Non-sendromik diş agenezisi ile ilişkili yeni genlerin ve sinyal yolaklarının yeni nesil dizileme teknolojileri ile araştırılması
Evaluation of non-syndromic tooth agenesis related novel genes and pathways by next generation sequencing technologies
Yazar: NURİYE DİNÇKAN
Danışman: PROF. DR. ZEHRA OYA UYGUNER
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2016
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Diş anomalileri = Tooth abnormalities ; Diş çıkarma = Dentition ; Dişler = Teeth ; Genler = Genes ; Sinyal nakli = Signal transduction

Özet:
Diş agenezisi, diş gelişimindeki hatalar sonucunda bir veya daha fazla dişin konjenital eksikliği olarak tanımlanmaktadır. Eksik olduğu diş sayısına göre oligodonti veya hipodonti olarak isimlendirilmektedir. Genel toplum sıklığı %3-10 arasında olduğu tespit edilerek insanda en sık karşılaşılan kraniyofasiyal gelişimsel anomali olduğu bildirilmektedir. Sendromik ve non-sendromik olarak sınıflandırılan diş agenezisi dişilerde erkeklere oranla daha sık görülmektedir. Etyolojisi henüz tam aydınlatılamamış olmakla birlikte diş agenezisi ile ilişkilendirilmiş, önemli bir bölümü diş gelişiminde etkin sinyal yolaklarında görevli sekiz gen tanımlanmıştır. 
Bu çalışmada, non-sendromik diş agenezisi ile ilişkili bilinen genlerdeki ve yeni genlerdeki varyasyonlarının Tüm Ekzom Dizileme yöntemi ile araştırılması amaçlandı. Bu kapsamda diş agenezisi olan olgu ve aileleri detaylı aile ağacı analizleri, klinik ve radyolojik olarak incelendi ve non-sendromik olgu/aileleri çalışmaya dahil edildi. 
Diş gelişimi yolağında da yer aldığı bilinen WNT10A geninde fenotiple ilşkilendirilmiş iki ve LRP6 geninde ise tanımlanmış ancak özgün bir fenotiple ilişkilendirilmemiş bir olmak üzere toplam üç varyant saptandı. İnsanda diş gelişimi ile daha önce ilişkilendirilmemiş beş farklı gende ise (BCOR, LAMA3, DKK1, COL17A1 ve ANTXR1) diş agenezisi fenotipi ile segregasyon gösteren çeşitli varyantlar gösterildi.
Sonuç olarak diş agenezisi ile ilgili WNT sinyal yolunun önemi vurgulanıp yeni genlerin tanımlanmasında multigenik kalıtım modellerinin de dikkatle araştırılması gerektiği düşünüldü. Elde edilen sonuçların gelişimsel evrede aktif olan genlerin ve sinyal yolaklarının daha iyi anlaşılmasına ve yeni yolakların tanımlanmasına katkı getirmesi beklenmektedir. Diş agenezisi çalışmalarının multifaktöriyel kalıtım gösteren ve gelişim evresinde başlayan hastalıkların araştırılmasına model olabileceği düşünüldü.

Abstract:
Tooth Agenesis is defined as congenital absence of one or more permanent teeth as a result of the failure of tooth development. It is divided as oligodontia or hypodontia based on the number of missing teeth. It is reported to be the most common craniofacial developmental abnormality in humans with general population frequency of 3-10%. Tooth agenesis, which is classified as syndromic and non-syndromic, is more commonly observed in females than males. Presently eight genes, which majority playing critical roles in the pathways for tooth development, related to tooth agenesis, have been identified, though much is still unknown in its etiology. 
The goal of this study is to investigate the causative novel genes, variants and pathways in non-syndromic tooth agenesis by using next generation sequencing technology. Cases and families are thoroughly examined by clinical findings and radiological images to exclude the syndromic forms. Detailed pedigree analysis and inheritance models are defined and Whole Exome Sequencing is performed for all the index cases afflicted with non-syndromic tooth agenesis. 
One novel and two known variants are identified in two genes (WNT10A and LRP6) that were already reported to play role in tooth agenesis. Furthermore, novel variations in five genes (BCOR, LAMA3, DKK1, COL17A1 and ANTXR1) that were previously not associated with human tooth agenesis, segregated with the phenotype in our families.
In conclusion, this study underlines the importance of WNT pathway that is associated with tooth agenesis, and suggests that comprehensive evaluation of multigenic inheritance models are important for the identification novel genes. We propose our results contribute to the recognition of new genes in the aspects of developmental stages. We also recommend that tooth agenesis is a suitable model for understanding the multifactorial diseases.