Son dönem böbrek yetersizliği olan hastalarda genetik polimorfizm ve oksidatif stresin rolü
The role of genetic polymorphism and oxidative stress in end-stage renal disease patients
Yazar: SEHER KARSLI ÇEPPİOĞLU
Danışman: PROF. DR. TÜRKAN YURDUN
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2010
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Bakır = Copper ; Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Böbrek yetmezliği-kronik = Kidney failure-chronic ; DNA hasarı = DNA damage ; Genler = Genes ; Oksidatif stres = Oxidative stress ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Serum = Serum ; Çinko = Zinc

Özet:
Diyaliz tedavisinin optimize edilmesine yönelik alınan tedbirlere rağmen, Amerika Birleşik Devletleri ve Kuzey Avrupa'nın kayıtlı verilerinde son dönem böbrek yetersizliği (SDBY) olan hastalarda mortalite oranlarının oldukça yüksek olduğu görülmektedir. Kronik böbrek yetersizliği (KBY) ile kardiyovasküler risk büyük ölçüde ilişkilidir.Çalışmamızda Matriks Gla Protein (MGP) geni Glu60X, Thr83Ala, T-138C polimorfizmleri, klotho geni C370S polimorfizmi ile KBY arasındaki ilişkinin incelenmesi amaçlandı. Serum MGP düzeyleri ELISA yöntemi ile ölçüldü. Ayrıca, SDBY ve KBY hastalarında oksidatif stres ve oksidatif DNA hasar durumları araştırıldı. Serum bakır (Cu) ve çinko (Zn) düzeyleri atomik absorpsiyon spektrofotometresi (AAS) kullanılarak analiz edildi; genotoksisite ise alkali comet yöntemi ve idrar 8-hidroksi-2'-deoksiguanozin (8-OHdG) analizi ile değerlendirildi. Çalışma popülasyonu SDBY (n=41) ve KBY (n=43) olan hastalar ile sağlıklı kontrol grubundan (n=48) oluşmaktadır.Glu60X, Thr83Ala polimorfizmleri ile KBY arasındaki ilişkinin istatistiksel olarak anlamlı olduğu görülmüştür (p<0.05). Bununla birlikte, T-138C ve C370S polimorfizmleri ile KBY arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunamamıştır (p>0.05). Haplotip analizinde, Glu60X'in X aleli ve Thr83Ala'nın Thr alelini taşıyan bireylerde KBY riskinin belirgin bir şekilde arttığı görülmüştür (p<0.05). Diğer bir yandan, X aleli, Thr aleli ve T-138C genotipinin C aleli ile Diabetes mellitus ve KBY fenotiplerinin birarada görülmesi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki vardır (p<0.01). MGP'deki genetik varyasyonlar, serum MGP konsantrasyonları ile korelasyon göstermemektedir (p>0.05). AAS ölçümlerine göre, serum Zn düzeylerinin SDBY hastalarında belirgin olarak düşük olduğu bulunmuştur (p<0.001). SDBY hastalarında gözlenen DNA hasarı ve KBY hastalarında ise idrar 8-OHdG düzeyleri kontrol grubuna kıyasla oldukça yüksektir (p<0.05).

Abstract:
In spite of the precautions to optimize dialysis treatment, a high ratio of mortality in patients with end-stage renal disease (ESRD) has been consistently demonstrated at the authorized registries of United States and Northern Europe. Chronic kidney disease (CKD) is highly associated with cardiovascular risk.In our study, we aimed to examine the association between Matrix Gla Protein (MGP) gene Glu60X, Thr83Ala, T-138C polymorphisms, klotho gene C370S polimorphism and CKD. The serum MGP levels were measured by ELISA assay. We also investigated oxidative stress and oxidative DNA damage status of ESRD and CKD patients. We analyzed serum copper (Cu) and zinc (Zn) levels by using flame atomic absorption spectrophotometry (AAS) and evaluated genotoxicity with alkaline comet assay and urinary 8-hydroxy-2?-deoxyguanosine (8-OHdG). The study population consisted of ESRD patients (n=41), CKD patients (n=43) and healthy control group (n=48).The Glu60X, Thr83Ala polymorphisms were significantly associated with CKD (p<0.05). However, the correlation between T-138C and C370S polymorphisms and CKD were not significant (p>0.05). At the haplotype analysis, subjects with the X allele of Glu60X and the Thr allele of Thr83Ala showed a significantly increased risk of CKD (p<0.05). On the other hand, X allele, Thr allele and C allele of T-13C were associated with Diabetes mellitus and CKD phenotypes occurring concurrently (p<0.01). Genetic variations in MGP were not correlated with serum MGP concentrations (p>0.05). According to AAS measurements, serum Zn levels were found significantly low in ESRD patients (p<0.001). The DNA damage observed in ESRD patients and urinary 8-OHdG levels of CKD patients were significantly higher than controls (p<0.05).