Enerji metabolizmasının düzenlenmesinde rol oynayan genlerin mesanenin papiller ürotelyal karsinomlarındaki yeri
The role of genes involved in the regulation of energy metabolism in papillary urothelial carcinoma of the bladder
Yazar: BUSE BAYAZIT GÖZÜKÜÇÜK
Danışman: DOÇ. DR. TUBA DİLAY KÖKENEK ÜNAL
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Bilkent Şehir Hastanesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Patoloji = Pathology

Özet:
Amaç: Mesane kanseri dünyada izlenen kanserlerin %3,2'sini oluşturmaktadır. Erkeklerde prostat, akciğer ve kolon kanserinden sonra dördüncü sıklıkta görülen ve erkeklerde kanser ilişkili ölümlerin sekizinci en sık nedenini oluştururlar. Mesane tümörlerinin %90'ı ürotelyal kanserlerdir ve bunların da büyük bölümü papiller morfolojidedir. Son yıllarda mitokondri disfonksiyonu ve bununla ilişkili olarak enerji metabolizmasının kanser patogenezindeki rolü önem kazanmıştır. Mesanenin papiller ürotelyal karsinomlarında henüz bu konuda yeterli çalışma bulunmamaktadır. Biz de bu çalışmada insanda gelişen farklı tümörlerde rolü olan enerji metabolizması ilişkili UCP1, UCP2 ve FNDC5 genlerinin papiller ürotelyal karsinomlardaki ekspresyonunu değerlendirmeyi amaçladık. 

Gereç ve Yöntem: Çalışmaya Sağlık Bilimleri Üniversitesi Ankara Bilkent Şehir Hastanesi Tıbbi Patoloji Bölümü'nde 2020-2023 yılları arasında mesane transüretral rezeksiyon (TUR) materyallerinden tanı almış, yaşları 41 ile 90 arasında değişen 84 adet vaka dahil edildi. Non-invaziv papiller ürotelyal karsinom, düşük dereceli (Nİ-PÜK) olarak 30 adet, invaziv papiller ürotelyal karsinom, yüksek dereceli (İ-PÜK) olarak 30 adet vaka seçildi. Kontrol grubu olarak da normal sınırlarda ürotelyal epitele sahip 24 adet vaka belirlendi. Hastaların uygun parafin blokları seçilip kesitler alınarak deparafinize edildi, total RNA izolasyonu ve cDNA eldesi yapıldı. UCP1, UCP2 ve FNDC5 ve referans olarak seçilen ACTB genleri için hazırlanmış primerler kullanılarak PCR ile gen ekspresyon düzeyleri belirlendi. Sonuçlar klinikopatolojik parametreler ile karşılaştırıldı.

Bulgular: Çalışmamızda UCP1, UCP2 ve FNDC5 genlerinin ekspresyonları gruplar arasında anlamlı olarak farklıydı. Tüm gruplar birlikte değerlendirildiğinde UCP1 gen ekspresyonunun hem Nİ-PÜK grubunda hem de İ-PÜK grubunda kontrole göre anlamlı azaldığı bulundu. İ-PÜK'te Nİ-PÜK'e kıyasla daha düşük bir UCP1 ekspresyonu izlense de anlamlı değildi. Nİ-PÜK grubunda kontrol grubuna göre UCP2 ekspresyonunda anlamlı artış saptandı. İ-PÜK'lerde Nİ-PÜK grubu kadar olmasa da kontrol grubuna göre artış mevcuttu ancak anlamlı bulunamadı. FNDC5 geni ekspresyon düzeyi ile İ-PÜK'lerde ekspresyon düzeyleri hem Nİ-PÜK'ler hem kontrol grubu ile kıyaslandığında Nİ-PÜK grubunda daha belirgin olmak üzere anlamlı olarak düşüktü. Nİ-PÜK grubunda da hafif artmış ekspresyon gözlendi fakat sonuç anlamlı değildi. Her üç gen kendi aralarında kıyaslandığında ise UCP1 ile hem UCP2 hem de FNDC5 arasında pozitif yönlü anlamlı korelasyon izlendi. UCP2 ve FNDC5 arasında ise negatif yönlü bir ilişki görüldü ancak istatistiksel olarak anlamlı değildi.

Sonuç: Çalışmamız sonucunda UCP1, UCP2 ve FNDC5 genlerinin mesanenin papiller ürotelyal karsinomlarındakiekspresyonları literatürde ilk defa ortaya konuldu. Mesanenin papiller ürotelyal karsinomlarında söz konusu belirteçlerin kontrol grubuna göre faklılık gösteren ekspresyonları tespit edildi. Tümör oluşumu ve gelişimi ile olan ilişkileri nedeniyle bu belirteçlerin klinik çalışmalara yol gösterici olabileceğini düşündük. Ayrıca güncel çalışmalar ışığında bu moleküllerin birer tedavi hedefi olma potansiyelleri de bulunmaktadır. Bu nedenle yapılacak daha kapsamlı çalışmalar ile UCP1, UCP2ve FNDC5 gen ekspresyonlarının mesane tümörlerinde ve tedavideki önemi daha iyi anlaşılacak olup, çalışmamız bu alandaki çalışmalara öncülük ederek literatüre önemli bir katkı sağlayacaktır.

Anahtar Kelimeler: UCP1, UCP2, FNDC5, mesane kanseri, papiller ürotelyal karsinom

Abstract:
Aim: Bladder cancer accounts for 3.2% of all cancers in the world. It is the fourth most common cancer in men after prostate, lung and colon cancer and the eighth most common cause of cancer-related deaths in men. Ninety percent of bladder tumours are urothelial cancers and most of these are papillary in morphology. In recent years, the role of mitochondrial dysfunction and related energy metabolism in cancer pathogenesis has gained importance. There are limited studies on this subject in papillary urothelial carcinomas of the bladder yet. In this study, we aimed to evaluate the expression of energy metabolism-related UCP1, UCP2 and FNDC5 genes in papillary urothelial carcinomas. 

Materials and Methods: The study included 84 cases, aged between 41 and 90 years, diagnosed from bladder TUR materials between 2020 and 2023 at the Department of Medical Pathology, Health Sciences University Ankara Bilkent City Hospital. Thirty cases of non-invasive papillary urothelial carcinoma, low grade (NI-PUC) and 30 cases of invasive papillary urothelial carcinoma, high grade (I-PUC) were eligible. As a control group, 24 cases with normal urothelial epithelium were determined. Paraffin blocks of the patients were selected 5µ thick sections were taken and deparaffinised. Total RNA isolation and cDNA extraction were performed. Gene expression levels were determined by PCR using primers prepared for UCP1, UCP2 and FNDC5 and ACTB genes selected as reference. The results were compared with clinicopathological parameters. 

Results: When all groups were evaluated together, UCP1 gene expression was found to be significantly decreased in both NI-PUC group and I-PUC group compared to the control. Although a lower expression was observed in İ-PUC compared to Nİ-PUC, it was not significant. UCP2 gene showed a significant increase in expression in the NI-PUC group compared to the control group. There was an increase in I-PUCs compared to the control group, but it was not significant. The expression levels of FNDC5 in I-PUCs were significantly lower than both NI-PUCs and the control group, more clearly in the NI-PUC group. Increased expression was also observed in the NI-PUC group, but the result was not significant. When all three genes were compared among themselves, a significant positive correlation was observed between UCP1 and both UCP2 and FNDC5. A negative correlation was observed between UCP2 and FNDC5, but it was not statistically significant.

Conclusion: Our study revealed the expression of UCP1, UCP2 and FNDC5 genes in papillary urothelial carcinomas of the bladder for the first time in the literature. Differential expression of these markers in papillary urothelial carcinomas of the bladder compared to the control group was determined. We thought that these markers may guide clinical studies because of their relationship with tumour formation and development. In addition, in the light of current studies, these molecules have the potential to be therapeutic targets. Therefore, with more comprehensive studies, the importance of UCP1, UCP2 and FNDC5 gene expressions in bladder tumours and treatment will be better understood, and our study will make an important contribution to the literature by leading studies in this field.

Keywords: UCP1, UCP2, FNDC5, bladder cancer, papillary urothelial carcinoma