Anti-TNF kullanan HBsAg(-) anti-HBc(+) hastalarda hepatit Byönetiminin değerlendirilmesi /
Yazar: MİTHAT MIZRAK
Danışman: PROF. DR. MUSTAFA ALPER YURCİ
Erciyes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology
Dizin: Hepatit B = Hepatitis B ; Hepatit B yüzey antijenleri = Hepatitis B surface antigens ; Sitokinler = Cytokines ; Tümör nekroz faktörleri = Tumor necrosis factors ; İmmünosüpresyon = Immunosuppression

Özet:
Giriş ve Amaç: Tümör nekrozis faktör alfa (TNF-α) birçok hastalığın patogenezinde rol oynayan proinflamatuvar bir sitokindir. TNF-α inhibe edilmesi farklı mekanizmalarla HBV reaktivasyonuna yol açabilmektedir. Anti-TNF tedaviler başta romatoid artrit, spondiloartropatiler, inflamatuvar barsak hastalıkları ve psoriazis olmak üzere pek çok otoimmun hastalıkta kullanımı giderek artmaktadır. Anti-TNF tedavi alan hastalarda HBV reaktivasyonu (HBVr) HBsAg pozitif hastaların yanı sıra HBsAg (-) anti-HBc (+) hastalarda da bildirilmiştir. Bu hastaların yönetimi, profilaksi gerekliliği, profilaktik verilecek antiviral tedavinin ne olacağı ve süresi, profilaksi almayanlarda izlemin ne sıklıkta yapılması gerektiği ile alakalı farklı rehberler ve farklı öneriler bulunmaktadır. Bu çalışmada kliniğimizde anti-TNF alan HBsAg (-) anti-HBc (+) hastaların HBV reaktivasyonu açısından nasıl yönetildiklerini retrospektif olarak değerlendirmeyi amaçladık. 
Hastalar ve Yöntem: 2007-2017 yılları arasında Erciyes Üniversitesi'nde çeşitli hastalıklardan dolayı anti-TNF kullanımı olan 18 yaş üstü 2084 hastanın laboratuvar sonuçları Erciyes Üniversitesi elektronik tıbbi kayıtlarından tarandı. 378 HBsAg (-) anti-HBc (+) hastanın hepatit B yönetimi retrospektif olarak araştırıldı. 59 hasta eksik verileri nedeniyle çalışmadan dışlandı.
Bulgular: Çalışmaya alınan 319 hastanın ortalama anti-TNF kullanım süresi 40,61±26,73 aydı. En fazla kullanılan anti-TNF'ler adalimumab ve etanerseptdi. Hastaların %46,4 'ü (148 hasta) anti-TNF tedavilerle eş zamanlı immunsupresif ilaçlar kullanmaktaydı. 8 hastada hepatit B reaktivasyonu gelişti (%2.5). Bu hastaların 6'sında HBsAg pozitifleşmesi olmaksızın yalnızca HBV-DNA artışı ile HBVr tanısı konmuşken, 2'sinde HBV-DNA artışı olmadan yalnızca HBsAg serokonversiyonu olması ile HBVr tanısı kondu. Anti-TNF tedavi başlangıcından ortalama 18.25±9.95 ay sonra HBVr geliştiği saptandı. HBVr gelişenler dışında 2 hastada daha saptanabilir HBV-DNA değerleri bulundu. Bu 2 hastanın bazal HBV-DNA değerleri bilinmediğinden dolayı HBVr olarak kabul edilmedi. Reaktivasyon gelişen hastaların hiçbirinde karaciğer enzim yüksekliği, akut karaciğer yetmezliği, siroz, ölüm gibi ciddi komplikasyonlar gelişmedi. Anti-TNF tedavi başlangıcındaki hepatit seroloji tarama oranı %83 (265 hasta), HBV-DNA tarama oranı %28,8 (92 hasta) olarak bulundu. Anti-TNF tedavi başlangıcında hepatit serolojisi taranan 265 hastanın 155'inde(%58.5)   anti-HBc tetkik edilmişti. Anti-TNF tedavi başlangıcında ortalama anti-HBs titreleri 435,6±383,3 iken anti-TNF tedavi bitiminde bu oran 406,2±384 olarak bulundu. 88 hastada profilaktik antiviral tedavi kullanımı saptandı. En fazla kullanılan antiviral entekavirdi. HBVr gelişme oranları antiviral profilaksi alan grupta %1.13 iken antiviral profilaksi almayan grupta %3.03 olarak bulundu. Her iki grup arasında HBVr gelişimi açısından istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu.
Sonuç: HBsAg (-) anti-HBc (+) hastaların alındığı bu çalışmada hepatit B reaktivasyon oranı %1'in üzerinde saptanmasına rağmen herhangi bir morbidite ya da mortalite ile karşılaşılmamıştır. HBsAg (-) anti-HBc (+) hastalara anti-TNF ajanlar antiviral profilaksi verilmeden izlenebilir. Takipte HBV-DNA, ALT, hepatit seroloji kullanılmalıdır. Ortak bir görüş oluşabilmesi için randomize kontrollü prospektif çalışmalara halen ihtiyaç vardır.
Anahtar Kelimeler: Hepatit B, HBV, reaktivasyon,Tümor nekrozis faktör, Anti-TNF,immünosüpresyon

Abstract:
Background and aim: Tumor necrosis factor alpha (TNF-α) is a proinflammatory cytokine involved in the pathogenesis of many diseases. Inhibition of TNF-α can lead to HBV reactivation by different mechanisms. Anti-TNF treatments are increasingly used in many autoimmune diseases including rheumatoid arthritis, spondyloarthropathies, inflammatory bowel diseases and psoriasis. HBV reactivation (HBVr) in patients receiving anti-TNF treatment has been reported in HBsAg positive patients as well as in HBsAg (-) Anti-HBc (+) patients. There are different guidelines and different recommendations related to the management of these patients, the need for prophylaxis, the drug to be selected for antiviral treatment, the duration of antiviral treatment, and the frequency of monitoring in non-prophylaxis patients. In this study, we aimed to evaluate retrospectively how HBsAg (-) anti-HBc (+) patients receiving anti-TNF in our clinic were managed for HBV reactivation.
Patients and methods: Laboratory results of 2084 patients over the age of 18 who were using anti-TNF for various diseases at Erciyes University between 2007 and 2017 were scanned from electronic medical records of Erciyes University. Hepatitis B management of 378 HBsAg (-) anti-HBc (+) patients was investigated retrospectively. 59 patients were excluded because of incomplete data.
Results:The mean duration of anti-TNF use of 319 patients included in the study was 40.61 ± 26.73 months. The most commonly used anti-TNFs were adalimumab and etanercept. 46.4% of the patients (148 patients) were using immunosuppressive drugs simultaneously with anti-TNF treatments. Hepatitis B reactivation occurred in 8 patients (2.5%). In 6 of these patients, HBVr was diagnosed with HBV-DNA increase without HBsAg positivity and in 2 of them, HBsAg seroconversion without HBV-DNA increase was diagnosed. HBVr development was found to be 18.25 ± 9.95 months after the initiation of anti-TNF treatment. Detectable HBV-DNA levels were found in 2 patients except HBVr. These 2 patients were not accepted as HBVr because the basal HBV-DNA values were not known. None of the patients who occured reactivation had severe complications such as elevated liver enzymes, acute liver failure, cirrhosis and death. At the beginning of anti-TNF treatment hepatitis serology screening rate was 83% (265 patients) and HBV-DNA screening rate was 28.8%(92 patients). Anti-HBc was examined in 155 (58.5%) out of 265 patients whose hepatitis serology was screened at the beginning of anti-TNF treatment. While the mean anti-HBs titers at the beginning of anti-TNF treatment were 435.6 ± 383.3, this rate was found to be 406.2 ± 384 at the end of anti-TNF treatment. Prophylactic antiviral therapy was used in 88 patients. The most commonly used antiviral was entecavir. HBVr occurrence rates were 1.13% in the group receiving antiviral prophylaxis and 3.03% in the group not receiving antiviral prophylaxis. There was no statistically significant difference between the two groups in terms of the occurrence of HBVr.
Conclusion: In this study, patients (HBsAg negative, anti-HBc positive) who were treated with anti-TNF, hepatitis B reactivation rate was found to be over 1%, but no morbidity or mortality was shown. Anti-TNF agents may be monitored without antiviral prophylaxis in HBsAg (-) anti-HBc (+) patients. HBV-DNA, ALT, hepatitis serology should be used in the follow-up. Randomized controlled prospective studies are still needed for a common opinion.
Keywords: Hepatitis B, HBV, reactivation, Tumor necrosis factor, Anti-TNF, immunosuppression