Türkiye piyasasında yer alan metformin içeren ilaç ürünlerinde nitrozamin safsızlıklarının tayini ve mutajenite potansiyelinin değerlendirilmesi
Determination of nitrosamine impurities and evaluation of mutagenicity potential in metformin-containing drug products in the Turkish market
Yazar: GÜLER YAĞMUR AKYÜZ
Danışman: PROF. DR. ELA KADIOĞLU
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Farmasötik Toksikoloji = Pharmaceutical Toxicology
Dizin: Eczacılık = Pharmacy ; Genotoksisite = Genotoxicity ; Kütle spektrometri = Mass spectrometry ; Metformin = Metformin ; N-nitrozamin = N-nitrosamine ; Safsızlık = Impurity ; Toksikoloji = Toxicology

Özet:
İlaçların üretimi ve saklanması sırasında oluşabilen safsızlıklar, ilacın güvenliği, etkinliği ve kalitesini olumsuz yönde etkilemektedir. Bu safsızlıklardan bazıları ise mutajenik etki göstermeleri nedeniyle ciddi sağlık proplemlerine neden olmaktadır. Son yıllarda, farmasötik ürünlerde tespit edilen N-nitrozodimetilamin (NDMA) safsızlığı, mutajenik ve karsinojenik özellikleri nedeniyle ilaç endüstrisi ve düzenleyici otoriteler için ciddi bir sorun olarak gündeme gelmiştir. Metformin Tip 2 diyabetin birinci basamak tedavisinde yaygın olarak kullanılan bir ilaçtır. İlk defa 2019 yılında içeriğinde NDMA safsızlığı tespit edilerek başta Amerika Bileşik Devletleri olmak üzere birçok ülkede soruşturma ve düzenleyici eylemler başlamıştır. Türkiye'de Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu ilaç firmalarından risk değerlendirmelerini talep etmiş olsa da resmi bir ürün duyurusu yapılmamıştır. Metformin içeren ilaçların incelenmesi, bu safsızlıklara ilişkin küresel endişelerin yaşandığı bir ortamda halk sağlığı açısından büyük önem taşımaktadır. Çalışmamızda Türkiye piyasasında bulunan metformin etkin maddesini içeren 6 farklı firmaya ait ilaç ürünlerinden üçer lot temin edilmiş ve içeriğindeki NDMA miktarı sıvı kromatografi tandem kütle spektrometresi (LC-MS/MS) kullanılarak ölçülmüştür. Ayrıca yaygın, uzun süreli ve çocuklarda da kullanılan bir ilaç olması sebebiyle tespit edilen NDMA konsantrasyonları üzerinden mutajenik etki potansiyelinin belirlenmesi amacıyla toksikolojik risk değerlendirmesi yapılmıştır. Çalışılan ürünler arasında, bir firmanın 1000 mg tablet ürününün üç farklı lotunda günlük alım limitini aşan düzeyde safsızlık tespit edilirken, diğer bir firmanın ürününde sadece tek bir lotun safsızlık limitini aştığı tespit edilmiştir. İki farklı düzenleyici kurumun kanser potansiyeli tahminleri hesaplamada dikkate alınarak hem yetişkinler hem de pediatri grubu için fazladan kanser riski tahmin edilmiştir. Yetişkinler, 10-18 yaş grubu için Amerika Birleşik Devletleri Çevre Koruma Ajansı kanser potansiyeli tahminine göre sırasıyla fazladan kanser riski 100 000'de 1,30 ve 3,16 ek vaka olarak hesaplanmıştır. Ayrıca, Kaliforniya'nın Önerme 65 Programının kanser potansiyeli tahminlerine göre, yetişkinler, 10-18 yaş grubu için fazladan kanser riski 100 000 birey başına sırasıyla 0,41 ve 0,99 ek vaka olarak bulunmuştur. Amerika Birleşik Devletleri Çevre Koruma Ajansı'nın kanser potansiyeli tahminlerine dayanan risk değerlendirme verilerimiz, Türkiye piyasasında bulunan metformin içeren ilaç ürünlerinde NDMA safsızlığı nedeniyle hem yetişkinlerde hem de çocuklarda fazladan kanser riski varlığını ve önemli bir halk sağlığı sorunu teşkil edebileceğini göstermektedir.

Abstract:
The impurities that can arise during the production and storage of drugs have a negative impact on the safety, effectiveness, and quality of the medication. Some of these impurities can pose serious health problems due to their mutagenic effects. In recent years, the presence of N-nitrosodimethylamine (NDMA) impurity in pharmaceutical products has become a significant issue for the pharmaceutical industry and regulatory authorities due to its mutagenic and carcinogenic properties. Metformin is a widely used medication for the first-line treatment of Type 2 diabetes. In 2019, NDMA impurity was first detected in its content, leading to investigations and regulatory actions in many countries, especially in the United States. Although the Turkish Medicines and Medical Devices Agency requested risk assessments from pharmaceutical companies in Turkey, no official product announcement has been made. Examining drugs containing metformin on the Turkish market is of great importance for public health in an environment where global concerns about these impurities exist. In our study, three lots of metformin-containing products from six different companies in the Turkish market were obtained, and the amount of NDMA in their content was measured using liquid chromatography tandem mass spectrometry (LC-MS/MS). Furthermore, considering its widespread use, long-term use, and use in children, a toxicological risk assessment was conducted to determine the mutagenic potential based on the detected NDMA concentrations. Among the products studied, one company's 1000 mg tablet product exceeded the daily intake limit for impurities in all three different lots, while another company's product exceeded the impurity limit in only one lot. Considering the cancer potential estimates from two different regulatory agencies, additional cancer risk was calculated for both adults and pediatric patients. According to the United States Environmental Protection Agency's cancer potential estimates, the additional cancer risk for adults and the 10-18 age group has been calculated as 1.30 and 3.16 extra cases per 100,000 individuals, respectively. Additionally, according to the California Proposition 65 Program's cancer potential predictions, adults and the 10-18 age group have been found to have an additional cancer risk of 0.41 and 0.99 extra cases per 100,000 individuals, respectively. Our risk assessment results, based on the cancer potential estimates of the United States Environmental Protection Agency, indicate that there is an excess cancer risk in both adults and children due to NDMA impurity in metformin-containing pharmaceutical products available on the Turkish market and may represent a significant public health concern.