Hematolojik maligniteli hastalarda febril nötropenik ataklardaki kan kültür üremelerinin değerlendirilmesi
Research of blood culture results in febrle neutropenic attacks in patients with hematological malignity
Yazar: NACİYE BETÜL BAYSAL
Danışman: DOÇ. DR. YASEMİN ÇAĞ ; UZMAN ÖZLEM AYDIN
İstanbul Medeniyet Üniversitesi / Göztepe Prof. Dr. Süleyman Yalçın Şehir Hastanesi / Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji = Infectious Diseases and Clinical Microbiology
Dizin: Antibiyotikler = Antibiotics ; Febril nötropeni = Febrile neutropenia ; Hematolojik neoplazmlar = Hematologic neoplasms ; Kan hastalıkları = Hematologic diseases ; Kan kültürü = Blood culture ; Nötropeni = Neutropenia ; İlaçlara direnç = Drug resistance

Özet:
Amaç: Febril nötropeni malignitesi olan hastalarda kemoterapiye bağlı görülen ciddi komplikasyonların başında gelir. Yüksek oranda morbidite ve mortaliteye sebep olduğundan hızlı tanınıp tedavi edilmesi gerekir. Hastanedeki epidemiyolojik verilerin ve direnç profilinin belirli aralıklarla taranarak takip edilmesi empirik tedavi seçiminde yol gösterici olmaktadır. Biz de bu çalışmada febril nötropenili hastaların kan kültüründen izole edilen mikroorganizmaların tanımlanması, direnç profilinin belirlenmesi, empirik tedavi uygunluğu ve mortaliteye etki eden faktörleri araştırmayı amaçladık. 
Yöntem: Çalışmamız Ocak 2014- Aralık 2021 tarihleri arasında SB Göztepe Prof. Dr. Süleyman Yalçın Şehir Hastanesi, erişkin Hematoloji Kliniği'nde yatan hastalarda tasarlanmış bir retrospektif kohort çalışmasıdır. Erişkin Hematoloji Kliniği'nde febril nötropeni tanısıyla yatan ve kan kültürlerinde etken izole edilen 18 yaş ve üstü hastalar çalışmaya dahil edilmiş olup hastaların verileri hastane elektronik veri tabanından retrospektif olarak tarandı. Hastaların klinik ve demografik özelliklerinin mortalite ile ilişkisi analiz edildi. Ayrıca kan kültürlerinden izole edilen mikroorganizmaların identifikasyonu konvansiyonel yöntemler ve MALDI-TOF MS (Matriks assisted lazer desorption ionization time of flight mass spectrometry) otomatize sistemleri kullanılarak yapıldı. Antibiyotik duyarlılıkları EUCAST (European Comittee On Antimicrobial Susceptibility Testing) önerilerine göre değerlendirildi ve Vitek 2 (bioMérieux, Marcy l'Etoile, Fransa) otomatize kültür sistemi kullanıldı. 
Bulgular: 120 hastada gelişen 151 febril nötropeni atağı değerlendirildi. 151 vakanın 55 (%36)'i kadın, 96 (%64)'sı erkek idi. Yaş medyan değeri (IQR) 54 (39- 63) olarak bulundu. Hematolojik malignitelerinin dağılımı 89 (%59)'u Akut miyeloid lösemi (AML), 37 (%24,5)'si Akut lenfositik lösemi (ALL), 25 (%16,5)'i lenfoma şeklinde idi. 
Vakaların 131 (%86,7)'inde monomikrobiyal üreme saptanırken, 20 (%13,3)'sinde polimikrobiyal üreme saptandı. 19 (%13) vakada ise breaktrough bakteriyemi eşlik etmekteydi. Primer bakteriyemide kan  
kültüründen izole edilen toplam 171 etkenin 119'u (%69,6) Gram negatif bakteri (GNB), 49'u Gram pozitif bakteri (GPB) (%28,7) ve 3'ü (%1,7) maya olarak belirlendi. Etkenlerin dağılımı; E. coli: 53 (%31,0), K. pneumoniae: 39 (%22,8), Koagülaz negatif stafilokoklar: 30 (% 17,5), Acinetobacter spp.: 14 (% 8,2), Enterococcus spp.: 11(%6,4), Pseudomonas spp.: 7 (%4,1), Streptococcus spp.: 5 (%2,9), S. aureus:3 (%1,8), Candida spp.:3 (%1,8), E.cloace: 2 (%1,1), Salmonella spp.:1 (%0,6), Rautella spp.: 1 (%0,6), Citrobacter spp.: 1 (%0,6), S.maltophilia: 1 (%0,6) olarak saptandı.
GNB'lerin %66' sı MDR, %11'i ise XDR bakteri bakteri olarak bulundu. Staphylococcus spp.'de metisilin direnci %67 olarak belirlendi. Enterococcus spp.'nin %27,2'sinde vankomisin direnci, %63,6'sında ise ampisilin direnci saptandı. Streptococcus spp.'nin %60'ında penisilin direnci, %40'ında seftriakson direnci, %20'sinde ise kinolon direnci görüldü. İzole edilen etkenin MDR ya da XDR olmasının mortaliteyi arttırdığı saptandı (p=0,005 -p=0,001). GNB'lerde sefepim'e  %40, seftazidim'e %45, piperasilin tazobaktam'a ise %34 oranında direnç mevcuttu. 
151 vakanın 47 (%31,1)'si mortalite ile sonuçlandı. Çok değişkenli logistik regresyon modeline göre, empirik tedavi uygun olmayan vakalarda etkin tedavinin başlanmasındaki gecikme (p=0,007), breakthrough bakteriyemi varlığı (p=0,03), klinik enfeksiyon odağının pnömoni veya gastrointestinal sistem olması (sırasıyla p< 0,001 ve p=0,013), ve nötropeni süresinin uzaması (p=0,005) mortalite riskini arttıran bağımsız değişkenler olarak, empirik tedavinin etken mikroorganizmayı kapsaması ise mortalite riskini düşüren bağımsız değişken olarak bulundu (p=0,001). 
Sonuç: Febril nötropenide empirik tedavi seçiminde ulusal ve uluslararası rehber önerilerine ek olarak hastanedeki epidemiyolojik verilen araştırılması ve hasta bazında uygun empirik tedavi seçimi morbidite ve mortalite yönünden önem taşımaktadır. Merkezimizde GNB'lerde sefepim, seftazidim ve piperasilin tazobaktam'a karşı yüksek oranda direnç görülmektedir. Ülkemizde ve Dünya'da sağlık merkezlerinin kendi sürveyans verilerinin yapılmasına ve değerlendirilmesine ihtiyaç vardır.

Abstract:
Objective: Febrile neutropenia is one of the most serious complications associated with chemotherapy in patients with malignancy. Because it causes high morbidity and mortality, it needs to be recognized and treated quickly. Monitoring the epidemiological data and resistance profile of the hospital at regular intervals guides the choose of empirical treatment. In this study, we aimed to investigate the identification of microorganisms isolated from blood cultures of patients with febrile neutropenia, determination of resistance profile, appropriateness of empirical treatment and factors affecting mortality.
Methods: This is a retrospective cohort study designed for patients hospitalized in SB Göztepe Prof. Dr. Süleyman Yalçın City Hospital, adult Hematology Clinic between January 2014 and December 2021. Patients aged 18 years and older, who were hospitalized in the Adult Hematology Clinic with the diagnosis of febrile neutropenia with an isolated causative agent in blood cultures were included in the study. Data is collected retrospectively from the hospital electronic database. The association between clinical and demographic characteristics of the patients and mortality was analyzed. In addition, the identification of microorganisms isolated from blood cultures was performed using conventional methods and MALDI-TOF MS (Matrix assisted laser desorption ionization time of flight mass spectrometry) automated systems. Antibiotic susceptibility was evaluated according to EUCAST (European Comittee on Antimicrobial Susceptibility Testing) recommendations and Vitek 2 (bioMérieux, Marcy l'Etoile, France) automated culture system was used.
Results: 151 episodes of febrile neutropenia in 120 patients were evaluated. Of the 151 cases, 55 (36%) were female and 96 (64%) were male. The median age (IQR) was 54 (39- 63). The distribution of hematological malignancies was 89 (59%) Acute myeloid leukemia (AML), 37 (24.5%) Acute lymphocytic leukemia (ALL), 25 (16.5%) lymphoma.
Monomicrobial growth was detected in 131 (86.7%) of the cases, while polymicrobial growth was detected in 20 (13.3%). In 19 (13%) cases,  
breakthrough bacteremia accompanied. Out of 171 agents isolated from blood culture in primary bacteremia, 119 (69.6%) were Gram-negative bacteria (GNB), 49 (28.7%) were Gram-positive bacteria (GPB), and 3 (1.7%) were identified as yeast. Distribution of factors; E. coli: 53 (31.0%), K. pneumoniae: 39 (22.8%), Coagulase negative staphylococci: 30 (17.5%), Acinetobacter spp.: 14 (8.2%), Enterococcus spp.: 11 (6.4%), Pseudomonas spp.: 7 (4.1%), Streptococcus spp.: 5 (2.9%), S. aureus: 3 (1.8%), Candida spp.: 3 (1.8%), E.cloace: 2 (1.1%), Salmonella spp.:1 (0.6%), Rautella spp.: 1 (0.6%), Citrobacter spp.: 1 (0.6%), S.maltophilia: 1 (0.6%).
66% of GNBs were found to be MDR and 11% of them were XDR bacteria. Methicillin resistance in Staphylococcus spp. was determined as 67%. Vancomycin resistance was found in 27.2% of Enterococcus spp., and ampicillin resistance was found in 63.6%. Streptococcus spp. penicillin resistance was found in 60%, ceftriaxone resistance in 40%, and quinolone resistance in 20%. It was determined that the isolated factor being MDR or XDR increased mortality (p=0.005 -p=0.001). There was 40% resistance to cefepime, 45% to ceftazidime, and 34% to piperacillin/tazobactam in GNBs.
47 (31.1%) of 151 cases expired. According to the multivariate logistic regression model, delay in the initiation of effective treatment in cases for which empirical treatment is not appropriate (p=0.007), presence of breakthrough bacteremia (p=0.03), clinical focus of infection being pneumonia and gastrointestinal system (p< 0.001 and p=0.013, respectively). ), and prolongation of neutropenia (p=0.005) were found to be independent variables that increased the risk of mortality, while the inclusion of the causative microorganism in empirical treatment was found to be the independent variable that decreased the mortality risk (p=0.001).
Conclusion: In the selection of empirical treatment in febrile neutropenia, in addition to the recommendations of national and international guidelines, the investigation of the epidemiological data in the hospital and the selection of the appropriate empirical treatment based on the patient are important in terms of morbidity and mortality. In our center, a high rate of resistance is observed against cefepime, ceftazidime and piperacillin tazobactam in GNBs. Health centers in our country and in the world need to make and evaluate their own surveillance data.