Otizm spektrum bozukluğu hastalarında hedef gen TMLHE ekspresyon profilinin incelenmesi
Oti̇zm spektrum bozukluğu hastalarinda hedef gen TMLHE ekspresyon profi̇li̇ni̇n i̇ncelenmesi̇
Yazar: İPEK KUŞÇU ÖZÜCER
Danışman: DOÇ. DR. MURAT COŞKUN
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Gen ifadesi = Gene expression ; Gen ifadesi profili = Gene expression profiling ; Genler = Genes ; Otistik bozukluklar = Autistic disorder ; Otizm spektrum bozukluğu = Autism spectrum disorder

Özet:
Otizm spektrum bozukluğunun (OSB) etiyopatogenezi tam olarak aydınlatılamamış olsa da, birçok çalışma OSB'de genetik etmenlerin önemini vurgulamaktadır. Bu genetik mekanizmaların olgular arasında geniş heterojenite gösterdiği ve nörogelişimden sorumlu genlerin ifadesini etkileyebilen çevresel faktörlerle etkileşim içerisinde OSB etiyopatogenezinde kompleks bir biçimde rol oynadığı gösterilmiştir. Bu çalışmada TMLHE (Trimetillizin Hidroksilaz, Epsilon) geninin ekspresyon profilini inceleyerek fenotip üzerindeki etkilerini araştırmayı amaçladık.
Yöntem:
Çalışmaya DSM-5 tanı kriterlerine göre OSB tanısı almış 100 kişilik hasta grubu ile yaş ve cinsiyet açısından eşleştirilmiş OSB tanısı almayan 100 kişilik kontrol grubu dahil edildi. Katılımcılarla gerçekleştirilen görüşmelerde sosyodemografik verileri, otizm şiddetleri ve ilişkili sorunlu davranışlar tarandı ve kan örnekleri alınarak gen ekspresyon düzeyleri Gerçek Zamanlı PZR yöntemi ile belirlendi. İstatistiksel analizler R ve Sosyal Bilimler İçin İstatistik Paket Programı (SPSS, 21.0) paket programları kullanılarak gerçekleştirildi.
Bulgular:
Araştırmada hasta grubunda yer alan katılımcıların %87'si erkek, %13'ü kadın olup, ay cinsinden yaş ortalaması 111,33 ± 43,53 ay iken, kontrol grubunda yer alan katılımcıların %85'si erkek, %15'ü kadın olup, ay cinsinden yaş ortalaması 110,56 ± 42,85 aydı. Gruplar arasında cinsiyet ve yaş açısından anlamlı bir farklılık yoktu. Gen ekspresyon analizlerinden elde edilen sonuçlara göre TMLHE gen ekspresyonunun hasta örneklerinde kontrol örneklere göre istatistiksel olarak sınırda anlamlı şekilde daha yüksek olduğu gösterildi (p=0.048). (hasta ort=7,9, kontrol ort=7,6, fold change=0,06). Olgularda ekspresyonu etkilemeyen yanlış anlamlı mutasyonların çoğunlukta olabilmesi, olası posttranskripsiyonel ve posttranslasyonel değişiklikler, ekspresyon düzeyini değiştirebilecek diğer tüm faktörlerden etkilenmiş olabilmesi, ya da düşük protein ekspresyonunun olası kompansasyonu sonucu olarak yüksek gen ekspresyonu olabilmesi bu durumu açıklayabilir.
Sonuç:
TMLHE geni ekspresyon profiline dair literatürde uzlaşılmış bir veri olmadığı göz önünde bulundurulduğunda, sonraki çalışmalar için bir temel olabilecek çalışmamızda saptanan
2
ekspresyon düzeylerinin eşlik eden olası genetik değişikliklerle ilişkiselliğini tespit etmek için, TMLHE geni ile koeksprese edilen diğer genlerin genomik ve transkripsiyonel değişiklikleri, TMLHE geninin testin uygulandığı kan dışındaki diğer dokulardaki ekspresyon düzeyleri, TMLHE gen ürününün biyokimyasal analizleri de dahil edilerek daha büyük örneklemde araştırılması otizmin etiyolojisine dair genetik etmenlere dair kavrayışımızı arttıracaktır.
Anahtar Sözcükler: Otizm Spektrum Bozukluğu, TMLHE, Gen Ekspresyonu

Abstract:
Although the etiopathogenesis of autism spectrum disorder (ASD) has not been fully understood, many studies emphasize the importance of genetic factors in ASD. It has been shown that these genetic factors are heterogeneous among cases and play a complex role in interacting with environmental factors that can modify the expression of genes responsible for neurodevelopment. In this study, we aimed to understand TMLHE expression profile and its correlation with ASD phenotype.
Method:
This study included a patient group of 100 participants who were fullfilling criterias for ASD according to DSM-V and a control group of 100 age and gender matched participants without diagnosis of ASD. Interviews with participants and their families were conducted and their sociodemographic data, disease severity and accompanying symptoms were evaluated. Blood samples were obtained from all patients and gene expression levels determined by Real Time PCR method. R and Statistical Program for Social Sciences (SPSS for Windows, 21.0) were used for statistical analyses.
Results:
Mean age of patient group was 111,33 ± 43,53 months and 87% were male and 13% were female; while mean age of control group was 110,56 ± 42,85 months and 85% were male and %15 were female. Groups did not differ significantly in terms of gender and age. According to results obtained from gene expression analysis, TMLHE gene expression was shown to be statistically significantly higher in patient samples compared to control samples. (patient mean=7,9, control mean=7,6, fold change=0,06).This may be explained by the fact that missense mutations, which do not affect expression in the cases, can be in the majority; possible posttranscriptional and posttranslational changes; all other factors that may change
the gene expression level; and high gene expression as a possible compensatory result of low protein expression.
Conclusion:
Considering that there is no consensus data in the literature on the TMLHE gene expression
profile, in our study, which may be a basis for further studies, investigating the expression
4
levels in terms of relationality with possible genetic changes, including the genomic and
transcriptional changes of other nearby or co-expressed genes, the expression levels in tissues other than blood, the biochemical analysis of substrates in a larger sample will enhance our understanding of the genetic factors related to the etiology of autism.
Key Words: Autism Spectrum Disorder, TMLHE, Gene Expression