Protein-ligand kenetlenmesi sonuçlarının delaunay teselasyonu ile iyileştirilmesi üzerine bir yöntem geliştirilmesi
Development of a method to improve the protein-ligand docking results with delaunay tessellation
Yazar: AYHAN DEMİR
Danışman: PROF. DR. ELİFE ZERRİN BAĞCI
Tekirdağ Namık Kemal Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Biyofizik = Biophysics ; Biyoloji = Biology ; Biyoteknoloji = Biotechnology

Özet:
İlaç tasarımı çalışmalarında, protein-ligand etkileşimlerini değerlendirmek ve moleküler kenetlenme işlemleri için doğru pozları belirlemek amacıyla skorlama fonksiyonları kullanılmaktadır. Bu skorlama fonksiyonlarının doğal konformasyonları farklı bağlanma pozlarından ayırt edebilme yetenekleri son derece önemlidir. PDBbind veri tabanında Skorlama Fonksiyonlarının Karşılaştırmalı Değerlendirilmesi (CASF) çalışmasında kullanılan veri seti, bu skorlama fonksiyonlarını test etmek için bir referans oluşturmaktadır. CASF çalışmasında Vina skorlama fonksiyonu en başarılı olarak bulunmuştur. Bu değerlendirme seti, 57 farklı proteine ait yaklaşık 100 bağlanma pozunu içermektedir. Bu pozlar, CASF ekibi tarafından moleküler mekanik yöntemler kullanılarak elde edilmiştir. Bu çalışmada, protein ve ligandın arayüzündeki tetrahedronlar Delaunay teselasyonu ile atomların koordinatları kullanılarak oluşturuldu, görünüm oranlarının ortalamaları hesaplandı. Yüksek görünüm oranı ortalaması, tetrahedronların daha az düzensiz olduğu anlamına gelir ki, bu da atomların üç boyutta homojen olarak dağıldığını gösterebilir. Analizin sonuçlarına ve önceki çalışmalara dayanarak, bir sıfır hipotezi oluşturuldu. Bu hipoteze göre, doğal konformasyonun protein-ligand arayüzünde bulunan tetrahedronlarının ortalama görünüm oranının Vina tarafından tanımlanan en düşük enerjili iki pozun görünüm oranlarından daha yüksek olma olasılığı 1/3'tür. Bu hipotezi test etmek için, 48 protein, Vina skorlama fonksiyonu kullanılarak elde edilmiş olan bağlanma enerji değerleri ile bu çalışmada hesaplanan görünüm oranı ortalamaları analiz edildi. Bu şekilde oluşturulan sıfır hipotezi reddedildi (p-değeri 0.007). Bu bulgu, protein-ligand komplekslerinin arayüzündeki atomların homojen bir şekilde dağılmaya eğilimli olduğunu göstermektedir.

Abstract:
In drug design studies, scoring functions are used to evaluate protein-ligand interactions and to determine the correct pose for molecular docking processes. Their ability to discriminate the native conformation from the poses is crucial. The data set used in the Comparative Assessment of Scoring Functions (CASF) evaluation in the PDBbind database serves as a benchmark to test these scoring functions. Vina scoring function was found to be the most successful using the benchmark set by CASF. A subset of this benchmark set constitutes approximately 100 binding poses for each of 57 proteins which were obtained by the CASF team using molecular mechanics methods. In this study, tetrahedra at the interface of protein and ligand are created by Delaunay tessellation using atoms' coordinates to examine the complexes in this set, and the averages of the aspect ratios of these tetrahedra are calculated. The high average aspect ratio of tetrahedra means that tetrahedra are less irregular which may indicate that the atoms are distributed in 3 dimensions uniformly. Based on the results of the analysis and previous studies, the following null hypothesis is made: the probability of finding that the average aspect ratio of tetrahedra at the protein-ligand interface is the highest among the three conformations that are the native conformation and two low energy poses identified by Vina is 1/3. To test this hypothesis, 48 proteins which Vina performed well were analyzed with a method that makes use of binding energy values of the poses and the native complex obtained by using Vina scoring function along with the average aspect ratio calculations. The null hypothesis created in this way is rejected (p-value 0.007). This finding shows that the atoms in the interface of protein-ligand complexes tend to be distributed homogenously.