Endotoksemik sıçanların renal ve kardiyovasküler dokularında 20-HETE mimetik 5,14-HEDGE'nin PPARα/β/γ, c-jun, importin-α3 ve RXRα ekspresyonu üzerindeki etkisinin araştırılması
Investigation of the effect of 5,14-HEDGE, a 20-HETE mimetic, on PPARα/β/γ, c-jun, importin-α3 ve RXRα expression in renal and cardiovascular tissues of endotoxemic rats
Yazar: ŞEFİKA PINAR ŞENOL
Danışman: PROF. DR. BAHAR TUNÇTAN
Mersin Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2014
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Endotoksinler = Endotoxins ; Glisin = Glycine ; Reseptörler = Receptors ; Reseptörler-sitoplazmik ve nükleer = Receptors-cytoplasmic and nuclear ; Retinoidler = Retinoids ; Sıçanlar = Rats ; Şok-septik = Shock-septic

Özet:
Bu çalışmada, dayanıklı bir 20-hidroksieikozatetraenoik asit (20-HETE) analoğu olan ve endojen olarak oluşan 20-HETE'nin etkilerini taklit ettiği bilinen N-(20-hidroksieikoza-5[Z],14[Z]-dienoil] glisin (5,14-HEDGE) uygulandığında, kontrol ve endotoksemik sıçanların renal ve kardiyovasküler dokularının sitozolik ve/veya nükleer fraksiyonlarında peroksizom proliferatör ile etkinleştirilen reseptör (PPAR) α/β/γ, c-jun/fosforile c-jun ve importin-α3 ile retinoit X reseptörü (RXR) α protein ekspresyonunun ne yönde değiştiği araştırıldı. Deneylerde kontrol grubu olarak serum fizyolojik ve septik şok grubu olarak lipopolisakkarit (LPS), deney grubu olarak da tek başına veya LPS ile birlikte 5,14-HEDGE uygulanan erkek Wistar sıçanlar kullanıldı. 5,14-HEDGE, hayvanlara serum fizyolojik veya LPS enjeksiyonundan 1 saat sonra uygulandı. Sıçanlara serum fizyolojik veya LPS enjeksiyonundan önce ve 1, 2, 3 ve 4 saat sonra kuyruktan ortalama arteriyel basınç (OAB) ve kalp hızı (KH) kayıtları alındı. Deneyler sonunda, öldürülen sıçanlarından alınan böbrek, kalp, torasik aort ve süperiyor mezenterik arterde sitozolik/nükleer PPARα/β/γ, c-jun/fosforile c-jun ve importin-α3 ile nükleer RXRα protein ekspresyonu ölçüldü. Sıçanlara LPS uygulanmasından 4 saat sonra OAB 33 mmHg kadar azaldı, KH 72 atım/dakika kadar arttı. LPS uygulanan sıçanların dokularında sitozolik/nükleer PPARα/β/γ ve nükleer RXRα proteinlerinin ekspresyonu ile PPARα/β/γ proteinlerinin nükleer translokasyonunda azalma, sitozolik/nükleer c-jun/fosforile c-jun ve importin-α3 proteinlerinin ekspresyonu ile nükleer translokasyonunda artma olduğu gözlendi. LPS'nin neden olduğu bütün bu değişiklikler 5,14-HEDGE ile önlendi. Bu çalışmanın bulguları, endotoksemi sırasında 5,14-HEDGE'nin hipotansiyon, taşikardi ve enflamasyona karşı koruyucu etkisine PPARα/β/γ ve RXRα ekspresyonu/etkinliğindeki artma olduğu kadar, c-jun ve importin-α3 ekspresyonu/etkinliğindeki azalmanın katkıda bulunduğunu ve böylece septik şok tedavisinde yararlı olabileceğini gösterdi.

Abstract:
In this study, effects of a stable analog of 20-HETE, N-20-hydroxyeicosa-5[Z],14[Z]-dienoyl]glycine (5,14-HEDGE), which mimics the effects of endogenously produced 20-HETE, on peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) α/β/γ, c-jun/phosphorylated c-jun, and importin-α3 as well as retinoid X receptor (RXR) α protein expression in cytosolic and/or nuclear fractions of renal and cardiovascular tissues of control and endotoxemic rats were investigated. In these studies, saline, lipopolysaccharide (LPS), and 5,14-HEDGE alone or in combination with LPS-treated male Wistar rats were used as control, septic shock, and experimental groups, respectively. 5,14-HEDGE was administered 1 hour after injection of saline or LPS. Mean arterial pressure (MAP) and heart rate (HR) were measured from rats received either saline or LPS at time 0, 1, 2, 3, and 4 hours. At the end of the experiments, rats were sacrificed, cytosolic/nuclear PPARα/β/γ, c-jun/phosphorylated c-jun, and importin-α3 as well as nuclear RXRα protein expression in kidney, heart, thoracic aorta, and superior mesenteric artery were measured. MAP fell by 33 mmHg, HR rose by 72 beats/min at 4 hour after LPS administration. In LPS-treated rats, tissue protein expression of cytosolic/nuclear PPARα/β/γ and nuclear RXRα as well as nuclear translocation of PPARα/β/γ proteins was decreased while cytosolic/nuclear c-jun/phosphorylated c-jun and importin-α3 protein expression as well as their nuclear translocation was increased. The LPS-induced changes were prevented by 5,14-HEDGE. The results of the study demonstrated that a decrease in the expression/activity of PPARα/β/γ and RXRα as well as an increase in c-jun and importin-α3 expression/activity participate in the protective effect of 5,14-HEDGE against hypotension, tachycardia, and inflammation during endotoxemia, and thus it could have a beneficial effect in septic shock treatment.