Farelerde oluşturulan pilokarpin ile oluşturulan temporal lob epilepsisi modelinde dual leucine zipper kinase inhibitörü GNE-3511'in epileptogenez ve bilişsel-davranışsal değişiklikler üzerine etkisi
Effect of dual leucine zipper kinase inhibitor GNE-3511 on epileptogenesis and cognitive-behavioral changes in temporal lobe epilepsy model induced by pilocarpine in mice
Yazar: DİLAN ACAR
Danışman: PROF. DR. GÜLDAL SÜYEN
Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Fizyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Fizyoloji = Physiology
Dizin: Apoptozis = Apoptosis ; Epilepsi = Epilepsy ; Epilepsi-temporal lob = Epilepsy-temporal lobe ; Fareler = Mice ; Leucine = Leucine ; Nörodejeneratif hastalıklar = Neurodegenerative diseases ; Pilokarpin = Pilocarpine ; İnflamasyon = Inflammation

Özet:
Epilepsi fizyopatolojisinde inflamasyon, nöron kaybı anahtar faktörleri oluşturmaktadır. Kronik nörodejeneratif hastalıklarda Dual Leucine Zipper Kinase'in (DLK) aktifleşmesinin apoptotik yolaklar üzerinden nöron ölümü ve akson dejenerasyonuna yol açtığı bilinmektedir. Amaç: Çalışmada, pilokarpin modeliyle oluşturulmuş temporal lob epilepsisinde (TLE) DLK inhibitörü GNE-3511 ile DLK/JNK yolağının baskılanması ve bu inhibisyonun hipokampal hasar ve epilepsiye bağlı bilişsel ve davranışsal bozukluklar üzerindeki etkisi araştırılmıştır. Yöntem: Status epileptikus (SE) indüksiyonu için pilokarpin modeli kullanılmıştır. SE indüksiyonunu takiben fareler rastgele SE indüklenmiş ve tedavi olarak GNE-3511 için 2 ayrı doz grubu (1 mg/kg ve 5 mg/kg), SE indüklenmiş aracı grubu ve naif grup olmak üzere toplam 4 gruba ayrılmıştır. Tedaviden 6 hafta sonra bilişsel-davranışsal testler olarak Morris su tankı, yükseltilmiş artı labirent ve açık alan testi yapılmıştır. Davranış deneylerinin sonunda alınan beyin dokuları ve hipokampüsler ile hedef proteinleri varlığını göstermek amacıyla Western blot yöntemi uygulanıp ayrıca histolojik ölçüm ve antioksidan ve oksidan düzey tayini yapılmıştır. Bulgular: SE grubuna kıyasla tedavi gruplarında dejenere nöronların azaldığı görüldü (p<0.001). Bilişsel-davranışsal olarak bellek performansı değerlendirmesinde anlamlı düzelme olduğu görüldü (p<0.001). Anksiyetenin, lokomotor aktivitenin ve lipid peroksidasyonun azaldığı görüldü (p<0.001). Tartışma: Pilokarpin ile oluşturulan temporal lob epilepsisi modelinde DLK inhibitörü GNE-3511'in uygulanmasının, hipokampüsteki dejenerasyonu azalttığı, bilişsel-davranışsal olarak bakıldığında öğrenme ve bellek performansındaki bozukluğu, lipid peroksidasyonu, temporal lob epilepsi modeliyle artan anksiyeteyi ve lokomotor aktiviteyi azalttığı görüldü.

Abstract:
Inflammation and neuronal loss are key factors in the pathophysiology of epilepsy. It is known that activation of Dual Leucine Zipper Kinase (DLK) in chronic neurodegenerative diseases causes neuron death and axon degeneration through apoptotic pathways. Aim: In this study, the inhibition of the DLK / JNK pathway with the DLK inhibitor GNE-3511 in temporal lobe epilepsy (TLE) by pilocarpine induced model and the effect of this inhibition on cognitive and behavioral disorders due to hippocampal damage and epilepsy were investigated. Methods: Pilocarpine model was used for Status Epilepticus (SE) induction. Following SE induction, mice were randomly divided 4 group as SE induced and treatment group which includes 2 different doses (1 mg/kg and 5mg/kg) of GNE-3511, SE induced sham and naive group. Six weeks after treatment, Morris water maze, elevated plus maze and open field test were performed as cognitive-behavioral tests. Western Blot method was applied to show the presence of target proteins in brain tissues and hippocampus also histological measurement, antioxidant and oxidant levels were determined. Results: Degenerated neurons were decreased in the treatment groups compared to the SE group (p<0.001). It was observed that there was a significant improvement in cognitive-behavioral evaluation of memory performance (p<0.001). Increased anxiety, locomotor activity and lipid peroxidation were decreased (p<0.001). Discussion: In the temporal epilepsy model induced by pilocarpine, the application of the DLK inhibitor GNE-3511 decreased the degeneration in the hippocampus, lipid peroxidation, cognitive-behavioral impairment in anxiety, locomotor activity, learning and memory performance.