Philadelphia-negatif klasik kronik miyeloproliferatif neoplazilerde sekonder malignitelerin sıklığı, risk faktörleri ve klinik önemi
Frequency, risk factors and clinical significance of secondary malignancies in phyladelpha-negative classical chronic myeloproliferative neoplasms
Yazar: ÖZGE NURAN AKAY
Danışman: DOÇ. DR. FEHMİ HİNDİLERDEN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Hematoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Hematoloji = Hematology ; İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Miyeloproliferatif hastalıklar = Myeloproliferative disorders ; Mutasyon = Mutation ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Polisitemia vera = Polycythemia vera ; Risk faktörleri = Risk factors ; Sağkalım = Survival

Özet:
Giriş ve Amaç: Polisitemia vera (PV), esansiyel trombositemi (ET) ve primer miyelofibroz (PMF), kök hücre kaynaklı klonal miyeloproliferasyonla ve JAK2 V617F, CALR, MPL mutasyonları ve diğer alt klonlara ait somatik mutasyonlarla karakterize klasik kronik miyeloproliferatif neoplazilerdir (MPN). MPN'lerin AML (Akut Miyeloid Lösemi) ve MDS'ye (Miyelodisplastik Sendrom) dönüşme riskleri yanı sıra önemli sorunlardan biri de hastalık seyrinde sekonder malignite (SM) gelişme riskidir. Çalışmamızda MPN'li hastalarda hematolojik ve solid SM gelişme sıklığını, sekonder solid kanser (SK) risk faktörlerini ve SM gelişiminin sağkalıma etkisini ortaya koymaya çalıştık.
Materyal ve Metot: Çalışmamıza 1995-2022 yılları arasında, 2016 Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) kriterleri esas alınarak Ph-negatif MPN tanısı konulmuş, 18 yaşından büyük, Sağlık Bilimleri Üniversitesi İstanbul Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim Araştırma Hastanesi Hematoloji Kliniği'nde takipli 565 ve İTF İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı Polikliniğinden takipli olan 448 hasta dahil edildi. Nitel değişkenlerin karşılaştırılmasında çapraz tablo istatistikleri kullanıldı (Pearson Chi Square Test ve Fisher's Exact Test). Normal dağılım göstermeyen nicel verilerimiz Mann Whitney U ve Kruskal Wallis testleri ile değerlendirildi. PV, ET ve PMF'de sağ kalım verileri Kaplan-Meier analizi ile elde edildi.
Bulgular: Toplamda 1013 hasta dahil edilmiş olup bu hastaların 380'i (%37,5) PV, 419'u (%41,4) ET, 214'ü (%21,1) PMF tanılı olup ortanca tanı yaşı 54 (12-88) olarak, ortanca takip süresi 77 ay (2-429) sekonder SK gelişimine kadar geçen ortanca süre ise 59,5 ay (1-312) olarak saptanmıştır. Tüm kohort incelendiğinde %49,1'i (n=497) kadın, %50,9'u (n=516) erkek cinsiyettedir. 1013 MPN tanılı hastanın 83'ünde (%8,2) SK saptanmış, 67 hastada (%6,6) MPN tanısından sonra 72 SK gelişmiştir. Sekonder SK'lerın %64,2'si (n=43) karsinom, %23,9'u (n=16) NMCK, %3,0'ı (n=2) NMCK ve karsinom, %3,0'ı (n=2) melanom, %4,5'i (n=3) sarkom, %1,5'i (n=1) ise nöroendokrin tümördür. ET ve PV'de en fazla karsinom, ikinci sıklıkla NMCK, PMF'de ise en fazla NMCK görüldüğü saptanmış, ancak istatistiksel olarak anlamlı farklılık elde edilememiştir (p=0,107). 34 hastada sekonder hematolojik malignite (SHM) geliştiği saptanmış olup bunların %76,5'i (n=26) myeloid kökenlidir. Sekonder SK grubunda 65 ve üzeri yaştaki hastaların sıklığı gelişmeyen gruba göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek saptanmıştır (sırasıyla %44,8, %26,1 p=0,001). Sekonder SK gelişmiş hastaların %64,2'si (n=43), sekonder SK gelişmeyen hastaların %50'si (n=473) erkek cinsiyettedir (p=0,025). JAK2 V617F, MPL ve CALR mutasyonu ile sekonder SK gelişimi arasında istatistiksel anlamlılık bulunmamıştır. Sekonder SK gelişen hastalarda gelişmeyen gruba göre arteriyel tromboz sıklığı istatistiksel olarak anlamlı yüksek saptanmıştır (sırasıyla %37,3, %25,3; p=0,030). Sitoredüktif tedavi almadan izlenen hastaların %5,7'sinde SK gelişmiş olup monoterapi veya çoklu tedavi olarak ayırmaksızın hayatının bir döneminde hidroksiüre (HU) maruziyeti olan hastaların %7'sinde, ruksolitinib (RUX) alanların %5,3'ünde, anagrelid alanların %4'ünde, interferon (IFN) bazlı tedavi alanların ise %2,1'inde SK gelişmiştir. MPN tanısı sonrası SK gelişimi, HU monoterapisi alan grupta HU almayan gruba göre anlamlı yüksek saptandı (p=0,046). RUX alan 5 hastanın hepsinde NMCK geliştiği saptanmış olup RUX almayan gruba göre istatistiksel olarak anlamlı saptanmıştır (P=0,009). NMCK gelişen 18 hastanın 17'sinin HU'ye maruz kaldığı saptanmıştır. SM gelişen grupta gelişmeyene göre tahmini ortalama sağkalım (OS) istatistiksel olarak anlamlı düşük saptanmıştır (sırasıyla OS: 168 ay, %95 GA: 142-194 ay ve OS: 290 ay, %95 GA 261-319 ay, p<0,001). 
Sonuç: SK gelişiminde 65 yaş üzerinde olmak, erkek cinsiyette olmak ve HU maruziyeti risk faktörleri olarak belirlenmiştir. Sekonder SK gelişimi ile arteriyel tromboz sıklığı arasında da anlamlı ilişki bulunmuştur. MPN tanılı hastalarda OS, SM gelişen hasta grubunda gelişmeyenlere göre anlamlı düşük saptanmıştır. Hasta grubumuzda SHM hariç tutulduğunda sekonder SK gelişen hastalarda OS, SK gelişmeyen gruba göre istatistiksel fark bulunmasa da daha düşük saptanmıştır.

Abstract:
İntroduction and Objective: Polycythemia vera (PV), essential thrombocythemia (ET) and primary myelofibrosis (PMF) are classical chronic myeloproliferative neoplasms (MPN) characterised by stem cell-derived clonal myeloproliferation and somatic mutations of JAK2 V617F, CALR, MPL and other subclones. In addition to the risk of transformation of MPNs into AML (Acute Myeloid Leukaemia) and MDS (Myelodysplastic Syndrome), one of the important problems is the risk of secondary malignancy (SM) development in the course of the disease. In our study, we tried to reveal the frequency of haematological and solid SM development, secondary solid cancer (SC) risk factors and the effect of SM development on survival in patients with MPN.
Material and Method: In our study, 565 patients followed up in the Hematology Clinic of Health Sciences University Istanbul Bakırköy Dr. Sadi Konuk Training and Research Hospital and 448 patients followed up in the Outpatient Clinic of ITF Department of Internal Medicine, Division of Hematology who were diagnosed with Ph-negative MPN between 1995 and 2022 based on 2016 World Health Organization (WHO) criteria, older than 18 years of age were included. Cross-tabular statistics were used to compare qualitative variables (Pearson Chi Square Test and Fisher's Exact Test). Quantitative data that did not show normal distribution were evaluated with Mann Whitney U and Kruskal Wallis tests. Survival data in PV, ET and PMF were obtained by Kaplan-Meier analysis.
Results: A total of 1013 patients were included and 380 (37,5%) of these patients were diagnosed with PV, 419 (41,4%) with ET and 214 (21,1%) with PMF. The median age at diagnosis was 54 years (12-88), the median follow-up period was 77 months (2-429) and the median time to secondary SC development was 59,5 months (1-312). When the whole cohort was analysed, 49,1% (n=497) were female and 50,9% (n=516) were male. Of the 1013 patients diagnosed with MPN, 83 patients (8,2%) had SC, and 67 patients (6,6%) developed SC after MPN diagnosis. Of the secondary SCs, 64,2% (n=43) were carcinoma, 23,9% (n=16) were NMCC, 3,0% (n=2) were NMCC and carcinoma, 3,0% (n=2) were melanoma, 4,5% (n=3) were sarcoma, and 1,5% (n=1) were neuroendocrine tumours, SC was detected before the diagnosis of MPN. It was found that carcinoma was most common in ET and PV, NMCC was second most common, and NMCC was most common in PMF, but no statistically significant difference was obtained (p=0,107). 34 patients had secondary haematological malignancy (SHM) and 76,5% (n=26) were of myeloid origin. The frequency of patients aged 65 years and over was found to be statistically significantly higher in the secondary SC group compared to the non-developed group (44,8% and 26,1%, respectively p=0,001). 64,2% (n=43) of patients with secondary SC and 50% (n=473) of patients without secondary SC were male (p=0,025). No statistical significance was found between JAK2 V617F, MPL, CALR mutation and secondary SC development. The frequency of arterial thrombosis was statistically significantly higher in patients who developed secondary SC compared to the group who did not (37,3%, 25,3%, respectively; p=0,030). SC developed in 5,7% of patients who were followed up without cytoreductive therapy, and regardless of monotherapy or multiple therapy. SC developed in 7,0% of patients who were exposed to hydroxyurea (HU), 5,3% of patients who received ruxolitinib (RUX), 4% of patients who received anagrelide, and 2,1% of patients who received interferon (IFN)-based therapy at some point in their lives. The development of SC after MPN diagnosis was significantly higher in the group receiving HU monotherapy compared to the group not receiving HU (p=0,046). However, all 5 patients who received RUX developed NMCC, which was statistically significant compared to the group who did not receive RUX (P=0,009). It was found that 17 of 18 patients who developed NMCC were exposed to HU. The estimated mean survival time was statistically significantly lower in the group that developed SM compared to the group that did not develop SM (OS: 168 months 95% CI: 142-194 months and OS: 290 months 95% CI: 261-319 months, p<0,001, respectively). 
Conclusion: Being over 65 years of age, male gender and HU exposure were found to be risk factors for the development of SC. A significant association was also found between the development of secondary SC and the frequency of arterial thrombosis. In patients diagnosed with MPN, OS was found to be significantly lower in patients who developed SM compared to those who did not. In our patient group, OS was found to be lower in patients who developed secondary SC excluding SHM compared to the group who did not develop SC, although no statistical difference was found.