Sıçanlarda sepsise bağlı ensefalopatide erken ve geç dönemde riluzolün etkilerinin araştırılması
The effects of riluzole in early and late phase of sepsis-induced encephalopaty in rats
Yazar: HALE ZERRİN TOKLU
Danışman: PROF. DR. MERAL KEYER-UYSAL ; DOÇ. DR. LEVENT KABASAKAL
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2006
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
ÖZETSepsis, enfeksiyon odağından uzaktaki organları da etkileyen ve yaygın inflamatuvarcevaba yol açan bir durumdur. Sepsisin altında yatan mekanizmalardan birinin de serbestradikallerin oluşumuna bağlı olarak ortaya çıkan oksidan hasar olduğu düşünülmektedir. Sonyıllardaki çalışmalar sepsisin çoklu organ yetmezliği oluşturmasının reaktif oksijenmetabolitlerinin oluşumundaki artış ile ilişkili olduğunu göstermiştir.Beyindeki temel eksitatör (uyarıcı) aminoasit olan glutamatın patolojik durumlarda, kan-beyin engeli geçirgenliğindeki artışta ve oksidan hasarın ortaya çıkmasında önemli rolüolduğu bilinmektedir. Daha önceki çalışmalarda, glutamat antagonistlerinin, iskemi, sepsis,travma gibi durumlarda yararlı olabileceği gösterilmiştir. Psikotropik, antikonvülsan,hipnotik, anestezik ve nöron koruyucu etkileri olduğu gösterilen, glutamat salınım inhibitörüriluzol, Amyotropik Lateral Skleroz gibi nörodejeneratif hastalıkların tedavisindekullanılmaktadır. Riluzolün bu etkilerini glutamat salınımını ve striatal sinaptozomlarda Î³-amino bütirik asit (GABA) geri alınımını inhibe etmesinin yanısıra, voltaj bağımlı sodyum(Na+) kanallarını bloke ederek oluşturduğu ileri sürülmektedir. Çalışmamızın amacı nöronkoruyucu etkili bir ilaç olan riluzolün sepsise bağlı ensefalopatide olası koruyucu rolününaraştırılmasıdır.Bu çalışmada sepsis modeli çekal ligasyon ve perforasyon yöntemiyle Spraque Dowleysıçanlarda oluşturulmuştur. Kontrol ve sepsis gruplarına cerrahi işlemden 30 dakika sonra veidame tedavisi olarak 12 saatte bir serum fizyolojik veya riluzol 6 mg/kg dozunda cilt altı (sc)uygulanmıştır. Riluzolün sepsisin erken (6 saat) ve geç döneminde (48 saat) sağkalım, kilokaybı, ateş, lökosit sayımı, beyin ödemi, kan-beyin engeli geçirgenliği, oksidan hasarüzerindeki etkileri biyokimyasal ve histolojik olarak araştırılmıştır.Riluzol 6 mg/kg dozunda sc uygulandığında sepsise bağlı olarak görülen kilo kaybını, ateşartışını, beyin ödemini, kan-beyin engeli geçirgenliğindeki artışı, oksidan hasarı ve beyinhasarını azaltmıştır. Riluzol, sepsiste sağkalım oranını artırmasının yanısıra nörolojikmuayene skorunu ve hastalığın seyrini iyileştirmektedir.Bu çalışmanın sonuçları riluzolün sepsise bağlı ensefalopatide beyinde koruyucu etkisiolabileceğini göstermektedir.Anahtar kelimeler: riluzol, glutamat, sepsis, ensefalopati, kan beyin engeli

Abstract:
THE EFFECTS OF RILUZOLE IN EARLY AND LATE PHASE OF SEPSIS-INDUCED ENCEPHALOPATY IN RATSAuthor?s Name: Hale Zerrin TokluSUMMARYSepsis is a generalized inflammatory response, which involves organ systems remote fromthe locus of the initial infectious insult. One of the underlying mechanisms of sepsis isthought to be the oxidative damage due to the generation of free radicals. Recent studies haveshown that sepsis is associated with enhanced generation of reactive oxygen metabolites,which lead to multiple organ dysfunction.Glutamate, the major excitatory amino acid in the brain, is known to play an importantrole in blood brain permeability, brain edema and oxidantive damage in pathologicalconditions. It has previously been shown that glutamate antagonists have beneficial effects insepsis, ischemia and trauma. Riluzole-a glutamate release inhibitor, has been shown to havepsycotrophic, anticonvulsant, hypnotic, anesthesic and neuroprotective effects and is usedagainst neurodegenerative diseases such as Amyotrophic Lateral Sclerosis. It has beensuggested that riluzol exhibits these effects via the inhibition of glutamate release and GABAuptake in the striatal synaptosomes and blockade of voltage-dependent sodium channels. Theaim of our study is to investigate the putative protective effect of riluzole, which is aneuroprotective drug, against sepsis-induced encephalopathy.In this study sepsis was induced by caecal ligation and puncture in Spraque Dowley rats.Sham operated (control) and sepsis groups received saline or riluzole (6 mg/kg, sc) 30minutes after the surgical procedure, and every 12 h as continuing treatment. The effect ofriluzole on the survival rate, weight loss, fever, leukocyte count, brain edema, blood-brainbarrier permeability, oxidative damage and histological observations were evaluated for early(6 hours) and late (48 hours) phase of sepsis.Riluzol when administered as a sc dose 6 mg/kg, diminishes the sepsis-inducedaugmentation in weight loss, body temperature, brain edema, increase in blood-brain barrierpermeability, oxidative damage and brain injury which is observed histologically. Besidesincreasing the survival rate in sepsis, it has also improved neurological examination scoresand the prognose of the disease.According to the results of this study, riluzole appears to have protective effect of againstsepsis-induced encephalopathy.Keywords: riluzole, glutamate, sepsis, encephalopathy, blood brain barrier