Homosistinüri Tanılı Hastalarda İnvaziv Olmayan Tanı Yöntemleri İle Aterosklerozun Değerlendirilmesi
The Assessment of Atherosclerosis By Non-Invasive Diagnostic Methods In Patients With The Diagnose Of Homocystinuria
Yazar: BAHAR ÇALIŞKAN
Danışman: PROF. DR. GÜLDEN GÖKÇAY
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2008
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Homosistinüri otozomal resesif geçişli bir hastalık olup, trans-sülfürasyon basamağında görev alan sistatiyonin sentaz eksikliği ya da remetilasyon basamağında görev alan metiyonin sentaz aktivitesinde eksiklik, tetrahidrofolat metabolizma bozuklukları ya da kobalamin metabolizma bozuklukları sonucu gelişmektedir. Normal açlık plazma homosistein düzeyleri 5-15 mikromol/L'dir. 16-30 mikromol/L düzeyindeki artışlarda hafif, 31-100 mikromol/L düzeyindeki artışlarda orta, >100 mikromol /L düzeyindeki artışlarda ise yüksek homosistein seviyelerinden bahsedilir. Homosistinüriye neden olan hastalıklar içinde Sistatiyonin-beta-Sentaz (CBS) eksikliğine bağlı homosistinüri en önemli olanıdır. Hiperhomosisteinemide özellikle dört organ ya da organ sistemi belirgin olarak etkilenir; göz (lens dislokasyonu), iskelet sistemi (osteoporoz, dolikostenomeli ve araknodaktili), damar sistemi (ateroskleroz, tromboemboli) ve santral sinir sistemi (mental gerilik, konvülziyon). Düşük metiyonin, yüksek sistin içeren diyet, piridoksin, folat takviyesi, betain ve antitrombotik tedavi ile hastalığın kliniğinde hafifleme sağlanabilir.Günümüze kadar yapılmış pek çok çalışmada, hiperhomosisteineminin kardiyovasküler hastalık, ateroskleroz, arteriyel ve venöz tromboemboli gelişimi için bağımsız bir risk faktörü olarak kabul edilebileceği gösterilmiştir. İn vitro çalışmalarda, vasküler fonksiyon bozukluğu ve aterosklerozun, homosisteinin reaktif oksijen radikalleri oluşturan oto-oksidatif potansiyeli sonucu geliştiği gösterilmiştir. Asıl patoloji, artan kan akımına yanıt olarak normalde beklenen nitrik oksit salınımında ve/veya fonksiyon görmesindeki aksaklık olabilir. Diğer olası mekanizmalar arasında, damar düz kas hücrelerinde artış, ekstraselüler matriks değişimleri ve lipoprotein oksidasyonu sayılabilir. Ayrıca homosistein, endotel üzerine yaptığı tüm bu etkiler nedeni ile, trombin oluşumunu da dolaylı yoldan artırmaktadır.Sağlıklı endotele sahip damarda artan kan akımına yanıt olarak vazodilatasyon gelişir. Aterosklerozun erken evrelerinde bu akım artışına bağlı gelişmesi beklenen dilatasyon (flow mediated dilation, FMD) bozulmuş olarak izlenir. Aterosklerozun erken evre bulgularından bir diğeri de damar intima-media kalınlığındaki (İMK) artıştır. Yüksek rezolüsyonlu B-mod ultrasonografi (USG) ile damar initma-media kalınlığı ve damarda akıma bağlı vazodilatasyon belirlenebilir.Çalışmada, İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Beslenme ve Metabolizma Polikliniğinden 1989-2007 yılları arasında homosistinüri tanısı ile izlenen ve tedavi edilmekte olan yaşları 10-34 yıl arasında değişen (ortalama: 21.4±7.8 yıl) 17 hasta ve bu hastalar ile yaş, ırk, cinsiyet ve ateroskleroz risk faktörleri açısından benzer olan, yaşları 11-34 yıl arasında değişen (ortalama: 21.5±7.8 yıl) sağlıklı 17 kontrolün brakiyal arter FMD ve karotis İMK'ları ölçüldü. Ölçüm öncesi her iki gruba da ekokardiyografik inceleme yapıldı.Homosistein düzeyleri hasta grubunda (ortalama: 130.15 ± 62.36 µmol/L) kontrol grubuna (ortalama:11.99 ± 4.38 µmol/L) kıyasla belirgin yüksekti (p=0.000). Hasta ve kontrol grubunda brakiyal arterden ölçülen akıma bağlı dilatasyonun ortalama değerleri sırasıyla %5.66 ± 4.70 ve %13.79 ± 8.31 olup, gruplar arası fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0.001). Homosisteinin erken aterogenez üzerine etkilerini gösteren damar İMK artışı hasta grubunda kontrol grubuna göre belirgindi. Ortalama karotis İMK hasta grubunda 0.73 ± 0.11 mm, sağlıklı kontrollerde 0.46 ± 0.10 mm olup her iki grup arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0.000). Ekokardiyografik incelemeler, hasta grubuna ilişkin ortalama sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (EF) değerinin normal sınırlarda olmakla birlikte, yine normal sınırlarda olan kontrol grubu ortalama EF değerine göre azalmış olduğunu gösteriyordu (ortalama EF değerleri hasta ve kontrol grubu için sırasıyla: %71.42±8.47 ve %77.47±4.14 idi; p=0.014). Kalbin diyastolik fonksiyonunun bir göstergesi olan izovolümetrik genişleme süresi (isovolumetric relaxation time, IVRT) ise hasta grubunda (ortalama 109.46±13.49 msn) kontrol grubu (89.00±7.14 msn) ile karşılaştırıldığında istatistiksel açıdan anlamlı derecede daha uzun bulundu (p=0.003).Çalışmanın ikinci bölümünde, yaşları 34-57 yıl arasında değişen (ortalama: 44.2±8.1 yıl) hasta grubundaki olguların 13 sağlıklı, zorunlu heterozigot ebeveyni ve bu ebeveynler ile yaş, ırk, cinsiyet ve ateroskleroz risk faktörleri açısından benzer olan ve çocuklarında hastalık bulunmayan, yaşları 34-57 yıl arasında değişen (44.4±7.7 yıl) 13 sağlıklı kontrolün brakiyal arter FMD ve karotis İMK'ları ölçüldü. Ölçüm öncesi her iki gruba da ekokardiyografik inceleme yapıldı.Ebeveyn grubu homosistein düzeyleri (ortalama: 14.04 ± 7.11 µmol/L) ile sağlıklı kontrollerin homosistein düzeyleri (ortalama:11.04 ± 2.14 µmol/L) arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark olmamasına karşın (p=0.167), ebeveyn grubunda brakiyal arter FMD değerleri kontrol grubu değerlerine göre belirgin azalmıştı. Ortalama FMD değerleri ebeveyn ve kontrol grubunda sırasıyla % 5.79 ± 5.14 ve %10.17 ± 5.03 olup, arada istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardı (p=0.038). Ortalama İMK değerleri ebeveyn grubunda 0.62±0.14 mm, kontrol grubunda ise 0.60±0.13 mm olup arada istatistiksel açısından anlamlı bir fark bulunmadı (p=0.705). Ekokardiyografik bulgular değerlendirildiğinde ebeveyn ve kontrol grupları için EF değerleri sırasıyla %73.11±5.81 ve %75.92±6.59 iken IVRT değerleri sırasıyla 111.12±11.35 msn ve 106.50±5.66 msn olup her iki değer açısından da gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu ( EF için p=0.259, IVRT için p=0.265).Çalışmanın sonuçları değerlendirildiğinde, kontrol grubundaki olgulara kıyasla azalmış FMD ve artmış karotis İMK değerlerine sahip homosistinüri hastalarında erken aterosklerotik değişikliklerin başlamış olduğu söylenebilir. Hasta grubundaki artmış IVRT değerleri kalbin diyastolik fonksiyonlarında, normal sınırlarda olmakla birlikte sağlıklı kontrollere göre azalmış EF değerleri ise kalbin sistolik fonksiyonlarında bozulmanın birer göstergesi olarak yorumlanabilir. Ebeveyn grubundaki olgular ile hastalık açısından taşıyıcı olmayan sağlıklı kontrollerin serum homosistein düzeyleri benzer olmasına karşın FMD değerlerinin ebeveyn grubunda daha düşük saptanması, bu bireylerde hastalığı taşıyor olmanın bir sonucu olarak vasküler yapının aterosklerotik değişikliklerden etkilenmeye başlamış olduğunun bir göstergesidir. Diğer sonografik bulgular (IVRT, EF) değerlendirildiğinde, ebeveyn grubu ve kontrol grubundaki olguların kalbin sistolik ve diyastolik fonksiyonları açısından benzer oldukları görülmüştür.

Abstract:
Homocystinuria is an autosomal recessive inherited metabolic disease, due to the deficiency of either cystathionine synthase enzyme in the transsulfuration step or methionine synthase enzyme in the remethylation step or due to the inborn errors of tetrahydrofolate metabolism or cobalamine metabolism. Homocysteine values in fasting subjects between 5-15 micromol/L, 16-30 micromol/L, 31-100 micromol/L and >100 micromol/L are considered as normal, mildly elevated, moderate and high, respectively. Homocystinuria due to Cystathionine-beta-Synthase (CBS) deficiency (classic homocystinuria) is the most common type among homocystinurias. Four type of organs or organ systems are seriously affected by hyperhomocysteinemia; the eye (lens dislocation), the skeletal system (osteoporosis, dolicostenomelia and arachnodactilia), vascular system (atherosclerosis, thromboembolism) and central nervous system (mental retardation, convulsion). Low dietary methionine and high dietary cysteine, pyridoxine and folate supplementation, betaine and antithrombotic therapy may work for clinical improvement.Recent studies have shown that hyperhomocysteinemia can be considered as an independent risk factor in the development of premature cardiovascular disease, atherosclerosis, arterial and venous thromboembolism. In vitro studies, it has been observed that the auto-oxidative potential of homocysteine causing reactive oxygen radicals can promote vascular dysfunction and atherosclerosis. A key abnormality may be impaired release and/or action of nitric oxide in response to increased blood flow. Other possible mechanisms include smooth muscle cell proliferation, extracellular matrix modification and lipoprotein oxidation. Besides, through its effects on endothelium, homocysteine enhances thrombin production indirectly.In response to increased blood flow, vasodilatation is observed in a blood vessel with a healthy and properly functioning endothelium. In the early stages of atherosclerosis this flow mediated vasodilatation (FMD) is impaired. Another predictive, early sign of atherosclerosis is the increased intima-media thickness (IMT) of arterial wall. Flow mediated dilation and intima media thickness of the vessel can be determined with a high resolution B-mode USG.In this study, FMD of brachial arteries and carotid IMT of 17 patients with an age range of 10-34 years (mean age 21.4±7.8), followed at Pediatric Nutrition and Metabolism Department, Istanbul Faculty of Medicine, Istanbul University, with the diagnosis of homocystinuria between the years 1989-2007 and 17 healthy controls (mean age: 21.5±7.8; range: 11-34 years) whose ages, genders, ethnic groups and risk factors for atherosclerosis are smilar to those of the patients were evaluated. Before that, echocardiographic assessment had been performed to each group.Plasma homocysteine levels of the patient group (mean:130.15 ± 62.36 µmol/L) were significantly higher than the levels observed in control group (mean:11.99 ± 4.38 µmol/L) (p=0.000). The mean brachial artery FMD values of the patient and control groups were %5.66 ± 4.70 and %13.79 ± 8.31 respectively and the difference between groups was statistically significant (p=0.001). IMT was increased in the carotid artery of subjects with homocystinuria indicating the contribution of homocysteine to early atherogenesis. The mean carotid IMT of the patient group was determined as 0.73 ± 0.11 mm which was significantly higher than the mean value of the control group. The mean value for healthy controls was 0.46 ± 0.10 mm (p=0.000). The results of echocardiographic assessment showed that the left ventricle ejection fraction (EF) determined in the patient group was in the normal range but decreased when compared to the control group which also had a mean value within the normal range (mean EF values were: %71.42±8.47 and %77.47±4.14 for patients and controls respectively; the difference was statistically significant: p=0.014). Isovolumetric relaxation time (IVRT), an indicator of the diastolic function of heart was found longer in patient group (mean: 109.46±13.49 msn) when compared to control group (mean: 89.00±7.14 msn) and the difference was statistically significant (p=0.003).In the second part of the study, FMD of brachial arteries and carotid IMT of 13 healthy obligatory heterozygous parents of our homocystinuria patients with an age range of 34-57 (mean age 44.2±8.1 years) and 13 healthy controls ( mean age: 21.5±7.8 years; range: 11-34 years) whose children are healthy and whose ages, genders, ethnic groups and risk factors for atherosclerosis are similar to those of the heterozygous parents, were evaluated. Also echocardiographic assessment had been performed to each group.Altough there was not a statistically significant difference (p=0.167) in plasma homocysteine levels between the heterozygous parents (mean: 14.04 ± 7.11 µmol/L) and healthy controls (mean: 11.04 ± 2.14 µmol/L), the FMD values of the heterozygous parents were reduced compared with control subjects? values. The mean FMD values of heterozygous parents and healthy controls were % 5.79 ± 5.14 and %10.17 ± 5.03 respectively and the difference between groups was statistically significant (p=0.038). The IMT values of the two groups were similar, 0.62±0.14 mm and 0.60±0.13 mm for parent and control groups respectively (p=0.705). The results of echocardiographic assessment showed that the mean EF values were %73.11±5.81 and %75.92±6.59 while the IVRT values were 111.12±11.35 msn and 106.50±5.66 msn for parent and control groups respectively. There was not a statistically significant difference in EF and IVRT values between the two groups. (p=0.259 for EF and p=0.265 for IVRT).The results of this study showed that patients with the diagnosis of homocystinuria have reduced values of FMD and increased values of carotid IMT compared with healthy controls indicating the presence of premature atherosclerotic vascular disease. Increased values of IVRT and decreased values of EF determined in the patient group can be interpreted as the diastolic and systolic dysfunctions of heart respectively. Although the plasma homocysteine levels of parent and control groups were similar, the FMD values of the parents were reduced compared with control subjects? values indicating atherosclerotic vascular disease as a result of heterozygosity. Other sonographic results concerning IVRT and EF showed that the diastolic and systolic functions of heart were similar in parent and control groups.