Effect of hydroxyurea treatment on inflammatory markers  in BCR-ABL 			     negative myeloproliferative neoplasia patient group
BCR-ABL negatif myeloproliferatif neoplazi hasta grubunda hidroksiüre tedavisinin inflamatuar marker ve indeksler üzerine etkisi
Yazar: OĞUZ ALTUNOK
Danışman: DOÇ. DR. OSMAN YOKUŞ ; UZMAN İSTEMİ SERİN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi / İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2023
Konu: Hematoloji = Hematology ; İç Hastalıkları = Internal diseases
Dizin: Hidroksiüre = Hydroxyurea ; Lösemi = Leukemia ; Lösemi-miyeloid-kronik-BCR-ABL pozitif = Leukemia-myelogenous-chronic-BCR-ABL positive ; Miyeloproliferatif hastalıklar = Myeloproliferative disorders ; Neoplazmlar = Neoplasms ; İnflamasyon = Inflammation

Özet:
Amaç: Kronik myeloproliferatif neoplaziler (KMPN), kemik iliğindeki myeloid seri 
hücre dizilerinde görülen, anormal klonal proliferasyonla karakterize hastalık grubudur. Bu 
hastalıklar köken aldığı hücre serisine göre kronik myeloid lösemi (KML), polistemi vera 
(PV), esansiyel trombositemi (ET), primer myelofibrozis (PMF) şeklinde isimlendirilir.
Philadelphia kromozomu (Ph) ve BCR-ABL geninin keşfi sonrasında KML dışındaki 
hastalıklar BCR-ABL negatif MPN şeklinde gruplandırılmıştır. Başta janus kinaz-2 (JAK-2) 
olmak üzere, trombopoetin reseptörü (MPL) ve kalretikülin (CALR) mutasyonları bu 
hastalarda sık görülür. Myeloproliferatif neoplazilerin progresyon ve konstitüsyonel 
semptomlarında kronik inflamasyon önemli rol oynar. Biz de çalışmamızda BCR-ABL 
negatif MPN hasta grubunda sitoredüktif tedavide sık kullanılan oral kemoterapötik bir ajan 
olan hidroksiürenin inflamasyon üzerine etkisini araştırmayı amaçladık.
Metod: PV, ET, PMF ve diğer (sınıflandırılamayan) olarak gruplandırılan BCR-ABL 
negatif MPN'li hastalar; tanı, tanı yaşı, cinsiyet, genetik mutasyon ve tedavi rejimleri 
kaydedildikten sonra 0-3-6 ve 12.aylardaki lökosit, nötrofil, trombosit, lenfosit, c reaktif 
protein (CRP) ve laktat dehidrogenaz enzim (LDH) değerleri karşılaştırıldı. Hidroksiüre 
tedavisi alan hasta grubunda lökosit, nötrofil, CRP, LDH ile nötrofil lenfosit oranı (NLO), 
sistemik immün inflamatuar indeks (SIII) gibi inflamatuar göstergelerinin değişimleri 
incelendi.
Bulgular: Çalışmamıza alınan 298 olgunun 177 tanesi erkek (%59,4), 121 tanesi 
kadın cinsiyetindeydi (%40,6). 97 hasta PV (%32,55), 105 hasta ET (%35.23), 26 hasta PMF 
(%8,72), 70 hasta ise sınıflandırılamayan (%23,49) tanı grubundaydı. 144 hastanın genetik 
mutasyonlarına ulaşılabilinmiş olup ET grubunda 1 hasta MPL, sınıflandırılamayan grupta ise 
1 hasta CALR mutasyonuna sahipken kalan 142 hasta JAK-2 mutasyonuna sahipti. Median
yaş değerleri PV için 54, ET için 59, PMF için 61,5 bulunmuştur.
iv
Araştırmaya alınan 298 hastanın %53'ü, sitoredüktif tedavi alan hastaların ise %92'si 
hidroksiüre tedavisi almaktaydı. ET grubunda 10 hasta (%3,36) anegralid tedavisi alırken PV, 
PMF ve sınıflandırılamayan grupta birer hasta ruksolitinib ile takip edilmekteydi. Hidroksiüre 
tedavisi alan hastalarda lökosit ve nötrofil değerlerinde 0-3, 0-6 ve 0-12. aylar arasında 
anlamlı düşüş saptandı (p<0,001). Yine hidroksiüre tedavisi alan hasta grubunda 0 ile 3
(p=0,001) ve 0 ile 6. aylar arasında (p=0,01) NLO'da anlamlı düşüş saptanırken, SIII'e 
bakıldığında 0-3,0-6,0-12. aylarda anlamlı gerileme saptanmıştır (p<0,001). Sistemik immün 
inflamatuar indeksteki düşüş, nötrofil lenfosit oranına göre istatistiksel açıdan daha anlamlı 
bulundu. CRP ve LDH değerlerinde ise herhangi bir anlamlı değişim saptanmadı.
Sonuç: Çalışmamıza alınan hasta gruplarının demografik özelliklerine bakıldığında 
PV hastalarının erkek, ET hastalarının ise kadın yoğunlukta olması, hastalarda en sık görülen 
genetik mutasyonun Jak-2 olması literatürle uyumlu bulunmuştur. Hidroksiüre tedavisi alan 
hasta grubunda nötrofil, lökosit, NLO ve SIII'de anlamlı düşüş saptanmasına rağmen bu 
düşüşe CRP ve LDH değerlerinin eşlik etmediği görülmüştür. Bu sebepten hidroksiürenin 
inflamasyon üzerine baskılayıcı etkisinden bahsetmek için elimizde yeterli veri yoktur. Ek 
olarak tedavinin yan etkisi olarak; nötrofil ve trombosit sayısında myelosupresyona bağlı 
düşüş görüldüğü de bilinmektedir. Eldeki veriler bu indeks ve markerlardaki anlamlı düşüşün, 
tedavinin myelosupresif etkisi mi yoksa inflamasyon üzerine olası baskılayıcı etkisi mi ayrımı 
için yetersizdir. Hidroksiürenin inflamasyon üzerine etkisinden bahsedebilmek için bu 
çalışmaya inflamatuar ve anti inflamatuar sitokin değişimleri de dahil edilerek, genişletilmiş 
hasta grubunda tekrarlanması gerektiği kanaatine varılmıştır.
Anahtar kelimeler: Myeloproliferatif neoplazi, hidroksiüre, inflamasyon

Abstract:
Aim: Chronic myeloproliferative neoplasms (CMPN) are group of disease that begin 
with a abnormal mutation in a myeloid stem cells in a bone marrow. These diseases are 
named as polycythemia vera (PV), essential thrombocythemia (ET), primary myelofibrosis 
(PMF), chronic myeloid leukemia (CML) according to the myeloid cell line from which they 
originate. After the discovery of Philadelphia Chromosome (Ph), diseases except for CML 
were grouped as BCR-ABL negative MPN. Janus-kinase 2 (JAK-2), thrombopoietin receptor 
(MPL) and calreticulin (CALR) mutations are common in these patients. Chronic 
inflammation plays an crucial role in both progression and constitutional symptoms of 
myeloproliferative neoplasms. In our study, we wanted to show the possible effect of 
hydroxyurea on inflammation in the cytoreductive treatment of BCR-ABL negative MPN.
Method: BCR-ABL negative myeloproliferative neoplasm were grouped as PV, ET, 
PMF and others. Firstly patients recorded according to diagnosis, age of diagnosis, gender, 
genetic mutations and treatment regimens and then leukocyte, neutrophil, thrombocyte, creactive protein (CRP) and lactate dehydrogenase enzyme (LDH) values at 0-3-6 and 
12.months were compared. The changes in inflammatory indicators such as leukocytes, 
neutrophils, CRP, LDH, neutrophil- lymphocyte ratio (NLR) and systemic immüne 
inflammatory index were examined in the patients who treated with hydroxyurea.
Findings: Total of 298 patients, 177 man (%59,4) and 121 women (%40,6) were 
included in our study. While 70 patients unclassifiable group (%23,49), 97 patients were in 
the PV (%32,55), 105 patients in ET (%35,23) and 26 patients in the PMF diagnosis group 
(%8,72). Genetic mutations of only 144 patients were found. In ET group, 1 patient had the 
MPL mutation and in the unclassified group 1 patient had the CALR mutation while the 
vi
remaining 142 patients had the JAK-2 mutation. Median age values were 54 for PV, 59 for 
ET and 61.5 for PMF patients.
53 percent of total patients and 92 percent of patients who had cytoreductive therapy 
regimen were receiving hydroxyurea therapy. While 10 patients (%3,36) in the ET group were 
treated with anegralide, one patient each in the PV, PMF and unclassified group was followed 
up with ruxolitinib. There was a considerable decrease neutrophil and leukocyte values 
between 0-3,0-6 and 0-12 months in patients receiving hydroxyurea treatment (p<0,001). Also 
in the same group, significant decrease in NLR was detected between 0-3 and 0-6 months 
(p=0,001 and p=0,01). When the systemic immüne inflammatory index was examined, a 
significant regression was found between 0-3, 0-6 and 0-12 months (p<0,001). While the 
decrease in the systemic immune inflammatury index was found to be more evident then the 
neutrophil lymphocyte ratio. No major decrease was seen in the CRP and LDH values.
Result: When we compared our study with the literature, it was found that PV patients 
mostly male, ET patients mostly female and the JAK-2 mutation was seen in most of the 
patients, which all were compatible with the literatüre. In the patient group receiving 
hydroxyurea treatment significant decreases were found in neutrophils, leukocytes, NLR and 
SIII values but it is difficult to interpret these decreases as the effect of hydroxyurea on 
inflammation because of the fact that hydroxurea has side effects such as neutropenia and 
thrombocytopenia. As a result, we think that the study should be evaluated together with 
cytokines in a larger patient group in order to mention the effect of hydroxyurea on 
inflammation. 
Key words; Myeloproliferative neoplasm, hydroxyurea, inflammation