Otolog hematopoetik kök hücre nakli yapılan yeni tanı  multipl myelom hastalarında nakil sonrası erken  granülosit koloni stimülan faktör uygulamasının engraftman ile ilişkisi
A relationship of EARLY granulocyte colony stimulating factor application with engraftment after transplantation for new diagnosis multiple myeloma patients with autologos hematopoetic stem cell transplantation
Yazar: LEYLA TOPAL
Danışman: DOÇ. DR. MUZAFFER KEKLİK
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Engrafman = Engraftment ; Granülosit koloni stimülan faktör = Granulocyte colony stimulating factor ; Hematopoetik kök hücre transplantasyonu = Hematopoietic stem cell transplantation ; Multipl miyelom = Multiple myeloma

Özet:
Amaç: Multipl Myelom (MM), kemik iliğinde ve daha nadiren ekstramedüller bölgelerde B lenfositlerin ve plazma hücrelerinin çoğalması ve birikmesi ile karakterize bir klonal B hücresi hastalığıdır. İndüksiyon tedavisi, ardından yüksek dozda melfalan ve otolog hematopoetik kök hücre transplantasyonu (OKHN), nakle uygun MM hastaları için standart tedavidir. OKHN'yi takiben rutin granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) uygulamasının, hematopoetik iyileşmeyi hızlandırdığı ve hastanede kalma süresini kısalttığına dair veriler olmakla birlikte; febril nötropeni ve enfeksiyonlar üzerine etkisine dair kesin görüş birliği yoktur. Nakil sonrası G-CSF uygulaması için en uygun zaman konusunda da fikir birliği yoktur. Bu çalışmanın amacı; erken G-CSF ve geç G-CSF uygulamasının engraftman süresine, enfeksiyon gelişme oranına ve hospitalizasyon süresine etkisini araştırmaktır. 
Gereç ve Yöntem: Bu çalışmada Erciyes Üniversitesi Şahinur Dedeman Kök Hücre Nakli ve Tedavi Merkezi'nde 2015-2020 yılları arasında OKHN yapılan 70 Multipl Myelom hastasının dosyası retrospektif olarak incelendi. Çalışmaya 40-65 yaş arası indüksiyon kemoterapisi sonrası yanıt değerlendirmede tam yanıt veya çok iyi kısmi yanıt olan, ilk kez OKHN yapılan ve hazırlık rejimi olarak yük doz melfelan (200 mg/m²) alan hastalar dahil edildi. OKHN sonrası +1. gün G-SCF ve +5. gün G-CSF yapılan 35'er kişilik 2 grup oluşturuldu. Hastaların yaş, boy, vücut kitle indeksi, ek hastalıkları dosyalardan kaydedildi. Hastalar Durie-Salmon ve Uluslararası Evreleme Sistemi (ISS)'ne göre evrelendirildi. Hastaların OKHN öncesi aldıkları kemoterapi rejimleri, profilaksiler kaydedildi. Her iki grubun OKHN sonrası nötrofil ve trombosit engraftman süreleri, enfeksiyon gelişme oranları, taburcu edilme süreleri karşılaştırıldı. İstatistiksel analiz için "SPSS for Windows 25.0" paket programı kullanıldı.
Bulgular: İncelenen 70 MM hastasının 26 (%37,1)'i kadın, 44 (%62,9)'u erkek olup yaş ortalamaları 55,3 (±5,3) idi. Hastaların vücut kitle indeksi (VKİ) ortalaması 29, 6' idi. Hastaların %57,1'inde herhangi bir ek hastalık yoktu. En fazla bulunan ek hastalık ise %21,4 ile hipertansiyondu. Hastalar arasında 11 (%15,7) kişide birden fazla ek hastalık bulunmaktaydı. Hastaların tanı aşamasındaki monoklonalite tipleri %32,9'u IgG kappa, %20'si IgG lambda, %14'ü kappa, %12,9'u IgA kappa, %10'u lambda hafif zincir, %5,7 'si IgA lambda, %4,3'ü nonsekretuar idi. Durie-Salmon Evreleme Sistemi'ne göre %78,6 'sı 3A, %11,4'ü 3B, %2,9'u 2A, %7,3'ü 1A; Uluslararası Evreleme Sistemi'ne göre ise %74,3'ü Evre 1, %18,6'i Evre 2, %7,1'i Evre 3 olarak değerlendirildi. İndüksiyon tedavisi olarak alınan kemoterapi rejiminin %54,3 ile en çok vinkristin-doksorubusin-deksametazon (VAD) + bortezomib-siklofosfamid-deksametazon (VCD), ikinci sırada %32,9 ile tek başına VCD protokolü olduğu görüldü. Hastaların indüksiyon kemoterapisi sonrası yanıt durumu %60'ı Tam Tanıt (TY-CR), %40'ı Çok İyi Kısmi Yanıt (ÇİKY-VGPR) olarak değerlendirildi. Hastaların ortalama nötrofil (500/µl) ve trombosit (20000/µl) engraftman günleri sırasıyla 10,8±1,5 ve 12,1±2,2 gündü. Hastaların ortalama taburculuk süreleri 15,9±4,7 gündü. +1. günde G-CSF yapılan hastaların nötrofil engraftman günü 9,9±1,0 ve trombosit engraftman günü 10,9±1,8, taburculuk süresi 14,5±3,7 gün, +5. günde G-CSF yapılan hastaların nötrofil engraftman günü 11,6±1,4 ve trombosit engraftman günü 13,2±2,0, taburculuk süresi de 17,4±5,2 gün olarak tespit edildi. +1.günde G-CSF alan hastaların nötrofil, trombosit engraftman günlerinin (p<0,001) ve taburculuk sürelerinin (p<0,010) +5. günde G-CSF alan hastalara göre anlamlı düzeyde daha erken olduğu tespit edildi. Bir hasta hariç diğer tüm hastalar flukonazol, levofloksasin, valasiklovir profilaksisi almıştı. Geçirilen enfeksiyon türleri analiz edildiğinde hastalarda en fazla %54,3 (38) ile nötropenik ateş, ikinci sırada %35,7 (25) ishal tespit edildi.  Hastaların %24,3 (17)'sinin herhangi bir enfeksiyon geçirmediği saptandı. +1. günde G-CSF yapılan hastalar arasında nötropenik ateş görülme oranı %60,0 iken +5. günde G-CSF yapılanlar arasında nötropenik ateş görülme oranı %51,4'tü. G-CSF yapılma günü ile nötropenik ateş görülme sıklığı arasında anlamlı bir ilişki bulunmadı (p=0,470). +1. gün G-CSF yapılan 35 hastadan 28 (%80)'i, +5. gün G-CSF yapılan 35 hastadan 25(%71)'i enfeksiyon geçirmişti. Toplam enfeksiyon görülme sıklığı açısından değerlendirildiğinde de erken G-CSF yapılan hastalar ile geç G-CSF yapılan hastalar arasında anlamlı ilişki bulunmadı (p=0,403). Çalışmaya katılan hastaların nakil öncesi 17 (%24,3)'ü radyoterapi (RT) almıştı. RT alan hastalara kıyasla almayan hastalar arasında, nötrofil engraftman günlerinde anlamlı bir farklılık görülmez iken RT alan hastalarda trombosit engraftman süresinin almayanlara göre anlamlı düzeyde daha uzun olduğu tespit edildi (p=0,049). Araştırmadaki hastaların ortalama CD34+ hücre sayısı 5,4±1,7 (x106/kg) iken hücre canlılığı yüzdelerinin ortalaması ise 91,5±7,2'di. +1. günde G-CSF yapılan hastaların nötrofil engraftman günü ile CD34+ hücre sayıları arasında orta derecede negatif korelasyon olduğu görüldü (p=0,020). Trombosit engraftman günü ile hücre canlılığı arasında da orta düzeyde negatif korelasyon olduğu tespit edildi (p=0,016). +5. günde G-CSF yapılan hastaların nötrofil engraftman günü ile hücre canlılığı arasında güçlü düzeyde negatif korelasyon, taburculuk süresi ile güçlü düzeyde pozitif korelasyon olduğu tespit edildi (p<0,05). Trombosit engraftman süresi ile CD34+ hücre sayıları ve hücre canlılığı arasında güçlü düzeyde negatif korelasyonlar olduğu görüldü (p<0,05).
Sonuç: Çalışmada erken G-CSF uygulamasının geç G-CSF uygulamasına göre nötrofil, trombosit engraftmanını hızlandırdığı, hastanede yatış süresini ise kısalttığı, nötropenik ateş ve diğer enfeksiyon türlerinin görülme sıklığı üzerine anlamlı etkisinin olmadığı görüldü. OKHN sonrası engraftman ve hospitalizasyon süresi üzerine etki eden faktörler olarak, CD34+ hücre sayısı, RT uygulanma durumu, hücre canlılığı gibi birçok faktörün de göz önünde bulundurulması gerektiğini düşünmekteyiz. Hematopoetik yenilenmeyi hızlandırmak, hastanede kalış süresini kısaltmak ve G-CSF desteği için optimum zamanlamayı belirlemek için prospektif ileri çalışmalara ihtiyaç olduğunu savunmaktayız.
Anahtar Kelimeler: Multipl Myelom, Otolog Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyonu, Engraftman, Granülosit Koloni Uyarıcı Faktör (G-CSF)

Abstract:
Objective: Multiple Myeloma (MM) is a clonal B cell disease characterized by the proliferation and accumulation of B lymphocytes and plasma cells in the bone marrow and more rarely in the extramedullary regions. Induction therapy followed by high-dose melphalan and autologous hematopoietic stem cell transplantation (AHSCT) is the standard treatment for MM patients eligible for transplant. Although there are data showing that routine granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) application following AHSCT accelerates hematopoietic recovery and shortens the duration of hospital stay; There is no clear consensus regarding its effect on febrile neutropenia and infections. There is also no consensus on the best time for G-CSF application after transplantation. The aim of this study is to investigate the effect of early G-CSF and late G-CSF administration on engraftment time, infection rate and hospitalization time.
Materials and Methods: In this study, the files of 70 Multiple Myeloma patients who underwent AHSCT in Erciyes University Şahinur Dedeman Stem Cell Transplantation and Treatment Center between 2015-2020 were retrospectively analyzed. Patients aged 40-65 years who had a complete response or very good partial response after induction chemotherapy, who underwent AHSCT for the first time and who received load dose melphalan (200 mg/m²) as a preparation regimen were included in the study. After AHSCT, 2 groups of 35 people were formed who underwent +1st day G-SCF and +5th day G-CSF. Age, height, Body Mass Index and additional diseases of the patients were recorded from the files. The patients were staged according to Durie-Salmon and the International Staging System (ISS). The chemotherapy regimens and prophylaxis that the patients took before the AHSCT were recorded. Neutrophil and thrombocyte engraftment times, infection development rates, and discharge times were compared in both groups. "SPSS for Windows 25.0" package program was used for statistical analysis.

Results: Of the 70 MM patients examined, 26 (37,1%) were female and 44 (62,9%) were male and their mean age was 55,3 (± 5,3). The mean Body Mass Index (BMI) of the patients was 29,6. There was no additional disease in 57,1% of the patients. The most common additional disease was hypertension with 21,4%. Among the patients, 11 (15.7%) patients had more than one additional disease. The monoclonality types of the patients at the stage of diagnosis 32,9% IgG kappa, 20% IgG lambda, 14% kappa, 12,9% IgA kappa, 10% lambda light chain, 5,7% IgA lambda, 4,3% of them were nonsecretory. According to the Durie-Salmon staging system, 78,6% was 3A, 11,4% 3B, 2,9% 2A, 7,3% 1A; According to the International Staging System, 74,3% were evaluated as Stage 1, 18,6% as Stage 2, 7,1% as Stage 3. The chemotherapy regimen taken as induction therapy was mostly vincristine-doxorubucin-dexamethasone (VAD) + bortezomib-cyclophosphamide-dexamethasone (VCD) with 54,3%, followed by VCD alone with 32,9%. Response status of the patients after induction chemotherapy was evaluated as 60% Complete Response (CR) and 40% as Very Good Partial Response (VGPR). The mean neutrophil (500 / µl) and thrombocyte (20000 / µl) engraftment days of the patients were 10,8 ± 1,5 and 12,1 ± 2,2 day, respectively. Time to hospital discharge of the patients was 15,9 ± 4,7 day.  Neutrophil engraftment day of the patients who received G-CSF on the 1th day was 9,9 ± 1,0 and thrombocyte engraftment day was 10,9 ± 1,8 and time to hospital discharge was 14,5 ± 3,7 day. Neutrophil engraftment day of the patients who received G-CSF on the 5th day was 11,6 ± 1,4, the thrombocyte engraftment day was 13,2 ± 2,0 and time to hospital discharge was 17,4 ± 5,2. It was found that the patients who received G-CSF on the +1th day had a significantly earlier neutrophil, thrombocyte engraftment days (p <0.001) and time to hospital discharge (p <0.010) compared to the patients who received G-CSF on the 5th day. All patients except one patient received fluconazole, levofloxacin, and valaciclovir prophylaxis. When the types of infections passed were analyzed, neutropenic fever was detected in 54,3% (38) at the most, and diarrhea was found in the second rank in 35,7% (25). It was found that 24,3% (17) of the patients did not have any infection. While the rate of neutropenic fever among the patients who underwent G-CSF on the 1th day was 60,0%, the rate of neutropenic fever among those who received G-CSF on the 5th day was 51,4%. There was no significant relationship between the day of G-CSF application and the frequency of neutropenic fever (p = 0.470).  28 (80%) of 35 patients who received G-CSF on the 1th day, 25 (71%) of 35 patients who received G-CSF on the 1th day had an infection. When evaluated in terms of the incidence of total infection, there was no significant relationship between patients who underwent early G-CSF and patients who underwent late G-CSF (p = 0.403). 17 (24.3%) of the patients participating in the study had received radiotherapy (RT) before transplantation. While there was no significant difference in neutrophil engraftment days between patients who did not receive RT compared to patients who did not receive RT, it was found that the platelet engraftment time was significantly longer in patients who received RT than those who did not (p = 0.049). The average number of CD34 + cells of the patients in the study was 5,4 ± 1,7 (x106/kg), while the average cell viability percentage was 91,5 ± 7,2.  A moderately negative correlation was observed between the day of neutrophil engraftment and CD34 + cell counts in patients who underwent G-CSF on the 1th day (p = 0.020). A moderate negative correlation was found between the day of platelet engraftment and cell viability (p = 0.016).  It was determined that there was a strong negative correlation between neutrophil engraftment day and cell viability, and a strong positive correlation with the duration of discharge in patients who underwent G-CSF on the 5th day (p <0.05). It was observed that there were strong negative correlations between platelet engraftment time and CD34 + cell counts and cell viability (p <0.05).

Conclusion: In the study, it was observed that early G-CSF administration accelerated neutrophil, thrombocyte engraftment, shortened the length of hospital stay, and had no significant effect on the prevalence of neutropenic fever and other types of infection, compared to late G-CSF administration. We think that many factors such as CD34 + cell number, RT application status and cell viability should be considered as factors affecting engraftment and hospitalization time after AHSCT. We argue that prospective further studies are needed to accelerate hematopoietic regeneration, shorten the length of hospital stay and determine the optimum timing for G-CSF support.

Keywords: Multiple Myeloma, Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation, Engraftment, Granulocyte Colony Stimulating Factor (G-CSF)