Graft versus host hastalarında steroid cevabı ve kortikosteroid direnci arasındaki ilişkinin araştırılması
Investigation of relationship between steroid response and corticosteroid resistance in graft versus host patients
Yazar: NURİYE GÖKÇE
Danışman: PROF. DR. YUSUF ÖZKUL
Erciyes Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2017
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Adrenal korteks hormonları = Adrenal cortex hormones ; Genler = Genes ; Greft versus host hastalığı = Graft versus host disease ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Reseptörler-glükokortikoid = Receptors-glucocorticoid ; Steroidler = Steroids

Özet:
Allojenik hematopoetik kök hücre (AHKH) nakli; kemik iliğinden ve lenfatik sistemden kaynaklanan lösemi ve lenfoma gibi hematolojik hastalıkların tedavisi amacıyla uygulanan ve kullanımı her geçen gün artan bir tedavi yöntemidir. Hematopoetik kök hücre nakli sonrasında çeşitli komplikasyonlar gelişebilir.  Bu komplikasyonlar içerisinde önemli bir mortalite ve morbidite nedeni graft versus host hastalığıdır. Graft versus host hastalığı (GVHH), vericiden alınıp hastaya kök hücrelerle birlikte verilen sağlıklı T-lenfositlerin aracılık ettiği şiddetli immunolojik reaksiyon sonucu organ fonksiyon bozukluğu ile giden kompleks bir klinik sendromdur. GVHH'nın tedavisi kök hücre nakli merkezlerinin en önemli sorunlarından bir tanesidir. Başlıca tedavisi yüksek doz steroid kullanımıdır. Steroide cevap alınamayan olgularda ikinci tedavi aşamasına geçilir fakat steroid dirençli hastaların tedavisi oldukça zordur. 
Kortizolün hücresel etki yapabilmesi için hücre içine difüzyonla girdikten sonra kortizona dönüşmesi gerekir. Kortizon inaktif haldeki reseptöre bağlanarak reseptörü aktif hale getirir. Aktif hormon-reseptör kompleksi nükleusa geçerek DNA'ya bağlanır. Bundan sonra transkripsiyon kompleksi oluşur ve hedef genden mRNA, ardından da istenilen protein sentezlenir. 
Glukokortikoid reseptörünü kodlayan gen (NR3C1)  transkripsiyon faktörü olarak glukokortikoid yanıt elemanlarının promoter bölgesine bağlanıp genin trankripsiyonunu aktifleştirir hem de diğer transkripsiyon faktörlerini düzenler. Bu genin mutasyonu glukokortikoid direnci ile ilişkilidir. Steroid direnci altında birçok mutasyon ve polimorfizm yatar. NR3C1 genindeki Bcl1 polimorfizmide astım, metabolik hastalıklar ve kronik stres gibi bir çok faktörle ilişkili bulunmuştur. Bu çalışmada GVHH hastalarını ve vericileri tarayarak AHKH nakillerinde bu polimorfizmleri bulunduran hastaların tedavi yöntemlerinde erken dönemde ek tedavilerin verilmesiyle hastalığın komplikasyonlarının azaltılması ve AHKH nakillerinde ölüm oranının azaltılması amaçlanmıştır. 
AHKH nakli olan GVHH gelişen 59 ve GVHH gelişmeyen 183 hasta ve donorleri Bcl1 polimorfizmi açısından RFLP yöntemi kullanılarak incelendi. GVH hastalarında steroid direnci ile Bcl1 polimorfizmi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir sonuç elde edilemedi. Ancak hasta populasyonumuzda bu gendeki polimorfizm ve mutasyonların daha geniş çaplı araştırmaları ile GVHH tedavisinde başarının artmasına yardımcı olacaktır.
Anahtar Kelimeler:	GVHH, Steroid, Glukokortikoid reseptör (GR), NR3C1, Bcl1 polimorfizm

Abstract:
Allogeneic hemopoietic stem cell transplantation (AHSCT) ; is a method of treatment that is applied to the treatment of hematologic diseases such as leukemia and lymphoma originating from the bone marrow and lymphatic system and its use is increasing. Various complications may develop after hematopoietic stem cell transplantation. Among these complications, graft versus host disease (GVHH) is a major cause of mortality and morbidity. GVHH is a complex clinical syndrome that results end organ dysfunction because of severe immunologic reaction mediated by healthy T-lymphocytes taken from the donor and given to the patient with stem cells. Treatment of GVHH is one of the most important problems of stem cell transplantation centers. The main treatment is high dose steroid use. Secondary stage of treatment is used in unresponsive cases with no response to steroids but the treatment of steroid resistant patients is difficult.
Cortisol needs to be transformed cortisone to have cellular effect, after diffusion into the cell. Cortisone activates the receptor by binding to the inactive receptor. The active hormone-receptor complex binds to DNA through the nucleus. The transcription complex is then formed and first mRNA is synthesized from target gene and then desired protein synthesis occur. The gene encoding the glucocorticoid receptor (NR3C1) binds to the promoter region of glucocorticoid response elements as a transcription factor and activates the gene transcription and regulates other transcription factors. This genetic mutation is associated with glucocorticoid resistance. Steroid resistance is related to many mutations and polymorphisms. The Bcl1 polymorphism in the NR3C1 gene has been associated with many factors such as asthma, metabolic diseases and chronic stres. We aimed to reduce complications of AHSC transplants and decrease the mortality rate by screening these polymorphisms in  GVHH patients and donors and then giving them additional treatments at early stages in the treatment modalities of HSC transplant patients who have these polymorphisms.
AHSC transplanted GVHD-developing 59 and non-GVHD-incapacitated 183 patients and donors were examined for Bcl1 polymorphism using the RFLP method. There was no statistically significant difference between steroid resistance and Bcl1 polymorphism in GVH patients. However, in our patient population, this wider polymorphism and mutation studies will help to improve the success of GVHD treatment.
Key Words:	GVHH, Steroid, Glucocorticoid receptor (GR), NR3C1, Bcl1 polymorphism