Doksorubisin ve flavopiridol kombinasyonunun meme kanser hücrelerinde  FOXM1/RAS/MAPK VE NFkB sinyal yolağına etkisi
Effect of doxorubicin and flavopiridol combination on  FOXM1/RAS/MAPK VE NFkB signal pathway in breast cancer cells
Yazar: İREM METİN
Danışman: PROF. DR. ZÜHAL HAMURCU
Erciyes Üniversitesi / Gevher Nesibe Genom ve Kök Hücre Enstitüsü  / Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Moleküler Tıp = Molecular Medicine

Özet:
DOKSORUBİSİN VE FLAVOPİRİDOL KOMBİNASYONUNUN MEME KANSER HÜCRELERİNDE FOXM1/RAS/MAPK VE NFkB SİNYAL YOLAĞINA ETKİSİ
İrem METİN
Erciyes Üniversitesi, Genom ve Kök Hücre Enstitüsü
Moleküler Biyoloji ve Genetik Anabilim Dalı
Yüksek Lisans Tezi, Temmuz 2023
Danışman: Prof. Dr. Zuhal HAMURCU
ÖZET
Meme kanseri,  tüm  kadın   kanser   vakalarının   %30'unu   ve kadınlarda kansere  bağlı ölümlerin %15'ini oluşturan dünya çapında önemli bir sağlık sorunu oluşturmaktadır. Doksorubisin (DOX), çeşitli kanserler için antikanser ajanı olarak yaygın olarak kullanılan bir antrasiklindir. Ancak, kanser hücrelerinde DOX'a karşı ilaç direnci geliştiği ve kardiyotoksisiteye neden olduğu için özellikle meme kanser hastalarının tedavisinde DOX kullanımında  zorlanılmaktadır. Bu nedenle, DOX'un yan etkilerini azaltmak için yeni stratejilere, araştırmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Doğal bileşiklerden olan Flavonoidler, düşük sistemik toksisitesi ve geniş anti-karsinojenik aktiviteleri nedeniyle meme kanser  hücrelerinde aşırı oranda ifade olan FOXM1'e bağlı DOX direnci geliştiği ve  DNA hasarından korunmak ve DNA tamir genlerinin ekpresyonu düzenlemek için NFkB'nin  FOXM1 ile etkileşime girdiği, NFkB1 baskılandığında DOX direncinin üstesinden gelinebileceği öne sürülmüştür.
Bu bilgiler ışığında önerilen tez projesinde flavopiridol ve DOX kombinasyonunun agresif meme kanser hücrelerinin kanserojenik özelliklerine  ve DOX'a karşı geliştirilen dirençte  etkili olan FOXM1/RAS/MAPK and NFkB sinyal yolağına olası etkisinin araştırılması amaçlandı. Bulgularımıza göre DOX ve flavopiridolün ayrı ayrı etkilerine göre kombinasyonlarının 24 saatte artan konsantrasyonlara bağlı olarak kanser hücrelerinin kanserojenik özelliklerini azalttığı ve DOX ve flavopiridolün ayrı ayrı etkisine göre kombinasyonlarının FOXM1, MAPK, RAS, NFkB'nin protein ekspresyonlarını baskıladığı bulundu. 
Sonuçlarımız, literatürde ilk kez flavopiridol ve DOX kombinasyonunun, DOX'un yan etkilerini azaltmak ve etkinliğini artırmak için yeni ve etkili bir alternatif tedavi stratejisi olarak kullanılabileceğini gösterdi.
Anahtar Kelimeler; DOX; flavopiridol; FOXM1; MAPK; NFkB; PARP1;  RAS; TNBC.

Abstract:
EFFECT OF DOXORUBICIN AND FLAVOPIRIDOL COMBINATION ON FOXM1/RAS/MAPK AND NFkB SIGNAL PATHWAY IN BREAST CANCER CELLS
İrem METİN
Erciyes University, Institute of Genome and Stem Cell
Department of Molecular Biology and Genetics
Master Thesis, July 2023
Supervisor: Prof.Zuhal HAMURCU
ABSTRACT
Breast cancer is an important health problem worldwide, accounting for 30% of all female cancer cases and 15% of cancer-related deaths in women. Doxorubicin (DOX) is an anthracycline that is widely used as an anticancer agent for various cancers. However, it is difficult to use DOX in the treatment of breast cancer patients, since drug resistance develops in cancer cells and causes cardiotoxicity. Therefore, new strategies and research are needed to reduce the side effects of DOX. Flavonoids, which are natural compounds, due to their low systemic toxicity and broad anti-carcinogenic activities, DOX resistance develops due to overexpression of FOXM1 in breast cancer cells and NFkB interacts with FOXM1 to protect from DNA damage and regulate the expression of DNA repair genes, when NFkB1 is suppressed. It has been suggested that DOX resistance can be overcome.
In the light of this information, in the proposed thesis project, it was aimed to investigate the possible effects of the combination of flavopiridol and DOX on the carcinogenic properties of aggressive breast cancer cells and the FOXM1/RAS/MAPK and NFkB signaling pathway, which is effective in the resistance developed against DOX. According to our findings, it was found that the combinations of DOX and flavopiridol, according to their separate effects, decreased the carcinogenic properties of cancer cells depending on the increasing concentrations in 24 hours, and their combinations suppressed the protein expressions of FOXM1, MAPK, RAS, NFkB according to the effects of DOX and flavopiridol separately.
Our results showed for the first time in the literature that the combination of flavopiridol and DOX can be used as a new and effective alternative treatment strategy to reduce the side effects of DOX and increase its efficacy.
Keywords;  DOX; flavopiridol;  FOXM1; MAPK;  NFkB; PARP1;  RAS; TNBC,