Sübtitüe 4(1H)-piridinon ve 4(1H)-piridintiyon türevi bileşikler üzerinde çalışmalar
Studies on substituted 4(1H)-pyridinone and 4(1H)-pyridinthione derivatives
Yazar: MUTLU AYTEMİR (DİLSİZ)
Danışman: PROF.DR. DİLEK EROL (DEMİR) ; PROF.DR. ROBERT C. HİDER
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2000
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
IV ÖZET Aytemir, M.D., Sübstitüe 4(lH)-piridinon ve 4(lH)-piridintiyon türevi bileşikler üzerinde çalışmalar, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Farmasötik Kimya Programı Doktora Tezi, Ankara, 2000. Bu çalışmada, 4-piron, sübstitüe 4(lH)-piridinon, 4(lH)-piridintiyon yapısında 42 yeni bileşiğin sentezi yapılmış ve antimikrobiyal aktiviteleri incelenmiştir. 3/5-Benziloksi-2/6-metil-N-sübstitüe-4(lH)-piridinon türevleri asidik ortamda ANRORC mekanizması ile hazırlanmıştır. Lawesson's reaktifi kullanılarak 4(lH)-piridinondan hareketle 4(lH)-piridintiyon türevleri sentezlenmiştir. Hidrobromik asit ile bileşiklerin hidroksi-4(lH)-piridinon. HBr tuzlan hazırlanmıştır. 4-Piron halkasının 2 numaralı konumundan sübstitüe amit türevlerinin hazırlanmasında O-benzotriazol- 1 -il-N,N,N',N'-tetrametiluronyum tetrafloroborat (TBTU) kullanılmıştır. Bileşiklerin fiziksel özellikleri, ince tabaka kromatografısinde Rf değerleri ve UV absorbsiyon özellikleri saptanmış; yapılan İR, 'H-NMR, 13C-NMR, kütle spektroskopisi ile aydınlatılmış ve eleman analizi verileri ile kanıtlanmıştır. Sentezi yapılan bileşiklerin Gram (+) {Staphylococcus aureus ve Enterococcus facealis) ve Gram (- ) bakterilerle {Escherichia Coli ve Pseudomonas aeruginosa), Candida albicans, C. krusei, C. parapsilosis gibi maya benzeri funguslara karşı antimikrobiyal etkileri mikrodilüsyon yöntemi kullanılarak incelenmiştir. Antibakteriyal etki çalışmalannda seftazidim, antifungal etki çalışmalannda ise flukonazol referans ilaç olarak kullanılmıştır. Antimikrobiyal etki çalışmalan sonucunda Bileşik 24, 28, 33 ve 35 yüksek antibakteriyal ve antifungal aktivite göstermiştir. C. krusefye karşı hidroksi-4(lH)- piridinon yapısı taşıyan bileşiklerden 28 (MİK: 8 ug/ml), 35 (MİK: 8 ug/ml) ve 3-hidroksi-4-piron yapısı taşıyan Bileşik 42 (MİK: 4 ug/ml) flukonazolden (MİK: 16-64 ug/ml) daha yüksek aktivite göstermiştir. Sentezi yapılan bileşiklerin erime dereceleri ve reaksiyon yüzde verimleri aşağıda Tablo halinde verilmiştir. Destekleyen Kurum: TÜBİTAK - Yurt İçi Doktora Burs ProgramıVIVII o CH- OR, fr o :-nh- R, Anahtar kelimeler: 4(lH)-piridintiyon, hidroksi-4(lH)-piridinon, 4-piron ve antimikrobiyal aktivite

Abstract:
VIII ABSTRACT Aytemir, M.D., Studies on substituted 4(lH)-pyridinone and 4(1H)- pyridinthione derivatives, Hacettepe University Health Sciences Institute Ph.D. Thesis in Pharmaceutical Chemistry, Ankara, 2000. In this study, fortytwo new substituted 4(lH)-pyridinone and 4(lH)-pyridinthione derivatives were synthesized and their antimicrobial activity were tested in vitro. 3/5-Benzyloxy-2/6-methyl-N-substituted-4(lH)-pyridinone derivatives were prepared using ANRORC mechanism in acidic condition. In addition to these compounds, 4(lH)-pyridinthione derivatives were synthesized from 4(1H)- pyridinone by using Lawesson's reagent. Hydroxy-4(lH)-pyridinone.HBr salts were prepared by hydrobromic acid. 0-Benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'- tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU) was used to synthesize the substituted amid derivatives from 2 position of 4-pyrone ring. The physical properties, Rf values on thin layer chromatography and the UV absorption properties of the compounds were determined. The structure of the compounds were clarified by IR, 'H-NMR, I3C-NMR, mass spectroscopy and elemantal analysis data. Antimicrobial activities of the synthesized compounds were investigated against to some Gram positive (Staphylcoccus aureus and Enterococcus facealis), Gram negative (Eschericia coli and Pseudomonas aeroginosa) bacteria and yeast like fungi such as Candida albicans, C. krusei and C. parapsilosis using microdilution method. Ceftazidime and fluconazole were used as reference drugs in antibacterial and antifungal activity studies respectively. Particularly, Compounds 24, 28, 33 and 35 showed higher antibacterial and antifungal activity than the other compounds. Moreover, Compounds 28 (MIC: 8 ug/ml), 35 (MIC: 8 ug/ml) consist of hydroxy-4(l)-pyridinone structure and Compound 42 (MIC: 4 (xg/ml), consists of 3-hydroxy-4-pyrone structure had higher activity than fluconazole (MIC: 16-64 (xg/ml), againts C. krusei. The melting points and percentage of the reaction yields of the synthesized compounds are given in the Table below. Supported by TÜBİTAK - National PhD Scholarship ProgrammeIX jör N ^R3 RıXXI CH O OR2 C-NH-R, O Key Words: 4(lH)-Pyridinthione, hydroxy-4(lH)-pyridinone, 4-pyrone and antimicrobial activity HOKÛM4N1IİYON