Her2/neu pozitif meme kanserli hastaların cd8 pozitif t lenfositlerinde hücre siklusu proteinlerinin tayini
An analysis of cell cycle proteins in the cd8 positive t lymphocytes of patients with her2/neu positive breast cancer
Yazar: RAFİ SÜZME
Danışman: PROF.DR. FİGEN GÜRDÖL
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2007
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Onkoloji = Oncology
Dizin: Genler-C-Erbb-2 = Genes-C-Erbb-2 ; Hücre döngüsü = Cell cycle ; Sitokinler = Cytokines ; T lenfositleri = T lymphocytes

Özet:
Her2/neu (c-erbB2) onkogeni 185 kDa'luk bir yüzey antijenini kodlar. Her2/neupozitif meme kanserlerinde prognoz kötü ve metastaz riski yüksektir. CD8 pozitif Tlenfositler, Her2/neu yüzey antijenini tanır ve aktiflenerek sitotoksik T lenfositlere dönüsür.Bu aktivasyonun, her zaman hücre proliferasyonuyla birlikte olmadıgı, hücrelerin efektörfonksiyonlarının proliferasyondan önce görülebildigi bildirilmistir. Çalısmamızın amacı, CD8pozitif T lenfositlerin hücre siklusu proteinlerinde Her2/neu antijenine baglı degisikliginincelenmesidir. mmün yanıtın olusmasındaki rolleri nedeniyle interlökin-2 (IL-2), tümörnekroz faktör-alfa (TNF-alfa) ve interferon-gama (INF-gama) sitokinlerinin plazma düzeylerive Her2/neu antijeni ile iliskileri arastırılmıstır. Her2/neu pozitif veya negatif meme kanserli25 hastanın ve 11 saglıklı olgunun periferik CD8 pozitif T lenfositlerinde Western blottingteknigiyle protein retinoblastoma (pRb), siklin D3 ve siklin-bagımlı kinaz 4 (cdk4) proteinleriincelenmistir. Her2/neu pozitif grupta aktif pRb düzeyi Her2/neu negatif hastalara vekontrollere göre anlamlı düsük, siklin D3 ise kontrollere göre anlamlı yüksek bulunmustur.Cdk4 düzeyleri hasta gruplarında kontrollere kıyasla düsüktür. ROC egrileriyle hesaplananesik degerlere göre olgular degerlendirilmistir. Her2/neu pozitif olgularda IL-2 düzeylerisaglıklı gruba kıyasla yüksek ve TNF-alfa ile bagıntılıdır. Meme kanserli hastalardainterferon-gama düzeyleri yüksektir. Her2/neu onkogeninin fazla eksprese edildigi memekanserli olguların T hücrelerinde pRb, siklin D3 ve cdk4 düzeylerindeki degisiklikler, hücreaktivasyonunda proliferasyonun rolünü göstermektedir. Artmıs IL-2, Her2/neu pozitiftümörün yayılma potansiyeline katkıda bulunabilir.

Abstract:
The Her2/neu (c-erbB2) oncogene encodes the 185 kDa surface antigen.Overexpression of this gene contributes to the aggressiveness and poor prognosis of breastcancer. CD8 positive T lymphocytes recognize the Her2/neu protein and gain the ability todestroy cancer cells. The activation of these cells is not always correlated with proliferation,and their effector functions may occur before the proliferation. This study was planned toexamine the cell cycle proteins in CD8 positive T lymphocytes in Her2/neu-overexpressingbreast carcinoma. The plasma levels of interleukin-2 (IL-2), tumor necrosis factor-alpha(TNF-alpha) and interferon-gamma (INF-gamma) were also analyzed due to their role in thedevelopment of the immune response. The protein retinoblastoma (pRb), cyclin D3 andcyclin-dependent kinase 4 (cdk4) were determined in the peripheral CD8 positive Tlymphocytes of Her2/neu positive (n=14) or negative (n=11) breast cancer patients and 11healthy controls using Western blotting. In Her2/neu positive patients, pRb was significantlylower than in the other groups while cyclin D3 was significantly higher than in the controls.The Cdk4 levels were low in the cancer patients. An evaluation for each protein was donebased on the cut-off values obtained by the ROC curves. IL-2 was significantly high in theHer2/neu positive cases and correlated with the TNF-alpha. IFN-gamma was elevated incancer patients. In conclusion, changes in the pRb, cyclin D3 and cdk4 levels in the CD8positive T cells indicate the role of proliferation in cell activation in the Her2/neuoverexpressing breast cancers. Increased IL-2 may contribute to the aggressiveness of theHer2/neu positive tumor.