Diffüz büyük b hücreli lenfoma vakalarında trombospondin-1,VEGF,PDGFR- β'nın prognostik önemi
The prognostic significance of thrombospondin-1, VEGFR, PDGFR β in diffuse large B cell lymphoma cases
Yazar: ADNAN BATMAN
Danışman: YRD. DOÇ. ELİF BİRTAŞ ATEŞOĞLU
Kocaeli Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Hematoloji = Hematology

Özet:
Giriş : Diffüz büyük B hücreli Lenfoma(DBBHL)'lar  Non Hodgkin Lenfoma (NHL)'ların en sık görülen alt tipini oluşturmaktadır. DBBHL'lar hodgkin dışı lenfomaların %30–40'ını, agresif lenfomaların ise %80'inden fazlasını teşkil eder. Agresif lenfoma olmalarına rağmen antrasiklin bazlı tedevilere yüksek  oranda cevap vermektedir. İlk tedaviye tam yanıt veremeyen hastalarda ise prognozun daha kötü olduğu ve uzun süreli sağkalımın daha az olduğu gözlenmiştir.Son yıllarda birçok kanser tedavisine yönelik yapılan çalışmalarda anjiyogenezin çok önemli bir tedavi hedefi olduğu gözlenmiştir.Anjiyogenetik faktörlerin başında VEGF ve PDGF,antianjiyogenik faktörlerin başında trombospondin-1 gelir.serum VEGF seviyeleri yüksek seyreden DBBHL hastalarının prognozunun daha kötü olduğu ile ilgili çalışmalar mevcuttur.Yine DBBHL'lı fare modellerinde PDGFR-β hedef alan imatinib ile tedavilerde anjiyogenezin inhibe olduğu ve tümör volümünün azaldığı gözlenmiştir. Birçok  tümör hücre serilerinde trombospondinin yüksek düzeyde  ekspresyonunun tümör hücre anjiyogenezsi ve progresyonunu inhibe ettiği gözlenmştir.Bildiğimiz kadarıyla bu üç faktörün DBBHL hastalarında doku düzeyinde ekspresyonu ile prognoz arasında ilişkiyi gözteren çalışma yok. Bizim bu çalışmadaki amacımız da lenfadenopati biopsisisi sonucu DBBHL tanısı alan hastalarda doku preparatlarında trombospondin-1 ,VEGF ve PDGFR-β'nin boyanma oranları ile laboratuvar bulguları,tedaviye yanıt ve prognoz arasındaki ilişkiyi araştırmaktır.
    Gereç ve yöntem:Bu amaçla 24'ü erkek,20'si bayan toplam 44 DBBHL tanılı hasta ve 6'sı erkek 7'si bayan toplam 13 kontrol reaktif lenfadenopati tanılı hasta toplandı. Hasta ve kontrol grubunun patoloji preparatları immunhistokimyasal olarak VEGF,PDGFR-β,trombospondin-1 boyaları ile boyandıktan sonra labaratuvar verileri ve sağkalım analizleri ile boyanma oranları arasındaki ilişki istatiksel olarak analiz edildi.
    Sonuç:Hastaların VEGF,PDGFR-β,trombospondin-1 boyanma oranları açısından kontrol grubu ile karşılaştırıldığında PDGFR-β ile boyanmanın hastalarda daha düşük oranda olduğunu gördük. (p=0,009). VEGF ile demografik veriler ve sağkalım arasında ilişki saptanmasa da prognostik önemi olan anemi,lökopeni,lenfopenisi olan hastalarda VEGF boyanma oranının fazla olduğu gözlendi.PDGFR-β'nın istatiksel olarak anlamlı olmasa da yüksek düzeyde eksprese eden hastalarda 5  yıllık hem OS,hem PFS değerlerinin düşük olduğunu , tam tersine trombospondin boyanma oranı yüksek olanlarda  5 yıllık OS'nin düşük olduğu izlendi.Trombospondin-1 ile PDGFR-β arasında negatif bir korelasyon olduğu görüldü. .(p=0.003,r=-0.440) Hasta ve kontrol grubunun laboratuvar değerleri karşılaştırıldığında LDH,beta 2 mikroglobulin, sedimentasyon,CRP değerlerinin istatiksel olarak anlamlı bir şekilde  yüksek olduğu,albümin değerlerinin düşük olduğu saptandı.( p=0.016, p= 0.019, p= 0.024, p <0.001, p=0.008) Anemi, lökopeni, lenfopeni, LDH yüksekliği, hipoalbuminemi, splenomegali, ekstranodal tutulum, IPI skoru yüksekliği, ileri evre olan hastalarda hem OS hem PFS değerlerinin daha düşük olduğu izlendi.
     Tartışma:Çalışmamızda VEGF ile sağkalım arasında ilişki saptanmasa da PDGFR-β ve trombospondindin-1'in prognozda etkili olduğu gözlendi. Trombospondin-1 ile PDGFR- β arasında negatif bir korelasyon olduğu görüldü. .(p=0.003, r=0.440). Anemi, lökopeni, lenfopeni, LDH yüksekliği, hipoalbuminemi, splenomegali, ekstranodal tutulum, IPI skoru, evrenin sağkalımda önemli prognostik faktörler olduğunu gördük .Çalışmadan çıkarılacak bir başka sonuç ise doku düzeyinde anjiyogenetik faktör ekspresyonunu etkileyecek birçok faktör bulunması nedeniyle reaktif/tümoral lenf nodu büyümesi ayrımında anjiogenetik faktör ekspresyonunun kullanılmaması olmalıdır

Abstract:
İntroduction:Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is the most common subtype of non hodgkin's lymphoma (NHL). DLBCL constitute 30-40 % of NHL and more than 80 % of aggressive lymphomas. Despite of agressive aggressive lymphoma is given high rate of response to anthracycline-based therapy .İn  patients not response to first line treatment was observed having worse prognosis and less long-term survival.İn recent years, researches was observed that angiogenesis is an important therapeutic target on many cancer therapies.The best known anjiogenic factors are VEGF,PDGF and the best known antiangiogenic factor  is thrombospondin-1.Some studies are showed DLBCL patients who have high serum VEGF leves ,have worse prognosis.Again in DLBCL mouse models was observed inhibition of angiogenesis and reducing the tumor volüme with imatinip treatment targeted PDGFR-β .İt was observed that high level expression of trombospondin inhibits the tumor cell  anjiogenesis and  progression in many of the tumor cell lines . View our knowledge,there is no studies about the relationship between that three angiogenetic factors expression levels on tissue and prognosis on DLBCL patients. Our aim of this study is to investigate the relationship between expression levels of  VEGF,PDGFR-β, thrombospondin-1 on tissue of DLBCL patients who diagnosed with lymphadenopathy biopsy and laboratory findings, treatment response and prognosis.
    Material and methods:For this purpose 44 patients including 24 male and 20 female  diagnosed with DLBCL and 13 control patients including 6 male and 7 female diagnosed with reactive lymph nodes were collected.Pathology slides of patients and controls are stained with VEGF,PDGFR-β,thrombospondin-1 as immunohistochemically,then the relationship with  staining rates,laboratory data and survival analysis were analyzed as statistical .
    Results; When we compared the patients and controls staining rates of VEGF,PDGFR- β,thrombospondin -1 , staining with PDGFR-β have seen that at the lower rate in patients. (p = 0.009). Although there wasn't a relationship between demographic data and survival  with VEGF; patients who have anemia, leukopenia, lymphopenia that known prognostic importance was observed more VEGF staining rate. The patients expressing high levels of PDGFR-β have lower  both 5 year OS and 5 year PFS as  statistically insignificant,on the contrary the patients who expressing high levels of thrombospondin-1  was observed lower 5 –year OS.It was observed negative correlation between PDGFR- β and thrombospondin-1.(p=0.003, r=-0.440) When we compared to laboratory values of patients and controls LDH, beta-2 microglobulin, sedimentation and CRP values was found statistically higher, albumin levels are found lower in patients.İn patients with anemia, leukopenia, lymphopenia, LDH levels, hypoalbuminemia, splenomegaly, extranodal involvement, high IPI score,advanced stages was found both OS and PFS lower.
    Discussion : İn our study,although there wasn't a relationship between  survival  and VEGF;it was observed that PDGFR-β and thrombospondin-1 was effective on prognosis.A negative correlation was observed between PDGFR- β and thrombospondin-1.(p=0.003,r=-0.440) We saw  that anemia, leukopenia, lymphopenia, LDH levels, hypoalbuminemia,  splenomegaly, extranodal involvement, IPI score,stage are important prognostic factors on survival. Another conclusion to be drawn from this study, angiogenic factor expression shouldn't be used for the differentiation of reagent / neoplastic lymph node enlargement because there are many factors that affect the expression of angiogenic factors at tissue.