Prostat kanserinde TLR agonistlerinin M1, M2 makrofaj polarizasyonunda rolü
The role of TLR agonists in M1, M2 macrophage polarization in prostate cancer
Yazar: SOMAIYEH MALEKGHASEMI
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ GÜRCAN GÜNAYDIN
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Temel Onkoloji Ana Bilim Dalı / Tümör Biyolojisi ve İmmünolojisi Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2019
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Agonistler = Agonists ; Makrofaj aktivasyonu = Macrophage activation ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Polarizasyon = Polarization ; Prostat neoplazmları = Prostatic neoplasms ; Reseptörler-toll like = Receptors-toll like

Özet:
Prostat kanserinin gelişiminde inflamasyonun etkili olduğu çok iyi bilinmektedir. Tümör mikroçevresinde bulunan makrofajlar pro-inflamatuvar ve tümöre karşı M1 tipi veya tümör gelişimine yardımcı olan M2 tipindeki makrofajlardır. Tümör mikroçevresinde bulunan M2 tipi makrofajlardan gelişen TAM'lardan salınan IL-10 TGFβ, IL-6 ve IL-8 gibi inflamatuvar sitokinler kanser hücrelerinin gelişimini ve metastazını kolaylaştırırlar. TAM'lar, bir çok tümörde yoğun olarak bulunur ve tümörü infiltre eden TAM'ların sayısı ile hastalığın kötü prognozunun ilişkili olduğu da bilinmektedir. Bu nedenle TAM'ların kontrolü ve regülasyonu tümörlerin prognozunda anahtar rol oynar. Çeşitli Toll Like Reseptör (TLR) agonistleri, tümöre karşı immün yanıtı yönlendirebildiği için klinik uygulamalarda kullanılmaktadır. Tümörden salınan soluble faktörlerin, TAM'lara dönüşümde etkili olduğu bilinmektedir. Fakat prostat kanseri hücrelerinden salınan soluble faktörlerin makrofaj polarizasyonuna olan etkileri çok iyi bilinmemektedir. Bu nedenle çalışmamızda, TLR4 ve TLR 8 agonistleriyle uyarılmış prostat kanser hücrelerinden salınan faktörlerin makrofajların farklılaşmasına olan etkileri araştırılmıştır. Bunun yanı sıra makrofajlardan salınan sitokinler ve makrofajların fagositoz fonksiyonları değerlendirilmiştir. Çalışma sonuçlarımız, THP-1 hücrelerinin TLR4 ve TLR8 agonistleri ile uyarılmış PC3 hücre kültür süpernatanları varlığında CD206 yüzey ekspresyonunun azaldığını göstermiştir. Bu hücrelerde inflamatuvar sitokinlerden özellikle IL-1α, IL-1β, TNFα, IFNγ ve GM CSF salınımının arttığı bulunmuştur. Bu koşullardaki THP 1 hücrelerinde fagositoz kapasitesinin arttığı ve hücre siklusunun G0/G1 fazını gösterdiği bulunmuştur.

Abstract:
It is well known that inflammation is effective in the development of prostate cancer. Macrophages in the tumor microenvironment are either anti-inflammatory M2-type that help tumor growth or pro-inflammatory M1-type that play an important role in the recognition and destruction of cancer cells. Inflammatory cytokines such as IL-10, TGFβ, IL-6 and IL-8 that are produced from TAMs in the tumor microenvironment facilitate the development and metastasis of cancer cells. The higher number of TAMs is commonly obsereved in tumors with poor prognosis. Therefore, control and regulation of TAMs play a key role in the prognosis of tumors. Various Toll Like Receptor (TLR) agonists are used in clinical applications because they can direct the immune response against the tumor. Soluble factors released from the tumor are known to be effective in transformation to TAMs. However, the effects of soluble factors released from prostate cancer cells on macrophage polarization are not well known. Therefore, in our study, the effects of factors released from prostate cancer cells which were treated with TLR 4 and TLR 8 agonists on the differentiation of macrophages were investigated. In addition, phagocytosis functions of macrophages as well as cytokines released from macrophages were evaluated. We found that THP1 cells showed decreased expression of CD206 in the presence of the supernatant from PC3 cells treated with TLR4 and TLR8 agonists. In these cells, the inflammatory cytokines IL-1α, IL-1β, TNFα, IFNγ and GM-CSF were increased. In these conditions, the phagocytosis capacity increased in the THP-1 cells and the cell cycle of these cells showed the G0 / G1 phase.