Sıçanlarda MK-801 ile oluşturulmuş şizofreni modelinde nikotinik alfa-7 reseptörlerinin şizofreninin pozitif, negatif ve kognitif semptomları üzerine olası etkilerinin incelenmesi
Investigating the effect of alpha 7 nicotinic receptors on positive, negative and cognitive symptoms of schizophrenia in MK-801 induced schizophrenia model in rats
Yazar: GÖKHAN ÜNAL
Danışman: PROF. DR. FEYZA ARICIOĞLU
Marmara Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2017
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Belirti ve semptomlar = Signs and symptoms ; Biliş = Cognition ; Hayvan deneyleri = Animal experimentation ; Reseptörler = Receptors ; Sıçanlar = Rats ; Şizofreni = Schizophrenia

Özet:
Amaç: Şizofreni hastalarının beyin dokularında alfa-7 nikotinik asetilkolin reseptör (nAChR) ekspresyonunda azalma ve bu reseptörü kodlayan genlerde polimorfizm gösterilmesi üzerine bu reseptörler şizofreni tedavisi için hedef haline gelmiştir. Nörotransmisyonu direk artıran alfa-7 nAChR agonist veya dolaylı olarak artıran tip I ve tip II pozitif allosterik modülatör (PAM) moleküller geliştirilmiştir. Çalışmamızda sıçanlarda MK-801 ile indüklenen şizofreni modelinde alfa-7 nAChR agonist (A-582941), tip I (CCMI) ve tip II (PNU-120596) PAM'ların hem tek başlarına hem birlikte verildiklerinde meydana getirdikleri davranışsal ve moleküler değişikliklerin karşılaştırmalı olarak incelenmesi hedeflendi.
Gereç ve Yöntem: Erkek Wistar Hannover sıçanlarda MK-801 ile şizofreni modeli oluşturuldu ve ön uyaran aracılı inhibisyon (ÖUAİ) testi uygulandı. Bu hayvanlarda bir hafta arınma sürecinin ardından 10 gün süreyle tüm tedaviler uygulandı. Davranışsal olarak yeni nesne tanıma testi (YNTT), sosyal etkileşim testi (SET) ve Morris'in su tankı testi (MSTT) yürütüldü. Davranış deneylerinden sonra hayvanlar dekapite edildi, beyin dokularında moleküler ve histolojik analizler yapıldı. 
Bulgular: Çalışmamızda MK-801'in sıçanlarda ÖUAİ'yi, sosyal etkileşimi, YNTT ve MSTT'de bilişsel performansı azalttığı görüldü. Uygulanan tedavilerden hiçbiri ÖUAİ testinde etkili bulunamazken, A-582941 ve PNU-120596'nın YNTT'de kognitif bozulmayı baskıladı. Tüm maddeler SET ve MSTT'de etkili bulundu. 
Sonuçlar: Alfa-7 nAChR agonist ve PAM'lar davranışsal ve moleküler analizlerde birbirlerine göre farklı üstünlükler sağlamışlardır. Bu sonuçlar alfa-7 nAChR agonist ve PAM'larının şizofreninin farklı semptomları için ümit vadettiklerini göstermektedir.

Abstract:
Investigating the effect of alpha-7 nicotinic receptors on positive, negative and cognitive symptoms of schizophrenia in MK-801 induced schizophrenia model in rats

Candidate: Gokhan Unal
Supervisor: Prof. Dr. Feyza Aricioglu
Department: Pharmacology (Pharmacy) 
2. SUMMARY
Aim: Alpha-7 nicotinic acetylcholine receptors (nAChR) has become an important target for schizophrenia after demontrating deficits of alpha-7 nAChR in postmortem brains and polymorphisms on encoding gene of these receptors. Alpha-7 nAChR agonists, type I and type II possitive allosteric modulators (PAM) were developed either to directly stimulate or indirectly facilitate neurotransmission. The aim of the present study was to comparatively investigate the effects of partial agonist (A-582941), type I (CCMI) and type II (PNU-120596) PAMs and their combinations in subchronic MK-801 models of schizophrenia in rats.
Material and Methods: Male Wistar Hannover rats were used to induce MK-801 schizophrenia model and prepulse inhibition (PPI) test was applied. After a week washout period, all treatments were administered for 10 days. Novel object recognition (NOR), social interaction (SI) and Morris's water maze (MWM) tests were conducted as behavioral tests. After behavioural tests all animals were decapitated, molecular and histological analyses were performed in the brain tissues.
Results: In this study it has been demonstrated that MK-801 disrupted PPI and decreased cognitive performance in SI, NOR and MWM tests. While any treatment could improve PPI, A-582941 and PNU-120596 are attenuated cognitive deficits in NOR test. All treatments were found to be effective in SI and MWM tests. 
Conclusion: Alpha-7 nAChR agonist and PAMs had provided different adventages in behavioural and molecular analyses. These results indicates that alpha-7 nAChR agonist and PAMs might be promising for different symptoms of schizophrenia.