Varfarin kullanan hastalarda D vitamini düzeyinin gastrointestinal kanamadaki rolü
The role of vitamin-D levels in gastrointestinal bleeding in patients with warfarin treatment
Yazar: ÜMRAN KESKİN
Danışman: PROF. SEMA BASAT
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Ümraniye Eğitim ve Araştırma Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Gastroenteroloji = Gastroenterology
Dizin: Gastrointestinal hemoraji = Gastrointestinal hemorrhage ; Hemorajiler = Hemorrhage ; Varfarin = Warfarin ; Vitamin D = Vitamin D

Özet:
Üst gastrointestinal sistem (GİS) kanaması, günümüzdeki modern ve ileri endoskopik olanaklara rağmen önemli bir mortalite ve morbidite sebebi olarak görülmektedir. Hala ciddi bir problem olmasının altında yatan sebeplerden bazıları; uzamış yaşam yılları, eşlik eden diğer hastalıklar ve yaygın nonsteroid antiiflamatuvar ilaç (NSAİİ) ve oral antikoagülan (özellikle de varfarin) kullanımıdır. 
Vitamin D eksikliği bazı hastalıklar ile ilişkilendirilmiştir. Tromboz, bu hastalıklardan biri olup geçmiş yıllarda özellikle venöz tromboembolinin (VTE) vitamin D eksikliği ile birlikteliği dikkat çekmiştir. Ayrıca tromboz ile başvuran ve vitamin D düşüklüğü olan hastalarda vitamin D ve reseptör aktivatörlerinin antikoagülan tedaviye yardımcı olarak verilebileceğine pek çok çalışmada değinilmiş fakat bu tedavilerle ortaya çıkabilecek kanama diyatezine ise değinilmemiştir. Biz, çalışmamızda varfarin tedavisi altında üst GİS kanaması olan ve olmayan hastalarda vitamin D seviyesinin değişkenliği ve vitamin D seviyesinin kanama ile olan ilişkisini mortalite üzerine etkisini incelemek istedik. 
Çalışmaya, fizik muayene ve/veya endoskopik bulguları ile GİS kanaması tanısı kesinleştirilen, varfarin kullanan ve yakın zamanda vitamin D düzeyi ölçülmüş 75 GİS kanamalı hasta ve GİS kanaması olmayan, varfarin kullanan ve yakın zamanda vitamin D düzeyi ölçülmüş 75 sağlıklı kontrol grubu dahil edildi. Çalışmaya alınan hastalar Internationel Normalized Ratio (INR) düzeyi, vitamin D seviyesi kanama durumlarına göre alt gruplara ayrılarak karşılaştırıldı. Hastaların klinik ve endoskopik bulgularına göre Rockall ve Blatchford skorları hesaplandı ve FORREST sınıflaması yapıldı. 
Hastaların yaş ortalaması 66.1 olup %42'si erkekti. Bazal karakteristiklere göre hasta ve kontrol grubu benzer olarak oluşturulmuştur. GIS kanama geçiren hastalarda başvuru INR düzeyi anlamlı olarak daha yüksek olup (p<0.001); labil INR sıklığı da daha fazlaydı (%34.7'ye karşılık %72.0; p<0.001). Kan üre azotu (BUN) düzeyi GIS kanama geçiren grupta anlamlı olarak daha yüksek saptandı (p<0.001).  GIS kanaması geçiren grupta vitamin D düzeyi anlamlı olarak daha yüksekti (13.1 ng/mL'ye karşılık 35.2 mg/dL; p<0.001). Vitamin D düzeyine göre hastalar gruplandığında ise; vitamin D <20 ng/mL olanların sıklığı GIS kanaması geçiren grupta anlamlı olarak daha düşük (%82.7'ye karşılık %66.7; p=0.024) ve vitamin D  30-100 ng/mL arasında olanların sıklığı ise GIS kanaması geçiren grupta anlamlı olarak daha yüksekti (%10.7'ye karşılık %25.3; p=0.019). Alt grup analize göre; vitamin D 30-100 ng/mL arasında olanlardaki majör kanama sıklığı anlamlı olarak daha yüksekti. Düşük vitamin D düzeylerine (<20 ng/mL) sahip hastalarda FORREST sınıf 1 sıklığı anlamlı olarak daha düşüktü (p=0.014). Gruplar arasında ölüm sıklığı açısından da anlamlı bir fark bulunmadı.  
Çalışmamızda, varfarine bağlı GİS kanama geçiren hastalarda D vitamin düzeyleri anlamlı olarak daha yüksek saptandı. Bu  nedenle vitamin D kullanımının ve plazmada vitamin D seviyesindeki yüksekliklerin klinik pratiğimize yansıyabilecek antitrombotik ve hemorajik sonuçları olabileceğini göstermektedir. Bu anlamda çalışmamız literatürdeki vitamin D yüksekliği ve tedavisinin varfarin kullanan hastalarda antitrombotik sonuçları olabileceğinin de akılda tutulmasını önerebilecek ilk çalışmadır. 
	
Anahtar Kelimeler: Gastrointestinal kanama, D vitamini, Blatchford, Rockall

Abstract:
Upper gastrointestinal tract (GIS) bleeding is considered as an important cause of morbidity and mortality despite modern and advanced endoscopic interventions. Some causes might have been led to this problematic state such as higher age, coexistence of other diseases and widely used nonsteroidal anti-inflammatory and anticoagulant drugs (especially varfarin). 
Vitamin D deficiency has ben associated with some commonly known risk factors. Thrombosis is such a risk factor and vitamin D and venous thrombo-embolism togetherness has been widely examined in previous years. Furthermore, in patients with thrombotic state and vitamin D deficiency, vitamin D analogues and vitamin D receptor activators have been determined as adjunctive anticoagulant treatment in previous studies. However these studies did not evaluate or reveal the possible bleeding diathesis. In this paper, we evaluated the vitamin D status in patients with varfarin treatment and with/without higher tract GIS bleeding. Additionally, we evaluated the association of vitamin D deficiency and bleeding in these patients.
A total of 75 patients with a definite diagnosis of higher tract GIS bleeding who had a treatment of varfarin and current vitamin D measurement; and a total of 75 control subject without any recent or prior GIS bleeding who had a treatment of varfarin and current vitamin D measurement were enrolled to the study. All patients were compared according to their INR level, vitamin D status and bleeding state. At the Admission, according ot endoscopic findings, the patients' Rockall and Blatchford scores and Forrest classification were recorded. 
The mean age of study group was 66.1 and 44.2% was male. By the respect of baseline characteristics; the patient and the control groups were similar. GIS bleeding group significantly had higher INR level (p<0.001) and labile INR prevalence (72.0% vs. 34.7%; p<0.001) at admission. BUN level was significantly higher in GIS bleeding group. In GIS bleeding group, the prevalence of vitamin D level<20 ng/mL was significantly lower (66.7% vs. 82.7; p=0.024) and the prevalence of vitamin D level ≥ 30 to 100 ng/mL was significantly higher (25.3% vs. 10.7; p=0.019). According to subgroup analysis; in vitamin D level ≥ 30 to 100 ng/mL group, major bleeding rate was significantly higher compared to other groups. In patients with lower vitamin D level (<20 ng/mL) Forrest class I rate was significantly lower (p=0.014). There was not significant difference by the respect of mortality between the groups. 
In our study, vitamin D levels were significantly higher in patients with warfarin treatment who complicated with GIS bleeding. Our study demonstrated possible antithrombotic effect of vitamin D level and vitamin D treatment in patients with varfarin treatment because of higher vitamin D measurements in patients with higher tract GIS bleeding. By this scope, our study is the first which represents the antithrombotic effect of elevated vitamin D level and vitamin D treatment in patients with varfarin treatment. 

Keywords: Gastrointestinal bleeding, vitamin D, Blatchford, Rockall