E. coli 0111:B4 ve 055:B5 serotipi lipopolisakkaritlerinin sıçanlarda oluşturduğu termoregülatuvar ve davranışsal değişikliklerin farmakolojik karakterizasyonu
Pharmacological characterization of E. coli 0111:B4 and 055:B5 serotypes lipopolysaccherides-induced thermoregulatory and behavioral changes in rats
Yazar: MÜBERRA DEVRİM DOĞAN
Danışman: DOÇ.DR. EYÜP S. AKARSU
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Farmakoloji ve Klinik Farmokoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2001
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
55 ÖZET Bu çalışmada iki farklı E. coli serotipinin (01 1 1 :B4 ve 055:B5) LPS'leri ile sıçanlarda heterojen termoregülatuvar yanıtlar oluşabileceği gösterildi. Vücut sıcaklığı telemetrik yöntemle kaydedildiğinden bu heterojenitenin, olası bir stres yanıtına bağlı olamayacağı düşünüldü. E. coli 0111:B4 LPS'si ile oluşan dual termoregülatuvar yanıtın (hipotermi ve ateş) karakterizasyonu amacıyla, yanıtların başlangıç dönemlerinde açık alan aktivitesi ve serum sitokin düzeyleri ölçüldü. Dual yanıtın her iki komponentine de açık alan aktivitesinde bir değişiklik eşlik etmiyordu. Hipotermik yanıtın başlangıcında serum TNF-ct düzeylerinin belirgin olarak arttığı izlendi. Dual termoregülatuvar yanıtı model olarak kullanarak siklooksijenaz inhibitörü ajanların etkilerini incelediğimizde, siklooksijenaz- 1 selektif inhibitor valeril salisilatın 20, 40, 80 mg/kg dozlarda, artmış serum TNF-a düzeylerini etkilemeksizin hipotermiyi tamamen inhibe ettiği, ancak ateş yanıtını etkilemediği gözlendi. Siklooksijenaz-2 selektif inhibitor SC-58236 düşük dozlarında (10, 20 mg/kg) hipotermiyi kısmen inhibe ederken, en yüksek dozunda (40 mg/kg) artmış serum TNF-a düzeylerini etkilemeksizin hipotermiyi tamamen inhibe etmekteydi. SC-58236 ateşin başlangıç bölümünü etkilemeksizin geç dönemini tüm dozlarda inhibe etti. Bir diğer siklooksijenaz-2 selektif inhibitor olan DFU, 1 mg/kg dozda dual yanıt üzerine etkisizken, 5 ve 10 mg/kg dozda hipotermik yanıtı tamamen inhibe etti. DFU, siklooksijenaz-2 selektivitesini kaybettiği 10 mg/kg dozda serum TNF-a düzeylerini kısmen inhibe edebildi. DFU 10 mg/kg dozda LPS'den iki saat sonra verildiğinde ateş yanıtının geç döneminde kısmi bir inhibisyon sağladı. Valeril salisilat ve SC-58236'nın birlikte verildiği durumda hipotermi tamamen inhibe oldu, ateşin başlangıç dönemine bir değişiklik oluşmadı, fakat ateşin geç dönemi inhibe oldu. Nonselektif siklooksijenaz enzim inhibitörü diklofenak (3 mg/kg) hipotermiyi kısmen inhibe ederken, ateş yanıtının tamamen inhibe olmasına neden oldu. Sonuç olarak, LPS ile sıçanlarda heterojen termoregülatuvar yanıtlar izlenebilir. Bu durum büyük olasılıkla LPS'lerin yapısal farklılıkları ile ilişkilidir. LPS ile oluşturulan akut faz yanıtının bir komponenti olarak56 değerlendirilebilecek hipotermi de, ateş gibi, yaşamsal öneme sahip regüle bir yanıt olabilir. Hipotermi ve ateş santral sinir sisteminde olasılıkla prostaglandinler aracılığı ile gelişen yanıtlardır. Prostaglandin sentezinden sorumlu siklooksijenaz izoenzimlerinden siklooksijenaz-1'in, hipotermide rölatif olarak daha önemli bir rolü olabilir. Buna karşılık pirojenik yanıtta belirgin bir önemi olmadığı ileri sürülebilir. Siklooksijenaz-2 izoenzimi ise ateşin başlatılmasından çok sürdürülmesinden sorumlu gibi görünmektedir. Anahtar sözcükler: Akut faz yanıtı, lipopolisakkarit, ateş, hipotermi, telemetri, açık alan aktivitesi, tümör nekrosis faktör-a, selektif siklooksijenaz inhibitörleri, valeril salisilat, SC-58236, DFU, diklofenak, prostaglandinler, tromboksan B2, sıçan.

Abstract:
57 SUMMARY In this study, it has been shown that various serotypes of E. coli (0111:B4 and 055:B5) LPSs could induce heterogenous thermoregulatory responses, ie., hypothermia and/or fever in rats. The open field activity and serum TNF-a levels were measured at the initial phases of the hypothermia and fever for characterisation of the E. coli 0111:B4 LPS-induced dual thermoregulatory response. There was no change in the open field activity parameters at the initial phase of both components of dual thermoregulatory response. The TNF-a levels were markedly increased at the initial phase of hypothermia. The effects of various cyclooxygenase (COX) enzyme inhibitors on the dual thermoregulatory response were also evaluated. COX-1 selective inhibitor valeryl salicylate (20, 40, 80 mg/kg) inhibited the hypothermia at all doses tested without an inhibition of increased serum TNF-a levels. Valeryl salicylate did not inhibited fever at any dose. COX-2 selective inhibitor SC- 58236 inhibited the hypothermia partially at lower doses (10, 20 mg/kg), but completely at the highest dose (40 mg/kg) without inhibiting increased serum TNF-a levels. SC-58236 completely abolished the late phase of the fever at all doses tested. DFU, another COX-2 selective inhibitor, found to be ineffective on the dual response at the lowest (1 mg/kg) dose. DFU inhibited the hypothermia completely at higher doses (5, 10 mg/kg). DFU caused an inhibition on the increased serum TNF-a levels at 10 mg/kg dose in which the COX-2 selectivity may have been lost. DFU could only be effective on the fever response when injected two hours after LPS. The combination of valeryl salicylate and SC-58236 caused a complete inhibition of the hypothermic response and the late phase of the fever without affecting the initial phase of the response. Nonselective COX inhibitor diclofenac (3 mg/kg) inhibited the hypothermia partially, but completely abolished the fever response. In conclusion, LPS-induced thermoregulatory responses may be heterogenous and seems to be serotype-specific in rats. Hypothermia could be evaluated as a component of LPS-induced acute phase response, and should have a survival value, like fever. Hypothermia and fever are possibly58 prostaglandin-dependent, centrally-mediated responses. COX-1 isoenzyme may be relatively more important in hypothermia. Besides this, COX-1 isoenzyme does not seem to have a role in fever. COX-2 may be important for the maintenance of fever. Key words: Acute phase response, lipopolysaccharide, fever, hypothermia, telemetry, open field activity, tumor necrosis factor-oc, selective cyclooxygenase inhibitors: valeryl salicylate, SC-58236, DFU, diclofenac, prostaglandins, tromboxane B2, rat.