Hashimoto tiroiditli çocuklarda klinik ve laboratuar inceleme ve tedavi izlem sonuçlarının değerlendirimesi
Study of the clinical and laboratory findings of hashimoto's thyroiditis and the evaluation of treatment and long term follow-up in children and adolescents
Yazar: ALİ SATAN
Danışman: PROF. DR. RÜVEYDE BUNDAK
İstanbul Üniversitesi / Çocuk Sağlığı Enstitüsü / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2012
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Hashimoto hastalığı = Hashimoto disease ; Sağlık kayıtları = Health records ; Tedavi = Treatment ; Tiroidit = Thyroiditis ; Çocuklar = Children

Özet:
Hashimoto tiroiditi (HT) tiroid dokusuna özgü otoimmün bir hastalıktır. İyot desteği sağlanan bölgelerde, çocuk ve adolesanlarda guatr, edinsel hipotiroidizm ve edinsel tiroid hastalığının en yaygın nedenidir. Kadınlarda daha sık gözlenir. Çocukluk yaş grubunda en sık pubertenin erken ve orta dönemlerinde görülür. HT'nin genetik, endojen ve çevresel faktörlerin etkileşimi sonucu geliştiği düşünülür. Eğilimli bireylerde tiroide spesifik otoreaktif T hücrelerinin tiroid dokusuna duyarlılık kazanması ve daha sonra B hücrelerinin devreye girmesi hastalığın temel patogenezini oluşturur.Bu çalışmada HT'li çocukların demografik ve antropometrik özellikleri ile birlikte izlem sonrası L-tiroksin tedavisinin tiroid işlevleri, otoantikorlar ve tiroid volümleri üzerine etkilerini ve ötiroidi sağlanabilmesi için gerekli L-tiroksin dozunu değerlendirmeyi planlandık. Bu amaçla, 1995-2011 tarihleri arasında, İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı'nın Büyüme-Gelişme ve Pediatrik Endokrinoloji Bilim Dalı'na başvurarak HT tanısı alan 376 çocuk hastanın dosyaları incelenerek veriler kayıt altına alındı. Olgular, karşılaştırmalı analiz yapmak için, başvurudaki tiroid işlevlerine ve pubertal durumlarına göre gruplandırıldı.Çalışmamızda başvuru yaşı ortalaması 10.9 ±3.25 yıl iken, kız/erkek oranı ise 5/1 saptandı. Olguların 14'ü (%3.7) 4 yaşın altında, 245'i (%65) 10 yaşın üstünde idi. Başvuruda olguların %60'ı pubertal evrede iken, tiroid işlevine göre olguların 102'si (%27) ötiroid, 164'ü (%43.6) KH, 95'i (%25.3) hipotiroid ve 15'i (%4) ise hipertiroid idi.Başvuruda ortalama boy-SD'si -0.37 ±1.27 olup normal aralıktaydı. Ancak, aşikar hipotiroid olan olguların ortalama boy-SD'si anlamlı düzeyde daha düşüktü. Kemik yaşı ortalaması ise 0.09 ±1.5 yıl geri saptandı ve tiroid işlevine göre gruplar arası fark yoktu. Tüm hastaların VKI-SD ortalaması 0.01 ±1.23 idi. Hem tiroid işlevine ve hem de pubertal duruma göre gruplar arasında VKI-SD açısından anlamlı fark yoktu.Hastaların %55.5'inde muayenede guatr saptanmıştı. Bu oran başvuruda pubertal grupta (%62) prepubertal gruba (%46) kıyasla ve kız olgularda (%58) erkek olgulara (%42) kıyasla anlamlı düzeyde daha yüksekti. Tüm olguların ~%24'ünde hipotiroidi ile ilgili semptom veya bulgular saptanmış iken, bu oran başvuruda aşikar hipotiroidi olan olgularda %39 idi. Olguların %17.8'inde kabızlık, %16.2'sinde saç dökülmesi, %14.6'sında yorgunluk, %12.1'inde uykuya eğilim ve pubertal kız olguların ise %19.1'inde adet düzensizliği şikayeti vardı. Yalnızca %4'ünde tirotoksikoz bulguları ve %2.1'inde ise ekzoftalmus vardı. %30'unda ise hiçbir klinik semptom ve bulgu yoktu.Olguların 64'ünde (%17) eşlik eden bir veya birden fazla hastalık vardı. En sık eşlik eden hastalıklar ise %3.7 ile vitiligo idi. Toplamda 52 olguda (%14) ise eşlik eden otoimmün bir hastalık vardı. 14 hastada (%3.7) Down sendromu vardı ve bunların yalnızca 2'sinde (%14) guatr varken, otoantikor testleri 10 olguda (%72) pozitif idi. Hastaların %36'sının ailesinde OTH öyküsü ve %54.2'sinin ise guatr öyküsü vardı. Ailede guatr öyküsü ve OTH öyküsü beraber değerlendirildiğinde olguların %62.3'ünde bu öykülerin en az biri bulunuyordu.Çalışmamızda hastaların %76'sında Anti-TPO, %64.1'inde ise Anti-TG antikoru pozitif bulundu. Olguların %89.1'inde ise Anti-TPO ve Anti-TG antikorlarından en az biri pozitif saptandı. Her iki antikor düzeyi başvuruda hipotiroid olan olgularda daha yüksekti ve bu ilişki anti-TPO antikoru için daha kuvvetli idi (Anti-TPO için p=0.000, Anti-TG için p=0.019). İzlem süresi içinde hastaların %95.5'sine USG kontrolü yapıldı ve bunların %92.2'sinde HT ile uyumlu bulgular saptandı. KH olgularda tiroid volümleri anlamlı düzeyde daha düşük saptanmış iken, hipotiroid ve ötiroid gruplar arasında fark yoktu. İzlemde L-tiroksin tedavisinin otoantikorlar ve tiroid volümleri üzerine etkisi hiçbir grupta anlamlı bulunmadı. Olguların %11'inde (40 olgu) gerçek bir tiroid nodülü varlığı düşünülerek, ileri değerlendirme için İİAB yapıldı.Ortalama 3.78 ± 2.3 yıl sonra tekrar değerlendirilen 252 olgunun 164'ü (%65) ötiroid iken, 75'i (~% 30) kompanse hipotiroid idi. Başvuruda 66 ötiroid olgunun izlem sonrası %77'si ötiroid kalmış iken, %20'sinde KH gelişti. 104 KH olgunun %61.5'inin tiroid işlevleri düzelmiş iken, LT4 tedavisi altında %36.5'inde KH devam etmekteydi. 69 hipotiroid olgunun ise ~%60'ı ötiroid hale geldiği ve %32'sinin ise KH olduğu saptandı. Hem hipotiroid hem de KH olguların sT4 düzeyleri tedavinin 3.ayında nispeten yüksekti. İzlemde TSH ortalaması ise KH grupta üst sınıra yakın iken, hipotiroid grupta ise normalin üzerinde seyretti.Çalışmamızda ötiroid olguların %85'ine, KH olguların tamamına yakınına ve hipotiroid olguların tamamına LT4 tedavisi uygulandı. LT4 dozu başvuruda prepubertal olgularda anlamlı düzeyde daha yüksekti (Prepubertal olgularda 1.86 ±1.5 mcg/kg/g, Pubertal olgularda 1.17 ±0.8 mcg/kg/g). Tiroid işlevine göre LT4 dozu ötiroid olgularda anlamlı düzeyde düşük, hipotiroid olgularda ise yüksekti. Ötiroid grupta LT4 dozu ortalaması 0.75 ±0.8 mcg/kg/gün iken, izlemde uygulanan dozda anlamlı bir değişim olmadı. KH grupta ise LT4 dozu 1.5 ±1.3 mcg/kg/gün idi ve 3.yıldan sonra bu dozda anlamlı bir azalma gözlendi. Hipotiroid olgulara başvuruda 2.2 ±1.1 mcg/kg/gün dozunda LT4 uygulandı ve bu olguların LT4 ihtiyacında da kademeli bir azalma gözlendi.Sonuç olarak HT'ye bağlı hipotiroidizmin erken teşhisi ve tedavisi, büyüme potansiyelinde oluşabilecek kalıcı kayıpların önüne geçilmesi açısından oldukça önemlidir. Hipotiroidizme bağlı büyümesi geri kalan olgularda pubertal gelişim de sıklıkla geri kalmaktadır. HT'nin kızlarda daha sık gözlenmesi ve yaşla birlikte sıklığının artması ve pubertal kız olgularda guatr sıklığının daha yüksek olması, HT patogenezinde seks hormonlarının önemli bir katkısı olduğunu destekler. HT'li çocuk olguların ilerleyen yaşlarda diğer otoimmün hastalıkların ortaya çıkışı açısından yakından izlenmesi gerekir. Ayrıca bu olguların birinci derece akrabaları da OT açısından değerlendirilmelidir.Bulgular, özellikle Anti-TPO antikorunun hastalığın aktivitesi ile yakın ilişkili olduğunu desteklemektedir. HT tanısı için rutin uygulamada yeri olmamasına rağmen, Tiroid USG'si guatr'ın boyutunu belirlemede ve tiroid nodüllerinin değerlendirilmesinde fizik muayeneye göre daha değerli sonuçlar verir. HT'nin nadir ve fakat ağır bir komplikasyonu ise tiroid kanseridir. Bu nedenle, tiroid USG'sinin uygulamadaki asıl yerinin, HT zemininde gelişen tiroid nodüllerinin tespiti ve izlemi olduğunu düşünüyoruz.HT'li çocukların tiroid işlevleri zaman içinde düzelebileceği gibi hipotiroidizme ilerleme de görülebilmektedir. Dolayısıyla, çocuklarda HT dinamik bir seyir izler ve bu nedenle tiroid işlevleri belli aralıklarla kontrol edilmelidir. Olguların bir kısmında tiroid bezinin işlevsel kapasitesinde zamanla düzelme gözlenebilir. Yaşla ve pubertal gelişimle birlikte LT4 ihtiyacı azalabilir. Ayrıca, bulgular ilk başlanan LT4 dozunun nispeten yüksek olduğunu desteklediğinden, tiroid işlevleri ilk yıl yakın aralarla kontrol edilmeli ve tedavi dozu daha sık değerlendirilmelidir.

Abstract:
Hashimoto?s thyroiditis (HT) is an autoimmune disease specific to thyroid tissue. It is the most common cause of goitre as well as acquired hypothyroidism and acquired thyroid disease in children and adolescents in iodine-replete areas of the world. HT is more prevalent in women and is most commonly seen in early and mid-puberty in children. It is thought to be caused by a combination of genetic, endogenic and environmental factors. The basic pathogenesis of the disease is comprised of thyroid-specific autoreactive T cells acquiring sensitivity to thyroid tissue in predisposed individuals and B cells entering the process.In this study, we planned to evaluate demographic and anthropometric characteristics of HT patients, the post-follow-up effects of L-thyroxine treatment on thyroid function, autoantibodies and thyroid volume, and the dose of L-thyroxine necessary to achieve euthyroidism. To this end, we reviewed the files of 376 pediatric patients who applied to the Growth-Development and Pediatric Endocrinology Branch of the Children?s Health and Diseases Department, Istanbul Medical Faculty between 1995 and 2011 and who were diagnosed with HT. In order to perform comparative analysis, the patients were grouped according to thyroid function and pubertal status at the time of admission.Average patient age upon admission was 10.9±3.25 years; the female to male ratio was 5:1. Upon admission, 14 patients (3.7%) were under 4 years of age, while 245 (65%) were over 10. In total, 60% of patients were in the pubertal stage. In terms of thyroid function, 102 (27%) patients were euthyroid, 164 (43.6%) had compensated hypothyroidism (CH), 95 (25.3%) were obvious hypothyroid and 15 (4%) ? hyperthyroid.The average height SD score upon admission was -0.37±1.27, i.e. within normal limits; however, it was significantly lower in patients with obvious hypothyroidism. Average bone age was delayed by 0.09±1.5 years; there was no significant difference between the thyroid function groups in terms of bone age. The average BMI SD score was 0.01±1.23 and did not vary significantly among the thyroid function and pubertal status groups.A goitre was found in 55.5% of patients in the physical examination. It was significantly more common in the pubertal group (62%) as compared to the prepubertal group (46%), and in female patients (58%) as compared to male patients (42%). Approximately 24% of patients had symptoms or findings related to hypothyroidism; this rate was 39% in the group with obvious hypothyroidism upon admission. In terms of clinical symptoms and findings, 17.8% of patients had constipation, 16.2% - hair loss, 14.6% - fatigue, 12.1% - drowsiness, 4% - thyrotoxicosis findings, 2.1% - exophthalmos, 19.1% of pubertal females had irregular periods, and 30% of patients had no symptoms or findings.There were one or several concomitant conditions in 64 (17%) patients, with the most common being vitiligo (3.7%). Concomitant autoimmune diseases were present in 52 patients (14%). Down syndrome was present in 14 patients (3.7%), and while only 2 of them (14%) had a goitre, autoantibody tests were positive in 10 (72%). In total, 62.3% of patients had family history of either autoimmune thyroid diseases or goitre (ATD - 36%, goitre - 54.2%).Anti-TPO test was positive in 76% of patients, while anti-TG antibodies were detected in 64.1%. Overall, 89.1% of patients had either anti-TPO or anti-TG antibodies. Both levels were higher in patients who were hypothyroid upon admission, and this correlation was stronger for anti-TPO (anti-TPO - p=0.000, anti-TG - p=0.019). In the course of follow-up, control ultrasonography (USG) was performed in 95.5% of patients and revealed findings consistent with HT in 92.2%. Thyroid volume was significantly low in patients with CH, but there was no difference in thyroid volume between hypothyroid and euthyroid groups. The effect of L-thyroxine therapy on autoantibodies and thyroid volume during follow-up was not found to be significant in any group. Fine needle aspiration biopsy was performed in 40 patients (11%) with suspected true thyroid nodules.When 252 patients were evaluated again after an average of 3.78 ±2.3 years, 164 (65%) were euthyroid and 75 (~30%) showed compensated hypothyroidism. Out of 66 patients who were euthyroid upon admission, 77% remained so by the end of follow-up while 20% developed CH. Thyroid function normalized in 61.5% of 104 CH patients; CH persisted in 36.5% despite LT4 treatment. Approximately 60% of 69 hypothyroid patients became euthyroid, while 32% were found to have CH. Both hypothyroid and CH patients had comparatively high levels of FT4 in the third month of treatment. The average TSH level was near the upper limit in the CH group and above normal in the hypothyroid group.LT4 treatment was received by 85% of euthyroid patients, almost all CH patients and all hypothyroid patients. The LT4 dose was significantly higher upon admission in prepubertal patients (1.86±1.5 mcg/kg/day) than in pubertal patients (1.17±0.8 mcg/kg/day). It was significantly lower in the euthyroid group and higher in the hypothyroid group. The average LT4 dose in the euthyroid group was 0.75±0.8 mcg/kg/day and the administered dose did not significantly change in the course of follow-up. In the CH group, the dose was 1.5±1.3 mcg/kg/day and a significant decrease was seen after the 3rd year. In hypothyroid patients, LT4 was administered at 2.2±1.1 mcg/kg/day upon admission and their dosage need was seen to gradually decrease.In conclusion, early diagnosis and treatment of HT-related hypothyroidism is very important in preventing permanent losses in growth potential. Patients with hypothyroidism-related growth retardation can also often suffer from delayed pubertal development. The prevalence of HT in females, the increase of incidence with age and the high incidence of goitre in pubertal female patients all point to the important role of sex hormones in HT pathogenesis. Children with HT may later develop other autoimmune diseases and must be closely monitored, while their first-grade relatives must be monitored for autoimmune thyroiditis.Our findings support the close link between anti-TPO antibodies and disease activity. While thyroid USG is not a routine procedure for diagnosis of HT, it yields more valuable results in determining goitre volume and evaluating thyroid nodules than physical examination. A rare but severe complication of HT is thyroid cancer. For this reason, we consider the main role of thyroid USG to be detection and follow-up of nodules that develop in HT.While thyroid function can eventually normalize in children with HT, there can also be progression to hypothyroidism. As HT follows a dynamic course in children, thyroid function must be monitored at certain intervals. In some cases, functional capacity of the thyroid gland can improve over time. The need for LT4 can decrease with age and pubertal development. As findings show that LT4 doses are comparatively high when it?s first started, its dosage and thyroid function must be monitored at close intervals during the first year.