S.B.Ü Dr. Behçet Uz Çocuk Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi'nde yeni tanı almış malignensi olgularının tedavi alırken gelişen enfeksiyon ataklarının değerlendirilmesi
Evaluation of infectious attacks when receiving treatment of new diagnosed malignant cases in S.B.Ü Dr. Behçet Uz Children's Diseases and Surgery Training and Research Hospital
Yazar: DORUKHAN BESİN
Danışman: PROF. DR. İLKER DEVRİM
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İzmir Dr.Behçet Uz Çocuk Hastalıkları Ve Cerrahisi Eğt. ve Arş. Hast. / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları = Clinical Microbiology and Infectious Diseases ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Enfeksiyon = Infection ; Kanser hastaları = Cancer patients ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Nötropeni = Neutropenia ; Çocuklar = Children ; Çocukluk dönemi = Childhood

Özet:
Amaç: Geçmişten bugüne hematolojik ve solid kanserlerde kür başarısında artış görülmektedir. Bu başarıda daha yoğun tedavi ve sıkı izlemin etkisi belirgindir. Tedavinin yoğunlaşması ile beraber enfeksiyon sıklığında artış görülmektedir. Enfeksiyonlar çocukluk çağındaki hematolojik kanserlerde en fazla morbidite nedenidir. Febril nötropenik dönemde invazif enfeksiyonlarla hafif hastalıklar  ve enfeksiyon dışı durumların ayırt edilememesi sebebiyle ampirik antimikrobiyal ajanların kullanımı literatüre girmiştir. Febril nötropenide ampirik antibakteriyel ajanların tedaviye başlanması sonrasında bakteriyel ajanların yerini mortalitede fungal enfeksiyonlar almıştır. Günümüzde halen yüksek morbidite ve mortalite nedeni olan  enfeksiyonların tanısı ve tedavisi önem arz etmektedir. Bu çalışmada, çocukluk çağında görülen  kanserlerin enfeksiyonlarla olan ilişkisinin araştırılması amaçlanmıştır.

Gereç ve Yöntem: Hastanemiz Çocuk Onkoloji-Hematoloji Servisi'nde yeni tanı alan solid tümörlü ve hematolojik kanserli 0-18 yaş aralığında 88 pediatrik hasta çalışmaya alındı. Hastalar ilk tanı anından, çalışma sonlandırılana kadar ya da malignansi için aldığı tedavi bitene kadar takip edildi. Çalışmanın prospektif olarak planlandı. İlk tanıdan itibaren ortalama kaçıncı günde enfeksiyonun ortaya çıktığı, atak süreleri, ateşli gün sayısı, nötropenik ve nötropenik olmayan ataklar, kemoterapi rejimleri, seçilen antibiyoterapiler, kan kültürü üremeleri; eğer  var ise patojen mikroorganizma türü kayıt edildi. 01/02/2018 tarihinden itibaren ilk tanı alan hastalar 01/05/2019 tarihine kadar dosyadan, bu tarihten itibaren yeni tanı almış maligniteli olgular ile birlikte prospektif olarak 01.05.2020 tarihine kadar izlendi. 
Elde edilen verilerin değerlendirme formuna kaydedilmesi, verilerin istatistiksel değerlendirilmesinde SPSS 22.0 Microsoft for Windows programının kullanılması planlandı. Tanımlayıcı istatistikler için frekans, yüzde, ortalama, standart sapma kullanıldı. Verilerin normal dağılıma uygunluğunun araştırılmasında Shapiro Wilk testinden, Skewness ve Kurtosis değerlerinden yararlanıldı. Kategorik verilerin istatistiksel analizi için Ki-Kare Testi, nicel verilerin istatistiksel analizi için t-testi, Mann Whitney U,Kruskal-Wallis ve One Way ANOVA testi kullanıldı. Önemlilik düzeyi p≤0.05 olarak alındı. Kruskal-Wallis analizinin post-hoc analizinde Dunn testi kullanıldı. Sağkalım analizleri Kaplan-Meier metoduyla yapıldı. Faktörler arası karşılaştırma için Log-Rank testi kullanıldı.

Bulgular: Çalışma sırasında toplam 88 hastanın 149 enfeksiyon atağı çalışmaya dahil edildi. Hastaların yaş ortalaması 6,67±4,15 ortanca yaş 5,08 (ÇAA: 30,50-120,00) saptandı. Toplam 51 hastamız lösemi, 37 hastamız solid tümör tanısı aldı. Akut lösemiler içinde en sık  akut lenfoblastik lösemi (ALL)(n=44) izlendi. Tüm ateşli enfeksiyon atakları içinde en çok sayıda atak akut lenfoblastik lösemide (ALL) (n=74) izlendi. Hastaların %76,2'sinin (n=67) en az bir kez enfeksiyon atağı geçirdiği saptandı. 21 hastada tüm izlem süresince enfeksiyon atağı görülmedi. İlk enfeksiyon atağında hastaların %53,7'sinin 15 günden daha hastanede yattığı gözlendi.
 Tüm ateşli enfeksiyon ataklarında bakılan kan kültürlerinin %27'sinde, kateter kültürlerinin %23'ünde, idrar kültürlerinin %9'unda üreme olduğu saptandı. ALL-indüksiyon döneminde saptanan enfeksiyon ataklarının, ALL-reindüksiyon dönemindeki enfeksiyon ataklarına göre hastanede yatış süresinin anlamlı daha uzun olduğu görüldü (p=0,018). Enfeksiyon ataklarının tamamında antibiyotik kullanıldığı görülürken 33'ünde (%22,1) antifungal tedavi, 12'sinde (%8,1) antiviral tedavi uygulandığı görüldü. 149 enfeksiyon atağının 127'sinin (%85,2) febril nötropeni 22'sinin (%14,8) nötropenik olmayan ateş  atağı olduğu saptandı. Febril nötropeni sınıflandırmasına göre ataklar incelendiğinde; 57'sinin (%44,9) atağın odağı bilinmeyen ateş (FUO), 33'ünün (%26) klinik olarak tanımlanmış enfeksiyon, 37'sinin (%29,1) mikrobiyolojik kanıtlı enfeksiyon olduğu saptandı.

Mikrobiyolojik kanıtlı febril nötropeni ataklarının, nedeni bilinmeyen ateşe göre (p=0,001) ve klinik tanılı enfeksiyonlara göre (p=0,035) febril nötropeni atak süresi anlamlı uzun saptandı. Febril nötropeni ataklarının 43'ünde (%33,9) enfeksiyon odağı bulundu. Odağı saptanan febril nötropenik ataklarda en sık %46,6 ile yumuşak doku enfeksiyonu saptandı. Febril nötropeni ataklarında 69 (%54,3) atakta nötrofil sayısı 100 ve altı olarak saptandı.

Tüm febril nötropeni atakları içerisinde tanı ve kemoterapi dönemine göre bakıldığında en sık febril nötropeni atağının ALL'de 38 (%29,9) atak ile konsolidasyon döneminde,  ikinci sırada 17 (%13,3) atak  ile  indüksiyon döneminde iken; Akut myeloid lösemide(AML) ise en sık 8 (%6,2) atak ile indüksiyon döneminde  gerçekleştiği saptandı. 

Sonuç: İlk enfeksiyon atağında hastaların %53,7'sinin 15 günden daha az (min 5 max 90) hastanede yattığı gözlendi. Çalışmamızda kültür üreme oranlarının yüksek olduğu saptandı. Kemoterapi protokolleri göz önüne alındığında ALL-indüksiyon tedavisi sırasında enfeksiyonların  tedavisinin daha uzun  sürdüğü görüldü. Çalışmamızda küçük yaşta daha fazla sayıda enfeksiyon atağı geçirildiği saptandı (p=0,024). Hematolojik kanserlerde AML tanılı hastaların, ALL tanılı hastalara göre  hastanede enfeksiyon nedeni ile daha uzun süre hastanede yattığı saptandı (p=0,044). Çalışmamıza katılan tüm hastalarda ortanca median enfeksiyonsuz kalım süresi 60± 4,26 iken, lösemili olgularda 55± 10,20 , solid tm tanılı olgularda 60± 8,51 idi.

Abstract:
Aims:Cure success has been observed in hematological and solid cancers from past to present. The effect of more intensive treatment and strict follow-up has key role in this success. With the intensification of cancer treatment, there is an increase in the frequency of infection. Infections are the most common cause of morbidity in childhood hematological cancers. The use of empirical antimicrobial agents has entered the literature, since mild diseases and non-infectious conditions are indistinguishable from febrile neutropenic period. After the treatment of empirical antibacterial agents in febrile neutropenia, bacterial agents were replaced by fungal infections in mortality. Today, diagnosis and treatment of infections that still cause high morbidity and mortality are important. In this study, it was aimed to investigate the relationship between cancers and infections in childhood.
Materials &Methods: 88 pediatric patients, 0-18 years old, with solid tumors and hematological cancer, who were newly diagnosed at the Pediatric Oncology-Hematology Service of our hospital were included in the study. The patients were followed from the first diagnosis until the study was terminated or until the treatment for malignancy ended. The study was planned to be prospective, but patients who were diagnosed as of 01/02/2018 in order to increase the number of cases of the study were included, and these patients were retrospectively screened from the forms prepared for the study. These 88 patients diagnosed earlier (currently receiving chemotherapy) and newly diagnosed by the ethics committee approval date; It was followed up for infection attacks. On the average number of days from the first diagnosis, infection occurred, attack times, number of days with fever, neutropenic and non neutropenic attacks, chemotherapy regimens, antibiotherapy selected, blood culture reproduction; If any, the pathogenic microorganism species was recorded.
Patients with the first diagnosis since 01/02/2018 were followed up from the file until 01/05/2019, and the newly diagnosed malignancies with the cases prospectively until 01.05.2020.
It was planned to record the obtained data on the evaluation form and to use the SPSS 22.0 Microsoft for Windows program for statistical evaluation of the data. For descriptive statistics, frequency, percentage, mean and standard deviation were used. Shapiro Wilk test, Skewness and Kurtosis values were used to investigate the suitability of the data for normal distribution. Chi-Square Test was used for statistical analysis of categorical data, t-test for statistical analysis of quantitative data, Mann Whitney U, Kruskal-Wallis and One Way ANOVA test were used. Significance level was taken as p ≤0.05. Dunn's test was used in post-hoc analysis of Kruskal-Wallis analysis. Survival analyzes were done using the Kaplan-Meier method. Log-Rank test was used for comparison of factors.
Results: 149 infection attacks of 88 patients were detected in this study.The mean age of the patients were 6,67±4,15 median age 5,08 (MPA30,50-120,00). A total of 51 patients were diagnosed with leukemia and  rest of 37 patients diagnosed with solid tumors. Acute  lymphoblastic leukemia (ALL)(n=44) was the most common among acute leukemias. Among all febrile infection episodes,the most attacts were observed in acute lymphoblastic leukemia (ALL)(n=74). İt was determined that %76,2 (n=67) of the patients had an infection attack at least once. Infection was not seen in 21 patients during the entire follow-up. In the first attack, %53,7 of  the patients were hospitalized for more than 15 days.  %27 of blood cultures, %23 of catheter and %9 of urine cultures were positive in all febrile infection episodes. It was observed that the infection episodes detected during ALL-induction period were significantly longer in hospital stay than the infection episodes during ALL-reinduction period (p=0,018).  While antibiotics were used in all of the infection attacks, antifungal therapy was applied in 33 (%22,1) and antiviral therapy in 12 (%8,1). Out of 149 infection attacks, 127 (%85,2) of febrile neutropenia   22 (%14,8) were found to be non neutropenic fever attacks. According to the febrile neutropenia classification; 57 (%44,9) of the attacks were fever unknown origin(FUO), 33 (%26) of them were clinically defined infections, 37 (%29,1) of them were microbiologically proven infections. Febrile neutropenia attack duration was significantly longer in microbiologically proven febrile neutropenia attacks compared to FUO (p=0,001) and clinically diagnosed infections (p=0,035). İnfection focus was found in 43 (%33,9) of febrile neutropenia attacks and soft tissue infection was found most frequently in 20 (%46,6) of within these febrile neutropenia attacks. 69 (%54,3) febrile neutropenia attacks had neutrophil counts of 100 and below. Considering the diagnosis and chemotherapy period among all febrile neutropenia attacks, the most common febrile neutropenia attack was in the consolidation period with 38 (%29,9) and secondly 17 (%13,3) during the induction period attacks in ALL. It was most common in the induction period with 8 (%6,2) attacks in AML.
Conclusion: In the first infection attack, %53,7 of the patients were hospitalized for less than 15 days (min 5 max 90). In our study microbiologically positive culture rates were found to be high. Considering the chemotherapy protocols,it was observed that the treatment of the infections took longer during ALL-induction therapy. In our study, it was found that more infection attacks were experienced at a young age (p=0,024). In hematological cancers,patients diagnosed with AML were found to stay in the hospital for a longer period of time due to infection in the hospital than patients with ALL (p=0,044). Median infection-free survival was 60 ± 4,26 in all patients who participated in our study, 55 ±10,20 in patients with leukemia and 60 ±8,51 in patients with solid tumor.