COVİD-19' da yeni görüntüleme, PAI-1/TPA ilişkisi ve metabolikparametreler
New imaging in COVİD-19, PAİ-1/TPA relationship and metabolicparameters
Yazar: TANER TAN
Danışman: PROF. DR. MEHMET ALİ AĞIRBAŞLI
İstanbul Medeniyet Üniversitesi / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / Beslenme ve Metabolizma Ana Bilim Dalı / Beslenme ve Metabolizma Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases ; Hematoloji = Hematology ; İç Hastalıkları = Internal diseases

Özet:
Arkaplan: COVID-19, bradikinin, plazminojen aktivatör inhibitörü-1 (PAI-1) ve doku plazminojen aktivatörü (tPA) seviyelerinde dinamik değişikliklere neden olur. Fibrinolitik sistem aktivitesi, tPA ve ürokinaz (uPA) ile bunların başlıca inhibitörü PAI-1 arasındaki denge ile modüle edilir. Çalışmalar, COVID-19'da hem PAI-1 hem de tPA'nın yükseldiğini ve mortalite ile ilişkili olduğunu bildirmektedir. 
Amaçlar: Hastanede yatan COVID-19 hastalarında fibrinolitik sistem dengesinin (PAI-1/tPA) modülatörlerini, metabolik parametreler ile olan ilişkisini incelemeyi ve görüntüleme özellikleri ile değerlendirmeyi amaçladık.
Yöntemler: Çalışma, COVID-19 pandemisinin ilk dalgası sırasında, Şubat ve Nisan 2021 tarihleri arasında İstanbul'daki bir COVID-19 merkezinde (İstanbul Başakşehir Çam ve Sakura Şehir Hastanesi) gerçekleştirilmiştir. Çalışma katılımcıları PCR (Polimeraz Zincir Reaksiyonu) ile SARS-CoV-2 testi pozitif olanlardan seçilmiştir. Tüm hastalarda toraks BT (Bilgisayarlı Tomografi) ile doğrulanan COVID-19 ile ilişkili pnömoni görülmüştür. Tüm hastalarda BT Ciddiyet Skoru ve total pektoralis kas yoğunluğu hesaplanmıştır. tPA ve PAI-1'in  ölçümleri plazmadan ve diürnal ritimden etkilenmemek adına sabah 8 de yapılmıştır.
Bulgular: Çalışmaya hastanede yatan 131 COVID-19 hastası (yaş 55,32±13,68 yıl, 46 kadın, 85 erkek) ve 16 sağlıklı kontrol (yaş 30,8±5,6 yıl, 12 kadın, 4 erkek) dahil edildi. tPA, PAI-1 (sırasıyla 15,43'e karşı 4,37 ng/ml ve 245,77'ye karşı 88,45 ng/ml) yaklaşık 3 kat daha yüksekti, ancak PAI-1/tPA molar oranı COVID-19 hastalarında sağlıklı kontrollere kıyasla daha düşüktü (13.33 vs 17.04 molar oran) (tümü için p<0.001). tPA ve PAI-1 vücut kitle indeksi, bel çevresi, hastanede yatış süresi (gün), kardiyak troponin, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol, laktat dehidrogenaz ile pozitif korelasyon gösterirken, pektoral kas yoğunluğu ile negatif korelasyon göstermiştir. Pektoral kas yoğunluğu, ileri derecede yüksek PAI-1 ve tPA'yı (> 75. persentil) öngören tek parametre olmuştur. Pektoral kas yoğunluğundaki bir birimlik artış, yüksek tPA veya PAI-1 riskini %2 oranında azaltmıştır. Hastanede yatış süresi (gün) düşük PAI-1/tPA oranı (< medyan) ile anlamlı şekilde ilişkiliydi. Hastanedeki 1 günlük yatış süresi PAI-1/tPA < medyan riskini %8 artırmaktadır. Prokalsitonin (ng/ml) de PAI-1/tPA ile negatif korelasyon göstermiştir (r= - 0,245, p=0,005). Prokalsitonin ve yaş, hastanede yatan COVID-19 hastalarında uzun vadeli (30 aylık) mortalite ile ilişkili olan tek parametrelerdir.
Sonuçlar:  COVID-19 nedeniyle servis takibinde izlenen hastalarda fibrinolitik sistem bileşenleri artmış, ancak PAI-1/tPA molar oranı sağlıklı kontrollere kıyasla azalmıştır. Pektoral kas kaybı yüksek PAI-1 ve tPA seviyeleri ile ilişkiliydi ve hastanede kalış süresinin uzaması PAI-1/tPA molar oranını tPA lehine değiştirdi	. Çalışmamızın bulguları, COVID-19'da fibrinolitik hemostazın karmaşık olduğunu ve COVID-19 pnömonisi nedenli takip edilen hastaların yönetiminde belirli algoritmalar oluşturmadan önce tPA ve PAI-1/tPA molar oranına odaklanan yeni gözlemlere ihtiyaç olduğunu göstermektedir. 

Anahtar Kelimeler: tPA, PAI-1, COVID-19, Fibrinoliz

Abstract:
Background: COVID-19 causes dynamic changes in bradykinin, plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), and tissue plasminogen activator (tPA) levels. Fibrinolytic system activity is modulated by the balance between the tPA and urokinase (uPA) and their principal inhibitor PAI-1. Studies report that both PAI-1 and tPA are elevated and associated with mortality in COVID-19. 
Aims: We aimed to examine the modulators of fibrinolytic system balance (PAI-1/tPA), its relationship with metabolic parameters and to evaluate it with imaging features in hospitalized COVID-19 patients.
Methods:  The study was performed in a COVID-19 center in Istanbul, Turkey (Basaksehir Cam and Sakura City Hospital) during the first wave of the COVID-19 pandemic, between February and April 2021. The study participants were tested positive for SARS-CoV-2 by PCR (Polymerase Chain Reaction). All patients displayed COVID-19-related pneumonia confirmed by thorax CT (Computed Tomography). CT Severity Score and total pectoralis muscle density were calculated in all patients. Morning (8 AM) plasma tPA and PAI-1 were measured. 
Results: The study included 131 hospitalized COVID-19 patients (age 55.32±13.68 years, 46 female, 85 male) and 16 healthy controls (age 30.8± 5.6 years, 12 female, 4 male). tPA, PAI-1 (15.43 vs 4.37 ng/ml, and 245.77 vs 88.45 ng/ml, respectively) were nearly 3 folds higher, but PAI-1/tPA molar ratio was lower in COVID-19 patients compared to the healthy controls (13.33 vs 17.04 molar ratio) (p<0.001 for all). tPA and PAI-1 positively correlated with body mass index, waist circumference, duration of the hospitalization (days), cardiac troponin, low-density lipoprotein cholesterol, lactate dehydrogenase and negatively correlated with pectoral muscle density. Pectoral muscle density was the only parameter that predicted severely elevated PAI-1 and tPA (> 75th percentile). One-unit increase in the pectoral muscle density decreased the risk of elevated tPA or PAI-1 by 2 %. The duration of hospitalization (days) was significantly associated with a low PAI-1/tPA ratio (< median). Hospitalization of 1 day increases the risk of PAI-1/tPA < median by 8 %. Procalcitonin (ng/ml) also negatively correlated with PAI-1/tPA (r= - 0.245, p=0.005). Procalcitonin and age were the only parameters that were associated with long-term (30-month) mortality in hospitalized COVID-19 patients.  
Summary/Conclusions: Fibrinolytic system components are increased, but PAI-1/tPA molar ratio is decreased in patients with COVID-19 pneumonia compared to the healthy controls. Pectoral muscle loss was associated with high PAI-1 and tPA levels and prolonged hospital stay shifted PAI-1/tPA molar ratio to the favor of tPA. The findings of our study indicate that fibrinolytic hemostasis in COVID-19 is complex, and new observations are needed focusing on tPA and PAI-1/tPA molar ratio before making set algorithms in the management of patients with COVID-19 pneumonia. 

Keywords: tPA, PAI-1, COVID-19, Fibrinolysis