Türkiye Cumhuriyeti ilaç pazarında mevcut olmayan metformin içeren uzun etkili oral dozaj şekillerinin hazırlanması üzerine çalışmalar
Studies on the preparation of metformin hydrochloride sustained release oral dosage forms currently unavailable at drug market ın the Republic of Turkey
Yazar: NEFES MAHMUTI
Danışman: PROF. DR. AHMET OĞUL ARAMAN
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2011
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Diabetes mellitus-tip 2 = Diabetes mellitus-type 2 ; Metformin = Metformin ; Tabletler = Tablets ; Türkiye = Türkiye ; Uzun etkili ilaçlar = Delayed action preparations ; İlaç biçimleri = Dosage forms ; İlaç formülleri = Formularies

Özet:
Metformin hidroklorür, ağız yoluyla alınan, biguanid yapısında tip 2 diyabet ilacıdır. Özellikle aşırı kilo ve obezitede, ayrıca insülin rezistansının neden olduğu polikistik over sendromu tedavisinde de kullanılmaktadır. Günde 2-3 kez 500 mg ya da 850 mg'lık dozlar şeklinde kullanılmaktadır. Metformin birikimine bağlı olarak nadir de olsa laktik asidoz gibi ciddi metabolik komplikasyonlar bildirilmiştir. Günde 2-3 kez 500 mg ya da 850 mg'lık dozlar şeklinde kullanılmaktadır. Türkiye Cumhuriyeti ilaç pazarında 750 mg Metformin hidroklorür içeren uzun etkili ticari formu bulunmamaktadır.Bu çalışmada plazma yarılanma ömrü 6,2 saat olan metformin hidroklorürün yan etkilerini en aza indirmek, sistemik dolaşımda kalma süresini uzatmak ve biyoyararlanımını arttırmak amacıyla uzun etkili tabletlerinin tasarımla kalite (QbD) yaklaşımıyla hazırlanması amaçlanmaktadır. Ön çalışmalar sonucunda 18 tablet formülasyonu hazırlanmıştır, tabletlerden salım hızını yavaşlatmak amacıyla Sodyum aljinat ve Carbopol® 971P NF polimerleri tek tek ve eşit oranlarda kombinasyon şeklinde değişik miktarlarda kullanılmıştır. Tabletlerde dolgu maddesi olarak Avicel® RC CL-611, kaydırıcı olarak magnezyum stearat kullanılmıştır. Tabletler 750 mg metformin hidroklorür içerecek şekilde doğrudan basım yöntemi ile basılmıştır.Metformin hidroklorür içeren 18 matriks tablet formülasyonu faktöriyel tasarıma göre hazırlandı ve çözünme hızı testleri yapıldı. Tüm formülasyonlar INForm yapay sinir ağı yazılımı ile değerlendirilerek optimizasyon çalışması yapılmıştır.Sonuç olarak metformin hidroklorür tabletlerinin in vitro ilaç salımı, uzatılmış etkili tablet formülasyonlarının konvansiyonel tablet formuna alternatif olabileceği tespit edilmiştir. 10 saate kadar devam eden uzun etkili ilaç salımı sayesinde, kan düzeyindeki dalgalanmaların giderilmesi, daha düşük dozla etkinin daha uzun süre devam etmesi ve günlük tek doz uygulaması için yeterli olabileceği düşünülmektedir. Ayrıca kullanılan ilacın sistemik yan etkileri en aza inebilecek ve hastanın tedaviye uyuncu artacaktır.

Abstract:
Metformin hydrochloride is an oral biguanide used in the treatment of type 2 diabetes. It is particularly used in patients with overweight and obesity, also in patients with polycystic over syndrome caused by insuline resistance. It is used 2-3 times daily in 500-850 mg doses. Some rare but serious metabolic complications, such as Lactic acidosis, have been reported due to the acummulation of metformin hydrochloride. Commercial sustained release oral dosage forms of metformin hydrochloride are not available currently at drug market in the Republic of Turkey.The aim of this study was to prepare sustained release tablets of metformin hydrochloride, which has plasma elimination half-life of 6,2 hours, with quality by design approach, in order to minimize the adverse effects, extend the duration of the drug in the systemic circulation and increase the bioavailability. 18 different formulations were obtained as a result of the pre-studies, Sodium alginate and Carbopol® 971P NF polymers were used, individually or combined in equal proportions for decreasing the rate of the drug release in tablet formulations. Avicel® RC CL-611 was used as filler and magnesium stearate was used as lubricant agent in tablets. Tablets containing 750 mg of metformin hydrochloride were produced by direct compression method. Weight variation and compressibility % in the powder mixtures for preparing tablets, and also weight variation, diameter/thickness and hardness of the tablets were determined. 18 formulations of metformin hydrochloride matrix tablets were prepared according to a factorial design and their dissolution tests were carried out. All tested formulations were evaluated and optimization study was conducted with INForm Artificial Neural Network software.As a result of this study, in vitro drug release behaviour of the metformin hydrochloride tablets showed that sustained release formulation could be an alternative for conventional forms. It might be sufficient for once daily dosing since plasma levels of the drug can be maintained up to 10 hours, thus eliminating fluctuation in blood level of the drug and providing longer therapeutic effect with less doses. This could minimize systemic side effects and increase patient compliance.