Ratlarda random paternli dorsal fleplerde dipiridamol'ün flep yaşayabilirliğine etkinliğinin araştırılması
The effect of dipyridamole on viability of random pattern dorsal skin flap in rats
Yazar: ALPER BURAK USLU
Danışman: ÖĞR. GÖR. MURAT İĞDE
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Plastik Rekonstrüktif ve Estetik Cerrahi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Plastik ve Rekonstrüktif Cerrahi = Plastic and Reconstructive Surgery
Dizin: Cerrahi flepler = Surgical flaps ; Cerrahi-plastik = Surgery-plastic ; Dipiridamol = Dipyridamole ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Nekroz = Necrosis ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Ratlarda Random Paternli Dorsal Fleplerde Dipiridamol'ün Flep Yaşayabilirliğine Etkinliğinin Araştırılması S.B. Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Plastik, Rekonstrüktif Cerrahi Kliniği, Uzmanlık Tezi, Ankara 2017
	
	Plastik cerrahide çeşitli yaralanmalar, malignite ve malformasyonların ekstirpasyonu sonrası flepler sıklıkla kullanılmakta ve birçok klinik durumda en iyi rekonstrüktif seçeneği oluşturmaktadır. İskemik nekroz fleplerin kullanılmasında başlıca korkulan komplikasyondur. Bu komplikasyonun önlenmesi için fleplerin ilk kullanılmaya başladığı periyoddan itibaren altında yatan mekanizma çözülmeye böylece etkili önleyici ve tedavi edici modaliteler geliştirilmeye çalışılmıştır ancak şimdiye kadar en öngörülebilir ve en etkili faydayı gösteren flep geciktirme (delay) yöntemine eş etkinlikte bir farmakolojik tedavi modalitesi bulunamamıştır.
	Bu maddenin arayışı yolunda dipiridamol, fosfodiesteraz üzerinden etki gösteren, aynı zamanda PG I2 etkisini potansiyalize eden ve sentezini arttıran, adenozin alımını inhibe ederek vazodilatör etki gösteren bir antiagregan ilaç olarak gözümüze çarpmış ve etki mekanizmaları flep iskemik nekrozunda söz konusu olan patofizyolojik mekanizmalarla birlikte ele alındığında flep yaşayabilirliği üzerine olumlu etkileri olabileceği düşünülmüştür.
	Çalışmada McFarlane tarafından tanımlanmış rat dorsal flep modeli kullanıldı. Hayvanlar her bir grupta 10 hayvan olacak şekilde randomizasyon yöntemi ile deney ve kontrol olmak üzere iki gruba ayrıldı. İlaç grubundaki hayvanlara pre operatif 2. ve post operatif 10. saatte olmak üzere günde iki kez 20 mg/kg dozunda dipiridamol 0,3cc SF içerisinde süspansiyon şeklinde çözülerek oral gavaj yöntemi ile verildi. Kontrol grubuna ise aynı hacimde serum fizyolojik yine oral gavaj yöntemiyle verildi.
	Post operatif 7. günde nekroze flep alanı makroskobik olarak planimetrik ölçümlerle belirlendi, milimetrik asetat kağıdına aktarıldı ve fotoğraflandı. Nekroze alan yüzdeleri Adobe Photoshop (Adobe®) programı kullanılarak dijital olarak hesaplandı ve karşılaştırıldı. İlaç grubunda nekroze alan yüzeyinin anlamlı şekilde daha az olduğu görüldü. Yine 7. günde genel anestezi altında flep demarkasyon zonundan 1x1 cm'lik örnekler alınarak hemotoksilen-eosin boyamasında PMNL infiltrasyonu, lenfosit infiltrasyonu, ödem ve fibrozis parametreleri açısından artan şiddette 4 değerli bir skalada değerlendirildi. Her bir parametre için gruplar arasında ortalamalar istatistiksel olarak anlamlı farklılık açısından karşılaştırıldı ve nötrofil infiltrasyonu ödemin dipiridamol grubunda kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha az olduğu gözlendi (p<0,05). Lenfosit infiltrasyonu ve fibrozis açısından gruplar arasında anlamlı fark bulunamadı.
	Dipiridamol antiagregan, antitrombotik ve vazodilatör bir ajan olup flep yaşayabilirliği üzerine olumlu etkisi olduğu görülmüştür. Yapılacak daha geniş çalışmalar etkisinin mekanizması ve kesin boyutu, uygun dozlama ve yan etkileri hakkında daha detaylı bilgiye ulaşılmasını sağlayacaktır.

Abstract:
The Effect of Dipyridamole on Viability of Random Pattern Dorsal Skin Flap in Rats Republic of Turkey, Ministry of Health, Ankara Numune Education and Research Hospital Plastic, Reconstructive and Aesthetic Surgery Department M.D. Thesis Ankara 2017

	Flaps are frequently used in various reconstructive cases following injuries, excision of tumors and congenital malformations and constitute the best reconstructive choice given the situation. Ischemic necrosis has been the most dreaded complication since the onset of flap reconstruction. In order to be able to prevent this complication, researchers tried to understand the underlying mechanism thereof, hence be able to improvise effective modalities to prevent or treat it. So far these researches have failed to identify a pharmacological therapy equally effective as surgical delay in augmenting pedicled skin flap viability. 
	In the path of search for this substance dipyridamole attracted our attention as an antiaggregant agent showing effect through fosfodiesterase inhibition, potentialising the effect of PG I2 and inducing its production as well as inhibiting adenosine uptake. Put together with the pathophysiological mechanisms underlying ischemic flap necrosis we concluded dipyridamole might have beneficial effect on the survival of pedicled skin flaps. 
	In this research random pattern dorsal rat skin flap model described by McFarlane is used. 20 rats are separated in a randomized fashion between two groups, the experiment and control group each consisting of 10 rats. Experiment group is given dipyridamole at 2 hours preoperatively and 10 hours post operatively with a dose of 20 mg/kg twice daily via orogastric lavage. Control group is given same amount of SF through same way of administration. 
	At seventh day post operatively viability of skin flaps is assessed by macroscopic evaluation and necrosis percentage of the flaps is determined digitally using Adobe Photoshop (Adobe®) software. These data are compared between groups for statistical significance and necrosis percentage in the experiment group is found to be significantly lower than that of control group (p<0,01). Also on the 7th day post operatively pathologic specimens measuring 1x1 cm are obtained from the demarcation zone of skin flap under general anaestesia. Using hematoxilen-eosin staining and light microscopy, specimens are evaluated by pathologist in terms of neutrophil infiltration, lymphocyte infiltration, edema and fibrosis and scored in a scale of zero to four. Group means are compared statistically between groups and neutrophil infiltration and edema parameters are found to be significantly lower in the dipyridamole group (p<0,05).  No statistically significant difference is observed in terms of lymphocyte infiltration and fibrosis. 
	Dipyridamole is an antiaggregant, antithrombotic and vasodilating drug, which is also shown in this research to be effective in augmenting viability of random pattern skin flaps in rats.  Nevertheless further more extensive researches are needed in order to fully determine its precise mechanism and magnitude of effect, side effects and appropriate doses.