Primer ovarian ve primer uterin seröz adenokarsinomların ayırıcı tanısında ER, WT1, BRAF, FOXM1'in yeri
Role of  ER, WT1, BRAF, FOXM1  in the differential diagnosis of primary ovarian and primary uterine serous adenocarcinomas
Yazar: FATMA ZEYNEP ÖZEN
Danışman: DOÇ. DR. MEHMET KEFELİ
Ondokuz Mayıs Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Adenokarsinom = Adenocarcinoma ; Genler = Genes ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Over neoplazmları = Ovarian neoplasms ; Reseptörler-östrojen = Receptors-estrogen ; Uterus neoplazmları = Uterine neoplasms ; Wilms tümörü = Wilms tumor ; İmmünohistokimya = Immunohistochemistry

Özet:
ÖZET
Amaç: Overin seröz adenokarsinomları (OSA) ve endometriyumun seröz adenokarsinomları (ESA) yaygın invazyon ve erken metastaz gösteren tümörlerdir. Tanı sırasında bazı vakalarda eş zamanlı hem overlerde hem de endometriyumda tümör vardır. Morfolojik olarak da benzer olan bu tümörler farklı biyolojik davranışa ve farklı tedavi algoritmalarına sahiptir. Çalışmamızda over ve endometriyum seröz adenokarsinomlarının ayırıcı tanısı için ER, WT1, BRAF ve FOXM1 gibi belirteçlerin tanısal değeri araştırılmış ve tedavi aşamasında farklılıklar içeren bu iki tümör için uygulanacak etkin ve doğru tedavi şansının elde edilmesi hedeflenmiştir.
Gereç ve yöntem: 2008-2014 yıllları arasında Ondokuz Mayıs Üniversitesi  Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı'nda tanı almış hastalar çalışmaya dahil edildi. Hasta grupları oluşturulurken tanı anında endometriyumda tümör içermeyen primer over seröz adenokarsinomları (40 olgu)  ile tanı anında overde tümör içermeyen primer endometriyum seröz adenokarsinomlarından (34 olgu), evrelemesi tam olarak yapılmış hastalar seçildi. Bu hastalara ait patoloji bölümü arşivindeki preperatlar tekrar değerlendirildi ve immünhistokimyasal çalışma için uygun preperatlar tespit edildi. Oluşturulan bu iki gruba ER, WT1, BRAF ve FOXM1 ile immunhistokimyasal çalışma yapıldı. 
Bulgular: OSA tanılı olgularda; ER ile %97,5 (n:39/40) pozitif boyanma, ESA tanılı olgularda; %61,8 (n:21/34) pozitif boyanma izlenmiş olup istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p< 0,001). OSA tanılı olgularda; WT1 ile %92,5 (n:37/40) pozitif boyanma, ESA tanılı olgularda; % 8,8 (n:3/34) pozitif boyanma izlenmiş olup istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p< 0,001). OSA tanılı olgularda; FOXM1 ile %82,5 (n:33/40) olguda pozitif boyanma, ESA tanılı olgularda %56 (n:19/34) pozitif boyanma izlenmiş olup istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p= 0,0019). OSA tanılı olgularda; BRAF ile % 20 (n:8/40) olguda zayıf pozitif boyanma, ESA tanılı olgularda; %23,5 (n:8/34) olguda zayıf pozitif, % 5,4 (n:4/34) olguda güçlü pozitif boyanma izlenmiş olup BRAF skor açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamadı (p=0,067). 
Belirteçler bir panel oluşturularak değerlendirildiğinde OSA vakalarının %77,5'inde eş zamanlı ER+/WT1+/FOXM1+ immünofenotip tanımlanmıştır ama ESA'ların sadece %5,8'inde böyle bir profil görülmüştür (p<0,001). Bu da OSA'da bu panel için duyarlılığın %77,5 olduğunu göstermektedir. Özgüllük %94,1, PPD %93,9 ve NPD %78 idi.
Sonuçlar: FOXM1 pozitif olgu sayısı OSA grubunda daha yüksek olduğundan, FOXM1 OSA ve ESA tümörlerinin ayırıcı tanısı için kullanılacak olan immünhistokimyasal panelde yer alabilir. Seröz adenokarsinomda ER+, WT1+, FOXM1+ panel ekstrauterin kökeni desteklerken, dört belirleyicinin eş zamanlı negatif olması endometriyal kökeni destekler. Ayrıca FOXM1 pozitif hastalarda bu belirleyiciyi hedef alan terapötik ajanların klasik tedavi protokollerine eklenmesi yönünde yeni çalışmaların yapılması faydalı olabilir.

Anahtar kelimeler: Seröz adenokarsinom, ER, WT1, FOXM1, BRAF, immünhistokimya

Abstract:
ABSTRACT
Objective: The ovarian serous adenocarcinomas (OSA) and endometrial serous adenocarcinomas (ESA) are tumors that show widespread invasion and early metastasis. At the time of diagnosis, there are tumors simultaneously both over and endometrium in some cases. Although these tumors are similar morphologically, they have different biological behavior and treatment algorithms. In the current study, it was investigated ER, WT1, BRAF and FOXM1 for differential diagnosis of over and endometrial serous adenocarcinomas, and aimed to achieve the effective and correct treatment chance for implementing to these two tumors that have diversity in treatment stage. 
Material and method: The patients who were taken diagnose at Ondokuz Mayis University Pathology Department between 2008 to 2014 years were included in the study. In the time of creating the groups, it was chosen the patients staging exactly among having primary ovarian serous adenocarcinoma without endometrial tumor (40 cases) and having primary endometrial serous tumor without ovarian tumor (34 cases) at diagnosis time. The preparations belonging to patients reevaluated and the suitable ones were determined for immunohistochemical evaluation. The immunohistochemical evaluation was made with ER, WT1, BRAF and FOXM1 for 2 groups. 
Findings: The positive ER staining was 97.5% (n: 39/40) in OSA cases and 61.8% (n: 21/34) in ESA cases; and this difference was significant statically (p<0.001). There was 92.5% staining with WT1 in OSA cases (n: 37/40) and 8.8% in ESA cases (n: 3/34), and the difference was significant statically (p<0,001). The positive staining with FOXM1 was %82.5 (n: 33/40) in OSA cases and %56 (n: 19/34) in ESA cases and it was significant (p=0.0019). It was observed weak positive staining with BRAF in 20% (n: 8/40) of OSA cases and 23.5% (n: 8/34) of ESA cases; and there was strong staining in 5.4% (4/34) of ESA cases. The observed differences for BRAF score were not significant statically (p=0.067). The simultaneous ER+/WT1+/FOXM1+ immunophenotype was defined in 77.5% of OSA cases when the markers was evaluated by forming a panel. On the other hand, such panel was observed only in 5.8% of ESA cases (p<0.001). Therefore, this result showed that the sensitivity of this panel in OSA cases was 77.5%. The specificity, PPD and NPD were 94.1, 93.9% and 78%, respectively. 
Results: FOXM1 could exist in immunohistochemical panel that will be used to make differentiation between OSA and ESA cases, because the number of positive cases was higher in OSA group. In serous adenocarcinomas, ER+, WT1+, FOXM1+ panel support the extrauterine origin, while the simultaneous negativity of these four markers is supportive for the endometrial origin. On the other hand, it will be helpful to investigate the addition of these therapeutic agents, which are determinative targets, to classical treatment regimes in FOXM1-positive patients. 

Key words: Serous adenocarcinoma, ER, WT1, FOXM1, BRAF, Immunohistochemistry