Yüksek risk grubundaki HPV tipleri ile olan enfeksiyonlarda serviks epitelindeki supresör gen değişiklikleri, inflamasyon ve morfolojik değişikliklerin ilişkisi
The relationship of suppressor gene changes, inflammation and morphological changes in cervical epithelium infections related with HPV types in HİGH risk group
Yazar: NUR TUNÇ KARABEKİROĞLU
Danışman: PROF. DR. ÇETİN BORAN
Bolu Abant İzzet Baysal Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Genler = Genes ; Papillomavirüs enfeksiyonları = Papillomavirus infections ; Papillomavirüsler = Papillomaviridae ; Protein-P53 = Protein-P53 ; Uterin servikal hastalıklar = Uterine cervical diseases ; İnflamasyon = Inflammation

Özet:
Amaç: Yüksek riskli HPV (HR-HPV) E6 ve E7 onkoproteinlerinin hücre siklusunun farklı seviyelerinde supressör gen değişikliklerine yol açtığı bilinmektedir. Bu çalışmada p16, Rb, p53 ve p27 supressör genlerinin HR-HPV ile ilişkili servikal karsinogeneze etkisini tartışmayı ve ayrıca bu markırların ekspresyonlarının preneoplastik lezyonlarda morfolojik tanıya katkısını incelemeyi amaçladık. Bunun yanında HR-HPV enfeksiyonuna eşlik eden inflamasyonun karsinogeneze katkısını tartışmayı hedefledik.
Gereç-Yöntem: Bolu Abant İzzet Baysal Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı'nda 2017-2021 yılları arasında herhangi bir HR-HPV tipi ile enfekte ve bu enfeksiyonu biyopsi öncesinde PCR ile saptanmış 100 olguya ait kolposkopik biyopsi, konizasyon ve histerektomi materyalleri retrospektif olarak incelendi. Olgular üç grupta toplandı. Displazinin olmadığı birinci grup 34, L-SIL grubu 32 ve H-SIL grubu 34 olgudan oluşmaktadır. Bölümümüz arşivinden olgulara ait uygun parafin bloklar çıkarılarak H&E ve immunohistokimyasal olarak Rb, p53 ve p27 çalışıldı. Olgulara ait daha önceden çalıştığımız p16 boyaması da arşivden çıkarılıp tekrardan değerlendirilerek çalışmaya dahil edildi.
Bulgular: HR-HPV ile enfekte servikal epitelde displazi derecesi arttıkça genel olarak p16 ekspresyonunda artma ve Rb, p53, p27 ekspresyonlarında değişen oranlarda azalma görüldü. p16'da, displazi derecesi arttıkça diffüz boyanmanın arttığı dikkati çekti. Rb ve p53, non-displastik grupta bazal/parabazal ağırlıklı boyanırken H-SIL'de random boyanma eğilimi gösterdi. Farklı olarak p27, non-displastik grupta bazal/parabazal boyanma göstermezken H-SIL grubunda bazal hücreleri de içerecek şekilde random boyanma gösterdi. Tek tip HR-HPV enfeksiyonuna sahip olgularda, multiple HR-HPV enfeksiyonuna sahip olgulara göre daha yüksek oranda H-SIL izlendi. 
Sonuç: Rb-p16 arasındaki negatif feedback mekanizmasına bağlı olarak artış gösteren p16'nın, displastik lezyonlarda HR-HPV enfeksiyonu için potansiyel bir biyobelirteç olarak kullanılabileceğini destekledi. Rb ve p53'ün L-SIL ve H-SIL olgularında, H-SIL'de daha fazla olmak üzere random boyanma paterni göstermesinin, morfolojik olarak arada kalınan olgulara L-SIL ve H-SIL tanılarının verilmesine katkı sağlayacağı düşünüldü. p27, non-displastik epitelde çoğunlukla bazal boyanma yapmamasına ragmen L-SIL ve H-SIL'de bazal boyanmayı da içerecek şekilde random boyanma paternine sahipti. Displazi veya displazi derecesini saptarken p27'nin bu boyanma paterninin göz önünde bulundurulması doğru tanıya ulaşılmasını destekleyecektir.

Abstract:
Background: It is known that HR-HPV E6 and E7 oncoproteins cause suppressor gene changes at different levels of the cell cycle. In this study, we aimed to discuss the effects of p16, Rb, p53 and p27 suppressor genes on HR-HPV-related cervical carcinogenesis and to examine the contribution of the expressions of these markers to the morphological diagnosis of preneoplastic lesions. In addition, we aimed to discuss the contribution of inflammation accompanying HR-HPV infection to carcinogenesis.
Material-Methods: Colposcopic biopsy, conization and hysterectomy materials of 100 patients infected with any HR-HPV type between 2017-2021 in Bolu Abant İzzet Baysal University Faculty of Medicine, Department of Pathology and whose infection was detected by PCR before biopsy were retrospectively analyzed. The cases were collected in three groups. The first group without dysplasia consisted of 34 cases, the L-SIL group consisted of 32 cases, and the H-SIL group consisted of 34 cases. Appropriate paraffin blocks were extracted from the archives of our department and Rb, p53 and p27 were studied by H&E and immunohistochemistry. The previously applied p16 staining of the cases was also taken from the archive and re-evaluated and included in the study.
Results: As the degree of dysplasia increased in the cervical epithelium infected with HR-HPV, an increase in p16 expression and a decrease in Rb, p53 and p27 expressions were observed at varying rates. In p16, it was noted that diffuse staining increased as the degree of dysplasia increased. While Rb and p53 stained predominantly basal/parabasal in the non-dysplastic group, they showed a tendency to stain randomly in H-SIL. Differently, p27 did not show basal/parabasal staining in the non-dysplastic group but showed random staining including basal cells in the H-SIL group. H-SIL was observed at a higher rate in cases with a single type of HR-HPV infection than in cases with multiple HR-HPV infections.
Conclusion: It supported that p16, which increased due to the negative feedback mechanism between Rb-p16, could be used as a potential biomarker for HR-HPV infection in dysplastic lesions. It was thought that the random staining increase of Rb and p53 in L-SIL and H-SIL cases, more in H-SIL, would contribute to the diagnosis of L-SIL and H-SIL, which are morphologically in between. Although p27 mostly did not show basal staining in non-dysplastic epithelium, it had a random staining pattern, including basal staining in L-SIL and H-SIL. Considering this staining pattern of p27 when determining the degree of dysplasia or dysplasia will support reaching the correct diagnosis.