Organ koruma protokolü uygulanan larinks karsinomlarında stat3 ekspresyonunun tedavi direnci ve konvansiyonel parametrelerle ilişkisi
The relationship of stat3 expression with treatment resistance and conventional parameters in larynx carcinomas applying organ preservation protocol
Yazar: ESRA NUR ŞAHİN
Danışman: DOÇ. DR. ÜNSAL HAN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim Ve Araştırma Hastanesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Gen ifadesi = Gene expression ; Karsinoma = Carcinoma ; Karsinoma-yassı hücreli = Carcinoma-squamous cell ; Laringeal hastalıklar = Laryngeal diseases ; Laringeal neoplazmlar = Laryngeal neoplasms ; Larinks = Larynx ; Neoplazmlar = Neoplasms ; İlaçlara direnç = Drug resistance ; İlaçlara direnç-neoplazm = Drug resistance-neoplasm

Özet:
Giriş ve Amaç: Organ koruyucu tedavi uygulanan larinks skuamöz hücreli karsinomlarının tedavisindeki en büyük sorunlardan biri tedavi direncidir. JAK/STAT sinyal yolağı, son zamanlarda tedavi direnci ile ilişkilendirilen majör sinyal yolaklarındandır. STAT3 ekspresyon seviyesindeki artışın radyoterapi ve/veya kemoterapi direnci ile ilişkili olabileceği ve STAT3 inhibitörlerinin hedefe yönelik tedavide kullanılabileceği gündeme gelmiştir. Çalışmamızın amacı, larinks skuamöz hücreli karsinom tanısı alan ve organ koruyucu tedavi protolokü uygulanan hastalarda, STAT3 ekspresyonunun tedavi direnci ve klinik/histopatolojik prognostik parametrelerle ilişkisini araştırmaktır. İkincil amacımız ise radikal cerrahi (larenjektomi) uygulanan, tedaviye dirençli vakalarda tanı biyopsileri ve larenjektomi materyallarinde STAT3 ekspresyon durumunu değerlendirmek; bu sayede tedavi direncinin tanı biyopsilerinden öngörülebilirliğini araştırmaktır.
Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda T.C. Sağlık Bilimleri Üniversitesi Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Patoloji kliniğinde 2008-2022 yılları arasında larinks skuamöz hücreli karsinomu tanısı alan ve cerrahi dışı tedavi uygulanan 123 vaka dahil edildi. Vakalar, uygulanan organ koruyucu tedavilere yanıt durumlarına göre tedaviye sensitif hasta grubu (TSHG) ve tedaviye rezistan hasta grubu (TRHG) olmak üzere iki gruba ayrıldı. TSHG'nun tanı biyopsilerine ait birer adet; TRHG'nun tanı biyopsilerine ve tedavi sonrası biyopsilerine ait tümöral dokuları içeren ikişer adet parafin bloktan elde edilen kesitlere immünohistokimyasal olarak p-STAT3 antikoru uygulandı. p-STAT3 ekspresyonu skorlanarak, STAT3 ekspresyon düzeyinin tedavi direnci ve klinik/patolojik prognostik parametrelerle ilişkisi değerlendirildi.
Bulgular: Vakalar TSHG ve TRHG olarak ayrılmış ve her iki grubun tanı biyopsilerinde p-STAT3 ekspresyonu değerlendirilmiş olup iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir boyanma farkı saptanmadı. TSHG'nun tanı yaşı, TRHG'na göre anlamlı olarak daha ileri bulundu (p= 0,038). TSHG'da subglottik lokalizasyonda tümör olmadığı ve diğer lokalizasyonlardaki tümörlerin benzer oranda olduğu; TRHG'da ise tümörlerin en sık transglottik lokalizasyonda olduğu görüldü. Bu dağılım farkı istatistiksel olarak anlamlı idi (p= 0,001). Vakalar STAT3 ekspresyon düzeylerine göre iki gruba ayrılıp değerlendirilmiş olup iki grup arasında histopatolojik ve klinik prognostik parametreler açısından anlamlı bir fark saptanmadı. Ayrıca TRHG'ndaki vakaların, tanı biyopsilerindeki ve larenjektomi materyallerindeki STAT3 boyanmasının ortanca değerleri arasında anlamlı bir fark görülmedi.
Sonuç: Çalışmamızda STAT3 immünekspresyonu, larinks skuamöz hücreli karsinomlarında kemoradyoterapi direnci ile ilişkili bulunmamıştır. STAT3 ekspresyon düzeyi prognostik parametrelerle ve sağkalımla ilişkili görünmemektedir. Bu nedenle STAT3, tedavi direncini ve hastalık prognozunu öngörmemize katkı sağlayacak bir biyobelirteç olarak değerlendirilememiştir. TSHG, TRHG'na göre daha ileri yaşlarda tanı almaktadır. TSHG ve TRHG'nda tümör lokalizasyonları farklılık gösterme eğilimindedir. TRHG'ndaki vakaların, tanı biyopsileri ve larenjektomi materyallerindeki STAT3 boyanmasında fark gözlenmemesi, JAK/STAT sinyal yolağının tedavi sürecinin başında ve sonunda benzer düzeyde etkin olduğunu; verilen tedavilere sekonder olarak sonradan aktive veya inhibe olup tedavi direncine neden olmadığını düşündürebilir.

Anahtar Kelimeler: 	Laringeal skuamöz hücreli karsinom, STAT3, tedavi direnci

Abstract:
Introduction and Aim: One of the biggest problems that laryngeal squamous cell carcinomas patients which are receiving organ-preserving treatment have is the treatment resistance. The JAK/STAT signaling pathway is one of the major signaling pathways recently associated with treatment resistance. It has been brought to the agenda that the increase in STAT3 expression level may be associated with radiotherapy and/or chemotherapy resistance and that STAT3 inhibitors can be used in targeted treatment. The aim of our study is to investigate the relationship of STAT3 expression with treatment resistance and clinical/histopathological prognostic parameters in patients diagnosed with laryngeal squamous cell carcinoma and undergoing organ-preserving treatment protocol. Our secondary aim is to evaluate the STAT3 expression status in diagnostic biopsies and laryngectomy materials in treatment-resistant cases undergoing radical surgery (laryngectomy); thereby investigating the predictability of treatment resistance from diagnostic biopsies.
Materials and Method: In our study 123 cases were included that have been diagnosed with laryngeal squamous cell carcinoma and were receiving non-surgical treatment between 2008-2022 at the Dışkapı Yıldırım Beyazıt Training and Research Hospital, Medical Pathology clinic. The cases were divided into two groups as treatment-sensitive patient group (TSPG) and treatment-resistant patient group (TRPG) according to their response to organ-preserving treatments. One of each TSPG's diagnostic biopsies' sections and two of each TRPG's sections from diagnostic and post treatment biopsies was stained with p-STAT3 immunohistochemically. The relationship of STAT3 expression level with treatment resistance and clinical/pathological prognostic parameters was evaluated by scoring p-STAT3 expression.
Results: Cases were separated as TSPG and TRPG, and p-STAT3 expression was evaluated in the diagnostic biopsies of both groups, and no statistically significant staining difference was found between the two groups. However, diagnosis age of TSPG have been found significantly higher compered to TRPG (p= 0,038). In TSPG, it was seen that there is no tumor at the subglottic localization and tumors at other localizations have a similar rate; for TRPG, on the other hand the tumors were mostly at the transglottic localization. This distribution difference was statistically significant (p= 0.001). The cases were divided into two groups according to their STAT3 expression levels and no significant difference was found between the two groups in terms of histopathological and clinical prognostic parameters after the evaluation. In addition, for the cases of TRPG there was no significant difference between the median values of STAT3 staining in diagnostic biopsies and laryngectomy materials.
Conclusion: In our study there has been no relationship that is found between STAT3 immunoexpression and chemoradiotherapy resistance in laryngeal squamous cell carcinomas. STAT3 expression level does not appear to be associated with prognostic parameters and survival. Therefore, STAT3 could not be evaluated as a biomarker that would contribute to our prediction of treatment resistance and disease prognosis. TSPG is diagnosed at a later age than TRPG. Tumor localizations of TSPG and TRPG tend to differ. The lack of STAT3 staining difference for diagnostic biopsies and laryngectomy materials might suggest that JAK/STAT signaling pathway is similarly active at the beginning and end of the treatment process; it is not activated or inhibited secondarily to given treatments and does not cause treatment resistance.

Keywords: Laryngeal squamous cell carcinoma, STAT3, treatment resistance