Fosinopril sodyum içeren ağızda hızla dağılan dozaj formlarının geliştirilmesi ve karakterizasyonları
Development and characterization of orally fast disintegration dosage forms containing fosinopril sodium
Yazar: GÖKBEN ŞAHİN
Danışman: PROF. DR. İMRAN VURAL
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2016
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Anjiyotensin konverting enzim = Angiotensin converting enzyme ; Anjiyotensin konverting enzim inhibitörleri = Angiotensin converting enzyme inhibitors ; Anjiyotensin konverting enzim inhibitörleri = Angiotensin converting enzyme inhibitors ; Farmasötik teknoloji = Technology-pharmaceutical ; Hipertansiyon = Hypertension ; Kan basıncı = Blood pressure ; Tabletler = Tablets ; İlaç formülleri = Formularies ; İlaçlar = Drugs

Özet:
Hipertansiyon, farklı günlerdeki üç ayrı ölçümde sistolik kan basıncının 140 mmHg veya diyastolik kan basıncının 90 mmHg ya da üzerinde olmasıdır. Anjiotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri yüksek tansiyon tedavisinde kullanılmaktadır. Fosinopril sodyum oral yoldan kullanılan bir ADE İnhibitörüdür. Oral yol, hasta uyuncu açısından ilaç uygulamasının en kabul edilebilir yoludur. Hızlı çözünen ilaç taşıyıcı sistemler, konvansiyonel dozaj formlarını yutmada güçlük çeken çocuklar ve yaşlılar gibi hasta grupları için, alternatif dozaj formları olarak geliştirilmiştir. Bu tez çalışması ile fosinopril sodyum içeren ağızda dağılan tablet (ADT) ve ağızda dağılan şerit (ADŞ) formlarının geliştirilmesi, in vitro kontroller aracılığıyla seçilen uygun formüllerin in vitro çözünme hızı testi ve hücre kültürü çalışmaları ile test edilerek karşılaştırılması amaçlanmıştır. ADT'ler, farklı süperdağıtıcılarla formüle edilerek direkt basım yöntemiyle elde edilmiştir. ADŞ formu ise, pullulan polimeri ve değişik kalıplar kullanılarak çözücü dökme yöntemiyle geliştirilmiştir. ADT hazırlamada kullanılan tozlar için toz kontrolleri ve ADT'lerde kütle tekdüzeliği, çap-kalınlık, sertlik, friyabilite, dağılma testi, ıslanma süresi, taramalı elektron mikroskobu (SEM) ve pH kontrolleri yapılmıştır. ADŞ'lerde ise kütle tekdüzeliği, kalınlık, nem tayini, mekanik kontoller, dağılma testi, SEM ve yüzey pH'sı kontrolleri gerçekleştirilmiştir. Ayrıca ADT ve ADŞ'ler için miktar tayini/içerik tekdüzeliği ve in-vitro çözünme testleri de yürütülmüştür. Hücre kültürü çalışmaları için Caco-2 hücre hatları kullanılmış ve yüksek performanslı sıvı kromatografisinden faydalanılmıştır. Hücre kültürü çalışmalarında krospovidon içeren ADT formu ve geliştirilen ADŞ formunun yanı sıra piyasa preparatı konvansiyonel tablet ve etkin madde örneği için, öncelikle sitotoksisite ve ardından permeabilite testleri yürütülmüştür. Permeabiliteler açısından örnekler arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır.

Abstract:
Hypertension is defined as a systolic blood pressure of at least 140 mm Hg or a diastolic blood pressure of at least 90 mm Hg in three different measurements on different days. Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors are used to treat hypertension. Fosinopril sodium is an orally ACE inhibitor. Oral route is the most acceptable route of drug administration in terms of patient compliance. Fast dissolving drug delivery systems were developed as an alternative to conventional dosage forms for pediatric and geriatric patients who experience difficulties swallowing traditional oral solid dosage forms. The aim of this thesis is to develop orodispersible tablet (ODT) and orodispersible film (ODF) formulations containing fosinopril sodium and to compare appropriate formulas, which is chosen through in vitro controls,  by testing them in vitro dissolution test and with cell culture studies. ODTs have been obtained formulating different superdisintegrants by direct compression method. The ODF form has been developed using pullulan polymer and different molds by the solvent cast method. Powder controls have been performed for powders used in the preparation ODTs and uniformity of mass, diameter-thickness, hardness, friability, disintegration test, wetting time, scanning electron microscopy (SEM) and pH controls have been performed for ODTs. In ODFs, uniformity of mass, thickness, determination of moisture, mechanical controls, disintegration test, SEM and surface pH controls have been carried out. In addition,  assay/content uniformity and in vitro dissolution tests were also carried out for ODTs and ODFs. Caco-2 cell line was used for cell culture studies and high performance liquid chromatography was utilized. In cell culture studies, primarily cytotoxicity and subsequently permeability tests were conducted for commercial preparation and powder of drug substance as well as ODT form which is containing crospovidone and developed ODF form. There was no statistical significant difference among samples in terms of permeability.