Onkoloji hastalarında yüksek doz metotreksat tedavisine bağlı gelişen hepatotoksisitenin metilentetrahidrofolat redüktaz gen mutasyonu ile ilişkisi
The relationship between HİGH-DOSE methotrexate terapy i̇nduced hepatotoxicity and methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation in onkology patients
Yazar: FERHAT KAYA
Danışman: PROF. DR. İBRAHİM BAYRAM
Çukurova Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Kanser hastaları = Cancer patients ; Karaciğer = Liver ; Metilentetrahidrofolat = Methylenetetrahydrofolate ; Metotreksat = Methotrexate ; Mutasyon = Mutation ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Polimorfizm-genetik = Polymorphism-genetic ; Toksisite = Toxicity

Özet:
Amaç: Çocukluk çağı kanserlerinde sık kullanılan kemoterapötik ilaçlardan olan Metotreksat tedavide önemli bir bileşendir. MTX'ın kullanımında; çevresel nedenlerin yanında bireyin genetik yapısındaki varyasyonların, ilacın etkinliği ve ilaç toksisite gelişimi üzerine etkisi olabileceği literatürde yer almaktadır. Literatürde metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) C677T ve A1298C polimorfizmlerinin, MTX metabolizması ile ilişkili olduğunu ileri süren çalışmalar çokça mevcuttur. Çalışmalarda yer alan uyumsuzluklar nedeni ile MTHFR polimorfizmlerinin metotreksat toksisitesi ve karaciğer fonksiyon testi yüksekliğine etkisini incelemek amacıyla bu çalışma planlanmıştır.
Hastalar ve Yöntemler: Çukurova Üniversitesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Pediatrik Hematoloji-Onkoloji Ünitesinde, kanser tanısıyla yüksek doz metotreksat verilen hastalar değerlendirilmiştir. Hastaların dosyalarından; demografik özellikleri, hastalara verilen metotreksat dozu ve uygulama süresi, tedavi sonrasındaki laboratuvar bulguları ve toksisiteyle ilişkili klinik bulgular retrospektif olarak incelenmiş olup, metilen tetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) enzimi gen polimorfizmi ise prospektif olarak bakılarak değerlendirilmiştir.
Bulgular: Çalışmaya yüksek doz metotreksat tedavisi verilen 130 hasta dahil edildi. Hastaların %59,2'si (n=77) erkek, %40,8'i kız (n=53) idi. Tanı anındaki ortalama yaş 89,2±60,5 ay (6 ay-213 ay) idi. Hastalardan 22'si (%16,9) Non-Hodgkin Lenfoma, 19'u osteosarkom (%14,6), 89'u (%68,5) Akut Lenfoblastik Lösemi tanısıyla izlenmekteydi. Hastaların 38'ine (%29,2) 5 gr/m2 dozunda, 46'sına (%35,3) 1 gr/m2 ve altında, 17'sine (%13,1) 2gr/m2 dozunda, 10'una (%7,7) 3gr/m2 dozunda, 19'una (%14,6) 12 gr/m2 dozunda metotreksat verilmiş olduğu saptandı. Klinik ve laboratuvar bulgularına göre 90 hastada (%69,2) toksisite geliştiği, 71 hastada (%54,6) karaciğer fonksiyon testlerinde yükseklik olduğu görüldü. Metotreksat toksisitesi ile metotreksat dozu arasında anlamlı ilişki saptandı (p=0,028). MTHFR gen polimorfizm analizine göre herhangi bir mutasyonu olan ve olmayanlar hastalarda toksisite görülme arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Toksisite görülme oranları açısından karşılaştırıldıklarında; herhangi bir mutasyonu olmayan hastaların %69,2'sinde toksisite bulguları saptanırken, herhangi bir mutasyonu olan olguların %68,9'unda toksisite bulguları olduğu görüldü. Karaciğer fonksiyon testi yüksekliği ile MTHFR polimorfizmleri arasında anlamlı ilişki saptanmadı.
Sonuç: Çalışmamızda metotreksat dozunun toksisiteyi belirleyen en önemli faktörlerden biri olduğu sonucuna ulaşılmıştır. MTHFR polimorfizmleri ile metotreksat toksisitesi ve karaciğer fonksiyon testlerinin yükselmesi arasında anlamlı bir ilişki saptanmamıştır.

Abstract:
Objective: Methotrexate, which is one of the chemotherapeutic medicines frequently used in childhood cancers, is an important component in the treatment. In the use of MTX, it is stated in the literature that variations in the genetic structure of the individual may have an effect on the efficacy and toxicity of the medicine, as well as environmental reasons. There are many studies in the literature suggesting that methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T and A1298C polymorphisms are associated with MTX metabolism. We conducted this study to examine the effects of MTHFR polymorphisms on methotrexate toxicity and liver function test elevation due to the inconsistencies in the studies.
Patients and Methods: In Cukurova University Child Health and Diseases Pediatric Hematology-Oncology Unit, cancer patients who were given high-dose methotrexate were evaluated. Demographic characteristics, methotrexate dose and duration of administration given to the patients, laboratory findings after treatment and clinical findings related to toxicity were examined retrospectively from the files of the patients, and methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) enzyme gene polymorphism was evaluated prospectively.
Findings: 130 patients who were given high-dose methotrexate therapy were included in the study. 59.2% (n=77) of the patients were male and 40.8% were female (n=53). The mean age at diagnosis was 89.2±60.5 months (6 months-213 months). Of the patients, 22 (16.9%) were diagnosed with Non-Hodgkin Lymphoma, 19 with osteosarcoma (14.6%), and 89 (68.5%) with Acute Lymphoblastic Leukemia. It was determined that 38 (29.2%) of the patients were given methotrexate at a dose of 5 gr/m2, 46 (35.3%) of them were given at a dose of 1 gr/m2 and less, 17 (13.1%) were given at a dose of 2gr/m2, 10 7.7% of them were given at a dose of 3gr/m2 and 19 (14.6%) of them were given at a dose of 12 gr/m2. According to clinical and laboratory findings, toxicity developed in 90 (69.2%) patients, it was observed that there was an elevation in liver function tests of 71 (54.6%) patients (p=0.028). According to MTHFR gene polymorphism analysis, no significant correlation was found between the incidence of toxicity in patients with and without any mutation. When compared in terms of toxicity rates, toxicity findings were found in 69.2% of the patients without any mutation, while toxicity findings were found in 68.9% of the patients with any mutation. No significant correlation was found between elevation in liver function test and MTHFR polymorphisms.
Result: In our study, it was concluded that methotrexate dose is one of the most important factors determining toxicity. No significant correlation was found between MTHFR polymorphisms and methotrexate toxicity and elevation in liver function tests.