Renal hücreli karsinomda tümör nekroz faktör ilişkili apoptoz uyarıcı ligand (TRAIL) ve reseptörlerinin ekspresyonu
Expression of tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand (TRAIL) and trail receptors in renal cell carcinoma
Yazar: MEHMET KISAARSLAN
Danışman: PROF. DR. İSMAİL TÜRKER KÖKSAL
Akdeniz Üniversitesi / Tıp Fakültesi / Üroloji Ana Bilim Dalı
Derece: Tıpta Uzmanlık, 2014
Konu: Üroloji = Urology
Dizin: Apoptozis = Apoptosis ; Böbrek neoplazmları = Kidney neoplasms ; Karsinoma-renal hücreli = Carcinoma-renal cell ; Neoplazmlar = Neoplasms ; Prognoz = Prognosis ; Reseptörler = Receptors ; Tümör nekroz faktörleri = Tumor necrosis factors ; Tümör nekroz faktörleri = Tumor necrosis factors

Özet:
Renal hücreli karsinom (RHK), metastatik hastalık ve mortalite riski yüksek bir kanserdir. Ayrıca metastatik hastalık kemoterapiye dirençlidir. Bu yüzden, yüksek riskli hastaları belirleyebilecek prognostik değeri olan ve hedefe yönelik tedavide yer alabilecek moleküller üzerinde çalışmalar devam etmektedir. TRAIL ve reseptörleri immün yanıtta ve tümör oluşumunda apoptotik yolaklar üzerinden etkileri olan moleküllerdir. Bu çalışmada RHK hastalarında TRAIL ve reseptörlerinin ekspresyonu ve klinik ve patolojik olarak prognostik değeri olan faktörlerle ilişkisi değerlendirilmiştir.
RHK tanısı olan 137 hastanın verileri retrospektif olarak incelenmiştir. Hastaların parafin blokları, tümör ve çevresindeki normal böbrek dokusunu da kapsayan kesitler halinde hazırlanmıştır. Hastaların 11 tanesi bloklarda yetersiz doku bulunması nedeniyle çalışmadan çıkarılmıştır. TRAIL ve reseptörlerinin ekspresyon seviyesi immünhistokimya yöntemiyle araştırılmış ve prognostik faktörlerle ve sağkalımla ilişkisi incelenmiştir. TRAIL-R4, yalnızca 8 hastanın tümör dokusunda boyandığı için istatistiksel çalışma dışında tutulmuştur.
Analizler sonucunda yüksek TRAIL-R1 ekspresyon düzeyinin, yüksek pT evresi (pT3/pT4) ile (p= 0.043); yüksek TRAIL-R3 ekspresyon seviyesinin ise yüksek pT evresi (p=0.042) ve yüksek nükleer grade (G3/G4) (p=0.006) ile istatistiksel olarak anlamlı ilişkisinin olduğu bulunmuştur. Yüksek TRAIL ekspresyon seviyesinin, berrak hücreli alt tip grubunda, berrak hücreli olmayanların oluşturduğu alt tip grubuna göre anlamlı olarak daha sık görüldüğü (p=0.005); yüksek TRAIL-R1 ekspresyon seviyesinin ise aksine berrak hücreli olmayan alt tiplerde berrak hücrelilere göre anlamlı olarak daha sık görüldüğü bulunmuştur (p=0.033). Ayrıca Yüksek TRAIL ekspresyon seviyesinin, erkek hastalarda kadın hastalara göre anlamlı olarak daha sık görüldüğü saptanmıştır (p=0.019). TRAIL-R2 ekspresyon seviyesinin ise değerlendirilen klinik ve patolojik özelliklerle arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır. Tek değişkenli sağkalım analizleri, tüm RHK hastaları için TRAIL ve reseptörlerinin ekspresyon seviyeleri ile kansere özgü sağkalım arasında anlamlı ilişki bulunmadığını göstermiştir. Ancak alt grup analizlerinde, berrak hücreli olmayan histolojik tiplerin oluşturduğu grupta, yüksek TRAIL ekspresyon seviyesi daha düşük kansere özgü sağkalım oranıyla anlamlı ilişkili bulunmuştur (p= 0.035). Bu bulgu, TRAIL'e verilen reseptör yanıtının berrak hücreli olmayan grupta antiapoptoz lehine olduğu şeklinde yorumlanabilir ve bu grup hastaların hedefe yönelik tedavi stratejilerine yön verebilir. Ayrıca TRAIL-R4'ün çok düşük oranda bulunması daha geniş serilerde değerlendirilmelidir. Çünkü overekspresyonunda antiapoptotik genleri indükleyen NF-κB'yi aktive ettiği öne sürülen TRAIL-R4'ün tümörlü dokuda gerçekten düşük oranda eksprese ediliyor olması TRAIL-R4'ün hücre içi sinyal yolaklarında da bir sorun olabileceğini gösterebilir.
Sonuç olarak yüksek TRAIL-R1 düzeyinin, yüksek pT evresi ile ve yüksek TRAIL-R3 düzeyinin yüksek pT evresi ve yüksek nükleer grade ile ilişkili olması, RHK'nin hedefe yönelik tedavi stratejilerinde bu reseptörlerin önemine işaret etmektedir. TRAIL ve reseptörlerinin sağkalıma olan etkileri ise daha geniş serilerde ve prospektif çalışmalarla değerlendirilmelidir

Abstract:
Renal cell carcinoma (RCC) is a cancer with a very high risk of metastatic disease and mortality. Also, it's resistant to chemotherapy in case of metastasis. So, several studies are going on to search out new molecules which have prognostic value to detect high risk patients and which can be used for targeted therapy in metastatic cases. TRAIL and its receptors have a regulation role on immune surveillance and tumor development by using apoptotic pathways. In this study, we analyzed the expression of TRAIL and its receptors and their possible affect on the clinical and pathological prognostic factors in patients with RCC.
We examined the data of 137 patients retrospectively who had RCC diagnosis. Tissue samples, containing tumor and corresponding normal tissue were prepared from the paraffin blocks. Eleven of the patients were excluded from further analysis because of insufficient tumor tissue in paraffin blocks. Expression levels of TRAIL and its receptors were searched by immunohistochemistry method. Then the association of TRAIL's and its receptors' expression level with the prognostic factors and survival was examined. Because of staining weakly and only in eight patient's tumor tissue, TRAIL-R4 was excluded from statistical analysis.
Analyses results have shown that, high TRAIL-R1 expression levels were significiantly associated with high pT stages (pt3/pT4) (p=0.043) and high TRAIL-R3 expression levels were significiantly associated with high pT stages (p=0.042) and with high nuclear grades (G3/G4) (p=0.006). High TRAIL expression levels were significiantly more common in clear cell subtypes compared to group which consists of other subtypes (p=0.005) and contrarily high TRAIL-R1 expression levels were significiantly more common in the group of other subtypes compared to clear cell subtypes (p=0.033). Also high TRAIL expression levels were significiantly more common in the males compared to females (p=0.019). TRAIL-R2 expression levels were not associated with any of the clinical and pathological features. For all RCC patients univariate survival analyses showed that the expression levels of TRAIL and TRAIL receptors were not associated with cancer spesific survival. But in subgroup analyses, it was shown that high TRAIL expression levels were significiantly associated with lower cancer spesific survival rates in the subgroup of non-clear cell histological subtypes (p=0.035). This finding can be interpreted as the answer of the receptors to TRAIL is in favor of antiapoptosis in non-clear cell histological subtypes of RCC and it can give direction to targeted therapy strategies of this group of patients. Staining of TRAIL-R4 only in a small proportion should be evaluated in larger series. Because an actual low expression of TRAIL-R4 (the receptor which induces antiapoptotic genes by NF-κB in case of overexpression) may point a problem for intracellular signal pathways of TRAIL-R4.
As a result, the association of high TRAIL-R1 expression levels with high pT stage and the association of high TRAIL-R3 expression levels with high pT stage and high nuclear grade, points the importance of these receptors in targeted therapy strategies. The effect of TRAIL and its receptors on survival should be evaluated in larger series and in prospective studies