Karaciğerdeki ilaç dispozisyonu üzerine rifampisinin etkisinin incelenmesi ve farmakokinetik modelleme
Investigation of the effect of rifampicin on drug disposition in the liver and pharmacokinetic modelling
Yazar: NİHAN İZAT
Danışman: PROF. DR. SELMA ŞAHİN
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı / Biyofarmasötik ve Farmakokinetik Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2020
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Farmakokinetik = Pharmacokinetics ; Karaciğer = Liver ; Perfüzyon = Perfusion ; Pitavastatin = Pitavastatin ; Rifampisin = Rifampicin ; İlaç taşıyıcılar = Drug carriers

Özet:
Taşıyıcı aracılı farmakokinetik hepatik ilaç dispozisyonu ve ilaç-ilaç etkileşimleri için önemli belirleyici mekanizmalardan biridir. Hepatosit membranlarında yer alan çeşitli influx taşıyıcılar arasında hepatik organik anyon taşıyıcı polipeptidler (OATP'ler) ilaç geliştirme sürecinde değerlendirilmesi gereken ve klinik olarak önemli ana taşıyıcılardır. Bu tezin amacı in situ sıçan karaciğer perfüzyonu yöntemi kullanarak OATP/Oatp inhibitörü rifampisin varlığında ve yokluğunda pitavastatinin hepatik dispozisyonunun incelenmesi ve endojen biyobelirteçler olan koproporfirin I ve koproporfirin III'ün izlenmesidir. Perfüzat, karaciğer dokusu ve safradan toplanan örnekler valide edilmiş biyoanalitik yöntemler ile analiz edilmiştir. Pitavastatinin hepatik ve safra klerensleri ile hepatik biyoyararlanımı modelden bağımsız yöntem kullanarak tayin edilmiştir. Karaciğer ve safrada pitavastatin ve endojen biyobelirteçler arasında kabul edilebilir bir korelasyon bulunmuştur. Pitavastatinin hepatobiliyer dağılımını simüle etmek ve iki koşulda (rifampisin varlığında ve yokluğunda) elde edilmiş verilerin eş zamanlı analizi ile pitavastatinin hepatik alım ve safra klerenslerini tayin etmek için perfüzat, karaciğer ekstraselüler, karaciğer intraselüler ve safra kompartmanlarından oluşan bir mekanistik kompartman modeli geliştirilmiştir. Karaciğer dışı değişkenlerin dahil edilmediği mevcut dinamik model, pitavastatinin sıçan karaciğerindeki dispozisyonunun karakterize edilmesinde iyileştirilmiş klerens kestirimleri sunmaktadır.

Abstract:
Transporter-mediated pharmacokinetics is one of the determinants in hepatic drug disposition and drug-drug interactions. Among several influx (uptake) transporters expressed in the membranes of hepatocytes, hepatic organic anion-transporting polypeptides (OATPs) are clinically important major transporters to be evaluated during drug development. The aim of this thesis was to investigate the hepatic disposition of pitavastatin in the absence and presence of an OATP/Oatp inhibitor rifampicin using in situ isolated perfused rat liver method with monitoring coproporphyrin I and coproporphyrin III as endogenous biomarkers. The samples were collected from perfusate, liver tissue and bile, and analysed by validated bioanalytical methods. Hepatic and biliary clearances plus hepatic bioavailability of pitavastatin were estimated using model independent analysis. Reasonable correlations between pitavastatin and endogenous biomarkers in the liver and bile were obtained. A mechanistic compartment model composed of perfusate, liver extracellular and intracellular, and bile compartments was developed to simulate hepatobiliary distribution and estimate hepatic uptake and biliary clearances of pitavastatin by simultaneous fitting of the data obtained in two conditions (with and without rifampicin). The current dynamic model, which excludes any extrahepatic variable, delivers a refined clearance estimation to characterize the disposition of pitavastatin in the rat liver.