1,5-diarilpirazol-3-propanoik asit yapisi taşiyan COX/5-LOX dual inhibitörü bileşiklerin sentezi ve in vitro inhibitör etki tayinleri üzerinde çalişmalar
Synthesis and in vitro inhibitory activities of dual COX/5-LOX inhibitor 1,5-diarylpyrazole-3-propanoic acid derivatives
Yazar: BURCU ÇALIŞKAN ERGÜN
Danışman: DOÇ. DR. ERDEN BANOĞLU ; PROF. DR. BİLGE ÇAKIR
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2008
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
Arasidonik asit metabolizmasının iki önemli yolagı siklooksijenaz (COX) ve 5-lipoksijenaz (5-LOX) yolaklarının birlikte inhibisyonunu saglayan ilaçların daha güçlüantienflamatuvar etkinlikle birlikte, daha iyi gastrointestinal ve kardiyovaskülergüvenilirlik saglayacagı düsünülmektedir. Bu yaklasım esas alınarak bu çalısmadaCOX ve 5-LOX enzim yolaklarının birlikte inhibisyonunu saglayan öncü bilesiklereulasmak hedeflenmistir. Bu amaçla, 1,5-diarilpirazol-3-propanoik asit genel yapısındakibilesiklerde pirazol halkasının 1. konumunda kloropiridazin, metoksipiridazin vepiridazinon halkaları tasıyan türevler hazırlanmıstır. Bu üç seride yer alan bilesiklerpirazol halkasının 5. konumunda nonsübstitüe fenil ve F, Cl, Br, OCH3, CH3, CF3,SO2CH3 sübstitüe fenil halkaları tasımaktadır. Bu bilesiklere ek olarak piridazinhalkasında metilsülfonil grubu ve nonsübstitüe fenil tasıyan 1,5-diarilpirazol türevi dehazırlanmıstır. Bu çalısmada literatürde kayıtlı olmayan otuz yeni bilesigin sentezigerçeklestirilmis, yapıları spektral veriler ve elementel analiz sonuçlarıylakanıtlanmıstır.Elde edilen yirmialtı final bilesigin COX ve 5-LOX enzim inhibitör etkileriarastırılmıstır. Sentezlenen türevlerden 3-[1-(6-kloropiridazin-3-il)-5-(4-triflorometilfenil)-1H-pirazol-3-il]propanoik asit (2g) COX-1 ve COX-2 enzimlerini sırasıyla 1.5 ve 1.6?M IC50 degerleri ile inhibe etmistir. Bunun yanında, 3-[1-(6-kloropiridazin-3-il)-5-(4-florofenil)-1H-pirazol-3-il]propanoik asit (2b) ve 3-[1-(6-kloropiridazin-3-il)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-3-il]propanoik asit (2f) türevlerinin 5-LOX enzimi inhibitör etkileriiçin IC50 degerleri 12 ve 14 ?M olarak saptanmıstır. Moleküler modelleme çalısmaları ileinhibitör bilesiklerin enzim aktif bölgesiyle önerilen baglanma sekilleri belirlenerekdaha ileri arastırmalar için ipuçları elde edilmistir.Sonuç olarak, kloropiridazin halkası tasıyan Bilesik 2b, 2f ve 2g'in öncülügündeileri çalısmalarla aynı bilesikte COX/5-LOX dual etkinin elde edilmesi mümküngörülmektedir.

Abstract:
Drugs are able to inhibit cyclooxygenase (COX) and 5-lipoxygenase (5-LOX)enzymes, two major pathways of arachidonic acid metabolism, are thought to havepowerful anti-inflammatory activity as well as better tolerability with respect togastrointestinal and cardiovascular safety. Based on this therapeutic approach, theaim of this study was to obtain compounds with dual COX and 5-LOX inhibitoryactivities, which can be used as leads for design of novel anti-inflammatory drugs. Forthis purpose, three groups of 1,5-diarylpyrazol-3-propanoic acid derivativescharacterized by the presence of chloropyridazine, methoxypyridazine andpyridazinone rings at 1-position of the pyrazole nucleus were prepared. This seriesalso included differently substituted phenyl ring at 5 position of pyrazole. In addition,one derivative with sulfonylmethylpyridazine and nonsubstituted phenyl rings aboutthe central pyrazole was prepared. The structures of thirty newly synthesizedcompounds were fully elucidated using spectral techniques and elemental analysis.The obtained twenty-six final compounds reported herein were evaluated fortheir ability to inhibit COX and 5-LOX enzymes. IC50 values for 3-[1-(6-chloropyridazin-3-yl)-5-(4-trifluoromethylphenyl)-1H-pyrazol-3-yl]propanoic acid (2g) were determinedas 1.5 ?M and 1.6 ?M for COX-1 and COX-2, respectively. In addition, in the sameseries, compounds 2b (4-fluorophenyl derivative) and 2f (4-methylphenyl derivative)inhibited 5-LOX product synthesis with IC50 values 12 ?M and 14 ?M, respectively.Molecular modeling studies were also carried out to further investigate the predictedbinding modes of the active compounds with enzymes active site.In summary, the preliminary in vitro activity results of this class of compounds(especially compounds 2b, 2f and 2g) may possess potential for further studies todevelop dual inhibitors of COX/5-LOX.