Progresif miyoklonus epilepside KCNC1 geninin varyantlarının araştırılması
The detection of the variants of the KCNC1 in progressive myoclonus epilepsy
Yazar: NURAN KOÇAK
Danışman: PROF. DR. NERSES BEBEK
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Sinir Bilimi Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2018
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Epilepsi = Epilepsy ; Epilepsi-miyoklonik = Epilepsy-myoclonic ; Genetik varyasyon = Genetic variation ; Genler = Genes ; Mutasyon = Mutation ; Potasyum = Potassium ; Potasyum kanalları = Potassium channels

Özet:
Progresif miyoklonus epilepsileri (PME) nadir hastalıkların sebep olduğu; miyoklonus, tonik-klonik nöbetler ve ilerleyici kognitif gerileme bulguları gösteren bir epilepsi grubudur. PME türlerinin fenotipleri oldukça benzerdirler. Bu nedenle kesin klinik tanının konulması zorlaşmaktadır. Yakın geçmişte yapılan genetik çalışmalarda KCNC1 geninde c.959G>A değişimi ve CSTB geninin promotör bölgesindeki 5' dodekamer tekrarları genişlemesi PME'ye neden olan sık görülen gen mutasyonları olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmada PME'nin sık iki genetik nedeni olan KCNC1 ve CSTB genlerinin PME tanısı için biyolojik belirteç olarak test etmek amacıyla Türk hastalarda araştırılmıştır. 
Gen analizleri İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı'na başvuran PME tanısı ile takip edilen 19 Türk hastada incelenmiştir. ULH hastalığında CSTB geninin 5' promotör bölgesinde bulunan uzun dodekamer tekrarları Touchdown-PZR ile KCNC1 tek nokta polimorfizmi Sanger dizileme ile incelenmiştir. 
Ondokuz hastadan oluşan kohortta CSTB genindeki dodekamer ekspansiyonu analizi ile 2 olası ULH olarak kabul edilen hasta (%10) saptanmıştır. Bu hastaların klinik bulgular literatür ile uyumludur. Olası ULH olarak kabul edilen 2 hasta ön genetik tanının konfirmasyonu için beklemektedir. KCNC1 geninde c.959G>A mutasyonu analizi sonucunda Türk populasyonunda mutasyon saptanmamıştır. 
Bu çalışma Türkiye'de PME hastalarında KCNC1 ile ilgili mutasyonların araştırıldığı ilk çalışma olması nedeniyle önemlidir. Elde ettiğimiz veriler Türk populasyonunda KCNC1 geninde c.959G>A mutasyonunun PME'nin en yaygın nedenlerinden biri olmayabileceğini düşündürmektedir. Bununla birlikte Türk populasyonunda CSTB genindeki dodekamer tekrarların PME'ye neden olan en yaygın faktörlerden biri olabileceğini göstermektedir. PME ile ilgili diğer genlerin de analiz edilmesi amacıyla "Yeni Nesil Dizileme Tekniği" ile çalışmanın kapsamının genişletilmesi bu çalışmanın ilerideki hedefini oluşturacaktır.

Abstract:
Progressive myoclonus epilepy (PME) is caused by rare diseases and show myoclonus, tonic-clonic seizures and progressive cognitive decline. The phenotypes of PMEs are quite similar. Therefore, it is difficult to establish a definite ethiological clinical diagnosis. 
Recent genetic studies have shown that c.959G> A change in the KCNC1 gene and 5' dodecamer repeats in the promoter region of the CSTB gene are common mutations that cause PME. In this study KCNC1 and CSTB genes were investigated to test for PME diagnosis as a biomarker.
Genetic analysis were performed in 19 Turkish patients who followed up with PME. Dodecamer repeats in the 5' promoter region of CSTB gene in ULD patients were examined by Touchdown-PCR and KCNC1 single point polymorphism were examined by Sanger sequencing. 
In a cohort of 19 patients, two possible ULD patients (10%) were identified by dodecamer expansion analysis in CSTB gene and the clinical findings of these patients were consistent with the literature. These two patients are waiting for a confirmation of the pre-genetic diagnosis. The mutation analysis of c.959G> A in KCNC1 gene resulted in no mutation in the Turkish population.
Our data suggest that c.959G> A mutation in KCNC1 gene may not be one of the most common causes of PME, whereas dodecamer expansion mutation in the CSTB gene may be one of the most common causes of PME in the Turkish population. In order to analyze other PME related genes "next-generation sequencing technique" will form the future goal of this work.