Metastatik ve nonmetastatik sporadik medüller tiroid karsinomlarında yeni nesil dizileme yöntemiyle moleküler değişimlerin tespiti
Detection of molecular changes in metastatic and nonmetastatic sporadic medullary thyroid carcinomas by next generation sequencing
Yazar: SERDAR ALTINAY
Danışman: PROF. DR. MUSTAFA TURAN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Hamidiye Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Moleküler Onkoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2023
Konu: Moleküler Tıp = Molecular Medicine ; Onkoloji = Oncology ; Patoloji = Pathology

Özet:
Amaç: Medüller tiroid karsinomları (MTK'lar) %75 sporadik ve %25 kalıtsal olarak ortaya çıkar. Bu çalışmada üniversite hastanesinde yeni nesil dizileme (NGS) ile metastatik ve metastatik olmayan sporadik MTK'lardaki moleküler değişikliklerin saptanması amaçlanmıştır
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya dahil edilen 13 hasta, akciğer-tiroid gen paneli ve diğer kanserle ilişkili genler dahil olmak üzere toplam 63 gen için tüm ekzom dizilimi (WES) ile analiz edildi. Sürücü veya yolcu olabilecek mutasyonlar, biyolojik yolak zenginleştirme analizi ve yapay zeka modellemesi ile araştırıldı
Bulgular: RET mutasyon oranı %30,8 (4/13) idi ve tüm RET mutasyonları yanlış anlamlı mutasyonlardı. RET mutasyonu olan hastalarda nodal tutulumda KDR gen mutasyonu varken, nodal tutulumu olmayan hastalarda KDR gen mutasyonu gözlenmedi. RET mutasyonu olmayan hastalarda nodal tutulumda MLH1, GNAS, HRAS gen mutasyonları bulunurken, nodal tutulumu olmayan hastalarda bu gen mutasyonları gözlenmedi. Yapay zeka modellemesi ile HRAS, MAP3K1 ve EIF1AX genlerinde önemli olma potansiyeline sahip mutasyonlar bulundu. 
Sonuç: Sonuç olarak, RET mutasyonunun varlığında veya yokluğunda lenf nodu metastazını tahmin edebilecek farklı gen mutasyonları tespit edildi. HRAS, MAP3K1 ve EIF1AX gibi tümör ilerlemesine dahil olabilecek ve prognostik önemi olan mutasyonlar görüldü. KDR mutasyonunun nodal tutulumdaki önemi gösterildi. Bulguların ATA (Amerikan Tiroid Derneği) tarafından hazırlanacak tedavi kılavuzlarına dahil edilebilmesi için daha fazla hasta ile ek çalışmaların yapılmasına ihtiyaç vardır.

Abstract:
Aim: Medullary thyroid carcinomas (MTCs) occur 75% sporadic and 25% hereditary. In this study, it was aimed to detect molecular changes in metastatic and nonmetastatic sporadic MTCs by next generation sequencing in the university hospital. 
Materials and Methods: 13 patients included in the study were analyzed by whole-exome sequencing (WES) for a total of 63 genes, including lung-thyroid gene panel and other cancer-related genes. Mutations that could be drivers or passangers were investigated with biological pathway enrichment analysis and artificial intelligence modeling. 
Results: The RET mutation rate was 30.8% (4/13) and all RET mutations were missense mutations. While there was a KDR gene mutation in nodal involvement among patients with RET mutation, no KDR gene mutation was observed in patients without nodal involvement. MLH1, GNAS, HRAS gene mutations in nodal involvement among patients without RET mutation, while these gene mutations were not observed in patients without nodal involvement. With artificial intelligence modeling, mutations with the potential to be important were found on the HRAS, MAP3K1 and EIF1AX genes. In conclusion, we identified different gene mutations that could predict lymph node metastasis in the presence or absence of RET mutation. 
Conclusion: As a result, different gene mutations were identified that could predict lymph node metastasis in the presence or absence of RET mutation. Mutations with prognostic significance were seen that may be involved in tumor progression, such as HRAS, MAP3K1 and EIF1AX. The importance of KDR mutation in nodal involvement was demonstrated. Additional studies with more patients are needed to include the findings in the treatment guidelines to be prepared by the ATA (American Thyroid Association).