Pulmoner hipertansiyonda prognostik belirteçlerin retrospektif araştırılması ve risk skorlandırma yöntemi ile sağkalımın değerlendirilmesi
A comprehensive retrospective analysis of prognostic markers in pulmonary hypertension and survival evaluation through risk stratification methods
Yazar: RIZA ONURCAN ÖZTÜRK
Danışman: PROF. DR. LATİFE MERAL KAYIKÇIOĞLU
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kardiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Kardiyoloji = Cardiology
Dizin: Pulmoner hipertansiyon =

Özet:
Giriş : Pulmoner hipertansiyon (PHT), birçok hastalık grubuyla ilişkili olarak gelişebilen, akciğer damar yatağı direncinin artışı temelinde sağ ventrikül yapı ve işlevinin bozulması ile karakterize, sağaltım çabalarına rağmen ilerleyici ve inatçı seyredebilen kötü prognozlu bir klinik sendromdur. Pulmoner hipertansiyonun heterojen klinik yapısı, karmaşık etiyopatogenezi, hızlı ivmelenebilen kötü gidişatı nedeniyle mortal seyredebilecek hastaların tanınması sağkalım açısından büyük önem arz etmektedir. Uygulanacak tedavinin ve klinik yaklaşımın yoğunluğunun ana belirleyicisi, tanı anından itibaren mortalite olasılığının bilinebilmesidir. Bu doğrultuda süregelen büyük çaplı ulusal kayıt çalışmalarının sağladığı veri seti ile, mortalitenin öngördürücülüğüne yönelik PHT'nin ilk klinik sınıfı olan pulmoner arteriyal hipertansiyonun (PAH) klinik, laboratuvar ve hemodinamik prognostik belirteçlerini saptayarak bu belirteçlerin prediktif değer aralıkları üzerinden risk skorlandırma yöntemleri geliştirilmiştir. 
Amaç ve Gerekçe : Prognostik belirteçlerin ve bağımsız öngördürücülerin ortaya atıldığı ulusal kayıt çalışmaları, belli coğrafi konumlarla ve popülasyon özellikleriyle sınırlı kalabilmektedir. Dolayısıyla, herhangi bir çalışmanın sağkalım analizi, istatistiksel anlamlılıkla ya da yüksek kestirim değerleriyle ortaya konulsa dahi coğrafi, etnik, demografik özellikler başta olmak üzere multifaktöriyel bir çevreden etkilenerek bir başka hasta popülasyonu için kapsamını ve genelgeçerliliğini yitirebilmektedir. Benzer şekilde PHT'nin geniş bir etiyopatolojik yelpazede gelişiyor olması, bazı altgruplar ya da klinik sınıflar için süregelen prognostik belirteçlerin ve öngördürücülerin geçerliliğinde kısıtlılıklar yaratabilmektedir. Buradan hareketle, EÜTF PAH Merkezi Kardiyoloji Anabilim Dalı'nda takipli PHT hastalarının prognostik belirteçlerinin ve bağımsız öngördürücülerinin belirlenmesi amaçlanmış ve kullanılagelen risk skorlandırma sisteminin hasta grubumuzdaki etkinliği sorgulanmıştır. 
Yöntem : Haziran 2008'den Nisan 2021'e dek EÜTF PAH Merkezi Kardiyoloji Anabilim Dalı'nda sağ kalp kateterizasyonu uygulanmış olan 496 hastadan içleme kriterleri uyarınca 405'i (%88,1'i insidan, %11,9'u prevalan) analitik, gözlemsel bir tasarıda retrospektif, tek merkez deneyimi kohorta dahil edilmiştir. Mayıs 2023 tarihine dek taranarak elde olunan demografik, klinik, laboratuvar ve hemodinamik bulguların sağkalım analizi, sağ kalp kateterizasyonu tarihinden tüm nedenlere bağlı ölüme dek geçen süre ile istatistiksel olarak çalışılmıştır. Bu anlamda, Medcalc 23.0.2 ve SPSS 25 IBM software paket programı ile tekdeğişkenli ve çokdeğişkenli Cox regresyon ve lojistik regresyon analizlerinden anlamlı bulunan veriler, ROC analizine alınarak Youden index test sonuçları doğrultusunda grafik eğrilerine ve Log-Rank test sonuçlarınca da Kaplan-Meier sağkalım eğrilerine yansıtılmıştır. 
Bulgular : PHT kohortundan PAH'lı olguların %50,3'lük çoğunluğunu, DKHi-PAH altgrubunun oluşturduğu gözlenmişken PAH olguları arasından %16,4'lük kesimi oluşturan BDHi-PAH altgrubunun en kötü prognoza sahip olduğu izlenmiştir. (Log-Rank Test, p<0,001). Çokdeğişkenli lojistik regresyon analizi sonucunda tüm PHT kohortunda TAPSE/sPAB [HR 0,040; (%95 CI 0,003 - 0,608) p=0,020]; SvO2 [HR 0,947; (%95 CI 0,911 - 0,985) p=0,007]; SaAB/PAKB [HR 4,113; (%95 CI 1,246 - 13,582) p=0,020] bağımsız mortalite öngördürücüleri olarak saptanmıştır. 2022 ESC/ERS 3 katmanlı risk skoru, tüm PHT kohortunda %32,58 duyarlılık ve %88,7 özgüllük gösteriyor iken elde olunan bağımsız prediktörlerle oluşturulan yeni risk skoru, aynı kohort grubu için %72,99 duyarlılık ve %69,77 özgüllük göstermektedir. [AUC = 0,761; (%95 CI 0,705 – 0,812); p< 0,001]. TAPSE/sPAB ve SvO2 belirteçleri, PAH altgrubunda da çalışılan çokdeğişkenli regresyon analizleri sonucu bağımsız mortalite prediktörleri olarak açığa çıksa da PAH hasta grubu özelinde türetilen yeni risk skoru için PHT kohortunda olduğu düzeyde duyarlılık gösterememiş ve istatistiksel anlamlılığa kavuşmamıştır. [AUC = 0,523 (%95 CI 0,373 – 0,641); p=0,422]. 2022 ESC/ERS 3-katmanlı risk skorlaması ise PAH altgrubunda %100 duyarlılık ve %21 özgüllükle çalıştığı gözlenmiştir. [AUC = 0,682 (%95 CI 0,597 – 0,758); p <0,001]. Kaplan-Meier sağkalım analizlerinde ise 2022 ESC/ERS 3 katmanlı risk skoru, PAH grubunda 6 DKYT, TAPSE/sPAB ve DSÖ FS parametreleri üzerinden istatistiksel anlamlılıkla mortaliteyi öngördürebilmektedir.(Log-Rank, p<0,001). NT-proBNP için ise ancak düşük risk grubu ile orta-yüksek risk gruplarının ayrımında etkili olabilmiştir. Hemodinamik parametrelerden SvO2 ve SaAB, tüm PHT kohortunda ve PAH grubunda sağkalımı etkin öngördürebiliyorken kardiyak indeks ve atım hacmi indeksleri PAH grubu için ayırt ettirici özellikte sonuçlanmamıştır. (Sırasıyla Log-Rank, p=0,440; p=0,275)
Sonuç : 2022 ESC/ERS 3 katmanlı risk skoru, EÜTF PAH Merkezi PHT kohortundan Grup 1 PHT grubunda değerlendirilmiş olan hastaların mortalitesini etkin bir şekilde öngördürmektedir. Tüm PHT kohortu ele alındığında ise kliniğimizce türetilen risk skoru, kılavuz risk skorlandırmasından daha yüksek duyarlılıkta çalışmaktadır. Bu farklılık, hasta popülasyonunun ve özellikle DKHi-PAH olmak ağırlıklı olmak üzere altgrupların heterojenitesi çerçevesinde geliştiği düşünülmektedir. SaAB/PAKB oranı dışında türetilen hemodinamik belirteçler, mortalite prediktörü olarak gösterilememiştir. Süregelen çalışmalarda 4 katmanlı risk skorlandırmasının etkinliğinin artırılması için hemodinamik parametrelerin kombinasyonu gündemdeyken SaAB/PAKB oranı, umut vaadeden bir belirteç olarak prospektif veri analizlerinde değerlendirilebilir. PHT kompleks doğası ve heterojen kimliği ile kötü prognozlu bir hemodinamik süreç sunmaktadır. Dolayısıyla, hasta yönetimi ve sağaltımında tüm altgruplara yönelik özelleştirilebilen ve modifiye edilebilen risk skorları ile ancak etkin olunabilecektir. Bu anlamda, süreğen bir bilgi akışı ile çoğaltılabilen internet destekli bir veri havuzu ve yapay zeka destekli bir bilgi işletim sistemi kullanılarak PAH altgruplarına spesifiye edilebilen risk değerlendirme yöntemleri geliştirilebilir.
Anahtar Kelimeler : Pulmoner arteriyal hipertansiyon, prognostik belirteçler, risk skorlandırma sistemi, sağkalım analizi, mortalite prediktörleri, SaAB/PAKB

Abstract:
Background: Pulmonary hypertension (PH) is a clinical syndrome characterized by progressive and persistent deterioration of right ventricular structure and function due to increased pulmonary vascular resistance. It may develop in association with various disease groups and often carries a poor prognosis despite therapeutic efforts. Given its heterogeneous clinical presentation, complex etiopathogenesis, and potential for rapid deterioration, identifying patients at risk of mortality is critical for improving survival. Prognostication from the time of diagnosis is essential for determining the intensity of clinical management and treatment strategies. Based on extensive national registry data, risk stratification methods have been developed for Group 1 PH—pulmonary arterial hypertension (PAH)—by identifying and quantifying the predictive value of clinical, laboratory, and hemodynamic prognostic indicators.
Objective and Rationale: National registry studies that propose prognostic markers and independent predictors may be limited by geography and population characteristics. Therefore, even if survival analyses show statistical significance and strong predictive values, they may lose generalizability due to multifactorial influences such as geographical, ethnic, and demographic variables. Additionally, the broad etiopathological spectrum of PH may limit the applicability of existing prognostic indicators in certain subgroups or clinical classes. Based on this premise, this study aimed to identify prognostic markers and independent predictors in PH patients followed at the Ege University Faculty of Medicine PAH Center, Department of Cardiology, and to evaluate the effectiveness of existing risk scoring systems within this patient cohort.
Methods: Among 496 patients who underwent right heart catheterization between June 2008 and April 2021, 405 patients (88.1% incident, 11.9% prevalent) met inclusion criteria and were enrolled in this retrospective, single-center observational cohort. Demographic, clinical, laboratory, and hemodynamic data were collected and analyzed in relation to survival from catheterization to the endpoint (all-cause mortality) through May 2023. Univariate and multivariate Cox and logistic regression analyses were conducted using Medcalc 23.0.2 and SPSS 25 IBM software. Statistically significant variables were further evaluated with ROC analysis, Youden index testing, and Kaplan-Meier survival curves with Log-Rank testing.
Results: Among the PH cohort, PAH cases accounted for 50.3%, with the CHD-aPAH subgroup forming the largest proportion. The CTD-aPAH subgroup, comprising 16.4% of PAH cases, exhibited the worst prognosis (Log-Rank Test, p<0.001). In the full PH cohort, multivariate logistic regression analysis identified TAPSE/sPAP [HR 0.040; 95% CI 0.003–0.608; p=0.020], SvO₂ [HR 0.947; 95% CI 0.911–0.985; p=0.007], and RAP/PCWP ratio [HR 4.113; 95% CI 1.246–13.582; p=0.020] as independent predictors of mortality. The 2022 ESC/ERS three-strata risk score showed 32.58% sensitivity and 88.7% specificity in predicting mortality in the whole PH cohort, while a newly derived risk score based on independent predictors demonstrated improved sensitivity (72.99%) and moderate specificity (69.77%) [AUC = 0.761; 95% CI 0.705–0.812; p<0.001]. Although TAPSE/sPAP and SvO₂ were also independent mortality predictors within the PAH subgroup, the new score lacked sensitivity and statistical significance in this subgroup [AUC = 0.523; 95% CI 0.373–0.641; p=0.422]. Conversely, the 2022 ESC/ERS three-strata score showed 100% sensitivity but low specificity (21%) [AUC = 0.682; 95% CI 0.597–0.758; p<0.001]. Kaplan-Meier survival analysis showed that the ESC/ERS risk score effectively predicted mortality using 6MWT, TAPSE/sPAP, and WHO functional class parameters (Log-Rank, p<0.001). NT-proBNP was only significant for distinguishing low-risk from intermediate-high-risk groups. SvO₂ and RAP were strong survival predictors across both the whole PH cohort and the PAH subgroup, whereas cardiac index and stroke volume index did not significantly differentiate outcomes within the PAH group (Log-Rank, p=0.440 and p=0.275, respectively).
Conclusion: The 2022 ESC/ERS three-strata risk stratification is effective in predicting mortality among Group 1 PH patients within the Ege University PH cohort. However, the newly derived score outperformed the guideline-based score in terms of sensitivity across the full PH cohort, likely due to the heterogeneous nature of the population, predominantly consisting of CHD-aPAH cases. Except for the RAP/PCWP ratio, other hemodynamic parameters failed to show consistent predictive value. As efforts continue to enhance the accuracy of the emerging four-strata risk stratification model, the RAP/PCWP ratio may serve as a promising parameter for prospective validation. Given the complex and heterogeneous nature of PH, the development of subgroup-specific and adaptable risk models is essential for effective patient management. Future advancements may benefit from AI-supported platforms and internet-based data repositories to generate tailored risk assessment tools for various PAH subgroups.
Keywords : Pulmonary arterial hypertension, 3-strata risk stratification, mortality predictor parameters, survival analysis, RAP/PCWP ratio, hemodynamic prognostic markers