Kanser hastalarında kemik metastaz gelişim paterni ve iskelet ilişkili olayların değerlendirilmesi
Evaluation of bone metastasis development pattern and skeleton related events in cancer patients
Yazar: ONUR TANGUR
Danışman: DOÇ. DR. FATİH İNCİ
Sağlık Bakanlığı / Karabük Eğitim ve Araştırma Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / İç Hastalıkları Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases

Özet:
Giriş ve amaç: Kanser hastalarında kemik metastazları ve metastazlara bağlı gelişen iskelet ilişkili olayları araştırmaktır. Kanser hastalarında tanı anında, tedavi sürecinde veya tedavi tamamlandıktan sonra gelişen kemik metastazları ve kemik metastazları ilişkili olaylar önemli mortalite ve morbidite nedenleri arasında yer almaktadır. Kemik metastazları kadınlarda en çok meme kanserlerine, erkeklerde ise prostat ve akciğer kanserlerine bağlı olarak gelişir. Tümör genellikle kemiklere hematojen yolla yayılmakla birlikte, lenfatik ve direkt yolla da yayılım gelişebilir. Normalde kemikte osteoblastik kemik oluşumu ve osteoklastik kemik yıkımı arasında bir uyum söz konusudur. Tümör hücresi kemik mikroçevresine yerleştiğinde bu uyum bozulabilir. Tümörden salınan bazı maddeler osteoklastları uyarır, kemik yıkımı başlar. Paratiroid hormon, sitokinler ve büyüme faktörleri osteoklastik kemik metastazı patogenezinde yer alır. Tümör platelet aracılı büyüme faktörü, insülin benzeri büyüme faktörü ve adrenomedüllin gibi çeşitli büyüme faktörlerini sentezleyerek osteblastik kemik metastazları gelişmesine neden olur. Genellikle tutulan kemikler arasında vertebra, femur, pelvis, kostalar, humerus ve kranial kemikler yer alır. Kemik metastazları en çok aksiyal iskeleti etkiler. Aksiyal iskelet, yetişkinde kemik iliği ile yakın ilişkilidir. Bu bölgedeki dolaşım, hücreler ve hücre dışı matriks özelliklerinin kemik metastazlarının oluşumuna yardımcı olabileceğini düşündürür. Kemik iliği nişi dolaşan tümör hücrelerini regüle eder. Nişlerdeki dorman hücreler dirençli hale geldikten sonra aşikâr metastazlara neden olmaktadır. İskelet ilişkili olaylar; ağrı, hiperkalsemi, patolojik kırık, osteonekroz ve omurilik veya sinir kökü sıkışmasını içerir. İlerlemiş kanserlerde yapılan randomize çalışmalarda, bu iskelet olaylarından birinin ortalama olarak her 3 ile 6 ayda bir meydana geldiği görülebilir. Metastatik kemik hastalığının prognozu primer bölgeye bağlıdır; meme ve prostat kanserleri, akciğer kanseri ile karşılaştırıldığında daha uzun bir hayatta kalma ile ilişkilidir. Tedavide cerrahi, radyoterapi, radyonüklid tedavi, medikal tedaviler tek başına veya kombine olarak kullanılır.

Materyal ve metod: Mart 2015-Mart 2021 tarihleri arasında Karabük Üniversitesi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Medikal Onkoloji Polikliniğinde tedavi ve takip edilen kanser hastalarında kemik metastazları paterni ve bu metastazlara bağlı gelişen iskelet ilişkili olaylar retrospektif olarak hastane otomasyon sisteminden ve hasta dosyalarından taranmıştır. Tanı anındaki hastaların sosyodemografik özellikleri, kanserlerinin klinik ve histopatolojik özellikleri, kemik metastazlarının geliştiği bölgeler, kemik metastazları için uygulanmış olan cerrahi, radyoterapi ve medikal tedavi yöntemleri, iskelet ilişkili olayların gelişimi, hastaların sağkalım verileri incelendi. Veri kaydı eksik olanlar, gebe hastalar ve 18 yaşından küçük olan hastalar çalışma dışı bırakıldı.
Verilerin istatistiksel analizi için SPSS 22.0 programı kullanıldı. Tanımlayıcı istatistikler sayı, yüzde, ortalama ± standart sapma şeklinde belirtildi. Gruplar arası karşılaştırmada verilerin dağılımına bakılarak normal dağılan veriler için t-testi, parametrik olmayan veriler için ise Wilcoxon signed rank testi kullanıldı. Katagorik veriler için ki-kare testi kullanıldı. Parametrik verilerin korelasyonu için Spearman's korelasyon analizi kullanıldı. Korelasyon analizinde pearson korelasyon testi kullanıldı. Parametrelerin mortaliteyi tahmin etmedeki performansını analiz etmek için, çok değişkenli lojistik regresyon analizi yapıldı. Sağ kalım eğrileri arasındaki fark Kaplan-Meier yöntemi kullanılarak karşılaştırıldı. Anlamlılık düzeyi p<0.05 olarak anlamlı kabul edildi.
Bulgular: Hastaların %45.2'sinde vertebralarda kemik metastazı vardı. Hastaların
%38.9'unda solid organ metastazı vardı. Bu hastaların %63.9'unun metastazı karaciğerde görüldü. Hastaların %58.0'i tanı anında, %26.1'i tedavi anında, %15.9'u ise tedavi sonrasındaki aşamada kemik metastazı gelişmişti. ALP değeri istatistiksel olarak anlamlı şekilde grade 3 hastalarda daha yüksekti (p<0.05). Genel sağkalım ile grade arasında istatistiksel olarak anlamlı ve negatif yönde bir ilişki vardı (r=-0.176; p<0.05). Hiperkalsemi gelişen hastalarda sağkalım süresi 27.00±19.67 olup, gelişmeyen hastalarda ise sağkalım

süresi 49.02±50.36 olarak tespit edildi. Gelişen iskelet ilişkili olay ile genel sağkalım arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunamadı (p>0.05).
Sonuç: Hastalarda en sık metastaz bölgeleri vertebral kemikler olarak belirlendi. Kemik metastazlarına aynı zamanda en sık karaciğer metastazının eşlik ettiği görüldü. Tüm iskelet ilişkili olaylar ele alındığında genel sağkalımlar arasında anlamlı sağkalım ilişkisi olmasa da gruplar arasında sadece hiperkalsemi gelişen hastalarda sağkalımda gelişmeyenlere göre; numerik olarak fark tespit edildi. Bu durum kırık ve bası gibi iskelet ilişkili olayların klinisyen tarafından erken fark edilip cerrahi veya radyoterapi tedavilerinin hızlı bir şekilde uygulanmasından; hiperkalsemi gelişen hastalarda ise ilk onkolojik tedavilerin başlamasına kadar geçen sürenin uzun olmasından kaynaklanmış olabilir. Hiperkalsemi gelişen hastalarda sağkalım oranlarının hiperkalsemi gelişmeyenlere göre belirgin olarak daha kısa olduğu tespit edildi. Kemik metastazı gelişme paternlerinin en sık tanı anında geliştiği görüldü. Grade 3 hastalarda alkalen fosfataz değeri istatistiksel olarak anlamlı şekilde yüksek, sağkalım oranları ise düşük bulundu. Bu sebeple klinisyenlerin özellikle takip ve tedavi sonrası gelişebilecek kemik metastazlarını tespit etmek için yeni gelişen kemik ağrısı gibi semptomları, laboratuvar parametreleri ve görüntüleme yöntemlerini kullanarak değerlendirmesi gerekmektedir.
Anahtar Kelimeler:Kanser,Kemik Metastazı,Kemik İlişkili Olay,Sağkalım
Bilim Kodu:1034

Abstract:
Introductıon and objective: To investigate bone metastases and skeletal-related events related to metastases in cancer patients. Bone metastases and bone metastases-related events that develop at the time of diagnosis, during treatment or after treatment are among the important causes of mortality and morbidity in cancer patients. Bone metastases develop mostly due to breast cancers in women and prostate and lung cancers in men. Although the tumor usually spreads to the bones by hematogenous way, it can also develop by lymphatic and direct route. Normally, there is a harmony between osteoblastic bone formation and osteoclastic bone resorption in bone. This harmony may be disrupted when the tumor cell

settles in the bone microenvironment. Some substances released from the tumor stimulate osteoclasts, bone destruction begins. Parathyroid hormone, cytokines and growth factors are involved in the pathogenesis of osteoclastic bone metastasis. The tumor causes osteoblastic bone metastases to develop by synthesizing various growth factors such as platelet-mediated growth factor, insulin-like growth factor and adrenomedullin. Bones commonly involved include the vertebrae, femur, pelvis, ribs, humerus, and cranial bones. Bone metastases mostly affect the axial skeleton. The axial skeleton is closely related to the bone marrow in the adult. The circulation, cells, and extracellular matrix properties in this region suggest that bone metastases may be involved. It regulates tumor cells circulating in the bone marrow niche. After dormant cells in niches become resistant, they cause overt metastases. Skeletal-related events include pain, hypercalcemia, pathological fracture, and spinal cord or nerve root compression. Randomized studies in advanced cancers may show that one of these skeletal events occurs on average every 3 to 6 months. The prognosis of metastatic bone disease depends on the primary site; breast and prostate cancers are associated with a longer survival compared to lung cancer. In cancer patients, bone metastases may develop sometime after diagnosis, treatment, or treatment is completed. In treatment, surgery, radiotherapy, radionuclide therapy, medical treatments are used alone or in combination.
Material and method: The pattern of bone metastases and skeletal-related events related to these metastases in cancer patients treated and followed in the Medical Oncology Outpatient Clinic of Karabuk University Training and Research Hospital between March 2015 and March 2021 were scanned retrospectively from the hospital automation system and patient files.
The sociodemographic characteristics of the patients at the time of diagnosis, the clinical and histopathological features of their cancers, the regions where bone metastases developed, the surgical, radiotherapy and medical treatment methods applied for bone metastases, the

development of skeletal-related events and the survival data of the patients were examined. Patients with missing data records, pregnant patients and patients younger than 18 years were excluded from the study.
SPSS 22.0 program was used for statistical analysis of the data. Descriptive statistics were expressed as numbers, percentages, mean ± standard deviation. In the comparison between groups, the t-test was used for normally distributed data, and the Wilcoxon signed rank test was used for non-parametric data by looking at the distribution of the data. Chi-square test was used for categorical data. Spearman's rho correlation analysis was used for correlation of parametric data.Pearson correlation test was used for correlation analysis. To analyze the performance of the parameters in predicting mortality, multivariate logistic regression analysis was performed. The difference between the survival curves was compared using the Kaplan-Meier method. Significance level was accepted as p <0.05.
Results: 45.2% of the patients had bone metastases in the vertebrae. Solid organ metastases were present in 38.9% of the patients. Metastasis of 63.9% of these patients was seen in the liver.Bone metastasis developed in 58.0% of the patients at the time of diagnosis, 26.1% at the time of treatment, and 15.9% at the time after treatment. ALP value was statistically significantly higher in grade 3 patients (p<0.05). There was a statistically significant and negative correlation between overall survival and grade (r=-0.176; p<0.05). The survival time in patients with hypercalcemia was 27.00±19.67, and the survival time in patients who did not develop was 49.02±50.36. There was no statistically significant correlation between the developing skeletal-related event and overall survival (p>0.05).
Conclusion: The most common areas of metastasis were determined as vertebral bones. Bone metastases were also observed to be most frequently accompanied by liver metastases. Although there was no significant survival relationship between overall survival when all

skeletal-related events were considered,a numerical differance was detected between the groups only in the survival time of patients who developed hypercalcemia compared to those who did not develop hypercalcemia.This may be due to the early recognition of conditions such as fractures and cord compression by the clinician and the rapid application of surgical or radiotherapy treatments,and the long period until the first oncological treatments are started in patiens who develop hypercalcemia.It was determined that the survival rates in patients with hypercalcemia were significantly shorter than those without hypercalcemia. Bone metastasis development patterns were observed to develop most frequently at the time of diagnosis. Alkaline phosphatase values were found to be statistically significantly higher and survival rates were low in grade 3 patients. For this reason, clinicians should evaluate symptoms such as newly developed bone pain using laboratory parameters and imaging methods, especially in order to detect bone metastases that may develop after follow-up and treatment.
Keywords:Cancer,Bone Metastasis,Bone Related Event,Survival
Science Code:1034