Diyabetik nefropati gelişimine aldosteron blokajının etkileri
The effects of aldosterone receptor blockade on diabetic nephropathy
Yazar: AYTEN ÜSTÜNDAĞ
Danışman: PROF.DR. ARMAĞAN TUĞRUL
Trakya Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2007
Konu: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları = Endocrinology and Metabolic Diseases ; Nefroloji = Nephrology

Özet:
ÖZETDiyabet prevalansı tüm dünyada artmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre 2030yılında diyabetli hasta sayısı 370 milyona yükselecektir. Diyabetik nefropati, endüstrileşmişülkelerde olduğu gibi ülkemizde de son dönem böbrek yetmezliğinin en sık nedeni olmuştur.Bundan dolayı diyabetik nefropatinin erken tanısı ve böbrek koruyucu tedavinin düzenlenmesiönemlidir. Giderek artan sayıda deneysel ve klinik veri, anjiotensin II'nin hedef organ hasarınayol açtığını ortaya koymuştur ancak renin anjiotensin aldosteron sisteminin son ürünü olanaldosteronun inflamasyon ve fibrozise yol açıcı etkilerle kardiyovasküler ve renal hasarakatkıda bulunduğu uzun süre sonra anlaşılmıştır. Çalışmalar sonucu aldosteronun kardiyo-vaskülo-renal hasar patogenezinde anjiotensin II'den bağımsız etkileri olduğunu gösterensonuçlar elde edilmiştir. Aldosteron salgısı büyük oranda anjiotensin II tarafından kontroledilse de, anjiotensin konverting enzim inhibitörleri veya anjiotensin II-tip 1 reseptor blokerleriile tedavi edilen hastaların önemli bir bölümünde, artmış albuminüri ve hızlanmış glomerulerfiltrasyon hızı azalması ile ilişkili aldosteron kaçağı gelişebileceği bildirilmiştir.Bu nedenle çalışmamızda, üç ay süreyle 25 mg/gün dozunda uyguladığımız, aldosteronreseptör blokeri olan, spironolaktonun nefron fonksiyonlarına etkisini en az 6 aydan bu yanaanjiotensin konverting enzim inhibitörü veya anjiotensin II-tip 1 reseptör blokeri kullananmikroalbuminürik tip 2 diyabetli 20 (9 K, 11 E) hastadan oluşan kombinasyon grubunda ve bugrup ilaçları kullanmayan 11 (6 K, 5 E) mikroalbuminürik tip 2 diyabetliden oluşanspironolakton grubunda araştırdık. Kombinasyon grubunda spironolakton tedavisi mevcutanjiotensin konverting enzim inhibitörü veya anjiotensin II-tip 1 reseptör blokeri tedavisine ekolarak uygulandı. Hastaların spironolakton tedavisi öncesinde kullanmakta oldukları tedavilerçalışma boyunca değiştirilmedi.Üç aylık tedavi sonunda, kombinasyon grubunda idrarla protein atılımı (UPE,p:0.015), idrarla albumin atılımı (UAE, p:0.010) ve idrarla albumin atılımının idrarkreatininine oranı (UAE/iKr, p:0.007) anlamlı azaldı, serum potasyum düzeyi (sK+, p:0.004)anlamlı arttı. Spironolakton grubunda, UAE/iKr oranı (p:0.016) anlamlı azaldı. Tümhastalarımız birlikte değerlendirildiğinde, UPE (p:0.019), UAE (p:0.002) ve UAE/iKr oranı(p:0.011) anlamlı azaldı, serum kreatinini (sKr, p:0.025) ve sK+ (p:0.002) anlamlı yükseldi.Kombinasyon grubunda, 12 aydan daha uzun süre anjiotensin konverting enzim inhibitörüveya anjiotensin II-tip 1 reseptör blokeri kullananlarda UPE (p:0.015), UAE (p:0.010), veUAE/iKr oranı (p:0.007) anlamlı azalırken, 12 aydan daha kısa süre bu tedavileri kullanmışolanlarda bu parametrelerde anlamlı değişiklik oluşmadı. Tüm hastalarımızdan oluşan grupta,UAE'deki değişimle glomeruler filtrasyon hızı (GFR, r:0.525, p:0.002) değişimi pozitif, sKrdeğişimi (-r:0.473, p:0.007) negatif; UAE/iKr oranındaki değişimle sKr değişimi (-r:0.501,p:0.004) negatif doğrusal ilişkili bulundu.Özetle, bu çalışmada, daha önce anjiotensin konverting enzim inhibitörü veyaanjiotensin II-tip 1 reseptör blokeri kullanan hastalarda daha belirgin olmak üzere, tümdiyabetik nefropatili hastalarımızda, aldosteron reseptör blokeri olan spironolaktonalbuminüriyi azalttı. Bulgularımız, başta anjiotensin konverting enzim inhibitörü veyaanjiotensin II-tip 1 reseptör blokeri tedavisi kullanmalarına rağmen aldosteron kaçağı gelişmişolanlar olmak üzere diyabetik nefropatili hastalarda aldosteron etkilerini baskılamaya yöneliktedavilerin yeni tedavi stratejisi olabileceğini göstermektedir. Uzun süreli böbrek koruyucuetkileri ve tolerabiliteyi tam olarak anlayabilmek için uzun süreli ve çok sayıda hastayıkapsayan çalışmaların yapılması gereklidir.Anahtar Kelimeler: Diyabetes Mellitus, Diyabetik Nefropati, Anjiotensin II,Aldosteron, Spironolakton

Abstract:
THE EFFECTS OF ALDOSTERONE RECEPTOR BLOCKADE ONDIABETIC NEPHROPATHYSUMMARYThe prevalence of type 2 diabetes mellitus is increasing worldwide. According torecent global estimates of the World Health Organization, there will be 370 million peoplewith diabetes by the year 2030. Increasing prevalence of diabetes mellitus and prolongation ofthe life-span of diabetic patients will result in a higher prevalence of diabetic nephropathy.Diabetic nephropathy has become the leading cause of end-stage renal disease in Turkey aswell as in industrialized countries. Therefore, early identification and subsequentrenoprotective treatment are of utmost importance. Although many experimental and clinicalstudies have investigated the role of angiotensin II in mediating target organ damage,relatively little attention has been paid to the role of aldosterone, the end product of the renin-angiotensin-aldosterone system. However, there are data to suggest that aldosterone may playan important role in the pathogenesis of cardiovascular-renal disease that is independent ofAng II. On the other hand, although secretion of aldosterone is in part controlled by Ang II,aldosterone escape has been observed in a substantial proportion of patients treated withangiotensin converting enzyme inhibitors and/or angiotensin receptor blockers. Importantly,this aldosterone escape was associated with an enhanced excretion of urinary albumin and anenchanced decline in glomerular filtration rate.In this study, we aimed to evaluate the effects of 25 mg spironolactone, an aldosteronereceptor antagonist, on nephron function in 20 (9 F, 11 M) type 2 diabetic patients withpersistent microalbuminuria despite at least six months usage of an angiotensin convertingenzyme inhibitor or an angiotensin receptor blocker (combination group), and in eleven (6 F,5 M) type 2 diabetic patients with microalbuminuria who never used an angiotensinconverting enzyme inhibitor or an angiotensin receptor blocker (spironolactone group). Incombination group, spironolactone was added to angiotensin converting enzyme inhibitor oran angiotensin receptor blocker. The type and dose of prior treatment remained unchangedthroughout the study.After a treatment period of three months, urinary protein excretion (UPE, p:0.015),urinary albumin excretion (UAE, p:0.010) and urinary albumin excretion/urinary creatinineratio (UAE/uCr, p:0.007) were decreased, serum potassium (sK+, p:0.004) was elevatedsignificantly in combination group. UAE/uCr ratio (p:0.016) was decreased significantly inspironolactone group. In all groups, UPE (p:0.019), UAE (p:0.002), and UAE/uCr ratio(p:0.011) were decreased, serum creatinine (sCr, p:0.025) and sK+ (p:0.002) were elevatedsignificantly. After therapy, UPE (p:0.015), UAE (p:0.010), and UAE/uCr ratio (p:0.007)were decreased significantly in patients who used angiotensin converting enzyme inhibitor oran angiotensin receptor blocker longer than 12 months, whereas they did not changesignificantly in patients who used these drugs â¤ 12 months. Changes in albuminuria correlatedpositively with changes in GFR (r:0.525, p:0.002), negatively with changes in sCr (-r:0.473,p:0.007), and changes in UAE/uCr ratio was correlated negatively with changes in sCr (-r:0.501, p:0.004) in all patient groups.In summary, spironolactone reduced albuminuria in type 2 diabetic patients withnephropathy. This effect occurs in addition to that obtained with the administration of theangiotensin converting enzyme inhibitor or an angiotensin receptor blocker. Our findingssuggest that attenuation of aldosterone effects may become a new goal for patients with earlydiabetic nephropathy, and especially for those who show aldosterone escape duringangiotensin converting enzyme inhibitor or an angiotensin receptor blocker treatment. Furtherstudies are needed to evaluate the long-term renoprotective effect and tolerability ofaldosterone antagonism.Key Words: Diabetes Mellitus, Diabetic Nephropathy, Angiotensin II, Aldosterone,Spironolactone