Çocukluk çağı multipl skleroz hastalarında TNF-?, IL-2,-6,-10,-12,-17,-23, MMP-7, MMP-9, TIMP-1 BOS ve serum ile neopterin serum ve idrar düzeyleri ve İnterferon-ß tedavisi sonucu değişimleri
TNF-á, IL-2, -6, -10, -12, -17, -23, MMP-7, MMP-9, TIMP-1 and neopterin levels in childhood multiple sclerosis patients and alterations in patients treated with interferon beta
Yazar: ÜNSAL YILMAZ
Danışman: PROF. DR. KIVILCIM GÜCÜYENER
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2011
Konu: Nöroloji = Neurology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Metalloproteinazlar = Metalloproteinases ; Multipl skleroz = Multiple sclerosis ; Neopterine = Neopterine ; Serebrospinal sıvı = Cerebrospinal fluid ; Sitokinler = Cytokines ; Çocuk hastalıkları = Child diseases ; İdrar = Urine ; İnterferonlar = Interferons ; İnterlökinler = Interleukins

Özet:
Çocukluk çağı MS hastalığı nisbeten nadir görülmesi ve çocukluk döneminde pek çok herediter ve inflamatuar hastalıklarla benzer klinik özellikler göstermesi nedeniyle, tanı ve takibinde zorluklar olan bir hastalıktır. Hastalık aktivitesini gösteren belirteçlerin bulunmaması bu zorlukların en önemli nedenidir.Çocukluk çağı MS patogenezinde rol oynadığı düşünülen yardımcı T (Th) hücrelerden Th1, Th2 ve Th17 hücre gruplarının ürettikleri bazı sitokinler; kan beyin bariyeri ve beyin dokusunun yıkımında rol oynayan matriks metalloproteinazlar (MMP-7 ve-9) ve MMP doku inhibitörü TIMP-1'nin beyin omurilik sıvısı (BOS) ve serum düzeyleri ile neopterin serum ve idrar düzeylerini inceledik. Bir yıllık interferon beta tedavisi alan ve tedavi almadan takip edilen hastalarda bu belirteçlerin değişimlerini gözledik.Bu amaçla 18 yaşından önce relapsing remitting MS (RRMS) tanısı almış 14 çocuk hasta çalışmaya dahil edildi. BOS, serum ve idrar örnekleri alındı. 8 hastaya interferon beta (Avonex, Rebif, Betaferon) tedavisi başlandı. Bir yıl sonra hastalardan tekrar serum ve idrar örnekleri alındı. Aynı yaş ve cinsiyette 15 sağlıklı kontrol grubu ile birlikte BOS ve serum örneklerinden IL-2,-6,-10,-12,-17,-23, MMP-7, MMP-9 ,TIMP-1 düzeyleri, serum ve idrar örneklerinden de neopterin düzeyleri ELISA yöntemiyle çalışıldı.Sonuç: İnterlökinlerden hiçbirinin düzeylerinde sağlıklı kontrollere göre anlamlı fark saptanmadı ve bu düzeyler çoğunlukla ölçülebilir miktarın altındaydı. Benzer şekilde neopterin idrar ve serum düzeylerinde MS hastalarında sağlıklı kontroller ile karşılaştırıldığında anlamlı bir fark görülmedi. Ancak serum neopterin düzeyi tedavi alan hastalarda belirgin artış gösterdi. MMP-9 düzeyi RRMS hastalarında kontrollere göre anlamlı derecede yüksek bulundu. İnterferon beta tedavisi alan hastalarda bu düzeyler belirgin olarak azaldı. TIMP-1 düzeyi hasta grubunda anlamlı derecede düşük bulundu ve tedavi sonrası bu düzey anlamlı derecede yükseldi. MMP-9/TIMP-1 oranı da hasta çocuklarda belirgin derecede yüksekken, bu oranda tedavi sonrasında yine belirgin derecede azalma görüldü. MMP-7 düzeyi ise RRMS hastalarında kontrol grubuna göre anlamlı derecede düşük bulundu. IFN-ß tedavisiyle düzeyi anlamlı derecede yükselirken, tedavi almayanlarda belirgin bir artış görülmedi.Çocukluk çağı MS hastalarında serum ve BOS MMP-7, MMP-9, TIMP-1 düzeyleri ile MMP-9/TIMP-1 oranı anlamlı derecede farklıdır. Bu farklılıklar interferon beta tedavisiyle belirgin olarak düzelmektedir. Bu belirteçler çocuklarda MS hastalığının tanısı ve serum neopterin düzeyiyle birlikte tedaviye cevabı değerlendirmede kullanılabilir. İnterlökin düzeylerinde ise anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir.Anahtar kelimeler: Çocukluk çağı multipl sklerozu, interlökin, neopterin, matriks metalloproteinaz, interferon beta

Abstract:
Childhood MS is a relatively rare occurrence and because of similar clinical features with many hereditary and inflammatory diseases, diagnosis and monitoring of the disease is considerably difficult. The most important reason for this difficulty is the lack of markers indicating disease activity.We investigated in childhood RRMS patients, the levels of some cytokines which are thought to play a role in the pathogenesis of MS, matrix metalloproteinases (MMP-7 and-9) and MMP tissue inhibitors TIMP-1 which are known to play a role in the breakdown of the blood brain barrier and brain tissue and neopterin. We reevaluated these levels and observed the changes after one year in patients both treated with interferon beta and received no treatment.For this purpouse, 14 children with diagnosis of RRMS before 18 years old were included in our study. Baseline serum, CSF and urine samples were collected before treatment started. Interferon beta treatment (Avonex, Rebif, Betaferon) was started in 8 patients. A year later, serum and urine samples were taken again from all patients. Along with the samples of healthy controls at the same age and sex, the IL-2, -6, -10, -12, -17.23, MMP-7, MMP-9, TIMP-1 and neopterin were calculated in all samples by ELISA in our immunulogy laboratory.Results: None of the interleukine levels were significantly different compared to healthy controls and these levels were often below the quantifiable amount. Similarly, neopterin in urine and serum did not differ significantly in MS patients compared with healthy controls. But serum neopterin levels increased significantly in patients treated with IFN-â. MMP-9 levels were significantly higher in RRMS patients compared to healthy controls. These levels decreased significantly in patients receiving interferon beta treatment. TIMP-1 levels were significantly lower in the patient group and this level was significantly increased after one year of treatment. MMP-9/TIMP-1 ratio were significantly higher in children with RRMS and this rate also significantly decreased after treatment. MMP-7 levels were significantly lower than the control group in patients with RRMS. Serum MMP-7 significantly increased in patients treated with IFN-â but not in patients without any treatment.Conclusion: In childhood MS patients, serum and CSF MMP-7, MMP-9 levels and MMP-9/TIMP-1 ratio was significantly different than healthy controls. These differences significantly improves with the treatment of interferon beta. These markers can be used to assess the disease activity and along with serum neopterin levels, to predict response to treatment in children diagnosed with MS. There is no significant differences in interleukin or neopterin levels in pediatric RRMS patients compared with healthy controls.Key words: Childhood multiple sclerosis, interleukin, neopterin, matrix metalloproteinases, interferon beta