Türk toplumunda detoksifikasyon enzimlerinden CYP1B1 ve NAT2 gen polimorfizmlerinin meme kanseri ile ilişkisinin incelenmesi
Investigation of gene polymorphisms of CYP1B1 and NAT2 detoxification enzymes in patients with breast cancer in turkish population
Yazar: YASEMİN KADRİYE ÖZBEK
Danışman: DOÇ. DR. OĞUZ ÖZTÜRK
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2008
Konu: Moleküler Tıp = Molecular Medicine

Özet:
Hormona bağlı ve çevresel etkenlerin genetik yapıyı etkilediği çok etkenli bir hastalık olan meme kanseri riskinin, heterosiklik aminler ve aromatik aminler gibi çevresel kimyasallara maruz kalınması ile arttığı bilinmektedir. Epidemiyolojik, deneysel ve klinik çalışmalar; meme kanseri ile meme epitelyumunun östrojenlere uzun süreli maruz kalması arasında önemli ilişkiler kaydetmiştir. Östrojenler, meme kanseri oluşumunu iki yoldan etkiler: Östrojen reseptörü bağlı sinyal yolu vasıtası ile hücre büyümesi ve östrojen metabolizması sırasında katekol metabolitlerinin oluşması. Sitokrom P450 1B1, çeşitli substratların ve östrojenin hidroksilasyonunu katalizmesiyle meme kanseri gelişiminde önemli bir yere sahiptir. CYP 1B1 kodon 432 polimorfizmi, kanser yatkınlığında önemli bir etkendir. N-asetiltransferaz 2, arilaminlerin ve heterosiklik aminlerin detoksifikasyonunda işlev gören ve farklı asetilasyon kapasitelerine sahip birçok alel içeren faz 2 enzimlerindendir.Bu çalışmada, 7 anlamsız ve 4 sessiz NAT 2 polimorfizmi ve CYP 1B1*3 (Kodon 432) polimorfizmi PZR-RFLP yöntemleri kullanılarak alel toplulukları oluşturmak üzere incelenmiştir.Sonuç olarak, NAT 2 enzimatik dağılımının kontrol grubunda beyaz ırk değerleriyle uyumlu olduğu; meme kanseri hastalarının kontrol gubundan 1.8 kat daha fazla yavaş asetilasyon fenotipleri içerdiği bulunmuştur. (p>0,05, ?2:3,24 OR:1,82; 0.94-3.50)Bunun yanında, NAT 2*5 alelinin kanser hastalarında sağlıklı kontrollere göre istatistiksel olarak daha anlamlı fazlalıkta olduğu(p<0,05, ?2:5.04 OR 2,22; 1.10-4.50); hasta grubunda %43.3, kontrol grubunda %15.8 şeklinde dağıldığı tesbit edilmiştir. CYP 1B1 L432V polimorfizmi açısından hasta grubunda mutasyon olmaması ile kontrollerden istatistiksel olarak daha anlamlı bulunmuştur. (p<0.005, ?2: 3,911 OR 2,58;0.99-6.75) NAT 2 aktivitesi ve CYP değişkeni birlikte bakıldığında hem hastalar hem de kontroller için risk saptanmamıştır.

Abstract:
Being a disease caused by both hormonal and environmental factors affecting genetic structure; breast cancer has been established for its risk to be elevated due to exposure to environmental chemicals such as heterocyclic amines and aromatic amines and high levels of estradiol exposure. Epidemiological, experimental and clinical data demonstrate that breast cancer is induced by long duration of mammalian epithelium to estrogens. Estrogens are known to increase breast cancer risk in two aspects: the stimulation of cell proliferation via estrogen receptor-mediated signaling and the formation of catechol metabolites during its metabolism. Cytochrome P450 1B1 with its characteristics of hydroxylating a huge variety of substrates and catalyzing the hydroxylation of 17-( estradiol, plays a dominant role in breast cancer progression. The CYP 1B1 codon 432 polymorphism has been identified as an important susceptibility factor. N-acetyltransferase 2 functions for the metabolic detoxification of arylamines and heterocyclic amines and is known to comprise a number of alellic variants with differing acetylation capacities.In this study, seven missense and four silent polymorphisms of N-acetyltransferase 2 and CYP 1B1 codon 432 polymorphism (CYP 1B1*3) has been investigated using PCR-RFLP analysis in order to classify subjects into alellic groups.As a conclusion; distribution of NAT 2 enzymatic activity in healthy groups is found to be correlated with that of the Caucasians. Breast cancer patients have been determined to possess slow acetylator phenotypes 1.8 times higher than healthy groups but no statistical differences has been validated. (p>0.05, ?2:3.24 OR:1.82; 0.94-3.50) Moreover, NAT 2*5 alelle is much more statistically related with breast cancer patients rather than healthy groups (p<0.05, ?2:5.04 OR 2,22; 1.10-4.50) with percentages %43.3 in patients and %15.8 in controls. Breast cancer patients are detected to bear less CYP 1B1 L432V polymorphism mutations than healthy groups.(p<0.005, ?2:3,911 OR 2,58;0.99-6.75) NAT 2 activity and CYP 1B1*3 variant together has no statistical difference.