COVID 19 pnömonisi ile yoğun bakımda takip edilen pulse steroid tedavisi almış hastalarda tocilizumab tedavisinin superenfeksiyon gelişimine etkisinin retrospektif olarak araştırılması
Followed in intensive care with COVID 19 pneumonia in patients with pulse steroid treatment tocilizumab treatment the effect of the development of superinfection research as retrospective
Yazar: AYŞE GÖK CEYHAN
Danışman: DOÇ. DR. ALİ SAİT KAVAKLI
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi​ / Anesteziyoloji ve Reanimasyon Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Anestezi ve Reanimasyon = Anesthesiology and Reanimation
Dizin: Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; COVID 19 = COVID 19 ; Enfeksiyonlar = Infections ; Korona virüs enfeksiyonları = Coronavirus enfections ; Korona virüsler = Coronaviridae ; Pnömoni = Pneumonia ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies ; Steroidler = Steroids ; Tosilizumab = Tocilizumab ; Yoğun bakım = Intensive care

Özet:
Amaç: Coronavirüs disease-19 (Covid-19), şiddetli akut solunum yolu yetmezliği sendromu koronavirüsü-2 (SARS-CoV-2) virüsünün yol açtığı, ağırlıklı olarak solunum yollarını tutan, asemptomatik klinikten ağır pnömoni, akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS), şok ve ölüme kadar geniş bir yelpazede klinik tabloya yol açabilen bir enfeksiyon hastalığıdır. Bu enfeksiyon hastalığı, hastaların immün sistemini belirgin düzeyde etkileyebilmekte ve çeşitli immün yetersizlik komplikasyonlarına yatkın hale getirebilmektedir. Covid-19 hastalarında mortaliteyi etkileyen en önemli faktörlerden biri ikincil bir enfeksiyon oluşumu gibi bir komplikasyonun olası tabloya eklenmesidir. 
	Bu çalışmanın amacı, Covid-19 hastalığı sebebiyle yoğun bakım ünitesinde (YBÜ) tedavi edilen ve pulse steroid tedavisi alan hastalarda, steroid tedavisine ek olarak tocilizumab kullanımının süperenfeksiyon gelişimi üzerine etkisinin değerlendirilmesidir. 
Gereç ve Yöntem: Tek merkezli, retrospektif ve kohort çalışmaya, Mart 2020 ve Ocak 2022 tarihleri arasında S.B.Ü. Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi yetişkin YBÜ'de Covid-19 pnömoni tanısıyla takip edilen ve pulse steroid tedavisi başlanan hastalar dahil edildi. Çalışmanın birincil sonuç değişkeni, YBÜ'de Covid-19 pnömoni tanısı ile takip edilen ve pulse steroid tedavisi alan hastalarda, tedaviye ek olarak bir monoklonal antikor olan tocilizumab kullanımının süperenfeksiyon gelişimi üzerine etkisinin değerlendirilmesidir. İkincil sonuç değişkenleri ise pulse steroid ve pulse steroid ile birlikte tocilizumab tedavisi alan hastalarda YBÜ'ne yatışından itibaren ilk 48 saatten sonra alınan kültürlerindeki enfeksiyon etkenleri, destekleyici laboratuvar parametreleri, hastanede kalış süreleri, mortalite ve morbidite oranları ve hastalardaki komorbiditenin yaş ve cinsiyete göre olası etkisinin değerlendirilmesi olarak belirlenmiştir. 
Hastalar sadece pulse steroid tedavisi alan grup (Grup KS) ve pulse steroid tedavisi ile birlikte tocilizumab tedavisi alan grup (Grup KS+TCZ) olmak üzere iki gruba ayrıldı. Hastaların demografik verileri, komorbiditeleri, uygulanan tedaviler, göğüs bilgisayarlı tomografi (BT) raporları, kombine burun-boğaz sürüntülerinde gerçek-zamanlı reverse transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu (rRT-PCR) sonuçları, laboratuvar sonuçları, kan kültürü, idrar kültürü ve derin trakeal aspirat (DTA) kültürü sonuçları kayıt altına alındı. 
Bulgular: Çalışmada Covid-19 tanısı ile takip edilen 583 hastanın verilerine ulaşıldı. Kriterleri karşılamayan 140 hasta çalışma dışı bırakıldı ve 443 hastanın verileri analiz edildi. Sadece pulse steroid tedavisi alan 328 hasta (Grup KS) ve pulse sterid tedavisi ile birlikte tocilizumab tedavisi alan 115 hastanın (Grup KS+TCZ) olduğu saptandı. Çalışmaya dahil edilen hastaların yaş ortalaması 61.7±15.6 yıl olarak tespit edildi. Hastaneye başvuru sırasında en çok saptanan komorbid hastalıkların oranı %43.6 HT, %29.8 DM, %20.8 kardiyak hastalıklar, %14.2 pulmoner hastalıklar ve %7.7 renal hastalıklar olarak bulundu. Grup KS'deki hastalardan 183'ünden (%55.8) kan kültürü, 133'ünden (%40.5) DTA kültürü ve 176'ünde (%53.7) ise idrar kültürü alındığı saptandı. Grup KS+TCZ'deki hastalardan 68'inden (%59.1) kan kültürü, 65'inden (%56.5) DTA kültürü ve 61'inden (%53) ise idrar kültürü alındığı tespit edildi. Kültür sonuçlarına göre en fazla üreme (%62.1) DTA kültürlerinde olduğu gözlenirken, bunu sırasıyla kan ve idrar kültürünün (%51 ile ve %21.1, sırasıyla) takip ettiği saptandı. Kan, DTA ve idrar kültürlerinde en çok izole edilen etkenin bakteriyel etkenler olduğu tespit edildi. Kültür sonuçları pozitif olan hastaların toplam kültür alınan hasta sayılarına oranları karşılaştırıldığında; Grup KS'de kan ve DTA kültür üremelerinin daha az ve idrar kültür üremelerinin daha fazla olduğu gözlemlenmekle birlikte her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (p=0.219, p=0.413, p=0.752,sırasıyla). Grup KS'deki hastaların YBÜ'nde yatış süresi 14.8±13.1 gün ve mortalite oranının %67.4, Grup KS+TCZ'deki hastaların ise YBÜ'nde yatış süresinin 18.5±16.9 gün ve mortalite oranının %56.8 olduğu saptandı (p=0.017, p=0.049, sırasıyla).
Sonuç: Covid-19 tanılı hastalarda tedavi süreçlerinde ikincil bir enfeksiyon kliniklerde değişen oranlarda saptanan, mortaliteyle ilişkili bir komplikasyondur. Her ne kadar yoğun immunsupresif tedaviler, invaziv müdahaleler ve enfeksiyon kontrol önlemlerindeki olası başarısızlığın superenfeksiyon gelişimine zemin hazırladığı gösterilmiş olsa da çalışmamızda Covid-19 pnömoni tanısıyla takip edilen ve pulse steroid tedavisine tocilizumab tedavisinin eklenmesinin süper enfeksiyon gelişimine bir etkisinin olmadığı tespit edilmiştir.  
Anahtar Kelimeler: Tocilizumab, Covid-19, Yoğun Bakım, Sekonder Enfeksiyon.

Abstract:
Aim: Coronavirus disease-19 (Covid-19), acute respiratory distress syndrome Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) virus, which involves the respiratory tract as a target and result in from asympthomatic clinically  to severe pneumonia, acute respiratory distress syndrome (ARDS) is an infectious disease that can lead to a wide range of clinical results from shock to death. This disease significantly affects the immune system of patients and may predispose them to various immune deficiency complications. One of the most important factors in the incidence of death in Covid-19 patients is the probable outcome of a residence such as having a secondary infection.
The aim of this study is to evaluate the effect of tocilizumab use in addition to steroid treatment on the incidence of superinfection in patients treated in the intensive care unit (ICU) due to Covid-19 disease and receiving pulse steroid therapy.
Materials and Methods: This single-center, retrospective, cohort study was performed between March 2020 and January 2022 at S.B.Ü. Antalya Training and Research Hospital. Patients who were followed up with the diagnosis of Covid-19 pneumonia in the adult ICU and were started on pulse steroid therapy were included. The primary outcome of the study was to evaluate the effect of the use of tocilizumab, a monoclonal antibody, in addition to the treatment, on the incidence of superinfection in patients followed up in the ICU with the diagnosis of Covid-19 pneumonia and receiving pulse steroid therapy. Secondary outcomes were to compare the effects of pulse steroid and pulse steroid plus tocilizumab treatment on the infection factors in the cultures taken after the first 48 hours after hospitalization in the ICU, supportive laboratory parameters, length of hospital stay, mortality and morbidity rates, and the comorbidity in the patients according to age and gender determined as an assessment of its potential impact. 
The patients were divided into two groups: The group receiving pulse steroid treatment only (Group KS) and the group receiving pulse steroid treatment plus tocilizumab treatment (Group KS + TCZ). Demographic data of patients, comorbidities, treatments applied, chest computed tomography (CT) reports, real-time reverse transcription polymerase chain reaction (rRT-PCR) results in combined nose-throat swabs, laboratory results, blood culture, urine culture and deep tracheal aspirate (DTA) culture results were recorded.
Results: In our study, the data of 583 patients who were followed up with the diagnosis of Covid-19 were obtained. 140 patients who did not meet the criteria were excluded from the study and the data of 443 patients were analyzed. It was determined that there were 328 patients (Group KS) who received only pulse steroid treatment and 115 patients (Group KS + TCZ) who received tocilizumab treatment together with pulse steroid treatment. The mean age of the patients included in the study was 61.7±15.6 years. The rate of the most common comorbid diseases at the time of admission to the hospital was found to be 43.6% HT, 29.8% DM, 20.8% cardiac diseases, 14.2% pulmonary diseases and 7.7% renal diseases. When the culture results are analyzed, it was determined that samples were taken for blood culture from 251 (56.7%) patients, DTA culture from 198 (44.7%) patients, and urine culture from 237 (53.4%) patients. It was determined that 183 (55.8%) blood cultures, 133 (40.5%) DTA cultures, and 176 (53.7%) urine cultures were obtained from patients in Group KS. It was determined that blood cultures were obtained from 68 (59.1%) patients, DTA cultures from 65 (56.5%) and urine cultures from 61 (53%) patients in Group KS+TCZ. According to the culture results, the highest growth rate (62.1%) was observed in DTA cultures, followed by blood and urine cultures (51% and 21.1%, respectively). Bacterial agents were found to be the most isolated agents in blood, DTA and urine cultures. When the ratio of the patients with positive culture results to the total number of cultures was compared; although it was observed that blood and DTA culture growths were less and urine culture growths were higher in Group KS, no statistically significant difference was found between the two groups (p=0.219, p=0.413, p=0.752, respectively). While the length of stay in the ICU of the patients in Group KS was 14.8±13.1 days and the mortality rate was 67.4%, in the patients in Group KS+TCZ, the length of stay in the ICU was 18.5±16.9 days and the mortality rate was 56.8% (p=0.017, p=0.049, respectively).
Conclusion: A secondary infection in the treatment processes of patients with a diagnosis of Covid-19 is a mortality-related complication that is detected at varying rates in clinics. Although it has been shown that intense immunosuppressive treatments, invasive interventions, and possible failure in infection control measures predispose to the development of superinfection, our study showed that adding tocilizumab treatment to pulse steroid therapy, followed by the diagnosis of Covid-19 pneumonia, did not affect to the development of superinfection.
Keywords: Tocilizumab, Covid-19, Intensive Care Unit, Secondary Infection.