Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda smad1 (smad family member 1) geninin polimorfizmi ve ekspresyon düzeyinin araştırılması
Investigation of the polymorphism and expression level of the smad1 (smad family 1 member) gene in patients with pulmonary arterial hypertension
Yazar: ADNAN SELİM KİMYON
Danışman: PROF. DR. NURCAN ARAS
Mersin Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2020
Konu: Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Fibroz = Fibrosis ; Genler = Genes ; Hipertansiyon-pulmoner = Hypertension-pulmonary ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic

Özet:
Pulmoner arteriyel hipertansiyonun patofizyoloji ve tedavisi günümüzde net olarak aydınlatılabilmiş değildir. Tedavi kılavuzlarının şekillenmesi açısından bu hastalığın genetik ve patofizyolojik özelliklerinin ortaya konulması önem taşımaktadır. Pulmoner arteriyel hipertansiyonun genetik temelini oluşturan pulmoner arterlerdeki hücre proliferasyonu, apoptoz, arter içinde fibroz oluşumu gibi mekanizmalarda TGF-β nın rol oynadığı bilinmektedir. TGF-β sinyallerinin nukleusa ulaşmasında ve transkripsyonun düzenlenmesinde SMAD ailesinin görev yapmaktadır. Çalışmamızda pulmoner arteriyel hipertansiyon patogenezinde etkili olduğu düşünülen SMAD1 gen polimorfizminin (rs1016792) ve ekspresyon düzeyinin araştırılması amaçlanmıştır. Çalışmamıza Mersin Üniversitesi Çocuk Kardiyoloji bölümüne gelen 45 pulmoner arteriyel hastası ve 45 sağlıklı kontrolden oluşan 90 çocuk dahil edilmiştir. 90 çocuktan (0-18 yaş) alınan kanlarda pulmoner arteriyel hipertansiyon patogenezinde etkili olduğu düşünülen SMAD1 geninin polimorfizmi (rs1016792) ve ekspresyon düzeyinin analizi yapılmıştır. Çalışmamızda SMAD1 rs1016792 polimorfizmine ait allel istatistikleri incelendiğinde yabanıl T allelinin görülme sıklığı kontrol grubunda % 72 (n=65) iken hasta grubunda % 71 (n=64), polimorfik olan C allelinin görülme sıklığı kontrol grubunda % 28 (n=25) iken hasta grubunda % 29 (n=26) olarak belirlenmiştir. SMAD1 rs1016792 polimorfizmine ait allel oranları ile pulmoner arteriyel hipertansiyon arasında ilişki olmadığı tespit edilmiştir.  SMAD1 rs1016792 polimorfizmine ait genotip oranları incelendiğinde yabanıl TT genotipinin görülme sıklığı kontrol grubunda % 48.9 (n=22), hasta grubunda % 46.7 (n=21), TC genotipinin görülme sıklığı kontrol grubunda % 46.7 (n=21), hasta grubunda % 48.9 (n=22), homozigot CC genotipinin görülme sıklığı ise kontrol grubunda % 4.4 (n=2), hasta grubunda % 4.4 (n=2) olarak belirlenmiştir. SMAD1 rs1016792 polimorfizmine ait genotip oranlarının pulmoner arteriyel hipertansiyona yakalanma riskini etkilemediği saptanmıştır (p=0.977). SMAD1 geninin ifade düzeyi bakımından hasta ve kontrol grubundaki farklılıklar incelenmiş ve  anlamlı bulunmuştur (p<0.001). SMAD1 geninin ekspresyonun kontrollere göre hastalarda daha düşük olduğu saptanmıştır. Çalışmamızın bulgularına göre SMAD1 (rs1016792) polimorfizmine ait allel ve genotip oranları ile pulmoner arteriyel hipertansiyon arasında ilişki olmadığı ve SMAD1'in düşük ekspresyonunun PAH gelişimi açısından risk faktörü olduğu bulunmuştur. Sonuçta PAH tanısı ve yönetilmesinde SMAD1 geni polimorfizmleri ve ekspresyon seviyelerinin araştırılmasının faydalı olacağı düşünülmüştür. Ancak bulguların klinik sunumlarını değerlendirebilmek için daha kapsamlı çalışmalara gereksinim vardır.

Abstract:
The pathophysiology and treatment of pulmonary arterial hypertension has not been clearly elucidated today. In terms of shaping treatment guidelines, it is important to reveal the genetic and pathophysiological features of this disease. It is known that TGF-rol plays a role in mechanisms such as cell proliferation, apoptosis, and fibrosis formation in the pulmonary arteries, which constitute the genetic basis of pulmonary arterial hypertension. The SMAD family is involved in the delivery of TGF-β signals to the nucleus and the regulation of transcription. In our study, it was aimed to investigate SMAD1 gene polymorphism (rs1016792) and expression level, which are thought to be effective in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension. 45 pulmonary arterial patients and 45 healthy controls, who came to Mersin University Department of Pediatric Cardiology, were included in our study. The polymorphism (rs1016792) and expression level of the SMAD1 gene, which is thought to be effective in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension in blood taken from 90 children (0-18 years), was analyzed. In our study, when allele statistics of SMAD1 rs1016792 polymorphism were examined, the wild T allele incidence was % 72 (n=65) in the control group, % 71 (n=64) in the patient group and % 28 (n=25) in the control group. % 29 (n=26) were detected in the group. It was found that there was no relationship between allele rates of SMAD1 rs1016792 polymorphism and pulmonary arterial hypertension. When the genotype rates of SMAD1 rs1016792 polymorphism were examined, the incidence of wild TT genotype was % 48.9 (n=22) in the control group, % 46.7 (n=21) in the patient group. The incidence of homozygous CC genotype was % 4.4 (n=2) in the control group and % 4.4 (n=2) in the patient group. Genotype rates of SMAD1 rs1016792 polymorphism did not affect the risk of developing pulmonary arterial hypertension (p=0.977). In terms of the expression level of the SMAD1 gene, differences in the patient and control groups were examined and found significant (p<0.001). Expression of the SMAD1 gene was lower in patients than in controls. According to the findings of our study, it was found that there was no relationship between allele and genotype rates of SMAD1 (rs1016792) polymorphism and pulmonary arterial hypertension, and low expression of SMAD1 was a risk factor for the development of PAH. In conclusion, it is thought that investigation of SMAD1 gene polymorphisms and expression levels will be useful in diagnosis and management of PAH. However, more comprehensive studies are needed to evaluate the clinical of the findings.