Turner Sendromu tanılı hastaların klinik ve demografik özelliklerinin retrospektif olarak incelenmesi
Retrospective review of clinical and demographic characteristics of patients diagnosed with Turner Syndrome
Yazar: PINAR PRENCUVA AKYÜREK
Danışman: PROF. DR. AYHAN ABACI
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Turner sendromu = Turner syndrome ; İnsan büyüme hormonu = Human growth hormone

Özet:
Turner Sendromu (TS), bir cinsiyet kromozomunun tamamen veya kısmen yokluğu ile karakterize ve en sık görülen cinsiyet kromozom bozukluğu olup literatüre göre canlı doğan her kız bebekten yaklaşık 1/2000 ile 1/2500 canlı doğumda bir görülmektedir. En yaygın karyotip 45,X'tir, bunu mozaisizm takip etmektedir. TS, yaşla birlikte artan çeşitli morbiditelerle ilişkilidir. TS birçok multisistemik bozukluğa neden olmasına rağmen, en sık görülen prezentasyon genellikle boy kısalığı ve primer gonadal yetmezliktir. Boy kısalığının kızlarda en sık sebeplerinden biri olan TS'de, bu durumun önlenmesi amacıyla rekombinant insan büyüme hormonu (rBH) kullanılmaktadır. Hastalar at nalı böbreği ve aort koarktasyonu gibi konjenital malformasyonlarla başvurabilirler. Ayrıca diyabet, hipotiroidizm, hipertansiyon, işitme kaybı, osteoporoz ve kemik kırıkları görülebilir. TS hastalarında zamanında tanı ve ilişkili sorunların uygun yönetimi önemli morbidite ve mortaliteyi azaltabilir ve yaşam kalitesini artırabilir. 
Amaç: Bu çalışmada, kliniğimizde TS tanısı ile takip edilen hastaların demografik, klinik, karyotip dağılımları, eşlik eden dismorfik bulguları, anomalileri ve tedavi yanıtlarının geriye yönelik değerlendirilmesi amaçlanmıştır. 
Yöntem: Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Çocuk Endokrinolojisi Bilim Dalı'nda 2010 – 2022 yılları arasında TS tanısı ile takip edilen 0-18 yaş arası 29 olgunun arşiv dosyaları geriye yönelik incelenerek, demografik, antropometrik, klinik, laboratuvar ve karyotip bulguları, eşlik eden otoimmün hastalıklar ve tedavi yanıtları kaydedildi. Antropometrik verilerin SDS değerlerinin hesaplanmasında Ranke ve Neyzi verileri kullanıldı. Normal dağılan veriler ortalama ±SDS, normal dağılmayan veriler ortanca (25-75p) olarak verilmiştir.
Bulgular: Çalışmaya dahil edilen olguların ortalaması yaşı 9,62 ± 4,80 yıl olarak saptandı. Olguların hastane başvuru süreçleri incelendiğinde %65,5'inde boy kısalığı, %17,2'sinde Antenatal, %17,2'sinde pubertal gecikme nedeniyle tetkik edilmesi sonrasında tanı aldığı görülmüştür. Hastaların başvurudaki boy SDS değerleri Ranke ve Neyzi kriterine göre sırasıyla, +1,26 ±1,48 ve -2,46± 1,14 olarak saptanmıştır. Hedef boylarının ortalaması 159,48 ± 5,93 (-0,60 ± 0,95 SDS). Olguların %37,9'unda 45,X monozomi, %34,4'ünde mozaisizm, %24,5'inde ise mozaik izokromozoma sahip X olduğu saptanmıştır. Hastaların %72,4'ünde dismorfik bulgu saptanmıştır. Boy kısalığı hastaların %72,4'ünde(n=21) saptanmıştır. Hastaların %10,3'ünde 4.metakarp kısalığı, %6,9'unda skolyoz, %51,7'sinde kubitus valgus, %37,9'unda yele boyun, %13,8'inde yüksek damak, %31'inde meme başı ayrıklığı, %3,4'ünde Kutanöz (ciltte nevüs) bulgu ve %3,4'ünde pektus karinatus saptanmıştır. Hastaların izleminde %6,9'unda (n=2) çölyak otoantikoru ( anti-endomisyum IgA ve anti-gliadin IgA) pozitif tespit edilmiştir. Tanı anında tiroid otoantikorları (Anti -TG ve Anti-TPO) istenen hastaların %44,8'inde (n=13) otoimmün tiroidit saptanmıştır.Altı hastada Anti-TG+, dokuz hastada Anti-TPO+ bulunurken 2 hastada her iki oto-antikor da pozitif saptanmıştır. Olguların TFT sonuçları ile oto-antikorlar birlikte değerlendirildiğinde; 11 tanesi ötiroid Hashimoto, 1 tanesi subklinik hipotiroidi, 1 tanesinde ise aşikâr hipotiroidi saptanmıştır.  Hastaların %6,9'unun (n=2) spontan menarş (10 yaş 6 ay ve 14 yaş) olduğu görmüştür. Hastaların %58,6'sına n=17) ortalama 13,72±1,90 yaşında pubertal indüksiyonu uygulanmıştır ve bunların %82,3'ü (n=14) ilk 4 yıl içinde menarş görmüştür. İndüksiyon sonrası menarş (n=14) görülen hastaların yaşlarının ortalaması 14,51 ± 1,57 yıl olarak belirlenmiştir. 
Hastaların %72,4'ünün ortalama 42,89 ± 8,05 ug/kg/gün dozda büyüme hormonu tedavisi (ortalama başlangıç yaşı: 9,26 ± 3,61) aldığı belirlenmiştir. Hastaların büyüme hızlarının ortalaması tedavinin 1.yılında 7,65 ± 2,36 cm/yıl ve 2.yılında 5,34 ± 2,12 cm/yıl olarak belirlenmiştir. 
 Tedavi alan 21 hastadan altı tanesi henüz final boya ulaşmadı ve tedavisi devam etmektedir. Hastalardan 15 tanesinin final boyları 151,35 ± 5,49 cm ve -1,96 ± 1,02 SDS (Neyzi) olarak belirlenmiştir.
Sonuç: Olgularımızın tanı yaşlarının ortalaması Türkiye ortalamasına göre daha erken yaşta, uluslararası kaynaklara göre daha geç yaşta olduğu görüldü. En sık görülen sitogenetik anomali olan Monozomi X (45,X) hasta grubumuzda da benzer bulunmuştur. Boy kısalığı Neyzi verilerine göre hesaplandığında hastaların %68.9'unda (n=20) saptanarak en sık görülen fenotipik bulgu olmuştur. Çalışmamızda büyüme hormonu tedavi dozlarının ortalaması 42,89 ± 8,05 ve büyüme hormonu tedavisi maksimum dozlarının ortalaması 46,76 ± 6,36 olarak belirlenmiştir. Hastaların %58,6'sına (n=17) ortalama 13,72±1,90 yaşta pubertal indüksiyon uygulanmıştır. 17 hastanın %82,3'ü (n=14) ilk 4 yıl içinde menarş görmüştür. İndüksiyon sonrası menarş (n=14) görülen hastaların yaşlarının ortalaması 14,51 ± 1,57 yıl olarak belirlenmiştir. Çalışmamız sonucunda uluslararası çalışmalar ve uzlaşı raporlarına göre çoğunlukla benzerlikler göstermiş olsak da mevcut uygulamada geliştirilmesi gereken bazı klinik uygulamalar bulunmaktadır. Hastaların tanı anında fizik muayene bulgularını belli bir standardizasyonda kayıt altına almak ve karyotip analizi ile tanısı kesinleşmiş tüm TS hastalarından istenmesi gereken tetkiklerin not edilerek hastaların uzun dönemde morbiditeleri açısından yakın izlenmesi gerekmektedir. Ülkemizde TSli çok sayıda vaka ergenliğe kadar teşhis edilemeden kalmakta veya doktora başvuru çok geç olmaktadır. Klinik şüphe, bu çocukları daha erken teşhis etmemize yardımcı olabilir. Tanı konulan hastalar genellikle takipte kaybedilmektedir. Bu kızlarda TS daha erken teşhis edilirse, maksimum potansiyellerine kadar büyüme elde etmek mümkün olacaktır. Erken tanı, uygun yönetim ve takip ile multidisipliner bakım sağlamamıza ve dolayısıyla komplikasyonları önlememize yardımcı olacaktır. Bu kızların günlük yaşamlarındaki psikososyal sorunları ele almak büyük bir zorluk olmaya devam etmektedir ve pediatrik endokrinoloji kliniğinde takibin bir parçası haline gelmeli ve morbiditeyi azaltmak için yetişkin bakımına sorunsuz geçişlerini sağlamalı, TSli hastanın yetişkinlik döneminde sürekli takip ihtiyacını fark etmesini sağlamalıyız.

Abstract:
Turner Syndrome (TS) is the most common sex chromosome disorder characterized by the complete or partial absence of a sex chromosome, and according to the literature, it is seen in approximately 1/2000 to 1/2500 live female infants. The most common karyotype is 45,X, followed by mosaicism. TS is associated with a variety of morbidities that increase with age. Although TS causes many multisystemic disorders, the most common presentations are usually short stature and primary gonadal insufficiency. In TS, which is one of the most common causes of short stature in girls, recombinant human growth hormone (rBH) is used to prevent this condition. Patients may present with congenital malformations such as horseshoe kidney and aortic coarctation. In addition, diabetes, hypothyroidism, hypertension, hearing loss, osteoporosis and bone fractures can be seen. Timely diagnosis and appropriate management of associated problems in TS patients can significantly reduce morbidity and mortality and improve quality of life. 
Objective: In this retrospective study, we aimed to evaluate the demographic, clinical, karyotype distributions, accompanying dysmorphic findings, anomalies and treatment responses of patients who were followed up with the diagnosis of TS in our clinic. 
Methods: The archival files of 29 cases aged 0-18 years who were followed up with the diagnosis of TS between 2010 and 2022 in the Department of Pediatric Endocrinology of Dokuz Eylul University were retrospectively analyzed, and demographic, anthropometric, clinical, laboratory and karyotype findings, concomitant autoimmune diseases, and treatment responses were recorded. Ranke and Neyzi data were used to calculate the SDS values of anthropometric data. The data are presented as mean values ± SD or as median and 25th and 75th percentiles (first and third quartiles) [median (25; 75)] for parametric and nonparametric distributions, respectively.
Results: The mean age of presentation to clinics was 9.62 ± 4.80 years. When the hospital admission processes of the cases were examined, it was seen that 65.5% of the cases were diagnosed due to short stature, 17.2% due to antenatal and 17.2% due to pubertal delay. The height SDS values of the patients at admission were +1.26 ±1.48 and -2.46± 1.14 according to Ranke and Neyzi criteria, respectively. The average target height is 159.48 ± 5.93 (-0.60 ± 0.95 SDS). It was determined that 37.9% of the cases had 45.X monosomy, 34.4% had mosaicism, and 24.5% had X with mosaic isochromosomes. Dysmorphic findings were detected in 72.4% of the patients. The most frequently encountered findings were short stature (72,4%), cubitus valgus (51,7%), , webbed neck (37,9%), inverted nipples (31%), high-arched palate (13,8%), shortening of the 4th metacarpal bones (%10,3),scoliosis (6,9%),  pectus carinatum (3,4%) and pigmented naevi (3,4%). In the follow-up of the patients, celiac autoantibody (anti-endomysium IgA and anti-gliadin IgA) were positive in 6.9% (n=2). Autoimmune thyroiditis was detected in 44.8% (n=13) of patients who were required to have thyroid autoantibodies (Anti-TG and Anti-TPO) at the time of diagnosis. Six patients had Anti-TG+, nine patients had Anti-TPO+, and 2 patients had positive auto-antibodies. When the TFT results of the cases and auto-antibodies were evaluated together; 11 of them had euthyroid Hashimoto's, 1 of them had subclinical hypothyroidism, and 1 of them had hypothyroidism.  It was observed that 6.9% (n=2) of the patients had spontaneous menarche (10 years 6 months and 14 years).  58.6% of the patients (n=17) underwent pubertal induction at a mean age of 13.72±1.90 years and 82.3% (n=14) of them had menarche within the first 4 years. The mean age of patients with post-induction menarche (n=14) was 14.51 ± 1.57 years. It was determined that 72.4% of the patients received growth hormone therapy (mean age of onset: 9.26 ± 3.61) at a mean dose of 42.89 ± 8.05 μg/kg/day. The mean growth rate of the patients was 7.65 ± 2.36 cm/year in the 1st year of treatment and 5.34 ± 2.12 cm/year in the 2nd year of treatment. Six of the 21 patients who received treatment have not yet reached the final height and are still being treated. The final heights of 15 patients were 151.35 ± 5.49 cm and -1.96 ± 1.02 SDS (Neyzi). 
Conclusion: It was observed that the mean age of diagnosis of our cases was younger than the average of studies in Turkey and older than previously reported in the literature. Monosomy X (45,X), which is the most common cytogenetic anomaly, was found to be similar in our patient group. When short stature was calculated according to Neyzi data, it was detected in 68.9% (n=20) of the patients and was the most common phenotypic finding. In our study, the mean of growth hormone treatment doses was 42.89 ± 8.05 and the mean maximum doses of growth hormone therapy were 46.76 ± 6.36. 58.6% (n=17) of the patients underwent pubertal induction at a mean age of 13.72±1.90 years. Of the 17 patients, 82.3% (n=14) had menarche within the first 4 years and the mean age of patients with menarche (n=14) was 14.51 ± 1.57 years. 
As a result of our study, although we have mostly shown similarities according to literature and consensus reports, there are some clinical applications that need to be developed in current practice. It is necessary to record the physical examination findings of the patients at the time of diagnosis in a certain standardization and to note the tests that should be requested from all TS patients whose diagnosis is confirmed by karyotype analysis and to closely monitor the patients in terms of long-term morbidity. In our country, many cases of TS remain undiagnosed until adolescence or it is too late to consult a doctor. Clinical suspicion can help us diagnose these children earlier. If TS is diagnosed earlier in these girls, it will be possible to achieve growth to their maximum potential. Early diagnosis will help us provide multidisciplinary care with appropriate management and follow-up, thus preventing complications. Addressing the psychosocial issues in the daily lives of these girls remains a major challenge and we must become part of the follow-up in the pediatric endocrinology clinic and ensure their transition to adult endocrinology clinics to reduce morbidity, ensuring that the patient with TS recognizes the need for continuous follow-up in adulthood.