Oral yoldan uygulanabilen, hedeflendirilmiş, kanser ilaçlarını içeren lipozom ve nanokohleat ilaç taşıyıcı sistem formülasyonlarının geliştirilmesi
Development of formulations of oral administrated and targeted liposome and nanocochleate drug delivery systems included cancer drugs
Yazar: ÖZLEM ÇOBAN
Danışman: PROF. DR. ZELİHAGÜL DEĞİM
Gazi Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Lipozomlar = Liposomes ; Nanopartiküller = Nanoparticles ; İlaç dağıtım sistemleri = Drug delivery systems ; İlaç formülleri = Formularies ; İlaç hedefleme = Drug targeting ; İlaç taşıyıcılar = Drug carriers ; İlaç veriş yolları = Drug administration routes ; İlaç veriş-oral = Administration-oral

Özet:
Çalışmamızda, dünyada ölümlerin birinci nedeni olan kanser hastalığının bir alt türü fibrosarkomanın, hedeflendirilmiş ilaç taşıyıcı sistemlerin oral olarak uygulanması ile tedavi edilmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla birer tirozin kinaz inhibitörü olan İmatinib mesilat ve Erlotinib hidroklorür antikanser ilaç olarak belirlenmiş ve bu ilaçları içeren lipozom ve nanokohleat formülasyonları geliştirilmiştir. Ayrıca son zamanlarda kanser tedavisinde ağrı kesici ve tümör boyutunu küçültücü etkisinden dolayı kullanılmaya başlayan Deksketoprofen trometamol ise tirozin kinaz inhibitörleri ile kombine halde kullanılmıştır. Aktif hedeflendirme sağlamak için taşıyıcı sistemlere folik asit bağlı PEG kullanılmıştır. Formülasyonlar üzerinde miktar tayini, partikül büyüklüğü, zeta potansiyeli, diyaliz membranından salım, Caco-2 hücrelerinden geçiş ve geçirimli elektron mikroskobu görüntülemeleri yapılmıştır. Deney hayvanı olarak 14-16 haftalık Balb-C erkek fareleri kullanılmış ve metilkolantren kimyasal maddesi ile farelerde fibrosarkoma modeli geliştirilmiştir. İki hafta süren tedaviler ile her iki maddenin ve her iki taşıyıcı sistemin tedavi edici etkisi incelenmiştir. Tedavi etkinliğini değerlendirmek için tümör boyutları tedavi süreci boyunca ölçülmüş, tedavi bitiminde hayvanlar sakrifiye edilerek histopatolojik incelemeleri yapılmış ve tümör dokusu üzerinde tirozin kinaz ve folik asit reseptörleri ile siklooksijenaz enzim miktarları analiz edilmiştir. Ayrıca bu formülasyonlar sağlıklı  farelere uygulanarak farmakokinetik çalışmalar yapılmıştır. Tedavi protokolünde kullanılan tüm formülasyonlar ile uzun dönem ve hızlandırılmış stabilite çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Çalışma sonucunda suda çözünürlüğü Erlotinib hidroklorüre göre daha fazla olan İmatinib mesilat içeren PEGilenmiş nanokohleat formülasyonlarının %50'ye varan oranda tümör boyutunu küçülttüğü gözlenmiş, bu durum reseptör miktar tayini ve ilaç doku dağılım çalışmalarıyla desteklenmiştir

Abstract:
Cancer disease is the main reason of deaths and in our study, it was targeted to cure fibrosarcoma, which is a subspecies of cancer disease, by oral application of targeted drug carrier systems. For this aim, Imatinib mesylate and Erlotinib hydrochloride, that are tyrosine kinase inhibitories, have been chosen as anti-cancer drug and liposome and nanocochleate formulations that contain these drugs have been developed. Also, Dexketoprofen trometamol, which is used in cancer treatment lately due to its painkiller and tumor size decreasing effects, was combined with tyrosine kinase inhibitories. Folic acid bound PEG was used to procure active targeting. Quantitation of active substances, particle size, zeta potential, release from the dialysis membrane, transition through Caco-2 cells and transmission electron microscopy imaging were performed on formulations. 14-16-weeks old male mice were used as experimental animals and fibrosarcoma model was developed on these mice with 3-methylcholanthrene substance. The therapeutical effects of both of these substances and carrier systems were examined with 2-week treatments. In order to determine treatment efficiency, size of tumors were measured during treatment, following by the animals were sacrificed and histopatological analyses were made and quantitation of receptors of tyrosine kinase and folic acid and cyclooxygenase enzyme on tumor tissues were determined. Pharmacokinetic studies were also performed after these formulations were given to healthy mice. Long-term and accelerated stability studies were performed with all formulations that are used in treatment protocol. As a result of this study, PEGylated nanocochleate formulation that contain Imatinib mesylate, which has more water solubility than Erlotinib hydrochloride, was observed to decrease tumor size up to 50% and this was supported with receptor quantitation and drug tissue distribution studies.