1,2-siklik sülfamidatlar ile disübstitüe piperidinlerin stereoseçici sentezi
Stereoselective synthesis of disubstituted piperidines via 1,2-cyclic sulfamidates
Yazar: ABDULLAH KARANFİL
Danışman: DOÇ. DR. MUSTAFA ESKİCİ
Celal Bayar Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Organik Kimya Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2016
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Bu çalışma 1,2-siklik sülfamidatlardan disübtitüe piperidinlerin stereo seçici sentezi için yeni bir metot geliştirilmesini kapsamaktadır. 1,2-Siklik sülfamidatların asetilenik nükleofiller ile yer değiştirme reaksiyonu literatürde önceden bilinmektedir. 1,2-Siklik sülfamidatların fonksiyonel alkinürler ile etkin sübstitüsyon reaksiyonu vermesi ve N-sülfamat ara ürünlerinin asetal fonksiyonel gruplarının asidik hidroliz şartlarına dayanıklılığı düşünüldüğünde, sübstitüsyon reaksiyonlarında bir fenil ketal alkinür kullanılırsa sübstitüsyon ürünü alkinlenmiş ketal amin bileşikleri asidik paladyum katalizli hidrojenasyon reaksiyonları ile tek basamakta disübtitüe piperidinlere stereoseçici şekilde dönüştürülebileceği öngörüldü. Bu stratejinin disübstitüe piperidinlerin stereoseçici sentezine yeni bir metot oluşturabileceği düşünüldü.
İlk olarak 1,2-sülfamidatlar ile fenil ketal alkinürlerin sübstitüsyon reaksiyonlarında oluşan N-sülfamat ara ürünlerinin asidik hidroliz şartları araştırıldı. Ketal grubu etkilenmeden N-sülfamat ara ürünlerinin asidik hidrolizini başarmak için, ara ürününün standart 5N HCl asidik şartlarında hidroliz edildiğinde istenmeyen alkinlenmiş amino keton bileşikleri elde edildi. N-Sülfamat ara ürününün hidrolizi için sülfürik asit kontrollü bir şekilde kullanıldığında ketal grubu etkilenmeden seçici bir şekilde N-sülfamat grubu hidrolizlenerek alkinlenmiş ketal amin bileşikleri yüksek verimlerde elde edildi. Bu prosedürün fenil alanin, alanin, valin, norvalin ve laktat türevi 1,2-sülfamidatlara uygulanması ilgili kiral alkinlenmiş amin bileşiklerinin yüksek verimle elde edilmesini sağladı. Alkinlenmiş bu ketal amin bileşiklerinden asidik Pd katalizli hidrojenasyon kullanarak tek basamakta piperidin bileşiklerini oluşturma çabaları başarısız oldu. Bu durumdaki denemelerden halkalı disübstitüe piperidin bileşikleri yerine, halkalanmamış lineer kiral amin bileşiklerinin oluştuğu gözlendi. Söz konusu dönüşümlerin basamaklı bir şekilde yapılması fenil alanin, alanin, valin, norvalin ve laktat türevi disübtitüe piperidinlerin yüksek stereo seçimlilikte (60-98≥ d.e.) iyi verimlerde sentezlenmesini sağladı. Spektroskopik sonuçlar yeni oluşan stereogenik merkezin cis konfigürasyonunda olduğunu gösterdi. Gözlenen yüksek stereo seçimlilik, siklik iminyum iyonunun yarı sandalye geçiş halindeki stereo elektronik etkilerden ileri geldiği kanısını oluşturdu.

Abstract:
This thesis describes the development of a novel method for stereo-selective synthesis of disubstituted piperidines from 1,2-cyclic sulfamidates. Acetylenic ring-opening reactions of 1,2-cyclic sulfamidates was already known in the literature. Giving efficient substitution of 1,2-cyclic sulfamidates with functionalized acetylides and tolerance of the acetal functional group of the N-sulfamate intermediates to the acidic hydrolysis conditions call for the idea that once a phenyl ketal acetylide used in the ring-opening reactions, the alkynlated-ketal-amine products could then be converted to disubstituted piperidines in stereoselective manner using acidic palladyum-catalyzed hydrogenation via the cyclic iminium intermediate in one-pot operation. The present strategy was envisaged to present a novel method for the stereoselective synthesis of disubstituted piperidines.

Initially the acidic hydrolysis conditions for the N-sulfamate intermediates of acetylenic ring-opening reactions of sulfamidates with the phenyl ketal acetylides were investigated in order to achieve selectively hydrolysis the N-sulfamates with the ketal group intact. Performing the hydrolsis with standart conditions using 5M HCl led to the isolation of the undesired alkynlated amino ketone derivatives. Use of H2SO4 in a controlled-manner effectivelly hydrolzed selectively N–sulfamates with the ketal group intact to give the desired alkynlated-ketal-amine product in high yields. Application of this protocol to phenylalanine, alanine, valine, norvaline and lactat-derived 1,2-cyclic sulfamidates enabled synthesis of the corresponding chiral alkynlated-ketal-amines in high yields (%83-92). Attempt to construct the piperidine skeleton from the alkynlated-ketal-amines using acidic palladyum-catalyzed hydrogenation in one-pot operation unfortunately failed. Instead all attempts led to isolation of the uncyclized lineer chiral amines. Fortunately performing the cyclization sequence in step-wise manner afforded disubstituted piperidines in highly stereoselective (60-98≥ d.e.) fashion in good yields (%61-86). The configuration of the new stereogenetic centers was observed to possess the cis form on the bases of the spectroscopic results. The rationale for the high stereoselectivity was believed to be based upon the stereoelectronic effects on the half chair transtion state of the cyclic imium intermedites.