Prostetik eklem enfeksiyonlarında teikoplanin kullanımı
Teicoplanin USE in prosthetic joint infections
Yazar: AYBEGÜM ÖZŞAHİN
Danışman: PROF. DR. ZELİHA KOÇAK TUFAN
Ankara Yıldırım Beyazıt Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları = Clinical Microbiology and Infectious Diseases
Dizin: C reaktif protein = C reactive protein ; Eklem hastalıkları = Joint diseases ; Eklemler = Joints ; Enfeksiyon = Infection ; Eritrositler = Erythrocytes ; Kan sedimentasyonu = Blood sedimentation ; Tedavi = Treatment ; Teikoplanin = Teicoplanin

Özet:
Giriş ve Amaç: Ortalama yaşam süresinin uzaması ile birlikte tüm dünyada uygulanan diz ve kalça protezi uygulanan kişi sayısı artmaktadır. Dolayısıyla bu operasyonun en korkulan komplikasyonu olan PEE ile daha sık karşılaşılmaktadır. Çalışmamızın amacı; revizyon cerrahisi açısından referans merkezlerden biri olan hastanemizde gram pozitif ve etken belirsiz PEE tanısıyla izlenen hastaların özellikleri, tanı kriterleri, takipte kullanılan parametreler ve izlemleri, uygulanan cerrahi yöntemler ve medikal tedaviler, tedavi cevabına etki eden faktörler ve özellikle teikoplanin kullanımının tedavi yanıtına olan etkisini incelemektir.
Gereç ve yöntemler: Retrospektif olarak düzenlenen bu çalışmaya; Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi'nde, Ocak 2010 ve Aralık 2017 tarihleri arasında, gram pozitif veya etken belirsiz PEE tanısı ile izlenen; 18 yaş ve üzeri, 3 aydan uzun takibi olan hastalar dahil edilmiştir. Hastaların demografik verileri, protezin özellikleri, belirti ve bulgular, başvuru anındaki bazal laboratuvar değerleri ve seyirleri, sinoviyal ve periprostetik dokuya ait değerlendirmeler, uygulanan cerrahi ve medikal tedavi yöntemleri retrospektif taranarak kaydedilmiştir.
Bulgular: Çalışmamıza 151 hastanın 169 PEE atağı dahil edilmiştir. Hastaların %35'i kadın, %65'i erkektir; 115'i diz, 50'si kalça, 3'ü omuz ve 1'i dirsek PEE tanısıyla izlenmiştir. IDSA ve Modifiye Tsukayama Sınıflaması'na göre hastaların dağılımı ve bu iki sınıflama sisteminin birbiriyle ilişkisi incelenmiş, erken enfeksiyonlarda %81,8, geç enfeksiyonlarda %88,6 uyumluluk olduğu görülmüştür. Etken mikroorganizmaların %25,4'ü MRKNS, %17,8'i MSKNS, % 10,1'i MSSA, %8,9'u Enterococcus faecium, %3,6'sı MRSA, %1,2'si E. faecalis ve %1,8'i Streptococcus spp idi. Tüm enfeksiyonların %12,4'ünde polimikrobiyal etyoloji saptandı.  En sık uygulanan cerrahi yöntem iki aşamalı revizyondu (%71,5). Erken enfeksiyonların %56,8'ine DAİR uygulanmıştı. Teikoplanin ve florokinolon en sık kullanılan parenteral antibiyotik kombinasyonu (%42), amoksisilin klavulonat ve florokinolon ise en sık kullanılan oral tedavi kombinasyonuydu (%76). Laboratuvar tetkikleri ile tedavi yanıtı ilişkisi incelendiğinde Hb, hct ve CRP değerlerinin tedavi yanıtı ile ilişkili bulunmuştur (sırasıyla p= 0.006, p=0.003 ve p=0.021). Hb değerlerindeki 1g/dL'lik yüksekliğin tedaviden yanıt alma olasılığını 1,43 kat arttırmakta (G.A: 1.09-1.87); CRP değerlerindeki artışın ise tedaviden yanıt alma olasılığını azaltmakta olduğu saptanmıştır. (OR:0,99; %95 GA:0.99-1.00). Postoperatif izlemde tedavi sonu ESR, tedavinin 2inci hafta, 1inci ay ve tedavi sonu CRP değerleri tedavi yanıtlı olan hastalarda diğerlerine göre daha düşüktür (sırasıyla p= <0.001, p=0.01, p=0.024, p= <0.001). Erken enfeksiyonlarda tedavi yanıtsızlığı, gecikmiş ve geç enfeksiyonlara göre daha yüksektir (p=0.003). İki aşamalı revizyon uygulanan PEE'lerin %91,7'sinde tedaviden yanıt alınmıştır. İki haftadan uzun süreli teikoplanin kullanımının tedavi yanıtı üzerinde anlamlı etkisi mevcutken teikoplanin başlanma zamanı ve kullanılan antibiyotik kombinasyonun tedavi yanıtına etkisinin olmadığı görülmüştür (sırasıyla p= 0.007, p= 0.6, p=0.2).  
Tartışma ve Sonuç: PEE tedavisi hem hastalar hem de takip eden hekimler için oldukça yıpratıcı bir süreçtir. Hastaların doğru değerlendirilmesi için ideal tanı kriterleri kullanılmalıdır. IDSA ve Modifiye Tsukayama Sınıflamasına göre hastaların dağılımı ve bu sınıflama sistemlerinin birbirleriyle olan ilişkisi çalışmamızda incelenmiş olup grupların büyük ölçüde örtüştüğü, ancak Modifiye Tsukayama Sınıflamasının klinik kullanımda daha faydalı olduğu tespit edilmiştir. Bu bulgunun daha büyük hasta gruplarında da değerlendirilmesi uygun olacaktır.  
PEE tedavisinde uygun medikal ve cerrahi tedavilerin seçimi ile tedavi başarısı oldukça yüksektir. Erken enfeksiyonlarda sıklıkla DAIR uygulanmıştır ancak tedavi başarısı sınırlı bulunmuştur. İki aşamalı cerrahi daha etkin görünmektedir.
Çalışmamızda tanı anındaki Hb ve htc daha yüksek ve CRP değeri daha düşük olan hastalarda tedaviden yanıt alma ihtimali daha yüksek bulunmuştur. Bulgularımız, özellikle bu üç parametrenin medikal ya da cerrahi tedavi planlamada prognostik değerler olarak kullanılabileceğini düşündürmektedir. Tedaviden yanıt alınan grupta, postoperatif dönemde ESR ve CRP değerlerinin yanıt alınmayanlara göre daha düşük olduğu görülmüştür. Tedavi yanıtını değerlendirmekte özellikle CRP'nin postoperatif erken dönemde tedavi yanıtsızlığını öngörmede faydalı olabileceği düşünülmektedir. 
Uzun süreli teikoplanin kullanımının, başlanma süresi ve kullanılan kombine antibiyotikten bağımsız olarak tedavi yanıtına olumlu etkisi saptanmıştır. Dozaj ve uygulama sıklığı açısından kullanım kolaylığı olan teikoplaninin aynı zamanda düşük toksisite ve ilaç etkileşimi göz önüne alındığında uzun süreli tedavi alan PEE hastaları için farklı kombinasyon gruplarıyla daha büyük hasta serilerinde de randomize kontrollü çalışmalarla değerlendirilmesi faydalı olacaktır.

Anahtar kelimeler: Periprostetik eklem enfeksiyonları, ESR, CRP, tedavi yanıtı, teikoplanin

Abstract:
Introduction and Objectives: With the elongation of the average life expectancy, the number of people undergoing knee and hip replacement is increasing worldwide. Therefore, the incidence of periprosthetic joint infection (PJI) increases. The aim of this study is to define the characteristics of patients , diagnostic criteria, parameters used in follow up, medical and surgical treatments, parameters effecting treatment outcomes and especially the effect of teicoplanin on treatment success in PJI.
Material and Method: This retrospective study included patients diagnosed with Gram positive or culture negative PJI, older than 18 years old, and followed up for more than 3 months between January 2010 and December 2017 at Atatürk Training and Research Hospital. Demographic data of the patients, characteristics of the prosthesis, signs and symptoms, laboratory parameters and their course during the follow up, evaluations of synovial and periprosthetic tissue samples, surgical and medical treatment methods applied were recorded retrospectively.
Results: 169 PJI attacks of 151 patients were included in this study. Thirty five percent of patients were female, 65% were male; 115 knee, 50 hip, 3 shoulder and 1 elbow PJI were included. twenty five percent of causative microorganisms were MRCNS, 17.8% MSCNS, 10.1% MSSA, 8.9% Enterococcus faecium, 3,6% MRSA, 1.2% E. faecalis and 1.8% were Streptococcus spp. Polymicrobial infection was detected in 12.4% of all infections. Two stage revision was the most common surgical method (71.5%). DAIR was used for 56.8% of early infections. Teicoplanin and fluoroqinolon combination was the most common used parenteral treatment combination (42%), amoxicillin clavulonate and fluoroquinolone were the most commonly used oral therapy (76%). Hb, hct, and CRP values were correlated with treatment response (p = 0.006, p = 0.003 and p = 0.021, respectively). Every 1g / dL increase in the Hb value results 1.43 times increased  possibility of treatment success (CI: 1.09-1.87). an increase in the CRP value decreases the possibility of treatment success (OR: 0,99; 95%CI: 0,99-1,00). In the postoperative follow up; ESR value at the end of treatment, CRP value at the second week, first month, and end of treatment were lower in the successfully treated patients (p= <0.001, p=0.01, p=0.024, p= <0.001 respectively). Treatment failure was higher in early infections (p=0.003). Treatment success rate of two stage revision was found to be 91.7%. Teicoplanin treatment more than two weeks had a significant positive effect on treatment response, whereas teicoplanin onset time and antibiotic combinations has no effect (p= 0.007, p= 0.6, p=0.2 respectively).
Discussion and Conclusion: PJI is an exhausting process for both patients and clinicians. The ideal diagnostic criteria should be used to evaluate patients properly. The distribution of patients according to IDSA and Modified Tsukayama Classification and the relationship of these classification systems were evaluated in our study. It was found that the groups overlap considerably, and Modified Tsukayama Classification has been found to be more useful in clinical use. It would be appropriate to evaluate this finding in larger patient groups. 
With the appropriate medical and surgical treatment, success rate of PJI is satisfying. DAIR was applied for most of early infections but its effect on treatment succes was limited. Two stage revision arthroplasty seems to be more effective. 
In our study, patients with higher Hb and Htc and lower CRP values at the time of diagnosis were more likely to have a good outcome. Our findings suggest that these three parameters can be used as prognostic factors for medical or surgical treatment planning. In the postoperative period ESR and CRP values were found to be lower in the successfully treated group. It is considered that CRP may be useful in predicting treatment failure especially in the early postoperative period.
Long-term use of teicoplanin has a positive effect on treatment outcome independent of the onset time and antibiotics used in combination. Teicoplanin, which is easy to use in terms of dosage and administration frequency, has a low toxicity and drug interaction rate. For patients receiving long-term treatment, it would be useful to evaluate teicoplanin effect with different combination groups in larger patient population with randomized controlled trials.

Keywords: Periprosthetic joint infection, ESR, CRP, treatment outcome,
teicoplanin