Bazı yeni tiyosemikarbazitler ve bunlardan türetilen 1,3,4-tiyadiazollerin sentezi, yapılarının aydınlatılması ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi
Synthesis, characterization and biological activity studies on some new thiosemicarbazides and their derivatives as 1,3,4-thiadiazoles
Yazar: SEVDA TÜRK
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ SEVGİ KARAKUŞ
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2019
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kimya = Chemistry
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Antiviral ajanlar = Antiviral agents ; Biyofilmler = Biofilms ; Farmasötik kimya = Chemistry-pharmaceutical ; Tiyadiazoller = Thiadiazoles ; Tiyosemikarbazit = Thiosemicarbazide

Özet:
Amaç: Kanser, tüm dünyada her altı ölümün birinden sorumlu olup, kardiyovasküler hastalıklardan sonra ikinci en yaygın ölüm sebebidir. Çoklu direnç gelişimi ile birlikte enfeksiyonların bilinen antibiyotiklerle tedavisinin güçleşmesi, virüslerin hızlı mutasyonu ile kullanılan antiviral ajanlara karşı direnç gelişimi özellikle immün sistemi zayıf hastalarda ölümcül sonuçlar doğurabilmektedir. 
Gereç ve Yöntem: 1,3,4-Tiyadiazoller, tedavide kullanılan birçok bileşiğin yapısında yer almakta ve içerdikleri sübstitüentlere bağlı olarak çeşitli farmakolojik etkiler göstermektedirler. Anabilim dalımızda daha önce gerçekleştirilen birçok çalışmada 1,3,4-tiyadiazollere yer verilmiş ve teşvik edici sonuçlarla karşılaşılmıştır. Bu bağlamda; başlangıç maddesi olarak kullanılan p-aminofenilasetik asitten hareketle; literatür yöntemine göre öncelikle amin grubu üzerinden amitler (1a-h) sentez edilmiş; sonrasında karboksilik asit grubu üzerinden sırasıyla metil esterleri (2a-h); hidrazitler (3a-h); tiyosemikarbazitler (4a-p) ve son olarak da 2,5-disübstitüe-1,3,4-tiyadiazol bileşikleri (5a-p; 6a,b) elde edilmiştir.
Bulgular: Sentezlenen bileşiklerin saflıkları İTK ve HPLC ile kontrol edildikten sonra yapıları elementel analiz (C, H, N, S), IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC ve kütle spektroskopik yöntemleri kullanılarak aydınlatılmıştır.
Sonuçlar: Bileşiklerin antikanser aktiviteleri PC3 (prostat kanser hücre hattı) ve MCF7 (göğüs kanser hücre hattı) üzerinde, toksisiteleri ise L929 (fare fibroblast hücre hattı) üzerinde MTT testi ile incelenmiştir. Antiviral aktiviteleri İnfluenza A virüsüne karşı plak inhibisyon deneyi ile, anti-biofilm aktiviteleri ise P. aeruginosa PA01 suşu üzerinde incelenmiştir. Bileşiklerin ilaç olabilirliği in silico ADME çalışmaları ile değerlendirilirken, olası etki mekanizmaları histon deasetilaz 2 (HDAC2) enzimi üzerinde yapılan moleküler kenetlenme çalışmaları ile incelenmiştir.

Anahtar Sözcükler: 1,3,4-Tiyadiazol, sentez, antikanser aktivite, antibiofilm aktivite, antiviral aktivite.

Abstract:
Objective: Cancer is responsible for one in six deaths worldwide and is the second most common cause of death after cardiovascular diseases. With the development of multiple resistance, the treatment of infections with conventional antibiotics become difficult; the rapid mutation of viruses and the development of resistance to the antiviral agents used before can cause fatal results especially in patients with weak immune system.
Materials and Methods: 1,3,4-thiadiazoles are found in the structure of many compounds used in the treatment and are known to possess various pharmacological effects depending on the substituents they contain. Many previous studies in our department included 1,3,4-thiadiazoles with encouraged results. In this context; starting from p-aminophenylacetic acid; according to the literature method, firstly amides (1a-h) were obtained from the amine group; followed by the methyl ester of the carboxylic acid group (2a-h); hydrazides (3a-h); thiosemicarbazides (4a-p) and finally 2,5-disubstituted-1,3,4-thiadiazole compounds (5a-p; 6a, b) were obtained.
Results: The purity of the synthesized compounds were checked by TLC and HPLC and their structures were elucidated by elemental analysis (C, H, N, S), IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC and mass spectroscopic methods.
Conclusions: The anticancer activities of the compounds were tested on PC3 (prostate cancer cell line) and MCF7 (breast cancer cell line) and their toxicity was tested by MTT test on L929 (mouse fibroblast cell line). Antiviral activities were investigated by plaque inhibition assay against Influenza A virus and anti-biofilm activities were investigated on P. aeruginosa PA01 strain. While the drug likeness of the compounds was evaluated by in silico ADME studies, possible mechanism of activity were investigated by molecular docking studies on the histone deacetylase 2 (HDAC2) enzyme.

Key Words: 1,3,4-Thiadiazole, synthesis,  anticancer activity, antibiofilm activity, antiviral activity.