Fenoterol/ketotifen içeren kombine kapsül formülasyonunun geliştirilmesi
Development of capsule formulation containing combined drugs fenoterol / ketotifen
Yazar: GİZEM MERT
Danışman: PROF. DR. ZELİHAGÜL DEĞİM
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2015
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Fenoterol = Fenoterol ; Ketotifen = Ketotifen ; Mikroküreler = Microspheres ; İlaç formülleri = Formularies ; İlaçlar = Drugs ; İlaçlar-araştırma safhasında = Drugs-investigational

Özet:
Astım, havayollarının kronik ve inflamatuvar hastalığıdır. Astımda en önemli nedenlerden biri bronşiyal hiperreaktivitedir. Bununla birlikte oluşan kronik inflamasyon hastalığı daha kompleks hale getirmektedir. Beta 2 adrenoreseptör agonistler astım ve KOAH hastalıklarında bronkodilatör ajanların temelini oluşturur. Çalışmamızda amacımız; selektif beta 2 agonist bir ajan olan fenoterol ve bir antihistaminik ajan olan ketotifeni birlikte bir ilaç şeklinde kullanarak astım tedavisini daha güçlü hale getirmek, kombine ilaç kullanımı ile ilaç alım sıklığını azaltmak olmuştur. Fenoterol ve ketotifeni birlikte içeren kapsül, hastada hem bronkodilatasyon sağlayacak hem de alerjik reaksiyonların önüne geçecektir. Çalışmamızda ketotifen hemen salım yapan formda, fenoterol ise mikroküre yapılarak denetimli salım yapan formda kapsül içerisinde yer almaktadır. Fenoterol mikroküre formülasyonlarında stabilizan olarak PVA, polimer olarak Eudragit RS 100 kullanılmıştır. Fenoterol farmakokinetik parametreleri kullanılarak yapılan tasarım hesabına göre hedef profil belirlenmiştir. Hedef profile ulaşarak daha kararlı bir kan seviyesine ulaşmak için farklı miktarlarda Eudragit RS 100 ile çalışılmıştır. Hazırlanan mikrokürelerin partikül boyutları, zeta potansiyelleri, verimleri ölçülerek karakterizasyonları yapılmıştır. Çözünme hızı deneyleri ile hedef profile en yakın mikroküre formülü belirlenmiştir. Sonrasında fenoterol mikroküre, ketotifen ve yardımcı maddeler ile kapsül formülasyonları hazırlandı. Yardımcı maddelerde lubrikan olarak talk kullanılırken, dolgu maddesi olarak laktoz monohidrat ve prejelatinize nişasta denendi ve çözünme hızı çalışmalarında laktoz monohidrat uygun bulundu. Çözünme hızı deneylerinde fenoterolün hedef profile karşı, ketotifenin ticari piyasa preparatı olan Zaditen 1 mg tablet karşı f2 benzerlik faktörleri hesaplandı. İçerik tekdüzeliği, çözünme hızı, dağılma, nem, ağırlık tekdüzeliği analizleri yapıldı ve farmakope limitlerine göre uygunluğu değerlendirildi. Miktar tayini ve çözünme hızı çalışmalarında UV spektrofotometre kullanıldı. Kapsüllerden ve mikrokürelerden fenoterol salımının sıfır derece kinetiğe uyum sağladığı görüldü. Kapsüllerimizden ve Zaditen tabletten ketotifen salımının ise her ikisi için de BTA kinetiğine uyum sağladığı görüldü. Formülümüz ketotifen salımı açısından referansımız Zaditen tabletle salım kinetiği açısından uyumu yakalamıştır. Sonuç olarak; kapsül formülümüz fenoterol salımı açısından hedef profile, ketotifen salımı açısından ise Zaditen tablet ile uyumlu bulunmuştur. Kapsülümüz 25C ve 40C sıcaklıkta 3 ay boyunca stabil bulunmuştur. Geliştirdiğimiz kapsül formülasyonumuz toplum sağlığını tehdit eden bir hastalık olan astım tedavisi için önemli gelişmelere katkı sağlayabilir.

Abstract:
Asthma is a chronic and inflammatory disease of airway. One of the most important causes of bronchial hyperreactivity is asthma. Nevertheless the chronic inflammation makes the disease more complex. Β2 adrenoreceptor agonists are the basis of bronchodilator agents in asthma and COPD diseases. The aim of our study; fenoterol, which is a selective beta-2 agonist agent and ketotifen, which is an antihistaminic agent, makes for a stronger treatment of asthma using this drug form, and also our aim has been to reduce the frequency of drug administration with the use of combination drug. Fenoterol and ketotifen capsules combined together, will be to prevent frequency of drug administration and to provide bronchodilation in patients with allergic reactions. In our study, ketotifen is in the form of immediate release, fenoterol is in the form of a capsule in which the microsphere is located in making controlled release. Fenoterol microsphere formulations in stabilizing the PVA, polymer Eudragit RS 100 is used. Target profile design made using the account is determined by pharmacokinetic parameters of fenoterol. Different amounts Eudragit RS 100 was studied to achieve a more stable blood level reaching the target profile. The prepared microspheres are characterized by measuring particle size, zeta potential and the yield. The nearest microspheres formula to the target profile is determinded with the dissolution rate experiments. Then capsule formulations are prepared with microsphere fenoterol, ketotifen and excipients. Talc is used as lubricant, lactose monohydrate and pregelatinized starch were tested as filler and lactose monohydrate were appropriate to work in the dissolution rate. F2 similarity factor was calculated with the dissolution rate experiments results; fenoterol compared to the target profile, ketotifen compared to the commercially available preparation of ketotifen Zaditen 1 mg tablet. Content uniformity, dissolution rate, disintegration, humidity, weight uniformity analysis were performed and evaluated according to the Pharmacopoeial limit compliance. UV spectrophotometer was used for assay and dissolution rate. The release of the capsule and microspheres of fenoterol were found to adapt to zero-order kinetics. While our capsules and Zaditen tablets from ketotifen release kinetics was seen adapt to BTA kinetics for both. Our formula has achieved ketotifen release compliance with the reference Zaditen tablet. As a result, our capsule formula was consistent with fenoterol release with target profile, and consistent with ketotifen release with Zaditen tablet. Our capsule was stable at 25C and 40C for 3 months. The capsule formulation we have developed is an important contribution for the treatment of asthma, which is an important public health threat.