Premenapozal hirsut/hiperandrojenizmli kadınlarda CYP21A2, CYP11B1, HSD3β2 ve NR3C4 (AR) lokuslarına ait genetik değişikliklerin araştırılması
Study of polymorphisms of CYP11b1, CYP21a2, 3βHSD2 and NR3C4 (AR genes in hirsute/hyperandrogenemia women
Yazar: SEHER POLAT
Danışman: PROF. DR. MUNİS DÜNDAR
Erciyes Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2015
Konu: Moleküler Tıp = Molecular Medicine ; Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Genler = Genes ; Hiperandrojenizm = Hyperandrogenism ; Hirsutizm = Hirsutism ; Kadınlar = Women ; Menopoz = Menopause ; Mutasyon = Mutation

Özet:
Şuana kadar edinilen bilgiler doğrultusunda böbrek üstü bezleri (adrenal), yumurtalık, testis, plasenta, beyin ve deride sentezlenen steroid hormonlar hayatın her döneminde gelişimsel ve fizyolojik birçok hayati fonksiyonları düzenlemektedir. 
Bu çalışmada hiperandrojenemi/hiperandrojenizm ile steroid biyosentezi ve fonksiyonunda görev alan gen anomalileri arasındaki ilişkinin araştırılması amaçlanmıştır. Dolayısı ile çalışmaya, hirsutizm şikâyeti ile gelen 122 kadın hastanın verdikleri farklı klinik ve hormonal bulgular doğrultusunda yapılan detaylı analizleri sonucu idiyopatik hirsutizm (IH), idiyopatik hiperandrojenemi (IHA), klasik olmayan konjenital adrenal hiperplazi (NKAH) ve polikistik over sendromu (PKOS) tanısı alan hastalara ilave olarak kontrol olarak alınan 270 kadın gönüllü grubu aynı şekilde detaylı analizleri sonucu IH, IHA, PKOS, NKAH ve izole androjen yüksekliği ve normal olarak tanı alan toplamda 392 yetişkin kadın birey dâhil edilmiştir.  CYP21A2, CYP11B1, ve HSD3β2 genine ait değişimler dizi analizi, AR geninde poliQ polimorfizmi ise fragman analizi ile belirlenmiştir. Sonuçlar çalışma grupları ve çalışma alt gruplarının tamamı göz önüne alınarak mukayeseli olarak verilmiştir. 
Sonuç olarak, CYP11B1 ve CYP21A2 patolojik allel taşıyıcılık sıklığı sırası ile CYP11B2 ve CYP21A1P genleri ile olan mikro/makro gen konversiyonu kaynaklı olarak yüksek sırası ile 
%15.3ve %17.3bulunmuştur. HSD3B2 geni sahip olduğu değişimlerin azlığı nedeni ile oldukça korunaklı bir gen olarak belirlenmiştir. AR geni, poliQ  tekrarı farklı Avrupa toplumlarına kıyasen düşük bulunmuştur. CYP11B1 ve CYP21A2 genlerine ait 5 farklı yeni değişim homozigot ve heterozigot formda belirlenmiştir. Yapılan istatistiki analizlerde aday genlerin tamamında taşıyıcılık sıklığı ile çalışma grupları, klinik tanıları ve klinik veriler arasında anlamlı bir fark belirlenmemiş olup, sadece p.V281L değişimi istatistiki olarak hirsutizm grubunda yüksek bulunmuştur.

Abstract:
According to knowledge obtained until now, steroid hormones synthesized by adrenal glands, ovary, testis, placenta, brain and skin organizes many developmental and physiological vital functions in all stages of life. 
This study aimed to investigate the relationship between the genes defects in steroid biosynthesis/function and hyperandrogenism/hyperandrogenemia symptoms. Therefore, 122 the adult women who came to Endocrinology Department with complained of hirsutism and 270 adult volunteer women who have no health problems woman included. When detailed analysis performed in total 392 women in accordance with various clinical and hormonal findings, they were diagnosed as idiopathic hirsutism (IH), idiopathic hyperandrogenism (IHA), non- classic congenital adrenal hyperplasia (NKAH) and polycystic ovary syndrome (PCOS), isolated androgen excess and normal. CYP21A2, CYP11B1, and HSD3Β2 changes determined by gene sequencing, polyQ polymorphism of AR gene was determined by fragment analysis. The results are given in comparison by considering all of the working groups (hirsute and volunteer) and subgroups (PKOS, IH etc.). 
In conclusion, carrier frequency of CYP11B1 and CYP21A2 genes were found higher because of micro/ macro gene conversion respectively with CYP11B2 and CYP21A1P genes as 15.3% and 17.3%. HSD3β2 have been identified as a fairly sheltered because minority of determined changes. PolyQ repeat polymorphism of AR gene was found lower compare to different European countries. Five different novel changes have been identified in homozygote and heterozygote form on CYP11B1 and CYP21A2 genes. Statistical analysis performed between carrier frequency of all of candidate genes, working groups, clinical diagnoses and clinical data showed no significant differences. Only, p.V281L changes showed statistically higher incidence in hirsutism group compare to volunteer women.