Biyolojik etkili yeni bazı flavon türevleri üzerinde sentez çalışmaları
Synthesis Studies on Some Novel Flavone Derivates with Biologic Effect
Yazar: FUNDA KUTLU
Danışman: PROF. DR. OYA BOZDAĞ DÜNDAR
Ankara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2013
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Antineoplastik ajanlar = Antineoplastic agents ; Flavonlar = Flavones ; Flavonoidler = Flavonoids ; Histon deasetilaz = Histone deacetylases ; Sentez = Synthesis ; İnhibitör = Inhibitor

Özet:
Yeni bir seri sübstitüe piperazin içeren flavon türevlerinin sentezi gerçekleştirilmiş ve antikanser aktiviteleri değerlendirilmiştir. 
Bu amaçla 4 adet orijinal ara ürün ve 22 adet orijinal sonuç ürün olmak üzere toplam 26 adet bileşik sentez edilmiştir. Sentezi gerçekleştirilen bileşikler aşağıda listelenmiştir.
1. 3?-(4-(tert-butiloksikarbamoil)piperazin-1-il)metil) flavon (3B)
2. 4?-(4-(tert-butiloksikarbamoil)piperazin-1-il)metil) flavon (4B)
3. 3?-(piperazin-1-ilmetil) flavon (3H)
4. 4?-(piperazin-1-ilmetil) flavon (4H) 
5. 3?-((4-(fenilkarbonil)piperazin-1-il)metil) flavon (3FP1)
6. 4?-((4-(fenilkarbonil)piperazin-1-il)metil) flavon (4FP1) 
7. 3?-((4-(2-metoksibenzoil)piperazin-1-il)metil) flavon (3FP2)
8. 4?-((4-(2-metoksibenzoil)piperazin-1-il)metil) flavon (4FP2) 
9. 3?-((4-(3,5-dimetoksibenzoil)piperazin-1-il)metil) flavon (3FP3)
10. 4?-((4-(3,5-dimetoksibenzoil)piperazin-1-il)metil) flavon (4FP3) 
11. 3?-((4-(2,6-dimetoksibenzoil)piperazin-1-il)metil) flavon (3FP4)
12. 4?-((4-(2,6-dimetoksibenzoil)piperazin-1-il)metil) flavon (4FP4) 
13. 3?-((4-(3-metoksibenzoil)piperazin-1-il)metil) flavon (3FP5) 
14. 4?-((4-(3-metoksibenzoil)piperazin-1-il)metil) flavon (4FP5) 
15. 3?-((4-(4-metoksibenzoil)piperazin-1-il)metil) flavon (3FP6) 
16. 4?-((4-(4-metoksibenzoil)piperazin-1-il)metil) flavon (4FP6) 
17. 3?-((4-(3,4-dimetoksibenzoil)piperazin-1-il)metil) flavon (3FP7) 
18. 4?-((4-(3,4-dimetoksibenzoil)piperazin-1-il)metil) flavon (4FP7) 
19. 3?-((4-(4-metiltiyo)benzoil)piperazin-1-il)metil) flavon (3FP8)
20. 4?-((4-(4-metiltiyo)benzoil)piperazin-1-il)metil) flavon (4FP8) 
21. 3?-((4-(3,4,5-trimetoksibenzoil)piperazin-1-il)metil) flavon (3FP9) 
22. 4?-((4-(3,4,5-trimetoksibenzoil)piperazin-1-il)metil) flavon (4FP9)
23. Etil 2-(4-(3-(4-okso-4H-kromen-2-il)benzil)piperazin-1-il)asetat (3FP10) 
24. Etil 2-(4-(4-(4-okso-4H-kromen-2-il)benzil)piperazin-1-il)asetat (4FP10)
25. 2-(4-(3-(4-okso-4H-kromen-2-il)benzil)piperazin-1-il)asetik asit (3FP11) 
26. 2-(4-(4-(4-okso-4H-kromen-2-il)benzil)piperazin-1-il)asetik asit (4FP11) 
Antikanser aktivite sonuçları en etkin bileşiklerin 3?-flavon türevleri olduğunu ve bunlardan en aktif olan 5 bileşiğin, benzamido piperazin sübstitüentli fenil halkasının meta ya da para pozisyonundaki metiltiyo, metoksi ve nonsübstitüe olanları olduğunu göstermiştir. 5 adet 3?-flavonil piperazin türevleri (3FP1, 3FP5, 3FP6, 3FP7, 3FP8)  0.1-14.1 ?M ın ortalama IC50 değerinde pek çok kanser hücresine karşı etkili olduğu gösterilmiştir. Bu 3?-flavon türevleri arasında 3FP8, 0.1- ?M  IC50 değeri ile Hep G2 hücre dizisine karşı en etkili olanıdır. Bu 5 bileşik kullanılan kanser hücrelerinden Hep G2 (primer kanser)?ya karşı en etkili olurken, en düşük aktiviteyi Snu449 (dirençli kanser)?a karşı göstermiştir. Bulgular, 3?-flavon türevlerinin birincil tümörlere karşı ilerlemiş tümörlerden daha fazla toksik olduğunu göstermektedir.

Abstract:
A new series of substituted piperazine containing flavone derivatives were synthesized and evaluated for their anticancer activities.
For his purpose, 4 intermediate product ve 22 original product with a total of 26 compouns were synthesized. Synthesized derivates are listed below.
1. 3?-(4-(tert-butyloxycarbamoyl)piperazin-1-yl)methyl) flavone (3B)
2. 4?-(4-(tert-butyloxycarbamoyl)piperazin-1-yl)methyl) flavone (4B)
3. 3?-(piperazin-1-ylmehyl) flavone (3H)
4. 4?-(piperazin-1-ylmethyl) flavone (4H) 
5. 3?-((4-(phenylcarbonyl)piperazin-1-yl)methyl) flavone (3FP1)
6. 4?-((4-(phenylcarbonyl)piperazin-1-yl)methyl) flavone (4FP1) 
7. 3?-((4-(2-methoxybenzoyl)piperazin-1-yl)methyl) flavone (3FP2)
8. 4?-((4-(2-methoxybenzoyl)piperazin-1-yl)methyl) flavone (4FP2) 
9. 3?-((4-(3,5-dimetoksibenzoil)piperazin-1-il)metil) flavon (3FP3)
10. 4?-((4-(3,5-dimethoxybenzoyl)piperazin-1-yl)methyl) flavone (4FP3) 
11. 3?-((4-(2,6-dimethoxybenzoyl)piperazin-1-yl)methyl) flavone (3FP4)
12. 4?-((4-(2,6-dimethoxybenzoyl)piperazin-1-yl)methyl) flavone (4FP4) 
13. 3?-((4-(3-methoxybenzoyl)piperazin-1-yl)methyl) flavone (3FP5) 
14. 4?-((4-(3-methoxybenzoyl)piperazin-1-yl)methyl) flavone (4FP5) 
15. 3?-((4-(4-methoxybenzoyl)piperazin-1-yl)methyl) flavone (3FP6) 
16. 4?-((4-(4-methoxybenzoyl)piperazin-1-yl)methyl) flavone (4FP6) 
17. 3?-((4-(3,4-dimethoxybenzoyl)piperazin-1-yl)methyl) flavone (3FP7) 
18. 4?-((4-(3,4-dimethoxybenzoyl)piperazin-1-yl)methyl) flavone (4FP7) 
19. 3?-((4-(4-methylthio)benzoyl)piperazin-1-yl)methyl) flavone (3FP8)
20. 4?-((4-(4-methylthio)benzoyl)piperazin-1-yl)methyl) flavone (4FP8) 
21. 3?-((4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazin-1-yl)methyl) flavone (3FP9) 
22. 4?-((4-(3,4,5-trimethoxyibenzoyl)piperazin-1-yl)methyl) flavone (4FP9)
23. Ethyl 2-(4-(3-(4-oxo-4H-chromen-2-yl)benzyl)piperazin-1-yl)acetate (3FP10) 
24. Ethyl 2-(4-(4-(4-oxo-4H-chromen-2-yl)benzyl)piperazin-1-yl)acetate (4FP10)
25. 2-(4-(3-(4-oxo-4H-chromen-2-yl)benzyl)piperazin-1-yl)acetic acid (3FP11) 
26. 2-(4-(4-(4-oxo-4H-chromen-2-yl)benzyl)piperazin-1-yl)acetic acid (4FP11) 
The anticancer activity results indicated that the most preferred pharmacophore is flavone-3?-yl and five of the most active benzamido piperazine substituents are nonsubstituted or methoxy and methylthio groups at meta or para position of the phenyl ring. All the five 3?-flavone derivatives (3FP1, 3FP5, 3FP6, 3FP7, 3FP8) demonstrated significant activity against several cancer cell lines with an average IC50 value of 0.1-14.1 µM. Among these 3?-flavone derivatives, 3FP8 was the most active against the HepG2 cell line with a IC50 value of 0.1-µM. According to cell survival plots of all five compounds (Figure 5), it was found that HepG2 (primary cancer) was the most sensitive and Snu449 (advance cancer) was the most resistant cell line. This finding suggests that flavones-3?-yl derivatives were more toxic against primary 
tumors than advance ones.

Key words: Flavone, piperazinyl flavone, histone deacetylases, histone deacetylase inhibitors, anticancer activity, synthesis.