Valnoktamid;  Nöropatik ağrının hafifletilmesi üzerine etkinliği ve olası mekanizmaları
Valnoctamide; The effect on relieving of neuropathic pain and possible mechanisms
Yazar: DİLARA NEMUTLU
Danışman: YRD. DOÇ. DR. NURCAN BEKTAŞ TÜRKMEN
Anadolu Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2016
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antikonvülsanlar = Anticonvulsants ; Ağrı = Pain ; Nöropatiler = Neuropathies ; Sinir dejenerasyonu = Nerve degeneration ; Sinir ezilmesi = Nerve crush ; Sinir lifleri = Nerve fibers ; Valproik asit = Valproic acid

Özet:
Antidepresanlar ve antikonvülzanlar, nöropatik ağrının tedavisinde ilk sırada yer almaktadır. Valproik asidin amid türevi olan valnoktamid, ağrı tedavisinde kullanılma potansiyeli olduğu öngörülen antikonvülzanlardan biridir. Yapılan çalışmalarla anti-allodinik etkinliği kanıtlanan bu ilacın olası antihiperaljezik etkinliği ve etki mekanizmaları henüz aydınlatılmamıştır. Planlanan bu tez çalışmasında; 40, 70 ve 100 mg/kg (i.p.) valnoktamidin sıçanlarda kronik konstriksiyon sinir hasarı ile indüklenen nöropatik ağrı modelinde, dinamik plantar test ve plantar test (Hargreaves metodu) yöntemleri kullanılarak olası anti-allodinik ve antihiperaljezik etkinliğin değerlendirilmesi ve bu etkinliklere sırasıyla serotonerjik, noradrenerjik, opioiderjik ve GABAerjik sistemlerin olası katkılarının 1 mg/kg (i.p.) ketanserin, yohimbin, nalokson ve 0.5 mg/kg (i.p.) bikukulin kullanılarak aydınlatılması amaçlanmıştır. 70 ve 100 mg/kg valnoktamid, nöropati ile birlikte düşen mekanik ve termal eşikleri anlamlı şekilde (P<0.01, P<0.001) yükselterek sırasıyla anti-allodinik ve anti-hiperaljezik etkinlik göstermiştir. Anti-allodinik etkinliğe serotonerjik, noradrenerjik ve opioiderjik sistemin katkısının sınırlı, GABAerjik sisteminkinin ise anlamlı (P<0.001) olduğu görülürken anti-hiperaljezik etkinliğe opioiderjik ve GABAerjik sistemin kısmen, serotonerjik ve noradrenerjik sistemin ise anlamlı (P<0.01, P<0.05) bir katkı sağladığı belirlenmiştir.  Bu sonuçlara dayanarak ve VCD'nin yan etki profilinin de düşük olduğu göz önünde bulundurularak VCD'nin nöropatik ağrının hafifletilmesinde tek başına veya diğer etkili tedavilerle kombine olarak kullanılabilecek potansiyel bir ajan olduğunu söylenebilir.

Abstract:
Antidepressants and anticonvulsants are recommended as first step treatment of neuropathic pain. Valnoctamide, an amide derivative of valproic acid, is one of the anticonvulsant agents that are predicted to be potential to use in management of pain. Even though the studies demonstrated the anti-allodynic effect of this drug, possible antihyperalgesic activity and mechanism of action has not yet been clarified. In this study, it is aimed to assess the possible anti-allodynic and antihyperalgesic effect of valnoctamide at the doses of 40, 70 and 100 mg/kg (i.p.) in neuropathic pain model induced by chronic constriction injury in rats, by using dynamic plantar test and plantar test (Hargreaves method) and to investigate that the possible role of serotonergic, noradrenergic, opioidergic and GABAergic mechanisms by pre-treatment with 1 mg/kg (i.p.) ketanserin, yohimbine, naloxone and 0.5 mg/kg (i.p.) bicuculline, respectively. 70 and 100 mg/kg valnoctamide significantly (P<0.01, P<0.001) increased the mechanical and thermal thresholds decreasing with the development of neuropathy and demonstrated anti-allodynic and antihyperalgesic activity. Limited contribution of serotonergic, noradrenergic and opioidergic systems and significant (P<0.001) contribution of GABAergic system to the anti-allodynic activity have been identified whereas limited contribution of opioidergic and GABAergic systems and significant (P<0.01, P<0.05) contribution of serotonergic and noradrenergic systems to the antihyperalgesic activity have been identified. On the basis of these results and considering that valnoctamide has safer side-effect profile, it is possible to say that valnoctamide is a potential agent that might be used alone or in combination with the other effective therapies in the alleviating of neuropathic pain.