Lokal ileri rektum kanserinde preoperatif kemoradyoterapi ve cerrahi arasında geçen sürenin patolojik tümör regresyonuna etkisi
The effect of the time elapsed between preoperative chemotherapy and surgery on pathological tumor regression in locally advanced rectal cancer
Yazar: MUSTAFA BİNGÜL
Danışman: PROF. CEM TERZİ
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Genel Cerrahi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Genel Cerrahi = General Surgery
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Cerrahi = Surgery ; Kemoterapi-adjüvant = Chemotherapy-adjuvant ; Neoplazm evreleri = Neoplasm staging ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Radyoterapi = Radiotherapy ; Rektal hastalıklar = Rectal diseases

Özet:
LOKAL İLERİ REKTUM KANSERİNDE PREOPERATİF KEMORADYOTERAPİ VE CERRAHİ ARASINDA GEÇEN SÜRENİN PATOLOJİK TÜMÖR REGRESYONUNA ETKİSİAMAÇÇalışmamızda klinik olarak lokal ileri evre rektum kanseri tanısı alıp, neoadjuvan kemoradyoterapi almasına karar verilen hastaların, neoadjuvan kemoradyoterapi (KRT) bitiminden cerrahiye kadarki bekleme süresi 8 hafta ve 12 hafta olan iki gruba ayırılarak bu iki hasta grubu arasında patolojik tümör regresyonu karşılaştırılmaktır. Neoadjuvan KRT ile cerrahi arasındaki bekleme süresinin artmasının, neoadjuvan tedaviye yanıtı iyileştirebileceğini düşünmekteyiz.GEREÇ VE YÖNTEMDEUTF Genel Cerrahi AD Kolorektal Cerrahi Birimi'nde histolojik olarak kanıtlanmış lokal ileri rektum kanseri(LİRK) nedeniyle neoadjuvan KRT sonrası küratif cerrahi planlanan hastalar çalışmaya dahil edildi. Oluşturulan randomizasyon şemasına göre hastalar 24'er kişilik 2 gruba ayrıldı, gruplardan birinde neoadjuvan KRT sonrası 8 hafta, diğer grupta 12 hafta beklendikten sonra ameliyat gerçekleştirildi.Cerrahi rezeksiyon materyalinin histopatolojik incelemesi Quirke ve ark.tarafından tanımlanan prensipler çerçevesinde yapıldı. Tümörün patolojik evrelendirmesi American Joint Commite on Cancer(AJCC) TNM evreleme sistemi 7. baskısına göre yapıldı. Tümör regresyon derecelendirmesi için Ryan Regresyon sistemi kullanıldı. İki grup neoadjuvan tedaviye yanıt açısından karşılaştırıldı.Ameliyat öncesi RT yüksek enerjili (6-23 MV) X ısınları kullanılarak dört alan foton tekniği ile toplam 45-50 Gy doz, 1,8-2 Gy'lik fraksiyonlar halinde, 20-25 günde uygulandı. Tüm hastalara eşzamanlı KRT protokolü doğrultusunda radyoterapi (RT) ile birlikte santral damar yolundan (venöz ?access? port) 5-FU, 225 mg/m2/gün (haftada 5 gün) sürekli infüzyon yöntemiyle uygulandı.Küratif amaçlı cerrahi rezeksiyon KRT bitiminden 8 ya da 12 hafta sonra yapıldı. Alt ve orta rektum yerleşimli tümörlerde total mezorektal eksizyon (TME) ameliyatı yapıldı.Üst rektum yerleşimli tümörlerde mezorektum tümörün distal sınırının 5 cm altından bölündü. Tümörün 2 cm distaline inilemeyen ve sfinkter invazyonu olan olgularda abdominoperineal rezeksiyon (APR) tercih edildi.Neoadjuvan KRT sonrasında bekleme süresi dışında; olgulara yapılacak preoperatif tetkikler, ameliyat, patolojik inceleme ve postoperatif takip hali hazırda rektum kanseri nedeniyle ameliyat edilen hastalara yapılan inceleme ve rutin prosedürlerle herhangi bir farklılık göstermedi.İstatistiksel analiz için SPSS for Windows 15.0 kullanıldı.BULGULARÇalışmada yer alan 48 hastanın 32 (%66.6)'u erkek, 16 (%33.3)'u kadın olup ortalama yaşları 59±10.6 (dağılım; 28-81) idi. Tümör; 13 (%27.1) hastada alt rektum, 24 (%50) hastada orta rektum ve 11 (%22.9) hastada üst rektum yerleşimli idi. Preoperatif evrelerine bakıldığında, 1 (%2.1) hasta evre II, 47 (%97.9) hasta evre III olarak bulundu. 37 (%77.1) hastaya sfinkter koruyucu cerrahi, 9 (%18.8) hastaya abdominoperineal rezeksiyon, 2 (%4.1) hastaya hartmann ameliyatı yapıldı.T evre gerilemesi 8 haftalık grupta 11 hastada (%45.8), 12 haftalık grupta 12 hastada (%50), N evre gerilemesi 8 haftalık grupta 20 hastada (%83.3), 12 haftalık grupta 19 hastada (%79.1), patolojik tam yanıt 8 haftalık grupta 3 hastada (%12.5), 12 haftalık grupta 7 hastada (%29.1), klinik ve patolojik evreler karşılaştırıldığında evre gerilemesi ise her iki gruptada 20 şer hastada (%83.3) izlendi. Bu parametrelerin hiçbirinde anlamlı fark izlenmemesine rağmen patolojik tam yanıtta 12 haftalık grupta artış izlendi.Neoadjuvan tedaviye yanıt açısından tümör regresyon dereceleri karşılaştırıldığında 20 (%41.7) hasta TRG1 (tümör yok yada çok az tüm duvarda fibrozis var), 22 (%45.8) hasta TRG2 (fibrozis tümörden daha fazla), 6 (%12.5) hasta TRG3 (fibroizs tümörden daha az) olarak saptandı. Her iki gruba göre dağılımlarına bakıldığında anlamlı farklılık izlenmedi (p:0.242).TARTIŞMA VE SONUÇNeoadjuvan KRT ile lokal ileri rektum kanserlerinde tümör boyutunda küçülmeye bağlı küratif rezeksiyon ve sfinkter koruyucu cerrahi yapılabilirliğinin arttığı bildirilmiştir. Neoadjuvan tedavi sonrası lokal ileri rektum karsinomlu hastalarda %30'lara varan patolojik tam yanıt (ypTY) alındığı bilinmektedir. Neoadjuvan tedaviye yanıt yani tümör regresyon derecesi arttıkça sağkalım artmaktadır. Radyoterapi ve cerrahi arasındaki optimum aralık bilinmemektedir.Bizim çalışmamızın amacı neoadjuvan KRT ile cerrahi arasındaki bekleme süresini artırarak, bekleme süresinin artmasının patolojik tümör regresyonuna etkisini araştırmaktı. Neoadjuvan tedaviye yanıt, T evresindeki gerileme, N evresindeki gerileme, patolojik tam yanıt, evre gerilemeleri ve tümör regresyon dereceleri karşılaştırılarak değerlendirildi. Patolojik tam yanıtta 12 haftalık grupta artış izlenmesine rağmen hiçbir parametrede her iki grup arasında anlamlı farklılık izlenmedi.Sonuç olarak neoadjuvan KRT ile cerrahi arasındaki bekleme süresinin uzaması patolojik tam yanıt oranlarını arttırmıştır. Fakat anlamlı istatistiksel veri elde etmek için hasta sayısı yeterli çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
THE EFFECT OF THE TIME ELAPSED BETWEEN PREOPERATIVE CHEMOTHERAPY AND SURGERY ON PATHOLOGICAL TUMOR REGRESSION IN LOCALLY ADVANCED RECTAL CANCERPURPOSEIn our study, patients clinically diagnosed with locally advanced rectal cancer and started on neoadjuvant chemoradiotherapy were separated into two groups with either an 8 week or 12 week waiting period between the end of the neoadjuvant chemoradiotherapy (CRT) and surgery. A comparison of pathological tumor regression was performed between these two groups within the context of the study. We believe that an increase in the waiting period between neoadjuvant CRT and surgery may improve the response to neoadjuvant treatment.MATERIALS AND METHODSPatients with curative surgeries planned following the administration of neoadjuvant CRT for histopathologically proven locally advanced rectal cancer at the Dokuz Eylül University Medical Faculty, Department of General Surgery, Division of Colorectal Surgery were included into the study. According to the planned randomization scheme, the patients were divided into two groups of 24 individuals, with one of the groups undergoing surgery 8 weeks after neoadjuvant CRT, and the other group undergoing surgery 12 weeks after neoadjuvant CRT.Histopathological evaluation of surgical resection material was performed according to the principles described by Quirke et al. Pathological staging of the tumor was performed according to the 7th edition of the TNM staging system described by the American Joint Committee on Cancer (AJCC). The Ryan Regression system was used for the grading of tumor regression. The two groups were compared with respect to their response to neoadjuvant therapy.Prior to surgery, a total dose of 45-50 Gy was administered over 20-25 days in fractions of 1.8-2 Gy by using the four field photon technique with RT high energy X-rays (6-23 MV). In accordance with the concomitant CRT protocol, 5-FU was administered by continuous infusion at 225 mg/m2/day (5 days a week) through the central vascular access (the venous access port) concurrently with radiotherapy (RT).Curative surgical resection was performed 8 or 12 weeks following the completion of the CRT. Total mesorectal excision (TME) surgery was performed for tumors localized to lower and middle rectum. For tumors localized to the upper rectum, the mesorectum was divided 5 cm below the distal boundary of the tumor. Abdominoperineal resection (APR) was preferred for cases with sphincter invasion, and also for cases in which the area 2 cm distal to the tumor could not be reached.Aside from the waiting period following neoadjuvant CRT; the preoperative tests, surgeries, pathological evaluations and the postoperative follow-up procedures of the patients did not differ in any way from the evaluations and routine procedures that are currently performed on patients operated for rectal cancer.The SPSS for Window 15.0 program was used for statistical analysis.RESULTSOf the 48 patients participating to this study, 32 (66.6%) were male, while 16 (33.3%) were female. The age average of the patients was 59±10.6 (range: 28-81). The tumor was localized to the lower rectum in 13 (27.1%) of the patients, to the middle rectum in 24 (50%) of the patients, and to the upper rectum in 11 (22.9%) of the patients. When the patient?s preoperative stages were considered, it was determined that 1 (2.1%) of the patients was stage II, while 47 (97.9%) of the patients were stage III. Sphincter protecting surgery was performed for 37 (77.1%) of the patients, abdominoperineal resection for 9 (18.8%) of the patients, and Hartmann?s surgery for 2 (4.1%) of the patients.T stage regression was observed in 11 (45.8%) of the patients within the 8 week group, and in 12 (50%) of the patients within the 12 week group. N stage regression was observed in 20 (83.3%) of the patients within the 8 week group, and in 19 (79.1%) of the patients within the 12 week group. Pathological complete response was observed in 3 (12.5%) of the patients within the 8 week group, and in 7 (29.1%) of the patients within the 12 week group. A comparison of clinical and pathological stages revealed that stage regression occurred in 20 (83.3%) of the patients in each group. Although no statistically significant differences were observed in any of these parameters, an increase was observed in the pathological complete response for the 12 week group.When the tumor regression grades were compared with regards to the response to neoadjuvant therapy, 20 (41.6%) of the patients were identified as TRG1 (no tumor, or very limited over the entire wall), 22 (45.8%) of the patients were identified as TRG2 (more fibrosis than tumor), and 6 (12.5%) of the patients were identified with TRG3 (more tumor than fibrosis). When the distribution of the tumor regression grades were evaluated, no significant difference was identified between the two groups (p:0.242).DISCUSSION AND CONCLUSIONIt has been reported that, depending on the regression in tumor size that it engenders, neoadjuvant CRT can increase the feasibility of curative resection and sphincter protecting surgeries in locally advanced rectal cancers. It is known that pathological complete responses (pCR) of up to 30% can be obtained following neoadjuvant therapy in patients with locally advanced rectal carcinoma. Survival increases in parallel to an increase in the response to neoadjuvant treatment (in other words, the tumor regression grade). The optimum time interval between radiotherapy and surgery is not known.The aim of our study was to investigate the effect of an increase in the waiting period on the pathological tumor regression by increasing the actual waiting period between neoadjuvant CRT and surgery. The response to neoadjuvant therapy, the T stage regression, the N stage regression, the pathological complete response, the stage regression, and the tumor regression grades were evaluated and compared between the groups. Despite an increase observed in the pathological full response of the 12 week group, no significant differences were observed between the two groups in any of the parameters.In conclusion, increasing the waiting period between neoadjuvant CRT and surgery has led to an increase in the pathological complete response. However, in order to obtain data that is statistically significant, it is necessary to conduct further studies with larger numbers of patients.