Nebivolol'ün kontrast madde nefropatisi gelişimiüzerine etkisi
The role of nebivolol in the development of contrast-i̇nduced nephropathy
Yazar: EYÜP AVCI
Danışman: DOÇ. DR. MURAT YEŞİL
Sağlık Bakanlığı / İzmir Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Kardiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2009
Konu: Kardiyoloji = Cardiology
Dizin: Diabetik nefropatiler = Diabetic nephropathies

Özet:
Giriş: Günümüzde birçok radyolojik tetkikte ve KAG'de bazen yüksek miktarlara ulaşan dozlarda intravasküler iyotlu kontrast maddeler kullanılmaktadır. Kontrast madde nefropatisi (KMN) iyotlu kontrast madde kullanımı sonrası görülen, hastanede yatış süresini uzatan ve uzun dönemde mortalite oranlarında artışa neden olan klinik olarak önemli bir komplikasyondur. Kontrast madde nefropatisi insidansı sağlıklı bireylerde %2 iken, risk faktörü hastalıklardan biri veya birkaçı bulunan bireylerde bu oran artmaktadır. Ülkemiz için KMN insidansı bilinmemektedir. Kontrast madde nefropatisi teşhisinde en çok kullanılan tanımlama, bazal serum kreatinin düzeyinde %25 veya 44 mol/L (0.5 mg/dl) artış olmasıdır. Sıklıkla kontrast uygulanmasından sonraki 48-72 saat içerisinde serum kreatinin değerinde yukarıda tanımlanan artış görülür. Üç-beş gün içerisinde kreatinin değeri pik yapar ve yaklaşık 10 gün içerisinde normale döner. Kontrast madde nefropatisinin gelişmesinden sonraki tedaviden ziyade, gelişiminin önlenmesi için risk faktörleri belirlenerek önleyici tedavilerin uygulanması önem arz etmektedir. Literatürde daha önce yapılmış olan birçok çalışmada; opak madde uygulanmasından sonraki dakikalarda renal vasküler yatakta vazodilatasyon olduğu, ilk yarım saatten sonra bu fazı vazokonstriktör fazın izlediği ve uzamış vazokonstrüksiyon nedeniyle renal vasküler yataktaki direncin arttığı, sonuçta renal vasküler yataktaki kan akımının azaldığı ve renal iskemi geliştiği ileri sürülmüştür. Ayrıca bu temel vazokonstriktör etkinin yanında, kontrast maddelerin böbrek ve kanlanmasına olan  etkileri tam olarak açıklanamamakla birlikte patofizyolojik süreçte üç temel mekanizmanın varlığından bahsedilmektedir: Bunlar ozmotik etkiler, hemodinamik etkiler ve tübüler etkilerdir. KMN gelişiminin önlenmesine yönelik bugün için kabul edilmiş ortak bir karar yoktur. En etkili tedavi işlem öncesi ve sonrası intravenöz veya oral hidrasyondur. Bu konu üzerine bir çok çalışma yapılmaktadır. Bu çalışmada nebivolol'ün kontrast maddenin böbrekler üzerine yaptığı hemodinamik değişiklikleri önleyerek KMN gelişimini etkileyip etkilemeyeceğini gözlemlemeyi amaçlamıştık.
Materyal ve metod: Haziran 2008 -Temmuz 2009 tarihleri arasında hastanemiz kardiyoloji servisine elektif koroner anjiyografi için yatan serum kreatinin seviyeleri 1.2 mg/dl üzerindeki 118 hastalar çalışmaya alındı.8 hastanın 48. saat kreatinin sonucu alınamadığı için çalışma dışı bırakıldı. İşlemden en az bir hafta önce nebivolol kullanma endikasyonları içinde nebivolol kullanan 55 hasta Grup 1 olarak, kalan 55 hasta ise grup 2 olarak çalışmaya dahil edildi. Hastaların yaşı, cinsiyeti, boy, kilo, eşlik eden hastalıkları ve kullandıkları ilaçlar kaydedilidi. İşlem öncesi serum biyokimyası ve tam kan sayımı yapıldı. Transtorasik ekokardiyografi ile sol ventrikül EF, kapak patolojisi olup olmadığı duvar hareket bozukluğu olup olmadığı kaydedildi. Hastaların kreatinin klirensi MDRD formülü ile hesaplandı.( GFR=186x (Scrr)-1.154  x (yaş)-0.203  x (0.742 kadın ise))       (110).Vücut kitle indeksleri (VKİ=kg/m2) hesaplandı. Bütün hastalara işlemden 12 saat öncesinde ve işlem sonrası 4 saat 1ml/kg/saat dozundan izotonik sodyum klörür verildi. KAG işlemi öncesinde en az 1 hafta süreyle nebivolol kullanım endikasyonları dahilinde nebivolol kullanan hastalar grup 1'i kalanlar ise grup 2' yi oluşturdu. Tüm hastalara KAG işleminde iyonik düşük ozmolar dimerik Ioxaglate (hexabrix) kullanıldı. Tüm hastalarda kontrast madde uygulaması sonrası 2. günde plazma kreatinin değerleri bakıldı.
Bulgular: Çalışmaya 68 (%61.8) erkek, 42 (%38.2) kadın hasta alındı. Ortalama yaş 62.05±10.53 (39-86) idi. Yaş gruplarına göre dağılım yapıldığında 60 yaş altı  47  (%42.7hasta, 60-69 yaş arası 34 (%30.9)hasta,  70 yaş ve üzeri 29  (%26.4) hasta idi. Bazal kreatinin düzeyleri 1.57+0.23 mg/dL (1.22-2.7) olarak ölçüldü. Bazal kreatinin klirensi ortalama 43.72+9.61 ml/dk (19.17-64.98) olarak hesaplandı. Grup 1'e 55 hasta, Grup 2' ye 55 hasta alındı.
Birinci grup 22 (%40) kadın 33 'ü (%60) erkek, ikinci grup 20 (%36.4) kadın, 35 (%63.6) erkek idi (p=0.856).Birinci grupta yaş ortalaması 62.35±10.99 (45-86), ikinci grupta yaş ortalaması 61.75±10.14(39-80) idi (p=0.767).Birinci  grupta 60 yaş altı 26(%47.3) hasta, 60-69 yaş arası 14 (%25.5), 70 yaş ve üzeri 15 (%27.3) hasta ikinci grupta 60 yaş altı 21(%38.2) hasta, 60-69 yaş arası 20(%36.4) hasta, 70 yaş ve üzeri 14(%25.5) hasta vardı (p=0.144). Bazal kreatinin düzeyleri birinci grupta 1.53±0.18 mg/dl, ikinci grupta 1.61±0.27 mg/dl idi (p=0.054).  Kreatinin  klirensi grup 1'de 44.75±9.17 ml/dk/1.73 m2, grup 2'de 42.69±10.01 ml/dk/1.73m2 idi         (p=0.263). Vücut kitle indeksleri birinci grupta 27.91±4.37 kg/m2, ikinci grupta 28.45±4.51 kg/m2 idi (p=0.150). Birinci grupta sistolik kan basıncı ortalama 132.64±16.66 (100-160) mmHg, ikinci grupta 134.04± 15.54 (90-170) mmHg idi (p=0.650). Birinci grupta diastolik kan basıncı ortalama 76.55±9.85 (60-100)   mmHg, ikinci grupta 79.36±10.54 (60-110) mmHg idi (p=0.150).
Birinci grupta hipertansif hasta sayısı 55 (%100), ikinci grupta 39 (%70.9) idi (p<0.00). Birinci grupta diyabetik hasta sayısı 35 (%63.6), ikinci grupta 28 (%50.9) idi (p=0.247).Grup l'de hiperlipidemili hasta 20 (%36.4), grup 2'de 20 (%36.4) idi (p=1.000). Gruplar arası ilaç kullanımı hastalarda  bloker olarak nebivolol kullanımı haricinde benzerdi.
KMN grup 1'de 13 (%23.6) hastada, grup 2'de 18 (%32.7) hastada gelişti. KMN gruplarda cinsiyet dağılımına göre bakıldığında grup 1'de 8 (%61.5) kadın, 5 (%38.5) erkek hasta grup 2'de 7 (%38.9) kadın, 11  (%61.1) erkek hastada gelişti (p=0.285).
Sonuç: KAG' den sonra KMN gelişmesi önemli bir sağlık sorunudur. Kardiyoloji servislerinde hastalar KAG sonrası genellikle taburcu edildikleri için bu sorunun gerçek insidansı bilinmemektedir. KMN tedavisinde asıl amaç özellikle yüksek riskli hastalarda gelişmesini önlemektir. Bu çalışmada nebivolol'ün yüksek riskli hastalarda anlamlı olmasada KMN gelişimini azalta bileceğini gözlemledik.     Bu tedaviyi önerebilmek için çok merkezli daha büyük çalışmalara ihtiyaç vardır

Abstract:
Introduction: Recently, in the most of the radiological imaging and Coronory Angiography (CAG) we are using high dosage of contrast substance containing   iodine for some patients.  Contrast Induced Nephropathy (CIN) is a clinically important complication that is seen after usage of contrast with iodine, leads hospitalisation of the patient longer and increases long time mortality. Although, incidence of CIN for healthy population is around 2% this ratio increases with concomitant risk factors. For our country this ratio is not known. Mostly used definition of CIN is increasing in the baseline serum creatinine for 44mol/L (0.5mg/dl) or 25%. Usually this increment for the serum creatinine levels seen in     first 48-72 hours.  Peak levels seen in 3-5 days and then turns to normal ratios generally at 10th day. It is more important to prevent the development of CIN, by determination of the risk factors and acting as that way, than to treat the CIN. In the literature, previously done studies show that, in a few minutes after usage of the opaque, vasodilatation phase seen in vascular bed, and after this phase, vasoconstriction occurs and that long period of vasoconstriction causes increment of renovasculer resistance. Subsequently, renovasculer blood flow decreases and renal ischemia occurs. Furthermore the baseline vasoconstrictor effect of contrast, pathophysiological process of damage to kidneys and impaired blood flow tried to     be defined by three mechanisms; osmotic effects, hemodynamic effects and tubuler effects. There's no consensus to prevent development of CIN. Generally accepted prevention mechanism is hidration (iv or oral way) of the patient before and after operation. There is lots of studies for his purpose. In this study, we aimed to find the effect of Nebivolol on CIN progression.
Material and methods: In our study, we select 118 patients with serum creatinine levels were  1.2mg/dl that hospitalisation done for elective  CAG between June  2008-July 2009 in our hospital. Due to unknown 48th hours serum creatinine levels   8 patients excluded from our study. 55 patients who were taking Nebivolol at least   for one week grouped as Group 1,and other 55 patients grouped as Group 2. We   record the age, sex, length, weigth, history of hypertension, diabetus mellitus, renal disfunction and other disorders if present and also prescribed medicines.    Preoperative biochemical analyses and full blood count were noted for each patient. For every participant, left ventricular EF, wall motion abnormality and valvular pathology analysed and recorded if present. For the calculation of creatinine clearance we have used MDRD formula (GFR=186x Scr-1,154x(yaş)-0,203x(0,742                         if the patient is female). Body mass indexes has been calculated(BMI=KG/m2). Preoperative 12 and post operative 4 hours patiens hidrated by 1 ml/kg/h NaCl   isotonic solution. To perform the CAG we have used ionic low osmolar dimeric loxaglate (hexabrix). On the second day after CAG, serum creatinine levels were noted.
Findings: Study group (110 patients) consisted of 68 males (61.8%), 42 females (38.2%) and mean age was 62.05±10.53 (39-86). 47 patients were under the age of    60 (42.7%), 34 patients were between 60-69, and 29 patients were older then 70 (26.4%).Basement creatinine levels were 1.57±0.23 (1.22-2.7).Mean creatinine clearance levels were 43.72±9.61 ml/min (19.17-64.98).
In the Grop 1, 22 (40%) patients were female and  33  (60%) were male, in the     Group 2 20 (36.4%) patient were male and 35 (63.6%) were male. Mean age in the Group 1 was 62.35±10.99 (45-86), in the Group 2 was 61.75±10.14 (39-80).      Patients under the age of 60 were 26 (47.3%) in the Group 1 and 21 (38.2%) in the Group 2,between 60-69 were 14 (25.5%) in the Group 1 and 20 (36.4%) in the       Group 2,older then 70 were 15 (27.3%) in the Group 1 and 14 (25.5%) in the group 2.Baseline creatinine levels in Group 1 was 1.53±0.18 mg/dl and 1.61±0.27 mg/dl in the Group 2.Creatinine clearance was 44.75±9.17 ml/min/1.73m2 in the Group 1 and 42.69±10.01 ml/min/1.73m2 in the Group 2. For the Group 1 BMI was 27.91±4.37 kg/m2 and for the Group 2 it was 28.45±4.51 kg/m2.Mean systolic blood pressure     was 132.64±16.66 (100-160)mmHg and mean diastolic blood pressure was 76.55±9.85 (60-100) mmHg in the Group 1. For the Group 2 these numbers were 134.04±15.54 mmHg and 79.36±10.54 mmHg in the same manner. 55 (100%) were hypertensive, 35 (63.6%) were diabetic, 20 (36.4%) were hyperlipemic in the Group 1 and these numbers were 39 (70.9%), 28 (50.9%), 20 (36.4%) in the same      sequence. Patients in the each group were similar on taking drugs except Nebivolol. CIN was seen in 13 patients (consist of 8 (61.5%) females and 5 (38.5%)males) who belongs to Group 1 and 18 patients (consist of 7 (38.9%) females and 11 (61.1%) males) that belongs to Group 2.
Conclusion: After CAG, proceeding to CIN is very important health problem. But, due to discharge of the patient after the CAG, real incidence of CIN is not known. Thing that lies under the main purpose of the treatment of CIN is to prevent     occurence of CIN in a high risk population. In this study,we found that Nebivolol might be reduce the incidence of CIN, nonetheless this is not statistically important. Therefore, to suggest Nebivolol, we need large multicenter studies more.