Ratlarda fruktoz ile oluşturulmuş metabolik sendrom modelinde allopurinolun böbrek fonksiyonları üzerine koruyucu etkisi
Model rats fructose -induced metabolic syndrome allopurunol the renal function on protective effect
Yazar: KADRİYE YILDIRIM
Danışman: PROF. DR. AYHAN DOĞUKAN
Fırat Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2017
Konu: Nefroloji = Nephrology
Dizin: Allopürinol = Allopurinol ; Böbrek = Kidney ; Böbrek fonksiyon testleri = Kidney function tests ; Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Fruktoz = Fructose ; Metabolik sendrom = Metabolic syndrome ; Sıçanlar = Rats

Özet:
Metabolik sendrom (MS), hiperglisemi, dislipidemi, hipertansiyon ve abdominal obezitenin bir arada bulunduğu metabolik bozukluktur. Tüm dünyada, beslenme alışkanlıklarının değişmesi, abdominal obezitenin ve sedanter hayatın artması sonucu MS gün geçtikçe daha ciddi bir sorun haline gelmektedir. Hiperüriseminin obezite, dislipidemi, hiperglisemi ve hipertansiyon gibi metabolik sendrom komponentleri ile ilişkisi tanımlanmıştır. 
Diyabet ve obezite düşük dereceli inflamasyon durumlarıdır. Artmış yağ dokusu, adipokinlerin salınımını tetiklemekte ve reaktif oksijen türleri sentezi aracılığıyla renal hasara neden olmaktadır. Birçok çalışmada fruktoz tüketiminin hiperürisemi, albuminüri ve progresif böbrek hasarı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Ürik asit oluşumunda rol oynayan ksantin oksidazın arterlerin endotel tabakasında ve düz kas hücrelerinde bulunduğu gösterilmiştir. Lokal olarak üretilen ürik asitin de serbest radikal üretimini arttırmak suretiyle endotel hasarına neden olduğu ileri sürülmüştür. Allopürinol, pürin bazlarının yıkılması sonucu meydana gelen hipoksantinin ürik asite dönüşümünden sorumlu olan ksantin oksidaz enzimini inhibe ederek ürik asit oluşumunu engeller. 
Çalışmanın amacı, ratlarda fruktoz ile oluşturulmuş deneysel metabolik sendrom modelinde, bir ksantin oksidaz enzim inhibitörü olan allopurinolun böbrek fonksiyonları, plasma lipid düzeyleri ve bazı yücre içi yolak belirteçleri üzerine potansiyel koruyucu etkilerini ortaya koymaktır.
Çalışmaya 8 haftalık, 28 adet Wistar Albino ırkı dişi ratlar alındı. Bu ratlar rastgele olarak 4 gruba ayrıldı: 1. grup kontrol [standart diyetle beslenen grup], 2. grup fruktoz grubu [fruktozca zengin diyet (%60 fruktoz) ile beslenen grup], 3. grup allopurinol grubu [standart diyet ile beslenen ve içme suyuna allopurinol (20 mg/kg/gün) uygulanan grup], 4. grup fruktoz ve allopurinol grubu [fruktozca zengin diyet (%60 fruktoz) ile beslenen ve içme suyuna allopurinol (20 mg/kg/gün) uygulanan grup] olarak belirlendi. 8 hafta sonunda ratlar sakrifiye edildi. Kan örnekleri; böbrek fonksiyon testleri, karaciğer fonksiyon testleri ve lipid düzeyleri için, böbrek ve karaciğer doku örnekleri ise Western blot analizler ve histopatolojik uygulamalar için toplandı. Böbrek dokusunda TGF-β, TNF-α, NF-κB, IL-6, Smad-3 protein ekspresyonları Western blot ile ölçüldü. 
Yüksek fruktozla beslenen ratlarda allopurinol uygulaması üre, kreatinin, HDL, AST, ALT, ürik asit düzeylerine olumlu etki gösterirken, total kolesterol, LDL, glukoz ve trigliserit seviyeleri üzerine anlamlı etki göstermemiştir.
 Yüksek fruktozla beslenen ratlarda allopurinol uygulaması karaciğer dokusunda hepatosellüer nekroz, sinüzoidal dilatasyon, portal inflammasyon bulguları üzerinde iyileştirici etki göstermiştir. Böbrek dokusunda ise tübüler vakuolizasyon, tübüler dilatasyon ve interstisyel inflamasyon üzerinde olumlu etkisi olmuştur. Allopurinol uygulaması sadece fruktoz ile beslenen ratlara göre TGF-β, IL-6, NF-κB, TNF-α ekspresyonlarını anlamlı şekilde düşürüken, Smad-3 ekspresyonunda anlamlı artışa yol açmıştır.
Sonuç olarak yüksek fruktozla beslenme karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri ve histopatolojisi üzerinde kötüleştirici ve yıkıcı etkiler gösterirken allopurinol uygulmasının bu etkileri iyileştirdiği görülmüştür. Ürik asit düzeyini azaltmanın metabolik sendromda önemli bir tedavi modalitesi olduğu kanısına varılabilir.
Anahtar Kelimeler: Metabolik sendrom, fruktoz, allopurinol

Abstract:
Metabolic syndrome, hyperglycemia, dyslipidemia, hypertension, and abdominal obesity, and metabolic disorders simultaneously. In the world and in our country, change of dietary habits, increased abdominal obesity and sedentary life is becoming a serious problem as a result of more MS every day. Hyperuricaemia obesity, dyslipidemia, metabolic syndrome components, such as the relationship between hyperglycemia and hypertension have been identified. Large epidemiological studies showed an increase in serum uric acid levels according to the degree of MS prevalence reported tapestry
Diabetes, obesity, kidney fat low-grade inflammation state are associated with macrophage infiltration. Increased adipose tissue, adipokines, and to trigger the release of reactive oxygen species via synthesis leads to renal damage. A number of studies indicated that fructose consumption; Hyperuricemia is associated with albuminuria, and progressive renal injury in the arterial endothelium at a rate of uric acid xanthine oxidase involved in limiting step in smooth muscle cells and have been shown. Uric acid produced locally has been suggested to also cause endothelial damage by increasing free radical production.
Allopurinol, hypoxanthine analog is a drug prevents collapse resulting purine bases responsible for the conversion of hypoxanthine to uric acid occurring xanthine oxidase activity by inhibiting the formation of uric acid. The aim of this study was experimental metabolic syndrome model created with fructose rats, the renal function of allopurinol, a xanthine oxidase inhibitor, to evaluate plasma lipid levels and potentially protective effect of certain yücr intra pathway markers.
8-week study, 28 were female Wistar albino rats. These rats were randomly divided into 4 groups; 1 control group (group fed a standard diet), group 2 fructose group (fructose-rich diet (60% fructose) fed group), group 3 allopurinol group (fed with a standard diet and drinking water allopurinol (20 mg / kg / day) treated group), group 4 fructose and allopurinol group (fructose-rich diet (60% fructose) and enalapril fed with drinking water (20 mg / kg / day) treated group), respectively. The rats were sacrificed after 8 weeks. Blood samples; renal function tests, liver function tests and lipid levels, and renal and liver tissue samples were collected for Western blot analysis and histological applications. In renal tissue TGF-β, TNF-α, NF-kB, IL-6, SMAD-3 protein expression was measured by western blot. High fructose-fed rats allopurinol application of urea, creatinine, HDL, AST, ALT, showed a positive effect on uric acid levels. Total cholesterol, LDL showed no significant effect on glucose and triglyceride  allopurinol administration in rats fed a high-fructose.Administration of allopurinol to rats fed high fructose showed a healing effect on hepatocellular necrosis, sinusoidal dilatation, portal inflammation findings in the liver. Tuberculo-vacuolization, tubular dilatation and interstitial inflammation were positively affected in kidney tissue. Allopurinol administration resulted in a significant increase in Smad-3 expression, which significantly reduced TGF-β, IL-6, NF-κB, and TNF-α expressions compared to rats fed only with fructose.
As a result, high fructose nutrition has shown worsening and destructive effects on liver and kidney function tests and histopathology, but allopurinol treatment has been shown to improve these effects. It may be concluded that reducing uric acid levels is an important treatment modality in metabolic syndrome.
Keywords: Metabolic syndrome, fructose, allopurinol