Sıçanlarda silikon implant uygulamasına bağlı kapsül formasyonuna dna topoizomeraz II inhibitörü-doksorubisin' in  etkisi
Effect of dna topoisomerase II inhibitor – doxorubicin on capsule formati̇on due to silicone implant application in rats
Yazar: AYDIN URAL
Danışman: DOÇ. DR. İBRAHİM TABAKAN
Çukurova Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Plastik Rekonstrüktif ve Estetik Cerrahi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Plastik ve Rekonstrüktif Cerrahi = Plastic and Reconstructive Surgery

Özet:
Giriş ve Amaç: Kapsül kontraktürü, meme büyütme ve  mastektomi sonrası meme rekonstrüksiyonu amacıyla kullanılan silikon implantların etrafında gelişen anormal ve şiddetli bir yabancı cisim reaksiyonudur. Bu hasta gruplarında re-operasyona en sık yol açan komplikasyonların başında yer alır. 1970'li yıllarda tanımı ve sınıflaması yapılan bu klinik antitenin önlenmesi ve tedavisi üzerine halihazırda birçok çalışma yapılmış olmasına rağmen patofizyolojisi henüz net olarak ortaya konamamış, buna paralel olarak yüz güldüren tedavi yöntemleri bulunamamıştır. Bu nedenle deneysel ve klinik çalışmalarla yeni koruyucu ve tedavi edici ajanların araştırılmasına ihtiyaç vardır. Doksorubisin; meme kanseri, mesane kanseri, kaposi sarkom, lenfoma, lösemi gibi onkolojik hastalıkların tedavisinde kullanılan DNA topoizomeraz II inhibitörü kemoterapötik bir ajandır. Ek olarak kollajen sentezinde esansiyel bir enzim olan prolil 4-hidroksilaz enzimini inhibe eder. Bu çalışmadaki amacımız silikon implant yerleştirilmesini takiben oluşan kapsül formasyonuna Doksorubisin' in etkisini incelemektir.
Gereç ve Yöntem: Yaşları 4-6 aylık, ağırlıkları 250 ile 300 gr arasında değişen 24 adet Wistar – Albino cinsi dişi sıçan 3 farklı gruba ayrıldı. Grup 1 (n=8), kontrol grubu olup herhangi bir girişimsel işlem yapılmamıştır. Grup 2 (n=8), deney kontrol grubu olup sırt bölgesinde panniculus carnosus altına silikon implant yerleştirildi ve ek bir ilaç tedavisi olmadan takip edildi. Grup 3 (n=8), Doksorubisin grubu olup benzer şekilde implant yerleştirildikten sonra 0.günden itibaren dört hafta boyunca haftada bir kez 4 mg/kg/hafta dozunda Doksorubisin hidroklorür implantın yerleştirildiği poşa enjekte edilerek takip edildi. Deneyin 28.günü denekler sakrifiye edilerek alınan örnekler ışık mikroskobisi ile değerlendirildi. İmmünohistokimyasal yöntemlerle Tumor Necrosis Factor - alpha (TNF-α), İnterlökin-6 (IL-6), Collagen I ve alpha- Smooth Muscle Actin (α-SMA) düzeyleri değerlendirildi.
Bulgular: Işık mikroskobik incelemede deney kontrol ve Doksorubisin grubunda kapsül oluşumu gözlendi. Deney kontrol grubunda kapsülü oluşturan kollajen liflerin dağınık yapıda olduğu, bütünlüğünün bozulduğu görüldü. Aynı zamanda inflamatuar hücre infiltrasyonunun varlığı tespit edildi. Doksorubisin grubunda kollajen liflerinin daha düzgün bir dağılım gösterdiği görüldü. Bununla birlikte, herhangi bir inflamatuar hücre infiltrasyonunun varlığı izlenmedi. İmmünohistokimyasal incelemede deney kontrol grubunda COL-1, α-SMA, TNF-α ve IL-6 immünreaktiviteleri Doksorubisin grubuna göre daha belirgin pozitiflikte izlendi. Her iki grup arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p<0,05).
Sonuç: Bu çalışmada Doksorubisin' in silikon implant etrafında gelişen kapsül formasyonu ve devamında gelişebilecek kapsül kontraktürüne karşı koruyucu olduğu gözlenmiş ve bu etkisi histopatolojik olarak desteklenmiştir. Deney kontrol grubunda belirgin inflamasyon ve kapsül formasyonu izlenmiştir. Buna paralel olarak COL-1, α-SMA, TNF-α ve IL-6 düzeyleri Doksorubisin grubunda anlamlı derecede düşük bulunmuştur. Bu bulgular Doksorubisin' in silikon meme implantı yerleştirilmesi sonrası inflamasyon şiddetini azaltarak kapsül kontraktürünü önleyebileceğini işaret etmektedir.


Anahtar Sözcükler: Doksorubisin, Kapsül Kontraktürü, Meme İmplantı

Abstract:
Introduction and Objective: Capsular contracture is an abnormal and severe foreign body reaction that develops around silicone implants used in breast augmentation and breast reconstruction after mastectomy. It's one of the most common complications leading to re-operation in these patient groups. Although many studies have been carried out on the prevention and treatment of this clinical entity, which was defined and classified in the 1970s, its pathophysiology has not yet been clearly revealed and, in parallel, satisfactory treatment methods have not been found. Therefore, there is a need to investigate new protective and therapeutic agents through experimental and clinical studies. Doxorubicin; DNA topoisomerase II inhibitor is a chemotherapeutic agent used in the treatment of oncological diseases such as breast cancer, bladder cancer, Kaposi sarcoma, lymphoma, and leukemia. Additionally, it inhibits the enzyme prolyl 4-hydroxylase, an essential enzyme in collagen synthesis. Our aim in this study is to examine the effect of Doxorubicin on capsule formation following silicone implant placement.
Material and Methods: 24 female Wistar - Albino rats, aged 4-6 months and weighing between 250 and 300 g, were divided into 3 different groups. Group 1 (n=8) is the control group and no invasive procedure was performed. Group 2 (n=8) was the experimental control group and a silicone implant was placed under the panniculus carnosus in the back region and was followed up without any additional drug treatment. Group 3 (n=8) was the Doxorubicin group and was followed similarly after the implant was placed by injecting Doxorubicin hydrochloride at a dose of 4 mg/kg/week once a week for four weeks, starting from day 0, into the pocket where the implant was placed. On the 28th day of the experiment, the subjects were sacrificed and the samples taken were evaluated by light microscopy. Tumor Necrosis Factor - alpha (TNF-α), Interleukin-6 (IL-6), Collagen I and alpha-Smooth Muscle Actin (α-SMA) levels were evaluated using immunohistochemical methods.
Results: In light microscopic examination, capsule formation was observed in the experimental control and Doxorubicin groups. In the experimental control group, it was observed that the collagen fibers forming the capsule were in a dispersed structure and their integrity was disrupted. Additionally, the presence of inflammatory cell infiltration was detected. It was observed that collagen fibers showed a more uniform distribution in the Doxorubicin group. However, the presence of any inflammatory cell infiltration was not observed. In immunohistochemical examination, COL-1, α-SMA, TNF-α and IL-6 immunoreactivities were observed to be more significantly positive in the experimental control group compared to the Doxorubicin group. The difference between both groups was found to be statistically significant. (p<0.05)
 
Conclusion: In this study, it was observed that Doxorubicin was protective against capsule formation around the silicone implant and subsequent capsule contracture, and this effect was histopathologically supported. Significant inflammation and capsule formation were observed in the experimental control group. In parallel, COL-1, α-SMA, TNF-α and IL-6 levels were found to be significantly lower in the Doxorubicin group. These findings indicate that Doxorubicin may prevent capsular contracture by reducing the severity of inflammation after silicone breast implant placement.


  Key Words: Doxorubicin, Capsule Contracture, Breast Implant