Büyüme hormonu tedavisinin karbonhidrat metabolizması ve adipositokinler üzerine etkisinin değerlendirilmesi
Evaluation of the effect of growth hormone on carbohydrate metabolism and adipositokin
Yazar: SEHA KAMİL SAYGILI
Danışman: PROF. DR. FATMA FEYZA DARENDELİLER
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Adipokinler = Adipokines ; Büyüme = Growth ; Büyüme hormonu = Growth hormone ; Glükoz tolerans testi = Glucose tolerance test ; Karbonhidrat metabolizması = Carbohyrate metabolism ; İnsülin direnci = Insulin resistance

Özet:
Büyüme hormonu eksikliği boy kısalığının sık nedenlerinden biridir. Büyüme hormonu tedavisi ile ortalamadan uzaklaşan büyüme hızının yakalanması hedeflenir. İnsülin benzeri büyüme hormonu aracılığı ile büyüme üzerine etkilerini gösteren büyüme hormonu periferik etkileri ile insülin direncine neden olur. İnsülin direnci varlığı ise adölesan dönem ve erişkin yaşta tip 2 diyabet, dislipidemi, ateroskleroz ve metabolik sendrom için risk oluşturmaktadır. 
Çalışmamızda, büyüme hormonu eksikliği tanısı ile tedavi alan hastalarda karbonhidrat metabolizmasının insülin direnci açısından değerlendirilmesi ve adipositokinlerin süreçteki rolünün incelenmesi amaçlanmıştır.
Çalışmaya Çocuk Endokrinoloji polikliniğimizden takip edilen izole büyüme hormonu eksikliği tanılı 54 erkek ve 17 kız olgu (yaş ortalaması: 13,7±2,6 yıl) ve kontrol grubu olarak sağlıklı benzer yaş aralığında 29 erkek ve 15 kız sağlıklı olgu (yaş ortalaması: 13,4±2,9 yıl) alındı. Olguların başvuru bilgileri (antropometrik ve hormonal) dosyadan alındı. İnceleme sırasında antropometrik ölçümler (boy, ağırlık, bel çevresi) yapıldı. Büyüme hormonu eksikliği olgularına OGTT yapıldı ve bazal kan örneğinden lipid düzeyleri, tiroid hormonları, kortizol, IGF-1, IGFBP-3 çalışıldı. Kontrol grubunda insülin, açlık kan şekeri, lipid değerleri bakıldı. Hasta ve kontrol grubunun serum örneklerinden adipositokinler (leptin, ghrelin, resistin) çalışıldı. SPSS 15 paket programı ile istatistiksel hesaplamalar yapıldı.
Çalışmamızda, hasta grubunda 12 olguda (%18) HOMA-IR, 30 olguda ise (%43,7) OGTT ile insülin direnci saptandı, ancak tip 2 diyabet ve bozulmuş glukoz toleransı olan hasta yoktu. Büyüme hormonu eksikliği olgularında açlık kan şekeri (p<0,001) kontrol grubundan daha düşük, açlık insülin (p=0,014) ve HOMA-B (p<0,001) değerleri daha yüksekti. Büyüme hormonu eksikliği olgularında total kolesterol kontrollerden daha yüksek idi (p=0,04). HOMA-IR insülin direnci olan grupta olmayan gruba göre yüksek(p=0,003), matsuda indeksi ise düşüktü (p=0,000). İnsülojenik indeks insülin direnci olan grupta artmıştı (p=0,027). 
Başvuru ve çalışma sırasındaki kemik yaşı yaş oranı, boy SDS, hedef boy SDS değerleri büyüme hormonu eksikliği olgularında kontrol grubuna göre düşüktü (tümü için p<0,001).  Büyüme hormonu tedavisi sonrası arttığı izlenen VKİ SDS, çalışma sırasında büyüme hormonu eksikliği olgularında kontrol grubuna benzer saptanmıştı. Bel çevresi boy oranı büyüme hormonu eksikliği olgularında kontrol grubuna göre artmıştı(p=0,005). Bel çevresi boy oranı insülin direnci olan grupta olmayan gruba göre farklı değildi. Bel çevresi SDS artışı, çoklu regresyon analizinde HOMA-IR artışı ile ilintili bulundu (p=0.002). 
OGTT'ye göre insülin direnci olan büyüme hormonu eksikliği olgularında olmayanlara göre tanı yaşı daha büyüktü (p=0,036). İnsülin direnci olan ve olmayan büyüme hormonu eksikliği olguları arasında ağırlık SDS, VKİ SDS, bel çevresi boy oranı arasında fark yoktu. Her iki grupta kan basınçları normal aralıkta idi. Büyüme hormonu uyarı testlerine yanıt düzeyi, büyüme hormonu dozu, serum kortizol ve tiroid hormonları açısından da insülin direnci olan ve olmayan gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmadı. İnsülin direnci oranının, tedavi başlangıç yaşı artışı ile arttığı lojistik regresyon analizinde saptandı.
BHE olgularının çalışma anında %83.4 ü pubertal, insülin direnci saptanan olguların ise % 90 ı pubertal idi. Puberte varlığı insülin direnci olan ve olmayan grup arasında farklılık göstermemekte idi. 
Büyüme hormonu eksikliği olgularında; ghrelin düzeyleri daha yüksek (p=0,001), rezistin ise daha düşüktü(p=0,008), leptin düzeyi kontroller ile benzerdi. İnsülin direnci olan ve olmayan gruplar arasında leptin, ghrelin ve rezistin düzeyleri açısından fark yoktu. Leptin VKİ SDS, bel çevresi SDS ve ağırlık SDS ile korelasyon göstermekte idi. 
Büyüme hormonu tedavisi artmış insülin direnci ile ilişkilidir. Büyüme hormonunun vücut kompozisyonu ve yağ doku üzerine etkileri bu süreçte rol oynamaktadır. İnsülin direncine karşılık yeterli insülin cevabının olması açlık kan şekerinin normal aralıkta kalmasını sağlamaktadır. Büyüme hormonu tedavisi alıp insülin direnci açısından riskli hastaların belirlenmesinde antropometrik ve laboratuvar sonuçların beraber değerlendirilmesi uygundur.

Abstract:
Growth hormone deficiency is one of the most common reasons of short stature. Growth hormone replacement therapy aims to decrease the deviation from mean growth rate. The peripheral effects of growth hormone which exerts its function via insulin like growth hormone, gives rise insulin to resistance. Insulin resistance is risk factor associated with Type 2 diabetes in adolescents and adults, dyslipidemia, atherosclerosis and metabolic syndrome. 
Our study aims to investigate the role of adipocytokines and to evaluate the carbohydrate metabolism in association with insulin resistance in patients being treated with growth hormone therapy. 
The study included a patients group consisting of 54 male and 17 female cases (mean age 13,7±2,6) enrolled to our pediatric endocrinology department and a control group consisting of  29 healthy males and 15 healthy females (mean age 13,4±2,9). Initial information about patients was obtained from their hospital admission records. Anropometric measurements (height, weight, waist circumference) were performed during examination. Growth hormone deficiency cases were subjected to OGTT and their blood samples were used to determine their lipid, thyroid hormone, cortisol, IGF-1 and IGFBP-3 levels. Control group was analyzed for insulin, fasting plasma glucose and lipid levels.  Serum samples from both the patient group and the control group were used to determine adipocytokine levels (leptin, ghrelin, resistin). Statistical analyses were performed with SPSS 15 software. 
We detected insulin resistance with HOMA-IR in 12 cases (18%) and with OGTT in 30 cases (43.7%). However none of the patients were diagnosed with type 2 diabetes or impaired glucose tolerance. Growth hormone deficiency cases had significantly lower fasting plasma glucose (p<0.001) and higher fasting insulin (p=0.014) and HOMA-B levels (p<0.001).. . Growth hormone deficiency cases also had higher total cholesterol levels (p=0.04). Patients with insulin resistance have shown increased HOMA-IR levels (p=0.003) and decreased matsuda index values (p=0.000) when compared with none resistant group.  İnsulinogenic index was higher in insulin resistant group (p=0.027). 
Growth hormone deficiency cases have had lower bone age /chronological age ratios, height SDS and target height SDS values when compared with control group (p<0.001 for all comparisons).BMI-SDS values which were observed to increase after growth hormone therapy, were detected to be similar in both hormone deficiency and control group.    Waist circumference / height ratios were higher in growth hormone deficiency group in comparison with controls (p=0.005). Waist circumference / height ratios have shown no difference between insulin resistant and none resistant group. The increase in waist circumference SDS, was found to be associated with HOMA-IR increase in multiple regression analysis (p=0.002). 
The age of diagnosis in growth hormone deficiency cases with insulin resistance according to OGTT results, was observed to be higher than growth hormone deficiency cases with no resistance (p=0.036). Weight-SDS, BMI-SDS, waist circumference/height ratio showed no significant difference between insulin resistant and non resistant group. Both groups have shown normal blood pressure. Growth hormone stimulation response levels, growth hormones dosage, cortisol and thyroid hormone levels were also similar between the resistant and none resistant groups. The association between increased insulin resistance and increased age of diagnosis was determine by facilitating logistic regression.   83.4% of growth hormone deficiency cases and 90% of the insulin resistance cases were pubescent during the study. The rate of the existence of puberty has shown no difference between insulin resistant and none resistant group.   
Ghrelin was found to be higher (p=0.001), while resistin levels were lower (p=0.008) and leptin levels were similar in growth hormone deficiency cases in comparison with controls.   There were not any significant differences in ghrelin, resistin and leptin levels between insulin resistant and none resistant group. Leptin levels were correlated with BMI-SDS, waist circumference SDS and height SDS. 
Growth hormone therapy is associated with increased insulin resistance. The effects of growth hormone on body composition and fat tissue play key roles in this process.  The existence of an adequate insulin response countering the insulin resistance keeps plasma glucose in normal limits. The evaluation of anthropometric measurement results in conjunction with laboratory findings to determine which of the growth hormone therapy receiving patients have a higher risk of developing insulin resistance is reasonable.