Santral puberte prekozlu çocuklarda gnrh analog tedavisinin ön hipofiz hormonlarına etkisinin değerlendirilmesi
Effects of gnrh analogue treatment on anterior pituitary hormones in children with central precocious puberty
Yazar: HAVVA NUR PELTEK KENDİRCİ
Danışman: PROF. DR. ZEHRA AYCAN
Sağlık Bakanlığı / Ankara Dr. Sami Ulus Çocuk Sağl. ve Has. Eğt. ve Arş. Hast. / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2012
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases

Özet:
Santral Puberte Prekozlu Çocuklarda GnRH Analog Tedavisinin Ön Hipofiz Hormonlarına Etkisinin Değerlendirilmesi 
	Giriş: GnRH analogları serum LH, FSH ve androjenler/östrojenler gibi gonadal seks steroidleri üzerine baskılayıcı etkileri nedeniyle çocuklarda santral puberte prekoz tedavisinde otuz yıldan uzun süredir kullanıyor olmalarına rağmen diğer hipofizer hormonlar üzerine etkileri ve etki mekanizmaları bilinmemektedir. Çocuk hastalarda bu konuda yapılmış çalışmaların sayı ve kapsamlarının yetersiz ve sonuçlarının çelişkili olması nedeni ile çalışmamızda 'Santral Puberte Prekoz' tanısı konulan ve GnRH analoğu ile tedavi edilen hastalarda GnRH analoglarının ön hipofiz hormonları üzerine etkilerinin belirlenmesi amaçlandı.	
Hastalar ve Metod: Klinik ve hormonal değerlendirme ile 'Santral puberte prekoz' tanısı konulan ve GnRH analoğu (Leuprolide asetat, Lucrin depot®, 28 günde bir 3,75 mg intamuskular veya subkutan enjeksiyon) ile en az 6 ay süreyle tedavi edilen 62 kız hasta çalışmaya dahil edildi. Başvuruda hastaların kronolojik yaş, şikayet ve şikayetin süresi, özgeçmiş ve soygeçmişleri sorgulandı. Bazal hormon düzeyleri prepubertal sınırlarda olanlara standart GnRH uyarı testi yapıldı. Tedavi öncesi ve tedavi ile izlemde 3 ayda bir antropometri ve fizik muayene değerlendirmeleri, puberte evrelendirmeleri, serum ACTH, kortizol, TSH, sT3, sT4, IGF-1 ve IGFBP-3 ölçümü yapıldı. Serum prolaktin düzeyi için 15 dakika ara ile üç kan örneği alındı. Tedavinin etkinliği 3 ay aralıklarla yapılan GnRHa testi ile denetlendi. Kemik yaşı tayini için tedavi öncesi, tedavi ile izlemde yılda bir kez sol el bilek grafileri çekildi. Hastaların boy, vücut ağırlığı ve VKİ'lerinin değerlendirilmesinde ve bu ölçümlerin SDS'larının hesaplanmasında Türk çocukları için hazırlanmış olan persentil çizelgeleri referans alındı. IGF-1 ve IGFBP-3 düzeyleri yaşa ve cinsiyete göre değerlendirilip, SDS'ları hesaplandı. Elde edilen verilerin istatistiksel analizleri için SPSS for Windows 16.0 paket programı kullanıldı. 
Bulgular: Hastaların tedavi başlama yaşları 7,9±1,3 yıl, tedavi başlangıcında kemik yaşları 9,5±1,9 yıl idi. En sık başvuru şikayeti erken meme gelişimiydi ve şikayet süreleri ortalama 6,5 aydı. Tedavi ile izlemde boy SDS'ları tedavi öncesine göre değişmezken VKİ SDS'larının tedavinin 9. ayından sonra anlamlı şekilde arttığı, tedavinin 12. ayında öngörülen erişkin boyun tedavi başlangıcına göre 3 cm artarak hedef boya ulaştığı saptandı. Bazal ve pik LH, E2 düzeylerinde tedavinin 3. ayından itibaren belirgin baskılanma olurken, pubertal evredeki gerilemenin sadece tedavinin ilk 6 ayında anlamlı olduğu bulundu. Tedavinin 3. ayında 62 hastanın 9' unda (%14,5) HHG ekseninde baskılanma olmadı, tedavinin 12. ayı ve sonrasında tüm hastalarda HHG ekseninde baskılanmanın sağlandığı görüldü. 
Çalışmamızın asıl amacı olan, GnRHa tedavisinin ön hipofiz hormonlarıyla periferden uyardıkları son hormon düzeylerine etkisinin değerlendirilmesinde; GnRHa ile tedavinin TSH salınımını etkilemediği, ancak sT3 düzeyinde tedavi başlangıcına göre azalma, sT4 düzeyinde ise tedavinin 9. ayından sonra artışa neden olduğu ve bu değişikliklerin normal sınırlar içinde kaldığı gözlendi. GnRHa'nun ACTH salınımını tedavinin 6 ve 15.aylarında azalttığı, ancak normal sınırın altına düşürmediği, kortizol düzeyini ise etkilemediği bulundu. Prolaktin düzeyinin tedavi başlangıcındaki düzeye göre tedavinin ilk 9 ayında yüksek olduğu, ancak sadece tedavinin 3. ayındaki yüksekliğin istatistiksel olarak anlamlı olduğu, ayrıca tedavi başlangıcında 2 (%3,2) hastada hiperprolaktinemi mevcutken tedavinin farklı zamanlarında bu hastalar dışında 11 hastada (%17,7) hiperprolaktinemi geliştiği gözlendi. GnRHa tedavisinin 6. aydan sonra IGF-1 düzeyini artırırken IGFBP-3 düzeyini azalttığı saptandı. 
	Sonuç: GnRHa tedavisinin ön hipofiz hormonlarına etkisinin değerlendirildiği bu çalışmada; GnRHa tedavisinin ön hipofizden LH ve FSH salınımını azaltırken, TSH, BH, ACTH gibi diğer ön hipofiz hormonları ve serum kortizol düzeyi üzerine anlamlı bir etkisinin olmadığı bulundu. Ayrıca sT3 ve sT4 düzeylerini normal sınırlar içinde, TSH'dan bağımsız olarak etkilediği saptandı. Çalışmamızın en önemli sonucu ise GnRHa tedavisinin %17,7 oranında hiperprolaktinemiye neden olmasıdır. Bu sonuçlara göre, GnRHa ile tedavi edilen SPP'lu hastaların izleminde serum prolaktin düzeyi dışında diğer ön hipofiz hormonlarının denetlenmesinin gerekli olmadığı sonucuna varıldı.

Abstract:
Introduction and Purpose:This study aims to investigate the effect of GnRHa treatment on anterior pituitary hormones in female children with CPP.	
Subjects and Method:Sixty-two female children who had been diagnosed with CPP and received GnRHa (Leuprolide acetate, 3.75mg intramuscular/subcutaneous/28days) were included in the study. All subjects were clinically evaluated prior to treatment and  every 3 months during treatment with serum LH,FSH,ACTH,TSH,PRL as pituitary hormones, and  the end hormones such as plasma E2,cortisol,fT3,fT4  levels were measured. IGF-1 and IGFBP-3 levels were measured, and SDS was evaluated according to age and gender. 
Results:Prolactin levels were higher during GnRHa treatment compared to pre-treatment values although the increase was statistically significant only at month 3. In addition, while 2(3.2%) of the patients had hyperprolactinemia before treatment, 11(17.7%) patients developed hyperprolactinemia at different time points during treatment. 
Conclusion:This study concluded that GnRHa treatment resulted in hyperprolactinemia, and had no significant effect other pituitary hormones.