Alerjik rinit tedavisine yönelik kortikosteroid içeren nazal sprey dozaj formlarının kalite tasarımı yaklaşımı ile formülasyonlarının geliştirilmesi ve kalite özelliklerinin değerlendirilmesi
Developing formulations and evaluation of quality characteristics of nasal spray dosage forms containing corticosteroids for allergic rhinitis treatment with quality design approach
Yazar: ÜNNÜGÜLSÜM ERDOĞAN
Danışman: PROF. DR. NİLÜFER YÜKSEL
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Adrenal korteks hormonları = Adrenal cortex hormones ; Avicel = Avicel ; Nazal mukoza = Nasal mucosa ; Rinit = Rhinitis ; Rinit-alerjik = Rhinitis-allergic ; Viskozite = Viscosity ; İlaç formülleri = Formularies ; İlaç veriş-inhalasyon = Administration-inhalation ; İlaç üretimi = Drug production

Özet:
Nazal yol, genellikle gastrointestinal kanalda metabolize olan veya karaciğerde
ilk geçiş etkisine uğradığı için oral yolla kullanılamayan sistemik etkili ilaçların
organizmaya verilebilmesi için alternatif bir yol olarak kullanılmaktadır. Son
zamanlarda pek çok etkin maddenin nazal yol ile verilmesi için yapılan geliştirme
çalışmaları artmıştır.
Nazal yolla kullanılan dozaj formları için ürünü karakterize etmek formülasyon
geliştirme açısından oldukça zordur. Nazal dozaj formlarının karakterizayon testleri
Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) ve Avrupa İlaç Ajansı (EMA) gibi çeşitli düzenleyici
kurumlar tarafından değerlendirilmiştir. Nazal formda ürünlerin karakterizasyonu için
in vitro test yöntemleri öneren bir dizi kılavuz ve yönetmelik yayınlamıştır. Bu nedenle
karakterizasyon çalışmalarının yapılması gereklidir.
İlacın nazal mukoza zarında kalma süresi artırılarak, etkin maddenin emiliminin de
etkinliği artırılabilmektedir. Yaygın bir yaklaşım, viskozite artırıcı maddelerin
ilavesiyle formülasyonun viskozitesini artırmak ve bu şekilde nazal kavitede kalış
süresini uzatmaktır. Öte yandan, viskozitenin artırılması, damlacık boyutu dağılımını
etkilemekte ve burun boşluğunda değişen miktarlarda birikim ile sonuçlanmaktadır.
Bu nedenle, özel uygulama için doğru viskozite ve damlacık boyutu dağılımını bulmak
ve ayarlamak çok önemlidir. Bu çalışmada alerjik rinit tedavisi için kortikosteroit bir
etkin madde içeren nazal sprey formülasyonunun geliştirilmesi amaçlanmıştır.
Formülasyon geliştirilmesinde kalite tasarımı (Quality by Design - QbD) kapsamında
istatistiksel bir deneysel tasarım uygulanmıştır. Optimum üretim ve proses
parametreleri belirlenecek ve sonuç formülasyonun ölçek büyütme çalışmaları
yürütülmüştür. Geliştirilen nihai formülasyonun tüm kalite özellikleri test edilmiştir.
Bu çalışmanın sonucunda hemen hasta kullanımına hazır olan ve ruhsatlandırmaya
uygun, orijinal ürüne eşdeğer i.n. uygulama için süspansiyon formunda bir ilaç
formülasyonu başarıyla gerçekleştirilmiştir.

Abstract:
The nasal route is used as an alternative route to administer systemic drugs to the
organism, which are generally metabolized in the gastrointestinal tract or cannot be
administered orally because they have a first-pass effect in the liver. Recently,
development studies for nasal delivery of many active substances have increased.
For nasal dosage forms, it is very difficult to characterize the product in terms of
formulation development. Characterization tests of nasal dosage forms have been
evaluated by various regulatory agencies such as the Food and Drug Administration
(FDA) and the European Medicines Agency (EMA). It has published a series of
guidelines and regulations recommending in vitro test methods for the characterization
of products in nasal form. Therefore, characterization studies are required.
By increasing the residence time of the drug on the nasal mucous membrane, the
efficiency of absorption of the active substance can also be increased. A common
approach is to increase the viscosity of the formulation by adding viscosity-increasing
agents, thereby prolonging the residence time in the nasal cavity. On the other hand,
increasing the viscosity affects the droplet size distribution and results in varying
amounts of deposition in the nasal cavity. Therefore, it is very important to find and
adjust the correct viscosity and droplet size distribution for the specific application. In
this study, it was aimed to develop a nasal spray formulation containing a
corticosteroid active ingredient for the treatment of allergic rhinitis. In the formulation
development, a statistical experimental design was applied within the scope of Quality
by Design (QbD). Optimum production and process parameters were determined and
scale-up studies of the final formulation was carried out. All quality characteristics of
the final formulation developed was tested. As a result of this study, i.n. product
equivalent to the original product, ready for immediate patient use and suitable for
registration. A drug formulation in suspension form for administration has been
successfully carried out.