Ocak 2016-Aralık 2019 yılları arasında Ege Üniversitesi Hematoloji Kliniğinde yatarak kemoterapi alan nötropenik ateşli hastalarda invaziv fungal enfeksiyonların geriye dönük tek merkezli incelenmesi
Returned single-center examination of invasive fungal infections in patients with neutropenic fever requesting chemotherapy in Ege University Hematology Clinic between January 2016 and December 2019
Yazar: NIGAR ABDULLAYEVA
Danışman: PROF. DR. GÜRAY SAYDAM
Ege Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı / Hematoloji Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2021
Konu: Hematoloji = Hematology
Dizin: Ateş = Fever ; Febril nötropeni = Febrile neutropenia ; Hematolojik neoplazmlar = Hematologic neoplasms ; Mantar hastalıkları = Mycoses ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Nötropeni = Neutropenia ; Retrospektif çalışmalar = Retrospective studies ; Yatan hastalar = Inpatients ; İlaç tedavisi = Drug therapy

Özet:
AMAÇ: Hematolojik malignitesi olan hastalarda invaziv fungal enfeksiyonların (İFE) tanısı zor ve sonuçları genellikle ölümcüldür. İFE'li hastaların yönetiminde erken teşhis ve antifungal (AF) tedaviye hemen başlanması çok önemlidir. Bu tek merkezli çalışmada hematolojik malignitesi olup kemoterapi (KT) ve/ veya otolog kök hücre nakli (OKİT) sonrası febril nötropeni (FEN) gelişen ve izlemde İFE saptanan hastalarda İFE insidansını, risk faktörlerini, tedavi yaklaşımını ve İFE saptanan hastalarda farklı parametreler karşılaştırılarak bunların sağkalıma etkisini geriyedönük olarak irdeleyerek kliniğimizin verilerini ortaya koymak ve Türkiye ve uluslararası literatür verileriyle karşılaştırmak amaçlanmıştır.

 GEREÇ ve YÖNTEM: Çalışmamızda Ege Üniversitesi Hastanesi Hematoloji kliniğinde Ocak 2016 ve Aralık 2019 tarihleri arasında yatan yaklaşık 1004 hematolojik malignitesi olan hasta elektronik dosya üzerinden retrospektif olarak incelendi ve çalışmaya yatarak KT alan febril nötropeni gelişen, İFE Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Organizasyonu Mikozlar Çalışma Grubu (European Organisation for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Cancer Group-EORTC/MSG) sınıflandırılmasına uyan,  >18 yaş, AKİT yapılmayan 149 hasta dahil edildi. Hastaların yaş, cinsiyet, hematolojik tanı, hastalık evresi, aldığı KT, tedavi fazı, komorbiditeleri, hastaneye yatışında olan mutlak nötrofil sayısı (ANS), C reaktif protein (CRP) düzeyi, primer AF profilaksi, sekonder AF profilaksi, sistemik AF tedavi başlanan nötropeni günü, primer başlanan AF tedavi, AF başlandığı gün ANS, C reaktif protein, Prokalsitonin (PRC) düzeyi, Aspergillus için galaktomannan (GM) antijeni, İFE'yi destekleyen radyolojik bulgular, saptanan fungal etken, fungal odak, AF tedaviye yanıt, başlanan sekonder AF tedavi, ikili ve üçlü AF tedavi alan hastalar, hastaların nötropenide kalma süresi, granülosit-koloni uyarıcı faktör (G-CSF) kullanım durumu, hastanede yatış ve AF tedavi alma süresi,  İFE nedenli ölüm ve başka nedenli ölüm gibi bilgileri kaydedildi.

BULGULAR: Çalışmaya dahil edilen 149 hastanın 131'de FEN olduğu görüldü. EORTC/MSG kriterlerine göre, 100 hasta olası İFE, 29 hasta muhtemel İFE, 20 hasta kanıtlanmış İFE olarak sınıflandırıldı. 120 hastada fungal odak saptanmamış ve etken görülmemiş. 29 hastanın farklı örnekleri değerlendirilmiş ve 22 örnekte Candida spp, 5 örnekte Aspergillus spp, 2 örnekte Mucor spp saptanmış. 149 hastanın hepsi farklı kombinasyonda AF tedavi almış ve ortalama AF alma süresi 37,4 gün (standart deviasyon, min-max) hesaplandı. Hastaların ortalama yatış süresi 83,1 gün (standart deviasyon, min-max), İFE tanısı alma tarihine kadarki süre 29,7 gün (standart deviasyon, min-max) olarak izlendi. İFE nedenli exitus 37 hastada saptandı, 108 hastanın yatışı taburculukla, 4 hastada yatışın farklı nedene bağlı exitusla sonlandığı görüldü. Hematolojik tanı, yaş, cinsiyyetin sağkalım üzerine istatiksel anlamlı etkisi olduğu ve eşlik eden hastalığın mortalite üzerine istatiksel anlamlı etkisi olduğu belirlendi (p<0,05). EORTC/MSG kriterlerinin, G-CSF kullanımının, AF profilaksi almanın, AF alma süresinin ve eşlik eden hastalığın sağkalım üzerine istatiksel açıdan anlamlı etkisi bulunmadı.

SONUÇ: Hematolojik maligniteli hastalarda nötropeni enfeksiyon gelişimindeki en önemli risk faktörüdür. Özellikle Candidiasis ve Aspergillosis olmak üzere Mucormycosis, Coccidiomiycosis, Cryptococcosis, Histoplasmosis gibi görülen mantar enfeksiyonları bu hasta populasyonunda morbidite ve mortalite açısından önem taşımaktadır. Çoğu mantar enfeksiyonunun spesifik olmayan belirtileri olduğundan, bulguların tanınması klinisyenler için de tanı sürecini zorlaştırır ve çoğu zaman ampirik AF tedavi başlanmasını gerektirir. Hastalarda erken teşhis ve tedavi ciddi şekilde önem arz etmektedir.

Abstract:
BACKGROUND: Diagnosis of invasive fungal infections (İFİ) in patients with hematological malignancies is difficult and the results are usually fatal. Early diagnosis and immediate initiation of antifungal (AF) therapy are very important in the management of patients with İFİ. The aim of in this single-center study was to compare the incidence of İFİ, risk factors, treatment approachs and different parameters in patients with hematological malignancies who developed febrile neutropenia (FEN) after chemotherapy (CT) or autologous stem cell transplantation (ACT).  In this single-center study we aimed to determine the incidence of İFİ, risk factors, treatment approachs in patients with hematological malignancy who developed febrile neutropenia (FEN) after chemotherapy (CT) and/or autologous stem cell transplantation (OCD), to determine effect of different parameters on survival, to reveal the data of our clinic and to compare them with world data.

MATERİALS and METHODS: In our study, approximately 1004 patients with hematological malignancies hospitalized in Ege University Hospital Hematology Clinic between January 2016 and December 2019 were analyzed retrospectively on the electron file. 149 patients with FEN receiving CT who comply with the European Organization for Research and Treatment of Cancer classification/Mycoses Study Group (EORTC/MSG), who are >18 years of age, who have not ASCT were included in the study. Patients age, gender, hematological diagnosis, disease stage, CT, treatment phase, comorbidities, neutrophil and C reactive protein level at hospitalization, primary AF prophylaxis, secondary AF prophylaxis, the day of neutropenia when systemic AF treatment was initiated, primary AF treatment which started, neutrophil, C reactive protein and Procalcitonin level when İFİ was detected, galactomannan (GM) antigen for Aspergillus, radiological findings supporting İFİ, detected fungal agents, fungal focus, response to AF treatment, patients who received secondary AF therapy, patients who get dual and triple AF treatment, using status of granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF), duration of neutropenia, duration of hospitalization, duration of AF treatment, death from İFİ and death from other causes were recorded.

RESULTS: FEN was detected in 131 of 149 patients included in the study. According to the EORTC criteria, 100 patients were classified as possible İFİ, 29 patients as probable İFİ, and 20 patients as proven İFİ. Fungal foci were not detected in 120 patients and the causative agent was not observed. Different specimens of 29 patients were evaluated and Candida  was detected in 22 specimens, Aspergillus in 5 specimens, and Mucor in 2 specimens. All 149 patients received different combinations of AF treatment and the average time to receive AF was 37.4 days. The mean hospitalization period of the patients was 83.1 days, and the time until the diagnosis of İFİ was 29.7 days. Exitus due to İFİ was detected in 37 patients, hospitalization of 108 patients was terminated with discharge, and hospitalization in 3 patients ended with death due to different reasons. It was determined that hematological diagnosis, age, and gender had a statistically significant effect on survival and the accompanying disease had a statistically significant effect on mortality (p<0.05). There was no statistically significant effect on survival of EORTC/MSG criteria, use of G-CSF, AF prophylaxis, duration of AF and concomitant disease. 
CONCLUSION: Neutropenia is the most important risk factor for infection in patients with hematological malignancies. Fungal infections such as Mucormycosis, Coccidiomycosis, Cryptococcosis, Histoplasmosis, especially Candidiasis and Aspergillosis, are important in terms of morbidity and mortality in this patient population. Since most fungal infections have nonspecific symptoms, recognition of their findings makes the diagnostic process difficult for clinicians and often requires the initiation of empirical AF therapy. Early diagnosis and treatment are of great importance in patients.