Sistayonin beta-sentaz eksikliğine bağlı homosistinüri hastalarında klinik, biyokoimyasal ve moleküler bulguların belgelenmesi, genotip-fenotip ilişkisinin araştırılması
Documentation of the clinical, biochemical, molecular findings and investigation of genotype-phenotype correlations in patients with homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency
Yazar: BURCU ÖZTÜRK HİŞMİ
Danışman: PROF. DR. ALİ DURSUN
Hacettepe Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Yan Dal Uzmanlık, 2013
Konu: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları = Child Health and Diseases

Özet:
Sistatyonin beta-sentaz (CBS) eksikliğine bağlı homosistinüri hastalarının dosyaları geriye dönük olarak incelenmiştir. 1981-2012 yılları arasında 20 aileden, 26 hasta tanı almıştır. Hastalar üç ana klinik grupta incelenmiştir: %46,2 nörolojik grup (zeka geriliği), %23,1 tromboz grubu (tromboembolik;TE olay), %19,2 bağ dokusu grubu (normal zeka, tromboz yok). Tanı yaşları medyan 8 yaş olup, tromboz (10 yaş) ve bağ dokusu (11 yaş) gruplarında nörolojik gruptan (7,5 yaş) daha geçtir. Klinik bulgular, sıklık sırasına göre %77 zeka geriliği, %77 lens ektopisi, %58 osteopeni/osteoporoz, %54 marfanoid bulgular,  %27 psikiyatrik bulgular, %23 tromboembolik olay, %23 nöbet geçirme, %15 epilepsi, %15 mitral kapak prolapsusu, %11 pektus ekskavatumdur. Hastaların yarısı (%54) pridoksine yanıtlıdır. Pridoksine yanıtsız hastaların hepsinde zeka geriliği mevcuttur. Bir hasta karaciğer yağlanması nedeni ile araştırılırken, bir hasta diyabetik ketoasidozis atağında tanı almıştır. CBS eksikliği ve diyabet birlikteliği daha önce bildirilmemiştir. Rh izoimmünizasyonu olan bir yenidoğan kan değişimine rağmen selektif taramada tanı almıştır. İki hastada folat tükenmesine bağlı ağır megaloblastik anemi gelişmiştir. Tromboz grubunda, homozigot Faktör V Leiden (n=1), antitrombin III düşüklüğü (n=2), Faktör VIII yüksekliği (n=2) saptanan trombofilik risk faktörleridir. Dört tanesi yeni, toplam 17 farklı CBS gen değişikliği saptanmıştır. İlk kez tanımlanan değişiklikler; p.Asn93Tyr, p.Leu251Pro, IVS7-2A>T ve p.Asp281Val'dir. Allel frekansı en yüksek olan değişiklik nörolojik grupta saptanan p.Gly259Ser (%15) iken, p.Gly85Arg, p.Arg125Trp, p.Pro145Leu, p.Ile278Thr, p.Ser349Asn değişiklikleri tromboz grubunda saptanmıştır. Protrombotik MTHFR c.677C>T, MTHFR c.1298G>A, PAI-I 4G/5G polmorfizmleri açısından klinik gruplar arasında fark saptanmamıştır. Toplam 190 hasta yılı izlemde hastalarda yeni TE olay gelişmemiştir. Bir hastada betain tedavisi başlandıktan hemen sonra, muhtemelen hipermetiyoninemiye bağlı, lökoensefalopati geliştiği görülmüştür.

Abstract:
Hospital files of cystathionine beta-synthase (CBS) deficiency patients were reviewed retrospectively. Twenty-six patients from 20 families were diagnosed between 1981-2012. Patients were reviewed under three clinical groups: 46.2% neurological (mental retardation), 23.1% thrombosis (thromboembolic; TE event) and 19.2% connective tissue (normal IQ, without thrombosis). Median ages at diagnosis were 8 years, being higher in thrombosis (10 years) and connective tissue (11 years) groups than the neurological group (7.5 years).  Mental retardation (77%), lens ectopia (77%), osteopenia (58%), marfanoid features (54%), psychiatric disorders (27%), TE events (23%), seizures (23%), epilepsy (15%), mitral valve prolapsus (15%), pectus excavatum (11%) were the major clinical findings. Half of the patients (54%) were pyridoxine responsive. All of the pyridoxin non-responsive patients were mentally retarded. A patient was diagnosed while he was investigated for hepatosteatosis. Another patient has presented with diabetic ketoacidosis, which was a novel association. A newborn with Rh isoimmunization was diagnosed through selective screening at hospital. Two patients were complicated with severe megaloblastic anemia due to folate depletion. Factor V Leiden (n=1), low ATIII and high Factor VIII levels (n=2) were detected in thrombosis group. A total of 17 different CBS mutations, four being novel, were detected. Novel CBS mutations were p.Asn93Tyr, p.Leu251Pro, IVS7-2A>T, and p.Asp281Val. Mutation p.Gly259Ser was the most common (%15) detected primarily in neurological group, while p.Gly85Arg, p.Arg125Trp, p.Pro145Leu, p.Ile278Thr, p.Ser349Asn were detected in the thrombosis group. The distribution of MTHFR c.677C>T, MTHFR c.1298G>A and PAI-I 4G/5G was not different between groups. New TE events were not reported throughout a 190 patient-years follow-up period. One patient has developed leukoencephalopathy following betaine treatment.