Otizm ve genetik temelinin araştırılması
Investigation of autism and genetic basis
Yazar: ELİF FUNDA ŞENER
Danışman: PROF. DR. YUSUF ÖZKUL
Erciyes Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2013
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Genler = Genes ; Homozigot = Homozygote ; Mutasyon = Mutation ; Otistik bozukluklar = Autistic disorder ; Çocuk gelişme bozuklukları-yaygın = Child development disorders-pervasive

Özet:
Otizm, yaşamın ilk yıllarında ortaya çıkan sosyalleşme, dil, iletişim ve diğer birçok etkinlik ve ilgi alanını etkileyen, yüksek kortikal işlevlerle bağlantılı davranış belirtileriyle tanımlanan ve yaygın gelişimsel bozukluklar içerisinde sınıflandırılan bir bozukluktur. Merkezi sinir sistemini etkileyen bir bozukluk olarak kabul edilmekle birlikte tek bir genin değil birden fazla genin rolü olabileceğinden dolayı etiyolojisi tam olarak bilinmemektedir. Geçtiğimiz yıllarda yapılan geniş genom bağlantı ve ilişki çalışmaları otizmden sorumlu olan gen veya genleri tanımlayamamıştır. Bu bulgular otizmin tek gen hastalığı olarak değil de genetik heterojenite gösteren kompleks bir hastalık olduğunu ortaya koymaktadır. Bu projede DSM-IV kriterlerine göre otizm tanılı 6 otistik birey bulunduran geniş bir ailede otizmin etiyopatogenezinde rol oynayabilecek olan mutasyonların bulunabilmesi amaçlanmıştır. Vakaların fenotipleri birbirlerine benzerlik göstermesi önemli bir bulgudur. Bu amaçla 16 aile bireyinden alınan kan örneklerinden DNA izolasyonu yapılmıştır. Ailenin mikroarray ile genotipleri belirlendikten sonra sırasıyla bağlantı analizi, dizi analizi ve ekzom sekanslama teknikleri uygulanmıştır. Bağlantının desteklediği en büyük homozigot bölge içinde aday gen olarak seçilen LPHN1 geninin sekanslanması sonucu otizme neden olabilecek bir değişim bulunamamıştır. Ekzom sekans uygulanan vakada uygun bir varyant tanımlanamamıştır. Tüm yapılan çalışmalar göz önüne alındığında bu ailede hastalıktan sorumlu olabilecek bir değişimin gösterilememiş olması otizmin kompleks bir hastalık olarak kabul edilmesi gerektiğini düşündürmektedir.

Abstract:
Autism is a neuropsychiatric disorder which begins in the first years of life with delays and deviance in social, communicative and cognitive development and with restricted repertoire of activities and interests. Autism is classified in pervasive developmental disorders. Although there are many researches, the gene or combination of genes involved in the etiology of the disorder which is accepted as a developmental disorder of the central nervous system, is unknown. Over the past decade, large genome-wide linkage and association analysis could not identify the gene/genes that responsible for autism. This evidence reveals that autism is not a simple/Mendelian disorder and shows genetic heterogeneity. The aim of this project is to reveal any genomic mutations which are responsible for the etiopathogenesis of autism in a multiplex family with 6 autistic patients. The patients have similar phenotypic features and autism diagnosis was evaluated according to DSM-IV criteria. Blood samples of 16 family members were collected and DNA isolation was performed. We used microarray, linkage analysis, Sanger sequencing and whole exome sequencing techniques, respectively. In the largest homozygous region with the maximum LOD score, LPHN1 gene was chosen as a candidate gene in this family and we could not find any mutations in this gene after Sanger sequencing. Also we could not detect any variation with exome sequencing which causes to autism in this family. All of these studies could not define any variation in this family and this means that autism could be defined as a complex disorder.