Sınıflandırılamayan siliyopatilerden etkilenmiş hastalarda tüm ekzom dizileme yöntemiyle moleküler etiyolojinin belirlenmesi
Determination of molecular etiology by using whole exome sequencing in patients affected by unclassified ciliopathies
Yazar: ÖZLEM AKGÜN DOĞAN
Danışman: PROF. DR. GÜLEN EDA UTİNE
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Pediatrik Temel Bilimler Ana Bilim Dalı / Genetik Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2024
Konu: Genetik = Genetics
Dizin: Moleküler genetik = Molecular genetic ; Silya = Cilia

Özet:
Siliyopatiler, silya ve sentrozom ile ilişkili proteinleri kodlayan genlerdeki mutasyonlara bağlı olarak ortaya çıkan geniş bir hastalık grubudur. Bu çalışmanın amacı, siliyopati şüphesi ile izlenen hastalarda yeni nesil dizileme teknolojisi kullanarak moleküler etiyolojiyi aydınlatmak, genotipik-fenotipik spektrumu genişletmektir. Çalışma, Hacettepe Üniversitesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Genetik Hastalıkları Bilim Dalı'nda gerçekleştirilmiştir. Çalışmaya çoklu anomali, global gelişme geriliği, dismorfik bulgular veya tekrarlayan akciğer enfeksiyonu nedeniyle siliyopati grubu hastalık ön tanısı ile izlenen sekiz hasta dahil edilmiş; demografik özellikler, klinik öykü, laboratuvar ve radyolojik bulgular kaydedilmiştir. Hastalara ait periferik kan örneğinden DNA izole edilerek bu örneklerde tüm ekzom dizileme gerçekleştirilmiştir. Çalışmamızda sekiz hastanın beşinde (%62,5) altta yatan moleküler etiyoloji aydınlatılmıştır. Tanı konulan hastalarda nedensel varyant saptanan genler BBS10, TTC26, CC2D2A ve CEP290 olarak belirlenmiştir. Bu genlerde saptanan toplam altı varyanttan, üçünün daha önce bildirilmediği tespit edilmiştir. Hastalarda saptanan bulgulardan tuba uterina atrezisi BBS10 geniyle ilişkili ve obezite ve hemofagositik sendrom CC2D2A geniyle ilişkili olabilecek daha önce tanımlanmamış klinik bulgular olarak belirlenmiştir. Moleküler tanı konulamayan hastalardan ikisinde herhangi bir aday varyant saptanamazken, bir hastada KRT71 geninde hastadaki saç bulgularını açıklayabilecek bir aday varyant tespit edilmiştir. Bulgularımız siliyopati grubu hastalıklar ile ilgili fenotipik ve genotipik spektrumun genişletilmesine katkıda bulunmuştur.

Abstract:
Ciliopathies are a broad group of diseases that arise due to mutations in genes coding for proteins associated with cilia and centrosomes. The aim of this study is to elucidate the molecular etiology in patients with a suspicion of ciliopathy using next-generation sequencing and to expand the genotypic-phenotypic spectrum. The study was conducted at Hacettepe University, Department of Pediatrics, Department of Pediatric Genetic Diseases. Eight patients with a preliminary diagnosis of ciliopathy due to multiple anomalies, global developmental delay, dysmorphic features, or recurrent lung infections, were included in the study. Demographic characteristics, clinical history, laboratory and radiological findings were recorded. Whole exome sequencing was performed on DNA samples isolated from peripheral blood. The underlying molecular etiology was elucidated in five of the eight patients (62.5%). In the diagnosed group, causal variants were identified in BBS10, TTC26, CC2D2A, and CEP290 genes. Of the total 6 variants detected in these genes, 3 were novel variants. Previously unreported possible clinical associations were detected, such as tuba uterina atresia and the BBS10 gene variants, obesity and hemophagocytic syndrome and the CC2D2A gene variants. In the remaining three patients without a molecular diagnosis, no candidate variants were detected in two, while a candidate variant in the KRT71 gene was detected in one patient that could explain the hair findings. Our findings contribute to the expansion of the phenotypic and genotypic spectrum of ciliopathy group diseases.