Gastroenteropankreatik ve akciğer nöroendokrin neoplazilerinde CDX2, TTF-1 ve claudinlerin tümör diferansiyasyonu ve organ kökeni ile ilişkisi
Impact of tumour differentiation and organ of origin on CDX2, TTF-1 and claudin immunoexpressions in gastroenteropancreatic and pulmonary neuroendocrine neoplasms
Yazar: EMİNE BİLGE AYNI
Danışman: PROF. DR. MİNE GÜLLÜOĞLU
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms ; Biyobelirteçler-tümör = Biomarkers-tumor ; Claudin = Claudin ; Gastrointestinal neoplazmlar = Gastrointestinal neoplasms ; Gen ifadesi = Gene expression ; Karaciğer neoplazmları = Liver neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Nöroendokrin tümörler = Neuroendocrine tumors ; Pankreas neoplazmları = Pancreatic neoplasms ; İmmünohistokimya = Immunohistochemistry

Özet:
Amaç: Karaciğere metastatik bir nöroendokrin neoplazi (NEN) ile karşılaşıldığında, nöroendokrin kökenin immünhistokimyasal belirteçlerle doğrulanmasının yanı sıra, köken aldığı organı da saptamak hastanın klinik yönetimi açısından önem taşımaktadır. TTF-1 ve CDX2 bu amaçla kullanılan immünhistokimyasal belirteçler olup, son yıllarda hücrelerarası epitelyal bağlantı proteinleri olan claudinlerin de NENlerdeki ekspresyonunun organ kökenine göre farkları bildirilmiştir. Bu çalışmanın amacı, primer ve karaciğere metastatik Gİ kanal, pankreas ve akciğer NEN olgularında, bu belirteçlerin primer odağı belirlemedeki yerini ve tümör gradı ile olan ilişkilerini araştırmaktır.
Gereç ve Yöntem: İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı'nda 2006-2016 yılları arasında tanı almış, primer NEN içeren ince barsak, apendiks, rektum, pankreas, akciğer ve metastatik NEN içeren karaciğer iğne biyopsi ve rezeksiyon materyalleri arşiv kayıtlarından derlenip, toplam 136 adet olgu çalışma kapsamına alındı. Primer ve metastatik toplam 113 nöroendokrin tümör (NET) ve 23 nöroendokrin karsinom (NEK) olgusu üzerinde kromogranin A, sinaptofizin, CDX2, TTF-1 ve claudinlerin (3,4,7) ekspresyonu immünhistokimyasal olarak değerlendirildi.
Bulgular: Toplam 113 NET olgusunun 106'sı (%93.8) kromogranin A ile pozitif sonuç verdi. Kromogranin A negatif olan 7 olgunun 6'sı (%85.7) rektum, 1'i (%14.2) ince barsak kaynaklı idi. İyi diferansiye morfolojideki bir NEN'de kromogranin A negatifliğinin, tümörün rektum kökenli olduğunu işaret etmedeki özgüllüğünün %98.5 olduğu saptandı. Hiçbir gastroenteropankreatik NET olgusunda (n=61) TTF-1 ekspresyonu izlenmezken, 19 adet pulmoner NET'in sadece 3'ünde (%15.7) TTF-1 ekspresyonu izlendi. TTF-1'in pulmoner NETler için yüksek özgüllüğe ancak düşük duyarlılığa sahip olması nedeniyle metastatik bir NET olgusunda TTF-1 negatifliğinin tümörün akciğer kökenini dışlamaya yeterli olmayacağı kanısına varıldı. Pulmoner kaynaklı NEKlerde ise %69.2 oranında TTF-1 pozitifliği saptandı. CDX2 pozitiflik oranı Gİ kanal, pankreas ve pulmoner kaynaklı NETlerde sırasıyla %62.9, %26.9 ve %0 idi. En yüksek pozitiflik oranının jejunoileum-apendiks kaynaklı NETlerde (%95) olduğu belirlendi. CDX2 özellikle midgut kökenli NETlerde yüksek özgüllük ve duyarlılığa sahip bir belirteç olarak saptandı. NEK olgu grubunda NETlerden daha yüksek ortalama claudin-3 ve 4 skorları izlendi. Claudin-7 ortalama skorları ise NET grubunda NEKlerden daha yüksek idi. Rektum/hindgut kökenli NETlerde yüksek claudin 3, 4 ve 7 ortalama skorları saptandı. NETlerde ve NEKlerde claudin ekspresyon skor ve paternlerinin organ kökenini işaret etmede anlamlı ilişkisi bulunmadı.
Sonuç: Rektal NETlerde yüksek oranda saptadığımız kromogranin A negatifliği, iyi diferansiye morfolojideki nöroendokrin tümörlere yaklaşımda rektum kaynağını işaret etmesi açısından akılda bulundurulmalıdır. TTF-1 ekspresyonunun özellikle pulmoner kaynaklı NETlerde düşük oranda görülmesi, bu belirtecin akciğer kaynağını öngörmede etkin olmadığını göstermiştir. CDX2'nin jejunoileum-apendiks kaynaklı NETlerde güvenilir bir pozitif belirteç olarak kullanılabileceği ancak özgüllüğünün yüksek olmadığı izlendi. NET ve NEKler arasında yüksek claudin ekspresyon farklarının saptanması nedeniyle, claudin-3, 4 ve 7'nin tümör diferansiyasyonu ile ilişkili olabileceği düşünüldü. Diğer taraftan organ kökenine yönelik claudin ekspresyon farklılığı saptanmadı.

Abstract:
Aim: In clinical approach to a metastatic neuroendocrine neoplasia (NEN), it is important to confirm the neuroendocrine character as well as the primary origin of the neoplasia when pathologist is confronted with a metastatic NEN. TTF-1 and CDX2 are two immunohistochemical markers which are used for detecting organ of origin in metastatic NENs. Recently epithelial intercellular adhesion proteins, claudins are known to be expressed by NENs in different levels according to organ of origin. We aim to investigate the impact of these markers in detecting the organ of origin of metastatic NENs and the relationship between these markers and tumour grade.
Matherials and Methods: A total of 136 cases (113 primary and metastatic neuroendocrine tumours (NET) and 23 neuroendocrine carcinomas (NEC) of small intestines, appendix, rectum, pancreas and lung) which had been diagnosed in Istanbul University, Istanbul Faculty of Medicine, the Department of Pathology between 2006-2016. Immunohistochemical studies were carried out on 113 primary and metastatic NETs and 23 NECs using chromogranin A, synaptophysin, CDX2, TTF-1, claudin-3, 4 and 7.
Results: Hundred and six (93.8%) NET cases out of 113 were positive for chromogranin A. Seven cases were negative for chromogranin A and 6 (85.7%) of them were rectal and one (14.2%) was small intestinal NETs. The specificity of chromogranin A negativity in a well differentiated NEN to indicate rectal origin was found to be 98.5%. None of the gastroenteropancreatic NETs (n=61) showed TTF-1 expression, and only three (15.7%) pulmonary NETs out of 19 were positive for TTF-1. Although specificity of TTF-1 is high in showing pulmonary origin in NETs, its sensitivity was low. It seems that TTF-1 negativity in a NET metastasis was not adequate to rule out the possibility of pulmonary origin. NECs of pulmonary origin, on the other hand, showed TTF-1 immunoexpression in 69.2% of cases. CDX2 immunopositivity rates in NETs of gastrointestinal tract, pancreas and pulmonary origin was 62.9%, 26.9% and 0%, respectively. It was detected that CDX2 had high sensitivity and specificity for NETs of midgut origin. Mean claudin-3 and 4 scores were higher in NECs than NETs while claudin-7 scores were higher in NETs than NECs. The NETs of rectum/hindgut origin were found to have higher claudin-3, 4 and 7 scores. No relationship was detected between claudin expression scores and patterns and organ of origin in both NECs and NETs.
Conclusion: Chromogranin A negativity in neuroendocrine neoplasms of well differentiated morphology might indicate rectal origin and this should be considered in diagnostic approach to NETs of unknown origin. Low TTF-1 expression rate in pulmonary NETs showed that this marker is not suitable to indicate pulmonary origin in these tumours. We also showed that CDX2 is a reliable marker to point out jejunoileum and appendix origin in NETs, however its specificity was not high. Claudin expression differences between NETs and NECs were detected and it was speculated that there might be a relationship between tumour differentiation and claudin expressions of NENs. On the other hand, we did not find any relationship between claudin expressions and organ of origin.