Proton pompa inhibitörlerinin pankreas beta hücre diferansiasyonu ve fonksiyonları üzerine olan etkileri
Effects of proton pump inhibitors on the pancreas beta cell differentiation and function
Yazar: FATİH İNCİ
Danışman: DOÇ. DR. MUSTAFA ÖZTÜRK
Yüzüncü Yıl Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases
Dizin: Antiülser ajanlar = Anti-ulcer agents ; Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Histamin H2 antagonistleri = Histamine H2 antagonists ; Hücreler = Cells ; Pankreas = Pancreas ; Rejenerasyon = Regeneration

Özet:
Tip 1 ve Tip 2 diyabetin patogenezinde beta hücre kaybı ve disfonksiyonu önemli rol oynamaktadır. Diyabet tedavisinde beta hücre yaşam süresini, kitlesini ve insülin salınımını arttıran yeni tedavi modaliteleri üzerinde araştırmalar devem etmektedir. Beta hücre döngüsü üzerine birçok faktör rol oynar. Gastrointestinal hormonlar, GLP-1, gastrin, kolesistokin beta hücrelerinin neogenezisi, rejenerasyonu ve diferansiasyonu üzerinde etkilidir. Diyabet tedavisinde son yıllarda kullanıma giren inkretinlerin etkilerinden biri de beta hücre apopitozunu azaltmak ve rejenerasyonunu uyarmaktır.Proton pompa inhibitörleri uzun zamandır kullanılan ve mide asit salınımını efektif şekilde baskılayan ilaç grubudur. Yan etkilerinin yok denecek kadar az olması tolarabilitesinin yüksek olması yaygın şekilde kullanılmalarına neden olmuştur. Proton pompa inhibitörlerinin asit salınımını süprese ederek gastrin artışına neden olduğu görülmüştür. Yapılan son çalışmalarda gastrinin inkretinmimetik etkisinin olduğu ve beta hücrelerinin diferansisyonunda etkili olabileceği gösterilmiştir.Çalışmamızda, çeşitli nedenlerle 4 hafta süresince proton pompa inhibitörü kullanma endikasyonu doğan diyabet ve diyabeti olmayan hastalarda PPİ'lerinin pankreas beta hücre fonksiyonları üzerine olan etkilerini biyokimyasal parametreleri kullanarak gözlemledik. PPİ ile tedavi öncesi ve sonrası hastaların açlık kan şekeri, HbA1c, insülin, c-peptid, proinsülin ve kilo değerleri ölçüldü. Tedavi öncesi ve sonrası değerlerin karşılaştırılmasında paired t testi, değişkenler arasındaki korelasyonun analizinde ise Pearson korelasyon analizi kullanıldı ve p < 0,05 olması durumu istatistiksel farklılık olarak kabul edildi.Çalışmaya yaş ortalaması 47,87±16,96 (18-73) olan 79 hasta alındı. Hastaların 18'sinde Tip 2 diyabet vardı ve insülin kullanıyorlardı. İnsülin kullanmayan 17 Tip 2 DM hastası mevcuttu. Bu hastaların hepsi 10 yıl veya daha uzun süredir diyabetikti. Hastaların 38'inde diyabet yoktu ve 6 hasta ise Tip 1 diyabetikti. Dört haftalık 40 mg pantaprazol kullanımı sonrası AKŞ, HbA1c ve HOMA-IR'deki düşüş ile c-peptid ve HOMA-B, kilo'daki artış anlamlıydı (sırasıyla p<0,001 p=0,024, p=0,001; p=0,002, p=0,001,p<0,001).Başlangıç kan şekeri ne kadar yüksek ise tedavi sonrası düşüş miktarının daha fazla olduğu gözlendi. Açlık kan şekerlerinde düşme miktarı karşılaştırıldığında en fazla düşme insülin kullanan Tip 2 diyabetiklerde bulundu. Tedavi sonrası insülin kullanan Tip 2 diyabet ve diyabetik olmayan hastalarda c-peptid düzeyinde anlamlı artış bulundu (p=0,037;p=0,034).Tedavi sonrası en fazla c-peptid artışı insülin kullanan Tip 2 diyabet hastalarında bulundu. Tip 1 diyabet hastalarında c- peptid hafif artmış olmakla beraber fark anlamlı değildi (p=0,317). Tedavi sonrası HbA1c düzeyinde hiçbir grupta anlamlı düşüş bulunmamakla birlikte HbA1c yüzdesinde ortalama 0,21±0,28'lik bir düşüş gözlendi. Bu düşüş diyabet hastalarında daha anlamlıydı. Tedavi sonrası HbA1c'deki en fazla düşüş insülin kullanan Tip 2 diyabet hastalarında bulundu(p=0,050). Tedavi sonrası tüm gruplarda HOMA -IR değerinde düşüş bulundu(P<0,001). Tedavi sonrası HOMA-B değerinde diyabeti olmayan hastalarda ve insülin kullanan Tip 2 diyabet hastalarında anlamlı artış bulundu(p=0,027; p=0,045). HOMA-B değerinde en fazla artış insülin kullanan Tip 2 diyabet hastalarında görüldü.Sonuç olarak pantoprazolün 4 haftalık kullanımı sonucu Tip 2 diyabet hastalarındaki parametrelerde diğer gruplara göre daha anlamlı düzelmeler gözlendi. Çok az yan etkiye ve yüksek bir güvenilirlik profiline sahip proton pompa inhibitörleri, insülin duyarlılığını artırmak ve beta hücre fonksiyonlarını iyileştirmek için Tip 2 diyabet hastalarında alternatif bir tedavi ajanı olarak kullanılabilir.

Abstract:
The pancreatic beta cell loss and dysfunction play major roles in the pathogenesis of type 1 and type 2 diabetes. The new treatments which are focused on improving beta cell survival, increasing beta-cell mass and insulin secretion are being extensively investigated. Many factors play a role in beta cell survival and turnover. Gastrointestinal hormones, GLP-1, gastrin and cholecystokinin are known to be effective in neogenesis, differentiation and regeneration of beta cells. The incretin analogs the new members of armamentarium of antidiabetic medicine- have potential to reduce beta-cell apoptosis and and stimulate beta cell regeneration.Proton pump inhibitors (PPIs) are used for a long time to supress gastric acid secretion. They?re widely used, with minimal side effects and a high tolarability. PPIs cause hypergastrinemia by suppressing of the acid secretion. Gastrin has shown to be some incretiomimetic effects, thereby effects beta cell differentiation.In our study, the 79 patients who were given proton pump inhibitor treatment for at least four weeks for hyperacidity-related ailments were followed with the tests of pancreatic beta cell function and diabetes. Before and after the treatment with PPI, fasting blood glucose (FBG), HbA1c, insulin, C-peptide, and proinsulin levels were studied and the weight was measured. The comparison of values before and after treatment using paired t test, analysis of correlations between variables Pearson's correlation analysis was used and p <0.05 as the case was considered statistically significant.The mean age was 47.87 ± 16.96 (18-73) in the study 79 patients. 18 of them had type 2 DM were on insulin therapy. Seventeen patients had type 2 DM were using oral antidiabetics. All of diabtesic patients had a disease duration of at least 10 years. Six patients had type 1 diabetes. Remaining 38 had no diabetes. One month after the use of pantoprazol 40 mg/d FBG, HbA1c, HOMA-IR values decreased, whereas c-peptide and HOMA-B increased significantly (p<0,001 p=0,024, p=0,001; p=0,002, p=0,001,p<0,001, respectively).Before treatment, fasting blood was significanly reduced. The decrease of fasting blood sugar was highest in patients with type 2 diabetes on insulin. Pantoprazol, increased c-peptide levels in type 2 diabetics and nondiabetic patients (respectively p=0,037; p=0,034). The maximum increase of c-peptide was found in patients with type 2 diabetes who use insulin. C-peptide in patients with type 1 diabetes has increased slightly, although the difference was not statistically significant (p=0,317). After treatment, HbA1c levels decreased, but the diffrence was not significant in any of the groups. The HbA1c decrease was highest in patients with type 2 diabetes who use insulin (p=0,050). HOMA-IR values decreased in all and each group (P<0,001). HOMA-B values improved in normal and with type 2 diabetics on insulin (p=0,027; p=0,045). The highest increase of HOMA-B values was in patients with type 2 diabetes who use insulin.In conclusion, four weeks pantoprazole treatment resulted in more improvements in type 2 diabetics than other groups. Proton pump inhibitors having a very high safety profile and low side effects, may be used as an alternative therapeutic agent improve beta cell function and insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes.