Bazı potansiyel aktif amit bileşiklerinin total sentezi ve biyolojik aktivite çalışmaları
Total synthesis and biyological activity of some potentialy active amide derivatives
Yazar: ÖZLEM AKGÜL
Danışman: PROF.DR. VAROL PABUÇCUOĞLU
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2006
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology

Özet:
ÖZETBAZI POTANS YEL AKT F AM T B LEŞ KLER N N TOTAL SENTEZ VEB YOLOJ K ETK LERUzm. Ecz. Özlem AKGÜLBu çalışmada, deneysel hayvan modellerinde etkin antikonvülzan aktivitegösteren 2-ftalimido-N-izopropiletansülfonamit yapısındaki taltrimit, potansiyelolarak aktif yeni antikonvülzan bileşiklerin tasarımını gerçekleştirmek üzere lidermolekül olarak seçilmiştir. Taltrimit'in temel yapısını oluşturan 2-ftalimidoetansülfonamit ile etkin antikonvülzan moleküller yarattığı bilinen anilit farmakoforu, N-fenil-2-ftalimidoetansülfonamit türevlerini vermek üzere birleştirilmiştir. Literatürçalışmaları, anilit türevlerinde N-fenil halkası üzerinde bulunan sübstitüentlerincinsinin ve sübstitüsyon şeklinin antikonvülzan aktivite açısından büyük önemtaşıdığını göstermiştir. Bu nedenle, N-fenil halkasında farklı elektronik ve hidrofobiközelliklere sahip sübstitüentler taşıyan onbeş N-fenil-2-ftalimidoetansülfonamittürevi tasarlanmış ve sentezleri gerçekleştirilmiştir.Bileşiklerin sentezleri üç basamakta gerçekleştirilmiştir. lk basamakta, 2-aminoetansülfonik asit (taurin) ile ftalik anhidrit ve potasyum asetat'ın asetik asitçözeltisindeki reaksiyonu, 2-ftalimidoetansülfonik asit potasyum tuzunu vermiştir.kinci basamakta, potasyum tuzu, fosfor pentaklorür ile karşılık gelen sülfonil klorürtürevine dönüştürülmüştür. Üçüncü basamakta ise 2-ftalimidoetansülfonil klorür ileuygun anilinlerin tepkimesi hedef bileşikleri vermiştir.Hedef bileşiklerin yapı doğrulamaları, elementel ve spektral analizler ilegerçekleştirilmiştir.Sentezi gerçekleştirilen bileşiklerin antikonvülzan aktiviteleri, farelerde tek dozuygulamasından sonra 0.5 ve 4. saatlerde oluşturulan maksimal elektroşoktutarıklarına karşı tayin edilmiştir. Olası bir nörotoksisite varlığının saptanması içinrotarod testi kullanılmıştır.Maksimal elektroşok testi sonuçları, taltrimit molekülünde bulunan N-izopropilgrubunun, fenil halkası ile değiştirilmesinin antikonvülzan aktiviteyi ortadankaldırdığını göstermiştir. Buna karşın, nitro, metil ve klor gibi bazı sübstitüentlerinN-fenil halkasına girişi, nonsübstitüe türeve göre daha aktif bileşiklere yol açmıştır.Sonuç olarak, sentezi gerçekleştirilen bileşiklerin hiçbiri taltrimit kadar aktifbulunmamıştır.

Abstract:
SUMMARYTOTAL SYNTHESIS AND BIYOLOGICAL ACTIVITY OF SOMEPOTENTIALY ACTIVE AMIDE DERIVATIVESUzm. Ecz. Özlem AKGÜLIn this study, taltrimide, 2-phtalimido-N-isopropylethanesulfonamide, which isa potent anticonvulsant in animal experiments, has been chosen as a lead substancefor designing new potentially active anticonvulsant compounds. 2-phtalimidoethanesulfonamide as the basic structure of taltrimide and the anilide pharmacophoreknown to produce potent anticonvulsant compounds were combined to produce N-phenyl-Î²-phtalimidoethanesulfonamide derivatives. Literature survey indicated thatthe substitution pattern and the nature of substituents on N-phenyl ring in anilidederivatives are of vital importance for anticonvulsant activity. Therefore, fifteen N-phenyl-2-phtalimidoethanesulfonamide derivatives bearing substituents with diverseelectronic and hydrophobic features on N-phenyl ring were designed and theirsynthesis were realized.The synthesis of title compounds were performed in three steps. In the firststep, the reaction of 2-aminoethanesulfonic acid (taurine) with phthalic anhydrideand potassium acetate in acetic acid solution was furnished 2-phthalimidoethanesulfonic acid potassium salt. In the second step, potassium salt was transformed tothe corresponding sulfonyl chloride derivative with phosphorus pentachloride. Thereactions of sulfonyl chloride and appropriated anilines yielded the title compoundsin third step.The structures of the title compounds were confirmed by elemental andspectral analysis.The anticonvulsant activity of the synthesized compounds were determinedagainst maximal electroshock seizures induced 0.5 and 4 hr after the administrationof single dose levels in mice. The rotarod test was used to demonstrate the possibleneurotoxicity.Maximal electroshock test results indicated that the changing of N-isopropylmoiety with N-phenyl ring in taltrimide molecule abolished the anticonvulsantactivity. However, introducing certain substituents , such as nitro, methyl and chloro,into N-phenyl ring lead to more active compounds in comparison to nonsubstitutedderivative.In conclusion, the results reached in this study revealed that neither of thecompounds is potent as taltrimide molecule.