Yağ asidi amid hidrolaz (FAAH) ve monoaçil gliserol lipaz (MAGL) inhibitörlerinin farede deneysel solunum yolu inflamasyonu üzerindeki etkileri
The effect of fatty acid amide hydrolase (FAAH) and monoacylglycerol lipase (MAGL) inhibitors on experimental airway inflammation in mice
Yazar: RESHED ABOHALAKA
Danışman: DOÇ. DR. TURGUT EMRAH BOZKURT
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2019
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Amidler = Amides ; Hidrolazlar = Hydrolases ; Kanabinoidler = Cannabinoids ; Monoaçilgliserol lipaz = Monoacylglycerol lipase ; Solunum yolları hastalıkları = Respiratory tract diseases ; Yağ asitleri = Fatty acids ; İnflamasyon = Inflammation

Özet:
Endokannabinoid sistem, solunum yollarını da içeren bir çok biyolojik sistemde fizyolojik fonksiyonların düzenlenmesinde önemli rol oynar. Bu çalışmada, endokannabinoid metabolizmasından sorumlu olan FAAH ve MAGL enzimlerinin inhibitörleri ile tedavinin farelerde deneysel solunum yolu inflamasyonu ve trakeal hiperreaktivite üzerine etkileri incelenmiştir. Solunum yolu inflamasyonu farelere intranazal (i.n.) lipopolisakkarit (LPS) (60 μl, 0.1 mg/ml) uygulanarak gerçekleştirilmiştir. FAAH inhibitörü URB597 [0.3 mg/kg (i.n./i.p.)] ve MAGL inhibitörü JZL184 [1 mg/kg (i.n.), 5 mg/kg (i.p.)] tedavileri alt gruplara LPS uygulamasından bir saat önce verilmiştir. LPS uygulamasından kırk sekiz saat sonra trakea ve akciğerler izole edilmiştir. LPS uygulaması izole trakea halka preparatlarında karbakol kasılmalarını değiştirmezken 5-hidroksitriptamin (5-HT) kasılmalarında artışa neden olmuştur. Hem URB597 hem de JZL184 tedavileri artmış olan 5-HT kasılmalarını önlemiştir. İ.p. URB597, i.p ve i.n. JZL184 tedavileri LPS gruplarında periferik ve parankimal inflamasyonu azaltırken, bu tedavilerden yalnızca i.p. URB597 uygulaması nötrofil artışını engelleyebilmiştir. Bu sonuçlar FAAH ve MAGL inhibisyonunun solunum yolu hiperreaktivitesinde koruyucu etkiye sahip olabileceğini göstermektedir. Ancak, bu inhibitörlerin inflamasyon üzerindeki değişken etkileri FAAH ve MAGL inhibitörleri ile tedavinin özellikle kronik inflamatuar solunum yolu hastalıklarında kullanılabilmesi ile ilgili olarak daha fazla çalışma yapılmasının gerekli olduğunu düşündürmektedir.

Anahtar kelimeler: Yağ Asidi Amid Hidrolaz (FAAH), Monoaçilgliserol Lipaz (MAGL), Solunum yolu
hiperreaktivitesi, solunum yolu inflamasyonu, kannabinoid

Abstract:
The endocannabinoid system is a modulator of physiological functions in various biological systems including the airways. In the present study the effects of treatment with the inhibitors of endocannabinoid degrading enzymes FAAH and MAGL were examined in experimental airway inflammation and tracheal hyperreactivity in mice. Airway inflammation was induced by intranasal (i.n.) lipopolysaccharide (LPS) (60 µl;0,1 mg/ml) application to mice. FAAH inhibitor URB597 [0.3 mg/kg (i.n./i.p.)] and MAGL inhibitor JZL184 [1 mg/kg (i.n.)/5 mg/kg (i.p.)] treatments were given to subgroups one hour before LPS application. Fourty-eight hours after LPS/vehicle application, tracheas and lungs were isolated. LPS application lead to an increase in 5-hydroxytryptamine (5-HT) contractions in isolated tracheal rings while carbachol contractions remained unchanged. The increased 5-HT contractions were prevented by both URB597 and JZL184 treatments. I.p. treatment with URB597 and JZL184, and i.n. treatment with JZL184 reduced peribronchial and paranchymal inflammation in LPS group. However only i.p. URB597 treatment prevented the increase in neutrophil count. These results indicate that FAAH and MAGL inhibition may have a protective effect in airway inflammation and airway hyperreactivity. However, due to the variable effects of these inhibitors on inflammation, the therapeutic value of FAAH and MAGL inhibitors on chronic inflammatory airway diseases should be further investigated.


Key words:Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH), Monoacylglycerol Lipase (MAGL), Airway
hyperreactivity, Airway inflammation, cannabinoid.