Koroner arter hastalarında NUCB2/nesfatin-1 gen varyasyonlarının etkisinin incelenmesi
Investigation of NUCB2/nesfatin-1 effect on coronary heart disease patients
Yazar: FATİH YANAR
Danışman: PROF. DR. HÜLYA YILMAZ AYDOĞAN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2015
Konu: Moleküler Tıp = Molecular Medicine
Dizin: Ateroskleroz = Atherosclerosis ; Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Genler = Genes ; Kalp hastalıkları = Heart diseases ; Koroner hastalık = Coronary disease ; Nesfatin 1 = Nesfatin 1 ; Obezite = Obesity

Özet:
Koroner kalp hastalığı (KKH) etyopatojenezinde yer alan ateroskleroz, atar damarların esnekliğini yitirip kalınlaşması sonucu gelişen bir süreçtir. Aterosklerozda risk faktörlerinden olan diyabetin oluşum nedenlerinden biri obezitedir. Obezite gelişiminde; iştah oluşumu ve enerji düzenlenmesinde rol oynadığı bilinen melanokortin yolağının etkili olduğu bilinmektedir. Son çalışmalarda bu yolakta etkili olduğu tanımlanan Nesfatin-1'in metabolizma ve enerji homeostazisi ile ilgili periferal dokularda eksprese edildiği, diyetle-oluşturulan obezite modelinde ekspresyonunun arttığı ve gıda mahrumiyetinde protein seviyelerinin düştüğü gösterilmiştir.
Obezite üzerinde etkisi nedeniyle NUCB2/nesfatin-1, diyabet ve dolayısıyla ateroskleroz gelişiminde aday genlerden biridir. Bu amaçla projemizde NUCB2 gen varyasyonlarının koroner arter hastalığı gelişim riski, serum lipid/lipoprotein seviyeleri ve aterosklerotik risk faktörleri ile olası ilişkisinin belirlenmesi hedeflenmiştir. 
Çalışmamızda NUCB2 gen polimorfizmlerinden rs1330, rs757081 ve rs214101 SNP'leri çalışılmıştır. Çalışma gruplarımız 103 KKH ve 72 gönüllü sağlıklı kontrolden oluşturulmuştur. NUCB2 genotipleri PCR-RFLP ve realtime PZR teknikleri kullanılarak belirlenmiştir. NUCB2/Nesfatin-1 rs757081 ve rs1330 genotip ve allel dağılımları hasta ve kontrol gruplarında benzer iken KKH grubunda NUCB2/Nesfatin-1 rs214101 nadir AA genotipi kontrol grubuna göre yüksek frekansta gözlenmiştir (%34,3vs. %53,2; P=0,018, OR:1,550 %95 GA: 1,058-2,267). KKH grubunda rs214101 AA'lar GA'lara göre düşük serum HDL-K düzeyi ile (p= 0,045), rs214101 G alleli ise yüksek serum HDL-K düzeyi ile ilişkili gözlenmiştir (p= 0,026). HDL-K düzeylerinin KKH grubunda rs214101 için AA< GA< GG genotip sırasıyla artış gösterdiği bulunmuştur. KKH grubunda rs1330 CC'lerde heterozigot CT'lara göre serum LDL-K (p= 0,043) ve SKB değerleri (p=0,035)  yüksek gözlenmiştir. Ayrıca KKH grubunda rs1330 C allel taşıyanlarda Total-kolesterol≥5,18 olma riski yüksek tespit edilmiştir (p=0,020).
Sonuç olarak bulgularımız NUCB2 rs214101 AA genotipinin hem koroner kalp hastalığı riski hemde bu hastalarda hipoalfalipoproteinemi riski ile ilişkili olabileceğine ve genel olarak NUCB2 gen varyasyonlarının KKH grubunda lipid risk faktörleri ile ilişkili olduğuna işaret etmektedir.

Abstract:
Atherosclerosis which has a role in etiopathology of coronary artery disease (CAD) is a process that occurs in time when the arteries lost their flexibility. It was known that the regulation of energy and the melanocortin pathway which has a special role in appetite is effective in development of obesity. Studies in recent years show that in rats the central injection of nesfatin-1 which is a new identified gene in this pathway reduces food intake. It was showed that the nesfatin-1 has an appetite suppressant effect and it has a role in central pathways that control food intake.
Because of NUCB2/Nesfatin-1 has an effect on obesity it is a candidate gene which is responsible for causing CAD. In our thesis project we intend to identify the relationship between NUCB2 gene variations and the atherosclerotic risk factors like obesity, type2 diabetes mellitus, gender and the progress risk of CAD that is occuring as a result of atherosclerosis.
Our study groups consisted of 103 CHD patients and 72 healthy controls and rs1330, rs757081 and rs214101 variations are investigated. Genotypes were determined by PCR, RFLP and realtime PCR.
Genotype and allele frequencies of rs757081 ve rs1330 are similar in CAD and  in control group, while rs214101 AA genotype frequency is higher in CAD group than control group (%34,3 vs. %53,2; P=0,018, OR:1,550 %95 GA: 1,058-2,267). In CAD group, rs214101 AA genotype has relationship with lower HDL-C levels in comparison with GA genotype (p= 0,045) and rs214101 G allel has relationship with higher serum levels of serum total cholesterol (p= 0,026). In CAD group of rs214101 HDL-C levels has an increasing frequency like AA< GA< GG.  In CAD group of rs1330 normal CC genotype has higher leves of LDL-C and SBP in comparison with CT genotype. And also in CAD group total the risk of having cholesterol ≥5,18 is observed high levels in rs1330 C allele.
Consequently, our findings indicate that the NUCB2 rs214101 AA genotype may be associated with in both coronary heart disease risk and hypoalphalipoproteinemia risk in patients with KKH. Also we observed that the NUCB2 gene variations may associate with lipid risk factors in CHD groups.