Hiperlipidemik erkek hastalarda statin tedavisi ile LDL kolesterol seviyesinin düşürülmesinin adrenal ve cinsel fonksiyonlar ile CRP ve no üzerine etkisi
Effect of lowering LDL cholesterol level by statin therapy on adrenal and sexual function and CRP and no levels in male patients with hyperlipidemia
Yazar: OSMAN BAŞPINAR
Danışman: PROF. DR. FAHRİ BAYRAM
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases
Dizin: Antikolesteremik ajanlar = Anticholesteremic agents ; Erektil disfonksiyon = Erectile dysfunction ; Hiperlipidemiler = Hyperlipidemias ; Kolesterol-LDL = Cholesterol-LDL

Özet:
Kolesterol düzeyi ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasındaki ilişkinin lineer bir beraberlik gösterdiğinin görülmesi son zamanlarda LDL-K için daha düşük hedefler koyulmasına sebep olmuştur. Kolesterol düzeyini olabildiğince düşük seviyelere düşürme hedefi, önceden var olan güvenilirlik kaygılarını tekrar canlandırmıştır. Kolesterol hücresel membranlar için temel bir bileşiktir. Bu yüzden kolesterol seviyelerinin aşırı bir şekilde düşürülmesinin hücresel bozulmaya neden olabileceği varsayılabilir. Ayrıca kolesterolün adrenogenital hormonların prekürsörü olduğundan, kolesterol seviyelerini agresif şekilde düşürmenin bu hormonların seviyelerini-salgılanmalarını azaltabileceği teorik olarak öne sürülebilir hipotezdir ancak bu durumu gösteren çok az çalışma olmasının yanında hormon seviyesinin düşürülmesiyle oluşan etkileri objektif olarak gösteren neredeyse hiç çalışma bulunmamaktadır. Çalışmamızda herhangi alt hastalığı olmayan, NCEP ATPIII kılavuzuna göre tedavi endikasyonu olan  hiperlipidemik erkek hastalarda değişik dozlarda atorvastatin tedavisi ile LDL-K seviyesinin belirlenen değerlere düşürülmesinin adrenogenital hormonlar ve cinsel fonksiyonlar üzerine etkisiyle pleotropik etki olarak serum hs-CRP ve NO düzeyine etkisini araştırmayı amaçladık. Bu amaçla hastalardan hem bazal hem de hedeflenen değerlerde hormon seviyelerini, ACTH stimülasyon testi ile hormonların durumlarını, IIEF-5 anketi ve Somatosensoriyel uyarılmış potansiyel (SEP) ile cinsel fonksiyonları ve bunların LDL-K düşmesi ile ilişkisini inceledik. Hastalar ve Yöntem: Çalışmaya katılmayı kabul eden ve Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Genel Dahiliye ve Endokrinoloji polikliniklerine başvurarak yapılan tetkikler sonrası hiperlipidemi tanısı almış;  4 haftalık birinci basamak diyetine rağmen NCEP ATP III kriterlerine göre ilaçla tedavi endikasyonu olan 11 erkek hasta ve sağlıklı 11 erkek kontrol grubu alındı. Hasta ve kontrol grubuna  arada en az 48 saat olmak üzere endokrinoloji kliniğinde 1 ve 250 mcg ACTH stimülasyon testi yapılıp 0. 30 ve 60. dakikalarda kortizol, total testosteron, serbest testosteron, 11 DOC ve DHEAS için kanlar alındı. Bazalde ve statin tedavisi sonrası NO ve hs-CRP için kanlar alındı. Tüm hasta grubuna LDL-K düzeyine göre 5-20 mg/ gün atorvastatin  başlandı ve istenilen LDL-K seviyelerine getirilen hastalara bu işlemler tekrarlandı. Ayrıca hastalara bazalde ve statin tedavisi sonrası başka bir merkezde aynı nörofizyoloji uzmanı tarafından cinsel fonksiyon durumunu objektif olarak değerlendirebilmek için yaklaşık 15-20 dakika boyunca SEP işlemi yapıldı. Her iki gruptaki erkeklerden çalışmanın amacıyla ilgili olarak cinsel, psikososyal ve medikal hikaye alındı ve cinsel fonksiyon kalitesinin değerlendirildiği Erkekler için Cinsel Sağlık Değerlendirme Formu (SHIM;  IIEF-5) bazalde ve statin tedavisi sonrası uygulandı. 
Bulgular: Çalışmaya alınan 11 hasta ve 11 kontrol grubunun yaş ortalaması sırayla 37, 6±11,4 ve 35,1±6,8 yıl idi. Gruplar arasında yaş dağılımı açısından homojenite vardı. Hastalara bazalde ve statin tedavisi sonrası istenilen LDL-K seviyesinde olmak üzere toplam 3 kez ve kontrol grubuna yapılan  1 ve 250 mcg ACTH stimülasyon testlerinde pik kortizol seviyeleri açısından farklılık göstermedi. Kortizol pik cevabının LDL-K düzeylerinden bağımsız olduğu gözlendi. 1 ve 250 mcg ACTH stimülasyon testlerinde hastaların bazalde ve istenilen LDL-K seviyelerinde  TT ve ST açısından karşılaştırıldığında LDL-K seviyesi azaldıkça pik değerlerin azaldığı gözlendi. LDL-K seviyeleri ile TT ve ST seviyeleri arasında doğrusal ilişki tespit edildi. 1 ve 250 mcg ACTH stimülasyon testlerinde hastaların farklı LDL-K seviyelerinde DHEAS ve 11-DOC pik değerleri açısından anlamlı fark izlenmedi ve  bu androjen seviyelerinin LDL-K düzeylerinden etkilenmediği düşünüldü. SEP'te N27 latans değerleri LDL-K değerleri azaldıkça uzamakta olduğu görüldü. Bu da testosteronun temel etkilerinden birinin de periferden SSS'e cinsel uyarının gitmesini kolaylaştırmak olduğu kanısını doğurdu. Hasta gruplarında LDL-K seviyesi azaldıkça IIEF-5 skorlarında anlamlı azalma görüldü. LDL-K seviyeleri azaldıkça erektil disfonksiyonun arttığı görüldü. NO seviyeleri LDL-K seviyeleri 160 mg/dL ve üzeri değerlerden 100-130 mg/dL aralığına indiğinde maksimum artış gösterirken 100 mg/dL' nin altına düşmesi ile seviyesinde azalmanın görülmesi, optimum NO seviyeleri için uygun aralığın 100-130 mg/dL olduğunu gösterdi. 
Sonuç: LDL-K seviyeleri ile TT ve ST seviyeleri arasında doğrusal ilişki olduğu, LDL-K seviyesi azaldıkça IIEF-5 skorlarında anlamlı azalma görüldüğü, LDL-K seviyeleri azaldıkça erektil disfonksiyonun arttığı, bilinenin aksine hiperlipideminin kendisinin erektil disfonksiyon yapmadığı görülmüştür. 

Anahtar Kelimeler: Hiperlipidemi, erektil disfonksiyon

Abstract:
In recent years, observation of the fact that there is a linear relationship between cholesterol level and coronary artery disease mortality has led implementation of lower target levels for LDL-C. The goal of lowering cholesterol levels to a level as low as possible aroused safety concerns. Thus, it should be assumed that excessively lowering cholesterol levels may lead cellular damage. In addition, assumption that aggressively lowering cholesterol levels can lead a reduction in adrenogenital hormones levels or release as cholesterol is precursor of these hormones can be made as a hypothesis in theoretical manner; however, there is few studies indicating this assumption and no study objectively showing the effects of lowering hormone levels. In our study, we aimed to investigate effects of lowering LDL-C levels to target levels by atorvastatin treatment at various doses on adrenogenital hormones and sexual functions as well as pleiotropic effects on serum hs-CRP and NO levels in hyperlipidemic men without underlying disease who had indication for lipid lowering therapy according to NCEP ATPIII guideline.  For this purpose, we evaluated hormone levels at both baseline and target LDL-C values and hormone status by using ACTH stimulation, and sexual functions by IIEF-5 questionnaire and Somatosensory Evoked Potentials(SEP ) evaluations and their relation with reduction LDL-C in these patients. Patients and Methods: The study included 11 men (accepted to participate study) who were diagnosed as hyperlipidemia after presentation to Internal Medicine and Endocrinology outpatient clinics of Erciyes University, Medicine School and had indication for treatment with lipid lowering agents according to NCEP ATP III criteria despite 4-weeks diet, and 11 men as controls. In both patient and control groups, 1 and 250 mcg ACTH stimulation test by at least 48 hours interval were performed in Endocrinology outpatient clinic and blood samples were drawn on minutes 0, 30 and 60 for measurements of cortisol, total testosterone, free testosterone, 11-DOC and DHEAS levels. In addition, blood samples were drawn at baseline and after statin therapy for measurements of NO and hs-CRP levels. In all patients, 5-20 mg/day atorvastatin was prescribed according to LDL-C levels and maintained until reaching target LDL-C level. All patients underwent SEP for 15-20 minutes in another facility at baseline and after statin therapy for objective assessment of sexual functions. All SEP procedures were performed by same neurophysiologist. All subjects were questioned for sexual, psychosocial and medical aspects. All subjects completed IIEF-5 (International Index of Erectile Function-5) questionnaire at baseline and after statin therapy.  
Findings: Mean age was 37.6±11.4 years in patient group and 35.1±6.8 years in control group. There was homogeneity in age distribution between groups. No significant difference was observed in peak cortisol levels in 1 and 250 mcg ACTH stimulation tests performed for 3 times at baseline and at target LDL-C levels after statin therapy in patient group and for once in controls. It was found that peak cortisol response was independent from LDL levels. When groups were compared regarding TT and ST in 1 and 250 mcg ACTH stimulation tests, it was observed that peak values were decreased as LDL-C levels decrease. A linear relationship was detected between LDL-C levels and TT and ST levels. No significant difference was observed in peak DHEAS and 11-DOC levels at various LDL-C levels, indicating no effect of LDL-C levels on these androgen levels. On SEP, it was seen that NT27 latency values were prolonged as LDL-C levels decrease. This led to conclusion that one of the primary effects of testosterone is facilitating transmission of sexual stimulus from periphery to CNS. In patient groups, significant decrease was observed in IIEF-5 scores as LDL-C levels decrease. It was seen that there was an increase in erectile dysfunction as LDL-C levels decrease. NO levels expressed maximum increase when LDL-C levels decreased from ≥160 mg/dL to 100-130 mg/dL, while there was decrease in NO levels at LDL-C<100 mg/dL. This indicated that LDL-C levels of 100-130 mg/dL can be ideal range for optimal NO levels.  
Conclusions: It was seen that there was a linear relationship between LDL-C levels and TT and FT levels; that there was a significant decrease in IIEF-5 scores as LDL-C levels decrease; that there was an increase in erectile dysfunction as LDL-C levels decrease; and that hyperlipidemia itself didn't cause erectile dysfunction on contrary to known.   

Keywords: Hyperlipidemia, erectile dysfunction