Asetaminofen ile oluşturulan toksik hepatitte rheinin etkileri
Effect of rhein on acetaminophen-induced hepatotoxicity
Yazar: CUMHUR TARIK YAYLA
Danışman: PROF. DR. GÜLBİN ÜNSAL
Trakya Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology
Dizin: Antioksidanlar = Antioxidants ; Asetaminofen = Acetaminophen ; Hepatit = Hepatitis ; Hepatit-toksik = Hepatitis-toxic ; Oksidatif stres = Oxidative stress ; Rhein = Rhein

Özet:
Asetaminofen hepatotoksisitesinde fizyolojik yolakların ve antioksidan savunma 
sisteminin yetmezliği sonucu toksik metabolit N-asetil-p-benzoquinone imine'nin karaciğer 
hasarını baĢlattığı, artan toksik oksijen radikallerinin hücre organellerini bozarak lipid 
peroksidasyonuna neden olduğu ileri sürülmektedir. Hücrede malondialdehit gibi zararlı 
oksijen radikalleri birikmekte, glutatyon, glutatyon peroksidaz, katalaz ve süperoksit dismutaz 
gibi antioksidan enzim aktivitesi önce artmakta sonra yetersiz kalmaktadır. Asetaminofen 
hepatotoksisitesinde rutinde antioksidan etkili olduğu ileri sürülen N-asetilsistein 
kullanılmakla birlikte benzer etkinliği düĢünülen Rhein gibi yeni ajanlar araĢtırılmaktadır.
Bu çalıĢmada; 8-12 haftalık 10 ratdan oluĢan 3 grup oluĢturuldu. 1. Grup sağlıklı 
kontrol olarak kabul edildi. Ġntraperitoneal 1 mL salinden 1 saat sonra plasebo olarak 1 mL 
%5'lik sodyum karboksi metilsellüloz gavajla verildi. Toksik hepatit grubu olarak tanımlanan 
2. Gruba 1 gr/kg asetaminofen 1 mL intraperitoneal verildikten 1 saat sonra gavajla 1 mL 
%5 sodyum karboksi metilsellüloz verildi. Rheinle tedavisi verilen 3. Gruba 1 gr/kg ılık 
asetaminofen çözeltisi 1 mL intraperitoneal verildikten 1 saat sonra gavaj yoluyla %5 
sodyum karboksi metilsellüloz içinde çözülmüĢ 1 mL 40mg/kg Rhein verildi. Bütün gruplar 
24 saat sonunda sakrifiye edilerek karaciğer ve kan örnekleri alındı.
ÇalıĢmada toksik hepatit grubu ile Rheinli tedavi grubu alanin aminotransferaz,
aspartat aminotransferaz, alkalen fosfataz düzeyleri kontrol grubuna göre yüksek ve 
istatistiksel olarak anlamlı tespit edilmiĢtir. Rheinli tedavi grubu gama glutamiltranspeptidaz
düzeyleri hariç alanin aminotransferaz, aspartat aminotransferaz, alkalen fosfataz, total 
bilirubin, direkt bilirubin düzeyleri toksik hepatit grubuna göre istatistiksel olarak 40
anlamlı düĢük bulundu. ÇalıĢmada oksidatif stres ürünü olan malondialdehit: toksik hepatit 
grubunda kontrol grubuna göre az artmıĢ ancak istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. Artan 
oksidatif streste azalması beklenen glutatyon düzeyleri toksik hepatit grubunda yüksek 
bulundu. Bu yüksekliğin nedeninin hasara karĢı artmıĢ karaciğer savunması olduğu 
düĢünülmektedir.
Bu bulgular bize; karaciğer dokusunda beklenen malondialdehit artıĢını ve glutatyon 
azalmasının tespit edilemediğini, antioksidan tanımlı Rhein (40 mg/kg/intraperitoneal) 
tedavisi ile hafif artmıĢ olan malondialdehit düzeyleri değiĢmemekle birlikte transaminaz 
düzeylerinde azalma gözlendiğini göstermiĢtir. Ġleride yapılması planlanan deneysel 
hepatotoksisite ve antioksidan tedavi çalıĢmalarında değerlendirilmelerin 24-48 ve 72 saatlik 
farklı gruplarda ve histopatoloji ile doğrulanarak yapılması yararlı olacaktır.

Anahtar kelimeler: Rhein, rat, oksidatif stres, asetaminofen, toksik hepatit

Abstract:
In acetaminophen-induced hepatotoxicity, it is believed that N-asetil-p-benzoquinone 
imine, a toxic metabolite, causes hepatic damage as a result of failure of physiological 
pathways and anti-oxidant defense system. Also, it is hypothesised that increased toxic 
oxygen radicals leads lipid peroxidation by corrupting cell organelles. In cell, noxious oxygen 
radicals such as malondialdehyde are accumulated and, anti-oxidant enzyme activities such as 
glutathione, glutathione peroxidase, catalase and superoxide dismutase first increase then fall 
short. In acetaminophen-induced hepatotoxicity, routinely, N-acetylcystein which have 
asserted anti-oxidant effects is used. Also, new agents such as rhein which have similar antioxidant effects are searched.
In this study, 3 groups were formed; each group had 10 rats which are 8-12 weeks old. 
Group 1 was claimed as healthy control group. One hour after intraperitoneally administered 
1 mL saline, placebo, 1 mL of 5% sodium carboxymetylcellulose, was given by gavage. 
Group 2 was claimed as toxic hepatitis group. One hour after 1 mL of 1 gr/kg acetaminophen 
solution intraperitoneally, 1 mL of 5% sodium carboxymetylcellulose was given by gavage. 
Group 3 was recieving Rhein. One hour after 1 mL of 1 gr/kg acetaminophen solution 
intraperitoneally, 1 mL of Rhein which was dissolved into %5 sodium carboxymetylcellulose
was given by gavage. All rats were sacrificed after 24 hours and, liver and blood samples 
were collected.42
Alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase and alkaline phosphatase levels 
of toxic hepatitis and rhein-treated groups were higher than control group and it was 
statistically significant. In rhein-treated group, except gamma-glutamyl transpeptidase levels, 
alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, alkaline phosphatase, total bilirubin and 
direct bilirubin levels were lower than toxic hepatitis group and it was statistically significant. 
In the study, malondialdehyde, the product of oxidative stress, was a little higher in toxic 
hepatitis group than control group. However, that was not statistically significant. In increased 
oxidative stress, glutathione level is expected to fall but it was elevated in toxic hepatitis 
group. It is thought that reason to this elevation might be due to increased hepatic defense 
against liver damage.
These findings suggested that expected elevation in malondialdehyde level and 
reduction in glutathione level cannot be identified. Also, a little elevated malondialdehyde
level which was caused by anti-oxidant-defined rhein treatment (40 mg/kg/intraperitoneally) 
did not change. However, it is showed that reduction in transaminase level was observed. The 
further experimental hepatotoxicity and anti-oxidant treatment studies are needed. In these 
further studies, to get more accurate results, the evaluations need to be done in 24, 48 and 72 h 
groups and the findings need to be verified by histopatological studies.

Keywords: rhein, rat, oxidative stress, acetaminophen, toxic hepatitis