Şizofreni hastalarında klinik belirti ve bilişsel yetilerle triptofan kinürenin yolağı arasındaki ilişkinin incelenmesi
The examination of the relationship between clinical symptoms, cognitive functions and the tryptophan kynurenine pathway in schizophrenia patients
Yazar: EZGİ SELÇUK ÖZMEN
Danışman: DOÇ. DR. FİLİZ CİVİL ARSLAN
Karadeniz Teknik Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Belirti ve semptomlar = Signs and symptoms ; Biliş = Cognition ; Biliş bozuklukları = Cognition disorders ; Bilişsel işlev = Cognitive function ; Kinürenik asit = Kynurenic acid ; Triptofan = Tryptophan ; Şizofreni = Schizophrenia

Özet:
Amaç: Bu çalışmada artan triptofan yıkım ürünü kinürenik asit (KYNA) düzeyleri ile şizofreni semptom kümeleri ve bilişsel işlevler arasındaki ilişkinin incelenmesi hedeflenmiştir. Böyle bir çalışma bilindiği kadarıyla literatürde yer almamaktadır. Buna dayanarak bu çalışmanın, şizofreni hastalarında negatif ve bilişsel belirtilerine yönelik, kinürenin yolağının spesifik enzimlerini hedef alan farmakolojik ajanların geliştirilmesine katkıda bulunacağı düşünülmektedir.
Yöntem: Triptofan sentez yolağını değerlendirmek amacıyla son ürün olan kan serotonin düzeyi; yıkımı değerlendirmek için de kan KYNA düzeyi bakılacaktır. Ayrıca triptofan yıkım enzimi, İndolamin 2,3-dioksijenaz (IDO) aktivitesini artırdığı ön görülen bazı inflamasyon biyobelirteçleri de ölçülecektir. İnflamayon biyobelirteci olarak yüksek sensiviteli C-reaktif protein (hsCRP) ve son zamanlarda hücresel immünitenin güçlü bir belirteci olarak kabul edilen neopterin düzeyi bakılacaktır. Neopterin üretimi interferon gama (IFN-γ) stimülasyonu ile monosit ve makrofajlarca T lenfosit proliferasyonu maksimum seviyeye ulaşmadan üç gün önce başlar, spesifik antikorlar pozitifleşmeden yaklaşık bir hafta önce düzeyi tespit edilir. Bu nedenle neopterinin erken dönemde hücresel immünitenin güçlü bir belirteci olarak kabul edilmektedir. Şizofreni ve multipl skleroz gibi nöropsikiyatrik bozukluklarda vücut sıvılarında neopterin düzeyinin artmış olduğunu gösteren çalışmalar bulunmaktadır. 
Bulgular: Çalışmamızda bilişsel işlevlerin karşılaştırılması sonucu hasta grubu olgularda kontrol grubu olgulara göre bilişsel işlevler açısından yaygın bir bozulma olduğu saptanmıştır. Başta yürütücü işlevler olmak üzere dikkat, özellik belirleme, çalışma belleği, perseveratif eğilimi ve kategori ya da kurulumu değiştirme davranışını değerlendirilmesinde kullanılan Wisconsin Kart Eşleme Testi (WKET) ; tepkiyi değiştirebilme becerisini, bilgi işleme hızını değerlendirmeye yarayan Stroop Testi; dikkat hızı, mental esneklik, görsel tarama ve motor hızı ve B bölümü ile yürütücü işlevleri de değerlendirmeye yarayan İz Sürme Testi; sözel öğrenme, serbest hatırlama, geriye ve ileriye doğru bozucu etki, anlık ve gecikmeli serbest hatırlama ve tanıma belleğini değerlendiren İşitsel Sözel Öğrenme Testi (AVLT)'ndeki bulgular kontrol grubuna göre hasta grubunda istatistiksel olarak anlamlı derecede bozuk saptanmıştır. Hasta grubunda ortalama neopterin düzeyi (1,24 ± 0,89), kontrol grubuna (2,57 ± 4,49) kıyasla daha düşük saptanmıştır. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı gösterilmemiştir (p=0,073). Gruplar arasında IDO serum değerleri bakımından hasta grubunda kontrol grubuna göre düşük düzeyde eksprese edildiği saptansa da aralarındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi. Hasta grubunda kontrol grubuna göre KYNA ve serotonin serum düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşük olduğu bulundu. Şizofreni hastalarında bilişsel işlevler ile klinik özelliklerin (Pozitif Belirtileri Değerlendirme ölçeği (SAPS) - Negatif Belirtileri Değerlendirme Ölçeği (SANS)) korelasyonunda SANS ölçek puanları ile iz sürme hata sayısı arasında pozitif korelasyon saptanmıştır. Stroop Testi 1. bölüm hata sayısı, 5. bölüm toplam süre ve Stroop interferans süresi ile KYNA arasında negatif korelasyon saptanmıştır. İşitsel-Sözel Bellek Süreçleri Testi ölçümlerinin AVLT B1 doğru cevap toplamı ile serotonin düzeyi arasında pozitif korelasyon saptanmıştır. Bilişsel işlevler ile neopterin korelasyonunda WKET tamamlanmış kategori sayısı ile neopterin düzeyi arasında pozitif korelasyon saptanmıştır.
Sonuç: Çalışmamızda şizofreni hastalarında serum serotonin ve KYNA düzeylerinin kontrol grubuna göre düşük olduğu ve bilişsel işlevler ile arasında ilişki olduğu gösterilmiştir. KYNA, şizofreni gibi nörodejeneratif hastalıkların tedavisi için gelecekte terapötik keşif için değerli bir aday olabilir. Çalışmamızla bulguların kısıtlı olduğu bu alandaki literatüre katkıda bulunmayı hedefledik.


Anahtar Kelimeler: Şizofreni, Bilişsel İşlevler, Kinürenin Yolağı.

Abstract:
Objective: In this study, it is aimed to examine the relationship between the increasing tryptophan destruction products kynurenic acid (KYNA) levels, schizophrenia symptom clusters and cognitive functions. As far as is known, such a study has not been recorded in literature.  For this reason, it is believed that this study will contribute to the development of pharmacological agents, directing towards the negative and cognitive symptoms of schizophrenia patients and targeting specific zymases of the kynurenine pathway.  
Methods: Blood serotonin level, the last product, to evaluate the tryptophan synthesis pathway and blood kynurenic acid level to evaluate the destruction will be looked at. Furthermore, tryptophan destruction zymase and some inflammation biodeterminers supposed to increase İndoleamine 2,3-dioksijenaz (IDO) activity will be evaluated. High-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) as an inflammation biodeterminer and neopterin level, which has been recently accepted as a strong determiner of cellular immunity, will be evaluated. Neopterin production begins with interferon gamma (IFN-γ) stimulation three days before T lymphocyte proliferation by monocytes and macrophages reaches its maximum level, and its level is determined approximately a week before the specific anticors become positive. Therefore, neopterin is accepted as a strong determiner of cellular immunity in early period. There are studies showing that neopterin level increases in body fluids in neuropsychiatric disorders such as schizophrenia and multiple skleroz.
Results: In our study, it is detected that as a result of the comparison of cognitive functions, compared to the control group, there is a widespread deterioration in relation to cognitive functions in the patient group. The findings reached through the Wisconsin Card Sorting Test (WKET) used to evaluate mainly propulsive functions, working storage, perseverative tendency, the behaviour of changing category or setup and to determine attention and characteristics; through  the Stroop Test used to evaluate the ability of changing reactions, the speed of information processing; through the Chase Test used to evaluate attention speed, mental flexibility, visual scanning, motor speed, and also propulsive functions with its Part B, and through Rey Auditory Verbal Learning Test (AVLT) Test used to evaluate verbal learning, free recall, disruptive effect towards back and forth, instantaneous and retorted free recall and recognition memory are, compared to the control group, determined as deteriorated and statistically significant in the patient group. Moreover, compared to the control group, (2,57 ± 4,49), the average of neopterin level is found low in the patient group (1,24 ± 0,89). This difference is not shown statistically significant (p=0,073). Although, compared to the control group, it is found out that IDO serum values were low in the patient group, this difference is not found statistically significant. Compared to the control group, KYNA and serotonin serum levels were found low and statistically significant in the patient group. A positive correlation in relation to the cognitive functions and clinical characteristics (Positive Syndrome Scale (SAPS) - Negative Syndrome Scale (SANS)) in schizophrenia patients was found out between SANS scale points and chase error number. A negative correlation was found between Stroop Test Part 1 error number, Part 5 entire span and between Stroop interference span and KYNA. A positive correlation was found between the total of correct answers of AVLT B1 of Auditory/Verbal Memory Processes Test measurement and serotonin values. Finally, a positive correlation was found out between WKET completed category number in the correlation of cognitive functions and neopterin and neopterin level.
Conclusion: In our study, it is shown that compared to the control group, the serum serotonin and KYNA levels of the schizophrenia patients are low and there is a relationship between them and cognitive functions. In future, KYNA might be a potent candidate for a therapeutic discovery for the treatment of neurodegenerative diseases such as schizophrenia. With our study, we aimed to contribute to the related literature in which the findings are limited.


Key Words: Schizophrenia, Cognitive Functions, Kynurenine Pathway.