Hipofiz adenomlarında beclin-1 protein ekspresyonunun prognostik önemi
The prognostic role of beclin 1 protein expression in pituitary adenomas
Yazar: SADIK TOKAR
Danışman: DOÇ. DR. ERDİNÇ ÖZEK
Bezm-i Alem Vakıf Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Beyin ve Sinir Cerrahisi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Nöroşirürji = Neurosurgery

Özet:
Giriş ve Amaç: Hipofiz adenomları tüm kafa içi tümörlerin yaklaşık %15'ini oluştururlar. Glioma ve menenjiomdan sonra en yaygın üçüncü kafa içi tümörüdür. Beclin 1, tümör baskılayıcı rolü olan ve son zamanlarda birkaç çalışmayla birlikte tanınan bir otofaji genidir. Bu çalışmanın amacı, hipofiz adenomlu hastalarda otofaji belirteci olan Beclin 1 protein ekspresyonu ile klinik ve patolojik parametreler arasındaki ilişkiyi aydınlatmaktır.
Gereç ve Yöntem: Çalışmamıza Mart 2016 – Ekim 2022 tarihleri arasında Bezmialem Vakıf Üniversitesi Beyin ve Sinir Cerrahisi Kliniğinde ameliyat olmuş, hastanemiz sisteminde ameliyat öncesi manyetik rezonans görüntülemesi mevcut olan ve Patoloji Anabilim Dalı'nda DSÖ 2017 kriterlerine göre hipofiz adenomu tanısı almış vakalar dahil edildi. Yaş, cinsiyet, hipofiz adenomu boyutu, primer ve nüks ayrımı, hipofiz hormonal değerleri, radyolojik sınıflandırma bulguları, patoloji değerlendirme sonuçları ve immünohistokimyasal boyanma özellikleri verilerine hastane otomasyon sisteminden ulaşıldı. Bu değerler ile Beclin 1 ekspresyon düzeyi arasındaki ilişki istatistiksel yöntemler kullanılarak değerlendirildi.
Bulgular: Toplam 78 hastadan 75'i makroadenom ve 3'ü mikroadenomdu. Hipofiz makroadenomlu olguların 34'ü (%45,3) kadın ve 41'i (%54,7) erkek olgulardı. Beclin 1 ekspresyonu 13 hastada gözlenmedi. Hafif derecede boyanma 10, orta derece boyanma 25, yoğun derecede boyanma 30 hastada gözlendi. Beclin 1 ekspresyon durumu boyanma durumuna göre 4 (0,1,2,3) ve 2 (0-1, 2-3) farklı derecede gruplandırılarak karşılaştırmalar yapıldı. Tümör hacmi ve 4 derecede incelenmiş Beclin 1 ekspresyon düzeyi arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmamıştır. (p=0,214) Fakat tümör hacmi ve 2 derecede (0-1, 2-3) incelenmiş Beclin 1 ekspresyon düzeyi arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmuştur. (p=0,044) Tümör hacmi daha yüksek olan adenomlarda, tümör hacmi daha az olanlara göre anlamlı ölçüde daha fazla Beclin 1 ekspresyonu gözlenmiştir.
Çalışmaya dahil ettiğimiz 78 hastadan 49 tanesi fonksiyonel olmayan hipofiz adenomuna sahipken, 29 tanesi fonksiyonel (hormonal ve klinik aktif) hipofiz adenomuna sahipti. Tümör fonksiyonu ve 4 derecede incelenmiş Beclin 1 ekspresyon düzeyi arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmamıştır. (p=0,051) Fakat tümör fonksiyonu ve 2 derecede incelenmiş Beclin 1 ekspresyon düzeyi arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmuştur. (p=0,022) Fonksiyonel olmayan tümörlerde, fonksiyonel olan tümörlere göre ekspresyon düzeyi daha fazla gözlenmiştir. Knops hipofiz adenomu radyolojik sınıflandırması ve 4 derecede incelenmiş Beclin 1 ekspresyon düzeyi arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmamıştır. (p=0,315) İnvazyon durumuna göre gruplandırılmış Knops hipofiz adenomu radyolojik sınıflandırmasıyla 4 derecede (p=0,411) ve 2 derecede (p=0,170) incelenmiş Beclin 1 ekspresyon düzeyi arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmamıştır. Hardy-Wilson modifiye hipofiz adenomu radyolojik sınıflandırması ve 4 derecede incelenmiş Beclin 1 ekspresyon düzeyi arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmamıştır. (p=0,579) Suprasellar uzantının simetrik-asimetrik olma durumuna göre gruplandırılmış Hardy-Wilson modifiye hipofiz adenomu radyolojik sınıflandırmasıyla 4 derecede (p=0,885)  ve 2 derecede (p=0,456) incelenmiş Beclin 1 ekspresyon düzeyi arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmamıştır. Primer/nüks hipofiz adenomu olma durumu ve 4 derecede (p=0,233) ve 2 derecede (p=0,723) incelenmiş Beclin 1 ekspresyon düzeyi arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmamıştır. Ki-67 proliferasyon indeksi ve 4 derecede incelenmiş Beclin 1 ekspresyon düzeyi arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmamıştır. (p=0,413) Ki-67 proliferasyon indeksi %3'ün altı ve üst olacak şekilde 2 gruba ayırıp, 2 derecede incelenmiş Beclin 1 ekspresyon düzeyi ile karşılaştırdığımızda istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmamıştır. (p=0,412)
Sonuç: Hipofiz adenomu hacmi arttıkça ve fonksiyonel olmayan hipofiz adenomlarında fonksiyonel olanlara göre Beclin 1 ekspresyon düzeyindeki artış durumu istatistiksel olarak anlamlı bulundu. Hipofiz adenomu Ki-67 proliferasyon indeksi, Knops ve Hardy-Wilson radyolojik sınıflandırması ve primer-nüks tümör durumu ile Beclin 1 ekspresyon düzeyi arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı. 
Anahtar Kelimeler: Hipofiz adenomu, Beclin 1, Knops ve Hardy-Wilson radyolojik sınıflandırması, Ki-67

Abstract:
Introduction and Aim: Pituitary adenomas constitute approximately 15% of all intracranial tumors. It is the third most common intracranial neoplasm after glioma and meningioma. Beclin 1 is an autophagy gene with a tumor suppressor role and has been recently recognized with several studies. The aim of this study is to elucidate the relationship between autophagy marker Beclin 1 and clinical and pathological parameters in patients with pituitary adenoma.
Materials and Methods: Patients who underwent surgery at Bezmialem Vakıf University Neurosurgery Department between March 2016 – October 2022, had preoperative magnetic resonance imaging in our hospital's system and were diagnosed with pituitary adenoma in the Pathology Department according to WHO 2017 criteria were included in our study. Data on age, gender, pituitary adenoma size, primary and recurrence discrimination, hormonal values, radiological classification findings, pathology evaluation results and immunohistochemical staining characteristics were obtained from the hospital automation system. The relationship between these values and Beclin 1 expression level was evaluated using statistical methods.
Results: Out of a total of 78 patients, 75 were macroadenomas and 3 were microadenomas. Thirty-four (45.3%) of the patients with pituitary macroadenoma were female and 41 (54.7%) were male. Beclin 1 expression was not observed in 13 patients. Mild staining was observed in 10 patients, moderate staining in 25 patients, and intense staining in 30 patients. Comparisons were made by grouping Beclin 1 expression status in 4 (0,1,2,3) and 2 (0-1, 2-3) different degrees according to staining status. There was no statistically significant correlation between tumor volume and 4 degrees of Beclin 1 expression level. (p=0.214) However, a statistically significant correlation was found between the tumor volume and the level of Beclin 1 expression examined at 2 degrees (0-1, 2-3). (p=0.044) A significantly higher expression of Beclin 1 was observed in adenomas with a larger tumor volume than in those with a smaller tumor volume. Of the 78 patients we included in the study, 49 had nonfunctional pituitary adenomas, while 29 had functional (hormonal and clinically active) pituitary adenomas. No statistically significant correlation was found between tumor function and the level of Beclin 1 expression, which was examined at 4 degrees. (p=0.051) However, a statistically significant correlation was found between tumor function and Beclin 1 expression level, which was examined at 2 degrees. (p=0.022) The expression level was higher in non-functional tumors than in functional tumors. No statistically significant correlation was found between the radiological classification of Knops pituitary adenoma and the expression level of Beclin 1 examined in 4 degrees. (p=0.315)  No statistically significant correlation was found between the radiological classification of Knops pituitary adenoma grouped according to invasion status and the Beclin 1 expression level examined at 4 degrees (p=0.411) and 2 degrees (p=0.170). No statistically significant correlation was found between the Hardy-Wilson modified pituitary adenoma radiological classification and the level of 4 degrees Beclin 1 expression. (p=0.579) No statistically significant correlation was found between the radiological classification of Hardy-Wilson modified pituitary adenoma grouped according to the symmetric-asymmetric suprasellar extension, and the Beclin 1 expression level examined at 4 degrees (p=0.885) and 2 degrees (p=0.456). There was no statistically significant correlation between the presence of primary/recurrent pituitary adenoma and the level of Beclin 1 expression examined at 4 degrees (p=0.233) and 2 degrees (p=0.723). There was no statistically significant correlation between Ki67 proliferation index and 4 degrees of Beclin 1 expression level. (p=0.413) When we divided them into 2 groups with Ki-67 proliferation index below and above 3%, and compared with the Beclin 1 expression level, which was examined at 2 degrees, no statistically significant relationship was found. (p=0.412)
Conclusion: As the pituitary adenoma volume increased, the increase in Beclin 1 expression level was found to be statistically significant and in non-functional pituitary adenomas compared to functional ones, the increase in Beclin 1 expression level was found to be statistically significant. There was no statistically significant difference in pituitary adenoma Ki-67 proliferation index, Knops and Hardy-Wilson radiological classification, primary-recurrence tumor status and  Beclin 1 expression level.
Keywords: Pituitary adenoma, Beclin 1, Knops and Hardy-Wilson radiological classification, Ki-67