Metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserinde lu-177 PSMA tedavisinin etkinlik, nefrotoksisite ve hematotoksisitesinin değerlendirilmesi
Efficacy, nephrotoxicity and hematotoxicity after lu-177 PSMA treatment of metastatic castration resistant prostate cancer
Yazar: OGÜN BÜLBÜL
Danışman: PROF. DR. RECEP BEKİŞ
Dokuz Eylül Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Nükleer Tıp Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2020
Konu: Onkoloji = Oncology
Dizin: Nefrotoksisite = Nephrotoxicity ; Neoplazm metastazları = Neoplasm metastasis ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Pozitron emisyon tomografi = Positron-emission tomography ; Prostat hastalıkları = Prostatic diseases ; Prostat neoplazmları = Prostatic neoplasms ; Sağkalım = Survival ; Tedavi = Treatment ; Toksisite = Toxicity

Özet:
Metastatik Kastrasyona Dirençli Prostat Kanserinde Lu-177 PSMA Tedavisinin
Etkinlik, Nefrotoksisiste ve Hematotoksisitesinin Değerlendirilmesi
Amaç: Metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri tanılı hastalarda serum
prostat spesifik antijen (PSA) düzeyleri ve Ga-68 PSMA PET/BT ile Lu-177 PSMA
tedavisinin etkinliğini değerlendirmek, toplam sağkalım ve progresyonsuz sağkalım
sürelerini belirlemek, bu süreleri etkileyen faktörleri belirlemek, tedavinin nefrotoksisite
ve hematotoksisite profilini değerlendirmektir.
Yöntem: 13.10.2015 - 19.10.2018 tarihleri arasında Dokuz Eylül Hastanesi
Nükleer Tıp Anabilim Dalı'na başvuran, Lu-177 PSMA tedavisi uygulanan 56 hasta
belirlenmiştir. Kontrol kan değerleri bulunan 48 hastanın tedavi öncesi ve sonrası
serum PSA, LDH, ALP, BUN, Cr, eGFR değerleri, hemogram parametreleri, Ga-68
PSMA PET/BT görüntüleri, tedavi sonrası kontrol görüntülemesi olan 21 hastanın Ga-
68 PSMA PET/BT görüntüleri incelenmiştir. Hastaların tedaviye yanıtları Prostat
Cancer Working Group-3 (PCWG-3) ve Solid Tümörlerde Pozitron Emisyon
Tomografisi Yanıt Kriterlerine (PERCIST) göre değerlendirilmiş, PSA ve Ga-68 PSMA
PET/BT'ye göre yapılan tedavi yanıt değerlendirme sonuçları karşılaştırılmıştır.
Hastaların toplam sağkalım, progresyonsuz sağkalım süreleri hesaplanmış, bu
sürelere etki eden faktörler belirlenmiştir. Tedavi sonrası nefrotoksisite ve
hematotoksisite durumları Common Terminology Criteria for Adverse Events Version
5.0 (CTCAE v5.0) kriterlerine göre değerlendirilmiştir.
Bulgular: Hastaların %33,3'ünde PSA'da tedavi öncesine göre %50 ya da
üzerinde azalma, %24,4'ünde %50'den fazla olmayan azalma ya da % 25'ten fazla
olmayan artış, %42,7'sinde ise %25'ten fazla artış görülmüştür. Hastaların %52'sinde
herhangi bir düzeyde PSA düşüşü görülmüştür. Tedavi sonrası kontrol Ga-68 PSMA
PET/BT çekimi yapılan 21 hastada PSA'da %50 ya da üzerinde düşüş tedavi yanıtı
için altın standart olarak kabul edildiğinde Ga-68 PSMA PET/BT'nin tedavi yanıtını
belirlemedeki sensitivitesi %75, spesifitesi %77,8, pozitif prediktif değeri %81,8, negatif
prediktif değeri %70 olarak hesaplanmıştır. PSA'da %25 ya da üzerindeki artış
progresyon için altın standart olarak değerlendirildiğinde Ga-68 PSMA PET/BT'nin
progresyonu belirlemedeki sensitivitesi %71,4, spesifitesi %71,4, pozitif prediktif değeri
%55,6, negatif prediktif değeri %83,3 olarak hesaplanmıştır. İlk kür sonrasında PSA'da
%50 ya da üzerinde düşüş görülen hastaların toplam sağkalım süreleri ortalama 21,8
± 2,1 ay, progresyonsuz sağkalım süreleri ortalama 11,7 ± 1,4 ay, aynı düzeyde düşüş
izenmeyen hastalarda ise toplam sağkalım ortalama 13,7 ± 2,5 ay, progresyonsuz
sağkalım ortalama 5,6 ± 0,7 ay olarak daha kısa bulunmuştur (p değerleri sırasıyla
0,025 ve 0,001). İlk kür sonrasında bazale göre herhangi bir düzeyde PSA düşüşü
görülen hastaların ortalama toplam sağkalım süreleri 19,1 ± 1,9 ay, ortalama
progresyonsuz sağkalım süreleri 10,6 ± 1,0 ay, aynı düzeyde PSA düşüşü izlenmeyen
hastalarda toplam sağkalım süreleri 13,8 ± 3,4 ay, ortalama progresyonsuz sağkalım
süreleri 4,0 ± 0,6 ay olarak daha kısa bulunmuştur (p değerleri sırasıyla 0,048 ve
0,000). Tedavi öncesi ALP düzeyleri normal olan hastalarda yüksek olan hastalara
göre toplam sağkalım ve progresyonsuz sağkalım (23,7 ± 3,2 ay, 9,8 ± 1,3 ay) ALP
düzeyleri 120 IU/L ya da üzerinde olan hastalara göre (11,7 ± 1,8 ay, 5,8 ± 0,8 ay)
daha uzun bulunmuştur (p değerleri sırasıyla 0,008 ve 0,009). Tedavi öncesi
hemoglobin değeri normal olan hastalarda düşük olan hastalara göre toplam sağkalım
süreleri daha uzun bulunmuştur (32,7 ± 4,5 ay - 13,8 ± 1,6 ay, p: 0,011). Cox regresyon
analizi sonucunda tedavi öncesi hemoglobin düşüklüğü olması daha düşük toplam
sağkalım için bağımsız bir risk faktörü olarak bulunmuştur (risk oranı 4,810, %95 güven
aralığı 1,080-21,428, p: 0,039). Hastaların %12,8'inde birinci ya da ikinci derece
kreatinin artışı, %13,3'ünde eGFR'de birinci ya da ikinci derece azalma mevcuttur.
Hastalarda akut nefrotoksisite saptanmamıştır. Takip sürecinde üçüncü ya da
dördüncü derece nefrotoksisite görülmemiştir. Tedavi sonrasında hastaların

3
%33,6'sında bazale göre birinci ya da ikinci derece hemoglobin düşüşü, %2,1'inde
üçüncü derece hemoglobin düşüşü görülmüştür. Hastaların %10,5'inde birinci ya da
ikinci derece lökopeni görülürken üçüncü ya da dördüncü derece lökopeni
görülmemiştir. Hastaların %6,3'ünde birinci derece trompositopeni, %2,1'inde
dördüncü derece trombositopeni saptanmıştır.
Sonuç: Çalışmamız sonucunda ilk kür Lu-177 PSMA tedavisi sonrası PSA
düzeyinde düşüş görülen hastaların daha uzun sağkalım sürelerine ulaştığı bulunmuş,
bu hasta grubunda radyonüklid tedavinin başarılı olacağı sonucuna ulaşılmıştır. İlk kür
sonrası %25 ya da daha fazla PSA artışı görülen hastalarda ise sağkalım süreleri daha
kısa bulunmuş, bu hasta grubunda radyonüklid tedavi yüksek oranda tedavi
başarısızlığı ile sonuçlanmıştır. Ancak bu hasta grubunda düşük oranda da olsa "flare
fenomeni" ile ilişkili olarak geçici PSA yüksekliği görülebilir. Lu-177 PSMA tedavisinin
nefrotoksisite ve hematotoksisite profili literatürdeki pek çok çalışmaya benzer şekilde
güvenilir olarak bulunmuştur.
Anahtar Kelimeler: Lu-177 PSMA, etkinlik, toplam sağkalım, progresyonsuz
sağkalım, nefrotoksisite, hematotoksisite, Ga-68 PSMA PET/BT.

Abstract:
Efficacy, Nephrotoxicity and Hematotoxicity After Lu-177 PSMA Treatment of
Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer
Ogün BÜLBÜL, Dokuz Eylül University, Faculty of Medicine, Department of Nuclear
Medicine
Aim: To evaluate the effectiveness of Lu-177 PSMA treatment using PSA values
and Ga-68 PSMA PET/CT, to determine the factors affecting overall survival and
progression-free survival times, to determine nephrotoxicity and hematotoxicity of Lu-
177 PSMA treatment in patient diagnosed metastatic castration-resistant prostate
cancer.
Method: Fifty six patients undergoing Lu-177 PSMA treatment between
13.10.2015 - 19.10.2018 were identified. Before and after treatment of 48 patients with
control blood values, serum PSA, LDH, ALP, BUN, Cr, eGFR values, hemogram
parameters, Ga-68 PSMA PET/CT images of 21 patients had control PET/CT imaging
were examined. Treatment response was evaluated according to Prostate Cancer
Working Group-3 (PCWG-3) and Positron Emission Tomography Response Criteria in
Solid Tumors (PERCIST). Then treatment response evaluation results according to
PSA and Ga-68 PSMA PET/CT were compared for 21 patients. Overall survival and
progression-free survival times of patients were calculated and the factors affecting
these times were determined. Post-treatment nephrotoxicity and hematotoxicity
conditions were evaluated according to Common Terminology Criteria for Adverse
Events Version 5.0 (CTCAE v5.0).

Results: In 33,3% of patients, a decrease of 50% or more in PSA compared to
pretreatment, in 24,4% of patients decrease not more than 50% or increase not more
than 25% in PSA, and in 42,3% of patients more than 25% increase in PSA was
observed. In 52% of patients, any level of PSA decreased. When the posttreatment
PSA decrease 50% or more was accepted as the goldstandart for treatment response

5
of 21 patinets underwent control Ga-68 PSMA PET/CT after treatment, the sensitivity
of Ga-68 PSMA PET/CT in determining treatment response calculated as 75%,
specifity was 77,8%, positive predictive value was 81,8% and negative predictive value
was 70%. When the posttreatment PSA increase 25% or more was evaluated as
goldstandard for disease progression of 21 patinets underwent control Ga-68 PSMA
PET/CT after treatment, both sensitivity and specifity of Ga-68 PSMA PET/CT in
determining disease progression calculated as 71,4, positive predictive value was
55,6%, negative predictive value was 83,3%. Mean overall survival of patients with
50% or more decrease after first cyclus was 21,8 ± 2,1 months, mean progression-free
survival was 11,7 ± 1,4 months. These survival times were shorter for patinets without
50% or more decrease after first cyclus (13,7 ± 2,5 months, 5,6 ± 0,7 months, p values
0,025 and 0,001 respectively). Mean overall survival of patients with any decrease of
PSA after first cyclus was 19,1 ± 1,9 months, mean progression-free survival was 10,6
± 1,0 months. These survival times were shorter for patinets without any decrease of
PSA first cyclus (13,8 ± 3,4 months, 4,0 ± 0,6 months, p values 0,048 ve 0,000
respectively). In patients with normal pre-treatment ALP levels, mean overal and
progression-free survival (23,7 ± 3,2 months, 9,8 ± 1,3 months) was longer than
patients with high ALP levels than 120 IU/L (11,7 ± 1,8 months, 5,8 ± 0,8 months, p
values 0,008 ve 0,009 respectively). Overall survival times were found to be longer in
patients with normal hemoglobin values before treatment than patients with low
hemoglobin values (32,7 ± 4,5 months - 13,8 ± 1,6 months, p value: 0,011). As a result
of Cox regression analysis, low hemoglobin before treatment was found to be an
independent risk factor for lower total survival (hazard ratio: 4,810, 95% confidence
interval 1,080-21,428, p value: 0,039). In 12,8% of patients, there was a first or second
degree increase in creatinine and in 13,3% of patients, there was a first or second
degree decrease in eGFR. There was no acute nephrotoxicity. No third or fourth
degree nephrotoxicity was observed during the follow-up period. After treatment,
33,6% of patients had first or second degree hemoglobin decrease compared to
baseline, and 2,1% of patients had third degree hemoglobin decrease. While 10,5% of
patients had first or second degree leukopenia, third or fourth degree leukopenia was
not observed. First degree thrompocytopenia was detected in 6,3% of the patients and
fourth degree thrombocytopenia in 2,1% of the patients.

6
Conclusion: As a result of our study, it was found that patients with a decrease
in PSA level after the first cycle Lu-177 PSMA treatment reached longer survival times,
and it was concluded that radionuclide therapy would be successful in this patient
group. In patients with 25% or more PSA increase after the first cycle, survival times
were shorter and radionuclide treatment resulted in high rate of treatment failure in this
patient group. However, temporary PSA elevation because of "flare phenomenon" can
be observed in this patient group, albeit at a low rate. The nephrotoxicity and
hematotoxicity profile of Lu-177 PSMA treatment was found to be reliable, similar to
many studies in the literature.

Key Words: Lu-177 PSMA, efficacy, overall survival, progression-free survival,
nephrotoxicity, hematotoxicity, Ga-68 PSMA PET/CT.