Aspartik asit türevi kiral 1,2-siklik sülfamidat sentezine yönelik çalışmalar
Studies towards synthesis of chiral 1,2-cyclic sulfamidate derived from aspartic acid
Yazar: MEHMET SERCAN ÜLKÜERİ
Danışman: DOÇ. DR. MUSTAFA ESKİCİ
Celal Bayar Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Organik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2015
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Bu çalışmanın amacı L-aspartik asit türevi 1,2-siklik sülfamidatların sentezlerinin araştırılmasıdır. Sentezlenecek kiral sülfamidatların biyoaktif piperidinlerin sentezlerinde kullanım potansiyellerinin araştırılması da ayrıca öngörüldü. Bu yaklaşım sübstitüe piperidin yapısı içeren alkaloidlerin sentezlerine yeni bir yöntem oluşturabilir.
İlk olarak L-aspartik asitin amino grubu N-Boc türevine dönüştürüldü. Amino grubuna komşu karboksil grubu okzookzazolidin türevi şeklinde korundu. Serbest karboksil grubunun SOCl2 etkileşmesiyle ilgili asitklorür türevine dönüşümü sırasında Boc grubunun bu şartlara dayanıksız olduğu gözlendi. Amino grubu için N-Boc koruma yaklaşımı istenilen L-aspartik asit metilketon türevinin sentezlenmesine izin vermedi. Dolayısıyla azot koruması için asidik şartlara daha dayanıklılığı ile bilinen Cbz koruyucu grubu kullanıldı. L-aspartik asit benzer şekilde N-Cbz okzookzazolidin türevi şeklinde korundu. Serbest karboksil grubu SOCl2 etkileşmesiyle ilgili asitklorür türevine başarılı bir şekilde dönüştürüldü. Ara ürün metilketon türevi CuBr ve LiBr katalizörlüğünde sentezlenen asitklorürün CH3MgCl reaktifiyle reaksiyonundan başarılı bir şekilde sentezlendi. Metilketon aspartikasitin şelat kontrollü şartlarda Zn(BH4)2 reaktifiyle karbonil indirgemesi istenilen 1,3-aminoalkol ürünü oluşturdu. Ancak reaksiyonun stereoseçimliliği stereokimyasal analiz sonucu düşük bulundu (yaklaşık 1:1.3 diastereoizomer karışımı 1H NMR spektrum ile). Projenin kilit basamağı keton bileşiğinin alkole indirgenmesindeki stereoseçimliliği başarmak için literatürde ki başarılı şartlar projemizdeki aspartikasit metilketona uygulandığında öngörülen stereoseçimliliği üretmekte malesef başarısız oldu. Proje süresi ve bütçe sınırlamaları farklı hidrür reaktifleriyle stereoseçimli indirgemeye izin vermedi. Dolayısıyla çalışmada stereoseçimli indirgeme başarılamadığından hedeflenen kiral aspartik asit sülfamidatlar sentezlenemedi. Bu noktada çalışma sonlandırılmıştır. Çalışmada sentezlenen bileşiklerin moleküler yapıları IR, 1H ve 13C NMR spektroskopisi tekniklerini kullanarak aydınlatıldı. 

Anahtar sözcükler: aspartikasit, 1,2-siklik sülfamidatlar, nükleofilik sübstitüsyon, piperidin alkaloidler

Abstract:
The aim of this work is to investigate the synthesis of 1,2-cyclic sulfamidates derived from L-aspartic acid. Investigation of the potential use of the synthesized chiral sulfamidates for biologically active piperidines is also envisaged. This approach would provide a novel route for the synthesis of alkaloids possesing substitue piperidine units.
Firstly, L-aspartic acid was converted to the N-Boc derivative. The neighboring carboxyl group to the amino was also protected as the oxooxazolidine derivative. The Boc protecting group was observed to be unstable during the conversion of the free carboxyl group of the oxooxazolidine derivative with SOCl2 treatment. N-Boc protection approach for the amino group did not enable the synthesis of the desired aspartic acid methylketone derivative. As a result, Cbz group known for its stability for acidic conditions,  for protection of the nitrogen was used.  Similarly, L-aspartic acid was protected as the N-Cbz oxooxazolidine derivative. Free carboxyl group was succesfully converted to the acidchloride derivative with SOCl2 treatment. The synthesis of the intermediate methylketone derivative was accomplished from the reaction of the acid chloride with CH3MgCl reagent in the presence of CuBr and LiBr catalyst. Carbonyl reduction of the methylketone derivative with Zn(BH4)2 reagent afforded the desired 1,3 aminoalcohol derivative under chelate controlled conditions. However stereoselectivity in the reduction step was found to be low by streochemical analysis (approximately 1:1.3 diastereoisomer mixture by 1H NMR). Application of the literature conditions, reported to produce high  stereoselectivity, to achieve desired stereoselectivity in the key reduction step of the methylketone failed unfortunately.  Limits of the project budget and time did not allow to investigate different hydride reagents for stereoselective reduction. As a result of failure to achieve stereoselective reduction the desired sulfamidate could not be synthesized in this work. The work was stopped at this point. IR, 1H ve 13C NMR spectroscopic techniques were used for structural characterization of the compounds synthesized in this work . 

Key Words: Aspartic acid, 1,2-cyclic sulfamidates, nucleophilic substitution, piperidine alkaloids.