İzole sıçan kalbinde kardiyoplejik solüsyona atorvastatin ilavesinin miyokard koruması üzerine etkisinin incelenmesi
Effect of atorvastatin addition to cardioplegic solution on myocardial protection in isolated rat heart
Yazar: MUHARREM AĞIRGÖL
Danışman: PROF. DR. B. SÖNMEZ UYDEŞ-DOĞAN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2009
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Kardiyoloji = Cardiology

Özet:
Kardiyopleji, kardiyak operasyonlarda miyokard hasarlanmasının engellenmesi ve operasyon sonrasında kalpte yeterli hemodinaminin sağlanmasını hedefleyen, seçici ve kimyasal kardiyak arrest sağlama tekniğidir. Miyokardiyal hasarı en aza indirme çabası kardiyoprotektif etkili olduğu düşünülen çeşitli kimyasal ajanların kardiyoplejik solüsyona eklenmesini gündeme getirmiştir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda, statinlerin lipid düşürücü etkilerinden bağımsız olarak, miyokardiyal iskemi-reperfüzyon (İ/R) hasarına karşı koruyucu bir etki gösterdiği bildirilmiştir. Bu çalışmada, izole sıçan kalbinde kardiyoplejik solüsyona atorvastatin ilavesinin miyokard koruması üzerine etkisinin incelenmesi hedeflenmiştir. Sabit basınçlı (80mmHg) Langendorff perfüzyon sistemine asılan kalpler 30 dak.'lık perfüzyonun ardından 40 dak. global iskemi ve 60 dak. reperfüzyona maruz bırakılmıştır. Kardiyopleji, iskemi öncesinde 3 dak. süre ile sabit akımda (10ml/dak) St.Thomas 2 kardiyopleji solüsyonu (+4oC) uygulanması ile sağlanmıştır. Atorvastatin (5x10-6M, 10-5M, 5x10-5M), kardiyopleji solüsyonuna artan konsantrasyonlarda ilave edilmiştir. Kardiyak fonksiyon (sol ventrikül basıncı, ±dp/dt, kalp atım hızı, basınç-hız çarpanı), koroner hemodinami (koroner akım, koroner vasküler resiztans) ve miyokardiyal nekroz (kreatin kinaz, troponin-T, nekrotik alan) parametreleri değerlendirilerek elde edilen veriler kardiyopleji grubuyla karşılaştırılmıştır. Etki mekanizmasına yönelik olarak, PI3 kinaz inhibitörü, wortmannin (10-7M) varlığında atorvastatin'in (10-5M) etkisi incelenmiştir. Kardiyopleji solüsyonuna atorvastatin ilavesinin, koroner hemodinami parametreleri üzerinde kardiyoplejiye göre anlamlı bir etkisinin olmadığını buna karşın, kardiyak fonksiyonlarda istatistiksel olarak anlamlı bir artışa neden olduğu gözlenmiştir. Ayrıca, kardiyak enzim ve infarkt alanı değerleri atorvastatin varlığında anlamlı düzeyde azalmıştır. Wortmannin, atorvastatin'in kardiyopleji üzerindeki yararlı etkisini ortadan kaldırmıştır. Bu bulgular, atorvastatin'in kardiyoplejinin miyokardiyal koruyucu etkinliğini, PI3 kinaz aracılıklı bir mekanizma ile güçlendirdiğini göstermektedir. Sonuçlarımız, kardiyopleji solüsyonuna atorvastatin ilavesinin, kardiyak operasyonlarda oluşabilecek miyokardiyal hasarı azaltmada ileri bir klinik yarar sağlayacağını düşündürmektedir.Anahtar Kelimeler: kardiyopleji, iskemi reperfüzyon hasarı, atorvastatin, wortmannin, miyokardiyal korumaBu çalışma, İstanbul Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafından desteklenmiştir. Proje No: T-1892

Abstract:
Cardioplegia is a selective cardiac arrest technique, which aims to prevent myocardial damage and provide adequate heart hemodynamics in cardiac surgery. For minimising myocardial damage, various agents accepted to be cardioprotective are added to cardioplegic solution. Statins are reported to have protective effects in myocardial ischemia-reperfusion (I/R) injury independently from their lipid-lowering effects. Herein, we aimed to investigate the effect of atorvastatin addition to cardioplegic solution on myocardial protection. Isolated rat hearts perfused in Langendorff system at constant pressure (80mmHg) were subjected to 40min. ischemia and 60min. reperfusion. Cardioplegia was administered 3min. before ischemia by St.Thomas2 cardioplegic solution (+4oC) at a constant flow (10ml/min). Atorvastatin was added to cardioplegic solution at increasing concentrations (5x10-6M, 10-5M, 5x10-5M). Cardiac function (left ventricular pressure, ±dp/dt, heart rate, double product), coronary hemodynamics (coronary flow, coronary vascular resistance) and myocardial necrosis (creatine kinase, troponin-T, necrotic area) parameters were evaluated and compared with cardioplegia. For investigating the mechanism of action, atorvastatin (10-5M) was studied in the presence of PI3 kinase inhibitor, wortmannin (10-7M). When compared to cardioplegia, addition of atorvastatin to cardioplegic solution significantly enchanced postischemic cardiac recovery, whereas no change was observed in coronary hemodynamics. Furthermore, cardiac enzyme levels and infarct area were also significantly reduced. Wortmannin inhibited beneficial effect of atorvastatin on cardioplegia. These findings showed that, atorvastatin strengthens myocardial protective effect of cardioplegia via PI3 kinase related mechanism. Consequently, addition of atorvastatin to cardioplegic solution is suggested to provide an additive clinical benefit in minimising myocardial damage which may occur during cardiac surgery.Key Words: Cardioplegia, ischemia-reperfusion injury, atorvastatin, wortmannin, myocardial protection.The present work was supported by the Research Fund of İstanbul University. Project No. 1892.