Primer kardiyomiyopatilerde mtDNA varyantlarının değerlendirilmesi
Evaluating MTDNA Variants in Primary Cardiomyopathies
Yazar: MEHMET ARDA TEMENA
Danışman: DOÇ. DR. OĞUZ ÇİLİNGİR
Eskişehir Osmangazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2020
Konu: Genetik = Genetics ; Kardiyoloji = Cardiology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: DNA = DNA ; Dizi analizi = Sequence analysis ; Filogenetik = Phylogenetic ; Kalp hastalıkları = Heart diseases ; Kardiyomiyopatiler = Cardiomyopathies ; Mitokondriler = Mitochondria ; Moleküler genetik = Molecular genetic ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Varyasyon = Variation

Özet:
Primer kardiyomiyopatiler, kalp kasında meydana gelen bozukluklar sonucu ortaya çıkan herhangi bir disfonksiyona sekonder gelişmeyen ve büyük ölçüde genetik altyapısı bulunduğu düşünülen bir hastalık grubudur. Kardiyomiyopati dünyada kalp yetmezliğinin ve gençlerde kalbe bağlı ani ölümün en önemli nedenlerinden birisi olmasına rağmen, kalp transplantasyonu haricinde mevcut tedaviler semptomların hafifletilmesi üzerine kuruludur. Kalıcı bir çözüm bulmak amacıyla genetik varyasyona yönelik tedaviler göz önünde bulundurulduğunda ise mitokondriyal DNA (mtDNA) son zamanlarda birçok araştırmanın önemli bir konusu olmuştur. mtDNA üzerinde saptanan varyantların bir kısmı enerji ihtiyacı yüksek kalp, beyin gibi organlardaki hem yapısal hem de fonksiyonel sorunlarla ilişkilendirilmiştir. Kardiyomiyopatiye neden olduğu bilinen miyokard bazında meydana gelen bozuklukların, çoğunlukla biyoenerjetik yolaklardaki mitokondriyal etkileşimlerden kaynaklı olabileceği düşünülmektedir. Kesin bir tedavi geliştirilebilmesi için de hastalığın mitokondri genetiği açısından etyopatogenezinin aydınlatılması gerekmektedir. Ancak bu yaklaşımla yapılan sınırlı sayıda çalışma bulunmaktadır. Bu bilgiler ışığında, çalışmamızda primer kardiyomiyopati üzerinde direkt etkisi olduğunu ve hastalığın progresyonuna katkısı olduğunu düşündüğümüz mtDNA varyantlarının incelenmesi için tüm mtDNA dizilemesi yapmayı planlamaktayız. Bu çalışmada, mtDNA tarafından eksprese edilen 37 gen (iki rRNA, 22 tRNA ve oksidatif fosforilasyonda direkt görev alan 13 mitokondriyal protein) yeni-nesil dizilme yöntemiyle dizilenecek olup, aday patojenik mutasyonlar ve hastalığa etkisi olduğu düşünülen tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNPs) biyoinformatik araçlarla tanımlanması ve klinik üzerindeki etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Aynı zamanda etnik/bölgesel haplogrup varyasyonlarının yorumlanması ile birlikte Türkiye mtDNA haplogrup veri haritasına bu denli katkıda bulunacak ilk çalışma olacaktır.

Abstract:
Primary cardiomyopathies are a group of disease that are resulted from defects in myocardium and not develop  secondary to another disfunction occur in myocardium, which are thought hugely related to genetic mechanisms. Even though cardiomyopathy is one of the leading causes of heart failure and sudden cardiac death among the young all over the world, present therapeutic approaches are used mostly to relieve the symptoms of the disease except heart transplantation. Indeed, considering treatments regarding genetic variatons to offer a permanent solution, mitochondrial DNA (mtDNA) has been one of the important subjects for recent researches. The variants detected in mtDNA have been associated with both structural and functional complications at organs with high energy demand such as heart and brain. Defects in myocardium causing  cardiomyopathy are thought to be derived form mostly mitochondrial interactions with respect to bioenergetic pathways. For a definite treatment to be developed, the diesease should be illuminated in terms of mitochondrial etiopathogenesis. However, there is limited number of researches on this subject. In accordance with these considereations, whole mtDNA is planned to be sequenced in order to evaluate detected variants which are thought to directly affect and contribute to the progression of primary cardiomyopathies in our study. In this study, 37 genes, expressed by mtDNA(two for rRNA 22 tRNA and 13 mitochondrial protein that are directly involved in oxidative phophorylation), are planned to be sequenced by next-generation sequencing method and accordingly, mutations and single nucleotide polymorphisms(SNPs) that result in a predisposition to cardiomyopathy and effects of those on the disease are aimed to be determined by using bioinformatic tools. In additon, this study will be the first large scale attempt to contribute that much to Turkey's mtDNA ethnic/geographic-associated haplogroup variation.