Aspirinin anti-miyeloma etkinliğinin makrofaj polarizasyonu aracılı belirlenmesi
Determination of anti-myeloma effect of aspirin by macrophage polarization
Yazar: NURBANU GÖNÜLKIRMAZ
Danışman: PROF. DR. ASUMAN SUNGUROĞLU
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Tıbbi Biyoloji = Medical Biology
Dizin: Aspirin = Aspirin ; Fagositoz = Phagocytosis ; Makrofajlar = Macrophages ; Multipl miyelom = Multiple myeloma ; Tümör mikroçevresi = Tumor microenvironment

Özet:
Tümör mikroçevresi (TMÇ), tümör progresyonunu etkileyen çeşitli hücre tipleri açısından zengin bir ortamdır. Makrofajlar, TMÇ'de en bol miktarda bulunan hücre popülasyonu olmaları nedeniyle ve salgıladıkları sitokinler aracılığıyla tümör progresyonuna destek olabilmektedir. Steroid olmayan anti-inflamatuvar ilaç (NSAID) olan Aspirin (ASA), birçok kanserde kemopreventif bir ajan olarak işlev gösterdiği bilinmesine rağmen MM'de in vitro herhangi bir çalışmaya rastlanmamıştır. Bu tez çalışmasında, ASA'nın en yaygın hematolojik kanserlerden biri olan Multipl Miyelom (MM) hücreleri üzerindeki sitotoksik etkisi, TMÇ'yi anti-tümörijenik olarak yeniden programlaması ve miyeloma hücrelerinin makrofaj aracılı fagositozu üzerindeki etkilerinin araştırılması hedeflenmiştir. 

MM'nin mikroçevresindeki etkileşimleri analiz edebilmek için THP1 hücre serileri köken alınarak farklı makrofaj alt tiplerine (M0, M1 ve M2) farklılaştırılan makrofaj hücreleri ile MM hücre serisi olan MM1S hücreleri kullanılmıştır. Gerçekleştirilen tez çalışması kapsamında, ASA uygulanan ve uygulanmayan makrofaj tiplerinin MM hücrelerinin fagositozuna olan etkisi, makrofaj polarizasyonuna etkisi ve ASA'nın MM1S hücreleri üzerindeki öldürücü etkisi araştırılmıştır. 

ASA uygulanan makrofaj hücrelerinde IL6, IL10 gibi pro-tümörijenik sitokinlerin ifadelerini azalttığı ilk kez gözlenmiştir. Bunun yanı sıra ASA uygulamasının M2 makrofajların polarizasyonunu M1 fenotipine yönlendirdiği ve tümör hücrelerinin fagositozunu önemli ölçüde arttırdığı belirlenmiştir. Bu tez çalışması, ASA uygulamasının MM mikroçevresinde makrofaj polarizasyonunu anti-tümörijenik olarak yeniden programlayabildiğini göstermiş ve ASA'nın MM1S hücrelerindeki canlılığı önemli ölçüde azalttığının ortaya konması nedeniyle ASA'nın MM tedavisinde alternatif ve umut verici bir ajan olabileceği şeklinde yorumlanmıştır.

Anahtar Kelimeler: Aspirin, Fagositoz, Makrofaj Polarizasyonu, Multipl Miyelom, Tümör İlişkili Makrofajlar (TAM)

Abstract:
Tumor microenvironment (TME) is an environment rich in various cell types that influence tumor progression. Macrophages can support tumor progression through the cytokines they secrete, because they are the most abundant cell population in TME. Although Aspirin (ASA), a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID), is known to function as a chemopreventive agent in many cancers, In vitro studies have not been found in MM. In this thesis study, it is aimed to investigate the cytotoxic effect of ASA on Multiple Myeloma (MM) cells, one of the most common hematological cancers, its reprogramming of TMC as anti-tumorigenic, and its effects on macrophage-mediated phagocytosis of myeloma cells. 

In order to analyze the interactions in the microenvironment of MM, macrophage cells differentiated into different macrophage subtypes (M0, M1 and M2) by originating from THP1 cell series and MM1S cells, which are MM cell series were used, Within the scope of the thesis study, the effect of ASA on phagocytosis of MM cells via macrophages, their effect on macrophage polarization and the cytotoxic effect of ASA on MM1S cells were investigated.

It has been observed for the first time that it reduces the expression of pro-tumorigenic cytokines such as IL6, IL10 in macrophage cells treated with ASA. In addition, it was determined that ASA treatment directed the polarization of M2 macrophages to the M1 phenotype and significantly increased the phagocytosis of tumor cells. This thesis study showed that ASA administration can reprogram macrophage polarization in the MM microenvironment as anti-tumorigenic and has been interpreted as ASA may be an alternative and promising agent in the treatment of MM since it has been shown that ASA significantly reduces the viability in MM1S cells.

Keywords: Aspirin, Macrophage Polarization, Multiple Myeloma,  Phagocytosis, Tumor-Associated Macrophages (TAM)