Yeni 2,5-disübstitüebenzoksazol türevlerinin sentezi, yapılarının aydınlatılması, antimikrobiyal etkileri ve moleküler modelleme çalışmaları
Synthesis, structure elucidation, antimicrobial activity and molecular modelling studies of novel 2,5-disubstitutedbenzoxazoles
Yazar: MUSTAFA ARISOY
Danışman: PROF. DR. ÖZLEM TEMİZ ARPACI
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2013
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antienfektif ajanlar = Anti infective agents ; Antifungal ajanlar = Antifungal agents ; Benzoksazoller = Benzoxazoles ; Sentezleme = Synthesizing ; İlaçlar = Drugs ; İlaçlar-araştırma safhasında = Drugs-investigational

Özet:
Bu çalışmada genel yapısı 2-(p-(sübstitüe)benzil/fenil)-5-(2-sübstitüeasetamido/3-sübstitüepropiyonamido)benzoksazol olan 40 adet bileşik sentezlenmiştir. Sentezleri için öncelikle (sübstitüe) fenil asetik asit ya da benzoik asitler 2,4-diaminofenol ile polifosforik asit eşliğinde ısıtılmış ve halka siklizasyonu tamamlanmış, ardından elde edilen 5-amino-2-sübstitüebenzoksazoller kloroaçilklorür ile muamele edilerek amid yan zinciri bağlanmıştır. Son basamakta ise bileşiklerin amid yan zincirine N-sübstitüepiperazin halkası eklenerek sonuç bileşikler elde edilmiştir. Sentezlenen türevlerin yapıları 1H-NMR, MASS, IR ve elementel analiz yöntemleri ile aydınlatılarak erime noktaları saptanmıştır.
Bileşiklerin in vitro antimikrobiyal etki çalışmalarında Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans ve bu mikroorganizmaların ilaçlara dirençli suşları kullanılmış ve aktivite minimum inhibisyon konsantrasyonu şeklinde tayin edilmiştir. Bileşikler antibakteriyel etki için ampisilin, gentamisin, ofloksazin, vankomisin, antifungal etki için ise flukonazol ve amfoterisin B ile kıyaslanmıştır. In vitro aktivite sonuçları incelendiğinde yeni benzoksazol türevlerinin antibakteriyel etkilerinin standart suşlara karşı referans ilaçlardan daha zayıf; ancak ilaçlara dirençli suşlara karşı referans bileşikler ile kıyaslanabilir hatta bazılarına kıyasla daha iyi olduğu gözlenmiştir. Bileşiklerin antifungal etkileri ise referans ilaçlara kıyasla daha zayıf olarak saptanmıştır.
Yapılan moleküler modelleme çalışmalarında bazı çok etkili florokinolon antibiyotikleri ve S. aureus?a ait DNA giraz enzimi kullanılmış, etkiden sorumlu olduğu düşünülen farmakofor yapı ortaya konulmuştur. Bu farmakofor modele uyabilecek iskelete sahip tasarlanan yeni benzoksazol türevi bileşiklerin sentezlenmesi, antibakteriyel ve DNA giraz inhibisyon etkilerinin incelenmesi ile birlikte etki mekanizmalarını aydınlatabilecek çalışmaların yürütülmesi önerilmiştir.
 
Anahtar Sözcükler: antibakteriyel, antifungal, benzoksazol, doking, farmakofor

Abstract:
In this study, 40 2-(p-(substituted)benzyl/phenyl)-5-(2-substitutedacetamido/3-substitutedpropionamido)benzoxazoles were synthesized. Benzoxazole rings were synthesized by condensing of 2,4-diaminophenol and (substituted) phenylacetic acids or benzoic acids in polyphoshoric acid. These intermediates were reacted with chloroacylchloride resulting in formation of amide side chain at the fourth position of heterocyclic chain. Finally, the amide derivates were treated with N-substitutedpiperazine in order to obtain target compounds. The chemical structures of new benzoxazole derivatives were elucidated by 1H-NMR, MASS, IR ve elemental analysis and melting points were determined.
Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans and their drug resistance isolates were used in order to determine in vitro antimicrobial activity which is expressed as minimum inhibition concentration (MIC).  MIC values of all derivatives were compared with reference drugs; ampicillin, gentamicin, ofloxacin, vancomycin amphotericin B and fluconazole. It was observed that the reference drugs were more active against standard strains, however, activity of benzoxazoles were comparable with reference drugs -even some derivatives had higher activity- against drug-resistant isolates. Antifungal activity of all benzoxazoles were weak in comparison with fluconazole and amphotericin B.
Molecular modelling studies were also carried out. Pharmacophore models were generated with best docked conformations of biologically active fluroquinolone antibiotics into DNA gyrase of S. aureus. New benzoxazole scaffold were designed which maps to the best pharmacophore model. It is suggested that benzoxazole compounds with new scaffold may be synthesized, assayed for antibacterial activity and DNA gyrase inhibition, which may result in discovering lead compounds and reveal mechanism of action of these derivatives. 

Keywords: antibacterial, antifungal, benzoxazole, docking, pharmacophore