Prematüre bebeklerde serum ve beyin omurilik sıvısı ferritin düzeylerinin intraventriküler kanama varlığı, şiddeti ve prognozu ile ilişkisinin incelenmesi
Investigation of the relationship between serum and cerebrospinal fluid ferritin levels and the presence, severity and prognosis of intraventricular hemorrhage in premature infants
Yazar: ABDÜSSELAM GENÇ
Danışman: PROF. DR. MERİH ÇETİNKAYA
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Kanuni Sultan Süleyman Eğitim ve Araştırma  Hastanesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Çocuk Neonatoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Bebek-prematür = Infant-premature ; Ferritin = Ferritin ; Hemorajiler = Hemorrhage ; Hidrosefali = Hydrocephalus ; Prognoz = Prognosis ; Serebral hemoraji = Cerebral hemorrhage ; Serebral ventriküller = Cerebral ventricles ; Serebrospinal sıvı = Cerebrospinal fluid

Özet:
Amaç
Prematüre bebeklerde intraventriküler kanama ( İVK) önemli bir morbidite nedeni olup, erken tanı prognozun belirlenmesinde büyük yer tutmaktadır. Bu çalışmanın amacı prematüre bebeklerde serum ve beyin omurilik sıvısı (BOS) ferritin düzeylerinin İVK varlığı, şiddeti, prognozu ve posthemorajik hidrosefali (PHH) gelişimini belirlemedeki rolünün araştırılması idi.
Gereç ve Yöntem
Bu prospektif çalışmaya Sağlık Bilimleri Üniversitesi İstanbul Kanuni Sultan Süleyman Sağlık Araştırma ve Uygulama Merkezi'nde Şubat 2017 ile Şubat 2018 tarihleri arasında yenidoğan yoğun bakım ünitesine (YDYBÜ) yatırılan, gebelik yaşı 37 hafta, doğum ağırlığı 2500 gramın altında olup İVK'sı olan ve olmayan 140 prematüre bebek, çalışma grubu olarak alındı. YDYBÜ'nde benzer tarihlerde yatarak çeşitli tanılar ile tedavi gören ve İVK'sı olmayan, gebelik yaşı 37 haftanın veya doğum ağırlığı 2500 gramın üstünde olan 152 bebek kontrol grubu olarak dahil edildi.
Hastaların prenatal, natal ve postnatal demografik ve klinik verileri kaydedildi. İVK varlığı yaşamın ilk 3 ve 7. günlerinde, klinik tablosu kötüleşenlerde daha erken dönemde yapılan kraniyal ultrasonografi ile değerlendirildi. Evre 1 ve 2 İVK varlığı düşük evre İVK, evre 3 ve 4 İVK varlığı ise ileri evre İVK kabul edildi. BOS örnekleri çalışma grubunda ileri evre İVK'sı olan hastalarda tedavi amaçlı LP yapıldığında, diğer olgularda ise menenjit kuşkusuyla LP yapıldığında alındı. BOS ve serum örneklerinden ferritin düzeyleri çalışıldı.
Bulgular
Çalışma grubundaki 140 prematüre bebeğin 41'inde (%29.3) İVK saptanırken, 99'unda saptanmamış olup, İVK'sı olan hastaların 26'sında (%63.4) düşük evre, 15'inde (%36.6) ileri evre İVK mevcuttu. Düşük doğum ağırlığı ve gebelik haftası, invaziv mekanik ventilasyon, respiratuvar distres sendromu (RDS) ve entübasyon süresinin İVK için risk faktörleri olduğu belirlendi. İleri evre İVK gelişimi için düşük doğum ağırlığı ve gebelik haftası risk faktörleri olarak saptandı.
Kanama gelişen hastaların 24'ünde (%58.5) İVK yaşamın ilk haftasında ortaya çıkarken, 17'sinde (%41.5) kanamanın 7. günden sonra geliştiği görüldü. İlk 7 günde ortaya çıkan İVK'ların %85.7'sinin ileri evre olmasına karşın, 7. günden sonra ortaya çıkan kanamaların yalnızca %11.7'sinin ileri evre İVK olduğu görüldü. İVK gelişen tüm hastaların %24.3'ünde PHH gelişirken, bu oran ileri evre İVK'sı olan hastalar için %66.6 idi. Mortalite oranı çalışma grubundaki prematürelerde %7.9, İVK gelişen hastalarda %22, ileri evre İVK'lı hastalarda %53.3, hidrosefali gelişenlerde ise %60 olarak saptandı. Hidrosefali gelişen 10 hastadan 1'ine kalıcı ventriküloperitoneal şant takılırken, 9'una hidrosefalinin geçici kontrolü için bulunan mevcut yöntemler uygulandı.
Serum ferritin düzeyleri ile BOS ferritin düzeyleri arasında zayıf düzeyde korelasyon saptanmış olup, İVK'sı olan hastaların serum ferritin düzeyleri İVK'sı olmayan olgulardan daha yüksek olmasına rağmen ileri ve düşük evre İVK'lı olgular arasında anlamlı farklılık saptanmadı. BOS ferritin düzeyleri ise İVK'sı olan olgularda İVK'sı olmayanlara göre, ileri evre İVK'sı olanlarda düşük evre İVK'sı olanlara göre, ve PHH gelişen hastalarda ise gelişmeyenlere göre anlamlı olarak daha yüksek idi.
Prematüre bebeklerde İVK gelişimi için eşik BOS ferritin değeri 12.90 ng/dl olarak saptanmış olup, bu değer için duyarlılık %82.9, özgüllük %59.6 olarak bulundu. Prematüre bebeklerde ileri evre İVK gelişimi için eşik BOS ferritin değeri 421.50 ng/dl olarak saptanmış olup, bu değer için duyarlılık %80, özgüllük %96 olarak hesaplandı. İVK'sı olan prematüre bebeklerde PHH gelişimi için eşik BOS ferritin değeri 1150.50 ng/dl kabul edildiğinde %90 duyarlılık ve %96.8 özgüllük ile, 625.80 ng/dl kabul edildiğinde ise %90 duyarlılık ve %90.3 özgüllük ile PHH gelişebilecek hastaların belirlenebileceği görüldü.
Sonuç
Literatürde ilk defa bu çalışma ile prematüre yenidoğanlarda serum ve BOS ferritin düzeylerinin prematüre bebeklerde İVK ile ilişkisi araştırılmış olup, BOS ferritin düzeylerinin İVK varlığı, şiddeti ve komplikasyonlarını belirlemede yararlı bir tanısal yöntem olabileceği gösterilmiştir. Bu çalışmada ayrıca İVK varlığı, evresi ve PHH gelişiminin ön görülmesini sağlayacak eşik BOS ferritin değerleri belirlenmiştir. Çalışmanın daha fazla hastayı içeren propektif kontrollü çalışmalarla desteklenmesi halinde gelecekte BOS ferritin düzeylerinin prematüre bebeklerdeki İVK tanı ve tedavisinde kullanılabileceği düşünülmektedir.
Anahtar Kelimeler
Beyin omurilik sıvısı, ferritin, intraventriküler kanama, posthemorajik hidrosefali, prematüre

Abstract:
Objective
Intrantricular hemorrhage (IVH) in premature newborns is one of the most important causes of morbidity and early detection of IVH is crucial for determining the overall prognosis. The aim of our study was to evaluate the risk factors related to intraventricular IVH in premature newborns and to assess the diagostic value of serum and cerebrospinal fluid (CSF) ferritin measurements in the detection and grading of IVH and developement of posthemorrhagic hydrocephalus (PHH).
Material and Methods
The study group consisted of 140 premature neonates with or without IVH who were born at ≤37 weeks of gestation with birth weight of ≤2500 grams and hospitalized at neonatal intensive care unit (NICU) of Kanuni Sultan Süleyman Research and Training Hospital between February 2017 and February 2018. 152 neonates with gestational age of ≥37 weeks or birth weight of ≥2500 grams who were admitted to the NICU in the same period of time with various causes were allocated to the control group. Babies with IVH were not included in the control group.
Prenatal, natal and postnatal demographical and clinical data were gathered. For detecting IVH, cranial ultrasonography was carried out within the first 3 days and on 7th day of life, whereas it was performed sooner if the patient had clinical deterioration. Grade 1 and 2 IVH were considered as low grade IVH, while grade 3 and 4 IVH were counted as high grade IVH. CSF specimens were obtained when lumbar puncture was performed for the purpose of treatment of PHH in patients with high grade IVH and for detection of suspected meningitis in the other cases.
Results
In the study group, IVH was diagnosed in 41 premature newborns (29.3%), of which 26 had low grade IVH (63.4%) and 15 had high grade IVH (36.6), while 99 patients had no IVH. By logistic regression analysis, lower gestational age, low birth weight, invasive mechanical ventilation, respiratory distress syndrome (RDS), prolonged endotracheal intubation were found to be independent risk factors for IVH. Risk factors for high grade IVH were lower gestational age and low birth weight.
IVH was detected in the first week of life in 24 patients (58.5%), while IVH occured after 7th day of life in 17 patients (41.5%). Although 85.7% of IVH which were detected in first week of life were high grade IVH, only 11.7% of IVH diagnosed after 7th day were high grade IVH. PHH developed in 24.3% of all the patients with IVH and in 66.6% of the patients with high grade IVH. Mortality rates were measured as 7.9% for study group, 22% for patients with IVH, 53.3% for patients with high grade IVH, 60% for patients with PHH. Of 10 patients who developed hydrocephalus, 1 patient recieved permanent ventriculoperitoneal shunt, while other 9 underwent a temporization procedure for PHH.
There was a weak positive correlation between serum and CSF ferritin levels. Patients with IVH had higher serum ferritin levels when compared with patients without IVH, while there was no significant difference in serum ferritin levels between patients with high grade IVH and low grade IVH. CSF ferritin levels were notably higher in IVH positive premature babies when compared to IVH negative patients, in patients with high grade IVH when compared to patients with low grade IVH, in patients with PHH when compared to patients without PHH.
A threshold of 12.90 ng/dl for CSF ferritin was calculated which yielded a sensitivity of 82.9% and specificity of 59.6% for IVH detection in premature newborns. A CSF ferritin level 421.50 ng/dl provided optimal sensitivity (80%) and specificity (96%) for diagnosing high grade IVH in premature neonates. In premature patients with IVH, to detect PHH, 2 threshold values for CSF ferritin were measured. If the threshold was accepted as 1150.50 ng/dl, sensitivity and specificity were 90% and 96.8%, respectively. When the threshold value was taken as 625.80 ng/dl, sepsitivity and specificity were very close to optimal, being 90% and 90.3%, respectively.
Conclusion
Our study investigates for the first time in the relationship between IVH and ferritin levels of serum and CSF in premature newborns. We report that CSF ferritin measurements can be considered as a very valuable diagnostic method for detection and grading of IVH and evaluation of PHH. Furthermore, threshold values were determined for detecting IVH and high grade IVH in premature neonates, and for predicting PHH in premature patients with IVH. More prospective controlled trials with higher number of patients are needed to support this study to ensure the use of CSF ferritin levels for diagnosis and treatment of IVH in premature patients in the future.
Keywords
Cerebrospinal fluid, ferritin, intraventricular hemorrhage, posthemorrhagic hydrocephalus, premature