Ticagrelor ile muamele edilen mezenkimal kök hücrelerden elde edilen eksozomların hücre göçü ve yara iyileşmesi üzerindeki etkisi
The effect of ticagrelor induced-mesenchymal stem cell-derived exosomes on cell migration and wound healing
Yazar: EZGİ GÖKSOY
Danışman: PROF. DR. KAMİL CAN AKÇALI
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Disiplinlerarası Kök Hücre ve Yenileyici Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Biyomühendislik = Bioengineering ; Biyoteknoloji = Biotechnology ; Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Eksozomlar = Exosomes ; Hücre hareketleri = Cell movement ; Kök hücreler = Stem cells ; Pluripotent kök hücreler = Pluripotent stem cells ; Tikagrelor = Ticagrelor ; Yara iyileşmesi = Wound healing

Özet:
Kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi, hiperglisemi, hiperpıhtılaşma ve hipertansiyon dahil olmak üzere pek çok risk faktörünün tedavi etmeyi amaçlayan çok faktörlü bir yaklaşım içerir. Hiperglisemi ve insülin direnci, organlarda gözlenen fonksiyon bozuklarını, özellikle kardiyak fonksiyon bozukluklarını başlatan en önemli faktörler arasında kabul edilmektedir. Ticagrelor, dolaşım sorunlarından kaynaklanan akut koroner sendrom, kalp krizi veya felç gibi sorunların önlenmesinde kullanılan bir ilaçtır. Yapılan çalışmalarla, antioksidan etkili P2Y12 pürinerjik reseptör antagonisti olan ticagrelorun, insülin direnci ve iskemi üzerinde olumlu etkisi olduğu gösterilmiş ancak ticagrelorun moleküler hücre içi etki mekanizması halen tam olarak aydınlatılamamıştır. Hipotezimize göre, ticagrelor sağlıklı kemik iliği mezenkimal kök hücrelerden (MKH) salınan eksozomları modüle ederek eksozomal repertuvarı etkilemekte ve bu şekilde eksozomların kardiyoprotektif, antioksidatif ve anti-apoptotik etkisini arttırmaktadır. Bu sebeple, ticagrelorun endotelyal hücrelerdeki ve kardiyomiyositlerdeki düzenleyici ve tedavi edici etkisini eksozomal-parakrin mekanizmalar üzerinden incelenmiştir. Çalışmamızda reaktif oksijen türleri (ROS) oluşumu, stres ve apoptoz belirteçleri ile diyabetle ilişkilendirilen miR‐1, miR‐133a, miR-133b ve miR‐499 miRNA'larının ifadelerindeki değişim de incelenmiştir.  Buna ek olarak çalışmamızda; insan MKH'lerine uygulanan ticagrelor tedavisinin, eksozomal modülasyon yoluyla, endotel ve kardiyomiyosit hücreleri üzerindeki düzenleyici ve tedavi edici etkileri gösterilmiştir. Son olarak, doğrudan yüksek dozda ilaç kullanımına alternatif olarak geliştirilebilecek metotlar arasında görülen eksozom temelli uygulamalar kalp ve damar hücreleri üzerinde denenerek hücre göçü ve yara iyileşmesi üzerindeki etkisi incelenmiştir.

Abstract:
Prevention of cardiovascular diseases involves a multifactorial approach aimed at treating many risk factors, including hyperglycemia, hypercoagulation and hypertension. Hyperglycemia and insulin resistance are considered to be among the most important factors that initiate dysfunctions in organs, especially cardiac dysfunction. Ticagrelor is a medication used to prevent dysfunctions caused by circulatory problems such as acute coronary syndrome, heart attack or stroke. Studies have shown that ticagrelor, an antioxidant-acting P2Y12 purinergic receptor antagonist, has a positive effect on insulin resistance and ischemia, but the molecular intracellular mechanism of action of ticagrelor has still not been fully elucidated. According to our hypothesis, ticagrelor modulates exosomes released from healthy bone marrow mesenchymal stem cells (MSCs) to affect the exosomal output, thereby increasing the cardioprotective, antioxidative and anti-apoptotic effect of exosomes. For this reason, we aimed to demonstrate the regulatory and therapeutic effects of ticagrelor on endothelial cells and cardiomyocytes through exosomal-paracrine mechanisms. In our study, we also examined the changes in the expression of miR-1, miR 133a, miR-133b and miR-499 microRNAs associated with reactive oxygen species (ROS) formation, stress and apoptosis markers and diabetes. In addition, by this study; we demonstrated the regulatory and therapeutic mechanisms by which ticagrelor functions, during the treatment of cardiomyocytes and endothelial cells via exosomal modulation, utilizing human MSC exosomes. Another output of this study was testing exosome-based applications, which are among the methods that can be developed as an alternative to direct high-dose drug use, on heart and vein cells, as well as their migration and wound healing capabilities.