1-sübstitüe 5-floro-1H-2-indolinon türevlerinin sentezi ve biyolojik etkilerinin incelenmesi
Synthesis and investigation of biological effects of 1-substituted 5-fluoro-1H-2-indolinone derivatives
Yazar: ZEKİYE ŞEYMA SEVİNÇLİ
Danışman: PROF. DR. NİLGÜN LÜTFİYE KARALI
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı / Farmasötik Kimya Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Aktivasyon analizi = Activation analysis ; Farmasötik kimya = Chemistry-pharmaceutical ; Farmasötikler = Pharmaceuticals ; Hidrazinler = Hydrazines ; Kristalografi = Crystallography ; Sübstitüe = Substitue ; Tiyosemikarbazit = Thiosemicarbazide ; Tiyosemikarbazon = Thiosemicarbazone ; Tiyosiyanat = Thiocyanate ; İndoller = Indoles

Özet:
Bu çalışmada (sübstitüe fenil)isotiyosiyanat 1 türevleri ile hidrazin hidratın reaksiyonundan 4-(sübstitüe fenil)tiyosemikarbazid 2 türevleri sentezlenmiştir. 5-Floro-1H-indol-2,3-dion 3 metil/ etil halojenür ile etkileştirilerek 5-floro-1-metil/ etil-1H-indol-2,3-dion 4/ 5 elde edilmiştir. Yeni 5-floro-1-metil/ etil-1H-indol-2,3-dion 3-[4-(sübstitüe fenil)tiyosemikarbazon] 6/ 7 türevleri 4/ 5' in 2 ile kondenzasyonu sonucu kazanılmıştır. Bileşiklerin yapıları elementel analiz ve spektral veriler ile doğrulanmış, 6h ve 6j bileşiklerinin X-ışını tek kristal kırınım analizi ile moleküler ve izomer yapıları kanıtlanmış, kararlı izomerin Z konfigürasyonda olduğu belirlenmiştir. Antiinflamatuvar aktivitede hedef olan interlökin-1 reseptörü (IL-1R) ve herpes simplex virüslerine (HSV) moleküler modelleme çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Antiinflamatuvar, antikanser, antiviral ve antitüberküloz aktiviteleri in vitro olarak test edilmiştir. Antiinflamatuvar aktivite çalışmasında 6l, 7d, 7f, 7j ve 7l bileşiklerinin IL-1R' nü mikromolar düzeyin altında inhibe ettiği, 6i ve 7l bileşiklerinin IL-1R seçiciliklerinin yüksek olduğu tespit edilmiştir. Bileşiklerin antikanser etkileri A549 ve U87-MG hücre dizilerine karşı, kontrol grubu olarak CCD-19-LU hücre dizisi ve standart olarak sisplatin kullanılarak incelenmiştir. 6a, 6b, 6g, 6h, 6l, 6n, 7c, 7k ve 7l bileşikleri A549 hücre dizisine, 6d, 6h, 6l, 6n, 7d ve 7f bileşikleri U87-MG hücre dizisine karşı sisplatine kıyasla daha yüksek etkili bulunmuştur. Antiviral tarama testlerinde 7d, 7g ve 7l bileşiklerinin HSV-1, HSV-2, HSV-1 TK- KOS ACVr ve vacinia virüs (VV)' ye karşı etkili olduğu belirlenirken, 7n bileşiği coxsackie virüs B4' e karşı seçici etki göstermiştir. Bileşiklerin antitüberküloz etkileri MTB H37Rv (ATCC 27294) hücre grubunda, rifampisin standart kullanılarak incelenmiş, 6b, 6c, 6g, 6h, 6i, 6j, 6k, 6n, 7b, 7j ve 7l bileşikleri etkili bulunmuştur.

Anahtar Kelimeler: 5-Floro-1H-indol-2,3-dion, tiyosemikarbazon, sentez, X-ışını
kristalografisi, biyolojik aktivite

Abstract:
In this work, 4-(substituted phenyl)thiosemicarbazides 2 have been synthesized by reaction of (substituted phenyl)isothiocyanates 1 with hydrazine hydrate. 5-Fluoro-1H-indole-2,3-dione 3 was reacted with methyl/ ethyl halide to give 5-fluoro-1-methyl/ ethyl-1H-indole-2,3-dione 4/ 5. Novel 5-fluoro-1-methyl/ ethyl-1H-indole-2,3-dione 3-[4-(substituted phenyl)thiosemicarbazone] 6/ 7 derivatives condensation of 4/ 5 with 2 were synthesized. The structures of the compounds were confirmed by elemental analysis and spectral data. The molecular and isomeric structures of 6h and 6j were determined by X-ray single crystal diffraction analysis and the stable isomer was found to be in Z configuration. Molecular modeling studies were carried out for interleukin-1 receptor (IL-1R) that is antiinflammatory activity target and herpes simplex virus (HSV) species. Antiinflammatory, anticancer, antiviral and antituberculosis activities were tested. In the antiinflammatory activity assay, 6l, 7d, 7f, 7j and 7l inhibited IL-1R below the micromolar level and IL-1R selectivities of 6i and 7l were found to be high. The anticancer effects of the compounds were tested against A549 and U87-MG cell lines, using the CCD-19-LU cell line as the control group and cisplatin as the standard. 6a, 6b, 6g, 6h, 6l, 6n, 7c, 7k and 7l were found to be highly effective compared to cisplatin against A549 cell lineage whereas 6d, 6h, 6l, 6n, 7d and 7f were compared to cisplatin against U87-MG more effective. 7d, 7g and 7l were effective against HSV-1, HSV-2, HSV-1 TK-KOS ACVr and vaccinia virüs (VV), while 7n showed selective activity against coxsackie virus B4. The antituberculosis effects of the compounds were investigated in the MTB H37Rv (ATCC 27294) cell group using rifampicin as standard and the 6b, 6c, 6g, 6h, 6i, 6j, 6k, 6n, 7b, 7j and 7l were found effective.


Key Words: 1H-indole-2,3-dione, thiosemicarbazone, synthesis, X-ray crystallography,
biological activity