Birinci basamak immünmodülattuar tedavi alan relapsing remiting multipl skleroz hastalarında kardiyovasküler otonom fonksiyonların değerlendirilmesi
Evaluation of cardiovascular autonomic functions in relapsing remitting multiple sclerosis patients receiving first-line immunomodulatory treatment
Yazar: YAKUP GÖNÜLAL
Danışman: PROF. DR. DÜRDANE AKSOY
Tokat Gaziosmanpaşa Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı / Nöroloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Nöroloji = Neurology

Özet:
ÖZET

Birinci Basamak İmmunmodulatuar Tedavi Alan RRMS Hastalarında Kardiyovasküler

Otonomik Fonksiyonların Değerlendirilmesi

Dr. Yakup GÖNÜLAL, Nöroloji Anabilim Dalı, Tokat Gaziosmanpaşa
Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tokat, 2024
Giriş

Multipl Skleroz (MS); sıklıkla genç yetişkinlerde ortaya çıkan bir bölümü ataklarla ve
remistonla ilerleyen, daha az oranda progresif ilerleyen, ciddi yeti yitimi ve aynı zamanda iş
kaybına yol açan, genetik ve çevresel etmenlerin karmaşık etkileşimleriyle ortaya çıktığı
varsayılan enflamasyon, demiyelinizasyon ve akson hasarı ile karakterize santral sinir
sisteminin otoimmün kronik bir hastalığıdır (1). Kas gücü zaafı, duyusal belirtiler, ataksi,
mesane problemleri, yorgunluk, diplopi, görme bulanıklığı, dizartri, bellek-konsantrasyon-
dikkat bozukluğu gibi kognitif yakınmalar sık görülen bulgulardır. Çok fazla gün yüzüne
çıkmamış olmakla birlikte MS' de çeşitili yollarla otonom disfonksiyona yol açmaktadır.
Bilindiği üzere fingolimod gibi bazı MS ilaçları kardiyak olumsuz etkilere yol açtığından
tedavi sırasında kardiyak takip son derece önemli olmuştur. Bununla birlikte diğer
immunmodulatuar ajanların otonom sinir sistemine veya kardiak otonom fonksiyonlara
olumlu/olumsuz etkisi çok iyi aydınlatılabilmiş değildir. MS hastalarında SSS hasarına bağlı
belirti ve bulgular ortaya çıkabilir. Bunların bazıları çok sık, bazıları da kırmızı bayrak kabul
edilecek kadar nadir ortaya çıkarlar. Ekstremitelerde güçsüzlük, uyuşma, ataksi, mesane
problemleri, yorgunluk, diplopi, görme bulanıklığı, dizartri, bellek-konsantrasyon-dikkat
bozukluğu gibi kognitif yakınmalar sık görülen belirtilerdir. Daha seyrek olanlar ise hareket
bozuklukları, demans düzeyinde kognitif yıkım, epileptik nöbet, baş ağrısı, kortikal belirtiler,
işitme kaybı, amyotrofi gibi belirti ve bulgulardır.

Amaç
Bu çalışmada RRMS tedavisinde kullanılan birinci basamak immünmodülatuar ajanların
özellikle kardiyak otonom fonksiyonlar üzerine olan etkilerini incelemeyi amaçlamaktayız.
Çalışmamızdan elde edilecek sonuçlar, MS hastalarının tedavi planlarının oluşturulmasında ve
yönetilmesinde kardiyak sağlık açısından dikkate alınması gereken faktörlerin anlaşılmasına
katkı sağlayacaktır. Ayrıca, bu çalışma, immünmodülatuar tedavilerin kardiyak sağlık

üzerindeki potansiyel etkilerini daha geniş bir perspektiften değerlendiren az miktarda
çalışmalardan biri olma özelliği taşıyacaktır. Bu kapsamda araştırmamız, immunmodulatuar
tedavilerin otonom sinir sistemi üzerindeki potansiyel etkilerini araştıracak yeni çalışmalara
örnek teşkil edecektir.

MS' in primer olarak otonom disfonksiyona yol açması bilinmekle birlikte, MS tedavisinde
kullanılan ilaçların bu otonom disfonksiyonu geriye döndürmede ne kadar etkili olabileceği ve
ilaçların olası otonom bulgularda bir kötüleşmeye yol açıp açmayacağı değerlendirilecektir.
Otonom sistemi değerlendirmede kullanılan çok sayıda yöntem bulunmaktadır. Bunların
önemli bir kısmı kullanım ve uygulama güçlükleri nedeniyle terk edilmiştir. Günümüzde
uygulama alanı bulan otonomik disfonksiyon tanı yöntemleri güvenilir sonuç vermektedir.
Seçilmiş, güvenli test yöntemleri dört gruba ayrılabilir:
Kardiovaskiiler testler, pupil reaksiyon testleri,lakrimal sekresyon testi,deri potansiyel
kayıtlaması.
Çalışmaya McDonald kriterlerine göre MS tanısı konmuş 93 hasta dahil edilmiştir. RRMS
tanısı konulmuş, son 1 yıldır İnterferon-beta 1a veya dimetilfumarat tedavilerinden herhangi
birini alan, EDSS skoru 5' in altında olan RRMS hastaları ile; en az 1 yıldır MS kliniği ve
tanısı olup herhangi bir tedavi almayan hastalar dahil edildi. Dimetilfumarat kullanan 32,
İnterferon-beta 1 a kullanan 32 ve immunmodulatuar tedavi almayan 30 hasta olmak üzere
toplam 94 hasta çalışmaya alındı.

Tartışma ve Sonuç
Çalışmamızda sempatik deri yanıtı latansı ile yüksek hastalık aktivitesinin göstergesi olan
dizabilite arasında ilişki bulunmuştur. Dizabilite(EDSS) arttıkça SSR latansı uzamıştır.
Özellikle bu fark EDSS skoru ve yaş ortalaması yüksek olan İnterferon beta-1a kullananlar ile
ilaç kullanmayan(stabil) hastalar arasında istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur.
Kalp hızı değişkenliği parametrelerindeki azalma ile yüksek hastalık aktivitesi arasında ilişki
bulunmuştur. Azalmış HRV değerlerine bakıldığında dimetilfumarat kullanan hasta grubunun
otonom dizabilitesinin ilaç kullanmayan gruba göre daha belirgin olduğu anlaşılmaktadır. Bu
fark Dimetilfumarat kullanan hasta grubunun dizabilitesinin yüksek olması ve yaş

ortalamasının yüksek olması ile açıklanabilir. Bu, daha ciddi otonomik disfonksiyonun MS'te
daha fazla genel sakatlık ile ilişkili olduğu potansiyel bir ilişkiyi düşündürmektedir.
Sonuç olarak RRMS tedavisinde erken dönemde yüksek etkinlikli ilaçların kullanılması
hastalarda dizabilite ilerlemesini önlemenin yanında, otonom sinir sistemi bozukluklarına da
engel olacaktır. Bu anlamda RRMS tanısı konulduktan sonra yüksek etkinlikli tedavilerin
erken başlanması otonom sinir sisteminin korunması açısından da önemlidir.

Anahtar kelimeler: Multipl skleroz, otonom disfonksiyon, immunmudulatuar tedaviler.

Abstract:
ABSTRACT

Evaluation of Cardiovascular Autonomic Functions in RRMS Patients Receiving First-Line
Immunomodulatory Therapy

Dr. Yakup GÖNÜLAL, Department of Neurology, Tokat Gaziosmanpasa University Faculty
of Medicine, Tokat, 2024

Multiple Sclerosis (MS), is an autoimmune chronic disease of the central nervous system
characterized by inflammation, demyelination and axon damage, some of which often occur
in young adults, leading to attacks and remiston, progressive progression to a lesser extent,
leading to severe disability and job loss, presumed to occur through complex interactions of
genetic and environmental factors (1). Motor weakness, sensory symptoms, ataxia, bladder
problems, fatigue, diplopia, visual symptoms such as blurred vision, cognitive complaints
such as dysarthria, memory-concentration-attention disorders are common symptoms.
Although it has not surfaced much, it leads to autonomous dysfunction in MS in various
ways. As is known, cardiac follow-up has been extremely important during treatment, since
some MS medications, such as fingolimod, lead to cardiac adverse effects. However, the
positive/negative effects of other immunomodulatory agents on the autonomic nervous system
or cardiac autonomic functions have not been well elucidated. Although all the signs and
symptoms associated with SSS damage may occur in MS patients, some occur very often, and
some occur rarely enough to be considered a red flag. Visual symptoms such as weakness in

the extremities, sensory symptoms, ataxia, bladder problems, fatigue, diplopia, blurred vision,
cognitive complaints such as dysarthria, memory-concentration-attention disorders are
common symptoms. On the other hand, movement disorders, epileptic seizures, headaches,
cognitive destruction at the dementia level, cortical symptoms, hearing loss, amyotrophy are
rare signs and symptoms.

In this study, we aim to investigate the effects of first-line immunomodulatory agents used in
the treatment of RRMS, especially on cardiac autonomic functions. The results obtained from
our study will contribute to the understanding of the factors that should be taken into account
in terms of cardiac health when creating and managing treatment plans for MS patients. In
addition, this study will be one of the few studies to evaluate the potential effects of
immunomodulatory therapies on cardiac health from a broader perspective. In this context,
our research will serve as an example of new studies that will investigate the potential effects
of immunomodulatory therapies on the autonomic nervous system.

Although it is known that MS primarily leads to autonomous dysfunction, it will be evaluated
how effective the drugs used in the treatment of MS can be in reversing this autonomous
dysfunction and whether the drugs will lead to a deterioration in possible autonomous
findings. There are a large number of methods used to evaluate an autonomous system. Some
of them have been abandoned due to usage and application difficulties. Autonomic
dysfunction diagnostic methods, which are currently finding application, provide reliable
results. Selected, safe test methods can be divided into four groups: Cardiovascular tests,
pupil reaction tests, lacrimal secretion test,skin potential recording. 93 patients diagnosed with
MS according to McDonald criteria were included in the study. RRMS Patients who have
received any of the Interferon-beta 1a or dimethylfumarate treatments for the last 1 year, with
an EDSS score below 5; patients who have had an MS clinic and diagnosis for at least 1 year
and have not received any treatment were included to study. A total of 94 patients were
enrolled in the study, including 32 patients using dimethylfumarate, 32 patients using
Interferon-beta 1 a and 30 patients not receiving immunomodulatory therapy.

In our study, a relationship was found between sympathetic skin response latency and
Decibility, which is an indicator of high disease activity. The SSR latency was prolonged as
the dizability(EDSS) increased. In particular, this difference was found statistically significant
between those using Interferon beta-1a with a high EDSS score and an average age and
Decontaminated(stable) patients.

An association has been found between a Decrement in the parameters of heart rate variability
and high disease activity. When looking at the decreased HRV values, it is understood that the
autonomous dysability of the patient group using dimethylfumarate is more pronounced than
the group not using drugs. This difference can be explained by the high dizability of the
patient group using Dimethylfumarate and the high average age. This suggests a potential
association where more severe autonomic dysfunction is associated with greater overall
disability in Ms. As a result, the use of high-efficacy drugs in the treatment of RRMS will
interfere with the dysability of patients, as well as prevent autonomic dysfunction, in this
sense, early initiation of high-efficacy treatments after diagnosis of RRMS is important for the
protection of the autonomic nervous system.

Keywords: Multiple sclerosis, autonomic dysfunction, immunomudulatory therapies.