İskelet kası dejenerasyonu sürecinde stromal hücre alt gruplarının incelenmesi
Investigation of stromal cell subgroups on the course of skeletal muscle degeneration
Yazar: CANSU ÖZDEMİR SAKA
Danışman: PROF. DR. YUSUF ÇETİN KOCAEFE
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Kök Hücre Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Biyoloji = Biology ; Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Albino fare = Albino mouse ; Fibroz = Fibrosis ; Genetik = Genetics ; Kas distrofileri = Muscular dystrophies ; Kas hastalıkları = Muscular diseases ; Kas lifleri = Muscle fibers ; Kas-iskelet hastalıkları = Musculoskeletal diseases ; Kas-iskelet sistemi = Musculoskelatal system ; İnflamasyon = Inflammation

Özet:
İskelet kası dejenerasyon
patolojisinin karakteristik bulguları kas lifi atrofisi ve fibrozis gelişimidir. Kas
hastalıklarının tedavisine yönelik geliştirilen genetik ve hücresel tedavi yaklaşımları
fibrozis nedeniyle yetersiz kalmıştır. Fibrozisin hücresel gelişim mekanizmalarının
yönelik gerçekleştirilen çalışmalarda, "Fibro/Adipojenik projenitörler (FAP)" (CD45(-
), CD31(-), CD11b(-), Sca1(+), CD140a(+)) olarak isimlendirilen stromal hücre
populasyonunun, dokuda fibrozis gelişimini sağlayan ana hücre grubu olduğu ve
aktivasyonunun inflamasyon ile ilişkili olduğu tanımlanmıştır. Ancak FAP
hücrelerinin inflamasyondan bağımsız dejenerasyon patolojilerinde fibrozis gelişim
mekanizmasına olan etkisi bilinmemektedir. Bu tez çalışması kapsamında,
gerçekleştirilen akut kas hasarı, tenotomi ve denervasyon modellerinde stromal
hücre değişim profillemesi CD140a(+)/Sca1(-), CD140a(+)/Sca1(+), CD140a(-
)/Sca1(+) yüzey belirteçleri yönünden gerçekleştirilmiş olup, hücresel
aktivasyonların inflamasyon ile olan ilişkisi araştırılmıştır. Tez çalışması sonucunda
inflamatuar ve endotel hücre grubunun dışında kalan hücre populasyonu içinde,
akut kas hasarında CD140a(+)/Sca1(+) hücre grubu dramatik bir artış göstermiş
olup, Sca1(+)/CD140a(-) hücre populasyonunda sınırlı bir hücresel aktivasyon
meydana gelmiştir. Tenotomi modelinde sadece CD140a(-)/Sca1(+) hücre
populasyonu, denervasyon modelinde ise CD140a(+)/Sca1(+) hücre populasyonu
aktive olmuştur. CD140a(+)/Sca1(-) hücre populasyonunda her üç modelde herhangi
bir oransal değişim meydana gelmemiştir. Tez çalışması sonucunda, kronik
dejenerasyon modellerinde meydana gelen stromal hücre aktivasyonunun
inflamasyondan bağımsız olarak meydana geldiği, tenotomi ve akut hasar
modellerinde aktivasyon gösteren CD140a(-)/Sca1(+) hücre topluluğunun,
CD140a(+)/Sca1(+) hücre populasyonunundan farklı bir stromal hücre grubu olduğu
ve yüksek ölçekli RNA dizileme analizi sonucunda, fibrozis gelişimini sağladığı
gösterilmiştir
Anahtar kelimeler : İskelet kası dejenerasyonu, Fibrozis, Fibroadipojenik projenitör

Abstract:
The characteristics of the skeletal
muscle degeneration are muscle fiber atrophy and fibrosis. The genetic and cellular
therapeutic approaches for skeletal muscle treatment remain incapable due to the
fibrosis. Studies concerning the cellular development of fibrosis demonstrated that
"Fibro/Adipogenic progenitors (FAP)" ((CD45(-), CD31(-), CD11b(-), Sca1(+),
CD140a(+)), are the primary stromal cell population that causes fibrosis and their
activation is related to inflammation. However, the effect of FAP cells on the fibrosis
development in chronic muscle degeneration is still unknown in the absence of
inflammation. In this thesis, changes of stromal cell populations including
CD140a(+)/Sca1(-), CD140a(+)/Sca1(+), and CD140a(-)/Sca1(+) was examined in
experimental acute muscle injury, tenotomy, and denervation models. In addition,
the correlation between cell activation and inflammation was investigated. Our
results showed that CD140a(+)/Sca1(+) cells drastically increased and Sca1(+)/
CD140a(-) cell population was limited cellular activation in the presence of acute
muscle injury. Only CD140a(-)/Sca1(+) cell population was activated in tenotomy
while CD140a(+)/Sca1(+) cells was activated in denervation. In all three
experimental models, there were no significant quantitative differences in terms of
CD140a(+)/Sca1(-) cell population. This thesis study proved that the activation of
stromal cells in chronic degeneration model occurs inflammation-independent and
the CD140a(-)/Sca1(+) cell population which is active in tenotomy and acute muscle
injury is different from CD140a(+)/Sca1(+) stromal cell population. In addition, these
cells have been shown to contribute fibrosis development as a result of RNA
sequencing analysis.
Keywords: : Skeletal muscle degeneration, Fibrosis, Fibroadipogenic progenitor