Over kanseri tanısı almış hastalarda karsinogenez markerlarının prognostik rolünün metaanalitik olarak araştırılması
Meta-analytical investigation of the prognostic role of carcinogenesis markers in patients with ovarian cancer
Yazar: YÜKSEL KÜÇÜKZEYBEK
Danışman: PROF. DR. MUSTAFA OKTAY TARHAN ; PROF. DR. YASEMİN BAŞBINAR
Dokuz Eylül Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Onkoloji Ana Bilim Dalı / Temel Onkoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Onkoloji = Oncology

Özet:
Ovaryen karsinogenez tip1 ve tip2 olarak ayrılmaktadır. Her iki tip karsinogenezde de çeşitli mutasyonların varlığı gösterilmiştir. Onkojenik mutasyonlar olarak düşünülen bu mutasyonların varlığının over kanseri tanısı alan hastalarda prognozla ilişkili  ya da prognoz ile ilişkili olmadığını gösteren çalışmalar mevcuttur. Ayrıca Siklin E amplifikasyonu ve homolog rekombibasyon eksikliğinin de ovaryen karsinogenezde rol oynadığı gösterilmiştir. TP53, HRD ve CCNE1 epitelyal over kanserinde incelenen moleküler biyolojik parametrelerdir, ancak prognostik etkileri hala kesin değildir. Over karsinogenezinde rolü olduğu düşünülen TP53 mutasyonu, HRD ve CCNE1 amplifikasyonunun prognoza etkilerinin meta-analiz ile değerlendirilmesi planlandı. 
	Over karsinogenezinde rolü olduğu düşünülen TP53 mutasyonu, HRD ve CCNE1 amplifikasyonu ile ilgili çalışmaların taramaları PUBMED, EMBASE ve Cochrane arama motorlarından yapıldı. Araştırmaya dahil edilen çalışmaların ilk yazarın ismi, yayın yılı, ülke, çalışma tipi, çalışmaya dahil edilen hasta sayısı, over kanseri histolojik tipleri, over kanseri evresi, genel sağkalımlar, TP53 gen mutasyonu saptama yöntemi, TP53 gen mutasyonu oranı, HRD oranları, CCNE1 amplifikasyon oranları  kaydedildi.TP53 mutasyonunun, HRD nin, CCNE1 amplifikasyonunun genel sağkalıma etkisinin değerlendirilmesi için Hazard ratiolar (HR) (CI %95) kaydedildi. TP53 mutasyonu, HRD ve CCNE1 amplifikasyonu ile sağkalım arasındaki ilişkiyi araştıran yayınlanmış çalışmalar belirlendi ve bu çalışmalar kaydedilerek ardından elde edilen verilerle meta-analiz yapıldı.
	Tamamı retrospektif olmak üzere seröz tip over kanseri tanılı hastalarda TP53 mutasyonu için 17 (n:2377), HRD için 6(n:1700) ve CCNE1 amplifikasyonu için 6 (n:1203) bilimsel çalışma metanalize dahil edilmiştir. TP53 mutasyonu, HRD ve CCNE1 amplifikasyonunun  genel sağkalım üzerindeki etkisi incelediğinde HRD ve CCNE1 amplifikasyonu ile anlamlı bir ilişki bulunmuştur (TP53 için HR1,24 [%95 CI 0,97-1,57],; HRD için HR 0,58 [%95 CI 0,50-0,67], ve CCNE1 HR 1,74 [%95 CI 1,14-2,66]).
	Çalışmamızda epitelyal over kanserinde TP53mutasyonu, HRD ve CCNE1 amplifikasyonunun prognostik değerine ilişkin bir metaanaliz sunulmaktadır. Sonuçlarımız  biyobelirteç olarak TP53'ün  prognostik faktör olarak yararlı olma ihtimalinin düşük olduğunu göstermekle beraber HRD'nin ve Siklin E'nin  over kanserindeki prognostik önemini ortaya koymuş oluyoruz. İleri evre over kanserinde nüks oranlarının yüksek oluşu iyi bir biyomarker ihtiyacını da kaçınılmaz kılmaktadır. Çalışmamız biyomarker analizi için iyi tanımlanmış, prospektif klinik araştırmalara ve prognostik faktör çalışmalarının sonuçlarının daha eksiksiz raporlanmasına olan ihtiyacı vurgulamaktadır.

Abstract:
Ovarian carcinogenesis is divided into type 1 and type 2. The presence of various mutations has been shown in both types of carcinogenesis. There are studies showing that the presence of these mutations, which are thought to be oncogenic mutations, are associated or not associated with prognosis in patients diagnosed with ovarian cancer. Cyclin E amplification and homologous recombination deficiency have also been shown to play a role in ovarian carcinogenesis.   TP53, HRD and CCNE1 are molecular biological parameters that have been studied in epithelial ovarian cancer, but their prognostic impact is still unclear. We planned to evaluate the prognostic effects of TP53 mutation, HRD and CCNE1 amplification, which are thought to be involved in ovarian carcinogenesis, by meta-analysis. 
	Studies on TP53 mutation, HRD and CCNE1 amplification, which are thought to be involved in ovarian carcinogenesis, were searched from PUBMED, EMBASE and Cochrane search engines. The name of the first author, year of publication, country, type of study, number of patients included in the study, ovarian cancer histologic types, ovarian cancer stage, overall survival, TP53 gene mutation detection method, TP53 gene mutation rate, HRD rates, CCNE1 amplification rates were recorded. Hazard ratios (HR) (CI 95%) were recorded to evaluate the effect of TP53 mutation, HRD, CCNE1 amplification on overall survival. Published studies investigating the relationship between TP53 mutation, HRD and CCNE1 amplification and survival were identified and these studies were recorded and then meta-analyzed with the data obtained.
	A total of 17 (n:2377) studies for TP53 mutation, 6 (n:1700) for HRD and 6 (n:1203) for CCNE1 amplification in patients with serous type ovarian cancer were included in the meta-analysis. When the effect of TP53 mutation, HRD and CCNE1 amplification on overall survival was analyzed, a significant association was found with HRD and CCNE1 amplification (HR 1.24 [95% CI 0.97-1.57] for TP53, HR 0.58 [95% CI 0.50-0.67] for HRD, and HR 1.74 [95% CI 1.14-2.66] for CCNE1).
	We present a meta-analysis of the prognostic value of TP53mutation, HRD and CCNE1 amplification in epithelial ovarian cancer. Our results show that TP53 as a biomarker is unlikely to be useful as a prognostic factor, but we demonstrate the prognostic importance of HRD and Cyclin E in ovarian cancer. The high recurrence rates in advanced ovarian cancer make the need for a good biomarker inevitable. Our study emphasizes the need for well-defined, prospective clinical trials for biomarker analysis and more complete reporting of the results of prognostic factor studies.