Yeni nesil dizileme verileri ile hidden markov model yaklaşımı kullanılarak  homozigot bölgelerin tespiti
Detection of homozygosity from next generation sequencing data using hidden markov model approach
Yazar: GÖKALP ÇELİK
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ TİMUR TUNCALI
Ankara Yıldırım Beyazıt Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2022
Konu: Biyoistatistik = Biostatistics ; Genetik = Genetics
Dizin: Akrabalık = Relatives ; Bilgisayar destekli hesaplama = Computer aided calculation ; Dizi analizi = Sequence analysis ; Genetik = Genetics ; Genetik-popülasyon = Genetics-population ; Homozigot = Homozygote ; Kantitatif genetik = Quantitative genetic ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic

Özet:
Tıbbi genetik biliminin başlangıcından beri bireyler arası akrabalık ilişkileri
bir araştırma aracı olarak kullanılmıştır. Öncü çalışmalar, büyük soy ağaçlarında, kısa
tekrar dizilerinin haritalanması gibi ilkin metotlara dayanmıştır. Uzun yıllar bu tarz
metotlar homozigotluk dizileri olarak adlandırılan uzun homozigot bölgelerin tespiti
için altın standart olarak değerlendirilmiştir. Bu homozigotluk dizileri ebeveynler
arası yüksek akrabalık seviyesi nedeniyle oluştuğu düşünülmekte ve genellikle
resesif ve özellikle hastalık nedeni olabilecek zararlı mutasyonları taşımaktadırlar.
Dünya çapında artan genom projeleri, ilerleyen genotipleme metotları ve artan
hesaplama gücü sayesinde homozigotluk dizilerini tespit amacıyla çok çeşitli
algoritmalar geliştirilmiştir. Bu çalışmada, X kromozomu yalancı otozomal bölge
dışındaki allellerin dağılımlarını kullanan basit ve alternatif bir yöntem geliştirdik.
Bu alternatif yöntemi, genotip verisi içerisinden genotip olasılıklarını da dahil ederek
kendi dinamik hidden Markov model algoritmamızla birleştirerek ROHMM adında
bir araç da ürettik. ROHMM, tamamen Java dili ile yazılmış ve komut satırının yanı
sıra kullanımı basit bir grafik arayüze de sahiptir. ROHMM, simülasyon, 1000
Genom Projesinden elde edilen gerçek veriler ve klinik veriler üzerinde test
edilmiştir. Elde ettiğimiz sonuçlar, ROHMM'un test edilen tüm koşullar altında
tutarlı ve yüksek hassasiyette homozigotluk tespitleri yaptığını ve bu sayede HMM
ve kayar pencere kullanan rakipleri ile başabaş, hatta yer yer daha yüksek performans
sergilediğini göstermiştir.

Abstract:
Degrees of consanguinity has been a research tool since the establishment of
medical genetics. Initial studies relied on large pedigree analyses using genetic
analysis methods such as mapping of short tandem repeats. Long has been these
methodologies were considered a gold standard for the discovery of long
homozygous stretches called runs of homozygosity. These regions are considered to
be the result of increased consanguinity and usually contain recessive deleterious
disease causing mutations. With the ever increasing number of human genome
projects all over the globe and advancements in high throughput genotyping
methodologies and computation power, several new algorithms have been developed
to detect runs of homozygosity within not only large families but also in large
populations. In this study, we developed a simple, alternative strategy by integrating
the allelic distributions within the X chromosome non-pseudoautosomal region to
detect the runs of homozygosity from next generation sequencing data. Combining
this new model with genotype probabilities within the genotype data inside our
dynamic hidden Markov model algorithm, we generated a new tool namely
ROHMM. It is implemented in java and contains both a command-line and a simple
to use graphical user interface. ROHMM is tested on simulated data, real population
data from 1000 Genome Project and clinical samples. Our results have shown that
ROHMM can perform robustly producing highly accurate homozygosity estimations
under all conditions thereby meeting and even exceeding the performance of both
HMM based and sliding window based competitors.