Bipolar bozukluk tanılı bireylerin birinci derece akrabalarında oksidatif DNA hasarı ve baz çıkarma onarımı
Oxidative DNA damage and base excision repair in first-degree relatives of patients with bipolar disorder
Yazar: HİDAYET ECE ÇELİK
Danışman: YRD. DOÇ. DR. GAMZE TUNA ; DOÇ. DR. DENİZ CEYLAN
Dokuz Eylül Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Sinirbilimler Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Psikiyatri = Psychiatry

Özet:
Giriş: Güncel veriler oksidatif olarak indüklenen DNA hasarının ve onarım mekanizmalarının bipolar bozukluğun (BB) patofizyolojisinde önemli bir rolü olduğunu göstermektedir. Bipolar bozukluk açısından risk altında olan kardeşlerde ise DNA hasarını gösteren kısıtlı sayıda çalışma olmakla birlikte onarım mekanizmaları bu zamana kadar çalışılmamıştır. Bu çalışmada BB tanılı bireylerin, BB tanısı olan bireylerin kardeşlerinin ve sağlıklı kontrollerin (SK) 8-hidroksi-2′-deoksiguanozin (8-OH-dG) düzeylerinin ve baz çıkarma onarımı (BÇO) yolağındaki enzimlerin (OGG1, APE1, PARP1, POLβ) mRNA ekspresyon düzeylerinin karşılaştırılması amaçlanmıştır. 
	Yöntem: Çalışmaya 46 BB tip I tanılı birey, 41 BB tip I tanılı bireyin kardeşi ve 51 SK dahil edilmiştir. Katılımcılardan alınan idrar örneklerinden Sıvı Kromatografi - Tandem Kütle Spektrometresi (LC-MS/MS) ile 8-OH-dG düzeyleri, kan örneklerinden gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (GZ-PZR) ile OGG1, APE1, PARP1, POLβ mRNA ekspresyon düzeyleri ölçülmüştür. Ayrıca hastalara geniş bir nörobilişsel test bataryası uygulanarak nörobilişsel işlevleri değerlendirilmiş ve laboratuvar ölçümleri ile ilişkisi değerlendirilmiştir. 
	Bulgular: BB ve kardeş grubunda 8-OH-dG düzeyleri sağlıklı kontrol grubuna göre yüksek saptanmıştır. Ek olarak, BB ve kardeş grubunda OGG1 ve APE1 mRNA ekspresyon düzeyleri sağlıklı kontrollerden düşük, POLβ mRNA ekspresyon düzeyleri ise sağlıklı kontrollerden yüksek bulunmuştur. Hasta grubunda yaş, sigara kullanımı ve depresif epizod sayısının APE1 mRNA ekspresyon düzeyleri üzerinde anlamlı etkisinin olduğu gözlenmiştir. Kardeş grubunda ise vücut kitle indeksinin (VKİ), sigara kullanımının ve geçmiş psikiyatrik tanı varlığının 8-OH-dG düzeylerine etkisi olduğu bulunmuştur. BB tanılı bireylerin sözel bellek, görsel bellek, işlem hızı ve global faktör alanlarında kardeşlere ve sağlıklı kontrollere göre anlamlı olarak düşük performans sergiledikleri görülmüştür. DNA hasar ve BÇO belirteçleri ile nörobilişsel alanlar arasında ilişki saptanmamıştır. 
	Sonuç: Oksidatif DNA hasarı ve BÇO belirteçleri yalnız BB tanılı bireylerde değil genetik açıdan riskli bireylerde de sağlıklı bireylere göre farklılık göstermektedir. Bu alanda yapılacak uzunlamasına ve büyük örneklemli çalışmalar oksidatif DNA hasar ve onarım mekanizmalarının BB etyopatogenezindeki rolünü aydınlatmada faydalı olacaktır. 
Anahtar Sözcükler: baz çıkarma onarımı, bipolar bozukluk, DNA hasarı, oksidatif stres

Abstract:
Introduction: Current data indicate that oxidative-induced DNA damage and repair mechanisms play a crucial role in the pathophysiology of bipolar disorder (BD). Despite limited studies revealing DNA damage in first-degree relatives who are at risk for BD, repair mechanisms have not been investigated to date. The aim of this study is to compare the levels of 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine (8-OH-dG) and mRNA expression levels of enzymes involved in the base excision repair (BER) pathway (OGG1, APE1, PARP1, POLβ) among individuals diagnosed with BD, siblings of individuals with BD, and healthy controls (HCs).
Methods: The study included 46 individuals diagnosed with BD type I, 41 siblings of individuals diagnosed with BD type I, and 51 HCs. The levels of 8-OH-dG were measured using Liquid Chromatography- Tandem Mass Spectrometry (LC-MS/MS) in urine samples, and mRNA expression levels of OGG1, APE1, PARP1, POLβ were measured using real-time polymerase chain reaction (RT-PCR) in blood samples. Additionally, participants underwent a comprehensive neuropsychological test battery to evaluate thei cognitive functions, and the relationship between laboratory and cognitive functions was assessed.
Results: The levels of 8-OH-dG were found to be higher in the BD and sibling groups compared to the HC group. In addition, OGG1 and APE1 mRNA expression levels were lower while POLβ mRNA expression levels were higher in the BD and sibling groups compared to HCs. In the patient group, it was observed that age, smoking status, and number of depressive episodes had a significant effect on APE1 mRNA expression levels. In the sibling group, it was observed that body mass index (BMI), smoking status, and history of psychiatric illness had a n effect on 8-OH-dG levels. Individuals dignosed with BD exhibited significantly lower performance in verbal memory, visual memory, processing speed, and global factor domainscompared to siblings and HCs. No significant correlation was found between DNA damage and BER pathway enzymes and neuropsychological domains. 
Conclusion: Oxidative DNA damage and base excision repair pathway enzymes differ not only in individuals with BD but also in at-risk individuals compared to HCs. Longitudinal and large-scale studies in this field would be useful for elucidating the role of oxidative DNA damage and repair mechanisms in the etiopathogenesis of BD. 

Keywords: bipolar disorder, oxidative stress, DNA damage, base excision repair