Solid tümörlü hastalarda gemsitabin ve sisplatin rejiminin etkililik ve yan etki profilini etkileyen genetik faktörlerin değerlendirilmesi
Evaluation of genetic factors affecting the effectiveness and side effect profile of gemcitabine and cisplatin regimen in patients with solid tumours
Yazar: ONUR PATAN
Danışman: PROF. DR. GÜL ÖZHAN ; DOÇ. DR. ZELİHA PALA KARA
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji ve Toksikoloji Ana Bilim Dalı / Farmasötik Toksikoloji Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Farmasötik Toksikoloji = Pharmaceutical Toxicology
Dizin: Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Tek nükleotid polimorfizmi = Single nucleotide polymorphism

Özet:
Gemsitabin (2'-2' diflorodeoksisitidin), küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, mesane kanseri ve baş-boyun kanseri gibi çeşitli solid tümörlere karşı antitümör aktiviteye sahip bir deoksisitidin analoğudur. Sisplatin ise mesane, baş ve boyun, akciğer, over ve testis kanserleri dahil olmak üzere çok sayıda kanser türünün tedavisinde kullanılan DNA üzerindeki pürin bazları ile çapraz bağlanarak DNA onarım mekanizmalarına müdahale ederek ve apoptozu tetikleyerek etki gösteren bir kemoterapötiktir. Bilindiği üzere, bireyselleştirilmiş tedavi son yıllarda özellikle kanser vakalarında hastaya ve tümöre spesifik bir tedavi ile tedavide başarının artması ve hasta refahının sağlanması amacıyla tercih edilmektedir. Bireyselleştirilmiş tedavide amaç, doğru ilacı, doğru dozda, doğru hastaya, doğru zamanda vermek ve minimum toksisite ile maksimum etkinliği sağlamaktır. Gemsitabin ve sisplatin metabolizmasında ve tedavi yanıtında yer alan protein ve enzimlerin aktivitesi tedaviyi etkileyen en önemli faktör olup bireyler arası genetik farklılık üzerine çok sayıda araştırma yapılmıştır. Ancak, gemsitabin ve sisplatinin farmakokinetik ve farmakodinamiğinde rol alan genler ve genlerdeki polimorfik farklılıkların sayısı oldukça fazla olup multigenik tam bir değerlendirme için ileri teknolojilere, geniş kapsamlı ve bütçeli araştırmalara ihtiyaç vardır. 
Çalışmada; Türk popülasyonunda gemsitabin ve sisplatin kullanan solid tümörlü hastalarda tedavi yanıtını ve güvenliğini etkileyen ATPaz bakır taşıma α (ATPase copper transporting α, ATP7A) rs9535828, ATPaz bakır taşıma β (ATPase copper transporting β, ATP7B) rs3212986, eksizyon onarımı çapraz tamamlayıcı 1 (excision repair cross complementing group 1, ERCC1) rs3212986 ve rs11615, çözünen taşıyıcı aile 31 üye 1 (solute carrier family 31 member 1, SLC31A1) rs7851395 ve rs12686377 genlerindeki polimorfik farklılıkların tedavi etkinliği üzerine odaklanılmıştır. Gönüllü hastadan alınan periferik kandan DNA izolasyonunun ardından gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) yöntemi ile genotipleme yapılmıştır. Elde edilen verilere göre ATP7A rs2227291 ve ERCC1-2 rs11615 ile ATP7A rs2227291 ve SLC31A1 rs7851395 genlerindeki belli polimorfik farklılıkların tedavi yanıtını iyileştirdiği bulunmuştur. Diğer genetik sonuçlar ile tedavi yanıtı arasında ilişki bulunamadı. Sonuçların klinikte kullanımının hasta yaşam süresi ve kalitesinin artması hususunda ileriki çalışmalara ışık tutması hedeflenmektedir.

Abstract:
Gemcitabine (2'-2' difluorodeoxycytidine) is a deoxycytidine analogue with antitumor activity against various solid tumours including bladder cancer, non-small cell lung cancer and head and neck cancer. Cisplatin is a chemotherapeutic used in the treatment of many types of cancer, including bladder, head and neck, lung, ovarian and testicular cancers, which acts by interfering with DNA repair mechanisms and inducing apoptosis by cross-linking with purine bases on DNA. As it is known, individualised treatment has been preferred in recent years, especially in cancer cases, in order to increase the success of treatment with a patient and tumour-specific treatment and to ensure patient welfare. The aim of individualised treatment is to give the right drug, at the right dose, to the right patient, at the right time and to provide maximum efficacy with minimum toxicity. The activity of proteins and enzymes involved in gemcitabine and cisplatin metabolism and treatment response is the most important factor affecting treatment and many studies have been conducted on genetic differences between individuals. However, the number of polymorphic differences in genes and genes involved in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of gemcitabine and cisplatin is quite high and advanced technologies, large-scale and budgeted researches are needed for a complete multigenic evaluation. 
In the study, it was focused on the treatment efficacy of polymorphic differences in ATPase copper transporting α (ATP7A) rs9535828, ATPase copper transporting β (ATP7B) rs3212986, excision repair cross complementing group 1 (ERCC1) rs3212986 and rs11615, solute carrier family 31 member 1 (SLC31A1) rs7851395 and rs12686377 genes which affect treatment response and safety in patients with solid tumours receiving gemcitabine and cisplatin in Turkish population. The genotyping was performed by real-time polymerase chain reaction (RT-PCR) after DNA isolation from peripheral blood obtained from volunteer patients. According to the obtained data, certain polymorphic differences in ATP7A rs2227291 and ERCC1-2 rs11615 and ATP7A rs2227291 and SLC31A1 rs7851395 genes were found to improve treatment response. No relationship was found between other genetic results and treatment response. The aim of the clinical use of the results is to shed light on future studies on increasing patient life expectancy and quality.