Otizm spektrum bozukluğu'nda bir immün fenotip: kan-beyin ve bağırsak bariyeri proteinlerine karşı otoimmünite ve otistik belirtilerle ilişkisi
An immune phenotype in autism spectrum disorder: autoimmunity to blood-brain and intestinal barrier proteins and its association with autistic symptoms
Yazar: EKİN GÜNAL MISIR
Danışman: DOÇ. DR. DİLEK ÜNAL
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Allerji ve İmmünoloji = Allergy and Immunology ; Psikiyatri = Psychiatry

Özet:
Otizm spektrum bozukluğu (OSB), kısıtlı ilgi alanı, tekrarlayan davranışlar ve sosyal iletişimdeki bozukluklarla karakterize nörogelişimsel bir bozukluktur. Yüksek prevalansına rağmen, etiyopatogenezi tam olarak anlaşılamamıştır. Genetik değişiklikler, gastrointestinal anormallikler ve bağışıklık sistemi yanıtları ile ilişkili durumların, OSB'nin patofizyolojisinde rolü olduğu düşünülmektedir. Çalışmamızda temel olarak OSB'de otoimmün etkenlere bağlı klinik fenotiplerin araştırılması amaçlanmıştır. Bu amaçla çalışmaya 4-10 yaş arası 41 OSB tanılı çocuk ile, yaş ve cinsiyet açısından eşlenmiş 24 sağlıklı çocuk dahil edilmiştir. Tüm katılımcılara klinisyen tarafından Okul Çağı Çocukları için Duygulanım Bozuklukları ve Şizofreni Görüşme Çizelgesi- Şimdi ve Yaşam Boyu Şekli- DSM-5 Türkçe Uyarlaması (ÇDŞG-ŞY-DSM-5-T), Çocukluk Otizm Derecelendirme Ölçeği (ÇODÖ), Pediatrik Gastrointestinal Semptomlar Anketi Roma III Versiyon (QPGS-RIII) ve Bristol Dışkı Skalası uygulanmıştır. Ebeveynlerden Sorun Davranış Kontrol Listesi (SDKL), Otizm Davranış Kontrol Listesi (ODKL), Yenilenmiş Conners Ana-Baba Derecelendirme Ölçeği Kısa Türkçe Formu (CADÖ-YK) ve Sosyal Cevaplılık Ölçeği (SCÖ) doldurmaları istenmiştir. Serum örneklerinde anti-klaudin-5 ve anti-β-katenin IgG otoantikor konsantrasyonları ölçülmüştür. Ayrıca her iki otoantikor için, tüm örneklerin analiz edilebilmesi amacıyla, standardize ELISA indeks değerleri hesaplanmıştır. OSB ve kontrol grubunda, anti-klaudin-5 ve anti-β-katenin IgG otoantikor konsantrasyon ve ELISA indeks değerleri karşılaştırılmıştır. OSB grubunda otoantikor ELISA indeks değerleri ile ölçek puanları arasındaki ilişki analiz edilmiştir. Ek olarak OSB grubunda en az bir GİS belirtisi olan (GİS+) ve GİS belirtisi olmayanlarda (GİS-) otoantikor konsantrasyonları, ELISA indeks değerleri ve ölçek puanları karşılaştırılmıştır. Değişkenleri klinik olarak daha homojen alt gruplarda değerlendirebilmek için OSB grubu; stereotipik davranış ve tekdüzelikte ısrar (SD-TI), duyusal hipo/hipersensitivite (DH/H), sosyal ilişki/iletişim becerileri (Sİ/İ), DEHB belirtileri açısından yüksek ve düşük düzeyde semptom gösteren alt kümelere ayrılmış, bu alt kümelerde otoantikor konsantrasyonu, ELISA indeks düzeyleri karşılaştırılmıştır. Son olarak OSB grubu otoantikor ELISA indeksleri açısından yüksek ve düşük olan alt kümelere ayrılmış, iki grup arasında ölçek puanları karşılaştırılmıştır. Çalışma sonucunda OSB grubunda gaz şikayetleri (GŞ) oranı, GİS+ oranı, anti-klaudin-5 IgG otoantikor konsantrasyonu ve ELISA indeksi düzeyi kontrol grubuna göre istatistiksel açıdan anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur. Anti-β-katenin IgG otoantikor konsantrasyonu ve ELISA indeksi açısından gruplar arasında istatiksel açıdan anlamlılığa yaklaşmasına karşın fark tespit edilmemiştir. OSB grubunda GİS+ olanların, GİS- gruba göre OSB şiddetinin daha düşük olduğu gözlenmiştir. Anti-β-katenin IgG ELISA indeksinin, SDKL uyuşukluk; ODKL beden-nesne kullanımı, dil becerileri, sosyal-özbakım; SCÖ sosyal biliş alt ölçeği ve SCÖ toplam puanı ile negatif ilişkisinin olduğu belirlenmiştir. OSB grubunda GİS+ ve GİS- gruplar arasında otoantikor konsantrasyon ve ELISA indeks düzeyleri açısından bir fark gözlenmemiştir. OSB grubunda kümeleme analizi ile oluşturulan SH-TI yüksek olan alt grupta anti-β-katenin IgG ELISA indeksi anlamlı düzeyde düşük gözlenmiştir. Anti-β-katenin IgG otoantikor ELISA indeksi yüksek alt grupta; ODKL beden-nesne kullanımı ve dil becerileri alt ölçek puanları anlamlı düzeyde düşük tespit edilmiştir. Anti-klaudin-5 IgG ELISA indeks alt grupları arasında ölçek puanları açısından anlamlı fark bulunmamıştır. Çalışmamız, OSB'de anti-klaudin-5 ve anti-β-katenin IgG otoantikorlarını inceleyen bilgimiz dahilindeki ilk çalışmadır. Sonuç olarak OSB'li hastalarda hastalık fenotipinden bağımsız olarak anti-klaudin-5 IgG otoantikor konsantrasyonu ve ELISA indeksi kontrol grubuna göre yüksek bulunmuştur. Anti-β-katenin IgG otoantikor konsantrasyonu ve ELISA indeksi için iki grup arası fark anlamlılık düzeyine yaklaşmıştır. SH-TI yüksek olan OSB alt grubunda anti-β-katenin IgG ELISA indeksinin anlamlı düzeyde düşük olması ve anti-β-katenin IgG ELISA indeksi yüksek olan grupta ODKL beden nesne kullanımı, dil becerileri alt ölçek puanlarının düşük bulunması, OSB'de otoimmün etkenle ilişkili daha hafif klinik fenotipe sahip bir alt grubun olabileceğini düşündürmektedir. Konu ile ilgili daha büyük örneklemli ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder, characterized by restricted interests, repetitive behaviors and disturbances in social communication. Despite its high prevalence, its etiopathogenesis is not fully understood. Genetic changes, gastrointestinal abnormalities and conditions associated with immune system responses are thought to play a role in the pathophysiology of ASD. In our study, it was mainly aimed to investigate the clinical phenotypes related to autoimmune factors in ASD. For this purpose, 41 children with ASD between the ages of 4-10 and 24 age- and sex-matched healthy children were included in the study. Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children-Present and Lifetime Version, DSM-5-Turkish Adaptation (K-SADS-PL-DSM-5-T), Childhood Autism Rating Scale (CARS), Questionnaire on Pediatric Gastrointestinal Symptoms-Rome III Criteria (QPGS-RIII) and Bristol Stool Scale were applied by the clinician to all participants. Parents were asked to fill in the Aberrant Behavior Checklist (ABC), Autism Behavior Checklist (AuBC), Conners Parent Rating Scale-Revised Short Turkish Form (CPRS-RS) and Social Responsiveness Scale (SRS). Anti-claudin-5 and anti-β-catenin IgG autoantibody concentrations were measured in serum samples. In addition, standardized ELISA index values were calculated for both autoantibodies in order to analyze all samples. Anti-claudin-5 and anti-β-catenin IgG autoantibody concentration and ELISA index values were compared in ASD and control groups. The relationship between autoantibody ELISA index values and scale scores in the ASD group was analyzed. In addition, autoantibody concentrations, ELISA index values and scale scores were compared in the ASD group with at least one GIS symptom (GIS+) and those without GIS symptoms (GIS-). In order to evaluate the variables in clinically more homogeneous subgroups, the ASD group; stereotypical behavior and insistence on sameness (SB/IS), sensory hypo/hypersensitivity (SH/H), social relationship/communication skills (SR/C), ADHD symptoms are divided into subgroups with high and low levels of symptoms. Autoantibody concentrations and ELISA index levels were compared in these subgroups. Finally, the ASD group was divided into subgroups with high and low autoantibody ELISA indices, and scale scores were compared between the two groups. As a result of the study, gas complaints (GC), GIS+ rate, anti-claudin-5 IgG autoantibody concentration and ELISA index levels were found to be significantly higher in the ASD group compared to the control group. Although it approached statistical significance between the groups in terms of anti-β-catenin IgG autoantibody concentration and ELISA index, no difference was detected. It was observed that those with GIS+ in the ASD group had lower ASD severity compared to the GIS- group. It was determined that there was a negative correlation with anti-β-catenin IgG ELISA index and ABC lethargy; AuBC body-object use, language skills, social-self-care; SRS social cognition subscale and the SRS total score. In the ASD group, no difference was observed between the GIS+ and GIS- groups in terms of autoantibody concentration and ELISA index levels. Anti-β-catenin IgG ELISA index was significantly lower in the subgroup with high SB/IS formed by cluster analysis in the ASD group. In the subgroup with high anti-β-catenin IgG autoantibody ELISA index; AuBC body-object use and language skills subscale scores were found to be significantly low. There was no significant difference between the anti-claudin-5 IgG ELISA index subgroups in terms of scale scores. Our study is the first to our knowledge examining anti-claudin-5 and anti-β-catenin IgG autoantibodies in ASD. As a result, anti-claudin-5 IgG autoantibody concentration and ELISA index were found to be higher than the control group, regardless of the disease phenotype in patients with ASD. The difference between the two groups for anti-β-catenin IgG autoantibody concentration and ELISA index approached the level of significance. Anti-β-catenin IgG ELISA index was significantly lower in the ASD subgroup with high SH-TI. Also, ODKL body object use and language skills subscale scores were low in the group with high anti-β-catenin IgG ELISA index. This suggests that there may be an ASD subgroup with an autoimmunity associated milder clinical phenotype. Further studies with larger samples are needed on the subject.