Pediatrik yaş grubunda beyaz cevher hastalıklarında veri tabanı oluşturulması
A database for pediatric genetic white matter disorders
Yazar: NAZLI SEÇGEN
Danışman: PROF. DR. VİLDAN GÖKNUR HALİLOĞLU
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Çocuk Nörolojisi Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Nöroloji = Neurology ; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Kalıtsal beyaz cevher
hastalıkları, santral sinir sistemi beyaz cevherini etkileyen genlerdeki varyasyonlar
sonucu ortaya çıkan bir grup heterojen hastalıktır. Tanı süreci, klinik değerlendirme,
nörogörüntüleme, biyokimyasal ve genetik incelemeleri içerir. Pediatrik kalıtsal
beyaz cevher hastalıklarında kapsamlı bir veri tabanı oluşturmak, hastalıkların
patofizyolojisinin anlaşılması, kesin tanı konulması ve hasta yönetimi için çok
önemlidir. Çalışmamızda nadir görülen bu hastalık grubunda veri tabanı
oluşturulması ile klinik, görüntüleme ve genetik verilerin merkezileştirilmesi ve kayıt
sistemi oluşturulması hedeflenmiştir. Bu çalışmaya Hacettepe Üniversitesi İhsan
Doğramacı Çocuk Hastanesi Pediatrik Nöroloji Bilim Dalı ve Radyoloji Anabilim
Dalında, Haziran 2010 ile Haziran 2022 tarihleri arasında izlenmekte olup, MRG'de
beyaz cevher lezyonu olan 0-18 yaş arasında olan hastalar dahil edildi. Çalışma
grubunu oluşturan 237 hastanın (88 kız, 149 erkek), başvuru sırasında ortalama yaşı
54,35 (±53,11) ay, ortanca yaşı 37 (0-221,54) ay idi. En sık bulgular global gelişme
geriliği (n= 134, %56,5), kuvvet kaybı (n= 51, %34,7) ve zihinsel yetersizlik (n= 77,
%32,5) idi. Kesin tanısı olan hastalar içinde (n= 113; %47.5) tanıların dağılımı
sırasıyla X'e bağlı adrenolökodistrofi (n= 18; %16), metakromatik lökodistrofi (n=
12; %10,6), L2-OH glutarik asidüri (n= 11; %9,7) ve glutarik asidüri tip 1 (n= 10;
%8,8) idi. Bir hastada DNAJC3 geninde daha önce bildirilmemiş homozigot varyant
saptandı. Tüm hasta grubunda tanı oranı %47.6, tüm ekzom dizileme (WES: Whole
Exome Sequencing) yapılan hasta grubunda tanı oranı %67.3'tü. Kalıtsal beyaz
cevher hastalıklarında sistemik ve standart yaklaşım yapılması, erken ve kesin tanı
konulması ve kaynakların verimli kullanılması için tanısal algoritmanın belirlenmesi
önemlidir. Genetik incelemelerin, özellikle de ileri dizileme tekniklerinin
kullanılmasıyla kalıtsal beyaz cevher hastalıklarında tanı oranı artacaktır. Kalıtsal
beyaz cevher hastalıklarında veri paylaşımının sağlanması, ilgili uzmanlık alanlarının
bilgi ve deneyim paylaşımı, tanı ve hastalık yönetimi açısından önemlidir. Ulusal
veri tabanının oluşturulması ve uluslararası veri tabanlarına entegre edilmesi sağlık
politikalarının oluşturulması, bireysel tedavilerin geliştirilmesi ve tanı almamış hasta
grubunun çözümlenmesi açısından önemlidir.

Abstract:
Genetic white matter disorders (GWMD) are a group of heterogeneous
diseases due to variants in the genes affecting central nervous system white matter.
Clinical findings are heterogenous and may present at different age groups. The
diagnostic process includes clinical evaluation, neuroimaging, biochemical and genetic
tests. Establishing a comprehensive database and registry in pediatric GWMD is the
first step to understand the yield of diagnostic pathways. We aimed to centralize
clinical, imaging and genetic data by creating a database in this rare disease group and
aim to retrospectively review the diagnostic distribution and yield in terms of
neuroimaging, biochemical and molecular findings. This retrospective review included
patients aged 0-18 years with white matter lesions on MRI, followed up at Hacettepe
University İhsan Doğramacı Children's Hospital Department of Pediatrics, Division of
Pediatric Neurology and Department of Radiology between June 2010 and June 2022,
Among 237 patients (88 female, 149 male), the mean and median age at the time of
admission were 54,35 (±53,11) and 37 (0-221,54) months, respectively. The most
common findings were global developmental delay (n= 134, 56,5%), muscle weakness
(n= 51, 34,7%) and intellectual disability (n= 77, 32,5%). Among the patients with a
definite diagnosis (n= 113; 47.5%), the distribution of diagnoses were X-linked
adrenoleukodystrophy (n= 18; 16%), metachromatic leukodystrophy (n= 12; 10,6%),
L2-OH glutaric aciduria (n= 11; 9,7%) and glutaric aciduria type 1 (n= 10; 8,8%). A
novel homozygous splice site mutation was detected in the DNAJC3 in one patient.
The diagnostic rate in whole patient group was 47.6%, while the diagnostic rate in the
group that underwent whole exome sequencing (WES) was 67.3%. Although GWMD
are a heterogeneous group of diseases, establishing a diagnostic algorithm is essential
for a systematic approach enabling early and accurate diagnosis, as well as effective
use of resources. The diagnostic rate in GWMD will increase with the use of genetic
studies, especially next generation sequencing. The rarity of GWMD, the complexity
of the diagnostic process, and the fact that some variants identified in genetic studies
have not been previously associated with any disease complicate diagnosis and follow-
up of patients. Therefore, establishing national and international registries to enhance
data sharing are utmost important.