Bazı yeni monokatyonik guanidino benzimidazol türevlerinin sentezi, yapılarının aydınlatılması ve antiparaziter etkilerinin incelenmesi
Synthesis, structure elucidation and antiparasitic activity of some new monocationic guanidino benzimidazole derivatives
Yazar: FATIMA DOĞANÇ
Danışman: PROF. DR. ALİ HAKAN GÖKER
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2020
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Bu çalışmada, ilk olarak 2-Nitro-1,4-fenilendiamin, dioksan içinde 4M HCl ile hidroklorür tuzuna (1)  dönüştürüldü. Elde edilen bu tuz,  siyanamit ile reaksiyona sokularak,  1-(4-Amino-3-nitrofenil)guanidin HCl bileşiğine (2) geçildi. Bu moleküldeki nitro grubu katalitik hidrojenasyon ile redüklenerek 1-(3,4-Diaminofenil)guanidin HCl (3) bileşiği elde edildi. Böylece oluşturulan N-(3,4-Diaminofenil)guanidin HCl bileşiği, karşılık gelen  sübstitüe benzaldehitlerin sodyum metabisülfit  katım ürünleriyle halka siklizasyonuna tabi tutularak hedeflenen bileşikler olan guanidino benzimidazol türevleri (4-23) elde edildi. Bileşiklerin HCl tuzları etanol içinde hazırlandı.		
Sentezlenen bileşiklerin yapıları elementel analiz, 1H-NMR, 13C-NMR, 2D-COSY, 2D-NOESY, 2D-HSQC, 2D-HMBC spektrumları ve Mass (ESI+) spektral verileriyle kanıtlandı. 
Elde edilen 20 bileşiğin (4-23) Plasmodium falciparum, Trypanosoma brucei rhodesiense, Trypanosoma cruzi ve Leishmania donovani'ye karşı in vitro antiprotozoal etkileri tarandı. P. falciparum'a karşı aktivite değerleri ele alındığında özellikle bifenil grubu taşıyan bileşik 7 (IC50 = 0.018 µg/mL) ve 3,4-dimetoksifenoksi grubu taşıyan bileşik 14 (IC50 = 0.052 µg/mL) referans bileşik klorokine (IC50 = 0.003 µg/mL) göre oldukça yakın bir aktivite göstermiştir. Ayrıca bileşik 7 ve 14'ün moleküler doking çalışmaları yapılarak DNA minör kavitenin AT bölgesine yerleştiği gözlenmiştir. T. b. rhodesiense'ye karşı bileşikler orta derecede aktivite göstermiştir. T. cruzi ve L. donovani'ye karşı ise önemli bir etkisi olmadığı gözlenmiştir.

Abstract:
In this study, 2-Nitro-1,4-phenylenediamine was first converted into the hydrochloride salt (1) with 4M HCl (in dioxane).  The resulting 2-Nitro-1,4-phenylenediamine HCl was reacted with cyanamide to form  1-(4-Amino-3-nitrophenyl)guanidine HCl compound (2). The nitro group in this molecule was reduced by catalytic hydrogenation to give 1-(3,4-diaminophenyl)guanidine HCl (3). Finally,  targeted guanidino benzimidazole derivatives  were prepared between the reaction N-(3,4-Diaminophenyl)guanidine HCl and sodium metabisulfide adduct of  corresponding benzaldehydes (4-23). 
The structure elucidation of the synthesized compounds were achieved by their elemental analysis, 1H-NMR, 13C-NMR, 2D-NOESY, 2D-COSY, 2D-HSQC, 2D-HMBC spectra and Mass (ESI +) spectral data. 
Antiprotozoal activities of synthesized 20 compounds (4-23) against Plasmodium falciparum, Trypanosoma brucei rhodesiense, Trypanosoma cruzi ve Leishmania donovani were evaluated in vitro. Among the synthesized compound best activity was obtained with compounds 7 (IC50 = 0.018 µg/mL) and 14 (IC50 = 0.052 µg/mL) against P. falciparum which is close activity to reference compound chloroquine (IC50 = 0.003 µg/mL). In addition, molecular docking studies of compounds 7 and 14 have showed that the replacement DNA minor groove at AT rich sequences. The compounds showed moderate activity against T. b. rhodesiense. There was no significant effect against T. cruzi ve L. donovani.