Çocuk genetı̇k hastalıkları polı̇klı̇nı̇ğı̇mı̇ze 2000-2015 yıllarında başvuran osteogenezı̇s ı̇mperfektalı hastaların retrospektı̇f değerlendı̇rı̇lmesı̇ ve genetı̇k danışmanlık verı̇lmesı̇
Assesment of osteogenesis imperfecta patients retrospectively who admitted to chi̇ldren genetic departmant between 2000-2015 years and genetic counselling
Yazar: ÖZGE KAMER KARALAR PEKUZ
Danışman: PROF. DR. HURİYE NURSEL ELÇİOĞLU
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2016
Konu: Genetik = Genetics ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Genetik = Genetics ; Genetik danışma = Genetic counseling ; Genetik hastalıklar-doğuştan = Genetic diseases-inborn ; Osteogenez-imperfekta = Osteogenesis-imperfecta ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies ; Çocuklar = Children

Özet:
Osteogenezis imperfekta (Oİ) sert konnektif dokunun çeşitli derecelerde etkilenmesi sonucu zayıf kemik kütlesi ve kemik kırıklarına artmış yatkınlık ile giden nadir bir grup kalıtsal hastalığı tanımlar. Hastalık, anne karnında fetusun kaybından, postanatal yaşamda kemiklerde oluşan bir kaç basit kırık dışında sağlıklı bir yaşama uzanan bir yelpazede kliniğe yol açabilir. Osteogenezis imperfektanın prevalansı yaklaşık olarak 6-7/100.000'dir. Etkilenen hastalarda; kısa boy, mavi sklera, dentinogenezis imperfekta ve duyma kaybı görülebilen sekonder özelliklerdir.
1979 yılında Avusturalyalı bir hekim olan David Sillence tarafından bugün de hala kullanılmakta olan bir sınıflama ortaya konulmuştur. OI hastalarının moleküler temellerinin anlaşılmaya başlaması ile bugüne kadar 15 kadar farklı gendeki bozukluğun kemik zayıflığı ve kırıklarına sebep olduğu tespit edilmiştir. Özellikle de tüm ağır ya da ölümcül osteogenezis formlarının giderek daha çok, tip 1 kollajen dışı genlere ait mutasyonlara sahip olduklarının gösterilmesiyle de Sillence sınıflaması günümüzde genişletilmiştir. Günümüzde bu hastalığa neden olan birçok yeni gen mutasyonunun tespit edilmesi, sınıflamanın değişmesiyle hastalığın tekrar gözden geçirilmesini zorunlu kılmıştır.
Bu hastalar multidisipliner yaklaşımdan ve medikal tedaviden kısa ve uzun vadede oldukça fayda gördüklerinden erken tanı ve aileler için genetik danışma önemlidir.
Bu çalışmada amacımız; kırık öyküsü ile başvuran osteogenezis imperfektalı hastaları detaylı olarak değerlendirip farklı alt tipleri ve kalıtım paterni olan bu hastalığa yönelik farkındalığı arttırabilmektir. Böylelikle bu hastaların erken dönemde doğru klinik ve moleküler tanı, uygun tedavi almalarını sağlayabilmek ayrıca moleküler çalışmalarda kullanılabilecek klinik bir veri bankası oluşturarak hasta ve yakınlarına genetik danışma ve prenatal tanı imkanı sunabilmektir.
Çalışmaya osteogenezis imperfekta ön tanısı ile yönlendirilen 28 olgu dahil edildi. Olguların başvuru yaşları 1 ay-34 yaş arasında değişmekteydi ve başvuru yaş
ii
ortalaması 8.2 yıl olarak saptandı. Çalışmaya dahil edilen olguların 16'sı erkek (%57,1), 12'si kız (%42,9) idi. Yirmi iki ailenin yer aldığı çalışmamızda olguların ebeveynlerinin 10'unun (%41,6) arasında akrabalık saptandı. Soyağaçlarına bakıldığı zaman 22 ailenin 7'sinde (%31,8) birden çok bireyde pozitif bulgular saptandı. Ailelerin 7'sinde (%32) otozomal dominant kalıtım, 5'inde ise (%22) otozomal resesif kalıtım saptandı. On ailenin (%45) kalıtım paterni bilinmemekteydi. Olguların 12'si (%42,9) Tip I OI, 3'ü (%10,7) tip IV OI, 11'i (%39,3) Tip III OI, 2'si ise (%7,1) Tip II OI olarak değerlendirildi. Hastaların 16'sında (%57,1) fizik muayenede mavi sklera saptandı. Olguların 5'inde (%17,8) dentinogenezis imperfekta saptandı. Yirmi iki olgunun 9'unun (%40,9) boy persentili 3 persentilin altında bulundu. Olgularımızın 2'sinde (%11) baş çevresi 2SD'nin üzerinde bulundu. Olguların 3'ünde (%10,7) duyma kaybı saptandı. Olguların 4'ünde (%14,3) eklem laksitesi mevcut iken, olguların 1'inde (%3,6) dislokasyon saptandı. Olguların 4'ünde (%14,3) eklem kontraktürü saptandı. Ayrıca eşlik eden diğer bulgular da not edildi. Çalışmamızdaki bulgular literatüre benzer olmakla beraber, otozomal resesif kalıtılan osteogenezis imperfekta oranımız ailelerimizde akraba evliliği oranını da yüksek bulmamızla ilişkili olarak literatürden yüksek bulunmuştur.
Türkiye'de osteogenezis imperfekta ile ilgili genetik ve klinik araştırmalar yetersizdir ve ülkemizde bu hastalık grubuna ait prevelans ve genotipik dağılım bilinmemektedir. Bu yüzden kliniğimizde takip ettiğimiz osteogenezis imperfektalı hastaların aile hikayelerini, klinik özelliklerini ve elimizdeki test sonuçlarını toplayarak bir klinik veri bankası oluşturduk ve etkilenmiş bireylere ve hasta yakınlarına uygun genetik danışmayı verebilmeyi amaçladık. Bu çalışma ile biz; OI hastalarının tedavi ve eğitimlerinin düzenlenmesi için klinik ve aile ağacı bilgilerinin toplanmasıyla fenotipik dağılımın derecesini göstermeyi ve Türkiye'de olası yapılacak bilimsel çalışmalara bir altyapı sağlamayı hedefledik. Bu çalışmayla çocukluk yaş grubundan itibaren izlenmiş olan hastaların klinik takibinde toplanan verilerin yol gösterici nitelikte olduğunu ve literatüre de katkıda bulunacağını düşünmekteyiz.

Abstract:
ABSTRACT
Osteogenesis imperfecta (OI) describes a group of rare heritable disorders of connective tissue characterized by varying degrees of low bone mass and increased susceptibility to fractures. Most cases of OI are due to heritable defects in the synthesis or metabolism of type I collagen. The resulting bone tissue is prone to fracture due to a combination of alterations in both material and architectural qualities. The range of OI encompasses antenatal lethality to individuals with only small numbers of fractures. The prevalence of OI is approximately 6-7/100,000. Secondary features such as short stature, blue sclerae, dentinogenesis imperfecta and hearing loss may also exist in affected individuals.
In 1979 a classification was introduced by the Australian physician David Sillence (the "Sillence classification") that is still in use. Later it appeared that not all patients with lethal or severe OI had a collagen type I mutation which led eventually to expansion of the Sillence classification. There are various classifications of OI, some of which have expanded along with understanding the genetic diversity of rare forms of OI. Nowadays the detection of many new gene mutation that causes the disease requires a reconsideration of the patients.
Accurate diagnosis at the earliest opportunity is important because specialist multidisciplinary input can dramatically improve outcomes in both the short and long term.
The aim of our study is to determine the correct osteogenesis imperfecta subtype which is important for genetic counseling and management of the disease, support further specific biochemical and molecular investigations, raising awareness to clinical follow up and detailed assessment of osteogenesis imperfecta. We also aimed in this study creating a clinical database which can be used in molecular studies, offering genetic counseling and information about prenatal diagnosis to the family members.
In this study 28 patients from 22 families referred to our clinic with fractures were examined retrospectively. All of them were evaluated for additional clinical
iv
findings. Patients mean age was 8.2 years (range 1 month-34 years). Sixteen of the patients were male (%57,1), and 12 of them were females (%42,9). There was consanguinity between 10 (%41,6) of 22 families. When we look at the pedigrees of 22 families, 7 (31,8%) had positive findings more than one individual. Seven families (31,8%) had autosomal dominant inheritance, 5 families (22,7%) had autosomal recessive inheritance and the inheritance pattern of 10 families (45,5%) was not known. Patients classified into the four groups; 12 patiens (42,9%) were Type I OI, 3 patients (10.7%) were type IV OI, 11 patiens (39.3%) were Type III OI, and 2 patiens (7.1%) were type II OI. In the physical examination, 16 patients (57.1%) had blue sclera, 5 patients (17.8%) had dentinogenesis imperfecta. Nine patients (40.9%) were below the 3rd percentile for height. Head circumference of 2 patients (11%) were above the +2SD. In 3 cases (10.7%) were found to have hearing loss. Four cases (14.3%) had joint laxity and joint dislocation was detected in 1 of these 4 cases. Four cases (14.3%) had joint contractures. Also accompanying findings were noted. Although most of the findings of our study are consistent to the literature, the autosomal recessive osteogenesis imperfecta rate were higher than literature due to higher consanguineous marriage rates than Europe.
The clinical database that we have created will increase the awareness of the osteogenesis imperfecta in Turkey and special management of clinical follow up regarding their special needs. We expect that our clinical database will assist to contribute molecular genetic studies in the future. Also our study results will offer genetic counselling and prenatal diagnosis to the patients and their relatives.