Kronik obstrüktif akciğer hastalarında fonksiyonel parametrelerde değişmeler  ve kanda kotinin düzeyi
Changes in functional parameters in chronic obstructive pulmonary disease and blood coti̇ni̇ne level
Yazar: HATİCE TASLAK
Danışman: PROF. DR. GÜLSEREN KARABIYIKOĞLU
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Göğüs Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Göğüs Hastalıkları = Chest Diseases
Dizin: Akciğer hastalıkları-obstrüktif = Lung diseases-obstructive ; Cotinine = Cotinine ; Kan = Blood ; Sigara içme = Smoking ; Solunum yolları obstrüksiyonu = Airway obstruction

Özet:
KOAH, tüm dünyada önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Bilinen en önemli risk faktörü sigaradır. Hava akım kısıtlanması ile karakterize olan hastalığın değerlendirilmesinde en değerli yöntem spirometridir. Spirometri ile belirlenen FVC, FEV1, FEV1/FVC oranı ve FEF25-75% KOAH?da kullanılan önemli fonksiyonel parametrelerdir. Tütün maruziyeti düşük akciğer fonksiyonları ile yakından ilişkilidir. Tütünün ana bileşenlerinden nikotinin temel metaboliti olan kotinin, tütün maruziyetini en iyi yansıtan belirteçtir. Çalışmamızda KOAH?lı olgularda ve sağlıklı gönüllülerde fonksiyonel parametreleri değerlendirilerek, kan kotinin düzeylerini belirlenmesi, kotinin düzeyi, sigara öykü ve fonksiyonel parametreler arasında ilişkinin araştırılması amaçlanmıştır.
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı?na 2010-2012 yılları arasında başvuran 102 KOAH?lı olgu ve 106 sağlıklı gönüllü bilgilendirilmiş gönüllü onam formu alınmasının ardından çalışmaya dahil edildi. Bu çalışma fakültemiz etik kurul tarafından onaylandı (07.06.2010, B.30.2.ANK.020.70.01). Hasta seçiminde KOAH tanı kriterlerini taşımalarına ve stabil dönemde olmalarına dikkat edildi. Hastaların demografik özellikleri, sigara öyküsü, arter kan gazı analizleri, spirometrik incelemeleri, semptomları ve mMRC dispne skalası kaydedildi. Alınan kan örneklerinde kotinin düzeyi tespitinde gaz kromotografi-kütle spektrometresi methodu kullanıldı.
Verilerin analizinde SPSS 15 paket programı kullanıldı. Tanımlayıcı istatistikler dağılımı normal olan değişkenler için ortalama±standart sapma, dağılımı normal olmayan değişkenler için median (minimum ? maksimum),  nominal değişkenler ise vaka sayısı ve (%) olarak gösterildi. İstatistiksel olarak anlamlı bulunan belirteç ROC analizi ile seçicilik ve duyarlılık yönünden incelenip sınır değer belirlendi.
Hasta grupta 14 hiç sigara içmemiş, 26 halen sigara içen ve 62  sigarayı bırakmış hasta, kontrol grupta ise 42 hiç sigara içmemiş, 45 halen sigara içen ve 19 sigarayı bırakmış sağlıklı mevcuttu. Paket-yıl ortalaması hasta grupta 38.7, kontrol grupta 10.4 olarak saptandı (p=0.012). Hasta grupta (FVC: %64, FEV1: %48.7, FEV1/FVC oranı: 59.6 ve FEF25-75% : 29.2) ve kontrol grupta (FVC: %101.4, FEV1: %101.8, FEV1/FVC oranı: 83.6 ve FEF25-75%: 83) ortalama spirometrik değerler hesaplandı.
Plazma kotinin düzeyi için ROC analizi ile belirlenen cut-off (<41.12ng/ml: sigara içmiyor, ?41.12ng/ml: sigara içiyor) değerinin sigara içen ile içmeyeni ayırmada %97.2 sensitif, %100 spesifik olduğu saptandı. Ortalama kotinin düzeyleri hiç sigara içmemiş olanlarda 6.1 ng/ml (0.4-19.4), halen sigara içenlerde 467 ng/ml (11.4-3313), sigarayı bırakmış olanlarda ise 8.8 ng/ml (1.3-38.4) olarak belirlendi; üç grup arasında anlamlı fark saptandı (p<0.05). Hasta ve kontrol grubu arasında ve kotinin açısından fark izlenmedi (p>0.05). Günlük sigara sayısı ile kotinin arasında pozitif korelasyon izlendi (p<0.001, r=0.741). 
Her iki grupta kotinin ile FVC%, FEV1% ve FEV1/FVC oranı arasında ilişki saptanmadı (p>0.05). FEF25-75% ile kotinin arasında hasta grupta ilişki izlenmezken kontrol grupta sigara içenlerde negatif korelasyon bulundu (p=0.047, r=-0.372). Sigara öyküsüne göre; hasta grupta sigarayı bırakmış olanlarda FVC%, FEV1% ve FEF25-75%, kontrol grupta ise halen sigara içenlerde FEF25-75% daha düşük saptandı (p<0.05). KOAH evre ile kotinin ve sigara öykü arasında ilişki saptanmadı. 
Kotinin ile arter kan gazı analizleri arasında ilişki saptanmadı. Hasta grupta paket-yıl ile PaO2 ve SO2 arasında negatif korelasyon bulundu (p<0.05, r=-0.286).
Kotinin düzeyi yüksek olanlarda, hasta grupta öksürük ve balgam daha az iken kontrol grupta daha fazla olduğu görüldü (sırasıyla p=0.001 ve p<0.001).
Sonuç olarak çalışmamızda kotininin tütün maruziyetini gösteren güvenilir bir belirteç olduğunu ve sigaranın KOAH?a birçok yönden etkisini görmekteyiz. Sağlıklı sigara içen kişilerde FEF25-75% ile kotininin negatif korelasyon göstermesi, periferik hava yollarına sigaranın erken dönem etkisini düşündürmektedir. Ancak bu sonucun diğer akım parametrelerinde özellikle de KOAH?lı olgularda saptanmaması, bu konuda daha farklı tasarlanmış ileri çalışmalara ihtiyaç olduğunu göstermektedir.

Anahtar Sözcükler: KOAH, fonksiyonel parametreler, havayolu obstrüksiyonu, kotinin, sigara.

Abstract:
COPD is a major cause of morbidity and mortality all over the world. The most important known risk factor is smoking. Spirometry is the most valuable method for disease that characterized by airflow limitation. FVC, FEV1, FEV1/FVC ratio and FEF25-75% are the key functional parameters in COPD that determined by spirometry. Reduced lung function are closely related to tobacco exposure. The main metabolite of nicotine is cotinine reflecting the best marker of tobacco exposure. In our study, the functional parameters were evaluated in COPD patients and healthy volunteers to determine blood levels of cotinine and to investigate the relationship between cotinine level, smoking history and functional parameters.
102 COPD patients and 106 healthy volunteers who admitted to Ankara University Faculty of Medicine, Department of Chest Diseases between the years 2010-2012, were enrolled in the study after obtaining informed consent. This study was approved by local ethics  committee (07.06.2010, B.30.2.ANK.020.70.01). Inclusion criteria for patients were COPD with diagnostic criteria and being in stable period. The demographic characteristics, smoking history, arterial blood gas samples, spirometry examinations, symptoms and mMRC dyspnea scale were recorded. Gas chromatography-mass spectrometry method was used for determination of cotinine in blood samples.
SPSS 15 packet programme was used to analyse statistical datas. Descriptive statistics were defined mean±standart deviation for variables with normal distribution, median (minimum-maximum) variables with abnormal distribution and number of cases and (%) for nominal variables.  Statistically significant marker was evaluated by ROC analyze in terms of specificity and sensitivity and the cut-off value was determined. 
In study group 14 patients were never smoker, 26 patients were current smoker and 62 patients were ex-smoker. There were 42 never smokers, 45 current smokers and 19 ex-smokers in the control group. Average pack-years was found 38.7 in the study group and 10.4 in the control group (p=0.012). Mean spirometric values in the study group (FVC: 64%, FEV1: 48.7%, FEV1/FVC ratio: 59.6 and FEF25-75%: 29.2) and in the control group (FVC: 101.4%, FEV1: 101.8%, FEV1/FVC ratio: 83.6 and FEF25-75%: 83.1) were observed, respectively.
Cut-off for plasma cotinine levels (<41.12 ng/ml: non-smoker, ?41.12 ng/ml: smoker) determined by ROC analysis, was 97.2% sensitive and 100% specific for separation of smokers and non-smokers. Average cotinine levels was 6.1 ng/ml in never- smokers (0.4-19.4), 467 ng/ml in current smokers (11.4-3313), and 8.8 ng/ml in ex-smokers (1,3-38.4), respectively; between three groups there were significant difference (p<0.05). In both groups, cotinine and FVC%, FEV1% and FEV1/FVC ratio was not correlated (p>0.05). There was no relationship between FEF25-75% and cotinine levels in the study group. However a negative correlation was found between smokers in the control grup (p=0.047, r=-0.372). According to smoking history FVC%, FEV1% and FEF25-75% in ex-smokers of study group and FEF25-75% in current smokers of control group were lower (p<0.05). There was no relationship between stage of COPD and cotinine and smoking history.
There was no relationship between cotinine and arterial blood gas analysis. In the study group PaO2 and SO2 were negatively correlated with pack-years (p<0.05, r=-0.286).
In both group who have higher levels of cotinine, cough and sputum production was observed less in study group on the other hand was observed more in control group (p=0.001 and p<0.001).
In conclusion, our study prove that cotinine is a reliable indicator of tobacco exposure and smoking effects COPD in many ways. Negative correlation between FEF25-75% and cotinine in current smokers of control group indicates early effects of smoking in peripheral airways. However, this result was not demonstrated in other airflow parameters, especially in COPD patients and this suggests the need for further different designed investigations about this matter.

Key Words: COPD, functional parameters, airway obstruction, cotinine, cigarette.