Antidepresanların ve sildenafil sitratın öğrenme ve bellek üzerine olan etkilerinin sıçanda pasif sakınma yöntemiyle araştırılması
The investigation of the effects of antidepressants and sildenafil citrate on learning and memory in passive avoidance task in rats
Yazar: EVREN ŞAVLI
Danışman: PROF. DR. SÜLEYMAN ÇELİK
Ondokuz Mayıs Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2009
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Son yıllarda yapılan klinik ve deneysel araştırmalarda, serotoninin sinaptik aralıktan gerialımını inhibe ederek, serotonerjik nörotransmisyonu arttıran seçici serotonin gerialım inhibitörlerinin (SSRİ) bilişsel fonksiyonlarda bozulma oluşturmadıkları gösterilmekle birlikte, yapılan bazı klinik çalışmalarda ve olgu sunumlarında öğrenme ve bellek performansı üzerine, olumsuz etkilerinin olduğu saptanmıştır(60,67). Bazı çalışmalarda ise depresyonda görülen kognitif bozukluklar üzerine olumlu etkilerinin olduğu öne sürülmüştür (120,33,124).Seçici serotonin gerialım inhibitörleri, değişik derecelerde seksüel disfonksiyona neden olabilmektedir. Sildenafil, erektil disfonksiyon tedavisinde kullanılan, siklik guanozin monofosfata (cGMP) özgü fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) enziminin seçici inhibitörüdür. Sildenafilin SSRİ'lere bağlı gecikmiş seksüel disfonksiyonda, tedavi edici etkileri olduğu görülmüştür(151).Pasif sakınma düzeneği, kemirgenlerde öğrenme ve belleğin araştırılmasında yaygın olarak kullanılan, kabul görmüş bir test düzeneğidir (98,107). Bu çalışmanın amacı; birer SSRİ olan sertralin ve sitalopramın ve seçici PDE5 enzim inhibitörü olan sildenafilin, sıçanlarda hem lokomotor aktivite üzerindeki etkilerini değerlendirmek, hem de öğrenme ve bellek üzerindeki etkilerini, pasif sakınma deney düzeneğiyle araştırmak ve belirtilen ilaçların, antikolinerjik bir ilaç olan skopolamin ile oluşturulan amnezi üzerine olan etkilerini incelemektir.Pasif sakınma testinde skopolaminle bellek bozukluğu oluşturulmuştur. Sağlıklı gönüllülerde skopolaminin neden olduğu kognitif bozulma, yaşlılık ve Alzheimer hastalığında (AH) görülen, bozulmuş kognitif semptomları kısmen taklit etmektedir(43,38,98). İlaçların, pasif sakınma düzeneğindeki performanslarını incelemek için, öğrenme ve bellek bozukluğu oluşturulmamış ve skopolaminle deneysel amnezi oluşturulmuş sıçanlar kullanıldı. Pasif sakınma deneyinde birinci gün öğrenme, ikinci gün ise hatırlama (retansiyon) testi uygulandı. İkinci gün uygulanan testlerde, sıçanın aydınlık bölümde 300 saniyeden daha fazla kalması retansiyon kriteri olarak kabul edildi. Öğrenme deneyinden önce, intraperitoneal olarak uygulanan farklı dozlardaki ilaçların (5, 10, 20 mg/kg) etkileri değerlendirildi ve seçilen etkin dozlarda, sağlam ve skopolaminle (1mg/kg) bellek bozukluğu oluşturulmuş sıçanlara, tek başlarına ve kombinasyon şeklinde uygulamaların etkileri araştırıldı. İlaçların, lokomotor aktivite üzerine etkileri, ilaç enjeksiyonları tamamlandıktan 20 dakika sonra değerlendirildi.Çalışmada 1mg/kg skopolamin dozu ile sıçanlarda öğrenme ve belleğin bozulduğu tespit edildi. Tek başlarına ve sildenafille kombinasyon şeklinde uygulanan SSRİ'lerin sağlam bellek üzerine olumsuz etki etmedikleri tespit edildi. Skopolaminle oluşturulan amnezi üzerine ise geri döndürücü etkileri olmadığı saptandı. Sildenafilin ise 3mg/kg dozunda sağlam bellek üzerine kontrol grubuna kıyasla bellek performansını arttırdığı, skopolaminle oluşturulan bellek bozukluğunu ise, geri döndürebildiği tespit edildi. Yapılan lokomotor aktivite ölçümlerinde, ilaçların tek başlarına veya kombinasyon şekillerinde aktiviteyi anlamlı olarak değiştirmedikleri saptandı.Bulgular, etkileri değerlendirilen SSRİ'lerin ve sildenafilin öğrenme ve bellek ile ilişkili mekanizmalarda, rolü olabileceğini göstermektedir. Teorik açıdan bakıldığında çalışmamızın, serotonerjik, kolinerjik ve nitrerjik sistemlerin, lokomotor aktivite ve öğrenme ve bellek fonksiyonlarındaki rolünün anlaşılmasına yönelik araştırmalara, katkıda bulunabileceğini düşünmekteyiz. Bu çalışmanın sonuçlarının, kliniğe yansıması da önemlidir. Çalışmamızdan elde edilen, ilaç performansı değerlendirmelerinin, özellikle hiperaktivite, dikkat dağınıklığı veya bellek ile ilgili yakınmaları olan SSRİ kullanan hastaların tedavisinde, yaşlı olguların farmakolojik tedavisinde ve SSRİ'lerle birlikte sildenafil kullanımı gereken hastalarda, klinisyenin ilaç seçimine katkıda bulunabileceğini düşünmekteyiz. Depresyon sıklığının ve seksüel disfonksiyonun giderek arttığı günümüzde bu daha da önem kazanmaktadır. Özellikle tıptaki gelişmeler sonrası birçok hastalığın tedavi edilebilmesi sonucu toplumda yaşlılık ve buna bağlı olarak bellek bozuklukları artmaktadır. Bellek bozukluklarına yönelik, tedavi edici özelliği olabilecek ilaç araştırmaları, gün geçtikçe değer kazanmaktadır.Anahtar Sözcükler: SSRİ'ler, Sildenafil, pasif sakınma, sıçan.

Abstract:
In recent literature, it has been shown in some clinical and experimental studies that selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), inhibiting the uptake of serotonin from synaptic cleft and increasing the synaptic neurotransmission, do not impair cognitive functions, although in some clinical studies and in some published reports they have been shown to have negative effects over memory (60,67). It has been shown in some studies that they have positive effects over the impaired cognitive functions seen in depression(120,33,124).SSRIs may cause sexual dysfunction. Sildenafil, a selective inhibitor of cGMP specific phosphodiesterase type 5 (PDE5), is used in erectile dysfunction. It has been seen that sildenafil is effective in treatment of sexual dysfunction induced by SSRIs(151).Passive avoidance test is a well known, commonly used test for evaluating learning and memory in rodents(98,107). The aim of this study is to evaluate the effects of both SSRIs; sertraline, citalopram and a selective PDE5 inhibitor, sildenafil over locomotor activity and also learning and memory performance in normal rats and in rats with scopolamine induced memory impairment by using locomotor activity cage and passive avoidance test.In passive avoidance test, scopolamine is used to induce cognitive impairment. In healthy volunteers, the pattern of scopolamine induced memory impairment partially mimics the cognitive symptomology seen in aging and Alzheimer?s disease (43,38,98). Drugs effects are tested in both normal rats and also in rats with cognitive deficits induced by scopolamine. Acquisition trial was carrried out in the first day and retention trial was carried out in the second day of passive avoidance test. In second day in retention test, the latency to cross into the dark compartment was measured as retention latency and was set to 300 s. Drugs (5, 10 and 20 mg/kg) administered intraperitoneally prior to acquisition trial were evaluated and choosen doses related to evaluation were used in scopolamine (1mg/kg) combinations. Drugs effects over locomotor activity are measured in activity cage 20 minutes after the completion of drug injections.Scopolamine induced cognitive impairment in 1 mg/kg dose. SSRIs alone and in combination with sildenafil made no significant effect over normal rats but failed to reverse scopolamine induced cognitive impairment. Sildenafil in 3 mg/kg dose increased cognitive performance in normal rats compared to control and reversed the scopolamine induced cognitive impairment in amnesic rats. In locomotor tests, no significant activity-changing effects were seen with any of the drugs and their combinations.Our results have shown that sildenafil and SSRIs; citalopram, sertraline play roles in learning and memory pathways. Our results may contribute to the research studies investigating the role of serotonergic, cholinergic and nitrergic systems over locomotor activity and learning and memory performance when it is considered theoretically. The clinical aspects of the study are important, also. The study results of drug performances may also contribute to the clinician?s drug selection of SSRIs and sildenafil; in patients with hyperactivity, attention deficit hyperactivity disorder or impaired cognitive function, in treatments of aged patients and in patients using SSRIs with sildenafil. It would be appropriate to consider the drugs performances, as the incidence of depression and sexual dysfunction is increasing. The percentage of aged people and the cognitive disorders related to aging are increasing, especially depending on the new developments in medicine. Nowadays, the research studies with potential drugs that may be a cure to the cognitive disorders become more and more important.Key Words: SSRIs, Sildenafil, passive avoidance, rat.