Nöropatik ağrı tanısıalan postherpetik nevralji hastalarında pregabalin tedavisi öncesi ve sonrasında immunolojik belirteç düzeylerinin karşılaştırılması
In patients diagnosed with neuropathic pain; comparison of immunological marker levels before and after pregabalin treatment
Yazar: AYSEL MERCAN
Danışman: PROF. DR. SEMA TUNCER UZUN ; PROF. DR. SEVGİ KELEŞ
Necmettin Erbakan Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Anesteziyoloji ve Reanimasyon Ana Bilim Dalı / Algoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Anestezi ve Reanimasyon = Anesthesiology and Reanimation

Özet:
Giriş ve Amaç: Nöropatik ağrı; periferik ve santral sinir sisteminin primer lezyonu ya da disfonksiyonu sonrasında ortaya çıkmaktadır. Nöropatik ağrının patogenezi hala tam olarak aydınlatılamamıştır. Son zamanlarda, immünolojik temeller üzerinde tüm dünyada geniş araştırmalar yapılmaktadır. Bu çalışmada nöropatik ağrısı olan Postherpetik Nevralji hastalarında pregabalin tedavisi öncesi ve sonrasında periferik kanda immünolojik belirteç düzeyleri ölçülerek nöropatik ağrı gelişiminde immünolojik mekanizmaların rolü araştırılmıştır.
Gereç ve Yöntem: Herpes Zoster sonrası nöropatik ağrısı olan 40 postherpetik nevralji (PHN) hastası çalışmaya alındı. Çalışmaya katılan tüm hastalara yapılacak işlemler hakkında bilgi verildi ve onam alındı. Hastaların postherpetik nevralji ve nöropatik ağrı ile ilgili ayrıntılı anamnezleri alınarak, fizik muayeneleri yapıldı. İlk tanı konulduğu andaki hemogram, sedimentasyon (ESR), C-Reaktif Protein (CRP) ve immünolojik belirteç düzeyleri dosyalarına kaydedildi. Düzenli olarak kontrole çağırılan hastalardan tedavi başlandıktan 3 ay sonrakontrol muayenesindealınan kan numunelerindenhemogram, sedimentasyon,CRP ve immünolojik marker düzeyleri çalışılarak dosyalarına kaydedildi.Nöropatik ağrı değerlendirilmesinde Leeds değerlendirmesi (LANSS), vizüel analog skala (VAS) ve nümerik derecelendirme skalası (NRS)kullanıldı.Çalışmamızda nöropatik ağrı oluşumunda ve kronikleşme sürecinde immün mekanizmaların rolünü değerlendirmek amacıyla CD4, T folikuler hücreler (Tfh: CD4+CXCR5+PD1+, Th17 (CD4+CCR6+ ve CD4+IL17A+), regulatuvar T (Treg: CD4+ CD25+foxp3+), Th1 (CD4+ CXCR3+ ve CD4+ IFN-γ+) ve Th2 (CD4+  IL-4+) T hücre oranları  ölçüldü. 
Bulgular: Çalışmamıza katılan hastaların 21'i kadın (%52,5) ve 19'u (%47,5) erkekti. Oluşturulan 40 kişilik araştırma grubunun yaş ortalaması 60,17±11,82 ve yaş ortancası 61(22-76) idi. Araştırma kapsamında bulunan 40 hastanın 14'ünün (%35) diyabet hastalığı (DM) varken; 26'sının(%65) DM'si yoktu. 40 hastanın 34'ünün (%85) en az bir ek hastalığıvardı ve 6'sının (%15) herhangi bir ek hastalığı yoktu. Tedavi öncesi ve sonrası hastalardaki immünolojik belirteçler karşılaştırılmasında yardımcı T hücre oranları (CD3+CD4+T hücre) tedavi öncesinde %32,05 (min-maks:%7,00-61,50) iken tedavi sonrasında %32,15 (min-maks:%15,40-63,10) idi ve karşılaştırılmasında istatiksel açıdan anlamlı artış (p=0,028) söz konusu idi.  İnflamasyonun göstergesi olarak bilinen IL-17 salan Th 17 hücre oranı ise tedavi öncesinde 3,50 (min-maks: 0,10-17,40) iken tedavi sonrasında 5,60 ((min-maks: 1,40-18,70) idi ve istatiksel açıdan anlamlı bir artış (p=0,036) olduğu gözlendi. CRP değeri tedavi öncesinde 5,26 (0,78-49,00) iken tedavi sonrasında 1,60 (min-maks: 0,20-15,00) idi ve anlamdı bir azalış (p=0,001) söz konusu idi. ESR değeri tedavi öncesinde 19,00 (min-maks: 4,47-53,00) iken tedavi sonrasında 6,50 (min-maks: 2,00-38,00) idi ve anlamlı bir azalış (p=0,001) söz konusu idi.
Tartışma ve Sonuç: Çalışmamızda CD4+ değerinde; tedavi öncesine göre tedavi sonrasında anlamlı bir artış tespit edildi. Bu da bize CD4+ değerinin düşük olmasının PHN gelişimi ve nöropatik ağrının kronikleşmesi açısından risk faktörü olduğunu düşündürmektedir. Ayrıca IL-17 değerine baktığımızda3. Ayın sonundaki kronik nöropatik ağrı olarak adlandırdığımız dönemdeki değerlerin akut nöropatik ağrı değerlerine göre anlamlı düzeyde yüksek olması nöropatik ağrının kronikleşme sürecinde IL-17'nin etkili olabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca daha önceki çalışmalarda gösterilmiş olan IL-17'ninnöropatik ağrının karakteristik semptomlarından olan allodini, mekanik ve termal hiperaljezideki rolünü desteklemektedir.
Sonuç olarak nöropatik ağrı oluşumunda bağışıklık sisteminin etkinliğini araştıran çalışmalar her geçen gün artmaktadır. Bulgularımız, immün sistem anormalliklerinin sitokin profilinde değişikliklere yol açtığı ve ağrı patogenezinde rol oynadığını düşündürmektedir. Sinir hasarı sonrası ortaya çıkan nöro-inflamatuar yanıtlar, nöropatik ağrıya yol açar. Ancak bu immünolojik mekanizmaların, nöropatik ağrı patogenezindeki rolü üzerine geniş hasta gruplarında yapılacak olan randomize kontrollü klinik çalışmalarla değerlendirilmesine ihtiyaç vardır.
Anahtar Kelimeler: Nöropatik ağrı, sitokinler, Postherpetik Nevralji,

Abstract:
Introduction and Aim: Pain that occurs after the primary lesion or dysfunction of the peripheral and central nervous system is called neuropathic pain. The pathogenesis of neuropathic pain is still not fully elucidated. Recently, extensive researches have been made on immunological bases in the world. In this study, the role of immunological mechanisms in the development of neuropathic pain was measured by measuring immunological marker levels in peripheral blood before and after pregabalin treatment in Postherpetic Neuralgia patients with neuropathic pain.
Material and Method: Forty postherpetic neuralgia patients with neuropathic pain after herpes Zoster infection were included in the study. Detailed anamnesis of the patients regarding postherpetic neuralgia and neuropathic pain were obtained and examined. The hemogram, sediments, CRP and immunological marker levels at the time of initial diagnosis were recorded in the files. The hemogram, sediments, CRP and immunological marker levels studied were recorded in the patients who were regularly called for control when they came for control 3 months after the start of treatment. LANSS, VAS and NRS scales were used to evaluate neuropathic pain. In our study, CD4, CXCR5, CCR6, FOXP3, CD25, IFN-γ, IL-17 and IL-4 levels were measured in order to evaluate the role of immune mechanisms in neuropathic pain formation and chronification process. All patients participating in the study were in formed about the procedures to be performed and consent was obtained. The study was approved by the local ethics committee.
Findings: Of the patients who participated in our study, 21 were female (52.5%) and 19 (47.5%) were male. The average age of the study group of 40 was 60.17 ± 11.82 and the median age was 61 (22-76). While 14 (35%) of the 40 patients included in the study had DM; 26 (65%) did not have DM. 34 patients (85%) had at least one morbidity, and 6 (15%) had no morbidity. In the comparison of immunological markers before and after treatment, CD4 + was 32.05 (7.00-61.50) before treatment, while it was 32.15 (15.40-63.10) after treatment and there was a statistically significant increase in comparison (p = 0.028). CD4 + IL17 A + was 3.50 (0.10-17.40) before treatment, it was 5.60 (1.40-18.70) after treatment and there was a statistically significant increase (p = 0.036). CRP value was 5.26 (0.78-49.00) before treatment, it was 1.60 (0.20-15.00) after treatment and there was a significant decrease (p = 0.001). Sediments value was 19.00 (4.47-53.00) before treatment, while it was 6.50 (2.00-38.00) after treatment and there was a significant decrease (p = 0.001).
Discussion and Conclusion: In our study, CD4 + value; There was a significant increase after treatment compared to pretreatment. This suggests that low CD4 + value is a risk factor for the development of PHN and chronifization of neuropathic pain. In addition, when we look at IL-7 value, the levels at the end of the 3rd month, which we call chronic neuropathic pain, are significantly higher than the level of acute neuropathic pain. This supports the role of IL-17, which has been shown in previous studies in the chronic processes of neuropathic pain and allodynia, a characteristic symptom of neuropathic pain, and mechanical and thermal hyperalgesia.
As a result, studies investigating the effectiveness of the immune system in the formation of neuropathic pain are increasing day by day.  Future studies will determine whether the disorder of the immune system causes changes in the cytokine profile and whether neuroinflammatory responses after nerve damage cause neuropathic pain.
KeyWords: Neuropathicpain, cytokines, PostherpeticNeuralgia