Kistik fibrozis yenı̇doğan taraması ile kistik fibrozis ilişkili metabolik sendrom
kistik fibrozis kesin olmayan tanı ve kistik fibrozis tanısı alan hastaların klinik özelliklerinin karşılaştırılması / Evaluation of clinical features of children with cystic fibrosis and cystic fibrosis screen positive inconclusive diagnosis in newborn screening program with newborn screening
Yazar: NURSİMA KUNT BAYKAL
Danışman: DOÇ. DR. TUĞBA ŞİŞMANLAR EYÜBOĞLU
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
IRT/IRT Protokolü ile Yenidoğan Tarama Programında Kistik Fibrozis ve 'Kistik Fibrozis İlişkili Metabolik Sendrom/Kistik Fibrozis Kesin Olmayan Tanı' Tanısı Alan Çocukların Klinik Özelliklerinin Değerlendirilmesi
Kistik fibrozis ilişkili metabolik sendrom/kistik fibrozis kesin olmayan tanı (KİMS/KFKOT) tanısı alan çocuklarda zamanla kistik fibrozis (KF) gelişebileceğinden takipleri önemlidir. Dünyada her ülke kendi yenidoğan tarama (YDT) programını ve kendi kestirim değerini kullanmaktadır. YDT programlarının hepsinde ilk basamakta immün reaktif tripsinojen (IRT) bakılmaktadır. Literatürde bu alanda yapılan çalışmalar DNA protokollü YDT programlarının sonuçlarını bildirmektedir. Ülkemizde IRT/IRT programı kullanılmakta olup, YDT programımızda genetik inceleme yapılmamaktadır. Çalışmamızda ülkemizde uygulanan IRT/IRT protokolü ile YDT pozitif olan KİMS/KFKOT ve KF tanılı çocuklar ile izlemde sonradan KF tanısı alan ve almayan çocukların klinik özelliklerini değerlendirmek ve izlemde KF tanısı alan çocuklara erken tanı koyabilmek amaçlandı.
Çalışma süresince üç çocuk göğüs hastalıkları polikliniğine YDT pozitifliği ile başvuran 3372 çocuk vardı. Bu çocuklardan ter testi >30 mmol/L olan 176 çocuk çalışmaya dahil edildi. İlk başvuruda çocuklardan 94'ü (%53,4) KİMS/KFKOT ve 82'si (%46,6) KF tanısı aldı. Çocukların 98'i (%55,7) kızdı. İlk başvuruda KF:[KİMS/KFKOT] oranı 0,87:1 olarak saptandı. KİMS/KFKOT tanılı 13 (%7,3) çocuktan 12'si (%92,3) genetik sonuç ile, biri (%7,7) izlemde yapılan ter testi ile ortanca 118 gün sonra KF tanısı aldı. Son olarak 95 (%54,0) çocuk KF, 72 (%40,9) çocuk KİMS/KFKOT tanısı aldı.
Son tanısı KF olan ve izlemde KF tanısı alan çocuklar ile son tanısı KİMS/KFKOT olan çocukların verileri karşılaştırıldı. Son tanısı KF olan çocuklarda demografik verilerden kardeşte KF varlığı ve ölen kardeş öyküsü, son tanısı KİMS/KFKOT olan çocuklara göre anlamlı fazla saptandı (p<0,05). Son tanısı KF olan çocuklarda psödo-Bartter sendrom öyküsü ve tekrarlayan alt solunum yolu enfeksiyonu (ASYE) öyküsü, son tanısı KİMS/KFKOT olan çocuklara göre anlamlı fazla saptandı (p<0,05). Taş bebek yüz görünümü son tanısı KİMS/KFKOT olan çocukların hiçbirinde görülmedi. Son tanısı KF olan çocuklarda, son tanısı KİMS/KFKOT olan çocuklara göre vücut ağırlığı ve boy z-skoru, günlük kilo alımı istatistiksel olarak daha düşüktü (p<0,05). Başvuru IRT değeri, ter testi sonuçları, hastane başvurusu ve hastane yatış sayısı son tanısı KF olan çocuklarda son tanısı KİMS/KFKOT olan çocuklara göre anlamlı fazla saptandı (p<0,05).
Başlangıçta KİMS/KFKOT tanısı olup izlemde KF tanısı alan çocuklarda son tanısı KİMS/KFKOT olan çocuklara göre kardeşte KF varlığı anlamlı fazla saptandı (p<0,05). İzlemde KF tanısı alan çocuklarda, son tanısı KİMS/KFKOT olan çocuklara göre psödo-Bartter sendrom öyküsü ve tekrarlayan ASYE öyküsü daha fazla saptandı (p<0,05). İzlemde KF tanısı alan çocuklarda IRT değeri, ter testi sonuçları, hastane başvuru sayısı, hastane yatış sayısı ve akciğer grafisinde infiltrasyon istatistiksel olarak daha fazlaydı (p<0,05).
Pankreatik elastaz değeri son tanısı KF olan çocukların 35'inde (%36,8), son tanısı KİMS/KFKOT olan çocukların 19'unda (%26,4) değerlendirildi, ortanca değerleri sırasıyla; 66 (2-686) mcg/ml ve 500 (184-720) mcg/ml idi. Pankreatik elastaz düzeyi son tanısı KF olan çocukların 27'sinde (%77,1), son tanısı KİMS/KFKOT olan çocuklardan birinde (%5,3) düşük saptandı (p=0,001). Klinik olarak pankreatik yetmezlik son tanısı KF olan çocukların 77'sinde (%81) görüldü. Son tanısı KİMS/KFKOT olan çocukların hiçbirinde pankreatik yetmezlik saptanmadı.
Son tanısı KF olan tüm çocuklarda ve son tanısı KİMS/KFKOT olan çocukların 30'unda (%41,7), balgamda mikroorganizma üremesi değerlendirildi. Balgam kültüründe Pseudomonas aeruginosa üremesi son tanısı KF olan çocukların 26'sında (%27,4), son tanısı KİMS/KFKOT olan çocukların 2'sinde (%6,7) saptandı (p=0,015). Balgam kültüründe Staphylococcus aureus üremesi son tanısı KF olan çocukların 17'sinde (%17,9) saptandı, son tanısı KİMS/KFKOT olan çocuklarda saptanmadı.
Çalışmamızda başlangıçta KİMS/KFKOT olup izlemde KF tanısı alan 13 çocuk klinik belirti ve bulgularının takibi, ter testi tekrarı ve genetik analiz sonuçları ile erken KF tanısı aldı. Çocuklardan ikisi (%15,3) ilk ter testi ara değer ve ikinci ter testi negatif iken genetik analiz sonucu ile KF tanısı aldı. Bu sonuç, kesin tanının genetik analiz sonucuyla sağlandığını gösterdi. 
Sonuç olarak ülkemizde uygulanan IRT/IRT protokollü YDT programı ile tanıda gecikmeler olabilmektedir. KİMS/KFKOT tanısı alan çocuklar KF tanısı alabilecekleri için yakın takip edilmeli ve izlemde sonuçlanması uzun süren genetik testler değerlendirilmelidir.
Anahtar Kelimeler: kistik fibrozis, kistik fibrozis ilişkili metabolik sendrom/kistik fibrozis kesin olmayan tanı, IRT, yenidoğan tarama

Abstract:
Evaluation of clinical features of children with Cystic Fibrosis and Cystic Fibrosis Screen Positive Inconclusive Diagnosis in newborn screening program with IRT/IRT protocol 

The follow-up of children with cystic fibrosis related metabolic syndrome/cystic fibrosis screen positive inconclusive diagnosis (CRMS/CFSPID) is essential as cystic fibrosis (CF) may develop over time. Every country in the world has its own newborn screening (NBS) program and its own cut-off value. Immune reactive trypsinogen (IRT) is examined in the first step of all NBS programs. In the literature, the results of NBS programs with DNA protocol are reported in many studies on this subject.  In our country, the IRT/IRT protocol is used for NBS and genetic analysis is not used with NBS program. The purpose of our study was to evaluate the clinical features of children with positive NBS with IRT/IRT protocol and diagnosed with CRMS/CFSPID and CF, and to determine the risk factors of patients who were diagnosed with CRMS/CFSPID and developed CF during their follow-up. 
There were 3372 children with NBS positive applied to three pediatric pulmonology centers. Among these children, 176 children with a sweat test above 30 mmol/L were included in the study. Of the children, 98 (55.7%) were females. At the first admission, 94 (53.4%) of the children had CRMS/CFSPID, and 82 (46.6%) had CF, and the CF: [CRMS/CFSPID] ratio was 0.87:1. In the follow-up, out of 13 (7.3%) children who were evaluated as CRMS/CFSPID at the first admission, 12 (72.3%) of children were diagnosed as CF with genetic results and 1 (7.7%) with sweat test results, after a median of 118 days. Finally, 72 (40.9%) children were diagnosed with CRMS/CFSPID and 95 (54.0%) children with CF. 
The data of the children with final diagnosis of CF and children who evaluated CRMS/CFSPID at the first admission and developed CF during follow-up and children with final diagnosis of CRMS/CFSPID were compared. The presence of sibling with CF and the history of a deceased sibling were significantly higher in children with final diagnosis of CF compared to children with final diagnosis of CRMS/CFSPID (p<0.05). History of pseudo-Bartter syndrome and recurrent lower respiratory tract infection (LRTI) were significantly higher in children with final diagnosis of CF compared to children with final diagnosis of CRMS/CFSPID (p<0.05). None of the children diagnosed with final diagnosis of CRMS/CFSPID had doll like face features. Children with a final diagnosis of CF had statistically lower z-scores of body weight and height and daily weight gain than children with a final diagnosis of CRMS/CFSPID (p<0.05). Children with CF had significantly higher IRT values, sweat test results, number of hospital admissions and hospitalizations than children with a final diagnosis of CRMS/CFSPID (p<0.05). 
The presence of sibling with CF was significantly higher in children who were initially diagnosed with CRMS/CFSPID and diagnosed with CF in the follow-up, compared to children with a final diagnosis of CRMS/CFSPID (p<0.05). History of pseudo-Bartter syndrome and recurrent LRTI were significantly higher in children who were initially diagnosed with CRMS/CFSPID and diagnosed with CF in the follow-up compared to children with final diagnosis of CRMS/CFSPID (p<0.05). Children who were initially diagnosed with CRMS/CFSPID and diagnosed with CF in the follow-up had significantly higher IRT values, sweat test results, number of hospital admissions and hospitalizationsthan children with a final diagnosis of CRMS/CFSPID (p<0.05).
Pancreatic elastase was evaluated in 35 (36.8%) of the children with a final diagnosis of CF and in 19 (26.4%) of the children with a final diagnosis of CRMS/CFSPID. The median values were 66 (2-686) mcg/ml and 500 (184-720) mcg/ml, respectively. Pancreatic elastase was found low in 27 (77.1%) of the children with a final diagnosis of CF, and in one (5.3%) of the children with a final diagnosis of CRMS/CFSPID (p=0.001). Clinically, pancreatic insufficiency was seen in 77 (%81) of the children with a final diagnosis of CF, was not detected in any of the children whose a final diagnosis of CRMS/CFSPID. 
Sputum culture analysis was performed in all children with a final diagnosis of CF and 30 (41.7%) of children with a final diagnosis of CRMS/CFSPID.  Pseudomonas aeruginosa growth was detected in sputum cultures in 26 (27.4%) of children with final diagnosis of CF and in 2 (6.7%) of children with final diagnosis of CRMS/CFSPID (p=0.015). Staphylococcus aureus growth in sputum culture was detected in 17 (17.9%) children with a final diagnosis of CF, but not in children with a final diagnosis of CRMS/CFSPID.
In our study, thirteen children with CRMS/CFSPID were early diagnosed with CF based on clinical signs and symptoms, the results of a repeated sweat test, and genetic analysis during the follow-up. Two of the children (15.3%) were diagnosed with CF as a result of genetic analysis, while the first sweat test was intermediate and the second sweat test was negative. This result showed that the final diagnosis depends on the result of the genetic analysis.
As a result, there may be delays in the diagnosis with the NBS program with IRT/IRT protocol applied in our country. Since children diagnosed with CRMS/CFSPID may be diagnosed with CF in the follow-up, they should be followed closely and genetic tests that take a long time to result should be evaluated.
Keywords: cystic fibrosis, cystic fibrosis related metabolic syndrome/cystic fibrosis screen positive inconclusive diagnosis, immun reactive trypsinogen, newborn screening