Kalp yetmezliği olan köpeklerde kullanılan farklı tedavilerin serum eser element düzeylerine etkisi
The effects of different treatments on serum trace element levels in dogs with heart failure
Yazar: BENGÜ BİLGİÇ
Danışman: PROF. DR. MEHMET ERMAN OR
İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / İç Hastalıkları (Veterinerlik) Ana Bilim Dalı / İç Hastalıkları (Veterinerlik) Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Kardiyoloji = Cardiology

Özet:
Kalp yetmezliği köpeklerde sıklıkla rastlanan hastalıklar arasında yer almaktadır. Etkilenen hastalarda şekillenen belirti ve bulgulara göre oluşturulan konsensuslarla çeşitli tedavi protokolleri oluşturulmuştur. Hastalığın tedavi ve idaresinde en yaygın kullanılan ilaçlar arasında Pimobendan, Enalapril, Furosemid ve bunların kombinasyonları yer almaktadır. Eser elementler pek çok hastalıkta olduğu gibi, kalp hastalıklarında prognostik ve diyagnostik değere sahiptir. Bununla birlikte serum eser element düzeylerindeki artış veya azalmaların çeşitli kalp hastalıklarıyla ilişkili olabileceği yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Ayrıca sistemik olarak kullanılan bazı ilaçların eser elementlerin emilimi ve atılımı üzerinde etkinlik göstererek serumdaki düzeylerinde değişiklikler meydana getirebilmektedir. Bu çalışmada köpeklerde kalp yetmezliğinde yaygın olarak kullanılan ilaçlardan Pimobendan, Enalapril ve Furosemid'in monoterapi ve kombinasyon şeklinde kısa (en az 30 gün) ve uzun süreli (en az 120 gün) kullanımlarının serum eser element düzeylerine etkisinin ve kullanılan farklı ilaçlardan elde edilecek element düzeylerine göre standart tedavi protokolüne eklenebilecek element takviyesi gereksiniminin değerlendirilmesi amaçlanmaktadır.
Anamnez, genel klinik muayene, laboratuvar muayeneleri, elektrokardiyografi (EKG) ve ekokardiyografi muayenesi sonucu kalp yetmezliği tanısı konan köpeklere Amerikan Koleji Veteriner İç Hastalıkları (ACVIM) tarafından belirlenen konsensus ile uyumlu olacak şekilde en az 30 ve en az 120 günlük tedavi protokolleri uygulanmıştır. Buna göre kalp yetmezliği tanısı konan hastalara tek başına Pimobendan (P) en az 30 (n=12) ve en az 120 gün (n=8), tek başına Enalapril (E) en az 30 (n=8) ve en az 120 gün (n=17), Pimobendan ve Enalapril (PE) en az 30 (n=12) ve en az 120 gün (n=10), Enalapril ve Furosemid (EF) en az 30 (n=14) ve en az 120 gün (n=6), Pimobendan, Enalapril ve Furosemid (PEF) en az 30 (n=9) ve en az 120 gün (n=11) kullanılmıştır. Tedavi sonunda tüm gruplarda İndüktif Eşleşmiş Plazma-Optik Emisyon Spektroskopisi, Thermo iCAP 6000 series (ICP-OES) cihazı ile serum bakır (Cu), çinko (Zn), demir (Fe), kobalt (Co), magnezyum (Mg), manganez (Mn), selenyum (Se) ve krom (Cr) ölçümleri gerçekleştirilmiştir.
Elde edilen sonuçlara göre her bir ilaç grubu için en az 30 ve en az 120 gün tedavilerinin karşılaştırılmasına yönelik yapılan analizlerde, Pimobendan'ı en az 120 gün kullanan gruptaki ortalama serum Mg seviyesinde, en az 30 gün kullanan gruba göre istatistiki olarak önemli azalma şekillenmiştir (p<0,05). Bununla birlikte Pimobendan + Enalapril + Furosemid kombinasyonu kullanan köpeklerde, en az 120 günlük tedavi grubundaki ortalama serum Fe seviyesi, en az 30 günlük tedavi grubuna göre önemli seviyede artmıştır (p<0,01). Ayrıca en az 30 ve en az 120 günlük tedavi grupları içinde farklı ilaç grupları birbiriyle karşılaştırılmış, en az 30 gün boyunca Pimobendan + Enalapril + Furosemid kombinasyonu kullanan hastaların serum Mg seviyeleri, en az 30 gün boyunca tek başına Enalapril kullanan hastalara göre istatistiksel olarak önemli seviyede düşük saptanmıştır (p<0,05). En az 120 gün boyunca Pimobendan + Enalapril kullanan grupta ölçülen ortalama serum Fe düzeyi ise, tek başına Enalapril ve Pimobendan + Enalapril + Furosemid kombinasyonu kullanan gruba göre önemli düzeyde düşük saptanmıştır (p<0,05). Tüm ilaç gruplarının en az 30 ile en az 120 günlük tedavi süresi karşılaştırıldığında ölçülen ortalama serum Cu, Zn, Co, Mn, Se ve Cr değerlerinde istatistiksel olarak önemli bir farklılık görülmemiştir (p>0,05).
Sonuç olarak kalp yetmezliklerinde kullanılan Pimobendan, Enalapril, Furosemid ve bunların kombinasyonlarının kısa ve uzun süreli kullanımlarının bazı serum eser element seviyelerinde değişikliklere neden olabileceği görülmüştür. Çalışma sonunda üçlü ilaç kombinasyonunun uzun süreli kullanımının serum Fe düzeylerinin yükselmesine katkıda bulunduğu gözlenmiştir. Daha önce beşeri hekimlikte yapılan çalışmalardan farklı olarak bizim çalışmamızda Furosemid'in çalışmada geçen elementlerin atılımı üzerine önemli etki göstermediği ve dolayısıyla serumdaki düzeylerini önemli ölçüde etkilemediği görülmüştür. Uzun süreli Pimobendan kullanan hastalardaki ortalama serum Mg değerinin, kısa süreli ilaç kullanan gruba göre önemli seviyede azaldığı görülse de Pimobendan grubunda serum Mg ölçümlerinde elde ettiğimiz minimum ve maksimum değerler, daha önce sağlıklı köpekler üzerinde yapılan çalışmalarda elde edilen değerlerle uyumlu ve belirtilen referans değerleri arasında yer almaktadır. Bu nedenle kronik Pimobendan kullanımının Mg takviyelerine yönelik endikasyonunun değerlendirildiği geniş kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır. Pimobendan, Enalapril ve Furosemid'in tek başına veya kombinasyon şeklinde uzun veya kısa süreli kullanımının kalp hastası köpeklerdeki serum Cu, Zn, Co, Mn, Se ve Cr düzeylerine önemli bir etkisinin bulunmadığı görülmüştür. Eser elementler çevresel faktörler, beslenme durumu, yaş, ırk ve çeşitli hastalıklardan etkilenebildiği için çalışmada elde edilen sonuçların tutarlılığının değerlendirilmesi bakımından benzer çalışmanın daha yüksek köpek popülasyonlarında da tekrarlanması önerilmektedir.

Abstract:
Heart failure is one of the most common diseases in dogs. There are various treatment protocols determined by consensus based on the clinical symptoms in affected patients. Pimobendan, Enalapril, Furosemide and their combinations are commonly used in the management. Trace elements have prognostic and diagnostic value in heart diseases. It has also been shown that increases or decreases in serum trace element levels may be associated with various heart diseases. In addition, some systemic drugs may affect the absorption and excretion of trace elements and change its serum levels. In this study, it was aimed to evaluate the effects of short (at least 30 days) and long-term (at least 120 days) use of Pimobendan, Enalapril and Furosemide as monotherapy and combination on serum trace element levels and the neccessity of element supplements beside the standard treatment protocol according to the element levels in each drug group.
Treatment protocols of at least 30 and at least 120 days were applied to dogs diagnosed with heart failure as a result of anamnesis, general clinical examination, laboratory examinations, electrocardiography and echocardiography examinations, in accordance with the consensus determined by ACVIM. Accordingly, in dogs diagnosed with heart failure, Pimobendan (P) as monotherapy was administered for at least 30 days (n=12) and at least 120 days (n=8), Enalapril (E) as monotherapy was administered for at least 30 days (n=8) and at least 120 days (n=17), Pimobendan and Enalapril (PE) as combination were administered  at least 30 days (n=12) and at least 120 days (n=10), Enalapril and Furosemide (EF) as combination were administered at least 30 days (n=14) and at least 120 days days (n=6), Pimobendan, Enalapril and Furosemide (PEF) as combination were administered for at least 30 days (n=9) and at least 120 days (n=11). At the end of the treatment, serum copper (Cu), zinc (Zn), iron (Fe), cobalt (Co), chromium (Cr), magnesium (Mg), manganese (Mn) and selenium (Se) levels were measured in all groups with Inductive Coupled Plasma-Optical Emission Spectroscopy, Thermo iCAP 6000 series (ICP-OES) device.
According to the results obtained, there was a statistically significant decrease in the mean serum Mg level in the group using Pimobendan for at least 120 days compared to the group using Pimobendan for at least 30 days (p<0,05). However, in dogs using Pimobendan + Enalapril + Furosemide combination, the average serum Fe level in the at least 120-day treatment group increased significantly compared to the at least 30-day treatment group (p<0,01). In addition, different drug groups were compared in at least 30 and at least 120 days treatment periods. In the at least 30-day treatment group, mean serum Mg levels of patients using Pimobendan + Enalapril + Furosemide combination were significantly lower (p<0,05) than patients using Enalapril alone. In the at least 120-day treatment group, the mean serum Fe level in the Pimobendan + Enalapril group was measured significantly lower (p<0,05) than the group using only Enalapril and the combination of Pimobendan + Enalapril + Furosemide. There was no statistically significant difference in mean serum Cu, Zn, Co, Mn, Se and Cr levels between treatment groups of at least 30 and at least 120 days (p>0,05).
Consequently, it has been observed that short and long-term use of Pimobendan, Enalapril, Furosemide and their combinations may cause some changes in some serum trace element levels. In our study, it was observed that long-term use of the Pimobendan + Enalapril + Furosemide combination contributed to the increase serum Fe levels. Unlike previous studies in human medicine, we observed that Furosemide did not have a significant effect on the excretion of the elements mentioned in the study and therefore did not significantly affect mean serum element levels. Although, in dogs using Pimobendan for a long time, the mean serum Mg levels decreased significantly compared to at least 30-day group, the minimum and maximum values of Mg measurements were between the specified reference values. Therefore, in our opinion, more comprehensive studies evaluating the indication of Mg supplements in patients treated with Pimobendan for a long time are needed. It has been observed that long or short-term use of Pimobendan, Enalapril and Furosemide, alone or as a combination, has no significant effect on serum Cu, Zn, Co, Mn, Se and Cr levels in dogs with heart disease. Since trace elements may be affected by environmental factors, nutritional status, age, breed and various diseases, we suggest that similar study be repeated in larger dog populations to evaluate the consistency of the results obtained in the study.