Mide kanserinde R0 rezeksiyon yapılan hastalarda uPA, uPAR ve PAI-1 düzeylerinin sağkalım ve prognoz üzerine etkisinin değerlendirilmesi /
Yazar: MAHIR NASIROV
Danışman: PROF. DR. NUSRET AKYÜREK
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Genel Cerrahi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Genel Cerrahi = General Surgery
Dizin: Cerrahi = Surgery ; Ekstrasellüler matriks = Extracellular matrix ; Mide neoplazmları = Stomach neoplasms ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Plazminojen aktivatörleri = Plasminogen activators ; Prognoz = Prognosis ; Sağkalım = Survival ; Ürokinaz = Urokinases ; İnhibitör aktivitesi = Inhibitor activity

Özet:
Giriş:  Mide kanseri hala kötü  prognozlu ve yüksek  mortalite oranlı bir hastalık olarak varlığını sürdürmektedir. Mide kanserli hastaların prognozu, invazyon genişliği ve kanser hücrelerinin metastazının varlığı ile doğrudan  ilişkilidir. İnvazyon ve metastaz,  proteoliz ve ekstraselüler matrikse (ECM) adezyonu beraberinde getirir. Mide kanserini değerlendirmede hem kanda hem de dokuda bir sıra marker kullanılmaktadır. Bu markerler özellikle tedavi sonrası prognozu belirlemede önemli olmakla beraber çoğu zaman yetersiz kalmaktadırlar. Bunun için hastaların takip ve tedavisinde yeni  markerlere ihtiyaç duyulmaktadır.
Ürokinaz plazminojen sistemi özellikle metastaz, kötü  prognoz ve yüksek mortalite ile beraber seyreden primer tümörlerin uzak organlara yayılım süreci ile ilişkilidir. 
Materyal ve Metod:   Ocak  2010 ve Temuz  2015 tarihleri arasında GÜTF Genel Cerrahi Anabilim Dalında R0 rezeksiyon yapılan 66  Mide kanserli hasta değerlendirildi. Bu hastaların  parafin bloklarından kesit alınarak immunhistokimyasal boyama yöntemi kullanılarak uPA , uPAR ve PAI-1 değerlendirildi. Bu markerlerin sağkalım, prognoz üzerine etkisine bakıldı ve tümörün klinikopatalojik özellikleri ile karşılaştırıldı.	
Bulgular: Genel sağkalım üzerine markerlerin çoklu değişkenli etkileri değerlendirildiğinde bu markerlerin yüksek düzeyde izlenmesi kötü prognozla ilişkili olmasına ragmen bizim çalışmada istatiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır.  Tümörün klinikopatalojik özellikleri ile karşılaştırma yapıldığında T evresine göre uPA pozitifliğinde istatistiksel olarak anlamlı fark görülmüştür. (p<0,001) Anjiyolenfatik invazyon saptananlarda uPA pozitifliği daha sık görülmekteydi (p=0,044). Evreye göre uPA  pozitifliğinde istatistiksel olarak anlamlı fark mevcuttur. (p=0,007),  D1 diseksiyonu yapılanlara göre D2 diseksiyonu yapılanlarda uPA daha sık boyanmaktaydı (p=0,020). Diğer klinik değişkenler ile uPA değerlerinin yüksek olmasına  rağmen  istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmemiştir (p>0,05).  
uPAR pozitifliği N0 olan olgulara göre N+ olan olgularda anlamlı bulunmuştur (p=0,034).  Diğer klinik değişkenler ile uPAR değerlerinin yüksek olmasına rağmen  istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmemiştir (p>0,05). 
PAI-1 değerlerinin yüksek bulunmasına rağmen söz konusu klinik değişkenler ile PAI-1 boyanması arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmemiştir (p>0,05).  
Sonuçlar:  Bu çalışmada dokuda immunhistokimyasal boyama ile uPA, uPAR ve PAİ-1 değerleri yüksek bulunmasına rağmen  yapılan istatiksel değerlendirme sonucunda  uPA, uPAR ve PAİ-1'in  sağkalım ve prognoz üzerine etkileri istatiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. 
Yapılan değerlendirmelerde uPA, uPAR ve PAİ-1 tümörün klinikopatalojik özellikleri ile ilişkileri mevcut olup bir çok literatür bilgisi ile uyumlu olmaktadır ki tedavinin planlanmasında ve şekillendirilmesinde bunların beraber değerlendirilmesi mümkün olabilmektedir.
Bu markerlerin kliniğe girmesi ve rutin olarak kullanılabilmesi için daha fazla hastanın  dahil olduğu randomize kontrollü multidisipliner çalışmalara ihtiyaç vardır.

Anahtar kelimeler:  Mide kanseri, Ürokinaz plazminojen aktivatörü,  plazminojen aktivatör inhibitörü, Ekstrasellüler matriks.

Abstract:
Introduction: Gastric carcinoma is still a disease of bad prognosis and high mortality. Prognosis of the patients with gastric carcinoma is directly related to invasion level and metastasis status.Invasion and metastasis lead to proteolysis and adhesion to extracellular matrix (ECM). There are some markers both in the blood and in the tissue in order to evaluate gastric carcinoma. Those markers are especially important in order to identify the prognosis in the post-treatment period but they are insufficient most of the time. That's why new markers are needed for the follow-up and treatment of the patients. Urokinase plasminogen activator system is especially related to distant organ metastasis of the primary tumors which are mostly metastatic, with bad prognosis and high mortality. 
Materials and Methods: 66 patients with gastric carcinoma who undertook R0 resection surgery between january 2010 and July 2015 at GÜTF General surgery deparment are evaluated in this study. Samples from parafine blocks of those patients are evaluated by immunohistochemistry in order to identify uPA, uPAR and PAI-1. The effects of those markers in survival and prognosis are questioned and compared to the clinicopathological specialities of the tumor.
Findings: Even the evaluation of hypervariable effects of the markers on survival are related to bad prognosis when they are in high levels, our study did not find a statistically significant difference. When it is compared to clinicopathological features of the tumor, uPA positivity when compared to t grade are found to be with statistically significant difference (P=0,001). uPA positivity is seen more in the cases with angiolymphatical invasion (P=0,044). There is a statistically significant difference in uPA positivity in this grade (0,007), patients with D2 dissection presents uPA more than D1 dissection (p=0,020). Even the other variables and uPA levels are high, we did not find a statistically significant difference (P>0,05). uPAR positivity is found to be statistically significant in N+ cases when compared to n0 cases. (P=0,034). Even PAI-1 level is found high, there is no statistically significant relation between clinical variables and PAI-1 staining. (p>0,05)
Results: This study did not find the effect of uPA, uPAR and PAI-1 on survival and prognosis statistically significant even if their levels are found to be high in immunohistochemical staining. Evaluations showed that uPA, uPAR and PAI -1 are are related to the clinicopathological specialities of the tumor and this is also relevant to what is written in the literature. Those parameters should be considered in the planning and shaping of the treatment. More multidisciplinary randomized studies with higher number of patients are needed in order to include those markers in the clinics and to use them routinely.


Key words:
Gastric	 carcinoma, urokinase plasminogen activator, plasminogen activator inhibitor, extracellular matrix.