Meme karsı̇nomu metastazlarında  TRPS1, MGP, GATA3 VE SOX10'un immunohı̇stokı̇myasal boyanma paternlerı̇nı̇n değerlendı̇rı̇lmesı̇
Evaluation of immunohistochemical staining patterns of TRPS1, MGP, GATA3 and SOX10 in breast carcinoma metastases
Yazar: ÖZGE İNTEPE
Danışman: PROF. DR. OSMAN ZEKİOĞLU
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Patoloji = Pathology

Özet:
Meme karsinomu kadınlarda en sık görülen kanserdir ve hastaların %20-30'unda metastatik hastalık geliştiği bilinmektedir. Metastatik meme tümörü olan hastalar, farklı klinik davranışları olan ve farklı tedavi seçeneklerine aday, geniş bir grubu oluşturur.

Meme karsinomu metastazı tanısı için hastanın öyküsü, klinik ve radyolojik bulguları eşliğinde değerlendirme yapılır. Kadın hastalarda primeri bilinmeyen bir tümör metastazı söz konusu olduğunda klinik öykü ve radyolojik bulguların desteklemediği durumlarda bile meme kökeni akla gelmelidir. Bu nedenle meme kökenini destekleyecek sensitif ve spesifik immunohistokimyasal belirteçlere ihtiyaç duyulmaktadır. 

Rutin pratikte geleneksel olarak kullanılan mammaglobin, GCDFP15 (Gross Cystic Disease Fluid Protein-15) ve GATA3 (GATA binding protein 3) üçlü negatif meme karsinomu (ÜNMK) grubunda sensitivitesi düşük olan immunohistokimyasal belirteçlerdir. Ayrıca GATA3 meme dokusuna spesifik değildir. Yaptığımız çalışma ile amacımız primer meme kökenini destekleyen immunohistokimyasal belirteçlerin sensitivitelerini araştırmak ve prediktif değeri yüksek biyobelirteç kombinasyonlarını belirleyebilmektir. 

Çalışmamıza 2006-2023 yılları arasında meme karsinom metastazı tanısı alan 108 olgu dahil edilmiştir. Metastatik dokuda GATA3, SOX10 (SRY related HMG box 10), TRPS1 (Trichorhinophalangeal Syndrome Type 1), MGP (Matrix Gla Protein) antikorları immunohistokimyasal yöntemle çalışılmış ve üç farklı eşik değer kullanılarak istatistiksel değerlendirme yapılmıştır.

ÜNMK dışı olgularda en yüksek sensitiviteye sahip (%100) immunohistokimyasal antikor GATA3'tür. ÜNMK grubunda GATA3 sensitivitesinin düştüğü görülmektedir (%84-%82-%78). TRPS1; ÜNMK dışı olgularda, ÜNMK grubuna göre daha yüksek oranda boyanma göstermiştir. %1 ve ≥%1 kesme noktalarına göre değerlendirildiğinde TRPS1 ÜNMK grubunda, GATA3'e göre daha sensitif bulunmuştur (%86'ya karşı %84). IRS (immunreaktivite skoru) gruplandırmalarına göre ise ÜNMK grubunda GATA3, TRPS1'e göre daha yüksek sensitiviteye sahiptir (%82'ye karşı %76 ve %78'e karşı %66). GATA3'ün negatif olduğu olgularda TRPS1'in pozitif saptanması değerli bir bulgudur. SOX10 ile, ÜNMK dışı hiçbir olguda pozitiflik izlenmemiştir. ÜNMK grubunda ise %28 oranında sensitivite göstermiştir. MGP, HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) pozitif grupta en yüksek sensitivite değerine ulaşmıştır (%92,59-%88,89).  ÜNMK grubunda MGP; GATA3'e göre daha düşük sensitivite değeri göstermektedir (%74-%68-%62).

GATA3 meme dokusuna spesifik olmayıp ürotelyal karsinom başta olmak üzere birçok tümörde pozitiflik gösterir ve ÜNMK grubunda düşük sensitiviteye sahiptir. Bu nedenle primer meme kökenini belirlemeye yönelik immunohistokimyasal antikorların birlikte kullanılması gerekebilir. Çalışmamızda üç farklı değerlendirme sistemine göre immunohistokimyasal antikor kombinasyonları incelenmiştir. IRS gruplandırma sistemi 2'ye göre en sensitif kombinasyon GATA3-TRPS1-SOX10 veya GATA3-TRPS1-MGP kombinasyonlarıdır. Tüm değerlendirme sistemlerine göre metastatik tümörlü dokuda meme kökenini saptamaya yönelik en sensitif ikili kombinasyon GATA3-TRPS1 kombinasyonu olarak bulunmuştur.

Abstract:
Breast carcinoma is the most common cancer in women, and 20-30% of patients are known to develop metastatic disease. Patients with metastatic breast tumors constitute a large group with different clinical behaviors and candidates for different treatment options.

For the diagnosis of breast carcinoma metastasis, an evaluation is made based on the patient's history, clinical and radiological findings. In case of a tumor metastasis of unknown origin in female patients, breast origin should be considered even in cases where clinical history and radiological findings do not support it. Therefore, sensitive and specific immunohistochemical markers are needed to support breast origin.

Mammaglobin, Gross Cystic Disease Fluid Protein-15 (GCDFP15) and GATA binding protein 3 (GATA3), traditionally used in routine practice, are immunohistochemical markers with low sensitivity in the triple negative breast carcinoma (TNBC) group. Additionally, GATA3 is not specific to breast tissue. Our aim with our study is to investigate the sensitivity of immunohistochemical markers supporting primary breast origin and to identify biomarker combinations with high predictive value.

108 cases diagnosed with breast carcinoma metastasis between 2006 and 2023 were included in our study. GATA3, SRY related HMG box 10 (SOX10), Trichorhinophalangeal Syndrome Type 1 (TRPS1), Matrix Gla Protein (MGP) antibodies were studied in metastatic tissue by immunohistochemical method and statistical evaluation was made using three different cut-off points.

The immunohistochemical antibody with the highest sensitivity (100%) in non-TNBC cases is GATA3. It is observed that GATA3 sensitivity decreased in the TNBC group (84%-82%-78%). TRPS1; Non-TNBC cases showed higher staining compared to the TNBC group. When evaluated according to the 1% and ≥1% cut-off points, TRPS1 was found to be more sensitive than GATA3 in the TNBC group (86% vs. 84%). According to immunoreactivity score (IRS) groupings, GATA3 has a higher sensitivity than TRPS1 in the TNBC group (82% versus 76% and 78% versus 66%). A positive finding for TRPS1 in cases where GATA3 is negative is a valuable finding. No positivity was observed with SOX10 in any case other than TNBC. In the TNBC group, it showed a sensitivity of 28%. MGP reached the highest sensitivity value in the Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) positive group (92.59%-88.89%). MGP in the TNBC group; It shows lower sensitivity value than GATA3 (74%-68%-62%).

GATA3 is not specific to breast tissue and positive in many tumors, especially urothelial carcinoma, and it has low sensitivity in the TNBC group. For this reason, it may be necessary to use immunohistochemical antibodies together to determine the primary breast origin. In our study, immunohistochemical antibody combinations were examined according to three different evaluation systems. According to IRS grouping system 2, the most sensitive combinations are GATA3-TRPS1-SOX10 or GATA3-TRPS1-MGP combinations. According to all evaluation systems, the most sensitive binary combination for detecting breast origin in metastatic tumor tissue was found to be the GATA3-TRPS1 combination.