Tekrarlayan anestezide kullanılan propofol ve ketaminin ratlarda nörokognitif fonksiyonlar üzerine etkisi
The effect of propofol and ketamine used in repetitive anesthesia on neurocognitive functions in rats
Yazar: FATİH BOZKURT
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ İSMAİL SÜMER
Bezm-i Alem Vakıf Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Anesteziyoloji ve Reanimasyon Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Anestezi ve Reanimasyon = Anesthesiology and Reanimation

Özet:
Giriş ve Amaç: Postoperatif kognitif disfonksiyon (POKD), ameliyat sonrası sık görülen ve özellikle yaşlı hastaların yaşam kalitesini ciddi şekilde tehdit eden bir durumdur. Postoperatif hem merkezi sinir sisteminde hem de sistemik dolaşımda proinflamatuar sitokinlerin artış düzeyi bilişsel gerilemenin derecesi ile ilişkili olabilir. Anestezik ajanlar, hem mikroglial aktivasyona hem de nöroinflamasyona yol açabilmesi nedeniyle POKD için kritik bir risk faktörü olarak görülmektedir. Tekrarlayan propofol uygulamalarının nöroinflamasyonu tetikleyerek nörobilişsel bozukluğa neden olabileceği bildirilmiştir. Ketaminin ise hipokampusta TNF-α, IL-6, IL-1β düzeylerini azalttığı ve otofajiyi engelleyerek hipokampusta nöronal kaybı koruyabileceği gösterilmiştir. Propofolün kullanımı ile ortaya çıkabilen nörokognitif disfonksiyonun ketamin ile birlikte kullanılarak azaltılabileceği düşüncesi, araştırmamızın hipotezini oluşturmaktadır. Bu çalışmada birincil amacımız tekrarlayan dozlarda propofol, ketamin ve ketamin+propofol uygulamalarının ratlarda nörokognitif fonksiyonlar, uzaysal öğrenme ve hafıza değişiklikleri üzerine etkilerini incelemektir. İkincil amacımız ise bu uygulamaların öğrenme (BDNF, NF-κB) ve inflamasyon (TNF-α, IL-1β, IL-6) belirteçleri üzerindeki etkilerini değerlendirmektir.

Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda her biri 12 haftalık, ağırlıkları 410-570 gr arasında değişen 32 adet erkek Sprague Dawley cinsi rat sekizerli 4 gruba ayrıldı. Gruplar; Kontrol (K),  Propofol (P), Ketamin (Ke), Ketamin+Propofol (KeP) grubu olarak adlandırıldı. Araştırmamızda ilk etapta tekrarlayan anestezi simülasyonu amacıyla gruplara 5 gün boyunca 24 saat arayla grup K 4 ml salin; grup P 150 mg/kg propofol; grup Ke 120 mg/kg; grup KeP 60 mg/kg ketamin+75 mg/kg propofol i.p. olarak uygulandı. Grup K dışındaki grupların anestezi ve derlenme süreleri kaydedildi. İki gün dinlendirilen ratlar önce pasif sakınma testine, ardından Morris su labirenti testine tabi tutuldu. Davranış deneyleri sonrasında dekapite edilen ratların hipokampus dokuları izole edilerek inflamasyon belirteçleri (TNF-a, IL-1β, IL-6) ve öğrenme belirteçleri (BDNF, NF-κB) düzeyleri biyokimyasal testler aracılığıyla ölçüldü.

Bulgular: Tekrarlayan anestezi uygulanan gruplar arasında, grup P ve grup KeP'in anestezi süresi istatistiksel olarak anlamlı derecede daha uzun, grup Ke ve grup KeP'in derlenme süresi ise istatistiksel olarak anlamlı derecede daha kısa tespit edildi. Öğrenme ve bellek fonksiyonlarını değerlendirmek için yapılan pasif sakınma ve MSL testlerinde gruplar arasında anlamlı bir fark saptanmadı (p>0,05). Biyokimyasal belirteçlere bakıldığında, IL-6 düzeyi grup KeP'e göre grup P (p<0,001) ve grup Ke'de (p<0,05) istatistiksel olarak anlamlı derecede daha az bulunurken, BDNF düzeyi tüm gruplarda grup K'ya göre daha düşük tespit edildi (p<0.05; p<0.01). TNF-α, IL-1β ve NF-κB düzeyleri açısından gruplar arasında anlamlı bir farklılık gözlenmedi (p>0,05).

Sonuç: Bu çalışmada, grup Ke ve grup KeP'de grup K'ya göre öğrenme ve bellek fonksiyonlarının olumsuz etkilendiği ancak bu etkinin istatistiksel olarak anlamlı olmadığı gözlemlenmiştir. Çalışmanın sonuçları, tekrarlayan sedasyon uygulamalarında sıkça kullanılan propofol ve ketaminin kombine kullanımının POKD gelişimini arttırabileceğini göstermiştir. Bu bulgular doğrultusunda, bu ilaçların kombine kullanımı sırasında daha dikkatli olunması ve tekrarlayan anestezi uygulamalarında POKD gelişimi riskinin göz önünde bulundurulması gerektiğine inanıyoruz.

Anahtar Kelimeler: Postoperatif kognitif disfonksiyon, öğrenme, bellek, tekrarlayan anestezi uygulaması

Abstract:
Introduction and Objective: Postoperative cognitive dysfunction (POCD) is a common postoperative condition that seriously threatens the quality of life, particularly in elderly patients. Postoperative elevation of proinflammatory cytokines both in the central nervous system and in the systemic circulation may be related to the degree of cognitive decline. Anesthetic agents are considered a critical risk factor for POCD because they can lead to both microglial activation and neuroinflammation. It has been reported that repeated propofol administration may cause neurocognitive impairment by triggering neuroinflammation. Ketamine has been shown to decrease TNF-α, IL-6, IL-1β levels in the hippocampus and may protect neuronal loss in the hippocampus by inhibiting autophagy. The hypothesis of our study is that neurocognitive dysfunction that may occur with the use of propofol may be reduced by using it together with ketamine. The primary aim of this study was to investigate the effects of repeated doses of propofol, ketamine and ketamine+propofol on neurocognitive functions, spatial learning and memory changes in rats. The secondary aim was to evaluate the effects of these applications on markers of learning (BDNF, NF-κB) and inflammation (TNF-α, IL-1β, IL-6).

Materials and Methods: In our study, 32 male Sprague Dawley rats, each 12 weeks old and weighing between 410-570 g, were divided into 4 groups of 8 rats. The groups were named as Control (K), Propofol (P), Ketamine (Ke), Ketamine+Propofol (KeP) group. Initially, to simulate repeated anesthesia, the groups received the following treatments for 5 days at 24-hour intervals: group K received 4 ml saline; group P received 150 mg/kg propofol; group Ke received 120 mg/kg ketamine; and group KeP received 60 mg/kg ketamine + 75 mg/kg propofol (i.p.). The anesthesia and recovery times of the groups, except for group K, were recorded. After resting for two days, the rats were first subjected to the passive avoidance test and then to the Morris water maze test. After the behavioral experiments, hippocampus tissues of decapitated rats were isolated and levels of inflammation markers (TNF-α, IL-1β, IL-6) and learning markers (BDNF, NF-κB) were measured by biochemical tests.

Results: Among the groups that underwent repeated anesthesia, the duration of anesthesia was statistically significantly longer in group P and group KeP, and the recovery time was statistically significantly shorter in group Ke and group KeP.  No significant difference was found between the groups in passive avoidance and MSL tests performed to evaluate learning and memory functions (p>0.05). When biochemical markers were analyzed, IL-6 level was significantly lower in group P (p<0.001) and group Ke (p<0.05) compared to group KeP, while BDNF level was lower in all groups compared to group K (p<0.05; p<0.01). No significant difference was observed between the groups in terms of TNF-α, IL-1β and NF-κB levels (p>0.05).

Conclusion: : In this study, it was observed that learning and memory functions were negatively affected in group Ke and group KeP compared to group K, but this effect was not statistically significant. The results of the study showed that the combined use of propofol and ketamine, which are frequently used in repetitive sedation applications, may increase the development of POCD. Based on these findings, we believe that more caution should be exercised during the combined use of these drugs and the risk of POCD development should be considered in repeated anesthesia procedures.

Key Words: Postoperative cognitive dysfunction, learning, memory, repeated anesthesia