Pediatrik karaciğer nakillerinde 21 yıllık deneyimimiz ve önerilerimiz
21 years experience and recommendations in pediatric liver transplantation
Yazar: HATİCE UĞUR OKUDAN
Danışman: PROF. DR. AYŞE GÜLBİN ARICI
Akdeniz Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Anesteziyoloji ve Reanimasyon Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Anestezi ve Reanimasyon = Anesthesiology and Reanimation
Dizin: Karaciğer = Liver ; Karaciğer hastalıkları = Liver diseases ; Karaciğer nakli = Liver transplantation ; Pediatri = Pediatrics ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies

Özet:
Son dönem karaciğer yetersizliği veya bazı akut karaciğer hasarlarında yapılabilecek palyatif tedaviler yanında tedavi edecek tek yöntem karaciğer transplantasyonudur. Cerrahi, anestezik ve immünolojideki gelişmelerin sonucunda mortalite oranları azalmakta ve uygulanma sıklığı artmaktadır. Peroperatif yakın takip ve yeni uygulamalar ile başarı oranları her yaş grubu için gün geçtikçe artmaktadır. Bu da anestezistlerin daha çok pediatrik hasta ile karşılamasını olası kılmaktadır. 
Çalışmamızda 1997-2018 yılları arası Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesinde 0-18 yaş grubunda yapılan karaciğer transplantasyonu yapılan 95 hastanın preoperatif, intraoperatif, postoperatif verileri retrospektif olarak incelenmiş ve ilerisi için verilebilecek tavsiyeler oluşturulmuştur. 95 olgunun 47 sinde intraoperatif bazı veriler eksiktir. Ancak daha fazla veri ile değerlendirme yapabilmek için tüm veriler değerlendirilmiştir. Bulgular kısmında tablolarda verileri kullanılan hasta sayıları veri için ayrı ayrı belirtilmiştir. 21 yıllık sürede yapılan karaciğer transplantasyonları 2010 yılı öncesi ve 2010 yılı ve sonrası olarak ayrılarak incelenmiştir. Ayrıca kan ürünü verilme, donör tipi, operasyon süresi ve vücut ağırlıklarına göre de hastalar iki gruba ayrılarak gruplar arasında morbidite ve mortaliteyi etkileyebilecek veriler karşılaştırılmıştır. Verilerin genel olarak ve gruplar halinde istatistiksel karşılaştırılması yapılmıştır. 
Çalışmamızda hastaların yaş ortalaması 89,03±64,45 ay olarak bulunmuştur. 2010 öncesine göre 2010 ve sonrasında yaş, kilo ve boy ortalaması daha düşüktür. Karaciğer yetmezlik etyolojileri değerlendirildiğinde ise en sık nedenin yapılan birçok çalışmanın aksine bilier atrezi değil, PFIC (%12,6) olduğu görülmüştür. 
Çalışmamızda prognozu belirlemede iyi bir objektif belirteç olduğu bilinen ve karaciğer yetmezlik derecesini gösteren Child-Turcotte-Pugh Skorunun yanında nakil listesinde önceliklendirmeyi ve 3 aylık mortaliteyi daha iyi yansıttığı bilinen MELD skoru da çalışmamızda yer almıştır. 12 yaş altı PELD, 12 yaş üstü MELD skoru ile değerlendirilmiştir. En yüksek orandan Child C (%40) sınıfı hastalarda nakil yapıldığı görülmüştür. 2010 öncesi ve sonrası olarak bakıldığında PELD, MELD ve Child sınıflaması açısından anlamlı farklılık izlenmemiştir.
Çalışmamızda donör tipi %54,7 oranında kadavra, %45,3 oranında ise canlı donördür. 2010 öncesinde kadavradan yapılan nakiller daha fazlayken (%84,6) 2010 yılı ve sonrasında canlı donörden yapılan nakil oranı %56,5 bulunmuştur. Nakil planlanan hastalarda ek hastalık varlığı açısından olgularımızda karaciğer yetmezliğine ek olarak en sık eşlik eden hastalığın KBH olduğu görülmüştür (%12,6).
Hastaların intraoperatif verileri incelendiğinde anestezi indüksiyonunda 2010 öncesi ve sonrası en çok kullanılan iv anestezik tiyopental olmuştur. İndüksiyonda kullanılan narkotik analjezik tercihi ise %97.9 oranında fentanildir. Nöromuskuler bloker ajanlarda ise 2010 öncesinde ilk tercih vecuruonyum iken rokuronyumun hiç kullanılmadığı görülmüştür.2010 yılı ve sonrasında ise erken derlenme erken ekstübasyonun postoperatif erken dönemdeki sonuçların iyileştirilmesine olan katkılarının çeşitli çalışmalar ile vurgulanması sonucunda vecuronyum ve sisatraküryum kullanımı azalmış rokuronyum ilk tercih olmaya başlamıştır. İdamede hastaların büyük çoğunluğuna valotil anestezik ile birlikte narkotik analjezik ve nöromuskuler bloker infüzyonu yapıldığı görülmüştür. Kullanılan volatil ajan olarak da yıllara göre ve genel toplamda en sık tercih desfluran olduğu görülmüştür.
Çalışmamızda 2010 yılı ve sonrasında intraoperatif albümin kullanımı anlamlı olarak artmış, kalsiyum kullanımı kan gazı analizlerinin daha iyi yapılması ve kan gazına göre replasman yapılması sebebi ile azalmıştır. Kullanılan sıvı miktarları hem toplam sıvı hem de kolloid ve kristaloid kullanımları istatistiksel olarak anlamlı bulunamasa da 2010 yılı ve sonrasında azalmıştır. Kolloid tercihi olarak ilk sırada jelatinler yer alırken kristaloid tercihi olarak ilk sırada 1/3 izodex yer almıştır. İntraoperatif diüretik kullanımı açısından ise tek başına furosemid ilk tercih olmuştur. Mannitol kullanımı 2010 öncesinde hiç yokken, 2010 yılı ve sonrasında %7,1 oranında, furosemid ile birlikte ise %14,6 oranında kullanılmıştır.
 KC transplantasyonlarında son yıllarda yapılan çalışmalar ile kan ve kan ürünlerinin replasmanı komplikasyon oranları ve mortaliteyi önemli ölçüde arttırmaktadır. Çalışmamızda da 2010 yılı ve sonrasında kan ve kan ürünleri kullanımının anlamlı olarak azaldığı görülmektedir. Ayrıca 2010 yılı ve sonrasında dopamin kullanımında anlamı azalma steradin kullanımında ise artış görülmüştür. Dopamin renal doz kullanımının faydalı olmadığının çalışmalar ile desteklenmesinin bu durumun temel nedeni olduğu düşünülmektedir. Çalışmamızda operasyon süresi, komplikasyon, akut rejeksiyon, retransplantasyon oranları, ekstübasyon ve yoğun bakımda kalış süreleri açısından yıllar arasında anlamlı fark bulunamamıştır. Reentübasyon oranları ise 2010 yılı ve sonrasında anlamlı olarak azalmıştır. Postoperatif ölüm oranına bakılırsa hastaların %64'ü ilk 30 günde, %16'sı ilk 6 ayda ve %20'si de 6. aydan sonra kaybedilmiştir. Yıllara göre bakıldığında ise 2010 yılı ve sonrasında 30 günlük mortalite artsa da, ilk 6 ay ve 6. aydan sonraki ölüm oranlarında anlamlı azalma mevcuttur.
Eksitus olan hastalarda postoperatif görülen cerrahi, solunumsal, renal, enfeksiyöz komplikasyonlar, hemodinamik instabilite ve vazopressör tedavi ihtiyacı, GİS kanama, akut rejeksiyon, reoperasyon ve retransplantasyon oranları sağ kalanlara göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Sağ kalanlarda da başarılı ekstübasyon oranlarının yüksek olduğu dikkat çekmektedir.
Hastaların ortalama RBC transfüzyon oranı 20 ml/kg olarak bulunmuştur. 20 ml/kg üzerinde RBC verilen hastalarda postoperatif komplikasyonlar, erken dönemde greft kaybı daha yüksekken sağ kalım oranları daha düşük bulunmuştur. Birçok çalışmada da belirtildiği gibi kan ve kan ürünü replasmanlarının morbidite ve mortaliteyi arttırdığı bizim çalışmamız ile de desteklenmiştir. Ayrıca 20 ml/kg üzerinde kan verilen hastalarda postoperatif ekstübasyon süresi ve yoğun bakımda kalış süreleri anlamlı olarak yüksek bulunmuştur.
Çalışmamız operasyon süresinin uzamasının postoperatif erken ekstübasyon oranlarını azalttığını desteklemektedir. Erken derlenme, erken ekstübasyon ve daha kısa yoğun bakım yatışları sonucunda hastaların morbidite ve mortalite oranlarında azalma ile birlikte maliyet artışının engellenmesi birçok yeni çalışmanın konusu olmuştur. Bizim çalışmamızda da erken ekstübasyon sağlanan hastaların intraoperatif daha kısa operasyon süreleri olduğu görülmüştür. Ancak operasyon süresinde uzamanın postoperatif komplikasyon oranları, başarılı ekstübasyon ve reentübasyon oranları, reoperasyon, retransplantasyon ve erken dönemde greft rejeksiyonu üzerine anlamlı etkisi bulunamamıştır.
Ayrıca kadavradan yapılan nakiller ile canlı donörden yapılan nakiller de postoperatif komplikasyon görülme oranları, ekstübasyon süresi, yoğun bakımda kalış süresi ve sağ kalım açısından karşılaştırılmış, ancak istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunamamıştır.
Olgular vücut ağırlıklarına göre 10 kg ve altındaki hastalar ile 10 kg üzerindeki hastalar olarak ayrılmıştır. 10 kg üzerindeki olguların ekstübasyon süreleri ve yoğun bakımda kalış süreleri anlamlı olarak daha kısa bulunmuştur. Postoperatif komplikasyonlar ve sağ kalım açısından ise anlamlı farklılık yoktur.
Sonuç olarak her operasyon için olduğu gibi karaciğer transplantasyonlarında da mortalite ve morbiditeyi en belirgin etkileyen etken klinik deneyimin artmasıdır. Karaciğer transplantasyonları hemodinaminin her an değişebildiği evrelerden oluşur ve bu evrelerdeki değişiklikleri önceden tahmin ederek hazırlıklı olmak gereklidir. Bu açıdan anestezist ve cerrahi ekibin uyumlu çalışması çok önemlidir. Tüm bu zorluklar pediatrik yaş grubunda daha da belirgin hale geleceği için daha fazla itina gerektirdiği aşikardır. Tüm dünyada ve ülkemizde her geçen gün halkın organ nakline olan duyarlılığı artmakta ve donör sayıları buna paralel olarak da yapılan transplantasyon operasyonları artmaktadır. Bu artışlar da anestezistlerin her geçen gün daha fazla ve her yaş grubundan organ nakli hastası ile karşılaşabileceğinin göstergesi olmaktadır. Özellikle yenidoğan ve infant döneminde tanı yöntemlerinin de gelişmesi ile hızlı bir şekilde tanı alarak karaciğer transplantasyonu yapılan hastaların sayısı hızla artmaktadır. Bu sebeple pediatrik yaş grubunda karaciğer transplantasyonları konusunda daha detaylı veriler için daha fazla prospektif çalışmaya ihtiyaç vardır.

Abstract:
Liver transplantation is the only treatment modality used in addition to palliative treatments in end-stage liver failure or some acute liver injuries. Mortality rates decrease as a result of advances in surgery, anesthesia and immunology, and the rate of transplantation increases. Success rates are increasing for each age group with close follow-up and new procedure. This makes anesthesiologists more confronted with pediatric patients.
In our study, preoperative, intraoperative and postoperative data of 95 patients who underwent liver transplantation in the 0-18 age group between the years 1997-2018 in Akdeniz University Faculty of Medicine Hospital were reviewed retrospectively and recommendations were made for the future. Intraoperative data was missing in 47 of 95 cases However, these patients were not excluded from the study in order to use their existing data. Intraoperative data were evaluated from 48 patients. Liver transplantations performed in a 21-year period were evaluated before 2010 and from 2010. Statistical comparison of the data was done in groups and in general.
In our study, the mean age of the patients was 89.03±64.45 months. The age, the mean weight and height were lower from 2010 than before 2010. When the etiology of hepatic insufficiency was evaluated, in contrast to many studies the most common cause was PFIC (12,6%), not biliary atresia, 
In our study, besides the Child-Turcotte-Pugh Score which is known to be a good objective marker in determining prognosis and shows the degree of liver failure, the MELD score which is known to better reflect prioritization and 3-month mortality was also included. PELD in patients under 12 years and MELD score in patients over 12 years were evaluated. The highest rate of transplantation was observed in Child C (40%) patients. There were no significant differences in terms of PELD, MELD and Child classification before 2010 and from 2010.
In our study, donor type was 54.7% cadaver and 45.3% living donor. While the number of cadaver transplantations before 2010 was higher (84.6%), the rate of transplantation from living donors from 2010 was found to be 56.5%. In addition to liver failure, chronic kidney disease was the most common concomitant disease in patients scheduled for transplantation (12.6%). 
When the intraoperative data of the patients were examined, tiyopental was the most commonly used anesthetic in induction before and after 2010. The preference for narcotic analgesic used in induction is fentanyl 97.9%. Before 2010, the first choice of neuromuscular blocker agents was vecuruonium, whereas rocuronium was never used. Since 2010, the contribution of early extubation to early recovery and adjustment of postoperative outcomes has been emphasized in various planes, so vecuronium and cisatracurium use has decreased and rocuronium has become the first choice. As maintenance, the majority of the patients were given narcotic analgesic and neuromuscular blocker infusion with volatile anesthetic. Desflurane was found to be the most preferred volatile agent by years and overall.
In our study, intraoperative albumin use increased significantly from 2010, calcium use has been reduced due to better blood gas analysis and replacement by blood gas status. Although the total fluid and colloid or crystalloid use were not found to be statistically significant, the amount of fluid used decreased in from 2010. Gelatin was first in the colloid preference and 1/3 isodex was the first in the crystalloid preference. Furosemide was the first choice for intraoperative diuretic use. The use of mannitol was absent before 2010 but after 2010 it was used 7.1% and in combination with furosemide 14.6%. 
The recent studies show that in liver transplantation, replacement of blood and blood products significantly increases complication rates and mortality. In our study, it was observed that the use of blood and blood products decreased significantly from 2010. 
In addition, there was a significant decrease in dopamine use and an increase in steradine use from 201. The main reason for this situation is that studies supporting the use of dopamine renal dose is not beneficial. In our study, no significant difference was found between the years in terms of operation time, complication, acute rejection, retransplantation rates, extubation and ICU stay. From 2010, reintubation rates decreased significantly. Regarding the postoperative mortality rate, 64% of the patients died in the first 30 days, 16% in the first 6 months and 20% after the 6th month. According to years, although 30-day mortality increased from 2010, there is a significant decrease in mortality rates in the first 6 months and after the six months. 
The rates of postoperative surgical, respiratory, renal and infectious complications hemodynamic instability and need for vasopressor therapy, GIS bleeding, acute rejection, reoperation and retransplantation were significantly higher in patients with exitus compared to survivors. Successful extubation rates were high in the survivors.
The mean RBC transfusion rate was 20 ml/kg. Postoperative complications and early graft loss were higher, but survival rates were lower in patients receiving RBC above 20 ml / kg. As stated in many studies, it was supported by our study that blood and blood product replacements increase morbidity and mortality. In addition, postoperative exubation time and ICU stay were significantly higher in patients receiving blood above 20 ml/kg.
Our study supports that prolongation of the operation time reduces postoperative early extubation rates. As a result of early recovery, early extubation and shorter intensive care stays, the decrease in morbidity and mortality rates and the prevention of cost increases have been the subject of many new studies. In our study, it was found that patients who had early extubation had shorter intraoperative periods. However, there was no significant effect of prolongation on postoperative complication rates, successful extubation and reintubation rates, reoperation, retransplantation and early graft rejection. 
The patients were divided into 10 kg and less and over 10 kg. Extubation time and ICU stay were significantly shorter in patients over 10 kg. There was no significant difference in terms of postoperative complications and survival.
In conclusion, the most important factor affecting mortality and morbidity in LIVER transplantations is the increase in clinical experience. Liver transplantations consist of stages in which hemodynamics may be unstable at any time and it is necessary to be prepared by anticipating these unstable stages. In this respect, it is very important that the anesthetist and surgical team work in harmony. It is obvious that all these difficulties need more attention as they will become more apparent in the pediatric age group. In the world and in our country, the sensitivity of the people to organ transplantation is increasing day by day and the number of donors and consequently transplantation rates are increasing. These increases indicate that anesthesiologists may encounter an increasing number of organ transplant patients of all age groups. Especially with the development of diagnostic methods in the neonatal and infant period, the number of patients who underwent liver transplantation is rapidly increasing. Therefore, more prospective studies are needed for more detailed data on liver transplantation in the pediatric age group.