Çocukluk çağı osteosarkomunda klinik seyir, prognoz ve sağkalım
Clinical follow-up, prognosis and survival in childhood osteosarcoma
Yazar: MERT ALTINTAŞ
Danışman: PROF. DR. HANDAN UĞUR DİNÇASLAN
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Neoplazm metastazları = Neoplasm metastasis ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Osteosarkom = Osteosarcoma ; Prognoz = Prognosis ; Sarkom = Sarcoma ; Sağkalım = Survival ; Çocuklar = Children ; Çocukluk dönemi = Childhood

Özet:
Amaç: Çalışmamızda Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Onkoloji Bilim Dalı tarafından takip ve tedavi edilen, çocuk ve ergenlerde kemiğin en sık görülen primer malign tümörü olan osteosarkom olgularının tanı, tedavi, prognoz ve sağkalım yönünden incelenmesi amaçlanmaktadır.
Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Onkoloji Bilim Dalı tarafından 2007 – 2021 yılları arasında osteosarkom tanısı ile takip ve tedavi edilen olguların elektronik kayıtları ve dosyaları retrospektif olarak değerlendirilmiştir.
Bulgular: Çalışmamıza osteosarkom tanısı ile Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Onkoloji Bilim Dalı tarafından takip ve tedavi edilen yaş ortalaması 12,9 ± 2,6 (6 – 18) olan 30'u (%50,9) erkek toplam 59 hasta dahil edilmiştir. Hastalarda semptomların başlangıcından tanıya kadar ortalama 3,1 ± 2,2 (0,25 – 12) ay geçmiş olup tanıya kadar geçen sürenin üç ay ve altı olduğu hastalarda – istatistiksel açıdan anlamlı olmamakla birlikte – daha yüksek oranda tanıda metastatik hastalık (%31,7'ye %16,7), nüks (%52,9'a %28,6) ve mortalite (%47,8'e %28,8) izlenmiştir (p > 0,05). Primer tümörün en sık yerleşim yeri diz (%84,7) ve omuz (%8,5) eklemleri olup hastaların – %27,1'i tanıda olmak üzere – toplamda %59,3'ünün metastatik hastalığa sahip olduğu ve en sık metastaz bölgesinin ise akciğerler (%94,3) olduğu görülmüştür. Metastaz varlığı daha yüksek oranda nüks ve mortalite ile ilişkili bulunmuştur (her iki durumda p < 0,001). Hastaların %59,3'ü yalnızca bir cerrahi operasyon geçirirken %40,7'sinin birden fazla cerrahi operasyona gereksinimi olmuş ve %13,6'sına ilk operasyon olarak amputasyon, %86,4'üne ise ekstremite koruyucu cerrahi uygulanmıştır. Yıllara göre bakıldığında amputasyon oranlarında ciddi bir düşüş (2011 öncesi %44,4, 2011 ve sonrası ise %8,0) olduğu görülmüş olup ilk cerrahi operasyon olarak amputasyon uygulaması ve çoklu cerrahi operasyon gereksinimi daha yüksek mortalite ile ilişki bulunmuştur (p = 0,021 ve p = 0,003). Post-operatif patoloji sonuçlarında hastaların tamamına yakınında – %84,7'si osteoblastik, %8,5'i kondroblastik tip olmak üzere – konvansiyonel tip osteosarkom (%93,2) tespit edilmiştir. Ayrıca hastaların %54,5'inin post-operatif patoloji materyallerinde neoadjuvan kemoterapiye > %90 nekroz yanıtı görülmüş olup, kemoterapiye zayıf yanıt (≤ %90 nekroz) nüks gelişimi ve mortalite ile ilişkilidir (p = 0,006 ve p = 0,007). Hastaların %18,6'sı primer adjuvan kemoterapileri tamamlanamadan kaybedilmiş olup tedavileri tamamlanan hastaların %45,8'inde tedavi sonrası izlemde nüks gelişmiş ve nüks gelişen hastaların %63,6'sı kaybedilmiştir.
Hastaların tanı anındaki, post-operatif birinci ayındaki ve tedavi kesimi sonrası birinci ayındaki laboratuvar sonuçlarına bakıldığında, laboratuvar bulgularının metastaz varlığı, nüks gelişimi, sağkalım gibi prognostik faktörler ile istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki içerisinde olmadığı görülmüştür (p > 0,05).
Neoadjuvan ve adjuvan kemoterapide en sık kullanılan kemoterapötik ajanlar metotreksat-doksorubisin-sisplatin (veya doksorubisin-sisplatin) kombinasyonu (%93,2 ve %89,8) olmuştur. Nüks gelişen hastalarda ise tedavide en sık anjiyogenez inhibitörlerinin (%90,0) kullanıldığı görülmüştür. Ayrıca hastaların, %10,2'si primer adjuvan kemoterapi sürerken olmak üzere, %23,7'sinde radyoterapi uygulanmıştır.
Tedavi ilişkili yan etkilere ve uzun dönem komplikasyonlara bakıldığında; hastalarda en sık renal problemler (%10,2), kardiyotoksisite (%8,5) gelişmiştir.
Sağkalım açısından bakıldığında; hastaların toplamda %42,4'ü kaybedilmiş olup iki ve beş yıllık genel sağkalım oranları sırası ile %74,6 ve %47,5 ve iki ve beş hastalıksız sağkalım oranları ise sırası ile %44,1 ve %30,5'tir. Sağkalım oranları non-metastatik ve izlemde nüks gelişmemiş hastalarda en yüksek değerlere ulaşırken, metastatik hastalarda ve kemoterapiye zayıf nekroz yanıtı veren hastalarda en düşük seviyelere gerilemektedir.
Sonuç: Çocuk ve ergenlerde kemiğin en sık görülen primer malign tümörü olmasına karşın nispeten nadir bir malignite olan osteosarkom tedavi ve izleminde multidisipliner yaklaşımlar gerektiren bir hastalıktır. Sağkalım ve yaşam kalitesi alanında geçmiş yıllara göre önemli iyileşmeler sağlanmış olmasına karşın daha alınması gereken çok yol vardır. Nispeten nadir bir malignite olması ve tedavi ve izleminin multidisipliner süreçler olması nedeniyle osteosarkomda çok merkezli ve multidisipliner çalışmalara ihtiyaç vardır.

Anahtar Kelimeler: osteosarkom, çocuk, onkoloji, metastaz, prognoz, sağkalım

Abstract:
Aim: Osteosarcoma is the most common primary malignant bone tumor in children and adolescents. In our study, it is aimed to examine osteosarcoma cases followed by Ankara University Faculty of Medicine, Department of Pediatric Oncology in terms of diagnosis, treatment, prognosis and survival.
Materials and Methods: In our study, electronic records and files of patients who were followed up and treated with the diagnosis of osteosarcoma between 2007 and 2021 by the Department of Pediatric Oncology, Department of Pediatrics, Faculty of Medicine, Ankara University were evaluated retrospectively.

Results: A total of 59 patients, 30 (50,9%) of whom were male, with a mean age of 12,9 ± 2,6 (6 – 18) years, who were followed up and treated by the Department of Pediatrics, Department of Pediatrics, Ankara University, Faculty of Medicine, with the diagnosis of osteosarcoma were included in our study. An average of 3,1 ± 2,2 (0,25 – 12) months passed from the onset of symptoms to diagnosis, and patients with three months or less time to diagnosis had a higher rate of metastatic disease in diagnosis (31,7% to16,7%), recurrence (52,9% to 28,6%) and mortality (47,8% to 28,8%), although not statistically significant. The most common localization of the primary tumor is the knee (84,7%) and shoulder (8,5%) joints. It was observed that 59,3% of the patients had metastatic disease, 27,1% of whom were at diagnosis, and the most common site of metastasis was the lungs (94,3%). Presence of metastases was associated with higher rates of recurrence and mortality (p < 0,001 in both situations). While 59,3% of the patients had only one surgical operation, 40,7% of them required more than one surgical operation. Amputation was performed as the first operation in 13,6% of the patients, and limb sparing surgery was performed in 86,4%. Considering the years, it has been observed that there has been a serious decrease in amputation rates (44,4% before 2011, 8,0% in 2011 and later). Amputation as the first surgical operation and the need for multiple surgeries were associated with higher mortality (p = 0,021 and p = 0,003). In the post-operative pathology results, conventional type osteosarcoma – 84,7% osteoblastic, 8,5% chondroblastic type – was detected in almost all of the patients (93,2%). In addition, > 90% necrosis response to neoadjuvant chemotherapy was observed in the post-operative pathology materials of 54,5% of the patients, and poor response to chemotherapy (≤ 90% necrosis) is associated with recurrence and mortality (p = 0,006 and p = 0,007). 18,6% of the patients died before the completion of primary adjuvant chemotherapy, and 45,8% of the patients whose treatments were completed had recurrence in the follow-up after treatment and 63,6% of the patients who developed recurrence died.
When the laboratory results of the patients at the time of diagnosis, in the first month post-operatively, and in the first month after the completion of treatment were examined, it was seen that the laboratory findings were not statistically correlated with prognostic factors such as presence of metastasis, development of recurrence, and survival (p > 0,05).
The most frequently used chemotherapeutic agents in neoadjuvant and adjuvant chemotherapy was methotrexate-doxorubicin-cisplatin (or doxorubicin-cisplatin) combination (93,2% and 89,8%). In patients who developed relapse, it was observed that angiogenesis inhibitors (90,0%) were used most frequently in the treatment. In addition, radiotherapy was administered in 23,7% of the patients, 10,2% of whom were continuing primary adjuvant chemotherapy.
Renal problems (10,2%) and cardiotoxicity (8,5%) developed most frequently in patients as treatment-related side effects and long-term complications.
In terms of survival; a total of 42,4% of the patients died, and the two- and five-year overall survival rates were 74,6% and 47,5%, and the two- and five-year disease-free survival rates were 44,1% and 30,5%, respectively. Survival rates are highest in non-metastatic and non-recurring patients, and lowest in metastatic patients and patients with poor necrosis response to chemotherapy.

Conclusion: Although it is the most common primary malignant tumor of the bone in children and adolescents, osteosarcoma, a relatively rare malignancy, is a disease that requires multidisciplinary approaches in its treatment and follow-up. Although significant improvements have been achieved in the field of survival and quality of life compared to previous years, there is still a long way to go. Multicenter and multidisciplinary studies are needed in osteosarcoma, since it is a relatively rare malignancy and its treatment and follow-up are multidisciplinary processes.

Key words: osteosarcoma, child, oncology, metastasis, prognosis, survival