Çözünürlüğü ve çözünme hızı artırılmış selekoksib formülasyonlarının tasarımı, optimizasyonu ve in vitro/in vivo değerlendirilmesi
Optimization and in vitro/in vivo evaluation of celecoxib formulations with increased solubility and dissolution rate
Yazar: ASLIHAN ARSLAN
Danışman: PROF. DR. LEVENT ÖNER
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı / Biyofarmasötik ve Farmakokinetik Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Kompozitler = Composites ; Kuru öğütme işlemi = Dry-milling process ; Selekoksib = Celecoxib ; Çözünme hızı = Dissolution rate ; Çözünürlük = Solubility ; İn vitro = In vitro ; İn vivo = In vivo

Özet:
Birlikte kuru öğütme, çözünürlüğü düşük etkin maddelerin çözünürlüğünü ve çözünme hızını iyileştirmek için son yıllarda yaygın bir şekilde kullanılan ve ilaç endüstrisinde uygulanabilir bir teknolojidir. Tasarımla kalite, önceden tanımlanmış hedeflerle, istatistiksel, analitik ve risk yönetimi metodolojisi kullanan sistematik bir yaklaşımdır. Bu tezin amacı, suda ve fizyolojik ortamlardaki çözünürlüğü düşük olan selekoksibin, birlikte kuru öğütme teknolojisi kullanılarak tasarımla kalite yaklaşımıyla mikronaltı/nano-boyutta bileşimlerini geliştirmek, bu bileşimleri in vitro ve in vivo olarak karakterize etmektir. Ön tarama deneyleri ile birlikte kuru öğütme işleminde selekoksib için en uygun yardımcı maddeler belirlenmiştir. İşlem ve formülasyon etkenlerinin, birlikte öğütülmüş selekoksib bileşimlerinin kiritik kalite özellikleri üzerine etkilerini anlamak için farklı deney tasarımları kullanılmıştır. Ishikawa diagramı ile potansiyel risk faktörleri belirlenmiş, Plackett-Burman deney tasarımı ile önemli risk faktörleri seçilmiş, merkezi kompozit ve Bayes optimizasyonu ile selekoksib bileşimleri optimize edilmiştir. Optimize edilen birlikte öğütülmüş selekoksib bileşimleri, FTIR, XRD, DSC, SEM, IDR, çözünürlük ve stabilite çalışmaları ile karakterize edilmiştir. Bu bileşim ile geliştirilen optimum formülasyonun çözünme testleri, permeabilite çalışmaları ve sıçanlarda oral farmakokinetik çalışmaları yapılmıştır. Bu çalışmalar sonucunda, tasarımla kalite yaklaşımıyla mikronaltı/nano-boyutta, çözünürlüğü ve çözünme hızı artırılmış selekoksib bileşimlerinin tasarlanması için optimum parametreler belirlenmiştir. In vitro ve in vivo çalışmalara ilişkin bulgular ile çözünürlüğü, çözünme hızı ve oral farmakokinetik profili iyileştirilmiş selekoksib bileşimlerinin geliştirildiği gösterilmiştir.

Abstract:
Dry co-milling is a technology that has been widely used in recent years and can be applied in the pharmaceutical industry to improve the solubility and dissolution rate of poorly soluble active substances. Quality by Design is a systematic approach that uses statistical, analytical and risk management methodology with predefined objectives. The aim of this thesis is to develop submicron/nano-sized compositions of celecoxib, which has low solubility in water and physiological environments, prepared by dry co-milling technology, with a quality by design approach and to characterize them in vitro/in vivo. The most suitable excipients for dry milling with celecoxib were determined by preliminary screening experiments. Different experimental designs were used to understand the effects of processing and formulation factors on the critical quality properties of co-milled celecoxib compositions. Potential risk factors were determined with Ishikawa diagram, important risk factors were selected with Plackett-Burman experimental design, and celecoxib compositions were optimized with central composite and Bayesian optimization. Optimized co-milled celecoxib compositions were characterized by FTIR, XRD, DSC, SEM, IDR, solubility and stability studies. Dissolution tests and permeability studies of the optimum formulation developed with this composition were carried out. Oral pharmacokinetic studies of the optimum formulation and reference product were performed in rats. As a result of these studies, optimum factors for the design of celecoxib compositions with increased solubility and dissolution rate at submicron/nano-sized were determined with the quality by design approach. Results of in vitro and in vivo studies have demonstrated the development of celecoxib compositions with improved solubility, dissolution rate, and oral pharmacokinetic profile.