Nıemann-pıck tip C tanısı ile takip edilen hastaların epidemiyolojik, klinik, moleküler ve laboratuvar özellikleri ile lizosfingolipid düzeylerinin retrospektif analizi
In patients with niemann-pick TYPE C diagnosis epidemiological, clinical, molecular and laboratory features levels of lisosphingolipid retrospective analysis
Yazar: AYDAN YILMAZ SALAR
Danışman: PROF. FATİH SÜHEYL EZGÜ
Gazi Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Niemann Pick Tip C hastalığı, NPC1 ve NPC2 genlerinde otozomal resesif mutasyonlardan kaynaklanan nadir, ilerleyici bir hastalıktır. Hastalık nörovisseral tutulum gösterir, enzim eksikliği yoktur. Nörolojik belirtilerin başlama yaşı; hastalık ağırlığı, hastalık ilerleme hızı ve beklenen yaşam süresi için bir belirleyici olarak kabul edilmiştir. Hastalık ne kadar erken ve hızlı teşhis edilirse hastaların yaşam kalitesini artırmak daha erken mümkün olur. Henüz hastalığa özgü iyileştirici bir tedavi mevcut değildir ve onaylı tek tedavi miglustattır. Hastalığın yönetiminin temel dayanağı, multidisipliner ve multiprofesyonel uzman ekiplerince kullanılan semptomatik destekleyici tedavidir. Literatüründe Niemann Pick Tip C hastalığı ile ilgili demografik veriler, NPCCSS skoru ve laboratuar parametreleri ile lysosfingolipid değerlerini karşılaştıran makale sayısı sınırlıdır. Hastalarda klinik ağırlığın doğru belirlenmesi gerekmektedir. Literatürde klinik şiddetinin belirlenmesinde kullanılan spesifik bir biyobelirteç yoktur. NPCCSS vb. klinik ölçekler kullanılmaktadır. Kullanılan başlıca biyobelirteçler oksisteroller, Lyso-SM-509, Lyso-sfingomiyelin, Safra asit deriveleridir. Yapılan çalışmalarda Lyso SM509/Lyso SM oranının NP-C hastalarında arttığı görülmüştür. Çalışmamızda, Gazi Üniversitesi Çocuk Metabolizma Bilim Dalı'nda Niemann Pick Tip C tanısı ile izlenmekte olan hastalarda Lizosfingolipid düzeyi ile NPCCSS ve epidemiyolojik, klinik ve laboratuar özellikleri arasında korelasyon araştırılması amaçlanmıştır. Çalışmaya dahil edilen olguların cinsiyet, yaş, tanı anında yaş, ilk başvuru yakınması, aile hikayesi, akrabalık derecesi, alınan medikal tedavi, ayrıntılı fizik muayene ve NPCCSS skoru ile ilgili bilgiler toplandı. Laboratuvar tetkiklerinden; tam kan sayımı, AST, ALT, GGT, bilirubin, albümin, INR ve lysosfingolipid değerleri arşivden tarandı. Bunun yanı sıra radyolojik ve genetik veriler elde edildi.  Çalışmaya dahil edilen hastaların (sekizi erkek, sekizi kız) ve yaş ortalaması 9.5 ± 6.8 yıl idi. erken infantil dönemde üç hasta (%19), geç infantil dönemde dört hasta (%25), juvenil dönemde beş hasta (%31), nörolojik bulgusu olmayan grupta ise dört hasta (%25) mevcuttu. Çalışmamızda yetişkin dönemde hasta yoktu. Nörolojik bulgusu olanların %83.3'ünde VSBP saptandı. NPCCSS skoru ile lysosfingolipid değerleri arasında istatiksel anlamlılık saptanmadı. Alt kategorilerden bilişsel alanda skor arttıkça Lyso-SM509/Lyso-SM oranının azaldığı görüldü (p<0.05). Olgularımızın tümünde genetik analiz gerçekleştirildi. Hastalarda NPC1 geninde mutasyonlar saptandı. Genel olarak hastalarda saptanan varyantların dokuzu Human Gene Mutation Database (HGMD) veri tabanında birer mutasyon olarak tanımlanmıştı.  Çalışmamız lyso-SM509/lyso-SM değerinin hastalığın tanımlanmasına yardımcı biyobelirteç olarak kullanılabileceğini desteklemektedir. Daha büyük örneklem sayısıyla ve hastaların tekrarlayan vizitlerindeki NPCSS ve lizosfingolipid paneli ile analizlerinin sonuçlarının değerlendirilmesiyle hastalığın izleminde ve prognozunun belirlenmesinde gelecekteki çalışmalara referans olacağını düşünmekteyiz.
Anahtar Kelimeler: Niemann Pick Tip C, Lizosfingolipid paneli, Niemann Pick Tip C Klinik Şiddet Ölçeği, Lizozomal Depo Hastalıkları

Abstract:
Niemann Pick Type C is a rare, progressive disease caused by autosomal recessive mutations on NPC1 and NPC2 genes with neurovisceral involvement. Enzymatic deficiency is not seen. The age at which neurological symptoms present is predictive for severity and progression of the disease process as well as estimated life expectancy. With an early and accurate diagnosis, improvements in the patient's life could be implemented earlier. A curative treatment has not been founded yet and so far, the only approved medication is miglustat. The mainstray of the treatment is symptomatic, supportive therapy provided by multidiscipliner and multiprofessional teams. Literature regarding demographic data, NPCCSS score, laboratuary parameters and lysosyphingolipid values seen in the  Niemann Pick Type C is limited. While it is important to establish the clinical severity, the literature also lacks in providing a specific biomarker to evaluate it. As a result, the severity of the disease is determined by clinical scales such as NPCCSS. Oxysterols, Lyso-SM-509 and Lyso-syphingomyelin are frequently used biomarkers derived from bile-acids. Multiple studies had demonstrated the rate of Lyso SM509/Lyso SM is increased in NP-C patients. In our study in Gazi University Pediatric Metabolism Department, we aimed to search for a correlation between lysosphyingolipid levels and NPCCSS, epidemiologic, clinical and laboratuary features. Data regarding gender, current age, age at diagnosis, symptoms at presentation, family history, blood-relationship among parents, medical treatment that had been given so far, detailed physical examination and NPCCS scores of included patients are collected. Complete blood count, AST, ALT, GGT, bilirubin, albumin, INR and lysosyphingolipid levels are reviewed within patient files. Radiologic and genetic data are also collected. The mean age of patients (eight male and eight female) . was 9.5 ± 6.8. Three patients (%19) were at early infantile period, four patients (%25) were at late infantile period and five patients (%31) were at juvenile period, while four patients (%25) didn't have neurological symptoms. We did not have an adult patient in our study. VSBP was being founded in the %83,3 of the patients with neurological symptoms. There was no statistically significant correlation between NPCCSS score and lysosyphingolipid levels. Within lower categories, as cognitive score is rised, the rate of Lyso-SM509/Lyso-SM is found to be decreased (p<0.05). Genetical analysis had been done in all of our patients and mutations in NPC1 gene were detected. Nine of the detected variants were defined as mutations in the Human Gene Mutation Database (HGMD). Our study supports the usage of lyso-SM509/lyso-SM level as a biomarker to define the disease. Evaluation of repeated NPCCSS scoring and lysosyphingolipid panel in a larger sample size might be utilized as a reference for future studies to monitorize the disease process and predict the prognosis.
Key Words: Niemann Pick Type C, Lysosphingolipids Panel, Lysosomal Storage Disease, Niemann Pick Type C Disease Clinical Severity Scale