Hiperkolesterolemi oluşturulan ratlarda, HMGCoA Redüktaz İnhibitörü ilaçlarla (statinler) tedavinin hipokampal NMDA reseptörü subunitlerine etkisi
The effects of treatment with hmgcoa reductase inhibitors (statins) on hippocampal NMDA receptor subunits in hypercholesterolemia constituted rats
Yazar: ONUR AKTÜRK
Danışman: DOÇ.DR. İRFAN ALTUNTAŞ
Süleyman Demirel Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Biyokimya Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2006
Konu: Biyokimya = Biochemistry

Özet:
ÖZETHiperkolesterolemi Oluşturulan Ratlarda, HMGCoA Redüktaz nhibitörü laçlarla (Statinler)Tedavinin Hipokampal NMDA Reseptörü Subunitlerine EtkisiMSS'nin kolesterol dengesinin bozulması serebrovasküler patolojiler yanında nörodejeneratifbozukluklara da yol açabilmektedir. Bu bozukluklar arasında özellikle ileri yaşlardaki bireylerdesıklığı %32'ye kadar varabilen ve ilerleyici kognitif gerilemeyle karakterize olan AlzheimerHastalığı'nın plazma veya beyin kolesterol düzeyleriyle ilişkili olduğu düşünülmektedir. Kolesterolsentezini inhibe eden ve hiperkolesterolemi tedavisinde yaygın olarak kullanılan statinleringünümüzde AH tedavisi için kullanılmaları tartışılmaktadır. Geriye dönük epidemiyolojikçalışmalarda hiperkolesterolemi tedavisi için statin kullanılmasının AH riskini % 40-70 azalttığıgösterilmiştir. Bunun yanında statinlerin lipit düşürücü etkilerinden bağımsız olarak nöroprotektifetkiler oluşturabileceği de düşünülmektedir. yonotropik glutamat reseptörleri olan NMDAreseptörlerinin öğrenme ve bellek oluşumuna aracılık ettikleri, ayrıca demans ve AH patogeneziyleilişkilerinin olduğu belirtilmektedir. Ancak AH'nın oluşumuyla ilgili etyolojik mekanizmalar henüzaçık değildir.Biz çalışmamızda hiperkolesteroleminin NMDA reseptör subünit düzeylerine etkisini vepotent bir statin olan simvastatin uygulamasının, MSS'deki muhtemel nöroprotektif etkilerinin NMDAreseptör subünitleriyle ilişkili olup olmadığını araştırmayı amaçladık. Bunun için 4 aylık erkek ratlarkontrol, kolesterol, simvastatin ve simvastatin+kolesterol şeklinde gruplara ayrıldı. 6 hafta süreylekolesterol ve kolesterol+simvastatin gruplarının yemlerine kolesterol eklenirken, simvastatin vesimvastatin+kolesterol gruplarına, oral yolla simvastatin ve kontrol grubuna ise serum fizyolojikuygulaması yapıldı. Bu sürenin sonunda hayvanlar dekapite edilerek hipokampüsleri çıkarıldı veNR2A ve NR2B subünitleri Western Blot yöntemi ile çalışıldı.Simvastatin ve simvastatin+kolesterol gruplarında hem NR2A hem de NR2B subünit düzeylerikontrole göre anlamlı düzeyde artmış bulundu. Kolesterol grubu NR2A düzeyleri kontrol grubundananlamlı oranda düşük bulunurken NR2B subünit düzeylerinde fark saptanmadı.Sonuç olarak elde ettiğimiz veriler statinlerin AH ve diğer nörodejeneratif hastalıklardakifaydalarının, NMDA reseptör subünit düzeyleri üzerindeki etkileri yoluyla gerçekleşebileceğinidüşündürmektedir. Ancak AH modeli oluşturulan hayvanlarla çalışılması ve ilaç kullanım süresininuzatılması statinlerin nörodejeneratif hastalıklardaki etkilerinin ve NMDA reseptörleriyle ilişkilerininaçıklanmasına daha fazla katkı sağlayabilir.Anahtar kelimeler: NMDA reseptörleri, Alzheimer ,statinler, kognitif fonksiyon

Abstract:
SUMMARYThe Effects of Treatment with HMGCoA Reductase Inhibitors (statins) on HippocampalNMDA Receptor Subunits in Hypercholesterolemia Constituted RatsThe impairment of cholesterol balance in CNS, may lead to neurodegenerative disorders inaddition to cerebrovascular patologogies. One of these disorders is Alzheimer Disease (AD)caracterized with progressive cognitive impairment in elder people and tought to be concerned withplasma and brain cholesterol levels .Today there is a debate about the usage of statins -which inhibitde novo cholesterol biosynthesis, and represent the most efficient agents in treatment ofhypercholesterolemia- in AD. In retrospective studies, it was showed that long term usage of statins intreatment of hypercholesterolemia reduces the risk AD at percentages of 40-70. Moreover it isthought that they may have neuroprotective effects independent from cholesterol lowering. NMDAreceptors, being a member of ionotropic glutamate receptors, are reported to mediate formation oflearning and memory, also related with pathogenesis of dementia and AD. But etiologic mechanism ofrelation to AD, yet, is not clear.In this study we aimed to investigate the effect of hypercholesterolemia on hippocampalNMDA receptor subunits, and to ascertain whether the potential neuroprotective effects of statins areassociated with NMDA receptors. Therefore we grouped four months old rats as: control, cholesterol,simvastatin, simvastatin+cholesterol groups. Cholesterol was added to chows of cholesterol andcholesterol+simvastatin groups; simvastatin is administered by oral gavage to simvastatin andcholesterol+simvastatin groups; 0.9% saline is given by the same way to controls for six weeks at theend of which the animals are decapitated, hippocampus tissues are excised and analyzed for NR2Aand NR2B subunits by Western Blotting.Both NR2A and NR2B subunits are found to increase significantly in simvastatin,simvastatin+cholesterol groups compared to the control. NR2A levels decreased significantlycompared to the control, whereas NR2B subunits did not differ in cholesterol group.In conclusion, our data suggest that the benefits of statins on AD or other neurodegenerativedisorders may emerge via their effects on NMDA receptor subunit levels. Further studies with ADanimal model and longer treatment regimes would help clarify the effects of statins onneurodegenerative disorders and their relations to NMDA receptors.Key words: NMDA receptors, Alzheimer, statins, cognitive function