Febril nötropenili hastalarda antifungal tedavi yanıtlarının retrospektif olarak değerlendirilmesi
Retrospective evaluation of antifungal treatment responses in patients with febrile neutropenia
Yazar: HATİCE BÜLBÜL SARI
Danışman: PROF. ÖZLEN BALTA
Karadeniz Teknik Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji = Infectious Diseases and Clinical Microbiology ; Hematoloji = Hematology ; İç Hastalıkları = Internal diseases

Özet:
Amaç: Bu tez çalışmasında; Karadeniz Teknik Üniversitesi (KTÜ) Farabi Hastenesi Hematoloji Kliniği'nde yatarak tedavi edilen nötropenik hastaların febril atakları incelenerek, hastanemizde izole edilen fungal etkenler, fungal enfeksiyonların klinik ve laboratuvar dökümantasyon oranları, antifungal tedavi yanıtları ve fungal enfeksiyonların mortalite üzerine olan etkileri araştırılarak tedavi stratejilerinin geliştirilmesi amaçlandı.
Gereç ve Yöntem: Retrospektif olarak tasarlanan çalışmaya 01.10.2016- 30.10.2021 tarihleri arasında KTÜ Tıp Fakültesi Farabi Hastanesi hematoloji servisinde yatarak tedavi alan 18 yaş üzeri, mutlak nötrofil sayısı <500/mm3, antifungal tedavi başlanmış hastalar ile öncesinde antifungal profilaksi alırken profilaksi tedavisi antifungal tedavi ile değiştirilen 128 hastanın 156 yatış epizodu incelendi. Dahil edilen hastaların demografik özellikleri, primer hastalık tanı, tedavi ve son durumları, nötropeni süreçleri, fungal enfeksiyon tanı ve tedavi süreçleri ve mortalite üzerine etkileri değerlendirildi.
Bulgular: 156 yatış epizodu incelenen 128 hastanın 29'unda (%18,6) mortalite gelişmişti ve bunların %75,8'inin nedeni enfeksiyon idi. En sık primer hastalık, %66,7 oranında Akut Myeloid Lösemi (AML) idi. Tüm hastalarda antifungal tedavi başlandığındaki ortalama nötrofil sayısı 497,9 ± 2590,3/mm³'tü. Düşük riskli hematolojik malignensiye sahip hastalarda mortalite oranı daha yüksekti (p=0,010). Çalışmamızda 156 yatış epizodunun 85'i (%54,4) yeni tanılı hastalar idi. Mortalite relaps/refrakter olan olan grupta daha yüksekti (p=0,017). AML ve Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL) risk gruplarının ve Uluslararası Kanserde Destekleyici Tedavi Derneği (MASCC) skorunun mortalite üzerine etkisi yoktu. C-reaktif Protein (CRP), prokalsitonin düzeylerinin yüksekliği ile mortalite arasında anlamlı ilişki bulundu (sırasıyla p= 0,001, p= 0,000). Hastalara başlanan antifungal tedavilerin ampirik veya preemptif yaklaşımla verilmesinin mortalite üzerine etkisi anlamlı değildi. En sık odak akciğer ve en sık izole edilen etken candida türleri idi. Galaktomannan pozitifliği ve YRBT bulgusu varlığının mortalite üzerine etkisi anlamlıydı (sırasıyla p=0,002, p=0,001). İnvaziv fungal infeksiyon (İFE) bulgusu olanlarda galaktomannan pozitifliği %64 oranında mevcuttu (p=0,000). Hastalara en sık amfoterisin-b başlanmış idi ve yan etki gelişmesi en sık tedavi modifikasyon nedeniydi.
Sonuç: Hematolojik malignensili febril nötropenik hastaların primer hastalıkları, primer hastalık için aldıkları tedavileri, galaktomannan pozitifliği, CRP ve prokalsitonin düzeyleri, fungal üremeler ile mortalite arasında anlamlı ilişki mevcuttu. Febril nötropenili hastalarda devam eden ateş her zaman fungal enfeksiyonu göstermeyebilir. Febril nötropenik hastalarda fungal infeksiyonlar, ateş yanında, CRP ve prokalsitonin biyobelirteçleri, olası odakların dokümantasyonu, etken izolasyonu ile birlikte değerlendirilmesi gereken komplike bir süreçtir.

Anahtar Kelimeler: Febril nötropeni, hematolojik malignite, invaziv fungal enfeksiyonlar, ampirik antifungal tedavi, galaktomannan, preemptif antifungal tedavi

Abstract:
Objective: The primary objective of this study was to formulate treatment strategies through a comprehensive analysis of episodes involving febrile neutropenic patients admitted to the Hematology Clinic of Karadeniz Technical University Farabi Hospital. This investigation encompased the examination of  fungal agents isolated within our institution, the documentation rates of clinical and laboratory aspects pertaining to fungal infections, the assessment of response to antifungal treatment, and the scrutiny of the influence of fungal infections on mortality.
Materials and Methods: In this retrospective study, we analyzed 156 hospital episodes involving 128 patients aged 18 years or older, characterized by an absolute neutrophil count <500/mm3. This patients received inpatient treatment at the hematology service of KTU Medical Faculty Farabi Hospital between 01/10/2016 and 30/10/2021. The focus of analysis was on individuals who underwent antifungal prophylaxis and subsequently transitioned to antifungal treatment. The study encompassed an assessment of demographic characteristics, primary disease diagnosis, treatment outcomes, neutropenia processes, fungal infection diagnosis, treatment processes, and the consequential impact on mortality.
Findings: Mortality occurred in 29 (18.6%) out of 128 patients included in the analysis of 156 hospitalization episodes. Upon examining the causes of mortality, infectious factors accounted for 75.8% of cases. Acute Myeloid Leukemia (AML) was the most prevelant primary disease, constituting 66.7% of cases. The mean neutrophil count at the initiation of antifungal treatment was 497.9 ± 2590.3/mm³ for all patients. Mortality rates were higher among patients with low-risk hematology malignancies ( p = 0.010). Among the 156 hospitalization analyzed, 85 (54.4%) involved newly diagnosed patients, and mortality was notably higher in the relapsed/refractory group (p=0.017). The impact of AML and Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) risk groups, as well as the Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) score on mortality could not be conclusively determined. 

A significant relationship was observed between the elevation of C-reactive Protein (CRP) and procalcitonin levels and mortality (p=0.001, p<0.001, respectively). The influence of empirical or preemptive antifungal treatments on mortality did not recah statistical significant. The lung was identified as the most common infection site, with Candida species being most frequently isolated pathogen.  Notably, the presence of galactomannan  positivity and High-Resolution Computed Tomography (HRCT) findings had a significant impact on mortality (p=0.002, p=0.001, respectively). Galactomannan positivity was noted in 64% of patients with Invasive Fungal Infection (IFI) finding (p<0.001). Amphotericin-B was the most commony initiated treatment, and the primary reason for the treatment modifications was the occurence of advers events.
Results: Significant associations were observed among the primary disease of febrile neutropenic patients, particularly those diagnosed with hematologic malignancies, the specific treatments administered for their primary conditions, galactomannan positivity, as well as levels of CRP and procalcitonin. The presence of persistent fever in patients with febrile neutropenia does not uniformly indicate a fungal infection.  The complexities of fungal infection in febril neutropenic patients necessiate a comprehensive evaluation that integrates factors such as fever, CRP, and procalcitonin biomarkers, along with the documentation of potential infection and the isolation of causative agents. This multifaced approach is essential for a thorough understanding and management of fungal infections in this patient population.
Keywords: Febrile neutropenia, hematological malignancy, invasive fungal infections, empiric antifungal therapy, galactomannan, preemptive antifungal therapy