Kronik lenfositik lösemili olgularda sekonder immun yetmezlik sıklığı,evre ve tedavi ile ilişkisi
The  frequency of secondary immunodeficiency in case of cll, the relationship with disease stage and treatment
Yazar: KONUL JAFARLI
Danışman: DOÇ. DR. OSMAN YOKUŞ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Hematoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Hipogamaglobulinemi = Hypogamaglobulinemia ; Lösemi-lenfositik-kronik-B hücreli = Leukemia-lymphocytic-chronic-B-Cell ; Morbidite = Morbidity ; Neoplazmlar = Neoplasms ; İmmün yetmezlik = Immun deficiency ; İmmünoglobülin G = Immunoglobulin G

Özet:
ÖZET

Giriş: Kronik lenfositik lösemi hastalığı B hücrelerinden köken alan, özellikle yaşlı jenerasyonda  görülen, Batı ülkelerinde  hematolojik maligniteler arasında  %30 gibi büyük bir oranla kendini gösteren  bir patolojidir. KLL hastalarında morbiditenin en önemli nedenlerinden biri özellikle hastalığın ileri aşamalarında gözlenen sekonder immun yetersizlik ve bununla ilişkili enfeksiyonlardır. KLL'de kullanılan kemotöropatik ve immünoterapötik ajanlar da sekonder immun yetmezlik ve hipogammoglobulinemi gelişmesine  katkıda bulunabilirler. KLL hastalarında immünglobulin düzeylerinin hastalık evresi ve uygulanan kemoterapi ve özelliklede  rituksimab tedavisi  ile ilşkisine dair net bir fikir birliği yoktur ve araştırmalar devam etmektedir.
Amaç: Hastanemiz hematoloji polikliniğinden KLL tanısıyla takipli hastalarımızın dosyaları retrospektif olarak taranarak olguların yüzde kaçında hipogamaglobulinemi olduğu, bunun evre ile ilişkisi; ayrıca kemoterapi ve immünoterapi almaları ile alakası olup olmadığının değerlendirilmesi amaçlanmaktadır. Bu sayede hangi evrede yada tedavi sonrası hipogamaglobulinemi daha sık gözleniyorsa, ona göre bu olgularda serum immunglobulinlerin taranıp, özellikle de sık enfeksiyon atağı geçirmekte olan bu hastalarda klinisyenlere gerekli immunglobulin replasmanı yapılması önerilerek ölümcül enfeksiyonlardan erken korunma tedbiri alınmış olunmasının sağlanmasına yönelik tekliflerimiz  çalışmamız sonucunda mümkün olabilir.
Gereç ve Yöntem: Çalışmada veriler İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi hematoloji polikliniğinde 2008-2016 yılları arasında KLL tanısı ile takipli 74 olgunun dosyası ve bilgisayardaki verileri retrospektif olarak incelenerek elde edildi. Şu parametreler özellikle değerlendirildi ve kaydedildi: Olguların yaş, cins gibi demografik özellikleri, RAI evreleme sistemine göre evresi, kemoterapi alıp almadığı, almışsa içeriği;  yani  özellikle literatürde hipogamaglobulinemiye yol açtığı suçlaması yapılan temel ilaçlardan bir monoklonal antikor olan Rituksimab'ı  alıp almadığı. Ayrıca 65 yaş altı ve 65 dahil üstü olarak  olgular yaş açısından da  iki gruba ayrılıp sonuçlar irdelendi. Tanı esnası daha kemoterapi almadan tüm olgularda serum IgG düzeyleri,  kemoterapi/immünoterapi alan olgularda ayrıca KT sonrası serum IgG bakılanlardaki IgG seviyeleri değerlendirilmeye alınıp normal seviyede olan ve düşük saptananlar olarak iki  farklı gruba ayrıldı. Serum IgG düzeyi 700mg/dl altı olanlar düşük, 700mg/dl üzeri olanlar normal kabul edildi. Serum IgG seviyelerinin normal yada düşüklüğü ile hastalık evresi, yaş/cins ilişkisi, kemoterapi alıp almamayla ilişkisi, tedavi alan grupta immunoterapi alanla immunoterapi içermeyen kemoterapi alanlar arasında serum IgG düzey farklılığı olup olmadığı ayrıca subgrup analizlerle değerlendirilmeye tabi tutuldu.
Bulgular: Toplamda 74 olgunun  %44.6'sı (33)  65 yaş altı,  %55.4'ü (41)  ise 65 yaş ve üzerindeydi. Hastaların % 43.2'si (32)  kadın, %56.8'i (42)  erkek idi.  Evreye dağılımı ise:  %29.7'si (22)  evre 0,   %20.3'ü (15)    evre I,   %33.8'i (25) evre II,  %8.1'i  (6)  evre III,  %8.1'i (6)   ise evre IV idi. 74 hastanın %43.2'si  (32) KT almış,  %56.8' i (42)  ise halen KT almadan  takip edilmişti. Hastalarımızın  %29.7'u  (22 olgu) rituksimab ve/veya  rituksimab içeren kombine tedavi, %13.5'i (10 hasta)  ise rituksimab içermeyen kemoterapötik ajanlarla tedavi edilmişti.  Olguların  değerlendirmeye tabi tutulan parametrelerinin istatistiki analizi sonucunda:  tanı anında hipogammaglobulinemi sıklığı %5.4  iken halbuki KT alan KLL'li olgulardaki bu oran  %55 gibi oldukça yüksek olarak saptandı. Toplamda KT alan 32 hastanın yalnız 20'sinin tedavi sonrası serum İgG düzeyine bakıldığından, dolayısıyla sadece bu hastalar değerlendirilmeye alındı. IgG normal ve düşük olan grupta hastaların sırayla yaş ve cinsiyet açısından anlamlı ilişki saptanmadı (p=0.624; p =1.000).Yine RAI evresi ile serum IgG ilişkisine bakılınca: ileri evrelerde  IgG düşüklüğü sıklığı daha fazla idi (p:0,000).Ayrıca IgG düşük saptanan olguların analizlerinde KT alma(Ritux'lı yada Rıtuk'sız) yüzdesi, İgG'si normal olan gruba göre daha yüksek oranda saptandı ve istatistiki açıdanda anlamlı idi (p = 0.031). Olgular  tedavi alan ve almayan olarak gruplandırılıp; tedavi alanların ayrıca bazal serum IgG düzeyi tetkiki  yanısıra tedavi sonrasıda IgG düzeylerine  bakıldı ve fark incelendi. Tedavi alan grupta tedavi sonrası IgG düzeyinde tedavi öncesi bazal IgG'ye göre daha fazla düşüklük (p=0,008 )  tespit edildi. Ayrıca tedavi alanları da rituksimab alan ve almayan olarak 2 alt grup olarak irdelediğimizde bazal IgG farkı olmadığı halde rituksimab verilen olgularda tedavi sonrası daha fazla IgG düşüklüğü saptandı ve istatistiki açıdan anlamlıydı  (p =0.007) . Rituksimab dışı grupta tedavi sonrası IgG düşük olan hasta sayısı tedavi öncesine göre anlamlı (p =0.317) değişim göstermedi.
Sonuç ve Tartışma: Çalışmamızın sonuçlarına göre tanı anında hipogammaglobulinemi prevalansı %5.4 olarak saptandı.  İleri RAİ evre hastalarda hipogammaglobulinemi görülme oranı anlamlı artış göstermekteydi. İmmunglobulin düzeyinin demografik parametrelerle ilişkisi tespit edilmedi.  Tedavi alan olgularda, özellikle rituksimab tedavisi sonrası immunglobulin G düzeylerinde anlamlı düşme saptandı;  rituksimab tedavisi sonrası hipogammaglobulinemi  gelişim yüzdesi ise %76.9 gibi belirgin yüksekti. Ancak bu durumun sadece rituksimab kullanımına bağlı olduğunu ifade etmek için diğer ilave faktörlerin hesaba katılıp elimine edilmesi ve  daha büyük hasta grupları ile çalışma yapılmasına gereksinim vardır. RAI evrelmesine göre II evreden başlayarak , özellikle son evrelerde immunglobulin G düzeyi daha fazla düşmekteydi; dolayısıyla ileri evre olgularda serum IgG düzeyi tespitinin yapılması uygundur denilebilir. Ayrıca rituksimab tedavisi öncesi bazal serum IgG düzeyi bakılması ve  tedavi sonrasında da aralıklı kontrolu önerilir.
Anahtar kelimeler: Kronik lenfositik lösemi, İmmunglobulin G, hipogammaglobulinemi, Sekonder immun yetmezlik

Abstract:
SUMMARY 

Introduction: Chronic lymphocytic leukemia is a pathology originating from B cells, especially in elderly generations, with a rate of 30% among hematological malignancies in Western countries. One of the most important causes of morbidity in CLL patients is the secondary infection, which is observed in the advanced stages of the disease, and its associated infections. Chemotherapeutic and immunotherapeutic agents used in CLL may contribute to the development of the secondary immunodeficiency and hypogammaglobulinemia. There is no clear consensus on the relationship between immunoglobulin levels and disease progression, and chemotherapy and rituximab treatment in CLL patients, and further studies are underway
Objective:This research aims to evaluate the percentage of the cases with hypogammaglobulinemia based on the retrospective screening of CLL diagnosed patients' files obtained from our hematology polyclinic, the relationship between the hypogamaglobulinemia and  the stage of the disease, and the effects of taking chemotherapy and immunotherapy. Thanks to the results of this study, we could recommend that serum immunoglobulins to be screened if the hypogamaglobulinemia is more frequent at any stage or after treatment, especially in those patients with frequent infection episodes, suggesting that clinicians should be given necessary immunglobulin replacement for early protection from lethal infections.
Materials  and Methods: The data were obtained by retrospectively examining the files and the data on a computer of 74 patients who were diagnosed with KLL in the hematology polyclinic of Istanbul Training and Research Hospital during the years of 2008-2016. The following parameters were particularly evaluated and recorded: demographic characteristics such as age and gender, the phase according to RAI system, whether the patients received chemotherapy, especially the details  if  they did; namely whether they received a monoclonal antibody – Rituximab - that have been accused of causing hypogamaglobulinemia in the literature. Additionally, two groups were identified in terms of ages:those that are below 65 years old and over 65 years old (including the age of 65) and the results were examined.  Patients  were separated into 2 groups including the normal level and lower level  by examining the serum IgG levels in all cases at the time of diagnosis before taking chemotherapy and in the case who received chemotherapy / immunotherapy, after KT. Serum IgG levels below 700mg / dl were considered to be low and those above 700mg / dl as normal. The relationship between the normal or low level of serum IgG and the phase of the disease, age / sex issues and  the effects of taking chemotherapy, the identification of whether there is a difference in serum IgG levels among treated patients who received immunotherapy and those received chemotherapy without immunotherapy were also assessed by subgroup analysis.
Findings: In total, 44.6% (33) of 74 patients were under 65 years old and 55.4% (41) were 65 and over 65 years old. 43.2% (32) of the patients were female and 56.8% (42) were male. Stage distribution was like that: 29.7% (22) in stage 0, 20.3% (15) in stage I, 33.8% (25) in stage II, 8.1% (6) in stage III and 8.1% (6) in stage IV . Out of 74 patients, 43.2% (32) received CT and  56.8% (42)  were still monitored without receiving CT. 29.7% (22 cases) of our patients were treated with a combined treatment containing rituximab, and 13.5% (10 patients) with chemotherapeutic agents without rituximab. The statistical analysis of the parameters evaluated for the cases indicates that the frequency of hypogammaglobulinemia was 5.4% during the time of diagnosis whereas this rate was found to be as high as 55% in the CLL cases received CT. Only 20  out of 32 patients, who received CT were evaluated for the research purposes considering that they had a serum IgG level check after treatment There was no significant relationship in the age and sex categories respectively (P = 0.624, p = 1.000) in the normal and low IgG group patients. When we compared the relationship between RAI and serum IgG levels, the incidence of low IgG was higher in advanced stages (p: 0,000).  On the other hand, the analysis of  low IgG cases determines that the percentage of received CT  (without Ritux and Rituk) was higher than the İgG normal group and statistically significant (p = 0.031). The cases were grouped as receiving and not receiving treatment; the treated group was also examined for basal serum IgG levels, as well as IgG levels after treatment and  the difference was examined. In the treated group, IgG level after treatment was lower than baseline IgG (p=0.008).  Additionally, when we examined  treated patients  as two subgroups with and without rituximab, the rituximab-treated  group had lower IgG levels after treatment,even though there was no difference baseline scenario, and the result was statistically significant (p= 0.007). The number of the patients with low IgG level after treatment in the non-rituxumab group did not change significantly (p= 0.317) compared to before treatment results.
Conclusion and Discussion: The prevalence of hypogammaglobulinemia was 5.4% at the time of diagnosis according to the results of our study. The rate of hypogammaglobulinemia was significantly increased in the last stage RAI patients. The relation of an immunoglobulin level with demographic parameters was not determined. Significant reductions were observed in immunoglobulin G levels in patients after treatment, especially after rituximab treatment; the percentage of development of hypogammaglobulinemia after rituximab treatment was significantly higher (76.9%). However, there is a need to add and eliminate other additional factors to account for this condition and to work with larger groups of patients to indicate that it is only dependent on the use of rituximab.  
According to our study, immunoglobulin G level was decreasing starting from stage II, especially in the last stages; therefore, a serum IgG level check in the last stages was recommended. Finally, basal serum IgG levels should be checked before rituximab treatment, and intermittent control is recommended after the treatment.
Key words: Chronic lymphocytic leukemia, Immunglobulin G, hypogammaglobulinemia, Seconder immunodeficiency

 .