Sitotoksik T lenfosit antijen-4 (CTLA-4) gen polimorfizminin Türk toplumundaki Graves hastalığında araştırılması
The investigation of cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4)gene polymorphism among Turkish Graves' disease patients
Yazar: LEYLA KILIÇ
Danışman: PROF. DR. SEMA YARMAN
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2008
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases

Özet:
Tirotoksikozun sık nedenlerinden biri olan Graves Hastalığı (GH) otoimmün bir tiroid hastalığıdır. Graves hastalığı çevresel, genetik ve endojen faktörlerin rol oynadığı bir hastalıktır. Son yıllarda hastalığa yatkınlığa yol açan faktörler arasında birçok genetik bölge tanımlanmıştır. Bunlar insan lökosit antijeni (HLA) sınıf II gen bölgesi, sitokin, tiroglobulin ve sitotoksik T lenfosit antijeni-4 (CTLA-4) gen bölgeleridir. Bunlardan CTLA-4 molekülünü kodlayan gen polimorfizmlerinin hastalığın etyopatogenezinde rol oynayabileceği ırklar arası çalışmalarla belirlenmiştir. Çalışmamızda toplumumuzda CTLA-4 gen bölgesine ait ekzon 1 (+49A/G) ve promoter bölge (-318 C/T) polimorfizmleri ile GH arasındaki olası ilişki ve varlığında hastalığın başlangıç yaşı, tedavi öncesi tiroid hormon düzeyleri, tiroid otoantikorları, oftalmopati, remisyon ve nüksle olan ilişkisi araştırılmak istenmiştir.Çalışmamıza İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı Endokrinoloji polikliniğimizde GH tanısı almış 101 hasta (79 kadın, 22 erkek) ve 103 sağlıklı birey (51 kadın, 52 erkek) katılmıştır. Hastaların klinik ve demografik özellikleri retrospektif olarak değerlendirilmiştir. Kontrol grubu, bilinen herhangi bir otoimmun hastalığı olmayan ve tiroid otoantikorları negatif sağlıklı bireylerden oluşturulmuştur.Hasta grubunun yaş ortalaması 45.0 ± 14.0 yıl (yaş aralığı 19-81), kontrol grubunun yaş ortalaması ise 38.3 ±10.5 (yaş aralığı 18-68) yıldır. Hastalığın başlangıç yaşı 38.0 ± 13.72 yıl (aralığı 11-78) ve hastaların ortalama takip süresi 7.45 ± 4.89 yıldır. Hastaların 48'inde (%47.5) oftalmopati (K/E:35/13) tespit edilmiş ve anti-tiroid ilaç ile tedaviye başlanmıştır.Hasta ve kontrol grubunda her iki gen bölgesinde tespit edilen polimorfizmlerin genotip dağılımı istatistiksel olarak anlamlı bir fark göstermemiştir (ekzon 1 +49A/G polimorfizmi için p=0.852 ve promoter -318C/T polimorfizmi için p=0.888 ) . Hasta ve kontrol grubu arasında ekzon 1 polimorfizmi için G alleli ve promoter polimorfizmi için T alleli taşımanın anlamlı bir fark yaratmadığı saptanmıştır (ekzon 1 +49A/G polimorfizmi için OR=0.967, % 95 CI (0.644-1.450), p=0,870 ve promoter -318 C/T polimorfizmi için OR=1.191, % 95 CI (0.552-2.571), p=0.656).Hasta grubunda her iki gen polimorfizmi ile tiroid hormon düzeyleri, tiroid otoantikorları, oftalmopati, remisyon ve nüks arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır.Sonuç olarak çalışmamızda Türk toplumunda GH ile CTLA-4 geni ekzon 1 ve promoter polimorfizmi arasında diğer bazı ırklarda olduğu gibi anlamlı bir ilişki saptanmamıştır.

Abstract:
Graves? disease (GD) is one of the most frequent cause of thyrotoxicosis among autoimmune thyroid disorders. It is well known that environmental, genetic and endogeneous factors participate in the etiopathogenesis of the disease. Lately, numerous genetic zones have been identified as susceptibility locus for Graves disease. Among them are human leukocyte antigen (HLA) class II genes, cytokine, thyroglobulin and cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) gene zones. Large number of studies encompassing different races have established the role of CTLA-4 gene polymorphisms in the etiopathogenesis of GD. Our study is aimed at searching the possible relationship between GD and exon 1 (+49A/G) and promoter (-318C/T) polymorphisms of CTLA-4 gene; and eventually in the presence of an interrelation, denoting the effect of polymorphisms on the age of disease onset, thyroid hormone levels before treatment, thyroid autoantibodies, ophtalmopathy, remission and recurrence of disease.A total of 101 patients ( 79 women, 22 men) who were admitted and diagnosed as GD in Endocrinology and Metabolism Outpatient Clinics of Istanbul University, Istanbul Medical Faculty and 103 healthy controls (51 women, 52 men) were included in this study. Clinical and demographic features of patients have been evaluated retrospectively. Healthy controls were identified as having no autoimmune disorder and carrying no thyroid autoantibodies.The median age of patients was 45.0 ± 14.0 (age interval: 19-81) years and 38.3 ± 13.72 ( age interval 18-68) years for healthy controls. Age of disease onset was 38 ± 13.72 years ( 11-72) and average time for follow-up was 7.45 ± 4.89 years. 48 of patients ( % 47.5) had opthalmopathy ( Male/Female: 35/13) and antithyroid drug was administered to all patients as first-line therapy.The distribution of genotype frequencies of the polymorphisms did not differ between patients and control subjects statistically ( for exon1 +49A/G polymorphism p=0.852 and for promoter -318 C/T polymorphism p=0.888). There was not a significant difference on behalf of G allele frequency for exon 1 and A allele frequency for promoter polymorphisms between patients and healthy controls (OR: 0.967, % 95 CI 0.644-1.450, p=0.870 and OR:1.191, % 95 CI 0.552-2.571, p=0.656, respectively) .There was no significant relationship between polymorphisms and thyroid hormone levels before treatment, thyroid autoantibodies, ophtalmopathy, remission and recurrence rates among the patient group.In conclusion, with our study we demonstrated that exon-1 and promoter polymorphisms of CTLA-4 gene did not exhibit a considerable effect on GD in Turkish population.