Bazı Nonsteroidal Antienflamatuvarların amit türevlerinin sentezi ve olası ön ilaçlar olarak değerlendirilmesi
Synthesis  of amide derivatives of some Nonsteroidal Antiinflammatories and evaluation as potential prodrugs
Yazar: İREM SET
Danışman: PROF. DR. İLKAY KÜÇÜKGÜZEL
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2014
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Amidler = Amides ; Antiinflamatuar ajanlar = Anti inflammatory agents ; Antiinflamatuar ajanlar-nonsteroid = Anti inflammatory agents-nonsteroidal ; Hidroliz = Hydrolysis ; İlaç formülleri = Formularies ; İlaçlar-araştırma safhasında = Drugs-investigational

Özet:
Günümüzde NSAİ (Nonsteroidal Antienflamatuar) ilaçların kullanım alanı çok geniştir. Ancak NSAİ ilaçların propiyonik asit türevlerinin Gİ (Gastrointestinal) sisteme olan zararları yapılan sayısız çalışmayla kanıtlanmıştır.Gİ sisteme olan zararı önlemek ya da azaltmak amacıyla NSAİ ilaçlarda bulunan asidik grupların maskelenmesi hedeflenmiştir. Bu hedefi gerçekleştirmek üzere, NSAİ ilaçların ön ilaçlarının geliştirilmesi gerektiği öngörülmüştür. Bütün bu sebepler, bizi bazı NSAİ etkili moleküllerin ön ilaçlarını sentezlemeye teşvik etmiştir. Tez kapsamında 3 farklı molekülün ön ilaçları sentezlenmiş ve bu moleküllerin simüle ortamlardaki davranışları incelenmiştir. Bu moleküllerin ön ilaçları, yine bu moleküllerden hareketle sentezlenmiştir. Sentezlenen bileşikler metanolden billurlandırılarak saflaştırılmıştır. Elde edilen saf bileşiklerin bir kısmına, bu maddeyle eşit molde olacak miktarlarda trometamol baz tuzu, susuz potasyum karbonat ve bir miktar DMSO ilave edilmiş ve yağ banyosunda 40-60°C sıcaklıkta karıştırmak suretiyle tepkimeye sokulmuştur. Yaklaşık 20 saat sonunda İTK takibi ile tepkime sonlandırılmıştır. Tepkime ortamı buzlu suya dökülerek ham ürün çöktürülmüş ve metanolden billurlandırılarak saflaştırılmıştır. 
Sentezlenen tüm bileşiklerin yapıları, elementel analiz (C, H, N), 1H-NMR ve IR ile aydınlatılmış olup, bütün bileşiklerin düşünülen yapılarda olduğu kanıtlanmıştır.
Sentezlenen ön ilaçların, gastrointestinal ortamı simüle eden pH 1,2 ve pH 6,8 ortamlarında 37±0,5°C sıcaklığında hidroliz olma durumu incelenmiştir. Bu analizler YBSK ile gerçekleştirilmiştir.



Anahtar Kelimeler: Amid, hidroliz, ön ilaçlar.

Abstract:
Today,  NSAI (Nonsteroidal Antiinflammotary) drugs are used in a wide area.  But it is demonstrated that propionic acid derivatives of NSAIDs damage the Gİ (Gastrointestinal) system with lots of researches. As a result of this researches, it is purposed to mask the acidic groups in NSAIDs  to prevent or to reduce the damages to GI system. To achieve this aim, it is realized that it is important to develop the prodrugs of NSAIDs. These all results direct us to synthesize the prodrugs of some NSAIDs. In this study, we synthesized the prodrugs of 3 different molecules and we examined the behaviour of this prodrugs in simulated medias.  The prodrugs are synthesized from their parent drugs. Some of these compounds are reacted with equimolar quantity trometamol base salt, potassium carbonate anhydrous and DMSO at 40-60°C oil bath by stirring. After about 20 hours, the reaction is finished by TLC control . The reaction medium is poured into ice water, the crude product was precipitated and then they are purified by crystallizing from methanol 
All of synthesized compounds (prodrugs) are characterized by elementary analysis (C, H, N), 1H-NMR and IR which are in agreement with the purposed structures.
Hydrolising status of these synthesized prodrugs is examined in pH 1,2 and pH 6,8 solutions that simulated the gastrointestinal medias in 37±0,5°C temperature.  Analyses are performed by HPLC



Keywords: Amide, hydrolyses, prodrugs.