Resistin uyarımı ile vasküler düz kas hücrelerinin proliferasyonu yolağında PLC ve PKC'nin rolü
The role of PLC and PKC in resistin-induced vascular smooth muscle cells proliferation pathway
Yazar: FATİH UZUNER
Danışman: PROF. DR. AKIN YEŞİLKAYA
Akdeniz Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2016
Konu: Biyokimya = Biochemistry
Dizin: Fosfolipazlar = Phospholipases ; Hücreler = Cells ; Kas-düz = Muscle-smooth ; Kas-düz-vasküler = Muscle-smooth-vascular ; Mitojenler = Mitogens ; Protein kinaz C = Protein kinase C ; Protein kinazlar = Protein kinases ; Rezistin = Resistin

Özet:
Kardiyovasküler hastalıklar dünya çapındaki ölümlerin en büyük nedenidir ve kardiyovasküler hastalıkların nedenleri çeşitlilik göstermesine rağmen, en sık görülen nedeni aterogenez ve sonrasında gelişen trombozdur. Endoteliyal disfonksiyon, vasküler düz kas hücrelerinin proliferasyonu ve migrasyonu ile karakterize patolojik bir süreç olan ateroskleroz, aterojenik lipoproteinlerin arter intimasında birikmesiyle gelişir.
Obezite ve diyabet, kardiyovasküler hastalıklar için iki önemli risk faktörüdür. Obezite üzerinde yapılan çalışmalar sonucunda keşfedilen adipokinlerin tanımlanmasından beri adipoz doku endokrin bir organ olarak kabul edilmektedir. Son dönemlerde tespit edilen resistin proteininin endoteliyal disfonksiyon, vasküler disfonksiyon, kardiyak hipertrofi ve vasküler düz kas hücrelerinin migrasyonunu ve proliferasyonunu arttırmak suretiyle ateroskleroz gibi çeşitli patofizyolojik süreçlerde rol aldığı ortaya koyulmuştur
Resistinin vasküler düz kas hücrelerinde migrasyona ve proliferasyona hangi sinyal yolaklarını kullanarak yol açtığının anlaşılması, anjiyogenezisi ve bunu takip eden patofizyolojik durumları önlemede önemli bir avantaj sağlayabilir.
Bu çalışmada, resistin ile inkübasyon sonrasında vasküler düz kas hücrelerinde, PLC ve PKC izoenzimlerinin aktivasyonu sonucu oluşan NADPH oksidaz kaynaklı süperoksit anyonu miktarı, p44/42 MAPK ve p38 MAPK fosforilasyonunun proliferasyon yolağındaki etkileri araştırıldı.
Elde ettiğimiz verilere göre, resistin ile uyarım sonrasında vasküler düz kas hücrelerinin proliferasyonu yolağında, PKC izoenzimlerinin fosforilasyonunun ve diğer alt yolakların aktivasyonunun PLC'nin aktivasyonuna bağlı olduğu görülmektedir. Bununla birlikte, PLC'nin aktivasyonu sonrasında fosforile olan PKC izoenzimlerinin, p44/42 MAPK fosforilasyonu ve NADPH oksidaz enzim kompleksi üzerinden oluşan ROS aracılığıyla proliferasyonun gerçekleşmesinde önemli bir rolü olduğu düşünülebilir.

Anahtar Kelimeler: Resistin, Vasküler düz kas hücresi, PLC, PKC, p44/42 MAPK,
ROS

Abstract:
Cardiovascular diseases (CVDs) are globally the leading cause of death and the underlying mechanisms vary on the diseases but mostly atherogenesis and developed thrombosis. Atherosclerosis which is characterized by endothelial dysfunction, vascular smooth muscle cell (VSMC) proliferation and migration, is a pathological process and occurs as result of atherogenic lipoproteins accumulation in arterial intima.
Obesity and diabetes are two important risk factors for CVD. Since the adipokines are defined according to the results of the studies on obesity, adipose tissue is recognized as an endocrine organ. It has been suggested that newly discovered resistin plays an important role in various pathophysiological processes such as atherosclerosis by increasing endothelial dysfunction, vascular dysfunction, cardiac hypertrophy, migration and proliferation of VSMCs.
Understanding of which signal pathways are involved in effects of resistin on VSMCs proliferation and migration, might provide an important advantage in preventing angiogenesis and the following pathophysiological conditions.
In our study, we investigated the effects of the amount of NADPH oxidase-derived superoxide anion and phosphorylation of p44/42 MAPK and p38 MAPK resulted from PLC and PKC isoenzymes activation on proliferation pathway after incubation of resistin in VSMCs.
Our results suggested that after resistin incubation, phosphorylation of PKC isoenzymes and activation of the other downstream pathways are dependent on activation of PLC in the proliferation pathway of VSMCs. PKC isoenzymes which are phosphorylated after activation of PLC are considered to have an important role in the proliferation pathway by p44/42 MAPK and produced of superoxide anion via NADPH oxidase activity.

Key Words: Resistin, Vascular smooth muscle cell, PLC, PKC, p44/42 MAPK, ROS