Hematopoetik kök hücre nakli yapılan olguların uzun dönem renal fonksiyonlarının değerlendirilmesi
Evaluation of long-term renal functions of patients after           hematopoetic stem cell transplantation
Yazar: AYSHA GADASHOVA
Danışman: DOÇ. DR. SEÇİL CONKAR
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Antikolesteremik ajanlar = Anticholesteremic agents ; Böbrek = Kidney ; Böbrek fonksiyon testleri = Kidney function tests ; Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Böbrek yetmezliği-kronik = Kidney failure-chronic ; Hematopoetik kök hücre transplantasyonu = Hematopoietic stem cell transplantation ; Hematopoetik kök hücreler = Hematopoietic stem cells ; Kök hücreler = Stem cells

Özet:
GİRİŞ:    Hematopoetik Kök Hücre Nakli  (HKHN) günümüzde bir çok malign (lösemi, lenfoma) ve non-malign hastalıkların (aplastik anemi, beta talasemi,  doğumsal metabolik  hastalıklar, immun yetmezlikler) tedavisinde kullanılan tedavi yöntemidir. Nakil sırasında kullanılan rejimler, kemoterapötik ajanlar, antimikrobiyal tedaviler nakil sonrası yakın ve uzun dönem komplikasyonlardan sorumlu tutulmaktadır. Tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi ve nakil sonrası bakımın iyileştirilmesi uzun dönem sağkalım oranını artırmıştır. Sağkalım oranında artış beraberinde uzun dönem komplikasyonlarda artış ile birliktedir. Kronik böbrek hastalığı (KBH), pulmoner etkiler, kardiyovasküler hastalık, enfeksiyonlar, primer hastalığın relapsı, otoimmün hastalıklar, büyüme gelişme geriliği ve ikincil kanserler görülen başlıca uzun dönem komplikasyonlardandır.
             HKHN sonrası renal hastalık insidansı önemli ölçüde yüksek görülmektedir. Nedenler arasında hazırlık rejiminde kullanılan total vücut ışınlama (TVI), kemoteropötik ajanlar, kronik kalsinörin inhibitör kullanımı, renal etkili antimikrobiyal ilaçlar, hipertansiyon, mikroanjiopati gelişimi bulunmaktadır. Ayrıca kronik Graft Versus Host Hastalığının (kGVHH) gelişimi ve nakil öncesi altta yatan klinik veya subklinik renal hastalığın olması da uzun dönemde KBH riskini artırmaktadır.       
             Kronik Böbrek Hastalığı HKHN hastalarında uzun dönemde önemli morbidite ve mortalite nedenlerindendir. Bu nedenle kök hücre nakli yapılan hastalarda böbrek fonksyonlarının yıllık değerlendirilmesi gerekmektedir. Glomerüler filtrasyon hızında (GFR) azalma ve proteinüri varlığı kronik böbrek hasarlanmasının göstergeleridir. Ayrıca HKHN olan  hastalarda kronik böbrek hastalığını öngörmede yardımcı olacak  Sistatin C, interlökin 18, üriner böbrek hasarı molekülü-1 gibi yeni belirteçlerin çalışmaları  devam etmektedir.
             Tüm HKHN yapılan olguların %25-50'de akut böbrek hasarı ve  %20' den fazlasında ise  kronik   böbrek  hastalığı gelişmektedir. Çocuklarda KBH prevalansı düşüktür (%10-28). Genellikle nakil sonrası ilk yılda böbrek fonksiyonlarında iyileşme görülür, çok azında son dönem böbrek hastalığı gelişir. TVI çocuklarda da KBH gelişimi açısından risk faktörüdür. 
HKHN öncesi serum kreatinin düzeyinin yüksek bulunması KBH açısından belirleyici olabilir,  özellikle hematolojik maligniteler için öncesinde nefrotoksik tedavi uygulanması KBH açısından anlamlıdır. Çocuklarda Hematopoetik Kök Hücre Nakli sonrası uzun dönem renal fonksiyonlara yönelik çalışmalar sınırlıdır.
   	AMAÇ: Bu çalışmada, allojenik  HKHN yapılan çocuk hastaların uzun dönem renal fonksiyonları, kronik böbrek hastalığı gelişim sıklığı, uzun dönem renal fonksiyonlar üzerine etkili olan risk faktörlerinin belirlenerek HKHN öncesinde kronik böbrek hastalığı gelişim riskini öngörmeyi belirlemek ve uzun dönem renal fonksiyonların değerlendirilmesinde Sistatin C' nin rolünü belirlemeyi amaçladık.
 HİPOTEZ:  Hematopoetik kök hücre nakli yapılan hastalarda kök hücre kaynağı (allojenik/otolog), donör uyumu, primer hastalıkları, nakil öncesindeki tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) değerleri, nakil oldukları yaş, nakil olana kadar geçen süre, hazırlık rejimi, geçirdikleri enfeksiyonlar, kullanılan antimikrobiyal tedaviler, GVHH gelişimi, geçirdikleri akut böbrek hasarı uzun dönem böbrek fonksiyonlarını etkiliyor olabilir. Hematopoetik kök hücre nakli yapılan hastalarda uzun dönem böbrek hastalığını saptamada Sistatin C kan kreatinine göre daha iyi bir belirteç olabilir.
 YÖNTEM: Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Kemik İliği Transplantasyon Ünitesinde allojenik  HKHN yapılan ve nakil sonrası en az  ikinci yılında olan,  verilerine ulaşılabilen  94 çocuk hasta çalışmaya dahil edildi. Hastaların verilerine poliklinik izlem dosyalarından ve elektronik hastane kayıtlarından ulaşıldı. Olguların primer tanısı, nakil öncesi böbrek fonksiyon testleri, hazırlık rejimi, nakil sonrasında geçirdikleri enfeksiyonlar, donör uyumu, nakil tipi, immünsüpresif tedavi alma süresi, GVHH gelişmesi ve buna yönelik tedavileri, akut böbrek hasarı olup olmaması, yoğun bakım yatış öyküsü hasta dosyalarından alındı. Hastaların nakil öncesi ve nakil sonrası ikincici yıl ve sonraki yıllarda yıllık olarak böbrek fonksiyon testleri hasta dosyalarından retrospektif olarak elde edildi. Hastaların en son böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi poliklinik kontrolünde kan elektrolitleri, üre, kreatinin, Sistatin C ve idrarda protein/kreatinin, -2 mikroglobulin değerlendirilerek eGFR hesaplandı. Çalışmamızda Serum kreatinin dayalı  eGFR Bedside Schwartz (eGFR), Sistatin C dayalı Chronic Kidney Disease in Children study (CKİD)-eGFR-cysC ve serum kreatinin ve Sistatin-C dayalı CKİD-eGFR-SCr-cysC  formülleri kullanıldı ile hesaplandı. 
Kronik böbrek hastalığı: KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes)  tanımına göre KBH, eGFR 60 mL/dak/1,73 m2'nin altına inen kalıcı bir azalma olarak tanımlandı. Hastaların nakil öncesi, izlem süresince ve en son yapılan böbrek fonksiyon testlerinin sonucu olgu rapor formuna kaydedildi.
BULGULAR: Çalışmamızda 94 olgunun 9'u  (%9,4) Shwartz'a göre KBH olarak değerlendirildi.  Yaş, GVHH gelişimi, akut böbrek hasarı (ABH), TVI, sepsis, nefrotoksik ilaç alımı, venookluziv hastalık (VOH), hemorajik sistit, Sitomegalovirüs (CMV) infeksiyonu, nakil ve donör tipi ile KBH arasında ilişki bulunmadı. Sistatin C'ye göre GFR değerlendirilen 77 olgunun 59'u (%76,6) < 90 mL/dak/1,73 m2'nin olarak değerlendirildi. ABH gelişimi ve CMV infeksiyonu ve nakil sırasında > 10 yaş olmak renal fonksiyonlarda azalma ile ilişkili bulundu, GVHH gelişimi,  TVI, sepsis, nefrotoksik ilaç alımı, VOH, hemorajik sistit, nakil ve donör tipi ile renal fonksiyonlarda azalma ile arasında ilişki bulunmadı. eGFR-SCr-cysC göre renal fonksiyonlarda azalma değerlendirilen olgularda 20 (%26) olguda saptandı. ABH gelişimi ve CMV infeksiyonu, yaş, GVHH gelişimi,  TVI, sepsis, nefrotoksik ilaç alımı, VOH, hemorajik sistit, nakil ve donör tipi ile renal fonksiyonlarda azalma arasında ilişki bulunmadı. Ayrıca HKHN öncesi, nakil sonrası 1.yıl, 2.yıl ve son vizitlerdeki eGFR değerlerinin karşılaştırılmasında 1.yılda GFR'de belirgin düşüş olduğu, 1. ve  2.yıl arasında  sabitlendiği  ve 2. yıl ile son vizit eGFR'leri arasında göreceli fark olmadığı görüldü.
 TARTIŞMA: HKHN'ni takiben KBH çocuklarda bildirilmiştir, ancak uzun süreli hayatta kalanlarda insidans ve etiyoloji verileri hala azdır. HKHN sonrası insidansını azaltmak için akut ve kronik böbrek yetmezliğinin nakille ilişkili olası risk faktörlerinin ve patogenezinin anlaşılması gerekmektedir. Renal komplikasyonlar HKHN'den sonraki ilk 2 yılda ki dönemde iyi tanımlanmıştır. Çeşitli yayınlarda HKHN sonrası KBH nakil yaşı, donör tipi, GVHH gelişimi, ABH, TVI, kronik KNİ kullanımı ile ilişkilendirilmiş olsa da çelişkiler vardır. Ayrıca böbrek fonksiyonlarını değerlendirmek amaçlı yeni belirteçler kullanılsada kesin veriler bulunmamaktadır. Çalışmamızda kreatinin yanında Sistatin C de böbrek fonksiyonlarını değerlendirmek için belirteç olarak kullanıldı. Kreatinine göre daha yüksek oranda renal fonksiyonlarda azalma saptandı.

Abstract:
INTRODUCTION: Hematopoietic Stem Cell Transplant (HSCT) is the treatment method used in the cure of many malignant (leukemia, lymphoma) and non-malignant diseases (aplastic anemia, beta thalassemia, congenital metabolic diseases, immune deficiencies). Regimens used during transplantation, chemotherapeutic agents, antimicrobial treatments are blamed for near and long-term complications after transplantation. Improving treatment methods and improving post-transplant care have increased long-term survival. An increase in survival rate is accompanied by an increase in long-term complications. Chronic kidney disease (CKD), pulmonary effects, cardiovascular disease, infections, relapse of primary disease, autoimmune diseases, growth retardation and secondary cancers are the main long-term complications.
           The incidence of renal disease after HSCT appears to be significantly higher. The causes include total body irradiation (TBI), chemotherapeutic agents, chronic calcineurin inhibitor use, renal action antimicrobial drugs, hypertension and microangiopathy. In addition, the development of chronic Graft Versus Host Disease and the underlying clinical or subclinical renal disease before transplantation also increase the risk of CKD in the long run.
            Chronic Kidney Disease is one of the important causes of morbidity and mortality in the long-term in patients with HSCT. Therefore, an annual evaluation of kidney functions is required in patients undergoing stem cell transplantation. The decrease in glomerular filtration rate (GFR) and the presence of proteinuria are indicators of chronic kidney damage. In addition, studies of new markers, such as Cystatin C, interleukin 18, and urinary kidney injury molecule-1, which will help predict chronic kidney disease in patients with HKHN, are ongoing.
              Acute kidney injury develops in 25-50% of all cases with HSCT and chronic kidney disease in more than 20%. The prevalence of CKD in children is low (10-28%). Generally, an improvement in kidney function occurs in the first year after transplantation, and very few develop end-stage kidney disease. TBI is also a risk factor for the development of CKD in children. High serum creatinine level before HSCT may be determinative for CKD, especially for hematological malignancies, prior administration of nephrotoxic therapy is significant for CKD. Studies on long-term renal function after hematopoietic stem cell transplantation in children are limited.
 OBJECTIVE: In this study, we determined the risk factors affecting the long-term renal function, chronic kidney disease development frequency and predicting the risk of chronic kidney disease after HSCT by determining the risk factors affecting the long-term renal function of allogenic  children. We aimed to determine the role of Cystatin C in the evaluation of long-term renal functions.
HYPOTHESIS: Stem cell source (allogeneic / autologous), donor compatibility, primary diseases, estimated glomerular filtration rate (eGFR) values before transplantation, age before transplantation, preparation regimen, infections,  antimicrobial treatments used,  development of GVHD, and the acute kidney injury  may affect the long-term kidney function in HSCT cases. Cystatin C may be a better marker in detecting long-term kidney disease in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation than serum Creatinine .
METHOD: 94 children, who had an allogeneic HSCT in the Bone Marrow Transplantation Unit of Ege University Faculty of Medicine, Department of Child Health and Diseases, and who were at least in the second year after transplantation, were included in the study.The data of the patients were obtained from polyclinic follow-up files and electronic hospital records. Primary diagnosis of the cases, pre-transplant kidney function tests, preparation regimen, infections after transplantation, donor compliance, transplant type, duration of immunosuppressive treatment, development of GVHD and its treatments, presence of acute kidney damage, intensive care hospitalization history were taken from the patient files. Renal function tests of the patients were obtained retrospectively from patient files annually before and after transplantation, in the second year and in the following years. Evaluation of the most recent kidney function of the patients was evaluated by polyclinic control, blood electrolytes, urea, creatinine, Cystatin C and urine protein / creatinine, b-2 microglobulin were evaluated and eGFR was calculated. In our study, Serum creatinine based eGFR Bedside Schwartz (eGFR), Cystatin C based Chronic Kidney Disease in Children study (CKID) -eGFR-cysC and serum creatinine and Cystatin-C based CKID-eGFR-SCr-cysC formulas were used.
        Chronic kidney disease: According to the definition of KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes), KBH was defined as a permanent reduction that falls below 60 mL / min / 1.73 m2 of eGFR. The results of the kidney function tests performed before the transplantation, during the follow-up and the patients were recorded on the report form.
RESULTS: In our study, 9 of 94 cases (9.4%) were evaluated as CKD according to Shwartz. There was no relationship between age, GVHD development, acute kidney injury (AKI), TBI, sepsis, nephrotoxic drug, venoocclusive disease (VOD), hemorrhagic cystitis, CMV infection, transplant and donor type and CKD. According to Cystatin C, 59 (76.6%) of 77 cases evaluated for GFR were evaluated as <90 mL / min / 1.73 m2. The development of AKI and CMV infection and being > 10 years old during transplantation were associated with a decrease in renal function, there was no relationship between GVHD development, TBI, sepsis, nephrotoxic drug intake, VOD, hemorrhagic cystitis, transplant and donor type and decreased renal function. According to eGFR-SCr-cysC, it was detected in 20 (26%) cases in patients with decreased renal function. There was no relationship AKI development and CMV infection, age, development of GVHD, TBI, sepsis, nephrotoxic drug , VOD, hemorrhagic cystitis, transplant and donor type and renal function decreased. In addition, in comparison of eGFR values in pre-HSCT, 1st year after transplantation, 2nd year and last visit, there was a significant decrease in GFR in the 1st year, fixed between 1st and 2nd years, it was seen that there was not  relative difference between 2nd and last visit eGFRs. 
DISCUSSION: Following HKHN, CKD has been reported in children, but incidence and etiology data are still low in long-term survivors. In order to reduce the incidence of after HSCT, it is necessary to understand the possible risk factors and pathogenesis of acute and chronic renal failure related to transplant. Renal complications are well defined in the first 2 years after HSCT.There are contradictions in various publications, though transplantation  age, donor type, development of GVHD, AKI, TBI, chronic CNI use has been associated with CKD. Also, although new markers are used to evaluate kidney function, there are no precise data. In our study, Cystatin C was used as a marker to evaluate kidney function in addition to creatinine. A decrease in renal function was found with a higher rate than creatinine.