Polikistik over sendromlu hastalarda AMH değerinin serbest androjen indeksi ve serum serbest testosteron düzeyleri ile korelasyonunun değerlendirilmesi
Evaluation of AMH value with free androgen index and serum free testosterone levels in patients with polycystic over syndrome
Yazar: GİZEM AKÇA ŞENSOY
Danışman: DOÇ. DR. SEMRA KAYATAŞ ESER ; DR. ÖĞR. ÜYESİ MÜŞERREF BANU YILMAZ
Sağlık Bilimleri Üniversitesi / ​Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi / Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Kadın Hastalıkları ve Doğum = Obstetrics and Gynecology
Dizin: Androjenler = Androgens ; Antimüllerian hormon = Antimullerian hormone ; Polikistik over sendromu = Polycystic ovary syndrome ; Testosteron = Testosterone

Özet:
Amaç: Çalışmamızda primer olarak PKOS'li hastalar ve normal over yapısına sahip kontrol grubu arasında AMH, total testosteron ve serbest testosteron düzeyleri ile serbest androjen indeksinin (FAİ) karşılaştırılması amaçlandı. AMH ve serbest testosteron ölçümünün yapılamadığı laboratuvarlarda, serbest androjen indeksinden faydalanarak, klinik tanı ve over rezervi hakkında bilgi sahibi olunup olunamayacağının araştırılması hedeflendi. Çalışma prospektif izlem çalışması olarak planlandı.
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya etik kurul onayının alınmasından itibaren üç aylık periyodda Zeynep Kamil Eğitim ve Araştırma Hastanesi infertilite polikliniklerine başvuran 18-45 yaş arası polikistik over sendromu tanısı almış 45 hasta ile aynı yaş grubunda normal over yapısı ve rezervine sahip 45 kadın dahil edildi. Hasta ve kontrol grupları anamnez, klinik muayene, ultrason ve AMH ölçümlerine göre belirlendi. Hastaların ilk vizit sırasında demografik bilgileri kaydedilip boy ve kilo ölçümü yapılarak (Vücut ağırlığı (kg) / boy (m2) ) formülüne göre 'Vücut kitle indeksi' (BMI) hesaplandı. Bel çevresi ölçümü yapıldı. Hirsutizm skoru Modifiye Ferriman-Gallwey skorlama sistemine göre değerlendirilerek 8'nin altındaki skor normal, 8'in üzerindeki skor patolojik olarak kabul edildi. Açlık serum FSH, LH, E2, PRL, TSH, serbest testosteron, total testosteron ve SHBG düzeyi çalışıldı. Total testosteron SHBG'ye bölümü 100 katsayısı ile çarpılarak serbest androjen indeksi(FAİ) hesaplandı. Her iki grup biyokimyasal ölçümler açısından istatistiksel olarak kıyaslanarak AMH ile androjen ölçümlerinin korelasyonu değerlendirildi. 
Bulgular: Araştırmaya alınan kişilerin yaşlarına bakıldığında PCOS grubunda ortalama yaş 30, kontrol grubunda ise 33.4'tü. İki grup arasında boy, ağırlık, BMI(kg/ m²)  ve bel çevrelerinin benzer olduğu saptandı (p>0.05). Hormonal parametreler karşılaştırıldığında hastaların bazal FSH, LH, LH/FSH oranı, PRL ve TSH değerlerinde kontrol grubuna göre anlamlı farklılık gözlenmedi. PKOS grubundaki E2 düzeyinin, kontrol grubuna göre daha düşük olduğu görüldü (p=0.002). Ayrıca polikistik over sendromlu hastalarda hesaplanan Ferriman-Galwey skoru kontrol grubuna göre anlamlı oranda daha yüksekti (p=0.008). Beklendiği üzere, PKOS olgularının %66'sında adet düzensizliği görülürken bu oran kontrol grubunda %28'di (p=0.001).
Gruplar arasında yapılan karşılaştırmada AMH düzeyinin PKOS grubunda anlamlı olarak yüksek olduğu gözlendi (4.24 ± 3.12 vs 2.29 ± 1.91, p=0.001). Total testosteron ve SHBG düzeyleri gruplar arasında değişiklik göstermezken; serbest testosteron düzeyi PKOS grubunda daha yüksek ölçüldü (p=0.014). SHBG'nin PKOS grubunda daha düşük ölçülmesine karşın, total testosteron düzeyinin SHBG'ye oranlanarak ölçülmesiyle hesaplanan serbest androjen indeksi iki grup arasında benzerdi (2.20 ± 1.66 vs 2.49 ± 4.78, p=0.2).
Sonuç: PKOS'de anrojenlerin kanda yükselmesi, ovulasyonu bozarak sendromun belirti ve bulgularının şiddetlenmesine neden olmaktadır. Dolayısıyla doğru ölçümleri ve takipleri hastalığın tanı ve tedavisinde kritik öneme sahiptir. Günümüzde normal folikül gelişimi için gerekli olan androjen seviyesi yüksekliğinin fertilite için gerekli oosit büyüme ve olgunlaşmasında da önem arz ettiği hipotezi giderek daha fazla kabul görmektedir.
AMH'nin androjenlerle ilişkisi pek çok çalışmanın verilerinde indirekt olarak bildirilmiş ancak net bir korelasyon ortaya konmamıştır. Çalışmalarda serumda endojen kaynaklı androjen artışının granuloza hücrelerinde AMH sekresyonunu artırdığı bildirilmiş ve ayrıca androjen replasmanı yapılan hastalarda AMH seviyesinin anlamlı olarak arttığı gözlenmiştir.
 Araştırmamızın sonucunda, testosteronun hem serbest hem de total düzeyinin PKOS grubunda AMH ile pozitif korelasyon göstermekte olduğu, ancak bu korelasyonun kontrol grubunda sadece total testosteron ile mevcut olup; serbest testosteron ile korelasyon olmadığı saptandı. Araştırmamızdaki veriler, androjen artışının granuloza hücrelerinde AMH sekresyonunda artışa neden olduğunu savunan çalışmaları desteklemekte; normoandrojenik PKOS'lu hastalara göre hiperandrojenik olanlarda AMH'nin daha yüksek bulunduğu çalışmalarla da paralellik göstermektedir.
Sonuç olarak; çalışmamızda polikistik over sendromlu hastalarda AMH seviyesinin normal over yapı ve rezervine sahip hastalara oranla yüksek olduğu, testosteronun hem serbest hem de total düzeyinin AMH ile pozitif korelasyon gösterdiği, AMH düzeyi arttıkça estradiolün de arttığı bulunmuştur. Ancak primer amaç olarak belirlediğimiz, over rezervi tayininde androjenlerin kullanılmasını önermek için yeterli veriye ulaşılamamıştır. AMH ile androjenler arasındaki ilişkinin daha net anlaşılması ve mekanizmanın normal ve PKOS'li hastalarda nasıl işlediğinin ortaya çıkarılması için daha geniş ölçekli, randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. Çalışmamızın PKOS'de AMH disregülasyonunun kronolojisini ortaya çıkarılması için yapılacak moleküler çalışmalara baz olacağı inancındayız.,


Anahtar kelimeler: Polikistik over sendromu, AMH, testosteron, serbest androjen
indeksi

Abstract:
Aim: The primary objective of this study is the comparison of anti-mullerian hormone (AMH), Total and Free testosterone in between patients with polycystic ovary syndrome (PCOS) and the control group consisting of normal over structure. It is aimed to investigate whether the clinical diagnosis and ovarian reserve can be researched where the laboratories lack to measure AMH and free testosterone with the use of free androgen index. The study is planned as a prospective follow-up.
Materials and Methodology: The study consists 45 patients diagnosed with polycystic ovary syndrome and 45 patients with normal overian structure and reserve with the ages between 18 – 45 which applied to infertility polyclinics in Zeynep Kamil Education and Research hospital within 3 months after the ethics committee approval. Patients and the control group is determined by the anamnesis, clinical examination, ultrasound and AMH measurements. Demographic data were recorded at the first visit and the height and weight (BMI) were calculated according to the formula (body weight (kg) / height (m2)). Waist circumferences measurement was done. Hirsutism score was measured with Modified Ferriman-Gallwey scale and belove 8 was accepted as normal and above 8 was pathological. Fasting serum FSH, LH, E2, PRL, TSH, free testosterone, total testosterone and SHBG levels were studied. Free androgen index (FAI) was calculated by dividing total testosterone to SHBG and multiplying 100 coefficients. In both groups, biochemical measurements were compared according to results and the correlation of AMH and androgen measurements were evaluated.
Findings: The mean age of the patients in the PCOS group was 30 years and in the control group 33.4. Length, weight, BMI (kg / m²) and waist circumference were similar between the two groups (p>0.05). When the hormonal parameters were compared, there was no significant difference in baseline FSH, LH, LH / FSH ratio, PRL and TSH values of the patients compared to the control group. E2 value in the PKOS group was lower than the control group (p=0.002). In addition, the Ferriman-Galwey score was significantly higher in patients with polycystic ovary syndrome than the control group (p=0.008). As expected, 66% of PCOS cases had menstrual irregularities and only 28% in the control group (p=0.001).
	AMH levels were significantly higher in the PCOS group than the control group (4.24 ± 3.12 vs 2.29 ± 1.91, p=0.001). Total testosterone and SHBG levels did not differ between groups but free testosterone level was higher in PCOS group (p=0.014). The free androgen index, calculated by measuring the total testosterone level to SHBG, was similar between the two groups, although SHBG was lower in the PCOS group (2.20 ± 1.66 vs 2.49 ± 4.78, p=0.2).

Results: The elevation of androgens in the blood leads to an exacerbation of the signs and symptoms of the syndrome by disrupting the ovulation. Therefore, accurate measurements and follow-up are critical in the diagnosis and treatment of the disease. Nowadays, the hypothesis that the level of androgen necessary for normal follicle development is important in the growth and maturation of oocytes for fertility is increasingly accepted.
The association of AMH with androgens has been reported indirectly in many studies but no clear correlation has been established. In the studies, it has been reported that endogenous androgen increase in serum increases AMH secretion in granulosa cells and it has been observed that the levels of AMH increased significantly in patients undergoing androgen replacement.
As a result of our study, both the free and total levels of testosterone were positively correlated with AMH in the PCOS group, but this correlation was only present in the control group with total testosterone; revealed no correlation with free testosterone. The data in our study support studies suggesting that androgen increase causes an increase in AMH secretion in granulosa cells; compared to the normoandrogenic PCOS patients, the patients with hyperandrogenic levels are parallel to those with higher AMH.
As a result; In our study, AMH levels were higher in patients with polycystic ovary syndrome compared to patients with normal ovarian structure and reserve, both free and total levels of testosterone were found to be positively correlated with AMH and estradiol increased as the AMH level increased. However, enough data could not be obtained to suggest the use of androgens in ovarian reserve determination as a primary objective. There is a need for larger-scale, randomized controlled trials to better understand the relationship between AMH and androgens and to determine how the mechanism works in patients with normal and PCOS. We believe that our study will be the basis of molecular studies to reveal the chronology of AMH dysregulation in PCOS.

Keywords: Polycystic ovary syndrome, AMH, Testosterone, Free androgen index