Tip-2 diyabet hastalığında kişiselleştirilmiş tedavi yöntemini temel alan karar destek sistemi önerisi: Küresel bulanık AHP yöntemi ile risk durumuna göre en iyi ilaç kombinasyonunun oluşturulması
Decision support system based on personalized treatment method in type-2 diabetes: Creating the best drug combination with spherical fuzzy AHP method
Yazar: ENES HAKAN İBİL
Danışman: PROF. DR. SEZİ ÇEVİK ONAR
İstanbul Teknik Üniversitesi / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / Endüstri Mühendisliği Ana Bilim Dalı / Endüstri Mühendisliği Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2021
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases ; Endüstri ve Endüstri Mühendisliği = Industrial and Industrial Engineering ; İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Diabetes mellitus-tip 2 = Diabetes mellitus-type 2

Özet:
Diyabet hastalığı, Türk Diyabet Vakfı (TDV) tarafından yayımlanan Diyabet Tanı ve Tedavi Rehberi'nde ve ulusal/uluslararası kaynaklarda insülin salınımı, insülin etkisi veya bu faktörlerin her ikisinde de bozukluk nedeniyle ortaya çıkan ve hiperglisemi ile karakterize olan kronik metabolik bir hastalık olarak tanımlanmıştır. Diyabet Hastalıkları içerisinde Tip-2 Diyabet (T2D), %90 oran en fazla yaygınlık gösteren hastalık grubudur. Uluslararası Diyabet Federesyonuna göre küresel sağlık harcamalarının %10'u diyabet hastalığı ve diyabet hastalığından kaynaklı hastalıklar ile mücadeleye harcanmaktadır, ülkemizde bu oran görece daha yüksek seyretmekte
ve her geçen gün artmaktadır. Diyabet hastalığı ile mücadelede en etkili yöntemin yaşam tarzı değişikliği olduğu hususunda ulusal ve ulusalarası kaynaklarda fikir birliği olmakla birlikte tedavi sürecinde ilaç kullanımı da önem arz etmektedir. Gelişen teknoloji ile beraber T2D tedavisine zaman içerisinde yeni yöntemler eklenmekte ve
yeni ilaç sınıfları kullanıma girmektedir. T2D tedavisinde kullanılan ilaçlardan beklenen temel fayda hastalarda glikoze hemoglabin seviyesini kontrol altında tutmaktır. Temelde aynı olan bu klinik hedef, farklı ilaç sınıflarında farklı yöntemler kullanılarak sağlanmaya çalışılır. Bu kapsamda ilaçları etki mekanizmalarına göre
sınıflandırmak mümkündür. İlaç sınıfları; insülin salgılatıcı ilaçlar (Sulfonylureas grubu, Sekretegoglar), insülin duyarlılaştırıcı ilaçlar (Metformin, Fenformin), Glitazon grubu ilaçlar (Pioglitazone), Alfa-Glukozidaz İnhibitörleri, İnkretin Mimetik İlaçlar (DPP-4 İnhibitörleri, GLP-1) ve SGLT-2 İnhibitörleri olarak kategorize edilebilir. İlaç tedavisi ile hastalarda sağlanmaya çalışılan glisemik hedefler her ne kadar T2D tedavisinin temel amacını oluştursa da dikkat edilmesi gereken bir diğer önemli konu hastalarda ilaçlardan kaynaklı oluşabilecek yan etkileri en azlamaktır. Bu durum ise T2D tedavi sürecinde klinik planlamayı çok değişkenli bir karar vermek problemine dönüştürmekte, kullanıma giren her yeni ilaç sınıfı da bu karar problemininin karmaşıklığını artırmaktadır. Her hastanın birbirinden ayrı fizyotipde olması ve klinik durumlarının kişi bazında farklılıklar arz etmesi gerçeğine dayanılarak tedavi yöntemlerinin kişiselleştirilmesi artık bir zorunluluk olmakta ve ''kişisel tıp '' alaında yapılan çalışmaların önemi literarüre giren çalışmalar ile kendini göstermektedir. Bu
çalışmada öncelikle T2D tedavisinde ilaç seçiminde yer alacak kriterler yapılan literatür çalışması ile belirlenmiş, ardından AHP yönteminin Küresel Bulanık Kümeler geniştletmesi ile oluşturulan yöntem ile kriterlerin ağırlıklandırılması yapılmış sonrasında hastalarda Metformin tedavisinin yetersiz kaldığı noktada tedavi planlama
sürecinde Metformin ile kombine edilecek en etkili ilaç grubunun tespiti, risk gruplarına göre ayrı ayrı yapılmıştır. Çalışmamızda yer alan risk grupları Türk Diyabet Vakfı tarafından yayımlanan Diyabet Tanı ve Tedavi Rehberi'nde yer alan risk gruplarına göre oluşturulmuştur. Çalışmanın sonuçları SF-AHP yöntemi ile hesaplanmasının ardından kriterlerin her biri sırasıyla ve ayrı ayrı olacak şekilde %50 ve %75 önem dereceleri ile, kalan kriterler de eşit öneme sahip olacak şekilde ağırlıklandırılarak duyarlılık analizleri yapılmış ve sonuçları değerlendirilmiştir. Duyarlılık analizinden sonra ise karar vericiler tarafından bildirilen veriler, Buckley'in
AHP yaklaşımı ile ele alınmış ve sonuçları hesaplanmıştır. Yapılan hesaplamalar sonucunda SF-AHP yöntemi ile Buckley'in AHP yaklaşımndan elde edilen sonuçların anlamlı derecede benzer olduğu bunun yanında SF-AHP yöntemi ile elde edilen sonuçların karar problemini ifade etme konusunda daha hassas sonuçlar verdiği değerlendirilmiştir. Çalışma sonucunda elde edilen veriler neticesinde T2D tedavisinde ilaç seçiminde en önemli kriterin HbA1c seviyesine etki düzeyinin olduğu, bunu sırasıyla hipoglisemi geliştirme risk kriteri, mikrovasküler komplikasyon
geliştirme risk kriteri, makrovasküler komplikasyon geliştirme risk kriteri, vücut ağırlığına olan etki kriteri ve tedavi maliyetine olan etki kriterinin izlediği tespit edilmiştir. Önem dereceleri belirlenen kriterlere göre hesaplanan alternatiflerin performans puanları, Sulfonylureas ilaç grubunun tüm risk gruplarında en etkili ilaç
sınıfı olduğunu, bunu sırasıyla Pioglitazone, DPP-4 İnhibitörleri, SGLT-2 İnhibitörleri ve son olarak GLP1-RA ilaç sınınfının izlediği görülmüştür. SF-AHP yöntemi ile Buckley yaklaşımdan elde edilen tek fark ise üçüncü grup hastalarda gözlemlenmiştir. Bu fark SGLT-2 İnhibitörünün SF-AHP yöntemi ile hesaplanan sonucunda dördüncü
sırada yer alırken Buckley yaklaşımı ile elde edilen sonuçlara göre üçüncü sırada yer almasıdır. Bunun yanında her iki yaklaşım ile elde edilen sonuçlarda özellikle üçüncü risk grubunda Sulfonylureas dışındaki alternatiflerin öneminin önemli derecede arttığı gözlemlenmiştir. Çalışma sonucunda karar verici hekimlerden birisi ile yapılan
mülakat sonucunda yöntemin uzman görüşlerini yansıttığını ve T2D tedavisi ve diğer hastalıklarda benzer uygulamalarda efektif olarak kullanılabileceği bildirilmiştir.

Abstract:
Diabetes Mellitus has been defined as a chronic metabolic disease characterized by hyperglycemia due to insulin secretion, the effect of insulin, or defects in both of these factors in national and international sources. According to the International Diabetes Federation, about 10% of global health expenditures all over the world are spent to combat diabetes and diabetes-related diseases, while diabetes disease and its complications significantly reduce the quality of life of individuals and in some cases can be fatal. Among the diabetes diseases, Type-2 Diabetes Mellitus (T2D) is the disease group with the highest prevalence rate of 90%. T2D progresses asymptomatically in people for a long time, in other words, prediabetes has a very long period ranging from 5-15
years. According to clinical data, diabetes can cause retinopathy (severe visual disturbances) in 28% of patients. Apart from this, diabetic patients have 2.5 to 5 times more risk of heart attack than healthy people. Life-threatening complications such as amputation and kidney failure are among the disorders caused by diabetes.Studies have shown that T2D disease and the disease it causes have a high rate of morbidity and that there is not enough awareness about the disease despite the presence of severe complications that negatively affect the quality of life.According to the diabetes atlas published by the International Diabetes Federation in 2019, there are 463 million diabetes patients in the world, this number is estimated to reach 578 million in 2030 and 700 million in 2045 with an increase of 51%. When examined by region, the rate of increase of diabetes in the Middle East and North Africa is at the top of the list with 96% and almost alarms. Diabetes growth rate in the Middle East and North Africa is followed by South-East Asia (74%), West America (31%) and Europe (15%), respectively. Considering that the number of diabetes patients, which was 151 million all over the world in the early 2000s, reached 450 million in 2019, it becomes clear that the estimates made in the 2030 and 2045 projections may come true long before the relevant dates. Although important sources have cited in all their publications that therapy and fight against the disease are important. The main mechanism of action of drugs used in the treatment of T2D is to prevent possible complications while providing glycemic targets in patients, so there are new treatment methods and drug classes that have been introduced to be used in T2D treatment day by day. In addition, many studies in the field of medicine have shown that by planning the treatment process specifically for the patient, the aims of the treatment can be achieved more successfully, in other words, it can be prevented that the treatment is applied more than it should or is less than it should be. Metformin is used as the first-line drug in the treatment of T2D. Since T2D is a progressive disease, Metformin treatment after a while falls short of achieving the
intended glycemic targets in patients. At this point, national and international diabetes guidelines recommend that other drugs be included in the treatment process to be combined with Metformin. With each new anti-diabetic drug introduced, the treatment planning process becomes more complex and turns the decision-making process of
physicians into a multi-purpose and multi-criteria decision-making problem.In the national diabetes guideline, patients in the T2D treatment approach were divided into risk groups according to their glycoside hemoglabin (HbA1c) levels and the number of beta reserve cells, and the prescribed treatment methods were determined based on
their risk conditions. Although there are 5 drug classes that are recommended to be used in patients when the HbA1c level is between 8% -10% and the beta reserve cell level is sufficient-borderline in our study, no classification has been made as to which drug will be used in which risk situation specifically. In this study, based on this situation, an answer was sought for the question of which drugs that can be combined with Metformin to determine for the most effective T2D therapy according to risk situation. First of all, the criteria to be considered in drug selection were determined as a result of the literature study, and then the effectiveness of five drug classes was compared according to the risk groups and the criteria determined by the survey study
conducted by the specialist physicians. In the study, the SF-AHP method, which is the spherical fuzzy set extension of the AHP method, was used.After the results of the study were calculated with the SF-AHP method, each of the criteria was weighted to be 50% and 75%, respectively and separately, and the remaining criteria were equally important and the results were evaluated. After the sensitivity analysis, the data reported by the decision makers were handled with Buckley's AHP approach and the results were calculated. As a result of the calculations, it was evaluated that the results obtained from the SF-AHP method and Buckley's AHP approach were significantly similar, while the results of the SF-AHP method gave more accurate results. As a result of the data obtained from the study, it was determined that the most important criterion in the selection of drugs in the treatment of T2D is the effect level on the HbA1c level, followed by the risk criterion for developing hypoglycemia, the risk criterion for developing microvascular complications, the risk criterion for developing
macrovascular complications, the impact criterion on the body weight and the effect criterion on the treatment cost. has been. The performance scores of the alternatives, whose significance levels were calculated according to the criteria determined, was observed that the Sulfonylureas drug group was the most effective drug class in all risk groups, followed by Pioglitazone, DPP-4 Inhibitors, SGLT-2 Inhibitors and finally GLP1-RA drug class. The only difference obtained from the Buckley approach with the SF-AHP method was observed in the third group of patients. This difference is that SGLT-2 Inhibitor ranks fourth in the result calculated by SF-AHP method, and third according to the results obtained with Buckley approach. Besides, in the results obtained with both approaches, it was observed that the importance of alternatives other than Sulfonylureas increased significantly especially in the third risk group. As a result of the study, it was reported that the method reflects the expert opinion and can be used effectively as a result of the interview with one of the decision-making physicians.