Allojeneik kök hücre nakli yapılan hastalarda immünsupresif tedavinin relaps, sağkalım ve toksisite ile ilişkisi
The impact of immunosuppressive regimens on toxicity, relapse and survival in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients
Yazar: NİSA AKIN YETKİN
Danışman: PROF. DR. ZEYNEP ARZU YEGİN
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Greft versus host hastalığı = Graft versus host disease ; Hematopoetik kök hücre transplantasyonu = Hematopoietic stem cell transplantation ; Kök hücreler = Stem cells ; Metotreksat = Methotrexate ; Mikofenolat mofetil = Mycophenolate mofetil ; Sağkalım = Survival ; Siklosporinler = Cyclosporins ; Toksisite = Toxicity ; İmmünosupresif ajanlar = Immunosuppressive agents ; İmmünosüpresyon = Immunosuppression

Özet:
Allojeneik kök hücre nakli (AKHN) birçok hematolojik hastalığın tedavisinde kullanılan etkin bir yöntemdir. Bu çalışmada, AKHN yapılan hastalarda, temelde graft versus host hastalığını (GvHH) önlemek için kullanılan immünsupresif tedavi tipinin ve süresinin relaps, sağkalım ve toksisite ile ilişkisinin aydınlatılması amaçlandı.
Allojeneik KHN yapılmış 300 hastanın [ortanca yaş: 37(15-71) yıl, E/K: 194/106] dosyası geriye dönük incelendi.  Nakil sonrası ortanca siklosporin A (CsA) kullanım süresi 200(6-1830) gün, mikofenolat mofetil (MMF) kullanım süresi 62.5(10-1825) gündü. Toplam 137 hastaya (%45.7) akut/kronik GvHH nedeniyle ortanca 90(5-540) gün süreyle kortikosteroid (KS) tedavisi uygulandı. Nakil sonrası yüksek doz siklofosfamid (Cy) 32 hastaya (%10.7), anti timosit globülin (ATG) 40 hastaya (%13.3) uygulandı. Toplam 219 hastada (%73) GvHH profilaksisi olarak CSA- metotreksat (Mtx), 81 hastada (%27) CSA-MMF kombinasyonu kullanıldı. Siklosporin A ve Mtx alan hastalarda, CsA ve MMF alan hastalara göre, toplam sağkalım (OS) olasılığı anlamlı yüksek (%54.1 vs %24.3; p=0.006), 5-yıllık relaps dışı mortalite (NRM) olasılığı anlamlı düşüktü (%52 vs %73.5; p=0.005). 182 günden uzun süre CsA alan hastalarda OS (%59.4 vs %33.2; p<0.001) ve ilerlemesiz sağkalım (PFS) olasılığı (%79.8 vs %53.3; p<0.001) anlamlı yüksek, 5-yıllık NRM olasılığı anlamlı düşük (%44.9 vs %65.2; p=0.005) saptandı. Mikofenolat mofetil kullanılmayan hastalarda OS [1479(26–5823) vs 764.5(42–5370) gün; p=0.005] ve PFS süresinin [1320(26-5823) gün vs 730(42-5370) gün; p=0.023] anlamlı uzun, 5-yıllık NRM olasılığının anlamlı düşük (%52.6 vs %71.2; p=0.029) olduğu gösterildi. Kortikosteroid kullanılan hastalarda kullanılmayanlara kıyasla OS olasılığı anlamlı düşük (%41.6 vs %56; p=0.006), 5-yıllık NRM olasılığı anlamlı yüksek (%71.7 vs %42.2; p=0.002) saptandı. 
GvHH profilaksisinde kullanılan farklı ajanların GvHH, sağkalım ve mortalite üzerine doğrudan ve bağımsız etkilerini gösteren karşılaştırmalı çalışmalar bulunmaktadır. Siklosporin ve Mtx kombinasyonu GvHH'nin profilaksisi için standart bir uygulama olmakla birlikte mukozit, gecikmiş engraftman ve hepatotoksisite gibi istenmeyen yan etkilere neden olabilmektedir. Mikofenolat mofetil kullanımının özellikle ikincil malignite gelişimi yönünden riskli olabileceği bilinmektedir. Uzun süreli steroid kullanımının AKHN yapılan hastalarda prognoz üzerine olan olumsuz etkileri gösterilmiştir. Bu çalışmada, CsA-Mtx kombinasyonunun CsA-MMF ile kıyaslandığında sağkalım ve mortalite açısından anlamlı üstün olduğu gösterilmiştir.

Abstract:
Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (alloSCT) is accepted to be an effective treatment modality in various hematological disorders. The aim of this retrospective study was to investigate the impact of immunosuppressive treatment regimens on toxicity, relapse and survival in patients who underwent alloSCT. 
Medical records of 300 alloSCT recipients [median age: 37(15-71) years, M/F: 194/106] were retrospectively reviewed. Median duration of cyclosporine A (CsA) and mycophenolate mofetil (MMF) treatments were 200(6-1830) days and 62.5(10-1825) days, respectively. A total of 137 patients (45.7%) received corticosteroid (CS) treatment for acute/chronic graft versus host disease (GvHD) for median 90(5-540) days. Posttransplant cyclophosphamide (Cy) and anti-thymocyte globulin (ATG) were used in 32 patients (10.7%) and 40 patients (13.3%), respectively. CsA-Mtx and CsA-MMF combinations were used as GvHD prophylaxis in 219 patients (73%) and 81 patients (27%). Patients who received CsA-Mtx had significantly better overall survival (OS) probability compared to patients who had CsA-MMF treatment (54.1% vs 24.3%; p=0.006). The probability of 5-year non-relapse mortality (NRM) was significantly lower in the same group of patients (% 52 vs 73.5%; p=0.005). The probability of OS [(59.4% vs 33.2%; p<0.001) and progression-free survival (PFS) (79.8% vs 53.3%; p<0.001) were significantly higher whereas the probability of 5-year NRM was found to be significantly lower (44.9% vs 65.2%; p=0.005) in patients who received CsA treatment longer than 182 days. The duration of OS [1479(26–5823) vs 764.5(42–5370) days; p=0.005] and PFS [1320(26-5823) vs 730(42-5370) days; p=0.023] were significantly longer in patients who did not receive MMF and the probability of 5-year NRM was found to be significantly lower in the same group of patients (52.6% vs 71.2%; p=0.029). The probability of OS was significantly lower (41.6% vs 56%; p=0.006) while the probability of 5-year NRM was higher (71.7% vs 42.2%; p=0.002) in patients who were exposed to CS treatment. 
There are comparative studies about the distinct effects of posttransplant immunosuppressive regimens on transplant outcomes. Although the combination of CsA and Mtx is considered as a standard practice for the prevention of GvHD, it can cause undesirable side effects such as mucositis, delayed engraftment and hepatotoxicity. The risk of secondary malignancy may be increased with MMF treatment. It should also be kept in mind that long-term steroid use may cause significant complications in alloSCT recipients. Based on the results of the current study, CsA-Mtx may be considered as a feasible combination for GvHD prophylaxis in alloSCT recipients.