Preterm doğum riskinin belirlenmesinde servikal uzunluk ile servikovaginal irrigasyon sıvısında vitronektin ve prolaktin düzeylerinin incelenmesi /
Yazar: EBRU İNCİ COŞKUN
Danışman: UZMAN YAVUZ TAHSİN AYANOĞLU
Sağlık Bakanlığı / Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2010
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology

Özet:
AMAÇ:
Erken doğum eylemi, ülkelere göre değişmekte olup tüm gebeliklerin %6-13'ünde görülür. Perinatal mortalitenin ise %80'i ile ilişkilidir ve fetal anomalilere bağlı olmayan fetal ölümlerin en sık nedenidir (1). Bu nedenle erken doğum, tüm dünyada önemini yitirmeden günümüze kadar devam eden bir sağlık sorunu olup obstetrikteki ilerlemelere rağmen prematürite hızı son 40 yılda azalmamış, hatta endüstrileşmiş ülkelerin çoğunda artmıştır (1).
Erken doğum engellenemiyorsa morbidite ve mortaliteyi azaltmak için gerekli önlemlerin alınması ve uygun tedavinin yapılması gerekir. Erken doğumu önleyici tedbirlerin zamanında alınabilmesi için öncelikle erken doğumun olabileceğini önceden, zamanında ve doğru olarak öngörmek gerekir.
Bu çalışmada amaç, erken doğumun gerçekleşip gerçekleşmeyeceğini doğru olarak tahmin etmektir. Erken doğumu öngörmede transvaginal USG(TVUSG) ile ölçülen servikal uzunluk ve servikovaginal sekresyonlarda vitronektin ve prolaktin değerleri arasındaki ilişki incelenmiştir.
MATERYAL-METOD:
Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği Gebe Polikliniği'ne 1 Kasım 2008-31 Mart 2009 tarihleri arasında rutin antenatal takip amacıyla başvuran gebeler ile Bakırköy Doğumevi Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim Hastanesi Acil Doğum Kliniği'ne başvuran, 24.-34. gebelik haftalarındaki 73 gebe çalışmaya alındı. Steril serum fizyolojik ile serviks irrige edildi.
Posterior forniksten toplanan irrigasyon sıvısı, Hettich-Rotanta 460 r santrifüj cihazında 2000 g devirde 10 dakika santrifüj edildi. Supernatant sıvı, daha sonra fetal vitronektin ve prolaktin çalışılmak üzere, derin dondurucuda (-40°C) muhafaza edildi.
Transvajinal USG ile serviks, ekranın en az 3/4'ünü kaplayacak şekilde büyütülerek değerlendirildi, servikal internal os, eksternal os ve servikal kanal aynı hat üzerinde görüntülenerek servikal uzunluk ölçümü yapıldı.
Vitronectin düzeyleri, Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) yöntemi ile, servikovaginal prolaktin düzeyleri ise Electro Chemiluminescence Immune Assay (ECLIA) metodu ile belirlendi.
Tüm istatistiksel analizler SPSS 11.5 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA) ve Excel ( Microsoft Corp.,Redmond, WA) programları ile yapıldı. Bağımsız gruplar arası karşılaştırmalarda Student's T Testi ve Mann-Whitney U Testine başvuruldu. Beklenen ve gözlemlenen değerlerin karşılaştırılmasında Ki-Kare Testi(X2) kullanıldı. Değişkenler arasındaki korelasyon Spearman korelasyon katsayısı ve Pearson korelasyon katsayısı(r) ile değerlendirildi.
Testlerin tanısal yeterliliklerinin tespitinde Receiver Operating Characteristics (ROC) eğrileri kullanıldı.
İstatistiksel anlamlılık p<0.05 (two-tailed) düzeyinde değerlendirildi.
BULGULAR:
Miadında doğum yapan gebelerin(n:54) ortalama vitronektin düzeyleri 26 ng/mL, erken doğum yapan gebelerde (n:19) ortalama vitronektin düzeyi 87 ng/mL bulundu. Vitronektin için pozitif prediktif değer (PPV) %78, negatif prediktif değer (NPV) %100 ve doğruluk(accuracy) oranı da %91.8 olarak bulundu. Preterm olarak doğum yapan hiçbir gebenin vitronektin değeri cut-off değerinin altında izlenmed, bu sebeple NPV için %100 değeri elde edildi. Vitronektine ait ROP eğrisinin altında kalan alan 0.96 olup mükemmel ile uyumlu bulunmuştur.
 Prolaktin için PPV % 58.3, NPV %89.8 ve doğruluk oranı da %79.4 olarak bulundu. Prolaktine ait ROC eğrisinin altında kalan alan 0.83 olup 0.80-0.90 aralığında olduğundan "iyi" ile uyumludur.
Servikal uzunluk için PPV % 51.5, NPV %95 ve doğruluk oranı da %75.3 olarak bulundu.
Çalışmamızda servikal uzunluğa ait ROC eğrisinin altında kalan alan 0.85 olup 0.80-0.90 aralığında olduğundan "iyi" ile uyumludur. Miadında doğum yapan gebelerin(n:54) ortalama servikal uzunluk değeri 34.5 mm, erken doğum yapan gebelerde(n:19) ortalama servikal uzunluk değeri 24.2 mm olarak bulundu.
Doğum ağırlığı ve doğum yaşı incelendiğinde term preterm gruplarda istatiksel olarak anlamlı fark bulundu.
Vitronektin ile prolaktin arasında pozitif yönde iyi düzeyde istatiksel olarak anlamlı; servikal uzunluk arasında ise negatif yönde zayıf düzeyde istatiksel olarak anlamlı olmayan bir korelasyon görüldü.

TARTIŞMA VE SONUÇ:
Preterm doğuma bağlı neonatal ölümlerin çoğu, 30. gebelik haftasından önce doğan bebeklerde görülür (9). Bu nedenle preterm doğum tehdidini ve bunun preterm doğum ile sonuçlanıp sonuçlanmayacağını en yüksek doğrulukla tahmin etmek üzere pek çok çalışına yapılmıştır.
Servikal olgunlaşmaya etki edebilecek lokal faktörler pek çok araştırmacının ilgisini çekmiştir. Desidua tarafından üretilen hormonlardan ilk fark edileni, prolaktindir (281). Prolaktinin, koryonik sitotrofoblast, desidua, amniyon ve plasental sinsisyotrofoblast tarafından gebelik boyunca üretildiği gösterilmiştir (282).
Güvenal ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada servikovaginal sekresyonlardaki prolaktinin erken doğumu öngörmedeki yeri incelenmiştir. Erken doğum yapan 17 gebe ve miadında doğum yapan 43 gebenin sonuçları karşılaştırılmıştır (201).
Çalışmamız bu çalışmayla kıyaslandığında küçük farklılıklar olsa da her iki çalışma "orta-iyi" derecede erken doğumu göstermiştir.
Çok sayıda araştırmada servikovaginal fibronektin ve servikal uzunluk ölçümü üzerinde oldukça durulmuştur. Iams ve arkadaşları, servikal uzunluk ölçümünün 26 mm'nin altında olması durumunda, 35. gebelik haftasından önceki erken doğumların 6 ve 9 kat arttığını belirtmişlerdir (162). 
Çalışmamızda servikal uzunluğun cut-off değeri 31,5 mm olarak belirlendi. Bu değere göre sensitivite değeri % 70.3, spesifite değeri % 89.4, PPV % 51.5, NPV % 95 ve ROC eğrisinin altındaki alan 0.85 olarak bulundu.
Literatürde 25 mm altındaki değerlerin erken doğum için anlamlı oldukları ifade edilmektedir. Çalışmamızda cut-off değeri 25 mm olarak alındığında; sensitivite değeri % 52.6, spesifite değeri % 92.5, PPV % 71.4, NPV % 84.7 ve doğruluk oranı da % 82.2 olarak bulundu. Cut-off değeri 25 mm alındığında sensitivite ve NPV değerleri azalırken spesifite, PPV ve doğruluk oranları artmıştır.
Meta analiz çalışmalarında negatif fetal fibronektin değeri 7-10 gün içinde doğum gerçekleşmeyeceğinin kuvvetli göstergesi olarak görülmüştür (190, 191).
Prolaktin ve fibronektin ile yapılan çalışmalar, başka desidual belirteçler de olabileceğini ve belki de bunların tanısal doğruluğu, 'kesinliğe yakın' derecede artırabileceğini düşündürmüştür. 
Bu çalışmada, bir matriks glikoproteini olan vitronektinin preterm doğumdaki yerini inceledik. Hücre göçü, adhezyonu, hemostaz gibi pek çok alanda fonksiyonu olduğu belirlenmiş olan vitronektin ile preterm doğum ilişkisini inceleyen bir çalışmaya literatürde rastlamadık.
Çalışmamızda preterm olarak doğum yapan hiçbir gebenin vitronektin değerleri cut-off değerinin altında izlenmedi, bu sebeple NPV için % 100 değeri elde edildi. Ayrıca vitronektin negatif (-) olanların hiçbiri preterm doğum yapmadı.
Özetle dolaşımda bulunan bir glikoprotein olan insan vitronektini, koagulasyon ve fibrinolizis aracılığıyla hemostazda rol oynarken ekstrasellüler matrikste bulunan vitronektin ise hücre adhezyonu, perisellüler proteolizis, doku invazyonu, angiogenesis ve metastazda önemli roller oynar.
Bu her iki mikroçevredeki (plazma ve ekstrasellüler matriks) çeşitli fonksiyonları, pek çok humoral ve sellüler protein ile etkileşebilmesi nedeniyledir (212).
Bu çalışmanın ışığında vitronektin, preterm doğum için değerli bir belirteç olabilir. Bir neden sonuç ilişkisi belirlenememekle birlikte süreçteki rolünün ve bulunduğu mikroçevrede etkileştiği pek çok molekülle ilişkisinin netleşmesi için daha birçok araştırma yapılması gerekmektedir.
ANAHTAR KELİMELER: Erken doğum, Prolaktin, Servikal uzunluk, Vitronektin.

Abstract:
Abstract
Aim: The objective of this study is to determine the predictive role of cervical length, cervicovaginal irrigation liquid vitronectin and
prolactin levels in preterm birth.
Material and Methods: A total of 73 pregnant women between 24-34th gestational week were included and the study population
was divided into two groups as: term birth group (n=54) and preterm birth(n=19). Birth weeks, weight and methods were noted. The
irrigation fluid has been collected from posterior fornix and vitronectin levels are detected by Enzyme-linked-immunosorbent-assay
method.
Results: Vitronectin were higher in preterm group as compared to controls [90 (78-98) vs 16 (9-41) ng/ml, p<0.001]. Positive predictive
value for vitronectin was 78 %, negative predictive value was 100 % and accuracy ratio was 91.8%. The sensitivity of vitronectin was
100 %, specifity was 89 % with a cut-off value of 59 ng/mL. Area under curve for vitronectin was 0.96 which was compatible with
'perfect'. When average prolactin levels have been found as 0.14 ng/mL in term and 2 ng/mL in preterm birth group, cervical length
have been found as 34.5 and 24.2 mm respectively. Cut-off value for prolactin has been found as 0.088 ng/dL. Positive predictive
value was 58.3 % for prolactin and 51.5 % for cervical length. Negative predictive value was 89.8% for prolactin and 95 % for cervical
length. Vitronectin was strongly positively correlated with prolactin levels while it was negatively correlated with cervical length
(r=0.691 and r=-0.348 respectively).
Conclusion: Many trials have been done to make the most accurate prediction of preterm delivery risk. By this study, it makes us
think about that vitronectin could be a valuable marker for preterm birth, and also could be independent from the gestational week.
Keywords: Preterm birth; vitronectin; prolactin; cervical length; vaginal irrigation; risk evaluation