Deneysel fonksiyonel dispepsiye bağlı afferent vagal disfonksiyonda apelinin rolünün araştırılması
Investigation of the role of apelin in afferent vagal dysfunction-induced experimental functional dyspepsia
Yazar: OSMAN SİNEN
Danışman: PROF. DR. MEHMET BÜLBÜL
Akdeniz Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Fizyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Fizyoloji = Physiology
Dizin: Apelin = Apelin ; Dispepsi = Dyspepsia ; Gastrointestinal hastalıklar = Gastrointestinal diseases ; Vagus siniri = Vagus nerve ; İrritabl bağırsak sendromu = Irritable bowel syndrome

Özet:
Amaç: Bu çalışmanın amacı deneysel fonksiyonel dispepsi (FD) modeline bağlı afferent vagal disfonksiyonda endojen periferal apelinin rolünü araştırmaktır.
Yöntem: Deneysel FD modeli oluşturmak amacıyla yeni doğan Sprague Dawley sıçan yavrularına postnatal 1. ve 21. günler arasında 3 saat/gün maternal separasyon uygulanmıştır. Sıçanlar, yetişkin yaşa ulaştıklarında 7 gün boyunca (90 dakika/gün) hareket kısıtlama stresine maruz bırakılmıştır. Hayvanların vücut ağırlık ve besin alım takipleri yapıldıktan sonra, FD aracılı gelişen anksiyete benzeri davranışlar, yükseltilmiş artı labirent ve açık alan testleri ile değerlendirilmiştir. Katı mide boşalımı, özofago-gastrik gevşeme (ÖGG) ve gastrik akomodasyon refleksi (GAR), bir gece önce aç bırakılan hayvanlarda ölçülmüştür. ÖGG ve GAR'ı değerlendirmek amacıyla, balon kateter ile özofagiyal ve gastrik distansiyon oluşturulmuştur. Gastrik tonustaki distansiyona bağlı değişiklikler, fundus ve korpusa serozal olarak implante edilen bir çift gerim ölçer transdüser aracılığıyla kaydedilmiştir. Apelin reseptörü (APJ), geçici reseptör potansiyeli vanilloid-1 (TRPV1) ve geçici reseptör potansiyeli ankyrin-1 (TRPA1) ekspresyonundaki değişiklikler immünohistokimyasal yöntem ile değerlendirilmiştir. 
Bulgular: FD grubu hayvanlar kontrol grubu sıçanlara göre anksiyete benzeri davranışlar gösterirken, vücut ağırlığı ve gıda alımı ise önemli ölçüde azalmıştır. FD grubu hayvanlarda hem fundus hem de korpusta GAR ve ÖGG yanıtı önemli ölçüde azalırken, mide boşalımı da yavaşlamıştır. GAR ve ÖGG'deki FD'ye bağlı bozulan refleks yanıtları, apelin reseptör antagonisti F13A (70 nmol-ml-kg-1, i.v) ön uygulamasıyla düzelme göstermiştir. Çift immünofloresan etiketleme çalışmalarımız, APJ'nin TRPV1 ve TRPA1 eksprese eden afferent nöronal perikaryada üretildiğini göstermektedir. Özofagus ve mideyi innerve eden vagal afferent nöronlarda FD'ye bağlı APJ ve TRPV1 ekspresyonu artarken, TRPA1 üretiminde değişim saptanamamıştır. Ayrıca FD sıçanların gastrik vagal afferent sinir sonlanmalarında APJ ekspresyonunun arttığı tespit edilmiştir.
Sonuç: Elde ettiğimiz bulgular, apelin reseptör antagonistlerinin FD tedavisinde terapötik potansiyelini işaret etmektedir.

Abstract:
Objective: The aim of this study is to investigate the role of the endogenous peripheral apelin in experimental functional dyspepsia (FD) model-induced afferent vagal dysfunction.
Method: For the experimental FD model, newborn Sprague Dawley pups underwent maternal separation (3 h/day) from postnatal day-1 to day-21. In adulthood, rats were loaded with restraint stress for 7 consecutive days (90 min/day). Body weight and food intake were monitored before the behavioral tests. Elevated plus maze and open field tests were used to assess the FD-induced anxiety-like behaviors. Solid gastric emptying (GE), esophago-gastric relaxation (EGR) and gastric accommodation reflex (GAR) were measured following overnight fasting. To evaluate EGR and GAR, esophageal and gastric distention were performed through a balloon catheter, respectively. The distention-induced changes in gastric tone were monitored through a pair of strain gauge transducers serosally implanted in the fundus and corpus. The alterations in expression of the apelin receptor (APJ), transient receptor potential vanilloid-1 (TRPV1), and TRP ankyrin-1 (TRPA1) were evaluated by immunohistochemistry.
Results: Compared with the control rats, FD significantly decreased body weight and food intake, while produced anxiety-like behaviors. FD significantly also decreased GE, while remarkably diminishing the GAR and EGR response both in fundus and corpus. The FD-induced changes in GAR and EGR were significantly attenuated by preadministration of apelin receptor antagonist F13A (70 nmol-ml-kg-1, i.v). Our double immunofluorescence labeling studies demonstrated that APJ is present in afferent neuronal pericaria expressing TRPV1 and TRPA1. In esophageal- and gastric-projecting vagal afferent neurons, expressions of APJ and TRPV1 were upregulated in FD, whereas no change was detected in TRPA1. Moreover, expression of APJ was increased in gastric vagal afferent nerve endings in the myenteric neurons of the FD rats.
Conclusion: Our findings demonstrate the therapeutic potential of apelin receptor antagonists in clinical treatment of FD.