Otolog kök hücre nakli yapılan lenfoma ve multiple miyelom olgularında kök hücre mobilizasyon etkinliği ve hücre dozu-engrafman ilişkisi
Efficacy of stem cell mobilization and cell yield-engraftment relations in autologous hematopoietic stem cell transplantation
Yazar: NURİ BARIŞ HASBAL
Danışman: PROF. DR. MUTLU ARAT
İstanbul Bilim Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Hematopoetik kök hücreler = Hematopoietic stem cells ; Hücre hareketleri = Cell movement ; Hücre nakli = Cell transplantation ; Kan bileşenlerini ayırma = Blood component removal ; Kök hücreler = Stem cells ; Lenfoma = Lymphoma ; Multipl miyelom = Multiple myeloma

Özet:
Amaç: Multiple miyelom (MM) ve lenfomalar en sık karşılaşılan kanser türleri arasındadır. MM?de otolog hematopoietik kök hücre nakli (OHKHN) destekli yüksek doz kemoterapi (YDKT) 65 yaş altında ve performansı iyi olan 65-75 yaş arası hastalarda standart tedavi yaklaşımını oluşturmaktadır. Benzer şekilde lenfomalarda da özellikle dirençli hastalık ve nüks durumunda HKHN destekli YDKT?nin uygun tedavi seçeneği olduğu bilinmektedir. Granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF), kemoterapi ya da pleriksafor ile kemik iliği nişinde bulunan hematopoietik kök hücrelerin (HKH) periferik kana çıkartılması işlemine mobilizasyon, bu hücrelerin toplanması işlemine ise aferez denilmektedir. Toplanan hücreler dondurulup saklanarak uygun süre ve hazırlık rejimi ardından hastalara infüze edilmektedir. Bu çalışmada, yeni kurulan hematopoietik kök hücre nakli (HKHN) merkezimize başvuran hastaların verilerini bahsedilen tüm basamaklarda değerlendirmeyi, kendi verilerimizi ortaya koyarak literatür verileri ile olan benzerlik ve farklılıkları ortaya koymayı aynı zamanda hastalık ve hastalar için yararlı olabilecek çıkarımları klinik uygulamaya sokabilmeyi amaçladık. 
Gereç ve Yöntem: Çalışmamıza T.C. İstanbul Bilim Üniversitesi Tıp Fakültesi ile afiliye olan Şişli Florance Nightingale Hastanesi Hematopoietik Kök Hücre Nakli ünitesi konseyinde Ağustos 2010 ile Mayıs 2013 tarihleri arasında OHKHN endikasyonu konulan MM ve lenfoma tanılarına sahip 167 ardışık hasta yeterli kök hücre toplanması hedefi ile alındı. Hastaların dosyaları geriye dönük incelenerek demografik veriler, hastalık verileri, mobilizasyon verileri, aferez verileri ve nakil verileri değerlendirildi. 
Bulgular: Hastaların 57?si kadın, 110?u erkekti. Hastaların 31?i Hodgkin Lenfoma (HL), 55?i Hodgkin dışı lenfoma (HDL) ve 81?i ise MM tanılarına sahipti. Hastaların 121 (%72)?inde sadece G-CSF ile mobilizasyon sağlandı. Hastaların mobilizasyon için kullandıkları tedaviler sonucunda aferez öncesinde elde edilen periferik 34+ (pCD34+) sayısı ortanca 18,0/?l olarak saptandı. pCD34+ hücre sayısı ile yaş, hastalık tipi, geçmiş tedavi özellikleri arasında herhangi bir ilişki bulunmazken beden kitle indeksi (BKİ) ile ilişkili bulundu. Hastaların pCD34+ hücre sayıları ile sadece G-CSF, kemoterapi veya pleriksafor ile mobilizasyon sonrası toplanan CD34+ hücre sayıları arasında pozitif korelasyon saptanmıştır (sırasıyla; p<0,001, p=0,002 ve p=0,001). Aferez sonrası elde edilen toplam CD34+ hücre sayısı 33,9-0,2x106/kg arasında değişirken ortalama 3,3x106/kg olduğu saptandı. Aferez sayısı arttıkça toplanan CD34+ hücre sayısının litre başına düşen miktarının azaldığı saptandı. Hastaların 144?üne başarılı OHKHN yapıldı.  Sadece dokuz hastada tüm rejimlere rağmen mobilizasyon başarısı sağlanamadı.  Tüm hasta grubunda nötrofil ve trombosit engrafmanı ortanca değeri 11 gün olarak saptandı. Hastalara infüze edilen CD34+ hücre miktarı arttıkça nötrofil ve trombosit engrafman süresinin azaldığı izlendi (p<0,0001). 
Sonuç: Çalışmamızdaki 167 hastalık homojen kohortumuzda, MM olgularının büyük çoğunluğunda, lenfomaların en az 2/3?ünde tek başına G-CSF kullanılarak mobilizasyon sağlandı.  G-CSF ile toplanamayan olguların en az yarısında kemoterapi ve G-CSF ya da 2. ve 3. sırada pleriksafor kullanılarak başarılı mobilizasyon elde edildiği gösterildi. Hastaların işlem öncesi aldıkları kemoterapi yükü arttıkça işlem başarısının düştüğü izlendi. Yaş ve vücut ağırlığına göre mobilizasyon başarısı etkilenmezken, hastaların vücut ağırlıkları ve indeksleri ile mobilizasyon ve HKH toplanması etkinliği arasında bir ilişki görülmedi. Toplanan kök hücre miktarı arttıkça engrafman süreleri kısalırken, dondurarak saklama ve çözme sonrası elde edilen CD34+ hücre sayısına göre yapılan kayıp analizinde, kaybedilen CD34+ hücre miktarının engrafmanı uzattığı yani olumsuz etkilediği gösterildi.

Abstract:
Objectives: Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is a potentially curative therapy for advanced hematological malignencies, and it also permits the administration of higher doses of chemotherapy to overcome tumor cell resistance. Mobilization is the iatrogenic augmentation of haematopoietic stem cell recirculation that occurs at low levels in steady state. G-CSF, chemotherapy and plerixafor are the most common used agents for mobilization. Mobilized patients underwent apheresis and the products collected by apheresis are cryopreserved. Then cryopreserved CD34+ stem cells are re-infused after conditioning regimen. Expected transient hematopoietic failure is compansated by supportive care. In this study, our aim is to evaluate patiens? data which acquired from our newly established haematopoietic stem cell transplantation unit in all processes and to compare them with published data.	
Materials and Methods: Between August 2010 and May 2013, 167 patients who had indication for autologous HSCT had referred to Şişli Florence Nightingale Hospital HSCT Unit, which is affiliated with Istanbul Bilim University Faculty of Medicine are accepted for this retrospective study. Patients? data are analyzed according to demographic features, received chemotherapies, mobilization, apheresis and stem cell transplantation characteristics.  	
Results: Totally 31 Hodgkin lymphoma, 55 non-Hodgkin lymphoma and 81 multiple myeloma patients (F/M: 57/110) were included in this study. Mobilization with G-CSF as a single agent resulted optimal CD34+ cell yield for 121 patients. After any type of mobilization regimen median count for pCD34+ cells obtained was 18.0/?l.  pCD34+ cell yield correlated with body mass index, but not with age, disease and previous treatment types. There is a close correlation between pCD34+ cell count and collected CD34+ cells in all types of mobilization regimens as G-CSF, chemotherapy and plerixafor (relatively; p<0.001, p=0.002 ve p=0.001). Median yield of 3,3 x 106/kg CD34+ cells/kg was collected with range of 33,9 ? 0,2 x106/kg in total apheresis sessions. An inverse correlation between apheresis sessions number and count of CD34+ cells is obtained. Succesful ASCT is achieved in 144 patients. Mobilization failure encountered only in 9 patients, although all types of mobilization regimen were applied.  Median values of both neutrophil and platelet engraftment time for all patients determined as day 11. There is a close inverse correlation between neutrophil and platelet recovery with total CD34+ cell content collected. (p<0.0001). 
Conclusion:  Mobilization is achieved in almost all multiple myeloma patients and most of lymphoma patients with only G-CSF based regimen in our cohort. Half of patients not mobilizated with G-CSF can be mobilizied with chemotherapy and plerixafor as second or third line regimen. Succes of mobilization is found associated with previous chemotherapy cycles but not associated with body weight and indices or age. Engraftment time is shortened with infused amount of CD34+ cell yield. Other mechanical processes like cryopreservation reduce CD34+ cell yield in product.