Çocukluk çağı malignitelerinde kronik dönem antrasiklin kardiyotoksisitesinin elektrokardiyografik, ekokardiyografik ve biyokimyasal belirteçlerle değerlendirilmesi
Evaluation of chronic anthracycline cardiotoxicity in childhood malignancies with electrocardiographic, echocardiographic methods and biochemical markers
Yazar: EMRE ÇAĞLAR TAĞI
Danışman: YRD. DOÇ. ÖMER DOĞRU
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Antrasiklin = Antracycline ; Biyobelirteçler = Biomarkers ; Ekokardiyografi = Echocardiography ; Ekokardiyografi-doppler = Echocardiography-doppler ; Galektin-3 = Galectin-3 ; Natriüretik ajanlar = Natriuretic agents ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Toksisite testleri = Toxicity tests ; Troponin = Troponin ; Çocuklar = Children

Özet:
Giriş ve Amaç
Dünyada yılda 150.000'den fazla, Türkiye'de ise 3000'den fazla çocuk kanser tedavisi
görmektedir. Çocukluk çağında kanserler, yetişkinlere göre daha nadir görülmekle
beraber, çocukluk çağı ölümlerinin en sık sebeplerinden biridir. Kemoterapi
protokollerinin yaygınlaştırılması ve multi-disipliner yaklaşımlar sayesinde çocukluk
çağı kanserlerinde uzun dönem sağ kalım artmıştır. Uzamış sağ kalım ve artmış yaşam
beklentisi, ilaca bağlı yan etkiler üzerinde araştırmaların yapılmasını beraberinde
getirmiştir. Kemoterapötiklerin en önemli yan etkilerinden birisi de
kardiyotoksisitedir. Çalışmamızda, antrasiklinlere bağlı kronik kardiyotoksisiteyi,
subklinik dönemde çeşitli yöntemlerle yakalamayı amaçladık.
Yöntem
Bu çalışma, Marmara Üniversitesi Çocuk Hematoloji ve Onkoloji Bilim Dalı'nda;
antrasiklin uygulanmış kanserli çocuklarda yapılan prospektif özellikli bir çalışmadır.
Son antrasiklin dozu üzerinden en az 6 ay geçmiş 82 çocuk hasta çalışmaya dâhil
edildi. Yine değerlendirmenin anlamlı olabilmesi için, 38 benzer yaş ve cinsiyette
kontrol hastası da çalışmamızda yer aldı. Çalışma grubundaki tüm hastalar; yaş,
cinsiyet, son antrasiklin dozu üzerinden geçen süre, kullanılan antrasiklin tipi, toplam
kümülatif antrasiklin dozu, antrasiklin infüzyon hızı ve mediastinal radyoterapi
uygulanması açısından değerlendirildi. Hasta ve kontrol grubundaki hastaların detaylı
sistemik fizik muayenesini takiben, elektrokardiyografik ve ekokardiyografik
incelemeleri yapıldı. Serum NT-proBNP, troponin I ve galektin-3 düzeyleri ELISA
yöntemi ile çalışıldı. Verilerin istatistiksel analizi, SPSS-20.0 programında yapıldı.
Bulgular
Çalışma periyodu süresince değerlendirilen ve yaş ortalaması 12,7±4,9 yıl olan 38
erkek 44 kız hasta, antrasiklin dozlarına göre 3 gruba ayrıldı. Hastaların 3'ünde aralıklı 
iii
göğüs ağrısı ve 2 hastada çarpıntı yakınması mevcuttu. Üç hastada fizik muayenede
aritmi saptandı. Klinik olarak kalp yetmezliği bulgusu olan hasta yoktu.
Elektrokardiyografik incelemede 2 hastada inkomplet sağ dal bloğu, 1 hastada 1.
Derece AV blok, 3 hastada sinüs taşikardisi saptandı. Yüksek doz antrasiklin alan
hasta grubunun fizik muayenede sistolik ve diyastolik tansiyonları anlamlı yüksek,
EKG'de QTc mesafesi anlamı uzun, EKO'da KF, EF, E', E'/A' anlamı düşük, MPI,
IVR, IVC değerleri anlamlı yüksek saptandı. Konvansiyonel ekokardiyografik
yöntemlerle, kardiyotoksisite geliştiği saptanan hasta sayısı 19'du. Doku Doppler
ekokardiyografik yöntemler de kullanılınca bu sayının 33 olduğu saptandı. NTproBNP
ve troponin I değerleri antrasiklin tedavisi alan her 3 hasta grubunda da,
kontrol grubuna göre anlamlı yüksek saptandı. Galektin-3 seviyeleri ile
kardiyotoksisite arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Mediastinal radyoterapi ile
kardiyotoksisite gelişimi arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Yine çalışmamızda
kardiyotoksisite gelişimi ile yaş ve cinsiyet arasında anlamlı ilişki yoktu.
Sonuç
Antrasiklin tedavisi gören kanserli çocuklarda subklinik kardiyotoksisitenin
değerlendirilmesinde 2D ve M-mode ekokardiyografinin yanı sıra doku Doppler
ekokardiyografinin öneminin de yüksek olduğu saptandı. Hastaların antrasiklinlere
bağlı kronik dönem yan etkiler açısından yakın takibinin; sağkalım sonrası morbiditeyi
azaltmak ve hastalarda klinik olarak kalp yetmezliği bulguları oluşmadan
kardiyotoksisiteyi saptamak için önemli bir yere sahip olduğu gösterildi. NT-proBNP
ve troponin I' nın kardiyotoksisiteyi değerlendirmedeki yeri açısından yapılmış çok
sayıda çalışma olmakla beraber, galektin-3 için daha fazla çalışmaya ihtiyaç
duyulmakta olduğu sonucuna ulaşıldı. Çalışma grubundaki hastaların saptanan kardiak
disfonksiyon bulgularının, uzun vadede hasta açısından klinik değerlendirilmesi ancak
hastaların uzun süreli takipleri ile mümkün olacaktır.
Anahtar Kelimeler
Antrasiklin, kanser, çocuk, kardiyotoksisite, ekokardiyografi, doku Doppler
ekokardiyografi, beyin natriüretik peptid, troponin I, galektin-3

Abstract:
Background and Aim
More than 3,000 children per year in Turkey and 150.000 worldwide, are being treated
for cancer. Cancer in childhood is one of the most common cause of death in children,
although it is less common than adults. One of the most commonly used
chemotherapeutic agents in childhood malignancies are anthracyclines. With the wide
spread use of chemotherapy protocols and multi-disciplinary approaches, long-term
survival has increased in childhood cancers. Increased survival rate and increased life
expectancy, requried researchs on side effects of anthracyclines. One of the most
important side effects of chemotherapeutics is cardiotoxicity. In our study, we aimed
to catch chronic cardiotoxicity due to anthracyclines by various methods in subclinical
period.
Methods
This study is conducted at Marmara University, Department of Pediatric Hematology
and Oncology and is a prospective study of children with cancer treated with
anthracycline. Eighty-two children who were followed up for at least 6 months after
treatment were included in the study. Thirty-eight similar age and gender control
patients were also included in our study. The patients were evaluated according to age,
sex, time after cessation of therapy, presence of cardiovascular symptoms, follow up
time, type of anthracycline, total cumulative dose of the anthracycline and mediastinal
radiotherapy. Electrocardiographic and echocardiographic examinations were
performed following a detailed systemic physical examination of the children in the
patient and control groups. Serum NT-proBNP, troponin I and galectin-3 levels were
studied by ELISA. The results were analyzed by using SPSS-20.0 for Windows.
Results
v
Thirty-eight male and fourty-four female patients with an average age of 12,7 ± 4,9
years who were evaluated during the study period were divided into 3 groups
according to anthracycline doses. Three patients had intermittent chest pain and two
patients presented with palpitation. Three patients had arrhythmia on physical
examination. There were no patients who had clinical signs of heart failure.
Electrocardiography revealed two incomplete right bundle branch block, one degree
AV block and three sinus tachycardia in two patients. The systolic and diastolic blood
pressures of the patients who received high dose anthracycline were significantly
higher on physical examination, QTc distance on electrocardiography was sgnificantly
longer, EF, EF, E ', E' / A 'were lower and MPI, IVR and IVC values were significantly
higher on echocardiography. With conventional echocardiographic methods, the
number of patients diagnosed with cardiotoxicity was 19. When tissue Doppler
echocardiographic methods are also used, the number of patients who developed
cardiotoxicity was 33. NT-proBNP and troponin I values were significantly higher in
all 3 patient groups receiving anthracycline treatment than in the control group. There
was no significant relationship between mediastinal radiotherapy and cardiotoxicity.
There was also no significant relationship between cardiotoxicity development and
age and gender in our study.
In conclusion; 2D and M-mode echocardiography as well as tissue Doppler
echocardiography were found to be useful in the evaluation of subclinical
cardiotoxicity in children treated with anthracyclines. Along with a large number of
studies on the role of NT-proBNP and troponin I in assessing cardiotoxicity, more
study needs to be done for galectin-3. It is not obvious that cardiac dysfunctional
findings which were detected with different technical methods in our study group is
clinically important or not. To understand that, long term follow-up of the patients is
necessary.
Key words
Anthracycline, cancer, child, cardiotoxicity, echocardiography, tissue Doppler
echocardiography, brain natriuretic peptide, troponin I, galectin-3.