Sinnarizinin topikal dozaj şekillerinin hazırlanması ve karakterizasyonu
Preparation and characterization of cinnarizine topical dosage forms
Yazar: ŞÜKRAN DAMGALI
Danışman: PROF. MELİKE ÜNER
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Doz-cevap ilişkisi-ilaç = Dose-response relationship-drug ; Emülsiyonlar = Emulsions ; Farmasötik teknoloji = Technology-pharmaceutical ; Jeller = Gels ; Merhemler = Ointments ; Sinnarizin = Cinnarizine ; İlaç formülleri = Formularies ; İlaçlar = Drugs

Özet:
Sinnarizin, histamin H1 reseptörü antagonisti ve kalsiyum kanal blokeri piperazin türevi bir ilaçtır. Periferal ve serebral dolaşım bozukluklarında, baş dönmesi, kulak çınlaması, nistagmus, bulantı ve taşıt tutması ile Meniere hastalığında kullanılmaktadır. Dünyada sinnarizinin oral şekilleri vardır. Oral yolla biyoyararlanımı düşük ve/veya değişkendir. Sinnarizinin birçok yan etkisi rapor edilmiştir.
Bu çalışmada, sinnarizinin topikal formülasyonlarının tasarımı, bu formülasyonlardan salım ve deriden geçiş özelliklerinin araştırılması amaçlanmıştır. Farklı polimerler kullanılarak farklı taşıyıcılar içinde sinnarizinin transdermal yama, Y/S tipi emülsiyon, jel ve yağlı krem formülasyonları hazırlanmıştır. Hazırlanan preparatlar 6 ay süresince oda sıcaklığı, 4°C ve 40°C'de karanlıkta bekletilerek fiziksel ve kimyasal kararlılık çalışmasına tabi tutulmuştur.
Penetrasyon artırıcı olarak farklı oranlarda Transcutol®, propilen glikol, gliserol, oleik asit ve mentol kullanılmıştır. Ex vivo çalışmalarda denge durumundaki akı değerleri transdermal yamalarda 0,066-0,180 mg/cm2.saat, Y/S tipi emülsiyonlarda 0,010-0,017 mg/cm2.saat, jellerde 0,051-0,108 mg/cm2.saat, yağlı kremlerde 0,005-0,019 mg/cm2.saat olarak tespit edilmiştir. Formülasyonlarda etkin maddenin kimyasal olarak kararlılığını koruduğu, formülasyonların en yüksek fiziksel kararlılığı 4°C'de gösterdiği saptanmıştır. İlk yarım saat içinde en yüksek geçişin transdermal yama formülasyonları ile gerçekleştiği, bu formülasyonları jel, Y/S tipi emülsiyon ve yağlı krem formülasyonlarının takip ettiği görülmüştür. Böylece,  Transcutol® içeren bir transdermal formülasyon ile özellikle taşıt tutması, nistagmus ve Meniere hastalığında kullanılan ve geniş bir yan etki profiline sahip olan sinnarizinin oral yolla kullanımına alternatif sunulması mümkün olabilecektir.
İlk kez hazırlanan sinnarizinin topikal formülasyonlarının farmasötik kaliteye sahip olduğu sonucuna varılmıştır. Bu çalışma ile sinnarizin ile tedavide oral yolla kullanımına bir alternatif sunularak transdermal dozaj şekilleri tasarlanmıştır. Böylece, ilacın yan etkilerinin ortaya çıkma riski en aza indirilirken, hastanın tedaviye uyuncu da arttırılabilecektir.

Abstract:
Cinnarizine (CIN), a piperazine derivative, is a histamine H1-antagonist and a selective calcium channel blocker drug. It is commonly prescribed for peripheral and cerebral disorders, vertigo, tinnitus, nistagmus, motion sickness and Meniere disease. There is only oral formulations in the pharmaceutical market of cinnarizine. The bioavailability of cinnarizine via oral administration is low and variable. Many side effects of cinnarizine have been reported.
In this study, it is aimed to design the topical formulations of cinnarizine and to investigate the release and skin penetration characteristics. Transdermal patch, O/W emulsion, gel and oleaginous cream formulations of cinnarizine were prepared. Physical and chemical stability study was employed storing the formulations at the room temperature, 4°C ve 40°C in the dark for 6 months.
Transcutol®, propylene glycol, glycerol, oleic acid and menthol were used in different proportions as penetration enhancers. As a result of the ex vivo studies, steady-state permeate flux values were 0.066-0.180 mg/cm2.hour for transdermal patches,        0.010-0.017 mg/cm2.hour for O/W emulsions, 0.051-0.108 mg/cm2.hour for gels,  0.005-0.019 mg/cm2.hour for oleaginous creams. It has been determined that the formulations maintained the chemical stability of the active substance and the formulations showed the highest stability at 4°C. The highest penetration in the first 30 minutes is achieved with transdermal patch formulations and followed by gel, O/W emulsion, oleaginous cream formulations, respectively. Thus, the transdermal formulation containing Transcutol® may be possible to provide an alternative to oral administration of cinnarizine.
As a result, the topical formulations of cinnarizine were found meeting with the pharmaceutical qualification. In this study, transdermal dosage forms were designed by providing an alternative to oral administration of cinnarizine. Therefore, the risk of side effects of the drug can be minimized and the patient's treatment can also be improved.