Allerjene özgün toleransın toll-benzeri reseptörler tarafından aktiflenen antijen sunucu hücreler tarafından kırılması
Breaking of allergen-specific peripheral tolerance by tlr-activated antigen presenting cells
Yazar: UMUT CAN KÜÇÜKSEZER
Danışman: PROF. DR. GÜNNUR DENİZ
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / İmmünoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2009
Konu: Allerji ve İmmünoloji = Allergy and Immunology ; Biyoloji = Biology
Dizin: Alerjenler = Allergens ; Hipersensitivite = Hypersensitivity ; Sitokinler = Cytokines ; İmmün tolerans = Immune tolerance ; İmmünite-doğal = Immunity-natural

Özet:
Allerjenlere yanıtsızlık, periferik immün tolerans mekanizmalarınca sağlanmakta ve bu yanıtsızlığın kaybı, astım gibi allerjik hastalıkların ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Allerjik bireylerde periferik toleransın yeniden uyarılabilmesi, allerjene özgü immünoterapi ile mümkündür ve periferik toleransı ortadan kaldıran etkenler henüz tam olarak bilinmemektedir. Sağlıklı bireylerden elde edilmiş periferik kan mononükleer hücreler (PKMH) ile gerçekleştirilen hücre kültürlerinde, interlökin (IL)-1beta ve IL-6 inflamatuvar sitokinleri ile Toll-benzeri reseptör (TLR)4 ve TLR8 tetiklenmesine cevaben, olguya bağlı olarak, Bet v 1, Phlp1, Phlp2, Phlp 5a, Phlp 5b ve Der p 2 gibi allerjenlere varolan periferik toleransın ortadan kalktığı gösterilmiştir. Hücre kültürü üst sıvılarında yapılan incelemeler, IL-1beta ve TLR8 ile tolerans kırılmasına yüksek IL-17 sitokin düzeylerinin eşlik ettiğini göstermiştir. Sağlıklı bireylerin periferik kan örneklerinden saflaştırılan myeloid dendritik hücrelerin IL-1beta ile uyarılması sonucu DC-sign molekülünün, TLR8 ligandı ile uyarılması sonucunda ise CD80 ve HLA-DR moleküllerinin betimlenmelerinde artış gözlenmiştir. İmmünoterapi görmüş allerjik astım hastalarının PKMH'inde, IL-1beta, IL-6, TLR4 ve TLR8 uyarılarının, immünoterapiyle allerjene karşı oluşmuş tolerans üzerine etkisi incelenmiş, IL-1beta ile uyarımın allerjene özgü toleransın kaybına yol açtığı görülmüştür. Sonuçlarımız, doğal immün sisteme ait patojen tanıma yapıları olan TLR'lerin tetiklenmesi ve inflamatuvar koşulların, çeşitli mekanizmalar ile, allerjene özgü yanıtsızlığı ortadan kaldırabileceğini, IL-17 salgıladığı bilinen yeni bir T hücre alt grubu olan Th17 hücrelerinin de tolerans kırılımına katılabileceğini ve dendritik hücrelerin tolerans kırılmasında rolleri olabileceğini düşündürmektedir. Allerjik hastalıklarda son yıllarda gözlenen artışın durdururabilmesi, periferik toleranstan sorumlu mekanizmalar ve bunlar üzerine etkili faktörlerin iyi belirlenmesiyle mümkün olabilecektir.

Abstract:
Nonresponsiveness to allergens is maintained by mechanisms of peripheral tolerance and loss of this tolerance is responsible from allergic diseases like asthma. Induction of tolerance in allergic individuals is possible with allergen-specific immunotherapy. Factors giving rise to the loss of peripheral tolerance are still not completely defined. Cell culture experiments done with peripheral blood mononuclear cells (PBMC) from healthy individuals clearly underlined the roles of inflammatory cytokines; IL-1beta and IL-6 and TLR4 and TLR8 triggering in breaking of peripheral tolerance to allergens like Bet v 1, Phlp 1, Phlp 1, Phlp 5a, Phlp 5b and Der p 2, differing from donor to donor. Measurement of cytokines from culture supernatants showed that increase of IL-17 was associated with loss of tolerance by IL-1beta stimulation and TLR8-triggering, which is known to be the signature cytokine of a recently defined T cell subset; Th17. Myeloid dendritic cells isolated from healthy donors upregulated their expression of DC-sign upon IL-1beta ? stimulation and expressions of HLA-DR and CD80 in response to TLR8-triggering. Finally, IL-1beta ? was shown to break peripheral tolerance to allergens in PBMC?s of asthma patients who were desensitized by specific immunotherapy to allergens they once responded. Our results showed that triggering of various innate pathogen sensors; TLR?s, and stimulation by inflammatory cytokines; IL-1beta ? and IL-6 can have effects on breaking of allergen-specific peripheral tolerance by various mechanisms, which may include the induction of Th17 cell subset, and also dendritic cells may be the contributors of tolerance breaking. In order to retard the rise of allergy occured in last decades, it is important to understand the mechanisms of peripheral tolerance and factors affecting these mechanisms, in advance.