COVİD-19 nedeniyle takip edilen, makrofaj aktivasyon sendromu gelişen hastaların yüksek doz steroid tedavisine anakinra eklenmesinin klinik sonuçlarının karşılaştırılması
Patients who were followed up with the diagnosis of COVID-19 and who developed macrophage activation syndrome (MAS) with clinical and laboratory findings; are being compared of the clinical results of adding anakinra to high-dose steroid therapy.
Yazar: KADER GÖRKEM GÜÇLÜ
Danışman: DOÇ. DR. MEHTAP AYDIN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları = Clinical Microbiology and Infectious Diseases
Dizin: Anakinra = Anakinra ; C reaktif protein = C reactive protein ; COVID 19 = COVID 19 ; D-dimer = D-dimer ; Kan trombositleri = Blood platelets ; Korona virüs enfeksiyonları = Coronavirus enfections ; Lenfositler = Lymphocytes ; Makrofaj aktivasyonu = Macrophage activation ; Pandemiler = Pandemics ; Steroidler = Steroids

Özet:
Amaç: Bu çalışmada COVID-19 tanısıyla takip edilen, klinik ve laboratuvar bulgularıyla makrofaj aktivasyon sendromu (MAS) gelişen hastalarda; yüksek doz steroid tedavisine, anakinra eklenmesinin klinik sonuçlarının tartışılması amaçlanmıştır. 
Çalışmamızda; sitokin fırtınası gelişen hastalarda anti-inflamatuvar tedaviden sonraki ilk yedi günde oksijen durumları ve laboratuvar değerleri gözlendi. Birinci, üçüncü, beşinci ve yedinci günlerdeki CRP, ferritin, lenfosit, LDH, lökosit, D-dimer, CPK, lökosit ve trombosit düzeyleri retrospektif olarak incelendi.
28 günlük mortalite ve mortaliteye etki eden faktörler araştırıldı. Anti-inflamatuvar tedaviden sonra yoğun bakıma gidiş ve istenmeyen yan etkiler karşılaştırıldı.
Yöntem: Çalışmamızda, Ümraniye Eğitim ve Araştırma Hastanesi'nde 11 Mart 2020 ve 28 Nisan 2021 tarihleri arasında, SARS-CoV-2 pozitif, klinik ve laboratuvar bulgularıyla sitokin fırtınası gelişen hastalar dahil edildi. 18 yaşından büyük, Spo2<%93 ve CRP>50 mg/L veya ferritin düzeyi> 600 ng/ml, IL-6> 6 ng/µg üzerindeki vakalar çalışmaya dahil edildi. Başvurusunda DSÖ klinik ölçek skoru 6 puan ve üzeri hastalar çalışmaya kabul edilmedi. 250 mg metilprednizolon almış olan 133 hasta retrospektif olarak incelendi. Steroid dozları klinik duruma göre azaltıldı. Klinik yanıt alınamayan 67 hastaya hastalık şiddetine göre 2-10 mg/kg dozunda anakinra intravenöz olarak uygulandı. Steroid grubu kontrol grubu kabul edildi. Anti-inflamatuvar tedavi başlanan gün steroid grubunda sıfırıncı gün kabul edilirken, anakinra eklenen hastalarda anakinra eklenme günü sıfırıncı gün olarak kabul edildi. İki grubun demografik özellikleri, laboratuvar değerleri, DSÖ klinik ölçek skorları birinci, üçüncü, beşinci ve yedinci gün karşılaştırıldı.
28 günlük mortalite oranları ve 28 günlük mortaliteyi etkileyebileceği düşünülen faktörlerin tek değişkenli ve çok değişkenli regresyon analizi yapıldı. 
Bulgular: Çalışmamıza dahil edilen 133 hastanın yüzde %62,4'ü erkek, yüzde %37,6'sı kadındı ve ortalama yaş 59 olarak saptandı. Sadece steroid alan grupta 66, anakinra eklenen grupta 67 kişi olacak şekilde hastalar iki kola ayrıldı. Her iki grup kronik hastalık, başvuru sırasındaki klinik ve laboratuvar bulguları, bilgisayarlı tomografi (BT)' leri açısından incelendi. BT bulguları ağır olan hastalar, anakinra grubunda %62,3 saptanırken, diğer grupta %37,7 saptandı ve istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p=0,03). Yaş, cinsiyet dağılımı, kronik hastalık durumları her iki grupta homojen ve benzer olarak dağılmıştı. 
Hastaların başvuru sırasında oksijen ihtiyacı durumları, şikâyet süresi, ateş, nabızları benzerdi.
Başvuruda ortalama ferritin düzeyleri anakinra grubunda 1136 ng/ml, steroid grubunda 634 ng/ml tespit edilmiştir (p=0,001). Anti-inflamatuvar tedavi başlanmadan önce ortalama IL-6 düzeyleri anakinra grubunda 41,8 pg/ml saptanırken steroid grubunda 27,8 pg/ml saptanmıştır (p=0,2). Anakinra şikâyet başlangıcının ortalama 11. gününde, steroid ise dokuzuncu gününde başlandı. 
Anti-inflamatuvar tedaviden sonra bir, üç, beş ve yedinci gün laboratuvar değerleri karşılaştırıldığında ferritin seviyelerinde gerileme sadece anakinra kolunda anlamlı bulundu (p=0,001). Anakinra grubunda yedi gün boyunca diğer gruba göre daha hızlı LDH düşüşü gözlendi. Hastaların 28 günlük takiplerinde yoğun bakıma gidiş günleri tedaviden sonra anakinra kolunda ortalama dördüncü gün iken steroid kolunda beşinci gün saptanmış olup anlamlı fark bulunmamıştır (p=0,26).
Anti-inflamatuvar tedavi başlandıktan sonra oksijen ihtiyacının en fazla olduğu üçüncü gün ile en az olduğu yedinci gündeki klinik durumları karşılaştırıldı. Anakinra ve yüksek doz steroid grubu arasında anlamlı fark saptanmadı (p=0,976). Komplikasyon oranları anakinra grubunda %69,2; steroid grubunda ise %30,8 saptanmıştır. Anakinra grubundaki komplikasyon oranlarının yüksekliği istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0,03).
Ölen hastaların %57'si anakinra grubunda %42'si de steroid grubunda saptanmış olup 28 günlük mortalite oranları arasında anlamlı fark gözlenmemiştir (p=0,48). 28 günlük mortaliteyi etkileyen faktörler; yaş, BT bulgularının ağır olması, LDH yüksekliği ve steroid verilme süresi olarak bulundu.  Yaş, BT bulgularının ağırlığı ve LDH düzeyi gibi mortaliteye etki eden faktörlerle, anakinra eklenmesinin çok değişkenli regresyon analizi yapıldı. Bu karıştırıcı faktörlerle yapılan regresyon analizi sonucunda anakinra eklenmesinin 28 günlük mortaliteyi etkilemediği bulunmuştur (p=0,67).

Sonuç: Bu çalışmada, sitokin fırtınası gelişen hastalarda, anakinranın steroid tedavisine eklenmesi ilk yedi günde anlamlı olarak ferritin düşüşü sağlamıştır. Diğer prognostik faktör olan LDH'ın anakinra alanlarda daha hızlı düştüğü görülmüştür. Yaş, BT bulgularının ağırlığı ve LDH mortaliteyi artıran faktörler olarak bulunmuştur. Anakinra eklenmesinin bu faktörlerle yapılan çok değişkenli analizinde 28 günlük mortalite üzerine etkisi bulunamamıştır.
DSÖ klinik ölçek skalasına göre sınıflandırılan hastaların üçüncü ve yedinci gün skorları ele alındığında istatistiksel olarak anlamlı olmasa da anakinra grubunda oksijen durumundaki düzelme daha iyiydi.

Abstract:
Objective: In this study, patients who were followed up with the diagnosis of COVID-19 and who developed macrophage activation syndrome (MAS) with clinical and laboratory findings; are being compared of the clinical results of adding anakinra to high-dose steroid therapy. In our study; oxygen status and laboratory values were compared for the first seven days after anti-inflammatory therapy in patients who developed cytokine storm. CRP, ferritin, lymphocyte, LDH, leukocyte, D-dimer, CPK, leukocyte and thrombocyte levels on the first, third, fifth and seventh days were analyzed retrospectively.
28-day mortality and influencing factors mortality were investigated.
Admission to intensive care unit and adverse side effects were compared after anti-inflammatory therapy.
Method: In our study, we included patients who developed cytokine storm with SARS-CoV-2 positive, clinical and laboratory findings between 11 March 2020 and 28 April 2021 in Ümraniye Training and Research Hospital. 
The study were included cases that older than 18 years of age, Spo2<93% and CRP>50 mg/lt or ferritin level> 600 ng/ml, IL-6> 6 ng/µg. WHO clinical scale score of 6 and above were not included in the study. 133 identified patients were analyzed retrospectively. All patients received 250 mg of methylprednisolone for three days. Steroid dosage were reduced according to the clinical situation. 
67 patients who did not have a clinical response received anakinra 2-10 mg/kg ıv, depending on the severity of the disease. Steroid group was accepted as control group. The day of initiation of anti-inflammatory therapy was considered day zero in the steroid group, while the day of addition of anakinra was considered day zero in patients. Demographic characteristics, laboratory values, WHO clinical scale scores of the two groups were compared on the first, third, fifth and seventh days. Univariate and multivariate regression analysis of the factors thought to affect 28-day mortality rates and 28-day mortality were performed.
Results: Of the 133 patients included in our study, 62.4% were male, 37.6% were female, and the mean age was 59 years. The patients were divided into two arms, 66 in the steroid group and 67 in the anakinra group. The chronic disease, clinical and laboratory findings at the time of admission, and CT scans were examined of both groups. Patients with severe CT were detected in 62.3% in the anakinra group, while 37.7% in the other group (p=0,03). Age, gender distribution, and chronic disease status were homogeneously and similarly distributed in both groups. Oxygen requirement status, duration of complaints, fever, and pulse minutes were found to be similar at the time of admission. At admission, mean ferritin levels were 1136 ng/ml in the anakinra group and 634 ng/ml in the steroid group (p=0,001). Mean IL-6 levels were found to be 41.8 pg/ml in the anakinra group before the start of anti-inflammatory therapy, while it was 27.8 pg/ml in the steroid group (p=0,2).
Anakinra was started on the 11th day on average, and steroids were started on the ninth day of the onset of complaints. When laboratory values were compared on the first, third, fifth and seventh days after anti-inflammatory treatment, the decrease in ferritin levels was found to be significant only in the anakinra arm (p=0,001). A faster LDH decrease was observed in the Anakinra group compared to the other group for seven days. In the 28-day follow-up of the patients, the days of going to the intensive care unit were the fourth day in the anakinra arm, while the fifth day was detected in the steroid arm, and no significant difference was found (p=0,26).
The clinical conditions on the third day when the oxygen case was the worsening, and on the seventh day when it was the lowest, were compared. There was no significant difference between anakinra and high-dose steroid groups  after the start of anti-inflammatory therapy (p=0,976). Complication rates were 69.2% in the anakinra group; It was found 30.8% in the steroid group. The high complication rates in the anakinra group were statistically significant (p=0,03).
57% of the patients who died were detected in the anakinra group and 42% in the steroid group, and no significant difference was observed between the 28-day mortality rates. (p=0,48) Multi-variant regression analysis of anakinra addition was performed with factors affecting mortality such as age, severity of CT findings, and LDH level. As a result of regression analysis with these confounding factors, it was found that the addition of anakinra did not affect 28-day mortality (p=0,67).
Conclusion: In this study, the addition of anakinra to steroid treatment resulted in a significant decrease ferritin in the first seven days in patients who developed cytokine storm. LDH that another prognostic factor, was found to decrease more rapidly in the anakinra arm. Age, severity of CT findings and LDH were found to be factors increasing mortality. In the multi-variant analysis of these factors, the addition of anakinra did not find any effect on 28-day mortality.
When the third and seventh day scores of the patients classified according to the WHO clinical scale scale were considered, the improvement in oxygen status was better in the anakinra group, although it was not statistically significant.