Neoadjuvan tedavi (radyoterapi, kemoterapi) uygulanan yumuşak doku sarkomlarında cerrahi sınırın değerlendirilmesi
The evaluation of surgical margins in soft tissue sacomas who treated with neoadjuvant therapy (radiotherapy, chemotherapy)
Yazar: SİNAN ÜSTÜNDAĞ
Danışman: PROF. DR. MURAT HIZ
İstanbul Üniversitesi / Cerrahpaşa Tıp Fakültesi / Ortopedi ve Travmatoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2011
Konu: Ortopedi ve Travmatoloji = Orthopedics and Traumatology
Dizin: Cerrahi = Surgery ; Kemoterapi-adjüvant = Chemotherapy-adjuvant ; Radyoterapi = Radiotherapy ; Sarkom = Sarcoma ; Yumuşak doku = Soft tissue

Özet:
Ekstremite yerleşimli yumuşak doku sarkomlarında neoadjuvan RT ve KT sonrası tümör reaktif zonunda meydana gelen değişikliklerin tedaviye olan cevapta ve prognoz tayinindeki yerinin belirlenmesi amacı ile 1992?2008 yılları arasında ekstremite yerleşimli yumuşak doku sarkomu olan ve preoperatif RT veya RT+ KT gören 15 hasta (6 kadın, 9 erkek) çalışmaya alındı.Histolojik tipleri 7 sinovyal sarkom, 4 liposarkom, 3 Malign Fibröz Histiyositom, 1 hemanjioperistom olarak belirlendi. Tümör yerleşimi 9 uyluk, 2 diz, 2 bacak, 1 ayak, 1 dirsek olarak bulundu. Hastaların 11'inin ilk başvurusu iken 4 hasta nüks ile başvurdu. Hastaların tamamı cerrahi öncesi RT alırken 10 hasta (6 sinovyal sarkom, 3 MFH, 1 liposarkom) hem RT hem de KT aldı. 4 hastaya post op RT eklendi. Bazı hastalarda günlük 3.5 Gy den 10 fraksiyonda toplam 35 Gy, bazılarında ise günlük 1.8?2 Gy den toplam 45?50 Gy radyoterapi uygulandı. KT alanlara cerrahi öncesi 3 kür, doksorubisin 75 mg/m2 D1, ifosfamid mesna ile birlikte 2 gr/m2 D1?3 KT programı uygulandı. Hastaların neoadjuvan tedavi öncesi ve sonrası çekilen MR görüntülerinde reaktif zon kalınlığı, reaktif zonda fibrozis gelişimi, peritümöral ödem, tümör-damar sinir paketi mesafesi, tümör volümü uzman bir radyolog tarafından değerlendirildi. Hastaların lam örneklerinde ise tümör reaktif zonunda fibrozis gelişimi, myofibroblastik aktivite, lipomatozis, iskelet kasında atrofi, iltihabi yanıt, kalsifikasyon, multinodüler yayılım uzman bir patolog tarafından değerlendirildi.Ortalama yaş 45 (min 17-maks 69),ortalama takip süresi 62 ay ( min 13-maks 119) olarak bulundu. AJCC' ye göre hastaların 6'sı evre I, 2'si evre II, 7'si evre III olarak belirlendi. Hastaların %33,3'ünde RZ kalınlığı aynı kalırken, %33'ünde azaldı, %33'ünde ise arttı. Hastaların % 46,7'sinde RZ değişiklik göstermezken, %20'sinde fibrozis görüldü, 5 hastada (%33,3) değişiklik değerlendirilemedi. Tümörün damar sinir paketinden uzaklaşması tedavi sonrası 3 vakada >1 cm den fazla (% 20,0), 2 vakada < 1 cm altında (% 13,3), 6 vakada minimal değişiklik (% 40,0) 4 vakada ise komşuluğun olmadığı (% 26,7) görüldü. Tüm hastalar için neoadjuvan tedavi öncesi ve sonrası peritümöral ödem değerlendirmesinde 8 hastada (%54) ödemin değişmediği, 5 hastada (%33) azaldığı, 2 (%13) hastada ise ödemin artığı tespit edildi.Patoloji sonuçlarında hastaların %100'ünde fibrozis, %20'sinde myofibroblastik aktivite, %33,3'ünde lipomatozis, %73,3'ünde iskelet kasında atrofi, %26,7'sinde iltihabi yanıt, %33,3'ünde kalsifikasyon ve %20'sinde multinodüler yayılım saptandı. Hastaların tamamında cerrahi sınır negatif olarak bulundu. Hastaların %20'sinde lokal nüks, %53,3'ünde uzak metastaz saptandı. Hastalıksız sağkalım süresi ortalaması 50,33±34,16 (7?117), genel sağkalım süresi ortalaması 61,40±34,81 (16?121) ay olarak bulundu. Neoadjuvan tedavi öncesi tm volümünde (1011,87±2366,97; median=296) neoadjuvan tedavi sonrası tm volümüne (623,87±1241,83; median=235) göre istatistiksel olarak anlamlı derecede küçülme saptandı (p<0,05). RT+KT alan hastalarda sadece RT alan hastalara göre tedavi sonrası tm volümü daha fazla küçülmesine rağmen bu farklılık istatistiksel olarak anlamlı değildi (p>0,05). RT süresi 30 günden fazla olanlarda hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım süresi anlamlı olarak uzun saptandı (p<0,05).Yumuşak doku sarkomlarında neoadjuvan tedavinin etkinliği genellikle tümör volümüne, tümör nekroz oranına ve yumuşak dokuda ödem parametrelerine göre yapılmıştır. Ancak tümör ile normal doku arasında yerleşen reaktif zondaki maturasyonun tedaviye olan cevaptaki anlamı ve bu maturasyonun objetif kriterler ile değerlendirilmesi halinde prognostik bir anlamı olup olmadığının literatüre bakıldığında yeterince araştırılmadığı görülmektedir. Tümör reaktif zonunda meydana neoadjuvan tedavi sonrası meydana gelen değişiklikler tedavinin etkinliğini belirlemede ve prognoza ışık tutması açısından önemli bir inceleme alanını oluşturmaktadır.

Abstract:
15 patients (6 women, 9 men) who had extremity localized soft tissue sarcomas and treated with preoperative Radiotherapy or Radiotherapy + Chemotherapy  between the years of 1992?2008 are evaluated to determine the response that occurred in the tumour reactive zone after neoadjuvant Radiotherapy and Chemotherapy are evaluated in this study.Histological subtypes were synovial sarcoma in 7, liposarcoma in 4, malign fibrous histiocytoma in 3 and hemangioperistoma in 1 patient. 9 patients had sarcomas located at the thigh, 2 at the knee, 2 at the cruris, 1 at the foot and the last one at the elbow. 4 patients had a sarcoma diagnosis before and they are referred with recurrence. All of the patients took a course of neoadjuvant Radiotherapy and only 1 patient with synovial sarcoma did not take neoadjuvant Chemotherapy. 4 patients received postoperative Radiotherapy. The amount of given Radiotherapy changed between the daily doses of 3,5 Gy/day for 10 days to 1,8-2 Gy/day for a total dose of 45-50 Gy. Chemotherapy  had given at 3 doses and it consists of 75mg/m2 doksorubisin at D1, ifosfamid and mesna (2 gr/m2) at D1?3. MRI images that are taken before and after neoadjuvant therapy evaluated for reactive zone thickness, fibrosis in the reactive zone, peritumoral edema, distance between nerve and tumor and tumor volume by a radiologist who is specially trained for musculoskeletal oncology. Pathological specimens are also evaluated by a specially trained pathologist for fibrosis in the tumor reactive zone, myofibroblastic acticity, lipomatozis and atrophy in the skeletal muscle, inflammatory answer, calcification and multinodular spread.Average age was 45 (min17-max 69) and average follow up is found to be 62 months (min 13, max 119). 6 patients were assigned to stage, 2 patients to stage II and 7 patients to stage III according to AJCC. In 1/3 of our patients reactive zone did not changed, in 1/3 of them it was increased and it was decreased in the remainder 1/3. %20 of the patients showed fibrosis in the RZ while %46,7 did not showed any difference and the remainder %33 difference could not be evaluated. >1 cm increase in the distance between nerve and tumor was found at 3 patients (%20), 2 patients (%13, 3) showed <1 cm increase, 6 patients (%40) showed minimal difference and in 4 patients (%26, 7) tumor was not related with the nerve. Peritumoral edema did not change in 8 patients (%54), decreased in 5 patients (%33) and increased in 2 patients (%13) after neoadjuvant therapy.Pathological specimens showed fibrosis in % 100 of patients, myofibroblastic activity in %20 lipomatozis in the %33,3, inflammatory response in the %26,7, calcification in the % 33,3 multinodular spread in the %20 and atrophy in the skeletal muscle in the %73,3 Surgical margins were negative in all patients. %20 of patients showed local recurrence while %53,3 of the patients showed distant metastasis. Disease free survival was 50,33±34,16 months (7-117) and overall survival was 61,40±34,81 months (16-121). Tumour volume (before therapy 1011,87±2366,97;median=296 and after therapy 623,87±1241,83;median=235) was decreased after neoadjuvant therapy and this was statistically significant (p<0,05). Patients who took preoperative Radiotherapy+ Chemotherapy  showed more decrease in the tumor volume than the patients who took only RT but this was not statistically significant (p>0,05). Patients who took Radiotherapy for more than 30 days had a statistically longer disease free survival and overall survival (p<0,05).Efficiency of the neoadjuvant therapy in the soft tissue sarcomas is generally evaluated with tumor volume, tumor necrosis ratio and soft tissue edema parameters. But it is obvious in the literature that maturation in the reactive zone which is located between tumor and normal tissue is not fully investigated. Correlation of the MRI findings with the histopathology will give significant results in the evaluation of the reactive zone before and after treatment. Differences in the tumor reactive zone that occurred after treatment will create a major survey area in the evaluation of treatment efficiency and prognosis.