Kronik lenfositik lösemili hastaların prognostik özellikleri ve  tedaviye yanıtlarının retrospektif olarak değerlendirilmesi
Retrospective evaluation of prognostic features and treatment  response in chronic lymphocytic leukemia
Yazar: NEVİN ALAYVAZ ASLAN
Danışman: PROF. DR. NİLGÜN SAYINALP
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Komplikasyonlar = Complications ; Lösemi-lenfositik-kronik-B hücreli = Leukemia-lymphocytic-chronic-B-Cell ; Prognoz = Prognosis ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies ; Sağkalım = Survival ; Tedavi = Treatment

Özet:
Kronik lenfositik lösemi (KLL) klinik spektrumu ve seyri çok değişken olan ve
ileri  yaş  populasyonda  daha  sık  görülen  bir  hastalıktır.  Hastaların  sağkalımını
etkileyen prognostik faktörlerin belirlenmesi, prognostik faktörlere göre yüksek riskli 
hastaların  saptanması  ve  yeni  tedavi  rejimlerinin  uygulanması  ile  KLL?de 
sağkalımda artış elde edilmiştir. Ancak ülkemizde bu konuyla ilgili yapılmış yeterli
sayıda çalışma bulunmamaktadır. Çalışmamızın amacı KLL?li hastalarda prognostik
faktörleri belirlemek ve uygulanan tedavi rejimlerinin yanıt oranlarını ve sağkalım
üzerine  etkilerini  incelemektir.  Bu  amaçla  Ocak  2000  ?  Haziran  2013  tarihleri
arasında  Uluslararası  KLL  Çalışma  Grubu  (IWCLL)  tarafından  tanımlanmış 
kriterlere göre KLL tanısı alan 245 hastanın tanı anındaki klinik özellikleri, kemik
iliği  tutulum  paterni,  laktat  dehidrogenaz-LDH-  ve  ß2  (beta2)  mikroglobulin 
düzeyleri,  akım  sitometri bulguları,  floresan  insitu hibridizasyon  (FİSH) bulguları 
(del17p  ve  del13q),  uygulanan  tedavi  rejimleri,  IWCLL  2008  kriterlerine  göre
tedaviye yanıt durumu, tedaviye bağlı ve hastalığa bağlı gelişen komplikasyonlar
incelendi.  Prognozu  etkileyen  faktörlere  göre  tedavisiz  sağkalım  (TFS)  ve  total 
sağkalım (OS), tedavi protokollerine göre yanıt oranları, bir sonraki tedaviye kadar
geçen süre (TTNT1 ve TTNT2) ve tedavi sonrası OS analizi yapıldı. Ortanca yaşı 62,
erkek/kadın  oranı  1.6  ve  %21,7?si  Rai  evre  III/IV  olan  245  hastanın
değerlendirilmesinde; başlangıç B semptomu varlığı, Rai evresinin II ve üzerinde
olması, Binet evre B ve C hastalık, kemik iliğinin lenfositlerce diffüz infiltrasyonu,
hepatomegali ve splenomegali varlığı, lenfadenopati (LAP) bölge sayısının 3 ve
üzerinde olması, LDH ve ß2 mikroglobulin düzeylerinin normalin üstünde olması ve 
CD38?in (cluster of differantiation) %20?den fazla olmasının hem TFS hem de OS?ı
kısalttığı ve kötü prognostik faktörler olduğu görüldü (p<0,05). Ek olarak ileri yaş
(65 yaş üzeri), performans skorunun 2 ve üzerinde olması ve del17p pozitifliğinin
OS?ı  kısalttığı  (p<0,05)  ve  kötü  prognozu  gösterdiği,  ancak  TFS?de  istatistiksel
olarak anlamlı bir fark oluşturmadığı saptandı. Multivariate analizde ise ileri yaşın
OS?ı etkileyen bağımsız bir kötü prognostik faktör olduğu, Rai evresi yüksekliğinin 
ise TFS?ı etkileyen bağımsız bir risk faktörü olduğu görüldü (p<0,05). İlk basamak
tedavide  kullanılan  ajanlardan  en  iyi  cevap  oranının  fludarabin-siklofosfamidrituximab (FCR) ile %93,5 olduğu görüldü, ancak tedavi protokolleri arasında cevap oranları açısından istatisitksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p>0,05). FCR rejimine cevap alınan hastaların hiçbirinin ikinci bir tedaviye ihtiyaç duymadığı görüldü, FCR ile TTNT1=88,13 ay (OS ile eşit) olarak saptanırken; fludarabin-siklofosfamid (FC)
ile  TTNT1=  45,7  ay;  fludarabin  monoterapi  ile  TTNT1=37,7  ay;  Klorambusil  ile 
TTNT1=35ay  olarak  saptandı. TTNT1  açısından  tedaviler  arasında  istatistiksel 
olarak anlamlı fark oluşurken p=0,011), OS açısından istatistiksel olarak anlamlı fark
gözlenmedi  (p=0,096).  Hastalarda  gelişen  3-4.derece  nötropeni  en  sık  FCR  alan
hastalarda  %71,4  oranında  görülürken,  major  enfeksiyonlar  (pnömoni,  sepsis,
hospitalizasyon gerektiren nötropenik ateş) en sık (%42,8) siklofosfamid-vinkristin-(adriamisin)-prednisolon  (COP-CHOP) alan  hastalarda  görüldü.  Relaps-refrakter 
hastalarda verilen ikinci basamak tedavilerde kullanılan rejimlerin fazla olması ancak
hasta sayısının az olması nedeniyle tedavi protokollerine göre yanıt oranları, OS ve 
TTNT2?de  istatistiksel  olarak  anlamlı  fark  saptanmadı. KLL?de  tanı  anında  ve 
tedaviyi planlama aşamasında kötü prognostik özelliklerin belirlenerek yüksek riskli
hastaların saptanması önemlidir. FCR rejiminin performans durumu iyi olan uygun
hastalarda ve antimikrobiyal profilaksi ile ilk basamakta uygulanması yanıt oranları 
artırmakta ve daha uzun tedavisiz sağkalım elde edilmektedir.

Anahtar Kelimeler: Kronik lenfositik lösemi, prognostik faktörler, sağkalım,
tedaviye yanıt, komplikasyon

Abstract:
Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is a disease
with a wide range of clinic spectrum and outcome, and it is seen frequently in elderly
population. It is important to determine the prognostic factors that affect the survival, 
and based  on these  prognostic  factors  we  can  detect high-risk patients.  In  recent 
years new treatment modalities improve the survival in patients with CLL. But there
are few studies about prognosis and treatment of CLL in our country. In our study,
we  aimed  to  determine  the  prognostic  factors  and  their  effect  on  survival;  to
investigate the response of different treatment modalities and their impact on survival
in  CLL.  Between  January  2000  and  June  2013, we  analyzed  the  245  patients
diagnosed as CLL according to criteria of International Workshop on CLL (IWCLL).
Clinical characteristics of patients, the pattern of bone marrow involvement, serum 
lactat  dehydrogenase-LDH  and  ß2microglobulin  levels, the  findings  of  flow 
cytometry and flourescence in situ hybridization (FISH) (del17p, del11q), different
treatment regimens, the response to treatment regimens acoording to IWCLL 2008
criteria, treatment-related and disease-related complications were analyzed. Based on 
prognostic factors we performed treatment free survival (TFS) and overall survival
(OS) analysis. In addition to these we also analyzed response rates to treatment
protocol, time to next treatment (TTNT1 and TTNT2) and OS after the treatment.
We evaluated 245 patients whose median age was 62, male/female ratio was 1,6. The
percentage of Rai stage III/IV was 21,7%. As a result; the presence of B symptoms,
Rai stage II and more, Binet stage B and C disease, diffuse infiltration of bone
marrow by lymphocytes, number of lymphadenopathy region 3 and more, eleveted 
LDH and ß2microglobulin level and CD (cluster of differantiation) 38 level above
the 20%; reduce both TFS and OS (p<0,05) and indicate poor prognosis. Additionaly
advanced age (age over 65), poor performance status (performans score 2 and more)
and presence of del17p shorten the OS (p<0,05) and indicate poor prognosis, but
they had no statistically significant influence on TFS. In mutivariate analyzis; we
detected that advanced age independently associated with short OS, and high Rai 
stage independently associated with short TFS (p<0,05 for both). As initial treatment,
highest  ORR  being  93,5%  was  obtained  with  fludarabine-cyclophosphamiderituximab  (FCR), but no  statistically  significant  difference  was  detected  between 
treatment  regimens. After  FCR  regimen  none of  the responders required  second 
therapy.  With  FCR  TTNT1=88,13  months  (equal  to  OS);  with  fludarabinecyclophosphamide  (FC)  TTNT1=  45,7  months;  with  fludarabine  TTNT1=37,7
months;  with  chlorambucil  TTNT1=35  months  were  detected.  There  was  a 
statistically  significant  difference  between  treatmen  regimens  acoording  to TTNT1
(p=0,011) but no difference was detected according to OS (p=0,096). Grade 3-4
neutropenia was mostly seen with FCR as 71,4%, and major infections (pneumonia,
sepsis,  febrile  neutropenia)  were  mostly  (42,3%)  seen  with  cyclophosphamide-vincristine-(adriamisin)-prednisolone  (COP-CHOP)  regimen.  Number  of  relapsrefractory  patients  was  insufficent  and  there  were  lots  of  different  treatment protocols; so we couldn?t detect a statistically significant difference on survival and response rates between treatment regimens in second step. As a result; it is essential to  determine poor prognostic  factors  to identify  high-risk  patients  at  the  time  of diagnosis  and  before  treatment  planning  in  CLL.  We  can  obtain  an  increased response rate and improved treatment free survival with using FCR regimen as an
initial  treatment  with  an  antimicrobial  prophylaxis,  in  patients  who  have  good 
performance status.

Key  Words:  Chronic  lymphocytic  leukemia,  prognostic  factors,  survival,
treatment response, complication