Polikistik over sendromlu adolesanlarda anti müllerien hormon (AMH) ve insülin like peptit 3 (INSL3) düzeylerinin belirlenmesi ve tanı belirteci olarak kullanımının değerlendirilmesi
Level determination of anti mullerien hormone (AML) and insulin like peptid-3(INSL3) and evaluation of diagnostic use as a marker in adolescent with polycyctic ovary syndrome
Yazar: AYÇA KÖMÜRLÜOĞLU
Danışman: PROF. DR. AYFER ALİKAŞİFOĞLU
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2015
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Antimüllerian hormon = Antimullerian hormone ; Ergenler = Adolescents ; Peptidler = Peptides ; Polikistik over sendromu = Polycystic ovary syndrome ; Teşhis = Diagnosis ; İnsülin = Insulin

Özet:
Polikistik over sendromu (PKOS) genetik ve çevresel nedenlerle ortaya çıkan kronik anovulasyon ve hiperandrojenizm ile karakterize bir bozukluktur. Peripubertal başlangıçlıdır. Genellikle oligomenore veya amenore ile kendini gösteren kronik anovulasyon vardır. Hiperandrojenizmin klinik bulguları olan hirsutizm, akne ve alopesi görülebilir. İnsulin direnci, hiperandrojenizm, Luteinize edici hormon (LH) fazlalığı ve ultrasonografide polikistik over görüntüsü laboratuvar bulgularıdır, serum androjen düzeyleri yükselmiştir.
INSL3 ve AMH memeli gonadlarında üretilen peptitlerdir. Anti Müllerien hormon (AMH), transforming growth faktör β (TGF-β) ailesinin bir üyesidir. Kadınlarda overin granuloza hücrelerinde sentezlenir. İnsülin Like Peptit-3 (INSL3) ise insülin relaksin ailesinin bir üyesidir, küçük antral folliküllerdeki teka hücrelerinden ve korpus luteum ile over stromasından salınır. Literatürde PKOS'li erişkin hastalarda AMH düzeyinin 2-3 kat hatta daha fazla yükseldiği gösterilmiştir. Bunun nedeni preantral ve küçük antral foliküllerin sayıca çoğalması nedeniyle follikülogenezde meydana gelen aşırı yığılma ve granüloza hücrelerinde sağlıklı kadınlara göre aşırı olan AMH sentezidir. INSL3 düzeyi de poliklistik over sendromlu kadınlarda, dolaşımdaki normal düzeyin neredeyse iki katı olarak saptanmıştır, bu da artan kistik follikül sayısı ile ilişkilendirilmiştir. PKOS olgularında AMH ve INSL3 düzeylerindeki artışın teka ve granuloza hücrelerinde bir disfonksiyonu yansıttığı kabul edilmektedir.
PKOS, AMH ve INSL3 ile ilgili PKOS tanı ve takibinde kullanımına dair erişkin bireylerde yapılan çalışmalar bulunmakta, ancak adolesan döneme ait benzer bir çalışma bulunmamaktadır. Bu çalışma adolesan yaş grubunda polikistik over sendromu olan olgular ile kontrol grubundakilerin serum AMH ve INSL3 düzeylerini saptamak ve PKOS'de tanı belirteci olarak kullanılabilirliğini değerlendirmek amacıyla yapıldı. Androjen ve gonadotropin düzeyleri, ultrasonografi bulguları ile AMH ve INSL3 düzeyleri arasındaki ilişki incelendi.
Çalışmamız 01/07/2014-01/03/2015 tarihleri arasında Hacettepe Üniversitesi İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı'nda yapıldı. Çalışma grubunu 2003 Rotterdam kriterlerine göre PKOS tanısı alan 12-18 yaş arası 50 kız olgu, kontrol grubunu ise aynı yaş grubundaki 25 sağlıklı adolesan oluşturdu. Tedavi alan PKOS tanılı olgular çalışma grubuna alınmadı. İlk menarş tarihinden itibaren en az 2 yıl ve üzerinde bir süre geçmesi şartı arandı.
PKOS 'li adolesanlarda AMH düzeyi kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu. PKOS grubu ile kontrol grubu arasında INSL3 düzeyi bakımından ise anlamlı fark yoktu. AMH düzeyi ortalama over hacmi ve ortalama antral follikül sayısı ile kuvvetli derecede korele saptandı. AMH düzeyi androjen düzeyleri ile korele idi, bu hiperandrojenizm belirteci olarak da kullanılabileceğini göstermektedir. Amenoreik ve oligomenoreik bireylerde ortalama AMH düzeyi adet düzeni normal olanlara göre daha yüksek bulundu. Bu da AMH' nin anovulasyon patogenezinde rolü olabileceğini düşündürmektedir. PKOS'li olgularda AMH tanı koydurucu eşik değeri 5,05 ng/ml olarak bulundu. (%94 sensitivite, %80 spesifite, %90.4 pozitif prediktif değeri , %87 negatif prediktif değeri ile)
PKOS grubunda AMH düzeyi ile INSL3 düzeyi arasında pozitif yönde korelasyon saptandı. Fazla kilolu ve obez bireylerde bu korelasyon daha belirgindi. Bu da serum AMH seviyesinin, PKOS'de semptomların ağırlığı ile de paralellik gösterebileceğinin bir kanıtı olarak değerlendirilebilir.
Sonuç olarak AMH düzeyinin androjen düzeyleri ve follikül sayısıyla ilişkili olması bir tanı kriteri olabileceğini göstermektedir. AMH'nin 5,05 ng/ml'nin üzerinde olması yüksek sensitivite ve spesifite ile PKOS tanısını desteklemektedir. INSL3 erişkin PKOS olgularından farklı olarak adolesan yaş grubunda tanı belirteci özelliği taşımamaktadır.

Abstract:
Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) is a disorder characterized by chronic anovulation and hyperandrogenism, due to a combination of genetic and environmental factors. The onset is peripubertal. Usually, there is oligomenorrhea or amenorrhea characterized by chronic anovulation. Moreover, clinical signs of hyperandrogenism as hirsutism, acne, and alopecia may occur. Insulin resistance, hyperandrogenism, elevated luteinizing hormone (LH), and polycystic ovaries in ultrasound imaging are laboratory findings.
Insulin-Like Peptide-3 (INSL3) and Anti-Mullerian hormone (AMH) are peptides produced by mammalian gonads. AMH, is a member of the transforming growth factor-β (TGF-β) family and AMH expression occurs in ovarian granulosa cells. INSL3 is a member of the insulin relaxin family, synthesized in the ovary, particularly by the theca interna cells of antral follicles as well as by the corpora luteum and ovarian stroma.
In previous studies, it is shown that AMH levels of adult patients with PCOS were 2-3 fold or even more elevated. This is due to the preantral and small antral follicles proliferation resulting overcrowding in folliculogenesis and excessive AMH production from granulosa cells of PCOS patients compared to healthy women. Women with polycystic ovarian syndrome are found to have almost double the normal circulating levels of INSL3 and this is associated with increased number of the cystic follicles.
The increase in AMH and INSL3 levels in PCOS patients is considered to reflect a dysfunction in the theca and granulosa cells. There are studies showing that monitoring AMH and INSL3 levels can be valuable in PCOS diagnosis and follow-up. However, there is no similar study in adolescence PCOS population. The aim of this study is to determine the serum AMH and INSL3 levels in adolescents with polycystic ovary syndrome and compare this levels respect to healthy control group to evaluate AMH and INSL3 as diagnostic markers for PCOS. In addition, the
vii
correlation between androgen and gonadotropin levels, ultrasound findings and INSL3 and AMH levels are also investigated.
This study was conducted in Hacettepe University Ihsan Dogramaci Children's Hospital Pediatric Endocrinology Department between 01/07/2014 and 01/03/2015. 50 adolescents aged between 12-18 years, diagnosed as PCOS based on 2003 Rotterdam criteria participated in the study as case group. 25 healthy age matched adolescent girls comprised the control group. Adolescents treated for PCOS were excluded from the study. All participants had menstruation cycles for at least 2 years or more.
AMH levels was statistically significantly higher in PCOS adolescents compared to the control group. There was no significant difference in INSL3 level between PCOS group and control group. AMH levels was found strongly correlated with averaged over volume and average antral follicle count. AMH levels were also correlated with androgen levels and this results shows that AMH can be used as a marker for hyperandrogenism. AMH levels were higher in amenorrheic and oligomenoreik adolescents. This finding suggests that AMH may play a role in the pathogenesis of anovulation. AMH cut-off value for PCOS diagnosis in adolescents was found as 5.05 ng/ml (94% sensitivity, 80% specificity, 90.4% positive predictive value, 87% negative predictive value) Positive correlation between the levels of AMH and INSL3 in PCOS group was present. This correlation was more evident in overweight and obese adolescents. This may also be considered as an evidence of interrelation between AMH levels and the severity of symptoms in PCOS.
In conclusion, correlation of androgen levels and the number of folliculles with AMH levels shows that AMH may be a diagnostic criteria for PCOS. AMH level over the value of 5.05 ng/ml supports the diagnosis of PCOS with high sensitivity and specificity. Unlike adult PCOS cases, INSL3 is not a diagnostic marker in the adolescent age group