Metastatik akciğer adenokarsinomu tanısı olan hastalarda sürücü mutasyon varlığı ile metastaz yeri arasındaki ilişkinin incelenmesi
Investigation of the relationship between the presence of a driver mutation and the site of metastasis in patients which had been diagnosed as metastatic LUNG adenocarcinoma
Yazar: BÜŞRA AKMAN
Danışman: DOÇ. DR. SELAHATTİN ÖZTAŞ ; DR. AKIN ÖZTÜRK
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Süreyyapaşa Göğüs Kalp Damar Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Göğüs Hastalıkları = Chest Diseases
Dizin: Adenokarsinom = Adenocarcinoma ; Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms

Özet:
AMAÇ: Son dönemde tümör hücrelerinin moleküler analizinin ayrıntılı olarak araştırılması, yeni tedavi protokollerinin geliştirilmesine, ileri evre hastalarda umut vaat edici tedavi sonuçlarının alınmasına neden olmuştur. Küçük hücreli dışı akciğer kanserinin alt tipi olan akciğer adenokarsinomları, sürücü mutasyonların sıklıkla karşımıza çıktığı tümör tipidir. Bu nedenle çalışma grubumuzu ileri evre akciğer adenokarsinomu tanısı alan hastalar olarak belirleyerek, moleküler alandaki bu çalışmalara katkı sağlamayı amaçladık. Metastatik akciğer adenokarsinomu tanısı olan hastalarda sürücü mutasyon varlığı ile metastaz yeri arasındaki ilişkiyi inceledik. Sürücü mutasyonların neden olacağı muhtemel metastaz bölgelerini tespit ederek yeni takip ve tedavi algoritmalarının geliştirilmesine katkı sağlamayı hedefledik. 

GEREÇ VE YÖNTEM: Çalışmamızda 01.01.2013 ile 31.04.2021 tarihleri arasında Sağlık Bilimleri Üniversitesi Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim Araştırma Hastanesi onkoloji polikliniğinde takip ve tedavi olan 818 akciğer adenokarsinom tanılı hastanın dosyaları, kayıtları ve bilgileri incelendi. Çalışma retrospektif kohort çalışması olarak planlandı. Veriler, hasta dosyaları ve hastane kayıtlarından elde edildi. On sekiz yaşın üzerinde, primeri akciğer olan adenokarsinom tanılı ve metastazı saptanmış, sürücü mutasyon (EGFR, ALK) varlığı açısından tetkik edilmiş hastalar saptandı. Akciğer dışı başka organ kanseri olan, akciğer adenokarsinomu tanısı olsa da metastazı olmayan, sürücü mutasyon açısından tetkik edilmemiş hastalar çıkarıldı. Göğüs hastalıkları- göğüs cerrahisi, nükleer tıp, radyoloji ve onkoloji doktorlarınca yapılan biyopsi patoloji ve tetkiklerin (pet-ct, bilgisayarlı tomografisi, MR, sintigrafi) değerlendirilerek uzak metastaz tanısı ve metastaz bölgeleri belirlendi. Metastatik akciğer adenokarsinom tanılı ve EGFR mutasyon bakılmış 398 hasta ve ALK mutasyon bakılmış 384 hasta çalışmaya alındı. 
  Uzak metastaz bölgelerine göre gruplanan hastalar, sürücü mutasyonların (EGFR, ALK) olup olmamasına göre ayrıldı. İstatistiksel analizler için SPSS 22.0 istatistik paket programı kullanılarak mutasyon varlığı ile metastaz yerleri arasında ilişki olup olmadığı değerlendirildi.

BULGULAR: EGFR mutasyonuna bakılan hastaların %26'sı kadın, %74'ü ise erkek cinsiyette saptandı. EGFR mutasyonuna bakılan hastalarda sigara kullanma durumları incelendiğinde, kullanmayanlar %20, sigara kullanmayı bırakmış olanlar %26, sigara kullanmaya devam edenler ise %54'ünü oluşturmaktaydı. EGFR pozitifliği saptanan hastaların yaş ortalaması 68, EGFR negatifliği saptanan hastaların yaş ortalaması ise 66 bulundu. Yine aynı şekilde ALK mutasyonuna bakılan hastaların %24'ü kadın, %76'sı ise erkek cinsiyette saptandı. Bu hastalarda sigara kullanma durumu incelendiğinde, hastaların %19'u sigara kullanmamış, %26'sı sigara kullanımını bırakmış, %55'i ise sigara kullanmaya devam etmekteydi. ALK pozitif saptanan hastaların yaş ortalaması 58,5 iken ALK negatif saptanan hastaların yaş ortalaması 67 bulundu. EGFR mutasyonu pozitifliği %14,32, ALK mutasyonu pozitifliği %4,72 oranında bulundu. EGFR mutasyonları en sık ekzon 19'da tespit edildi. EGFR ve ALK mutasyonlarının kadın cinsiyette ve sigara kullanmayanlarda görülme sıklığının arttığı görüldü. 
Metastaz yerlerine ilişkin yapılan incelemede EGFR mutasyonuna bakılan hastaların %51'inde kemik metastazı, %37'sinde uzak lenf nodu metastazı, %29'unda karşı akciğer metastazı, %25'inde beyin metastazı, %24'ünde plevra metastazı, %20'sinde surrenal metastazı, %15'inde karaciğer metastazı ve %22'sinde diğer metastazlar saptanırken; ALK mutasyonuna bakılan hastaların %51'inde kemik metastazı, %35'inde uzak lenf nodu metastazı, %27'sinda karşı akciğer metastazı, %25'inde beyin metastazı, %24'ünde plevra metastazı, %21'inde surrenal metastazı, %15'inde karaciğer metastazı ve %23'sinde diğer metastazlar saptandı. EGFR mutasyon pozitifliğinin karşı akciğer, uzak lenf nodu ve plevra metastazlarına, ALK mutasyon pozitifliğinin ise karaciğer ve uzak lenf nodu metastazlarına göre istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık gösterdiği saptandı (p<0,05).

SONUÇ: Adenokarsinom tanılı hastalarla yaptığımız bu çalışmamızda EGFR mutasyonu ile  plevra, karşı akciğer ve uzak lenf nodu metastazları arasında, ALK mutasyonu ile de karaciğer ve uzak lenf nodu metastazı arasında ilişki saptanmıştır. Çalışmamızın sonuçlarının; mutasyon saptanan hastaların takiplerinde muhtemel metastazlara yönelik tetkiklerin planlanmasında ve hastaların tedavi planlamasına katkı sağlayacağını düşünüyoruz.

Abstract:
INTRODUCTION: Nowadays, detailed investigation of the molecular analysis of tumor cells has led to the development of new treatment protocols and to get promising treatment results in patients which are in advanced stage. Lung adenocarcinomas, which is a subtype of non-small cell lung cancer, are the type of tumor in which driver mutations are frequently encountered. For this reason, we aimed to contribute to these studies in the molecular field by determining our study group as patients diagnosed with advanced lung adenocarcinomas. We were investigated the relationship between the presence of a driver mutation and the site of metastasis in patients with a diagnosis of metastatic lung adenocarcinoma. Our intention is contributing the development of new follow-up and treatment algorithms by determining possible metastasis regions which can be caused due to driver mutations.

MATERIALS AND METHODS: In our study; records and histories of 818 patients who
had been being monitored and had treated between 01.01.2013 and 31.04.2021 in the
Oncology Department of Sağlık Bilimleri University Süreyyapaşa Pulmonology and Thoracic
Surgery Training and Research Hospital were investigated. The study was planned as a
retrospective cohort study. Data were obtained from patient files and medical records in the
hospital. The patients who were over age of 18, had been diagnosed with primary lung
adenocarcinoma and detected metastasis, examined about the presence of driver mutations
(EGFR, ALK) were determined. The patients who had cancer of other organs other than the
lung, had not have metastasis despite the diagnosing with lung adenocarcinoma, had been not
examined about driver mutations, were extracted. Diagnosis of distant mutations and
metastasis sites were determined by evaluating biopsy pathology and examinations (pet-CT,
computed tomography, MR, scintigraphy) which had been performed by doctors in
department of pulmonology-thoracic surgery, nuclear medicine, radiology and oncology. 398
patients which had already been diagnosed with metastatic lung adenocarcinoma also, had
been examined for EGFR mutation and 384 patients which had already been diagnosed with
metastatic lung adenocarcinoma also had been examined for ALK mutation were included in
the study. Patients which had been classified according to their distant metastasis sites, were
separated considering if driver mutations (EGFR, ALK) were present or not. For statistical
analysises, it was evaluated whether there was a relationship between the presence of
mutation and metastasis sites, using the SPSS 22.0 statistical package program.

FINDINGS: When the patients which have EGFR mutations were examined; %74 of these patients in our study are male and %26 of them are female. As their smoking status; %54 of these patients still smoke, %26 of them quit smoking and %20 of them have never smoked. The average age of patients which diagnosed as EGFR positive was found 68 and which diagnosed as EGFR negative was 66. In the same way; when the patients which have ALK mutations were examined; %76 of these patients in our study are male and %24 of them are female. As their smoking status; %55 of these patients still smoke, %26 of them quit smoking and %19 of them have never smoked. The average age of patients which diagnosed as ALK positive was found 58,5 and which diagnosed as ALK negative was 67. Positivity of EGFR mutation was found as
14,32% and ALK mutation positivity was found as 4.72%. EGFR mutations were most
frequently detected in exon 19. It was observed that the incidence of EGFR and ALK
mutations are more common in females and non-smokers. In the examination about metastatic areas, it was detected that the incidence of the patients which were examined for EGFR mutations, having bond metastasis was 51%, distant lymph node metastasis was 37%, contralateral lung metastasis was 29%, brain metastasis was 25%, pleural metastasis was 24%, surrenal metastasis was 20%, liver metastasis was 15% and other metastasis was 22%. Similarly, it was detected that the incidence of the patients which were examined for ALK mutations, having bond metastasis was 51% , distant lymph node metastasis was 35%, contralateral lung metastasis was 27%, brain metastasis was 25%, pleural metastasis was 24%, surrenal metastasis was 21%, liver metastasis was 15% and other metastasis was 23%.
A significant correlation was found between EGFR mutation and contralateral lung, pleura and distant lymph node metastasis. Likewise, a significant correlation was found between ALK mutation and liver and distant lymph node metastasis (p<0,05).

RESULTS: In this study, we conducted with patients which are diagnosed with
adenocarcinoma; a correlation was found between EGFR mutation and pleura, contralateral
lung and distant lymph node metastases, also between ALK mutation and liver and distant
lymph node metastasis. We think that, results of our study are contributed in planning about
examination about possible metastasis in follow up duration of patients were detected
mutations, and in their treatment plannings.