Türk toplumunda hipertrofik kardiyomiyopati ile ilişkili genlerin araştırılması
Investigation of genes associated with hypertrophic cardiomyopathy in Turkish population
Yazar: GONCA CANDAN
Danışman: PROF. DR. OĞUZ ÖZTÜRK
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı / Moleküler Tıp Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Moleküler Tıp = Molecular Medicine
Dizin: Dizi analizi = Sequence analysis ; Genetik = Genetics ; Genetik varyasyon = Genetic variation ; Genler = Genes ; Hipertrofi = Hypertrophy ; Kalp = Heart ; Kardiyomiyopati-hipertrofik = Cardiomyopathy-hypertrophic ; Teşhis testleri = Diagnostic tests ; Türk toplumu = Turkish society ; Ölüm-ani-kardiak = Death-sudden-cardiac

Özet:
En yaygın kalıtsal kalp hastalıklarından biri olan hipertrofik kardiyomiyopati, kalp yetersizliği ve gençlerde ani kardiyak ölümün en yaygın nedenidir. Sistemik veya kardiyak başka bir hastalıktan bağımsız olarak miyokardın kalınlaşması ile karakterizedir. Çoğunlukla sarkomer proteinlerini kodlayan genlerde meydana gelen mutasyonlar ile ilişkilidir. Çalışmamızda, hipertrofik kardiyomiyopati ile ilişkili Türk toplumuna ait genetik varyantların tespit edilmesi amaçlanmıştır. Bu amaç doğrultusunda 70 hipertrofik kardiyomiyopati hastası ile 41 sağlıklı birey çalışmaya dahil edilmiştir. Potansiyel patojenik varyantları saptamak için kardiyomiyopatiler, kanalopatiler, aritmiler ve fenokopiler ile ilişkili 144 geni kapsayan ani ölüm paneli kullanılarak hedefe yönelik yeni nesil dizileme (NGS) yöntemi uygulanmıştır. Analiz sonucunda 15 hastada, kardiyak miyozin bağlayıcı protein C (MYBPC3), miyozin ağır zinciri (MYH7) ve kardiyak troponin I (TNNI3) genlerinde hipertrofik kardiyomiyopati ile ilişkili 13 patojenik ve/veya olası patojenik varyant tespit edilmiştir. Bunun yanı sıra hastalık ile ilişkisi en iyi bilinen sarkomer genlerinde, 14 belirsiz öneme sahip varyant (VUS) ile 8 yeni varyant olmak üzere 21 güçlü aday varyant saptanmıştır. Çalışmamız aynı zamanda hipertrofik kardiyomiyopati hastalarında görülen varyant çeşitliliğine de dikkat çekmektedir. Genetik açıdan heterojen olan hipertrofik kardiyomiyopatinin genetik tanısı bazı vakalar için zor olmakla birlikte genetik testler birçok hasta için kesin tanı sağlar. Yeni mutasyonların tanımlanması, hastalıkla ilişkili mutasyon havuzuna yeni veriler eklemektedir. Bu açıdan, hipertrofik kardiyomiyopati ile ilişkili mutasyonların analizi moleküler tanı, genetik danışmanlık ve ailesel hipertrofik kardiyomiyopati yönetimi için önemli veriler sağlamaktadır.

Abstract:
Hypertrophic cardiomyopathy (HCM), one of the most common inherited heart diseases, is the most common cause of heart failure and sudden cardiac death in young people. It is characterized by thickening of the myocardium independent of another systemic or cardiac disease. It is mostly associated with mutations in genes encoding sarcomere proteins. In our study, it was aimed to detect genetic variants of the Turkish population associated with hypertrophic cardiomyopathy. For this purpose, 70 patients with hypertrophic cardiomyopathy and 41 healthy individuals were included in the study. Targeted next-generation sequencing (NGS) method was applied to detect potential pathogenic variants using a sudden death panel covering 144 genes associated with cardiomyopathies, channelopathies, arrhythmias and phenocopies. As a result of the analysis, 13 pathogenic and/or possibly pathogenic variants associated with hypertrophic cardiomyopathy were identified in the cardiac myosin binding protein C (MYBPC3), myosin heavy chain (MYH7) and cardiac troponin I (TNNI3) genes in 15 patients. In addition, 21 strong candidate variants, including 14 variants of uncertain significance (VUS) and 8 new variants, were identified in the sarcomere genes with the best known association with the disease. Our study also takes notice of the diversity of variants seen in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Genetic diagnosis of genetically heterogeneous hypertrophic cardiomyopathy is difficult for some cases, but genetic testing provides a definitive diagnosis for many patients. The identification of new mutations adds new data to the disease-associated mutation pool. In this respect, analysis of mutations associated with hypertrophic cardiomyopathy provides important data for molecular diagnosis, genetic counseling and management of familial hypertrophic cardiomyopathy.