir.

Abstract:
Diabetes mellitus and cardiovascular diseases (CVD) are multifactorial diseases in which many genes and environmental factors contribute to their etiopathogenesis, have higher prevalences in both our country and the whole world.The growth hormone (GH) regulates lipid, carbonhydrate, protein and mineral metabolisms and due to its importance in metabolic control, in recent years studies are accelerated in determining the possible effects of GH on the ethiology of diabetes and atherosclerosis. As a diabetogenic molecule, GH would be suspected to generate insulin resistance in tissues, such as adipose, muscle and liver, which respond to both GH and insulin. Moreover, liver, adipose tissue and muscle have shown to induce insulin resistance by GH. On the other hand the hypothesis that GH deficiency increases the risk of CVD is supported by a series of risk factors, such as adverse lipid profiles, increased blood pressure, abnormal body composition, increased body weight, increased coagulability, and increased inflammation markers, leading to an accelerated atheromatosis. These effects could be normalized with GH replacement therapy.GH signals, via the growth hormone receptor (GHR), induce a variety of cellular events. The polymorphisms on GHR gene effect these cellular event thus the funtions of GH altered by SNPs. In humans GHR gene composed of 9 exons and has two common variants depending on expression of exon 3 (full length GHRfl and deleted GHRd3).Accordingly in our study, the determination of effects of GHR exon 3 polymorphism and blood levels of GH, IGF-1, IGFBP-3 on diabetes and coronary artery disease, and their distribution in Turkish population will be investigated. It is accepted that understanding the complex interactions of these factors, contributes to the prevention and therapy strategies for diabetes and coronary heart diseases.