Alzheimer hastalığında PSMD9 gen polimorfizmi
PSMD9 gene polymorphism in alzheimer's disease
Yazar: YAĞMUR ÖZER
Danışman: DOÇ. DR. BELKIS ATASEVER ARSLAN
Üsküdar Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Nörobilim Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2019
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Alzheimer hastalığı = Alzheimer disease ; Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Genler = Genes ; Nörodejeneratif hastalıklar = Neurodegenerative diseases ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic

Özet:
Alzheimer hastalığı (AH),  patolojik olarak beynin içinde senil amiloid plaklar (SP) ve nörofibriler yumaklar (NFY) birikimi ile karakterize, belirli beyin bölgelerindeki bazı nöron türlerinin dejenerasyona uğraması ve şiddetli nöronal kaybı ile sonuçlanan, ilerleyici ve ölümcül bir nörodejeneratif bozukluktur. Alzheimer hastalığı (AH), en sık görülen nörodejeneratif hastalıktır ve demans vakaların yaklaşık %60-80'ni karşılamaktadır. İleri yaşlarda sıklıkla AH'na yol açan nedenler hala belirsizliğini korumaktadır. Artan kanıtlar, AH'nın beyin insülin duyarlılığı, glikoz kullanımı ve artan oksidatif stres, nöroinflamasyon ve insülin direncinin kötüleşmesine yol açan bozulmaların aracılık ettiği metabolik bir hastalık olduğu kavramını desteklemektedir. Ayrıca Alzheimer hastalığı son yıllarda Tip 2 diabetes mellitus (T2DM)  ile ilişkilendirilmekte olup , AH ile T2DM'nin altında yatan nöropatoloji arasında çeşitli bağlantılar olduğu ve  Alzheimer hastalığının gelişme riskinin özellikle tip 2 diyabet olan diyabetli kişilerde daha yüksek olduğu yapılan çalışmalarla gösterilmektedir. İnsülin reseptörünün sinyalleşmesindeki bozulma, Tip 2 diabetes mellituslu yaşlı hastalarda Alzheimer demansı ve bilişsel bozukluk gibi yaşla ilişkili beyin dejenerasyonu  ile ilişkili görünmektedir. Çalışmamızı Alzheimer hastalığının Tip 2 diyabet hastalığı ile olan ilişkisi üzerinden tasarladık. Farklı popülasyonlardaki genom taraması çalışmaları kromozom 12q24 bölgesini Tip 2 diyabetle ilişkilendirmiştir. Bu bölge içinde, insülin üretiminin bir transkripsiyonel koaktivatörünü kodlayan PSMD 9 (proteazom modülatörü 9) geni bulunmaktadır. PSMD9 insülin geninin transkripsiyonel bir düzenleyicisidir ve yapılan birçok çalışma PSMD9 varyantlarının β-hücre fonksiyon bozukluğuna neden olarak insülin transkripsiyonunu bozabildiğini ve Tip 2 diyabet hastalığına katkıda bulunabileceğini göstermiştir. Ayrıca PSMD9 ubikuitin-proteazomal yolağın bir parçasıdır ve proteazomun farmakolojik olarak inhibisyonu, nöron dejenerasyonunu ve apoptozisini uyarabileceği gösterilmiştir. Alzheimer hastalığında (AH) meydana gelen nöron dejenerasyonunda ve apoptozisinde proteazom inhibisyonunun  olası bir rolü düşünülmektedir. Bu bilgiler ışığında çalışmamızda PSMD9 geni E197G (rs14259) polimorfizminin AH'na olan etkisi araştırılmıştır. Çalışmaya 29 Alzheimer Hastası ve 25 sağlıklı kontrol dahil edilmiştir. Alzheimer hastalarından ve sağlıklı kişilerden daha önceden alınmış kan koleksiyon materyalleriyle çalışılmıştır. Koleksiyon materyali tam kan örneğinden genomik DNA izole edilmiş ve PSMD9 geninin rs14259 SNP kitleri ile kan örneklerinden izole edilen DNA üzerinde Roche DNA  Master HyProbe ile gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu kullanılarak erime eğrisi analizi incelenmiştir. Alzheimer hasta grubuna klinik demans değerlendirme testi (CDR) ve mini mental durum testi (MMDT)  uygulanmış ve genotipleme çalışması yapıldıktan sonra genom dağılımıyla test sonuçları karşılaştırılmıştır. AH ve kontrol grubunda PSMD9 gen polimorfizmi bakımından istatiksel açıdan anlamlı bir fark bulunamamıştır. Çalışmamızda PSMD9 geni E197G (rs14259) varyantının Türk popülasyonunda Alzheimer hastalığı için genetik risk faktörü oluşturmadığı saptanmıştır. Çalışmamız PSMD9 geni  ve Alzheimer hastalığı arasındaki ilişkiyi araştıran ilk çalışmadır. Daha büyük bir örneklem grubuyla Alzheimer hastalığında PSMD9 geninin hastalığa katkısını araştıracak yeni çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Alzheimer's disease (AD) is a progressive and fatal neurodegenerative disorder that resulting in degeneration of certain neuronal species in certain brain regions and severe neuronal loss, characterized by the accumulation of senile amyloid plaques (SP) and neurofibrillary tangles (NFT) within the brain pathologically. Alzheimer's disease (AD) is the most common neurodegenerative disease and dementia accounts for approximately 60-80% of cases. The causes that lead to AD in advanced ages are still unclear. Increased evidence supports the notion that AD is a metabolic disease mediated by impairments in brain insulin sensitivity, glucose utilization and increased oxidative stress, neuroinflammation and deterioration of insulin resistance. In addition, Alzheimer's disease has been associated with Type 2 diabetes mellitus (T2DM) in recent years, and it has been shown that there are various connections between the underlying neuropathology of AD and T2DM, and the risk of developing Alzheimer's disease is higher in people with diabetes, especially those with Type 2 diabetes. The deterioration in the signaling of the insulin receptor appears to be related to age-related brain degeneration, such as Alzheimer's dementia and cognitive impairment, in elderly patients with Type 2 diabetes mellitus. We designed our study from on the relationship between Alzheimer's disease and Type 2 diabetes. Genome screening studies in different populations had linked the chromosome 12q24 region to Type 2 diabetes. Within this region there is the PSMD9 (proteasome modulator 9) gene encoding a transcriptional coactivator of insulin production. PSMD9 is a transcriptional regulator of the insulin gene, and many studies have shown that PSMD9 variants can cause β-cell dysfunction, disrupt insulin transcription and contribute to Type 2 diabetes. In addition, PSMD9 is part of the ubiquitin-proteasomal pathway and pharmacological inhibition of the proteasome has shown that it can induce neuronal degeneration and apoptosis. A possible role of proteasome inhibition in neuronal degeneration and apoptosis in Alzheimer's disease (AD) is contemplated. In the light of this information, the effect of PSMD9 gene E197G (rs14259) polymorphism on AD was investigated. 29 Alzheimer's patients and 25 healthy controls were included in the study. In this study used blood collection materials that already taken from Alzheimer's patients and healthy subjects. Genomic DNA was isolated from the whole blood sample of the collection material. The melt curve analysis was performed by using real-time polymerase chain reaction with Roche DNA Master HyProbe on DNA isolated from blood samples with rs14259 SNP kits of PSMD9 gene. Clinical dementia assessment test (CDR) and Mini mental status test (MMSE) were applied to the Alzheimer patient group and according to  the genome distribution was compared with the test results. There was no statistically significant difference in the PSMD9 gene polymorphism between AD and control group. In our study, it was determined that the variant of PSMD9 gene E197G (rs14259) did not cause genetic risk factor for Alzheimer's disease in Turkish population. Our study was the first to investigate the relationship between PSMD9 gene and Alzheimer's disease. There are needed a larger sample group  investigate the contribution of the PSMD9 gene to Alzheimer's disease in further studies.