1997-2017 yılları arasında AÜTF Çocuk İmmünoloji-Allerji Bilim Dalı'nda ağır kombine immün yetmezlik tanısı alan olguların klinik ve immünolojik özelliklerinin değerlendirilmesi
Evaluation of clinical and immunological features of severe combined immunodeficiency patients diagnosed in AÜTF Childhood Immunology-Allergy Science Department between 1997-2017
Yazar: ÖZLEM BAYRAM
Danışman: PROF. DR. ESİN FİGEN DOĞU
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Allerji ve İmmünoloji = Allergy and Immunology
Dizin: Akraba evlilikleri = Consanguineous marriages ; Alerji ve immünoloji = Allergy and immunology ; Enfeksiyon = Infection ; Hücre nakli = Cell transplantation ; Kök hücreler = Stem cells ; Nüks = Recurrence ; Tedavi = Treatment ; İmmün yetmezlik sendromları = Immunologic deficiency syndromes

Özet:
Ağır kombine immün yetmezlik farklı genetik nedenlere bağlı T ve B lenfositlerin sayı ve fonksiyonlarında bozuklukla karakterize bir primer immün yetmezlik hastalığıdır. Tek küratif tedavi kök hücre naklidir ve hastalar nakil yapılmadığında ilk 2 yaşta enfeksiyonlardan kaybedilmektedir. Çalışmamızda 1997-2017 yılları arasında AÜTF Çocuk İmmünoloji ve Allerji Bilim Dalı'a başvuran 68 AKİY tanılı olgunun klinik, immünolojik özellikleri ve hematopoetik kök hücre nakli sonrası izlemleri retrospektif olarak değerlendirildi. Olguların semptomlarının ortanca 1 (0-6 ay) ayda başladığı, AKİY tanısını ortanca 3,35 (prenatal-15 ay) ayda aldığı, şikayetlerle tanı arasında geçen sürenin ortanca 2 (0-8,5 ay) ay olduğu belirlendi. Olguların %69,1'inde (n=47) eş akrabalığı vardı. Olguların immünolojik fenotipe göre değerlendirmesinde, T-B- fenotipin (%57,4), T-B+ fenotipe (%42,6) göre daha sık görüldüğü belirlendi. Hastaların en sık polikliniğe başvurma nedenleri tekrarlayan ve dirençli seyreden oral moniliazis (%72,1), akciğer enfeksiyonu (%77,9) ve ishal (%50) olarak izlendi. Hastaların 57'sine, bazılarına birden fazla sayıda olmak üzere toplam 82 HKHN yapıldı, nakil yapılmayan 11 hasta ise kaybedildi. Tam uygun donörden nakil yapılan hastaların ortanca nakil yaşı 4,95 ay, haploidentiklerin ise 5 ay idi. Hastaların 28 (%49,1) 'ine aile içi tam uyumlu donörden, 29 (%50,9)'una haploidentik donörden HKHN yapıldı. Tam uyumlu donörden HKHN yapılan olgularda sağkalım %92,9 olarak saptandı, haploidentik donörden yapılan nakillerde sağkalım %69 olarak bulundu (p<0,05). Hastaların 36 (%63,2)'sında birinci nakil sonrasında engrafman sağlanırken, 12 hastada tekrarlayan nakiller sonrasında engrafman sağlandı. Engrafman sağlanamayan 9 hastanın 8'i kaybedildi. Tam uygun donörlerden yapılan nakillerde lenfoid engrafman süresi haploidentik nakillere göre anlamlı olarak daha kısa saptandı (p<0,001). Nakil sonrası 4 (%7) hastada (bu hastalara haploidentik donörden hazırlama rejimi verilerek nakil yapıldı) hepatik veno okluziv hastalık (VOD) tespit edildi. 25 (%43,9) hastada BCG aşısına sekonder disseminasyon saptandı. HKHN sürecinde 31 (%54,4) hastada (15'ü tam uygun, 16'sı haploidentik) akut GVHH gelişti, bu hastaların birinde grade 3, birinde grade 4 düzeyinde idi. Toplam 6 hastada izlem sırasında kronik GVHH gelişti ve bu hastaların 4'üne  mezenkimal kök hücre infüzyonu yapıldı. Hastaların 25 (%43,9)'inde nakil öncesinde ve/veya sonrasında CMV enfeksiyonu mevcut idi. HKHN sonrası toplam 57 hastanın 46 (%80,7)'sı yaşıyorken, 11 (%19,3) hasta (2'si tam uygun, 9'u haploidentik) kaybedildi. Nakil öncesinde aktif enfeksiyonu olan hastalarda (n=43) sağkalım %74,4 saptandı. Nakil öncesinde enfeksiyonu olmayan ya da enfeksiyonu olan ancak tedavi edilen hastalarda (n=14) ise sağkalım %100 olarak izlendi. Nakil öncesi enfeksiyon durumunun sağkalım üzerine önemli etkisi olduğu saptandı (p<0,05). Nakil öncesi akciğer enfeksiyonu olan ya da yoğun bakım ünitesi gereksinimi olan hastaların sağkalımlarında anlamlı farklılık bulunmazken mekanik ventilatör gereksinimi olan ve organ hasarı olan hastaların sağkalım oranları belirgin düşük idi (p<0,05). CMV antijenemisi, hazırlama rejimi verilmesi, BCG aşısı ve BCG disseminasyonu varlığının ölüm oranı üzerine anlamlı bir farklılık göstermediği tespit edildi. Sonuç olarak; HKHN ağır kombine immün yetmezlik hastalarında tam uyumlu donör yokluğunda bile hayat kurtarıcı tedavidir. Ağır kombine immün yetmezliğin ulusal yenidoğan tarama programına alınması hastalığın gerçek sıklığının belirlenmesine olanak sağlayacak ve bu hastalara erken tanı ve yaşam şansı sunacaktır.   
      
Anahtar kelimeler: Ağır kombine immün yetmezlik, sık enfeksiyon, kök hücre nakli, akraba evliliği, tedavi

Abstract:
Severe combined immunodeficiency (SCID) is a primary immunodeficiency disorder characterized by impairment in the number and function of T and B lymphocytes due to different genetic causes. The only curative treatment is stem cell transplantation and patients die during the first 2 years because of infections when not transplanted. In our study, clinical, immunologic features and hematopoietic stem cell transplantation follow-up of 68 patients with SCID who were admitted to the Pediatric Immunology and Allergy Department of Ankara University Medicine Faculty between 1997-2017 were retrospectively evaluated. The median age at symptoms onset  was 1 month (range, 0-6 m), the median age at diagnosis was 3.35 months (range, prenatal-15 m) and the median time from symptoms onset to diagnosis was 2 months (range, 0-8.5 m). The consanguinity rate within patients was %69,1 (n=47). Evaluating the cases according to the immunological phenotype, it was found that T-B- phenotype (57,4%) was seen more frequently than T-B+ phenotype (42,6%). Most frequently enrollment of the patients to our clinic were becaused of recurrent and refractory oral moniliasis (72,1%), pneumonia (77,9%) and diarrhea (50%). A total of 82 HSCTs were performed in 57 patients, several of them in multiple transplantation, and 11 patients who couldn't be transplantation died. The median age at transplantation from matched related donors (MRDs) was 4.95 months and from the mismatched related donors (MMRDs) was 5 months. Of the 57 patients who had HSCT, twenty-eight (49.1%) were from MRDs and 29 (50.9%) were from MMRDs. The survival rate was 92.9% in MRD recipients and 69% in MMRD recipients (p<0,05). While 36 of the patients (63.2%) had engrafment after the first transplantation, in 12 patients were achieved after recurrent transplants. Eight of the 9 patients who had not engrafment were died. The duration of lymphoid engraftment was significantly shorter in MRDs than MMRDs (p<0,001). Hepatic veno occlusive disease (VOD) was detected in 4 (7%) patients after transplantation (all of them received transplantation from MMRDs with conditioned). Twenty-five (43.9%) patients had BCG dissemination because of BCG vaccination. Acute GVHD developed in 31 patients (54.4%) (15 of them from MRDs, 16 patients from MMRDs) during the HSCT period, with grade 3 in one of these patients and grade 4 in one. In 6 patients developed chronic GVHD during follow-up and 4 of them underwent mesenchymal stem cell infusion. Twenty-five (43.9%) of the patients had CMV infection before and/or after transplantation. While 46 of fifty-seven patients (80.7%) were alive and 11 (19.3%) patients died (2 of them from MRDs, 9 from MMRDs) after HSCT. The survival rate was 74.4% in patients with active infection (n=43) before transplantation. Survival was 100% in patients who had without prior infection or with infection that had resolved (n=14). The pre-transplant infection status was found to be a significant effect on survival (p<0,05). While there was no significant difference in the survival of patients with pre-transplant lung infection or intensive care, the survival rate among patients with mechanical ventilation and organ damage were significantly lower (p<0,05). It was found that the presence of CMV infection, transplantation with chemotherapy conditioning, presence of BCG vaccine and BCG dissemination did not indicate a significant difference on the mortality rate. As a result; HSCT is life-saving therapy even in the absence of a fully matched donor in severe combined immunodeficiency patients. Addition severe combined immunodeficiency into the national newborn screening program will allow the determination of the actual frequency of the disease, and will provide early diagnosis and survival opportunities.
  
Key words: Severe combined immunodeficiency, frequent infection, stem cell transplantation, treatment