Yeni benzimidazol türevlerinin karbapenem dirençli klinik öneme sahip gr negatif çomaklar üzerine in vitro etkinliğinin tespiti
Detection ofin vitro activity of new benzimidazole derivatives on carbapenem-resistant gram-negative rods of clinical importance
Yazar: IBRAHIM MOHAMMED QASIM AL-AZZAWI
Danışman: PROF. DR. FATİH KÖKSAL ; DR. ÖĞR. ÜYESİ SUNA KIZILYILDIRIM
Çukurova Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Mikrobiyoloji = Microbiology
Dizin: Antienfektif ajanlar = Anti infective agents ; Benzimidazoller = Benzimidazoles ; Karbapenemler = Carbapenems ; İlaçlara direnç = Drug resistance

Özet:
Karbapenemler, özellikle kritik hastalar ve/veya antimikrobiyotiklere dirençli Gram negatif bakterilerin neden olduğu enfeksiyonların tedavisi için kullanılan son antibiyotik olarak kabul edilen, geniş spektrumlu β-laktam antibiyotiklerdir. Ancak karbapenemlere karşı direncin giderek artması yeni tedavi seçenekleri arayışına sebep olmuştur. Dünya Sağlık Örgütü özellikle karbapenem dirençli Acinetobacter baumanni, Klebsiella pneumonia ve Eschericia.coli 'den oluşan üç patojene dikkat çekmekte ve bu dirençli patojenlerin önümüzdeki yıllarda ciddi sağlık problemlerine sebep olacağını bildirmektedir. Bu sebeple yeni antibiyotiklerin araştırılması ve mevcut olanların iyileştirilmesi için değiştirilmesi modern tıbbın yöneldiği ana konulardan biridir. Benzimidazol, bakteri hücre duvarı, nükleik asit ve protein biyosentezi için çok önemli olan pürin için bir biyoizoster görevi görebilir. Ayrıca, klinik kullanımda olan benzimidazol ilaçları yerleşik bir güvenlik ve etkinlik profiline sahiptir. Dolayısıyla literatür gözden geçirildiğinde, bir dizi farklı fonksiyonel grubun etkisini inceleyerek, antimikrobiyal aktiviteye sahip ek benzimidazol türevlerinin tasarımı olduğu görülmektedir. Bu sebeple, Bir pilot çalışma niteliğinde olan araştırmamızda farklı yapıdaki yeni benzimidazol türevlerin klinik örneklerden izole edilen karbapenem dirençli ve duyarlı suşlar üzerinde in vitro antimikrobiyal etkinliğinin, broth mikrodilüsyon yöntemiyle tespit edilmesi amaçlanmıştır. 
Broth mikrodilüsyon metodu ile MIK değeri belirlenen benzimidazol türevlerinin etkileri karbapenem duyarlı suşlarda tespit edilmişve MİK değerleri ile karşılaştırılmıştır.
KD E. coli klinik izolatlarına S1 molekülünün S2'den nispi olarak daha etkili olduğunu ancak S3 molekülünün çok düşük bakteriyostatik etkiye sahip olduğu bulunmuştur. Bununla birlikte KR E. coli izolatlarında da S1 molekülünün S2'den daha güçlü bakteriyostatik etkiye sahip olduğunu ve S3 bileşiğinin ise bir etkisi bulunmadığı tespit edilmiştir.
S1 ve S2 molekülünün KR K. pneumonia suşlarına karşı antibakteriyel etkinlikleri birbirlerine yakın bulurken S3'ün bu bakteri grubunda da etkinliğinin düşük olduğunu ve daha yüksek konsantrasyonlarda (MİC: 800 μg/mL) daha etkili olduğu gösterilmiştir.
Hem KR hem de KD A. Baumannii izolatlarında S1 ve S2 bileşiklerinin antibakteriyel etkinlikleri yakın bulunurken, S3 bileşiğinin ise bu suşlara karşı etki göstermemesi de dikkat çekici bulgularımızdan biridir.
Çalışma sonunda elde edilen verilere dayanarak karbapenem dirençli gram negatif çomaklara alternatif bir antimikrobiyal ajan eldesi oluşturulmuştur.

Abstract:
Carbapenems are broad-spectrum β-lactam antibiotics that are considered the last antibiotic used especially for the treatment of critically ill patients and/or infections caused by antimicrobial-resistant Gram-negative bacteria. However, the increasing resistance to carbapenems has led to the search for new treatment options. The World Health Organization draws attention to three pathogens, especially carbapenem-resistant Acinetobacter baumanni, Klebsiella pneumonia and E. coli, and reports that these resistant pathogens will cause serious health problems in the coming years. Therefore, the search for new antibiotics and the modification of existing ones for improvement is one of the main concerns of modern medicine. Benzimidazole can act as a bioisostere for purine, which is crucial for bacterial cell wall, nucleic acid and protein biosynthesis. In addition, benzimidazole drugs in clinical use have an established safety and efficacy profile. Therefore, when the literature is reviewed, it is seen that there is a design of additional benzimidazole derivatives with antimicrobial activity by examining the effect of a number of different functional groups. For this reason, in our study, which is a pilot study, it is aimed to determine the in vitro antimicrobial activity of new benzimidazole derivatives with different structures on carbapenem resistant and susceptible strains isolated from clinical specimens by broth microdilution method.
The effects of benzimidazole derivatives, whose MIC values were determined by the broth microdilution method, will be compared with the MIC values to be determined in carbapenem-susceptible strains. 
It was found that the S1 molecule was relatively more effective than S2 on KD E. coli clinical isolates, but the S3 molecule had a very low bacteriostatic effect. However, in KR E. coli isolates, it was determined that the S1 molecule had a stronger bacteriostatic effect than S2, and the S3 compound had no effect.
While the antibacterial activities of S1 and S2 molecules against KR K. pneumonia strains are close to each other, it has been shown that the activity of S3 is low in this bacterial group and more effective at higher concentrations (MIC: 800 μg/mL).
While antibacterial activities of S1 and S2 compounds were found to be close in both KR and KD A. Baumannii isolates, S3 compound did not show any effect against these strains.
Based on the data to be obtained at the end of the study, it is aimed to obtain an alternative antimicrobial agent for carbapenem resistant gram negative rods.