Koyun oddi sfinkterinde klonidin ve deksmedetomidin'in gevşetici etkilerinin araştırılması
Investigation of the relaxing effect of clonidine and dexmedetomidine in sheep oddi sphincters
Yazar: RABİA GÖKÇE CANER TAKCI
Danışman: PROF. DR. BÜLENT SARAÇ
Cumhuriyet Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2017
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Gastroenteroloji = Gastroenterology
Dizin: Clonidine = Clonidine ; Deksmedetomidin = Dexmedetomidin ; Gevşeme = Relaxation ; Kolanjiyopankreatografi-endoskopik retrograd = Cholangiopancreatography-endoscopic retrograde ; Koyunlar = Sheep ; Oddi sfinkteri = Sphincter of oddi

Özet:
1960'ların sonunda ve 1970'lerin başında kullanıma giren Endoskopik Retrograd Kolanjiyopankreatografi (ERCP) ve endoskopik sfinkterotomi dünya çapında kullanılan rutin bir prosedürdür Günümüzde ERCP, hepatobiliyer ve pankreatik hastalıkların tanısında ve tedavisinde (örneğin taşlar veya striktürler gibi) kullanılan kompleks ve riskli bir prosedürdür. Tanısal veya tedavi amaçlı yapılan ERCP işlemleri sırasında pankreatit, hemoraji ve perforasyonu da içeren çeşitli kısa dönem komplikasyonlara neden olabilir. Kanülizasyon ve sfinkterotomiyi kolaylaştırmak amacıyla Oddi Sfinkterinde (OS) gevşeme yapan lokal farmakolojik ajanların kullanımı ile ERCP ile ilişkili komplikasyonlar azaltılabilir. 
Alfa-2 adrenoseptör agonistleri olan, klonidin ve deksmedetomidin anestezide ve yoğun bakım ünitelerinde sedatif, amnestik, analjezik ve anestezik olarak yaygın bir biçimde kullanılmaktadır. Klonidin alfa-2 adrenoseptör agonistlerin prototipi olup yaklaşık 50-60 yıldan beri kullanılmaktadır. Deksmedetomidin ise klonidine göre yeni ve kısmen daha yüksek alfa-2 /alfa-1 aktivitesine sahip (220:1'e karşılık 1620:1) ve daha spesifik bir alfa-2 adrenoseptör agonistidir.  Farklı hayvan türlerinde ve insanlarda yapılan çalışmalar ve klinik gözlemler klonidin ve deksmedetomidin barsak motilitesi üzerinde inhibitör etkisinin olduğunu göstermiştir. Bu konuda detaylı çalışmalar olmaması nedeniyle bu iki ilacın, bu etkiyi nasıl yaptığı tam olarak bilinmemektedir.

Biz bu çalışmada sık kullanılan alfa-2 agonistler olan klonidin ve deksmedetomidin'in koyun OS'si üzerindeki direk etkisini araştırdık ve OS üzerinde bu ilaçların gevşetici etkileri gözlemledik. Bizim çalışmamızda, on adet erişkin erkek Anadolu Akkaraman koyunu kullandık. Kesimhanede kesilmiş olan koyunların OS dokuları izotonik Krebs solüsyonu içine alınarak Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı laboratuvarına getirilerek burada agonist ve antagonistlerin cevaplarına bakıldı. 
Alfa-2 agonistler; Klonidin ve Deksmedetomidin, önceden 10-6M karbakol ile kastırılmış dokuya artan konsantrasyonlarda (10-8-10-4M) verildi. Gevşetici etkinin mekanizmasını araştırmak için çeşitli antagonistlerin varlığında (idazoxan; imidazol reseptör antagonisti, L-NAME; nitrik oksid sentaz inhibitörü, yohimbin; alfa-2 reseptör antagonisti) cevaplar tekrarlandı.
Klonidinin deksmedetomidinden daha fazla gevşeme yaptığı ölçüldü. Gevşemeler idozoxan ve L-NAME ile (sadece klonidin) antagonize edilebildi fakat yohimbin ile anlamlı bir sonuç alınamadı. Bu durum bize gevşemelerin çoğunlukla imidazolin-1 ve kısmen de nitrik oksit sentez ve/veya salınımı (klonidin) reseptörleri aracılığı ile gerçekleştiğini düşündürdü. Klonidin ve dekmedetomidin L-NAME ile olan gevşemelerin de klonidinin gevşeme cevapları anlamlı olarak daha fazlaydı.  

	Anahtar kelimeler; Oddi Sfinkteri, ERCP, Deksmedetomidin, Klonidin

Abstract:
Starting to be used at the end of the 1960's and early 1970's, Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography (ERCP) and endoscopic sphincterotomy are globally used routine procedures.
	Nowadays, ERCP a complex and hazardous procedure being used in the diagnosis and treatment of hepatobiliary and pancreatic diseases (eg, calculi and strictures). Various short period complications, including pancreatitis, haemorrhage and perforation, may arise during diagnostic and therapeutic ERCP procedures.
	By using local pharmacologic agents that have a relaxing effect on the Oddi sphincter (OS) in order to facilitate canulisation and sphincterotomy, it is possible to decrease ERCP-associated complications. The alpha-2 adrenoreceptor agonists clonidine and dexmedetomidine are used as sedative, amnestic, analgesic and anesthesic agents in anesthetics and intensive care units. Clonidine is a alpha-2 adrenoreceptor agonist prototype, being used since 40 years, while dexmedetomidine is a newer and more specific alpha-2 adrenoreceptor agonist with a relatively higher alpha-2/alpha-1 activity  compared to clonidine (220:1 vs 1620:1).
Various animal and human trials and clinical obervations have showed that clonidine and dexmedetomidine have an inhibitor effect on intestinal motility. Since there are no detailed researches on this, it is not completely  known how this effect is made by these two agents.
	
	In this study, we investigated the direct effect of the frequently used clonidine and dexmedetomidine on sheep OS and observed the relaxing effects of these drugs on OS.
	In our study, ten fully grown male Anatolian Akkaraman sheep were used. The OS tissues of the sheep that were slaughtered in a slaughterhouse were embedded in isotonic krebs solutions, were brought to brought yo the Farmacology Department laboratory and were exposured to agonist and antagonist responses
	The alpha-2 agonists clonidine and dexmedetomidine were applied with gradually increasing concentrations (10-8-10-4M) on the tissues that were precrontracted with 10-6 M carbachol.
	Responses were repeated in the presence of various antagonists (idazoxan: imidasole receptor antagonist; L-NAME: nitric oxide sentase inhibitor; yohimbin: alpha-2 receptor antagonist) in order to investigate the mechanism of the relaxing effect.
It was measured that clonidine has a greater relaxing effect than dexmedetomidine. Relaxing was antagonised with idozoxan but no significant response was seen with yohimbin. This suggests that the relaxing effect may be mediated through imidazoline-1 receptors. 
 
Key Words; Oddi Sphincter, ERCP, Dexmedetomidine, Clonidine