Major depresyon hastalarında Sitalopramın farmakogenetik ve farmakokinetik yönünden araştırılması
Investigation of Citalopram in point of pharmacogenetic and pharmacokinetic in patients with major depression
Yazar: ZUHAL UÇKUN
Danışman: PROF. DR. SİNAN SÜZEN
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2011
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antipsikotik ilaçlar = Antipsychotic agents ; Depresif bozukluk = Depressive disorder ; Kromatografi-yüksek basınçlı-sıvı = Chromatography-high pressure-liquid ; Polimeraz zincirleme reaksiyonu = Polymerase chain reaction ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic

Özet:
Bu çalışmanın amacı major depresyon hastalarında sitalopramı farmakogenetik ve farmakokinetik açıdan araştırmaktır. Bundan dolayı sitalopramın farmakokinetiğini CYP2C19*2, CYP2C19*17, CYP3A4*1B) ve farmakodinamiğini etkileyen genlerdeki (SERT L/S, BDNF Val66Met) polimorfizmler araştırılmıştır. Genlerdeki polimorfizmler polimeraz zincir reaksiyonu ve restriksiyon parça uzunluk polimorfizmi yöntemiyle belirlenmiştir. Sitalopram ve major metaboliti desmetilsitalopramın plazma konsantrasyonları da yüksek performanslı sıvı kromatografisi ile ölçülmüştür.CYP2C19*2 alleli açısından hastalar arasında (varyant ve yabanıl tip) sitalopramın plazma konsantrasyonunda istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır (p>0,05). Ancak CYP2C19*1/*1 yabanıl tip ile CYP2C19*1/*2 + *2/*2 varyant genotipli hastalar arasında DSİT plazma konsantrasyonunda, SİT/DSİT veya DSİT/SİT oranlarında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmuştur (p<0,05). *2 alleli taşıyan varyant hastalar yabanıl tip hastalara göre daha yüksek SİT/DSİT oranı ve daha düşük DSİT plazma konsantrasyonuna sahiptiler. Bunlara ilaveten sitaloprama karşı yanıt HAM-D, yan etkiler UKU yan etki ölçeği ve hastalığın şiddeti KGİ ölçeği ile değerlendirilmiştir. Tedaviye yanıt veren ve yanıt vermeyen hastalar arasında SİT, DSİT plazma konsantrasyonları, SİT/DSİT, DSİT/SİT ve C/D oranları açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Ancak öngörüsel olarak L ve Met alleli taşıyan hastaların tedaviye daha iyi yanıt verme olasılığına sahip oldukları sonucuna varılmıştır. Ayrıca, cinsel disfonksiyonu olan ve olmayan hastalar arasında SİT/DSİT oranlarında önemli bir fark gözlenmiştir (sırasıyla 4,32 ± 1,26; 3,24 ± 0,89 başka bir deyişle % 25 azalma ya da tersi % 25 artış vardır) (p=0,026). OR değeri ile birlikte UKU yan etki ve KGİ ölçekleri değerlendirildiğinde, L alleli veya LL genotipli hastaların otonomik yan etkilerin dışında psişik ve diğer yan etkilerin görülmesinde ve hastalık şiddetinin fazla olmasında daha yüksek olasılığa sahip oldukları belirlenmiştir.Bireyler arasında görülen ilaç yanıtı ve yan etkilerindeki farklılıklar çok sayıda ilaç tedavisinde etkililik ve güvenlilik açısından çeşitli sorunlara neden olmaktadır. Genotipleme ve terapötik ilaç izlenmesi, özellikle psikofarmakoterapide terapötik etkililiğin arttırılması ve advers ilaç reaksiyonlarının azaltılmasında önemli bir potensiyele sahiptir.

Abstract:
The aim of this study is to investigate citalopram in point of pharmacogenetic and pharmacokinetic in patients with major depression. For this reason, polymorphisms in genes affecting (CYP2C19*2, CYP2C19*17, CYP3A4*1B) pharmacokinetic and pharmacodinamic (SERT L/S, BDNF Val66Met) of citalopram have been investigated. The polymorphisms in those genes were determined by using polimerase chain reaction and restriction fragment length polymorphism. Plasma concentrations of citalopram and its major metabolite desmethycitalopram were measured by using high performance liquid chromatography.Interindividual variations in plasma concentrations of citalopram was not statistically difference in terms of CYP2C19*2 allel (p>0,05). However, there were statistically significant differences in desmethycitalopram plasma concentration and in citalopram to desmethycitalopram or desmethycitalopram to citalopram ratios (CIT-to-DCIT or DCIT-to-CIT ratio) between depressed patients with CYP2C19*1/*2 + *2/*2 and with CYP2C19*1/*1 genotypes (p<0,05). Patients carrying *2 allele had significantly higher CIT to DCIT ratio and lower DCIT plasma concenration than patients carrying wild type. In addition to them, clinical response to citalopram was determined by 17 items HAM-D, side effects were determined by UKU side effects rating scale and severity of illness was observed by CGI. We observed that there was no statistically significant difference between response and non-response patients in terms of citalopram and desmethycitalopram plasma concentrations, CIT-to-DCIT or DCIT-to-CIT ratio, and C/D ratio. However, we had predictive information that patients carrying L and Met alleles had better response than patients carrying other alleles. Besides, we found that there was statistically significant difference in terms of CIT-to-DCIT ratio between patients with and without sexual dysfunction (respectively, 4,32 ± 1,26; 3,24 ± 0,89; in other words, there was 25 % decline or vice versa) (p=0,026). According to the evaluation of UKU side effects scale and CGI-Severity with OR values, patients carrying L allele or LL genotype had higher possibility to seen psychic and other side effects (but not autonomic side effects) and increase severity of illness.Interindividual differences in drug response and side effects cause various problems of efficacy and safety in a considerable number of medicine therapy. Combination of genotyping and therapeutic drug monitoring has a prominent potential of increasing therapeutic efficiency and reducing advers drug reactions, especially in psychopharmacotherapy.