Zenginleştirilmiş çevre, memantin ve SKF82958'in sıçanlarda nalokson ile başlatılan morfin yoksunluk sendromuna etkileri:Hipokampal doku plazminojen aktivatörü mrna düzeyleri
Effects of enriched environment, memantine and SKF82958 on naloxone precipitated morphine abstinence syndrome in rats: Hippocampal tissue plasminogen activator mrna levels
Yazar: ABDURRAHMAN ASLAN
Danışman: PROF. DR. AYŞE PINAR YAMANTÜRK ÇELİK
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Hipokampus = Hippocampus ; Memantine = Memantine ; Mikro RNA = Micro RNA ; Morfin = Morphine ; Nalokson = Naloxone ; Narkotik bağımlılığı = Narcotic dependence ; Plazminojen aktivatörleri = Plasminogen activators ; Sıçanlar = Rats ; Yoksunluk = Deprivation

Özet:
Bu çalışma, morfin bağımlılığı nörobiyolojisinde glutamaterjik, dopaminerjik sistemlerin ve hipokampus doku plazminojen aktivatörü (dPA)'nün rollerini ve olası etkileşimlerini incelemek üzere tasarlandı. Wistar Albino erkek sıçanların bazıları standart çevre (SÇ)'de bazıları ise sinaptik plastisite gelişimi için zenginleştirilmiş çevre (ZÇ)'de bir ay süre ile tutuldu. Sonra tümünün sırt derileri altına morfin (150 mg) ya da plasebo peletleri yerleştirildi. Pelet yerleşiminden 72 saat sonra hayvanların bir kısmına serum fizyolojik bir kısmına opioid-reseptör antagonisti nalokson (1 mg/kg, i.p.) uygulandı. SÇ hayvanlarından bir gruba nalokson uygulaması öncesi glutamaterjik reseptör alt tiplerinden N-metil-D-aspartik asit reseptör antagonisti memantin (10 mg/kg i.p.), bir kısmına dopamine D1-reseptör agonisti SKF82958 (1 mg/kg, i.p.) ve memantin öncesi SKF82958 uygulandı. Her bir hayvan, nalokson injeksiyonundan sonra 15 dakika boyunca yoksunluk sendromu parametreleri için izlendi. İzleme sonrası hayvanlar dekapite edilerek çıkartılan beyinlerinden hipokampusları, sinaptik plastisite göstergelerinden biri olarak düşünülen dPA'nün mRNA analizi için ayrıldı. ZÇ grubunda, yoksunluk belirtilerinden sıçrama, diş gıcırdatma, diyare, lokomotor aktivite artışı ve vücut ağırlığı kaybı istatistiksel anlamlı olmaksızın daha fazla gelişti. Hipokampus dPA mRNA, SÇ yoksunluk grubunda plasebo grubuna göre anlamlı olarak daha düşük saptanırken, ZÇ yoksunluk grubuna yakın bulundu. Yoksunluk belirtilerinden diş gıcırdatma, ptozis, diyare ve vücut ağırlığı kaybını istatistiksel anlamlı olarak memantin azalttı, SKF82958 sıçrama ve ptozisi azaltırken diyare ve kilo kaybını artırdı, memantinin etkilerini ise geri çevirdi. Bulgular, glutamaterjik ve dopaminerjik sistemlerin morfin bağımlılık mekanizmalarında birbirleri ile etkileşimli olarak önemli rolleri olabileceğini düşündürmekte, bağımlılık gelişiminde hipokampus dPA'nün bu sistemlerle etkileşiminin ileri çalışmalarla araştırılması gerektiğine işaret etmektedir. 

Anahtar Kelimeler: morfin bağımlılığı, memantin, SKF82958, zenginleştirilmiş çevre, doku plazminojen aktivatörü
Bu çalışma, İstanbul Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafından desteklenmiştir. Proje No: 1338

Abstract:
This study was designed to investigate involvement of glutamatergic, dopaminergic systems and hippocampal tissue-plasminogen-activator (tPA) with possible interactive roles in neurobiology of morphine dependence. For this purpose, some male Wistar Albino rats were kept in standard-environment (SE) and some in enriched-environment (EE) to induce synaptic-plasticity for one month. Then, rats were implanted subcutaneously with either morphine (150 mg) or placebo pellets. Seventy-two hours after this, opioid-receptor antagonist naloxone (1 mg/kg, i.p.) was administered to precipitate abstinence syndrome. In divided groups, saline,memantine (10 mg/kg i.p.) an antagonist of N-methyl-D-aspartic acid class of glutamatergic receptor-subtype, dopamine D1-receptor agonist SKF82958 (1 mg/kg, i.p.) or memantine pre-treated SKF82958 were administered prior to naloxone administration. Then, signs of morphine-abstinence of rats taken individually to observation cage were recorded for 15 minutes. Immediately after, animals were decapitated and hippocampi of them were removed for the analysis of mRNA of tPA which was deemed to be one of the synaptic plasticity indicators. Jumping, teeth-chattering, diarrhea, locomotor activity and weight loss increased without statistical significance in the EE group. Hippocampal tPA mRNA was found to be significantly lower in SE-abstinence group than in placebo group, but close to EE-abstinence group. Memantine decreased teeth-chattering, ptosis, diarrhea, and weight loss significantly. SKF82958 increased diarrhea and weight loss while decreasing jumping and ptosis, and reversed the effects of memantine.Findings suggest that in morphine dependence mechanisms, glutamatergic and dopaminergic systems may have important interactions with each other and the interaction of tPA with these systems should be further investigated.

KeyWords: morphine dependence, memantine, SKF82958, enriched environment, tPA
ThepresentworkwassupportedbytheResearchFund of IstanbulUniversity. Project No. 1338