Kontrollü salım sistemleri
Controlled release systems
Yazar: ESRA GÖZÜTOK
Danışman: DOÇ. DR. GÜZİN ALPDOĞAN
Yıldız Teknik Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı / Analitik Kimya Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2016
Konu: Kimya = Chemistry

Özet:
Bu tezde esansiyel hipertansiyon, anjina pektoris ve aritmilerin tedavisinde kullanılan kardiyoselektif bir ajan olan Metoprolol Tartaratın (MT) 3-4 saat olan yarılanma ömrünü uzatabilmek amacıyla iyonotropik jelleşme tekniği ile boncuk formülasyonunda kontrollü salım sistemi geliştirilmiştir.
Öncelikle kullanılacak polimerin viskositesi araştırıldı. Yapılan ön denemeler sonucunda ortam koşullarına uygun olan düşük viskoziteli Sodyum Aljinat (Na-Alg) polimerinin (Protanal LF 10/60 FT) kullanılması kararlaştırıldı. Daha sonra ana polimerin ve yardımcı polimer olan Etil Selülozun (ES)  en uygun çözünme süresinin kararlaştırılması için farklı sürelerde karıştırma işlemleri denendi. En uygun çözünme süresinin belirlenmesinin ardından en uygun çözünme hızını tayin edebilmek için farklı rpm değerlerinde karıştırma hızlarının sonuçları karşılaştırıldı. Daha sonra en uygun degaze süresinin tayini için Na-Alg/ES çözeltisi farklı sürelerde ultrasonik banyoda bekletildi ve en uygun süre tespit edildi.
Damlatma esnasında istenilen kriterlerde boncuk elde edebilmek için farklı damlatma araçları ve damlatma hızları denendi. Damlatma aracı olarak 10 mL'lik büret, 10 mL'lik şırınga iğneli ve iğnesiz şekilde kullanılmak üzere üç farklı yöntemle damlatma işlemi uygulandı ve iğneli şırınga kullanılmasına karar verildi. Damlatma işleminin tamamlanması için 1, 2 ve 5 dakika olmak üzere üç farklı damlatma süresi uygulandı ve en uygun damlatma süresi 2 dk olarak belirlendi.  Damlatma işlemi gerçekleştirilirken çapraz bağlayıcı çözeltisi için 100 rpm, 200 rpm ve 300 rpm olmak üzere üç farklı karıştırma hızı denendi ve optimum hızın 200 rpm olduğu görüldü.
Boncuk formülasyonunun hazırlanması için gerekli olan optimum şartların belirlenmesinin ardından ilaç tutuklama veriminin (T.V.) arttırılmasına yönelik çalışmalar yapıldı. Öncelikli olarak MT yüzdesi % 0.5, % 1.25, % 2 ve % 3; Na-Alg yüzdesi % 0.5, %1, % 1.25 ve 2.5% olacak şekilde farklı kombinasyonlar denendi ve en iyi T.V.'in ilaç /polimer (i/p) yüzdesinin %0.5 / %1 olduğu boncuk formülasyonundan elde edildiği gözlendi.  En uygun yüzdeler belirlendikten sonra tüm bileşenlerin yüzdeleri sabit tutulurarak, i/p oranı 1/2, 1/1, 2/1 ve 3/1 olacak şekilde dört farklı kombinasyon denendi ve T.V.'in en yüksek olduğu formülasyonun  i/p oranı 1/2 olan boncuk olduğu tespit edilerek bu oranda çalışılmaya devam edildi. En uygun çapraz bağlayıcı yüzdesinin belirlenmesi için CaCl2 yüzdesi %0.5, %1, %2, %2.5 ve %3 olmak üzere beş farklı kombinasyonda boncuklar hazırlandı ve en iyi sonucun %2 lik CaCl2 kullanılan formülasyondan elde edildiği tespit edildikten sonra ES yüzdesi %2, 2.5%, %3, %3.5 ve %4 olacak şekilde beş farklı yüzdede boncuklar hazırlandı. 
Sonuç olarak T.V. en yüksek olan formülasyonun ES yüzdesi %3.5 olan boncuk olduğu tayin edildi ve salım çalışmaları için de bu boncuk formülasyonu kullanıldı. Salım çalışmalarında kullanılacak olan boncuk formülasyonun belirlenmesi için yukarıda anlatılan tüm çalışmalar üçer defa tekrarlanmıştır.
Salım çalışmaları in-vitro olarak suni mide vasatı (SMV) ve suni bağırsak ortamında (PBS) yapıldı. Aynı laboratuvar koşulları ve aynı cihazlar kullanılarak üçer defa yapılan salım çalışmaları sonucunda MT'in SMV'de 2 saat sonunda %6, PBS'de ise 6. saatin sonunda %82 oranında salındığı tespit edildi.

Abstract:
In this thesis a controlled release system for metoprolol tartarate (MT), which is a cardioselective agent used for the treatment of essential hypertension, angina pectoris and arrhythmias, was developed in bead formulation via ionotropic gelation method to extend its half life of 3-4 hours.
Firstly, the viscosity of the polymer to be used was examined. At the end of preliminary tests, the low viscosity of the polymer sodium alginate (Na-Alg) (Protanal LF 10/60 FT), which is proper to the ambient conditions, was determined to be used. After that, different period of stirring times were experienced to decide the optimal dissolution time for the main polymer and second polymer Ethyl Cellulose (EC). After the determination of the optimal period of stirring time, results of the different rpm of stirring speeds were compared to determine the optimal stirring rate. Then, Na-Alg / EC solution was kept in ultrasonic bath at different times to determine the optimal degassed time.
During the dropping, various dropping agents and dropping rates were experienced to obtain beads in the desired criteria. 10 mL burette, 10 mL syringe with needle and needle-free way were used as the dropping agents and it was decided to use 10 mL syringe with needle. For completion of the dropping, 3 different period of time, 1 min, 2 min, 5 min, were applied and 2 min. was determined as optimal dropping rate. During performing the dropping in to the cross-linking solution (CaCl2), 100 rpm, 200 rpm and 300 rpm stirring rates were experienced for the cross-linking agent and 200 rpm was determined as the optimal stirring rate.
After the experiments to determine the optimal conditions for the preparation of bead formulation, studies were carried out to increase the encapsulation efficiency. Primarily, various combinations of MT percentage / Na-Alg percentage beads were tried as MT (0.5 %, 1.25%, 2%, 3%) / Na-Alg (0.5%, 1%, 1.25%, 2.5%) and it was decided that the best encapsulation efficiency was obtained from the formulation which has a MT percentage of 0.5 % and Na-Alg percentage of 1%. After this, to determine the best drug / polymer (d/p) ratio, different d/p ratios as 1/2, 1/1, 2/1 and 3/1, were experienced with keeping constant the percentage of all components. Highest encapsulation efficiency was obtained with the ½ ratio and the studies were continued at this ratio.
To determine the most proper cross-linking agent percentage, five different formulations were prepared with five different CaCl2 percentages (0.5%, 1%, 2%, 2.5% and 3%) and it was determined as 2%. After this, to determine the most proper EC percentage, to have the highest encapsulation efficiency, five different bead formulations were prepared with different EC percentages as 2%, 2.5%, 3%3 3.5%, 4% and it was determined that the highest encapsulation efficiency was obtained with the formula which EC's percentage was 3.5%. After all these studies controlled release studies were carried out with this bead formulation.
Release studies were performed in artificial gastric environment (pH 1.2) and artificial intestinal environment (pH 7.4) as in vitro. Release studies were peformed for three times in the same laboratory using same enstruments. At result, end of the 2 hours 6% of MT were released in pH 1.2 and end of the 6th hour 82% of MT released in pH 7.4.