Biyolojik ajan kullanan inflamatuar barsak hastalarında primer ve sekonder yanıtsızlık oranları ve bu oranlar üzerinde etkili faktörler
Primary NON-responsiveness and loss of response rates in inflammatory bowel disease patients using biologic agents and factors affecting these ratios
Yazar: ZEYNEP EROĞLU
Danışman: PROF. DR. MURAT TÖRÜNER
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology ; İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Adalimumab = Adalimumab ; Biyolojik ürünler = Biological products ; Crohn hastalığı = Crohn disease ; Gastrointestinal hastalıklar = Gastrointestinal diseases ; Kolit-ülseratif = Colitis-ulcerative ; İnflamatuar bağırsak hastalıkları = Inflammatory bowel diseases ; İnfliksimab = Infliximab

Özet:
Amaç: İnflamatuvar barsak hastalıkları içerisinde yer alan Crohn Hastalığı (CH) ve Ülseratif Kolit (ÜK) gastro-intestinal sistemin kronik, eksaserbasyon ve remisyonlarla seyreden immün aracılı hastalıklardır. Biyolojik ajanların İBH erken dönemlerinde kullanılmaya başlanması İBH ilişkili operasyon ve komplikasyon oranlarını azaltmıştır. İBH'de farklı inflamatuar yolların GİS hasarında rol oynadığı bu nedenle aynı kliniğe sahip hastalarda farklı inflamatuar yolların rol alması nedeni ile farklı biyolojik ajanlara yanıt verdiği gösterilmiştir. Hastalığın seyri esnasında aynı hastada bile immün sistem plastisitesi nedeni ile farklı inflamatuar yolakların aktivasyonu kanıtlamıştır. Bu nedenle bütün inflamatuar barsak hastaları aynı biyolojik ajana yanıt vermeyebilir veya yanıt alınan bir ajanın kullanım esnasında yanıtsızlık gelişebilmektedir. Bu bilgiler ışığında primer ve sekonder yanıtsızlık kavramları tanımlanmış olup sonraki tedavi basamaklarının planlanması açısından bu ayrımın yapılması büyük öneme sahiptir. Çalışmamızın amacı biyolojik ajan naif hastalarımızda primer veya sekonder direnç oranları ile intolerans oranlarının ortaya konması, bu oranlarda etkili olabilecek hasta ve hastalık özellikleri ile konkomitan ilaç kullanımı gibi faktörlerin araştırılması ve bu ajanlarda tedavide kalım oranlarının saptanmasıdır.
Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesinde Ocak 2006 ve Ocak 2022 tarihleri arasında Gastroenteroloji poliklinik ve kliniğinde Ülseratif Kolit, Crohn, Klasifiye Edilemeyen İnflamatuvar Barsak Hastalıkları/İndetermine Kolit (IBDU/IC) veya De Novo Crohn tanıları ile takip edilen 6548 hastanın verileri retrospektif olarak değerlendirildi. 18 yaş ve üzerinde, bir veya daha fazla basamak biyolojik ajan kullanmış olan 695 İBH hastasının verileri çalışmaya dahil edildi. Hastaların demografik özellikleri, hastalık tutulumları, şiddetleri ve süreleri, biyolojik ajan öncesinde kullandıkları tedaviler; EİM, cerrahi, aile ve sigara hikayesi varlığı, biyolojik ajanlarla konkomitan kullanılan immünmodülatör tedaviler, biyolojik ajan esnasında görülen intolerans, hospitalizasyon gerektiren enfeksiyon, Tüberküloz, Zona zoster ve herpes labialis gelişim durumları da incelendi. İlk basamak biyolojik tedavide 12,24,26 ve 52. hafta klinik yanıt durumları; EİM varlığı, hastalık süresi, sigara hikayesi, perianal hastalık varlığı ve konkomitan immünmodülatör kullanımının klinik yanıt durumu üzerine etkisi, ajanlara bağlı intolerans oranları ve tedavide kalım oranları değerlendirildi.

Bulgular: Biyolojik naif hasta grubunda primer yanıtsızlık oranları Adalimumab kolunda %7,6, İnfliksimab kolunda %8,1, Sertolizumab pegol kolunda %0, Vedolizumab kolunda %28,6 ve Golimumab kolunda %0 izlenmiştir. (p=0,25; 12.hafta yanıtları değerlendirilen hasta sayısı ADA n=356,İNF n=249, CZP n=11, VED n=7, GOL n=3) 52. hafta klinik yanıtsızlık ve yanıt kaybı değerlendirildiğinde Adalimumab %34, İnfliksimab %31,3, Sertolizumab pegol %36,4, Vedolizumab %42,9 ve Golimumab için %33,3 görülmüştür. (p=0,93) Biyolojik naif Crohn ve ÜK hastalarında 52.hafta yanıtsız veya klinik yanıt kaybının en az görüldüğü ajan İnfliksimab olarak izlenmiştir. (p=0,91) AZA kombinasyon tedavisi ile biyolojik monoterapi etkinliği açısından Crohn hastalarında İnfliksimab AZA kombinasyonunda 12. ve 52.hafta klinik yanıt oranları daha yüksek görülmekle birlikte Adalimumab açısından tam tersi bir sonuç saptanmıştır. (INF p=0,87 ve ADA p=0,59) ÜK hastalarında hem 12 hem de 52.hafta klinik yanıt oranları Adalimumab ve İnfliksimab'ın AZA kombinasyon tedavileri, bu ajanların biyolojik monoterapisine göre daha düşük izlenmiştir. (p=0,33 ve p=0,22) EİM olan hastaların klinik yanıt oranları, EİM olmayan gruba göre daha yüksek izlenmiş, özellikle ÜK hastalarında EİM olanlarda istatistiksel anlamlı olarak 24,36 ve 52.hafta klinik yanıt oranları daha yüksek izlenmiştir. (sırasıyla p=0,019,p=0,019 ve p=0,016) Sigara kullanımının yanıt oranları üzerinde belirgin etkisi izlenmemiş ancak sonuçlarımız istatistiksel anlamlılık göstermemiştir. Hastalık süresinin klinik yanıt oranları üzerinde etkisi açısından belirgin ve istatistiksel farklılık olmamakla birlikte hastalık süresi 5 yıl üzerinde olanlarda yanıt oranları daha yüksek izlenmiştir. Özellikle ÜK hastalarında hastalık süresi 5 yılın üzerinde olan grupta 52.hafta klinik yanıt oranları istatistiksel olarak daha yüksek izlenmiştir. (p=0,032) Biyolojik naif İBH tedavide kalım oranlarını değerlendirdiğimizde Adalimumab ve İnfliksimab kolları arasında 12. ve 24.aylarda benzer oranlar izlenmekle birlikte, özellikle 24.aydan sonra İnfliksimab lehine daha yüksek tedavide kalım izlenmiştir. (Crohn p=0,66 ve ÜK p=0,59)

Sonuç: Biyolojik ajanlar ÜK ve Crohn hastalarının tedavisinde etkili ajanlardır. İlk basamak biyolojik ajan tedavisinde birçok çalışmada belirgin bir üstünlükten bahsedilmemekle birlikte kendi kohortumuzda 52.hafta klinik yanıtları göz önünde bulundurulduğunda İnfliksimab diğer ajanlardan daha iyi yanıt oranlarına sahip olduğunu gözlemledik. Tedavide kalım oranlarının da İnfliksimab kolunda daha yüksek olduğunu izledik. Hasta ve hastalık özelliklerinin biyolojik ajan yanıtlarını öngörmede etkili olabileceğini özellikle hastalık süresi ve ekstra-intestinal tutulum gibi alanlarda gözlemledik.

Anahtar Kelimeler: İnflamatuar barsak hastalıkları, Crohn hastalığı, Ülseratif kolit, Biyolojik ajanlar, Adalimumab, İnfliksimab, Primer yanıtsızlık, Sekonder yanıtsızlık, Tedavide kalım

Abstract:
Aim: Inflammatory bowel disease, comprised of Crohn's disease and Ulcerative colitis, represents chronic idiopathic inflammatory diseases of the gastrointestinal tract typified by immune dysregulation. The use of biologic agents in the early stages of inflammatory bowel diseases reduced IBD related surgery and complication ratios. It has been shown that different pathogenic pathways can sustain bowel damage in IBD so that two patients with similar clinical phenotypes can have different inflammatory pathways activated and, thus, respond to different targeted therapies. There is also evidence that, within the same patient, the immune system can exhibit a significant plasticity and change the inflammatory pathways that are activated during the course of disease. In light of these findings determining whether the reason for failure is a primary or secondary non-response is paramount to successfully treat these patients. The aim of our study is to determine the rates for primary non responsiveness and loss of response and also the factors that may affect the response rates, drug intolerance rates and drug persistency rates for biologic naive patients.

Methods: In our study we reviewed 6548 patients files whom were followed by Ankara University Faculty of Medicine Gastroenterology department with diagnosis of Ulcerative Colitis, Crohn's disease, De Novo Crohn's disease and Indeterminate Colitis/İnflammatory Bowel Disease Unclassified between January 2006 and January 2022 retrospectively. 695 patients who were older than 18 years old and received at least one biologic agent are included for our study. We reviewed demographic characteristics, disease features like localisation, disease duration and severity, extra-intestinal manifestations, smoking, family history, prior and concomitant immunmodulatory drug use for our patients. We also evaluated the intolerance rates,history of hospitalization required enfections, tuberculosis, herpes labialis and zona zoster enfections for these agents. The clinal responses at 12,24,36 and 52nd week are recorded and compared their clinical responses and persistency rates between different biologic agents.

Results: Primary non responsiveness in our cohort occured in %7,6 patients of Adalimumab group, in %8,1 patients of İnfliximab group, %0 of Certolizumab pegol group, %0 of Golimumab group and %28,6 of Vedolizumab patients (p=0,25, the number of patients whom 12th week responses were assessed, ADA n=356, INF n=249, CZP n=11, VED n=7, GOL n=3). Non-responsiveness or loss of response at 52th week were seen in %34 of Adalimumab patients, %31,3 of Infliximab patients, %36,4 of Certolizumab pegol patients, %33,3 of Golimumab patients and %42,9 of Vedolizumab patients (p=0,93). Infliximad had the best clinical response rates at 52 week. (p=0,91) When we assess the effectiveness of concomitant azathioprine and biologic monotherapy in therapy naive Crohn's disease; clinical response rates at 12 and 52 week are higher in Infliximab combination therapy group than in Infliximab mono therapy group (p=0,87). However a similar effect did not occur amongst those treated with Adalimumab (p=0,59). In therapy naive Ulcerative colitis patients, Adalimumab and Infliximab monotherapy had higher response rates at 12 and 52 week than combination therapy with these agents. (respectively p=0,33, p=0,22) In therapy naive patients patients with EIM have higher clinical response rates than patients without EIM. Especially ulcerative colitis patients with EIM have statistically higher response rates at 24, 36 and 52 week. (respectively, p=0,019, p=0,019 and p=0,016) Smoking status did not effect prominently our clinical response rates but our results were not statistically significant. Although there was no significant difference in the effect of disease duration on clinical response rates, response rates were higher in patients with disease duration longer than 5 years. However our results statistically differ only clinical responses at 52 week in ulcerative colitis patients (p=0,032). We also investigated the drug persistency rates for first line therapy; at 12 and 24. month persistency rates for Adalimumab and Infliximab did not differ significantly but after 24 month persistency rates are higher for Infliximab. However our results were not statistically significant. (Crohn p=0,66 and UC p=0,59).

Conclusions: Biologic agents are effective treatment options for Ulcerative Colitis and Crohn's disease. For determining the first line therapy, many network analyses showed no significant superiority or inferiority among these agents. Nevertheless in our study. Infliximab was superior at 52 week clinical responses and had higher drug survival rates. Patient and disease characteristics can predict the clinical response. In our study, we observed that EIM and disease duration can be used for predicting response.

Key Words: Inflammatory Bowel Disease, Crohns Disease, Ulcerative Colitis, Biologic agents, Adalimumab, Infliximab, primary non-responsiveness, loss of response, Drug persistency