Çeşitli kemoterapi ajanlarının farklı sıcaklık ve çözücülerdeki çözünürlüklerinin ve antikanser aktivitelerinin incelenmesi
Investigation of the solubilities and anti-cancer activities of various chemotherapy agents in different temperatures and solvents
Yazar: AYŞE KAYNAR
Danışman: DOÇ. DR. ERCAN ÇAÇAN
Tokat Gaziosmanpaşa Üniversitesi / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / Biyoloji Ana Bilim Dalı / Moleküler Biyoloji ve Genetik  Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Biyoloji = Biology
Dizin: Antikanser = Anticancer

Özet:
Kanser insan hayatını tehdit eden ve dünya genelinde ölüme sebep olan hastalıkların başında gelmektedir. 2020 verilerine göre dünya çapında yaklaşık 19 milyon kanser vakası ve yaklaşık 10 milyon da ölüm tespit edilmiştir. Bu kanser vakaları içerisinde, meme kanseri ve over kanseri kadınlarda sıklıkla karşılaşılan ve hayatı tehdit eden kanser türleri arasında ön sıralarda yer almaktadır. Kanser tedavisinde cerrahi müdahaleden sonra çeşitli tedavi modaliteleri uygulansa da kemoterapi bu tedavilerin temelini oluşturmaktadır. Docetaxel, meme, over ve küçük hücreli dışı akciğer kanseri dahil olmak üzere farklı kanser türlerinin tedavisinde kullanılan, klinik açıdan iyi bilinen bir antimitotik kemoterapi ilacıdır. Lapatinib, daha önce kemoterapötik tedavi almış hastalarda ilerlemiş veya metastatik HER pozitif meme kanserinin tedavisinde kullanılan bir antineoplastik ajan ve tirozin kinaz inhibitörüdür. Ayrıca, kanser tedavisi için yeni bir umut olan paladyum (II) komplekslerinin antikanser aktiviteleri bulu nm aktadır. Bu kompleksler kemoterapide sıklıkla kullanılan diğer kemoterapötik ajanlara göre daha düşük yan etkilere sahiptir. Düşük çözünürlük, yeni kimyasal bileşiklerin formülasyonunda ve geliştirilmesinde olduğu kadar bunların jenerik geliştirilmesinde de temel sorundur. Kemoterapi de de karşılaşılan en önemli sorunlardan birisi de çözünürlüktür. Bu çalışmamızın asıl hedefi çeşitli kemoterapi ajanlarının farklı sıcaklık ve çözücüler kullanıp çözünürlüklerini arttırarak antikanser aktivitelerinde artış sağlayabilmek tir. Bu tez çalışmasında shake flask yöntemi kullanıl arak docetaxel, lapatinib ve Pd(II) komplekslerinin (Comp A ve Comp B); DMSO, PEG200 ve PEG400'ün çeşitli konsantrasyonlarında , 25oC, 30oC ve 35oC sıcaklıklar kullanılarak hazırlandı. Bu yöntemle ilk olarak kullanılacak çözücü ve ilaç miktarları ölçülerek karıştırıldı. Daha sonra hazırlanan solüsyonlar 24 saat boyunca gerekli sıcaklıkta shakerda inkübasyona bırakıldı İnkübasyon sonrası santrifüj edilerek süpernatant kısmı alındı ve çeşitli konsantrasyonları hazırlandı. Hazırlanan ilaç çözeltileri de MTT deneylerinde kullanıldı . Elde edilen verilerin istatistiksel analizleri yapılarak hücre canlılığı üzerindeki etkisi incelendi. Elde edilen verilere göre, kullanılan ilaç ve bileşikler, uygulanan çözücü, sıcaklık ve doza bağlı olarak farklı sitotoksik etki gösterdi. Genel itibariyle, çözünme oranına bağlı olarak meme ve over kanseri hücre hatlarındaki canlılık oranlarında azalma meydana geldiği gözlemlendi. Sonuç olarak, elde ettiğimiz ön veriler ışığında, kemoterapi ilaçlarının geliştirilmesinde ve etkinliğinde bu ajanların çözünürlük seviyelerinin tedavi açısından önem arz edebileceğini ortaya koyduk.

Abstract:
Cancer is one of the diseases that threaten human life and cause death worldwide. According to 2020 data, approximately 19 million cancer cases and approximately 10 million deaths were detected worldwide. Among these cancer cases, breast cancer and ovarian cancer are among the most common and life threatening cancer types in women. Although various treatment modalities are applied after surgical intervention in cancer treatment, chemotherapy forms the basis of these treatments. Docetaxel is a clinically well estab lished anti mitotic chemotherapy drug used in the treatment of different types of cancer, including breast, ovarian and non small cell lung cancer. Lapatinib is an
antineoplastic agent and tyrosine kinase inhibitor used in the treatment of advanced or meta static HER positive breast cancer in patients who have received prior chemotherapeutic therapy. Additionally, palladium (II) complexes, which are a new hope for cancer treatment, have anticancer activities. These complexes have lower side effects than othe r chemotherapeutic agents frequently used in chemotherapy. Low solubility is a fundamental problem in the formulation and development of new chemical compounds as well as in their generic development. One of the most important problems encountered in chemo therapy is drug solubility . The main goal of this study is to increase the anticancer activities of various chemotherapy agents by increasing their solubility by using different temperatures and solvents. In this thesis study, docetaxel, lapatinib and Pd(II) complexes (Comp A and C omp B) were used using the shake flask method; It was prepared using various concentrations of DMSO, PEG200 and PEG400, and temperatures of 25 o C, 30 o C and 35 o C. With this method, first the amounts of solvent and drug to be used were measured and mixed. Then, the prepared
solutions were incubated in the shaker at the required temperature for 24 hours. After incubation, the supernatant was removed by centrifugati on and various concentrations were prepared. The prepared drug solutions were also used in MTT experiments. Statistical analysis was performed and its effect on cell viability was examined. According to the results , the drugs and compounds used showed different cytotoxic effects in a dose, solvent and temperature dependent . In general, it was observed that the viability of breast and ovarian cancer cell lines decreased depending on the solubility rate. In conclusion, in the light of the preliminary data we obtained, we demonstrated
that the solubility levels of these agents may be important in terms of treatment in the development and effectiveness of chemotherapy drugs.