Fenilalanin metabolizma bozukluğu olan olguların BH4 yükleme testine cevaplılığı ve moleküler analizlerle ilişkisinin retrospektif incelenmesi
Retrospective evaluation of BH4 loading test response and molecular analysis correlation in patients with phenylalanine metabolism disorders
Yazar: PINAR KUDRETOĞLU
Danışman: PROF. DR. HALİL SAĞLAM
Bursa Uludağ Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Hiperfenilalaninemi (HFA), esansiyel bir aminoasit olan fenilalaninin
karaciğerde tirozine dönüşümünü sağlayan fenilalanin hidroksilaz enzimi
(PAH) veya bu enzimin kofaktörü olan tetrahidrobiyopterinin (BH4) eksikliği
sonucu ortaya çıkan otozomal resesif kalıtılan metabolik hastalıktır.
Bu çalışmada; fenilalanin metabolizma bozukluğu olan hastaların
demografik özellikleri, klinik fenotipleri, genotipleri, aldıkları tedaviler, tanı
anındaki kan fenilalanin düzeyleri, izlemdeki ortalama kan fenilalanin
düzeyleri, BH4 yükleme testine yanıtlılıkları, mental düzeyleri ve takip
durumları retrospektif olarak değerlendirilmiştir. Çalışmada, özellikle genetik
incelemesi yapılan hastalarda, altta yatan mutasyonun bilinmesi durumunda
BH4 yükleme testine yanıtlılık konusunda daha sağlıklı kararlar verilip
verilemeyeceğinin ortaya çıkarılması amaçlanmıştır. Bursa Uludağ
Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Çocuk
Metabolizma polikliniğine 01.06.2011-01.11.2018 tarihleri arasında başvuran
fenilalanin metabolizma bozukluğu olan 329 hasta değerlendirmeye alındı.
Bu hasta grubunun 242 tanesinden mutasyon analizi çalışıldı.
BH4 yükleme testi 329 hastanın 82'sine (%25) yapılmış olup
yapılanların 51'i (%62,2) BH4 testine yanıtlı olarak kabul edilmiştir. BH4
testine yanıt verenlerin 41'i (%80,4) hafif HFA, 7'si (%13,7) hafif PKU, 3'ü
(%5,9) ise klasik PKU fenotipindeydi.
Hastalarımızda en sık görülen mutasyon IVS10-11G>A olarak
saptanmıştır. BH4 tedavisi alan hastaların alelleri incelendiğinde en fazla
sayıda c.1169A>G, c.782G>A olduğu görüldü. Bu aleli sırasıyla IVS10-
11G>A, c.721C>T, c.898G>T, c.631C>A alelleri takip etti.
Sonuç olarak bu çalışmada; genetik mutasyon analiziyle BH4 yanıtlılık
durumunun öngörülmesinin mümkün olabileceği gösterilmiştir. PAH enzim
aktivitesi yüksek olan hafif HFA ve hafif PKU'lu hastaların BH4 yükleme
testine daha yüksek oranda yanıt verdiği görülmüştür. HFA nedeniyle izlenen
hastaların kan fenilalanin değeri yükselme eğilimine girdiğinde bu çalışmada

BH4 yanıtlılığı ile ilişkili bulunan genotiplere sahip hastalarda BH4 yükleme
testi ve BH4 tedavisi akılda tutulmalıdır.

Anahtar Kelimeler: Hiperfenilalaninemi, çocuklar, BH4, genotip

Abstract:
Retrospective evaluation of BH4 Loading Test Response and
Molecular Analysis Correlation in Patients with Phenylalanine
Metabolism Disorders
Hyperphenylalaninemia (HPA) is an autosomal recessive inherited
metabolic condition characterized by either deficiency of phenylalanine
hydroxylase (PAH), an enzyme responsible for the conversion of an essential
amino acid, phenylalanine, to tyrosine in the liver, or deficiency of its cofactor,
tetrahydrobiopterin.
In this study, demographic features, clinical fenotypes, genotypes,
treatments, blood phenylalanine levels at the time of diagnosis, average
blood phenylalanine levels during follow-up sessions, BH4 responsiveness,
mental status and continuity of the care in patients with phenylalanine
metabolism disorders were retrospectively evaluated. The purpose of this
study was to investigate the possibility of BH4 loading test response
prediction by different genetic mutations. We collected detailed data of 329
patients with phenylalanine metabolism disorder, referred to Pediatric
Metabolism Clinics at Bursa Uludag University, Faculty of Medicine between
1 June 2011 and 1 November 2018. Mutation analysis was performed for 242
of them.
BH4 loading test results of 82 (%25) of 329 patients revealed that 51
(%62.2) of the tests were positive. Of the patients with a positive BH4 loading
test, 41 patients (%80.4) showed mild HPA phenotype, 7 of them (%13.7)
showed mild PKU phenotype and 3 of them (% 5.9) showed classic PKU
phenotype.
The most common mutation was IVS10-11G>A for all patients
included in the study. The most common mutations for the patients who
underwent BH4 treatment were c.1169A>G, c.782G>A, IVS10-11G>A
c.721C>T, c.898G>T, c.631C>A respectively.

To conclude; in this study, it was shown that it is possible to estimate
BH4 loading test response by genetic mutation analysis. The patients with
higher enzyme levels which were grouped into mild HPA or mild PKU had a
higher tendency of positive test results. We should consider BH4 loading test
or BH4 treatment for those patients whose blood phenylalanine levels tend to
increase during follow-ups.
Keywords: Hyperphenylalaninemia, child, BH4, genotype