Meme veya kolorektal kanserli hastalarda karboksiesteraz enzimi polimorfizmi ile kapesitabinin farmakokinetiği ve yan etki görülme sıklığı arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi
Evaluation of the association of SNP in carboxylesterase enzyme with pharmacokinetic and adverse effects of capecitabine in breast and colorectal cancer patients
Yazar: MERVE KURTAN YÜKSEL
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ ZELİHA PALA KARA
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2018
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Esterazlar = Esterases ; Farmakogenetik = Pharmacogenetics ; Kapesitabin = Capecitabine ; Kolorektal neoplazmlar = Colorectal neoplasms ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; İlaç değerlendirme = Drug evaluation ; İlaç yan etkileri ve istenmeyen reaksiyonlar = Drug-related side effects and adverse reactions

Özet:
Tümör selektif floropirimidin karbamat molekülü olan kapesitabin, 5-fluorourasilin (5-FU) oral kullanılan ön ilacıdır. Meme, kolorektal ve mide kanseri tedavisinde kullanımı onaylanmıştır. İlaçların metabolizmasından sorumlu enzimlerin fonksiyonlarının bireyler arasında farklılık göstermesinin, özellikle antineoplastik ilaçların etkililik ve toksisite profilini etkilediği bilinmektedir. Çalışmamızda kapesitabinin 5-FU'ya metabolizmasında rol alan karboksiesteraz (CES1) enziminde görülen tek nükleotid polimorfizminin (SNP), kapesitabinin farmakokinetiği ve yan etki profili üzerine etkisini değerlendirmek amaçlanmıştır. Bu amaçla rutin tedavi kapsamında 1000-1250 mg/m2 dozda kapesitabin kullanan 7 hastadan, birinci siklusun ilk günü 0,5, 1, 2, 3 ve 4. saatlerde alınan kan örneklerinde yüksek basınçlı sıvı kromatografisi ile kapesitabin düzeyleri tayin edilmiştir. CES1 genine ait SNP rs8192950 için RT-PCR yöntemi kullanılarak geneotipleme yapılmış ve tedavi sırasında görülen yan etkiler hekim tarafından birinci siklusun sonunda değerlendirilmiştir. Gözlenen genotip dağılımlarının tüm varyantların popülasyon içinde dengede olduğu saptanmıştır (p=0,909). Hastaların %57'si heterozigot, %29'u yaygın ve %14'ü mutant genotip dağılımı göstermiştir. Ortalama eğri altındaki alan (AUC0-4sa) değeri 4,60±2,25 µg.sa/ml, ortalama maksimum plazma konsantrasyonu 3,19±2,5 µg/ml olarak hesaplanmıştır. AUC değerlerinin bireyler arası farklılığı oldukça yüksek bulunmuştur. AUC değerleri (p=0,7059) ve en sık görülen yan etkiler olan diyare (p=0,1028), asteni (p=0,6456), anemi (p=0,6456) ve emezis (p=0,3499) ile genotipler arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır. CES1 enzimindeki rs8192950 mutasyonu ile kapesitabinin farmakokinetiği ve yan etkileri arasındaki ilişki ilk kez bu çalışma ile değerlendirilmiştir ve daha fazla hastanın dahil olduğu çalışma ile desteklenmelidir. Çalışmamızın kemoterapinin bireyselleştirilmesi için yürütülen farmakogenetik çalışmalara yön vereceği ve temel teşkil edeceği kanaatindeyiz.

Anahtar Kelimeler: Kapesitabin, karboksiesteraz, farmakogenetik, meme kanseri,
kolorektal kanser

Abstract:
Capecitabine is tumor-selective fluoropyrimidine carbamate, an oral prodrug of 5-fluorouracil (5-FU), approved for treatment of breast, colorectal and gastric cancer. Interindividual differences in drug-metabolizing enzymes' activity may affect efficacy and toxicity, especially among anticancer agents. The aim of this study to evaluate the association of SNP in CES1, involved in the metabolism of 5-FU, with pharmacokinetic and adverse effects of capecitabine. Plasma samples were obtained from 7 breast and colorectal cancer patients who treated with capecitabine-based chemotherapy (1000-1250 mg/m2) at 0.5, 1, 2, 3, 4 hour following drug administration in first day of first cycle. Plasma concentrations of capecitabine were determined by using HPLC. SNP (rs8192950) was genotyped by using the RT-PCR in DNA samples and observed side effects was examined by doctor in the end of first cycle. Patients were found as heterozygote (57%), wild (29%), mutant (14%) distributions of genotypes (p=0.909). Analysis of the plasma samples showed that average AUC0-4sa 4.60±2.25 µg.h/ml, Cmax 3.19±2.5 µg/ml. No statistically significant differences between genotypes and AUC values (p=0.7059) and the most frequently observed side effects which are diarrhea (p=0.1028), asthenia (p=0.6456), anemia (p=0.6456), emesis (p=0.3499) were observed. This is the first study evaluating an association of genetic variation in CES1 (rs8192950) with pharmacokinetic and adverse effects of capecitabine. Therefore, additional study in larger groups of patients is required to support our study. Our study will offer an insight into the pharmacogenetic researches to personalized chemotherapy and will provide basic knowledge to related studies.

Key Words: Capecitabine, carboxylesterase, pharmacogenetic, breast cancer, colorectal
cancer