Prilokain toksisitesinde timokinonun koruyucu etkinliği
Protective effectiveness of thymoquinone in prilocaine toxicity
Yazar: BARIŞ AKGÜL
Danışman: DOÇ. DR. İLKER ÖNGÜÇ AYCAN
Akdeniz Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Anesteziyoloji ve Reanimasyon Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Anestezi ve Reanimasyon = Anesthesiology and Reanimation
Dizin: Epilepsi = Epilepsy ; Prilokain = Prilocaine ; Timokinon = Thymoquinone ; Toksisite = Toxicity ; Toksisite testleri = Toxicity tests

Özet:
Prilokain lokal anestezi amacıyla çok yaygın olarak kullanılmakta ve terapatik dozlarda güvenle kullanılan amid tipi lokal anestetiktir. Karaciğerde metabolize olur ve toksisitesi çok azdır. Ancak yüksek dozlarda intravenöz rejyonel anestezi için kullanıldığı zaman santral ve kardiyak toksik etkilere neden olabilmektedir. Timokinon (TQ), Nigella sativa tohumundan elde edilen güçlü antioksidandır. TQ, doksorubisine bağlı gelişen kardiyotoksisiye karşı koruyucu etki göstermektedir. Ayrıca timokinonun penisilin ile indüklenen epilepsiyi önlediği gösterilmiştir. Bu çalışmada, prilokainin neden olduğu nörotoksisiteye bağlı epileptiform aktivitede ve kardiyotoksisitede TQ'nun etkinliğinin araştırılması amaçlanmıştır.
Çalışmada 350-450 g ağırlığında 40 erkek Wistar rat kullanıldı. Sıçanlar rastgele olarak Sham (S, n=10), Prilokain (P, n=10), TQ (T, n=10) ve Prilokain + TQ (TP, n=10) olmak üzere 4 gruba ayrıldı. Çalışmada sıçanlara genel anestezi altında, gerekli kateterizasyon ve elektrot yerleştirme işlemleri yapıldıktan sonra EEG, EKG ve hemodinamik monitörizasyonu sağlandı. Deney süresince EEG, EKG ve invazif kan basıncı kayıtları alındı. Hayvanların sakrifikasyon sonrasında biyokimyasal ve immünohistokimyasal incelemeler için kalp ve beyin dokuları çıkarıldı, serum örnekleri alındı.
Çalışmanın sonucunda timokinonun; prilokaine bağlı nörotoksisite sonucu görülen epileptiform aktivite ve izoelektrik EEG oluşumunu geciktirdiği, kardiyotoksisite belirtileri olan ilk aritmi ve asistol görülmesi için gereken prilokain miktarını da anlamlı derecede arttırdığı bulundu. Ayrıca timokinonun Total Antioksidan Kapasitesi düzeyini arttırdığını, nörotoksisiteye bağlı beyin
ödemi ve nöroinflamasyonun belirteçleri olan AQP4, p50 ve p65 ekspresyonlarını belirgin derecede azalttığı görüldü.
Sonuç olarak; prilokain toksisitesinde timokinon; kardiyoprotektif, antiaritmik, nöroprotektif ve antiepileptik özellik göstermiştir. Bu bilgiler doğrultusunda lipit yapısında olan timokinonun, lokal anestezik toksisitesinde lipit  solüsyonlarına alternatif olarak kullanılabileceğini düşünmekteyiz. Ancak timokinonun klinik kullanımıyla ilgili ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Anahtar Kelimeler: Prilokain, Timokinon, Epileptiform, Kardiyotoksisite, Nörotoksisite

Abstract:
Prilocaine is widely used for local anesthesia and amide type local anesthetic is used safely at therapeutic doses. It is metabolized in the liver and its toxicity is very low. However, when used in high doses for intravenous regional anesthesia, it may cause central and cardiac toxic effects. Thymoquinone (TQ) is a potent antioxidant derived from the Nigella sativa seed. TQ has a protective effect against doxorubicin-induced cardiotoxicity. In addition, TQ has been shown to prevent penicillin-induced epilepsy. The aim of this study was to investigate the efficacy of TQ in prilocaine induced central nervous system (CNS) and cardiovascular toxicity.
40 male Wistar rats weighing 350-450 g were used in the study. Rats were randomly divided into 4 groups: Sham (S, n=10), Prilocaine (P, n=10), TQ (T, n=10) and Prilocaine + TQ (TP, n=10). EEG, ECG and haemodynamic monitoring were performed in rats under general anesthesia after necessary catheterization and electrode placement procedures. EEG, ECG and invasive blood pressure were recorded during the experiment. Heart and brain tissues were removed for biochemical and immunohistochemical studies after sacrification of animals, and serum samples taken. 
At the end of the study, it was found that thymoquinone significantly delayed epileptiform activity and isoelectric EEG formation due to prilocaineinduced neurotoxicity, and significantly increased the amount of prilocaine required for first arrhythmia and asystole with signs of cardiotoxicity. In addition, thymoquinone was found to increase Total Antioxidant Capacity levels and AQP4, p50 and p65 expressions, which are brain edema and neuroinflammation markers caused by neurotoxicity, were significantly reduced.
As a result, thymoquinone in prilocaine toxicity; showed cardioprotective, antiarrhythmic, neuroprotective and antiepileptic properties. In this information, we think that thymoquinone, which is a lipid structure, can be used as an  alternative to lipid solutions in local anesthetic toxicity. However, further studies are needed on the clinical use of thymoquinone.

Key Words: Prilocaine, Thymoquinone, Epileptiform, Cardiotoxicity, Neurotoxicity