Akut lösemi hastalarında invaziv fungal enfeksiyonlar
Invasive fungal infections in acute leukemia patients
Yazar: ASLI ÖNCEL
Danışman: PROF. DR. LÜTFİ ÇÖPLÜ
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Göğüs Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Göğüs Hastalıkları = Chest Diseases
Dizin: Antijenler = Antigens ; Antijenler-fungal = Antigens-fungal ; Aspergillus = Aspergillus ; Bronkoalveolar lavaj = Bronchoalveolar lavage ; Hematolojik neoplazmlar = Hematologic neoplasms ; Kan hastalıkları = Hematologic diseases ; Lösemi = Leukemia ; Mantar hastalıkları = Mycoses

Özet:
Bu çalışmada erişkin akut lösemi hastalarında invaziv fungal enfeksiyonların (İFE) dağılımının, risk faktörlerinin ve etken spektrumunun belirlenmesi, EORTC/MSG kriterlerine göre değerlendirilmesi, tanı yöntemi olarak bronkoalveolar lavaj (BAL)'ın etkinliğinin araştırılması ve sağkalım analizlerinin yapılması amaçlandı. 2003-2020 yıllarında yataklı servis veya yoğun bakım ünitesinde yatışı yapılarak takip edilen 502 hastada İFE insidansı %33,1 olarak saptandı.  Akut lösemi türüne göre İFE gelişme riskinde farklılık saptanmazken, AML ve ALL hastalarında insidans %33 olarak gösterildi. En sık akciğer tutulumu (%93,4) belirlenirken akciğer tutulumunun sağkalım veya ölüm riski üzerine etkisi olmadığı görüldü. İFE saptanan hastalarda klinik olarak en sık semptom ateş (%79,5) olurken en sık görülen Toraks BT bulgusu makronodüller (%77,7) ve en sık etken Aspergillus olarak saptandı. Tanıdaki gecikmelerin önüne geçilebilmesi için EORTC/MSG tarafından oluşturulan tanı kriterlerine göre 32 (%19,3) hasta kanıtlanmış İFE, 35 (%21,1) hasta olası İFE, 99 (%59,6) hasta mümkün İFE olarak tanımlandı. Sadece kanıtlanmış ve olası İFE değerlendirildiğinde ise İFE insidansı %13,3 olarak belirlendi. Hastaların tümü hematolojik maligniteleri nedeniyle EORTC/MSG'nin İFE için gerektirdiği konak faktörüne sahipken kanıtlanmış veya olası İFE tanısı için ek olarak klinik ve mikolojik kriterlere ihtiyaç vardı. Aspergillus GM antijen testi 39 (%23,5) hastada serumda ve 6 (%3,6) hastada BAL sıvısında pozitif saptanmıştı. 13 (%7,8) balgam kültürü ve 4 (%2,4) BAL sıvısı kültüründe ise fungal elemanlar gösterilmiş veya patojen üretilmişti. İFE saptanan toplam 26 hastaya BAL uygulanmış, 10 hastada kanıtlanmış veya olası İFE olarak tanıya katkı sağlanmıştı. Buna göre çalışmamızda BAL etkinliği %38,4 olarak belirlendi. İFE gelişme riskinin nötropeni saptanan 136 (%81,9) hastada 3,5 kat arttığı (%95 güven aralığı (GA): 2,248, 5,531), yoğun bakım izlemi olan 64 (%38,6) hastada 2,5 kat arttığı (%95 GA: 1.669, 3.801) ve mekanik ventilator (MV) uygulanan 42 (%25,3) hastada 1,8 kat arttığı (%95 GA: 1.195, 2.997) gösterildi. 
Kanıtlanmış İFE olgularından izole edilen ana patojen Aspergillus (14, %43,8) olmakla birlikte Candida (9, %28,1), Mucor (8, %25,0) ve PCP (1, %3,1) patojenleri de saptandı. Çalışmamız antifungal etkinlik veya güvenilirliğini göstermeyi hedefleyen bir çalışma olmamakla birlikte çalışmaya dahil edilen neredeyse tüm hastalara antifungal profilaksi verilmiş olduğu, hastaların izlemlerine göre ampirik, preemptif veya hedefe yönelik antifungal tedavi uygulandığı görüldü.  Antifungal ajan olarak en sık Vorikonazol (%24,1) kullanıldığı tespit edildi. İFE saptanan hastaların ortalama sağkalım süresi 5 (1,9-8) ay olarak belirlendi. Yoğunbakım izlemi olmayan hastaların ortalama sağkalım süresi 13 ay iken yoğun bakım izlemi olanlarda 1 ay olarak saptandı ve ölüm riskinde 2,49 kat artış belirlendi. MV uygulanmayan hastalarda ortanca sağkalım süresi 62 ay iken MV uygulananlarda 4,4 ay olarak tespit edildi ve ölüm riskinde 3,82 kat artış saptandı. Mucor'un sağkalım ortancası (1 ay) diğer patojenlere göre istatistiksel anlamlı olarak daha düşük bulundu. BAL yapılan ve yapılmayan hastalarda İFE tanısında veya sağkalımda anlamlı fark saptanmadı. Çalışmanın sonlandırıldığı tarih itibariyle İFE saptanan 166 hastanın 116 (%69,9)'sında İFE ilişkili ölüm tespit edildi.
Bu sonuçlara göre, akut lösemi hastalarında İFE'nin önemli bir morbidite ve mortalite nedeni olduğu, en sık akciğer tutulumunun görüldüğü, balgam ve BAL sıvısı gibi akciğer örneklerinin tanıya katkı sağladığı, nötropeni, yoğun bakım izlemi ve MV uygulanmasının İFE gelişiminde risk faktörü olduğu ve ölüm riskini arttırdığı ve daha önceki çalışmalar da dikkate alınarak hematolojik maligniteli hastalarda küf etkenlerinin giderek artmakta olduğu söylenebilir. Hematolojik maligniteli hastaların tanı ve tedavilerini sağlayan bir merkez olarak akut lösemi hastalarında İFE yaklaşımında, yoğun kemoterapi alan ve/veya hematopoietik kök hücre nakil alıcısı olan hastalarda İFE'nin akılda tutulmasını, hastaların klinik izlemleri sırasında aynı zamanda mikrobiyolojik, serolojik ve radyolojik yöntemlerle de takip edilmelerini, gereği halinde bronkoskopi veya doku biyopsisi gibi invaziv tanı yöntemleri ile değerlendirilmelerini öneririz.

Abstract:
In this study, we aimed to determine the distribution of invasive fungal infections (IFI), risk factors and agent spectrum, to evaluate them according to the EORTC/MSG criteria, to investigate the efficiency of bronchoalveolar lavage (BAL) as a diagnostic method and to perform survival analysis in adult acute leukemia patients. The incidence of IFI was found to be 33.1% in 502 patients who were followed up in an inpatient ward or intensive care unit between 2003 and 2020. While there was no difference in the risk of developing IFI according to the type of acute leukemia, the incidence was shown as 33% in patients with AML or ALL. Lung involvement was found to be the most (93.4%), however it affected neither survival time nor death risk. The most common clinical symptom in patients with IFI was fever (79.5%), the most common thoracic CT finding was macronodules (77.7%) and the most common agent was Aspergillus. According to the definition criteria established by EORTC/MSG to avoid delays in diagnosis, 32 (19.3%) patients were defined as proven IFI, 35 (21.1%) patients as probable IFI, and 99 (59.6%) patients as possible IFI. When only proven and probable IFI were evaluated, the incidence of IFI was determined as 13.3%. All patients included in the study had the host factor required by EORTC/MSG, due to their haematological malignancies, when additional clinical and mycological criteria were required for the diagnosis of proven or possible IFI. Aspergillus galactomannan (GM) antigen test has been found positive in serum in 39 (23.5%) patients and in BAL fluid in 6 (3.6%) patients. Fungal elements have been demonstrated or pathogens been produced in 13 (7.8%) sputum cultures and 4 (2.4%) BAL fluid cultures. BAL was applied to a total of 26 patients with IFI, and contributed to proven or probable IFI diagnosis in 10 patients. Hereunder, BAL efficiency was determined as 38.4% in our study. The risk of developing IFI was increased 3.5 times in 136 (81.9%) patients with neutropenia (95% confidence interval (CI): 2.248, 5.531), 2.5 times in 64 (38.6%) patients who were followed up in the intensive care unit (95% CI: 1.669, 3.801) and 1.8 times (95% CI: 1.195, 2.997) in 42 (25.3%) patients who underwent mechanical ventilator (MV). 
Although the main pathogen isolated from proven IFI cases was Aspergillus (14, 43.8%), Candida (9, 28.1%), Mucor (8, 25.0%) and PCP (1, 3.1%) were also detected. Our study was not aimed to detect antifungal efficacy or safety, however it was observed that almost all patients were given antifungal prophylaxis, and adapted to empirical, preemptive or targeted antifungal therapy according to the follow-up. Voriconazole (24.1%) was used the most as an antifungal agent. The mean survival time of patients with IFI was determined as 5 (1.9-8) months. While the mean survival time of patients without intensive care follow-up was 13 months, it was 1 month in patients with intensive care follow-up, and also a 2.49-fold increase in death risk was found. Similarly, while the mean survival time of patients who did not receive MV was 62 months, it was 4.4 months in patients who were administered MV, and also a 3.82-fold increase in death risk was found. The mean survival time of Mucor infection (1 month) was found to be statistically significantly lower than other pathogens. There was no significant difference in IFI diagnosis or survival time between patients who were applied BAL or not. As of the termination date of the study, IFI-related deaths were detected in 116 (69.9%) of 166 patients with IFI. 
According to the results, IFI is an important cause of morbidity and mortality in acute leukemia patients. Lung involvement is seen the most and lung samples such as sputum or BAL fluid can contribute to the diagnosis. Also neutropenia, intensive care follow-up and MV administration are associated with an increased risk in the development of IFI and of death, and mold agents are gradually increasing in patients with haematological malignancies, considering the previous studies. Finally, as a center that provides diagnosis and treatment of patients with haematological malignancies, we recommend in the IFI approach in patients with acute leukemia, to be aware of IFI in patients receiving intensive chemotherapy and/or recipients of haematopoietic stem cell transplantation, and to evaluate with microbiological, serological and radiological tests during the clinical follow-up, and if necessary, to apply invasive diagnostic methods such as bronchoscopy or tissue biopsy.