Klinik izole sendrom'da multipl skleroza dönüşümü etkileyen prognostik etmenler: Kontrollü, prospektif çalışma
Prognostic factors for conversion to multiple sclerosis in clinically isolated syndrome: A controlled, prospective study
Yazar: BİLGE PİRİ ÇINAR
Danışman: PROF. DR. SERKAN ÖZAKBAŞ
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2012
Konu: Nöroloji = Neurology
Dizin: Demiyelinizan hastalıklar = Demyelinating diseases ; Hastalık = Disease ; Merkez sinir sistemi = Central nervous system ; Prognoz = Prognosis ; Skleroz = Sclerosis ; Tedavi = Treatment ; İnflamasyon = Inflammation

Özet:
ÖZETGiriş Klinik izole sendrom; diğer alternatif tanıların yokluğunda; Multipl skleroz?u (MS) dü?ündüren, santral sinir sisteminin enflamasyonu ve demiyelinizasyonu ile giden bir klinik durumdur. MS, %85 oranında K?S ?eklinde ba?lar. K?S?te MS geli?imini belirleyen prognostik etmenlerin tanımlanması, MS gibi kronik ve ilerleme potansiyeli yüksek olan bir hastalıkta önem ta?ımaktadır. Ba?langıç ya?ı, cinsiyet, ba?langıç semptomu, tutulum yeri, polirejyonel ba?langıç, ba?langıçtaki Expanded Disease Status Scale (EDSS) puanı, atak tedavisine yanıt, bili?sel semptom varlığı, Beyin Omurilik Sıvısı (BOS) ve Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG) bulguları gibi etmenlerin iyi tanımlanması, MS?e dönü?üm öngörüsü ve ba?ta erken immunomodülatör tedavi seçeneklerinin gözden geçirilmesi olmak üzere, hastalığın doğal gidi?ine müdahale olanakları sağlayabilir. Ayrıca; K?S hastalarının psikofiziksel ve objektif nörolojik durumunun dı?ında, hasta tarafından bulgu ve semptomların subjektif algısı olarak bilinen ya?am kalitesi ile yorgunluk, kognisyon ve depresyonun atak ve remisyon dönemlerinde değerlendirilmesi, MS?e dönü?üm riskini belirlemeye katkıda bulunabilir. Klinik izole sendromdan MS?e dönü?ümü öngörmede çalı?ılmamı? olan ilk olayın tedavi özelliklerinin MS hastalarıyla kar?ıla?tırılarak değerlendirilmesi, yeni ve K?S?i anlamaya katkıda bulanacak bir alan olarak çalı?ılmaya değer bulunmu?tur. Ayrıca MS?e dönü?ümü etkileyebilecek klinik, nöro-görüntüleme ve BOS bulgularının ortak etkilerinin değerlendirilmesi elde edilecek bulguları peki?tirmeye adaydır.Gereç ve Yöntem: Klinik izole sendrom tanısı olan ve çalı?maya dahil edilme ölçütlerini kar?ılayan hastalarda atak ?iddetini, bili?sel ve ruhsal durumu değerlendirmek için tedavi öncesi, tedavi sonrası, birinci ayda ve her 3 ayda bir olmak üzere yapılan vizitlerde EDSS, Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), Auditory Consanant Trigram (ACT), Faces Symbol Test (FST), Yorgunluk Etki Ölçeği (YEÖ), Yorgunluk ?iddet Ölçeği (Y?Ö), Multiple Sclerosis International Quality of Life (MUSIQoL), Beck Depresyon Ölçeği (BDÖ) kullanıldı. Ayrıca tedavi boyunca hergün EDSS hesaplandı ve 9-Hole Peg Test (9-NHPT) ve Timed 25-Foot Walk Test (T25WT) uygulandı. Kontrol grubu olarak çalı?maya dahil edilme ölçütlerini kar?ılayan MS hastaları alındı. Çalı?ma ve kontrol grubundaki tüm hastalar, son olgu 24 ayını doldurana kadar izlendi. Çalı?ma grubu için sonlanım noktası Poser ya da McDonald 2005 ölçütlerine göre kesin MS tanısı konulması olarak belirlendi.Bulgular:Pulse tedavi sonrası fiziksel engelllik parametreleri (EDSS, 9-HPT, T25WT) klinik stabilizasyonun sağlandığı kabul edilen birinci ay ile kar?ıla?tırıldığında K?S grubunun birinci ay değerlerinin pulse tedavi sonrasına göre belirgin bir biçimde daha iyi olduğu her üç parametre ile anla?ıldı. Atak tedavisinde kullanılan 5 gün intravenöz metil prednizolon (?VMP)?nun yeterli görüldüğü hasta oranı MS hastalarında daha fazlaydı. Bili?sel değerlendirme için kullanılan Paced Auditory Serial Additional Test (PASAT) puanı K?S grubunda atak tedavisi sonrası anlamlı biçimde yükselmi?ti. ACT ve FST saniye/ toplam doğru puanlarında hem K?S hem de MS grubunda tedavi sonrası dönemde tedavi öncesine göre anlamlı düzelme saptandı. ACT testinde ortalama puanın K?S grubunda birinci ayda tedavi sonrasına göre anlamlı biçimde arttığı, MS grubunda ise benzer bir artı?ın saptanmadığı görüldü. 41 hastanın 35?i (%85) MS?e dönerken 6?sı çalı?ma bitiminde K?S olarak kaldı. Polisemptomatik tutulum MS?e dönü?ümde prognostik değere sahip bulundu. Ayrıca klinik tutulum paternlerinden duysal tutulum MS?e dönü?ümde etkili bulundu. ?lk klinik olayda pulse tedaviye tam yanıt veren olgular, yanıt vermeyen ya da kısmi yanıt veren olgulara göre daha yüksek oranda MS?e döndü. Ba?langıç MRG?de periventriküler, jukstakortikal, beyin sapı ve korpus kallozumda lezyon varlığı MS?e dönü?ümde tetikleyici bir etmen olarak saptandı. Yine, kara deliklerin ilk MRG?de saptanması, özellikle bunların birden fazla sayıda olması MS?e dönü?ümde etkili bulundu. Gd tutan lezyon varlığı ve birden fazla bulunması da anlamlı bir etmen olarak saptandı. Oligoklonal bant varlığı MS?e dönü?üm açısından öngörü değerine sahip bulundu. Hastaların MS?e dönü?üm zamanları incelendiğinde ba?langıçta duysal semptom olmayanlarda MS?e dönü?üm daha erken zamanda gerçekle?ti. Ba?langıçta beyin MRG?de kara delik olanlar daha erken dönemde MS?e döndü. Optik nevrit, transvers miyelit, supratentoriyel ya da polisemtomatik ba?langıçlı K?S olgularının pozitif BOS ve pozitif MRG?leri olduğunda 2 yıl içinde %100 oranında MS?e döndükleri saptandı.açısından öngörü değerine sahip bulundu. Hastaların MS?e dönü?üm zamanları incelendiğinde ba?langıçta duysal semptom olmayanlarda MS?e dönü?üm daha erken zamanda gerçekle?ti. Ba?langıçta beyin MRG?de kara delik olanlar daha erken dönemde MS?e döndü. Optik nevrit, transvers miyelit, supratentoriyel ya da polisemtomatik ba?langıçlı K?S olgularının pozitif BOS ve pozitif MRG?leri olduğunda 2 yıl içinde %100 oranında MS?e döndükleri saptandı. Tartışma ve sonuç: Klinik izole sendrom büyük oranda MS?in öncülü bir durumdur. Çalı?mamız; K?S ile MS arasında klinik, radyolojik ve BOS benzerliklerini bir kez daha ortaya koymu?tur. Ayrıca K?S olgularının %85?inin 2 yıl içinde MS?e dönmesi bu yakın ili?kinin bir ba?ka kanıtı olarak gösterilmi?tir. Çalı?mamız ACT ve FST?nin K?S?te atak döneminde ve izlemde kullanıldığı ilk çalı?madır. Elde edilen veriler bu alandaki ilk sonuçlar olduğundan referans niteliğindedir. Yorgunluk K?S?in atak döneminde ilk kez çalı?ılmı? ve MS hastalarıyla kar?ıla?tırılmı?tır. K?S?te yorgunluğun daha fazla olduğu; ancak MS?te daha ?iddetli ortaya çıktığı saptanmı?tır. K?S?te MS?e dönü?ümü değerlendirmede klinik MRG ve BOS bulguları ilk kez prospektif olarak birlikte kullanılmı?tır. Klinik olarak duysal tutulum MS?e dönü?üm açısından risk faktörü olmasına kar?ın aynı zamanda MS?e dönü?ümün en uzun sürede gerçekle?tiği bir klinik tutulumdur. Bu bulgu, literatürde ilk kez gösterilmi?tir. Tek ba?ına MRG?nin Barkhof-Tintore ölçütlerini kar?ılaması (pozitif MRG) ya da tek ba?ına BOS pozitifliği ayrı ayrı MS?e dönü?üm riskini çok yükseltmektedir. Birlikte bulunmaları ise mutlak MS?e dönü?ümün önemli bir öngörü etmeni olarak bulunmu?tur. Anahtar sözcükler: Klinik izole sendrom, multipl skleroz, atak, prognoz, tedavi

Abstract:
ABSTRACTIntroduction: Clinically isolated syndrome (CIS) is an inflammatory and demyelinating process of the central nervous system that suggests multiple sclerosis (MS) in the absences of the other alternative diagnosis. About 85% of patients with MS presents with CIS. MS is a chronic disease and has high potential for progression so the identification of prognostic factors that determine the development of MS in CIS gains importance. Identification of prognostic factors such as the age of onset, gender, initial symptoms, site of involvement, presence of polyregional onset, baseline Expanded Disability Status Scale (EDSS) score and the clinical response to attacks, presence of cognitive symptoms, Cerebrospinal Fluid (CSF) and Manyetik Resonans Imaging (MRI) findings provide the prediction of conversion to MS. This approach may provide intervention possibilities for the natural history of disease such as early immunomodulating therapy. Assessment of the quality of life which has been known as subjective perception of signs and symptoms by the patients, fatigue, depression, cognition in attack and remission periods may contribute to the determine the risk of conversion to MS. Comparing therapeutic properties of the first event with MS patients may help to predict conversion to MS from CIS and is an area that will contribute to understand the relationship between CIS and MS. In addition, evaluating the common effects of clinical, neuro-imaging and CSF findings that potentially affect conversion to MS are candidates to strengthen the data. 5Materials and Methods: The EDSS, Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), Auditory Consanat Trigram (ACT), Faces Symbol Test (FST), Fatigue Impact Scale (FIS), Fatigue Severity Scale (FSS), Multiple Sclerosis International Quality of Life (MUSIQoL), Beck Depression Scales (BDS) are used for evaluating the severity of attacks at initially and after treatment period. In addition, cognition of CIS patients was also evaluated at the same period, and repeated at first month and and every 3 months interval. 9-Hole Peg Test (9-NHPT) and Timed 25-Foot Walk Test (T25WT) performed and EDSS were calculated every day during treatment. MS patients who met criteria as control group were included in the study. Lumbar puncture was performed in all patients before treatment. CSF IgG index, presence of CSF oligoclonal IgG bands were studied. In addition, brain and spinal MRI was performed in first visit in both groups. All CIS patients were observed at least 24 months. Endpoint for the study group was determined definite diagnosis of MS according to Poser or McDonald criteria of 2005. Results:Initial physical disability parameters (EDSS, 9-HPT, T25WT) were compared with the time point of end of the pulse therapy and the first month. First month values were significantly better in CIS group than end of treatment values in all three parameters. The ratio of sufficiency with five days pulse therapy was significantly higher in MS group. PASAT score were significantly elevated in CIS group at the end of pulse therapy. ACT and FST scores showed significant improvement after treatment period compared to baseline in both CIS and MS groups. The average ACT test scores significantly increased in CIS group after the first month of treatment compared to the end of pulse therapy. However, a similar increase was not detected in the MS group. 35 of 41 patients (85%) converted to MS at the end of study. 6 patients remained CIS. Polysymptomatic involvement was found to be a prognostic factor for conversion to MS. Sensory involvement is also found to be significant. Cases who respond to pulse therapy completely in first clinical event had higher rates of conversion to MS than patients who partial responded or did not respond. Presence of lesions in periventricular, juxtacortical, brainstem and corpus callosum in initial MRI were found to be a factor in conversion. Detection of black holes and presence of Gadolinium enhancing lesions in the initial MRI were found as a significant factor for conversion. The presence of oligoclonal band was detected as a predictive value in terms of conversion to MS. Patients without sensory symptoms converted to MS earlier. Patients having black holes in the initial brain 6MRI converted to MS at an earlier stage. We found that all CIS cases presenting with optic neuritis, transverse myelitis, supratentorial or polysymptomatic involvement,having positive CSF and MRI definitely converted to MS within 2 years. Discussion: Clinically isolated syndrome is a significant precursor of MS. Our study demonstrated the similarities of clinical, radiological and CSF findings between CIS and MS. In addition, conversion of 85% of CIS cases within 2 years are shown as yet another proof of this close relationship between CIS and MS. This is the first study being used the ACT and FST in CIS. Because of the first results in this field, these data obtained in this study is the reference feature. Fatigue was studied and compared to MS for the first time in CIS attacks. Fatigue was more common in CIS group but was found to occur more severe in MS group. For the first time, in a prospective study, clinical, MRI and CSF findings were used together to evaluate the conversion to MS in CIS patients. Although clinically sensory involvement is a risk factor for conversion to MS, the longest time period for transformation to MS occurred in this group. This result is shown for the first time in the literature. Our result showed that risk of conversion to MS increased if MRI met the Barkhof-Tintore criteria or CSF was positive for MS. These factors were found to be stronger important predictive factors for converting to MS if they were found together. Key words: Clinically isolated syndrome, multiple sclerosis, attack, prognosis, treatment