Nesfatin-1'in damar yanıtlılığı ve kalp hızı üzerine etkisinin değerlendirilmesi
Evaluating nesfatin-1 effects on heart rate and vascular response
Yazar: AYŞE BARUTCİGİL
Danışman: PROF. DR. ARDA TAŞATARGİL
Akdeniz Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2016
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Adipokinler = Adipokines ; Kalp hızı = Heart rate ; Kardiyovasküler fizyolojik fenomen = Cardiovascular physiological phenomena ; Kardiyovasküler sistem = Cardiovascular system ; Nesfatin 1 = Nesfatin 1

Özet:
Amaç: Son çalışmalar perivasküler adipoz dokunun (PVAT) adipokin adı verilen çeşitli mediyatörleri salgılayarak vasküler düz kas reaktivitesini düzenlediğini göstermektedir. PVAT tarafından salgılanan yeni adipokinlerden biri de nesfatin-1'dir. Çeşitli periferal dokularda nesfatin-1'in geniş ölçüde eksprese edildiği bildirilmekle birlikte, kardiyovasküler aktivitede in vitro nesfatin-1'in direk etkisi iyi bilinmemektedir. Bu çalışmanın amacı sıçan sağ atrium ve torasik aortunun in vitro bir modelini kullanarak nesfatin-1'in kardiyovasküler reaktivitedeki etkilerinin araştırılmasıdır.
Yöntem: Deneylerin ilk bölümü yetişkin sıçanlardan izole edilen sağ atriumlarda gerçekleştirilmiştir. Atrial dokularda nesfatin-1'in kontraktil ve kronotropik etkileri in vitro olarak değerlendirilmiştir. Deneylerin diğer kısmında izole sıçan torasik aortunda potasyum klorid (10-80 mM), fenilefrin (10-9-10-5 M), asetilkolin (10-9–10-5 M)   ve sodyum nitropurissid'e (10-11-10-6 M) yanıt olarak izometrik gerilim çalışmaları yapılmıştır. Ekstraselüler alandan Ca2+ girişi mekanizmasını aktive etmek amacıyla yüksek KCl solüsyonu (Ca2+'suz 80 mM) kullanılmıştır. Ayrıca ekstraselüler Ca2+ yokluğunda (Ca2+'suz Krebs solüsyonu) IP3 ile stimüle edilen intraselüler Ca2+ depolarından Ca2+ salınımını stimüle etmek amacıyla fenilefrin kullanılmıştır.
Bulgular: Nesfatin-1 (10-100 ng/ml) konsantrasyona bağımlı olarak atış hızı ve kasılma amplitütlerinde artış oluşturmaktadır. Endoteli sağlam torasik aortta, nesfatin-1 konsantrasyon bağımlı gevşemeye neden olmaktadır. Ayrıca, nesfatin-1 inkübasyonu (10 ng/ml, 60 dk) torasik aortta asetilkolin ve sodyum nitropurissid ile indüklenen gevşeme yanıtlarını anlamlı olarak artırmaktadır. Diğer yandan, aort halkalarına nesfatin-1 inkübasyonu KCl ve fenilefrin ile indüklenen konsantrasyon bağımlı kasılma yanıtları üzerine etki göstermemektedir. Ca2+'suz yüksek KCl solüsyonuna Ca2+ ilavesi ile indüklenen kontraksiyonlar ve ekstraselüler Ca2+ yokluğunda fenilefrin ile indüklenen kontraksiyonlar da nesfatin-1 inkübasyonu ile değişmemektedir.
Sonuç: Nesfatin-1 periferik arter direnci ve kardiyak kontraktilite üzerinde direkt etkisi aracılığıyla periferal kardiyovasküler yanıtları etkileyebilir.

Abstract:
Objective: Recent studies have shown that perivascular adipose tissue (PVAT) modulated vascular smooth muscle reactivity by releasing several mediators called adipokines. One of the novel adipokines secreted by PVAT is nesfatin-1. Although nesfatin-1 is widely expressed in various peripheral tissues, direct effects of nesfatin-1 on cardiovascular activity in vitro are not known well. The aim of this study was to investigate the effects of nesfatin-1 on cardiovascular reactivity by using an in vitro model of rat right atrium and thoracic aorta.
Method: The first set of experiments were conducted on right atria isolated from adult rats. The contractile and chronotropic effects of nesfatin-1 on atrial tissues were assessed in vitro. In another set of experiments, isometric tension studies were performed in isolated rat thoracic aorta in response to potassium chloride (10-80 mM), phenylephrine (10-9–10-5 M), acetylcholine (10-9–10-5 M) and sodium nitroprusside (10-11–10-6 M). High KCl solution (Ca2+-free 80 mM) was used to activate the Ca2+ entry mechanism from the extracellular space. Also, phenylephrine was used to stimulate IP3-stimulated Ca2+ release from the intracellular Ca2+ stores in the absence of extracellular Ca2+ (Ca2+-free Krebs solution).
Results: Nesfatin-1 (10-100 ng/ml) produced a concentration-dependent increase in the amplitude of contractions and the beating rate. In endothelium-intact thoracic aort, nesfatin-1 caused a concentration-dependent relaxation. Also, nesfatin-1 incubation (10 ng/ml, 60 min)  significantly augmented both acetylcholine- and sodium nitroprusside-induced relaxations in thoracic aorta. On the other hand, incubation of thoracic aorta rings with nesfatin-1 had no influence on the potassium chloride- and phenylephrine-induced contractions. The contractions induced by stepwise addition to Ca2+ were not significantly altered by nesfatin-1 incubation as well as contractions induced by phenylephrine in the absence of extracellular Ca2+.
Conclusion: Nesfatin-1 may directly affects peripheral cardiovascular responses through directly acting on peripheral arterial resistance and on cardiac contractility