Hastanemizde İzlenen Neonatal Kolestaz Olgularının Değerlendirilmesi
Evaluation of neonatal cholestasis cases in our hospital
Yazar: MUSTAFA YASİR AKYILDIZ
Danışman: DOÇ. DR. SEVİM ÜNAL
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Çocuk Sağlığı ve Has. Hematoloji Onkoloji Eğt. Arş. Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Çocuk Neonatoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Bebek-yenidoğmuş = Infant-newborn ; Bebek-yenidoğmuş hastalıkları = Infant-newborn diseases ; Bebekler = Infant ; Bilirubin = Bilirubin ; Hiperbilirubinemi = Hyperbilirubinemia ; Kolestaz = Cholestasis ; Sarılık = Jaundice ; Sarılık-neonatal = Jaundice-neonatal

Özet:
Amaç: Kolestatik hastalıklar yenidoğan ve erken çocukluk döneminde ciddi mortalite ve morbidite nedenidir. Olguların önemli bir kısmında erken tanı ve tedavi ile yıkıcı ya da ilerleyici olabilecek klinik durumlar engellenebilir. Bu çalışmada neonatal kolestaz tanısı alan olguların, geriye yönelik olarak incelenmesi amaçlanmıştır. Hastaların etyolojik faktörleri, semptomları, fizik muayene ve laboratuvar bulguları ile izlem sonuçlarının değerlendirilmesi, prognoza etki edebilecek faktörlerin araştırılması planlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Bu çalışmaya Ocak 2015 ile Aralık 2017 tarihleri arasında, Sağlık Bilimleri Üniversitesi Ankara Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hematoloji Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi yenidoğan yoğun bakım ünitesinde neonatal kolestaz tanısı alarak izlenen hastalar alınmıştır. Hastalar obstruktif ve hepatosellüler olarak iki gruba ayrılarak incelenmiştir.
Bulgular: Çalışmaya dahil edilen 99 hastanın 45'i kız (%45,5), 54'ü erkek (%54,5) kız/erkek oranı 0,8 idi. Başvuru sırasında hastaların ortanca yaşı 5 gün (0-62), gebelik yaşı 36 hafta (25-43) idi. Anne-baba arasında akrabalık %41,4, ailede benzer hastalık öyküsü %10,1, kardeş ölüm öyküsü %32,3 oranındaydı. Başka merkezlerden sevk edilen olgu oranı %84,8 (n: 84) idi. En sık başvuru şikayeti 50 hastada (%50,5) görülen solunum sıkıntısı idi. Bunu kusma (%29,3) ve sarılık (%25,3) izlemekteydi. Kolestaz etyolojisinde en sık sepsis (%24,2), sonra sırasıyla total parenteral nutrisyon (TPN) (%11,1), galaktozemi (%10), idiyopatik neonatal hepatit (%6) ve perinatal asfiksi (%6) belirlendi. Neonatal kolestazı olan hastalarda mortalite %32,3 oranındaydı. Bu hastalardan %50'sinde enfeksiyon nedeniyle kolestaz geliştiği gösterildi. Kaybedilen olgularda prematürite oranı daha fazla idi (p:0,014). 
Sepsis, respiratuvar distress sendromu (RDS), dissemine intravaskuler koagulasyon (DIC), nöbet geçirme, kanama olması, umblikal ven kateterizasyonu (UVK) uygulaması ve intraventriküler kanama (IVK) oranı eksitus olanlarda, yaşayan gruba göre belirgin olarak yüksek saptandı. Sepsis, RDS, nekrotizan enterokolit (NEC), UVK uygulaması, IVK gibi eşlik eden durumların istatistiksel olarak anlamlı farklı olması, gruptaki prematüre hasta oranının fazla olmasıyla ilişkili bulundu. Sepsis,  RDS, NEC, UVK uygulaması ve IVK doğum ağırlığı <2000 g olanlarda, ≥2000 g olanlardan daha yüksek idi (sırası ile p:  <0,001 / 0,033 / <0,001 / 0,006 / 0,007). Çalışmamızda NEC sıklığı, TPN süresi 15 günden uzun olanlarda daha fazla idi (p: 0,002). Metabolik hastalık grubunda katarakt (%31,8), hepatosellüler gruba (%1,4) göre daha yüksek bulundu (p<0,001). Başvuruda kolestazı olan hastalar idiyopatik kolestaz grubunda, toksik ve enfeksiyon gruplarına göre daha yüksek orandaydı (sırasıyla p: 0,009 / 0,013). Başvuru anında alanin aminotransferaz (ALT) yüksekliği metabolik hastalıklarda, enfeksiyon hastalıklarına göre daha yüksek saptandı (p:0,010). Başvuru sırasında kolestazı olan hasta sayısı yaşayan grupta daha fazlaydı (p:0,033). Eksitus olan hastalarda ise INR yüksekliği olanlar, yaşayanlara göre daha fazlaydı (p:0,008). Gebelik yaşı <32 hafta olanlarda, ≥ 37 hafta olanlara göre enfeksiyon kaynaklı kolestaz sıklığı daha fazlaydı (p: 0,14). İzlemde neonatal kolestazlı hastalardan %49,4'ü iyileşti, %7,1'inde kısmen düzelme oldu. Sepsis nedeniyle kolestaz gelişen hastaların kan kültürlerinde en sık Koagulaz negatif stafilokok spp. (n:16, %66,7), ikinci sırada Klebsiella pneumonia (n:8, %33,3) üremesi oldu. Serratia marcescens ve Klebsiella pneumonia eksitus olan grupta daha fazla üredi (sırasıyla p: 0,045 / <0,001). Mortaliteyi predikte edici faktörler kan kültüründe Klebsiella pneumonia üremesi, INR'nin yüksek olması (>1,2) ve kolestaz etyolojisinin enfeksiyon kaynaklı olması idi.
Sonuç: Neonatal kolestazda erken tanı özellikle metabolik hastalıklar ve biliyer atrezi için hayati önem taşımaktadır. Bu nedenle sarılık şikayeti ile başvuran hastalarda direk hiperbilirubinemi açısından dikkatli olunmalıdır. Akolik gaita varlığı öncelikle biliyer atrezi düşündürmelidir. Özellikle prematüre yenidoğanlarda uzun süreli TPN uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır. Prematüre doğumların mümkünse önlenmesi, doğum sonrası ise enfeksiyonların önlenmesi açısından gerekli önlemlerin alınması, anne sütüyle beslenmenin hem NEC, hem de enfeksiyonları önlenmesi açısından gerekli olduğu unutulmamalıdır. Yenidoğan enfeksiyonları ve yüksek INR olmasının mortalite riskini artırdığı akılda bulundurulmalıdır.

Abstract:
Aim: Cholestatic diseases are the causes of serious mortality and morbidity in newborn and early childhood. Early diagnosis and treatment can prevent clinical conditions that may be destructive or progressive. The aim of this study was to investigate the neonatal cholestasis cases retrospectively. We planned to evaluate the etiological factors, symptoms, physical examination and laboratory findings, also follow-up and to investigate the factors that might affect the prognosis.
Materials and Methods: In this study, patients who were diagnosed with neonatal cholestasis in the neonatal intensive care unit (NICU) were included in the study between January 2015 and December 2017 in the Health Sciences University Ankara Child Health and Diseases Hematology Oncology Research Hospital. The patients were divided as obstructive and hepatocellüler groups and compared.
Results: Among 99 patients included in the study, 45 were female (45.5%), and 54 were male (54.5%) and female / male ratio was 0.8. The median age of the patients at the time on admission was 5 days (0-62), and the gestational age was 36 weeks (25-43). Among the parents, the ratio of consanguinity was 41.4%, family history of similar disease was 10.1%, and sibling death was 32.3%. The ratio of patients referred from other centers were 84.8% (n: 84). The most common complaints were respiratory distress in 50 patients (50.5%). This was followed by vomiting (29.3%) and jaundice (25.3%). Sepsis (24.2%) was the most common etiological factor in neonatal cholestasis, and followed by total parenteral nutrition (TPN) (11.1%), galactosemia (10%), idiopathic neonatal hepatitis (6%) and perinatal asphyxia (6%) respectively. The ratio of mortality was 32.3%. Fifty percent of the lost patients developed infection-induced cholestasis. Prematurity ratio was higher in lost cases (p: 0.014). Sepsis, respiratory distress syndrome (RDS), disseminated intravascular coagulation (DIC), seizure, bleeding, umbilical vein catheterization (UVC) and intraventricular hemorrhage (IVH) were significantly higher in patients who died. A statistically significant difference in comorbid conditions such as sepsis, RDS, necrotizan enterocolitis (NEC), UVK, IVH was associated with the high ratio of premature infants. Sepsis, RDS, NEC, UVK application and IVK were found to be significantly higher in patients with birth weight <2000 g than those with ≥2000 g (p: <0.001 / 0.033 / <0.001 / 0.006 / 0.007, respectively). The rate of NEC in our study was higher in patients with TPN duration longer than 15 days (p: 0.002). We determined that cataract ratio was higher in the metabolic disease group (31.8%) than in the hepatocellular group (1.4%) (p <0.001). The patients with cholestasis on admission were higher in the idiopathic group than in the toxic group and the infection group (p: 0.009 / 0.013, respectively). The ratio of patients with high alanine aminotransferase (ALT) level on admission was high in the metabolic disease group than infectious and toxic groups (p: 0.010). The number of patients with cholestasis on admission was higher in the living group (p: 0.033). The percentage of patients with elevated INR was higher among the survivors (p: 0.008). The frequency of infection-induced cholestasis was higher in patients with gestational age <32 weeks than ≥ 37 weeks (p: 0.14). In the follow-up, 49.4% of the patients with neonatal cholestasis recovered and 7.1% of the patients improved. In the blood cultures of patients with infectious induced cholestasis, coagulase negative staphylococcus (n: 16, 66.7%) was the most common, whereas Klebsiella pneumonia (n: 8, 33.3%) was the second. Serratia marcescens and Kebsiella pneumoniae were higher in the patients who died (p: 0.045 / <0.001, respectively). The factors predicting mortality were Klebsiella pneumonia cultured in blood, high INR (> 1,2), and being the etiology of cholestasis infection-induced.
Conclusion: Early diagnosis of neonatal cholestasis is vital for metabolic diseases and biliary atresia (BA). Therefore, patients who come with jaundice complaints should be followed carefully for direct hyperbilirubinemia. For this purpose, the presence of the acholic stool should initially be considered for BA. Care should be taken when applying long-term TPN especially in premature neonates. It is necessary to take necessary precautions in order to prevent infections in the postpartum period, and if possible premature births should be prevented. Breast-feeding is important and necessary for the prevention of both NEC and infections. It should be kept in mind that neonatal infections and high INR increase the risk of mortality.