Larenks kanseri hastalarında immün mikroçevrenin tayini, regulatuar T hücre markerlarından TIM-3 ve LAG-3 ekspresyonlarının belirlenmesi ve prognoza etkileri
Determination of immune microenvironment, regulatory T cell markers tim-3 and LAG-3 expressions in laryngeal cancer patients and their effects on prognosis
Yazar: FIRAT TEVETOĞLU
Danışman: DOÇ. DR. HAYDAR MURAT YENER
İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa / Cerrahpaşa Tıp Fakültesi / Kulak Burun Boğaz Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Kulak Burun ve Boğaz = Otorhinolaryngology (Ear-Nose-Throat)
Dizin: Biyobelirteçler-tümör = Biomarkers-tumor ; Gen ifadesi = Gene expression ; Laringeal hastalıklar = Laryngeal diseases ; Laringeal neoplazmlar = Laryngeal neoplasms ; Larinks = Larynx ; Lenfositler = Lymphocytes ; Mikroçevre = Microenvironment ; İmmünite = Immunity

Özet:
Amaç: Larenks kanserlerinde sağ kalım oranları, birçok kanserde olduğu gibi, olumlu bir değişiklik göstermemektedir. Araştırmalar özellikle kansere karşı immün yanıt üzerine yoğunlaşmıştır. Bu çalışmanın amacı da kanser etyopatogenezinde önemli rol oynadığı gösterilen immün mikroçevredeki tümör infiltre eden lenfositlerin alt gruplarının dağılımının ve kanser hücrelerinin immün yanıttan kaçışında rol oynayan TIM-3 ve LAG-3 belirteçlerinin prognoz ile ilişkisinin araştırılmasıdır.
Gereç ve Yöntem: 2016-2018 tarihleri arasında Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kulak Burun Boğaz Hastalıkları Anabilim Dalı'nda larenks skuamöz hücreli karsinomu nedeniyle açık cerrahi yöntemle larenjektomi yapılan 50 hasta üzerinde yapılmıştır. Hastaların tümör dokusu içeren patoloji spesimenleri CD3, CD20, CD8, CD4, CD25, FoxP3, TIM-3, LAG-3 belirteçlerinin ekspresyonunun tespiti açısından immünohistokimya metoduyla değerlendirilmiştir. Bu belirtçler ile tümörün histopatolojik özellikleri ve sağkalım arasındaki ilişki araştırılmıştır.  
Bulgular: CD3, CD20 ve CD4 infiltrasyonunun yüksek olması hastalığa özgü sağkalım, hastalıksız sağkalım ve rekürrenssiz sağkalım parametrelerini olumlu etkilemektedir. TIM-3 pozitifliği özellikle tümöre karşı immün yanıtı düşük grupta ortalama sağkalımı negatif etkilemektedir (p=0,045). LAG-3 pozitifliği ise tüm hastalarda daha kötü rekürrenssiz sağkalım ile ilişkili bulunmuştur (p=0,015).
Sonuç: Tümöre karşı immün yanıtın yoğunluğunu ifade eden CD3, CD20, CD4 infiltrasyonları iyi prognostik faktörler olarak ön plana çıkmaktadır. TIM-3 ekspresyonu intratümöral immün yanıtı düşük olan hasta popülasyonunda sağkalımı etkileyen önemli bir negatif prognostik belirteçtir. LAG-3 ise yine tüm hasta popülasyonunda sağkalım parametrelerini olumsuz etkileyen bir belirteç olarak ön plana çıkmaktadır. Bu açıdan immünoterapide yeni hedef moleküller arasında yer almaları olası gözükmektedir.
Anahtar kelimeler: Larenks kanseri, immün mikroçevre, tümör infiltre eden lenfositler, TIM-3, LAG-3

Abstract:
Objective: Survival rates in laryngeal cancers have not been improved over years as in many cancers. Researches have focused especially on the immune response against cancer. The aim of this study is to investigate the distribution of subgroups of tumor infiltrating lymphocytes in the immune microenvironment, as well as the expression of TIM-3 and LAG-3 markers with histopathological characteristics of tumor and prognosis.
Material and Method: Study was performed on 50 patients who underwent open surgery laryngectomy for laryngeal squamous cell carcinoma between 2016-2018 in the Department of Otorhinolaryngology, Cerrahpaşa Medical Faculty. Pathology specimens containing tumor tissue were evaluated by immunohistochemistry method in terms of determining the expression of CD3, CD20, CD8, CD4, CD25, FoxP3, TIM-3, LAG-3 markers. The relationship between these markers and the histopathological features of the tumor and survival was investigated.
Results: High CD3, CD20 and CD4 infiltration positively affects disease-specific survival, disease-free survival and recurrence-free survival parameters. TIM-3 positivity negatively affects the mean survival, especially in the group with low immune response to the tumor (p = 0.045). LAG-3 positivity was found to be associated with worse recurrence-free survival in all patients (p = 0.015).
Conclusion: CD3, CD20, CD4 infiltrations, which express the intensity of the immune response against the tumor, stand out as good prognostic factors. TIM-3 expression is an important negative prognostic marker affecting survival in a patient population with low intratumoral immune response. LAG-3, on the other hand, comes to the fore as a marker that negatively affects survival parameters in all patient population. In this respect, it seems possible that they are among the new target molecules in immunotherapy.
Keywords: Laryngeal cancer, immune microenvironment, tumor infiltrating lymphocytes, TIM-3, LAG-3