COVİD-19 ilişkili multisistemik enflamatuvar sendromlu çocukların uzun dönem komorbidite ve prognozlarının değerlendirilmesi
Evaluation of long-term comorbidity and prognoses of children with COVİD-19-associated multisystem inflammatory syndrome
Yazar: PELİN ÖZÇİLİNGİR HAKVERDİ
Danışman: PROF. DR. SEZA ÖZEN
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Çocuklarda COVID-19 ilişkili Multisistemik Enflamatuar Sendrom (Multisystem inflammatory syndrome in children; MIS-C), SARS-CoV-2 enfeksiyonunu takiben gelişen, genellikle hastane yatışı gerektiren yüksek ateş, çoklu organ tutulumu ve enflamatuvar belirteçlerde belirgin artış ile karakterize bir durumdur. MIS-C hastalarının hem tanıda hem de izlemde başta kardiyak olmak üzere gelişebilecek olası organ tutulumları açısından yakın takip edilmeleri gerekmektedir. Ancak MIS-C hastalarının ne kadar sıklıkta izlenmesi gerektiği veya izlemde gelişebilecek komplikasyonlar açısından literatürde az sayıda veri bulunmaktadır. MIS-C nispeten yeni bir hastalık olması nedeniyle, bu hastaların uzun dönem takip verileri de mevcut değildir. Bu nedenle çalışmamızda COVID-19 ilişkili Multisistemik Enflamatuvar sendromu (MIS-C) tanısı almış hastaların demografik özelliklerini, klinik ve laboratuvar bulgularını (otoantikorlar dahil), ekokardiyografi (EKO) ve diğer görüntüleme sonuçlarını, aldıkları tedaviler ve tedavi yanıtlarını, izlemde otoimmün hastalık geliştirip geliştirmeyeceklerini, uzun dönem komorbiditelerini ve prognozlarını değerlendirmeyi amaçladık. Bu çalışmaya Nisan 2020- Ekim 2023 arasında MIS-C tanısı almış olup hastanemizde takip edilen 0-18 yaş arası 132 MIS-C hastası ile bu dönemde tanı alıp hastanemizde takip edilen 13 ağır COVID-19 pnömonisi hastası dahil edilmiştir. MIS-C hastalarının bulguları, COVID-19 pnömonisi hastalarıyla ve mevcut varyantın hakim olduğu dönemlere göre Aralık 2021 öncesi ve sonrası olacak şekilde karşılaştırılmıştır. Aralık 2021'den önce 98 (çoğu Delta varyantı ile ilişkili), Aralık 2021 sonrası 34 (Omicron varyantı ilişkili) MIS-C hastası saptanmıştır. Hastaların %65,9'u erkek, tanı anında ortanca yaş 8,2 yıl saptanmıştır. MIS-C hastaları başvuru anındaki klinik fenotiplerine göre ayrıldığında, şok kliniği ile gelen 43 hasta (%32,6), Kawasaki Hastalığı (KH) fenotipi ile gelen 36 hasta (%27,3), KH benzeri fenotipi ile gelen 89 hasta (%67,4) saptanmıştır. MIS-C hastalarında en sık görülen klinik bulgular: ateş (%100), gastrointestinal sistem bulguları (%84,8), döküntü (%72) ve konjonktivit (%72,7) olmuştur. Tanı anında neredeyse tüm hastalarda lenfopeni (0,2-1,58) görülmüş olup, trombosit sayısı 180 x 10^3/μL (27-649), ortalama CRP 18,5 mg/dL (0,5-144,7) saptanmıştır. 57 hastada (%43,2) anormal karaciğer fonksiyon testleri tespit edilmiştir. Ağır COVID-19 pnömonili hastalarda ortalama CRP 5,8 mg/dL olup, bu değer MIS-C hastalarına göre anlamlı derecede düşük saptanmıştır (p<0,05). Tanı anında 88 MIS-C hastasında (%67,2) anormal EKO bulguları görülmüş olup ortalama ejeksiyon fraksiyonu %63,1 saptanmıştır. En sık görülen kardiyak kapak tutulumu mitral yetmezlik (60 hasta, %45,8) olarak saptanmıştır. Ağır COVID-19 hastalarında ise sistolik fonksiyonlarda azalma saptanmamış olup, ortalama ejeksiyon fraksiyonu MIS-C hastalarına kıyasla anlamlı derecede yüksek (EF: %72) saptanmıştır (p<0,05). Tedavi sürecinde tüm MIS-C hastalarına intravenöz immünoglobulin (IVIG), steroid ve IV antibiyotik verilmiştir. Ek olarak 123 hastaya (%93,2) düşük molekül ağrılıklı heparin, 100 hastaya (%75,8) aspirin verilmiştir. Anakinra tedavisi 82 hastaya (%62,1) uygulanmıştır. Ortalama tedavi süresi steroid için 5 gün (2-60 gün), anakinra için 5 gün (2-21 gün) saptanmıştır. Entübasyon 14 hastada (%10,6), inotropik destek 44 hastada (%33,3), terapötik plazma değişimi 30 hastada (%22,7) ve ekstrakorporeal membran oksijenasyonu (ECMO) 4 hastada (%3) uygulanmıştır. Klinik remisyon 129 hastada (%97,7) sağlanırken, 3 hasta (%2,3) kaybedilmiştir. Kaybedilen hastaların tümünün Aralık 2021 öncesi şok kliniği ile başvuran MIS-C hastaları olduğu görülmüştür. Taburculuk sonrası değerlendirilen 95 MIS-C hastasının 49'unda (%51,6) sekel gözlemlenmiştir. Önemli sekeller arasında anormal EKO bulguları (%29), okul performansında düşüş (%32,5) ve nörolojik semptomlar (%13,7) yer almıştır. Aralık 2021 öncesi MIS-C hastaları daha fazla sekelle ilişkilendirilmiştir. Tanı anında 75 hastada (%57,3) kardiyak kapak tutulumu mevcutken, birinci yıl izleminde 20 hastada (%29) kapak tutulumu saptanmıştır. Tanı anında 41 hastada (%31,1) nörolojik semptomlar mevcutken, birinci yıl izleminde 13 hastada (%13,7) saptanmıştır. Nörolojik şikayetleri olan hastaların bilişsel fonksiyonları değerlendirildiğinde %44,4 hastada anormal bulgular saptanmıştır. Otoantikor pozitifliği (özellikle ANA, lupus antikoagülanı) 60 hastada (%63,2), tiroid otoantikor pozitifliği 29 hastada (%30,5) saptanmıştır. Otoantikor oranları yüksek olmasına rağmen klinik yansıma yalnızca bir hastada (hipotiroidi) saptanmıştır. Taburculuk sonrası izlemde 25 hastada (%22,5) yeni hastalıklar tespit edilmiştir. Bu yeni hastalıklar arasında obezite, hipertansiyon, hiperglisemi, hiperlipidemi, hipogamaglobulinemi, immün yetmezlik, hipotiroidi, tekrarlayan baş ağrısı, kritik hastalık miyopatisi, oküler myasteni dikkat çekmiş olup, hastalar ilgili bilim dallarına yönlendirilmiştir. Ancak bu hastalıkların COVID-19 ve MIS-C ile nedensel ilişkileri konusunda yorum yapılamamaktadır. MIS-C hastalarında yaşanılan ciddi sitokin fırtınası göz önüne alındığında, gelişebilecek yeni hadiseler açısından multidisipliner yaklaşım ile uzun dönem takibi oldukça önemlidir.

Abstract:
Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) associated with COVID-19 is a condition characterized by high fever, multi-organ involvement and a significant increase in inflammatory markers, which usually requires hospitalization following a SARS-CoV-2 infection. MIS-C patients should be closely monitored for potential organ involvement, particularly cardiac, both at diagnosis and during follow-up. However, there are limited data in the literature regarding how frequently MIS-C patients should be followed or the complications that may develop during follow-up. Since MIS-C is a relatively new disease, long-term follow-up data for these patients are not yet available. Therefore, the aim of our study is to evaluate the demographic characteristics, clinical and laboratory findings (including autoantibodies), echocardiography and other imaging results, treatments received, treatment responses, the development of autoimmune diseases during follow-up, long-term comorbidities, and prognoses of patients diagnosed with Multisystem Inflammatory Syndrome (MIS-C) associated with COVID-19. This study includes 132 MIS-C patients aged 0-18 years who were diagnosed and followed up at our hospital between April 2020 and October 2023, as well as 13 patients diagnosed and followed up with severe COVID-19 pneumonia during this period. The findings of MIS-C patients were compared with those of COVID-19 pneumonia patients and according to the dominant variant periods, before and after December 2021. Before December 2021, 98 MIS-C patients (mostly associated with the Delta variant) were identified, and after December 2021, 34 MIS-C patients (associated with the Omicron variant) were identified. Of the patients, 65.9% were male, and the median age at diagnosis was 8.2 years. When MIS-C patients were divided according to their clinical phenotypes at presentation, 43 patients (32.6%) presented with shock, 36 patients (27.3%) with a KD phenotype, and 89 patients (67.4%) with a KD-like phenotype. The most common clinical findings in MIS-C patients were fever (100%), gastrointestinal system findings (84.8%), rash (72%), and conjunctivitis (72.7%). Almost all patients had lymphopenia (0.2-1.58) at diagnosis, with a platelet count of 180 x 10^3/μL (27-649) and a mean CRP of 18.5 mg/dL (0.5-144.7). Abnormal liver function tests were detected in 57 patients (43.2%). In severe COVID-19 pneumonia patients, the mean CRP was 5.8 mg/dL, significantly lower than in MIS-C patients (p<0.05). At diagnosis, 88 MIS-C patients (67.2%) had abnormal echocardiography findings, with a mean ejection fraction of 63.1%. The most common cardiac valve involvement was mitral insufficiency, observed in 60 patients (45.8%). In severe COVID-19 patients, there was no significant decrease in systolic function, and the mean ejection fraction was significantly higher compared to MIS-C patients (EF: 72%) (p<0.05). During treatment, all MIS-C patients received intravenous immunoglobulin (IVIG), steroids, and IV antibiotics. In addition, 123 patients (93.2%) received low molecular weight heparin, and 100 patients (75.8%) received aspirin. Anakinra therapy was administered to 82 patients (62.1%). The mean duration of treatment was 5 days (2-60 days) for steroids and 5 days (2-21 days) for anakinra. Intubation was required in 14 patients (10.6%), inotropic support in 44 patients (33.3%), therapeutic plasma exchange in 30 patients (22.7%), and extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) in 4 patients (3%). Clinical remission was achieved in 129 patients (97.7%), while 3 patients (2.3%) died. It was observed that all the patients who died were MIS-C patients who presented with shock before December 2021. Of the 95 MIS-C patients evaluated after discharge, 49 (51.6%) had sequelae. Significant sequelae included abnormal echocardiography findings (29%), decreased school performance (32.5%), and neurological symptoms (13.7%). MIS-C patients before December 2021 were associated with more sequelae. At diagnosis, 75 patients (57.3%) had cardiac valve involvement, which decreased to 20 patients (29%) in the first year of follow-up. Neurological symptoms were present in 41 patients (31.1%) at diagnosis and in 13 patients (13.7%) in the first year of follow-up. Cognitive functions were evaluated in patients with neurological complaints, with abnormal findings in 44.4% of patients. Autoantibody positivity (especially ANA, lupus anticoagulant) was detected in 60 patients (63.2%), and thyroid autoantibody positivity was found in 29 patients (30.5%). Despite the high rate of autoantibodies, clinical manifestation was observed in only one patient (hypothyroidism). During follow-up, new diseases were detected in 25 patients (22.5%). Among these new diseases, obesity, hypertension, hyperglycemia, hyperlipidemia, hypogammaglobulinemia, immune deficiency, hypothyroidism, recurrent headaches, critical illness myopathy, and ocular myasthenia were noted, and patients were referred to the respective medical specialties. However, no comments can be made about the causal relationship between these diseases and COVID-19 and MIS-C. Considering the severe cytokine storm experienced by MIS-C patients, long-term follow-up with a multidisciplinary approach is very important in terms of possible future incidents.