Non hodgkin lenfoma hastalarında BCL-2, BCL-6 ve MYC proteinlerinin immünohistokimyasal değerlendirmesinin prognoza etkisi
The effects of the immunohistochemical evaluations of BCL-2, BCL-6 and MYC proteins on prognosis of non hodgkin lymphoma patients
Yazar: ELMAS GİZEM GÜLERYÜZ
Danışman: PROF. DR. OKTAY BİLGİR
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İzmir Bozyaka Eğt. ve Arş. Hast. / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Genler = Genes ; Genler-Bcl-2 = Genes-Bcl-2 ; Genler-MYC = Genes-MYC ; Hodgkin hastalığı = Hodgkin disease ; Lenfoma-non Hodgkin = Lymphoma-non Hodgkin ; Prognoz = Prognosis ; İmmünohistokimya = Immunohistochemistry

Özet:
Amaç: Non hodgkin lenfoma son yıllarda görülme sıklığı artan birçok alt tipi olan hematoloji malignitelerdendir. WHO 2016 yılında Lenfoma sınıflamasını revize ederek farklı alt tipler eklemiştir. Son sınıflamadaki en çarpıcı yeni tanımlamalardan biri ise diffüz büyük B hücreli lenfoma olgularında tedavi direnci ve kötü prognoz ile ilişkilendirilen C-MYC, BCL-2 ve BCL-6 translokasyonları ile tanımlanan 'Double Hit Lenfoma' ve 'Triple Hit Lenfoma' kavramları ile birlikte C-MYC ve BCL-2 protein ekspresyonlarının artmış bulunduğu 'Double Ekspressör Lenfoma' kavramıdır. Yakın zamanda yapılan çalışmalar immün boyamanın, üç parametre için de translokasyon varlığı ile doğrudan ilişkili olmadığı yönünde bulgular ortaya koymuştur. Bu çalışma ile tüm Non hodgin lenfoma alt tipleri için bu üç proteinin immünohistokimyasal analizini yaparak hem diğer Non hodgkin lenfoma alt tipleri için de prognoza etkisini araştırmak hem de ulaşılması daha kolay bir yöntem olan immünohistokimyayı kullanarak bu proteinlerin prognostik yönlerini ele almaktır. 
       Gereç ve Yöntem: Çalışmamıza 2016-2021 yıllar arasında Sağlık Bilimleri Üniversitesi Bozyaka Eğitim ve Araştırma Hastanesi hematoloji kliniğinde takip edilen Non hodgkin lenfoma tanılı 66 hastanın verileri geriye dönük incelenerek patoloji numunelerinde immünohistokimyasal belirteçlerden BCL-2, BCL-6 ve CMYC proteinlerinin non hodgkin lenfomalar arasında boyanma oranları ve ortalama yaşam süresi ve sağ kalıma etkisi değerlendirildi. Non Hodgkin lenfoma için kullanılan prognostik faktörlerden; ECOG performans durumları, uluslararası prognostik indeksler (IPI, FLİPİ, MİPİ), hastalık evresi, ekstranodal tutulum varlığı, kemik iliği tutulumu, Ki-67 yüzde oranı, tanı anındaki laboratuvar değerlerinden de serum LDH, Hemoglobin, Albümin değerleri ile ilişkisi araştırılmıştır. 
       Bulgular: 66 NHL tanılı hasta grubunda bakılan immünohistokiyasal belirteçlerin pozitif çıkma dağılımı; BCL-2 %75,8'inde, BCL-6 %66,7'sinde, CMYC %22,7'sinde pozitifti. Sağ kalım analizlerinde BCL-2 ve C-MYC pozitif olan hastalarda ortalama sağ kalım süresi kısalma, BCL-6 pozitif olan hastalarda ortalama sağ kalım süresi uzama eğiliminde olmasına rağmen aradaki fark anlamlı değildi. Diğer parametreler ile ilişkilerinde; Kİ-67 yüzde oranı ortalaması BLC-2 negatif, 
X 
 
BLC-6 pozitif, C-MYC pozitiflerde anlamlı olarak daha yüksektir. C-MYC negatif olanlarda ALB değeri anlamlı olarak düşük saptanmıştır (p<0,002). BLC-6'sı pozitif olanların yaş ortalaması anlamlı olarak daha düşüktü. Diğer parametreler ile aralarında anlamlı ilişki bulunmadı. NHL hastalarında daha önce de gözlemlendiği gibi IPI skoru yüksek olanların ve ECOG performansı düşük olanların sağkalım süreleri anlamlı olarak daha düşüktü.  
       Sonuç: NHL' nın alt sınıflandırmasında BCL-2, BCL-6, MYC protein ekspresyonunun sağ kalım üzerindeki etkilerini ve diğer prognostik belirteçler ile ilişkisini göstermiştir. Prognostik belirteç olarak tüm NHL için kapsamlı çalışmalar ihtiyaç olduğu açıktır.  
 
       Anahtar kelimeler: BCL-2, BCL-6, MYC, İmmünohistokimya, Prognoz

Abstract:
Aim: Non hodgkin lymphoma is one of the hematological malignancies with many subtypes, the incidences of which has increased in recent years. WHO revised the lymphoma classification in 2016 and added different subtypes. One of the most striking new definitions in the last classification is the concepts of 'Double Hit Lymphoma' and 'Triple Hit Lymphoma', that is defined by C-MYC, BCL-2 and BCL-6 translocations, which are associated with treatment resistance and poor prognosis in diffuse large B-cell lymphoma cases. It is the concept of 'Double Expressor Lymphoma' in which MYC and BCL-2 protein expressions are increased. Recent studies have revealed findings that immunostaining is not directly related to the presence of translocations for all three parameters. In this study, by making immunohistochemical analysis of these three proteins for all non-hodgkin lymphoma subtypes, to investigate their effects on prognosis for other non-hodgkin lymphoma subtypes as well as to discuss the prognostic aspects of these proteins by using immunohistochemistry, which is the soft option. 
         Materials and Methods: In our study, data of the 66 patients with Non hodgkin lymphoma which was followed up by hematology clinic of Health Sciences University Bozyaka Training and Research Hospital between the years 2016-2021 was retrospectively analyzed and the immunohistochemical markers of BCL-2, BCL6 and C-MYC proteins in the pathology samples were found to be among non hodgkin lymphomas. staining rates and the effects on mean lifespan and survival were evaluated. Among the prognostic factors used for non hodgkin lymphoma; ECOG performance status, international prognostic indices (IPI, FLIPI, MIPI), disease stage, presence of extranodal involvement, bone marrow involvement, Ki-67 percent rate, laboratory values at time of diagnosis, LDH, Hemoglobin, Albumin values were investigated. 
XII 
 
        Results: The distribution of positive immunohistochemical markers in 66 patients with Non hodgkin lymphoma; BCL-2 was positive in 75.8%, BCL-6 in 66.7%, and C-MYC in 22.7%. Although the mean survival time tended to shorten in BCL-2 and C-MYC positive patients, and the meaning of the survival time tended to prolong in BCL-6 positive patients in survival analysis, the difference was not significant. In relation to other parameters, the mean percentage of KI-67 is significantly higher in BLC-2 negative, BLC-6 positive, C-MYC positives. ALB values were found to be significantly lower in C-MYC negative patients (p<0.002). The mean age of those who were positive for BLC-6 was significantly lower. There was no significant relationship between them and other parameters. As previously observed in Non hodgkin lymphoma patients, those with high IPI scores and those with low ECOG performances had significantly lower survival times. 
        Conclusion: In the subclassification of Non hodgkin lymphoma, BCL-2, BCL-6 showed the effects of C-MYC protein expression on survival and their relationships with other prognostic markers. It is clear that comprehensive studies are needed for all the Non hodgkin lymphoma patients as a prognostic marker. 
 
       Keywords: BCL-2, BCL-6, C-MYC, Immunohistochemistry, Prognosis