Kronik obstrüktif akciğer hastalığının eşlik ettiği iskemik kalp hastalarında asetil salisilat direncinin sıklığının araştırılması
Evaluation of the frequency of acetyl salicylic acid resistance in the patients with ischaemic heart disease and coexistent chronic obstructive pulmonary disease
Yazar: ÖNDER DEMİRÖZ
Danışman: YRD. DOÇ. DR. İSMAİL POLAT CANBOLAT
İstanbul Bilim Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kardiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Göğüs Hastalıkları = Chest Diseases ; Kardiyoloji = Cardiology
Dizin: Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; Akciğer hastalıkları-obstrüktif = Lung diseases-obstructive ; Asetilsalisilatlar = Acetylsalicilates ; Aspirin = Aspirin ; Kalp hastalıkları = Heart diseases ; Koroner arter hastalığı = Coronary artery disease ; Kronik hastalık = Chronic disease ; Salisilatlar = Salicylates ; İskemi = Ischemia

Özet:
Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH) her yıl dünyada 3 milyon kişinin ölümüne sebep olan bir mortalite ve ve morbidite nedenidir. Önümüzdeki 15 yıl içerisinde KOAH sebepli mortalitenin %50 artacağı tahmin edilmektedir. KOAH aynı zamanda kardiyovasküler hastalıklar için de risk faktörüdür bu hastalıkta mortalitenin %20-50'sinin kardiyovasküler nedenli olduğu gözlenmiştir. Son zamanlarda yapılmış bir çok popülasyon tabanlı çalışmada sigara kullanımı, yaş ve cinsiyetten bağımsız olarak KOAH'ın kardiyovasküler hastalıklar için bağımsız bir risk faktörü olduğu görülmüştür. Bu birlikteliğin altında akciğer parankiminde düşük düzeyde devamlı inflamasyona bağlı artış gösteren IL-6, IL-1β, IL-8, TNF-α gibi sitokinlerini sistemik dolaşıma "sızıntısı" ve sistemik inflamasyonun arteriyel yatağa verdiği zarar yatmaktadır. Her iki hastalıkta da kronik inflamasyon rol oynamaktadır ve KOAH hastalarında kullanılan sistemik kortikosteroid tedavisi ve statin tedavilerinin kardiyovasküler mortaliteye etkileri araştırılmaktadır. Bunun yanında hiperkoagülabilite, trombosit aktivasyonu, hipoksi ve oksidatif stresin artışı da vardır. İnflamatuvar süreçlerde etkin C reaktif proteini (CRP), vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), sürfaktan proteini D, ekspiryumda nitrik oksit (eNO) ve nükleer faktör (NF) κβ ekspresyonu gibi parametreler KOAH hastalarında bazalde ve akut ataklar sırasında yüksek bulunmuştur. Aspirin direncinin net bir tanımı olmamakla birlikte farmakolojik olarak COX-1'e bağımlı tromboksan üretiminin standart dozda (75-300 mg/gün) asetil salisilat tarafından yetersiz inhibisyonu olarak tanımlanmaktadır. Direncin altında yatan olası mekanizmalar yetersiz biyoyararlanım, ibuprofen, indometazin gibi ajanlar ile COX-1 kanalına bağlanmadaki yarışma, COX-1 sensitivitesinde azalma, bu enzimdeki gen polimorfizmi, aspirinden bağımsız mekanizmalarla trombosit aktivasyonu (ADP, shear stress) ve tromboksan üretiminin COX-1'den COX-2 bağımlı mekanizmaya geçişidir. İnflamatuvar olaylarda aspirin direncinin arttığı bilinmektedir ve bunun altında asetil salisilattan bağımsız olan COX-2 yolağının aktivasyonu yatmaktadır. Asetil salisilat direncini ölçmek için kesin ve direkt bir yöntem olmamakla birlikte trombosit agregasyonunun ölçülmesi üzerinden bakılan Born metoduna dayalı sistemler (PFA-100®, VerifyNow®, MultiPlate®) kullanılmaktadır. Diğer bir yöntem ise idrarda tromboksan metabolitlerinin ( 11-β dehidrotromboksan B2) bakılmasıdır (AspirinWorks®). Agregasyon ölçüm metodları sıcaklık ve hidrojen iyonu konsantrasyonundan fazlaca etkilendiklerinden idrar metaboliti bakılmasına göre klinik sonuçlarla teknik olarak daha zordur ve sonuçların doğruluğu her zaman söz konusu olamamaktadır. İdrarda tromboksan metabolitlerinin bakılması ise COX-1 enzim aktivitesinin direkt ölçütü olup noninvaziv bir yöntem olması açısından üstündür. İdrar metabolitlerinin ölçülmesi ayrıva trombosit agregasyon yöntemlerine göre klinik sonuçlarla daha anlamlı korelasyon göstermiştir. KOAH hastalarında devam eden inflamasyonun aynı zamanda koroner arter hastalığı olan hastalarda asetil salisilat direncini arttıracağı ve bu hastalarda artmış riskle sonuçlanacağı düşünülmektedir.

Amaç

Araştırmanın birincil amacı iskemik kalp hastalığı (İKH) bulunan KOAH hastalarında asetil salisilat direncinin sıklığının belirlenmesidir. 

Metod

Araştırma için İstanbul Bilim Üniversitesi Şişli Florence Nightingale Hastanesi kardiyoloji ve göğüs hastalıkları kliniklerine ayaktan başvuran, bilinen arteriosklerozu (karotis arter hastalığı, koroner arter hastalığı, periferik arteriyel hastalık) olan ve terapötik dozda asetil salisilat (75-300 mg/gün) kullanan hastalardan KOAH'ı olan 100 kişi hasta grubu olarak ve KOAH'ı olmayan 100 hasta kontrol grubu olarak alınmıştır. KOAH tanısı solunum fonksiyon testinde FEV1/FVC'nin beklenenin %70'inin altında veya FEV1 değerinin beklenenin %80'inin altında olmasıyla konulmuştur. Hasta seçimi yaş ve cinsiyet açısından tabakalı örnekleme sonrasında basit rastgele seçim ile yapılmıştır. Daha sonra gruplara alınan hastalar demografik özellikler (kardiyak risk faktörleri, sigara kullanımı ve miktarı, ailede KOAH ve kalp hastalıkları öyküsü, ilaç kullanımı) açısından sorgulanmış, inflamasyon düzeyinin tespiti için alınan kan örneklerinde lökosit düzeylerine bakılmış, asetil salisilat direncinin tespiti için çalışma merkezinde kullanılan Multiplate® yöntemi kullanılmıştır. Hastaların asetil salisilat direncinin üzerinde KOAH ve kronik inflamasyonun etkisi SPSS 13 istatistik programı ile değerlendirilmiştir. Araştırmadan dışlanma kriterleri mevcut romatizmal veya KOAH dışı kronik inflamatuvar hastalık, aktif enfeksiyon, trombositopeni, esansiyel trombositoz varlığı, kalıtsal trombosit fonksiyon bozukluklarının varlığı, indometazin, ibuprofen, metamizol kullanımı olarak belirlenmiştir. 
Sonuç:
Yapılan araştırma sonucunda iskemik kalp hastalığına KOAH'ın eşlik ettiği durumlarda aspirin direncinde anlamlı bir artış gözlenmemiştir (p>0,05).

Abstract:
Chronic obstructive pulmonary disease is a leading cause of mortality and morbidity with 3 million deaths worldwide. It is estimated that mortality caused by COPD will rise 15% in the upcoming 15 years. COPD is also an important risk factor for ischaemic heart disease and it is observed that 20-50% of mortality in this disease is caused by cardiovascular events. In the recent years a lot of studies has shown that COPD is an independent risk factor for cardiovascular diseases even after excluding the effects of cigarette smoking, older age and sex. This coexistence is based on the common inflammatort pathways the two diseases share, such as IL-6, IL-1β, IL-8, TNF-α, which are elevated in this disease. Chronic inflammation plays a role in both conditions and the effects of statins in cardiovascular diseases and steroids in COPD are both popular investigation subjects in this aspect. In addition to these, hypercoagulability, platelet activation, hypoxia and elevated oxidative stress exist in this COPD. Acetyl salicylate resistance is defined as lack of antiplatelet effect despite the use of standart dose acetyl salicylate (75-300 mg/day). Possible mechanisms under this condition are inadequate bioavailability, competition for attachment to the COX-1 channel with agents such as indomethacin, ibuprofen, platelet activation with mechanisms independent of acetyl salicylate (ADP, shear stress) and the shift of thromboxane production from COX-1 to COX-2 isoenzyme. It is known that in inflammatory conditions resistance to acetyl salicylate is increased.  There is no definite way to measure acetyl salicylate resistance but systems that are based on Born method are used to assess platelet aggregation (PFA-100®, VerifyNow®, MultiPlate®). Another method to measure aggregation is looking for thromboxane metabolites( 11-β dehidrotromboksan B2) in urine (AspirinWorks®). Ongoing inflammation in COPD is thought to be associated with increased acetyl salicylate resistance which causes cardiovascular events. 

Purpose

The aim of this study is to evaluate the frequency of acetyl salicylate resistance in patients with ischaemic heart disease and COPD. 

Method

200 patients with ischaemic heart disease, in which COPD is coexistent in 100 patients, were taken in the study. Patients were enrolled from the cardiology and pulmonary medicine polyclinics in Şişli Florence Nightingale Hospital of İstanbul Bilim University. Diagnosis of COPD was made with a FEV1 level less than 70% and FEV1/FVC level less than 80% in pulmonary function test. Patient enrollment was made with simple random recruitment. After that patients were taken into a questionaire for demographic variables (cardiac risk factors,family history, drug usage), blood samples were taken for acetyl salicylate resistance and leucocyte levels. Multiplate® method was used for the assessment of resistance. The level of association was defined with SPSS v.13 statistics programme. Exclusion criteria were rheumatologic, inflammatory conditions other than COPD and IHD, active infection, thrombocytopenia, essential thrombocytosis, hereditary platelet function abnormalities, use of indomethacin, ibuprofen, metamizole. 

Result: 

The coexistence of COPD in IHD patients does not lead to a significant increase in acetyl salicylate resistance (p>0,05).