Lokal ileri rektum kanserinde neoadjuvan tedavi sonrasında tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde görüntüleme yöntemlerinin duyarlılıkları ve postoperatif sonuçlarımız
Sensitivity of imaging methods in treatment response after neoadjuvant treatment in locally advanced rectal cancer and our postoperative results
Yazar: AHMET ÇELİK
Danışman: PROF. DR. FEHMİ ÇELEBİ
Sakarya Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Genel Cerrahi Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2018
Konu: Genel Cerrahi = General Surgery
Dizin: Cerrahi-sindirim sistemi = Surgery-digestive system ; Manyetik rezonans görüntüleme = Magnetic resonance imaging ; Neoadjuvan tedavi = Neoadjuvant therapy ; Neoplazm evreleri = Neoplasm staging ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Patoloji = Pathology ; Postoperatif dönem = Postoperative period ; Rektal hastalıklar = Rectal diseases ; Rektal neoplazmlar = Rectal neoplasms ; Tomografi-emisyon-bilgisayarlı = Tomography-emission-computed

Özet:
GİRİŞ VE AMAÇ: Günümüzde lokal ileri rektum kanserli hastalarda tümörün evresini düşürmek ve lokal nüksleri azaltmak için preoperatif neoadjuvan tedavi verilmesi standart bir tedavi yöntemi haline gelmiştir. Neoadjuvan tedavi öncesi ve sonrası tümörün evresinin belirlenmesinde kullanılan başlıca görüntüleme yöntemleri BT ve MR'dır. Ancak bu yöntemlerden hangisinin neoadjuvan tedaviye yanıtını göstermede daha duyarlı olduğu hâlihazırda tartışma konusudur. Amacımız bu görüntüleme yöntemlerinin patolojik tam yanıtı (PCR) göstermedeki duyarlılığını ortaya koymak, öte yandan neoadjuan tedavi sonrası ameliyat ettiğimiz hastalarda, R0 rezeksiyon oranını, tümör yanıtını, hastalıksız sağ kalımı etkileyen klinikopatolojik özellikleri, nüks ve uzak metastaz oranlarını saptamaktır.
GEREÇ VE YÖNTEM: Sakarya Üniversitesi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Genel Cerrahi kliniğinde 2011-2017 yılları arasında lokal ileri rektum kanseri (MR görüntülemede T3-4 veya herhangi T, LN pozitifliğinin olması) nedeniyle neoadjuvan tedavi alan ve sonrasında ameliyat edilen 119 hastanın verileri retrospektif olarak incelendi. Bu hastalardan 27'si değişik nedenlerden dolayı çalışma dışında tutuldu. Çalışmaya dahil edilen 92 hastanın 82'sine uzun dönemli 28 fx 50,4 Gy dozunda RT ile birlikte KT (oral kapesitabin /IV 5-FU), 10'una ise kısa dönemli 5 fx 25 Gy dozunda RT uygulandı. Uzun dönemli KRT'nin bitiminden 4-6 hafta sonra hastalar BT ve/veya MR ile klinik olarak yeniden evrelendirildiler. Standart olarak hastalara kemoradyoterapinin bitiminden 6-8 hafta sonra cerrahi işlem uygulandı. İleri yaş ve komorbid hastalıkları nedeniyle uzun dönemli KRT alması riskli olan 10 hastaya ise kısa dönemli RT uygulandı. RT sonrası hastalar 3 gün sonra ameliyat edildi. 
Çalışmada hastalar, yaş, cinsiyet, preoperatif CEA, tümör yerleşim yeri, tümörün anal verge'e olan uzaklığı ve histopatolojik sonuçlar, neoadjuvan tedavi öncesi MR ve BT ile klinik evreleme sonuçları, uzun dönemli neoadjuvan tedavi sonrası MR ve BT ile yapılan klinik evreleme sonuçları, ameliyatın biçimi (AR, LAR, İSR, APR) ve ameliyat yapılış yöntemleri (açık cerrahi/ laparoskopik cerrahi / robotik cerrahi), R0 rezeksiyon oranları, diverting stoma oranları, peroperatif ve postoperatif komplikasyonlar, uzun dönemli neoadjuvan tedavi sonrası cerrahi spesmenlerin histopatolojik inceleme sonuçları, neoadjuvan tedavi sonrası BT ve MR'la klinik evrelemenin cerrahi spesmenlerdeki patolojik evrelemeye göre doğruluk, overstaging ve understaging oranları, klinikopatolojik verilerin patolojik tam tümör yanıtı (PCR) üzerine etkisi, BT veya MR'la PCR saptama oranları, neodjuvan tedavi sonrası BT+MR'la saptanan klinik T ve N evrelerinin patoloji spesmeni T ve N evreleri ile korelasyonu, lokal nüks, uzak metastaz, erken dönem mortalite ve toplam mortalite oranları ve klinikopatolojik parametrelerin hastalıksız sağ kalım üzerine etkisi açısından araştırıldı.

Neoadjuvan tedavi sonrası yeniden evreleme ile elde edilen değişkenlerin analizinde SPSS 24.0 programı kullanıldı. Verilerin normal dağılıma uygunluğu Shapiro-Wilk testi ile varyans homojenliği Levene testi ile değerlendirildi. Bağımsız iki grubun nicel verilere göre birbiri ile karşılaştırılmasında Independent-Samples T testi Bootstrap sonuçlarıyla birlikte kullanılırken Mann-Whitney U testi Monte Carlo sonuçlarıyla birlikte kullanıldı. Kategorik değişkenlerin birbiri ile karşılaştırılmasında Pearson Chi-Square, Fisher Exact ve Fisher-Freeman-Holton testleri, Monte Carlo Simülasyon tekniği ile test edildi ve sütun oranların birbiri ile karşılaştırılıp Benjamini-Hochberg düzeltmeli p değeri sonuçlarına göre ifade edildi. 

Hastalıksız sağ kalım üzerine olan etkisinin analizinde SPSS 22.0 programı kullanılmıştır. Değişkenlerin dağılımı Kolmogorov Simirnov testi ile ölçüldü. Nicel bağımsız verilerin analizinde Mann-Whitney U testi kullanıldı. Nitel bağımsız verilerin analizinde ki-kare testi, ki-kare testi koşulları sağlanmadığında fischer testi kullanıldı.  

BULGULAR: Neoadjuvan tedavi alan 92 hastanın yaş ortalaması 62,62 ± 11,67 olup, hastaların %60,9'u erkek, %39,1'i kadın idi. Ortalama preoperatif CEA düzeyi 15,40±37,51 ng/ml (0,5-229 ng/ml) idi. Tümör yerleşimi hastaların 39 (%42,4) 'unda distal rektumda, 25 (%27,2)'inde orta rektumda ve 28 (%30,4)'inde proksimal rektumda idi. Tümörün anal verge'e olan ortalama uzaklığı 6,37±4,34 cm (1-15 cm) olarak saptandı. Endoskopik biyopsilerde hastaların 91 (%98,9)'inde tümör patolojisi adenokarsinom olup 6 (%5,4)'sı kötü diferansiye tipteydi. Hastaların %15,2'si ileus tanısı ile acil polikliniğinden yatırıldı. Bu hastaların hepsine diverting stoma yapıldı. Hastalar daha sonradan tümör konseyinde değerlendirildi ve neoadjuvan tedavileri karara bağlandı. Neoadjuvan tedavi öncesinde MR görüntüleme yapılan 69 hastanın 5 (%7,2)'inin evre 1 ve 64 (%92,8)'ünün evre 3 olduğu saptandı. BT ile neoadjuvan tedavi öncesinde görüntüleme yapılan 77 hastanın 4 (%5,3)'ünün evre 1, 14'(%18,2)'ünün evre 2, 56 (%72,7)'sının evre 3 ve 3 (%3.8)'ünün evre 4 olduğu görüldü. Uzun dönemli neoadjuvan tedavi sonrasında MR ile yeniden evreleme yapılan 73 hastanın 7 (%9,6)'si evre 0, 9(%12,3)'u evre 1, 7 (%9,6)'si evre 2 ve 50(%68,5)'si de evre 3 olarak, BT ile yeniden evreleme yapılan 37 hastanın 8 (%21,6)'i evre 0, 9(%2,3)'u evre 1, 3(%8,1)'ü evre 2, 13(%35,1)'i evre 3 ve 4(%10,8)'i evre 4 olarak saptandı. Küratif rezeksiyon prosedürü olarak hastaların 57 (%61,9)'sine low anterior rezeksiyon (LAR), 2 (%2,1)'sine intersfinkterik rezeksiyon (İSR), 31 (%33,7)'ine abdominoperineal rezeksiyon (APR), 2 (%2,1)'sine ise anterior rezeksiyon yapıldı. Bu hastaların 69 (%75)'inde açık, 16 (%17,4)'sında laparoskopik, 7 (%7,6)'sında robotik yöntem tercih edildi. LAR veya İSR yapılan 59 hastanın 41(%69,5)'ine loop ileostomi, 4 (%6,8)'ine ise loop kolostomi yapıldı. Diverting stoma açılan hastaların büyük bölümünde tümör alt rektum (%79,5)  yerleşimliydi. Neoadjuvan tedavi sonrası yapılan ameliyatlarda R0 rezeksiyon oranı %98,9 olarak saptandı. Hastaların 8 (%8,6)'ine karaciğerden metastazektomi yapıldı.

Erken postoperatif dönemde en sık görülen komplikasyonlar anastomoz kaçağı (%3,2) ve ileus (%3.2) idi. Geç dönemde ise daha sıklıkla ostomi komplikasyonlarının (%3,2) olduğu görüldü. Uzun dönemli neoadjuvan KRT alan hastaların cerrahi spesmenlerin histopatolojik incelenmesi neticesinde patolojik tam yanıt (PCR) oranın %14,1 (13/92) olduğu görüldü. Neoadjuvan tedaviden sonra elde edilen klinik yanıtla (radyolojik yanıtla) cerrahi sonrasında çıkarılan spesmenlerdeki patolojik yanıtlar karşılaştırıldığında BT ile T evresinin %59,4 oranında, N evresinin ise %64,8 doğru olarak saptandığı, MR ile yapılan incelemede ise T evresinin %56,1 oranında, N evresinin ise %56,1 oranında doğru olarak saptandığı tespit edildi. Ancak T ve N evrelerine ait overstaging oranının MR'da yüksek olduğu görüldü. Hastaların klinikopatolojik verileri (cinsiyet, yaş, ek hastalığı, preoperatif CEA düzeyi, tümörün anal verge olan uzaklığı, aldığı neoadjuvan RT veya KT rejimi, ilk başvuru prezentasyonu (acil/elektif), yapılan ameliyat türü) ile cerrahi spesimende tespit edilen PCR oranları arasında herhangi bir istatistiksel ilişki saptanmadı (p>0,05). Endoskopik biyopsinin histopatolojik incelemesinde az diferansiye adenokarsinom saptanan hastalarda PCR oranının daha yüksek olduğu saptandı (p=0,009, π=0,418). BT'nin PCR saptayabilme duyarlılığı ile MR'ın PCR saptayabilme duyarlılığı arasında anlamlı istatistiksel farklılık tespit edildi (p=0,027, π=0,417). 

Neoadjuvan tedavisi sonrası ortalama takip süresi 136,9±72,0 (2-267) hafta idi. Takip sürecinde 5 (%5,4) hastada lokal nüks, 7 (%7,6) hastada ise uzak metastaz saptandı. Postoperatif erken dönem mortalite oranı %3,2 (3/92) ve toplam mortalite oranı ise %14,1 (13/92) olarak belirlendi. Hastalıksız sağ kalım oranı %81,5 (75/92), toplam sağ kalım oranı %85,9 (79/92) olarak tespit edildi. Ameliyata bağlı gelişen komplikasyonlar hastalıksız sağ kalım oranında azalma ile ilişkilendirildi (p=0,002).

SONUÇ: Çalışmamızda neoadjuvan tedaviden sonra elde edilen klinik yanıtla cerrahi sonrasında çıkarılan spesmenlerdeki patolojik yanıtlar karşılaştırdığımızda overstaging oranlarının MR'da yüksek olduğunu, ayrıca BT'nin patolojik tam yanıt saptayabilme duyarlılığının MR'a göre daha iyi olduğu gözlemledik. Bu da bize neoadjuvan tedavi sonrasında yapılan klinik evrelemede BT'nin MR'a göre daha duyarlı bir görüntüleme yöntemi olabileceğini göstermektedir. Öte yandan patolojik tam yanıt oranımızın ve R0 rezeksiyon oranımızın yüksek olması, ayrıca lokal nüks oranımızın da düşük olması, lokal ileri rektum kanserlerinde neoadjuvan tedavinin ve sonrasında yeterli düzeyde yapılan cerrahi işlemlerin etkinliklerinin bir göstergesidir.

Çalışmamıza göre; kötü diferansiye adenokarsinomlar neoadjuvan tedaviye daha iyi yanıt vermektedir. Bu durum ayrıca bir araştırma konusu olabilir. Diğer yandan, ameliyata bağlı gelişen komplikasyonlar hastalıksız sağ kalım üzerinde olumsuz bir etki yapmaktadır. Bu durum hem komplikasyonlara bağlı mortalite hem de komplikasyonlara bağlı olarak gelişen tümör disseminasyonuyla ilişkili olabilir.

Anahtar Kelimeler: Rektum kanseri, neoadjuvan tedavi, BT ve MR'la yeniden evreleme, patolojik tam yanıt.

Abstract:
INTRODUCTION AND AIM: At the present time, delivering preoperative neoadjuvant treatment has became a standart treatment method for downstaging of tumor and decreasing local recurrences in patients with locally advanced rectal cancer. CTI and MRI are the principal imaging methods used in determining tumor stage before and after neoadjuvant treatment. However, which of these methods is more sensitive in demostrating treatment response for neoadjuvant treatment is a question of debate at present. Our aim is to demonstrate the sensitivity of these imaging modalities to pathologic complete response (PCR), while determining the rates of R0 resection, tumor response, clinicopathologic features that affect disease-free survival, recurrence and distant metastasis rates in patients undergoing neoadjuvant therapy.
METHOD AND MATERIAL: The datas of 119 patients who received neoadjuvant treatment for locally advanced rectal cancer (T3-4 in MR imaging or any T, LN positivity) between years 2011-2017 were reviewed retrospectively in the General Surgery Clinic of Sakarya University Training and Research Hospital. 27 of patients were excluded due to varied reasons. Eighty-two of the 92 patients included in the study were treated with long-term RT at a dose of 28 fx 50.4 Gy with CT (oral capecitabine / IV 5-FU) and 10 with a short-term dose of 5 fx 25 Gy. Patients were restaged clinically by CTI and/or MRI, after 4-6 weeks by the end of long-term CRT. Surgical operation was performed after 6-8 weeks by the end of long-term CRT as standart. Short-term RT was applied to 10 patients at risk for long-term CRT because of advanced age and comorbid diseases. After RT patients were operated 3 days later.
Patients were investigated in terms of age, gender, preoperative CEA, tumor site, distance of tumor to anal verge, histopathologic results, clinic staging results by MRI of CTI before neoadjuvant treatment, clinic staging results by MRI of CTI before neoadjuvant treatment, clinic staging results by MRI of CTI after long-term neoadjuvant treatment, surgical profile (AR, LAR, ISR, APR) and surgical method (open surgery/laparoscopic surgery/robotic surgery), R0 resection rates, diverting stoma rates, peroperative and postoperative complications, histhopathologic examination results of surgical specimens after long-term neoadjuvant treatment, accuracy, overstaging and understaging ratios of clinical staging of CTI and MRI in accordance with pathologic stagaing in surgical specimens, the effect of clinicopathologic datas on pathologic complete response (PCR), PCR detection ratios by CTI or MRI, correlation between clinical T and N stages and T and N stages of pathologic specimen, local recurrence, distance metastase, early period mortality and total mortality rates and the effect of clinicopathologic parameters on disease free survival. 

SPSS 24.0 program was used in analyzing the variables obtained by restaging after neoadjuvant treatment. Consistence to normal distribution of datas was evaluated by Shapiro-Wilk test and variant homogeneity was evaluated by Levene test. Mann-Whitney U test was used with the results of Monte Carlo. Comprasion of categorical variables to each other was tested by Pearson Chi-Square, Fisher Exact and Fisher-Freeman-Holton tests with Monte Carlo Simulation technique and was stated as Benjamini-Hochberg corrected p value results by comparing column values with each other. 

SPSS 22.0 program was used in analyzing the effect of treatment response on local recurrence and disease free survival. The distrubiton of variables was measured by Kolmogorov Simirnov test. Mann-Whitney U test was used in analyzing quantitative independent datas. Chi square test was used in analyzing qualitative independent datas and Fischer test was used when Chi square test requirements was not provided. 

FINDINGS: Age avarege of 92 patients who recieved neoadjuvant treatment was 62,62 ± 11,67, %60,9 of the patients were male, %39,1 were female. Preoperative mean CEA level was 15,40±37,51 ng/ml (0,5-229 ng/ml). Tumor localization was in 39 patients (42.4%) in the distal rectum, 25 (27.2%) in the middle rectum and 28 (30.4%) in the proximal rectum. The mean distance of tumor to anal verge was determined as 6,37±4,34 cm (1-15 cm). In endoscopic biopsies 91(%98,9) of patients' tumor pathology was adenocarcinoma, while 6 (%5,4) of them was poor differantiated type. %15,2 of the patients were hospitalized with the diagnosis of ileus by the emergency room. Diverting stoma was performed to all of these patients. The patients were later evaluated in tumor council and their neoadjuvant treatments were concluded. It was determined that 5 (%7,2) were stage 1 and 64 (%92,8) were stage 3 of 69 patients who were performed MR imaging before neoadjuvant treatment. It was observed that 4 (%5,3) were stage 1 and 14 (%18,2) were stage 2, 56 (%72,7) was stage 3 and 3 (%3,8) was stage 4 of 77 patients who were performed imaging by CT before neoadjuvant treatment. It was determined that 7 (%9,6) were stage 0, 9 (%12,3) were stage 1, 7 (%9,6) were stage 2 and 50 (%68,5) were stage 3 of 73 patients who were restaged by MRI; 8 (%21,6) were stage 0, 9 (%2,3) were stage 1, 3 (%8,1) were stage 2, 13 (%35,1) were stage 3 and 4 (%10,8) were stage 4 of 37 patients who were restaged by CTI after neoadjuvant treatment. To 57 (%61,9) of the patients low anterior resection (LAR), to 2 (%2,1) of the patients intersphincteric resection (ISR), to 31 (%33,7) of the patients abdominoperineal resection, to 2(%2,1) of the patients anterior resection was performed as the curative resection procedure. In 69 (%75) of the patients open, in 16 (%17,4) of the patients laparoscopic, in 7 (%7,6) of the patients robotic method was preferred. Of 59 patients, loop ileostomy was preferred in 41 (%69,5), while loop colostomy was preferred in 4 (%6,8). Tumor was localized in lower rectum (%79,5) in patients who were performed diverting stoma. R0 resection rate was %98,9 in operations performed after neoadjuvant treatment. Liver metastasectomy was performed to 8 (%8,6) of the patients. 

Anastomosis leakage (%3,2) and ileus (3,2) was the most seen complications in early postoperative period. While in late period, it was observed that ostomy complications (%3,2) occured more frequently. Pathologic complete response (PCR) rate was %14,1 (13/92) of the patients who received long-term neoadjuvant CRT as a result of histopathologic examination of surgical specimens. When clinical (radiologic) response obtained after neoadjuvant treatment was compared with pathologic response in surgical specimens which was taken out after surgery, it was confirmed that, T stage at the rate of %59,4, N stage at the rate of  %56,1 was detected accurately, by CTI, T stage at the rate of %56,1, N stage at the rate of %56,1 was detected accurately in screening performed by MRI. However, overstaging rates related to T and N stages, were higher with MRI. No statistical relation was determined between clinicopathologic datas of patients (gender, age, additional disease, preoperative CEA level, distance of tumor to anal verge, RT or CT regimen received, presentation on first application (emergency/elective), type of operation performed) and PCR ratios determined in surgical specimens (p>0,05). PCR rate was higher in patients with poor differentiated adenocarcinoma detected in hitopathologic examination of endoscopic biopsy (p=0,009, π=0,418). Significant statistical discrepancy was determined between PCR detection sensitivity of CTI and PCR detection sensitivity of MRI (p=0,027, π=0,417).

Mean follow-up period after neoadjuvant treatment were 136,9±72,0 (2-267) weeks. In follow-up process, local recurrence was detected in 5 (%5,4) patients while distant metastasis was detected in 7 (%7,6) patients. Postoperative early period mortality rate was %3,2 (3/92) and total mortality rate was %14,1 (14/92). Disease free survival rate was determined as %81,5 (75/92), overall survival was determined as %85,9 (79/92). Surgery induced complications were linked with a decrease in disease free survival rate (p=0,002). 

RESULT: In our study, we observed that overstaging ratios were high in MRI, also pathologic complete response detection sensitivity of CTI was better than MRI when we compared the clinical responses obtained after treatment and the pathologic responses in specimens which were taken out after surgery. This indicates us that CTI could be a more sensitive imaging method than MRI in clinical staging which is performed after neoadjuvant treatment. On the other hand, our high pathologic complete response and R0 resection ratios, as well as our low local recurrence ratios, is an indicator of the effectiveness of neoadjuvant therapy and adequate following surgical operation in locally advanced rectal cancers.

According to our study; poor differentiated adenocarcinomas responds better to neoadjuvant treatment. This stiuation also could be another research subject. On the othe other hand, surgery induced complications makes a negative effect on disease free survival. This stiuation can be related to both complication induced mortality and complication induced tumor dissemination.

Keywords: Rectum cancer, neoadjuvant treatment, restaging by CTI and MRI, pathologic complete response.