Dipeptidil peptidaz 4 inhibitörü kullanımının tip 2 diyabetli hastalarda nötrofillerde myeloperoksidaz düzeyine etkisi var mıdır?
DOES the use of dipeptidil peptiase 4 inhibitors effect on myeloperoxidase level in neutrophiles in TYPE2 diabetes patients?
Yazar: KEMAL ŞAHİN BİNEL
Danışman: PROF. DR. ENGİN GÜNEY
Aydın Adnan Menderes Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Diabetes mellitus = Diabetes mellitus ; Diabetes mellitus-tip 2 = Diabetes mellitus-type 2 ; Dipeptid = Dipeptide ; Dipeptidil peptidazlar ve tripeptidil peptidazlar = Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases ; Metformin = Metformin ; Miyeloperoksidaz = Myeloperoxidase ; Nötrofiller = Neutrophils ; İnhibitör = Inhibitor

Özet:
Amaç-Hipotez Tip 2 diyabette önemli defektlerden birisi inkretin hormonların düzeyi ve/ veya etkisinin azalması ve glukagon sekresyonunun inhibe edilememesidir. Dipeptidil peptidaz-4 inhibitörleri (DPP4-İ) ise inkretinlerin degredasyonunu inhibe ederek etki gösterirler. Bu grupta yer alan DPP4-İ (sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, linagliptin ve alogliptin) oral olarak verilmek üzere geliştirilmiş ilaçlardır. Üst solunum yolu infeksiyonu benzeri yakınmalar, pankreatit, büllöz pemfigoid, kutanöz vaskülit, interstisyel akciğer hastalığı gibi yan etkileri bildirilmiştir. Bu yan etkilerde MPO nun etkisi bilinmemektedir. Bu çalışmada, tip 2 DM'li hastalarda nötrofillerde MPO aktivitesinin değişiminde sık kullanılan dipeptidil peptidaz 4 inhibitörü ilaçların etkisi olup olmadığı araştırılmıştır.
Yöntem: Çalışmaya Ekim 2019- Şubat 2020 tarihleri arasında Aydın Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı polikliniklerine başvuran yeni tanı alan 46 Tip 2 diyabetli hasta (grup 1 ), Tip 2 diyabet tanısıyla en az 3 aydır sadece metformin kullanan 60 hasta (grup 2 ), Tip 2 diyabet tanısıyla en az 3 aydır sadece metformin ve DPP4 inhibitörü kullanan 36 hasta (grup 3 ) ve kontrol grubu olarak diyabet tanısı olmayan 43 hasta alındı (grup 4 ) .  Hastalardan ve sağlıklı kontrol grubundan alınan kan örneklerinden ELISA yöntemiyle ve periferik yaymalarından immünhistokimyasal boyama ile MPO aktivitesi ölçüldü. Sonuçlar SPSS 18 paket programı ile analiz edildi.
Bulgular: Periferik Kan yaymasında nötrofillerde MPO oranı kontrol grubunda yeni tanı tip 2 diyabetli hastalar ile metformin ve DPP4 inhibitörü kullanan tip 2 diyabetli hastalara göre daha düşük olup istatistiksel olarak anlamlı farklı bulunmuştur. Gruplar arasında serum MPO düzeyleri karşılaştırıldığında, kontrol grubunda serum MPO düzeyi diğer gruplara göre istatiksel olarak anlamlı düşük bulunmuştur (p<0.001). Ayrıca, yeni tanı Tip 2 Diyabet grubunun serum MPO düzeyi metformin kullanan ve metformin ile DPP4 inhibitörü kullanan hastalardan istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur (p<0.001). HbA1c düzeyi ile serum MPO düzeyi arasında pozitif yönde zayıf korelasyon saptanmıştır (r=0.363, p<0.001). HbA1c düzeyi ile periferik kan yaymasında nötrofillerde MPO oranı arasında korelasyon saptanmamıştır r=0.103, p<0.05). İyi glisemik regülasyonu (HbA1c ≤%7) olanlar ile kötü glisemik regülasyonu (HbA1c>%7) olanlar, serum MPO düzeyi ve periferik kan yaymasında nötrofillerde MPO oranı açısından karşılaştırıldığında 2 grup arasında periferik kan yaymasında nötrofillerde MPO oranı açısından istatistiksel farklılık saptanmazken, glisemik regülasyon sağlanmış hastalarda serum MPO düzeyi 27.97 (22.41-39.84) olup glisemik regülasyonu kötü olan hasta grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşük saptandı (p=0.039). Tedavi gören Tip 2 diyabet tanılı Grup 2 ve Grup 3 arasında HbA1c, periferik kan yaymasında nötrofillerde MPO oranı ve serum MPO düzeyi açısından istatistiksel olarak farklılık saptanmadı (p>0.05).
Sonuç: Yeni tanı Tip 2 diyabetli hastalarda serum MPO ve periferik kan yaymasında nötrofillerde MPO oranı yüksek bulunmuştur. Kötü glisemik kontrol MPO düzeyini artırmaktadır. Literatürde ratlarda deneysel olarak DPP4 inhibitörlerinin MPO düzeyini azalttığını gösteren yayınlar olsa da çalışmamızda metformin ve metformin ile DPP4 inhibitörü kullanan gruplar arasında MPO düzeyi açısından anlamlı fark olmaması bize bu konuda etkinliklerini açıklamada yetersiz kaldığını düşündürmektedir. Sadece DPP4 inhibitörü kullanan hastalardan oluşan ileri araştırmalara ihtiyaç vardır.

Abstract:
Purpose-Hypothesis: One of the important defects in type 2 diabetes is that the level and / or effect of incretin hormones decreases and glucagon secretion cannot be inhibited. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors (DPP4-I) act by inhibiting the degradation of incretins. DPP 4-I (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin and alogliptin) are drugs developed for oral use in this group. Side effects such as upper respiratory tract infection, pancreatitis, bullous pemphigoid, cutaneous vasculitis, interstitial lung disease have been reported. The effect of MPO on these side effects is unknown. In this study, it was investigated whether the dipeptidyl peptidase 4 inhibitor drugs used in the change of MPO activity in neutrophils in patients with type 2 DM were effective.
Method: This study was conducted between October 2019 and February 2020 in Aydın Adnan Menderes University Faculty of Medicine, Department of Internal Medicine, Endocrinology and Metabolic Diseases. The study groups were formed as follows: 46 patients with newly diagnosed Type 2 diabetes (group 1), 60 patients who have been using metformin for at least 3 months with the diagnosis of Type 2 diabetes (group 2), 36 patients who have been using metformin and DPP4 inhibitors for at least 3 months with the diagnosis of Type 2 diabetes (group 3 ) and 43 patients without diabetes diagnosis as control group (group 4). MPO activity was measured from the blood samples taken from patients and the healthy control group by ELISA method and immunohistochemical staining from peripheral smears. The results were analyzed with SPSS 18 package program.
Results: MPO ratio in neutrophils in peripheral blood smear was lower in the control group compared to patients with new diagnosis type 2 diabetes and patients with type 2 diabetes using metformin and DPP4 inhibitors, and a statistically significant difference was found. When the serum MPO levels were compared between the groups, the serum MPO level was found statistically significantly lower in the control group than the other groups (p <0.001). In addition, the serum MPO level of the newly diagnosed Type 2 diabetes group was found to be statistically significantly higher than patients using metformin and DPP4 inhibitors (p <0.001). A weak positive correlation was found between HbA1c level and serum MPO level (r = 0.363, p <0.001). There was no correlation between HbA1c level and neutrophils MPO ratio in peripheral blood smear r = 0.103, p <0.05). There was no statistically significant difference between the groups with good glycemic regulation (HbA1c ≤ 7%) and those with poor glycemic regulation (HbA1c> 7%) in terms of serum MPO level and neutrophils in peripheral blood smear in terms of MPO ratio in neutrophils. Also; Serum MPO level was 27.97 (22.41-39.84) in patients with glycemic regulation and it was found to be statistically significantly lower than the group of patients with poor glycemic regulation (p = 0.039). There was no statistically significant difference between Group 2 and Group 3 diagnosed with Type 2 diabetes in terms of HbA1c, MPO ratio in neutrophils in peripheral blood smear and serum MPO level (p> 0.05). 
Conclusion: In patients with newly diagnosed Type 2 diabetes, MPO in serum and the rate of MPO in neutrophils in peripheral blood smear was high. Poor glycemic control increases MPO level. When the literature is examined, it has been shown that DPP4 inhibitors reduce MPO level experimentally in rats. In our study, there was no significant difference in terms of MPO level between the groups using metformin and metformin and DPP4 inhibitors, which makes us think that they are insufficient to explain their effectiveness in this regard. Further research is needed, consisting only of patients using DPP4 inhibitors.