Ortalama trombosıt hacmi (MPV), mpv/platelet (PLT) oranı, lenfosit/monosit oranı (LMR)'nın EGFR tirozin kinaz inhibitörü ile tedavi edilen ileri evre EGFR-mutant akciğer adenokarsinomunda progresyonsuz sağkalım ile ilişkisi
The association of mean thrombocyte volume (MPV), MPV/platelet (PLT) ratio, lymphocyte/monocyte ratio (LMR) with progression-free survival in advanced stage EGFR mutant lung adenocarcinoma treated with EGFR tyrosin kinase inhibitor
Yazar: HASRET GİZEM KURT
Danışman: DOÇ. BERNA AKINCI ÖZYÜREK ; PROF. DR. YURDANUR ERDOĞAN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Ankara Atatürk Göğüs Has. ve Göğ. Cerr.Eğt. ve Arş. Hast. / Göğüs Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2022
Konu: Göğüs Hastalıkları = Chest Diseases
Dizin: Adenokarsinom = Adenocarcinoma ; Akciğer hastalıkları = Lung diseases ; Akciğer neoplazmları = Lung neoplasms ; Epidermal büyüme faktörü = Epidermal growth factor ; ErbB reseptörleri = ErbB receptors ; Kan trombositleri = Blood platelets ; Monosit/lenfosit oranı = Monocyte/lymphocyte ratio ; Mutasyon = Mutation ; Ortalama trombosit hacmi = Mean platelet volume ; Sağkalım = Survival

Özet:
Amaç: Plateletler (PLT) ve konak sistemik inflamatuar yanıt (SIR)' ın kanser hücrelerinin agregasyonunda ve metastaz oluşumunda etkili olduğu bilinmektedir. SIR aktivasyonunu gösteren lenfosit-monosit oranı (LMR) ve trombosit aktivasyonunu gösteren mean platelet volüm (MPV) değerlerinin çeşitli kanser türlerinde prognostik etkinliğini gösteren çalışmalar mevcuttur. Epidermal Growth Factor Reseptor (EGFR) mutasyonu pozitif birinci basamak tedavide EGFR Tirozin Kinaz İnhibitörü (TKİ) alan ileri evre akciğer adenokarsinom (ADK) hastalarında, ulaşımı kolay hemogram paremetrelerinden olan MPV, MPV/PLT ve LMR' in; hastaların klinik takip sürecinde, hastalığın progresyonunu predikte etmede, hastaların sağkalım sürelerini ön görmede, tedaviye yanıt değerlendirmesinde yol gösterici olabileceklerini öngörmekteyiz.
Gereç ve Yöntem: Çalışma retrospektif olup Ocak 2011-Ocak 2021 yılları arasında Sağlık Bilimleri Üniversitesi Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Sağlık Uygulama ve Araştırma Merkezinde EGFR mutasyonu pozitif birinci basamak tedavide TKİ kullanılan evre III ve evre IV akciğer ADK tanılı hastalar alındı. Hastaların tedavi öncesi MPV, MPV/PLT ve LMR değerleri hesaplandı. Hastaların yaş, cinsiyet, ek hastalık, sigara kullanım öyküsü, TNM evresi, metastaz lokalizasyonları, EGFR mutasyon çeşitleri, birinci basamakta kullanılan TKİ tedavileri, tedavinin 1.ayında MPV, MPV/PLT, ve LMR değerleri kaydedildi. Kaplan-Meier ile 6-aylık, 1-yıllık, 3-yıllık ve 5-yıllık sağkalım hızları ve ortalama beklenen yaşam süreleri ile bu sürelere ilişkin %95 güven aralıkları hesaplandı. Progresyon ve genel sağkalıma etkili olabilecek değişkenler tek değişkenli ve çok değişkenli Cox regresyon analizi yapılarak belirlendi. 
Bulgular: Çalışmaya 102 hasta dahil edildi. Hastaların yaş ortalamaları 64,30 ± 12,6 yıldı. 84 hasta tanı anında Evre IV' tü. Olguların ortalama beklenen progresyonsuz yaşam süresi ise 13,3 aydı. Olguların ortalama beklenen yaşam süresi ise 35,1 aydı. MPV, MPV/PLT ve LMR için en iyi kesim noktalarını belirlemek amacıyla R programında yazılmış web tabanlı Cutoff Finder algoritması (http://molpath.charite.de/cutoff) kullanıldı. Sırasıyla cut off değerleri MPV için 7,55 fl, MPV/PLT için 0,251 ve LMR için ise 2,615 idi.
Tek değişkenli cox regresyon analizinde LMR düzeyinin 2,615'ten düşük olması progresyon hızını 1,747 kat (%95 Güven Aralığı: 1,129-2,705), ölüm hızını 2,056 kat (%95 Güven Aralığı: 1,217-3,475) artırmaktaydı (p=0,012, p=0,007). (ortalama PFS LMR cut off değerine göre düşük ve yüksek gruplarda sırasıyla 10,3 ay, 15,3 ay, ortalama OS süreleri sırasıyla 25,1 ay, 40,8 ay idi.(p=0,011, p=0,006 longrank testi). 
Çok değişkenli cox regresyon analizi sonuçlarına göre PFS' yi belirlemede;  MPV/PLT 0,251, sigara kullanımı, plevra ve adrenal metastaz varlığı, gefitinib tedavisi bağımsız faktörlerdir.
Çok değişkenli cox regresyon analizinde OS' yi belirleyen bağımsız faktörler ise; erkek cinsiyet, platelet artışı, MPV7,55, gefitinib tedavisi ve sigara kullanımıdır.
Sonuç: MPV, MPV/PLT ve LMR, EGFR-TKİ tedavisi alan akciğer ADK hastalarının klinik takiplerinde kullanılabilecek potansiyel biyobelirteçlerdir.
Anahtar Kelimeler: MPV, MPV/PLT, LMR, OS, PFS, EGFR mutasyonu

Abstract:
Aim: Platelets (PLT) and host systemic inflammatory response (SIR) are known to be effective in aggregation of cancer cells and formation of metastasis. There are studies pointing out to the prognostic efficacy of lymphocyte-monocyte ratio (LMR) showing SIR activation and mean platelet volume (MPV) values indicating platelet activation in various cancer types. We predict that easy to access hemogram parameters such as MPV, MPV/PLT and LMR can be guiding in the clinical follow-up period of patients with Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) positive mutation and who received EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI) in the first-line treatment, in predicting the progression of the disease, predicting the survival time of the patients, and evaluating the response to treatment.
Materials and Methods: The study is retrospective and included patients with stage III and stage IV pulmonary ADCs with positive EGFR mutations and for whom TKI was used in the first-line treatment at Ataturk Chest Diseases and Chest Surgery Education and Research Hospital between January 2011 and January 2021. MPV, MPV/PLT and LMR values of the patients were calculated before treatment. Age, gender, comorbidity, smoking history, TNM stage, metastasis localizations, EGFR mutation types, TKI treatments used in first-line treatment; MPV, MPV/PLT, and LMR values at the 1st month of treatment were recorded. With Kaplan-Meier, 6-month, 1-year, 3-year and 5-year survival rates, average life expectancy, and 95% confidence intervals for these periods were calculated. Variables that may affect progression and overall survival were determined by performing univariate and multivariate Cox regression analysis. 
Results: 102 patients were included in the study. The mean age of the patients was 64.30 ± 12.6 years. 84 patients were in Stage IV at the time of diagnosis. Expected mean progression-free survival period of the cases was found to be 13.3 months. The mean life expectancy of the cases was found to be 35.1 months.
Web-based Cutoff Finder algorithm written in R program (http://molpath.charite.de/cutoff) was used to determine the ideal cut points for MPV, MPV/PLT and LMR. The cut-off values were found to be 7.55 fl for MPV, 0.251 for MPV/PLT and 2.615 for LMR, respectively.
In univariate cox regression analysis, LMR level lower than 2.615 increased the rate of progression 1.747 times (95% Confidence Interval: 1.129-2.705) and death rate 2.056 times (95% Confidence Interval: 1.217-3.475) (p=0.012, p=0.007). (The mean PFS LMR cut-off value was 10.3 months, 15.3 months, and the mean OS durations were 25.1 months and 40.8 months, for the groups with low and high cut-off values respectively (p=0.011, p=0.006 long rank test).
According to the results of multivariate cox regression analysis, MPV/PLT0.251, smoking, presence of pleural and adrenal metastases, and gefitinib treatment are independent factors in determining PFS.
The independent factors determining OS in multivariate cox regression analysis were being male, platelet increase, MPV7.55, gefitinib treatment and smoking.
Conclusion: MPV, MPV/PLT and LMR are potential biomarkers that can be used for the clinical follow-up of lung ADC patients receiving EGFR-TKI treatment.
Keywords: MPV, MPV/PLT, LMR, OS, PFS, EGFR mutation