Pentoksifilin'in 2-4-6 trinitrobenzenesulfonik asit ile oluşturulan deneysel kolit modelinde inflamasyon ve fibrozis belirteçlerine etkisi
Effect  of pentoxyphylline on inflammation and fibrosis  in  2-4-6 trinitrobenzenesulfonic acid induced experimental colit model
Yazar: EYLEM KARATAY
Danışman: PROF. DR. GİYASEDDİN ŞÜKRÜ DUMLU
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2014
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology
Dizin: Kolit = Colitis ; Pentoksifilin = Pentoxifylline ; Trinitrobenzensulfonik asit = Trinitrobenzenesulfonic acid ; Tümör nekroz faktörleri = Tumor necrosis factors ; İnflamatuar bağırsak hastalıkları = Inflammatory bowel diseases

Özet:
Amaç:İnflamatuvar barsak hastalığı(İBH), gastrointestinal sistemi tutan ve hastanın yaşam kalitesini etkileyen, sistemik bir hastalıktır. Pentoksifilin ,nötrofil adezyonunu ve uyarılmış makrofajlarda TNFα salınımını inhibe ettiği gösterilmiş, antiinflamatuvar ve antifibrotik özelliği olan ilaçtır Biz bu çalışmada; deneysel kronik kolit modelinde, kolona ait patoloji preparatlarında inflamasyon ve fibrozis belirteçlerine pentoksifilin etkisini araştırmayı amaçladık.
Gereç ve Yöntem: 24 adet Wistar-albino dişi rat ve kolit indüksiyonu için %50 etanol içinde 30 mg 0,5 ml trinitrobenzene sulfonic acid (TNBS) kullanıldı asitile  TNBS ile kronik kolit oluşturulan ratlara grup protokollerine göre intraperitoneal veya intrarektal pentoksifilin (100 mg/kg) koruyucu ya da tedavi edici şekilde uygulanmıştır. TNBS indüksiyonun 8. gününde hayvanlar sakrifiye edildi. Grupların makroskopik ve mikroskobik kolit skorları, doku myeloperoksidaz (MPO), Malondialdehit (MDA), süperoksit dismutaz (SOD), Metalloproteinaz-3 (MMP-3), doku metalloproteinaz inhibitörü-1 (TIMP-1), TGFβ1 düzeyleri değerlendirildi. 
Bulgular:PTX tedavi ve koruyucu olarak verildiğinde makroskobik ve histolojik skorları istatistiksel olarak anlamlı derecede etkilemektedir (p<0.001)İntraperitenoal (İP ) veya İntrarektal (İR) verilmesi makroskobik ve histopatolojik skor üzerine etkili değildir (p>0.05)Ancak Grup A da makroskobik ver histopatolojik skor median değerleri Grup C den istatistiksekll olarak anlamlı derecede düşüktür. (p<0.001)TGF-β1 ,MMP3 and TIMP-1 değerleri açısından gruplar arasında farlılık vardır. (p<0.001) TGF-β1 ,MMP3 and TIMP-1 düzeyleri kolit oluşturulmuş tedavi alan  gruplarda (GrupA,C,E) ,tedavi almayan kolit gruplarına göre istatistiksel olarak anlmalı derecede düşük saptandı. (p<0.001) İP PTX uygulanan grupta (Grup A) TGF-β1 ,MMP3 and TIMP-1 değerleri İR PTX uygulan gruba (Grup C)göre istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük saptandı (p<0.001).Pentoksifilin tedavi gruplarında (GrupA,C,E), kolonik MDA ve MPO aktivitesini istatistiksel olarak anlamlı olarak  baskılamaktadır. (p<0.001) İP PTX uygulanan grupta (Grup A) MDA ve MPO aktivitesini İR PTX uygulan gruba (Grup C) göre istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük saptandı (p<0.001). SOD düzeyi kolit oluşturulmuş tedavi alan gruplarda (GrupA,C,E) ,tedavi almayan kolit gruplarına göre istatistiksel olarak anlmalı derecede yüksek saptandı. (p<0.001) İP PTX uygulanan grupta (Grup A) SOD aktivitesi, İR PTX uygulanan gruba (Grup C) göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek saptandı(p<0.001)
Sonuç: Bu sonuçlara göre ile TNFα pentoksifilin ile inhibisyonu  antiinflamatuar, antifibrotik ve antioksidan etki ile sonuçlanmaktadır Bu bilgiler  ışığında pentoksifilinin şiddetli seyirli hastalıkta MMP3 ve TIMP yanında TGFβ1'i da baskılayarak hem inflamasyonun yatışmasını  sağlayabileceği hem de ileride oluşabilecek fibrozis ilişkili komplikasyonları önleyebileceği düşündürdü

Anahtar kelimeler : TNBS ,pentoksifilin , TNFα

Abstract:
Aim: Inflammatory bowel disease (IBD), is a systemic disease,which  affects gastrointestinal tract and the quality of life . Pentoxyphylline is a potent inhibitor of tumor necrosis factor- alpha released by macrophages. Pentoxyphylline is a prodrug and it has antiinflamatory and antifibrotic effects.  In our study, we planned to investigate the impact of Pentoxyphylline on inflammation and fibrosis seen in patients with IBD.  
Material and Methods: Thirty-six  female Wistar-Albino rats and 30 mg 0.5 ml trinitrobenzene sulphonic acid (TNBS) dissolved in 50% ethanol which induces colitis by intrarectal installation. Rats divided into six groups; Pentoxyphylline 100 mg/kg was applied as IP or IR in relevant groups as pretreatment or treatment. The rats were sacrificed on 8th day. Macroscopic and microscopic scores, tissue myeloperoxidase (MPO), Malondialdehit (MDA), superoxide dismutase (SOD), Methalloproteinase-3 (MMP-3), tissue methalloproteinase inhibitor-1 (TIMP-1) and TGF-β1 levels were measured. 
Results: Pentoxyphylline affected  the macroscopic or histological scores in treatment and pretreatment groups. (p<0.001) Intraperitonoal (IP) or intrarectal (IR) administration of Pentoxyphylline did not affect the macroscopic and histological scores indifferently. (p> 0.05) Macroscopic and histological median scores levels in Group A were significantly lower than Group C. TGF-β1 ,MMP3 and TIMP-1 levels were different between groups. TGF-β1 ,MMP3 and TIMP-1 levels were significantly higher than in pentoxyphylline-treated trinitrobenzene sulfonic acid-induced colitis. (p<0.001) IP administration of pentoxyphylline group(Group A) TGF-β1 ,MMP3 and TIMP-1 levels were significantly lower than IR group. (Group C) (p<0.001) Pentoxyphylline suppressed colonic MPO and MDA activity significantly in treated groups (Group A,C,E) IP administration of pentoxyphylline group(Group A)  MPO and MDA activity were significantly lower than IR group(Group C). (p<0.001) SOD levels were significantly higher than pentoxyphylline  un- treated trinitrobenzene sulfonic acid-induced colitis.(Group B,D,F) ) IP administration of pentoxyphylline  group (Group A) SOD activity were significantly higher than IR group. (Group C)
Conclusions:As a result; TNFα inhibition with Pentoxyphylline is resulted with anti-inflammatory, anti-fibrotic and anti-oxidant effect. Therefore, we thought that Pentoxyphylline supresses inflammation during active disease of IBD by addition to current treatment or alone, decreases TGF-β1 ,MMP3 and TIMP-1 levels by inhibition TNFα  activity and prevents from complication such as stenosis and stricture by antifibrotic effect.Further trials about efficiency and clinical use is required. 

Key Words: TNBS , Pentoxyphylline , TNFα