Çocuklarda allojenik hematopoetik kök hücre nakli sonrası nörolojik komplikasyonlar ve risk faktörleri
Neurological complications and risk factors after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children
Yazar: GÜLAY AKSAK YİĞİT
Danışman: PROF. DR. BÜLENT BARIŞ KUŞKONMAZ
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Hematoloji = Hematology ; Nöroloji = Neurology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
AKSAK YİĞİT, G., Çocuklarda Allojenik Hematopoetik Kök Hücre Nakli Sonrası Nörolojik Komplikasyonlar ve Risk Faktörleri. Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Uzmanlık Tezi. Ankara, 2024. Hematopoetik kök hücre nakli (HKHN); malign hastalıklar, hematolojik hastalıklar ve immün yetmezlikler gibi farklı hastalık gruplarında kullanılan küratif bir tedavi yöntemidir. HKHN'nin son yıllarda başarı oranı artsa da halen mortalite ve morbideteye yol açan komplikasyonlara neden olabilmektedir. Bunlar arasında %9.7-24 sıklığında görüldüğü bilinen nörolojik komplikasyonlar (NK'lar) HKHN ilişkili mortalitenin %10-15'inin nedenini oluşturmaktadır. Bu çalışmada allojenik HKHN sonrası NK'ların insidansının, tiplerinin, risk faktörlerinin ve sonuçlarının belirlenmesi amaçlandı. Bu amaçla Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Kemik İliği Transplantasyon Ünitesi'nde 1 Ocak 2011 ve 1 Haziran 2021 tarihleri arasında allojenik HKHN yapılmış çocuk hastaların (0-18 yaş) dosyaları retrospektif olarak incelendi. Çalışma süresi içinde birden fazla  allojenik HKHN yapılmış, nakil endikasyonu nörometabolik hastalık olan, herhangi bir nedenle nörolojik bulgu veya tutulumu olan, nakil sonrası periferik NK gelişen hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Bunların dışında kalan 150 hasta çalışmaya dahil edildi. Nakil sonrası NK gelişip  gelişmemesine göre hastalar iki gruba ayrıldı. Nakil özelliklerinin (cinsiyet, yaş, primer hastalık, donör özellikleri, alıcı-verici cinsiyet, kök hücre kaynağı, hazırlık rejimi ve graft versus host hastalığı profilaksisi) ve nakil sonuçlarının (engraftman olma, grade iki ve üstü (grade ≥ 2) akut graft versus host hastalığı (aGVHH), kronik graft versus host hastalığı, sinüzoidal obstrüksiyon sendromu, sitomegalovirüs (CMV) reaktivasyonu/enfeksiyonu, engraftman sendromu ve anormal SSS görüntülemesi) NK üzerine etkileri araştırıldı. NK tipleri enfeksiyöz ve nonenfeksiyöz olarak iki alt gruba ayrıldı. Nakil özellikleri ve sonuçlarının NK tipleri üzerine etkisi ayrıca incelendi. HKHN uygulanmış hastalarda NK insidansı %13.3 olarak bulundu. Çok değişkenli lojistik regresyon analizi sonucuna göre NK gelişme riskinin ≥ grade 2 aGVHH tanısı olanlarda altı kat, CMV reaktivasyonu/enfeksiyonu tanısı olanlarda üç kat arttığı görüldü. Tüm vücut ışınlama (TVI) açısından istatistiksel anlamlı fark bulunmasa da NK gelişen hastalarda TVI uygulanma oranının NK gelişmeyen hastalara göre üç kat fazla olduğu bulundu. Diğer değişkenler ile NK gelişimi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmadı. NK'lar enfeksiyöz ve nonenfeksiyöz olarak gruplandığında, nakil özellikleri ve nakil sonuçları ile NK tipi arasında anlamlı fark bulunmadı. NK olarak en sık posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) geliştiği görüldü. NK'lar gelişme zamanına göre erken (<100 gün) ve geç (>100 gün) dönem komplikasyonlar olarak iki grupta incelendiğinde NK tipleri ile aralarında anlamlı fark bulunmadı. NK gelişen hastalarda, gelişmeyen hastalara göre anlamlı şekilde ölüm oranları daha yüksekti. Nakil yapılan tüm hastaların %3.3'ü NK ilişkili nedenlerle ölmüştür. PRES kaynaklı ölüm görülmemiştir. Sonuç olarak HKHN sonrası hayati sonuçlara neden olan NK'ların önlenmesi için risk faktörü olan aGVHH ve CMV enfeksiyonu açısından daha dikkatli olunmalıdır. Bu tek merkezli çalışma HKHN sonrası NK'ları inceleyen pediatrik hastalarda yapılan nadir çalışmalardandır. Farklı NK'ların risk faktörlerinin, morbidite ve mortalite sonuçlarının daha iyi anlaşılması için daha fazla sayıda ve çok merkezli araştırmaya ihtiyaç vardır.

Anahtar Kelimeler: Hematopoietik Kök Hücre Nakli, Nörolojik komplikasyon, Risk faktörleri

Abstract:
AKSAK YİĞİT, G., Neurological Complications and Risk Factors After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Children. Hacettepe University Faculty of Medicine, Department of Pediatrics, Thesis in Pediatrics, Ankara 2024. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is a curative treatment method used in various diseases such as malignant diseases, hematologic diseases and immunodeficiencies. Although the success rate of HSCT has increased in recent years, it may still cause complications leading to mortality and morbidity. Among these, neurologic complications (NCs), which are known to occur with a frequency of  9.7-24%, account for 10-15% of HSCT-related mortality. In this study, we aimed to determine the incidence, types, outcomes and risk factors of NCs after allogeneic HSCT. For this purpose, the files of pediatric patients (0-18 years of age) who underwent HSCT between January 1, 2011 and June 1, 2021 at the Pediatric Bone Marrow Transplantation Unit, Hacettepe University Faculty of Medicine, were retrospectively reviewed. Patients who underwent more than one allogeneic HSCT during the study period, who underwent HSCT for neurometabolic disease, who had neurological findings or involvement for any reason and who developed peripheral NC after transplantation were not included in the study. One hunderd and fifty patients were included in the study. Patients were grouped according to the status of NC development. Transplant characteristics (gender, age, primary disease, donor characteristics, recipient-donor gender, stem cell source, preparation regimen and graft versus host disease prophylaxis) and transplant outcomes (engraftment, grade 2 and above (grade ≥ 2) and acute graft versus host disease (aGVHD), chronic GVHD, sinusoidal obstruction syndrome, cytomegalovirus (CMV) reactivation/infection, engraftment syndrome, and abnormal CNS imaging) effects on NC were investigated. NC types were divided into two subgroups: infectious and non-infectious. Transplant characteristics and outcomes on NC types were also examined. The incidence of NC in patients undergoing HSCT was 13.3%. Multivariate logistic regression analysis showed that the risk of developing NC increased six-fold in patients with ≥ grade 2 aGVHD and three-fold in patients with CMV reactivation/infection. Although there was no statistically significant difference in terms of whole body irradiation (TVI), the rate of TVI was found to be three times higher in patients who developed NC compared to patients who did not develop NC. No statistically significant relationship was detected between other variables and NC development. When NCs were grouped as infectious and noninfectious, no significant difference was found between transplant characteristics and transplant outcomes and NC type. Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) was the most common NC. When NCs were examined in two groups as early (<100 days) and late (>100 days) complications according to their development time, no significant difference was found between the NC types. Mortality rates were significantly higher in patients who developed NC than in patients who did not. 3.3% of all transplanted patients died from NC-related causes. There was no death due to PRES. In conclusion, more attention should be paid in terms of aGVHD and CMV infection, which are risk factors for the prevention of NPCs that cause fatal outcomes after HSCT. This single-center study is one of the rare studies in pediatric patients examining NCs after HSCT. More prospective multicenter prospective studies are needed to better understand the risk factors, morbidity and mortality outcomes for different NCs.

Keywords: Hematopoietic Stem Cell Transplantation, Neurologic complications, Risk factors