Glikojen döngüsünün bozulmasının kortikal yayılan depolarizasyon oluşumu ve panneksin 1 kanalları üzerine etkisinin araştırılması
The effect of impaired glycogen turnover on cortical spreading depolarization induction and pannexin 1 channels
Yazar: KIVILCIM KILIÇ
Danışman: PROF. DR. TURGAY DALKARA
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Nörolojik Bilimler Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2013
Konu: Nöroloji = Neurology
Dizin: Baş ağrısı = Headache ; Glikojen = Glycogen ; Glikojen sentaz = Glycogen synthases ; Migren hastalıkları = Migraine disorders ; Pannexin = Pannexin

Özet:
Migren toplumun %10-20?sini etkileyen, ataklarla seyreden nörolojik bir bozukluktur. Kortikal yayılan depolarizasyon (KYD) migren aurasının, KYD sonucu oluşan trigeminal aktivasyon ise migren ağrısının mekanizması olarak öne sürülmüştür. Uykusuzluk  ve uzamış açlık migren için tetikleyici faktörlerdir. Bu tetikleyicilerin altında yatan mekanizma glikojen döngüsü ile ilgili olabilir; çünkü astrositlerdeki glikojen depoları KYD sırasında sinaps aralığındaki çok yüksek seviyelere ulaşan glutamat ve K+ seviyelerini düzenlemede destekleyici enerji kaynağı olarak kullanılmaktadır. Glikojen döngüsü, sırasıyla glikojenin sentezinde ve yıkımında rol alan enzimler olan glikojen sentaz ve glikojen fosforilaz aktivitelerinin yanı sıra astrosit içindeki glukoz derişiminden de etkilenmektedir. Bu çalışmada, glikojen sentaz aktivitesinin uzatılmış uyanıklık ile artırılması, glikojen fosforilazın DAB ile inhibisyonu ve astrositlere glukoz girişinin floretin ile engellenmesinin KYD oluşumu üzerine etkileri incelenmiştir. Bulgularımız bu fizyolojik ve farmakolojik yaklaşımların glikojen kullanımını aksatarak KYD eşiğini düşürdüğünü göstermektedir. Uzatılmış uyanıklık ve DAB ile düşürülen eşik, enerji substratları olan L-laktat ve D-glukoz süperfüzyonu ile geri çevrilmiştir. Yakın zamanda, panneksin1 kanallarının KYD, yüksek hücre dışı K+ ve/veya glutamat ve hücre dışında glukoz seviyelerinin düşmesi ile aktive olduğu gösterilmiştir. Bizim çalışmamızda, bozulmuş glikojen döngüsünün panneksin 1 kanalları üzerine etkisi incelenmiş ve glikojen döngüsünün aksadığı durumlarda yoğun somatosensöriyel uyarı ile panneksin 1 kanallarını aktive olduğu saptanmıştır. Sonuç olarak, verilerimiz, glikojenin KYD oluşumunun engellenmesi için gerekli olduğunu göstermekte ayrıca uzatılmış uyanıklık, DAB, yoğun sinaptik aktivite gibi glikojen kullanımının bozulduğu durumların, panneksin kanalı aktivasyonuna ve dolayısıyla migren ataklarına yol açabileceği hipotezini desteklemektedir.

Abstract:
Migraine is an episodic neurological disorder that affects 10-20 % of general population. Cortical spreading depression (CSD) is proposed as the mechanism of migraine aura and the downstream trigeminal activation as the mechanism of migraine headache. Hunger and sleep deprivation are trigger factors for migraine. The mechanism underlying these triggers could be related to glycogen turnover since astrocytic glycogen stores can be used as a source of energy especially during intense glutamatergic neurotransmission as those events require the maintenance of low extracellular glutamate and K+ concentrations around synapses. Glycogen turnover is regulated by synthesis and degradation enzymes called glycogen synthase and glycogen phosphorylase, respectively as well as glucose concentration in astrocytes. We hypothesized that alteration of the glycogen synthase activity with extended wakefulness, inhibition of glycogen phosphorylase by DAB and restriction of glucose influx to astrocytes by phloretin could interfere with glycogen turnover. Our attempts that restrict the utilization of glycogen decreased CSD threshold and this decreased threshold recovered when the animal was superfused with energy substrates L-lactate and D-glucose. Recently, it was shown that pannexin1 hemi-channels are activated during CSD, high K+ and/or glutamate and low extracellular glucose levels. We also investigated the effect of impaired glycogen turnover on pannexin1 hemi-channels and found that intense somatosensory stimulus activates pannexin1 hemi-channels during impaired glycogen turnover. In conclusion, our data is consistent with our hypothesis that glycogen may be required for preventing CSD generation and conditions that compromise glycogen use such as extended wakefulness, DAB and intense synaptic activation could lead to pannexin channel activation and therefore migraine attacks.