Madde kullanım bozukluğu olan bireylerde gabapentinoidlerin suistimali ve eşlik eden yasadışı madde kullanımının toksikolojik değerlendirilmesi
Toxicological evaluation of gabapentinoids abuse and concomitant illegal substance use in individuals with substance use disorder
Yazar: İNCİ SAĞLAM
Danışman: DOÇ. DR. YUSUF KURTULMUŞ
Ege Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Bağımlılık Toksikolojisi Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2023
Konu: Adli Tıp = Forensic Medicine

Özet:
Ülkemizde ve dünyada gabapentinoidler (gabapentin ve pregabalin) yaygın bir şekilde reçete edilmektedir. Ancak bağımlılık yapıcı psikoaktif etkileri nedeniyle kötüye kullanımı hızla artmakta, karaborsada ve internette dahi satışı yapılmaktadır. Farmakovijilans veritabanları her iki gabapentinoide bağlı kötüye kullanım, bağımlılık, hayatı tehdit eden intoksikasyon ve ölümler konusunda uyarılarda bulunmaktadır. 
Gabapentinoidler, Amerika Gıda ve İlaç Dairesi (Food and Drug Administration-FDA) tarafından "Kontrollü Kullanılması Gereken Maddeler V" listesine, İngiltere'de ise "C Sınıfı Kontrollü Maddeler" listesine dâhil edilmiştir. Ülkemizde ise pregabalin etken maddeli ilaçlar 01.04.2019 tarihinde''Yeşil Reçete İle Verilmesi Gereken İlaçlar'' listesine alınmıştır. Gabapentin içerenler ise normal reçeteyle verilmesi gereken kontrole tabi ilaçlar kapsamındadır. Ancak bu yasal düzenlemelere rağmen artış devam etmektedir.
 Bu yüksek lisans tezinde; madde kullanım bozukluğu tanısı/şüphesi ile Manisa ve çevresinden Manisa Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Hastanesi'ne başvuran bireylerin idrar örnekleri pregabalin (PGB), gabapentin (GBP) ve eşlik eden diğer maddeler açısından değerlendirilmiştir. Psikoaktif etkileri nedeniyle bireylerin performansını etkileyen, gabapentinodlerle ilgili farkındalığın arttırılması, medikal yaklaşımlarda kontrollü ve dikkatli kullanımın sağlanması, adli birimlerle ortak işbirliği içinde bir prosedür oluşturarak daha standardize uygulamaların ortaya konmasına katkıda bulunulması amaçlanmıştır.
Manisa Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Hastanesi Toksikoloji Laboratuvarında rutin olarak yüksek çözünürlüklü kütle spektrometresi (HRLCMS/MS-Orbitrap) ile idrar numunesinde yasal ve yasadışı maddelerin analizi yapılmaktadır. Çalışmamızda laboratuvar informasyon sistemi (PROLIS) üzerinden Temmuz 2021-Temmuz 2022 yılı içerisinde Madde Kullanım Bozukluğu şüphesi/tanısı olan kişilere ait analiz sonuçları, SPSS.025 ile, yaş, cinsiyet, yıllara göre dağılım, eşlik eden diğer yasadışı maddeler gibi değişkenler üzerinden medikolegal olarak değerlendirilmiştir. 
Pregabalin ve gabapentin analizi yapılan 18-45 yaş arası 10328 olgu taranmış, 10300 geçerli örnek değerlendirilmiştir. Olguların %93,8'u (n=9687) erkektir ve %44,8 (n=4624)'i 25-34 yaş aralığındadır. Olguların %47,1'i (n=4863) 2021 yılına, %52,9'u (n=5465) ise 2022 yılına aittir. Örneklerin %74,5 (n=7678)'i adli, %21,1 (n=1344)'i klinik olgulardır. Olguların %18,9 (n=1943)'unda pregabalin, %5,3 (n=546)'ünde gabapentin pozitiftir. Gabapentinoid pozitif olgularda yaş ortalaması 28±6,69'dur. 2021 yılında analiz edilen 4835'inde pregabalin pozitifliği %15,9 (n=769) iken, 2022'nin ilk altı ayındaki 5465 örnekte %21,4 (n=1174) bulunmuştur. Gabapentin pozitiflik oranı ise sırasıyla %2,7 (n=129) ve 7,6 (n=417) 'dir. Hem pregabalin hem de gabapentin için 2021 ve 2022 yılları arasında anlamlı fark vardır (p<0.05). 
 Örneklerde genel tarama metodu ile 147 yasal/yasadışı madde analiz edilmiştir. GPler'in yanısıra Amfetamin tipi stimülanlar, THC-COOH, Kokain metabolitleri, morfin, kodein ve 6-MAM, ekstazi ve metaboliti, benzodiazepinler, tramadol ve metaboliti saptanmıştır. Gabapentinoidlerin %77 (n=1714)'si adli olgularda saptanmıştır. Gabapentinoid pozitif olgularda (n=2225) en çok saptanan madde %46,8 (n=1041) metamfetamin olup onu %26,7 (n=595) ile esrar takip etmektedir. Tüm olguların %2,7 (n=265)'inde ise hem pregabalin hem de gabapentin pozitiftir. Genel sıralamada ise amfetamin tipi stimülanlar %26,3 (n=2707) ile ilk sıradadır. Onu pregabalin ve %15(n=1550) ile  esrar takip etmektedir.
Yasal düzenlemelere rağmen gabapentinoidlerin kullanımı hızla artmaktadır. Eşlik eden yasadışı madde miktarı ve çeşitliliği, vakaların büyük bir kısmının adli ve denetimli serbestlik (DS) kapsamındaki bireylerden oluşması, kötüye kullanımın da arttığını düşündürmektedir. Çalışmamız gabapentinoidlerin de rutin tarama testleri kapsamına dâhil edilmesinin,  reçeteleme düzeyinin arttırılmasının ve kaçak kullanımının engellenmesinin gerekliliğini göstermiştir.

Abstract:
Gabapentinoids (gabapentin and pregabalin) are widely prescribed but their addictive psychoactive effects have led to increasing abuse, it is even sold on the black market and web. Pharmacovigilance databases warn of abuse, addiction, life-threatening intoxication, and death from both gabapentinoids.
Gabapentinoids are on the "Controlled Substances V" list by the U.S. Food and Drug Administration(FDA), and "Class C Controlled Substances" list in the UK. In Turkiye, drugs with pregabalin active ingredients were put on the list of "Green Drugs to be Given by Prescription" on 04/01/2019. Drugs containing gabapentin are considered controlled drugs, requiring a prescription. Despite precautions, abuse is escalating.
In this master's thesis; Urine samples of individuals who came to Manisa Mental Health and Diseases Hospital(MRSH) from Manisa and surroundings with the diagnosis/suspicion of substance use disorder were evaluated retrospectively in terms of pregabalin (PGB), gabapentin (GBP) and  accompanying substances. It is aimed to increase awareness about gabapentinoides, which affect users via psychoactive effects, to ensure a medically controlled and careful approache, and contribute to practices by establishing procedure in cooperation with forensics units.
In MRSH Toxicology Laboratory, analysis of legal and illegal substances in urine samples are routinely performed with high resolution mass spectrometry(HRLCMS/MS-Orbitrap). In our study, analysis results of individuals suspected/diagnoed with substance use disorder between July,2021 and July,2022 were retrospectively scanned through the laboratory system(PROLIS). Results were evaluated medicolegally with SPSS.025 on variables such as age, gender, distribution by years, and accompanying illegal substances.
10,328 cases aged between 18-45 years were analyzed for pregabalin and gabapentin were screened, 10,300 valid samples were evaluated. 93.8%(n=9687) of cases were men and 44.8%(n=4624) were in 25-34 age range. 47.1%(n=4863) of cases belong to 2021 and 52.9%(n=5465) to 2022. 
74.5%(n=7678) of samples were forensic cases and 21.1%(n=1344) were clinical cases. Pregabalin was positive in 18.9%(n=1943) and gabapentin in 5.3%(n=546) of cases. The mean age in gabapentinoid positive cases was 28±6.69 years. While pregabalin positivity was 15.9%(n=769) in 4835 when analyzed in 2021, it was 21.4%(n=1174) in 5465 samples in the first six months of 2022. Gabapentin positivity rate was 2.7%(n=129) and 7.6(n=417), respectively. There is a significant difference between 2021 and 2022 for both pregabalin and gabapentin(p<0.05).
147 legal/illegal substances were analyzed in the samples. In addition to GPs, Amphetamine type stimulants, THC-COOH, Cocaine metabolites, morphine, codeine and 6-MAM, ecstasy and its metabolites, benzodiazepines, tramadol and its metabolites were detected. 77%(n=1714) of gabapentinoids were detected in forensic cases. In gabapentinoid positive cases (n=2225), the most common substance detected was methamphetamine 46.8%(n=1041), followed by cannabis 26.7%(n=595). In 2.7%(n=265) of all cases, both pregabalin and gabapentin were positive. In general ranking, amphetamine-type stimulants are in first place with 26.3%(n=2707). Followed by pregabalin and cannabis with 15%(n=1550).
Despite legal regulations, use of gabapentinoids is increasing rapidly. The amount and variety of accompanying illicit substances, and that most cases are composed of individuals under on probation, suggest that abuse is rising. Our study showed the necessity of including gabapentinoids in routine screening tests, increasing the level of prescribing and preventing illegal use.