Klomifen sitrat ile ovulasyon indüksiyonu uygulanan hastalarda, tedaviye östrojen eklenmesinin; endometrial kalınlık, implantasyon başarısı ve gebelik elde edilmesi üzerine etkilerinin araştırılması /
Yazar: KADİR ÇETİNKAYA
Danışman: PROF. DR. SEDAT KADANALI
Atatürk Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2009
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology

Özet:
Amaç: Klomifen sitratın embriyonun uterusa tutunmasını ve gebelik şansını azalttığı bilinmektedir.Uterusa tutunma ve embriyonun gelişimi esasen endometrium sayesinde olmaktadır. Uterusatutunmayı sağlayan endometriumun, doğrudan değerlendirilmesi endometrial biyopsi ile mümkünolabilmekte, fakat bu yöntemin invazif olması nedeniyle, invazif olmayan yöntemler aranmış ve buamaçla endometrial kalınlık, uterin damarlanma gibi çeşitli ultrasonografik parametrelergeliştirilmiştir. Klomifen sitrat anti östrojenik olduğu için endometriumu olumsuz etkileyebilmekte, buolumsuz etkiyi düzeltebilmek için de dışarıdan eklenecek östrojenin etkili olup olmayacağıbilinmemektedir. Bu çalışmada, klomifen sitrat ile ovulasyon indüksiyonu yapılan hastalarda, lokaluygulanan östrojenin endometrial kalınlık ve uterus kan akımı vasıtası ile gebelik şansı üzerine olanetkisini araştırmak amaçlanmıştır.Yöntem: Bu çalışma, Temmuz 2008 - Haziran 2009 tarihleri arasında Atatürk Üniversitesi KadınHastalıkları ve Doğum Kliniği'nde klomifen sitrat (KS) ile ovulasyon indüksiyonu endikasyonukonulan 56 hastada yapıldı. Açıklanamayan infertilite tanısı almış, 3. gün folikül stimülan hormon(FSH) değeri <10 ve östrojen (E2) değeri >40 pg/ml olan, histerosalpingografi (HSG) veyalaparoskopi ile bilateral tubal açıklık tespit edilmiş, 18-35 yaş arasında olgular seçildi. Majör tıbbihastalığı bulunan, ovariyan veya adneksial cerrahi geçirmiş, infertiliteye sebep olacak erkek faktörümevcut olan, tiroid fonksiyon testlerinde bozukluk veya hiperprolaktinemi gibi endokrin hastalığıbulunan, son 6 ay içinde hormonal ilaç kullanan, vücut kitle indeksi >30 olan, organik pelvik hastalığıbulunan olgular çalışma dışı bırakıldı.Ovulasyon indüksiyonu her adetin 3. günü bakılan pelvik ultrasonografi (USG)'de patoloji tespitedilmeyen her iki gruptaki olgulara, KS 50 mg oral tabletlerden (Klomen® tb), adetin 4.-8. günleriarasında toplam 5 gün süreyle, günlük 100 mg dozunda uygulandı. Östrojen (E2) uygulaması ise,siklusun 4. gününden itibaren, 15 gün süreyle, 25 mikrogram vajinal tablet (Vagifem® tb) şeklindeyapıldı. Diğer gruba östrojen tablet içermeyen boş vagifem aplikatörü verildi.Kapalı zarf usulü randomizasyon yapıldı. Tüm hastalara ya ilk 2 ay yalnızca KS + boş vagifemaplikatör ardından 2 ay KS + E2 verildi, yada ilk 2 ay KS + E2 ardından 2 ay yalnızca KS + boşvagifem aplikatör verildi. Çalışma dizaynı kros over olarak planlandı. Ovulasyon gelişen sikluslardeğerlendirmeye alındı. Spontan kanamayı takiben adetin 3. günü, 9. günü, ovulasyon günü veovulasyon sonrası 7. günde USG bakıldı. Endometrial kalınlık, subendometrial kan akımı, uterin arterkan akımı ve her iki overdeki follikül gelişimi ölçümleri yapıldı. Sistemik E2, FSH, luteinizan hormon(LH) ve progesteron (P) değerleri çalışıldı. ?-hCG düzeyi veya USG bakılarak gebelik oluşumuizlendi.Bulgular: Hastaların yaşı 26.8±6.2, ortalama infertilite süresi 34.2 ay olarak belirlendi. Ovulasyonindüksiyonu yanısıra düzenli ultrason ölçümleri yapılabilen 206 siklustan 161'inde ovulasyon eldeedildi. KS grubundan 79 siklusta, KS + E2 grubundan 82 siklusta ovulasyon gerçekleşti. Her ikigruptan da 3'er hastada olmak üzere toplam 6 gebelik elde edildi. KS grubu ile KS+E2 grubundaendometrial kalınlık değerleri 3. gün sırasıyla 3.9±1.0 mm ve 3.7±1.1 mm, 9. gün 6.3±1.2 mm ve6.1±1.2 mm olarak ölçüldü. KS grubu ile KS+E2 grupları arasında endometrial kalınlık açısından 3. ve9. günlerde anlamlı farklılık izlenmedi. Ancak ovulasyon günü KS grubu ile KS+E2 grubundaendometrial kalınlık değerleri ise sırasıyla 7.6±1.4 mm ve 8.3±2.1 mm anlamlı olarak farklı (p=0.039),ovulasyon sonrası 7. gün ise KS grubu ile KS+E2 grubunda değerler sırasıyla 9.7±2.3 mm ve 10.9±3.0mm anlamlı olarak farklı (p=0.007) ölçüldü. Her iki grup arasında hormon değerleri ve Dopplerdeğerleri anlamlı değişiklik göstermedi.Sonuç: KS indüksiyonu ile birlikte erken folliküler dönemden itibaren başlanan ve 15 gün süre iledevam eden lokal östrojen tedavisinin, sistemik östrojen düzeylerinde anlamlı değişiklik yapmadığıgözlemlendi. Buna karşın, endometrial kalınlık açısından incelendiğinde ise, ovulasyon gününde veovulasyon sonrası 7. günde anlamlı olarak arttığı saptandı. Ancak bu kalınlık farkı gebelik oranlarınayansımadı. Gebelik elde edilmesi açısından tedavi yöntemleri arasında herhangi bir farklılık izlenmedi.Lokal E2 uygulaması ile endometrial kalınlıktaki bu anlamlı artış, seçilmiş olgularda, özelliklekümülatif etki beklenen KS ile 6 ay ovulasyon indüksiyonu tedavisi alacak olan ve endometriumkalınlığının ilk 1-2 siklusta ince (<6-8 mm) olduğunun fark edildiği olgularda faydalı olma potansiyelitaşımaktadır.Anahtar kelimeler: infertilite, ovulasyon indüksiyonu, klomifen sitrat, östrojen

Abstract:
Purpose: It is generally accepted that clomiphene citrate reduces uterine receptivity and, thus, thechances of conception. Uterine receptivity is primarily maintained by the endometrium that preparesfor, and sustains, the embryo nidation. Because of invasive methodology related to the study of theendometrial biopsy specimen for predicting uterine receptivity, several surrogate ultrasonographicparameters, including the assessment of endometrial thickness and uterine vascularisation, have beenproposed. In this study, we aimed to investigate the effects of locally administered estrogen onendometrial thickness and uterine blood flow, in the patients ovulation induced by clomiphene citrate.Method: Fifty-six women who admitted to Atatürk University obstetrics and gynecology clinic forinfertility between July 2008 ? June 2009 and have an indication of ovulation induction by clomiphenecitrate were enrolled in this study. Infertility diagnose due to unexplained reasons, third day FSH < 10and estrogen (E2) >40 pg/ml, bilateral tubal patency in either HSG or laparoscopy, 18-35 years agewere the inclusion criteria. Major medical disease, ovarian or adnexial surgery, infertility due to malefactor, endocrinological diseases such as thyroid function abnormality or hiperprolaktinemia,hormonal drug therapy in last six months, body mass index >30, presence of organic pelvic diseasewere the exclusion criteria.Ovulation induction was performed to the patients in both groups who have no abnormality on thethird day pelvic USG, by 50 mg oral tablets (Klomen® tb), between 4.-8. days, as 100 mg dailydosage. The estrogen administration was started at cycle day 4 and given for 15 days, as 25 microgramtablets vaginally (Vagifem® tb). Empty vagifem applicators (the applicators which do not containestrogen tablets) were given to the other group.Closed envelope randomization was done. Either first two months CC + empty Vagifem applicatorsthan two months CC + E2, or first two months CC + E2 than two months CC + empty Vagifemapplicators were given. The study was planned as cross-over design. Ovulation occurred cycles wereevaluated. After spontaneous menstruation; on third, ninth, ovulation day and seventh day afterovulation pelvic USG was performed. Endometrial thickness, subendometrial and uterine blood flowand follicular developments were recorded. Systemic E2, FSH, LH and P levels were measured onthird, ninth, ovulation day and seventh day after ovulation. Pregnancy was tested by either ß-hCGlevel or pelvic USG.Results: The average age was 26.8±6.2 years, duration of infertility was 34.2 months. Ovulationinduction and regular ultrasonic measurements were able to done only in 206 cycles. Ovulation wasoccurred in 79 cycles in CC group and in 82 cycles in CC + E2 group. Totally 161 ovulations wereoccurred among 206 cycles. Three from each group, 6 ongoing pregnancies were occurred. In groupsCC and CC + E2 the endometrial thickness values were on day 3: 3.9±1.0 mm and 3.7±1.1 mmrespectively; on day 9: 6.3±1.2 mm and 6.1±1.2 mm respectively. There were no significantdifferences on days 3 and 9. On ovulation day in groups CC and CC + E2 the endometrial thicknessvalues were significantly different; 7.6±1.4 mm and 8.3±2.1 mm respectively (p=0.039); and sevendays after ovulation were also significantly different; 9.7±2.3 mm and 10.9±3.0 mm respectively(p=0.007). The hormonal and Doppler values of both groups were not significantly different.Conclusion: Administration of vaginal estrogen therapy, from early follicular period to midlutealperiod, in CC induced infertile patients, does not have significant effect on systemic estrogen levelsbut have significant effect on endometrial thickness on the days of ovulation and seven days afterovulation. But this significance has no impact on pregnancy rates.The significant increase in endometrial thickness by locally applied estrogen therapy might have apotential benefit on patients who will induced by CC for 6 months whose endometrium measuredtinny (<6-8 mm) in the first or second cycles.Key words: infertility, ovulation induction, clomiphene citrate, estrogen