Kolinesteraz inhibitörü bir organofosforlu kimyasalın etkilerine karşı tıbbi yönetimin deneysel olarak irdelenmesi.
Experimental evaluation of medical management against the effects of an organophosphorus compound which inhibits cholinesterases.
Yazar: HAKAN YAREN
Danışman: PROF. DR. TURAN KARAYILANOĞLU
GATA / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Tıbbi NBC Savunması Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2006
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kimya = Chemistry

Özet:
ÖZETKolinesteraz İnhibitörü Bir Organofosforlu Kimyasalın Etkilerine KarşıTıbbi Yönetimin Deneysel Olarak İrdelenmesi.Bu çalışmada organofosforlu bir kolinesteraz inhibitörü olan metil parationmaruziyetinde atropin ve obidoksimin yanında Hacettepe ÜniversitesiEczacılık Fakültesi Farmasötik Kimya A.D. Bşk.lığında yeni sentezlenen M-2adlı oksimin tedavideki etkinliğinin ve geniş spektrumlu bir enzim reaktivatörüolarak kullanılıp kullanılamayacağının değerlendirilmesi hedeflenmiştir.Metil paration kolinesteraz enzimlerini geri dönüşümsüz olarak inhibeeden bir kimyasal ajandır. Metil parationun etki mekanizması, kimyasal savaşajanlarının önemli bir grubu olan ve geri dönüşümsüz kolinesterazinhibisyonu yapan sinir ajanları ile benzer olduğu için çalışmada tercihedilmiştir. Metil parationun da üyesi olduğu tüm organofosforlu kolinesterazinhibitörlerine maruziyette tedavi amaçlı olarak antikolinerjik ajanlar (atropin)ve enzim reaktivatörleri (oksimler) kullanılmaktadır. Bu çalışmada obidoksimve geliştirdiğimiz M-2'nin klinik etkinlikleri ve kolinesteraz reaktivasyonyetenekleri karşılaştırılmıştır.Çalışmada 165 adet Sprague-Dawley türü erkek sıçan kullanılmıştır.Enzim reaktivasyon yeteneklerinin karşılaştırılması amacı ile, metil parationmaruziyetinden 1 dakika sonra oksimler uygulanmış, 5., 15. ve 30.dakikalarda plazma ve eritrosit kolinesteraz aktivitesi spektrofotometrikyöntemle ölçülmüştür. Oksimlerin klinik etkinlikleri oksimlerin tek başlarına veatropin ile kombinasyonları sonrası sıçanların 24 saat boyunca gözlenmesiile değerlendirilmiştir.Çalışma sonucunda, enzim reaktivasyon ve klinik tedavi yeteneğiaçısından M-2 ile obidoksim arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farkbulunmadığı (p>0.05), atropinin her iki oksimin klinik etkinliğini artırdığıgözlenmiştir.Bu çalışmada oksimlerle atropinin kombine edilmesinin klinik etkinliğiartırdığı, yeni sentezlenen M-2'nin organofosforlu bileşik maruziyetinde tedaviamaçlı olarak kullanımının mümkün olabileceği, ancak gelecekte yapılacakvçalışmalarla M-2'nin farklı organofosforlu bileşiklere karşı test edilmesinin veaynı zamanda toksisite ve farmakokinetik özelliklerinin belirlenmesinin uygunolacağı değerlendirilmiştir.vi

Abstract:
SUMMARYExperimental evaluation of medical management against the effects ofan Organophosphorus Compound which inhibits cholinesterases.The aim of the study is to evaluate the therapeutic efficacy of obidoxime anda novel oxime (M-2), which was synthesized in Hacettepe University, Facultyof Pharmacy, Department of Pharmaceutical Chemistry alone or incombination with atropine against methyl parathion, an organophosphoruscompound, which inhibits cholinesterases.Methyl parathion is a chemical compound which inhibitscholinesterases that has essential functions in living organisms irreversibly.Since the mechanism of action of methyl parathion is similar to nerve agents,it was preferred in this study. In the case of an organophosphorus compoundexposure, atropine and oximes are used in treatment. In this study, clinicaltreatment efficacies and cholinesterase reactivation capabilities of obidoximeand M-2 oxime were compared and evaluated.One hundred and sixtyfive male Sprague-Dawley rats were used in theexperiments. In order to evaluate the cholinesterase reactivation capabilitiesof oximes, they were applied to rats following methyl parathion exposure.Then, at 5th, 15th, 30th minutes, blood samples were taken and cholinesteraseactivities were measured in plasma and red blood cells usingspectrophotometric assay. Clinical efficacy of the oximes was evaluated by24 hours observation of rats following the application of oximes alone or incombination with atropine.We found that obidoxime and M-2 were effective (difference was notsignificant p>0.005) against methyl parathion exposure in terms ofcholinesterase reactivation and clinical outcome. On the other hand, it wasobserved that, atropine increased clinical efficacy of both oximes.It is that, combination of the oximes with atropine increases clinicalefficacy. It is also concluded that the usage of M-2, a novel oxime, againstorgonophosphorus compounds is strongly possible but similar studies needto be repeated by using organophosphorus compounds. It is also suggestedviithat toxicokinetic and pharmacokinetic properties of M-2 should bedetermined by other studies.viii