Sıçanda rabdomiyolize bağlı akut böbrek yetmezliğinde nefrotoksik etki mekanizmalarının ve renal vasküler yanıtların incelenmesi
Investigation of mechanisms of nephrotoxicity and renal vascular responses in rhabdomyolysis-induced acute renal failure in rat
Yazar: ONUR ÇİL
Danışman: PROF. DR. E. RÜŞTÜ ONUR ; PROF. DR. ALPER B. İSKİT
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2010
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Nefroloji = Nephrology
Dizin: Asetaminofen = Acetaminophen ; Böbrek hastalıkları = Kidney diseases ; Böbrek yetmezliği-akut = Kidney failure-acute ; Endotelyum = Endothelium ; Nefrotoksisite = Nephrotoxicity ; Sempatik sinir sistemi = Sympathetic nervous system ; Sıçanlar = Rats ; Tiyoüre = Thiourea

Özet:
Rabdomiyoliz akut böbrek yetmezliğinin (ABY) önemli nedenlerindendir ve depremlerden sonra sık görülür. Rabdomiyolize bağlı ABY'nin patogenezinde renal vazokonstriksiyon ve hidroksil radikali (.OH) oluşumu veya myoglobinin redoks döngüsü sonucu gelişen lipid peroksidasyonu rol alır. Bu çalışmada, rabdomiyolize bağlı ABY'de renal vazokonstriksiyona bağlı vasküler reaktivitedeki bozukluklar ve bunların oluşum mekanizmalarının incelenmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla intramüsküler gliserol (10 ml/kg, %50) enjeksiyonu ile rabdomiyoliz oluşturulan sıçanların izole böbrekleri perfüze edildi ve asetilkolin (ACh) ile oluşturulan endotel-bağımlı, papaverin (PAP) ile oluşturulan endotel-bağımsız vazodilatasyon yanıtları ile renal sempatik sinirlerin stimülasyonu (RSS) ile oluşturulan vazokonstriksiyon yanıtları incelendi. Gliserol enjeksiyonuyla beraber bir grup sıçana .OH süpürücü dimetiltiyoüre (DMTU), bir gruba da myoglobin redoks döngüsü inhibitörü asetaminofen (ApAP) tedavisi uygulanarak ACh, PAP ve RSS yanıtları incelendi. Bütün gruplarda renal histoloji ve böbrek fonksiyon testleri değerlendirildi. Gliserol uygulaması ACh yanıtlarını kontrollere göre azaltırken (p<0.001), PAP yanıtlarını değiştirmedi. Triton X-100 enjeksiyonu ile endotel denüdasyonu uygulanan kontrol böbreklerin vazodilatasyon yanıtları gliserol uygulanan hayvanlarınkine benzerdi. Gliserol uygulaması RSS yanıtlarını kontrollere göre artırdı (p<0.001). DMTU tedavisi ACh ve RSS yanıtlarını kontrol değerlerine döndürürken; ApAP tedavisi bu yanıtlara etkisizdi. DMTU ve ApAP tedavileri böbrekteki histopatolojik hasarı kısmen düzeltirken; serum kreatinin ve kan üre azotu seviyeleri ile kreatinin klerensine etkisizdi. Sonuç olarak bu çalışmada rabdomiyolize bağlı ABY'de böbrekte endotelyal disfonksiyon geliştiği ve RSS yanıtlarının arttığı, vasküler reaktivitedeki bu bozuklukların oluşumunda .OH'nin önemli rol oynadığı gösterildi. Bu bulgular, rabdomiyolize bağlı ABY'de renal vazokonstriksiyon gelişimine böbrek damarlarının üzerindeki endotel aracılı vazodilatör tonusun azalmasının ve renal sempatik vazokonstriktör tonusun artmasının katkısı olduğunu göstermektedir.

Abstract:
Rhabdomyolysis is a leading cause of acute renal failure (ARF) and commonly seen after earthquakes. Renal vasoconstriction and lipid peroxidation due to hydroxyl radical (.OH) formation or redox cycling of myoglobin play a role in pathogenesis of rhabdomyolysis-induced ARF. This study aimed to investigate the disturbance in renal vascular reactivity leading to renal vasoconstriction and to reveal the mechanisms of this pathology. To induce rhabdomyolysis, rats were injected glycerol (10 ml/kg, 50%) intramuscularly, then kidneys were isolated and perfused. We investigated acetylcholine (ACh)-induced endothelium-dependent and papaverine (PAP)-induced endothelium-independent vasodilations and renal sympathetic nerve stimulation (RNS)-induced vasoconstrictions in these kidneys. These responses were investigated both in a group of glycerol-injected rats which either received .OH scavenger, dimethylthiourea (DMTU) or myoglobin redox cycling inhibitor, acetaminophen (ApAP) treatment. Renal histology and kidney function tests were evaluated in all groups. Glycerol injection decreased ACh (p<0.001), but not PAP responses compared to controls. Vasodilation responses of endothelium denuded kidneys after Triton X-100 injection were similar to glycerol-treated rats. Glycerol injection augmented RNS responses compared to controls (p<0.001). DMTU restored ACh and RNS responses, but ApAP did not. Both DMTU and ApAP decreased renal histological damage, without restoring serum creatinine and blood urea nitrogen levels or creatinine clearance. In conclusion, endothelial dysfunction and increased RNS responses develop during rhabdomyolysis-induced ARF. .OH plays an important role in the development of these pathological responses. These findings suggest that decreased endothelium-dependent vasodilatory and augmented renal sympathetic vasoconstrictor tonus contribute to the development of renal vasoconstriction during rhabdomyolysis-induced ARF.