Ailevi Akdeniz ateşi hastalarında hıgh mobılıty group box 1 proteininin inflamasyon belirteci olarak değerlendirilmesi
Evaluation of high mobility group box 1 protein as an inflamation marker in patients with familial mediterranean fever
Yazar: BETÜL ÖZTÜRK
Danışman: PROF. DR. SIDIKA ESRA BASKIN
Başkent Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Nefroloji = Nephrology ; Romatoloji = Rheumatology
Dizin: Ailesel akdeniz ateşi = Familial mediterranean fever ; Ailesel akdeniz ateşi = Familial mediterranean fever ; Biyobelirteçler = Biomarkers ; HMGB 1 = HMGB 1 ; Prognoz = Prognosis ; İnflamasyon = Inflammation

Özet:
Giriş ve Amaç; Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA) sıklıkla ateş, periton, plevra, sinovium ve nadir de olsa perikart inflamasyonuyla giden otoinflamatuar bir hastalıktır. Son yıllarda AAA hastalarında atak olmayan dönemlerde de inflamasyonun devam ettiğine yönelik çalışmalar mevcuttur. Son yıllarda inflamasyon ile ilgili elde edilen yeni bilgilerde DAMPs olarak adlandırılan proteinlerin hücre zedelenmesi durumunda hücre dışına çıkarak inflamatuar yanıtta aldığı görev ve kronik inflamatuar hastalıklardaki önemi ortaya konmuştur. Hasar ilişkili moleküler patern (DAMPs) olarak adlandırılan bu proteinler gün içerisinde fizyolojik faaliyetleri gerçekleştirirken hücre zedelenmesi gibi durumlarda hücre dışına geçerek güçlü bir inflamasyon yanıtı oluşmasında görev almaktadırlar. Biz bu çalışmada son yıllarda özellikle kronik inflamatuar hastalıklarda üzerinde çok sayıda çalışma bulunan ve birçok hastalıkta tanısal ve prognostik önemi kanıtlamış bir DAMPs molekülü olan HMGB1'in AAA hastalığındaki rolünü ortaya çıkarmayı amaçladık.
Hastalar ve Yöntem; Ocak-Kasım 2016 tarihleri arasında Hastanemiz Çocuk Nefrolojisi bölümünce takip edilmekte olan 60 AAA hastası çalışmaya dahil edildi. Kontrol grubu olarak 60 sağlıklı çocuk alındı. Hastaların ve ailelerinin demografik verileri ve genetik sonuçları kayıt edildi, hasta ve gönüllü sağlıklı bireylerden HMGB1 analizi için kan örneği alındı. Hasta grubundan CRP, Sedimentasyon, tam kan sayımı, fibrinojen, kreatin kinaz, AST, ALT, kreatinin ve idrar örneklerinde mikroalbümin değerleri de çalışıldı.
Bulgular; Çalışmaya AAA hastası olan 57 çocuk (27 kız / 32 erkek) ile sağlıklı 60 (30 kız / 30 Erkek) çocuk dahil edildi. Çalışmaya katılan tüm bireylerin ortanca yaşı 123 (min-maks; 20-220) aydı. AAA hastalarının 33'ünde (%57,9) aile hikayesi varken 6'sında ise (%10,5) ise ailede akraba evliliği mevcuttu. Hasta grubunun %65'i batı Karadeniz ile batı ve orta Anadolu kökenliydi. Hastalarımızın AAA tanısıyla ortanca takip süresi 5 (min-maks 1-12) yıldı. Hastalarımızda en sık görülen mutasyon M694V idi (%78). Tüm hastalar kolşisin tedavisi alıyordu ve ortanca kolşisin düzeyi 1mg/gün'dü (0.5-1.5). Kontrol grubu ile AAA hastalarının yaş, cinsiyet ve vücut ağırlığı benzer bulundu. AAA hastalarında HMGB1 düzeyi kontrol grubuna göre anlamlı ölçüde daha yüksekti (p=0.001). AAA hastalarında HMGB1 düzeyi diğer kan parametreleri ile karşılaştırıldığında Nötrofil / Lenfosit oranı ve RDW ile 
arasında anlamlı pozitif korelasyon tespit edildi (Sırasıyla; r=0.350, r=0.285, p<0.05). Hastaların HMGB1 düzeyi ile mutasyonları arasında ise anlamlı bir ilişki bulunamadı. Atak ve atak dışı dönemdeki hastaların HMGB1 düzeyleri arasında anlamlı fark yoktu.
Sonuç; Çalışmamız AAA hastalarında serum HMGB1 düzeyinin sağlıklı bireylere göre anlamlı düzeyde yüksek bulunduğunu ve HMGB1'in atak ve ataksız dönemde benzer olduğunu, kolşisin dozundan etkilenmediğini göstermektedir. Bu sonuçlar AAA hastalarında subklinik inflamasyonun devam ettiğini düşündürmektedir. Bu konuda daha fazla hasta sayısı içeren daha kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Introduction and Objectives: Familial Mediterranean Fever (FMF) is an autoinflammatory disease that commonly presents with fever, peritonitis, pleuritis, synovitis, and less commonly with pericarditis. Several recent studies reported ongoing inflammation in the attack-free period of patients with FMF. Other studies revealed that some proteins show an inflammatory response after translocation to an extracellular environment through cellular damage. These proteins are known as Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs); they carry out daily physiological cell functions and induce a strong inflammatory response after translocation to an extracellular area after cell damage has occurred. High mobility group box protein (HMGB1) is a frequently-investigated DAMPs molecule, with a strong diagnostic and prognostic role for several chronic inflammatory diseases. Our aim was to discover HMGB1's role in FMF.
Patients and Method: Sixty consecutive patients with FMF that were followed in the Pediatric Nephrology department of our institute were included in this study. Sixty healthy children were also included as the control group. Demographic data of patients and their parents, including the patients' genetic analyses, and demographic data of controls were recorded. Blood samples were obtained from patients and controls for HMGB1 analysis. Laboratory analysis of patients included CRP, sedimentation, blood count, fibrinogen, creatine kinase, AST, ALT, creatinine, and microalbumin/creatinine from urine samples were recorded as well.
Findings: Fifty-seven patients with FMF (27 female / 32 male) and 60 healthy children (30 female / 30 male) were included in this study. The median age of patients and healthy controls was 123 months (min-max: 20-220). Thirty-three patients (57.9%) in the FMF group had a history of disease in their family, while there were consanguineous marriages in 6 of the patients' parents (10.5%). Furthermore, 65% of patients came from the west Blacksea region and west-middle Anatolian region. The median follow-up of patients with FMF diagnosis was 5 years (min-max: 1-12 years). The most frequent patient mutation was M694V (78%). All patients were on colchicine treatment, with the median dose being 1 mg/day (min-max: 0.5 mg-1.5 mg). Age, sex, and body weight were similar among both patients and controls.
Patients' HMGB1 levels were significantly higher when compared to controls (p = 0.001). There was a significant positive correlation between HMGB1 and red cell distribution width (RDW), including neutrophil to lymphocyte ratio. No significant relation was observed between patient mutations and HMGB1 and HMGB1 levels were similar during both the attack and the attack-free period of patients.
Conclusion: This study demonstrated that HMGB1 levels in patients with FMF are significantly higher compared to healthy controls, while these levels are not influenced by the period of the disease. Our study finds that subclinical inflammation persists in patients with FMF in the attack-free period. Further comprehensive studies, with a greater number of patients, are necessary to thoroughly examine this issue.