Parkinson hastalığı ve atipik parkinsonizm sendromlarında periferik nöropatik ağrının multimodal incelenmesi
Multimodal examination of peripheral neuropathic pain in parkinson's disease and atypical parkinsonism syndromes
Yazar: SAHIB ROVSHANOV
Danışman: DOÇ. DR. CAN EBRU KURT
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Nöroloji = Neurology
Dizin: Ağrı = Pain ; Biyopsi = Biopsy ; Deri = Skin ; Deri hastalıkları = Skin diseases ; Nöropatiler = Neuropathies ; Parkinson hastalığı = Parkinson disease ; Teşhis testleri = Diagnostic tests

Özet:
Parkinson hastalığı (PH) çoğunlukla idiopatik, %5 oranında monogenik mutasyonlara bağlı gelişen santral sinir sisteminin nörodejeneratif bir hastalığıdır. Multisistem atrofi (MSA) ise atipik parkinsonizm sendromlarından olup, motor semptomların yanında otonomik disfonksiyon, serebellar ve piramidal bulgularla ortaya çıkmaktadır. Bu hasta gruplarında non-motor semptom olarak periferik nöropatik ağrı değişken sıklıklarda görülmektedir. Bu çalışma; her üç hasta grubunda nöropatik ağrı sıklığını belirlemeyi, ince lif fonksiyonlarını ve morfolojisini değerlendirmeyi planlamıştır. Bu amaçla 20 idiopatik PH, 6 MSA ve beş farklı mutasyona sahip 14 herediter PH tanılı hasta çalışmaya alındı. Hastaların hastalık şiddeti Hoehn-Yahr evreleme sistemi, Birleşik Parkinson hastalığı değerlendirme ölçeği (BPHDÖ Ⅲ bölüm) ölçekleri ile; non-motor semptomları Non-motor semptom skalası (NMSS) ile ve ağrı yakınması King's PH ağrı skalası, DN4 ve painDETECT anketleri ile değerlendirildi. İnce lif fonksiyonları için sıcak ve soğuk duyusu eşik değerleri kantitatif duyu testi (QST) ile ölçüldü. Sonrasında lateral malleolün 10 cm proksimalinden ve torakal T8-10 dermatomuna uyan deri bölgesinden olacak şekilde iki adet cilt "punch" biyopsisi yapıldı. Örnekler panaksonal belirteç olan "protein gene product 9.5"e (PGP9.5) karşı geliştirilmiş antikorla boyandıktan sonra her iki grupta intraepidermal sinir lifi yoğunluğu (IENFD) değerlendirildi. Ağrı skalaları ile idiopatik PH hastalarında %15, herediter PH hastalarında ise %14,2 oranında periferik nöropatik ağrı saptanırken, MSA hastalarında nöropatik ağrı yakınması tespit edilmedi.  Multisistem atrofili hastalarda idiopatik PH (p=0,04) ve herediter PH tanısı olan hastalara göre distal IENFD'nin yüksek olduğu saptandı. Ayrıca tüm hasta gruplarında distal IENFD'nin proksimale göre düşük olduğu gözlendi (p<0,001). Fakat ince lif sayısındaki azalma hastalık şiddeti ve süresi ile ilişkili bulunmadı. İdiopatik PH grubunda %13,3 ve herediter PH grubunda %30,8 hastada QST ile ısı duyusunda anormallik tespit edilirken, MSA hastalarında QST değerleri normal sınırlardaydı. Fakat üç hasta grubunda da hastaların QST'ye koopere olmakta güçlük çektiği gözlendi. Sonuç olarak, bu çalışmada, herediter ve idiopatik PH tanılı hastalarda nöropatik ağrı sıklığının, ince lif kaybının ve disfonksiyonun MSA tanılı hastalara göre daha fazla olduğu tespit edilmiştir. İnce lif kaybının patolojik α-sinüklein birikimine bağlı ortaya çıktığına dair son dönemde artan bilgiler ışığında, daha fazla sayıda herediter PH tanılı hastanın dahil edildiği, ince liflerde fosforile α-sinükleinin immunhistokimyasal yöntemlerle gösterildiği yeni çalışmalar, hem PH patogenezinin aydınlatılması, hem de yeni tanısal yöntemlerin geliştirilmesi için gereklidir.

Abstract:
Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disease of the central nervous system that is mostly idiopathic and may also occur due to monogenic mutations in 5% of the patients. Multiple system atrophy (MSA) is one of the atypical parkinsonism syndromes that may present with parkinsonism as well as autonomic dysfunction, cerebellar and pyramidal signs. Peripheral neuropathic pain may be present in all of these disease forms at different frequencies. This study aims to determine the frequency of peripheral neuropathic pain and evaluate morphology and functions of small fibers in idiopathic PD, hereditary PD and MSA patients. Twenty idiopathic, fourteen hereditary PD patients with five different mutations and six MSA patients were included in the study. Disease severity was evaluated by Hoehn-Yahr stage, Unified Parkinson's Disease Rating Scale Ⅲ (UPDRS part Ⅲ), non-motor symptoms were detected by using non-motor symptom scale (NMSS), pain in particular was interrogated by King's PH pain scale, DN4 and painDETECT questionnaires. Hot and cold sensation thresholds  were measured by quantitative sensory test (QST) to evaluate the small fiber functions. Subsequently, skin punch biopsies were performed from 10 cm above the lateral malleolus and the thoracic skin area of T8-10 dermatome. The biopsy samples were immunostained with panaxonal marker protein gene product 9.5 (PGP9.5) antibody and intraepidermal nerve fiber density (IENFD) was determined. Peripheral neuropathic pain was detected in 15% of idiopathic PD and 14.2% of hereditary PD patients by pain scales whereas none of MSA patients reported peripheral neuropathic pain. Distal IENFD was found to be higher in the MSA patients compared to idiopathic (p = 0.04) and hereditary PD patients. Moreover, distal IENFD was lower than proximal IENFD in all disease groups (p <0.001). Abnormal thermal sensation was detected in 13.3% of the idiopathic PD and in 30.8% of the hereditary PD patients but thermal sensation thresholds were within the normal limits in MSA patients. However, it was noticed that patient cooperation to QST was limited in all disease groups. No relation between disease duration or severity and IENFD loss was detected. In conclusion, our study showed that the frequency of neuropathic pain, as well as, the loss and dysfunction of small fibers were common in patients with idiopathic and hereditary PD compared to patients with MSA. Considering recent knowledge that small fiber loss occurs due to pathological α-synuclein accumulation, the immunohistochemical staining of phosphorylated α-synuclein in small fibers, especially in a larger group of hereditary PD patients, can provide additional information about the PD pathogenesis and the development of new diagnostic tools.