Bazı bis (α-aminoalkil-fosfinik asit) türevlerinin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin araştırılması
Synthesis and investigation of biological activities of some bis (α-aminoalkyl-phosphinic acid) derivatives
Yazar: TANER DAŞTAN
Danışman: PROF. DR. AHMET ÇETİN
Bingöl Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Kimya = Chemistry ; Mikrobiyoloji = Microbiology

Özet:
Bu çalışmada; ilk önce diamin bileşikleri ile aldehitlerin reaksiyonundan 8 adet Schiff bazı sentezlenmiş ve sentezlenen bu bileşiklerin hipofosforöz asit ile etkileştirilmesi sonucunda 8 adet bis(a-aminoalkil-fosfınik asit bileşiği elde edilmiştir. Hedeflenen bisfosfınik asitlerin in vitro antioksidan aktiviteleri, beş farklı yöntem kullanılarak karşılaştırmalı olarak değerlendirilmiştir. Sentezlenen bileşikler içerisinde ethan-1,2- diilbis[imino(tiyofen-2-ilmetandiil)]} bisfosfonik asit (4c), propan-1,3- diilbis[imino(tiyofen-2-ilmetandiil)]} bisfosfonik asit (4f) ve 2,2-dimetil propan-1,3- diil)bis[tiyofen-2-ilmetandiil)]} bisfosfonik asit (4h) bileşiklerinin serbest radikalleri temizleme aktivitelerinin yüksek olduğu belirlenmiştir. Diğer taraftan bileşiklerimizin antikanser aktiviteleri, insan meme kanseri (MCF-7) hücre hattı ve normal endotelyal (HUVEC) hücre hattı üzerinde değerlendirilmiştir. Bileşiklerin hücre kültürleri üzerindeki etkileri, hücre büyümesi ve gelişmesi bakımından mikroskobik görüntüleme teknikleri kullanılarak, hücredeki sitotoksik ve antiproliferatif etkileri XTT yöntemi kullanılarak, hücre kültürlerindeki etki mekanizmalarının gösterilmesi kaspaz-3 aktivitesine ve apoptotik etkinliklerine bakılarak araştırılmıştır. Tüm fosfınik asit bileşiklerinin MCF-7 ve HUVEC hücrelerinde sitotoksik olarak etkili olduğu, özellikle 4c, propan-l,3-diibis{imino[(4-metoksifenil) methandiil]}) bisfosfonik asit (4e) ve 4f bileşiklerinin kuvvetli aktivite gösterdikleri, 4e, 4h ve 2,2-dimetilpropan-l,3- diilbis[imino(4-metoksifenil) methandiil)]bisfosfinik asit (4g) fosfınik asitlerinin yüksek dozlarda apoptotik etkinliklerinin olduğu, kaspaz-3 aktivitelerini araştırdığımızda, AO/EB boyaması sonuçlarına göre, sadece 4e bileşiğinin gerçekte apoptoz oluşturduğu belirlenmiştir. Ayrıca 4f ve 4h fosfınik asit bileşiklerinin topoizomeraz I üzerinde hafif bir inhibisyon etkisi olduğu, 4e ve 4h fosfınik asit bileşiklerinin topoizomeraz IF yi yüzde elliye yakın, ethan-l,2-diilbis{imino[(2-hidroksifenil)metandiil]})bisfosfinik asit (4a) bileşiğinin ise hafif olarak inhibe ettiği görülmektedir. Böylelikle sentezlenen fosfınik asit bileşiklerinin, ileriki çalışmalar için model moleküllerin seçimi ve tasarımında faydanılabilecek nitelikte olduğunu, ayrıca biyomalzeme ve biyouyumlu malzeme olarak başka özelliklerinin de araştırılmasıyla birlikte sağlık ve/veya diğer endüstri sektörlerindeki katkılarının da ilerleyen çalışmalarla değerlendirilmesi gerektiğini düşünmekteyiz.

Abstract:
In this study, fırstly 8 Schiff base synthesized from the reaction of diamine compounds with aldehydes and then 8 bis (a-aminoalkyl-phosphinic acid) compounds were obtained via the reaction of these Schiff base with the hypophosphorous acid. After being synthesised, these 8 bis (a-aminoalkyl-phosphinic acid) compounds were evaluated comparatively by fıve different methods for in vitro antioxidant activities. Among the synthesised compounds, it was determined that the free-radical scavenging activities of the ethane-l,2-diylbis[imino(thiophen-2-ylmethanediyl)]} bisphosphinic acid (4c), propane-l,3-diylbis[imino(thiophen-2-ylmethanediyl)]} bisphosphinic acid (4f) and 2,2- dimethyl propane-l,3-diyl)bis[imino(thiophen-2-ylmethanediyl)]}bisphosphinic acid (4h) were high. On the other hand, the anticancer activities of the bis(a-aminoalky- phosphinic acid) compounds were evaluated on human breast cancer (MCF-7) celi lines and normal endothelial (HUVEC) celi line. Also, the effects of bis (a-aminoalkyl-phosphinic) compounds on the celi cultures were investigated by using microscopic screening techniques in terms of celi growth and development; cytotoxic and antiproliferative effects in the celi were investigated by using the XTT method; demonstrating the action mechanisms on the celi culture was investigated by observing the kaspaz-3 activity and apoptotic effects. When we investigated the kaspaz-3 activities, that ali the phosphinic acid compounds were effective as cytotoxic in MCF-7 and HUVEC cells, that especially 4c, propane-l,3-diylbis{imino[(4-methoxyphenyl) methanediyl]}) bisphosphinic acid (4e) and 4f compounds demonstrate a strong activity, that 4e, 4h and 2,2- dimethylpropane-l,3-diylbis[imino(4-ethoxyphenyl)methanediyl)]bisphosphinicacid (4g) had apoptotic activities at a high dose, according to the AO/EB staining results, that only 4e actually compound formed apoptosis were determined. Also, it is observed that 4f and 4h phosphinic acid compounds had a slight inhibitory effect on Topoisomerase, 4e and 4h phosphinic compounds inhibited the Topoisomerase II at a rate close to fıfty percent, and Ethane-l,2-diylbis{imino[(2-hydroxyphenyl)methanediyl]}) bisphosphinic acid (4a) compound inhibited it slightly. Hereby, we are in the opinion that the synthesised phosphinic acid compounds have the quality to be benefıted from in the selection and design of the model molecules for the studies in the future, and it is necessary to evaluate their contributions in health and/or other industrial sectors by investigating their other properties as biomaterial-biocompatible materials in the future studies.