Tip 2 diabetes mellitus obez ve non obez hastalarda immünopatolojık mekanizmaların karşılaştırılması
Comparison of immunopathological mechanisms between obeseand non-obese type 2 diabetes mellitus patients
Yazar: FADWA EMAD ABDALKAREEM ALHAYALI ABDALKAREEM ALHAYALI
Danışman: PROF. DR. AYŞEGÜL ATAK YÜCEL ; PROF. DR. ZAİNAB FADHEL ASHOOR
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / İmmünoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Diabetes mellitus-tip 2 = Diabetes mellitus-type 2 ; Ghrelin = Ghrelin ; Obezite = Obesity ; Patoloji = Pathology ; Sitokinler = Cytokines ; Tümör nekroz faktörü-alfa = Tumor necrosis factor-alpha ; İmmün sistem = Immune system ; İmmünoglobülinler = Immunoglobulins ; İnterlökin 1 = Interleukin 1 ; İnterlökinler = Interleukins

Özet:
Tip 2 Diabetes Mellitus (T2DM) pro- ve anti-enflamatuvar sitokinlerin ve immün hücrelerin olaya
katıldığı kronik enflamatuvar bir hastalıktır. Obezitenin tip 2 diabetes mellitusa ilerlemesinde kalıcı
düşük dereceli enflamasyon önemli bir katkı olarak kabul edilir. Bu tezin amaçları (1) T2DM
hastalarda immünopatolojik mekanizmaların obezite ile ilişkisini araştırmak, (2) T2DM'te daha
hassas ayarlanmış ve kişiselleştirilmiş tedavilerin verilmesine yardımcı olabilecek sonuçlar elde
etmektir çünkü günümüzde tıp her geçen gün daha her bir hastaya özgü hale gelmekte ve böylece tam
o hasta için ayarlanmış tedavi yöntemleri gelişmektedir. Bu nedenle, bu tez çalışması, hastalığa neden
olabilecek sitokinleri ve otoantikorları incelerken ELISA ve RT-PCR-HRM metodları kullanarak daha
kişiselleştirilmiş sonuçlar elde etmeye odaklanmıştır. Böylece obez ve obez olmayan T2DM hastalar
arasındaki (sağlıklı kontrol grubu ile de karşılaştırarak), immünopatolojik mekanizmalar açısından
farklılıkları değerlendirilerek T2DM'in önlenmesinde ve tedavisinde kullanılmak üzere yeni bilgiler
elde edilmesi planlandı. Bağdat'taki Al-Yermuk Eğitim Hastanesi'nin Endokrinoloji polikliniği ve
Ulusal Diyabet Araştırma ve Tedavi Merkezi'ne başvuran 35-70 yaş aralığında 29 obez ve 29 obez
olmayan T2DM hastası ile 29 sağlıklı gönüllü bu çalışmaya dahil edildi. Bulgular: Obez T2DM
hastalarda, obez olmayan T2DM hastalara ve sağlıklı kontrollere göre, serum İL-34, İL-37, GADA65 IgM, TNF-α ve Ghrelin düzeyleri daha yüksek iken, serum İL-34, İL-37, GADA-65 IgM ve TNFα düzeylerinin daha düşük olduğunu gösterdi. Ayrıca, serum GADA-65 IgG ve Adiponektin düzeyleri
obez T2DM hastalarda, obez olmayan T2DM hastalara göre daha düşük bulundu. Ek olarak, GADA65 IgG serum düzeyleri obez olmayan T2DM hastalarda, sağlıklı kontrollere göre daha yüksek
saptandı. İL-37 ve Ghrelin için (sırası ile İL-37 rs 3811047 SNP ve GHRL rs 696217 SNP) gen
polimorfizmleri, obez T2DM hastalarda obez olmayan T2DM hastalara ve sağlıklı kontrollere göre
artmış bulundu, Ancak GAD-65\GAD-2 ve Adiponektin için (sırası ile GAD-2 rs 2236418 SNP ve
GHRL rs 696217 SNP) gen polimorfizmleri, obez T2DM hastalarda obez olmayan T2DM hastalara
ve sağlıklı kontrollere göre düşük bulundu. Çalışmada incelenen immünolojik parametreler ile çalışma
grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptandı (p <0,0001). Sonuç olarak;
Çalışmanın gruplarında incelenen immünolojik parametrelerin (İL-34, İL-37, GADA-65 IgM, TNFα, Ghrelin) serum serumda düzeyleri ile İL-37 ve Ghrelin gen polimorfizmlerinin görülme yüzdeleri
obez T2DM hastalarda; obez olmayan T2DM hastalar ve sağlıklı kontroller ile karşılaştırıldığında
daha yüksek olarak tespit edildi. GADA-65 IgG, Adiponektin serum düzeyleri ile GAD-65\GAD-2 ve
Adiponektin gen polimorfizmlerinin görülme yüzdeleri obez T2DM hastalarda; obez olmayan T2DM
hastalar ve sağlıklı kontroller ile karşılaştırıldığında daha düşük olarak tespit edildi. İmmünolojik
parametrelerin serum düzeylerindeki artış ile bunların polimorfik genotiplerinin görülme
yüzdelerindeki artışın T2DM ve obezite arasındaki ilişkiye işaret ettiği düşünüldü.

Anahtar Kelimeler :Tip 2 Diabetes Mellitus, obezite, sitokin, İL-34, İL-37, GADA-65
IgG\IgM, TNF- α, Adiponektin, Ghrelin, İL-37 rs381107, GAD-2
rs2236418, ADIPOQ rs10937273, GHRL rs 696217, SNP

Abstract:
Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a chronic inflammatory disease with involvement of pro- and antiinflammatory cytokines and immune cells. In obesity, persistent low-grade inflammation is considered as a
major contributor to the progression to type 2 diabetes mellitus. The aims of this thesis are (1) to investigate
the association of immunopathological mechanisms with obesity in patients with T2DM, and (2) to obtain results
that may help to provide more precise and personalized treatment modalities for T2DM because medicine is
becoming more and more personalized day by day, and accordingly more precise treatment modalities are
evolving. Therefore, this thesis study focused to obtain more personalized results by using ELISA and RT-PCRHRM while assessing cytokines and autoantibodies that might cause the disease. It is planned to identify the
differences between the immunopathological mechanisms of obese and non-obese patients (also compared to
healthy control group) since this interaction might provide new information about the prevention and treatment
of T2DM. Twenty nine obese and 29 non-obese T2DM patients as well as 29 healthy volunteers who visited the
endocrinology outpatient clinic of Al-Yermuk Educational Hospital and National Center for Diabetes Research
and Treatment in Baghdad between 35-70 y.o. were involved in this study. Results: Serum levels of IL-34, IL37, GADA-65 IgM, TNF-α and Ghrelin were higher while serum levels of GADA-65 IgG and Adiponectin were
lower in obese T2DM patients compared to non-obese T2DM patients. In addition, serum level of GADA-65
IgG was higher in non-obese T2DM patients compare to healthy controls. The genotype frequencies of IL-37
(IL-37 rs 3811047 SNP) and Ghrelin (GHRL rs 696217 SNP) gene polymorphisms were found to be higher in
obese T2DM patients than in non-obese T2DM patients and healthy controls. However, the genotype frequencies
of GADA-65/GAD-2 (GAD-2 rs 2236418 SNP) and Adiponectin (ADIPOQ rs 10937273 SNP) gene
polymorphisms were found to be lower in obese T2DM patients than in non-obese T2DM patients and healthy
control group. Statistically significant differences were detected among study groups for the immunological
parameters examined in the study (p <0.0001). Conclusion: serum levels of immunological parameters (İL-34,
İL-37, GADA-65 IgM, TNF-α, Ghrelin) and frequencies of gene polymorphisms of IL-37 and Ghrelin measured
in the groups of this study were higher in obese T2DM patients compared to non-obese T2DM patients and
healthy control group. Serum levels of GADA-65 IgG and Adiponectin as well as genotype frequencies of GAD65\GAD-2 and Adiponectin gene polymorphisms were found to be lower in obese T2DM patients than in nonobese T2DM patients and healthy control group. The findings show the increased levels of these immunological
parameters in serum and of genotype frequencies of their gene polymorphisms show a possible relationship
between T2DM and obesity.

Keywords : Type 2 Diabetes Mellitus, obesity, cytokines, IL-34, IL-37, GADA-65
IgG\IgM, TNF- α, Adiponectin, Ghrelin, IL-37 rs381107, GAD-2
rs2236418, ADIPOQ rs 10937273, GHRL rs 696217, SNP