Monoamin oksidaz inhibisyonu ile ilişkili model amin bileşiklerinin konformasyonel analizi
Conformational analysis of model amine compounds related with the inhibition of monoamine oxidase
Yazar: ARZU KIRSAKAL ÇİĞİT
Danışman: DOÇ. DR. SAFİYE ERDEM
Marmara Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü / Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2005
Konu: Biyokimya = Biochemistry ; Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology ; Kimya = Chemistry

Özet:
Monoamin oksidaz biyolojik aminlerin oksitlenmesinden sorumlu olanönemli bir enzimdir. Bu enzimi inhibe eden bileşikler depresyon ve parkinsonhastalığı tedavilerinde ilaç olarak kullanılmaktadırlar. Literatürde önerilen inhibisyonmekanizmasına göre, inhibisyona neden olan şey, aminin enzimdeki bir sisteinkalıntısının kükürt atomuna kovalent bağ yaparak bir ara ürün oluşturmasıdır. Buçalışmada, söz konusu enzim-substrat ara ürünlerinin model molekülleri kuantumkimyasal yöntemler ile gaz fazında ve sulu ortamda incelenmiştir. Çalışmanınodaklandığı nokta şu hipoteze dayanmaktadır: Ara ürünün kararlılığı arttıkça aktifenzime geri dönüşü sağlayacak ayrışma tepkimesi yavaşlayacaktır ve bu nedenleinhibisyon daha uzun süre devam edecektir. Bununla beraber, ara ürününkonformasyonu da önemlidir. Aminin eşleşmemiş elektron çifti C-S bağınaantiperiplanar konumda durmadığı sürece, ara ürün ayrışamaz ve enzim serbestkalamaz; bu süre boyunca enzim inaktive olur.Enzim-substrat ara ürünlerini modellemek amacı ile üç sınıf disübstitüe-Î±(metiltiyoetilamin) ve disübstitüe-metiltiyometiletilamin bileşiklerininin H, F, Clsübstitüe türevlerinin konformasyonel analizi HF/6-31G* yöntemiyle Spartan Proprogramı kullanılarak gerçekleştirildi. Elde edilen bütün konformasyonlarda azotuneşleşmemiş elektronlarının C-S bağına göre kazandığı konum incelendi.?Antiperiplanar? duran ve durmayan konformasyonların katkı yüzdeleri hesaplandı.Bu konformasyonların üç boyutlu yapıları incelenerek kararlılıklarını sağlayanetkenler belirlendi. Konformasyonların kararlılıklarında anomerik etki, hidrojenbağları ve bağsız etkileşimlerin rol oynadığı görüldü. Sonuçlar optimize edilmiş bağuzunlukları ve atomik yükler incelenerek doğrulandı. ?Antiperiplanar? durmayankonformerlerden ?antiperiplanar? duranlara geçiş için gerekli dönme engeli enerjilerihesaplandı. Sonuçlar, sübstitüentin sterik ve elektronik etkileri, ve ara ürünkararlılığına katkı yapacak molekül içi etkileşimler göz önüne alınarak analiz edildi.?Antiperiplanar? durmayan konformasyonlarda genellikle SCH3/N tipi bağsızetkileşimler gözlenmiştir. Bu durum, böyle etkileşimlerin ara ürün kararlılığındansorumlu olabileceğini göstermektedir. F veya Cl atomunun aminin Î±-C'una bağlıolduğu model bileşikler Î±-C'a bağlı olmayanlara nazaran, daha yüksekkonformasyonel enerji engeli ve ?antiperiplanar? durmayan konformasyona eğilimgöstermişlerdir. Bu sonuç söz konusu bileşiklerin daha etkili inhibitörler olarakdavranabileceklerini işaret etmektedir.

Abstract:
Monoamine oxidase is an important enzyme which is responsible for theoxidation of biological amines. The compounds which inhibit this enzyme are usedas drugs in the treatment of depression and parkinson?s disease. According to theproposed inhibition mechanism in the literature, inhibition results from the formationof an adduct in which the amine forms a covalent bond with the sulfur atom of acysteine residue in the enzyme. In this study, model molecules of such enzyme-substrate adducts were investigated in gas phase and in aqueous solution usingquantum chemical methods. The main focus of this work is the hypothesis that as thestability of the adduct increases, its breakdown to the active enzyme will be slowerand therefore the inhibition will take longer time. However, the conformation of theadduct is also important. Unless the amine lone pair electrons adopt an antiperiplanarconformation with respect to the C-S bond, the adduct cannot release the enzyme andmeanwhile the enzyme is inactivated.In order to model enzyme-substrate adducts, conformational analysis of threedifferent class of disubstituted-Î±(methyllthioethylamine) and disubstituted-methylthiomethylethylamine compounds, having H, F, and Cl as substituents, wereperformed with HF/6-31G* method using Spartan Pro software. The orientation ofthe nitrogen lone pair electrons with respect to the C-S bond was examined in all theconformers generated. The percent contribution of ?antiperiplanar? and ?non-antiperiplanar? conformations was calculated. The factors that stabilize theseconformations were determined through careful investigation of their threedimensional structures. It was observed that anomeric effect, H-bonding andnonbonded interactions play important role in the stability of the conformations. Theresults were confirmed from optimized bond lengths and atomic charges. Rotationalenergy barriers corresponding to the conversion from the ?non-antiperiplanar? to the?antiperiplanar? conformations were calculated. The results were analyzed in termsof steric and electronic effects of the substituents and some favorable intra-molecularinteractions which will contribute to the stability of enzyme-substrate adducts.Generally, a special SCH3/N type of favorable nonbonding interaction was observedin the ?non-antiperiplanar? conformations, which suggests that these type ofinteractions may be responsible from the stability of the adducts. The modelcompounds in which F or Cl atom is substituted at the Î±-C of the amine exhibitedhigher conformational energy barrier and greater tendency to ?non-antiperiplanar?orientation than the compounds in which both substituents are at the Î±-carbon. Thisindicates that such compounds can act as more effective inhibitors.