Diffüz büyük b hücreli lenfoma olgularında lenfosit aktivasyon geni-3 (LAG-3) ekspresyonunun histopatolojik ve prognostik belirteçler ile ilişkisi
The relationship between lymphocyte activation gene-3 expression with histopathological and prognostic markers in diffuse large B cell lymphoma cases
Yazar: EMİNE BEGÜM COŞKUN
Danışman: PROF. DR. OLÇAY KANDEMİR ; UZMAN MEHMET DOĞAN
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / Dr. Abdurrahman Yurtaslan Ankara Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: Gen ifadesi = Gene expression ; Genler = Genes ; Histopatoloji = Histopathology ; Lenfoma = Lymphoma ; Lenfoma-büyük B-hücreli-yaygın = Lymphoma-large B-cell-diffuse ; Lenfosit aktivasyonu = Lymphocyte activation ; Lenfositler = Lymphocytes ; Prognoz = Prognosis

Özet:
AMAÇ
Diffüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL), dünya çapında en sık görülen Non-Hodgkin Lenfoma(NHL) türüdür. Hastaların bir bölümü tedaviye yanıt vermemekte ya da nüksler nedeniyle kaybedilmektedir. Bundan dolayı tedaviye ve prognoza yönelik belirteçlerin araştırılması önem taşımaktadır.
Günümüzde, tümör mikroçevresinde bulunan bağışıklık hücrelerinin immün kontrol noktasındaki reseptörleri, tedavide ve prognozun belirlenmesinde umut vaad etmektedir. Bu immün kontrol noktasındaki moleküllerden birisi olan Lenfosit Aktivasyon Geni-3(LAG-3) ile ilgili birtakım yayınlar olsa da literatürdeki çalışmalar kısıtlıdır.
Bu çalışmada, DBBHL olgularında, LAG-3'ün tümör hücrelerindeki ve tümörü infiltre eden lenfositlerdeki (TILs) immünohistokimyasal ekspresyonunun, hastanın klinik ve prognostik verileri ile ilişkisi araştırıldı. Bu yolla, LAG-3 molekülünün, DBBHL hastalarındaki ekspresyon durumunun ortaya konması ve prognostik değeri olup olmadığının belirlenmesi amaçlandı.
GEREÇ VE YÖNTEM
Çalışmamızda, 210 adet DBBHL olgusuna ait LAG-3 immünohistokimyasal antikorları ile işaretli kesitlerde TILs'teki ve tümör hücrelerindeki LAG-3 ekspresyonu iki patolog tarafından değerlendirildi. Vakaların yaşı, cinsiyeti, tanı anındaki hastalık evresi, IPI skoru ve R-CHOP tedavisine yanıt derecesi kaydedildi.
BULGULAR
Çalışmamızda DBBHL tanısı almış olguların %39'unun tümör hücrelerinde, çeşitli şiddetlerde LAG-3 ekspresyonu olduğunu gördük. Tümör hücrelerinde LAG-3 ekspresyonu saptamamızın yanı sıra, önemli bir bulgu olarak, erkek cinsiyette LAG-3 pozitif tümör hücrelerinin yüzdesini anlamlı ölçüde yüksek bulduk(p<0,05). Ayrıca, LAG-3 eksprese eden TILs sayısı, bir büyük büyütme alanında 5'in üzerinde olan olgularda, tümör hücrelerindeki LAG-3 ekspresyon şiddetini de istatistiksel olarak anlamlı ölçüde artmış bulduk(p<0,05). LAG-3 eksprese eden tümör hücre yüzdesi 6'dan düşük ve yüksek olan vakalar ve LAG-3 pozitif TILs sayısı 5'in altında ve üstündeki vakalarda R-CHOP tedavisine yanıt ve genel sağkalım açısından farklılık saptamadık.
SONUÇ
Çalışmamızın sonucunda, DBBHL olgularında tümör hücrelerinin çeşitli şiddetlerde LAG-3 eksprese ettiğini, erkek cinsiyette LAG-3 eksprese eden tümör hücrelerinin anlamlı ölçüde yüksek olduğunu ve artmış LAG-3 pozitif TILs sayısına sahip olguların tümör hücrelerinde de LAG-3'ün daha şiddetli eksprese edildiğini ortaya koyduk. Tümörde ve TILs'teki LAG-3 ekspresyonunun R-CHOP tedavisine yanıtta ve genel sağkalım üzerine anlamlı bir etkisi olmadığını saptadık.
Anahtar Kelimeler: Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma(DBBHL), Lenfosit Aktivasyon Geni-3(LAG-3), Tümör İnfiltre Eden Lenfositler(TILs)

Abstract:
AIM
Diffuse large B cell lymphoma (DBBHL) is the most common worldwide Non-Hodgkin Lymphoma(NHL) type worldwide. Some of the patients do not respond to treatment or lost due to reccurences. Therefore, it is important to investigate the markers for treatment and prognosis.
Today, the immune checkpoint receptors of immune cells in the tumor microenvironment are promising in the treatment and determination of prognosis of various cancer types. Although there are some research related to Lymphocyte Activation Gene-3 (LAG-3), one of the immun checkpoint receptors, studies in the literature are limited.
In this study, the relationship between immunohistochemical expression of LAG-3 in the DLBCL cells and tumor infiltrating lymphocytes (TILs) was investigated. In this way, it was aimed to determine the expression status of LAG-3 receptor in DLBCL cases and to determine whether it has a prognostic value.
MATERIALS AND METHODS
In our study, LAG-3 expression in TILs and tumor cells in sections marked with LAG-3 immunohistochemical antibodies of 210 DLBCL cases was evaluated by two pathologists. Age, gender, Ann Arbor stage at the time of diagnosis, IPI score, and degree of response to R-CHOP treatment were recorded.
RESULTS
In our study, we found that 39% of the cases diagnosed with DLBCL had LAG-3 expression in various intensities. In addition to detecting LAG-3 expression in tumor cells, as an important finding, we found a significantly higher percentage of LAG-3 positive tumor cells in the male sex(p <0.05). In addition, we found statistically significant increase in LAG-3 intensity in the cases which have more than 5 TILs per high power field(p <0.05). We did not find any difference in overall survival and treatment response in cases with LAG-3 expression less than or above %6 and LAG-3 positive TILs number below and above 5.
CONCLUSION
As a result of our study, we proved that tumor cells express LAG-3 at various intensities in DLBCL cases, tumor cells expressing LAG-3 in male sex are significantly higher and LAG-3 is more strongly expressed in tumor cells of patients with increased LAG-3 positive TILs. We found that LAG-3 expression in tumor and TILs had no significant effect on response to R-CHOP therapy and overall survival.
Keywords: Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL), Lymphocyte Activation Gene-3 (LAG-3), Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILs)