Glioblastomalı olgularda mutasyon ve metilasyon paternlerindeki değişikliklerin araştırılması
Detection of alterations for mutation and methylation patterns in the cases with glioblastoma
Yazar: RASİME KALKAN
Danışman: YRD. DOÇ. DR. MUHSİN ÖZDEMİR
Eskişehir Osmangazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2011
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Beyin neoplazmları = Brain neoplasms ; Glioblastoma = Glioblastoma ; Hücre dizisi = Cell line ; Metilasyon = Methylation ; Mutasyon = Mutation ; Neoplazmlar = Neoplasms ; İzositrat dehidrogenaz = Isocitrate dehydrogenase

Özet:
Glioblastoma Multiforme beyin tümörleri içerisinde en sık rastlanan histolojik tiptir. Yetişkinlerde en çok görülen primer beyin tümörü olup, tüm gliomaların %50-60'ını oluşturmaktadır. Her yaşta görülebilir, ancak olgular sıklıkla 45-75 yaş arasında olup ortalama sağ kalım süresi 12-18 aydır.Çalışmamızda son yıllarda GBM hastalarında prognozun belirlenmesinde etkisi olduğu bildirilen ve üzerinde çalışılan genlerden IDH1 geninin dizi analizi ile mutasyon taraması ve MS-HRM ile MGMT gen metilasyon durumunun belirlenmesi ve olguların klinik özellikleriyle ilişkilerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroşirurji Anabilim Dalına başvuran ve histopatolojik olarak incelenerek ?Glioblastoma Multiforme? tanısı almış olan 40 olgu çalışmaya alınmıştır.Literatürde MGMT geninin metilasyon frekansı %24-86 gibi çok geniş bir aralıkta bildirilmiştir. Çalışmamızda MGMT metilasyonu %32,5 olarak bulunmuştur. Metile MGMT'li olguların yaş ortalaması 58±13 ve ortalama sağ kalım süresi 19 ay, unmetile MGMT'li olguların yaş ortalaması 55±15 ve ortalama sağ kalım süresi ise 15 ay olarak saptanmıştır. RT+KT alan olguların sağ kalım süreleri değerlendirildiğinde 17 ay, sadece RT alan olguların sağ kalım süreleri ise 14 ay olarak saptanmıştır.Literatürde IDH1 mutasyon frekansı primer GBM'lerde %3-56 arasında değişirken, sekonder GBM'lerde ise %44-88, primer ve sekonder ayırımı yapılmadan ise mutasyon oranı %12-20 gibi geniş bir yelpaze içerisinde belirtilmiştir. Çalışmamıza olgular primer ve sekonder GBM ayırımı yapılmadan dahil edilmiş olup IDH1 mutasyonu %12,5 olarak bulunmuştur. IDH1 mutasyonu ile olguların yaşı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmıştır. IDH1 mutasyonu taşıyan GBM'lerin yaş ortalamasının 41±5.06, mutasyon taşımayanların yaş ortalamasının ise 57±2.29 olduğu saptanmıştır. Mutasyon taşıyan olguların ortalama sağ kalım süresi 19 ay iken mutasyon taşımayan olguların sağ kalım süresi 16 ay olarak saptanmıştır.Sonuç olarak çalışmamızın bu yönde yapılacak çalışmalara yol gösterici bilgiler vereceği düşüncesindeyiz. Çalışmamız, Türk popülasyonunda IDH1 mutasyonunun ve MGMT metilasyonunun birlikte incelendiği ilk çalışma olma özelliğini taşımaktadır.

Abstract:
Glioblastoma Multiforme is the most common histological type in brain tumors and the most common primary brain tumor in adults. GBM forms the %50-60 of all gliomas and it may occur at any age, but cases are between the ages 45-75 with an overall survival time of 12-18 months.The aim of the study is to screen the mutations in IDH1 with sequence analysis and methylation status of MGMT by MS-HRM and the data obtained were compared with patient clinical information. This genes was mostly studied in resent years and we have known that they affect the prognosis.40 patients with diagnose as ?Glioblastoma Multiforme? by histopathologically, admitted to the Neurosurgery Department in Eskisehir Osmangazi University Faculty of Medicine had been included to the study.In the literature MGMT methylation frequency seen in a broad frequency range 24% - 86%. In our study the MGTM methylation frequency was found 32,5%. In our study the median age 58±13 and survival time was 19 months in methylated MGMT and in unmethylated MGMT tumors median age was 55±15 and median survival time was found as 15 months. In our study the median survival time of our patients was analysed by trearment modality and in RT+KT group median survival time was 17 months and in RT group median survival time was 14 months.In the literature the mutation frequency of IDH1 seen in a broad frequency range and in primary GBM 3%-56%, 44%-88% in secondary GBM and 12%-20% without making a seperation between the primary and secondary GBM. The patients in our study without making a distinction between the primary and the secondary GBM and the IDH1 mutation was found 12,5%. Statistically association was detected between IDH1 mutation and patients age. In IDH1 mutant tumors the median age is 41±5.06 and in wild-IDH1 tumors the median age is 57±2.29. In our study the median survival time was 19 months in IDH1 mutant tumors and 16 months in wild-IDH1 tumors. Our study is important due to being the first study analyzing this mutation on GBM patients in Turkish population.As a result we think that our study will provide information to the other studies which will be done about this subject. Our study is important due to being the first study to analyzing IDH1 mutations and MGMT methylations on GBM patients in Turkish population.