İzlenmekte olan diyabetli hastalarımız arasında monogenetik diyabet için genetik analize aday hasta seçimi
Patients selection for genetic analysis for monogenic diabetes in patients with type 1 diabetes
Yazar: ELİF ÖZSU
Danışman: PROF. DR. FİLİZ MİNE ÇİZMECİOĞLU
Kocaeli Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2013
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases

Özet:
Amaç: Kliniğimizde diyabet tanısıyla izlenmekte olan hastalar arasında klinik ve laboratuvar olarak MODY şüphesi yüksek olan olguların genetik analiz için aday olarak belirlenmesi, rezervi olan Tip 1DM'li vakaların belirlenmesinde idrar cpeptit/ kreatin oranının kullanılması (UCPCR) ve diyabetli olgularımız arasında MODY sıklığını saptamak, ülkemiz şartlarında MODY Probabilty Calculator (MPC) modelinin kullanılabilirliğini göstermek amacıyla planlanmıştır.
Gereç ve yöntem: Çalışmaya, Kocaeli Üniversitesi Pediyatrik Endokrinoloji ve Diyabet polikliniğinden takipli, hiperglisemi tanısı ve sınıflandırılması ISPAD (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes) 2011 konsensusuna göre yapılıp diyabet tanısı almış hastalar dahil edildi (n 640). Toplam 640 olgu içerisinden 232 diyabetli çocuk ve ergen çalışma grubumuzu oluşturdu; Klinik olarak tip 2 DM tanısıyla izlenmekte olan olgular (n:11), MODY ön tanısıyla izlenmekte olan (n:39) ve tipik tip 1 DM olmayan (n:30) diyabetli çocuk ve adölesanların yanı sıra tipik Tip 1DM semptomları gösteren ve Tip 1 DM tanısıyla izlenmekte olan 152 olgu çalışmaya dahil edildi. Tip 1 DM'li vakalardan 3 yılı geçtiği halde rezerv insülini olan (n 25) vaka ve yukarıda sayılan diğer 3 grup çalışma kapsamında değerlendirildi.
Bulgular: Çalışmaya dahil edilen gruplar;  (rezervi olan Tip1 DM n 25, Tip 2 DM n11 ve sınıflandırılmayan n 30, olası MODY n 39 ile)  arasında yapılan istatistiksel değerlendirmede vakaların tanı anındaki kan şekeri, tanı HbA1c ve tanı C peptit düzeyleri arasında istatistiksel anlamlı fark saptandı (p<0,05). Çalışmamızın amaçlarından olan MPC (MODY öngörü puanı) kullanılabilirliğini değerlendirmek açısından 4 grup arasında MPC puanları karşılaştırıldığında olası MODY grubunda belirgin yüksek olmak üzere (ortalama: 70 ±16)  anlamlı fark saptandı (p=0,01). Çalışmamızda MPC≥62 puan ve üzeri alındığında %95 sensivite ve % 94 spesifite ile vakaların MODY olabileceğini öngördük ancak bu vakalar altın standart olan genetik analiz ile desteklenmediği için bulunan sayıyı cut off değeri olarak kullanamadık. 
Vakaların insülin rezerv belirteci olan UCPCR değerleri arasında da istatistiksel anlamlı fark saptandı  (p=0,01) ve MPC (>40) puanı ile UCPCR(≥0,2nmol/mmol) birlikte kullanıldığında vakaların  %94 duyarlılık ve %90 özgüllüklü seçilebileceğini saptadık. MODY olabilecek vakaların belirlenmesinde tanı yılından bağımsız UCPCR≥ 0,58nmol/mmol alındığında ise %80duyarlılık ve %80 özgüllükle vakaların MODY olabileceğini öngördük. Ancak MPC de olduğu gibi altın standart olan genetik analiz ile tanılar kesinleşmediği için bu değeri de cut off olarak kullanamadık Gruplar arasında HsCRP değerleri arasında fark saptanmaz iken (p=0,67) özellikle Tip 2DM ile MODY ayırımında kullanılabilecek bir belirteç olarak değerlendirdik (p=0,02).
Özellikle rezervi olan 25 vaka kendi içinde değerlendirildiğinde hastaların 3 tanesinde MPC≥40 ve 3 tanesinde insülin ihtiyacı 0,5U/kg/g saptandı. Bu vakaların kadarı DKA ile başvurmuş ve kadarında da devam eden otoimmun süreç göstergeleri pozitifti. Son konsensuslarda 3 yılı geçtiği halde rezervi olan vakaların genetik analize yönlendirilmeleri önerilmiş olup klinik ve biyokimyasal olarak MODY düşünülmese de bu vakalar genetiğe aday hastalar olmalıdır.
Sonuç: Çalışmamızda ister Tip1 ister tip 2 DM tanısıyla izlensin ya da belli bir diyabet sınıfına sokulamasın, hastalar hekimde klinik şüphe oluşturuyorlar ise tahmin edilenden daha sık görülen MODY açısından (tipik klinik özellikleri karşılamasa da ) değerlendirilip genetik analize aday hasta olarak seçilmelidirler sonucu çıkmıştır. Bu seçimde rezerv insülin varlığı tip 1 DM'li vakalarda oldukça önemli bir belirteçtir.

Abstract:
Maturity Onset Diabetes of the Young represents as a rare cause of diabetes, commonly misdiagnosed as Type 1 or Type 2 Diabetes and some patients are treated with insulin incorrectly. Common reason for misdiagnosis are in physician's awareness and restirictions in performing genetic testing because genetic testing is expensive and not widely used so when determining which patient should be tested is required careful consideration. Although when patients are refered to genetic laboratuary, 50% of whom diagnosed as MODY. Physician's might select patients for analyses with medical diagnostic desicions models, having particular condition based on their clinical characteristics. This model should be inexpensive, noninvasive and easy to apply for objective determining patients. In this study we aimed to determining probable MODY candidates and to send genetic screning. For this puropose we have used values of MPC, UCPCR and HsCRP for select more properly and we aimed to predict the effectiveness of criterias 
In our study, 232 out of 640 patients diagnosed according to ISPAD consensus 2011 were selected from Kocaeli University Pediatric Endocrinology Department (all diabetic cases n 640). Patients with Type 2 diabetes diagnosed clinically and supported ADA (n:11), suspected MODY patients  (n:39) and unlike the cases of both Type 1or 2 DM clinically (n 30) and also patients clincally labelled type 1 diabetes were evaluated which diagnose duration over 3 years to find (n 152). From 152 patients 25 subject had significant residual of beta cell function. Patients were divided 4 groups.
Groups were compared for MPC ve UCPCR in Type 1 DM with reserv mean MPC 11 ±20,  UCPCR 0,7 ±0,68nmol/mmol, in type 2 DM MPC 40 ±36 UCPCR 2,1±1,5nmol/mmol and non type1-2 group mean MPC 32± 32 UCPCR 1,5±1,9nmol/mmol and in suspected MODY group mean MPC 70 ±16 UCPCR 1,6 ±1,4 nmol/mmol were detected respectively. MPC ve UCPCR values had significantly different in groups but HsCRP values had no significantly different for each groups. In clinically labeled type 1 patients were divided according to beta cell function and serum stimulated C peptide, MPC and UCPCR values significantly high in group with residual beta cell function.  Strong family history for diabetes in 40%,  MPC were over 40 score  in 12%  and  insulin requirement were under 0,5U/kg/g in 12% also  DKA were seen in 40% patients with resereve  at diagnosis. 
We propesed that all patients with C-peptide positive diabetes, 3 years after diagnose  for those asssume type 1 DM,  should be considered to send analyses for MODY. We recommended to use UCPCR to detect patients with beta cell function. When MPC and UCPCR used together power of determining will be increased but clinic suspicion is still valuable to select MODY patients altough without all diagnostic criteria.