Wilson hastalarının klinik izlemi ve uzun dönem tedavi sonuçlarının değerlendirilmesi
Evaluation of clinical  courses and long term treatment outcomes of  Wilson's disease cases
Yazar: MEHMET SATILMIŞ
Danışman: PROF. DR. İNCİ NUR SALTIK TEMİZEL
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı Bölümü / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Çocuk Gastroenterolojisi Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Bakır = Copper ; Genetik = Genetics ; Hepatolentiküler dejenerasyon = Hepatolenticular degeneration ; Prognoz = Prognosis ; Tedavi = Treatment ; Wilson hastalığı =

Özet:
Satılmış M.; Wilson Hastalarının Klinik İzlemi ve Uzun Dönem Tedavi Sonuçlarının Değerlendirilmesi. Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Uzmanlık Tezi, Ankara, 2014.

	Wilson hastalığı (WH); karaciğer, beyin, böbrek ve korneada yoğun miktarda bakır birikmesi sonucu ortaya çıkan, erken tanı alan hastalarda tedavi ile normal bir yaşam sağlanan, siroz geliştikten sonra tanı konulduğunda dahi tedaviye yanıt verebilen kronik bir karaciğer hastalığıdır. Dünya genelinde hastalığın prevalansı 1/30.000 iken taşıyıcı sıklığı 1/90'dır. Hastalığın insidansının ise 1/50.000 ile 1/100.000 doğum arasında olduğu bildirilmektedir. Tanı için seruloplazmin düzeyi, 24 saatlik idrarda bakır atılımı, Kayser-Fleischer halkası varlığı ve karaciğer dokusunda bakır miktar tayini yapılmalıdır. WH'de erken tanı önemli ve tedavi yaşam boyudur. Tedavide amaç bakırın vücutta birikimini azaltmaktır. 
 Bu çalışmada; kliniğimizde WH tanısı alan ve en az 36 ay izlenen 116 hastanın tanı anındaki klinik ve laboratuvar bulguları, uygulanan tedaviler ve uzun dönem izlem sonuçlarının retrospektif olarak değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
 	Çalışmada hastaların 64'ü erkek (%55,2) ve ortalama izlem süresi 71,3±38,7 aydır. Tanı konulan en küçük hasta 17 aylıktır. Hastaların %52,6'sının ebeveynleri akraba iken, %45,7'sinin kardeşlerinin en az birinde WH tanısı saptanmıştır. Hastaların %62,9'unda sadece hepatik, %27,6'sında hepatonörolojik, %7,8'inde hepatik ve renal tutulum, 2 hastada ise üç sistemde birlikte (hepatik, nörolojik ve renal) tutulum saptanmıştır. Çalışmada hastaların son kontrol muayenelerinde saptanan hepatomegali, splenomegali, asit, sarılık, Kayser-Fleischer halkası pozitiflik oranları, ortalama ALT-AST-ALP-INR ve total bilirübin düzeyleri, tanı anındaki değerlere göre anlamlı düzeyde daha düşük saptanmıştır (p<0,05). Ortalama seruloplazmin ve 24 saatlik idrar bakır değerleri ise son kontrolde anlamlı düzeyde daha yüksek tespit edilmiştir (p<0,05). Karaciğer biyopsisi yapılan 99 hastanın 83 (%84)'ünde karaciğer dokusunda bakır miktarı 250 μgr/gr'ın üzerinde saptanmıştır. Histopatolojik olarak %50,6'sında kronik hepatit, %31,4'ünde siroz ve %6'sında fibröz doku artışı bulunmuştur. Çalışmada hastaların 97 (%83,7)'sine D-penisillamin ile çinko birlikte başlanmıştır. Tek başına D-penisillamin 7, çinko 2 ve trientin 10 hastaya başlanmıştır. Toplam 10 hastada yan etki gözlenmiş, bunların 8'i D-penisillamin ilişkili, 2'sinin ise trientin ilişkili olduğu saptanmıştır. D-penisillamine bağlı görülen yan etkiler nefrotik sendrom (%25), transaminaz yükselmesi (%25), pansitopeni (%25) ve trombositopeni (%25)'dir. Ayrıca hastalarda proteinüri (%12,5) ve bisitopeni (%12,5) gibi yan etkiler de saptanmıştır. Hastaların 10'una (%8,6) karaciğer nakli yapılmış ve 1 hastaya da nakil önerilmiştir. İzlemde sadece 1 hasta WH'ye bağlı akut karaciğer yetmezliğinden kaybedilmiştir.
	Akraba evliliği sıklığı yüksek olan ülkemizde transaminaz yüksekliği, akut ya da kronik karaciğer hastalığı olan çocuklarda ve karaciğer hastalığı yanında nörolojik bulguların eşlik ettiği hastalarda ayırıcı tanıda Wilson hastalığı akla gelmelidir. Aile taramasının önemli olduğu, erken tanı ve tedavinin hayat kurtarıcı olduğu düşünülmektedir. D-penisilamin, trientin gibi şelatör ilaçlar ve çinkonun bazı yan etkileri olsa da hastaların klinik ve laboratuvar bulgularının düzelmesinde etkin olduğu gözlenmiştir.
  
Anahtar kelimeler: Wilson Hastalığı, uzun dönem izlem, doğal seyir, tedavi, prognoz

Abstract:
Satılmış M.;Evaluation of clinical  courses and long term treatment outcomes of  Wilson's disease cases. Hacettepe University, Faculty of Medicine, Department of Pediatrics. Thesis, Ankara, 2014

 	Wilson's disease (WD) is characterized by degenerative changes in the brain, liver and cornea as a result of excessive accumulation of copper in tissues. While it is known as a chronic liver disease, early diagnosis and treatment of WD may provide a normal life course even in the presence of cirrhosis. World wide prevalence is 1/30.000 and carrier frequency is 1/90. The incidence is estimated as 1/50.000 to 1/100.000 in births. Most common diagnostic tools include; ceruloplasmin level, 24 hour urine copper excretion, presence of Kayser Fleischer ring and detection of liver tissue copper amount. Early diagnosis is particularly important in WD since the treatment maintains lifelong. The treatment aims reducing accumulation of copper in tissues. 
 In this retrospective study we aimed to evaluate long term treatment outcomes and follow up features as well as initial clinical and laboratory findings in a group of 116 WD cases whom were followed up at least 36 months.
 	Mean follow up duration was 71,3±38,7 months and 64 (55,2%) of participitants were male. The youngest patient with WD diagnosis was 17 months aged. Consanquinity rate was 52,6% while 45,7% of them reported to have at least one brother with WD. Contrary to synchronize involvement of 3 systems (hepatic, neurologic, renal) in 2 cases, single hepatic involvement was seen in 62,9% of them, hepatoneurologic involvement in 27,6% and hepato-renal involvement in 7,8%. Clinical and laboratory features such as hepatomegaly, splenomegaly, ascites, jaundice, presence of Kayser fleischer rings, mean ALT- AST-ALP-INR levels and total bilirubin levels were found to be significantly lower at the last control visit when compared to initial state (p<0.05). However mean ceruloplasmin and 24 hour urine copper levels belonging to last control visits were significantly elevated than the initial levels (p<0,05). Liver biopsy was done in 99 patients. Hepatic tissue copper values were more than 250 μgr/gr (normal=<50 μgr/gr) in 83 (83,8%) of patients. According to histopathological findings in biopsy 50,6% of cases were detected to had chronic hepatitis, 31,4% cirrhosis and 6% with increased fibrosis. Combination therapy of D-penisillamine and zinc were administered to 83,7% (n=97) of patients. D-penisillamine in 7 patients, zinc in 2 and trientine in 10 patients were used without combination. Adverse effects of drugs were observed in 10 patients. In 8 patients adverse effects were related with the D-penisillamin. These were nephrotic syndrome (25%), hypertransaminasemia (25%), pancytopenia (25%) and trombocytopenia (25%). Moreover some patients were detected to have impairments such as proteinuria (12,5%) and bicytopenia (12,5%). 10 of patients (8,6%) had been performed liver transplantation and 1 was suggested to have transplantation. During follow up only 1 (0,9%) case died due to acute liver failure caused by WD.
	Owing to the high frequency of consanquinity in our country, it is imperative to consider WD in differential diagnosis of children with acute or chronic liver diseases and corresponding neurologic impairments as well as increased transaminases. Moreover family screenings are crucial in terms of establishing early diagnosis and treatment of WD. Despite their some adverse effects D-penicillamine, trientin and zinc are beneficial drugs for recovery of clinical and laboratory findings.  

Key Words: Wilson Disease, long term follow up, natural progression, treatment, prognosis