Striatum ve bazal çekirdek devrelerinin hesaplamalı modeli
Computational model of striatum and basal ganglia circuits
Yazar: RAHMİ ELİBOL
Danışman: PROF. DR. NESLİHAN SERAP ŞENGÖR
İstanbul Teknik Üniversitesi / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / Elektronik ve Haberleşme Mühendisliği Ana Bilim Dalı / Elektronik Mühendisliği Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2020
Konu: Elektrik ve Elektronik Mühendisliği = Electrical and Electronics Engineering

Özet:
Sinirbilim çalışmaları beynin nasıl çalıştığını anlamanın yanısıra davranışın nasıl oluştuğu ve nörolojik hastalıkların nasıl ortaya çıktığı ve tedavilerinin nasıl olacağı konularını da içermektedir. Bu tez çalışmasında beynin altyapılarından striatum ve bazal çekirdek devreleri ele alınmış ve bir hesaplamalı modeli önerilmiştir.
Striatum bazal çekirdek devrelerinde yer alan korteks altı yapılardandır. 
Striatum hareketlerin başlatılması, göz hareketleri, eylem seçimi, karar verme ve ödüle dayalı öğrenme gibi bilişsel süreçlerde yer alır. Bu işlevlerinden dolayı Parkinson, Huntington gibi motor aktivitelerdeki sorunlarla öne çıkan nörodejeneratif hastalıklar ve madde bağımlılığı, obsesif kompulsif bozukluk gibi nöropsikiyatrik rahatsızlıklar ile ilişkilidir. Striatum korteks ve talamustan aldığı bağlantılar nedeniyle  bazal çekirdek devrelerinin girişi olarak kabul edilir. Striatum hücrelerinin sayısal olarak çoğunluğunu oluşturan orta boy dikensi sinir hücreleri iki ayrı yolak ile bazal çekirdek devrelerini oluştururlar. Orta boy dikensi sinir hücreleri korteks, talamus ve yerel arahücrelerden aldıkları bağlantıları striatonigral ve striatopallidal olarak adlandırılmış yolaklar ile bazal çekirdek devrelerinin farklı hedeflerine iletirler. Yerel ara hücreler, orta boy dikensi hücreler, kortikal piramidal hücreler ve diğer yerel ara hücrelerden bağlantı alırlar ve striatum hücreleri ile bağlantı kurarak striatumun iç devresini oluştururlar. Orta boy dikensi sinir hücreleri GABAerjiktir ve bağlandıkları hücreleri bastırırlar. Yerel ara hücreler GABAerjik ve kolinerjik sinir iletici taşırlar.
Striatumdan çıkan iki aksonal demetin ilk kaynağı olan striatonigral hücreler D1 tipi dopamin almaçları taşırlar ve dopamin seviyesinin artması aktivitelerinin artmasına neden olur. İkinci aksonal demet ise striatopallidal hücrelerden başlar ve D2 tipi dopamin almaçları taşırlar. Dopamin seviyesinin artması ile striatopallidal hücrelerin aktivitesinde azalma görülür. Bu iki hücre grubundan başlayan yolaklar bazal çekirdek devrelerinin doğrudan ve dolaylı yolakları olarak adlandırılır. Doğrudan yolak iç pallidal/substantia nigra pars reticulata çekirdeklerle bağlantı kurarak talamusta sonlanır. Dolaylı yolak ise önce dış pallidal çekirdeğe sonra iç pallidal/substantia nigra pars reticulata çekirdeklere giderek talamusta sonlanır. Bazal çekirdek devrelerinin diğer bir girişi subtalamik çekirdek olarak değerlendirilir. Korteksten girişler alan subtalamik çekirdek, pallidal çekirdekler ile bağlantı kurar. Bu bağlantılar ise doğrudan üstü yolak (hyperdirect pathway) olarak adlandırılır. Bazal çekirdekler aynı beyin bölgesinde bulunmamalarına ve benzer yapılar olmamalarına rağmen yaptıkları yoğun bağlantılardan dolayı bir arada değerlendirilir.
Bazal çekirdek devreleri işlevleri açısından beş farklı devre olarak sunulmuştur. Bu devreler hareketler, göz hareketleri, planlama ve eylem seçimi gibi dorsal striatumu içeren bazal çekirdek devreleri ile ventral striatumu içeren duygusal ve ödül devreleridir. Bu nedenle motor aktivitelere ilişkin bozukluk ve hastalıklar dorsal striatum ile ilişkilendirilirken, bağımlılık ve duygusal bozukluluklar ventral striatumda bulunan akumbens çekirdeği ile ilişkilendirilmektedir.
Bu tez çalışmasında striatuma ve bazal çekirdek devrelerine ait bir hesaplamalı model sunulmuştur. Striatumda bulunan hücrelerin sinaptik bağlantıları, hücre zarı davranışları ve vuru frekansları gibi biyofiziksel özellikleri ele alınarak sinaptik akımların ve hücrelerin modelleri oluşturulmuştur. Konulan model hesaplama yükü açısından az ve birçok hücreyi birbirine bağlayabilecek basitlikte seçilmiştir. Striatumu oluşturan dorsal ve ventral tarafların farklılıkları ve özellikleri dikkate alınarak konulan modelde hücre zarı ve sinaptik akım davranışları literatür sonuçlarına uygun olarak elde edilerek verilmiştir.
Dopamin sinir ileticisi hareketlere ilişkin  hastalıklarda, duygusal süreçlerde ve bağımlılık gibi nöropsikiyatrik hastalıklarda önemlidir. Striatumda dopamin seviyesinin değişimi ile striatumu oluşturan hücrelerin davranışları ve senkronizasyonları gösterilmiş, frekans analizleri elde edilmiştir.
Orta boy dikensi sinir hücreleri modeli oluşturulurken, hücrelerin ventral veya dorsal striatumda bulunmaları ve farklı dopamin almaçlarına sahip olmaları dikkate alınmıştır. Ventral stritumda bulunan orta boy dikensi sinir hücrelerinin hücre zarı gerilim değerleri dorsal striatumda bulunan orta boy dikensi sinir hücrelerin hücre zarı gerilimlerine göre daha yüksektir. D1 ve D2 tipi dopamin almaçlarına sahip hücrelerin uyaran akımı vuru frekansı ilişkisi birbirinden farklıdır. Bu biyofiziksel özellikler dikkate alınarak striatum için hücre modelleri oluşturulmuştur. Orta boy dikensi hücrelerin aldıkları sinaptik bağlantılara uygun olarak sinaptik dinamikler kullanılarak sinaptik akımlar modele konulmuştur. Sinaptik akımlar sinir ileticilerin baskılayıcı veya uyarıcı olmalarına göre oluşturulmuştur.
Bazal çekirdek devrelerinin doğrudan ve dolaylı yolaklarının başladığı striatumda dopamin seviyesinin değişimi bazal çekirdek devrelerinin çıkışını etkilemektedir. Dopamin seviyesinin artması ile doğrudan yolağın başlangıcını oluşturan D1 tipi striatonigral hücrelerin aktivitesi artar ve talamusta aktivite artışı olur. Dopamin seviyesi azaldığında ise dolaylı yolağın başlangıcını oluşturan striatopallidal hücrelerin aktivitesi artar. Bu yolak üzerinden talamus aktivitesi bastırılır. Dorsal ve ventral striatumu içeren bazal çekirdek devreleri modeli ve dopamin seviyesinin değişimi ile talamus aktivitesinin değişimi bazal çekirdek devreleri yolakları üzerinden gösterilebilmiştir.
Bazal çekirdek devreleri modelinin sonuçları striatum modelinin sonuçları ile birlikte verilmiştir. Dorsal striatum modeli ve ventral striatum modeli ayrı ayrı ele alınarak sunulmuştur. Striatumda dopamin değişimine göre yerel alan potansiyelerinde ortaya çıkan frekans bantları gösterilmiştir. Bunun yanı sıra bazal çekirdek devrelerinin yolaklarının çalışması ve talamus aktivitesinin değişimi vuru-zaman ve vuru hızları grafikleri ile gösterilmiştir. Böylece dorsal ve ventral striatumu içeren bütüncül bir striatum modeli ve striatumu içeren bazal çekirdek devreleri literatüre uygun olarak modellenmiştir.  Ayrık bazal çekirdek devreleri modeli yerine ventral devreden dorsal devreye doğru bir bilgi akışının olduğu bütünleşik bazal çekirdek devreleri modeli ile gösterilmiştir. 
Sinaptik akımlar seviyesinden başlanarak, sinir ileticilerin etkisi ile elde edilen sinaptik akımların tek bir hücre dinamiği üzerine etkisi gösterilmiştir. Hücrelerin biyofiziksel davranışlarına gerekli parametreler eklenerek ve dallanma analizleri yapılarak uygun matematiksel modeller kullanılmıştır. Hücre modellerinden yararlanılarak çekirdek seviyesinde modeller elde edilmiştir ve buradan devre seviyesinde modeller gerçekleştirilmiştir ve sonuçları verilmiştir. Elde edilen model farklı seviyeleri içerdiğinden, farklı seviyeden literatür verileri ile kıyaslanarak, striatum ve bazal çekirdek devrelerinin matematiksel modeli elde edilmiştir. Sunulan metametiksel modelin hesaplama yükünün az olması ile getirdiği esneklik, modelin sinirbilim çalışmalarında bilişsel süreçlerin ve hastalıkların modellenmesinde kullanılmasının yanı sıra robotik ve öğrenme gibi mühendislik çalışmalarında da kullanılabilmesini sağlayabilecektir.

Abstract:
Neuroscience studies not only focuses on the understanding of how the brain works, how behavior occurs and how neurological diseases emerge and but also on finding methods to treat them. In this thesis, the striatum and Basal Ganglia circuits are considered and a computational model is proposed.
The striatum is one of the subcortical structures located in the basal ganglia  circuits. The striatum is involved in cognitive processes such as initiation of motor activities, eye movements, action selection, decision-making and reward-based learning. It is associated with neuro-degenerative diseases such as Parkinson and Huntington which affect motor functions and neuropsychiatric disorders such as drug addiction and obsessive-compulsive disorder. The striatum is considered to be the major input of the basal ganglia circuits due to the synaptic connections it receives from the cortex and thalamus. Medium spiny neurons, which make up the majority of the striatum cells numerically, form the basal ganglia circuits by two separate pathways. Medium spiny neurons transmit the connections they receive from the cortex, thalamus and local interneurons to different targets of the basal ganglia circuits through pathways called striatonigral and striatopallidal. Local interneurons receive synaptic connections from medium spiny neurons, cortical pyramidal neurons and other local interneurons and form the inner circuit of the striatum. Medium spiny neurons are GABAergic and inhibit the neurons they form the synaptic connections with. Local interneurons have GABAergic and cholinergic neurotransmitters. The interneurons inhibit the target neurons, which they are connected to, just similar to medium spiny neurons.
Striatonigral medium spiny neurons, which are the first source of the two axonal fibers emanating from the striatum, have D1 type dopamine receptors and  their activity increase with increase in dopamine level. The second axonal fibers start from striatopallidal medium spiny neurons which have D2 type dopamine receptors. With the increase in dopamine level, the activity of striatopallidal medium spiny neurons decreases. The pathways starting from these two neuron groups are called the direct and indirect pathways of the basal ganglia circuits, respectively. The direct pathway connects with the globus pallidus internal/substantia nigra pars reticulata nuclei and ends in the thalamus. The indirect pathway first extends to the globus pallidus externa and then to the globus pallidus internal/substantia nigra pars reticulata nuclei and ends up in the thalamus. Another entry of the basal ganglia  circuits is subthalamic nucleus. The subthalamic nucleus, receiving excitatory synaptic connections from the cortex, connects with pallidal nuclei. These connections are called hyperdirect pathway. Although the basal ganglia  are not located in the same brain region and are not similar, they are evaluated together due to the intense connections they make.
Basal ganglia circuits are presented as five discrete circuits in terms of their different functions. The dorsal circuits include dorsal striatum and they are associated with motor activities, eye movements, planning and action selection. The ventral circuits include the ventral striatum and is related to emotional and reward based functions. While disorders and diseases related to motor activities are associated with the dorsal striatum and dorsal basal ganglia  circuits, addiction and emotional disorders are associated with the  nucleus accumbens in the ventral striatum and ventral basal ganglia  circuit.
In this thesis, a computational model of the striatum and basal ganglia  circuits is presented. The neuron model and synaptic currents are modeled by considering the biophysical properties of the neurons in the striatum such as synaptic connections, membrane potential behaviors and spike frequency. The computational model proposed has been built considering the computational load and simplicity while considering the differences and characteristics of the dorsal and ventral striatum in detail. The obtained membrane potential behaviors and synaptic currents are consistent with the  experimental data published in the literature. 
Dopamine is important in neurodegenerative diseases affecting  motor activities, emotional processes and neuropsychiatric diseases such as addiction. The behavior and synchronization of the medium spiny neurons due to the change of dopamine level in the striatum are shown and frequency analyzes are obtained.
While obtaining a medium spiny neuron model, the neurons located in the ventral or dorsal striatum are taken into account besides the different dopamine receptor families they contain. The membrane potential values of the medium spiny neurons in the ventral striatum are higher than the  membrane potential values of the medium spiny neurons in the dorsal striatum. Neurons with D1 and D2 type dopamine receptors differ from each other in the excitation current - spike frequency relationship. Medium spiny neurons show bi-stable membrane potential behavior, which has Up and Down states. At Down state, medium spiny neurons are at rest, difficult to excite and do not produce spikes. When  sufficient excitatory synaptic currents occur, the medium spiny neurons can rise to  Up state level. Medium spiny neurons can generate spikes and show bursting behavior at Up state level. Neuron models are created for the striatum considering these biophysical properties. Synaptic dynamics are set in accordance with the synaptic connections received by medium spiny neurons.  Synaptic currents are formed according to whether the neurotransmitters are inhibitory or excitatory.
Dopamine is more important in the basal ganglia  circuits and striatum compared to other neurotransmitters. The sources of dopaminergic innervation to the striatum are different. Axons of dopaminergic neurons come from the ventral tegmantal area to the ventral striatum, while axons of dopaminergic neurons from the substantia nigra pars compacta arrive in the dorsal striatum. The change in dopamine level in the striatum, where the direct and indirect pathways of the basal ganglia  circuits begin, affects the output of the basal ganglia  circuits. With the increase in dopamine level, the activity of striatonigral medium spiny neurons, which form the beginning of the direct pathway and have D1 type dopamine receptor, increases and activity increases in the thalamus. When the dopamine level decreases, the activity of the striatopallidal medium spiny neurons, which have D2 type dopamine receptor, that form the beginning of the indirect pathway increases. The proposed model of basal ganglia circuits includes the dorsal and ventral striatum and also considers the change of thalamus activity with the change of dopamine level in the basal ganglia pathways.
The results of the basal ganglia  circuits model are given together with the results of the striatum model. Dorsal striatum model and ventral striatum model are presented separately. Frequency bands occurring in the local field potentials of the striatum according to the dopamine exchange are shown. In addition, the activity of the pathways of the basal ganglia  circuits and the change of thalamus activity are shown with raster plots and spike firing graphs. Thus, a holistic striatum model including dorsal and ventral striatum and basal ganglia  circuits are modeled in accordance with the experimental data given in the literature. Instead of the discrete basal ganglia  model, the integrated basal ganglia  circuit model is given showing the flow of information from the ventral to the dorsal circuit.
Starting from the single neuron level and considering all the other levels, till forming basal ganglia circuits the model considered the role of synaptic currents based on the dynamical systems. Appropriate mathematical models are obtained by adding a new parameter to the neuron models, and the biophysical behaviors of neurons are obtained by performing bifurcation analysis. Using the neuron models, population level models are obtained for each basal ganglia  structure. Using the population models, circuit level models are created and the results are given for all levels. Since the obtained model includes different levels, the mathematical model of the striatum and basal ganglia  circuits have been obtained by comparing them with the results in the literature for different levels. The flexibility of the presented mathematical model with the low computational load will enable the model to be used in neuroscience studies in modeling cognitive processes and diseases, as well as in engineering studies such as robotics and learning.