İskemik inme etiyolojisinin belirlenmesinde konvansiyonel ve modern yöntemlerin karşılaştırılması
Comparison of conventional and modern methods in determination of etiology of ischemic stroke
Yazar: REFİK KUNT
Danışman: PROF. DR. M. KÜRŞAD KUTLUK
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nöroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2013
Konu: Nöroloji = Neurology
Dizin: Beyin iskemisi = Brain ischemia ; Etyoloji = Etiology ; Serebrovasküler bozukluklar = Cerebrovascular disorders ; Serebrovasküler dolaşım = Cerebrovascular circulation ; Sınıflandırma = Classification

Özet:
Amaç: 
Çok geniş heterojenite gösteren iskemik inmede etiyolojinin doğru ve hızlı bir şekilde ortaya konması, akut dönemde gerekli tedavi ve girişimlerin yapılabilmesi için esas noktayı oluşturduğu gibi, inme tekrarına karşı sekonder korunma stratejilerinin de doğru biçimde planlanmasını sağlar. Günümüz teknolojisiyle yapılan tanı çalışmalarında, iskemik inme olgularının yaklaşık yarısında birden fazla etiyolojinin varlığı gösterilmiştir. Klasik sınıflama sistemleri iskemik inmeyi birkaç alt tipe ayırır ve birden fazla etiyolojik faktörün hangisinin daha ağırlıklı rol oynadığı konusunda fikir vermez. Bu nedenle bu gruptaki hastalar ?nedeni saptanamayan? kategorisine ayrılır. Daha yeni tasarlanmış web-tabanlı yarı otomatize sistemler ise hastaya ait verileri kanıtların ağırlığına göre analiz eder ve en olası nedensel mekanizmayı ortaya koyar. Bu çalışmanın amacı; geleneksel yöntem olan TOAST (Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment) sistemi ile daha yeni CCS (Causative Classification of Stroke) sistemini kullanarak; iskemik inme sınıflaması yapan değerlendiriciler arasındaki uyumu araştırmaktır. Bunun için hem inme konusunda deneyimli uzmanlar (inme nörologları), hem de genel nöroloji pratiği içinde inme hastası izleyen daha deneyimsiz uzmanlar (genel nörologlar) çalışmaya katılmıştır. Deneyimsiz değerlendiriciler ile deneyimli değerlendiriciler arasındaki uyumun CCS ile artacağı; bunun yanı sıra CCS ile saptanan ?nedeni saptanamayan? grubun, TOAST ile karşılaştırıldığında daha az oranda bulunacağı varsayılmıştır.       
Gereç ve Yöntem:
Çalışmaya, Dokuz Eylül Üniversite Hastanesi İnme Ünitesine ardı sıra yatan 50 akut iskemik inme hastası alındı. Her hastanın hem TOAST hem de CCS?ye göre alt tiplemesi yapıldı. Hastaları izleyen sabit ekip tarafından oluşturulan bu tanılar `referans görüş? olarak kabul edildi. İki inme nöroloğu ve iki genel nörolog, birbirlerinden bağımsız değerlendirme yapmak üzere çalışmaya katıldı. Değerlendiriciler için her hastaya ait ayrıntılı dosya hazırlandı. Hasta dosyaları 10 olguluk klasörler halinde ayrıldı ve her değerlendiriciye orijinal TOAST yayını ile birlikte gönderildi. Değerlendiricilerden, kriterlere tamamen sadık kalmalarının önemi belirtilerek TOAST sınıflamasına göre 5 alt tipten birini formda işaretlemeleri istendi. Elli olgu tamamlandıktan sonra en az iki ay ara verildi ve olgu numaraları değiştirildi. Bu arada, değerlendiricilere CCS sistemine ilişkin yayınlar gönderildi. İnternet sayfasından eğitim vakalarının testleri yaptırıldı ve daha sonra yine internet üzerinden her bir araştırmacının sertifiye olması istendi (http://ccs.martinos.org). Sertifikasyon belgeleri alındıktan sonra CCS?ye göre değerlendirilmek üzere olgular farklı klasörler ve numaralarla tekrar gönderildi. Bütün veriler toplandıktan sonra her bir araştırmacının hem TOAST hem de CCS sistemine göre referans görüşle olan uyumu değerlendirildi. Bunun dışında; ikili olarak genel nörologların, ikili olarak inme nörologlarının ve nihayet dörtlü olarak bütün değerlendiricinin uyumuna bakıldı. Verilerin istatistiksel analizi ?SPSS 15.0 for Windows? paket programı kullanılarak gerçekleştirildi. Değerlendiriciler arası güvenilirlik kappa (?) istatistiği kullanılarak belirlendi. ? değeri  > 0,80 ise `mükemmel? uyum, 0,61?0,80 arasında ise `güçlü? uyum, 0,41?0,60 arasında ise `orta? derecede uyum olarak kabul edildi.  İkiden fazla değerlendiricinin çoklu uyum analizi için Fleiss kappa kullanıldı. 
Bulgular: 
İki inme nörologunun referans görüşle uyumu TOAST sınıflaması için  güçlü bulundu. Kappa değerleri sırasıyla 0.77 (%95 CI 0.60?0.94) ve 0.67 (%95 CI 0.52?0.83) idi. Aynı değerlendiricilerin CCS sınıflamasına göre referans görüşle uyumu ise 5 alt tip için mükemmel olarak saptandı. Kappa değerleri sırasıyla 0.83 (%95 CI 0.68?0.99) ve 0.86 (%95 CI 0.71?1.02) idi. 
İki genel nöroloğun referans görüşle uyumu TOAST sınıflaması için yine güçlü bulundu. Kappa değerleri sırasıyla 0.76 (%95 CI 0.60?0.91) ve 0.78 (%95 CI 0.61?0.94) idi. CCS sınıflamasında göre referans görüşle uyum ise 5 alt tip için bir değerlendiricide güçlü iken, diğer değerlendirici için mükemmel olarak saptandı. Kappa değerleri sırasıyla 0.70 (%95 CI 0.55?0.86) ve 0.89 (%95 CI 0.73?1.05) idi.
İki inme nörologunun kendi aralarındaki tanı uyumu; hem TOAST hem de CCS sınıflaması için güçlü bulundu. Kappa değerleri CCS için sırasıyla 0.61 (%95 CI 0.45?0.77) ve 0.78 (%95 CI 0.62?0.94) idi.
İki genel nörologun kendi aralarındaki tanı uyumu; hem TOAST hem de CCS sınıflaması için güçlü bulundu. Kappa değerleri sırasıyla 0.64 (%95 CI 0.48?0.80) ve 0.75 (%95 CI 0.60?0.91) idi.   
Son olarak; dört değerlendiricinin tümü ele alındığında, TOAST sınıflaması için uyum orta düzeyde idi. Kappa değeri 0.59 (%95 CI 0.52?0.65) idi. Aynı değerlendirme CCS sınıflaması için yapıldığında uyum güçlü idi. Kappa 0.75 (%95 CI 0.68?0.81) değerine yükseldi.
Referans görüşün de katıldığı 5 değerlendiricinin yaptığı toplam 500 değerlendirmede , ?nedeni saptanamayan? olgu sayısı TOAST sınıflamasında 73 (%29.2) iken CCS sınıflamasında bu guptaki olgu sayısı 54 (%21.6) idi.   
Sonuç: 
TOAST ile karşılaştırıldığında, CCS sınıflaması hem inme nörologlarında hem de genel nörologlarda uyumu artırdı. CCS sınıflamasıyla `nedeni saptanamayan? grupta %7.6 oranında düşüş görüldü.  

Anahtar kelimeler: 
Akut iskemik inme, etiyolojik sınıflandırma, CCS, TOAST

Abstract:
Bacground and Purpose: 
Ischemic stroke is a heterogenous disease and it is the crucial issue to make a rapid and accurate assessment of the etiology not only for the treatments and interventions in acute phase, but also to settle a strategy for secondary prevention. Diagnostic investigations performed with high technology reveal that there is more than one causal explanation in almost half of the patients with ischemic stroke. Conventional classification systems differentiate several subgroups of ischemic stroke without any suggestion of a predominant etiological factor. Recently designed web-based, semi-automated systems allow a decision making algorithm to assign the most likely causative mechanism. The aim of this sudy is to establish the inter-rater reliability in determination of subtypes of ischemic stroke; using the conventional method TOAST (Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment) and the new method CCS (Causative Classification of Stroke) system. Two stroke neurologists, and two general neurologists participated. It has been assumed that, CCS would demonstrate higher inter-rater agreement in addition to lower subgroup of undetermined cases, compared to TOAST classification.
Methods:
Fifty ischemic stroke patients admitted consecutively to stroke unit at University Hospital of Dokuz Eylül University, included for the study. Suptype determination has been performed by study investigators using both TOAST and CCS methods, and this diagnosis has been accepted as ?gold standard?. Two stroke neurologists, and two general neurologists took part in the study to assess independently the same patients first according to TOAST, then to CCS system, through the records of patients containing detailed history, laboratory and radiological findings. Before assessment according to CCS, all raters were required to be certified by the web-based system (http://ccs.martinos.org). After the collection of all data, statistical analyses was performed using ?SPSS 15.0 for Windows?. Agreement between investigators was measured by kappa statistic. Values were interpreted as moderate (0?41?0?6), good (0?61?0?8), or excellent (0?81?1).

Results:
There was good agreement between two stroke neurologists and gold standard using TOAST system. Kappa values were 0.77 (%95 CI 0.60?0.94) and 0.67 (%95 CI 0.52?0.83) respectively. Same raters performed excellent agreement using CCS for 5 subtypes, Kappa values were 0.83 (%95 CI 0.68?0.99) and 0.86 (%95 CI 0.71?1.02) respectively. 
The agreement between two general neurologists and gold standard, using TOAST system was good. Kappa values were 0.76 (%95 CI 0.60?0.91) and 0.78 (%95 CI 0.61?0.94) respectively. According to CCS, while one rater performed excellent agreement for 5 subtypes, kappa 0.89 (%95 CI 0.73?1.05), the other performed good agreement. Kappa value was 0.70 (%95 CI 0.55?0.86).
The inter-rater agreement of two stroke neurologists was good both by using TOAST and CCS. Kappa values were 0.61 (%95 CI 0.45?0.77) and 0.78 (%95 CI 0.62?0.94) respectively.   
The inter-rater agreement of two general neurologists was good both by using TOAST and CCS. Kappa values were 0.64 (%95 CI 0.48?0.80) and 0.75 (%95 CI 0.60?0.91) respectively.   
Finally, all four raters performed moderate agreement using TOAST sysytem. Kappa value was 0.59 (%95 CI 0.52?0.65). The agreement was good for CCS and kappa value was 0.75 (%95 CI 0.68?0.81).
Five raters (including gold standard) performed 500 etiologic stroke subtype designations. There were 73 cases (29.2%) of undetermined group assigned by TOAST system. This category was decresed to 54 cases (21.6%) when used CCS. 
Conclusions:
CCS improved inter-rater agreement compared to TOAST system, both for stroke neurologists and general neurologists. The proportion of undetermined group was decreased (7.6%) when used CCS.

Keywords: 
Acut ischemic stroke, etiologic classification, CCS, TOAST