2019-nCoV virüsüne karşı etkili olabilecek moleküllerin ilaç yeniden yapılandırma ve makine öğrenim yaklaşım yöntemleri ile saptanması
Detection of molecules that may be effective against 2019-nCoV virus with drug reconstruction and machine learning approach methods
Yazar: ERSİN GÜNER
Danışman: PROF. DR. SÜREYYA ÖLGEN
Biruni Üniversitesi / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı / İlaç Tasarımı ve Geliştirilmesi Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Benzerlik = Similarity ; Derin öğrenme = Deep learning ; Moleküler modelleme = Molecular modeling ; SARS virüsü = SARS virus

Özet:
Tez kapsamında virüsün hızla yayılmasını ve kendi kendine replikasyonunu önlemek için SARS-CoV-2'nin yeni inhibitörlerinin bulunması ve inhibitör tasarlamak için derin öğrenme yöntemi kullanılarak RdRp inhibitörü olarak kullanılan Favipiravir'e benzer moleküller üretilmesi hedeflendi. Bu amaçla, SMILES temsilleri kullanılarak Favipiravir'e benzer 75 molekül üretmek için Eğitimli Yapay Sinir Ağları kullanıldı. Moleküler yerleştirme çalışmaları kullanılarak moleküllerin RdRp'ye bağlanma özellikleri incelendi. Bu bileşikler ayrıca SARS-CoV-2 yaşam döngüsü için bir diğer önemli enzim olan 3CLpro'ya karşı da test edildi. Favipiravir'den daha iyi bağlanma enerjilerine ve RMSD değerlerine sahip bileşikler, RdRp ve 3CLpro inhibitör aktivitelerine sahip benzer yapıları bulmak için ChEMBL ilaç veri tabanında benzerlik analizi ile arandı. Benzerlik araştırması, üretilen moleküllere yapısal olarak benzer yeni 220 potansiyel RdRp ve 3CLpro inhibitörü buldu ve bu bileşikler, moleküler yerleştirme çalışmaları ile reseptör etkileşimleri açısından tekrar değerlendirildi. Bileşiklerin, RdRp proteaz'a karşı 3CLpro'dan daha iyi etkileşim gösterdiği bulundu. Bu sonuç, yapay zekanın daha spesifik olarak RdRp inhibitörleri olarak hareket eden favipiravire benzer yapıları doğru bir şekilde ürettiğini ortaya koymuştur. Ayrıca RdRp ile en iyi etkileşimi gösteren moleküllere Lipinski kuralları uygulanmış ve potansiyel ilaç adayı olarak 7 bileşik belirlenmiştir.

Abstract:
Within the scope of the project, it was aimed to find novel inhibitors of the SARS-CoV-2 in order to prevent the rapid spread and self-replication of the virus. In order to design inhibitors, it was aimed to produce molecules similar to the RdRp inhibitor drug Favipiravir by using the deep learning method. For this purpose, a Trained Neural Network was used to produce 75 molecules similar to Favipiravir by using SMILES representations. The binding properties of molecules to RdRp were studied by using molecular docking studies. These compounds were also tested against 3Clpro which is another important enzyme for the SARS-CoV-2 life cycle. Compounds having better binding energies and RMSD values than favipiravir were searched with similarity analysis on the ChEMBL drug database in order to find similar structures having with RdRp and 3CLpro inhibitory activities. Similarity search found new 200 potential RdRp and 3CLpro inhibitors structurally similar to produced molecules, and these compounds were again evaluated of their receptor interactions with molecular docking studies. Compounds showed better interaction with RdRp protease than 3CLpro. This result presented that artificial intelligence correctly produced structures similar to favipiravir that act more specifically as RdRp inhibitors. In addition, Lipinski's rules have applied to the molecules which show the best interaction with RdRp, and 7 compounds were determined to be potential drug candidates.