Anjiotensin AT reseptör antagonisti (AT1 tipi) antagonisti telmisartanın sıçanlarda deneysel olarak oluşturulan intraabdominal adezyonların gelişimi üzerine etkisi
The effect of angiotensin ıı receptor antagonist(AT1 type) telmisartan on the development of experimentally formed intraabdominal adhesions
Yazar: ZEHRA KUZU
Danışman: YRD. DOÇ. DR. HAKAN AYTAN
Gaziosmanpaşa Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology
Dizin: Adezyonlar = Adhesions ; Anjiyotensin II = Angiotensin II ; Anjiyotensinler = Angiotensins ; Antagonistler = Antagonists ; Cerrahi = Surgery ; Postoperatif dönem = Postoperative period ; Postoperatif komplikasyonlar = Postoperative complications ; Sıçanlar = Rats ; Telmisartan = Telmisartan

Özet:
Cerrahi sonrası adezyonlar dünya çapında milyonlarca insanın hayat kalitesini ciddi şekilde etkileyen, cerrahi kliniklerinde oldukça sık rastlanılan önemli bir sorundur. Ayrıca sağlık harcamalarına önemli bir yük getirmektedir. Bu nedenlerle engellenmesine yönelik yoğun çalışmalara konu olmaktadır. İnce barsak obstrüksiyonuna, zor reoperatif cerrahiye, kronik abdominal ve pelvik ağrıya ve kadın infertilitesine sebep olur. Adezyonlar sebebiyle yapılan ikinci cerrahiler daha fazla risk taşımakta, yapılan adezyolizis operasyon süresini, anestezi verilen süreyi ve iyileşme süresini uzatmakta ve kan kaybı, organ hasarı enterokütan fistüller ve hasarlı barsağın rezeksiyonu gibi ek risklere neden olabilmektedirler.Telmisartan oral olarak etkili yüksek selektif kompetatif non peptit spesifik anjiyotensin II reseptör (AT1 tipi) blokörüdür ve primer olarak esansiyel hipertansiyon tedavisinde kullanılan bir ajandır. Yapılan çalışmalarda telmisartanın matrix metallopeptidase 3, cathepsin D, nuclear factor kappa B, tumour necrosis factor alpha, transforming growth factor-1 beta, caspase 3, p53 ve Fas ligand protein seviyelerini azalttığı, serum monocyte chemoattractant protein 1 seviyelerini düşürdüğü, PPAR gama'ya parsiyel agonistik özellik gösterdiği rapor edilmiştir. İlacın reseptör antagonizması dışında bu yolaklar ile anti inflamatuvar özellikleri olduğu gösterilmiştir. İnflamasyon kaskadının herhangi bir basamağındaki inhibisyonun adezyon formasyonuna etki ettiği daha önce farklı çalışmalarda ortaya konmuştur. Buradan yola çıkarak antiinflamatuar özelliği olan telmisartanın adezyon formasyonu üzerinde önleyici etkisinin olabileceği düşünülmüştür. Bu çalışmada telmisartanın postoperatif adezyon formasyonu üzerine olan etkisi sıçan modelinde araştırıldı. Sıçanlar her grupta 8 adet sıçan olacak şekilde randomize edilip 6 grup oluşturuldu. Bu 6 grup kullanılarak doz-yanıt çalışması yapılması ve minimum efektif dozun bulunması planlandı. Bu amaçla kontrol grubu 1. grup olarak kabul edildi ve plasebo olarak %0.9 NaCl 5ml verildi. 2. gruba 1 mg/kg, 3. gruba 5 mg/kg, 4. gruba 30 mg/kg, 5. gruba 50 mg/kg ve 6. gruba 100 mg/kg oral telmisartan operasyondan 3 gün önceden başlamak ve postoperatif 2 hafta devam edecek şekilde oral olarak gastrik tüple 5 ml serum fizyolojikte eritilmiş şekilde verildi. Gruplar operasyonu gerçekleştirecek ve klinik adezyon skorlamasını yapacak araştırmacılardan gizlendi. Sıçanlara standardize edilmiş adezyon oluşturucu travma uygulandı. 2 hafta sonunda sıçanlar feda edildi ve adezyonlar klinik olarak skorlama sistemi yardımıyla skorlandı. Çalışma sonunda telmisartanın 50 mg/kg dozunda verildiğinde sıçanlarda intraperitoneal adezyon formasyonunu istatistiksel olarak anlamlı derecede azalttığı, doz arttıkça bu etkinin arttığı bulundu. Bu dozda sıçanlarda belirgin bir yan etki yapmadığı gözlendi.Sonuçta telmisartanın adezyon formasyonunun doza bağımlı bir şekilde azaltmaktadır ve bunu da adezyon formasyonunun inflamasyon basamağına etki ederek gerçekleştirdiği düşünülmektedir. Buradan hareketle telmisartan postoperatif adezyon formasyonunu engellemek üzere kullanılabilecek bir adjuvan tedavi alternatifi olarak görülmekle beraber bu konuda ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Postoperative adhesions is an important health care issue that is common in surgical practice and affects the quality of life for millions globally. This issue is also an important economic burden. Thus preventive measures have been studied extensively. It causes small intestinal obstruction, difficult reoperative surgery, chronic abdominal pain and infertility in women. The secondary surgeries performed due to adhesions have more associated risks, increase the time of adhesiolysis surgery, the anesthesia time and recovery period and also can be affliated with additional risks such as blood loss, organ damage, enterocutaneous fistulas and resection of the damaged bowel.Telmisartan is a highly selective competitive non peptide angiotensin II receptor inhibitor and is primarily used in the treatment of essential hypertension. Recent studies have showed that while telmisartan decreases matrix metallopeptidase 3, cathepsin D, nuclear factor kappa B, tumor necrosis factor alpha, transforming growth factor-1 beta, caspase 3, p53 and Fas ligand protein it is a partial agonist for PPAR gamma. Telmisartan also has antiinflammatory properties via these pathways besides its receptor antagonistic activity. Previously several studies showed that the inhibition of the enflammation cascade at any step affects adhesion formation. This made researchers wonder about the preventive effect of telmisartan in means of postoperative adhesions. The rats were divided into six groups each group contained 8 randomized rats. Dose-response studies and the minimal dosage were to be calculated using these 6 groups. Group 1 was assigned as the control group and given 5 mls of 0.9% NaCl as a plasebo. The second group was given 1 mg/kg, the third group 30 mg/kg, the the fift group 50 mg/kg and the sixth group 100 mg/kg of telmisartan 3 days before the operation and was resumed for 2 weeks postoperatively in the oral form with a gastric tube in 5 ml SP. The groups were hidden from the surgeon to perform the surgery and researchers to calculate the clinic adhesion scores. The rats were applied standardized adhesion forming trauma. They were sacrificed 2 weeks later and the adhesions were scored clinically using the adhesion scoring system. At the end of the study we found that 50 mg/kg telmisartan decreases the intraperitoneal adhesion formation in a statistically significant manner. This effect increased with increased dosage. No side effects were seen in the rats with these dosages.As a result it is believed that telmisartan decreases adhesion formation in a dose dependent fashion and does this by affecting the enflammation step of adhesion formation. Thus we can conclude that telmisartan can be used as an alternative to adjuvant therapy to prevent postoperatif adhesion formation but further studies are warranted.