Ailevi Akdeniz ateşi ile takip edilen çocuk hastalarda MIF-173 G/C GEN polimorfizminin araştırılması
Research of MIF-173 G/C GEN polymorphism in children diagnosed with familial Mediterranean fever
Yazar: NURŞEN ÇAKAN
Danışman: DOÇ. DR. RESUL YILMAZ
Gaziosmanpaşa Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Ailesel akdeniz ateşi = Familial mediterranean fever ; Genler = Genes ; Hastalık şiddeti indeksi = Severity of illness index ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Çocuklar = Children

Özet:
Amaç: Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA); otozomal resesif geçiş gösteren, tekrarlayan ateş ve seröz zarların iltihabı ile karakterize ataklar halinde seyreden otoenflamatuar bir hastalıktır. Bu hastalıkların patogenezinde, inflamasyon ve apaptoz olaylarını düzenleyen bazı proteinleri kodlayan genlerde tanımlanan mutasyonlar rol oynamaktadır. 
Makrofaj migrasyon inhibitör faktör (MIF), doğal ve uyarlanmış immün cevapların önemli bir modülatörü olup, glukokortıkoidler tarafından baskılanmak yerine arttırıldığı bilinen tek stokindir. Glukokortikoidlerin immunsupresif etkilerini düzenlemede ve immun yanıtın derecesinin kontrolünde görev yapmaktadır. MIF geninin önce promotor bölgesi içerisinde yer alan -173 pozisyonundaki tek nükleotid polimorfizminin bulunması ve -794 pozisyonundaki CATT tetranükleotid mikrosatellit dizisindeki polimorfizmin görülmesi sonucu enflamatuar hastalıklar içerisinde bu polimorfizmlerin araştırılmasının gerekliliği ortaya çıkmıştır.  
Bu çalışmada, AAA ile takipli çocuk hastalarda MIF-173 G/C gen polimorfizminin genotipik ve allel sıklığının belirlenmesi,  hastalık ağırlık skoru ve mevcut MEVF mutasyonları ile ilişkisinin araştırılması ve kontrol grubu ile karşılaştırılması amaçlanmıştır.
Materyal – Metod: Bu çalışmaya Gaziosmanpaşa Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları kliniğinde Tel-Hashomer kriterlerine göre Ailesel Akdeniz Ateşi tanısı alarak izlenmekte olan 98 çocuk hasta ve polikliniğimize başvuran, herhangi bir hastalığı olmayan 157 sağlıklı gönüllü çocuk dahil edilmiştir. Çalışmaya katılmayı kabul eden hastalardan onam alınmıştır. Genotipleme MIF geni -173 G/C promotor bölgedeki polimorfizm için yapılmıştır. MIF-173 G/C gen polimorfizmi, genotipik ve allel sıklığı,  hastalık ağırlık skoru, mevcut MEVF mutasyonları ile ilişkisi araştırılmış ve sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. Klinik özellikler geriye dönük olarak hasta dosyalarının taraması ile  elde edilmiştir. Bu bireylerin genotipi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı laboratuvarlarında tayin edilmiştir. 
Bulgular: MIF 173 G/Cgenotipiyle AAA sıklığı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmıştır. CC genotiplerine sahip olan bireyler AAA hastalığına yatkın olarak görünmektedir. Ancak allel frekansı açısından değerlendirildiğinde AAA hasta grubu ve kontrol grup arasında anlamlı fark bulunmamıştır.   
Sonuç: MIF 173 C/C polimorfizmi gende fonksiyon kazandıran mutasyon gibi durmaktadır. MIF 173 C/C polimorfizmi aşırı enflamasyon ve immün yanıt ile ilişkili olduğundan AAA hastalığına yatkınlığa yol açabilir.

Anahtar Kelimeler: Ailesel Akdeniz Ateşi, Hastalık Ağırlık Skoru, MIF 173G/C Gen Polimorfizmi

Abstract:
Aim of the study: Familial Mediterranean fever (FMF) is an autosomal recessively inherited auto inflammatory disease, characterized by recurrent attacks of fever and aseptic inflammation of serous membranes. Mutations,  identified in genes encoding certain proteins regulating inflammation and apoptosis,  play a role in the pathogenesis of this disease.  
MIF is an important modulator of natural and adapted immune response and it is known as the only one cytokine, which is increased rather than suppressed by glucocorticoids. It arranges immunosuppressive effects of glucocorticoids and controls the degree of the immune response. MIF gene has got single nucleotide polymorphism located at position -173 which was in the promoter region before. And polymorphisms has seen in the squence of CATT tetranucleotide microsatellite in 794 position. As a consequence of these, a research for these polymorphisms among inflammatory diseases has seen necessary. 
The aim of this study is to determine (identify) the phenotypic and allele frequencies of MIF-173 G / C polymorphism, severity of disease and to investigate its relationship with the current FMF mutation (and to compare it with a control group), in children diagnosed with FMF.
Material and Method: In this study 98 children who were followed up in Gaziosmanpasa University Medical Faculty departments of pediatrics and diagnosed with Familial Mediterranean Fever according to Tel-Hashomer criteria were included. 157 (One hundred and fifthy seven) children who admitted to hospital with no complain and found healthy included in control group. Genotyping was done for polymorphism in a promoter region of MIF gene (G/C at -173). The MIF -173G/C gene polymorphism and the clinical features of FMF, proteinuria, the disease severity score (DSS) and the healthy control group were investigated. Data for the clinical features were obtained retrospectively from the patients files. All of the genotyping of blood samples were done in Medical Genetic laboratory. 
Results: There was a statistically significant relationship between the prevalence of FMF according to MIF 173 G/ C genotype. Individuals with the CC genotype seem to be predisposedtothe FMF. However, when evaluated in terms of allele frequencies there were no significant differences between the FMF patient group and the control group.
Conclusion: The MIF 173 C / C polymorphism seems to function gaining mutations in the gene. MIF 173 C/C polymorphism is associated with excessive inflammationandimmune response, it can lead to susceptibility to FMF disease.

Key words: Familial Mediterranean Fever, Disease Severity Score, IL-6, Gene Polymorphism