İtrakonazol-siklodekstrin komplekslerinin hazırlanması, karakterizasyonu ve vajinal biyoadezif formülasyonlarının geliştirilmesi.
Preparation and characterization of itraconazole-cyclodextrin inclusion complexes and development of vajinal bioadhesive formulations.
Yazar: AYŞE AÇMA
Danışman: YRD. DOÇ. ERDAL CEVHER
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Eczacılık Teknolojisi Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2009
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antifungal ajanlar = Antifungal agents ; Siklodekstrinler = Cyclodextrins

Özet:
İtrakonazol, vajinal bölgede sıkça karşılaşılan kandida enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan triazol türevi antifungal bir antibiyotiktir. Renal yetmezlik çeken hastalarda düşük biyoyararlanıma sahip, yüksek dozlarda adrenal supresyon ve periferal nöropatiye neden olabilen ve ayrıca nefrotoksik bir madde olan itrakonazolün sudaki zayıf çözünürlüğü etkin kullanımını azaltmaktadır. Siklodekstrinler ?-(1,4) glukozidik bağlarla kovalent olarak bağlanmış en az 6 D(+) glukopiranoz birimi içeren siklik oligosakkaritlerdir. Siklodekstrin ve türevleri ilaç molekülleriyle içerik kompleksleri oluşturarak, ilaçların sudaki çözünürlüğünü artırır ve yan etkilerini azaltırlar. Mukoadezif ilaç taşıyıcı sistemler mukus ile etkileşerek ilacın vajinal bölgede kalış süresini uzatır ve ilacın salımını yavaşlatarak tedavi etkinliği artırır.Bu projede, itrakonazolün sudaki çözünürlüğünü artırmak ve antifungal etkinliğini değiştirmeksizin yan etkilerini azaltmak için ?-CD, HP-ß-CD, Met-ß-CD ve SBE7-ß-CD gibi siklodekstrin türevleri ile kompleksleri hazırlanmıştır. Faz çözünürlük çalışmaları ile siklodekstrin:ilaç komplekslerinin çözünme profilleri ve stabilite sabiti tayin edilmiş ve taramalı elektron mikroskobu, 1H-NMR, 2D [1H,1H] NOESY ve X-ışını kırınımı çalışmaları ile kompleks oluşum mekanizmaları aydınlatılmıştır.Yapılan çalışmaların sonucunda SBE7-ß-CD'in diğer siklodekstrinlerle karşılaştırıldığında itrakonazolün çözünürlüğünü belirgin bir şekilde artırdığı bulunmuştur. Hazırlanan komplekslerin kandida türlerine karşı antifungal aktivitesi standart Candida albicans (ATTC 90028) suşları kullanılarak incelenmiş ve suşların ITR:SBE7-ß-CD kompleksine duyarlılığı daha yüksek çıkmıştır. Bu bulgular ışığında ITR:SBE7-ß-CD kompleksi kullanılarak biyodezif ve sürekli salım yapan mukoadezif vajinal tablet formülasyonları geliştirilmiştir. Hazırlanan mukoadezif formülasyonlarin şişme özellikleri, mukoadezifliği ve formülasyonlardan ilaç salımı incelenerek itrakonazolün tedavi etkinliği yüksek vajinal formülasyonları tespit edilmiştir.

Abstract:
Itraconazole, a triazole derivative antifungal antibiotic, is commonly used in the treatment of Candida infections. Itraconazole has a nephrotoxic effect and low bioavailability in patients who suffer renal insufficiency. It can also increase the plasma levels of hepatic transaminases and alkaline phosphatases. At high doses it can cause to adrenal suppression and peripheral neuropathy. Poor solubility of itraconazole in aqueous solutions makes it largely unavailable. Cyclodextrins are cyclic oligosaccharides consisting of at least six D(+) glucopyranose units covalently linked by ?-(1,4) glucosidic bonds. Cyclodextrins and their chemically modified derivatives are used in the pharmaceutical area to form inclusion complexes with drug molecules to improve the aqueous solubility and to reduce side effects. The inclusion of mucoadhesive polymers into vaginal formulations increase the residence time of desired drug in the vagina, thereby boosting the efficacy of the treatment.In this project, itraconazole was complexed with cyclodextrin derivatives such as ?-CD, HP-ß-CD, Met-ß-CD and SBE7-ß-CD to increase the solubility of itraconazole in aqueous solutions and to reduce the side effects of the drug without decreasing antimycotic activity. Phase solubility studies were carried out and stability constant of the itraconazole:cyclodextrin was characterised and mechanisms of inclusion complex formation between itraconazole and cyclodextrins were evaluated using scanning electron microscopy, 1H-NMR, 2D [1H,1H] NOESY and powder X-ray diffraction studies.Antifungal activity of the prepared itraconazole:cyclodextrin inclusion complexes was analyzed on standart ATTC Candida albicans strains againts to Candida sp. and susceptibility of the strains was found higher for ITR:SBE7-ß-CD complex than the complexes which were prepared with other cyclodextrin derivatives. According to findings, vaginal bioadhesive sustained release tablet formulations were developed by using ITR:SBE7-ß-CD inclusion complex. Swelling and bioadhesion properties of formulations and drug release rate from tablets were analyzed and the most therapeutically effective vaginal formulation of itraconazole was found.