Beyinde demir birikimiyle giden nörodejeneratif hastalıklarda (NBIA) nicel duyarlılık haritalaması (QSM) ile demirin kantitatif ölçümü ve klinik korelasyonu
Quantitative measurement of iron in NBIA patients with quantitative susceptibility mapping and clinical evaluation
Yazar: ÖZGE UYGUN YILDIRAN
Danışman: PROF. DR. ZÜHAL YAPICI
İstanbul Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Nöroloji = Neurology
Dizin: Bazal ganglia = Basal ganglia ; Beyin = Brain ; Demir = Iron ; Duyarlılık = Sensitivity ; Fosfolipazlar A = Phospholipases A ; Mitokondriyal proteinler = Mitochondrial proteins ; Nörodejeneratif hastalıklar = Neurodegenerative diseases

Özet:
Tez Tanıtımı: Özge Uygun Yıldıran, Beyinde Demir Birikimi ile Giden Nörodejeneratif Hastalıklarda (NBIA) Nicel Duyarlılık Haritalaması (QSM) ile Kantitatif Demir Ölçümü ve Klinik ile İlişkisinin Değerlendirilmesi, İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı, Uzmanlık Tezi, İstanbul, 2020.
Giriş ve Amaç: Beyinde demir birikimi ile giden nörodejeneratif hastalıklar (NBIA) demirin özellikle bazal gangliada birikimi ve buna bağlı progresif motor disfonksiyon, kognitif yıkım, epilepsi, oküler bulguları, polinöropati gibi çeşitli bulgulardan biri ya da birkaçının birlikte olduğu heterojen bir grup nörodejeneratif hastalıktır. Bu çalışmamızda amaç NBIA hastalıklarının ortak patogenezinde yer alan demirin bazal gangliada birikiminin demire hassas yeni bir yöntemle gösterilmesi, demir değerlerinin klinik seyir, hastalık alt tipi, başlangıç yaşı ve sağlıklı kontrollerdeki demir ölçümleri ile kıyaslanmasıdır. Kantitatif demir ölçümüyle hem hastalık progresi ve demir miktarı arasındaki ilişki, hem de NBIA alt grupları arasında demir birikimi açısından fark olup olmadığı anlaşılacak, bu ileride gerçekleşecek tedavilerin öncesi ve sonrasında tedavi etkinliğinin ölçülebilirliği açısından önemli bir adım olacaktır. 
Araç ve Yöntem: Çalışmamız, İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı Çocuk ve Ergen Nörolojisi Bilim Dalı'nda, genetik tanısı konulmuş 16 NBIA hastası ve bu grupla yaş ve cinsiyet açısından uyumlu 11 sağlıklı kontrol ile gerçekleştirilmiştir. Hasta ve kontrol grubunun 3 Tesla Manyetik Rezonans (MR) görüntülemeleri yapılmış, T1, T2 kesitleri, duyarlılık ağırlıklı inceleme (SWI) incelemeleri elde edilmiştir. SWI görüntülemelerinden yola çıkılarak bazal gangliada (globus pallidus-GP, kaudat nükleus-KN, substansia nigra-SN, talamus, nükleus ruber-NR ve putamen) kantitatif demir miktarı QSM yöntemiyle değerlendirilmiş ve sonuçlar parts per million (ppm) cinsinden verilmiştir. Bununla birlikte klinik ağırlığın belirlenmesi için Burke Fahn Marsden distoni skorlaması (BFMS) kullanılmıştır. Ölçülen parametreler hasta ve kontrol grupları arasında SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) programı kullanılarak karşılaştırılmıştır. 
Bulgular: Hasta grubu (n=16, 9 PKAN, 3 MPAN, 2 PLAN, 2 Kufor Rakeb hastası) ile sağlıklı kontrollerin QSM yöntemiyle demir ölçümleri kıyaslandığında hasta grubunda GP'de sağlıklılardan yaklaşık 2 kat daha fazla demir birikimi olduğu saptandı (p=0.008). Buna karşın sağlıklı popülasyonda putamende demir miktarı hasta gruba göre 2,5 kat daha fazlaydı (p=0.015). Hastalık alt grupları ile sağlıklı kontroller tek tek kıyaslandığında PKAN'da GP'de sağlıklı kontrollere göre demir miktarı 2,5 kat yüksek bulundu (p=0.001). Öte yandan sağlıklı kontrollerde CN daha fazla demir birikimi saptandı (p=0.026). Bileşik heterozigot ve homozigot PKAN hastaları kendi arasında kıyaslandığında bileşik heterozigot hastalarda CN'de demir homozigotlara göre 4 kat fazlaydı (p=0.036). Klinik olarak klasik ve atipik PKAN hastaları kıyaslandığında atipik PKAN hastalarında SN'de demir 2,5 kat daha yüksek saptandı (p=0.024). MPAN hastalarında ise sağlıklı kontrollere göre demir miktarı GP ve SN'de yaklaşık 2,5 kat yüksek saptandı (p=0.005, p=0.036). PKAN ve MPAN hastaları kendi aralarında değerlendirildiğinde demir birikimi açısından anlamlı farklılık gözlenmedi.  Demir birikimi ile başlangıç yaşı, klinik ağırlık (BFMS), cinsiyet, hastalık alt tipleri arasında korelasyon saptanmadı. PLAN ve Kufor Rakep hastaları sayıca az oldukları için istatistiksel değerlendirme yapılamadı.
Tartışma: Bu bulgular, NBIA grubu hastalıklar ve alt grupları ayrı ayrı değerlendirildiğinde GP'de demir birikiminin kliniğin şekillenmesinde kilit rolü olduğunu göstermektedir. Hastalıklar ile başlangıç yaşları, cinsiyet, NBIA alt grupları karşılaştırıldığında anlamlı korelasyon olmaması hastalıkların heterojen bir klinik seyir gösterdiğini düşündürmektedir. Homozigot ve bileşik heterozigot PKAN hastaları karşılaştırıldığında bileşik heterozigot hastalarda sağlıklı kontrollerle benzer şekilde CN'de daha fazla demir birikiminin gösterilmesi hastalığın bileşik heterozigot grubunda daha yavaş seyir gösterdiğini düşündürmektedir. Atipik ve tipik PKAN hastalarında demir ölçümleri karşılaştırıldığında atipik PKAN hastalarında SN'de daha fazla demir birikiminin saptanması atipik PKAN hastalarında parkinsonizmin distoniye göre daha sık gözlenmesi ile ilişkilendirilebilir. Sağlıklı kontrollerde hasta grubuna göre putamende demir birikiminin daha fazla olması NBIA'da patolojinin putamen ile ilişkili olmadığını desteklemektedir. Yaş ile sağlıklı kontrollerde putamende demir birikimi arasında korelasyon bulunmuş, hasta popülasyonda ise putamen, substansia nigra ve nükleus ruberde demir miktarı arasında korelasyon saptanmıştır. Bu durum hastalık patogenezinde nükleus ruber ve substansia nigranın da rolü olduğunu düşündürmektedir.

Anahtar Kelimeler: NBIA, QSM, bazal ganglia, PKAN, MPAN, Kufor Rakeb Hastalığı, PLAN, demir birikimi

Abstract:
Presentation of the Thesis: Özge Uygun Yıldıran, Quantitative Measurement of Iron in NBIA patients with Quantitative Susceptibility Mapping and Clinical Evaluation, Department of Neurology, Istanbul Faculty of Medicine, Istanbul University, Thesis in Neurology, Istanbul, 2020.
Introduction: Neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA) is a rare and heterogeneous group of disorders characterized by progressive motor dysfunction, cognitive impairment, epilepsy, ocular findings as well as radiologic and pathologic evidence of excessive iron accumulation in brain, particularly in the basal ganglia (BG). The aim of this study is to demonstrate and measure quantity of iron in BG with a new sensitive method and compare it among BG nucleus. As well as, it is aimed to show the correlation between amount of iron accumulation and the clinical course of disease, disease subtypes, age of onset.
Methods: In this study, patients genetically diagnosed with NBIA (n = 16, 9 PKAN, 3 MPAN, 2 PLAN, 2 Kufor Rakeb disease), age and gender compatible 11 healthy control group were investigated in Istanbul University, Istanbul Faculty of Medicine, Department of Neurology, Department of Child and Adolescent Neurology. Three Tesla Magnetic Resonance (MR) images were performed, T1, T2 images, susceptibility-weighted imaging (SWI) studies were obtained. Based on SWI imaging, the amount of quantitative iron in BG nuclei (GP, CN, SN, thalamus, NR and putamen) was evaluated by the QSM method and the results were given in parts per million (ppm). Also, Burke Fahn Marsden dystonia scale was used to determine the clinical weight. The measured parameters were compared between the patient and control groups by using the SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) program.
Results: There was approximately more than 2 times iron accumulation in the GP in NBIA patients. In contrast, the amount of iron in putamen was 2.5 times higher in healthy controls compared to NBIA patients. While the disease subgroups and healthy controls were compared, the amount of iron in GP of patients with PKAN was found 2.5 times higher than healthy controls. On the other hand, more iron accumulation was revealed in CN in healthy controls. When PKAN patients with compound heterozygous and homozygous mutations compared, more than 4 times iron was detected in CN of patients with compound heterozygous mutation. While classic and atypical PKAN patients were compared, iron was 2.5 times higher in SN in atypical patients. In MPAN patients, iron amount was 2.5 times higher in GP and SN compared to healthy controls. When PKAN and MPAN patients were evaluated among themselves, no significant difference was observed in terms of iron accumulation. There was no correlation between iron accumulation and age of onset, clinical weight (BFMS), sex, and subtypes of disease. Since the number of patients with PLAN and Kufor Rakep are limited, no statistical evaluation could be made.
Discussion: These findings showed iron accumulation in GP has a key role in pathology of NBIA diseases. There is no significant correlation between the amount of iron and diseases course, age, gender and subgroups. Comparing iron measurements in atypical and typical PKAN patients and detection of more iron accumulation in the SN in atypical PKAN patients that may be associated with more frequent observation of parkinsonism than dystonia in clinical course. In healthy controls, more iron accumulation in putamen supports the pathology of NBIA diseases is not related to putamen. A correlation was found between iron accumulation and age in putamen in healthy controls, whereas there was correlation between age and amount of iron in putamen, substansia nigra and nucleus ruber of patients. This situation suggests that nucleus ruber and substantia nigra also has important role in the pathogenesis of the disease.

Keywords: NBIA, QSM, basal ganglia, PKAN, MPAN, Kufor Rakeb Disease, PLAN, iron accumulation