Opiyat kullanım bozukluğu hastalarında sosyal biliş performansıyla sosyal bilişle ilgili COMT ve SLC6A4 gen polimorfizmlerinin ilişkisinin araştırılması
Investigation of the relationship between social cognitive performance and social cognition-related comt and SLC6A4 gene polymorphisms in patients with opiate use disorder
Yazar: IŞIK BATUHAN ÇAKMAK
Danışman: DOÇ. DR. RABİA NAZİK KAYA
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Bilkent Şehir Hastanesi / Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Biliş = Cognition ; Genler-COMT = Genes-COMT ; Madde kullanım bozuklukları = Substance-related sdisorders ; Nörobilişsel hastalıklar = Neurocognitive disorders ; Opiyat alkaloidleri = Opiate alkaloids ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Sosyal biliş = Social cognition

Özet:
Amaç: Opiyat kullanım bozukluğu, yineleme ve iyileşme dönemleriyle seyreden, uzun süreli tedavi gerektiren, bireysel, sosyal ve mesleki işlevselliği bozan kronik bir bozukluktur. Opiyat kullanım bozukluğunun çeşitli evrelerinde sosyal biliş performansında eksiklik olduğu bilinmektedir. Opiyat kullanım bozukluğunun etiyolojisinde COMT ve SLC6A4 gibi genlerdeki polimorfizmlerin rolü olduğu bilinmektedir. Bu polimorfizmler aynı zamanda sosyal biliş performansıyla da ilişkilidir. Bu tez çalışmasında opiyat kullanım bozukluğu olgularında sosyal bilişin farklı alt alanlarındaki performansın daha önce bozuklukla ilişkili bulunan COMT ve SLC6A4 genlerindeki tek nükleotid polimorfizmleriyle (SNP'lerle) ilişkili olup olmadığını araştırmak ve buna ek olarak opiyat kullanım bozukluğunda işlevsellik derecesini yordamada genetik farklılıkların, nörobilişsel ve sosyal bilişsel performansın etkisini araştırmak amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya AMATEM Semt Polikliniğine başvuran ve DSM-5'e göre opiyat kullanım bozukluğu tanısı konan 93 erkek hasta ve onlarla eğitim ve cinsiyet açısından denkleştirilen 70 sağlıklı gönüllü erkek katılımcı dahil edildi. Katılımcılara sosyodemografik veri formu verildi, DSM-5™ Bozuklukları için Yapılandırılmış Klinik Görüşme (SCID-5-CV), Klinik Global İzlenim Ölçeği (KGİÖ), Bağımlılık Profili İndeksi (BAPİ), Klinik Opiyat Yoksunluk Ölçeği (KOYÖ), Kişisel ve Sosyal Performans Ölçeği (KSPÖ) uygulandı. Sosyal biliş performansı Dokuz Eylül Zihin Okuma Ölçeği (DEZİKÖ), Gözlerden Zihin Okuma Testi (GZOT) ile değerlendirilirken nörobiliş performansı Wisconsin Kart Eşleme Testi (WKET), Sözel Akıcılık Testi (SAT), İz Sürme Testi (İST) ile değerlendirildi. Genetik incelemeler COMT (rs4680) ve SLC6A4 5-HTTLPR (rs25531) gen bölgeleri için real-time PCR cihazında çalışıldı. SLC6A4 5-HTTLPR (rs25531) polimorfizmi sonuçları elde edilemediği için çalışmaya COMT (rs4680) gen polimorfizmi sonuçları ile devam edildi. Verilerin analizi sonucunda p<0,05 için sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. 
Bulgular: Çalışmamızda opiyat kullanım bozukluğu hastaları ve sağlıklı katılımcılar arasında Sözel Akıcılık Testi, Wisconsin Kart Eşleme Testi ve İz Sürme Testinde anlamlı fark saptanmıştır. Hastalar Sözel Akıcılık Testi, Wisconsin Kart Eşleme Testi ve İz Sürme Testinde sağlıklı kontrollere kıyasla daha kötü performans sergilemiştir. Hastaların dikkat, psikomotor hız, yürütücü işlevler gibi nörobilişsel işlev alanlarında bozulma gösterdiği sonucuna ulaşılmıştır. Bununla birlikte opiyat kullanım bozukluğu hastaları ve sağlıklı katılımcılar arasında Dokuz Eylül Zihin Kuramı Ölçeği puanlarında anlamlı fark saptanmıştır. Hastalar Dokuz Eylül Zihin Kuramı Ölçeğinde sağlıklı kontrollere kıyasla daha kötü performans sergilemiştir. Hastaların zihin kuramı becerilerinde anlamlı azalma olduğu sonucuna ulaşılmıştır. Gözlerden Zihin Okuma testinde gruplar karşılaştırılabilir özellik göstermiştir. Çalışmamızda sosyal biliş performansı ve bilişsel işlevler arasında anlamlı ilişkiler olabileceği de gösterilmiştir. COMT polimorfizmi açısından değerlendirildiğinde sosyal biliş performansı yönünden Grup × COMT polimorfizmi etkileşimi olduğu bulunmuştur. İşlevsellik açısından değerlendirildiğinde Kişisel ve Sosyal Performans Ölçeğinde hastalar belirgin biçimde sağlıklı kontrollerin gerisinde kalmıştır. Bununla birlikte işlevsellik üzerine genetik polimorfizm, nörobiliş ve sosyal biliş performansının etkili olduğu ortaya konmuştur.

Sonuç: Bu çalışmada opiyat kullanım bozukluğu hastalarında sağlıklı kontrollerle kıyaslandığında sosyal biliş performansında anlamlı bozulmalar olduğu gösterilmiştir. Nörobiliş performansı bakımından da hasta grubu sağlıklı kontrollerin gerisinde kalmıştır. Sosyal biliş performansı yönünden Grup × COMT polimorfizmi etkileşimi olduğu bulunmuştur. Nörobiliş performansı bakımından benzer etkileşim elde edilmemiştir. Sosyal biliş ile ilgili endofenotip adayı olabilecek etmenleri saptamak ve sosyal bilişle ilişkili genetik etmenlerin heterojen bir genetik altyapısı bulunan opiyat kullanım bozukluğunda izini sürmek bu hastalığın temellerini aydınlatmak ve tedavide yol gösterici stratejiler belirlemek için yardımcı olabilir. Bunlara ek olarak sosyal biliş becerilerinin bireysel ve toplumsal işlevselliği önemli ölçüde etkilediği göz önüne alındığında bu alana yoğunlaşan tedavi girişimleri ve müdahale yöntemleri hastaların sosyal ve mesleki işlevselliklerini artırabilir ve hastalık yükünün getirdiği yeti yetimi ile baş etmeyi olanaklı kılabilir. Bu nedenle sosyal bilişsel performansın çeşitli alt alanlarının kapsamlı olarak değerlendirildiği, daha geniş örneklem ve ölçüm yöntemleriyle zenginleştirilmiş, nörogörüntüleme bulgularıyla da desteklenen çalışmalara gereksinim duyulmaktadır.

Anahtar sözcükler: opiyat kullanım bozukluğu, sosyal biliş, nörobiliş, COMT, tek nükleotid polimorfizmi (SNP), işlevsellik

Abstract:
Aim: Opiate use disorder is a chronic disorder that progresses with relapses and remissions, requires long-term treatment, and impairs personal, social and occupational functionality. There is a deficit in social cognitive performance in various stages of opiate use disorder. It is also known that polymorphisms in genes such as COMT and SLC6A4 play a role in the etiology of opiate use disorder. These polymorphisms are also associated with the impariments in social cognitive performance. In this thesis study, we aimed to investigate whether the performance in different sub-domains of social cognition in opiate use disorder cases is related to single nucleotide polymorphisms (SNPs) in COMT and SLC6A4 genes, which were previously associated with the disorder.  We also aimed to investigate the effect of genetic differences, neurocognitive and social cognitive performances in predicting the degree of functionality in opiate use disorder patients. 
Materials and Methods: The study included 93 male patients who applied to the AMATEM Outpatient Clinic and were diagnosed with opiate use disorder according to DSM-5, and 70 healthy male volunteers who were matched with them in terms of their gender and education levels. Following the sociodemographic data form, Structured Clinical Interview for DSM-5™ Disorders (SCID-5-CV), Clinical Global Impression Scale (CGIS), Addiction Profile Index (API), Clinical Opiate Withdrawal Scale (COWS), Personal and Social Performance Scale (PSPS) were applied. While social cognition performance was evaluated with the Dokuz Eylül Theory of Mind Index (DETMI) and Reading Mind from the Eyes Test (RMET), neurocognitive performance was evaluated with the Wisconsin Card Sorting Test (WCST), Verbal Fluency Test (VFT), and Trail Making Test (TMT). Genetic analyzes were performed on a real-time PCR device for the COMT (rs4680) and SLC6A4 5-HTTLPR (rs25531) gene regions. Since SLC6A4 5-HTTLPR (rs25531) polymorphism results could not be obtained, the study was continued with COMT (rs4680) gene polymorphism results. The results of the data analysis were considered statistically significant for p<0.05.

Results: In our study, a significant difference was found between opiate use disorder patients and healthy participants in terms of Verbal Fluency Test, Wisconsin Card Sorting Test and Trace Making Test. Patients performed worse on the Verbal Fluency Test, the Wisconsin Card Sorting Test, and the Trail Making Test compared to healthy controls. It was concluded that the patients showed impairments in neurocognitive functions such as attention, psychomotor speed, and executive functions. In addition, a significant difference was found in the Dokuz Eylül Theory of Mind Index scores between opiate use disorder patients and healthy participants. Patients performed worse on the Dokuz Eylul Theory of Mind Index compared to healthy controls. It was concluded that there was a significant decrease in the patients' theory of mind skills. In the Reading Mind from the Eyes test, the groups showed comparable characteristics. In our study, it was also shown that there may be significant relationships between social cognitive performance and cognitive functions. When evaluated in terms of COMT polymorphism, it was found that there was a Group × COMT polymorphism interaction in terms of social cognition performance. When evaluated in terms of functionality, patients were significantly impaired when compared to healthy controls in the Personal and Social Performance Scale. Moreover, it has been shown that genetic polymorphism, neurocognition and social cognition performance are effective on functionality.

Conclusion: In this study, it has been shown that there are significant impairments in social cognition performance in patients with opiate use disorder when compared to healthy controls. In terms of neurocognitive performance, the patient group lagged behind the healthy controls. It was found that there was a Group × COMT polymorphism interaction in terms of social cognition performance. No similar interaction was obtained in terms of neurocognitive performance. Identifying the factors that may be candidates for the endophenotype related to social cognition and tracing the genetic factors associated with social cognition in opiate use disorder, which has a heterogeneous genetic background, may help to illuminate the basis of this disease and to determine guiding strategies in the treatment. In addition, considering that social cognition skills significantly affect individual and social functioning, treatment interventions and intervention methods focused on this area can increase the social and occupational functionality of patients and make it possible to cope with the disability caused by the disease burden. Therefore, there is a need for studies that comprehensively evaluate various sub-areas of social cognitive performance, enriched with larger samples and measurement methods, and supported by neuroimaging findings.

Keywords: opiate use disorder, social cognition, neurocognition, COMT, single nucleotide polymorphism (SNP), functionality