Kolorektal kanser tanılı regorafenib kullanan hastalarda hipomagnezemi sıklığı
Frequency of hypomagnesemia in patients diagnosed with colorectal cancer using regorafenib
Yazar: BUSE ARSLAN ÖZÇOBANLAR
Danışman: PROF. DR. GÜNGÖR UTKAN
Ankara Üniversitesi / Tıp Fakültesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2024
Konu: Onkoloji = Oncology

Özet:
Amaç: Kolorektal kanser tanılı regorafenib kullanan hastalarda hipomagnezemi sıklığını incelemektir.
Gereç ve Yöntem: Bu araştırma, tek merkezli ve retrospektif olarak tasarlandı. 01.01.2010- 27.02.2024 tarihleri arasında Ankara Üniversitesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı Kliniğine başvuran 18 yaşından büyük, kolorektal kanser tanılı regorafenib tedavisi alan hasta 148 hastanın dosyası incelendi. Eksik verileri olan, magnezyum değeri çalışılmamış olan veya regorafenib tedavisi bir kür alamayan 41 hasta çalışmadan çıkarıldı. Toplam 107 hasta çalışmaya dahil edildi. Hastaların verileri arşivdeki kayıtlı dosyalardan ve hastanemizin Avicenna isimli hastane bilgi yönetim sisteminden toplandı. Bu tez çalışmasıyla ilgili tüm süreçler Ankara Üniversitesi İnsan Araştırmaları Etik Kurulu tarafından, 03/04/2024 tarihinde İ03-248-24 numaralı kararla onaylanmıştır.
Kategorik veriler ki-kare testi veya Fisher'in exact testi kullanılarak değerlendirilmiştir. Bağımsız iki grup karşılaştırması için varsayımlara uygun değişkenler için Bağımsız t testi, sağlanmadığında ise Mann-Whitney U testi kullanılmıştır. Kaplan-Meier yöntemi sağkalım analizinde, log-rank testi ise tek değişkenli analizde ve gruplar arası sağkalım sürelerini karşılaştırmak için kullanılmıştır. Değişkenler arasındaki ilişkiyi, ilişkinin yönünü ve gücünü belirlemek amacıyla pearson korelasyon analizi yapılmıştır. İstatistiksel anlamlılık için güven aralığı %95 ve iki taraflı p değeri <0.05 olarak kabul edilmiştir. Veriler IBM SPSS 20 istatistik paket programı kullanılarak analiz edilmiştir.
Bulgular: Regorafenib tedavisi öncesi normomagnezemik olan 96 hastanın %31.2'inde tedavi sonrası hipomagnezemi gelişti. Tedavi sonrası hipomagnezemi gelişen hastalar diğer hastalarla karşılaştırıldığında aterosklerotik kalp hastalığı olan hastalarda hipomagnezemi gelişme oranı daha fazlaydı (%71.4 vs %28.6, P=0.018). KRAS mutant olan hastalarda wild tip olanlara göre hipomagnezemi gelişme oranı daha fazlaydı (%36.1 vs %17.4, P=0.033).
Tüm hastaların ortanca PFS 3.0 ay, ortanca genel sağkalım 33.6 ay ve regorafenib başlangıcından itibaren sağkalımı 5.2 ay olarak sonuçlandı. Regorafenib tedavi öncesi ve sonrası normomagnezemi ile hipomagnezemi grupları arasında PFS ve OS açısından anlamlı bir farklılık tespit edilmedi (P>0.05).
Çalışmaya dahil edilen 107 hastanın genel sağkalımını etkileyen faktörlerin tek değişkenli analizi yapıldığında 65 yaş altı hastaların sağkalımları daha düşük (29.4 ay vs 44.8 ay, P=0.044), kolon karsinomu olan hastaların sağkalımları daha yüksek (36.1 ay vs 31.1 ay, P=0.027), tanıda metastatik olanların sağkalımları daha düşük (29.4 ay vs 58.2 ay, P<0.001), karaciğer metastazı olanların sağkalımları daha düşük (29.4 ay vs 45.4 ay, P=0.011), akciğer metastazı olanların sağkalımları daha düşük (24.8 ay ve 36.1 ay, P=0.018), izole lenf nodu metastazı olanların sağkalımları daha yüksek (58.8 ay vs 30.2 ay, P=0.010) bulundu. Primer tümör rezeksiyonu yapılan hastaların sağkalımı daha yüksekti (40.9 ay vs 23.3 ay, P<0.001). NRAS mutant olanların sağkalımı daha düşük bulundu (27.0 ay vs 38.1 ay, P=0.005).
Tüm hastalarda genel sağkalımı etkileyen faktörlerin çok değişkenli analizi yapıldığında akciğer metastazı olanların sağkalımı daha düşük (HR:3.53, %95 Cl: 1.37-9.10, P=0.009), primer tümör rezeksiyonu yapılan hastaların sağkalımı daha yüksekti (HR:2.52, %95 Cl:1.23-5.15, P=0.011), NRAS mutant olanların sağkalımı daha düşük bulundu (HR:2.40, %95 Cl:1.19-4.83, P=0.014).
Tanı anında metastatik olan 73 hastanın regorafenib başlangıcından itibaren sağkalımı değerlendirildiğinde primer tümör rezeksiyonu olanların sağkalımı olmayanlara göre daha uzundur (7.6 ay vs 3.8 ay, P=0.02).
Tüm hastaların regorafenib günlük dozları ile magnezyum düzeyleri arasında korelasyon saptanmadı (P=0.605). Bütün hastaların ortanca regorafenib günlük dozu 120 mg olarak sonuçlandı. Regorafenib tedavisi sonrası hipomagnezemi gelişenlerle diğer hastaların arasında ortanca doz farkı yoktu (P=0.162). Regorafenib günlük dozu bakımından PFS ve OS değerlendirildiğinde gruplar arasında fark izlenmedi. Regorafenib başlangıcından itibaren sağkalım değerlendirildiğinde ise 120 mg ve üstü kullananların sağkalımı daha yüksekti (7.2 ay vs 3.8 ay, P=0.006).
Sonuç: Kolorektal kanser tanılı hastalarda regorafenib tedavisiyle hipomagnezemi arasında bir ilişki saptanmıştır. Hastalarda regorafenib tedavisi sonrası anlamlı bir hipomagnezemi gelişirken PFS ve OS açısından değerlendirildiğinde istatiktiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Bu da hipomagnezeminin prognoza olan kısıtlılığını göstermektedir. Akciğer metastazı, primer tümör rezeksiyonu ve NRAS mutasyonu genel sağkalımı etkileyen bağımsız risk faktörleridir. Tanı anında metastatik olup primer tümör rezeksiyonu yapılan hastaların, regorafenib başlangıcından itibaren sağkalımı olmayanlara göre daha uzundur. Tüm hastaların regorafenib günlük dozları ile magnezyum düzeyleri arasında korelasyon saptanmamıştır.
Anahtar Kelimeler: Kolorektal Kanser, Regorafenib, Hipomagnezemi

Abstract:
Objective: The aim of this study was to examine the frequency of hypomagnesemia in patients diagnosed with colorectal cancer who are receiving regorafenib treatment.
Materials and Methods: This study was designed as a single-center, retrospective study. The medical records of 148 patients diagnosed with colorectal cancer and treated with regorafenib who were admitted to the Medical Oncology Department of Ankara University between January 1, 2010 and February 27, 2024 were reviewed. 41 patients with missing data, unmeasured magnesium levels or those who could not complete a single cycle of regorafenib treatment were excluded. A total of 107 patients were included in the study. The data of the patients were collected from the registered files in the archive and from the hospital information management system of our hospital named Avicenna. All processes related to this thesis study were approved by Ankara University Human Research Ethics Committee on 03/04/2024 with the decision numbered İ03-248-24.
Categorical data were evaluated using the Chi-square test or Fisher's exact test. For comparisons between two independent groups, the Independent t-test was used for normally distributed variables and the Mann-Whitney U test was applied for non-normally distributed variables. The Kaplan-Meier method was used for survival analysis and the log-rank test was used in univariate analysis to compare survival times between groups. Pearson correlation analysis was performed to determine the relationship between variables, the direction and strength of the relationship. For statistical significance, the confidence interval was accepted as 95% and two-sided p value of <0.05. Data were analyzed using IBM SPSS Statistics 20 Software.
Results: Hypomagnesemia developed in 31.2% of 96 patients who were normomagnesemia before treatment after regorafenib treatment (P=0.045). When patients who developed hypomagnesemia after treatment were compared with other patients, the rate of hypomagnesemia was higher in patients with atherosclerotic heart disease (71.4% vs 28.6%, P=0.018). KRAS mutant patients had a higher rate of hypomagnesemia development compared to wild-type patients (36.1% vs 17.4%, P = 0.033).
The median PFS of all patients was 3.0 months, median overall survival was 33.6 months and survival from regorafenib initiation was 5.2 months. There was no significant difference in PFS and OS between the normomagnesemia and hypomagnesemia groups before and after regorafenib treatment (P>0.05). 
When univariate analysis of the factors affecting the overall survival of 107 patients included in the study was performed, overall survival was lower in patients under 65 years of age (29.4 months vs 44.8 months, P=0.044), overall survival was higher in patients with colon carcinoma (36.1 months vs 31.1 months, P=0.027), overall survival was lower in those with metastatic disease at diagnosis (29.4 months vs 58.2 months, P<0.001), overall survival was lower in those with liver metastases (29.4 months vs 45.4 months, P=0.011), overall survival was lower in those with lung metastases (24.8 months vs 36.1 months, P=0.018) and overall survival was higher in those with regional lymph node metastases (58.8 months vs 30.2 months, P=0.010). The overall survival of patients who underwent primary tumor resection was higher (40.9 months vs 23.3 months, P<0.001). The overall survival of those with NRAS mutant was lower (27.0 months vs 38.1 months, P=0.005).
When multivariate analysis of factors affecting overall survival was performed in all patients, the overall survival of those with lung metastases was lower (HR:3.53, 95% Cl: 1.37-9.10, P=0.009), the overall survival of patients who underwent primary tumor resection was higher (HR:2.52, 95% Cl:1.23-5.15, P=0.011), and the overall survival of those with NRAS mutant was lower (HR:2.40, 95% Cl:1.19-4.83, P=0.014).
In 73 patients with metastatic disease at diagnosis, survival from initiation of regorafenib was longer in those with primary tumor resection than in those without (7.6 months vs 3.8 months, P=0.02).
There was no correlation between regorafenib daily doses and magnesium levels in all patients (P=0.605). The median regorafenib daily dose of all patients was 120 mg. There was no difference in the median dose between patients who developed hypomagnesemia after regorafenib treatment and other patients (P=0.162). When PFS and OS were evaluated in terms of regorafenib daily dose, no difference was observed between the groups. When the survival of regorafenib treatment was evaluated, the survival of those who used 120 mg or more was higher (7.2 months vs 3.8 months, P=0.006).
Conclusion: A relationship was identified between regorafenib treatment and hypomagnesemia in patients with colorectal cancer. Although significant hypomagnesemia developed following regorafenib treatment, no statistically significant difference was found in PFS or OS. This indicates the limited impact of hypomagnesemia on prognosis. Lung metastasis, primary tumor resection and NRAS mutation are independent risk factors affecting overall survival. Patients who were metastatic at diagnosis and underwent primary tumor resection had longer survival from the start of regorafenib than those who did not. There was no correlation between regorafenib daily doses and magnesium levels in all patients.
Key Words: Colorectal Cancer, Regorafenib, Hypomagnesemia