İzlem süresi içerisinde belirteçlerin performanslarını değerlendirmede zamana bağlı roc eğrisinin kullanımı
The use of time dependent roc curve for evaluation of the performance of markers during follow-up time
Yazar: EDA KARAİSMAİLOĞLU
Danışman: PROF. DR. AHMET ERGUN KARAAĞAOĞLU
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyoistatistik Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2015
Konu: Biyoistatistik = Biostatistics
Dizin: Biyobelirteçler = Biomarkers ; Biyoistatistik = Bioistatistics ; ROC eğrisi = ROC curves ; Sağkalım = Survival

Özet:
Hastalıkların tanı ve tedavisinde yaygın olarak kullanılmakta olan biyolojik belirteçlerin
performansını değerlendirmede, ROC eğrisi yöntemi sıklıkla kullanılmaktadır. Bir
belirtecin, [0,t] zaman aralığında, olgu gerçekleşen ve gerçekleşmeyen bireyleri
ayırmadaki performansı ise zamana bağlı ROC eğrisi yöntemi değerlendirilebilir. Bu
çalışmanın amaçlarından ilki, gerçek bir veri seti üzerinde, zamana bağlı ROC eğrisi
yöntemi ile olguyu kestirmede kullanılan birden fazla belirteci oransal hazard Cox
regresyon yöntemi ile birleştirip elde edilen bileşik belirteç ile tek tek belirteçlerin
performanslarını izlem süresince karşılaştırmaktır. İkinci amaç, bileşik belirtecin en iyi
kesim noktalarının, zaman içerisindeki değişiminin incelenmesidir. Son olarak,
belirteçlerin performanslarını etkileyebilecek bireysel özelliklerin (cinsiyet, aldığı tedavi
gibi) belirlenip, gerekirse zamana bağlı ROC eğrisinin bu tür ortak değişkenlere göre
düzeltilmesidir. Uygulamada, Troponin T, Miyoglobin, BNP ve CK-MB belirteçlerinin
kardiyolojik bir nedenden kaynaklı ölümü kestirmedeki performansları değerlendirilmiştir.
İzlem süresi olarak, 410 bireyin hastaneye başvurduktan sonraki 240 saat alınmıştır.
Oransal hazard Cox regresyon yöntemi ile Miyoglobin ve BNP belirteçleri istatistiksel
olarak anlamlı bulunmuştur. Bu belirteçler yine aynı yöntemle birleştirilerek bileşik belirteç
oluşturulmuştur. Bileşik belirtecin, yaklaşık olarak izlemin ilk 180. saatine kadar, tek tek
belirteçlerden daha yüksek performans gösterdiği görülmüştür. İzlem süresince bileşik
belirtecin olgu gerçekleşen ve gerçekleşmeyen bireyleri ayırmasında kullanılacak en iyi
kesim noktalarının değişkenlik gösterdiği ve bireylerin izlem içerisindeki risk durumlarının
bu kesim noktalarına göre belirlenmesi gerektiği sonucuna ulaşılmıştır. Diğer taraftan
belirteçlerin performanslarını etkileyebilecek bireysel özellikler bulunamamıştır. Sonuç
olarak, literatürde genellikle uzun dönem izlem sonucunda ortaya çıkan hastalıklar
üzerinde uygulanan zamana bağlı ROC eğrilerinin bu çalışmada kısa dönemde ortaya
çıkabilecek olgular üzerinde uygulanabileceği gösterilmiştir. Bu yöntem, riskli hastaların
erken belirlenmesinde ve riski ortadan kalkan hastaları taburcu etme zamanına karar
verilmesinde kılavuz rol oynayabilir.

Abstract:
The ROC (Receiver
Operating Characteristic) method commonly used to evaluate the performance of
biological markers which often used to help diagnosis and treatment. The performance of
the marker should be evaluated with time dependent ROC curve analysis that predicts
the subjects with and without the event during the time interval [0, t]. The first aim of this
study is to combine several biomarkers from real data set, which are used to predict the
event using time dependent ROC curves, through Cox proportional hazard regression
method and compare the performance of the combined biomarker to individual
biomarkers within follow-up time. Another aim is to investigate optimal cut-off points of
composite markers for changes over time. Lastly, identifying covariates, if exists, that may
influence the performance of markers and make adjustments for time dependent ROC
curve where necessary is another objective. In application, the performances of Troponin
T, Myoglobin, BNP and CK-MB biomarkers for estimating death by any cardiological
reason were evaluated. The follow-up time of 410 patients was taken as 240 hours after
admission to the hospital. Myoglobin and BNP markers were found to be statistically
significant with Cox proportional hazard regression. A composite marker was formed by
combining these biomarkers by the same method. It was shown that, composite marker
showed a higher performance than individual biomarkers within approximately first 180
hours of follow-up time. Our results indicated that, optimal cut-off points of composite
marker which were used to discriminate between the subjects with and without the event
changed during follow up time therefore the risk status in the follow-up time of individuals
should be determined according to these cut-off points. On the other hand, there were no
individual characteristics that might affect the performance of the biomarkers. As a result,
it is shown that ROC curves, which are usually performed for diseases observed from
long-term follow-up studies in literature, can also be used for diseases which might be
observed in short term follow-up studies. This method may play a role in the early
diagnosis of high-risk patients and the making a decision for the time of discharge from
hospital for patients with less risk patients.