Dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu alt tipleri ve davranım bozukluğu birlikteliğinde oksitosin geni ve oksitosin reseptör gen ilişkisi
Attention deficit and hyperactivity disorder subtypes and conduct disorder comorbidity oxytocin gene and oxytocin receptör gene relationship
Yazar: TUĞBA DONUK
Danışman: DOÇ. DR. NAZLI BURCU ÖZBARAN
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Genetik = Genetics ; Psikiyatri = Psychiatry
Dizin: Bilişsel işlevler = Cognitive functions ; Davranış bozuklukları = Behavioral disorders ; Genler = Genes ; Hiperaktiviteli dikkat eksikliği bozukluğu = Attention deficit disorder with hyperactivity ; Oksitosin = Oxytocin ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Reseptörler = Receptors ; İletişim = Communication

Özet:
Giriş: Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) yaşamın farklı alanlarında işlevsellikte bozulmalara neden olmaktadır. Bu alanlardan biri sosyal alandaki işlevselliktir. Bir bilgi işlem süreci olan 'sosyal biliş', kişinin kendisi ve diğerleri arasındaki ilişkiyi temsil etmesi ve bu temsil durumunu sosyal davranışlarla yönlendirebilmesi olarak tanımlanmaktadır. Sosyal bilişin alt birimleri olan yüz okuma, empati yeteneği gibi birimlerin oksitosin ile ilişkili olduğu öne sürülmektedir. Bu özelliklerden daha yoksun olan DEHB tanılı bireylerin arkadaş ilişkileri, sosyal alanda iletişim kurma becerileri yönünden daha zayıf oldukları düşünülmektedir. Amaç: Çalışmamızın amacı, DEHB alt tipleri ve Davranım Bozukluğu (DB) ek tanılı ve sağlıklı kontrol grubunda olan 11-18 yaş aralığındaki çocuk ve ergenlerin Oksitosin Geni (OXT) ve Oksitosin Reseptör Geni (OXTR) dizilimlerinin araştırılması; aynı zamanda saptanan polimorfizmlerin sosyal biliş becerilerinin polimorfizmleri ile ilişkilerinin değerlendirilmesi ve sağlıklı kontrollerle karşılaştırılmasıdır. Yöntem: Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Polikliniği'ne başvuran 11-18 yaş arası, 51 DEHB-Bileşik tip, 50 DEHB- Dikkat Eksikliği Baskın tip (DEB), 50 DEHB-Bileşik + DB  tanılı olgu ve 100 Sağlıklı kontrol olgusu çalışmamızın örneklemini oluşturmuştur. Öncelikle tüm olgulara, ek tanıların değerlendirilmesi amacıyla K-SADS PL uygulanmıştır. Davranış değerlendirmesine yönelik ÇDDÖ, yıkıcı davranım bozukluklarının değerlendirilmesine yönelik DEHB (Aile) ölçekleri kullanılmıştır. Sosyal biliş becerileri, Gözler Testi, Yüzler Testi ve Beklenmedik Sonuçlar Testi ile değerlendirilmiştir. Emosyon regülasyonlarını değerlendirilmeye yönelik olarak Duygu Düzenlemede Güçlükler Ölçeği kullanılmıştır. Örneklemdeki her olgudan 2cc  intravenöz kan örneği alınarak tüm kodlayıcı ekzonların ve ekzon-intron bileşkelerinin dizi analizi gerçekleştirilmiştir.Bulgular: Çalışmamıza alınan 151 DEHB ve 100 Sağlıklı kontrol olgusunun hiçbirinde OXT geninde hiçbir mutasyon ya da saptanmamıştır.  OXTR geninde yapılan çalışma sonucunda ise rs2228485 (C/T), rs237902 (G/A) ve rs4686302 (C/T) polimorfizmleri en sık olarak bulunmuştur. Hasta ve kontrol grubu karşılaştırmalarında rs4686302 polimorfizmi DEHB grubunda anlamlı olarak farklı saptanmıştır (p<0,05). Bu polimorfizmin sosyal biliş testlerine etkisinin değerlendirilmesinde, DEB grubunda rs4686302 T alleli taşıyan olguların yüzler testi ve beklenmedik sonuçlar test performanslarının anlamlı olarak düşük olduğu bulunmuştur (p<0,05). Diğer bir sık saptanan rs237902 (G/A) polimorfizminde ise A alleli taşıyan DEHB-Bil+DB olgularının beklenmedik sonuçlar test performanlarının daha kötü olduğu gösterilmiştir (p<0,05). DEHB-Aile ölçeği belirti şiddetlerine rs237902 (G/A) polimorfizmi ve tanı gruplarının birlite etkisinin değerlendirilmesinde, 'hiperaktivite/impulsivite' ve 'DE+HA' belirti şiddetlerinde anlamlılık olduğu saptanmıştır (p<0,05). Sonuç: Bu çalışmada DEHB tanılı olguların sosyal bilişsel becerilerinde bozukluk olduğu gösterilmiştir. Bulgularımız, OXTR genindeki spesifik varyasyonların bu hastalarda gözlenen farklı sosyal davranış özelliklerinde rolü olabileceği fikrini desteklemektedir. Bireyler arası gözlenen bu varyasyonlar sosyal davranış nöromodülatörü olarak bilinen oksitosinin  DEHB'nin fenotipinde önemli rol oynadığı göstermektedir.

Abstract:
Introduction: Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is associated with social functional impairments in daily life. Social cognition as an information processing procedure can be defined as the representation of one's relationships between himself and others, which can be guided by social behaviour. Social cognition sub-units such as face reading and ability to empathize that have been suggested to be associated with oxytocin. Children with ADHD often have conflicts with adults and peers, rejection by peers, and a lack of friendships, in part as a consequence of their ADHD symptoms. Objective: The aim of our study to investigate Oxytocin gene (OXT) ve Oxytocin receptor gene (OXTR) polimorphisms of children and adolescents, aged 11-18 years with ADHD subtypes and Conduct Disorder (CD) comorbidity and compare the results between patients groups and healthy controls. In addition, we investigated how these polimorphisms relate to different components of Teory of Mind (ToM).  Method: Our sample included 51 ADHD-Combined , 50 ADHD-Predominantly inattentive and 50 CD comorbidity with ADHD-Combined sbtypes and 100 healthy controls. First, each patient was subjected  to K-SADS PL. In all cases, CBCL was used for behaviour assesment and ADHD scale was used for evaluating disruptive behavioral disorders. Social cognitive skills were evaluated by Eyes test, face test and The Unexpected Outcomes Test. Difficulty level in emotion regulation was measured by Difficulties in Emotion Regulation Scale (DERS). Sequence analysis of all coding exons and exon-intron junctions was determined by taking 2 cc intravenous blood samples from each patient. Results: OXT  gene mutation was not detected in none of our study. The results showed that the OXTR gene rs2228485, rs237902 and rs4686302 SNP's  were found frequently. The OXTR  rs4680302  SNP  was related to face emotion recognition  and unexpected outcomes tasks performences in children with  ADHD  predominantly inattentive subgroup. The T allel carriers have poorer social ability than the patients with CC genotype. In addition, indicated that A carriers of OXTR rs237902  perform worse on the unexpected outcomes test than  GG genotype in children have comorbidity CD.  We also find significant associations between  ADHD symptom subscales and  rs237902 SNP. Conclusion: This study has shown that impairment of social cognitive skills in ADHD patients. Our findings supports that  spesific variations of OXTR gene may play a significant  role in social behaviours in these subjects.