Amino ve bromo sübstitüe siklohekzan poliollerin sentezleri ve biyolojik aktiviteleri
Syntheses of amino and bromo substituted cyclohexane polyols and their biological activities
Yazar: TAHİR SAVRAN
Danışman: PROF. DR. ARİF BARAN
Sakarya Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Organik Kimya Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2016
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Siklitoller (halkalı polioller), glikozidaz inhibitörleri oldukları ve bazı aminoglikozit antibiyotikler ile diğer biyoaktif bileşiklerin yapısal birimlerini oluşturdukları için tıbbi doğal ürünlerin önemli bir grubudur. Ayrıca, bu bileşikler hidrolitik kararlılıklarından dolayı diyabet, viral enfeksiyonu ve kanser gibi hastalıkların tedavisinde oldukça güçlü ve umut vaat eden ilaç adayları olarak dikkate alınır. 

Bundan dolayı bu çalışmada iki kısımda (I ve II) yeni, stereospesifik ve stereoseçici yöntemlerle bazı siklitol türevleri sentezlendi ve sentezlenen bileşiklerin biyolojik aktiviteleri incelendi. Başlangıçta, I. kısımda, anhidrit'den elde edilen endoperoksit'e (109) uygulanan baz katalizli halka açılma ve asetilleme reaksiyonlarıyla 4-asetoksi enon (111) sentezlendi. Bu bileşik, azidür iyonunun 1,4-konjuge katılmasına tabi tutuldu. Bunu takiben, karbonil indirgemesi, furan açılması, asetamit ve asetat gruplarının hidrolizi reaksiyonlarıyla N-açil (118, 119) ve amino (120, 121) karbaşekerler yüksek verimlerde elde edildi. Akarboz ile karşılaştırıldığında, bu bileşiklerin hepsi (118-121) güçlü α-glukosidaz inhibitör aktivite (% 55-87), üç tanesi (118, 120, 121) orta ve zayıf β-glukosidaz inhibitör aktivite (% 6-30) ve bunlardan 119, % 51 β-glukosidaz aktivatör aktivite gösterdi. Son olarak bu bileşiklerden 121'in oldukça zayıf antioksidan aktiviteye (% 5) sahip olduğu tespit edildi.

Öte yandan II. kısımda, 1,4-siklohekzadien'den elde edilen metoksi ketalin (125) sırasıyla m-CPBA ile epoksitlemeye, sülfürik asit katalizli trans-hidroksilasyona ve asetillemeye tabi tutulmasıyla metoksi tetraasetat izomerleri (127, 139) sentezlendi. Bromo kuersitollerin (132-135) sentezi için tetraasetatın (127) metoksi grubu HBr kullanılarak bromla yer değiştirildi. Metoksi tetraasetatların NH3 ile ammonolizi metoksi kuersitolleri (140, 141) verirken, epi- ve muco-kuersitol izomerler (144, 145) HBr ile demetilleme ve sonra bazik hidrolizle elde edildi. Tüm kuersitol türevlerinden sadece iki bromo kuersitol güçlü α-glukosidaz inhibisyonu (133: % 51, 135: % 36) gösterdi. 

Çalışmadaki 110, 112, 118-121, 129 ve 130 nolu bileşiklerin oluşum mekanizmaları tartışıldı. Tüm ürünler kristallendirme ve kromatografi yöntemleriyle saflaştırıldı ve onların yapıları spektroskopik tekniklerle (1H, 13C ve 2D NMR, IR) aydınlatıldı. 

Sonuç olarak bu çalışmada ilaç aktif maddelerin yapı birimlerini oluşturabilecek yeni sübstitüe siklitol türevleri sentezlendi.

Abstract:
Cyclitols (cyclic polyols) are an important group of medicinal natural products due to being glycosidase inhibitors and constituting structural components of other bioloactive compounds with some aminoglycoside antibiotics. Also, owing to their hydrolytic stability these compounds are considered as quite potent and promising drug candidates for treating diseases such as diabete, viral infection, and cancer.

Therefore, in this study in two sections (I and II), some cyclitol derivatives were synthesized with new, stereospecific and stereoselective methods and the biological activities of the compounds synthesized were examined. In the section I, initially, 4-acetoxy enone (111) was synthesized with the base-catalyzed ring-opening and acetylation reactions applied to the endoperoxide (109) obtained from the anhydride. This compound was subjected to the 1,4-conjugate addition of azide ion. Following this, with carbonyl reduction, furan opening, the hydrolysis reaction of the acetate and acetamide groups, N-acyl (118, 119) and amino (120, 121) carbasugars was obtained in high yields. As compared with acarbose, strong α-glucosidase inhibitor activity (55-87%) of all of these compounds (118-121), moderate and weak β-glucosidase inhibitor activity (6-30%) of the three (118, 120, 121) of them, and 51% β-glucosidase activator activity of 119 from them showed. Finally it was determined to have rather weak antioxidant activity (5%) of 121 from these compounds.

Further, in the section II, the methoxy tetraacetate isomers (127, 139) were synthesized with that the methoxy ketal (125), obtained from 1,4-cyclohexadiene, to be subjected to the epoxidation with m-CPBA, sulfuric acid catalyzed the trans-hydroxylation, and acetylation, respectively. For the synthesis of bromo quersitols (132-135), the methoxy group in the tetraacetate (127) was replaced with bromine by using HBr. While the ammonolysis with NH3 of the methoxy tetraacetates gave methoxy quersitols (140, 141), epi- ve muco quersitol isomers (144, 145) were afforded with the demethylation with HBr of them and then basic hydrolysis. The only two bromo quersitols from all quercitol derivatives showed strong α-glucosidase inhibition (133: 51%, 135: 36%).

The formation mechanisms of products 110, 112, 118-121, 129 and 130 numbered in the study were discussed. All products were purified by crystallization and chromatographic methods and their structures were elucidated by spectroscopic techniques (1H, 13C and 2D NMR, IR).

In conclusion, in this study, the new substituted cyclitol derivatives which may be formed the structural units of drug active agents were synthesized.