Valproik asitle indüklenen sıçan otizm spektrum bozukluğu modelinde dimetil fumarat uygulamasının olası terapötik etkilerinin araştırılması
Investigation of the possible therapeutic effects of dimethyl fumarate administration in the valproic acid-induced rat autism spectrum disorder model
Yazar: KÜBRA KARADAĞ
Danışman: DOÇ. DR. AHMET MERT ERTUNÇ ; PROF. DR. MEHMET YILDIRIM SARA
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Otizm spektrum bozukluğu (OSB); sosyal etkileşim bozukluğu, sınırlı ilgi alanı, tekrarlayıcı davranışlar ve duyusal anomalilerle karakterize kompleks bir nörogelişimsel bozukluktur. Etiyopatogenezi tam olarak bilinmemektedir ve temel semptomları üzerinde etkili bir medikal tedavi yoktur. OSB'li bireylerde ve deneysel OSB modellerinde yapılan araştırmalarda OSB etiyopatogenezinde oksidatif stres ve nöroinflamasyonun rolüne dair bulgular artmaktadır. Oksidatif strese karşı sitoprotektif ve inflamatuar yanıtta regülatör etkili Nrf2 (Nuclear erythroid-related 2 factor 2) yolağı aktivitesinin OSB'de azaldığına dair bulgular vardır. Dimetil fumarat (DMF), etki mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte multipl skleroz ve psöriazis tedavisinde kullanılan antioksidan ve immunomodülatör etkili bir Nrf2 aktivatörüdür. Çalışmamızda, sıçanlarda prenatal dönemde valproik asit (VPA) maruziyeti ile oluşturulan OSB modelinde, DMF'in OSB semptomları üzerine tedavi edici etkilerinin araştırılması amaçlandı. VPA ile indüklenen OSB modelinde; infant dönemde fiziksel, sensorimotor gelişim ve sosyal bağlanma değerlendirildi. Adölesan dönemde oral gavaj ile DMF uygulamasına başlandı. DMF'in tedavi edici etkileri; tekrarlayıcı davranışların, sosyal etkileşimin, kompulsif benzeri davranışların, anksiyetenin ve lokomotor aktivitenin değerlendirildiği davranış deneyleri ve serebellum ve prefrontal korteks (PFC) dokularında oksidatif stres ve nöroinflamasyon ilişkili belirteçlerin kolorimetrik testler ve ELISA metodu ile ölçülmesiyle davranışsal ve moleküler düzeyde incelendi. Prenatal VPA maruziyeti, her iki cinsiyette sosyal bağlanmayı bozdu ve dişi yavrularda sensorimotor becerilerde geriliğe neden oldu. Dimetil fumarat, OSB modelinde serebellum ve PFC'de nöroinflamatuar belirteçleri değiştirmezken, azalan antioksidan yanıtı güçlendirdi ve sosyal etkileşim bozukluğunu giderdi.
Anahtar Kelimeler: Otizm, valproik asit, dimetil fumarat, oksidatif stres, nöroinflamasyon.

Abstract:
Autism spectrum disorder (ASD); is a complex neurodevelopmental disorder characterized by social interaction deficit, limited interests, repetitive behaviors and sensory abnormalities. The etiopathogenesis of ASD is not fully known and there is no effective medical treatment for the core symptoms of ASD. In studies conducted in individuals with ASD and experimental ASD models, evidence on the role of oxidative stress and neuroinflammation in the etiopathogenesis of ASD are increasing. There are results that the activity of the Nrf2 (Nuclear erythroid-related 2 factor 2) pathway, which has a regulatory effect on the inflammatory response and cytoprotective to oxidative stress, is reduced in ASD. Dimethyl fumarate (DMF) is an clinically used Nrf2 activator with antioxidant and immunomodulatory effects used in the treatment of multiple sclerosis and psoriasis, although its mechanism of action is not fully known. In our study, we aimed to investigate the therapeutic effects of DMF on ASD symptoms in the ASD model induced by prenatal exposure to valproic acid (VPA) in rats. In the VPA-induced ASD model; physical development, sensorimotor development and social attachment were evaluated in the infancy period. DMF administration with oral gavage was started in the adolescence period. Therapeutic effects of DMF; were examined at behavioral and molecular levels by behavioral experiments evaluating repetitive behaviors, social interaction, compulsive-like behaviors, anxiety and locomotor activity. By using colorimetric tests and ELISA method oxidative stress and neuroinflammation-related markers were evaluated in cerebellum and prefrontal cortex (PFC). Prenatal VPA exposure impaired social attachment in both sexes and caused impairment in sensorimotor skills in female offspring. While dimethyl fumarate did not alter neuroinflammatory markers in the cerebellum and PFC in the ASD model, it augmented the decreased antioxidant response and rescued the social interaction deficit. Keywords: Autism, valproic acid, dimethyl fumarate, oxidative stress, neuroinflammation.