Behçet hastalığında aktive edici doğal öldürücü (NK) reseptörler
Activating natural killer receptors in behcet's disease
Yazar: NİLGÜN SALLAKCI
Danışman: PROF. DR. GÜNNUR DENİZ
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / İmmünoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2018
Konu: Allerji ve İmmünoloji = Allergy and Immunology
Dizin: Behçet sendromu = Behcet syndrome ; Hücre çoğalması = Cell proliferation ; Katil hücreler-doğal = Killer cells-natural ; Reseptörler = Receptors ; Sitokinler = Cytokines ; Sitotoksisite = Cytotoxicity

Özet:
Behçet hastalığı (BH), etyolojisi bilinmeyen, tekrarlayan inaktif ve aktif dönemleriyle karakterize, kronik enflamatuvar bir hastalıktır ve genetik olarak yatkın bireylerde çevresel faktörlerin tetiklemesi sonucu immünolojik değişikliklere neden olmaktadır. Doğal Öldürücü Reseptörler (NKR), doğal ve edinsel immün sistem hücrelerinde bulunabilen, dolayısıyla iki sistem arasında köprü oluşturan, immün cevapları azaltabilen ya da tetikleyebilen reseptörlerdir. Behçet hastaları (aktif n=7, inaktif=7) ve sağlıklı bireylerden (n=6) izole edilen periferik kan mononükleer hücrelerin (PKMH) IL-12, IL-15, IL-18 ve IL-23 sitokinlerinin farklı kombinasyonları ile uyarımını takiben CD4+, CD8+ ve CD16+ hücrelerde NKG2D, NKp30, NKp46, CD69 ve IL-12Rβ2 oranları saptanmış, fonksiyonel açıdan proliferasyon kapasiteleri, sitotoksik aktiviteleri ve CD107a ifadesi akan hücre ölçer cihazında analiz edilmiştir.
Çalışmamızda, CD4+ ve CD8+ T hücre gruplarında CD69 ifadesi uyarımsız Behçet hasta (aktif) grubunda inaktif grubuna göre yüksek saptanmıştır. Uyarısız Behçet hastalarında CD8+NKp46+ hücre oranı inaktif grubunda hem aktif hem de kontrol grubuna göre yüksek olduğu belirlenmiştir. Sitotoksik aktivite açısından gruplar arasında fark saptanmamıştır. Lenfositlerde CD107a degranülasyonu incelendiğinde uyarımsız şartlarda aktif grubunda sağlıklı kontrol grubuna göre CD107a ifadesinde azalma olduğu gözlenmiştir. Lenfositler K562 ile uyarıldığında, CD107a ifadesi, inaktif grubunda kontrol grubuna göre daha düşük düzeyde olduğu saptanmıştır. PKMH'lerin IL-12+IL-15, IL-18+IL-15 and IL-23+IL-15 sitokin kombinasyonlarıyla uyarımı sonucu CD3-CD56+ NK ve CD3+ T hücre proliferatif yanıtları inaktif grubunda kontrol ve aktif grubuna göre önemli artış göstermiştir.
Çalışmamız CD69'un ve IL-15 sitokininin hem CD3+ T hem de CD3- NK hücreleri üzerine saptanan etkilerinden dolayı Behçet hastalık patogenezinde rol oynayabileceğini düşündürmektedir.

Abstract:
Behcet's disease (BD) is a chronic inflammatory disease with unknown ethiology, which is characterized by relapse and remission periods. Immunologic abnormalities triggered by environmental factors in genetically susceptible subjects underlyes BD. Natural Killer Receptors (NKR) expressed on innate and adaptive immune cells could initiate or amplify immune responses that can bridge these two arms. In this study, Peripheric Blood Mononuclear Cells (PBMC) isolated from BD patients (remission n=7, activation n=7) and healty subjects (n=6) were stimulated with IL-12, IL-15, IL-18 and IL-23 in various combinations. NKG2D, NKp30, NKp46, CD69+ and IL-12RB2+ expression on CD4+, CD8+, CD16+ cells were investigated. Proliferation capacity, cytotoxic activity and CD107a expression were determined by using flow cytometry. 
In this study, increased CD69 expression on CD4 and CD8 T cells in remission group, in comparison with active patients were observed in unstimulated condition. Expression of CD8+NKp46+ cells were higher in remission group when compared with both active patients and controls, in unstimulated condition. CD107a expression was diminished in active group when compared with control group. In K562 stimulated lymphocytes, diminished CD07a levels were observed in remission group in comparison with healthy controls. Cytokine combinations including IL-12+IL-15, IL-18+IL-15 and IL-23+IL-15, significantly increased proliferative capacity of CD3-CD56+ and CD3+ cells of Behcet's patients when compared with healthy subjects. 
Our study suggests that in T cells CD69 and IL-15 may play a role in the pathogenesis of BD due to effects on both CD3+ T and CD3- NK cells