Serebral kortikal malformasyonlu olgularda tubulin gen defektlerinin araştırılması
Researching tubulin gene defects in cases with cerebral cortical malformations
Yazar: ÖZGE AKSEL KILIÇARSLAN
Danışman: PROF. DR. ÖZLEM GİRAY BOZKAYA
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Genetik = Genetics ; Nöroloji = Neurology
Dizin: Genler = Genes ; Malformasyonlar = Abnormalities ; Merkez sinir sistemi = Central nervous system ; Mikrotübüller = Microtubules ; Serebral korteks = Cerebral cortex ; Tübülin = Tubulin

Özet:
Serebral gelişim anomalileri (SGA) arasında yer alan serebral kortikal gelişim malformasyonları [(serebral korteks gelişim anomalileri), (SKM)], korteksin gelişim basamaklarından herhangi birinde meydana gelen bozulma sonucu oluşan beyin hastalıkları grubudur. Son yıllarda tubulin genleri (TUBA1A, TUBB2B, TUBB3) mutasyonlarının özellikle SKM'ların etiyolojisinde yer aldığı bildirilmiştir. 
Moleküler genetik laboratuvarımızda SGA'li olguların etiyolojisini belirlemek, ailelere genetik danışma ve prenatal tanı imkânı sağlayabilmek amacıyla, TUBA1A, TUBB2B, TUBB3 genlerinin mutasyonları rutin olarak taranmaktadır. Çalışmamızda bölgemizin önemli bir kısmını kapsayan bir hasta popülasyonu ile SKM'ın SGA'leri arasındaki görülme oranını belirleyebilmeyi ve sonrasında da, bu hastalık grubunda tubulin gen defektlerinin görülme sıklığını ve bu mutasyonların, hastalığın fenotipi ve klinik seyri ile olan ilişkisini saptayabilmeyi planladık. Çalışmaya dahil edilen 47 SKM olgusunun klinik bulgularıyla, rutin tarama esnasında elde edilen mutasyon analizlerinin sonuçları değerlendirildi. 01.05.2015-01.11.2015 tarihleri arasında DEÜTF çocuk genetik polikliniğine başvuran 122 SGA'li olgunun %38,5'ini (n=47) SKM'lu olgular oluşturmaktaydı. SKM'lu hastaların TUBA1A, TUBB2B, TUBB3 genleri dizi analizinde protein fonksiyonunu bozabilecek bir değişim saptanmadı. TUBA1A geninde; 28 hastada rs1056875 A>G ile rs697624 G>C değişimleri ve bir hastada rs199717430 C>T değişimi, TUBB2B geninde dokuz hastada rs199547345 C>T ve bir hastada rs200624566 C>T değişimleri, TUBB3 geninde üç hastada rs147245174 C>T ile rs141064323 G>A ve bir hastada rs61743676 C>T değişimleri saptandı.
Çalışma grubumuzda rs1056875 A>G, rs697624 G>C, rs147245174 C>T, rs141064323 G>A ve rs61743676 C>T değişimleri allel frekansları popülasyon çalışmaları ile uyumlu bulundu. TUBB2B geni rs199547345 C>T değişiminde T allel frekansı literatüre göre daha yüksek saptandı. Diğer iki değişim (rs199717430 C>T, rs200624566 C>T) için literatürde yeterli popülasyon çalışması bulunmamaktadır ve ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Malformations of cortical development (MCD), categorised among disorders of cerebral development (CDD), are a group of brain diseases which occurs in consequence of a distortion of any step in development of cerebral cortex. Lately, mutations of tubulin genes (TUBA1A, TUBB2B, TUBB3) are described in etiology of MCD's. 
Mutations of TUBA1A, TUBB2B, TUBB3 genes are routinely screened in our Molecular Genetics Laboratory to determine the etiology of cases with CDD's and to be able to give genetic counselling and prenatal diagnosis to their parents. In our study, we have planned to detect the prevalence of MCD's and CDD's and then, we aimed to determine the relationship with disease phenotypes and clinical manifestations and also frequency of tubulin gene defects in our patient population which represents a big portion of our regions patient population. Results of mutation analyses and clinical findings of a total of 47 patients with MCD's were evaluated in our study. There were no variations that may effect protein functions at any patient in TUBA1A, TUBB2B, TUBB3 genes sequence analysis. In TUBA1A gene, rs1056875 A>G and rs697624 G>C variations were found in 28 patients and there was rs199717430 C>T variation in one patient. In TUBB2B gene, nine patients had rs199547345 C>T and one patient had rs200624566 C>T variations. In TUBB3 gene three patients had rs147245174 C>T and rs141064323 G>A and one patient had rs61743676 C>T variations. 
Allel frequencies of rs1056875 A>G, rs697624 G>C, rs147245174 C>T, rs141064323 G>A and rs61743676 C>T variations found in our study were similar with previous population-based studies. Thymine allel frequency of rs199717430 C>T variation in TUBB2B gene was higher than the value reported in literature before. Other two variations are seen to lack population-based frequency studies. Our study has shown the need on futher population-based studies about gene frequencies and about genetic etiology of MCD's in Turkey.