HIF-1 alfa düzeyinin pulmoner tromboemboli hastalarında tanısal değeri ve klinik risk gruplarının belirlenmesindeki rolü
Diagnostic value of HİF-1 alpha in pulmonary thromboembolism patients and its role in determining clinical risk groups
Yazar: TUĞÇE ÖZEN
Danışman: PROF. DR. MEDİHA GÖNENÇ ORTAKÖYLÜ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Yedikule Göğüs Hastalıkları Ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Göğüs Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Göğüs Hastalıkları = Chest Diseases

Özet:
ÖZET         
   Giriş ve Amaç
   Pulmoner tromboemboli(PTE), pulmoner arter ve dallarının trombüs ile tıkaması ile ortaya çıkan ve hayatı tehdit eden akut bir klinik tablodur. Pulmoner tromboemboli, miyokard enfarktüsü ve serebrovasküler enfarktın ardından üçüncü en sık görülen akut vasküler hastalıktır. Bulgular asemptomatikten ani ölüme kadar geniş bir yelpazede karşımıza çıkabilir. Çoğunlukla hastalığa spesifik değildir, hastanın var olan komorbid hastalıklarının semptomları ile de örtüşebilmektedir. Hastalığın tanısının doğru bir şekilde koyulması ve mortalite riskinin belirlenmesi için halen kullanılmakta olan D-Dimer, Troponin, ProBNP gibi biyobelirteçlerin spesifitesinin yeterli olmaması nedeniyle tanısal değeri yüksek olabilecek yeni biyobelirteçler üzerinde çalışmalar devam etmektedir. Çalışmamızda Hipoksi ile indüklenen faktör 1 alfa(HIF-1 alfa)nın pulmoner tromboembolide tanısal değerini ve mortalite riskinin belirlenmesindeki rolünü araştırmayı amaçladık.
   Gereç ve Yöntem
   Çalışmamız 10.03.2022 tarihli, 2022-208 karar numaralı Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Bilimsel Kurul ve Etik Kurul onayı alınarak, Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı'nda gerçekleştirilmiştir. 19.07.2022-13.01.2023 tarihleri arasında göğüs hastalıkları servisine yatırılarak tedavi edilen pulmoner tromboemboli tanılı 80 hasta çalışmamıza dahil edildi. Hastalar mortalite riskinin belirlenmesi için; hemodinamik instabilite, pulmoner emboli şiddet indeksi(PESI), Troponin T düzeyi ve EKO ile sağ ventrikül fonksiyonu değerlendirililerek Orta-Yüksek, Orta-Düşük, Düşük riskli olarak sınıflandırıldı. Kontrol grubu için Kontrol grubu 1 (göğüs hastalıkları servisinde yatırılarak tedavi olan ve dışlama kriterlerinden herhangi biri bulunmayan, pulmoner tromboemboli dışında akciğer hastalığı olan 26 hasta) ve Kontrol grubu 2 (tamamen sağlıklı 23 birey) çalışmaya dahil edildi. HIF-1 alfa düzeyleri "Enzyme-Linked Immunosorbent Assay"(ELISA) yöntemi ile Bostonchem, Cat No: BLS-1603Hu ELISA kit kullanılarak ölçüldü.
   Bulgular
   Çalışmamıza 80(%62) pulmoner tromboemboli tanılı hasta ve kontrol grubu olarak Kontrol grubu 1 (göğüs hastalıkları servisinde yatırılarak tedavi olan ve dışlama kriterlerinden herhangi biri bulunmayan, pulmoner tromboemboli dışında akciğer hastalığı olan 26(%20,2) hasta) ve Kontrol grubu 2 (tamamen sağlıklı 23(%17,8) birey) dahil edildi. PTE'li hastalar arasında 9(%11,3) Orta-Yüksek riskli, 27(%33,8) Orta-Düşük riskli, 44(%55) Düşük riskli hasta bulunmaktaydı. PTE'li hastaların 41(%51,2)i, Kontrol grubu 1'in 16(%61,5)sı, Kontrol grubu 2'nin 14(%60,9)ü erkek idi. Yaş ortalaması, PTE'li hastalarda 55,88±17,24, Kontrol grubu 1'de 59,31±15,20, Kontrol grubu 2'de 43,96±10,15 idi. HIF-1 alfa düzeyi ortalaması PTE'li hastalarda 2,353±0,572 ng/ml, Kontrol grubu 1'de 1,996±0,380 ng/ml, Kontrol grubu 2'de 1,814±0,395 ng/ml bulundu. HIF-1 alfa düzeyi karşılaştırıldığında hem Hasta ve Kontrol grubu 1, hem Hasta ve Kontrol grubu 2 arasında istatistiksel açıdan anlamlı fark saptandı(p<0,05). HIF-1 alfa'nın belirlenen 2,127 ng/ml Cut-off değerinde pulmoner tromboembolizmi tanımlamada duyarlılığı %68,8 özgüllüğü %69,4tür. Pozitif prediktif değeri %78,5, negatif prediktif değer %57,6dır. PTE'li hastalarda HIF-1 alfa düzeyi ortalaması, Orta-Yüksek riskli grupta 2,781±0,499 ng/ml, Orta-Düşük riskli grupta 2,503±0,570 ng/ml, Düşük riskli grupta 2,174±0,522 ng/ml'idi. HIF-1 alfa düzeyleri karşılaştırıldığında Orta-Yüksek ve Düşük riskli grup arasında istatistiksel açıdan anlamlı fark saptandı(p<0,05). HIF-1 alfa'nın belirlenen 2,494 ng/ml Cut-off değerinde mortalite risk grupları arasında Orta-Yüksek riskli grubu saptamada duyarlığı %66,7, özgüllüğü %70,4'tür. Pozitif prediktif değeri %22,2, negatif prediktif değeri %94,3tür. HIF-1 alfa düzeyi ile ProBNP, Troponin T, Pulmoner Arter Basıncı arasında düşük düzeyde, yaş, sPESİ arasında orta düzeyde korelasyon izlenmiştir(p<0,05). 3 ay takip sonucunda 5(%6,25) hastada mortalite gelişti. Alzheimerin mortalite üzerine etkisi istatistiksel açıdan anlamlı bulunmuştur(p<0,05), Alzheimer varlığı mortaliteyi 21,75 kat arttırmaktaydı. 
  Sonuç:
  HIF-1 alfa düzeyinin, pulmoner tromboembolizm tanısını koymada ve hastalığı diğer pulmoner hastalıklardan ayırmada tanısal önemi vardır. Ayrıca mortalite risk grupları arasında Orta-Yüksek riskli grubun saptanmasında %94,3 negatif prediktif değere sahiptir. HIF-1 alfa düzeyinin hastalık tanısı ve hastalık ağırlık derecesinin belirlenmesindeki yerinin araştırılması için daha geniş çalışmalara ihtiyaç vardır.
  Anahtar Kelimeler: Pulmoner tromboembolizm, Hipoksi ile indüklenen faktör 1 alfa, Pulmoner emboli şiddet indeksi(PESI), Mortalite, Prognoz, Tanı

Abstract:
ABSTRACT
  Introduction and Objective
Pulmonary thromboembolism (PTE) is a life-threatening acute clinical condition caused by thrombus occlusion of the pulmonary artery and its branches. Pulmonary thromboembolism is the third most common acute vascular disease following myocardial infarction and cerebrovascular infarction. The symptom spectrum range from asymptomatic to sudden death. Often not specific to the disease and may overlap with the symptoms of the patient's existing comorbid diseases. Since the specificity of biomarkers such as D-Dimer, Troponin, ProBNP, which are currently used to correct diagnose the disease and determine the mortality risk, is not sufficient, studies on new biomarkers with high diagnostic value are ongoing. In our study, we aimed to research the diagnostic value of hypoxia-induced factor 1 alpha (HIF-1 alpha) in pulmonary thromboembolism and its role in determining the mortality risk.
   Materials and Methods
   Our study was conducted in the Yedikule Chest Diseases and Thoracic Surgery Training and Research Hospital, Department of Chest Diseases with the approval of the Scientific Committee and Ethics Committee of Yedikule Chest Diseases and Thoracic Surgery Training and Research Hospital dated 10.03.2022, decision number 2022-208. Between 19.07.2022-13.01.2023, 80 patients diagnosed with pulmonary thromboembolism who were hospitalised and treated in the chest diseases service were included in our study. Patients were classified as Intermediate-High, Intermediate-Low, and Low risk according to haemodynamic instability, pulmonary embolism severity index (PESI), Troponin T value and right ventricular function by ECHO to determine the mortality risk. For the control group, Control group 1 (26 patients with pulmonary disease except pulmonary thromboembolism who were hospitalised in the chest diseases service and did not have any of the exclusion criteria) and Control group 2 (23 completely healthy individuals) were included in the study. HIF-1 alpha values were measured by "Enzyme-Linked Immunosorbent Assay" (ELISA) method using Bostonchem, Cat No: BLS-1603Hu ELISA kit.
   Results
   Our study included, 80 (62%) patients diagnosed with pulmonary thromboembolism and Control group 1 (26 (20.2%) patients with pulmonary disease except pulmonary thromboembolism who were hospitalised in the chest diseases service and did not have any of the exclusion criteria) and Control group 2 (23 (17.8%) completely healthy individuals) as control group. The patients with PTE, there were 9 (11.3%) Intermediate-High risk, 27 (33.8%) Intermediate-Low risk, and 44 (55%) Low risk patients. 41 (51.2%) of the patients with PTE, 16 (61.5%) of the Control Group 1, 14 (60.9%) of the Control Group 2 were male. The mean age was 55.88±17.24 in patients with PTE, 59.31±15.20 in Control group 1, 43.96±10.15 in Control group 2. The mean HIF-1 alpha value was 2.353±0.572 ng/ml in patients with PTE, 1.996±0.380 ng/ml in control group 1 and 1.814±0.395 ng/ml in control group 2.  HIF-1 alpha value was compared, a statistically significant difference was found between Patient and Control group 1 and Patient and Control group 2 (p<0.05). Determined to diagnose the disease of the cut-off value of 2,127 ng/ml, sensitivity is 68.8%, and the specificity is 69.4%. Positive predictive value was 78.5% and negative predictive value was 57.6%. In patients with PTE, the mean HIF-1 alpha value was 2.781±0.499 ng/ml in the Intermediate-High risk group, 2.503±0.570 ng/ml in the Intermediate-Low risk group and 2.174±0.522 ng/ml in the Low risk group. HIF-1 alpha value was compared, a statistically significant difference was found between the Intermediate-High and Low risk groups (p<0.05). Determined to identify the Intermediate-High risk group among the risk groups, of the cut-off value of 2,494 ng/ml, specificity is 66.7% and sensitivity is 70.4%. Positive predictive value is 22.2% and negative predictive value is 94.3%. A low correlation was observed between HIF-1 alpha value and ProBNP, Troponin T, Pulmonary Arterial Pressure and a moderate correlation was observed between age and sPESI (p<0.05). Mortality developed in 5 (6.25%) patients after 3 months of follow-up. The effect of Alzheimer's disease on mortality was statistically significant (p<0.05), the presence of Alzheimer's disease increased mortality 21.75 times.
   Conclusion:
   HIF-1 alpha value has diagnostic significance in making the diagnosis of pulmonary thromboembolism and distinguishing the disease from other pulmonary diseases. In addition, it has a negative predictive value of 94.3% in the detection of the Intermediate-High risk group among mortality risk groups. Further studies are needed to investigate the role of HIF-1 alpha value in the diagnosis and determination of the severity of the disease.
   Keywords: Pulmonary thromboembolism, Hypoxia-induced factor 1 alpha, Pulmonary embolism severity index (PESI), Mortality, Prognosis, Diagnosis