Nöronal tafazzin silinmiş farelerde beyin kardiyolipinom değişikliklerinin ve bunun travmatik beyin hasarına katkısının incelenmesi
Examination of changes in brain cardiolipinom and its contribution to traumatic brain injury in neuronal tafazzin deleted mice
Yazar: AYBİKE KORKMAZ
Danışman: PROF. DR. AYSUN UZ
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Disiplinlerarası Sinir Bilimleri Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Biyoloji = Biology ; Nöroloji = Neurology
Dizin: Beyin yaralanmaları = Brain injury ; Fosfolipidler = Phospholipids

Özet:
Mitokondriye özgü bir fosfolipid olan kardiyolipin (CL), mitokondrinin enerji üretimi ve metabolik işlevlerinin düzenlenmesi için hayati önem taşır. Beyin kardiyolipinomu, onu diğer dokulardan ayıran, bol miktarda çoklu doymamış yağ asidi zincirleri ile karakterize, benzersiz derecede çeşitli bir kompozisyon sergiler. Ancak, bu çeşitliliğin beyin fonksiyonlarındaki rolü henüz tam olarak bilinmemektedir. CL yeniden şekillenmesinde rol alan Tafazzinin mutasyonlarıyla karaterize Barth Sendromu olan bireylerin nörolojik semptomlar gösterdiği bilinmekle birlikte, nöronal TAZ (nTAZ) eksikliğinin beyin kardiyolipinomu ve fonksiyonları üzerindeki etkileri henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Ayrıca, nTAZ eksikliğinin, nöronal kardiyolipinomdaki değişiklikler yoluyla travmatik beyin hasarındaki (TBH) nöroinflamatuvar süreçlere nasıl katkıda bulunduğu bilinmemektedir. Bu soruları aydınlatmak amacıyla, CamKIIa ve Cre-Lox sistemini kullanarak bir nTAZ Knock-Out (KO) fare modeli geliştirdik. LC/MS analizleri, mitokondriyal respirasyon ve kognitif-davranışsal testlerle nöronal kardiyolipinom ve bunun yarattığı fonksiyonel değişiklikler gözlemlenmesi amaçladık. Ayrıca, Kontrollü Kortikal Hasar modeli uygulanarak TBH sonrası kardiyolipinom değişiklikleri, apoptotik aktivite, lezyon hacmi ve davranışsal süreçler incelendi.
Çalışmamızda, nTAZ-KO farelerde kortekste PUFA-CL seviyelerinde azalma, sosyal etkileşimde bozulma ve uzaysal hafızada belirgin bir zayıflama tespit edildi. Bununla birlikte, nTAZ eksikliği olan farelerde hasar sonrası MLCL ve okside CL seviyelerininde ve apoptotik aktivitede artış gözlendi. Bu farelerin, kontrol gruplarına kıyasla daha büyük lezyon hacimlerine ve azalmış öz bakım skorlarına sahip olduğu bulundu. Bu çalışma, nTAZ'ın beyindeki CL çeşitliliği, düşük MLCL seviyeleri ile kognitif ve davranışsal işlevlerin korumasındaki rolünü ortaya koymaktadır.

Abstract:
Cardiolipin (CL), a mitochondria-specific phospholipid, is vital for the regulation of energy production and metabolic functions of mitochondria. Brain cardiolipinoma exhibits a uniquely diverse composition characterized by abundant polyunsaturated fatty acid chains, distinguishing it from other tissues. However, the role of this diversity in brain function is not yet fully understood. Although individuals with Barth Syndrome characterized by mutations in Tafazzin, which is involved in CL remodeling, are known to exhibit neurological symptoms, the effects of neuronal TAZ (nTAZ) deficiency on brain cardiolipinom and its functions have not yet been fully elucidated. Furthermore, it is not known how nTAZ deficiency contributes to neuroinflammatory processes in traumatic brain injury (TBI) through changes in neuronal cardiolipinoma. In order to elucidate these questions, we developed a nTAZ Knock-Out (KO) mouse model and aimed to observe neuronal cardiolipinom and the functional changes it creates with LC/MS analyses, mitochondrial respiration and cognitive-behavioral tests. In addition, cardiolipinom changes, apoptotic activity, lesion volume and behavioral processes were examined after TBI by applying the Controlled Cortical Injury model. We detected that decreased PUFA-CL, impaired social interaction and spatial memory in nTAZ-KO mice. Moreover, increased MLCL and oxidized CL levels and apoptotic activity were observed in nTAZ-KO mice after injury. These mice were found to have larger lesion volumes and decreased self-care scores compared to control groups. This study reveals the role of nTAZ in CL diversity in the brain, low MLCL levels and the protection of cognitive and behavioral functions.