Alzheimer modelinde: ilaç-hedef etkileşim tahmini
Drug-target interaction prediction in the alzheimer model
Yazar: MÜNEVVER DEMİR
Danışman: PROF. DR. SELÇUK ÇÖMLEKÇİ ; PROF. DR. ECİR UĞUR KÜÇÜKSİLLE
Süleyman Demirel Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Biyomühendislik = Bioengineering

Özet:
İlaçlar, bir hedefin biyolojik işlevini aktive etmek veya inhibe etmek için hedef proteinlerle etkileşime girerek çalışır. Moleküler terapötik hedeflerin uygun şekilde tanımlanması, bir hastalık için güvenli ve etkili ilaçların geliştirmesinde çok önemlidir. İlaç geliştirme için hedeflenecek yeni proteinlerin tanımlanmasındaki ve yeni terapötik adayların belirlenmesindeki kritik önemi nedeniyle, ilaç-hedef etkileşimlerinin (İHE) tahmini, son zamanlarda önemli bir araştırma faaliyeti alanı olarak öne çıkmıştır. İHE tahmini için kullanılan geleneksel yöntemler, zaman alıcı ve pahalıdır. Bu sebeple İHE tahmininde in siliko yöntemlerin geliştirilmesine ihtiyaç vardır. Hesaplamalı yöntemlerin İHE'de doğru tahminleri, in vitro uygulamalardaki araştırma alanını azaltacak ve birçok hastalığın tedavi sürecini geliştirecektir. Özellikle bu sürecin Alzheimer gibi, hastalığın seyrini değiştiren ilaçların bulunmadığı rahatsızlıklarda ayrı bir önemi vardır. Alzheimer hastalığı(AH), sinir sisteminin hasar görmesi ve sinir hücrelerinin ölmesi sonucuyla oluşan nörodejeneratif bir rahatsızlıktır. AH; kademeli hafıza gerilemelerine, işlevsel engelliliğe, hafıza kaybına neden olan ve kesin bir tedavisi bulunmayan ciddi bir hastalıktır. Bu tez çalışmasında,İHE tahmini yapılmak üzere AH'na ait bilinen protein hedef verileri ve ilgili proteinlere ait etkileşimi bilinen ilaç verileri kullanılmıştır. Protein temsili için AH'na ait proteinlerin aminoasit dizilerinden protein vektörleri (ProtVec) elde edilmiştir. İlaç temsili için ilaçların SMILES dizilerinden elde edilen iki boyutlu moleküler yapı görüntülerinin ayrı ayrı işlenmek üzere sırasıyla evrişimsel sinir ağları(CNN) ve transformers ağları kullanılarak öznitelikleri çıkarılmıştır. İlaç hedef etkileşiminde etkileşimi bilinmeyen (negatif örnekler) çiftler; birbirlerine en uzak protein vektörleri arasından rastgele seçilmesinin yanında; Öklid, Minkowski, Manhattan yöntemleri ile elde edilmiş ve ilgili proteine ait ilaçlar etiketlenerek oluşturulmuştur. İHE tahmini için veriler, sonuçları birbirleriyle karşılaştırılmak üzere ilaç verileri için iki farklı yöntem kullanılarak özniteliklerinin çıkarıldığı temsiller ile ayrı ayrı birleştirilmiştir. Temsilleri oluşturulan ilaç, hedef, etkileşim verileri birleştirilmiş ve makine öğrenimi sınıflandırıcı algoritmaları ile modellenmiştir. Modelleme aşamasında; Rastgele Orman (RO), Lojistik Regresyon (LR), Karar Ağacı (KA) ve Destek Vektör Makinesi (DVM) sınıflandırma algoritmaları kullanılmıştır. Model performansları; Area Under the Curve (AUC), Area Under the Precision-Recall Curve (AUPRC), f1 puanı, Matthew's Correlation Coefficient (MCC) ve doğruluk metrikleri kullanılarak değerlendirilmiştir. Değerlendirme sonuçları karşılaştırıldığında, RO modeline ait ilaç temsili için transformers ağı kullanılan veri setinin AUC 88.98(%) ve AUPR 94.24(%)  metrik değerleri ile en iyi test sonuçlarını verdiği gözlemlenmiştir. İHE etkisini iyileştirmek üzere uygulan modelin, ilaç yeniden konumlandırma alanına faydalı olabilmesi adına moleküler kenetleme(docking) ve ileri çalışmalar ile güçlendirilmesine ihtiyacı vardır.

Abstract:
Drugs work by interacting with target proteins to activate or inhibit the biological function of a target. Appropriate identification of molecular therapeutic targets is crucial in the development of safe and effective drugs for a disease. Due to its critical importance in identifying novel proteins to target for drug development and in identifying new therapeutic candidates, the prediction of drug-target interactions (DTIs) has recently emerged as an important area of research activity. Traditional methods used for DTI prediction are time-consuming and expensive. Therefore, there is a need to develop in silico methods for DTI prediction. Accurate prediction of DTI by computational methods will reduce the need for in vitro applications and improve the treatment process of many diseases. This is particularly important in disorders such as Alzheimer's disease, where there are no drugs that alter the course of the disease. Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder caused by damage to the nervous system and the death of nerve cells. AD is a serious disease that causes gradual memory decline, functional disability, memory loss, and has no definitive cure. In this thesis, known protein target data of AD and drug data with known interactions with related proteins were used to predict DTIs. For protein representation, protein vectors (ProtVec) were obtained from the amino acid sequences of AD proteins. For drug representation, two-dimensional molecular structure images of the drugs obtained from SMILES arrays were processed separately, and features were extracted using convolutional neural networks (CNN) and transformer networks, respectively. In drug-target interaction, pairs with unknown interaction (negative samples) were randomly selected from the most distant protein vectors, obtained by Euclidean, Minkowski, Manhattan methods, and labeled with the drugs belonging to the relevant protein. For DTI prediction, the data were combined separately with the representations from which the features were extracted by two different methods for the drug data to compare the results with each other. The drug, target, and interaction data were combined and modeled with machine learning classifier algorithms. Random Forest (RF), Logistic Regression (LR), Decision Tree (DT), and Support Vector Machine (SVM) classification algorithms were used in the modeling phase. Model performances were evaluated using Area Under the Curve (AUC), Area Under the Precision-Recall Curve (AUPRC), F1 score, Matthew's Correlation Coefficient (MCC), and accuracy metrics.Comparing the evaluation results, it was observed that the dataset using the transformer network for drug representation of the RF model achieved the best test results of AUC 88.98% and AUPR 94.24%. The model applied to improve the DTI effect needs to be strengthened with molecular docking and future studies to be useful in the field of drug repositioning.