Kronik lenfositik lösemili hastalarda XRCC1 (X-ray Cross Complementing Group 1) geninde Arg399Gln ve Arg194Trp polimorfizmlerinin ve kardeş kromatid değişimi sıklığı ile korelasyonlarının araştırılması
Investigation of Arg399Gln and Arg194Trp polymorphisms of XRCC1 (X-Ray Cross Complementing Group 1) gene and its correlation to sister chromatid exchange frequency in patients with chronic lymphocytic leukemia
Yazar: NİLGÜN DUMAN
Danışman: DOÇ. DR. KIVANÇ ÇEFLE
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2008
Konu: Genetik = Genetics

Özet:
Giriş ve Amaç: XRCC1 geni DNA onarım genlerinden biri olup genom bütünlüğünün devamlılığında, kanser ve kalıtsal genetik hastalıkları oluşturan mutasyonlardan korunmada önemli rolü vardır. Diğer yandan genotoksik bir gösterge olan kardeş kromatid değişim (KKD) sıklığının çeşitli kanser tiplerinde arttığı bildirilmektedir. Bu çalışmanın temel amacı; KLL'li hastalarda XRCC1 geni Arg399Gln ve Arg194Trp polimorfizmlerin sıklığını araştırmak ve bunların KKD sıklığı ile ilişkili olup olmadığını belirlemektir.Yöntemler: Çalışmada 73 KKL'li olgunun ve kontrol grubu olarak belirlenen sağlıklı 50 bireyin XRCC1 geninde Arg399Gln ve Arg194 Trp polimorfizmleri PZR ve RFLP yöntemleriyle belirlendi. Hasta ve kontrol grubunun periferik kan örneklerinden elde edilen lenfositlerinde kardeş kromatid değişimi sıklıkları değerlendirildi.Sonuçlar: Hasta ve kontrol grubunda kodon 399, Arg/Gln (sırasıyla %68.50 ve %52) ve Gln/Gln (sırasıyla %21.91 ve %10) genotip sıklıkları anlamlı olarak farklılık göstermiştir (p=0.02). 399Gln alleli sıklığı da (%90.41) hasta grubunda kontrol grubundan anlamlı şekilde yüksektir. (O.R=1.46, % 95 CI:1.24-1.72, p<0.001). Kodon 194 polimorfizmi ise allel ya da genotip sıklığı açısından gruplar arasında farklılık göstermemiştir. Metafaz başına ortalama KKD sıklıkları KLL'li hastalar için 9.2±4 kontrol grubu bireyler için 7,5±2 olarak bulunmuştur. KKD sıklığı hasta grubunda anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur (p=0.02). Hem kodon 399 hem de kodon 194 ile ilişkili genotiplere sahip hasta grupları KKD sıklığı açısından kendi aralarında karşılaştırıldığında ise istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmemiştir (p>0.05).Tartışma: Çalışmamız Arg399Gln polimorfizminin KLL etyolojisinde rolü olabileceğini, özellikle Gln/Gln homozigot mutant genotipin hatalı DNA tamirine ve dolayısıyla malignite gelişimine katkıda bulunabileceğini göstermektedir. Hasta grubumuzda KKD sıklığının kontrollere göre yüksek olması, genomik instabilitenin KLL gelişimi ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir.Anahtar Kelimeler : KLL, XRCC1, Polimorfizm, KKD, DNA Tamiri

Abstract:
Introduction : X-ray repair cross-complementing (XRCC1) is one of the genes responsible for the DNA repair. It is involved in the protection of genomic integrity and in preventing the development of mutations which are responsible from hereditary diseases and cancer. Sister chromatid exchange (SCE) frequency, a marker of genotoxicity, is known to be increased in various types of cancer. The aim of this study is to investigate the frequency of XRCC1 gene Arg399Gln and Arg194Trp polymorphisms and their correlation to SCE frequency.Method : We investigated the Arg399Gln and Arg194Trp polymorphisms by PCR and RFLP and we assessed SCE frequency in CLL patients (n=73) and healty controls (n=50).Results : The frequencies of Arg/Gln (%68.50, %52 respectively) and Gln/Gln (%21.91, %10 respectively, p= 0.02) genotypes and the frequency of the 399Gln allele (%90.41 O.R=1.46, % 95 CI, 1.24-1.72, p<0.001) were higher in the patient group There was no difference in genotype distrubition or allelic frequency with respect to Arg194Trp polymorphism. The SCE frequency were 9.2±4 for CLL patients and 7,5±2 for healty controls per metaphase. The SCE frequency in CLL patients were higher than the controls (p=0.02). There was no difference in SCE frequency among patients with genotypes related to the codon 399 or 194 polymorphisms (p>0.05).Discussion : Our results suggest that the Arg399Gln polymorphism may play a role in CLL etiology and may lead to defective DNA repair and hence oncogenesis. The increased SCE frequency in the patient group imply that genomic instability may be associated with CLL development. Our data do not support a relation between these polymorphisms and SCE frequency.Key Words: CLL, XRCC1, Polymorphism, SCE, DNA Repair