Arı venom spesifik interferon-Y interlokin-4 ve interlokin-10 salgılayan T hücreleri ve periferik tolerans
Bee venom specific interferon-Y, interleukin-4 and interleukin-10 secreting T cells and peripheric tolerance
Yazar: MÜBECCEL AKDİŞ
Danışman: DOÇ. DR. GÜNNUR DENİZ
İstanbul Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / İmmünoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Doktora, 2003
Konu: Allerji ve İmmünoloji = Allergy and Immunology

Özet:
T hücre proliferasyonu ve sitokin yanıtlarını baskılayan bir sitokin olan IL-1 0, spesifik immünoterapi veya doğal temas sırasında eksojen antijenleri tolerize etmede düzenleyici bir rol oynar. Daha önceden birçok arı tarafından sokulan (20 x den fazla) arıcılar doğal olarak anerjik hale gelmiştir ve artmış sayıda IL-10 üreten CD4+ CD25+ T hücrelere sahiptirler. Arı venomu majör allerjeni fosfolipazA2-spesifik IL-4, IFN^y ve IL-10 üreten T hücrelerinin izolasyonu sayesinde, arıcılarda birçok arı tarafından sokulduktan 7 gün sonra bu hücrelerin frekanslarında büyük değişiklikler olduğu gözlenmiştir. On bin hücredeki PLA-spesifik-IL-4- salgılayan T hücrelerin frekansı 2.6 ± 0.3Nden 1.4 ± 0.3 xe ; IFN-y salgılayan T hücrelerin ki 7.6 ± 0.7 'den 3.8 ± 0.6 xya düşerken IL-10 salgılayan T hücrelerin frekansı 9.1 + 0.7xden 14.4 ± 0.9 va yükselmektedir. IL-4 üreten T hücreleri yüksek miktarlarda IL-4, IL-5, IL- 10 ve IL-1 3 eksprese ederken, IFN-y üreten hücreler yüksek düzeylerde IFN-y ve saptanabilir düzeylerde IL-5, IL-10 ve IL-1 3 eksprese etmişlerdir. IL-10 üreten hücrelerde ise yüksek miktarda IL-10 ve IFN-y salınımı saptanmıştır. Arı sokmalarından 7 gün sonra bu üç hücre alt grupları PLA- spesifik proliferasyonda anlamlı düşüşler göstermiştir. Ancak IL-10 reseptörünün spesifik olarak bloke edilmesi Th1 ve Th2 sitokin yapımının yanısıra T hücre proliferasyonunu da anlamlı olarak düzeltmesi, IL-1 0V un periferik toleransta temel rolünün olduğunu göstermektedir. PLA-spesifik IL-10 üreten hücreler yüksek düzeylerde IL-10 reseptör ve CTLA-4 eksprese eden ve CD4+ CD25+ T hücre grubundan hücrelerdir. Ayrıca, IL- 774 ve IFN-y üreten PLA-spesifik T hücreleri IgE ve lgG4 yapımının regülasyonunda etkili rol oynamaktadırlar. PLA-spesifik IL-4 üreten hücreler özellikle IgE yapımını indüklerken, PLA-spesifik IFN-y sekrete eden T hücreleri IL-4 ile indüklenen IgE yapımını baskılamıştır. lgG4 yapımı ise PLA-spesifik T hücreleri tarafından hem IL-4 hem de IL-KTun üretilmesiyle ilişkili bulunmuştur. Tüm bu sonuçlar periferik T hücre toleransının IL-10 ve onun baskılayıcı etkileri ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Ayrıca, düşük IL-4 ve IFN-y üreten hücre frekansı ve yüksek IL-10 üreten hücre frakansı yüksek dozlarda antijene maruz kalındığında bunun tolerize edilmesinde rol oynayan anahtar bir mekanizma olarak karşımıza çıkmaktadır.

Abstract:
IL-10, a suppressor cytokine of T cell proliferation and cytokine responses, plays a key regulatory role in tolerizing exogenous antigens during specific immunotherapy and natural exposure. Healthy beekeepers who had previously been stung by high numbers of bees (more than 20 stings) represent naturally anergized individuals and show increased numbers of IL-10-producing- CD4+ CD25+ T cells. The isolation of bee venom major allergen phospholipase A2-specific IL-4-, IFN-y and IL-10- producing T cells demonstrated striking changes in frequencies 7 days after multiple bee stings. The frequency of PLA-specific IL-4-secreting T cells decreased from 2.6 ± 0.3 to 1.4 ± 0.3; IFN-y-secreting T cells decreased from 7.6 ± 0.7 to 3.8 ± 0.6, whereas IL-1 0-secreting T cells increased from 9.1 ± 0.7 to 1 4.4 ± 0.9 in 1 0 000 cells. IL-4-producing T cells expressed high amounts of IL-4, IL-5, IL-1 0 and IL-1 3, but not IFN- y. IFN-y-producing cells expressed high amounts of IFN-y and detectable IL-5, IL-10 and IL-1 3. IL-10-producing cells expressed high amounts of IL-10 and IFN-y. Seven days after bee stings all three subsets showed significantly decreased PLA-specific proliferation. Blocking of the IL-1 0 receptor significantly recovered T cell proliferation as well as Th1 and Th2 cytokine production demonstrating an essential role of IL-10 in peripheral T cell tolerance. PLA-specific IL-10 producing T cells expressed high IL-10 receptora, CTLA-4 and took place in the CD4+ CD25+ T cell subset. Moreover, IL-4 and IFN-y secreting PLA-specific T cells regulated IgE and lgG4 production. Particularly PLA-specific IL-4 79secreting cells induced IgE and PLA-specific IFN-y secreting T cells suppressed IL-4 induced IgE. lgG4 production was related to both IL-4 and IL-1 0 produced by PLA-specific T cells. Together these results demonstrate that peripheral T cell tolerance is associated with increased IL-1 0 production and its suppressive effects. In addition, decreased frequency of IL-4- and IFN-y-producing T cells and increased frequency of IL-10-producing antigen-specific T cells delineate a key mechanism in tolerizing high dose of antigen exposure.