Kompleks hastalıklarla ilişkili genetik varyasyonun zaman-serisi genom dizileme verilerinde popülasyon genetiği yaklaşımları ile incelenmesi
Investigation of genetic variation associated with complex diseases in time-series genome sequencing data with population genetics approaches
Yazar: İDİL TAÇ
Danışman: DR. ÖĞR. ÜYESİ İDİL YET ; DR. ÖĞR. ÜYESİ GÜLŞAH MERVE KILINÇ
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Biyoenformatik Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Genetik = Genetics

Özet:
Genetik hastalıklar evrimsel sürecin bir ürünü olarak ortaya çıkar. Anatomik olarak modern insanın son 200.000 yıllık demografik tarihi, bugün yaygın görülen hastalıklarla ilişkili genetik yapıyı şekillendirmiştir. Bu süreçte genomu etkileyen evrimsel güçlerin dinamiklerini zaman-serisi genomik veriler ışığında anlamak mümkündür. Antik DNA zaman-serisi genomik bilgi sağlama potansiyeline sahiptir. Bu şekilde üretilen genomik veriyle günümüzde yaygın görülen hastalıklarla ilgili genetik yapıyı etkileyen evrimsel güçlerin çalışılması mümkündür. Bu tez kapsamında, Obezite ve Tip 2 diyabet olmak üzere tüm dünyada yüksek prevalansa sahip iki kompleks hastalıkla ilişkili genetik yapının son 10.000 yılı kapsayan değişim dinamikleri araştırılmıştır. Anadolu'dan yayınlanmış 319 antik ve 16 modern insan genom dizileme verisi Obezite ile ilişkili 18, Tip 2 diyabet ile ilişkili 415 ve 1000 nötral varyant için analiz edilmiştir. Tüm genetik varyantlar için günümüz, Neolitik (G.Ö. 10326-6700) ve Neolitik sonrası (G.Ö. 7720-50) olmak üzere üç farklı dönem için maksimum olabilirlik temelli bir yaklaşımla alel frekans yörüngeleri belirlenmiştir. FST ile hastalıklarla ilişkili varyantlar için antik ve modern Anadolu popülasyonları arasındaki genetik mesafe hesaplanmış ve elde edilen sonuçlar evrimsel olarak nötral bölgelerde yer alan varyantlarla karşılaştırılmıştır. Karşılaştırılan ikili dönemler arasında alel frekanslarının ve FST dağılımlarının nötral varyantlardan önemli ölçüde farklılık gösterdiği dönemler; Neolitik ile Günümüz, Neolitik ile Neolitik Sonrası (p<0.05, ANOVA)'dır. Pozitif seçilimi test etmek için popülasyon dal istatistiği (PDİ) hesaplanmıştır. PDİ sonucunda seçilim sinyali yakalanan varyantlardan Neolitik'ten günümüze alel frekansı artan Obezite ile ilişkili bir, Tip 2 diyabet ile ilişkili dokuz varyant; Neolitik ve Neolitik sonrası dönemde alel frekansı artan Tip 2 diyabet ile ilişkili bir varyant bulunmuştur. Bu varyantlardan rs35011184 ile ilişkili gen TCF7L2, seçilime dair izler taşıyan Tip 2 diyabetle ilişkili genlerden biridir. Anadolu antik ve günümüz popülasyonları ileri zamanlı genetik benzetim aracı kullanılarak nötral senaryo altında modellenmiştir. Üretilen sentetik genom verisi ile hesaplanan alel frekans dağılımları gerçek veriden elde edilen frekanslar ile karşılaştırılarak nötral model ile farklılık test edilmiştir. Alel frekanslarının Neolitik ile günümüz arasındaki artışının nötral senaryo altında gözlenen artıştan daha yüksek olduğu bulunmuştur. Son 10.000 yılda Obezite ve Tip 2 diyabetle ilişkili alellerin bir kısmının frekansının arttığı, bu değişimin nötral bölgelere göre önemli ölçüde farklılık göstermesi ile bu değişimin poligenik seçilimin izlerini taşıyabileceği gösterilmiştir.

Abstract:
Genetic diseases are the products of evolutionary process. The demographic history of anatomically modern humans over the last 200,000 years has shaped the genetic structure associated with common diseases. It is possible to understand the dynamics of evolutionary forces affecting the genome in light of time-series genomic data. Ancient DNA provides time-series genomic information. With the genomic data generated in this way, it is possible to study the evolutionary forces affecting the genetic structure of common diseases. In this thesis, we investigated the temporal dynamics of genetic structure behind Obesity and Type 2 diabetes, two complex diseases with high prevalence worldwide over the last 10,000 years. A total of 319 ancient and 16 modern human genome sequencing data from Anatolia were analyzed for 18 Obesity-related, 415 Type 2 diabetes-related and 1000 neutral variants. Allele frequency trajectories were determined for all genetic variants using a maximum likelihood-based approach for three different periods: Neolithic (10326-6700 BC), post-Neolithic (7720-50 BC), and present-day. The genetic distance between ancient and modern Anatolian populations for variants associated with disease was calculated using FST and the results were compared with variants located in evolutionarily neutral regions. The periods in which allele frequencies and FST distributions differed significantly from neutral variants among the compared binary periods were Neolithic and Modern, Neolithic and Post-Neolithic (p<0.05, ANOVA). To test for positive selection, the population branch statistic (PBS) was calculated. As a result of the PBS, among the variants with selection signals, one variant was associated with Obesity and nine variants were associated with Type 2 diabetes with increasing allele frequencies from Neolithic to the present, and one variant was associated with Type 2 diabetes with increasing allele frequencies in Neolithic and post-Neolithic periods were discovered. Among these variants, TCF7L2, gene associated with rs35011184, is one of the genes associated with Type 2 diabetes with traces of selection. Anatolian ancient and modern populations were modelled under a neutral scenario using a forward-time genetic simulation tool. The allele frequency distributions calculated with the synthetic genome data were compared with the frequencies obtained from real data and the difference with the neutral model was tested. It was found that the increase in allele frequencies between the Neolithic and present-day was higher than the increase observed under the neutral scenario. It has been shown that the frequency of some of the alleles associated with Obesity and Type 2 diabetes has increased over the last 10,000 years, and that this change may imply for polygenic selection.