Böbrek yetersizliği olan hastalarda intestinal permeabilitenin inflamatuar parametrelerle ilişkisi /
Yazar: SUPHİ BAŞLAR
Danışman: DOÇ. DR. MEHMET KOÇ
Marmara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2009
Konu: Nefroloji = Nephrology

Özet:
Kronik Böbrek Hastalıgında (KBH) kardiyovasküler (KV) problemlere baglımortalite çok yüksek oranlardadır. Yapılan klinik çalısmalarda inflamasyon vekardiyovasküler mortalite arasında sıkı bir iliski oldugu gösterilmistir. Kronik böbrekhastalarında sıklıkla izlenen inflamasyonun sebebi tam olarak bilinmemektedir. Özelliklekonjestif kalp yetmezligi hastalarında yapılan çalısmalarda kan lipopolisakkarit (LPS)seviyeleri ile baglantılı olarak inflamatuar belirteçlerin arttıgı gösterilmistir. Üremikhastalarda da bozulan renal fonksiyonlara paralel olarak intestinal permeabilitebozulmaktadır. Bu veriler ısıgında üremik hastalarda artmıs intestinal permeabilite ile LPSseviyelerinin yükselerek inflamasyonun gelisiminde katkıda bulundugunu düsündük.Bu çalısmada kronik böbrek yetersizligi olan hastalarda böbrek fonksiyonlarınınbozulmasına paralel olarak intestinal permeabilitenin artıp artmadıgının ve olasılıkla artmısintestinal permeabilitenin bu hastalarda sıklıkla izlenen inflamasyon ile iliskisinin incelenmesihedeflenmistir.Bu çalısmaya 28 evre 3-4 KBH olanlar, 21 evre 1-2 KBH olanlar ve 22 KBH olmayansaglıklı kisi dahil edilmistir. Diyabetik hastalar, konjestif kalp yetmezligi olanlar ve sıvıfazlalıgı bulgusu olan KBH hastaları ve romatoid artrit, gut, malignite gibi sistemikinflamasyonu ve/veya infeksiyonu olanlarla son üç ay içerisinde inflamatuar problemgeçirenler çalısmaya dahil edilmediler. Hastaların ilaç kullanımları (aspirin, ACEinhibitörleri, ARB, statin) sorgulandı, kan basınçları ölçüldü. Hastaların GFR degerleriMDRD formülü ile hesaplandı, hemoglobin (Hb), hematokrit (Hct), serum kalsiyum, fosfor,albümin düzeyleri ölçüldü. serum CRP, IL-6, TNF-, sCD14 ve LPS düzeyleri tespit edildi.Monositlerde TLR2 ve TLR4 ekspresyonu ve bunların yogunlukları akım sitometrisi yöntemikullanılarak ölçüldü. Hastaların sistolik (SKB) ve diyastolik (DKB) kan basınçları ölçüldü.Statin kullanan hasta oranı evre 3-4 KBH grubunda anlamlı olarak fazlaydı (%35.7)vs %9.5, p<0.05). Evre 1-2 KBH (3.78 ± 3.16 vs 1.93 ± 1.63, p<0.05) ve evre 3-4 (3.79 ±3.09 vs 1.93 ± 1.63, p<0.05) gruplarındaki hastaların CRP degerleri kontrol grubundananlamlı derecede yüksekti. Evre 1-2 ve evre 3-4 KBH grubundaki hastaların CRP düzeyleribenzerdi. Hastaların LPS düzeyleri ise kontrol, evre 1-2 KBH ve evre 3-4 KBH gruplarındasırasıyla 0.72 ± 0.45 EU/ml, 1.10 ± 0.92 EU/ml ve 1.04 ± 0.77 EU/ml olmak üzere benzerbulundu. Evre 3-4 KBH grubunun sCD14 düzeyleri, hem kontrol grubundan (2.01 ± 0.44?g/ml vs 1.43 ± 0.27 ?g/ml, p<0.0001) hem de evre 1-2 KBH grubundan (2.01 ± 0.44 ?g/mlvs 1.53 ± 0.30 ?g/ml, p<0.0001) anlamlı olarak daha yüksekti. Hasta grupları arasında CD14+6monositler arasında TLR-2 eksprese hücre yüzdesi ve bu hücrelerdeki TLR-2 yogunlugu(mean floresan intensitesi) benzerdi. Bu hücrelerdeki TLR-4 yogunlugu ise evre 1-2 KBH(267 ± 25 vs 248 ± 23, p<0.05) ve evre 3-4 KBH gruplarında (264 ± 23 vs 248 ± 23, p<0.05)kontrol grubundan anlamlı olarak fazlaydı. TLR-4 eksprese eden CD14+ monosit oranı evre 1-2 KBH (%33.3 ± 12.2 vs %27.1 ± 11.6, p=0.17) ve evre 3-4 KBH gruplarında (%33.3 ± 8.9vs %27.1 ± 11.6, p=0.08) kontrol grubundan yüksek olmakla birlikte bu yükseklik istatistikselanlama ulasmadı. Tüm hasta ve kontrollerin dahil edildigi analizde sCD14 ile CRP (r=0.39,p=0.001), arasında iliski saptandı. Bu iliski evre 3-4 KBH hastalarında da devam etti (r=0.48,p=0.001).Çalısmamızda, inflamasyonun azalan GFR düzeyleri ile arttıgını, LPS düzeylerinin iseartmadıgını ve LPS ile CRP ve sCD14 arasında bir iliski olmadıgını gösterdik. Bu bulgularsıvı fazlalıgı olmayan non-diyabetik KBH hastalarında izlenen inflamasyondaendotoksinlerden çok diger mekanizmaların etkin oldugunu ancak artmıs sCD14 ve TLRekspresyonlarının bu hastalardaki artmıs monosit aktivasyonu ile iliskili oldugunudüsündürmektedir.

Abstract:
Cardiovascular events are frequent causes of mortality in patients with chronic renaldisease patients. Recent clinical trials demonstrated a strict relation between inflammation andcardiovascular mortality in these patients. The causes of inflammation are not well defined. Ithas been demonstrated that inflammaotry markers are elevated and related to serum endotoxinlevels in patients with congestive heart failure. In uremic patients, intestinal permeabilityincreases as the renal failure progesses. In accordance with these data, we proposed thatincrease in intestinal permeability causes inflammatory response as a result of elevated serumendotoxin levels in CKD patients.In this study, we investigated whether the intestinal permeability is increased in CKDpatients and whether there is a relation between inflammation and intestinal permeability inthese patients.Twenty-eight stage 3-4 CKD patients, 21 stage 1-2 CKD patients and 22 healthycontrols were included in the study. Patients with diabetes mellitus, congestive heart failure,systemic inflammatory conditions (e.g rheumatoid arthritis, gout, malignant diseases) and/orinfections, or patients with inflammatory problems within the last 3 months and volumeoverloaded CKD patients were not included. Medications of the patients (acetyl salicylicacid, ACE inhibitors, ARBs and statins) and blood pressures were recorded. Glomerularfiltration rate were calculated by MDRD formula and heamoglobin, heamatocrit, serumalbumin, calcium, phosphorus, CRP, IL-6, TNF-, sCD14 were analysed by ELISA.Expression of TLR-2 and TLR-4 on CD14+ monocytes were analysed by flow cytometry..Statin use was significantly higher in stage 3-4 CKD patients than stage 1-2 CKDpatients (%35.7 vs %9.5, p<0.05). CRP levels of stage 1-2 CKD patients (3.78 ± 3.16 mg/Lvs 1.93 ± 1.63 mg/L, p<0.05) and stage 3-4 CKD patients (3.79 ± 3.09 mg/L vs 1.93 ± 1.63mg/L, p<0.05) were significantly higher than healthy persons. CRP levels in stage 1-2 CKDpatients and stage 3-4 CKD patients were similar. Serum LPS levels in healthy controls, stage1-2 CKD and stage 3-4 CKD patients were 0.72 ± 0.45 EU/ml, 1.10 ± 0.92 EU/ml and 1.04 ±0.77 EU/ml, respectively (p=NS). sCD14 levels of stage 3-4 CKD patients were significantlyhigher than both healthy controls (2.01 ± 0.44 ?g/ml vs 1.43 ± 0.27 ?g/ml, p<0.0001) andstage 1-2 CKD patients (2.01 ± 0.44 ?g/ml vs 1.53 ± 0.30 ?g/ml, p<0.0001). Among thepatient groups, percentage of CD14+ monocytes expressing TLR-2 and density of TLR-2 onthese cells were similar. Mean fluorescence density of TLR-4 on monocytes of stage 1-2CKD patients (267 ± 25 vs 248 ± 23, p<0.05) and stage 3-4 CKD patients (264 ± 23 vs 248 ±23, p<0.05) were significantly higher than healthy persons. Despite the percentage of CD14+8monocytes expressing TLR-4 was higher in stage 1-2 CKD patients (%33.3 ± 12.2 vs %27.1± 11.6, p=0.17) and stage 3-4 CKD patients (%33.3 ± 8.9 vs %27.1 ± 11.6, p=0.08) thanhealthy controls, it was not statistically significant. A correlation was determined betweensCD14 and CRP levels in all of the study population (n=71, r=0.39, p=0.001). This relationwas only significant in stage 3-4 CKD patients among the CKD groups (r=0.48, p=0.001).In this study, we demonstrated that inflammatory response increase as the renalfunctions decline. We could not demonstrate an increase in serum LPS levels and a relationbetween LPS and sCD14 and CRP levels. Our results suggest that in non-edematous CKDpatients mechanisms other than LPS are responsible for the chronic inflammatory state andthat elevated sCD14 and TLR expressions are related monocytes activation.