Berrak hücreli renal hücreli karsinomlarda HIF-1α (hipoksi indüklenebilir transkripsiyon faktörü-1α), hıf-2α (hipoksi indüklenebilir transkripsiyon faktörü-2α) ile pd-1 (programlanmış ölüm antijeni-1) ve pd-l1 (programlanmış ölüm antijen ligandı 1) ekspresyon analizi
Expression analysis of hif-1α (hypoxia inducible transcription factor-1α), HIF-2α (hypoxia inducible transcription factor-2α) and PD-1 (programmed death antigen-1) and PD-l1 (programmed death antigen ligand 1) in clear cell renal cell carcinomas
Yazar: HATİCE KUZULAR
Danışman: DR. NİLAY ŞEN TÜRK
Pamukkale Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2019
Konu: Patoloji = Pathology
Dizin: HIF = HIF ; HIF-1a = HIF-1a ; Hipoksi = Hypoxia ; Hücre ölümü = Cell death ; Karsinoma = Carcinoma ; Karsinoma-renal hücreli = Carcinoma-renal cell ; Lenfositler = Lymphocytes ; Lenfositler-tümör enfiltre edici = Lymphocytes-tumor infiltrating ; PD-L1 = PD-L1

Özet:
RHK (Renal hücreli karsinom)'lar, erkeklerde 9. sırada, kadınlarda 14. sırada en yaygın kanser türüdür. Son yıllarda, özellikle 5 yıllık yaşamın artması, tanısal tekniklerin gelişmesi ve tümörün erken dönemde saptanabilmesine bağlı olarak birçok ülkede insidansı artmıştır. Erken tanı şansı artmış olmasına rağmen, RHK'lu hastaların %30'undan fazlasında metastaz izlenmektedir. RHK, dünya çapında kanserden ölümün en sık 6. nedenidir ve son yıllarda mortalite oranları giderek artmaktadır. RHK'ların en sık görülen alt tipi olan berrak hücreli RHK (BHRHK)'larda lokal ileri ve metastatik hastalık için mevcut standart tedavilerdeki kısıtlılıklar nedeniyle 5 yıllık sağkalım lokal ileri olgularda %67'ye, metastatik olgularda %12'ye kadar düşmektedir. BHRHK'ların büyük çoğunluğunda lenfositler başta olmak üzere immün hücre infiltrasyonu mevcuttur. Son yıllarda immün kontrol noktası inhibitörlerine karşı artan ilgi nedeniyle, BHRHK'larda immün hücre infiltrasyonu daha da önem kazanmıştır. BHRHK'larda yüksek nükleer derece ve ileri evre ile yoğun T lenfosit infiltrasyonu arasında pozitif korelasyon olduğu bildirilmiştir. Hipoksi ve HIF (Hipoksi-indüklenebilir faktör)'lerin kanser hücrelerinin bir kısmında kök hücre benzeri özellikleri düzenlediği ve daha agresif hale getirdiği açıktır. Ancak hipoksi, hücre proliferasyonunun azalması, hücre döngüsünün durması ve/veya apoptoz ile de sonuçlanabilir. HIF-1α ve HIF-2α'nın prognoza olan etkilerini araştıran çok sayıda çalışma yapılmış olup çalışmalar arasında çelişkiler mevcuttur.
Çalışmaya Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı'nda Ocak 2011- Aralık 2017 yılları arasında radikal nefrektomi ve parsiyel nefrektomi materyallerinde raporlanan ve ilk kez BHRHK tanısı alan 103 olgu dahil edildi. Bu olgulara ait klinikopatolojik parametreler, sağkalım parametreleri ve HIF-1α, HIF-2α, PD-1, PD-L1 ekspresyonları arasındaki ilişki incelendi.
Çalışmamızda, tümör çapı, patolojik evre, nükleer derece, nekroz, perirenal yağ doku invazyonu, renal sinüs invazyonu, lokal rekürrens, uzak metastaz, progresyon ile sağkalım arasında anlamlı ilişki saptandı (Log Rank p<%0,05). HIF-1α ve HIF-2α ekspresyonu arasında pozitif korelasyon izlendi (p=0,003). Eşik değer %1 olarak alındığında, TİL'lerde PD-1 ve TİL'lerde PD-L1 ekspresyonu arasında pozitif korelasyon mevcuttu (p=0,002). HIF-2α ekspresyonu yüksek olgularda tümör çapının daha küçük olduğu, nekroz ve progresyon görülme oranın daha düşük olduğu tespit edildi (p<%0,05). Eşik değer olarak %1 temel alındığında, TİL'lerde PD-1 ekspresyonu izlenen olgularda nekroz, mikrovasküler invazyon, lokal rekürrens, uzak metastaz, progresyon görülme oranının daha yüksek olduğu, genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalım süresinin daha kısa olduğu saptandı (Log Rank p<%0,05). Eşik değer olarak %1 temel alındığında, TİL'lerde PD-L1 ekspresyonu izlenen olgularda tümör çapının daha küçük olduğu izlendi (p=0,040).
Sonuç olarak, çalışmamızda BHRHK'larda TİL'lerde PD-1 ekspresyon varlığının kötü prognostik faktörlerle ilişkili olabileceğini düşündük.

Abstract:
RCCs (Renal cell carcinomas) are the most common type of cancer in males 9th and females 14th. In recent years, the incidence has increased in many countries especially due to the increase in 5-year life, the development of diagnostic techniques and early detection of the tumor. Although the chance of early diagnosis is increased, metastasis is observed in more than 30% of patients with RCC. RCC is the 6th most common cause of cancer death worldwide and mortality rates have been increasing in recent years. Due to limitations of the standard treatments available fo locally advanced and metastatic disease in clear cell RCCs (ccRCCs), the most common subtype of RCCs, 5-year survival decreases to 67% in locally advanced cases and up to 12% in metastatic cases. The majority of ccRCCs have immune cell infiltration, especially lymphocytes. The majority of ccRCCs have immune cell infiltration, especially lymphocytes. Due to the increasing interest in immune control point inhibitors in recent years, immune cell infiltration in ccRCCs has become even more important. A positive correlation between high nuclear grade and advanced stage and intense T lymphocyte infiltration has been reported in ccRCCs. It is clear that hypoxia and HIFs (Hypoxia inducible factors) regulate stem cell-like properties in some of the cancer cells and make them more aggressive. However, hypoxia may also result in decreased cell proliferation, cell cycle arrest and/or apoptosis. There are many studies investigating the effects of HIF-1α and HIF-2α on prognosis and there are contradictions between these studies.
Our study included 103 patients who were first diagnosed with ccRCC in radical nephrectomy and partial nephrectomy materials between January 2011 and December 2017 at Pamukkale University Faculty of Medicine Pathology Department. The relationship between clinicopathological parameters, survival
parameters and HIF-1α, HIF-2α, PD-1, PD-L1 expressions of these cases were examined.
In our study, a significant correlation was found between survival and tumor size, pathological stage, nuclear grade, necrosis, perirenal adipose tissue invasion, renal sinus invasion, local recurrence, distant metastasis, progression (p<%0,005). There was a positive correlation between HIF-1α and HIF-2α expression (p=0,003). When the threshold value was taken as 1%, there was a positive correlation between PD-1 expression in TILs (Tumor infiltrating lymphocytes) and PD-L1 expression in TILs. It was detected that tumor diameter was smaller and necrosis and progression rates were lower in patients with high HIF-2α expression. When the threshold value was taken as 1%, it was detected that necrosis, microvascular invasion, local recurrence, distant metastasis, progression rates were found to be higher, and overall survival and progression-free survival were shorter in patients with PD-1 expression in TILs. When the threshold value was taken as 1%, the tumor diameter was smaller in patients with PD-L1 expression in TILs.
In conclusion, in our study, we thought that the presence of PD-1 expression in TILs in ccRCCs may be associated with poor prognostic factors.