İleri evre küçük hücreli dışı akciğer karsinomlarında tert promoter mutasyonlarının araştırılması ve prognostik etkisi
Investigation and prognostic effect of tert promoter mutations in advanced stage non-small cell lung carcinomas
Yazar: ONUR DÜLGER
Danışman: PROF. DR. İLHAN YAYLIM
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Genetik = Genetics ; Moleküler Tıp = Molecular Medicine ; Patoloji = Pathology
Dizin: Adenokarsinom = Adenocarcinoma ; DNA mutasyon analizi = DNA mutational analysis ; Karsinoma-küçük hücreli olmayan-akciğer = Carcinoma-non small cell-lung ; Moleküler genetik = Molecular genetic ; Patoloji = Pathology

Özet:
Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) akciğer kanserlerinin yaklaşık %85'ini oluşturan, genellikle ileri evrede teşhis edilen, ölüm oranı yüksek, yaygın ve son derece heterojen bir malignitedir. Son dönemdeki araştırmalar, KHDAK'de TERT promoter (pTERT) mutasyonlarının prognostik öngörücü, potansiyel terapötik stratejileri iyileştirici ve özellikle inoperabl olgularda, invaziv olmayan bir biyobelirteç olabileceğini göstermektedir. Bu çalışmada KHDAK'de pTERT mutasyonlarının, prognoza olan etkisi, klinikopatolojik bağlantılarının ayrıntıları ve diğer moleküler biyobelirteçlerle arasındaki ilişki incelenmiştir. PCR temelli direkt sekanslama metoduyla 186 KHDAK tanılı hastada, pTERT bölgesi hotspot mutasyon noktaları (C228T ve C250T) incelendi. KHDAK'de pTERT mutasyonları %2,7 (5/186) oranında görüldü. pTERT wild-tip hastaların ortalama sağkalım süresi 31,350±2,289 aykken pTERT mutant hastaların ortalama sağkalım süresi 14,000±3,240 ay ile daha kısaydı (p=0,006). pTERT wild-tip hastaların ortalama yaşı 62,59±9,48 iken pTERT mutant hastaların ortalama yaşı 73±7,1 ile daha ileriydi (p=0,016). pTERT mutant hastaların ortalama PD-L1 TPS değeri daha yüksekti (p=0,021). pTERT mutasyonlarının EGFR mutasyonu ile birlikte görülmesinin, EGFR tedavisi alan olgulardaki ortalama sağkalım süresini önemli ölçüde azalttığı saptandı (p<0,001). Ayrıca, pTERT mutasyonlarının yaş, evre, metastaz ve sigara durumuyla birlikte KHDAK'de bağımsız olumsuz prognostik faktör olduğu ve pTERT mutant hastalar için ölüm riskinin pTERT wild-tip hastalara oranla 4,236 kat daha fazla olduğu görüldü. Çalışmamızda, pTERT mutasyonlarının KHDAK'de düşük frekansta görülen, önemli olumsuz prognostik değerinin olduğu tespit edilmiş ve klinikopatolojik bağlantılarının ayrıntılarını gösterilmiştir. Bulgularımızı bütünüyle değerlendirdiğimizde, pTERT mutasyonlarının KHDAK'de prognoz için önemli bir öngörücü olmasına ek olarak, bu alandaki yeni çalışmalarla birlikte, gelecekte tedavi hedefi potansiyeli ya da tedavi seçenekleri için yön verici olabileceği kanaatindeyiz.

Abstract:
Non-small cell lung cancer (NSCLC) is a common and extremely heterogeneous malignancy that accounts for approximately 85% of lung cancers, is usually diagnosed at an advanced stage, has a high mortality rate. Recent studies show that TERT promoter (pTERT) mutations in NSCLC may be a prognostic predictor, ameliorator of potential therapeutic strategies, and a non-invasive biomarker, especially in inoperable cases. In this study, the effect of pTERT mutations in NSCLC on prognosis, details of their clinicopathological connections, and the relationship between them and other molecular biomarkers were examined. Using the PCR-based direct sequencing method, pTERT region hotspot mutation points (C228T and C250T) were examined in 186 patients diagnosed with NSCLC. pTERT mutations were seen in 2.7% (5/186) in NSCLC. While the mean survival time of pTERT wild-type patients was 31,350±2,289 months, the mean survival time of pTERT mutant patients was shorter with 14,000±3,240 months (p=0.006). While the mean age of pTERT wild-type patients was 62.59±9.48, the mean age of pTERT mutant patients was 73±7.1 years (p=0.016). The mean PD-L1 TPS value of pTERT mutant patients was higher (p=0.021). It was determined that the co-occurrence of pTERT mutations with EGFR mutation significantly reduced the mean survival time in cases receiving EGFR treatment (p<0.001). In addition, it was observed that pTERT mutations were independent negative prognostic factors in NSCLC along with age, stage, metastasis and smoking status, and the risk of death for pTERT mutant patients was 4.236 times higher than for pTERT wild-type patients. In our study, pTERT mutations, which are seen at low frequency in NSCLC, were found to have significant negative prognostic value, and details of their clinicopathological connections were shown. When we evaluate our findings as a whole, we believe that in addition to pTERT mutations being an important predictor of prognosis in NSCLC, with new studies in this field, they may be guiding potential treatment targets or treatment options in the future.