Benzimidazol sübstitüe kiral eterlerin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin araştırılması
Synthesis of benzimidazole substituted chiral ethers and 
investigation of their biological activies
Yazar: MERAL BAYRAKTAR ÇAKAR
Danışman: PROF. DR. ÖZDEN ÖZEL GÜVEN
Bülent Ecevit Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Kimya = Chemistry
Dizin: Benzimidazoller = Benzimidazoles

Özet:
Enantiyomerik saf bileşiklerin sentezi, ilaç enantiyomerlerinin farmosetik ve tarım ilaçları uygulamalarında farklı aktivite göstermelerinden dolayı endüstriyel sektörde yüksek talep görmektedir. Asimetrik organik sentez ve analitik ayrım tekniklerinin ilerlemeleri sonucunda rasemik karışımların her iki enantiyomerine verimli bir şekilde ulaşmak mümkün olmaktadır. Bu nedenle var olan rasemik karışımların yerine tek enantiomer ilaçların üretimi yönünde çalışmalar giderek artmaktadır.
Bu çalışmada, daha önce Özel Güven et al. (2007) tarafından sentezlenen, antifungal aktivite gösteren bileşikler olan ekonazol ve mikonazolün yapısına benzer, benzimidazol halkası içeren rasemik benzil eterlerin (58a-h) kiral hallerinin (58a.1-h.1 / 58a.2-h.2) eldesi ile yeni biyolojik aktif yapıların literatüre kazandırılması planlanmıştır. Bunun için kromatografik ayırma ve asimetrik sentez yöntemi kullanılmıştır. Kromatografik ayırma yöntemi ile daha önce sentezlenen rasemik benzil eterler (58a-h), kiral preparatif HPLC kolonu kullanılarak saf  olarak enantiyomerlerine ayrılmıştır. Asimetrik sentez yönteminde ise kiral katalizör kullanılarak rasemik benzil eterlerin her birinin tek enantiyomerleri (58a.1-h.1 / 58a.2-h.2) yüksek enantiyoseçicilik ve verimle elde edilmiştir.
Asimetrik sentezde, öncelikle 2-brom-1-feniletanon (53)'dan başlayarak, 2-(1H-benzimidazol-1-il)-1-feniletanon (55) edilmiştir. Daha sonra 2-(1H-benzimidazol-1-il)-1-feniletanon (55), [(R,R)- ve (S,S)-TsDPEN]Ru(Cymene)Cl kiral indirgeme ajanı ile indirgenerek kiral alkoller (S)-(+)-2-(1H-benzimidazol-1-il)-1-feniletanol (56.1) ve (R)-(-)-2-(1H-benzimidazol-1-il)-1-feniletanol (56.2) elde edilmiştir. Bundan sonra elde edilen kiral alkoller (56.1 / 56.2), NaH varlığında çeşitli benzil halojenürlerle (57a-h) tepkimeye sokularak kiral benzil eterler (58a.1-h.1 / 58a.2-h.2) sentezlenmiştir.
Kiral alkol ve eterlerin kesin konfigürasyonu, X-Işınları Kristalografi yöntemi ve benzer moleküllerin optikçe rotasyonuyla karşılaştırılarak belirlenmiş; (-)-enantiyomerlerinin (R), (+)-enantiyomerlerininise (S) konfigürasyonuna sahip olduğu sonucuna varılmıştır.
Sentezlenen bileşiklerin biyolojik aktivite testleri sonucunda, kullanılan bakterilere ve mantarlara karşı etkili oldukları; bileşiklerin kiral (R)-formlarının, kiral (S)-formları ve rasemik karışımlarından daha fazla biyolojik aktivite gösterdikleri anlaşılmıştır.

Abstract:
The synthesis of enantiomeric pure compounds are demanded highly in the industrial sector because of the different activities of drug enantiomers in pharmaceutical and pesticide applications. Results of asymmetric organic synthesis and analytical separation techniques advances; reaching both enantiomers of rasemic mixtures efficiently is possible. Therefore, the studies about production of single enantiomer drugs rather than current rasemic mixtures are continuing.
In this study, it is planned to obtain chiral form (58a.1-h.1 / 58a.2-h.2) of rasemic benzyl ethers (58a-h) which contain benzimidazole ring synthesized by Özel Güven et al. (2007) before. Also, these rasemic benzyl ethers (58a-h) are inspired of econazole and miconazole which are compounds showing antifungal activity. Our purpose with this study is bringing the novel biologically active structures in literature. Therefore, chromatographic separation and asymmetric synthesis methods have been used to obtain chiral compounds. With chromatographic separation method by using chiral HPLC, rasemic benzyl ethers which were synthesized before have been separated into its enantiomers and each racemate (58a.1-h.1) / 58a.2-h.2) has been obtained with high enantioselectivity and yield.
With asymmetric synthesis, firstly 2-(1H-benzimidazole-1-yl)-1-phenylethanone (55) was synthesized from 2-bromo-1-phenylethanone (53). Then, (S)-(+)-2-(1H-benzimidazol-1-yl)-1-phenylethanol (56.1) and (R)-(-)-2-(1H-benzimidazol-1-yl)-1-phenylethanol (56.2) and were obtained by reduction of 2-(1H-benzimidazol-1-yl)-1-phenylethanone (55) with chiral reducing agent [(R,R)- and (S,S)-TsDPEN]Ru(Cymene)Cl. Then, various chiral benzyl ethers (58a.1-h.1 / 58a.2-h.2)  were synthesized by the reaction of chiral alcohols (56.1 / 56.2) with various benzyl halides (57a-h) in the presence of sodium hydride.
The absolute configuration of chiral alcohols and ethers have been determined by X-Ray crystalography and comparison of optical rotation of similar molecules. It is determined that the configuration of (-) enantiomers is (R) and (+) enantiomers is (S). 
Biological activity tests have been done for racemic and chiral forms of synthesized compounds and it is seen that these compounds are effective to bacteria and fungus that are used. It is understood that chiral (R)-forms of compounds have more biological activity than chiral (S)-forms and rasemic mixtures.