Adipoz doku kökenli mezenkimal kök hücrelerin, TLT4 üzerinden pankreas kanseri hücrelerindeki antikanserojenik etkilerinin incelenmesi
Investigation of anticarcinogenic effects of adipose tissue derivedmesenchymal stem cells on pancreatic cancer cells via TLR4
Yazar: DEMET KAÇAROĞLU
Danışman: PROF. DR. NİLGÜN GÜRBÜZ ; DR. ÖĞR. ÜYESİ SEHER YAYLACI
Süleyman Demirel Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Onkoloji = Oncology ; Tıbbi Biyoloji = Medical Biology

Özet:
Günümüzde birçok kanser türünde etkili terapötik yaklaşımlar bulunsa da
pankreas kanseri hala düşük sağkalım oranlarına ve yüksek metastatik potansiyele
sahiptir. Pankreas kanserinde tedavi yöntemlerinin başarısız olmasındaki en önemli
nedenlerinden biri yoğun desmoplastik pankreatik mikroçevreden
kaynaklanmaktadır. Tümör mikroçevresine müdahale edebilmek için öncelikle
hücreler arasındaki etkileşimlerin aydınlatılması önemlidir. Bu tez çalışmasında hem
uyarılmamış mezenkimal kök hücrelerin hem de TLR4 üzerinden uyarılarak ve
inhibe edilerek oluşturulmuş proinflamatuvar ve antiinflamatuvar karakterlerin Panc-
1 hücreleri üzerindeki etkileri direkt ve indirekt kokültür modellerinde incelendi.
Direkt kokültürdeki canlılık ve proliferasyon sonuçlarına göre antiproliferatif etki
mezenkimal kök hücrenin Panc-1 hücrelerinden 10 kat daha fazla oranda görüldü ve
indirekt kokültürde 1:10 oranı kullanıldı. Uyarılmamış ve proinflamatuvar
karakterdeki mezenkimal kök hücreler, Panc-1 hücrelerinin metabolik aktivitelerini,
proliferasyonunu, metastatik mekanizmalarla ilişkili bazı genlerin ekspresyonlarını
(CCDN1, VIM, MMP2, KDR, MMP9, IGF2R) azaltırken; apoptozisi, S fazındaki
hücre sayısını, EMT ile ilişkili bazı genlerin ekspresyonlarını (CDH1, CLDN1,
TIMP1) arttırdı. Antiinflamatuvar karakterdeki mezenkimal kök hücreler ise
proinflamatuvar karaktere zıt etkiler gösterdi. Çalışma sonuçlarına göre hem
uyarılmamış mezenkimal kök hücreler hem de proinflamatuvar karakterdeki
mezenkimal kök hücreler, Panc-1 hücrelerinden 10 kat fazla olduğu ortamda Panc-1
hücreleri üzerinde antikanserojenik etkiler gösterdi. Antiinflamatuvar karakterdeki
mezenkimal kök hücreler ise kanseri indükleyen etkiler gösterdi.

Abstract:
In today's world, although there are effective therapeutic approaches for many
types of cancer, pancreatic cancer still has low survival rates and a high metastatic
potential. One of the main reasons for the failure of treatment methods in pancreatic
cancer is the dense desmoplastic pancreatic microenvironment. To be able to
intervene in the tumor microenvironment, it is first important to elucidate the
interactions between cells. In this thesis, the effects of both unstimulated
mesenchymal stem cells and those stimulated and inhibited via TLR4, acquiring
proinflammatory and anti-inflammatory characteristics, on Panc-1 cells were
investigated in direct and indirect co-culture models. According to the results of
metabolic activity and proliferation in direct co-culture, the antiproliferative effect
was previously seen at a much higher rate by mesenchymal stem cells compared to
Panc-1 cells, at a 10-fold higher rate, and a 1:10 ratio was used in the indirect co-
culture. Unstimulated and proinflammatory mesenchymal stem cells reduced the
metabolic activities, proliferation, and certain gene expressions associated with
metastasis mechanisms (CCDN1, VIM, MMP2, KDR, MMP9, IGF2R) of Panc-1
cells, while increasing apoptosis, the number of cells in the S phase, and certain gene
expressions associated with EMT mechanisms (CDH1, CLDN1, TIMP1).
Mesenchymal stem cells with anti-inflammatory characteristics showed opposite
effects to proinflammatory characteristics. According to the study results, both
unstimulated mesenchymal stem cells and those with proinflammatory characteristics
exhibited anticancer effects on Panc-1 cells in an environment where they were 10
times more abundant than Panc-1 cells. Mesenchymal stem cells with anti-
inflammatory characteristics, on the other hand, exhibited cancer-inducing effects.