İnvaziv meme karsinomunda ADC histogram parametreleri ile prognostik faktörler arasındaki ilişkinin araştırılması /
Yazar: ÖZGE TANİŞMAN
Danışman: UZMAN ZEHRA SUMRU COŞAR
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Radyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Radyoloji ve Nükleer Tıp = Radiology and Nuclear Medicine
Dizin: Difüzyon katsayısı = Diffusion coefficient ; Histopatoloji = Histopathology ; Meme hastalıkları = Breast diseases ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prognoz = Prognosis

Özet:
Amaç: Bu çalışma, invaziv meme karsinomunun ADC histogram parametreleri ile histopatolojik prognostik faktörler arasındaki ilişkiyi araştırmak amacıyla planlanmıştır.
Gereç ve Yöntem: Preoperatif manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ile tetkik edilen, meme karsinomu tanısı almış 92 kadın hasta çalışmaya dahil edildi. Apparent diffusion coefficient (ADC) haritasında lezyonlar 3 boyutlu (3D) region of interest (ROI) ile çizildi ve oluşan alandan histogram analizi yapıldı. Elde olunan parametreler ile hasta yaşı, lezyon tipi, tümör çapı, hormon reseptör durumu, HER-2 ekspresyonu, Ki-67 proliferasyon indeksi, tümör derecesi, tümör moleküler alt tipi ve aksilla durumu arasındaki ilişki değerlendirildi. Sayısal verilerin normal dağılıma uygunlukları Kolmogorov-Smirnov, Shapiro-Wilk testi, Çarpıklık-Basıklık testi ve grafiksel değerlendirmeler ile sınandı. Normal dağılım gösteren sayısal verilerin iki grup karşılaştırmalarında Independent t Test, normal dağılım göstermeyen verilerin iki grup karşılaştırmalarında ise Mann Whitney U testi kullanıldı. Normal dağılım göstermeyen üç ve üzeri grupların karşılaştırmalarında ise Kruskal Wallis test ve ikili karşılaştırmalarında Bonferroni Dunn test kullanıldı. Anlamlılık en az p<0.05 düzeyinde değerlendirildi.
Bulgular: Çalışma dahilinde 92 hastada saptanan 92 lezyon değerlendirilmiş olup hastaların yaş ortalaması 48 (22-77) idi. Hasta yaşı ile lezyonların histogram parametreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Kitle lezyonlarda voksel sayısı (452) ve ADC max (1,43x10⁻ᶟ mm² /s) kitlesel olmayan kontrastlanmalara göre (865; 1,62x10⁻ᶟ mm²/s) daha düşük bulundu (sırasıyla p=0,037; p=0,012). Tümör çaplarına bakıldığında; 2-5 cm ile 5 cm ve üzeri lezyonlarda ADC max değeri 1,5x10⁻ᶟ mm² /s ile 1,66 x10⁻ᶟ mm² /s saptandı. Bu değerler 2 cm altındaki lezyonlardan (1,33 x10⁻ᶟ mm² /s) daha yüksek idi (sırasıyla p=0,030; p=0,005). Tümör çapı 2-5 cm ve 2 cm'den küçük tümörler arasında entropi ve kurtozis değerlerinde anlamlı farklılık olduğu görüldü. Tümör çapı 2-5 cm olan grupta entropi 3,42, kurtozis 0,99 iken; 2 cm'den küçük olanlarda bu değerler sırasıyla 3,12 ve -2,58 bulundu (sırasıyla p=0,001; p=0,008). ER ekspresyonu pozitif olan hastalarda ADC min hariç tüm yüzdelik değerler (sırasıyla 0,83x10⁻ᶟ mm² /s; 0,9x10⁻ᶟ mm² /s; 0,99x10⁻ᶟ mm² /s; 1,08x10⁻ᶟ mm² /s; 1,17x10⁻ᶟ mm² /s; 1,42x10⁻ᶟ mm² /s) PR ekspresyonu pozitif olanlarda ise ADC %90 ve ADC max (1,18x10⁻ᶟ mm² /s; 1,42x10⁻ᶟ mm² /s) düşük bulundu (sırasıyla p=0,034; p=0,006; p=0,002; p=0,001/sırasıyla p=0,018; p=0,008). Tüm yüzdelik ADC ölçümleri Ki-67 proliferasyon indeksi pozitif grupta (0,63x10⁻ᶟ mm² /s; 0,78x10⁻ᶟ mm² /s; 0,85x10⁻ᶟ mm² /s; 0,94x10⁻ᶟ mm² /s; 1,04x10⁻ᶟ mm² /s; 1,13x10⁻ᶟ mm² /s; 1,39x10⁻ᶟ mm² /s), negatif olan gruba göre (0,87x10⁻ᶟ mm² /s; 1x10⁻ᶟ mm² /s; 1,07x10⁻ᶟ mm² /s; 1,18x10⁻ᶟ mm² /s; 1,28x10⁻ᶟ mm² /s; 1,39x10⁻ᶟ mm² /s; 1,62x10⁻ᶟ mm² /s) düşük bulundu (p=0,001). Voksel sayısı ve entropi değerleri yüksek derece (derece 3) tümörlerde (564; 3,54), düşük olanlara (derece 1 ve 2) oranla (375 ve 475; 3,19 ve 3,02) daha yüksek bulundu (sırasıyla p=0,021; p=0,039). Luminal B HER 2- tümörlerin ADC %75 ve %90 değerlerinin (1,05x10⁻ᶟ mm² /s; 1,14x10⁻ᶟ mm² /s) Triple – tümörlerden (1,29x10⁻ᶟ mm² /s; 1,59x10⁻ᶟ mm² /s) daha düşük olduğu izlendi (sırasıyla p=0,010; p=0,005). Luminal B HER 2- grubun ADC %90 değerleri (1,14x10⁻ᶟ mm² /s) HER 2+ gruptan (1,3x10⁻ᶟ mm² /s) daha düşük izlendi (p=0,029). Aksillası pozitif grupta voksel sayısının (624) ve entropi değerinin (3,47); negatif olan gruptan (363; 3,1) daha yüksek olduğu bulundu (sırasıyla p=0,014; p=0,048).
Sonuç: Histogram parametrelerinden yüzdelik değerler, entropi ve kurtozis ile prognostik faktörler arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmuştur. Çalışmamızda, Ki-67 ile tüm ADC yüzdelik değerler arasında anlamlı ilişki bulunmuştur. Literatürde bugüne kadar entropi ile çalışılan çok az sayıda çalışma bulunmaktadır. Bu çalışma, entropi ile voksel sayısı, tümör çapı ve tümör derecesi arasındaki ilişkiyi ortaya koymuştur. Voksel sayısı ve tümör çapı yüksek olan lezyonlar ile ileri derece lezyonların entropi değerleri daha yüksek bulunmuştur. Bununla birlikte aksillası pozitif olan hastalarda lezyonun entropi değeri, negatif olanlardan daha yüksek bulunmuştur. Bu bulgular; entropi değerlerinin tümörün heterojen iç yapısını yansıtabilecek, radyolojik bir belirteç olarak kullanılabilmesi bakımından umut vericidir. Literatürde bildiğimiz kadarıyla prognostik faktörler ile entropi arasındaki ilişkinin gösterildiği bir başka çalışma bulunmamaktadır. Çalışmamızın bulguları ışığında, ADC haritasının non-invaziv bir şekilde istatistiksel olarak değerlendirilmesiyle, tümörün iç yapısı ve moleküler özellikleri hakkında bilgi sahibi olunabileceği sonucuna varmak mümkündür. Ancak sınırlı sayıda çalışma bulunan bu alanda, sonuçlarımızın daha fazla hasta ile kurgulanmış, geniş kapsamlı, çok merkezli çalışmalarla desteklenmesi gerekmektedir.

Abstract:
Aim: This study was scheduled to investigate the relationship between the ADC histogram parameters and histopathological prognostic factors of invasive breast carcinoma.
Material and method: 92 female cases diagnosed with breast carcinoma and examined with preoperative magnetic resonance imaging (MRI) were included in the study. The lesions were drawn with 3D region of interest (ROI) on the Apparent Diffusion Coefficient (ADC) map and histogram analysis was performed from the formed area. The obtained parameters were evaluated in relevant to prognostic factors such as patient age, lesion type, tumor diameter, hormone receptor status, HER-2 expression, Ki-67 proliferation index, tumor grade, molecular subtype of the tumor, and axilla status. The compliance of the quantitative data to the normal distribution was tested by Kolmogorov-Smirnov, Shapiro-Wilk test, Skewness-Kurtosis test and graphical evaluations. The Independent t-Test was used for comparisons of normally distributed quantitative data between two groups, and the Mann Whitney U test was used for two-group comparisons of data that did not show normal distribution. Kruskal Wallis test was used for comparisons of groups of three or more that did not show normal distribution, and Bonferroni Dunn test was used for pairwise comparisons. Significance was evaluated at the p<0.05 level at least.
Results: Within the study, 92 lesions detected in 92 patients were evaluated and the mean age of the patients was 48 (22-77). There was no statistically significant difference between patient age and histogram parameters of the lesions. The voxel count and ADC max were found to be lower in mass lesions (452; 1.43x10⁻ᶟ mm² /s) than in non-mass lesions (865; 1.62x10⁻ᶟ mm²/s) (p=0.037; p=0.012, respectively). Considering the tumor diameters; ADC max value was determined as 1.5x10⁻ᶟ mm² /s in 2-5 cm lesions and 1.66 x10⁻ᶟ mm² /s in larger than 5 cm lesions. These values were higher than lesions less than 2 cm (1.33 x10⁻ᶟ mm² /s) (p=0.030, p=0.005, respectively). It was observed that there was a significant difference in entropy and kurtosis values between tumors 2-5 cm in diameter and smaller than 2 cm. In the group with tumor in diameter 2-5 cm, entropy was 3.42 and kurtosis was 0.99; These values were found to be 3.12 and -2.58, respectively, in smaller than 2 cm lesion in diameter (p=0.001; p=0.008, respectively). In patients with positive ER expression, all percentiles except ADC min was found to be low (0,83x10⁻ᶟ mm² /s; 0,9x10⁻ᶟ mm² /s; 0,99x10⁻ᶟ mm² /s; 1,08x10⁻ᶟ mm² /s; 1,17x10⁻ᶟ mm² /s; 1,42x10⁻ᶟ mm², respectively) (p=0,034). In those with positive PR expression, ADC 90% and ADC max (1.18x10⁻ᶟ mm² /s; 1.42x10⁻ᶟ mm² /s) was low (p=0,018; p=0,008, respectively). All percentiles of  ADC measurements were found to be lower in the Ki-67 proliferation index positive group (0,63x10⁻ᶟ mm² /s; 0,78x10⁻ᶟ mm² /s; 0,85x10⁻ᶟ mm² /s; 0,94x10⁻ᶟ mm² /s; 1,04x10⁻ᶟ mm² /s; 1,13x10⁻ᶟ mm² /s; 1,39x10⁻ᶟ mm² /s) than in the negative group (0,87x10⁻ᶟ mm² /s; 1x10⁻ᶟ mm² /s; 1,07x10⁻ᶟ mm² /s; 1,18x10⁻ᶟ mm² /s; 1,28x10⁻ᶟ mm² /s; 1,39x10⁻ᶟ mm² /s; 1,62x10⁻ᶟ mm² /s) (p=0,001). Voxel count and entropy values were higher in high grade (grade 3) (564 and 3.54) tumors than in low grade (grade 1-2) tumors (375 and 475; 3.19 and 3.02) (p=0,021; p=0,039, respectively). ADC 75% and 90% values of Luminal B HER 2- tumors (1.05x10⁻ᶟ mm² /s; 1.14x10⁻ᶟ mm² /s) were observed to be lower than Triple – tumors (1.29x10⁻ᶟ mm² /s; 1.59x10⁻ᶟ mm² /s) (p=0,010; p=0,005, respectively). ADC 90% values of the luminal B HER 2- group (1.14x10⁻ᶟ mm² /s) were lower than the HER 2+ group (1.3x10⁻ᶟ mm² /s) (p=0.029). The number of voxels (624) and the entropy value (3.47) of the axilla positive group were found to be higher than the negative group (363; 3.1) (p=0.014; p=0.048, respectively).
Conclusion: A statistically significant correlation was found between prognostic factors and histogram parameters; which are ADC percentage values, entropy and kurtosis. In our study, a significant correlation was found between Ki-67 and all ADC percentage values. In the literature, there are very few studies focused on entropy until today. This study revealed the relationship between entropy and voxel number, tumor diameter, tumor grade. The entropy values of lesions with high voxel count, tumor diameter and advanced grade were found to be higher. The entropy value of the lesion was higher in patients with positive axilla than those with negative axilla. These findings promising in that entropy values can be used as a radiological biomarker that can reflect the heterogeneous internal structure of the tumor. To the our knowledge, there is no other study in the literature showing the relationship between prognostic factors and entropy. In the light of the findings of our study, it is possible to conclude that by statistically evaluating the ADC map in a non-invasive way can be obtained for information about the internal structure and molecular characteristics of the tumor. However, in this area with a limited number of studies, our results need to be supported by comprehensive, multicenter studies with more patients.