Sıçanlarda oluşturulan deneysel alerjik rinit modelinde topikal intranazal doksisiklin etkilerinin incelenmesi
The effects of topical intranasal doxycycline treatment in the rat allergic rhinitis model
Yazar: MEHMET ÖZGÜR AVİNÇSAL
Danışman: PROF. DR. ENİS ALPİN GÜNERİ
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kulak Burun Boğaz ve Baş-Boyun Cerrahisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Kulak Burun ve Boğaz = Otorhinolaryngology (Ear-Nose-Throat)
Dizin: Doksisiklin = Doxycycline

Özet:
Matriks metalloproteinaz (MMP)'ları ekstrasellüler matriks (ESM) bileşenlerini yıkıma uğratan, Zn++ ve Ca++'a bağımlı bir nötral endopeptidaz ailesidir. Sentez, sekresyon ve aktivasyonları gen transkripsiyonu, latent enzim aktivasyonu ve spesifik doku inhibitörleri (TIMP) sayesinde düzenlenir. MMP'lerin TIMP dışında, Zn++ atomlarını bağlayarak inaktive olmalarına neden olan sentetik inhibitörleri de mevcuttur ve tetrasiklin gurubu bir antibiyotik olan doksisiklin böyle bir ajandır.Bu çalışmanın amacı toplikal intranazal doksisiklinin, MMP'leri inhibe ederek alerjik rinitte görülen tipik semptomları ve enflamatuar hücre infiltrasyonunu azaltabileceğini göstermektir. Böylece MMP'lerin alerjik rinitteki etkilerini ve doksisiklinin alerjik rinit tedavisindeki etkisini araştırarak tedavide alternatif bir seçenek olup olamayacağını değerlendirmektir.Bu hedefe yönelik olarak yapılan araştırmada öncelikle dişi Wistar sıçanlarda intraperitoneal ovalbumin (OVA) enjeksiyonunu takiben tekrarlayan intranazal OVA uygulamaları ile deneysel bir alerjik rinit modeli oluşturuldu. Bu sıçanların bir kısmına intranazal OVA uygulamasından bir saat önce onbeş gün boyunca her gün topikal intranazal doksisiklin uygulandı. İntranazal uygulamalar sonrası nazal semptomlar gözlemlenerek skorlandı ve uygulamalar sonrasında bütün sıçanların nazal mukozaları hazırlanıp histolojik olarak değerlendirildi.İntranazal doksisiklin uygulamaları ile burun kaşıma, hapşırma gibi tipik alerjik rinit semptomlarının belirgin derecede azaldığı ve tekrarlayan intranazal OVA uygulamaları sonrası bu semptomlarda artış olmadığı belirlendi. Doksisiklin tedavisi sonrası yapılan histolojik incelemelerde ise alerjik rinitte görülen tipik enflamatuar değişiklikler saptanmadı.Elde edilen sonuçlar MMP'lerin alerjik rinitte önemli fonksiyonları olan proteinazlar olduğunu: bir MMP inhibitörü olan doksisiklinin, özellikle alerjik rinitin geç fazında enflamatuar hücrelerin enflamasyon alanına gelmelerinde etkili olan MMP'leri inhibe ederek alerjik rinitte alternatif bir tedavi seçeneği olabileceğini göstermektedir.

Abstract:
Matrix metalloproteinases (MMPs) are a family of zinc and calcium dependent endopeptidases that play a key role in extracellular matrix (ECM) degradation. MMPs are regulated at multiple levels including gene transcription, activation of the latent enzyme and inactivation by specific tissue inhibitors (TIMPs). Synthetic inhibitors generally contain a chelating group which binds the catalytic Zn++ atom at the MMP active site tightly. Doxycycline belongs to the tetracycline family which is a synthetic inhibitor of MMP activity in humans.The aim of this study was to determine whether intranasal administration of doxycycline could relieve the typical symptoms of allergic rhinitis (AR) and attenuate the inflamatuar cell infiltration by inhibition of MMPs. Thus, to elucidate the functions of MMPs in allergic rhinitis and eveluate whether doxycycline could be an alternative treatment in allergic rhinitis.Allergic rhinitis was induced by intraperitoneal injection of OVA followed by its repeated intranasal instillation in female Wistar rats. Some AR animals were intranasally treated with topical intranasal doxycycline 1 hour before OVA intranasal instillation everyday for 15 days. Subsequently, nasal symptoms were evaluated. Finally, the nasal mucosae of all animals were prepared for histological assessment.Doxycycline administration alleviated typical AR symptoms including nasal itching and sneezing, and subsequent intranasal repeated challenge with OVA did not trigger AR symptoms. After doxycycline treatment, inflammatory histological characteristics within the nasal mucosa of AR animals were absent.These results indicate that MMPs play important roles in allergic rhinitis. Doxycycline may be useful for the treatment of allergic rhinitis by inhibition of MMPs by attenuating the inflammatory cell infiltration in the late phase of allergic rhinitis.