Çeşitli hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçların ve ilaç yüklü taşıyıcıların alveoller ve akciğer yüzey aktif maddesi ile olası etkileşiminin incelenmesi
Investigation of the possible interaction of drugs and drug loaded carriers used in the treatment of various diseases with the alveoli and pulmonary surfactant
Yazar: MERVE GÖKDEMİR
Danışman: PROF. NİHAL AYDOĞAN
Hacettepe Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2018
Konu: Kimya Mühendisliği = Chemical Engineering

Özet:
Hidrofobik kuyruk ve hidrofilik baş gruplardan oluşan, sıvı-hava ara yüzeyine adsorbe olarak yüzey geriliminin düşmesini sağlayan maddelere sürfaktan denir. İnsan vücudunda doğal olarak bulunan yüzey aktif maddeler akciğerlerde yer almaktadır. Akciğerler geniş yüzey alanları ve hava ile sürekli temas halinde olmaları sebebiyle ilaç taşınım yolu olarak tercih edilmektedirler. Akciğerlerden ilaç taşınımı, sadece akciğer hastalıklarının tedavisinde değil, diğer hastalıkların tedavisinde de kullanılabilen invazif olmayan bir yöntemdir. Pulmoner yol ile alınan ilaçların akciğerlere ulaşmasıyla alveollerin üzerinde bulanan akciğer yüzey aktif maddesi ile etkileşimi sonucu hem ilacın etkinliğinin hem de pulmoner sürfaktanın fonksiyonunun bozulmaması son derece önemlidir. Bu kapsamda yapılan çalışmada Siprofloksasin (antibiyotik), Naproksen (antiinflamatuar) ve Dipiradamol (kardiyak) farklı hastalıklar için model ilaçlar olarak kullanılmıştır. Bu ilaçların etkileşimini incelemek için model yüzey aktif madde olarak akciğer yüzey aktif maddesinde en çok bulunan fosfolipit olan dipalmitolfosfatidilkolin (DPPC) ve sığır akciğer lavajından elde edilen BNS (bovine natural surfactant) kullanılmıştır. Model sürfaktanlar ve ilaçlar ile farklı oranlar kullanılarak ara yüzey özellikleri, dinamik adsorpsiyon özellikleri ve birbirleriyle etkileşimleri incelenmiştir. Ara yüzey özellikleri LB trough ve floresan mikroskopu cihazlarıyla incelenmiştir. Elde edilen sonuçlarda ilaçların tekli tabakaların yüzey basıncı-alan izotermlerine etkisinin çok fazla olmadığı, elastisite değerlerini değiştirmediği ve FM görüntülerinden de tekli tabakanın LC faz adacıklarını küçülttüğünü ve tabakayı akışkanlaştırdığı görülmektedir. İlaçların çözelti halinde verilmesinin yanı sıra bir taşıyıcı kullanarak da verilmesi mümkündür. Literatürde ilaç taşıyıcı olarak kullanılan bir çok partikül vardır. Ancak, akciğerlerden ilaç verilmesinde partikül boyutu önemli olduğu için nano boyutta partiküller tercih edilmektedir. Kullanılan partküllerin toksik özelliğinin azaltılması için de biyouyumlu olan lipit bazlı nanopartiküllerin çalışmalarına önem verilmektedir. Bu çalışmada lipit bazlı biyouyumlu ve yüksek stabiliteye sahip katı lipit nanopartiküller (KLN) sentezlenerek kullanılmıştır. İlaç taşıyıcı olarak kullanılan KLN'lerin akciğerlere ulaştığında sürfaktan ile etkileşimleri incelenmiştir. KLN'lerin ara yüzeye adsorbe olabildiği ve ara yüzeydeki madde miktarını arttırdığını, kesme elastisitesini etkilediğini ancak FM görüntülerinden tabakanın LC faz adacıklarına etkisinin çok olmadığını görmekteyiz. KLN'ler ara yüzey özelliklerinin incelenmesinde LB trough metodu yanında askıda damla metodu (pendant drop) ile de analiz gerçekleştirilmiştir. Çalışılan en yüksek miktardaki KLN kullanılarak 0.1Hz frekansta osilasyon yapılmış ve THD (total harmonik distortion) hesaplanarak tekli tabakanın reolojik özelliğine partiküllerin etkisi incelenmiştir. KLN'lerin tekli tabakaya eklenmesinin doğrusallığı çok fazla bozmadığı görülmüştür. Ayrıca ilaç yüklü KLN ile de etkileşimler önemli olduğu için öncelikle model ilaç olarak antiinflamatuar ilaçların son yıllarda kanser tedavisi için kullanımına yönelik çalışmaların olmasından dolayı Naproksen seçilmiştir. Naproksen yüklü KLN'ler elde edilerek karakterizasyonu sonucu boş KLN'nin fiziksel özelliklerini değiştirmediği sonucuna varılmıştır. Daha sonra Naproksen yüklü KLN'den Naproksen salımı çalışmaları yapılmıştır. KLN'lerin Naproksen tutma kapasitesi %95 olarak hesaplanmış ve 250 dakikada Naproksen'in yaklaşık %15'ini salmış daha sonra azalan bir hızla salım devam etmiş ve 24 saatte yaklaşık %25'ini saldığı görülmüştür. Sürfaktan tekli tabakası varlığında Naproksen ile KLN'nin eş zamanlı eklenmesinin tek başına KLN'nin eklenmesiyle elde edilen sonuca benzer sonuç verdiği ancak Naproksen varlığından dolayı gözlenen sonucun tek başına KLN ile gözlenen kadar çok olmadığı görülmüştür. Bu da ortam koşullarında Naproksen'in negatif yüklü olması ve negatif yüklü KLN ile etkileşiminden kaynaklamaktadır. Sonuçta, çeşitli hastalıkların tedavisinde akciğerlerden ilaç alımının uygunluğu ve KLN'lerin ilaç taşıyıcı sistem olarak kullanılabilirliğinin uygunluğu görülmüştür.

Abstract:
Surfactants contains hydrophobic tail and hydrophilic head groups and  they cause surface tension to decrease by being adsorbed on the liquid-air interface. Surfactants found naturally in the human body are found in the lungs. Lungs are preferred as the drug delivery route because they are in constant contact with air and have large surface areas. Drug transport from the lungs is a non-invasive method that can be used not only in the treatment of lung diseases, but also in the treatment of other diseases. After drugs reach the alveoli, they interact with the pulmonary surfactant found on the alveoli by pulmonary. It is important that both drug activity and pulmonary surfactant function are not impaired. Ciprofloxacin (antibiotic), Naproxen (antiinflammatory) and dipyridamole (cardiac) have been used as model medicines for different diseases in this study. To investigate the interaction of these drugs, dipalmitolphosphatidylcholine (DPPC), the most abundant phospholipid in the lung surfactant, and bovine natural surfactant (BNS) from bovine lung lavage were used as model surfactant. Interfacial properties, dynamic adsorption properties and interactions with each other were investigated by using different ratios with model surfactants and drugs. Interfacial properties were investigated with LB trough and fluorescence microscopy (FM). The LB trough results show that the effects of the drugs on the surface pressure-area isotherms of the monolayers are not so big and they do not change the elasticity values. The FM images show that it is seen that the monolayer reduces LC domains and fluidizes the surfactant monolayer. In addition to giving medicines in solution, it can also be delivered using a carrier. There are many particles in the literature used as drug carriers. However, nano-sized particles are preferred because the particle size is important when the drug is administered from the lungs. In order to reduce the toxic properties of the used particles, biocompatible lipid-based nanoparticles are preferred. In this study, lipid-based biocompatible and high-stability solid lipid nanoparticles (KLN) were synthesized and used. Interactions with surfactants have been investigated when KLNs used as drug carriers reach the lungs. Analysis of the interface properties of the KLNs was performed by pendant drop as well as the LB trough method. Using the highest amount of KLN worked, 0.1 Hz frequency oscillation was performed and THD (total harmonic distortion) was calculated and the effect of particles on the rheological properties of the monolayer was investigated. The addition of KLNs to the monolayer did not seem to distort the linearity much. In addition, as interactions with drug loaded KLN are important, Naproxen was chosen primarily because antiinflammatory drugs as model drugs have been used for cancer treatment in recent years. Naproxen loaded KLNs were obtained, resulting in the characterization that the resulting free KLN did not change its physical properties. Then Naproxen release studies were carried out from Naproxen loaded KLN. The Naproxen encapsulation efficiency of the KLNs was calculated as 95%.  It released about 15% of Naproxen in 250 minutes, then continued to release at a decreasing rate and attacked about 25% in 24 hours. The simultaneous addition of Naproxen and KLN in the presence of a surfactant monolayer showed similar results with the addition of KLN alone, but the result of the presence of Naproxen did not appear to be as much as observed with KLN alone. This is due to the fact that Naproxen is negatively charged in ambient conditions and interacts with negatively charged KLN. In summary, the suitability of drug delivery from the lungs in the treatment of various diseases and the suitability of lipid-based KLNs for their use as carrier systems have been shown.