HBE antijen (+) kronik hepatit B hastalarında serokonversiyona etki eden faktörlerin incelenmesi
The evaluation of the factors affecting seroconversions in patient with HBeAg positive chronic hepatit B
Yazar: HAYRİYE SEDA AYDIN
Danışman: PROF. DR. OSMAN HAKAN LEBLEBİCİOĞLU
Ondokuz Mayıs Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Dahili Tıp Bilimleri Bölümü / Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı / Enfeksiyon ve Klinik Mikrobiyoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları = Clinical Microbiology and Infectious Diseases
Dizin: Hepatit B = Hepatitis B ; Hepatit B = Hepatitis B ; Hepatit B antijenleri = Hepatitis B antigens ; Hepatit B virüsü = Hepatitis B virus ; Nükleotid = Nucleotide ; Viroloji = Virology ; İnterferonlar = Interferons

Özet:
Genel Bilgi ve Amaç: Kronik hepatit B'nin (KHB) doğal seyrinde, serumda HBeAg'nin kaybı ile birlikte anti-HBe antikorlarının ortaya çıkması olarak tanımlanan HBeAg serokonversiyonu önemli bir aşamadır ve hastalığın immun-aktif fazından inaktif taşıyıcılık fazına geçişin de göstergesidir. Spontan veya tedavi ile HBeAg serokonversiyonu oluşan hastalarda, hastalığın siroz ve hepatoselüler kansere ilerlemesi daha az görülür, hepatit B yüzey antijen serokonversiyonu daha sık görülür ve yaşam süreleri de daha uzundur. Bu çalışmada, HBeAg(+) KHB hasta grubumuzda serokonversiyon oranlarını ve serokonversiyonu etkileyen faktörleri saptamak amaçlanmıştır. 
Yöntem: Çalışmamızda, Ocak 2003-Aralık 2013 tarihleri arasında kliniğimizde HBeAg(+) KHB tanısı ile izlenen hastalar serokonversiyon gelişimi açısından değerlendirilmiştir. 69 yetişkin HBeAg(+) KHB hastasının kayıtları retrospektif olarak incelendi. Hastaların demografik verileri, karaciğer histopatolojisi, biyokimyasal (AST, ALT) ve virolojik veriler (HBV serolojisi, HBV DNA) kayıt edildi. Serokonversiyon oluşan hastaların verileri oluşmayanlarınki ile HBeAg serokonversiyonunu öngörmemizi sağlayacak faktörler açısından karşılaştırıldı. 
Bulgular: Hastaların 34'ü (%49,3) erkek ve 35'i (%50,7) kadındır, yaş ortalaması 35,9 yıldır (19-77 yıl). Ortalama izlem süresi 3,6±2 yıldır. Hastalar 4 grupta değerlendirilmiştir. İmmuntolerant grup (n=11, %15,9) tedavisiz izlenen hastalardır. Tedavi ile izlenen hastalar da 3 alt gruba ayrılmıştır; interferon tedavisi sonrası nükleozid analog (NA) tedavisi alanlar (grup 1, n=7, %10,1), NA alırken başka bir NA tedavisine geçilenler (grup 2, n=11, %15,9) ve lamivudin, adefovir, entekavir veya tenofovir NA'larından biri ile tedavi edilenler (grup 3, n=40, %58).

HBeAg(+) KHB'li 69 hastanın 22'sinde (%32) seroklirens gelişmiş, bunların 18'inde (%26,1) anti-HBe serokonversiyonu ve 4'ünde (%5,8) HBeAg kaybı olmuştur. Serokonversiyon gelişen hastaların 2'sinde serokonversiyon spontan olarak gerçekleşmiştir. Hastaların 2'sinde (%2,9) de HBeAg reversiyonu oluşmuştur. Gruplar arasında (İmmuntolerant grup, grup 1, grup 2 ve grup 3) serokonversiyon oranları açısından anlamlı fark saptanmamıştır (p>0,05). 
Tedavisiz izlenen ve serokonversiyon olan 2 hastanın biri 1.yılda diğeri de 2.yılda serokonversiyon olmuşlardır. Tedavi alan 16 hastanın %50'sinde tedavinin ilk yılı içerisinde serokonversiyon gelişmiştir. Serokonversiyon olanlarda, tedavinin 6.ayında HBV DNA düzeylerinin <2000 IU/ml olması istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p=0,024). İzlemlerin 6.ayında HBV DNA düzeyinde >2log10 düşme, HBeAg serokonversiyonunu öngörmemizi sağlayan bir faktör olarak saptanmış (p=0,037) ve Odds oranı 8,84 olarak bulunmuştur. Serokonversiyon olanlar ile olmayanlar arasında, virolojik ve biyokimyasal yanıtlar tedavinin izlemi süresince farklı bulunmamıştır. 
Sonuç: Serokonversiyonun gerçekleşmesi açısından, tedavinin 6.ayında hastaların HBV DNA düzeylerinin <2000 IU/ml olmasının ve HBV DNA'da >2log10 düşmesinin anlamlı olduğu sonucuna varılmıştır.

Abstract:
Background: Hepatitis Be antigen (HBeAg) seroconversion is an important hallmark in the natural course of chronic hepatitis B. The loss of serum HBeAg and the development of anti-HBe antibodies (HBeAg seroconversion) mark a transition from the immune-active phase of disease to the inactive carrier state. Spontaneous or treatment-induced HBeAg seroconversion is associated with lower rates of disease progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma, a potential of hepatitis B surface antigen seroconversion, and improved survival rates. This study was designed to assess the HBeAg seroconversion rates and the factors affecting seroconversion in our patients with HBeAg(+) Chronic Hepatitis B (CHB). 
Methods: In this study,  the patients who were followed up diagnosis with HBeAg-positive CHB in our clinic between January 2003- December 2013 were evaluated in terms of HBeAg seroconversion. Charts of 69 adult patients with HBeAg-positive CHB were reviewed retrospectively. Patients' demographic data, liver histopathology, biochemical, virological data were recorded. The patients who accomplished HBeAg seroconversion were compared with those who did not, for sorting out factors predictive of HBeAg seroconversion. 
Results: Of all the patients in the study, 34 (49,3%) were men and 35 (50,7%) women. The mean age for the patients was 35,9 years while the ages ranged between 19-77 years. Mean follow-up duration was 3,6±2 years. Patients were evaluated in 4 groups. Patients in group immunotolerant (n=11, %15,9) were followed by without treatment. Patients in group treatment were divided into 3 subgroups; the patients treated with interferon and subsequent nucleoside/nucleotide analogues (NAs) (group 1, n=7, %10,1), the patients treated with different NAs (group 2, n=11, %15,9) and the patients treated with same NA, either lamivudine, adefovir, entecavir, or tenofovir (group 3, n=40, %58). 
Of 69 HBeAg(+) CHB patients, a total of 22 achieved HBeAg seroclearance (32%);  anti-HBe seroconversion and HBeAg loss occured in 18 (26.1%) and in 4 (5.8%), respectively. HBeAg reversion only occurred in 2 patients (2.9%). The comparison of the seroconversion rates means,  there was no significant differences among the groups (group immuntolerant and treatment groups)  (p>0.05). Also different NA treatments in group 3 did not have any statistically significant difference regarding HBeAg seroconversion (p>0,05).  
Two patients spontaneously seroconverted; one of them seroconverted at the end of first year and the other one seroconverted at the second year of follow up.  The 50% of 16 treatment-induced seroconvert patients seroconverted during the first year of treatment. In seroconvert patients at the 6 months of treatment, the rate of the levels below the 2000 IU/ml in HBV DNA was found statistical significantly high comparing to nonseroconvert patients (P=0.024). In the multivariate analysis of seroconvert and nonseroconvert patients, the decrease of more than 2 log10 in HBV DNA at the 6 months of treatment was determined as a predictive factor for HBeAg seroconversion p=0.037; odds ratio 8.84 (95% confidence interval 1.14-68.4). There were no statistical differences between seroconvert and nonseroconvert patients regarding virological and biochemical responses during the follow-up and treatment.  
Conclusion: The levels of under 2000 IU/ml in HBV DNA and decrease in HBV DNA of more than 2log10 IU/ml at 6 months of treatment are useful for predicting HBeAg seroconversion.