Kronik hepatit B hastalarında viral dinamiğin ve T hücre alt gruplarındaki değişimin araştırılması
Investigations of viral dynamics and T cell subpopulation chages in patients with chronic active hepatitis B
Yazar: ONUR ÖZDEMİR
Danışman: YRD. DOÇ. DR. SEVİL UYGUN İLİKHAN
Bülent Ecevit Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology
Dizin: Hepatit B = Hepatitis B ; Hepatit virüsleri = Hepatitis viruses ; Lamivudine = Lamivudine ; Tenofovir = Tenofovir ; İnterlökin 5 = Interleukin 5

Özet:
Biz çalışmamızda antiviral tedavi altında kronik viral hepatit B hastalarındaki tedavinin ilk 6 ayındaki periferik kan T lenfosit dinamiğini ve viral kinetik ile ilişkisini göstermeyi amaçladık. Daha önce tedavi almamış toplam 31 naif hasta çalışmaya dâhil edildi. En az 6 ay süre ile 16 hastaya 300 mg/gün telbivudin, 15 hastaya 100 mg/gün lamivudin tedavisi verildi. Klinik, biyokimyasal, immünolojik ve viral parametrelerin bazal değerleri ve 1., 6. ay sonrasında belirlendi. Grupların başlangıç karakteristik özellikleri benzerdi. Serum HBV DNA yükü PCR ile ve periferal T hücre subgrupları düzeyleri, lenfosit, monosit, granülosit, CD19+ B Lenfosit, NK (doğal öldürücü) hücre, NKT (doğal öldürücü T) hücre, CD3+ T lenfosit,  CD8+CD38+  aktive CD8+ sitotoksik T lenfositleri, CD8+CD28+ sitotoksik T lenfositleri ve CD4+/CD8+ oranı flow sitometri ile ölçüldü. Tedavi periyodu boyunca HBV DNA seviyesindeki azalma ve periferal kan lenfosit dinamikleri için çok basamaklı analiz yapıldı. Grupların başlangıç HBV DNA değerleri karşılaştırıldığında istatiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (p=0,953). 1. ve 6. aylarda her iki grupta ölçülemeyecek düzeylere düşen HBV DNA değerlerinin her iki grupta ki değerleri incelendiğinde bu aylarda da anlamlı fark bulunmadı. Aktive T lenfosit belirteci olan CD8+CD38+ düzeylerine bakıldığında her iki grupta anlamlı fark yoktu. Her iki grupta benzer olarak 1. ayda anlamlı derecede artış gözlenirken 6. aydaki değerler arasında anlamlı fark gözlemlemedik. T hücre aktivasyonunu düzenleyen önemli bir eş uyaran belirteci olan CD8+CD28+ düzeylerinde iki grup arasında fark yoktu, ancak takip eden süreçte 1. ayda anlamlı derecede yüksek bulduk. Bir ve altıncı aylardaki değerlerde ise her iki grup için anlamlı fark yoktu. Her iki grupta CD4/CD8 oranı benzerdi ve takiplerde de CD4/CD8 oranlarında anlamlı bir fark gözlemlenmedi. CD8+CD28+ ve CD8+CD38+ T hücre düzeyleri viral yükteki azalma ile ters yönde, her iki grupta da 1. ayda artış dikkati çekti. Ancak viral yükteki ölçülemeyecek düzeyler devam ettiği halde CD8+CD28+ ve CD8+CD38+ düzeylerindeki ilk bir aydaki bariz artışın ortadan kalktığı, bir plato çizdiği gözlemlendi. Bu durumun viral yük ile ilişkili olabileceğini düşünmekteyiz. Çalışmamızı kısıtlayan önemli faktör uzun takip süremiz olmamasıdır. Her iki grupta benzer T lenfosit altgrup değişikliklerinin olması telbivudin ve lamivudin antiviral tedavisinin T lenfosit dinamiğinde CD4/CD8 oranı, CD8+CD28+ ve CD8+CD38+ üzerine farklılık arz eden bir etkisi olmadığını düşündürmektedir. T hücre aktivasyonu, antiviral immun yanıtta, doku hasarı ve viral klirenste önemli bir rol oynamaktadır. Çalışmamızdaki bulgular kronik viral hepatit B hastalarında immün yanıttaki kritik role sahip eş uyaran (CD28+) pozitif CD8+sitotoksik T hücreleri ile aktive T lenfosit belirteci olan CD8+CD38+ düzeylerinin viral yük ile ilişkili olabileceğini desteklemektedir. Kronik viral hepatit B tedavisinde immün mekanizmalar üzerine yoğunlaşılarak yeni tedavi modalitelerinin tedavi başarısını arttıracağını düşünmekteyiz. Bu konuda daha geniş kapsamlı ileri çalışmalara gereksinim vardır.

Abstract:
Here in, we aimed to show the association between viral kinetics and peripheral T cell dynamics in chronic hepatitis B patients under treatment in first 6 months. Totally 31 treatment naive patients were included in the trial. For at least 6 months, 16 patients were treated with 300 mg/d telbivudine, and 15 patients with 100 mg/d lamivudine. At the first and sixth months, clinical, biochemical, ımmunologic and viral parameters were checked. The beginning characteristics of both groups were similar. The serum HBV DNA viral load was determined with PCR and the peripheral T cell subgroups, lymphocyte, monocyte, granulocyte, CD19+ B lymphocytes, natural killer T cells, CD3+ T cells, CD8+CD38+ T cells, CD8+CD28+ T cell ratios and CD4+/CD8+ ratio were analyzed by flow cytometry. The decrease in HBV viral load and peripheral T cell dynamics were determined by multivariate analysis. There were no statistically significant difference among two groups in HBV DNA viral loads at the beginning (p=0,953). At the end of the first and sixth months the HBV DNA viral loads were nearly undetectable in both groups and again there were no statistically significant difference among two groups. CD8+CD38+ the markers of activated Cytotoxic T lymphocytes levels were also not significantly different. In both groups at the end of the first month there were a significant increase but the sixth month levels were also similar among two groups. Similarly, CD8+CD28+ Cytotoxic T lymphocytes levels were also not different among two groups at the beginning, first and sixth months and at the end of the first month there was a significant increase in the serum level in both groups. The CD4/CD8 ratio was also same in two groups and there was no significant increase during the therapy. The CD8+CD28+ and CD8+CD38+ T cell levels were negatively correlated with the viral load and both of these T cell levels were significantly high at the end of the first month. On the other hand although the viral load went on being undetectable during the trial the increase in CD8+CD28+ and CD8+CD38+ CD8+CD28+ and CD8+CD38+ levels stopped and a plateau was seen. This may be related to the viral load. The most important limiting factor in this trial is the limited follow up time. The similar T cell subtypes among the groups may mean that both of these antiviral agents have similar effects on CD4/CD8, CD8+CD28+ and CD8+CD38+. T cell activation play important roles on immune response, tissue defect and viral clearance. Our results support the idea that in patients with chronic hepatitis B the ratios of both CD8+CD28+ Cytotoxic T lymphocytes and the activated Cytotoxic T cell (CD8+CD38+) are associated with viral load. We also think that, concentrating on immune mechanisms may increase the efficacy of the therapy in chronic hepatitis B. further trials are necessary.