Dopamin 2 reseptör antagonisti olarak bazı fitokimyasalların antipsikotik aktivitesinin moleküler doking yöntemi ile araştırılması
Investigation of antipsychotic activity of some phytochemicals as a dopamine 2 receptor antagonist by molecular docking method
Yazar: SADETTİN BAŞTÜRK
Danışman: PROF. DR. VİLDAN GÜRSOY
Hacettepe Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Kimya Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2021
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Şizofreni delüzyonlar (sanrılar), halusinosyanlar (varsanı), algı, düşünce ve davranış bozuklukları ile karakterize edilen, psikotik bir rahatsızlıktır. Şizofreni hastalığı Dopamin D2 reseptörünün aşırı aktivasyonundan kaynaklanmaktadır. Günümüzde şizofreni hastalığının tedavisi için, tipik ve atipik olarak sınıflandırılan Dopamin D2 antagonistleri ile atipik kısmi agonistler kullanılmaktadır. Fakat bu ilaçların yan etkileri oldukça fazladır ve şizofreni hastalığının negatif ve bilişsel etkilerini tedavide yetersiz kalmaktadırlar.
Literatürde, şizofreni tedavisinde kullanıldığı bilinen Sarı Kantaron (Hypericum Perforatum), Üzerlik (Peganum Harmala), Limon Otu (Melissa Officinalis) vb. bitkilerin içerdiği bazı fitokimyasalların (Hiperisin, Harmin, Rosmarinik Asit) in vivo hayvan deneylerinin olmasına rağmen, D2 reseptörü ile bağlanma enerjisini ve bağlanma özelliklerini içeren bir çalışma bulunmamaktadır.
Amacımız, bu bitkilerin içerdiği fitokimyasalların Dopamin D2 reseptör antagonisti olarak etkisinin bilgisayar destekli ilaç tasarım metotlarından kenetlenme (doking) yöntemi ile AutoDock Vina programını kullanarak araştırılması ve hastalığın ekstrapirimidal yan etkilerinin (yerinde duramama, istemsiz kas spazmı vb.) ortadan kaldırılmasıdır.
Çalışmamızın ilk bölümünde, atipik antipsikotik ilaç Risperidon bağlı Dopamin D2 Reseptör (D2DR) kompleksini oluşturan 6CM4 PDB kodlu protein için validasyon çalışması yapılmış, programın ve seçilen yöntemin doğruluğu kanıtlanmıştır. Yapılan validasyon çalışmasında RMSD değeri 1.967 Å olarak bulunmuştur. RMSD değerinin 2 Å değerinden küçük olmasından dolayı Auto Dock Vina programının seçilen yöntem için uygunluğu belirlenmiştir. Ayrıca Risperidon ligandının hesapsal Ki değeri (1.87 nM) ile deneysel Ki değeri (1.9 nM) oldukça yakın bulunmuştur.
İkinci aşamada, literatürde şizofreni hastalığının tedavisinde geleneksel tıpta kullanıldığı bilinen 17 bitkinin içerdiği 59 fitokimyasalın D2 reseptörüne bağlanması AutoDock Vina programı kullanılarak ilk kez incelenmiştir. İlk kez yapılan bu çalışmanın sonucunda, antagonist özelliği gösteren en yüksek bağlanma enerjisine sahip bileşik Hiperisin olarak belirlenmiştir. Fakat hesaplama sonuçlarına göre Hiperisin bileşiği kan beyin bariyerini geçememiştir. İkinci en iyi bağlanan ve kan beyin bariyerini geçen ilk bileşik Demetoksiyangonin olarak saptanmıştır.
Üçüncü adımda ADME (emilim, dağılım, bozunma ve atılım) özellikleri swiss ADME programı kullanarak hesaplanmış ve bazı farmakokinetik özellikler (Kan-beyin bariyerini geçebilme, gastro intestinal emilim) incelenmiştir.
Tezin dördüncü aşamasında ise Demetoksiyangonin bileşiği için ZINC15 veri tabanında benzerlik araştırması yapılmıştır. Elde edilen 99 bileşik için AutoDock Vina programı ile sanal ligand taraması yapılmıştır. Hesaplamalar sonucunda ilk 20 bileşiğin umut verici aday olabileceği bulunmuştur.
Bu tezde yapılan araştırmalar sonucunda elde edilen veriler, D2 antagonisti olarak etkili olabilecek yeni aday antagonistlerin tasarlanmasına önemli katkıda bulunabilir.

Abstract:
Schizophrenia is a psychotic disorder characterized by delusions, hallucinations, disturbances of perception, thought, and behavior. Schizophrenia is caused by overactivation of the dopamine D2 receptor.
Currently, dopamine D2 antagonists, which are classified as typical and atypical, and atypical partial agonists are used for the treatment of schizophrenia. However, the side effects of these drugs are quite high and they are insufficient to treat the negative and cognitive effects of schizophrenia.
St. John's Wort, Peganum Harmala, Melissa Officinalis etc., which are known to be used in the treatment of schizophrenia in the literature. Although there are in vivo animal experiments of some Phytochemicals (Hypericin, Harmine, Rosmarinic Acid) contained in plants, there is no study that includes the binding energy and binding properties with the D2 receptor.
Our aim is to investigate the effect of the phytochemicals contained in these plants as dopamine D2 receptor antagonists by using the AutoDock Vina program, one of the computer aided drug design methods, using the docking method, and to eliminate the extrapyrimidal side effects of the disease (restlessness, involuntary muscle spasm, etc.).
In the first part of our study, a validation study was conducted for the 6CM4 PDB-encoded protein that forms the atypical antipsychotic drug Risperidone-linked
iv
Dopamine D2 Receptor (D2DR) complex, and the accuracy of the program and the chosen method was proven. In the validation study, the RMSD Value was found to be 1.967 Å. Since the RMSD value is less than 2 Å, the suitability of the AutoDock Vina program for the chosen method has been determined.
In addition, the computational Ki value (1.87 nM) of the Risperidone ligand and the experimental Ki value (1.9 nM) were found to be quite close.
In the second stage, the binding of 59 phytochemicals contained in 17 plants known to be used in traditional medicine in the treatment of schizophrenia in the literature, to the D2 receptor was examined for the first time using the AutoDock Vina program.
As a result of this study, which was carried out for the first time, Hypericin was determined as the compound with the highest binding energy showing antagonist properties.
However, according to the calculation results, the Hypericin compound could not cross the blood-brain barrier. The second best binding and the first compound to cross the blood brain barrier was determined as Demethoxyyangonin.
In the third step, ADME (absorption, distribution, metabolism and excretion) properties were calculated using the swiss ADME program and some pharmacokinetic properties (blood-brain barrier crossing, gastrointestinal absorption) were investigated.
In the fourth stage of the thesis, a similarity search was made for the Demethoxyyangonine compound in the ZINC15 database.
Virtual ligand screening was performed for 99 compounds obtained with AutoDock Vina program. As a result of the calculations, it was found that the first 20 compounds could be promising candidates.
The data obtained as a result of the research conducted in this thesis may contribute significantly to the design of new candidate antagonists that can be effective as D2 antagonists.