Sitotoksik beyin ödemi tedavisine yönelik akuaporin 4 antisense oligonükleotid yüklü, beyine hedeflendirilmiş nanopartiküler sistem tasarımı
Aquaporin 4 loaded, brain targetted nanoparticular system design against cytotoxic brain eudema
Yazar: SERHAT KOZLU
Danışman: PROF. DR. YILMAZ ÇAPAN
Hacettepe Üniversitesi / Sağlık Bilimleri Enstitüsü / Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Yüksek Lisans, 2010
Konu: Eczacılık ve Farmakoloji = Pharmacy and Pharmacology
Dizin: Akuaporin 4 = Aquaporin 4 ; Akuaporinler = Aquaporins ; Kitosan = Chitosan ; Nanopartiküller = Nanoparticles

Özet:
Nörolojik hastalıkların farmakolojik tedavisindeki en önemli engellerden biri kan beyin engelidir (KBE). Beyine geçişi çok düşük olan tedavi edici molekül gruplarından bir tanesi de büyüklükleri ve polar yapıları nedeniyle KBE'ni geçemeyen antisens oligonükleotidlerdir (AS ODN). AS ODN'ler nörofarmasötik olarak büyük tedavi potansiyeline sahip moleküllerdir. Ancak bu moleküllerin tedavide kullanılmalarında en büyük sorun; enzimatik stabilitelerinin ve hücreye penetrasyonlarının düşük olması ve bu nedenle de uygun bir taşıyıcı sisteme ihtiyaç duyulmasıdır. Beyin su fizyolojisinde etkin, bilinen en önemli protein grubu akuaporinlerdir (AQP). Akuaporin 4 (Aqp4) astrosit son ayaklarında yoğun şekilde yer alan, beyin su fizyolojisinin düzenlenmesinde etkin proteindir. Sitotoksik ödeme neden olan; serebral iskemi, hiponatremi ve hipoksi gibi durumlarda ödem oluşum mekanizmasında Aqp4 sentezindeki artıştan bahsedilebilir. Sitotoksik ödem oldukça ciddi sonuçları olabilen bir tablodur. Buradan haraketle, antisens stratejisinin avantajları kullanılarak, hayati öneme sahip sitotoksik beyin ödeminde Aqp4 etkinliğinin, AS ODN kullanılarak inhibisyonu, umut vadedebilecek bir tedavi yolu olacaktır. Bu amaçla Aqp 4'ün hücre membranına tutunma bölgesine karşı spesifik, fosforotiyoat yapıda AS ODN seçilmiş; kitosan ve modifiye edilmiş kitosan nanopartikülleri hazırlanmıştır. Hazırlanan nanopartiküllerin partikül boyutu, zeta potansiyeli değerleri, morfolojik özellikleri değerlendirilmiştir. Ayrıca in vitro salım çalışmaları yapılarak hazırlanan nanopartiküllerin uygun birer taşıyıcı olup olmadıkları araştırılmıştır. Sonuç olarak yapılan in vitro çalışmalar ile AS ODN yüklü kitosan nanopartiküllerinin in vivo araştırmalar için tedavi amacına uygun bir sistem olabileceği sonucuna varılmıştır.

Abstract:
Blood brain barrier (BBB) is the one of the most important challenges in the pharmacological treatment of neurological diseases. Antisense oligonucleotides (AS ODN) are one of the molecular groups that cannot cross the BBB due to their high molecular weight and polar structure. AS ODNs have a great therapeutic potential as neuropharmaceutics. But the most important problems in their usage are; low enzymatic stability and low cell penetration. Because of this reason they need specific carrier systems. Aquaporin 4 (Aqp 4) is a kind of protein that is effective in the regulation of brain water physiology. They mostly situated in the astrocytes foot process. Cerebral ischemia, hyponatremia and hypoxia may cause cytotoxic edema. It can be mentioned that in the mechanism of cytotoxic edema there is an increase in the Aqp 4 synthesis. Edema is a serious case which may cause death. Thus, that will be a promising way to inhibit the Aqp 4 activity by the usage of antisense strategy in the case of cytotoxic edema. For that purpose a phosphorothioate modified and Aqp4 specified antisense oligonucleotide had chosen and nanoparticles with chitosan polymer were prepared. The particle size, zeta potential, morphological properties, encapsulation efficiencies and release profiles of nanoparticles are evaluated. After the performed in vitro studies it is concluded that it will be a suitable carrier system for the purpose of edema and other brain dissease treatment.