Hiperimmünglobulin m sendromu tanısı alan vakaların klinik ve laboratuvar özelliklerinin değerlendirilmesi
Clinical and laboratory features of patients with hyperimmunoglobulin m syndrome
Yazar: AYŞEGÜL AKARSU
Danışman: DOÇ. DR. DENİZ NAZİRE ÇAĞDAŞ AYVAZ
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Primer immün yetmezlikler immün sistemde yer alan hücre ve bileşenlerin gelişim, farklılaşma veya fonksiyonunda bozukluklar sonucunda meydana gelen ve enfeksiyonlar, otoimmünite, allerji, inflamasyon ve malignansi gibi durumlara yatkınlık oluşturan bir hastalık grubudur. Primer immün yetmezlikler batı ülkelerinde nadir görülen hastalıklardır, ancak akraba evliliğinin sık görüldüğü ülkelerde otozomal resesif kalıtım gösteren türleri sık gözlenmektedir. Primer immün yetmezliklerin alt tipi olan Hiperimmünglobulin M sendromlu hastalarda izotip dönüşümde ve/veya somatik hipermutasyon mekanizmasında bozukluk sonucunda oluşan immün yetmezlik enfeksiyonlara ve otoimmün hastalıklara yatkınlığa neden olmaktadır. 
Çalışmamızda amaç, bu hastalığın klinik ve laboratuvar parametrelerinin hastalarda tanımlanan genetik mutasyonlarla korelasyonunu araştırmaktır. Çalışmaya Hacettepe Üniversitesi İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi İmmünoloji Bölümü'nde Haziran 1985 ile Haziran 2017 tarihleri arasında klinik ve laboratuvar değerleri ile hiperimmünglobulin M sendromu tanısı almış olan 49 hasta dahil edildi. 18 hastada AID defekti, 13 hastada CD40L defekti, 2 hastada CD40 eksikliği, 1 hastada HIGM tip 4, 3 hastada diğer defektler (ATM gen mutasyonu, Artemis gen mutasyonu ve Cernunnos gen defekti) olduğu saptandı. Başvuru anında ortanca IgG değeri 130 mg/dl (17-718), IgM değeri 483 mg/dl (30-8720), IgA değeri 21 mg/dl (6,06-404) bulundu. Hastaların %63'ünde IgM düzeyi yüksekken, %30,4'ünde normal aralıkta, %6,5'unda yaşına göre normal aralıktan düşük bulundu. Hastaların başvuru şikayetleri sık enfeksiyon (%69,4), geçirilmiş ağır bir enfeksiyon (%16,3) ve benzer hastalığı olan kardeş hikayesi (%14,3) olarak bulundu. Hastaların en sık geçirdiği enfeksiyonun pnömoni olduğu görüldü. Pnömoni etkeni olarak izole edilebilen en sık mikroorganizmalar candida alt tipleri ve H. influenza olarak bulundu. Hastalarda sık görülen diğer enfeksiyonların ishal, kulak enfeksiyonu, sinüzit ve tekrarlayan üst solunum yolu enfeksiyonu olduğu görüldü. Hastaların %54,2'sinde (26 hasta) non-enfeksiyöz komplikasyonlar olduğu görüldü. En sık non-enfeksiyöz bulgu artrit olarak belirlendi. Hastalarda en sık hematolojik bozukluğun eozinofili olduğu bunu nötropeni, trombositopeni ve lenfopeninin izlediği görüldü. Tüm hastalara intravenöz immünglobulin tedavisi verildiği, 1 hastada hematopoetik kök hücre nakli yapıldığı, 2 hastaya da kök hücre nakli planlandığı belirlendi. İzlem süresince 10 olgunun enfeksiyöz, otoimmün ve malign nedenlerde kaybedildiği belirlendi. Hastalarımızda eozinofilinin önemli bir bulgu olduğu, romatizmal bulguların eşlik edebildiği görüldü. CD40L defekti olan hastalarda IgM değerinin normal aralıktan düşük düzeyde olabilmesi, hastalığın tanı kriterlerinin yeniden değerlendirilmesini gerektiren bir bulgu olarak karşımıza çıkmıştır.

Abstract:
Primer immunodeficiencies are a group of diseases that occur as a result of disorders in the development, differentiation or function of cells and components in the immune system, predisposing to conditions such as infections, autoimmunity, allergy, inflammation and malignancy. Primer immunodeficiencies are rare diseases in western countries, but autosomal recessively inherited forms are frequently observed in countries where consanguineous marriages are frequent. Patients with hyperimmunoglobulin M syndrome have predisposition to autoimmune diseases and infections due to immunodeficiency resulting from isotype switching and/ or somatic hypermutation mechanism. 
The aim of our study is to investigate the correlation of clinical and laboratory parameters with the genetic mutations defined in patients. 49 patients who had been diagnosed with clinical and laboratory values as hyperimmunoglobulin M syndrome between June 1985 and June 2017 in the Department of Immunology at İhsan Doğramacı Children's Hospital of Hacettepe University were included this study. 18 patients have AID defects, 13 patients have CD40L defect, 2 patients  have CD40 defect, one patient has  HIGM type 4, and 3 patients have  other defects (ATM gene mutation, Artemis gene mutation and Cernunnos gene defect).  At the time of admission, the median IgG value was 130 mg/dL (17-718), IgM value was 483 mg/dL (30-8720) and IgA value was 21mg/dL (6.06-404). IgM levels were higher than the normal range in 63% of the patients, 30.4% in the normal range and 6.5% in lower than the normal range. The complaints of the patients were frequent infections (69.4%), severe infections (16.3%) and admission related to siblings with similar illnesses (14.3%). The most common infection was pneumonia. Candida subtypes and H. influenza were the most common microorganisms that could be isolated as agents for pneumonia. Other common infections in the patients were diarrhea, ear infection, sinusitis and recurrent upper respiratory tract infection. Non-infectious complications were seen in 54.2% (26 patients) of the patients. The most common non-infectious finding was arthritis. Eosinophilia is the most common hematologic disorder. Also neutropenia, thrombocytopenia and lymphopenia were observed in patients. All patients were given intravenous immunoglobulin therapy, hematopoietic stem cell transplantation was performed in 1 patient, and stem cell transplantation was planned in 2 patients. During the follow-up period, 10 cases died because of infectious, autoimmune and malignant causes. It has been observed that eosinophilia is an important finding in our patients and rheumatic findings may be one of the manifestation of  HIGM syndrome. IgM levels in the patients with CD40L deficiency were lower than the normal range, suggesting that the diagnostic criteria of the disease should be reevaluated.