Metastatik meme kanserli hastalarda lapatinib ditosilatın kardiyotoksik yan etkilerinin değerlendirilmesi
Evaluation of cardiac safety of lapatinib therapy for cerbB-2-amplified metastatic breast cancer
Yazar: ERKAN DOĞAN
Danışman: PROF. DR. Y. YAVUZ ÖZIŞIK
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2011
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Komplikasyonlar = Complications ; Meme = Breast ; Meme neoplazmları = Breast neoplasms ; Neoplazm metastazları = Neoplasm metastasis ; Neoplazmlar = Neoplasms ; QT dispersiyonu = QT dispersion ; Ventriküler fonksiyon-sol = Ventricular function-left

Özet:
Giriş: Lapatinib dual tirozin kinaz inhibitörlerinden olup, HER2 overekspresyonu olan metastatik meme kanserli hastalarda etkin olduğu gösterilmiştir. Daha önce yayınlanan çalışmaların sonuçlarına göre diğer tirozin kinaz inhibitörlerine bağlı %10-18 arasında kardiyotoksisite bildirilmiştir. Biz bu çalışma ile HER2 pozitif metastatik meme kanserli hastalarda lapatinibe bağlı kardiyotoksitenin değerlendirilmesini amaçladık.Bireyler ve Yöntem: Bu gözlemsel, tek merkezli çalışmaya HER2 pozitif metastatik meme kanseri tanısı olan 26 hasta alındı. Bu hastalar antrasiklin, taksan ve trastuzumab tedavisi sonrası veya sırasında nüks etmiş veya hastalığı ilerlemişti. Tüm hastalara lapatinib (L) 1250 mg/gün sürekli ve kapesitabin (K) 2000 mg/gün ikiye bölünmüş dozda 1.-14. günler arasında başlanmıştır. Yirmi bir günlük periyod bir kür olarak kabul edilmiştir. Kardiak toksisite klinik semptomlar, ekokardiyografi (EKO), elektrokardiyografi (EKG) ve serum biyokimyasal belirteçler (BNP, CK ve CK-MB) ile tedavi öncesi ve her 9 haftada bir progresyona kadar periyodik olarak değerlendirilmiştir. Kardiak olay bazal değerlerle karşılaştırıldığında biyokimyasal belirteçlerde yükselme, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda düşme (bazal değerle karşılaştırıldığında % 15'den fazla düşme veya normal değerden aşağıya düşme), tedavi gerektiren semptomatik aritmi, yeni ortaya çıkan sol ventrikül disfonksiyonu ve akut koroner sendrom gelişmesi olarak tanımlanmıştır.Bulgular: HER2 pozitif metastatik meme kanserli 26 hastaya lapatinib ve kapesitabin tedavisi başlanmıştır. Hastaların ortanca yaşı 48 (28-83), ortanca izlem süresi 18 hafta olup, 14 tanesi postmenopozal ve 12 tanesi premenopozal bulunmuştur. L+K sonrası değerlendirilebilinen 25 hastanın kardiyovasküler yan etki açısından bazal değerler ile tedavi sonrası elektrokardiyografik (EKG) ve transtorasik ekokardiyografik incelemeleri analiz edildiğinde 5 tanesinde (% 19,2) anormal bulgu tespit edilmiştir. Bu değişikliklerden bir tanesi (% 3,8) sinüs taşikardisi, bir tanesi (% 3,8) T negatifliği ve bir tanesi (% 3,8) grad I (453 ms) QT uzaması ve İkisinde (% 7,7) ise sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda düşme tespit edilmiştir. Her ne kadar herhangi bir klinik semptoma neden olmasa da bazal değere göre LVEF'da % 15'den fazla düşme tespit edilen bir hastada, lapatinib kesilerek tedaviye kapesitabin monoterapisi olarak devam edilmiştir. Üç kür kapesitabin monoterapisi sonrasındaki kontrol ekokardiyografisinde LVEF'nunun normal değere dönmesi üzerine lapatinib tekrar tedaviye eklenmiştir. Hasta progresyona kadar kombinasyon tedavisine sorunsuz bir şekilde devam etmiştir. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda düşme tespit edilen diğer hastada ise herhangi bir klinik semptom olmaması ve LVEF'unun % 50'den yüksek olması nedeni ile kombinasyon tedavisine devam edilmiştir. Üç kür kombinasyon tedavisi sonrasında bakılan kontrol değerlerde LVEF'nundaki düşmenin kaybolduğu görülmüştür. Grad I QT uzaması olan hastada ise tedaviye devam edilmiştir. Üç kür sonrasındaki periyodik kontrolünde QT'deki uzamanın düzeldiği görülmüştür. Değerlendirilen 21 hastada bazal değerlerle karşılaştırıldığında, 2 (% 7,1) tanesinde BNP yüksekliği, bir (% 3,8) tanesinde CK yüksekliği ve bir (% 3,8) tanesinde de CK-MB yüksekliği tespit edilmiştir. Tüm hastalarda tedavi veya izlem gerektiren herhangi bir semptomatik kardiak olay tespit edilmemiştir. İstatistiksel olarak lapatinib kür sayısı ile LVEF'unu değişikliği, QT uzaması ve serum biyokimyasal belirteçler arasında herhangi bir ilişki tespit edilmemiştir.Tartışma ve Sonuç: Tirozin kinazlara bağlı kardiyotoksisite seyrek rastlanan bir yan etki olmasa da bizim çalışmamızdan elde edilen bulgulara göre, lapatinib güvenli, iyi tolere edilen ve düşük kardiak yan etkiye neden olan bir ajandır. Bu da kardiyotoksisitenin tirozin kinaz inhibitörlerinin sınıf etkisi olmadığını göstermektedir. Fakat her ne kadar çalışmamızda lapatinibe bağlı tedavi gerektiren ciddi bir kardiak yan etki tespit edilmemiş ise de kardiak yan etki sıklığı daha önce yapılan araştırmalara göre daha yüksek bulunmuş olup bu durum göz önünde tutulmalıdır.Anahtar kelimeler: Lapatinib, kardiyotoksisite, LV ejeksiyon fraksiyonu, QT uzaması

Abstract:
Purpose: Lapatinib is a dual tyrosine kinase inhibitor (TKI) that have considerable efficacy in cerbB-2 positive metastatic breast carcinoma. According to previous studies, TKIs cause cardiotoxicity in approximately 10-18 % of the patients. This study assessed the cardiac safety of lapatinib in women with cerbB-2-amplified metastatic breast cancer.Patients and Methods:In this observational single center study, all patients with cerbB-2-amplified metastatic breast cancer who were previously treated with anthracyclines, taxanes and trastuzumab at the adjuvant and/or metastatic setting were assigned to receive lapatinib (L) at a dose of 1250 mg per day continuously plus capecitabine (C) at a dose of 2000 mg/m2 in two divided doses on days 1 through 14 of a 21-day cycle. Cardiac toxicity was assessed with symptoms, transthoracic echocardiography, electrocardiography (ECG) and biochemical markers (brain natriuretic peptide (BNP), creatine kinase (CK) and creatine kinase-MB) at a baseline and every 9 weeks until disease progression. A cardiac event was defined as the occurrence of increased biochemical markers if normal at baseline, occurence of decreased left ventricular ejection fraction (more than 15% drop compared to baseline or below normal level), symptomatic arrhythmia that requires treatment, newly occurred left ventricular dysfunction or acute coronary syndrome.Results:A total of 26 patients were treated with lapatinib and capecitabine for a median follow-up of 18 weeks. The median age was 48 (range, 28-83) years. All of the patients were cerbB-2 positive metastatic breast cancer. Among them 12 patients are premenopausal and 14 patients are postmenopausal. Among 25 eligible patients, compare to the baseline findings of transthoracic echocardiography and electrocardiography (ECG), 5 (19,2%) patients experienced new cardiac events. In these patients, one (3,8%) had sinus tachycardia, one (3,8%) had T negativity, one (3,8%) had grade I (453 ms) QT prolongation.and 2 (7.7%) had decreased left ventricular ejection fraction (LVEF) below critical level. Although there were no any clinically observed symptoms, lapatinib plus capecitabine combination therapy was stopped in one patient who had decreased LVEF more than 15% compared to baseline. After three cycles of capecitabine monotherapy, LVEF came back to normal level, then lapatinib was restarted again. She received L+C therapy until disease progression without any complication. Other patient who had also decreased LVEF was contiuned L+C therapy without interruption of therapy and there were no any clinical symptoms and LVEF came to normal level after 3 cycles of combination chemotherapy. Both of them are still alive without any cardiac problem. In the patient who had grade I QT distance prolongation compared to baseline, therapy was contiuned and after 3 cycles of therapy, QT distance came to normal limits. Among eligible 21 patients, 2 (7.7%) had increased BNP, 1 (3.8%) with increased CK and 1 (3.8%) with increased CK-MB level compared to baseline. There were no any serious clinically symptomatic cardiac events which need monitoring and medication. Statistically, there was no significant relationship between duration of lapatinib administration and LV ejection fraction changes, QT distance prolongation, BNP, CK and CK-MB level.Conclusion:Although TKI-associated cardiotoxicity is not a rare side effect, according to our findings, lapatinib is safe, well tolerated and had lower cardiac side effects. Furthermore, this means that cardiotoxicity is not class effect of TKIf. But it should be kept in mind that, despite no any clinically serious treatment required cardiac side effect of lapatinib observed in this study, the frequency is higher than previously reported lapatinib studies.Keywords: Lapatinib, cardiotoxicity, LV ejection fraction, QT prolongation.