Çocukluk çağı primer hipertansiyonda mineralokortikoid Reseptör-NR3C2 gen mutasyonu ve mRNA ekspresyon düzeyinin rolü
The role of mineralocorticoid Receptor-NR3C2 gene mutation and mRNA expression level in children with primary hypertension
Yazar: ORHAN DENİZ KARA
Danışman: PROF. DR. SEVGİ MİR
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Nefroloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2011
Konu: Nefroloji = Nephrology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Hipertansiyon = Hypertension ; Kan basıncı = Blood pressure ; Kan basıncı ölçülmesi = Blood pressure determination ; Mineralokortikoidler = Mineralocorticoids ; Mutasyon = Mutation ; RNA-haberci = RNA-messenger ; Reseptörler = Receptors ; Çocuklar = Children

Özet:
Primer hipertansiyon (PH) çocukluk döneminde obseite insidansının artışına paralel olarak artış göstermektedir. Çocukluk Ht nun rişkin doneminde ki HT yol açtığı kanıtlanmıştır. Çeşitlıi organlarda şiddetli oranda son organ tutulumu nedeninyle bening bir hastalık değildir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda sol ventrikül hipertrofisi, artmış cIMT ve kognitif fonksiyonlarda bozulma artmış kan basıncının (KB) ortak sonucu olduğu gösterilmiştir.Çocukluk döneminde KB değerlendirmesi yaş, cinse ve boya gore yapılmalıdır.Aldesteron sodyum dengesi, su homeostazı ve KB regülasyonunda kritik öneme sahiptir. Aldesteron distal nefronda yer alan mineralokortikoid reseptör(MR) bağlanarak, epitelyal sodium kananlı (ENaC) yoluyla sodium reabsiyonunu artırır. MR genindeki (NR3C2) mutasyonlar pseudohipaldesteronizm(PHA1) de düşük kan basıncı veya hipertansiyon ile sonuçlanır. Kardiyovasküler yanı sıra Aldesteron çok çeşitli dokularda etkilidir ve öellikle adipoz dokuda MR ekspresyonu oldukça fazladır.Bu çalışmanın amacı MR gen mutasyonunun PH da etksi olup olmadığu ve MR gen allel frekansının saptanmasıdır. Ayrıca PH lu çocukların kardiyovasküler tutulumun olup olmadığının belirlenmesidir. Primer HT tanısı almış 50 hasta (29 erkek, 21 kız) ve bunlarla yaş ve cinsiyet açısından uygun olan 20 sağlıklı çocuk çalışmaya alınmıştır. Hastalar, ulusal sağlık ve beslenme muayene izlem (NHANES) grubu tarafından belirlenen dördüncü raporda tanımlanan hipertansiyon evrelerine göre sınıflandırıldı. Çalışmaya alınan tüm gruplarda cIMT, arteriyal katılık, sol ventrikül hipertrofisi yanısıra nefropati ve retinopati açısından değrelendirme yapıldı. Hasta ve kontrol grubundan NR3C2 gen ekspresyonu için PCR amplifikasyonu yapıldı.Sonuç olarak, hipertansif hastaların ortalama VKİ değerleri kontrol grubunundan fazla bulundu. Hastaların lipid profili kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulundu. Hasta ve kontrol grupları arasında diğer laboratuar değerlerinde, ise istatistiksel olarak fark bulunmadı. Obez hastalarda ortalama sistolik kan basıncı değeri normal kilolu gruba göre daha yüksek bulundu. Hedef organ hasarı açısından bakıldığında hastaların %30'unda hipertansif retinopati, %42'sinde böbrek tutulumu, %18'inde a EKO ile saptanan sol ventrikül hipertrofisi mevcuttu. Vasküler sistemin fonksiyonel ve morfolojik göstergeleri hasta grubunda yüksek bulundu. Bu parametreler obez hastalarda belirgin olarak daha yüksekti.NR3C2 geninde toplam 3 adet polimorfizm saptandı. Ile180Val polymorphisimi 6 hastada heterozigot olarak bulundu. Allele frekansı hastalarda 0.12 , konrolde ise 0.15 olarak hesaplandı. Ala241Val polimorfizmi tüm grupta valin olarak saptandı. Ek olarak -2C>G polymorfizmi 33 hastada ve 6 sağlıklı kontrolde bulunudu. G alleli taşıyan hastaların diğerlerine göre VKI, TG, LDL ve değerleri yüksek bulunmuştur. MR polimorfik yapısı ENaC mRNA ekspresyonunu azaltarak sodyum reabsorbsiyonunu etkileyebileceği bulundu.Bu bilgiler ışığında Türk toplumunda NR3C2 geninde Ile180Val ve -2C>G polimorfizmlerinin sık olduğu olduğu sonucuna varılmıştır. Gelecekte daha büyük sayıda hasta gruplarında genotip fenotip ilişkisinin ortaya konularak tedavi yaklaşımında düzenlemelere gidilmesi gerekmektedir.Anahtar Kelimeler: Çocukluk, Hipertansiyon, Genetik, Mineralokortikoid.

Abstract:
The primary hypertension (PH) in children has been increasing in paralel to increasing prevalence of childhood obesity. There is evidence that childhood hypertension can lead to adult hypertension. Due to having several types of hypertensive target-organ damage, primary hypertension is not a benign condition. Recent publications have showed left ventricular hypertrophy (LVH), increased cIMT, and even impaired cognitive function as common consequences of elevated BP in childhood. Measurement of blood pressure (BP) in children requires adaptation to the age and size of the child. Interpretation must be related to normative values specific for age, sex, and height.Aldosterone plays a crucial role in the control of sodium balance, the maintenance of water homeostasis and BP regulation. Aldosterone exerts its effects by binding to MR in the distal nephron ncreasing sodium reabsorbsion via the epithelial sodium channel (ENaC). Mutations in the MR gene (NR3C2) may impair blood pressure resulting in the reanl form of pseudohypoaldosteronism(PHA1) and hypertension. Besides cardiovascular system, aldosterone specific effects and MR expression have been expanded to a large variety of tissues, including adipocytes.The objectives of this study were, to test whether mutations in MR gene could be implicated in primary hypertension and to determine the allelic frequency in MR gene. Secondary aim was to determine presence of early cardiovascular involvement in children with primary hypertension.Fifty patients (29 male, 21 female) with primary hypertension and 20 healthy children matched for age and gender were studied. Patients were classified according to stages of BP in 4th report of NHANES. Subjects underwent underwent assessment of end organ damage including, cIMT, arterial stiffness and left ventricule hypertrophy as well as nephropathy and retinopathy. In ,patients and controls, we performed PCR amplification for NR3C2 gene ekspressionIn patients, the mean BMI and plasma lipid levels was higher than controls. But there were no statistically significant other laboratory values among groups. In obese patients have higher mean systolic BP than non-obese patients. There were determine that 30% of patients had hypertensive retinopathy, 42%of patients had nephropathy and 18%of patients LVH. Functional and morphological characteristics in vasculary system were higher in patients than controls. These parameters were found obviously higher in obese group.We identified three polymorphism in MR gene in our cohort. Ile180Val polymorphism was in six patients in a heterozygous state. The allele frequency of Ile180Val was 0.12 and 0.15 in patients and normotensive group respectively. Ala241Val polymorphism were detected in all subjects as valin substitance. In addition to these a single nucleotide polymorphism (-2C>G) was detected in 33 patients and in 6 healthy individuals. Clinically and laboratory features were not found statistical significant in patients with Ile180Val mutation compared to others. Hypertensive subjects carrying the -2C>G polymorphism presented significantly higher BMI and higher LDL and trigliserid. We found that polimorphic structure of MR effects Na reabsorbsion via decreased SBNN1 B gene expression.In light of these datas Ile180Val and -2C>G polimorphisim are frequent associated with Turkish population . The functional mechanisms of them and their relevance to the clinical features are unclear. Further accumulation of cases with the I180V and 2G>C alleles and a follow-up survey may clarify the possible role of this mutation in hypertension or other clinical phenotypes.Key Words: Children, Hypertension, Genetics, Minerolocorticoid