Alzheimer tedavisine yönelik ilaç taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesi, karakterizasyonu ve etkinliğinin incelenmesi
Preparation, characterisation and investigation of drug delivery systems for alzheimer's disease
Yazar: GİZEM RÜYA TOPAL
Danışman: PROF. DR. ASUMAN BOZKIR
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Alzheimer hastalığı = Alzheimer disease ; Farmasötik teknoloji = Technology-pharmaceutical ; Kan beyin bariyeri = Blood brain barrier ; Lipidler = Lipids ; Nanopartiküller = Nanoparticles ; İlaç formülleri = Formularies ; İlaç hedefleme = Drug targeting ; İlaç taşıyıcılar = Drug carriers ; İlaç üretimi = Drug production

Özet:
Bu doktora tezinde Humanin ve Donepezil HCl yüklü SLN formülasyonlarının geliştirilmesi, Apo-E ve Tf ile beyine hedeflendirilmesi, in vitro ve in vivo olarak KBB'den geçişinin değerlendirilmesi böylece hem yan etkilerin azaltan hem de biyoyararlanımın artıran hastalığa alternatif bir tedavi yönteminin geliştirilmesi amaçlanmıştır. 
Demans; öğrenme, hafıza, oryantasyon, dil fonksiyonları ve mental fonksiyonların bozulması ile karakterize, sosyal hayatı etkileyen, progresif nörodejeneratif bir santral sinir sistemi (SSS) hastalığıdır. Alzheimer hastalığı en sık rastlanan demans türüdür. Alzheimer için etkili tedaviler geliştirilmediği sürece, 2050 yılında hasta sayısının tüm dünyada 115 milyonun üzerine çıkacağı öngörülmektedir. Alzheimer, zihinsel ve bilişsel azalma ile günlük yaşamdaki olağan aktiviteleri etkileyerek hastanın yaşam kalitesini düşürür. Alzheimer için mevcut tedaviler semptomatiktir; bu nedenle hastalığı önlemeye veya ilerlemesini geciktirmeye yönelik yeni tedavi yöntemlerine acilen ihtiyaç vardır.
Katı lipit nanopartiküller (SLN), yapılarında yer alan lipitlerin biyouyumlu ve biyoparçalanabilir olması, akut ve kronik toksisitesinin olmaması ve büyük ölçekli üretimlerinin gerçekleştirilebilmesi nedeniyle ilgi çeken bir taşıyıcı sistemdir. Çalışmamızda SLN'ler homojenizasyon/ultrasonikasyon yöntemi ile hazırlanmıştır. 
Hazırlanan nanopartikül formülasyonlarında yağ/sürfaktan tipi, yağ/sürfaktan konsantrasyonu, dış fazda kullanılan sulu ortamın tipi, etken madde miktarı homojenizasyon/ sonikasyon hızı ve süreleri gibi parametreler değiştirilerek formülasyonların partikül boyutu, zeta potansiyeli, enkapsülasyon etkinliği, in vitro salım profilleri, morfolojileri incelenmiş ve bu özellikleri uygun olanlar seçilerek, Apo-E ve Tf ile modifiye edilmiştir. Hedeflendirilmiş formülerde de aynı karakterizasyon çalışmaları yürütülmüştür.
Hedefli ve hedeflendirilmemiş partiküller hCMEC/D3, RBEC ve SH-SY5Y hücrelerine uygulanarak in vitro sitotoksisite, hücresel alım ve KBB'den geçiş; zebra balıklarına uygulanarak in vivo ortamdaki sitotoksisiteleri ve beyine geçişleri değerlendirilmiştir.
onuçlarımız Humanin ve Donepezil HCl içeren hedeflendirilmiş SLN'lerin başarı ile beyine geçtiğini göstermektedir.

Abstract:
In this Ph.D. thesis, it was aimed to develop Humanin and Donepezil HCl loaded SLN formulations, target them with Apo-E and Tf, and evaluate them in vitro and in vivo, thus reducing side effects and increasing bioavailability and developing an alternative treatment method for the disease.
Dementia is a progressive neurodegenerative CNS disease characterized by learning, memory, orientation, language functions and impaired mental functions, affecting social life. Alzheimer's disease is the most common type of dementia. As long as the effective treatments for Alzheimer's are not developed, the number of patients in 2050 is projected to exceed 115 million worldwide. Alzheimer's reduces the quality of life of the patient by affecting mental/cognitive decline and the usual activities in daily life. Current treatments for Alzheimer's are symptoatic, so there is an urgent need for new treatment modalities to prevent or delay disease progression.
Sold lipid nanoparticles (SLNs) are an attractive carrier system because of the lipids in their structure are biocompatible and biodegradable, have no acute and chronic toxicity, and can be produced on a large scale. In our study, SLNs were prepared by homogenization / ultrasonication method.
The effects of type of the lipid/surfactant and their amounts, quantity of active substance, type of aqueous solution which is used as external phase, homogenization/sonication times and speeds, on particle size, encapsulation efficiencies, zeta potentials, drug release profiles and morphology of nanoparticles were investigated. Apo-E and TF were binded to suitable formulations for targetting. In vitro characterisation studies were also carried out for targetted formulations. 
Cellular effects of SLNs in terms of cytotoxicity, uptake and permeability by hCMEC/D3, RBEC and SH-SY5Y cells were evaluated. Also by applying SLNs to zebrafish, their in vivo cytotoxicity and their transition to the brain were determined.

Our results show that targeted SLNs containing Humanin and Donepezil HCl are successfully transferred to the brain.