Mitokondriyal hastalık tanılı hastalarda klinik ve laboratuvar bulguların değerlendirilmesi ile prognozun belirlenmesi
Determination of prognosis by evaluating clinical and laboratory findings in patients diagnosed with mitochondrial disease
Yazar: FATMA BEYZA KARSLIOĞLU
Danışman: DOÇ. DR. MELİKE ERSOY
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Giriş ve Amaç: Mitokondriyal hastalıklar oksidatif fosforilasyonun bozulmasıyla yeterli adenozin trifosfat (ATP) üretiminin yapılamaması sonucu ortaya çıkan; kalıtsal metabolik hastalıkların önemli bir bölümünü oluşturan, genetik defektin mitokondriyal DNA'da (mtDNA) veya nükleer DNA'da (nDNA) olduğu, klinik ve genetik olarak heterojen bir hastalık grubudur. Yüksek morbidite ve mortalite oranı ile seyretmesinden dolayı mitokondriyal hastalıkların erken tanınması ve tedaviye başlanması oldukça önemlidir. Çalışmamızda moleküler analiz yöntemleri ile mitokondriyal hastalık tanısı doğrulanmış hastalarda demografik, klinik, laboratuvar, radyolojik, histopatolojik bulguların retrospektif değerlendirilmesi ve prognozun belirlenmesi amaçlandı.
Yöntem ve Bulgular: Mitokondriyal hastalık genetik tanılı 26 hastanın verileri hastane otomasyon sistemi kayıtlarından ulaşılarak değerlendirildi. Hastaların %8'i (n=2) takip süresinde kaybedilmiştir. Hastaların güncel yaş ortalamaları 9±5,7 (2-21) yıl, ilk bulgunun saptandığı yaş ortalamaları 1,12±1,08 (0,17-4) yıl, tanı yaşı ortalamaları 3,2±3,68 (0,17-15)  yıl olarak saptanmıştır. Moleküler analiz yöntemleri ile hastaların %57,69'unda (n=15) nDNA mutasyonu, %42,31'inde (n=11) mtDNA mutasyonu saptanmıştır. Tanı yaşı nDNA mutasyonu olan hastalarda 2,4±2,16 (0,17-9), mtDNA mutasyonu olan hastalarda 4,28±5 (0,58-15) saptanmıştır. Akraba evliliği tüm hastaların %53,85'inde (n=14) varken; nDNA mutasyonu olan hastalarda, mtDNA mutasyonu olan hastalar göre akraba evliliği öyküsü anlamlı yüksek saptanmıştır (p=0,018). Hastalarda en sık saptanan %84,62 (n=22) ile sinir sistemi tutulumu, ikinci sıklıkta %73,08 (n=19) ile kas sistemi, üçüncü sıklıkta %65,38 (n=17) gastrointestinal sistem tutulumu saptanmıştır. Bulguların başlama yaşı, bulguların çeşitliliği açısından nDNA ve mtDNA mutasyonlu hasta grupları arasında anlamlı fark bulunmamıştır. Laboratuvar tetkiklerinde serum laktat yüksekliği  %88,46 (n=23) en sık saptanan biyokimyasal bulgudur. Serum aminoasitlerinde alanin yüksekliği %57,69 (n=15) saptanmıştır. İdrar organik asitlerinde en sık %53,85 (n=14) ile keton cisimleri atılımı, ikinci sıklıkta %38,46 (n=10) ile pirüvik asit atılımı saptanmıştır. Yirmi dört hastaya ekokardiyografi (EKO) yapılmış, kadiyolojik sistem tutulumu %12,5 (n=3) saptanmıştır. Çalışmamızdaki 26 hastadan 22'sine manyetik rezonans (MR) görüntüleme yöntemi ile kraniyal görüntüleme yapılmış; %50'sinde (n=11) patoloji saptanırken, %50'si (n=11) normal sonuçlanmıştır. Kraniyal MR'da en sık saptanan bulgu %36,36 (n=8) ile en sık bazal gangliyon ve beyaz cevherde olmak üzere sinyal artışı olmuştur. Hastalar, mitokondriyal hastalık tanı kritlerleri (Morava kriterleri)' ne göre skorlanmıştır. ''Olası olmayan'' mitokondriyal hastalık (skor 1) saptanmamış olup;  %23,08'i (n=6) ''mümkün'' (skor 2), %57,69'u (n=15) ''muhtemel'' (skor 3), %19,23'ü (n=5) ''kesin'' (skor 4) mitokodriyal hastalık olarak sonuçlanmıştır.
Sonuç: Mitokondriyal hastalıklarda en sık klinik bulgu sinir sistemi ve kas sisteminde saptanmıştır. Bilinenin aksine mtDNA mutasyonlarına sahip hastalarda, nDNA mutasyonuna sahip hastalardaki gibi bulguların erken yaşta başlamakta olduğu ve erken yaşta tanı aldıkarı saptanmıştır. Tanısı genetik olarak kanıtlanmış hasta grubunda Morava kriterlerine göre yapılan skorlamada beklenenin aksine hastaların yalnızca %19,23'ü yüksek puan alarak ''kesin'' hasta grubunda yer almıştır.

Anahtar kelimeler: Mitokondri, mitokondriyal hastalık, mtDNA, nDNA

Abstract:
Introduction and Aim: Mitochondrial diseases occur as a result of inadequate ATP production due to impaired oxidative phosphorylation; It is a clinically and genetically heterogeneous group of diseases that constitute a significant part of hereditary metabolic diseases, in which the genetic defect is in the mitochondrial DNA (mtDNA) or nuclear DNA (nDNA). It is very important to recognize mitochondrial diseases early and start treatment because they have a high morbidity and mortality rate. Our study aimed to retrospectively evaluate demographic, clinical, laboratory, radiological and histopathological findings and determine the prognosis in patients whose diagnosis of mitochondrial disease was confirmed by molecular analysis methods.
Method and Findings: The data of 26 patients with a genetic diagnosis of mitochondrial disease were evaluated by accessing the hospital automation system records. 8% (n=2) of the patients died during the follow-up period. The current average age of the patients is 9±5.7 (2-21) years, the average age at the first symptom is 1.12±1.08 (0.17-4) years, the average age at diagnosis is 3.2±3.68 (0, 17-15) years. With molecular analysis methods, nDNA mutation was detected in 57.69% (n=15) of the patients and mtDNA mutation was detected in 42.31% (n=11). The age at diagnosis was 2.4±2.16 (0.17-9) in patients with nDNA mutation and 4.28±5 (0.58-15) in patients with mtDNA mutation. While consanguineous marriage was present in 53.85% (n=14) of all patients; A history of consanguineous marriage was found to be significantly higher in patients with nDNA mutation than in patients with mtDNA mutation (p = 0.018). Nervous system involvement was the most common in patients with 84.62% (n=22), the second most common was muscular system involvement with 73.08% (n=19), and the third most frequently was gastrointestinal system involvement with 65.38% (n=17). There was no significant difference between the patient groups with nDNA and mtDNA mutations in terms of age at onset of findings and diversity of findings. In laboratory examinations, high serum lactate is the most common biochemical finding with a rate of 88.46% (n=23). Elevated alanine in serum amino acids was detected in 57.69% (n=15). In urine organic acids, the most common excretion of ketone bodies was detected with 53.85% (n = 14), and the second most frequently was excretion of pyruvic acid with 38.46% (n = 10).  Echocardiography (ECHO) was performed in 24 patients, and cardiological system involvement was detected in 12.5% (n=3). Cranial imaging was performed with magnetic resonance (MR) imaging in 22 of the 26 patients in our study; while pathology was detected in 50% (n=11), 50% (n=11) resulted normal. The most common finding on cranial MRI was increased signal, most frequently in the basal ganglia and white matter, with 36.36% (n=8). Patients were scored according to mitochondrial disease diagnostic criteria (Morava criteria). "Unlikely" mitochondrial disease (score 1) was not detected; 23.08% (n=6) "possible" (score 2), 57.69% (n=15) "probable" (score 3), 19.23% (n=5) resulted in "definite" (score 4) mitochondrial disease.
Conclusion: The most common clinical findings in mitochondrial diseases were detected in the nervous system and muscular system. Contrary to popular belief, it has been found that in patients with mtDNA mutations, symptoms begin at an early age, as in patients with nDNA mutations, and they are diagnosed at an early age. Contrary to expectations, in the genetically proven patient group, only 19.23% of the patients received high scores and were included in the "definite" patient group in the scoring made according to the Morava criteria.

Key words: Mitochondria, mitochondrial disease, mtDNA, nDNA