Histon deasetilaz inhibitörü vorinostatın ratlarda oluşturulan sisplatin nefrotoksisitesi üzerine koruyucu etkileri
Protective effects of histone deacetylase inhibitor vorinostat on cisplatin nephrotoxicity in rats
Yazar: YAŞAR YILDIRIM
Danışman: PROF. DR. MERAL ERDİNÇ
Dicle Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2021
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Amaç:  Bu çalışmada ratlarda sisplatin ile oluşturulan nefrotoksisite üzerine histon deasetilaz inhibitörü vorinostatın etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır.Gereç ve Yöntem:  Araştırmada, 32 adet Sprague-Dawley cinsi erkek rat 4 grubaayrıldı. 1.grup Kontrol grubu, 2.grup Sisplatin grubu, 3.grup Vorinostat+Sisplatingrubu ve 4.grup Vorinostat grubu. 1.gruba tek doz i.p. salin verildi.  2.gruba 5 mg/kgtek doz sisplatin i.p. verildi. 3.gruba önce 24 saat arayla 50mg/kg iki doz vorinostati.p. verildi ve son vorinostat dozundan 6 saat sonra tek doz 5 mg/kg sisplatin i.p.verildi. 4. Gruba ise 24 saat arayla 50mg/kg iki doz vorinostat i.p. verildi. Tümgruplarda   son   ilaç   uygulanmasından   5   gün   sonra   anestezi   altında   laparotomiyapılarak   böbrekler   izole   edildi.   Sol   böbrekler   perfüzyon   basıncı   ölçümleri   içinlangendorff   düzeneği   ile   perfüze   edildi.   Sağ   böbrekler   histopatolojik   inceleme,Western-Blot   analizleri   (TNF-alfa,   p21,   PUMA-alfa)   ve   MDA   ölçümleri   içinkullanıldı. Ratlardan kardiak kan alınarak serum üre ve kreatinin düzeyleri ölçüldü. Bulgular:  Sisplatin   grubunda   üre   ve   kreatinin,   TNF-alfa,   p21   ve   PUMA-alfadüzeyleri   Kontrol   grubuna   kıyasla   anlamlı   olarak   yüksek   bulundu   ve   bunefrotoksisite   lehine   değerlendirildi.   Ayrıca   Sisplatin   grubunda   artan   perfüzyonbasınçları ve tübüler atrofi, epitel deskuamasyonu, debris, tübüler lümende nekrotikmateryal ve  interstisyel  dokuda lenfosit yoğunluğu  gibi histopatolojik değişimlernefrotoksisiteyi   destekledi.   Vorinostat+Sisplatin   grubundaki   aynı   parametrelerinSisplatin grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde azaldığı görüldü. 1
Sonuç:  Sonuç   olarak,   vorinostatın   sisplatine   bağlı   gelişen   nefrotoksisite   üzerinekoruyucu etkileri olduğu görüldü.

Abstract:
Aim:  In   this   study,   we   aimed   to   investigate   the   effect   of   vorinostat  -histonedeacetylase inhibitor-on cisplatin-induced nephrotoxicity in rats.Material and Method:  32 male Sprague-Dawley rats were divided into 4 groups.1.Control group, 2.Cisplatin group, 3.Vorinostat+Cisplatin group and 4.Vorinostatgroup. A single dose of i.p. saline was given to the first group. In the second group, asingle dose of cisplatin (5 mg/kg i.p. ) was given. In the third group, two doses of50mg/kg vorinostat was injected i.p. with a 24 hours interval and 6 hours after thelast dose of vorinostat, a single dose of 5 mg/kg  i.p. cisplatin was given. In the forthgroup, two doses of 50mg/kg vorinostat was injected i.p. with a 24 hours interval. Inall groups, 5 days after the last doses rats were anesthetized and with a laparotomyleft kidneys were isolated and perfused via renal artery by Langendorff system andused   for   perfusion   pressure   measurement.   Right   kidneys   were   isolated   forhistopathological evaluation, Western-Blot analysis (TNF-alpha, p21, PUMA-alpha)and MDA measurements. Blood was drawn by cardiac puncture to measure serumurea and creatinine consantration.Results: Perfusion pressures, serum urea and creatinine levels, TNF-alpha, p21 andPUMA-alpha and MDA levels were found to be significantly higher in the Cisplatin2
group compared to the Control group and this was evaluated for nephrotoxicity. Inaddition, histopathological changes such as tubular atrophy, epithelial desquamation,debris,   necrotic   material   in   the   tubular   lumen   and   lymphocyte   density   in   theinterstitial   tissue   supported   nephrotoxicity.   All   these   parameters   significantlydecreased in the Vorinostat+Cisplatin group compared to the Cisplatin group.Conclusions: As a result  it was observed that vorinostat has protective effects on cisplatin-induced nephrotoxicity.