Hiperkolesterolemi ile oluşturulan aterosklerozda Protein Kinaz C, C-Jun-N-Terminal Kinaz ve Aktivatör Protein-1'in rolünün araştırılması
Role of Protein Kinase C, C-Jun-N-Terminal Kinase and Activator Protein-1 in hypercholesterolemia induced atherosclerosis
Yazar: AHMET ERDİ SÖZEN
Danışman: PROF. DR. NESRİN KARTAL ÖZER
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2011
Konu: Biyokimya = Biochemistry
Dizin: Aktivatör protein-1 = Activator protein-1 ; Ateroskleroz = Atherosclerosis ; C-Jun-N-Terminal Kinaz = C-Jun-N-Terminal Kinase ; Hiperkolesterolemi = Hypercholesterolemia ; Protein kinaz C = Protein kinase C

Özet:
Ateroskleroz ve bunun komplikasyonları olan enfarktüs ve strok en başta gelen ölüm nedenleri arasında yer almaktadır. Aterosklerozda hiperkolesterolemi en başta gelen risk faktörlerinden biridir. Aterosklerotik lezyonlarda biriken okside olmuş düşük yoğunluklu lipoproteinler, düz kas hücreleri veya makrofajlarda bulunan çöpçü reseptörlerden CD36 reseptörü, tarafından hücre içine alınıp köpük hücre oluşumuna neden olmaktadır. OxLDL, MMP üretiminin artışı yoluyla monositlerin inflamatuar özelliklerini artırabilir. Özellikle düz kas hücreleri makrofaj ve endotel hücrelerinden salınan MMP-9 membranın temel bileşeni olan tip IV kollajeni yıkıma uğrattığı ve artmış MMP-9 seviyelerinin kardiovasküler hastalıklara sebep olduğu kanıtlanmıştır. Yapılan çalışmalarda, OxLDL ile oluşan MAP kinazlardan JNK1 ve JNK2'ın spesifik aktivasyonlarının CD36 kaynaklı olduğu ileri sürülmüştür. Ayrıca, reaktif oksijen türlerinden kaynaklanan MMP artışında , transkripsiyon faktörü olan AP-1'in aktivasyonunun rol aynadığı bilinmektedir. AP-1 proteini c-jun ve c-fos proteinlerinin heterodimeridir ve c-jun proteininin fosforilasyonunda başlıca JNK1 ve JNK2 enzimleri rol oynamaktadır.Bu çalışmada, tavşanlarda %2 kolesterol içeren diyet ile indüklenen ateroskleroz modelinde, phospo c-jun, c-jun, JNK1, PKC ve MMP-9 ekspresyonunun aort dokusunda karşılaştırılmalı olarak incelenmesi ve vitamin E'nin bu değişiklikler üzerine olan etkisinin araştırılması planlanmıştır. Kolesterol grubundaki tavşanlarda c-Jun'un fosfo c-Jun'a dönüşerek AP-1 aktivasyonu üzerinden MMP-9 ekspresyonunu arttırdığı, vitamin E'nin bu basamakta inhibe edici etkisi olduğu gözlendi.

Abstract:
Atherosclerosis and its complications are major causes of the death all over the world. One of the major risks for atherosclerosis is hypercholesterolemia. During atherosclerosis, lipoproteins such as LDL become trapped at the site of lesion and are converted to oxLDL, which contains both oxidized proteins and lipids. Smooth muscle cells become activated by oxLDL, start to proliferate, and migrate into the intima of the arterial wall. OxLDL provokes a cascade of cellular responses at the atherosclerotic lesion, ultimately leading to formation of atherosclerotic plaques. In this process, scavenger receptors could play a critical role because of their ability to bind oxLDL and their function in transporting lipids and cholesterol into and out of the cells. OxLDL can stimulate inflamatuar speciality of monocytes by increasing the MMP production. MMP-9 degrades type IV collagen, the major constituent of basement membranes, and is released by macrophages, smooth muscle cells, and endothelial cells. With that elevated MMP-9 concentration in plasma has been shown in cardiovascular diseases. Studies show that, CD36-mediated activiation of MAP kinases JNK1 and JNK2 is regulated by OxLDL. It is known that activation of transcription factor AP-1 plays a key role on MMP-1 mRNA expression which may be generated by reactive oxygen species. Ap-1 protein is a heterodimer of Jun and Fos proteins and JNK1 (c-jun N-terminal kinaz-1) and JNK2 enzymes play a significant role in the phosphorylation of c-Jun protein.In this study, the investigation of phospo c-jun, c-jun, JNK1, PKC ve MMP-9 expressions in aorta tissues compared to each other and the effects of vitamin E on these changes in the atherosclerotic rabbit model induced by 2% cholesterol containing diet was planned. C-Jun transforms to phospo c-Jun and activates AP-1 by this way the expression of MMP-9 increased in cholesterol group rabbits. At this step we observed that vit E has an inhibitory effect.