L-borneol içeren biguanidin bileşiklerinin ve organorutenyum (II) komplekslerinin sentezi, DNA bağlanması, antikanser aktivitesi ve moleküler yerleştirme çalışmaları
Synthesis, DNA binding, anticancer activity, and molecular docking studies of l-borneol containing biguanide compounds and organoruthenium (II) complexes
Yazar: HÜSNE GÜLSEREN YORULMAZ
Danışman: DOÇ. DR. SEYİT ALİ GÜNGÖR
Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2024
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Kimya = Chemistry

Özet:
Bu tez kapsamasında, L-borneol içeren biguanidin esaslı Ligand ve onun [Ru(ɳ6-p-simen)(Ligand)Cl]CI yarı-sandeviç metal kompleksi sentezlenmiş ve FTIR, 1H/13C-NMR ve kütle spektrumları yöntemleri ile yapıları karakterize edilmiştir. Ligand ve onun [Ru(ɳ6-p-simen)(Ligand)Cl]CI kompleksin malignant mezotelyoma (H2452) hücreleri, insan kondro sarkom (OUMS) hücreleri, beyin tümörü (YKG-1) hücreleri ve sağlıklı insan göbek bağı damarı endotel (HUVEC) hücre hatları üzerine in vitro olarak sitotoksisiteleri değerlendirilmiştir. Ligand HUVEC karşı IC50 değeri 443,4 µg/mL iken YKG-1 hücre hattına karşı IC50 değeri 219,8 µg/mL değeri ile yüksek sitotoksisite etkisi göstermiştir. [Ru(ɳ6-p-simen)(Ligand)Cl]CI kompleksin HUVEC için IC50 değeri 639,2 µg/mL iken H2452 hücre hattında ise IC50 değeri 386,2 µg/mL değeri ile yüksek sitotoksisite etkisi göstermiştir. Ayrıca bileşiklerin buzağı-timus (CT)-DNA ve HSA in vitro olarak değerlendirilmiştir. [Ru(ɳ6-p-simen)(Ligand)Cl]CI  kompleksin insan serum albümini (HSA) ile etkileşimi floresan emisyon spektroskopisi ile incelendi ve bileşiklerin bağlanma sabitleri hesaplanmıştır.  [Ru(ɳ6-p-simen)(Ligand)Cl]CI kompleksin varlığında CT-DNA'sı ile etkileşimi çeşitli tekniklerle (UV-vis spektroskopisi, fotolüminesans, viskozite ölçümleri) izlendi ve DNA'dan etidyum bromürün (EtBr) rekabetçi yer değiştirmesi oluk bağlanması yaptığını ortaya koymaktadır. Moleküler yerleştirme çalışması [Ru(ɳ6-p-simen)(Ligand)Cl]CI kompleksin DNA ile küçük oluk bağlandığı ve HSA birinci bağlanma bölgesine (IIA alt bölgesi) yerleştiğini doğruladı. ADME farmakokinetik parametreleri umut verici sonuçlar gösterdi ve bileşikler Lipinski'nin beş kuralı ihlal etmemiştir.

Abstract:
In this thesis, L-borneol-biguanidine Ligand and its [Ru(ɳ6-p-cymene)(Ligand)Cl]CI half-sandwich metal complex (4) were synthesized and their structures were characterized using FTIR, 1H/13C-NMR, and mass spectrometry methods. The in vitro cytotoxicity of Ligand and [Ru(ɳ6-p-cymene)(Ligand)Cl]CI were evaluated against malignant mesothelioma (H2452) cells, human chondrosarcoma (OUMS) cells, brain tumor (YKG-1) cells and Healthy human umbilical vein endothelial (HUVEC) cell lines. Ligand exhibited significant cytotoxic activity with an IC50 value of 443.4 µg/mL against HUVEC and 219.8 µg/mL against the YKG-1 cell line. [Ru(ɳ6-p-cymene)(Ligand)Cl]CI complex demonstrated significant cytotoxic activity with an IC50 value of 639.2 µg/mL against HUVEC and 386.2 µg/mL against the H2452 cell line. Additionally, the interactions of the compounds with calf thymus (ct)-DNA and human serum albumin (HSA) were assessed in vitro. The interaction of [Ru(ɳ6-p-cymene)(Ligand)Cl]CI complex with HSA was investigated using fluorescence emission spectroscopy, and the binding constants of compounds were calculated. The interaction of [Ru(ɳ6-p-cymene)(Ligand)Cl]CI complex with CT-DNA was monitored using various techniques (UV-vis spectroscopy, photoluminescence, viscosity measurements), revealing that it binds to DNA via groove binding, displacing ethidium bromide (EtBr) competitively. Molecular docking studies confirmed that [Ru(ɳ6-p-cymene)(Ligand)Cl]CI complex binds to the minor groove of DNA and occupies the primary binding site (subdomain IIA) of HSA. The ADME pharmacokinetic parameters showed promising results, and none of the synthesized compounds violated Lipinski's rule of five.